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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

截至本财政年度止12月31日, 2022

或

的过渡期至

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委托文件编号：001-41429

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普罗米斯神经科学公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

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注册人的电话号码，包括区号：(416) 847-6898

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根据该法第12(B)条登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。

是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。

是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否以电子方式提交；在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每一份交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

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用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

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用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

根据纳斯达克全球精选市场报告的收盘价，非关联公司于2023年2月6日持有的注册人普通股的总市值约为$36.1百万美元。由各主管人员及董事及各与董事有关联的股东或主管人员所持有的普通股股份不包括在此计算范围内，因为该等人士可能被视为联营公司。注册人选择使用2023年2月6日作为计算日期，因为在2022年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日)，注册人是一家私人持股公司。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。截至2023年3月8日，注册人普通股的流通股数量为8,579,284.

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与我们的业务相关的重大风险和其他风险摘要

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我们的业务受到许多重大和其他风险和不确定性的影响，您在评估我们的业务时应该意识到这些风险和不确定性。这些风险在“第1A项--风险因素”中有更全面的描述，包括但不限于以下内容：

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与我们的候选产品开发相关的风险

与我们的候选产品商业化相关的风险

与我们的财务状况和资本需求相关的风险

与我们对第三方的依赖相关的风险

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与我们的知识产权有关的风险

与法律和监管合规事项相关的风险

与我们的商业和工业有关的风险

与我们普通股所有权和我们作为美国上市公司的地位相关的风险

一般风险因素

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有关前瞻性陈述的警示说明

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这份Form 10-K年度报告或年度报告包括表达PROMIS对未来事件或未来结果的意见、预期、信念、计划、目标、假设或预测的陈述，因此是或可能被视为“前瞻性陈述”。这些前瞻性表述一般可以通过使用前瞻性术语来识别，包括“相信”、“估计”、“预期”、“预期”、“寻求”、“项目”、“打算”、“计划”、“可能”、“将”或“应该”，或者在每一种情况下，它们的否定或其他变体或类似术语。这些前瞻性陈述包括所有非历史事实的事项。它们出现在本年度报告的许多地方，包括关于我们的意图、信念或当前预期的声明，这些声明涉及运营结果、财务状况、流动性、我们作为持续经营企业的能力、专利期限到期日期、前景、增长、战略和PROIS运营所在的市场。此类前瞻性陈述是基于现有的当前市场材料以及管理层对影响Promis的未来事件的预期、信念和预测。可能影响此类前瞻性陈述的因素包括：

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这份Form 10-K年度报告中包含的前瞻性陈述是基于PROMIS公司目前对未来发展及其对PROMIS的潜在影响的期望和信念。不能保证影响PROMIS的未来事态发展将是PROMIS所预期的。这些前瞻性陈述涉及许多风险、不确定因素，其中一些是PROMIS无法控制的，或者其他可能导致实际结果或表现与这些前瞻性陈述明示或暗示的大不相同的假设。这些风险和不确定性包括但不限于在“风险因素”标题下描述的那些因素。如果这些风险或不确定性中的一个或多个成为现实，或者任何假设被证明是不正确的，实际结果可能与这些前瞻性陈述中预测的结果在重大方面有所不同。此外，“风险因素”部分和本年度报告10-K表格中其他部分所描述的事件的发生可能会对PROMIS产生不利影响。PROMIS不承担任何更新或修改任何前瞻性陈述的义务，除非适用的证券法可能要求更新或修改任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。

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第一部分

项目1.业务

概述

Promis已获得专利技术平台的授权，有可能提供针对神经退行性疾病和其他错误折叠的蛋白质疾病的抗体疗法、治疗性疫苗和其他疗法组合，这些疾病可能包括阿尔茨海默病、多系统萎缩、肌萎缩侧索硬化症、额颞叶变性、进行性核上性瘫痪、皮质基底变性(分别为AD、MSA、ALS、FTLD、PSP、CBD)和精神分裂症。每一种情况都有一个常见的生物原因，即正常执行所需功能的蛋白质的错误折叠版本在错误折叠时会导致神经元退化和死亡，从而导致发病率和死亡率。Promis的技术平台是通过计算能力、计算机发现和/或人工智能在药物发现方面取得进展的一个例子。我们相信，这个平台通过选择性地针对有毒的错误折叠蛋白进行治疗，提供了潜在的优势。

Promis的平台技术

PROMIS的科学基础集中在与疾病相关的不断增长的知识库上，这些疾病的特征是异常、错误折叠的蛋白质的存在。神经科学界的遗传和实验研究表明，繁殖的、神经毒性的、错误折叠的蛋白质(也称为Pron样颗粒或有毒的可溶低聚物)是多种神经退行性疾病的根本驱动因素，包括AD、MSA和ALS。PROMIS的平台技术允许识别在给定蛋白质的有毒、错误折叠形式上暴露的构象表位，但不存在于相同蛋白质的正确折叠形式上。然后，这种疾病特异性表位(DES)可以用来产生治疗性抗体候选，这些抗体选择性地针对有毒形式的蛋白质，而不会干扰健康蛋白质的基本功能。

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在电子计算机中模拟蛋白质错误折叠以预测仅限于有毒的、错误折叠形式的蛋白质的目标表位的能力，对于开发治疗性抗体来说，就产生抗体的速度和质量而言是一个变革性的进步。早期的方法使用定义较少的免疫原，如合成蛋白质聚集体，依靠机会和广泛的筛选来识别有希望的抗体克隆，并且永远不能对有毒的、错误折叠的蛋白质实现严格的选择性。该公司首先向PROMIS授予独家权利^TM来自不列颠哥伦比亚大学(UBC)的目标表位识别技术，用于预测错误折叠蛋白质分子表面的新型DES。PROMIS^TM是一种“电子”理性选择方法，可以应用于任何正常折叠结构至少部分已知的蛋白质。该公司随后从UBC获得了“集合坐标”的全球许可证，这是一种利用热力学和统计力学对蛋白质错误折叠进行建模的计算算法。这个专有的计算发现平台提供了一个独特而强大的引擎来预测错误折叠蛋白质分子表面的DES。目标蛋白的有毒、错误折叠形式和健康、正确折叠形式的氨基酸序列是相同的，但它们的构象不同。PROMIS平台提供了识别有毒的、错误折叠的形式特有的靶点(表位)的能力。含有构象表位的环肽被创建并用于免疫小鼠或兔子，以产生选择性单抗(MAbs)，这些抗体旨在攻击致病形式的蛋白质，而不干扰相同蛋白质的健康形式。在动物体内饲养的单抗是人源化的(关键结合区被插入到人类抗体框架中)，以供患者潜在使用。我们相信，与用全蛋白/肽或聚集体免疫的传统方法相比，PROMIS方法有可能产生更有效和更安全的抗体，这种方法会产生与所有形式的靶蛋白交叉反应的泛反应性抗体。这种抗体缺乏选择性，通过与无毒形式的蛋白质结合来稀释它们的效力，并可能潜在地干扰正确折叠的蛋白质的功能。

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我们的管道

我们正在开发一系列抗体，旨在选择性地针对错误折叠的有毒蛋白质形式，这些蛋白质会导致神经退行性疾病，而不会干扰同样正确折叠的蛋白质的基本功能。

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¹该公司可能会考虑更多的联体核病，包括帕金森氏病和路易体痴呆。

其他发展计划

¹初步适应症

PROMIS 2023年的目标

公司计划在2023年实现以下主要目标：

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候选产品

阿尔茨海默病治疗方法的研究进展

广告概述

AD是一种进行性神经退行性疾病，是最常见的痴呆类型，约占所有痴呆病例的60%-80%。阿尔茨海默病的早期症状包括最近的记忆力丧失，以及冷漠和抑郁。随着疾病的不可阻挡的发展，语言恶化，大脑处理视觉信息的能力受损，判断力差，神志不清，烦躁不安，以及严重的情绪波动。最终，阿尔茨海默病会破坏认知、人格和功能。阿尔茨海默病的早期症状，特别是在轻度认知障碍(MCI)的初始阶段，往往被遗漏，因为它们经常被错误地认为是衰老的自然迹象。2020年，报告得出结论，50%的初级保健医生认为，医疗专业没有准备好满足预计AD和痴呆症病例增加将带来的预期需求增长。

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2022年期间，估计有650万65岁及以上的美国人患有阿尔茨海默病，预计到2050年，这一数字将上升到1270万(www.alz.org，阿尔茨海默病事实和数字2022)。在美国，三分之一的老年人死于阿尔茨海默病或其他痴呆症，这比乳腺癌和前列腺癌的死亡人数总和还要多。根据阿尔茨海默氏症协会的数据，AD是美国第六大死因。2022年，AD和其他痴呆症给美国造成了5920亿美元的损失，预计这些成本将随着患者数量的增加而上升。据报道，大约有1600万美国人是无偿照顾者，他们在2021年为AD和其他痴呆症患者提供了价值2710亿美元的支持。

从历史上看，AD的一个主要挑战是诊断。20年前，阿尔茨海默病的诊断只能通过尸检来确认。自那以后，人们已经制定了共识指南，建立了新的诊断标准-A/T/N。所使用的方法基于复杂的脑成像方法：淀粉样正电子发射断层扫描(PET)扫描测量淀粉样斑块作为病理指标，tau PET扫描测量tau缠结作为病理指标，皮质磁共振成像测量皮质萎缩作为神经变性的指标。这些测试每一项的费用都是数千美元，对于临床试验的患者诊断来说，这可能是负担得起的，但对于筛查数百万可能面临风险或患有前驱症状的AD患者来说，这并不现实。

现在有了基于血液的生物标记物(诊断化验)，可以提供与昂贵的A/T/N成像相关的信息。血浆中p217tau和p181tau的水平(tau蛋白分别在第217位和181位被磷酸化)与脑成像措施、AD诊断和进展相关(Mattson等人)。JAMA 2023，Jack等人。Brain 2023，Therriant等人。JAMA 2023)。这些进展对PROMIS的战略产生了影响。更好的诊断可以促进更有效的临床试验，无论是在确定试验的潜在受试者方面，还是在早期的小规模试验中检测潜在的治疗效果方面。其次，先于症状诊断疾病的能力提高了预防性治疗的可能性。

根据《2022年世界阿尔茨海默病报告》，目前的痴呆症市场包括两个产品类别，即AChE抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。AChE抑制剂在市场上占据主导地位。整个市场由四个领先品牌主导-Aricept、Namanda、Exelon和Ebixa。Aricept的有效成分是AChE抑制剂，拥有最大的市场份额。北美是2019年AD药物的最大市场，约占该年全球AD药物总销售额的35%。两种单抗(Aduhelm，Lequembi)分别于2021年和2022年根据FDA的加速审批路径获得批准，这创造了第三类上市的AD治疗方法，也是第一种被认为是疾病修改的方法。

尽管关于AD的病因或治疗AD的方法尚无科学共识，但来自一些遗传学和临床前研究的证据表明，Aβ在AD的发病机制中起着致病作用。已发表的遗传学研究支持Aβ水平升高与疾病易感性之间的直接联系。研究表明，Aβ前体蛋白(APP)以及导致家族性早发性AD的早老素1和2基因的基因突变都会导致Aβ和Aβ聚合体的产生增加(Citron等人，1992；Borchelt等人，1996)。在21号染色体上有三个APP基因拷贝的唐氏综合症患者APP和Aβ沉积水平也会升高，并经常在早年患上AD(Podlisny等人，1987)。由于年龄相关的清除减少，β的大脑浓度也会增加。同样，与晚发性AD风险增加相关的载脂蛋白4等位基因与Aβ沉积增加相关，而与风险降低相关的载脂蛋白2等位基因与Aβ水平降低相关(Holtzman等人，2012年)。最后，唯一已知的对抗AD的保护性突变是在APP基因中发现的，研究表明，这会导致Aβ(Jonsson等人，2012)。在一项临床前研究中，有报道称，将人类AD患者的含有Aβ的脑提取物注射到易感小鼠的脑内，会导致脑淀粉样变性和相关的病理改变。提取物中Aβ的耗尽逆转了这一活性，支持了Aβ与疾病诱导之间的联系(Meyer-Luehmann等人，2006).

虽然Aβ斑块的存在是AD的一个显著特征，但越来越多的科学证据表明，AD的突触丢失和神经退行性传播主要是由错误折叠的Aβ的可溶性寡聚体介导的，而不是斑块(Cleary等人，2004；金等人，2011)。几个组织的报告表明，斑块负荷与记忆损害的相关性较差(Cleary等人，2004；Ferreira等人，2015)和不溶性A-β纤维显示出很少或没有明显的毒性体外培养或体内(Balducci等人，2010；Shankar等人，2008)。相比之下，Lue等人报告说，疾病严重程度与中枢神经系统中可溶性A-β水平之间存在显著相关性(Lue et al，1999)，在体外神经细胞培养中，不同的组别证实了可溶性Aβ寡聚体的直接神经毒性(劳伦等人，

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2009; Jin et al, 2011)。在已发表的使用啮齿动物模型的报告中，注射可溶性寡聚体Aβ，而不是注射可溶性单体或斑块，显示出诱导突触损伤和认知功能障碍(Cleary等人，2005年；Hong等人，2016年)。

图1

A的突触毒性b体外培养的海马神经元上的寡聚体(Lacor等，2007，《神经科学杂志》)

可溶性寡聚体Aβ引起神经元损伤导致AD的机制已被阐明。来自多项研究的证据的汇聚表明，AD的进行性源于Aβ错误折叠的寡聚体的Prion样子集的形成和扩散，这些寡聚体采用富含β片层的构象，可以模板样的方式传递给天然的Aβ。正如Khan等人所描述的那样，这些Prion样寡聚体的自我繁殖遵循AD的常规进展，最初涉及内脏皮质，然后扩散到海马体和新皮质(可汗等人，2014年)。在动物模型中，不同组织在注射纯化的寡聚体或AD患者或患病动物的脑提取液后，已经很好地记录了Aβ寡聚体的Pron样扩散(Cleary et al，2005；Meyer-Luehmann et al，2006；Watts et al，2014；Hong et al，2016)。还有就是体外培养有证据表明，AD脑中这种错误折叠的Aβ蛋白可以催化tau蛋白的错误折叠和过度磷酸化，tau是另一种参与AD发病机制的蛋白质，据jin等人报道(金等人，2011)。因此，靶向β寡聚体是一种有吸引力的策略，可以抑制神经退行性变Aβ-Tau下跌(Choi et al，2015；Khan et al，2014).

PMN310

Promis的主导治疗计划是PMN310，这是一种单抗，旨在通过选择性地靶向有毒的错误折叠形式的Aβ来治疗AD。基于上述对Aβ生物学的理解，PMN310被设计为比阿杜卡努单抗、生物遗传公司目前正在与卫材公司和生物遗传公司共同开发的抗Aβ抗体lecanemab以及Prothena PRX012抗体更具选择性。这些抗体不仅能结合寡聚体，还能结合斑块。斑块的这种非靶标结合经常导致副作用ARIA-E，并可能限制aducanumab和lecanemab的益处，因为它们既限制了可以安全使用的最高剂量，又浪费了结合斑块的抗体的很大一部分，减少了可用于中和有毒低聚物的抗体。

最近的临床试验结果表明，结合Aβ单体的抗体(bapineuzumab、solanezumab、crenezumab、gantenerumab)对AD(Sloway等人，2014，《新英格兰医学杂志》； Carlson等人，2016，阿尔茨海默氏症和痴呆症；²Ostrowitzki等，2022，JAMA Neurol；³Https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-11-14)，这表明对低丰度有毒AβO的高选择性是可取的，以防止mAb被非致病的、丰富的单体非生产性结合所消耗(靶标分散)。其他与单体结合减少、对聚集Aβ有更高选择性的抗体已经产生了更有希望的结果，包括aducanumab和lecanemab，这两种抗体都已获得美国食品和药物管理局的加速批准，以及donanemab，它在第二阶段试验中显示出认知益处，目前处于第三阶段开发。然而，所有这些抗体的治疗都与ARIA-E(脑水肿)和ARIA-H(微出血)的剂量限制性不良事件有关，这些不良事件与血管系统和斑块中Aβ的不溶沉积结合有关。我们相信，一种不结合单体或斑块的选择性、寡聚体特异性抗体可以绕过这些问题，并有可能提供更好的产品轮廓和增强的疗效。2022年7月，我们在阿尔茨海默病协会国际会议上公布了我们对Aβ导向抗体(阿杜卡努单抗、来来纳单抗、多纳单抗、克伦珠单抗、

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Solane zumab)。所有抗体均显示出与人脑提取液中有毒的A-β-O结合的信号，但单体的靶向干扰取消或减少了结合。在之前的临床试验中，只有那些在面对单体竞争时仍与低聚物(aducanumab、donanemab和lecanemab)保持可测量结合的抗体在认知终点上显示出改善，而且这种改善是温和的。在我们的分析中，PMN310避免了单体靶标的分散，与其他Aβ导向的抗体相比，与脑低聚物结合的抑制百分比最小。我们相信这些数据支持PMN310的治疗潜力。

PMN310的开发始于使用PROMIS计算平台，该平台产生了硅片六个不同的构象表位作为潜在的靶标暴露在有毒的错误折叠的AβO上，但不是Aβ单体或斑块。A的用法bO-限制性表位作为产生抗体的免疫原与传统的免疫方法有很大的不同。A类疫苗免疫b其他人用来生成A的多肽或合成聚集体b定向抗体几乎总是导致非选择性抗体，不仅与低聚物反应，而且还与单体和斑块发生不同程度的反应。相反，针对包含我们预测的A的环肽而产生的单抗b与单体或斑块相比，O构象表位对Aβ低聚物显示出选择性，并抑制AβO的毒性和增殖试管内。该公司将PMN310抗体指定为AD开发的主要候选药物。正如我们已发表的临床前研究(Gibbs et.等，2019年，科学报告)，经表面等离子共振检测，PMN310与合成的AβO结合，与Aβ单体结合很少或不结合；免疫组织化学检测，未检测到与AD脑组织斑块或血管沉积的结合。在对多名死于AD的人的脑提取液进行的SPR研究中，PMN310也显示与含有有毒A的部分结合b这表明PMN310可以识别AD大脑中共享的AβO表位。离体，PMN310在基于硫代黄素-T(THT)的检测中抑制了AβO的增殖，该方法测量了随时间推移具有β-片状结构的Aβ聚集体的形成(Gibbs等人，2019年，科学报告)。PMN310还可减少AβO对原代培养小鼠神经元的杀伤作用。活体内，在两种不同的模型上检测了小鼠PMN310的活性。在SynAging(法国范多夫莱南希)进行的一个模型中，通过脑室注射(Icv)将PMN310和有毒的AβO制剂(单抗：βO比率为2：1)联合注射到3月龄雄性野生型C57BL6/J小鼠中，以确定PMN310是否可以改善AβO诱导的神经毒性模型中的认知表现和分子标志物。治疗组为单纯脑室注射赋形剂第0d组、单纯AβO组、赋形剂+PMN310组或AβO+PMN310组，每组12只，具有统计学意义。在第7-8天使用新的物体识别(NOR)测试评估认知能力。第10天处死小鼠，灌流，分离海马区，用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测小鼠海马匀浆中突触(PsD-95，SNAP25)和炎症标志物(肿瘤坏死因子-α)水平。注射βO的小鼠无法识别新物体，辨别指数为0或更低。将PMN310与有毒的低聚物共同注射可以防止这种认知缺陷。正如预期的那样，单独脑室注射PMN310没有任何效果(图2)。脑室注射AβO导致的认知障碍与海马区的炎症和突触损伤有关，海马区是记忆发育的重要区域。经AβO处理的小鼠海马匀浆显示肿瘤坏死因子-α水平升高，而PSD-95和SNAP25水平下降。在联合注射合成AβO和PMN310的小鼠中，观察到对这些变化的部分保护作用。

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图2

图2.给小鼠注射PMN310可防止由AβO毒素引起的短期记忆形成的丧失。

*第#页第#页

一秒钟内体内在reMYND(比利时鲁汶)建立的模型中，在转基因(TG)HAPP中测试了小鼠PMN310(小鼠IgG2a)治疗的潜在效果[V717i]阿尔茨海默病小鼠模型。对该模型的描述表明，这些HAPP-TG小鼠表现出自发的、渐进的Aβ在大脑中的积累，最终导致大约10-11个月大的淀粉样斑块。在病变的斑块前阶段，这些小鼠存在明显的认知和长期突触增强缺陷，这表明损伤是由A-β-O等可溶性有毒物种引起的，而不是斑块。这项研究的目的是评估每周七次剂量的PMN310腹腔注射的影响。给雌性小鼠灌胃30 mg/kg，从5.0月龄开始。实验组用赋形剂或PMN310处理的HAPP-TG小鼠和用赋形剂处理的非TG、年龄匹配的小鼠作为对照组，每组17只，具有统计学意义。使用Morris水迷宫任务评估了6.4个月大的小鼠的空间学习和记忆能力(在服用7剂抗体后)，该任务测量了小鼠学习和记忆隐藏平台在水池中的位置的能力。与非TG小鼠相比，HAPP-TG小鼠显著受损，表现出逃逸潜伏期(找到隐藏平台所需的时间，p=0.0024)和搜索路径或到达平台的距离(p=0.0047)的增加。用PMN310治疗HAPP-TG小鼠显著改善了这些结果，减少了逃避潜伏期(p=0.0187)和搜索路径(p=0.0071)(图3)。

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图3

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图3.全身给药PMN310在AD小鼠模型(HAPP)中提供了认知益处[V717i](Tg小鼠)

PMN310全身性ip后脑暴露及动力学在小鼠身上进行了给药评估(Gibbs et.等，2019年，科学报告)。在Promis进行的一项研究中，15-17个月大的APP/PS1野生型小鼠一次注射30 mg/kg。注射人源化PMN310(n=4)、阿杜卡努单抗(n=3)或PBS作为阴性对照(n=2)。24 h后用双抗体夹心法测定血浆和脑组织中人免疫球蛋白的含量。在血浆和脑中检测到等量的PMN310和阿杜卡努单抗，表明中枢神经系统的外显率在~0.3%的范围内相当(p=0.28)。正如预期的那样，在单独注射PBS的小鼠中没有检测到人类免疫球蛋白。此外，PROMIS在13-17个月龄的转基因APP/PS1小鼠中进行了一项研究，以评估中枢神经系统暴露于PMN310的时间过程。分别于给药后第1、7、14、21天用双抗体夹心酶联免疫吸附试验测定血浆和脑组织中人免疫球蛋白的含量。PMN310 30 mg/kg，每时间点4~6次。尽管血浆水平下降(第1天与第7天，p=0.0016，p

该公司已经在食蟹猴身上进行了GLP毒理学研究。PMN310作为30-静脉输注分钟，每周(第1、8、15、22和29天)，剂量水平分别为0、200、500和1200 mg/kg/天。PMN310的应用与临床观察(局部或全身)、体重、食物消耗、心电图或血液学、凝血或尿检终点的任何不良反应无关。没有任何剂量的PMN310治疗对器官重量的影响、宏观观察或微观观察。与PMN310相关的临床化学参数的变化仅限于在第2天和第30天球蛋白(1.31x-2.00x)轻度至中度增加，这可能是由于前一天给予循环PMN310造成的。根据这项研究的结果，PMN310 NOAEL在非人类灵长类动物中被认为是1200毫克/公斤/天，当在四周内每周30分钟静脉输注时，这是我们第一阶段试验中将在人类身上使用的可比剂量的五倍。

该公司与KBI合作，成功地在cGMP条件下制造了PMN310药材。我们计划在60天内向FDA提交IND申请，并计划在FDA批准IND申请后，启动PMN310的1a期临床试验。计划在健康志愿者中进行的1a期单次递增剂量试验将在成人中测试大约2.5至60 mg/kg的单次剂量。

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多系统萎缩治疗方法的研究进展

MSA概述

多系统萎缩(MSA)是一种罕见的神经退行性疾病，估计每10万人中有3.4-4.9例。MSA的特征是快速进行性的自主神经衰竭和运动症状，并以帕金森症状(MSA-P)或小脑特征(MSA-C)为主。没有有效的治疗方法，从症状开始的平均生存期为6-10年。组织学上，这种疾病的特点是α-突触核蛋白(a-syn)聚集在少突胶质细胞的细胞质中，在较小程度上，也聚集在神经元和其他神经胶质细胞中。已发表的研究表明，错误折叠的有毒a-syn聚集体可以触发正常的a-syn错误折叠成聚集态，以类普里子的方式。这一过程可以在细胞内传播，然后传播到其他局部或突触连接的细胞。来自MSA脑匀浆的A-SYN聚集体已被证明导致小鼠MSA样神经变性。MSA的特点，虽然对患者具有破坏性，但对临床发展有几个优势：疾病进展迅速，可以更早地检测到治疗潜力；血清中高水平的神经丝轻链(NFL)是抑制神经元损伤的潜在生物标志物；到目前为止，临床试验中还没有观察到安慰剂效应。尽管MSA是一种罕见的疾病，但由于未得到满足的需求和全球MSA注册中心(Glomar)的存在以及支助组织的存在，为招募其他候选人进行临床试验提供了便利。

