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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

委托文档号000-30319

INNOVIVA，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(650) 238-9600

根据ACT第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器还是非加速文件服务器。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“加速文件服务器和大型加速文件服务器”的定义(勾选一)：

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ No ☒

登记人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值，基于登记人的普通股2022年6月30日在纳斯达克全球精选市场的收盘价是$923,930,805。这一计算并不反映人们出于任何其他目的是从属关系的确定。

2023年2月14日，有几个68,126,089注册人已发行普通股的股份。

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INNOVIVA，Inc.

2022年Form 10-K年度报告

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关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告中的10-K表格包含符合1933年证券法(修订)第27A节和1934年证券交易法(“证券法”)第21E节含义的前瞻性陈述。此类前瞻性陈述涉及重大风险、不确定因素和假设。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，本年度报告中的所有陈述，包括但不限于有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、意图、期望、目标和目的的陈述，都可能是前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“可能”、“设计”、“估计”、“预期”、“目标”、“打算”、“可能”、“目标”、“计划”、“项目”、“追求”、“将”、“将”以及类似的表述(包括其否定)旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。我们可能无法实际实现我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图、期望或目标，而我们前瞻性陈述背后的假设可能被证明是不正确的。因此，您不应过分依赖我们的前瞻性陈述。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图、期望和目标大不相同。可归因于我们或代表我们行事的任何人的所有书面和口头前瞻性声明，都明确地受到本节所载或提及的警告性声明的限制。

我们认为可能导致实际结果或事件与前瞻性陈述大不相同的重要因素包括但不限于以下风险：与GSK合作的呼吸系统产品未来特许权使用费收入低于预期、Relvar的商业化®/Breo® 埃利普塔®，Anoro® 埃利普塔®、GIAPREZA®和XERAVA®在这些产品获得批准的司法管辖区内；公司的战略、计划和目标(包括公司的增长战略和企业发展举措)；潜在向股东返还资本的时间、方式和金额；临床研究、数据分析和结果交流的状况和时机；候选产品的潜在好处和行动机制；通过开发和商业化对候选产品的期望；监管部门批准候选产品的时间；以及收入、费用和其他财务项目的预测；新型冠状病毒(“新冠肺炎”)的影响；资本部署的时间、方式和金额，包括股东的潜在资本回报；与公司增长战略和风险相关的风险，在第I部分“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”第I部分第1A项“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”中讨论的风险以及本10-K年度报告中其他地方讨论的风险。本10-K年度报告中的前瞻性表述基于截至本新闻稿发布之日的当前预期，我们不承担任何因新信息、未来事件或其他原因而更新前瞻性表述的义务，除非法律要求。

我们鼓励您阅读本10-K年度报告中包含的管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析以及我们的综合财务报表。我们还鼓励您阅读本10-K年度报告第I部分题为“风险因素”的第1A项，其中包含与我们的业务相关的风险和不确定因素的更全面的讨论。除了上述和本报告第1A项中的风险外，其他未知或不可预测的因素也可能影响我们的结果。因此，本报告中的信息应与我们不时提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他报告和文件一起阅读，包括以Form 10-Q和Form 8-K提交的报告和文件，这些报告和文件可能会补充、修改、取代或更新这些风险因素。由于这些因素，我们不能向你保证本报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。

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第一部分

项目1.业务

概述

Innoviva，Inc.(“Innoviva”，“公司”，“注册人”或“我们”和其他类似的代名词)是一家多元化的控股公司，拥有特许权使用费和其他医疗保健资产组合。我们的特许权使用费组合包含与葛兰素史克集团有限公司(GSK)合作的呼吸资产，包括Relvar®/Breo®埃利普塔®(呋喃氟替卡松/维兰特罗，“Ff/VI”)和Anoro®埃利普塔®(溴化铀/维兰特罗，“UMEC/VI”)。根据长期生效的Beta2 Agonist(“LABA”)合作协议，Innoviva有权从GSK获得销售Relvar的版税®/Breo®埃利普塔®具体如下：全球年度净销售额前30亿美元的15%，全球净销售额超过30亿美元的所有年度净销售额的5%；Anoro销售的特许权使用费®埃利普塔®，在6.5%到10%的范围内向上攀升。根据最初与我们签订的协议，Innoviva还有权获得GSK支付的15%的特许权使用费，此后分配给Theravance Respiratory Company，LLC(TRC)，包括TRELEGY®埃利普塔®以及根据与葛兰素史克的LABA合作协议和战略联盟协议(在此称为GSK协议)未来可能发现或开发的任何其他产品或产品组合，这些产品或产品组合被分配给Relvar以外的TRC®/Breo®埃利普塔®和阿诺罗®埃利普塔®。我们于2022年7月20日出售了在TRC的15%所有权权益，不再有权因销售TRELEGY而获得版税®埃利普塔®产品。

我们通过于2022年7月11日收购entsis Treateutics Holdings Inc.和于2022年8月22日收购La Jolla制药公司(La Jolla)，扩大了我们的特许权使用费和创新医疗资产组合。我们的商业和营销产品包括GIAPREZA®(血管紧张素II)，在美国批准(“美国”)在患有败血症或其他分布性休克的成年人中提高血压，并进行XERAVA®(埃拉瓦环素)在美国被批准用于治疗成人复杂的腹内感染。我们正在开发的药物包括治疗细菌感染的药物，如我们的主要资产舒巴坦-杜洛巴坦(“Sul-dur”)。

我们的总部位于加州伯灵格姆老海湾骇维金属加工1350400室，邮编：94010。该公司于1996年11月在特拉华州成立，名称为Advanced Medicine，Inc.，并于1997年5月开始运营。它后来在2002年4月更名为Theravance，Inc.。2014年6月，我们剥离了研发业务。2016年1月，我们更名为Innoviva，Inc.

我们的战略

我们的公司战略目前专注于增加股东价值，其中包括最大化我们与GSK合作的呼吸资产的潜在价值，优化我们的运营并增加资本配置。我们继续通过积极寻求对医疗保健行业有前途的公司和资产的机会性收购，并提高我们的资本回报，使我们的特许权使用费管理业务多样化。特别是，我们最近收购了entsis和La Jolla，创建了一个强大的医院和传染病平台。

我们的版税产品组合

我们与葛兰素史克的关系

LABA协作

2002年11月，我们与葛兰素史克签订了LABA合作协议，开发和商业化治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘的每日一次的产品。该合作已经开发了三个组合产品，其中两个我们仍然保留权利。这两项规定如下：

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由于Relvar的启动和批准®/Breo®埃利普塔®和阿诺罗®埃利普塔®在美国、日本和欧洲，根据LABA合作协议，我们在截至2014年12月31日的一年中向GSK支付了总计2.2亿美元的里程碑式费用。支付给葛兰素史克的里程碑式费用被确认为已支付的资本化费用，这些费用将在产品商业推出后的估计使用寿命内摊销。

竞争

我们预计Relvar®/Breo®埃利普塔®(FF/VI)和Anoro®埃利普塔®(UMEC/VI)将与一些已批准的支气管扩张剂药物单独或联合竞争，包括彼此之间以及正在开发的治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的候选药物。这些措施包括但不限于：

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此外，几家公司一直在开发Advair/Seretie(沙美特罗/丙酸氟替卡松)和Symbiort(富马酸福莫特罗/布地奈德)的新配方，相对于葛兰素史克和阿斯利康的现有产品，它们可能分别作为仿制药或品牌仿制药上市。所有这些努力对我们合作的任何产品都是潜在的竞争。在FDA分别于2013年底和2015年年中发布了批准Advair和Symbiort完全替代版本的指导草案后，努力得到了加强。这些产品目前的例子包括Teva(仿制药)的DuoResp/BiResp、Sandoz的AirFluSal Forspiro、Elpens的Rolenne和Mylan的Sirdua(所有仿制版本的Seretie)，这些产品都在欧盟的许多国家可以买到。许多公司已经将ICS/LABA药物Advair的仿制药推向市场®由于某些专利覆盖了Advair®交付设备已于2016年到期。2017年3月，Mylan N.V.收到了FDA关于其用于丙酸氟替卡松100、250、500微克和沙美特罗50微克吸入粉的简化新药申请(ANDA)的完整回复信。2017年5月，Hikma宣布收到了FDA关于其丙酸氟替卡松和沙美特罗吸入粉的ANDA的完整回复信，2018年2月，诺华宣布其仿制药部门Sandoz收到了FDA对其第三种丙酸氟替卡松和沙美特罗产品的ANDA的完整回复信。2019年1月，Mylan宣布FDA批准了Advair Diskus的第一个仿制药Wixela®Inhu®(丙酸氟替卡松和沙美特罗吸入粉，USP)®Sandoz终止了仿制药Advair的开发。Teva宣布，FDA批准了其两种用于青少年和成人哮喘患者的产品，其中一种是AirDuo®RespiClick®(丙酸氟替卡松和沙美特罗吸入粉)，Advair的非AB替代仿制药®。2020年5月，Cipla向FDA申请批准Advair的仿制版本®。2021年4月，Hikma推出了Advair Diskus的通用版本®2020年1月，阿斯特拉捷利康在美国推出了授权仿制版的赛必佳。2021年8月，卢平推出了Luforbec®，福斯特的品牌仿制药替代品，在选定的欧洲市场。

一般来说，根据FDA 2013年9月的指导文件草案，这些制造商被要求进行一系列临床疗效、药代动力学和设备研究，以证明与Advair等效。这些研究旨在证明，仿制药与品牌产品具有相同的活性成分、剂型、强度、暴露和临床疗效。这些仿制药必须符合与品牌产品相同的严格质量标准，将其推向市场的成本可能会大大降低，生产仿制药的公司通常能够以更低的价格提供产品。因此，在引入仿制药竞争者之后，任何品牌产品和可能与这种品牌产品竞争的产品的销售额的很大一部分通常会流失到仿制药产品。此外，2016年4月，FDA发布了一份指导文件草案，涵盖Relvar中使用的活性成分呋喃氟替卡松/维兰特罗(FF/VI)®/Breo®埃利普塔®.

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我们的综合医院/传染病业务

商业性和市场性产品

下表总结了我们的商业和市场产品：

GIAPREZA®(血管紧张素II)

GIAPREZA®(血管紧张素II)是美国FDA批准的一种血管收缩药，用于提高患有败血症或其他分布性休克的成年人的血压。GIAPREZA获得欧盟委员会(EC)和英国药品和保健产品管理局(MHRA)的批准，用于治疗患有败血症或其他分布性休克的成年人的顽固性低血压，这些成年人尽管进行了足够的容量恢复并应用了儿茶酚胺和其他可用的血管加压药物，但仍保持低血压。GIAPREZA模拟人体内源性血管紧张素II肽，它是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的核心，该系统反过来调节血压。GIAPREZA由La Jolla在美国销售，并由Paion Deutschland GmbH(简称Paion)代表La Jolla在欧洲和英国销售。

血管紧张素II治疗高输出量休克(“Athos-3”)

GIAPREZA是根据2017年8月发表在《新英格兰医学杂志》上的Athos-3结果获得美国FDA、EC和MHRA的批准。ATOS-3是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照研究，321名患有感染性或其他分布性休克的成年人在接受液体和血管加压药物治疗后仍保持低血压，在背景血管加压药物治疗的基础上同时接受GIAPREZA或安慰剂治疗。主要终点是平均动脉压

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(“MAP”)反应，定义为MAP等于或高于75 mm Hg，或在3小时时MAP从基线至少10 mm Hg上升，而不增加背景血管加压药的剂量(Khanna等人，2017年《新英格兰医学杂志》；377：419-430)。

ATOS-3研究设计(1)

MAP=平均动脉压

GIAPREZA显著改善了血压反应。特别是，接受GIAPREZA治疗的患者中有70%达到了主要终点，而接受安慰剂治疗的患者中只有23%达到了主要终点(p

主要终点：平均动脉压反应(1),(2)

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GIAPREZA提供了快速实现和调整治疗反应的能力。GIAPREZA迅速增加了MAP，MAP反应的中位时间约为5分钟。GIAPREZA的血浆半衰期小于1分钟。

此外，观察到了积极的生存趋势。截至第28天，GIAPREZA组的死亡率为46%，安慰剂组为54%(风险比0.78；95%可信区间0.57-1.07)。

观察到积极的生存趋势(N=321)(1),(2)

在服用GIAPREZA的患者中，超过10%的患者报告的最常见的不良反应是血栓栓塞事件。

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≥的不良反应发生率为4%使用GIAPREZA和≥的患者比使用安慰剂的患者高1.5%(1)

经历≥1不良事件、≥1严重不良事件和因不良事件而停止治疗的患者百分比(1)

XERAVA®(埃拉瓦环素)

XERAVA®注射用埃拉瓦环素是美国FDA和新加坡健康科学管理局(“HSA”)批准的四环素类抗菌药物，用于治疗18岁及以上患者因敏感微生物引起的CIAI。XERAVA是由欧盟委员会、MHRA和香港卫生署(“DOH”)批准用于治疗成人CIAI的药物。XERAVA由我们的全资子公司Tetraphase PharmPharmticals，Inc.(“Tetraphase”)在美国销售，由Paion代表Tetraphase在欧洲和英国销售，由珠峰医药有限公司(“Everest”)在中国大陆中国、台湾、香港、澳门、韩国、新加坡、马来西亚联邦、泰王国、印度尼西亚共和国、越南社会主义共和国和菲律宾共和国销售。2021年3月，珠穆朗玛峰在中国提交了一份保密协议，并被中国国家医疗产品管理局接受。

Ciais是ICU严重败血症的第二大常见来源(Brun-Buisson等人，JAMA 1995；274(12)：968-974)。CIAI被定义为胃肠道穿孔导致腹膜腔污染的后果(Solomkin等人，《临床传染病》2018年；69(6)：921-929)。

伊拉卡环素治疗革兰氏阴性杆菌感染的研究

XERAVA是由美国FDA、HSA、EC、MHRA和DOH基于IGNITE1和IGNITE4的结果批准的，这两项结果分别于2017年3月发表在《美国医学会杂志》外科杂志上，并于2018年12月发表在临床传染病杂志上。

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IGNITE1是一项多国、随机、双盲、积极对照的研究，共有538名临床证据显示颈动脉硬化需要紧急手术或经皮干预的患者接受了XERAVA或厄他培南治疗。主要终点是临床治愈，定义为在治愈(TOC)访问测试中，指标感染的体征或症状完全消失或显著改善。TOC访问是在服用第一剂研究药物后25至31个日历天进行的。

IGNITE4是一项多国、随机、双盲、积极对照研究，涉及499名临床证据显示需要接受XERAVA或美罗培南紧急手术或经皮干预的Ciais患者。主要终点是临床治愈，定义为指标感染的体征或症状在TOC就诊时完全消失或显著改善。TOC访问是在服用第一剂研究药物后25至31个日历天进行的。

IGNITE1和IGNITE4研究设计

XERAVA在微型ITT人群中的临床治愈率方面显示出统计上的非劣势，该人群包括所有随机受试者，这些受试者具有导致CiAIS的基线细菌病原体，并且至少针对其中一种研究药物在体外(在试管中)具有抗菌活性(N=846)。

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主要终点：临床治愈率(1)

革兰氏阴性、革兰氏阳性和厌氧菌患者的临床治愈率，包括那些具有耐药菌株的患者，如下表所示。

微型ITT人群中部分基线病原体对TOC的临床治愈率(1)

N=微型ITT人群中的受试者数量；N1=患有特定病原体的受试者数量；n=在TOC就诊时临床治愈的受试者数量

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XERAVA对耐药病原体的临床治愈率很高(1)

头孢菌素-R=头孢菌素耐药；ESBL=超广谱β-内酰胺酶；

N=微型ITT人群中的受试者数量；N1=患有特定病原体的受试者数量；n=在TOC就诊时临床治愈的受试者数量

在服用IGNITE1和IGNITE4的XERAVA治疗患者中，最常见的不良反应是输液部位反应。

≥报告的部分不良反应1%接受XERAVA治疗的患者(1)

销售和市场营销组织

我们聘请了一支经验丰富的销售和营销团队，致力于GIAPREZA和XERAVA的商业化。截至2022年12月31日，该团队由35名专业人员组成，其中包括27名重症监护专家。

顾客

在截至2022年12月31日的一年中，美国有503家医院购买了GIAPREZA，美国有874家医院和其他医疗机构购买了XERAVA。医院和其他医疗保健机构通常通过专业和批发分销商网络购买我们的产品。这些特产和批发商被认为是我们的

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出于会计目的的客户。我们认为，失去其中一家分销商不会对我们产品的分销能力产生重大影响，因为我们预计销售量将被剩余的分销商吸收。由于完成GIAPREZA和XERAVA订单所需的交货期相对较短，积压对我们的业务并不重要。

