美国 美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格 20-F

☐根据1934年《证券交易法》第12(B)或(G)条作出的注册声明

或

☒根据1934年《证券交易法》第13节或第15(D)节提交的 年度报告

对于 截止的财政年度12月31日, 2022

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

或

☐壳牌公司根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的公司报告

需要该空壳公司报告的事件日期 _

佣金文件编号001-37643

根据该法第12(B)条登记或将登记的证券。

指明截至年度报告所涉期间结束时发行人的每一类资本或普通股的流通股数量 ：184,815,092普通股，无面值(包括1股以国库形式持有)

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示 。

Yes ☐ 不是 ☒

如果此报告是年度报告或过渡报告，请勾选标记以确定注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第 13或15(D)节提交报告。

Yes ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2) 在过去90天内是否符合此类提交要求。

是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则(本章232.405节)第405条要求提交的每个交互数据文件。

是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申请者”、“加速申请者”和“新兴成长型公司”的定义。

大型 加速文件服务器☐加速文件服务器☐

非加速 文件服务器 ☒

新兴的 成长型公司☐

如果 一家根据美国公认会计原则编制财务报表的新兴成长型公司，用勾号表示注册人 是否已选择不使用延长的过渡期来遵守†根据交易法第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则 。☐

† 新的或修订的财务会计准则是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估 编制或发布其审计报告的注册会计师事务所。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，请用复选标记表示备案文件中包括的注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要根据§240.10D-1(B)对注册人的任何高管在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人在编制本文件所包含的财务报表时使用了哪种会计基础：

美国☐

国际财务报告准则 由国际会计准则委员会☒发布

其他☐

如果在回答上一个问题时勾选了“其他”，请用复选标记表示注册人选择遵循哪个财务报表项目。

Item 17 ☐ Item 18 ☐

如果这是年度报告，请用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易所规则》第12b-2条所述)。

Yes ☐ No ☒

目录表

除非 上下文另有说明或要求，否则以下所有引用：

除 另有说明外，本年度报告中20-F表格中包含的所有信息具有追溯力，以：

行业术语表

此外，为方便起见，本年度报告表格20-F中使用的下列术语定义如下：

商标

我们 拥有本年度报告中使用的Form 20-F商标的专有权利，这些商标对我们的业务非常重要，其中一些商标已根据适用的知识产权法注册。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标和商号可以 不带“®”或“™”符号出现，但此类提及并不以任何方式表明我们不会在适用法律下最大限度地主张我们或适用许可人对这些商标和商号的权利。我们无意使用或展示其他公司的商标、商号或服务标记 以暗示与任何其他公司建立关系，或由任何其他公司背书或赞助我们。本年度报告中以Form 20-F格式出现的任何其他公司的每个商标、商号或服务标记 均为其各自持有人的财产。

前瞻性陈述

本年度报告中题为“第3项.关键信息-D.风险因素”、“第4项.关于公司的信息”、“第5项.经营和财务回顾及展望”以及其他部分的部分 表述可能包括前瞻性表述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。在某些情况下，您可以通过以下术语来识别前瞻性陈述： “预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、 “可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、 “将”、“将”以及旨在识别前瞻性陈述的类似表达。前瞻性陈述 反映了我们对未来事件的当前看法，是基于假设的，受风险和不确定性的影响。此外，本年度报告表格20-F中标题为“项目4.公司信息”的部分包含从独立行业和其他来源获得的信息。您不应过度依赖任何前瞻性陈述。除非美国联邦证券法或其他适用法律要求我们这样做，否则我们不打算更新或修改任何前瞻性声明。

可能导致我们的实际结果与此类前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的因素包括， 但不限于：

我们预测运营结果或各种事件对运营结果的影响的能力本质上是不确定的。因此， 我们建议您仔细阅读本Form 20-F年度报告中“第3项.主要信息-D.风险因素”中描述的风险和不确定因素，以讨论与我们的业务以及投资于Purple Biotech的美国存托凭证和普通股有关的这些和其他风险。此类因素和许多我们无法控制的其他因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性陈述中可能明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。本年度报告中以Form 20-F格式包含的前瞻性陈述完全受本警示声明的限制。

风险因素摘要

以下是我们面临的一些主要风险的摘要。以下列表并非详尽无遗，投资者应完整阅读第3项中的“风险因素”部分。

第 部分I

项目 1.董事、高级管理层和顾问的身份

不适用

不适用

不适用

第 项2.优惠统计和预期时间表

不适用 。

第 项3.关键信息

不适用 。

不适用 。

您 除了本20-F表格年度报告 中其他地方列出的其他信息外，还应仔细考虑我们下面描述的风险，包括我们的合并财务报表和从F-1页开始的相关附注，这些信息可能会对我们的业务、财务状况和未来业绩产生重大不利影响。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况和经营结果都可能受到重大不利影响。在这种情况下，紫色生物科技的普通股和美国存托股票的交易价格可能会下跌。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

我们 是一家临床阶段的制药公司，有运营亏损的历史。我们预计未来还会出现重大的额外亏损，而且可能永远不会盈利。

我们是一家临床阶段的制药公司，我们专注于创新药物的开发和商业化 药物。我们目前有两个肿瘤治疗候选药物正在进行临床试验，NT219和CM24，这两个药物都没有被批准上市，也没有被销售、营销或商业化，还有一个临床前治疗候选药物IM1240，我们在2023年2月收购了免疫制剂公司，收购了IM1240。每一项都需要额外的临床前和/或临床试验 或其他测试，然后才能获得监管部门的批准，如果我们能够获得监管部门的批准的话。我们必须获得监管部门对这些候选治疗药物的批准，或我们未来可能开发或收购的任何其他候选治疗药物，然后才能销售此类候选治疗药物。从开始我们的药品研发活动到2022年12月31日，我们已经发生了大约1.176亿美元的亏损，原因是收入和商品成本、研发活动、临床试验相关活动、投资/收购活动、上市交易和筹资相关活动、销售、 一般和行政、财务费用和其他费用。如果我们继续将我们的 资源集中在开发NT219、CM24、IM1240或其他我们将来可能开发、许可或收购的候选药物上，我们可能会招致重大的额外损失。 我们的创收和盈利能力主要取决于我们单独或与他人合作成功开发、许可或收购的能力。, 并在美国和其他多个地区为我们的肿瘤治疗候选对象获得所需的监管批准，然后成功将我们的肿瘤治疗候选对象商业化。我们可能无法实现有关NT219、CM24、IM1240或我们未来可能开发、许可或收购的任何其他候选治疗药物的任何 或所有这些目标。因此，我们可能永远不会盈利，也可能永远不会获得可观或持续的收入。

作为一家制药研发公司，我们有限的运营历史使我们很难评估我们的业务和前景， 我们依赖于有限的候选治疗产品组合的成功来实现我们未来的收入，这可能会削弱我们实现盈利的能力 。

作为一家制药研发公司，我们 的运营历史有限，到目前为止，我们的运营主要限于开发我们的NT219和CM24候选药物，以及开发、获得监管部门的批准并将ConSensi商业化； 研发；筹集资金；以及招聘科学、CMC、监管和管理人员以及第三方合作伙伴。 到目前为止，我们收到的唯一收入是与ConSensi商业化协议相关的初始里程碑付款，该协议已于2021年终止。我们可能无法将我们的NT219、CM24和IM1220候选药物或我们未来可能开发、许可和/或收购的任何其他候选药物商业化或获得监管部门的批准。我们未来的增长和成功取决于我们继续为我们候选疗法的开发提供资金的能力，以及此类候选疗法的成功商业化 。如果我们无法为我们的候选治疗药物和未来的产品获得监管许可或批准，我们获得任何收入和实现盈利的能力将受到不利影响。因此，对我们未来表现的任何预测都可能是不准确的，您可能无法全面评估我们完成候选治疗药物的开发或商业化、收购其他候选治疗药物或授权其他候选治疗药物、获得监管批准或获得市场认可或为我们的候选治疗药物提供优惠定价的能力。

我们 将需要筹集额外资本以实现我们开发和商业化我们的候选治疗药物的战略目标， 并开发、收购和/或许可其他候选治疗药物，如果我们不能筹集足够的资本，将严重 削弱我们为未来的运营提供资金、开发我们当前或未来的候选治疗药物、寻求监管机构批准 是销售任何产品、吸引开发或商业合作伙伴和留住关键人员的能力。

我们 将需要继续在研发方面投入大量资金，包括我们的NT219、CM24和IM1240候选疗法的CMC、临床前和临床试验，以及获得或获得更多候选疗法的许可。我们计划通过对外授权和/或将我们的候选治疗药物商业化，以及通过债务或股权融资筹集额外资本来为我们未来的运营提供资金。然而，我们不能确定我们将能够以商业上合理的条款或根本不能筹集资金，或者我们的实际现金需求不会超过预期。我们未来可能难以筹集所需资金或获得开发或商业化合作伙伴，原因包括我们缺乏候选治疗药物商业化的收入，以及与我们公司以及当前和未来市场状况相关的固有业务风险。 此外，全球和当地的经济和地缘政治条件可能会使我们在未来筹集所需资金或获得开发或商业化合作伙伴变得更加困难，并可能影响我们的流动性。如果我们无法获得未来的融资，我们 可能被迫推迟、缩小或取消一个或多个与我们的候选治疗方案或未来可能收购、许可或开发的任何其他候选疗法相关的研究、开发或商业化计划，或者推迟 任何其他候选疗法的收购或许可，这些都可能对我们的业务、 财务状况和运营结果产生重大不利影响。

于2021年6月9日，吾等与Jefferies LLC(“Jefferies”)就出售代表吾等普通股的美国存托凭证订立公开市场销售协议(“销售协议”)。根据销售协议的条款，我们可以不时通过杰富瑞作为我们的代理发售和销售美国存托凭证 ，总发行价最高可达19,564,607美元。美国存托股份未来根据销售协议进行的任何出售都可能导致现有股东的股权被大幅稀释。截至2023年3月3日，我们已根据销售协议出售了约76万张美国存托凭证，总收益为220万美元。

2022年12月8日，我们利用“搁置”登记程序向美国证券交易委员会提交了一份F-3表格登记声明，根据该登记程序，我们可以不时在一个或多个产品中提供和出售总计200,000,000美元的美国存托凭证(相当于我们的普通股)、普通股、优先股、认股权证、超额配售购买权、认购权、单位和/或资本票据。

对于 我们通过出售股权筹集额外资本的程度，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括 清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资如果可行，将导致增加 固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约 ，如产生债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的协作、战略联盟和许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。

我们的长期资本要求是不确定的，并受到许多风险的影响。

我们 估计，只要我们的肿瘤治疗候选药物没有产生显著的收入，我们就需要筹集大量的额外资金来开发和/或商业化我们的治疗候选药物，并开发、收购或许可任何其他治疗候选药物 ，因为我们目前的现金和短期投资不足以完成我们治疗候选药物在当前开发阶段的研究和开发，以及我们未来可能获得、许可或开发的任何其他治疗候选药物的研究和开发，并为我们的相关费用提供资金。我们的长期资本需求预计将取决于许多潜在因素，其中包括：

如果 我们无法获得批准、商业化或超过我们可能获得、许可或未来开发的任何其他候选治疗药物的许可，维持批准或获得未来融资，我们可能被迫推迟、缩小 与治疗候选药物相关的一个或多个研究和开发计划，或取消与这些治疗候选药物相关的一个或多个研究和开发计划，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

与我们的业务、运营和监管事项相关的风险

我们的临床试验可能无法充分证明我们候选疗法的安全性和有效性，这将阻碍或推迟 监管部门的批准和商业化。

我们候选治疗药物的临床试验正在进行，我们产品的制造和营销将受到美国和其他国家/地区众多政府机构的广泛 严格审查和监管，我们打算在这些国家/地区测试和销售我们的候选治疗药物。在获得任何候选治疗药物商业化销售的监管批准之前， 我们必须通过漫长、复杂且昂贵的临床前测试和临床试验证明，我们的候选治疗药物在每个目标适应症中都是安全有效的。特别是，由于我们的一些候选治疗药物作为生物药物产品受到法规 的约束，我们将需要证明它们是安全、纯净和有效的，可以用于其目标适应症。每个候选产品都必须在其目标患者群体及其预期用途中证明足够的风险/收益概况。 药物产品审批所需的风险/效益概况将因这些因素而异，可能不仅包括 显示肿瘤缩小的能力，还包括足够的反应持续时间、疾病进展的延迟和/或生存期的改善。例如，使用我们的候选治疗药物的应答率可能不足以获得监管部门的批准 ，除非我们还能证明足够的应答期。临床测试费用昂贵，可能需要很多年才能完成, 它的结果本身就是不确定的。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选治疗药物的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。在一组患者或一系列治疗中的研究结果 可能不能预测在另一组患者或治疗路线中获得的结果。我们预计，与像许多其他药物一样的现成产品相比，根据患者的不同处理和使用产品的结果可能会有更大的差异，这是我们对治疗候选药物的预期 。由于候选治疗药物未能通过临床试验，通常会产生极高的流失率。临床试验后期阶段的候选治疗药物可能无法显示出所需的安全性和有效性，尽管已通过临床前研究和初步临床试验取得进展。 制药行业的许多公司在高级临床试验中遭遇重大挫折，原因是缺乏疗效 或不可接受的安全性问题，尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果。大多数开始临床试验的候选治疗药物从未获得监管部门的商业化批准。

此外，即使这些试验成功完成，我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解释结果，在我们提交候选治疗药物供批准之前，可能需要进行更多试验。如果试验结果不能令FDA或外国监管机构满意，以支持营销申请，我们 可能需要花费可能无法获得的大量资源来进行额外试验，以支持我们候选治疗方案的潜在 批准。

我们的候选治疗药物可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会阻止临床开发、阻止监管 批准、限制商业潜力或导致严重的负面后果。

我们的候选疗法或与联合疗法相关的不良反应或不良事件可能会导致我们或监管机构中断、推迟或暂停临床试验，并可能导致更严格的标签，或FDA或其他类似外国监管机构延迟或拒绝监管机构的批准。我们的试验结果可能显示出严重且不可接受的严重程度，以及普遍存在的副作用或意想不到的特征。

如果我们的候选治疗药物在开发过程中出现不可接受的毒性，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的候选治疗药物用于任何或所有靶向适应症。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募，或受试者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。此外，这些副作用可能没有得到治疗医务人员的适当识别或管理。 任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

如果我们和/或我们的潜在商业化合作伙伴无法获得FDA和/或其他外国监管机构对我们 候选治疗药物的批准，我们和/或我们的潜在商业化合作伙伴将无法将我们的候选治疗药物商业化。

截至 日期，我们尚未营销、分销或销售任何肿瘤药物产品。我们的每个肿瘤治疗候选对象都要遵守与药物的开发、临床前和临床试验、生产和商业化相关的广泛的 政府法律、法规和指南。我们可能无法及时或根本无法获得监管部门对我们的任何候选治疗方案的批准。

在获得所需监管批准方面的任何重大延误或未能获得都将增加我们的成本，并对我们未来产生收入的能力产生重大不利影响 。任何上市候选治疗药物的监管批准都可能受到包括警示信息在内的限制性使用条件的限制，从而限制了候选治疗药物的市场规模。我们现在和将来也将受到FDA和外国政府机构的众多监管要求的约束，这些监管要求管理临床前和临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。此外，一个监管机构的批准并不能确保其他监管机构在不同的司法管辖区获得批准。每个司法管辖区可能有不同的审批流程 ，并可能对我们的候选治疗施加比其他司法管辖区更多的测试要求。此外，FDA或其他外国监管机构可能会更改其审批政策或采用新的法律、法规或指南，以推迟 或削弱我们获得必要的监管批准以将我们的候选药物商业化的能力。

临床前研究、CMC和临床试验可能涉及一个漫长且昂贵的过程，具有不确定的结果，早期研究和试验的结果可能不能预测未来的结果。我们和/或我们的潜在商业化合作伙伴将无法将我们的候选治疗药物商业化 除非开发出令监管机构满意的CMC，完成临床前和临床研究，然后寻求获得监管部门的批准，如果此类试验表明我们的候选治疗药物是安全有效的。

我们在进行和管理CMC、临床前研究和临床试验方面的经验有限，这些都是开始我们的候选治疗药物商业销售所必需的 。开发和实施CMC，以及规划和进行临床前研究和临床试验 既昂贵又复杂，可能需要数年时间才能完成，而且结果不确定。我们无法独立或通过 第三方预测我们是否会在任何已完成、正在进行或计划中的CMC、临床前研究和/或临床试验中遇到会导致延迟的问题，包括暂停临床前研究和/或临床试验、延迟招募患者参加临床试验 ，或延迟我们的临床前研究或临床研究中的数据分析或发布最终报告。CMC 的实施以及我们候选治疗药物的临床前研究和临床试验的完成时间可能比预计的要长得多。 测试的任何阶段都可能发生失败，我们可能会在CMC临床前研究和/或临床试验过程中或由于CMC而经历许多不可预见的事件，这可能会推迟或阻止我们当前或未来候选治疗药物的商业化。

在与CMC以及针对我们的候选治疗药物和其他候选治疗药物的临床前研究和临床试验相关的情况下，我们面临各种风险，包括但不限于：

制药和生物技术行业的许多公司，包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司， 在高级临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的临床前研究和/或临床试验中看到了令人振奋的结果。因此，我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否会证明足够的有效性和安全性 以获得监管部门的批准来销售我们的候选治疗药物。如果任何候选治疗药物的任何临床前研究和/或临床试验没有产生有利的结果，我们获得监管机构批准治疗候选药物的能力可能会受到不利的 影响，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

如果 我们没有为我们的肿瘤学候选疗法或我们未来可能开发或 收购的任何其他候选疗法建立合作关系，和/或将这些候选疗法商业化，或以其他方式筹集大量额外资本，我们可能 需要改变我们的开发和任何商业化计划。

我们的 药物开发计划，主要是我们的肿瘤学候选药物的潜在商业化，或我们未来可能开发或收购的任何其他候选药物 ，将需要额外的现金来支付费用。因此，我们的战略包括有选择地 与多家制药和生物技术公司合作或合作(包括通过外部许可的方式)，以帮助我们 在一些或所有司法管辖区进一步开发我们的候选治疗药物并实现潜在的商业化。我们可能无法以可接受的条款或根本无法成功地与此类第三方进行此类合作。此外，如果我们未能协商和维护 合适的开发(如外包许可)或商业化协议，我们可能不得不限制我们活动的规模或范围 或者我们可能不得不推迟一个或多个我们的开发或商业化计划。在我们未获得商业化批准的外国 司法管辖区，或我们未来可能开发或收购的任何其他治疗候选药物的开发、营销和商业化方面，未能签订或维护开发 或商业化协议，或未能开发或收购、营销和商业化此类治疗候选药物，都将对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们建立的任何 协作安排都可能不成功，或者我们可能无法从这些 协作中实现预期的好处。我们不控制与我们有或可能有合作安排的第三方，我们依赖他们来实现对我们可能重要的 结果。此外，任何未来的合作安排都可能使我们的肿瘤治疗候选药物或我们未来可能开发或收购的任何其他治疗候选药物的开发、制造和商业化 超出我们的控制范围，并可能要求我们放弃重要的权利或可能以其他方式对我们不利。

我们的 协作安排要求我们依靠外部顾问、顾问、专家和服务提供商在几个关键职能方面获得帮助，包括临床前和临床开发、制造、监管、市场研究和知识产权。 我们不控制这些第三方，但我们依赖他们取得成果，这可能对我们很重要。我们的协作安排 可能不会成功，或者我们可能无法从这些协作中实现预期的好处。此外，对于合作者可能存在的影响我们的一个或多个候选治疗方案的任何质量或监管问题，我们都负有责任。依靠 开发和/或商业化我们的肿瘤学候选疗法或我们未来可能开发或收购的任何其他候选疗法的合作安排，使我们面临许多风险，包括：

如果这些或其他情况中的任何一种成为现实，可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

我们目前的商业模式主要是基于新的组合产品和新的候选治疗药物的开发或收购和商业化，这些产品和候选药物可能尚未用于人类或人类治疗历史有限。在成功开发、获得或商业化此类组合和新药方面遇到意想不到的困难或延迟，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利的 影响。

我们目前有两个肿瘤治疗候选药物处于临床试验中，NT219和CM24，这两个药物在人类治疗中的安全性和有效性数据都有限。CM24的前所有者为这一候选治疗药物进行了第一次人体临床试验，该试验于2015年启动，并于2017年停止。2021年3月，我们启动了一项1b/2期临床试验，在晚期癌症患者中评估CM24，在非小细胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌患者中进行扩展队列，并在2022年5月，我们将该试验推进到转移性胰腺癌患者中的随机对照开放标签多中心第二阶段研究，以评估CM24与nivolumab和化疗联合使用的安全性和耐受性。2020年下半年，我们开始了对NT219的首次人类1/2期研究，作为单一药物用于复发和/或转移性晚期实体瘤患者， 随后是NT219与西妥昔单抗联合剂量递增阶段 用于治疗复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌或结直肠腺癌，以及NT219在其推荐的第二阶段水平与西妥昔单抗联合用于头颈部复发和/或转移性鳞癌患者的扩张期。此外，我们的第三个候选治疗药物IM1240是我们最近在2023年2月收购免疫系统时获得的，目前处于临床前开发阶段 ，尚未对该候选治疗药物进行人体临床试验。我们不能确定我们的任何治疗候选药物在单一治疗环境中或与其他已知癌症治疗方法联合使用时是否安全有效。

此外，我们不能确定FDA或任何外国监管机构是否会考虑我们的肿瘤治疗候选方案，无论是单独考虑还是与其他癌症治疗方案结合使用，或者我们未来可能开发或获得的任何其他候选治疗方案优于当时的黄金护理标准。在完善组合、生产组合或 市场接受该组合或新的候选疗法方面出现任何延误，都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

此外，作为我们增长战略的一部分，我们可能会考虑在不同的开发阶段和各种治疗领域收购更多的候选治疗药物，我们还可能考虑批准药物产品的收购或营销权。但是， 我们可能无法确定合适的收购候选者、完成收购或将收购成功整合到我们的业务中。在这方面，收购涉及许多风险，包括整合收购的治疗性候选产品和/或药物产品方面的困难，以及将管理层的注意力从其他业务上转移。例如，我们成功过渡和整合最近收购的免疫制剂的能力可能对我们未来的增长和财务稳定至关重要， 考虑到生物制品开发所涉及的挑战和财务挑战，我们可能无法实现收购的预期收益，这可能会对我们的增长和未来的经营业绩以及我们的财务状况产生实质性的不利影响。尽管我们将努力评估任何特定交易的固有风险，但不能保证我们将适当地确定所有此类风险。此外，收购可能导致巨额额外债务和其他费用，或可能稀释股权证券的发行。不能保证收购过程中遇到的困难不会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们 主要依赖第三方进行CMC、研发、临床前研究和临床试验，这些第三方 可能表现不令人满意，包括但不限于未能满足我们候选治疗药物的质量标准， 可能危及我们的临床试验参与者，和/或无法在既定的期限内完成此类研究和试验。

我们 没有能力独立为我们的候选产品进行CMC、研发、临床前研究或临床试验 ，我们在很大程度上依赖第三方，如合同制造组织、合同研究机构、 医疗机构、合同实验室、当前和潜在的开发或商业化合作伙伴、临床研究人员 和独立研究监测人员来履行这些职能。我们对这些第三方进行开发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制。

此外， 这些第三方还可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。尽管我们在正常的业务过程中与这些第三方签订了协议，但我们仍有责任确认我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照其一般研究计划和方案进行的。此外，FDA和其他监管机构要求我们和我们适用的第三方合作者遵守法规和标准，通常称为当前良好实验室规范(CGLP)、当前良好制造规范(CGMP)和当前良好临床实践(CGCP)， 用于制造和实施、记录和报告临床前和临床试验结果，以确保数据和报告的 结果是可信和准确的，并确保临床试验参与者得到充分保护。我们不能保证我们的第三方 协作者将继续遵守适用的法规。其他司法管辖区的监管机构可能也有类似的责任和要求。我们对第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。

截至 日期，我们相信支持我们的制造、研发、临床前或临床实践的合同制造组织、合同研究组织和其他第三方实体总体表现良好。 但是，如果这些第三方未能成功履行合同职责或未能在预期期限内完成，我们可能无法在截止日期 前完成，或者我们可能被要求更换这些合同。尽管我们认为还有许多其他第三方承包商可以 继续这些活动，但寻找替代者可能会导致临床试验和/或产品商业化的延迟 和额外成本。因此，我们在获得监管部门对我们的肿瘤治疗候选药物或我们未来可能开发或收购的任何 治疗候选药物的批准时可能会被推迟，我们可能会在成功将这些针对目标疾病的治疗候选药物商业化的努力中延迟，或者无法维持我们药物产品的营销授权。

此外，我们在很大程度上依赖第三方数据管理器来管理CMC以及我们向监管机构提交的临床前研究和临床试验数据，以获得营销授权。尽管我们尝试审核和控制第三方数据的质量 ，但我们不能保证此类数据的真实性或准确性，也不能确保此类数据不是以欺诈方式生成的。 不能保证这些第三方将通过FDA或监管部门的审核，这可能会推迟或阻止监管部门的批准，或者 导致已经批准的营销授权被撤销。

如果 第三方不生产我们当前的候选治疗药物或我们未来可能开发或获得的任何其他候选治疗药物，则可能会在所需的时间范围内、以所需的质量标准和可接受的成本内大量开发或获得 我们候选治疗药物的临床前开发和商业化。

我们 目前不拥有或运营制造设施，我们依赖并预计将继续依赖第三方生产我们的肿瘤治疗候选药物或我们未来可能 开发或收购的任何其他治疗候选药物的临床前、临床和商业数量。我们对第三方的依赖包括我们依赖他们以所需的质量标准 生产此类候选药物，包括与合规相关的质量保证。我们目前和预期的未来对他人生产我们的肿瘤治疗候选药物或我们未来可能开发或收购的任何其他治疗候选药物的依赖可能会对我们未来的利润率(如果有的话)以及我们开发此类治疗候选药物并以所需的质量标准和及时且具有竞争力的基础上将任何此类治疗候选药物商业化的能力产生不利影响。

我们 可能无法以可接受的条款维持我们现有或未来的第三方制造安排(如果有的话)。如果由于某种 原因，我们现有或未来的制造商未能按照约定或预期进行生产，或者我们现有或未来的制造商以其他方式终止了与我们的安排，我们可能需要更换他们。虽然我们并不完全依赖现有的制造 协议，因为我们可以用其他第三方制造商替换它们，但在确定、接洽、鉴定和培训任何此类替换以及获得监管部门对此类替换的批准方面，我们可能会产生额外的成本和延迟。

我们 依赖第三方合同供应商生产并向我们供应符合国际协调会议第七季度指南和适用法律法规的原料药，数量及时满足我们的要求.

