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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

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表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止2022年12月31日

或

关于从到的过渡期 ­      

委托文件编号：001-32587

ALTIMMUNE公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

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注册人的电话号码，包括区号

(240)654-1450

根据该法第12(B)条登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是  ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是  ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每一份交互数据文件。是  ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。是☐ No ☒

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐ No ☒

根据注册人普通股2022年6月30日在纳斯达克全球市场的收盘价，非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为1美元537.9百万美元。

截至2023年2月24日，有49,278,861注册人的普通股，每股面值0.0001美元，已发行。

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ALTIMMUNE公司

表格10-K的年报

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前瞻性陈述

本截至2022年12月31日的10-K表格年度报告(“本年度报告”)包含符合1933年证券法(经修订)第27A条(“证券法”)、1934年证券交易法(经修订)第21E条(“交易法”)和1995年“私人证券诉讼改革法”定义的前瞻性陈述。构成前瞻性陈述的书面或口头陈述可由我们或以我们的名义作出。诸如“预期”、“预期”、“打算”、“计划”、“相信”、“估计”、“可能”、“将会”、“应该”、“可能”、“目标”、“策略”、“打算”、“计划”、“指导”、“可能”、“通常”、“潜在”或这些词的否定或这些词的变体的类似表达，或类似的术语旨在确定此类前瞻性表述，尽管并非所有前瞻性表述都包含这些辨识性词语。有许多重要的风险和不确定因素可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述所表明的大不相同。我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。这些前瞻性陈述是基于对我们经营的行业和市场的当前预期、估计、预测和预测，以及管理层的信念和假设。这些陈述不是对未来业绩的保证，涉及某些风险、不确定性和假设，这些风险、不确定性和假设很难预测，可能会导致我们的实际结果, 公司的业绩或成就可能与任何前瞻性陈述明示或暗示的未来结果、业绩或成就存在实质性差异。这些风险、不确定因素和其他因素包括但不限于与以下方面相关的风险：

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本年度报告所包含的前瞻性陈述是基于我们在本年度报告发布之日所掌握的信息。除非法律要求，否则我们没有义务修改或更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。建议您参考我们未来可能向美国证券交易委员会提交的报告中可能做出的任何额外披露，包括Form 10-K的年度报告、Form 10-Q的季度报告和当前的Form 8-K报告。

本文中包含的所有前瞻性陈述都明确地受到前述警告性陈述的限制。除非另有说明，本年度报告中的信息是截至2022年12月31日。

关于商标的说明

“Altimmune”、我们的标识以及本年度报告中出现的公司的其他商标、商号或服务标志，包括AdCOVID、NasoShield、NasoVAX、T-COVID、HepTcell和RespirVec.，都是公司的财产。本年度报告中出现的其他商标、商号和服务标志均为其各自所有者的财产。我们无意使用或展示其他公司的商标、商号或服务标志，以暗示该等公司对我们的支持或赞助，或与该等公司的任何关系。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标和商号可在没有^®或TM符号。

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风险因素摘要

本年报10-K表格中题为“风险因素”的第1A项所详述的风险因素，是我们相信对我们的投资者是重要的风险，读者应仔细考虑。这些风险并不是我们面临的所有风险，如果发生这些风险，我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他因素也可能影响我们的业务。以下是第1A项中详细说明的风险因素的摘要：

与我们的业务、融资要求、产品开发和临床试验相关的风险

与监管审批流程相关的风险

与我们的知识产权有关的风险

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与公司候选产品商业化相关的风险

与报销和政府监管相关的风险

与我们的证券相关的风险

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第一部分

项目1.业务

概述

Altimmune，Inc.是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发肥胖和肝病的治疗方法。我们的主要候选产品Pemviduide(以前称为ALT-801)是一种GLP-1/高血糖素双受体激动剂，正在开发中，用于治疗肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。此外，我们正在开发一种名为HepTcell的免疫治疗剂，旨在实现对慢性乙肝的功能性治愈。除非上下文另有说明，否则所指的“我们”、“Altimmune”或“公司”指的是该公司及其子公司。

喷维度胺

我们于2019年7月完成了对喷火制药公司(Spitfire Pharma，Inc.)所有股权的收购。Spitfire是一家私人持股的临床前制药公司，主要资产是Pemviduide，这是一种新型的基于多肽的GLP-1/高血糖素双受体激动剂候选产品，旨在治疗肥胖和导致NASH的代谢功能障碍。

肥胖是全球医疗保健系统的重大负担，在全球非传染性疾病导致的主要死亡原因中，有三分之二与肥胖有关。肥胖的一些主要并发症包括高血压、高胆固醇、2型糖尿病、心脏病、中风、胆囊病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停和呼吸问题、某些癌症和NASH。根据疾病控制和预防中心的数据，按2019年美元计算，美国肥胖的年医疗成本估计接近1730亿美元。在全球范围内，仅减肥市场规模在2022年就达到24亿美元，预计到2030年将达到540亿美元。以前治疗肥胖症的方法都与安全问题有关，限制了这些方法的成功。

NASH涉及多种代谢途径，导致肝脏脂肪异常堆积、有毒脂质代谢产物和炎症，导致纤维化，并增加因肝功能衰竭和心血管疾病而死亡的风险。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是NASH的脂肪肝前驱疾病，高达50%的肥胖患者存在，高达20%的NAFLD患者进展为NASH。我们相信肥胖症的治疗是治疗NASH和NASH主要疾病的基石。此外，最近潜在NASH产品试验的临床证据表明，减少肝脏脂肪可能在消解炎症和纤维化方面发挥重要作用。我们认为，将减少肝脏脂肪含量与减轻体重结合起来可能是NASH解决的最佳方法。

Pemviduide的双激动剂作用机制旨在将GLP-1减少食欲和炎症的活性与胰高血糖素的活性结合起来，包括增加能量消耗、脂肪褐变和通过脂解和减少脂质合成动员肝脏脂肪。Pemvidutie结合了一条称为EuPort结构域的专有侧链，旨在提高胃肠道耐受性的药代动力学，并允许每周给药。在已建立的疾病临床前模型中观察到，Pemviduide能够诱导显著的体重减轻，伴随而来的是肝脏脂肪含量、炎症和纤维化的减少。在对超重和肥胖志愿者进行的首次人类随机、安慰剂对照、单次递增和多次递增剂量研究中，我们在12周时观察到体重显著降低，在没有限制卡路里或改变生活方式的情况下，以及低密度脂蛋白胆固醇(“LDL-C”)的降低。

此外，在我们涉及NASH的多个代谢途径的临床前试验中，Pemviduide显示了代谢功能的改善和多效性。我们还在这些研究中观察到，通过RNA测序，培美度多导致与脂肪变性、炎症和星状细胞纤维化相关的基因被抑制。此外，我们现在观察到，在健康志愿者的Pemviduide第1阶段试验中，12周时肝脏脂肪含量显著下降和正常化，在NAFLD受试者1b阶段试验中，Pemviduide在12周和24周时体重显著下降，在1b阶段试验中，血清丙氨酸氨基转移酶(“ALT”)在12周和24周时降低和正常化。我们相信培美度多是唯一

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NASH候选药物正在开发中，观察到在肝脏脂肪减少和肝脏炎症方面的快速效果，并显著减轻体重。

培美度多临床试验的规范依据

2020年11月9日，我们宣布，我们获得了人类研究和伦理委员会的批准，并在开始我们的首次人体试验之前向澳大利亚监管机构提交了临床试验通知。2021年9月28日，我们宣布，在非酒精性脂肪肝(NAFLD)开始1b期试验之前，我们获得了美国食品和药物管理局(FDA)对我们在NASH的研究新药(IND)申请的批准。2022年1月23日，我们进一步宣布，在开始为期48周的培美度胺肥胖症第二阶段试验之前，我们获得了FDA对我们的IND申请的批准。

第一阶段临床试验结果-肥胖

2021年9月，根据临床试验申请，我们宣布在澳大利亚完成为期12周的Pemviduide第一阶段临床试验。这项试验是首次在非糖尿病超重和肥胖志愿者中进行的人类随机、安慰剂对照、单次递增和多次递增剂量(MAD)研究。第一阶段试验的终点是评估Pemviduide的安全性、耐受性和药代动力学，主要读数是安全性、药代动力学和体重减轻。其他读数包括代谢和血脂谱、心血管指标和葡萄糖稳态。12周后，服用培维度肽的受试者在1.2毫克、1.8毫克和2.4毫克剂量下的平均体重分别下降了4.9%、10.3%和9.0%，而安慰剂组的平均体重下降了1.6%，而且没有限制卡路里或改变生活方式。体重下降迅速且持续超过12周。

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1.8毫克剂量组的体重下降幅度最大，100%的受试者体重下降至少5%，55%的受试者体重下降至少10%。在1.8毫克和2.4毫克的体重减少量

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在样本大小和重叠可信区间的情况下，剂量是相似的。体重减轻的幅度与年龄或基线体重指数(BMI)之间没有相关性。在二次测量中观察到了有利或有统计学意义的趋势，包括收缩压和舒张压、血脂和HOMA-IR(衡量胰岛素抵抗的指标)的下降。如下表所示，对血脂的影响尤其显著，在1.8毫克剂量内，包括已知的增加心血管疾病风险的低密度脂蛋白-C降低超过25%，以及总胆固醇和甘油三酯的显著降低。此外，还观察到血清酮小体的升高和血清三棕榈素的下降，这分别与胰高血糖素对肝脏脂质氧化的刺激作用和潘维度肽对甘油三酯合成的抑制作用相一致。

这项试验的副作用为轻微到中度，没有严重或严重的治疗-紧急不良事件报告。没有因不良事件而中断的报告。

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与大多数使用GLP-1类药物(包括双激动剂和三激动剂)的其他临床试验不同，剂量滴定在试验中没有使用，剂量滴定是在几周到几个月的时间内逐渐增加受试者体内的剂量以提高耐受性。即使没有这个剂量滴定，接受1.2毫克和1.8毫克培美度肽治疗的受试者所经历的症状也主要是轻微的，不需要治疗，并且与基于GLP-1的疗法的已知效果一致。观察到耐受性在最高剂量水平下降。一名服用安慰剂的受试者和一名服用培维度肽1.8毫克的受试者的ALT水平比基线升高了3到5倍，在暂停服药后很快就消失了。在这项试验中，在肥胖/超重的糖尿病前期患者中，没有观察到通过空腹血糖和血红蛋白A1c评估的血糖控制紊乱；事实上，观察到胰岛素抵抗的减少，正如预期的那样，体重显著下降。我们目前正在进行一项第一阶段试验，以确定培美度多肽对血糖控制的影响，并确认2型糖尿病患者的胰岛素抵抗有所减轻。

第一阶段临床试验结果-肝脏脂肪含量

虽然MAD研究的试验纳入标准没有预先指定最低肝脏脂肪含量(LFC)，但该试验确实招募了一些通过磁共振成像-质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)确定的可测量LFC的受试者。对试验数据进行的6周后分析显示，8名受试者患有肝脏脂肪变性，定义为基线时肝脏脂肪含量大于或等于5%(这8名受试者的LFC范围为5.5%至19.5%)。在所有接受1.8毫克或2.4毫克剂量的培维度肽治疗的脂肪变性患者中，LFC在治疗后6周内低于检测限(LOD)，或低于1.5%，表明肝脏脂肪含量减少了90%以上(见下图)。这些发现加强了培美度多的临床前研究的结果，在这些研究中，我们观察到在统计上比同等剂量的赛马路德对肝脏脂肪的减少更大。我们认为这些发现支持减肥和高血糖素激动剂对肝脏脂肪含量的潜在联合有益影响。

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具有代表性的MRI-PDFF图像在基线和第6周的图像

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下表显示了8名脂肪变性患者在第6周时的肝脏脂肪含量与基线相比的变化：

临床试验结果--为期12周的1b期(NAFLD)

2022年9月，我们宣布了为期12周的培美度胺1b期临床试验在NAFLD受试者中的TOPLINE结果。该试验是一项双盲、安慰剂对照研究。受试者被随机分为1：1：1：1至1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg的潘维度胺或安慰剂，每周服用一次，疗程为12周。1.2 mg或1.8 mg剂量不进行剂量滴定，2.4 mg剂量进行短时4周的剂量滴定。主要疗效终点是LFC较基线下降的百分比(%)，关键的次要疗效终点是较基线体重减轻的百分比，两者均在治疗12周时。这项试验是在没有附加饮食和运动干预的情况下进行的，这是肥胖试验的标准。

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94名受试者在全美13个地点随机接受治疗。基线时的平均BMI约为36公斤/米²MRI-PDFF测量的平均LFC约为22%。27名(29%)受试者在基线时患有2型糖尿病，大约75%的研究受试者是西班牙裔种族。下面的图表详细说明了基线研究的人口统计数据。

这项试验在所有培美度多治疗组中都达到了主要终点。如下表所示，在所有受试者中，通过MRI-PDFF测量的LFC减少，在1.8毫克剂量(有或没有糖尿病)下，Pemviduide实现了68.5%的平均肝脂含量降低，94.4%的受试者实现了30%的肝脂减少，72.2%的受试者实现了50%的肝脂减少，55.6%的受试者实现了肝脂正常化，定义为5%或更少的肝脂。

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此外，如下表所示，所有受试者的平均血清ALT水平都下降了，在基线血清ALT高于30IU/L的受试者中，所有剂量水平的降幅均超过17IU/L，2.4 mg剂量组的降幅为27.0IU/L。

*p

该试验在所有培美度多组中也达到了其关键的次要终点。如下表所示，采用疗效估计，在1.8和2.4毫克剂量下，非糖尿病患者的平均体重减轻4.9%(安慰剂调整后的4.7%)，糖尿病患者的平均体重减轻4.4%(安慰剂调整后的3.9%)。

LSM最小二乘均值；*p

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据报道，喷维度胺的耐受性一般良好。胃肠道反应是主要的不良反应(“不良反应”)。即使没有剂量滴定，受试者经历的症状也主要是轻微的和短暂的，与已知的GLP-1类效应一致。没有严重或严重急性脑炎的报告。2例因不良反应而停用培美度胺的受试者[1 (4.3%) at 1.8 mg and 1 (4.2%) at 2.4 mg]，两者都继发于胃肠道不耐受。没有观察到临床上有意义的ALT升高(定义为升高到正常上限的3倍或更高)。血糖控制没有受到影响，HbA1c或空腹血糖没有临床意义的变化。观察到临床上有意义的收缩压降低，以及GLP-1类药物典型的每分钟两到三次心率的增加。下表总结了安全调查结果。

临床试验结果--为期24周的1b期(NAFLD)

2022年12月，我们宣布了对NAFLD受试者进行的为期24周(延长12周)的培美度肽1b期临床试验的TOPLINE结果。在完成最初为期12周的1b期NAFLD试验的83名受试者中，66人(66人)同意参加这项为期12周的延长试验，总共接受24周的治疗，64名受试者入选。试验在没有辅助性饮食和运动干预的情况下进行，在扩展研究期间保持试验的双盲。采用了与12周的母公司NAFLD试验相同的终点，主要疗效终点是肝脏脂肪含量减少百分比(%)；关键的次要终点是肝脏炎症的减少，以血清ALT水平和校正的T1(“CT1”)衡量，以及体重减轻的百分比。

12周延长试验的人群与父母的人群具有相似的基线特征，12周的1b阶段非酒精性脂肪肝试验。在基线时，所有治疗组的平均BMI为36.7公斤/米²MRI-PDFF测量的平均LFC为22.2%。26.6%的受试者患有2型糖尿病，73.4%的受试者为西班牙裔。

这项试验在所有培美度多治疗组中都达到了主要终点。在1.8 mg和2.4 mg剂量下，服用Pemvidude的受试者肝脏脂肪含量的平均相对降幅分别为75.2%和76.4%，肝脂减少率分别为92.3%和100%，分别为84.6%和72.7%，肝脂减少率为50%，肝脂正常化的受试者分别为53.8%和45.5%。正如在为期12周的1b期非酒精性脂肪肝试验中一样，所有服用培美度多肽的受试者的平均血清ALT水平都有统计上的显著下降，而在基线血清ALT≥为30IU/L的受试者中，ALT水平在

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所有潘维度胺的剂量水平。在对CT1反应进行评估的受试者中，分别接受1.8毫克和2.4毫克培美度多肽治疗的受试者中，75.0%和100%的受试者CT1分别减少了80毫秒(Ms)。CT1值是一种基于MRI的定量指标，用于评估肝脏炎症和纤维化的复合体。CT1水平升高与主要不良心脏事件(MACE)和主要不良肝脏结局(MALO)的风险增加相关，而80ms的降低与NAFLD活动评分(NAS)降低2分相关。

这项试验也达到了所有培美度胺治疗组的关键二级减肥终点。通过疗效估计，在1.8毫克剂量下，非糖尿病受试者的平均体重减轻7.2%(安慰剂调整后6.0%)，所有受试者平均体重减轻6.2%(安慰剂调整后4.8%)。主要的一次和二次疗效结果摘要如下：

肝脏脂肪正常化定义为≤5%；CT1反应定义为较基线变化80ms；最小二乘均值

由于糖尿病受试者数量较少，†变异性较高(分别为5、3、6、3个治疗组)

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培美度替丁的耐受性一般良好。总共报告了三例严重或严重的不良反应，每一例都与研究用药无关(择期心脏支架置入后胸痛；沙门氏菌感染；以及治疗完成后三周以上的高血压)。三种不良反应导致终止治疗，一种是沙门氏菌感染，两种胃肠道不良反应，一种是1.2毫克剂量(6.3%)，一种是1.8毫克剂量(6.7%)。正如预期的那样，胃肠道事件占不良反应的大多数，性质主要是轻微的。未观察到有临床意义的ALT升高。观察到有意义的收缩压降低，心率的增加，典型的胰岛素类药物，在每分钟0到4次跳动时微乎其微，并且与剂量无关。以下是安全调查结果的摘要：

总共报告了3个严重或严重的不良事件(AEs)，每一个都与研究用药无关(选择性心脏支架放置后的胸痛；沙门氏菌感染；以及治疗完成后3周以上的高血压)，只有沙门氏菌感染导致停止治疗。导致停止治疗的其他不良反应有2例为轻度腹痛(1级)。未见ALT显著升高的报道。

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如下表所示，糖尿病受试者的血糖控制保持不变，所有潘维度组患者的空腹血糖都有改善的趋势，糖化血红蛋白在24周的治疗中也有改善的趋势：

临床发展计划

我们在2022年上半年启动了为期48周的动量肥胖2期试验。这项试验的读数将包括安全性、体重减轻和其他代谢指标。这项试验将包括一项为期24周的中期分析，对大约160名受试者的安全、减肥和其他措施进行分析，我们预计这些分析将在2023年第一季度公布。这项试验在美国大约30个地点进行。这项随机、安慰剂对照的试验招募了大约320名非糖尿病受试者，他们以1：1：1：1的比例随机接受1.2毫克、1.8毫克、2.4毫克的潘维度肽或安慰剂治疗，为期48周。1.2毫克或1.8毫克剂量不使用剂量滴定，2.4毫克剂量使用短时4周的剂量滴定。试验的主要终点是48周时体重与基线相比的相对(百分比)变化，附加读数包括代谢和血脂谱、心血管指标和葡萄糖稳态。这项试验是在减肥研究中典型的辅助性饮食和运动干预下进行的。2022年8月11日，我们宣布167名受试者被随机分配，2022年9月28日，我们进一步宣布Momentum试验中所有受试者的第一次剂量。

我们打算在2023年启动一项活组织检查驱动的2期NASH试验。我们预计这项试验将招募大约200名受试者，涉及4个治疗药物(安慰剂、培美度多1.2、1.8和2.4毫克)，为期48周。初步疗效读数将基于24周或48周结束时的活检读数。这些细节可能会在协议最终敲定时更改。

HepT细胞

HepTcell是一种免疫治疗产品，适用于慢性感染乙肝病毒(“乙肝病毒”)的患者。全球约有3亿慢性乙肝病毒感染者，其中美国约有220万。慢性乙肝病毒感染会导致严重的并发症，包括肝硬变和肝癌。全球每年约有78万人死于肝硬变和肝癌。目前的抗病毒药物可防止疾病进展，但很少能清除慢性感染。HepT细胞的设计是为了在所有种族背景的患者中驱动CD4+和CD8+T细胞对所有HBV型的反应。慢性乙肝患者T细胞刺激反应的研究

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一直具有挑战性，因为慢性感染乙肝病毒会强烈抑制针对该病毒的T细胞免疫。HepTcell将T细胞反应集中在乙肝病毒蛋白质组的离散的、高度保守的区域。我们相信，我们的方法允许HepT细胞通过激活T细胞来打破免疫耐受，从而降低由于病毒突变而导致的免疫逃逸的可能性。HepT细胞基于我们的合成肽技术平台，通过肌肉注射给药。2018年，我们在英国和韩国完成了针对成年慢性乙肝患者的第一阶段试验。HepTcell 1期试验是一项双盲、安慰剂对照、随机、剂量递增试验，纳入了61名HBeAg阴性、经许可的抗病毒药物控制良好的慢性乙肝患者。共有41名患者接受了两种剂量水平的HepT细胞之一的治疗，分别使用和不使用IC31^®，一种由Valneva SE开发的仓库形成TLR9佐剂，而20名对照组患者接受IC31^®单独服用或服用安慰剂。患者间隔28天接受三次注射，并在最后一次注射后随访6个月。所有剂量组合总体上耐受性良好，并达到了安全的主要终点。与安慰剂相比，在两个辅助性的HepT细胞组中，T细胞对乙肝病毒的反应显著增加。

下面的图表展示了在我们的第一阶段临床试验中展示的针对乙肝病毒表位的免疫原性：

我们于2020年第四季度在美国、加拿大、欧洲和亚洲启动了一项第二阶段试验，这是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，涉及80名HBs Ag阴性的非活动性慢性乙肝和乙肝表面抗原水平约为200IU/mL的成年患者，与水平较高的患者相比，≤水平较低的患者更有可能对乙肝病毒产生有效的T细胞应答。这项研究设计的基本原理是基于我们的理解，即HepTcell可以与新的直接作用剂结合使用，这些直接作用剂可能比目前的核苷类似物更有效地将乙肝表面抗原降低到这个水平。因此，选择乙肝表面抗原水平为200IU/ml的患者可能会模仿≤细胞与正在开发的新型抗病毒药物的最终组合。HepTcell以低剂量的HepTcell加IC31分6次给药^®每4周间隔24周，并对患者进行为期一年的随访，以评估疗效的安全性和持久性。主要的疗效终点是病毒学应答，定义为在24周时，乙肝表面抗原水平从基线水平或乙肝表面抗原清除水平下降1对数。次要疗效终点包括重新激活抗HBVT细胞反应和其他病毒学反应评估。我们预计这项试验的数据将在2024年上半年公布。后续阶段将在治疗完成一年后评估反应的安全性和持久性。

我们的战略

我们战略的主要内容包括：

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我们的技术平台

某些候选产品基于我们的专有平台技术，如下所述：

基于Euport的多肽技术

EuPort是一种平台技术，它包括疏水结构域(例如，取代或未取代的烷基链)和与多肽的非末端氨基酸连接的亲水性基团(例如，糖)。以培美度多肽为基础的这项技术允许多肽与白蛋白广泛结合，白蛋白是血液中一种丰富的蛋白质，减缓了多肽的消除，增加了其血清半衰期，例如，允许每周而不是每天服用一次。EuPort技术还可以减缓这种多肽在皮下注射后进入循环的速度，这可能会改善这种多肽的耐受性、心血管风险和其他特性，就像用Pemviduide观察到的那样。我们有权开发基于Euport技术的任何适应症的氧诺莫莫林(GLP1/高血糖素双受体激动剂)为基础的多肽疗法。

我们的EuPort技术的关键方面得到了我们临床前研究和临床试验结果的支持，包括其潜力：

合成肽技术--Densigen

Densigen是我们的合成碳氟多肽技术平台。HepTcell是一种使用我们的Densigen平台开发的免疫疗法，旨在激活T细胞，以产生针对细胞内病原体的细胞毒性免疫反应。这项合成多肽技术基于30-40个氨基酸的多肽，这些多肽包含高密度的CD4和CD8 T细胞表位，旨在将T细胞反应集中在高度保守的靶标上，并允许不同的人群对候选产品做出反应。Densigen技术受我们拥有的专利保护。