错误折叠的a-syn的有毒聚集体也被认为与帕金森氏病(PD)和路易体痴呆(DLB)的发病有关。帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，其特征是位于中脑的多巴胺能神经元丢失，并存在主要由a-SYN聚集体组成的神经元内包涵体(路易小体/路易神经节)。在LBD中也可以观察到脑内不溶的α-SYN纤维的积累。虽然这些不溶性的α-SYN沉淀物是该病的特征，但最近的证据表明，α-SYN的毒性主要存在于可溶性寡聚体和小的种子纤维(Fusco et al，2017，Science；Westphal&Chandra，2013，J Biol Chem)。我们的针对错误折叠的a-syn的候选抗体也可能针对这些疾病。

PMN442

多项研究表明，α-SYN的致病聚集体可以以类似于Pron的方式在细胞间传播，导致进行性神经元损伤和疾病症状。利用PROMIS平台，几个构象表位被鉴定为可能暴露在错误折叠的致病形式的a-syn(有毒寡聚体和可溶性种子纤维)上。针对这些表位提出了单抗，并测试了所需的结合特性和保护神经元免受有毒a-syn物种攻击的能力。体外培养。传统的方法不能产生足够精确的抗体来选择性地靶向这些神经毒性形式的a-syn。Promis正在使用其专有技术平台来产生和开发抗体，这些抗体可以唯一和准确地针对这些特定的有毒形式。如图4所示，Promis单抗能够选择性地结合a-syn的致病形式(有毒寡聚体和小的可溶纤维)，但不能结合在大脑中起重要功能作用的a-syn单体。

图4

图4.单抗对a-syn致病种的选择性。在微孔免疫分析中测量了具有代表性的单抗对不同浓度的a-syn单体、有毒低聚物和可溶性纤维(声学pff)的结合反应。平均+用计算出的每个物种的定量下限(LLOQ)显示三联体的标准偏差。

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筛选了多个单抗，PMN442作为主要候选者，PMN411作为后备，具有该计划所需的特征。通过表面等离子共振(SPR)检测，PMN442显示出与有毒的a-syn寡聚体和种子纤维的牢固结合，而与正常神经元功能所需的a-syn单体和生理四聚体的结合可以忽略不计(图5)。PMN442还与MSA和DLB患者脑匀浆中存在的天然有毒a-syn发生反应(图6)。

图5

插图SPR法选择性结合PMN442与a-SYN致病菌种。研究了固定化PMN442与α-syn单体、毒性低聚物、可溶性(种子)预制纤维(Pff)和生理(Phys.)用SPR法测定四聚体。在4个独立的实验中观察到了相同的结合模式。

图6

图6.病人脑提取液中与本地致病的a-syn物种的结合。用SPR法测定路易体痴呆(DLB)(A组)和MSA(B组)患者脑提取液中固定化PMN442对α-syn的结合反应。以PANα-syn反应性抗体和小鼠IgG1(MIgG1)为对照。显示的结果是平均值+两个(A)或四个(B)独立研究的扫描电子显微镜。

在活性分析中，PMN442保护大鼠多巴胺能神经元免受a-syn毒性寡聚体造成的神经元死亡(图7)。在单独的检测中，PMN442还抑制了a-syn聚集体在细胞间传播的过程：它减少了神经元对人类a-syn种子纤维的摄取和随后细胞内聚集体的形成，以及内源性正常a-syn向这些聚集体的募集(图8)。综合来看，这些结果

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支持PMN442选择性地靶向和保护MSA和其他突触核病患者的a-SYN致病物种的潜力。PMN442已在人类IgG1框架中人性化，以促进对IND的研究。除了PMN442，PROMIS还在评估其他显示出良好选择性和体外数据的抗体。

图7

图7.对神经毒性的保护。PMN442抑制低聚物对多巴胺能神经元的毒性。将原代培养的大鼠多巴胺能神经元暴露于含有或不含有PMN442的有毒α-SYN寡聚体。存活率用存活神经元的百分比来表示，与仅有载体(CTL)的对照培养相比。显示的结果是平均值+6种重复培养的扫描电子显微镜观察。以脑源性神经营养因子作为阳性对照。#p=0.0004 vs.ctl，*p 0.002 vs. a-synO, **p 0.003 vs. a-synO.

图8

图8.播种活性的抑制。PMN442抑制内源性大鼠a-syn向磷酸化聚集体的募集。将原代培养的大鼠海马神经元暴露于含有或不含有PMN442的可溶人α-SYN预构纤维(PFF)中。CTL=单独与载体孵育的神经元。结果以单独使用pff的磷酸化大鼠a-syn染色面积的百分比表示，并显示了平均+6种重复培养的扫描电子显微镜观察。*第

肌萎缩侧索硬化症的治疗进展

肌萎缩侧索硬化概述

肌萎缩侧索硬化症(ALS)，俗称Lou Gehrig病，是一种进行性神经退行性疾病，会导致肌肉无力、瘫痪，最终导致呼吸衰竭导致死亡。肌萎缩侧索硬化症随机发作，在世界各地发生，没有种族、民族或社会经济界限。据估计，目前有

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美国有3万人，全世界有45万人患有肌萎缩侧索硬化症，美国每年新增约5000例。ALS患者出现进行性虚弱、肌肉萎缩和痉挛等症状。这些神经退行性和神经肌肉症状是由于脊髓、脑干和大脑皮层运动神经元的最终退化引起的。肌萎缩侧索硬化症是无法治愈的，通常在五年内致命，逐渐剥夺患者行走、说话和呼吸的能力。目前，还没有ALS的确认性测试，许多人在疾病的早期阶段没有得到诊断。大约三分之二的肌萎缩侧索硬化症患者目前正在接受某种形式的对症治疗。目前还没有批准的治疗方法可以阻止或显著减缓病情进展。

导致肌萎缩侧索硬化症的生物学机制还只有部分了解。神经元内形成的错误折叠、聚集的TDP-43通过直接毒性、正常TDP-43的功能丧失、诱导其他神经元蛋白质的错误折叠以及疾病的普恩样细胞间传播，参与了ALS(以及额颞叶痴呆或FTLD，以及边缘为主的年龄相关TDP-43脑病或晚期)的发病机制。

在实验上，错误折叠的TDP-43聚集体对神经细胞是有毒的，细胞培养和动物模型中已经证明了TDP-43聚集体的普恩样繁殖。重要的是，错误折叠的TDP-43已被发现诱导其他蛋白质错误折叠为致病聚集体(例如，SOD1、核孔蛋白和运输蛋白，DISC1)，从而靶向错误折叠的TDP-43不仅为中和TDP-43的病理提供了机会，而且还中断了这种致病相互作用组。

PMN267

使用PROMIS发现平台，我们鉴定了错误折叠的TDP-43上存在的表位，并产生了高亲和力抗体(图9)，该抗体选择性地识别错误折叠的TDP-43的细胞质聚集体，而与正常的TDP-43没有检测到的相互作用。正常的TDP-43位于细胞核内，对正常的细胞功能很重要(图10)。这些抗体识别并染色ALS患者脊髓切片和FTLD患者脑切片中的致病TDP-43聚集体(免疫组织化学)，表明它们具有靶向致病TDP-43的潜力。离体数据显示，这种抗体可以抑制错误折叠的TDP-43在细胞外空间的细胞间传播，从而提供了抑制病理传播的可能性(图11)。

图9

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图9.高亲和力单抗。在SPR研究中，将系列稀释度的测试单抗流过固定在传感器芯片上的目标表位，以评估结合动力学和亲和力。结合曲线符合Langmuir 1：1相互作用模型。

图10

图10单抗与错误折叠的TDP-43胞质聚集体的选择性结合。转染突变型TDP-43的HEK293细胞染色显示错误折叠的TDP-43胞浆聚集物(红色)。用PMN单抗(绿色)对同一细胞进行染色，显示与TDP-43聚集体共存，细胞核内没有内源性、正常的TDP-43染色(细胞核染成蓝色)。

图11

图11.单抗抑制错误折叠的TDP-43的细胞间传递。将转染错折叠突变体TDP-43的HEK293细胞上清液与测试抗体共同孵育，加入天然受体细胞，以评估错误折叠TDP-43(HA标记的)的传递。与小鼠IgG1阴性对照(MIgG1)相比，几种单抗抑制了对受体细胞的传播，这是通过受体细胞裂解物Western印迹上HA带密度的降低来确定的。

一种互补的方法是靶向细胞内的TDP-43，通过产生体内版本的TDP-43抗体来减少细胞内的毒性功能收益。细胞内抗体(来自细胞内和抗体)从细胞内表达，并被设计为靶向TDP-43的细胞内聚集体。测试表明，在HEK293细胞内表达的体内与细胞质中TDP-43的致病聚集体选择性相关(图12)，并促进聚集体的降解，而不影响正常的TDP-43功能或损害细胞(图13)。

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图12

图12.错误折叠的TDP-43胞浆聚合体与体内共定位。用突变的TDP-43(绿色)和编码PMN体内的质粒(红色)共转染HEK293细胞的染色表明两者是共定位的。胞核内未见内源性正常TDP-43的相互作用(胞核呈蓝色)。

图13

图13.TDP-43聚集体在体内的清除。通过与空载体(EV)对照相比，通过细胞裂解物Western印迹上HA带密度的降低来测量转染PROMIS的HEK293细胞导致HA标记的突变体TDP-43(DNLS)聚集体的降解。

这些结果支持了使用该单抗选择性地靶向和保护致病TDP-43的可能性。我们认为，细胞外抗体可以用来干扰TDP-43错误折叠的聚集体在细胞外空间的细胞间传播，减缓疾病进展，或者它可以与通过病毒载体在细胞内传递的体内构建物结合，以降解细胞内聚集体，防止进一步传播。

用PROMIS平台制备的TDP-43单抗与错误折叠的TDP-43聚集体的选择性反应和保护活性进行了测试。多个单抗的筛选结果表明，PMN267是具有所需特性的首选候选抗体。PMN267与其目标表位在10e-11m范围内具有高亲和力。在细胞系统中，PMN267显示出对错误折叠的胞浆TDP-43聚集体的选择性识别，而与细胞核内正常的TDP-43没有可检测到的相互作用。同样，PMN267在应激颗粒中不与TDP-43反应，TDP-43在

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防止氧化应激。PMN267还显示与来自已故FTLD患者大脑的外体结合。在ALS/FTLD转基因小鼠模型上测试了PMN267的系统IP传递。在该模型中，多西环素调节的人ΔNLS-TDP-43的表达受神经丝重链启动子的控制，因此疾病的进展是由所有神经元中聚集的ΔNLS-TDP-43的细胞内表达驱动的，而聚集体在细胞间的扩散几乎没有贡献。在这一攻击性模型中，PMN267治疗(30 mg/kg/周，共9周)在评估的大多数运动功能读数中都有改善的趋势，包括后肢紧握、后肢瘫痪、敏捷性烧烤测试、爪子协调和脚下模式。我们认为，这些结果表明，PMN267的全身性细胞外递送对运动功能缺陷具有保护作用。

从细胞内表达的PMN267(编码到质粒中的单链抗体序列)的体内版本与TDP-43的细胞质聚集体显示出共同定位，并且没有检测到与正常的核TDP-43结合。体内表达促进了HEK293细胞系统中错误折叠的TDP-43聚集体的降解约58%(图12)。离体研究人员还与加州大学圣地亚哥分校的吉恩·杨博士合作，使用来自ALS患者的IPSC来源的运动神经元进行了研究，这种细胞类型主要受ALS的影响。在这些研究中，用载体PMN267或对照蛋白(荧光素酶)转导的神经元受到长期应激，通过嘌呤霉素诱导的蛋白质合成抑制24小时，产生TDP-43聚集体，在另一恢复24小时后持续存在。与对照蛋白相比，体内表达PMN267的神经元在应激诱导的TDP-43聚集的数量上减少了30-60%，这一点通过高含量成像进行了定量。该公司认为，观察到的PMN267对错误折叠的TDP-43的选择性和对正常TDP-43的避免有可能在不损害基本的TDP-43功能的情况下抑制疾病。PMN267已在人类IgG1框架中人性化，以支持IND研究，以支持系统的细胞外给药形式。体内形式的开发将涉及与具有病毒介导化专业知识的合作伙伴的合作。

发展计划

扩展到包括其他神经退行性疾病和错误折叠的蛋白质疾病

Promis发现平台正被应用于其他导致疾病的有毒错误折叠蛋白，包括AD、FTLD、PSP中的tau，精神分裂症中的CBD、HD、DISC1，以及ALS中的RACK1，以便有可能产生针对这些疾病的抗体疗法。在疾病条件下，每种蛋白质的错误折叠都会导致脑细胞内形成有毒聚集体，这些聚集体可以通过在细胞之间传播来传播损害。通过PROMIS的计算平台确定的疾病相关构象表位正被用于产生潜在的治疗性抗体。此外，我们正在使用在淀粉样β发现计划中确定的表位来产生一种候选疫苗，该疫苗可能用于阿尔茨海默病的预防治疗。流程的发现阶段包括两个不同的阶段：1)计算机建模，以预测和构建存在于错误折叠的、有毒的蛋白质形式上的构象多肽表位，随后用多肽表位免疫以产生抗体/体内，或将多肽抗原掺入治疗性疫苗，2)在体外和体内筛选和验证多个候选，以选择用于临床前开发的先导。

阿尔茨海默病

陶氏

错误折叠的、致病的tau聚集体的传播也与AD和其他tau病的进展有关，如PSP、CBD、CTE和FTLD-tau。

泛tau抗体和相对非选择性的序列特异性抗体在PSP和AD中未能显示出临床益处。PROMIS平台被用来鉴定错误折叠的特异性表位，并产生针对致病形式的tau(有毒寡聚体和小的可溶性纤维)的mAb。已经产生了一组mAbs，它们优先结合病理性tau聚集体，而不是生理性tau单体。在结合分析中，Promis单抗识别AD患者脑匀浆中的tau有毒物种(图14)。

错误折叠的tau聚集体可以形成聚集种子，这些种子通过解剖连接的途径传播，形成有毒的纤维tau聚集体，最终导致神经原纤维缠结的形成。临床前数据表明，抑制作用

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错误折叠的tau种子可以抑制这种传播(Sandusky-Beltran&Sigurdsson NeuroPharmology 2020)。在活性分析中，单抗能够抑制AD脑匀浆的种子活性，导致细胞系统中tau聚集的诱导减少。(图15)。这些结果表明，这些单抗可能在靶向AD和潜在的其他tau病的致病tau方面有用。因此，本公司认为，针对促进有毒聚集体形成的tau致病物种的抗体的选择性，而不是泛tau反应(与所有形式的tau结合)，既是为了保持正常的tau功能，也是为了最大限度地减少活性抗体通过非生产性结合从靶标转移到更丰富的无毒形式的tau。

​

图14

图14.AD患者脑提取液中与本地致病tau物种的结合。用SPR法测定了3例AD患者脑提取液中一种具有代表性的固定化单抗与tau的结合反应。以鼠免疫球蛋白1(MuIgG1)作为阴性对照。

图15

图15.AD脑匀浆播种活性的抑制。用脂质体200将脑匀浆+/-mAbs导入生物传感器细胞。48h后用流式细胞仪检测FRET信号。结果用归一化积分FRET密度表示，定义为FRET阳性细胞的百分比乘以FRET阳性细胞的中值荧光强度，并归一化为经免疫球蛋白G处理的细胞。

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精神分裂症

DISC1

蛋白质错误折叠和蛋白平衡缺陷已被发现在神经发育疾病中发挥作用，但直到最近，这些疾病过程中涉及的蛋白质还不清楚。正是这样的蛋白质首次在一个患有包括精神分裂症在内的常染色体显性遗传神经发育综合征的苏格兰家庭中被发现，并随后被命名为“精神分裂症中的中断”，或DISC1(Soares等人。2011年)。DISC1是一种重要的中枢蛋白，参与成人神经发生、线粒体转运和树突动力学、细胞骨架功能和蛋白质翻译，特别是在突触和氧化应激条件下。DISC1已被证明在精神分裂症中错误折叠和聚集，如散发性(非遗传)精神分裂症死亡患者大脑中洗涤剂溶解性受损所表明的(Leliveld等人。2008)，以及TDP-43包涵体在人额颞叶痴呆中诱导DISC1的共聚集(Endo等人。2018年)。此外，DISC1相互作用因子中的许多遗传变异显示与精神分裂症和认知能力下降显著相关。最后，错误折叠的DISC1已被证明在细胞间的传递中显示出普恩样属性，可以在受体细胞中触发健康的DISC1的错误折叠(Korth 2012)。因此，DISC1可以被认为是精神分裂症中的错误折叠蛋白，就像淀粉样蛋白和tau是AD中的错误折叠蛋白一样。我们认为，将PROMIS平台应用于DISC1及其相互作用组可以产生选择性抗体来选择性地降解有毒的错误折叠的DISC1，同时保留正常折叠的DISC1来执行其生理功能。已经用集体坐标预测的特异存在于错误折叠的DISC1上的表位进行了免疫，所产生的单抗正在鉴定中。

肌萎缩侧索硬化症

RACK1

RACK1是真核小(40S)核糖体亚基的核心核糖体蛋白。它是一种支架蛋白，可以与其他几种蛋白质相互作用，从而调节对细胞增殖、转录和蛋白质合成至关重要的各种信号通路。它对正常的神经功能是必不可少的。在ALS中，我们自己和其他人的研究结果表明，错误折叠的RACK1共定位于脊髓运动神经元的细胞质聚集体中，这可能在疾病病理中发挥作用。例如，在细胞系统中，我们和其他人发现突变的TDP-43通过与多聚核糖体上的RACK1共同聚集来抑制全球蛋白质合成。

为了研究RACK1作为ALS的潜在靶点，PROMIS探索了RACK1基因敲除(KD)的影响(即，在RACK1缺失的情况下会发生什么)。在一个细胞系统中，观察到RACK1与错误折叠的突变体TDP-43在细胞质中共聚集。RACK1表达下调导致部分细胞胞浆TDP-43解聚，甚至移位到细胞核(正常位置)，并逆转突变型TDP-43对蛋白质合成的抑制。

文献和PROMIS使用RACK1 KD的概念验证数据的结果支持RACK1的细胞内靶向作为ALS的一种潜在治疗方法。我们正在使用PROMIS平台来识别存在于错误折叠的RACK1上的表位，并产生对致病的聚集的RACK1具有选择性的抗体。

PROMIS已经产生了五种具有所需选择性的单抗，并且已经产生了体内版本用于测试。这些单抗识别病变组织(ALS和FTD)，但不识别正常组织，这表明RACK1在疾病中错误折叠和聚集。目前正在进行研究，以继续确定单抗的特征并选择候选人。

阿尔茨海默氏症疫苗计划

我们相信，产生单抗输注疗法的相同的多肽抗原可以用于制造疫苗。治疗性疫苗的目标是刺激人类免疫系统产生中和有毒低聚物的抗体，就像注射抗体有望做到的那样。其优点是，一个疗程的治疗，通常是最初的疫苗接种，然后是增强剂，可能会提供多年的治疗益处，消除了频繁昂贵的输液的需要。神经退行性变的血液生物标志物的可靠性方面的进展可能会增加筛查，以识别AD早期阶段的个体或发展为疾病风险的个体。一种能够诱导一种

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针对AβO的有效抗体反应可以预防性地给予高危个体，以潜在地防止症状性疾病的发展；该疫苗也可以以治疗性方式给予被诊断为AD的个人，以潜在地抑制疾病的进展。在疫苗配置中使用多肽301(PMN310的构象AβO表位)获得的初步结果显示，在不与单体或斑块结合的情况下，可强烈诱导针对AβO的选择性抗体。也没有像以前用其他A细胞观察到的那样诱导潜在的有害T细胞反应b疫苗。佐剂配方和给药方案的优化正在进行中。此外，含有额外A的多价疫苗配置bPROMIS确定的O-限制性表位正在评估中。多价疫苗可能通过诱导更广泛的甲型流感混合疫苗来提高疗效bO-特异性抗体，没有组合产品的并发症(例如，用于输液的单抗的鸡尾酒)。

在以前的文献报道的研究中，由聚集人Aβ蛋白和QS1佐剂组成的第一代疫苗可以诱导AD患者产生抗体，但会引发脑膜脑炎(脑炎)，出于安全原因，必须停止使用。随后的研究表明，Aβ疫苗中的辅助性T细胞(Th)表位在大脑中引起针对相同Aβ表位的促炎性Th1型反应)。该公司相信，通过将其AβO B细胞表位(无AβTh表位)连接到锁孔帽状血蓝蛋白(KLH)作为载体蛋白的候选疫苗，可以避免这一问题。KLH已经用于人类，并提供了帮助B细胞产生抗体反应所需的Th细胞表位。由于KLH是一种不存在于人脑中的外来蛋白，因此免疫有望导致针对AβO的抗体反应，而不会产生潜在的有害Th细胞炎症反应(图16)。这一前提得到了我们与萨斯喀彻温省大学疫苗和传染病组织-国际疫苗中心(Vido-Intervac)合作进行的初步临床前研究的支持，Vido-Intervac是疫苗研发的全球领先者。结果在2022年的AD/PD会议上公布。

在这些研究中，5-6周龄的Balb/c小鼠(n=6/组)接受了两次肌肉注射(0天和28天)，该疫苗候选构建体含有与KLH相连的Promis‘AβO 301肽表位，并用不同的佐剂配制。对第0天以及在第28天和第48天接种1或2次疫苗后收集的血清样本的分析表明，通过ELISA法可诱导出针对AβO表位的强大抗体反应(图17)。免疫后48天收集的小鼠脾细胞(免疫细胞)的ELISPOT分析表明，AβO表位刺激后缺乏Th细胞细胞因子的产生，从而表明该多肽只含有B细胞表位。不出所料，T细胞的帮助是由载体蛋白提供的，KLH刺激产生了Th细胞因子。这些结果支持这样的假设，即由AβO限制性构象B细胞表位与KLHT细胞帮助结合的疫苗可以成功地诱导针对AβO的保护性抗体反应，而不会引发潜在的炎症性Aβ导向的Th反应。对小鼠免疫血清的鉴定也显示了所需的抗体结合谱：与AβO相比，SPR检测到与AβO选择性结合，而通过免疫组化检测，AD患者脑切片中没有与斑块结合。

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图16

图16.疫苗概念图解

图17

图17.针对AβO表位的强大抗体反应的诱导。用酶联免疫吸附试验检测301肽表位的免疫球蛋白抗体效价。显示了基线和免疫后第28天和48天的单个小鼠的数值。

利用PROMIS发现平台，我们的目标是设计一种安全有效的疫苗，以诱导针对有毒的AβOS的特异性免疫反应。我们已经鉴定了不同的多肽表位，这些表位选择性地暴露在有毒的AβOs上，可以诱导出选择性结合AβOs的抗体。该计划的近期目标是使淀粉样蛋白疫苗进入临床前开发阶段。.

