请注意

美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

表格10-K

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2022

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

的过渡期 至

佣金文件编号001-37722

Aeglea BioTreateutics公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(512) 942-2935

根据《交易法》第12(B)条登记的证券：

根据《交易法》第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

如果注册人不需要根据交易法第13条或第15条(D)提交报告，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。 ☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ No ☒

注册人的非关联公司在2022年6月30日持有的有表决权股票的总市值(注册人第二财季的最后一个工作日)，根据纳斯达克全球市场报告的注册人普通股的收盘价约为0.51美元。30.3百万美元。

注明截至最后实际可行日期，发行人所属各类普通股的流通股数量。

以引用方式并入的文件

目录

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关于前瞻性陈述的说明

这份Form 10-K年度报告或年度报告包含符合1934年《证券交易法》(经修订)第21E节或《交易法》和《1933年证券法》(经修订)第27A条或《证券法》含义的前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们未来的运营结果和财务状况、业务战略、我们相信现有现金资源将为运营提供资金的时间长度、市场规模、潜在增长机会、非临床和临床开发活动、我们候选产品的有效性和安全性、我们候选产品的潜在治疗效益和经济价值、我们公开发售的净收益的使用、我们维持和确认候选产品收到的某些指定的好处的能力、非临床研究和临床试验的时间和结果、与第三方的商业合作；本新闻稿中包含的前瞻性声明包括但不限于以下表述：前瞻性表述中的预期结果和预期结果；我们从商业化协议中确认里程碑和特许权使用费的能力；宏观经济状况(包括通胀、利率上升和市场状况波动)以及全球性事件(包括新冠肺炎疫情和最近乌克兰军事冲突对我们业务的影响)的预期影响；以及潜在候选产品的监管指定、批准和商业化的接收和时间。“相信”、“可能”、“将会”、“可能”、“估计”、“继续”、“预期”、“预测”、“目标”、“打算”、“可能”、“应该”、“项目”、“计划”、“预期”以及表达对未来事件或结果的不确定性的类似表达方式旨在识别前瞻性陈述。, 尽管并不是所有的前瞻性陈述都包含这些识别词语。

这些前瞻性陈述会受到许多风险、不确定因素和假设的影响，包括第1A项“风险因素”和本年度报告其他部分所述的风险、不确定因素和假设。此外，我们在一个竞争非常激烈、变化迅速的环境中运营，新的风险不时出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。

你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或发生。除法律要求外，我们没有义务在本报告发布之日后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述符合实际结果或我们预期的变化。您阅读本年度报告时应了解，我们未来的实际业绩、活动水平、业绩、事件和情况可能与我们预期的大不相同。

除非上下文另有说明，在本年度报告中使用的术语“Aeglea”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”是指特拉华州的Aeglea BioTreateutics，Inc.及其合并子公司作为一个整体。“Aeglea”和所有候选产品名称是我们的普通法商标。本年度报告包含其他公司的其他商号、商标和服务标志，这些都是它们各自所有者的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商标、商标或服务标志，以暗示与这些其他公司的关系，或这些其他公司对我们的支持或赞助。

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标准杆T I

项目1.业务SS

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，开发人类酶疗法，使患有罕见代谢性疾病的人受益。我们的愿景是重新定义被认为是可能的东西，并开创大胆的科学，为毁灭性的罕见疾病提供突破性的药物。我们的两个临床方案是治疗同型半胱氨酸尿症的聚乙二醇酯和治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶。这两个临床项目都专注于驱动这些毁灭性罕见代谢性疾病的临床表现的潜在关键代谢物。我们肩负着通过将创新疗法带给服务不足的罕见疾病社区来改变生活的使命。

Pegtarviliase目前正在研究用于治疗经典同型半胱氨酸尿症。该药物是一种研究中的聚乙二醇化或聚乙二醇修饰的人类酶，旨在降低血浆中循环的总同型半胱氨酸(THcy)水平。同型半胱氨酸尿症是一种罕见的遗传性疾病，其特征是血浆同型半胱氨酸水平升高，可导致衰弱的、通常不可逆转的神经、精神、眼和骨骼并发症，以及危及生命的血管事件。导致同型半胱氨酸尿症的病因有很多，而典型的同型半胱氨酸尿症的特点是胱硫醚β-合成酶(Cbs)酶的缺乏。目前经典同型半胱氨酸尿症的治疗方法繁琐，对大多数患者降低tHcy的效果有限，导致患者的需求严重未得到满足。

Pegzilarinase是一种重组人精氨酸酶1，它被设计用来酶解精氨酸，以降低精氨酸酶1缺乏症患者体内升高的精氨酸水平。精氨酸酶1缺乏症是一种罕见的遗传性代谢紊乱，由持续的高精氨酸水平引起的进行性、衰弱的神经系统表现。目前还没有得到批准的治疗方法来解决这种疾病的潜在驱动因素，大多数患者在目前的护理标准下经历了长期的临床恶化，包括神经肌肉和认知能力的下降。

 

我们的战略

我们相信，通过人类酶疗法来解决罕见的代谢性疾病具有巨大的潜力，并致力于开发治疗药物并将其商业化，以满足这些患者群体未得到满足的医疗需求。我们的战略是开发罕见代谢性疾病的治疗方法，我们认为疾病的发展和进展之间存在因果联系，以及驱动疾病临床表现的关键代谢物水平。对于我们的两个临床项目，我们已经设计和修改了酶，使其具有解决疾病潜在代谢驱动因素所需的特定特性。例如，聚乙二醇胺酶被修饰为对同型半胱氨酸的单体和二聚体都具有专一性，而聚乙二胺精氨酸酶被修饰为具有更高的精氨酸降解活性。我们根据强大的生物学基础和强有力的临床前证据选择了临床开发的候选治疗方案，以支持能够改变患者结果的潜在疗法。

我们的主要关注点是通过临床开发、监管批准和商业化来推进聚乙二醇酯的发展。我们相信聚乙二醇酯酶有潜力成为治疗经典同型半胱氨酸尿症的最佳酶疗法。Pegtarviliase目前正在进行1/2期临床试验，以评估对典型同型半胱氨酸尿症患者的安全性和有效性，典型同型半胱氨酸尿症也称为由于胱硫氨酸β合成酶缺乏而引起的同型半胱氨酸尿症。我们估计，在全球可寻址的市场或拥有足够人口普查数据和其他商业元素(如知识产权保护、准入和报销框架)的38个国家/地区中，大约有30,000名经典同型半胱氨酸尿症患者，我们估计其中约80%的患者无法通过当前可用的治疗将他们的tHcy水平控制到目标临床阈值。由于同型半胱氨酸水平显著升高，这些患者继续经历不可逆转的进展，并仍面临导致死亡的灾难性血栓栓塞症事件的风险。

我们的另一个临床方案是用于治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶。我们于2021年12月在我们的全球Pivotal PRESS(Pegzilarinase Effect on Arginase 1 Define临床终点)第3阶段试验中报告了pegzilarginase的阳性顶线数据，并正在继续在一项针对参与我们先前完成的试验的患者的开放标签研究中评估pegzilarginase的安全性。基于PRACE和之前的1/2期临床试验的结果，我们在欧洲和中东几个国家的商业合作伙伴ImMedica Pharma AB或ImMedica向欧洲药品管理局(EMA)提交了营销授权申请(MAA)。我们在2022年8月宣布，MAA已得到EMA的验证，目前正在进行审查。我们向美国食品和药物管理局(FDA)提交了一份生物制品许可证申请，即BLA，以申请培基精氨酸酶，并于2022年6月宣布，我们收到了FDA的拒绝提交函(RTF)。FDA要求更多的数据来支持有效性，例如有证据表明，血浆精氨酸和代谢物的减少可以预测ARG1-D患者的临床益处，或者临床数据表明治疗效果对临床有意义的结果。此前，该机构曾

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要求再进行一项持续时间超过24周的随机安慰剂对照试验，因为基于努力依赖的临床结果评估和相关终点的疗效数据很可能存在偏差。FDA还在RTF的信中要求提供与化学制造和控制(CMC)相关的额外信息。与FDA关于聚乙二胺精氨酸酶BLA的对话正在进行中。

除了我们的临床项目外，我们还利用酶工程创建了更多的候选流水线，用于治疗胱氨酸尿症和其他未披露的疾病。这些计划代表了针对以前认为无法通过酶疗法解决的疾病的创新解决方案。例如，胱氨酸尿症是一种罕见的遗传性疾病，其特征是由于尿中胱氨酸含量增加而频繁和反复形成肾结石。我们设计并优化了Agle-325，以降低血浆半胱氨酸和半胱氨酸水平，从而降低尿胱氨酸浓度，作为一种抑制胱氨酸晶体和肾结石形成的方法。我们在2023年1月宣布，我们将暂停临床前候选药物的工作，包括用于治疗胱氨酸尿症的Agle-325，我们将评估这些计划的潜在战略选择，以实现价值最大化。

在为有大量未得到满足的医疗需求的疾病开发项目时，我们寻找具有有意义的商业潜力的机会。我们打算通过自己或与商业合作伙伴在美国和其他选定地区寻求监管批准，最大限度地增加我们每个候选产品的商业机会和价值。我们拥有pegtarviliase和所有其他临床前候选产品的全球知识产权。除了在欧洲和中东几个国家与ImMedica的商业合作伙伴关系外，我们在美国和其他地区保留了pegzilarginase的所有知识产权。

我们的治疗候选人

同型半胱氨酸尿症中的Pegtarviliase

概述：Pegtarviliase是一种新型的聚乙二醇化或聚乙二醇化的人类酶，旨在降低血浆中循环的总同型半胱氨酸水平。我们通过定向突变野生型人胱硫氨酸γ裂解酶(Cgl)中的氨基酸来改造聚乙二醇酯酶。生成的酶对同型半胱氨酸的单体和二聚体都有很高的底物专一性，但对天然底物胱硫氨酸没有底物专一性。我们相信，通过迅速降低血液中总同型半胱氨酸的水平，包括单体、二聚体和蛋白质结合形式的同型半胱氨酸，它将通过平衡将同型半胱氨酸从组织和细胞中拉出，进入血液中。血液中的Pegtarviliase可以继续代谢总同型半胱氨酸，从而降低全身水平。典型的同型半胱氨酸尿症患者的疾病并发症较少，总同型半胱氨酸水平较低，预后较好。

酶和酶特性的选择：在正常的同型半胱氨酸代谢中，CBS酶在细胞内作用，将丝氨酸与同型半胱氨酸的单体结合形成胱硫氨酸。CBS的活动需要丝氨酸的存在。在经典同型半胱氨酸尿症患者中，同型半胱氨酸在细胞内积聚，并最终通过平衡导致细胞外水平增加。在血液中，我们认为大约30%的总同型半胱氨酸以二聚体或二硫化物的形式存在，称为同型半胱氨酸，大约1%以单体形式存在。血液中剩余的总同型半胱氨酸被认为是与蛋白质结合的。

我们认为聚乙二醇酯酶作为经典同型半胱氨酸尿症潜在治疗方法的四个主要机制特征是：代谢同型半胱氨酸单体和二聚体形式的能力、裂解酶与合成酶机制、持久的药代动力学活性和潜在的免疫学优势。CGL是一种将胱硫氨酸代谢成半胱氨酸的酶，在聚乙二醇酶的形成过程中，通过对CGL的定向突变，我们将目标底物改变为同型半胱氨酸，具有降解单体和二聚体的能力。此外，聚乙二醇酯酶是一种裂解酶，可以将同型半胱氨酸分解成其他自然产生的代谢物，然后进一步代谢和清除。这意味着当聚乙二醇胺酶在血液中代谢同型半胱氨酸时，CBS的正常细胞内代谢所需的丝氨酸是不需要的。Pegtarviliase还被聚乙二醇化，以增加稳定性和血浆半衰期。这些药代动力学特征可能导致更长的暴露时间和作用持续时间，并可能增加两次剂量之间所需的时间。我们相信聚乙二醇酯酶的这些特性将导致总同型半胱氨酸的更快和更持久的降低。最后，典型同型半胱氨酸尿症患者的CGL很可能正常。从野生型CGL酶开始，作为聚乙二醇酶的支架，可能会降低对聚乙二醇酶的任何潜在的免疫原性。

经典型同型半胱氨酸尿症患者Pegtarviliase的1/2期开放标记研究：我们目前正在进行治疗经典同型半胱氨酸尿症患者的1/2期临床试验，以评估聚乙二醇酯酶的安全性和临床活性。该试验的主要目的是评估聚乙二醇酯在典型同型半胱氨酸尿症患者中的安全性和耐受性。作为第二个目标，这项试验还将表征药物动力学和药效学，通过静脉和皮下给药后多次给药后血浆tHcy的变化幅度来衡量。在队列1到3中，我们计划招募大约12名被诊断为

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有典型的同型半胱氨酸尿症，年龄在12岁或以上(美国为18岁或以上)筛查时血浆同型半胱氨酸水平在50微米或更高，且有tHcy大于或等于80微米的病史的患者将每周给药一次，连续四周，每个剂量队列中有三到四名患者。

2022年3月和2022年8月，我们分别宣布完成第一剂和第二剂队列。第一个队列，0.15 mg/kg静脉注射，包括3名患者。Pegtarviliase耐受性良好，没有安全问题，来自该队列的数据显示，所有三名患者的tHcy都降低了。第二组和第三组患者分别皮下注射0.45 mg/kg和1.35 mg/kg。2022年11月，我们宣布1/2期临床试验第三队列中的两名患者已经完成剂量，登记正在进行中。将患者纳入第4和第5队列的决定以及这些队列的设计(例如，剂量水平、持续时间等)将取决于从队列1到3收集的数据。

监管：我们已经从FDA和EMA获得了用于治疗同型半胱氨酸尿症患者的聚乙二醇酯的孤儿药物名称。此外，FDA批准了用于治疗同型半胱氨酸尿症的聚乙二醇酯的快速追踪和罕见儿科疾病名称。这些指定并不一定会导致pegtarviliase更快的开发或监管审查，也不会增加它获得上市批准的可能性。FDA指定的罕见儿科疾病提供了获得优先审查凭单的可能性，如果符合条件的聚乙二醇酯酶血乳酸在2026年10月1日之前获得批准。

2022年10月，我们收到了FDA的一封信，内容是关于我们治疗经典同型半胱氨酸尿症的聚乙二醇酯1/2期临床试验方案的修订。除其他事项外，该方案修正案还允许在美国的临床试验地点纳入青少年患者。FDA表示，该方案没有提供足够的理由和证据来支持儿科患者直接临床受益的前景，并在目前部分临床搁置了根据这一研究性新药申请(IND)招募18岁以下患者的试验。负责两个临床试验地点的澳大利亚当地伦理委员会最近表示，它希望与FDA结盟，并暂停这些地点的儿科参与者的登记。这两个网站目前都没有儿科患者登记，也没有儿科患者在这些地点等待登记。这两个网站都可以继续招收成年患者。我们打算处理FDA的反馈，并致力于满足未来将儿科患者纳入IND的预期收益要求，包括潜在的关键试验以及与当地澳大利亚伦理委员会的合作。

我们计划在1/2期临床试验有足够的数据时，与FDA就该计划的下一步行动进行接触，包括设计一项潜在的关键试验。

同型半胱氨酸尿症概述

同型半胱氨酸尿症是一种蛋氨酸代谢途径或硫化途径的遗传性紊乱，导致血浆和尿液中同型半胱氨酸及其二聚体、同型半胱氨酸水平升高。这会导致广泛的严重后果，如晶状体脱位、骨骼异常、血管并发症和神经疾病，以及猝死和过早死亡的可能性。

同型半胱氨酸尿症有多种形式，通过突变和一些表现来区分。这种疾病最常见的形式是典型的同型半胱氨酸尿症，或CBS缺乏症。已确定的160多个基因突变在不同程度上对CBS酶活性产生不利影响，影响tHcy水平和对某些治疗的反应。大量可能导致经典同型半胱氨酸尿症的突变会导致临床上的异质性疾病，一些患者比其他患者经历更严重的疾病形式。

治疗经典同型半胱氨酸尿症的目标是将血浆总同型半胱氨酸水平维持在目前定义的生化指标以下。目前的疾病管理是终生的，包括限制饮食蛋白质(蛋氨酸)，单独或与维生素B6(吡哆醇)一起替代氨基酸，以及甜菜碱补充，通常不足以有效控制除最轻微形式的疾病以外的所有疾病。与其他医用饮食一样，坚持下去是具有挑战性的，营养补充往往是必要的，以防止因缺乏正常的自然饮食蛋白质摄入量而产生的营养不足。其他治疗方法包括大剂量维生素B6，CBS酶的辅助因子，以及甜菜碱，一种将同型半胱氨酸转化为蛋氨酸的再甲基化试剂。尽管甜菜碱一般被认为耐受性良好，但一些患者不喜欢甜菜碱的味道和/或鱼腥味，经常需要每天多次服用大剂量甜菜碱，这两种情况都可能导致依从性差。此外，据报道甜菜碱有高蛋氨酸血症和脑水肿的风险。虽然没有长期的前瞻性数据，但最近基于专家评审的指南建议，对维生素B6无效的患者，tHcy的目标是低于100微米，尽管一些医生的目标是通过联合方法达到更低的目标。

一些典型的同型半胱氨酸尿症患者对维生素B6有反应，导致同型半胱氨酸减少，被认为是对B6有反应。对B6有反应的患者病情不那么严重，因为他们能够将他们的同型半胱氨酸水平保持在仅接受B6治疗的临床指南50微米以下。然而，许多患者在治疗标准之外，无法通过给予维生素B6来达到tHcy的目标水平。这些病人是

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认为B6-无反应或B6-部分反应。由于这些患者无法将tHcy水平维持在推荐指南以下，他们面临着更高的疾病进展和包括死亡在内的严重并发症的风险。

由于不同突变导致不同水平的酶活性和治疗反应的影响，一些受试者患有严重的儿童期起病的多系统疾病，而另一些受试者可能在成年后仍未被诊断出来。虽然新生儿筛查在美国普遍实施(在其他地方也很普遍)，但出版物显示，由于检测的技术限制，只有大约50%的病例被发现。患者可在儿童时期出现同型肌氨酸尿症，并伴有重大事件，如血栓形成、晶状体脱位、严重近视、骨骼骨折和/或其他表现，如发育迟缓或认知障碍。成年后，最常见的症状是血栓事件。如果不进行治疗，这种疾病会导致更高的死亡率，到30岁时，对B6无反应的患者的死亡率为23%。已有文献表明，tHcy较低的患者预后较好，并发症较少，智能功能得到改善。

根据对已发表文献和其他数据来源的内部分析，我们估计经典同型半胱氨酸尿症在全球可寻址市场中的流行率约为30,000人，其中约80%的患者由于无法用现有的治疗方法控制tHcy水平而成为潜在的治疗候选者。在全球可定位市场的大约25,000个候选治疗方案中，包括B6无反应和B6部分有反应的患者，约有8,500人 估计在美国、法国、德国、意大利、西班牙和英国等主要商业市场。我们认为，缺乏有效的干预措施来直接解决经典同型半胱氨酸尿症的后果，支持了治疗的必要性，以减少持续升高的tHcy的有害影响。升高的tHcy水平与严重的发病率和死亡率有关，因此任何治疗的主要目标都是将同型半胱氨酸水平降低到临床相关水平以下。

精氨酸酶1缺乏症中的Pegzilarinase

概述：Pegzilarinase是一种聚乙二醇化的重组人精氨酸酶1，能酶促降解氨基酸精氨酸。我们对培基精氨酸酶进行了修饰，以增强该酶在人血浆中的稳定性和精氨酸降解活性。对于精氨酸酶1缺乏症，这是一种以高水平精氨酸为特征的罕见进行性疾病，我们认为培基精氨酸酶可能会减少高水平精氨酸和其他精氨酸衍生代谢物积累所造成的有害影响。目前的治疗指南侧重于降低精氨酸水平，以减缓疾病进展。

SPACE--精氨酸酶1缺乏症患者的Pegzilarinase的全球关键3期研究：我们于2021年12月宣布了我们的和平阶段3试验的双盲安慰剂对照部分的TOPLINE结果。这项试验被认为是有史以来第一次直接针对高精氨酸水平的调查性治疗，而高精氨酸水平被认为是精氨酸酶1缺乏患者这种毁灭性疾病的关键驱动因素。

PRESS是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估24周内使用培基精氨酸酶与安慰剂治疗的效果，主要终点是血浆精氨酸水平从基线水平显著下降。主要终点评估培基精氨酸酶在降低血浆精氨酸水平方面的有效性。次要终点包括主要侧重于衡量对功能活动的影响的临床结果评估，包括主要由粗大运动功能测量E部分(GMFM-E)和2分钟步行试验(2MWT)组成的关键次要终点，以及安全性和药代动力学。

这项关键试验纳入了32名年龄在两岁及以上的患者，他们的血浆精氨酸水平超过250微米，在至少一项临床反应评估中存在基线缺陷。参加试验的患者以2比1的比例随机接受每周一次的培基精氨酸酶(0.1毫克/公斤起始量)输注，或在双盲治疗期接受安慰剂。在此期间允许调整剂量，以优化血浆精氨酸控制。在和平3期试验期间，患者仍在接受目前的疾病管理。在24周的疗程结束后，患者有资格参加培基精氨酸酶的长期扩展研究，所有31名完成双盲期的患者继续进行长期扩展研究，并切换到皮下给药。

2021年12月，我们宣布了和平第三阶段试验的背线结果。2022年4月和2022年8月，我们分别在遗传性代谢紊乱学会(SIMD)和先天性代谢错误研究学会(SSIEM)提交了正在进行的和平阶段3期试验的数据。到目前为止，和平第三阶段试验的要点摘要如下：

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精氨酸酶1缺乏症患者Pegzilarinase的1/2期开放标记研究：我们完成了治疗精氨酸酶1缺乏症患者的首个人类1/2期临床试验，以评估培基精氨酸酶的安全性和临床活性。1/2期、多中心、单臂、开放标签的聚乙二胺精氨酸酶试验在美国、加拿大和欧洲招募了16名精氨酸酶1缺乏的成人和儿童患者进行背景治疗，超过了最初10名患者的目标。1/2期给药于2019年2月完成，14名患者完成了8周的重复给药。这项试验同时调查了单次递增剂量和重复剂量。试验的主要终点是精氨酸酶1缺乏症患者静脉注射培基精氨酸酶的安全性和耐受性。该试验还评估了重复剂量的培基精氨酸酶对血浆精氨酸水平的药代动力学和药效学影响。此外，完成1/2阶段试验重复剂量部分的患者有资格参加长期开放标签扩展研究，14名完成1/2阶段试验的患者中有14人参加了扩展研究。一名患者后来因与研究无关的原因而停用。

评估精氨酸酶1缺乏症患者在先前研究中接受治疗的Pegzilarginase的长期安全性、耐受性和疗效的第二阶段开放标签扩展研究：在完成1/2期研究的重复剂量部分和至少三周的治疗后观察后，患者被允许通过登记参加长期开放标签扩展研究来继续使用培基精氨酸酶治疗，包括皮下给药。所有14名符合条件的患者都参加了第二阶段开放标签延长试验，所有正在进行的患者在允许的情况下都改用皮下注射的培基精氨酸酶。

我们分别公布了14名和13名患者的20周和56周的数据，这些数据分别来自我们完成的1/2期试验和正在进行的精氨酸酶1缺乏症患者的培基精氨酸酶开放标记延伸试验。在每个临时数据公告中，我们报告了所有患者在服用20周和56周的培基精氨酸酶后继续显示出血浆精氨酸显著和持续的下降，分别有79%(14名患者中的11名)和85%(13名患者中的11名)的患者是临床应答者，这是基于三项补充流动性评估中的一项或多项临床有意义的改善。对于GMFM-E，在56周的分析中，与基线的平均变化为6个单位。当分析具有基线缺陷的患者子集(7名患者)时，GMFM-E的平均变化为9个单位。对于6分钟步行测试，即6MWT，在56周的分析中，与基线的平均变化为45米。Pegzilarginase耐受性良好，与治疗相关的不良事件发生率随着时间的推移而下降。严重的不良反应包括过敏和高氨血症，这是很少见的，可以预料到的，并且可以通过标准的治疗来处理，并且不会导致任何患者中止治疗。

此外，我们还公布了我们已完成的1/2期试验和正在进行的2期开放标签扩展试验的104周移动性数据，这些数据针对在此期间完成评估的9名患者。在104周的分析中，GMFM-E和6MWT的平均变化分别为7个单位和38米。临床结果评估表明，在进展性疾病中使用聚乙二胺精氨酸酶治疗两年后，在基线基础上继续改善。

监管：2022年8月，我们宣布EMA已经确认了用于治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶MAA，这是由我们在欧洲和几个国家的商业化合作伙伴ImMedica提交的

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中东。对MAA的审查正在进行中，EMA可能会在2023年底做出批准pegzilarginase的决定。

2022年4月，我们宣布，经过仔细考虑和进一步审查正在进行的和平3期试验的疗效和安全性数据，包括该试验的最新疗效数据和pegzilarginase计划的长期安全性数据，我们向FDA提交了BLA，以便提供所有研究结果供FDA详细审查。

2022年6月，我们宣布，我们收到了FDA关于聚乙二胺精氨酸酶治疗精氨酸酶1缺乏症的BLA的RTF信函。在RTF的信中，FDA要求提供更多数据来支持有效性，例如有证据表明，血浆精氨酸和代谢物减少可以预测ARG1-D患者的临床益处，或者临床数据表明治疗效果对临床有意义的结果。FDA还要求提供与化学制造和控制(CMC)相关的额外信息。信中没有提到与安全有关的问题。在收到RTF信件后，我们有30天的时间要求与FDA举行A类会议，以澄清和回应RTF信件中确定的项目。与FDA的A类会议于2022年7月举行。我们继续与FDA进行对话，以确定可行的监管方法和重新提交BLA的途径。