我们的Densigen技术的关键方面得到了我们临床前研究和临床试验结果的支持，包括其潜力：

竞争

生物制药行业竞争激烈，技术进步迅速。总体而言，药品之间的竞争在一定程度上是基于产品的有效性、安全性、可靠性、可用性、价格和专利地位。一个重要的因素是我们的产品和我们竞争对手的产品进入市场的相对时机。因此，我们开发产品、完成临床试验和审批流程以及向市场提供商业批量产品的速度是一个重要的竞争因素。我们的竞争地位还取决于我们有能力用一种更有效、

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尤其是在相关的目标人群中，提供了更好的安全性或耐受性，制造成本更低或更快，或代表了这些优势的组合。我们还依赖于我们吸引和留住合格人员、获得专利保护或以其他方式开发专有产品或工艺的能力，以及为技术构思和商业销售之间往往相当长的时期获得足够的资本资源的能力。

礼来、罗氏、诺和诺德和辉瑞等大型老牌公司与我们的候选产品在同一个市场上竞争。这些公司以其更丰富的经验和资源与我们竞争，以支持他们的研发努力，进行测试和临床试验，获得监管机构对产品的销售批准，大规模生产此类产品，并获得市场批准的产品。这些公司还通过拥有比我们强大得多的研究和营销能力来与我们竞争，也可能拥有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品，并在我们的目标市场与领先的公司和研究机构达成合作安排。老牌制药公司也可能大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权使用可能使我们开发的产品过时的新化合物。我们还面临着来自较小公司的竞争，这些公司像我们一样，依赖投资者为研发提供资金，并与大型和老牌制药公司争夺共同开发和许可的机会。

我们面临着Pemviduide的竞争，这是我们治疗肥胖和NASH的双重GLP-1/高血糖素双激动剂。在肥胖方面，我们面临着来自诺和诺德等公司的竞争，诺和诺德的GLP-1激动剂，品牌名为Wegoy，或复合名称Semaglutie，于2020年6月被批准用于减肥。其他在开发中具有潜在竞争候选人的公司包括礼来公司，其GLP-1/葡萄糖依赖型胰岛素多肽受体(“GIP”)双激动剂，包括Munjaro，或化合物名称tirzepatide，它于2022年被批准用于糖尿病，但也显示出减肥效果；Boehringer Inglheim，Merck/Hanmi Pharmtics，AstraZeneca，InnoventBiologics/Eli Lilly，Carmot和D&D Pharma，其GLP-1/高血糖素受体双激动剂；Hanmi制药公司和Eli Lilly公司，GLP-1/高血糖素/GIP三重激动剂；Amgen，其GLP-1激动剂/GIP拮抗剂；和诺和诺德与胰淀素和胰淀素-GLP-1组合候选。我们在NASH领域面临着来自以下公司的竞争：Intercept PharmPharmticals正在开发法尼类X受体激动剂；Madrigal PharmPharmticals、Terns、Aligos和Viking Treeutics正在开发口服的甲状腺激素受体(Thr)β选择性激动剂；Akero Treeutics、89Bio、诺和诺德、波士顿制药和罗氏正在开发成纤维细胞生长因子21类似物；诺和诺德正在开发GLP-1激动剂；以及Invenva，该公司正在开发一种泛过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂和基于口服的GLP-1药物，这种药物可以作为多肽(Novo Nordisk)或小分子(Pfizer，Eli Lilly)提供GLP-1单激动剂活性。此外，许多其他小公司正在开发其他针对肥胖症或NASH的新技术。最后，我们面临着我们的免疫治疗乙肝候选产品HepTcell的竞争, 来自葛兰素史克、扬森、Vaccitech VBI Vaccines等公司，所有这些公司都在开发一种针对慢性乙肝感染的治疗性疫苗。此外，许多其他公司正在开发针对乙肝病毒的直接作用抗病毒药物。

知识产权

我们通常在美国和国外为我们的技术和候选产品寻求专利保护。生物技术公司可获得的专利覆盖范围通常是不确定的，因为它涉及复杂的法律和事实考虑。我们的成功将在一定程度上取决于我们能否：

我们依靠某些专有的商业秘密、技术诀窍和持续的技术进步来发展竞争地位。为了保护商业秘密、专有信息和开发的机密性和所有权，我们的所有员工都必须执行保密协议，并将他们在受雇于我们期间开发的任何发明和工艺的所有权利转让给我们。我们将来可能会

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使用许可协议获取外部产品和技术，并将我们自己的知识产权转让给他人。我们将能够保护我们的专有权利，使其不被第三方未经授权使用，前提是我们的专有权利受到有效和可强制执行的专利的保护，或者我们的专有权利被有效地作为商业秘密保留。

PER.C6细胞系-从Janssen疫苗和预防公司(前身为Crucell Holland，B.V.)获得许可

我们是Janssen疫苗和预防公司(前身为Crucell Holland，B.V.)持有的专利权的非独家许可人。(“Janssen”)，涵盖了一种使用包括PER.C6细胞系在内的细胞系来生产腺病毒载体的方法，该细胞系可用于疫苗产品的开发和制造。

我们与Janssen签订了经修订的许可协议，自2005年10月4日起生效，该协议修订并重申了我们与Janssen之前的许可协议。根据修订的许可协议，我们在某些专利权和专有技术下获得了非独家的全球许可(具有再许可的权利)，可以使用Janssen的专有细胞系来开发、制造和商业化疫苗，以预防和/或治疗人类的流感病毒和炭疽感染。

作为许可的对价，我们支付了预付许可费，发行了股权，并同意通过FDA批准许可产品来支付某些基于开发的里程碑付款，总金额约为250万美元。我们还同意在任何国家/地区支付特许权使用费，作为产品净销售额的百分比，如果该产品的制造受到任何许可专利或使用许可专有技术的有效权利要求的覆盖，则受特许权使用费堆叠减少和最低年度特许权使用费支付的限制，直到修订后的协议期限届满。

我们进一步修改了与Janssen的许可协议，自2015年9月25日起生效，主要是为了简化我们的制造许可安排。在2015年修正案之前，我们与每个制造商和扬森签订了三方制造许可协议。2015年的修正案允许我们直接将我们在Janssen专利权和专有技术下的某些权利再许可给制造商，但必须得到Janssen的同意，如果制造商满足某些标准，则可能不会被拒绝。

我们可以无故终止修改后的许可协议，该协议包含任何一方在协议到期前终止的习惯条款。经修订的许可协议将在适用于相关产品的最后一项许可专利失效之日或自相关产品首次商业销售之日起15年内(以最后一项适用于相关产品的许可专利失效之日起15年为准)为逐个产品和国家的基础上到期。杨森专利权包括在美国颁发的预期到期日不早于2020年4月的专利，在每种情况下，都不会对任何潜在的延期生效，并承担所有相关费用。在修订的许可协议到期时，或者如果我们因Janssen的重大违约而终止修订的许可协议，我们保留使用授予的权利的权利。该协议的当前维护费期限将于2023年4月2日到期，我们已通知Janssen，我们不打算续签该协议。

于二零二零年四月二日，吾等与Janssen订立第二重订许可协议修订号3，并于整个2020年额外订立修订号4、5及6(统称“修订”)(经第二重订许可协议修订号1及第二重订许可协议修订号2连同修订的“许可协议”修订)。根据修订，根据许可协议授予我们使用PER.C6细胞系的许可范围扩大至包括由SARS-CoV-2(严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2)引起的新冠肺炎，以及与炭疽杆菌和流感病毒有关的现有许可。根据修正案，我们同意通过FDA批准用于治疗或预防新冠肺炎的许可产品，支付某些基于开发的里程碑额外付款，总金额最高为120万美元。我们还同意支付按产品净销售额的百分比支付的特许权使用费，以减少特许权使用费堆叠和最低年度特许权使用费支付，直到经修订的许可协议期限届满。我们还在整个2020年加入了第4、5和6号修正案，以增加与制造AdCOVID相关的制造合作伙伴。截至2022年12月31日，根据许可协议，我们已向Janssen支付了300万美元的现金和股权。

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与我们的EuPort平台技术相关的专利权

EuPort技术-从Mederis糖尿病有限责任公司获得许可

根据公司与Mederis糖尿病有限责任公司(“Mederis IP许可协议”)之间的许可协议(“Mederis IP许可协议”)，我们是Mederis拥有的专利权的独家许可持有人，可以开发和商业化表面活性物质功能化(“Euport域”)基于胰岛素的多肽疗法，包括用于任何适应症的表面活性物质功能化(EuPort域)/oxyntomodlin及其变异体，包括用于任何适应症的Pemviduide，并且Mederis拥有在公司基于胰岛素的多肽疗法的专有领域之外使用Euport技术的某些专利权。EuPort结构域包括疏水结构域(例如，取代或未取代的烷基链)和与该肽的非末端氨基酸连接的亲水性基团(例如，糖)。美国、日本和韩国已经根据Mederis知识产权许可协议授予了专利，美国、日本和其他与商业相关的司法管辖区的申请正在等待中。权利要求涉及多肽(至少四个氨基酸长度)，包括结合与烷基糖表面活性物质结合的胰升糖素和/或GLP-1受体的多肽，烷基糖苷表面活性物质包括烷基糖苷表面活性物质。专利和(如果已颁发)由未决申请产生的专利的到期日不早于2032年5月，不会使任何潜在的延期生效，并假设支付所有相关费用。受Mederis知识产权许可协议约束的专利也已在美国、澳大利亚、以色列和日本授予，在美国、欧洲、日本、中国和其他商业相关司法管辖区的申请正在等待中，其中权利要求针对与EuPort域结合的特定GLP-1和/或胰高血糖素多肽。专利，如果颁发的话, 由未决申请产生的专利的到期日不早于2035年5月。

与我们的Densigen平台技术相关的专利权

氟碳抗原递送载体

我们正在开发一种氟碳抗原构建平台技术。我们的专利涉及这项技术在美国、中国、日本和某些欧洲国家，包括英国、德国和法国。其他与商业相关的司法管辖区还颁发了更多专利，美国的一项申请正在等待中。权利要求涉及氟碳连接的抗原组合物、包括该组合物的组合物以及使用该组合物刺激免疫反应的方法。这些专利以及由未决专利申请产生的专利(如果已颁发)的到期日预计不会早于2025年4月，不会使任何潜在的延期生效，并假设支付所有相关费用。

抗原输送载体的配方.抗原输送载体的最终配方的制造工艺

我们正在开发一种制造方法，用于溶解某些可溶于水溶液的氟碳肽及其最终冻干组合物，我们已在美国、欧洲、韩国和日本以及其他商业相关司法管辖区颁发了专利，并在美国正在申请专利。权利要求涉及使用醋酸制剂溶解某些氟碳抗原肽的方法及其制造的可溶于水溶液的冻干组合物。这些专利和(如果已颁发)由未决专利申请产生的专利，预计到期日不会早于2031年12月，不会使任何潜在的延期生效，并假设支付所有相关费用。

与我们的候选产品相关的专利权

Pemviduide，双重GLP-1/Glucagon肥胖和NASH双重激动剂

我们是Mederis拥有的专利权的独家许可获得者，可以开发和商业化基于表面活性物质功能化(GLP-1-葡糖素)/氧肌动调节蛋白的多肽疗法及其变体，包括培维度肽，用于任何用途，包括治疗肥胖症、代谢综合征、胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病。Mederis知识产权许可协议下的专利已在美国、欧洲、日本、澳大利亚和墨西哥授予，在美国、欧洲、日本和韩国以及其他商业上相关的司法管辖区也有未决申请。这些权利要求涉及与表面活性物质结合的GLP-1/高血糖素双激动剂多肽及其用于治疗代谢综合征、肥胖和其他相关疾病。专利和专利(如已颁发)由

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待定申请的到期日不早于2032年5月，并延长至2035年5月，不影响任何可能的延期，并假设支付所有相关费用。使用培美度多肽治疗NASH进一步受到Mederis知识产权许可协议的约束，该协议在美国获得授权专利，并在美国、欧洲、日本和其他商业上相关的司法管辖区待处理的申请。这些专利以及(如果已颁发)由未决专利申请产生的专利的到期日预计不会早于2039年1月，不会使任何潜在的延期生效，并假设支付所有相关费用。

在美国、欧洲、日本和韩国以及其他商业相关司法管辖区的未决申请中，进一步涵盖了在耐受性、剂量和治疗方案得到改善的方法中使用培美度胺，这些司法管辖区由我们所有，不受Mederis知识产权许可协议的约束。这些权利要求涉及液体制剂和在耐受性改善的治疗剂量方案中使用培美度肽。如果颁发，由未决申请产生的专利的到期日不早于2041年2月，不会使任何潜在的延期生效，并假设支付所有相关费用。

我们在美国专利申请和相应的国际(PCT)专利申请中进一步涵盖了在减肥方法中使用培美度肽，该专利申请由我们拥有，不受Mederis知识产权许可协议的约束，我们预计将从这些专利申请中向商业相关司法管辖区提交国家阶段专利申请。这些声明针对的是在慢性体重管理的治疗性剂量方案中使用培美度肽。如果发布，由未决申请产生的专利的到期日不早于2041年12月，不会使任何潜在的延期生效，并假设支付所有相关费用。

我们拥有的、不受Mederis知识产权许可协议约束的临时美国专利申请进一步涵盖了在人类脂肪肝患者的减肥方法中使用培美度肽，我们预计将从该专利申请中提交美国非临时专利申请和国际(PCT)专利申请。这些权利要求涉及在患有或不伴有II型糖尿病的NASH或NAFLD患者中使用培美度胺减轻体重的方法。如果发布，由未决申请产生的专利的到期日不早于2043年9月，不会使任何潜在的延期生效，并假设支付所有相关费用。

在降低心血管(CV)疾病风险的方法中使用培美度肽，在我们拥有的不受Mederis知识产权许可协议约束的临时美国专利申请中进一步涉及，我们预计将从该申请中提交美国非临时专利申请和国际(PCT)专利申请。这些声明针对的是在降低患有或不患有II型糖尿病的人的心血管(CV)疾病风险的方法中使用培美度胺。如果发布，由未决申请产生的专利的到期日不早于2043年11月，不会使任何潜在的延期生效，并假设支付所有相关费用。

肝细胞，慢性乙肝免疫治疗

我们正在开发一种针对含有带有特定多肽乙肝抗原序列的氟碳结构的组合物的乙肝免疫治疗技术。我们已经在美国、欧洲、日本和韩国为这项技术颁发了专利，并在美国、欧洲、日本和中国以及其他商业相关司法管辖区等待申请。权利要求涉及含有连接到碳氟链的T细胞表位的乙肝抗原肽序列和含有乙肝抗原肽序列组合的组合物。这些专利以及由未决专利申请产生的专利(如果已颁发)的到期日预计不会早于2033年12月，不会使任何潜在的延期生效，并假设支付所有相关费用。与我们的Densigen平台技术相关的专利和专利申请也涵盖了HepTcell。

一项未决的美国临时专利申请进一步涵盖了使用HepT细胞治疗慢性乙肝感染患者的问题，我们预计将从该申请中提交美国和国际(PCT)专利申请。这些声明针对的是以低乙肝表面抗原(“HBs Ag”)为特征的慢性乙肝感染患者的治疗。如果发布，由未决专利申请产生的专利预计将有不早于2043年12月的到期日，不会使任何潜在的延期生效，并假设支付所有相关费用。

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与我们的RespirVec平台技术相关的专利权

呼吸道病原体的免疫治疗--腺病毒载体疫苗的鼻腔应用

虽然我们主要专注于腺病毒载体疫苗的鼻内应用以外的领域，但我们目前拥有多个专利家族的专利和申请，这些专利系列与使用我们的RespirVec平台技术的流感、炭疽和新冠肺炎等呼吸道病原体的鼻内疫苗相关，已发布的专利从不早于2024年7月开始到期，一直持续到2040年2月。我们正在评估，鉴于我们目前的产品重点，我们是否会继续起诉和维护这些系列的专利和申请。

政府合同

到目前为止，我们几乎所有的收入都来自赠款和美国政府合同。我们目前正在完成一项美国政府合同，目前没有任何美国政府资助的研究项目。不能保证我们可以签订新的合同或获得新的赠款，向美国或其他国家的政府供应我们的产品。获得政府合同的过程是漫长和不确定的。

MTEC新冠肺炎合同

我们用美国陆军医学研究与发展司令部(USAMRDC)提供的470万美元赠款资助了T-COVID的1/2期临床试验。竞争奖由USAMRDC与医疗技术企业联盟(MTEC)合作授予，MTEC是一个与国防部(DoD)合作的501(C)(3)生物医学技术联盟。根据合同，MTEC根据进行和完成1/2阶段研究的某些里程碑向我们支付固定费用。截至2021年12月31日，我们根据合同总共收取了约470万美元的现金，但在2022年没有从该合同获得进一步的资金。

我们拥有我们在根据MTEC合同执行工作时所作发明的知识产权，前提是我们向美国政府披露此类发明，并通知美国政府我们选择保留所有权。除了美国政府通常为使用政府资金产生的知识产权保留的其他权利外，美国政府将拥有在世界各地实践或已经为我们或代表我们实践此类发明的非排他性、不可转让、不可撤销、已付清的许可证。

Barda炭疽合同

我们正在根据2016年7月开始的与生物医学高级研究和发展局(“BARDA”)的合同开发我们的NasoShield炭疽疫苗。根据这份合同，BARDA向我们支付了固定费用，并偿还了我们通过当前良好制造规范(“cGMP”)制造和进行第一阶段临床试验剂量范围的安全性和免疫原性评估而研发的Ad5载体、基于保护性抗原的鼻腔炭疽疫苗的某些费用。该合同包括一个初步基本执行期，为2016年7月至2021年12月期间提供约3090万美元的资金。Barda有七个选择来延长合同，以资助炭疽疫苗的某些持续开发和制造活动，包括为期三年的第二阶段临床试验。如果BARDA行使每个选项，将提供大约110万美元至3440万美元的额外资金，提供总计1.368亿美元的合同潜力。截至2022年12月31日，我们已根据BARDA合同收集了总计约2920万美元的现金。巴达没有将合同延长到2021年12月底之后。我们目前希望在合同的最后两年收取间接费率调整的最终付款。

我们一直接受BARDA的审计，直到2019年，我们已经与BARDA就2019年之前的最终间接费率达成一致。

我们拥有BARDA合同项下我们在执行工作时所作发明的知识产权，前提是我们向美国政府披露此类发明，并通知美国政府我们选择保留所有权。除了美国政府通常为使用政府资金产生的知识产权保留的其他权利外，美国政府将拥有在世界各地实践或已经为我们或代表我们实践此类发明的非排他性、不可转让、不可撤销、已付清的许可证。

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BARDA是美国卫生与公众服务部(“HHS”)的一个部门，隶属于负责准备和反应的助理国务卿办公室，支持先进的研究和开发、制造、采购和储存医学对策。我们与BARDA的合同，与其他美国政府机构授予的合同一样，包含商业合同中通常找不到的条款。最值得注意的是，BARDA或通过BARDA采取行动的美国政府可以几乎以任何理由或无任何理由终止、修改或修改我们的全部或部分合同。

美国政府监管

FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FD&C法案)、公共卫生服务法案(PHS法案)、联邦法规第21章和第42章下的FDA法规(第21 CFR和第42 CFR)以及其他联邦、州和地方法规和法规对药品和生物制品进行监管。除其他事项外，《食品和药物管制法》和《小灵通法案》及其相应的法规对药品和生物制品的测试、研究、制造、批准、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、进口、出口、报告、销售、广告和其他促销活动进行管理。IND申请必须在药物和生物制品的临床测试开始之前生效。在药品和生物制品上市之前，必须获得FDA的批准。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力，每个过程可能需要几年的时间才能完成，尽管某些可能适用于我们候选产品的加速计划，例如FDA对某些新药的快速通道指定，可能会解决某些严重或危及生命的疾病的未满足医疗需求，可能会加快开发和/或审批过程。某些联邦激励计划也可能适用于我们的候选产品，例如治疗罕见疾病的“孤儿药物”。从临床活动中获得的数据并不总是决定性的，可能会受到不同解释的影响，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。FDA可能不会及时批准，或者根本不会批准, 我们在努力获得必要的政府批准时可能会遇到困难或意想不到的成本，这可能会推迟或阻止我们营销我们的候选产品。此外，FDA可能会限制使用适应症，或者在任何可能限制产品商业应用的批准上施加其他条件。批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。此外，我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们将候选产品商业化的能力产生不利影响。

毒品和 生物制品开发流程

FDA在药品或生物制品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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在人体上测试任何候选药物或生物制品之前，候选产品进入临床前研究阶段。临床前研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。某些临床前研究的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP和动物福利法。

临床试验赞助商必须将临床前研究的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床试验方案一起作为IND的一部分提交给FDA。即使在IND提交之后，一些临床前研究仍可能继续。FDA要求在每个IND提交后有30天的等待期，然后才能开始临床试验。FDA还可能在这30天内暂停临床试验。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。即使在IND生效和临床测试开始之后，FDA也可能出于安全考虑或不遵守规定的原因，部分或全部暂停临床试验。例如，部分临床搁置将试验限制在一定的剂量或一定的时间长度或特定数量的受试者。FDA发布的完整临床暂缓令将推迟拟议的临床研究或导致正在进行的研究暂停，直到所有悬而未决的问题得到充分解决，并且FDA已通知该公司调查可能继续或恢复。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦试验开始，不会出现暂停或终止此类研究的问题。

临床试验涉及在合格研究人员的监督下，将候选产品给健康志愿者或患者服用。临床试验是在详细说明临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数的协议下进行的，包括确保在发生某些不良事件(“不良反应”)时将停止临床试验的停止规则。在适用的开发阶段，每个方案和对方案的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验必须根据FDA的法规和GCP要求进行和监测，这些规定为临床试验的进行、数据记录和报告建立了标准，目的是确保数据和结果是可信和准确的，并确保研究参与者的权利、安全和福祉得到保护。GCP要求包括要求所有研究对象提供知情同意。此外，每项临床试验必须由将进行临床试验的机构或为其提供服务的机构的IRB审查和批准。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑以下事项：参与临床试验的个人所面临的风险(不仅来自研究产品本身，还包括在试验期间进行的任何必要程序或研究访问)是否降至最低，以及相对于预期效益而言是否合理。IRB还批准知情同意书的形式和内容，该同意书必须由每个临床试验受试者或其法律代表签署，并必须监督临床试验直到完成。

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人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准之后进行。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。对于严重和意外的不良反应，必须及时向FDA和调查人员提交书面的IND安全报告，任何来自其他研究的发现、实验室动物试验或体外试验和其他来源表明对人类受试者有重大风险，或任何临床上严重的可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中列出的增加。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后7个历日内通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物或生物制品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

在有限的情况下，FDA还允许根据其扩大的准入监管机构对患者进行研究用小分子药物或生物制品的管理。根据FDA扩大的访问权限，不能参与临床试验的患者可能有资格访问研究产品，包括通过与提出请求的医生合作使用个人同情或紧急使用。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，开发关于候选药物或生物制品的物理特征的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。为了帮助降低使用生物制品引入外来制剂的风险，PHS法案强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他外，赞助商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

FDA的某些计划可用于促进和加快新药的开发和审查，这些新药旨在解决严重或危及生命的疾病治疗中未得到满足的需求。这些加速计划包括FAST

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轨道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准。这些计划中的每一个都有自己的特点和资格标准。赞助商必须提交一份快速通道指定、突破性治疗指定或优先审查的申请，这可能会也可能不会得到FDA的批准。对于快速通道和突破性治疗指定，FDA可能会在以后决定该产品不再符合指定条件，并可能撤销该指定。对于加速批准，赞助商通常会在开发过程中与FDA讨论加速批准的可能性，FDA可能同意也可能不同意加速批准是特定药物的合适途径。这些快速计划中的一些可能适用于我们的候选产品，尽管这一点不能保证，而且我们目前没有任何具有快速计划指定的产品。

临床试验的赞助商或赞助商指定的责任方可能被要求登记有关试验的某些信息，并在政府或独立注册网站上披露某些结果，如ClinicalTrials.gov。此外，治疗严重疾病或病情的研究药物的制造商必须提供，例如通过在其网站上张贴其关于评估和回应个别患者获得这种研究药物的请求的政策。这一要求适用于研究药物的2期或3期试验首次启动时，或(如果适用)药物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天。

审查和批准流程

在完成候选药物或生物制品的临床试验后，必须获得FDA对NDA或BLA的批准，然后才能开始该产品的商业营销。NDA或BLA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体研究、产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。此外，根据修订后的《儿科研究公平法》，NDA或BLA或NDA或BLA的补充物一般必须包含数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以根据指定的提交路径，批准数据提交的延期或全部或部分豁免。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受NDA或BLA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准。