我们 目前没有自己生产任何API。相反，我们依赖第三方供应商生产和供应我们的原料药， 这些原料药用于制定我们的肿瘤治疗候选方案。虽然市场上有许多潜在的原料药制造商和供应商，但如果这些制造商或供应商不能或不愿意以可接受的条款或根本满足我们当前或未来的需求，或者 公众当前或未来的需求(如果有)，我们可能会在为我们当前的候选治疗药物NT219、CM24和IM1240或我们未来可能开发或收购的任何其他治疗候选药物开发或进行临床试验方面遇到延迟，并 产生额外的成本。

虽然市场上可能有几家替代原料药制造商或供应商，但我们尚未对其原料药的质量或供应情况进行广泛的审核和调查。此外，我们可能会收购已经与特定原料药供应商有长期承诺的候选治疗药物。因此，我们不能保证供应来源不会不时中断。 更换原料药制造商或供应商或寻找和鉴定新的原料药制造商或供应商可能成本高昂，而且需要大量时间。许多原料药的生产需要很长的交货期。从一个生产批次到下一个生产批次，在保持相似的质量或技术标准方面也可能存在挑战。

如果 我们找不到稳定可靠的原料药制造商或供应商，我们可能无法生产足够的肿瘤治疗候选产品来满足我们进一步开发和/或进行临床试验的需求，这可能会影响我们的业务、财务状况和运营结果。

如果我们成功获得FDA和/或其他监管机构对NT219、CM24、IM1240或我们未来可能开发或收购的任何其他候选药物的上市批准，我们 预计将继续依赖第三方制造商。

截至 日期，我们的NT219、CM24和IM1240候选治疗药物由第三方制造商相对少量地生产。 一旦我们的肿瘤治疗候选药物和/或我们未来可能开发或收购的任何其他治疗候选药物获得批准 用于市场和商业销售，我们仍然预计我们将继续依赖第三方制造商 生产此类批准的治疗候选药物的商业批量。这些制造商可能无法以及时或经济的方式成功提高未来可能获得批准的任何此类候选治疗药物的制造能力，或者根本无法 。大规模生产可能需要额外的验证研究，FDA必须审查和批准。如果我们 无法成功提高我们的肿瘤治疗候选药物或我们未来可能开发或收购的任何治疗候选药物的制造能力，或者我们无法及时建立替代制造能力， 未来获得批准的任何此类治疗候选药物的商业发布可能会推迟，或者可能会出现供应短缺。

我们 和我们的第三方制造商现在和将来都受到FDA和其他外国监管机构的监管。

我们和我们的第三方合同制造商现在和将来都必须遵守FDA和其他制定cGMP的外国监管机构的法律、法规和指南。当我们启动临床试验时，这些法律、法规和指南涵盖了与我们的肿瘤候选治疗方案相关的制造、测试、质量控制和记录保存的方方面面。我们和我们的第三方合同制造商可能无法遵守适用的法律、法规和指南。我们和我们的第三方合同制造商正在并将接受FDA、州监管机构和美国境外类似外国监管机构的突击检查。我们或我们的第三方合同制造商未能遵守适用的法律、法规和指南可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能批准我们的候选治疗药物上市、延迟、暂停或撤回批准、吊销执照、扣押或召回我们的候选治疗药物、操作限制和刑事起诉。其中任何一项都可能对我们候选治疗药物的监管审批和供应产生重大影响和不利影响，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性不利影响。

我们的肿瘤治疗候选药物和/或我们未来可能开发或收购的任何其他治疗候选药物，如果获得批准，将 接受持续的监管审查。如果我们未能遵守持续的美国和适用的外国法律、法规和指导方针， 我们可能会失去FDA和/或其他监管机构的批准，我们将获得(如果有)批准，我们的业务将受到严重损害。

如果我们的肿瘤治疗候选药物和/或我们未来可能开发或收购的任何其他治疗候选药物获得监管部门 批准将其商业化，这些治疗候选药物将接受持续的上市后监督计划和监管 审查。如果适用，我们和我们的商业化合作伙伴受持续报告义务的约束，包括药物警戒、 或药品安全，如果产品在此类外国司法管辖区被批准商业化，我们和我们选择的合同制造商的制造业务将接受持续的监管 审查，包括FDA和其他外国监管机构的检查。这一持续审查的结果可能导致批准的产品从市场上撤回， 生产操作中断，或施加标签或营销限制。此外，由于更多的患者在批准上市后接受药物治疗，因此在药物产品的商业营销过程中，可能会观察到在临床前和/或临床试验中未观察到的意外不良反应或严重不良反应。

随着我们推进药品商业化，我们还可能定期与FDA和其他监管机构讨论某些临床、监管和生产事宜，我们的观点有时可能与FDA和其他监管机构的观点不同。 如果要求我们对批准的药物产品进行额外的临床试验或其他测试，我们可能会面临大量额外的 费用，和/或如果我们获得批准将FDA或外国监管机构撤销的药物产品商业化，我们将获得在此类外国司法管辖区进行商业化的批准。

此外，我们或我们的商业化合作伙伴在未来使用或可能用于生产药品的制造商和设施将接受FDA和其他外国监管机构的定期和突击审查和检查。以后 发现药物产品或候选治疗药物、制造商或制造过程存在以前未知的问题，或 未能遵守我们的审批后要求、规则和监管要求，可能会导致采取以下行动：

FDA或外国监管机构的政策可能会改变，或者可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟我们的肿瘤治疗候选药物的监管批准。如果我们或我们当前或潜在的商业化合作伙伴、 供应商、第三方承包商或临床研究人员缓慢适应或无法适应现有监管要求的变化或采用新的监管要求或政策，我们或我们的潜在商业化合作伙伴可能会失去对我们的肿瘤候选药物或我们未来可能开发或收购的任何其他候选治疗药物的营销 批准， 获得监管批准，导致里程碑、产品销售或特许权使用费收入减少或损失，还可能导致 其他民事或刑事制裁，包括罚款和处罚。

FDA和类似的外国机构对我们的肿瘤治疗候选药物(如果有)的批准将受到FDA和类似外国当局的限制，仅限于那些已证明具有临床安全性和有效性的特定适应症和条件，宣传此类候选产品用于非标签用途或以违反FDA适用法规的方式可能会对我们的业务产生不利影响。

对候选治疗药物的任何监管批准仅限于FDA或类似的外国当局认为此类候选治疗药物安全有效的特定疾病和适应症。营销或商业化治疗候选药物 用于治疗新症状或适应症，如果未经FDA或类似外国当局批准，将被视为标签外或未经批准使用的推广 ，并要求我们提交补充新药申请并获得监管部门的批准。我们 将依赖医生开出和管理我们的候选治疗药物(如果FDA或类似的外国机构批准上市)，或按照产品标签的指示和标签上描述的适应症进行处方和管理。如果任何医生将此类产品开给患者用于非标签用途，或者此类产品的使用偏离了批准的用途，这可能会增加患者受伤或发生其他不良事件的风险，并增加向我们提出产品责任索赔的风险。无论案情如何，产品责任索赔的辩护成本都很高，可能会导致对我们的巨额损害赔偿或损害我们的声誉。此外， 任何非标签使用可能无法有效治疗与此类使用相关的疾病，这可能会损害我们在市场上的声誉 医生和患者，对我们的运营产生不利影响。

虽然医生可以选择为产品标签中未描述的用途以及与监管机构批准的用途不同的用途开药，但我们宣传我们的候选治疗药物的能力(如果获得FDA或 类似外国机构的批准)仅限于FDA或其他监管机构特别批准的那些适应症。 尽管监管机构通常不会监管医生的行为，但他们会限制公司与 非标签使用主题的沟通。如果与我们的候选治疗药物相关的促销活动未能遵守这些法规或指南，我们可能会受到FDA或其他监管机构的警告或执法行动。此外，如果 未能遵守FDA与促销和广告相关的规则和指南，可能会导致其他负面后果，可能对我们的运营产生不利影响，例如暂停或退出我们的候选治疗药物、强制执行信函和纠正 行动。其他监管机构可以单独施加处罚，包括但不限于罚款、返还资金、限制经营或刑事起诉。

FDA要求我们和我们未来分销合作伙伴的销售和营销工作以及促销活动遵守各种法律法规。处方药促销必须与标签保持一致而不是与标签相反，在风险和收益之间实现“公平平衡” ，真实且不虚假或误导，(在需要时)充分证实，并包括适当的使用说明。除了适用于批准的药物产品的要求外，我们还可能因任何研究新药的推广而受到执法行动的影响。发起人或研究人员或代表发起人或研究人员行事的任何人不得在宣传上下文中表示正在研究的新药对于正在研究的新药是安全或有效的，或以其他方式宣传候选药物。

如果 FDA调查了我们当前或未来商业产品的营销和促销材料或其他通信，并且 发现我们的任何商业产品的营销或促销违反了适用的法规限制，我们和我们的分销合作伙伴可能会受到FDA的执法行动。因涉嫌违反适用的药品推广要求或禁令而对我们提起的任何执法行动(或相关诉讼)都可能 损害我们的业务和声誉，以及我们可能推广或商业化的任何经批准的药品的声誉。

我们 可能会在候选治疗药物的临床试验中遇到重大延迟，或者我们可能无法在预期的时间表内进行他们的试验 ，或者我们可能根本无法完成这些试验。

临床测试费用昂贵、耗时长，且存在不确定性。目前，我们的两个候选治疗药物正在进行临床试验，我们不能保证这些候选治疗药物和/或未来候选治疗药物的临床研究中的任何一个都将按计划启动或进行，或按计划完成。我们打算继续我们对CM24和NT219的临床测试，但仍可能出现可能会推迟或阻止未来临床试验的问题。一项或多项临床研究在测试的任何阶段都可能失败 ，我们的任何候选治疗药物的临床研究可能都不会成功。可能阻止成功或及时完成临床开发的事件包括：

此外，新冠肺炎疫情还影响了研究候选疗法的临床试验的进行，原因包括：站点活动放缓、患者招募困难或放缓、旅行限制以及感染新冠肺炎的站点人员或试验受试者的其他限制，所有这些都导致研究难以进行，如招募 患者和及时执行研究活动。未来由于新冠肺炎或其他流行病的额外爆发而实施的任何限制都可能导致难以满足议定书规定的程序。

我们 还可以与其他生物技术和生物制品实体合作进行临床研究，在这些实体中，我们将CM24、NT219和/或 其他或未来候选治疗药物与这些合作者的技术相结合。此类合作可能会受到额外的 延迟，原因是试验的管理，或联合试验中使用的治疗药物需要获得额外的批准，或者此类合作者的药物产品供应不足。这些联合疗法将需要额外的测试和临床试验，需要额外的FDA监管批准，并将增加我们未来的费用。

此外，如果我们对CM24、NT219和/或其他或未来的候选治疗药物进行制造或配方更改，我们可能会被要求 或可能选择进行额外的研究，以将修改后的候选治疗药物与早期版本联系起来。临床研究延迟 还可能缩短我们的产品受专利保护的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场 ，这可能会削弱我们成功将这些候选治疗药物商业化的能力，并可能损害我们的业务和 我们的运营结果。

许多因素，包括与参与的临床医生和临床机构的日程安排冲突，以及在识别和招募符合试验资格标准的患者方面的困难，可能会导致临床研究的重大延误。我们可能无法开始或 完成涉及我们的任何候选治疗药物的临床试验，或者可能无法成功实施。

我们 希望依靠医疗机构、学术机构或临床研究组织来实施、监督或监控涉及我们的候选治疗方案的临床试验的某些或所有方面。如果我们无法开始或完成其任何计划的临床试验，或在其任何计划的临床试验中遇到延误，我们可能会在其临床开发和/或商业化计划中遇到延误。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会延迟或受到其他方面的不利影响 。

根据临床试验方案，临床试验能否及时完成取决于我们是否有能力招募足够数量的患者参与试验，直到试验结束。我们在临床试验中招募患者时可能会遇到困难，原因有很多，包括：

我们的 临床试验将与其他临床试验竞争与我们的候选疗法 处于相同治疗领域的候选疗法，这种竞争可能会减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择 参加我们的试验的患者可能会转而选择参加由我们的竞争对手进行的试验。因此，我们无法保证 试验将按计划或按计划进行。患者登记的延迟可能会导致成本增加，或可能影响我们正在进行的临床试验和计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选治疗药物开发的能力产生不利的 影响。

即使 如果我们可以在我们的临床试验中招募足够数量的患者，患者登记的延迟可能会导致成本增加，或者 可能会影响计划的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选治疗药物开发的能力产生不利影响。

我们 可能依赖合作伙伴对CM24、NT219和/或其他候选治疗方案进行临床试验，我们可能会与合作伙伴签订未来的 合作协议，以开发和实施临床试验，获得监管部门的批准，并 营销和销售我们的候选治疗方案。如果此类协作未能按预期执行，我们的临床试验和/或开发计划将被推迟 ，我们将被要求寻找其他合作伙伴，我们可能无法及时参与，如果有的话， ，这可能会推迟我们的开发计划，因此我们从候选治疗药物中获得未来收入的潜力将显著减少，我们的业务将受到严重损害。

我们 已经与百时美施贵宝公司(纽约证券交易所代码：BMY)签订了一项临床合作协议，对CM24与PD-1抗体nivolumab进行1/2期联合研究，并对CM24和nivolumab以及NAB-紫杉醇在胰腺癌患者中的应用进行扩展研究。我们于2021年3月启动了1/2期研究的1b/2期部分，并于2022年5月在转移性胰腺癌(PDAC)患者中启动了这项研究的随机2期部分，以评估CM24与nivolumab和化疗联合使用的安全性和耐受性。我们依赖并可能在未来继续依赖我们的协作合作伙伴来开发、供应、进行临床试验和/或将我们的候选治疗药物和批准的产品商业化，我们未来可能会将其推向市场 。我们还可能在未来与其他各方就这些候选治疗方案达成合作协议。最终， 如果这些候选治疗药物通过临床试验取得进展，某些合作伙伴可能拥有与候选治疗药物商业化相关的 某些权利，例如负责这些候选治疗药物商业化的First Offer权利 。如果这些合作伙伴没有以我们期望的方式履行职责，或未能及时或根本履行职责，如果与他们的协议终止，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性受到损害，与我们的候选治疗方案相关的临床开发、监管批准和商业化工作可能会推迟或终止 , 我们可能需要自费承担此类候选治疗药物的临床开发责任，并寻求替代合作和/或开发合作伙伴。在这种情况下，我们很可能被要求 限制此类候选产品的开发和商业化的规模和范围；我们可能需要 寻求额外的融资来为进一步的开发或寻找替代战略合作伙伴提供资金；我们获得监管部门对此类候选产品的批准并从中获得未来收入的潜力将大大减少或推迟； 这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和未来的增长前景产生实质性的不利影响。

涉及我们的候选治疗方案的合作会带来许多风险，包括：

此外，协作协议可能会向协作合作伙伴提供在各种条件下终止此类协议和根据此类协议授予的许可证的权利，如果行使这些权利，将对我们的产品开发工作产生不利影响， 可能会使我们难以吸引新的协作合作伙伴，并可能对我们的声誉造成不利影响。任何此类终止当前 或未来与协作合作伙伴的协议都可能对我们的业务、财务状况和运营结果 产生重大不利影响。

我们候选治疗药物的制造是复杂的，我们可能在生产中遇到困难，特别是在工艺 开发或扩大我们的制造能力方面。如果我们或我们的任何第三方制造商遇到此类困难， 我们及时为患者供应临床试验药物或产品(如果获得批准)的能力可能会严重延迟 或受到不利影响。此外，这可能会导致成本增加，从而导致我们无法维持商业上可行的成本结构。

NT219是小分子化合物，CM24和IM1240是生物化合物，制造过程复杂，监管严格，存在多重风险。即使NT219、CM24和IM1240的正常制造流程出现微小偏差，也可能导致生产良率下降、产品缺陷和其他供应中断。

开发具有商业可行性的工艺是一项艰巨且不确定的任务，将其扩展到高级临床试验或商业化所需的水平存在风险，其中包括成本超支、工艺放大的潜在问题、工艺的重复性、稳定性问题、批次一致性以及原材料的及时可获得性。由于这些挑战，我们可能会 在候选治疗药物的临床前开发、临床开发和/或商业化计划中遇到延迟。 如果候选治疗药物商业化，我们最终可能无法将每个候选治疗药物的商品成本降低到能够实现诱人的投资回报的水平。

由于CM24、NT219和IM1240中的每一个都代表了一种治疗疾病的新方法，因此在开发、市场接受度、第三方报销范围和这些候选治疗药物的商业潜力方面存在许多不确定性。

不能保证CM24 NT219或IM1240提供的方法将被医生或患者广泛接受，也不能保证 政府机构或第三方医疗保险公司是否愿意为推荐的候选治疗方案提供报销保险。 由于CM24、NT219和IM1240中的每一个都代表了治疗各种疾病的新方法，因此可能很难 准确地估计这些候选治疗方案的潜在收入。因此，我们可能会花费大量资金试图 获得商业市场不确定的候选治疗药物的批准。我们可能利用我们的候选疗法成功开发的任何产品的市场也将取决于产品的成本。我们还没有足够的信息 来可靠地估计这些候选治疗药物的商业化生产成本，而生产这些治疗产品的实际成本可能会对这些产品的商业可行性产生实质性的不利影响。我们的目标是降低生产我们的候选治疗药物的成本。然而，除非我们将这些成本降低到可以接受的水平，否则我们可能永远无法开发出商业上可行的产品。如果我们不能基于这种方法成功地开发我们的候选治疗药物并将其商业化 ，或者为生产这些候选治疗药物所使用的材料找到合适且经济的来源，这些候选治疗药物 将无法盈利。

我们的候选治疗药物可能会与第三方提供的其他药物一起提供给患者。此类联合治疗的成本 可能会增加我们候选治疗方案的总体成本，并可能导致我们候选治疗方案与其他代理之间的报销分配问题，所有这些都可能对从第三方医疗保险公司获得联合治疗报销的能力产生不利影响。

如果我们未能履行许可协议下的任何义务，或者与这些协议相关的纠纷发生，可能会对我们的业务和知识产权产生负面影响。

我们 是与耶路撒冷希伯来大学有限公司的Yissm研究开发公司(“Yissm”)、耶路撒冷希伯来大学的技术转移公司和tel Hashmer-医学研究基础设施和服务有限公司(“THM”)各自签订的许可协议的一方，我们可能会与第三方签订额外的许可协议，可能会对我们施加、勤勉、 开发和商业化时间表、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。我们使用 许可的知识产权的权利取决于这些协议条款的延续和遵守。关于我们从第三方获得许可的知识产权的权利，可能会发生纠纷，包括但不限于：

如果 有关我们已授权或从第三方获得的知识产权和其他权利的纠纷阻碍或削弱了我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选治疗药物并将其商业化 。如果我们未能履行当前或未来许可协议下的义务，这些协议可能会被终止，或者我们在这些协议下的权利范围可能会缩小，并且我们可能无法开发、制造或销售根据这些协议获得许可的任何产品 。

此外，我们可能会与根据服务协议或与第三方签订的材料转让协议开发的候选治疗药物有关的知识产权发生纠纷。此类第三方可能要求获得某些专有技术或知识产权的权利 ，这可能需要我们与这些方签订许可协议并为这些权利支付版税或与这些方进行法律诉讼 。

我们的 股东可能不会从我们收购的候选治疗药物中获得与他们在交易中经历的所有权稀释相称的好处。

如果 我们无法从收购(通过收购一家公司或 一家公司的资产)或治疗候选药物的许可中实现预期的战略和财务收益，我们的股东可能已经经历了他们的 所有权权益的大幅稀释，而没有获得任何相应的收益。由于大量美国存托凭证(包括在行使美国存托凭证购买美国存托凭证时可发行的美国存托凭证)在收购及为收购我们的治疗候选公司而完成的私募及未来可能完成的私募中向股东发行，我们以前股东所持有的每股普通股的所有权股份及相对投票权已大幅减少，未来亦可能大幅减少。整合和运营任何被收购的公司或新产品都需要极大的管理层关注 和资源。这一过程的延迟可能会对我们的业务、财务业绩、财务状况以及我们普通股和/或美国存托凭证的价格在任何收购或许可内协议后产生不利影响 。即使我们能够成功整合收购的业务运营，也不能保证它的整合 将实现这种整合可能带来的协同效应、创新和运营效率的全部好处，也不能保证这些好处将在合理的时间内实现。

例如，我们在2023年2月完成了对免疫系统公司100%股份的收购，该公司正在开发潜在的多特异性T细胞和NK细胞激活肿瘤微环境中的免疫反应的肿瘤疗法，以换取总计350万美元的现金和总计350万美元的美国存托凭证(或相当于普通股的2,215,190份美国存托凭证)和额外的长期里程碑，总金额为9400万美元，特许权使用费来自净销售额。我们已经启动了整合免疫系统的三特异性抗体组合的流程，并为这一流程和与收购组合相关的持续研发分配了资源。我们成功过渡和整合收购的业务的能力对我们未来的增长和财务稳定至关重要。鉴于开发生物产品所涉及的挑战和财务挑战，我们可能无法实现收购的预期收益，这可能对我们的增长和未来的经营业绩以及我们的财务状况产生重大 不利影响。

如果 我们无法履行我们与Yissm和/或THM签订的许可协议下的义务，或者如果发生不在我们 控制范围内的其他事件，我们可能会失去对我们的候选治疗药物的权利，在我们的候选治疗药物的开发或商业化方面遇到延误 ，或者产生额外的成本，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

根据某些许可协议，我们 向我们的治疗候选者授予Yissm和THM的许可权。如果我们不履行这些许可协议下的义务 ，或者如果发生了我们无法控制的其他事件，我们可能会失去候选治疗药物的权利，延迟开发或商业化我们的候选治疗药物，或者产生额外成本，这些都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们 依赖于我们识别和获得或获得许可的候选治疗药物的能力，以实现商业成功。

我们 拥有我们候选治疗药物的权利，其中每一项都是我们从第三方获得的：NT219(与2017年收购TyrNovo的多数股权有关的收购)、CM24(与2020年收购FameWave有关的收购) 和IM1240(与2023年2月收购免疫公司有关的收购)。我们在内部和与外部顾问一起评估每个潜在的候选治疗方案。然而，不能保证我们有能力准确或始终如一地选择最有可能实现商业成功的治疗候选药物。

最近的新冠肺炎疫情可能会对我们的收入、运营结果和财务状况产生不利影响.

2019年末发现的新冠肺炎疫情导致政府在包括以色列在内的全球范围内实施隔离、旅行限制和其他公共卫生安全措施。世界各地许多政府当局为限制新冠肺炎的传播而采取的各种预防措施 对全球市场和全球经济产生了不利影响，包括对资源、材料、制造和交付工作以及全球经济的其他方面的可用性和定价 。新冠肺炎大流行和由此产生的措施和影响导致我们候选治疗药物的临床试验放缓，包括在过去三年中试验和开发活动的患者登记人数放缓。新冠肺炎疫情还对我们的美国分销商在美国营销和销售康生的能力产生了不利影响，导致该药的营销和生产 于2021年停止。除上述情况外，新冠肺炎疫情迄今尚未对我们的业务造成实质性影响，但未来新冠肺炎疫情对我们业务的影响程度将取决于未来的事态发展。

如果我们无法吸引和留住关键员工，我们的业务可能会受到影响。

失去高级管理层成员或其他关键人员的服务可能会延迟或以其他方式对我们计划的CMC的成功完成、研发、临床前研究和/或临床试验或我们的治疗候选对象的商业化 造成延迟或不利影响，或者以其他方式影响我们有效管理公司和执行业务计划的能力。我们不为我们的任何人员提供关键人物人寿保险。尽管我们已与我们 高级管理团队的每一名成员签订了雇佣或咨询协议，但我们的高级管理团队成员可能会随时辞职。制药行业对高级管理人员和其他关键人员的需求很高。不能保证我们将能够继续留住和吸引这些人员。

我们的增长和成功还取决于我们吸引和留住更多高素质的科学、技术、业务开发、营销、管理和财务人员的能力。如果我们购买或许可新产品或候选产品，我们可能需要扩大我们的 合格人员以推进此类产品的开发和商业化。此外，如果我们选择将任何候选治疗药物独立商业化，我们将需要扩大我们的营销和销售能力。我们面临着对合格人员的激烈竞争，潜在员工与其前雇主之间存在的竞业禁止协议可能会阻止我们聘用这些人员，或使我们承担其前雇主的责任。虽然我们试图提供具有竞争力的薪酬 以吸引和留住关键人员，但我们的许多竞争对手可能比我们拥有更多的资源和更多的经验，这使得我们很难成功竞争关键人员。我们高级管理人员的薪酬方案须经我们的薪酬委员会和董事会批准，在某些情况下还需得到我们股东的批准。我们可能无法获得所需的公司批准所需的薪酬方案，进一步使我们难以成功地与 其他公司竞争来吸引和留住关键人员。如果我们不能以可接受的条款吸引和留住足够合格的技术员工，我们可能无法开发具有竞争力的候选治疗药物并将其商业化。此外，任何未能有效整合 新人员的情况都可能阻碍我们的业务成功增长。

我们 是一家国际企业，我们面临各种全球性和地区性风险，这些风险可能会对我们的业务产生不利影响.

