美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止 12月31日, 2022

或

佣金文件编号001-39661

ATEA制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(857) 284-8891

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐不是☒

截至2022年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值，基于注册人普通股在该日期在纳斯达克全球精选市场上的最后报告销售价格，每股面值0.001美元，约为$537,283,731.

截至2023年2月25日，注册人已发行普通股的数量为83,341,574.

目录表

i

关于前瞻性的特别说明吴昌俊声明

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这样的前瞻性声明。前瞻性陈述既不是历史事实，也不是对未来业绩的保证。相反，它们是基于我们目前对业务未来、未来计划和战略、我们的临床开发时间表和结果以及其他未来条件的信念、预期和假设。“目标”、“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“期望”、“目标”、“打算”、“可能”、“正在进行中”、“计划”、“可能”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“意志”，“将”或这些术语的否定或其他类似表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并不是所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。

这些前瞻性陈述包括，除其他外，关于以下方面的陈述：

II

这些前瞻性陈述是基于管理层目前的预期。这些陈述既不是承诺也不是保证，而是涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他重要因素，这些风险、不确定因素和其他重要因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。可能导致实际结果与当前预期大不相同的因素包括临床试验的启动、执行和完成，围绕临床试验数据可获得性时间的不确定性，与监管机构正在进行的讨论和采取的行动，我们的开发活动以及我们在第一部分第1A项中讨论的其他因素。“风险因素。”您应将本报告中的这些风险因素和其他警示声明视为适用于所有相关前瞻性声明，无论它们出现在本报告中。风险因素并非包罗万象，本报告的其他部分可能包括可能对我们的业务和财务业绩产生不利影响的其他因素。鉴于这些不确定性，您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

在本10-K表格年度报告中使用的，除非另有说明或文意另有所指外，术语“我们”、“我们”、“我们”和“公司”是指ATEA制药公司及其子公司。本年度报告中以Form 10-K形式出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。

三、

汇总风险F演员

我们的业务面临许多风险和不确定性，包括第一部分第1A项所述的风险和不确定性。本年度报告表格10-K中的“风险因素”。影响我们业务的主要风险和不确定因素包括：

四.

v

第一部分

第1项。业务.

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现、开发和商业化抗病毒治疗药物，以改善严重病毒感染患者的生活。我们正在开发我们的主要候选产品苯尼福布韦，用于治疗新冠肺炎，这是一种由感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2(“SARS-CoV-2”)及其变种引起的疾病。我们还在开发苯尼福布韦与鲁扎斯韦联合治疗丙型肝炎(丙型肝炎)。

新冠肺炎引发了一场全球健康危机，导致数以百万计的人死亡，许多幸存者的医疗问题挥之不去。虽然在预防和治疗新冠肺炎方面取得了许多快速进展，但由于目前疫苗和治疗选择的限制，美国和全球对大量高危人群的医疗需求仍未得到满足。我们的新冠肺炎战略的核心是将本尼福布韦作为单一疗法的开发，并可能将其作为新冠肺炎疗法的一部分，将本尼福布韦与另一种抗病毒药物结合起来，专注于这些目前的疫苗和治疗仍然不适用的高危患者。我们的目标是为那些仍然容易因感染SARS-CoV-2而住院和死亡的个人提供安全、有效和方便的治疗选择。

即使有了疫苗和治疗方法，新冠肺炎也是美国第三大死亡原因，仅次于心脏病和癌症。据美国疾病控制与预防中心报告，截至2023年2月15日，美国每天有超过400人死于新冠肺炎或相关并发症。这些人中超过75%的人年龄在65岁及以上。此外，最近有报道称，截至2023年2月15日，60岁及以上人群占美国目前与新冠肺炎相关的住院患者的70%。

虽然美国政府最近宣布计划结束与新冠肺炎相关的公共卫生紧急状态的宣布，但新冠肺炎预计在未来一段时间内仍将是一个严重的地方性威胁。新冠肺炎仍有可能成为地方性威胁的原因包括：(1)症状出现前的病毒传播；(2)全球疫苗的推出参差不齐；(3)疫苗持续迟疑；(4)自然感染和疫苗接种带来的免疫持续时间有限；(5)对某些SARS-CoV-2变种的疫苗效力有限；(6)现有口服抗病毒药物的局限性，如药物与药物的相互作用、安全性和耐受性；(7)疫苗对传播的不确定影响；(8)病毒继续进化，逃避内源性免疫和疫苗诱导的免疫；以及(9)减少病毒传播的缓解行为，如戴口罩和社交距离。

SARS-CoV-2变种的不断出现可能具有更大的传播性并可能导致更严重的疾病，再加上普通人群中其他病毒缓解行为的减少，以及预计与公共卫生紧急休假的结束相关的后果，目前的治疗方法对这些患者来说是有限的，特别容易受到病毒和相关疾病的影响。鉴于这些因素，我们正在开发bemnifosbuvir作为一种潜在的疗法，以满足这些脆弱患者的需求。

随着新冠肺炎继续成为严重的全球地方病，我们相信，随着美国继续占据最重要的商业市场，新冠肺炎治疗市场在未来许多年仍将是一个数十亿美元的机会。在美国，我们预计新冠肺炎商业市场将很快从单一的政府支付者过渡到更传统的支付者渠道，如联邦医疗保险、联邦医疗补助和私人商业保险。我们预计，确定这些第三方付款人报销的主要考虑因素将是成本/价值分析，这在一定程度上是由住院的经济负担推动的，特别是对高危人群。

1

本尼福布韦

我们利用我们团队在数十年开发创新抗病毒治疗中获得的专业知识和经验，设计了Bemnifosbuvir，一种研究中的、专有的、有效的和选择性的核苷酸聚合酶抑制剂，可以作为单一疗法的每一种药物开发，也可以与其他抗病毒药物联合开发。Bemnifosbuvir(AT-527)源于我们的内部发现计划，该计划将独特的核苷酸支架与新型双前药相结合，目的是抑制病毒复制的中心酶。利用这种双前药部分的方法，我们相信我们已经能够最大限度地形成苯尼福布韦的活性代谢物，从而创造出一种口服抗病毒产品，旨在防止单链RNA(“ssRNA”)病毒的复制，同时避免对宿主细胞的毒性。在非临床研究中，我们已经证明苯尼福布韦具有独特的作用机制，包括RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)链终止和抑制SARS-CoV-2病毒及其变异体的NidVirus RdRp相关核苷酸转移酶(Niran)。通过这种独特的双重作用机制来靶向这些高度保守的部位，bemnifosbuvir有可能产生很高的耐药性障碍。此外，在体外培养在我们进行的研究中，苯尼福布韦维持了其在新冠肺炎变种的抗病毒活性，包括所有测试的奥密克戎亚变种。

新冠肺炎临床研究

2022年11月，我们启动了SunISE-3，这是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验。日出3号正在对至少1,500名患有轻中度新冠肺炎的高危非住院患者进行苯尼福布韦(每日两次，共5天)的评估。这项试验将在美国、欧洲、日本和世界其他地区的临床试验地点进行。患者群体将由疾病进展风险最高的人群组成，包括80岁的患者≥80岁，具有一个或多个主要风险因素的65岁患者≥以及18岁的免疫功能低下患者≥，所有这些都与新冠肺炎接种状态无关。

《日出3号》的设计目的是将本尼福布韦作为单一疗法进行评估(初步分析)，但也将探索在接受抗病毒药物和本尼福布韦一起接受治疗的较小患者子集中的联合疗法的效果(二级分析)。该试验将包括两个根据接受的护理标准(“SOC”)得出的人群：1)“支持护理人群”(那些没有资格获得批准的抗病毒治疗的患者，或者当地没有抗病毒药物的患者)，他们将评估作为单一疗法给予苯福布韦的患者(初步分析)和2)“联合抗病毒人群”，他们将评估联合治疗的情况，如果SOC包括与其他兼容的抗病毒药物对抗新冠肺炎的治疗(二级分析)。患者将以1：1的随机比例接受Bemnifosbuvir 550 mg Bid加本地可用SOC或安慰剂BID加本地可用SOC，为期5天。

日出-3研究的主要终点是在支持性护理人群中至少1300名患者中的所有原因住院或死亡到第29天，并有能力检测在这一人群中与安慰剂相比有临床意义的住院/死亡减少。通过增加参加试验的患者中疾病进展风险最高的患者，我们的目标是住院率/死亡率为~4-6%。一项中期分析将由一个独立的数据安全监测委员会(“DSMB”)进行，在60%的患者登记到研究的ARM后，纳入支持性护理人群。每个支持性护理患者群体和联合抗病毒人群中的次要终点包括新冠肺炎并发症、就医、症状反弹/复发和病毒载量反弹。

我们赖以支持日出-3号设计的苯尼福布韦先前研究的数据包括被称为MORNINGSKY的第三阶段临床试验的结果，该试验与第一阶段药物相互作用(DDI)研究的结果一起被关闭。虽然MORNINGSKY研究的主要终点-症状缓解时间没有达到，但MORNINGSKY的结果显示，与安慰剂(70)相比，服用苯尼福布韦的患者住院时间减少了71%(2.9%比10%)(p=0.047，未经调整，探索性；次要终点)。参加MORNINGSKY试验的患者包括广泛的门诊人群，其中47%是高危患者，28%是接种疫苗的患者，56%的患者是基线血清阳性患者。在中的子组分析中

2

在年龄大于40岁的患者中，在MORNINGSKY试验中服用本尼福布韦的患者的住院率减少更多，达到82%。

到目前为止，已经完成了5项临床DDI研究，证明了与本尼福布韦有关的DDI潜力总体较低，包括本尼福布韦与以CYP3A为底物的药物或作为外排和肝脏摄取转运体敏感底物的药物联合给药不需要调整剂量。细胞色素P3A是一种代谢多种药物和补充剂的酶，其敏感的外排底物和肝脏摄取转运体调节着许多药物的细胞转运，这些药物通常被开给新冠肺炎的高危患者。

在这些DDI研究中，Bemnifosbuvir与CYP3A4(咪达唑仑)、P-糖蛋白(地高辛、环孢素、卡马西平)、乳腺癌耐药蛋白和有机阴离子转运体多肽1b1(罗舒伐他汀)的指标药物一起使用。基于药物相互作用的低可能性，我们相信本尼福布韦有可能与通常用于其他疾病的常用处方药一起使用，特别是在疾病发展为严重新冠肺炎的高风险脆弱患者群体中。

在进行日出3号临床试验的同时，我们还在努力发现一种候选蛋白水解酶抑制剂产品，我们可以将其与苯尼福布韦联合使用，用于治疗无法产生免疫反应并需要联合治疗的特定新冠肺炎患者群体。我们已经进行了体外培养研究表明，当苯尼福布韦与包括尼马瑞韦在内的蛋白酶抑制剂类的抗病毒药物联合使用时，具有附加的抗病毒作用。我们相信，我们预期从接受联合治疗的患者的子集中进行的日出-3号临床试验中获得的数据，将是评估Bemnifosbuvir和某些其他目前授权的抗病毒治疗的组合的第一批临床数据。

综合疗法

利用多种具有不同作用机制的直接作用抗病毒药物进行联合治疗是一种既定的策略，在治疗许多威胁生命的病毒疾病方面取得了历史上的成功，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙肝病毒(乙肝病毒)和丙型肝炎病毒。核素(T)类似物是许多成功的联合疗法的支柱。有利的是，药物组合可以同时针对病毒复制周期中的多个点，具有增加抗病毒活性的效果，并且还可以通过使用单一药物来对抗可能随着时间的推移而形成的耐药性。

丙型肝炎病毒的临床研究

对于慢性丙型肝炎病毒感染的治疗，我们正在推进bemnifosbuvir和Ruzasvir的联合使用，Ruzasvir是一种研究中的NS5A抑制剂。全球约有5800万人患有慢性丙型肝炎病毒，其中美国约有240万人。世界卫生组织(WHO)报告称，全球每年发病150万例，死亡399,000人。随着丙型肝炎发病率的上升抵消了接受治疗的新患者的数量，预计未来几年美国丙型肝炎的流行率将保持不变。

我们相信bemnifosbuvir和ruzasvir的结合有可能改善目前的护理标准，为合并或不合并肝硬变的丙型肝炎病毒感染患者提供一种差异化的短疗程、泛基因型蛋白酶保留方案。

在2023年第二季度，我们计划开始招募bemnifosbuvir与ruzasvir联合治疗单纯的丙型肝炎病毒感染患者的第二阶段临床试验，无论是无肝硬变还是代偿性肝硬变。这项研究旨在评估泛基因组合的安全性和有效性，该组合包括每日一次550毫克(“bemnifosbuvir”)和治疗八周后每日服用180毫克鲁扎斯韦(Ruzasvir)。包括大约60名患者在内的所有基因类型的约280名感染了丙型肝炎病毒的未接受治疗的患者预计将参加这项第二阶段的临床试验。研究的主要终点是安全性和治疗后12周的持续病毒学应答(“SVR”)。其他病毒学终点包括病毒学失败、治疗后24周的SVR和耐药性。

3

我们的发展管道

下表总结了我们的口服抗病毒候选产品流水线。我们拥有将我们所有候选产品在所有适应症中商业化的完全全球权利。

登革热和呼吸道合胞病毒

2023年2月，在将AT-752推进到第二阶段临床试验后，我们决定不再进一步开发AT-752用于治疗和预防登革热。之所以采取这一行动，是因为患者登记预计的时间很长，预期的临床操作挑战，包括在感染后不久成功使用抗病毒药物的挑战，这在目前的诊断测试中是不可行的，以及与进一步开发用于每一种登革热治疗和预防的抗病毒药物相关的估计资源负担，包括大量成本。

我们最近还决定不再继续我们的发现工作，以确定治疗呼吸道合胞病毒(“RSV”)的候选产品。采取这一行动是为了促进我们的管理团队更加专注，并将我们的其他资源部署到我们计划更先进的那些治疗适应症上。

我们相信我们有充足的资本来推进我们目前的计划。截至2022年12月31日，我们拥有6.467亿美元的现金、现金等价物和有价证券。根据我们目前的计划，我们预计这些财务资源将使我们能够将目前和计划中的临床项目推进到关键转折点并通过关键转折点，并为我们的活动提供资金到2026年。

我们的战略

我们的目标是成为发现、开发和商业化治疗严重或危及生命的病毒感染的新型抗病毒疗法的全球领先者。我们打算通过实施以下战略来实现这一目标：

运用我们的专业知识和经验，特别是我们在核素(T)类似物方面的深度知识，来发现和开发新的或差异化的直接作用抗病毒药物，这些药物有可能满足未得到满足的医疗需求或改善当前的护理标准。我们已经组建了一支拥有示范赛道的团队，并正在利用他们的专业知识和经验

4

高效、成功地发现、开发、获得全球监管批准并将创新的直接作用口服抗病毒药物商业化的记录. 我们的团队在确定未得到满足的患者需求、病毒学、药物化学，特别是核化学和优化、药物发现、临床前和临床开发、监管事务和商业化方面拥有非常特殊的专业知识。我们依靠这方面的专业知识：

此外，我们正在利用这些专业知识：

开发宾尼福布韦(AT-527)作为新冠肺炎的单一疗法，以解决当前疗法的主要局限性，并探索针对特定患者群体的联合疗法。Bemnifosbuvir是一种研究、口服、非致突变、非致畸、直接作用的抗病毒药物，在我们的3期日出-3临床试验中作为单一疗法进行评估，并作为当地可用SOC的一部分与其他抗病毒药物联合使用。来自MORNINGSKY的支持性数据显示，服用bemnifosbuvir ARM的患者住院风险比服用安慰剂的患者低71%(p=0.047，未调整，探索性；次要终点)。在对40岁以上患者进行的亚组分析中，住院时间的减少幅度更大，为82%。

我们正在为新冠肺炎开发苯尼福布韦，以解决目前最高的未得到满足的医疗需求。具体地说，我们针对的是最脆弱的患者群体，他们面临着疾病发展为严重新冠肺炎或死亡的最大风险，并且目前对他们来说，治疗选择最少。目前可用的口服抗病毒药物存在严重限制，最大限度地减少或消除了在某些患者群体中使用的适宜性，并且单克隆抗体对新冠肺炎变种和亚变种不再有效。这些限制包括使用常用处方药的DDIS 如癫痫药物、抗精神病药物和抗凝血剂。此外，目前可用的疫苗也存在局限性，包括免疫力减弱和未能在特定人群中启动免疫反应。

我们相信，我们针对具有潜在低风险DDIS的苯尼福布韦的潜在产品简介，将满足新冠肺炎对口服抗病毒药物的未得到满足的需求。如果在临床研究中实现，如果本尼福布韦被批准，我们相信这一潜在的情况可能使本尼福布韦成为治疗新冠肺炎的单一疗法和联合口服疗法的基石。

除了将本尼福布韦作为单一疗法进行开发外，我们还在推进针对特定免疫缺陷人群的新冠肺炎联合疗法的开发。离体Bemnifosbuvir与授权的直接作用抗病毒药物的组合，包括酶抑制剂，已经显示出附加的抗病毒活性，我们继续推进我们的内部酶抑制剂计划，以用于未来与Bemnifosbuvir的联合治疗。

提出治疗丙型肝炎病毒的Bemnifosbuvir和Ruzasvir的泛基因方案，有可能提高护理标准。尽管有直接作用的抗病毒口服联合疗法可用于治疗丙型肝炎病毒，但在美国，仍有大量未得到充分服务的丙型肝炎患者人口继续增长。发病率增加的很大一部分原因是阿片类药物危机、静脉用药和丙型肝炎病毒再感染，特别是在年轻人中。默克公司与鲁扎斯韦进行的临床研究和我们进行的本尼福布韦的临床研究都显示了强大的抗病毒活性，并且对丙型肝炎病毒感染的患者具有良好的耐受性。在抑制丙型肝炎病毒复制方面，也观察到了苯尼福布韦和鲁扎斯韦的协同作用。体外培养。我们预计将开始招生

5

在2023年第二季度对苯尼福布韦和鲁扎斯韦的组合进行评估的第二阶段临床试验。 我们认为，如果成功开发并获得批准，疗程较短的bemnifosbuvir和ruzasvir的组合以及无酶抑制剂的方案， 有可能使美国和全球不断扩大的丙型肝炎病毒感染患者群体受益。

通过保留权利并有选择地寻求有利的合作来增强我们的全球商业化覆盖范围，最大限度地提高我们候选产品的价值。我们通常打算保留我们候选产品的全球开发和商业化权利，我们相信这将使我们保留产品组合的最大潜在价值。然而，当我们认为有机会获得特定的市场专业知识和其他商业化资源，而不需要我们建立重要的商业基础设施时，我们可能会机会主义地签订商业化许可协议或合作，特别是在美国以外。

保持对许可内机会的机会主义态度，以扩大我们的渠道。除了我们目前专注于第二代蛋白酶抑制剂候选产品的潜在发现和临床前开发的内部研究活动外，我们计划在评估第三方临床阶段抗病毒药物候选药物时保持机会主义态度，我们可能会授权这些候选药物来扩大我们现有的渠道。利用我们的科学专业知识，我们将继续评估许可内的机会，使我们能够满足重大的未得到满足的医疗需求，或者我们预计我们可以在现有护理标准的基础上进行实质性改进。

我们的团队

我们的管理团队在发现、开发和商业化针对危及生命的病毒感染的抗病毒疗法方面拥有丰富的经验。我们的创始人、董事长兼首席执行官Jean-Pierre Sommadossi博士在生物制药行业拥有30多年的科学、运营、战略和管理经验。Sommadossi博士撰写了180多篇同行评议的出版物，并拥有135多项与抗病毒和癌症治疗相关的美国专利。Sommadossi博士是2014年被默克收购的Idenix制药公司(“Idenix”)的主要创始人，以及2012年被Gilead Sciences，Inc.收购的PharmAsset，Inc.(“PharmAsset”)的联合创始人。

我们组建了一支经验丰富的管理和科学团队，在抗病毒药物开发领域有着成功的记录，其中许多人以前曾合作过。我们的团队在核化学、生物化学和病毒学方面拥有丰富的专业知识，并已将这些专业知识应用于创新抗病毒疗法的发现和开发，包括Epivir、Sovaldi、Tyzeka、Valtrex、Wellferon、VIDAX、Reyataz、Sustiva、Mavyret、Xofluza、Relenza、Zerit、Zepatier、Epclusa、哈沃尼和Veklury。我们团队的成员曾在阿斯利康、默克、葛兰素史克、CHIRON、诺华国际股份公司、Biogen、F.Hoffmann La Roche、Abbvie、Bristol Myers Squibb、Shire、Bioaven Pharma、PharmAsset、Idenix、Valeant PharmPharmticals International、Gilead Sciences，Inc.和Alnylam PharmPharmticals担任过高级职务。

抗病毒治疗

关于病毒的背景

病毒是一种细胞寄生虫，缺乏自身生存和复制所需的机制，只能通过宿主细胞的复制过程进行复制。与人类等使用DNA作为遗传物质基础的生物不同，病毒可以使用DNA或RNA。大约70%的病毒是RNA病毒。RNA病毒可以是单链(SsRNA)病毒或双链(DsRNA)病毒，具体取决于用作遗传物质的RNA类型。

病毒有两个主要成分：核酸(单链或双链RNA或DNA)和保护壳(衣壳)。一些病毒也可能在衣壳周围有一个脂质双层(包膜)，衣壳是从含有病毒蛋白的宿主细胞膜衍生出来的一个额外的膜。包裹在脂质双层中的病毒称为包膜病毒，而没有这种双层的病毒称为非包膜病毒。包膜单链RNA病毒是导致严重人类病毒性疾病的更普遍的原因。SARS-CoV-2是冠状病毒科的冠状病毒，丙型肝炎病毒是一种黄病毒，它们都是被膜的单链RNA病毒。

6

当病毒通过附着蛋白附着到宿主细胞膜上的特定受体位置时，病毒感染和病毒复制过程就开始了。病毒复制机制取决于病毒是RNA病毒还是DNA病毒。大多数DNA病毒使用宿主细胞蛋白质和酶来制造额外的DNA，用于复制病毒基因组或转录成信使RNA(“信使RNA”)。RNA病毒将其RNA用作合成病毒基因组RNA和mRNAs的模板。MRNAs既编码负责病毒复制和转录的非结构蛋白，也编码负责病毒组装的结构蛋白。最后，新产生的病毒颗粒(病毒粒子)从宿主细胞中释放出来，以重复感染和复制周期。RNA病毒的治疗可能特别具有挑战性，因为病毒RNA聚合酶指导的RNA合成的错误率导致复制过程中的高突变率，给抗病毒治疗带来变异和耐药性挑战。

作为抗病毒靶点的病毒聚合酶

病毒聚合酶是存在于所有RNA病毒中的单一蛋白质，是病毒复制的关键酶，使其成为抗病毒治疗的诱人靶点。此外，病毒聚合酶的核心结构特征在不同的病毒中高度保守，使针对该聚合酶的药物不太容易受到病毒突变和耐药性的影响。根据病毒及其基因组组成，病毒聚合酶有四种类型：

由于病毒RNA聚合酶的合成不发生在人类宿主细胞中，针对RNA病毒的抗病毒药物开发重点是识别靶向病毒RNA聚合酶的选择性类药物分子。技术的进步使得对病毒RNA聚合酶的结构和功能进行了深入的研究，包括在SARS-CoV-2病例中确定了NidVirus RdRp相关核苷酸转移酶(Niran)，并为开发更有效的新的抗病毒疗法开辟了道路。

病毒抗性和变异体

开发直接作用的抗病毒药物的一个主要挑战是出现病毒耐药性。耐药性是病毒基因突变能力的一种功能，随着时间的推移，病毒对某些抗病毒疗法变得不那么敏感。在缺乏校对能力的RNA病毒的情况下，突变率大大高于DNA病毒，并且可能比宿主细胞的突变率高出六个数量级。

病毒突变的另一个预期和自然反复出现的后果是出现新的变种。变种是原始病毒的新毒株，其遗传密码与原始病毒独一无二。由于独特的遗传密码，变异病毒可能或多或少具有传播性或毒力，并可能导致比原始病毒更严重的疾病。此外，由于变异的遗传密码的变化，疫苗和疗法的有效性可能会降低到过时的地步。

自2020年秋季以来，SARS-CoV-2已被证明能够迅速变异，发现了600多万个变种。其中一些变异被世卫组织和疾病控制和预防中心(CDC)指定为感兴趣的变异(VOI)，因为有证据表明传播性增加，疾病更严重，疫苗或抗体的有效性降低，或诊断检测失败。然而，这些毒株可能只出现在孤立的地区，尚未传播到

7

其他国家。世卫组织和疾控中心还确定了一些VOC，它们表达的属性与VOIS相似，但更有可能导致全球更严重的疾病。以前识别的VOC包括阿尔法、贝塔、伽马和三角洲，而目前流通的VOC是奥密克戎，它包括BA.1、BA.2、BA.3、BA.4、BA.5及其后代谱系。

在全球范围内，从2023年1月10日至2023年2月6日，有报道称99.6%的SARS-CoV-2序列是奥密克戎的VOC。在奥密克戎VOC中，BA.5及其后代在全球占据主导地位，在2023年1月16日至1月22日期间提交的所有序列中，BA.5及其后代占53.9%。鉴于奥密克戎挥发性有机化合物在全球的广泛传播，世卫组织在其变体跟踪系统中增加了一个新类别，即“正在监测的奥密克戎亚型”，这可能需要优先关注和监测。目前正在监测的奥密克戎亚型包括BF.7、BQ.1、BA.2.75、CH.1.1、XBB、XBB.1.5和XBF。

鉴于SARS-CoV-2的突变性质，我们预计病毒的进化将继续，出现更多的变种，并带来新的和多样化的健康挑战。主要的SARS-CoV-2变异株的持续出现是新冠肺炎从大流行演变为地方性威胁的关键因素，在这种威胁下，病毒仍将传播，并不时激增。

核素(T)类似物和前体药物

核酸是由天然存在的称为核苷和核苷酸的化合物组成的，是细胞中主要的携带信息的分子，通过指导蛋白质合成过程决定人类和病毒遗传物质的遗传特征。核酸的两个主要类别是DNA和RNA。核苷酸(T)类似物是一种合成化合物，它模仿天然存在的核苷和核苷酸的结构，直接针对病毒聚合酶，使其错误地将这些类似物结合到新生的核酸中，导致病毒复制受到抑制。与其他类型的抗病毒疗法相比，核(T)类似物对病毒耐药性具有很高的屏障，这是因为产生活病毒粒子所需的聚合酶的结构是保守的。

前药是一类生物活性不强的化合物，可通过核苷类似物改善药物释放，绕过限速激活步骤，降低毒性，提高口服生物利用度和细胞膜渗透性。核苷(T)类似物的前体药物已成为治疗威胁生命的病毒感染(包括艾滋病毒、乙肝病毒和丙型肝炎病毒)的单一药物和联合药物疗法的支柱。

本尼福布韦

Bemnifosbuvir是一种研究中的、新颖的、专有的、口服的鸟苷核苷酸类似物的双前药。更具体地说，它是磷酰胺ProTide的半硫酸盐AT-511，它在多步激活后代谢成活性的5‘-三磷酸代谢物AT-9010，AT-9010是SARS-CoV-2和丙型肝炎病毒复制的抑制剂。

我们的药物化学家设计的本尼福布韦含有以下关键成分，以努力实现以下目标：

8

我们认为，这些修改与双重前药方法一起，可能会赋予bemnifosbuvir以下潜在的有利特征和特征：

由于bemnifosbuvir通过双重机制针对病毒RNA聚合酶，这是一种对病毒复制和转录至关重要的高度保守的酶，我们预计它将保持抗病毒活性，以对抗具有尖峰蛋白突变的新出现的变异体，该突变负责受体识别和宿主细胞膜融合过程。事实上，在过去和现在的VOCs中出现的聚合酶中的少数氨基酸替换(Y273H、P323L和G671S)都远离核苷三磷酸(NTP)结合部位和核苷酸(T)类似物的抗性部位。它们属于功能不同的簇，为人类宿主中不断演变的病毒提供一般适应，不太可能产生抗药性。此外，由于苯福布韦代谢途径中的所有酶都是普遍存在的宿主细胞酶，而不是病毒编码的蛋白质，我们认为病毒的高突变率不会影响苯福布韦的激活。

发展计划

SARS-CoV-2

背景

SARS-CoV-2是一种冠状病毒，属于冠状病毒科，是一种囊膜病毒，具有阳性的单链RNA基因组，编码29种病毒蛋白。它是现存的其他六种人类冠状病毒之一，其中四种病毒导致了三分之一的普通感冒感染。

SARS-CoV-2在结构上与另外两种威胁生命的冠状病毒相似：SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV-1)。

SARS-CoV-2是一种球形病毒，携带四种不同的结构蛋白：刺突蛋白、包膜蛋白、膜糖蛋白和核衣壳蛋白。如下图所示，当刺激性蛋白与靶细胞表面的血管紧张素转换酶2细胞受体(“ACE2”)结合时，感染周期开始。第二种细胞表面蛋白，跨膜丝氨酸蛋白酶2(“TMPRSS2”)，使病毒粒子进入细胞，在那里它释放它的RNA。其中一些RNA通过宿主细胞的机制被翻译成新的蛋白质--这些蛋白质包括四种结构蛋白，以及一些形成复制复合体的非结构蛋白(NSP)。在这个复合体中，RdRps催化合成大约30,000个核苷酸的RNA病毒基因组。然后蛋白质和RNA在高尔基体中组装成一个新的病毒粒子，并通过胞吐作用释放出来。

9

新冠肺炎-疾病概述

2019年冠状病毒病(“新冠肺炎”)是由感染SARS-CoV-2及其变种引起的疾病，已引起一场全球大流行，从2020年开始迅速席卷世界，并由于免疫力减弱和SARS-CoV-2变种的不断出现而继续导致感染和疾病。根据疾控中心的数据，截至2023年2月15日，仅美国就报告了1亿多例确诊病例，110多万人死亡。世界卫生组织报告称，全球已有7.54亿多例新冠肺炎确诊病例，700多万人死亡。2022年，美国疾病控制与预防中心报告称，新冠肺炎是美国第三大死因，仅次于心脏病和癌症，大多数死亡病例发生在65岁及以上的患者。老年人和有风险因素的人患上新冠肺炎更严重的并发症，导致住院和死亡的风险更高。

感染SARS-CoV-2可能是无症状的，也可能导致一系列疾病，从轻微的上呼吸道感染到严重的危及生命的败血症和多器官衰竭。通常报告的症状包括发烧、咳嗽、呼吸急促、味觉丧失或嗅觉丧失、喉咙痛、疲劳、头痛、肌肉酸痛和胃肠道(GI)障碍。症状通常会持续两到三周，但许多患者会持续出现几周的症状或出现新的症状，这现在被认为是急性后新冠肺炎综合征，或长期冠状病毒感染。新冠肺炎影响所有年龄段的人；然而，免疫功能低下、老年或有某些潜在疾病(例如，慢性心肺和肾脏疾病；糖尿病、肥胖和癌症)的人预后不良的风险增加。

老年人(有或没有合并症)和任何年龄的免疫功能受损的人，都有充分的证据表明，他们不太可能对病毒产生足够的免疫反应，而且即使接种疫苗，似乎也不能成功地产生足够的抗体反应。此外，这些人中的许多人可能正在接受被认为与利托那韦有药物-药物相互作用的伴随药物，这意味着他们被禁止接受尼马瑞韦/利托那韦。在同样的人群中，有相当大的不愿使用Molnupiravir，因为它的突变性和可能导致的下游后果。随着病毒的不断进化和新变种的不断出现，单抗的用途也被废除了。这样做的最终结果是，这些患者目前无法获得有效的门诊治疗，很可能需要静脉注射雷米西韦作为治疗，也更有可能因为更严重的疾病而住院。

虽然美国政府最近宣布计划结束与新冠肺炎相关的公共卫生紧急状态的宣布，但新冠肺炎预计在未来一段时间内仍将是一个严重的地方性威胁。新冠肺炎仍有可能成为地方性威胁的原因包括：(1)症状出现前的病毒传播；(2)全球疫苗接种的不均衡；(3)持续的疫苗迟疑；(4)自然感染和疫苗接种带来的免疫持续时间有限；(5)对某些SARS-CoV-2变种的疫苗效力有限；(6)目前疫苗的局限性

10

口服抗病毒药物，如药物与药物的相互作用、安全性问题和耐受性；(7)疫苗对传播的不确定影响；(8)病毒逃避内源性免疫和疫苗诱导的免疫的持续进化；以及(9)病毒传播缓解行为的减少，如戴口罩和社交距离。

新冠肺炎的防治现状及其局限性

在新冠肺炎大流行开始时，这种新疾病的疫苗和治疗方案都取得了前所未有的进展。尽管取得了这些进展，但目前可用的疫苗和治疗方法仍然存在很大的局限性，包括对自然获得的和疫苗产生的免疫的免疫力减弱，某些人群未能对疫苗产生足够的免疫反应，以及目前可用的针对目前流通的SARS-CoV-2亚型的单抗缺乏效力(这些抗体增加了传播性和逃避中和抗体的能力)。目前口服抗病毒药物的局限性包括与常见处方药物的DDIS，如癫痫药物、抗精神病药物、抗凝血剂等，以及安全问题。

因此，仍然迫切需要开发新的、安全、有效、方便、低药物相互作用风险的口服疗法来治疗新冠肺炎，这些疗法可以作为单一疗法，也可以作为联合疗法的一部分。我们认为，仍然迫切需要预防严重感染和传播的口腔治疗，特别是对目前治疗选择有限的脆弱患者。这包括未接种疫苗的患者、对现有疫苗无效的患者、接种疫苗后效力减弱的患者(这种情况可能在免疫接种后三至六个月内发生)以及禁止接种疫苗和现有治疗的患者。随着新冠肺炎变得地方性流行，可能会出现持续的变异引发的大流行激增，我们认为这种需求将持续多年。

预防用疫苗

几种疫苗已获得批准或根据紧急使用授权(“EUA”)获得授权，其他疫苗正在开发中，以防止新冠肺炎感染。已批准和授权的疫苗包括诸如辉瑞/生物科技公司的ComirNaty和Moderna公司的mRNA-1273等信使核糖核酸疫苗，每种单价疫苗都被批准用于预防由原始毒株引起的有症状的新冠肺炎。自2020年12月以来，这些疫苗已在美国和全球上市。最近，在2022年8月，辉瑞/生物技术和Moderna各自生产的双价基因疫苗获得了美国食品和药物管理局的授权，用于预防由奥密克戎亚型BA.4或BA.5引起的症状性新冠肺炎。