竞争

儿茶酚胺(主要是去甲肾上腺素)是仿制药，价格低廉，通常用于治疗分布性休克，而加压素，包括血管紧张素®(Endo International Plc)和后叶加压素等仿制药，通常用于二线。在这项随机的3期研究中，Athos-3，GIAPREZA证明了对包括儿茶酚胺和加压素在内的可用血管加压素反应不充分的患者的临床益处。GIAPREZA作为治疗对可用血管加压剂反应不足的患者的主要竞争对手是增加剂量使用这些相同的血管加压剂。如果我们不能成功地改变治疗方法，GIAPREZA的商业前景将受到限制，我们的业务可能会受到影响。

XERAVA与目前市场上用于治疗CIAI和其他多重耐药感染的一些抗生素竞争，包括：AVYCAZ(头孢他啶和阿维巴坦，由艾伯维公司销售)；Merrem IV®(美罗培南，阿斯利康销售)；Primax®(亚胺培南和西司他丁，由默克公司销售)；RECARBRIO®(亚胺培南、西司他丁和瑞巴坦，由默克公司销售)；泰加西®(替吉环素，由辉瑞销售)；VABOMERE®(美罗培南和瓦博巴坦，由Melinta治疗公司销售)；Zerbaxa®(头孢洛氮烷和他唑巴坦，默克公司销售)；ZOSYN®(由辉瑞销售的哌拉西林和他唑巴坦)；以及目前和未来上市的抗生素的仿制药版本。如果我们不能成功地改变治疗方法，XERAVA的商业前景将受到限制，我们的业务可能会受到影响。

监管排他性

GIAPREZA和XERAVA是经美国FDA批准的新型化学实体(“NCE”)。在美国，FDA批准的NCE有资格根据美国联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)获得市场独家经营权，该法案可以在自NCE最初批准之日起5至7.5年内阻止NCE的仿制药版本的批准。具体地说，FDCA为获得NCE保密协议批准的申请者提供了5年的美国境内营销排他期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，那么药物就是NCE，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不接受由另一家公司为该药物的另一版本提交的简化新药申请(“ANDA”)或505(B)(2)NDA，如果申请人不拥有或拥有合法的参考批准所需的所有数据的权利。但是，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，可以在国家专利局批准NDA后4年内提交。如果保密协议持有人在收到认证通知后45天内开始对ANDA申请者提起诉讼，任何仿制药竞争的批准自动暂停生效，直到(I)自收到认证之日起30个月；或(Ii)法院裁定相关专利专利无效或未侵权为止。在没有法院裁决的情况下，30个月的缓期将延长自国家经济委员会批准保密协议之日起7.5年所需的时间(如果有的话)。

2022年2月15日，La Jolla收到Gland Pharma Limited(“Gland”)的第四段认证通知(“通知函”)，通知Gland已向FDA提交了一份简短的新药申请(“ANDA”)，寻求批准在美国专利号：9,220,745；9,572,856；9,867,863；10,028,995；10,335,451；10,493,124；10,500,247；10,548,943；11,096,983；和11,219,662(“GIAPREZA专利”)中列出的FDA批准的药物产品中列出了具有疗效等效性评估的GIAPREZA专利。通知信声称，GIAPREZA专利是无效的、不可强制执行的和/或不会因Gland的ANDA中描述的仿制药的商业制造、使用或销售而受到侵犯。

2022年3月29日，La Jolla向美国新泽西州地区法院提起诉讼，称GIAPREZA专利侵犯了Gland和某些相关实体的专利，以回应Gland的ANDA申请。根据《哈奇-瓦克斯曼法》，由于GIAPREZA是一种新的化学实体，而La Jolla在收到通知函后45天内就专利侵权提出了申诉，FDA不能批准Gland的ANDA，除非地区法院发现诉讼中专利的所有主张都是无效的、不可执行的和/或没有受到侵犯。我们打算大力执行与GIAPREZA相关的知识产权。

根据FDA安全与创新法案(“FDASIA”)的“立即产生抗生素奖励”(“Gain”)条款，FDA可将一种产品指定为合格的传染病产品(“QIDP”)。为了获得这一称号，一种药物必须有资格成为人类使用的用于治疗严重或危及生命的感染的抗菌或抗真菌药物。2013年7月，我们获得了用于CIAI的XERAVA IV配方的QIDP称号。在批准QIDP的申请后，FDA将把任何被授予的非专利营销专有期再延长5年，例如为

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一个NCE。这一延期是对任何授予的儿科专营权延期的补充。XERAVA根据FDASIA获得了这一为期5年的独家经营权。

我们的候选产品

下表汇总了我们的主要候选产品的状态：

苏尔-杜尔

概述

我们的主要候选产品Sul-dur是一种新型静脉注射抗生素。该产品是一种β-内酰胺类抗生素舒巴坦和我们的新型β-内酰胺酶抑制剂(“BLI”)的组合，具有广谱β-内酰胺酶覆盖范围，包括A、C和D类，我们正在开发该药物用于治疗由碳青霉烯耐药引起的各种严重感染不动杆菌。我们已经完成了三个独立的 1期临床试验，其中一个评估了舒达对肺的渗透性，另一个在肾损害患者中进行了评估。随后，我们完成了针对皮肤病患者的 2期临床试验。我们于2019年启动了我们的单期 3注册试验，评估了碳青霉烯类抗生素耐药患者的舒达乐不动杆菌肺炎和/或血液感染。我们相信舒达有能力改善多药耐药患者的预后不动杆菌感染，降低他们的总死亡率。我们于2021年10月宣布了积极的第三阶段数据，并基于我们积极的第三阶段数据以及我们的临床前和临床数据的整体，我们于2022年9月向FDA提交了新药申请(NDA)。美国FDA接受了NDA的申请。我们相信舒达有能力改善多药耐药患者的预后不动杆菌感染，降低他们的总死亡率。

不动杆菌

不动杆菌是一种革兰氏阴性、机会性的人类病原体，主要感染危重患者，通常导致严重肺炎和血液感染，但也可感染身体其他部位。一度被认为大多是良性的，不动杆菌现在被认为是医疗保健领域的全球威胁，部分原因是它能够以以前在其他细菌中未曾见过的速度获得多药耐药性。此外,不动杆菌病原体能够在干燥条件下存活长达100天，并容易通过空气或水滴传播，这就解释了为什么在重症监护病房或ICU的许多位置经常可以发现这种病原体，包括栏杆、床头柜、机械呼吸机监视器、静脉输液泵、门把手、听诊器和许多其他位置。值得关注的是，一项研究报告称，超过98%的不动杆菌ICU中来自非临床来源的分离株，如栏杆和门把手，被确定为多重耐药。

耐药引起的肺炎和血液感染不动杆菌死亡率可能接近50%。不动杆菌对目前的标准治疗的耐药率是报道中最高的之一，在美国在30%到50%之间，在欧洲和亚洲的部分地区超过90%。不动杆菌对 -内酰胺类抗生素的耐药性主要是由 D类β-内酰胺酶的表达驱动的，通常与A类和/或C类DNA-内酰胺酶结合使用。目前尚无治疗多重耐药的有效抗生素。不动杆菌感染。杜洛内坦是第一个临床阶段的BLI，对A、C和D类β-内酰胺酶具有足够的广谱活性，有可能恢复β-内酰胺类抗生素对多重耐药的疗效不动杆菌.

舒巴坦是苏德使用的β-内酰胺类抗生素，具有优越的微生物效力。不动杆菌与其他基于以下因素的β-内酰胺类抗生素相比体外培养和体内分析。从历史上看，医生使用舒巴坦成功地治疗了不动杆菌在广泛的β-内酰胺酶介导的耐药性形成之前的感染使舒巴坦在很大程度上本身

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效果不佳。我们认为，我们的数据表明，杜洛内坦和舒巴坦联合使用可以有效地恢复舒巴坦对多重耐药菌株的活性不动杆菌.

市场机遇

我们估计有多达20万人在医院接受治疗不动杆菌美国和欧洲每年的感染人数，其中多达10万人对碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌感染，我们认为这是我们针对Sul-Dur的最初目标市场。我们还认为，鉴于一些国家的耐药率超过80%，亚太地区、中南美洲、俄罗斯和中东可能存在巨大的市场机会。如果获得批准，我们相信Sul-dur有可能解决现有方案面临的耐药性问题和耐受性问题，现有方案目前限制了碳青霉烯类抗生素的使用，耐受性是包含粘菌素的方案的一个令人担忧的问题。目前还没有用于治疗碳青霉烯耐药的抗生素。不动杆菌感染。

临床发展计划

已完成的临床试验

第三阶段注册试验：我们完成了用于治疗碳青霉烯类耐药患者的SUL-DUR的3期注册试验--攻击不动杆菌感染，2021年10月公布了积极的营收数据。Attack在16个国家和地区的95个临床站点招募了207名患者。这是一项由两部分组成的试验，A部分是随机对照部分(Sul-dur与Colistin)，用于有记录的不动杆菌医院获得性细菌性肺炎(HABP)、呼吸机相关细菌性肺炎(VAPB)、呼吸机相关肺炎(VP)或菌血症，B部分为开放标记部分，包括不动杆菌对粘菌素或多粘菌素B治疗无效或以前失败过的感染。基线不动杆菌测试的菌株对碳青霉烯类抗生素的抗药性大于95%。

与粘菌素相比，SUL-DUR在A部分CRABC米特人群中达到了28天全因死亡率的主要疗效终点。SUL-DUR的死亡率为19.0%(12/63)，而粘菌素组为32.3%(20/62)(治疗差异为-13.2%；95%可信区间：-30.0，3.5)。在迄今为止评估的所有研究人群中，28天和14天的全因死亡率对Sul-dur有利，也表现出类似的趋势。在临床治愈率(TOC)方面，苏丹组为61.9%，粘菌素组为40.3%，差异有统计学意义(95%可信区间为2.9-40.3)。B组28天全因死亡率为17.9%(5/28)，与A组一致。

对177名接受Sul-dur治疗的患者进行的安全性分析表明，Sul-dur总体上耐受性良好，与粘菌素相比具有良好的安全性。根据急性肾损伤的RIFLE分类，Sul-dur达到了主要的安全目标，肾毒性发生率在统计学上显着降低。舒达尔的肾毒性为13.2%(12/91)，粘菌素组为37.6%(32/85)(p=0。0002)。在安全人群中的总体不良事件(AEs)在两个治疗组之间是相似的，87.9%(80/91)发生在南方组，94.2%(81/86)在A组，89.3%(25/28)在B部分，药物相关不良事件(AEs)在Sul-dur组为12.1%(在B部分为10.7%)，而在粘菌素组为30.2%。A组以腹泻(16.5%)、过敏反应(16.5%)、贫血(13.2%)、低钾血症(12.1%)为最常见的非感染性不良反应(≥，10%)，粘菌素阳性反应(AEs)>10%，为急性肾损伤。

2022年11月30日，我们宣布美国FDA接受Sul-dur的新药申请(NDA)进行优先审查。FDA目前正计划召开咨询委员会会议讨论这一申请。PDUFA的目标日期(或行动日期)是2023年5月29日。

慢性尿路感染患者的第二阶段临床试验：我们完成了对cUTI患者的第二阶段临床试验，以提供额外的安全性和药代动力学(PK)数据以及对碳青霉烯类耐药病原体的疗效数据。80名患者随机接受为期7天的每6小时一次的舒达或安慰剂治疗。双臂患者还接受了背景治疗，这是目前的护理标准，每六小时静脉注射500毫克亚胺培南或IMI。没有报告严重的不良事件，Sul-dur plus IMI的不良事件情况与IMI对照ARM相似。在第二阶段试验中观察到的PK数据与在健康志愿者的第一阶段临床试验中观察到的PK数据一致。

我们已经完成了三项 1期临床试验，如下所示，此外还有一项针对皮肤病患者的2期临床试验。在所有这些临床试验中，观察到Sul-dur总体耐受性良好。

由四部分组成的第一阶段首次人体试验：我们的四部分 1期人类临床试验在澳大利亚进行，有124名健康志愿者参加。Sul-dur总体耐受性良好，没有报告与剂量相关的全身不良事件或与药物相关的严重不良事件。在研究的剂量范围内，SUL-DUR的暴露和PK参数也显示出线性的剂量依赖性增加。

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1期肺部试验：我们的第一阶段肺部试验评估了肺液中舒达的浓度，这是一个需要了解的重要指标，因为发作时包括肺炎患者，而且已发现缺乏适当的肺组织穿透会导致疗效降低。我们认为，在这项试验中所达到的肺液中舒达尔的水平支持它作为一种潜在的治疗由以下原因引起的肺炎的潜在开发不动杆菌.

1期肾脏试验：我们的第一阶段肾脏试验分析了肾损害患者的血清水平，并提供了数据，以便为我们正在进行的 3阶段登记试验中的目标患者类型开发剂量调整方案。

我们于2017年6月向美国FDA提交了Sul-dur的IND，FDA于2017年7月通知我们可以继续此计划。FDA于2017年9月授予Sul-dur Fast Track和QIDP称号，用于治疗因以下原因而导致的医院获得性和呼吸机获得性细菌性肺炎和血液感染不动杆菌.

全球不动杆菌监测数据

杜洛内坦对包括A、C和D类在内的多种β-内酰胺酶具有广泛的活性，不同于目前市场上主要仅涵盖A类和C类β-内酰胺酶的BLI。Durlobactam是临床开发的第一个BLI，具有如此广泛的体外培养活动。

Sul-dur也显示出了强大的微生物活性不动杆菌菌株在试管中。在下图总结的一系列研究中，我们比较了舒巴坦、舒巴坦单独和对照药物对7221株沙门氏菌的抑制效果。不动杆菌这些数据是从2011年至2020年期间从世界各地的患者那里收集的。阿米卡星和粘菌素对7221株细菌中的6418株进行了测试。下图中的曲线图显示了这些菌株通过增加每种测试化合物的浓度而受到抑制的累积百分比。仅舒巴坦以及大多数其他上市抗生素的MIC90值非常高，达到64 mg/L，这意味着需要64 mg/L或更高的浓度才能抑制90%的菌株的生长。相应的断点是由临床与实验室标准研究所(CLSI)建立的，作为每种抗生素的指定浓度，定义了一种菌株是否被认为具有耐药性，远远低于它们的MIC90值。如果一种药物的MIC90低于其CLSI临界点，那么该药物预计对90%以上的菌株有效。如果一种药物的MIC90高于其临界点，该药物将不会对这些菌株产生广泛的疗效。这一累积分析表明，最近的全球毒株不动杆菌对除粘菌素以外的所有对照抗生素都具有耐药性，这与它们显著降低的临床疗效一致不动杆菌感染。相比之下，Sul-dur的活性非常强，MIC90低得多，为2 mg/L，低于舒巴坦的CLSI临界点4 mg/L(在Unasyn®，舒巴坦和氨苄西林的组合)，这表明我们选择的目标暴露水平的Sul-dur可能对90%以上的全球多药耐药有效不动杆菌菌株。在测试的7221个菌株中，有926个菌株的子集来自2016-2018年间收集的中国医院。在926株中国分离株中，有831株(84.6%)对碳青霉烯类耐药。相反，Sul-dur对该亚群表现出较强的抗≤活性，MIC90为2 mg/L，97.9%的菌株对4 mg/L的Sul-dur敏感。

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竞争

我们正在初步开发用于治疗多药耐药的Sul-dur不动杆菌感染。由于耐药率上升，多药耐药患者的标准护理治疗不动杆菌感染通常包括几种最后治疗方案的组合，包括碳青霉烯类、四环素、多粘菌素和其他通用的药物。尽管使用了最好的治疗方法，但耐多药患者的死亡率不动杆菌据报道，感染人数高达50%。截至本报告发表之日，我们还不知道有任何上市的抗生素被用于治疗多药耐药。不动杆菌感染；然而，我们知道其他具有潜在竞争力的产品已经显示出体外培养对某些菌株的活性不动杆菌。Melinta治疗公司目前销售米诺环素。尽管最近被批准用于治疗皮肤，Fetroja®，来自Shionogi & Co.， Ltd.，在其标签中包括一条具体警告，即观察到使用该药物治疗的碳青霉烯耐药革兰氏阴性细菌感染患者的全原因死亡率增加。BioVersys AG在2022年5月报告称，他们的主导计划BV100是专门为多药耐药而开发的不动杆菌感染，完成了三个阶段的1期临床试验。

商业方法

在美国，我们的商业战略是由我们对哪里的理解推动的不动杆菌感染是已知存在的。考虑到不动杆菌感染更多发生在免疫功能低下的患者中，这些患者的治疗环境通常是大型重症监护病房(ICU)、移植、癌症和烧伤等专门中心、门诊长期急性中心(LTAC)和家庭输液。

Sul-dur是专门为多药耐药而开发的不动杆菌我们相信，Sul-dur未得到满足的需求和价值主张将支持其用于治疗由这种严重的革兰氏阴性病原体引起的感染。这一价值主张包括：

当前不动杆菌治疗方案允许明确Sul-Dur的位置。疑似患者不动杆菌感染通常用广谱抗生素治疗，通常是碳青霉烯类，作为一线治疗。如果药敏试验确定致病细菌对碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌然后，患者经常被切换到以粘菌素为基础的抗生素方案，试图成功地治疗感染。然而，已发表的文献报道，使用粘菌素为基础的方案的死亡率超过50%。

