美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

表格10-K

(标记一)

☒ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止十二月三十一日， 2022

或

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

的过渡期 至

委托文件编号：001-38583

Crinetics制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)



注册人的电话号码，包括区号：(858) 450-6464

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是的☐不是☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见1934年《证券交易法》第12b-2条规则中对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。 

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。 

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如1934年《证券交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒

截至2022年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日)，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$110亿美元，基于注册人的普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价每股19.64美元。

注册人普通股的流通股数量，面值0.001美元每股，截至2023年2月24日为53,908,865.

以引用方式并入的文件

CRINETICS制药公司

表格10-K-年度报告

为财政服务 截至2022年12月31日的年度

目录表

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第一部分

前瞻性陈述和市场数据

这份Form 10-K年度报告包含符合修订后的1934年证券交易法第21E节或交易法的前瞻性陈述。除本年度报告中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述，包括有关我们未来的经营结果和财务状况、业务战略、预期产品、产品批准、研发成本、成功的时机和可能性、未来经营的计划和目标以及预期产品的未来结果的陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。这份Form 10-K年度报告还包含由独立各方和我们作出的与市场规模和增长有关的估计和其他统计数据，以及关于我们行业的其他数据。此数据涉及许多假设和限制，请注意不要过度重视此类估计。此外，对我们未来表现的预测、假设和估计，以及我们经营的市场的未来表现，必然受到高度不确定性和风险的影响。

在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中的前瞻性陈述仅为预测。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。这些前瞻性陈述仅代表截至本年度报告发布之日的情况，可能会受到一些风险、不确定性和假设的影响，包括第一部分第1A项“风险因素”中所述的风险、不确定因素和假设。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。此外，我们在一个不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。除非适用法律要求，我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。

我们在这份年度报告中使用了我们未决的商标Crinetics。本年度报告还包括属于其他组织财产的商标、商号和服务标记。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标和商号在出现时未使用®和符号，但这些引用并不意味着我们或各自的所有者不会根据适用法律最大程度地主张对这些商标和商号的任何和所有权利。

风险因素摘要

投资我们的证券涉及高度的风险。你应认真考虑本报告所列项目“风险因素”中概述的风险。这些风险包括但不限于以下风险：

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第1项。业务

业务概述

我们是一家临床阶段的制药公司，专注于内分泌疾病和内分泌相关肿瘤的新疗法的发现、开发和商业化。内分泌途径起着维持体内平衡的作用，通常使用通过G蛋白偶联受体(GPCRs)作用的多肽激素来调节生理的许多方面，包括生长、能量、新陈代谢、胃肠功能和应激反应。我们已经建立了一个高效的药物发现和开发组织，在内分泌GPCRs方面拥有广泛的专业知识。我们已经发现了一系列口服非肽(小分子)新化学实体，靶向多肽GPCRs来治疗各种罕见的内分泌疾病，这些疾病的治疗方案具有显著的有效性、安全性和/或耐受性限制。我们的候选产品包括Paltusotine(前身为CRN00808)，它正在临床开发中，用于治疗肢端肥大症和神经内分泌肿瘤合并类癌综合征；CRN04777，正在临床开发中，用于治疗先天性高胰岛素血症，或HI；CRN04894，正在临床开发中，用于治疗过量的促肾上腺皮质激素，或ACTH，包括库欣病和先天性肾上腺增生症，或CAH。我们正在通过临床前发现和开发研究同时推进更多的候选产品。我们的愿景是打造领先的内分泌公司，不断开拓新的治疗方法，帮助患者更好地控制疾病，改善他们的日常生活。

我们专注于发现和开发以多肽GPCRs为靶点的口服非肽疗法，这些多肽GPCRs具有众所周知的生物学功能，经过验证的生物标记物，并有可能显著改善内分泌疾病和/或内分泌相关肿瘤的治疗。我们的产品线包括以下候选产品：

Paltusotine(Sst2 Agonist计划)

我们的主要候选产品Paltusotine建立了一种新的口服选择性非肽2型生长抑素受体(Sst2)激动剂，用于治疗肢端肥大症和神经内分泌肿瘤(Net)。生长抑素是一种神经肽激素，能广泛抑制脑下垂体分泌其他激素，包括生长激素或GH。肢端肥大症是由良性垂体瘤引起的，它分泌过量的生长激素，进而导致肝脏分泌过量的胰岛素样生长因子-1或IGF-1。生长激素轴的这种动态平衡的丧失会导致组织过度生长和全身其他不利的代谢影响。在美国，大约有27,000人患有肢端肥大症，根据手术的成功情况，我们估计大约有11,000人适合进行慢性药物干预，其中生长抑素多肽类似物是主要的药物治疗。网络起源于

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神经内分泌细胞常见于肠道、肺或胰腺。通常情况下，Net只有在发生广泛的转移性疾病时才被诊断出来，而且往往会进展为肝功能衰竭。在美国，大约有17.5万名成年人中有蚊帐。其中，据估计约有33,000名患者患有类癌综合征，当肿瘤分泌激素或其他化学物质进入血液，导致严重潮红或腹泻等症状时就会发生。虽然NETS仍然是一种孤儿疾病，但它是仅次于结肠癌的第二种最常见的胃肠道恶性肿瘤。大多数NETs过度表达Sst2受体，注射的多肽生长抑素类似物已成为许多NETS患者的一线标准护理，这在国家综合癌症网络(NCCN)指南中有详细说明。2022年，品牌生长抑素多肽药物用于治疗肢端肥大症、蚊帐和其他用途的全球销售额约为28亿美元。这些药物需要每月或每天痛苦的注射，就生长抑素多肽药物而言，往往无法完全控制许多肢端肥大症患者的疾病。美国食品和药物管理局(FDA)已批准帕托索汀为治疗肢端肥大症的孤儿药物。

到目前为止，我们已经进行了多个1期和2期临床试验，结果表明Paltusotine总体上耐受性良好。在我们针对肢端肥大症患者的Acrobat第二阶段计划中，包括在我们的Acrobat Advance Long-Term Expansion研究中，Paltusotine维持了以前接受生长抑素受体配体(SRL)治疗的患者的IGF-1水平，其中Paltusotine降低并保持IGF-1长达103周，与之前注射SRL的水平相当。

我们目前正在进行帕托索汀治疗肢端肥大症的第三阶段开发计划，该计划包括两个安慰剂对照临床试验。其中第一项是PATHFNDR-1试验，是一项为期9个月的双盲安慰剂对照临床试验，用于肢端肥大症患者的平均IGF-1水平低于或等于正常上限(ULN)的1.0倍，并且正在接受稳定剂量的生长抑素受体配体单一疗法(奥曲肽LAR或兰瑞诺库)。我们还在进行第二项研究，PATHFNDR-2试验，这是一项针对IGF-1水平升高的肢端肥大症患者的双盲、安慰剂对照、为期6个月的临床试验。这两项PATHFNDR研究的主要终点将是服用帕妥索汀的患者在治疗期结束时与安慰剂相比，IGF1≤1.0×ULN的比例。PATHFNDR-1的注册已于2022年完成，我们预计2023年第三季度PATHFNDR-1研究的背线数据。PATHFNDR-2研究的登记正在进行中，根据我们目前的预测，我们预计2024年第一季度的背线数据。我们相信，如果成功，这两项试验可以支持帕托索汀用于所有需要药物治疗的肢端肥大症患者的营销申请，包括未经治疗的患者和那些改用其他疗法的患者，我们将计划寻求监管机构批准帕托索汀用于治疗肢端肥大症，预计将于2024年提交新药申请或NDA。

我们还在进行一项第二阶段的试验，以评估帕妥索汀在NETS合并类癌综合征患者中的安全性和药代动力学。我们预计这项研究的数据将在2023年下半年公布。

2022年2月，我们与Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.，Ltd.或Sanwa签订了一项许可协议，根据该协议，Sanwa拥有在日本开发和商业化Paltusotine或Sanwa许可证的独家权利。

CRN04894(ACTH拮抗剂)

CRN04894是我们的研究、口服、非肽候选产品，旨在拮抗ACTH受体，旨在治疗由过量ACTH引起的疾病，包括库欣病和CAH。库欣病是由于脑下垂体瘤分泌过量的ACTH引起的，而ACTH又会导致肾上腺向下游合成和过度分泌皮质醇。皮质醇是人体的主要应激激素，过量会导致死亡率和发病率的显著增加。CAH包括一系列疾病，这些疾病是由导致皮质醇合成受损的基因突变引起的。皮质醇的缺乏会导致反馈机制的丧失，导致ACTH水平持续升高，进而导致肾上腺皮质的过度刺激。由此导致的肾上腺增生和其他类固醇(特别是雄激素)和类固醇前体的过度分泌可导致从性腺发育不良到危及生命的矿质皮质激素调节失调的各种影响。在美国，估计有27,000名CAH患者和11,000多名库欣病患者。在CAH和库欣病患者中，我们估计分别有17,000名和5,000名患者有可能接受CRN04894的治疗。

我们在健康志愿者中进行了CRN04894的双盲、随机、安慰剂对照的1期研究，以评估单剂和多剂CRN04894的安全性和耐受性。此外，该研究旨在评估CRN04894对外源性ACTH刺激后皮质醇、皮质醇前体和肾上腺雄激素的抑制作用。我们宣布了第一阶段研究中积极的背线数据。CRN04894耐受性良好，CRN04894血药浓度呈剂量依赖性增加。我们认为CRN04894显示了药理学概念验证，因为第一阶段的结果显示在ACTH挑战后基础皮质醇和升高皮质醇都减少了。所有不良事件都被认为是轻微到中度的，没有严重的不良事件。

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2022年第四季度，我们与美国国立卫生研究院(NIH)的国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(NIDDK)达成了一项临床试验协议，合作进行CRN04894治疗ACTH依赖型库欣综合征(ADCS)的多剂量递增剂量探索试验。ADC包括库欣病或异位ACTH综合征或EAS的患者。这项开放式研究旨在评估增加CRN04894剂量对ADCS患者的安全性和药代动力学，并测量24小时无尿皮质醇和血清皮质醇作为疗效指标。这项研究的研究活动已经开始，预计2024年这项研究将提供数据。

2023年1月，我们向FDA提交了一份新药研究申请，即IND，用于CRN04894在CAH中的研究。2023年2月，我们接到通知，IND被允许继续进行，我们已经启动了针对CAH患者的第二阶段研究活动。这项开放标签的第二阶段研究旨在评估增加剂量的CRN04894的安全性和药代动力学。此外，在我们寻求评估CRN04894的潜在疗效时，将测量包括血清雄烯二酮和17羟孕酮在内的生物标志物。这项第二阶段研究的数据预计将于2024年公布。

CRN04777(SST5代理)

CRN04777是我们的研究、口服、非肽类生长抑素受体5或SST5激动剂，设计用于治疗先天性高胰岛素血症。先天性HI是一种罕见的破坏性遗传病，与胰岛素分泌失调有关，在这种疾病中，过量的胰岛素从出生就会产生危及生命的低血糖(低血糖)。这种对血糖水平动态平衡控制的丧失可能会导致癫痫发作、发育障碍、学习障碍、昏迷甚至死亡。在美国，大约每25,000到50,000名新生儿中就有1名发生先天性HI。在美国，大约有2200名患者被诊断为先天性HI，根据手术的成功与否，我们估计大约有1500名患者适合进行慢性药物干预。我们已经在健康志愿者中完成了CRN04777的双盲、随机、安慰剂对照的第一阶段研究，以评估单剂和多剂CRN04777的安全性和耐受性。此外，这项研究旨在通过测量健康志愿者在葡萄糖或磺脲刺激下对胰岛素分泌的抑制来评估CRN04777的潜在作用机制。葡萄糖或磺脲类药物可以增加胰岛素的分泌。我们宣布了来自单一上升剂量(SAD)队列和多个上升剂量(MAD)队列的阳性背线数据，我们相信CRN04777基于在这些受试者中观察到的对刺激胰岛素的有效抑制，显示了药理学概念验证。CRN04777的血浆暴露表明药物吸收良好，半衰期约为40小时, 我们认为这支持了患者每天一次给药的可能性。所有不良事件均被认为是轻度或中度的，没有严重的不良事件。CRN04777在0.5~120 mg的单次和多次给药中耐受性良好，在相同的剂量范围内呈剂量比例药动学关系。在SAD队列中，静脉葡萄糖耐量试验显示葡萄糖诱导的胰岛素分泌呈剂量依赖性减少，在SAD和MAD队列中均可看到磺脲类药物诱导的胰岛素分泌的剂量依赖性逆转。磺脲诱导的胰岛素分泌模型代表了许多患者经历的高胰岛素血症的药理学类似物。

在德国完成了一项临床试验申请下的成人健康志愿者研究后，我们于2022年10月向FDA提交了一份IND，以启动CRN04777在美国的第一项临床研究，该研究旨在评估该化合物在儿科人群(3个月至12岁)中的应用。2022年11月，FDA通知我们，IND已被临床搁置，拟议的第二阶段临床研究可能尚未启动。我们正在收集更多的信息和数据提交给FDA，目标是允许对先天性HI患者进行第二阶段研究。

FDA已批准CRN04777用于治疗先天性HI的罕见儿科疾病。欧洲药品管理局(EMA)已授予CRN04777治疗先天性HI的孤儿药物称号，英国药品和保健产品监管机构(MHRA)已授予CRN04777治疗先天性HI的创新护照。我们还预计CRN04777可以广泛开发用于治疗其他以胰岛素分泌过多为特征的疾病，包括各种形式的综合征高胰岛素血症，据估计，美国有1700名患者。

甲状旁腺激素拮抗剂

我们正在开发甲状旁腺激素(PTH)受体的拮抗剂，用于治疗原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)和恶性体液高钙血症(HHM)，以及其他甲状旁腺激素过剩的疾病。甲状旁腺素通过激活其受体PTHR1来调节骨和肾脏的钙磷稳态。PTHR1通过甲状旁腺激素或甲状旁腺激素相关肽(PTHrP，PTHLH)激活增加，可导致骨骼、肾脏、胃肠和神经问题。原发性甲状旁腺功能亢进症源于一个或多个甲状旁腺上的一个小的良性肿瘤，导致甲状旁腺激素的过度分泌，导致血钙水平升高或高钙血症。一些患者没有任何症状，许多患者可以通过手术切除肿瘤和/或过度活跃的腺体，而一些患者需要通过药物治疗进行治疗。症状性PHPT以骨骼、肾脏、胃肠道和神经系统表现为特征，死亡率增加。HHM通常发生在晚期癌症患者中。在案件中

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在HHM中，恶性肿瘤引起的PTHrP过度分泌导致肾脏骨吸收和钙重吸收，导致高钙血症。我们已经确定了研究中的、口服可用的非肽PTH拮抗剂，它们在临床前模型中显示出活性和药物样特性。我们正在评估分子的一个子集，以确定我们认为适合在人体临床试验中进行评估的潜在开发候选，我们预计将在2023年选择开发候选。

放射肿瘤学公司。

2021年10月18日，我们与5AM Ventures和Frazier Healthcare Partners一起宣布成立Radionetics Oncology，Inc.，或Radionetics。Radionetics的目标是开发一条新型的、有针对性的、非多肽的放射性药物的深层管道，用于治疗各种肿瘤学适应症。关于Radionetics的成立，我们与Radionetics签订了合作和许可协议，即Radionetics许可证，授予Radionetics公司开发放射治疗和相关放射成像剂的技术的全球独家许可，以换取Radionetics的多数股权、获得Radionetics额外普通股的认股权证、超过10亿美元的潜在销售里程碑和净销售额的个位数特许权使用费。

研究发现

患有其他许多令人衰弱的内分泌疾病的患者正在等待新的治疗选择，我们正在不断评估下一步在哪里部署我们的药物发现努力。我们计划继续扩大我们的药物发现工作，并利用我们的专业知识来评估其他疾病，包括多囊肾病、代谢性疾病(包括糖尿病和肥胖症)和格雷夫斯病(包括甲状腺眼病)等适应症。我们所有的候选产品都是在内部发现、表征和开发的，是物质专利申请的组合主题。我们保留在全球范围内将我们的候选产品商业化的权利，除了根据三和许可证在日本开发和商业化Paltusotine的独家权利以及根据Radionetics许可证对我们的放射治疗技术的独家权利外，我们没有任何特许权义务。

我们的战略

我们的目标是通过创造多样化的新疗法组合来改变内分泌疾病和内分泌相关肿瘤的治疗方法，以提高护理标准。为达致这个目标，我们正采取以下策略：

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内分泌系统

概述

内分泌系统通过荷尔蒙的作用调节身体的大部分生理活动，荷尔蒙是从不同器官分泌的化学和生化信使，影响生长、胃肠功能、成熟和发育、生殖、应激、代谢和几乎所有方面的动态平衡。激素在结构上是可变的，可以是单胺、类固醇、氨基酸、多肽或更大的蛋白质。内分泌系统除其他腺体和器官外，还包括脑垂体腺、下丘脑、胰腺、肾上腺、甲状腺和甲状旁腺、卵巢和睾丸，以及专门的内分泌细胞。

荷尔蒙分泌是复杂的，身体使用几种机制来施加正反馈和负反馈控制，以维持体内平衡。例如，位于眼睛后方、大脑底部的脑下垂体腺，因其调节多个内分泌系统，有时被称为“主内分泌腺”。对垂体激素分泌的积极和消极控制通常由邻近的下丘脑决定，它整合了身体其他部位的反馈反应，包括大脑。生长激素的合成和分泌受到生长激素释放激素(GHRH)的刺激，而生长抑素(生长抑素)则抑制它的合成和分泌，这两种激素都是下丘脑多肽。另一个例子是分泌胰岛素和胰升糖素的胰腺，它们分别降低和提高血糖水平。胰岛素和胰升糖素的分泌都受到生长抑素的抑制，生长抑素也是由胰腺中的特定细胞局部产生和分泌的。

激素失调可由内分泌器官缺陷引起，包括损伤、炎症、遗传异常或内分泌细胞来源的肿瘤的生长。这些侮辱会导致一种或多种荷尔蒙分泌不足或分泌过多，扰乱体内平衡并导致疾病。例如，几种严重的临床疾病，包括肢端肥大症和库欣病，都是由脑垂体瘤分泌过量激素引起的。在胰腺中，遗传缺陷或细胞功能障碍可导致胰腺激素分泌不足或过度分泌的紊乱(例如，高胰岛素血症)。

多肽激素GPCRs

不同的GPCRs在体内的每一种细胞中都有表达，它们的功能是将信号从细胞外穿过细胞膜传递到细胞内、细胞之间和器官系统之间的信号通路。由于这些关键作用，GPCR超家族是最大和最重要的药物靶标家族，大量针对这一类别的已获批准的治疗药物突显了这一点。然而，目前可用的大多数GPCR靶向药物作用于天然配体为小分子的受体，如组胺、肾上腺素和神经递质。

大多数多肽激素选择性地与位于靶组织细胞表面的特定受体结合。多肽激素的受体通常是GPCRs，它们在许多生物过程中发挥核心作用，并与广泛的疾病领域有关。有80多种已知的多肽激素作用于120多种已知的不同受体。在历史上，人们假设小分子不能复制或竞争多肽与其同源GPCRs之间的复杂相互作用。因此，大多数针对多肽GPCRs开发的药物本身一直是多肽，这给制造和配方带来了困难，并迫使患者频繁注射，因为多肽通常不是口服生物利用的。我们相信，我们开发独特地结合多肽激素GPCRs的新型小分子候选产品的方法将使我们能够为患者提供口服生物利用度更高、更具选择性、更有效和更好耐受性的治疗药物。

生长抑素受体家族的多肽GPCRs是内分泌生物学和多肽激素生理学中固有的复杂和微妙控制的一个例证。生长抑素是40多年前首次分离出来的一种多肽激素，由多种类型的细胞产生，在全身具有多效性，其中许多与抑制其他激素或神经递质的分泌有关，这种活性的选择性激活使生长抑素兴奋成为一种成熟的、商业上有效的机制。这些作用是由五种不同的生长抑素受体蛋白(SST1、SST2、SST3、SST4和SST5)介导的，它们降低了环腺苷水平

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一磷酸，或cAMP，一个关键的细胞内信号分子，受GPCR激活调节。这些受体中的每一个都在不同的组织亚群中表达。例如，Sst2是Net中表达最广泛的亚型，也是垂体中GH分泌被抑制的主要受体。SST5受体是由胰岛细胞表达的，它的激活可以有效地抑制胰岛素的分泌。

GPCRs最初被认为是对激素和神经递质做出反应的简单开关，但后来被证明表现出复杂多样的分子和细胞行为。许多结构和机制研究表明，不同的信号、下跌和反馈机制创建了具有不同生理反应的多维通路。这些不同的反应是基于配体结合动力学、受体调节和转运(图1)。一些细胞将信号传递到细胞内部，以调节各种细胞功能。其他反应减弱激素信号以防止过度刺激，包括受体内化(从细胞表面移除gpr，使其无法与外部配体结合)、脱敏和下调。我们相信，我们对这些不同的信号通路的了解使我们能够开发出口服小分子产品，这些产品不仅对特定受体亚型具有高度的选择性，而且还可以进一步定制以激活特定的GPCR特性，并最终改善患者的预后。

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我们的候选产品

我们所有的候选产品都是在内部发现和开发的，我们保留将我们的候选产品商业化的全球权利，没有版税或许可义务。下表总结了我们的候选产品渠道。

生长抑素受体2型激动剂治疗肢端肥大症和神经内分泌肿瘤

我们的主导产品Paltusotine是一种口服选择性非肽Sst2激动剂，正在临床开发中用于治疗肢端肥大症。FDA批准帕妥索汀为治疗肢端肥大症的孤儿药物。我们的帕妥索汀1期试验的结果表明，最初的临床概念验证是基于观察到的健康志愿者对GH和IGF-1分泌的抑制。2020年10月，我们宣布了用于肢端肥大症的Acrobat Edge和Event阶段2试验的阳性背线结果。在Edge中达到了预先指定的主要终点，表明在肢端肥大症患者从注射生长抑素受体配体库中切换到奥曲肽或兰瑞肽单一疗法后，每天一次口服帕托索汀可以在第13周维持IGF-1水平。我们目前正在进行肢端肥大症患者Paltusotine的第三阶段计划，预计2023年下半年会有TOPLINE数据。我们还在进行一项第二阶段的试验，以评估帕妥索汀在NETS合并类癌综合征患者中的安全性和药代动力学。我们预计这项研究将在2023年下半年发布相关数据。2022年2月，我们签署了三和许可证，根据该许可证，三和拥有在日本开发和商业化Paltusotine的独家权利。

肢端肥大症背景

肢端肥大症通常是由分泌过量生长激素的脑下垂体瘤引起的。脑下垂体瘤通常是良性腺瘤，除了GH分泌外，还表达生长抑素的膜受体。生长激素分泌增加会导致肝脏IGF-1下游分泌过多。GH和IGF-1促进组织生长，并对全身产生其他新陈代谢作用。

肢端肥大症的症状包括手和脚的异常生长以及导致面部特征改变的骨骼形状变化。骨骼和软骨的过度生长和组织的增厚可导致关节炎、腕管综合征、关节疼痛、嘴唇、鼻子和舌头增大，由于声带增大而声音加深，由于呼吸道阻塞和心脏、肝脏和其他器官增大而导致睡眠呼吸暂停。其他症状包括厚厚、粗糙、油性皮肤、皮肤标签、过度出汗和皮肤气味、疲劳和虚弱、头痛、甲状腺肿、性欲下降、女性月经异常和男性勃起功能障碍。随着肿瘤的生长，它可能会冲击视交叉的神经，导致视力问题，并可能导致视力丧失。压迫周围正常的脑下垂体组织会减少其他脑下垂体激素的产生，导致垂体功能减退。肢端肥大症患者的死亡率增加，主要是由于心血管疾病(糖尿病、高血压)、呼吸系统疾病和脑血管疾病。

肢端肥大症通常在患者出现四肢肥大和面部特征改变时被怀疑。由于严重头痛、视力改变或因其他原因引起的脑部成像，脑下垂体肿瘤也常在临床检查中被发现。血清IGF-1水平升高证实了肢端肥大症的怀疑，但正式诊断需要口服葡萄糖耐量试验对血清GH水平缺乏抑制。然后使用脑下垂体的磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)来定位肿瘤，确定其大小，并评估手术干预的可能性。据估计，在美国大约有27,000名肢端肥大症患者，其中11,000人是药物治疗的候选者。

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肢端肥大症的治疗现状及局限性

治疗的主要目标是降低血清GH，使IGF-1水平正常化，改善症状，减轻肿瘤造成的任何压力。手术切除脑下垂体瘤是首选治疗方案，通常能迅速改善症状。如果肿瘤小且容易接近，可以完全切除，手术是可以治愈的。 然而， 许多肢端肥大症患者转向 如果他们不适合手术或手术，药物治疗是不成功的。生长抑素类似物奥曲肽(市场名为Sandostatin)和兰瑞肽(市场名为Somatuline)对Sst2受体具有选择性，是首选的一线药物治疗。然而，这些多肽让许多患者没有得到充分的控制。例如，临床内分泌学和代谢杂志2014年发表的一项荟萃分析显示，在接受奥曲肽或兰瑞肽治疗的4000多名肢端肥大症患者中，约50%未能实现生化控制。聚乙二醇胺(市场名称为Somvert)是一种每日注射的生长激素受体拮抗剂，通常用于对生长抑素类似物耐药或不耐受的患者。帕西雷肽(市场名称为Signifor)是一种选择性较低的SST受体激动剂，也被使用，对SST5、SST3和SST2受体具有活性。然而，在治疗的头两到三周内，Psireop治疗会导致患者的空腹血糖水平升高，并在6个月内由于其抑制胰岛素的SST5活性而显著转变为糖尿病前期和糖尿病患者(根据HbA1c水平来判断)。口服多巴胺激动剂，如卡麦角林，也可以使用，但在大多数患者中并不能实现激素正常化。出于这个原因，多巴胺激动剂通常用作生长抑素类似物的辅助药物。虽然这些目前批准的药物可以减轻疾病负担，但许多患者尽管接受了治疗，但仍然报告了肢端肥大症的症状，特别是在每月剂量周期结束时。2020年，奥曲肽胶囊(市场名称为MYCAPSSA)在美国获得上市批准，用于肢端肥大症患者的长期维持治疗，这些患者对奥曲肽或兰瑞肽的治疗有反应并耐受。