疫苗产生针对疾病和传播的持久免疫保护的能力目前受到多种因素的限制，包括：

11

单抗在新冠肺炎治疗中的应用

从2020年11月到2022年，FDA批准了几种单抗用于预防和/或治疗新冠肺炎。然而，单抗用于治疗新冠肺炎一直受到限制，目前在美国未获授权，原因如下：

治疗新冠肺炎的抗病毒药物

作为疫苗的补充，抗病毒疗法已被批准或授权用于新冠肺炎的治疗。在美国，Veklury®(Redesivir)是一种RdRp抑制剂，已被批准用于治疗新冠肺炎，包括治疗进展为重度新冠肺炎的高风险门诊患者。此外，拉格弗里奥(Molnupiravir)，一种门诊治疗轻度至中度新冠肺炎成人患者的口服直接作用抗病毒药物，以及帕昔洛韦(利托那韦助剂尼马瑞韦)，一种门诊治疗轻度至中度新冠肺炎成人患者的口服蛋白水解酶抑制剂，在美国和全球许多其他国家和地区都被批准在欧洲联盟A项下使用。

目前授权或批准的抗病毒疗法的限制包括：

12

我们的新冠肺炎战略

我们正在开发Bemnifosbuvir，一种研究中的口服新型抗病毒产品候选药物，用于治疗新冠肺炎。

早些时候结束的3期MORNINGSKY临床试验的数据没有达到症状缓解时间的主要终点，但结果显示，服用bemnifosbuvir(n=137)的患者与服用安慰剂(n=70)的患者相比，住院时间减少了71%(2.9%比10%)(p=0.047，未经调整，探索性；次要终点)。参加MORNINGSKY试验的患者包括广泛的门诊人群，其中47%是高危患者，28%是接种疫苗的患者，56%的患者是基线血清阳性患者。在对40岁以上患者进行的亚组分析中，在MORNINGSKY试验中，服用bemnifosbuvir的患者住院时间减少了82%。在住院患者的全球第二阶段研究中也观察到了临床益处(全因死亡率)的趋势。尽管疾病进展的低背景率使研究无法按照最初的设计完成，但研究中的所有三例死亡都发生在服用安慰剂的患者中，而服用苯尼福布韦的患者中没有死亡。此外，Bemnifosbuvir在5项1期临床研究中显示DDIS的风险较低。 对所有测试的VOC的抗病毒活性体外培养研究表明，无致突变性或致畸性体外培养研究，鉴于其作用机制，存在很高的抗药性障碍。

我们相信，作为单一疗法，苯尼福布韦有潜力解决当前疗法的主要局限性和持续未得到满足的医疗需求，特别是对于治疗选择有限的高风险患者。我们已经启动了SunISE-3，这是一项全球性的3期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评估了至少1,500名患有轻中度新冠肺炎的高危非住院患者使用本尼福布韦(550毫克，2次5天)的疗效。

虽然《日出-3》的主要设计目的是将bemnifosbuvir作为单一疗法进行评估(初步分析)，但它也旨在探索在接受与bemnifosbuvir相容的抗病毒药物的较小一部分患者中联合治疗的效果(二级分析)。我们打算使用接受联合治疗的较小部分患者的数据来为我们的开发计划提供信息，以评估本尼福布韦作为联合疗法治疗新冠肺炎的效果。

在进行日出-3号试验的同时，我们还在推进一项内部发现计划，重点是寻找第二代蛋白水解酶抑制剂，我们可能会将其与苯尼福布韦联合治疗新冠肺炎。我们正在寻找一种高效、耐受性好、DDIS有限且不需要药物动力学(PK)助推剂(如利托那韦)的蛋白水解酶抑制剂。对先导化合物的优化正在进行中，目标是在2023年底为选定的临床候选人提交一份IND。

我们推进这一潜在组合的理由既基于历史上使用组合疗法治疗严重病毒疾病的先例，这种组合疗法包括针对病毒复制周期中不同点的具有不同作用机制的药物，以及来自体外培养我们在HCoV-229E代孕模型中进行了研究。在这体外培养研究中，我们评价了本尼福布韦的游离碱AT-511与蛋白酶抑制剂尼马瑞韦联合使用的抗病毒活性，结果显示有相加的抗病毒作用。

13

我们认为这些数据表明，苯尼福布韦和一种蛋白酶抑制剂联合治疗SARS-CoV-2感染具有潜在的益处。

靶向SARS-COV-2 Niran/RdRp治疗新冠肺炎

SARS-CoV和SARS-CoV-2的RNA聚合酶复合体支持其约30,000个核苷酸的病毒RNA基因组的转录和复制。它是RNA病毒中最大、最复杂的RNA合成机制。如下图所示，SARS-CoV多亚基聚合酶复合体由多个NSP组成，包括病毒RdRp(“Nsp12”)、加工因子(“Nsp7”、“Nsp8”)、校对外切酶、N7-甲基转移酶(“Nsp14”)和解旋酶(“Nsp13”)。Nsp12蛋白包含两个结构域，一个是RdRp核心，它是将核糖核苷酸整合到RNA模板中的催化亚单位；另一个是N端Niran结构域，其功能尚不清楚。

SARS冠状病毒RNA聚合酶

我们研究了SARS-CoV启动病毒RNA合成的机制，发现有两条不同的途径：一条是通过NSP8的UMP化，由Niran蛋白启动并介导的；另一条是通过Niran非依赖的方式从头合成二核苷酸引物。重要的是，这两种功能都可以被苯尼福布韦的活性三磷酸代谢物AT-9010抑制。此外，我们还获得了Nsp12/7/8/RNA/AT-9100的2.98ä冷冻-EM四元结构，证实AT-9010不仅与Niran活性中心结合，而且还被RdRp结合，起到链终止剂的作用。我们相信这种独特的双重身份

14

与其他直接作用的抗病毒抑制剂相比，bemnifosbuvir的作用机制产生了潜在更高的耐药性屏障。

由于bemnifosbuvir针对的是病毒RNA聚合酶，这是一种对病毒复制和转录至关重要的高度保守的酶，我们预计它将保持其抗病毒活性，即使是针对最近出现的变异株，其尖峰(S)蛋白突变负责受体识别和宿主细胞膜融合过程。目前的新冠肺炎变异降低了疫苗的有效性，并由于病毒尖峰蛋白的突变而消除了单抗的有效性。预计未来的变异也可能影响疫苗和单抗的有效性。

有效的体外抑制SARS-CoV-2跨变异体复制

我们已经评估了体外培养苯尼福韦游离碱AT-511对SARS-CoV-2 VOC和VOI的抑制作用这些研究的数据汇总在下表中，显示AT-511保持了其对所有主要VOC和VOI测试的效力。这些数据支持该化合物的关键机制优势，该化合物针对高度保守的病毒RNA聚合酶。

非致突变性

非临床研究结果表明，苯尼福布韦无致突变、无致畸作用，且无生殖毒性。

更具体地说，用AT-511(苯福布韦的游离碱基)处理感染SARS-CoV-2的Huh7.5细胞的下一代测序(NGS)分析表明，苯福布韦不是诱变剂(这与临床前观察到的缺乏遗传毒性是一致的体外培养和体内研究)，并且没有在病毒基因组中引入突变。

15

除了标准的临床前安全性、药理学和重复剂量毒性研究外，已完成的临床前研究证明，在大鼠和非人灵长类动物中，每天分别以650和1000毫克/公斤的剂量服用本诺布韦13周，没有不良反应；本尼福韦对受试大鼠的雄性或雌性生育能力没有影响，对受试大鼠或兔子的早期胚胎胚胎发育没有影响，对交配前和交配期间(雄性)及通过怀孕和哺乳期交配前治疗的大鼠(雌性)的后代发育、生殖能力或行为评估也没有影响。

临床发展史

摘要

在新冠肺炎大流行开始时，我们启动了我们的新冠肺炎计划，在住院患者中进行了本尼福布韦的全球第二阶段临床试验。随后，与我们以前的合作者F.Hoffmann-LaRoche Ltd.和Genentech，Inc.(统称为“罗氏”)一起启动了MOONSONG，这是一项2期门诊临床试验，MORNINGSKY，一项3期门诊临床试验，以及MEADOWSPRING，一项针对已登记参加MORNINGSKY的患者的3期6个月随访研究。

我们与罗氏一起于2021年10月完成了第二阶段门诊MOONSONG临床试验，随着罗氏许可协议于2021年11月终止，我们分别于2021年12月和2022年3月提前终止了第三阶段MORNINGSKY和MEADOWSPRING临床试验。我们利用从这些患者研究中获得的关键临床数据，包括MORNINGSKY的临床疗效数据，以及额外的支持第一阶段的临床药理学研究，以及在健康受试者中进行的临床药理学研究，支持设计用于治疗新冠肺炎的本尼福布韦的日出-3期3期临床试验。

日出-3-全球3期临床试验

日出-3是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段临床试验，评估了至少1,500名患有轻中度新冠肺炎的高风险非住院患者的本尼福布韦(550毫克，每天2次，疗程5天)。这项试验将在美国、欧洲、日本和世界其他地区的临床试验地点进行。患者群体将由疾病进展风险最高的人群组成，包括80岁的患者≥80岁，具有一个或多个主要风险因素的65岁患者≥以及18岁的免疫功能低下患者≥，所有这些都与新冠肺炎接种状态无关。

这项试验旨在评估Bemnifosbuvir作为单一疗法(初级分析)，但也将探索联合疗法在接受兼容抗病毒药物和Bemnifosbuvir(次级分析)的较小患者子集中的影响。该试验将包括两个根据所接受护理标准得出的人群：1)“支持性护理人群”(不符合获得批准的抗病毒治疗的患者，或者当地没有抗病毒药物的患者)，他们将评估作为单一疗法给予苯福布韦的患者(初步分析)和2)“联合抗病毒人群”，如果SOC包括与其他相容抗病毒药物对抗新冠肺炎的治疗，则将评估联合疗法(次级分析)。患者将以1：1的随机比例接受Bemnifosbuvir 550 mg每日两次加本地可用SOC或安慰剂BID加本地可用SOC的治疗，为期5天。

16

日出-3研究的主要终点是在支持性护理人群中至少1300名患者中的所有原因住院或死亡到第29天，并有能力检测在这一人群中与安慰剂相比有临床意义的住院/死亡减少。通过增加参加试验的患者中疾病进展风险最高的患者，我们的目标是住院率/死亡率为~4-6%。在60%的患者登记到研究的ARM中，并纳入支持性护理人群后，将由DSMB进行中期分析。每个支持性护理患者群体和联合抗病毒人群中的次要终点包括新冠肺炎并发症、就医、症状反弹/复发和病毒载量反弹。

MORNINGSKY-全球第三阶段试验

3期MORNINGSKY研究是一项随机、安慰剂对照研究，对象是患有轻中度新冠肺炎的非住院成人和青少年患者，这些患者无论接种疫苗与否，都处于疾病进展的高风险或标准风险。这项研究是与罗氏公司合作发起的，由于终止了与罗氏公司的合作，在完成之前于2021年12月停止。患者被随机(2：1)接受550 mg的苯尼福布韦或安慰剂治疗5天。主要终点是新冠肺炎症状的缓解/改善时间。次要终点包括住院、全因死亡率和病毒载量变化。在停药时，216名患者被随机(2：1；有效：安慰剂)，207名患者组成了可评估疗效的人群。这项研究纳入了广泛的门诊人群，包括47%的高危人群，28%的人接种了疫苗，56%的人在基线时血清阳性。由于这项研究被过早终止，因此没有进行正式的统计比较。

虽然MORNINGSKY研究的主要终点-症状缓解时间没有达到，但MORNINGSKY的结果显示，与安慰剂(70)相比，服用苯尼福布韦的患者住院时间减少了71%(2.9%比10%)(p=0.047，未经调整，探索性；次要终点)。在对40岁以上患者进行的亚组分析中，在MORNINGSKY试验中，服用bemnifosbuvir的患者住院时间减少了82%。

17

这项研究中没有死亡病例。服用bemnifosbuvir的患者和服用安慰剂的患者相比，病毒载量的变化没有显著差异。与安慰剂相比，550毫克的BID剂量总体上耐受性良好。没有报告与药物有关的不良反应，不良事件导致研究药物停用的患者比例很低(在服用bemnifosbuvir的患者中为2.8%，在服用安慰剂的患者中为7.0%)。

MEADOWSPRING试验最初设计为对之前在MORNINGSKY登记的患者进行为期六个月的随访研究，在只招募了72名参与MORNINGSKY的患者后，也于2022年3月结束，患者数量少于计划。因此，这项研究无法对新冠肺炎的长期症状得出确切的结论。

新冠肺炎住院患者的全球第二阶段研究

这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，评估了苯福布韦在中度新冠肺炎患者和安慰剂患者中的疗效。这项研究最初是为了评估Bemnifosbuvir(550毫克Bid；A部分)对进行性呼吸功能不全(PRI)的影响，然而，疾病进展的低背景率使研究无法按最初设计完成。该方案进行了修改，以探索更大剂量的苯尼福布韦(1100毫克，每日2次；B部分)，然而，由于新冠肺炎治疗环境的变化，该研究于2022年1月过早终止。只有两名受试者(均接受安慰剂治疗)参加了B部分。

550 mg BID患者的PRI减少率很低，治疗组之间没有差异(意向治疗[ITT]人群：3/417.3%的苯尼福布韦患者和4/4010.0%的安慰剂患者。A部分550毫克BID受试者的全因死亡率在本尼福布韦组为0/41，在安慰剂组为5.0%(2/40)。此外，B部分1100 mg Bid组中有一名安慰剂患者死亡。

在服用bemnifosbuvir 550 mg Bid 5天后，观察到病毒载量水平迅速下降。在第二天，接受bemnifosbuvir治疗的患者经历了0.6个日志10与安慰剂相比，基线病毒载量的平均降幅更大。病毒载量减少的持续差异在第8天保持不变。

18

Bemnifosbuvir的SARS-CoV-2抗病毒活性也在基线病毒载量中值超过5.35log的患者中观察到10与安慰剂相比。在这个子集中，服用苯尼福布韦的患者在第2天(6%的患者)、第8天(12%的患者)、第10天(33%的患者)和第12天(31%的患者)就实现了SARS-CoV-2病毒的清除，而服用安慰剂的患者在相同时间点上的这一比例为0%。到第14天(最后一个病毒抽样研究日)，服用苯尼福布韦的患者中有50%没有检测到RNA病毒，服用安慰剂的患者中有23%。

在服用550毫克BID 5天后，本尼福布韦总体耐受性良好，没有出现与药物有关的严重不良反应。非严重不良事件平均分布在治疗组中。大多数患者的严重程度为轻至中度，评估为与本尼福布韦无关。

蒙松 - 全球第二阶段试验

这项研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，在成人轻中度新冠肺炎门诊患者(A组，n=40)和安慰剂(n=40)的成人门诊患者中，评估序贯剂量的苯福布韦550 mg(A组，n=30)和1,100 mg(B组，n=30)的抗病毒活性、安全性和药代动力学。与安慰剂相比，在这项研究中接受苯尼福布韦治疗的患者没有达到显示SARS-CoV-2病毒载量减少的主要终点，安慰剂患者中约三分之二是低风险且症状轻微的患者。然而，在有潜在健康状况的高危患者中，病毒载量减少约0.5log10在第7天，观察了服用550毫克BID与安慰剂(预先指定的亚组分析队列A n=7；安慰剂n=10)以及给予1,100 mg BID与混合安慰剂(探索性亚组分析队列B；n=14；安慰剂n=7)的比较。

在这项研究中，Bemnifosbuvir总体耐受性良好。服用安慰剂的患者发生任何不良事件(“AE”)的比例为28%，服用550毫克BID的患者为20%，服用BID的BID为1100毫克的BID患者的比例为33%。每个治疗组都有3个非药物相关的严重不良反应(“SAE”)，所有其他不良反应均为1级或2级。与胃肠道(GI)相关的不良反应是最常见的不良反应：安慰剂组为8%；bd组为7%；bemnifosbuvir 1100 mg Bid组为20%；轻度至中度恶心/呕吐导致研究药物提前停药：安慰剂组为3%，bemnifbuvir 550 mg bd组为0%，bemnifosbuvir 1100 mgBid组为17%。与安慰剂相比，治疗组和安慰剂组的实验室异常在临床上没有显著差异。

19

其他研究

除了MORNINGSKY的3期临床试验和2期临床试验，自我们启动新冠肺炎计划以来，已经进行并完成了支持性的1期和临床药理学研究，包括一项支气管肺泡灌洗研究、多项DDI研究和质量平衡研究。在这些研究中，Bemnifosbuvir的安全性和PK已经在健康受试者中进行了评估，剂量高达1100毫克，每天2次，疗程5天。

健康受试者的支气管肺泡灌洗研究结果表明，苯尼福布韦能有效地输送到肺部(上皮衬液层)，这是SARS-CoV-2感染的主要部位。完成了5项临床DDI研究，TOPLINE结果显示，与本尼福布韦相关的DDI潜力总体较低。

阶段1--DDI研究

一系列第一阶段研究表明，药物相互作用情况良好，包括与作为CYP3A底物的药物或作为外排和肝脏摄取转运体敏感底物的药物联合给药时，不需要调整剂量。细胞色素P3A是一种代谢多种药物和补充剂的酶，这种转运蛋白调节着新冠肺炎高危患者通常开出的药物的细胞转运。

在这些研究中，bemnifosbuvir与CYP3A4(咪达唑仑)、P-糖蛋白(地高辛、环孢素、卡马西平)、乳腺癌耐药蛋白和有机阴离子转运体多肽1b1(瑞舒伐他汀)的指标药物一起使用。基于药物相互作用的可能性很低，我们认为本尼福布韦可以与通常开出的疗法一起服用，这些疗法通常是脆弱的患者群体针对其他情况而服用的，他们有很高的疾病发展到严重新冠肺炎的风险。

Bemnifosbuvir在健康受试者中普遍耐受性良好。与MOONSONG第二期门诊临床试验的结果一致，在健康受试者中，观察到剂量超过550毫克BID时，与胃肠道相关的轻到中度不良事件的发生率增加，特别是恶心和呕吐。由于550毫克的BID已经耐受性良好，长达10天，550毫克的BID剂量被选为3期日出-3研究的5天。

此外，在特殊人群(例如，肝肾损害患者)中支持临床药理学研究的工作正在进行中。

第一阶段-PK研究-第二代苯尼福布韦片剂

在日出-3号临床试验中，我们使用的是第二代配方275毫克的本尼福布韦片剂。我们在一项健康受试者的第一阶段研究中对这种配方进行了评估，这些受试者在服用苯尼福布韦(禁食和低脂饮食)10天后，每日每日服用550毫克(2x275毫克)。这项研究的结果表明，第二代片剂与MORNINGSKY研究中使用的第一代片剂相比，具有更高的苯尼福布韦活性代谢物AT-273的血浆暴露。此外，第二代片剂获得了更高的AT-273(>EC)血浆谷浓度90Bemnifosbuvir在抑制SARS-CoV-2复制中的作用)不会对食物产生影响，也与脂肪含量无关。在这项研究中，Bemnifosbuvir在健康受试者中的耐受性一般良好。

20

培尼福布韦与鲁扎斯韦联合治疗丙型肝炎

丙型肝炎病毒

背景

丙型肝炎病毒是一种通过血液传播的阳性单链RNA病毒，主要感染肝脏细胞。丙型肝炎病毒是慢性肝病和肝移植的主要原因，并通过输血、血液透析和针刺传播。在美国，注射吸毒约占所有新增丙型肝炎病例的60%。丙型肝炎病毒的诊断是通过血液测试，包括分子测试，允许检测、量化和分析病毒基因组，并将感染归类为特定的病毒基因类型。在75%到85%的急性病例中，丙型肝炎变成慢性丙型肝炎，潜伏期从两周到26周不等。

丙型肝炎病毒被分为7种基因类型和67种亚型，其中基因1占美国丙型肝炎病毒病例的70%以上。丙型肝炎患者还按肝功能状况进行分类：代偿性肝硬变(肝疤痕形成)是指尚未出现肝功能损害的患者，失代偿期肝硬变是指肝功能中度至严重受损的患者。

根据世界卫生组织的数据，全球估计有5800万人患有慢性丙型肝炎病毒感染，每年约有150万新感染病例。疾控中心最新发布的丙型肝炎病毒监测报告显示，美国丙型肝炎病毒感染人数持续增加。每年约有29万人死于丙型肝炎病毒相关的肝病，其中大部分死亡与肝硬变和肝细胞癌有关。

自2013年以来，急性丙型肝炎的发病率增加了一倍多(增加了124%)。然而，报告病例数量与估计病例数量之间存在很大差距。大多数感染丙型肝炎病毒的人仍然不知道自己被感染了，因为在病情发展为症状性疾病或进行特定的临床测试以确认诊断之前，丙型肝炎病毒可能不会被检测到。因此，病例没有报告，这扭曲了实际的疾病流行率。当高额的医疗支出(共同的治疗费用、肝脏移植)和晚期慢性肝病的死亡率与报告的患病率不成比例时，就会出现报告不足的负担。

21

丙型肝炎病毒在美国发病率上升

尽管从2013年开始在治疗方面取得了重大进展，但在美国，仍有大量服务不足的丙型肝炎患者人口继续大幅增长。虽然发病率上升的部分原因是2013年疾控中心发布了对1945至1965年间出生的所有美国人进行筛查的指南后开始增加的丙型肝炎诊断，但发病率上升的很大一部分原因是阿片类药物危机、静脉注射药物使用和丙型肝炎病毒再感染。

随着丙型肝炎发病率的上升抵消了接受治疗的新患者的数量，预计未来几年美国丙型肝炎的流行率将继续保持稳定。 据估计，丙型肝炎治疗药物的巨大全球市场将存在到2050年及以后。据估计，2022年全球销售额接近40亿美元，其中约50%来自美国，丙型肝炎病毒市场仍然很大。

当前的治疗景观

目前还没有预防丙型肝炎病毒的疫苗，但从2013年开始，几种相继推出和改进的口服抗病毒疗法已将大多数患者的SVR率提高到95%以上，治疗持续时间为8至12周，具体取决于方案和患者人数。领先的丙型肝炎病毒产品是由具有不同作用机制和治疗靶点的药物组成的联合疗法：NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B核苷酸(T)聚合酶抑制剂。患者的基因型、肝硬变状态和先前的治疗失败决定了治疗中使用的适当的抗病毒治疗方法。在美国，目前治疗慢性丙型肝炎的两种主要疗法是：

Epclusa®(索布韦/维帕司韦)：由NS5B抑制剂和NS5A抑制剂组成的联合方案于2016年首次获得美国食品和药物管理局的批准。适用于无肝硬变或代偿性肝硬变的成人和儿童丙型肝炎病毒1~6型慢性感染患者3年的≥治疗。对于失代偿性肝硬变患者，Epclusa被批准与利巴韦林(一种嘌呤核苷类似物)联合使用。Epclusa的患者需要12周的治疗。

Mavyret®(格列帕韦/匹布列韦)：由NS3/4A蛋白酶抑制剂和NS5A抑制剂组成的联合方案于2017年首次获得美国食品和药物管理局的批准。适用于慢性≥感染、无肝硬变或代偿性肝硬变的成人和儿童丙型肝炎患者。Mavyret还被批准用于感染1型丙型肝炎病毒的患者，这些患者以前曾接受过含有NS5A抑制剂或NS3/4A蛋白酶抑制剂(但不是两者都有)的治疗。Mavyret是第一个被批准用于1-6型丙型肝炎病毒的为期8周的治疗，适用于非肝硬变和代偿性肝硬变的成年患者，这些患者尚未

22

以前治疗过的。对于一些有治疗经验的人群，治疗持续时间更长(最长可达16周)。Mavyret未被批准用于失代偿期肝硬变患者。

我们的方针--寻求提高护理标准

我们正在开发贝诺福布韦与鲁扎斯韦联合治疗丙型肝炎病毒。Bemnifosbuvir是丙型肝炎病毒非结构蛋白5B(“NS5B”)RdRp的有效抑制剂。Ruzasvir是一种研究中的口服、有效、泛基因型非结构蛋白5A(NS5A)抑制剂，用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染，我们于2021年12月从默克公司获得许可。根据我们迄今的临床前和临床数据，我们认为，如果获得批准，这种组合可能提供以下潜在好处：

临床发展

到目前为止，我们已经完成了两项苯尼福布韦的临床试验，以支持治疗慢性丙型肝炎病毒感染。

单用本尼福布韦的1期临床试验

我们进行了一项为期长达7天的第一阶段试验，以评估作为单一药物的单剂量和多剂量的苯尼福布韦在健康和丙型肝炎病毒感染者中的作用。所有丙型肝炎病毒感染者都接受了单纯的丙型肝炎病毒核糖核酸治疗。≥5log10IU/mL。试验的目的是评估安全性、耐受性、PK和抗病毒活性。

这项试验评估了健康受试者(A部分)口服单剂本尼福布韦至多400毫克盐形式(369毫克游离基)，非肝硬化性丙型肝炎病毒感染者(B部分)单剂至多600毫克盐形式(553毫克游离基)，以及非肝硬化型1b(“GT1”)、丙型肝炎病毒感染者(C部分)每日口服多剂至多600毫克盐形式(553毫克游离基)，共7天。在非肝硬化型3(“GT3”)、(D部分)和肝硬变(GT 1、2、3)和丙型肝炎病毒感染的受试者(E部分)中，其他队列每天评估600毫克盐形式(553毫克游离碱基)，连续7天。下表显示了每个治疗队列的剂量和平均最大丙型肝炎病毒核糖核酸减少量。

共有88名受试者在试验的所有部分接受了剂量，其中72名受试者接受了活性药物治疗，16名受试者接受了安慰剂治疗。在这项试验中，bemnifosbuvir在肝硬化性和非肝硬化性丙型肝炎感染的患者中表现出同等的泛基因抗病毒活性。单剂(B部分)后的平均最大丙型肝炎病毒减少率为2.3log10以553 mg游离碱基给药7天后，丙型肝炎病毒RNA平均最大减少率为4.6log10Iu/m L。数据还显示，平均最大丙型肝炎病毒RNA减少量为4.4log10在非肝硬化型1b(“GT1b”)、丙型肝炎病毒感染者服用苯尼福布韦7天后，以553毫克游离碱基剂量，平均减少4.5log10非肝硬化性GT3型丙型肝炎病毒感染者在服药七天后的剂量为1U/毫升。肝硬化组的PK数据与非肝硬化组相似。EMax模型预测，每天一次553毫克的游离基苯尼福布韦将导致最大限度的病毒载量减少。

B部分的最大丙型肝炎病毒RNA变化(非肝硬变、GT1丙型肝炎病毒感染者单剂)

23

C部分的最大丙型肝炎病毒RNA变化(非肝硬变、GT1丙型肝炎病毒感染者多次服药)

D部分(非肝硬化性GT3型丙型肝炎病毒感染者多次注射)和E部分(肝硬化性丙型肝炎病毒感染者多次注射)的最大丙型肝炎病毒RNA变化

*SD=标准差

**Qd=每天一次

本尼福布韦联合达拉塔韦的2期临床试验

我们进行了一项第二阶段的开放标签临床试验，以评估苯尼福布韦联合达拉塔韦在丙型肝炎病毒感染者中的应用。达拉塔韦是一种经批准的可商业化的丙型肝炎病毒NS5A抑制剂。10名未经治疗的非肝硬化性GT1丙型肝炎病毒感染者每天接受一次553毫克的游离基苯尼福布韦和60毫克的达拉塔韦治疗，疗程为8周或12周。该研究的主要疗效终点是SVR12(一种持续的病毒应答，定义为丙型肝炎病毒RNA

尽管使用了效力较弱的第一代丙型肝炎病毒NS5A抑制剂达拉塔韦，但所有受试者都获得了丙型肝炎病毒RNA50 与参考文献相比)。与索布韦相比，欧共体50和EC90Bemnifosbuvir的价值大约低10倍。因此，RAV在这种情况下的意义尚不清楚。在基线时，没有其他受试者有预先存在的NS5A RAV。

如下图所示，在开始研究药物后，病毒载量迅速下降，70%的受试者获得了血浆中的丙型肝炎病毒rna。

获得丙型肝炎病毒核糖核酸的受试者比例(%)

24

本尼福布韦丙型肝炎病毒安全性

在我们的丙型肝炎病毒第1期或第2期临床试验中，没有观察到严重的不良事件、剂量限制毒性或导致试验中止的不良事件。观察到的最常见的副作用是头痛和血脂水平的轻微上升，其他报道的副作用没有一致的模式。大多数副作用并不严重，也不被认为与本诺福布韦有关。

鲁扎斯维尔

Ruzasvir是一种研究口服、泛基因型别的NS5A抑制剂，我们于2021年12月从默克公司获得许可。在默克公司进行的研究中，鲁扎斯韦证明了体外培养具有强大的抗病毒活性的EC50在亚至低皮摩尔范围内对所有丙型肝炎病毒基因(3对数10感染GT1、GT2和GT3的患者经单一治疗后均可观察到。这种临床抗病毒活性与分别由Mavyret和Epclusa的NS5A抑制剂成分匹布曲韦和维帕他韦作为单一药物所取得的效果相当。这些POC数据支持在默克公司之前进行的更大规模的2期多药联合研究(包括两种和三种药物方案)中对Ruzasvir的评估。这些研究包括有或没有代偿性肝硬变的单纯治疗和有干扰素经验的患者。总体而言，默克公司在GT1、GT2、GT4和GT6感染患者(C-Breeze 1和2)进行的两药联合研究(Ruzasvir加嘧啶核苷酸前体药物uprifosbuvir，为期12周)中观察到高SVR12率(>90%)。GT-3代偿期肝硬变患者的SVR12发生率较低(40%SVR12；C-Breeze 1)。我们认为，这一较低的发生率是由于在GT-3肝硬变患者中与核苷酸uprfosbuvir相关的抗病毒活性降低，因为Ruzasvir剂量增加到180毫克大大增加了该人群中SVR12的发生率(68%SVR12；C-Breeze 2)，突出了在GT-3肝硬变患者中Ruzasvir与保留剂量相关的临床抗病毒活性。

1200多名感染了丙型肝炎病毒的参与者接受了Ruzasvir的每日剂量高达180毫克，持续时间长达24周，作为使用或不使用利巴韦林的2-药物和3-药物方案的一部分。总体安全数据表明，Ruzasvir总体上耐受性良好，实验室、生命体征或心电参数值没有与治疗相关的一致变化。在默克公司进行的所有研究中，严重的不良事件和因不良事件而导致的停药都是罕见的。

25

Bemnifosbuvir和Ruzasvir联合治疗丙型肝炎的理论基础

考虑到本尼福布韦的抗病毒效力，特别是在更难治疗的3型感染患者中，我们相信鲁扎斯韦和本尼福布韦的联合使用有可能改善默克公司之前进行的研究中观察到的SVR12率。

为了进一步支持本尼福布韦和鲁扎斯韦在患者中的联合应用，我们进行了体外培养在丙型肝炎病毒GT1b复制子分析(Huh-Luc/neo-ET)中的协同实验中，丙型肝炎病毒复制子细胞被不同浓度的AT-511、宾尼福布韦的游离碱和鲁扎斯韦单独或联合处理。如下图所示，这些实验表明，联合使用对丙型肝炎病毒复制的抑制作用比单独使用任何一种药物都要大得多，这表明两种抑制剂之间具有协同抗病毒作用。

离体协同作用：用丙型肝炎病毒GT1b复制子(Huh-Luc/neo-ET)进行检测

在一项为期13周的大鼠联合毒性研究中，Bemnifosbuvir和Ruzasvir单独或联合口服500 mg/kg/d时耐受性良好。三个剂量组中的任何一个都没有注意到与测试品相关的不良反应。单独或联合给药时，苯尼福布韦、其代谢产物和鲁扎斯韦的全身暴露相似，表明这两种药物之间没有显著的药物相互作用。

总而言之，这些数据支持联合使用bemnifosbuvir和ruzasvir治疗慢性丙型肝炎病毒感染的临床发展。

有计划的临床发展

在2023年第二季度，我们计划启动bemnifosbuvir与ruzasvir联合治疗单纯丙型肝炎病毒感染患者的第二阶段试验，无论是无肝硬变还是代偿性肝硬变。本研究旨在评价泛基因组合治疗8周后的安全性和有效性。该组合由550 mg/d的本尼福布韦和180 mg的ruzasvir组成。大约280名感染了丙型肝炎病毒的直接作用的抗病毒新药患者，包括大约60名患者，预计将被纳入这项第二阶段的研究。研究的主要终点是安全性和治疗后12周的SVR。其他病毒学终点包括病毒学失败、治疗后24周的SVR和耐药性。

26

这项研究的结果如果呈阳性，可能会支持未来在广大患者群体中进行Bemnifosbuvir与ruzasvir联合治疗8周或更短时间(6周)的更大规模研究，以及在没有利巴韦林治疗12周的失代偿性肝硬变患者中进行研究。

目前，我们正在进行一项健康受试者的第一阶段临床研究，以评估宾尼福布韦和鲁扎斯韦之间潜在的DDI以及食物对这两种药物的PK的影响。

罗氏许可协议

2020年10月，我们与F.Hoffmann-La Roche Ltd和Genentech，Inc.签订了一项关于Bemnifosbuvir，AT-511及其备用化合物(包括AT-752)(“许可化合物”)、含有任何许可化合物的产品(“许可产品”)和相关伴随诊断药物(“Companion Diagnostics”)的全球开发、制造和商业化的许可协议(“罗氏许可协议”)。

作为我们根据罗氏许可协议授予罗氏的权利的部分对价，罗氏于2020年11月向我们预付了3.5亿美元。此外，在2021年6月实现发展里程碑后，我们从罗氏获得了额外的5000万美元。

在罗氏许可协议的期限内，罗氏和我们在全球范围内联合开发用于新冠肺炎的贝诺福韦，并平分与此类开发活动相关的成本。

在我们于2021年11月收到罗氏的终止通知后，罗氏许可协议于2022年2月10日终止。截至终止日期，我们根据与罗氏达成的成本分摊协议承担的与开发本尼福布韦相关的义务也终止了。

随着罗氏许可协议的终止，我们重新获得了罗氏在所有使用领域研究、开发、制造和商业化许可化合物、许可产品和伴生诊断药物的全球独家权利。

与默克公司签订的许可协议

2021年12月，我们与默克公司就Ruzasvir的开发、制造和商业化达成了一项许可协议(“Merck许可协议”)。Ruzasvir是我们正在开发的NS5A抑制剂，与本尼福布韦联合用于治疗丙型肝炎病毒。

27

根据默克许可协议的条款，我们从默克获得了默克的独家(在某些保留权利的约束下进行内部研究)、可再许可和全球许可，在某些默克专利和技术下研究、开发、制造、制造、使用、进口、出口、销售、要约出售或以其他方式将Ruzasvir(“化合物”)或含有该化合物的产品(每个产品“产品”)用于人类的所有治疗或预防用途(“领域”)。