我们认为，攻击性第三阶段登记试验的数据显示出更好的疗效和安全性，如果获得批准，可能导致Sul-dur在治疗包括碳青霉烯耐药在内的多药耐药方面比基于粘菌素的方案更受欢迎。不动杆菌感染。

多药耐药不动杆菌在中国和更广泛的亚太地区，感染也是一个重要的未得到满足的医疗需求。我们与再鼎医药的合作和许可协议，包括他们参与攻击性第三阶段注册临床试验，为中国和亚太地区的监管批准和商业化提供了一条潜在的加速途径。再鼎医药支持从中国那里招募大约25%的可评估的发作患者，我们相信这将支持中国的监管意见书。根据我们与再鼎医药达成的协议，除了支付某些第三阶段注册临床试验费用外，我们还将收到预付款、里程碑费用和特许权使用费。我们在北美和欧洲拥有100%的权利和相关的经济。在美国以外，我们打算与跨国制药公司合作，在我们与再鼎医药达成的协议未涵盖的地区利用它们的商业化能力。2023年1月，再鼎医药宣布，中国国家医药品监督管理局药物评价中心已授予国家药品监督管理局治疗鲍曼不动杆菌感染，包括耐多药和耐碳青霉烯类(蟹)菌株的国家药品监督管理局优先审查地位。

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佐利洛星

概述

我们的第二个晚期候选产品是佐利洛星，这是一种潜在的单剂量口服疗法，用于治疗由细菌病原体引起的简单淋病淋病奈瑟菌。淋病是一个有重大医疗需求的领域，佐利洛星是正在开发的唯一一种新的单一剂量疗法，它为肌肉注射头孢曲松提供了一种潜在的口服单一疗法替代，用于治疗淋病，包括由耐药菌株引起的感染。佐利洛星的目标是氟喹诺酮类抗生素的有效作用机制，但以一种新的方式这样做，以避免现有的氟喹诺酮耐药性。我们已经完成了佐利洛星治疗单纯性淋病患者的几项 1期临床试验和 2期临床试验。2019年，我们与GARDP合作，启动了佐利洛星在无并发症淋病患者中的单期3期注册试验。GARDP将为所有 3期临床试验和药物开发费用提供资金，作为回报，将在世卫组织定义的低收入和选定的中等收入国家获得佐利洛星的商业权。我们保留了在所有其他国家的商业权利，包括北美、欧洲和亚太地区的主要市场。

淋病

单纯淋病是一种淋病奈瑟菌(N. )尿路、宫颈、咽部或直肠的感染，比复杂性淋病更常见，后者包括感染扩散到其他组织和潜在的血液。淋病可能与严重的并发症有关，包括盆腔炎、宫外孕和不孕，以及人类免疫缺陷病毒(HIV)风险的增加。尽管继续使用有效的抗生素，但它仍然是世界上最常见的性传播细菌感染之一，据估计，全球每年有8,240万人感染 。偶尔没有症状，在女性中更常见，被认为是持续感染水平的原因之一。抗生素仍然是治疗简单淋病的主要手段 vt.引起，引起淋病奈瑟菌。

淋病奈瑟菌是淋病的病原体，并且有很强的摄取其他属的染色体DNA的倾向。奈瑟氏菌这使得细菌在染色体基因上积累了许多突变，导致对抗生素的频繁抗药性。例如，青霉素被引入是为了淋病奈瑟菌1943年感染，1945年报告首次耐药。氟喹诺酮类抗生素于1949年首次用于治疗淋病，是治疗淋病最成功的抗生素之一。淋病奈瑟菌，但即便如此，还是在1969年发现了耐药性。环丙沙星是这类药物中的一种，于1980年被引入，并于1990年被发现耐药。最近，头孢菌素类抗生素，特别是头孢克新，由于口服给药具有良好的疗效和安全性，已被广泛用于治疗淋病，尽管淋病奈瑟菌自2007年以来一直有报道。由于这些抗生素的广泛使用导致了抗药性的出现淋病奈瑟菌对于菌株，治疗指南随后进行了修订。头孢曲松目前是CDC推荐的唯一治疗淋病的选择，直到最近，头孢曲松还与广谱抗生素阿奇霉素一起使用，以提供对其他性传播疾病的覆盖，这些疾病往往与淋病同时发生。然而，不断上升的阻力淋病奈瑟菌阿奇霉素最近促使疾病预防控制中心现在建议500 mg头孢曲松单一治疗。头孢曲松是通过肌肉注射的方式给药，这可能会很痛苦，可能需要医疗保健管理员对患者进行监测。尽管头孢曲松在美国大部分地区、夏威夷和马萨诸塞州以及包括中国、日本、越南、韩国、法国和西班牙在内的几个国家仍然有效，淋病奈瑟菌已有对阿奇霉素和头孢曲松耐药的菌株被报道，这引发了人们的担忧，即耐多药淋病可能成为一个主要的社区健康问题。

市场机遇

淋病奈瑟菌是一个迫在眉睫的全球公共卫生威胁，2020年全球有8240万病例(世卫组织估计)。据估计，美国每年的淋病病例达到160万例。据世卫组织估计，全世界约有8240万新病例，其中包括15-49岁的受感染青少年和成年人。美国疾病控制与预防中心估计，自2009年以来，美国的淋病病例每年至少增长10%。2021年4月，美国疾病控制与预防中心宣布，美国的性传播疾病连续6年创下历史新高，2019年报告的衣原体、淋病和梅毒病例约为260万例。

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2017-2018年对报告疟疾易感性DS或耐药性R下降的国家进行的调查结果淋病奈瑟菌对现有抗生素的反应见下表。

从历史上看，为了减少耐药性传播的风险淋病奈瑟菌，当推荐的一线治疗的耐药率达到5%时，疾控中心已经改变了治疗指南。自2015年以来，CDC淋病指南中只有一种推荐治疗方法：250 mg头孢曲松肌肉注射加1克口服阿奇霉素。2020年，疾控中心再次更新了其治疗指南，现在建议肌肉注射500 mg头孢曲松治疗简单淋病。在此之前，英国2019年的更新建议淋病的经验治疗现在是1g肌肉注射头孢曲松单一疗法。

临床发展计划

正在进行的注册试验

第三阶段注册试验：2019年，我们宣布与GARDP合作启动全球多中心3期注册试验，GARDP正在进行并资助所有 3期临床试验和药物开发成本。计划在美国、泰国、南非、荷兰和比利时设立多达18个临床试验地点。我们的 3期注册试验是一项多中心、开放标签、非劣效性试验，研究对象为约1,000名未合并淋病的登记患者，他们将以2：1的比例随机接受单剂3.0克佐利洛星或500 mg头孢曲松加1克阿奇霉素肌肉注射的方案。主要终点将是在治疗后大约六天内，在尿路或宫颈部位接受微生物治疗的患者的比例。2021年5月，数据安全监测委员会(数据安全监测委员会)建议继续进行这项研究，不做修改。尽管新冠肺炎疫情带来的挑战仍在继续，但我们最近观察到入学率有所上升，根据目前的入学率，我们预计2023年将完成试读。根据我们与美国食品和药物管理局的讨论，我们相信，这一单阶段 3注册试验的疗效数据，如果呈阳性，以及我们其他佐利洛星临床试验的数据，将足以支持向美国食品和药物管理局提交保密协议。

已完成的临床试验

 2期临床概念验证试验：我们已经完成了一项多中心、随机、开放标签的 2期临床试验，比较了单次口服2.0g或3.0g佐利洛星与500 mg肌肉注射头孢曲松治疗简单淋病的疗效。在这项试验中，179名随机患者接受了治疗，佐利洛星总体耐受性良好，疗效与头孢曲松相当。作为试验的主要终点，单剂佐利洛星对泌尿生殖系统感染的微生物根除和临床治愈与头孢曲松相当，在符合方案的人群中，3.0g佐利洛星和头孢曲松组的治愈率均为100%。这项临床试验的结果发表在新英格兰医学杂志 in 2018.

第一阶段临床试验：我们在两期 -1临床试验中评估了佐利洛星，共研究了72名健康志愿者。在第一个试验中，我们评估了48名受试者的PKs和耐受性，评估了18名受试者的食物效应，在第二次试验中，我们评估了6名受试者的吸收、分布、代谢和排泄。佐利洛星在这些试验中总体耐受性良好，我们预计该剂量将在临床上用于治疗简单淋病。服用高脂餐与佐利洛星血药浓度增加有关，这表明佐利洛星可以与食物一起服用，也可以不与食物一起服用。

临床前数据

我们已经产生了生化、微生物和体内关于佐利洛星的数据。数据表明，佐利洛星对美国、欧洲、中国、泰国和南非的当代临床分离株具有强大的活性，这些菌株对包括氟喹诺酮类在内的其他抗生素类别具有耐药性，考虑到其新的作用机制，这是意料之中的。此外，数据显示，

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对淋病四种标准抗生素中的两种具有显著耐药性，环丙沙星是一种氟喹诺酮类药物，阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素。

竞争

我们最初正在开发佐利洛星作为单一剂量口服治疗简单淋病的药物。淋病通常用500毫克的头孢曲松肌肉注射治疗，头孢曲松是一种通用的药物。其他非专利头孢菌素和氟喹诺酮类药物也被开出，但考虑到目前的耐药率，不推荐作为主要治疗方案。葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline plc)目前正在开发用于治疗多种感染的格泊达星，它是我们所知的唯一在晚期临床开发中具有潜在竞争力的候选产品，正在开发用于治疗简单的泌尿生殖系统淋病。葛兰素史克于2019年10月启动了3期临床试验(Eagle-1)。先前的一项2期临床试验显示，在口服单次剂量后，2例泌尿生殖道微生物失败患者出现了对格泊替丁的耐药性。为了克服这种耐药性，在Eagle-1临床试验中，格泊达星将分两种剂量口服：在研究地点口服4片3000毫克(Mg)，然后在门诊服用另一片3000毫克。

商业方法

治疗简单淋病的抗生素通常会通过初级保健医生、门诊部和急诊室以及许多社区网站获得。此外，将佐利洛星列入美国疾病控制与预防中心的指南在历史上推动了人们的认识和接受。我们与GARDP合作，GARDP将在某些WHO定义的低收入和指定的中等收入国家领导佐利洛星的商业化。

佐利洛星是一种潜在的单剂量治疗方法(水中的香囊)，可以促进在家中的“快速伴侣疗法”，这可能会降低伴侣重复感染的机会。快速伴侣疗法，简称EPT，是一种治疗衣原体或淋病患者的性伴侣的临床实践，方法是向患者提供处方或药物，让他们带给他/她的伴侣，而不是医疗保健提供者首先对伴侣进行检查。在美国，EPT在45个州是允许的，在4个州可能是允许的，并且只在一个州禁止。

制造业

Relvar的制造®/Breo®Ellipta®(FF/VI)和Anoro®埃利普塔®(UMEC/VI)由GSK执行。

我们依赖第三方制造商生产GIAPREZA和XERAVA，并预计在可预见的未来继续这样做，以满足我们的发展和商业需求。在我们的所有制造协议中，我们要求合同制造商按照FDA当前的良好制造规范(“cGMP”)和所有其他适用的法律法规生产活性药物成分(“原料药”)和药品。我们与潜在和现有的制造商保持保密协议，以保护我们与GIAPREZA和XERAVA相关的专有权。GIAPREZA和XERAVA的长期商业成功将在一定程度上取决于我们的合同制造商能否不间断地供应符合cGMP的原料药和药物产品。

关于我们的候选产品，我们目前依赖第三方合同制造商提供我们临床前研究和临床试验所需的原材料、药物物质和成品。虽然我们与这些第三方签订了合同以满足我们目前的临床供应需求，但目前我们与这些第三方没有任何合同关系，以便在我们的候选产品获得批准后生产商业供应的产品。随着我们的产品候选产品接近任何监管机构的潜在批准，我们打算与第三方合同制造商就这些产品的商业生产达成协议。我们目前雇用内部资源来管理我们的制造供应商关系和流程。

政府监管

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对我们的产品的研究、开发、测试、制造、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、审批后监测和报告、产品的进出口和报销等进行广泛监管。获得监管批准和随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

美国政府监管

在美国，获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。未能遵守

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在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，适用的要求可能会使申请人受到各种行政或司法制裁，如FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、实施临床搁置、发布警告信和无标题信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还利润或民事或刑事处罚。

审批流程

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)、公共卫生服务法案(PHSA)和实施条例对药品进行监管。获得监管批准和随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时候，如果我们未能遵守FDCA和其他适用的美国要求，我们可能会受到各种行政或司法制裁，其中任何一项都可能对我们产生实质性的不利影响。这些制裁可能包括：

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

一旦确定了要开发的候选药物，它就进入了临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及动物研究。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息和分析数据一起作为IND的一部分提交给FDA。即使在IND提交后，一些临床前或非临床试验仍可能继续进行。除了包括临床前研究的结果外，IND还将包括一项或多项协议，其中详细说明了临床试验的目标、用于监测安全性的参数以及如果第一阶段有助于疗效确定将进行评估的有效性标准。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将IND置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。临床搁置可在IND期间的任何时间发生，并可能影响一项或多项特定研究或在IND下进行的所有研究。

根据CGCP，所有临床试验必须在一名或多名合格研究人员的监督下进行。它们必须在详细说明试验目标、给药程序、受试者选择和

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排除标准和待评估的安全性和有效性标准。每个方案和任何修正案都必须作为IND的一部分提交给FDA，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，在其他情况下更频繁地提交，包括发生严重的不良事件。参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构临床试验开始或继续之前审查和批准方案和任何修正案，批准有关临床试验的信息和必须提供给每个试验受试者或其法律代表的知情同意书，监督研究直到完成，并以其他方式遵守IRB的规定。有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

第一阶段、第二阶段和第三阶段测试可能不会在任何指定的期限内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商可以出于各种原因随时暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。

在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面，包括在提交IND之前、在第二阶段结束时和在提交NDA之前。也可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段结束会议讨论他们的第二阶段临床结果，并提出他们对关键的第三阶段临床试验的计划，或他们认为将支持新药批准的试验。

儿科研究公平法案，或PREA，要求赞助商对某些药物和生物制品进行儿科研究。具体来说，PREA要求新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的原始NDA、生物许可证申请或BLAS及其补充剂包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物安全性研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，制造商必须开发测试最终药物的质量、纯度和效力的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

产品开发、临床前研究和临床试验的结果，以及对制造工艺、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息的描述，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症。提交保密协议须支付使用费，但在特定情况下可获得豁免。FDA审查所有提交的NDA，以确保它们在接受备案之前足够完整，可以进行实质性审查。它可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行完整性审查。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。NDA接受标准审查或优先审查。一种药物，如果获得批准，将在治疗、预防或诊断严重疾病或状况的安全性或有效性方面有显著改善，则可优先接受审查。优先审查的请求一般必须提交到

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提交保密协议的时间。FDA已同意在NDA的审查过程中设定具体的绩效目标。根据该协议，90%寻求批准新分子实体或NME的申请将在FDA接受NDA提交之日起10个月内进行审查，90%已被指定为“优先审查”的NME申请将在提交日期后6个月内进行审查。对于寻求批准非NME药物的申请，十个月和六个月的审查期从FDA收到申请之日开始。FDA可能会将审查过程延长三个月，以考虑在最初提交申请后对申请进行重大修改。

FDA审查保密协议，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP要求，以确保和保持产品的安全性、身份、强度、质量和纯度。FDA可以将NDA提交给一个咨询委员会进行审查和建议，以决定是否应该批准该申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会的建议的约束，但它通常遵循这样的建议。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产和测试产品的一个或多个设施。这些审批前检查可能涵盖与提交NDA相关的所有设施，包括药品成分制造(如活性药物成分)、药品成品制造和控制测试实验室。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合CGCP。此外，FDA可能要求，作为批准的条件，风险评估和缓解战略或REMS(可能包括限制分发和使用的要求)、加强标签、特殊包装或标签、加快某些不良事件的报告、预先批准促销材料、限制直接面向消费者的广告或承诺在批准后进行额外研究。

根据FDA对NDA的评估和附带的信息，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。如果FDA最终决定NDA不符合批准标准，FDA将发布一封完整的回复信，表明该机构不会批准目前形式的NDA。完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。

加快审批

FDA有各种计划，包括快速通道和优先审查，旨在加快或简化药物开发和/或审查的过程。即使一种药物符合这些计划中的一个或多个，FDA稍后也可能决定该药物不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段不会缩短。一般来说，可能符合这些计划的药物是那些治疗严重或危及生命的疾病的药物，那些有可能解决未得到满足的医疗需求的药物，以及那些比现有治疗方法更有意义的药物。例如，快速通道是一个旨在促进临床开发和加快药物审查的过程，以治疗基于非临床或临床数据的具有潜力的治疗严重疾病的药物，以满足未满足的医疗需求。优先审查旨在为严重疾病的治疗安全性或有效性提供显著改善的药物在完成提交后8个月内(提交后6个月)进行快速审查，而标准新分子实体NDA的标准审查时间为完成提交后12个月(提交后10个月)。尽管快速通道和优先审查不影响批准标准，但FDA将努力促进与快速通道指定药物的赞助商尽早和频繁地举行会议，并加快对指定为优先审查的药物的申请的审查。