根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每一份NDA或BLA必须附有一笔可观的使用费。PDUFA还对生物制品征收处方药产品计划年费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。

在提交申请后，FDA审查NDA或BLA，以确定其是否在机构接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何NDA或BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交保密协议或BLA以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA或BLA进行深入的实质性审查。FDA的绩效目标通常规定在60天提交日期后10个月内对NDA或BLA采取行动，而提交日期将在12个月内。在某些情况下，这一期限可以延长，包括FDA要求提供更多信息。对于被授予优先审查指定的产品，目标行动日期也可以缩短为60天申请日期的6个月，或提交后8个月，因为这些产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出满足未满足的医疗需求的潜力。FDA审查NDA或BLA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保产品的身份、安全性、质量、效力和纯度。FDA可以将新颖的或提出安全性或有效性难题的药物或生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束, 但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在NDA或BLA审查过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解战略(“REMS”)来确保药物或生物制品的安全使用。如果FDA得出结论，REMS是

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如果需要，NDA或BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA不会在没有REMS的情况下批准NDA或BLA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。

在批准NDA或BLA之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准NDA或BLA，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验的进行符合IND研究要求和GCP要求。为了确保符合cGMP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

尽管提交了相关数据和信息，FDA仍可能最终决定NDA或BLA不符合其批准的监管标准。从临床试验获得的数据并不总是决定性的，FDA可能会以不同的方式解释数据，而不是我们解释相同的数据。如果机构决定不批准目前形式的NDA或BLA，FDA将发布一份完整的回复信，通常描述FDA确定的NDA或BLA中的所有具体缺陷。所确定的缺陷可能是轻微的，例如，需要标签更改；或者重大的，例如，需要额外的临床试验。此外，完整的回复信可能包括申请人可能采取的建议行动，以供FDA重新考虑申请。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议或BLA，以解决完整回复信中发现的所有不足之处，或者撤回申请。

如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以以REMS的形式对产品的分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行上市后临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估产品的安全性和有效性，并要求进行测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。批准后对药物产品的修改，如适应症、标签或制造工艺或设施的更改，可能需要在新的或补充的NDA或BLA中开发和提交额外的信息或数据，这也需要事先获得FDA的批准。

审批后要求

在产品获得监管批准后，产品将受到广泛的持续监管和批准后的要求。例如，作为批准NDA或BLA的条件，FDA可能要求上市后进行测试和监督，以监测产品的安全性或有效性。此外，获得批准的NDA或BLA的持有者必须保持广泛的记录，提交年度报告，向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关其产品的广告和促销标签的要求。此外，质量控制和制造程序必须继续符合cGMP法规和实践，以及NDA或BLA中规定的批准制造条件。药品制造商及其分包商和提供产品、成分和成分的制造商必须向FDA和某些州机构注册他们的工厂，FDA定期检查生产设施，以评估对cGMP的遵守情况，cGMP对程序、实质性和记录保存提出了一定的要求。处方药产品的制造商和其他参与药品供应链的各方也必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。如果在获得批准后，一家公司对制造设备、地点或工艺进行了重大更改(所有这些都在某种程度上纳入了保密协议或BLA), 可能需要额外的监管审查和批准。

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FDA未来的检查可能会在制造商或第三方供应商的设施中发现cGMP合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或者需要大量资源来纠正和防止任何缺陷的再次发生，并可能导致监管机构的罚款或处罚。此外，发现产品问题或未能遵守适用的要求可能会导致对产品、制造商或已批准的NDA或BLA持有者的限制，包括从市场上撤回或召回产品，或FDA发起的其他自愿或司法行动，包括警告信、罚款、禁令、民事处罚、许可证吊销、扣押、完全或部分暂停生产或刑事处罚，其中任何一项都可能延误或禁止进一步的营销。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症。

某些美国监管激励措施和其他计划

市场排他性与专利期恢复

1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》，也被称为哈奇-瓦克斯曼修正案，为FDA批准的新药设定了一定的营销排他期，包括在美国境内向第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供五年的非专利营销排他期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在专营期内，FDA不得接受由另一申请人为该药物提交的简化新药申请(“ANDA”)或505(B)(2)NDA，但申请人不拥有或无权参考批准所需的数据。然而，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。《哈奇-瓦克斯曼修正案》还规定，如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对批准申请至关重要(例如，批准药物的新适应症、剂量或强度)，则NDA、505(B)(2)NDA或NDA的补充物的市场排他期为三年。这项为期三年的排他性只涵盖与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有活性成分的药物用于其他使用条件的ANDA。

对于生物制品，2009年《生物制品价格竞争与创新法》(“BPCIA”)在美国为被发现与先前根据保密协议或BLA许可的生物“参考产品”“生物相似”(在某些情况下“可互换”)的生物制品开辟了一条简短的监管审批途径。这种简化的批准途径旨在通过在一定程度上依赖参考产品赞助商产生的数据和FDA先前对参考产品的审查和批准，允许生物类似物更快、更便宜地进入市场。根据BPCIA，生物相似赞助商通过简化途径寻求或获得批准的能力受到FDA授予参考产品的NDA或BLA持有者的排他期的限制。一般来说，在参考产品首次获得FDA许可的4年后，FDA才能接受任何生物相似的申请进行审查，一旦被接受，直到参考产品首次获得FDA许可的12年后，任何生物相似的申请才能获得最终批准。

虽然我们预计我们的适用候选产品将获得这12年的独占期，但如果获得批准，这段参考产品市场独占期仅适用于生物相似途径，例如，不会针对根据传统NDA或BLA根据赞助商自己的研究数据获得FDA批准的任何生物制品提供保护。还有一种风险是，由于国会的行动，生物参比产品的12年独占期可能会缩短，或者如果我们的候选产品获得批准，FDA将不会考虑将其作为竞争产品的参比产品，这可能会比预期更早地创造竞争机会。一旦获得批准，生物仿制药可能会与之前批准的参考产品竞争，在某些情况下，根据法律可能被认为是可以互换的。一旦获得批准，一种生物类似物将在多大程度上取代我们的任何一种候选产品，如果获得批准，其替代方式将类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。鉴于这种不确定性，如果获得批准，我们产品的生物相似竞争对手可能会对我们的业务产生不利影响。特别是，如果FDA批准，生物相似产品推向市场的成本可能会显著低于我们的产品，价格也会显著低于我们的产品。

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此外，根据NDA或BLA批准的产品可能有资格恢复在产品开发和FDA审查申请期间丢失的部分专利期，如果申请的批准是含有有效成分的药物的首次允许商业营销。专利期恢复期限一般为IND生效日期或专利授予日期(以较晚者为准)与提交保密协议或BLA之日之间的时间的一半，加上提交NDA或BLA之日与FDA批准该产品之日之间的时间。最长恢复期限为五年，自FDA批准该产品之日起，专利不能延长至超过14年。只有一项专利声称每个批准的产品有资格恢复，专利持有人必须在批准后60天内申请恢复。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准专利期限恢复的申请。

儿科排他性

药品和生物制品，如我们的候选产品，可能有资格获得儿科独家专利，这是一项旨在鼓励儿童医疗产品研究的激励措施。如果授予儿科专有权，可能会将适用于批准的药物的某些专利或监管专有期增加6个月，将适用于批准的生物制品的监管专有期增加6个月。这额外的六个月的排他性可能是根据FDA的书面请求完成一项或多项儿科试验而授予的。有可能，但不能保证，我们目前或未来的某些候选产品可能是针对儿科人群的。

孤儿药物名称

FDA可以将用于治疗在美国影响不到20万人的“罕见疾病或疾病”的药物，或在美国影响超过20万人的药物，授予孤儿药物称号，因为没有合理的预期，在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。在提交上市批准申请之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物指定可以为临床试验成本、税收优惠和FDA用户费用豁免提供赠款资金。此外，如果具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的适应症的批准，该产品可能有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不会批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。我们当前或未来的某些候选产品可能会针对罕见疾病或疾病，这是可能的，但不是肯定的。

美国影响医疗保健公司的法规

拥有由联邦医疗保险和医疗补助等美国联邦资助的医疗保健计划报销的产品的制药商，将受到所谓的欺诈和滥用法律的约束，包括虚假索赔和反回扣法律。

联邦反回扣法禁止任何人在知情和自愿的情况下，直接或间接地索要、接受、提供或支付任何报酬，目的是(或作为回报)转介个人或购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购任何可由联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划报销的医疗保健项目或服务。法院对这项法律的解释非常宽泛，包括认为，如果薪酬的一个目的是产生转介，即使有其他合法目的，也已发生违规行为。此外，《反回扣法》规定的责任可在不证明对法律的实际了解或违反的具体意图的情况下确定。有法定的例外情况和监管的安全港，以保护某些安排免受起诉或行政制裁，但例外情况和安全港的范围很窄。一项安排不属于安全港这一事实并不一定使这种行为在《反回扣法》下是非法的，但根据事实和情况，这一安排可能会受到审查。涉及向开处方、购买或推荐药品的人支付报酬的做法，包括某些折扣，或聘用顾问、顾问和演讲者等个人的做法，如果不完全符合例外或安全港，可能会受到审查。此外，教育和研究拨款、慈善捐款、产品支持和患者援助计划等许多常见做法都没有安全的避风港。违反反回扣法的行为可能受到民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款或被排除在参与

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联邦医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助。许多州都颁布了类似的法律，其中一些法律无论付款人如何都适用。

联邦民事虚假索赔法案(“FCA”)禁止任何人故意提交或导致提交虚假或欺诈性的政府资金付款索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用对联邦政府的虚假或欺诈性索赔具有重大意义的虚假记录或陈述，或明知而隐瞒或故意不正当地避免、减少或隐瞒向政府支付或转移金钱或财产的义务。FCA通常针对那些提交涉嫌虚假的联邦医疗保险或医疗补助索赔的人，以及那些诱使或帮助他人提交虚假索赔的人。“虚假声明”不仅可能是因为不遵守适用的政府报销计划(如Medicaid或Medicare)的明示要求，也可能是因为不遵守其他法律，如反回扣法或要求在服务提供中提供高质量护理的法律。根据FCA提起的诉讼可以由政府或被称为“告密者”的举报人提起，他们可以以政府和个人的名义发起诉讼，并可以分享任何金钱追回。违反FCA可能导致三倍的损害赔偿，强制性的每项索赔处罚，并被排除在联邦医疗保健计划的参与之外。大多数州都采用了类似的州虚假申报法，其中一些法律比FCA更广泛，这些州法律有自己的处罚，可能是对FCA处罚的补充。

医疗改革法大大加强了FCA和联邦反回扣法的条款，这可能会导致举报人或举报人诉讼的可能性增加，其中明确规定，违反联邦反回扣法可以成为联邦FCA责任的基础。提起任何FCA或其他执法调查或行动，即使不成功，也可能要求我们投入资源调查并为行动辩护，并导致声誉损害。不遵守欺诈和滥用法律可能会导致重大的民事和刑事处罚和成本，包括吊销执照以及参与联邦和州医疗保健计划的能力，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，这些法律中的许多都是模糊的，可能会被修改，并受到检察和监管当局不断变化的解释的影响，增加了不遵守的风险。我们无法预测适用法律或法律解释的变化，或我们的服务或营销实践因适用法律或法律解释的变化而发生的变化，是否会对我们的业务产生实质性的不利影响。

除上述规定外，其他几项法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金以及其他一般业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在招募病人进行临床试验的过程中获得的信息。一些州的法律限制制药公司是否以及何时可以向医疗保健专业人员提供膳食或从事其他与营销相关的活动；一些州要求某些合规计划要素和披露；某些州和城市要求销售代表的身份或许可证。

例如，1996年联邦《健康保险可携带性和问责法》及其实施条例(统称为HIPAA)禁止故意和故意执行或试图执行骗取任何医疗福利计划的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有、或在其监管或控制下的任何金钱或财产，而无论付款人(例如，公共或私人)，并明知而故意伪造、隐瞒或掩盖与交付、或支付与医疗事项有关的医疗福利、项目或服务。与反回扣法类似，个人或实体可能被判违反HIPAA欺诈法规，而不实际了解该法规或违反该法规的具体意图。违反HIPAA欺诈条款可能会导致刑事、民事和行政处罚、罚款和损害赔偿，包括被排除在联邦医疗保健计划之外。

隐私法

在美国，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法律法规的约束。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展，人们越来越关注可能影响我们业务的隐私和数据保护问题。许多联邦和州法律和法规，包括州数据泄露通知法、健康信息和/或遗传隐私法以及联邦和州消费者保护法(例如，联邦贸易委员会法第5条、HIPPA和加州消费者隐私法(CCPA))管理着与健康相关的信息的收集、使用、披露和保护

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和其他个人信息。这些法律中的许多在很大程度上彼此不同，在解释和适用方面可能因司法管辖区不同而不一致，从而使遵约工作复杂化。遵守这些法律是困难的，不断发展，而且很耗时。联邦监管机构、州总检察长和原告律师，包括集体诉讼律师，一直并可能继续活跃在这一领域。如果我们未能或被认为未能遵守此类法律，可能会导致政府执法行动、诉讼、罚款和处罚和/或负面宣传，并可能对我们的声誉和业务产生不利影响。

例如，CCPA对数据的使用和共享透明度设定了某些要求，并为加州居民提供了有关其个人数据的某些权利。2020年11月，加州选民批准了加州隐私权法案(CPRA)，该法案对CCPA进行了重大修订，并成立并资助了专门的加州隐私监管机构--加州隐私保护局。CPRA提出的修正案于2023年1月1日生效，目前尚不完全清楚CCPA和CPRA将如何执行和解释。CCPA和CPRA的影响可能是重大的，可能需要我们修改我们的数据收集或处理做法和政策，并产生大量成本和开支以努力遵守。其他某些州也通过了类似于CCPA的立法，将为个人提供新的隐私权，并增加处理此类个人某些个人数据的实体的隐私和安全义务。例如，2021年3月，弗吉尼亚州颁布了《消费者数据保护法》，并于2023年1月1日生效。2021年7月，科罗拉多州通过了《科罗拉多州隐私法案》，该法案将于2023年7月1日生效。此外，2022年3月，犹他州颁布了《犹他州消费者隐私法》，该法案将于2023年12月31日生效。此外，2022年5月，康涅狄格州签署了康涅狄格州数据隐私法案，该法案将于2023年7月1日生效。

其他一些州已经提出了全面隐私立法的法案，其中某些法案有可能获得通过。在美国不同的州存在新的全面隐私法，如果通过，可能会增加额外的复杂性、要求、限制和潜在的法律风险。此类新法律还可能需要在合规计划中投入额外的资源，影响有关个人数据的战略和可用性，并将导致合规成本增加和/或业务做法和政策的变化。

在联邦一级，HIPAA规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的要求。我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(如研究机构)获取健康信息。虽然除提供某些员工福利外，我们不受HIPAA的直接约束，但如果我们、我们的关联公司或我们的代理故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。

在美国以外，隐私和数据安全的立法和监管格局继续变得更加全面。隐私和数据安全问题越来越受到关注，这些问题可能会影响我们的业务，包括欧盟和英国的一般数据保护法规以及英国的数据保护法。欧盟GDPR(以及英国法律中的法规)对违规公司处以高达2000万欧元(1750万GB)或全球年收入4%的罚款。此外，美国、欧洲、亚洲和拉丁美洲颁布的法律法规增加了潜在的执法和诉讼活动。

如果我们、我们的代理或我们的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守这些或其他适用的数据保护和隐私法律法规，或者如果我们遇到涉及个人信息的数据泄露，我们可能会受到政府执法行动或私人诉讼的影响。任何相关的索赔、调查或调查或其他政府行动可能会导致对我们的业务产生实质性影响的不利结果，包括通过巨额罚款、金钱判决或和解(包括我们以及我们的高级管理人员和董事的刑事和民事责任)、增加的合规成本、新产品开发中的延误或阻碍、负面宣传、增加的运营成本、转移管理时间和注意力，或其他损害我们业务的补救措施，包括命令我们修改或停止现有的业务做法。

美国医改法案

我们的财政前景可能会受到美国和国外医疗支出和政策变化的影响。我们在一个高度监管的行业中运营，新的法律、法规或司法裁决或新的解释

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除其他事项外，现有法律、法规或决定与医疗服务的可得性或医疗产品和服务的交付或支付方式有关，可能会对我们的业务、运营和财务状况产生负面影响。

例如，美国对促进医疗改革非常感兴趣，美国颁布了经2010年《医疗和教育和解法案》(统称为《医疗改革法》)修订的《患者保护和平价医疗法案》，就是明证。《医疗改革法》极大地改变了医疗保健由政府和商业付款人提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。《医疗改革法》包含的条款可能会降低药品的盈利能力，例如，通过增加制造商在医疗补助药品回扣计划下的最低退税，将回扣计划扩大到参加医疗补助管理保健计划的个人，解决计算医疗补助药物回扣计划下制造商欠下的回扣的新方法，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额征收某些年费。

《卫生保健改革法》设立了一个新的以患者为中心的结果研究所，并为其提供了大量资金，以协调和资助比较有效性研究。虽然比较有效性研究的目的是开发信息，以指导提供者选择最有效的疗法，但比较有效性研究的结果可能会影响被确定为成本效益低于其他疗法的报销或承保范围。如果我们的任何产品获准销售，但随后被确定为低于替代疗法的成本效益，这些产品的报销水平或报销意愿可能会受到影响，这可能会对我们的财务业绩产生重大影响。

《卫生保健改革法》的某些条款受到司法挑战，并受到废除、取代或以其他方式修改或改变其解释或执行的努力。例如，2017年12月22日颁布的减税和就业法案，取消了根据修订后的1986年《国税法》第5000A条对未能维持最低基本保险的个人进行的基于税收的支付，该修正案通常指的是自2019年1月1日起生效的“个人强制令”。此外，2018年两党预算法等修订了联邦医疗保险法规，自2019年1月1日起生效，通过将联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划下的制造商折扣提高到70%，减少了大多数联邦医疗保险处方药计划的覆盖缺口，即通常所说的“甜甜圈洞”。与《医疗改革法》相关的其他立法改革、监管改革和司法挑战仍有可能，但这些潜在变化或挑战的性质和程度目前尚不确定。目前尚不清楚《医疗改革法》及其实施、废除、取代或以其他方式修改或废止《医疗改革法》或其部分内容的努力，以及未来可能采取的其他医疗改革措施将如何影响我们的业务。卫生保健改革法的另一项条款，通常被称为医生支付阳光法案或开放支付计划，要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与直接或间接支付以及向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎推拿医生)和教学医院进行的其他价值转移有关的信息, 以及由医生及其直系亲属持有的公司所有权和投资权益。自2022年1月1日起，这些报告义务已扩大到包括向某些非医生提供者转移价值，如医生助理、执业护士、临床护士专家、注册护士麻醉师和注册护士助产士。CMS将这些报告中的信息发布在一个公开的网站上。我们遵守这些规则还可能带来额外的成本，并可能影响我们与医生、教学医院和其他非医生医疗保健提供者的关系。

此外，自《医疗改革法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，经2012年美国纳税人救济法修订的2011年预算控制法，除其他外，导致从2013年4月1日开始的每个财年，向服务提供商支付的所有项目和服务(包括处方药和生物制品)的医疗保险支出平均减少2%，由于后续立法，将持续到2030年(由于新冠肺炎疫情，暂停支付的时间从2020年5月1日持续到2022年3月31日)。暂停后，1%的减免从2022年4月1日开始，一直持续到2022年6月30日，2%的减免于2022年7月1日恢复。为了抵消新冠肺炎疫情期间的暂停，2030年，上半年的自动减支将为2.25%，下半年为3%。作为另一个例子，对于2022年1月1日开始的日历季度，制造商将

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无论我们是否参加联邦医疗补助药品返点计划，我们都必须报告联邦医疗保险计划下某些药物的平均销售价格。此前，只有参与该计划的制造商才需要这样的报告。从2023年开始，制造商必须为根据联邦医疗保险B部分报销并以单剂容器或一次性包装包装的单一来源药物或生物制品或生物相似生物制品向联邦医疗保险支付退款，其报销单位超过联邦医疗保险B部分对该药物的总允许费用的10%。未能支付退款的制造商可能会受到退款金额125%的民事罚款。

2022年8月，《降低通货膨胀法案》(IRA)签署成为法律。IRA包括几项将对我们的业务产生不同程度影响的条款，包括为Medicare Part D受益人创建2,000美元的自付上限，根据Medicare Part D对制造商实施新的强制性折扣，允许美国政府就某些没有仿制药或生物相似竞争的高成本单一来源药物和生物制品的Medicare Part B和Part D定价进行谈判，以及要求公司为药品价格增长快于通胀的情况向Medicare支付回扣。爱尔兰共和军为某些符合条件的生物仿制药提供了五年临时增加的联邦医疗保险B部分付款，并推迟了要求将药房福利经理的回扣转嫁给受益人的回扣规则。爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗保健行业的影响尚不清楚。

可能会采用额外的立法变更、法规变更或指导，这可能会影响我们的产品候选产品的营销审批和报销。

此外，美国在药品定价实践方面的立法、监管和执法方面的兴趣也越来越大。国会进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法和监管倡议，旨在提高产品定价的透明度，评估定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府医疗保健计划的药品报销方法。例如，CMS在2019年5月发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法，这是一种事先授权。

目前颁布或未来可能修改或以其他方式修改的《医疗改革法》，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险支付和其他医疗保健融资的进一步减少，更严格的覆盖标准和新的支付方法，以及我们收到的任何经批准的产品的覆盖和支付以及价格的更大下行压力。例如，根据IRA，国会已经颁布了一项计划，允许Medicare谈判Medicare B部分和D部分下某些单一来源药物和生物制品的定价。IRA还根据法定参考期征收Medicare B部分和D部分基于通胀的回扣，根据这两种回扣，如果药品的平均销售价格增长快于通胀速度，制造商应支付额外回扣。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。我们无法预测未来可能采取的改革举措，也无法预测已经通过的举措是否会被废除或修改。这些持续的医疗改革措施可能会对以下方面产生不利影响：

国会还可以制定额外的变化，影响我们的总体回扣责任和我们向政府报告的信息，作为价格报告计算的一部分。此外，国会可以制定一项药品价格谈判计划，根据该计划，某些高额医疗保险支出的单一来源药物的价格将参考非联邦制造商的平均价格进行上限。这一或任何其他立法变化可能会影响我们产品的市场状况。我们还预计，国会、机构和其他机构将继续审查政府价格报告和定价。

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承保和报销

在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的补偿。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。政府和私人支付者提供的保险范围和报销范围对于大多数患者能够负担得起基因治疗产品等治疗是至关重要的。我们可能确定的这些或其他候选产品的销售将在很大程度上取决于我们产品候选的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得保险和足够的报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。

与新批准的产品的保险覆盖范围和报销有关的不确定性也很大，而且覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准药物的目的更有限。在美国，关于新药报销的主要决定可能由CMS做出。CMS决定某些新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。

环境法规

我们还受《职业安全与健康法》、《环境保护法》、《有毒物质控制法》、《资源保护和回收法》以及其他现有和潜在的联邦、州或地方法规的监管。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物和化学物质的使用、处理和处置，以及我们在运营中产生的废物。我们的研究和开发涉及危险材料、化学品和病毒的受控使用。尽管我们相信我们处理和处置此类材料的安全程序符合州和联邦法规规定的标准，但这些材料造成意外污染或伤害的风险无法完全消除。如果发生这样的事故，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何此类责任都可能超出我们的资源范围。此外，对于含有受控物质的制剂，我们必须遵守《药品执法法》的规定。

定价规则

在过去的几年里，联邦和州的立法在药品和生物制品的定价、政府控制和美国医疗保健系统的其他变化方面进行了一些修改。国会议员和前几届总统政府继续表达对药品定价的担忧。目前还不确定这种立法变化将如何通过，也不确定联邦、州或医疗商品和服务的私人付款人可能会采取什么行动来回应这种立法。我们无法预测这些医疗改革将对我们的业务产生什么影响，也不能保证任何此类改革不会产生实质性的不利影响。

非美国政府法规

欧洲药物开发

我们的产品还将受到欧盟(“EU”)的广泛监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。请参阅下面的“欧洲营销授权”。