考虑到我们根据默克许可协议获得的权利，我们向默克支付了2500万美元的预付款，我们将被要求在实现某些开发和监管里程碑时向默克里程碑付款总计1.35亿美元，在我们实现某些基于销售的里程碑时向默克里程碑付款总计高达3亿美元。此外，我们已同意根据产品年净销售额向默克支付分级特许权使用费，范围从较高的个位数百分比到十几岁左右的百分比，但可能会进行某些调整。我们的特许权使用费支付义务将继续以国家/地区和产品为基础，直到(I)要求该产品(或该产品中包含的化合物)的已授权默克专利的有效权利要求的最后一个到期，以及(Ii)该产品在该国首次商业销售后的一段时间。

根据默克许可协议的条款，我们有义务使用商业上合理的努力在某些国家/地区开发至少一种产品并将其商业化。

默克许可协议的期限将继续以产品和国家/地区为基础，直到默克许可协议下产生的所有版税支付义务到期。为方便起见，我们可以提前90天书面通知终止默克许可协议。如果另一方实质性违反默克许可协议的条款，每一方均有权终止默克许可协议，但须遵守60天的治疗期，并在另一方破产或资不抵债的情况下终止。如果我们开始对根据默克许可协议向我们授权的任何默克专利的有效性或可执行性提出任何干扰或反对程序或其他挑战，或者如果我们以其他方式反对任何此类默克专利的任何延期或授予任何补充保护证书，默克公司有权立即终止默克许可协议。

默克许可协议一旦终止，默克授予我们的许可即告终止。在我们为方便起见而终止《默克许可协议》时，或在默克终止《协议》时，默克将拥有我们的某些专利和专有技术的独家、全额支付、永久、可再许可的许可，这些专利和专有技术对于开发、制造或商业化包含鲁扎斯韦作为唯一有效制剂的产品是合理必要的，因为该产品在终止时存在。此外，如果默克公司提出要求，在默克公司或我们出于除安全问题以外的便利原因终止默克公司许可协议的通知后的一段时间内，我们有义务与默克公司谈判，向默克公司授予开发、制造或商业化由ruzasvir和bemnifosbuvir组成的产品所需的某些专利和专有技术的非独家使用费许可，因为该产品在终止时存在，某些许可条款已在默克许可协议中预先规定。

制造业

我们目前没有拥有或运营用于生产临床前或临床候选产品的制造设施，我们也没有计划在未来开发或运营我们自己的制造业务。我们目前依靠第三方合同制造组织(“CMO”)来生产我们的候选产品，用于临床前和临床用途。虽然我们依赖CMO，但我们也拥有具有丰富制造经验的人员，可以监督与我们的制造合作伙伴的关系。我们相信，制造我们的候选产品所需的任何材料都可以从不止一个来源获得。

竞争

作为一家临床阶段的生物制药公司，我们面临着来自制药和生物技术行业的各种公司的竞争。这些公司既包括小公司，也包括大公司，它们拥有比我们自己更多的财政和技术资源，以及更长的运营历史。我们还可能与学术、政府和私人研究机构的知识产权、技术和产品开发努力竞争。

28

我们的竞争对手可能比我们拥有更多的财务资源、成熟的市场地位、在研发、制造、临床前和临床测试、获得监管批准和报销以及营销批准的产品方面的专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学、销售、营销和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果我们开发的任何候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格以及从政府和其他第三方付款人那里获得补偿的可能性。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们对任何候选产品的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地为他们的产品获得FDA或其他监管部门的批准，并可能比我们更快地将产品商业化。

在我们目前的目标领域中，我们了解到以下竞争对手：

SARS-CoV-2

许多疗法和疫苗分别在美国和其他多个国家被批准或授权用于紧急治疗和预防新冠肺炎。除了批准或授权的产品外，还有一些其他药物正在开发中，用于治疗新冠肺炎。

目前获得批准或授权使用的治疗新冠肺炎的直接作用抗病毒疗法包括：

目前正在开发中的治疗新冠肺炎的其他口服研究药物包括：

29

除了上面列出的抗病毒药物外，一些单抗先前被批准用于紧急用于预防或治疗新冠肺炎。虽然这些授权目前在美国已经被撤销，但有可能开发出对未来的SARS-CoV-2变种有效的单抗，并授权或批准用于治疗新冠肺炎。

经批准或授权紧急用于预防新冠肺炎的疫苗和相关疫苗增强剂包括：

新冠肺炎的潜在治疗方法和疫苗仍在不断发展。以上列表列出了截至本年度报告10-K表格之日，美国已批准或授权用于紧急用途或正在进行临床开发的产品或候选产品，我们认为这些产品或候选产品可能是与苯尼福布韦疗法竞争最激烈的，但并不是新冠肺炎正在开发的每一种疗法的完整清单。

丙型肝炎病毒

FDA批准的慢性丙型肝炎患者的治疗包括Epclusa®，一种口服固定剂量的NS5B抑制剂索莫布韦和NS5A抑制剂Velpatasvir的组合，哈沃尼®，固定剂量组合索布韦和NS5A抑制剂利迪帕韦，Vosevi®，一种固定剂量的三倍组合

30

Sofosbuvir，velpatasvir和voxilaprevir，一种NS3/4A蛋白酶抑制剂，以及Sovaldi®，由Gilead Sciences，Inc.，Mavyret销售的NS5B抑制剂®除了品牌产品外，吉利德还通过其子公司阿塞瓜治疗公司推出了由艾伯维公司销售的NS3/4A酶抑制剂格列卡韦和NS5A抑制剂匹布曲韦的组合，以及由默克公司销售的NS3/4A酶抑制剂埃尔巴斯韦和NS3/4A酶抑制剂®的组合Zepatier Gepatier。有限责任公司。我们不知道在美国有任何处于后期开发阶段的研究试剂，尽管在世界其他地区可能有其他处于临床开发不同阶段的丙型肝炎病毒研究试剂。

商业化

我们目前相信，通过保留我们候选产品的全球开发权，我们可以最大限度地提高我们产品组合的价值。但是，为了进一步最大化授权或批准销售的候选产品的价值，我们可能会寻求合作，使我们能够访问和利用某些市场中合作伙伴的商业化专业知识和资源。为了帮助我们成功开发的任何候选产品在美国商业化，我们可能会与拥有现有商业基础设施的第三方达成联合推广安排。在美国以外，我们可能会签订商业许可协议。目前，我们没有任何销售、营销或商业产品分销基础设施，我们也没有与第三方达成任何现有安排，将我们的候选产品在美国或其他地方商业化。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们为治疗病毒疾病的核苷酸治疗产品获得和保持专利保护的能力，包括我们针对SARS-CoV-2和丙型肝炎病毒的嘌呤核苷酸化合物。我们寻求保护我们的专有化合物和使用我们的核苷酸化合物治疗病毒疾病的方法，除了剂型、剂量方案和给药配方外，我们还单独使用我们的核苷酸化合物并与其他治疗药物结合使用。我们还寻求对生产我们的核苷酸化合物的制造工艺的保护。我们的成功还取决于我们是否有能力在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止他人侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专有权利。

我们的政策是通过提交美国和外国的专利申请来保护我们的专有地位，这些申请涵盖了我们的专有技术、发明和改进，这些对我们业务的发展和实施非常重要。此外，我们目前计划在适用于美国、欧洲和其他司法管辖区的情况下寻求专利期限调整、恢复和/或专利期限延长。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和潜在的许可内机会来发展和保持我们的专有地位。此外，我们预计，在适当的情况下，我们将受益于美国、欧洲和其他国家的法定框架，这些框架提供了一段时间的监管数据独占期，以弥补监管机构批准我们的药物产品所需的时间。

截至2023年2月1日，我们是15个专利家族的唯一拥有者，这些专利系列涵盖我们的候选产品和专有核苷酸化合物，包括物质组成、药物组成、使用方法和制造工艺，如下所述。截至2023年2月1日，我们在全球拥有的专利资产包括250多项未决、授予或允许的专利申请，其中14项已颁发美国专利，8项未决的美国非临时申请，4项未决的美国临时申请，5项根据《专利合作条约》(PCT)提交的未决的国际专利申请，以及200多项在美国以外的国家进入国家起诉阶段的未决或已批准的专利申请。

截至2023年2月1日，我们是MSD International GmbH(Merck，Sharp&Dohme Corp.)三个专利系列的独家许可人。包括NS5A抑制剂ruzasvir(MK-8408)的物质组成、制备过程和配方，总共包括两项已颁发的美国专利，分别在法国、英国和德国获得的专利，以及一项在欧洲专利局正在申请的美国专利和一项正在申请的专利。

我们专利的排他性条款取决于获得它们的国家/地区的法律。在我们目前提交申请的国家中，专利期为自最早提交日期起20年

31

非临时专利申请。美国专利的期限可以延长，以补偿获得监管部门批准销售药物所需的时间(专利期限延长)，或因美国专利商标局在专利诉讼过程中遇到的延迟(称为专利期限调整)。例如，1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》，即哈奇-瓦克斯曼法案，允许FDA批准的新化学实体药物的专利期在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物在审查过程中处于监管审查和尽职调查的时间长短有关。在美国，专利期限延长不能超过自产品批准之日起总共14年的专利期限，只能延长一项涉及经批准的药物或其使用方法的专利，并且只能延长那些涉及经批准的药物或其使用方法的权利要求。欧盟也有一种类似的专利延期，称为补充保护证书。在某些其他司法管辖区，也有法律框架来延长专利的有效期。我们目前打算在我们拥有合格专利且可获得延长期限的任何司法管辖区内为我们已颁发的任何专利寻求专利期限延长；然而，不能保证适用的监管机构，包括美国的FDA，会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了延长期限的评估。此外，即使我们的专利被延长，该专利，包括专利的延长部分，也可能被美国或外国的最终管辖权法院裁定为无效或不可强制执行。

目前已颁发的专利和专利申请涵盖我们目前的临床候选AT-511、bemnifosbuvir、AT-281(AT-752的免费基础)和AT-752的物质组成，如果申请被最终司法管辖权法院发出并在受到质疑时保持有效，则这些专利和专利申请将于2036至2038年间到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。目前涉及使用AT-511和bemnifosbuvir治疗SARS-CoV-2的专利申请将于2040年至2041年到期，如果申请由最终管辖权法院发出并在受到质疑时保持有效，则不考虑任何可能的专利期限调整或延长。目前已颁发的使用AT-511和bemnifosbuvir治疗丙型肝炎的专利和专利申请将在2036年至2042年期间到期，如果申请在受到质疑时由最终管辖权法院发出并保持有效，并且不考虑任何可能的专利期调整或延长。目前涉及使用AT-281和AT-752治疗登革热的专利申请将在2036年至2043年期间到期，如果申请是由最终管辖权法院发出并在受到质疑时保持有效的，则不考虑任何可能的专利期限调整或延长。

然而，我们的任何专利，包括我们可能依靠来保护我们的经批准产品的市场的专利，可能会被最终管辖权法院裁定为无效或不可强制执行。或者，我们可以决定，以影响我们专利的期限或可执行性的方式解决诉讼符合我们的利益。美国和其他司法管辖区专利法或专利法解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明和执行我们的知识产权的能力。因此，我们无法预测已经或可能授予我们的专利或第三方专利的权利要求的广度或可执行性。制药和生物技术行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。我们是否有能力获得和保持我们的核苷酸化合物的专利地位以及这些化合物的使用，将取决于我们能否成功地执行已经授予或可能授予的专利主张。我们不知道我们已经提交或可能提交的任何未决专利申请或来自第三方的许可是否会导致任何额外专利的颁发。我们拥有或将来可能获得的已发布专利可能会受到挑战、无效或规避，并且根据任何已发布专利授予的权利可能无法针对具有类似技术的竞争对手提供足够的保护或竞争优势。此外，我们的竞争对手可能能够独立开发具有类似作用机制的药物并将其商业化，和/或复制我们的治疗方法或策略，而不侵犯我们的专利。由于我们可能开发的药物的临床开发和监管审查需要大量的时间，所以在我们的任何药物可以商业化之前，, 任何相关专利在商业化后可能只在很短的一段时间内失效或保持有效，从而削弱任何此类专利的任何优势。关于与知识产权有关的风险的更多信息，见第一部分第1A项。“风险因素--知识产权相关的风险。”

32

我们的专利系列，截至2023年2月1日，将在下面进一步介绍。

AT-511和苯尼福布韦

我们拥有第一个专利家族，描述了AT-511或其药学上可接受的盐(例如，苯尼福布韦)、AT-511或其药用盐的药物组合物以及使用AT-511或其盐治疗丙型肝炎的方法。该系列由七项已颁发的美国专利(US PAT.编号9,828,410；10,000,523；10,005,811；10,239,911；10,815,266；10,870,672；10,870,673)和一项未决的美国申请，涉及AT-511或其药学上可接受的盐、相关化合物及其药物组合物。这一专利系列目前也处于国家起诉阶段，或在以下国家获得授权：非洲地区知识产权组织、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、欧亚专利局、埃及、欧洲专利局、格鲁吉亚、香港、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、澳门、马来西亚、尼日利亚、新西兰、菲律宾、俄罗斯、沙特阿拉伯、新加坡、泰国、越南、乌克兰、南非和阿拉伯联合酋长国。我们有20多项外国专利被授予或允许，20多项专利申请正在申请中。在颁发、有效和可执行的情况下，这一专利系列的预期到期年份为2036年，而不考虑根据国家法律可能获得的任何延长、调整或恢复期限。

我们还拥有第二个专利家族，专门涵盖苯尼福布韦、药物组合物和使用苯尼福布韦治疗丙型肝炎的方法。该系列包括两项已颁发的美国专利(US PAT。10,519,186号和美国专利10,906,938号)和一项涉及苯尼福布韦的未决美国申请。这个家庭目前在阿根廷、阿波罗、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、欧洲专利局、欧洲专利局、格鲁吉亚、香港、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、尼日利亚、新西兰、菲律宾、俄罗斯、新加坡、台湾、泰国、越南、乌克兰、乌兹别克斯坦和南非处于国家起诉阶段。我们已授予外国专利10多项，正在申请25多项。此专利系列的预期有效期为2038年，如果已颁发、有效且可强制执行，则不考虑根据美国或其他国家法律可进行的任何延长、调整或恢复期限。

我们拥有两个专利家族，公开了使用AT-511或苯尼福布韦治疗SARS-CoV-2的方法。这些家族包括一项已获授权的美国专利(美国专利号10,874,687)，三项未决的美国申请和在阿根廷、ARIPO、澳大利亚、巴林、巴西、加拿大、智利、中国、哥伦比亚、厄瓜多尔、埃及、欧洲专利局、欧洲专利局、格鲁吉亚、印度、以色列、日本、约旦、科威特、利比亚、马来西亚、墨西哥、摩洛哥、新西兰、尼加拉瓜、尼日利亚、阿曼、菲律宾、俄罗斯、沙特阿拉伯、新加坡、南非、韩国、台湾、泰国、突尼斯、乌兹别克斯坦和越南待决的申请。这些家族颁发的专利，如果有效且可强制执行，预计到期年份为2040年或2041年，而不考虑美国或其他国家法律可能提供的任何延期、调整或恢复期限。

我们拥有第五个专利家族，披露了AT-511或其在药学上可接受的盐用于治疗或预防正链RNA病毒感染的用途，包括黄病毒科病毒感染，如登革热、西尼罗河或黄热病。该系列包括一项正在申请中的申请和一项已获授权的专利(美国专利号：10,946,033)，目前正在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲专利局、欧洲专利局、香港、印度尼西亚、日本、韩国、马来西亚、尼日利亚、俄罗斯、新加坡、泰国、越南和南非申请或批准。我们已获得30多项外国专利授权，20多项专利申请正在申请中。此专利系列的预期有效期为2037年，如果已颁发、有效且可强制执行，则不考虑根据美国或其他国家法律可进行的任何延长、调整或恢复期限。

我们拥有第六个专利家族，披露了AT-511和苯尼福布韦用于治疗肝炎后肝硬变患者的丙型肝炎病毒。这个家庭包括一份待审的美国申请。这个家庭目前在中国、欧洲专利局、香港、日本、韩国、俄罗斯和台湾地区处于全国起诉阶段。此专利系列的预期有效期为2039年，如果已颁发、有效且可强制执行，则不考虑根据美国或其他国家法律可进行的任何延长、调整或恢复期限。

我们拥有第七个专利家族，描述了治疗SARS-CoV-2病毒突变或耐药形式的方法。这一系列包括一项根据PCT提交的国际申请，以及一项

33

在阿根廷申请，在台湾申请一份。在本专利申请的基础上提交的非临时专利申请所颁发的专利，如果有效且可强制执行，预计的到期年份为2041年，而不考虑根据美国或其他国家法律可能进行的期限调整。

我们还拥有第八个专利家族，公开了制造AT-511和贝诺布韦的方法。这个家庭包括一份待审的美国申请。在这些临时专利申请的基础上提交的非临时专利申请所颁发的专利，如果有效和可执行，预计到期年份为2041年，而不考虑根据美国或其他国家法律可能进行的期限调整。

我们还拥有第九个专利系列，披露了制造AT-511和贝诺司布韦的额外工艺。这一系列包括PCT下的一个国际申请领域。从这些非临时专利申请颁发的专利，如果有效和可执行，预计到期年份为2041年，而不考虑根据美国或其他国家法律可能进行的任何期限调整。

我们还拥有第十个专利家族，公开了贝诺福布韦的新形态。这一系列包括根据PCT提交的一项国际申请，以及在加拿大的一项未决申请。在本专利申请的基础上提交的非临时专利申请所颁发的专利，如果有效且可强制执行，预计的到期年份为2042年，而不考虑根据美国或其他国家法律可能进行的期限调整。

AT-281和AT-752

上述第一专利系列还描述了AT-281、其药学上可接受的盐(例如，AT-752)和AT-281或其药用盐的药物组合物及其治疗丙型肝炎病毒感染的用途，包括已授权的美国专利第10,875,885号。

上述第二专利系列还描述了AT-752和AT-752的药物组合物，包括在美国专利第10,906,928号中。这一专利系列中的一项未决美国申请涵盖AT-752和AT-752的药物组合物。

上述第五个专利系列还公开了AT-281或其药学上可接受的盐用于治疗或预防RNA病毒感染，包括登革热(美国专利号10,946,033)、黄热病和寨卡病毒。因此，我们有三个专利家族描述了AT-281或AT-752以及使用AT-281或AT-752治疗病毒感染的方法。

我们拥有的另一个专利系列由三项美国临时申请组成，这些申请披露了AT-752的有利剂型、AT-752的给药方案以及包括AT-752在内的治疗登革热的联合疗法。从这些非临时专利申请颁发的专利，如果有效和可执行，预计到期年份为2043年，而不考虑根据美国或其他国家法律可能进行的任何期限调整。

鲁扎斯维尔

我们独家授权了MSD International GmbH(默克、夏普和多姆公司)的三个专利系列。介绍了Ruzasvir(MK-8408)的物质组成、制备方法和配方，Ruzasvir是一种治疗丙型肝炎病毒的泛基因NS5A抑制剂。涵盖物质组成的家族包括一项获得授权的美国专利(美国专利号9,555,038)，以及在法国、英国和德国获得的专利。预计到期日为2034年。描述制备过程的家族包括一项已授予的美国专利(美国专利号10,457,690)，预计到期日为2036年。描述配方的家族包括一项未决的美国专利申请和一项欧洲专利局的未决专利申请，如果获得批准，预计将于2039年到期。

我们还独家拥有根据PCT提交的一项国际申请，涵盖bemnifosbuvir和ruzasvir的组合，如果获得批准，其有效期将在2042年。

34

政府管制与产品审批

美国联邦、州和地方各级政府当局以及其他国家的政府当局对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销和进出口等方面进行了广泛的监管。新药必须通过新药申请(“NDA”)程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)及其实施条例对药物进行监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

在美国开始候选产品的第一次临床试验之前，赞助商必须向FDA提交IND。IND是FDA授权人类使用IND产品的请求。IND提交的中心焦点是临床研究的总体研究计划和方案。IND还包括动物和体外培养评估研究产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的研究；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。一旦提交，IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天期限内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验

35

除其他外，根据详细说明研究目标、用于监测安全的参数和评估有效性标准的协议进行评估。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。虽然IND是活跃的，但总结自上次进展报告以来进行的临床试验和非临床研究的结果的进展报告，除其他信息外，必须至少每年向FDA提交一次，并且必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，以了解严重和意外的可疑不良事件，从其他研究中发现的对暴露于相同或类似药物的人类的重大风险，来自动物或动物的发现体外培养检测表明对人类有重大风险，以及任何临床上重要的可疑不良反应的发生率比方案或研究人员手册中列出的增加。

此外，建议进行临床试验的每个地点的独立IRB或伦理委员会必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果研究产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

第一阶段：该候选产品最初被引入健康的人体受试者，在某些情况下，被引入目标疾病或状况的患者。这些研究旨在测试研究产品在人体内的安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢和分布，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。

第二阶段：将候选产品用于特定疾病或状况的有限患者群体，以评估初步疗效、最佳剂量和剂量计划，并确定可能的不良副作用和安全风险。在开始更大规模和更昂贵的3期临床试验之前，可以进行多个2期临床试验以获得信息。

第三阶段：候选产品用于扩大的患者群体，以进一步评估剂量，提供临床疗效的统计显著证据，并进一步测试安全性，通常在多个地理上分散的临床试验地点进行。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/收益比率，并为产品批准提供充分的基础。

批准后试验，有时被称为第4阶段研究，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交保密协议之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段试验结束时的会议讨论第二阶段临床结果，并提交他们认为将支持新药批准的关键第三阶段临床试验计划。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。

36

制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国审查和批准流程

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，产品开发、临床前和其他非临床研究和临床试验的结果以及对制造过程的描述、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息将作为请求批准该产品上市的保密协议的一部分提交给FDA。提交保密协议须支付可观的使用费；在某些有限的情况下，可获豁免此类费用。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交，FDA将审查NDA，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。根据目前生效的《处方药使用费法案》(PDUFA)，FDA的目标是自提交标准NDA之日起10个月内让新的分子实体审查并对提交的NDA采取行动。这一审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA在提交申请后有大约两个月的时间做出“备案”决定。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。

FDA对保密协议进行评估后，将出具批准信或完整的回复信(“CRL”)。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的处方信息。CRL表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。CRL通常描述FDA确定的NDA中的具体缺陷，可能需要额外的临床数据，例如额外的临床试验或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，赞助商必须重新提交NDA，解决信件中发现的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能认定NDA不符合批准标准。

如果一种产品获得监管批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能对该产品可能上市的指定用途进行限制或限制。例如，FDA可能会批准具有风险评估和缓解战略(“REMS”)的NDA，以确保产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理已知或潜在的与药物相关的严重风险，并通过管理这些药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和

37

其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA还可能要求进行一项或多项批准后的第四阶段研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些批准后研究的结果限制产品的进一步销售。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会影响监管批准的时间表或以其他方式影响正在进行的开发计划。

此外，《儿科研究公平法》要求赞助商对大多数药物、新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径进行儿科临床试验。根据PREA，原始的NDA和补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现在儿科临床试验完成之前，该药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。

紧急使用授权

FDA局长根据卫生与公众服务部部长(“HHS”)的授权，在与已宣布的公共卫生紧急情况有关的某些情况下，可通过为不符合FDA规定的产品签发EUA来允许该产品的销售。在HHS发布EUA之前，部长必须根据确定存在影响或具有重大潜在影响国家安全的公共卫生紧急情况，并且涉及特定的生物、化学、辐射或核剂(“CBRN”)，或可归因于该CBRN的特定疾病或状况，宣布紧急状态。2020年2月4日，卫生和卫生局局长确定存在这样一种突发公共卫生事件，涉及导致新冠肺炎感染的SARS-CoV-2病毒。一旦确定了威胁或紧急情况，卫生与公众服务部部长必须宣布存在紧急情况，有理由为某些类型的产品签发EUA(称为EUA声明)。2020年3月27日，美国卫生与公众服务部部长宣布-基于他确定的可能影响国家安全或居住在海外的美国公民的健康和安全的公共卫生紧急情况，涉及SARS-CoV-2-新冠肺炎大流行期间存在有理由授权药物和生物制品的情况，但须遵守发布的任何欧盟协议的条款。

一旦发布了EUA声明，FDA就可以对属于该声明范围的产品发布EUA。要签发EUA，FDA专员必须得出结论：(1)EUA声明中所指的CBRN可能会导致严重或危及生命的疾病或状况；(2)根据现有的全部科学证据，有理由相信该产品可能有效地诊断、治疗或预防由CBRN引起的疾病或状况，并且该产品的已知和潜在益处大于其已知和潜在的风险；以及(3)没有足够的、经批准的和可用的产品替代品。受EUA约束的产品仍必须符合EUA的条件，包括标签和营销要求。此外，在EUA下销售产品的授权仅限于EUA声明生效的时间段，FDA在某些情况下可以撤销EUA。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。例如，FDA的快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的候选产品的过程。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。关于快车道

38

对于候选产品，FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑NDA的审查部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何必要的使用费。

打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性治疗称号。该指定包括Fast Track计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交FDA审批的药物的营销申请，包括具有快速通道指定或突破疗法指定的产品，也可能符合FDA旨在加快开发和审查的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果候选产品是为治疗严重疾病而设计的，并且如果获得批准，与上市产品相比，将在安全性或有效性方面提供显著改善，则NDA有资格接受优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的NDA，以努力促进审查。FDA努力在提交日期后6个月内审查具有优先审查指定的申请，而根据其当前的PDUFA审查目标，审查新分子实体NDA的时间为10个月。

此外，候选产品可能有资格获得加速审批。用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的候选产品在确定候选产品对合理可能预测临床益处的替代终点、或可比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点、合理地可能预测不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的临床终点有效时，可能有资格获得加速批准，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA通常要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和受控的验证性临床试验，以验证和描述预测的临床益处。如果赞助商未能及时进行所需的临床试验，或者此类试验未能验证预期的临床益处，则获得加速批准的产品可能会受到加速退出程序的影响。此外，FDA目前要求将促销材料的预先批准作为加速批准的条件，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速审批不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

审批后要求

根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市的产品，也有持续的年度计划费用。

药品制造商及其分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，看是否符合cGMP，这对药品制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格监管，根据更改的重要性，可能需要事先获得FDA的批准才能

39

实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对NDA持有者和NDA持有者可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息，实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险，或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA密切监管药品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可以根据其独立的专业医学判断，为产品标签中未描述的用途以及与FDA测试和批准的用途不同的合法可用产品开具处方。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了营销人员在产品标签外使用的问题上的沟通。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止公司从事标签外促销。FDA和其他监管机构还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。

营销排他性

根据FDCA授权的营销排他性条款可能会推迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利数据排他期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不会批准，甚至不接受缩写新药的审查

40

申请(“ANDA”)或根据第505(B)(2)条提交的保密协议(“505(B)(2)保密协议”)，由另一家公司为基于相同活性部分的另一种药物提交的，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或拥有参考批准所需的所有数据的合法权利。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。

如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA也可以为NDA提供三年的市场排他性，或现有NDA的补充。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用于含有原适应症或使用条件的活性成分的药物。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考任何临床前研究和充分和良好控制的临床试验所需的权利，以证明安全和有效。

儿科专营权是另一种在美国可用的营销专营权。如果赞助商应FDA的书面要求在儿童身上进行临床试验，儿科排他性规定在另一段排他期的基础上再增加六个月的营销排他性。书面申请的发布不要求赞助商进行所述的临床试验。

其他医保法

制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。此类法律包括但不限于美国联邦和州反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、定价报告和医生支付透明度的法律和法规，这些法律和法规涉及药品定价以及向医生和其他注册医疗保健专业人员进行的付款或其他价值转移，以及美国以外司法管辖区的类似外国法律。 此类外国法律和条例的范围可能比上述规定更广泛，并且不论付款人如何，均可适用。这些法律和法规可能在很大程度上不同，从而使合规工作进一步复杂化。例如，在欧盟，许多欧盟成员国通过了具体的反赠与法规，进一步限制了医疗产品的商业行为，特别是针对医疗保健专业人员和组织的商业行为。此外，最近出现了一种趋势，即加强对向医疗保健专业人员或实体提供的支付和价值转移的监管，许多欧盟成员国通过了全国性的“阳光法案”，对制药公司实施报告和透明度要求(通常是每年一次)，类似于美国对制药公司的要求。某些国家还要求实施商业合规计划，或要求披露营销支出和定价信息。违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规可能会导致重大处罚，包括但不限于行政民事和刑事处罚、损害赔偿、交还罚款、额外的报告要求和监督义务、合同损害赔偿、缩减或重组业务、被排除在政府医疗保健计划之外和/或监禁。

承保和报销

对于我们可能寻求监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他司法管辖区的销售将在一定程度上取决于第三方付款人是否提供足够的保险和足够的补偿，其中包括联邦医疗保险、医疗补助、TRICARE和退伍军人管理局等政府医疗计划，以及管理型医疗组织和私人医疗保险公司。我们或我们的客户为我们的候选产品寻求报销的价格可能会受到第三方付款人的质疑、降价或拒绝。

确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程通常与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程是分开的。在美国，对于保险或补偿，付款人之间没有统一的政策。关于以下方面的决定

41

是否承保任何一种产品、承保范围和报销金额是在逐个计划的基础上制定的。第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制，但也有自己的方法和审批流程。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程往往是一个耗时且昂贵的过程，可能需要制造商为产品的使用单独向每个付款人提供科学和临床支持，而不能保证将始终如一地应用承保范围和适当的补偿或首先获得足够的补偿。

第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。采取价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何获得批准的产品的销售。第三方付款人可能不认为我们的候选产品与其他可用的疗法相比在医疗上是必要的或具有成本效益，或者确保有利承保所需的返点百分比可能无法产生足够的成本利润率，或者可能无法使我们保持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。此外，减少任何产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。

医疗改革

在美国和外国司法管辖区，关于医疗保健系统的几项立法和监管改革以及拟议的改革已经并将继续进行，这些改革可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动，并影响候选产品的有利可图的销售。

在美国的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗体系的变革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。2010年3月，经《卫生保健和教育和解法案》(统称为《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》获得通过，该法案极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA将品牌药品制造商应支付的医疗补助回扣的最低水平从15.1%提高到23.1%；要求对医疗补助管理保健组织支付的药品收取回扣；要求制造商参加覆盖缺口折扣计划，在该计划中，制造商必须同意在其覆盖缺口期间向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件；对向联邦政府特定项目销售某些“品牌处方药”的药品制造商或进口商征收不可扣除的年费；实施新的方法，对吸入、输注、滴注、植入或注射的药品计算制造商在医疗补助药品退税计划下的回扣；扩大医疗补助计划的资格标准；创建新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究, 以及为此类研究提供资金；并在联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法和政治方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了对ACA的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。

42

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括对提供者的联邦医疗保险支付总额的减少，于2013年4月1日生效，由于随后对法规的立法修订，将一直有效到2032年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日暂停支付除外。此外，2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年。此外,2021年3月11日，《2021年美国救援计划法案》签署成为法律，从2024年1月1日起，取消了法定的医疗补助药品退税上限，目前的上限为药品制造商平均价格的100%。

此外，政府最近对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的补偿方法。2022年8月16日，2022年《降低通货膨胀法案》或《爱尔兰共和军》颁布成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)，并用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施。

美国个别州也越来越积极地实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，某些州以及地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其医疗保健计划。路易斯安那州和华盛顿州在2019年使用了招标程序，最近明尼苏达州在2021年使用了招标程序，以确保与某些人群的丙型肝炎抗病毒疗法供应商签订合同，其中包括联邦医疗保险覆盖的人群和惩教机构的人群。其他州目前也在进行类似的讨论。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统和公布折扣和标价越来越感兴趣。

2021年12月13日，欧盟通过了关于卫生技术评估(“HTA”)的第2021/2282号条例。虽然该规例已于2022年1月生效，但只会由2025年1月起开始适用，并在此期间采取与实施有关的准备和步骤。该条例一经实施，便会视乎有关产品而分阶段实施。这项规定旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的卫生技术方面的合作，并为在这些领域进行联合临床评估的欧盟层面的合作提供基础。该法规将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新卫生技术进行联合临床评估，联合科学咨询，开发人员可以向HTA当局寻求建议，确定新兴卫生技术以及早发现有前景的技术，以及在其他领域继续开展自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销做出决定。

我们预计，未来将采取更多的州、联邦和外国医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为药品和医疗服务支付的金额，这可能导致一旦获得批准，对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

43

数据隐私和安全

许多州和联邦法律、法规和标准规定了与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、访问、保密和安全，并且现在或将来可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。在美国，众多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法律法规，规范着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。

此外，某些外国法律管理个人数据的隐私和安全，包括与健康相关的数据。例如，欧盟一般数据保护条例(GDPR)对处理欧洲经济区内个人的个人数据提出了严格的要求。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及如果不合规可能被处以高达2000万欧元或不合规公司全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。此外，从2021年1月1日起，公司必须遵守GDPR和英国GDPR，后者与修订后的2018年英国数据保护法一起，在英国国内法中保留了GDPR。英国的GDPR反映了GDPR下的罚款，即最高可达2000万欧元(1750万英镑)或全球营业额的4%的罚款。

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还受到欧盟等其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验、营销授权以及我们产品一旦获得批准后的任何商业销售和分销。无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，我们都必须在外国监管机构开始临床试验或在这些国家销售该产品之前获得必要的批准。指导进行临床试验、审批过程、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。如果不遵守适用的外国监管要求，除其他外，可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。

非临床研究和临床试验

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床(药物-毒理)研究必须遵守欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室操作原则(“GLP”)(除非对某些特定医药产品--例如用于放射性标签的放射性药物前体--另有正当理由)。特别是，体外和体内的非临床研究必须按照GLP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

在欧盟，医疗产品的临床试验必须符合欧盟和国家法规、国际协调会议(“ICH”)关于良好临床实践的指南(“GCP”)以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则。如果临床试验的发起人没有在欧盟内成立，它必须指定一个欧盟实体作为其法定代表人。赞助商必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟成员国，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。

欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例(CTR)于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验条例

44

该指令于2022年1月31日生效。与指令不同，CTR直接适用于所有欧盟成员国，而不需要成员国进一步将其实施为国家法律。CTR通过临床试验信息系统显著协调了整个欧盟临床试验的评估和监督过程，该系统包含一个集中的欧盟门户和数据库。

虽然临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(CTA)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一个集中的程序，只要求提交一份多中心试验的单一申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。

CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。

CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商已选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。

临床试验中使用的药品必须按照良好生产规范(GMP)进行生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。

营销授权

为了将我们未来的候选产品推向欧盟和许多其他外国司法管辖区，我们必须获得单独的监管批准。更具体地说，在欧盟，候选医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。根据欧盟监管制度，我们必须提交并购申请(MAA)，才能获得监管机构对候选产品的批准。这样做的过程，除其他外，取决于医药产品的性质。有两种类型的MA：