我们已经获得了FDA和EMA的孤儿药物称号，以及FDA的快速跟踪和突破疗法称号，用于治疗精氨酸酶1缺乏的患者。此外，FDA批准了一种罕见的儿科疾病名称，用于治疗精氨酸酶1缺乏的聚乙二胺精氨酸酶。这些指定并不一定会导致pegzilarginase更快的开发或监管审查，也不会增加它获得上市批准的可能性。FDA指定的罕见儿科疾病确认了我们有资格获得罕见儿科疾病优先审查凭证，如果符合条件的聚乙二胺精氨酸酶在2026年10月1日之前获得批准。

许可：我们向ImMedica授权在欧洲经济区、英国、瑞士、安道尔、摩纳哥、圣马力诺、梵蒂冈城、土耳其、沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、卡塔尔、科威特、巴林和阿曼进行pegzilarginase商业化的权利。我们与ImMedica签订的许可和供应协议或ImMedica协议包括ImMedica提供的2150万美元的不可退还预付款和向ImMedica提供的开发服务，最高可达300万美元。根据ImMedica协议的条款，假设汇率为1.07美元兑1.00欧元，我们有资格获得高达约1.208亿美元的监管和商业里程碑付款的额外付款。此外，我们有权在伊梅迪拉协议所包括的国家/地区的产品净销售额上获得20%左右的版税。我们将继续负责某些临床开发活动和培基精氨酸酶的制造，并保留在美国和世界其他地区的商业化权利。

精氨酸酶1缺乏概述

精氨酸酶1缺乏症是一种罕见的遗传性代谢紊乱，由精氨酸酶1活性受损导致的持续高精氨酸水平引起的进行性、衰弱的神经系统表现。这会导致两个重要的有害代谢影响：(1)积累高水平的精氨酸和其他精氨酸衍生代谢物，(2)尿素循环受损，可能导致氨水平间歇性升高，特别是在压力时期。高水平的血浆精氨酸被认为是痉挛、发育迟缓和癫痫发作的关键驱动因素，这些症状在儿童早期发展并随着时间的推移而进展。尿素循环的障碍还意味着这些患者面临阵发性和有时持续的高氨血症的风险，这会导致易怒、恶心和呕吐，并有可能进展为脑肿胀、脑病、预期寿命缩短和死亡。

目前的护理标准不足以充分降低精氨酸水平，大多数患者的病情持续恶化，发病率增加，早期死亡。目前的疾病管理实践包括限制蛋白质的医用饮食、氨清除剂和调整必需氨基酸。医学文献表明，严格遵守饮食蛋白质限制可以减缓疾病的进展，这通常包括使用特殊配方的补充剂。这种饮食调整已被证明可以部分降低血浆精氨酸水平，但通常不能始终如一地达到医学指南规定的范围。因此，这种疾病管理方法一般不足以治疗大多数患者，令人不快，难以管理。清除氨的药物，如拉维克蒂®(甘油苯丁酸酯)和丁苯基®(苯丁酸钠)被用来控制升高的氨水平。在某些情况下，肝移植已被用于治疗精氨酸酶1缺乏症；然而，这种干预仅适用于一小部分患者，并存在重大的程序风险。从长远来看，对有效降低精氨酸水平并防止临床恶化的治疗需求尚未得到满足。

由于缺乏直接解决精氨酸酶1缺乏的原因的有效治疗选择，因此需要一种治疗方法来管理高水平的精氨酸和其他精氨酸衍生代谢物(也称为胍基化合物)积聚所造成的有害代谢影响。我们认为，在患者生命的早期引入精氨酸减少治疗，可能会将精氨酸及其代谢物升高的神经毒性影响降至最低，并有可能增加蛋白质摄入量。我们认为减少和维持血浆

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在pegzilarginase给药计划期间，在较长一段时间内，精氨酸水平达到医学指导建议的水平，可能会减缓或阻止疾病的进展，从而为这些患者提供更正常的生长和发育的潜力。

精氨酸酶1缺乏症是一种罕见的疾病，在医学文献中尚未得到很好的证实。根据已公布的遗传患病率分析，我们估计精氨酸酶1缺乏的人口在全球可寻址市场中超过2500名患者，在正在进行监管和启动计划的地区超过1150名患者。基于遗传流行的方法有能力解释疾病的误诊，并解决新生儿筛查方法的局限性，包括新生儿精氨酸水平自然较低，以及缺乏地理可获得性或检测标准化。目前，美国只有34个州进行了精氨酸酶1缺乏症的筛查，欧洲的筛查并不普遍。由于精氨酸酶1缺乏的表现可能与遗传性痉挛截瘫、脑瘫或癫痫等其他疾病重叠，因此精氨酸酶1缺乏的患病率可能被低估。我们继续在患者识别方面取得进展，从这些努力中获得的见解将成为我们潜在的商业化战略和执行的基础。

Agle-325英寸 胱氨酸尿症和其他研究项目

胱氨酸尿症是一种罕见的遗传性疾病，其特征是肾结石形成频繁和反复，需要多种程序干预，并增加慢性肾脏疾病的风险。胱氨酸尿症的发生是由于氨基酸转运体的基因突变导致尿中胱氨酸含量增加。这会导致尿中胱氨酸浓度过高，并形成肾结石。因此，我们设计和优化了Agle-325，以降低血浆半胱氨酸和半胱氨酸水平，同时降低尿胱氨酸浓度，作为抑制胱氨酸结晶和肾结石形成的一种方法。我们提供了有关Agle-325前体分子的临床前数据，表明在临床前的胱氨酸尿症模型中，肾结石的形成减少了。

2023年1月，我们宣布我们的临床前流水线候选药物的工作将停止，包括治疗半胱氨酸尿症的Agle-325，并将评估这些计划的潜在战略选择，以使这些计划的价值最大化。

知识产权

我们的政策是通过提交与我们的专有技术相关的美国和外国专利申请来寻求保护我们的专有地位，包括对我们的业务发展至关重要的新发明和现有技术的改进，除非使用商业秘密可以更好地保护我们的专有地位。我们的专利战略包括尽可能在物质的组成、制造方法、使用方法、联合疗法、剂量和给药方案、配方、治疗监测、筛选方法和分析方面获得专利保护。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新、授权内许可和合作机会来发展和保持我们的专有地位。最后，我们监控第三方可能侵犯我们专有权的活动，以及第三方专利申请的进展情况，这些第三方专利申请可能会阻碍我们的产品或以其他方式干扰我们的业务发展。

专利

我们是已授权的美国和日本专利以及针对pegtarviliase计划的待决外国对应专利申请的独家许可证获得者。专利和专利申请涵盖了降解氨基酸同型半胱氨酸和同型半胱氨酸的重组人类酶。从这些申请中颁发的任何专利都将在2038年到期，而不会进行任何专利期限调整或专利期限延长。我们还拥有针对同型半胱氨酸尿症治疗方法的美国和外国对应专利申请。从这些专利申请中颁发的任何专利都将在2040年到期，不会有任何专利期限调整或专利期限延长。

我们拥有三项授权的美国专利，涉及聚乙二胺精氨酸酶的组成以及精氨酸酶1氨基酸序列的各种突变。如果没有任何专利期延长，这些专利将于2029年到期。在欧洲和日本也有针对pegzilarginase组成的授权专利，在美国、欧洲和加拿大也有未决的专利申请。我们还拥有一项正在申请中的美国专利和一项针对使用聚乙二胺精氨酸酶治疗精氨酸酶1缺乏症的待决外国对应专利申请。从这些专利申请中颁发的任何专利都将在2038年到期，不会有任何专利期限调整或专利期限延长。我们还拥有一项已授权的美国专利、欧洲专利以及针对使用聚乙二胺精氨酸酶治疗癌症的未决的美国和外国对应专利申请。这项专利以及从这些专利申请中颁发的任何其他专利将于2037年到期，不会有任何专利期限调整或专利期限延长。我们还拥有一个未决的美国申请和未决的外国对应申请，旨在制造

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Pegzilarinase，以及从这些申请中颁发的任何专利将于2040年到期，不会有任何专利期限调整或专利期限延长。

我们也是针对具有降解血浆半胱氨酸和半胱氨酸活性的改性CGL酶及其用途的美国和欧洲专利和申请以及国外对应专利和申请的独家许可获得者。这些专利以及从这些专利申请中颁发的任何其他专利将在2034年至2039年之间到期，不会有任何专利期限调整或专利期限延长。

我们也是美国、欧洲、中国和日本的专利以及针对具有降解氨基酸蛋氨酸活性的改性CGL酶的外国对应专利和专利申请的独家许可获得者。这些专利以及从这些专利申请中颁发的任何其他专利将于2034年到期，不会有任何专利期限调整或专利期限延长。我们拥有美国和欧洲的专利，以及针对蛋氨酸酶成分的外国对应专利和专利申请。这些专利以及从这些专利申请中颁发的任何其他专利将于2031年到期，不会有任何专利期限调整或专利期限延长。

在获得专利保护的不同国家，专利可以根据专利申请或授予的日期和专利的法律期限而延长不同的期限。一项专利提供的实际保护因国家而异，这取决于专利的类型、其覆盖范围以及该国可获得的法律补救措施。

我们的目标是利用我们拥有的所有知识产权，并相信这种全面的方法将为我们的候选产品提供专有地位。

我们还通过要求我们的员工、顾问、承包商和其他顾问在他们各自的雇佣或聘用开始时签署保密和转让发明协议来保护我们的专有信息。此外，我们还需要获得收到我们机密信息或材料的第三方的保密或服务协议。

发牌

2013年12月，我们的全资子公司AECase，Inc.和AEMase，Inc.各自与德克萨斯大学奥斯汀分校或该大学签订了一项独家的全球许可协议，包括向该大学拥有的与半胱氨酸酶和蛋氨酸酶相关的某些知识产权授予再许可的权利。于2017年1月，我们与香港中文大学签订经修订及重订的专利许可协议，或重订的许可协议，合并两份许可协议，修订若干义务，并向本公司授权额外的专利申请及发明披露。重新发布的许可证分别于2017年8月、2017年12月和2018年12月进行了修订，以修订尽职调查里程碑并许可其他专利申请，包括公司在聚乙二醇酶和半胱氨酸尿症计划下的候选计划。

对于重新获得许可的每个项目候选项目，我们可能被要求根据某些开发里程碑的实现向大学支付最高640万美元的里程碑付款，包括临床试验和监管批准，其中大部分应在实现后来的开发里程碑时支付，包括监管部门批准产品时应支付的500万美元，以及第二个适应症的产品最终监管批准时应支付的50万美元。此外，我们需要向大学支付重新授权协议所涵盖产品的全球净销售额的较低个位数特许权使用费，以及从分许可人处收到的非特许权使用费对价的收入份额。收入分成的比例从6.5%到25%不等，具体取决于再许可协议的签署日期。重新许可的期限一直持续到根据其许可的专利的最后一个到期为止。在某些情况下，大学可以终止协议，包括我们在通知后30或60天内未纠正的违规行为(取决于违规类型)，或者如果我们或我们的任何附属公司或再被许可人参与任何挑战许可专利权的诉讼程序(除非对于再被许可人，我们终止适用的再许可)。截至2022年12月31日，我们已根据这些许可协议支付了40万美元。

2021年3月，我们签订了《印美达协议》，根据该协议，印美达授权在欧洲经济区、英国、瑞士、安道尔、摩纳哥、圣马力诺、梵蒂冈城、土耳其、沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、卡塔尔、科威特、巴林和阿曼使用pegzilarginase的商业化产品权利。2021年4月，我们从ImMedica收到了2150万美元的预付款。根据ImMedica协议的条款，假设汇率为1.07美元兑1.00欧元，我们还有资格获得高达约1.208亿美元的监管和商业里程碑付款的额外付款。此外，我们有权在伊梅迪拉协议所包括的国家/地区的产品净销售额上获得20%左右的版税。

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赠款协议

2015年6月，我们与德克萨斯州癌症预防和研究所(CPRIT)签订了一项癌症研究拨款合同，根据该合同，CPRIT授予我们一笔不超过1980万美元的赠款，用于通过利用癌细胞的独特新陈代谢来开发新的癌症治疗方法。合同于2018年5月结束，收到了全部1,980万美元的赠款收益，并根据赠款合同确认为收入。

根据授予合同，我们授予CPRIT非独家的、不可撤销的、免版税的、永久的、全球范围的许可，授予CPRIT用于或代表CPRIT和德克萨斯州的其他政府实体和机构以及位于德克萨斯州的私立或独立高等教育机构用于教育、研究和其他非商业目的的、由我们拥有的、用于开发由赠款资助的活动产生的技术和知识产权或项目结果所必需的任何其他知识产权。赠与合同的条款要求我们按照基于、利用、开发或实质结合项目成果的产品或服务的销售和许可收入的低至中至个位数百分比支付分级版税。在以特许权使用费的形式向CPRIT偿还赠款资金的中位数个位数之后，此类特许权使用费将减少到不到1%。只要我们拥有适用产品或服务的市场排他性或专利权(如果没有这种排他性或专利保护，则自该产品或服务在某些国家/地区首次商业销售起12年内)均应支付此类版税。

如果我们在某些主要市场国家放弃专利申请或涵盖项目成果的专利，CPRIT可以自费接管此类专利的起诉和维护，并被授予非排他性、不可撤销、免版税的永久许可，并有权在该国家/地区对适用的项目成果进行再许可。我们被要求以勤奋和商业上合理的努力将至少一种商业产品或服务商业化，或以其他方式将项目成果转化为实际应用。如果CPRIT通知我们在上述方面的失败，并且此类失败不是由于材料安全方面的考虑，那么根据CPRIT的选择，适用的项目成果将被转让给CPRIT，CPRIT将被授予非独家许可，获得由我们拥有的、用于利用项目成果所需的任何其他知识产权的非独家许可，并且CPRIT可以自费将基于、使用、开发或实质结合项目成果的产品或服务商业化。CPRIT的选择取决于我们在60天内修复CPRIT发现的任何故障的能力，以及在180天内与我们就替代商业化战略进行真诚谈判的要求。

竞争

虽然我们相信我们在酶科学、生物工程和罕见疾病药物开发方面的专业知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括大型制药公司、专业制药公司、生物技术公司，以及最终的生物相似和仿制药公司。基于基因的医学的最新进展，例如基因治疗，已经导致基于DNA和RNA的治疗方法在某些罕见的遗传病中获得市场批准。然而，没有一种基因治疗药物在我们的研究方法所针对的复杂疾病类型中显示出临床成功，这是一种新型的酶疗法。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

医药产品的收购或许可竞争也很激烈，一些较成熟的公司已经承认了许可或收购产品的战略，它们可能拥有竞争优势，其他采取类似或不同产品收购方法的新兴公司也可能具有竞争优势。由于规模、现金流和机构经验，这些老牌公司可能比我们具有竞争优势。

我们在制药、生物技术和其他相关市场进行竞争，这些市场涉及罕见的遗传疾病。

关于聚乙二醇酯治疗同型半胱氨酸尿症，目前有一种FDA批准的治疗同型半胱氨酸尿症的处方疗法和几种用于同型半胱氨酸尿症患者饮食管理的医疗食品。同型半胱氨酸尿症患者的主要治疗目标是将血浆总同型半胱氨酸水平保持在目前定义的生化目标以下。目前对大多数同型半胱氨酸尿症患者的疾病管理实践包括饮食限制、维生素B6、维生素B12、叶酸补充、医用食品和甜菜碱。Cystadane®(甜菜碱口服溶液)于1996年被美国食品和药物管理局批准用于治疗同型半胱氨酸尿症，Recordati罕见疾病公司目前拥有该产品在北美的营销权。医疗食品由布雷肯里奇制药公司和Upsher-Smith实验室有限责任公司生产。

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我们也知道治疗同型半胱氨酸尿症的研究疗法数量有限。Travere Treateutics Inc.专注于聚乙二醇酶的开发，这是一种针对由于胱硫醚β合成酶缺乏而导致的同型半胱氨酸尿症患者的酶替代疗法。Travere于2021年12月发布了Pegtibatinase 1/2期研究的TOPLINE数据，显示在最高剂量组(1.5 mg/kg，每周2次)，同型半胱氨酸降低了55%。2023年1月，Travere表示，他们正在进行的1/2阶段研究的最终队列已经完成登记，该公司正准备在2023年下半年启动关键的3阶段试验。Synlogic公司的SYNB1353也在临床开发中，可能用于治疗同型半胱氨酸尿症。2023年1月，该公司宣布完成第一阶段研究，预计将于2023年进入第二阶段。这种研究试剂是一种口服合成生物平台，在胃肠道中消耗蛋氨酸，蛋氨酸是一种必需的氨基酸，也是同型半胱氨酸的前体。我们还知道临床前开发中的两种研究疗法。第一种是CDX-6512，一种来自Codexis的口服蛋氨酸-伽马裂解酶疗法。此外，Erytech Pharma SA还拥有一种用于临床前开发中的同型半胱氨酸尿症的候选产品。竞争对手可能会生产、开发和商业化治疗药物，或利用其他方法治疗同型半胱氨酸尿症。

关于聚乙二胺精氨酸酶治疗精氨酸酶1缺乏症，目前还没有有效的治疗选择或批准的治疗药物来解决疾病的根本原因，我们也不知道有任何其他治疗方法可以在临床开发中做到这一点。竞争对手可能会生产、开发和商业化治疗药物，或利用其他方法治疗精氨酸酶1缺乏症。目前对精氨酸酶1缺乏症患者的疾病管理实践包括以下一种或多种：限制饮食蛋白质、补充必需氨基酸和氨清除剂。补充氨基酸的饮食限制旨在降低血浆精氨酸水平，而氨清除剂(如Horizon Treeutics的Ravicti®(甘油苯丁酸酯)、丁苯基®(苯丁酸钠)和宏碁治疗公司的OLPRUVATM)用于管理尿素循环障碍患者体内升高的氨水平。少数公司对精氨酸耗竭在其他治疗领域中的作用感兴趣，但我们不知道在精氨酸酶1缺乏症方面有任何积极的临床前或临床开发活动。在肿瘤学领域，Polaris Group进行了大量ADI-PEG20的临床试验，这是一种从支原体中提取的酶，Athenex已经在许多肿瘤模型中使用PT01进行了临床前研究，PT01是一种聚乙二醇化的转基因人类精氨酸酶。

我们的许多竞争对手在研发、制造、非临床试验、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的药品方面可能比我们拥有更多的财力和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果获得批准，影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格、对识别适当患者群体(我们称为诊断学)至关重要的分析或测试的有效性、生物相似竞争的水平以及从政府和其他第三方付款人那里获得补偿的可能性。

制造业

我们目前与第三方签订合同，为我们的非临床和临床研究候选产品进行工艺开发、制造和测试，并打算在未来的研究中这样做。随着化合物在临床开发中的进展，我们可能会让更多的制造商有资格为该药材提供潜在的替代来源，并为聚乙二醇酯酶和聚乙二胺精氨酸酶提供填充和完成服务。我们相信，我们有足够的聚乙二醇酯酶用于我们正在进行的治疗典型同型半胱氨酸尿症患者的1/2期临床试验，并有足够的聚乙二胺精氨酸酶用于我们的开放式扩展研究，用于治疗参加过我们之前的临床试验之一的精氨酸酶1缺乏症患者。

《DiSynth协议》

2018年11月，我们与Fujifilm DiSynth BioTechnologies UK Limited、Fujifilm DiSynth BioTechnologies Texas，LLC和Fujifilm DiSynth BioTechnologies U.S.A.，Inc.(统称为Fujifilm)签订了主服务协议或DiSynth协议。根据DiSynth协议，富士胶片为我们的某些产品提供研究、开发、测试和制造服务，这些产品根据工作范围协议被指定为或将被指定为计划。此类服务的费用已在或将在每个工作协议范围中列出。对于与采购有关的某些研发和技术咨询服务，我们可能会支付额外费用，

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测试和管理消耗品、分包工作(包括向此类分包商运送材料和从此类分包商运送材料)、工艺专用设备(包括安装和鉴定)、改装和特殊废物。任何一方均可通过向另一方发出六个月的书面通知来终止《DiSynth协议》，前提是在发出通知之日或在发生重大违约时没有未完成的项目。如果我们决定在完成之前终止任何工作范围，我们也可能被要求支付富士胶片取消费用，按适用工作范围协议下应支付费用的百分比计算。此外，在提供书面通知后，为方便起见，我们可能会取消某些阶段或计划，富士胶片可能会因某些不可预见的技术错误而终止。

政府管制与产品审批

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例以及其他监管当局的遵守，都需要花费大量的时间和财力。

FDA审批流程

在美国，药品受到美国食品和药物管理局(FDA)的广泛监管。联邦食品、药品和化妆品法案或FDC法案以及其他联邦和州法规和条例，除其他外，管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口。用于预防、治疗或治愈人类疾病或状况的生物制品受FDC法案的监管，但FDC法案中管理新药申请或NDA审批的部分除外。根据公共卫生服务法(PHSA)的规定，生物制品通过BLA被批准上市。然而，BLAS的申请程序和批准要求与NDAS非常相似，生物制品与药物具有类似的批准风险和成本。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如临床搁置、FDA拒绝批准未决的NDA或BLAS、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

在美国，新产品的生物制品开发或批准产品的某些变化通常涉及临床前实验室和动物试验，向FDA提交试验性新药申请或IND(必须在临床试验开始前生效)，以及充分和受控的临床试验，以确定该药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。满足FDA上市前审批要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。一些临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室实践。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。除非FDA在这30天内将IND的试验置于临床搁置状态，否则IND建议的临床试验可能会开始。临床搁置是FDA向IND申请的发起人发出的命令，要求推迟拟议的临床试验或暂停正在进行的试验，以等待IND中的潜在缺陷得到解决。根据IND进行的全部或部分调查可能被临床搁置。临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，向健康志愿者或患者提供调查生物学。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践或GCP，这是一项旨在保护患者权利和健康并界定临床试验发起人、管理者和监督者的角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标的协议，用于监测安全性的参数, 以及要评估的有效性标准。每个涉及对美国患者进行测试的方案和后续的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。

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如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验中患者的试验方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会或IRB批准。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。

支持BLAS上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。在第一阶段，首先将生物制剂引入健康的人体受试者或患者，然后对该产品进行测试，以评估安全性、新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下评估有效性的早期证据。第二阶段通常包括在有限的患者群体中进行试验，以确定药物或生物制剂对特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段试验，以获得关于更多患者的临床有效性和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估药物或生物的总体益处-风险关系，并为产品的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分和良好控制的3期临床试验来证明生物制剂的疗效。在以下情况下，一个单独的3期试验可能就足够了：(1)试验是一个大型多中心试验，证明了内部一致性，并且在统计学上非常有说服力地发现了对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义的影响，并具有潜在的严重结果，并且在第二次试验中几乎或在伦理上不可能确认结果，或者(2)试验结合其他确认性证据得出了具有统计学意义的发现。

此外，对严重或危及生命的疾病进行第二阶段或第三阶段临床试验的研究药物的制造商必须提供，例如通过在其网站上公布其关于评估和回应扩大获得此类研究药物的请求的政策。

在完成所需的临床测试后，将准备一份BLA并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前，需要FDA批准BLA。BLA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交BLA的成本是相当高的。大多数BLA的提交还需缴纳可观的申请使用费，根据批准的BLA的申请者还需缴纳每种处方药的年度计划费。这些费用通常每年都会增加。FDA自收到BLA之日起有60天的时间来决定是否提交申请，这是基于该机构确定申请是否足够完整，可以进行实质性审查，或者是否发布拒绝提交函。一旦提交了文件，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在BLAS审查中的某些绩效目标。大多数这样的标准审查生物制品申请在FDA提交BLA之日起10个月内审查；大多数优先审查生物制品申请在FDA提交BLA之日起6个月内审查。优先审查可以应用于FDA确定具有治疗严重或危及生命的疾病的潜力的生物，如果获得批准，将在安全性或有效性方面比现有治疗方法有显著改善。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA还可以将新型生物制品的申请，或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请，提交给咨询委员会--通常是一个包括临床医生和其他专家的小组--进行审查、评估，并就是否应该批准申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查生产生物制品的一个或多个设施。FDA不会批准该产品，除非符合当前良好的制造规范或cGMP，并且BLA包含的数据提供了大量证据，证明该生物在预期的适应症中是安全、纯净、有效的。

在FDA对BLA和制造设施进行评估后，它会发出一封批准信或一封完整的回复信。一封完整的回复信通常会概述提交中的不足之处，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果或当这些缺陷在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将签发批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。批准函授权该生物药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为BLA批准的一个条件，FDA可能要求风险评估和缓解战略，或REMS，以帮助确保生物的好处大于潜在的风险。RMS可以包括药物指南、沟通计划

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医疗保健专业人员和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监督，以监测产品的安全性或有效性。

一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。对批准申请中确立的一些条件进行更改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA补充剂才能实施。针对新适应症的BLA补充剂通常需要类似于原始申请中的临床数据，FDA在审查BLA补充剂时使用的程序和行动与审查BLAS时相同。

快速审批指定和加速审批

FDA被要求促进用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物或生物制品的开发和加快审查，这些药物或生物制品没有有效的治疗方法，并且显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。根据快速通道计划，新产品候选的赞助商可以要求FDA在候选人提交IND的同时或之后将特定适应症的候选指定为快速通道生物。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得快速通道认证。除了能够与FDA进行更频繁的互动等其他好处外，FDA还可以在申请完成之前启动对Fast Track产品的BLA部分的审查。如果申请者提供了提交剩余信息的时间表，并且申请者支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查申请的时间段目标直到BLA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

根据FDA的加速审批规定，FDA可以批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物或生物制剂，该药物或生物制剂为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处，其基础是合理地可能预测临床益处的替代终点，或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，该临床终点合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。在临床试验中，替代终点是对一种疾病或状况的实验室或临床症状的测量，它取代了对患者感觉、功能或生存方式的直接测量。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。在此基础上批准的生物候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。未能进行所需的批准后试验，或在上市后试验期间确认临床益处，将允许FDA迅速将生物制剂从市场上召回。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。FDA还可以在替代生物标记物得到验证时，基于替代终点对药物或生物给予完全批准，允许其用于替代临床结果。经过验证的替代终点必须在临床试验中经过广泛的测试，以证明可以依赖它们来预测临床益处, 这比证明替代终点合理地可能预测临床益处以支持加速批准所需的测试更严格。