我们 在多个国际司法管辖区运营业务。此类业务可能受到以下因素的影响：汇率变化、资本和外汇管制、旅行限制、公共卫生限制、征收和其他限制性政府行为、知识产权法律保护和补救措施的变化、贸易法规和程序以及影响批准、生产、药品进出口、我们产品的定价、营销、报销和获取的行动，以及 政治动荡、不稳定的政府和法律体系以及政府间纠纷。这些更改中的任何一个都可能对我们的业务产生不利影响。

我们的子公司TyrNovo已收到以色列政府的赠款，以帮助其研发活动提供资金。包括NT219在内的TyrNovo的技术研发支出获得的IIA赠款限制了其生产产品和向以色列境外转让(包括以研发目的许可的方式)专有技术的能力，并要求其满足特定条件。此外，我们可能会在将TyrNovo的候选治疗药物与以色列以外的实体合作方面遇到困难，原因是由于收到IIA赠款而对以色列以外的技术制造和转让施加了某些限制(包括以许可的方式进行研发)。

TyrNovo的技术，包括NT219，部分是由以色列创新局(IIA)(前身为经济和工业部首席科学家办公室)提供的赠款开发的，总额约为550万新谢克尔(约合156万美元)。截至2022年12月31日，TyrNovo尚未向IIA支付任何特许权使用费，并对IIA负有或有债务，不包括该金额的利息。第5744-1984号《鼓励工业研究与开发和技术创新法》(前身为第5744-1984号《鼓励工业研究与发展法》)或《创新法》、IIA的规则和指导方针以及这些赠款的条款规定了对此类赠款的要求和限制。

一般来说，IIA赠款的接受者有义务从IIA全部或部分资助的研发计划所产生的产品和相关服务的销售收入中向IIA支付IIA的版税，费率由IIA的规则和指南确定(根据批准的计划开发的产品或服务的销售，一般为3%至6%，在某些情况下可能会增加)，直至IIA收到的总赠款的总额(在某些情况下可能会增加)，如下文所述)，外加年息(根据国际保险业协会的规则和准则确定)。在 全额支付此类专利权使用费和利息后，一般不再对专利权使用费支付承担任何责任；但是，创新法中的其他限制 继续适用，如下所述。

根据IIA的规则和准则 ，一般禁止TyrNovo在未经IIA事先批准的情况下在以色列国以外生产使用IIA资金开发的产品(转移总产能不足10%的产品除外，只需 只需通知)，并支付增加的版税(最高为赠款金额的300%外加应计利息，取决于在以色列境外进行的制造 数量)。TyrNovo获得了IIA的批准，允许以色列以外的某些第三方制造商生产NT219的原料药和最终产品，条件是(除其他事项外)根据IIA的规则和指导方针，未来支付增加的特许权使用费。此外，根据国际投资局的规则和准则，禁止TyrNovo 将国际投资局资助的专有技术和相关知识产权转让到以色列国以外，但在有限情况下且只有在获得国际投资局事先批准的情况下除外。TyrNovo可能不会收到任何提议的转让所需的批准，即使收到，TyrNovo也可能需要向IIA支付高达赠款金额的600%的赎回费加上应计 利息。还需要批准将专有技术转让给以色列公司，如果接受者承担了我们对IIA的所有责任，包括对转让以色列境外的专有技术和制造权的限制，以及支付特许权使用费的义务，则可能会获得批准。尽管这种转让不需要支付赎回费，但 将有义务从此类销售交易的收入中向IIA支付特许权使用费，作为特许权使用费支付义务的一部分。 不能保证批准任何此类转让, 都会被批准。

这些限制可能会削弱我们在以色列境外执行或外包生产的能力，或以其他方式转让或销售TyrNovo在以色列境外由IIA资助的专有技术 。此外，TyrNovo和/或我们的股东在涉及将用IIA资金开发的专有技术转让到以色列以外的交易(如合并或类似交易)时，可获得的对价可能会减少TyrNovo需要向IIA支付的任何金额。如果TyrNovo未能遵守创新法和IIA规则和指导方针的要求，TyrNovo可能被要求退还之前收到的某些赠款以及利息和罚款，并可能受到刑事诉讼。

我们过去和将来可能会受到在正常业务过程中或之外引起的诉讼或索赔，这些诉讼或索赔可能会对我们的业务运营和财务状况产生负面影响 。

我们过去和未来可能会受到在正常业务过程中或之外引起的诉讼或索赔(知识产权侵权诉讼除外)，这些诉讼或索赔可能会对我们的业务运营和财务状况产生负面影响，包括证券集体诉讼 和股东派生诉讼，这两项诉讼的辩护成本通常都很高。此类索赔和诉讼程序可由第三方提出 ，包括我们的竞争对手、顾问、服务提供商、合作伙伴或合作者、员工以及政府或监管机构。有关以往法律程序的资料，请参阅“项目8.财务资料--A.财务报表和其他财务资料--法律程序”。任何索赔和诉讼，以及此类索赔和诉讼的处理， 解决起来可能既耗时又昂贵，分散了管理层的注意力和资源，并导致其他 方试图提出类似的索赔。由于诉讼和和解谈判的内在不确定性，我们可能无法确定我们可能产生的任何潜在损失和其他成本的金额。如果我们被要求或决定支付与任何索赔或诉讼相关的金额，此类金额可能会很大，并可能对我们的流动性、业务、财务 状况和运营结果产生重大不利影响。此外，根据任何此类纠纷的性质和时间，法律问题的解决可能会对我们未来的经营业绩、我们的现金流或两者都产生重大影响。此外，我们可能无法在未来以令人满意的费率或足够的承保金额维持我们现有的 董事和高级管理人员责任保险，并可能导致保险成本大幅增加。

与我们的行业相关的风险

即使我们的肿瘤学候选疗法或我们未来开发或许可的任何其他候选疗法获得监管部门的批准，它们 也可能不会成为或仍然是商业上可行的产品。

如果我们的肿瘤学候选疗法和/或我们未来可能开发或收购的任何其他候选疗法被FDA或外国权威机构批准商业化 ，它们可能不是商业上可行的产品。例如，如果我们或我们的潜在商业化合作伙伴获得了营销候选治疗药物的监管批准，批准可能会受到指定用途的限制，或者 受标签或营销限制的限制，这可能会对治疗候选药物的适销性和盈利能力产生实质性和不利的影响。此外，一种新的候选疗法可能在开发的早期阶段或在临床前研究和/或临床试验之后看起来很有前途，但永远不会上市，或者可能会进入市场，但不会带来足够的产品销售(如果有的话)。治疗性候选对象可能由于各种原因而不会在商业上取得成功，包括：

如果我们无法自行或通过第三方生产、商业化和营销我们的肿瘤治疗候选药物或我们未来可能按计划开发或收购的任何其他治疗候选药物，或开发或收购商业上可行的治疗候选药物，我们可能无法获得任何市场认可或产生收入。

我们的肿瘤治疗候选药物的市场正在迅速变化和竞争，新的药物输送机制、药物输送技术、新的 药物和其他人可能开发的新疗法可能会削弱我们维持和发展业务并保持竞争力的能力。

制药和生物技术行业竞争激烈 我们面临着来自许多制药、生物制药和生物技术公司的激烈竞争，这些公司正在研究和营销旨在解决我们的肿瘤候选治疗方案所治疗的适应症的产品。 目前有多家其他公司正在销售或正在开发针对我们候选疗法治疗的所有适应症或疾病的产品，其中一些处于比我们更先进的开发阶段，可能会比我们更早进入市场 。

已开发或正在开发的新药物传递机制、药物传递技术、新药物和新疗法 可能会使我们的肿瘤候选治疗方案失去竞争力或过时，或者我们可能无法跟上技术发展或其他市场因素的步伐。其中一些技术可能具有完全不同的平台或方法来治疗与NT219、CM24、IM1240或我们未来可能开发或许可的其他候选疗法相同的适应症 。来自制药和生物技术公司、大学、政府实体和其他机构的技术竞争非常激烈，预计还会加剧。其中许多实体拥有比我们大得多的研发能力、人力资源和预算，以及比我们多得多的营销、制造、财务和管理资源。这些实体对我们来说代表着巨大的竞争。大公司对竞争对手制药或生物技术公司的收购或投资可能会增加此类竞争对手的财务、营销、制造和其他资源。

作为我们的替代品的疗法可能会被广泛接受 ，这可能会限制市场对我们的配方或候选疗法的接受，即使是商业化。 我们的许多目标疾病和疾病也可以通过其他药物或药物输送技术进行治疗。这些疗法 可能会被医学界广泛接受，并有更长的使用历史。这些竞争性药物的既定使用可能会限制我们的肿瘤治疗候选药物获得广泛接受的潜力。

如果第三方付款人 没有向客户充分报销我们的肿瘤治疗候选药物，如果获准在美国或其他市场营销， 这些药物可能无法购买或使用，我们的收入和利润将不会发展或增加。

我们的收入和利润将在很大程度上依赖于美国和国外市场的政府和/或其他第三方付款人对我们的肿瘤治疗候选药物的使用是否有足够的保险和报销。在获得新批准的候选治疗方案的承保范围方面可能会出现重大延误。此外，获得保险的资格并不一定意味着获得批准的产品 将在所有情况下或以足够的费率获得报销，包括支付我们的成本，如研发、制造、销售和分销成本。因此，即使我们成功地将我们的一个或多个候选治疗药物推向市场，它们 也可能不被认为具有成本效益，而且报销的金额可能不足以让我们在具有竞争力的基础上销售我们批准的产品 。第三方付款人的报销可能取决于多个因素，包括第三方付款人对批准产品的使用是否符合以下条件的确定：

从每个政府或其他第三方付款方获得批准的产品的报销审批 是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们或我们当前或潜在的开发和商业化合作伙伴向每个付款方提供支持的科学、临床和成本效益数据 。即使付款人确定批准的产品有资格获得报销， 付款人也可以施加承保范围限制，以阻止或限制FDA或其他外国监管机构批准的某些用途的付款。报销费率可能会根据批准产品的使用和使用的临床设置而有所不同 ，可能基于已报销的低成本产品所允许的付款，可能会合并到其他产品或服务的现有付款 中，并且可能反映预算限制或用于计算这些费率的其他数据中的缺陷 。

越来越多地，向患者或医疗保健提供者(如政府和私人保险计划)报销的第三方付款人正在寻求更大的预付折扣、 额外返点和其他优惠，以降低批准产品的价格。如果我们能够为任何批准的产品收取的价格或为此类批准的产品提供的报销不充分，或由于我们的开发和其他成本而变得不充分，我们的投资回报可能会受到不利影响。

在美国，已经有， 我们预计将继续有联邦和州政府提出限制医疗产品和服务的支出 ，如果获得批准，这可能会影响我们的肿瘤治疗候选人的付款。我们认为，减少我们的肿瘤治疗候选对象报销的立法如果获得批准，可能会对医疗保健提供者 如果获得批准将在多大程度上或在什么情况下开出或管理我们的肿瘤治疗候选对象产生不利影响。这可能会对我们的业务产生实质性的负面影响 ，因为这会降低我们创造收入、筹集资金、获得更多合作伙伴和营销我们的肿瘤治疗候选方案的能力， 如果获得批准。在现阶段，我们无法估计任何此类联邦和州提案的直接或间接影响程度。

此外，承保范围和报销政策可能会发生变化，并且在不同的付款人甚至联邦医疗保健计划中并不总是一致的。例如， 医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)经常更改产品描述符、承保政策、产品和服务代码、支付方法和报销金额，这些更改或解释可能会对我们的业务和产品产生重大影响 。政府和私人第三方付款人在设置自己的报销费率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。此外，CMS和其他第三方付款人可能都有足够的市场力量要求大幅降价 。此类降价和/或其他重大承保政策或付款限制可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

美国医疗保健系统的立法或监管改革可能会损害我们的业务。

2010年3月23日，总裁 奥巴马签署了《患者保护和平价医疗法案》(P.L.111-148)(简称《医改法案》)，并于2010年3月30日签署了《医疗保健与教育协调法案》(P.L.111-152)，统称为《医疗改革法》。《医疗改革法》包括一系列关于医疗保险、医疗保健提供、向医疗保险和医疗补助患者提供医疗服务的报销条件以及其他医疗政策改革的新规定。通过 立法过程，已经并将继续对美国当前的医疗保健支付制度进行重大改变，包括将医疗福利扩大到某些没有保险覆盖的美国人，并控制或降低医疗保健成本 (例如，通过减少或调整医疗服务和药品的报销金额，以及对制药和医疗器械公司征收额外的税费和回扣义务)。这项立法是美国有史以来在医疗保健行业经历的最全面和最重要的改革之一，并显著改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。这项立法影响了医疗保险的范围以及对消费者和保险公司的激励 等。此外，《医疗改革法》的条款旨在鼓励医疗服务提供者在其临床操作中找到节约成本的办法。药品占提供护理费用的很大一部分。这种环境导致了消费者和供应商购买习惯的改变，并导致了对价格谈判的特别关注, 产品选择 和药品使用审查，这可能会导致我们未来可能在美国商业化的任何药品的定价更低和/或市场接受度降低 。在现阶段，很难估计《医疗改革法》对我们的直接或间接影响的全面程度。

此外，医疗保健监管环境近年来发生了重大变化，而且仍在不断变化。十多年来，修改、限制、取代或废除《反腐败法》和司法挑战的立法举措一直在继续。然而，随着最高法院在2021年6月17日做出裁决，下令驳回可以说是迄今为止挑战ACA的最有希望的案件，ACA似乎在可预见的未来仍将以目前的形式有效；然而，我们无法预测未来可能会出现哪些额外的挑战， 其结果，或任何此类行动可能对我们的业务产生的影响。拜登政府还在2021年推出了各种措施 ，特别是医疗保健和药品定价。例如，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令， 启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险， 从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日。行政命令还指示某些政府机构 审查和重新考虑其限制获得医疗保健的现有政策和规则，其中包括重新审查Medicaid 示范项目和豁免计划，其中包括工作要求和政策，这些政策对通过Medicaid或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要的障碍。在立法方面，2021年3月11日签署的《2021年美国救援计划法案》成为法律，从2024年1月1日起，相关部分取消了针对单一来源药物和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前设定为药品 平均制造商价格的100%。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，题为, “促进美国经济中的竞争”，针对处方药的多项条款。作为回应，卫生部于2021年9月9日发布了《应对高药价的综合计划》，概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在立法政策，以及HHS可以为推进这些原则而采取的潜在行政行动。2022年8月，《降低通货膨胀法案》(IRA)签署成为法律，其中将允许美国卫生与公众服务部(HHS)就医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)根据Medicare B部分和D部分报销的某些药物和生物制品的销售价格进行谈判，尽管CMS只能选择批准至少7年(生物制品为11年)的高支出单一来源药物进行谈判。协议价格 在选择年后两年生效。谈判价格将于2026年首次生效，将 设定法定最高价格上限。从2023年10月开始，爱尔兰共和军还将惩罚那些以高于通货膨胀率的速度提高联邦医疗保险B部分和D部分药品价格的药品制造商。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款。爱尔兰共和军还将对在ACA市场购买医疗保险的个人的增强补贴延长至2025年。

对于美国联邦和/或州一级可能实施或更改的医疗保健计划和法规，或未来任何立法或法规的影响，都存在不确定性。此外，我们无法预测拜登政府将根据医改法 采取哪些行动。但是，此类计划可能会对我们未来在美国获得批准和/或成功实现产品商业化的能力产生不利影响。

我们必须遵守与我们的业务相关的额外的联邦和州医疗保健法律法规，如果我们不遵守这些法律，可能会对我们的运营结果和财务状况产生重大的 不利影响。

医疗保健提供者、医生、 和第三方付款人在我们获得营销批准的任何候选疗法的推荐和处方中扮演主要角色。 我们目前或未来与医疗保健提供者、医生、营销人员或销售人员、第三方付款人、患者和其他能够推荐、推荐、购买或使用我们产品的人的安排可能会使我们面临广泛适用的美国联邦 和州欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规，这些法律和法规可能会约束我们营销、销售和分销我们获得FDA批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系 。我们已经和/或可能适用于 的医疗保健法包括但不限于以下内容：

合规工作可能涉及 大量成本和资源，如果我们的运营或业务安排被发现违反了任何此类要求， 我们可能会受到惩罚，包括民事或刑事处罚、金钱损害赔偿、我们业务的缩减或重组、 或被排除在参与政府合同、医疗保健报销或其他政府计划(包括Medicare和Medicaid)之外，其中任何一项都可能对我们的财务业绩产生不利影响。因涉嫌或涉嫌违规而对我们采取的任何行动都可能导致我们产生巨额法律费用，并可能转移我们管理层对业务运营的注意力，即使我们的辩护成功。

最近，联邦和州立法出现了旨在降低药品成本的趋势，包括要求制药公司 披露其定价以及生产和营销成本的信息，以及加强政府对制药制造商为其上市产品定价的方式的审查。已有多项总统行政命令和美国国会进行了调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度， 降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革 政府计划药品报销方法。例如，2018年10月10日，患者知情权药品价格法案(针对私人计划)和知道最低价格法案(针对联邦医疗保险C部分和D部分)签署成为法律，禁止医疗计划 限制药店告知个人某些药品的价格。2020年11月20日，美国卫生部和公共服务部最终敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划 赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。由于正在进行的诉讼，该规则的实施已推迟 。此外，2020年11月，CMS发布了一项临时最终规则，实施总裁·特朗普的最惠国行政命令，该命令将把某些医生管理的药物的医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，自2021年1月1日起生效。鉴于由此引发的诉讼和已发布的初步禁令, 该规则没有实施，如果没有进一步的规则制定，也不会实施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括 价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度 措施。例如，2016年6月，佛蒙特州成为第一个通过立法要求某些制药公司披露与某些涨价理由有关的信息的州，此后许多其他州也纷纷效仿。这些努力以及要求公布药品成本的任何其他此类立法可能会通过促进降低药品价格或鼓励购买者使用其他低成本、成熟的药物或疗法，对我们的业务、财务状况和 运营结果产生实质性不利影响。

此外，联邦和州政府加强了对医生或其他有能力推荐、购买或推荐药品的人员的付款监管，这是一种趋势。例如，一些州强制要求公司遵守自愿的行业行为准则(例如， 《PhRMA守则》)，这些准则适用于制药公司与医疗保健提供者的互动，一些州强制实施 公司合规计划，以及跟踪和报告向医生支付的礼物、补偿和其他报酬，以及 一些州限制或禁止此类礼物。此外，医疗改革法修订了联邦反回扣法规的意图要求，使个人或实体现在可以在不实际了解法规或违反法规的具体意图的情况下被判犯有欺诈或反回扣违规行为。此外，《医疗改革法》规定，就《虚假索赔法》而言，政府可主张 因违反联邦反回扣法案而产生的包括物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

这些法律的范围和执行范围广泛，往往不确定，可能会在当前的医疗改革环境中发生变化，特别是考虑到在许多领域缺乏适用的先例和指导方针。我们无法预测新法规或现有法规的任何更改将对我们的业务、财务状况或运营结果产生什么影响。联邦或州监管机构可能会根据这些法律对我们之前和/或未来的活动提出质疑。任何此类挑战都可能对我们的声誉、业务、 运营结果和财务状况产生重大不利影响。对我们的任何州或联邦监管审查，无论结果如何，都将耗资巨大且耗时，并可能对我们的业务和运营结果产生负面影响。

我们可能 面临重大药品责任索赔，这可能会耗时且成本高昂，转移管理层的注意力，并对我们获得和维护保险范围的能力产生不利影响。

我们 进行、进行或可能必须进行的临床试验，以及我们的肿瘤候选治疗 或我们未来可能开发或收购的任何其他候选治疗方案的测试、制造、营销和商业销售，涉及并将涉及可能对我们提出重大责任索赔的固有风险。如果我们决定在启动临床 试验或开始我们的产品销售之前寻求针对此类风险的额外保险，则存在这样的风险：我们将无法获得此类保险，或者如果可以在此 时间获得此类保险，则只能以负担不起的费用获得此类保险。即使我们获得保险，也可能不足以支付索赔或诉讼费用，尤其是在不当死亡索赔的情况下。产品责任索赔或与我们未来可能开发或获得的治疗候选产品有关的其他索赔，无论其结果和价值如何， 都可能要求我们在诉讼中花费大量时间和金钱，或支付巨额和解金额或判决。任何成功的产品 责任或其他索赔可能会阻止我们在未来以商业上合意或合理的条款获得足够的责任保险 。无法以可接受的成本获得足够的保险范围或以其他方式针对潜在的产品责任提供保护 可能会阻止或阻碍我们的候选疗法或我们未来可能开发或收购的任何其他候选疗法的商业化。产品责任索赔还可能严重损害我们的声誉，并推迟市场对我们的治疗候选药物或我们未来可能开发或收购的任何其他治疗候选药物的接受。

我们的业务涉及与处理受管制物质相关的风险，这可能会严重影响我们对治疗候选药物进行研发的能力 。

对于我们目前或潜在的开发和商业化合作伙伴的研究和临床开发活动，以及材料和候选药物的制造 ，我们和我们当前或潜在的开发和商业化合作伙伴受管理某些材料、生物标本和废物的使用、生成、制造、存储、空气排放、排放、处理和处置的外国、联邦、州和当地法律、法规、法规和政策的约束。我们和我们当前或潜在的开发和商业化合作伙伴可能需要承担巨额成本，才能在未来遵守环境、健康和安全法规。我们的研究和临床开发，以及我们的制造和当前或潜在的开发和商业化合作伙伴的活动，无论是现在还是将来，都可能涉及对危险材料的受控使用，包括但不限于 某些危险化学品。我们不能消除这些材料造成意外污染或伤害的风险。如果发生此类事件，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何此类责任都可能超出我们的资源范围。

不利的宏观经济状况和其他不利的宏观经济因素可能会对我们的业务、财务状况、现金流或经营结果产生不利影响。

不利的宏观经济状况和其他不利的宏观经济因素导致债务和股票市场收紧，以及高通胀。例如，股市收紧，使得以合理估值筹集资金变得更加困难 。此外，美国劳工统计局报告称，2021年1月至2022年1月期间，所有城市消费者的消费价格指数上涨7.5%，这是自1982年2月结束的12个月期间以来最大的12个月涨幅，从2022年1月至2023年1月，所有城市消费者的消费价格指数上涨6.4%。如果通胀压力持续较长时间，可能会继续导致劳动力成本、临床试验成本和制造成本的增加，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。此外，在2022年期间，利率大幅上升，影响了债务成本、流动性以及公司和其他资产的估值。我们的经营业绩可能会受到全球和当地宏观经济状况的不利影响 影响金融市场的状况。经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选治疗药物的需求减弱，以及我们无法在需要时以可接受的条件筹集额外的资金(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的合作伙伴和供应商带来压力，可能导致供应中断，或导致未来客户推迟付款购买我们的产品。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济环境和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

如果由于网络攻击或网络入侵(包括勒索软件、网络钓鱼攻击和其他恶意入侵)而导致的计算机系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营可能会受到重大不利影响。

近年来，网络安全威胁已成为企业面临的更大风险和关注焦点。特别是，勒索软件攻击已成为一大风险，即黑客锁定并威胁要删除或披露受害者的数据，除非支付赎金。我们和我们所依赖的第三方合同制造商和其他第三方面临网络攻击或通过互联网进行的网络入侵、计算机病毒、入侵、恶意软件、勒索软件、网络钓鱼攻击、黑客攻击、拒绝服务攻击或其他攻击以及因未经授权使用或访问计算机系统(包括来自内部和外部来源)造成的类似中断的风险。此类事件 继续在整个行业中普遍存在，包括在我们的行业中。此外，我们预计，由于新技术的激增以及有组织犯罪、黑客、恐怖分子和其他外部各方(包括外国行为者)的复杂性和活动日益复杂，信息安全风险 将继续增加。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们所依赖的第三方合同制造商和其他第三方的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、网络攻击、网络入侵、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。如果发生这样的事件并中断我们的运营，可能会导致我们的药物开发计划发生实质性中断。例如，正在进行或计划中的临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本 。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏， 商业机密的丢失或机密或专有信息的不当披露，包括受保护的健康信息或员工或前员工的个人数据，访问我们的临床数据，我们可能会招致责任，我们候选治疗方案的进一步发展可能会被推迟。

对可持续性以及环境、社会和治理(ESG)计划的审查和不断变化的预期 可能会 增加我们的成本或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

上市公司正面临与ESG实践相关的越来越严格的审查，以及某些投资者、资本提供商、股东权益倡导团体、其他市场参与者和其他利益相关者团体的披露。例如，某些机构和个人投资者要求提供各种与ESG相关的信息和披露，因为他们越来越多地将ESG标准纳入投资和投票决策 。随着这种关注的增加，有关ESG实践的公开报告正变得更加广泛。这种更严格的审查 可能导致成本增加、合规或披露义务增强，或对我们的业务、财务状况或运营结果产生其他不利影响。如果我们的ESG实践和报告不符合投资者或其他利益相关者的期望，而这一期望仍在继续发展，我们可能会受到投资者或监管机构对此类问题的参与。此外，新的可持续性规则和条例已经通过，并可能继续在各州和其他司法管辖区推出。例如，美国证券交易委员会发布了拟议的 规则，这些规则将要求公司在定期报告中大幅扩大与气候相关的披露，这可能会要求我们产生大量额外成本来遵守，并对我们的管理层和董事会施加更多监督义务。 我们如果不遵守任何适用的规则或法规，可能会受到处罚，并对我们的声誉、获得资本和员工留任产生不利影响。此类ESG问题还可能影响我们的第三方合同制造商和我们所依赖的其他第三方，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生额外的影响。

有关知识产权的风险

第三方对知识产权侵权的索赔和其他法律挑战可能需要我们花费大量时间和金钱，并可能阻止我们 或推迟我们开发或商业化我们的候选疗法。任何侵权索赔或其他法律挑战的不利结果可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