45

根据集中程序，环境评估机构对重大影响评估进行评估的最长时限为210天。

在欧盟，针对未得到满足的医疗需求并有望对公众健康产生重大影响的创新产品可能有资格获得一系列快速开发和审查计划，例如优先药品(PRIME)计划，该计划提供的激励措施类似于美国2016年3月的突破性治疗指定。EMA启动了一项倡议，即PRIME计划，这是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。它的基础是增加与开发有希望的药物的公司的互动和早期对话，以优化他们的产品开发计划，并加快他们的评估，以帮助他们更早地接触到患者。受益于Prime指定的产品开发人员有望有资格获得加速评估，但这不是保证。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快MAA评估。重要的是，CHMP的专职联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA委员会级别对产品的更多了解。最初的会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。

此外，在欧盟，在尚未获得所有所需的安全性和有效性数据的情况下，可能会授予“有条件的”MA。有条件的MA必须满足生成丢失数据或确保增加安全措施的条件。有效期为一年，必须每年续签一次，直到满足所有条件为止。一旦提供了尚未完成的研究，它就可以成为一种“标准”的MA。然而，如果在EMA设定的时间范围内没有满足这些条件，MA将停止续签。此外，在“特殊情况下”，如果申请人能够证明，即使在产品获得授权并遵循特定程序后，它也无法提供有关正常使用条件下的有效性和安全性的全面数据，则MA也可被批准。特别是当预期的适应症非常罕见，而且在目前的科学知识状态下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时，可能会出现这种情况。这一MA接近于有条件MA，因为它保留用于待批准用于严重疾病或未得到满足的医疗需求的医药产品，并且申请人不持有授予MA所需的合法完整数据集。然而，与有条件的MA不同，申请者不必提供丢失的数据，也永远不需要提供。虽然“在特殊情况下”的MA是最终批准的，但每年都会对药品的风险-收益平衡进行审查，如果风险-收益比不再有利，MA将被撤回。

根据上述程序，为了授予MA，欧洲市场管理局或欧盟成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险效益平衡进行评估。MA的初始期限为五年。在这五年后，授权可在重新评估风险-收益平衡的基础上无限期续期。

46

数据和营销排他性

欧盟还为数据和市场排他性提供了机会。在收到MA后，参考产品通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据专有期将防止仿制药或生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。市场排他期阻止成功的仿制药或生物相似申请者在欧盟将其产品商业化，直到参考产品在欧盟的首次MA起10年后。如果在10年的头8年中，MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，那么整个10年的市场专营期最多可以延长到11年。在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有的疗法相比可以带来显著的临床益处。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为新的化学实体，而且产品可能没有资格获得数据排他性。

儿科发展

在欧盟，新医药产品的MAA必须包括在儿科人群中进行的研究结果，以符合与EMA的儿科委员会(PDCO)商定的儿科调查计划(PIP)。PIP规定了产生数据的时间和建议的措施，以支持正在寻求MA的药物的儿科适应症。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适当地提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。一旦在所有欧盟成员国获得MA并将研究结果包括在产品信息中，即使在否定的情况下，该产品也有资格获得六个月的补充保护证书延期(如果任何补充保护证书在批准时有效)，或者对于孤儿药物产品，批准将孤儿市场独家经营权延长两年。

上述欧盟规则普遍适用于由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区(EEA)。

不遵守欧盟和成员国适用于临床试验的进行、生产批准、医药产品的并购和此类产品的营销的法律，在授予并购之前和之后，医药产品的制造、法定医疗保险、贿赂和反腐败，或其他适用的法规要求，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验，或批准MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改MA、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停执照、罚款和刑事处罚。

英国脱欧与英国的监管框架

自2021年1月1日脱欧过渡期结束以来，英国(英格兰、苏格兰和威尔士)一直不受欧盟法律的直接约束，但根据爱尔兰/北爱尔兰议定书的条款，欧盟法律一般适用于北爱尔兰。已通过二次立法转变为联合王国法律的欧盟法律仍然适用于英国。然而，根据目前提交给英国议会的《2022年保留的欧盟法律(撤销和改革)法案》，任何保留的欧盟法律如果没有明确保留并被国内法律吸收为国内法，或被部级法规延长(不迟于2026年6月23日)，将自动失效，并在2023年12月31日之前被撤销。然而，(欧盟)CTR等新立法不适用于英国(GB)。根据《2021年药品和医疗器械法》，国务卿或“适当当局”有权修改或补充医疗产品和医疗器械领域的现有法规。这使得将来可以通过次要的方式引入新规则

47

立法，目的是在处理人类药物、临床试验和医疗器械领域的监管差距和未来变化方面允许灵活性。

自2021年1月1日以来，药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)一直是英国独立的药品和医疗器械监管机构。作为北爱尔兰议定书的结果，北爱尔兰将适用不同于英格兰、威尔士和苏格兰的规则，GB；总的来说，北爱尔兰将继续遵循欧盟的监管制度，但其国家主管机构仍将是MHRA。

英国关于临床试验的监管框架源自现有的欧盟立法(通过次级立法落实到英国法律中)。2022年1月17日，MHRA就重新制定英国临床试验立法启动了为期8周的咨询。咨询于2022年3月14日结束，旨在简化临床试验审批，促进创新，提高临床试验透明度，提高风险比例，并促进患者和公众参与临床试验。磋商的结果正受到密切关注，并将决定英国是选择与(欧盟)CTR保持一致，还是背离该规则以保持监管灵活性。

MHRA已经对国家许可程序进行了改变，包括优先获得将使患者受益的新药的程序，包括150天评估和滚动审查程序。所有针对中央授权产品的现有欧盟MA将于2021年1月1日自动转换或取消为英国MA，仅在GB有效，免费，除非MA持有人选择退出。为了使用集中程序获得在整个欧洲经济区有效的并购，必须在欧洲经济区设立公司。因此，自英国退欧以来，在英国成立的公司不能再使用欧盟集中化程序，而是欧洲经济区实体必须持有任何集中式MA。为了获得英国MA以在英国将产品商业化，申请者必须在英国建立，并且必须遵循英国国家授权程序之一或英国退欧后剩余的国际合作程序之一来获得MA以在英国将产品商业化。

将不会有MA前孤儿的称号。相反，MHRA将在审查相应的MA申请的同时审查孤儿指定申请。这些标准基本上是相同的，但都是为市场量身定做的，即英国而不是欧盟的这种疾病的流行率不能超过万分之五。如果被授予孤儿称号，市场独占期将从该产品在GB首次获得批准之日起设定。

人力资本资源

截至2023年2月20日，我们有70名全职员工，其中23名员工拥有医学、博士或药学博士学位。在这些全职员工中，有49名员工从事研发活动。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本资源重点包括吸引、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工。我们竞争性股权、现金薪酬和福利计划的主要目的是促进和支持这些优先事项。我们认为我们的人力资本资源战略是全面的，旨在促进我们以协作、创业和注重结果的方式以科学严谨原则为基础的核心工作方式。随着我们的发展，我们计划继续评估我们的人力资本资源套件。

组织

ATEA制药公司成立于2012年7月，并于2014年3月开始主要业务。该公司位于马萨诸塞州波士顿。ATEA制药证券公司是马萨诸塞州的一家公司，成立于2016年，是ATEA制药公司的全资子公司。

可用信息

我们向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交或以电子方式提交我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告、委托书和其他信息，以及对这些报告的修正。这些和其他美国证券交易委员会备案文件可以通过互联网在美国证券交易委员会的网站上获得，网址是：http://www.sec.gov.我们在我们的网站上提供

48

Https://ateapharma.com，在向美国证券交易委员会提交或提交这些报告后，在合理可行的范围内尽快免费向投资者提供这些报告的副本。

关于我们的执行主管和董事的信息

下表列出了截至本年度报告10-K表格之日，我们每一位高管和董事的姓名、年龄和职位。

(1)审计委员会成员。

(2)赔偿委员会成员。

(3)提名及企业管治委员会委员。

(4)策略与公共政策委员会委员。

行政人员

Jean-Pierre Sommadossi博士，是我们公司的创始人，自2012年7月以来一直担任我们的总裁兼首席执行官和董事会主席。在此之前，他于1998年至2010年在生物制药公司Idenix PharmPharmticals，Inc.共同创立并担任过多个职位，包括首席创始人兼首席执行官和董事长。Sommadossi博士还在1998年与他人共同创立了生物制药公司PharmAsset，Inc.。Sommadossi博士还自2021年2月以来一直担任ABG Acquisition Corporation的董事会成员，自2013年以来担任Panchrest，Inc.的董事会主席，自2013年以来担任医疗保健领域的营销授权代表，自2021年以来担任生物技术公司Biothea Pharma，Inc.的董事会主席。Sommadossi博士自2004年以来一直担任BioExec研究所的董事会成员。此前，Sommadossi博士于2015年6月至2022年5月担任生物制药公司Kezar Life Science，Inc.董事会主席，2016年10月至2020年11月担任生物制药公司Rafael PharmPharmticals，Inc.董事会副主席，2020年9月至2021年1月担任生物制药公司PegaOne，Inc.董事会主席。2010年至2021年，索马多西还曾担任哈佛医学院发现委员会的成员。他在法国马赛大学获得了博士和药学博士学位。我们相信，Sommadossi博士在生物技术行业的广泛科学、运营、战略和管理经验使他有资格在我们的董事会任职。

安德里亚·科克伦自2020年10月起担任我们的首席财务官，自2014年9月起担任我们的秘书，自2013年12月起担任执行副总裁总裁，担任法律顾问。柯克兰女士还曾在2014年9月至2020年10月期间担任总裁行政部门执行副总裁。在加入我们之前，Corcoran女士于2011年至2012年在生物技术公司担任战略和财务总监高级副总裁，于2007年至2011年在生物制药公司托莱克斯公司担任总法律顾问兼秘书，并于2007年至2011年担任Idenix执行副总裁总裁

49

1998至2007年间在制药公司任职。科克伦女士在波士顿学院法学院获得法学博士学位，在普罗维登斯学院获得学士学位。

珍妮特·哈蒙德医学博士自2020年8月以来一直担任我们的首席发展官。在加入我们之前，哈蒙德博士于2016年11月至2020年8月在生物制药公司AbbVie，Inc.担任总裁副主任兼普通医学和传染病开发部治疗区域主管，并于2011年3月至2016年11月在F.Hoffmann-La Roche担任传染病全球主管高级副总裁和药物研究与早期开发主管中国。哈蒙德博士在南非开普敦大学获得医学博士和博士学位，并在约翰·霍普金斯大学卫生与公共卫生学院获得临床研究理学硕士学位。

玛丽亚·阿兰特莎·霍尔加医学博士，自2021年1月起担任我们的首席医疗官，并自2020年10月起担任我们的代理首席医疗官，并自2020年8月以来担任临床科学部执行副总裁总裁。在加入我们之前，霍尔加博士于2019年10月至2020年8月在生物港制药公司担任副总裁，负责药物警戒和医疗事务。在此之前，霍尔加博士曾于2017年7月至2019年8月担任罗氏纽约创新中心临床项目执行全球负责人总裁副主任，并于2012年至2016年担任罗氏F.Hoffmann-La罗氏传染病转化医学全球负责人。霍尔加博士在桑坦德医学院获得医学博士学位，并在西奈山医学院完成了儿科住院医师和儿科传染病研究员学位。

约翰·瓦夫里卡自2018年10月以来一直担任我们的首席商务官。在加入我们之前，Vavricka先生于2018年3月至2021年6月共同创立并担任生物技术公司Biothea Pharma，Inc.的首席执行官。在此之前，瓦夫里卡先生于2007年至2015年创立并担任全球制药公司伊罗科制药公司的首席执行官和首席执行官总裁。瓦夫里卡先生获得了西北大学的理学士学位。

韦恩·福斯特自2022年1月起担任我司常务副财务兼首席会计官总裁，此前于2019年12月至2022年1月担任高级副总裁财务行政。在加入我们之前，福斯特先生于2012年1月至2019年9月在生物制药公司默萨纳治疗公司担任财务副总裁总裁。福斯特先生获得了马萨诸塞大学阿默斯特分校的学士学位。

董事

富兰克林·伯杰自2019年9月以来一直担任董事董事会成员和牵头机构。自2005年6月以来，伯杰一直担任咨询公司FMB Research LLC董事的创始人兼管理职务。Berger先生还自2010年5月起担任Bellus Health，Inc.的董事会成员，自2015年3月起担任ESSA Pharma Inc.的董事，自2016年1月起担任Kezar生命科学公司的董事，自2014年10月起担任Atreca Inc.的董事会成员，自2020年5月起担任Rain Treateutics Inc.的董事会成员，并自2021年4月起担任Rain Treateutics Inc.的董事首席执行官。伯杰先生曾于2014年10月至2020年12月担任托卡根公司的董事会成员，于2016年2月至2020年12月担任Proteostantage Treateutics公司的董事会成员，并于2014年10月至2021年4月担任Five Prime Treeutics公司的董事会成员。伯杰先生在约翰·霍普金斯大学获得学士和硕士学位，在哈佛商学院获得工商管理硕士学位。我们相信，伯杰先生作为生物技术行业股票分析师的财务背景和经验，再加上他在多家上市公司的董事会任职的经验，使他有资格在我们的董事会任职。

杰罗姆·亚当斯医学博士，自2021年5月以来一直担任我们的董事会成员。自2021年10月以来，亚当斯博士还一直担任普渡大学健康公平倡议的董事负责人。亚当斯博士担任过20名这是2017年9月至2021年1月担任美国卫生局局长，期间他专注于阿片类药物的流行，并是新冠肺炎特别工作组的成员。在此之前，亚当斯博士于2014年11月至2017年9月担任印第安纳州卫生专员，在那里他主持了印第安纳州应对全州范围内史无前例的艾滋病毒爆发的努力。在2014年开始从事公共服务之前，亚当斯博士是印第安纳大学麻醉学系的执业麻醉师和副教授，从2008年1月到2017年9月。在他职业生涯的早期，亚当斯博士是礼来公司的临床研究助理。他曾在多个专业组织担任领导职务，包括美国医学会

50

印第安纳州医学会和印第安纳州麻醉学家协会。亚当斯博士在巴尔的摩县马里兰大学获得生物化学学士和心理学学士学位，在印第安纳大学医学院获得医学博士学位，在加州大学伯克利分校获得公共卫生硕士学位。我们相信，亚当斯博士在公共部门的丰富经验，包括他在新冠肺炎特别工作组的工作，使他有资格担任我们的董事会成员。

芭芭拉·邓肯自2020年10月以来一直担任本公司董事会成员。2009年5月至2016年6月，邓肯女士在Intercept PharmPharmticals，Inc.担任首席财务官兼财务主管。邓肯女士还自2020年11月以来担任Fusion PharmPharmticals Inc.的董事会主席，自2016年6月以来担任Jounce治疗公司的董事会成员，自2016年6月以来担任Adaptimmune治疗公司的董事会成员，自2017年6月以来担任Ovid治疗公司的董事会主席，自2023年2月以来担任Halozyme公司的董事会成员。此前，邓肯女士于2019年3月至2020年10月担任免疫医学公司董事会成员，于2016年11月至2018年4月担任Innoviva，Inc.董事会成员，于2015年6月至2020年1月担任AEVI基因医药公司董事会成员，于2016年11月至2021年5月担任ObsEva S.A.董事会成员。邓肯女士在路易斯安那州立大学获得学士学位，在宾夕法尼亚大学沃顿商学院获得工商管理硕士学位。我们相信，由于她在生物技术行业和上市公司的经验，邓肯女士有资格在我们的董事会任职。

布鲁诺·卢西迪自2014年9月以来一直担任本公司董事会成员。自2013年7月以来，卢西迪一直担任生物技术公司的独立顾问。2017年1月至2020年6月，卢西迪在经济发展机构瓦隆尼亚贸易和外国投资局担任生命科学专家。2017年10月至2019年9月，卢西迪先生担任临床前阶段生物制药公司AgenTus Treeutics的首席执行官。卢西迪先生在制药行业拥有超过35年的经验。他曾在百时美施贵宝、强生和葛兰素史克担任高级管理职位，并曾担任欧洲和美国几家生物制药公司的首席执行官和董事会主席。Lucidi先生在法国Villejuif的Gustave Roussy研究所接受肿瘤学培训，在法国巴黎高等商业学院接受公司营销和战略管理培训，在纽约投资银行学院接受金融、并购和收购方面的培训。我们相信Lucidi先生有资格在我们的董事会任职，因为他在生命科学行业拥有丰富的经验。

波莉·A·墨菲，D.V.M.，博士自2020年8月以来一直担任我们的董事会成员。自2020年8月以来，墨菲博士一直担任UroGen制药公司的首席商务官。在此之前，墨菲博士曾于2008年9月至2020年8月在辉瑞公司担任多个领导职务，包括于2019年1月至2020年8月担任总裁副总裁兼辉瑞肿瘤业务部门商业发展主管，于2017年6月至2018年12月担任总裁副总裁兼辉瑞全球营销及商业发展业务部门主管，并于2013年11月至2018年5月担任辉瑞中国副总裁兼战略及业务发展主管。墨菲博士自2022年9月以来一直担任Celcuity Inc.的董事会成员。墨菲博士在爱荷华州立大学获得医学博士和医学博士学位。我们相信墨菲博士有资格在我们的董事会任职，因为她在制药业的业务发展和商业化方面拥有丰富的经验。

布鲁斯·波尔斯基医学博士自2014年11月以来一直担任本公司董事会成员。波尔斯基博士是位于纽约米尼奥拉的长岛纽约大学朗格尼医院医学部主任，自2015年5月以来一直在那里行医。自2019年2月以来，他还担任纽约大学长岛医学院医学系教授和主任，并担任纽约大学长岛医学院副院长。波尔斯基博士是领先的临床病毒学家，在艾滋病毒/艾滋病、乙肝病毒、丙型肝炎病毒和其他病毒感染的临床研究中发挥了积极作用。从1998年12月到2015年5月，波尔斯基博士在西奈山圣卢克山医院和西奈山罗斯福医院任职，在那里他担任了医学部主任和传染病科主任等职位。波尔斯基博士在韦恩州立大学获得医学博士学位。我们相信波尔斯基博士有资格在我们的董事会任职，因为他在生命科学行业拥有丰富的临床经验。

51

第1A项。RISK因子。

您应仔细考虑以下描述的风险和不确定因素，以及本年度报告Form 10-K中的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关说明以及“管理层对经营结果和财务状况的讨论和分析”。如果发生上述任何风险，我们的业务、财务状况、运营结果或前景可能会受到重大不利影响，因此，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。由于某些因素，包括下文所述的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。

新冠肺炎相关风险

我们将苯尼福布韦作为治疗新冠肺炎的潜在药物的开发存在很大的不确定性。

我们开发用于治疗新冠肺炎的本尼福布韦还处于早期阶段，我们可能不会成功开发本尼福布韦作为治疗新冠肺炎的潜在药物。2020年10月，我们与F.Hoffmann-LaRoche Ltd.和Genentech，Inc.(统称“罗氏”)签订了一项许可协议(经修订后的“罗氏许可协议”)，根据该协议，我们向罗氏授予了与我们的某些化合物相关的独家许可，包括Bemnifosbuvir，在美国境外的开发和商业化权利(某些丙型肝炎病毒用途除外)。2021年4月，我们与罗氏一起启动了一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的3期MORNINGSKY临床试验，以研究门诊环境下患有轻中度新冠肺炎的成人和青少年患者的苯福布韦，随后我们启动了MEADOWSPRING，这是一项3期6个月的随访研究，以评估在先前登记参加MORNINGSKY的患者中，苯尼福布韦治疗对新冠肺炎长期后遗症的影响。第三阶段临床试验已经开始，评估新冠肺炎患者使用本尼福布韦的两项第二阶段临床试验正在进行中。其中一项第二阶段临床试验招募住院患者，另一项第二阶段MOONSONG临床试验招募门诊患者。2021年10月，我们与罗氏一起完成了MOONSONG，我们宣布，与总体研究人群中服用安慰剂的患者相比，我们没有达到从基线水平降低轻中度新冠肺炎患者SARS-CoV-2病毒数量的主要终点，其中约三分之二的登记患者是低风险且症状轻微的患者。2021年11月，罗氏通知我们，它将终止罗氏许可协议，自2022年2月10日起生效。2021年12月，由于新冠肺炎治疗格局的变化, 包括新的口服抗病毒治疗方案的可用性，我们决定停止每个3期MORNINGSKY和MEADOWSPRING临床试验。我们在两个3期研究中都没有招募到足够数量的患者进行预先指定的统计分析。2022年1月，我们决定结束在住院患者中进行的第二阶段临床试验。

尽管如此，我们正在推进本尼福布韦的开发，用于治疗高危非住院患者的新冠肺炎，同时寻求单一和联合策略。我们不知道单一疗法或联合疗法是否会成功。2022年11月，我们启动了SunISE-3，这是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，评估了至少1,500名患有轻中度新冠肺炎的高危非住院患者的本尼福布韦(550 mg，2次/5天)。

在进行日出-3号试验的同时，我们还在努力发现一种专有的蛋白酶抑制剂，该酶抑制剂可能与苯尼福布韦联合治疗新冠肺炎。我们在内部发现和开发一种潜在的蛋白水解酶抑制剂以与bemnifosbuvir联合进行评估的努力还处于非常早期的阶段，我们不知道这种努力是否会成功，或者如果成功，我们发现的一种蛋白酶抑制剂产品候选产品何时可能被允许进入临床开发。在我们可以开始新发现的候选蛋白酶抑制剂产品或任何其他候选产品的临床开发之前，我们需要完成广泛的临床前研究，以支持将IND提交给FDA或CTA，提交给美国以外的类似监管机构。

对任何候选产品进行临床前测试以及相关的可用于临床试验的足够数量的材料的制造是一项复杂、漫长、耗时和

52

这一过程成本高昂。因此，我们不能确定我们是否能够在我们预期的时间表上提交此类IND或CTA，我们也不能确定监管机构是否会允许我们新发现的一种蛋白酶抑制剂开始临床试验。

或者，我们可以从第三方授权或获得开发和商业化候选蛋白酶抑制剂药物的权利。提议、谈判和实施获得或许可获得一种蛋白酶抑制剂或任何其他可能与苯尼福布韦联合用于新冠肺炎潜在治疗的候选产品可能是一个漫长而复杂的过程。其他公司，包括那些拥有更多财务、营销和销售资源的公司，可能会与我们竞争收购这些候选产品。我们可能无法以我们认为可以接受的条款获得其他候选产品的权利(如果有的话)。

此外，评估联合方案的临床试验，如我们建议的联合应用bemnifosbuvir和一种蛋白酶抑制剂的方案，将面临额外的成本、时间和风险，包括要求充分证明联合方案的每个组成部分的效果，使FDA或其他监管机构满意。例如，我们预计，我们将被要求进行早期临床试验，评估任何新发现的酶抑制剂候选药物的安全性，然后我们才能进行后期临床试验，评估本诺福布韦与这种酶抑制剂的组合。

我们已经承诺，并计划继续投入大量的财力和人力资源，将本诺福布韦作为单一疗法进行开发，发现一种可与本尼福布韦联合使用的蛋白酶抑制剂候选药物，以及将本尼福布韦与一种用于治疗新冠肺炎的酶抑制剂联合使用(每种药物均为候选的本尼福布韦COV19产品)。如果我们不能成功开发一个或多个Bemnifosbuvir COV19候选产品，我们将占用其他开发计划的资源，并且可能无法恢复专门用于开发Bemnifosbuvir COV19产品候选的资源，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。如果我们无法在预期的时间内完成日出-3临床试验，或者如果我们的第三阶段日出-3临床试验和其他临床试验的数据不支持一个或多个候选Bemnifosbuvir COV19产品的进一步开发或商业化，或者投资者对我们的临床试验的任何设计有负面反应，预计完成临床试验或临床试验数据的时间，对我们普通股的需求可能会大幅下降，我们的普通股价格可能会大幅下降，这可能会给我们的股东带来重大损失。

此外，尽管我们认为目前迫切需要对新冠肺炎进行口服抗病毒治疗，但正在进行的新冠肺炎大流行的持续时间和程度尚不确定，也不清楚SARS-CoV-2是否会成为一种地方性人类冠状病毒，在当前大流行消退后可能在人群中传播。如果大流行消散，无论是由于新感染的数量或严重程度、疫苗的有效性、其他治疗选择的有效性或其他方面的显著下降，对治疗的需求可能会大幅减少。如果在Bemnifosbuvir COV19候选产品商业化之前或之后不久，对新疗法的需求减少，如果成功开发并获得批准，我们的业务将受到不利影响。

Bemnifosbuvir COV19候选产品，即使成功开发和批准，预计也将面临来自新冠肺炎的其他疗法和疫苗的激烈竞争，这些疗法和疫苗已被授权或批准使用，或正在开发中。

许多生物技术和制药公司已经并正在继续开发新冠肺炎的治疗方法或针对导致新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒的疫苗。其中许多公司，包括大型制药公司，拥有更多的发展资源和成熟的商业化能力。

目前有几种疫苗和相关的疫苗助推器被批准或授权用于新冠肺炎，也有治疗新冠肺炎的疗法可用，包括两种口服抗病毒疗法，由辉瑞开发的帕昔洛韦和由默克公司和里奇贝克治疗公司开发的拉格弗里奥，每一种都被授权用于高危新冠肺炎患者的紧急使用。

此外，吉列德科学公司开发的一种核苷酸前体药物Veklury已被批准用于治疗成人和住院或未住院的儿童患者的新冠肺炎，这些患者患有轻度到

53

中度新冠肺炎和高风险进展到重度新冠肺炎，包括住院和死亡。正在开发中的新冠肺炎疗法包括GS-5245，一种口服核苷前体药物，正由吉利德科学公司开发，目前正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，研究对象为有高住院风险的非住院COVID患者。

除治疗药物外，用于预防新冠肺炎的主动免疫疫苗和旨在延长初始疫苗接种后启动的免疫效果的疫苗“助推器”已被美国食品和药物管理局批准或授权紧急使用。包括辉瑞公司、生物技术公司和Moderna公司在内的疫苗制造商正在继续开发新的疫苗和增强剂，这些疫苗和增强剂可能对当前和未来的SARS-CoV-2变种具有更大和更持久的免疫效果。

其他制药和生物制药公司正在开发更多的疫苗和疗法。其他开发用于治疗新冠肺炎的口服直接作用抗病毒药物的公司包括Enanta制药公司、Shionogi&Co.，Ltd.、Pardes Biosciences，Inc.、君实生物科学公司、江苏Simcere制药公司和SyneuRx公司。

鉴于目前批准或授权使用的产品以及其他公司正在开发的产品，我们可能开发的任何治疗方法都可能面临激烈的竞争。如果我们无法开发一种根据疗效、安全性、成本或其他因素而与越来越多的新冠肺炎治疗药物区分开来的治疗方法，或者如果某种治疗方法成为治疗标准，可以更方便或更低成本地使用，或者任何实体在将授权或批准的治疗方法更成功地商业化方面取得成功，即使候选药物替诺福韦COV19获得批准，我们也可能无法成功将用于治疗新冠肺炎的此类产品商业化，或者与其他治疗方法或疫苗竞争，从而对我们的业务和运营产生不利影响。

新冠肺炎疫情可能会对我们的业务和财务业绩产生实质性的不利影响。

SARS-CoV-2变种和亚变种在全球范围内的出现导致了越来越多的感染，包括在接种了该感染疫苗的人中发生突破性感染。各国政府为减少新冠肺炎传播而实施的旅行禁令、在家呆命令和其他措施，以应对2020年新冠肺炎的首次爆发，导致全球商业运营和经济活动广泛中断。未来案件的重新出现可能会导致旨在减少新冠肺炎传播的措施的更新，其中许多措施目前已经放松。为了响应公共卫生指令，并帮助将员工患新冠肺炎的风险降至最低，我们采取了并将继续保持预防措施，包括允许所有员工在家工作。我们的许多第三方合作伙伴，如我们的CMO、临床研究组织(CRO)、供应商和其他机构，采取并继续保持类似的预防措施。在大流行期间，这些措施有时会扰乱我们的业务，并推迟我们的某些临床计划和时间表。例如，在2020年，我们的丙型肝炎病毒临床开发项目因临床试验所在国家和医疗机构采取的新冠肺炎预防措施而关闭，导致我们的丙型肝炎病毒临床开发项目暂停。2023年，我们计划重新启动丙型肝炎病毒临床试验。

新冠肺炎疫情延长或死灰复燃对我们的运营造成的影响可能是严重的，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。例如，最近中国政府放松封锁措施，导致新冠肺炎大范围爆发。如果持续或新一波的新冠肺炎感染扰乱了中国的业务活动，我们采购和制造临床试验材料关键成分的能力可能会受到不利影响。在新冠肺炎疫情对我们的业务和财务业绩产生不利影响的程度上，它还可能导致本“风险因素”一节中描述的许多其他风险因素增加，例如与我们的临床试验时间表有关的那些因素、我们招募临床试验对象和获得生产我们候选产品所需材料的能力，以及我们筹集资金的能力。

54

新冠肺炎大流行的演变或任何其他公共卫生危机的发生可能会对我们的临床试验产生实质性的不利影响。

由于新冠肺炎大流行的演变或任何其他公共卫生危机的发生，我们可能会经历更多的中断，这可能会严重影响我们的临床试验，包括但不限于：

感染特定变种或亚变种导致的新冠肺炎的症状、进展和传播在许多方面都不同，包括症状的严重程度和传播率。变异的快速和持续出现以及疾病表现的演变为我们在新冠肺炎患者中进行临床试验提出了额外的挑战。例如，新冠肺炎患者出现了各种各样的症状和副作用，这可能会使临床试验研究人员更难确定在我们的临床试验中观察到的任何不良事件是与苯福布韦有关还是与潜在疾病一致。严重程度的任何增加或

55

不良事件的发生被认为与bemnifosbuvir或我们寻求开发的任何联合疗法有关，可能会推迟或阻止其监管批准，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。此外，新冠肺炎临床试验的疗效和抗病毒结果可能会受到导致感染的一个或多个变种、导致疾病的传播性和严重性以及相关的住院和死亡等因素的影响。因此，随着大流行的进展，在整个临床试验期间发生的应答率可能会随着时间的推移而变化。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

我们的经营历史有限，没有成功开发或商业化任何经批准的抗病毒产品的历史，这可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功，也很难评估我们未来的生存前景。

我们是一家临床阶段的生物制药公司。到目前为止，我们的业务仅限于为公司提供资金和人员配备，开发我们的技术，以及确定和开发我们的候选产品。我们的前景必须考虑到生物制药公司在运营初期经常遇到的不确定性、风险、费用和困难。我们还没有证明有能力完成任何后期或关键的临床试验，获得市场批准，生产商业规模的产品，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动，或让第三方代表我们进行这些活动。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发、获得市场批准和商业化抗病毒疗法的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会像应有的那样准确。

此外，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的障碍。例如，由于新冠肺炎领域的变化，我们于2021年12月停止了我们的3期MORNINGSKY试验，直到最近才启动了随后的3期临床试验SUNISE-3，评估苯尼福布韦对轻中度新冠肺炎高危门诊患者的治疗作用。日出-3试验的主要终点是在只接受bemnifosbuvir或安慰剂治疗而不联合使用当地标准护理疗法的登记患者中，在第29天内所有原因住院或死亡。我们目前的研究设计和样本量预计，安慰剂队列中的住院率将至少为4%。如果安慰剂患者队列中的实际住院率较低，则可能需要增加样本大小和纳入试验的总体患者数量。这将使审判更难完成，而且完成审判的时间和费用预计将增加。随着新冠肺炎格局的演变，新冠肺炎的检测率、诊断率和住院率一直并将继续存在巨大差异。许多地理区域报告的住院率已经并可能继续大幅波动，包括报告的特定区域患者总人数低于4%。

如果我们成功地开发并获得了任何候选产品的批准，我们将需要从一家专注于研发的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司。我们在这一转型中可能不会成功。

随着我们继续发展业务，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩可能会因各种因素而在不同季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。例如，罗氏终止罗氏许可协议的决定也终止了罗氏在2022年2月10日，也就是罗氏许可协议终止的生效日期后，与我们分担与开发用于治疗新冠肺炎的苯尼福布韦相关的费用的义务。

此外，作为终止罗氏许可协议的进一步结果，我们将不会从罗氏获得除我们在2020年收到的预付款和我们在2021年收到的里程碑式付款之外的任何其他收入。因此，您不应依赖本报告或任何其他特定季度或年度报告中包含的结果作为未来经营业绩的指标。

自成立以来，我们已经产生了大量的运营费用，并预计在可预见的未来将产生大量额外的运营费用。我们没有任何产品具有

56

产生了任何商业收入，我们预计在2022年和可预见的未来都不会保持盈利。

自成立以来，我们已经产生了大量的运营费用。截至2022年12月31日的年度和截至2021年12月31日的年度，我们的运营费用分别为1.307亿美元和2.13亿美元。2021年，由于罗氏终止了罗氏许可协议，在会计上确认了与预付款和我们从罗氏收到的里程碑付款相关的递延收入余额相关的收入，我们记录了截至2021年12月31日的年度的营业收入。在截至2022年12月31日的年度，我们没有记录任何营业收入，我们预计2023年或可预见的未来也不会实现营业收入。

我们没有将任何产品商业化，也从未从产品销售中获得任何收入。我们几乎所有的财政资源都投入到研究和开发中，包括我们的临床试验和临床前开发活动。在可预见的未来，我们预计将继续招致巨大的额外运营费用和运营亏损，因为我们寻求通过临床开发来推进候选产品，继续进行临床前开发，扩大我们的研究和开发活动，发现或收购和开发候选产品，包括我们可能寻求与苯福布韦联合用于潜在治疗新冠肺炎的任何候选产品，完成临床前研究和临床试验，寻求监管部门的批准，以及在获得监管部门批准后，将我们的产品商业化。

为了获得FDA或外国监管机构的批准，分别在美国或国外销售任何候选产品，我们必须向FDA提交NDA或类似的申请，以证明FDA或外国监管机构满意地证明该候选产品对于其预期用途是安全有效的。这一论证需要大量的研究和来自动物试验的广泛数据，这些试验被称为非临床或临床前研究，以及人体试验，被称为临床试验。

此外，随着时间的推移，将候选产品推进到后续临床阶段的成本往往会大幅增加。即使在一个司法管辖区，将我们的任何候选产品推向市场批准的总成本也将是巨大的，而且很难准确预测。由于与药品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够开始从产品商业化中产生收入或再次实现盈利。随着我们推进临床开发活动，特别是我们用于治疗轻中度新冠肺炎高风险门诊患者的第三阶段日出-3临床试验，以及我们评估本尼福布韦和鲁扎斯韦联合治疗丙型肝炎的第二阶段临床试验，我们预计我们的费用将大幅增加。此外，如果或随着以下情况，我们的费用也将大幅增加：