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在欧盟，新的临床试验法规536/2014已于1月31日起适用。2022年《临床试验条例》废除并取代了《临床试验指令》，并对欧盟现有的医疗产品临床试验法规进行了全面改革，包括将在多个欧盟成员国进行的临床试验授权的新的协调程序，并增加了赞助商公布临床试验结果的义务。新的《临床试验条例》的暂时性条款规定，先前根据《临床试验指令》授权的正在进行的临床试验可以保留在该指令下，也可以过渡到该条例。到2025年1月31日，届时所有正在进行的临床试验必须过渡到新规定。新条例直接适用于所有成员国(因此不需要每个成员国的国家实施立法)，旨在简化和简化欧盟临床研究的批准。新规则的主要特点包括：通过临床试验信息系统(CTIS)的单一入口点简化申请程序；为申请准备和提交一套单一文件，以及简化临床试验发起人的报告程序；以及统一的临床试验申请评估程序, 它分为两部分(第一部分包含科学和医药产品文件，第二部分包含国家和患者层面的文件)。第一部分由欧盟所有成员国(相关成员国)提交临床试验授权申请的主管当局对参考成员国编写的报告草案进行协调审查进行评估。第二部分由每个有关成员国单独评估。对临床试验申请的评估也设定了严格的最后期限。

与FDA类似，欧洲药品管理局的人用药品委员会(CHMP)已采用ICH S6作为指导生物制剂临床前试验的指南。赞助商通常必须进行药效学研究，例如体外培养结合分析和体内评估产品的药理活性并确定其作用机制的研究。生物制品通常使用相关物种进行单次和重复剂量的毒性研究。安全药理学研究，评估产品对主要身体系统和特定器官的功能影响，以及局部耐受性测试，可以单独进行，也可以归入毒性测试。赞助商还通常进行单剂量和多剂量的药代动力学和/或毒代动力学研究，以评估吸收、处置、暴露和清除(特别是抗体介导的清除)，并探索剂量-反应关系。这些信息被用来预测人体研究的安全边际。免疫原性测试可能包括筛查和机制研究。

临床试验的良好临床实践和其他考虑因素

医疗产品(包括生物制品)的临床试验必须符合GCP，如CHMP已采纳的关于良好临床实践的指令2005/28/EC和ICH E6指南所述。该指南和指南描述了临床试验的一般指导原则。审判对象的权利、安全和福祉必须凌驾于科学和社会利益之上。调查人员必须在每个受试者登记之前获得每个受试者自由给予的知情同意。临床试验信息的处理、记录和存储必须遵守相关的保密和隐私规则。试验必须遵守世界医学协会《赫尔辛基宣言》的伦理原则。具体的GCP指南适用于高级治疗药物产品的试验(即基因治疗、体细胞治疗和组织工程药物)。这些准则规定了人体组织和细胞的捐赠、采购和检测；可追溯性系统的实施；以及关于安全报告和长期跟踪的具体规则。根据《临床试验条例》，对未成年人和其他不能给予知情法律同意的人进行的临床试验适用特殊要求。这些要求旨在维护受审对象的尊严。, 确认试验的好处大于风险，并确保受试者的代表在受试者尽可能多的参与下表示同意。CHMP还发布了一份关于临床试验期间含有生物或生物技术衍生物质的研究用药品的质量要求的指南。该指南描述了应作为赞助商的研究药品档案(“IMPD”)的一部分提交给主管当局的质量文件。除其他事项外，IMPD应包括(1)对过程和过程控制的充分描述，包括所有连续步骤的流程图和过程中测试的细节，以及(2)对“在药物制造过程中的任何再加工”的描述和理由。该指南还承认，赞助商将在临床开发期间改进和优化其制造工艺，并描述了赞助商在这些变化后应采取的步骤。具体而言，赞助商必须比较变更前和变更后的生物活性物质以及相关中间体的质量属性，并在必要时进行可比性。对于首例人体临床试验，赞助商应使用代表非临床试验阶段所用材料的产品。最后，有了

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关于定性，准则要求提供有关生物活动的详细资料，并认识到今后阶段将进一步扩大定性数据的范围。

研究设计注意事项

研究设计的一般管理指南适用于生物制品和小分子药物。根据指导意见，发展阶段和研究类型之间存在“密切但可变的相关性”，但一种类型的试验可以在几个不同的阶段进行。因此，该指南确定了每个阶段最典型的研究类型。

第一阶段通常包括将研究产品引入人类受试者的初始阶段，这一阶段的研究通常具有非治疗性目标。具体地说，第一阶段研究通常调查初始安全性和耐受性、PK、PD和/或药物活性，以初步确定一种药物的潜在治疗益处。第一阶段研究可以在健康志愿者或某些类型的患者中进行。如果药物有明显的潜在毒性(例如，细胞毒性产品)，试验通常将在患者身上进行。

最典型的2期研究是一项治疗探索性研究，探索在定义狭窄、相对同质的患者组中的疗效。最初，研究可能使用各种设计(例如，同时对照和与基线状态的比较)。随后的第二阶段试验通常是随机和同时对照的，允许对特定适应症的药物的安全性和有效性进行评估。这一阶段的一个主要目标是确定第三阶段试验的剂量。

第三阶段通常涉及治疗性验证性研究，旨在核实在第二阶段获得的初步证据，并为上市授权提供充分的基础。第三阶段的研究还可能进一步探索剂量反应关系，或探索该药物在更广泛的人群中、在疾病的不同阶段或与另一种药物联合使用的情况。对于长期服用的药物，延长暴露试验通常在第三阶段进行，尽管赞助商可能在第二阶段开始试验。

为了确保所有三个开发阶段的临床试验都足以支持营销授权申请(MAA)，赞助商在设计这些试验时应该考虑到MAA的要求。某些生物制品需要符合第2003/63/EC号指令附件I第III部分(该指令修订了欧盟核心药品立法，第2001/83/EC号指令)中规定的要求，高级治疗药物产品需要符合第IV部分中描述的要求。

与欧洲药品管理局进行磋商

赞助商可以从EMA获得有关医药产品开发的科学建议。虽然该建议不约束EMA，也不约束未来MAA的目的，但它可能有助于指导开发人员对产品执行适当的临床前和临床测试，或在更具体的方面，如指导临床试验方案的修订。EMA的发言将只涉及科学问题，一般将集中在诸如终点和比较器的选择、治疗或后续行动的持续时间以及关键研究的设计等问题上。建议还可以解决赞助商提出的偏离CHMP指南的建议。如果申请者决定不遵循EMA的建议，它应该在MAA中为这一决定辩护。EMA指南详细说明了征求科学建议的程序。申请人要求EMA提供咨询的事实并不排除它也可以向国家主管当局或外国监管机构(如FDA)寻求咨询。从国家主管当局获得咨询意见的过程往往没有向环境管理机构征求咨询意见那么正式，事实证明，这种咨询意见可能是有帮助的。因此，寻求这样的建议是申请者的普遍选择。通常，并行科学程序(由EMA和FDA粉碎的计划)可用于“重要的突破性药物”，即EMA和FDA已确定属于重叠兴趣的治疗领域的产品(例如，肿瘤学产品、疫苗和血液产品)。这些会议的目的是澄清每个区域的监管要求以及它们之间存在差异的原因。请求平行科学建议的赞助商应授权各机构交换有关产品的所有信息。, 包括商业秘密。在并行的科学咨询程序之后，每个机构将就争议问题提供自己的独立咨询。不能保证对产品的可批准性提供协调一致的建议或相同的监管决定。

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欧洲营销授权

在包括欧盟27个成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登在内的欧洲经济区，医药产品只有在获得营销授权后才能投放市场。MAA是基于对有关药物进行的药物测试、临床前测试和临床试验的结果。有两种类型的营销授权：

根据上述程序，在批准上市之前，欧洲药品管理局或欧洲药品管理局成员国的主管当局根据有关药品质量、安全性和有效性的科学标准，对药品的风险-效益平衡进行评估。

《销售许可申请书》：内容及审批标准

许多生物制品属于集中程序的范围，如上所述，这对于通过生物技术方法开发的药物是强制性的，例如重组DNA技术；编码生物活性蛋白的基因在原核生物和真核生物中的受控表达，包括转化的哺乳动物细胞；杂交瘤和单抗方法。基因治疗和细胞治疗产品也作为高级治疗药物产品接受集中程序。尽管如此，一些生物制品仍在成员国层面获得批准。例如，某些类型的疫苗不属于中央程序的强制性范围(尽管出于公共健康的利益，它们可能符合中央程序的条件)。EMA发布了一份指南，旨在协调将包括在人类疫苗的产品特征摘要和患者信息传单中的质量方面。

关于集中程序，生物技术产品的批准标准与化学合成药物的批准标准相同。这两种产品都必须是安全有效的，并具有适当的质量。然而，由于生物技术产品的特殊性，它们必须符合几个额外的档案要求。例如，申请者必须详细描述制造过程，并必须：(1)提供有关起始材料的来源和历史的信息；(2)证明活性物质符合防止动物和人类海绵状脑病传播的具体措施；(3)如果使用细胞库，则证明细胞特性在生产的传代水平(及以后)保持不变；(4)提供信息，说明种子材料、细胞库、血清或血浆池以及所有其他生物来源材料中是否存在外源物质，如果不可能避免潜在致病外源物质的存在，则证明进一步加工可确保消除或灭活这些物质；(5)如有可能，以种子批次制度和已建立的细胞库为基础生产疫苗；(6)如果药物来自人的血液或血浆，说明起始物质的来源、标准和储存程序；

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和(Vii)描述制造设施和设备。其他特别规则适用于某些类型的生物药物。例如，对于血浆衍生的医疗产品，申请人必须提供一份信息档案，即血浆主档案。对于流感以外的疫苗，MAA需要包含疫苗抗原主文件。特殊规则也适用于高级治疗药物产品，包括基因治疗、体细胞治疗和组织工程产品。

欧盟中的数据和市场排他性

在欧盟，新的化学实体(包括小分子和生物医药产品)，有时被称为新的活性物质，在获得营销授权后，有资格获得八年的数据独家经营权，并有另外两年的市场独占权。如果授予这种数据排他性，仿制药或生物相似药的申请者在申请仿制药或生物相似药上市授权时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，不得参考参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在这样的八年期限之后，可以提交仿制药或生物相似产品的上市授权，并可以参考创新者的数据，但两年内不能销售仿制药或生物相似产品。如果在数据独占期内，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估期间，认为这些适应症与现有疗法相比能带来显著的临床益处，则整个十年的期限最长可延长至11年。即使一种创新的医药产品获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于具有完整和独立的药物测试、临床前测试和临床试验数据包的应用程序的营销授权，该公司也可以销售该产品的另一个版本。

欧盟中的孤儿认定

欧盟委员会还可以在医药产品方面授予孤儿称号。医疗产品的合格必须用于诊断、预防或治疗(I)在欧盟影响不超过万分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病，或(Ii)在欧盟患有危及生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，在没有激励措施的情况下，在欧盟销售该医疗产品不太可能产生足够的回报，以证明其开发所需的投资是合理的。此外，欧盟不能存在诊断、预防或治疗有问题的疾病的令人满意的方法，或者，如果存在这种方法，医药产品必须对受该疾病影响的人有重大好处。

孤儿药品仍然受到相同的监管审批程序的约束，尽管它们总是通过集中程序进行评估。自2018年9月19日起，申请孤儿指定的赞助商必须使用EMA的安全在线IRIS平台。然而，孤儿医药产品的赞助商有资格受益于所提供的一系列激励措施，包括为医药产品的开发提供某些援助，降低MAA的费用，以及在医药产品获得授权后保护其免受市场竞争，如下所述。

如果一种孤儿医药产品获得销售授权，欧盟委员会、欧洲药品管理局和欧盟成员国主管当局在十年内不得接受另一份营销授权申请，或批准一项营销授权，或接受一项延长同一治疗适应症的现有授权的申请，除非：(I)原孤儿医药产品的营销授权持有人已同意第二名申请人；(Ii)原孤儿医药产品的营销授权持有人不能供应足够数量的该医药产品；或者(Iii)第二申请人可以证明第二种药物比授权的孤儿产品更安全、更有效或在临床上更好。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。

欧盟和联合王国的其他政府法规

欧盟、欧盟成员国和英国拥有广泛的法律法规，涉及各种其他主题，如果我们活跃在欧盟和英国，这些主题将与我们相关，包括但不限于法律和

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有关数据隐私、药品定价和报销、广告以及与医疗保健专业人员互动的规定。

其他司法管辖区

除了美国和欧盟的法规外，我们可能还受其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验和我们产品的任何商业销售和分销。由于英国不再是欧盟成员国，这一点可能也适用于英国。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国类似监管机构的批准，才能在这些国家开始临床试验，并获得外国监管机构的批准，才能在这些国家销售产品。管理临床试验、产品许可、定价和报销的审批程序和要求因地而异，时间可能比FDA批准的时间长或短。

国外临床试验在美国和欧盟的接受度

FDA已经发布了管理其接受不是在IND下进行的外国临床数据的规定，以支持IND申请或营销授权，如BLAS。FDA可以接受设计良好、进行良好、非IND的外国研究作为IND或营销应用的支持，如果该研究是根据GCP进行的，并且如果FDA能够通过现场检查验证来自该研究的数据(如有必要)。如果营销申请完全基于外国数据，则需要额外的要求，包括证明外国数据适用于美国人口和美国医疗实践。

欧盟指令2001/83/EC允许在欧盟审查上市授权期间考虑在欧盟以外进行的临床试验，如果此类试验的设计、实施和报告基于与临床试验条例相同的原则，包括良好的临床实践和伦理原则。此外，它们还应遵守《赫尔辛基宣言》中概述的伦理原则。申请人必须提交一份声明，声明遵守了这一规定，作为营销授权的一部分。2008年12月和2012年4月，EMA发布了一份关于接受外国临床试验数据的战略文件，这些试验在“第三国”进行，特别是那些“传统的”西欧和北美研究地区以外的国家。根据2008年的战略文件，“无论是在监管机构中，还是在公众辩论中，从道德和科学/组织的角度来看，这些试验的实施情况都越来越令人担忧。”EMA呼吁参与临床试验监督的国际监管机构加强合作，并提出了解决这些问题的其他建议。

制造和供应来源

我们没有任何生产设施。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前研究和临床试验，以及如果我们的候选产品获得市场批准，则用于商业生产。到目前为止，我们已经从第三方制造商那里获得了用于临床试验和非临床研究的材料，这些制造商是我们的供应商。对于我们的候选产品，我们打算在向FDA提交保密协议或BLA之前，确定并确认其他合同制造商提供商业规模生产的资格。

员工与人力资本管理

截至2022年12月31日，我们有52名全职员工，其中18人拥有医学或博士学位，34人拥有其他高级学位。在我们的总劳动人口中，28人主要从事研究和开发活动，19人主要从事行政、财务和会计以及行政职能。截至2022年12月31日，50名员工位于美国，2名员工位于英国。在我们的员工中，58%是女性，42%是男性。没有一个是由工会代表的，也没有一个被集体谈判协议涵盖。我们认为我们与员工的关系很好。

企业文化

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我们的价值观-合规、协作、诚信和高绩效-建立在我们雇用的员工和我们相互对待的方式促进创造力、创新和生产力的基础上，这些都是我们成功的动力。这种文化在很大程度上取决于我们是否有能力吸引、留住和发展我们组织各级的各类人才和高绩效员工。我们提供具有市场竞争力的薪酬和福利计划，提供参与他们帮助创造的成功的机会，同时让员工参与有关组织绩效的重要对话，我们创造了一种包容的文化，所有同事都有机会在其中茁壮成长。我们业务的成功从根本上与我们员工的福祉有关。

薪酬和福利计划

我们的薪酬计划旨在吸引和奖励拥有支持我们的业务目标、帮助实现我们的战略目标并为我们的股东创造长期价值所需技能的有才华的人。我们为所有员工提供我们认为非常有竞争力的薪酬和保险福利组合，以及参与我们的股权计划。

混合文化与新冠肺炎

像其他公司一样，我们已经学会了在正在进行的新冠肺炎疫情中适应。在疫情期间，我们将员工安全和透明度放在首位，并将继续这样做，确保所有员工都做好远程工作的准备，并在可能的情况下，澄清疾控中心、世卫组织以及州和地方当局发布的办公室关闭和不断变化的指导方针。在2020年第二季度，我们决定转向混合工作场所模式，这意味着我们的某些员工将可以选择100%远程工作、全职在办公室工作，或者可以灵活地在办公室和远程之间工作，直到疫情得到解决。通过解决疫情，这一举措为我们的员工提供了持续的灵活性，可以亲自、远程或以混合模式工作。这将使我们在开发项目时能够更好地成长。

可用信息

我们的股票在纳斯达克全球市场(“纳斯达克”)交易，代码为“ALT”。我们的主要行政办公室位于马里兰州盖瑟斯堡201S套房，邮编：20878。我们的电话号码是(240)654-1450，我们的互联网网站是www.altimmune.com，我们的投资者关系网站位于“Investors”选项卡下。我们网站上的信息或可通过我们的网站访问的信息不是本年度报告的一部分，也不包含在此作为参考。

在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或向美国证券交易委员会提供这些材料后，我们在合理可行的范围内尽快通过我们的网站(www.altimmune.com)免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及对这些报告的修正。我们还在我们的网站上提供我们的高管和董事以表格3、4和5提交的关于他们对我们证券的所有权的报告。我们的商业行为和道德准则，以及对我们的商业行为和道德准则的任何修订，也可以在我们的网站上的“投资者”选项卡下找到。

美国证券交易委员会设有一个网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息，网址为www.sec.gov。

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第1A项。风险因素

除了本年度报告中包含的其他信息外，在评估对我们的投资时，应仔细考虑以下风险因素。这些风险因素和其他不确定因素可能导致我们未来的实际结果或业绩与本报告和我们所作的其他公开声明中明示或暗示的任何未来结果或业绩大不相同。此外，由于这些风险和不确定性，以及影响我们经营业绩的其他变量，我们过去的财务业绩并不一定预示着未来的业绩。见本年度报告第1项中的“前瞻性陈述”。

与我们的业务、融资要求、产品开发和临床试验相关的风险

我们自成立以来就遭受了重大亏损，并预计在可预见的未来我们将继续遭受重大亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，尚未从产品销售中获得收入。到目前为止，我们几乎所有的收入都来自与政府机构的赠款和合同，主要包括我们为我们的炭疽疫苗候选产品签订的BARDA合同。自成立以来，我们在大多数时期都出现了净亏损，包括截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度净亏损分别为8470万美元和9710万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为3.779亿美元。到目前为止，我们还没有收到监管部门对任何产品的批准，也没有从产品销售中获得任何收入，我们预计在可预见的未来不会产生任何产品收入。我们不知道我们是否或何时会产生产品收入或实现盈利。

我们将大部分财务资源投入到研究和开发中，包括临床前和临床候选产品的开发。我们还没有完成任何候选产品的关键临床试验。我们的领先候选产品仍处于早期临床开发阶段，可能需要几年时间，如果有的话，我们才能有准备好商业化的候选产品。即使我们获得监管部门的批准来销售候选产品，我们未来的收入也将取决于我们的候选产品获得批准的任何市场的规模、我们获得足够市场接受的能力、第三方支付者的报销和其他因素。

我们产生的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。在任何一个或多个特定季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能会导致我们的股价下跌。

我们的盈利能力取决于我们开发当前和未来候选产品并将其商业化的能力。

为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生大量收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床前研究和临床试验，发现更多的候选产品，获得监管机构对这些候选产品的批准，与第三方建立战略合作伙伴关系和联盟，以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品。我们只是处于这些活动中的大多数的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。如果我们的部分或全部候选产品被证明不是安全、纯净和有效的，那么我们可能不得不完全放弃这些候选产品，我们将无法从此类产品的销售中获得收入。

在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计在以下情况下，我们的支出将大幅增加：

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由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果FDA或其他监管机构要求我们在目前预期之外进行研究，或者如果在完成我们的临床试验或任何候选产品的开发方面出现任何延误，我们的费用可能会增加。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使产品多样化，甚至继续运营的能力。

未来的情况可能要求我们对我们的资产进行大量减记，这将对我们的资产负债表和经营业绩产生不利影响。

每当事件或环境变化显示某项资产的账面价值可能无法收回时，我们就会审核我们的长期有形资产和无形资产的减值。我们也会在第四季度，或当事件或商业环境的变化表明报告单位的账面价值可能超过其公允价值时，至少每年测试我们的无限寿命无形资产的减值。截至2021年12月31日，我们为先前因AdCOVID停产而资本化的在建资产记录了1140万美元的非现金减值费用。截至2022年12月31日，我们继续持有1240万美元的无限期活着无形资产。未来对我们长期资产的任何此类重大减记都可能对我们的资产负债表和经营业绩产生不利影响。

我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果在需要时未能获得必要的资本，将迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。

我们预计，在可预见的未来，我们不会从产品销售、许可费、特许权使用费、里程碑、合同研究或其他来源获得足够的收入来充分支持我们的运营。因此，我们将使用我们现有的现金资源，并将需要额外的资金来维持我们的运营，继续我们的研发计划，开始未来的临床前研究和临床试验，寻求监管部门的批准，以及制造和销售我们的产品。截至2022年12月31日，我们的现金、现金等价物、限制性现金和短期投资为1.849亿美元。根据我们目前的运营计划，我们相信，我们现有的现金将足以支付自2022年12月31日财务报表发布之日起至少12个月期间我们预计的运营费用和资本支出需求。然而，我们预计这些资金不足以使我们完成寻求上市批准或将我们的任何候选产品商业化所需的临床试验。

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此外，由于许多目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早的额外资金。

我们相信，在可预见的未来，我们将继续投入大量资源开发我们的候选产品。这些支出将包括与研发、维护我们的知识产权、可能获得新技术、获得监管批准和制造产品、建立合作伙伴关系和战略联盟，以及营销和销售获准销售的产品(如果有的话)相关的成本。此外，还可能产生其他意想不到的成本。由于我们计划和预期的临床试验的结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们候选产品的开发和商业化所需的实际数量。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：

由于有利的市场条件或战略考虑，我们也可能寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。当我们需要额外的资金时，我们可能无法以我们可以接受的条款获得这些资金，或者根本没有。如果我们在需要时没有足够的资金可用，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的一个或多个候选产品的临床前研究、临床试验或其他开发活动，或者推迟、限制、减少或终止我们建立销售和营销能力或其他可能是将我们的候选产品商业化所必需的活动。

我们筹集资金的能力可能会受到适用法律和法规的限制。

使用表格S-3的搁置登记声明来筹集额外资本通常比其他方式所需的时间更短，成本也更低，例如根据表格S-1的登记声明进行发售。然而，我们使用搁置登记声明筹集资金的能力可能会受到美国证券交易委员会规则和法规等的限制。根据美国证券交易委员会规则和法规，如果我们的公开流通股(非关联公司持有的我们普通股的市值)低于7,500万美元，那么在任何12个月期间，我们或代表我们根据S-3表格出售的证券的总市值不得超过我们公开流通股的三分之一。虽然我们的公开流通股目前超过7500万美元，但我们过去一直受到这一限制，未来我们可能还会受到这一限制。如果我们的

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使用Form S-3注册声明进行证券首次发售的能力被限制为我们公众流通股的三分之一，我们可以根据证券法或Form S-1注册声明的注册豁免进行此类发行，并且我们预计这两种选择中的任何一种都会增加相对于使用Form S-3注册声明筹集额外资本的成本。

此外，根据当前的美国证券交易委员会规则和法规，我们的普通股必须在国家证券交易所上市和登记，才能利用S-3表格登记声明：(I)如果我们的公众持股量在提交S-3表格的日期前60天内或重新评估日期(以较晚者为准)内的日期的首次发行中不少于7,500万美元，以及(Ii)登记我们以外的人对我们证券的转售(即转售发行)。虽然目前我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，但不能保证我们能够保持这样的上市。

我们及时筹集足够额外资本的能力也可能受到纳斯达克对涉及发行我们的普通股或可转换为我们普通股的证券的交易的股东批准要求的限制。例如，纳斯达克要求，涉及我们以低于账面价值或市值的价格出售、发行或潜在发行普通股(或可转换为普通股的证券)的任何交易，(连同我们高管、董事和主要股东的销售)相当于当时已发行普通股的20%或更多，必须征得股东的批准，除非纳斯达克将该交易视为“公开发行”。此外，我们之前的某些销售可能会与我们未来可能提出的任何发售合并在一起，进一步限制我们在未经股东批准的情况下在任何未来发售中筹集的资金。纳斯达克还要求，如果纳斯达克将考虑增发或潜在发行额外股份，以导致我们公司控制权的变更，我们必须获得股东的批准。