我们的候选治疗药物的开发、制造、使用、出售、销售或进口可能侵犯第三方专利或其他知识产权的权利。我们不知道世界各地未公布的专利申请中包含的权利要求的性质，也不可能 知道专利持有者可以选择哪些国家/地区根据《专利合作条约》或其他机制延长他们的申请。 我们还可能受到员工和顾问关于使用或披露从其他雇主那里了解到的知识产权的行为的索赔的影响。任何知识产权诉讼或其他侵权程序对我们来说都可能是巨大的成本，即使 解决方案对我们有利。我们的一些竞争对手可能能够更有效地承受此类诉讼或诉讼的费用 ，因为他们的财力要大得多。知识产权诉讼或其他法律诉讼或诉讼的发起和继续 或辩护所产生的不确定性可能会对我们在市场上竞争的能力 产生重大不利影响。知识产权诉讼和其他诉讼也可能会占用大量的现金资源和管理 注意力和时间。因此，我们无法保证在发生侵权诉讼时，我们将能够制造、使用、出售、销售或进口我们的候选治疗药物。

如果发生专利侵权索赔，或者为了避免潜在索赔，我们可能会选择或被要求向第三方寻求许可，并且很可能被要求 支付许可费或版税，或者两者兼而有之。这些许可证可能不以可接受的条款提供，或者根本不提供。即使我们能够 获得许可证，权限也可能是非独家的，这可能会限制我们的竞争优势。最终，如果由于实际或 威胁的专利侵权或其他索赔，我们无法以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止 将候选治疗药物商业化，或被迫停止我们某些方面的业务运营。

我们可能无法 充分保护或执行我们的知识产权权利，导致我们失去宝贵的权利。失去我们的任何知识产权都可能导致我们失去市场份额，并可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响 。

我们的成功在一定程度上取决于我们的能力，以及我们潜在的开发和商业化合作伙伴为我们的治疗候选产品获得专利保护、对我们的商业秘密和专有技术保密、在不侵犯他人专有权的情况下运营以及防止他人侵犯我们专有权的能力。

我们试图通过提交与我们的候选治疗方案、发明和改进相关的美国和其他专利申请来保护我们的专有地位 这可能对我们候选治疗方案的持续发展非常重要。

由于制药公司的专利地位 涉及复杂的法律和事实问题，我们无法预测我们可能获得的任何专利的有效性和可执行性 。我们的竞争对手可以独立开发与我们类似的药物输送技术或产品，或者设计或以其他方式绕过可能颁发给我们或由我们许可的任何专利。我们未决的专利申请，以及我们 未来可能提交的专利申请或我们可能从第三方获得许可的专利申请，可能不会导致专利颁发。如果颁发这些专利， 它们可能无法为我们提供专有保护或竞争优势。我们的专有权利提供的未来保护程度尚不确定，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得 或保持我们的竞争优势。

专利权是地域性的； 因此，我们寻求的专利保护将仅延伸到我们将获得专利的那些国家/地区(如果有的话)。 即使如此，某些国家/地区的法律对我们的知识产权的保护程度也不如美国的法律。竞争对手 可能会成功挑战我们的任何专利，生产不侵犯此类专利的类似药物或产品，或在我们未申请专利保护或不尊重此类专利的国家/地区生产药品。此外，不可能知道 在已发布的申请中将允许的权利要求的范围，也不可能知道已授予专利的哪些权利要求(如果有)将被视为可在法院强制执行。

在完成开发和注册任何未来的专利后，第三方仍可以在侵犯我们受专利保护的权利的情况下制造或销售我们的候选治疗药物。此类生产或销售我们的候选治疗药物侵犯了任何受专利保护的权利 可能会对我们造成损害，并导致我们候选治疗药物的价格下降，从而减少我们的潜在利润。

我们可能会在我们的候选治疗药物的开发上投入大量的时间和费用，但在将其商业化之前，可能会受到重大的延迟和专利诉讼 。此外，由于开发、测试和获得监管机构批准我们的候选治疗药物需要大量时间，因此可能颁发的保护我们候选治疗药物的任何专利都可能在商业化期间提前到期。 这可能会减少或消除此类专利可能给我们带来的任何市场优势。专利到期后，我们可能面临通过仿制药进入市场以及随后的市场份额和利润下降而加剧的竞争 。

我们正在与学术和其他研究机构以及生物制药公司合作开发一些我们的候选治疗药物。虽然我们尝试 确保我们的知识产权在我们与此类机构的合作协议条款下受到保护，但这些机构 可能对我们的知识产权拥有权利。

我们在某些国家/地区没有专利 保护，而且我们可能无法在某些国家/地区有效地执行我们的知识产权，这可能会严重侵蚀我们的候选产品市场。

我们打算寻求监管部门的批准，在一些外国市场推广我们的肿瘤治疗候选药物。我们的肿瘤治疗候选对象在某些国家/地区不受专利保护，这意味着竞争对手可以自由销售采用与我们在这些国家/地区的产品中使用的技术相同的技术的产品。此外，某些国家/地区的法律和实践可能不会像美国那样保护知识产权 。我们或我们的许可方可能无法在这些国家/地区有效地获得、维护或执行与我们的肿瘤候选产品相关的知识产权 。在这方面，我们认为，尽管中国是我们正在开发的一些产品的最大潜在市场之一，但我们的一些候选产品在中国受到的专利保护比在美国少 ，在中国可能很难执行知识产权。我们在一个或多个国家/地区缺乏专利保护，或无法在一个或多个国家/地区获得、维护或执行知识产权，可能会对我们在这些国家/地区将我们的产品商业化的能力造成不利影响，否则可能会对我们的业务产生重大 不利影响。

如果我们无法 保护我们的商业秘密或专有技术的机密性，这些专有信息可能会被其他人用来与我们竞争。

除了申请专利外， 我们通常试图通过与有权访问商业秘密、专有技术和技术的 各方签订保密或保密协议来保护我们的商业秘密、技术诀窍和技术，例如我们当前或潜在的开发和商业化合作伙伴、员工、承包商和 顾问。我们还签订协议，声称要求在我们雇用或聘用我们的员工、顾问、研究合作者、承包商和顾问的同时，向我们披露和转让我们的员工、顾问、研究合作者、承包商和顾问的所有或某些权利。然而，这些协议可能难以执行且成本高昂，或者可能无法提供适当的补救措施。 这些各方中的任何一方都可能违反保密协议，故意或无意地泄露我们的机密信息，或者我们的 竞争对手可能通过其他方式了解到该信息。向竞争对手披露或由竞争对手自主开发不受专利保护的任何行业秘密、技术诀窍或其他技术，可能会对我们相对于任何此类竞争对手可能拥有的任何竞争优势产生重大不利影响。此外，监测侵犯知识产权的行为很困难，我们不能确定 我们所采取的措施将防止未经授权使用我们的专有技术，特别是在中国和其他国家，在这些国家，法律 可能没有像美国法律那样充分保护我们的专有权利。因此，包括竞争对手在内的其他各方可能会使用我们的专有技术 不适当地复制我们的产品。对侵犯我们专利的人或以其他方式不正当使用我们的专有信息的人寻求法律补救是一个昂贵且耗时的过程，这将分散管理层的注意力 和其他资源，使我们无法正常开展业务。

如果我们的任何员工、顾问、研究合作者、承包商或顾问在与我们的任何项目相关的情况下独立开发或使用独立开发的知识产权，则可能会出现此类信息的专有权纠纷。如果与任何所有权有关的纠纷 ，实施我们的权利可能代价高昂且不可预测，法院可能会裁定该权利属于第三方。

我们可能会受到其他与专利相关的诉讼或诉讼的影响，这些诉讼的辩护成本可能很高，结果也不确定。

除了针对我们的侵权索赔 ，我们未来还可能成为其他专利诉讼或监管机构诉讼的一方，包括向美国专利商标局(USPTO)提起的干预或重新审查诉讼，或在其他 外国专利局就我们候选疗法的知识产权提起的反对诉讼，以及与我们现有和潜在的开发和商业化合作伙伴或与我们有合同关系或其他业务关系的其他人 有关知识产权的其他纠纷。发行后的反对意见并不少见，我们和我们目前和潜在的开发和商业化合作伙伴将被要求理所当然地为这些反对程序辩护。反对程序可能代价高昂，而且存在我们可能无法获胜的风险。

与我们在以色列的业务相关的风险

可能很难 执行针对我们以及我们在以色列或美国的高级管理人员和董事的美国判决，很难在以色列主张美国证券法索赔 或向我们的高级管理人员和董事送达诉讼程序。

我们在以色列注册成立。 我们的大多数高管和董事居住在美国以外，我们的所有资产和我们高管和董事的大部分资产位于美国境外。因此，在美国获得的针对我们或此类高管和董事的判决 ，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决，可能无法在美国收取。此外，您可能很难在美国影响对这些人的诉讼程序，或在以色列提起的原始诉讼中主张美国证券法 索赔，或根据美国联邦证券法的民事责任条款获得判决 。以色列法院可能会拒绝审理针对我们或我们的非美国官员和董事因涉嫌违反美国证券法而提出的索赔，理由是以色列不是提出此类索赔的最合适地点。此外，即使以色列法院同意审理索赔，它也可以确定索赔适用的是以色列法律，而不是美国法律。如果认定美国法律适用，则适用的美国法律的内容必须由专家证人证明为事实，这可能是一个耗时且昂贵的过程。某些程序事项也将受以色列法律管辖。以色列很少有具有约束力的判例法 处理上述事项。

此外，以色列法院 可能不会执行在美国获得的针对我们或我们的非美国董事和高管的判决，这可能会使 难以收集美国或外国法院对我们或我们的非美国高管和高管做出的判决。此外，如果一项非以色列判决是在其法律不规定执行以色列法院判决的国家作出的，如果该判决的执行可能损害以色列国的主权或安全，如果该判决是通过欺诈或在没有正当程序的情况下获得的，如果该判决与同一当事方之间就同一事项作出的另一有效判决有出入，则以色列法院将不执行该判决。或者在提起外国诉讼时，同一当事方之间就同一事项提起的诉讼正在以色列的法院或法庭待决。

我们董事和高级管理人员的赔偿要求 可能会减少我们的可用资金，以满足股东对我们的成功索赔，并可能减少我们的可用资金金额 。

公司法和我们修订和重述的公司章程允许我们对董事和高级管理人员以董事和高级管理人员身份所做的行为进行赔偿。公司法和我们修改和重述的公司章程规定，公司不得免除或赔偿董事或其高级职员，也不得订立保险合同，以承保因(A)董事或其高级职员违反忠诚义务而产生的任何金钱责任，但保险和赔偿除外， 董事或高级职员本着诚信行事，并有合理理由相信该行为不会损害公司；(B)董事人员或人员违反注意义务(如果是故意或罔顾后果的)，除非该违反行为完全是由于疏忽；(C)意图获取非法个人利益的任何作为或不作为；或(D)对人员或董事施加的任何罚款、民事罚款、金钱处罚或没收。

我们已向我们的董事和高级管理人员发出了 赔偿函，据此，我们同意在适用法律允许的最大范围内，对他们因以董事或高级管理人员的身份执行的行为而强加于他们或发生的任何责任或费用 提前进行赔偿，只要这些责任不在保险范围内。根据我们最近审计或审查的综合财务报表，赔偿总额将不超过我们当时合并股东权益的25%。

我们的赔偿义务 通过将此类损失和费用的负担转嫁给我们，限制了我们的董事和高级管理人员因违反董事职责而造成的金钱损害的个人责任。虽然我们已经购买了董事和高级管理人员责任保险，但我们的赔偿义务涵盖的某些债务或费用可能不在此类保险范围内，或者可能超过承保限额 。

由于集体诉讼 动议和诉讼、“第8项.财务信息-A财务报表和其他财务信息-法律程序”中描述的Atzmon索赔，或可能对我们的董事和高级管理人员提起的其他索赔，我们可能需要使用我们的大量资金来履行我们的赔偿义务，这可能严重损害我们的业务和财务状况 ，并限制可能选择向我们公司提出索赔的股东的可用资金。见标题为“的风险因素”。第三方 知识产权侵权索赔和其他法律挑战可能需要我们花费大量时间和金钱，并可能阻止或推迟我们开发或商业化我们的候选治疗药物。任何侵权索赔或其他法律挑战的不利结果可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响“ 在题为”与知识产权有关的风险“的风险因素部分。

这些规定和由此产生的成本也可能会阻止我们对董事和高级管理人员违反职责提起诉讼，并可能同样阻止我们的股东对董事和高级管理人员提起衍生品诉讼，即使此类诉讼如果成功，可能会使我们的股东 受益。

我们在以色列开展业务，因此我们的业绩可能会受到以色列及其地区政治、经济和军事不稳定的不利影响。

我们是根据以色列国的法律注册成立的，我们的主要办事处位于以色列中部，我们的大多数官员、员工、顾问和董事都是以色列居民。因此，以色列和周边地区的政治、经济和军事状况可能会直接影响我们的业务。自1948年以色列国建立以来，以色列与其阿拉伯邻国之间发生了一些武装冲突。这些冲突经常涉及对以色列各地的平民目标进行导弹袭击，并对以色列的商业条件造成负面影响。以色列和伊朗或该地区极端组织之间的紧张局势，如加沙地带的哈马斯和黎巴嫩的真主党，未来可能会升级并演变为暴力，这可能会影响以色列经济，尤其是我们。

任何涉及以色列的敌对行动，或以色列内部或以色列与其贸易伙伴之间的贸易中断或中断，都可能对我们的业务和业务结果产生不利影响，并可能使我们更难筹集资金。可能与我们有业务往来的各方 有时拒绝在动乱或紧张局势加剧期间前往以色列，迫使我们在必要时做出替代安排。以色列的冲突局势可能导致医疗产品认证或审核机构无法 访问我们分包商在以色列的制造设施，以审查我们的认证或许可，从而可能导致 暂时暂停甚至取消我们的产品许可或认证。以色列的冲突局势还可能导致与我们签订了涉及在以色列履行义务的协议的当事方声称，根据此类协议中的不可抗力条款，他们没有义务履行其根据这些协议所作的承诺。

我们的商业保险不包括因与中东安全局势有关的事件而可能发生的损失。尽管以色列政府目前承保了恐怖袭击或战争行为造成的直接损害的恢复价值，但我们无法向 您保证政府将维持这一承保范围。我们造成的任何损失或损害都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。该地区的任何武装冲突、恐怖活动或政治不稳定都可能对商业条件产生负面影响，并可能损害我们的行动结果。

此外，在过去，以色列国和以色列公司受到经济上的抵制。一些国家仍然限制与以色列国和以色列公司的商业和贸易活动，如果该地区的敌对行动继续或加剧，其他国家可能会对与以色列和以色列公司做生意施加限制。此类限制可能会严重限制我们向这些国家/地区的客户销售产品的能力。

此外，许多以色列公民每年都有义务履行数周的年度预备役，直至他们年满40岁(对于军官或从事某些职业的预备役人员则为40岁以上)，并且在发生军事冲突时可能被征召现役。为了应对恐怖主义活动的增加，出现了大量征召预备役军人的时期。未来有可能会有预备役征召。此类征召可能会扰乱我们的运营，这可能包括 我们管理层成员的征召。此类中断可能会对我们的业务、前景、财务状况、 和运营结果产生重大不利影响。

此外，以色列政府目前正在寻求对以色列的司法制度进行广泛的改革。针对上述事态发展，以色列国内外的个人、组织和机构都表示担心，如果拟议的司法改革获得通过，可能会对以色列的商业环境产生负面影响，包括外国投资者不愿在以色列投资或开展业务，以及货币波动加剧、信用评级下调、利率上升、证券市场波动加剧以及宏观经济状况的其他变化。这些拟议的司法改革也可能对以色列的劳动力市场造成不利影响，或者导致政治不稳定或内乱。如果这些负面发展确实发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景的结果以及我们股票的市场价格以及我们筹集额外资本的能力产生不利的 影响。

上述任何因素 都可能对我们的经营业绩、财务状况或业务扩张产生不利影响。

以色列法律和我们修订和重述的公司章程的条款可能会延迟、阻止或以其他方式阻碍与公司的合并或对公司的收购，或对我们相当一部分股份的收购，这可能会阻止控制权的变更，并对我们普通股的市场价格产生负面影响。

以色列公司法监管 合并，要求收购高于指定门槛的股票时提出收购要约，涉及董事、高级管理人员或大股东的某些交易需要特别批准，并监管可能与这些类型的交易相关的其他事项。 以色列法律的这些条款可能会推迟、阻止或使收购我们变得困难，这可能会阻止控制权的变更， 因此压低我们的股票价格。

此外，以色列的税务考虑 可能会使潜在的交易对我们或我们的股东失去吸引力，尤其是对于其居住国 与以色列没有免税协议的股东。例如，以色列税法不像美国税法那样承认 免税股票交易所。关于合并，以色列税法允许在某些情况下延期缴税，但延期取决于若干条件的满足，在某些情况下，包括自交易之日起两年的持有期 ，在此期间参与公司股票的出售和处置受到某些限制。此外，对于某些换股交易，递延纳税的时间是有限的，当 这一期限届满时，即使没有发生股份处置，也要缴纳税款。

此外，我们修订和重述的公司章程还包含可能推迟或阻止控制权变更的条款。这些规定包括与董事选举和罢免有关的事项，如我们的交错董事会、我们的董事会有权任命更多的董事来填补董事会的空缺、我们的董事会的规模、我们的董事的任期以及修订我们修订和重述的公司章程中的此类条款所需的特别多数。

此外，根据我们修订和重述的公司章程，我们有50,000,000股授权的无投票权优先股，可由我们的董事会发行 ，其中包含更高的清算和股息权，并可能包含其他权利，包括转换、 赎回、可选和其他特殊权利、资格、限制或限制，等同于或优于我们的普通股， 无需我们的股东采取进一步行动，除非适用法律、任何交易所的规则或我们的证券可能在其上上市或交易的其他市场的规则另有要求，本公司当时有效的公司章程或任何其他适用的规章制度。此外，在以色列公司之间的合并中，如果非存续实体拥有一类以上的股份， 合并可能需要得到每类股东的批准，包括任何类别的没有投票权的股份，例如我们授权的无投票权的优先股。看见“我们可以在没有股东批准的情况下发行无投票权的优先股，这可能会对普通股持有人的权利产生不利影响。” 

这些和其他类似条款 可能延迟、阻止或阻碍第三方收购我们或我们与另一家公司的合并，或收购我们很大一部分股份，并可能使我们的股东更难选举不同的个人进入我们的董事会，即使这样做会被我们的一些股东认为是有益的，并可能限制投资者未来可能愿意为我们的普通股支付的价格。

由于我们的费用中有一定部分是以美元以外的货币支付的，因此我们的运营结果可能会受到汇率波动和通货膨胀的影响。

我们的报告和功能货币 是美元。来自潜在开发和商业化合作伙伴的大部分特许权使用费预计将以美元支付，我们预计未来销售或许可协议的收入将主要以美元计价。 我们以美元支付一部分费用；但是，我们的部分费用与我们在以色列的员工工资、我们向以色列的部分服务提供商的办公室租赁和付款有关，以新谢克尔和欧元等其他货币支付给我们在欧洲的供应商 。此外，我们的部分金融资产不时存放在NIS。因此，我们面临汇率波动 风险和通货膨胀。例如，如果NIS对美元升值，我们报告的以美元计的NIS费用可能比预期的高出 。此外，如果NIS对美元贬值，我们在NIS持有的金融资产的美元价值将会下降。

您作为股东的权利和责任 受以色列法律管辖，该法律可能在某些方面不同于 美国公司股东的权利和责任。以色列法律可能会将义务和责任强加给以色列公司的股东，而不是强加给美国公司的股东。

我们是根据以色列法律注册成立的。我们普通股持有人的权利和责任受我们修订和重述的公司章程和以色列法律管辖。这些权利和责任在某些方面与典型美国公司的股东的权利和责任不同。特别是，以色列公司的股东在行使其对公司和其他股东的权利和履行其义务时，有义务本着善意和惯常的方式行事，并避免滥用其在公司中的权力，除其他事项外，包括在股东大会上就修改公司章程、增加公司法定股本、合并和收购以及根据《公司法》需要股东批准的相关交易等事项进行表决。此外，以色列公司的控股股东 或知道该公司有权决定股东投票结果、有权任命或阻止任命董事或公司高管或对公司拥有其他权力的股东对公司负有公平义务 。可用于帮助我们理解这些规范 股东行为的条款的含义的判例法有限。这些规定可能被解读为对我们的普通股和/或美国存托凭证的持有者施加额外的义务和责任，而这些义务和责任通常不会强加给美国公司的股东。

我们修改和重述的公司章程将以色列境内的法院或美国联邦地区法院指定为我们股东可能提起的某些诉讼的独家法院，这可能会限制我们的股东 为我们的纠纷提供有利或方便的司法法院的能力。

我们修改和重述的章程条款 规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则特拉维夫地区法院(以色列经济分部)(或者，如果特拉维夫地区法院没有管辖权，并且没有其他以色列法院具有管辖权，则纽约地区联邦地区法院)应是以下方面的唯一和独家法院：(1)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序，(2)任何声称违反我们任何董事的受托责任的诉讼，根据公司法或以色列证券法第5728-1968条的任何规定提出索赔的任何诉讼，在所有案件中，受法院对被列为被告的不可或缺的当事人拥有个人管辖权的限制。此外，除原告或一类原告可能有权在以色列国法院主张根据1933年《证券法》提出的诉讼因由外，美国纽约地区联邦地区法院应作为根据1933年《证券法》提出诉因的任何申诉的独家论坛。任何个人或实体购买或以其他方式获得我们的股份或美国存托凭证的任何权益，应被视为已通知并同意这些规定。该法院选择条款限制了股东在与我们的纠纷中选择其认为有利或方便的司法法院的选择，并可能具有阻止针对我们或我们的董事和 高管提起诉讼的效果。

风险主要与我们的美国存托凭证和普通股有关

我们普通股和美国存托凭证的市场价格会出现波动，这可能会给投资者造成重大损失。

整体股票市场 以及我们普通股在多伦多证券交易所和纳斯达克美国存托凭证上的市场价格都会受到波动的影响，我们 上市证券的价格变化可能与我们的经营业绩无关。我们在多伦多证交所的普通股和纳斯达克的美国存托凭证的市场价格过去一直在波动，我们预计这种波动将继续下去。我们普通股和美国存托凭证的市场价格现在和将来都会受到一系列因素的影响，包括：

这些因素和任何相应的价格波动可能会对我们普通股和美国存托凭证的市场价格产生重大不利影响，并导致投资者遭受重大损失 。

此外，生物技术和制药公司上市证券的市场价格 波动很大，价格和成交量都经历了大幅波动，原因往往与任何一家公司的经营业绩无关。这些波动可能归因于 新冠肺炎疫情等原因，或者最近归因于全球经济大环境和市场不稳定。 过去，在经历了一段时间的市场波动后，股东往往会提起证券集体诉讼。如果我们 卷入证券诉讼，可能会产生巨大的成本，并将资源和管理注意力从我们的业务上转移出去， 即使我们成功了。请参阅“第三方对知识产权侵权的索赔和其他法律挑战可能需要我们花费大量的时间和金钱，并可能阻止或推迟我们开发或商业化我们的候选疗法。 任何侵权索赔或其他法律挑战的不利结果可能会对我们的业务、运营结果和我们的财务状况产生实质性的不利影响.”