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Promis的技术平台和知识产权组合

PROMIS专有技术平台的基础是能够识别有毒蛋白质的小区域，包括它们的特定形状或仅显示在该蛋白质的有毒形式上的“构象”。我们已经开发了结合生物学和物理学的专利方法和技术，来识别这些可以成为抗体目标的蛋白质的小区域。当显示在有毒蛋白质上时，这些小区域被称为“表位”。PROMIS以精确定义的形状复制这些表位。这些药物开发工具被称为多肽抗原，我们相信它们是我们创造抗体疗法、疫苗和诊断能力的关键。

PROMIS计算平台基于集合坐标算法，该算法结合物理和生物学来模拟蛋白质的折叠或错误折叠。Promis已经成功地将这种计算算法应用于几种错误折叠的蛋白质类别，寻找只暴露在错误折叠的有毒形式上的表位，这种表位可以用作抗原来产生抗体。

多肽抗原是产生针对有毒错误折叠蛋白的选择性抗体的关键，例如我们的主要治疗性抗体候选(用于AD的PMN310)。PMN310是使用一种肽抗原创建的，我们正确地预测这种抗原只会暴露在有毒的AβO上，而不是Aβ的单体或斑块形式。PROMIS已经产生了20多种多肽抗原的组合，这些抗原导致了针对有毒错误折叠形式的Aβ的选择性抗体，针对阿尔茨海默病和帕金森病的a-SYN，针对AD、FTLD、PSP和CBD的tau，针对肌萎缩侧索硬化症的TDP-43和Sod1，针对肌萎缩侧索硬化症和HD的RACK1，以及针对精神分裂症的DISC1。这些多肽抗原和相应的选择性抗体代表着专利试剂，这些试剂可能被用来创建神经退行性疾病的专利诊断测试。

最后，多肽抗原也是制造疫苗的潜在关键。治疗性疫苗旨在通过使患者的免疫系统产生抗体(或某些领域的T细胞，如癌症)来中和有毒的疾病驱动因素，从而治疗疾病。如果有效，治疗性疫苗的潜在优势是，一个疗程可能会提供多年的益处，而不需要频繁、昂贵和不方便的输液。在预防性治疗中，我们认为这样的方法可能特别有价值。

PROMIS知识产权(IP)组合概述

PROMIS知识产权计划由三层战略组成。第一层保护由两种计算算法PROMIS组成^TM和集体坐标，根据UBC的全球独家许可获得。这些算法被用来预测错误折叠蛋白和其他复杂蛋白上与神经退行性疾病发展有关的表位的特定位置和形状(构象)。针对这些疾病特定表位的PCT申请已经提交，并构成了第二层知识产权保护。最后，第三层保护层包括针对这些疾病相关表位的抗体的物质组成，包括其用途。该策略的第二层和第三层可以在同一专利申请中。

之前与BC神经免疫实验室公司的合资协议。

2020年7月，公司与不列颠哥伦比亚神经免疫实验室公司签订了两项合作协议：神经降压素合作和新冠肺炎合作(统称为神经免疫实验室合作)。该公司和BCNI达成了Neurodegen合作，为AD的检测、诊断和监测开发并提供高精度和客观的测试。本公司与北京华侨银行达成新冠肺炎合作，为检测和鉴定导致新冠肺炎感染的SARS-CoV-2病毒抗体提供高灵敏度和特异性的血清学检测服务。在BCNI的每一次合作中，除其他事项外，本公司和BCNI在资金、资本支出、营运资本需求或运营亏损、所有权、投资决策和现金盈余等方面的平均分配。BCNI的合作已于2021年12月终止，对公司的业务不再具有重大意义。

以上对北京华侨银行合作的整体描述参考了新冠肺炎合作项目和Neurodegen合作项目合资企业协议。

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许可协议和专利

与不列颠哥伦比亚大学(UBC)签订的许可协议

2009年2月4日，PROMIS(原名Amorfix Life Science Ltd.)与UBC签订了独家许可协议，其中PROMIS获得了独家的全球权利，基于其与错误折叠蛋白质相关的技术，开发和商业化属于UBC的某些知识产权。该协议自2015年10月6日起修订和重述(经修订和重述，即“UBC许可协议”)。根据UBC许可协议的条款，Promis拥有UBC在与错误折叠蛋白质技术相关的现有和未来知识产权(如UBC许可协议中定义的改进)中的全球独家许可，并有权再许可。PROMIS还负责管理许可专利和申请的备案、维护和起诉，并负责与此相关的费用。UBC许可协议在PROMIS根据协议条款向UBC支付特许权使用费的义务到期后(除非根据UBC许可协议的条款提前终止)，按产品和国家/地区到期。公司根据UBC许可协议支付版税的义务在专利(如UBC许可协议中的定义)，包括其附表A(不时修订)中确定的专利寿命较长时，以及产品在任何国家/地区首次商业销售(根据UBC许可协议中的定义)后十年内到期。由于本公司迄今尚未根据UBC许可协议进行商业销售，UBC许可协议目前预计将不早于2041年4月29日到期。然而，, 这一日期可在公司首次商业销售产品时调整，或在修改UBC许可协议的附表A以增加更多专利时调整。如果发生某些事件，包括但不限于我们的破产、清盘、清算，如果主题技术受到担保权益的约束而没有解除，如果PROMIS或其任何董事或高级管理人员严重违反或未能遵守证券法，如果发生某些违反UBC许可协议或我们未能履行UBC许可协议或PROMIS与UBC之间的其他协议下的义务或其他终止存在的事件，UBC也可以选择终止UBC许可协议。任何一方都可以根据其条款终止违反许可的行为，除非在UBC许可协议规定的特定期限内进行补救。PROMIS还有权在书面通知UBC后自行终止UBC许可协议。UBC许可协议要求某些惯例付款，例如每年的许可费，以及向UBC支付从低到高的个位数收入版税。截至2022年12月31日，根据UBC许可协议的条款，公司已向UBC支付了总计20万加元。

前述对UBC许可协议的描述通过参考UBC许可协议对其整体进行限定。

不列颠哥伦比亚大学的专利

UBC的专利许可证包括两个针对某些系统和方法的专利家族，用于预测错误折叠蛋白质的治疗靶点。早期的专利系列(Promis™目标识别技术)包括一项美国专利和八项外国专利，这些专利来自澳大利亚、加拿大、德国、丹麦、法国、英国、荷兰和日本。该系列颁发的专利预计将于2029年10月到期，没有任何可用的免责声明或延期。第二个专利系列(集合坐标目标识别技术)包括一项未决的美国申请、七项已颁发的外国专利和五项未决的外国申请。在没有任何免责声明或延期的情况下，该系列颁发的专利预计将于2036年11月到期。

UBC专利许可还包括几个针对生物制品的专利家族，包括针对神经系统疾病相关有毒错误折叠蛋白及其相关方法的抗体，其中许多目标是使用其专利预测系统和方法识别的，包括涉及与AD及相关疾病相关的各种错误折叠的Aβ和Tau靶标的几个家族(AD家族)、涉及与肌萎缩侧索硬化症及相关疾病相关的各种错误折叠的TDP43靶标的几个家族(肌萎缩侧索硬化症疾病家族)、涉及与肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病相关的RACK1(肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病家族)的反义分子和生物制剂的专利家族、和针对与PD、MSA、LBD和相关疾病相关的a-syn靶点的免疫原和抗体相关的专利家族(PD家族)。

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AD家族包括与三个Aβ表位靶标相关的专利家族。第一个Aβ表位目标专利家族，包括几个专利子家族，包括一项已发布的美国专利、四项正在申请的美国专利、一项已发布的外国专利和21项正在申请的外国专利。该系列颁发的专利预计将在2036年11月、2037年7月或2038年7月到期，具体取决于子系列，并且没有任何可用的免责声明或延期。第二个Aβ表位目标专利系列包括一项已发布的美国专利和一项正在申请中的美国专利、两项已发布的外国专利和七项正在申请的外国申请。在没有任何免责声明或延期的情况下，该系列颁发的专利预计将于2036年11月到期。第三个Aβ表位目标专利系列包括一项已发布的美国专利和一项未决的美国申请、一项已发布的外国专利和八项未决的外国申请。在没有任何免责声明或延期的情况下，该系列颁发的专利预计将于2036年11月到期。AD家族还包括一项针对三种Aβ表位靶标抗体组合的已颁发美国专利，以及一项针对三种Aβ表位靶标免疫原组合的未决美国专利申请。在没有任何免责声明或延期的情况下，该系列颁发的专利预计将于2036年11月到期。还包括第四个Aβ表位目标的美国专利，预计在没有任何免责声明或延期的情况下于2031年3月到期。

AD家族包括两个与Tau表位靶标相关的专利家族。第一个Tau表位目标专利系列包括一项正在申请的美国专利和七项正在申请的外国专利。在没有任何免责声明或延期的情况下，该系列颁发的专利预计将于2040年5月到期。第二个Tau表位靶标家族包括一项正在申请中的美国临时申请。该系列颁发的专利预计将于2042年12月到期，没有任何可用的免责声明或延期。

ALS疾病家族包括针对两个TDP-43表位靶点的专利家族。第一个TDP-43表位靶标家族包括一项已颁发的美国专利、一项未决的美国申请、一项美国临时申请和四项未决的外国申请。在没有任何免责声明或延期的情况下，该系列颁发的专利预计将于2038年5月到期。第二个TDP-43表位靶标家族包括两个专利亚家族，前者包括一项未决的美国专利申请和6项未决的外国申请，后者的专利亚家族更具体地针对体内，包括一项未决的美国申请和7项外国专利申请。在没有任何免责声明或延期的情况下，该系列颁发的专利预计将分别于2039年12月和2041年4月到期。

ALS疾病家族还包括与RACK1核酸和表位靶标相关的专利家族。RACK1核酸靶标家族包括一项正在申请的美国专利和七项正在申请的外国专利。RACK1核酸靶标家族还包括一项美国临时专利申请。在没有任何免责声明或延期的情况下，该系列颁发的专利预计将于2041年4月到期。机架表位目标包括一项美国临时专利申请。

与大学健康网络(UHN)签订的许可协议

2006年4月4日，PROMIS(原名Amorfix Life Science Ltd.)与UHN订立许可协议，其中PROMIS获得了UHN于SOD1Exposed Dimer界面抗体的所有权的独家许可，该抗体是Neil Cashman在受雇于多伦多大学期间与UHN的某些员工共同发明的(“原始UHN许可协议”)。原UHN许可协议双方分别于2006年7月13日和2007年7月11日进行了修订(连同原UHN许可协议，即“经修订的UHN许可协议”)。经修订的UHN许可协议于2013年11月4日修订并重述(连同经修订的UHN许可协议，即“UHN许可协议”)。根据UHN许可协议的条款，PROMIS管理许可和共同拥有的专利的维护，并负责与此相关的所有成本。除非UHN许可协议另有规定或双方共同同意，否则UHN许可协议在根据UHN许可协议就任何技术颁发的最后一项专利到期时失效。该公司目前预计UHN许可协议将不早于2027年3月5日到期。发生某些事件时，UHN许可协议可能被终止，包括公司在破产或无力偿债时的自愿请愿、公司对破产中的非自愿请愿的同意，或者如果针对我们的接收命令发出，如果主题技术成为未解除的担保权益，如果PROMIS或其任何董事或高级管理人员严重违反或未能遵守证券法, 或在有管辖权的法院指定接管人之后。UHN也可在公司实质性违反UHN许可协议的情况下酌情终止UHN许可协议，但须遵守

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一段时间来治愈这种违规行为。本公司与UHN亦可能同意共同终止UHN许可协议。UHN许可协议要求某些惯例付款，如里程碑付款、买断付款和向UHN支付0.5%至较低的个位数收入特许权使用费。根据UHN许可协议，所有潜在里程碑和买断付款(不包括特许权使用费支付)的总金额为3,325,000美元，截至2022年12月31日，根据UHN许可协议的条款，本公司已向UHN支付了总计19,815加元。

前述对UHN许可协议的描述通过参考UHN许可协议对其整体进行限定。

UHN PROMIS共同拥有专利

UHN专利许可证包括几个针对与ALS和相关疾病相关的SOD1表位靶标的专利系列。获得许可的专利组合包括五项共同拥有的外国专利。该系列颁发的专利预计将于2027年3月到期，没有任何可用的免责声明或延期。

其他专利

我们与Helix Biophma公司共同拥有一个与抗体和结合物相关的专利家族，这些抗体和结合物针对与CreutzFeldt-Jakob病和疯牛病相关的错误折叠的Prion蛋白。专利系列包括一项已发布的美国专利、一项已发布的日本专利和一项已发布的加拿大专利。在没有任何免责声明或延期的情况下，该系列颁发的专利预计将于2033年6月到期。

我们目前拥有四项与SOD1表位靶标相关的美国专利，这些专利是共同拥有的，然后通过转让从UHN获得。这组专利的到期日期从2024年8月到2029年1月不等，没有任何免责声明或进一步的延期。我们还拥有两项与SOD-1免疫原和/或抗体相关的美国专利、一项日本专利和一项加拿大专利。在没有任何免责声明或延期的情况下，该系列颁发的专利预计将于2024年8月到期。我们还拥有一系列旨在检测错误折叠的疾病相关蛋白的美国专利。在没有任何免责声明或进一步延期的情况下，该系列颁发的专利预计将于2024年8月或2025年6月到期。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的国家/地区，专利期为自最早的非临时申请日期起20年，受任何免责声明或延期的限制。由于美国专利局(USPTO)在特定的法定专利发布期限之后失败，美国专利的期限可能会因此而调整。

在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限也有资格获得专利期限延长，这允许恢复专利期限，作为对FDA监管审查过程中丢失的部分专利期限的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限在专利最初到期后最多延长五年。专利提供的保护因国家而异，取决于授予的专利类型、专利权利要求的范围以及特定国家可用的法律补救办法。

有关我们面临的与我们的知识产权有关的风险的讨论，请参见“风险因素-与我们的知识产权相关的风险-如果我们无法为我们的候选产品和我们开发的其他专有技术获得并保持足够的知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功将我们的候选产品和其他专有技术商业化的能力可能会受到不利影响。”

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行业概述

市场

Promis正在应用其获得许可的专利技术平台来构建抗体疗法和治疗性疫苗组合，用于治疗AD、MSA、ALS、FTLD、PSP、CBD和精神分裂症等神经退行性疾病。每一种情况都有一个常见的生物原因，即正常执行所需功能的蛋白质的错误折叠版本在错误折叠时会导致神经元退化和死亡，从而导致发病率和死亡率。Promis的技术平台是通过计算能力、计算机发现和人工智能在药物发现方面取得进展的一个例子。我们相信，这个平台提供了一个潜在的优势，使我们能够有选择地针对有毒的错误折叠的蛋白质进行治疗。

营销计划和里程碑

PROMIS产品组合中任何在开发方面取得成功进展的产品的营销和商业推出，都必须根据其现有资源进行规划。Promis打算将其产品的营销和销售授权给战略合作伙伴进行商业化，如果这些产品在开发方面取得成功的话。

政府规章

监管审批和认证

PROMIS技术的所有商业应用将在PROMIS或其战略合作伙伴打算销售其治疗产品的司法管辖区受到严格的监管和认证。PROMIS候选产品的初始市场预计将在美国和加拿大，由于加拿大医疗保健市场的监管方式与美国类似，PROMIS打算使其监管和认证计划符合FDA实施的更严格的标准。

人类治疗产品

PROMIS的人类治疗产品应用还将接受FDA和其他国家类似监管机构的严格的临床前和临床测试和其他批准程序。首先，人类疗法的临床前测试是在实验室的非临床模型和动物身上进行的，以评估候选药物的潜在有效性、安全性和毒性。这些研究的结果以及适用的化学、制造和控制信息作为IND的一部分提交给FDA。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内通知申请人与一项或多项拟议临床试验有关的安全问题或问题，并将试验搁置。通常，临床评估过程包括三个阶段。在第一阶段，临床试验是在少数健康的人体受试者或少数患者中进行的，以确定早期的安全性概况、治疗药物的分布和代谢模式。第一阶段临床试验的受试者总数各不相同，但一般在20到80人之间。在第二阶段，对几组患有这种疾病的患者进行临床试验，以确定初步的有效性证据、最佳剂量和更广泛的安全性证据。第二阶段临床试验通常是在有限的人群中控制和进行的，通常涉及不超过数百名受试者。在第三阶段，大规模、统计驱动的多中心, 为了提供足够的数据来证明FDA要求的有效性和安全性，对患有目标疾病的患者进行了良好控制的临床试验。第三阶段临床试验通常涉及数百至数千名受试者。在大多数情况下，尽管不是所有情况下，FDA需要两个充分和良好控制的3期临床试验来支持药物的批准。

在美国境外进行的临床试验的数据可能会被FDA接受，但要符合某些条件。例如，临床试验必须按照良好临床实践(GCP)要求进行，并且/或者FDA必须能够通过现场检查来验证来自临床试验的数据，如果它认为这种检查是必要的。如果来自外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA将不会仅基于外国数据批准申请，除非这些数据被认为适用于美国患者群体和美国医疗实践，临床试验由公认能力的临床研究人员执行，

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并且数据被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者，如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。

上市审批

假设成功完成所需的临床测试，临床前和临床研究的结果以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息将作为新药申请(NDA)或生物制品许可证申请(BLA)的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症。在大多数情况下，提交保密协议或BLA需要缴纳高额的申请使用费。根据目前生效的处方药使用费法案或PDUFA指南，FDA的目标是从标准NDA或BLA提交之日起10个月内，让一个新的分子实体对提交的材料进行审查并采取行动。这项审查通常需要12个月的时间，从NDA或BLA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间来做出“备案”决定。

FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA或BLA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，允许进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA审查NDA或BLA以确定药物或生物是否安全有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。

FDA可以将新药或生物的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估并就是否应批准申请以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。

在评估了NDA或BLA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信，在某些情况下，可能会出具完整的回复信。一封完整的回复信通常包含为确保NDA或BLA的最终批准而必须满足的特定条件的声明，并可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了产品，它也可以限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物或生物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括分销和使用限制或风险评估和缓解策略(REMS)下的其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

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加快发展和审查计划

FDA维持着几个旨在促进和加快新药或生物制品的开发和审查的计划，以满足在治疗严重或危及生命的疾病或条件方面未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准，这些计划的目的是加快新产品的开发和审查，这些新产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。虽然这些计划旨在加快产品开发和批准，但它们不会改变FDA批准的标准。

如果一种药物旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则该药物可能有资格获得快速通道指定。快速通道指定为赞助商在临床前和临床开发期间与FDA互动提供了更多机会，此外还有可能在提交营销申请后进行滚动审查。滚动审查意味着，在赞助商提交完整的申请之前，机构可以审查营销申请的部分内容。此外，如果一种药物旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的重大治疗效果，则该药物可能有资格获得突破性治疗指定。突破性治疗指定除了提供高效药物开发计划的密集指导外，还提供了快速通道指定的所有功能，以及FDA对加快开发的组织承诺，包括在适当的情况下让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与跨学科审查。

提交FDA审批的产品，包括具有快速通道或突破疗法称号的产品，也可能有资格获得FDA旨在加快审查和批准过程的额外计划，包括优先审查指定和加速批准。一旦提交了NDA或BLA，如果作为营销申请对象的药物有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面提供显著的安全性或有效性，则该产品有资格获得优先审查指定。根据优先审查，FDA对营销申请采取行动的目标日期为6个月，而标准审查为10个月。如果产品正在开发中，用于治疗严重或危及生命的疾病，并且可以证明对替代终点的影响合理地可能预测临床益处，或者对中间临床终点的影响可以比对不可逆转的发病率或死亡率的影响更早地测量，则产品有资格获得加速批准，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可获得性或缺乏，该影响很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。

加速批准通常取决于赞助商同意进行额外的批准后研究，以验证和描述该产品的临床益处。FDA可以撤回对一种药物或在加速批准下批准的适应症的批准，例如，如果验证性试验未能验证该产品的预期临床益处，其他证据表明该产品在使用条件下没有被证明是安全有效的，或所需的批准后研究没有进行尽职调查。根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，FDA现在被允许酌情要求此类试验在批准之前或在获得加速批准的产品获得批准之日后的特定时间段内进行。根据FDORA，FDA增加了加快程序的权力，例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，则可以撤回在加速批准下批准的药物或适应症的批准。此外，FDA通常要求，除非该机构另有通知，否则所有打算在上市批准后120天内传播或出版的广告和促销材料必须在批准前审查期间提交给该机构审查。在120天期限过后，所有广告和宣传材料必须至少在最初传播或出版的预定时间前30天提交。

即使一种产品符合一个或多个这些计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段可能不会缩短。此外，快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的科学或医学标准或支持批准所需的证据质量，尽管它们可能会加快开发或审查过程。

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审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品或生物制品受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。对于任何上市的产品和生产此类产品的机构，都有持续的年度使用费要求，以及针对临床数据补充应用的新的申请费。

FDA可以施加一些批准后的要求，作为批准NDA或BLA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

此外，药品和生物制造商以及参与生产和分销经批准的药品或生物制品的其他实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP要求的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准了一种药物或生物药物，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品或生物制品只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定进行宣传。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

在许多外国国家，药品和生物制品除了受到本文所述的美国要求之外的监管要求，有时甚至不同于美国的要求。

配套诊断

FDA定义了一种体外培养配套诊断(IVD)设备作为体外培养为安全有效地使用相应的治疗产品提供基本信息的诊断设备。IVD配套诊断设备与治疗产品的使用在诊断设备和相应的治疗产品的标签使用说明中有所规定，包括标签。IVD配套诊断设备及其相应治疗产品的申请将根据适用的法规要求进行审查和批准。IVD配套诊断设备的申请将根据联邦食品、药物和化妆品法案(FD&C法案)和相关医疗设备法规的设备授权进行审查和批准；治疗性产品申请将根据FD&C法案第505条(即药品)或公共卫生服务法(即生物制品)第351条以及相关的药品和生物制品法规进行审查和批准。FDA打算在相应治疗产品的范围内或与其相应的治疗产品一起审查每个IVD配套诊断设备提交，FDA将在FDA相关办公室之间合作开展对IVD配套诊断设备和治疗产品的审查。

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理想情况下，治疗产品及其相应的IVD伴随诊断设备应该同时开发，并利用来自相应治疗产品的临床开发计划的数据来确定IVD伴随诊断设备的临床性能和临床意义。我们目前和未来的一些产品开发候选者可能依赖于准确的遗传和潜在的其他IVD的共同开发。因此，我们可能需要同时遵守FDA的药品和医疗器械法规。这增加了我们开发计划的额外成本和复杂性。IVD伴随诊断的可用性可以使开发计划更有效，产品在市场上的使用更适当，为患者和更高价值的药物提供更可预测的结果。最终，我们的一些产品将需要FDA批准IVD才能获得批准。然而，技术困难或其他问题可能会推迟或中断我们产品的开发。

美国医疗欺诈和滥用法律及合规要求

我们受到针对医疗保健行业欺诈和滥用的各种联邦和州法律的约束。这些法律可能会影响我们提出的药品和生物制品的销售和营销计划等。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。可能影响此类行动的法律包括：

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由于这些法律的广泛性，以及现有的法定例外情况和监管安全港的狭窄程度，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、利润和未来收益减少、声誉损害以及我们业务的削减或重组，任何这些都可能损害我们的业务)。

我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为其中许多法律没有得到监管部门或法院的充分解释，而且它们的条款可以有多种解释。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规环境，以及建立和维护稳健且可扩展的系统以符合具有不同合规和报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司可能与一项或多项要求发生冲突的可能性。

环境监管

本公司还可能受到与安全工作条件、制造实践、环境保护、火灾危险控制和危险或潜在危险物质处置等事项相关的外国和当地法律的约束。不能保证本公司未来不会因遵守法律法规而产生重大成本，也不能保证该等法律或法规不会对本公司的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

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定价和报销

精密治疗产品及其伴随的诊断在很大程度上是根据第三方付款人报销支付的。在美国，在FDA批准此类治疗产品商业化的同时，每种治疗产品都被分配了一个产品代码，其相关的伴随诊断被分配了一个类似的代码，或CPT。然后，CMS会为每个产品代码和CPT分配一个报销级别。第三方保险付款人通常为提交的每个代码确定要支付的特定费用。第三方付款人报销政策通常参照医疗保险患者的CPT代码报销，其本身由CMS在全国范围内确定。

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保范围和报销政策。因此，产品的承保范围和报销可能因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品单独向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得。此外，关于报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。

近年来，国会一直在考虑降低医生管理的药物的医疗保险报销水平。负责管理联邦医疗保险和医疗补助计划的CMS也有权修改报销费率，并对一些药物实施覆盖限制。通过立法或条例实施的降低费用倡议和改变覆盖范围可能会减少任何核准产品的使用和报销。虽然联邦医疗保险条例只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设置自己的报销费率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，联邦立法或法规导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对覆盖范围和补偿的限制以及对仿制药替代的要求。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格和最佳价格。在某些情况下，当这些指标没有准确和及时地提交时，可能会适用处罚。越来越多的第三方付款人也要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何产品都可以报销，如果可以报销，报销水平也是如此。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

除了美国的这一监管报销计划外，其他国家也与美国类似地对报销进行监管。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的金额。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们候选产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。因此，重要的是，PROMIS应为其人类诊断和治疗产品建立报销计划，为PROMIS的产品提供符合其业务计划的最终财务付款。

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医疗改革措施

美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革。美国政府、州立法机构和外国政府也对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。

《平价医疗法案》极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。《平价医疗法案》旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对医疗欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对制药和医疗器械制造商征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。除其他事项外，《平价医疗法案》通过提高品牌和仿制药的最低医疗补助退税额度，扩大了制造商在医疗补助药品退税计划下的退税责任，扩大了340B计划，并修改了制造商平均价格(AMP)的定义，这可能会增加制造商向各州支付的医疗补助药品退税金额。该立法还延长了之前仅针对按服务收费的医疗补助使用情况的医疗补助药品回扣，将医疗补助管理保健组织的使用也包括在内，并为某些现有产品的某些新配方创建了替代回扣公式，旨在增加这些药物的回扣数量。2016年2月1日，CMS发布了最终法规，以实施《平价医疗法案》下的医疗补助药品退税计划的变化。本条例自2016年4月1日起施行。自那时以来，一直在努力修改或废除《平价医疗法案》。

《平价医疗法案》在法庭上受到了挑战。2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，《平价医疗法案》整体违宪，因为国会废除了《个人强制令》。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定，个人强制令违宪，并将此案发回德克萨斯州地区法院，重新考虑其早些时候宣布整个《平价医疗法案》无效的问题。向美国最高法院提出上诉。2021年6月17日，美国最高法院裁定，原告没有资格挑战这项法律，因为他们没有指控可追溯到涉嫌非法行为的人身伤害。因此，美国最高法院没有就《平价医疗法案》或其任何条款的合宪性做出裁决。

自《平价医疗法》通过以来，还提出并通过了其他立法修改。

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根据《平价医疗法案》进行进一步的立法和监管改革仍然是可能的，尽管拜登政府已经表示，它计划在《平价医疗法案》的基础上再接再厉，扩大根据该法案有资格获得补贴的人数。总裁·拜登表示，他打算使用行政命令撤销特朗普政府对《平价医疗法案》的修改，并将倡导立法建立在《平价医疗法案》的基础上。目前尚不清楚任何此类变化或任何法律将采取何种形式，以及它可能如何或是否会影响我们未来的业务。我们预计，平价医疗法案、联邦医疗保险和医疗补助计划的变化或增加，允许联邦政府直接谈判药品价格和其他医疗改革措施产生的变化，特别是在医疗保健准入、融资或个别州的其他立法方面，可能会对医疗保健行业产生实质性的不利影响。

美国的个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些药品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们药品的最终需求或给我们的药品定价带来压力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

我们预计未来将采取更多的联邦、州和外国医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致有限的覆盖范围和报销，以及对我们产品的需求减少(如果获得批准)，或额外的定价压力。