获得股东批准是一个既昂贵又耗时的过程。如果我们被要求获得股东对潜在交易的批准，我们预计将花费大量额外的资金和资源。此外，寻求股东批准将推迟我们收到其他可用资本或改变交易条款，这可能会对我们执行业务战略的能力产生重大不利影响，而且不能保证我们的股东最终会批准拟议的交易。

筹集额外资本可能会对股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们以不利的条款放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资以及通过与第三方的战略合作伙伴关系达成许可和开发协议来为我们的现金需求提供资金。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务或优先股融资，如果可行，可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取某些行动的能力的契约，如招致额外债务、发行额外股本、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的战略合作伙伴关系筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以其他方式以不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的领先候选产品或临床前候选产品的产品开发或商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

我们的候选产品处于开发的早期阶段，失败的风险很高，我们可能永远不会成功地开发出适销对路的产品或产生产品收入。

我们的临床前和临床结果不一定能预测我们正在进行的或未来的临床试验的最终结果。我们已经启动了HepTcell的第二阶段临床试验，目前正在进行用于多种适应症的Pemviduide的第二阶段和第一阶段的临床开发。临床前研究的成功可能不能预测临床试验期间在人体上的类似结果，候选产品的早期或小规模临床试验的成功结果可能不会在后来的更大规模的临床试验中复制。

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临床试验费用昂贵，耗时长，结果不确定，我们不能保证这些活动中的任何一项都会成功。如果我们正在进行的或未来的临床试验结果对于我们候选产品的疗效没有确定的结果，如果我们没有达到具有统计意义的临床终点，或者如果我们的候选产品存在安全问题或不良事件，我们可能会阻止或推迟我们候选产品的上市批准，或者我们可能决定暂停开发或放弃特定的候选产品。例如，我们暂停了基于Densigen平台的候选产品Frunisyn的开发，该产品正被开发为治疗流感的T细胞疫苗，转而支持NasoVAX。对这种候选产品的临床试验表明，它总体上耐受性很好，能够诱导针对所代表的病毒序列的强大T细胞反应，但在后期临床试验中对整个研究人群的比较显示，在几种保护措施上，接种疫苗组和安慰剂组之间没有统计差异。

此外，我们不能保证我们已经正确估计了为我们的程序寻找合作伙伴、联合开发人员或收购者所需的资源或人员。如果最终需要更多的劳动力或具有不同技能的人员来维持这些运营，我们可能无法最大限度地利用现有计划。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期和初步结果可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到额外的审计、验证和验证程序的影响，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时地发布中期数据，包括我们的临床试验的临时顶线结果或初步结果。随着更多患者数据的出现，我们临床试验的任何中期数据和其他结果都可能发生实质性变化。初步或主要结果仍需经过审计、验证和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的中期和初步数据大不相同。因此，中期和初步数据可能不能预测最终结果，应谨慎看待，直到最终数据可用。一旦我们收到并充分评估了额外的数据，我们也可能会得出不同的结论，或者考虑到可能会对这些结果进行限定。初步或中期数据与最终数据之间的差异可能会对我们的业务产生不利影响。

我们候选产品的制造是复杂的，我们可能会在生产中遇到困难，特别是在材料采购、工艺开发或扩大我们的制造能力方面。

我们候选产品的制造是复杂的、高度监管的，并受到多重风险的影响。与我们的候选产品制造相关的复杂流程使我们面临各种制造挑战和风险，其中可能包括延迟生产我们的候选产品，限制我们提高制造能力的能力，以及可能干扰我们的临床开发计划并增加额外成本的产品故障和产品差异。由于控制成本、实现规模、缩短加工时间、提高制造成功率或其他原因，我们可能会在产品开发或商业化期间的不同时间点对我们的制造工艺进行更改。这样的更改可能代价高昂，并存在无法实现预期目标的风险，或者这些更改可能会导致我们的候选产品表现不同，并影响当前或未来临床试验的结果，或商业化产品的性能。在某些情况下，生产工艺的变化可能需要我们在进行更高级的临床试验之前进行分析或临床可比性研究，并收集更多数据，这样的研究可能会给计划带来额外的成本或延迟。我们可能需要从任何修改的工艺中收集额外的临床数据，然后才能获得使用这种修改的工艺生产的候选产品的市场批准。如果临床数据在安全性或有效性方面最终不能与早期试验中看到的相比，我们可能需要对我们的流程进行进一步的更改和/或进行额外的临床测试，这两者中的任何一种都可能显著推迟相关候选产品的临床开发或商业化。

符合cGMP要求以及其他质量或法规问题可能会出现在我们当前或未来的合同制造组织(“CMO”)中。此外，必须定期进行生产后的持续稳定性研究，以证明我们的每一种候选产品在其保质期内不会经历不可接受的变质。如果发现影响我们候选产品或CMO质量的问题，可能需要关闭此类制造设施很长一段时间以调查和补救该问题。只要在正在进行的临床试验中使用了任何不利影响的材料，FDA可以强制临床暂停我们的试验，以调查和补救质量问题。我们不能保证任何制成品或

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候选产品不会受到稳定性的损失，或者未来不会发生与我们候选产品的制造相关的其他问题。

此外，我们的CMO可能会由于资源限制、材料限制、劳资纠纷或不稳定的政治环境而遇到制造困难。如果我们的CMO遇到任何这些困难，我们在临床试验中向患者提供我们的候选产品或在获得批准后为患者提供治疗产品的能力将受到威胁。

我们的临床试验可能会遇到重大延误，或者我们的临床试验可能无法证明我们候选产品的安全性和有效性，令适用的监管机构满意。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，耗时长，结果不确定。我们不能保证临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

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我们、FDA、美国以外的其他监管机构或IRB可以出于各种原因随时暂停临床试验，包括临床试验似乎使参与者面临不可接受的健康风险，或者FDA或美国以外的一个或多个其他监管机构发现我们的IND或美国以外的类似应用程序或试验的进行中存在缺陷。延误，包括上述因素造成的延误，可能代价高昂，并可能对我们完成临床试验的能力产生负面影响。例如，我们之前的临床试验，包括为NasoVAX进行的临床试验，由于FDA或其他监管机构强制实施临床搁置，以及要求提供与提交给FDA的IND相关的疫苗产品测试的额外或新信息，而导致延迟。我们之前在制造用于NasoVAX第二阶段临床试验的临床材料过程中经历了多次失败。

我们不能保证我们能够及时或完全解决FDA或美国以外其他监管机构未来实施的任何临床暂停，或由于制造故障或上述其他因素或任何其他因素造成的任何延迟。如果我们不能成功地启动和完成临床试验，我们将无法获得监管部门的批准，也将无法将我们的候选产品商业化。

即使我们的临床试验按计划成功完成，结果也可能不支持根据FDA或美国以外其他监管机构的法律法规批准我们的候选产品。临床试验过程可能无法证明我们的候选产品对于其预期用途既安全又有效。临床前和临床的数据和分析往往能够以不同的方式进行解释。即使我们认为我们的结果是有利的，如果监管机构有不同的观点，我们仍然可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准。这反过来又会对我们的业务前景产生重大不利影响。

我们可能会发现很难招募患者参加我们的临床试验，这可能会推迟或阻止我们候选产品的临床试验。

确定和确定参与我们候选产品临床试验的受试者是我们成功的关键。我们临床试验的时间取决于我们招募受试者参与测试我们的候选产品的速度。如果受试者由于持续的新冠肺炎大流行和对旅行或医疗机构政策的限制、生物技术行业不良事件的负面宣传、公众对疫苗安全问题的看法或其他原因(包括针对类似患者群体的竞争性临床试验)、招募受试者、进行研究和获得监管部门对潜在疫苗的批准的时间表而不愿参加我们的试验

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产品可能会延迟。这些延迟可能会导致成本增加、我们产品开发的延迟、我们技术有效性测试的延迟或临床试验的完全终止。

我们可能无法识别、招募和招募足够数量的受试者，或者那些具有在试验中实现多样性所需或期望的特征的受试者，以及时完成我们的临床试验。科目招生受多个因素影响，包括：

如果我们不能招募足够数量的合格受试者参加监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。

即使我们招募了足够数量的合资格受试者来启动我们的临床试验，我们也可能无法按照临床试验规程的要求在整个临床试验过程中保持这些受试者的参与，在这种情况下，我们可能无法使用这些受试者的研究结果。例如，我们在确定患有活动性疾病的患者群体以登记我们的慢性乙肝患者的HepT细胞第二阶段临床试验时可能会遇到困难。其他涉及活动性乙肝病毒患者的临床试验在与这些患者群体合作时有时会遇到困难，其中可能包括大量有治疗依从性困难的个人，如活跃的吸毒者。虽然我们正在制定解决这一问题的战略，但不能保证这些战略将被证明是成功的。

如果我们难以招募和维持足够数量的受试者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都将对我们的业务产生不利影响。

可能很难预测产品开发的时间和成本。不可预见的问题可能会阻止进一步开发或批准我们的候选产品。

由于我们的候选产品涉及新的治疗方法，因此可能很难预测产品开发的时间和成本。例如，Densigen平台涉及合成肽T细胞疫苗，而EuPort平台涉及一种新型基于多肽的双重GLP-1/胰高血糖素受体激动剂。我们的产品出现了一些不可预见的问题

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疫苗和疗法的方法可能会阻止我们的候选产品进一步开发或获得批准。由于我们方法的新颖性，我们开发的疫苗和疗法可能存在未知的安全风险，或者我们在试验中建立的临床终点可能不会被监管机构普遍接受，因此可能需要我们进行大规模的现场研究来证明有效性。不能保证我们未来可能遇到的任何发展问题不会造成重大延误或意外成本，也不能保证这些发展问题能够得到解决。

此外，包括在我们基于Densigen技术的候选产品HepTcell中的新型疫苗佐剂可能会增加患者的安全风险。佐剂是一种添加到疫苗抗原中的化合物，用于增强疫苗的活性，提高疫苗的免疫应答和效力。与治疗药物的典型情况相比，开发具有新佐剂的疫苗需要在批准之前在更多的患者中进行评估。FDA和其他监管机构和专家委员会已经制定了评估带有新型佐剂的疫苗的指南。任何疫苗，由于佐剂的存在，可能会有副作用，被认为对患者构成太大的风险，不能保证疫苗的批准。传统上，监管当局要求对新型佐剂进行广泛研究，因为疫苗通常接种给健康人群，特别是婴儿、儿童和老年人，而不是疾病患者。因此，尽管预计HepTcell是用于治疗患有疾病的患者，但FDA等监管机构可能会要求我们在获得批准之前进行广泛的安全测试，以证明我们的候选产品(包括新型疫苗佐剂)引起罕见和严重不良事件的风险较低。

如果获得批准，疫苗的新作用机制可能会对医生和患者对我们产品的感知和接受产生不利影响。公众对疫苗安全问题的看法，包括采用新的疫苗作用机制，可能会对受试者参与临床试验的意愿产生不利影响，或者如果获得批准，可能会影响开出和接受新疫苗的意愿。例如，葛兰素史克于2002年2月从市场上召回了一种经批准的莱姆病预防疫苗(Lymerix)，此前有坊间证据表明，关节疼痛导致受试者不愿接种疫苗。FDA没有发现疫苗造成安全风险的证据；然而，葛兰素史克撤回了疫苗，因为公众对关节疼痛的报道产生了负面看法，导致销售低迷。

我们依赖并预计将继续依赖第三方为我们的候选产品进行临床前研究和临床试验，如果他们没有正确和成功地履行对我们的义务，我们可能无法获得对我们候选产品的监管批准。

我们依赖，并预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，以协助管理、监测和以其他方式开展我们的临床试验。我们与许多其他公司争夺这些第三方的资源。我们通常所依赖的第三方可能会在任何时候终止他们的合约，而导致我们达成替代安排将推迟我们候选产品的开发和商业化。

我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，FDA和外国监管机构要求在设计、实施、监测、记录、分析和报告临床试验结果时遵守适用的法律、法规和标准，包括GCP，以确保数据和结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。监管机构通过对试验赞助商、临床研究人员和试验地点的定期检查来执行这些GCP要求。我们不能确定，在检查后，这些监管机构将确定我们的临床试验中是否有任何符合GCP要求。虽然我们依赖第三方进行临床试验，但我们有责任确保每一项临床试验都按照适用的法律、法规和标准进行，包括我们的总体研究计划和方案。

此外，如果这些第三方未能成功履行其协议下的职责，如果他们获得的数据的质量或准确性因他们未能遵守临床试验规程或监管要求而受到影响，或者如果他们未能遵守临床试验规程或未能在预期的最后期限内完成，则我们候选产品的临床试验可能不符合监管要求。如果临床试验不符合法规要求，或者如果需要更换这些第三方，那么临床前开发活动或临床试验可能会延长，

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延迟、暂停或终止。如果发生上述任何事件，我们可能无法及时或根本无法获得监管部门对我们的候选产品的批准。

执行我们临床前研究或临床试验方面的任何第三方将不是我们的员工，并且，除了根据我们与该等第三方的协议可能向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的临床前研究和临床试验投入了足够的时间和资源。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功执行其合同职责或义务或在预期的截止日期前，如果这些第三方由于持续的新冠肺炎大流行对其运营或在其监管地点的影响而无法履行其合同职责或义务，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床前或临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的规程或监管要求或其他原因而受到影响，我们的开发时间表，包括临床开发时间表可能会被延长、推迟或终止，并且我们可能无法完成候选产品的开发、获得监管部门的批准或成功将其商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他第三方达成安排，或以商业上合理的条款这样做。更换或增加额外的第三方服务提供商涉及额外成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的第三方服务提供商开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的开发时间表的能力产生重大影响。

我们面临着来自其他制药和生物技术公司的激烈竞争，这可能会导致其他公司比我们更早或更成功地发现、开发或商业化产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们未来的成功取决于我们在候选产品的设计、开发和商业化方面展示和保持竞争优势的能力。我们的目标是设计、开发和商业化具有卓越疗效、便利性、耐受性和安全性的新产品。在许多情况下，我们打算商业化的产品，如果成功商业化，将与现有的市场领先产品竞争。

我们的许多潜在竞争对手比我们拥有更多的财务、制造、营销、药物开发、技术和人力资源。尤其是大型制药公司，在临床测试、获得监管批准、招募患者和制造药品方面拥有丰富的经验。

礼来、罗氏、诺和诺德和辉瑞等大型老牌公司与我们的候选产品在同一个市场上竞争。这些公司以其更丰富的经验和资源与我们竞争，以支持他们的研发努力，进行测试和临床试验，获得监管机构对产品的销售批准，大规模生产此类产品，并获得市场批准的产品。这些公司还通过拥有比我们强大得多的研究和营销能力来与我们竞争，也可能拥有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品，并在我们的目标市场与领先的公司和研究机构达成合作安排。老牌制药公司也可能大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权使用可能使我们开发的产品过时的新化合物。我们还面临着来自较小公司的竞争，这些公司像我们一样，依赖投资者为研发提供资金，并与大型和老牌制药公司争夺共同开发和许可的机会。

我们面临着治疗肥胖症和NASH的双GLP 1/高血糖素双激动剂Pemviduide的竞争。在肥胖方面，我们面临着来自诺和诺德等公司的竞争，诺和诺德的GLP-1激动剂Wegoy品牌或复合名称Semaglutie于2021年6月获得批准。其他具有潜在竞争对手的开发公司包括礼来公司，其GLP-1/葡萄糖依赖型胰岛素样多肽受体(GIP)双激动剂，包括Munjaro，或化合物名称tirzepatide，目前已被批准用于2型糖尿病；勃林格-英格尔海姆，默克/韩米制药，阿斯利康，InnoventBiologics/Eli Lilly，Carmot和D&D Pharma，

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GLP-1/高血糖素受体双激动剂；韩米制药公司和礼来公司使用GLP-1/高血糖素/GIP三重激动剂；安进及其GLP-1激动剂/GIP拮抗剂抗体；诺和诺德公司使用胰淀素和胰淀素-GLP-1组合候选药物。我们在NASH领域面临着来自以下公司的竞争：Intercept PharmPharmticals正在开发法尼类X受体激动剂；Madrigal PharmPharmticals、Terns、Aligos和Viking Treeutics正在开发口服的甲状腺激素受体(Thr)β选择性激动剂；Akero Treeutics、89Bio、诺和诺德、波士顿制药和罗氏正在开发成纤维细胞生长因子21类似物；诺和诺德正在开发GLP-1激动剂；以及Invenva，该公司正在开发一种泛过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂和基于口服的GLP-1药物，这种药物可以作为多肽(Novo Nordisk)或小分子(Pfizer，Eli Lilly)提供GLP-1单激动剂活性。此外，许多其他小公司正在开发其他针对肥胖症或NASH的新技术。最后，我们面临着来自葛兰素史克、扬森、Vaccitech VBI疫苗等公司的竞争，这些公司都在开发针对慢性乙肝感染的治疗性疫苗。此外，许多其他公司正在开发针对乙肝病毒的直接作用抗病毒药物。

由于所有这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得专利保护和/或FDA批准，或者发现、开发和商业化产品。此外，我们开发的任何与经批准的产品竞争的新产品必须在功效、便利性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，以克服价格竞争并在商业上取得成功。如果我们不能有效地与潜在的竞争对手竞争，我们的业务就不会增长，我们的财务状况和运营将受到影响。

我们在很大程度上依赖于我们的领先产品候选产品Pemvidutie的成功。如果我们最终无法开发、获得监管部门的批准或将Pemvidude或任何其他候选产品商业化，我们的业务将受到严重损害。

我们目前还没有获准商业分销的产品。我们的业务战略是利用我们的专利平台建立一系列候选产品，包括我们的领先候选产品Pemviduide，并通过临床开发来改进候选产品，用于治疗不同类型的疾病。我们可能无法开发出对我们目标的所有或任何适应症都安全有效的产品。即使我们成功地建立了产品管道，我们确定的潜在候选产品也可能不适合临床开发，原因有很多，包括造成有害的副作用或表现出其他表明获得上市批准或获得市场接受的可能性较低的特征。如果我们识别潜在候选产品的方法无法产生潜在可行的候选产品，那么我们作为一家企业的成功将取决于较少的潜在候选产品的成功，这给我们的商业模式带来了风险，并对我们可能取得的任何成功造成了潜在的限制。

由于我们的财务和管理资源有限，我们必须专注于有限数量的研究项目和候选产品以及特定的适应症。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的发现和临床前开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。此外，在我们能够建立更广泛的候选产品管道之前，如果有的话，与我们保持更广泛的候选产品组合相比，与我们保持更广泛的候选产品组合相比，与我们保持更广泛的候选产品组合相比，与我们保持更广泛的候选产品组合相比，与之相关的任何不利发展都将对我们的整体业务产生更重大的不利影响。

即使当前或未来的候选产品获得市场批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

如果我们开发的任何当前或未来的候选产品获得了市场批准，无论是作为单一药物还是与其他疗法结合使用，它可能仍无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。任何候选产品如果被批准用于商业销售，市场的接受程度将取决于许多因素，包括：

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例如，即使我们的产品已经获得FDA的批准，医生和患者也可能不会立即接受它们，可能会很慢地采用它们。如果我们的产品没有在医生、患者和第三方付款人中获得足够的接受度，我们可能不会产生有意义的收入，我们也可能无法盈利。

我们在英国、欧盟或任何其他国家进行审讯时，未必能符合外国司法管辖区的要求。

我们正在美国、英国、加拿大、德国、意大利、西班牙和泰国进行我们的HepTcell第二阶段临床试验；未来可能会在其他国家进行临床试验。我们在任何其他国家/地区成功启动、登记和完成临床试验的能力会受到在外国开展业务所独有的众多风险的影响，包括：

如果我们未能成功满足在美国境外进行临床试验的要求，我们可能会延迟获得或无法获得美国或美国以外国家对我们的候选产品的监管批准。

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如果我们不能吸引和留住高级管理人员和关键科学人员，我们可能无法成功开发我们的产品，进行我们的临床试验，并将我们的候选产品商业化。

我们高度依赖我们的高级管理层成员，包括Vipin Garg博士、我们的首席执行官总裁和首席执行官Richard Eisenstadt、我们的首席医疗官Scott Harris博士、我们的首席科学官M.Scot Roberts博士和我们的首席业务官Raymond Jordan t。虽然我们已经与这些高级管理人员和关键员工中的每一位签订了雇佣协议，但这些人中的任何一位失去服务都可能阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。

招聘和留住合格的科学、临床、制造、销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们实现研发、商业化和业务发展目标，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于本公司以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对本公司的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

在美国发生的大流行、流行病或传染病的爆发，如新冠肺炎大流行，可能会对我们的业务造成不利影响。

我们的全球业务使我们面临与公共卫生危机和流行病/流行病相关的风险，例如新冠肺炎。新冠肺炎的全球传播造成了严重的波动性、不确定性和全球经济混乱，导致可能持续的经济放缓，并可能影响我们的运营，包括可能中断我们的临床试验活动、监管审查和我们的供应链。例如，持续的新冠肺炎大流行(包括Delta和奥密克戎的变体以及未来可能出现的任何变体)可能会由于实验室和医院资源针对疫情或其他因素的优先顺序而推迟临床前测试和参加我们的临床试验，并且如果隔离阻碍患者流动或中断医疗服务，一些患者可能会不愿参加我们的试验或无法遵守临床试验规程，这将推迟我们进行临床试验或发布临床试验结果的能力，并可能推迟我们获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的能力。此外，自新冠肺炎大流行开始以来，新冠肺炎的几种疫苗已经获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权，其中一些后来获得了上市批准。未来可能会授权或批准更多的疫苗。由此产生的对疫苗的需求以及根据1950年《国防生产法案》或类似的外国立法征用的制造设施和材料的可能性，可能会使我们的临床试验所需的产品更难获得材料或制造槽，这可能会导致这些试验的延迟。

此外，病毒的传播可能会影响主要政府机构的运作，如FDA，这可能会推迟我们候选产品的开发。传染病的传播，包括新冠肺炎、其亚型和其他SARS-CoV-2病毒，也可能导致我们的供应商无法及时或根本无法交付零部件或原材料。此外，医院可能会减少人员编制，减少或推迟某些治疗，以应对传染病的传播。我们所依赖的第三方和CRO也可能减少人员编制，这可能会影响我们在预期时间框架内继续进行临床前测试和临床试验的能力。此类事件可能导致一段时间的业务中断，导致运营减少，或者医生和医疗提供者可能不愿参与我们的临床试验，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

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为了响应新冠肺炎相关的政府和公共卫生指令和命令，我们对某些员工实施了在家工作和混合政策。这些订单以及我们的在家工作和混合政策的影响可能会对生产力产生负面影响，扰乱我们的业务，并推迟我们的临床计划和时间表，其严重程度将部分取决于限制的长度和严重程度，以及我们在正常过程中开展业务的能力的其他限制。这些以及类似的、可能更严重的运营中断可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。

此外，由于新冠肺炎疫情，我们普通股和其他生物制药公司的交易价格一直非常不稳定。因此，我们可能会面临通过出售我们的普通股筹集资金的困难，或者这种出售可能会以不利的条款进行。新冠肺炎疫情对我们业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度不确定性，也无法预测，其中包括可能出现的有关冠状病毒严重程度、疾病的地理传播、爆发持续时间、病毒新毒株和未来可能出现的任何变种的新信息，以及为控制冠状病毒或治疗其影响而采取的行动，包括在美国和其他国家开展的疫苗接种活动、旅行限制和其他社会距离限制等。冠状病毒和其他传染病的大规模爆发可能导致广泛的健康危机，可能对全球经济和金融市场造成不利影响，导致经济下滑，可能影响我们的业务、财务状况和运营业绩。

供应链中的劳动力短缺和限制可能会对我们的运营结果产生不利影响。

2022年，许多公司经历了劳动力短缺和其他与劳动力相关的问题，这是持续的新冠肺炎疫情的结果。许多因素可能会对我们可用的劳动力产生不利影响或增加劳动力成本，包括高就业水平、联邦失业补贴、其他雇主提供的加薪、疫苗强制要求和其他政府法规以及我们对此的回应。随着越来越多的雇主提供远程工作，我们可能会更难招聘到需要现场出席的工作。我们最近观察到劳动力市场全面收紧，竞争日益激烈。如果我们无法招聘和留住能够在高水平上表现的员工，我们的业务可能会受到不利影响。新冠肺炎或一般宏观经济因素导致的持续劳动力短缺、熟练劳动力短缺或员工流动率增加，可能会对我们的业务和运营业绩产生实质性的不利影响。