突破性治疗指定

FDA还被要求加快开发和审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物或生物制品的批准申请，如果初步临床证据表明，在一个或多个临床重要终点上，生物疗法可能比现有疗法有实质性改善。根据突破性治疗计划，新产品候选的赞助商可以要求FDA在生物候选的IND提交的同时或之后将特定适应症的候选指定为突破性治疗。FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定该产品是否有资格获得突破性治疗指定。此外，如果FDA认为突破疗法的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，包括考虑任何后来未满足医疗需求的新药或生物批准，则FDA可能会撤回该指定。

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孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以向用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿药物称号，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，或者如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回。

在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，该生物制品的仿制药身份及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的特定活性部分用于治疗具有FDA孤儿药物名称的特定疾病的BLA申请者，有权在美国为该适应症的该产品享有七年的独家营销期。在七年的独占期内，FDA可能不会批准任何其他申请，以销售含有相同疾病的主要分子结构特征的生物制品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。如果一种产品更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，那么它在临床上就是优越的。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制品，或针对不同疾病或状况的相同生物制品。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA使用费。

罕见儿科疾病优先审查代金券计划

根据罕见儿科疾病优先审查代金券计划，FDA可以向获得批准的治疗或预防罕见儿科疾病的产品的营销申请的赞助商颁发优先审查代金券。优惠券使赞助商有权优先审查一项后续的营销申请。

只有经过批准的罕见儿科疾病产品申请才能获得代金券。罕见的儿科疾病产品申请是针对治疗或预防严重或危及生命的疾病的产品的NDA或BLA，其中严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人；通常，在美国，该疾病影响的此类个人必须少于200,000人；NDA或BLA必须被认为有资格优先审查；NDA或BLA不得寻求批准不同的成人适应症(即，针对不同的疾病/状况)；该产品不得包含FDA先前批准的活性成分；NDA或BLA必须依赖于对儿科人群进行研究的临床数据，以便批准的产品能够为儿科人群充分贴上标签。在NDA或BLA批准之前，FDA可以将正在开发的产品指定为治疗一种罕见儿科疾病的产品，但这种指定不需要收到凭单。

要获得优先审查凭证，赞助商必须在提交保密协议或BLA后通知FDA其申请凭证的意图。如果FDA确定NDA或BLA是一种罕见的儿科疾病产品应用，如果NDA或BLA获得批准，FDA将在NDA或BLA批准后向NDA或BLA的赞助商颁发代金券。如果FDA获奖的产品在获得批准后365天内没有在美国上市，FDA可能会撤销优先审查券。

优先审查凭证可转让给其他保荐人，可与随后的保密协议或BLA一起提交，并使持有人有权优先审查附带的保密协议或BLA。提交优先审查凭证的赞助商必须在提交NDA或BLA之前至少90天通知FDA它打算与NDA或BLA一起提交凭证，并且除了任何其他所需的使用费外，还必须支付优先审查使用费。FDA必须在收到NDA或BLA后六个月内对优先审查的NDA或BLA采取行动。

2020年12月，罕见儿科疾病优先审查代金券计划在《创造希望重新授权法案》中得到重新授权，允许在2024年10月1日之前被指定为罕见儿科疾病产品的产品，在2026年10月1日之前获得合格的NDA或BLA批准后，有资格获得优先审查代金券。

临床试验信息的披露

FDA监管的产品(包括生物制品)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。这些试验结果的披露在某些情况下可能会推迟

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在审判结束之日起最多两年的情况下。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

儿科信息

根据《儿科研究公平法》，NDA或BLAS或NDA或BLAS的补充剂必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持生物制品对其安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以给予提交数据的全部或部分豁免或延期。除非法规或法规另有要求，否则PREA一般不适用于已被授予孤儿指定的适应症的药物；然而，如果该药物是用于治疗成人癌症的分子靶向癌症产品，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或发展实质相关的分子靶点，则PREA适用于孤儿指定药物的BLAS。

对生物制品的额外控制

为了帮助降低引入外来制剂和相关工艺杂质的增加风险，PHSA强调了对属性无法精确定义的产品进行制造控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共卫生存在危险的情况下立即暂停许可证，在出现短缺和关键公共卫生需求的情况下准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国和各州之间引入或传播。

在BLA获得批准后，作为批准的条件，该产品也可能受到正式批次发布的影响。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行某些测试，然后才能发布供分销。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。FDA还可能对一些产品(如病毒疫苗)进行某些验证性测试，然后再由制造商发布批次供分销。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。与药品一样，在生物制品获得批准后，制造商必须解决出现的任何安全问题，召回或暂停生产，并在获得批准后接受定期检查。

专利期恢复

经批准后，相关药物或生物专利的所有者可以申请最长五年的专利延期。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段的一半-从IND申请到NDA或BLA提交之间的时间-以及所有审查阶段-从NDA或BLA提交到批准之间的时间，最长可达五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。展期后的总专利期不得超过14年。

对于在申请阶段可能到期的专利，专利权人可以请求临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年，最多可续展四次。每批准一次临时专利延期，批准后的专利延期将减少一年。美国专利商标局的董事必须确定，正在申请专利延期的专利所涵盖的药物很可能获得批准。对于尚未提交NDA或BLA的药物或生物，临时专利延期不可用。

生物仿制药

2009年的《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)为被证明与FDA许可的参考生物制品高度相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。生物相似性足以参考先前FDA批准的产品，要求在使用条件、给药途径、剂型和强度方面没有差异，并且生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。生物相似性必须通过分析试验、动物试验和一项或多项临床试验来证明，除非美国卫生与公众服务部(HHS)部长放弃一项必备要素。如果一种生物相似产品达到了证明它可以产生与参考产品相同的临床结果的较高障碍，并且对于多次给药的产品，在先前给药后可以交换生物和参考生物，而不会增加相对于单独使用的安全风险或疗效降低的风险，则生物相似产品可被视为与先前批准的产品互换。

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参考生物学。FDA已经批准了许多生物相似产品，并在2021年批准了BPCIA下的第一个可互换产品。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造工艺，对实施构成了重大障碍，FDA仍在对其进行评估。

参考生物制品自第一次获得许可之日起12年内被授予独家专利权，自参考产品获得许可之日起4年内不得提交生物相似物申请。根据简化批准路径提交的被确定为可与参考产品互换的第一生物产品具有排他性，以下列较小的为准：(I)在第一可互换生物类似物首次商业营销后一年，(Ii)如果没有专利挑战，第一可互换生物类似物被批准后18个月，(Iii)在有利于第一可互换生物相似申请人的关于参考生物专利的诉讼解决后18个月，或(Iv)在42个月期间内专利诉讼正在进行的情况下，在第一可互换生物相似物的申请获得批准后42个月，对于相同使用条件的其他生物制品的可互换性的发现具有排他性。

审批后要求

一旦BLA获得批准，产品将受到某些审批后要求的约束。例如，FDA密切监管生物制品的批准后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。生物制品只能根据批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。

FDA批准BLA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试、REMS和监督，以监控批准产品的效果，或者FDA可能会在批准时附加条件，限制该产品的分销或使用。此外，经批准后，质量控制、生物制品制造、包装和标签程序必须继续符合cGMP。生物制造商及其某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。在FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查制造设施，以评估对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在初始营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。

FDA对伴随诊断的规定

如果使用体外培养如果诊断对于安全有效地使用药物或生物制品是必不可少的，那么FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时批准或批准诊断(称为伴随诊断)。FDA通常要求体外培养伴随诊断旨在选择对癌症治疗有反应的患者，以便在批准治疗的同时获得该诊断的上市前批准或PMA。对这些问题的回顾体外培养与癌症治疗评审相结合的伴随诊断涉及协调FDA药物评估和研究中心以及FDA设备和放射健康中心的评审。配套诊断的批准和批准还需要药物或生物制造商和设备制造商之间的高度协调，如果不同的公司。

PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供有关该设备的安全性和有效性的合理保证，以及有关该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA申请需要缴纳一笔可观的申请费，通常每年都会增加。此外，PMAS通常必须包括广泛的临床前试验以及充分和良好控制的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明诊断具有足够的敏感性和特异性，具有足够的样本和试剂稳定性，并在同一样本由多个实验室的多个用户多次检测时产生可重现的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

PMA的批准不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。如果FDA对PMA申请的评估

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为了确保PMA的最终批准，FDA通常会发布一封可批准的信函，要求申请人同意特定的条件，如标签的更改，或特定的附加信息，如提交最终标签。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为必要的批准后条件，以确保设备的安全性和有效性，其中包括额外的测试和/或对标签、促销、销售和分销的限制。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须注册他们的机构，包括支付每年的机构注册费，并向FDA列出他们的设备。医疗器械制造商的制造流程，以及器械规格开发商和重新打包商/重新贴标签者(如果与制造商不同)和初始进口商(如果在美国境外制造)的流程必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。工厂记录和制造过程受到FDA定期不定期检查的影响。

其他美国医保法和合规要求

在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、HHS的其他部门(如监察长办公室)、美国司法部(US Department Of Justice)、美国司法部(DoJ)和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，销售、营销和科学/教育资助项目必须符合《社会保障法》、《虚假索赔法》、《健康保险可携性和责任法案》或《HIPAA》的隐私条款，以及经修订的类似州法律的反欺诈和滥用条款。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为一方面适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人员之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。

此外，《平价医疗法案》(ACA)对《反回扣法规》下的意图标准进行了修订，使之达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解该法规或有违反该法规的具体意图即可实施违规行为。此外，ACA编纂了判例法，根据联邦虚假申报法(下文讨论)，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，该个人或实体被确定已向或导致向联邦健康计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或虚假或欺诈性的。

除其他事项外，联邦虚假申报法禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，以要求联邦政府付款或批准，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，向联邦政府提供虚假或欺诈性索赔的材料。由于2009年《欺诈执法和追回法案》的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。最近，几家制药和其他医疗保健公司根据这些法律被起诉，理由是据称向客户提供免费产品，并期望客户为该产品向联邦计划收费。其他公司也被起诉，因为这些公司推销该产品用于未经批准的用途，因此通常是不报销的，从而导致提交虚假索赔。

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HIPAA制定了新的联邦刑法，禁止故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，并明知而故意通过诡计、计划或装置、重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述来伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的信息。

此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《经济和临床健康信息技术法》及其实施条例修订后，对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于代表覆盖实体提供服务而接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或代理。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

此外，ACA范围内的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(除某些例外情况外)可以支付的某些药品、器械、生物和医疗用品制造商报告向医生、医生助理、某些高级护理护士和教学医院或应医生和教学医院请求或代表其指定的实体或个人支付或分配的某些付款或其他价值转移相关信息，并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。报告的数据每年以可搜索的形式发布在公共网站上。未能提交所需信息可能会导致民事罚款。

为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，要求在一个州对药品和生物制品的制造商和批发商进行登记，包括在某些州将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或批发商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。几个州已经颁布了立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他医疗保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、被排除在参与政府计划之外，如Medicare和Medicaid、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入减少，以及我们业务的削减和重组，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

承保范围、定价和报销

对于我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家/地区的市场上，我们获得监管机构批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人提供保险的程度，并为此类产品建立足够的补偿水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与确定产品价格或确定第三方付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人

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可能会将覆盖范围限制在批准的清单上的特定产品，也称为配方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所增加，我们预计将继续增加医疗定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

医疗改革

已经实施并可能在未来实施的医疗改革可能会导致药品的覆盖范围和报销水平进一步缩小，美国政府退税计划下应支付的回扣增加，以及药品价格面临更大的下行压力。2021年9月9日，拜登政府公布了一份范围广泛的政策提案清单，其中大部分需要由国会执行，以降低药品价格和药品支付。这最近达到了顶峰，于2022年8月颁布了《降低通货膨胀法案》(IRA)，其中将允许卫生与公众服务部(HHS)就CMS根据联邦医疗保险B部分和D部分报销的某些药物和生物制品的销售价格进行谈判，尽管CMS只能选择已批准至少7年(生物制品为11年)的高支出单一来源药物进行谈判，谈判价格在选择年度后两年生效。谈判价格将于2026年首次生效，将以法定最高价格为上限。从2023年10月开始，爱尔兰共和军将惩罚那些以高于通货膨胀率的速度提高联邦医疗保险B部分和D部分药物价格的制药商。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款。爱尔兰共和军还将为在《平价医疗法案》市场购买医疗保险的个人提供增强的补贴，直至2025年。这些规定将从2023年起逐步生效, 尽管他们可能会受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军的全部经济影响。目前尚不清楚将在多大程度上颁布和实施更多的法定、监管和行政举措。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维护适当的内部会计控制制度。

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附加法规

除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。

国际政府监管

除了美国的法规外，我们还将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销。无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都必须在产品在这些国家开始临床试验或销售之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，临床试验申请必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，很像FDA和IRB。一旦临床试验申请按照国家要求获得批准，就可以进行临床试验开发。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

要获得欧盟监管体系下的研究药物或生物制品的监管批准，我们必须提交上市授权申请。在美国用于提交《BLA》的申请与在欧盟要求的类似，但除其他外，具体国家的文件要求除外。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

如果我们或我们的潜在合作者未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。

企业信息

我们于2013年12月根据特拉华州法律成立为有限责任公司，并于2015年3月转变为特拉华州公司。我们的主要执行办公室位于德克萨斯州奥斯汀，邮编78746，拉斯西马斯公园路805号，电话号码是(512942-2935)。我们的网站地址是www.aeglea.com。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本年度报告的一部分，您不应将我们网站上的信息视为本年度报告的一部分。

人力资本资源

截至2022年12月31日，我们拥有69名员工：66名美国员工和3名国际员工。我们还聘请临时员工和顾问来增加我们现有的劳动力。我们没有一个员工由工会代表，我们没有经历过任何停工，我们认为我们与员工的关系很好。

我们致力于为我们的员工提供一个没有非法歧视的工作环境，包括任何基于任何法律保护地位的骚扰。因此，我们不会也不会容忍对我们员工的任何形式的非法骚扰，无论是高管、经理、同事，还是第三方，如供应商，或与我们员工互动的其他第三方。此外，我们为所有员工提供平等的就业机会。

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不以法律禁止的任何理由进行歧视，包括种族、肤色、性别、性别、性取向、怀孕、年龄、宗教、国籍、残疾、婚姻状况和退伍军人身份。

我们认识到，吸引、激励和留住各级人才是我们继续取得成功的关键。我们通过高质量的福利和各种健康和健康计划对员工进行投资，并提供具有竞争力的薪酬方案(基本工资和激励计划)，确保内部薪酬实践的公平性。我们的激励计划(奖金和股权)的主要目的是与我们的利益相关者和股东的长期利益保持一致。

为了进一步吸引和激励我们的员工，我们提供了广泛的机会来支持专业发展和成长。对于我们的人才渠道评估和发展，我们与个别业务职能负责人密切合作，通过使用绩效/潜力矩阵评估工具进行全公司范围的人才评估，以确定我们的高表现和高潜力员工。这项评估每年完成一次，以确保我们将激励、发展和认可捆绑在一起，以留住和吸引我们推动成功所需的人员。

可用信息

我们向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告和其他信息。我们向美国证券交易委员会提交的文件可在美国证券交易委员会的网站上免费查阅，网址为Www.sec.gov在我们以电子方式将此类材料存档或提供给美国证券交易委员会后，我们将在合理可行的范围内尽快在我们的网站的“投资者”选项卡下公布这些材料。

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第1A项。钻探SK因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。在投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本年度报告Form 10-K中的所有其他信息，包括我们的合并财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到，或者我们目前认为不是实质性的其他风险和不确定性，也可能成为影响我们的重要因素。如果发生下列风险之一，我们的业务、经营业绩和前景可能会受到实质性损害。在这种情况下，我们普通股的价格可能会下跌，你可能会损失部分或全部投资。

汇总风险因素

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括本摘要后面标题为“风险因素”的章节中强调的那些风险和不确定性。其中一些风险包括：

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与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们和我们的独立审计师对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力表示了极大的怀疑。

该公司已评估是否存在一些条件和事件(综合考虑)，使人对公司在本10-K表格年度报告中包括的财务报表发布之日起一年内继续经营下去的能力产生重大怀疑。根据公司目前的运营计划，公司相信它有足够的资源用现有的现金、现金等价物和有价证券为2023年第四季度的运营提供资金。因此，基于自成立以来发生的经营经常性亏损、持续经营亏损的预期，以及需要筹集额外资本为未来的运营提供资金，本公司认定，在这些财务报表发布之日起12个月内，本公司作为持续经营企业的能力存在很大疑问。

有鉴于此，我们能否继续经营下去，取决于我们能否通过外部来源筹集更多资金。我们打算通过出售公开发行的普通股和/或私募、债务融资或通过其他资本来源获得资金，包括与其他公司的合作或其他战略交易。如果不能获得足够的资金或战略伙伴关系，可能会对我们实现业务目标和继续经营的能力产生不利影响。

我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的生物技术公司。我们于2013年12月开始作为一家有限责任公司运营，并于2015年3月转变为特拉华州的一家公司。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备公司人员、业务规划、筹集资金、获取和开发我们的技术、确定潜在的候选产品、进行非临床研究以及准备、启动和进行我们最先进的候选产品pegtarviliase和pegzilarginase的临床试验。

除了pegzilarinase的和平3期试验外，我们还没有证明我们有能力成功完成一项关键的临床试验。我们还没有证明我们有能力成功地获得市场批准，制造商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，但聚乙二醇酶和聚乙二胺精氨酸酶除外，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。产品从被发现到获得批准并可用于治疗患者，平均需要10到15年的时间来开发。虽然我们招募了一支在临床试验方面有经验的团队，但作为一家公司，我们在进行临床试验方面的经验有限。由于经验有限，我们不能确定计划中的或正在进行的临床试验是否会按时开始或完成，以及/或者是否会产生我们预期的临床结果。因此，您根据我们迄今较短的运营历史对我们未来成功或生存能力做出的任何预测，可能都不会像我们拥有更长的运营历史或在进行临床试验或将产品商业化方面的既定记录那样准确。

此外，作为一项新业务，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。未来，我们需要从一家专注于研究的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

我们没有产品收入来源，自成立以来一直蒙受重大损失。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

我们的经营历史有限，没有获得批准的产品。我们创造收入和盈利的能力取决于我们能否成功完成我们的任何候选产品的开发，包括针对我们的任何目标适应症的pegtarviliase和pegzilarginase，并获得必要的监管批准。到目前为止，我们已经确认了来自许可和供应协议的收入以及充分利用的政府拨款，还没有产生任何产品收入。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，我们也不知道这些候选产品何时会为我们带来收入，如果有的话。

此外，自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2022年和2021年12月31日止年度，我们分别录得净亏损8,380万美元和6,580万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为4.256亿美元。根据我们目前的运营计划，我们相信我们有足够的资源用我们现有的现金、现金等价物和有价证券为2023年第四季度的运营提供资金。因此，根据自成立以来发生的经营经常性亏损、持续经营亏损的预期，以及需要筹集额外资本为我们未来的运营提供资金，我们确定

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怀疑我们是否有能力在本年度报告10-K表格所列财务报表发布之日起12个月内继续经营下去。我们计划通过在公开发行和/或私募中出售普通股、债务融资或通过其他资本来源，包括与其他公司的合作或其他战略交易来解决这一问题。过去，我们主要通过私募我们的优先股、首次公开发行我们的普通股、我们的普通股和预先出资的认股权证的后续公开发行、收集研究拨款以及许可我们的产品权利在欧洲和中东几个国家商业化我们的产品权利来为我们的业务提供资金。我们基本上把所有的努力都投入到了研究和开发上。目前，我们正在进行治疗同型半胱氨酸尿症的聚乙二醇酯酶和治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶的临床开发。我们还没有启动其他候选产品的临床开发，我们的候选产品还没有准备好商业化。我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损，我们产生的净亏损可能会在每个季度之间大幅波动。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

由于与产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。此外，如果FDA、EMA、MHRA或其他相关监管机构或集体卫生当局要求我们在目前预期的基础上修改我们的临床试验方案或进行研究，我们的费用可能会大幅超出预期。即使pegzilarginase或我们的任何其他候选产品被批准商业化销售，我们预计与任何候选产品的商业推出相关的成本也会很高。

为了实现并保持盈利，我们必须开发一个或多个具有巨大市场潜力的候选产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成非临床测试，启动和完成我们的一个或多个候选产品的临床试验，获得这些候选产品的营销批准，制造、营销和销售我们获得营销批准并满足任何上市后要求的候选产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。我们在2022年4月报告说，我们向FDA提交了用于治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶的BLA，并在2022年6月宣布，我们收到了FDA关于我们提交的BLA的拒绝提交函或RTF信。在RTF的信中，FDA要求提供额外的数据来支持有效性，以及与化学制造和控制有关的额外信息。我们正在继续与FDA接触，以确定重新提交BLA的潜在途径。2022年10月，我们收到了FDA的一封信，内容是关于我们治疗经典型同型半胱氨酸尿症的聚乙二醇酯临床试验的1/2期临床试验的方案修正案，FDA在信中表示，该方案不能提供足够的理由和证据来支持儿科患者直接临床受益的前景，并将该试验的部分临床搁置，以纳入18岁以下的患者。澳大利亚当地的一个伦理委员会，负责两个临床试验地点, 最近表示，它希望与FDA结盟，并暂停在这些地点招收儿科参与者。我们正在为剩下的候选产品进行非临床开发阶段。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持或扩大我们的研发努力、扩大我们的业务或继续运营的能力。

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我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

我们预计我们的费用将随着我们正在进行的活动而增加，特别是当我们开始和继续对我们的候选产品进行临床试验并寻求营销批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得大量额外资金来支持我们的持续运营。如果我们因任何原因(包括但不限于通胀、利率上升、动荡的市场状况和全球事件)或在可接受的条款下无法在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的发现和非临床开发计划、我们正在进行的临床开发，或任何未来的临床开发或商业化努力。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

即使我们成功筹集了新资本，由于投资者对我们筹集的资金量的限制或其他原因，我们筹集的资金量可能会受到限制。例如，在提交本年度报告时，我们受到S-3表格I.B.6指示(“婴儿货架限制”)或其他原因的限制。如果我们无法筹集足够的资金，可能同样会影响我们的进展，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的发现和非临床开发计划、我们正在进行的临床开发，或任何未来的临床开发或商业化努力。

我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自产品的销售，这些产品到目前为止还没有得到批准。因此，我们将继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标，这些资金可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权或股权挂钩产品、债务融资、研究机构的赠款、合作以及许可和开发协议的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，或者如果现有认股权证持有人行使其购买普通股的权利，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能优先于我们的普通股，并包括清算或其他优惠、契诺或其他对您作为普通股持有人的权利产生不利影响的条款。此外，我们未来出售普通股或现有股东转售我们普通股的任何行为都可能导致我们普通股的市场价格下跌。我们公司的价值下降也会导致您的部分甚至全部投资损失。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可证。

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与我们的产品开发和监管审批相关的风险

我们可能不能成功地推进我们的候选产品的临床开发，包括聚乙二胺酶和聚乙二胺精氨酸酶。

为了执行我们推进候选产品临床开发的战略，我们完成了全球关键的SPACE 3期临床试验和治疗精氨酸酶1缺乏症的培基精氨酸酶1/2期临床试验。我们正在进行一项用于治疗精氨酸酶1缺乏症的开放标签研究，用于参加我们先前临床试验的患者，以及用于治疗经典同型半胱氨酸尿症患者的聚乙二醇酯的1/2期临床试验。如果我们的候选产品未能达到我们预期的效果，或者如果我们需要进行额外的研究以更好地了解我们的候选产品与临床活动(即有效性和安全性)之间的关系，我们评估治疗效果、寻求监管批准或以其他方式开始或进一步临床开发的能力可能会受到影响。我们于2022年8月18日宣布，用于治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶的MAA已提交EMA并成功验证。MAA是由ImMedica Pharma AB提交的，该公司是我们在欧洲和中东的商业化合作伙伴。尽管我们在2022年6月2日向FDA提交了我们的BLA，以支持根据和平3期试验的结果批准pegzilarginase，但我们宣布，我们收到了FDA关于我们提交的BLA的RTF信函。在RTF的信中，FDA要求提供额外的数据来支持有效性，以及与化学制造和控制有关的额外信息。FDA已经注意到，虽然在和平阶段3试验中提出的数据总体上看起来很有希望，并产生了假设, 它不同意疗效结果提供了培基精氨酸酶有效性的实质性证据。FDA此前还重申，鉴于基于努力依赖型临床结果评估和相关终点的疗效数据具有很高的偏差可能性，需要通过另一项持续时间超过24周的随机安慰剂对照试验来产生候选产品有效性的证据。我们可以选择不向FDA重新提交BLA。如果我们重新提交BLA，FDA可能会再次决定不及时或根本不提交我们的BLA或批准BLA。如果FDA不提交或批准我们的BLA，我们可能需要进行额外的研究，我们预期的pegzilarginase商业化时间可能会推迟，或者我们可能永远不会将pegzilarginase商业化。

在过去，我们不得不停止一种候选产品的临床开发，以获得另一种适应症。例如，由于缺乏临床疗效的证据，我们于2017年12月停止了用于治疗血液系统恶性肿瘤急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)的聚乙二胺精氨酸酶的临床开发。此外，我们完成了用于研究小细胞肺癌、葡萄膜黑色素瘤和皮肤黑色素瘤的晚期实体肿瘤的聚乙二胺精氨酸酶治疗晚期实体肿瘤的第一阶段临床试验，以及用于治疗小细胞肺癌患者的聚乙二胺精氨酸酶和培溴利珠单抗的联合试验。像我们之前的肿瘤学计划那样的终止可能会导致更长的开发时间，更大的试验，以及更大的终止试验或无法获得监管部门批准的可能性。

我们在很大程度上依赖于我们最先进的候选产品pegtarviliase和pegzilarginase的成功。我们候选产品的现有和未来临床试验，包括pegtarviliase和pegzilarginase，可能不会成功。如果我们无法将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