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美国以外的监管

除了美国的法规外，我们还可能受到外国司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销，如果获得批准，可以直接或通过我们的分销合作伙伴。无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，在开始临床试验或在这些国家/地区营销和销售产品之前，我们都必须从外国司法管辖区的监管机构获得必要的批准。外国监管机构的批准程序以及在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能不同于获得FDA批准所需的时间，甚至可能比获得FDA批准所需的时间更长。一些外国司法管辖区的药品审批程序类似于美国，这要求在临床研究开始之前提交与IND非常类似的临床试验申请。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。此外，一些国家可能不接受为美国批准而进行的临床研究，以支持他们国家的批准，或者要求在他们国家的本地人身上进行额外的研究。此外，在某些国外市场，药品的定价受到政府的控制，在某些情况下，可能无法获得或报销不足。我们面临的风险是，由此产生的价格将不足以为我们或我们未来的任何合作伙伴产生可接受的回报。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回等处罚。, 扣押产品、限制经营和刑事起诉。

商业营销计划和策略

PROMIS目前不打算销售其治疗产品或其开发的任何需要广泛分销渠道的配套诊断产品。相反，PROMIS希望向有能力通过其分销网络制造和/或销售PROMIS产品的制药实体发放许可证，或与其建立战略联盟。Promis可能会将其部分或全部专利权授权给多家公司，以实现其产品的最充分开发、营销和分销。为此，Promis打算继续开发和改进其专有技术，并扩大其技术在医疗保健市场的应用。

创造产品收入

如果有的话，其精确治疗流水线和伴随诊断的收入预计将来自研究资金、许可费、里程碑付款、共同开发资金，以及将由PROMIS与选定的第三方、跨国医疗保健公司完成的合作伙伴关系的特许权使用费。截至本表格之日，PROMIS尚未产生任何显著的产品收入。

制定由客户出资的协作商业化协议

为了增加其产品的市场曝光率，并利用合作伙伴的临床开发能力、市场地位和分销能力，PROMIS打算与合作的商业伙伴一起开发项目，这些合作伙伴将资助更多采用PROMIS技术的产品开发项目。这些合作安排通常将提供共同资助的开发项目，并设想一种许可安排(可以与开发项目同时签订，也可以在以后达成)，根据该安排，如果合作伙伴将项目商业化，PROMI可能会收到许可费、产品销售和制造收入的特许权使用费。PROMIS相信，与主要商业伙伴的这种安排将有助于验证其在人类保健领域的专有技术，从而帮助PROMIS以有利的条件吸引更多的许可安排。

加强PROMIS要求的外发许可

在可行的情况下，PROIS将外包其产品制造，并已探索并将继续评估与适当的第三方建立战略制造联盟的可能性。

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竞争

人类保健品大赛

PROMIS将与许多大小制药公司竞争，这些公司正在开发和/或销售治疗AD、ALS和/或PD的化合物。许多大型制药公司和规模较小的生物技术公司都有资金充足的研究部门，专注于神经退行性疾病的治疗方法。PROMIS预计，随着这些公司开发不同的和/或新颖的方法来治疗这些疾病，它们将面临来自这些公司的激烈竞争。其中一些方法可能会直接与PROMIS目前正在开发的技术竞争。

尽管我们认为PMN 310目前与市场上或正在开发的其他产品有所不同，但如果获得批准，PMN310将与目前被批准用于治疗AD患者的疗法竞争，后者主要是为了治疗AD的症状而开发的，而不是为了治疗疾病的根本原因，如美金刚和胆碱酯酶抑制剂。PMN310还可能与一种或多种针对Aβ或淀粉样斑块的潜在疾病修改疗法竞争。Biogen的aducanumab于2021年6月在加速审批路径下获得FDA批准，该路径允许更早批准治疗严重疾病和基于替代终点的未满足医疗需求的药物。

卫材和Biogen宣布，lecanemab的3期验证性AD试验在2022年9月达到了主要终点(临床痴呆症评级-盒的总和)和所有关键次要终点，结果具有统计学意义，lecanemab于2023年1月获得FDA的加速批准。罗氏公司的Gantenerumab的第三阶段试验结果已于2022年11月公布，礼来公司的donanemab的第三阶段测试正在进行中。在许多治疗类别中，在初步批准验证一般机制方法后，竞争动态受到相对安全性、有效性、方便性和成本效益的驱动。我们预计这将是在抗淀粉样免疫疗法类别中的情况。

其他已知正在开发与β/淀粉样斑块相关靶点的疗法的公司包括阿尔茨海恩公司、阿尔兹诺瓦公司、中外制药有限公司、认知治疗公司、卫材有限公司、礼来公司、Grifols公司、Kalgene制药公司、神经免疫股份公司、诺华制药、Acumen制药公司、普罗塞纳生物科学公司、罗氏控股公司(包括其全资子公司基因泰克)和沃伦治疗公司。此外，PMN310如果获得批准，还可能与包括艾伯维公司在内的几家公司正在开发的旨在解决AD根本原因的其他潜在疗法竞争。AC免疫公司，Alector，Inc.，Anavex生命科学公司，Annovis Bio，Inc.，Athera Pharma，Inc.，Bioaven PharmPharmticals，Inc.，Cassava Sciences，Inc.，Cortexyme，Inc.，Denali Treateutics，Inc.，强生(包括其全资子公司Janssen)和武田制药有限公司。其中一些竞争对手正在开发寻求阻止淀粉样低聚物(例如阿尔茨海恩公司)聚集或减轻淀粉样低聚物毒性(例如Cognition Treateutics Inc.)的疗法。除了针对聚集淀粉样蛋白的抗体外，这些疗法和其他疗法最终可能在临床实践中用作补充疗法。

在人类制药行业的激烈竞争环境中，那些首先完成临床试验、获得监管部门批准并将其治疗产品商业化的公司可能会享有竞争优势。Promis相信，它将开发出具有某些特性的化合物，如果完全开发出来，这些化合物可能会产生市场影响。许多主要的人类制药公司都有重大的计划来开发治疗神经退行性疾病的药物。这些公司包括卫材/辉瑞、诺华、默克、基因泰克、礼来、生物遗传、安进和强生。

专有保护

PROMIS已经获得了某些专有发现平台的权利，用于识别各种国内和国际专利申请中涉及的错误折叠疾病所涉及的蛋白质。Promis还提交了与免疫疗法相关的国际专利申请，目标是治疗肌萎缩侧索硬化症的毒性形式的Sod1和tdp-43，治疗AD的有毒的Aβ低聚物，以及治疗PD的a-SYN的有毒聚集体，以进一步保护其与其治疗计划相关的知识产权。此外，该公司还获得了两个计算算法(PROMIS)的专有权^TM和

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用于识别蛋白质错误折叠疾病中的DES，以及针对多个疾病靶点预测DES。PROMIS打算积极保护这些发现的诊断、治疗和预防应用的商业应用。此外，Promis还开发了专有技术，它可以选择将这些技术作为商业秘密保留下来，而不是在专利申请中公开披露。

人力资本管理

Promis寻求根据需要聘请合格的科学家和关键员工。截至2022年12月31日，公司拥有6名全职员工和1名兼职员工。其余的科学家和关键人员与PROMIS达成了咨询协议。

我们未来的成功取决于我们吸引、发展和留住关键人员的能力，保持我们的文化，并确保我们董事会、管理层和更广泛的员工队伍的多样性和包容性。我们的人力资源目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和更多的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。由于这些领域直接影响我们的竞争和创新能力，它们是我们董事会和高级管理人员的关键重点领域。

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公司结构

Promis神经科学公司于2004年1月23日根据《加拿大商业公司法》以4203801加拿大公司的名称注册成立。该公司于2004年8月24日更名为Amorfix生命科学有限公司，并于2015年7月8日起更名为Promis神经科学公司。2022年6月21日，本公司董事授权对已发行和已发行普通股按60：1的比例进行反向股份拆分，自2022年6月28日起生效(反向股份拆分)。本年度报告中包含的10-K表格中的所有信息已进行调整，以反映反向股票拆分。除本文件另有陈述外，于反向股份分拆生效前与本公司普通股有关的所有股份及每股数字均已调整，以实施反向股份分拆，包括合并财务报表及其附注。该公司的普通股在纳斯达克和多伦多证券交易所上市，代码为“PMN”。

我们的总部位于加拿大安大略省多伦多Yonge Street 1920，Suite 200，加拿大安大略省多伦多M4S 3E2，我们的注册和记录办公室位于加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华西乔治亚街1055号，V6E 4N7。我们的电话号码是(416)847-6898，我们的网站地址是：www.promisurociences.com。我们网站上提供的信息不是本年度报告Form 10-K的一部分。

我们拥有或有权使用与我们的业务运营相关的各种商标、服务标记和商号。本Form 10-K年度报告还可能包含第三方的商标、服务标记和商号，这些都是其各自所有者的财产。我们在Form 10-K年度报告中使用或展示第三方的商标、服务标记、商标名或产品，并不是为了、也不暗示我们与我们的关系、背书或赞助。仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式提及的商标、服务标记和商号可能不带®、™或SM符号，但省略此类引用并不意味着我们不会以任何方式根据适用法律最大程度地主张我们的权利或这些商标、服务标记和商号的适用所有者的权利。

除非上下文另有说明，否则本招股说明书中提及的“公司”、“PROMIS”、“我们”、“我们”以及类似的术语均指PROMIS神经科学公司及其合并子公司。

除非另有说明，本招股说明书中提及的“$”或“US$”均指美元，提及的“C$”均指加拿大元。

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可用信息

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我们将在我们以电子方式将这些材料提交给或提供给我们之后，尽快在我们的网站上免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据交易法第13(A)或15(D)条提交或提供的对这些报告的任何修订。

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美国证券交易委员会。美国证券交易委员会拥有一个互联网网站http://www.sec.gov，，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。

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第1A项。风险因素

投资者在作出投资决定前，应仔细考虑下列风险因素，以及本年报10-K表格所载的所有其他资料。这些风险因素中描述的一个或多个事件或情况的发生，单独或与其他事件或情况结合在一起，可能会对我们的业务、现金流、财务状况和运营结果产生不利影响。除了本文中包含的其他信息外，您还应该仔细考虑以下风险因素，包括题为“关于前瞻性陈述的告诫”一节中涉及的事项，以及公司在作出投资决定之前提交的其他公开文件中的所有其他信息。我们可能面临更多的风险和不确定性，这些风险和不确定性是我们目前不知道的，或者是我们目前认为无关紧要的，这也可能损害我们的业务或财务状况。此外，投资者不应将风险的披露解读为风险尚未成为现实。以下讨论应与本报告所列财务报表和财务报表附注一并阅读.

与我们的候选产品开发相关的风险

我们的候选产品仍处于开发的早期阶段，任何此类产品是否会真正开发出来都存在很大的不确定性。

我们的候选产品正处于开发的早期阶段。在商业化之前，需要在研发、产品验证、向制造转移技术、扩大生产、制造、临床测试和监管提交这些候选产品方面进行大量额外投资。不能保证任何这样的候选产品真的会被开发出来，如果开发出来，就会被批准。开发和监管过程可能需要从人和动物获得稀有的生物液和组织样本，而我们可能无法获得足够数量或不及时的样本，从而使我们无法完成任何候选产品或过程的开发或获得监管部门的批准。如果我们要完成任何候选产品的开发，就需要投入大量的时间和资源来进行研究和临床试验。目前尚不清楚这些候选产品或工艺中是否有任何产品或工艺符合适用的卫生监管标准并获得所需的监管批准，或者此类产品如果获得批准，是否可以以合理的成本进行商业批量生产并成功营销，或者我们在任何此类产品上的投资是否将通过销售或特许权使用费收回。

我们预计在开发我们的候选产品时会产生大量的资本支出。如果我们未能成功开发和销售我们所有或任何候选产品，如果获得批准，我们在这些未来产品上的投资将不会获得任何回报，这将对我们的运营业绩产生不利影响，并可能对普通股的市场价格产生不利影响。我们在开发和销售新产品方面的成功将取决于多种因素，包括：

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如果不能克服这些因素中的任何一个，我们可能无法及时或具有成本效益地开发和推出我们的产品，这可能会对我们未来的增长和运营结果产生不利影响。如果我们不能开发我们的候选产品并获得批准，可能会对普通股的市场价格产生不利影响。

我们的业务在很大程度上依赖于PMN310的成功开发、监管批准和商业化，以及我们可能开发或收购的任何未来候选产品，包括PMN442和PMN267。

我们目前还没有批准销售的产品，我们的主要候选产品正处于开发的早期阶段。我们业务的成功，包括我们未来为公司融资和创造收入的能力，将主要取决于我们候选产品的成功开发、监管批准和商业化，特别是PMN310的进步。然而，考虑到我们的开发阶段，如果我们真的成功了，可能还需要很多年的时间，才能证明候选产品的安全性和有效性足以保证获得商业化批准。即使我们获得了监管部门的批准，我们也不能确定我们的候选产品是否会获得监管部门的批准或成功商业化。

PMN310的临床和商业成功以及我们可能开发或收购的任何未来候选产品将取决于许多因素，包括以下因素：

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此外，我们还没有进行任何临床试验来评估PMN310。我们目前针对PMN310的临床开发计划可能会因临床试验结果和未来与FDA的互动而发生变化。

这些因素，其中许多是我们无法控制的，可能会导致我们经历重大延误或无法获得监管部门的批准或无法将我们的候选产品商业化。即使获得了监管部门的批准，我们也可能永远无法成功地将我们的任何候选产品商业化。因此，我们不能保证我们将能够通过销售我们的候选产品或任何未来的候选产品来产生足够的收入，以继续我们的业务或实现盈利。

我们对AD潜在治疗的方法是基于一种新的治疗方法，这使我们面临不可预见的风险。

目前，对于阿尔茨海默病的病因或治疗阿尔茨海默病的行动方法，没有科学或普遍的共识。我们已经发现并正在开发PMN310，这是一种人源化抗体，可以选择性地靶向AβO或AβOs来治疗AD。我们的方法是基于对AβOs的研究，AβO是A淀粉样肽的球状集合体，不同于其他形式的淀粉样蛋白。A-β-OS已被科学接受为参与AD病理启动和传播的主要毒素。根据我们迄今的非临床研究结果，我们认为PMN310不同于当前和以前的临床阶段抗淀粉样蛋白药物和候选产品，因为它对AβO具有选择性。我们认为，这是一种新的机制，与已批准的治疗方法和正在开发的候选产品相比，有可能提供更有利的结果，并可能减缓疾病的进展。然而，我们最终可能会发现PMN310不具备治疗效果所需的特性。我们没有证据表明PMN310对人体的有效性、安全性或耐受性。我们可能会花费大量资金试图开发PMN310或其他候选产品，但永远不会成功。

我们成功开发的任何产品的市场，如果有的话，也将取决于产品的成本。我们还没有足够的信息来可靠地估计商业生产PMN310的成本，如果获得批准，

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而生产PMN310或我们未来开发的任何药物的实际成本可能会对该药物的商业可行性产生实质性的不利影响。我们还可能发现，我们的候选产品的制造比预期的更困难，导致无法生产足够数量的我们的候选产品用于我们的临床试验或商业供应(如果获得批准)。如果我们没有成功地开发PMN310，或者我们用药品开发的任何其他药物不能可靠和经济地规模化生产，我们将无法盈利，这将对我们的普通股价值产生重大和不利影响。

我们可能无法成功地扩展我们的候选产品线，包括寻求PMN310的其他适应症，或获得许可或获得其他疾病的其他候选产品。

我们战略的一个关键要素是建立和扩大我们的候选产品管道，包括开发用于治疗AD的PMN310，并确定其他候选产品。此外，我们可能会授权或获取其他疾病的其他候选产品。我们可能无法确定或开发更多安全、可耐受和有效的候选产品。即使我们成功地继续建立我们的流水线，我们确定、许可或收购的潜在候选产品可能不适合临床开发。例如，我们的研究方法可能无法成功识别潜在的候选药物，或者我们确定的那些可能被证明具有有害副作用或其他特征，使其无法上市或不太可能获得监管批准。我们不能保证我们将成功地确定其他潜在的候选药物，或者我们将能够成功地确定其他各方的新的和有价值的候选产品并获得许可。

非临床和临床药物开发涉及一个漫长、昂贵和不确定的过程。非临床研究和早期临床试验的结果并不总是预测未来的结果。我们进入临床试验的PMN310或任何其他候选产品可能不会在以后的临床试验中获得有利的结果，如果有的话，也不会获得市场批准.

候选产品的研发风险极大。在进入开发过程的候选产品中，只有一小部分获得了市场批准。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须完成非临床开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。

非临床研究和早期临床试验的结果不一定预测未来的结果，PMN310或我们可能开发的任何其他候选产品可能不会进一步开发，或者在以后的研究或试验中有有利的结果。临床试验失败可能是多种因素造成的，包括但不限于研究设计、剂量选择、安慰剂效应、患者登记标准以及未能证明良好的安全性或有效性特征。因此，临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。尽管在早期的非临床研究或临床试验中取得了结果，但由于缺乏疗效或不良反应，制药行业的许多公司在将其候选产品推进到后期临床试验的过程中遇到了挫折。此外，在一组患者或疾病适应症上的临床试验结果可能不能预测在另一组患者或疾病适应症中获得的结果。在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的退学率。这在AD尤其如此，从历史上看，AD的失败率高于大多数其他疾病领域。

如果出现阴性或不确定的结果，我们可以决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或非临床研究。此外，从临床试验和非临床研究获得的数据容易受到不同解释的影响，监管机构可能不会像我们那样对我们的数据进行有利的解释，这可能会进一步推迟、限制或阻止开发工作、临床试验或上市批准。此外，随着特定类别药物中更多的竞争产品候选药物通过临床开发进入监管审查和批准，监管机构可能需要的临床数据的数量和类型可能会增加或改变。

如果由于安全或其他原因，我们无法完成PMN310或未来候选产品的非临床研究或临床试验，或者如果这些试验的结果不足以说服监管机构相信它们的安全性或

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药效，我们将不能及时获得商业化的上市批准，甚至根本不能。即使我们能够获得PMN310或任何未来候选产品的营销批准，这些批准可能是针对偏离我们所需方法的适应症或剂量水平，或者可能包含其他限制，这些限制将对我们从这些候选产品的销售中获得收入的能力产生不利影响。此外，如果我们不能将我们的候选产品与同一类别药物中的其他经批准的候选产品区分开来，或者如果发生上述任何其他情况，我们的业务将受到损害，我们从该类别药物创造收入的能力将严重受损。

临床失败可能发生在临床开发的任何阶段，而且我们公司从未完成临床试验或提交过BLA。

我们对PMN310的开发工作处于早期阶段，需要成功完成我们正在进行的和计划中的临床试验，包括关键的临床试验，以便获得FDA的批准，将PMN310或我们寻求开发的任何其他候选产品推向市场。进行临床试验和提交成功的BLA是一个复杂的过程。虽然我们团队的成员在通过监管批准进行药物临床开发方面拥有丰富的经验，但作为一个组织，我们没有对PMN310进行任何临床试验的经验，我们在准备PMN310监管提交文件方面的经验有限，而且我们以前没有提交过PMN310的BLA。

此外，我们与FDA的互动有限，无法确定需要多少PMN310临床试验，或者这些试验应该如何设计。因此，我们可能无法成功和高效地执行和完成必要的临床试验，从而导致BLA提交和批准PMN310或任何其他候选产品。我们可能比我们的竞争对手需要更多的时间和更多的成本，并且可能无法成功地获得我们开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成或推迟我们计划的临床试验，可能会阻止或推迟我们将PMN310或我们可能开发的任何未来候选产品商业化，如果不能及时成功完成这些活动中的任何一项，可能会对我们的业务和财务业绩产生重大不利影响。

我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或遇到延迟。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化，包括：

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与PMN310、PMN442、PMN267或任何未来候选产品相关的不良副作用、特性或其他安全风险可能会推迟或阻止批准，导致我们暂停或停止临床试验，放弃进一步的开发，限制经批准的标签的商业形象，或导致上市批准后的重大负面后果(如果有)。

与药品的一般情况一样，使用PMN310、PMN442、PMN267或我们可能开发的任何未来候选产品可能会出现副作用和不良事件。我们的临床试验结果可能会显示，随着临床试验的进展到更大的暴露和更多的患者数量，副作用或意想不到的特征的严重程度和流行率是不可接受的。由PMN310、PMN442、PMN267或我们可能开发的任何未来候选产品引起的不良副作用，或与PMN310、PMN442、PMN267或任何未来候选产品相关的意外或不可接受的特征，可能会导致我们、FDA或其他监管机构或IRBs出于多种原因延迟、暂停或终止临床试验。我们也可以选择将它们的开发限制在更狭隘的用途或子群中，在这些用途或子群中，从风险-收益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，这可能会限制对此类候选产品的商业预期。如果我们选择或被要求进一步推迟、暂停或终止我们可能开发的任何候选产品的临床试验，该候选产品的商业前景将受到损害，我们从任何此类候选产品获得药品收入的能力将被推迟或取消。

有可能，当我们在临床试验中测试我们的候选产品时，或者当候选产品获得监管部门批准后使用变得更广泛时，我们可能会发现更多在我们早期的试验中没有发现或认为没有重大的不良事件。如果这些副作用在开发或批准后才为人所知，如果有的话，这些发现可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成重大损害。如果我们或其他人后来发现不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

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这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们可能会在临床试验的患者登记和保留方面遇到延迟或困难，这可能会推迟或阻止我们获得监管批准。

成功和及时地完成临床试验将需要我们招募足够数量的患者。患者登记是临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质，以及与竞争对手对有资格参加我们临床试验的患者的竞争，竞争对手可能正在对正在开发的候选产品进行临床试验，以针对我们开发候选产品的条件治疗与我们的一个或多个候选产品或批准的产品相同的适应症。

由于患者登记的时间比预期的长或患者撤回，试验可能会受到延迟的影响。如果我们无法根据FDA、EMA或外国监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。我们无法预测我们在未来的临床试验中招募受试者的成功程度。科目收生受其他因素影响，包括：

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我们无法招募足够数量的患者进行临床试验，这将导致严重的延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。这些临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。此外，我们预计将依靠CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的适当和及时进行，我们对它们的表现的影响将是有限的。即使我们能够为我们的临床试验招募足够数量的患者，我们也可能难以维持这些患者在我们的临床试验中的登记。

我们可能会不时宣布或公布的我们计划的临床试验的临时、“顶线”和初步结果可能会随着更多数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。

有时，在我们启动临床试验后，我们可能会公布临床试验的中期结果、主要结果或初步结果。我们可能完成的临床试验的中期结果可能会受到这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或最重要的结果也仍然受到审计和核查程序的制约，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在报告最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步、营收或中期数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景，并可能导致我们普通股的交易价格大幅波动。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的主要结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定开发计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当的信息包含在我们的披露中。我们决定不披露的任何信息最终可能会被您或其他人视为对未来关于特定候选产品或我们的业务的决策、结论、观点、活动或其他方面有意义。如果我们报告的中期、顶线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管部门在内的其他人不同意得出的结论，我们的

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为候选产品获得批准并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会严重损害我们的业务前景。

我们不能确定PMN310、PMN442、PMN267或我们未来的任何候选产品是否会获得监管部门的批准，如果没有监管部门的批准，我们将无法将我们的候选产品推向市场。

我们目前还没有批准销售的候选产品，我们不能保证我们永远都会有适销对路的候选产品。我们能否创造与PMN310、PMN442和PMN267销售相关的收入，将取决于这些候选产品的成功开发和监管批准。

候选产品的开发及其批准和商业化，包括候选产品的设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售、分销、进出口等，都受到FDA、EMA和其他国家监管机构的广泛监管，各国的监管规定各不相同。在我们分别获得FDA的BLA或EMA的MAA批准之前，我们不被允许在美国、欧洲或其他国家销售我们的候选产品。我们还没有为任何候选产品提交任何营销申请。

BLAS和MAAS以及其他国外等价物必须包括广泛的非临床和临床数据以及支持信息，以确定每个所需适应症的候选产品的安全性和有效性。BLAS和MAAS还必须包括有关药物的化学、制造和控制的重要信息。获得BLA或MAA的批准是一个漫长、昂贵和不确定的过程，我们可能无法成功获得批准。FDA和EMA的审查过程可能需要数年时间才能完成，而且永远不能保证获得批准。如果我们向FDA提交了BLA，FDA必须决定是接受还是拒绝提交的备案。我们不能确定任何提交的材料是否会被FDA接受备案和审查。其他司法管辖区的监管机构，如EMA，有自己的程序来批准候选产品。

即使一种药物获得批准，FDA或EMA或其他外国类似机构可能会限制该药物可以上市的适应症，要求在药物标签上贴上广泛的警告，或者要求昂贵而耗时的临床试验或报告作为批准条件。美国和欧洲以外的国家的监管机构也有对候选产品的批准要求，我们在这些国家进行营销之前必须遵守这些要求。在一个国家获得营销候选产品的监管批准并不能确保我们将能够在任何其他国家获得监管批准。此外，在美国、欧洲或其他国家/地区，批准或拒绝上市申请的延迟可能是基于许多因素，包括监管机构对额外分析、报告、数据、非临床研究和临床试验的要求，对数据和结果的不同解释的监管问题，药物开发期间监管政策的变化，以及有关PMN310、PMN442、PMN267或我们未来可能开发的其他候选产品的新信息的出现。此外，我们任何候选产品的监管批准都可能被撤回。