目前可用的治疗肢端肥大症的方法主要是需要注射的多肽药物，这使得它们既痛苦又不方便。奥曲肽和派瑞肽通常每月肌肉注射，兰瑞肽每月深皮下注射，聚乙二醇酯每日皮下注射。患者在注射时和注射后数天都会报告疼痛、肿胀和瘀伤。此外，奥曲肽、兰瑞肽和帕西瑞肽的标签需要训练有素的医疗保健提供者进行注射，因此对患者来说不方便。最后，奥曲肽和准曲肽的重组对于医疗保健提供者来说可能是复杂的，并且容易出错。

我们认为，每天口服一次非肽类生长抑素激动剂，减少肢端肥大症患者GH的过度分泌并使IGF-1水平正常化，将代表着一项重大的临床进步，因为它消除了痛苦的注射，减少了医生办公室的就诊频率。此外，我们认为，与现有的库存疗法相比，它应该可以让医生更快地确定最佳剂量方案。

神经内分泌肿瘤(NETS)背景

Net来源于胃肠道的肠内分泌细胞(约70%的病例)，但也可来自肺(约25%的病例)或更罕见的胰腺的神经内分泌细胞。这些肿瘤通常生长缓慢，通常最初没有症状。因此，许多患者只有在广泛转移疾病的时候才被诊断出来，这些患者可能会进展到肝功能衰竭。在大约19%的病例中，这些肿瘤与5-羟色胺的过度分泌有关，导致类癌综合征，其特征是严重腹泻和潮红。在美国，大约有175,000名成年人中存在Net，其中估计约有33,000名患者患有类癌综合征。虽然NETS仍然是一种孤儿疾病，但它是仅次于结肠癌的第二种最常见的胃肠道恶性肿瘤。

神经内分泌肿瘤的治疗现状及局限性

大多数Net过度表达Sst2受体，注射多肽生长抑素类似物已成为类癌综合征患者的标准护理。虽然生长抑素类似物在历史上主要用于类癌综合征患者，但对生长抑素类似物治疗对更广泛的网络患者群体的积极影响的认识正在演变。例如，根据一项长期研究，兰瑞肽被批准用于治疗胃肠胰脏网络，该研究显示，无进展存活率有显著改善。然而，许多患者最终对生长抑素类似物越来越耐药，需要增加仓库制剂的剂量，或者使用短效类似物作为附加治疗。2017年，5-羟色胺合成抑制剂telotristat被批准与生长抑素类似物(SSA)联合治疗类癌综合征腹泻，治疗SSA治疗控制不充分的成年人。

Sst2在Net中的过表达也是生长抑素靶向放射成像诊断和分期肿瘤的基础。多肽生长抑素类似物经过修饰后加入了一种螯合剂，可以利用它们的Sst2结合活性在肿瘤组织中浓缩放射性同位素，然后可以使用正电子发射断层扫描(PET)进行成像。最近，这种方法已经被采用来提供Beta粒子发射器177Lu为抗肿瘤活性药物。使用这种机制的药物Lutathera显著提高了无进展存活率，并显著降低了疾病风险。

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在生长抑素类似物治疗失败的Net患者的3期试验中，与双剂量奥曲肽LAR治疗相比，当加入奥曲肽LAR治疗时，进展或死亡。Lutathera于2018年被批准用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。

Paltusotine概述及临床进展

Paltusotine是我们的主要候选产品，是用于治疗肢端肥大症的新型口服选择性非肽Sst2激动剂的先驱，是同类药物中的第一个已报告临床结果的药物。它旨在减少良性垂体瘤的过量生长激素分泌，并使肢端肥大症患者的IGF-1水平正常化。体外药理学研究表明，帕托索汀有效地刺激了Sst2受体的活性，这可以通过减少表达人Sst2受体(EC)的细胞中cAMP的积累来衡量50=0.25 nM，达到50%cAMP抑制的浓度)。使用其他SST受体亚型的类似实验表明，Paltusotine对Sst2的选择性是其他SST受体亚型的4000倍。

除了生长抑素受体导向的药理作用外，Paltusotine在其他GPCRs、酶、离子通道和转运体的各种检测中几乎没有偏离目标的活性。根据在大鼠和狗身上的进一步体内研究，帕妥索汀抑制GH和IGF-1，这与其作用机制一致。我们在大鼠和狗身上进行了28天的良好实验室实践或GLP毒性研究，没有发现剂量限制毒性，这支持将Paltusotine转移到人类临床试验中。

我们于2017年底开始了一项第一阶段的双盲安慰剂对照试验，在99名健康人类志愿者中评估帕妥索汀的安全性、耐受性、PK和PD。这项试验在澳大利亚墨尔本的一个中心进行。受试者在单次递增剂量，或SAD，ARM(高达20毫克)中，也评估了帕托索汀抑制GH分泌的能力。由于GH的分泌在白天是脉动的，前五个SAD队列中的受试者被给予静脉推注GHRH(50微克)，以确保可靠的高GH分泌窗口。这些生长激素反应在第一天(给药前一天)和第一天(给药帕妥索汀或安慰剂的第一天)进行评估。帕托索汀抑制血清IGF-1的能力是在多重递增剂量(MAD)队列中进行评估的。

在第1天给予GHRH导致血清GH迅速升高，持续约2小时。与第1天相比，血浆中Paltusotine的存在强烈抑制(约92%)刺激的GH分泌，这与化合物作为Sst2激动剂的活性一致。这种反应是剂量依赖性的。第一代Paltusotine胶囊约占禁食受试者口服相同剂量的血浆总曝光量(曲线下面积，或AUC)的75%。然而，当胶囊与标准化的高脂餐一起服用时，血浆AUC降低了约83%，这表明第一代胶囊制剂应该在禁食条件下服用。在药物-药物相互作用队列中，重复给药没有改变敏感的细胞色素P3A4报告者咪达唑仑的暴露，这表明帕妥索汀不太可能通过抑制主要由肝脏中主要CYP酶代谢的其他药物的代谢而导致药物相互作用。

在狂臂中，受试者服用帕罗托西汀7天(5 mg组)或10天(10-30 mg组)，每天测定血清IGF-1水平。在肢端肥大症患者和健康志愿者中，持续抑制GH释放会导致血清IGF-1水平降低。然而，与生长激素反应的快速反应相反，IGF-1水平已知下降得更缓慢，需要几天接触生长抑素激动剂才能产生明显的效果。随着帕托索汀浓度达到稳定状态，血清IGF-1浓度开始下降。这一下降在大约七天内达到稳定状态。值得注意的是，IGF-1在最后一次服药后几天仍然受到抑制，但随着帕多索坦血浆浓度的下降，IGF-1开始恢复。

Paltusotine在5毫克到30毫克的剂量范围内表现出剂量依赖性的增加，最终消除半衰期为42到50小时，与每天给药一次的可能性一致。10 mg组、20 mg组和30 mg组对IGF-1水平的抑制作用相似，表明10 mg剂量取得了最大反应。Paltusotine对IGF-1的抑制程度与先前报道的健康志愿者研究中观察到的生长抑素类似物(奥曲肽、兰瑞肽)相似。在健康志愿者中导致这种水平抑制的生长抑素类似物的浓度与患者在最高批准剂量下的谷浓度相当。这表明，在健康志愿者中导致IGF-1最大抑制的药物浓度可以转化为对肢端肥大症患者有意义的IGF-1抑制。

试验中帕妥索汀的安全性和耐受性与批准的多肽生长抑素类似物大体一致。在试验中，Paltusotine在大约30%的受试者中导致轻度胃肠道疾病(如腹痛、腹胀和腹泻)，在大约10%的受试者中导致胰腺酶轻度升高。一名受试者在单次服用40毫克后出现中度腹痛。其他不良事件包括头痛、头晕和心律异常(包括非持续性室性心动过速)，这些不依赖于剂量，在安慰剂受试者和/或服药前也观察到。一个严重的不良事件为中度

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NsVT是在单次剂量1.25 mg后观察到的，被认为不太可能与Paltusotine有关。根据这项第一阶段临床研究的结论，我们选择10毫克作为第二阶段试验的初始剂量。

在我们的第一阶段研究之后，我们对肢端肥大症患者进行了帕托索坦的全球第二阶段临床试验。第一项试验名为EVERVE，是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，受试者的IGF-1水平由奥曲肽或兰曲肽单一治疗进行生化控制。我们还进行了第二项开放标签的探索性试验，名为Edge，以评估帕托索汀对那些IGF-1水平不是仅由奥曲肽或兰瑞肽进行生化控制的患者的效果。我们还在进行高级试验，这是一项第二阶段开放标签的长期扩展研究，旨在评估Paltusotine在完成Evolve或Edge试验的患者中的安全性和有效性。

2020年10月，我们宣布了肢端肥大症Acrobat第二阶段项目的阳性背线结果。Edge达到了预先指定的主要终点，表明一旦每天口服帕洛托汀，肢端肥大症患者从注射SRL、奥曲肽或兰瑞肽单一疗法转库后，第13周时胰岛素样生长因子-1或IGF-1水平保持不变[change in IGF-1 = -0.034 (-0.107, 0.107), median (IQR)]。有25名患者登记在这个预先指定的初级分析人群中(第1组)。在治疗13周后的四周内，第一组患者的IGF-1水平较基线有意义(>20%)和迅速(两周内)升高，这为肢端肥大症患者口服帕托索汀的治疗活性提供了证据。EDGE还将另外22名患者纳入四个不同的探索人群(组2-5)。

正如之前宣布的那样，Evolve的登记提前终止，使数据能够用于Edge研究的第二阶段监管互动结束。减少的样本量不允许在随机停药期间组之间进行有意义的统计比较。来自这些患者的低剂量帕妥索汀的数据被包括在特定后的剂量反应分析中，并与Edge研究中的患者的数据相结合，这些患者中的大多数都接受了较高的剂量。

对Edge组(组1；n=25)和Evolve组(n=13)的患者进行了后组分析，以探讨Paltusotine剂量对IGF-1抑制的影响。这些分析提供了10到40毫克剂量范围内剂量反应的证据。从以下方面评价对IGF-1水平的影响时，观察到了剂量依赖的结果：1)从注射SRL切换到Paltusotine，以及2)在洗脱阶段停用Paltusotine。这些数据和正在进行的暴露反应分析已经为选择纳入第三阶段计划的剂量提供了依据。

在60名杂技演员参与者(包括Edge和Evolve)中，Paltusotine总体上耐受性良好，这与先前在健康志愿者中的临床研究结果一致。没有因药物相关的不良事件而中断治疗，在临床实验室分析中没有看到安全信号，没有与治疗相关的SAE，也没有患者在治疗期间需要标准肢端肥大症药物进行抢救治疗。最常见的紧急治疗不良事件(>10%)包括：头痛、关节痛、乏力、周围肿胀、感觉异常和多汗症。

根据我们与FDA和其他监管机构互动的反馈，我们已经确定了我们的第三阶段开发计划，该计划包括两个安慰剂对照临床试验。我们正在进行PATHFNDR-1，这是一项为期9个月的双盲安慰剂对照临床试验，用于肢端肥大症患者，平均IGF-1水平低于或等于正常上限或ULN的1.0倍，并且正在接受稳定剂量的SRL单一疗法(奥曲肽LAR或兰瑞肽库)。主要终点是与安慰剂相比，在接受帕洛托坦治疗9个月结束时，IGF1≤1.0x ULN患者的比例。我们还在进行第二项研究，PATHFNDR-2，这是一项针对未接受治疗的肢端肥大症患者的双盲、安慰剂对照、为期24周的试验。将纳入三组受试者，包括以前没有接受过药物治疗的受试者(第1组)，在筛查前至少4个月最后一次接受药物治疗的受试者(第2组)，以及接受奥曲肽或兰曲肽控制但在开始研究治疗前同意停用的受试者(第3组)。第1组和第2组构成第1层，第3组构成第2层。研究人群将被分层，以确保在每一层中与安慰剂分配同等的积极治疗。在假设每一层都有相同数量的科目的基础上，计划招收大约76名科目。如果阶层2的注册人数低于预先指定的门槛, 该方案允许增加样本量，以确保有足够的统计能力来检测活动组和安慰剂组之间的差异。PATHFNDR-2的主要终点也是与安慰剂相比，服用帕洛托汀的患者在治疗结束时≤-1IGF1.0×ULN的比例。在这两个试验中都使用了一种新的帕托索汀片剂配方。当在第一阶段药代动力学健康志愿者研究中进行评估时，与先前试验中使用的胶囊配方相比，该片剂的禁食要求较低，剂量比例暴露高达80毫克。PATHFNDR-1的注册工作于2022年完成，我们预计2023年第三季度PATHFNDR-1研究的背线数据。PATHFNDR-2研究的登记正在进行中，根据我们目前的预测，我们预计2024年第一季度的背线数据。我们相信，如果成功，这些试验可以支持帕托索汀在所有需要药物治疗的肢端肥大症患者中的营销应用，包括未经治疗的患者和那些改用其他治疗方法的患者，我们将计划寻求监管部门批准帕托索汀用于

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美国肢端肥大症的治疗预计将于2024年提交新药申请或NDA。

我们还在进行一项开放标签的第二阶段试验，以评估帕妥索汀在NETS合并类癌综合征患者中的安全性和药代动力学。我们预计这项研究的数据将在2023年下半年公布。

ACTH拮抗剂用于治疗库欣病、先天性、肾上腺增生症和其他ACTH过剩的疾病

我们正在开发CRN04894，这是一种研究中的口服非肽ACTH拮抗剂，旨在阻断促肾上腺皮质激素或ACTH的作用。CRN04894用于治疗ACTH过量引起的疾病。CRN04894目前正在开发治疗库欣病和CAH的药物。我们已经完成了CRN04894在健康志愿者中的第一阶段研究，启动了对库欣病患者的临床研究，并启动了针对CAH患者的第二阶段研究活动。

促肾上腺皮质激素过量疾病的背景

库欣综合征是一个多世纪前由哈维·库欣首次描述的，是由于长期接触高水平的糖皮质激素，特别是皮质醇造成的。常见的症状包括脂肪垫(锁骨以上和颈后)的生长，腹部肥胖，面部脂肪堆积，过度出汗，毛细血管扩张，皮肤变薄，肌肉无力，多毛，抑郁/焦虑，高血压，骨质疏松症，胰岛素抵抗和高血糖，心脏病和一系列其他导致高发病率的代谢紊乱。虽然过量使用合成类固醇或肾上腺肿瘤可导致ACTH非依赖性疾病，但ACTH依赖型库欣综合征(包括库欣病和异位ACTH综合征)是最常见的类型，占所有病例的60%-80%。库欣病是由分泌过量促肾上腺皮质激素的垂体促肾上腺皮质激素细胞瘤引起的。EAS是由脑下垂体外的肿瘤分泌过量的ACTH引起的。

库欣病是一种孤儿症状，在美国约有11,000名患者。它更常见于女性，通常在30岁到50岁之间。库欣病通常需要数年时间才能确诊，在普通人群中很可能被低估，因为它的许多症状，如嗜睡、抑郁、肥胖、高血压、多毛症和月经不规律可能被错误地归因于其他更常见的疾病。

CAH包括一系列疾病，这些疾病是由导致皮质醇合成受损的基因突变引起的。皮质醇的缺乏导致反馈机制的崩溃，导致ACTH水平持续高企，进而导致肾上腺皮质的过度刺激。由此导致的肾上腺增生和其他类固醇(特别是雄激素)和类固醇前体的过度分泌可导致从性腺发育不良到危及生命的矿质皮质激素调节失调的各种影响。CAH是一种孤立的适应症，在美国大约有27,000名患者。

EAS是一种罕见的疾病，由分泌过量ACTH的非脑垂体瘤引起。EAS患者ACTH分泌的超生理程度可能因库欣戈德和严重威胁生命的影响而不同。EAS的治疗选择有限，如果可能的话，第一个目标是手术切除肿瘤。如果手术不是一个选择，可以用药物治疗来阻止皮质醇的产生。在某些情况下，如果肿瘤无法定位，并且药物治疗不能完全阻止皮质醇的产生，则需要切除肾上腺。

当前的治疗方法和局限性

与肢端肥大症一样，库欣病的一线治疗方法是尽可能切除脑下垂体肿瘤。当手术延迟、禁忌症或不成功时，需要药物治疗。肾上腺酶抑制剂(如甲氧苯丙酮和酮康唑)可以阻止皮质醇的合成，可以改善症状，但由于前体类固醇的积累和由此导致的缺乏负面反馈，导致机械性副作用。例如，甲替拉奉与女性多毛症有关，必须对患者进行仔细监测，以避免肾上腺素减少症。酮康唑通常需要逐渐增加剂量以维持疾病控制，但这最终受到药物肝毒性的限制。此外，它是肝脏中最重要的药物代谢酶之一--CYP3A4的有效抑制剂，导致药物相互作用的副作用。米非司酮是一种有效的糖皮质激素受体拮抗剂，已被批准用于控制库欣综合征的高血糖，但由于其强大的抗孕酮活性而难以滴定，并具有重大的可靠性。生长抑素类似物Psirepay抑制ACTH的分泌，但在最近发表的一项研究中，在一项第三阶段试验中，只有15%-26%的患者实现了尿游离皮质醇的正常化，而73%的患者由于该化合物对胰岛素分泌的有效抑制而经历了与高血糖相关的不良事件。Osilodrostat是一种皮质醇合成抑制剂，于2020年在美国获得上市批准，用于治疗患有库欣病的成年患者，对这些患者来说，脑下垂体手术不是一个选择，或者还没有治愈。

目前CAH的治疗算法包括终生每日补充糖皮质激素，试图解决身体无法合成皮质醇以及由于调节不当而导致雄激素过度产生的问题

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类固醇合成。不能准确地给糖皮质激素剂量往往会导致持续的过度或不足治疗周期。治疗不足会导致肾上腺危象，急性疾病肌肉内应激剂量的糖皮质激素是很常见的。与普通人群相比，CAH患者发生骨折的风险是普通人群的两倍，并且通常患有高胆固醇血症、胰岛素抵抗和高血压。与普通人群相比，CAH患者的预期寿命缩短了7年，超过20%的CAH患者将死于并发肾上腺危象。因此，我们认为存在着对治疗库欣病和CAH的改良药物的重大未得到满足的医疗需求。

临床前发展

ACTH通过一种名为黑素皮质素2型受体或MC2R的多肽GPCR发挥作用，这种多肽在肾上腺中特异表达。ACTH激活MC2导致cAMP合成增加，皮质醇合成和分泌增加，肾上腺细胞肥大。CRN04894是一种有效的、选择性的MC2R非肽拮抗剂，旨在阻断ACTH的作用，并防止其对库欣病和CAH患者肾上腺的过度刺激。CRN04894在模拟库欣病的啮齿动物ACTH挑战模型中阻止皮质酮分泌的能力证明了体内概念的验证。

临床发展

我们在健康志愿者中进行了CRN04894的双盲、随机、安慰剂对照的1期研究，以评估单剂和多剂CRN04894的安全性和耐受性。此外，该研究旨在评估CRN04894对外源性ACTH刺激后皮质醇、皮质醇前体和肾上腺雄激素的抑制作用。我们宣布了来自第一阶段研究的阳性背线数据，CRN04894耐受性良好，并显示CRN04894血浆浓度随剂量增加而增加。我们认为CRN04894显示了药理学概念验证，因为第一阶段的结果显示在ACTH挑战后基础皮质醇和升高皮质醇都减少了。所有不良事件都被认为是轻微到中度的，没有严重的不良事件。

2022年第四季度，我们与NIH的NIDDK达成了一项临床试验协议，合作开展一项由公司赞助的CRN04894在ADCS中的多剂量递增剂量探索试验，包括库欣病或EAS患者。这项开放式研究旨在评估增加CRN04894剂量对ADCS患者的安全性和药代动力学，并测量24小时无尿皮质醇和血清皮质醇作为疗效指标。研究活动已经开始，预计2024年的研究将提供数据。

2023年1月，我们向FDA提交了一份IND，用于研究CRN04894在CAH中的作用。2023年2月，我们接到通知，IND被允许继续进行，我们已经启动了针对CAH患者的第二阶段研究活动。这项开放标签的第二阶段研究旨在评估增加剂量的CRN04894的安全性和药代动力学。此外，在我们寻求评估CRN04894的潜在疗效时，将测量包括血清雄烯二酮和17羟孕酮在内的生物标志物。这项第二阶段研究的数据预计将于2024年公布。

生长抑素受体5型激动剂治疗高胰岛素血症

我们正在开发CRN04777，这是一种研究、口服、选择性的非肽SST5受体激动剂，旨在抑制与先天性和获得性高胰岛素血症相关的过量胰岛素分泌，我们最初的重点是先天性HI。CRN04777旨在作用于SST5受体，该受体独立于许多导致先天性HI的突变，因此，应该允许CRN04777广泛适用于所有潜在突变的先天性HI患者。我们已经完成了CRN04777在健康志愿者中的第一阶段研究，以评估单剂和多剂CRN04777的安全性和耐受性。在德国完成了一项临床试验申请下的成人健康志愿者研究后，我们于2022年10月向FDA提交了一份IND，以启动CRN04777在美国的第一项临床研究，该研究旨在评估该化合物在儿科人群(3个月-12岁)中的应用。2022年11月，FDA通知我们，IND已被临床搁置，拟议的第二阶段临床研究可能尚未启动。我们正在收集更多的信息和数据提交给FDA，目标是允许对先天性HI患者进行第二阶段研究。

FDA已批准CRN04777用于治疗先天性HI的罕见儿科疾病。此外，EMA已授予CRN04777治疗先天性HI的孤儿药物称号，英国MHRA已授予CRN04777治疗先天性HI的创新护照。我们还预计CRN04777可以广泛开发用于治疗其他以胰岛素分泌过多为特征的疾病，包括各种形式的综合征高胰岛素血症。

高胰岛素血症背景

高胰岛素血症是一种异质性疾病，其危险的低血糖水平是由胰岛细胞分泌的胰岛素增加引起的。最严重的高胰岛素血症来自先天性HI，这是一种潜在的疾病，其潜在的病理机制是涉及调节？细胞胰岛素分泌的关键基因的基因突变。这个

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在美国，先天性HI的发病率约为每30,000至50,000名新生儿中就有1名，据估计，美国有2,200名患者，其中1,500人因手术不可能或无法治愈而有资格接受药物治疗。高胰岛素血症是新生儿和婴儿持续低血糖的最常见原因之一。早期诊断对于预防慢性低血糖引起的神经系统并发症至关重要，这种并发症可能导致神经发育和行为障碍、癫痫或癫痫发作，甚至死亡。还有其他以胰岛素分泌过多为特征的疾病，包括各种形式的综合征性高胰岛素血症。综合征性HI不是由局限于胰腺β细胞的单个基因突变引起的，而是可能作为一系列疾病临床发现的一部分发生，在这些疾病中，基因突变在β细胞之外具有多效性。Sotos综合征、Beckwith Wiedemann综合征、Kabuki综合征和Turner综合征都是许多患者患有HI的障碍的例子。据估计，在美国大约有1700名综合征性高胰岛素血症患者。高胰岛素血症也可能是胰岛素分泌肿瘤(胰岛素瘤)患者的严重并发症。胰岛素瘤是一种特殊类型的网状细胞，来源于分泌胰岛素并引起低血糖的胰岛细胞。胰岛素瘤的发病率为每100万人中有1至4例。一些接受胃旁路手术的患者还可能出现高胰岛素血症，原因是餐后胰岛素增加，导致减肥后低血糖(PBH)复发。

当前的治疗方法和局限性

通过喂养或输注葡萄糖来维持血糖水平是治疗先天性HI的第一步。二氮嗪是唯一被批准的治疗高胰岛素血症的方法。它作用于参与胰岛素分泌的ATP敏感钾通道或KATP，并抑制胰岛素分泌。然而，大约55%到60%的先天性HI患者存在这些通道的突变，这限制了该药物在这一人群中的疗效。二氮嗪也有严重的副作用，包括多毛症(身体大部分部位毛发异常和过度生长)和肺动脉高压，FDA就其在婴儿和儿童中的使用发出了警告。生长抑素受体2(Sst2)激动剂奥曲肽和兰瑞肽也在标签外用于未充分使用二氮卓治疗的患者。奥曲肽作为皮下注射，每天最多注射六次，可以抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌。由于胰高血糖素是抵抗低血糖的主要生理防御机制，靶向Sst2对先天性HI患者并不是最理想的，奥曲肽治疗仅在5%至10%的患者群体中有效，经常需要联合使用肠内葡萄糖。在一些患者中，每月长效Sst2激动剂，兰瑞肽仓库和奥曲肽长效释放(LAR)已经取代了短效奥曲肽。接受长效Sst2激动剂治疗的患者在整个月内的血糖水平各不相同，高血糖有时会在服药后持续数天，低血糖通常发生在下一次预定注射之前。药物治疗失败的患者通常进展为部分或几乎完全的胰腺切除术，即手术切除全部或部分胰腺。, 这可能导致I型糖尿病，必须在患者的余生中进行管理。我们相信，口服SST5激动剂将提供一种重要的新治疗选择，在抑制胰岛素分泌的同时避免胰升糖素抑制，使这些患者保持正常血糖水平，并可能避免胰腺切除。

临床前发展

在发现Paltusotine的过程中，我们合成了许多其他类药物非肽，其中一些也对其他生长抑素受体亚型具有活性，包括SST5。由于已知SST5的激活会强烈抑制胰岛素的分泌，我们专注于优化选择性SST5激动剂以确定潜在的候选产品。

CRN04777在一种先天性缺氧缺血大鼠模型上进行了检测。在这个模型中，大鼠接受磺脲格列本脲治疗，它通过作用于KATP通道促进胰岛素释放。这个活动模仿了KATP在大约一半的先天性HI患者中发现了通道突变。这种高水平的胰岛素导致大鼠血糖下降。当这些大鼠随后接受我们的发育候选药物治疗时，血糖水平恢复到正常水平，在更高的剂量下，甚至达到高血糖状态。重复给药实验表明，胰岛素在七天后继续受到抑制。此外，在这些实验中，胰高血糖素的分泌没有受到抑制。

CRN04777符合我们严格的内部标准，我们用这些标准来确定候选产品是否应该进入临床前开发。这包括广泛的药理学、选择性、药物相互作用潜力、口服生物利用度和PK、合成可及性和初步的非GLP安全性评估，包括多个物种的毒理学和心血管安全性研究。此外，CRN04777的临床前安全性已经在大鼠和狗的体内和体外GLP研究中进行了评估，包括安全药理学、一般毒性、遗传毒性和光毒性研究.