《现在产生抗生素奖励法案》，或称《增益法案》，旨在为新的QIDP的发展提供激励。在赞助商提交NDA之前提出申请后被指定为QIDP的新药，如果获得批准，将有资格在之前有资格获得的任何排他期之后再获得五年的排他性。此外，QIDP将接受优先审查，并有资格获得快速通道指定。QIDPs被定义为旨在治疗严重或危及生命的感染的抗菌或抗真菌药物，包括由抗菌或抗真菌耐药病原体或FDA确定的合格病原体引起的感染。XERAVA和Sul-dur已被FDA指定为QIDP。佐利洛星也被FDA指定为治疗简单淋病的QIDP。

专利期恢复与数据排他性

根据FDA批准我们的药物使用的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。如上所述，Hatch-Waxman修正案允许批准产品的单个专利的专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期恢复不能将一项专利的剩余期限延长到总共14

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自产品批准之日起数年，只有那些涉及批准的药物产品、使用方法或制造方法的声明才可以延长。只有一项适用于经批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。我们已经申请了一项涵盖XERAVA的美国专利的专利期恢复，未来我们可能会申请恢复其他目前拥有或许可的专利的专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度和相关保密协议的提交所涉及的其他因素。

FDCA中的数据排他性条款也可能推迟某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利数据排他期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在独占期内，FDA可能不接受由另一家公司提交的简短新药申请或ANDA或505(B)(2)NDA，该公司使用有权获得数据独占的药物作为参考上市药物或RLD。然而，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的数据排他性。这项为期三年的专营权仅涵盖与新的临床研究相关的使用或使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物用于其他用途或使用条件的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请者将被要求进行自己的临床前和临床研究，以支持其申请，或获得证明安全和有效所需的所有临床前研究和充分和受控的临床试验的参照权。

此外，如上所述，根据Gain Act，被指定为QIDP的新药有资格获得额外的五年独占期，以增加申请获得批准后可能有资格获得的某些其他独占期，特别是五年独占期、三年独占期和孤儿独占期。

儿科排他性

《儿童最佳药品法》规定，如果赞助商应FDA的书面请求或书面请求进行儿童临床试验，则额外提供6个月的排他性，这是在授予儿科排他性奖时生效的专利和排他期之外的额外期限。FDA可以在单独的书面请求中要求对批准的适应症进行研究。发出书面申请并不要求赞助商进行所述研究。到目前为止，我们还没有收到任何书面请求。

审批后要求

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现一种产品存在以前未知的问题，包括安全问题，可能会导致该产品受到限制，甚至完全退出市场。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，需要接受FDA的进一步审查和批准。此外，FDA可能会要求测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的效果，FDA有权根据这些上市后计划的结果，阻止或限制产品的进一步销售。FDA和其他当局还严格监管可能对处方药进行促销宣传的行为。根据FDCA，获得批准的药物在美国的赞助商不得宣传该药物用于未经批准的或标签外的用途，尽管医生可以根据医学实践开出标签外使用的药物。如果我们被发现推广标签外使用，我们可能会受到重大责任，包括制裁、民事和刑事罚款和处罚，以及禁止我们从事特定促销行为的禁令。

此外，根据FDA批准生产或分销的任何药品均受FDA持续监管，其中包括：

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药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和一些州机构的定期突击检查，以了解其遵守cGMP要求和其他法律的情况。

在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时候，如果我们未能遵守FDCA和其他适用的美国要求，我们可能会受到各种行政或司法制裁，其中任何一项都可能对我们产生实质性的不利影响。这些制裁可能包括：

国会不时会起草、提出和通过立法，这些立法可能会显著改变FDA监管产品的审批、制造和营销的法定条款。此外，FDA的法规和指南经常被该机构以可能对我们的业务和产品产生重大影响的方式进行修订或重新解释。无法预测是否会颁布立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。

外国监管

除了美国的法规外，我们还将受到各种外国法规的约束，这些法规管理着我们产品的临床试验以及商业销售和分销。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国或经济地区(如欧盟)的可比监管机构的批准，才能在这些国家或地区开始临床试验或销售产品。管理临床试验、产品许可、定价和报销的审批程序和要求因地而异，时间可能比FDA批准的时间长或短。

在欧盟监管制度下，一家公司可以根据集中、分散或相互认可的程序，或在纯粹的国家批准路线下提交营销授权申请。对于生物技术生产的药品或含有用于治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病和指定孤儿药物等特定适应症的新活性物质的药品，集中程序是强制性的，对于其他高度创新的药物是可选的。在集中程序下，营销申请提交给欧洲药品管理局(EMA)，在那里将由相关科学委员会(在大多数情况下是人用药品委员会)进行评估，良好的意见通常会导致欧盟委员会授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权，进而(在国家实施措施后)挪威、冰岛和列支敦士登。一般来说，初始营销授权的有效期为五年，但一旦续签，通常有效期不限。分散程序允许在两个或更多欧盟成员国同时提交营销授权申请，而如果产品已在至少一个其他欧盟成员国获得授权，则必须使用互认程序。权力下放和相互承认程序都规定由一个或多个“有关”成员国根据对一个成员国(称为“参考”成员国)提出的申请所作的评估予以核准。

根据分散审批程序，申请人向参考成员国和有关成员国提交申请或档案和相关材料。参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草案。在收到参考成员国的评估报告后90天内，

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有关成员国必须批准评估报告和相关材料，除非它们发现对公共卫生构成严重风险。根据相互承认程序，有关成员国有相同的90天期限来承认参考成员国的营销授权。在任何一种情况下，对公共健康严重风险的担忧都会通过相关的EMA科学委员会升级，争议的观点最终可能会导致人用药品委员会达成共识意见，提交给欧盟委员会，该委员会的决定对所有成员国都具有约束力。纯粹的国家程序导致在单一欧盟成员国获得营销授权。

继2016年公投结果后，英国于2020年1月31日脱离欧盟，截至2021年1月1日，英国和欧盟实行单独的监管制度。2020年12月24日，英国和欧盟宣布，他们已经达成了一项贸易与合作协议，即TCA，以管理他们未来的关系。在欧盟正式批准之前，TCA仍然是临时的。TCA规定了包括药品和医疗器械在内的货物贸易的新安排，旨在确保货物继续在欧盟和英国之间流动，并对产品监管和相互承认产生影响。

由于英国脱离欧盟，如果一家公司希望在英国销售其产品，它将需要寻求并保持适当的国家营销授权。TCA没有规定对监管制度进行大规模相互承认，因此从英国出口到欧盟的产品必须符合欧盟的监管要求。在制药业的背景下，这有许多影响。从2020年1月31日起，英国不再参与欧盟机构及其决策，包括集中程序下的批准决定。此外，从英国进入欧盟的成品药品被视为从第三国进口。由于TCA没有规定批次测试和放行的相互认可，因此产品必须在欧盟进行质量控制测试和放行。然而，对于2023年1月前投放市场的产品，英国将单方面免除从欧盟进口的英国产品的批量测试要求。这些发展将如何影响英国对候选产品和产品的监管要求仍有待观察。

报销

FDA和其他政府当局批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人，包括美国的联邦医疗保险(Medicare)和联邦医疗补助(Medicaid)等政府健康计划、商业健康保险公司和管理型医疗机构为此类产品提供保险和建立足够的报销水平的程度。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，这可能不包括特定适应症的所有批准的产品。例如，在美国和大多数主要的外国市场，像GIAPREZA和XERAVA这样在医院管理的药物必须由医院购买，通常不由第三方付款人报销。相反，根据美国联邦医疗保险诊断相关组(DRG)系统或美国和大多数主要外国市场针对非联邦医疗保险患者的其他类似系统，医院根据患者的诊断情况对患者病例进行报销。在医院管理的新药的采用通常比在门诊服用的新药的采用速度慢，后者通常由第三方付款人支付费用。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。此外，一个付款人决定为一种药品提供保险并不能确保其他付款人也为该药品提供保险。第三方补偿可能不足以维持足够高的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

管理与医疗服务提供者互动的医疗保健法

除了FDA对药品营销的限制外，其他几种州和联邦法律也限制了我们的商业活动，包括某些营销行为。这些法律包括但不限于反回扣法、虚假申报法、数据隐私和安全法，以及关于向医疗保健提供者提供的付款或其他价值项目的透明度法。

联邦反回扣法规禁止在知情和故意的情况下提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或安排购买、租赁或安排根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何医疗保健项目、商品、设施或服务的回报。“报酬”一词

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被广泛解读为包括任何有价值的东西。这项法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人等人之间的安排。尽管有若干法定例外和监管避风港保护某些常见活动免受起诉或其他监管制裁，但例外和避风港的范围很窄，涉及被指控旨在诱导处方、购买或推荐的薪酬的做法，如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着根据联邦反回扣法规，这种行为本身是非法的。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。几家法院将该法规的意图要求解读为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保健覆盖的业务，那么联邦反回扣法规就被违反了。此外，2010年的《患者保护和平价医疗法案》修订了联邦《反回扣法令》规定的意图标准，该法案经2010年《保健和教育和解法案》修订，将《平价医疗法案》(ACA)统称为更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解该法令或违反该法令的具体意图即可实施违规行为。此外, ACA编纂了判例法，根据联邦民事虚假索赔法，因违反联邦反回扣法规而导致的对物品或服务的付款索赔构成虚假或欺诈性索赔。

联邦虚假索赔法，包括民事虚假索赔法和民事罚款法，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意做出或导致做出虚假陈述，以支付索赔。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司已被起诉，罪名包括涉嫌抬高它们向定价服务机构报告的药品价格，而定价服务机构反过来被政府用来设定联邦医疗保险和医疗补助报销率，以及涉嫌向客户免费提供产品，并预期客户将为产品向联邦计划收费。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也被指控违反了虚假申报法。

1996年的联邦健康保险可携性和责任法案，或HIPAA，制定了额外的联邦刑事和民事法规，禁止明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，故意和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与联邦反回扣法规一样，ACA修改了HIPAA下某些医疗欺诈的意图标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的特定意图即可实施违规。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州颁布的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《经济和临床健康信息技术法案》及其实施条例修订后，对承保实体(即某些医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所)提出了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输相关的某些要求。除其他外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于代表覆盖实体提供服务而接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或代理。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

此外，根据ACA创建的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年报告与某些付款或其他价值转移有关的信息，这些制造商根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况除外)提供给承保受保人，包括此类法律定义的医生、教学医院，或应医生和教学医院的请求或代表其指定的实体或个人，以及与医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资利益相关的信息。

大多数州也有类似于上述联邦法律的法规或法规，其中一些法规的范围更广，适用于根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南。此外，一些州的法律要求药品制造商报告与支付给临床医生和其他医疗保健提供者或营销支出和药品定价有关的信息。此外，一些州和地方法律要求药品销售代表获得执照。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

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最后，在欧洲，欧洲联盟《一般数据保护条例(2016/679)》(“GDPR”)载有专门针对健康信息处理的规定。GDPR规定了可能的重大制裁，并包含旨在将非欧盟公司纳入监管的治外法权措施。除了GDPR，欧洲和世界其他地方的个别国家也制定了类似的数据隐私立法。这项立法增加了合规义务和监管风险，包括可能对不合规行为处以巨额罚款。

医疗保健和其他改革

在美国，已经并将继续有许多重要的立法倡议来控制医疗成本。联邦和州政府继续提出并通过旨在改革医疗保健提供或支付的立法，其中包括降低医疗保健成本的举措。例如，2010年3月，美国国会颁布了ACA，通过扩大医疗补助和实施个人医疗保险覆盖范围扩大了医疗保健覆盖范围，其中包括改变政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和报销范围。在特朗普政府执政期间，修改或废除ACA的全部或某些条款的努力正在进行中。例如，2017年底颁布了税制改革立法，取消了根据ACA对从2019年开始不维持强制医疗保险覆盖范围的个人设定的税收处罚。ACA也受到了司法挑战。2018年12月，在多个州总检察长提出的挑战中，一家联邦地区法院裁定ACA整体违宪，因为一旦国会废除了个人授权条款，就不再有基础依赖国会税收权力来支持法律的颁布。2019年12月，联邦上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。此案已向美国最高法院提出上诉，目前仍在等待裁决。

在前特朗普政府的领导下，还有其他改革举措，包括侧重于药品定价的举措。例如，2018年的两党预算法案包含了影响药品覆盖和报销的各种条款，包括从2019年开始，在覆盖缺口从50%提高到70%期间，Medicare Part D品牌药品制造商必须向Medicare Part D受益人提供的折扣。又如，2018年，总裁·特朗普和卫生和公众服务部部长发布了降低处方药价格和自付成本的《蓝图》。蓝图中的某些建议，以及自蓝图以来提出的相关药品定价措施，可能会导致制药业在运营和报销方面发生重大变化。卫生和公众服务部已就其中一些措施征求反馈意见，同时根据其现有权力实施了其他措施。2020年11月20日，CMS通过CMS创新中心发布了一项临时最终规则，根据该规则，对于药品制造商在人均国内生产总值具有可比性的经济合作与发展组织成员国销售的药品，经调整后，联邦医疗保险B部分将对“某些高成本处方药”的报销不超过最惠国价格(即最低价格)。2020年12月28日，加利福尼亚州北部的美国地区法院发布了一项全国性的初步禁令，禁止执行临时最终规则。虽然其中一些措施和其他措施可能需要额外授权才能生效，但国会议员和拜登新政府已经表示，降低处方药价格是当务之急，但目前尚不清楚拜登政府将采取哪些措施，或者这些措施是否会成功。

最近还开展了解决药品成本问题的州立法努力，这些努力一般侧重于提高药品成本的透明度或限制药品价格，并解决价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

2019年，国会提出了2019年《解除武装法案》作为新的立法，为制药公司开发新抗生素提供财政激励。这项新立法以IDSA的意见为指导，将有助于确保患者在临床合适的时候能够获得新的抗生素，要求医院建立抗生素管理计划，并促进改进抗生素使用和耐药性的报告，以更快地确定挑战和提供最佳实践。最近，这项立法于2021年6月在美国众议院重新提出，旨在修订社会保障法第18章，以鼓励解除武装的抗菌药的开发和使用，以及用于其他目的。

一般的立法成本控制措施也可能影响我们产品候选产品的报销。修订后的《预算控制法》导致2013年向医疗服务提供者支付的联邦医疗保险(Medicare)而不是医疗补助(Medicaid)减少2%，除非国会采取额外行动，否则该法案将一直有效到2029年。在大流行期间暂停了2%的减排；这一暂停定于2021年3月31日到期。任何影响Medicare、Medicaid或其他可能实施的公共资助或补贴医疗计划的重大支出削减，和/或可能对我们征收的任何重大税收或费用，都可能对我们的运营结果产生不利影响。

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2020年9月，美国参议院提出了一项立法，旨在通过HHS管理的订阅合同计划，重振新抗生素开发的创新。引入巴斯德法案是为了提供一种机制，在FDA批准后为指定的“急需抗微生物”药物提供资金。作为回报，联邦保险计划覆盖的患者将免费获得这些药物。根据巴斯德法案，这些合同的价值可能在7.5亿美元到30亿美元之间。目前尚不清楚巴斯德法案或类似的激励计划何时或是否会成为法律。2021年10月，PACCARB写了一封信给卫生和公共服务部秘书Xavier Becera阁下，建议通过解除武装和巴斯德以及每项法案中包含的抗微生物管理条款。

如果在联邦或州一级采用新的立法，如果批准销售，可能会影响对我们当前或未来产品的需求或定价。然而，我们无法预测ACA或其他联邦和州改革努力的任何变化的最终内容、时间或影响。不能保证联邦或州医疗改革不会对我们未来的业务和财务业绩产生不利影响。

其他法律法规

作为一家美国上市公司，我们必须遵守各种财务披露和证券交易法规，包括与美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)监督活动相关的法律，以及我们普通股在其交易的纳斯达克资本市场的法规。我们还受到与安全工作条件、实验室做法和动物实验用途有关的各种法律和法规的约束。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们获得和维护对我们的候选产品、我们的核心技术和其他专有技术的专有或知识产权保护的能力。要做到这一点，我们依靠我们的科学和技术人员以及我们的顾问、顾问和其他承包商的技能、知识和经验。为了帮助保护我们不可申请专利的专有技术，我们依靠商业秘密保护和保密协议来保护我们的利益。我们要求我们的员工、顾问和顾问签订保密协议，禁止披露机密信息，并要求向我们披露和分配对我们业务重要的想法、发展、发现和发明。我们针对我们的主要候选产品提交专利申请，以建立知识产权地位。这些专利申请旨在保护与这些候选产品相关的新化学实体及其制造工艺、中间体和治疗疾病的用途。