此外，最近国家和世界供应链放缓的事态发展，包括乌克兰冲突的结果，导致用品和材料的成本增加和供应减少。无法预测这种供应链放缓将持续多久，也无法预测它将对我们的业务运营造成多大影响，但我们的供应成本很可能会增加。

围绕英国(“英国”)、欧盟(“EU”)退出的法律、政治和经济不确定性可能是国际市场不稳定的根源，造成显著的货币波动，对我们在英国的业务造成不利影响，并对我们的业务、收入、财务状况和运营结果构成额外的风险。

2016年6月23日，英国举行了全民公投，多数合格选民投票支持脱离欧盟。英国退出欧盟通常被称为英国退欧。根据《欧洲联盟条约》第50条，英国于2020年1月31日停止为欧盟成员国。英国退出欧盟给英国和欧盟之间的未来关系带来了极大的不确定性。

2020年12月24日，欧盟和英国就未来关系框架--欧盟-英国贸易与合作协定--达成原则协议。该协议主要侧重于确保欧盟和英国之间在包括医药产品在内的商品方面的自由贸易。在即将发生的变化中，大不列颠(英格兰、苏格兰和威尔士)将被视为第三国。在欧盟法规方面，北爱尔兰将继续遵守欧盟的监管规则。作为协议的一部分，欧盟和英国将承认另一方进行的GMP检查和接受另一方发布的官方GMP文件。《协定》还鼓励缔约方就对技术法规或检查程序作出重大修改的建议相互协商，尽管它并不强制这样做。

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在缺乏相互承认的领域中，有批量测试和批量发布。英国单方面同意接受欧盟批次测试和批次放行，为期至少两年，直到2023年1月1日。然而，欧盟继续适用欧盟法律，要求批次测试和批次释放必须在欧盟领土上进行。这意味着在英国测试和发布的医药产品在进入欧盟市场用于商业用途时必须重新测试和重新发布。至于营销授权，英国将有单独的监管提交程序、审批程序和单独的全国营销授权。然而，北爱尔兰将继续受到欧盟委员会授予的营销授权的保护。

这种对未来英国法律法规及其与欧盟法律法规相互作用的缺乏清晰度，可能会对英国的外国直接投资产生负面影响，增加成本，抑制经济活动，并限制获得资本的机会。英国脱欧后与欧盟法律、政治和经济关系的不确定性可能是国际市场不稳定的根源，造成显著的货币波动，和/或在英国脱欧后对贸易协议或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管或其他方面)产生不利影响。

这些事态发展，或认为其中任何一种都可能发生的看法，可能会对全球经济状况和全球金融市场稳定产生重大不利影响，并可能大大减少全球市场流动性，限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。特别是，它还可能导致英国金融和银行市场以及欧洲监管过程的一段相当不确定的时期。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。我们还可能面临新的监管成本和挑战，这可能会对我们的运营产生不利影响。

我们的收购可能会让我们承担未知的债务。

由于我们已经收购了大多数被收购公司的所有流通股，我们对这些公司的投资现在或将受到这些公司的所有债务的约束，但我们在收购时支付或将支付的债务除外。如果有未知的债务或其他义务，我们的业务可能会受到实质性影响。我们还可能遇到与财务报告的内部控制有关的问题，可能会影响我们遵守萨班斯-奥克斯利法案的能力的问题，美国国税局或州税务当局进行的税务审查，或者可能影响我们遵守其他适用法律的能力的问题。

税法可能会改变。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。未来由于立法、行政或司法决定而导致的税法变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果或我们普通股的持有者产生不利的税收后果。股东应就税法的潜在变化对投资我们普通股的影响咨询他们的法律和税务顾问。

我们可能无法利用我们结转的净运营亏损的很大一部分，这可能会损害我们的运营业绩。

截至2022年12月31日，我们的美国联邦和州净营业亏损分别约为1.343亿美元和1.037亿美元，其中联邦和州分别为710万美元和1.037亿美元的部分结转期限为20年，将于2024年开始的不同日期到期。根据现行法律，联邦政府剩余的1.272亿美元有一个无限期的期限，通常不能追溯到之前的纳税年度。对于2017年12月31日之后开始的应纳税年度产生的净营业亏损，我们可以扣除净营业亏损，扣减幅度不超过该年度应纳税所得额的80%。结转的净营业亏损受到与所有权变更相关的382-限制。根据该守则第382条，公司发生“所有权变更”后，其利用净营业亏损(“NOL”)抵销美国联邦和州应税收入的能力受到限制。出于这些目的，所有权更改通常发生在发生

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在任何三年期间内，公司所有权累计变动超过50%。我们尚未确定我们过去是否经历过第382条的所有权变更，以及我们的部分NOL和税收抵免结转是否受到第382条规定的年度限制。我们现有的NOL受到以前所有权变更所产生的限制，这些变化影响了时间和数量。此外，未来我们股票所有权的变化，其中许多不在我们的控制范围内，可能会导致所有权变化。因此，我们可能无法利用我们的NOL的很大一部分，这可能会有效地增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。

截至2022年12月31日，我们已针对我们的递延税净资产记录了5720万美元的估值拨备。

与监管审批流程相关的风险

我们不能保证监管机构需要多长时间来审查我们的候选产品申请，而且我们可能无法获得必要的监管批准来营销我们的候选产品。如果我们不能获得所需的监管批准，我们将无法将我们的候选产品商业化，我们创造收入的能力将受到实质性损害。

我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、研究、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、包装、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和美国及其他司法管辖区其他监管机构的全面监管。如果我们的候选产品未能获得市场批准，我们将无法在这些市场上将其商业化。

我们尚未获得监管机构在任何司法管辖区销售任何候选产品的批准，我们目前的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得我们开始产品销售所需的适当监管批准。

我们预计将依靠第三方CRO和顾问来协助提交和支持必要的申请，以获得市场批准。要获得上市批准，需要向监管机构提交我们每个候选产品的每个治疗适应症的大量临床前和临床数据和支持信息，以确定这些候选产品对这些适应症的安全性和有效性。要获得上市批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。

获得监管批准的过程既耗时又不可预测，涉及大量成本，并耗费管理时间和注意力。我们不可能以任何程度的确定性预测获得监管部门批准的时间或成功与否，因此，很难预测我们未来的财务业绩或前景。监管审批过程中的任何意外发展，包括监管审批的延误或拒绝，或者监管机构要求对我们的候选产品进行重大修改，都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响，并可能对我们的股票价格造成重大损害。

要获得上市批准，美国法律要求：

审查和批准一种药物的过程是耗时的、不可预测的，并且依赖于我们控制之外的各种因素。FDA和其他司法管辖区的相应监管机构在决定是否批准上市申请方面拥有相当大的自由裁量权。我们的候选产品可能无法

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获得FDA或美国以外类似监管机构的监管批准的原因有几个，包括：

FDA或美国以外的类似监管机构可能会要求我们进行额外的临床前和临床测试，这可能会推迟或阻止我们的批准和商业化计划，或者导致我们放弃开发计划。此外，我们获得的任何批准可能比我们要求的更少或更有限的适应症，可能不包括候选产品成功商业化所必需的标签声明，或者可能取决于我们进行昂贵的上市后临床试验。这些情况中的任何一种都可能对候选产品的商业前景造成实质性损害，我们的运营将受到不利影响。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，从而延迟或阻止其监管批准或限制其商业潜力。

我们的候选产品或开发中的竞争产品使用共同的行动机制所引起的重大不良事件可能会导致我们、IRB或伦理委员会和/或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致临床试验挑战，例如患者招募、留住和遵守方面的困难，FDA或其他监管机构拒绝监管批准，以及潜在的产品责任索赔。被认为是由我们的候选产品引起的严重不良事件可能会对我们候选产品的发展和我们的整体业务产生实质性的不利影响。在使用Densigen平台开发的候选产品的临床试验中观察到的最常见的不良事件包括注射部位反应、头痛、不适和疲劳。

随着我们收集更多信息，可能会改变我们对候选产品和这些事件之间关系的理解，以及我们对其他候选产品未来临床试验中报告的不良事件的理解，并可能观察到更多意想不到的不良事件。此外，基于涉及有限数量患者的批准前临床试验，不能完全确定药物的副作用概况。对上市后安全监测和临床试验的常规审查和分析将提供额外的信息，例如，罕见的、特定于人群的或长期不良反应的潜在证据，并可能对产品的商业化产生不利影响，甚至导致暂停或撤销产品营销授权。

如果我们或其他人在收到上市批准之前或之后发现我们的产品候选产品引起的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

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这些事件中的任何一项都可能阻止我们获得或保持对我们候选产品的市场批准和市场接受度，并可能对我们的业务和财务业绩产生实质性的不利影响。

如果我们未能在美国以外的司法管辖区获得监管批准，我们将无法在这些司法管辖区销售我们的产品。在一个司法管辖区获得并保持对我们的候选产品的监管批准，并不意味着我们将在其他司法管辖区获得或保持对我们的候选产品的监管批准。

如果获得批准，我们打算在英国和美国以外的其他国际市场销售我们的某些候选产品。这样的营销将需要在每个市场获得单独的监管批准，并遵守众多和不同的监管要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外测试的要求，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。此外，在美国以外的许多国家，例如欧盟的某些国家，疫苗或治疗药物在获准在该国销售之前，必须获得批准进行报销，包括可能收取的价格。在这些国家，在收到产品的上市批准后，与政府当局进行定价讨论可能需要相当长的时间，可能需要进行额外的临床研究，以便能够将我们候选产品的成本效益与其他可用的替代产品进行比较。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，一个外国监管机构的批准也不能确保其他国家的监管机构或FDA的批准。然而，在一个司法管辖区未能获得批准，可能会影响我们在其他地方获得批准的能力。外国监管机构的审批过程可能包括与获得FDA批准相关的所有风险。我们可能不会及时获得外国监管部门的批准，如果有的话。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，这些产品也将受到持续的监管义务和持续的监管审查，这可能会导致大量的额外费用和其他限制，如果我们未能遵守监管要求或遇到意想不到的产品候选问题，我们可能会受到惩罚。

我们为我们的候选产品获得的任何监管批准可能会受到产品可能用于市场的已批准指示用途的限制或批准条件的限制。我们还可能被要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以监测该产品可能在多年内的安全性和有效性。如果FDA或其他监管机构批准我们的任何候选产品，产品的制造过程、标签、包装、分销、进口、出口、不良事件报告、储存、广告、促销和记录将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册以及继续遵守cGMP，以及我们在批准后进行的任何临床试验是否符合cGMP和GCP。制造商和制造商的工厂也被要求遵守FDA和类似的外国监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规和适用的产品跟踪和追踪要求。此外，根据《2022年食品和药物综合改革法案》(FDORA)，经批准的药物和生物制品的赞助商必须在市场状况发生任何变化时向FDA发出六个月的通知，例如撤回药物，否则FDA可能会将该产品列入停产产品名单，这将取消该产品的上市能力。任何此类限制都可能导致巨大的额外费用，或者可能限制批准产品的销售。如果我们或我们所依赖的任何第三方未能满足这些要求, FDA或美国以外的类似监管机构可以发起执法行动。其他后果包括发出罚款、警告信、临床试验的无标题信件或暂停、产品扣押或扣留或拒绝允许我们的候选产品进出口，以及永久禁令和同意法令，包括施加民事或刑事处罚等后果，这可能会严重削弱我们成功将给定产品商业化的能力。

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后来发现批准的产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造操作或工艺，可能会导致以下情况，其中包括：

此外，政府机构(如FDA)的适用监管政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，这些法规可能会影响我们可能获得的对我们候选产品的任何监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者无法保持监管合规性，我们可能会失去可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务产生不利影响。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们或我们现有或未来的任何合作伙伴获得对我们当前候选产品和我们开发的任何其他候选产品进行商业化的批准。

我们可能开发的任何当前或未来的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售、进口、出口和分销，都受到FDA和美国其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。如果不能获得候选产品的营销批准，我们将无法在指定的司法管辖区将候选产品商业化。我们还没有从任何司法管辖区的监管机构那里获得任何候选产品的上市许可，而且我们未来可能寻求开发的候选产品可能永远都不会获得监管部门的批准。我们没有提交和支持获得营销批准所需的申请的经验，预计将依赖第三方CRO或监管顾问来帮助我们完成这一过程。要获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们开发的任何候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。

在美国和国外获得市场批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，可能需要很多年，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准

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目录表

获得的产品可能受到限制，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得我们可能开发的任何当前或未来候选产品的批准，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。

如果FDA或类似的外国监管机构批准了我们任何获得上市批准的产品的仿制药或生物相似版本，或者如果我们没有获得我们希望实现的批准产品的专营期，我们产品的销售可能会受到不利影响。

如果获得批准，我们的候选产品可能面临来自ANDA或505(B)(2)候选产品的竞争，这些候选产品涉及我们的药物产品，以及来自参考我们生物产品的生物仿制药候选产品。根据适用法律，某些ANDA和某些生物相似产品被认为可与我们的生物制品“互换”，一旦获得批准，可根据适用的州法律替代我们的候选产品。

我们还可能受到来自欧洲生物相似产品的竞争。到目前为止，许多生物相似产品在向欧洲药品管理局申请集中营销授权后，已获得欧盟委员会的授权。与美国一样，欧洲对生物相似产品的监管审批程序也被简化。然而，生物相似赞助商仍必须提供所有临床前和临床数据，以证明其产品与参考产品的相似性。所需的数据水平是在个案的基础上进行评估的，但将低于原始生物制品所需的水平。这一途径比获得非生物产品仿制版授权所遵循的简化程序要复杂得多，但它仍然可以使生物相似产品比我们的原始产品更快、更便宜地推向市场。尽管如此，在欧盟，与生物相似产品相关的营销授权申请受到适用于非生物仿制产品的相同数据和市场排他性规则的约束，因此在此类排他性适用于我们的产品期间，任何生物类似产品都不能获得批准或投放市场。生物相似产品在欧盟的销售授权并不保证该生物相似产品可以替代参考产品。EMA不评估生物相似产品与参考产品的互换性，但这一决定留给每个成员国。在这个阶段，我们不能知道任何生物相似产品在多大程度上可以与我们的参考产品互换，这可能会因成员国而异。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求儿科专营权，但可能无法成功获得。还有一个风险是，竞争对手可能获得儿科独家专利，这将推迟我们候选产品的任何潜在批准。在美国，如果赞助商应FDA的书面要求对儿童或青少年人群进行特定测试，FDA有权为批准的产品授予额外的排他性。如果获得批准，儿科专有权可能会使批准的药物的某些专利或监管专有期增加6个月，以及批准的生物制品的监管专有期增加6个月。在欧盟，儿科研究也受到额外排他性奖励的激励。儿科调查计划(“PIP”)由EMA儿科委员会决定。如果就一种被指定为孤儿药品的医药产品提交了销售许可申请，并且该申请包含了PIP研究的结果，则该孤儿药品的市场排他性延长两年。如果就未被指定为孤儿医药产品的医药产品提交销售授权申请，并且该申请包含PIP研究的结果，则可以获得延长医药产品专利保护的补充保护证书6个月的延期。

孤儿药物指定提供了另一个可能对我们和我们的竞争对手可用的监管激励。FDA可以将用于治疗在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的“罕见疾病或疾病”的产品指定为孤儿药物，并且无法合理预期在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从在美国的销售中收回。在提交上市批准申请之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物指定可以为临床试验费用、税收优惠和FDA用户费用豁免提供赠款资金。此外，如果具有孤儿药物称号的产品随后获得FDA对其具有该称号的适应症的批准，该产品可能有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA不会批准任何其他申请

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目录表

在七年内销售同一种药物，除非在有限的情况下，例如显示出对孤儿专有产品的临床优势。

在欧盟，孤儿毒品地位提供的福利与美国相似，但并不相同。我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求孤儿药物指定，但不能保证获得这样的指定。即使我们获得了罕见药的独家专利权，竞争对手也可能获得批准，要么针对相同的适应症使用不同的产品，要么针对不同的适应症使用相同的产品，但这些产品可以在标签外用于孤立的适应症。此外，如果竞争对手获得了治疗与我们候选产品相同的疾病和适应症的产品的孤儿药物指定，则FDA或类似的欧洲监管机构可能会推迟批准我们的候选产品。

与我们的知识产权有关的风险

保护我们的所有权是困难和昂贵的，我们可能无法确保他们的保护。如果我们的专利地位和其他知识产权不能充分保护我们的候选产品，其他人可能会与我们竞争(包括直接竞争)，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况造成实质性损害。

我们依靠专利、专利申请、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的产品候选、平台技术和专有技术相关的知识产权。生物技术公司的专利地位通常是不确定的，因为它涉及复杂的法律和事实考虑。美国专利商标局和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的。例如，关于生物技术专利中允许的专利标的或权利要求的范围，没有全球统一的政策。此外，一些国家不批准针对治疗人类的方法的专利主张，在这些国家，可能根本没有专利保护来保护我们的候选产品。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其权利要求涵盖我们在美国或其他国家/地区的候选产品。

专利诉讼过程既昂贵又耗时，我们当前或未来的许可人、被许可人或合作者可能无法以合理的成本或及时地准备、提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可或许可给第三方的技术，使我们依赖于我们的许可人、被许可人或合作者。因此，不得以符合公司业务最佳利益的方式起诉和执行这些专利和专利申请。如果我们当前或未来的许可方、被许可方或合作者未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，则此类权利可能会丢失或受损。如果我们的许可人、被许可人或合作者在起诉、维护或执行任何专利权方面与公司不完全合作或不同意，则此类专利权可能会受到损害。

如果我们持有或已获得许可的关于我们候选产品的专利申请未能发布，如果它们的保护广度或强度受到威胁，或者如果它们未能为我们的候选产品提供有意义的排他性，它可能会阻止公司与我们合作。我们和我们的许可方已经提交了几项专利申请，涵盖了我们候选产品的各个方面。我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)、任何此类专利的广度，或者任何已颁发的专利是否会被发现无效、不可强制执行或将被第三方成功挑战。

在美国和大多数其他国家，专利申请在申请后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前一直是保密的。我们不能确定我们的许可人是第一个满足与任何特定发明相关的专利权所必需的要求的人。此外，如果第三方已提交此类专利申请，则可由该第三方或美国专利商标局本身在美国启动干涉程序，以确定谁最先发明了我们专利申请的专利权利要求所涵盖的任何标的。

即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们的候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小或失效。对我们的专利或专利申请的任何成功挑战，或对我们拥有或授权给我们的任何其他专利或专利申请的挑战，可能会剥夺我们防止来自第三方的竞争所必需的权利，这可能会损害

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目录表

我们可能开发的任何候选产品的商业成功。不能保证与我们的专利和专利申请或我们许可人的专利和申请相关的所有潜在先前技术都已被找到，并且我们尚未确认的先前技术可能被第三方用来使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。此外，即使我们的专利和专利申请没有受到挑战，我们的专利和专利申请，或我们许可方的专利，也可能无法充分保护我们的技术，为我们的候选产品提供排他性，阻止其他人使用类似产品绕过我们的专利进行设计，或者阻止其他人在我们没有寻求专利保护的司法管辖区内运营。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

任何失去或未能获得专利保护都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。我们可能无法阻止竞争对手以与我们的产品相似或相同的产品进入市场。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法能力不如美国。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

在一些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度不支持专利的强制执行和其他知识产权保护，这可能会使我们难以从总体上阻止对我们专利的侵犯。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在包括美国在内的大多数国家，专利的自然失效时间是自专利申请提交之日起20年。在某些情况下，美国专利的期限会因终止免责声明而缩短，从而将其期限缩短到即将到期的专利的期限。在特定国家可能会有不同的专利期延长；然而，在所有情况下，专利的有效期及其提供的保护都是有限的。如果我们在获得监管部门批准方面遇到拖延，我们销售受专利保护的产品的时间可能会缩短。我们希望在我们起诉专利的任何国家/地区都能获得专利期限的延长。这种可能的延长包括美国1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》允许的延长，该法案允许将专利期限延长最多五年，以涵盖FDA批准的产品。延长的实际长度将取决于该产品在临床试验期间失去的专利期。如果我们的任何生物产品符合《平价医疗法案》(“ACA”)中《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)条款的“首批许可”，我们还将向FDA寻求这些产品的监管排他性，根据ACA的BPCIA条款，FDA可以授予十二(12)年的排他性。然而，适用当局，包括美国的USPTO和FDA，以及其他国家的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用或我们的任何产品是否符合第一许可的评估，并可能拒绝授予我们的专利延期，或可能批准比我们要求的更有限的延期, 或者可能不会授予监管排他性。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，然后可能能够比其他情况下更早推出他们的产品。

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目录表

我们可能会卷入保护或执行我们的知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，可能有必要提起诉讼，以强制执行或捍卫我们的知识产权，保护我们的商业秘密和/或确定我们自己的知识产权或其他人的专有权利的有效性和范围。此类诉讼既昂贵又耗时，可能会转移管理资源，损害我们的业务和财务业绩。我们目前和潜在的许多竞争对手都有能力投入比我们更多的资源来起诉知识产权。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权。

专利主张，包括提起诉讼，增加了被指控的第三方寻求缩小我们主张的专利或使其无效的可能性。我们主张的专利的范围和有效性可能会在美国专利商标局和外国专利局的各种授权后诉讼中受到质疑。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们主张的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利不涵盖有争议的技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。因此，任何诉讼程序或其他法律程序的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

第三方对知识产权侵权或挪用的索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品的能力，以及使用我们或我们的许可人的专有技术而不侵犯第三方专利和专有权利的能力。在我们正在开发的领域中存在大量美国和外国颁发的专利以及第三方拥有的未决专利申请，并可能开发我们的候选产品。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。我们可能没有确定影响我们业务的所有美国和外国专利或公布的专利申请，无论是通过阻止我们将候选产品商业化的能力，还是通过覆盖影响我们市场的类似技术。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，例如，对材料、配方、制造方法、分析方法和/或治疗方法的权利要求。例如，我们和我们的某些高管在前雇员唐德楚提起的诉讼中被点名。这起诉讼提出了多项指控，其中包括唐博士拥有我们部分知识产权，以及在唐博士2012年离职后，我们错误地保留了他的实验室笔记本。我们认为这些索赔是没有根据的。

在某些情况下，我们可能无法识别此类相关的第三方专利或专利申请。例如，在2000年11月29日之前提交的专利申请和在该日期之后提交的某些专利申请，在作为专利发布之前不会在美国以外的地方提交，因此仍然是保密的。除上述例外情况外，美国和其他地方的专利申请通常只有在最早提交后大约18个月的等待期后才会公布。因此，涉及我们平台技术或我们候选产品的专利申请可能是在我们不知情的情况下被其他人提交的。此外，在受到某些限制的情况下，已公布的未决专利申请可在以后进行修改，以涵盖我们的平台技术或候选产品和/或候选产品的使用、分析和/或制造。

如果任何第三方专利由有管辖权的法院持有，涵盖我们的材料、配方、制造方法、分析方法和/或治疗方法的各个方面，任何此类专利的持有者可以获得金钱损害赔偿，或获得禁令或其他公平救济，或两者兼而有之。赔偿金额可能很大，可能包括三倍的损害赔偿金和故意侵权行为的律师费。禁令救济裁决可能会阻止我们开发和商业化适用的候选产品的能力，直到该专利到期或

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除非我们拿到许可证。此类许可证可能不会以可接受的条款提供，如果有的话。即使我们能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。最终，如果由于实际或威胁的专利侵权索赔，我们无法以可接受的条款获得许可，我们可能会被迫重新设计侵权产品，阻止产品商业化，或被迫停止某些方面的业务运营。

无论结果如何，针对专利侵权或挪用商业秘密的指控进行辩护都可能代价高昂、耗时。因此，即使我们最终胜诉，或在早期阶段达成和解，此类诉讼也可能给我们带来大量意想不到的费用。此外，诉讼或威胁诉讼可能会对我们的管理团队的时间和注意力造成极大的要求，分散他们对公司其他业务的追求。

如果第三方认为我们不正当地获取和使用该第三方的商业秘密，我们可能面临挪用公款的指控。如果我们被发现盗用了第三方的商业秘密，我们可能会被阻止进一步使用此类商业秘密，限制我们开发候选产品的能力，并可能被要求支付损害赔偿金。

在任何专利或其他知识产权诉讼过程中，可能会公布听证结果、动议裁决和诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些声明是负面的，我们候选产品、平台技术或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发合作伙伴关系的能力产生不利影响，这些资金将帮助我们将候选产品推向市场。