57

此外，我们成功开发、商业化和授权任何产品并创造产品收入的能力受到大量额外风险和不确定性的影响。在我们从产品销售中获得任何收入之前，我们的每个候选产品以及我们可能发现、许可或以其他方式获得的任何未来候选产品都将需要额外的临床前和/或临床开发、至少一个司法管辖区的监管批准、制造供应、产能、分销渠道和专业知识的确保、外部供应商的使用、商业组织的建立、大量投资和重大营销努力。因此，在可预见的未来，我们预计将继续使用现金进行运营活动，并产生运营费用和运营亏损。现金的使用以及运营费用和运营亏损的发生已经对我们的营运资本产生了不利影响，我们预计将继续产生不利影响。

未来的费用或亏损数额以及我们在未来几年实现或保持盈利的能力(如果有的话)是不确定的。我们没有产生任何商业收入的产品，在可预见的未来不指望从产品的商业销售中产生收入，并且可能永远不会从产品的销售中产生收入。我们创造产品收入和保持盈利的能力将取决于以下因素：成功完成候选产品的临床开发；获得FDA和外国监管机构的必要监管批准；建立制造和销售能力；市场对我们产品的接受度(如果获得批准)，以及建立营销基础设施或以其他方式安排将我们获得批准的候选产品商业化；以及筹集足够的资金为我们的活动提供资金。我们可能在这些事业中的任何一个都不会成功。如果我们的部分或全部业务不成功，我们的业务、前景和经营结果可能会受到实质性的不利影响。

我们将需要大量的额外资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能。如果不能在需要时获得必要的资本，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。

自成立以来，我们已经产生了大量的运营费用。我们预计与我们当前和计划中的业务活动相关的巨额费用，特别是用于治疗轻中度新冠肺炎高风险门诊患者的第三阶段日出-3临床试验，以及评估苯尼福布韦和鲁扎斯韦联合治疗丙型肝炎的第二阶段临床试验。此外，我们预计我们将产生与开发联合bemnifosbuvir COV19产品以及与发现、收购和开发其他候选产品相关的巨额费用。

我们将继续需要额外的资本来资助未来的临床试验和临床前开发，我们可以通过股权发行、债务融资、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟和许可安排或其他来源来筹集资金。其他融资来源可能不会以优惠的条件提供，如果有的话。如果我们不能成功地在可接受的条件下筹集额外的资金，我们可能无法启动或完成计划中的临床试验，也无法寻求FDA或任何外国监管机构对我们的任何候选产品的监管批准，并可能被迫停止产品开发。此外，试图获得额外的融资可能会分散我们管理层从日常活动上的时间和注意力，并可能损害我们的候选产品开发工作。

58

根据我们目前的运营计划，我们相信，截至2022年12月31日，我们的现金和现金等价物将足以满足我们到2026年的运营费用和资本支出要求。这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。我们将需要大量的额外资金来推出我们目前和任何未来的候选产品并将其商业化，前提是这种推出和商业化不是合作伙伴的责任。此外，在我们的开发努力过程中可能会出现其他意想不到的成本。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际金额。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括但不限于：

目前，我们没有任何承诺的外部资金来源或其他支持，我们也不能确定是否会以可接受的条件提供额外资金，或者根本不能。新冠肺炎大流行，包括新的和现有新冠肺炎变体的演变，以及包括国内或政治动荡(如乌克兰和俄罗斯之间持续的战争)在内的地缘政治事件，已导致全球金融市场严重混乱。此外，近期或未来的市场波动、通胀加剧和利率上升，如果持续下去，可能会增加我们的融资成本，并可能限制我们获得

59

未来流动性的潜在来源。如果我们无法以我们可以接受的条款或在及时的基础上筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们候选产品的开发或商业化或其他研发计划。

我们没有从产品销售中获得任何收入，可能无法实现盈利。

由于我们根据终止的罗氏许可协议收到的某些付款在会计上确认了收入，我们确认了截至2021年12月31日的年度的营业收入。然而，在罗氏许可协议终止后，我们没有从罗氏或任何其他第三方收到确认为收入的增量付款。因此，在截至2022年12月31日的一年中，我们发生了1.307亿美元的运营亏损。我们实现和维持未来盈利的能力取决于我们从产品销售中创造收入的能力。除罗氏许可协议外，我们没有产生任何收入，也不希望产生产品收入，除非或直到我们成功完成临床开发，并获得监管部门的批准，然后成功将我们的至少一种候选产品商业化。我们的候选产品处于不同的开发阶段，预计在某些情况下需要进行额外的临床前研究，在所有情况下都需要额外的临床开发以及监管审查和批准、大量投资、获得足够的商业制造能力和重大营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。目前，我们预计至少在未来几年内不会从产品销售中获得收入。我们的创收能力取决于多个因素，包括但不限于：

60

上面列出的许多因素都是我们无法控制的，可能会导致我们遇到重大延误，或者阻止我们获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化。即使我们能够将我们的候选产品商业化，我们也可能无法在产生产品销售后保持盈利能力，也无法满足外界对我们盈利能力的预期。如果我们无法实现或维持盈利能力，或无法达到外界对我们盈利能力的预期，我们普通股的价值将受到重大不利影响。此外，如果我们无法通过销售任何产品来产生足够的收入，我们可能无法继续运营。

我们使用净营业亏损结转和其他税务属性来抵销应税收入的能力可能会受到一定的限制。

截至2022年12月31日，我们有美国联邦净营业亏损结转(NOL)1,940万美元，可用于抵消未来的应税收入(如果有的话)，其中40万美元将于2034年开始到期，其中1,900万美元未到期，但其使用受到限制(在2022年12月31日之后的应税年度)，每年可扣除相当于年度应纳税所得额的80%。此外，截至2022年12月31日，我们有3,000万美元的州NOL，如果有的话，可以用来抵消未来的应税收入，并于2042年开始到期。在截至2021年12月31日的年度内，我们分别使用了联邦和州NOL约5280万美元和5260万美元，以及联邦和州研发信贷结转分别为70万美元和30万美元。

一般而言，根据经修订的1986年《国内税法》(下称《税法》)第382和383条，公司发生“所有权变更”，通常定义为其股权所有权在三年内按价值变化超过50%，其利用变更前的NOL和其研发信贷结转以抵销未来应纳税所得额的能力受到限制。我们的NOL和研发信贷结转可能会受到之前所有权变更所产生的限制，如果我们发生所有权变更，我们利用NOL(以前未使用)和研发信贷结转的能力可能会受到守则第382和383节的进一步限制。

截至2021年12月31日止年度，我们已完成第382条的研究，研究结果显示在此期间并无发生所有权转移。然而，这一结论可能会受到税务机关的质疑。此外，根据守则第382和383条的规定，未来我们股权的变化，其中一些可能超出我们的控制范围，可能会导致所有权的变化。由于这些原因，我们可能无法利用现有的NOL或研发信贷结转或未来可能产生的净运营亏损和研发信贷。我们正在完成截至2022年12月31日的年度的第382条研究。

如果我们认为所感知的市场或商业机会不能证明进一步投资或出于其他战略业务、财务或其他原因，可能会对我们的业务造成实质性损害并对我们的股价产生不利影响，我们可以随时推迟、暂停或终止候选产品的开发。

即使我们已经进行或未来可能进行的临床前研究和临床试验的结果可能支持我们的一个或多个候选产品的进一步开发，出于战略、业务、

61

财务或其他原因，包括确定或相信候选产品的新兴特征可能不会在关键市场获得监管机构的批准，获得有意义的市场认可，或者在其预期的指示或市场中提供任何竞争优势，或为股东带来显著回报。2023年2月，在将AT-752推进到第二阶段临床试验后，我们暂停了AT-752治疗和预防登革热的临床开发。采取这一行动是因为预期的较长时间以及与临床开发用于治疗登革热的抗病毒药物相关的其他挑战。我们最近还终止了寻找治疗呼吸道合胞病毒的候选产品的努力。采取这一行动是为了促进我们的管理团队加强重点，并为我们的计划更先进的治疗适应症提供资源。这些行动以及其他临床计划或候选产品的任何其他类似延迟、暂停或终止可能会对我们的业务、运营结果或财务状况造成实质性损害。

与我们候选产品的发现、开发、临床前和临床测试、制造和监管批准相关的风险

我们的业务高度依赖于我们开发一个或多个Bemnifosbuvir COV19候选产品的能力。如果我们不能成功地开发出Bemnifosbuvir COV19候选产品，我们的业务将受到损害。我们的业务还高度依赖于我们其他最先进的候选产品的成功，包括用于治疗丙型肝炎的bemnifosbuvir和ruzasvir的组合，这将需要大量额外的临床测试，然后我们才能寻求监管部门的批准，并可能启动商业销售。如果这些候选产品在临床开发中失败，没有获得监管部门的批准，或者没有成功商业化，或者在商业化方面被严重拖延，我们的业务将受到损害。

我们业务和未来成功的很大一部分取决于我们开发、获得监管机构批准并成功将一种或多种候选bemnifosbuvir COV19产品以及用于治疗丙型肝炎的bemnifosbuvir和ruzasvir的组合商业化的能力。我们目前没有获准商业销售的产品，也没有完成任何候选产品的开发，我们可能永远无法开发出适销对路的产品。在短期内，我们预计我们的大部分努力和支出将继续用于开发潜在的Bemnifosbuvir COV19候选产品。除其他事项外，这项工作将需要成功完成我们的第三阶段日出-3期临床试验，用于治疗患有轻中度新冠肺炎的高风险门诊患者，以及额外的非临床和临床开发，以及与发现、获得或在许可中使用与苯尼福布韦联合治疗新冠肺炎的药物或候选药物相关的费用。虽然新冠肺炎目前是一场全球大流行，但它是不可预测的，治疗方法，包括任何候选宾尼福布韦COV19产品，可能会因为新变种或亚变种的出现以及新疫苗、疫苗助推剂和治疗药物的开发和授权和批准而受到不利影响，直至过时。此外，我们预计在未来几年内，我们的大部分努力和支出将致力于开发bemnifosbuvir和ruzasvir的联合治疗丙型肝炎病毒，这将需要额外的临床开发、临床、医疗事务和制造活动的管理、在多个司法管辖区获得监管批准、确保制造供应、建立一个商业组织。, 巨大的投资和巨大的营销努力。即使我们获得了监管部门的批准，我们也不能确定我们目前或未来的候选产品中是否有任何产品会在临床试验中取得成功，获得监管部门的批准或成功商业化。此外，我们对任何候选产品的开发可能会被推迟或暂停，这可能会影响我们成功将该候选产品商业化的能力。

如果我们的竞争对手开发了治疗疾病的产品，如果适用的话，在我们能够成功开发候选产品之前，如果我们正在开发我们当前或未来的候选产品用于治疗的特定患者群体，或者如果我们的竞争对手开发了任何优于我们候选产品的产品，我们的潜在市场份额可能会变得更小或根本不存在。即使我们获得了营销任何候选产品的批准，我们也不能确定我们的候选产品是否会与其他已成功商业化或被市场广泛接受的商业替代产品一样有效或更有效。我们也不能确定，如果获得批准，任何产品的安全性和有效性特征将与临床试验中观察到的结果一致，或者对于bemnifosbuvir COV19候选产品来说，它将展示出对抗持续突变的有效性。

62

新冠肺炎的病原体--SARS-COV-2病毒。如果我们在Bemnifosbuvir COV19候选产品或我们其他最先进的候选产品的临床开发中没有成功，这些候选产品没有获得所需的监管批准，这些候选产品的开发或批准出现重大延误，或者任何批准的产品在商业上不成功，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到重大损害。

FDA和类似的外国监管机构的监管审批过程漫长、昂贵、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到严重损害。

未经FDA批准，我们不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品。外国监管机构也实施了类似的要求。获得美国食品和药物管理局和类似的外国监管机构的批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后许多年才能获得批准，这取决于许多因素，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性，以及候选产品所针对的疾病或条件，特别是对于继续快速进化的新冠肺炎。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。

监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。我们还没有为任何候选产品提交保密协议，也没有获得监管部门的批准。我们必须完成额外的临床前或非临床研究和临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性，使监管机构满意，然后我们才能获得这些批准，而且我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准。我们候选产品的申请可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括但不限于以下原因：

这一漫长的审批过程，以及临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务。此外，即使我们获得批准，监管部门也可能会批准

63

我们的任何候选产品的适应症比我们要求的更少或更有限，可能会以狭窄的适应症、警告或风险评估和缓解策略(“REMS”)或类似的风险管理措施的形式施加重大限制。监管机构可能不会批准我们打算对我们可能开发的产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能会批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能严重损害我们的业务。

临床开发，包括招募患者参加临床试验，是一个昂贵、漫长和不确定的过程。我们的临床试验可能会遇到很大的延误和成本，或者可能无法在我们预期的时间线上进行或完成临床试验，如果根本没有的话。

在获得FDA或其他类似外国监管机构批准销售我们的候选产品之前，我们必须完成临床前开发和广泛的临床试验，以证明我们候选产品的安全性和有效性。临床测试既昂贵又耗时，而且存在不确定性。一个或多个临床试验的失败可能发生在该过程的任何阶段，例如2021年10月苯尼福布韦未能达到第二阶段MOONSONG临床试验中总患者群体的主要终点。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功。在治疗新冠肺炎的疗法的开发中可能尤其如此，包括我们开发的Bemnifosbuvir COV19候选产品，在这些产品中，病毒和疾病的演变速度如此之快，以至于正在开发的候选产品有可能在临床开发完成之前就被淘汰。此外，临床前和临床数据，特别是对探索性终点的分析和对来自患者分组的数据的分析，例如我们继续临床开发所依赖的MORNINGSKY研究的数据，往往容易受到不同解释的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但他们的药物仍未能获得上市批准。到目前为止，我们还没有完成我们的任何候选产品的任何后期或关键临床试验。我们不能保证我们的任何计划或正在进行的临床试验将按计划启动或进行，或按计划完成, 如果真的有的话。我们也不能确定提交任何未来的IND或类似申请是否会导致FDA或其他监管机构(如果适用)允许未来的临床试验及时开始。此外，即使这些试验开始，也可能出现可能导致监管当局暂停或终止此类临床试验的问题。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，我们未来的临床试验可能不会成功。可能妨碍成功或及时启动或完成临床试验的事件包括但不限于：

64

此外，新冠肺炎的持续演变引起的事件、事件和中断可能会增加我们在启动、登记、进行或完成我们计划中的和正在进行的临床试验时遇到困难或延迟的可能性。特别是，新冠肺炎的发病率、检测和诊断率、由于病毒突变而迅速演变的新冠肺炎治疗护理标准的变化、医疗保健提供者获得的快速增长的知识、疫苗的比率和持久性以及越来越多的治疗选择，

65

这可能会影响我们的日出-3期临床试验以及我们可能启动的其他与新冠肺炎相关的临床试验的顺利完成。

任何无法成功完成我们的第三阶段日出-3临床试验或我们可能启动的任何其他计划中的临床试验的情况都可能导致我们的额外成本或损害我们从产品销售中获得收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能会被要求或我们可能选择进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。临床试验延迟还可能缩短任何获得批准的产品获得专利保护的时间，并可能使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，这可能会削弱我们将候选产品成功商业化的能力，并可能严重损害我们的业务。

如果临床试验被我们、dsmb暂停或终止，或者FDA或任何其他监管机构暂停或终止临床试验，或者正在进行此类试验的机构的IRBs暂停或终止其临床研究人员和受其审查的地点的参与，我们也可能遇到延误。此类机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。

此外，在国外进行临床试验，就像我们目前正在做的那样，否则预计将继续为其他候选产品进行试验，这带来了额外的风险，可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。

延迟完成我们候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和审批过程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和创造产品收入的能力。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。因此，我们的临床试验出现的任何延误都可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，而我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，这可能会显著降低我们候选产品的商业可行性。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。例如，欧洲联盟(“欧盟”)与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟CTR于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令(“临床试验指令”)，于2022年1月31日开始适用。虽然临床试验指令要求在每个成员国向主管国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的CTA，但CTR引入了一个集中的过程，只要求向所有相关成员国提交一份申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。这个

66

CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。对于在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》进行CTA的临床试验，《临床试验指令》将在过渡期的基础上继续适用三年。(I)在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商选择适用《临床试验指令》的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。截至2023年1月31日，我们提交的与日出-3期3期临床试验和我们的丙型肝炎病毒2期临床试验相关的CTA是根据临床试验指令提交的。我们从2023年2月1日才开始根据CTR提交CTA。我们在CTR下提交材料的经验有限。我们和我们的第三方服务提供商(如临床研究机构(“CRO”))遵守CTR要求可能会影响我们的开发计划。

目前尚不清楚英国将在多大程度上寻求将其法规与欧盟接轨。英国关于临床试验的监管框架源自现有的欧盟立法(通过次级立法落实到英国法律中)。2022年1月17日，英国药品和保健品监管局(MHRA)就重新制定英国临床试验立法展开了为期八周的咨询。咨询于2022年3月14日结束，旨在简化临床试验审批，促进创新，提高临床试验透明度，提高风险比例，并促进患者和公众参与临床试验。磋商的结果正受到密切关注，并将决定英国是选择与CTR保持一致，还是背离CTR，以保持监管灵活性。英国决定不将其法规与欧盟采用的新方法紧密结合，可能会对在英国进行临床试验的成本产生影响，而不是在其他国家。

如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划也可能受到影响。

我们打算将我们的某些候选产品与其他疗法结合起来开发，这将使我们面临额外的风险。

联合疗法通常用于治疗病毒感染。我们目前正计划开发治疗新冠肺炎和丙型肝炎的联合疗法。开发联合疗法使我们面临更多的临床风险，例如我们需要证明我们可能开发的任何联合疗法中每个有效成分的安全性和有效性。

对于新冠肺炎患者的治疗，除了我们将本尼福布韦作为单一疗法进行开发外，我们预计还将开发一种由本尼福布韦和一种正在研究中的蛋白水解酶抑制剂组成的联合产品，该药物目前正在进行内部发现工作。对于丙型肝炎病毒的治疗，我们目前正在开发联合鲁扎斯韦的bemnifosbuvir，这是一种尚未获得FDA或类似外国监管机构批准上市的候选产品。我们可能无法营销和销售我们开发的任何候选产品，这些候选产品与最终未获得市场批准的任何此类未经批准的疗法相结合。

如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些其他组合药物或撤销其批准，或者如果我们选择与我们的候选产品联合评估的药物或生物制品出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得联合治疗方案的批准或营销我们的候选产品。

此外，如果第三方开发疗法或与我们的候选产品结合使用的疗法无法生产足够数量的临床试验或我们候选产品的商业化，或者如果联合疗法的成本高得令人望而却步，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

67

我们的候选产品可能与严重的不良事件、不良副作用或具有可能阻止其临床开发、阻止其监管批准、限制其商业潜力或导致重大负面后果的其他特性有关。

我们的候选产品引起的不良事件或其他不良副作用可能会导致我们、我们的合作者、试验的任何DSMB或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国监管机构的监管批准延迟或被拒绝。

在进行临床试验期间，患者向他们的研究医生报告他们的健康变化，包括疾病、伤害和不适。通常，不可能确定正在研究的候选产品是否导致了这些情况。当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，或者随着这些候选产品的使用变得更广泛(如果它们获得监管部门的批准)，患者将报告在以前的试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。许多时候，只有在研究产品在大规模临床试验中进行测试后，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的产品后，才能检测到副作用。

如果发生任何严重的不良事件，我们开发的任何候选产品或产品的临床试验或商业分销可能被暂停或终止，我们的业务可能会受到严重损害。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募和纳入患者完成试验或导致潜在责任索赔的能力。监管机构可以命令我们停止进一步开发、拒绝批准或要求我们停止销售任何或所有目标适应症的任何候选产品或产品。如果我们被要求推迟、暂停或终止任何临床试验或商业化努力，这些候选产品或产品的商业前景可能会受到损害，我们从它们或我们开发的其他候选产品中创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用或不良事件，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

68

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。患者的入选取决于许多因素，包括但不限于：

此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品处于相同治疗领域或类似领域的产品，这一竞争可能会减少我们可以使用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手之一进行的试验。例如，我们知道由我们的潜在竞争对手赞助的一些临床试验正在评估口服抗病毒药物对患有轻中度新冠肺炎的高危门诊患者的治疗作用，这与我们正在寻求登记参加日出-3的患者群体相同。由于合格临床研究人员的数量有限，我们可能会在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。

由于竞争，尤其是新冠肺炎的情况，疾病和治疗模式的演变以及检测和诊断率或其他原因导致的患者招募延迟可能会导致成本增加，或者可能会影响我们正在进行和计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成或开始，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

FDA的快速通道指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果候选产品用于治疗严重或危及生命的疾病，并且候选产品显示出解决此类疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则候选产品赞助商可以申请快速通道认证。已获得Fast Track认证的候选产品的赞助商在产品开发期间可能有机会与FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了新药申请(“NDA”)，NDA可能有资格获得优先审查。Fast Track候选产品的保密协议也可能是

69

有资格进行滚动审查，在提交完整的保密协议之前，FDA可以考虑滚动审查保密协议的各部分。

FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予任何特定的候选产品快速通道称号。因此，我们可能会为其他候选产品寻求这样的快速通道认证，包括Bemnifosbuvir COV19候选产品，但不能向您保证FDA将决定批准。即使我们确实获得了快速通道认证，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。然而，许多获得快速通道认证的候选产品都未能获得批准。

我们目前在美国以外的地点对我们的候选产品进行临床试验，未来可能会选择进行更多的临床试验，FDA可能不接受在外国地点进行的试验数据。

我们目前正在进行，并预计在未来将进行美国以外的临床试验，我们的候选产品。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员根据GCP规定进行；以及(Iii)数据可被认为有效，无需FDA进行现场检查，或者如果FDA认为这种检查是必要的，FDA能够通过现场检查或其他适当的方式验证数据。此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，如果该研究不受IND的限制，FDA也不会接受该数据作为上市批准申请的支持，除非该研究是根据GCP要求进行的，并且FDA能够通过现场检查验证来自该研究的数据(如果认为必要)。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据, 这将导致需要额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并可能导致我们可能开发的当前或未来的候选产品在适用的司法管辖区得不到商业化批准。

此外，在美国国内外的多个司法管辖区进行临床试验存在固有的风险，例如：

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“背线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果以及相关的发现和结论可能会在对特定研究或试验的相关数据进行更全面的审查后发生变化。我们还进行假设、估计、计算和

70

结论是我们分析数据的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的顶线或初步数据可能与同一研究报告的最终结果不同，或者一旦收到并充分评估了其他数据，不同的结论或考虑因素可能会使这些初步或背线数据合格。顶线和初步数据也仍然受到审计和核查程序的制约，这可能会导致最终结果与我们之前公布的初步或背线数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看顶线数据。

我们还可能不时地披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们随后可能完成的临床试验的中期数据可能会受到这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，或者随着我们临床试验的患者继续进行其他治疗他们的疾病，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终结果之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。

此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。如果我们报告的中期、营收或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

我们在确定和成功开发其他候选产品的努力中可能不会成功。

我们战略的一部分包括确定新的候选产品。例如，我们目前正在进行内部努力，以发现一种蛋白水解酶抑制剂产品，我们可能能够与苯尼福布韦联合治疗新冠肺炎。这些努力以及我们为确定其他候选新产品而发起的任何后续发现努力可能无法产生用于临床开发的候选产品，原因包括这些风险因素中讨论的那些，以及：

71

如果我们无法确定并成功开发更多合适的产品并将其商业化，这将对我们的业务战略和我们的财务状况产生不利影响。

我们可能会专注于可能被证明不成功的潜在候选产品，而我们可能不得不放弃开发其他可能被证明更成功的候选产品的机会。

我们可以选择将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在产品候选上，或者授权或购买不符合我们财务预期的营销产品。因此，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或推迟追求其他候选产品或其他疾病的机会，这些疾病后来可能被证明具有更大的商业潜力。

此外，我们的财力和人力资源有限，正将重点放在我们的主要候选产品的开发上，特别是bemnifosbuvir COV19和bemnifosbuvir与ruzasvir联合治疗丙型肝炎，因此，我们可能会放弃或推迟追求其他未来被证明具有更大商业潜力的候选产品的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划以及其他特定适应症的未来候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的未来候选产品。如果我们没有准确评估特定未来候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排向这些未来候选产品放弃宝贵的权利，而在这种情况下，我们保留这些未来候选产品的独家开发权和商业化权利会更有利。

我们可能会尝试通过使用加速审批途径或美国境外类似的快速审批途径来确保FDA批准某些候选产品。如果我们无法获得这样的批准，我们可能被要求进行超出我们预期的额外的临床前研究或临床试验，这可能会增加获得必要的市场批准的费用，并推迟收到必要的市场批准。即使我们获得了FDA的加速批准或外国监管机构的类似快速批准，如果我们的验证性试验没有证实临床益处，或者如果我们没有遵守严格的上市后要求，FDA或外国监管机构可能会寻求撤销加速批准或类似的有条件批准。

我们正在开发用于治疗严重和危及生命的疾病的某些候选产品，因此可能决定根据FDA的加速审批途径寻求此类候选产品的批准。如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且通常提供比现有疗法有意义的优势，且确定候选产品对合理地可能预测临床益处的替代终点或中间临床终点有影响，则候选产品可能有资格获得加速批准。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。

加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商是否同意以勤奋的方式进行验证性研究，以验证和描述该药物的临床益处。如果赞助商未能及时进行此类研究，或者此类验证性研究未能验证该药物的预期临床益处，FDA可以迅速撤回对该药物的批准。此外，2022年12月，总裁签署了一项综合性拨款法案，为美国政府提供资金，直至2023财年。综合法案包括《2022年食品和药物综合改革法案》，该法案除其他外，引入了旨在

72

扩大FDA对获得加速批准的产品进行监管的能力，包括通过加强FDA对验证性试验进行的监督；然而，这些改革的最终影响尚不清楚。

在欧盟，在尚未获得所有必需的安全性和有效性数据的情况下，可能会授予“有条件的”上市授权。有条件的营销授权取决于生成缺失数据或确保增加安全措施所需满足的条件。有条件营销授权的有效期为一年，必须每年续签一次，直到满足所有相关条件。一旦提供了适用的待定研究，有条件的营销授权就可以成为“标准”营销授权。然而，如果条件没有在欧洲药品管理局(“EMA”)设定的时间框架内满足，营销授权将停止续签。此外，“在特殊情况下”，如果申请人能够证明其在正常使用条件下，即使在产品获得授权并须采用特定程序后，也不能提供有关其有效性和安全性的全面数据，则也可批准上市。当预期的适应症非常罕见，而且在目前的科学知识状态下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时，可能会出现这种情况。这种类型的营销授权接近于有条件的营销授权，因为它是针对将被批准用于严重疾病或未得到满足的医疗需求的药品而保留的，而申请人并不持有授予营销授权所需的法定完整数据集。然而，与有条件的营销授权不同，申请人不必提供丢失的数据，而且永远不需要提供。尽管“在特殊情况下”的营销授权是最终授予的, 每年对药品的风险-收益平衡进行审查，如果风险-收益比不再有利，可能会撤回上市许可。

欧盟的主管监管机构拥有广泛的自由裁量权，在特殊情况下是否授予这种有条件的营销授权或营销授权，即使批准了这种评估或授权，我们也可能不会经历比传统程序更快的开发过程、审查或授权。此外，取消或威胁取消此类营销授权可能会给我们的候选产品的临床开发带来不确定性或延迟，并威胁到我们的产品和候选产品的商业化前景(如果获得批准)。此类事件可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

如果我们决定为我们的候选产品提交一份寻求加速审批或获得快速监管指定的保密协议，则不能保证此类提交或申请将被接受，或任何加速开发、审查或批准将被及时批准，或者根本不能保证。如果候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，将导致该候选产品商业化之前的时间较长，并可能增加该候选产品的开发成本，这可能会损害我们在市场上的竞争地位。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们或任何未来的合作伙伴获得我们开发的任何候选产品的商业化审批。

我们可能开发的任何候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和美国其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。我们开发的任何候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。如果不能获得候选产品的营销批准，我们将无法在指定的司法管辖区将候选产品商业化。我们还没有从任何司法管辖区的监管机构获得营销任何候选产品的批准。我们正在开发的候选产品或我们未来可能寻求开发的产品都可能永远不会获得监管部门的批准。作为一家公司，我们在备案方面没有经验

73

并支持获得营销批准所需的应用程序，并预计将依赖第三方CRO、供应商、供应商或监管顾问在此过程中协助我们。要获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。

在美国和海外，获得上市批准的过程都是昂贵的，如果需要进行大量临床试验，可能需要多年时间，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而有很大不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟. 例如，在欧盟委员会于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在进行全面审查。关于修订若干与医药产品有关的立法文书的提案(可能会修订监管排他性期限、快速通道的资格等)。预计将在2023年第一季度被欧盟委员会通过。拟议的修订一旦获得欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过(预计在2024年底或2025年初之前不会)，从长远来看可能会对制药业产生重大影响。

FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得我们可能开发的任何候选产品的批准，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造产品收入的能力将受到实质性损害。

我们可能会就我们正在开发中的治疗新冠肺炎的bemnifosbuvir COV19产品向fda寻求EUA或从外国监管机构寻求类似的紧急使用授权，如果我们未能获得或保持此类授权，我们可能需要进行比我们预期更长的临床开发过程，我们的业务可能会受到损害.

如果我们当时从我们的3期日出-3临床试验和其他新冠肺炎临床试验中获得了足够的数据，我们可能会就我们的候选产品Bemnifosbuvir COV19寻求FDA的EUA或其他外国监管机构的类似紧急使用授权。FDA只有在某些情况下才有权签发EUA，例如在公共卫生紧急情况下，根据卫生与公众服务部(HHS)秘书的声明，存在紧急情况，有理由为某些类型的产品签发EUA(称为EUA声明)。2020年3月27日，卫生与公众服务部部长宣布，当时存在着在新冠肺炎大流行期间有理由授权药品和生物制品的情况，但须遵守随后针对特定产品发布的任何欧盟协议的条款。一旦发布了EUA声明并保持有效，FDA就可以对属于该声明范围的产品发布EUA。要签发EUA，FDA专员必须得出结论：(1)EUA声明中所指的化学、生物、放射性或核剂或CBRN可导致严重或危及生命的疾病或状况；(2)根据现有的全部科学证据，有理由相信该产品可能有效地诊断、治疗或预防可归因于CBRN的疾病或状况，并且产品的已知和潜在益处大于其已知和潜在的风险；以及(3)没有足够的、经批准的和可用的产品替代品。目前有两种口服直接作用的抗病毒药物帕昔洛韦™(尼马瑞韦和利托那韦)和Lagevrio®(莫努比拉韦) 授权用于新冠肺炎高危患者的紧急使用。

74

FDA批准EUA的标准低于根据传统审查程序批准NDA的标准，即使我们为我们的一个或多个候选产品寻求并获得EUA，我们也不能向您保证，如果需要批准，FDA将批准此类候选产品的NDA。因此，即使我们获得了Bemnifosbuvir COV19候选产品的EUA，我们也可能需要进行额外的临床试验，然后才能为该候选产品提交NDA或类似的营销申请。

根据EUA销售产品的授权限于EUA声明生效的时间段，FDA在某些情况下可以撤销EUA。FDA关于EUA的政策可能会出人意料地改变。我们无法预测任何授权，如果获得，将保持多久。随着FDA对新的和不断变化的公共卫生信息和临床证据做出回应，FDA关于用于诊断、治疗或缓解新冠肺炎的疫苗和其他产品的政策仍在不断变化。2023年1月31日，拜登政府宣布了从2023年5月11日起终止新冠肺炎突发公共卫生事件的计划。 在没有宣布公共部门会计准则的情况下，卫生和公众服务部部长可认定，有理由签发未来欧盟会计准则的情况也已失效。在这种情况下，我们将被要求寻求保密协议，以便将任何Bemnifosbuvir COV19候选产品商业化。

因此，即使我们相信我们的3期日出-3临床试验和我们可能启动的任何其他新冠肺炎临床试验的数据是阳性的，我们也可能无法获得Bemnifosbuvir COV19候选产品的EUA或其他紧急授权。此外，即使我们确实获得了EUA或类似的紧急授权，此类EUA或其他授权也可能被撤销，我们可能被要求停止任何商业化活动，直到我们获得此类产品的NDA批准。任何商业化活动的停止都将对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

即使我们的任何候选产品获得FDA的批准，我们也可能永远不会在美国以外的地方获得批准或将此类产品商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在美国以外的市场销售任何产品，我们必须建立并遵守其他国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受，一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期限。寻求外国监管机构的批准可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并可能需要额外的临床前研究或临床试验，这将是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。满足这些和其他监管要求是昂贵、耗时、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。此外，我们未能在任何国家获得监管批准，可能会推迟或对其他国家的监管批准过程产生负面影响。我们没有任何候选产品被批准在任何司法管辖区销售，包括国际市场，作为一个组织，我们没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们不遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，我们实现产品全部市场潜力的能力将受到损害。

即使当前或未来的候选产品获得了市场批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

如果我们开发的任何当前或未来的候选产品获得了市场批准，无论是作为单一药物还是与其他疗法联合使用，它可能仍无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前批准的抗病毒产品在医学界用于治疗丙型肝炎病毒是很好的，在美国，两种口服抗病毒药物Paxlovid和Lagevrio目前被批准用于治疗新冠肺炎，医生可能会继续依赖这些疗法。如果我们开发的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会

75

实现盈利。任何候选产品如果被批准用于商业销售，市场的接受程度将取决于许多因素，包括但不限于：

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和外国监管机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA和外国监管机构审查或批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法定、监管和政策的变化、FDA或外国监管机构雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA或外国监管机构履行常规职能的能力的事件，包括大量赞助商迅速涌入新冠肺炎一案。因此，FDA和外国监管机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局推迟了对国内外不同地点制造设施的大部分检查。尽管FDA已在可行的情况下恢复了对国内设施的标准检查操作，但FDA仍在继续监测和实施其检查活动的变化，以确保其员工及其监管公司的安全，以适应不断演变的新冠肺炎疫情，而病毒的死灰复燃或新变种的出现可能会导致进一步的检查延误。为了应对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构也采取了类似的限制措施或其他政策措施。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的保险单很贵，而且只保护我们免受一些商业风险的影响，这让我们面临着重大的未投保债务。

虽然我们有临床试验产品责任保险，但我们并不为我们的业务可能遇到的所有类别的风险投保。我们目前维持的一些保险包括一般责任、财产、汽车、工人补偿、雨伞以及董事和高级管理人员保险。

作为临床试验监管提交过程的一部分，在许多国家，我们被要求提供当地保险，承保与临床试验相关的人员如果他们是或相信他们是由于参与临床试验或接触

76

临床试验中正在研究的研究候选产品。获得这些当地保单可能很耗时，这可能会推迟在特定国家进行临床试验的预期开始。此外，这些本地保险单可能不涵盖受害方可能提出的所有索赔，并且可能不足以覆盖与我们的索赔辩护相关的损失以及可能导致的任何对我们不利的判决。

我们将来获得的任何额外的产品责任保险可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受因责任而造成的损失。如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们打算购买包括商业产品销售在内的保险；然而，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。对我们提出的成功的产品责任索赔或一系列索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判决的索赔不在我们的保险范围内或金额超过我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响，包括阻止或限制我们开发的任何候选产品的开发和商业化。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。