在我们向FDA提交候选产品的BLA或向EMA提交MAA之前，我们将被要求成功完成我们的临床试验。FDA通常需要两项关键的临床试验才能支持批准。此外，我们必须扩大生产规模，完成其他标准的非临床和临床研究。我们无法预测临床试验是否会成功，或者监管机构是否会同意我们关于非临床研究和我们进行的临床试验的结论。

我们的主要候选产品PMN310正在为治疗AD而开发，AD是一种在药物开发方面取得有限成功的疾病。

生物制药和制药公司在治疗AD方面的努力在药物开发方面取得的成功有限。FDA只批准了两种改变疾病的治疗方案。Biogen的Aduhelm是一种通过输注注射的mAb，于2021年6月7日获得FDA的加速批准，卫材和Biogen的Leqembi(Lecabemab)也是通过输注注射的mAb，于2023年1月6日获得加速批准。我们不能确定我们的方法将导致可批准或可销售的产品的开发。除了Aduhelm和Leqembi之外，FDA批准的唯一治疗AD患者的药物是针对疾病症状的药物。自2003年以来，已完成500多项临床研究，只有Aduhelm和Leqembi获得了

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FDA作为疾病修改治疗的选择。因此，FDA在评估PMN310时可依赖的产品集有限。这可能会导致监管审查过程比预期的更长，增加预期的开发成本，或者推迟或阻止用于治疗AD的PMN310的商业化。

除了与所有新批准的产品的保险覆盖和报销有关的重大不确定性外，批准用于治疗AD的产品也存在更大的不确定性。例如，每年自掏腰包购买Aduhelm维持剂量的批发费用为28,200美元。CMS发布了一份决定草案，建议只有在CMS或美国国立卫生研究院批准的临床试验的情况下，才能支付包括Aduhelm在内的抗淀粉样单抗的费用。它们只包括在医院门诊环境中进行的随机对照试验，并要求患者多样性反映出被诊断为AD的美国人口的多样性。2022年4月，CMS确认了这一决定，并宣布将拒绝向Aduhelm支付常规费用，并敲定了一项严格的政策，要求患者登记参加临床试验，政府为该药物提供保险。生物遗传公司于2022年5月3日宣布，它正在采取措施，有效地结束Aduhelm的营销。

我们未来可能会在美国以外的地方为我们的候选产品进行临床试验，FDA、EMA和其他外国监管机构可能不会接受此类试验的数据。

我们未来可能会选择在美国境外进行一项或多项临床试验。接受FDA在美国境外进行的临床试验的研究数据，或接受任何外国监管机构在管辖范围外收集的数据，可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果外国临床试验的数据打算用作美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；以及(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合CGCP规定。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。不能保证FDA、EMA或任何其他外国监管机构会接受在其管辖范围外进行的试验数据。如果FDA、EMA或任何适用的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的产品候选在适用司法管辖区无法获得商业化批准或许可。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的预期发展目标，我们产品的商业化可能会被推迟。

有时，我们可能会估计各种科学、临床、法规、制造和其他产品开发目标的完成时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成非临床研究和临床试验，以及提交监管文件，包括提交BLA。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都是建立在各种假设的基础上的，将来也是如此。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。在我们进行的任何未来临床试验期间，或由于我们进行的任何临床试验，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些试验可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化。

我们可能会开发PMN310、PMN442、PMN267和未来的候选产品，与其他疗法结合使用，这可能会使我们面临额外的监管风险。

我们可能会开发PMN310、PMN442、PMN267和未来的候选产品，与正在研究的疾病状态的一种或多种其他批准的疗法结合使用。即使我们开发的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们仍将面临FDA、EMA或类似的外国监管机构可能撤销对与我们的候选产品联合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。这可能导致我们自己的产品被从市场上撤下，或者在商业上不那么成功。

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此外，如果未经批准的疗法最终没有单独或与我们的产品组合获得营销批准，我们将无法营销和销售我们开发的与未经批准的联合适应症治疗相结合的任何候选产品。此外，未经批准的疗法面临与我们目前正在开发的候选产品相同的风险，包括可能出现严重的不良反应、临床试验延迟以及缺乏FDA批准。

更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品通过非临床研究到后期临床试验，以获得潜在的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中被改变，以努力优化工艺和产品特性，这是很常见的。

这样的变化有可能无法实现我们预期的目标。任何此类变化都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用使用改变工艺制造的材料进行的其他未来临床试验的结果。这样的变化可能还需要额外的测试，FDA的通知批准。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟对我们候选产品的批准，并危及我们开始销售和创造收入的能力。此外，我们可能需要在整个流水线上对上游和下游流程进行重大更改，这可能会推迟我们未来候选产品的开发。

与我们的候选产品商业化相关的风险

如果我们的候选产品成功商业化，将取决于许多因素，我们不能保证我们将能够成功地将我们的产品商业化。

我们产品的商业化是否成功，将取决于许多因素，包括我们是否有能力：

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不能保证我们会在这些领域取得成功。这些领域的任何失败或延误都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果获得批准，PMN310、PMN442、PMN267以及未来的候选产品的市场机会可能比我们预期的要小。

我们预计将为各种神经退行性疾病和其他错误折叠的蛋白质疾病的候选产品寻求批准。我们对市场潜力的估计来自各种来源，包括科学文献、耐心基础和市场研究，可能被证明是不正确的。即使我们在FDA批准后为我们的候选产品获得了相当大的市场份额，潜在的目标人群可能太少，无法持续产生收入，如果没有获得额外适应症的营销批准，我们可能永远不会实现盈利。

即使我们当前或未来的候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医院、医疗保健付款人和医学界其他人的广泛采用和使用，这是商业成功所必需的。

即使我们的一个或多个候选产品获得了FDA或其他监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的足够市场接受度。我们的大多数候选产品针对的是目前有限或没有获得批准的产品的机制，这可能会导致医生、患者和付款人采用较慢的速度。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场对其的接受程度将取决于许多因素，包括：

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我们不能保证我们目前或未来的候选产品如果获得批准，将在医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人中获得广泛的市场接受。即使我们获得监管部门批准将我们的任何候选产品推向市场，我们也不能保证任何此类候选产品将比其他商业可用替代产品更有效或成功商业化。我们可能获得的任何批准都可能适用于不像预期或期望的那样广泛的适应症或患者群体，或者可能需要包括重大使用或分销限制或安全警告在内的标签。我们还可能被要求进行额外的或意想不到的临床试验以获得批准，或接受额外的上市后测试要求以维持批准。此外，监管当局可以撤回对产品的批准或对其分销施加限制，例如以REMS的形式。如果我们的候选产品未能获得监管机构的批准，无法获得市场认可或商业成功，将对我们的声誉、筹集额外资本的能力、财务状况、运营结果和业务前景造成不利影响。

我们的候选产品从未进行过商业规模的生产，将生产规模扩大到商业规模存在风险。特别是，我们将需要开发更大规模的制造工艺来将我们潜在的产品商业化，这可能不会成功。

我们的候选产品从未进行过商业规模的生产，与商业规模生产相关的风险包括成本超支、工艺放大的潜在问题、工艺重复性、稳定性问题、批次一致性和原材料的及时可获得性。不能保证我们的第三方制造商将成功地为我们的候选产品建立更大规模的商业制造流程，从而实现我们的制造能力和商品成本目标。此外，不能保证任何第三方制造商能够按照FDA或其他监管机构可接受的规格生产我们的候选产品，以生产足够数量的产品以满足潜在推出此类产品的要求或满足未来的潜在需求。我们未能适当或充分地扩大商业规模的生产，将对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立足够的保险范围、报销水平和定价政策的程度。如果我们的候选产品未能获得或维持保险并获得足够的报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些药物的能力，并降低我们创造收入的能力。

如果获得批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险和报销范围的可用性和充分性对于大多数患者能够负担得起我们的候选产品等处方药至关重要。我们能否实现政府当局、私人健康保险公司和其他组织对产品的承保和报销水平，将影响我们成功将我们的候选产品商业化的能力。有关保险覆盖范围和报销相关风险的更多信息，请参阅“企业-政府监管-定价和报销.”

政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定：

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即使我们通过第三方付款人为我们的候选产品获得保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。我们不能确定我们的候选产品或我们可能开发的任何产品是否可以在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，未来可能会减少或取消任何可能获得的报销。

与新批准的产品的保险覆盖范围和报销有关的不确定性很大。在美国，第三方付款人和政府医疗保健计划，如联邦医疗保险和医疗补助计划，在决定新药和生物制品的覆盖范围方面发挥着重要作用。在美国，联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定药品和生物制品的保险和报销政策的典范。一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。我们目前无法预测第三方付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出什么决定。在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲和其他外国司法管辖区对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们候选产品的定价和使用带来压力。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品提供覆盖或提供足够的付款。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的立法变化，我们将面临与销售我们的候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下降压力变得很大，特别是处方药和生物制品以及外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

我们目前没有销售组织。如果我们不能自己或通过第三方建立销售能力，我们可能无法在美国和外国司法管辖区有效地营销和销售我们的候选产品(如果获得批准)，或产生产品收入。

我们目前没有营销或销售组织。为了将我们的候选产品在美国和其他司法管辖区商业化，如果获得批准，我们打算与第三方安排提供这些服务，但我们这样做可能不会成功。如果我们不能以可接受的条款或根本不能达成这样的安排，如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。如果我们没有成功地将我们的候选产品或任何未来的候选产品商业化，如果获得批准，无论是我们自己还是通过与第三方的安排，我们可能无法产生任何产品收入，我们将招致重大的额外损失。

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与我们的财务状况和资本需求相关的风险

由于我们自成立以来已蒙受亏损，我们预期在可预见的未来我们将继续蒙受亏损，而在综合财务报表公布后的整个一年期间内，我们是否有能力继续经营下去，实在令人怀疑。我们将需要额外的资金来实现我们的目标，如果不能在需要时以可接受的条件获得必要的资本，或者根本不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的开发计划、商业化努力或其他运营。

生物制药治疗候选药物的开发是资本密集型的。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将增加，特别是在我们对我们的开发计划进行正在进行的和计划的临床前研究、启动我们的候选治疗药物的临床试验以及寻求监管机构批准我们当前的候选治疗药物和我们可能开发的任何候选治疗药物的时候。如果我们的任何候选治疗药物获得监管部门的批准，我们还预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。由于任何临床前研究或临床试验的结果都高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们候选治疗药物的开发和商业化所需的实际数量。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。截至2022年12月31日，我们的营运资本约为50万美元。管理层认为，其营运资金状况令人对公司在自综合财务报表发布之日起计未来12个月内继续经营下去的能力产生重大怀疑。我们将需要大量的额外资金，用于进一步的研究和开发、计划中的临床测试、监管批准、建立制造能力，以及在必要时营销和销售我们的产品。我们未来筹集额外资金和维持运营的能力可能面临重大风险，而且不能保证将以可接受的条件提供额外资金或合作伙伴关系，以促进我们产品的成功商业化。如果在需要时或在有吸引力的条件下不能筹集资金，可能会迫使我们推迟融资, 减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。我们可能会尝试通过公共或私人股本或债务融资、与其他生物制药公司的合作和/或从其他来源筹集更多资金。

我们没有被批准用于商业销售的候选产品，我们从未从销售中产生任何收入，我们可能永远也不会盈利。

我们没有批准销售的候选产品，从未从销售中获得任何收入，从未盈利，也不指望在可预见的未来实现盈利。我们没有从生物制药产品的销售中获得任何收入。截至2022年12月31日，我们有8030万美元的赤字。从2015年7月我们更改名称和重点到2022年12月31日，累计产生的赤字为5030万美元。我们预计在其产品候选产品的研发、临床测试和申请监管批准期间会产生额外的损失。我们还预计将出现亏损，除非公司合作付款、产品销售和/或特许权使用费支付产生足够的收入来支持其持续运营。

我们将大部分财务资源投入PMN310的研发，包括PMN310的非临床开发活动和公司管理费用。我们预计，如果有的话，也需要几年时间，才能让我们的候选产品获得批准并准备商业化。我们预计在可预见的未来将继续蒙受亏损，我们预计随着我们继续开发PMN310和我们未来可能开发的任何其他候选产品并寻求监管部门的批准，准备并开始任何批准的候选产品的商业化，以及增加基础设施和人员来支持我们作为上市公司的药物开发努力和运营，这些亏损将会增加。我们预计，未来几年，任何此类损失都可能是巨大的。这些净亏损和负现金流已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。此外，这些净亏损可能会按季度或按年大幅波动。为了变得并保持盈利，我们必须开发PMN310或另一种具有可观收入的药物，并最终将其商业化。

我们可能永远不会成功地开发一种商业药物，即使我们成功地将一种或多种候选产品商业化，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。此外，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知的挑战。由于这些众多的风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者何时，

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或者，如果我们能够创造收入或实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力，我们将继续产生巨额研发成本和其他支出，以开发和营销更多的候选产品。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们将依靠第三方提供组件、研究、开发、测试和制造我们的候选产品，并在获得批准的情况下销售这些候选产品。失去这些第三方关系中的任何一个或其中任何一个未能履行对我们的义务，都可能影响我们及时开发和获得我们的候选产品的批准的能力。

我们的活动将要求我们与企业和学术合作者、许可人、被许可人和其他人就我们产品的研究、开发、临床测试、制造、营销和商业化达成各种安排。我们打算吸引企业合作伙伴，并参与更多的研究合作。然而，我们不能保证我们将能够以有利的条件建立这样的额外合作，如果有的话，或者我们目前或未来的合作是否会成功。未能为我们的产品吸引商业合作伙伴可能会导致在产品销售实现任何收入之前的大量临床测试、制造和商业化成本，或者如果资金不足，可能会导致延迟或计划中断。

如果任何合作伙伴未能开发、制造或成功地将我们有权拥有的任何产品或任何合作伙伴的产品进行商业化，我们的业务可能会受到不利影响。如果合作伙伴未能继续参与任何特定计划，可能会延迟或停止此类计划产生的产品的开发或商业化。此外，不能保证合作伙伴不会单独或与其他人(包括我们的竞争对手)合作开发其他技术或替代产品，作为开发我们计划所针对疾病的治疗方法的一种手段。

此外，我们将持有某些技术的许可证，不能保证这些许可证不会终止，也不能保证它们会在可接受的条件下续签。我们打算就其他公司和学术机构开发的技术进行额外的许可谈判。要协商的许可协议的条款可以包括，除其他外，要求支付里程碑式的付款，这可能是相当大的。我们还将有义务为销售使用许可技术的产品支付使用费，在某些情况下，还可能负责提交和起诉专利申请的费用。

我们打算依靠CRO和其他第三方为我们的候选产品进行、监督和监督我们的大部分研究、非临床测试和临床试验，如果这些第三方没有成功履行其合同职责、遵守法规要求或以其他方式令人满意地执行，我们可能无法获得监管批准或将候选产品商业化，或者此类批准或商业化可能会推迟，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们打算聘请CRO和其他第三方进行我们计划的非临床研究或临床试验，并监控和管理数据。我们预计未来将继续依赖第三方，包括临床数据管理组织、医疗机构和临床调查人员。这些第三方中的任何一方都可以终止与我们的合同，有些是在重大违约未治愈的情况下终止的，有些是为了方便起见随时终止的。如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法及时与替代第三方达成安排，或者无法以商业上合理的条款这样做，如果有的话。更换或增加CRO涉及大量成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们打算谨慎地管理我们与CRO的关系，但不能保证我们未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。此外，我们的CRO和其他进行试验的第三方的表现也可能会因正在进行的新冠肺炎疫情而中断，包括由于旅行或检疫政策、CRO或临床站点或作为新冠肺炎医疗保健提供者的其他供应商员工的风险敞口增加，或针对流行病的资源优先顺序。

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此外，进行我们临床试验的任何第三方将不是我们的员工，并且，除了根据我们与该等第三方的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的临床项目投入了足够的时间和资源。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会大幅增加，我们创造收入的能力可能会显著推迟。

我们计划依赖这些方来执行我们的非临床研究和临床试验，通常不控制他们的活动。我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守良好临床实践或GCP，这是进行、记录和报告临床试验结果的标准，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。如果我们或我们的任何CRO或其他第三方，包括试验地点，未能遵守适用的GCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用在cGMPs条件下生产的产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程，或者可能导致罚款、不利宣传以及民事和刑事制裁。

我们还被要求在指定的时间范围内注册某些正在进行的临床试验，并在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上公布某些已完成的临床试验的结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA报告其中的一些关系。FDA可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的经济关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对试验的解释。因此，FDA可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们开发的PMN310或任何其他候选产品的上市审批被拒绝。

我们还希望依赖其他第三方来存储和分发我们临床试验的产品供应。我们分销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者我们产品的商业化，产生额外的损失，并剥夺我们潜在的收入。

如果我们的任何第三方制造商在生产PMN310、PMN442、PMN267或我们开发的任何未来候选产品时遇到困难，或者未能满足严格执行的监管标准，我们为临床试验或(如果获得批准)提供商业销售候选产品的能力可能会被推迟或停止，或者我们可能无法保持商业上可行的成本结构。

制造PMN310、PMN442、PMN267和我们可能开发的任何其他候选产品所涉及的工艺都受到高度监管，并受到多重风险的影响。随着候选产品的开发通过非临床研究到后期临床试验的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法，在努力优化过程和结果的过程中进行更改是很常见的。这些变化有可能无法实现这些预期目标，而这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或其他未来临床试验的结果。当生产过程发生变化时，我们可能被要求提供临床前和临床数据，显示产品在这种变化前后的可比性、强度、质量、纯度或效力。如果微生物、病毒

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或者在我们的第三方制造商的设施中发现其他污染，这些设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染，这可能会推迟临床试验并对我们的业务造成不利影响。

为了对我们的候选产品进行临床试验，或者提供商业候选产品，如果获得批准，我们将需要生产小批量和大批量的产品。我们目前依赖第三方来制造我们的候选产品，如果获得批准，当我们过渡到我们的候选产品的商业化时，我们的制造合作伙伴将不得不修改和扩大制造流程。我们的制造合作伙伴可能无法及时或具有成本效益地成功修改或扩大我们的任何候选产品的制造能力，甚至根本无法。此外，在扩展活动期间可能会出现质量问题。如果我们的制造合作伙伴无法以足够的质量和数量成功扩大我们候选产品的生产规模，该候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或变得不可行，任何最终产品的监管批准或商业发布可能会延迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。此外，建设内部制造能力将带来重大风险，因为它无法规划、设计和执行一个复杂的项目，以便以及时和具有成本效益的方式建造制造设施。

此外，我们可能开发的任何候选产品的制造过程都将受到FDA、EMA和外国监管要求的约束，并受到持续监督，我们将需要与符合所有适用FDA、EMA和外国监管机构要求的制造商签订合同，包括持续遵守cGMP。如果我们或我们的第三方制造商无法根据FDA、EMA或其他监管机构的要求可靠地生产候选产品，我们可能无法获得或保持将此类候选产品商业化所需的批准。即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，也不能保证我们或我们的第三方合同制造商能够根据FDA、EMA或其他监管机构的要求生产获得批准的产品，以生产足够数量的产品，以满足产品可能推出的要求，或满足未来的潜在需求。这些挑战中的任何一项都可能推迟临床试验的完成，需要过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，损害商业化努力，增加我们的商品成本，并对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。严重的不遵守也可能导致施加制裁，包括警告或无标题信件、罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能为我们的候选产品授予上市批准、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能损害我们的声誉和业务。

我们可能会寻求与第三方合作，以开发我们的候选产品或将其商业化。如果这些合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力，包括PMN310、PMN442和PMN267。我们未来可能达成的任何合作安排都可能不会成功，这可能会对我们未来产品的开发和商业化能力产生不利影响。

我们可能会为PMN310、PMN442和PMN267以及我们未来在美国的任何候选产品的商业化寻找第三方合作伙伴，并可能就我们在美国以外的任何候选产品的开发和商业化达成合作协议。在美国，商业化合作伙伴可能包括大型生物技术或制药公司。我们可能在美国以外的合作伙伴很可能包括地区性和全国性的制药公司和生物技术公司。如果我们与任何第三方达成这样的安排，我们可能会对我们的合作者投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。

涉及我们的候选产品的协作将给我们带来以下风险：

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协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们未来的任何合作伙伴参与业务合并，我们对产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、减少或终止。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就任何合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议的合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA、EMA或美国以外的类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点以及行业和市场条件的情况下对这种所有权提出挑战，就可能存在不确定性。合作者还可以考虑备选产品或技术，以获得类似的指示，以及是否可以进行合作

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对于我们的产品候选人来说，这样的合作可能比与我们的合作更具吸引力。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法及时、以可接受的条款谈判更多的合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少该候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生收入。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的候选产品和我们开发的其他专有技术获得并保持足够的知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功将我们的候选产品和其他专有技术商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护专利、商业秘密保护和保密协议的组合，以保护与我们的候选产品相关的知识产权，以及我们开发的其他专有技术。如果我们不能获得或保持对我们的候选产品以及我们可能开发的其他专有技术的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

生物技术和制药公司的专利地位高度不确定，涉及复杂的法律、科学和事实问题，近年来一直是频繁诉讼的主题。

因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们的专利申请可能不会导致颁发保护我们的候选产品和我们可能开发的其他专有技术的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和产品商业化的专利。此外，到目前为止，美国或美国以外的许多司法管辖区还没有出现关于药品专利中允许的权利要求范围的一致政策。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权价值。因此，我们无法预测在我们可能拥有的或从第三方获得许可的申请中可能发布的专利中可能强制执行的权利要求的广度。此外，如果我们获得或许可的任何专利被视为无效和不可强制执行，我们将技术商业化或许可的能力可能会受到不利影响。

专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们的任何实际或潜在的未来合作伙伴将通过获得、捍卫和执行专利来成功保护我们的候选产品和其他专有技术及其用途。这些风险和不确定性包括：

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美国法院，让外国竞争者有更好的机会在这些国家创造、开发和营销竞争产品。

专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉或维护所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。尽管我们与有权获得我们研发成果的可专利方面的各方签订了保密和保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，但其中任何一方都可能违反此类协议，并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们为此类成果寻求专利保护的能力。此外，我们获得和保持有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明比现有技术可申请专利。此外，科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。如果我们没有充分保护我们的知识产权和专有技术，竞争对手可能会使用我们的候选产品和其他专有技术，侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。例如：

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其他公司已经提交了专利申请，未来也可能提交，涵盖与我们的产品和技术相似、相同或具有竞争力或对我们的业务重要的产品和技术。我们不能确定第三方拥有的任何专利申请不会优先于我们提交或授权的专利申请，或者我们或我们的许可人不会参与美国或非美国专利局的干扰、反对或无效诉讼。

我们不能确定已颁发的涵盖我们候选产品的专利中的权利要求将被美国专利商标局、美国法院或外国专利局和法院视为可申请专利。此外，一些国家的法律对专有权利的保护程度或方式不如美国法律。因此，我们在国际上保护和捍卫我们的知识产权可能会遇到重大问题。

生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能是不确定的。我们提交的或许可内的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其权利要求涵盖我们在美国或外国的候选产品。即使此类专利确实成功颁发，第三方也可能对其所有权、有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。任何对我们专利的成功反对都可能剥夺我们的独家权利，这是我们候选产品成功商业化所必需的。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利也可能不足以保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性，或者阻止其他人围绕我们的主张进行设计。如果我们的专利对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发，或者威胁到我们将我们的候选产品商业化的能力。

对于权利要求在2013年3月16日之前享有优先权的美国专利申请，可以由第三方发起干涉程序，或由美国专利商标局提起诉讼，以确定我们的专利或专利申请的专利权利要求所涵盖的任何主题是谁最先发明的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得权利许可。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们参与干预程序可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

对于在2013年3月16日之前包含无权享有优先权的权利要求的美国专利申请，专利法中存在更大程度的不确定性。2011年9月，《莱希-史密斯美国发明法》或《美国发明法》签署成为法律。美国发明法包括对美国专利法的一些重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。美国专利商标局正在制定管理《美国发明法》管理的法规和程序，与《美国发明法》相关的专利法的许多实质性修改，特别是“第一次提交”条款，于2013年3月16日颁布。这将要求我们了解从发明到提交专利申请的时间，并勤奋地提交专利申请，但情况可能会阻止我们迅速提交关于我们发明的专利申请。目前还不清楚美国发明法将对我们的业务产生什么影响

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公事。因此，美国发明法及其实施可能会增加围绕专利申请起诉和我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

任何个别专利的期限取决于授予该专利的国家的适用法律。在美国，只要及时支付所有维护费，专利的有效期通常为自其申请提交日起20年或最早要求的非临时申请日。在某些情况下，可以延长专利期，但专利的有效期是有限的，因此，它提供的保护也是有限的。当涵盖我们候选产品的所有专利的条款到期时，我们的业务可能会受到竞争产品的竞争，包括我们产品的生物相似版本。

我们的候选产品受到某些专利或专利申请的保护，这些专利或专利申请在不同的时间到期。我们不能确定我们是否会为我们现有专利组合中超出我们权利的候选产品申请并获得专利保护。如果我们无法在我们的候选产品上获得额外的专利保护，我们针对生物相似市场进入的主要保护将限于监管生物排他性。