我们的商业产品、高级候选产品和各种化合物的知识产权组合摘要如下。

GIAPREZA

截至2023年2月15日，与GIAPREZA相关的许可知识产权组合®包括12项已申请的美国专利，2项正在申请的美国专利，8项已申请的外国专利和15项正在申请的外国专利。已颁发的美国专利以及可能从未决的美国专利申请中颁发的专利将在2029年至2034年之间到期，不会对专利期限进行任何免责声明、延期或调整。外国专利和正在审理的外国专利申请可能颁发的专利将于2034年到期，不会有任何免责声明、延长或调整专利期限。

截至2023年2月15日，与GIAPREZA相关的知识产权组合包括3项已颁发的美国专利、8项未决的美国专利申请、7项已颁发的外国专利和10项未决的外国专利申请。已颁发的美国专利以及可能从未决的美国专利申请中颁发的专利将在2034年至2044年之间到期，不会对专利期限进行任何免责声明、延期或调整。外国专利，以及可能从未决的外国专利申请中颁发的专利，将在2034年至2044年之间到期，不会有任何免责声明、延长或调整专利期限。

XERAVA

截至2023年2月15日，我们拥有与XERAVA相关的2项已获美国专利、1项正在申请的美国专利、17项已获授权的外国专利和4项正在申请的外国专利。已颁发的美国专利和可能从未决的美国专利申请中颁发的专利的到期日为2029年8月7日，没有任何免责声明、延期或专利期限调整。其中1项美国专利期限已获得508天的专利期限调整。外国专利，以及可能从未决的外国申请中颁发的专利，同样将具有2029年8月7日的到期日，没有任何免责声明、延期或专利期限调整。

截至2023年2月15日，我们还提交了基于欧洲2323972号专利的补充保护证书申请，涵盖了XERAVA的物质组成和用途。一些申请已经获得批准，其他申请正在等待中。

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此外，截至2023年2月15日，我们还拥有2项已批准的美国专利、1项待决的美国专利申请和11项待决的外国专利申请，这些申请涉及结晶形态的伊拉瓦环素，任何来自待决专利申请的美国专利都将于2037年到期，无需任何免责声明、延期或专利期限的调整。同样，任何可能从未决的外国专利申请中颁发的外国专利都将于2037年到期。我们还拥有5项已申请的美国专利，1项正在申请的美国专利，32项已申请的外国专利和17项与四环素相关的其他知识产权的外国专利申请。

杜洛巴坦

我们的杜洛巴坦计划的知识产权组合包含针对杜洛巴坦和其他化学类似物的物质组合物的专利申请，以及制造方法，称为合成方法，以及将杜洛巴坦与一种或多种抗生素化合物结合使用的使用方法和治疗模式。截至2023年2月15日，我们拥有四项已颁发的美国专利，一项正在申请的临时申请，一项待决的PCT申请，107项已颁发的外国专利，以及六项正在申请的外国专利，其中两项是允许的。获批的外国专利分布在多个司法管辖区，包括澳大利亚、欧盟、加拿大、中国、香港、以色列、印度、日本、澳门、墨西哥、新西兰、菲律宾、俄罗斯联邦、新加坡、南非、韩国、台湾和英国。已颁发的美国和外国专利以及正在申请的美国和外国专利的到期日将分别为2033年4月和2043年4月。

佐利洛星

我们的佐利洛星知识产权组合包含针对佐利洛星和其他化学类似物的物质组合物的专利申请，以及合成方法、使用方法和治疗模式。截至2023年2月15日，我们拥有7项已颁发的美国专利，74项已颁发的外国专利，以及两项正在申请的外国专利。已颁发的外国专利分布在多个司法管辖区，包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧盟、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、菲律宾、新加坡、南非、韩国、台湾和英国。已颁发的美国和外国专利以及正在申请的美国和外国专利的到期日分别为2029年10月、2034年1月和2035年5月。

商标、商业秘密和专有技术

我们的商标组合目前包括在多个司法管辖区的各种注册商标和服务商标权，包括美国、欧盟、日本、阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、印度、墨西哥、挪威、俄罗斯联邦、韩国、瑞士、台湾、土耳其和英国，以及在其他司法管辖区待处理的申请。随着我们的产品和服务在美国和各个国际司法管辖区的不断发展和提升，我们经常寻求为我们的商标创造保护，并在适当的情况下通过追求商标和服务商标来提高其价值。除了专利和商标保护，我们还依靠非专利商业秘密和专有技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与我们的商业合作伙伴、合作者、员工和顾问的保密协议，以及与我们员工的发明转让协议。这些协议旨在保护我们的专有信息，在发明转让协议的情况下，授予我们通过与第三方的关系开发的技术的所有权。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的商业合作伙伴、合作者、员工和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会出现有关相关或由此产生的专有技术和发明的权利的纠纷。

我们与Sarissa Capital的战略合作伙伴关系

战略咨询协议

2020年12月11日，我们与Sarissa Capital Management LP(“Sarissa Capital”)签订了战略咨询协议(“服务协议”)，根据该协议，Sarissa Capital向我们提供各种战略服务，以协助

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在我们收购战略的制定和执行过程中，我们一直致力于使我们的资产和潜在收入来源多样化。Sarissa Capital被认为是关联方，因为它对Innoviva的投资以及它在我们董事会的代表。

合伙协议

于2020年12月11日，我们的全资附属公司Innoviva Strategic Partners LLC(“战略伙伴”)订立认购协议及经修订及重订的有限合伙协议(“合伙协议”)，据此，战略伙伴成为ISP Fund LP(“合伙”)的有限合伙人。该合伙企业的普通合伙人是Sarissa Capital的附属公司，根据一项投资管理协议，Sarissa Capital担任该合伙企业的投资顾问。战略合作伙伴为该伙伴关系提供了3亿美元的初始捐款。该合伙公司成立的目的是投资医疗保健、制药和生物技术行业的股权证券。

2021年5月，战略合作伙伴从合伙企业获得1.1亿美元的分派，为我们提供资金，用于战略回购GSK持有的股份。根据战略伙伴、伙伴关系和Sarissa Capital Fund GP LP于2021年5月20日签订的书面协议，战略伙伴同意向伙伴关系提供额外的资本金，总额相当于2022年3月31日之前2021年5月分配的金额。2022年第一季度捐款1.1亿美元。

人力资本

截至2022年12月31日，我们有101名员工，均为全职员工。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们认为我们与员工的关系很好。我们还聘请顾问，并根据需要与第三方签订合同，以提供额外资源支持我们的业务活动。

我们的主要人力资本管理目标是识别、招聘、整合、留住和激励我们的新员工和现有员工。我们相信，我们的薪酬和福利计划是为吸引和留住合格人才而设计的。员工领取年度基本工资，并有资格获得基于绩效的现金奖金。为了创造和维持一个成功的工作环境，我们提供全面的一揽子额外福利，以支持我们所有员工及其家人的身心健康和健康，以及灵活的工作安排。此外，我们授予股权奖励是为了让员工分享公司的业绩。首席执行官定期向我们的董事会和委员会通报这些人力资本趋势和活动的运作和状况。

多样性、公平性和包容性

我们创造了一个促进个人发展的环境，同时保持了我们公司价值观和行为准则的一致性。我们提供来自外部资源的关于多样性、公平和包容性的研讨会，或Dei，最佳实践，并促进我们工作场所所有人的公平待遇和充分参与。

健康、安全和健康

我们努力提供在生命科学行业具有市场竞争力的薪酬、福利和其他员工服务，并创造激励机制来吸引和留住员工。我们的薪酬方案包括具有市场竞争力的薪酬、股票期权和限制性股票单位、奖金、员工现场奖励、医疗保健和退休福利、带薪休假和探亲假。我们利用第三方顾问每年审查和更新我们的薪酬做法。我们还致力于员工的持续发展，通过内部培训和教育计划以及第三方在线培训计划为员工提供进一步发展的机会。

关于我们的执行官员的信息

下表列出了截至2023年2月28日我们每位高管的姓名、年龄和职位：

帕维尔·雷费尔德，CFA，于2020年5月被任命为首席执行官。在被任命之前，Raifeld先生在Sarissa Capital Management LP的投资团队任职。此前，他是瑞士信贷证券(美国)有限责任公司医疗保健投资银行团队的高级成员。此前，Raifeld先生在麦肯锡公司和波士顿咨询集团有限公司担任顾问，主要是生物制药公司的顾问。Raifeld先生拥有哈佛大学的AB学位和哥伦比亚大学的MBA学位。

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玛丽安·珍，注册会计师，2018年7月被任命为首席会计官。在2014年10月加入Innoviva之前，甄子丹女士于2012-2014年间担任Steelwedge Software Inc.的企业财务总监，2011-2012年间担任Intelmate公司的财务总监，2007-2011年间担任Model N，Inc.公司的财务总监。此前，甄子丹曾担任CalCPA半岛硅谷分会的董事会成员。甄子丹毕业于旧金山州立大学会计专业，获得工商管理学士学位。她是美国注册会计师协会(AICPA)和加州注册会计师协会(CalCPA)的成员。

《商业行为准则》

公司通过了适用于所有董事、高级管理人员和员工的Innoviva，Inc.商业行为准则。经修订至2021年3月9日的《商业行为准则》可在我们网站的公司治理部分获得，网址为Www.inva.com。如果本公司对《商业行为准则》进行任何实质性修订，或向任何高管或董事授予豁免该等守则任何规定的权利，本公司将按照适用法律的要求及时披露修改或放弃的性质。

可用信息

我们的网页地址是Www.inva.com。我们的投资者关系网站位于http://investor.inva.com。我们在我们的投资者关系网站上的“美国证券交易委员会备案”项下免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告、我们的董事和高级管理人员第16条报告以及在向美国证券交易委员会备案或提供此类材料后对这些报告的任何修订。我们网站上的信息不是我们向美国证券交易委员会提交的这份报告或任何其他报告的一部分。Innoviva和Innoviva徽标是Innoviva，Inc.的注册商标。本报告中出现的其他公司的商标、商号或服务标志是其各自所有者的财产。

第1A项。风险因素

风险因素摘要

本公司面临多项风险，一旦实现，可能会对其业务、财务状况、经营结果、现金流和获得流动资金产生重大影响。本公司的业务受到不确定因素和风险的影响，包括：

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与我们的业务相关的风险

目前，我们的大部分收入来自葛兰素史克，我们近期的成功在很大程度上取决于葛兰素史克能否成功地开发和商业化与葛兰素史克合作的呼吸系统项目中的产品。

根据葛兰素史克的协议，葛兰素史克负责合作呼吸计划中产品的开发和商业化。Relvar的特许权使用费收入®/Breo®埃利普塔®和阿诺罗®埃利普塔®预计将占我们可预见的未来GSK收入的大部分。这类特许权使用费的收入数额和时间尚不清楚，也非常不确定。我们近期的成功在很大程度上取决于GSK履行其在GSK协议下的商业义务以及Relvar的商业成功®/Breo®埃利普塔® 和阿诺罗®埃利普塔®。我们无法控制葛兰素史克的营销和销售活动，葛兰素史克可能不会成功，这将损害我们的业务，并导致我们证券的价格下跌。

我们的季度特许权使用费收入可能会因各种因素而波动，其中许多因素不是我们所能控制的。我们收到的版税和里程碑付款(如果有)将取决于许多因素，包括以下因素：

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当FDA或其他适用的监管机构批准与Relvar竞争的仿制药，包括但不限于Advair的仿制药®/Breo®埃利普塔®和Anoro®埃利普塔®或Relvar的一般形式®/Breo®埃利普塔®根据GSK协议支付给我们的特许权使用费将低于预期，这反过来将损害我们的业务，我们证券的价格可能会下降。

一旦美国境外的NDA或营销授权申请获得批准，所涵盖的产品就会成为“上市药物”，进而可以被潜在的竞争对手引用，以支持在美国批准ANDA。美国药品监督管理局的法规和其他适用的法规和政策鼓励制造商创造药物的非侵权修改版本，以促进ANDA或其他仿制药替代品申请在美国和世界各地的几乎每个药品市场获得批准。许多公司已将ICS/LABA药物Advair的仿制药推向市场®由于某些专利覆盖了Advair®交付设备已于2016年到期。一般来说，根据FDA 2013年9月的指导文件草案，这些制造商必须进行一系列临床疗效、药代动力学和设备研究，以证明与Advair等效。这些研究旨在证明，仿制药与品牌产品具有相同的活性成分、剂型、强度、暴露和临床疗效。这些仿制药必须符合与品牌产品相同的严格质量标准，将其推向市场的成本可能会大大降低，生产仿制药的公司通常能够以更低的价格提供产品。因此，在引入仿制药竞争者之后，任何品牌产品和可能与这种品牌产品竞争的产品的销售额的很大一部分通常会流失到仿制药产品。

2019年1月，Mylan宣布FDA批准了Advair Diskus的第一个仿制药Wixela®Inhu®(丙酸氟替卡松和沙美特罗吸入粉，USP)®。同月，Teva宣布FDA批准了他们的两种产品，用于青少年和成人哮喘患者，其中一种是AirDuo®RespiClick®(丙酸氟替卡松和沙美特罗吸入粉)，Advair的非AB替代仿制药®。2020年1月，阿斯特拉捷利康推出了授权仿制药Symbiort。2020年12月，Hikma/Vectura宣布获得FDA批准，并推出了GSK的Advair Diskus仿制版本®.

2016年4月，FDA发布了指导文件草案，涵盖Relvar中使用的有效成分呋喃西林/维兰特罗(FF/VI)®/Breo®埃利普塔®。推出与ICS/LABA产品竞争的非专利产品，如Relvar®/Breo®埃利普塔®，将对我们未来的特许权使用费收入、盈利能力和现金流产生重大不利影响。我们还不能确定这些仿制药和任何未来批准的仿制药将对Relvar的任何销售产生什么影响®/Breo®埃利普塔®或者阿诺罗® 埃利普塔®，如果获得批准。

由于政府、付款人或竞争或其他医疗成本控制措施(如限制使用)导致的价格和报销率下降，可能会对GSK协议下产生的特许权使用费产生负面影响。

政府、药品福利管理组织(PBM)、保险公司、管理性医疗组织和其他医疗成本支付者为控制或降低医疗成本所做的持续努力，对Relvar的价格、市场准入和总收入产生了不利影响®/Breo®埃利普塔®和Anoro® 埃利普塔®并可能继续对

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在未来对他们产生影响。此外，我们已经经历并预计将继续经历更多的竞争活动，这导致我们产品的整体价格较低。

《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection and Affordable Care Act of 2010，简称PPACA)和其他有关医疗和保险事务的立法或监管要求或潜在的立法或监管行动，以及美国管理型医疗保健的趋势，可能会对医疗保健产品的购买产生不利影响，并降低对我们合作产品的需求和价格。这可能会损害葛兰素史克营销我们合作产品的能力，并显著减少未来的收入。例如，当GSK推出Relvar时®/Breo®埃利普塔®2013年10月，葛兰素史克在美国治疗慢性阻塞性肺疾病，在一些最大的PBM、医疗保健付款人和提供者获得覆盖范围以及低于预期的总体价格方面，面临着巨大的挑战。特别是美国PBM最近的行动，提高了呼吸系统产品的折扣水平，导致我们合作的产品实现了较低的净销售定价。此外，在某些外国市场，处方药的定价受到政府的控制，在某些情况下可能无法获得报销。我们认为，定价压力将继续存在，而且可能会增加。这可能会使GSK很难以我们或GSK可以接受的价格出售我们的合作产品，也很难产生与我们分析师或投资者预期一致的收入，这可能会导致我们证券的价格下跌。

最近，总统政府和美国国会已经采取行动，努力修改或取代PPACA，并实施或通过医疗体系的其他改革，包括拟议的与药品定价相关的立法。关于可能提出的任何潜在变化及其对我们业务的影响(如果有的话)存在不确定性，包括对PPACA授权的计划涵盖的医疗项目和服务的覆盖范围和报销的影响。然而，我们无法预测任何医疗改革立法的最终内容、时间或效果，也无法预测潜在立法对我们的影响。

我们预计将考虑并可能采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致一旦获得批准，对我们产品的需求减少或额外的定价压力，并可能对我们的经营业绩产生不利影响。

我们目前收入的一部分来自与GSK，Relvar合作销售我们的呼吸产品的特许权使用费®/Breo®埃利普塔® 和阿诺罗®埃利普塔®。如果我们合作产品的适应症的治疗模式被批准改变，或者如果GSK无法或没有投入足够的资源来维持或继续增加这些产品的销售，我们的运营结果将受到不利影响。