我们投入了大量的精力和财力，用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者的聚乙二胺精氨酸酶的非临床和临床开发和测试，以及用于治疗同型半胱氨酸尿症的某些肿瘤学试验和聚乙二醇胺。我们创造产品收入的能力，如果有的话，将在很大程度上取决于聚乙二醇酶和聚乙二胺精氨酸酶的成功开发和商业化。Pegtarviliase、pegzilarginase和我们的其他候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

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如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。

我们的全球Pivotal和平3期试验的结果可能不支持上市批准，FDA或其他监管机构可能会要求我们进行额外的非临床研究或临床试验，以评估受试者的额外随访期。

我们在2021年12月公布了正在进行的和平3期试验的最新数据，并在2022年4月公布了额外的数据，并向FDA提交了一份BLA，寻求对培基精氨酸酶的完全批准。2022年6月2日，我们报告说，我们收到了FDA关于BLA的RTF信函。在RTF的信中，FDA要求提供额外的数据来支持有效性，以及与化学制造和控制有关的额外信息。尽管和平阶段3试验在其主要终点上达到了统计意义，并且观察到关键次要终点的一个组成部分出现了积极的趋势，但在评估运动评估的任何预先指定的关键次要终点或次要终点上，都没有达到名义上的统计学意义。即使我们重新提交了BLA，FDA也提交了我们的BLA，FDA可能不会得出结论，认为试验的设计或试验中看到的结果充分证明了有效性，包括证明了临床上有意义的效果。FDA还会权衡产品的益处和风险，FDA可能会从安全性的角度看待疗效结果，认为它不支持监管部门的批准。我们无法预测我们未来可能提交的任何用于pegzilarginase的BLA是否会及时提交或获得批准，或者根本不会。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成任何候选产品的开发和商业化方面遇到延迟或最终无法完成的情况。

我们已经开始对我们的候选产品pegtarviliase和pegzilarginase进行临床试验。我们所有候选产品的失败风险都很高。在从监管部门获得销售任何候选产品的市场批准之前，我们必须完成非临床开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上针对各自的目标适应症的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。

我们候选产品的非临床研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果，后者在设计和规模上可能与早期临床试验不同，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。例如，虽然我们观察到在精氨酸酶1缺乏症患者中使用聚乙二胺精氨酸酶可降低血中精氨酸和精氨酸代谢物水平，在晚期实体肿瘤患者中应用聚乙二胺精氨酸酶可降低血中精氨酸水平，但这些数据不一定能预测所有使用聚乙二胺精氨酸酶治疗的患者的最终结果，也不能预测在较长时间内聚乙二胺精氨酸酶降低这些患者的精氨酸或精氨酸代谢物水平的能力，也不能预测积极的临床结果。此外，虽然我们打算不时公布我们临床试验的中期数据，但此类报告可能基于我们的临床试验研究人员提供的未经审计的数据。对这些数据的审计或随后的审查可能会改变从我们的临床试验研究人员提供的未经审计的数据中得出的结论，这些数据表明结果不如我们预期的那么有希望。此外，我们通过临床医生和评估员反馈或评估工具在1/2期临床试验、2期开放标签研究、和平3期临床试验及其累积剂量后精氨酸酶缺乏症患者的pegzilarginase开放标签扩展中观察到的临床改善，可能不能代表我们在随后给予类似或更长累积剂量的患者中的观察结果。

我们完成了我们单一的全球关键和平阶段3临床试验的登记，以评估培基精氨酸酶治疗精氨酸酶1缺乏症患者的安全性和有效性。由于新冠肺炎的原因，我们所有的临床试验站点都暂时暂停了筛查，限制了患者的访问，并导致一些患者错过了预期的剂量预约。所有最初因新冠肺炎而暂停服药的患者都已于2020年9月重新开始治疗。此外，虽然我们于2021年6月在我们研究聚乙二醇酯酶治疗经典同型半胱氨酸尿症的1/2期临床试验中开始剂量，并于2022年10月开始在第三个队列中剂量，但继续登记的时间可能会在未来推迟。此外，在我们的临床研究中，患者未达到预期剂量可能会对在这些试验中收集的数据的有用性产生不利影响。

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我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明有效或安全，或者是否会获得监管部门的批准。

我们可能会在正在进行和计划中的临床试验中遇到延误，我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始或招募受试者，登记的受试者是否会按时完成试验，或者根本不知道，这些试验是否需要重新设计，或者它们是否能够如期完成，如果有的话。不能保证卫生当局会允许我们开始临床试验，也不能保证他们不会在未来暂停我们任何进入或已经进入临床开发的候选产品的任何试验。在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化。临床试验可能会因为成本高于我们预期或出于各种原因而被推迟、暂停或提前终止，例如：

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如果我们被要求修改我们正在进行的临床试验方案，对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功地启动或完成我们的候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不能证明足够的临床益处，或者如果我们的候选产品没有可接受的安全性概况，我们可以：

我们不知道我们的任何计划或当前的非临床研究，或正在进行的或计划中的临床试验，是否需要重组或将按计划完成，或者根本不需要。例如，2017年6月，由于与FDA在支持纳入儿科患者所需数据方面存在意见分歧，我们推迟了治疗精氨酸酶1缺乏的1/2期临床试验中儿科患者的招募。尽管我们在2017年11月与FDA达成了一项协议，并开始为儿科患者提供剂量，但FDA可能会要求进行更多信息或研究，或者施加条件，进一步推迟或限制我们未来计划的其他临床活动。同样，在2022年10月，我们收到了FDA的一封信，内容是关于我们的pegtarviliase 1/2期临床试验的方案修正案，其中FDA表示，方案没有提供足够的理由和证据来支持儿科患者直接临床受益的前景，并将该试验的部分临床搁置，以纳入18岁以下的患者。负责两个临床试验地点的澳大利亚当地伦理委员会最近表示，它希望与FDA结盟，并暂停这些地点的儿科参与者的登记。我们开始了我们的全球关键的和平3期临床试验，我们正在研究血浆精氨酸在24周内从基线水平下降的情况，作为我们的主要终点。然而，精氨酸酶1缺乏的临床体征和症状稳定或改善的证据，如我们的次要终点，包括主要集中于活动能力的临床结果评估，以及临床医生和护理人员对疗效的总体印象, 除了主要终结点之外，可能还需要支持审批。我们的某些临床结果次级终点正在使用运动评估进行测量，这些评估以前没有被证实为精氨酸酶1缺乏，包括粗大运动功能分类系统。这种运动评估只在患有脑瘫的活动儿童中得到验证。考虑到脑瘫儿童和精氨酸酶1缺乏症人群的症状相似，我们认为这些运动功能评估可以翻译到精氨酸酶1缺乏症患者，但FDA或其他卫生当局可能不同意。例如，在2022年6月2日，我们报告说，我们收到了FDA关于我们提交的培基精氨酸酶的BLA的RTF信。在RTF的信中，FDA要求提供额外的数据来支持有效性，以及与化学制造和控制有关的额外信息。

重大的非临床或临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能对我们的业务和运营结果造成实质性损害。

新型冠状病毒株的爆发， 导致新冠肺炎的SARS-CoV-2及其变种已经并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括供应链中断和原材料延误。

大流行或类似疫情等公共卫生危机可能会对我们的业务产生不利影响。我们临床试验的适时登记取决于全球临床试验地点，这些地点可能受到全球健康问题的不利影响，

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比如大流行。我们目前正在许多国家和地区为我们的候选产品进行临床试验，包括美国、加拿大、澳大利亚、英国和整个欧盟。我们开展业务的地区目前正在或未来可能会受到新冠肺炎的影响。

由于新冠肺炎爆发或类似的流行病，我们已经并可能继续经历可能严重影响我们的业务、临床试验和非临床研究的中断，包括：

由于新冠肺炎疫情及其对经济活动的影响，我们普通股和其他生物制药公司以及更广泛的股票和债券市场的交易价格一直非常不稳定。新冠肺炎疫情还导致了其他宏观经济状况，包括利率上升、通胀和潜在的经济衰退。因此，我们可能会在需要的时候面临筹集资金的困难，任何出售都可能对我们不利。此外，如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，现有股东的所有权权益将被稀释。

我们可能无法提交IND或美国以外的外国等价物，以在我们预期的时间范围内开始候选产品的临床试验，即使我们能够，卫生当局也可能不允许我们继续进行计划中的临床试验。

任何候选者进入临床试验本身都是有风险的，取决于在非临床项目中获得的结果，以及其他潜在的结果，如其他临床项目的结果和第三方项目的结果。如果没有预期的结果，或者在治疗发展过程中发现了问题，我们可能会在临床发展方面遇到重大延误。这也可能影响我们实现某些财务里程碑的能力，以及营销我们的任何候选产品的预期时间框架。此外，启动任何未来的临床试验都需要最终确定试验设计，并在其他司法管辖区提交IND、CTA或类似的提交文件。即使我们在其他司法管辖区提交了IND、CTA或类似的提交材料，卫生当局也可能不同意我们已满足他们开始临床试验的要求，不同意我们的研究设计，或可能改变他们的指导标准，这可能要求我们完成额外的非临床研究或修改我们的方案，或在临床试验开始时施加更严格的条件。未能提交或拥有有效的IND、CTA或其他类似的外国等价物并启动临床计划，最终将限制我们创造收入的机会。

我们设计的候选人类酶产品代表了一种新的治疗方法，这可能会导致更严格的监管审查、临床开发的延迟，或者我们实现监管批准或我们候选产品商业化的能力的延迟。

人类基因工程酶产品是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新的和不断扩大的新的治疗干预措施领域，因此无法保证试验期的长度、监管机构要求达到的制造和质量控制标准、卫生当局将要求纳入试验的患者数量，以确定转基因人类的安全性、有效性、纯度和效力

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酶产品，或这些试验中产生的数据将被FDA或其他适用的监管机构接受，以支持上市批准。

我们只启动了针对某些疾病的聚乙二醇酯酶和聚乙二胺精氨酸酶的临床试验。我们还没有给我们的其他候选产品在人体上服用任何药物。我们现有的和未来计划的临床试验可能会揭示我们的非临床研究或早期临床试验中未见的重大不良事件、毒性或其他副作用，并可能导致安全状况，可能会阻碍监管部门批准或市场接受我们的任何候选产品。

为了获得我们的任何候选产品的上市批准，我们必须通过非临床研究和临床试验以及其他支持数据来证明相关临床适应症的候选产品的安全性和有效性。如果我们的候选产品在非临床研究或临床试验、单一疗法或联合疗法中与不良副作用有关，或者具有意想不到的特征，我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发，或者将其开发限制在更狭窄的用途或子群中，在这些人群中，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或从风险效益的角度来看更容易接受。

我们还在进行聚乙二醇酯的1/2期试验，用于治疗经典同型半胱氨酸尿症患者。我们还完成了用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者的全球关键的和平3期试验和聚乙二胺精氨酸酶1/2期临床试验。Pegzilarginase正在继续进行一项针对精氨酸酶1缺乏症患者的开放式扩展研究，该研究参与了我们之前的临床试验。鉴于参与这些试验的患者群体的性质，我们已经观察到并预计将继续观察可能与聚乙二胺精氨酸酶相关或无关并可能影响聚乙二胺精氨酸酶的安全性或有效性的严重不良事件，我们可能观察到可能与聚乙二醇胺酶相关或无关并可能影响聚乙二醇胺酶安全性或有效性的严重不良事件。我们还根据同情的使用请求，给服用培基精氨酸酶的患者剂量，并可能继续给他们剂量。虽然这类患者不作为我们正在进行的临床试验的一部分进行监测，但此类患者发生重大不良事件可能会对我们计划的前景产生负面影响。

在我们先前的临床试验中，我们观察到了一些患者的严重不良反应，包括死亡。我们已经报告了这些试验的结果，在这些试验中，我们观察到被认为可能或可能与使用培基精氨酸酶有关的严重不良事件，包括虚弱、疲劳、无法茁壮成长、高血压、腹泻、恶心、呕吐、脱水、头晕、颅内出血和脑病。在我们完成的聚乙二胺精氨酸酶和培溴利珠单抗在先前治疗的小细胞肺癌患者中的联合试验中，安全性观察与先前关于聚乙二胺精氨酸酶在癌症患者中的研究一致。

在完成的1/2期临床试验和PEGZILARGASE 3期临床试验中，我们观察到一些患者出现了严重的不良反应，包括高氨血症、过敏和呕吐，这些都是罕见的、可预期的和可控制的。高氨血症是精氨酸酶1缺乏症患者的重要代谢反应。在这些试验中，没有一名患者因不良事件而停用，而三名患者因非医疗原因停用。

在我们正在进行的和计划中的临床试验中，使用pegtarviliase和pegzilarginase的受试者可能会出现轻微、严重、甚至危及生命的不良事件，包括与药物相关的不良事件。我们正在进行和计划中的临床试验的受试者还可能遭受我们之前和正在进行的任何临床或非临床研究中尚未观察到的副作用，包括但不限于对神经系统、肝脏、心脏、肺、肾、血液、肺或免疫系统的毒性。我们还没有给我们的其他候选产品在人体上服用任何药物。

某些新冠肺炎疫苗含有聚乙二醇化成分，这可能会导致接种疫苗的患者产生抗聚乙二醇抗体。这种抗体是否已经开发出来，以及它们对我们候选产品的疗效和安全性的潜在影响是高度不确定的，也无法预测。

在动物身上的试验，例如我们对聚乙二醇酶和聚乙二胺精氨酸酶的灵长类动物研究，可能不会发现人类的所有副作用，或者任何在动物身上观察到的副作用可能在人类身上更严重。例如，患者的免疫系统可能会识别我们改造的人类酶是外来的，并引发免疫反应，包括产生可能限制人类酶活性的抗药物抗体。我们认为，在我们潜在的治疗方法旨在纠正的酶活性缺陷的患者中，这种风险可能会增加，包括我们在开放标签延伸研究中使用聚乙二胺精氨酸酶治疗的精氨酸酶1缺乏症患者，以及我们为这种罕见遗传疾病进行的任何未来临床试验。患者产生免疫反应的风险，包括针对我们工程酶的抗药抗体，以及免疫反应对我们的

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产品候选，无法预测。此外，我们的候选产品，如聚乙二醇酶和聚乙二胺精氨酸酶，可以分解目标氨基酸，从而将代谢产物释放到血液中。一些患者可能对这些代谢物敏感，增加了因治疗而发生不良反应的风险，这种风险可能无法通过剂量来减轻。最后，虽然我们的工程化人类酶产品候选产品，如pegtarviliase和pegzilarginase是从人类基因组中改造出来的，但pegtarviliase和pegzilarginase是在大肠杆菌中生产的。这一制造过程可能会导致产品比我们预期的更有可能引发免疫反应。

如果在我们的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用，我们可能难以招募患者参加临床试验，患者可能会退出我们的试验，或者我们可能被要求完全放弃试验或我们对该候选产品的开发努力。生物技术行业开发的一些潜在疗法最初在早期研究中显示出治疗前景，但后来发现它们会产生副作用，阻碍它们的进一步发展。即使副作用并不妨碍药物获得或保持上市批准，但由于与其他疗法相比，药物的耐受性，不良副作用可能会阻碍市场对批准产品的接受。任何这些事态的发展都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的损害。

此外，与我们的候选产品相关的毒性也可能在监管部门批准后发展，并导致该产品退出市场。我们无法预测我们的候选产品是否会对人体造成器官或其他伤害，从而排除或导致基于非临床研究或早期临床测试的监管批准被撤销。

在我们正在进行或计划中的临床试验中，患者招募的延迟或困难可能会推迟或阻止我们获得必要的监管批准。

如果我们无法找到并招募足够数量的符合条件的患者参加卫生当局要求的这些试验，我们可能无法启动或继续我们正在进行或计划中的临床试验。例如，我们目前正在登记参加我们的1/2期临床试验，研究聚乙二醇酯治疗经典同型半胱氨酸尿症的时间，这一试验的时间受到新冠肺炎的影响。虽然我们在2021年6月开始了研究pegtarviliase治疗经典同型半胱氨酸尿症的1/2期临床试验中的剂量，并在2022年11月报告了第三组中两名患者的剂量已经完成，但继续登记的时间可能会在未来推迟。此外，我们之前提交了我们的pegtarviliase 1/2期临床试验的方案修正案，其中包括要求将青少年患者纳入美国的临床试验地点。FDA表示，该方案没有提供充分的理由和证据来支持儿科患者直接临床受益的前景，目前将根据该IND纳入18岁以下患者的试验部分临床搁置。负责两个临床试验地点的澳大利亚当地伦理委员会最近表示，它希望与FDA结盟，并暂停这些地点的儿科参与者的登记。此外，我们的许多候选产品，包括pegtarviliase和pegzilarginase，最初的目标是可能被描述为孤儿市场的适应症，如果不能及时招募足够的患者，这可能会延长临床试验时间表。精氨酸酶1缺乏症是一种罕见的疾病，目前还没有发表的疾病流行报告。

根据对已发表文献和其他数据来源的内部分析，我们估计经典同型半胱氨酸尿症在全球可寻址市场中的流行率约为30,000人，其中80%的患者由于无法用现有的治疗方法控制tHcy水平而成为潜在的治疗候选者。在全球可定位市场的大约25,000个候选治疗方案中，包括B6无反应和B6部分有反应的患者，约有8,500人 估计在美国、法国、德国、意大利、西班牙和英国等主要商业市场。然而，我们可能无法像预期的那样继续登记试验，或者无法根据卫生当局的要求找到和招募足够数量的合格患者，必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

我们委托进行了一项遗传患病率分析，并根据该分析估计，在全球可定位市场中，精氨酸酶1缺乏症患者人数超过2,500人，在正在制定监管和启动计划的地区超过1,150人。以遗传患病率为基础的方法旨在解释疾病的误诊，并解决新生儿筛查方法的局限性，包括新生儿精氨酸水平自然较低，以及缺乏地理可获得性或检测标准化。目前，美国只有34个州(加上哥伦比亚特区)进行新生儿精氨酸酶1缺乏症筛查，目前欧洲国家还没有广泛进行新生儿筛查。

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患者登记的延迟可能会导致成本增加、我们产品开发的延迟、我们技术有效性测试的延迟或临床试验的完全终止。

患者登记受以下因素影响：

我们当前或未来候选产品的安全性或有效性可能与其他现有或未来药物的联合疗法不同，因此可能会阻止其进一步开发或批准，这将对我们的业务造成实质性损害。

有时，我们的商业化战略可能包括将我们的候选产品与第三方产品或候选产品相结合。例如，我们与默克公司完成了一项联合试验，以评估培基精氨酸酶与默克公司的抗PD-1疗法凯特鲁达(®)联合治疗小细胞肺癌的效果。这类联合研究由于依赖于我们无法控制的情况而涉及额外的风险，例如与研究涉及的第三方产品的可用性和适销性有关的情况。此外，当需要时，我们可能无法以合理的商业条款确保和维持此类第三方产品的充足供应。任何此类短缺都可能导致我们推迟或终止联合试验。

也很难预测pegzilarginase或任何当前或未来的候选产品将以何种方式与用于联合临床试验的第三方产品相互作用。因此，这样的联合试验可能会显示出疗效降低，增加或加剧单独使用聚乙二胺精氨酸酶或任何当前或未来候选产品的副作用，或者导致以前没有单独使用聚乙二胺精氨酸酶或任何当前或未来候选产品发现的新副作用。此外，从任何组合试验中获得的数据可能会受到不同的解释。例如，由于靶向适应症治疗的竞争或监管环境的变化，积极的数据可能不能保证取得进展的能力，而未能实现我们的主要终点可能不一定排除可行的商业道路。任何不良副作用、联合试验中看到的疗效不足、不断变化的监管和商业审批要求、对临床数据的不同解释或其他不可预见的情况都可能影响我们继续进行联合治疗并获得监管部门批准的能力，以及我们继续使用并获得监管部门批准的培基精氨酸酶单一治疗的能力。

此外，在临床开发中结合其他产品评估pegzilarinase或任何当前或未来的候选产品可能需要我们与第三方建立合作、许可安排或联盟。我们不能保证我们能够以有利的条件达成这样的安排，或者根本不能保证。

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即使我们在美国和欧洲获得了治疗同型半胱氨酸尿症患者的聚乙二醇酯的孤儿药物名称，在美国和欧洲获得了治疗精氨酸酶1缺乏症(高精氨酸血症)的聚乙二胺精氨酸酶的孤儿药物名称，但我们可能不会获得或保持聚乙二醇胺酶或聚乙二胺精氨酸酶的孤儿药物排他性，我们也可能不会获得我们任何其他候选产品或适应症的孤儿药物名称或排他性。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物或生物制品指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制剂，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人。同样，在某些情况下，欧盟委员会可能会将一种产品指定为孤儿药物。

一般来说，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有该名称的适应症的第一次上市批准，该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这将阻止FDA或EMA在该时间段内批准针对同一疾病的同一药物的另一营销申请。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种药物不再符合指定孤儿药物的标准，或者如果该药物具有足够的盈利能力，从而使市场排他性不再合理，则欧盟的排他性期限可以缩短至六年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。

我们已经在美国和欧洲获得了治疗同型半胱氨酸尿症患者的PEGTARVILASE孤儿药物指定。我们还获得了美国和欧洲用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者的聚乙二胺精氨酸酶的孤儿药物指定。这种孤儿药物的排他性使FDA或EMA无法批准另一种申请，包括美国的BLA或欧盟的MAA，以针对相同的孤儿适应症销售包含相同主要分子结构特征的药物，除非在非常有限的情况下，包括FDA或EMA得出结论认为后者更安全、更有效或对患者护理做出重大贡献的情况。此外，指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。

尽管我们已经获得了在美国和欧洲用于治疗同型半胱氨酸尿症患者的聚乙二醇酯和在美国和欧洲用于治疗精氨酸酶1缺乏的聚乙二胺精氨酸酶的孤儿药物的名称，但由于与开发候选药物相关的不确定性，我们可能不是第一个在这些司法管辖区获得孤儿指定药物的上市批准的公司。我们还可能寻求在其他国际司法管辖区获得孤儿药物称号。然而，不能保证我们能够及时这样做，或者根本不能保证。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件，或者具有相同主要分子结构特征的药物可以被批准用于不同的适应症。FDA或EMA指定的孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。此外，即使我们打算为其他候选产品或适应症寻求孤儿药物称号，我们也可能永远不会获得这样的称号或获得孤儿药物排他性。

FDA指定的罕见儿科疾病并不保证产品的NDA或BLA在获得批准后有资格获得优先审查凭证，也不一定会导致更快的开发或监管审查过程，也不一定会增加我们的任何候选产品获得上市批准的可能性。

根据罕见儿科疾病优先审查代金券计划，在符合条件的儿童疾病治疗计划或非专利申请获得批准后，此类申请的赞助者将获得一张可转让的儿童罕见疾病优先审查代金券，可用于获得随后的儿童罕见疾病优先审查。2018年9月，FDA通知我们，我们获得了用于治疗精氨酸酶1缺乏患者的聚乙二胺精氨酸酶的儿科罕见疾病名称，2020年11月，FDA通知我们，我们获得了用于治疗同型半胱氨酸尿症的聚乙二胺精氨酸酶的儿科罕见疾病名称。2020年12月27日，《创造希望重新授权法案》延长了罕见儿科疾病优先审查代金券计划，在2024年9月30日之后，FDA只能在赞助商具有罕见儿科疾病药物指定的情况下，才能为批准的罕见儿科疾病产品申请颁发代金券，并且该指定是在2024年9月30日之前授予的。2026年9月30日之后，FDA可能不会授予任何罕见儿科疾病优先审查代金券。然而，不能保证我们的任何候选产品将在该日期之前获得批准，或者根本不能获得批准，因此，除非国会进一步重新授权该计划，否则我们可能无法在该计划到期之前获得优先审查券。另外，

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指定一种治疗罕见儿科疾病的药物并不保证在申请获得批准时，BLA将满足罕见儿科疾病优先审查凭证的其他资格标准。最后，一种罕见的儿科疾病指定并不一定会导致产品更快的开发或监管审查，也不一定会增加它获得上市批准的可能性。

如果不能在国际司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在海外销售。

为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们或我们的第三方合作伙伴必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试和不同的批准标准。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或我们的第三方合作伙伴可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一些国家或司法管辖区未能获得批准，可能会影响我们在其他地方获得批准的能力。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。

如果我们的候选产品需要，我们或第三方在开发诊断分析或增强的生物标记方法方面可能不会成功。

在开发某些适应症的候选产品时，我们可能会决定使用基于生物标记物的测试来确定要登记的患者和/或监测临床试验或商业环境中的患者，这可能需要开发新的和/或修改现有的生化监测方法。在这种情况下，FDA可能要求开发和监管部门批准配套的诊断试验，作为批准候选产品的条件。或者，一些基于酶的疗法在加强目前可用的生化监测方法方面可能会有临床好处。虽然我们不知道有任何需要这种方法获得监管批准的先例，但FDA或其他监管机构可以要求提供新的生化监测方法来支持一些候选产品。利用基于生物标记物的测试来选择患者的临床试验可能需要更长的时间，并需要额外的资金。我们没有开发或商业化这些配套诊断的经验或能力，并计划在很大程度上依赖第三方来执行这些功能。一些诊断化验作为医疗设备受到FDA的监管，在将此类诊断化验用于候选治疗产品之前，需要单独获得监管部门的批准。如果我们或我们聘请的任何第三方无法成功开发与我们的候选产品一起使用的配套诊断分析，或者遇到开发延迟的情况，我们可能无法识别具有我们的候选产品所针对的特定特征的患者，以登记我们的临床试验。因此，可能需要进一步投资，以进一步开发或获得相关诊断化验所需的监管批准, 这将推迟或极大地影响我们进行进一步临床试验或获得监管批准的能力。此外，如果我们的任何候选产品需要配套诊断，测试开发的延迟，或者配套诊断的延迟或未能获得监管部门的批准，都会推迟或阻止候选治疗产品的批准。或者，我们也可以决定我们的治疗不需要配套诊断，但卫生当局可能不同意，并要求开发和监管部门批准配套诊断试验作为批准候选产品的条件， 造成了额外的成本和将我们的候选产品推向市场的延迟。

我们未来可能会扩大我们的开发和监管能力，并可能实施商业化能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

如果我们未来寻求扩大我们的开发和监管能力，我们将需要经历我们的员工数量和业务范围的显著增长，特别是在产品候选开发和监管事务领域。此外，如果我们的任何候选产品获得营销批准，我们将需要在销售、营销、访问、报销和分销方面扩大运营。

我们目前没有一个完全整合的商业团队来分销和营销我们的候选产品，如果获得监管部门批准的话。为了将任何候选产品商业化，我们必须在每个地区的基础上建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排提供这些服务，但我们这样做可能不会成功。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，

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我们打算建立一个具有技术专长和支持分销能力的全面整合的商业组织，以在某些市场将我们的候选产品商业化，这将是昂贵和耗时的，需要我们的高管高度关注才能管理。我们还必须与其他制药和生物技术公司竞争，在这些市场招聘、聘用、培训和留住商业人员。在开发我们的内部销售、营销、访问、报销和分销能力方面的任何失败或延迟，都将对我们获得市场批准的任何候选产品的商业化产生不利影响。

对于我们所有或某些候选产品的商业化，我们可以选择在全球范围内或在逐个地区的基础上，与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。特别是，我们已经并预计将继续与第三方合作，在美国以外的地方将pegzilarginase商业化。例如，2021年3月，我们与ImMedica签订了一项许可协议，ImMedica获得了pegzilarginase在欧洲经济区和某些中东司法管辖区商业化的产品权利。我们可能很少或根本无法控制这些第三方的营销和销售活动，我们的产品销售收入可能会低于我们自己将候选产品商业化的收入。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品时也面临着竞争。如果我们不能在需要时以可接受的条款达成此类安排，或者根本不能，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管部门批准的候选产品商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们没有成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

为了管理未来的任何增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务制度，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的上市公司方面的有限经验，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们在寻找更多候选产品的努力可能不会成功。由于我们的资源和资金有限，我们必须优先开发某些候选产品，这可能被证明是错误的，并可能对我们的业务产生不利影响.