如果我们的候选产品没有获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们提交或许可的一项或多项来自美国专利申请的专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复行动》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期限延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利延长期(PTE)长达五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起的14年，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。某些外国司法管辖区也有类似的专利期恢复条款，以补偿监管审查造成的商业化延迟，例如在欧洲，根据补充保护证书(SPC)。如果我们在开发工作中遇到延误，包括我们未来的临床试验，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。此外，如果我们未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能得不到延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的产品的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少。

如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生关于知识产权的纠纷，包括：

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如果围绕我们许可的知识产权的纠纷妨碍或削弱我们以可接受的条款维持目前的许可安排和/或确保我们对许可知识产权的权利的能力，我们的业务、运营结果、财务状况和前景可能会受到不利影响。我们可能会在未来获得额外的许可证，如果我们不履行这些协议下的义务，我们可能会遭受不利后果。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。任何颁发的专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用应在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请外部律师向外国专利代理机构支付这些费用。虽然有时可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式纠正疏忽，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区专利权的部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会比其他情况下更早地以类似或相同的产品或技术进入市场，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生实质性的不利影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

与其他生物技术和制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是获得和执行专利。我们的专利权可能会受到美国或外国专利法、专利案例法、USPTO规则和条例或外国专利局规则和条例的发展或不确定性的影响。在生物技术和制药业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外，美国可随时修改其专利法和条例，包括通过立法、制定管理规则或司法判例，对现有专利保护范围产生不利影响，削弱专利权人获得专利、实施专利侵权和获得禁令和/或损害赔偿的权利。例如，过去几年，随着联邦巡回上诉法院和最高法院发布各种意见，美国专利商标局多次修改其对从业人员的指导意见，美国联邦法典第35编第101条下的可申请专利标的的范围发生了重大变化。其他国家也可能以不利的方式修改其专利法，从而缩小专利保护的范围，削弱专利权人获得专利、实施专利侵权以及获得禁令和/或损害赔偿的权利。

此外，美国和其他国家的政府可以随时修改法律和法规，为质疑已颁发专利的有效性创造新的途径。例如，《美国发明法》设立了新的授权后行政程序，包括授权后审查，各方间审查和派生程序，允许第三方质疑已颁发专利的有效性。这适用于我们所有的美国专利，即使是在2013年3月16日之前发布的专利。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能

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以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或强制执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

专利具有国家或地区效力。对我们的候选产品和我们在世界各国开发的其他专有技术申请、起诉和保护专利将是令人望而却步的昂贵。此外，一些国家的法律对知识产权的保护方式和程度与美国法律不同。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并进一步将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但这种专利保护的执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

可专利性的要求在某些国家可能有所不同。例如，与其他国家不同，中国对专利性的要求更高，并特别要求对所声称的药物的医疗用途进行详细说明。与美国不同的是，在印度，药物的监管批准与其专利状态之间没有联系。除了印度，欧洲的某些国家和发展中国家，包括中国，都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。

在这些国家，如果专利被侵犯，或者如果我们被迫向第三方授予许可，我们的补救措施可能有限，这可能会大幅降低这些专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术或医药产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

我们可能会成为挑战我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔的对象。

我们可能会受到前雇员(包括我们许可人的前雇员)、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利权、商业秘密或其他知识产权中的利益的索赔。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行。例如，我们可能会因为以下原因而引起发明权纠纷：关于被指定为发明人的不同个人的贡献的不同意见；外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响；参与开发我们的候选产品的第三方的义务冲突；或者由于关于潜在共同发明的共同所有权的问题。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他挑战库存和/或所有权的索赔。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

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我们可能无法成功地通过许可证内获得或维护我们开发流程的产品组件和流程的必要权利。

目前，我们通过获得UBC的许可，对我们的候选产品拥有知识产权。我们还通过与UHN的许可获得了知识产权许可，如果该协议继续有效，我们可能被要求在未来向UHN支付较低的个位数特许权使用费和向UBC支付较低到较高的个位数特许权使用费。由于我们的计划可能需要使用由第三方持有的其他专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。此外，我们的候选产品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。我们可能无法以合理的条款从第三方获得或获得与我们认为对我们的候选产品必需的任何成分、配方、使用方法、工艺或其他知识产权相关的专有权利。即使我们能够获得此类专有权的许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。

如果我们从第三方获得许可或与第三方合作，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护或强制执行专利，包括我们从第三方许可的技术，或者此类活动，如果由我们控制，可能需要这些第三方的投入。如果我们的任何许可人或合作伙伴未能以符合我们业务最佳利益的方式起诉、维护和强制执行此类专利和专利申请，包括支付所有适用于我们候选产品的专利费用，我们可能会失去我们对这些权利的知识产权或我们对这些权利的排他性，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们有权控制我们从第三方获得许可的专利和专利申请的专利起诉，我们仍可能受到我们许可人及其律师在我们控制专利起诉之日之前的行为或不作为的不利影响或损害。我们还可能需要我们的许可人和协作者的合作来执行任何许可的专利权，而这种合作可能不会被提供。因此，不得以符合我们业务最大利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请，或遵守适用的法律和法规，这可能会影响该等专利或该等申请可能颁发的任何专利的有效性和可执行性。

此外，根据我们当前或未来的许可，我们可能有义务，包括支付特许权使用费和里程碑付款，任何未能履行这些义务的行为都可能使我们的许可方有权终止许可。必要许可的终止，或许可专利或专利申请的到期，可能会对我们的业务产生重大不利影响。如果任何此类许可终止，如果许可人未能遵守许可条款，如果许可人未能对侵权第三方强制执行许可专利，如果许可专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可，我们的业务将受到影响。此外，如果任何许可证终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方可以获得寻求监管部门批准并销售与我们相同或相似的产品的自由。此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，无论其是非曲直，我们可能会受到索赔，即我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。此外，虽然我们目前不能确定我们将被要求为未来产品的销售支付多少版税义务，但金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权(如果有的话)。因此，即使我们成功地开发了产品并将其商业化，我们也可能无法实现或保持盈利。

第三方专有权的许可和获取是一个竞争领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在实施许可或获取第三方专有权的战略，我们可能认为这些第三方专有权是必要的或有吸引力的，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。

例如，我们已经并可能在未来与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些

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机构为我们提供了一个选项，可以通过谈判获得机构在合作中获得的任何技术专有权利的独家许可。无论协商许可的选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下协商许可。如果我们无法做到这一点，该机构可能会在排他性的基础上将他们的专有权利提供给其他各方，这可能会阻止我们继续执行我们的计划。此外，根据我们与这些机构或其他交易对手的现有或未来许可协议，可能会发生纠纷，其中可能会导致这些协议的终止或重新谈判，或以其他方式要求我们承担重大财务义务。

此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿以合理的条款或根本不愿意将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本不能。如果我们不能以商业上合理的条款成功地获得所需的第三方知识产权，我们的产品商业化能力以及我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。

第三方声称侵犯知识产权可能会阻碍或推迟我们的药物发现和开发工作。

我们的成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和所有权。在美国国内和国外都有大量诉讼，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权，以及挑战专利的行政诉讼，包括各方间美国专利商标局的复审、干预和复审程序，或外国司法管辖区的异议和其他类似程序。美国发明法引入了新的程序，包括各方间评审和拨款后评审。这些程序的实施给未来对我们的专利提出挑战的可能性以及这种挑战的结果带来了不确定性。在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的颁发，我们与候选产品相关的活动可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。

制药和生物技术行业产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。我们不能向您保证，我们当前或未来的任何候选产品都不会侵犯现有或未来的专利。我们可能不知道已经发布的专利，第三方可能声称被我们当前或未来的候选产品之一侵犯了。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在我们目前不知道的第三方专利，包括与我们的候选产品相关的材料、成分、配方、制造方法或处理方法，或者我们候选产品的使用或制造。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，并且在提交后的18个月或更长时间内可能是保密的，因此当前可能存在未决的第三方专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品和其他专有技术可能会侵犯已颁发的专利，或者这些第三方声称使用我们的技术会侵犯这些专利。就侵犯或挪用我们的知识产权向我们提出索赔的各方可以寻求并获得禁令或其他衡平法救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额费用，并可能从我们的业务中大量转移管理层和其他员工资源。

如果我们在未来的技术开发中与第三方合作，我们的合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或者可能以引发诉讼的方式使用我们的专有信息，从而危及或使我们的知识产权或专有信息无效，或使我们面临诉讼或潜在责任。此外，合作者可能会侵犯第三方的知识产权，这可能会使我们面临诉讼和潜在的责任。未来，我们可能会同意就第三方提出的某些知识产权侵权索赔向我们的商业合作者提供赔偿。

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第三方声称的任何专利侵权索赔都将非常耗时，并可能：

如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的产品或方法没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这两点。证明无效或不可强制执行是困难的。例如，在美国，在联邦法院面前证明无效需要出示明确和令人信服的证据，以推翻已颁发专利享有的有效性推定。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额费用，并分散管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求可能无法获得的许可，为侵权诉讼辩护，或在法庭上挑战专利的有效性或可执行性。专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源来使这些行动取得成功。此外，如果我们没有获得许可、开发或获得非侵权技术、未能成功地为侵权行为辩护或侵犯了被宣布为无效或不可执行的专利，我们可能会遭受巨大的金钱损失，在将我们的候选产品推向市场时遇到重大延误，并被禁止开发、制造或销售我们的候选产品。

我们并不总是对第三方未决的专利申请和专利进行独立审查。我们不能确定我们或我们的许可人的任何专利搜索或分析，包括但不限于相关专利的识别、相关专利权利要求的范围分析或相关专利到期的确定，都是完整或彻底的，我们也不能确定我们已经识别了美国、欧洲和其他地区与我们的候选产品商业化相关或必要的每一项第三方专利和待定申请，因为：

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此外，专利权利要求的范围由法律解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史决定，并可能涉及其他因素，如专家意见。我们对专利或待决申请中权利要求的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们销售产品的能力产生负面影响。此外，我们可能会错误地确定我们的技术或产品候选不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能错误地预测第三方未决的专利申请是否会提出相关范围的权利要求。我们对美国或国际上任何我们认为相关的专利的到期日期的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的产品或候选产品的能力产生负面影响。

我们的竞争对手可能已经提交了涵盖与我们类似的技术的专利申请，并且其他竞争对手可能拥有或获得了专利或专有权利，这可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品或未来产品或损害我们的竞争地位的能力。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量的第三方美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。任何此类专利申请可能优先于我们的一项专利申请，这可能进一步要求我们获得涵盖此类技术的已颁发专利的权利。如果另一方就与我们的发明类似的发明提交了美国专利申请，我们可能不得不参与美国专利商标局宣布的干涉诉讼，以确定发明在美国的优先权。这些诉讼的成本可能很高，如果在我们不知情的情况下，对方在我们自己的发明之前独立达成了相同或类似的发明，导致我们在美国失去关于此类发明的专利地位，则此类努力可能不会成功。其他国家也有类似的法律，允许对专利申请保密，并可能有权在这些司法管辖区优先于我们的申请。

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定因素都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响。

如果第三方在针对我们的专利侵权诉讼中获胜，我们可能不得不停止制造和销售侵权产品，支付大量损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和律师费，如果我们被发现故意侵犯第三方的专利，从第三方获得一个或多个许可证，支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们无法预测是否会有这样的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要从第三方获得许可证，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。即使我们能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会让我们的竞争对手获得相同的知识产权。

我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。

就像在生物技术和制药行业中常见的那样，除了我们的员工外，我们还聘请顾问来帮助我们开发我们的候选产品和其他专有技术。这些顾问中的许多人，以及我们的许多员工，以前曾受雇于或可能曾提供或可能

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目前为包括我们的竞争对手或潜在竞争对手在内的其他制药公司提供咨询服务。我们可能会受到以下指控的影响：我们、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或泄露了其前雇主或其前客户或现任客户的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队和其他员工的注意力。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时和不成功的。此外，如果在法庭上提出质疑，我们已颁发的专利可能被认定为无效或无法强制执行，我们可能会因与专利和其他知识产权有关的诉讼或其他诉讼而产生巨额费用。

包括竞争对手在内的第三方可能会侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利、将来可能向我们颁发的专利或授权给我们的许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能需要或选择提起侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止对我们知识产权的侵权、挪用或其他侵犯，特别是在法律可能不像美国那样全面保护这些权利的国家，或者如果我们需要但没有得到我们许可人的同意或合作来强制执行此类知识产权。

如果我们选择诉诸法院阻止另一方使用我们的专利中声称的发明，该个人或公司有权要求法院裁定此类专利无效、不可强制执行，或因各种原因不应针对该第三方强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由包括据称未能满足专利性的几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、缺乏书面描述、不确定性或不可使用性。不可执行性主张的理由可能包括与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述，即犯下不公平行为的指控。第三方也可以向美国专利商标局提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。外国专利局和法院也有类似的挑战专利有效性和可执行性的机制，并可能导致我们或我们的许可人现在或将来持有的任何外国专利被撤销、取消或修改。法律断言无效和不可强制执行后的结果是不可预测的，现有技术可能会使我们的专利或我们许可人的专利无效。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对该候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

由第三方引起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，或者根本不向我们提供许可，或者如果提供了非独家许可，而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集进行未来临床试验所需资金、继续我们的研究计划、从第三方获得必要技术许可或建立有助于我们将候选产品推向市场的开发或制造合作伙伴关系的能力产生重大不利影响。

我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。即使解决方案对我们有利，但与我们的知识产权有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响

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股份。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

我们执行专利权的能力取决于我们在有管辖权的法院确立地位的能力。专利持有者或专利被许可人是否具有地位可能是不确定的，考虑因素也很复杂。然而，如果许可方被要求加入，而他们不愿意这样做，我们可能无法继续进行侵权诉讼。

我们行使专利权的能力取决于我们检测侵权行为的能力。可能很难检测到不宣传与其产品和服务相关的组件或方法的侵权者。此外，可能很难或不可能获得竞争对手或潜在竞争对手的产品或服务侵权的证据。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，如果我们获胜，获得的损害赔偿或其他补救措施可能没有商业意义。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能无法针对第三方强制执行我们的知识产权。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可以得出结论，即使第三方侵犯了我们已颁发的专利或可能通过专利申请或其他知识产权颁发的专利，提起和执行此类索赔或诉讼的风险调整成本可能过高，或者不符合我们公司或我们股东的最佳利益。在这种情况下，我们可能会决定，更谨慎的做法是简单地监测情况，或者发起或寻求其他非诉讼的行动或解决方案。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

我们依靠商业秘密来保护我们的专有技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。我们在一定程度上依赖与员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和/或其他顾问的保密协议，以及与员工、顾问和顾问的发明协议，以保护我们的商业秘密和其他专有信息。除了合同措施外，我们还试图使用公认的物理和技术安全措施来保护我们专有信息的机密性。尽管我们做出了这些努力，但我们不能保证所有这些协议都得到了适当的执行，这些协议可能无法有效地防止机密信息的披露，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供足够的补救措施。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。例如，作为其透明度倡议的一部分，FDA目前正在考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，如果不能获得或维持商业秘密保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。

此外，此类安全措施可能无法为我们的专有信息提供足够的保护，例如，在员工、顾问、客户或拥有授权访问权限的第三方盗用商业秘密的情况下。我们的安全措施可能无法阻止员工、顾问或客户盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，我们对此类不当行为采取的追索权可能无法提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。未经授权的各方还可能试图复制或反向工程我们认为是专有的产品的某些方面。尽管我们使用普遍接受的安全措施，但不同司法管辖区保护商业秘密的标准可能会有所不同。

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强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。此外，第三方仍可能获得此信息或可能独立获得此信息或类似信息，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。随着时间的推移，商业秘密将通过独立开发、发表期刊文章以及将熟练的艺术人员从一家公司转移到另一家公司或从学术界转移到行业科学职位的方式在行业内传播。尽管我们与第三方达成的协议通常会限制我们的顾问、员工、合作者、许可人、供应商、第三方承包商和/或顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，但我们的协议可能包含某些有限的发布权。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。由于我们希望在产品的开发、制造和分销以及提供我们的服务时不时依赖第三方，我们有时必须与他们分享商业秘密。尽管采取了上述合同和其他安全预防措施，但共享商业秘密的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或被披露或使用违反这些协议的风险。如果发生任何此类事件，或者如果我们失去了对我们的商业秘密的保护, 这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位将受到损害。如果我们不在专利发布前申请专利保护，或者如果我们不能以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力可能会受到威胁。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号一旦注册，可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们可能会将我们的商标和商品名称授权给第三方，例如分销商。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导方针，但被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。我们执行或保护与商标、商业名称、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能是无效的，可能会导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

此外，我们可能建议在美国的候选产品中使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA(或外国司法管辖区的同等行政机构)反对我们建议的任何专有产品名称，可能需要花费大量额外资源，以努力确定符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适替代名称。欧洲也有类似的要求。此外，在许多国家，拥有和维持商标注册可能不能针对高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供充分的辩护。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

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通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，如“进行权”、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

截至本年度报告10-K表格的日期，我们的专利和我们的候选产品都不受进入权的约束。然而，我们未来的一些专利可能是通过使用美国政府资金产生的，我们可能会在未来获得或许可通过使用美国政府资金或赠款产生的知识产权。根据1980年的《贝赫-多尔法案》，美国政府对由政府资助开发的发明拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：(1)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(2)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(3)政府必须采取行动满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。如果美国政府行使其对我们未来知识产权的进行权，这些权利是通过使用美国政府的资金或赠款产生的，我们可能会被迫许可或再许可我们开发的知识产权或我们以对我们不利的条款许可的知识产权, 也不能保证我们会因为行使这种权利而得到美国政府的补偿。如果授予人没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含任何这些发明的产品或通过使用任何这些发明而生产的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权的所有者或受让人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款向潜在的被许可人授予许可，而这些许可可能会在美国进行大量生产，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，那么提供资金的联邦机构可能会放弃对美国工业的这种偏好。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

与法律和监管合规事项相关的风险

我们与客户、医疗保健提供者(包括医生)和第三方付款人的关系直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律和其他医疗法律法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

美国和其他地方的医疗保健提供者，包括医生和第三方付款人，将在推荐和处方我们获得营销批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人员、主要调查人员、顾问、客户和第三方付款人的安排使我们受到各种联邦和州欺诈和滥用法律以及其他医疗保健法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法律以及通常被称为医生支付阳光法案的法律和根据此类法律颁布的法规。这些法律将影响我们的临床研究、拟议的销售、营销和教育计划，以及与医疗保健专业人员的其他互动。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展或可能开展业务的州的患者隐私法的约束。有关与这些法律和法规相关的风险的更多信息，请参阅《企业-政府法规--美国医疗欺诈和滥用法律及合规要求》。

这些法律的范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。即使采取了预防措施，政府当局也可能会得出结论，尽管我们努力遵守，但根据当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的法规、法规或判例法，我们的商业实践可能会受到挑战。如果我们的

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如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、将药品排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、声誉损害以及我们业务的缩减或重组。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，该个人或实体可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。禁止或限制销售或撤回未来上市的产品可能会以不利的方式对我们的业务产生实质性影响。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规环境，以及建立和维护稳健且可扩展的系统以符合具有不同合规或报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司可能与一项或多项要求发生冲突的可能性。

即使我们获得了PMN310、PMN442、PMN267或任何未来候选产品的监管批准，它们仍将受到持续的监管监督，这可能会导致大量额外费用。

即使我们对PMN310、PMN442和PMN267或任何未来的候选产品获得任何监管批准，这些候选产品也将受到适用于研究、开发、测试、制造、标签、包装、储存、广告、推广、抽样、记录和提交安全和其他上市后信息等方面的持续监管要求的约束。我们就PMN310、PMN442、PMN267或任何未来的候选产品获得的任何监管批准也可能受到风险评估和缓解策略(REMS)、对药物可上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或要求我们进行可能代价高昂的上市后测试和监控研究，包括第四阶段试验和监控，以监控药物的质量、安全性和有效性。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能会导致撤回上市批准。我们还将被要求立即向监管部门报告任何严重和意想不到的不良事件以及产品的某些质量或生产问题，以及其他定期报告。任何解决药物安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟，或者增加确保合规的成本。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

此外，药品制造商还必须支付使用费，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确定是否符合cGMP要求，以及是否遵守在BLA或外国营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现某种产品存在以前不为人知的问题，例如未预料到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的生产设施存在问题，或者如果监管机构不同意该药物的促销、营销或标签，监管机构可能会对该药物、该生产设施或我们施加限制，包括要求召回或要求将该药物从市场上召回或暂停生产。

如果我们在产品候选获得批准后未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

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政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将候选产品商业化的能力(如果获得批准)，并损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

不遵守健康和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动和民事或刑事处罚、私人诉讼或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们受涉及隐私和数据安全的联邦、州和外国数据保护法律和法规的约束或影响。在美国，许多联邦和州法律法规(包括经HITECH修订的HIPAA)、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法(包括管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的联邦贸易委员会法案第5条)可能适用于我们的运营和任何未来合作者的运营。此外，我们可能会从第三方获取健康信息，包括我们从其获取临床试验数据的研究机构，这些机构受到HIPAA(经HITECH修订)以及其他隐私和数据安全法律的隐私和安全要求的约束。根据事实和情况，如果我们以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到重大的行政、民事和刑事处罚。此外，各州也实施了类似的隐私法律法规。例如，加利福尼亚州最近还颁布了2018年加州消费者隐私法案，简称CCPA。CCPA赋予加州居民更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择不分享某些个人信息，并接收有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA还规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露行为的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。CCPA于2020年1月1日生效，并授权加州总检察长从7月1日起对违规行为采取执法行动, 2020年。CCPA不时被修改，目前尚不清楚这项立法将进一步修改什么，如果有的话，或如何解释。按照目前的规定，CCPA可能会影响我们的业务活动，因此可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。联邦和其他州也提出了许多类似的隐私法。

外国数据保护法，包括被称为一般数据保护法规(GDPR)的2016/679号法规，也可能适用于欧盟、英国或英国的健康相关和其他个人信息数据主体。GDPR于2018年5月25日起施行。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括对数据保护要求的强有力的监管执行，以及如果不合规可能被处以高达2000万欧元或违规公司全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR对欧盟个人信息的收集、使用、存储和披露提出了许多要求

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或英国数据主体，包括向数据主体提供通知并获得其同意的要求、个人数据违规通知、个人信息的跨境转移，以及尊重和规定欧盟或英国个人与其个人信息有关的权利，包括访问、更正和删除其数据的权利。

遵守美国和外国的数据保护法律和法规可能会要求我们在合同中承担更繁重的义务，要求我们进行代价高昂的合规工作，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下，影响我们或我们的合作伙伴或供应商在某些司法管辖区运营的能力。不遵守美国和外国的数据保护法律和法规可能会导致政府调查和/或执法行动、罚款、民事或刑事处罚、私人诉讼或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

此外，我们或我们的任何潜在合作者获得信息的临床试验受试者，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权、未能遵守数据保护法或违反了我们的合同义务，即使我们被认定不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，从而可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性和不利影响。

即使我们在美国或欧盟的任何候选产品获得FDA或EMA批准，我们也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或将其商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在任何特定的司法管辖区销售任何产品，我们必须在每个国家的基础上建立和遵守关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。

美国FDA或欧盟EMA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构也批准。然而，未能在一个司法管辖区获得批准，可能会对我们在其他地方获得批准的能力产生负面影响。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。

审批流程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。

寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和增加成本，并需要额外的非临床研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括在国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们开发的任何产品充分发挥市场潜力的能力将无法实现。

医疗保健立法或监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生负面影响。

美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗体系的立法和监管改革。美国政府、州立法机构和外国政府也对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。可能影响我们业务的其他变化包括管理联邦医疗保健计划登记的变化，

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报销变化，医疗保险交易所关于处方药福利的规则，以及欺诈、滥用和执法。ACA的继续实施和额外法律法规的通过可能会导致新计划的扩大，如为绩效计划支付联邦医疗保险，并可能影响现有的政府医疗计划，例如通过改善医生质量报告系统和反馈计划。有关最近颁布和未来立法的风险的更多信息，请参阅“企业-政府监管-医疗改革措施。”

我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健药物和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选药物的需求减少或额外的定价压力。美国的个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些药品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们药品的最终需求或给我们的药品定价带来压力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

我们的业务活动可能受到1977年《反海外腐败法》(“FCPA”)以及类似的反贿赂和反腐败法律的约束。

我们的业务活动可能受到《反海外腐败法》、美国国内贿赂法规以及我们可能开展业务的其他国家的类似反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束，包括

英国《2010年反贿赂法》。《反海外腐败法》一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，医院由政府拥有和运营，根据《反海外腐败法》，医生和其他医院员工将被视为外国官员。我们不能确定我们的所有员工、代理商、承包商或我们附属公司的员工是否都会遵守所有适用的法律和法规，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律和法规可能会导致对我们、我们的官员或员工的罚款、刑事制裁、关闭我们的设施、实施合规计划和禁止开展我们的业务。任何此类违规行为可能包括禁止我们在一个或多个国家或地区提供我们的候选产品，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准、《反海外腐败法》和类似的反贿赂和反腐败法律，以及可能严重损害我们业务的要求和内幕交易。

我们面临着员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA和非美国监管机构的规定，向FDA和非美国监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，卫生保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。员工的不当行为还可能涉及对在临床试验过程中获得的信息的不当使用，这可能导致监管机构