我们目前部分依赖与葛兰素史克合作的产品的销售版税来支持我们现有的业务。慢性阻塞性肺疾病和哮喘的治疗模式不断演变。例如，2018年11月，GOLD指南进行了修订，将支气管扩张剂单一疗法和LABA/LAMA疗法置于ICS/LABA疗法之前，用于治疗COPD，除非患者经常恶化，或嗜酸性粒细胞计数超过每立方微升300。对于需要三联疗法(LABA、LAMA、ICS)的患者，也建议在COPD中使用ICS。如果治疗模式进一步改变，导致我们的合作产品失宠，或者GSK无法或没有投入足够的资源来维持或继续增加Relvar®/Breo®埃利普塔®和阿诺罗®埃利普塔®出售，我们的运营结果可能会受到影响，我们的证券价格可能会下降。

如果Relvar的商业化®/Breo®埃利普塔® 和阿诺罗®埃利普塔®在它们获得监管批准的国家/地区遇到任何延误或不利事态发展，或感觉到延误或不利事态发展，或者如果销售或付款人覆盖范围不符合投资者、分析师或我们的预期，我们的业务将受到损害，我们证券的价格可能会下跌。

根据我们与合作伙伴葛兰素史克达成的协议，葛兰素史克完全负责Relvar的商业化®/Breo®埃利普塔® 和阿诺罗®埃利普塔®。葛兰素史克推出Relvar®/Breo®埃利普塔® 和阿诺罗®埃利普塔®在许多国家，包括美国、加拿大、日本、英国和德国等。产品在已投放市场的国家的商业化和在新国家的商业化投放仍然受到总体定价水平波动和获得付款人覆盖范围的不确定时间框架的影响。与Relvar商业化有关的任何延迟或不利发展或感觉到的额外延迟或不利发展®/Breo®埃利普塔®和阿诺罗®埃利普塔®包括如果销售或付款人覆盖范围不符合投资者、分析师或我们的预期，将严重损害我们的业务，我们的证券价格可能会下跌。

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我们依赖葛兰素史克成功实现商业化，并根据葛兰素史克协议开发产品。如果葛兰素史克没有投入足够的资源用于这些产品的商业化或开发，或者努力失败，或者选择重新安排其商业计划的优先顺序，我们的业务将受到实质性的损害。

葛兰素史克负责根据葛兰素史克协议开发的产品的所有临床和其他产品开发、监管、制造和商业化活动，包括Relvar®/Breo®埃利普塔®和阿诺罗®埃利普塔®。由于许多重要因素，我们在GSK协议下的特许权使用费收入可能达不到我们、分析师或投资者的预期。除了葛兰素史克协议涵盖的合作产品外，葛兰素史克还有大量的呼吸产品组合。葛兰素史克可能会就其产品组合作出可能或可能被视为对与我们合作的呼吸系统产品有害的决定或声明。例如，葛兰素史克在决定将用于我们合作产品的开发和商业化的努力和资源方面拥有广泛的自由裁量权。此外，葛兰素史克可能会决定将其商业化努力集中在自己的产品上。例如，2015年1月，葛兰素史克推出了Incruse®(UMEC)，这是治疗COPD的喇嘛。葛兰素史克可能决定将营销重点放在Incruse上，这可能会降低Anoro的潜在市场份额®埃利普塔®并降低我们可能收到的此类产品的版税。或者，葛兰素史克可能决定进入市场，最终与Relvar的销售直接竞争®/Breo®埃利普塔®。如果葛兰素史克没有投入足够的资源将我们的合作产品商业化，或者选择重新安排其商业计划的优先顺序，我们的业务、运营和股票价格将受到负面影响。

FDA关于使用LABA治疗哮喘的政策或指南的任何不利变化都可能严重损害我们的特许权使用费收入，我们证券的价格可能会下降。

2010年2月18日，FDA宣布，LABA不应单独用于哮喘的治疗，它将要求制造商在这些药物的产品标签中包括这一警告，并采取其他措施减少这些药物的总体使用。FDA现在要求LABA药物的产品标签反映出，LABA的使用是禁忌的，没有使用哮喘控制药物，如吸入皮质类固醇；LABA只能在哮喘控制器药物无法充分控制的患者中长期使用；LABA应该在实现哮喘症状控制所需的最短时间内使用，并在可能的情况下，一旦哮喘得到控制，就停止使用。此外，在2010年3月，FDA召开了一个咨询委员会，讨论医学研究研究的设计(称为“临床试验设计”)，以评估在成人、青少年和儿童哮喘治疗中使用LABA治疗严重哮喘的结果(如住院、使用呼吸管的程序，称为插管或死亡)。此外，2011年4月，FDA宣布，为了进一步评估LABA的安全性，它要求目前市场上销售的LABA的制造商进行额外的随机、双盲、对照临床试验，比较在吸入皮质类固醇中添加LABA与仅吸入皮质类固醇的临床试验。这些上市后研究已经完成，FDA表示，LABA与ICS联合治疗哮喘并不会导致比单独使用ICS治疗更严重的哮喘相关副作用。FDA随后从ICS/LABA封装插页中删除了黑盒警告。尽管这一关切似乎得到了解决，但目前尚不清楚，如果有的话，会发生什么, 未来的担忧可能会影响ICS/LABA的使用及其对FF/VI前景的潜在影响。FDA关于使用LABA治疗哮喘的政策或指南的任何不利变化都可能严重损害我们的业务，我们证券的价格可能会下跌。

任何对Relvar或Relvar监管地位的不利发展®/Breo®埃利普塔®或者阿诺罗®埃利普塔®在它们获得监管批准的国家/地区，包括标签限制、安全发现或任何其他使用限制，都会损害我们的业务，并可能导致我们证券的价格下跌。

虽然相对®/Breo®埃利普塔® 和阿诺罗®埃利普塔®虽然这些产品已在多个国家获得批准并上市，但如果发现新的安全问题、改变治疗指南或新的研究未能证明产品的益处，这些产品的监管状态可能会发生不利变化。许多著名的医药产品在商业化过程中经历了不利的发展，导致产品被撤回，批准的用途受到限制，或增加了新的警告。如果我们的任何产品发生任何不利的监管变化，我们的业务将受到损害，我们的证券价格可能会下跌。

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任何与正在进行的关于FF/VI用于哮喘或COPD的研究、UMEC/VI用于COPD的研究，或任何未来的研究将严重损害我们的业务并且我们证券的价格可能下跌相关的任何不良发展或结果或感知的不良发展或结果，如果那些尚未获得批准的国家/地区的监管机构确定正在进行的用于哮喘或COPD的FF/VI研究或正在进行的UMEC/VI用于COPD的研究没有显示出足够的安全性和有效性，则FF/VI和/或UMEC/VI的持续开发可能会显著延迟，它们可能不会得到这些监管机构的批准。即使获得批准，它们也可能受到限制性标签的限制，任何标签都可能损害我们的业务，我们证券的价格可能会下跌。

虽然我们已经宣布完成了针对慢性阻塞性肺疾病和哮喘的FF/VI的第三阶段注册计划，并报告了其中的某些主要数据，但关于FF/VI的更多研究正在进行中，或可能在未来开始。与这些项目之前、当前或未来的任何研究有关的任何不利发展或感觉到的不利发展都可能严重损害我们的业务，我们的证券价格可能会下跌。

尽管FDA、欧洲药品管理局、日本厚生劳动省和加拿大卫生部等司法管辖区已经批准了Anoro®埃利普塔®，它尚未在所有司法管辖区获得批准。

任何与其他待提交或未来提交的FF/VI计划或UMEC/VI计划相关的不利发展或结果或预期的不利发展或结果都可能严重损害我们的业务，我们的证券价格可能会下跌。此类不利发展的例子包括但不限于：

相对而言®/Breo®埃利普塔®和阿诺罗®埃利普塔®GSK和其他制药公司发现、开发、推出和商业化的产品在目标市场的预期用途面临激烈竞争，这可能导致根据LABA合作协议向我们支付的特许权使用费低于预期，这反过来将损害我们的业务并导致我们的证券价格下跌。

葛兰素史克负责获得监管部门的批准，推出Relvar并将其商业化®/Breo®埃利普塔®和Anoro®埃利普塔®它们在世界各地的目标市场上的预期用途。虽然这些产品已经获得监管部门的批准，并已在美国和某些其他目标市场推出并商业化，但这些产品面临着来自葛兰素史克和其他竞争对手之前开发和商业化的现有产品的激烈竞争，未来可能还将面临来自相同制药公司和其他竞争对手发现、开发和商业化的新产品的额外竞争。例如，通用Advair的销售®，葛兰素史克批准的治疗COPD和哮喘的药物继续对Relvar的销售产生负面影响®/Breo®埃利普塔®.

在呼吸系统市场竞争的许多制药公司都是国际化的，拥有大量的财务、技术和人员资源，使它们能够以对消费者具有竞争力的价格，以高效和低成本的方式发现、开发、获得监管批准并将新产品商业化。此外，许多竞争对手拥有大量的商业基础设施，有助于以高效和低成本的方式将其产品商业化，并以具有竞争力的价格向消费者提供服务。随着时间的推移，用于治疗慢性阻塞性肺疾病和哮喘的产品的市场继续经历重大创新和产品上市成本的降低。不能保证Relvar®/Breo®埃利普塔®和阿诺罗®埃利普塔®不会被认为对消费者来说更有效、成本更低的新产品所取代。相对人的能力®/Breo®埃利普塔®和Anoro®埃利普塔®要取得成功并达到预期的销售水平，取决于

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葛兰素史克的商业和开发业绩，以实现并保持与目标市场上具有相同预期用途的其他产品相比的竞争优势。

如果销售Relvar®/Breo®埃利普塔®和阿诺罗®埃利普塔®由于商业化市场中现有或未来的竞争，包括来自被认为成本更低或更有效的现有和新产品的竞争，我们支付的特许权使用费可能低于预期，这反过来会损害我们的业务，并导致我们证券的价格下跌。

我们可能无法利用我们结转的所有净营业亏损。

我们拥有净营业亏损结转及其他重要的美国税务属性，相信可抵销在美国的其他应课税收入。作为整体分拆交易的一部分，我们向Theravance Biophma转让若干资产及我们对Theravance Biophma普通股的分销导致根据1986年国税法(经修订)(下称“守则”)及财政部条例的适用条文进行应税转让。吾等因将若干资产转让予Theravance Biophma而确认的应课税收益，一般相等于转让的每项资产的公平市价超过该等资产的经调整课税基准的部分。虽然我们没有确认与我们转移到Theravance Biophma的现金有关的任何收益，但我们可能会根据转移到Theravance Biophma的其他资产(现金除外)的公平市场价值确认重大收益。这些资产的公平市场价值的确定是主观的，可能会受到美国国税局(IRS)的调整或未来的挑战，这可能会导致我们因转让而实现的收益金额增加。将我们的资产转让给Theravance Biophma时确认的任何收益所产生的美国联邦所得税(包括随后确定转让资产的更高公平市场价值可能导致的任何增加的美国联邦所得税)，可能会从我们的净营业亏损结转中减去。任何年度可用来抵销本公司应课税收入净额的经营亏损净额，将在根据守则厘定的任何连续36个月期间所有权变动超过50%(“所有权变动”)后减少。涉及我们普通股的交易，即使是那些不受我们控制的交易, 例如投资者在测试期内的购买或出售，可能会导致所有权变更。我们进行了一项分析，以确定自成立以来至2022年12月31日是否发生了所有权变更，并得出结论，公司在测试期内更有可能没有所有权变更。我们对股票所有权或出售的后续变化可能会限制我们未来使用净运营亏损的效果。根据上述所有权变更规定，可能存在某些年度使用限制。此外，我们可能无法在到期前有足够的未来应纳税所得额，因为净营业亏损有结转期。联邦和州税法有关净营业亏损结转的未来变化也可能导致我们要求此类净营业亏损的限制或限制。如果结转的净营业亏损对我们来说变得不可用或得到充分利用，我们未来的应税收入将无法在没有某些美国联邦和州税收抵免的情况下免除联邦和州所得税，否则可用于一般企业用途的资金将减少。

如果与葛兰素史克合作的任何呼吸系统计划中的任何候选产品没有得到监管机构的批准，或者被确定为对人体不安全或无效，我们的业务将受到不利影响，我们的证券价格可能会下跌。

任何新药在美国上市和销售前必须得到FDA的批准。我们的合作伙伴葛兰素史克必须向FDA和类似的外国监管机构提供临床前和临床研究数据，证明候选产品在获得批准用于商业销售之前是安全有效的。在FDA批准保密协议之前，葛兰素史克不会获得合作候选产品的这一批准。从FDA获得监管批准以营销和销售新产品的过程是复杂的，需要数年时间，并涉及大量资源支出。为了在国外销售药品，必须在每个国家获得单独的监管批准。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。FDA的批准并不确保其他国家监管机构的批准，一个外国监管机构的批准也不能确保其他国家的监管机构或FDA的批准。相反，在一个或多个国家未能获得批准可能会使在其他国家获得批准变得更加困难。

涉及与葛兰素史克合作的候选产品的临床研究可能会显示，这些候选药物无效、劣于现有批准的药物、毒性不可接受，或者它们有其他不可接受的副作用。此外，临床前研究的结果并不一定能预测临床成功，更大规模和后期的临床研究可能不会产生与早期临床研究相同的结果。

通常，在早期临床前或临床研究中显示出有希望的结果的候选产品随后遭受重大挫折或在后来的临床或非临床研究中失败。此外，对潜在产品的临床和非临床研究往往表明，继续为这些候选产品进行开发是不可能或不现实的。如果这些研究

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如果与葛兰素史克合作开发的候选产品出现重大延误或无法证明其安全性和有效性，GSK可能无法获得监管机构对此类候选产品的批准，我们的业务和财务状况可能会受到实质性损害，我们证券的价格可能会下跌。

过去几年，FDA发布的几封广为人知的完整回复信以及与安全相关的产品召回、暂停、批准后标签修订以包括盒装警告和批准适应症的更改，以及公众和政府对安全问题日益严格的审查，创造了一个保守的监管环境。新法律法规的实施和FDA临床试验设计指南的修订增加了新药批准的不确定性。此外，对新药的批准还有额外的要求，包括新化学实体的咨询委员会会议，以及FDA酌情决定的正式风险评估和缓解战略。这些法律、法规、额外要求和解释的变化可能会导致FDA对与GSK合作的任何呼吸系统计划中的任何候选产品的审查和批准工作不获批准或进一步拖延。

即使与葛兰素史克合作的任何呼吸系统项目的候选产品获得监管部门的批准，就像Relvar的情况一样®/Breo®埃利普塔®和阿诺罗®埃利普塔®因此，此类产品的商业化可能会受到监管行动和监督的不利影响。

即使葛兰素史克在与葛兰素史克合作的任何呼吸系统计划中获得了产品候选的监管批准，这一批准也可能包括对葛兰素史克可以销售药物或可能使用药物的患者群体的指定用途的限制，这可能会限制药物的市场，或者使葛兰素史克相对于替代疗法处于竞争劣势。这些限制增加了销售获得批准的产品的难度。

例如，在FDA的肺过敏药物咨询委员会和药物安全和风险管理咨询委员会关于BREO的sNDA的联席会议上®埃利普塔®作为哮喘的一种治疗方法，咨询委员会建议对Breo进行一项大型的LABA安全试验®埃利普塔®应该在成人和12-17岁的儿童中要求，类似于正在进行的LABA安全试验，作为FDA上市后的要求，每个含有哮喘治疗药物的LABA制造商正在进行的LABA安全试验。FDA并不同意这一建议。目前正在进行一项包括5-17岁患者的儿科方案。

此外，批准产品的制造、标签、包装、不良事件报告、广告、促销和记录仍然受到广泛和持续的法规要求的约束。如果我们或葛兰素史克意识到在美国或海外或在合同制造商的工厂中批准的产品存在以前未知的问题，监管机构可能会对该产品、合同制造商或GSK施加限制，包括要求其重新配制产品、进行额外的临床研究、更改产品标签、将产品从市场上撤回或要求合同制造商对其设施进行更改。葛兰素史克还受到地区、国家、州和地方机构的监管，包括司法部、联邦贸易委员会、美国卫生与公众服务部监察长办公室和其他监管机构，以及与葛兰素史克合作的任何呼吸系统计划中的任何候选产品获准商业化的外国政府当局。《联邦食品、药品和化妆品法》、《公共卫生服务法》以及其他联邦和州法规和条例在不同程度上规范与处方药产品有关的研究、开发、生产和商业活动，包括非临床和临床试验、批准、生产、标签、销售、分销、进口、出口、上市后监督、广告、信息传播和促销。任何未能保持监管批准的情况都将限制GSK将与GSK合作的任何呼吸系统计划中的候选产品商业化的能力，这可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响，并可能导致我们证券的价格下跌。