尽管我们打算探索其他治疗机会，但除了我们目前正在开发的候选产品外，由于多种原因，我们可能无法找到可行的新产品候选进行临床开发。如果我们不能发现更多潜在的候选产品，我们的业务可能会受到实质性的损害。

为了开发我们现有的和计划中的其他适应症候选产品，并确定新的候选产品和疾病靶点，研究计划需要大量的技术、财政和人力资源，无论它们最终是否成功。我们的研究计划最初可能在确定潜在适应症和/或候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生临床开发结果，包括：

由于我们的财力和人力资源有限，我们打算最初将重点放在研究项目和产品候选上，以获得有限的适应症。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力或更大成功可能性的其他迹象。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。

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因此，不能保证我们能够为我们的候选产品确定更多的治疗机会，或者通过内部研究计划开发合适的潜在候选产品，这可能会对我们未来的增长和前景产生实质性的不利影响。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的候选产品或其他最终被证明不成功的潜在计划上。

与商业化相关的风险

如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们未来的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们对典型同型半胱氨酸尿症和精氨酸酶1缺乏症等疾病患者数量的了解，以及那些有可能从我们的候选产品治疗中受益的人的潜在子集，都是基于估计的。我们希望我们针对罕见疾病的产品候选对象是患有我们寻求治疗的各种疾病的较小一部分患者。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会减少这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧洲或其他地区的患者数量可能会低于预期，可能无法接受我们的候选产品治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和接触，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外，有几个因素可能会导致接受我们潜在产品候选的实际患者数量少于潜在的潜在市场。这些问题包括许多不发达市场缺乏新疗法的广泛可获得性和有限的报销。此外，我们对潜在市场的假设可能是不正确的，并且潜在市场可能会随着时间的推移而变化，包括从候选产品的宣布日期到卫生当局的批准和商业化。即使我们为我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为某些潜在的目标人群很少，如果没有获得监管部门对更多适应症的批准，我们可能永远不会实现盈利。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医疗社区中商业成功所必需的其他人的足够市场接受度。目前对同型半胱氨酸尿症的治疗方法包括Cystadane®(口服溶液无水甜菜碱)和饮食限制。目前对精氨酸酶1缺乏症的治疗包括饮食限制，在某些情况下，还包括清除氨的药物，如Ravicti®(苯丁酸甘油)。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能永远不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场对其的接受程度将取决于许多因素，包括：

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我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物技术和制药行业竞争激烈。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、生物技术公司、大学和其他研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织，以及完善的销售队伍。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或授权比我们目前正在开发或可能开发的任何候选产品更有效或成本更低的候选产品。

我们预计同型半胱氨酸尿症将出现竞争局面。目前有一种FDA批准的治疗同型半胱氨酸尿症和多种医疗食品的方法。Cystadane®(甜菜碱无水口服液)于1996年获得美国食品和药物管理局的批准，目前由Recordati罕见疾病公司在北美销售。我们还知道有两种治疗同型半胱氨酸尿症的研究疗法正在临床开发中。Travere Treateutics Inc.专注于聚乙二醇酶的开发，这是一种针对由于胱硫醚β合成酶缺乏而导致的同型半胱氨酸尿症患者的酶替代疗法。Travere于2021年12月发布了Pegtibatinase 1/2期研究的TOPLINE数据，显示在最高剂量组(1.5 mg/kg，每周2次)，同型半胱氨酸降低了55%。2023年1月，Travere表示，他们正在进行的1/2阶段研究的最终队列已经完成登记，该公司正准备在2023年下半年启动关键的3阶段试验。Synlogic公司的SYNB1353也在临床开发中，可能用于治疗同型半胱氨酸尿症。2023年1月，该公司宣布完成第一阶段研究，预计将于2023年进入第二阶段。这种研究试剂是一种口服合成生物平台，在胃肠道中消耗蛋氨酸，蛋氨酸是一种必需的氨基酸，也是同型半胱氨酸的前体。我们还知道临床前开发中的两种研究疗法。第一种是CDX-6512，一种来自Codexis的口服蛋氨酸-伽马裂解酶疗法。此外，Erytech Pharma SA还拥有一种用于临床前开发中的同型半胱氨酸尿症的候选产品。竞争对手可能会生产、开发和商业化治疗药物，或利用其他方法治疗同型半胱氨酸尿症。

对于尿素循环障碍患者通常经历的高氨血症，有多种被批准的治疗方法和研究疗法。虽然这些被称为氨清除剂的产品并不针对精氨酸酶1缺乏的核心代谢缺陷，但它们可以帮助患者管理他们升高的氨水平。有多种市场上销售的治疗尿素循环障碍相关的高氨血症的方法。这些药物包括Horizon Treeutics公司和OLPRUVA公司的Ravicti®(甘油苯丁酸酯)和丁苯基®(苯丁酸钠)。TM(苯丁酸钠)来自宏基治疗公司；此外，至少有一种苯丁酸钠的非专利配方可在商业上获得。据我们所知，另一家公司Erytech Pharma SA拥有针对临床前阶段精氨酸酶1缺乏症的研究疗法，该公司于2022年2月宣布允许一项美国专利申请，该申请涵盖将精氨酸脱亚胺酶包裹在红细胞中用于治疗精氨酸酶1缺乏症。

我们成功竞争的能力将在很大程度上取决于我们利用我们在候选产品发现和开发方面的经验来：

如果获得批准，我们竞争对手的产品的供应和价格可能会限制我们任何候选产品的需求和我们能够收取的价格。如果因价格竞争或患者、医生或第三方付款人不愿接受我们的候选产品而阻碍接受，我们将无法实现我们的商业计划。

老牌生物技术公司可能会大举投资，以加快产品的发现和开发，这可能会降低我们的候选产品的竞争力。此外，任何与批准产品竞争的新产品都必须在疗效、便利性、耐受性和/或安全性方面表现出令人信服的优势，才能为患者、医生和第三方付款人建立有意义的差异化价值主张。因此，我们的竞争对手可能会成功

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在我们之前获得专利保护，获得FDA或非美国监管机构的批准，或者发现、开发和商业化候选产品，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。我们的许多竞争对手拥有比我们更多的资源，并建立了销售、营销和市场准入能力，无论是在内部还是通过第三方。如果不在内部或通过战略合作伙伴建立销售和营销能力，我们将无法成功地将我们的候选产品商业化。

新批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果不能为新的或现有的候选产品获得或保持足够的保险和报销，可能会限制我们营销这些候选产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

政府和私人付款人的可获得性和报销范围是大多数患者能够负担得起昂贵治疗费用的关键。我们的任何候选产品获得营销批准的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，有关新产品报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部的一个机构，因为CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将如何决定对我们这样的新产品的补偿，因为没有关于这些新产品的既定做法和先例。欧洲的报销机构可能比CMS更保守。例如，一些抗癌药物在美国已获准报销，但在某些欧洲国家尚未获批报销。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选产品等治疗药物的定价和使用带来压力。在许多国家，特别是联合王国和欧洲联盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低很多。其他国家允许公司自行定价，但监控公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，在美国和国际上，政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。美国政府也同样表达了对药品定价的担忧，无法保证这种审查将如何影响未来总体上的药品定价。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。其结果是，对新产品进入医疗保健市场的壁垒越来越高。

除了CMS和私人付款人，专业组织还可以通过确定护理标准来影响新产品的报销决定。此外，许多私人付款人与销售软件的商业供应商签订合同，这些软件提供指导方针，试图限制某些产品的使用，从而限制某些产品的报销

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被认为对现有的替代方案提供有限的好处。此类组织可能会制定准则，限制报销或使用我们的候选产品。

此外，我们的一些目标适应症，包括聚乙二醇酶的同型半胱氨酸尿症和聚乙二胺精氨酸酶的精氨酸酶1缺乏症，在患者人数较少的地方是孤立的适应症。为了使旨在治疗较小患者群体的疗法在商业上可行，这种疗法的报销金额必须相对较高，以解决数量不足的问题。因此，我们将需要为任何考虑到较小潜在市场规模的经批准的候选产品实施覆盖和报销战略。如果我们无法从第三方付款人那里为任何未来的候选产品建立或维持承保范围和足够的补偿，这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，这反过来可能对我们营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响(如果获得批准)，并最终影响我们的财务业绩。

我们打算寻求批准的生物制品候选产品可能会比预期的更早面临竞争。

随着2009年《生物制品价格竞争和创新法》(BPCIA)的颁布，为批准生物相似生物制品(包括高度相似和可互换的生物制品)开辟了一条简短的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据其与现有参考产品的相似性，可能将生物相似物指定为可互换的。根据BPCIA，生物相似产品的申请只有在根据BLA获得许可的参考产品的第一次许可日期12年后才能获得FDA的批准。2015年3月6日，FDA批准了BPCIA下的第一个生物相似产品，并于2021年7月28日批准了第一个可互换的生物相似产品。

根据BLA提交申请许可的生物制品有资格享有从其获得许可之日开始的排他期，除非其许可日期不被视为第一次许可之日，因为它属于BPCIA规定的排除范围。由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，这可能会比预期更早地为生物相似的竞争创造机会。此外，这一监管排他期不适用于通过自己的传统BLA寻求监管批准的公司，而不是通过简化的途径。大多数州都颁布了替代法，只允许替代可互换的生物仿制药。一旦获得批准，我们的任何一种参考产品将在多大程度上被生物相似产品取代，其方式可能类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

如果我们不能开发更多的候选产品，我们的商业机会将是有限的。

为我们确定的任何其他候选产品开发和获得监管部门的批准并将其商业化将需要大量额外资金，并且容易出现医疗产品开发固有的失败风险。我们不能向您保证我们将能够在开发过程中成功推进其他候选产品(如果有的话)。

即使我们获得FDA批准销售用于治疗我们目标疾病的其他候选产品，我们也不能向您保证任何此类候选产品将成功商业化、被市场广泛接受或比其他商业替代产品更有效。如果我们不能成功地开发和商业化更多的候选产品，我们的商业机会将是有限的。此外，未能获得监管部门对其他候选产品的批准可能会对我们其他候选产品的审批流程产生负面影响，或导致失去对任何已批准的候选产品的批准。

如果未来我们无法在美国或全球建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，那么如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化，从而限制我们创造任何产品收入的能力。

我们还没有一个完全整合的商业组织，具有营销、销售和分销我们的候选产品所需的所有职能，这些产品可能会获得监管部门的批准。为了在批准后将任何候选产品商业化，我们必须在每个地区的基础上建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排这些服务，而我们这样做可能不会成功。如果我们的候选产品获得监管机构的批准，我们可能会决定建立一个具有技术专长和支持分销能力的内部销售或营销团队，将我们的候选产品商业化，这将是昂贵和耗时的，并且需要我们的高管非常注意管理。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延迟都将对我们获得市场批准的任何候选产品的商业化产生不利影响。

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对于我们所有或某些候选产品的商业化，我们可以选择在全球范围内或在逐个地区的基础上，与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。特别是，我们已经并预计将继续与第三方合作，在美国以外的地方将pegzilarginase商业化。2021年3月，我们与ImMedica签订了一项许可和供应协议，根据该协议，ImMedica获得了美国以外某些地区的pegzilarginase商业化的产品权利。如果我们不能在需要时以可接受的条款进入或维持这样的安排，或者根本不能，我们可能无法成功地将我们的任何候选产品商业化，因为这些产品获得了监管部门的批准，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们没有成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

如果我们获得批准将我们的候选产品在美国以外的地方商业化，特别是在欧盟，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们预计，在将我们的候选产品在美国境外商业化时，我们将面临其他风险，包括：

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们目前依赖并将依赖第三方进行我们正在进行的和未来计划中的临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验。

我们目前并将继续依靠第三方提供制造和临床开发能力。我们与第三方CRO达成协议，并依赖第三方CRO来进行我们正在进行的和未来计划中的聚乙二醇维拉酶和聚乙二胺精氨酸酶的临床试验。我们不打算对我们的其他候选产品进行独立的临床试验。这些协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们需要达成替代安排，那将推迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们正在进行的每一项临床试验和未来计划的每一项临床试验都按照试验的总体研究计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守通常被称为进行、记录和报告临床试验结果的良好临床实践的监管标准，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和保密性。其他国家的监管机构也对临床试验有要求，我们必须遵守这些要求。我们还将被要求登记正在进行的临床试验，并将已完成的临床试验的结果发布在政府赞助的数据库中，ClinicalTrials.gov，在规定的时间范围内。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

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此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们正在进行的和未来计划中的临床试验，我们将无法完成我们的临床试验，无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，也将无法或可能延误我们将候选产品成功商业化的努力。

我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们的分销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者我们候选产品的商业化，造成额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们与第三方签订合同，生产我们的非临床研究候选产品以及我们正在进行和未来计划的临床测试，并预计将继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本和质量获得足够数量的候选产品的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们不拥有或运营用于生产我们的候选产品的设施。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。例如，我们目前依赖第三方合同制造机构生产和供应我们的候选产品pegtarviliase和pegzilarginase的非临床和临床试验数量，以及其他流水线产品的候选产品。我们还希望继续依赖这样的第三方为我们的临床试验生产聚乙二醇酯酶，并生产和供应临床和商业数量的聚乙二胺精氨酸酶。

我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的产品，用于非临床研究以及我们现有和未来计划的临床试验。如果我们的任何候选产品获得上市批准，我们还预计将依赖第三方进行商业生产。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们目前没有多余供应的安排，也没有大量毒品物质的来源。目前，第三方制造商正在供应，并预计将继续供应我们正在进行的和计划中的聚乙二胺维拉酶和聚乙二胺精氨酸酶临床试验所需的药物物质。如果这些第三方制造商不能根据商定的产品要求向我们供应足够的数量，我们可能需要寻找替代制造商，这将导致我们在识别和鉴定以及获得任何替代产品时产生额外的成本和延误。

早期研究中使用的配方可能不是商业化的最终配方。如果我们无法证明我们的商业规模产品可与临床试验中使用的产品相媲美，则在没有额外的临床试验的情况下，我们可能无法获得该产品的监管批准。我们已经与第三方制造商签订了合同，进行与聚乙二醇酶和聚乙二胺精氨酸酶的潜在商业规模制造相关的某些研究，但不能保证此类研究、向此类设施转让技术或在此类设施进行任何潜在的制造将成功、按时或根本不会完成。我们也不能保证我们能够在当前预期的时间范围内进行任何所需的修改，或者这些修改如果做出，将获得监管部门的批准，或者新流程或修改后的流程将在当前预期的时间范围内由任何第三方合同供应商成功实施或转移到任何第三方合同供应商。这些可能需要更多的研究，并可能推迟我们的临床试验和/或商业化。

我们希望依靠第三方制造商或第三方战略合作伙伴为我们的战略合作伙伴或我们获得营销批准的任何候选产品提供商业供应。我们可能无法与第三方制造商建立任何其他协议，或以可接受的条款这样做。即使我们能够在可接受的条件下与第三方制造商达成协议，这些第三方制造商生产用于商业化的药品的经验也可能有限，依赖第三方制造商提供我们的产品可能会使我们面临各种风险，包括：

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第三方制造商可能无法遵守当前良好的制造实践，或cGMP，或美国以外的类似监管要求。虽然我们没有对第三方制造商遵守这些法规和标准的日常控制，但我们有责任确保这些法规和标准的遵守。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都会对我们候选产品的供应和我们的业务产生重大不利影响。如果第三方制造商的工厂未通过审批前检查，或不具有FDA或类似的外国监管机构可接受的cGMP合规状态，我们的候选产品将不会获得批准。

此外，制造和管理我们的候选产品的过程非常复杂，并且受到严格监管。由于这些复杂性，我们的制造和供应成本可能比更传统的制造工艺更高，制造工艺更不可靠，更难复制。

我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们的分销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者我们候选产品的商业化，造成额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

我们目前和预期的未来对其他候选产品生产的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的营销批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

如果未来的任何第三方合作伙伴未能成功地将为我们的候选治疗产品开发的诊断或监测分析商业化，可能会损害我们将这些候选产品商业化的能力。

我们不打算在内部开发诊断或监测化验或化验。因此，我们依赖于我们的第三方战略合作伙伴的努力，以成功地将任何所需的Assay商业化。我们的战略合作伙伴：

如果与我们的候选治疗产品一起使用所需的Assay未能获得市场接受，我们从这些候选治疗产品的销售中获得收入的能力可能会受到损害。如果我们的战略合作伙伴未能开发和商业化这些化验结果，可能会对我们候选治疗产品的开发或商业化产生不利影响并延迟其商业化。

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我们可能无法成功地找到战略合作伙伴来继续开发我们的某些候选产品或将其商业化。

由于开发候选产品所需的资金成本或制造限制，我们可能会寻求发展战略合作伙伴关系来开发我们的某些候选产品。我们还已经并预计将在未来达成合作协议，将pegzilarginase在美国以外的地区商业化，包括通过我们与ImMedica的许可协议。我们可能无法成功地为我们的候选产品建立这样的战略合作伙伴关系或其他替代安排，因为我们的研发渠道可能不足，我们的候选产品可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，或者第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性和有效性所需的潜力。此外，根据现有的合作或许可和开发协议，我们可能会受到限制，无法与潜在的战略合作伙伴签订未来的协议。我们不能肯定，在战略交易或许可证之后，我们将获得经济利益，从而证明这种交易是合理的。

如果我们不能及时、以可接受的条款或根本不能与合适的战略合作伙伴达成协议，我们可能不得不减少候选产品的开发，减少或推迟其开发计划，推迟其潜在的商业化，缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己为开发或商业化活动提供资金，或者我们现有或未来的合作伙伴无法根据我们的安排为他们的开发或商业化活动提供足够的资金，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能不是我们可以接受的条款或根本无法获得的。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来进行必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性和不利的影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或我们挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的许多员工以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，即这些员工或我们使用或披露了任何此类员工前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。我们和他们的转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。

如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。

与政府监管相关的风险

如果在美国或外国司法管辖区延迟获得所需的监管批准，或我们无法获得所需的监管批准，我们将无法将我们的候选产品商业化，我们的创收能力将受到严重损害。

在商业化之前，我们的候选产品必须根据美国的BLA获得FDA的批准，根据MAA获得EMA的批准，以及美国以外的其他类似监管机构的批准。无论是在美国还是在国际上，获得营销批准的过程都是昂贵的，如果真的获得了批准，也需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。在欧洲或其他非美国司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或我们的第三方战略合作伙伴可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。

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FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。此外，英国退欧的实施可能会扰乱欧洲任何授权前和授权后的临床试验基础设施和监管框架的运行，如下所述。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场上将我们的候选产品商业化所需的批准。

未能获得候选产品的营销批准将阻止我们将候选产品商业化。我们还没有从任何司法管辖区的监管机构那里获得销售我们的任何候选产品的批准。我们在提交和支持获得市场批准所需的应用程序方面经验有限，预计将依赖第三方CRO在这一过程中帮助我们。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的非临床和临床数据和支持信息，以确定每个治疗适应症的安全性和有效性。要获得上市批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业用途。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的非临床、临床或其他研究。此外，对从非临床和临床试验获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，也可能导致申请的延迟或阻止批准。

我们候选产品的审批可能会因多种原因而延迟或被拒绝，包括以下原因：

治疗癌症的新产品通常最初只适用于对现有治疗没有反应或复发的患者。如果我们的任何候选产品获得了癌症或其他适应症的上市批准，批准的标签可能会以这种或类似的方式限制我们候选产品的使用，这可能会限制该产品的销售。此外，我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

此外，英国退出欧盟的实施可能会对欧洲目前的监管框架造成干扰和不确定性。英国脱欧导致EMA从英国迁至荷兰。在英国，这一过渡可能会导致EMA和MHRA之间的行政和医学科学联系中断。随着联合王国脱离欧盟，它不再自动遵守《欧洲药品指令》所适用的临床疗效、安全性和化学控制以及制造标准。根据集中的EMA程序提交的营销授权申请将不再自动在英国进行授权验证，英国进行的收益-风险评估可能与EMA的结论不一致。累积效应

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对监管框架的破坏可能会大大增加产品在欧洲联盟和/或联合王国的销售授权和商业化的开发准备时间。鉴于目前缺乏有关英国退欧过渡的细节和解决方案，我们无法自信地预测这种扰乱对欧洲监管框架的影响，以及这可能如何推迟或损害任何潜在的监管审批、我们任何候选产品的商业化以及我们创造潜在收入的能力。如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得我们候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。

FDA的任何快速通道认证，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经从FDA获得了用于治疗同型半胱氨酸尿症的产品候选pegtarviliase和用于治疗精氨酸酶1缺乏继发的高精氨酸血症的产品候选pegzilarginase的Fast Track称号，并可能为我们的部分或全部其他候选产品寻求这样的称号。如果一种药物或生物制剂打算用于治疗严重或危及生命的疾病，而该药物或生物制剂显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则该药物或生物制剂赞助商可以申请FDA快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号。即使我们相信某一特定的候选产品有资格获得这一认证，我们也不能向您保证FDA会决定批准该认证。即使我们已经获得了用于治疗同型半胱氨酸尿症的pegtarviliase和用于治疗继发于精氨酸酶1缺乏的高精氨酸血症的pegtarviliase的Fast Track称号，并且即使我们在未来获得了其他候选产品或适应症的Fast Track称号，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。许多获得快车道指定的药物或生物制品都未能获得批准。

FDA可能会考虑通过使用加速审批程序来批准我们的产品，但这种机制可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程。即使我们在加速审批计划下获得了FDA的批准，如果我们的验证性上市后试验没有证实临床益处，或者如果我们没有遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤回批准。

根据FDA的加速审批计划，FDA可以批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物或生物制剂，该药物或生物制剂为患者提供比现有治疗方案更有意义的治疗益处，其依据是合理地可能预测临床益处的替代终点，或者被认为可以预测临床益处但本身不是临床益处的衡量标准的临床终点，或者是可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的生物标志物，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可获得性或缺乏。FDA根据是否接受拟议的替代物或中间临床终点来决定是否接受该终点的科学支持。证明一种药物对代用或中间临床终点的影响的研究必须按照FDC法案的要求进行充分和良好的控制。

如果FDA在审查任何候选产品的申请时考虑加速批准，FDA可能会认定没有足够的理由支持我们的替代终点合理地预测患者的临床益处。

对于获得加速批准的药物或生物制品，通常需要在上市后进行控制良好、动力充足的足够持续时间的验证性试验，以描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。这些验证性试验必须在尽职调查的情况下完成，FDA可以要求在提交BLA时设计、启动和/或完全纳入试验。此外，在下列情况下，FDA可能会撤回对我们的候选产品或在加速审批路径下批准的适应症的批准：

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最近，加速审批途径在FDA内部和国会都受到了审查。FDA更加重视确保尽职尽责地进行验证性研究，并最终确保此类研究确认批准产品的益处，国会也考虑了对加速审批途径进行改变的各种提议。最近颁布了《食品和药物综合改革法案》(FDORA)，其中包括与加速审批途径有关的条款。根据FDORA，FDA被授权要求在批准之前或在批准后的特定时间段内进行批准后研究。FDORA还要求FDA规定任何必要的批准后研究的条件，其中可能包括里程碑，如研究完成的目标日期，并要求赞助商提交所需批准后研究的进度报告，以及FDA要求的任何条件，不迟于批准后180天，不低于研究完成或终止后每180天的频率。FDORA使FDA能够对未能尽职进行所需的批准后研究，包括未能满足FDA规定的任何要求条件或未能及时提交报告的行为提起刑事诉讼。

FDA指定的突破性疗法，即使被授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经从FDA获得了用于治疗精氨酸酶1缺乏症的候选产品pegzilarginase的突破疗法称号，并可能为我们的部分或全部候选产品寻求这样的称号，包括pegtarviliase。突破性疗法被定义为一种药物或生物疗法，旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物或生物疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出相对于现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物或生物制品，FDA和赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的开发途径。