最近出现的市场混乱和波动水平持续或恶化 可能会对我们获得资本的能力、我们的业务、运营业绩和财务状况以及美国存托凭证或普通股的市场价格产生不利影响。

未来出售我们的普通股或美国存托凭证或其他认股权证或可转换证券可能会降低我们普通股和美国存托凭证的市场价格。

截至2023年3月3日，我们共有207,873,862股已发行和已发行普通股(包括1股以国库形式持有的休眠普通股)，无投票权 优先股，3,860,092股非上市认股权证，可购买3,860,092股美国存托凭证(相当于38,601,060股普通股)，作为我们向 投资者、承销商和配售代理发行的多项公开和注册直接发行的一部分。

2021年6月9日，我们与Jefferies签订了销售美国存托凭证的销售协议，根据该协议，我们可以在杰富瑞作为我们的代理的情况下，通过“市场”股权计划，不时发售和出售总价高达19,564,607美元的美国存托凭证。 截至2023年3月3日，我们已售出约76万份美国存托凭证，销售协议下的总收益为220万美元。

2022年12月8日，我们利用“搁置”登记程序向美国证券交易委员会提交了一份F-3表格登记声明，根据该登记程序，我们可以不时在一个或多个产品中提供和出售总计200,000,000美元的美国存托凭证(相当于我们的普通股)、普通股、优先股、认股权证、超额配售购买权、认购权、单位和/或资本票据。

吾等或吾等股东未来出售大量本公司普通股或美国存托凭证或其他认股权证或可转换为普通股或美国存托凭证的证券，或认为该等出售可能于未来发生，包括出售可于行使期权或转换可转换证券时发行的普通股或美国存托凭证，可能会导致本公司普通股或美国存托凭证或其他上市证券的市价下跌 。

我们可能无法满足纳斯达克资本市场的持续上市要求，这可能会导致美国存托凭证退市。

美国存托凭证在纳斯达克上挂牌。 我们过去、将来可能无法遵守我们为维持美国存托凭证在纳斯达克上挂牌所需满足的某些上市标准。我们过去曾收到纳斯达克上市资格部发出的缺陷信(最终被治愈)，表明我们没有达到纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条规定的最低出价要求。

如果纳斯达克因未能达到上市标准而将美国存托凭证从其交易所退市，投资者可能会发现处置或获得美国存托凭证的难度大大增加，我们通过出售美国存托凭证筹集未来资金的能力可能会受到严重限制。此外，我们可能无法在其他国家证券交易所上市美国存托凭证，这可能会导致我们的证券在场外交易市场进行报价。 如果发生这种情况，我们的股东可能面临重大的不利后果，包括美国存托凭证的市场报价有限以及我们证券交易的流动性减少。此外，我们未来发行额外证券和获得额外融资的能力可能会下降。不能保证活跃的美国存托凭证交易市场将会发展或持续。退市还可能带来其他负面结果，包括员工可能失去信心、机构投资者兴趣丧失以及业务发展机会减少。

如果我们的美国存托凭证从纳斯达克退市，我们可能不鼓励美国经纪自营商进行我们美国存托凭证的股票交易，因为它们 可能被视为细价股，因此受细价股规则约束。

美国证券交易委员会通过了一系列规则来规范“细价股”，即限制被视为细价股的股票的交易。此类规则 包括1934年《证券交易法》(下称《交易法》)下的第3a51-1、15g-1、15g-2、15g-3、15g-4、15g-5、15g-6、15g-7和15g-9规则。这些规定可能会降低细价股的流动性。“细价股” 通常是指每股价格低于5美元的股权证券(不包括在某些国家证券交易所注册的证券，或在纳斯达克上报价的证券，如果有关此类证券交易的当前价格和成交量信息由 交易所或系统提供)。纳斯达克退市后，我们的美国存托凭证可能构成本规则所指的“细价股”。 对美国经纪自营商施加的额外销售惯例和披露要求可能会阻止此类经纪自营商进行涉及我们的美国存托凭证的交易，这可能会严重限制此类美国存托凭证的市场流动性，并阻碍其在二级市场上的销售。

美国经纪自营商向除既定客户或“认可投资者”(通常是净资产超过1,000,000美元或年收入超过200,000美元或300,000美元的个人及其配偶)以外的任何人出售便士股票时，必须对购买者作出特别的适宜性判定，并且必须在出售前获得购买者的书面同意，除非经纪自营商或交易获得豁免。此外，“细价股”条例要求美国经纪交易商在进行任何涉及“细价股”的交易前， 必须提交一份根据美国证券交易委员会有关“细价股”市场的标准而编制的披露时间表，除非该经纪自营商或交易获得豁免。美国经纪交易商还被要求披露支付给美国经纪交易商和注册代表的佣金以及证券的当前报价。 最后，美国经纪交易商必须提交月报，披露客户账户中持有的“便士股票”的最新价格信息，以及“细价股票”有限市场的信息。

证券持有者应该 意识到，根据美国证券交易委员会的说法，近年来，“细价股”市场受到欺诈和滥用模式的影响。这种模式包括：(1)一个或几个经纪交易商控制证券市场，这些经纪交易商往往与发起人或发行人有关；(2)通过预先安排的买卖配对和虚假和误导性的新闻稿操纵价格；(3)缺乏经验的销售人员采用高压销售策略和不切实际的价格预测的“锅炉房”做法；(br}(4)销售经纪自营商过度和未披露的买卖差价和加价；以及(V)发起人和经纪自营商在价格被操纵到所需水平后批发抛售相同的证券，导致投资者损失。

我们在美国和以色列作为上市公司运营会导致成本和风险的增加，我们的管理层现在和将来都将被要求投入大量时间在合规计划上。

我们的美国存托凭证自2015年11月20日起在纳斯达克资本市场交易，在此之前，我们的普通股在多伦多证券交易所交易，并继续在那里交易。作为一家证券在美国和以色列上市的上市公司，我们产生了会计、法律和其他费用， 包括与我们根据《交易法》和以色列证券法的报告要求相关的成本。我们还产生与公司治理要求相关的成本，包括第404条和萨班斯-奥克斯利法案的其他条款下的要求，美国证券交易委员会和纳斯达克实施的规则，以及适用于上市公司的以色列公司和证券法的条款。以色列证券法的某些方面与美国证券法不同，我们在TASE的双重上市使我们 和我们的管理层面临不同的监管制度，这可能会增加监管风险。

根据萨班斯-奥克斯利法案第404条以及美国证券交易委员会和上市公司会计监督委员会通过的相关规则，我们的管理层必须 报告我们对财务报告的内部控制的有效性。此外，如果我们成为《交易法》第12b-2条所定义的“加速申报者”或“大型加速申报者”，我们的独立注册会计师事务所将被要求证明我们对财务报告内部控制的评估。除非我们成功地 设计并实施对我们的内部控制和管理系统的更改，或者如果我们未能保持这些控制的充分性 因为此类标准被不时修改或修订，我们可能无法遵守第404条。因此，我们的审计师可能无法证明我们对财务报告的内部控制的有效性。这可能使我们受到监管机构的审查，并导致公众对我们的管理层失去信心，这可能会对我们普通股的价格和我们筹集额外资本的能力产生不利影响。

确定我们现有的财务报告系统的内部控制是否符合第404条，以及我们现有的内部控制是否存在任何重大弱点或重大缺陷的过程需要投入大量的时间和资源，包括我们的首席执行官、首席财务官和其他高级管理层成员。因此，此过程可能会转移 内部资源，并需要大量时间和精力才能完成。

我们无法预测未来将进行的评估的结果，以及我们是否需要实施其他补救措施以对财务报告实施有效控制 。所需的决定和任何补救措施可能会导致我们产生意想不到的额外 成本，包括聘请外部顾问。无论是否遵守第404条，我们内部控制的任何失败都可能对我们声明的运营结果产生重大不利影响，并损害我们的声誉。因此，在实施这些变更期间和之后，我们可能会遇到比预期更高的运营费用，以及更高的独立审计师费用 。如果我们不能有效或高效地实施财务报告内部控制所需的任何变化，可能会对我们的运营、财务报告和/或运营结果产生不利影响，并可能导致我们的独立审计师对内部控制提出不利的 意见，并导致我们的普通股和美国存托凭证的市场价格下跌。

影响上市公司的法律法规的变化 可能会导致我们在响应他们的要求时增加成本。这些法律法规可能会使我们更难或成本更高地获得某些类型的保险，包括董事和高级管理人员责任保险，我们 可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的成本才能获得相同或类似的保险。 这些要求的影响还可能使我们更难吸引和留住合格人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。我们无法预测或估计为满足此类要求而可能产生的额外成本的金额或时间。

我们是非加速申请机构，我们不能确定降低适用于我们的披露要求是否会降低我们的美国存托凭证对投资者的吸引力。

我们目前是“非加速申请者”，因为这些术语在《证券法》中有定义。因此，我们利用了适用于不是“非加速申报人”的其他上市公司的各种报告要求的某些豁免，特别是减少了有关豁免遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条的规定的披露义务，该条款要求独立的注册会计师事务所提供关于财务报告内部控制有效性的认证报告。我们的美国证券交易委员会申报文件中披露的信息减少了 ，这可能会使投资者更难分析我们的运营结果和财务前景。

如果我们依赖适用于较小报告公司和非加速申报公司的豁免，我们无法预测投资者 是否会发现我们的美国存托凭证吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的美国存托凭证吸引力下降，我们的美国存托凭证交易市场可能不那么活跃，我们的普通股价 可能更不稳定。

我们可能在2023年被归类为被动型外国投资公司，或PFIC，用于美国联邦所得税目的，并可能在未来几年继续是或成为PFIC ，这可能会对美国投资者产生负面的税收后果。

在任何课税年度，我们将被视为美国联邦所得税用途的PFIC ，如果(I)我们的总收入的至少75%是“被动收入” 或(Ii)平均至少50%的资产按价值计算产生被动收入或为产生被动收入而持有。根据我们的估计毛收入、总资产的平均价值和业务性质，我们认为我们很可能在2022年是PFIC，在未来几年我们也可能被归类为PFIC。如果我们在美国投资者持有我们的美国存托凭证的任何课税年度被视为PFIC，则美国投资者可能会受到某些不利的美国联邦所得税后果。

作为外国私人发行人，我们被允许遵循某些母国的公司治理实践，而不是适用的纳斯达克要求，这 可能会导致对投资者的保护低于适用于美国国内发行人的规则。

作为外国私人发行人，我们被允许遵循某些母国的公司治理实践，而不是纳斯达克上市规则对美国国内发行人的其他要求。我们在董事提名程序、股东大会的法定人数要求、关联方交易的批准和高管薪酬等方面遵循以色列的母国做法。此外，我们遵守 我们所在国家的法律，而不是纳斯达克上市规则，后者要求我们在某些稀释事件中获得股东批准， 例如建立或修订某些基于股权的补偿计划、将导致公司控制权变更的发行 、涉及发行公司20%或更多权益的公开发行以外的某些交易以及某些 收购另一家公司的股票或资产。未来，我们可能会选择遵循更多母国公司治理实践，而不是纳斯达克针对美国国内发行人的上市规则所要求的实践。根据我们本国的治理实践，与适用于在纳斯达克上市的美国公司的要求相反，根据适用于国内发行人的纳斯达克上市规则， 为投资者提供的保护可能会更少。见“项目16G。公司治理。“

我们是“外国(Br)私人发行人”，其披露义务与美国国内报告公司不同。因此， 我们可能不会向您提供与美国国内报告公司相同的信息，或者我们可能会在不同的时间提供信息，这可能会使您更难评估我们的业绩和前景。

我们是一家外国私人发行人 ，因此不受与美国国内发行人相同的要求。根据《交易法》，我们的报告义务 在某些方面不如美国国内报告公司详细和/或频繁。例如， 作为一家外国私人发行人，我们不受《交易法》有关委托书的提供和内容的规章制度的约束，我们的高级管理人员、董事和主要股东也不受《交易法》第16条所载报告和短期周转利润回收条款的约束。此外，根据交易法，我们不需要像其证券根据交易法注册的国内公司那样频繁或及时地向美国证券交易委员会提交年度、季度和当前报告和财务报表 。

我们打算在截至12月31日的每个财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交一份20-F表格的年度报告，其中包含财务报表， 将由独立注册会计师事务所审查和报告并表达意见。根据纳斯达克上市规则，作为外国私人发行人，我们必须在Form 6-K中提交截至每个财年第二季度末的中期资产负债表和损益表 。我们还根据销售协议合同同意提供截至每个财政年度第一季度和第三季度末的中期资产负债表和损益表 。

外国私人发行人也不受FD规则的约束，该规则旨在防止发行人选择性地披露重大信息。因此，您可能无法获得向非外国私人发行人公司的股东提供的同等保护。

我们可能会在未来失去我们的外国私人发行人身份，这可能会导致大量的额外成本和支出。

如上所述，我们是一家外国私人发行人，因此，我们不需要遵守交易所法案的所有定期披露和当前报告要求 。外国私人发行人地位的确定每年在发行人最近完成的第二财季的最后一个工作日进行，因此，下一次对我们的决定将在2023年6月30日做出。 在未来，如果(1)超过50%的未偿还有投票权证券继续由美国居民拥有，以及(2)我们的大多数董事或高管是美国公民或居民，或者我们未能满足避免失去外国私人发行人地位所需的额外要求，我们将失去外国私人发行人身份。如果我们失去外国私人发行人身份，我们将被要求 向美国证券交易委员会提交美国国内发行人表格的定期报告和注册声明，这些表格比外国私人发行人可用的表格更详细和广泛 。我们还必须强制遵守美国联邦委托书的要求，我们的高级管理人员、董事和主要股东将受到《交易法》第16条的短期利润披露和追回条款的约束。此外，我们将无法依赖纳斯达克上市规则下的某些公司治理要求的豁免 。作为一家不是外国私人发行人的美国上市上市公司，我们将产生大量额外的法律、会计和其他费用，而我们作为外国私人发行人不会产生这些费用。

美国存托股份持有人可能无法像我们的普通股东那样充分行使他们的投票权。如果美国存托凭证持有人未提供投票指示，则美国存托凭证托管人将给予 吾等酌情委托书，以投票表决与美国存托凭证相关的普通股，但在可能对其利益造成不利影响的有限情况下除外。

美国存托股份持有人可以指示 托管机构如何投票其美国存托凭证所代表的已存放普通股数量。除非您指示托管机构，否则您将无法 行使投票权，除非您交出您的美国存托凭证并撤回股份。但是，您可能无法提前了解会议的情况 ，因此无法撤回股票。我们无法向您保证您将及时收到投票材料，以确保您可以 指示托管机构对您的股票进行投票。此外，保管人及其代理人对未能执行表决指示或执行表决指示的方式不负责任。这意味着您可能无法行使投票权， 如果您的股票没有按照您的要求进行投票，您可能无能为力，并且您不能以美国存托凭证持有人的身份亲自参加会议投票。

根据美国存托凭证的存托协议 ，如果美国存托凭证持有人未提供投票指示，托管银行将授权我们在股东大会上投票表决与美国存托凭证相关的普通股 ，除非我们通知托管银行：

这一全权委托的效果是，如果没有上述情况，美国存托凭证持有人不能阻止该等美国存托凭证相关的普通股参加投票，这可能会使股东更难影响我们公司的管理层。在多伦多证券交易所上市交易的我们普通股的持有者不受此全权委托的约束。

我们目前不预期支付现金股息，因此，股东必须依赖我们普通股和美国存托凭证的升值来获得投资回报。

我们目前预计， 我们将保留未来收益，用于业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们不会宣布或 支付任何现金股息。以色列公司支付股息或回购股票的能力受以色列法律管辖 ，该法律规定，除非法院另行批准，否则分配，包括现金股息和股票回购，只能从法定目的确定的留存收益中进行，并且只有在没有合理担忧股息分配将阻止我们履行到期的现有和可预见义务的情况下进行。根据上述规定，未来股息的支付(如果有的话)将由我们的董事会酌情决定，并将取决于各种因素，如我们的财务状况、经营业绩、当前和预期的现金需求以及我们的董事会可能 认为相关的其他业务和经济因素。由于我们没有收益，在没有法院批准的情况下，我们目前没有任何能力支付股息或回购我们的股票。因此，投资我们的普通股和美国存托凭证的成功将取决于其未来的任何增值。 不能保证我们的普通股和美国存托凭证的价值会升值，甚至维持我们持有人购买其股份和美国存托凭证的价格。

美国存托凭证的投资者可能不会获得与我们向我们普通股持有人发放的相同的分派或股息，而且在某些有限的情况下，如果向美国存托凭证的投资者提供这些红利是非法或不切实际的，则美国存托凭证的投资者可能得不到任何价值。

美国存托凭证的托管人已同意向美国存托凭证的投资者支付其或托管人从普通股或其他美国存托凭证相关证券上获得的现金股息或其他分派，扣除其费用和支出。我们美国存托凭证的投资者将根据其美国存托凭证所代表的普通股数量按比例获得这些分配。但是，如果保管人认定将分销提供给任何美国存托凭证持有人是非法或不切实际的，则保管人不承担责任。例如，如果美国存托凭证的持有者包含根据修订后的《1933年证券法》或《证券法》需要注册的证券，但没有根据适用的注册豁免进行适当的注册或分发，则向美国存托凭证持有人进行分发将是违法的。此外，从外币转换为美元，作为以外币分配的股息的一部分，可能需要获得任何政府或机构的批准或许可，或向任何政府或机构备案，而这可能无法获得。 在这些情况下，托管人可决定不分配此类财产并将其作为“存款证券”持有，或 可能寻求影响替代股息或分配，包括出售股息的现金净收益，而托管人认为 股息是公平和可行的替代品。我们没有义务根据美国证券法登记任何美国存托凭证、普通股、权利或通过此类分配收到的其他证券。我们也没有义务采取任何其他行动，允许向美国存托凭证持有人分发美国存托凭证、普通股、权利或其他任何东西。此外, 保管人可以在保管人认为需要 扣留的范围内扣留其费用和因税收或其他政府收费而支付的费用或分配费。这意味着，我们美国存托凭证的投资者可能不会获得与我们向我们普通股持有人所作的分配或股息相同的分派或股息，在某些有限的情况下，如果我们向美国存托凭证投资者提供此类分派或股息是非法或不切实际的，则美国存托凭证的投资者可能不会收到任何此类分配或股息的价值。这些限制可能会导致美国存托凭证的价值大幅下降。

美国存托凭证持有人必须 通过托管机构行使我公司股东的权利。

美国存托凭证持有人并不拥有与我们股东相同的权利，并只能根据美国存托凭证存托协议的规定，对相关普通股行使投票权。根据以色列法律，召开股东大会所需的最短通知期不少于35或21个日历日，具体取决于股东大会议程上的提议。当召开股东大会时，美国存托凭证持有人可能没有收到足够的会议通知，以允许他们撤回其普通股 以允许他们就任何特定事项投票。此外，托管机构及其代理人可能无法及时向美国存托凭证持有人发出通知或执行其表决指示。我们将尽一切合理努力促使 托管机构及时向美国存托凭证持有人扩大投票权，但我们不能向持有人保证他们会及时收到投票材料，以确保他们能够指示托管机构对其美国存托凭证相关的普通股进行投票。此外，保管人及其代理人对未能执行任何投票指示、投票方式或投票效果概不负责。因此，美国存托凭证持有人可能无法行使其投票权，而如果其美国存托凭证相关普通股未能按其要求投票，他们可能会丧失追索权。此外，美国存托股份持有人将无法 召开股东大会，除非他们首先从美国存托股份计划中提取其普通股，并收到在以色列市场持有的相关普通股的交付 ，以便允许他们就任何特定事项向我们提交召开会议的请求 , 根据《公司法》和我们修订和重述的公司章程的适用规定。

我们的普通股 和我们的美国存托凭证在不同的市场交易，这可能导致价格差异。

我们的普通股在多伦多证券交易所交易，美国存托凭证在纳斯达克交易。这些市场上的交易以不同的货币(纳斯达克上的美元和多伦多证券交易所的新谢克尔 )、不同的时间(由于美国和以色列的不同时区、不同的交易日和不同的公共假日)进行。由于这些和其他因素，我们证券在这两个市场的交易价格可能会有所不同。我们在其中一个市场上的证券价格的任何下跌都可能导致我们的证券在另一个市场上的交易价格下降。

美国存托凭证的交易量相对有限，这可能会限制我们的投资者在美国出售其美国存托凭证的能力。

由于与我们业绩相关或无关的原因，美国存托凭证过去的成交量较低，未来可能会出现成交量较低的情况。交易量较低 可能导致ADS的流动性较差，市场价格低于预期，我们的投资者可能无法以高于买入价的价格转售其ADS。

我们可以在没有股东批准的情况下发行无投票权的 优先股，这可能会对普通股持有人的权利产生不利影响。

我们修订和重述的组织章程细则 允许我们确立我们的无投票权优先股未来系列的权利、特权、优先和限制，其中包含更高的清算和股息权，并可能包含其他权利，包括转换、赎回、可选的 和其他与我们的普通股同等或更高的特殊权利、资格、限制或限制，并在没有股东进一步批准的情况下发行此类 无投票权优先股。我们普通股和美国存托凭证持有人的权利可能会因为我们未来可能发行的无投票权优先股持有人的权利而受到损害。此外，我们可以发行无投票权的优先股，其中包含防止控制权变更或合并的权利，从而剥夺了我们普通股和美国存托凭证的持有人 以高于当前市场价格的价格出售其股票的机会。

如果股票研究分析师 不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发布不利的评论或下调我们的普通股或美国存托凭证的评级， 我们的普通股和美国存托凭证的价格可能会下降。

我们的普通股和美国存托凭证的交易市场将部分依赖股票研究分析师发布的有关我们和我们业务的研究和报告。 如果该等研究或报告未发表，或者如果一个或多个证券分析师下调美国存托凭证评级，或者如果这些分析师发布其他不利评论或停止发布有关我们或我们业务的报告，我们普通股和美国存托凭证的价格可能会下跌。

我们拥有广泛的自由裁量权 可以使用我们以前发行的产品的净收益，并且可能不会有效地使用它们。

我们目前打算使用 我们以前产品的净收益，包括“市场”股权发行计划(“ATM计划”) 来扩大我们的临床开发计划，扩展我们的临床开发管道，用于其他药物产品，包括通过可能的收购，扩大我们的临床前开发活动，并用于一般公司用途，包括营运资金要求。 然而，我们的管理层将在应用我们以前产品的净收益方面拥有广泛的自由裁量权。我们的股东 可能不同意我们管理层选择的分配我们以前发行的净收益的方式。如果我们的管理层未能有效使用这些资金，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响 。在使用之前，我们可能会以不产生收入的方式将之前发行的净收益进行投资。 我们管理层的决定可能不会为股东的任何投资带来正回报，而且股东将没有机会评估我们管理层做出决定所依据的经济、财务或其他信息。

项目4.关于公司的信息

我们于1968年8月12日根据以色列国的法律(以前的名称)注册成立。我们的普通股于1978年在多伦多证交所挂牌交易，自2015年11月起我们的美国存托凭证在纳斯达克上市交易。我们的普通股目前在多伦多证券交易所交易，代码为“PPBT”，我们的美国存托凭证目前在纳斯达克交易，代码为“PPBT”。公司总部位于以色列雷霍沃特，我们的电话号码是+972-3-933-3121。我们的网站地址是www.紫色生物科技网。包含在或可通过访问的信息，我们的网站不构成本年度报告的一部分，也不包含在此作为参考。 我们将我们的网站地址包括在本年度报告中仅供参考。美国证券交易委员会维护一个互联网站，该网站 包含报告、委托书和信息声明以及有关发行人(如我们)的其他信息，这些信息以电子方式向美国证券交易委员会网站www.sec.gov归档。

2012年10月，以色列洛德地区法院根据《公司法》第350条批准了债权人安排，以完成我公司(当时称为Mainrom Line物流有限公司)的出售。对当时控股股东持有的一家私人公司的所有活动、资产、权利、义务和债务，以及我们债权人对我们的所有权利都被消灭。从完成这些交易直到完成下文所述的对Kitov PharmPharmticals的收购，Purple Biotech(当时称为Kitov Pharma)没有开展任何业务活动，是一家在多伦多证券交易所上市的上市空壳公司，没有资产、债务和/或负债。

2013年7月11日，我们收购了Kitov PharmPharmticals，在2017年12月完成与我们公司的合并之前，Kitov PharmPharmticals与我们的公司一起从事Conensi的研发。作为收购的一部分，Mainrom Line物流有限公司更名为Kitov制药控股有限公司，随后于2018年1月更名为Kitov Pharma Ltd.。

2017年1月13日，我们 宣布收购了TyrNovo的多数股权，TyrNovo是一家私人持股的肿瘤学治疗领域新型小分子开发商 。

2017年4月25日，Kitov Pharma和Kitov PharmPharmticals各自的董事会 批准了两家实体的合并，Kitov Pharma保留 作为幸存实体。合并于2017年12月完成。基托夫制药公司在合并后被解散，基托夫制药公司仍然是幸存的实体。

2020年1月，我们完成了对私有生物制药公司FameWave的收购，该公司的主要资产是CM24，这是一种肿瘤治疗领域的临床阶段人源化单抗 。

2020年12月7日，我们 更名为紫色生物科技有限公司。

2021年12月，我们决定 停止生产和经销康生。

2023年2月，我们完成了对免疫公司的收购，这是一家私人持股的生物制药公司，开发多种特异性抗体作为肿瘤治疗 ，选择性地激活肿瘤微环境中的免疫反应。有关免疫系统收购的信息， 请参阅“第10项-其他信息-C.材料合同-免疫系统收购”。

关于截至2022年12月31日的三个年度我们的主要资本支出的说明，见项目5。运营和财务回顾 和展望.”