临床发展

我们在健康志愿者中进行了CRN04777的双盲、随机、安慰剂对照的1期研究，以评估单剂和多剂CRN04777的安全性和耐受性。此外，这项研究旨在通过测量健康志愿者在葡萄糖或磺脲刺激下对胰岛素分泌的抑制来评估CRN04777的潜在作用机制。葡萄糖或磺脲类药物可以增加胰岛素的分泌。我们在2021年9月公布了来自单一递增剂量队列的阳性背线数据和来自多个剂量队列的阳性背线数据

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2022年3月的上升剂量队列。我们认为CRN04777在这项研究中证明了药理学的概念，这是基于在这些受试者中观察到的对刺激胰岛素的有效抑制。CRN04777的血浆暴露表明该药物吸收良好，半衰期约为40小时，我们认为这支持患者每天给药一次的可能性。所有不良事件均被认为是轻度或中度的，没有严重的不良事件。CRN04777在0.5~120 mg的单次和多次给药中耐受性良好，在相同的剂量范围内呈剂量比例药动学关系。在SAD队列中，静脉葡萄糖耐量试验显示葡萄糖诱导的胰岛素分泌呈剂量依赖性减少，在SAD和MAD队列中均可看到磺脲类药物诱导的胰岛素分泌的剂量依赖性逆转。磺脲诱导的胰岛素分泌模型代表了患者经历的高胰岛素血症的药理学类似物。

这些来自MAD队列的数据来自27名健康志愿者，他们每天服用CRN04777(30毫克、60毫克或120毫克)或安慰剂10天，每天取样测量空腹血糖和胰岛素水平。结果显示，CRN04777治疗导致空腹胰岛素迅速、持续且呈剂量依赖性下降，进而导致空腹血糖呈剂量依赖性上升。药代动力学和暴露情况与SAD队列的预期一致。随着剂量的增加，CRN04777的暴露增加，研究药物的耐受性良好。

在每个MAD队列的第10天，参与者接受磺脲类药物的挑战，这种药物诱导HI，从药理上模仿先天性HI中最常见的基因突变的影响。为了避免因胰岛素分泌增加而导致低血糖的发生，接受磺脲类药物激发的患者接受了正常血糖钳夹程序的评估，这意味着他们接受了静脉(IV)葡萄糖支持，葡萄糖输注率以自动方式增加，以维持安全的血糖水平。磺脲类药物激发一小时后，给予最后一剂CRN04777，与安慰剂相比，CRN04777导致胰岛素分泌和葡萄糖输注速率需求迅速减少，呈剂量比例关系。在接受120毫克CRN04777的参与者中，大多数患者不需要静脉葡萄糖支持。

甲状旁腺激素拮抗剂

我们正在开发甲状旁腺激素(PTH)受体的拮抗剂，用于治疗原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)和恶性体液高钙血症(HHM)，以及其他甲状旁腺激素过剩的疾病。甲状旁腺素通过激活其受体PTHR1来调节骨和肾脏的钙磷稳态。PTHR1通过甲状旁腺激素或甲状旁腺激素相关肽(PTHrP，PTHLH)激活增加，可导致骨骼、肾脏、胃肠和神经问题。原发性甲状旁腺功能亢进症源于一个或多个甲状旁腺上的一个小的良性肿瘤，导致甲状旁腺激素的过度分泌，导致血钙水平升高或高钙血症。一些患者没有任何症状，许多患者可以通过手术切除肿瘤和/或过度活跃的腺体，而一些患者需要通过药物治疗进行治疗。症状性PHPT以骨骼、肾脏、胃肠道和神经系统表现为特征，死亡率增加。HHM通常发生在晚期癌症患者中。在HHM病例中，恶性肿瘤引起的PTHrP过度分泌导致肾脏骨吸收和钙重新吸收，导致高钙血症。我们已经确定了研究中的、口服可用的非肽PTH拮抗剂，它们在临床前模型中显示出活性和药物样特性。我们正在评估分子的一个子集，以确定我们认为适合在人体临床试验中进行评估的潜在开发候选，我们预计将在2023年选择开发候选。

研究发现

患有其他许多令人衰弱的内分泌疾病的患者正在等待新的治疗选择，我们正在不断评估下一步在哪里部署我们的药物发现努力。我们计划继续扩大我们的药物发现工作，并利用我们的专业知识来评估其他疾病，包括多囊肾病、代谢性疾病(包括糖尿病和肥胖症)和格雷夫斯病(包括甲状腺眼病)等适应症。我们所有的候选产品都是在内部发现、表征和开发的，是物质专利申请的组合主题。我们保留在全球范围内将我们的候选产品商业化的权利，除了根据三和许可证在日本开发和商业化Paltusotine的独家权利以及根据Radionetics许可证对我们的放射治疗技术的独家权利外，我们没有任何特许权义务。

竞争

新药的商业化竞争激烈，我们可能会面临来自世界各地一些制药或生物技术公司的竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少或更方便的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准。影响我们所有项目成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性和便利性。

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对于肢端肥大症手术失败的患者，注射多肽生长抑素激动剂和生长激素受体拮抗剂是主要的药物治疗方法。有三种注射用生长抑素类似物被批准用于治疗肢端肥大症：奥曲肽(诺华制药销售)、兰瑞肽(IPSEN生物制药公司销售)。和帕西诺酮(由Recordati罕见疾病公司销售)。聚乙二醇胺(辉瑞销售)是一种每日注射的生长激素受体拮抗剂，通常用于未完全控制生长抑素类似物的患者。也可以使用口服多巴胺激动剂，如溴隐亭和卡麦角林。2020年，Chiasma公司(Chiasma于2021年8月被Amryt Pharma收购)在美国获得了口服奥曲肽产品MYCAPSSA的上市批准，该产品用于对奥曲肽或兰瑞肽有反应并耐受治疗的肢端肥大症患者进行长期维持治疗。2021年12月，FDA批准了Cipla有限公司生产的一种兰瑞肽生物相似注射剂，用于治疗肢端肥大症和GEP-Net。临床开发中的其他产品包括多肽生长抑素激动剂或生长激素受体拮抗剂的新配方。其他为肢端肥大症开发新的药物疗法的公司包括Camurus AB、Ionis制药公司/反义治疗有限公司、Aqutive治疗公司、Xeris制药公司、Amolyt制药公司和Rani治疗公司。

注射的多肽生长抑素类似物被用于治疗NETS。在生长抑素治疗不能完全控制类癌综合征症状的成年人中，替替曲坦乙基(由Tersera治疗公司销售)是一种口服的附加疗法。2018年，FDA批准诺华公司的Lutathera用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。Camurus、Amryt、Point Biophma Global Inc.和ITM IsotOpen Technologien Munchen目前正在进行用于治疗蚊帐和/或类癌综合征症状的新化合物的第三阶段试验。其他开发针对生长抑素受体的Nets疗法的公司包括，Ipsen、Oronomed/RadioMedex、Xencor、Tarveda Treeutics、Advanced Accelerator Applications SA、ASCIL Biopharm、DexTech Medical、Aqutive Treateutics Inc.、分子靶向技术公司、观点分子靶向有限责任公司、Xeris制药公司和免疫工作公司。

对于先天性HI，通过喂养或输注葡萄糖来维持血糖水平是控制疾病的第一步。二氮嗪(由Teva制药公司销售)是唯一被批准的治疗高胰岛素血症的方法。奥曲肽(标签外使用)作为皮下注射用于对二氮卓疗效不佳的患者。药物治疗失败的患者通常会进展到部分或几乎完全切除胰腺，这可能会导致I型糖尿病，患者的余生必须进行治疗。现成的胰升糖素类似产品也已获得批准，如果患者经历严重低血糖，这些产品可用于治疗先天性HI，其中包括Zegalogue和Gvoke HypoPen，Zegalogue于2021年获得批准，由新西兰制药公司销售，Gvoke HypoPen于2019年获得批准，由Xeris PharmPharmticals，Inc.销售。开发潜在用于先天性HI的产品的公司包括Rezolute，Inc.、Hanmi PharmPharmticals、Eiger BiopPharmticals，Inc.、Sosei Heptares和AmideBio。

与肢端肥大症一样，库欣病的一线治疗方法是尽可能切除脑下垂体肿瘤。使用肾上腺酶抑制剂(美拉酮、酮康唑和最近的左旋酮康唑，它于2021年12月获得FDA批准，由Xeris制药公司销售)可以阻止皮质醇的合成，并可以改善症状。米非司酮(由Corcept治疗公司销售)是一种糖皮质激素受体拮抗剂，已被批准用于控制库欣综合征的高血糖。Osilodrostat(由Recordati销售)是一种皮质醇合成抑制剂，已被批准用于治疗内源性库欣综合征。生长抑素激动剂帕西雷肽也被批准用于库欣病。其他开发可能用于库欣病的产品的公司包括Corcept Treateutics，Inc.和Cyclacel PharmPharmticals，Inc.。Neurocrine Biosciences和Spruce Biosciences正在开发用于治疗CAH的CRF受体拮抗剂。BridgeBio Pharma还在开发一种针对21-羟基酶的CAH潜在治愈基因治疗方法。
 

可能还有其他早期临床项目，如果获得批准，将与我们的产品竞争。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于在技术的商业适用性方面取得进展，以及在这些领域有更多可供投资的资本，竞争可能会进一步加剧。我们的成功将在一定程度上基于我们建立和积极管理药物组合的能力，这些药物组合可以满足未得到满足的医疗需求，并在患者治疗中创造价值。
 

知识产权

我们通过获取、维护和捍卫我们的专利权等方法，积极保护我们具有重要商业价值的专有技术。已颁发的专利可以提供不同时期的保护，这取决于专利申请的提交日期、专利颁发日期和获得专利的国家的专利的法律期限。一般来说，为在美国提交的申请颁发的专利可以提供20年的排他性权利

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从最早生效的非临时申请日期开始。此外，在某些情况下，涵盖或声称FDA批准的产品的已发布美国专利的期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期间而实际上丢失的部分期限，这称为专利期限延长。在美国，专利期延长不得超过五年，包括延长期在内的总专利期限不得超过FDA批准后的14年。美国以外的专利的期限根据外国司法管辖区的法律而有所不同，但通常也是自最早生效的非临时申请日期起20年。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、在特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。一些国家还提供机制，恢复在监管审查期间失去的部分专利期，类似于美国的专利期延长。可以重新获得的专利期的数量取决于相关司法管辖区的法律。不能保证适用当局，包括美国的USPTO，会同意我们对是否应批准此类延期的评估，以及如果批准，此类延期的期限。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

我们已经在美国和美国以外的司法管辖区提交了大量专利申请，涵盖我们内部开发的候选产品，从而获得了多项专利。我们目前在美国、欧洲、日本、中国、韩国、澳大利亚、加拿大、以色列、墨西哥、台湾、巴西、印度、欧亚大陆、新西兰、乌克兰、印度尼西亚、新加坡和南非以及香港、马来西亚、菲律宾、泰国、越南、智利、哥伦比亚、阿根廷、秘鲁、委内瑞拉和埃及提交了专利申请，涵盖我们主要候选产品中的化合物。我们在整个开发过程中为所有发明和改进寻求专利保护，如有可能，包括物质的组成、使用方法、给药方案、配方、晶型(晶型)和制造工艺。

我们拥有与我们的主要候选产品Paltusotine相关的多项已发布专利和未决专利申请。美国、欧洲、中国和日本等司法管辖区已经获得了声称该化合物Paltusotine为物质成分的已颁发专利，预计将于2037年到期，这还不包括任何可用的专利期调整或延长。我们拥有与我们的主要产品候选Paltusotine、其使用方法、给药方案、配方和晶型(晶型)相关的其他已发布专利和未决专利申请，这些专利一旦发布，预计将在2039年至2043年之间到期，不包括任何可用的专利期限调整或延长。

我们拥有与我们的ACTH拮抗剂候选产品CRN04894相关的多项已发布专利和未决专利申请。声称化合物CRN04894为物质组成的已颁发专利已在美国获得，预计将于2039年到期，不包括任何可用的专利期调整或延长。我们还拥有与我们的主要候选产品CRN04894、其使用方法和晶型(晶型)相关的其他未决专利申请，这些申请一旦发布，预计将在2042年至2043年之间到期，不包括任何可用的专利期限调整或延长。

我们拥有一项已发布的专利和多项与我们的SST5候选产品CRN04777相关的未决专利申请。一项声称化合物CRN04777为物质组成的专利已在美国获得，预计将于2040年到期，不包括任何可用的专利期限调整或延长。我们拥有与我们的主要候选产品CRN04777、其使用方法和晶型(晶型)相关的其他专利申请，这些申请一旦发布，预计将于2042年到期，不包括任何可用的专利期限调整或延长。

我们拥有与各种化合物、药物组合物和使用方法相关的各种其他已发布专利和未决专利申请。已颁发的专利以及任何可能从未决专利申请中颁发的专利预计将在2036年至2043年之间到期，这还不包括任何可用的专利期限调整或延长。

我们还拥有与我们候选产品的开发和商业化相关的大量技术诀窍和商业秘密，包括相关的制造工艺和技术，这加强和保持了我们在内分泌学领域的专有地位。我们在美国拥有一个注册商标，在英国拥有三个注册商标，在欧盟拥有三个注册商标。我们还计划依靠数据独占性和市场独占性(如果可用)为我们的产品提供额外的保护。

某些知识产权，包括我们领先项目的知识产权，是通过使用我们的小企业创新研究补助金(SBIR Grants)提供的美国政府资金产生的，该补助金由美国国立卫生研究院的国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所授予我们，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。

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制造业

我们的非临床和临床研究候选产品的制造、测试和存储由第三方合同制造商和分销商进行。我们不打算建造工厂或设施来开发或商业规模制造或储存我们的候选产品。到目前为止，合同制造商已经满足了我们的制造要求，我们希望他们能够提供足够数量的我们的候选产品，以满足估计的全面商业需求。然而，合同制造商可能被要求增加生产规模，或者我们可能需要寻找替代供应商。

商业化

我们打算建立基础设施，以有效地支持我们的候选产品的商业化，如果我们认为监管机构即将批准特定地理市场的第一个此类候选产品。孤儿产品的基础设施通常包括医疗联络员和一支有针对性的专业销售队伍，该队伍呼吁有重点的医生小组，由销售管理、内部销售支持、内部营销小组和分销支持支持。将罕见疾病的治疗方法商业化所面临的一个独特挑战是，由于疾病人群非常少，有时甚至是不同的，很难确定符合条件的患者。

对孤儿市场很重要的其他功能包括管理关键客户，如管理型护理组织、团购组织、专业药店和政府帐户。为了开发适当的商业基础设施，我们将不得不投入大量的财务和管理资源，其中一些资源将在确认我们的任何候选产品将获得批准之前投入。

在适当的情况下，我们未来可以选择利用战略合作伙伴、分销商或合同销售队伍来帮助我们的候选产品商业化。在某些情况下，我们可以考虑建设我们自己的商业基础设施。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局，除其他外，对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销和进出口等方面进行广泛的监管。新药在美国合法上市之前，必须通过新药申请或NDA程序获得FDA的批准。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床暂停、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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一旦确定了要开发的候选产品，它就进入了临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及动物研究。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息和分析数据一起作为IND的一部分提交给FDA。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND还将包括一项协议，其中详细说明了临床试验的目标、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准(如果试验包括疗效评估)。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA也可以在临床试验之前或期间的任何时候实施临床暂停，原因是对正在进行的或拟议的临床试验或不符合FDA特定要求的安全担忧，在FDA通知赞助商暂停之前，试验可能不会开始或继续进行。

根据GCP规定，所有临床试验必须在一名或多名合格研究人员的监督下进行，其中包括要求所有研究对象以书面形式提供他们参与任何临床试验的知情同意。临床试验必须在详细说明试验目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及要评估的安全性和有效性标准的方案下进行。每个方案必须作为IND的一部分提交给FDA，在产品开发期间进行的每个后续临床试验和任何后续的方案修改都必须单独提交给现有的IND。虽然IND是活跃的，但总结自上次进展报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进展报告，除其他信息外，必须至少每年向FDA提交一次书面IND安全报告，其中必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，以了解严重和意外的可疑不良事件、其他研究结果表明暴露于相同或类似药物对人类有重大风险、动物或体外试验结果表明对人类有重大风险、以及与方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应发生率相比，任何临床重要的可疑不良反应发生率增加。

此外，参与临床试验的每个机构的独立IRB必须在该机构临床试验开始之前审查和批准每个方案，还必须批准有关试验的信息和必须提供给每个试验受试者或其法律代表的同意书，监督研究直到完成，否则必须遵守IRB的规定。FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。根据其章程，该小组可以根据对试验的某些数据的访问，确定试验是否可以在指定的检查点进行。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求，包括临床试验和临床研究结果。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

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批准后试验，有时被称为第4阶段研究，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交保密协议之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段试验结束时的会议讨论第二阶段临床结果，并提交他们认为将支持新药批准的关键第三阶段临床试验计划。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国审查和批准流程

产品开发、临床前和其他非临床研究和临床试验的结果，以及对制造工艺、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息的描述，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品上市。提交保密协议须支付可观的使用费；在某些有限的情况下，可获豁免此类费用。

FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交，FDA将审查NDA，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。根据目前生效的处方药使用费法案(PDUFA)指南，FDA的目标是自标准NDA提交之日起10个月内让新的分子实体审查并对提交的NDA采取行动。这一审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA在提交申请后有大约两个月的时间做出“备案”决定。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。

在FDA评估NDA之后 并对将生产研究产品和/或其药物物质的制造设施进行检查时，FDA可以出具批准信或完整的回复信，或CRL。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的处方信息。CRL表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。CRL通常描述FDA确定的NDA中的具体缺陷，可能需要额外的临床数据，例如额外的临床试验或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，赞助商必须重新提交保密协议，或解决信件中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能认定NDA不符合批准标准。

如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求赞助商进行第四阶段测试，其中包括临床试验，旨在在NDA批准后进一步评估药物的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划，以监督已商业化的批准产品的安全性。FDA还可能在批准时设置其他条件，包括要求风险评估和缓解战略，或REMS，以确保药物的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。FDA不会在没有批准的情况下批准NDA

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如果需要，请使用REMS。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。

此外，《儿科研究公平法》(简称PREA)要求赞助商对大多数药物、新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径进行儿科临床试验。根据PREA，原始的NDA和补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现在儿科临床试验完成之前，该药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回。在提交保密协议之前，必须请求指定为孤儿。在FDA授予孤儿称号后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他针对相同疾病或条件的药物上市的申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势或无法生产足够数量的产品。这种药物的指定还使缔约方有权获得财政奖励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的适应症而获得不同产品的批准，或者对于同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同适应症获得批准。如果竞争对手获得了FDA定义的相同药物的批准，或者如果确定候选产品包含在竞争对手的产品中，用于相同的疾病或疾病，则孤儿排他性也可能在七年内阻止竞争对手的产品获得批准。此外，如果指定的孤儿产品获得了营销批准，其适应症范围比指定的范围更广，则它可能没有资格获得孤儿排他性。

加快开发和审查计划

FDA有一个快速通道指定计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药产品的过程。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道候选产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了保密协议，候选产品可能有资格接受优先审查。关于快速通道候选产品，FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑审查NDA的部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。

打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出对现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交FDA审批的候选产品，包括具有快速通道指定或突破性指定的候选产品，也可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。如果候选产品符合以下条件，则NDA有资格优先审查

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设计用于治疗严重疾病，如果获得批准，与市场上的产品相比，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药申请，以努力促进审查。FDA努力在提交日期后6个月内审查具有优先审查指定的申请，而根据其当前的PDUFA审查目标，审查新分子实体NDA的时间为10个月。

此外，候选产品可能有资格获得加速审批。用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物产品，在确定候选产品对合理地可能预测临床益处的替代终点，或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响时，有资格获得加速批准，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA通常要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和良好控制的验证性临床试验。如果赞助商未能及时进行所需的验证性试验，或者此类试验未能验证预期的临床益处，则获得加速批准的药物可能会受到快速退出程序的约束。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

快速通道指定、优先审查和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使产品候选符合其中一个或多个计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

审批后要求

根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症、某些制造更改和额外的标签声明，都需要接受FDA的进一步审查和批准。药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP条例和其他法律法规。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

此外，FDA还密切监管药品的营销、标签、广告和促销活动。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致不利的后果

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宣传、警告信、改正广告以及可能的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

营销排他性

FDCA中的市场排他性条款可能会推迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利数据排他期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不会批准或甚至接受另一家公司根据第505(B)(2)条或505(B)(2)条提交的另一种药物基于相同活性部分提交的简化新药申请或ANDA或NDA供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或没有合法权利参考批准所需的所有数据。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。

如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA也可以为NDA提供三年的市场排他性，或现有NDA的补充。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用于含有原适应症或使用条件的活性成分的药物。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。

儿科专营权是在美国可用的另一种类型的营销专营权。如果赞助商应FDA的书面要求在儿童身上进行临床试验，儿科排他性规定在另一段排他期的基础上再增加六个月的营销排他性。书面申请的发布不要求赞助商进行所述的临床试验。

美国保险和报销

对于我们可能寻求监管批准的任何候选治疗产品的覆盖范围和报销状态，存在很大的不确定性。在美国的销售将在一定程度上取决于第三方付款人是否提供足够的保险和足够的补偿，其中包括联邦医疗保险、医疗补助、TRICARE和退伍军人管理局等政府医疗计划，以及管理型医疗组织和私人医疗保险公司。我们或我们的客户为我们的候选治疗产品寻求报销的价格可能会受到付款人的质疑、降价或拒绝。

确定付款人是否将为产品提供保险的过程通常与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程是分开的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将有足够的偿还率可用。此外，在美国，对于保险或报销，付款人之间没有统一的政策。第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制，但也有自己的方法和审批流程。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者只有有限的水平，我们开发的任何产品都可能无法成功商业化，并获得令人满意的财务回报。

第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得任何可能被批准上市的产品的保险和补偿，我们可能需要进行昂贵的研究，以证明任何产品的医疗必要性和成本效益，这将是获得监管批准所花费的费用之外的额外费用。第三方付款人可能不认为我们的候选产品与其他可用的疗法相比在医疗上是必要的或具有成本效益，或者确保有利承保所需的返点百分比可能无法产生足够的成本利润率，或者可能无法使我们保持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。

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医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有关于医疗保健系统的几项立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟候选药品的上市审批，限制或规范审批后活动，并影响候选药品的有利可图的销售。

在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。

在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。2010年3月，《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)获得通过，该法案随后经《医疗保健和教育协调法案》(Healthcare And Education Conciliation Act)修订，统称为ACA，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。修订后的ACA除其他事项外：(1)增加了制造商在医疗补助药品回扣计划下所欠的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到登记在医疗补助管理保健组织中的个人；(2)对制造或进口某些特定品牌处方药和生物制剂的任何实体设立了不可抵扣的年费，根据其在一些政府医疗计划中的市场份额在这些实体之间进行分配；(3)通过在计划中增加新的实体，扩大了340B药品定价计划下较低定价的可获得性；(4)提高了制造商根据医疗补助药物回扣计划必须支付的最低法定回扣；(5)扩大了医疗补助计划的资格标准；(6)创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床疗效比较研究，并为此类研究提供资金；(7)创建了一个新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，在该计划中，制造商必须同意在适用品牌药物的协议价格基础上，向符合条件的受益人提供70%的销售点折扣, 作为制造商的门诊药物受联邦医疗保险D部分覆盖的条件；(8)建立了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床疗效比较研究，以及为此类研究提供资金；以及(9)在联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立了联邦医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、国会和行政方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了对ACA的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法变化，包括从2020年5月1日至2022年3月31日暂停向提供者支付医疗保险的总额。此外，2021年3月11日，《2021年美国救援计划法案》签署成为法律，该法案从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品退税上限，目前的上限为药品制造商平均价格的100%。此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。2022年8月16日，2022年通胀削减法案(IRA)签署成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部(HHS)秘书在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规, 包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

美国医疗欺诈和滥用法律和合规要求

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联邦和州医疗法律法规限制了生物制药行业的商业行为。这些法律包括反回扣和虚假索赔法律和法规，以及与药品定价和向医生和其他有执照的医疗保健专业人员支付或其他价值转移有关的透明度法律和法规。

联邦反回扣法规禁止个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购或安排或推荐购买、租赁或安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务。个人或实体不需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。

联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括《民事虚假索赔法案》，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用对虚假或欺诈性索赔具有重要意义的虚假记录或陈述。此外，政府可以主张，根据民事虚假索赔法的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

1996年的联邦健康保险可携带性和责任法，或HIPAA，制定了额外的联邦民事和刑事法规，其中禁止故意和故意执行骗取任何医疗福利计划的计划。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。

联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些非医生从业者(包括医生助理和护士从业人员)、教学医院以及适用的制造商和适用的团购组织每年向CMS报告医生及其直系亲属持有的所有权和投资利益有关的信息。