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制裁和严重损害我们的声誉。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

我们的保险单很贵，而且只保护我们免受一些商业风险的影响，这些风险会让我们承担大量未投保的责任。

我们不为我们的业务可能遇到的所有类别的风险投保。我们目前维持的一些保单包括一般责任、产品责任以及董事和高级职员保险。然而，我们不知道我们是否能够保持足够的保险覆盖水平。我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍PMN310或任何其他候选产品的商业化。任何重大的未投保责任可能需要我们支付大笔金额，这将对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。

与我们的商业和工业有关的风险

在技术和科学快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手有可能在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更安全或更有效的疗法。

新药的开发和商业化竞争激烈。此外，广告领域的特点是竞争激烈，高度重视知识产权。我们可能会在未来寻求开发或商业化的任何候选产品方面面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。

潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

如果获得批准，PMN310将与目前批准用于治疗AD患者的疗法竞争，后者主要是为了治疗AD的症状而开发的，而不是治疗疾病的根本原因，如美金刚和胆碱酯酶抑制剂。PMN310还可能与一种或多种针对Aβ或淀粉样斑块的潜在疾病修改疗法竞争。Biogen的aducanumab于2021年6月在加速审批路径下获得FDA批准，该路径允许更早批准治疗严重疾病和基于替代终点的未满足医疗需求的药物。欧洲和日本正在等待阿杜卡努单抗的监管批准。其他已知正在开发与β/淀粉样斑块相关靶点的疗法的公司包括阿尔茨海恩公司、阿尔兹诺瓦公司、中外制药有限公司、认知治疗公司、卫材有限公司、礼来公司、Grifols公司、Kalgene制药公司、神经免疫股份公司、诺华制药、Acumen制药公司、普罗塞纳生物科学公司、罗氏控股公司(包括其全资子公司基因泰克)和沃伦治疗公司。此外，PMN310如果获得批准，还可能与包括艾伯维公司在内的几家公司正在开发的旨在解决AD根本原因的其他潜在疗法竞争。AC免疫公司，Alector，Inc.，Anavex生命科学公司，Annovis Bio，Inc.，Athera Pharma，Inc.，Bioaven制药公司，Cassava Sciences，Inc.，Cortexyme，Inc.，Denali Treeutics，Inc.，强生(包括其全资子公司杨森)和武田制药有限公司。

我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与他们的战略合作伙伴，在研发、制造、非临床测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的候选产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员以及建立临床试验地点和患者方面与我们竞争

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注册临床试验，以及获取与我们的计划互补或必要的技术。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的候选产品，我们的商业机会可能会减少或消失。此外，目前批准的候选产品可能会被发现申请治疗AD，这可能会使这些候选产品相对于我们的任何候选产品具有显著的监管和市场时机优势。我们的竞争对手也可能比我们从FDA获得批准更快地获得FDA、EMA或其他监管机构对其候选产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的候选产品或技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销我们可能开发的任何竞争对手的候选产品。

如果我们的竞争对手销售的候选产品比我们的候选产品更有效、更安全或更便宜，如果获得批准，或者比我们的候选产品更早上市，我们可能无法取得商业成功。此外，制药行业的特点是技术变化迅速。如果我们不能保持在技术变革的前沿，我们可能就无法有效地竞争。我们的竞争对手开发的技术进步或候选产品可能会使我们的技术或候选产品过时、缺乏竞争力或不经济。

如果我们不能吸引和留住高级管理人员和关键科学人才，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

我们的成功在一定程度上取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理人员以及临床和科学人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层成员，特别是我们的首席执行官Gail Farfel博士，以及我们的资深科学家和我们管理团队的其他成员。这些人中的任何一个失去服务都可能延迟或阻止我们产品流水线的成功开发、我们计划中的临床试验的启动或完成，或者我们的候选产品或任何未来候选产品的商业化。

生物制药领域对合格人才的竞争非常激烈，因为拥有我们行业所需技能和经验的个人数量有限。在我们扩大临床开发和启动商业活动时，我们将需要招聘更多的人员。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住优质人才，甚至根本无法吸引和留住人才。此外，如果我们从竞争对手那里雇佣人员，我们可能会受到指控，称他们被不正当地索要，或他们泄露了专有或其他机密信息，或他们的前雇主拥有他们的研究成果。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们当前或未来候选产品的商业化。

由于我们的候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

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如果我们无法以可接受的成本和承保范围获得并维持足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，我们目前或未来开发的任何候选产品的商业化可能会被阻止或阻止。我们目前为我们的临床试验投保产品责任保险。虽然我们承保此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们保险的全部或部分承保范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也有各种免赔额和免赔额，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们将不得不支付任何由法院裁决或在和解协议中谈判达成的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或能够获得足够的资金来支付这些金额。此外，在未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受损失。如果我们获得营销我们的任何候选产品的批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，以包括销售该候选产品；但是，我们可能无法以商业合理的条款或根本无法获得这一责任保险。

我们可能会探索可能永远不会实现或可能失败的战略合作。

我们可能会尝试通过有选择地与领先的治疗公司和其他组织合作来扩大我们平台的全球覆盖范围。因此，我们可能会定期探索各种可能的其他战略合作，以努力获得更多候选产品或资源。目前，我们无法预测这种战略合作可能采取什么形式。如果我们真的形成了这样的合作，我们打算保留我们在关键地理区域的项目的重要经济和商业权利，这些地区是我们长期战略的核心。在寻找合适的战略合作伙伴方面，我们可能会面临激烈的竞争，而战略合作的谈判和记录可能会很复杂和耗时。我们可能无法在可接受的条件下谈判战略合作，或者根本不能。我们无法预测何时(如果有的话)我们将加入任何额外的战略合作，因为与建立这些合作相关的许多风险和不确定性。

与新冠肺炎疫情相关的风险

我们的业务和运营已经并可能进一步受到不断演变和持续的新冠肺炎全球疫情的不利影响。

我们的业务和运营已经并可能进一步受到最近和正在演变的新冠肺炎病毒的影响，以及减轻它的努力，这种病毒于2020年3月被世界卫生组织宣布为全球大流行。新冠肺炎大流行导致旅行和其他限制，以减少疾病的传播，包括美国和欧盟的公共卫生指令和命令，其中包括在不同时期，指示个人在其居住地避难，指示企业和政府机构停止在实物地点的非必要行动，禁止某些非必要的集会和活动，并下令停止非必要的旅行。例如，2020年4月，新冠肺炎大流行导致我们的一个实验室关闭了几个月，以遵守旨在防止病毒进一步传播的地方和联邦规定。未来与新冠肺炎疫情相关的远程工作政策和类似的政府命令或对业务运营进行的其他限制可能会对生产率产生负面影响，并可能扰乱我们正在进行的研发活动以及我们的临床计划和时间表，其严重程度将部分取决于这些限制的持续时间和严重程度，以及我们在正常过程中开展业务的能力受到的其他限制。此外，此类订单还可能影响材料的可用性或成本，这将扰乱我们的供应链和制造努力，并可能影响我们进行正在进行和计划中的临床试验和准备活动的能力。

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我们还经历了临床前供应链中断，包括由于新冠肺炎大流行，与我们的IND使能工作以及用于我们的非临床研究的非人类灵长类动物相关的制造材料和用品的价格上涨和供应减少。此外，新冠肺炎疫情对外部各方(如学术机构或潜在的制药合作伙伴)造成的业务中断可能会影响我们推进或有效合作我们的计划的能力。

新冠肺炎的蔓延已经在全球范围内造成了广泛的影响，可能会对我们的经济产生实质性的影响。虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但持续的大流行可能会导致全球金融市场严重混乱，降低我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生重大影响。

全球新冠肺炎大流行仍在继续演变。新冠肺炎大流行对我们的业务和运营的影响程度，包括我们的临床开发和监管努力，将取决于截至提交本10-K表格年度报告时高度不确定和无法自信地预测的未来发展，例如疾病的最终地理传播、疫情持续时间、现有或新业务中断的持续时间和影响，以及美国和其他国家为控制和治疗疾病而实施的旅行限制、隔离、社会距离要求和企业关闭的短期影响和最终有效性。以及疫苗的有效性和可获得性以及个人接种这种疫苗的意愿。因此，我们还不知道对我们的业务、我们的临床和监管活动、医疗保健系统或全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

此外，如果正在进行的新冠肺炎大流行对我们的业务和运营结果产生不利影响，它还可能具有加剧本报告中描述的许多其他风险和不确定性的效果。风险因素“部分。

正在进行的新冠肺炎大流行可能会对科学人员、医生和其他医疗专业人员的可用性产生负面影响，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。

我们依赖于科学人员、医生和其他医疗保健专业人员的可用性来提供检测服务。如果科研人员、医生和其他医疗保健专业人员在未来因任何原因(包括新冠肺炎感染)而无法或不愿提供这些服务，这将导致我们的业务中断，直到相应的缓解。因此，与我们现有员工相关的空缺和残疾可能会导致我们的业务中断，并导致收入下降。

随着我们扩大业务，我们可能会遇到困难，难以获得必要的专业科学、医疗和熟练的支持人员来支持我们不断扩大的业务，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，我们在张贴时遵循张贴的健康指南，以保护我们员工的健康，并减少严重疾病(包括新冠肺炎)对我们运营的潜在影响。然而，如果我们办公室或研发设施的员工或访客感染了新冠肺炎，可能会危及我们的员工，从而导致我们设施的中断或暂停运营。政府当局也可以要求暂停运营，以应对新冠肺炎疫情。这将对我们的运营产生负面影响，可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

与我们普通股所有权和我们作为美国上市公司的地位相关的风险

对公司普通股的投资是投机性的，涉及风险，不能保证回报。

不能保证普通股在短期或长期内会获得任何正回报。持有普通股是投机性的，涉及高度风险，只应由财务资源足以使其承担此类风险且不需要立即在其投资中流动资金的持有人进行。持有普通股只适用于有能力吸收部分或全部所持股份损失的持有者。

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目录表

如果股票研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告的影响。作为一家新上市的公司，我们预计股票研究分析师的研究范围有限。股票研究分析师可能选择不提供我们普通股的研究报道，这种缺乏研究报道可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。如果我们确实有股票研究分析师的报道，我们将无法控制分析师或他们报告中包含的内容和意见。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们的股票价格可能会下跌。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

我们普通股的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东中，可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。

根据他们在2022年12月31日的持股情况，我们的董事、高管和超过5%的流通股的实益所有者及其各自的关联公司将实益拥有我们总计约29.5%的流通股。因此，这些人士共同行动，将能够显著影响所有需要股东批准的事项，包括选举和罢免董事、任何合并、合并、出售我们全部或几乎所有资产或其他重大公司交易。

这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如，由于这些股东中的许多人以大大低于估计公开发行价格的价格购买了他们的股票，并且持有他们的股票的时间更长，他们可能更有兴趣将我们的公司出售给收购者，而不是其他投资者，或者他们可能希望我们采取偏离其他股东利益的策略。

我们的持续文件允许我们发行无限数量的额外普通股或优先股，这可能会阻止第三方收购或导致我们的股东在未来经历稀释。

我们的常备文件授权我们发行无限数量的普通股和无限数量的优先股。本公司董事会有权安排本公司增发普通股及优先股，并决定本公司一个或多个优先股系列股份的特别权利及限制，而每项权利及限制均未经本公司股东同意。任何此类证券的发行都可能导致我们普通股的账面价值或市场价格下降。鉴于我们历史上没有实现盈利或产生正现金流，而且我们经营的是一个资本密集型行业，需要大量营运资金，我们可能需要在未来发行更多普通股或其他稀释现有股东的证券，以继续我们的业务。我们为计划中的业务计划提供资金的努力可能会稀释现有股东的权益。此外，任何此类发行都可能导致控制权的改变或我们普通股的市场价格下降。此外，普通股持有人的权利将受制于未来可能发行的任何优先股持有人的权利，并可能受到这些权利的不利影响。例如，在股息权、清算优先权或两者兼而有之方面，优先股通常优先于普通股，并可转换为普通股。最后，我们发行优先股的能力可能会使第三方更难收购我们大部分已发行的有表决权的股份，特别是在我们发行具有特别投票权的优先股的情况下，这可能会剥夺我们的股东的控制权溢价，否则可能会在收购我们时变现。

我们的管理文件和加拿大法律中的反收购条款可能会阻止或推迟股东可能支持的交易。

我们的管理文件和CBCA的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并或收购，包括股东可能获得溢价的交易。

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目录表

他们的普通股，也可能挫败或阻止股东试图改变方向或管理层。例如，这些规定：

我们股东的权利可能与通常给予美国公司股东的权利不同，这些差异可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是根据加拿大联邦法律注册成立的，因此，我们股份持有人的某些权利受加拿大法律(包括CBCA的规定)和我们的条款的管辖。这些权利在某些方面与典型美国公司的股东权利不同，这些差异可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，由于适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的披露和治理要求降低，我们的普通股对投资者的吸引力可能会降低。

我们是JOBS法案中定义的“新兴成长型公司”，我们打算利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的一些报告要求豁免，包括：

我们无法预测投资者是否会因为我们将依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。我们可能会利用这些报告豁免，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到本财年的最后一天(I)在我们首次公开募股(IPO)结束五周年后，(Ii)我们的年总收入至少为12.35亿美元，或(Iii)我们被视为大型加速申报公司，这意味着

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目录表

截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元，也就是我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，并采用新兴成长型公司的某些减少的披露要求。由于会计准则选举的结果，我们将不会像其他非新兴成长型公司的公众公司一样，受到实施新会计准则或修订会计准则的相同时间的限制，这可能会使我们的财务状况与其他公众公司的财务状况进行比较变得更加困难。由于这些选举的结果，我们在这里提供的信息可能与您从您持有股权的其他上市公司获得的信息不同。此外，由于这些选举，一些投资者可能会发现我们的普通股不那么有吸引力，这可能会导致我们的普通股交易市场不那么活跃，我们的股价波动更大。

根据《交易法》的定义，我们也是一家“较小的报告公司”。即使我们不再是一家新兴的成长型公司，我们也可能继续是一家规模较小的报告公司。在确定我们的非关联公司持有的有投票权和无投票权的普通股在我们第二财季的最后一个营业日超过2.5亿美元，或我们在最近结束的财年的年收入超过1亿美元，以及非关联方持有的有投票权和无投票权的普通股在我们第二财季的最后一个营业日超过7亿美元后，我们可能会利用某些可供较小报告公司使用的大规模披露。

我们从未为我们的股本支付过股息，我们也不打算在可预见的未来支付股息。因此，投资我们普通股的任何收益很可能取决于我们普通股的价格是否上涨。

我们从未宣布或支付过普通股的任何股息，也不打算在可预见的未来支付任何股息。我们预计，我们将保留我们未来的所有收益，用于我们的业务运营和一般公司用途。未来是否派发股息，将由本公司董事会酌情决定。因此，投资者必须依赖于在价格升值后出售普通股，作为实现投资未来收益的唯一途径。

我们对财务报告的内部控制可能无效，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

根据适用的加拿大和美国证券法、报告要求和普通股上市的任何证券交易所(包括NI 52-109)的规则，公司必须遵守报告和其他义务。这些报告和其他义务对我们的管理、行政、运营和会计资源提出了巨大的要求。如果我们无法及时有效地实现任何此类必要目标，我们遵守财务报告义务和其他适用于报告发行人的规则的能力可能会受到损害。此外，任何未能保持有效内部控制的行为都可能导致我们无法履行我们的报告义务或导致我们的财务报表出现重大错报。如果我们不能提供可靠的财务报告或防止欺诈，我们的声誉和经营业绩可能会受到重大不利影响，这也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能导致普通股的交易价格下降。

本公司预计，其披露控制和程序以及财务报告的内部控制将不会防止所有错误或欺诈。一个控制系统，无论设计和实施得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，以确保控制系统的目标将会实现。此外，控制系统的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，并且必须考虑控制的好处相对于其成本。由于所有控制系统的固有限制，任何控制评估都不能绝对保证组织内的所有控制问题都能被检测到。固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能会因为简单的错误或错误而发生。某些人的个人行为、两个或多个人的串通或通过管理凌驾于

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目录表

控制装置。由于控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且可能不能及时或根本不被发现。

一般风险因素

作为美国的一家上市公司，我们将招致更多的成本和对管理层的要求。

作为一家最近在美国上市的上市公司，我们将产生大量额外的法律、会计和其他成本。这些额外的成本可能会对我们的财务业绩产生负面影响。此外，与公司治理和公开披露相关的法律、法规和标准的变化，包括美国证券交易委员会和纳斯达克实施的法规，可能会增加法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。这些法律、条例和标准有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。

我们打算投入资源来遵守不断变化的法律、法规和标准，这一投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。尽管我们努力遵守新的法律、法规和标准，但如果我们不遵守，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到损害。

不遵守这些规则也可能使我们更难获得某些类型的保险，包括董事和高级人员责任保险，我们可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的费用来获得相同或类似的保险。这些事件的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员在我们的董事会、董事会委员会或高级管理层成员中任职。

根据加拿大法律，取消对我们的董事、高级管理人员和员工的金钱责任，以及我们对董事、高级管理人员和员工的义务存在赔偿权利，可能会导致我们的巨额支出，并可能阻止针对我们的董事、高级管理人员和员工的诉讼。

吾等的附例规定，在中华商业银行的规限下，吾等可弥偿董事或其高级职员或前任董事或高级职员或彼等现在或以前是该等人士的股东或债权人、其继承人及法定代表人的公司，以及因他们是或曾经是董事或董事或任何该等法团的高级职员而合理招致的任何民事、刑事或行政诉讼或法律程序而合理招致的一切费用、收费及开支，包括和解诉讼或履行判决所须支付的费用、费用及开支。每一位董事及其官员在当选和任命后，应被视为已与我们签订了本赔偿条款。董事或主管人员如没有遵守《中国结算所章程》或章程的规定，并不使其根据章程有权获得的任何弥偿失效。

根据未来与我们的高级职员的雇佣协议或与我们的董事签订的协议，我们还可能承担合同赔偿义务。上述赔偿义务可能会导致我们产生巨额支出，以支付对董事和高级管理人员的和解或损害赔偿的费用，而我们可能无法收回这些费用。这些规定和由此产生的成本也可能会阻止我们就违反董事和高级管理人员的受信责任对我们提起诉讼，并可能同样阻止我们的股东对我们的董事和高级管理人员提起衍生品诉讼，即使此类诉讼如果成功，可能会使我们和我们的股东受益。

在执行判决和向非美国公民的董事和高级职员送达法律程序文件方面可能存在困难。

我们是根据CBCA注册成立的，我们的一些董事和官员居住在美国以外的加拿大。因此，投资者可能不可能在美国境内向我们或这些人送达法律程序文件。此外，投资者可能不可能执行在美国法院获得的基于民事诉讼的判决

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目录表

美国联邦证券法或美国其他法律对我们或这些人的责任条款。在加拿大法院的原始诉讼中，对基于美国联邦证券法的责任的可执行性，以及对根据美国联邦证券法的民事责任条款的诉讼中获得的美国法院的判决在加拿大法院的可执行性，存在疑问。因此，可能不可能对我们和我们的某些董事和高级管理人员采取这些行动。

全面的税制改革立法可能会对我们的商业和财政状况产生不利影响。

涉及联邦、州和地方所得税的规则不断地由参与立法过程的人员审查，对于美国税法，由美国国税局和美国财政部审查，对于加拿大税法，由加拿大税务局和财政部审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。

目前正在考虑对美国联邦所得税法进行更多的修改，未来税法的修改可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生重大不利影响。无法预测是否会在何时、以何种形式或生效日期颁布新税法，或根据现有或新税法制定、颁布或发布法规和裁决，这可能会导致我们或我们股东的税负增加，或需要我们改变经营方式，以最大限度地减少或减轻税法或税法解释变化的任何不利影响。

如果我们被描述为被动型外国投资公司(PFIC)，美国持有者可能会受到美国联邦所得税的不利影响。

根据我们目前的业务、收入、资产和某些估计和预测，包括我们资产的相对价值，包括商誉，这是基于我们普通股的预期价格，我们在2021纳税年度不是PFIC，也不希望在2022纳税年度成为PFIC。

然而，我们必须每年根据我们所赚取的收入类型以及我们资产的类型和价值来确定我们是否为PFIC，所有这些都可能发生变化。因此，我们不能向您保证，在本课税年度或未来任何课税年度，我们都不会成为PFIC。一家非美国公司通常在任何纳税年度被视为PFIC，条件是(1)至少75%的总收入是被动收入，或(2)其资产价值的至少50%(基于纳税年度内资产的季度价值的平均值)可归因于产生或为产生被动收入而持有的资产。我们资产的市场价值可能在很大程度上由普通股的市场价格决定，普通股的市场价格可能会波动。此外，我们的收入和资产的构成将受到我们如何以及多快地使用我们筹集的任何现金的影响。如果我们在您持有普通股的任何纳税年度被视为PFIC，某些不利的美国联邦所得税后果可能适用于美国持有者。

就本讨论而言，“美国持有者”是指就美国联邦所得税而言是普通股实益所有人的持有者，他是：(I)是美国公民或个人居民的个人；(Ii)在美国境内或根据美国、该州或哥伦比亚特区的法律创建或组织的公司或其他应按公司纳税的实体；(Iii)其收入不论其来源如何均须缴纳美国联邦所得税的遗产；或(Iv)符合以下条件的信托：(1)美国法院能够对信托的管理进行主要监督，并且一名或多名美国人有权控制信托的所有实质性决定，或(2)根据适用的美国财政部法规，信托具有有效的选择权，可被视为美国人。

我们必须遵守纳斯达克和多伦多证券交易所的持续上市标准，如果我们未能满足这些标准，我们的普通股可能会被摘牌。

我们的普通股目前在纳斯达克上市。我们不能向您保证，我们将能够保持我们的普通股在任何这样的交易场所上市。如果我们未能满足纳斯达克继续上市的任何要求，如公司治理要求或最低收盘价要求，纳斯达克可能会采取措施将我们的普通股退市。这样的退市可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并会削弱您在希望出售或购买我们普通股时出售或购买我们普通股的能力。如果退市，我们可以

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目录表

我们不能保证我们为恢复遵守上市要求而采取的任何行动会允许我们的普通股重新上市、稳定市场价格或提高我们普通股的流动性、防止我们的普通股跌破所要求的最低买入价或防止未来不遵守纳斯达克的上市要求。

我们的普通股目前也在多伦多证交所上市。为了维持我们在多伦多证交所的上市，我们必须保持一定的财务和股票分配目标，包括保持最低数量的公众股东。除客观标准外，如其认为发行人的财务状况及/或经营业绩似乎不理想、公开分派的程度或证券的总市值大幅减少以致不宜继续在多伦多证券交易所上市、发行人出售或处置主要营运资产或不再是营运公司、发行人未能遵守多伦多证券交易所的上市要求、或发生任何其他事件或存在任何情况令其不宜继续在多伦多证交所上市，则多伦多证交所可将任何发行人的证券摘牌。

如果纳斯达克或多伦多证交所将我们的普通股摘牌，投资者可能面临重大的不利后果，包括但不限于普通股缺乏交易市场、流动性减少、分析师对公司的报道减少，以及我们无法获得额外的融资来为我们的运营提供资金。

如果发生计算机系统故障、网络攻击、网络安全缺陷或自然灾害，我们的业务和运营将受到影响。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们所依赖的第三方的计算机系统很容易受到计算机病毒、恶意软件、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、电子邮件附件、组织内部人员或能够访问组织内部系统的人员的破坏。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的产品开发计划发生实质性中断。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致重大法律索赔和责任，并对我们的声誉造成损害，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。

由于资金短缺或全球健康担忧导致的食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的中断，可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药或生物制品被必要的政府机构审查和批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括最近的一次从2018年12月22日到2019年1月25日，美国政府已经多次关门，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

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目录表

美国食品药品监督管理局和美国以外的监管机构可能会采取政策措施来应对新冠肺炎疫情，他们的监管活动可能会出现延误。自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，FDA一直在努力恢复大流行前的检查活动，包括常规监测、生物研究监测和审批前检查。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA认为远程交互评估不够充分，该机构已表示，根据情况，它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到检查可以完成。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于美国食品药品监督管理局无法完成对其申请的规定检查，多家公司宣布收到完整的回复函。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会在监管活动中遇到延误。

如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题阻碍FDA或其他监管机构照常开展业务或进行检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。我们未来的部分临床试验可能会在美国以外的地方进行，不利的经济条件导致美元走弱，这将使这些临床试验的操作成本更高。此外，严重或持续的经济下行，包括由当前新冠肺炎疫情或其他公共卫生危机导致的衰退或萧条，天气灾难、恐怖主义行为、战争(如俄罗斯和乌克兰之间的军事冲突)、恐怖袭击或战争的威胁、政治动荡或其他我们无法控制的事件，可能会对我们的业务造成各种风险，包括但不限于对我们的候选产品或任何未来候选产品的需求减弱(如果获得批准)，以及我们在需要时在可接受的条款下筹集额外资本的能力。上述任何一项都可能严重损害我们的业务，我们无法预见政治或经济气候和金融市场状况可能严重损害我们业务的所有方式。