我们是一家临床阶段的公司， 正在开发一流、有效和持久的疗法，利用肿瘤微环境的力量来克服肿瘤的免疫逃避和耐药性。

我们专注于肿瘤学，我们正在开发的产品包括：(I)CM24，一种人源化的单抗，可以阻断与癌胚抗原相关的细胞黏附分子1(CEACAM1)的相互作用；(Br)一种免疫检查点蛋白，通过 多条途径支持肿瘤免疫逃避和生存；(Ii)NT219，一种同时靶向并抑制胰岛素受体底物1和2(“IRS1/2”) 和信号转导和转录激活因子(“STAT3”)的小分子；(Ii)NT219，一种同时靶向和抑制胰岛素受体底物1和2(“IRS1/2”)和信号转导和转录激活因子(“STAT3”)的小分子；以及(Iii)IM1240，IM1240，一种条件激活的三特异性抗体，可同时与T细胞和NK细胞结合。IM1240的第三个臂专门针对肿瘤相关抗原(TAA)5T4。在开发这些候选治疗方案时，我们不仅关注肿瘤本身，还关注肿瘤微环境，我们相信这可能会改善患者的预后。

此外，我们正在寻求 在不同开发阶段收购更多的肿瘤治疗候选对象，以扩大我们的产品组合并使其多样化，并 利用我们的开发能力。

关于我们的治疗候选者的背景

CM24是一种针对CEACAM1的临床阶段人源化单抗，CEACAM1是一种属于人类CEA(癌胚抗原)蛋白家族的多面膜蛋白，具有免疫检查点抑制、促血管生成、抗凋亡和促进肿瘤侵袭和转移的作用。有证据表明，CEACAM1表达在不同的白细胞上，包括淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞 ，它在几种类型的癌症中表达上调。此外，以前的科学文献*表明CEACAM1表达在中性粒细胞胞外陷阱(Net)上，在其他活动中，被认为促进肿瘤的转移过程 。临床前研究表明，CM24在体外和体内都能增强肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)对各种CEACAM1阳性肿瘤细胞的细胞毒活性。我们最近发现CM24可以减弱Net诱导的肿瘤细胞迁移。根据其靶蛋白的表达模式，CM24正被开发用于多种肿瘤学适应症。 临床前研究为CM24通过多种途径激活免疫系统的作用机制提供了强有力的证据。其他临床前研究表明，CM24与PD-1和PDL-1抗体相结合可产生协同抗癌作用。在CM24作为单一药物的第一阶段剂量递增研究中，在可评估的患者中注意到稳定的发病率约为33% 。在CM24与PD-1抑制剂nivolumab联合使用的第二阶段第一阶段剂量递增研究中，在可评估的患者中注意到疾病控制率为36%, 包括1例部分缓解和3例稳定的疾病。在胰腺癌患者的第二阶段研究中，我们正在开发CM24，作为与抗PD-1检查点抑制剂和标准护理化疗相结合的疗法。 我们与百时美施贵宝就这项研究达成了临床合作协议。有关CM24的更多信息，请参阅， “项目4.业务概述-我们的候选治疗药物-CM24”。

NT219是一种新的小分子 ，通过靶向两个关键的肿瘤相关蛋白IRS1/2和 STAT3，提出了我们认为是癌症治疗的新概念。我们的NT219候选疗法的抗癌效果是通过克服肿瘤的抗癌耐药性而实现的， 它正在作为单独的药物以及与其他癌症药物或治疗方法的组合开发。NT219已经单独进行了临床前测试，并与各种癌症药物联合使用，如化疗、靶向治疗和免疫肿瘤治疗。我们正在进行NT219作为单一药物在实体瘤患者中的1/2期剂量递增研究，并将NT219与西妥昔单抗联合用于治疗复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌或结直肠腺癌的剂量递增 ，随后NT219将以其推荐的第2期剂量水平进行扩张期，并与西妥昔单抗联合用于头颈部复发和/或转移性鳞癌患者。欲了解有关NT219的更多信息，请参阅“项目4.业务概述-我们的候选治疗药物-NT219”。

2023年2月，我们收购了免疫公司，这是一家私人公司，开发多特异性T细胞和NK细胞激活剂肿瘤治疗技术，选择性地激活肿瘤微环境中的免疫反应。此次收购为我们提供了一个研究中的三特异性抗体化合物的扩展组合，这些化合物针对多种抗原，并有可能进一步扩展到更多的靶点。先导资产IM1240是一种有条件激活的三特异性抗体，它与T细胞(抗CD3)和NK细胞结合，在肿瘤微环境中启动强大的局部免疫反应。IM1240的第三臂针对肿瘤相关抗原(TAA) 5T4，它在多种实体肿瘤上表达，与晚期疾病、肿瘤侵袭性增加和临床预后不良相关。IM1240化合物与其他针对5T4+肿瘤的多特异性细胞疗法的不同之处在于其可切割封盖技术，该技术将化合物的治疗活性限制在肿瘤微环境中，因此有可能提高患者的预期治疗指数。收购的投资组合包括针对其他受体和TAA的额外早期资产。有关IM1240的更多信息，请参阅“第4项业务概述-我们的候选治疗药物-IM1240”。有关收购免疫制剂的信息，请参阅“第10项-其他信息-C.材料合同-免疫制剂收购”。

我们的竞争优势

药品市场的特点是大型国际制药公司开发广泛的产品，包括仿制药和创新产品，这些产品 与开发特定药物或药物组合的小型公司(如我们)一起运营。因此，许多小公司 在药物开发阶段与此类全球公司签订协议，以便利用此类全球公司可利用的财务、营销和/或其他资源，继续药物的开发或营销。同时，跨国公司倾向于与规模较小的公司签订协议，以节省开发时间和资源。全球药品行业是一个高度发达的市场，营业额高达数千亿美元，竞争激烈。

我们相信，我们正在开发的治疗候选药物有几个优点，如下所述。

CM24：

CEACAM1在CEACAM家族成员中是独一无二的，因为它在各种物种中分布广泛，并且与该家族的其他成员相比，它拥有最多的剪接变体。此外，CEACAM1的组织分布也是所有特征家族成员中最广泛的(来源： 《细胞生物学》第18卷，第5期，2006年10月，第565-571页)。因此，与其他CEACAM靶向剂相比，CM24可能具有竞争优势，因为它的抑制作用可能更普遍，并针对多种剪接变体和更多的组织。

与其他以CEACAM为目标的技术相比，CM24的其他潜在优势可能包括：

最后，在第一阶段临床试验中，CM24已被评估为单一疗法，剂量递增至10毫克/公斤，27名晚期癌症患者 接受了单抗治疗。没有与CM24相关的剂量限制毒性，也没有任何与药物相关的死亡率。在第二个1b期研究中，CM24以10、15和20 mg/kg的3种剂量水平与标准剂量的nivolumab联合应用于13名PDAC、CRC和乳头状甲状腺癌患者。CM24和nivolumab的组合耐受性良好，并显示出初步的疗效信号。最近已经启动了一项随机对照开放标签第二阶段研究，评估CM24与nivolumab和标准护理化疗的联合使用。

NT219:

NT219是一种小分子，与蛋白质或抗体相比，小分子通常开发成本更低，CMC也更复杂。此外，在临床前开发中，NT219显示了几种有利的效果，例如：

在目前第1/2期研究的单一疗法部分和联合部分，到目前为止，尚未观察到剂量限制毒性，已发现NT219基本上耐受性良好，并有一些严重的不良反应，并证明了初步疗效信号。

IM1240:

IM1240是一种多价抗体，旨在激活针对5T4阳性肿瘤的抗肿瘤免疫反应。这款候选治疗产品有几个独特的特点 ，可以让它超越竞争对手：

我们的战略

我们的目标是成为治疗未得到满足的医疗需求的创新药物开发和商业化方面的领先 参与者，并能够利用重要的市场机会 专注于肿瘤治疗。

我们战略的关键要素 是：

我们的肿瘤治疗候选药物CM24、NT219和IM1240将在下文进一步介绍。

CM24

背景

CM24是针对CEACAM1的人源化单抗，CEACAM1属于人类CEA(癌胚抗原)蛋白家族，是一种多面膜蛋白，具有免疫检查点抑制、促血管生成、抗凋亡和促进肿瘤侵袭和转移的作用。有证据表明CEACAM1在肿瘤浸润性淋巴细胞上表达，并且在几种类型的癌症中表达上调。此外，CEACAM1与肿瘤的滋养和转移机制有关，通过中性粒细胞胞外陷阱等机制表现出来。

这项技术来自Sheba医学中心Gal Markel博士的实验室，最初由CCAM BioTreateutics Ltd.(CCAM)开发，CCAM于2015年被默克·夏普和Dohme Corp.(简称MSD)收购。

MSD进行了一期临床试验，包括转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、结直肠癌和卵巢癌患者。在CM24作为单一药物进行的这一初始第一阶段剂量范围研究中，可评估患者中约33%的稳定发病率被认为是最好的总体反应。尽管没有已知的安全风险，MSD停止了临床研究，并将CM24的权利返还给了前CCAM股东和FameWave的创始人。我们保留的外部科学顾问对第一阶段研究结果的审查表明，虽然CM24总体上是安全的，但在确定的患者 人群中需要更高剂量的抗体和改进的剂量方案。

治疗候选者

CM24是针对CEACAM1的人源化单抗，CEACAM1属于人类CEA(癌胚抗原)蛋白家族，是一种多面膜蛋白，具有免疫检查点抑制、促血管生成、抗凋亡和促进肿瘤侵袭和转移的作用。

CEACAM1属于CEA超家族。CEACAM1与自身(即血友病相互作用)和CEACAM5(异嗜性相互作用)相互作用，以及与各种细菌蛋白相互作用。CEACAM1蛋白有不同的功能：在结肠癌和前列腺癌中具有抗增殖的特性，在黑色素瘤中具有促进增殖的特性；在血管生成、胰岛素清除和免疫调节中起中枢作用。CEACAM1在许多类型的肿瘤中都有表达，与皮肤黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、肝细胞癌、结直肠癌和肺癌的预后不良有关。此外，黑色素瘤、骨肉瘤和胰腺癌患者癌组织和外周血淋巴细胞CEACAM1表达增加，血清CEACAM1升高。这些集体观察为开发针对CEACAM1免疫抑制功能的治疗方法提供了强有力的理由。

早期临床前研究显示，CM24通过取消CEACAM1-CEACAM1的相互作用，恢复ZAP70磷酸化和TCR驱动的效应器功能，同时保持抗原限制性识别，从而逆转CEACAM1介导的免疫逃避。这取消了CEACAM1的免疫抑制功能，促进T细胞和NK细胞对细胞的杀伤。

CM24是一种封闭的单抗，可阻止CEACAM1-CEACAM1和CEACAM1-CEACAM5的相互作用，从而增强淋巴细胞的细胞毒活性，减弱网络诱导的和独立的转移过程，防止血管生成，促进肿瘤细胞凋亡。

临床前、作用机制和目标验证

临床前研究表明，CM24可增强肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)对多种CEACAM1阳性肿瘤细胞株的杀伤活性。哈佛医学院和麻省理工学院的世界知名研究人员在《自然》杂志上发表的一篇文章中证实，其他临床前研究为CM24通过多条途径激活免疫系统的作用机制提供了强有力的证据^*以及来自TelHashmer医疗中心的Gal Markel博士^**。最近，我们(鲁文尼·H等人， CAncerres Res (2023) 83 (2_Supplement_2): B029.)已证明CM24与网状结构结合，显著抑制Net诱导的癌细胞迁移，并抑制小鼠异种移植瘤的转移。

第一阶段临床试验

MSD进行了一项首次人类、非随机、单组分配、开放标签、多中心和多次递增剂量的干预性1期研究，以评估CM24抗体治疗包括黑色素瘤、非小细胞肺腺癌(NSCLC)和膀胱癌、胃癌、结直肠癌或卵巢癌在内的部分晚期或复发恶性肿瘤的安全性、有效性、药代动力学和耐受性。

MSD临床研究的主要目标是评估CM24的安全性和耐受性，确定第二阶段试验的推荐剂量，表征CM24的药代动力学和免疫原性，并评估该药物的初步疗效。这项试验是在美国和以色列的四个地点进行的，设计为剂量升级阶段，随后是扩大阶段。在给27名患者服用CM24之后，在确定推荐的第二阶段水平并达到扩展阶段之前，试验 结束。

我们从第一阶段临床试验结果中得出的主要结论：

我们的CM24临床开发计划

我们认为CM24是一种很有前途的药物，它有潜力作为单独的药物，并与其他抗癌药物联合使用，包括抗PD-1药物和其他检查点抑制剂以及癌症患者的化疗。上面提到的第一阶段研究表明，CM24总体上耐受性良好，在可评估的患者中，稳定的发病率约为33%。1期研究并不是为了预先筛选肿瘤组织中CEACAM-1的水平而设计的。此外，在这项第一阶段研究中，没有测试PD-1抑制剂与CM24联合使用。正如所指出的，上述研究中使用的剂量低于通过药代动力学评估确定的达到目标饱和度所需的剂量。

1/2阶段研究正在进行中，其中包括 三个部分。第一部分已经完成，包括将CM24的剂量增加到10、15和20 mg/kg，同时 结合标准剂量的PD-1抑制剂nivolumab，用于选定的实体肿瘤患者，这些患者已经接受了多达2个先前的 方案治疗晚期和/或转移疾病。这部分研究的主要目标是评估安全性、耐受性和PK，并确定推荐的第二阶段剂量(RP2D)。

2021年6月，我们报道了剂量递增阶段的第一个剂量队列(10 mg/kg)，其中1名之前接受过两种方案治疗的难治性晚期MSI-S胰腺癌患者对CM24和nivolumab有确认的部分反应，这两个方面都是成像和生化标志物。有反应的患者显示，在CM24与nivolumab 480 mg/kg联合治疗两个周期后，肿瘤大小减少了40%。此外，与基线水平相比，CA19-9肿瘤标志物水平下降了56%。此外，在研究的第一剂量队列中登记的三名患者中的任何一人都没有观察到剂量限制性毒性或严重不良事件。

2022年4月，我们公布了这部分研究中11名可评估的难治性癌症患者的中期数据，其中包括8名PDAC患者，2名结直肠癌(CRC)患者和1名乳头状甲状腺癌(PTC)患者。除一名患者外，所有患者之前都接受过两种治疗转移性疾病的方案。 在所有剂量水平上均未观察到DLT；也没有4级不良反应或与治疗相关的死亡报告。观察到6个与CM24或PD-1抑制剂nivolumab无关的3级不良反应(AEs)，分别发生在一个患者身上，包括腹泻、低钾血症、腹痛、小肠梗阻、心房扑动和消化道出血。

在接受评估的患者中，最好的总体反应包括1名确诊PR(PDAC患者)和3名SD(2名PDAC和1名PTC患者)，疾病控制率 为36%。CM24的药代动力学分析表明，在本研究评估的三个剂量中，CM24的暴露与剂量成正比；首次给药15或20 mg/kg后，外周CEACAM1受体在T细胞和中性粒细胞上的完全占据被证明。在这项研究中，许多其他免疫和黏附相关参数正在被评估为潜在的生物标记物。

研究的第二部分 被设计为安全(主要终点)磨合阶段，纳入患有晚期/转移性PDAC的患者，他们之前曾接受过一种治疗方案。在这部分研究中，PDAC患者正在接受CM24 20 mg/kg加nivolumab 240 mg的治疗，以及以下两种标准护理化疗方案中的一种：吉西他滨和NaB-紫杉醇或脂质体-伊立替康(Nal-IRI)、5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙。共有12名和多达18名PDAC患者计划参加这一部分的试验。2023年2月，我们报告了这部分正在接受治疗的10名患者，没有发现DLT，而其余 名患者的登记工作正在进行中。

2023年2月，我们向研究的第三部分报告了第一位患者的入选情况。该研究的这一部分是一项随机、对照、开放标签的多中心研究，将接受过多达一种晚期/转移性疾病治疗方案的PDAC患者与CM24、nivolumab和标准护理(SoC)化疗(实验队列)与SoC化疗(对照队列)进行比较。这项随机的第二阶段研究旨在将约30名患者纳入实验队列，并将另外约30名患者纳入对照队列。这项研究目前正在美国、西班牙和以色列的11个地点进行，我们预计在接下来的几个月里将再开设大约10个地点。试验的这个随机部分的主要终点是总体存活率，而额外的 疗效(例如，PFS、6个月和12个月的OS率、3个月和6个月的PFS率、ORR和DOR)和安全措施将是试验的次要终点的一部分。这项研究还将包括对肿瘤组织和血液的不同评估，旨在探索潜在的生物标志物。 这项试验是与百时美施贵宝进行临床合作进行的。有关该试验的更多信息，请访问www.Clinicaltrials.gov， NCT标识NCT04731467。

NT219

NT219是一种小分子 ，它通过抑制两条与肿瘤相关的通路，即IRS1和IRS 2和STAT3通路，提出了我们认为是癌症治疗的新概念。NT219技术已经在许多PDX模型中进行了测试，在这些模型中，患者的活检组织被植入老鼠体内，并用于测试各种抗癌药物。在这样的模型中，NT219单独以及与几种已批准的肿瘤药物联合使用，通过防止肿瘤对已批准的细胞毒性、免疫肿瘤和靶向药物治疗产生耐药性，并在获得耐药性后使肿瘤重新对已批准药物敏感，显示出强大的抗肿瘤作用，并增加了患有各种癌症的实验动物的存活率。.

癌症耐药性的研究背景

以下是我们目前正在调查的NT219治疗领域的高级摘要：

实体恶性肿瘤(例如，头颈部、胰腺癌、结肠癌和非小细胞肺癌)。根据《肿瘤学实践杂志》的数据，到2020年，全球大约每19人中就有1人被诊断出患有实体肿瘤或成为癌症幸存者。根据美国癌症协会的数据，肺癌、胰腺癌和结肠癌死亡率高，五年生存预后差。针对实体肿瘤的新的治疗方法正在开发和测试中。

肿瘤抗癌治疗 。对化疗和靶向治疗的耐药性是肿瘤学面临的一个主要问题。对经典的细胞毒性化疗药物和针对特定靶蛋白的治疗的耐药机制有许多共同的特点，如药物靶点的改变，有利于生存的通路的激活和无效的诱导细胞死亡。

有证据表明，在其他耐药机制中，抑制中枢肿瘤靶向激酶如EGFR、MEK和突变的BRAF可以触发STAT3和IRS-to-PI3K/AKT的反馈激活，这是绕过(阻止)各种药物的抗癌作用的主要生存途径。

美国国税局。胰岛素受体底物(IRS)是一种连接蛋白，主要介导胰岛素样生长因子-1受体(IGF1R)和胰岛素受体(IR)等多种促有丝分裂和抗凋亡信号，也有v-Src和ALK-融合蛋白等癌基因的参与。IRS在人类肿瘤中的表达经常上调，如前列腺癌、胰腺癌、肝癌、肾癌和卵巢癌。正如发表在科学期刊上的同行评议研究文章所展示的那样，对几种抗癌疗法的耐药性 (例如，EGFR、MEK、突变BRAF的抑制剂、雷帕霉素的机械性靶点(MTOR)以及细胞毒性化疗)可能是由IRS上调调节的。

统计数据3.信号转导和转录激活因子3(STAT3)在细胞增殖和存活等细胞过程中发挥重要作用，已发现在许多癌症类型(如非小细胞肺癌、头颈癌、胰腺癌等)中异常激活。有证据表明，STAT3的反馈激活在介导对广泛的靶向癌症治疗和化疗(如EGFR、MEK、ALK以及5FU、奥沙利铂和伊立替康的抑制剂)的耐药性方面发挥了显著作用。

行动机制

NT219治疗候选基因是一个小分子，我们认为它代表了癌症治疗的一个新概念，作为IRS1/2和STAT3的双重抑制剂，这两个基因可能在肿瘤发生和癌症耐药中发挥重要作用。靶向抗癌药物抑制“ON”信号，而NT219激活“OFF”开关，导致IRS-1/2降解，改变STAT3磷酸化，并广泛阻断主要致癌途径。

IRS的下调可以通过多种致癌途径(EGFR、MAPK、mTOR等)来实现。多种药物阻断这些通路，可抑制IRS丝氨酸磷酸化，导致IRS向AKT存活旁路的激活。因此，NT219对IRS1/2的降解可能会阻止耐药性并延长肿瘤对各种靶向药物的反应，如下所示：

已有文献报道胰岛素样生长因子-1受体(IGF1R)上调参与耐药。在这些病例中，NT219阻断IGF1R直接底物IRS1/2有可能克服耐药。

同样的原则也适用于STAT3 。STAT3的反馈激活是许多靶向癌症治疗(如EGFR、MEK、HER2的抑制剂)和细胞毒化疗的共同耐药机制。将这些癌症疗法与破坏这种反馈机制的NT219相结合，可能会潜在地增强细胞死亡和延迟耐药性，这表明联合治疗策略可能在癌基因成瘾的肿瘤中广泛有效。

NT219对IRS蛋白的降解和对STAT3的阻断可以潜在地防止对多种抗癌药物的耐药性，延长有效药物的治疗时间，并恢复耐药肿瘤的药物敏感性。

NT219与靶蛋白有很高的亲和力和选择性结合。NT219与胰岛素受体底物(IRS)1/2共价结合，与转录信号转导和激活因子3(STAT3)具有低的纳米摩尔亲和力。来自临床前研究的数据显示，癌细胞短暂暴露于NT219足以触发这些通路的不可逆转关闭，从而产生长期的抗癌效果。

2021年4月，我们在美国癌症研究协会(AACR)2021年年会上报告了更多支持NT219作用机制的临床前数据，这些数据在题为《结直肠癌细胞对大脑微环境的适应：IRS2的作用》的海报中提出。结直肠癌(CRC)是导致脑转移的第四大原因，也是最常见的脑肿瘤。临床前数据更新并扩展了该公司之前与特拉维夫Sourasky医疗中心肿瘤科主管Ido Wolf博士合作报告的结果。这项研究包括对16000多个人类结直肠癌局部和转移样本的分析，发现IRS2在脑转移瘤中的扩增增加。在模拟大脑微环境的体外系统中，IRS2过表达的CRC细胞显示出更长的存活时间。重要的是，转录分析表明IRS2显著丰富了氧化磷酸化(OXPHOS)途径。表达IRS2的CRC细胞显示线粒体活性和糖酵解非依赖性活性增加。用NT219抑制IRS2可剂量依赖性地抑制表达IRS2的细胞活力和OXPHOS基因的表达。Wnt/β-catenin途径是脑转移中最显著丰富的途径之一，因为表达irs2的细胞显示β-catenin的转录活性增加。此外，与AKT和PI3K抑制剂相比，NT219对表达IRS2CRC细胞中β-catenin的转录活性的抑制作用更大，并且最显著地提示IRS2在激活β-catenin方面具有相关性。进一步表明，5-FU是一种被批准用于治疗结直肠癌的化疗药物，它增加了β-连环蛋白的表达, 和NT219均可降低5FU诱导的β-连环蛋白表达水平和基础水平。利用颅内动物模型，也证明了5-FU单独作用不明显，5-FU和NT219联合应用显著抑制了脑转移瘤的形成，延长了小鼠的存活率。

2021年10月，一篇文章 发表在《自然·癌症》杂志上，阐述了癌细胞持续存在的频率和NT219降低治疗耐药性的潜力背后的机制。这篇题为《IRS1磷酸化是癌细胞在EGFR抑制治疗期间持续存在的非随机概率的基础》的文章。该出版物的主要作者是以色列雷霍沃特魏兹曼科学研究所分子细胞生物学系医学博士Ravid Straussman。这篇文章证明了癌细胞遗传的治疗性耐药的机制证据，称为持续机会(CTP)。临床前模型表明，CTP EGFR抑制是由IRS1的丝氨酸/苏氨酸磷酸化调节的。具体地说，研究表明，IRS1多个丝氨酸/苏氨酸位点的高度磷酸化会阻断IRS1的活性，导致对EGFR抑制剂的敏感性增加。NT219可触发丝氨酸磷酸化，并随后降解IRS1和EGFR抑制剂，两者的结合可产生协同效应，导致肿瘤消退和延迟停药后的复发 。

临床前结果

在临床前研究中，NT219与几种已获批准的抗癌药物联合使用，通过阻止肿瘤产生耐药性并在获得耐药性后恢复对药物的敏感性，显示出强大的抗肿瘤作用，并提高了各种癌症的生存率。NT219已在头颈部、癌症、非小细胞肺癌(NSCLC)、肉瘤、黑色素瘤、胰腺癌和结肠癌的各种PDX模型中显示出疗效 。

NT219与三种主要的肿瘤学药物联合使用证明了其疗效：

2021年，我们扩大了现有的研究协议，由德克萨斯大学MD Anderson癌症中心癌症生物学系教授Menashe Bar-Eli博士领导，以评估NT219与免疫肿瘤药物(如抗CTLA4或抗PD1/PDL1抗体)组合的潜在疗效。

临床计划

临床开发战略将与临床前研究并行，特别是关于STAT3和IRS/AKT途径抑制，这两个途径已被描述为假定的正弦非正弦对于抗性表型。此外，最初要解决的肿瘤类型也反映了MEK/ERK通路，特别是那些在功能上表现出依赖或驱动突变的肿瘤。Erb-b途径。 然而，在已经进行的临床前研究的背景下，也有证据表明NT219具有单一的药物活性，这需要在临床开发计划中得到重视。

NT219首次在人体研究中 主要考虑安全性，特别是因为MOA涉及双重抑制机制。在单剂活性的背景下，已经注意到NT219在各种研究中可能具有效果。因此，阶段1中的标准标准被用来评估这种单一疗法背景下的制剂 ，主要是关于安全性和生物相关性信号的证据。

因此，我们于2020年下半年开始的人类第一阶段研究的第一项是在晚期癌症患者中评估单一药物NT219的剂量递增。试验的这一部分(被认为是A部分)的患者正在接受作为主要终点的安全性和作为次要终点的有效性的评估。升级采用3+3标准设计的形式，并“回填” 分组招募最多3名额外的患者，剂量已被认为是安全的。患者每周接受NT219治疗，直到病情进展或因任何其他原因停止研究。

2021年12月，我们启动了NT219正在进行的1/2期临床试验的B部分，作为NT219的剂量递增研究，从6 mg/kg开始，并联合标准剂量的西妥昔单抗(Erbitux®)，用于头颈癌或结直肠癌复发和/或转移性鳞癌患者。在这组患者中，有资格接受西妥昔单抗治疗(例如，SCCHN和CRC)的晚期癌症患者接受药物的组合，首先给予NT219，然后是西妥昔单抗，疗程类似，每周给药一次。该组合正在以类似的3+3设计和回填组进行评估，如本研究的单剂部分所述。该研究的这两部分将提供有关NT219作为单药以及与西妥昔单抗联合使用的安全性的信息，包括最大耐受量(MTD)的测定，以及NT219作为单药和与西妥昔单抗联合使用的初步疗效信号。它还可能为将研究扩展到特定适应症提供动力， 无论是作为单一药物还是组合。我们在2021年ASCO年会上报告了单药剂量升级的第一个剂量队列的数据 其中一名胃食道癌患者对3 mg/kg的治疗持续部分反应，表现为目标病变的完全反应，一个淋巴结非靶病变的完全反应，以及另一个淋巴结非靶病变的稳定疾病 。此外，第一个剂量水平队列的初步结果显示，NT219耐受性良好，不良反应最少。试验仍在进行中，目前正在登记单剂剂量递增，以及西妥昔单抗和NT219的双倍剂量。

我们在2022年ASCO年会上报告了单剂剂量升级的前三个剂量水平的数据，显示在晚期癌症患者没有DLTS的情况下，NT219在剂量达到或包括 12 mg/kg时耐受性良好。此外，除了上面提到的部分反应外，我们 报告说，在四名结直肠癌患者中，有三名患者病情稳定，而所有患者的特征都是突变的KRAS。

我们计划在B部分完成后开始这项研究的第三部分(C部分)。C部分将包括在头颈部复发/转移性鳞状细胞癌(SCCHN)患者中以推荐的2期剂量的NT219与标准剂量的西妥昔单抗联合使用。这部分研究将在更大的患者队列中评估初步疗效和安全性。进一步的第二阶段研究的计划将根据人类研究的第一阶段的数据而定。基于Erb-b途径相关性，以及正在评估的双途径相关抑制的数据，除了SCCHN、NSCLC、胰腺癌和黑色素瘤外，我们还可能进行未来的第二阶段研究。

正在开发的针对IRS1/2或STAT3的竞争肿瘤学药物

我们不熟悉其他候选治疗药物同时充当IRS1/2和STAT3的双重抑制剂。同样，我们不知道有任何其他IRS1/2抑制剂正在积极开发中。然而，也有一些临床阶段的STAT3抑制剂，如Danvatirsen，一种由阿斯利康开发的反义核苷酸，用于治疗胰腺癌、非小细胞肺癌和错配修复缺陷的结直肠癌。虽然它们不是NT219的直接竞争对手，但作用于IRS1/2上游的胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)抑制剂也受到密切监测，例如默克公司开发的治疗胰腺癌的dalotuzumab或安进公司开发的治疗尤文肉瘤的ganitumab。

IM1240

背景

几十年来，癌症研究一直将重点放在直接针对癌细胞的治疗方式上，如放射治疗或化疗。尽管这些治疗方法显著改善了患者的预后，但由于耐受性差和获得性耐药机制，这些治疗方法具有显著的局限性。 最近，随着对肿瘤逃逸机制的更好了解，免疫肿瘤学方法的兴起开辟了新的视野。 免疫检查点抑制剂旨在将效应者免疫细胞从癌细胞和肿瘤微环境传递的抑制信号中释放出来，已成为许多肿瘤学适应症的骨干治疗方法，并探索了将免疫细胞重定向至恶性肿瘤细胞的新策略。