类似的州和外国法律和法规也可能限制生物制药行业的商业做法，例如州反回扣和虚假索赔法，这些法律可能适用于商业做法，包括但不限于，研究、分销、销售和营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)或由患者自己报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源付款；要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告的州法律法规，其中要求跟踪提供给医生、其他医疗保健提供者和实体的礼物和其他薪酬以及价值项目；要求药品销售代表注册的州和地方法律。

确保遵守适用的医疗法律和法规的努力可能涉及巨额成本。违反医保法可能会导致重大处罚，包括施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在参与Medicare、Medicaid和其他美国医疗保健计划之外、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少，以及削减或重组业务。

数据隐私和安全

许多州、联邦和外国法律，包括消费者保护法律和条例，管理个人信息的收集、传播、使用、获取、保密和安全，包括与健康有关的信息。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私法和消费者保护法律法规(例如，FTC法案第5条)可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。此外，某些外国法律管理个人数据的隐私和安全，包括与健康相关的数据。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。

网络安全

在正常的业务过程中，我们可能会收集和存储个人信息和某些敏感的公司信息，包括专有和机密的商业信息、商业秘密、知识产权、有关审判的信息。

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与临床试验、敏感的第三方信息和员工信息相关的参与者。为了保护这些信息，我们现有的网络安全政策需要监控和检测程序、网络安全措施、关键数据加密以及对供应商的安全评估。我们维护各种旨在防范网络攻击的保护措施，包括防火墙和病毒检测软件。我们已经建立并测试了我们的灾难恢复计划，我们通过备份我们的主要系统来防止业务中断。此外，我们定期扫描我们的环境中的任何漏洞，执行渗透测试，并聘请第三方来评估我们数据安全实践的有效性。第三方安全顾问定期进行网络安全审查、扫描和审计。此外，我们还维护包括网络安全保险在内的保险。

尽管我们实施了网络安全计划，但我们的安全措施不能保证不会发生重大网络攻击。对我们的信息技术系统的成功攻击可能会对业务产生重大影响。虽然我们将资源投入到我们的安全措施上，以保护我们的系统和信息，但这些措施不能提供绝对的安全。请参阅“风险因素--一般风险因素”，了解与我们的信息技术系统遭到破坏或危害相关的业务风险的其他信息。

员工与人力资本资源

截至2023年2月24日，我们有210名全职员工，其中55人拥有博士或医学博士学位。我们的员工中没有工会代表，也没有集体谈判协议涵盖的员工。我们认为我们与员工的关系很好。此外，我们还依赖一些顾问来协助我们。

我们的人力资本目标包括，如适用，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有和更多的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事，以通过激励这些个人尽其所能实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。

保险

我们为我们的临床试验维持有限的产品责任保险，每次发生的保险金额为1,000万美元，总计为1,000万美元。然而，保险范围正变得越来越昂贵，我们可能无法以合理的成本或足够的金额获得或维持保险范围，以保护我们免受因责任而造成的损失。

关于Crinetics

我们于2008年11月18日成立为特拉华州的一家公司。我们的主要执行办事处位于加州圣地亚哥2号大厦巴恩斯峡谷路10222号，邮编：92121。2017年1月，我们成立了澳大利亚全资子公司Crinetics Australia Pty Ltd，简称CAPL，为我们在澳大利亚的产品和开发候选人开展各种临床前和临床活动。

可用信息

我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及根据交易法第13(A)和15(D)条提交的报告修正案可在我们的网站www.crinetics.com上免费查阅，在我们以电子方式将这些材料存档或提供给美国证券交易委员会后，请尽快在我们的网站上免费获取这些材料。美国证券交易委员会建立了一个网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。该网站网址为www.sec.gov。我们使用我们的投资者关系网站作为披露重要的非公开信息的手段，并遵守我们在FD法规下的披露义务。投资者除了关注我们的新闻稿、美国证券交易委员会备案文件以及公开电话会议和网络广播外，还应该关注这样的网站。与公司治理相关的信息也包括在我们的投资者关系网站上。美国证券交易委员会和我们网站中的信息或通过我们网站获取的信息不会纳入本申请，也不被视为本申请的一部分。此外，我们对这些网站的URL的引用仅用于非活动文本引用。

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第1A项。 RISK因子

投资我们的普通股涉及很高的风险。在作出购买或出售普通股的投资决定之前，您应仔细考虑以下所述的风险和不确定性，以及本10-K表格年度报告中包含的所有其他信息，包括我们的合并财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景都可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下降，你可能会损失部分或全部投资。下面描述的风险并不是我们可能面临的唯一风险，其他我们不知道或我们目前认为无关紧要的风险或不确定性也可能损害我们的业务和未来前景。

与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险

我们的经营历史有限，自成立以来一直遭受重大运营亏损，并预计在可预见的未来将出现重大亏损。我们可能永远不会产生任何收入或实现盈利，或者，如果我们实现盈利，我们可能无法持续下去。

药品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们是一家临床阶段的制药公司，运营历史有限，您可以根据它来评估我们的业务和前景。我们从2010年开始运营，到目前为止，我们主要专注于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、发现潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验。我们发现和开发候选产品的方法未经证实，我们也不知道我们是否能够开发出任何具有商业价值的产品。此外，我们的候选产品Paltusotine、CRN04777和CRN04894中只有三个处于临床开发阶段，而我们的其他开发计划仍处于临床前或发现阶段。我们还没有证明有能力成功完成第二阶段以外的任何关键临床试验，获得监管部门的批准，生产商业规模的产品，或安排 第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所必需的销售和营销活动。因此，如果我们有成功开发和商业化药品的历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会像它们所能做到的那样准确。

自成立以来，我们发生了严重的运营亏损。如果我们的候选产品没有得到成功的开发和批准，我们可能永远不会产生任何收入。自成立以来，我们已累计出现净亏损，截至2022年12月31日，我们累计赤字为4.392亿美元。我们的亏损主要是由于与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们所有的候选产品都需要大量额外的开发时间和资源，然后我们才能申请或获得监管部门的批准，并开始从产品销售中获得收入。我们预计在可预见的未来将继续蒙受亏损，随着我们继续开发、寻求监管部门对任何批准的产品的批准并可能将其商业化，这些亏损将大幅增加。

为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生大量收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床前研究和临床试验，发现更多的候选产品，获得这些候选产品的监管批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品。我们只是处于这些活动中的大多数的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。此外，我们还没有表现出成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定因素的能力，特别是在生物制药行业。由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使候选产品多样化，甚至继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果不能在需要时以可接受的条件获得必要的资金，或者根本不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划、商业化努力或其他运营。

生物制药候选产品的开发是资本密集型的。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是我们正在进行和计划中的Paltusotine、CRN04777和CRN04894的临床试验，继续我们的研究和开发活动，并为我们的其他开发计划进行临床前研究，并寻求监管部门批准我们当前的候选产品和任何未来的候选产品，包括我们可能开发的多囊肾病、代谢性疾病(包括

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糖尿病和肥胖症)和Graves病(包括甲状腺眼病)，以及其他适应症。此外，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。由于任何临床前研究或临床试验的结果都高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们候选产品的开发和商业化所需的实际数量。此外，作为一家上市公司，我们会招致并预计将继续招致与运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和投资证券将使我们能够为至少未来12个月的运营提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划和对我们现金资源的其他需求可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过公共或私募股权或债务融资，如我们在2021年和2022年完成的后续公开发行和私募，或其他来源，包括战略合作。我们目前没有任何正在进行的赠款，我们也不希望赠款收入成为未来收入的主要来源。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。例如，在2019年8月，我们与SVB Leerink LLC和Cantor Fitzgerald&Co.或销售代理签订了一项销售协议，根据该协议，我们可以不时通过销售代理出售高达1.5亿美元的普通股。然而，不能保证销售代理将根据当时的市场条件或我们认为合适的数量或价格成功完成未来的销售。此外，在某些情况下(包括发生重大不利变化)，吾等或销售代理可在向其他各方发出十天通知后随时终止销售协议，或由任何一家销售代理就其本身终止销售协议。试图获得额外的资金可能会转移我们的管理层对日常活动的注意力, 这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

确定潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管部门批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售我们预计在许多年内不会有商业用途的产品，如果根本没有的话。

因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行来满足我们的现金需求，例如我们在2021年和2022年完成的后续公开发行和私募，以及通过出售

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协议、债务融资或其他资本来源，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过未来的合作、许可和其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可。

与我们的候选产品的发现和开发以及监管审批相关的风险

我们的开发工作还处于早期阶段，临床开发中只有三种候选产品。我们所有的其他研究项目仍处于临床前或发现阶段。如果我们不能成功开发候选产品或在开发过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们正处于开发工作的早期阶段，临床开发中只有三种候选产品：Paltusotine、CRN04777和CRN04894。我们所有的其他开发项目仍处于临床前或药物发现阶段。我们投入了几乎所有的努力和财政资源来开发我们当前的候选产品、潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计产品收入在很多年内都不会出现。我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：

我们业务的成功，包括我们为公司融资并在未来创造任何收入的能力，将主要取决于Paltusotine以及我们的其他候选产品的成功开发、监管批准和商业化，而这可能永远不会发生。未来，我们可能还会依赖于我们可能开发或获得的其他候选产品；然而，考虑到我们目前的开发阶段，可能需要几年时间才能证明一种治疗的安全性和有效性足以保证其商业化。如果我们无法开发我们的候选产品，或无法获得监管部门的批准，或者如果获得批准，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

我们不能向您保证，我们将能够成功地开发任何候选产品。

我们业务的成功主要取决于我们发现、开发和商业化利用我们的内部能力创造的产品的能力，包括我们科学家和药物开发人员的经验。虽然我们相信我们拥有一个高生产率的药物发现和开发组织，但我们还没有、也可能不会成功地在临床试验中证明任何候选产品的有效性和安全性，或者在之后获得上市批准。我们可能不能成功地发现更多的候选产品，将这些候选产品从临床前研究转移到临床开发中，并且我们目前正在开发的任何候选产品可能被证明具有有害的副作用，或者可能具有其他特征，可能需要进行额外的临床测试，或者使候选产品无法销售或不太可能获得上市批准。如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。

临床前和临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，临床前研究和早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。我们的候选产品可能在以后的临床试验中不会有有利的结果，如果有的话，或者获得监管部门的批准。

临床前和临床药物开发费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床前研究或临床试验过程中的任何时候都可能发生失败。尽管临床前或临床结果前景看好，但任何候选产品都可能在临床前或临床开发的任何阶段出人意料地失败。在我们的行业中，候选产品的历史失败率很高。

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候选产品的临床前研究或早期临床试验的结果可能不能预测该候选产品的后续临床试验的结果，临床试验的中期、背线或初步结果不一定代表最终结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。特别是，虽然我们已经进行了临床前研究，并获得了帕托索汀在肢端肥大症患者中的第二阶段结果，但我们不知道帕托索汀在未来的临床试验中将如何发挥作用，包括由于我们正在进行的帕托索汀第三阶段临床试验中使用我们的新片剂配方而产生的任何差异。在临床试验中观察到基于临床前研究和早期临床试验的意想不到的结果并不少见，许多候选产品在临床试验中失败，尽管早期结果非常有希望。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。制药和生物技术行业的一些公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奋的结果。此外，尽管我们的候选产品都针对内分泌疾病和/或内分泌相关肿瘤，但我们不能向您保证，我们的临床前计划将能够在健康志愿者中从候选识别进展到第一阶段临床概念验证。

由于上述原因，我们不能确定我们正在进行和计划中的临床试验和临床前研究是否会成功。在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的产品在这些适应症和其他适应症中获得监管部门批准的前景，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们临床试验的开始或完成、终止或暂停的任何延迟都可能导致我们的成本增加，推迟或限制我们创造收入的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，耗时长，结果不确定。此外，我们可能在一定程度上依赖于临床前、临床和质量数据，这些数据由临床研究组织或CRO和其他第三方为我们的候选产品提交法规。虽然我们已经或将会就这些第三方的服务达成协议，但我们对他们的实际表现的影响力有限。如果这些第三方不向我们提供数据，或在适用的情况下，根据我们与他们的协议及时提交监管报告，我们的开发计划可能会显著延迟，我们可能需要独立进行额外的研究或收集额外的数据。无论是哪种情况，我们的开发成本都会增加。

FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们对任何候选产品进行额外的临床前研究，然后他们才允许我们根据任何IND或类似的监管申请启动临床试验，这可能会导致额外的延迟并增加我们临床前开发计划的成本。例如，在2022年11月，FDA通知我们，我们对CRN04777的IND已被临床搁置，拟议的第二阶段临床研究可能尚未启动。尽管我们相信我们将能够成功解决FDA确定的问题并启动我们的第二阶段临床试验，但不能保证FDA将允许此类试验及时进行，或者根本不能保证。我们正在进行的和计划中的候选产品临床试验的开始或完成过程中的这种或任何其他延迟可能会显著影响我们的产品开发成本，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们不知道我们计划中的试验是否会按时开始，或者是否会如期完成。临床试验的开始和完成可能会因多种原因而推迟，包括与以下方面有关的延迟：

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此外，新冠肺炎大流行造成的干扰已经并可能继续增加我们在启动、登记、进行或完成计划中的和正在进行的临床试验时遇到此类困难或延迟的可能性。如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、此类试验的数据安全监测委员会或FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。此类主管部门可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以适应这些变化。修正案可能要求我们将我们的临床试验方案重新提交给IRBs进行重新检查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

此外，在国外进行临床试验，就像我们目前正在并可能继续为我们的候选产品所做的那样，带来了额外的风险，可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与这些外国相关的政治和经济风险，包括战争。例如，我们原本计划在俄罗斯的一些地点进行临床试验，但由于乌克兰冲突和对俄罗斯的制裁，我们在随机选择患者之前暂停了这些地点的活动。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。

如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

此外，导致或导致临床试验终止或暂停，或临床试验开始或完成延迟的许多因素，也可能最终导致候选产品的监管批准被拒绝。我们可能会对我们的候选产品进行配方或制造方面的更改，在这种情况下，我们可能需要进行额外的临床前研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。我们的临床试验因此出现的任何延误都可能缩短我们可能拥有独家商业化候选产品权利的任何时间段，我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，并缩短我们产品的商业可行性。

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考生人数可能会大幅减少。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

新冠肺炎大流行、相关变异和其他流行病已经并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括我们的药品制造、非临床活动和临床试验。

新冠肺炎疫情和政府采取的应对措施对企业和商业产生了直接和间接的重大影响。新冠肺炎疫情可能在多大程度上影响我们的业务，包括我们的临床前研究、计划中的临床试验和财务状况，将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测。例如，最近新冠肺炎限制的解除和随后在中国爆发的新冠肺炎导致了我们在PATHFNDR-2研究中招募患者的计划推迟。此前，我们的临床试验经历了某些延迟，导致我们CRN04894第一阶段研究的初步数据发布延迟了几个月，这是因为一些健康志愿者在研究的多个递增剂量部分的队列期间感染了新冠肺炎。我们继续积极监控新冠肺炎，并可能采取进一步行动改变我们的运营，包括联邦、州或地方当局可能要求采取的行动，或我们认为符合其员工和与公司有业务往来的其他第三方最佳利益的行动。对于新冠肺炎大流行或其他高传染性或传染性疾病的爆发或其他健康问题，我们可能会继续经历可能严重影响我们的业务、药品制造、非临床活动和临床试验的中断，包括：

此外，新冠肺炎的蔓延已经并可能继续影响我们普通股的交易价格，并可能进一步影响我们及时或根本就无法筹集额外资本的能力。

新冠肺炎可能会在多大程度上影响我们的业务，包括我们的药品制造、非临床活动、临床试验和财务状况，这将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测。就新冠肺炎疫情对我们的业务和财务业绩造成不利影响的程度而言，它还可能具有加剧本节描述的许多其他风险的效果。另外，如果将来有一个

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如果新冠肺炎或其变体进一步爆发、另一种高度传染性或传染性疾病的爆发或其他健康问题，我们可能面临与新冠肺炎类似的风险。

我们可能会发现，考虑到患有我们正在开发的候选产品的疾病的患者数量有限，我们很难将患者纳入我们的临床试验。如果我们在临床试验中遇到招募受试者的困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

受试者登记是临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格和排除标准、临床试验的设计、登记的患者无法完成临床试验的风险、我们招募具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力、相互竞争的临床试验和临床医生以及患者对正在研究的产品候选相对于其他可用疗法的潜在优势和风险的看法，包括可能被批准用于我们正在研究的适应症的任何新药以及任何正在开发的药物。我们将被要求为我们的每一项临床试验确定并招募足够数量的受试者。任何计划或正在进行的临床试验的潜在受试者可能没有被充分诊断或确定为我们的目标疾病，或者可能不符合此类试验的进入标准。例如，我们的每一个目标适应症都是一个孤立的适应症，特别是我们的主要候选产品Paltusotine，它针对的是肢端肥大症，目前在美国大约有2.7万人患有这种疾病。我们在确定和招募适合我们计划或正在进行的临床试验的疾病阶段的受试者以及在治疗期间和治疗后充分监测这些受试者方面也可能遇到困难。如果我们不能找到足够数量的合格受试者参加FDA或类似的外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。此外，发现和诊断受试者的过程可能会被证明是昂贵的。

我们临床试验的时间安排在一定程度上取决于我们招募患者参与试验的速度，以及所需的后续时期的完成情况。我们目前计划评估我们的候选产品的条件是孤儿或罕见疾病，可供临床试验的患者池有限。我们的临床试验的资格标准一旦确立，将进一步限制可用的试验参与者。如果患者出于任何原因不愿意参加我们的试验，包括存在针对相似患者群体的并行临床试验，如果他们不愿意参加具有安慰剂对照设计的临床试验或获得批准的治疗方法，或者我们难以招募足够数量的患者，则招募受试者、进行研究和获得监管部门对我们候选产品的批准的时间表可能会推迟。我们无法为未来的任何临床试验招募足够数量的受试者，将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。此外，我们预计将依靠CRO和临床试验地点来确保我们未来的临床试验适当和及时地进行，虽然我们打算就他们的服务达成协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。

我们不能向您保证，我们用于确定预期临床试验时间表的假设是正确的，或者我们不会遇到登记延迟，这将导致此类试验的完成延迟到我们预期的时间表之后。

使用我们的候选产品可能会产生副作用或不良事件，这可能会严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

就像药品的一般情况一样，很可能会有与我们的候选产品使用相关的副作用和不良事件。我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和流行程度。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，如果我们的候选产品在临床试验中与不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能会选择放弃它们的开发，或者将它们的开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险-效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，这可能会限制候选产品的商业预期。我们还可能被要求根据临床试验的结果修改我们的研究计划。许多在早期测试中最初显示出希望的化合物后来被发现会引起副作用，阻碍化合物的进一步发展。此外，监管机构可能会得出不同的结论，或者要求进行额外的测试来确认这些决定。

当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，包括使用不同的剂量方案和配方，或者当这些候选产品的使用变得更广泛(如果它们获得监管部门的批准)时，受试者将报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中未发生或未检测到的情况。如果这样的副作用

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在开发后期或在获得批准后(如果有)，这些发现可能会对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们的候选产品受到广泛的监管和合规，这是昂贵和耗时的，可能会导致意想不到的延迟或阻止收到将我们的候选产品商业化所需的批准。

我们候选产品的临床开发、制造、标签、储存、记录保存、广告、促销、进出口、营销和分销都受到美国FDA和国外市场类似外国监管机构的广泛监管。在美国，在获得FDA的监管批准之前，我们不被允许销售我们的候选产品。获得监管批准的过程代价高昂，通常需要在临床试验开始后多年，而且可能会根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体而有很大不同。审批政策或法规可能会发生变化，FDA在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。尽管在候选产品的临床开发上投入了时间和费用，但监管部门的批准永远不会得到保证。在我们获得FDA的保密协议批准之前，我们或任何未来的合作伙伴都不允许在美国销售我们的任何候选产品。

在获得批准将候选产品在美国或国外商业化之前，我们或我们未来的潜在合作伙伴必须通过充分和良好控制的临床试验提供大量证据，并使FDA或类似的外国监管机构满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全和有效的。非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信我们的候选产品的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和类似的外国监管机构的批准。例如，当我们在不同的患者群体(正在接受稳定剂量的SRL单一治疗的患者和没有接受治疗的患者)中进行Paltusotine的两个3期临床试验时 在批准NDA或同等的外国营销申请之前，FDA或类似的外国监管机构可能会要求进行额外的临床试验，或建议对我们计划的临床试验进行更改，以支持批准NDA或同等的外国营销申请。FDA或类似的外国监管机构，视情况而定，还可能要求我们在批准之前或批准后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者可能反对我们临床开发计划的要素。

FDA或类似的外国监管机构可以出于许多原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：

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关于国外市场，审批程序因国家而异，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期限和与价格主管部门的协议。此外，引发对某些上市药品安全性的质疑的事件可能会导致FDA和类似的外国监管机构在基于安全性、有效性或其他监管考虑审查新药时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的重大延误。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误，都将阻止我们或我们未来的任何潜在合作伙伴将我们的候选产品商业化。

在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外国监管机构的批准程序，并已商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准来销售我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

即使我们最终完成临床试验并获得对我们候选产品的NDA或国外营销申请的批准，FDA或类似的外国监管机构也可能会根据昂贵的额外临床试验的表现而批准，包括第四阶段临床试验，和/或实施REMS，这可能是确保批准后安全使用药物所必需的。FDA或类似的外国监管机构也可能批准比我们最初要求的更有限的适应症或患者人数的候选产品，而FDA或类似的外国监管机构可能不会批准我们认为对产品成功商业化是必要或可取的标签。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将推迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品，而无法利用可能更有利可图或更有可能成功的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于特定的候选产品、适应症和发现计划。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品的机会，这些机会本来可以有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过未来的合作、许可和其他类似安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。

我们已经从FDA获得了治疗肢端肥大症的帕妥索汀的孤儿药物名称，并获得了用于治疗先天性HI的CRN04777的EMA孤儿药物名称。我们还计划为我们的某些其他候选产品寻求孤儿药物名称。然而，我们可能无法获得或维护我们的任何候选产品的孤儿药物指定，并且我们可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药品法》，如果一种产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该产品指定为孤儿产品。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人，或在美国患者人数超过20万人，但没有合理的预期，即开发药物的成本将从美国的销售中收回。在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，影响到欧盟每10,000人中不超过5人。我们已经在美国获得了治疗肢端肥大症的帕托索汀的孤儿药物名称，我们打算在欧盟寻求类似的孤儿药物名称。我们还获得了CRN04777在欧洲用于治疗先天性HI的孤儿药物名称。我们还计划为我们的某些其他候选产品寻求孤儿药物名称。

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然而，不能保证FDA或EMA的孤儿药物产品委员会会为我们申请的任何适应症授予孤儿称号。

在美国，孤儿指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果被指定为孤儿的候选产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括NDA，在七年内销售相同疾病或状况的相同药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。在欧洲，适用的排他性期限为10年，但如果产品不再符合孤儿指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，则可以将这种排他性期限缩短至6年。

即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物获得批准后，FDA或类似的外国监管机构随后也可以批准相同的药物治疗相同的疾病，前提是监管机构得出结论，如果后者被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则后者在临床上更优越。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

FDA已经批准CRN04777用于治疗先天性HI的罕见儿科疾病，然而，不能保证FDA批准CRN04777将导致优先审查凭证。

2012年，国会授权FDA向某些罕见儿科疾病产品申请的赞助商授予优先审查代金券。该计划旨在鼓励新药和生物制品的开发，以预防和治疗某些罕见的儿科疾病。具体地说，在这项计划下，赞助商如果获得了一种药物或生物制剂的批准，并符合一定的标准，就有资格获得一张代金券，该代金券可以兑换成对不同产品的后续营销申请的优先审查。获得优先审查凭证的罕见儿科疾病药物产品的发起人可以将该凭证转让(包括通过出售)给另一发起人。只要进行转让的赞助商尚未提交申请，则在使用该凭证之前，该凭证可以被进一步转让任何次数。如果获得优惠券的罕见儿科疾病药物在批准之日后一年内没有在美国上市，FDA还可以撤销任何优先审查优惠券。

FDA已经批准CRN04777用于治疗先天性HI的罕见儿科疾病，然而，即使CRN04777获得FDA的批准，也不能保证我们能够获得优先审查凭证。此外，国会在法规中包括了一项日落条款，授权实施罕见儿科疾病优先审查代金券计划。具体地说，FDA不得将代金券授予上市申请的赞助商，除非(I)该药物于2024年9月30日获得罕见儿科疾病指定，然后不迟于2026年9月30日获得FDA的批准；或(Ii)国会重新授权该计划。即使我们在当前的法定截止日期2024年9月30日之前收到了CRN04777的罕见儿科疾病指定，如果我们在2026年9月之前没有获得批准，我们也可能无法收到凭单。即使立法延长了批准这种罕见的儿科疾病指定药物必须获得批准才能获得优先审查凭单的日期，我们也可能在该日期之前无法获得批准，即使我们获得了批准，我们也可能无法获得优先审查凭单。

我们已经并将继续对我们在美国以外的候选产品进行临床试验，我们也可能对我们的其他候选产品这样做。然而，FDA和其他外国同行可能不接受来自此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们正在进行，并可能在未来在美国以外的中心进行某些临床试验。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。例如，如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并符合GCP要求，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。如果FDA、英国药品和保健产品监管机构或MHRA或其他

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如果外国同行不接受从其他司法管辖区产生的任何数据，我们可能会被要求进行额外的临床试验，这将是昂贵和耗时的，并推迟我们的开发计划的某些方面，这可能会损害我们的业务。

在美国境外进行试验还会使我们面临更多风险，包括与以下方面相关的风险：

特别是，我们原计划在俄罗斯的一些地点对肢端肥大症患者进行帕托索汀的PATHFNDR-1和PATHFNDR-2试验，但在可预见的未来暂停了在这些地点的招募工作。由于俄罗斯在2022年2月入侵乌克兰，美国及其欧洲盟友对俄罗斯实施了重大制裁，包括针对俄罗斯主要金融机构的地区禁运、全面封锁制裁和其他限制。我们在俄罗斯和该地区其他地方进行临床试验的能力可能会受到适用制裁法律的限制，这将要求我们寻找替代试验地点，这可能会增加我们的开发成本，并推迟我们候选产品的临床开发。所有上述情况都可能阻碍我们临床开发计划的执行，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