FDA有权将其指定为突破性疗法。因此，即使我们认为，在完成早期临床试验后，我们的一种候选产品符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，并决定不进行此类指定。即使我们已经获得了用于治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶的突破性疗法称号，或者即使我们获得了其他候选产品的突破性疗法称号，包括聚乙二醇胺酶，或者未来的适应症，我们可能不会经历比根据FDA传统程序考虑批准的药物或生物制品更快的开发过程、审查或批准，而且这样的称号并不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们获得了用于治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶的突破疗法称号，或者如果我们的一个或多个其他候选产品，包括聚乙二醇胺酶，符合突破疗法，FDA稍后可能会决定这些候选产品不再符合资格条件。

我们可能会为我们的一个或多个其他候选产品寻求优先审查指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会导致更快的监管审查或批准过程。

如果FDA确定一种候选产品提供了治疗严重疾病的方法，并且如果获得批准，该产品将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可以指定该产品候选产品的申请进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。我们可以要求优先审查我们为产品候选提交的任何未来BLA。FDA在是否给予申请优先审查指定方面拥有广泛的自由裁量权，因此即使我们认为特定候选产品的申请有资格获得此类指定，FDA也可能决定不批准。此外，与传统的FDA程序相比，优先审查指定并不一定会加快监管审查或批准过程，也不会赋予批准方面的任何优势。接受FDA的优先审查并不能保证在六个月的审查周期内获得批准，或者根本不能。

我们获得上市批准的任何候选产品都将受到广泛的审批后营销监管要求的约束，并可能受到审批后营销限制、要求或退出市场的约束，如果我们未能遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。

我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其测试、制造、记录保存、标签、存储、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和其他监管机构的全面监管。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、cGMP、与以下方面相关的要求

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记录和文件的制造、质量控制、质量保证和相应维护，包括FDA和其他监管机构的定期检查、关于向医生分发样本的要求和记录保存。

FDA密切监管药品和生物制品的批准后营销和促销，以确保药品和生物制品仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定进行销售。FDA对制造商使用其产品的沟通施加了严格的限制，如果我们宣传我们的候选产品超出了他们批准的适应症，我们可能会受到标签外宣传的执法行动。违反与推广处方药有关的FDC法案可能会导致调查，指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

FDA还可能要求进行昂贵的批准后市场研究或临床试验和监测，以监测任何批准的产品的安全性或有效性。特别是，我们的某些候选产品如果获得批准，预计将长期服用，因此可能需要在监管部门批准后对我们的患者进行后续研究和密切监测，以建立对潜在不良反应的更广泛、更长期的了解，而不是临床研究。这些研究可能既昂贵又耗时，并可能揭示在我们的治疗产品上市后使用我们的治疗产品的患者的副作用或其他有害影响，这可能导致我们的药物受到限制或退出市场。或者，我们可能无法进行这样的额外临床试验，这可能会迫使我们放弃开发某些候选产品或将其商业化的努力。即使没有要求或要求进行批准后研究，在我们的产品获得批准并上市后，随着时间的推移，可能会出现需要更改产品标签或要求将产品从市场上撤回的安全问题，这将导致我们的收入下降。如果我们未能遵守任何此类审批后的监管要求，我们产品的审批可能会被撤回，产品销售可能会暂停。我们可能无法重新获得合规，或者我们可能只有在漫长的延迟、巨额费用、收入损失和我们的声誉受损后才能重新获得合规。

此外，后来发现我们的候选产品、制造商或制造工艺出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：

不遵守欧洲关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品有关的要求，也可能导致重大经济处罚。同样，不遵守欧洲和美国某些国家关于保护个人信息的要求也可能导致重大处罚和制裁。

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我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。适用于美国联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。其他州要求报告定价信息，包括价格上涨。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将候选产品排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。

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在美国，2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)改变了联邦医疗保险覆盖和支付药品的方式。该立法扩大了老年人购买药品的医疗保险覆盖范围，并引入了一种基于医生管理的药品平均销售价格的新报销方法。此外，这项立法为限制任何治疗类别将涵盖的药物数量提供了权力。降低成本的举措和这项立法的其他条款可能会降低我们为任何经批准的候选产品所获得的覆盖范围和价格。虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的报销费率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，MMA导致的任何偿还减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，简称ACA)是一部全面的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。除其他事项外，ACA还扩大了医疗补助药品退税计划下制造商的退税责任，并向生产或进口某些品牌处方药产品的公司征收巨额不可抵扣的年费。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少高达2%。这些减税措施于2013年生效，由于随后对法规进行了立法修订，这些减税措施将一直有效到2031年，但根据各种新冠肺炎救济立法实施的临时暂停和减税除外，直至2022年6月30日，除非国会采取额外行动。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的4%不等。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。2017年1月20日，根据ACA拥有权力和责任的联邦机构被指示放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA的任何条款，这些条款会给各州带来财政负担，或者给个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担。最近，减税和就业法案签署成为法律，取消了ACA的某些要求，包括个人强制要求。2021年6月17日，美国最高法院裁定，原告没有资格质疑个人授权的合宪性。目前尚不清楚ACA是否会面临更多挑战。另外，在……上面 2021年1月28日，美国总裁发布行政命令，启动特殊招生计划eRod从2月开始尿酸2021年5月15日至2021年5月15日，用于获得医疗保险覆盖率通过ACA市场。该行政命令还指示某些政府机构审查一项发送重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查M边ICAID示范项目和豁免方案，包括工作要求，以及创建通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围的不必要障碍。目前还不确定其他此类诉讼如何 或者美国的医疗保健措施ADM监管将影响ACA和我们的业务。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准产品的价格构成额外的下行压力。例如，2021年9月9日，拜登政府公布了一份范围广泛的政策建议清单，以降低处方药价格，包括允许联邦医疗保险谈判价格和抑制价格上涨，以及支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药以及提高价格透明度的市场变化。这些举措最近达到了顶峰，于2022年8月颁布了《降低通货膨胀法案》(IRA)，其中将允许美国卫生与公众服务部(HHS)就CMS根据联邦医疗保险B部分和D部分报销的某些药物和生物制品的销售价格进行谈判，尽管这将仅适用于批准至少7年(生物制品为11年)的高支出单源药物。谈判价格将于2026年首次生效，并将以法定最高价格为上限。从2023年10月开始，爱尔兰共和军还将惩罚那些以高于通货膨胀率的速度提高联邦医疗保险B部分和D部分药物价格的制药商。此外，从2025年开始，该法律通过大幅降低受益人的最高自付成本，并要求制造商通过新设立的制造商折扣计划，补贴D部分参与者品牌药物处方成本的10%，低于自付最高限额，一旦达到自付最高限额，则要求制造商补贴20%，从而消除了联邦医疗保险D部分下的“甜甜圈洞”。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长通过指导而不是监管来实施其中的许多规定, 在最初的几年里。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款。爱尔兰共和军还将为在ACA市场购买医疗保险的个人提供增强的补贴，直至2025年。这些规定将从2023年开始逐步生效，尽管它们可能会受到法律挑战。这个

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实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们的候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的影响。

全面的税改法案可能会增加我们孤儿药物项目的税收负担，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。

新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。此外，现有的税收法律、法规、规则、法规或条例可能被解释、更改、修改或适用于我们。例如，2017年的减税和就业法案等将孤儿药物抵免从合格支出的50%降至25%。当我们盈利时，税收抵免的减少可能会导致我们的孤儿药物项目的联邦所得税负担增加。2020年3月27日，颁布了冠状病毒援助、救济和经济安全法案，并修改了2017年减税和就业法案的某些部分，包括关于净营业亏损的结转。未来公司税率、与实现递延税项净资产相关的规则以及其他税收法规的变化可能会对我们递延税项资产的价值产生实质性影响，可能会导致重大的一次性费用，并可能增加我们未来在美国的税费。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的技术和候选产品获得并维护知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的技术和产品候选，我们成功将我们的技术和候选产品商业化的能力可能会受到损害。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权。

特别是，我们的成功在很大程度上取决于我们的能力，以及我们的许可人在美国和其他国家/地区就我们的专有技术和候选产品(包括我们或第三方战略合作伙伴开发的任何诊断程序)获得和维护专利保护的能力。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的新技术和候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位，并依赖我们的许可人为我们获得许可的知识产权获得专利保护。我们的专利组合包括我们拥有或独家许可的德克萨斯大学奥斯汀分校的专利和专利申请。这一专利组合包括已颁发的专利和正在申请的专利申请，涉及物质的组合物和使用方法。

专利诉讼过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时或在所有司法管辖区提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请。我们可以选择不为某些创新寻求专利保护，也可以选择不在某些司法管辖区寻求专利保护，并且根据某些司法管辖区的法律，专利或其他知识产权可能无法获得或范围受到限制。在获得专利保护之前，我们也可能无法识别我们发现的可申请专利的方面以及非临床和临床开发成果。此外，与我们的专利和知识产权有关的风险也适用于我们从第三方授权的知识产权。在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。我们也可能需要许可人的合作来执行许可的专利权，而这种合作可能不会被提供。因此，这些专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和强制执行，我们获得许可的权利可能会减少或取消。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。美国专利商标局(U.S.Patent and Trademark Office，简称PTO)尚未就生物技术专利中允许的权利要求的广度制定一致的政策。此外，外国司法管辖区的法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现和专利申请

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在美国和其他司法管辖区，通常在申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们不能确切地知道我们是第一个在我们拥有的或许可的专利或正在申请的专利申请中提出权利要求的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的人，我们也不能知道我们授权专利的人是第一个提出权利要求的发明还是第一个提交专利申请的人。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或候选产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，在起诉任何专利申请期间，任何基于申请的专利的颁发可能取决于我们是否有能力生成额外的非临床或临床数据，以支持我们提议的权利要求的专利性。我们可能无法及时生成这样的数据，让美国PTO满意，或者根本不能。

此外，我们可能受到第三方向美国专利办公室或外国司法管辖区的专利局提交现有技术的第三方预发行的约束，或者参与反对、派生、重新审查、各方之间的审查、授予后审查或干扰程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化候选产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

即使我们拥有和许可的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或候选产品来绕过我们拥有或许可的专利。

专利的颁发，虽然根据法律被认为是有效的，但对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致排他性丧失，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用相似或相同的候选技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们候选技术和产品的专利保护期限。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是专利家族中第一次非临时申请后20年。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。

如果我们不能充分保护我们的知识产权，可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

定期维护费、续期费、年金费以及与专利和/或申请有关的各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利办公室和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师来支付这些费用。美国专利办公室和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在某些情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来纠正。但是，我们也依赖许可方对我们授权的专利和专利申请进行此类付款。此外，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况将对我们的业务产生实质性的不利影响。

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第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们以及我们的合作伙伴开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和制药行业，有相当多的知识产权诉讼。我们可能会成为未来与我们的候选产品和技术有关的知识产权对抗诉讼或诉讼的一方或受到威胁，包括在美国专利商标局和其他司法管辖区类似机构的干扰或派生诉讼。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。我们还可以在法院或专利局提起诉讼，寻求就第三方拥有的专利的有效性或范围作出决定。

我们也有可能未能确定相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的某些申请，在专利发布之前将不会在美国境外提交，但仍将保密。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定可能与我们的产品候选和技术相关的所有第三方专利权，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或可能识别潜在利益的未决专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能提出与我们的技术相关的索赔的可能性。此外，我们可能不知道当前或未来候选产品的制造、销售或使用将侵犯一个或多个已颁发的专利，或者我们可能错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或未被我们的活动侵犯的结论。此外，已公布的未决专利申请可以在受到某些限制的情况下，在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的产品或我们产品的使用。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发和营销我们的候选产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。我们可能会被迫停止将侵权技术或产品商业化，包括通过法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息或商业秘密，或者我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了前雇主或其他雇主的所谓商业秘密。

我们的许多员工、独立承包商和顾问，包括我们的高级管理层，以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。此外，我们的许多顾问目前受雇于其他生物技术或制药公司，可能对这些第三方负有相互冲突的义务。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用第三方的专有信息或技术诀窍，并且不为我们执行与他们对另一个雇主或任何其他实体的义务相冲突的工作，但我们可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意或以其他方式不当使用或泄露了前雇主或其他第三方的机密信息，包括商业秘密或其他专有信息。我们还可能会受到员工、顾问、顾问或独立承包商为我们执行的工作与此人对第三方(如雇主)的义务相冲突的索赔的约束，因此，第三方对为我们执行的工作产生的知识产权拥有所有权利益。我们不知道有任何与这些问题有关的威胁或未决索赔，但在未来，可能需要通过诉讼来抗辩此类索赔。

此外，虽然我们的政策是要求我们的员工、可能参与知识产权开发的独立承包商和顾问签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法及时与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方达成此类协议。即使及时获得，这些协议也可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。

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如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的人员或知识产权，如宝贵知识产权的专有权或使用权。因此，我们也可能选择签订许可协议，以解决专利侵权索赔或在诉讼前解决纠纷，任何此类许可协议都可能要求我们支付版税和其他可能高额的费用。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

第三方非法分销和销售我们产品的假冒版本或被盗产品可能会对我们的声誉和业务产生负面影响。

第三方可能会非法分发和销售不符合我们严格的制造和测试标准的我们批准的产品的假冒或不合适版本。接受假冒或不合适药物的患者可能面临一系列危险的健康后果。我们的声誉和业务可能会因为以我们的品牌销售的假冒或不合适的药品而受到损害。此外，仓库、工厂或运输途中的库存被盗，储存不当，并通过未经授权的渠道销售，可能会对患者安全、我们的声誉和我们的业务造成不利影响。

任何与侵犯知识产权有关的诉讼都是为我们辩护或执行我们的权利所必需的，这些诉讼既昂贵又耗时，而且可能不会成功。

由于我们行业的竞争非常激烈，竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们颁发的专利、我们许可方的专利或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对被认为侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，其中包括指控我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，当事人有许多理由可以断言专利的无效或不可强制执行，法院可以裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，狭隘地解释该专利的权利要求或以我们的专利不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。诉讼是不确定的，我们无法预测我们是否会在任何此类诉讼中获胜。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政、管理或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政、管理和其他资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，由于与知识产权诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。

知识产权纠纷可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和/或管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。在某些情况下，我们可能会选择不对那些侵犯我们专利或未经授权使用专利的公司提起诉讼，因为监控这些活动需要相关的费用和时间。如果我们不能成功地保护或执行我们的知识产权，我们的竞争地位可能会受到影响，这可能会损害我们的运营结果。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内获得或维护我们的开发流程所需的权利。

目前，我们拥有开发我们候选产品的知识产权，包括我们拥有或独家许可的德克萨斯大学奥斯汀分校的专利和专利申请。由于我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些专有权的能力。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在采取许可或收购的战略。

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我们可能认为有吸引力的第三方知识产权。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。

如果我们不能阻止我们的商业秘密和其他专有信息的泄露，我们的技术和候选产品的价值可能会大幅下降。

我们依赖商业秘密保护来保护我们在专有技术和不可申请专利或难以获得或执行专利的过程中的利益。我们可能无法充分保护我们的商业秘密。我们有一项政策，要求我们的顾问、顾问和战略合作伙伴签订保密协议，我们的员工签订发明、保密和竞业禁止协议。然而，我们不能保证我们已经与所有接触到我们的商业秘密、专有技术或其他专有信息的各方达成了适当的协议，或者这些协议将在任何未经授权使用或披露信息的情况下对我们的商业秘密、专有技术或其他专有信息提供有意义的保护。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。即使我们成功地起诉了这类索赔，所判给的任何补救措施也可能不足以完全补偿我们的不当披露或挪用。此外，尽管我们试图通过维护我们场所的实体安全以及我们信息技术系统的实体和电子安全来维护我们的数据、商业秘密和专有技术的完整性和保密性，但我们的商业秘密、专有技术或其他专有信息也可能因此类系统被入侵而被第三方获取。

任何向公共领域或第三方披露机密信息都可能使我们的竞争对手了解我们的商业秘密，并将这些信息用于与我们竞争。此外，其他人可能独立发现或开发我们的商业秘密和专有信息或实质上同等的技术，或可能围绕我们的知识产权进行设计。任何强制执行我们权利的行动都可能既耗时又昂贵，最终可能不会成功，或者可能导致没有商业价值的补救措施。这些风险在外国更加突出，在这些国家，法律或执法实践可能不会像在美国或欧洲那样完全保护所有权。任何未经授权披露我们的商业秘密或机密信息都可能损害我们的竞争地位。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各地为我们所有候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的专利权可能没有美国那么广泛。在某些国家，特别是发展中国家，对可专利性的要求可能不同。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。

作为普通诉讼和维护活动的一部分，我们决定是否在美国以外以及在哪些国家寻求专利保护。这也适用于我们从第三方获得或授权的专利。在某些情况下，这意味着我们，或我们感兴趣的前辈或我们投资组合中的专利许可人，已经为我们的产品候选专利在有限的几个国家/地区寻求专利保护。竞争对手可以在我们没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以向我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区出口其他侵权产品。这些产品可能会在我们没有任何已授权专利的司法管辖区与我们的产品竞争，即使在我们拥有或能够获得已授权专利的司法管辖区，我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。, 可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请可能面临不颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。

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此外，某些国家有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。在这些国家，如果我们的专利被侵犯，或者如果我们被迫将我们的专利授权给第三方，我们可能会获得有限的补救措施，这可能会大幅降低这些专利的价值。此外，外国司法管辖区可能会进行专利法改革，这可能会增加围绕我们的专利申请的起诉以及在这些外国司法管辖区执行或保护我们发布的专利的不确定性和成本。这可能会限制我们潜在的收入机会。

因此，我们在世界各地获取、登记和执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得显著的商业优势。此外，最终必须在逐个国家的基础上寻求专利保护，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择不在某些国家寻求专利保护，我们也不会在这些国家享受专利保护的好处。

如果我们违反了许可使用、开发和商业化我们的候选产品或来自第三方的技术的任何协议，或者在某些情况下，我们未能在特定的开发截止日期前完成，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们是许可协议的一方，根据这些协议，我们被授予对我们的业务重要的知识产权权利，我们预计我们未来可能需要签订额外的许可协议。

2013年12月，我们的全资子公司AECase，Inc.和AEMase，Inc.分别与德克萨斯大学奥斯汀分校签订了一项独家的全球许可协议，包括授予德克萨斯大学奥斯汀分校拥有的与我们的项目考生的胱氨酸酶和甲硫氨酸酶相关的某些知识产权。2017年1月，我们与德克萨斯大学奥斯汀分校签订了修订和重新签署的专利许可协议或重新签署的许可协议，合并了两项许可协议，修改了某些义务，并向我们许可了额外的专利申请和发明披露。重新发布的许可证分别于2017年8月、2017年12月和2018年12月进行了修改，以修改勤奋里程碑并许可其他专利申请，包括我们在pegtarviliase和cystinuria计划下的计划候选者。根据重新签署的许可证获得许可的知识产权包括在美国政府支持下做出的发明。因此，根据适用的资助协议和适用的法律，美国政府对此类发明拥有某些权利。此外，我们还必须遵守一项要求，即在美国销售或使用的适用专利所涵盖的产品必须在美国大量生产，除非事先获得美国政府的书面豁免。重新签署的许可证规定，我们有义务在实现某些里程碑时，在许可证的整个生命周期内定期支付某些款项。德克萨斯大学奥斯汀分校在某些情况下可能会终止重新颁发的许可证，包括我们在通知后30或60天内未纠正的违规行为(取决于违规类型), 或者，如果我们或我们的任何关联公司或从属被许可人参与任何挑战许可专利权的诉讼(除非对于从属被许可人，我们终止适用的从属许可)。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。我们可能签订的任何其他许可或其他知识产权协议可能会将各种勤勉、里程碑付款、使用费和其他义务强加给我们。如果我们与许可方之间发生纠纷，或如果我们未能履行当前或未来知识产权协议规定的义务，有可能使我们的交易对手有权终止这些协议，我们可能无法开发、制造或营销协议涵盖的任何产品，或面临协议规定的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。

失去我们当前的任何一个许可证，或我们未来可能获得的任何其他许可证，可能会阻止或削弱我们成功开发和商业化受影响的候选产品的能力，从而对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成实质性损害。

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，为我们的竞争对手或潜在竞争对手提供进入壁垒，或使我们能够保持竞争优势。此外，如果第三方拥有知识产权

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如果我们的知识产权涉及我们的技术或产品候选者的实践，我们可能无法充分行使我们的知识产权或从我们的知识产权中提取价值。以下示例是说明性的：

这些事件中的任何一个都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力，而最近的专利立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本。

与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外，美国最近还颁布了专利改革立法。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这还造成了对一旦获得专利的价值的更大不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力。

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》和类似的法律获得专利期限的延长，从而没有延长我们的候选产品的营销独家期限，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节(如果有)，涵盖每种此类批准产品或其使用的一项美国专利可能有资格获得最长五年的专利期恢复。专利期限延长允许每个FDA批准的产品最多延长一项专利。如果我们的候选产品获得监管部门的批准(如果有的话)，在某些国家/地区也可以延长专利期限。然而，我们可能不会在美国或任何其他国家/地区获得延长专利期的许可，例如，由于未能在适用的最后期限内申请、未能在相关专利到期前申请或未能满足适用的要求。此外，政府当局提供的延期期限以及在任何此类延期期间的专利保护范围可能比我们要求的要短。此外，如果我们希望延长的专利由另一方拥有并授权给我们，我们可能需要获得许可方的批准和合作才能请求延长。

如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限或范围比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的产品的期限将缩短，我们的

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在我们的专利到期后，竞争对手可能会获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。

我们还没有在我们所有的潜在市场注册我们的商标，如果不能获得这些注册，可能会对我们的业务产生不利影响。

我们试图根据商标法保护我们的药品开发、服务和产品。然而，我们的商标申请可能不被允许注册，注册商标可能不会得到维护或强制执行。在商标注册过程中，我们可能会收到拒绝。尽管我们有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。如果我们没有为我们的商标获得注册，我们在针对第三方执行这些注册时可能会遇到比其他情况下更大的困难。

第三方可能会对我们提起商标侵权诉讼，这可能会导致巨额成本和重大延误。

随着我们活动的增长，我们可能会受到越来越多的诉讼，这些诉讼在制药行业中很常见，因为我们被指控侵犯或其他被指控的侵犯商标行为。任何侵权指控，无论有没有正当理由，都可能耗时、代价高昂，而且很难辩护。此外，知识产权诉讼或索赔可能要求我们重新设计与我们的包装相关的包装和广告材料，这可能会导致大量成本和材料延迟。

与员工事务相关的风险、管理增长以及与我们业务相关的其他风险

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，运营历史有限，截至2022年12月31日，我们拥有69名员工。我们高度依赖我们的高管以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研发、临床和业务发展专业知识。我们的任何管理团队成员都可以随时终止他们在我们公司的工作。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

招聘和留住合格的科学、临床、制造以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、促进监管批准和产品候选商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。

此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，如我们的科学顾问委员会，帮助我们制定我们的发现和非临床及临床开发和商业化战略。我们的顾问和顾问，包括我们科学顾问委员会的成员，可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体的咨询或咨询合同做出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险，包括故意未能(I)遵守FDA的法规或类似的非美国监管机构的类似法规，(Ii)向FDA或类似的非美国监管机构提供准确的信息，(Iii)遵守我们制定的制造标准，(Iv)遵守《反海外腐败法》以及联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及类似的

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(V)向我们准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律、标准或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化.