不断上升的通货膨胀率可能会导致运营成本增加，流动性减少，并影响我们获得信贷的能力.
通胀上升可能会导致运营成本增加(包括劳动力成本)，流动性减少，以及我们获得信贷或以其他方式筹集债务和股权资本的能力受到限制。此外，美国联邦储备系统已经多次提高利率，并可能继续提高利率，以回应对通胀的担忧。利率上升，特别是如果再加上政府支出减少和金融市场波动，可能会进一步增加经济的不确定性，并加剧这些风险。

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项目1B。未解决的员工意见

无

项目2.财产

本公司不拥有或租赁任何物质财产。

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目录表

项目3.法律诉讼

有时，我们可能会卷入正常业务过程中出现的诉讼或其他法律程序。我们目前没有参与任何我们管理层认为可能对我们的业务产生重大不利影响的诉讼或法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源转移和其他因素，诉讼可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

第II部

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股已在纳斯达克资本市场挂牌上市(“纳斯达克“)和多伦多证券交易所(”多伦多证券交易所“)，编号为”PMN“。”

股东

截至2023年2月24日，共有104名普通股持有人登记在册。

分红

我们的条款、章程或其他方面都没有限制，这会阻止我们支付股息。在过去的五个会计年度中，普通股没有宣布或支付任何股息，预计在近期或可预见的将来也不会宣布或支付股息。因此，到目前为止，我们还没有分发过任何东西。

我们董事会的政策是将所有可用的资金再投资于业务。董事会将不时重新评估这项政策。任何派发普通股股息的决定将由董事会根据对盈利、资本要求以及我们的经营和财务状况等因素的评估作出。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

表格10-K第5项所要求的有关股权薪酬计划的资料在此并入本年度报告第三部分第12项。

所有权和外汇管制

加拿大法律或我们的条件文件对非居民持有或投票我们的普通股的权利没有任何限制。

最近出售的未注册证券

以下信息代表我们在截至2022年12月31日的年度内出售的未根据证券法注册的证券。包括新发行的证券，为交换财产、服务或其他证券而发行的证券，以及因修改未偿还证券而产生的新证券。我们根据证券法第4(A)(2)节或其下颁布的法规D或法规S规定的豁免注册的规定，出售了以下列出的所有证券。以下提供的有关出售或授出证券的资料及若干证券的行使价已作出调整，以计入反向股份分拆。

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目录表

发行人购买股权证券及关联购买

没有。

加拿大联邦所得税的重要考虑因素

以下是截至本文件之日，加拿大联邦所得税的主要考虑因素的摘要，这些考虑因素普遍适用于《所得税法》(加拿大)及其颁布的法规，统称为“税法”，授予根据本次发行以实益所有人身份收购普通股的购买者，且就税法和任何适用的所得税公约而言，(I)不是也不被视为加拿大居民，(Ii)作为资本财产持有普通股，(Iii)与公司或承销商保持一定距离交易，且与公司或承销商没有关联，以及(Iv)不使用或持有，也不被视为使用或持有，在加拿大经营的企业的普通股，以下称为“非居民股东”。本摘要中没有讨论的特殊规则可能适用于税法意义上的“授权外国银行”的非居民持有人，或在加拿大和其他地方经营保险业务的保险公司。任何这样的非居民持有人都应该咨询自己的税务顾问。

本摘要基于截至本摘要日期生效的《税法》的条款、在本摘要日期之前由(加拿大)财政部长或其代表以书面形式公开宣布的修订税法的所有具体建议，或《加拿大-美国税收条约》或《条约》，以及在本摘要日期之前以书面形式公布的对加拿大税务局(CRA)现行行政政策和评估做法的理解。本摘要假定拟议的修订将以拟议的形式通过。不过，我们不能保证建议的修订会以现时的形式制定，或根本不会通过。本摘要不是加拿大所有可能的联邦所得税考虑因素的全部，除拟议的修订外，不考虑或预期法律的任何变化或CRA的行政政策或评估实践的任何变化，无论是通过立法、政府或司法行动或决定，也不考虑或预期任何其他联邦或任何省、地区或外国税收考虑因素，这些因素可能与本文讨论的因素有很大不同。

本摘要不适用于以加拿大货币以外的货币报告其“加拿大税务结果”的非居民持有人，或已就普通股(均定义见税法)订立或订立“衍生远期协议”的非居民持有人。任何这样的非居民持有者应就普通股投资咨询其自己的税务顾问。

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目录表

本摘要仅属一般性质，并不打算亦不应解释为就普通股的任何潜在购买者或持有人提供法律或税务建议，亦无就所得税对任何潜在购买者或持有人的后果作出陈述。因此，普通股的潜在购买者或持有者应该就他们的特定情况咨询他们自己的税务顾问。

货币兑换

一般来说，就税法而言，所有与收购、持有或处置普通股有关的金额都必须根据税法确定的汇率兑换成加元。需缴纳预扣税的金额以及非居民持有人实现的任何资本收益或资本损失可能会受到适用汇率(如加元兑美元汇率)波动的影响。

分红

本公司向非居民持有人支付或贷记或视为就普通股支付或贷记的股息将根据税法按25%的税率缴纳加拿大预扣税，但可根据适用所得税公约的规定进行任何减免。例如，根据该条约，支付或贷记或被视为支付或贷记给为条约目的而居住在美国并完全有权享受条约利益的受益非居民持有人的股息的预扣税税率一般限于股息总额的15%。敦促非居民持有人咨询他们自己的税务顾问，以确定他们根据适用的所得税条约有权获得减免。

性情

非居民股东一般不须根据税法就出售或当作处置普通股而获得的资本收益缴税，除非普通股在出售时构成非居民持有人的“加拿大应课税财产”(按税法的定义)，而非居民持有人无权根据适用的所得税公约获得宽免。

一般而言，普通股在特定时间将不构成非居民持有人在加拿大的应税财产，前提是普通股当时在税法(目前包括纳斯达克股票市场)定义的“指定证券交易所”上市，除非在截至那时的60个月期间内的任何时间同时满足以下两个条件：(I)(A)非居民持有人；(B)非居民持有人没有与之保持一定距离交易的人；(C)非居民持有人或(B)所述人士透过一个或多於一个合伙直接或间接持有成员权益的合伙；或(D)(A)至(C)所述人士及合伙的任何组合，拥有该公司任何类别或系列股份的已发行股份的25%或以上；及(Ii)超过50%的普通股公平市价直接或间接来自：(A)位于加拿大的不动产或不动产、(B)“加拿大资源财产”、(C)“木材资源财产”(每一项均定义见税法)及(D)有关该等财产的期权、该等财产中的权益或该等财产的民法权利，不论该等财产是否存在。尽管如此，在税法规定的某些情况下，普通股可被视为应纳税的加拿大财产。

考虑处置普通股可能构成加拿大应税财产的非居民持有者，应在处置前咨询税务顾问。

第六项。[已保留]

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91

目录表

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

除非另有说明或上下文另有要求，在本管理层对财务状况和经营结果或MD&A的讨论和分析中，凡提及“公司”、“PROMIS”、“我们”、“我们”或“我们”时，均指PROMIS神经科学公司。以下是截至2023年2月28日、2022年和2021年12月31日止年度的MD&A，应与截至2022年和2021年12月31日止年度的经审计综合财务报表一并阅读(统称为“财务报表)，由管理层根据美国公认会计原则编制(美国公认会计原则“)由财务会计准则委员会发布(”FASB“)。除另有说明外，所有美元金额均指美元。除本文件另有陈述外，于反向股份分拆生效前与本公司普通股有关的所有股份及每股数字均已调整，以实施反向股份分拆。

概述

我们正在应用我们的专利技术平台来构建针对神经退行性疾病和其他蛋白质错误折叠疾病的抗体疗法和治疗性疫苗组合，重点是阿尔茨海默病(AD)、多系统萎缩(MSA)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。我们认为，这些疾病都有一个共同的生物原因--蛋白质的错误折叠，否则它们会执行正常的功能，变得有毒并杀死神经元，从而导致疾病。Promis的技术平台通过结合蛋白质生物学、物理学和超级计算来实现药物发现。我们相信，这个平台在选择性地用治疗学靶向有毒的错误折叠蛋白或用诊断学检测它们方面提供了潜在的优势。

我们正在开发一系列抗体，旨在选择性地针对错误折叠的有毒蛋白质形式，这些蛋白质会导致神经退行性疾病，而不会干扰同样正确折叠的蛋白质的基本功能。我们的候选产品是PMN310、PMN442和PMN267。我们的主要候选产品是PMN310，这是一种单抗，旨在通过选择性靶向有毒的、错误折叠的淀粉样β寡聚体来治疗阿尔茨海默病。鉴于研究表明错误折叠的有毒a-syn是突触核病的主要致病因素，我们的第二个候选主要产品PMN442在临床前研究中显示与致病的a-syn寡聚体和种子纤维有很强的结合，而与正常神经功能所需的a-syn单体和生理四聚体的结合可以忽略不计。PMN267是我们的第三个主要候选产品，临床前研究表明，它可以选择性地识别错误折叠的细胞质TDP-43聚集体，而不与正常的TDP-43相互作用。错误折叠的TDP-43被认为在ALS的发生发展中起着重要作用。我们也有商业部分讨论的早期临床前计划。

我们是根据CBCA注册成立的，位于安大略省多伦多永格街1920号。我们在多伦多证券交易所和纳斯达克交易，代码为PMN。我们在美国有一家全资子公司Promis USA，于2016年1月在特拉华州注册成立。Promis USA没有任何实质性活动，对我们的财务报表也没有实质性的财务影响。自成立以来，我们投入了几乎所有的资源来开发我们的平台技术和由此产生的抗体候选产品，建立我们的知识产权组合，业务规划，筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。我们主要通过公开和非公开配售普通股和认股权证以及可转换债券来为我们的业务提供资金。

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目录表

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们候选产品和任何未来候选产品的成功开发和最终商业化。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1810万美元和980万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为8030万美元。我们预计在可预见的未来将继续出现净亏损，如果能够筹集更多资金，我们的研发费用、一般和行政费用以及资本支出将会增加。特别是，如果我们能够筹集额外的资金，我们预计随着我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，以及启动临床试验、雇用更多人员、向外部顾问、律师和会计师支付费用，以及产生与上市公司相关的其他增加的成本，我们的费用将会增加。此外，如果我们获得任何候选产品的营销批准，我们可能会产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。我们还可能产生与许可内或获取其他候选产品相关的费用。此外，随着Form 10注册声明最近的生效，我们预计在美国作为上市公司运营将产生额外的成本，包括重大的法律、会计、投资者关系、合规和其他我们作为加拿大上市公司没有发生的费用。

因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，我们预计将通过出售股权、债务融资或其他资本来源来为我们的运营提供资金，其中可能包括与其他公司的合作或其他战略交易。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或者根本无法。如果我们未能在需要时筹集资金或达成此类协议，我们可能不得不大幅推迟、减少或取消我们一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们潜在的许可证内或收购。

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

我们预计，自财务报表发布之日起至少12个月内，我们截至2022年12月31日的590万美元现金将不足以支付公司的运营费用。请参阅中与持续经营考虑相关的其他讨论流动性与资本资源.”

经营成果的构成部分

收入

自成立以来，我们没有产生任何收入，也不希望在不久的将来通过销售我们的产品产生任何收入，如果有的话。如果我们的候选产品成功并获得市场批准，或者如果我们与第三方达成合作或许可协议，我们未来可能会从产品销售或此类合作或许可协议的付款组合中获得收入。

运营费用

研究和开发费用

研发费用主要包括与我们平台技术的开发和研究相关的成本，以及与发现计划无关的费用。我们在发生研发费用的期间支出研发费用。这些费用包括：

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目录表

我们与商业实体、研究人员、大学和其他人签订咨询、研究和其他协议，以提供商品和服务。这种安排一般可在合理通知和支付所产生的费用后取消。成本是根据使用各自供应商(包括我们的临床站点)提供的信息和数据对完成每个合同下的特定任务的进度进行评估而产生的。这些成本包括与我们的平台技术相关的直接和间接成本，以及支付给代表我们进行某些研究的各种实体的费用。根据向服务提供商付款的时间，我们确认与这些成本相关的预付费用或应计费用。这些应计或预付费用是根据管理层对根据服务协议完成的工作、取得的里程碑和类似合同的经验所作的估计。我们监测每一个因素，并相应地调整估计。请参阅“第1A项。风险因素“在这份文件中。

研发活动占我们运营费用的很大一部分。随着我们继续实施我们的业务战略，我们预计在可预见的未来，我们的研发费用将大幅增加，其中包括通过临床开发推进我们的平台技术以及其他候选产品进入临床开发，扩大我们的研发努力，包括招聘更多人员支持我们的研究努力、我们的临床和产品开发努力，以及为成功完成临床试验的我们的候选产品寻求监管批准。

我们在多个研发项目中使用我们的人员和基础设施资源，旨在识别和开发候选产品。我们的直接研发费用主要包括外部成本，包括支付给与我们的开发活动相关的顾问、承包商和CRO的费用，以及获取、开发和制造临床研究材料的成本。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括人员成本，包括工资、奖金、员工福利和股份薪酬、知识产权开发和保护费用、专业服务费和其他一般间接费用和设施成本(包括租金)、折旧和摊销。我们预计，在可预见的未来，随着我们增加行政职能以支持业务增长及其持续的研发活动，我们的一般和行政费用将大幅增加。

其他(费用)收入

其他(费用)收入主要包括我们债券的利息支出和我们金融工具的公允价值变化，以及我们的可转换债务和衍生债务清偿的收益。

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目录表

行动的结果

截至2022年和2021年12月31日的年度

下表汇总了我们历年的经营成果：

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研究和开发费用

下表汇总了所列年份研究和开发费用的同比变化：

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与截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度研发支出增加了1140万美元，增幅为248%。这一增长是由于直接研究和开发费用增加了890万美元，这与我们的主要项目PMN310的支出增加了790万美元有关，这主要是由于2022年的支出，即660万美元的药物制造成本和380万美元的临床前研究成本。此外，ALS投资组合项目的外部研究成本增加了50万美元，我们的平台技术和其他项目增加了60万美元。咨询费用增加了100万美元，涉及多名顾问就IND的内容和准备以及临床前和临床试验的设计提供建议，以及于2022年4月与我们的首席科学官签订咨询协议。工资和福利增加了130万美元，用于在截至2022年12月31日的年度内招聘人员，包括我们的首席科学官、首席发展官和首席运营官全职。在截至2022年12月31日的年度内，基于股份的薪酬成本比截至2021年12月31日的年度增加了20万美元。

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目录表

一般和行政费用

下表汇总了所列年份一般费用和行政费用的同比变化：

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与截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度的一般和行政费用增加了360万美元，或99%。由于增加了全职管理人员和员工，包括首席执行官，员工工资和福利增加了100万美元。专业及咨询费增加250万美元是由于与我们在纳斯达克上市相关的一次性成本增加100万美元、审计及税费增加20万美元、投资者及股东关系支出增加80万美元、招聘成本增加10万美元、律师费增加10万美元、董事会支付增加10万美元及保险费增加40万美元，但被权证发行成本减少20万美元所抵销。专利费增加了10万美元，设施和其他成本增加了10万美元。

其他收入(费用)

与截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度其他收入增加了680万美元。这一增长主要是由于衍生债务和认股权证负债的公允价值发生了530万美元的变化，可转换债务和衍生债务的清偿带来了130万美元的收益，利息收入增加了10万美元，以及可转换债务的利息支出减少了10万美元。

流动性与资本资源

流动资金来源

我们是一家处于开发阶段的公司，因为到目前为止，我们还没有产生任何产品收入，在我们能够在获得适用的监管批准后销售候选产品或建立提供资金的合作之前，我们预计不会有显著的收入，例如许可费、里程碑付款、版税、研究资金或其他。业务自成立以来一直通过出售股权和债务证券以及转换普通股认购权证和股票期权来筹集资金。在管理资本时，我们的目标是确保有足够的资金来开展我们的研究、开发和最终的商业化计划。当我们有过剩的资金时，我们通过投资高流动性的公司和政府债券来管理流动性风险，这些债券的到期日是错开的，为当前的业务提供定期现金流。我们不持有任何资产担保商业票据，我们的现金也不受任何外部限制。我们还通过经常监测实际和预计的现金流来管理流动性风险。董事会审阅及批准本公司的营运及资本预算，以及任何非正常业务过程中的重大交易。我们的大部分应付账款和应计负债的到期日都不到三个月。我们依赖于我们从未来产品中创造收入或获得额外融资的能力，以继续我们的研究和开发活动，并履行我们正在进行的义务。

2021年3月，我们完成了700万美元的可转换无担保债券(Debentures)的私募。债券最初可根据持有人的选择权转换为普通股，换股价格为6.00美元，换股价格为6.00美元，应计利息为年息1%，按年支付。债券于2022年6月修订并转换为70,000,000股系列1可转换优先股。第一系列可转换优先股无投票权及不计息，并可按60：1比例于

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目录表

持有人的选择权。第一系列可转换优先股还将在累计合格股本融资超过3000万美元时强制转换为普通股。

2021年8月，我们宣布以每股9.60美元的价格公开发行2,096,357股普通股，总收益为2,010万美元。每个普通股单位由一股普通股和四分之一的普通股认购权证组成。每份完整的认股权证使其持有人有权在五年内的任何时候以每股12.60美元的行使价购买一股普通股。认股权证包含加速条款，允许公司在普通股成交量加权平均价格(VWAP)连续十个交易日超过多伦多证交所37.80加元的交易价后，将认股权证的到期日加快至30天。

2022年10月，该公司宣布以5.40美元的价格私募1,383,755股普通股，总收益为747万美元。每个单位由一股公司普通股和四分之一的认股权证组成，以购买一股普通股。该等认股权证的行使价为每份认股权证7.50元，可自发行日期起计六个月后的公历日起行使，并自首次可行使之日起计满五年。

在截至2022年12月31日的一年中，我们发生了1810万美元的净亏损，并报告了8030万美元的累计赤字。管理层认为，这些条件使人对公司在财务报表发布之日起12个月内继续经营的能力产生了很大的怀疑。将需要额外的资金来资助未来的临床活动。我们将通过公共和私人融资、债务融资、合作协议、战略联盟和许可协议寻求额外资金。尽管我们过去成功地筹集了资金，但不能保证成功地以我们可以接受的条件获得此类额外融资，也不能保证我们将能够达成合作或其他安排。如果我们无法获得资金，可能会迫使我们推迟、减少或取消研发计划和产品组合扩展或商业化努力。这些潜在的延迟、削减和取消可能会对未来的业务前景和继续运营的能力产生不利影响。

现金流

下表汇总了我们在所列期间的现金来源和用途：

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经营活动的现金流

截至2022年12月31日的年度，经营活动中使用的现金为1,700万美元，其中包括1,810万美元的净亏损和430万美元的非现金费用，被我们的净运营资产和负债净变化540万美元所抵消。增加的非现金活动主要包括金融工具的公允价值变动收益410万美元和消除可转换债务和衍生负债的收益130万美元，被基于股票的薪酬的非现金费用50万美元、债务折价摊销的非现金费用50万美元和汇兑损失30万美元所抵消。与经营资产和负债有关的现金流变化主要包括应付帐款和应计负债增加570万美元，但预付费用和其他流动资产增加30万美元抵消了这一变化。

截至2021年12月31日的年度，经营活动中使用的现金为930万美元，其中包括980万美元的净亏损，被200万美元的非现金费用和160万美元的净运营变化部分抵消

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目录表

资产和负债。非现金费用主要包括110万美元金融工具的公允价值变动、50万美元的基于股份的补偿和40万美元的债务贴现摊销。与经营资产和负债有关的现金流变化主要包括管理递延薪酬减少140万美元。

投资活动产生的现金流

在截至2022年12月31日的年度内，用于投资活动的现金是象征性的。

截至2021年12月31日的年度，投资活动提供的现金为10万美元，主要用于出售财产和设备的收益。

融资活动产生的现金流

融资活动提供的现金为650万美元，来自2022年10月发行的普通股单位，截至2022年12月31日的年度。

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金为2550万美元，其中包括发行普通股单位的1860万美元收益和发行债券的690万美元收益。

关键会计政策和估算

我们的MD&A是根据我们的财务报表编制的，这些财务报表是根据美国公认会计原则编制的，并符合我们遵循的会计原则，并在截至2022年12月31日的年度经审计的综合财务报表的附注2中披露。根据美国公认会计原则编制这些财务报表时，我们的管理层需要作出某些判断和估计，以影响财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的已报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。重大估计和判断包括但不限于研究和开发费用的应计费用以及认股权证负债和内含衍生负债的估值。因此，在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些判断和估计不同，任何此类差异可能是实质性的。

我们认为以下讨论的关键会计估计对于了解我们的历史和未来业绩是最重要的，因为这些估计涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计。

研究和开发费用的应计项目

该公司的大部分临床前试验和药物制造是由第三方实验室、医疗中心和其他供应商进行的。这些供应商通常按月对所提供的服务收费，或根据里程碑式的成就收费。对于临床前研究，公司根据估计完成的工作百分比和剩余的合同里程碑确认并在必要时应计费用。该公司根据协议条款以及每一阶段的努力程度，估计将提供此类服务的期限。有时，实际执行时间或努力程度与估计值不同，如果确实发生了这种情况，公司将相应地调整记录的金额。

完成工作的百分比固有地受到估计不确定性的影响，公司使用第三方发票、合同条款和直接从第三方提供的支持(如果可用)来确定每个测量日期的完成百分比。例如，对于一份价值100万美元的合同，在测量日期估计完成的工作百分比与实际完成的工作百分比10%之间的差额可能为0.1美元

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目录表

对应计负债和研发费用的百万影响。截至2022年12月31日，该公司有320万美元的应计研发成本，这是来自多个合同。

嵌入衍生品和加速认股权证负债的估值

根据ASC 815，该公司将某些金融工具作为嵌入衍生品进行会计处理。该等工具包括于截至二零二二年十二月三十一日止年度终止的债券衍生负债的转换特征，以及若干美元计价的加速认股权证。该等金融工具于发行时按公允价值入账，并于每个报告日期按公允价值调整，差额计入收益。对2021年8月融资后的加速权证进行了初步计量，并在每个报告期采用基于情景的估值方法，使用蒙特卡罗模型。本公司主要参照历史经验来确定波动率和无风险利率。加速模型还要求公司通过估计未来资本筹集的时间和金额来估计权证满足加速标准的可能性，这本身就存在不确定性。尽管加速权证价值变化的最大驱动因素通常是当前股价，但实际筹资时间的变化可能会对估值产生重大影响。

近期发布的会计公告

最近发布的可能影响我们的财务状况和经营结果的会计声明的说明，在我们经审计的综合财务报表的附注2第8项中披露-“财务报表和补充数据”.

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露

在正常的业务过程中，我们面临许多财务风险，这些风险可能会影响我们的经营业绩。这些风险分别是信用风险、流动性风险和市场风险。我们的整体风险管理计划和审慎的业务做法寻求将对我们财务业绩的任何潜在不利影响降至最低。

信用风险

可能使公司面临相当集中的信用风险的金融工具主要包括现金和短期投资。我们通过将现金存放在经认可的金融机构来管理我们对信贷损失的敞口，这些机构有时可能会超过联邦保险的限额，当我们有多余的资金时，这些资金会投资于信用风险较低的高质量政府和企业发行人。持有的现金不受任何外部限制。截至2022年12月31日止年度，假设利率相对变动10%不会对我们的财务报表产生实质影响。

流动性风险

我们对流动性风险的敞口取决于购买债务和筹集资金以履行承诺和维持运营。我们是一家处于营收前发展阶段的公司，我们依赖外部筹资来支持我们的运营。我们还通过持续监测实际和预计的现金流来管理流动性风险。我们的董事会审查和批准公司的运营预算，以及任何重大交易。

外币兑换风险

我们的美元计价现金和美元计价负债面临外汇风险。截至2022年12月31日，我们持有570万美元的现金和预付费用，以及750万美元的应付账款、应计负债和权证负债。2022年12月31日美国汇率变化10%将影响净亏损20万美元。

通货膨胀风险

通货膨胀通常通过增加劳动力、外部顾问和CRO的成本来影响我们。我们认为，在截至2022年或2021年12月31日的年度内，通胀不会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性影响。

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目录表

项目8.财务报表和补充数据

普罗米斯神经科学公司。

合并财务报表索引

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F-1

目录表

独立注册会计师事务所报告

致Promis神经科学公司及其子公司的股东和董事会

对财务报表的几点看法

我们审计了Promis NeuroSciences Inc.及其子公司(“本公司”)截至2022年12月31日和2021年12月31日的合并资产负债表，以及截至2022年12月31日期间各年度的相关综合经营表和全面亏损、股东(亏损)权益和现金流量的变化，以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况，以及截至2022年12月31日的两个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

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持续经营的不确定性

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所附的合并财务报表是在假定PROMIS神经科学公司及其子公司将继续作为一家持续经营的企业而编制的。如综合财务报表附注1所述，本公司累积亏损，并遭受重大净亏损及营运现金流为负。这些因素使人对该公司作为一家持续经营企业的持续经营能力产生了极大的怀疑。附注1也说明了管理层在这些事项上的计划。合并财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。

意见基础

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的综合财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

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F-2

目录表

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普罗米斯神经科学公司。

合并资产负债表

(除股份金额外，以美元表示)

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附注是这些合并财务报表的组成部分。

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F-3

目录表

普罗米斯神经科学公司。

合并经营报表和全面亏损

(除股份金额外，以美元表示)