此外，自2020年1月31日起，英国开始退出欧盟，即通常所说的“英国退欧”，并在2020年12月31日英国退欧过渡期结束后，在不同的监管制度下运作。欧洲的立法，包括关于临床试验的立法(包括即将出台的欧盟临床试验条例，或欧盟CTR)，不再直接适用于英国。英国目前的临床试验规则源于现有的欧盟立法(已在英国法律中实施)，然而，展望未来，英国规则可能会与欧盟法律背道而驰。虽然英国的监管当局已在《药品及医疗器械条例草案》中表示，英国的新规则将与欧盟的立法紧密结合，但详细的建议尚未公布。此外，由于联合王国不再是欧洲联盟的一部分，成员资格的各种好处不再适用于联合王国，例如，联合王国赞助的横跨几个欧洲国家的试验现在需要有个人或组织在欧洲联盟担任法律代表或赞助人；尚不清楚联合王国是否可以进入欧洲联盟的临床试验数据库，如临床试验信息系统(用于临床试验信息存储的中央欧盟门户网站)；此外，新规则适用于从欧盟和欧洲经济区向英国进口研究用药品。因此，英国退欧可能会造成额外的行政负担，包括对我们计划在英国和欧盟进行的临床试验和活动造成的中断和不确定性, 影响与我们现有和潜在客户、合作伙伴、供应商和员工的关系。尽管英国和欧盟现在已经就未来的贸易关系达成协议，将于2021年1月1日起在欧盟-英国贸易与合作协议中实施，该协议包括对商品征收零关税，并规定了监管合作，但该协议并不涵盖医疗产品供应的所有监管领域，这可能会受到未来双边讨论的影响，这可能会进一步改变英国和欧盟在这方面的关系。影响我们在英国或其他欧盟国家开展业务的能力的变化，或适用于我们在这些国家的业务的监管制度的变化(例如关于我们候选产品的批准)，可能会对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床研究的初步或主要结论或数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的初步或背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。初步数据和背线数据仍需接受审计和核查程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看初步数据和背线数据。有时，我们也可能披露我们临床研究的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据取决于

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随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能发生实质性变化的风险。初步、背线或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重大信息或其他适当的信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定药物、候选药物或我们的业务的决定、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的中期、初步或背线数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

与我们依赖第三方相关的风险

我们依赖第三方进行许多临床前研究和临床试验。如果第三方未能根据GCP及时进行临床试验，可能会延误或妨碍我们寻求或获得监管部门对我们候选产品的批准或商业化。

我们依赖第三方进行我们的临床前研究和临床试验，包括我们对Paltusotine、CRN04777、CRN04894的临床试验，以及我们候选产品的任何未来临床试验和临床前研究。具体地说，我们一直使用和依赖，并打算继续使用和依赖医疗机构、临床研究人员、CRO和顾问，以根据我们的临床方案和法规要求进行临床试验。这些CRO、调查人员和其他第三方在这些试验的进行和时间安排以及随后的数据收集和分析方面发挥着重要作用。虽然我们有协议管理我们的第三方承包商的活动，但我们对他们的实际表现的影响有限。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都是按照适用的方案以及法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO和其他第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或我们的任何CRO或试验站点未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。此外, 我们的临床试验必须使用根据cGMP规定生产的产品。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。

不能保证任何此类CRO、调查人员或其他第三方会为此类试验投入足够的时间和资源，或按合同要求履行职责。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的最后期限内完成、遵守我们的临床方案或满足监管要求，或以其他方式表现不合格，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。此外，与我们签约的许多第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。此外，我们临床试验的首席研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能因此类服务而获得现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知或实际的利益冲突，或者FDA得出结论认为财务关系可能影响了研究的解释，则在适用的临床试验地点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致我们提交的FDA提交的任何NDA被推迟或拒绝。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他第三方达成安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加更多的CRO、调查人员和其他第三方涉及额外的成本，需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们谨慎地处理与CRO、调查人员和其他第三方的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

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我们依赖第三方生产我们的临床前和临床开发候选产品，并希望在可预见的未来继续这样做。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们不拥有或运营制造设施，也没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品和用于临床前和临床开发的相关原材料，以及用于商业生产(如果我们的任何候选产品获得市场批准)。此外，我们候选产品的原材料在某些情况下来自单一来源的供应商。如果我们的任何候选产品或任何未来候选产品因任何原因(无论是制造、供应或储存问题或其他原因)意外失去供应，我们可能会遇到任何未决或正在进行的临床试验的延迟、中断、暂停或终止，或被要求重新启动或重复。例如，新冠肺炎大流行对我们为开发产品和候选产品获得足够供应的能力的影响程度将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法有信心地预测。

第三方制造商用于生产我们的候选产品的设施必须得到FDA的批准，检查将在我们向FDA提交保密协议后进行。我们不控制第三方制造商的生产过程，并且完全依赖第三方制造商遵守药品生产的cGMP要求。如果这些第三方制造商不能成功地制造符合我们的规范和FDA或其他机构严格监管要求的材料，包括与制造高效力化合物相关的要求，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制第三方制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应造成重大不利影响。

此外，我们可能无法与第三方制造商建立任何协议或以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

我们现有或未来的制造商的任何表现不佳都可能推迟临床开发或上市批准，任何相关的补救措施实施起来都可能是昂贵或耗时的。我们目前还没有安排为生产我们的候选产品所需的所有原材料提供多余的供应或第二个来源。如果我们目前的第三方制造商不能按协议履行，我们可能会被要求更换这些制造商，我们可能无法及时或根本无法更换他们。

我们目前和预期未来对他人生产我们的候选产品或产品的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们依赖一家国际第三方许可证公司在日本开发Paltusotine并将其商业化，并可能在其他地理区域这样做。如果该第三方和其他第三方未能履行其合同、法规或其他义务，可能会对我们的业务产生不利影响。

我们已经与三和签订了独家许可协议，为三和提供了在日本开发和商业化Paltusotine的独家权利。因此，如果获得批准，我们将依赖三和制药公司获得在日本上市的帕托索汀的监管批准，以及帕托西汀的商业化。时间和时间

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根据本协议，我们可能收到的任何里程碑和特许权使用费的金额，以及Paltusotine在日本的商业成功，除其他外，将取决于三和公司对Paltusotine的努力、资源分配和成功商业化。我们还依赖三和遵守与我们产品在日本的开发和商业化有关的所有适用法律。他们可能采取行动或不采取行动，导致许可地区内的许可产品出现安全问题，而此类安全问题可能会对许可地区以外的国家/地区的许可产品产生负面影响。我们不能控制Sanwa的个人努力，如果Sanwa的表现不符合预期，我们终止这些协议或将转让的资产返还给我们的能力有限。三和未能投入足够的时间和精力开发和商业化Paltusotine；未能履行其对我们的义务，包括未来的特许权使用费和里程碑付款；未能在发生危机时充分部署业务连续性计划；和/或未能令人满意地解决与我们的重大分歧或处理其他因素，可能会对我们的财务业绩和运营产生不利影响。此外，如果Sanwa在履行其对我们的义务期间违反或被指控违反任何法律或法规，包括与安全、患者和数据隐私、反垄断以及贿赂和腐败有关的法律或法规，我们可能会遭受财务和声誉损害或其他负面后果，包括可能的法律后果和责任。我们可能无法在法庭上或通过商定的争议解决机制执行许可协议的条款和条件，即使我们在任何此类争议中获胜。, 这些补救办法可能不足以补偿我们的损失。本许可协议的任何终止、违反或到期都可能减少或消除我们获得许可费、里程碑和版税的可能性，从而对我们的财务状况产生重大不利影响。在这种情况下，我们可能需要付出更多努力，并产生与寻求监管批准和适用产品和候选产品商业化相关的额外成本。或者，我们可以尝试识别新的受让人或被许可人并与其进行交易，但不能保证我们能够找到合适的合作伙伴或按对我们有利的条款进行交易。此外，我们可能会与其他第三方就Paltusotine或我们在其他地理区域的其他候选产品签订类似的许可协议，任何此类类似的安排都会产生类似的风险。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们目前依赖其他第三方来生产我们的候选产品并进行质量测试，因此我们有时必须与他们共享我们的专有技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术，部分是通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工和顾问签订保密协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被有意或无意地纳入其他人的技术或以违反这些协议的方式披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，尽管我们努力保护我们的商业秘密，但竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

与我们候选产品商业化相关的风险

即使我们获得了任何候选产品的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到标签和其他营销限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。

在我们的任何候选产品可能获得批准后，FDA可能会对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能昂贵和耗时的批准后研究、上市后监测或临床试验提出持续要求，以监测产品的安全性和有效性。FDA还可能要求将REMS作为批准我们的候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验是否继续遵守cGMP和GCP要求。后来发现我们的产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况，其中包括：

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发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力，可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们的产品标签、广告和促销将受到监管要求和持续的监管审查。FDA严格监管可能对药品进行促销的声明。特别是，产品不得用于未经FDA批准的用途，如该产品批准的标签所反映的那样。如果我们获得了候选产品的营销批准，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的用途，我们可能会承担重大责任。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。

我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法规、法规和政策的变化、FDA雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。因此，FDA的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药和生物制品或批准的药品和生物制品的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局推迟了对国内外不同地点制造设施的大部分检查。尽管FDA已在可行的情况下恢复了对国内设施的标准检查操作，但FDA仍在继续监测和实施其检查活动的变化，以确保其员工及其监管公司的安全，以适应不断演变的新冠肺炎疫情，而病毒的死灰复燃或新变种的出现可能会导致进一步的检查延误。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施，以应对新冠肺炎大流行，或任何其他大流行或传染病的爆发。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们候选产品的商业成功将取决于医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人对这些候选产品的市场接受程度。

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我们的候选产品可能不会在商业上成功。即使我们的任何候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人或医疗界的市场接受。我们目前或未来的任何候选产品的商业成功将在很大程度上取决于医生和患者对最终产品的广泛采用和使用，以获得批准的适应症。市场对我们产品的接受程度将取决于许多因素，包括：

如果任何候选产品获得批准，但没有达到医生、医院、医疗保健付款人或患者足够的接受度，我们可能无法从该产品中产生足够的收入，也可能无法实现或保持盈利。我们教育医疗界和第三方付款人了解我们产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

我们候选产品的成功商业化，如果获得批准，将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立的保险范围、足够的补偿水平和优惠的定价政策。如果我们的产品未能获得或维持承保范围并获得足够的报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

如果获得批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险范围和报销的充分性对于大多数患者能够负担得起我们的候选产品等处方药至关重要。我们能否实现政府当局、私人健康保险公司和其他组织对我们产品的覆盖范围和可接受的报销水平，将影响我们成功将这些产品商业化的能力。即使我们通过第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。我们不能确保我们可能开发的任何产品都可以在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，而且未来可能会减少或取消任何可能获得的报销。

第三方付款人越来越多地对药品和服务的价格提出挑战，许多第三方付款人可能会在有同等的仿制药或更便宜的疗法可用时，拒绝为特定药物提供保险和报销。第三方付款人可能会认为我们的产品是可替代的，并只提出向患者报销价格较低的产品。即使我们成功地证明了我们的产品提高了疗效或改善了给药的便利性，现有药物的定价可能会限制我们对产品的收费。这些付款人可能会拒绝或取消特定产品的报销状态，或者将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法从产品开发投资中实现适当的回报。如果无法获得报销或仅在有限的水平上获得报销，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，也可能无法从我们可能开发的产品中获得满意的财务回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如联邦医疗保险和医疗补助计划，在决定新药的覆盖范围方面发挥着重要作用。一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。目前很难预测第三方付款人将就我们产品的承保范围和报销做出什么决定。

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获得和维护报销状态既耗时、成本高，又不确定。联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他们的药品保险和报销政策的模式。然而，在美国的第三方付款人中，对于产品的覆盖和报销没有统一的政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的或首先获得的。此外，关于报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们对产品的收费。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们的产品提供足够的保险或支付足够的款项。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们的任何产品的销售都将面临定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

我们面临着来自已经开发或可能开发生长抑素激动剂产品或其他候选产品的实体的竞争。如果这些公司开发技术或候选产品的速度比我们更快，或者他们的技术更有效，我们开发产品并成功商业化的能力可能会受到不利影响。

生物技术和制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视专利和新产品以及候选产品。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的产品、候选产品和工艺。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们相信，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发候选产品的条件。特别是，内分泌紊乱领域的竞争非常激烈。我们的竞争对手包括规模更大、资金更雄厚的制药、生物制药、生物技术和治疗公司。此外，我们还可能与大学和其他研究机构竞争，这些大学和研究机构可能活跃在内分泌学研究领域，并可能与我们直接竞争。我们还与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将在建立临床试验场地、为临床试验招募受试者以及在确定和许可新产品候选方面面临竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

对于肢端肥大症手术失败的患者，注射多肽生长抑素激动剂和生长激素受体拮抗剂是主要的药物治疗方法。有三种品牌的注射生长抑素类似物被批准用于治疗肢端肥大症：奥曲肽(诺华制药销售)、兰瑞肽(伊普森生物制药公司销售)。和帕西诺酮(由Recordati罕见疾病公司销售)。聚乙二醇胺(辉瑞销售)是一种每日注射的生长激素受体拮抗剂，通常用于未完全控制生长抑素类似物的患者。也可以使用口服多巴胺激动剂，如溴隐亭和卡麦角林。2020年，Chiasma公司(Chiasma于2021年8月被Amryt Pharma收购)在美国获得了口服奥曲肽产品MYCAPSSA的上市批准，该产品用于对奥曲肽或兰瑞肽有反应并耐受治疗的肢端肥大症患者进行长期维持治疗。2021年12月，FDA批准了Cipla有限公司生产的一种兰瑞肽生物相似注射剂，用于治疗肢端肥大症和GEP-Net。临床开发中的其他产品包括多肽生长抑素激动剂或生长激素受体拮抗剂的新配方。其他为肢端肥大症开发新的药物疗法的公司包括Camurus AB、Ionis制药公司/反义治疗有限公司、Aqutive治疗公司、Xeris制药公司、Amolyt制药公司和Rani治疗公司。

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注射的多肽生长抑素类似物被用于治疗NETS。在生长抑素治疗不能完全控制类癌综合征症状的成年人中，替替曲坦乙基(由Tersera治疗公司销售)是一种口服的附加疗法。2018年，FDA批准诺华公司的Lutathera用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。Camurus、Amryt、Point Biophma Global Inc.和ITM IsotOpen Technologien Munchen目前正在进行用于治疗蚊帐和/或类癌综合征症状的新化合物的第三阶段试验。其他开发针对生长抑素受体的Nets疗法的公司包括，Ipsen、Oronomed/RadioMedex、Xencor、Tarveda Treeutics、Advanced Accelerator Applications SA、ASCIL Biopharm、DexTech Medical、Aqutive Treateutics Inc.、分子靶向技术公司、观点分子靶向有限责任公司、Xeris制药公司和免疫工作公司。

对于先天性HI，通过喂养或输注葡萄糖来维持血糖水平是控制疾病的第一步。二氮嗪(由Teva制药公司销售)是唯一被批准的治疗高胰岛素血症的方法。奥曲肽(标签外使用)作为皮下注射用于对二氮卓疗效不佳的患者。药物治疗失败的患者通常会进展到部分或几乎完全切除胰腺，这可能会导致I型糖尿病，患者的余生必须进行治疗。现成的胰高血糖素类似产品也已获得批准，如果患者经历严重低血糖，这些产品可用于治疗先天性HI，其中包括Zegalogue和Gvoke HypoPen，Zegalogue于2021年获得批准，由新西兰制药公司销售，Gvoke HypoPen于2019年获得批准，由Xeris PharmPharmticals，Inc.销售。开发潜在用于先天性HI的产品的公司包括Rezolute，Inc.、Hanmi PharmPharmticals、Eiger BiopPharmticals，Inc.、Sosei Heptares和AmideBio。

与肢端肥大症一样，库欣病的一线治疗方法是尽可能切除脑下垂体肿瘤。肾上腺酶抑制剂(甲孕酮、酮康唑)可阻止皮质醇的合成，并能改善症状。米非司酮(由Corcept治疗公司销售)是一种糖皮质激素受体拮抗剂，已被批准用于控制库欣综合征的高血糖。Osilodrostat(由Recordati销售)是一种皮质醇合成抑制剂，已被批准用于治疗内源性库欣综合征。生长抑素激动剂帕西雷肽也被批准用于库欣病。Strongbridge Biophma正在分别用左旋酮康唑进行3期临床试验。其他开发可能用于库欣病的产品的公司包括Corcept Treateutics，Inc.和Cyclacel PharmPharmticals，Inc.。Neurocrine Biosciences和Spruce Biosciences正在开发用于治疗CAH的CRF受体拮抗剂。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得了任何候选产品的批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的管理容易程度和患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。与我们竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力。例如，竞争对手可以开发另一种生长抑素激动剂的口服配方或其他技术，使多肽疗法的管理更加方便。如果我们无法有效竞争，我们从销售我们可能开发的产品中获得收入的机会可能会受到不利影响，如果获得批准的话。

我们的目标是患有罕见的内分泌疾病的患者数量很少，而且还没有得到准确的确定。如果我们产品的市场机会比我们想象的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们专注于治疗孤儿和罕见疾病的研究和产品开发。鉴于患有我们目标疾病的患者数量很少，我们继续成功地识别患有这些疾病的患者，这对我们的增长和盈利能力至关重要。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的产品治疗中受益的这些疾病患者子集的预测，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。患者数量可能会比预期的要少。识别我们寻求治疗的疾病的患者的努力还处于早期阶段，我们无法准确预测可能获得治疗的患者数量。此外，我们每种产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或可能无法接受我们的产品治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触，这将对我们的运营结果和业务产生不利影响。此外，即使我们的产品获得了很大的市场份额，因为潜在的目标人群非常少，即使我们获得了如此巨大的市场份额，我们也可能永远不会实现盈利。

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我们可能寻求与我们的产品达成合作、许可和其他类似的安排，但可能不会成功，即使我们成功了，我们也可能没有意识到这种关系的好处。

由于在此类市场上开发或商业化候选产品所需的资金成本，我们可能会寻求达成合作、许可和其他类似安排，以开发或商业化我们的候选产品。我们为我们的候选产品建立此类合作的努力可能不会成功，因为我们的候选产品可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，或者第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性和有效性或重大商业机会的必要潜力。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程可能既耗时又复杂。此外，作为任何此类安排的一部分，我们可能不得不放弃对我们未来的收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可证，此类安排可能会限制我们与潜在的合作者签订额外的协议。我们不能肯定，在战略交易或许可证之后，我们将获得经济利益，从而证明这种交易是合理的。

即使我们成功地建立了此类合作，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或批准被推迟，候选产品的安全性受到质疑，或批准的产品销售不令人满意，我们可能无法维持此类合作。如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们也可能无法实现此类协作的好处。

此外，任何潜在的未来合作可能会被我们的战略合作伙伴终止，我们可能无法充分保护我们在这些协议下的权利。此外，战略合作伙伴可以就某些权利进行谈判，以控制有关我们候选产品的开发和商业化的决策(如果获得批准)，并且可能不会以与我们相同的方式进行这些活动。如果我们未来终止合作，或延迟与我们的候选产品相关的合作，可能会推迟候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，如果它们进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们目前没有营销和销售组织，作为一家公司也没有将产品商业化的经验，我们可能不得不投入大量资源来开发这些能力。如果我们无法建立营销和销售能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的产品，我们可能无法产生产品收入。

我们没有内部销售、营销或分销能力，也没有将产品商业化。如果我们的任何候选产品最终获得监管部门的批准，我们预计将建立一个拥有技术专长和支持分销能力的营销和销售组织，以在主要市场将每一种此类产品商业化，这将是昂贵和耗时的。作为一家公司，我们以前在医药产品的营销、销售和分销方面没有经验，建立和管理销售组织涉及重大风险，包括我们雇用、留住和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供足够的培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。我们也可以选择与拥有直接销售队伍和建立分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。我们可能无法以可接受的财务条款进行协作或聘请顾问或外部服务提供商来协助我们的销售、营销和分销职能，或者根本无法。此外，如果我们依赖第三方来实现这些功能，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发的任何产品的营销、销售和分销。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们的产品不能成功地商业化, 无论是我们自己，还是通过与一个或多个第三方的安排，我们可能无法在未来产生任何产品收入，我们将招致重大的额外损失。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在海外市场的运营能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在国外市场开发和商业化我们的候选产品的能力。在获得国外市场适用监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品，而且我们可能永远不会获得任何候选产品的监管批准。为了在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守众多不同的监管要求，包括安全性和有效性，以及对我们候选产品的临床试验、商业销售、定价和分销等方面的监管。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，并且

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如果最终将我们的产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定因素，包括：

与我们的业务运营和行业相关的风险

我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们可能提供的任何指导。

我们的季度和年度经营业绩可能会有很大波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。这些波动可能是由各种因素引起的，其中许多因素不是我们所能控制的，包括但不限于：

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。

这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经达到了我们可能提供的任何先前公开公布的收入或收益指引，这样的股价下跌也可能发生。

我们依赖于我们的管理层和其他临床和科学人员的服务，如果我们不能留住这些人或招聘更多的管理或临床和科学人员，我们的业务将受到影响。

我们的成功部分取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层，特别是首席执行官，以及我们的资深科学家和高级管理团队的其他成员。这些人中的任何一人失去服务都可能延迟或阻止我们产品流水线的成功开发、我们计划中的临床试验的启动或完成，或者我们候选产品的商业化。尽管我们已经与我们的高级管理团队的每位成员签署了雇佣协议或聘书，但这些协议可以在通知或不通知的情况下随意终止，因此，我们可能无法按预期保留他们的服务。我们目前不为我们的高管或任何员工的生命保有“关键人物”人寿保险。缺乏保险意味着，我们可能得不到足够的赔偿，以弥补这些个人的服务损失。

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我们将需要扩大和有效地管理我们的管理、运营、财务和其他资源，以便成功地进行我们的临床开发和商业化努力。由于制药、生物技术和其他行业对合格人才的激烈竞争，特别是在圣地亚哥地区，我们未来可能无法成功地保持我们独特的公司文化，继续吸引或留住合格的管理人员以及科学和临床人员。近年来，我们行业的管理人员流失率很高。如果我们不能吸引、整合、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到限制，这些限制将严重阻碍我们发展目标的实现、我们筹集额外资本的能力以及我们实施业务战略的能力。

我们可能会遇到困难，管理我们的增长和扩大我们的业务成功。

截至2023年2月24日，我们有210名全职员工。随着我们继续开发和追求我们候选产品的潜在商业化，以及作为一家上市公司，我们将需要扩大我们的财务、开发、监管、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。我们未来的财务业绩以及我们开发和商业化我们的候选产品并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

我们通过我们的澳大利亚全资子公司进行某些研发业务。如果我们失去在澳大利亚运营的能力，或者如果我们的子公司无法获得澳大利亚法规允许的研发税收抵免，我们的业务和运营结果可能会受到影响。

2017年1月，我们成立了澳大利亚全资子公司CAPL，为我们在澳大利亚的产品和开发候选人开展各种临床前和临床活动。由于地理距离遥远，目前在澳大利亚缺乏员工，以及我们在澳大利亚缺乏运营经验，我们可能无法有效或成功地在澳大利亚监测、开发我们的领先产品并将其商业化，包括进行临床试验。此外，我们不能保证我们在澳大利亚为我们的候选产品进行的任何临床试验的结果将被FDA或外国监管机构接受，以进行开发和商业化批准。

此外，澳大利亚现行税收法规规定，可退还的研发税收抵免相当于合格支出的43.5%。如果我们失去在澳大利亚运营CAPL的能力，或者如果我们没有资格或无法获得研发税收抵免，或者澳大利亚政府大幅减少或取消税收抵免，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响。

我们受到各种外国、联邦和州医疗法律法规的约束，如果我们不遵守这些法律法规，可能会损害我们的运营结果和财务状况。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来安排使我们面临广泛适用的联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品。这些法律包括：

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确保我们的内部运营和与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能会涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务做法，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的咨询和顾问委员会安排，其中一些人获得股票期权作为所提供服务的补偿，不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法律、法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)或其他国家或司法管辖区的类似计划之外、交还、个人监禁、合同损害、声誉损害、额外报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，利润减少以及我们业务的缩减或重组。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政处罚。, 包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外。如果发生上述任何一种情况，可能会对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

实际或预期未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求，可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

隐私和数据安全在美国、欧盟和许多其他司法管辖区已经成为重要问题，我们未来可能会在这些司法管辖区开展业务。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务，并可能增加我们的合规成本和责任敞口。当我们接收、收集、处理、使用和存储个人和机密数据时，我们正在或可能受到与数据隐私和安全相关的各种法律和法规的约束。遵守这些隐私和数据安全要求是严格和耗时的，可能会增加我们的业务成本，尽管我们做出了这些努力，但我们可能会受到罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

在美国，我们可能受到联邦政府和我们开展业务的州的数据隐私和安全法规的约束。经《经济和临床健康信息技术法案》及其实施条例修订的HIPAA，或统称为HIPAA，除其他事项外，对承保实体及其业务伙伴持有的可单独识别的健康信息的隐私、安全、传输和违规报告等实施了某些标准。我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)那里获取健康信息。根据事实和情况，如果我们在知情的情况下以未经HIPAA授权或允许的方式从HIPAA覆盖的实体接收可单独识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。