作为一家上市公司，我们已经并可能在未来使我们更难和更昂贵地获得董事和高级人员责任保险，我们可能被要求接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的成本来获得相同或类似的承保范围。因此，我们可能更难吸引和留住合格的人加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。然而，我们不知道我们是否能够维持现有的保险，并提供足够的保险。任何重大的未投保债务可能需要我们支付大量金额，这将对我们的现金和现金等价物状况和运营结果产生不利影响。

如果发生信息技术系统故障、网络攻击或缺陷，我们的业务和运营可能会受到影响，这可能会对我们的业绩产生重大影响。

我们的信息技术系统，以及我们的CRO和其他承包商和顾问的系统，都容易受到计算机病毒和其他恶意软件(例如勒索软件)、未经授权的访问或其他网络安全攻击、外部或内部各方的不当行为、人为错误(例如社会工程、网络钓鱼)、自然灾害(包括飓风)、恐怖主义、战争、火灾和电信或电气故障的攻击、故障和损坏。在我们的正常业务过程中，我们直接或间接地收集、存储和传输敏感数据，包括知识产权、机密信息、临床前和临床试验数据、专有业务信息、个人数据以及我们临床试验受试者和员工的个人身份健康信息，在我们的数据中心和网络中，或在第三方的数据中心和网络上。这些信息的安全处理、维护和传输对我们的行动至关重要。

尽管我们和我们的关键第三方(例如，合作者)实施了安全措施，但我们的信息技术系统可能容易受到黑客或内部不良行为者的攻击，或因人为错误、技术漏洞、渎职或其他中断而被攻破。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、持续性、强度和复杂性的增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。由于新冠肺炎大流行，我们还面临着更多的网络安全风险，因为我们对互联网技术的依赖以及我们远程工作的员工数量，这可能为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被识别，并且可能来自各种来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌意外国组织等外部团体

77

政府或机构。正因为如此，我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能会在较长一段时间内保持不被发现。即使被发现，我们也可能无法充分调查或补救由于攻击而导致的事件或违规行为，这些攻击越来越多地使用旨在规避控制、避免检测以及移除或混淆法医证据的工具和技术。我们不能向您保证，我们的数据保护工作和我们在信息技术方面的投资将防止我们的系统或我们的CRO和其他承包商和顾问的系统出现重大故障、数据泄露或破坏。

我们和我们的某些服务提供商不时受到网络攻击和安全事件的影响。虽然我们认为到目前为止我们没有经历过任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的候选产品开发计划发生重大中断。例如，已完成的、正在进行的或计划中的临床前研究或临床试验的数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。

如果安全漏洞或其他事件导致未经授权获取或未经授权使用、披露、发布或以其他方式处理个人信息，可能需要根据隐私法和安全法通知个人、政府当局、监督机构、媒体和其他各方。任何此类访问、披露或其他信息丢失可能导致法律索赔或诉讼、保护个人信息隐私的法律责任和重大监管处罚，此类事件可能会扰乱我们的运营，损害我们的声誉，并导致人们对我们和我们进行临床试验的能力失去信心，这可能会对我们的声誉造成不利影响，并推迟我们候选产品的临床开发。此外，我们的保险覆盖范围可能不足以覆盖因我们的系统中断或破坏而可能导致的财务、法律、商业或声誉损失。

与医疗保健法和其他法律合规事项相关的风险

我们将受到广泛且代价高昂的政府监管。

我们的候选产品将受到广泛而严格的国内政府监管，包括FDA、医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部其他部门、美国司法部、州和地方政府以及美国境外相应机构的监管和监督。FDA监管药品的研究、开发、临床前和临床试验、制造、安全性、有效性、记录保存、报告、标签、包装、储存、批准、广告、促销、销售、分销、进出口。如果我们的产品销往国外，它们也将受到外国政府的广泛监管，无论它们是否获得了FDA的批准。这样的外国监管可能与美国的相应监管要求一样高，甚至更高。

政府监管大大增加了研究、开发、制造和销售我们产品的成本和风险。监管审查和批准过程，包括每个候选产品的临床前测试和临床试验，既漫长、昂贵，又不确定。我们必须获得并保持进行临床试验的监管授权。我们打算销售的每一种产品都必须获得监管部门的批准，产品所使用的制造设施必须经过检查，并符合法律要求。为了获得监管部门的批准，需要为每个建议的治疗适应症提交广泛的临床前和临床数据以及其他支持信息，以确定产品针对每个预期用途的安全性和有效性、效力和纯度。开发和审批过程需要多年时间，需要大量资源，而且可能永远不会导致产品获得批准。

即使我们能够获得对特定产品的监管批准，批准也可能限制该产品的指定医疗用途，否则可能会限制我们推广、销售和分销产品的能力，可能要求我们进行代价高昂的上市后监督，和/或可能要求我们进行持续的上市后研究。对经批准的产品的材料更改，例如制造更改或修订的标签，可能需要进一步的监管审查和批准。一次

78

在获得批准后，任何批准都可能被撤回，例如，如果后来发现该产品存在以前未知的问题，例如先前未知的安全问题。

如果我们、我们的顾问、CMO、CRO或其他供应商在监管过程中的任何阶段未能遵守适用的监管要求，此类不遵守可能导致批准申请或已批准申请的补充剂的延迟；包括FDA在内的监管机构拒绝审查未决的市场批准申请或已批准申请的补充剂；警告信；罚款；进口和/或出口限制；产品召回或扣押；禁令；完全或部分暂停生产；民事处罚；撤回以前批准的营销申请或许可证；FDA或其他监管机构针对政府合同提出的建议；和/或刑事起诉。

颁布和未来的医疗保健法律和政策可能会增加我们将候选产品商业化的难度和成本，并可能对我们的业务产生不利影响。

在美国、欧盟和其他司法管辖区，我们预计医疗保健系统已经并将继续出现多项立法和法规变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市批准，限制或监管涉及我们获得营销批准的任何候选产品的审批后活动，影响定价和报销，并影响我们销售任何此类产品的盈利能力。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。此外，还经常通过新的条例和对现有医疗保健法规和条例的解释。

2010年3月，《患者保护和平价医疗法案》(ACA)颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。在ACA的条款中，对制药和生物技术行业最重要的条款包括：

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、国会和行政方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》强制削减医疗保险总金额

79

对供应商的付款，从2013年4月1日起生效，由于随后的立法修订，将一直有效到2031年。此外，2021年3月11日，《2021年美国救援计划法案》签署成为法律，该法案从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品退税上限，目前的上限为药品制造商平均价格的100%。

此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的其他变化的影响。例如，合作医疗可以开发新的支付和交付模式，如基于结果的报销。此外，最近政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了旨在提高药品定价透明度、降低联邦医疗保险下处方药成本以及审查定价与制造商患者计划之间关系的联邦立法。最近的一次是在2022年8月16日，《降低通货膨胀法案》(“IRA”)签署成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部(“HHS”)秘书在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施。我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

美国各州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

在欧盟，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力。除了对价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。在欧盟提供医疗服务，包括建立和运营医疗服务，以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健服务以及产品定价和报销方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致了相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。再加上希望开发和营销产品的欧盟和国家监管负担不断增加，这可能会阻止或推迟我们候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们将候选产品商业化的能力(如果获得批准)。

在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。

制定和未来的法律和政策可能会增加我们获得候选产品上市批准的难度和成本，并可能对我们的业务产生不利影响。

在美国，已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法修改，或者FDA的法规、指南或

80

解释是否会改变，或者这些改变对我们的候选产品的营销批准(如果有的话)的影响可能是什么。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。

我们无法预测美国、欧盟或任何其他司法管辖区未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规，我们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的审查和上市后的要求。

我们可能获得的任何候选产品的监管批准都将要求向监管机构和监督机构提交报告，以监控候选产品的安全性和有效性，可能包含与年龄或医疗条件、警告、预防措施或禁忌症等指定群体的使用限制相关的重大限制，并可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生培训和沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果我们的一种候选产品获得批准，它将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、上市后研究和提交安全、疗效和其他上市后信息的持续监管要求，包括美国的联邦和州要求以及可比的外国监管机构的要求。制造商和制造商的工厂必须遵守FDA和类似的外国监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP和类似法规。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP和类似要求的遵守情况，以及对任何经批准的营销申请中做出的承诺的遵守情况。因此，我们和与我们合作的其他人必须继续在所有监管合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。

如果FDA或其他监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意外严重或频率的不良事件，或生产该产品的设施存在问题，或不同意对该产品的促销、营销或标签，该监管机构可能会对该产品或我们施加限制，包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管当局或执法当局可能会采取其他措施：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们的商业化和创收能力产生不利影响。

81

产品。如果实施监管制裁或撤回监管批准，我们的业务将受到严重损害。

此外，FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或海外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不正当地推广这些产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管可能对处方产品(如我们的候选产品)提出的促销主张，如果获得批准的话。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。如果我们获得了候选产品的营销批准，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。美国联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外推广。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来关系将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究以及如果获得批准，营销、销售和分销我们的候选产品。这些法律包括但不限于：

82

83

确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的关系，其中一些人因向我们提供的服务而以股票或股票期权的形式获得补偿，如果获得批准，可能会影响我们候选产品的订购或使用，可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规、机构指导或案例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid或其他国家或司法管辖区的类似计划，诚信监督和报告义务，以解决有关违规、交还、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及我们业务的削减或重组的指控。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外，这可能会影响我们的业务运营能力。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的人力资源。因此, 即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

我们受到政府监管和其他法律义务的约束，特别是与隐私、数据保护和信息安全相关的义务，我们还受到消费者保护法的约束，这些法律规范我们的营销行为，并禁止不公平或欺骗性的行为或做法。我们实际或认为不遵守此类义务可能会损害我们的业务。

我们受到与数据隐私和安全相关的各种法律和法规的约束。美国和全球正在制定新的隐私规则，现有的规则正在更新和加强。例如，加州消费者隐私法(CCPA)于2020年1月1日生效，为加州消费者创造了个人隐私权，增加了处理某些个人信息的实体的隐私和安全义务，要求向加州个人披露新的信息，并赋予这些个人新的能力，以选择不出售某些个人信息，并规定了对违规行为的民事处罚，以及预计会增加数据泄露诉讼的数据泄露的私人诉讼权。此外，全面于2023年1月1日生效的加州隐私权法案(“CPRA”)大幅修订了CCPA，并对涵盖的企业施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对较高风险数据的新审计要求，以及选择退出某些敏感数据使用。它还创建了一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州也通过了类似的法律，其他州和联邦政府也提出了类似的法律，反映了美国倾向于更严格的隐私立法的趋势。这类法律的颁布可能会有相互冲突的要求，从而使合规具有挑战性。如果我们受CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响, 任何未能遵守这些法律要求的责任都可能对我们的财务状况产生不利影响。

遵守这些众多、复杂且经常变化的法规是昂贵和困难的，如果不遵守任何隐私法或数据安全法，或任何涉及挪用、丢失或其他未经授权处理、使用或披露敏感或机密患者、消费者或其他个人信息的安全事件或违规行为，无论是我们、我们的一名CRO或业务伙伴或其他第三方，都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此类不利影响可能包括但不限于：调查成本；重大罚款和处罚；补偿性、特殊、惩罚性和法定损害赔偿；诉讼；关于我们隐私和安全做法的同意令；要求我们向受影响的个人提供通知、信用监控服务和/或信用恢复服务或其他相关服务；对我们的营业执照的不利行动；声誉损害；以及禁令救济。

84

我们在海外的业务也可能受到数据保护部门更严格的审查或关注。例如，欧盟GDPR于2018年5月生效，对处理欧洲经济区内个人的个人数据提出了严格的要求 或者在我们在欧洲经济区的活动的背景下。GDPR和欧盟个别成员国的相关实施法律管理着欧盟健康数据和其他个人数据的收集和使用，包括欧盟以外的公司为向欧盟内的个人提供商品或服务或监测他们的行为(包括在临床试验中)而处理的个人数据。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及如果不合规可能被处以高达2000万欧元或不合规公司全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。除上述外，违反GDPR可能导致监管调查、声誉损害、命令停止/更改我们对我们的数据的处理、执行通知和/或评估通知(用于强制审计)。公司还可能面临民事索赔，包括代表诉讼和其他集体诉讼类型的诉讼(个人受到伤害)，可能导致巨额赔偿或损害赔偿责任，以及相关成本、内部资源转移和声誉损害。

在其他要求中，《个人资料保护法》规管将受《个人资料保护法》所规限的个人资料转移至未被发现对该等个人资料提供足够保护的第三国，包括美国；2020年7月，欧盟法院(“欧盟法院”)限制组织如何合法地将个人资料从欧洲经济区转移至美国，方法是为国际转移的目的而使隐私屏蔽失效，并对标准合同条款(“SCC”)的使用施加进一步限制。2022年3月，美国和欧盟宣布了新的监管制度，旨在取代无效的法规；然而，除了总裁·拜登于2022年10月7日签署的关于加强对美国信号情报活动的保障措施的行政命令外，这一新的欧盟-美国数据隐私框架一直没有得到实施。在2020年7月16日CJEU裁决之后，欧洲法院和监管机构的裁决对国际数据传输采取了限制性方法。随着监管当局就个人资料输出机制发出进一步指引，包括无法使用SCC的情况，及/或开始采取执法行动，我们可能会蒙受额外成本、投诉及/或监管调查或罚款，及/或如果我们以其他方式无法在我们开展业务的国家和地区之间转移个人资料，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或我们相关系统和业务的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。

此外，从2021年1月1日起，在英国脱离欧盟的过渡期结束后，我们还必须遵守英国的数据保护制度(英国GDPR和英国2018年数据保护法)，该制度施加了与GDPR和类似处罚不同但类似的义务，包括高达1,750万GB的罚款或违规公司上一财政年度全球年收入的4%，以金额较大者为准。

我们不能向您保证，我们的CRO或其他第三方服务提供商可以访问我们或我们的供应商、试验患者、调查人员和临床站点员工的个人身份识别和其他敏感或机密信息，而我们对此负有责任，我们不能向您保证，他们不会违反我们施加的合同义务，或者他们不会遭遇数据安全漏洞或尝试，这可能会对我们的业务产生相应的影响，包括违反我们在隐私法律法规下的义务和/或反过来可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。我们不能向您保证，我们的合同措施以及我们自己的隐私和安全相关保障措施将保护我们免受与第三方处理、使用、存储和传输此类信息相关的风险。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能面临与我们从我们赞助的临床试验中获得的健康信息的隐私有关的责任。

美国的大多数医疗保健提供者，包括我们从其获取患者健康信息的研究机构，都受到HIPAA颁布的隐私和安全法规的约束，该法规经《经济和临床健康信息技术法案》修订。我们不认为我们目前作为HIPAA下的承保实体或商业伙伴行事，因此不直接受到HIPAA的要求或处罚。然而，根据HIPAA的刑事规定，任何人都可能被起诉

85

直接或根据协助教唆或共谋原则的规定。因此，根据事实和情况，如果我们在知情的情况下从HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构收到个人可识别的健康信息，而该医疗保健提供者或研究机构未满足HIPAA关于披露个人可识别的健康信息的要求，则我们可能面临重大刑事处罚。根据联邦贸易委员会(“FTC”)的说法，即使HIPAA不适用，未能采取适当步骤保护消费者的个人信息安全，也构成违反联邦贸易委员会法的不公平行为或做法，或影响商业。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。

我们、我们的CRO和第三方服务提供商接收和维护敏感信息，包括与健康相关的信息，这些信息是我们在整个临床试验过程中，在我们的研究合作过程中收到的。因此，我们可能会受到州法律的约束，要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和州监管机构，这是比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。我们在美国以外的临床试验计划可能会牵涉到国际数据保护法，包括英国的GDPR、GDPR和实施该计划的欧盟成员国的立法。此外，欧盟还通过了欧盟临床试验条例，该条例于2022年1月31日生效。这一规定对临床试验产生的数据的使用施加了新的义务，并使欧洲患者有机会访问在临床试验背景下处理的个人数据。

我们在美国以外的活动施加了额外的合规要求，并为不遵守规定产生了额外的强制执行风险。如果我们的CRO和其他第三方承包商未能遵守将个人数据从欧盟转移到美国的严格规则，可能会导致对此类合作者实施刑事和行政制裁，这可能会对我们的业务造成不利影响。此外，某些健康隐私法、数据泄露通知法、消费者保护法和基因测试法可能直接适用于我们和/或我们合作者的运营，并可能对我们收集、使用和传播个人健康信息施加限制。

此外，我们或我们的合作者获得健康信息的患者，以及与我们共享此信息的提供者，可能拥有限制我们使用和披露信息的能力的法定或合同权利。我们可能需要花费大量资本和其他资源，以确保持续遵守适用的隐私和数据安全法律。声称我们侵犯了个人隐私权或违反了我们的合同义务，即使我们被发现没有责任，辩护也可能是昂贵和耗时的，并可能导致负面宣传，可能会损害我们的业务。

如果我们或第三方CMO、CRO或其他承包商或顾问未能遵守适用的联邦、州或外国法规隐私要求，我们可能会受到一系列监管行动的影响，这些行动可能会影响我们或我们的承包商开发和商业化我们的候选产品的能力，可能会损害或阻止我们能够商业化的任何受影响产品的销售，或者可能会大幅增加我们产品的开发、商业化和营销的成本和支出。任何威胁或实际的政府执法行动也可能产生负面宣传，并要求我们投入大量资源，否则这些资源可以用于我们业务的其他方面。越来越多地使用社交媒体可能会导致责任、数据安全遭到破坏或声誉受损。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们受到环境、健康和安全法律法规的约束，我们可能面临与环境合规或补救活动相关的责任和巨额费用。

我们的业务，包括我们的开发、测试和制造活动，都受到众多环境、健康和安全法律法规的约束。除其他事项外，这些法律和条例管理危险材料和生物材料，如化学溶剂、人体细胞、致癌化合物、致突变化合物和对生殖、实验室有毒害作用的化合物的控制使用、处理、释放和处置以及登记的维持。

86

手术和接触血液传播的病原体。如果我们不遵守这些法律法规，我们可能会受到罚款或其他制裁。此外，某些环境法可以施加责任，而不考虑行为发生时的过错或合法性。

与从事与我们类似活动的其他公司一样，我们面临着当前和历史活动中固有的环境责任风险，包括与释放或接触危险或生物材料有关的责任。环境、健康和安全法律法规正变得更加严格。我们可能被要求在未来的环境合规或补救活动中产生大量费用，在这种情况下，我们的第三方制造商的生产努力或我们的开发努力可能会中断或延迟。

我们和我们的员工越来越多地利用社交媒体工具作为内部和外部沟通的手段。

尽管我们努力监控不断变化的社交媒体传播指南并遵守适用的规则，但我们或我们的员工使用社交媒体传播我们的候选产品或业务可能会导致我们被发现违反了适用的要求。此外，我们的员工可能故意或无意地以不符合适用法律法规、我们的政策和其他法律或合同要求的方式使用社交媒体，这可能会导致监管执法行动、责任、导致商业秘密或其他知识产权的损失或导致我们员工、临床试验患者、客户和其他人的个人信息公开。此外，社交媒体上关于我们或我们的候选产品的负面帖子或评论可能会严重损害我们的声誉、品牌形象和商誉。任何这些事件都可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响，并可能对我们普通股的价格产生不利影响。

与商业化相关的风险

竞争对手的发展可能会使我们的产品或技术过时或缺乏竞争力，或者可能会缩小我们的市场规模。

我们行业的特点是广泛的研究和开发工作，技术的快速发展，激烈的竞争和对专有产品的高度重视。我们预计，随着新产品进入相关市场和先进技术的出现，我们的候选产品将面临激烈和日益激烈的竞争。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括制药、生物技术和专业制药公司。学术研究机构、政府机构以及公共和私营机构也是有竞争力的产品和技术的潜在来源。我们的竞争对手可能已经拥有或可能开发出先进的技术或方法，这可能会为他们提供竞争优势。这些竞争对手中的许多人可能还拥有已经获得批准或正在开发的产品，这些产品属于我们针对候选产品的治疗类别。此外，这些竞争对手中的许多公司，无论是单独运营还是与其合作伙伴一起运营更大的研发项目，或者拥有比我们多得多的财务资源，以及在以下方面的更多经验：

如果这些竞争对手在我们推出更安全、更有效或更便宜的疗法或疫苗之前进入市场，我们的候选产品如果被批准商业化，可能不会有利可图，也不值得继续开发。制药行业的技术已经经历了快速而重大的变化，我们预计它将继续这样做。在我们收回与其开发相关的任何费用之前，我们开发的任何化合物、产品或工艺都可能变得过时或不经济。我们候选产品的成功将取决于

87

产品有效性、安全性、可靠性、可获得性、时机、监管批准范围、接受度和价格等因素。我们成功的其他重要因素包括开发候选产品的速度、完成临床开发和实验室测试、获得监管批准以及制造和销售潜在产品的商业批量。

获得批准的治疗方法存在重大竞争，就新冠肺炎而言，针对我们目标疾病的授权治疗方法或正在开发的治疗方法也存在竞争。许多批准的药物都是久负盛名的疗法或产品，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。有制药和生物技术公司处于开发和批准新冠肺炎的疫苗和疗法以及我们目标疾病的每一种适应症的治疗方法的不同阶段。目前，有几种疫苗和相关的疫苗助推剂被批准或授权用于新冠肺炎，也有治疗新冠肺炎的疗法可用，包括两种口服抗病毒疗法，帕昔洛韦和拉格弗里奥，每一种都被授权用于高危新冠肺炎患者的紧急使用。此外，Veklury是一种静脉注射的核苷酸前体药物，被批准用于治疗新冠肺炎的成人和儿童患者，这些患者正在住院或如果没有住院，他们有轻到中度的新冠肺炎，并有很高的发展到严重新冠肺炎的风险，包括住院和死亡。正在开发中的新冠肺炎疗法包括GS-5245，一种口服核苷前体药物，正由吉利德科学公司在一项高危非住院COVID患者的随机双盲安慰剂对照试验。还有几种药物，包括口服抗病毒药物，如Epclusa®和Mavyret®，已被批准用于治疗丙型肝炎。我们的候选产品旨在与现有产品和目前正在开发的产品直接或间接竞争。即使我们的产品获得批准并商业化，我们的候选产品也可能无法获得医院、医生或患者的市场接受。医院、医生或患者可能会得出结论，我们的产品比现有药物更不安全、更有效或更具吸引力。如果我们的候选产品因任何原因得不到市场的认可，我们的收入潜力将会减少，这将对我们的盈利能力产生实质性的不利影响。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的资本资源、强大的候选产品渠道、成熟的市场地位以及在研发、制造、临床前和临床测试、获得监管批准以及报销和营销批准的产品方面的专业知识。因此，我们的竞争对手可能会比我们更早实现产品商业化或专利或其他知识产权保护。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的临床、监管、科学、销售、营销和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，或者会使我们可能开发的任何产品过时或不具竞争力，这将对我们的业务和运营产生实质性的不利影响，我们的商业机会可能会减少或消失。

我们候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立的保险范围、足够的报销水平和定价政策。如果我们的候选产品未能获得或维持承保范围并获得足够的补偿，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造产品收入的能力。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如联邦医疗保险和医疗补助计划，在决定新药和生物制品的覆盖范围方面发挥着重要作用。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的补偿。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付和建立哪些药物

88

报销级别。政府和私人付款人提供的保险范围和报销范围是大多数患者能够负担得起治疗费用的关键。

第三方付款人越来越多地挑战药品和服务的价格，当有同等的仿制药、生物相似或更便宜的疗法可用时，许多第三方付款人可能会拒绝为特定药物和生物制品提供保险和报销。第三方付款人可能会认为我们的产品是可替代的，并只提出向患者报销价格较低的产品。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。即使我们对我们的候选产品表现出更好的疗效或更好的管理便利性，现有第三方疗法的定价可能会限制我们对我们的候选产品收取的费用。这些付款人可能会拒绝或撤销特定产品的报销状态，或将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法从我们对候选产品的投资中实现适当的回报。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，也可能无法为我们的候选产品获得满意的财务回报。

在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如联邦医疗保险和医疗补助计划，在决定新药和生物制品的承保和报销范围方面发挥着重要作用。联邦医疗保险计划越来越多地被用作私人和其他政府付款人如何制定新药保险和报销政策的模式。然而，在美国的第三方付款人中，对于产品的承保和报销没有统一的政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品单独向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得。一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。此外，关于报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。我们目前无法预测第三方付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出什么决定。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧盟和其他司法管辖区对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们候选产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们候选产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品覆盖或提供足够的付款。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及立法行动(包括最近颁布的爱尔兰共和军)导致的额外立法变化，我们将面临与销售我们的候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下降压力变得很大，特别是处方药和生物制品以及外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

此外，自从卫生部部长在2020年3月新冠肺炎疫情开始时宣布进入公共卫生紧急状态以来，美国联邦政府一直是治疗新冠肺炎的疗法的主要买家。2023年1月31日，拜登政府宣布了终止新冠肺炎PHE的计划，自2023年5月11日起生效。 即使我们成功地开发了一种

89

对于Bemnifosbuvir COV19候选产品，如果该产品不能满足政府采购要求，我们可能无法有效竞争，如果政府对此类产品的采购需求因供应过饱和、患者需求减少或用于此类采购的拨款减少而下降，我们未来的运营结果可能会受到不利影响。此外，目前尚不确定美国联邦政府将在多长时间内仍是新冠肺炎疗法的主要买家。最近，有消息称，美国联邦政府有意将新冠肺炎疗法、疫苗和诊断检测的采购和分销过渡到商业市场。这一过渡的时间尚不确定，并受到许多条件的制约，其中包括是否会有大量增量拨款，为美国联邦政府的新冠肺炎应对计划提供进一步资金。这种从美国联邦政府采购和分销渠道向商业市场渠道过渡的影响是多方面的，可能包括停止美国人免费或得到巨额补贴的新冠肺炎疗法、疫苗和诊断服务。患者准入方面的这种变化可能会影响产品的使用，并可能限制我们成功地将我们的候选产品商业化并在该治疗领域从我们的候选产品获得令人满意的财务回报的能力。

如果我们不能单独或与第三方合作建立销售、营销和分销能力，我们可能无法成功地将我们的任何候选产品商业化，如果获得批准，我们可能无法产生任何产品收入。

我们销售、营销或分销产品的人员或基础设施有限，作为一家公司，我们没有将候选产品商业化的经验。建立和维持这样一个组织的成本可能超过这样做的成本效益。

如果获得批准，我们可能会建立自己的重点销售、分销和营销基础设施，以在美国和世界各地的其他市场营销我们的候选产品。建立我们自己的销售、营销和分销能力涉及大量费用和风险，包括我们招聘、留住和适当激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供足够的培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。如果我们内部销售、营销和分销能力的开发出现任何失败或延迟，都可能推迟任何产品发布，如果获得批准，这将对我们候选产品的商业化产生不利影响。此外，如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们将我们的候选产品商业化的因素包括但不限于：

如果我们无法或决定不建立内部销售、营销和分销能力，或者决定不在特定国家/地区这样做，我们可能会寻求合作安排。如果我们追求一种

90

合作安排，我们的销售将在很大程度上取决于合作者对产品的战略兴趣，以及这样的合作者成功将产品商业化的能力。

如果我们无法建立自己的销售队伍或建立协作关系来将我们的任何候选产品商业化，我们可能会被迫推迟候选产品的潜在商业化，或者缩小我们针对这些候选产品的销售或营销活动的范围。如果我们选择增加我们的支出来为商业化活动提供资金，我们将需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。我们可以在比理想情况下更早的阶段与合作伙伴达成安排，我们可能被要求放弃对我们的任何候选产品的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生不利影响。

如果我们不能建立足够的销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化，也可能无法盈利，可能会产生重大的额外损失。我们将与包括大型制药公司在内的许多公司竞争，这些公司拥有广泛且资金充足的营销和销售业务。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

此外，即使我们确实建立了足够的销售、营销和分销能力，在定价模式、供应链和交付机制等方面的总体行业趋势的进展也可能偏离我们的预期。如果这些或其他行业趋势以我们没有预料到或没有准备好的方式发生变化，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化或实现盈利。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们打入外国市场的能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定因素的影响。

我们未来的盈利能力可能在一定程度上取决于我们将候选产品在国外市场商业化的能力，而我们可能依赖于与第三方的合作。我们目前没有任何合作伙伴将我们的任何候选产品在国外市场商业化。我们正在评估我们的候选产品在国外市场的开发和商业化机会。在获得外国市场相关监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品，我们可能永远不会获得任何候选产品的监管批准。为了在其他国家获得单独的监管批准，我们可能需要遵守这些国家/地区关于我们候选产品的安全性和有效性的众多不同监管要求，以及对我们候选产品的临床试验和商业销售、定价和分销等方面的监管要求，我们无法预测在这些司法管辖区能否成功。如果我们的候选产品获得批准，并最终将我们的候选产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括但不限于：

91

我们获得批准的任何产品的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。

如果我们的任何候选产品被批准商业化，我们可能会有选择地与第三方合作，在美国以外的某些司法管辖区进行营销。我们预计，我们将面临与国际制药业务相关的额外风险，包括但不限于：

作为一个组织，我们以前在这些领域没有经验。此外，我们将需要遵守欧盟和许多欧盟成员国以及南美和东南亚等其他全球地区施加的复杂的监管、税收、劳工和其他法律要求。许多总部位于美国的生物技术公司发现，在北美以外营销产品的过程非常具有挑战性。

某些法律和政治风险也是外国行动所固有的。在我们可能开展业务的某些国家，外国政府可能会将私营企业国有化，这是有风险的。在某些国家或地区，恐怖活动和对此类活动的反应可能比在美国对我们的行动构成更大的威胁。某些国家/地区的社会和文化规范可能不支持遵守我们的公司政策，包括那些要求遵守实质性法律和法规的政策。此外，我们可能开展业务的国家的总体经济和政治状况的变化对我们的财务业绩和未来增长构成风险。此外，需要在美国以外寻找财务和商业上强大的合作伙伴，以实现商业化，这些合作伙伴将遵守我们要求的高制造以及法律和监管合规标准，这对我们的财务业绩是一个风险。随着我们在全球经营业务，我们的成功将在一定程度上取决于我们预测和有效管理这些风险和其他相关风险的能力。不能保证这些因素和其他与我们国际业务有关的因素的后果不会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

在一些国家，特别是在欧盟，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到药品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。

针对我们的潜在产品责任诉讼可能会导致我们招致重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

92

在临床试验中使用我们的候选产品以及销售我们获得市场批准的任何产品都会使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。有时，在基于具有意想不到的不利影响的产品的集体诉讼中，会做出大额判决。如果我们不能成功地对产品责任索赔进行辩护，我们可能会产生大量的责任和成本，而这些可能不在保险范围之内。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

未能以可接受的成本获得或保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，可能会阻止或阻碍我们单独或与公司合作伙伴开发的产品的商业化。虽然我们有临床试验保险，但我们的保单也有各种排除，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。

与制造相关的风险和我们对第三方的依赖

我们依赖并预计将继续依赖第三方为我们的研究计划、临床前研究和临床试验制造材料，我们与这些各方中的任何一方都没有长期合同。这种对第三方的依赖增加了风险，即我们将没有足够数量的此类材料或我们可能开发并商业化的任何候选产品，或者此类供应将无法以可接受的成本提供给我们，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们依赖并预计将继续依赖第三方为我们的临床试验和研究活动、临床前和临床开发制造材料。如果我们的任何候选产品获得上市批准，我们预计将依赖第三方进行商业生产。我们目前没有与我们目前用来提供临床前和临床试验材料的任何第三方制造商达成长期协议，我们以采购订单的方式购买任何所需的材料。其中某些制造商对我们的生产至关重要，失去这些制造商或无法以可接受的成本或质量获得数量，可能会延误、阻止或削弱我们及时进行临床前研究或临床试验的能力，并将对我们的开发和商业化努力产生实质性的不利影响。

93

我们希望依赖第三方制造商为我们获得上市批准的候选产品提供商业供应(如果有的话)。

我们可能无法与第三方制造商维持或建立所需的协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括但不限于：

对于Ruzasvir，我们的活性药物成分的独家供应商位于中国，而对于我们的所有候选产品，包括贝诺布韦，各自制造工艺的监管起始材料的所有供应商都位于中国。我们预计将继续使用这样的第三方制造商。我们中国的制造商的任何生产中断或无法生产足够数量的产品来满足我们的需求，无论是由于当前的新冠肺炎疫情、自然灾害、其他流行病、贸易中断或其他原因，都可能会削弱我们日常运营业务的能力，以及继续研发我们的候选产品的能力。例如，《维吾尔族强迫劳动保护法》禁止从中国所在的新疆地区进口，除非能证明货物不是使用强迫劳动生产的，这项立法可能会对全球供应链产生不利影响，从而对我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们不能完全控制生产过程的所有方面，并依赖我们的合同制造合作伙伴遵守cGMP法规和类似的法规要求，以生产活性药物物质和成品。第三方制造商可能无法遵守美国以外的cGMP法规或类似的监管要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持其制造设施的授权。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制，质量保证和

94

合格的人员。如果FDA或类似的外国监管机构没有授权这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类授权，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得营销批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的候选产品或药物的供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

我们的第三方制造商可能无法以足够的质量和数量成功扩大我们候选产品的生产规模，这可能会损害我们候选产品的临床进步和商业化。

为了对我们的候选产品进行临床试验并将任何批准的产品商业化，我们的制造商需要大量生产这些产品。然而，他们可能无法及时或以具有成本效益的方式成功地提高我们的任何候选产品或产品的制造能力，或者根本无法。此外，在扩展活动期间可能会出现质量问题。如果我们或任何制造商不能以足够的质量和数量成功扩大我们候选产品的生产规模，这些候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或不可行，任何最终产品的监管批准或商业推出可能会推迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。供应来源可能会不时中断，如果中断，将破坏我们的制造商以所需的规模生产我们的候选产品的能力。如果我们不能满足我们候选产品的临床或商业供应需求，或以商业上合理的条款这样做，我们可能无法开发我们的候选产品并成功地将我们的产品商业化。

我们没有为我们的候选产品中使用的所有组件提供多个供应来源，也没有长期供应合同，我们的某些供应商对我们的生产至关重要。如果我们失去一家关键供应商，可能会对我们完成候选产品开发的能力产生实质性的不利影响。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们将需要扩大其零部件的供应，以便将其商业化。

我们没有为生产贝诺福布韦或鲁扎斯韦或我们的任何其他候选产品所使用的所有组件提供多个来源。对于Ruzasvir，我们的活性药物成分的独家供应商位于中国，而对于我们的所有候选产品，包括贝诺布韦，各自制造工艺的监管起始材料的所有供应商都位于中国。我们与我们的任何零部件供应商都没有长期供应协议。我们可能无法为我们的候选产品建立额外的供应来源，或者无法以可接受的条款这样做。制造供应商须遵守cGMP质量和监管要求以及类似的监管要求，包括与我们的候选产品相关的制造、测试、质量控制和记录保存，并接受适用监管机构的持续检查。制造业供应商也受到当地、州和联邦法规和许可要求的约束。如果我们的任何供应商未能遵守所有适用的法规和要求，可能会导致长时间的延误和供应中断。