T细胞激活器是一种新兴的治疗方式，它通过抗体衍生产品将肿瘤浸润性T细胞与靶向肿瘤细胞联系起来。通过用一只手臂与肿瘤相关抗原(TAA)结合，用另一只手臂与与T细胞受体(TCR)相关的CD3分子结合，T细胞结合分子促进T细胞和癌细胞之间形成溶细胞突触，从而导致肿瘤的破坏。从概念上讲，任何细胞毒性免疫效应细胞都可以通过这种方式激活，包括CD8+T细胞、γ-增量T细胞、NK细胞和NKT细胞。在这种情况下，T细胞的参与与多肽-MHC复合体的特异性识别无关，原则上，每个具有细胞毒潜力的肿瘤浸润性T细胞都有望被T细胞激活。这种新方法的第一个成功来自blinatumomab， 一种CD19/CD3双特异性药物，在急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中实现了40%的完全应答，导致FDA在2018年加速批准 。根据我们的了解，目前正在进行高级临床试验，探索多种T细胞激活剂。

T细胞激活剂或更广泛地说，正在开发的免疫激活器的增加与蛋白质工程技术的进步直接相关，蛋白质工程技术允许 获得具有独特特征的新的基于抗体的化合物。与单特异性单抗相比，多特异性构建物可增强抗体介导的效应，例如，它们可用于将表达特异性TAA的免疫细胞和癌细胞“交联”，它们可以结合同一靶点上的两个表位以避免耐药性，或者它们可以与多个TAA或多个免疫细胞相互作用。临床研究中正在研究多种形式的基于双特异性抗体的治疗候选药物，随着三特异性和多特异性化合物的出现，可能性进一步增加，其中一些已经显示出潜在的有希望的数据 并进入临床测试。所有这些化合物的主要领域都是肿瘤学，一般来说，至少有一种特异性 旨在重定向T细胞或NK细胞。基于新的研究和临床见解，T细胞和NK细胞双重结合的基本原理得到了更强的认识，这是IM1240的主要特征之一。

产品说明

IM1240是一种有条件激活的三重特异性抗体，它通过T细胞(通过其抗CD3部分)和NK细胞(通过其抗NK细胞抑制物部分) 在肿瘤微环境中启动强大的局部免疫反应。该分子的第三臂针对5T4，是一种在各种实体肿瘤上表达的已知TAA，与晚期疾病、侵袭性增加和不良临床结果有关。这种化合物与其他针对5T4的多特异性疗法不同⁺通过其可切割的封盖技术应用于抗CD3部分，将化合物的治疗活性限制在肿瘤微环境中，从而有望提高患者的治疗指数。

T细胞参与是通过使用商业验证的抗体片段与CD3结合来实现的。CD3是与CD_4和CD_4表面T细胞受体相关的蛋白质复合体⁺和CD8⁺T细胞。与CD3ZAP70激动性结合可触发T细胞活化，而T细胞活化是由LCK/ε介导的，并导致多种信号通路如NK-kB或NF-AT的下游激活。抗CD3抗体是绝大多数双特异性T细胞结合分子的主干。其中三种已经被美国FDA批准(Blinatumomab，CD3×CD19于2014年用于急性淋巴细胞白血病，Tebentafusp，CD3×IMCgp100用于葡萄膜黑色素瘤，teclistamab，CD3xBCMA于2022年用于多发性骨髓瘤) 以及大量其他BITE目前正在临床开发中。

IM1240对NK细胞的激活是通过阻断NK细胞抑制受体与其靶向癌细胞之间的相互作用而实现的。破坏与抗体的这种抑制相互作用，释放NK细胞的效应功能，其方式类似于针对PD1或PDL1的免疫检查点抑制剂 。

IM1240的第三种形式是针对5T4(也称为滋养细胞糖蛋白(TPBG))，使用一组专有的互补决定区(CDR)。5T4是一种癌胎儿表面蛋白，在成人健康组织中不存在，但在几种癌症类型中异常表达。 这种特殊的表达模式以及与不同癌症疾病(如结直肠癌、卵巢癌或胃癌)预后不良的相关性使其成为各种治疗方法的理想TAA。

除了5T4、CD3和NK细胞结合臂的独特组合外，IM1240还不同于具有可切割帽的竞争产品。这种帽子 附着在抗CD3的部分上，并阻止其与循环中的CD3阳性T细胞的相互作用，从而阻止潜在的非肿瘤不良反应。帽子被设计成被通常在肿瘤微环境中表达的称为蛋白水解酶的特定酶所切割。一旦去掉这顶帽子，分子中的抗CD3部分就会释放出来，通过CD3结合并激活T淋巴细胞。

临床前数据

IM1240是Lead优化工作的重要成果，旨在最大限度地提高化合物的亲和力、有效性和安全性。在体外杀伤实验中，不同的三体对5T4、CD3和NK细胞抑制受体具有较高的亲和力和有效的抗肿瘤反应。

在针对不同5T4的细胞毒性试验中，双重T/NK细胞激活的好处被证明⁺癌细胞株，其中5T4xCD3xNK 抑制性受体形式比5T4xCD3变体更有效。

在使用具有免疫能力的小鼠的异种移植模型中，研究了可切割封盖系统的相关性和稳健性。如下图所示，三体中含有一个可裂开的帽，肿瘤持续消退。这种效果优于不带帽的变体，说明了与肿瘤无关的T细胞外周接触的有害影响。在IM1240的CD3臂仍然被阻断的情况下，使用带有不可切割帽的变体完全失去了疗效。

其他临床前研究 正在进行中，以完成该化合物的功能表征，同时，CMC活动已经启动，以生产进行IND使能研究所需的第一批GMP。

敏感度

2018年5月，美国FDA批准Conseni用于高血压和骨关节炎患者，适用于使用氨氯地平治疗高血压和塞来昔布治疗骨关节炎。

我们之前已就康生在美国和亚洲多个地区的许可、商业化、制造、营销和分销 签订了多项协议(有待这些地区的监管部门批准)。我们于2020年5月开始在美国进行商业销售，但新冠肺炎对ConSensi在美国的推出产生了不利影响，并且公司的经销商在美国没有取得显著的销售业绩。2021年10月，公司终止了与美国的经销商的分销协议，并聘请了一名顾问来协助寻找美国市场上的替代经销商。然而，尽管我们努力在美国寻找ConSensi的替代分销商，但我们得出结论 我们继续在美国市场内外将ConSensi商业化的努力不太可能在短期内产生显著的 收入和实现盈利，为了降低产品维护成本，我们决定在截至2021年12月31日的年度内停止ConSensi的制造和分销，并将最初指定用于ConSensi商业化的资金分配给我们的核心肿瘤学活动。因此，在2021年期间，我们还终止了康森西关于韩国和中国领土的协议。

因此，我们也停止了与德克赛尔合作的业务，德克赛尔由我们的前美国分销商生产批次康生，供其在美国销售。2022年9月，我们与德克赛尔签署了终止和相互释放协议，根据该协议，双方同意终止双方之间达成的所有协议。根据协议，我们将有关ConSensi的所有知识产权 转让给Dexel。此外，授予Dexel某些数据以使其能够继续 开发和/或商业化ConSensi的许可证成为永久许可证。我们还将我们根据之前与德克塞尔达成的开发服务协议开发的联合知识产权的所有权利转让给德克塞尔，并根据德克塞尔或代表德克塞尔销售的任何第三方销售的所有 ConSensi的净销售额支付使用费。

知识产权

专利、商标和许可证以及市场排他性

我们的政策是寻求通过提交与我们的专有技术、发明和改进有关的美国和外国专利申请来保护我们的专有地位，这些专利申请对我们的业务发展非常重要。我们还依靠我们的商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的专有地位。我们大力保护我们的知识产权，以维护我们的权利，并从我们的技术投资中获益。然而，我们的业务不依赖于任何一项专利、商标或合同。 请参阅“第3项.关键信息-D.风险因素-与知识产权相关的风险”。

CM24

FameWave的专利和专利申请组合涵盖了名为CM24的整个CEACAM1抗体和其他抗体及其用途，包括五个专利系列，涵盖抗CEACAM1抗体及其在癌症和其他疾病治疗中的用途。

与TelHashmer达成许可协议

2012年4月16日，CCAM与特拉维夫大学有限公司的THM和Ramot(“Ramot”)签订了一份许可协议，该协议于2010年5月25日起生效。根据该协议，THM和Ramot向CCAM授予了一项全球独家许可，允许其开发、制造、生产、营销和销售使用THM和Ramot拥有的与糖蛋白CEACAM1相关的专利和发明的任何生物制药产品和/或诊断产品(“THM许可协议”)。THM许可协议随后在2013年和2015年进行了修订。

于MSD、CCAM及FameWave之间完成复归协议，订约方于 FameWave与CCAM(MSD附属公司)之间签订转让及承担协议，根据该协议，CCAM将其于许可协议、许可协议及许可协议下的所有权利、所有权及权益转让予FameWave，该许可协议由Ramot及THM各自会签，作为完成该等复归协议(定义为将该等资产从CCAM及MSD转移至FameWave)的条件。

根据THM 许可协议的条款，THM和Ramot保留对许可信息(定义为根据许可协议许可的专利和发明)的所有权。但是，FameWave将拥有由CCAM创建和/或生成的以及随后由FameWave创建和/或生成的任何数据和信息的所有权利，无论其开发是否基于许可的信息，包括任何专有知识产权或工业 产权。FameWave与THM和/或Ramot将共同拥有由FameWave与THS/Ramot/Sheba员工或代理、或TAU的学生、员工或代理共同创建和/或生成的任何数据和信息的所有权利。

FameWave有权根据THM许可协议中规定的条款， 将子许可授予第三方。THM和Ramot保留将许可信息仅用于学术和/或学术目的的权利，前提是此类使用不会损害和/或暴露FameWave的 机密信息。

作为授予许可的代价，FameWave同意向THM支付年度许可费、基于“净销售额”的百分比的版税、基于销售的再许可费的百分比以及再许可费的一定百分比。此外，FameWave已承诺支付某些里程碑式的付款 以及因退出事件或与退出事件相关而由FameWave或其股东收到的所有对价的一定比例 (定义)。最后，THM还收到了一份可转让认股权证，可在FameWave首次公开募股完成时购买 FameWave的普通股，价格相当于首次公开募股前确定的每股FameWave预测初始市值的某个百分比。

FameWave同意对因THM许可协议和/或行使许可而造成或代表FameWave或任何分被许可人造成的任何损害承担全部责任和付款义务 。FameWave还需要赔偿THM、Sheba、TAU和Ramot及其各自的员工、代理和代表因第三方因THM许可协议和/或许可证的行使而产生和/或产生的任何种类或性质的损失、责任、索赔、损害和费用(包括法律费用和律师费)，或者如果这些损失、责任、索赔、损害和费用(包括律师费)是基于许可信息、产品或FameWave生产的其他材料侵犯任何第三方知识产权的索赔，则赔偿 专利或商标。

根据THM许可协议，FameWave承诺根据THM许可协议所附的里程碑和时间表开发、制造、销售和营销产品。FameWave需要承担在THM许可 协议期限之前和期间发生的与任何专利的准备、提交、维护、起诉等有关的所有成本和费用，这些专利被认为是保护许可信息所必需的，如果发生第三方侵权，FameWave有义务自费提起、起诉和 控制与此类侵权有关的任何诉讼或诉讼。

THM有权任命一名观察员进入FameWave董事会，该观察员拥有除投票权以外的任何其他董事的所有权利。 迄今为止，THM尚未对此权利采取行动。

FameWave已同意以其名义购买 并自费维护保险，该保险涵盖其根据THM许可协议承担的责任，并将 受赔方指定为额外的投保方。

THM许可协议的有效期以产品和国家/地区为基础，直至(I)该国家/地区最后一项许可专利到期之日；或(Ii)自该国首次商业销售之日起15年。

在下列情况下，THM和Ramot可终止THM许可协议和/或许可：(I)产品的首次商业销售未在FDA或CE市场批准的两年内完成；(Ii)FameWave违反其在THM许可协议下的任何义务，且此类违反未在 60-90天内得到纠正，具体取决于违反的严重性；(Iii)FameWave违反THM许可协议下的任何FameWave义务，且此类违反在书面通知后90天内仍未得到纠正；(Iv)FameWave破产，或根据破产法对其提起诉讼；(V)FameWave已停止作为持续经营的业务；或(Vi)FameWave已挑战、挑战、 或导致任何第三方挑战知识产权或其他权利或THM或RAMOT在世界任何地方 获得许可的信息。

THM许可协议终止后，除由于THM许可协议到期外，授予FameWace的所有权利将恢复到THM和Ramot，并且 FameWave将无权在许可信息中进一步使用。THM许可协议受以色列国法律管辖。

NT219

TyrNovo的专利和专利申请组合涵盖NT219和其他化合物，包括六个专利系列，涵盖调节蛋白激酶信号的化合物及其在治疗与蛋白激酶相关的疾病方面的用途，包括癌症和神经退行性疾病。

与Yissm签订独家许可协议

2013年8月，TyrNovo与Yissm签订了许可协议，该协议随后于2014年4月和2017年3月进行了修订，据此，Yissm向 TyrNovo授予了独家许可(有权再许可)，以便使用YIsm拥有的某些专利和专有技术以及YIsm提交的与IGF-1R通路的独特抑制剂相关的专利申请来开发、使用、制造和商业化产品 (以下简称“YIsm许可协议”)。

根据《Yissm许可协议》的条款，Yissm应保留许可技术的所有权(该术语在其中有所定义)。TyrNovo或第三方在开发这些产品时开展的活动的结果(以及根据TyrNovo和Yissm(以下简称“TyrNovo MTA”)签署的材料 转让协议获得的某些结果)的所有权利应由TyrNovo独家拥有(除非耶路撒冷希伯来大学或其每个分支机构的员工 是任何要求该成果的专利的发明人，在这种情况下，这些专利应由YIsm和TyrNovo共同拥有)。TyrNovo有权根据Yissm许可协议中规定的 条款向第三方授权子许可。

TyrNovo已同意向YIsm支付一定比例的净销售额作为特许权使用费，并向YIsm支付其向第三方授予子许可证所获得的收入的一定比例。此外，如果在首次公开募股之前进行并购，TyrNovo将被要求向YIsm支付根据此类并购收到的收益的一个百分比 。如果发生IPO，则在IPO结束之前，TyrNovo应向YIsm 发行相当于所有TyrNovo股票的一定百分比的普通股。根据与BIRAD的和解协议和YIsm许可协议的修正案，BIRAD有权在净销售额上获得YIsm的部分特许权使用费。

TyrNovo需要赔偿YIsm、耶路撒冷希伯来大学、他们的董事、员工、高管、顾问或代表以及根据许可证代表他们行事的任何其他 人的任何责任，包括因TyrNovo的行为或不作为而产生的产品责任、损害、损失、费用、费用和 合理的法律费用，或因其使用、开发、制造、营销、销售或再许可任何经许可的产品、经许可的技术以及根据TyrNovo MTAS、 或行使YIssum许可协议和TyrNovo MTA而获得的某些信息。

TyrNovo已同意在开始临床试验和完成第一次商业销售之前，在临床试验、全面一般责任和产品责任保险以及与上述赔偿有关的保险单中，维持并增加Yissm作为额外的投保方。

YIsm许可协议的有效期将在(I)许可技术中包括的许可专利在该国家/地区最后到期的日期；或(Ii)在该国首次商业销售的15年期限结束时到期，而根据Yissm许可协议授予的许可将在(除非许可已提前终止或到期)(I)许可技术中包括的许可专利在该国家/地区最后到期的 日期中较晚的日期终止；(Ii)该国家/地区的监管机构或政府机构授予该产品的任何独家经营权的终止日期 ；或(Iii)在该国家/地区的首次商业销售的15年内结束。

TyrNovo有权在事先发出书面通知后终止 Yissm许可协议。如果另一方存在重大违约行为，并且在收到书面通知后一定天数内仍未纠正此类重大违约行为，任何一方均有权终止《YIsm许可协议》。此外，如果 TyrNovo未能履行其义务(在一定时间的治疗期之后)使用商业上合理的努力来开发产品并将其商业化；如果对TyrNovo的大部分资产进行了扣押，或者如果对TyrNovo提起了执行程序且未在一定天数内撤销，或者如果TyrNovo在任何法庭上质疑 一项或多项许可专利的有效性，YIsm有权立即终止Yissm许可协议。YIsm许可协议终止后，TyrNovo应将在产品开发过程中获得的所有结果 转让给Yissm。如果YIsm将此类成果授权给第三方，则TyrNovo有权从Yissm从此类第三方实际收到的净收益中获得 %的提成，最多可支付TyrNovo在开发此类已分配成果期间发生的费用 。

IM1240

与MOR Research应用程序达成合作协议

2022年9月，我们与以色列最大的健康维护组织(HMO)Clalit的技术转移子公司MOR Research Applications(“MOR”)签订了一项研究合作协议，覆盖了以色列约一半的人口(52%)(约480万成员)，并运营着14家医院。根据合作协议，MOR同意在协议期限内向我们提供由MOR开发的肿瘤学领域早期项目的优先访问权，并可由MOR获得许可，以促进肿瘤学领域的创新技术想法。我们将有权每年从这样的项目库中选择最多 五个项目(每个项目为一个选定项目)。我们将被授予对选定项目的开发、使用和商业化的独家 全球许可的选择权(“选择权”)。我们同意根据每个选定项目的研究计划，为每个选定项目提供 商定的金额，不超过一定的规定金额，以进行初步研究。在我们收到研究结论后，双方应有 一个预先定义的期限来签订适用的选定项目的许可协议条款(但是，任何一方都没有义务 签订此类许可协议)。在选择权期限内，除非双方另有书面约定，否则MOR不得就选定项目与任何第三方进行要约、进行讨论或达成许可协议。

其他

我们最近购买了三个专利系列，涵盖了一种单抗的用途，我们目前正在评估其进一步开发的潜力， 基于这些专利用于治疗癌症和传染病。

市场排他性

在品牌医药行业中，品牌药品的大部分商业价值通常是在产品具有市场排他性的期间实现的。在美国和其他一些国家/地区，当市场排他性到期，产品的仿制版本获得批准并投放市场时，品牌产品的销售额往往会出现非常大的、快速的下降。下降的速度因国家和治疗类别以及进入市场的仿制药竞争对手的数量等因素而异；然而，在专利到期后，品牌产品通常基于产品名称的商誉而继续具有市场生存能力，这通常 受益于商标保护。

药品品牌产品的市场排他性通常由两种形式的知识产权决定：品牌公司拥有的专利权和保密协议持有者享有的任何监管形式的排他性。

专利是大多数品牌药品市场排他性的关键决定因素。专利为品牌公司提供了排除其他人从事与药物相关的发明的权利。除其他事项外，专利可能涵盖有效成分、药品的各种用途、药物配方、药物输送机制和产品制造(或有用的中间体)的工艺，以及 晶型。根据不同国家/地区专利的到期日，对个别产品的保护期限会有所不同。所提供的保护也可能因国家而异，这取决于专利的类型、其覆盖范围 以及该国是否有有意义的法律补救措施。

市场排他性有时也受监管排他性权利的影响。许多发达国家为药品的开发提供了某些非专利激励措施。例如，美国、欧盟和日本都规定了新药批准后的最短时间，在此期间，监管机构不得依赖开发该药物的原创方的数据来批准竞争对手的 仿制药。在某些市场上，还可以获得监管专有权，作为对新适应症、孤儿药物和治疗儿科患者有用药物的研究的激励。监管专有权独立于任何专利权，当一种药物缺乏广泛的专利保护时， 可能特别重要。然而，大多数监管形式的排他性并不阻止竞争对手 在监管数据排他性到期之前根据竞争对手自己的药物安全性和疗效数据获得监管批准，即使该药物与创新者销售的药物相同。

由于专利和排他性监管形式之间的复杂相互作用，以及与专利诉讼有关的固有不确定性，我们无法确定地预测我们的任何品牌产品的市场排他性持续时间。不能保证特定的 产品将在我们当前估计的整个时间段内享有市场独家经营权，也不能保证独家经营权将仅限于 估计值。

政府规章和资金

制药公司受到外国、联邦、州和当地机构的广泛监管，如美国的FDA、以色列的卫生部或各种欧洲监管机构。药品的制造、分销、营销和销售在美国和其他国家均受政府监管。此外，在美国，我们必须遵守FDA制定的规章制度， 要求提交数据，表明我们的产品是安全有效的，并根据cGMP规定 生产。如果我们不遵守适用的要求，我们可能会被罚款，政府可能会拒绝批准我们的营销申请或允许我们制造或营销我们的产品，我们的产品可能会被扣留和/或扣押，我们的产品发货可能会被拒绝进入美国，我们可能会被刑事起诉。我们和我们的制造商以及临床研究机构也可能受到其他外国、联邦、州和当地法律的监管，包括但不限于美国《职业安全与健康法》、《资源保护与恢复法》、《清洁空气法》以及进口、出口和海关法规以及其他国家的法律法规。因此，制药公司必须确保 遵守《反海外腐败法》和联邦医疗欺诈和滥用法律，包括《虚假索赔法》。

这些监管要求 会影响我们的运营，并且因国家/地区不同而有所不同，因此确保获得一个国家/地区的适用监管批准并不一定意味着另一个国家/地区的批准。审批程序涉及高成本和人力密集型，通常持续多年，需要高技能和专业资源。

美国食品和药物管理局的批准程序

新药在美国上市前通常需要采取的步骤通常包括：

临床研究是在详细说明研究目标、哪些类型的患者可以进入研究、测试时间表和程序、药物、剂量和研究时间、以及用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准的方案下进行的。作为IND过程的一部分，必须向FDA提交每项临床研究的方案和任何后续的方案修改。

在所有签署《赫尔辛基宣言》的国家(包括以色列)，进行(人体试验)临床试验的先决条件是： 获得该国主管当局的初步批准，以便在符合《赫尔辛基宣言》确立的其他原则的情况下进行人体试验。

候选药物的临床测试通常在批准前分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或合并。 第四个阶段或批准后阶段可能包括其他临床研究。这些阶段一般如下：

临床试验必须根据FDA的良好临床实践或GCP要求进行。如果FDA认为临床研究不是按照FDA的要求进行的，或者参与者面临不可接受的健康风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床研究，或施加其他制裁。机构审查委员会，或IRB， 通常必须在IRB监督的研究地点批准临床试验设计和患者知情同意，也可以因未能遵守IRB的要求而暂时或永久停止研究，或可能施加其他条件。此外， 某些临床研究，主要是在适用的临床试验方案要求的特定类型的第三阶段临床试验研究中，由临床研究赞助商组织的独立的合格专家小组监督，称为数据安全 监测委员会或委员会。根据对研究中某些数据的访问情况，该小组建议试验是否可以在指定的检查点进行。临床研究赞助商还可以根据不断变化的业务目标和/或竞争环境暂停或终止临床试验。

随着候选治疗药物在临床测试阶段逐渐成熟，生产流程将在第三阶段临床试验完成时进一步定义、细化、控制并最终得到验证 。随着临床研究的进展，FDA要求的控制和验证水平也在提高。我们和我们赖以生产候选治疗药物的第三方制造商及其各自的 组件(包括原料药)必须符合cGMP的要求。 为了符合cGMP的要求，制造商必须继续花费时间、金钱和精力来满足与人员、设施、设备、生产和工艺、标签和包装、质量控制、记录保存和其他要求有关的要求。

假设根据所有适用的法规要求完成了所有要求的测试，则将以保密协议的形式向FDA提交有关候选产品的详细信息，请求批准销售一个或多个适应症的产品，并支付用户 费用，除非放弃。NDA包括从相关的非临床和临床研究中获得的所有相关数据，包括阴性或不明确的结果以及积极的发现，以及有关化学、制造、对照和建议的 标签等的详细信息。为支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上足以确定候选产品的安全性和有效性，使FDA满意。

如果保密协议提交被接受 备案，FDA开始对保密协议进行深入审查。根据《处方药使用费法案》(PDUFA)，FDA的目标是在提交后十个月内完成初步审查并对申请人做出回应，除非申请涉及未得到满足的医疗需求，或涉及严重或危及生命的适应症，在这种情况下，目标可能是在提交NDA后六个月内。但是，PDUFA目标日期不是法定要求，FDA的回应通常比最初的PDUFA目标日期晚几个月。此外，如果FDA要求或NDA赞助商以其他方式提供关于NDA中已提供的信息的其他信息或澄清，则可延长PDUFA项下的审查过程和目标响应日期。因此，保密协议审查过程可能非常漫长。在审查保密协议期间，FDA可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议是否应批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常 遵循此类建议。来自临床研究的数据并不总是决定性的，FDA和/或其任命的任何咨询委员会可能会以不同于申请者的方式解释数据。

在FDA对药品和/或其原料药将生产的制造设施进行 NDA评估并执行审批前检查(PAI)后，FDA将批准带有特定适应症处方信息的候选治疗药物的商业营销 ，或发布完整的回复信，表明申请尚未准备好批准，并说明为确保NDA获得批准必须满足的条件。如果完整的回复信需要额外的数据，而申请人随后提交了该数据，FDA可能最终会判定NDA不符合其批准标准。FDA还可以批准带有风险评估和缓解策略(REMS)的NDA，以降低风险，其中可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分发方法、患者登记和其他风险最小化工具 。FDA还可能以改变拟议的标签、制定适当的控制措施和规格或承诺进行上市后测试等为条件批准。此类上市后测试可能包括第四阶段临床试验和 监测，以进一步评估和监测批准后产品的安全性和有效性。对严重或危及生命的适应症候选药物产品的监管批准可能要求对临床研究的参与者进行长期跟踪研究，以确定候选药物产品的总体生存益处。