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此外，州法律在某些情况下管理与健康有关的和其他个人信息的隐私和安全，其中许多在很大程度上彼此不同，可能没有相同的要求，从而使合规工作复杂化。例如，加州颁布了2020年1月1日生效的加州消费者隐私法，赋予加州居民更大的权利来访问和删除他们的个人信息，选择不分享某些个人信息，并获得有关他们的个人信息被如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对增加了数据泄露诉讼可能性和相关风险的数据泄露的私人诉权。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。此外，加州隐私权法案，或CPRA，一般于2023年1月1日生效，并对CCPA进行了重大修订。CPRA对涵盖的企业施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对较高风险数据的新审计要求，以及选择退出敏感数据的某些用途。它还创建了一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。弗吉尼亚州、康涅狄格州、犹他州和科罗拉多州已经通过了类似的法律，其他州和联邦政府也提出了类似的法律，这反映了美国倾向于更严格的隐私立法的趋势。这类法律的颁布可能会有相互冲突的要求，从而使合规具有挑战性。如果我们受到HIPAA的约束或影响，CCPA, 根据CPRA或其他国内隐私和数据保护法律，因未能遵守这些法律的要求而承担的任何责任都可能对我们的财务状况产生不利影响。

在欧洲经济区(EEA)，《一般数据保护条例》(GDPR)对个人数据的控制者和处理者提出了严格的要求，例如，包括在获得个人同意以处理其个人数据方面的高标准，向个人披露的可靠信息和强大的个人数据权制度，数据泄露通知的短时间期限，对信息的保留和二次使用的限制，与健康数据和假名(即密钥编码)数据有关的重大要求，以及当我们与第三方处理器就个人数据的处理签订合同时的义务。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及如果不合规可能被处以高达2000万欧元或不合规公司全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。在其他要求中，GDPR监管将受GDPR约束的个人数据转移到未被发现对此类个人数据提供足够保护的第三国，包括美国；2020年7月，欧盟法院(CJEU)宣布欧盟-美国隐私盾牌框架(Privacy Shield Frame)或隐私盾牌无效，根据该框架，个人数据可以从欧洲经济局转移到根据隐私盾牌计划自我认证的美国实体，并对标准合同条款的使用施加进一步限制。2022年3月，美国和欧盟宣布了一项新的监管制度，旨在取代无效的法规；然而，除了总裁·拜登于10月7日签署的行政命令外，这一新的欧盟-美国数据隐私框架尚未得到实施, 2022年关于加强对美国信号情报活动的保障措施。在2020年7月16日CJEU裁决之后，欧洲法院和监管机构的裁决对国际数据传输采取了限制性方法。随着监管当局就个人资料输出机制发出进一步指引，包括不能使用标准合约条款的情况，及/或开始采取执法行动，我们可能会蒙受额外成本、投诉及/或监管调查或罚款，及/或如果我们以其他方式无法在我们开展业务的国家和地区之间转移个人资料，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或我们相关系统和业务的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。

此外，自2021年1月1日起，我们一直受GDPR和英国GDPR的约束，GDPR与修订后的英国2018年数据保护法一起，在英国国家法律中保留了GDPR。英国的GDPR反映了GDPR下的罚款，例如，最高可达2000万欧元(1750万英镑)或全球营业额的4%以上的罚款。随着我们继续扩展到其他国家和司法管辖区，我们可能会受到额外的法律和法规的约束，这些法律和法规可能会影响我们开展业务的方式。

遵守美国和外国的数据隐私和安全法律、规则和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，要求我们进行代价高昂的合规工作，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下，影响我们或我们的合作伙伴或供应商在某些司法管辖区运营的能力。这些不断演变的定律中的每一个都可能受到不同的解释。如果我们不遵守任何此类法律、规则或法规，我们可能面临政府调查和/或执法行动、罚款、民事或刑事处罚、私人诉讼或负面宣传，这些可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

最近颁布的立法、未来的立法和医疗改革措施可能会增加我们为候选产品获得市场批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续进行多项立法和监管改革，包括成本控制措施，这些措施可能会减少或限制新药的承保范围和报销范围，并影响我们销售任何候选产品的盈利能力

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我们获得了上市许可。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。

例如，2010年3月，美国颁布了ACA。在ACA中对我们的潜在产品候选具有重要意义的条款中，ACA：对生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的任何实体设立不可扣除的年费；扩大医疗补助计划的资格标准；增加制造商根据联邦医疗补助药品返点计划必须支付的法定最低返点；创建新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划；建立以患者为中心的新的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究，以及为此类研究提供资金；以及在联邦医疗保险和医疗补助服务中心建立联邦医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了对ACA的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，2011年预算控制法签署成为法律，其中包括减少向提供者支付的医疗保险付款，该法案于2013年4月1日生效，由于对该法规的后续立法修订，该法案将一直有效到2032年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日暂时暂停。2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，2021年3月11日，《2021年美国救援计划法案》签署成为法律，该法案从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品退税上限，目前的上限为药品制造商平均价格的100%。

此外，鉴于处方药成本不断上升，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。2022年8月16日，2022年通胀削减法案(IRA)签署成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部(HHS)秘书在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施。

在州一级，美国各个州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。如果获得批准，这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。

我们预计，这些新的法律和未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们收到的任何批准产品的价格更大的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化，如果获得批准。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们产品的商业化。

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由于我们候选产品的临床试验，我们面临固有的产品责任风险，如果我们将我们的候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就候选产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。临床试验参与者、患者或其他使用、管理或销售可能在未来获得批准的产品或可能根据国家消费者保护法主张的产品的人可能会对我们提出索赔。

如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任，或者被要求限制或停止我们产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们目前总共拥有1000万美元的产品责任保险。随着我们扩大我们的临床试验或如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们候选产品的商业化。虽然我们承保此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们保险的全部或部分承保范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也将有各种排除，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。

我们和我们未来的任何潜在合作伙伴将被要求向监管机构报告，如果我们批准的任何产品导致或导致不良医疗事件，而任何不这样做将导致制裁，这将对我们的业务造成实质性损害。

如果我们和我们任何潜在的未来合作伙伴成功地将我们的产品商业化，FDA和外国监管机构将要求我们和我们的任何潜在未来合作伙伴报告有关不良医疗事件的某些信息，如果这些产品可能导致或促成了这些不良事件。我们报告义务的时间将由我们意识到不良事件以及事件的性质的日期触发。我们和我们任何潜在的未来合作伙伴或CRO可能无法在规定的时间范围内报告不良事件。如果我们或我们未来的任何潜在合作伙伴或CRO未能遵守此类报告义务，FDA或外国监管机构可能会采取行动，包括刑事起诉、施加民事罚款、扣押我们的产品或推迟批准或批准未来的产品。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，这些行为或行为违反了：(1)FDA的法律法规和其他类似的监管要求，包括那些要求向有关当局报告真实、完整和准确信息的法律，(2)美国和国外的联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规，或(3)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用药物产品，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。识别和阻止员工和其他第三方的不当行为并不总是可能的，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或

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不受控制的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因不遵守此类法律或法规而引起的其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样一种风险，即一个人或一个政府可能会指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和财务结果产生重大影响，包括但不限于施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交出、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可能会不时考虑战略性交易，例如收购公司、购买资产以及知识产权、产品或技术的对外许可或内部许可。我们未来可能考虑的其他潜在交易包括各种商业安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。未来的任何交易都可能增加我们的短期和长期支出，导致我们的股权证券(包括我们的普通股)的潜在稀释发行，或者产生债务、或有负债、摊销费用或收购的正在进行的研发费用，任何这些都可能影响我们的财务状况、流动性和运营结果。未来的收购可能还需要我们获得额外的融资，这些融资可能不会以优惠的条款提供，或者根本不会。这些交易可能永远不会成功，可能需要大量的时间和管理层的注意。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，而且可能是一项复杂、风险和成本高昂的努力，我们可能永远无法实现收购的全部好处。因此，虽然我们不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何额外交易，但我们确实完成的任何额外交易可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可能不会从我们与Radionetics的关系中实现任何好处。

随着Radionetics的成立，我们最初保留了Radionetics的多数股权，并有可能根据我们的许可协议条款，根据任何经批准的产品的净销售额，获得未来的销售里程碑和特许权使用费。然而，Radionetics将需要额外的资本来推进其流水线，我们的所有权权益可能会因未来的融资而减少。此外，我们从Radionetics获得里程碑式或特许权使用费付款的能力将取决于Radionetics通过临床开发、监管批准和最终商业销售推进其管道的能力，所有这些都将需要大量时间，将受到药物开发中固有风险的影响，并可能受到监管要求、医疗改革措施和竞争动态变化的影响。此外，以治疗性放射性同位素输送为目标的Radionetics非肽治疗平台技术是新颖的，未经证实，可能永远不会产生经批准的具有商业价值的产品。因此，我们和我们的股东可能永远不会从我们在Radionetics的股权、许可协议或研究合作中实现未来的价值。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有技术的能力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们为我们的候选产品、专有技术及其用途获得和维护专利保护和商业秘密保护的能力，以及我们在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。我们通常通过在美国和海外提交与我们的候选产品、专有技术及其用途相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些专利对我们的业务非常重要。我们的专利申请不能针对实践此类申请中所声称的技术的第三方强制执行，除非或直到此类申请获得专利，并且仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围。我们不能保证我们的专利申请将导致专利被颁发，或者已颁发的专利将针对具有类似技术的竞争对手提供足够的保护，也不能保证所颁发的专利不会被第三方侵犯、设计或失效。即使已颁发的专利后来也可能被认定为无效或不可强制执行，或者可能在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们的所有权的保护程度是不确定的。可能只提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。未能获得与我们的候选产品相关的知识产权可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。关于制药和生物技术领域专利中允许的权利要求的范围，没有一致的政策

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出现在美国。相关专利法及其在美国以外的解释也不确定。美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的技术或候选产品的能力，并可能影响此类知识产权的价值。特别是，我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口侵犯我们知识产权的产品的能力，在一定程度上将取决于我们能否成功地获得和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。我们不能保证将就我们任何未决的专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请授予专利，我们也不能确保未来可能授予我们的任何专利在保护我们的产品、使用方法或这些产品的制造方面具有商业用途。此外，即使我们已颁发的专利也不能保证我们在产品商业化方面实践我们的技术的权利。制药和生物技术领域的专利和其他知识产权正在演变，涉及许多风险和不确定因素。例如，第三方可能拥有阻止我们将我们的候选产品商业化和实践我们的专有技术的阻止专利，我们已颁发的专利可能会受到挑战、无效或规避，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关产品的能力，或者可能会限制我们候选产品的专利保护期。此外，根据任何已颁发的专利授予的权利的范围可能不会为我们提供针对具有类似技术的竞争对手的保护或竞争优势。更有甚者, 我们的竞争对手可以独立开发类似的技术，这些技术不在任何已颁发的专利所授予的权利范围之内。出于这些原因，我们可能会在我们的候选产品方面面临竞争。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查所需的时间很长，在任何特定的候选产品可以商业化之前，对该产品的任何专利保护都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而减少了专利提供的商业优势。专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们任何潜在的未来合作伙伴将通过获得和保护专利来成功地保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括但不限于以下内容：

专利诉讼过程也是昂贵和耗时的，我们可能无法以合理的成本或及时或在保护可能具有商业优势的所有司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。

专利的颁发并不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的确凿结论。我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战，并可能因第三方的挑战而缩小范围或使其无效。我们可能会接受第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与反对、派生、撤销、重新审查、授予后审查或PGR，以及缔约方间审查，或知识产权，或其他类似的程序，挑战我们拥有的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权无效或无法执行，允许第三方将我们的候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，我们的专利可能会受到授权后的挑战程序，例如在外国专利局的反对，挑战我们的发明优先权或与我们的专利和专利申请有关的其他可专利性特征。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化与我们类似或相同的技术和产品的能力，或者限制我们候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。此外，如果我们已颁发的专利和未决专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，无论

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如果结果是这样，它可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

此外，尽管我们与我们的员工、外部科学合作者、CRO、第三方制造商、顾问、顾问和其他第三方等有权获得我们研发成果的可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但其中任何一方都可能违反此类协议，并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。

考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的候选产品商业化的能力将受到不利影响。

生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的候选产品或有效阻止其他竞争产品候选产品商业化的专利。

此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在专利发布后可以重新解释。即使我们目前或未来拥有的专利申请以专利的形式发布，它们也不会以将为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们拥有的任何已颁发的专利可能会受到第三方的挑战或规避，或者可能会因为第三方的挑战而缩小范围或使其无效。因此，我们不知道我们的候选产品是可保护的，还是仍然受到有效和可执行专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

专利的颁发并不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的决定性因素，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们可能会接受第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与反对、派生、撤销、重新审查、授予后审查或PGR，以及各方间审查，或知识产权，或其他类似的程序，挑战我们拥有的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权无效或无法执行，允许第三方将我们的候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，我们的专利可能会受到授权后的挑战程序，例如在外国专利局的反对，挑战我们的发明优先权或与我们的专利和专利申请有关的其他可专利性特征。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

我们的一些知识产权是通过政府资助的项目发现的，因此可能会受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对总部位于美国的公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们的大部分知识产权，包括我们领先项目的知识产权，都是通过使用美国政府提供的资金产生的，这些资金是由美国国家卫生研究院国家糖尿病和消化系统疾病研究所在2020年前授予我们的SBIR补助金提供的，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》或《贝赫-多尔法案》，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们授予独家、部分独家或

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如果它确定：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动以满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“进行权”)，则必须将上述任何发明的非排他性许可转让给第三方。如果我们没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含任何这些发明的产品或通过使用任何这些发明而生产的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权的所有者或受让人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款向潜在的被许可人授予许可，而这些许可可能会在美国进行大量生产，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，那么提供资金的联邦机构可能会放弃对美国工业的这种偏好。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。如果我们未来的任何知识产权也是通过使用美国政府资金产生的，那么《贝赫-多尔法案》的条款也可能同样适用。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。此外，如果在法庭上提出质疑，我们颁发的专利可能被认定为无效或不可执行。

竞争对手可能会侵犯我们的知识产权。为了防止侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯。如果我们或我们未来的任何潜在合作者对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉我们的专利全部或部分无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括但不限于缺乏新颖性、明显、书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由可能包括与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述的指控。

第三方也可以向美国专利商标局或海外专利局提出类似的无效索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、PGR、知识产权、派生程序和外国司法管辖区的同等程序(例如，反对程序)。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的技术或平台，或我们可能开发的任何候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果第三方在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，对我们的技术或平台，或我们可能开发的任何候选产品的专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

法律断言无效和/或不可执行性之后的结果是不可预测的，现有技术可能会使我们的专利无效。不能保证与我们已发布的专利和未决的专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到。也不能保证没有我们所知道的、但我们认为不会影响我们专利和专利申请中的权利要求的有效性或可执行性的现有技术，尽管如此，最终可能会被发现影响专利权利要求的有效性或可执行性。

如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对这些候选产品的至少部分甚至全部专利保护。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

即使解决方案对我们有利，但与我们的知识产权有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的

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财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

此外，由于知识产权诉讼或与我们的知识产权相关的其他法律程序需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼或其他程序中因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。此外，专利的颁发并不赋予我们实践专利发明的权利。第三方可能拥有阻止我们销售我们自己的专利产品和实践我们自己的专利技术的专利。

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。第三方声称我们侵犯了他们的专有权，可能会导致损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯第三方的专利和专有权利。然而，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。其他实体可能拥有或获得专利或专有权利，这可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品和未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。在美国国内外，生物制药行业都有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、异议、复审、知识产权诉讼和向美国专利商标局和/或相应的外国专利局提起的PGR诉讼。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量的第三方美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。

随着生物制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。由于专利申请在一段时间内是保密的，在相关申请公布之前，我们可能不知道我们的任何候选产品的商业化可能会侵犯第三方专利，我们也不能确定我们是第一个提交与产品候选或技术相关的专利申请的公司。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。也不能保证没有我们知道但我们认为与我们的业务无关的现有技术，尽管如此，这些技术最终可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。第三方声称的任何专利侵权索赔都将非常耗时，并可能：

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尽管截至本年度报告10-K表格的日期，没有第三方声称我们侵犯了专利，但其他人可能持有专有权利，可能会阻止我们的候选产品上市。任何针对我们的专利相关法律诉讼要求损害赔偿，并试图禁止与我们的产品或工艺有关的商业活动，都可能使我们承担潜在的损害赔偿责任，包括如果我们被确定故意侵权，则赔偿三倍，并要求我们获得制造或营销我们的候选产品的许可证。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。我们无法预测我们是否会在任何此类诉讼中获胜，也无法预测这些专利所需的任何许可是否会以商业上可接受的条款提供，如果有的话。此外，即使我们或我们未来的战略合作伙伴能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。此外，如果有必要，我们不能确定是否可以重新设计我们的候选产品或工艺，以避免侵权。因此，在司法或行政诉讼中做出不利裁决，或未能获得必要的许可证，可能会阻止我们开发和商业化我们的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能造成负面宣传，并可能禁止我们营销或以其他方式将我们的候选产品和技术商业化。

对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地维持复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

知识产权诉讼可能会导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。

在任何知识产权诉讼过程中，可能会有提起诉讼的公告以及听证结果、动议裁决和诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些声明是负面的，我们现有产品、计划或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。这样的声明还可能损害我们的声誉或我们未来产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

为了确定发明的优先权，派生程序可能是必要的，不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得权利许可。

由第三方发起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对派生诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与此类程序相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发或制造合作伙伴关系的能力产生实质性的不利影响，这些资金将帮助我们将候选产品推向市场。

美国专利法或其他国家法律的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们候选产品的能力。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在制药行业获得和实施专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和实施药品专利既昂贵又耗时，而且具有内在的不确定性。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能

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这可能会降低我们知识产权的价值，并可能增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。我们无法预测在我们的专利或第三方专利中可能允许或执行的权利要求的广度。此外，国会或其他外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。

例如，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、美国联邦法院、美国专利商标局或外国司法管辖区类似机构的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们还可能受到前雇员或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会接受来自竞争产品的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有为我们的候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA批准我们的候选产品上市的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期恢复。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。每个FDA批准的产品最多可以延长一项专利，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只有涉及该批准的药品、其使用方法或其制造方法的权利要求方可延长。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，在某些国家/地区也可以延长专利期限。但是，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，比其他情况下更早推出他们的产品。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

专利具有国家或地区效力。在世界各国申请、起诉和保护专利的费用可能高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。

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各州。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。许多国家的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的强制执行，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权利的方式营销竞争产品。例如，一旦授予一项专利，欧洲的专利申请很快就可以选择成为受统一专利法院(UPC)管辖的统一专利。选择单一专利将是欧洲专利实践的重大变化。由于UPC是一种新的法院制度，没有法院的先例，增加了不确定性。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

此外，美国专利商标局和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的。因此，我们不知道未来对我们的候选产品、专有技术及其用途的保护程度。虽然我们将努力通过适当的知识产权(如专利)来保护我们的候选产品、专有技术及其用途，但获得专利的过程既耗时又昂贵，而且不可预测。

此外，美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕我们的专利申请或任何现有或未来许可人的专利申请的起诉或维护，以及我们已颁发的专利或任何现有或未来许可人的专利的维护、执行或保护的不确定性和成本。例如，美国和外国政府与俄罗斯入侵乌克兰有关的行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能阻止在俄罗斯维护已颁发的专利。这些行动可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在俄罗斯认为不友好的美国和其他国家，在没有同意或补偿的情况下，利用拥有美国和其他俄罗斯认为不友好的国家的公民身份或国籍、在美国和其他国家注册的、或主要在这些国家进行商业或盈利活动的专利权人拥有的发明。因此，我们将无法阻止第三方在俄罗斯实践我们的发明，或在俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守法规和政府专利机构提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

定期维护费、续期费、年金费以及与专利和/或申请有关的各种其他政府费用将在我们的专利和/或申请的有效期内的不同时间点向美国专利商标局和各个外国专利局支付。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依靠我们的外部专利年金服务在到期时支付这些费用。此外，美国专利商标局和各种外国专利局要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

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如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

即使我们已经向USPTO提交了三份商标注册申请，我们也不能确保我们的注册或未注册的美国商标或商号，或在其他地区注册的相应商标或商号不会受到挑战、侵犯、规避或被宣布为通用或被确定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

此外，我们依靠保护我们的商业秘密，包括非专利技术诀窍、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，其中任何一方都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

此外，第三方仍可能获得此信息或可能独立获得此信息或类似信息，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果发生任何此类事件，或者如果我们以其他方式失去对我们的商业秘密的保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位将受到损害。如果我们不在专利发布前申请专利保护，或者如果我们不能以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力可能会受到威胁。

我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。

在制药行业，除了我们的员工外，我们还聘请顾问帮助我们开发候选产品，这在制药行业很常见。这些顾问中的许多人，以及我们的许多员工，以前曾受雇于其他制药公司，或以前可能曾向其他制药公司提供或目前可能向包括我们的竞争对手或潜在竞争对手在内的其他制药公司提供咨询服务。我们可能会受到以下指控的影响：我们、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或泄露了其前雇主或其前客户或现任客户的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队和其他员工的注意力。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的活跃、流动和有序的市场可能无法维持。

我们的普通股于2018年开始在纳斯达克全球精选市场或纳斯达克交易，我们不能保证我们的普通股将能够保持一个活跃的交易市场。缺乏活跃的市场可能会削弱你在你希望出售股票的时候或以你认为合理的价格出售股票的能力。不活跃的市场也可能削弱我们通过出售股票筹集资金的能力，并可能削弱我们以股票为代价收购其他业务或技术的能力，这反过来可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们普通股的交易价格可能非常不稳定，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。

我们的股票价格一直在波动，而且很可能会波动。一般的股票市场，特别是制药公司的股票市场都经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以高于或高于该价格的价格出售普通股。

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他们为此付出了代价。我们普通股的市场价格可能会受到本“风险因素”部分讨论的因素和许多其他因素的影响，包括：

此外，在过去，在制药公司股票的市场价格出现波动后，股东曾对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致我们产生巨额费用，并转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们未能满足纳斯达克全球精选市场的持续上市要求，可能会导致我们的普通股被摘牌。

如果我们不能满足纳斯达克全球精选市场的持续上市要求，例如公司治理要求或最低收盘价要求，纳斯达克可能会采取措施，将我们的普通股退市。这样的退市可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并会削弱您在希望出售或购买我们普通股时出售或购买我们普通股的能力。如果发生退市事件，我们不能保证我们为恢复遵守上市要求而采取的任何行动会允许我们的普通股重新上市、稳定市场价格或提高我们普通股的流动性、防止我们的普通股跌至纳斯达克最低买入价要求以下，或者防止未来不符合纳斯达克的上市要求。

如果我们的高管、董事和主要股东选择共同行动，他们有能力控制或显著影响提交给股东批准的所有事项。

截至2023年2月24日，我们的高管、董事和超过5%的股东总共拥有我们已发行普通股的49.7%。因此，这些人共同行动，有能力控制或显著影响提交给我们股东批准的所有事项，包括选举和罢免董事，批准任何重大交易，以及我们的管理和商业事务。这种所有权的集中可能会延迟、推迟或阻止控制权的变更，阻碍涉及我们的合并、合并、收购或其他业务合并，或者阻止潜在的收购者提出要约收购或以其他方式试图获得对我们业务的控制权，即使这样的交易将使其他股东受益。

我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，您实现投资回报的能力将取决于我们普通股的价格是否有升值。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。此外，任何未来债务协议的条款可能会阻止我们偿还

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红利。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。不能保证我们普通股的股票会升值，甚至不能保证股东购买股票的价格会保持不变。

我们的现有股东在公开市场上出售大量普通股可能会导致我们的股票价格下跌。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或认为这些出售可能会发生，可能会大大降低我们普通股的市场价格，并削弱我们通过出售额外股本证券筹集足够资本的能力。

持有我们已发行普通股5,461,446股的持有者，或截至2023年2月24日我们已发行普通股总数的约10.1%，根据证券法有权登记他们的股票。根据《证券法》登记这些股份将导致这些股份在《证券法》下不受限制地自由交易，但附属公司持有的股份除外，如《证券法》第144条所界定。这些股东出售证券可能会对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响。

我们章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止股东可能认为有利的收购，并可能导致管理层的巩固。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会大幅降低我们股票的价值，使其成为潜在的收购对象，或推迟或阻止未经董事会同意的控制权变更或管理层变更。我们宪章文件中的规定包括以下内容：

我们还须遵守《特拉华州公司法》第203条所载的反收购条款。根据第203条，一般情况下，公司不得与持有其股本15%或以上的任何股东进行商业合并，除非持有该股本的股东已持有该股票三年，或除其他例外情况外，董事会已批准该交易。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院将是我们和我们的股东之间基本上所有争议的独家论坛，而我们的修订和重述的章程规定，联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何申诉的独家论坛，这可能会限制我们的股东获得有利的司法论坛，以解决与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。

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我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼、任何声称违反受托责任的诉讼、任何根据特拉华州公司法、我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程对我们提出索赔的诉讼、或任何针对我们提出受内部事务原则管辖的索赔的诉讼的独家论坛；然而，这一排他性法院条款不适用于为强制执行《证券法》或《交易法》规定的任何责任或义务而提起的诉讼，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。此外，我们修订和重述的附例还规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家法院。这些条款可能会限制股东在司法法庭上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的此类诉讼。或者，如果法院发现我们修订和重述的公司证书以及修订和重述的法律中的这一条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们使用净营业亏损结转和其他税务属性的能力可能有限。

在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，不指望在不久的将来实现盈利，也可能永远不会实现盈利。如果我们继续因税务目的而产生净营业亏损，或NOL，此类NOL将结转以抵消未来的应税收入(受限制)，直到此类NOL到期(如果到期)。截至2022年12月31日，联邦、州和国外的NOL结转金额分别约为2.545亿美元、2.18亿美元和130万美元。在2017年12月31日之后的应税年度产生的2.481亿美元的联邦NOL结转将无限期结转，但只能用于抵消给定应税年度高达80%的应税收入(这可能要求我们在未来几年支付联邦所得税，尽管我们在前几年产生了联邦NOL结转)，而在2018年1月1日之前的应税年度产生的NOL结转将于2035年到期，除非以前使用过，但不受80%的年度使用限制。结转的50万美元州亏损将无限期结转。剩余的状态NOL结转在2035年开始到期，除非以前使用过。我们在国外的NOL结转不会过期。我们还有联邦和加州研发(R&D)信贷结转和联邦孤儿药物信贷，总额分别为880万美元、610万美元和1250万美元。联邦研发信贷将于2030年开始到期，除非之前使用过，而州政府的信贷不会到期。联邦孤儿药物信贷结转将于2040年开始到期，除非以前使用过。