我们候选产品的零部件供应商数量有限。如果有必要或需要从其他供应商那里获得供应，我们可能无法以商业上合理的条件获得这些供应，如果真的有的话。重新设计我们的制造流程以与另一家公司合作也可能需要大量的时间和费用，而重新设计流程可能会引发进行更多研究的需要，例如可比性研究或衔接研究。此外，我们的某些供应商对我们的生产至关重要，如果这些供应商被我们的一个竞争对手抢走或以其他方式流失，将对我们的开发和商业化努力产生实质性的不利影响。

作为任何上市批准的一部分，监管机构在批准产品之前进行必须成功的检查。如果制造供应商未能成功完成这些监管检查，将导致延误。如果获得批准的供应商的供应中断，商业供应可能会严重中断。替代供应商需要通过以下途径获得资格

95

保密协议修正案或补充文件，这可能会导致进一步的延迟。如果依赖新的供应商进行商业生产，FDA或美国以外的其他监管机构也可能需要进行额外的研究。更换供应商可能涉及大量成本，并可能导致我们所需的临床和商业时间表的延迟。

如果我们无法以合理的价格或及时获得所需的供应，可能会对我们完成候选产品开发的能力产生实质性的不利影响，或者如果我们获得监管部门对候选产品的批准，则可能对我们将其商业化的能力产生重大不利影响。

我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验。如果第三方未能根据GCP及时进行临床试验，可能会延误或妨碍我们寻求或获得监管部门对我们候选产品的批准或商业化。

我们依赖第三方来进行我们的第三阶段日出-3临床试验、我们的临床前研究和我们的其他临床试验的关键方面，我们预计将依赖第三方来为我们的候选产品进行未来的临床试验和临床前研究。具体地说，我们一直使用和依赖，并打算继续使用和依赖医疗机构、临床研究人员、CRO和顾问，以根据我们的临床方案和法规要求进行临床试验。这些CRO、调查人员和其他第三方在这些试验的进行和时间安排以及随后的数据收集和分析方面发挥着重要作用。虽然我们有协议管理我们的第三方承包商的活动，但我们对他们的实际表现的影响有限。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都是按照适用的方案以及法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO和其他第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或我们的任何CRO或试验站点未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后, 这样的监管机构将确定我们的任何临床试验或研究活动符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用在美国以外的cGMP或类似法规下生产的产品。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。

进行我们的临床试验或临床前研究的任何第三方不是、也不会是我们的员工，并且，除了我们与该等第三方达成的协议向我们提供的补救措施外，我们不能保证任何该等CRO、研究人员或其他第三方将投入足够的时间和资源进行该等试验或按照合同要求履行。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的最后期限内完成、遵守我们的临床方案或满足监管要求，或以其他方式表现不合格，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。此外，与我们签约的许多第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。此外，我们临床试验的首席研究人员可不时担任我们的科学顾问或顾问，并可获得与此类服务相关的现金和现金等价物或股权补偿。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者FDA或外国监管机构得出结论认为财务关系可能影响了试验的解释，则在适用的临床试验地点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致我们向FDA或外国监管机构提交的任何NDA或类似申请被延迟或拒绝。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。

如果发生未治愈的重大违约，我们的CRO有权终止与我们的协议。此外，如果能够合理证明参与我们临床试验的受试者的安全性，我们的一些CRO和几乎所有临床试验地点都有权终止与我们的协议。

96

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他第三方达成安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加更多的CRO、调查人员和其他第三方涉及额外的成本，需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延误，这可能会对我们满足所需临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们谨慎地处理与CRO、调查人员和其他第三方的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会与第三方合作开发我们的候选人并将其商业化。我们可能无法成功地建立和维护协作关系，这可能会极大地限制我们成功开发和商业化我们的候选产品的能力。

我们可能会为我们的候选产品的开发和商业化寻求合作关系。如果我们与任何第三方达成任何合作安排，我们可能会共享或有限地控制我们的合作者投入到我们可能寻求与他们开发的任何候选产品的开发或潜在商业化的资源的数量和时间。我们从任何协作中创造产品收入的能力将取决于我们的协作者成功执行分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们参与的任何合作的成功与否。

涉及我们的候选产品的协作涉及许多风险，包括：

97

例如，在2022年2月，罗氏许可协议终止，根据该协议，我们向罗氏独家授予了在美国以外开发苯福布韦的某些权利和将苯福布韦商业化的某些权利。因此，罗氏公司在开发和生产贝诺司布韦方面开展的所有活动，包括临床试验材料的全球生产和进行临床试验所需的某些操作，基本上都停止了。基本上，所有这些活动对于继续在全球范围内开发Bemnifosbuvir COV19候选产品是必要的，我们现在完全负责此类活动的进行和费用。

在寻求适当的合作方面，我们可能会面临激烈的竞争。生物技术和制药公司之间的业务合并导致潜在合作者的数量减少。此外，谈判过程既耗时又复杂，我们可能无法及时、以可接受的条件谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，或推迟其潜在的商业化，或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出，自行进行开发或商业化活动。

98

费用。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发候选产品或将它们推向市场并产生产品收入。

如果我们进行合作以开发任何候选产品并可能将其商业化，如果我们或我们的协作者选择不行使协议授予的权利，或者如果我们或我们的协作者无法成功地将候选产品整合到现有运营中，我们可能无法实现此类交易的好处。此外，如果我们与我们的任何合作者的协议终止，我们对该合作者授权给我们的技术和知识产权的访问可能会受到限制或完全终止，这可能会推迟我们利用合作者的技术或知识产权继续开发我们的候选产品，或者要求我们完全停止开发这些候选产品。例如，如果与默克公司的许可协议终止，我们将被要求停止Ruzasvir与我们治疗丙型肝炎的主要候选产品bemnifosbuvir的联合开发、制造和商业化，除非我们可以与默克公司签订另一项协议，条款可能对我们不利。我们也可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会被推迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。任何合作者也可能面临与产品开发、监管审批和商业化相关的许多风险，这些风险在本“风险因素”一节中有描述，而对我们合作者的任何负面影响都可能对我们产生不利影响。

由合作者和我们所依赖的其他人提供的未经独立核实的数据可能被证明是虚假的、误导性的或不完整的。

我们依赖第三方供应商，如CRO、科学家和合作者，为我们提供与我们的计划、临床前研究或临床试验和我们的业务相关的重要数据和其他信息。如果这些第三方提供不准确、误导性或不完整的数据，我们的业务、前景和运营结果可能会受到重大不利影响。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问、供应商和我们可能从事的与研究、开发、监管、制造、质量保证和其他药品职能和商业化相关的任何第三方，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问、供应商和我们可能从事的与研究、开发、监管、制造、质量保证和其他药品职能和商业化相关的任何第三方的不当行为，可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或未经授权的活动，这些行为或未经授权的活动违反：(I)FDA和其他类似监管机构的法律和法规，包括要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)制造标准；(Iii)数据隐私、安全、反腐败、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规；或(Iv)要求报告真实、完整和准确的财务信息和数据的法律。具体地说，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还可能涉及在临床前研究或临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，在临床前研究或临床试验中创建欺诈性数据，或非法挪用药品，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。识别和阻止员工和其他第三方的不当行为并不总是可能的, 我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们采取任何这样的行动，而我们不是

99

成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、金钱罚款、交出、可能被排除在参与Medicare、Medicaid、其他美国联邦医疗保健计划或其他司法管辖区的医疗保健计划之外、诚信监督和报告义务，以解决违规指控、个人监禁、其他制裁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及削减我们的业务。

如果我们的CMO和CRO以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能会承担损害赔偿责任。

我们的研究和开发活动涉及对潜在危险物质的控制使用，包括我们的CMO使用的化学材料以及我们的CRO使用的医疗和生物材料。我们的CMO和CRO受美国及其运营所在国家的联邦、州和地方法律法规的约束，管理医疗和危险材料的使用、制造、储存、处理和处置。尽管我们相信我们的CMO和CRO使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们不能完全消除医疗或危险材料造成的污染或伤害的风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者地方、城市、州或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。一旦发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或罚款，责任可能超出我们的资源范围。一般来说，我们不会为因不当处理医疗、生物或危险材料而产生的责任投保。遵守适用的环境法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而可能损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

有关知识产权的风险

如果我们无法就我们的技术和候选产品获得、维护、执行和充分保护我们的知识产权，或者如果获得的专利或其他知识产权保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的技术和产品，我们成功开发和商业化我们的技术和候选产品的能力可能会受到不利影响。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护我们的知识产权，并防止其他公司复制AT-511(bemnifosbuvir的免费基地)、bemnifosbuvir和我们授权的化合物ruzasvir及其使用或制造，或我们的任何其他候选流水线产品和任何未来的候选产品。我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得并保持对这类候选产品的专利保护。

专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利或专利申请。尽管我们与我们的员工、CRO、顾问、科学顾问和其他承包商等有权获得我们研发成果的保密或可专利方面的各方签订了保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请后18个月才发表，有些专利申请在发布之前一直是如此。因此，我们不能确定我们是第一个在我们的专利或未决专利申请中声称的发明，或者我们是第一个提交任何与发明或候选产品有关的专利申请。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间段可能会缩短。

制药领域的专利实力涉及复杂的法律、事实和科学问题，可能是不确定的。在获得专利保护之前，我们有可能无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们拥有的专利申请

100

可能不会导致颁发的专利声明涵盖我们在美国或其他国家/地区的候选产品。不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到，这些技术可能会使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们的候选产品，第三方也可能会对此类专利的发明性、所有权、有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小或失效，或被认定为不可执行。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的技术或候选产品的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化的专利。此外，我们提交的任何美国临时专利申请都没有资格成为已颁发的专利，除非我们在提交相关临时专利申请后12个月内提交非临时专利申请。如果我们不及时提交任何非临时专利申请，我们可能会失去关于临时专利申请的优先权日期，以及对临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。

此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性，或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。此外，不能保证第三方不会在不侵犯我们的专利的情况下创造类似或替代的产品或方法来实现类似的结果。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

如果我们持有的与我们的计划或候选产品相关的专利申请未能发布，如果我们当前或未来发布的专利的保护广度或强度受到威胁，或者如果它们未能为我们的候选产品提供有意义的排他性，可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，或威胁我们将当前或未来候选产品商业化的能力。我们最近提交了几项涉及我们候选产品的专利申请。我们不能提供任何保证，如果有的话，将导致已颁发的专利、任何此类专利的广度，或任何已颁发的专利是否将被发现无效、不可强制执行或将受到第三方的威胁。任何对这些专利或我们拥有的任何其他专利的成功反对，都可能剥夺我们成功将我们可能开发的任何候选产品商业化所必需的权利。

专利的颁发并不是关于其发明性、所有权、范围、有效性或可执行性的决定性因素，我们的专利可能会在美国和海外的法院或专利局受到挑战。此外，专利的颁发并不赋予我们实践专利发明的权利，因为第三方可能会阻止我们销售我们的候选产品(如果获得批准)或实践我们自己的专利技术。

美国范围广泛的专利改革立法，包括2011年的《Leahy-Smith America发明法》(“Leahy-Smith Act”)，可能会增加我们知识产权实力或可执行性的不确定性，以及保护它的成本。Leahy-Smith法案包括对美国专利法的多项重大修改，包括影响专利申请起诉方式和专利诉讼的条款。根据《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，当主张同一发明的不同方提交两份或两份以上专利申请时，美国从“先发明”转变为“先申请”制度，以决定哪一方应被授予专利。这将要求我们在从发明到提交专利申请的过程中迅速前进，并勤奋地提交专利申请，但情况可能会阻止我们迅速提交或起诉关于我们发明的专利申请。《莱希-史密斯法案》还扩大了符合现有技术的披露范围。此外，如果第三方在2013年3月16日《Leahy-Smith Act》适用条款生效之前提交了专利申请，第三方可以在美国启动干预程序，以确定它是否是我们专利申请权利要求所涵盖的任何主题的第一个发明。我们还可能需要向美国专利商标局(“USPTO”)提交第三方预先发行的现有技术。

《莱希-史密斯法案》首次创建了新的程序来挑战美国已颁发的专利，包括授予后审查、当事各方之间的审查和派生程序，这些程序是在USPTO进行的对抗性程序，一些第三方一直在利用这些程序

101

取消竞争对手已颁发专利的部分或全部权利要求。对于优先权日期为2013年3月16日或更晚的专利，我们所有的专利申请都有，第三方可以在专利发布后九个月的窗口内提交授权后审查申请。如果专利是在2013年3月16日之前提交的，可以在专利发布后立即提交各方之间的审查申请。对于优先权日期为2013年3月16日或更晚的专利，可以在提交授权后审查申请的九个月期限届满后提交各方间审查申请。赠款后复审程序可以基于任何质疑理由提起，而当事各方之间的复审程序只能根据已公布的现有技术提出质疑。美国专利商标局的这些对抗性诉讼包括在美国联邦法院的诉讼中对专利主张进行审查，而不推定美国专利的有效性。USPTO发布了一项于2018年11月13日生效的最终规则，宣布现在将使用美国联邦法院目前使用的相同权利要求构建标准来解释USPTO诉讼中的专利权利要求，这是所用词语的简单和普通含义。如果我们的任何专利在此类USPTO诉讼中受到第三方的挑战，则不能保证我们将成功地捍卫该专利，这将导致我们失去受到挑战的专利权，包括独家专利权的丧失，或者专利主张被缩小、无效或不可执行，这可能会限制我们阻止其他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或者限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。这样的程序也可能导致巨大的成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间, 即使最终结果对我们有利。

由于上述原因，我们专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都存在很大的不确定性，这可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

第三方对知识产权侵权、挪用或其他侵权行为的索赔可能会导致大量成本，或阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免实际和指控侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的专利和其他专有权。在美国国内外，制药业中有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、干预、异议、复审、授权后和各方之间的审查程序，在美国专利商标局和在外国司法管辖区的类似诉讼，如在欧洲专利局的异议。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国已颁发的专利和未决的专利申请。许多依赖知识产权的行业的公司，包括制药业，都利用知识产权诉讼作为一种手段，以获得相对于竞争对手的优势。随着制药行业的扩张和专利的颁发，以及我们作为一家上市公司获得更大的知名度和市场曝光率，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的索赔的风险增加。一些索赔人可能拥有比我们多得多的资源，并可能比我们能够在更大程度上和更长时间内承受复杂的知识产权诉讼费用。此外，只专注于通过强制执行专利权来提取专利费和和解的专利控股公司可能会针对我们。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利要求涉及物质的组成、药物输送、制造方法或治疗方法。我们不能保证我们的技术、产品、成分及其使用不会或不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方专利或其他知识产权。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。已公布的未决专利申请可能会在以后提出权利要求，可能会涵盖我们的候选产品或对我们候选产品的使用，或者会受到某些限制。在专利发布后，专利权利要求的范围仍然取决于法律解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们营销我们的候选产品的能力产生负面影响。为了成功地挑战

102

美国专利在联邦法院的有效性，我们需要克服有效性的推定。由于这是一个沉重的负担，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，因此不能保证具有司法管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们任何候选产品的组成、任何候选产品的制造过程或任何候选产品的使用方法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可证，而这些专利可能根本无法获得或以商业合理的条款提供，或者在该专利到期之前。

提起诉讼或有争议的诉讼程序的法律门槛很低，因此，即使胜诉概率较低的诉讼或诉讼程序也可能被提起，需要大量资源进行辩护。诉讼和有争议的诉讼程序也可能是昂贵和耗时的，而我们在这些诉讼程序中的对手可能有能力投入比我们更多的资源来起诉这些法律行动。如果我们的产品候选产品接近商业化，并且随着我们获得与上市公司相关的更大知名度，卷入此类诉讼和诉讼的风险可能会增加。第三方可以基于现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不考虑此类索赔的是非曲直。我们可能不知道可能与我们的技术和产品候选及其用途相关的所有知识产权，或者我们可能错误地得出第三方知识产权无效的结论，或者我们的活动和产品候选没有侵犯、挪用或以其他方式违反此类知识产权。因此，我们不能确定我们的技术和产品候选，或我们的开发和商业化，不会也不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知识产权。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品和/或损害我们的声誉和财务业绩。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额诉讼费用，并可能从我们的业务中大量转移管理层和员工资源。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付巨额损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品、在涉及注册商标的索赔中重新命名我们的产品候选产品，或者从第三方获得一个或多个许可证，这些可能需要大量的时间和金钱支出，并且可能是不可能的或在技术上不可行的。此外，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术；或者，或者另外，它可能包括阻碍或摧毁我们在商业市场上成功竞争的能力的条款。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

许多公司和大学在与我们的产品相同的领域申请和获得专利，即核苷酸前体药物，这些专利申请可能会对我们不利，这可能会影响我们的业务，如果成功，可能会导致昂贵的诉讼，影响我们产品的盈利能力和/或禁止销售或使用产品。

我们的候选产品主要是核苷酸前体药物，或核苷酸磷酰胺。许多公司和大学在这一一般领域拥有专利申请并颁发了专利，包括病毒适应症，例如Gilead PharmAsset，LLC.、Gilead Sciences，Inc.、Merck&Co.、Bristol Myers Squibb、F.Hoffmann-La Roche、卡迪夫大学、大学学院加的夫咨询公司、NuCana，plc、Alios Biophma、Medir等。如果这些公司、大学或其他公司中的任何一家声称其持有的专利被我们的任何候选产品或其使用或制造侵犯，我们可能会卷入代价高昂的诉讼，这可能会影响我们的业务，占用我们员工的时间并分散他们的注意力，如果诉讼成功，可能会影响我们产品的盈利能力或禁止其销售。2019年6月3日，我们收到了一份关于我们的国际专利合作条约专利申请的匿名第三方观察文件

103

第二个专利系列，涵盖半硫酸盐形式的AT-511，或贝诺布韦。该观察结果总体上挑战了半硫酸盐苯尼福布韦在游离碱AT-511上的专利性。2019年8月1日，我们提交了一份针对观察的回复，描述了AT-511的苯福布韦半硫酸盐鉴于AT-511的游离碱而不明显，因为宾尼福布韦不成比例地集中在肝脏而不是心脏，如在犬模型中所示，这可以提供更多的治疗丙型肝炎的疗效，并降低毒性，因为丙型肝炎是一种肝脏疾病。此外，虽然没有在对观察结果的回应中提出，但我们现在也已经表明，在猴子体内，苯福布韦在肺的半衰期和浓度高于肝脏，这与我们的新冠肺炎适应症相关。2020年8月10日，一位匿名者对我们的专利合作条约专利申请提出了第三方意见，该专利申请涉及使用我们的药物苯尼福布韦治疗丙型肝炎患者代偿性或失代偿性肝硬变的方法。匿名方声称，AT-511的半硫酸盐(苯尼福布韦)对治疗丙型肝炎病毒感染的肝硬变患者将是有效的。我们在2020年10月2日提交了对该观察的回应，其中我们出于几个原因不同意, 包括在提交我们的肝硬变治疗方法申请时，AT-511的半硫酸盐尚未公开披露，并进一步指出，对代偿性肝硬化患者的治疗并不直接适用于失代偿性肝硬化患者。我们的专利合作条约专利申请提供了人类数据，支持使用苯尼福布韦治疗肝硬变丙型肝炎病毒感染患者的疗效。匿名第三方的意见以及我们的答复被放在文件中，供审查我们各自专利申请的任何国家阅读和考虑。2019年12月，美国专利局向我们颁发了一项专利，涵盖了本尼福布韦的组合物。然而，除了上述已颁发的美国专利外，不能保证这些意见不会对我们从任何司法管辖区此类专利合作条约专利申请的国家阶段备案中获得已颁发专利的能力产生不利影响。我们可能不知道目前正在或未来可能正在进行的专利申请影响了我们在该领域工作的竞争对手的业务。专利申请通常在提交后的六到十八个月内公布，在已经待决的申请中提出新的权利要求有时会在一段时间内对公众(包括我们)不可见，或者如果公开，我们还不能看到。我们不能保证在我们的一般技术领域从事业务的第三方在任何时候，包括在本注册期之前或期间，都不会提出涵盖我们的一个或多个产品或其使用或制造方法的专利主张。如果真的发生这种情况，我们可能不得不采取措施，试图使这种专利或申请无效, 我们可能选择不这样做，也可能不会成功。专利或申请的许可证可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不能获得。

我们的产品受美国1984年修订的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(也称为《哈奇-瓦克斯曼法案》)的约束，这可能会增加与试图销售我们产品的仿制药公司提起诉讼的风险，并可能导致我们失去专利保护。

由于我们的临床候选药物是由FDA药物评估和研究中心审查的药物分子，在商业化后，它们在美国将受到哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)专利诉讼程序的约束，该程序允许仿制药公司向FDA提交ANDA，以获得仅使用生物等效性数据销售我们的药物的批准。根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，我们将有机会将涵盖我们药物产品或其使用方法的专利列在FDA的《经批准的药物产品与治疗等效性评估汇编》中，有时被称为FDA的橙皮书。

目前，在美国，FDA可能会为我们所有产品都有资格获得的新化学物质(“NCE”)授予五年的独家经营权。NCE是一种不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。仿制药公司可以在我们的产品获得批准四年后向FDA提交ANDA。仿制药公司提交ANDA被认为是侵犯专利的技术行为。仿制药公司可以证明，它将等到我们的上市专利自然到期之日才销售我们产品的仿制药版本，或者可以证明我们的一项或多项上市专利无效、不可强制执行或未被侵犯。如果是后者，我们将有45天的时间对仿制药公司提起专利侵权诉讼。这将对我们在Orange Book上列出的一项或多项专利发起挑战，理由是仿制药公司认为我们列出的专利

104

无效、不可执行或未被侵犯。根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，如果提起诉讼，FDA不得对仿制药发布最终批准，直到我们的数据排他期结束后30个月，或者法院做出最终裁决，裁定我们声称的专利主张无效、不可执行或未被侵犯。如果我们没有在Orange Book中正确列出我们的相关专利，如果我们没有及时根据ANDA对仿制药公司的认证提起诉讼，或者如果我们没有在由此产生的专利诉讼中获胜，我们可能会失去我们的专有保护，我们的产品可能很快就会成为仿制药。此外，即使我们确实在Orange Book中正确地列出了我们的相关专利，及时提起诉讼并在诉讼中获胜，仿制药诉讼也可能会给我们带来非常大的律师费和员工时间成本，并在很长一段时间内分散我们的注意力。此外，不止一家仿制药公司试图同时销售一种创新药物是很常见的，因此我们可能面临多起诉讼的成本和分心。我们还可能确定有必要以允许仿制药公司在我们的专利到期之前进入我们的市场的方式或以对我们的专利的强度、有效性或可执行性产生不利影响的方式来解决诉讼。

根据FTC或另一个国家的相应机构如何进行或解决药品专利诉讼，一些制药公司一直是FTC或相应机构严格审查的对象，某些审查导致了违反反垄断的指控，有时会导致罚款或权利丧失。我们不能确定我们不会也受到这样的审查，或者审查的结果对我们有利，这可能会导致罚款或处罚。

过去几年，联邦贸易委员会在联邦法院提起了多起诉讼，挑战《哈奇-瓦克斯曼法案》和创新公司与仿制药公司之间的诉讼和解协议，称其反竞争。例如，联邦贸易委员会采取了一种激进的立场，即任何有价值的东西都是一种支付，无论支付与否。根据FTC的做法，如果作为专利和解的一部分，创新者同意在授予第一家挑战Orange Book上市专利的仿制药公司的180天期限内不推出或推迟推出授权仿制药，或者在不付款的情况下谈判推迟进入，FTC可能会认为这是不可接受的反向支付。制药业辩称，此类协议是消除风险的理性商业决定，如果和解条款在专利的排除潜力范围内，就不会受到反垄断攻击。2013年，美国最高法院在FTC诉Actavis，Inc.一案中以5票赞成、3票反对的裁决驳回了制药业和FTC关于所谓反向支付的论点，并认为，涉及延迟进入的对价交换的“反向支付”和解是否受到反竞争分析取决于五个因素：(A)对竞争产生真正不利影响的可能性；(B)支付的理由；(C)专利权人带来反竞争损害的能力；(D)支付的金额是否可以替代专利的弱点；(E)不合理的大额支付的反垄断责任并不妨碍诉讼当事人解决其诉讼，例如，允许仿制药在专利到期前进入市场，而专利权人不向仿制药支付费用。此外，反向支付是否合理取决于其规模。, 它与专利权人预期的未来诉讼费用的比例、它与它可能代表付款的其他服务的独立性，就像在Actavis案中的情况一样，以及缺乏任何其他令人信服的理由。法院认为，反向支付和解可能违反反垄断法，并受标准的反垄断理由规则分析的约束，有责任证明协议在联邦贸易委员会上是非法的，将这种理由规则分析的结构留给下级法院。如果我们面临药物专利诉讼，包括与仿制药公司的《哈奇-瓦克斯曼法案》诉讼，我们可能会面临基于该活动的FTC挑战，包括我们如何或是否解决案件，即使我们强烈反对FTC的立场，我们也可能面临巨额费用或罚款。

专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在产品上的竞争地位。

任何个别专利的期限取决于授予该专利的国家的适用法律。在美国，只要及时支付所有维护费，专利的有效期通常为自其申请提交日起20年或最早要求的非临时申请日。在某些情况下，可以延长专利期，但专利的有效期是有限的，因此，它提供的保护也是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品到期之前或之后不久到期

105

商业化了。对于有资格延长专利期限的专利，我们预计会在美国寻求延长专利期限，如果可以，也会在其他国家/地区寻求延长专利期限，但不能保证我们将获得我们寻求的任何专利期限延长，或任何此类专利期限延长将为我们提供任何竞争优势。

美国的《哈奇-瓦克斯曼法案》规定，我们有机会为我们的每个产品寻求一项选定专利的专利期延长，而专利期延长的长度(如果有的话)将取决于美国专利商标局和FDA的审查和批准。

在美国，《哈奇-瓦克斯曼法案》允许一项专利期在每种产品的一项专利正常到期后延长最多五年，如果是治疗方法专利，则仅限于批准的适应症(或在延长期内批准的任何额外适应症)。专利期延长的长度通常计算为临床试验期的一半加上FDA审查NDA期间的整个时间，减去我们在这些时间段内的任何延迟时间。专利期的延长也有限制，从药品批准之日起不超过14年。因此，如果我们选择并被授予最近提交和发布的专利的专利期延长，我们可能不会从可能的专利期延长中获得全部好处，如果有的话。我们也可能根本不被授予专利期延长，因为例如，未能在适用期限内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足众多适用要求中的任何一项。此外，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，可能拒绝批准我们的专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后，通过参考我们的临床和临床前数据获得竞争产品的批准，并比其他情况下更早推出他们的产品。如果发生这种情况，可能会对我们创造产品收入的能力产生实质性的不利影响。

1997年，作为食品和药物管理局现代化法案(“FDAMA”)的一部分，国会颁布了一项法律，向进行儿童药物研究的药品制造商提供激励。这项法律规定了六个月的排他性，以换取进行儿科研究，被称为儿科排他性条款。如果我们进行符合FDAMA的临床研究，我们可能会在我们的法规数据独占期和我们的专利期延展期(如果收到)上额外获得六个月的期限。然而，如果我们选择不进行符合FDAMA的儿科研究，或不被FDA为此接受，我们将不会获得我们的数据排他性或专利期限延长的额外六个月的排他性延长。

在欧洲，补充保护证书可以将专利期延长至最多五年，以补偿监管审查期间失去的专利期，如果根据商定的儿科调查计划获得临床试验数据，还可以再延长六个月。虽然欧洲所有国家都必须提供补充保护证书，但欧洲各国之间没有统一的立法，因此必须逐个国家申请和发放补充保护证书。这可能会导致申请和接收这些证书的成本很高，这些证书可能因国家而异，或者根本不提供。

如果我们无法以商业上合理的条款或根本不能从第三方获得许可证，或未能履行我们在此类协议下的义务，我们的业务可能会受到损害。

我们可能有必要使用第三方的专利或其他专有技术将我们的产品商业化，在这种情况下，我们将被要求获得这些第三方的许可。如果我们无法许可此类技术，或者如果我们被迫以不利的条款许可此类技术，我们的业务可能会受到实质性损害。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有或以其他方式控制此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令或我们方面支付版税和/或其他形式赔偿的义务。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司

106

由于它们的规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。

如果我们无法获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能需要花费大量时间和资源重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的技术和候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们未能履行未来任何许可协议下的义务，我们的交易对手可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销，或可能被迫停止开发、制造或营销这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临此类协议下的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利，或限制我们在符合我们业务利益的情况下自由转让或再许可我们在此类协议下的权利，可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利，或者阻碍、延迟或禁止依赖此类协议的一个或多个候选产品的进一步开发或商业化。

尽管我们目前没有卷入任何相关诉讼，但我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能会侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们或我们未来许可方的专利、商标、版权或其他知识产权。因此，我们可能需要向第三方提起侵权、挪用或其他与知识产权相关的索赔。为了打击侵权或其他未经授权的使用，我们可能被要求按国家/地区提出索赔，这可能既昂贵又耗时，并分散了我们管理人员和科学人员的时间和注意力。我们不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提出和追查这类索赔，这些索赔往往要持续数年才能结案。

我们对第三方提出的任何索赔也可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权。此外，在专利侵权诉讼中，此类当事人可以反诉我们声称的专利无效或不可执行，或两者兼而有之。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。第三方可以向美国或国外的行政机构提出此类索赔，即使在诉讼范围外也是如此。这类机制包括重新审查、授权后审查、当事各方之间的审查、干预程序、派生程序和在外国法域的同等程序(例如，反对程序)。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。

在任何此类诉讼中，法院可以裁定我们的专利或我们许可的专利无效、不可强制执行和/或没有受到侵犯，或者可以狭隘地解释此类专利的权利要求，或者以我们的专利不涵盖相关技术为理由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临全部或部分无效、狭义解释或无法执行的风险，可能使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能限制我们针对这些方或其他竞争对手主张这些专利的能力，并限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。同样，如果我们主张商标侵权索赔，

107

法院可能会裁定我们所主张的商标无效或不可强制执行，或者我们所主张的商标侵权方对所涉商标享有优先权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标，这可能会对我们的业务造成实质性损害，并对我们的市场地位产生负面影响。

即使我们确定侵犯、挪用或其他侵犯我们的知识产权，法院也可能决定不对进一步的此类活动颁发禁令，而只判给金钱损害赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

2022年4月12日，我们收到了来自印度专利局专利、外观设计和商标总监的预授权反对通知。反对意见由桑卡尔普康复信托公司提交，挑战我们对AT-511或其药学上可接受的盐的未决专利主张。虽然我们打算大力捍卫我们对AT-511及其用于治疗丙型肝炎的专利主张，但我们不能保证印度专利局会做出对我们有利的决定，并允许我们的专利主张获得批准。此外，印度的预批反对可能进展非常缓慢，因此这一诉讼可能在几年内不会得到解决。我们的专利申请不会作为AT-511的专利颁发，也不会在印度用于治疗丙型肝炎，除非这一授权前的反对意见得到对我们有利的解决。如果没有对我们有利的解决方案，我们可能无法在印度获得AT-511的专利。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局、欧洲专利局和其他专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师向非美国的专利代理机构支付此类费用。虽然在许多情况下，根据适用的规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式纠正过失失效，但在某些情况下，不遵守规则可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域专利权的部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手或其他第三方可能会以类似或相同的产品或技术进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地强制执行我们的知识产权。

在世界各国为我们的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步。因此，我们可以选择不在某些司法管辖区对某些知识产权进行保护或维持保护。可专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们可能获得专利保护但专利执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发或许可专利的司法管辖区与我们的产品竞争，未来的任何专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。

此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法变化的不利影响。此外，美国和欧洲以外的一些国家的法律不像美国和欧洲的法律那样提供知识产权保护。

108

在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家的法律制度，包括印度、中国等发展中国家的法律制度可能不利于我们的专利和其他知识产权的执行。

这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或挪用或以其他方式侵犯我们的其他知识产权。一些外国国家表示，他们愿意对创新公司持有的已批准药物的专利发放强制许可，允许政府或一个或多个第三方公司在外国政府认为符合公共利益的情况下，在未经创新公司专利权人许可的情况下销售已批准的药物。例如，印度使用这种程序，允许国内公司在没有创新者批准的情况下制造和销售专利药物。不能保证覆盖我们任何药物的专利不会在外国受到强制许可，也不能保证我们会对是否或如何授予这种强制许可有任何影响。此外，巴西允许其监管机构ANVISA参与决定是否在巴西授予药物专利，专利授予决定是根据几个因素做出的，包括专利是否符合专利要求，以及这种专利是否被视为符合国家利益。此外，其他几个国家也制定了法律，使药物专利的执行比其他类型的技术专利更困难。此外，根据《多哈宣言》所解释的《与贸易有关的知识产权条约》(“TRIPS”)，毒品生产国必须允许向缺乏足够制造能力的发展中国家出口毒品。因此，我们在美国或外国的药品市场可能会受到当前公共政策的影响，这些政策涉及医疗保健领域的专利颁发、强制执行或非自愿许可。

此外，2015年11月，负责管理与贸易有关的知识产权协议的世界贸易组织(“世贸组织”)成员投票决定，将最不发达国家不强制执行药品专利的豁免延长至2033年。我们目前没有在最不发达国家提交专利申请，我们目前的意图是未来不会在这些国家提交专利申请，至少在一定程度上是因为世贸组织的药品专利豁免。

此外，世贸组织目前正在考虑放弃新冠肺炎疫苗的知识产权，美国政府最近表明了支持豁免的立场。目前的提议是暂时放弃涵盖新冠肺炎疫苗的知识产权，然而，如果获得批准，放弃的最终时间和范围尚不清楚。鉴于情况的复杂性，此类豁免的范围和时间可能需要进行广泛的谈判，这可能会导致长期的不确定性，从而可能对我们的业务产生不利影响。如果豁免获得批准，并涵盖新冠肺炎疗法，如苯氧福布韦，我们成功将苯丙福韦商业化并保护我们相关技术的能力可能会受到不利影响。

我们依靠我们的能力通过强制执行我们的专利来阻止他人竞争，但某些司法管辖区可能会要求我们向第三方授予许可。这种强制许可可以扩展到包括我们的一些候选产品，这可能会限制我们潜在的收入机会。

许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人在某些情况下必须向第三方授予许可。例如，通过直接立法或国际倡议，救生产品和昂贵产品的强制许可或强制许可的威胁在发展中国家正变得越来越普遍。强制许可可以扩展到包括我们的一些候选产品，如果他们获得营销批准的话，这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们可能无法阻止第三方在美国和欧洲以外的某些国家实施我们的发明。竞争对手也可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，如果我们执行专利以阻止侵权活动的能力不足，竞争对手可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论成功与否，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移出去。此外，虽然我们打算保护我们在主要市场的知识产权，