如果FDA批准我们的候选治疗方案之一，我们将被要求遵守批准后的一些监管要求。除其他事项外，我们将被要求 向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关我们的任何候选治疗药物的广告和促销标签的要求。此外，在我们的保密协议获得批准(如果有的话)之后，对于已批准的药品，质量控制和制造程序必须符合cGMP，FDA定期 检查生产设施以评估符合cGMP的情况，这对程序、实质性和记录保存提出了广泛的要求。 如果我们寻求对已批准的产品进行某些更改，例如某些制造更改，则在实施更改之前，我们将需要FDA审查和批准 。例如，如果我们更改了产品的制造商或我们的原料药，FDA可能会要求新制造商提供稳定性 或其他数据，而这些数据的生成将需要时间且成本高昂，而与生成这些数据相关的延迟可能会导致我们满足商业需求的能力中断(如果有的话)。虽然医生可以将产品用于未经FDA批准的适应症 ，但我们不能针对未经批准的适应症对产品进行标签或宣传。确保FDA批准新适应症类似于批准原始适应症的流程，其中需要提交来自充分且控制良好的研究的数据，以证明该产品在新适应症中的安全性和有效性。即使进行了这样的研究，FDA也可能不会及时批准任何变化，或者根本不批准。

第505(B)(1)条新药申请

第505(B)(1)款保密协议或BLA，称为“全面保密协议或BLA”，是一种包含药品赞助商进行的安全性和有效性调查的完整报告的申请。CM24和NT219不是联合治疗候选药物，也不是由已经在另一种治疗候选药物中进行了一些或所有必要的人类临床试验的原料药组成的候选治疗药物。因此，如果CM24或NT219被FDA或任何外国监管机构批准用于人体临床试验，并在人体临床试验中显示出足够的安全性和有效性数据，我们预计CM24和NT219将需要505(B)(1)BLA或NDA。

特殊协议评估

特殊方案评估或SPA流程旨在通过允许FDA评估拟议的设计和第三阶段临床试验的规模来促进FDA对药物的审查和批准，这些设计和规模旨在形成确定药物产品疗效的主要基础。根据临床试验赞助商的具体请求，FDA将在收到请求后45天内对协议进行评估，并答复赞助商有关主要疗效终点、试验设计和数据分析计划等方面的问题。

FDA最终评估 试验的方案设计和计划分析是否可接受，以支持监管机构就所研究适应症的有效性批准候选治疗方案。FDA和赞助商之间关于SPA的所有协议和分歧必须在SPA信函或赞助商和FDA之间的会议记录中清楚地记录下来。

即使FDA同意在SPA流程下审查的协议中提议的设计、执行和分析，FDA仍可在下列情况下撤销或更改其协议：

此外，如果FDA和赞助商以书面形式同意修改协议，并且此类修改旨在改进研究，则可以修改已记录的SPA，并且此类修改将被视为对FDA审查部门具有约束力，但在上述情况下除外。

欧洲监管当局

如果我们希望 在欧洲进行试验或在欧洲营销或销售我们的候选治疗药物，我们必须根据相互认可程序(MRP)向适用国家的监管机构申请批准我们的候选治疗药物，该程序由欧洲第2001/83/EC号指令应用，允许在欧盟27个国家获得医药产品(药物)。 MRP批准程序要求申请人在欧盟其中一个国家获得批准，然后申请其他 成员国的认可，以确认其领土内的批准。我们的候选疗法，如NT219或CM24，可以通过MRP或通过一个单一申请为所有欧盟成员国提供批准的集中流程获得批准。

以色列卫生部

我们的行动必须获得以色列卫生部的许可，具体如下：

首先，关于药品和/或原材料的进口，我们需要向以色列卫生部(“IMOH”)申请其医疗器械和配件部门(AMAR)的批准。

第二，关于研究和开发，当我们在以色列进行人体试验时，试验将得到赫尔辛基委员会的批准，该委员会 根据修订后的《公共卫生条例》(人体试验)、1980年(人体试验条例)和 根据《赫尔辛基宣言》的指导方针或卫生部要求的任何其他批准行事。根据《人类试验条例》，赫尔辛基委员会必须规划和批准涉及人类的每一项实验过程。赫尔辛基委员会是一个机构委员会，在以色列进行试验的医疗机构工作，是批准和监督整个试验过程的一方。在实践中，作为试验的首席研究员的医生代表请求方提交申请，其中包括调查员手册、临床试验方案和知情同意书等文件。该委员会可要求更改和/或附加文件。经赫尔辛基委员会批准的申请被转发给IMOH的“高级委员会”，该委员会负责审查所有文件。作为其审批过程的一部分，IMOH可请求 其他更改或文件(研究药品文件，或简称IMPD，其中包括有关待测试药物的生产测试和质量的详细信息)。IMOH将其决定连同IMOH的 发送给医疗机构的经理以供批准。根据国际医学科学院人体医学试验程序，赫尔辛基委员会不会批准医学试验的进行，除非它绝对相信以下条件 等, 履行：(A)医疗试验参与者和请求方的预期利益证明医疗试验的风险和不便对其参与者是合理的；(B)现有的医疗和科学信息证明执行所请求的医疗试验是合理的；(C)医疗试验是以科学的方式规划的，能够解决所测试的问题，并在符合赫尔辛基原则声明的医疗试验方案中以明确、详细和准确的方式进行描述；(D)对医学试验参与者的风险尽可能降低；(E)对医学试验参与者进行最佳监测和跟踪；(F)发起人、首席调查员和医疗机构有能力并承诺分配适当执行医学试验所需的资源，包括合格人员和所需设备； (G)首席调查员、副调查员受过进行临床试验的适当培训，并具有进行上述临床试验所需的专业经验；研究人员将遵循GCP指南、IMOH和当地SOP； 和(H)与首席调查员和医疗机构签订的商业协议的性质不会影响医学试验的适当绩效。IMOH还对以色列的药品销售进行许可和管理，要求相关药品必须符合国际公认的cGMP标准。

NT219的制造是由在丹麦和意大利运营的服务提供商进行的，因此，根据与研究产品的cGMP有关的法律和法规，这些服务提供商定期由当地医药机构进行审计。

美国普遍且持续的监管

在一种药物被批准上市并进入市场后，许多监管要求仍将继续适用。这些措施包括但不限于：

其他美国医保法和合规性要求

对于在美国分销的产品，我们还受到联邦政府和我们开展业务的州的额外医疗法规和执法的约束。可能影响我们业务的可能适用的联邦和州医疗保健法律法规包括 以下内容：

在美国报销。

我们的肿瘤治疗候选产品在美国的销售(如果获得批准)在很大程度上可能取决于获得批准的产品的覆盖范围和由第三方付款人报销的程度，例如政府医疗计划、商业保险和管理的医疗保健组织。 因其病情而接受处方治疗的患者和开出治疗处方的提供者通常依赖第三方付款人 来报销全部或部分相关的医疗费用。患者和提供者不太可能使用我们的产品，除非提供保险并且报销足以支付使用我们产品的治疗费用的很大一部分。新批准产品的第三方付款人覆盖范围和报销存在重大不确定性。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品 的承保范围和报销范围因付款人而异。关于我们每个候选产品的保险范围和报销金额的决定将按计划进行。一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和足够的补偿。此外，保险范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，这将需要我们为 单独使用我们批准的产品和候选治疗方案向每个付款人提供科学和临床支持，而不能保证将获得保险和足够的报销 。

第三方付款人对医疗产品和服务的收费提出了越来越多的挑战。此外，控制医疗成本已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、报销限制、折扣和返点要求以及非专利产品的替代要求。采用价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区采用更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。如果这些第三方付款人不认为我们的药物产品与其他可用疗法相比具有成本效益 ，他们可能不会将我们的候选治疗药物作为他们计划下的福利来覆盖，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的药物产品。

联邦医疗保险处方 2003年《药品改进和现代化法案》(The MMA)对联邦医疗保险受益人的处方药分销和定价提出了新的要求，其中包括对联邦医疗保险D部分下的处方药福利进行重大扩展。根据D部分，联邦医疗保险 受益人可以登记由私人实体提供的处方药计划，该计划将提供门诊处方 药物。D部分计划包括独立处方药福利计划和处方药承保范围，作为Medicare 优势计划的补充。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围不是标准化的。D部分处方药计划发起人不需要 为所有承保的D部分药物支付费用，每个药物计划可以制定自己的药物处方，以确定它将涵盖哪些药物以及 在哪个级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和类别的药物，包括D部分药物，但不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会制定和审查。政府对处方药部分费用的报销可能会增加对我们的Conensi药物产品或候选治疗药物的需求(如果获得批准)，如果它们属于D部分处方药计划的话。 但是，如果我们的Conensi药物产品或我们的候选治疗药物获得批准，则D部分处方药计划涵盖的任何协商价格可能会低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA仅适用于药品 ，但医疗保险受益人的福利, 私人付款人在设置自己的付款率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和付款限制 。MMA导致的任何付款减少都可能导致非政府支付人付款的类似减少。

患者保护和平价医疗法案

2010年3月23日，总裁 奥巴马签署了《患者保护和平价医疗法案》(P.L.111-148)(简称《医改法案》)，并于2010年3月30日签署了《医疗保健与教育协调法案》(P.L.111-152)，统称为《医疗改革法》。《医疗改革法》包括一系列关于医疗保险、医疗保健的提供、向医疗保险和医疗补助患者提供医疗服务的报销条件以及其他医疗政策改革的新规定。通过立法过程，已经并将继续对美国当前的医疗保健支付制度进行重大改革，包括将医疗福利扩大到某些没有保险覆盖的美国人，并控制或降低医疗成本(例如，通过减少或调整医疗服务和药品的报销金额，以及对制药和医疗器械公司征收额外的 税收、费用和返点义务)。这项立法是美国有史以来在医疗保健行业经历的最全面和最重大的改革之一，显著改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式 。这项立法影响了医疗保险的范围以及对消费者和保险公司等的激励。此外，《医疗改革法》的条款旨在鼓励医疗服务提供者在临床运营中节约成本。药品占提供护理费用的很大一部分。这种环境导致消费者和供应商的购买习惯发生变化，并导致对定价谈判的特别关注, 围绕药品的产品选择和使用审查。这种关注可能会导致我们当前的商业产品、我们未来可能商业化或推广的产品，以及我们的候选治疗药物，被更少地选择或定价大幅 降低。在现阶段，很难估计《医疗改革法》对我们的直接或间接影响的全面程度。

这些结构性变化可能 需要对现有的私人付款人和政府计划(如Medicare、Medicaid和州儿童健康保险计划)系统进行进一步修改，创建政府支持的医疗保险来源，或两者的某种组合，以及其他变化。调整美国的医疗保健覆盖范围可能会影响处方药和药品的报销，包括我们目前的商业产品、我们和我们的开发或商业化合作伙伴目前正在开发的产品或我们未来可能商业化或推广的产品。如果我们目前商业化或推广的产品的报销， 我们可能商业化或推广的任何产品，或批准的候选治疗方案在未来大幅减少或以其他方式产生不利影响，或与其相关的返点义务大幅增加，可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

将医疗福利 扩展到目前没有覆盖范围的人可能会给美国联邦政府带来巨额成本，这可能会迫使美国医疗保健系统进行重大的 额外改革。扩大医疗覆盖范围的大部分资金可能会通过节省成本 来寻求。虽然其中一些节省可能来自实现提供护理的更高效率、改善预防性护理的有效性和提高护理的整体质量，但大部分成本节约可能来自降低护理成本和加强执行 活动。通过降低医疗服务或产品(包括我们当前的商业产品、我们的开发或商业化合作伙伴或我们可能商业化或推广的任何产品，或我们目前正在开发的候选治疗产品)的报销水平，或通过限制医疗服务或 产品的覆盖范围(从而限制其使用)，可以进一步降低医疗成本。在任何一种情况下，减少使用我们当前的商业产品、我们可能将其商业化或推广的任何产品、任何候选治疗产品或我们未来获得市场批准的产品的使用率或报销，都可能对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大 不利影响。

几个州和私人实体最初对《医疗改革法》提出了法律挑战，特别是ACA，他们继续 对立法的各个方面提起诉讼。2012年7月26日，美国最高法院普遍支持有争议的ACA的条款，认为这是符合宪法的。然而，美国最高法院认为，这项立法不恰当地要求各州扩大其医疗补助计划，以覆盖更多的个人。因此，各州可以选择是否扩大各自州医疗补助计划覆盖的个人数量 。一些州没有扩大他们的医疗补助计划，而是选择制定其他节省成本和覆盖范围的措施，为目前未参保的个人提供护理。到目前为止，这些努力中的许多都包括 医疗补助管理保健计划的机构。实施这些成本节约和覆盖措施的方式可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

此外，医疗保健监管环境近年来发生了重大变化，而且仍在不断变化。修改、限制、取代或废除《反腐败法》的立法举措和司法挑战仍在继续。我们无法预测未来对ACA或医疗改革法的其他方面的立法和法律挑战或对当前法律和法规的其他更改对我们业务的影响 。美国医疗改革立法在未来几年的财务影响将取决于许多因素，包括实施法规和指导中反映的政策，以及受立法影响的治疗药物销售量的变化。美国国会不时起草、提出和通过立法，这可能会显著改变管理药品覆盖范围、报销和营销的 法定条款。此外，第三方付款人覆盖范围 和报销政策经常会以可能对我们的业务和产品产生重大影响的方式进行修订或解释。

在前总裁·特朗普执政期间，他支持废除全部或部分ACA。总裁·特朗普还发布了一项行政命令，其中他表示，他的政府的政策是寻求立即废除ACA，并指示行政部门和联邦机构在法律允许的最大范围内放弃、推迟、批准豁免或推迟实施ACA的条款。国会已经颁布立法，废除了ACA的某些部分，包括但不限于2017年12月通过的《减税和就业法案》，其中包括一项条款，取消了ACA个人授权(2019年1月1日生效)下的惩罚，以及2018年2月通过的2018年两党预算法案，其中 废除了独立支付咨询委员会(由ACA成立，旨在降低医疗保险支出的增长率)。

此外， 2018年12月，德克萨斯州的一家地区法院裁定，个人强制令违宪，因此ACA的其余部分无效。在上诉中，第五巡回上诉法院确认了对个人授权的搁置，但将案件发回下级法院，以重新评估这种搁置是否以及如何影响ACA其他部分的有效性。第五巡回法院关于个人授权的裁决已上诉至美国最高法院。2021年6月17日，最高法院裁定，原告 (包括德克萨斯州以及许多其他州和某些个人)无权质疑ACA个人授权的合宪性，因此，撤销了第五巡回法院的裁决，并指示地区法院驳回此案。因此，在可预见的未来，ACA将以目前的形式继续有效；然而，我们无法预测 未来可能出现的其他挑战、其结果或任何此类行动可能对我们的业务产生的影响。

拜登政府还在2021年推出了各种措施，特别是医疗保健和药品定价。例如，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险，从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，其中包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，其中包括工作要求和政策，这些政策 对通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要的障碍。在立法方面，《2021年美国救援计划法案》于2021年3月11日签署成为法律，在相关部分，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源药物和创新多来源药物的法定医疗补助药物 回扣上限，目前设定为药品平均制造商价格的100%。2021年7月，拜登政府发布了一项题为“促进美国经济中的竞争”的行政命令，其中有多项针对处方药的条款。作为回应，HHS于2021年9月9日发布了一份《应对高药价的综合计划》，其中概述了药品定价改革的原则，并 列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动 以推进这些原则。2022年8月16日，2022年《降低通货膨胀率法案》(IRA)签署成为法律。在其他方面，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始), 根据Medicare Part B和Medicare Part D实施 折扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)，并用新的折扣计划(从2025年开始)取代第D部分的承保缺口折扣计划。爱尔兰共和军还授权卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。我们还不能评估爱尔兰共和军将对制药业产生的影响，但预计将是重大的。

美国联邦和/或州一级可能实施或更改哪些医疗保健计划和法规，或未来任何立法或法规的影响，都存在不确定性。此外，我们无法预测拜登政府将根据医改法 采取哪些行动。但是，此类计划可能会对我们未来在美国获得批准和/或成功商业化产品的能力产生不利影响(如果适用)。

来自以色列创新局或IIA(前身为首席科学家办公室或OCS)的赠款 .

根据创新法和IIA的规则和指导方针，符合条件的研发计划可能有资格获得高达该计划已批准研发费用的50%的拨款。一般而言，赠款的接受者被要求返还赠款，其方式是对根据IIA资助的研究和开发计划(按IIA的规则和指导方针确定的费率，一般为收入的3%或5%，在某些情况下可能会增加)开发(全部或部分)产品(和相关服务)的销售收入支付版税，直至IIA收到的赠款总额(在某些情况下，如下所述，在某些情况下可能会增加)。 外加年息(根据国际保险业协会的规则和指导方针确定)。在全额支付此类特许权使用费和利息后， 一般不再需要支付特许权使用费。尽管如此，创新法规定的限制(如下文一般规定的)将继续适用，即使在全额偿还了根据赠款应支付的版税之后也是如此。

《创新法》和IIA规则和准则规定的相关义务如下：

批准将IIA资助的专有技术转让给另一家以色列公司，条件是接受者承担我们对IIA的所有责任 ，包括限制将专有技术和制造权转让到以色列境外(虽然此类转让 不需要支付赎回费，但此类转让将包括从此类销售交易的收入中向IIA支付版税的义务，作为版税支付义务的一部分)。

TyrNovo 获得了IIA的批准，允许以色列以外的某些第三方制造商生产NT219的原料药和最终产品，以考虑(除其他事项外)根据IIA的规则 和指南以及上文所述的未来支付增加的版税。

IIA研究或开发赠款产生的任何产品的出口都不需要IIA的批准。

截至2022年12月31日，TyrNovo已从IIA获得总额约为550万新谢克尔(约合156万美元)的赠款，未就IIA收到的赠款支付任何特许权使用费，它对IIA负有或有债务，不包括该金额的利息。不能保证TyrNovo将从IIA获得任何进一步的赠款，也不能保证这些赠款将在过去收到的范围内。

创新法的 限制可能会削弱我们在未经IIA批准的情况下签订协议在以色列境外进行或外包生产的能力，或以其他方式将TyrNovo由IIA资助的专有技术转让或出售到以色列境外的能力。此外， 如果我们进行一项交易，涉及根据合并或类似交易将由IIA资金开发的TyrNovo专有技术转让给非以色列实体，则TyrNovo和/或我们的股东可以获得的对价可能会减少 它需要向IIA支付的金额。此外，如果不遵守创新法和IIA规则和指导方针的要求，TyrNovo可能会受到财务制裁，并强制偿还其收到的赠款(连同利息和罚款)。此外，以色列政府可能会不时审核其声称采用了通过IIA计划资助的技术的产品的销售，这可能会导致额外产品支付额外的版税，并可能使此类产品 受到本协议规定的限制和义务的约束。

我们的公司结构包括根据以色列国法律注册的Purple Biotech Ltd.、我们的全资子公司、根据以色列国法律注册的FameWave、根据特拉华州法律注册的Kitov USA Inc.(目前处于非活跃状态)、根据瑞士法律于2021年注册的Purple Biotech GmbH、根据以色列国法律注册的免疫有限公司以及根据以色列国法律注册的我们的多数股权子公司TyrNovo，我们拥有约98.47%的股份。

我们所有的设施都是租赁的，我们没有任何不动产。紫色生物技术公司、TyrNovo公司、FameWave公司和免疫系统公司的主要执行办公室位于以色列雷霍沃特科技园的一栋商业办公楼内。我们目前约为625平方米的办公空间需要签订63.5个月的租约，租期从2020年9月15日开始，到2025年12月31日到期，我们有权在当前租约的基础上再延长60个月。在我们的办公空间中，有200平方米在2023年1月之前转租给了第三方。根据2021年12月21日至2023年7月31日到期的租约，我们还租赁了约30平方米的实验室空间和办公空间。除上述物业 外，我们并无重大有形固定资产。我们相信我们的设施是足够的，适合我们目前的需求。

项目 4A。未解决的员工意见

不适用 。

项目 5.经营和财务回顾及展望

您 应阅读以下关于我们的财务状况和经营结果的讨论，以及本年度报告20-F表中其他部分包含的财务报表及其附注。以下讨论包含反映我们的计划、估计和信念的前瞻性陈述 。我们的实际结果可能与前瞻性 陈述中讨论的结果大不相同。可能导致或促成这些差异的因素包括以下讨论的因素和本20-F表格中的年度报告 中其他部分讨论的因素，特别是“项目3.关键信息-D.风险因素”中的因素。另见“关于前瞻性陈述的特别说明”。

概述

我们 是一家临床阶段的公司，正在开发一流的疗法，利用肿瘤微环境的力量来克服肿瘤的免疫逃避和耐药性。我们的肿瘤学产品线包括NT219、CM24和IM1240。CM24是一种人源化的单抗，可以阻断CEACAM1，CEACAM1是一种免疫检查点蛋白，通过多条途径支持肿瘤免疫逃逸和生存。我们正在推进CM24作为抗PD-1检查点抑制剂的联合疗法，用于治疗胰腺导管腺癌(PDAC)的第二阶段研究。我们已经与百时美施贵宝签订了一项临床合作协议，进行第二阶段临床试验，以评估CM24与PD-1抑制剂nivolumab在化疗之外的组合。NT219是一种双重抑制剂，是同时针对IRS1/2和STAT3的新型小分子 。我们目前正在推进NT219的1/2期研究，作为实体肿瘤的单一疗法，以及与西妥昔单抗联合治疗复发和转移性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)或结直肠腺癌(CRC)的剂量递增。在这些研究之后，NT219将在其推荐的第二阶段水平上与西妥昔单抗联合用于复发和转移性SCCHN患者的扩张期。IM1240是一种临床前、有条件激活的三特异性抗体，它与T细胞和NK细胞结合，在肿瘤微环境中启动强大的局部免疫反应。 第三臂专门针对肿瘤相关抗原(TAA)5T4，该抗原在各种实体肿瘤中表达，与晚期疾病、侵袭性增加和不良临床预后相关。IM1240具有可切割的封盖技术，可将化合物的治疗活性限制在局部肿瘤微环境中, 从而潜在地增加了患者的预期治疗窗口。

CM24是针对CEACAM1的人源化单抗，CEACAM1是一种属于人类CEA(癌胚抗原)蛋白家族的免疫检查点蛋白。有证据表明CEACAM1在肿瘤浸润性淋巴细胞上表达，并在几种类型的癌症中上调。此外，CEACAM1已被证明与血管生成以及免疫系统对癌症的免疫逃避有关。CEACAM1与肿瘤的滋养和转移机制有关，通过中性粒细胞胞外陷阱等机制表现出来。在一项单一疗法的第一阶段研究中，CM24证明是安全的，在可评估的患者中，稳定的发病率约为33%。

NT219是一种针对癌症途径IRS1/2和STAT3的候选治疗药物，它已在临床前研究中显示出作为单一疗法以及与其他癌症药物联合使用的活性，并将作为独立药物和其他癌症药物或治疗方法联合开发。NT219已进行临床前测试，以对抗最近开发的各种癌症药物以及较老的标准化疗。

IM1240是一种有条件激活的三特异性抗体，可同时与T细胞和NK细胞结合，产生强大的抗肿瘤免疫反应。化合物的第三臂与5T4结合，5T4是一种在多种实体肿瘤中表达的TAA，与晚期疾病、侵袭性增加和临床预后不良有关。该化合物通过其可切割封盖技术与其他针对5T4+肿瘤的产品区分开来，我们正在进行IND备案所需的临床前研究。

此外，我们还考虑收购处于不同开发阶段的肿瘤治疗候选者。我们目前没有任何具有约束力的 实质性协议或承诺来完成可能收购新的候选治疗药物或批准的 药物产品的任何交易。

我们的目标是成为具有临床和商业附加值的创新药物开发的重要参与者，专注于肿瘤学领域。

我们战略的关键 要素是：

亏损历史

自我们的药物研究和开发业务开始以来，我们产生了重大损失，主要与我们的候选药物的研究和开发有关。此类研究和开发活动预计将随着时间的推移而扩大 ，如果我们要取得成功，将需要更多的资源。因此，我们预计未来几年将继续出现运营亏损，这可能是一笔巨大的亏损，需要获得更多资金来进一步发展我们的研发项目 。截至2022年12月31日，我们的累计赤字约为1.176亿美元。

我们 计划通过将我们的候选治疗药物商业化和/或获得许可来为我们未来的运营提供资金，并在未来通过债务或股权融资筹集额外的 资本。

运营报表的组成部分

研究和开发费用

我们的研发成本包括基础科学研究、临床前研究、CMC开发、临床研究和医学研究。我们的研发团队结合了主要在美国和以色列的临床和监管开发专业知识，以及我们在以色列的科学团队的研发能力。在2014至2019年期间，我们将重点 放在与ConSensi相关的临床开发、CMC开发和监管活动上(另请参阅下面的“停产运营” )。自2017年以来，我们已经扩展到NT219的研发，包括临床前开发、作用机制研究、CMC开发和临床开发。2020年，我们收购了FameWave，并扩大了我们的研发活动，包括 CM24，包括CMC、监管和临床开发。我们的大部分研究和开发活动，包括我们的临床前和临床研究，都是通过临床研究组织(CRO)和第三方制造商等分包商进行的。

我们的研发费用可能会根据某些高费用活动(如CMC活动和临床试验)的范围和时间而波动。例如，在2020年下半年，我们开始了对NT219的1/2阶段研究，并准备启动我们对CM24的1/2阶段研究，主要是通过制造CM24，这增加了我们2020年的研发费用。2021年，我们启动了CM24的1b/2阶段研究，这增加了我们2021年的研发费用。2022年，我们进行了两项临床研究，并在CM24完成剂量递增阶段后扩大了临床开发，此外还有CMC活动 来支持研究，导致我们的研发费用增加。

研究和开发费用还包括我们员工和顾问在医疗、法规和开发工作方面的薪酬。截至2022年12月31日，我们的研发人员由12名全职员工组成，随着我们扩大研发活动，包括临床试验，我们可能会增加员工 。

我们 将所有研发费用按发生时计入运营费用。我们预计，随着我们继续开发我们的治疗候选药物，我们的研发费用在不久的将来仍将是我们的主要费用。

以下是截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日止年度的研发费用摘要。几乎所有这些时期的成本都与NT219和CM24的开发有关。

除了临床前研究、临床试验和CMC开发的主要成本外，研究和开发费用还包括开发我们的候选治疗方案所需的法规和项目管理工作的咨询费用。以下是根据支出类型汇总的我们的研发费用。