由于在临床试验中测试我们的候选产品，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床试验、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们的产品责任保险单也可能有各种排除，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

根据修订后的《1986年国税法》第382条，如果一家公司经历了一次“所有权变更”，通常被定义为在三年内其股权所有权发生了超过50%的变化(按价值计算)，那么该公司使用变更前净营业亏损结转或NOL以及其他变更前税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后收入或税项的能力可能是有限的。我们可能已经触发了“所有权变更”限制。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化(其中一些不是我们所能控制的)。因此，如果我们赚取净应纳税所得额，我们使用变动前NOL和其他变动前税收属性来抵销美国联邦应税收入或税款的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。我们的NOL和其他

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在我们于2015年从特拉华州有限责任公司转换为特拉华州公司之前产生的税收属性也可能受到单独退税限制年规则的限制，这可能会增加我们的美国联邦税收负担。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。

与我们普通股相关的风险

如果我们的高管、董事和主要股东选择共同行动，他们可能继续有能力控制提交给股东批准的所有事项。

我们有一个集中的股东基础，我们的高管和董事，再加上我们所知的股东，他们每人拥有我们已发行普通股的5%以上，截至2022年12月31日，他们实益拥有相当数量的我们的股本。因此，如果这些股东选择共同行动，他们可能能够控制提交给我们股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择一起行动，他们可能会控制董事的选举和对我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售的批准。所有权控制的这种集中可能：

未能根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条实现并保持对财务报告的有效内部控制，可能会对我们的业务和股票价格产生重大不利影响。

根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条或《萨班斯-奥克斯利法案》，我们必须由管理层提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一个非加速申报机构，我们将不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告的内部控制的证明报告。财务报告的内部控制是一个旨在根据美国公认的会计原则对财务报告的可靠性和财务报表的编制提供合理保证的过程。我们可能会遇到问题或延迟实施任何必要的变化，以对我们的财务报告内部控制做出有利的评估。如果我们不能有利地评估我们对财务报告的内部控制的有效性，或者如果我们的独立注册会计师事务所在需要时无法提供关于我们的内部控制的无保留的证明报告，投资者可能会对我们的财务信息失去信心，我们的普通股价格可能会下跌。

此外，如果存在任何重大弱点或重大缺陷，管理层将需要投入大量时间和大量费用来补救任何此类重大弱点或重大缺陷，而管理层可能无法及时补救任何此类重大弱点或重大缺陷。我们对财务报告的内部控制存在任何重大缺陷也可能导致我们的财务报表出现错误，要求我们重述财务报表，导致我们无法履行报告义务，并导致股东对我们报告的财务信息失去信心，所有这些都可能对我们产生重大和不利影响。

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使对我们公司的收购变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

公司注册证书和公司章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

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此外，我们受《特拉华州一般公司法》第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

在某些情况下，我们的宪章文件或特拉华州法律中的任何这些条款都可能压低我们普通股的市场价格。

我们修订和重述的公司注册证书指定特拉华州衡平法院为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，我们修订和重述的章程将美国联邦法院指定为根据证券法提起的诉讼的独家论坛，其中每一项都可能限制我们的股东获得有利的司法论坛处理与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或代理人的纠纷。

本公司经修订及重述的公司注册证书规定，除非吾等以书面形式同意另一法院，否则特拉华州衡平法院将是代表吾等提起的任何衍生诉讼或法律程序、任何声称违反吾等任何董事、高级管理人员、雇员或代理人对吾等或本公司股东所负受托责任的申索的任何诉讼、任何声称根据DGCL、我们经修订及重述的公司注册证书或经修订及重述的附例的任何规定而产生的任何诉讼、或任何声称受内部事务原则管辖的任何诉讼的唯一及排他性法院。在每一案件中，衡平法院对被指名为被告的不可或缺的当事人具有属人管辖权，并且该申索不属于衡平法院以外的法院或法院的专属管辖权，或衡平法院对其没有标的物管辖权。任何人士购买或以其他方式取得本公司股本中任何股份的任何权益，应被视为已知悉并同意本公司经修订及重述的公司注册证书的这项规定。

我们重述的附例规定，在法律允许的最大范围内，美利坚合众国的联邦地区法院将成为解决根据《证券法》(联邦论坛的一项规定)提出的诉因的任何投诉的独家论坛。我们决定通过联邦论坛的一项规定之前，特拉华州最高法院裁定，根据特拉华州的法律，这些规定在事实上是有效的。虽然不能保证联邦或州法院将遵循特拉华州最高法院的判决，或决定在特定案件中执行联邦论坛条款，但联邦论坛条款的应用意味着，我们的股东为执行证券法所产生的任何义务或责任而提起的诉讼必须向联邦法院提起，而不能向州法院提起。

这些法院条款的选择可能会限制我们的股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或代理发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员、员工和代理的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。向指定法院提出索赔的股东在提出任何此类索赔时可能面临额外的诉讼费用。指定的法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，这些判决或结果可能比我们的股东更有利。或者，如果法院发现我们的治理文件中的这些条款不适用于一种或多种特定类型的诉讼或法律程序，或无法强制执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类问题相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

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我们普通股的价格已经并可能大幅波动，这可能会给我们普通股的购买者带来重大损失。

我们的股票价格波动很大。一般的股票市场，特别是规模较小的生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

我们在使用我们的公开和非公开发行的净收益方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用它们。

我们的管理层在运用我们的公开和非公开发行的净收益方面拥有广泛的自由裁量权，您将没有机会作为您投资决策的一部分来评估净收益是否得到适当的使用。我们的管理层可能会以不会改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式来使用我们的公开和非公开发行的净收益。如果我们的管理层未能有效地使用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在它们使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资于我们的公开募股和非公开募股的净收益。

未来我们普通股在公开市场上的销售可能会导致我们普通股的市场价格大幅下降，即使我们的业务表现良好。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格，并使您更难在您认为合适的时间和价格出售您的普通股。

此外，我们还根据证券法登记了普通股，我们可能会根据我们的股权补偿计划发行普通股。

2020年7月，我们提交了一份新的S-3表格搁置登记声明，该声明于2020年7月被美国证券交易委员会宣布生效，用于我们可能发售、发行和出售高达4.0亿美元的普通股、优先股、债务证券、购买普通股、优先股和债务证券的权证、普通股认购权以及全部或部分由这些证券组成的单位；然而，只要我们的非关联公司持有的普通股或公众流通股的总市值低于7500万美元，我们就只能出售总市值不超过我们公众流通股三分之一的证券。如果我们在其他交易中出售普通股、优先股、可转换证券和其他股权证券，根据我们在表格S-3中的搁置登记声明，现有

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投资者可能会被随后的出售大大稀释，新的投资者可能会获得比我们现有股东更高的权利。2021年5月，我们提交了S-3表格的搁置登记声明，美国证券交易委员会宣布于2021年6月8日生效，登记了由667，L.P.，或667，贝克兄弟生命科学，L.P.或生命科学持有的19,020,434股我们的普通股，与667一起，贝克基金，其中包括15,610,328股普通股，可通过行使贝克基金持有的预先出资的认股权证而发行，用于转售或进行登记声明中所述的其他不时处置。

2022年5月，我们根据我们与琼斯交易机构服务有限责任公司(Jones Trading Institution Services LLC，简称Jones Trading)之间的销售协议，在S-3表格的货架登记声明下，进行了我们的普通股在市场上的发行。在销售协议的某些限制和遵守适用法律的情况下，我们有权在销售协议期限内的任何时间向Jones Trading发送配售通知，其期限相当于S-3表格中登记声明的期限，除非我们或Jones Trading根据销售协议的条款提前终止。Jones Trading在发出配售通知后出售的股票数量将根据我们在销售期内普通股的市场价格和我们与Jones Trading设定的限制而波动。由于根据销售协议出售的每股股票价格将在销售期内根据我们普通股的市场价格波动，因此在现阶段无法预测最终发行的股票数量。根据销售协议出售的任何股份的发行将对我们现有的股东产生稀释效应。

此外，在未来，我们可能会发行额外的普通股或其他可转换为普通股的股票或债务证券，用于融资、收购、诉讼和解、员工安排或其他方面，包括在行使我们的预融资认股权证时。任何此类发行都可能导致我们现有股东的大量稀释，并可能导致我们的股票价格下跌。

我们将不会在行使我们的预筹资权证时获得大量或可能获得任何额外资金；然而，任何行使都将增加未来有资格在公开市场转售的股票数量，并导致我们的股东大幅稀释。

截至2022年12月31日，我们已发行预资权证，共购买34,982,640股我们的普通股，其中6,091,062股已行使，28,891,578股目前已发行。每一份预筹资权证可按每股普通股0.0001美元的价格行使，这可以通过无现金行使的方式支付，这意味着持有人在行使时可能不支付现金购买价，而是在行使时获得根据预资金权证中规定的公式确定的普通股净数量。因此，在行使预付资权证时，我们将不会收到大量额外资金，也不可能获得任何额外资金。只要行使这种预先出资的认股权证，将以象征性或不额外的代价发行额外的普通股，这将导致我们普通股的现有持有者大幅稀释，并将增加有资格在公开市场上转售的股票数量。在公开市场上出售大量这类股票可能会对普通股的市场价格产生不利影响，导致我们的股票价格下跌。

我们的预融资权证没有公开市场。

我们在2019年2月、2020年4月和2022年5月发行的预融资权证没有公开交易市场，我们预计市场不会发展。此外，我们不打算申请将预融资权证在任何证券交易所或国家公认的交易系统上市，包括纳斯达克全球市场。如果没有活跃的市场，预筹资权证的流动资金将受到限制，其价值可能会受到不利影响。

此外，每个预先出资认股权证的持有人将无权行使任何预先出资认股权证的任何部分，一旦行使，将导致(I)持有人(及其关联公司)实益拥有的普通股股份总数超过行使后立即发行的普通股股份总数的4.99%，或某些持有人的9.99%，或(Ii)持有人(及其关联公司)实益拥有的我们证券的综合投票权超过4.99%，或某些持有人的9.99%。在行使权力生效后，我们所有当时未偿还的证券的综合投票权。然而，任何持有人可在持有人向吾等发出至少61天的事先通知后，将该百分比增加或减少至任何其他百分比(对于大部分该等认股权证，不超过19.99%)。

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我们是一家“较小的报告公司”，适用于较小的报告公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《交易法》，我们是一家“较小的报告公司”。只要我们仍然是一家规模较小的报告公司，我们就可以并打算依赖于适用于其他非较小报告公司的公众公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

我们可能会继续利用这些豁免，直到我们不再是一家规模较小的报告公司。在以下情况下，我们仍将是一家较小的报告公司：(I)在我们第二财季的最后一个营业日，非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)我们最近一个会计年度的年收入低于1亿美元，并且截至我们第二财季的最后一个工作日，非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元。我们可能会选择利用部分但不是全部这些按比例调整的披露要求。因此，我们向股东提供的信息可能与从其他上市公司获得的信息不同。此外，如果一些投资者因此发现我们的普通股的吸引力下降，我们的普通股的交易市场可能会不那么活跃，这类普通股的市场价格可能会更加波动。

作为一家上市公司，我们的运营成本将继续增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，尤其是现在我们不再是一家新兴的成长型公司，我们产生了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有发生的。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规将继续增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规章制度可能会使我们更难获得和维护董事和高级管理人员责任保险，这反过来可能会使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。

我们正在评估这些规则和条例，不能预测或估计我们可能产生的额外成本金额或此类成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

根据第404条，我们必须由我们的管理层提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告。如上所述，如果我们不再是非加速申报者，我们将被要求按照第404(B)条的要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告的内部控制的证明报告。为了在规定的时间内遵守第404条，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续提供内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场的不利反应，因为我们对合并财务报表的可靠性失去了信心。

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由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此股价上涨(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的市场价格如果有升值，将是您唯一的收益来源。

我们普通股的价格可能达不到在纳斯达克继续上市的要求。如果我们未能重新遵守最低上市要求，我们的普通股将被摘牌。如果我们的普通股退市，我们公开或私下出售股权证券的能力以及我们普通股的流动性可能会受到不利影响。

纳斯达克的持续上市标准要求，除其他事项外，上市公司股票的最低投标价格不得低于1.00美元。如果收盘最低投标价格连续30个交易日以上低于1美元，上市公司将不符合纳斯达克的上市规则，如果在宽限期内没有重新获得合规，将被退市。正如之前在2023年1月18日报道的那样，我们收到了纳斯达克上市资质部门的通知，通知我们，我们普通股的买入价连续30个交易日收盘低于每股1.00美元的最低要求。根据纳斯达克的上市规则，我们获得了180个日历日的宽限期，即到2023年7月12日，以重新遵守投标价格要求。为了重新获得合规，我们普通股的投标价格必须在至少连续10个交易日内以每股至少1.00美元的价格收盘。

如果我们未能在2023年7月12日之前重新获得合规，如果我们选择转移到纳斯达克资本市场，我们可能有资格获得第二个180天合规期，前提是在该日期，我们满足公开持有的股票市值继续上市的要求和所有其他适用的纳斯达克上市要求(最低收盘价要求除外)，并且我们向纳斯达克提供书面通知，说明我们打算在第二合规期内通过进行反向股票拆分(如有必要)来弥补这一不足。宽限期的延长将取决于纳斯达克的酌情决定权，并且不能保证我们会被批准延期。

我们不能保证我们将在宽限期内重新获得合规，或能够在未来保持对纳斯达克上市要求的合规。如果我们不能在宽限期内重新获得合规，或我们有资格获得的任何宽限期的延长，我们的普通股将受到退市和“细价股”规则的约束。从纳斯达克退市可能会对我们通过公开或私下出售股权证券筹集额外资金的能力产生不利影响，将显著影响投资者交易我们证券的能力，并将对我们普通股的价值和流动性产生负面影响。退市还可能带来其他负面结果，包括员工可能失去信心、机构投资者兴趣丧失以及业务发展机会减少。

一般风险因素

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

尽管我们维持着我们认为符合行业规范的工人赔偿保险，以支付我们因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但我们不能向您保证，在这种情况下，这将足以支付我们的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些当前或未来的法律法规可能会损害我们的发现、非临床和临床开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

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我们的信息技术系统，或我们的CRO、第三方供应商、承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞、网络攻击和数据丢失，这可能会损害我们的业务、声誉、财务状况和运营。

网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。尽管采取了安全措施，但我们的信息技术系统以及我们所依赖的战略伙伴和第三方的信息技术系统很容易受到网络攻击、安全漏洞、计算机病毒的破坏、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括网络钓鱼或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传输给非预期的收件人。此外，我们很少或根本无法控制第三方的安全措施和计算机系统，包括我们未来可能合作的任何CRO。虽然我们和据我们所知，我们的第三方战略合作伙伴到目前为止还没有经历过任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件，可能会给我们带来实质性的负面后果，包括我们的运营、我们的战略合作伙伴或我们的制造商或供应商的运营中断、挪用机密商业信息和商业机密、披露公司战略计划，以及导致我们的候选产品开发计划发生重大中断。此外，我们或我们的CRO、第三方供应商或我们可能利用的其他承包商或顾问的成本可能会很高，以缓解网络安全问题、错误、病毒、蠕虫、恶意软件程序和安全漏洞, 虽然我们已经实施了旨在保护我们的数据安全和信息技术系统的安全措施，但我们解决这些问题的努力可能不会成功，这些问题可能会导致意外的系统故障、中断、延迟、服务停止和对我们的业务和竞争地位的其他损害。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，我们可能会在尝试恢复或复制数据时产生大量成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，包括个人信息或健康信息，我们可能会招致责任，或者我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。

此外，如果安全漏洞影响我们的系统或导致未经授权访问、使用或泄露个人信息，我们的声誉可能会受到重大损害。此外，此类违规行为可能需要根据各种联邦、州和国际隐私和安全法律(如适用)通知政府机构、媒体和/或受影响的个人，这些法律包括HIPAA或HITECH及其实施规则和条例，以及联邦贸易委员会颁布的法规和州违规通知法。我们还将面临损失或诉讼的风险，以及根据保护个人信息隐私和安全的法律、法规和合同可能承担的责任。例如，《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)对安全漏洞施加了私人诉权，这可能会导致某种形式的补救措施，包括监管审查、罚款、私人诉权和解以及其他后果。其他州，包括弗吉尼亚州、康涅狄格州、科罗拉多州和犹他州，最近都颁布了与隐私相关的法律，其他许多州的立法正在等待通过。上述事件的财务风险可能无法通过我们可能维持的任何保险进行保险或不能完全覆盖，并且不能保证我们任何合同中的责任限制将是可强制执行的或充分的，或以其他方式保护我们免受上述事件造成的责任或损害。上述任何一项都可能对我们的业务、声誉、经营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们依赖我们的信息技术和基础设施，中断可能会危及与我们的业务或其他个人信息相关的敏感信息或阻止我们访问关键信息，这可能会对我们的业务、声誉、运营结果、财务状况和前景产生不利影响。

我们依赖信息技术系统的高效和不间断运行来管理我们的业务，处理、传输和存储电子和金融信息，并遵守法规、法律和税务要求。我们还依赖我们的信息技术基础设施在我们的人员、承包商、顾问和供应商之间进行通信。系统故障或停机可能会严重影响我们及时执行这些功能的能力，这可能会损害我们开展业务的能力或延迟我们的财务报告，否则可能会危及敏感信息的安全，包括个人信息和健康信息。此外，我们对系统故障、停机或安全漏洞的补救努力可能不会成功。如果我们不分配和有效管理建立和维持适当的技术和网络安全基础设施所需的资源，我们可能会遭受严重的业务中断，包括交易错误、供应链或制造中断、处理效率低下、数据丢失或知识产权或其他专有信息(包括个人信息和健康信息)的丢失或损坏。此外，我们依赖第三方来运营和支持我们的信息技术系统。如果这些提供商未能充分提供合同服务，可能会对我们的业务产生不利影响，进而可能对我们的经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

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我们受到各种严格和不断变化的隐私和数据安全法律、法规和标准以及与数据隐私和安全相关的合同义务的约束，我们实际或被认为未能遵守这些法律、法规和标准可能会损害我们的业务和声誉，并使我们面临巨额罚款和责任。

我们保留了大量敏感信息，包括与我们的临床试验相关的机密业务和患者健康信息，并受管理此类信息的隐私和安全的法律和法规的约束。在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私和数据安全法律法规，包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和州消费者保护法。这些定律中的每一个都会受到不同的解释，并不断演变。例如，适用于域外的欧洲联盟GPDR或GDPR和联合王国一般数据保护条例或联合王国GDPR对个人信息的控制者和处理者提出了几项严格的要求，包括在获得个人同意以处理其个人信息方面的更高标准，关于处理特殊类别的个人信息(如健康信息)和假名(即密钥编码)数据的更多要求，以及将个人信息从欧洲经济区/联合王国/瑞士转移到不被认为有足够数据保护法的国家(例如，尽管美国和欧盟之间积极的条约谈判可能会在2023年改变这一地位)。GDPR还规定，欧洲经济区国家可以制定自己的法律和法规，进一步限制某些个人信息的处理，包括基因数据、生物统计数据和健康数据。必须遵守GDPR和英国GDPR的公司面临着更多的合规义务和风险, 包括更强有力的数据保护要求的监管执行，以及对违规行为可能分别处以高达2000万欧元或1700万英镑(约合2260万美元)的罚款，或违规公司全球年收入的4%，以金额较大者为准。

在美国，除HIPAA外，多个联邦和州监管机构已经或正在考虑通过有关个人信息和数据安全的法律和法规。某些州的法律在个人信息方面可能比联邦、国际或其他州的法律更严格或更广泛，或者提供更大的个人权利，而且这些法律可能彼此不同，所有这些都可能使合规工作复杂化。例如，加州在颁布《加州消费者隐私法》(CCPA)后，在不断演变的消费者隐私法方面仍然是一个关键的州，后来通过《加州隐私权法案》(CPRA)以投票方式对其进行了修订。CPRA于2023年1月生效，将于2023年7月1日开始执行，但要遵守通过新成立的加州隐私保护局(CPPA)颁布的法规。不遵守CCPA和CPRA可能会导致重大的民事处罚、禁令救济或由CPPA和加州总检察长通过其调查权力确定的法定或实际损害赔偿。值得注意的是，类似的消费者隐私法将于2023年在其他州生效，包括弗吉尼亚州消费者数据保护法(2023年1月1日生效)、科罗拉多州隐私法和康涅狄格州数据隐私法(2023年7月1日生效)以及犹他州消费者隐私法(2023年12月31日生效)。遵守这项新的隐私立法可能会导致维护合规的额外成本和资源支出。美国还在讨论一项新的全面的联邦数据隐私法，如果它获得通过，我们将受到该法的约束。

我们不能保证(I)当前或未来的法律不会阻止我们生成或维护个人信息，或(Ii)患者将同意(在必要时)使用他们的个人信息。这两种情况中的任何一种都可能阻止我们进行或发布必要的研发、制造和商业化，这可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

联邦、州和外国政府的要求包括公司有义务向监管机构和/或个人通报我们、我们的供应商、承包商和与我们有特定合同义务保护我们的数据的组织遇到的安全违规或其他类似的可报告事件。此外，不正当地访问、使用或披露我们的数据或第三方的个人信息可能会使我们受到个人或消费者集体诉讼以及美国联邦、州和当地监管实体以及国际监管实体的政府调查和诉讼。遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格且耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则和可能的政府监督。

除了政府监管外，隐私倡导者和行业团体已经并可能在未来不时提出自我监管标准。这些标准和其他行业标准可能在法律上或合同上适用于我们，或者我们可能选择遵守这些标准。如果我们的做法不一致或被视为不符合法律和法规要求，包括法律、法规和标准的变化或新的解释或

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如果我们不遵守现行法律、法规和标准，我们可能会受到审计、询问、举报人投诉、不良媒体报道、调查、丧失出口特权或严厉的刑事或民事制裁，所有这些都可能对我们的业务、经营业绩、声誉和财务状况产生实质性的不利影响。
 

所有这些不断变化的合规和业务要求都带来了巨大的成本，例如与组织变革、实施额外保护技术、培训员工和聘用顾问有关的成本，这些成本可能会随着时间的推移而增加。此外，这些要求可能需要我们修改我们的数据处理做法和政策，分散管理层的注意力或将资源从其他计划和项目中转移出来，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果我们未能或被认为未能遵守与数据隐私和安全有关的任何适用的联邦、州或类似的外国法律和法规，可能会导致我们的声誉受损，以及政府机构或其他第三方的诉讼或诉讼，包括在某些司法管辖区的集体诉讼隐私诉讼，这将使我们面临巨额罚款、制裁、裁决、禁令、惩罚或判决。上述任何一项都可能对我们的业务、经营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们和我们依赖的战略合作伙伴可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

自然灾害可能会严重扰乱我们的运营或我们第三方制造商工厂的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电、全球流行病、大流行或传染病或其他事件，使我们无法使用我们总部或研究实验室的全部或很大一部分，损坏了关键基础设施，如我们的第三方制造商的设施，或者以其他方式中断了运营，我们可能很难，或者在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，在发生严重灾难或类似事件时可能证明不够充分。我们目前供应的几乎所有候选产品都位于单一第三方制造商的设施中，我们没有任何现有的后备设施或此类后备设施的计划。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们的股票价格波动很大，过去经历股票市场价格波动的公司被证券集体诉讼的几率增加。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者发表关于我们业务的负面或误导性报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。不能保证分析师会报道我们或提供有利的报道。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者改变了他们对我们股票的看法，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去知名度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

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项目1B。未解决问题教育署职员评论

没有。

项目2.P马戏团

2019年4月，我们签订了位于德克萨斯州奥斯汀的公司总部和实验室空间的租赁协议(“拉斯西马斯租赁”)。Las Cimas租赁面积约30,000平方英尺，于2019年4月30日开始租赁，到期日为2028年4月30日。如果我们增加员工并在地理上扩张，我们打算租用更多的空间。我们相信，我们的设施足以满足我们在不久的将来的需要，如果需要，我们将以商业合理的条件提供适当的额外空间，以适应我们业务的任何此类扩展。

项目3.法律法律程序

有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。无论结果如何，诉讼都可能因辩护和和解费用、管理资源转移、负面宣传和声誉损害等因素而对我们产生不利影响。

项目4.地雷安全管理局安全披露

不适用。

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部分第二部分：

项目5.注册人普通股的市场，相关的STOCKHOLDER Matters和发行人购买股权证券

市场信息和持有者

我们的普通股在纳斯达克全球市场上交易，代码是“AGLE”。

根据我们的转让代理提供的信息，截至2023年2月21日，我们普通股的登记股东约有22人。股东的实际数量超过了记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

分红

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的未来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

此项目所要求的信息将包括在本年度报告的10-K表格修正案中，或通过参考纳入我们将根据第14A条提交的最终委托书中。

最近出售的未注册证券

没有。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

站点M 6. [已保留]

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项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况和经营成果

你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本年度报告中的相关说明。本讨论和分析中包含的或本年度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们业务和相关融资的计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本10-K表格年度报告或本年度报告“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。如本报告所用，除非上下文另有说明，否则“我们”、“本公司”或“Aeglea”是指Aeglea BioTreateutics，Inc.及其合并子公司作为一个整体。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，开发人类酶疗法，使患有罕见代谢性疾病的人受益。我们的愿景是重新定义被认为是可能的东西，并开创大胆的科学，为毁灭性的罕见疾病提供突破性的药物。我们的两个临床方案是治疗同型半胱氨酸尿症的聚乙二醇酯和治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶。这两个临床项目都专注于驱动这些毁灭性罕见代谢性疾病的临床表现的潜在关键代谢物。我们肩负着通过将创新疗法带给服务不足的罕见疾病社区来改变生活的使命。

我们的主要关注点是通过临床开发、监管批准和商业化来推进聚乙二醇酯的发展。我们相信聚乙二醇酯酶有潜力成为治疗经典同型半胱氨酸尿症的最佳酶疗法。Pegtarviliase目前正在进行1/2期临床试验，以评估对典型同型半胱氨酸尿症患者的安全性和有效性，典型同型半胱氨酸尿症也称为由于胱硫氨酸β合成酶缺乏而引起的同型半胱氨酸尿症。我们估计在全球潜在市场中大约有30,000名经典同型半胱氨酸尿症患者，我们估计其中约80%的患者无法利用现有的治疗方法将他们的tHcy水平控制到目标临床阈值。由于同型半胱氨酸水平显著升高，这些患者继续经历不可逆转的进展，并仍面临导致死亡的灾难性血栓栓塞症事件的风险。

我们的另一个临床方案是用于治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶。我们于2021年12月在我们的全球Pivotal PRESS(Pegzilarinase Effect on Arginase 1 Define临床终点)第3阶段试验中报告了pegzilarginase的阳性顶线数据，并正在继续在一项针对参与我们先前完成的试验的患者的开放标签研究中评估pegzilarginase的安全性。基于PRACE和之前的1/2期临床试验的结果，我们在欧洲和中东几个国家的商业合作伙伴ImMedica Pharma AB或ImMedica向欧洲药品管理局(EMA)提交了营销授权申请(MAA)。我们在2022年8月宣布，MAA已得到EMA的验证，目前正在进行审查。我们向美国食品和药物管理局(FDA)提交了一份生物制品许可证申请，即BLA，以申请培基精氨酸酶，并于2022年6月宣布，我们收到了FDA的拒绝提交函(RTF)。FDA要求更多的数据来支持有效性，例如有证据表明，血浆精氨酸和代谢物的减少可以预测ARG1-D患者的临床益处，或者临床数据表明治疗效果对临床有意义的结果。此前，该机构曾要求进行一项持续时间超过24周的随机安慰剂对照试验，因为基于努力依赖的临床结果评估和相关终点的疗效数据具有很高的偏差可能性。FDA还在RTF的信中要求提供与化学制造和控制(CMC)相关的额外信息。与FDA关于聚乙二胺精氨酸酶BLA的对话正在进行中。


 

除了我们的临床项目外，我们还利用酶工程创建了更多的候选流水线，用于治疗胱氨酸尿症和其他未披露的疾病。这些计划代表了针对以前认为无法通过酶疗法解决的疾病的创新解决方案。例如，胱氨酸尿症是一种罕见的遗传性疾病，其特征是由于尿中胱氨酸含量增加而频繁和反复形成肾结石。 我们设计并优化了Agle-325，以降低血浆半胱氨酸和半胱氨酸水平，从而降低尿胱氨酸浓度，作为一种抑制胱氨酸晶体和肾结石形成的方法。我们在2023年1月宣布，我们将暂停临床前候选药物的工作，包括用于治疗胱氨酸尿症的Agle-325，我们将评估这些计划的潜在战略选择，以实现价值最大化。

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自成立以来，我们每年都出现净亏损。截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为8380万美元、6580万美元和8090万美元，原因是与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和管理费用。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为4.256亿美元。我们预计未来几年将继续出现运营亏损。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。我们预计，随着我们继续我们的候选产品的临床开发活动，同时开发我们的候选流水线产品，扩大和保护我们的知识产权组合，招聘更多的人员，并继续作为一家上市公司运营，我们的费用将会增加。因此，基于自成立以来发生的运营经常性亏损、对持续运营亏损的预期以及需要筹集额外资本为我们未来的运营提供资金，我们确定，在这些财务报表发布之日起12个月内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。