我们可能会受到指控，称我们的员工、独立承包商或顾问错误地使用或披露了其前雇主所谓的商业机密，或者我们的员工可能会对我们专利的发明提出质疑。

就像在生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用的个人以前曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。其中一些人，包括我们的高级管理层成员，签署了与以前的雇佣有关的所有权、保密和竞业禁止协议或类似协议。尽管我们尽合理努力确保我们的员工、独立承包商和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会受到指控，即我们或这些个人使用或披露了任何此类第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。

我们可能会因参与开发我们候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。此外，我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔的约束。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

我们已经授权了我们的部分知识产权，如果我们未能履行我们在这些安排下的义务，我们可能会失去此类知识产权或欠此类知识产权许可方的损害赔偿金。

我们是许多对我们的业务很重要的许可协议的缔约方，我们可能会在未来签订更多的许可协议。我们的某些授权知识产权涵盖或可能涵盖RespirVec技术、EuPort技术，以及我们的某些候选产品，包括Pemvidutie。我们现有的许可协议规定，我们预计未来的许可协议将规定我们的各种勤奋、里程碑付款、特许权使用费和其他义务。如果双方有任何冲突、争议、分歧或不履行义务的问题

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目录表

如果本公司和我们的许可合作伙伴就我们在许可协议下的权利或义务，包括因我们未能履行任何此类协议下的付款义务而产生的任何此类冲突、争议或分歧，我们可能会承担损失，我们的许可方可能有权终止受影响的许可，我们在我们的产品发现和开发工作中利用受影响的知识产权的能力，以及我们为受影响的候选产品达成合作或营销协议的能力可能会受到不利影响。

我们可能需要从第三方获得某些知识产权的许可，而这些许可可能不会以商业合理的条款或根本不存在。

第三方可能持有对我们候选产品的开发或商业化非常重要或必要的知识产权，包括专利权。如果第三方的专利或专有技术是我们将候选产品商业化所必需的，我们将被要求从这些第三方获得许可。此类许可证可能无法以商业上合理的条款获得，甚至根本无法获得，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

与员工和第三方签订的保密协议可能无法阻止未经授权泄露专有信息。

除了专利提供的保护外，我们还依靠保密协议来保护可能无法申请专利或我们可能选择不申请专利的商业秘密和专有技术、难以实施专利的方法以及我们的技术和开发过程中涉及专利不包括的专有技术、信息或技术的任何其他要素。特别是，我们寻求通过与我们的员工、顾问、外部科学顾问、承包商和合作者签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。这些协议要求，在个人与我们的关系过程中，个人开发的或公司向个人披露的所有机密信息必须保密，不得向第三方披露。我们还与我们的员工签订协议，规定个人在为公司提供服务的过程中构思的任何发明都将是我们的专有财产。然而，我们可能不会在所有情况下获得这些协议，与我们有这些协议的个人可能不遵守他们的条款。尽管我们采取合理措施保护我们的专有技术，但我们的员工、顾问、承包商或外部科学顾问可能会有意或无意地将我们的专有技术或其他专有信息泄露给竞争对手。此外，竞争对手可能会以其他方式获得我们的专有技术或独立开发基本上相同的信息和技术。

强制要求第三方非法获得并使用我们的任何专有技术是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时不像美国法院那样愿意保护专有技术。挪用或未经授权披露我们的专有技术可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避、宣布为通用商标或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能采用与本公司类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。例如，我们正在追求的两个商标遭到了威胁或实际的反对。我们决定停止使用这些商标中的一个，另一个问题以有利的条件得到解决。虽然这些问题已经在没有对公司造成实质性损害的条款下得到解决，但我们未来可能会受到其他商标挑战的影响。如果我们不能根据我们的商标和商号建立长期的名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

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目录表

与公司候选产品商业化相关的风险

我们未来的商业成功取决于我们的候选产品如果获得批准，在医生、患者、第三方付款人和医学界其他人中获得显著的市场接受度。

即使我们为我们的候选产品或我们未来可能开发或收购的任何其他候选产品获得市场批准，该产品也可能无法获得医生、第三方付款人、患者和医学界其他人的市场接受。市场对任何经批准的产品的接受程度取决于许多其他因素，包括：

市场接受度对我们创造可观收入的能力至关重要。任何候选产品，如果获得批准并商业化，可以只接受有限的能力，或者根本不接受。如果任何批准的产品没有被市场接受到我们预期的程度，我们可能无法产生可观的收入，我们的业务将受到影响。

我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的临床试验和临床前研究的候选产品和相关材料，而这些第三方的表现可能不令人满意。

我们没有任何生产设施或人员，我们依赖，并预计将继续依赖第三方制造商和供应商生产和供应疫苗、药物和药物产品，用于我们的临床前研究和临床试验，以及相关材料，如乙肝病毒产品和潘维度肽。我们依靠少数第三方制造商和供应商来制造和供应原料药和药品，并为我们的初步临床试验填充成品疫苗。这种对少数第三方的依赖增加了风险，即我们将没有足够数量的候选产品或我们的临床前研究和临床试验所需的其他产品，或者这些数量的产品将以可接受的成本或质量为我们生产，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们所依赖的这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动。此外，我们对这些第三方制造活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有与制造有关的规定的责任。

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

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这些事件中的任何一项都可能导致临床前研究和临床试验延迟或未能获得监管部门的批准，或影响我们成功将未来产品商业化的能力。其中一些事件可能成为FDA或其他监管机构采取行动的基础，包括临床扣押、罚款、禁令、民事处罚、吊销执照、召回、扣押、完全或部分暂停生产或刑事处罚。

此外，我们的候选产品涉及技术复杂的制造流程，即使生产过程中任何一点的微小偏差都可能导致生产失败，并可能导致我们候选产品的生产中断，可能会持续很长一段时间。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始合同制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。此外，合同制造商可以拥有该合同制造商独立拥有的与我们的候选产品的制造相关的技术。这将增加我们对该合同制造商的依赖，或要求我们从该合同制造商那里获得许可证，以便让另一家合同制造商生产我们的候选产品。

第三方制造商可能无法遵守适用的cGMP、法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应造成重大不利影响。

此外，如果我们因任何原因被要求更换合同制造商，我们将被要求核实新合同制造商是否拥有符合质量标准和所有适用法规的设施和程序。我们还需要验证，例如通过制造可比性研究，任何新的制造工艺都将根据之前提交给FDA或其他监管机构的规格生产我们的候选产品。与新合同制造商核查相关的延误可能会对我们及时或在预算内开发候选产品或将产品商业化的能力产生负面影响。此外，制造商的变化通常涉及制造程序和工艺的变化，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应与任何新制造商的供应之间进行过渡性研究。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。

我们的第三方制造商可能会受到火灾、自然灾害或人为灾难、停电、电信故障、未经授权进入、计算机病毒、拒绝服务攻击、恐怖主义行为、人为错误、破坏或破坏、金融破产、破产和类似事件的损害或中断。

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自2020年3月以来，由于持续的新冠肺炎疫情，国内外对设施的检查基本上被搁置，FDA一直在努力恢复大流行前的检查活动，包括常规监测、生物研究监测和批准前检查。\如果FDA确定需要进行检查才能批准营销申请，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，FDA已表示，它通常打算出具完整的回复信。此外，如果没有足够的信息来确定设施的可接受性，FDA可以推迟对申请采取行动，直到检查完成。在整个公共卫生紧急事件期间，由于FDA无法完成对其申请的必要检查，几家公司宣布收到了完整的回复信。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠病毒19大流行，并可能在监管活动中遇到延误。

正在进行的新冠肺炎大流行可能在多大程度上影响我们的业绩将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，也无法预测，包括可能出现的关于新冠肺炎严重程度的新信息，新变种的出现，以及遏制新冠肺炎或治疗其影响的行动等。

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。对于大量药物的多余供应或第二来源，我们有有限的安排。如果我们现有的合同制造商不能按照约定履行合同，我们可能被要求更换这些制造商，而且可能会非常困难和耗时地寻找潜在的替代制造商来生产我们的候选产品。因此，在确定和鉴定任何此类替代产品时，我们可能会产生额外的成本和延迟。

我们目前和预期未来对他人生产我们的候选产品或产品的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

如果我们无法以足够的数量或产量生产我们的产品，或者无法获得监管机构对我们产品的制造设施的批准，我们可能会在产品开发、临床试验、监管批准和商业分销方面遇到延误。

完成我们的临床试验和我们的候选产品的商业化需要获得或开发设施，以足够的产量和商业规模生产我们的候选产品，而这种制造涉及一个复杂的过程，我们对此缺乏经验。即使临床试验成功，我们仍然可能无法将产品商业化，因为我们的工程流程难以获得监管部门的批准，或者在将该流程扩大到商业生产方面存在问题。我们没有制造或管理第三方制造我们的任何候选产品的经验，这些产品将是支持大规模临床试验或商业销售所必需的。建立这些能力的努力可能达不到最初的预期，如进度、扩大规模、重复性、产量、纯度、成本、效力或质量。

我们预计将依赖第三方生产我们候选产品的临床产品，如果获准上市，还将生产商业数量的产品。这些第三方制造商还必须获得FDA或其他适用的政府机构的批准，才能生产临床材料或商业产品。我们的产品可能会与其他产品竞争这些设施的使用权，如果第三方给予其他产品更高的优先权，可能会导致制造延迟。我们可能无法以可接受的条款或在及时的基础上达成任何必要的第三方制造安排。此外，我们可能不得不签订技术转让协议，并与第三方制造商分享我们的技术诀窍，这可能会很耗时，并可能导致延误。

我们的代工组织可能会遇到与开发或制造有关的技术或科学问题，而我们可能无法及时或利用可用的资金解决这些问题。如果我们或我们的制造合作伙伴无法扩大制造流程以生产我们的候选产品的商业批量，或者我们的制造合作伙伴没有通过所需的监管审批前检查，我们的商业化努力可能会受到不利影响。

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目录表

我们对合同制造商的依赖可能会对我们的运营产生不利影响，或导致不可预见的延误或其他我们无法控制的问题。由于合同限制和具有专业知识的第三方制造商的数量有限，需要获得监管批准和设施才能在商业规模上生产我们的产品，因此更换制造商可能既昂贵又耗时，并可能导致我们候选产品的生产中断。第三方制造商也可能在生产中遇到困难。这些问题可能包括：

我们产品生产的任何延误或中断都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和现金流产生重大不利影响。

如果我们无法建立销售、营销和分销能力，如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。

我们没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销医药产品的经验。为了使我们获得上市许可并决定独立商业化的任何产品取得商业成功，我们需要建立一个销售和营销组织。

未来，如果我们的一些候选产品获得批准，我们可能会建立一个集中的销售和营销基础设施，以在美国和欧洲营销或联合推广我们的一些候选产品。我们建立自己的销售、营销和分销能力涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们自己将产品商业化的因素包括：

如果我们不建立自己的销售、营销和分销能力，而是与第三方达成协议来提供这些服务，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们营销、销售和分销我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售、营销和分销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不建立销售、营销

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和分销能力成功，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

我们可能会遇到困难，管理我们的增长和扩大我们的业务成功。

随着我们寻求通过临床试验和商业化来推进我们的候选产品，我们将需要扩大我们的开发、监管、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同，为公司提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作和临床试验，并招聘、培训和整合更多的管理、行政人员，如有必要，还必须包括销售和营销人员。我们可能无法完成这些任务，如果我们不能完成其中任何一项任务，可能会阻碍我们成功地发展业务。

我们可能无法成功地建立和维护战略合作伙伴关系，这可能会对我们开发和商业化产品的能力产生不利影响。

我们战略的一个关键部分是在未来寻求战略合作伙伴关系，包括可能与主要生物技术或制药公司建立战略合作伙伴关系，以便对我们的候选产品进行后期开发和商业化。我们在为我们的候选产品寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。为了使公司能够成功地与我们的候选产品合作，潜在合作伙伴必须将这些候选产品视为在他们认为有吸引力的市场上具有经济价值，因为我们正在寻求的条款以及其他公司提供的其他产品可供授权使用。即使我们成功地建立了战略合作伙伴关系，我们商定的条款也可能对公司不利，例如，如果产品的开发或批准被推迟或批准的产品销售令人失望，我们可能无法维持这种战略合作伙伴关系。与我们的候选产品相关的战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，即使它们进入市场。

此外，我们未来可能达成的任何合作伙伴关系都会带来许多风险，包括我们的合作伙伴可能会违反他们与公司的协议，而我们可能无法充分保护我们在这些协议下的权利。此外，潜在合作伙伴可能会就某些权利进行谈判，以控制有关我们候选产品的开发和商业化的决策，如果获得批准，可能不会以与我们相同的方式进行这些活动。

如果我们未能建立和维护与我们的候选产品相关的战略合作伙伴关系，我们将承担与开发任何此类候选产品相关的所有风险和成本，我们可能需要寻求额外的资金，雇用更多的员工，并以其他方式开发我们没有和预算用于的专业知识。这可能会对任何未合作的候选产品的开发产生负面影响。

我们可能会收购其他业务、组建合资企业或对其他公司或技术进行投资，这些可能会对我们的经营业绩产生负面影响、稀释我们的股东所有权、增加我们的债务或导致我们产生巨额费用。

作为我们业务战略的一部分，我们可能寻求收购资产或资产许可证，包括临床前、临床或商业阶段的产品或候选产品、业务、战略联盟、合资企业和合作，以扩大我们现有的技术和运营。

未来，我们可能找不到合适的合作伙伴或收购候选者，我们可能无法以有利的条件完成此类交易，如果有的话。如果我们进行任何收购，我们可能无法将这些收购成功地整合到我们现有的业务中，我们可能会承担未知或或有负债。任何未来的收购也可能导致债务、或有负债或未来无形资产或商誉的冲销，其中任何一项都可能对我们的现金流、财务状况和经营业绩产生负面影响。被收购公司的整合也可能会扰乱正在进行的运营，并需要我们所需要的管理资源

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否则，专注于发展我们现有的业务。我们可能会遇到与投资其他公司相关的损失，这可能会损害我们的财务状况和运营结果。我们可能无法及时、在成本效益的基础上识别或完成这些交易，并且我们可能无法实现任何收购、许可、战略联盟或合资企业的预期利益。

为了为这样的交易融资，我们可以选择发行普通股作为对价，这将稀释我们股东的所有权。如果我们的普通股价格较低或波动较大，我们可能无法收购其他公司或以我们的股票为代价为合资项目提供资金。或者，我们可能需要通过公共或私人融资或通过发行债务为这些活动筹集额外资金。额外的资金可能无法以对公司有利的条款获得，或者根本没有，任何债务融资可能涉及限制或限制我们采取某些行动的能力的契约。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

由于我们的候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。

即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

未能以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，可能会阻止或阻碍我们开发的产品的商业化。我们目前在全球范围内为我们的临床试验投保产品责任保险，总金额为1,000万美元。虽然我们承保产品责任保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额全部或部分不在我们的保险范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们将不得不支付任何由法院裁决或在和解协议中谈判达成的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。

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如果我们的信息技术系统出现故障，可能会对我们的业务造成重大破坏。

我们的业务和我们的业务合作伙伴的业务，如CRO和其他管理敏感数据的业务，高度依赖信息技术系统，包括基于互联网的系统，这些系统可能容易出现故障、不当入侵、数据泄露和恶意攻击。近年来，信息安全风险普遍上升。我们的系统和我们的第三方提供商的系统可能容易受到数据安全漏洞或网络攻击的攻击，无论是员工还是其他人，这可能会将敏感数据暴露给未经授权的人。数据安全漏洞可能导致商业秘密或其他知识产权的损失，其价值可能取决于我们的保密性，或者可能导致临床试验参与者、我们的员工和其他人的个人信息(包括敏感的个人医疗信息)被公开，或者对科学研究和临床试验的进行产生不利影响，包括提交研究结果以支持营销授权。这可能需要我们花费大量的努力和资源或产生大量的费用来消除这些问题和解决相关的安全问题。此外，程序和保障措施必须不断发展，以应对新的数据安全挑战，加强保护以及进行调查和补救可能会给公司带来额外成本。如果我们的系统、存储、分发或跟踪出现故障，我们可能会遇到影响我们业务的重大中断、声誉损害或私人当事人和/或政府机构对我们的索赔。

此外，欧洲议会和欧盟理事会通过了一项新的泛欧洲一般数据保护条例(GDPR)，于2018年5月25日生效，该条例增加了欧洲个人的隐私权，扩大了数据管制员和数据处理器的责任范围，并对公司、向位于欧洲的个人提供商品或服务或监控此类个人的行为(包括总部设在欧洲以外的公司)施加了更高的要求和潜在的惩罚。不遵守规定可能导致高达2000万欧元的罚款，或全球公司收入的4%。虽然我们希望制定符合GDPR要求的基本合规计划和控制措施，但我们遵守新规定可能会给我们带来额外成本，我们无法预测对要求的解释或针对新要求或对要求的解释而改变的做法是否会对我们的业务产生实质性的不利影响。

与报销和政府监管相关的风险

如果我们的候选产品获得批准，它们在某些细分市场的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用，这可能会使我们难以盈利地销售我们的产品。

任何经批准的产品的市场接受度和销售将在很大程度上取决于第三方支付者是否提供足够的保险和补偿，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。第三方付款人，如政府医疗保健计划，以及私人健康保险公司和健康计划，决定他们将为哪些药物提供保险并建立报销水平。第三方付款人的承保范围和补偿决定可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品的使用是否符合以下条件的确定：

第三方支付者，无论是国外的还是国内的，或者是政府的还是商业的，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。承保范围和报销范围因付款人而异。因此，从每个政府和其他第三方支付方获得任何批准的产品的承保范围和补偿批准可能要求我们分别向每个支付方提供使用此类产品的支持性科学、临床和成本效益数据，但不能保证我们能够提供足够的数据以获得认可。

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在保险和补偿方面。我们不能确保我们的任何候选产品都能获得保险或足够的报销，我们也不能确保保险决定或报销金额不会减少对我们产品的需求或降低我们产品的价格。如果无法获得报销或仅限于有限级别，我们可能无法将我们的某些产品商业化，即使它们获得了FDA或其他监管机构的批准。此外，在美国，第三方付款人越来越多地试图通过限制新药的覆盖范围和报销水平来控制医疗费用。因此，对于第三方付款人是否以及多少将补偿患者使用新批准的药物，存在很大的不确定性，这反过来将给药品定价带来压力。

可能会实施价格管制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家不同而有很大差异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。在一些国家，特别是欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为费用控制措施的一部分，政府和其他利益攸关方可能会在保险、价格和补偿水平方面施加相当大的压力。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得保险和补偿后，定价谈判可能会继续进行。多个欧盟成员国使用的参考定价以及平行分配，或低价和高价成员国之间的套利，可能会进一步减少收入。在一些国家，可能需要进行额外的临床研究，以便能够将我们的候选产品(如果获得批准)的成本效益与其他可用产品进行比较，以便获得或保持覆盖范围、报销或定价批准。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。在美国，国会议员和总统政府表达了对药品定价的担忧。不能保证我们的候选产品，如果获得批准，将被第三方付款人视为具有成本效益, 有足够的报销额度，或者第三方付款人的报销政策不会对我们有利可图地销售产品的能力产生不利影响。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到不利影响。

我们受制于多项实质性的联邦和州医疗保健及其他法律，如果我们的候选产品商业化，我们的监管合规义务的复杂性可能会增加。

我们的业务运营和活动可能直接或间接地受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦FCA及其实施条例，例如OIG最近敲定的规则，其中增加了针对临床医生、提供者和其他人之间的某些协调护理和基于价值的安排的安全港保护，并且(除例外情况外)将于2021年1月19日生效。如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在此类法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。这些法律可能会影响我们目前与主要调查人员和研究对象的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。

此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州政府对患者隐私的监管。除了反回扣法规、FCA和医生支付阳光法案及其实施条例外，可能影响我们运营能力的法律包括但不限于：

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此外，我们的任何候选产品在美国以外的监管批准和商业化也将使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国对等法律的约束，以及遵守这些国家/地区内某些协会的业务守则(例如，英国制药业协会(ABPI)在英国)。

帮助确保我们的业务安排符合适用的医疗保健法律和业务守则的努力可能会涉及巨额成本。我们采取的政策和做法旨在帮助确保公司、我们的员工、高级管理人员、代理人、中间人和其他第三方遵守适用的法律，但并不总是能够确保遵守适用的要求，我们为实现合规而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守这些法律或法规而引起的。政府和执法当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合解释适用的欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法规、法规或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于公司的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦和州医疗保健计划之外、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、业务缩减或重组，以及额外的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控。

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最近的医疗改革立法以及医疗行业和医疗支出方面的其他变化对公司的影响目前尚不清楚，可能会对我们的商业模式产生不利影响。

我们的财政前景可能会受到美国和国外医疗支出和政策变化的影响。我们在一个高度受监管的行业中运营，与医疗保健可获得性或医疗保健产品和服务的交付方法或支付方式等相关的新法律、法规或司法裁决或对现有法律、法规或决定的新解释可能会对我们的业务、运营和财务状况产生负面影响。

例如，美国对推动医疗改革非常感兴趣，美国颁布了《医疗改革法》就证明了这一点。《医疗改革法》极大地改变了医疗保健由政府和商业付款人提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。《医疗改革法》包含的条款可能会降低药品的盈利能力，例如，通过增加制造商在医疗补助药品回扣计划下的最低退税，将回扣计划扩大到参加医疗补助管理保健计划的个人，解决计算医疗补助药物回扣计划下制造商欠下的回扣的新方法，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额征收某些年费。

《卫生保健改革法》设立了一个新的以患者为中心的结果研究所，并为其提供了大量资金，以协调和资助比较有效性研究。虽然比较有效性研究的目的是开发信息，以指导提供者选择最有效的疗法，但比较有效性研究的结果可能会影响被确定为成本效益低于其他疗法的报销或承保范围。如果我们的任何产品获准销售，但随后被确定为低于替代疗法的成本效益，这些产品的报销水平或报销意愿可能会受到影响，这可能会对我们的财务业绩产生重大影响。

《卫生保健改革法》的某些条款受到司法挑战，并受到废除、取代或以其他方式修改或改变其解释或执行的努力。例如，2017年12月22日颁布的减税和就业法案，取消了根据修订后的1986年《国税法》第5000A条对未能维持最低基本保险的个人进行的基于税收的支付，该修正案通常指的是自2019年1月1日起生效的“个人强制令”。此外，2018年两党预算法等修订了联邦医疗保险法规，自2019年1月1日起生效，通过将联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划下的制造商折扣提高到70%，减少了大多数联邦医疗保险处方药计划的覆盖缺口，即通常所说的“甜甜圈洞”。与《卫生保健改革法》相关的其他立法改革、监管改革和司法挑战仍然是可能的。目前尚不清楚《医疗改革法》及其实施，以及废除、取代或以其他方式修改或废除《医疗改革法》或其部分内容的努力将如何影响我们的业务。我们无法预测医疗改革法的进一步变化会对我们的业务产生什么影响，特别是在拜登政府的领导下。

医疗改革法的另一项条款，通常被称为医生支付阳光法案或开放支付计划，要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与直接或间接支付和向医生(定义包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院进行的其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属在公司持有的所有权和投资权益。从2022年1月1日起，这些报告义务已扩大到包括向某些非医生提供者进行的价值转移(从2021年开始)，如医生助理、护士从业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师和注册护士助产士。CMS将这些报告中的信息发布在一个公开的网站上。

我们遵守这些规则还可能带来额外的成本，并可能影响我们与医生、教学医院和其他非医生医疗保健提供者的关系。

此外，自《医疗改革法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，经2012年美国纳税人救济法修订的2011年预算控制法，其中

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其他因素导致向服务提供商支付的所有项目和服务(包括处方药和生物制品)的联邦医疗保险支付总额从2013年4月1日开始平均每财年减少2%，由于后续立法，除非国会采取进一步行动，否则将持续到2030年(从2020年5月1日到2021年3月31日暂时暂停支付除外)。

可能会采用额外的立法变更、法规变更或指导，这可能会影响我们的产品候选产品的营销审批和报销。例如，2021年7月9日，总裁·拜登发布了一项行政命令，指示FDA除其他事项外，继续澄清和完善生物仿制药的审批框架，包括生物制品互换性标准，促进生物相似和可互换产品的开发和审批，澄清与BLAS审查和提交相关的现有要求和程序，并确定和解决任何阻碍生物相似竞争的努力。