我们的NOL结转和其他税收属性(包括税收抵免结转)将受到美国国税局和州税务机关的审查和可能的调整。此外，一般而言，根据经修订的1986年《国内收入法》第382和383节，或根据该法典，“所有权变更”的公司利用其所有权变更前的NOL结转或税收抵免结转的能力受到限制，以分别抵消未来的应税收入或所得税债务。就这些目的而言，所有权变更通常发生在持有公司至少5%股份的一个或多个股东或股东集团的股票所有权在三年滚动期间超过50个百分点的情况下。类似的规则可能适用于州或外国税法。在2020年内，我们完成了一项研究，以评估在2020年7月15日之前的一段时间内，我们是否发生了《守则》第382节所指的任何所有权变更。这项研究确定了2015年第四季度、2018年第一季度和2020年第二季度的所有权变化。我们更新了2022年的研究，没有发现任何额外的所有权变化。这些所有权变化已经并将继续使我们的NOL和税收抵免受到其使用的年度限制。然而，假设我们在未来的时期有应税收入或所得税负债，我们的NOL和税收抵免预计不会在未使用的情况下到期。尽管我们预计这些限制不会限制我们的NOL或税收抵免的使用，但此类限制可能会导致我们的NOL或税收抵免在可以使用之前到期，如果我们实现盈利，我们未来的现金流可能会因为我们增加的纳税义务而受到不利影响。此外, 未来我们股票所有权的变化，其中许多不是我们所能控制的，可能会导致更多的所有权变化和进一步的年度限制。由于我们的NOL结转资产和其他递延税项资产最终实现未来收益的不确定性，我们已经记录了与该等资产相关的全额估值准备。

一般风险因素

我们和我们的任何第三方制造商和供应商可能使用强力化学制剂和危险材料，任何与这些材料的不当处理、储存或处置有关的索赔都可能非常耗时或代价高昂。

我们和我们的任何第三方制造商或供应商将使用生物材料、有效的化学制剂，并可能使用危险材料，包括化学品和生物制剂以及可能对人类健康和环境安全构成危险的化合物。我们的业务以及我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置。遵守适用的环境法律和法规可能是

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昂贵，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们无法消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。

尽管我们为员工因使用危险材料或其他工伤造成的伤害而可能招致的某些成本和支出维持工人补偿保险，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的有毒侵权索赔维持保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规，我们可能会产生巨额成本，这些法律和法规随着时间的推移往往会变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们的信息技术系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问或未来的潜在合作者的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

我们收集和维护开展业务所需的数字形式的信息，我们越来越依赖信息技术系统和基础设施来运营我们的业务。在我们的正常业务过程中，我们收集、存储和传输大量的机密信息，包括客户、我们的员工和承包商的知识产权、专有业务信息和个人信息。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性。

尽管实施了安全措施，但我们的信息技术系统以及我们当前和未来任何CRO和其他承包商、顾问和合作者的信息技术系统很容易受到计算机病毒和恶意软件(例如勒索软件)、恶意代码、网络攻击、黑客攻击、网络钓鱼攻击和其他社会工程计划、员工盗窃或滥用、人为错误、欺诈、拒绝或降低服务攻击、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者或组织内部人员或对组织内部系统具有访问权限的人员的未经授权访问或使用的攻击、中断和破坏。对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加，而且是由动机和专长各异的复杂、有组织的团体和个人实施的。由于新冠肺炎的流行，我们可能还会面临更多的网络安全风险，因为我们对互联网技术的依赖以及我们远程工作的员工数量，这可能会为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常直到针对目标启动时才被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。即使被发现，我们也可能无法充分调查或补救事件或违规行为，因为攻击者越来越多地使用旨在规避控制、避免检测以及移除或混淆法医证据的工具和技术。

我们和我们的某些服务提供商不时受到网络攻击和安全事件的影响。虽然我们认为到目前为止，我们没有经历过任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密丢失还是其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。我们还依赖第三方来生产我们的候选产品，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。如果中断或安全漏洞导致我们的数据或系统丢失或损坏，或不适当地披露机密、专有或个人信息，我们也可能招致责任，包括诉讼曝光、处罚和罚款，我们可能成为监管行动或调查的对象。此外，如果我们的信息技术安全努力失败，联邦、州和国际法律和法规可能会使我们面临监管机构的执法行动和调查，并可能导致监管处罚、罚款和重大法律责任。我们维持网络责任保险；然而，这种保险可能不足以覆盖金融, 我们的系统中断或被破坏可能导致的法律、商业或声誉损失。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

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我们的业务可能会受到恐怖主义、战争、地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要是自我保险。我们依赖第三方制造商来生产我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。此外，我们的公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，靠近主要地震断层和火区，而位于主要地震断层和火区附近并被巩固在某个地理区域对我们的最终影响尚不清楚。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生不利影响。

全球信贷和金融市场目前并不时经历极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、利率和通货膨胀率上升、消费者信心下降、经济增长下滑、供应链短缺、失业率上升以及经济稳定的不确定性。例如，美联储最近多次加息，以回应对通胀的担忧，并可能再次加息。利率上升，再加上政府支出减少和金融市场波动，可能会增加经济不确定性，影响消费者支出。通货膨胀率的上升可能会增加我们的成本，包括劳动力和员工福利成本，从而对我们产生不利影响。金融市场和全球经济也可能受到军事冲突当前或预期影响的不利影响，包括俄罗斯和乌克兰之间持续的冲突、恐怖主义或其他地缘政治事件，有可能导致全球资本市场的极端波动和进一步的全球经济后果，包括扰乱全球供应链和能源市场。美国和其他国家为应对这类冲突而实施的制裁，包括乌克兰的冲突，也可能对金融市场和全球经济造成不利影响，受影响国家或其他国家的任何经济对策都可能加剧市场和经济的不稳定。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。

我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股市和信贷市场恶化，包括政治动荡或战争的结果，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法在经济低迷中生存下来，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受制于出口管制和进口法律法规，包括美国出口管理条例、美国海关条例和由美国财政部外国资产管制办公室管理的各种经济和贸易制裁条例，以及反腐败和反洗钱法律法规，包括修订后的美国1977年《反海外腐败法》、美国《美国法典》第18编第201节所载的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法、以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、承包商和其他合作者和合作伙伴直接或间接授权、承诺、提供、招揽或接受不正当付款或任何其他有价值的公共或私营部门收受款项。我们可能会聘请第三方在美国以外进行临床试验，在进入商业化阶段后将我们的产品销售到国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理商、临床研究组织、承包商和其他合作者和合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致大量民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失出口或进口特权、取消资格、重新课税。, 违约和欺诈诉讼、名誉损害等后果。

此外，美国出口管制法律和经济制裁禁止向美国制裁目标国家、政府和个人提供某些产品和服务。由于其他国家的军事冲突，美国已经或可能实施的制裁可能会影响我们在地区内临床试验地点继续活动的能力

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受此类制裁的影响。例如，由于俄罗斯和乌克兰之间的军事冲突，美国及其欧洲盟友宣布对俄罗斯以及乌克兰顿涅茨克和卢甘斯克地区的某些行业部门和政党实施制裁，并加强对某些产品和行业的出口管制。这些和任何额外的制裁和出口管制，以及俄罗斯或其他司法管辖区政府的任何经济对策，都可能对我们在此类制裁覆盖的地区内继续在临床试验地点活动的能力产生不利影响，或直接或间接扰乱我们的供应链。如果我们不遵守进出口条例和这种经济制裁，可能会受到惩罚，包括罚款和/或剥夺某些出口特权。

作为一家上市公司，我们的运营成本很高，我们的管理层将被要求投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们招致了巨额的法律、会计和其他费用。我们必须遵守交易法的报告要求，其中包括我们必须向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，萨班斯-奥克斯利法案，以及后来美国证券交易委员会和纳斯达克为实施萨班斯-奥克斯利法案条款而采纳的规则，对上市公司施加了大量要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，根据2010年的多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法，美国证券交易委员会在这些领域通过了其他规则和规定，例如适用于我们的强制性“薪酬话语权”投票要求。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。

适用于上市公司的规则和条例已经增加，并可能继续增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将减少我们的净收益或增加我们的净亏损，并可能要求我们在其他业务领域降低成本。例如，最近一段时间，购买董事和高级人员责任保险变得更加昂贵，我们可能需要继续产生大量费用才能保持相同或类似的承保范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

如果证券或行业分析师不发表对我们业务不利的研究报告或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告。我们目前对证券和行业分析师的研究报道有限。如果证券或行业分析师不继续报道我们的公司，我们股票的交易价格将受到负面影响。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止跟踪我们，或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的兴趣可能会减少，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

如果我们未能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报告的能力可能会受到损害，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下跌。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们的管理层必须报告我们对财务报告的内部控制的有效性。此外，我们的独立注册会计师事务所必须证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。为了符合《交易法》中作为一家报告公司的要求，我们被要求升级我们的信息技术系统；实施额外的财务和管理控制、报告系统和程序；以及雇用额外的会计和财务人员。如果我们或我们的审计师不能断定我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下降。

尽管我们已确定我们的财务报告内部控制自2022年12月31日起生效，但我们不能向您保证，未来我们的财务报告内部控制不会存在重大缺陷或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、运营结果或现金流的能力。如果我们无法得出我们对财务报告的内部控制是有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所确定我们有一个

67

如果我们的财务报告存在重大缺陷或内部控制存在重大缺陷，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。

对环境可持续性和社会倡议的日益关注可能会增加我们的成本，损害我们的声誉，并对我们的财务业绩产生不利影响。

投资者、环保活动人士、媒体、政府和非政府组织对各种环境、社会和其他可持续发展问题的公众关注度越来越高。我们可能会面临压力，要求我们作出与影响我们的可持续性事项有关的承诺，包括设计和实施与可持续性有关的具体风险缓解战略举措。如果我们不能有效地解决影响我们业务的环境、社会和其他可持续发展问题，或制定和实现相关的可持续发展目标，我们的声誉和财务业绩可能会受到影响。此外，为了实现我们的可持续发展目标并衡量这些目标的实现程度，我们可能会遇到成本增加的情况，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

此外，对环境、社会和其他可持续性问题的重视已经导致并可能导致通过新的法律和条例，包括新的报告要求。如果我们未能遵守新的法律、法规或报告要求，我们的声誉和业务可能会受到不利影响。

税法的变化可能会影响我们的财务状况和经营业绩。

新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，或对我们不利的解释、更改、修改或应用，任何这些都可能对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。我们目前无法预测这些变化是否会发生，如果会，对我们业务的最终影响。如果这些变化对我们、我们的供应商或我们的客户产生负面影响，包括由于相关的不确定性，这些变化可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和现金流产生实质性的不利影响。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

项目1B。取消解析D工作人员评论

没有。

项目2.P马戏团

我们的公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，占地29499平方英尺。我们的公司总部主要用于公司、研究、开发、临床、监管、制造和质量职能。我们对这个设施的租约将于2025年8月到期。

2022年9月9日，我们签订了加利福尼亚州圣地亚哥实验室和办公空间的租赁协议，即2022年租约。我们预计在基本完成改善后，将于2023年下半年将我们的公司总部搬到这个新设施。

我们相信，我们的设施足以应付目前的需要，如有需要，日后会按商业上合理的条款，提供合适的额外空位。

项目3.法律诉讼程序

我们目前不是任何实质性法律程序的一方。有时，我们可能会卷入法律程序或受到正常业务过程中附带索赔的影响。无论结果如何，由于辩护和和解费用、资源转移和其他因素，此类诉讼或索赔可能对我们产生不利影响，无法保证将获得有利的结果。

项目4.地雷安全信息披露

没有。

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部分第二部分：

项目5.注册人普通股市场，相关股权股票持有人事项与发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，股票代码为“CRNX”。

普通股持有者

截至2023年2月24日，我们普通股的登记持有人有10人。这一数字来自我们的股东记录，不包括我们普通股的受益所有者，他们的股票是以各种交易商、结算机构、银行、经纪商和其他受托人的名义持有的。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，为我们的业务运营提供资金，在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来有关股息政策的任何决定，将由本公司董事会在考虑本公司的财务状况、经营结果、资本要求、业务前景及董事会认为相关的其他因素后酌情作出，并受任何未来融资工具所载的限制所规限。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关我们的股权补偿计划的信息，请参阅本年度报告第三部分表格10-K中的第12项，该计划通过引用并入本文。

股票表现图表

以下股票表现图表将我们的总股票回报与(I)纳斯达克综合指数和(Ii)纳斯达克生物技术指数从2018年7月18日(我们的普通股在纳斯达克全球精选市场开始交易之日)至2022年12月31日的总回报进行了比较。下面的数字假设在2018年7月18日向我们的普通股投资100美元。图表中的比较并不是为了预测或指示我们普通股未来可能的表现。

最近出售的未注册证券

没有。

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发行人回购股权证券

没有。

第六项。[R已保存]

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项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩

你应该阅读以下关于我们的财务状况和经营结果的讨论，以及本年度报告中其他地方的综合财务报表及其附注。本年度报告表格10-K的这一部分一般讨论2022年和2021年的项目，以及2022年和2021年之间的年度比较。本公司截至2021年12月31日的Form 10-K年度报告中题为“管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析”一节中的“管理层对财务状况和经营结果的讨论与分析”一节中，有2020年的讨论项目以及2021年与2020年的年度比较。

概述

我们是一家临床阶段的制药公司，专注于罕见内分泌疾病和内分泌相关肿瘤的新疗法的发现、开发和商业化。内分泌途径起着维持体内平衡的作用，通常使用通过G蛋白偶联受体(GPCRs)作用的多肽激素来调节生理的许多方面，包括生长、能量、新陈代谢、胃肠功能和应激反应。我们已经建立了一个高效的药物发现和开发组织，在内分泌GPCRs方面拥有广泛的专业知识。我们已经发现了一系列口服非肽(小分子)新化学实体，靶向多肽GPCRs来治疗各种罕见的内分泌疾病，这些疾病的治疗方案具有显著的有效性、安全性和/或耐受性限制。我们的候选产品包括Paltusotine(前身为CRN00808)，它正在临床开发中，用于治疗肢端肥大症和神经内分泌肿瘤合并类癌综合征；CRN04777，正在临床开发中，用于治疗先天性高胰岛素血症，或HI；CRN04894，正在临床开发中，用于治疗过量的促肾上腺皮质激素，或ACTH，包括库欣病和先天性肾上腺增生。我们正在通过临床前发现和开发研究同时推进更多的候选产品。我们的愿景是打造领先的内分泌公司，不断开拓新的治疗方法，帮助患者更好地控制疾病，改善他们的日常生活。

我们专注于发现和开发以多肽GPCRs为靶点的口服非肽疗法，这些多肽GPCRs具有众所周知的生物学功能，经过验证的生物标记物，并有可能显著改善内分泌疾病和/或内分泌相关肿瘤的治疗。

到目前为止，我们已经将几乎所有的资源投入到药物发现、进行临床前研究和临床试验、获得和维护与我们的候选产品相关的专利、许可活动以及为这些操作提供一般和行政支持。我们确认了各种研究和开发拨款以及许可和合作协议的收入，但没有任何产品获准销售，也没有产生任何产品销售。我们的运营资金主要来自我们的授权和许可收入、我们优先股的私募以及我们普通股的销售。截至2022年12月31日，我们拥有3.344亿美元的无限制现金、现金等价物和投资证券。

自成立以来，我们已累计出现净亏损，截至2022年12月31日，我们累计赤字为4.392亿美元。根据我们临床试验和临床前研究的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出，我们的净亏损可能在季度与季度和年度与年度之间波动很大。我们预计，随着我们进行正在进行和计划中的临床试验、继续我们的研发活动和进行临床前研究、招聘更多人员、保护我们的知识产权并产生与上市公司相关的成本，包括与保持符合交易所上市和证券交易委员会或美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的要求相关的审计、法律、监管和税务相关服务，董事和高级职员保险费以及投资者关系成本，我们的费用和运营亏损将大幅增加。

我们预计不会从产品销售中获得任何收入，除非我们成功完成开发并获得监管部门对我们一个或多个候选产品的批准，我们预计这将需要数年时间。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。因此，在我们能够通过销售我们的候选产品产生大量收入之前，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源(包括潜在的合作、许可和其他类似安排)来满足我们的现金需求。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。我们未能在需要时筹集资金或达成此类其他安排，将对我们的财务状况产生负面影响，并可能迫使我们推迟、缩减或停止开发我们现有的候选产品或我们扩大产品线的努力。

澳大利亚业务

2017年1月，我们成立了Crinetics Australia Pty Ltd，或CAPL，这是一家全资子公司，成立的目的是为我们的产品和开发候选人开展各种临床前和临床活动。我们相信Capl会

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有资格享受澳大利亚政府为研发费用提供的某些财政激励措施。具体地说，澳大利亚税务局规定，澳大利亚研究和发展税收激励计划或澳大利亚税收激励计划下的合格研发支出的43.5%的现金退还给与此类项目相关的大部分研发活动在澳大利亚运营的澳大利亚公司，可以退还税收抵免。非澳大利亚母公司的澳大利亚全资子公司有资格获得可退税税收抵免，前提是该澳大利亚子公司保留在澳大利亚产生的数据和知识产权的权利，并且母公司及其合并子公司在申请可退税税收抵免期间的总收入低于2000万澳元。如果我们失去在澳大利亚运营CAPL的能力，或者如果我们没有资格或无法获得研发税收抵免，或者澳大利亚政府大幅减少或取消税收抵免，我们收到的实际退款金额可能与我们的估计不同。

新冠肺炎

随着我们继续积极推进我们的计划，我们与我们的主要研究人员和临床地点保持密切联系，并继续持续评估新冠肺炎全球大流行对我们的药品制造、非临床活动和临床试验、预期时间表和成本的任何影响。新冠肺炎对我们业务的直接和间接影响可能会改变我们的预测时间表。例如，最近新冠肺炎限制的取消以及随后在中国爆发的新冠肺炎事件推迟了我们在PATHFNDR-2研究中招募患者的计划。我们将继续评估新冠肺炎疫情对我们业务的影响。

财务运营概述

收入

到目前为止，我们的收入主要来自赠款和许可证。随着我们在三和许可证下的数据交换履行义务的履行，我们预计将把截至2022年12月31日的合并资产负债表中包括的递延收入金额确认为收入。我们将根据许可协议确认特许权使用费和里程碑收入，如果和在适当的时候，根据相关会计规则(见我们的合并财务报表附注8)。我们没有从批准的产品的商业销售中产生任何收入，我们预计至少在可预见的未来，也不会从我们候选产品的商业销售中产生收入。

许可证收入

2021年的许可收入来自根据合作和许可协议获得的Radionetics的多数股权，根据该协议，Radionetics获得了我们的放射治疗技术平台和相关知识产权的全球独家许可，用于开发放射治疗和相关的放射成像剂。

2022年的许可证收入来自三和许可证，根据该许可证，三和被授予在日本开发和商业化Paltusotine的独家权利。

临床用品收入

于2022年6月14日，本公司与三和订立临床供应协议，即三和临床供应协议，根据该协议，本公司负责为三和许可证下的指定活动制造及供应若干材料给三和。在截至2022年12月31日的年度内，我们根据三和临床供应协议确认了10万美元的收入。

赠款收入

2020年的补助金收入来自小企业创新研究补助金，或SBIR补助金，由美国国立卫生研究院国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所授予我们。2022年或2021年没有赠款收入。我们目前没有任何正在进行的SBIR赠款，我们也不希望赠款收入成为未来资金的重要来源。

研发

到目前为止，我们的研究和开发费用主要与我们的候选产品的发现努力以及临床前和临床开发有关。研究和开发费用被确认为已发生，在收到用于研究和开发的货物或服务之前所作的付款被资本化，直到收到货物或服务为止。

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研发费用包括：

我们认识到澳大利亚的税收优惠是一种减少研发费用的措施。金额是根据符合条件的研究和开发支出确定的。当有合理保证将收到澳大利亚税收激励，相关支出已经发生，并且澳大利亚税收激励的金额能够可靠地衡量时，澳大利亚税收激励才被确认。

我们的直接研发费用主要包括外部成本，例如支付给与我们的临床试验、临床前和非临床研究相关的CRO、研究地点和顾问的费用，以及与临床试验材料制造相关的成本。在截至2022年12月31日的三年中，我们的大部分第三方费用与Paltusotine、CRN04777和CRN04894的研发有关。我们将我们的人员和设施相关资源部署到我们所有的研发活动中。

根据以下因素，我们的临床开发成本可能会有很大差异：

我们计划在可预见的未来大幅增加我们的研发费用，因为我们将继续开发我们的候选产品和发现新的候选产品。由于临床前和临床开发本身的不可预测性，我们无法确定我们候选产品的当前或未来临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。临床和临床前开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。我们预计，我们将根据正在进行的和未来的临床前研究和临床试验的结果、监管发展以及我们对每个候选产品的商业潜力的持续评估，不断决定要开发哪些候选产品以及向每个候选产品提供多少资金。我们未来将需要筹集大量额外资本。此外，我们无法预测哪些候选产品可能会受到未来合作的影响，何时将确保此类安排(如果有的话)，以及此类安排将在多大程度上影响我们的开发计划和资本要求。

一般和行政

一般和行政费用主要包括行政、财务和其他行政职能人员的薪金和与雇员有关的费用，包括基于股票的报酬。其他重大成本包括与设施有关的费用、与知识产权和公司事务有关的法律费用、会计和咨询服务的专业费用、保险费用和商业规划费用。我们预计未来我们的一般和管理费用将增加，以支持我们持续的研发活动，如果我们的任何候选产品获得市场批准，还将支持商业化活动。我们还预计与审计、法律、

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与遵守交易所上市和美国证券交易委员会要求相关的监管和税务相关服务，董事和高管保险保费，以及与上市公司运营相关的投资者关系成本。

关键会计估计

我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，我们是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们合并财务报表中报告的资产、负债、收入和费用以及或有资产和负债的披露。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括下面列出的那些。吾等根据过往经验、已知趋势及事件、从第三方收到的资料及我们认为在作出估计时的情况下属合理的各种其他因素作出估计，而估计的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非由其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。所附合并财务报表所列各年度的估计数和实际结果之间没有实质性差异。

虽然我们的主要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的综合财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策和估计对我们综合财务报表的编制最为关键。

应计费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计截至每个资产负债表日期的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们根据我们当时所知的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们的应计研究和开发费用中的重大估计包括我们的供应商提供的与研究和开发活动相关的服务所产生的成本，但我们尚未收到发票。

我们根据与代表我们进行研究和开发的供应商的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与研究和开发活动相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，并导致研发费用的预付款。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付费用。将用于未来研究和开发活动的货物和服务的预付款在活动进行时或收到货物时支出，而不是在付款时支出。

尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额太高或太低。到目前为止，我们对这类费用的估计与实际发生的金额之间没有实质性差异。

基于股票的薪酬费用

基于股票的薪酬支出是指公司股权奖励的估计授予日期公允价值，包括股票期权、限制性股票单位和根据公司员工股票购买计划(ESPP)发行的股票，按直线基础在此类奖励的必要服务期(通常是归属期间)内确认。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计所有股票期权和ESPP授予的公允价值，并在发生时确认没收。限制性股票单位使用授予日期的股票价格进行估值。

使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型等估值模型估计截至授予日的股票奖励的公允价值，受到有关一些复杂变量的假设的影响，这些变量包括预期股价波动、无风险利率、股票期权的预期期限、预期股息收益率以及授予日相关普通股的公允价值。假设的变化可能会对公允价值产生重大影响，并最终影响确认多少基于股票的薪酬支出。这些投入是主观的，通常需要大量的分析和判断才能形成。

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由于缺乏足够的公开市场交易我们的普通股的历史，以及缺乏足够的公司特定的历史和隐含波动率数据，我们认为这些数据可以指示预期的未来波动率，我们根据一组上市的类似公司的历史波动率来估计预期波动率。对于这些分析，我们选择了具有与我们相似的特征的公司，包括企业价值、风险概况和在行业中的地位，以及具有足以满足基于股票的奖励的预期寿命的历史股价信息。我们使用选定公司股票在计算的基于股票的奖励的预期期限的等价期内的每日收盘价来计算历史波动性数据。我们将继续应用这一过程，直到获得关于我们普通股价格波动性的足够历史信息，或者直到我们认为我们自己的市场交易股票的波动性最好地代表了预期的波动性。我们使用“简化”方法估计了员工股票期权的预期寿命，即预期寿命等于期权的归属期限和原始合同期限的平均值。员工股票购买计划奖励的预期期限代表奖励预期未完成的期限。在奖励的预期期限内的无风险利率是基于零息美国国债的收益率。

对无线电技术的投资

我们首先分析我们在另一个实体的投资，以确定该实体是否是可变利益实体，或者VIE，如果是，我们是否是需要合并的主要受益人。一个实体在以下情况下被视为VIE：(1)该实体没有足够的股本在没有额外支持的情况下为其自身活动提供资金，(2)该实体的风险股权持有人缺乏控股权的特征，或(3)该实体的结构具有非实质性投票权。VIE由主要受益人合并，该实体既有权指导对VIE的经济表现产生最重大影响的活动，又有义务承担损失或有权从VIE获得可能对VIE产生重大影响的利益。VIE中的可变利益可以是合同利益、所有权利益或其他财务利益。我们在发生复议事件时重新评估我们的投资，以确定我们是否是VIE的主要受益者，在这种情况下，我们将合并VIE。如果已确定我们不是主要受益人，或我们没有控制权但确实有能力对VIE施加重大影响，我们将按照权益会计方法对未合并投资进行会计处理。