我们已经或可能进行的收购或战略投资可能会被证明不成功。

作为我们战略的一部分，我们经常监测和分析我们认为将为股东创造价值的收购或投资机会。

现有或未来的收购和投资可能涉及许多风险，这些风险可能会阻止我们充分实现我们预期的交易收益。这些风险包括未能从收购的技术、产品和知识产权中获得任何商业价值，包括未能获得监管部门的批准或产品一旦获得批准后未能实现货币化，以及在没有成功结果保证的情况下，产品开发时间长和前期开发成本高的风险。涉及所获得的技术和/或知识产权的专利和其他知识产权可能不会获得，即使获得了，也可能不足以充分保护技术或知识产权。我们可能会承担责任，包括意外的诉讼费用，这些费用不在我们可能获得的赔偿保护范围内。当我们追求或完成战略收购或投资时，我们可能会对被收购或资助的公司进行错误的估值，随着我们资产多样性的增加而未能成功管理我们的运营，在收购或整合过程中花费不可预见的成本，或者

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遇到其他意想不到的风险或挑战。一旦一项投资被作出，我们可能无法准确地对其进行估值，在我们的合并财务报表中对其进行适当的会计处理，或成功地剥离它，或以其他方式实现我们最初投资或随后在我们的合并财务报表中反映的价值。在我们实施收购或战略投资时，如果我们未能有效地限制此类风险，可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响，并可能对我们的净收入产生负面影响，并导致我们的证券价格下跌。

我们有相当数量的债务，包括我们的可转换次级票据和可转换优先票据，分别在资本结构和现金流方面优先于我们的普通股股东。履行与我们的债务相关的债务可能会对我们的流动性或潜在分配给我们股东的金额或时间产生不利影响。

截至2022年12月31日，我们的未偿还债务总额为5.497亿美元，主要包括2023年到期的可转换附属票据(“2023年票据”)项下的未偿还本金9620万美元，2025年到期的可转换优先票据(“2025年票据”)项下的未偿还本金1.925亿美元，以及2028年到期的可转换票据(“2028年票据”)项下的未偿还本金2.61亿美元(2023年票据、2025年票据和2028年票据，以下简称“票据”)。该等债券为无抵押债务，除2028年债券外，吾等于到期日前不可赎回。债券持有人如有基本变动，可要求我们按本金的100%购买全部或任何部分债券，另加任何未付利息。根本性的变化通常被定义为包括涉及我们的合并，收购我们大部分已发行普通股，以及根据2023年债券，在没有董事会批准的情况下改变我们的董事会多数成员。此外，就吾等寻求及完成货币化交易或改变公司结构的交易而言，该等交易的结构可能符合票据的基本改变，从而触发票据持有人的认沽权利，在此情况下，吾等将被要求使用该等交易的部分净收益回购向吾等认沽的任何票据。

履行这笔债务的义务可能会对向我们的股东进行任何分配的金额或时间产生不利影响。如果我们认为融资条件有利，我们可以选择通过公共或私人股本或债务融资来偿还、回购或再融资这笔债务。若任何或所有债券未能于到期日前转换为本公司普通股，本行将须向持有人支付当时已发行债券的全部本金总额。上述任何付款都可能对我们的现金状况产生实质性的不利影响。如果我们未能履行这些义务，可能会导致债券违约，这可能会导致我们某些其他债务工具(如果有的话)的违约。任何此类违约都会损害我们的业务，我们证券的价格可能会下跌。

如果我们失去了关键的管理人员，或者如果我们无法留住我们的关键员工，我们管理业务的能力可能会受到损害。

我们的业绩在很大程度上取决于我们的管理团队的持续服务和业绩，他们在我们的业务中拥有丰富的经验和专业知识。我们的员工中没有人承诺在任何固定的时间段内工作，所有人都可以随意离职。如果我们不能留住我们的合格人员或在他们离开时替换他们，我们管理业务的能力可能会受到损害，这可能会导致我们的证券价格下跌。

长期的经济不明朗或衰退，以及不稳定的市场、信贷和金融状况，可能会加剧影响我们业务的某些风险，并对我们的业务产生严重的不利影响。

全球经济低迷和市场不稳定，使商业环境更加动荡，成本更高。这些经济状况以及宏观经济环境总体方向的不确定性超出了我们的控制，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。虽然我们相信我们有足够的资本资源来满足目前的营运资本和资本支出要求，但持续的经济低迷或我们支出的大幅增加可能需要以不具吸引力的利率或过度稀释现有股东的条款进行额外融资。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的股价产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。

我们合作产品的销售在很大程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司、分销合作伙伴和其他组织的报销。由于美国或我们可能开展业务的其他司法管辖区总体经济的负面趋势，这些组织可能无法履行其偿还义务或可能延迟付款。此外，联邦和州卫生当局可能会减少联邦医疗保险和医疗补助的报销，私营保险公司可能会加强对索赔的审查。报销范围或报销范围的减少可能会对我们或我们的合作伙伴的产品销售和收入产生负面影响。

此外，我们业务的几个重要方面都依赖于第三方。在充满挑战和不确定的经济时期，在信贷紧缩的市场中，我们的第三方承包商、供应商或

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合伙人。如果这些第三方不能履行他们对我们的承诺，我们的业务和经营结果将受到不利影响。

我们在临床前研究或临床试验中的成功可能不能预示当前或未来临床试验的结果。

我们在临床前试验和早期临床试验中的成功并不能确保以后的临床试验将产生相同的结果或提供足够的数据来证明候选产品的有效性和安全性。某些候选产品可能无法在临床开发中显示出必要的安全性和有效性，尽管在临床前研究中取得了积极的结果，或者已经成功地通过了初步临床试验。

此外，临床试验的设计可以决定其结果是否支持产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。我们设计临床试验的经验有限，可能无法设计和执行临床试验来支持监管部门的批准。正在进行临床试验的药物和生物制品的失败率很高。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，我们可能会因为许多因素而遇到监管延误或拒绝，包括在我们的候选产品开发期间监管政策的变化。任何此类延误都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

如果我们候选产品的临床试验未能证明令FDA、EMA或其他类似监管机构满意的安全性和有效性，或者没有产生有利的结果，我们可能会在完成该候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或最终无法完成。

未经FDA、EMA或其他类似监管机构的营销批准，我们或我们的潜在合作伙伴不得将任何候选产品商业化、营销、推广或销售，并且我们可能永远不会获得此类批准。即使我们的候选产品在受控良好的临床试验中对患者表现出足够的有效性和/或安全性，也无法预测这些候选产品是否或何时会获得监管部门的批准。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。

在临床试验之前、期间或因为临床试验，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化，包括：

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如果我们被要求对我们目前预期之外的候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成这些候选产品的临床试验或其他测试，或者如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果我们在测试中遇到延误，我们的产品开发成本也可能会增加，我们可能需要获得额外的资金才能完成临床试验。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力。此外，导致或导致临床试验延迟的许多因素最终可能导致候选产品的监管批准被拒绝。

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如果我们不能成功地发现、开发和商业化更多的候选产品，我们扩大和实现战略目标的能力将受到损害。

尽管我们的大量工作将集中在我们候选产品的持续临床测试和潜在的监管批准上，但我们战略的一个要素是开发和商业化我们的候选产品，并在其他治疗领域发现和开发新的候选产品。我们正在寻求通过利用我们的发现、研究经验和能力来设计针对疾病致病机制的活性新化合物来做到这一点。识别和开发候选产品的研究工作需要大量的技术、财政和人力资源，无论最终是否确定了任何候选产品。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于许多原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括以下原因：

如果我们不能开发并成功地从其他当前和未来的候选产品中获得收入，我们的未来前景可能会受到影响，我们或潜在的合作伙伴在开发和商业化我们当前的候选产品时可能会遇到任何问题。

如果我们或我们的合作者在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们和我们的合作者无法根据FDA、EMA或其他类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动、继续或完成我们开发的候选产品的临床试验。我们在临床试验中招募患者的经验有限，无法预测我们在未来的临床试验中招募患者的成功程度。

例如，参与我们临床试验的患者通常在医院环境中，参与的决定可以由护理人员或医生做出。因此，当家人和/或患者可能无法考虑参与临床试验，并且寻求同意的提供者/调查人员通常与家人或患者没有既定关系时，寻求患者参与的同意可能会变得困难。在新冠肺炎大流行期间，由于医院对能够代表患者表示同意的朋友或家人的探视施加了限制，因此获得患者参与的同意的挑战增加了。新冠肺炎疫情可能会降低患者就医或治疗后复诊的意愿。此外，我们的一些竞争对手正在进行临床试验，以治疗与我们的候选产品相同的适应症，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手的临床试验。如果我们未能成功地让患者参加一项临床试验，可能会影响我们何时能够启动下一项临床试验，这可能会导致我们争取监管部门批准我们的候选产品并将其商业化的努力严重延误。患者入选受到其他因素的影响，包括：

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我们无法招募足够数量的患者进行临床试验，这将导致严重的延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。这些临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将减少我们可用于支持当前和未来候选产品的资本，并可能导致需要比计划更早地筹集额外资本，并可能导致我们的普通股价值下降，限制我们获得额外融资的能力。

我们的候选产品可能会导致不良的副作用或具有其他可能延迟或阻碍其监管批准、限制商业潜力或在任何潜在的上市批准后导致重大负面后果的特性。

在进行临床试验期间，患者向他们的医生报告他们的健康变化，包括疾病、伤害和不适(通常被称为不良事件)。我们被要求向FDA和其他监管机构报告不良事件。通常情况下，无法确定是否被研究的产品候选导致了这些情况。监管机构可能会得出不同的结论，或者要求进行额外的测试，以确认或驳斥这些观察结果。此外，当我们在更大、更长和更广泛的临床计划中测试我们的候选产品时，或者随着这些候选产品的使用变得更广泛(如果它们获得监管部门的批准)，受试者将报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。许多时候，只有在研究药物在大规模的 3期临床试验中进行测试后，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的药物后，才能检测到副作用。如果更多的临床经验表明，我们目前的任何候选产品或任何未来的候选产品有副作用或引起严重或危及生命的副作用，候选产品的开发可能会失败或推迟，或者，如果候选产品已获得监管部门的批准，则可能会撤销批准，这可能会损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止我们候选产品的任何临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们通过销售产生收入的能力可能会被推迟或取消。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，监管机构可能会要求添加标签声明，如“黑盒”警告或禁忌症，或采用REMS计划，以确保益处大于风险，其中可能包括概述药物分销给患者的风险的药物指南和面向医疗从业者的沟通计划，和/或对药物分销或使用的重大限制。此外，如果我们或其他人后来发现我们的候选产品造成了不良的副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

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这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对受影响的候选产品的接受程度(如果获得批准)，或者可能大幅增加商业化成本和费用，这可能会推迟或阻止我们从产品销售中获得收入，并损害我们的业务和运营结果。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时“顶线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时地公布我们临床试验的临时顶线或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和/或更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或最重要的数据也要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景，并可能导致我们普通股的交易价格大幅波动。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖第三方为我们的候选产品进行临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验或未能遵守适用的法规要求。

我们已经聘请了合同研究组织(CRO)来进行我们正在进行和计划中的临床试验。我们还希望为我们可能进展到临床开发的任何其他候选产品聘请CRO。我们预计将依靠CRO以及其他第三方，如临床数据管理组织、医疗机构和临床调查人员来进行这些临床试验。与这类第三方的协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们需要达成替代安排，我们的产品开发活动将被推迟。

我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的监管标准，通常称为良好临床实践或GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。类似的监管要求也适用于美国以外的地区，包括国际人用药品注册技术要求协调理事会，简称ICH。

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我们还被要求在指定的时间范围内注册某些正在进行的临床试验，并在政府赞助的、可公开访问的数据库(如ClinicalTrials.gov)上公布某些已完成的临床试验的结果。我们或第三方未能做到这一点可能会导致FDA拒绝批准基于临床数据的申请、执法行动、不利宣传以及民事和刑事制裁。

此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延误我们将候选产品成功商业化的努力。

此外，我们临床试验的首席研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能因此类服务而获得现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知或实际的利益冲突，或者FDA得出结论认为财务关系可能影响了试验结果，则在适用的临床试验地点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致FDA推迟或拒绝我们提交的任何NDA。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。

我们还希望依赖其他第三方来存储和分发我们临床试验的产品供应。我们分销商的任何业绩失误或监管不合规都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者我们产品的商业化，导致额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们依赖与第三方的合作来开发我们的候选产品，未来我们可能会寻求更多的合作。如果这些合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们的药物开发能力有限，我们的产品开发计划和候选产品的商业化将需要大量额外的现金来支付费用。由于这些因素，我们正在并预计将继续依赖与我们现有和未来候选产品的开发有关的合作。我们已经并将继续与多家制药公司就潜在的合作机会进行讨论。此外，我们可能会为我们的候选产品的开发和商业化寻找第三方合作伙伴，特别是在美国以外的地区。任何合作安排的可能合作者包括大中型制药公司、地区和国家制药公司以及生物技术公司，我们在寻找合适的合作者方面可能面临激烈的竞争。如果我们未能以合理的条款或根本不进行合作，我们开发现有或未来候选产品的能力可能会被推迟，我们产品的商业潜力可能会改变，我们的开发和商业化成本可能会增加。如果我们与任何第三方达成任何未来的合作安排，我们很可能会对我们的合作者投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。

我们的合作以及我们未来可能进行的任何合作都可能带来许多风险，包括：

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协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果现在或未来的合作者参与业务合并，我们对药物开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、减少或终止。

我们依赖第三方来生产我们的候选产品，这增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们不拥有或运营生产我们正在开发或评估的候选产品的临床或商业供应的制造设施。我们拥有药物制造经验的人员有限，缺乏资源和能力来生产我们的任何候选产品，无论是临床规模还是商业规模。我们目前依赖第三方供应我们的候选产品，我们的战略是将我们候选产品和批准的产品(如果有)的所有制造外包给第三方。

为了对我们的候选产品进行临床试验，我们需要找到合适的制造商，能够以符合现有法规的方式大量生产我们的化合物。我们的第三方制造商可能无法及时或具有成本效益地成功提高我们的任何候选产品的制造能力，或者根本无法。此外，在扩展活动期间和任何其他时间都可能出现质量问题。如果我们的制造商不能以足够的质量和数量成功扩大我们候选产品的生产规模，候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟，或不可行，候选产品的监管批准或商业发布可能会推迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。

即使我们能够与第三方制造商建立和维持安排，依赖第三方制造商也会带来风险，包括：

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第三方制造商可能无法遵守美国以外的cGMP法规或类似的监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应造成重大不利影响。

我们目前和预期的未来对其他候选产品生产的依赖可能会对我们未来的利润率以及我们开发候选产品和将任何及时和具有竞争力的营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们可能无法赢得政府或非营利组织的合同或赠款，为我们的产品开发活动提供资金。

从历史上看，我们在一定程度上依赖政府机构和非营利实体的合同或赠款提供资金，这是我们战略的一部分，继续这样做。这类合同或赠款可能非常有吸引力，因为它们提供了资本，为我们候选产品的持续开发提供资金，而不会稀释我们的股东。然而，对这些合同或赠款的竞争往往很激烈。提供合同或赠款的实体可能要求申请或以其他方式有资格获得我们的竞争对手可能能够满足我们无法满足的某些合同或赠款。此外，这些实体可就是否提供合同或提供赠款、授予合同或赠款的对象以及授予每个授标人的合同或赠款的规模作出武断的决定。即使我们能够满足获奖要求，也不能保证我们会被选中接受任何合同或赠款。如果我们不能成功地为我们的临床试验提供这种形式的资金，我们将需要寻找其他可能无法获得相同程度的资金的方法，如果有的话。

我们对政府资助的某些项目的依赖增加了我们与这些项目相关的研究、开发和商业化努力的不确定性，并可能要求增加根据这些政府资助项目开发的候选产品的研究、开发和商业化成本。

我们某些发展项目的某些方面目前正在得到支持，部分资金来自NIH、NIAID、CARB-X和国防部。美国政府、其机构及其合作伙伴授予的合同和赠款，包括我们从NIH、NIAID、CARB-X和国防部授予的合同和赠款，包括反映政府实质性权利和补救措施的条款，其中许多通常不在商业合同中找到，包括政府以下权力：

我们可能无权禁止美国政府使用我们开发的某些技术，也可能无法禁止第三方公司(包括我们的竞争对手)使用这些技术向

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美国政府。美国政府通常采取的立场是，它有权免收使用费使用根据美国政府合同开发的技术。

此外，政府合同和赠款以及在履行这些合同和赠款时授予的分包合同和分包合同通常包含额外的要求，这些要求可能会增加我们的经营成本，减少我们的利润，并使我们因未能遵守这些条款和条件而承担责任。这些要求包括，例如：

作为一个组织，我们对政府合同相对较新，对此类合同所涉及的监管合规义务也是新的。如果我们未能遵守这些义务，我们可能会承担潜在的责任并终止合同。

作为一家美国政府承包商，我们接受美国政府对我们的成本和合同履行情况的财务审计和其他审查，以及我们与这些合同相关的会计和一般业务做法。根据审计结果，政府可能会调整我们与合同有关的成本和费用，包括分配的间接成本。