商业和宏观经济状况

宏观经济事件和条件(包括通货膨胀、利率上升、金融市场波动性和不确定性增加)、战争或军事冲突(包括乌克兰战争)及其潜在的供应链影响、公共卫生流行病(包括当前的新冠肺炎大流行及其变体)对我们的运营和财务业绩的影响程度将继续取决于某些发展，包括对我们的临床研究、员工或行业事件的影响，以及对我们供应商和制造商的影响，所有这些都是不确定的，无法预测的。这些大型宏观经济状况的不利影响在我们、我们的CRO、供应商或第三方业务合作伙伴开展业务的许多领域普遍存在，因此，我们经历了中断，并可能继续经历更明显的运营中断。在我们的临床试验方面，我们有患者错过了预期的预定剂量，并且由于新冠肺炎大流行而推迟了登记。在临床试验材料的分发、研究监测和数据分析方面，我们可能会继续遇到此类延误以及由于劳动力短缺和供应链中断而造成的延误，这可能会对我们的业务、运营结果和未来的整体财务表现产生重大不利影响。截至本年度报告提交之日，这些宏观经济事件和情况对我们的财务状况、经营业绩或指引的影响程度尚不确定。这些宏观经济事件和状况的影响可能要到未来时期才能在我们的经营结果和整体财务业绩中得到充分反映。见第一部分，项目1A“风险因素”，进一步讨论这些宏观经济状况可能产生的影响，包括通货膨胀。, 利率上升和新冠肺炎大流行，对我们的业务造成了影响。
 

经营成果的构成部分

收入

我们已经确认了来自与ImMedica的许可和供应协议或ImMedica协议的许可和开发收入，并预计在我们履行协议规定的履行义务时继续确认收入。我们也可能有权获得额外的里程碑付款，根据伊梅迪亚协议，在实现特定的里程碑。由于未来许可和开发收入的确认将基于迄今发生的成本相对于完工时的总估计成本，以及各种里程碑事件何时得到解决的不确定性，我们预计我们的许可和开发收入将在不同时期波动。

我们没有从商业产品销售中获得任何收入。我们未来创造产品收入的能力将取决于我们候选产品的成功开发、监管批准和商业化。未来，我们还可能寻求通过研发付款、许可费和其他预付款或里程碑付款的组合来创造收入，包括根据ImMedica协议。

研发费用

研究和开发费用主要包括发现和开发我们的候选产品的成本，包括聚乙二醇酶和聚乙二胺精氨酸酶。我们与外部供应商签订了非临床研究和临床试验的合同。我们的研发费用包括：

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研究和开发成本在发生时计入费用。对将来用于研究和发展活动的货物或服务的预付款予以延期和资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。

研发费用历来是我们总运营费用的最大组成部分。

我们在当前和未来非临床和临床开发项目上的支出受到时间和完成成本的许多不确定性的影响。我们候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

进行必要的临床研究以获得FDA和其他监管机构的批准的过程既昂贵又耗时，我们候选产品的成功开发也非常不确定。与我们的研究和开发项目相关的风险和不确定因素在本年度报告第I部分题为“风险因素”的第1A项中有更全面的讨论。由于这些风险和不确定性，我们无法以任何程度的确定性确定我们的研发项目的持续时间和完成成本，或者我们是否、何时或在多大程度上将从任何获得监管部门批准的候选产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地让我们的任何候选产品获得监管部门的批准。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务、会计、法律、商业发展、业务和人力资源职能人员的薪金和其他相关费用，包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括与公司事务有关的法律费用，以及保险、会计、咨询、设施和招聘服务的费用。

我们预计未来我们的一般和行政费用将会增加，以支持我们持续的研发活动。这些增加可能包括与雇用更多人员有关的更高费用以及外部顾问、律师和会计师的费用，以及其他费用。此外，我们已经并预计将继续产生与上市公司相关的成本增加，包括与保持遵守纳斯达克上市规则和美国证券交易委员会要求相关的服务费用、保险和投资者关系成本。

利息收入

利息收入包括从我们的现金、现金等价物、有价证券和受限现金获得的利息。

所得税

我们是我们在美国、英国和欧盟的十家全资子公司的控股公司。我们向我们的八家美国子公司提交了一份合并的美国企业联邦所得税申报单。此外，我们在英国运营，我们的所得税申报单需要进行审计和调整

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由当地税务机关代为办理。我们采用资产负债法来核算所得税。根据这种方法，递延税项资产和负债因财务报表与资产和负债的计税基础之间的暂时性差异而产生的预期未来税项后果予以确认。对递延税项资产计提估值准备，以将其账面价值降至更有可能变现的金额。递延税项资产和负债与相关的估值准备一起归类为非流动资产和负债。由于我们没有盈利历史，递延税项净资产已由估值拨备完全抵销。

我们确认不确定税务头寸的利益，如果该等头寸在审查后更有可能仅基于技术上的优点而得以维持，则该等头寸是在最终和解时更有可能实现的最大金额的利益。我们的政策是将与未确认的税收优惠相关的利息和罚款确认为所得税费用的一个组成部分。

关键会计政策和估算

我们的合并财务报表是根据美国公认会计原则或GAAP编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要做出影响资产、负债、收入、成本和费用以及相关披露报告金额的估计和假设。这些估计构成了我们对资产、负债和权益的账面价值以及收入和支出金额的判断的基础，这些估计从其他来源并不容易看出。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。在持续的基础上，我们评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计值大不相同。

我们的关键会计政策是那些在编制我们的综合财务报表时需要最重要的判断和估计的政策。我们认为，与我们最关键的会计政策相关的假设和估计是与应计研究和开发成本有关的假设和估计。

我们将我们的关键会计政策定义为那些在美国被普遍接受的会计原则，这些原则要求我们对不确定并可能对我们的财务状况和运营结果产生重大影响的事项做出主观估计和判断，以及我们应用这些原则的具体方式。我们的重要会计政策在本年报其他部分的经审核综合财务报表附注2中有更全面的描述。

收入确认

我们签订了与我们的技术相关的许可协议，我们已确定这些技术属于会计准则汇编606的范围。根据我们协议的条款和条件，我们确定我们承诺转让给客户的商品和服务，其中可能包括技术许可、研发活动的执行和/或与我们的技术相关的产品的供应。根据所提供的商品和服务的性质以及客户对安排的预期利益，我们评估哪些承诺的商品和服务是不同的，因此代表履行义务，这可能要求我们将某些被确定为彼此没有区别的承诺商品和服务组合在一起。我们还评估协议是否为客户提供了以折扣价购买未来商品或服务的选择权，或物质权利，这也代表了履行义务。

作为履行义务的交换，我们估计客户承诺的对价金额或交易价格，其中可能包括固定对价和可变对价。可变对价可能包括基于某些事件或条件的实现的各种里程碑付款、基于销售的特许权使用费或取决于研发服务表现的付款，只有当我们预期收到此类对价并确定计入可变对价很可能不会导致根据安排确认的累计收入金额出现重大逆转时，可变对价才会计入交易价格。我们确定主要与我们的知识产权许可有关的基于销售的版税和里程碑付款不包括在基础销售发生之前我们预计将收到的交易价格。

我们根据每项业绩的相对估计独立销售价格(SSP)，将估计交易价格分配给已确认的履约义务。SSP是基于我们产品和服务的可观察价格，或者当SSP不能直接观察到时，我们基于诸如预测收入或成本、开发时间表、贴现率、技术和监管成功的概率以及诸如市场状况和实体特定因素等考虑因素来估计SSP。我们确认分配给每项履约义务的收入，无论是在某个时间点，还是在一段时间内，以描述承诺的商品和服务的控制权转移给客户的方式。为

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对于随着时间推移确认的履约义务，我们基于投入或产出方法估计与履行履约义务的履行情况相关的进展，该方法可能基于发生的成本、花费的工时、过去的时间等因素，以及基于履约义务的性质的其他衡量标准。对投入或产出方法的估计可能会发生变化，并可能导致收入发生重大变化，从而对我们的运营结果产生重大影响。请参阅附注9，战略许可协议，参考本年度报告中其他部分包含的综合财务报表。

应计研究和开发成本

我们将与研究、非临床研究、临床试验和生产开发相关的成本记录为已发生费用。这些成本是我们研发费用的重要组成部分，我们正在进行的研发活动有很大一部分是由包括CRO和CMO在内的第三方服务提供商进行的。

我们根据与CRO、CMO和其他外部服务提供商的协议承担的义务产生的费用，其付款流程与向我们提供材料或服务的期限不匹配。我们根据与CRO、CMO和其他外部服务提供商达成的协议，根据收到的服务和花费的努力的估计来记录应计项目。这些估计数通常是根据适用于所完成工作的比例的合同金额，并通过与内部人员和外部服务提供者就服务的进度或完成阶段进行分析而确定的。我们在确定每个报告期的应计余额时作出重大判断和估计。如果向CRO、CMO或外部服务提供商预付款，付款将被记录为预付资产，并将在执行合同服务时摊销。随着实际成本的了解，我们调整了应计项目。投入，如提供的服务、纳入的患者数量或研究持续时间，可能与我们的估计不同，从而导致对未来时期的研发费用进行调整。这些估计的变化会导致我们的应计项目发生重大变化，这可能会对我们的运营结果产生重大影响。然而，本报告所列期间的估计数没有实质性变化。

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经营成果

2022年和2021年12月31日终了年度比较

对截至2020年12月31日的年度的财务状况和经营业绩的讨论和分析，包含在我们于2022年3月8日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的10-K表格年度报告的第二部分“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”的第7项中。

下表汇总了我们在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的业务成果，以及这些项目的美元和百分比变化：

*百分比没有意义

许可和开发费收入。在截至2022年12月31日的一年中，我们确认了230万美元的发展费用收入，分配给和平阶段3试验和伊梅迪拉协议的BLA一揽子计划。在截至2021年12月31日的年度内，我们确认了1870万美元的许可和开发费用收入，这些收入与伊梅迪拉协议相关。产生的总收入可归因于分配给许可证的1200万美元和分配给和平第三阶段试验和BLA一揽子计划的670万美元。有关收入确认的额外披露，请参阅本年报其他部分的综合财务报表附注9，战略许可协议。

研究和开发费用。在截至2022年12月31日的一年中，研发费用增加了150万美元，增幅为3%，从截至2021年12月31日的5710万美元增至5860万美元。研究和开发费用的变化是由于：

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一般和行政费用。在截至2022年12月31日的一年中，一般和行政费用增加了120万美元，增幅为4%，从截至2021年12月31日的2730万美元增至2850万美元。一般和行政费用的增加主要是由于与我们的商业能力和基础设施有关的费用增加了80万美元，与融资活动有关的费用增加了40万美元。

流动性与资本资源

流动资金来源

我们是一家临床阶段的生物技术公司，运营历史有限，由于我们的巨额研发支出，我们自成立以来就产生了运营亏损，没有从销售任何产品中获得任何收入。自公司成立以来至2022年12月31日，我们主要通过出售和发行可转换优先股和普通股证券、预先出资的认股权证、收取赠款收益以及许可我们的产品权利在欧洲和中东几个国家商业化销售我们的产品权利，总共筹集了5.062亿美元的毛收入。

2021年3月，我们签订了《印美达协议》，根据该协议，印美达授权在欧洲经济区、英国、瑞士、安道尔、摩纳哥、圣马力诺、梵蒂冈城、土耳其、沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、卡塔尔、科威特、巴林和阿曼使用pegzilarginase的商业化产品权利。2021年4月，我们从ImMedica收到了2150万美元的预付款。根据ImMedica协议的条款，假设汇率为1.07美元兑1.00欧元，我们还有资格获得高达约1.208亿美元的监管和商业里程碑付款的额外付款。此外，我们有权在伊梅迪拉协议所包括的国家/地区的产品净销售额上获得20%左右的版税。2021年7月，对《伊梅迪拉协定》进行了修改，纳入了额外的发展服务，最高可达300万美元，以支持和平第三阶段试验和《行动纲领》一揽子履约义务。

在截至2020年12月31日的一年中，我们通过承销的公开发行和在市场上的发行计划筹集了1.633亿美元的毛收入。我们出售了15,442,303股普通股和预融资权证，在承销的公开发行中购买了至多13,610,328股普通股，即2020年公开发行，总收益1.38亿美元，扣除承销折扣、佣金和发行成本后，净收益为1.29亿美元。此外，在扣除承销折扣、佣金和发行成本后，我们根据市场发行计划(2020 ATM)出售了总计3,245,077股普通股，总收益为2,530万美元，净收益为2,460万美元。

于2020年公开发售中售出的普通股及预筹资权证股份乃根据美国证券交易委员会于2019年2月宣布于2019年2月生效的S-3表格中的搁置登记声明，以供我们潜在发售、发行及出售最多2亿美元的普通股、用以购买普通股的认股权证、以及其他证券类型及认购权。根据2020年自动柜员机出售的普通股是根据2020年4月与作为销售代理的琼斯交易机构服务有限责任公司达成的一项销售协议，发行和出售我们的普通股，总发行价为6,000万美元。2022年2月，2020自动取款机的货架登记声明到期，今后不会根据此登记声明进行销售。

2020年7月，我们提交了一份S-3表格的搁置注册声明，或2020年注册声明，该声明被美国证券交易委员会宣布生效，我们可能会发售、发行和出售高达4,000万美元的普通股、优先股、债务证券、购买普通股的权证、优先股和债务证券、普通股的认购权以及由所有或部分这些证券组成的单位。

2022年5月，我们出售了10,752,688股普通股和预融资权证，以在登记直接发行中购买最多17,372,312股普通股，即2022年RDO，总收益为4,500万美元，扣除配售代理费用和发行成本后，净收益为4,290万美元。2022年RDO中出售的普通股和预筹资权证的股份是根据2020年注册声明提供的。

同样在2022年5月，我们与琼斯交易机构服务有限责任公司签订了一项销售协议，即2022年销售协议，作为销售代理，根据2020年注册声明，我们将根据与琼斯贸易机构服务有限责任公司的市场发售计划，以6000万美元的总发行价发行和出售我们的普通股。截至本报告提交之日，根据2022年销售协议，我们的普通股中仍有6000万美元可供出售。根据2022年销售协议将出售的普通股的任何销售将根据2020年注册声明进行。
 

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我们现金的主要用途是为我们的候选产品开发提供资金，并推进我们的管道。这包括研究和开发费用以及支持这些业务所需的一般和行政费用。由于我们是一家临床阶段的生物技术公司，自我们成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，我们预计，随着我们继续开发我们的候选产品，按绝对美元计算，这种亏损将会增加。

未来的资金需求和业务计划

我们在不久的将来的运营计划是继续对我们的产品候选pegtarviliase治疗经典同型半胱氨酸尿症和我们的产品候选pegzilarginase治疗精氨酸酶1缺乏症进行临床试验。因此，我们计划将我们的研发支出以及一般和行政支出集中在非临床研究、临床试验、制造和商业开发上。我们预计这段时间内的主要支出将包括以下费用：

由于我们的巨额研发支出，自成立以来，我们在每个时期都产生了重大亏损。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为4.256亿美元。我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生亏损，因为我们开发了我们的候选产品，寻求这些候选产品的监管批准，并开始将任何批准的产品商业化。在我们能够产生可观的产品收入之前，我们预计将通过股权或债务融资、合作、许可和开发协议或其他来源来满足我们的现金需求。我们目前没有债务、信贷安排或额外的承诺资本。在我们筹集额外股本的程度上，我们股东的所有权权益将被稀释。

根据我们截至2022年12月31日的可用现金、现金等价物、有价证券和5730万美元的限制性现金，我们相信我们有足够的资源为2023年第四季度的运营提供资金。因此，基于自成立以来发生的经营经常性亏损、持续经营亏损的预期，以及需要筹集更多资本为我们未来的运营提供资金，我们确定，在本年度报告中以Form 10-K格式提交的财务报表发布之日起一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。因此，为了在这段时间之后继续运营我们的业务，我们将需要筹集额外的资金。然而，不能保证我们将能够以我们可以接受的条件、及时或根本不能筹集资金。此外，我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的资本资源。

现金流

对截至2020年12月31日的年度财务状况和现金流的讨论和分析包含在我们于2022年3月8日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的Form 10-K年度报告第二部分的第7项“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”中。

下表汇总了所示期间的现金流(以千为单位)：

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用于经营活动的现金

截至2022年12月31日的年度，用于经营活动的现金为8010万美元，净亏损8380万美元。我们净亏损的现金影响被710万美元的股票薪酬、160万美元的折旧和摊销、40万美元的经营租赁费用和10万美元的可出售证券的净溢价购买和摊销的非现金支出所抵消。经营资产和负债净减少550万美元，主要原因是应付账款减少260万美元，预付费用和其他资产增加110万美元，因根据ImMedica协议收到付款而递延收入减少90万美元，因确认分配给许可证、和平第三阶段试验和BLA申请的收入而被抵销，应计支出和其他负债减少90万美元，以及由于年内支付租赁付款导致经营租赁负债减少40万美元，但因向ImMedica提供增量服务但尚未支付的应收账款增加40万美元而被部分抵销。

截至2021年12月31日的年度，用于经营活动的现金为5370万美元，净亏损6580万美元。我们净亏损的现金影响被800万美元的股票薪酬、160万美元的折旧和摊销、40万美元的运营租赁费用和20万美元的非现金费用所抵消
有价证券的净溢价购买和摊销。营业资产和负债的净变化为180万美元，主要是由于根据ImMedica协议收到2150万美元的预付款而导致递延收入增加360万美元，被分配给许可证、和平阶段3试验和提交BLA的收入的确认所抵消。其他抵消包括预付费用和其他资产增加120万美元，这是由于1/2阶段的pegtarviliase试验和精氨酸酶1缺乏症计划的制造活动的预付款，向ImMedica提供但尚未支付的增量服务的许可证和开发应收账款增加了80万美元，以及由于本年度的租赁付款导致经营租赁负债减少40万美元。

用于投资活动的现金

在截至2022年12月31日的一年中，用于投资活动的现金为5700万美元，其中3950万美元的有价证券购买被9650万美元的有价证券到期日所抵消。

在截至2021年12月31日的一年中，用于投资活动的现金为2260万美元，其中包括1.331亿美元的有价证券购买和50万美元的房地产和设备购买，由1.11亿美元的有价证券到期日抵消。

融资活动提供的现金

截至2022年12月31日的年度，融资活动提供的现金为4,270万美元，其中包括通过登记直接发售发行普通股和预融资权证的4,290万美元，扣除发售成本的2022年RDO，以及我们2016员工购股计划下出售普通股20万美元，被融资租赁债务本金支付的40万美元所抵消。

截至2021年12月31日的年度，融资活动提供的现金为140万美元，其中包括我们2016年员工购股计划下的190万美元的股票期权行使和普通股销售，抵消了融资租赁义务本金支付的50万美元。

合同义务和其他承诺

2019年4月，我们为位于德克萨斯州奥斯汀的公司总部和实验室签订了一项租赁协议，即拉斯西马斯租赁。根据拉斯西马斯租约，截至2028年4月的未来最低租赁承诺为610万美元。有关额外披露，请参阅本年报其他部分所载综合财务报表的附注7，租赁。

在正常业务过程中，我们与临床试验的合同研究机构和合同制造机构签订了协议，并与非临床研究研究和用于运营目的的其他服务和产品的供应商签订了协议。我们可以随时取消这些合同义务，通常需要提前30至60天向供应商发出书面通知。

或有合同债务

2015年6月，我们与德克萨斯州癌症预防和研究所(CPRIT)签订了一项癌症研究拨款合同，根据该合同，CPRIT授予我们一笔不超过1980万美元的补助金

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通过利用癌细胞的独特新陈代谢来开发新的癌症治疗方法。根据授予合同的条款，我们向CPRIT支付的分级特许权使用费为销售和许可产品或服务收入的低至中个位数百分比，这些产品或服务是基于、利用、开发或实质上结合了由pegzilarinase的赠款资助活动产生的知识产权。在以特许权使用费的形式向CPRIT偿还了中位数至个位数的赠款资金后，这种特许权使用费减少到不到1%。只要我们拥有适用产品或服务的市场排他性或专利权(如果没有这种排他性或专利保护，则自产品或服务在某些国家/地区商业销售之日起12年内)均应支付此类版税。

2013年12月，我们的全资子公司AECase，Inc.和AEMase，Inc.各自与德克萨斯大学奥斯汀分校或该大学签订了一项独家的全球许可协议，包括授予该大学拥有的与我们的半胱氨酸酶和甲硫氨酸酶计划候选人相关的某些知识产权的权利。2017年1月，我们与华大签订了经修订和重新签署的《专利许可协议》或《重新签署的许可协议》，合并了两份许可协议，修订了某些义务，并向我们发放了额外的专利申请和发明披露许可。重新发布的许可证分别于2017年8月、2017年12月和2018年12月进行了修改，以修改勤奋里程碑并许可其他专利申请，包括我们的pegtarviliase和cystinuria计划下的计划候选者。

对于重新获得许可的每个项目候选项目，我们可能被要求根据某些开发里程碑的实现向大学支付最高640万美元的里程碑付款，包括临床试验和监管批准，其中大部分应在实现后来的开发里程碑时支付，包括监管部门批准产品时应支付的500万美元，以及第二个适应症的产品最终监管批准时应支付的50万美元。此外，我们需要向大学支付重新授权协议所涵盖产品的全球净销售额的较低个位数特许权使用费，以及从分许可人处收到的非特许权使用费对价的收入份额。收入分成的比例从6.5%到25%不等，具体取决于再许可协议的签署日期。在某些情况下，大学可以终止协议，包括我们在通知后30或60天内未纠正的违规行为(取决于违规类型)，或者如果我们或我们的任何附属公司或再被许可人参与任何挑战许可专利权的诉讼程序(除非对于再被许可人，我们终止适用的再许可)。

第7A项。数量和质量关于市场风险的披露

我们在正常的业务过程中面临着市场风险。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的投资是在有价证券上。我们的有价证券受到利率风险的影响，如果市场利率上升，可能会贬值。然而，我们认为我们对利率风险的风险敞口并不大，因为我们的大部分投资都是短期的，而且由于我们的投资的风险较低，10%的利率变化不会对我们投资组合的总市值产生实质性影响。我们有能力持有我们的有价证券直至到期，因此我们预计我们的经营业绩或现金流不会受到市场利率变化对我们投资的影响的任何重大影响。

截至2022年12月31日，我们持有5730万美元的现金、现金等价物、有价证券和限制性现金，所有这些都以美元资产计价，主要包括对货币市场基金、商业票据和公司债券的投资。

我们还面临着与外币汇率变化相关的市场风险，这是因为我们进行了以美元以外的货币计价的交易。由于预期以外币支付的时间不确定，我们不使用任何远期外汇合约。所有外国交易均以付款时适用的现汇结算。在截至2022年12月31日的一年中，我们的大部分支出以美元计价。假设外汇汇率在上述任何期间发生10%的变动，都不会对我们的综合财务报表产生实质性影响。

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项目8.财务状况NTS和补充数据

Aeglea BioTreateutics公司

合并财务报表索引

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《独立注册会计师报告》艾瑞德会计师事务所

致Aeglea BioTreateutics，Inc.董事会和股东

对财务报表的几点看法

我们审计了Aeglea BioTreateutics，Inc.及其子公司(“本公司”)截至2022年12月31日和2021年12月31日的合并资产负债表，以及截至2022年12月31日的三个年度的相关综合经营表、全面亏损表、股东权益变动表和现金流量变动表，包括相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况，以及截至2022年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

对公司作为持续经营企业的持续经营能力有很大的怀疑

随附的综合财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业。如综合财务报表附注1所述，本公司并无产生任何产品收入，亦未实现盈利经营。这些情况使人对该公司作为持续经营企业的持续经营能力产生了极大的怀疑。附注1也说明了管理层在这些事项上的计划。合并财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。

意见基础

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的综合财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们按照PCAOB的标准对这些合并财务报表进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会且(I)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露，以及(Ii)涉及我们特别具有挑战性、主观性或复杂判断的当期综合财务报表审计所产生的事项。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

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应计合同研究和开发成本

如合并财务报表附注2和附注6所述，公司已与合同研究组织(CRO)、合同制造组织(CMO)和其他外部服务提供商签订了各种协议。管理记录是根据与CRO、CMO和其他外部服务提供商达成的协议，对收到的服务和花费的努力进行估计的基础上产生的应计费用。这些估计数通常是根据适用于所完成工作的比例的合同金额，并通过与内部人员和外部服务提供者就服务的进度或完成阶段进行分析而确定的。在截至2022年12月31日的一年中，该公司的研发费用为5900万美元，其中一部分与合同研发成本有关。在应计负债和其他流动负债中，截至2022年12月31日，管理层已累计700万美元的合同研究和开发成本。

我们确定执行与应计合同研究和开发成本有关的程序是一项关键审计事项的主要考虑因素是，审计师在执行与管理层对应计合同研究和开发成本估计相关的程序时所做的高度努力。

处理这一问题涉及执行程序和评估审计证据，以形成我们对合并财务报表的总体意见。除其他外，这些程序还包括：(I)测试管理层估算累计合同研究和开发费用的过程，(Ii)测试用于制定估算的数据的完整性和准确性，(Iii)在抽样的基础上，通过追踪相关合同、采购订单、发票和从某些第三方服务提供商收到的信息，测试发生的成本的完整性和准确性，以及(Iv)通过追踪基础支持文件，如基础合同、采购订单和从某些第三方服务提供商收到的信息，评估尚未开具发票的服务的估计成本的合理性。在适用的情况下。

/s/ 普华永道会计师事务所

德克萨斯州奥斯汀

March 2, 2023

自2014年以来，我们一直担任本公司的审计师。

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Consolida泰德资产负债表

(单位为千，不包括每股和每股金额)

附注是这些合并财务报表的组成部分。

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Aeglea生物治疗公司

整合的S运营的伤痕累累

(单位为千，不包括每股和每股金额)