Radionetics被认为是一家VIE，因为如果没有从属的财务支持，它就无法为自己的活动提供资金。我们持有Radionetics的股权，并根据权益会计方法核算我们的投资，因为我们不是Radionetics的主要受益人，但有能力行使重大影响力。Radionetics投资的估值方法及主要投入将于下文收入确认一节中讨论。我们将营业外收入(亏损)的份额记录在营业报表中，并在季度滞后时记录全面亏损。由于我们对Radionetics的投资是在2021年10月15日获得的，我们从2022年第一季度开始记录了我们的收入(亏损)份额。我们在Radionetics的权益法投资在2022年第一季度被减记为零，这是由于我们分摊了被投资方的亏损份额。

金融工具的价值评估

投资证券

我们持有由高流动性、投资级债务证券组成的投资证券。我们根据其投资会计和报告服务提供商报告的一个或多个估值来确定我们投资证券的公允价值。投资服务提供商使用分级证券定价模型对证券进行估值，该模型主要依赖于行业公认的估值服务提供的估值。该等估值可基于相同资产或负债在活跃市场的交易价格(第1级投入)，或使用可直接或间接观察到的投入(第2级投入)的估值模型，例如类似资产或负债的报价、收益率曲线、波动因素、信用利差、违约率、损失严重程度、标的工具或债务的当前市场及合约价格、经纪商及交易商报价，以及其他相关经济指标。

衍生资产

衍生工具按公允价值入账，而公允价值变动则于每一期间的经营报表及综合亏损中记录。我们有一个单一的衍生工具，Radionetics的认股权证或Radionetics认股权证，可以购买3,407,285股额外普通股或额外普通股数量中的较大者，使我们能够保持Radionetics完全摊薄资本的22%的总股本权益。由于缺乏市场性，我们在资产负债表上将Radionetics认股权证记录为长期认股权证，因此预计它不适用于当前的业务。无线电认股权证的公允价值变动在随附的综合经营报表和全面亏损的其他收入(费用)中确认。

无线电认股权证的估值方法及投入将于下文收入确认一节讨论。这种估值是基于第三方估值专家提供的估值，由于市场数据很少或根本没有市场数据(第三级输入)，因此使用无法观察到的输入。

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收入确认

我们从许可安排、临床供应协议以及政府机构的赠款中获得收入。当承诺的商品或服务转移给客户时，我们确认了收入，其金额反映了我们预期有权换取这些服务的对价。为了确定安排的收入确认，我们执行以下五个步骤：(1)确定与客户的合同；(2)确定合同中的履行义务；(3)确定交易价格；(4)将交易价格分配给合同中的履行义务；以及(5)在履行义务得到满足时确认收入。在合同开始时，我们评估每份合同中承诺的货物或服务，评估每一项承诺的货物或服务是否独特，并确定哪些是履约义务。我们确认在履行履约义务时分配给各自履约义务的交易价格的金额为收入。

在根据安排决定适当的估计及假设时，吾等会考虑各种因素，例如该等元素是否为不同的履约责任、是否有可观察到的独立价格、许可证是否具功能性或象征性，以及本公司是否担任代理人或委托人。我们对每一项绩效义务进行评估，以确定它是否能够在某个时间点或长期得到履行并确认为收入。

许可证收入

我们签订了许可和协作协议，主要包括：(I)前期考虑因素(现金和非现金)；(Ii)与实现某些里程碑相关的付款；以及(Iii)基于产品净销售额的指定百分比(如果有)的版税。在协议开始时，我们分析合同中的每个记账单位，以确定交易对手是否是记账单位上下文中的客户。

我们对每一项绩效义务进行评估，以确定它是否能够在某个时间点或长期得到履行并确认为收入。

在包含可变对价的安排开始时，我们使用判断来估计交易价格中包含的可变对价的金额，使用最可能的方法。如果很可能不会发生重大的收入逆转，那么估计的金额就包括在交易价格中。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，例如监管审批，在收到这些审批之前不会包含在交易价格中。于每个报告期结束时，吾等会重新评估交易价格所包含的估计变动对价及任何相关限制，并在必要时调整整体交易价格的估计。任何调整都将在累积追赶的基础上记录，这将影响调整期间的收入和收益。

我们为每个不同的履约义务制定了独立的销售价格估计。具体与履行特定履约义务的努力有关的可变对价完全分配给这些履约义务。交易价格的其他组成部分是根据相对独立销售价格分配的，我们对此做出了重大判断。我们提出的假设需要判断，以根据调整后的市场评估方法确定与许可证相关的履行义务的独立销售价格，其中可能包括预测收入、开发时间表、贴现率和成功概率。我们通过预测履行履约义务的预期成本加上预定利润率来估算数据交换履约义务的独立售价(见我们的合并财务报表附注8)。

如果许可是一种明确的履行义务，我们确认在许可转让给被许可人且被许可人可以使用许可并从中受益时，分配给许可的收入来自不可退还的预付费用。对于与其他不同或组合义务捆绑在一起的许可证，我们使用判断来评估履约义务的性质，以确定履约义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定为确认收入而衡量进展的适当方法。如果在一段时间内履行了履约义务，我们将在每个报告期内评估进度衡量标准，并在必要时调整绩效衡量标准和相关收入确认。

衡量完成进度的方法的选择需要作出判断，并以所提供的产品或服务的性质为基础。收入在发生成本时按比例入账。我们使用成本比成本衡量进度，因为它最好地描述了当我们产生成本时发生的控制权转移到客户。在进度成本比计量下，完成进度是根据迄今发生的费用与履行义务完成时的估计费用总额之比来衡量的，履约义务被视为一种投入方法。我们使用判断来估计这些履约义务的总成本，其中包括分包商的成本、劳动力、材料、其他直接成本和间接成本的分配。我们在每个报告期评估这些成本估计数和进度，并在必要时调整进度和相关收入确认的衡量标准。

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基于销售的里程碑和特许权使用费在随后的销售或使用发生或部分或部分基于销售的里程碑和特许权使用费的部分或全部分配的履约义务已得到满足或部分满足时确认。

我们聘请了第三方估值专家来确定收到的这些预付非现金对价的估计公允价值，其中包括Radionetics普通股和Radionetics认股权证。评估专家使用成本方法来确定Radionetics股权的隐含价值，因为它是利用协作和许可协议或Radionetics许可证中的早期开发阶段技术新形成的，对此没有可靠的长期预测。接下来，使用当前价值法和期权定价法将总权益价值分配给各种股票类别。现行价值法考虑到债务、股权证书和其他优先股权等优先义务，将业务价值分配给股东。期权定价方法需要根据股东对一系列看涨期权的各自权利将股东权益总值分配给不同的股票类别，执行价格为不同的价值水平，具体取决于每一类别的权利和偏好。

Radionetics普通股和Radionetics认股权证的公允价值估计受到许多复杂变量的假设的影响，这些变量包括流动性事件的预期期限、无风险利率和股票价格波动。假设的变化可能会对许可证收入、对Radionetics的初始投资和Radionetics保证书的价值产生重大影响。这些投入是主观的，通常需要大量的分析和判断才能形成。

我们根据流动性事件的预期时间估计了预期期限。无风险利率是基于零息美国国债的收益率。波动性是基于对被认为与Radionetics可比的公司的历史股本和资产波动性的分析而估计的。估值金额因缺乏市场性而进行了折扣调整，以考虑到权益所有者在初创公司的普通股将面临的流动性不足。

尽管我们预计我们的估计不会与实际情况有实质性差异，但如果我们对某些活动的预期总成本和时间的估计与这些活动的实际成本和时间不同，这可能会导致我们报告的与数据交换相关的许可收入在任何特定时期过高或过低。

估计许可履行义务的独立销售价格受到关于上述若干变量的假设的影响。虽然不是预期的，但这些初始假设中的重大变化可能会影响许可证收入的价值。这些投入是主观的，通常需要大量的分析和判断才能形成。

赠款收入

我们的助学金收入来自SBIR助学金。我们在SBIR Grants项下的绩效义务包括研究活动，我们确认SBIR Grants的收入随着时间的推移而产生，因为在预算期间内发生的可偿还赠款成本达到预先批准的奖励限额。与这些补偿有关的费用作为研究和开发费用的一部分反映出来。

经营成果

2022年和2021年12月31日终了年度比较.

下表为截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度的经营业绩摘要(以千计):

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收入。在截至2022年12月31日的一年中，我们确认了与三和许可证相关的470万美元许可证收入。在截至2021年12月31日的一年中，我们确认了与Radionetics许可证项下的前期非现金考虑相关的110万美元的许可证收入。

研究和开发费用。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，研发费用分别为1.302亿美元和8430万美元。这一变化主要是由于与我们的Paltusotine、CRN04894、CRN04777以及我们的其他临床和临床前计划的临床和非临床活动相关的制造和开发活动的供应和支出增加了2530万美元，员工人数增加导致人员成本增加了1620万美元，咨询和外部服务增加了380万美元，其他公司和差旅支出增加了100万美元。

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的主要外部和内部研发费用(以千计):

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的主要外部和内部研发费用(以千计):

下表按计划汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的研发费用(以千计):

在截至2022年和2021年12月31日的年度内，我们的Paltusotine临床研究的研究和开发费用分别为5570万美元和3430万美元。这一变化主要是由于供应增加和支出增加

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制造和开发活动增加1,950万美元，人员成本增加260万美元，原因是员工人数增加。

在截至2022年和2021年12月31日的年度内，我们CRN04894临床研究的研发费用分别为1170万美元和820万美元。这一变化主要是由于制造和开发活动的供应和支出增加了270万美元，以及由于增加了员工人数，人员成本增加了110万美元。

在截至2022年和2021年12月31日的年度内，我们CRN04777临床研究的研发费用分别为1370万美元和1170万美元。这一变化主要是由于制造和开发活动的供应和支出增加了70万美元，以及由于增加了员工人数，人员成本增加了80万美元。

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们其他项目的研发费用分别为4910万美元和3010万美元。这一变化主要是由于制造和开发活动的供应和支出增加了250万美元，由于增加了员工人数，人员成本增加了1170万美元，咨询和外部服务增加了390万美元，其他公司和差旅支出增加了90万美元。

下表按计划汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度研究和开发费用(以千计):

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的Paltusotine临床研究的研发费用分别为3430万美元和2780万美元。这一变化主要是由于制造和开发活动的供应和支出增加了390万美元，以及由于增加了员工人数，人员成本增加了200万美元。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们CRN04894临床研究的研发费用分别为820万美元和560万美元。这一变化主要是由于制造和开发活动的供应和支出增加了280万美元。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，CRN04777临床研究的研发费用分别为1170万美元和630万美元。这一变化主要是由于制造和开发活动的供应和支出增加了580万美元。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们其他项目的研发费用分别为3,010万美元和1,740万美元。这一变化主要是由于制造和开发活动的供应和支出增加了80万美元，由于增加了员工人数，人员成本增加了1060万美元，咨询和外部服务增加了100万美元。

一般和行政费用。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，一般和行政费用分别为4240万美元和2450万美元。这一变化主要是由于员工人数增加导致人员成本增加1080万美元，专业服务和外部服务增加550万美元，以及其他公司支出增加110万美元。

其他收入(费用)。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，其他收入(支出)净额分别为500万美元和10万美元。这一增长主要是由于我们的投资证券产生的收入和我们的权证价值的增加。

现金流

自公司成立以来，我们已累计产生净亏损和负现金流，并预计在可预见的未来我们将继续出现净亏损。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为4.392亿美元，无限制现金、现金等价物和投资证券为3.344亿美元。

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下表提供了截至2022年12月31日的两年期间各年度的现金流信息(以千计):

2022年和2021年12月31日终了年度比较

经营活动。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，用于经营活动的现金净额分别为1.152亿美元和8860万美元。运营中使用的现金增加，主要是由于与Paltusotine、CRN04777、CRN04894以及我们的其他临床和临床前计划相关的开发和制造用品和活动，以及人员成本的增加，部分被2022年2月执行三和许可证时收到的1300万美元预付款所抵消，其中470万美元在截至2022年12月31日的年度确认为许可证收入。在截至2022年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金净额主要是由于我们的净亏损1.639亿美元，经3010万美元的非现金费用调整后，主要是基于股票的薪酬和Radionetics投资的亏损，以及1860万美元的运营资产和负债变化。在截至2021年12月31日的一年中，经营活动中使用的净现金主要是由于我们净亏损1.076亿美元，经1800万美元的非现金费用调整后，包括基于股票的薪酬、折旧费用、非现金许可证收入以及我们运营资产和负债的110万美元变化。

投资活动。投资活动主要包括投资证券的购买和到期日，其次是与购买财产和设备有关的现金流出。在截至2022年12月31日的一年中，此类活动导致现金净流出约1.74亿美元，而在截至2021年12月31日的一年中，现金净流出约为5650万美元。

融资活动。截至2022年和2021年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额分别为1.22亿美元和2.527亿美元。2022年至2021年期间，融资活动提供的现金净额来自我们承销的后续发行中出售普通股的收益和行使股票期权所收到的现金。

流动性与资本资源

截至2022年12月31日，我们拥有不受限制的现金、现金等价物和投资证券3.344亿美元。根据我们目前和预期的经营水平，我们相信我们的现金、现金等价物和短期投资将足以满足我们至少一年的预期义务，自本10-K表格年度报告提交给美国证券交易委员会之日起算。然而，我们对我们的财务资源将在多长时间内足以支持我们的运营的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能与此大不相同。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比预期更快地使用我们的资本资源。此外，在临床试验中测试候选产品的过程是昂贵的，这些试验的进展和费用的时间也不确定。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入来支持我们的成本结构，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源(包括潜在的合作、许可和其他类似安排)来满足我们的现金需求。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益将被或可能被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、许可和其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们的候选产品的权利，即使我们本来更愿意自己开发和营销此类候选产品。

于2019年8月，吾等与SVB Leerink LLC及Cantor Fitzgerald&Co.或合称为销售代理订立了一项销售协议或销售协议，根据该协议，吾等可不时透过销售代理或自动柜员机发售出售普通股股份。根据销售协议进行的普通股销售将直接在或通过纳斯达克全球精选市场根据我们于2021年8月10日提交的S-3表格的有效搁置注册声明或2021年8月12日提交的招股说明书补充说明书进行，该募集说明书涉及以普通经纪按市价交易的方式在ATM机发售中发售最多1.5亿美元的普通股。此外，根据销售协议的条款，我们还可以通过销售代理在纳斯达克全球精选市场或以其他方式出售我们的普通股股票，按商定价格或与当时市场价格相关的价格出售。吾等并无责任，亦不能提供任何保证，保证吾等将继续根据销售协议出售股份。在某些情况下(包括发生重大不利变化)，销售代理(就其本身而言)或吾等可在向其他各方发出10天通知后的任何时间终止销售协议，或由销售代理之一就其本身终止销售协议。我们将向销售代理支付相当于每股销售总价3%的普通股销售代理佣金。根据我们于2019年8月29日生效的S-3表格货架登记声明，在2020年内，我们在ATM机发行中发行了275,764股普通股，扣除佣金后净收益为640万美元。, 或者2019年的货架登记声明。2019年的货架登记声明包括一份招股说明书，涵盖不时通过自动取款机发售、发行和出售高达7500万美元的普通股。2019年《货架登记表》已于2022年8月29日到期。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，没有通过自动取款机发行的股票。

2020年4月17日，我们完成了8,222,500股普通股的公开发行，公开发行价为每股14.00美元。我们从那次发售中获得了约1.079亿美元的收益，扣除发售折扣和佣金以及发售成本730万美元。

2021年4月12日，我们完成了4,562,044股普通股的承销后续发行，向公众公布的价格为每股16.44美元。此次发行的收益约为7260万美元，扣除承销折扣和佣金以及240万美元的发行成本。

2021年7月28日，我们达成了一项股票购买协议，以每股17.62美元的价格私募851,306股我们的普通股，或私募，这些股票于2021年7月30日发行。私募的净收益为1,500万美元。

2021年8月10日，我们向美国证券交易委员会提交了2021年搁置登记声明，用于未来无限量出售普通股、优先股、债务证券、存托股份、权证和权利，以及购买私募股份的投资者转售至多851,306股。证券可不时单独或一起发售，或由吾等直接发售、出售证券持有人或透过承销商、交易商或代理人发售，其金额、价格、利率及其他条款将于发售时厘定。

2021年10月21日，我们完成了8,712,400股普通股的承销后续发行，向公众公布的价格为每股19.80美元。此次发行的收益约为1.62亿美元，扣除承销折扣和佣金以及1050万美元的发行成本。

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2022年4月18日，我们完成了5,625,563股普通股的承销后续发行，向公众公布的价格为每股22.22美元。在承销折扣和佣金以及约780万美元的发行成本后，此次发行的净收益约为1.172亿美元。

如上所述，于2022年8月12日，我们根据经修订的1933年证券法第424(B)条向美国证券交易委员会提交了一份招股说明书补充说明书，涉及根据销售协议不时向销售代理或通过销售代理提供和销售高达1.5亿美元的普通股。

2022年租赁

2022年9月9日，我们签订了加利福尼亚州圣地亚哥实验室和办公空间的租赁协议，即2022年租约。我们预计在基本完成装修并获得业主书面同意后，将把公司总部搬到这个新设施，预计将于2023年下半年完成。

根据2022年租约的条款，吾等预期未来每月最低租赁付款为50万美元，并于第一年减租六个月，自(I)拆卸工程实质完成后十(10)个月或(Ii)实质上完成改善及首次入伙作商业用途之日起计，租期于紧接本租赁付款开始日期一百三十七(137)个月周年日前一日届满。租赁费每年增加3%。我们还负责在2022年租赁期内的某些运营费用和税收。2022年租约为我们提供了具体的租户改善和房东工作津贴。我们有(I)两个选项可将2022年租约延长五(5)年，以及(Ii)根据2022年租约的条款和条件，我们有权优先购买新设施毗邻的空间。

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第7A项。定量和合格IVE关于市场风险的披露

利率风险

我们的现金、现金等价物和投资证券包括随时可用的支票和货币市场账户中持有的现金以及短期债务证券。我们面临着与利率和市场价格波动相关的市场风险。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，这受到美国利率总体水平变化的影响。然而，由于我们投资组合中工具的短期性质，市场利率的突然变化预计不会对我们的财务状况或经营业绩产生重大影响。

外币

我们与几个国家的供应商、CRO和调查地点签订了合同，包括南美、欧洲和亚太地区的国家。因此，我们面临与这些协议相关的外币汇率波动的风险。我们不对冲我们的外币汇率风险。我们认为这种风险并不重要，到目前为止，我们没有因这些合同上的外币变化而产生任何实质性的不利影响。

2017年1月，我们在澳大利亚成立了全资子公司CAPL，这使我们面临外币汇率风险。CAPL的功能货币是美元。除非货币性资产和资本项目外，非本位币计价的境外子公司的资产和负债按资产负债表日的有效外币汇率重新计量为美元，非货币性资产和资本账户按交易日有效的历史外币汇率重新计量。费用一般按外币汇率重新计量，汇率与每个期间的有效平均汇率接近。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度中，外币交易和重新计量的已实现和未实现净收益和亏损在综合经营报表和全面亏损表中在其他收入(费用)净额中列报，总额分别约为28,000美元和107,000美元。

截至2022年12月31日，理论上澳元汇率变动10%的影响不会带来实质性的得失。到目前为止，我们还没有对冲以外币计价的敞口。

通货膨胀风险

在本10-K表格年度报告所述期间，通货膨胀率有所上升，预计在不久的将来还会继续上升。通货膨胀因素，如我们的材料、用品和管理费用的增加，可能会对我们的经营业绩产生不利影响。虽然到目前为止，我们并不认为通胀对我们的财政状况或经营业绩有重大影响，但如果通货膨胀率继续上升，我们可能会遇到一些不利的影响。未来通胀和物价的重大不利变化可能会导致重大损失。

项目8.财务状况TS和补充数据

根据本项目的要求，我们的综合财务报表和我们的独立注册会计师事务所的报告以引用的方式并入本报告第15项中的适用信息中，并从第页开始列示。F-1.

项目9.与《公约》的变更和不一致会计与财务信息披露专家

没有。

第9A项。控制S和程序

信息披露控制和程序的评估

我们维持披露控制和程序，旨在确保在我们的交易所法案报告中需要披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，并且这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和我们的首席财务官，以便及时做出关于所需披露的决定。在设计和评估披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，管理层必须在评估可能的控制和程序的成本-收益关系时运用其判断。此外，任何控制系统的设计也部分基于对未来事件可能性的某些假设，不能保证任何设计将在所有潜在的未来条件下成功实现其所述目标；随着时间的推移，控制可能会因为条件的变化而变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。由于具有成本效益的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

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截至2022年12月31日，我们在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督下，对《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)条规定的披露控制和程序的设计和运作的有效性进行了评估。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2022年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。

财务报告内部控制的变化

在截至2022年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对其产生重大影响。

管理层财务报告内部控制年度报告。

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)中有定义。财务报告的内部控制是在我们的管理层(包括我们的首席执行官和首席财务官)的监督和参与下设计的一个过程，以提供关于财务报告的可靠性和根据公认会计准则编制外部财务报表的合理保证。我们对财务报告的内部控制包括那些政策和程序：(I)与保存合理详细、准确和公平地反映我们资产的交易和处置的记录有关；(Ii)提供合理保证，确保交易被记录为必要的，以便根据GAAP编制财务报表，并且我们的收入和支出仅根据我们管理层和董事的授权进行；以及(Iii)就防止或及时发现可能对我们的财务报表产生重大影响的未经授权的收购、使用或处置我们的资产提供合理保证。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现所有的错报。因此，即使是那些被确定为有效的系统，也只能在编制和列报财务报表方面提供合理的保证。

截至2022年12月31日，我们的管理层使用特雷德韦委员会赞助组织委员会在内部控制-综合框架(2013)中提出的标准来评估我们对财务报告的内部控制的有效性。基于这一评估，我们的管理层得出结论，截至2022年12月31日，我们对财务报告的内部控制基于这些标准是有效的。

BDO USA，LLP是一家独立注册会计师事务所，负责审计本Form 10-K年度报告中包含的综合财务报表，并受聘就公司截至2022年12月31日的财务报告内部控制的有效性进行证明和报告，如下所述。

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独立注册会计师事务所报告

股东和董事会

Crinetics制药公司

加利福尼亚州圣地亚哥

财务报告内部控制之我见

我们已经审计了Crinetics PharmPharmticals，Inc.(“公司”)截至2022年12月31日的财务报告内部控制，基于内部控制--综合框架(2013)由特雷德韦委员会赞助组织委员会发布(“COSO标准”)。我们认为，根据COSO标准，截至2022年12月31日，公司在所有重要方面都保持了对财务报告的有效内部控制。

我们亦已按照美国上市公司会计监督委员会(“PCAOB”)的准则，审计了本公司截至2022年12月31日及2021年12月31日的综合资产负债表、截至2022年12月31日期间各年度的相关综合经营报表及综合亏损、股东权益及现金流量，以及相关附注及我们于2023年2月28日的报告，就此发表了无保留意见。

意见基础

本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对财务报告内部控制的有效性进行评估，包括在随附的《管理层财务报告内部控制报告第9A项》中。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们按照PCAOB的标准对财务报告进行了内部控制审计。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，以及根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

财务报告内部控制的定义及局限性

公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

/s/BDO USA，LLP

加利福尼亚州圣地亚哥

2023年2月28日

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项目9B。其他信息

没有。

项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露

不适用。

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部分(三)

项目10.董事、高管职务ICERS与公司治理。

本项目要求的信息将包含在我们提交给美国证券交易委员会的与我们的2023年股东年会相关的最终委托书或最终委托书中，最终委托书预计将在我们截至2022年12月31日的财政年度结束后120天内提交，标题为“董事选举”、“公司治理”、“我们的高管”，以及(如果适用)“拖欠第16(A)条报告”，并通过引用并入本文。

商业行为和道德准则

我们已经通过了适用于我们的高级管理人员、董事和员工的商业行为和道德准则，该准则可在我们的网站www.crinetics.com上找到。《商业行为和道德守则》包含按照最高商业道德标准开展本公司业务的一般指导方针，旨在符合2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第406节和S-K条例第406项的含义。此外，我们打算迅速披露(I)适用于我们的主要高管、首席财务官、首席会计官或控制人或执行类似职能的人员的对我们的商业行为和道德准则的任何修订的性质，以及(Ii)对授予这些指定人员之一的我们的道德准则条款的任何豁免的性质，包括默示放弃的性质、获得豁免的人的姓名以及将来在我们的网站上豁免的日期。

第11项.执行五、补偿。

本条款所要求的信息将包含在我们的最终委托书中，标题为“高管薪酬和其他信息”，并以引用的方式并入本文。

项目12.某些受益者的担保所有权员工和管理层及相关股东事宜。

本条款所要求的信息将包含在我们的最终委托书中，标题为“某些受益所有人和管理层的担保所有权”，并以引用的方式并入本文。

法规S-K第201(D)项所要求的信息将包含在我们的最终委托书中，标题为“高管薪酬和其他信息”，并通过引用并入本文。

项目13.某些关系和相关交易，以及董事独立。

本项目所要求的信息将包含在我们的最终委托书中，标题为“某些关系和相关人士交易”、“董事会独立性”和“董事会委员会”，并以引用的方式并入本文。

第14项.主要帐户NTING费用和服务。

本条款所要求的信息将包含在我们的最终委托书中，标题为“独立注册会计师费用”，并以引用的方式并入本文。

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部分IV

项目15.物证、资金对帐单明细表。

Crinetics PharmPharmticals，Inc.的财务报表以及独立注册会计师事务所BDO USA，LLP的财务报表包含在本年度报告的Form 10-K中。

所有附表都被省略，因为它们不适用，或所需资料列于财务报表或附注中。

本年度报告的10-K表格的展品清单列于紧接签名页之前的展品索引中，并以引用的方式并入本文。

I项目16.表格10-K总结

没有。

88

CRINETICS制药公司

在……里面对财务报表的处理