与我们的候选产品商业化相关的风险

即使我们的任何候选产品获得市场批准，这些候选产品也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

即使我们获得了FDA、EMA或其他类似监管机构的批准，并可以启动我们开发的候选产品的商业化，该候选产品也可能无法在医生、患者、医院(包括药房主任)和第三方付款人中获得市场接受，最终也可能无法在商业上成功。如果我们的候选产品被批准用于商业销售，市场接受程度将取决于几个因素，包括：

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如果我们的任何候选产品未能获得监管部门的批准以获得市场认可或商业成功，都可能对我们的业务前景产生重大不利影响。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。就我们当前和未来的候选产品而言，我们面临着来自大型跨国制药公司、生物技术公司、专业制药公司和仿制药公司的竞争。目前有几家大型制药和生物技术公司正在营销和销售产品，或正在开发用于治疗耐药感染的候选产品。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究机构。我们的竞争对手可能会成功开发、获得或许可比我们的候选产品更有效、更有效的营销和销售或成本更低的技术和药物产品，这可能会使我们的候选产品失去竞争力和过时。

如果我们的竞争对手比我们更快地获得FDA、EMA或其他类似监管机构对其候选产品的营销批准，可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

与我们作为一个组织相比，我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他类似监管机构对其候选产品的批准，这可能会导致产品审批延迟，如果竞争对手从FDA或EMA获得市场独家经营权，或者我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立了强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。未来几年，可能会有更多的药物在仿制药的基础上上市。如果我们的候选产品获得上市批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。

我们当前或未来的候选产品可能无法获得保险和足够的报销，如果获得批准，这可能会使我们难以盈利销售。

我们或我们的合作伙伴商业化的任何候选产品的市场接受度和销售量将在一定程度上取决于这些药物和相关治疗的报销范围将从第三方付款人那里获得，包括政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)、政府卫生行政当局、管理性医疗组织和其他私人医疗保险公司。第三方付款人决定他们将支付哪些治疗费用，并建立报销水平。第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制。然而，关于我们开发的任何候选产品的覆盖范围和报销金额的决定将在逐个付款人的基础上做出。一个付款人决定为药品提供保险并不能保证

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其他付款人也将为药物提供保险和足够的补偿。此外，第三方付款人决定为治疗提供保险并不意味着将批准足够的报销率。每个付款人决定是否为一种疗法提供保险，它将为治疗向制造商支付多少金额，以及它将被放置在其承保药品清单或处方单的哪一层。付款人处方上的情况通常决定了患者获得治疗所需支付的共同费用，并可能对患者和医生采用这种治疗产生强烈影响。根据自己的病情接受处方治疗的患者和开这种服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们的药物，提供者也不太可能开我们的药物，除非提供保险，而且报销足以支付我们药物及其管理的很大一部分成本。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。我们不能确保我们商业化的任何药物都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平是多少。不充分的保险和报销可能会影响我们获得上市批准的任何药物的需求或价格。如果无法获得保险和足够的报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们当前和未来开发的任何候选产品商业化。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品有关的固有产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何药物商业化销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们目前持有的产品责任保险的金额可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大我们的临床试验或如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

在国际上营销我们的候选产品存在各种风险，这可能会影响我们的业务。

我们或我们的合作伙伴可能会为我们的候选产品寻求美国以外的监管批准，因此，如果我们获得必要的批准，我们预计我们将面临与在外国运营相关的额外风险，包括：

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与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会损害我们实现或保持盈利的能力。

与我们的业务和管理我们的增长相关的风险

我们一直在寻求收购，并可能继续进行收购。收购可能难以整合、转移关键人员的注意力、扰乱我们的业务、稀释股东价值并损害我们的财务业绩。

作为我们业务战略的一部分，我们一直并打算继续寻求收购补充业务、产品、服务或技术，我们相信这些业务、产品、服务或技术可以加快我们在现有市场的竞争能力，或使我们能够进入新市场。这些交易中的任何一笔都可能对我们的财务状况和运营结果产生重大影响。如果我们不能正确评估或整合收购，我们可能无法实现任何此类收购的预期收益，我们可能会产生超出预期的成本。如果未能成功评估和执行收购或以其他方式充分应对这些风险，可能会对我们的业务和财务业绩造成实质性损害。

收购还经常导致商誉和其他无形资产的记录，这些资产可能会受到潜在减值的影响，从而损害我们的财务业绩。因此，如果我们未能正确评估收购或投资，我们可能无法实现任何此类收购的预期收益，我们可能会产生超出预期的成本。未能成功评估和执行收购或投资，或以其他方式充分应对这些风险，可能会对我们的业务和财务业绩造成实质性损害。

我们可能无法成功地将我们的业务与Entasis和/或La Jolla的业务以及我们可能收购的其他资产整合在一起。

我们于2022年7月11日完成了对entsis的收购，据此，entsis成为Innoviva的全资子公司，并于2022年8月22日完成了对La Jolla的收购，据此，La Jolla成为Innoviva的全资子公司。我们整合EnTASIS和La Jolla的运营和人员以及我们可能收购的任何其他资产可能需要付出大量努力，包括大量管理层的时间，并导致额外费用。影响收购成功的因素包括我们联合产品渠道的实力、我们执行业务战略的能力、我们为研发提供足够资金并留住关键员工的能力，以及临床试验的结果、监管部门的批准和任何批准产品的报销水平。此外，我们不能确定我们收购的任何技术或资产是否会成功开发、盈利或保持下去。

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如果不能实现我们收购entasis和La Jolla的预期收益，可能会影响我们未来的运营和财务运营业绩。

在收购ENTASIS和La Jolla的过程中，我们已经将研发、商业运营和人员整合到我们现有的基础设施中。如果我们在整合这些收购的业务时出现意想不到的困难，交易的预期好处可能无法实现，或者可能需要比预期更长的时间才能实现。收购的预期收益可能会因一些因素而大幅减少，包括以下因素：

任何或所有这些事件的发生都可能对我们的业务和运营结果产生不利影响。

如果我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们可能会不时评估各种收购和战略合作，包括许可或收购补充药物、知识产权、技术或业务，以执行我们的业务计划。任何潜在的收购或战略合作都可能带来许多风险，包括：

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的技术和候选产品获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和药物，我们成功将我们的技术和候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得并保持对我们候选产品的专利保护的能力。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的技术和产品候选相关的专利申请来保护我们的专有地位。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会使用我们的技术，侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务

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以及实现盈利的能力。为了保护我们的专有地位，我们在美国和国外提交了与我们的新技术和候选产品相关的专利申请，这些技术和产品对我们的业务非常重要。

专利申请和起诉过程既昂贵又耗时。我们、我们当前的被许可人或任何未来的许可人和被许可人可能无法以合理的成本或以及时的方式提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们或我们当前的被许可人，或任何未来的许可人或被许可人也可能无法在获得专利保护之前识别我们的研究和开发的可专利方面。

因此，我们的这些和任何专利和申请可能不会以符合我们最大利益的方式被起诉和强制执行。我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在形式上的缺陷，或在未来可能会出现这些缺陷，例如在适当的优先权要求、发明权、权利要求范围或专利期限调整方面。如果我们当前的被许可人或任何未来的许可人或被许可人在起诉、维护或强制执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，此类专利权可能会受到损害，我们可能无法阻止第三方制造、使用和销售竞争产品。如果我们的专利或专利申请的形式或准备过程中存在重大缺陷，该等专利或申请可能无效和/或无法强制执行。此外，我们的竞争对手可以自主开发同等的知识、方法和诀窍。这些结果中的任何一种都可能削弱我们阻止来自第三方竞争的能力。

生物技术和制药公司的专利地位通常是高度不确定的。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。到目前为止，美国或许多外国司法管辖区还没有出现关于生物技术和制药专利所允许的权利要求的广度的一致政策。例如，与美国法律相比，欧洲专利法目前对人体治疗方法的可专利性限制更多。此外，与药物化合物和技术有关的专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，近年来这是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。此外，美国专利法最近的变化，包括2011年的《美国发明法》，可能会影响我们专利权的范围、强度和可执行性，或者我们可能提起的与我们专利权相关的诉讼的性质。

我们可能不知道可能与我们当前和未来的候选产品相关的所有第三方知识产权。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个 月后才公布，有时甚至根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个在我们的专利或未决专利申请中要求保护的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的人。同样，如果我们将来拥有任何专利或专利申请，我们可能不确定我们是第一个为这些专利或专利申请中所声称的发明申请专利保护的人。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性和商业价值不能有任何确定的预测。此外，我们可能受到第三方向美国专利商标局(USPTO)提交先前技术的发行前提交，或参与USPTO的派生、单方面复审或各方之间的审查程序或其他地方的类似程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

我们的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或候选产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争对手的技术和产品商业化。即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不能为我们提供任何有意义的保护，使其不受竞争产品或过程的影响，足以实现我们的业务目标，防止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们拥有或许可的专利。我们的竞争对手可能会向FDA提交简短的新药申请，声称我们拥有或许可的专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯，从而寻求销售任何已批准产品的仿制药版本。或者，我们的竞争对手可能会寻求批准，销售他们自己的产品，与我们的产品相似或在其他方面与我们的产品竞争。在这种情况下，我们可能需要捍卫和/或主张我们的专利，包括通过提起诉讼指控专利侵权。在上述任何类型的诉讼中，法院或其他有管辖权的机构可能会发现我们的专利无效和/或不可强制执行。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。这样的挑战可能会导致

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排他性或经营自由、专利不可强制执行、和/或一项或多项专利主张全部或部分缩小、无效或不可强制执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自专利要求优先的非临时申请的最早提交日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦候选产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争药物的竞争，包括仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。

此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护我们候选产品的专利可能会在我们的候选产品商业化之前或之后不久到期。根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、持续时间和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch-Waxman修正案)和欧盟的类似立法(如上所述)获得有限的专利期延长。因此，我们来自适用产品的收入可能会减少。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会参考我们的临床和临床前数据，利用我们在开发和试验方面的投资，比其他情况下更早推出他们的产品，我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

我们可能需要从第三方获得知识产权许可，而此类许可可能无法获得，也可能无法以商业合理的条款获得。

第三方可能拥有对我们的候选产品开发非常重要或必要的知识产权，包括专利权。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。这样的许可证可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不能获得，我们可能会被迫接受不利的合同条款。如果我们不能以商业上合理的条款获得这样的许可证，我们的业务可能会受到损害。

如果我们无法获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的技术和候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能会侵犯我们发布的专利、商标、版权或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利、商标、版权或其他知识产权。此外，在专利侵权诉讼中，法院可能会裁定我们的一项专利无效或不可强制执行，或一项或多项专利权利要求全部或部分无效，而我们无权阻止另一方使用所争议的发明。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利不包括该发明为基础，裁定我们无权阻止另一方使用所争议的发明。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下, 我们最终可能会被迫停止使用这些商标。

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在任何侵权诉讼中，我们获得的任何金钱损害赔偿都可能没有商业价值。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此外，不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。即使我们最终在这类诉讼中胜诉，这种诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯、挪用或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生负面影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能严重损害我们的业务。

在生物技术和制药行业有大量的知识产权诉讼，我们可能会成为与我们的技术或产品候选产品有关的知识产权诉讼或其他对抗性诉讼的一方或受到威胁，包括向美国专利商标局提起的干扰诉讼。知识产权纠纷发生在几个领域，包括专利、其他专有权的使用和许可安排的合同条款。第三方可能会根据现有或未来的知识产权向我们提出索赔。知识产权诉讼的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被迫停止开发、制造或商业化侵权候选产品或产品，包括法院命令。或者，我们可能被要求从该第三方获得使用侵权技术的许可，并继续开发、制造或营销侵权候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权行为的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止部分业务运营。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。在某些情况下，我们可能无法在美国以外的地方获得某些许可技术的专利保护。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律，即使在我们确实寻求专利保护的司法管辖区也是如此。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家或地区实施我们的发明，即使在我们确实寻求专利保护的司法管辖区，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。

竞争对手可以在我们没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并进一步将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的候选产品和临床前项目竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利，或者在总体上侵犯我们的专有权的情况下销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们的

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在世界各地强制执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的候选产品寻求专利和商标保护外，我们还依靠商业秘密，包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的商业秘密，在一定程度上是通过在开始研究或披露专有信息之前与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密。尽管做出了这些努力，并在与第三方合作时采用了合同条款，但由于我们依赖第三方，需要共享商业秘密和其他机密信息，这增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或被披露或违反这些协议使用的风险。

监管未经授权使用和披露我们的知识产权是很困难的，我们也不知道我们为保护我们的知识产权而采取的步骤是否有效。此外，我们可能无法就任何此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

此外，我们的竞争对手可能会自主开发与我们的商业秘密相当的知识、方法和诀窍。竞争对手可以购买我们的产品，并复制我们在开发我们没有专利保护的技术时获得的部分或全部竞争优势。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

与我们候选产品的监管审批和其他法律合规性问题相关的风险

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，监管审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们或任何未来的合作伙伴获得批准，将我们的部分或所有候选产品商业化。因此，我们无法预测我们或任何未来的合作伙伴将在何时、是否以及在哪些地区获得营销批准，以将候选产品商业化。

我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、研究、测试、制造、安全、功效、质量控制、记录保存、标签、包装、储存、批准、广告、促销、销售、分销、进出口以及安全报告和其他上市后信息，都受到FDA、EMA和其他外国监管机构的全面监管。未能获得候选产品的营销批准将阻止我们或潜在的合作者将候选产品商业化。我们将依靠第三方协助我们提交和支持必要的申请，以获得上市批准。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得上市批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业用途。我们可能无法成功地按照GMP等适用要求生产我们的产品。如果我们的任何候选产品获得市场批准，附带的标签可能会比我们预期的更严格地限制其批准的用途，这可能会限制该产品的销售。

无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是昂贵的，如果获得批准的话，可能需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得上市批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。FDA、EMA或其他监管机构可能会认定我们的候选产品不安全有效、仅中等有效，或者具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，使我们无法获得上市批准，或阻止或限制商业用途。任何营销审批

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我们最终获得的产品可能受到限制，或受到限制或批准后的承诺，使批准的产品在商业上不可行。

此外，开发期间市场审批政策的改变、附加法规或法规的改变或对每个提交的产品申请的监管审查的改变，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。我们或任何未来的合作伙伴最终获得的任何营销批准都可能受到限制，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得我们候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力也将受到损害。

如果未能在外国司法管辖区获得营销批准，我们的某些候选产品将无法在这些地区销售。我们的产品候选产品在美国获得的任何批准都不能保证我们的产品候选产品在外国司法管辖区获得批准。

要在欧盟或欧盟或任何其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国以外的监管审批过程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们可能不会及时从美国以外的监管机构获得批准，如果有的话。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一个司法管辖区拒绝批准可能会影响在其他地方获得批准的能力。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。

即使我们为我们的候选产品获得了营销批准，对我们产品的批准条款和持续的法规可能会限制我们或我们的合作者制造和营销我们的产品的方式，而遵守这些要求可能涉及大量资源，这可能会严重削弱我们的创收能力。

即使候选产品获得上市批准，获得批准的产品及其制造商和营销商也要接受持续的审查和广泛的监管，包括实施REMS或进行昂贵的上市后研究或临床试验和监督以监测产品的安全性或有效性的潜在要求。我们还必须遵守有关广告和促销的要求，为我们的任何候选产品，我们获得了市场批准。与处方药有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，我们将不能推广任何我们开发的用于未经批准的适应症或用途的产品。此外，经批准产品的制造商和制造商的工厂必须遵守FDA的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录和文件维护和报告要求等。我们和我们的合同制造商可能会受到FDA的定期突击检查，以监督和确保符合cGMP。我们还必须遵守FDA对商业产品不良事件报告的要求。

因此，假设我们的一个或多个候选产品获得了市场批准，我们和我们的合同制造商将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。如果我们不能遵守批准后的监管要求，我们可能会被监管机构撤回对我们产品的营销批准，我们营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。我们还可能受到其他民事或刑事处罚。因此，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

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我们获得上市批准的任何候选产品可能会受到上市后限制或召回或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。

FDA和包括美国司法部在内的其他联邦和州机构严格监管对处方药产品的所有要求的合规性，包括与药品营销和促销有关的要求，包括根据经批准的标签条款的规定，以及根据cGMP要求生产产品的要求。FDA和美国司法部对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们销售我们的产品的适应症不是他们批准的适应症，我们可能会受到标签外营销的执法行动。违反这些要求可能会导致调查，指控违反了《食品、药品和化妆品法》和其他法规，包括《虚假索赔法》和其他联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

我们未能遵守所有法规要求，以及后来发现我们的产品、制造商或制造工艺存在以前未知的不良事件或其他问题，可能会产生各种结果，包括：

如果我们或任何未来的合作伙伴不遵守有关安全监测或药物警戒的法规要求，以及与为儿科人群开发产品相关的要求，也可能导致重大经济处罚。同样，不遵守有关保护个人信息的监管要求也可能导致重大处罚和制裁。

不遵守英国和欧盟关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品相关的要求，也可能导致重大经济处罚。同样，不遵守英国或欧盟关于保护个人信息的要求也可能导致重大处罚和制裁。

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