此外，美国在药品定价实践方面的立法、监管和执法方面的兴趣也越来越大。国会进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法和监管倡议，旨在提高产品定价的透明度，评估定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府医疗保健计划的药品报销方法。例如，2020年11月20日，CMS发布了一项临时最终规则，以实施基于国际参考价格对某些单独支付的药品和生物制品进行联邦医疗保险B部分报销的“最惠国”示范项目。该规则已受到司法挑战，联邦法院此时已下令执行该规则。如果该规定通过了司法审查，最惠国模式将使CMS确定的某些药物或生物制品在B部分联邦医疗保险年度支出最高的情况下，接受基于国际参考价格的替代支付方法，产品清单将每年更新，以增加更多产品和产品，在有限情况下不得移除。还有一项立法将建立基于国际参考价格的联邦医疗保险B部分药物和生物支付方法。

目前颁布或未来可能修改或以其他方式修改的《医疗改革法》，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险支付和其他医疗保健融资的进一步减少，更严格的覆盖标准和新的支付方法，以及我们收到的任何经批准的产品的覆盖和支付以及价格的更大下行压力。任何减少联邦医疗保险或其他政府计划的报销都可能导致商业支付者支付的类似减少。我们无法预测未来可能采取的改革举措，也无法预测已经通过的举措是否会被废除或修改。这些持续的医疗改革措施可能会对以下方面产生不利影响：

与药品商业化相关的某些商业行为受到监管当局的审查，也受到普通公民根据联邦和州法律提起的诉讼的审查。不遵守适用法律或在诉讼中做出不利决定可能会给公司带来不利后果。

在我们的候选产品商业化后，管理我们在美国的行为的法律可以通过刑事、民事和行政处罚执行。违反法律，如反回扣法规和FCA、FD&C法案或在其授权下颁布的任何法规，可能会导致监禁、罚款或被排除在联邦和州计划之外，这可能由Medicare、Medicaid、国防部、其他监管机构和法院决定。不能保证我们的活动不会受到监管机构和其他政府当局的审查，也不能保证我们的做法不会被发现违反适用的法律、规则和

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根据联邦或州虚假申报法，由普通公民的“关系人”制定法规或提起诉讼。在美国，可能影响我们产品运营和营销能力的法律包括但不限于：

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提起任何FCA或其他执法调查或行动，即使不成功，也可能要求我们投入资源调查并为行动辩护，并导致声誉损害。不遵守欺诈和滥用法律可能会导致重大的民事和刑事处罚和成本，包括吊销执照以及参与联邦和州医疗保健计划的能力，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，这些法律中的许多都是模糊的，可能会被修改，并受到检察和监管当局不断变化的解释的影响，这增加了不遵守的风险。我们无法预测适用法律或法律解释的变化，或我们的服务或营销实践因适用法律或法律解释的变化而发生的变化是否会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们的候选产品是商业化的，那么我们还将被要求向CMS报告详细而复杂的定价信息(扣除包括的折扣、返点和其他优惠)，以便计算国家报销水平、某些联邦价格以及某些联邦和州返点义务，我们将需要开发专业知识，以及用于收集和向CMS准确报告这些数据的系统，并已建立合规计划，以确保收集的信息在所有方面都是完整的。未能向美国政府准确报告此类定价信息的公司可能会受到罚款和其他制裁(包括潜在的FCA责任)，这可能会对他们的业务产生不利影响。

我们必须遵守数据隐私和安全法律法规，如果不遵守这些法律法规，我们可能会承担重大责任。

我们必须遵守联邦政府和我们开展业务的州以及美国以外的其他司法管辖区(如英国、欧盟和亚洲)的各种数据隐私和安全法规，我们在这些司法管辖区进行临床试验。

在美国，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法律法规的约束，包括州数据泄露通知法、州健康信息和/或遗传隐私法以及联邦和州消费者保护法(例如，联邦贸易委员会法案第5条和CCPA)，管理与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。这些法律中的许多在很大程度上是不同的，可能不会产生相同的效果，因此变得复杂

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合规努力。遵守这些法律是困难的，不断发展，而且很耗时。联邦监管机构、州总检察长和原告律师，包括集体诉讼律师，一直并可能继续活跃在这一领域。

例如，HIPAA对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。不遵守这些法律和法规可能会导致重大处罚和其他责任。我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(如研究机构)获取健康信息。虽然除提供某些员工福利外，我们不受HIPAA的直接约束，但如果我们、我们的关联公司或我们的代理故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。

CCPA于2020年1月1日生效，对数据使用和共享透明度设定了某些要求，并为加州居民提供了有关使用、披露和保留其个人数据的某些权利。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。CCPA及其实施条例自颁布以来已经进行了多次修改。CCPA可能标志着美国更严格的州隐私立法趋势的开始，这可能会增加我们的潜在责任，并对我们的业务产生不利影响。遵守《全面和平协议》和其他不断演变的立法的义务可能要求我们更新我们的通知，并在内部和与我们的合作伙伴一起制定新的程序。

此外，欧洲议会和欧盟理事会通过了一项新的泛欧洲一般数据保护条例(GDPR)，于2018年5月25日生效，该条例增加了欧洲个人的隐私权，扩大了数据管制员和数据处理器的责任范围，并对公司施加了更高的要求和潜在的惩罚，向位于欧盟境内的个人提供商品或服务，或监控此类个人的行为(包括总部设在欧盟以外的公司)。GDPR管理有关欧盟个人的个人数据的收集、使用、存储、披露、转移或其他处理，包括个人健康数据。它的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据有关的要求、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、提供数据泄露的通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为施加巨额处罚。不遵守规定可能会导致高达2000万欧元的罚款，或全球公司年收入的4%。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。此外, GDPR包括对跨境数据传输的限制。虽然我们希望制定符合GDPR要求的基本合规计划和控制措施，但我们遵守新规定可能会给我们带来额外成本，我们无法预测对要求的解释或针对新要求或对要求的解释而改变的做法是否会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们可能面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。此外，英国决定脱离欧盟，通常被称为英国退欧，这给英国的数据保护监管带来了不确定性。2021年6月28日，欧盟委员会根据欧盟GDPR通过了关于英国充分性的决定。这意味着大多数个人数据可以继续从欧盟和欧洲经济区流向英国，而不需要额外的保障措施。然而，从英国到其他国家的限制性转移，包括对欧洲经济区的转移，受到英国制度下的转移规则的约束。2022年2月2日，英国宣布实施一系列新的英国标准合同条款，英国公司必须在2024年3月21日之前采用这些条款。这些英国转移规则大致反映了欧盟GDPR规则，但英国有权对框架进行审查，这给未来进出英国的数据转移带来了不确定性。

我们还必须确保我们保持足够的保障措施，以便能够根据欧洲数据保护法将个人数据转移到欧洲经济区以外的地区，特别是转移到美国。我们预计，我们将继续面临不确定性，即我们履行欧洲隐私法规定的义务的努力是否足够。如果我们受到欧洲数据保护机构的调查，我们可能会面临罚款和其他处罚。欧洲数据保护机构的任何此类调查或指控都可能对我们现有的业务产生负面影响

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关于我们吸引和留住新客户或医药合作伙伴的能力。我们还可能遇到欧洲或跨国客户或制药合作伙伴因某些数据保护机构在解释包括GDPR在内的现行法律时强加给他们的当前(尤其是未来)数据保护义务而导致的潜在风险，从而犹豫、不愿或拒绝继续使用我们的产品。这类客户或医药合作伙伴也可能认为任何合规的替代方法成本太高、负担太重、法律上太不确定或令人反感，因此决定不与我们做生意。上述任何一项都可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果造成重大损害。

我们受到广泛的政府合规和道德监督，未来我们需要制定更广泛的合规和道德政策。

我们的业务受到广泛的政府监管和道德监督，如果我们成功地将产品商业化，这些监管将变得更加复杂和广泛。我们已经制定了各种合规政策和程序，根据处于发展阶段的公司的适当情况管理我们的业务做法。这些政策和程序通过对我们的员工、经销商和供应商进行教育、培训和监督来实施。然而，我们采用和执行这些不同的政策和程序并不能确保我们将避免相关政府机构的调查或施加处罚。

此外，为了加强对适用的医疗保健法律的遵守，并在发生不遵守的情况下减轻潜在的责任，HHS的OIG等监管机构建议采用和实施全面的医疗合规计划，该计划通常包含美国量刑委员会指南手册第8B2.1节所述的有效合规和道德计划的要素。越来越多的美国制药公司有这样的计划。尽管我们认为我们现有的合规政策和程序对于我们目前的运营是足够的，但这些政策和程序不会被视为与HHS OIG建议一致的全面医疗合规计划。根据我们未来业务的性质，我们预计未来将制定更广泛的合规计划。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、商业合作伙伴和供应商进行欺诈或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，违反FDA和类似外国监管机构的法律；未能遵守我们制定的制造标准，或违反联邦、州和外国医疗欺诈和滥用法律法规；未准确报告财务信息或数据，包括向我们的监管机构，如FDA和类似的外国监管机构报告；或未向公司披露未经授权的活动。特别是，保健产品和服务的推广、销售和营销，以及保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止不当行为的广泛法律和法规的约束，包括欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律和法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和销售、结构和佣金、某些客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在招募病人进行临床试验的过程中获得的信息。我们已经通过了《商业行为和道德政策守则》和其他政策和做法，旨在帮助确保公司、我们的员工、高级管理人员、代理、中介和其他第三方遵守适用的法律，但并不总是能够识别和阻止此类不当行为, 我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对公司提起任何此类诉讼，在某些情况下，无论这些诉讼的是非曲直如何，这些诉讼都可能对我们的业务产生重大影响，包括调查、和解安排、施加民事、刑事和行政处罚的成本(例如，如果我们受到公司诚信协议和其他安排的约束，则需要额外的报告要求和监督，损害赔偿、罚款、交还、监禁，以及可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外)、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的削减或重组。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

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我们必须遵守环境法律法规，而不遵守这些法律法规可能会使我们承担重大责任。

我们在业务的某些方面使用危险化学品和生物材料，并遵守管理这些材料的使用、生成、制造、分销、储存、搬运、处理和处置的各种联邦、州和地方法律和法规。我们无法消除因使用、制造、分配、储存、搬运、处理或处置危险材料而造成意外伤害或污染的风险。如果发生污染或伤害，或未能遵守环境、职业健康和安全以及出口管制法律和法规，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何此类责任可能超过我们的资产和资源。此外，我们可能被要求支付与我们未投保的第三方索赔有关的损害赔偿或民事判决，包括与人身伤害(包括接触危险化学品和生物材料)、产品质量问题、财产损坏或对补救义务的贡献有关的损害赔偿或民事判决。

与我们的证券相关的风险

我们普通股的交易价格一直波动很大，成交量很大，这可能会给我们普通股的购买者和现有股东造成重大损失。

我们的股票价格一直在大幅波动，未来也可能出现大幅波动。例如，2018年9月13日，我们修订了修订后的公司注册证书，以实现1：30的反向股票拆分(“反向股票拆分”)。反向股票拆分于2018年9月13日生效，我们的普通股于2018年9月14日开始在纳斯达克进行反向股票拆分。自从我们实施反向股票拆分以来，我们股票价格的波动性增加了。自2018年9月14日我们的普通股开始在后反向股票拆分的基础上交易以来，直到2022年12月31日，我们的股票一直在1.51美元的低点和36.25美元的高点之间交易。

此外，股票市场，特别是生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于购买普通股的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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过去，在制药和生物技术公司的股票市场价格出现波动后，这些公司的股东曾对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起这样的诉讼，可能会导致我们产生巨额成本，并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移出去。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利可能会导致我们股东的持股比例大幅稀释。

我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的业务。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中出售普通股或其他可转换为普通股或交换为普通股的证券，并以我们不时决定的方式，以可能与其他投资者支付的每股价格不同的价格出售普通股或其他证券，这可能会对我们的股东造成稀释。在未来的交易中，我们出售额外普通股或可转换或可交换为普通股的证券的每股价格可能高于或低于其他投资者支付的每股价格。新投资者还可以获得优先于我们普通股现有持有者的权利、优惠和特权。此外，如果发生股票分红、股票拆分、重组或影响我们普通股的类似事件，我们可能需要按比例调整转换价格、行使价格或在行使我们的已发行认股权证时可发行的股票数量。

如果我们不符合纳斯达克全球市场继续上市的标准，我们的普通股可能会被摘牌，这可能会限制投资者用我们的普通股进行交易的能力，并使我们受到额外的交易限制。

我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，这是一家全国性的证券交易所，对上市股票实施持续上市要求。如果吾等未能符合持续上市标准，包括维持最低股价，或如果纳斯达克酌情确定存在导致吾等无理由继续在联交所进行交易的条件，纳斯达克可发出不符合标准的函件或启动退市程序。

如果我们的证券在纳斯达克交易所退市，我们的证券可以在场外交易市场或粉色公开市场报价。因此，我们可能面临严重的不利后果，包括：

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我们未来可能因某些融资交易而发行的股票，以及在行使认股权证和期权后可供未来发行的股票，可能会稀释我们的股东，并压低我们普通股的市场价格。

在购买、转换或行使上述证券时发行或预期发行大量普通股，可能会压低我们股票的市场价格，而发行此类股票将稀释我们现有股东的股权。我们未来可能因某些融资交易而发行的股票，以及在行使认股权证和期权后可供未来发行的股票，可能会稀释我们的股东，压低我们普通股的市场价格，并导致我们现有证券的转换条款的调整。

我们不能保证我们再也不会分红了。

Altimmune从未为我们的普通股支付过任何股息。虽然需要定期审查，但我们目前的政策是保留所有收益(如果有的话)，主要用于为我们未来的增长或完成战略交易(如合并或其他业务合并)的能力提供资金。我们不保证将来会派发股息，不管是现金还是其他形式。我们未来是否派发股息，将取决于我们的财务状况、经营业绩和其他我们将考虑的因素。

项目1B。未解决的员工意见

没有。

项目2.财产

我们的主要执行办公室位于马里兰州盖瑟斯堡，在那里我们占据了大约19,699平方英尺的实验室和办公空间。欲了解更多信息，请参阅我们的合并财务报表附注6。管理层相信，这些设施是适当和足够的，可以满足我们的预期需求。

项目3.法律诉讼

2019年12月，唐德楚博士(“原告”)对我们提起诉讼，我们将其移送至美国德克萨斯州东区地方法院。原告于2020年2月修改了起诉书，将维平·K·加格和David·J·德鲁茨列为被告，此外还包括公司(加格博士、德鲁茨博士和公司统称为“被告”)。2020年3月，被告提出动议，要求驳回申诉。2021年3月25日，法院批准了这项动议，并以缺乏人身管辖权为由驳回了诉讼。2021年12月，原告在美国马里兰州地区法院重新提起诉讼，标题为唐诉Altimmune，Inc.等人案.，案件编号8：21-cv-03283(马里兰州)。原告代表自己提出了两个诉讼理由：(1)违反了先前的和解协议，“抢劫了原告的财产”；(2)公司使用了“AdHigh系统”，原告声称该系统是“专有的”。2022年4月4日，被告提交了一项动议，要求驳回原告操作起诉书中的所有索赔，该动议正在待决。我们认为起诉书中的指控是没有根据的，并打算积极为诉讼辩护。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

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第II部

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场上交易，代码为“ALT”。

持有者

截至2023年2月24日，我们的普通股有178名纪录保持者。记录持有人的数量是根据我们的转让代理账簿上登记的实际持有人人数计算的，并不反映“街道名称”的股份持有人或存管信托公司所维护的证券头寸清单中所列的个人、合伙企业、协会、公司或其他实体。

分红

除紧接合并前的特别股息外，我们从未宣布或支付过任何现金股息。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，为我们业务的运营和扩张提供资金，在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来任何与我们的股息政策相关的决定将由我们的董事会在考虑我们的财务状况、经营结果、资本要求、业务前景和董事会认为相关的其他因素后酌情作出，并受任何未来融资工具所包含的限制的限制。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关本公司股权薪酬计划的资料载于本年度报告第三部分第12项股权薪酬计划，并在此并入作为参考。

最近出售的未注册证券

没有。

发行人购买股权证券及关联购买

没有。

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第六项。[已保留]

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告中其他部分的综合财务报表和相关附注一起阅读。本讨论和分析中包含的一些信息包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。有关可能导致实际结果或事件与我们的前瞻性陈述大不相同的某些因素的讨论，请参阅本年度报告第一部分的“前瞻性陈述”和本年度报告第一部分第1A项的“风险因素”一节。

概述

Altimmune，Inc.是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发肥胖和肝病的治疗方法。我们的主要候选产品Pemviduide(以前称为ALT-801)是一种GLP-1/高血糖素双受体激动剂，正在开发中，用于治疗肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。此外，我们正在开发一种名为HepTcell的免疫治疗剂，旨在实现对慢性乙肝的功能性治愈。除非上下文另有说明，否则所指的“我们”、“Altimmune”或“公司”指的是该公司及其子公司。

2022财年业务更新

2021年12月，美国食品和药物管理局(FDA)提交了一份针对肥胖的调查性新药申请，2022年1月31日，我们获得了FDA批准进行这一适应症的第二阶段试验。

2022年4月，我们宣布，我们已经在为期48周的第二阶段动量试验中招募了第一名受试者，评估培美度肽在肥胖或超重受试者中的安全性和有效性。这项试验在美国大约30个地点进行。这项随机、安慰剂对照的试验招募了大约320名非糖尿病受试者，他们以1：1：1：1的比例随机接受1.2毫克、1.8毫克、2.4毫克的潘维度肽或安慰剂治疗，为期48周。1.2毫克或1.8毫克剂量不使用剂量滴定，2.4毫克剂量使用短时4周的剂量滴定。试验的主要终点是48周时体重与基线相比的相对(百分比)变化，附加读数包括代谢和血脂谱、心血管指标和葡萄糖稳态。这项试验是在减肥研究中典型的辅助性饮食和运动干预下进行的。

2022年8月，我们宣布167名受试者被随机分配，2022年9月28日，我们进一步宣布了Momentum试验中所有受试者的第一次剂量。

2022年9月，我们宣布了为期12周的培美度胺在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者中的1b期临床试验的TOPLINE结果。该试验是一项双盲、安慰剂对照研究。受试者被随机分为1：1：1：1至1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg的潘维度胺或安慰剂，每周服用一次，疗程为12周。1.2 mg或1.8 mg剂量无剂量滴定，2.4 mg剂量短时4周剂量滴定。在治疗12周时，主要疗效终点是肝脂含量(LFC)较基线降低的百分比(%)，关键的次要疗效终点是较基线的体重减轻百分比。这项试验是在没有附加饮食和运动干预的情况下进行的，这是肥胖试验的标准。

2022年12月，我们宣布了对NAFLD受试者进行的为期24周(延长12周)的培美度肽1b期临床试验的TOPLINE结果。试验在没有辅助性饮食和运动干预的情况下进行，在扩展研究期间保持试验的双盲。采用与12周的母公司NAFLD试验相同的终点，主要疗效终点是肝脏脂肪含量减少百分比(%)；关键的次要终点是肝脏炎症的减少，通过血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平和校正T1(CT1)来衡量，以及体重减轻百分比。

新冠肺炎的影响

我们正在密切关注新冠肺炎的传播，包括任何复发或出现新的变异，正在如何影响我们的员工、业务、临床前研究和临床试验。我们已经重新开放了我们的执行办公室，允许员工基于一种旨在遵守联邦和州指导方针的方法返回办公室，

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以员工安全和最佳工作环境为重点。我们正在继续与美国食品药品监督管理局和其他监管机构进行定期互动，根据目前的信息，我们预计新冠肺炎不会对我们正在进行的临床试验的监管时间表产生实质性影响。此外，作为一家政府承包商，我们受到联邦政府疫苗接种授权的约束，该授权要求联邦承包商雇员在2021年12月8日之前接种新冠肺炎疫苗，但在某些有限的情况下除外。虽然疫苗接种任务仍有待各政府机构和其他实体的解释，关于疫苗接种任务的具体应用仍存在疑问，但我们正在继续制定和执行健康、安全、就业和业务规程，以便及时遵守疫苗接种任务。截至2022年12月31日，疫苗接种任务尚未对我们的员工或运营产生实质性影响。

尽管截至2022年12月31日及截至2022年12月31日的年度，业务尚未受到新冠肺炎大流行的实质性影响，但目前，新冠肺炎大流行造成的中断可能会导致在启动、登记、进行或完成我们计划中的和正在进行的试验方面出现困难或延误，并由于临床供应中断、临床前研究或临床试验延迟而产生不可预见的成本。新冠肺炎对我们未来业绩的影响将在很大程度上取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测，例如疾病的最终地理传播、大流行的持续时间、美国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或商业中断、对金融市场和全球经济的最终影响，以及美国和其他国家采取的控制和治疗疾病的行动的有效性。此外，新冠肺炎病例或其变体的复发可能会造成其他广泛或更严重的影响，具体取决于感染率最高的地区。我们在处理与新冠肺炎大流行有关的干扰和不确定因素时，继续监测事态发展。见《风险因素--美国传染病的大流行、大流行或暴发，如新冠肺炎大流行可能对我们的业务造成不利影响。本年度报告表格10-K第I部分第1A项。

最近的全球事件

俄罗斯与乌克兰冲突

截至本年度报告之日，2022年2月开始的俄罗斯和乌克兰军事冲突仍在继续。随着冲突的继续发展，我们正在密切关注对我们业务的影响。冲突以及为应对冲突而实施的制裁和反制裁在全球范围内造成了更大的经济不确定性和行动复杂性。虽然我们对俄罗斯和乌克兰没有直接敞口，目前也不认为这一局势会对我们的运营业绩产生实质性影响，但我们正在关注这种情况对经济的任何更广泛影响。如果冲突持续或升级，可能会对全球经济或我们的业务产生重大负面影响，包括原材料持续的通胀压力、供应链和物流中断、汇率和利率的波动以及网络安全威胁的加剧。

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财务运营概述

以下综合财务信息包括Altimmune，Inc.，Altimmune UK，Ltd，Spitfire Pharma，LLC的账户。和Altimmune AU Pty，Ltd.。所有公司间账户和交易已在合并中取消。

收入

到目前为止，我们还没有从销售任何产品中获得任何收入。我们前几年的收入主要来自政府和基金会的拨款以及支持我们在特定研究项目上努力的合同。这些赠款和合同一般规定偿还核准的费用，因为这些费用是由我们产生的。研究补助金和合同及相关应收账款在发生可偿还费用且履约义务完成时确认为已赚取。在提供服务之前收到的付款记为递延收入。我们正在完成其中一份剩余的此类合同，在截至2022年12月31日的一年中报告的任何收入都是用于间接费率调整。

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研发费用

研发费用主要包括为开发我们的候选产品而产生的成本，其中包括：

研究和开发成本在发生时计入费用。某些开发活动的成本是根据对完成特定任务的进度的评估，使用我们的供应商、CRO和临床站点提供给我们的信息和数据来确认的。

我们不能确定我们候选产品的当前或未来临床试验的持续时间和完成成本，也不能确定如果我们的候选产品获得监管部门的批准，我们是否、何时或在多大程度上将从我们候选产品的商业化中产生销售额。我们候选产品的成功开发具有很高的不确定性，可能永远不会产生批准的产品。我们候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

对于候选产品的开发，这些变量中的任何一个的结果的变化可能意味着与该候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行临床试验，而不是我们目前预计的完成候选产品临床开发所需的试验，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

我们计划在可预见的未来增加我们的研究和开发费用，因为我们继续开发临床和临床前候选药物。我们目前正在进行和计划中的研究和开发活动包括：

到目前为止，我们的研究和开发工作中有很大一部分与Pemviduide和HepTcell的开发以及NasoShield、NasoVAX、AdCOVID和T-COVID计划有关

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于2021年停产。我们不会将与人员相关的成本、与我们的一般研究平台改进相关的成本、折旧或其他间接成本分配给特定的项目。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括人员的工资和相关费用，包括基于股票的薪酬和员工在行政、运营、财务和人力资源职能方面的差旅费用。其他一般和行政费用包括保险费、与设施有关的费用和董事的专业费用、会计和法律服务，以及与获取和维护我们的知识产权相关的费用。

我们预计，随着我们增加员工以支持我们持续的研发活动，未来我们的一般和行政费用将会增加。我们还预计与审计、法律、监管和税务相关的服务、董事和高管保险、董事和高管保险相关的审计、法律、监管和税务相关服务的支出将增加，以及与上市公司相关的其他成本。此外，如果我们认为第一个候选产品有可能获得监管部门的批准，我们预计，由于我们为商业运营做准备，特别是与我们候选产品的销售和营销有关的准备工作，人员配备和相关费用将会增加。

经营成果

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较：