109

如果我们的产品存在这样的专利权，我们不能确保我们能够在我们希望销售我们产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。

此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利所有人可能仅限于金钱救济，如果政府是侵权者，则可能无法禁止侵权，这可能会大幅降低专利的价值。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的专有技术和流程，部分是通过与有权访问这些技术和流程的各方签订保密协议，例如我们的员工、CRO、顾问、科学顾问和其他承包商。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们的商业机密可能会被泄露，而我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违规行为。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。盗用或未经授权披露我们的商业秘密或其他机密专有信息可能会导致我们失去对商业秘密的保护，损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生实质性的不利影响。另外, 如果为保护我们的商业秘密或其他机密专有信息而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密或其他机密专有信息。

此外，我们不能保证竞争对手或其他第三方不会以其他方式获取我们的商业秘密和其他机密专有信息，或独立发现或开发实质上相同的技术和流程。如果我们无法阻止将与我们的候选产品和技术相关的商业秘密和其他非专利知识产权泄露给第三方，则不能保证我们将拥有任何此类可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们可能会受到这样的指控：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，我们的员工错误地使用或披露了他们的前雇主所谓的商业秘密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们已经并可能在未来雇用以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司的个人，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露了这些个人的任何前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，或我们雇用人员的能力，在上述任何情况下，这都可能对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

110

尽管我们的政策是要求我们的所有员工和顾问将他们的发明转让给我们，但如果员工或顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，可能会出现关于相关或由此产生的专有技术和发明的权利的争议。我们也可能不能成功地与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方达成这样的协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的专有权利可能不足以保护我们的技术和候选产品，知识产权不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

111

与员工事务相关的风险、管理增长以及与我们业务相关的其他风险

我们将需要扩大我们的组织，我们可能会在管理这种增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计，随着时间的推移，我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在产品候选开发、监管和临床事务以及销售、营销和分销领域。为了管理我们的增长活动，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队作为一个集团在管理一家具有如此预期增长的公司方面的有限经验，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。在扩大公司规模的过程中，我们可能难以确定、招聘和整合新员工。未来的增长将给我们的管理层带来巨大的额外责任，包括但不限于：

此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作错误，失去商业机会，失去员工，并降低剩余员工的生产率。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能将财政资源从其他项目中转移出来，例如开发候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的支出增长可能会超过预期，我们创造和/或增长产品收入的能力(如果有的话)可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将任何经批准的产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖于某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括临床试验进行和执行以及制造的几乎所有方面。不能保证在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果独立组织、顾问或顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。不能保证我们能够以经济合理的条件管理我们现有的独立组织、顾问或顾问，或在外部找到其他称职的独立组织、顾问和顾问。如果我们不能通过雇佣新员工和扩大我们的顾问和顾问团队来有效地扩展我们的组织，或者我们不能有效地维护或获得设施来适应这种扩展，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此，我们可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

与我们竞争合格人才和顾问的许多生物技术和制药公司，比我们拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及更长的行业历史。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人员和顾问，我们发现和开发候选产品并经营我们业务的速度和成功将是有限的。

112

我们只有有限的员工来管理和运营我们的业务。

截至2023年2月20日，我们有70名全职员工。我们专注于两种不同疾病适应症的候选产品的临床开发，这要求我们以高效的方式管理和运营我们的业务。我们不能向您保证，我们将能够雇佣和/或保留足够的人员水平来开发我们的候选产品或运营我们的业务和/或实现我们原本寻求实现的所有目标。

如果我们失去了关键的管理人员或科学人员，无法招聘到合格的员工、董事、高级管理人员或其他重要人员，或者我们的薪酬成本增加，我们的业务可能会受到严重影响。

我们高度依赖我们的官员、董事和关键员工。由于我们的每位高级管理人员、董事和关键员工对我们的候选产品和我们的运营拥有专业知识，因此，如果我们的任何一名或多名高级管理人员、董事或关键员工失去服务，可能会严重延误、损害或阻止临床试验和其他关键活动的规划和执行，这是我们业务成功发展所必需的。虽然我们与某些高管签订了雇佣协议，但总的来说，这些协议并不阻止我们的高管随时终止与我们的雇佣关系。

我们不为任何高级管理人员或董事投保关键人物人寿保险。

除了保留我们的官员、董事和关键员工的继续服务外，我们未来的成功和增长将部分取决于我们识别、聘用和留住更多人员的能力。

我们识别、聘用和留住更多人员以及在必要时替换离职的高管和关键员工的能力可能会很困难或成本很高，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有发现或以其他方式识别和开发候选产品所需的技能和经验的人员数量有限，并成功地获得监管部门的批准并将产品商业化。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或有效激励这些额外的关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能被我们以外的实体聘用，并可能根据与其他实体的咨询或咨询合同做出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们开发和商业化候选产品的能力将受到限制。

我们的许多关键员工被授予相当数量的普通股或购买我们普通股的期权。我们的员工，包括我们的关键员工，如果他们拥有的股票相对于股票的原始购买价格发生了显著的波动，或者如果他们持有的期权的行使价格显著低于或高于我们普通股的市场价格，他们可能更有可能离开我们。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股价产生严重的不利影响。

包括信贷和金融市场在内的全球经济经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下滑、失业率上升、利率上升、通货膨胀率上升以及经济稳定的不确定性。例如，新冠肺炎大流行导致广泛的失业、经济放缓和资本市场的极端波动。同样，目前乌克兰和俄罗斯之间的冲突造成了资本市场的极端波动，并正在进一步造成全球经济后果，包括但不限于与能源、农产品和其他基本商品供应有关的后果。这些条件可能会使任何必要的债务或股权融资更难及时或以有利的条件获得，成本更高或稀释程度更高。政治动荡，例如目前与乌克兰和俄罗斯的局势，也可能导致全球经济的波动和中断。此外，还有一种风险，即

113

我们的一个或多个CRO、供应商、CMO或其他第三方提供商可能无法在经济低迷中生存下来。因此，我们的业务、经营业绩和普通股价格可能会受到不利影响。

英国脱欧的持续影响可能会对我们的业务产生负面影响。

自2021年1月1日脱欧过渡期结束以来，英国(英格兰、苏格兰和威尔士)一直不受欧盟法律的直接约束，但根据爱尔兰/北爱尔兰议定书的条款，欧盟法律一般适用于北爱尔兰。通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律仍然适用于英国。然而，根据目前提交给英国议会的《2022年保留的欧盟法律(撤销和改革)法案》，任何保留的欧盟法律如果没有明确保留并被国内法律吸收为国内法，或被部级法规延长(不迟于2026年6月23日)，将自动失效，并在2023年12月31日之前被撤销。此外，像CTR这样的新立法不适用于英国。英国政府通过了《2021年药品和医疗器械法》，该法案授权国务大臣或一个适当的机构来修改或补充医疗产品和医疗器械领域的现有法规。这使得今后可以通过二次立法的方式引入新的规则，目的是在解决人类药物、临床试验和医疗器械领域的监管差距和未来变化方面允许灵活性。

《欧盟-英国贸易与合作协定》于2021年1月1日生效。TCA包括影响制药企业的条款(包括关于关税和关税的条款)。此外，还有一些关于药品的具体规定。这些措施包括相互承认GMP对药品生产设施的检查和发布的GMP文件。然而，TCA不包含对英国和欧盟药品法规和产品标准的批发相互承认，可以预期，未来英国可能会有与欧盟不同的当地要求，这可能会影响未来在英国发生的临床和开发活动。同样，在英国的临床试验提交和活动数据将无法在EMA临床试验信息系统(“CTIS”)中与欧盟国家的临床试验提交和活动数据捆绑在一起，从而进一步增加英国未来临床和开发活动的复杂性、成本和潜在风险。英国退出欧盟将在多大程度上改变英国与欧盟之间的关系，这一点在政治和经济上仍存在重大不确定性。

英国退欧对我们在英国、欧盟和全球业务的长期影响将取决于TCA以及英国和欧盟之间任何其他相关协议的实施和应用的影响。自2021年1月1日起，MHRA是英国独立的药品和医疗器械监管机构。作为北爱尔兰议定书的结果，北爱尔兰适用的规则将与英格兰、威尔士和苏格兰以及大不列颠不同；总的来说，北爱尔兰将继续遵循欧盟的监管制度，但其国家主管机构仍将是MHRA。

这些事态发展已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场稳定产生重大不利影响，并可能显著减少全球市场流动性，限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。特别是，它还可能导致英国金融和银行市场以及英国和欧洲监管过程的一段相当不确定的时期。由于这种不确定性，全球金融市场可能会经历大幅波动，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。由于英国决定退出后应取代或复制哪些欧盟规则和法规，包括金融法律法规、税收和自由贸易协定、知识产权、数据保护法、供应链物流、环境、健康和安全法律法规、移民法和就业法，英国未来的法律法规缺乏透明度，这可能会减少英国的外国直接投资，增加成本，抑制经济活动，并限制我们获得资本的机会。如果英国和欧盟无法就可接受的退出条款进行谈判，或者如果其他欧盟成员国寻求退出，英国与其他欧盟成员国之间或整个欧洲经济区之间的无障碍准入可能会减少或取消。

114

由于英国退欧和新的监管制度，我们还可能面临新的监管成本和挑战，这些成本和挑战可能会对我们的运营产生不利影响。此外，英镑、欧元和美元之间的货币汇率已经并可能继续受到英国退欧的影响。

与我们普通股相关的风险

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的普通股，并可能对有待股东批准的事项施加重大影响。

截至2022年12月31日，我们的高管、董事和>5%的股东实益持有我们普通股的相当大比例。因此，如果这些股东齐心协力，可能有能力通过这种所有权地位来影响我们。这些股东可能能够决定需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举，或影响我们组织文件的修订或任何合并、资产出售或其他重大公司交易的批准。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购建议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这符合您的最佳利益。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表不利或误导性的意见，即使我们的业务表现良好，我们的股价和交易量也可能下降。

我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。我们目前对证券和行业分析师的研究报道有限。如果任何负责报道我们或可能报道我们的分析师下调了我们的普通股评级，或对我们、我们的业务模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了不利或误导性的意见，或者如果我们的临床前研究或临床试验和运营结果未能满足分析师的预期，我们的股价可能会下跌，就像我们在2021年第四季度报道分析师所做的那样，因为我们对第二阶段MOONSONG临床试验的数据发布了报告，该报告未能达到总体患者人数和其他事件的主要研究终点。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去可见性，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

我们重述的公司注册证书和重述的法律和特拉华州法律中的条款可能会使对我们公司的收购变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他事项外，这些规定包括规定：

115

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们重述的公司注册证书指定特定的法院作为我们股东可能发起的某些诉讼的独家论坛，这可能会限制我们的股东获得有利的司法论坛处理与我们的纠纷的能力。

我们重新声明的公司注册证书规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院将是涉及股东对我们提出的索赔的大多数法律诉讼的唯一和独家法院，但为强制执行《交易法》规定的任何责任或义务或联邦法院具有专属管辖权的任何其他索赔而提起的诉讼除外，以及特拉华州衡平法院因缺乏标的管辖权而驳回的任何诉讼，这些诉讼可以在特拉华州的另一个州或联邦法院提起。我们重述的公司注册证书还规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据1933年证券法提出的诉因的独家法院。任何购买或以其他方式取得本公司股本股份权益的人士或实体，应被视为已知悉并同意本公司上述重述公司注册证书的规定。

我们相信，这一条款使我们受益，因为它提高了在解决公司纠纷方面特别有经验的总理或在解决证券法纠纷方面有经验的联邦法官在应用特拉华州法律方面的一致性，与其他论坛相比，在更快的时间表上高效地管理案件，以及保护免受多法院诉讼的负担。然而，该条款可能会阻止针对我们的董事、高级管理人员、员工和代理人提起诉讼，因为它可能会限制任何股东在司法法庭上提出该股东认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或代理发生纠纷的索赔的能力。其他公司的公司注册证书中类似的选择法院条款的可执行性已在法律程序中受到质疑，在对我们提起的任何适用诉讼中，法院可能会发现我们重述的公司注册证书中包含的选择法院条款在此类诉讼中不适用或不可执行。如果法院发现我们重述的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

116

一般风险因素

筹集额外资本可能会对我们的股东造成额外的稀释，限制我们的运营，要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利，并可能导致我们的股价下跌。

在此之前，如果我们能够从产品销售中获得可观的收入，我们可能会通过股票发行、债务融资、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。

在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们的业务的契约，我们采取具体行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出、宣布股息、赎回我们的股票、进行某些投资和从事某些合并、合并或资产出售交易等限制。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能被要求放弃对我们的技术、未来收入来源或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

削弱专利法，以及美国和其他司法管辖区法院和其他机构的执法，可能会影响我们保护专利的能力。

过去几年，美国最高法院和下级法院在专利案件中发布了一些意见，许多人认为这些意见可能会削弱美国的专利保护，要么缩小某些情况下可用的专利保护范围，认为某些类型的创新不可申请专利，要么总体上使法庭上更容易宣布专利无效。此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们为我们的专有技术获得专利保护的能力，或者我们执行我们专有技术的能力。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局以及其他国家相关立法机构和其他机构未来的行动，管理专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行和保护我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

一些外国司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国，许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大困难。如果我们在保护知识产权方面遇到这样的困难，或因其他原因而无法在外国司法管辖区有效保护我们的知识产权，我们的商业前景可能会受到严重损害。例如，我们已接到通知，已向印度患者办公室的专利、外观设计和商标总监提交了授权前反对意见。虽然我们打算为AT-511的专利主张辩护，但我们不能保证我们会成功，也不能保证印度专利局会批准专利主张。如果是这样的话，启动和继续此类诉讼程序所产生的不确定因素可能会对我们在市场上竞争的能力产生重大不利影响。外国对抗性诉讼的费用也可能很高，在许多外国司法管辖区，败诉一方必须支付胜诉一方的律师费。

我们可能会进行收购或战略合作，这可能会扰乱我们的业务，导致我们的股东股权稀释，减少我们的财务资源，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

在未来，我们可能会进行交易，以获得其他业务、产品或技术，或者达成战略合作，包括许可。如果我们确实找到了合适的收购或合作候选者，我们可能无法以有利的条款完成此类收购或合作，甚至根本无法完成。任何收购或合作都可能不会加强我们的竞争地位，而这些交易

117

可能会被客户或投资者负面看待，我们可能永远不会实现此类收购或合作的预期好处。我们可能会决定产生与收购相关的债务，或者向被收购公司的股东发行我们的普通股或其他股权证券，这将减少我们现有股东的所有权百分比。我们可能会因所收购业务或合作未发现的债务而蒙受损失，而这些债务不在我们可能从卖方或我们的合作伙伴那里获得的赔偿范围之内。此外，我们可能无法以有效、及时和无中断的方式将任何收购的人员、技术和运营成功整合到我们现有的业务中。收购或合作还可能分散管理层对日常职责的注意力，导致关键人员的流失，增加我们的费用，并减少我们可用于运营和其他用途的现金和现金等价物。我们无法预测未来收购或合作的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

我们或我们所依赖的第三方可能受到自然灾害或流行病的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

除新冠肺炎以外的自然灾害(包括但不限于地震、火灾、风暴、洪水、干旱和极端温度)或流行病可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营业绩、财务状况和前景产生实质性的不利影响。气候变化可能会增加此类事件的频率或强度。此外，气候变化可能导致实际环境的各种长期变化，例如温度或降水模式的变化或海平面上升，这也可能对我们的业务产生不利影响。如果发生自然灾害、停电、流行病(如新冠肺炎疫情)或其他事件，阻止我们使用全部或很大一部分总部或员工赖以协作和访问关键业务记录的虚拟网络能力，损坏关键基础设施(如我们所依赖的制造设施)，或以其他方式中断运营，我们可能难以或在某些情况下无法在很长一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

对计划的更多关注和不断变化的预期可能会增加我们的成本，损害我们的声誉，或者以其他方式对我们的业务产生不利影响。

各行各业的公司都面临着与其ESG和可持续发展实践相关的各种利益相关者越来越多的审查。对自愿ESG倡议和披露的预期可能会导致成本增加(包括但不限于与合规、利益相关者参与、合同和保险相关的成本增加)，增强合规或披露义务，或对我们的业务、财务状况或运营结果产生其他不利影响。

虽然我们有时可能会采取自愿行动(如自愿披露、认证或目标等)来改善我们公司和/或产品的ESG形象，但此类行动可能代价高昂，且可能达不到预期效果。此外，由于我们无法控制的因素，我们可能无法成功完成这些举措。即使情况并非如此，我们的行动可能随后会被各利益相关者认定为不充分，我们可能会受到投资者或监管机构对我们ESG努力的参与，即使此类举措目前是自愿的。

某些市场参与者，包括主要机构投资者和资本提供者，在做出投资或投票决策时，使用第三方基准和评分来评估公司的ESG概况。不利的ESG评级可能会导致投资者对我们或我们的行业的负面情绪增加，这可能会对我们的股价以及我们获得资金的机会和成本产生负面影响。在ESG事件对我们的声誉产生负面影响的程度上，它还可能阻碍我们有效竞争以吸引和留住员工或客户的能力，这可能会对我们的运营产生不利影响。

此外，我们预计在ESG事务方面，可能会有更多与披露相关的监管水平。例如，美国证券交易委员会已经公布了拟议的规则，要求企业在定期报告中大幅扩大与气候相关的披露，这

118

这可能要求我们产生大量额外成本来遵守，包括对过去不受此类控制的事项实施重大的额外内部控制程序和程序，并对我们的管理层和董事会施加更多的监督义务。利益相关者预期的这些和其他变化可能会导致成本增加以及审查，这可能会加剧这一风险因素中确定的所有风险。此外，我们的许多客户和供应商可能会受到类似预期的影响，这可能会增加或产生额外的风险，包括我们可能不知道的风险。

针对我们的诉讼可能是昂贵和耗时的辩护，并可能导致额外的责任。

我们可能会不时受到法律程序和在正常业务过程中或其他方面出现的索赔的影响，例如我们的客户或第三方就商业纠纷提出的索赔，以及我们现任或前任员工提出的雇佣索赔。索赔也可以由或代表各种其他各方提出，包括政府机构、患者或我们客户的供应商或股东。过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。

任何涉及我们的诉讼都可能导致巨额成本，在运营上限制我们的业务，并可能分散管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的业务、整体财务状况和运营结果。保险可能不包括现有的或未来的索赔，不足以完全赔偿我们的一个或多个此类索赔，或者继续以我们可以接受的条款提供保险。对我们提出的没有保险或保险不足的索赔可能会导致意想不到的成本，从而对我们的运营结果产生不利影响，并导致我们股票的交易价格下降。

我们普通股的市场价格一直不稳定，可能会有很大的波动。

我们的股票价格一直在波动，而且很可能会继续波动。我们的股价出现了极端波动，2021年收盘价从2021年2月8日的高点88.44美元到2021年11月23日的低点7.67美元，2022年的收盘价从2022年1月3日的高点9.19美元到2022年12月28日的低点4.35美元不等。

整个股市，尤其是纳斯达克全球精选市场，尤其是生物制药公司的交易量经历了极大的波动，这种波动加剧了特定公司的经营业绩，与其不成比例，甚至在某些情况下与其经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法出售你的普通股获利。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括但不限于：

119

无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。在过去，证券集体诉讼经常是在公司证券的市场价格出现波动后对公司提起的。如果提起这类诉讼，可能会导致巨额费用和转移管理层的注意力和资源，这将损害我们的业务、财务状况和运营结果。

120

如果我们未能保持对财务报告的有效内部控制和有效的披露控制程序，我们可能无法及时准确地报告我们的财务结果或防止欺诈，这可能会对投资者对我们公司的信心造成不利影响。

我们必须遵守美国证券交易委员会实施萨班斯-奥克斯利法案第302和404节的规则，这两节要求管理层在我们的季度和年度报告中认证财务和其他信息，并提供关于财务报告控制有效性的年度管理报告。此外, 我们需要包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的证明报告，我们的独立注册会计师事务所必须证明我们根据第404条对截至2022年12月31日的年度的财务报告内部控制的有效性。如果我们在财务报告的内部控制中发现重大缺陷，我们的独立注册会计师事务所可能会出具不利的报告。

为了遵守第404条的要求，我们已经采取并将需要采取其他行动，例如实施新的内部控制和程序，以及雇用更多的会计或内部审计人员。我们将需要继续提供内部资源，聘请外部顾问，通过详细的工作计划来评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证这种控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。测试和维护内部控制可以将我们管理层的注意力从对我们业务运营也很重要的其他事务上转移开。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。在评估我们对财务报告的内部控制时，我们可能会找出我们可能无法及时补救的重大弱点，以满足我们为遵守第404条的要求而设定的适用期限。如果我们发现我们的财务报告内部控制存在任何重大弱点，或者我们无法及时遵守第404条的要求，或者我们断言我们的财务报告内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所无法对我们的财务报告内部控制的有效性发表意见，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心。因此，我们普通股的市场价格可能会受到实质性的不利影响。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们正在继续完善我们的披露控制和程序，以提供合理的保证，确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被积累并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露管制和程序，无论构思和运作如何周详，都只能提供合理而非绝对的保证，确保管制制度的目标得以达致。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的普通股支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)可能是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将保留所有可用资金和未来收益，用于业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值可能是您投资我们普通股的唯一收益来源。

121

项目1B。取消解析D工作人员评论。

不适用。

项目2.专业人员佩尔特斯。

我们的主要办公室位于马萨诸塞州波士顿富兰克林大街225号，在那里我们租用了17,544平方英尺的办公空间。我们根据转租协议租用这一空间，租期为2022年1月1日至2026年12月31日。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需求，并会在需要时提供适当的额外空间。

项目3.法律法律程序。

我们不会受到任何实质性法律程序的约束。

第四项：地雷安全TY披露。

不适用。

122

第II部

项目5.注册人普通股市场，相关股票持股人重要和发行人购买股票证券。

关于我们普通股交易的某些信息

我们的普通股自2020年10月30日起在纳斯达克全球精选市场挂牌上市，交易代码为AVIR。

我们普通股持有者

截至2023年2月25日，我们的普通股有21名登记在册的股东，这并不反映其股票是由经纪人以代名人或街头名义持有的。

分红

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，为我们业务的发展和扩张提供资金，因此在可预见的未来不会支付现金股息。任何未来派发股息的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营结果、资本要求、业务前景、合同安排、任何未来债务协议中对支付股息的任何限制以及董事会可能认为相关的其他因素，并将受到任何未来融资工具所包含的限制。

收益的使用

2020年11月3日，我们完成了普通股的首次公开发行(IPO)，据此，我们以每股24.00美元的价格向公众发行和出售了14,375,000股普通股。

于首次公开发售中发行及出售的所有股份，均根据美国证券交易委员会于2020年10月29日宣布生效的S-1表格登记声明(第333-249404号文件)(下称“登记声明”)，根据证券法进行登记。

在扣除承保折扣和佣金以及发售费用后，我们获得了约3.176亿美元的净收益。

我们IPO的净收益主要投资于货币市场账户和有价证券。我们根据证券法第424(B)(4)条于2020年10月29日向美国证券交易委员会提交的招股说明书中所述，首次公开招股所得款项的预期用途并无重大变化。

股票表现图表

业绩图表比较了从2020年10月30日(我们普通股的股票首次公开交易)到2022年12月31日，我们的普通股与标准普尔500指数和纳斯达克生物技术指数的表现。这种比较假设在2020年10月30日收盘后，有100美元投资于我们的普通股和上述每个指数，并假设股息(如果有的话)进行再投资。此图中包含的股价表现并不一定表明，也不打算预测未来的股价表现。

123

以下业绩图表和相关信息是提供的，不应被视为“征集材料”或根据交易法第18条向美国证券交易委员会“备案”，也不应被视为通过引用将此类信息纳入根据交易法或证券法提交的任何备案文件，除非我们通过引用将其明确纳入此类备案文件中。

第六项。已保留

124

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与我们的财务报表以及本年度报告中其他部分以Form 10-K格式包含的这些报表的相关注释一起阅读。除历史财务信息外，以下讨论和分析包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。由于许多因素，包括第一部分第1A项“风险因素”和本年度报告10-K表其他部分所讨论的因素，我们对选定事件的实际结果和时间可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同。请参阅“关于前瞻性陈述的特别说明”。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现、开发和商业化抗病毒治疗药物，以改善严重病毒感染患者的生活。我们正在开发我们的主要候选产品苯尼福布韦，用于治疗新冠肺炎，这是一种由感染SARS-CoV-2及其变种引起的疾病。我们还在开发苯尼福布韦与鲁扎斯韦联合治疗丙型肝炎病毒。

新冠肺炎引发了一场全球健康危机，导致数以百万计的人死亡，许多幸存者的医疗问题挥之不去。虽然在预防和治疗新冠肺炎方面取得了许多快速进展，但由于目前疫苗和治疗选择的限制，美国和全球对大量高危人群的医疗需求仍未得到满足。我们的新冠肺炎战略的核心是将本尼福布韦作为单一疗法的开发，并可能将其作为新冠肺炎疗法的一部分，将本尼福布韦与另一种抗病毒药物结合起来，专注于这些目前的疫苗和治疗方法仍然不适用的高危患者。我们的目标是为那些仍然容易因感染SARS-CoV-2而住院和死亡的个人提供安全、有效和方便的治疗选择。

即使有了疫苗和治疗方法，新冠肺炎也是美国第三大死亡原因，仅次于心脏病和癌症。据美国疾病控制与预防中心报告，截至2023年2月15日，美国每天有超过400人死于新冠肺炎或相关并发症。这些人中超过75%的人年龄在65岁及以上。此外，最近有报道称，截至2023年2月15日，60岁及以上人群占美国目前与新冠肺炎相关的住院患者的70%。

虽然美国政府最近宣布计划结束与新冠肺炎相关的公共卫生紧急状态的宣布，但新冠肺炎预计在未来一段时间内仍将是一个严重的地方性威胁。新冠肺炎仍有可能成为地方性威胁的原因包括：(1)症状出现前的病毒传播；(2)全球疫苗的推出参差不齐；(3)疫苗持续迟疑；(4)自然感染和疫苗接种带来的免疫持续时间有限；(5)对某些SARS-CoV-2变种的疫苗效力有限；(6)现有口服抗病毒药物的局限性，如药物与药物的相互作用、安全性和耐受性；(7)疫苗对传播的不确定影响；(8)病毒继续进化，逃避内源性免疫和疫苗诱导的免疫；以及(9)减少病毒传播的缓解行为，如戴口罩和社交距离。

SARS-CoV-2变种的不断出现可能具有更大的传播性并可能导致更严重的疾病，再加上普通人群中其他病毒缓解行为的减少，以及预计与公共卫生紧急休假的结束相关的后果，目前的治疗方法对这些患者来说是有限的，特别容易受到病毒和相关疾病的影响。鉴于这些因素，我们正在开发bemnifosbuvir作为一种潜在的疗法，以满足这些脆弱患者的需求。

随着新冠肺炎继续成为严重的全球地方病，我们相信，随着美国继续占据最重要的商业市场，新冠肺炎治疗市场在未来许多年仍将是一个数十亿美元的机会。在美国，我们预计新冠肺炎商业市场将很快从单一的政府支付者过渡到更传统的支付者渠道，如联邦医疗保险、联邦医疗补助和私人商业保险。我们预计会有一场

125

在确定这些第三方付款人的补偿时，将考虑进行成本/价值分析，这在一定程度上是由住院的经济负担推动的，特别是对高危人群。

本尼福布韦

我们利用我们团队在数十年开发创新抗病毒治疗中获得的专业知识和经验，设计了Bemnifosbuvir，一种研究中的、专有的、有效的和选择性的核苷酸聚合酶抑制剂，可以作为单一疗法的每一种药物开发，也可以与其他抗病毒药物联合开发。Bemnifosbuvir(AT-527)源于我们的内部发现计划，该计划将独特的核苷酸支架与新型双前药相结合，目的是抑制病毒复制的中心酶。利用这种双重前药部分的方法，我们相信我们已经能够最大限度地形成苯尼福布韦的活性代谢物，从而创造出一种口服抗病毒产品，旨在防止单链RNA病毒的复制，同时避免对宿主细胞的毒性。此外，在非临床研究中，我们已经证明bemnifosbuvir具有独特的作用机制，包括终止RdRp链和抑制SARS-CoV-2病毒及其变种的Niran。通过这种独特的双重作用机制来靶向这些高度保守的部位，bemnifosbuvir有可能产生很高的耐药性障碍。此外，在体外培养在我们进行的研究中，苯尼福布韦在新冠肺炎挥发性有机化合物中保持了其抗病毒活性，包括测试的所有奥密克戎亚型。

新冠肺炎临床研究

2022年11月，我们启动了SunISE-3，这是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验。日出3号正在对至少1,500名患有轻中度新冠肺炎的高危非住院患者进行苯尼福布韦(550 mg，bid，5天)的评估。这项试验将在美国、欧洲、日本和世界其他地区的临床试验地点进行。患者群体将由疾病进展风险最高的人群组成，包括80岁的患者≥80岁，具有一个或多个主要风险因素的65岁患者≥以及18岁的免疫功能低下患者≥，所有这些都与新冠肺炎接种状态无关。

《日出3号》的设计目的是将本尼福布韦作为单一疗法进行评估(初步分析)，但也将探索在接受抗病毒药物和本尼福布韦一起接受治疗的较小患者子集中的联合疗法的效果(二级分析)。该试验将包括两个从所接受的SOC类型衍生而来的人群：1)“支持性护理人群”(那些没有资格获得批准的抗病毒治疗的患者，或者当地没有抗病毒药物的患者)，他们将评估作为单一疗法给予苯福布韦的患者(初步分析)和2)“联合抗病毒人群”，如果SOC包括与其他兼容的抗病毒药物一起治疗对抗新冠肺炎的治疗，则将评估联合疗法(二次分析)。患者将以1：1的随机比例接受Bemnifosbuvir 550 mg Bid加本地可用SOC或安慰剂BID加本地可用SOC，为期5天。

日出-3研究的主要终点是在支持性护理人群中至少1300名患者中的所有原因住院或死亡到第29天，并有能力检测在这一人群中与安慰剂相比有临床意义的住院/死亡减少。通过增加参加试验的患者中疾病进展风险最高的患者，我们的目标是住院率/死亡率为~4-6%。在60%的患者登记到研究的ARM中，并纳入支持性护理人群后，将由DSMB进行中期分析。每个支持性护理患者群体和联合抗病毒人群中的次要终点包括新冠肺炎并发症、就医、症状反弹/复发和病毒载量反弹。

在进行日出3号临床试验的同时，我们还在努力发现一种候选蛋白水解酶抑制剂产品，我们可以将其与苯尼福布韦联合使用，用于治疗无法产生免疫反应并需要联合治疗的特定新冠肺炎患者群体。我们已经进行了体外培养研究表明，当苯尼福布韦与包括尼马瑞韦在内的蛋白酶抑制剂类的抗病毒药物联合使用时，具有附加的抗病毒作用。我们相信，我们预期从接受联合治疗的患者的子集中进行的日出-3号临床试验中获得的数据，将是评估Bemnifosbuvir和某些其他目前授权的抗病毒治疗的组合的第一批临床数据。

126

综合疗法

利用多种具有不同作用机制的直接作用抗病毒药物进行联合治疗是一种既定的策略，在治疗包括艾滋病毒、乙肝病毒和丙型肝炎在内的许多威胁生命的病毒疾病方面取得了历史上的成功。核素(T)类似物是许多成功的联合疗法的支柱。有利的是，药物组合可以同时针对病毒复制周期中的多个点，具有增加抗病毒活性的效果，并且还可以通过使用单一药物来对抗可能随着时间的推移而形成的耐药性。

丙型肝炎病毒的临床研究

对于慢性丙型肝炎病毒感染的治疗，我们正在推进bemnifosbuvir和Ruzasvir的联合使用，Ruzasvir是一种研究中的NS5A抑制剂。全球约有5800万人患有慢性丙型肝炎病毒，其中美国约有240万人。世界卫生组织报告称，全球每年的发病率为150万例，死亡人数为39.9万人。随着丙型肝炎发病率的上升抵消了接受治疗的新患者的数量，预计未来几年美国丙型肝炎的流行率将保持不变。

我们相信bemnifosbuvir和ruzasvir的结合有可能改善目前的护理标准，为合并或不合并肝硬变的丙型肝炎病毒感染患者提供一种差异化的短疗程、泛基因型蛋白酶保留方案。

在2023年第二季度，我们计划开始招募bemnifosbuvir与ruzasvir联合治疗单纯的丙型肝炎病毒感染患者的第二阶段临床试验，无论是无肝硬变还是代偿性肝硬变。本研究旨在评价泛基因组合治疗8周后的安全性和有效性。该组合由550 mg/d的本尼福布韦和180 mg的ruzasvir组成。包括大约60名患者在内的所有基因类型的约280名感染了丙型肝炎病毒的未接受治疗的患者预计将参加这项第二阶段的临床试验。研究的主要终点是安全性和治疗后12周的持续病毒学应答(SVR)。其他病毒学终点包括病毒学失败、治疗后24周的SVR和耐药性。

登革热和呼吸道合胞病毒

2023年2月，在将AT-752推进到第二阶段临床试验后，我们决定不再进一步开发AT-752用于治疗和预防登革热。之所以采取这一行动，是因为患者登记预计的时间很长，预期的临床操作挑战，包括在感染后不久成功使用抗病毒药物的挑战，这在目前的诊断测试中是不可行的，以及与进一步开发用于每一种登革热治疗和预防的抗病毒药物相关的估计资源负担，包括大量成本。

我们最近还决定不再进一步进行我们的发现工作，以确定治疗呼吸道合胞病毒(RSV)的候选产品。采取这一行动是为了促进我们的管理团队更加专注，并将我们的其他资源部署到我们计划更先进的那些治疗适应症上。

财务资源

我们相信我们有充足的资本来推进我们目前的计划。截至2022年12月31日，我们拥有6.467亿美元的现金、现金等价物和有价证券。根据我们目前的计划，我们预计这些财务资源将使我们能够将目前和计划中的临床项目推进到关键转折点并通过关键转折点，并为我们的活动提供资金到2026年。

罗氏许可协议

2020年10月，我们与F.Hoffmann-La Roche Ltd和Genentech，Inc.签订了罗氏许可协议，涉及化合物、产品和Companion Diagnostics的全球开发、制造和商业化。根据罗氏许可协议的条款和条件，罗氏和我们在全球范围内联合开发用于新冠肺炎的贝诺福韦，并平分与此类开发活动相关的成本。

127

作为我们根据罗氏许可协议授予罗氏的权利的部分对价，罗氏于2020年11月向我们预付了3.5亿美元。此外，在2021年6月实现发展里程碑后，我们从罗氏获得了额外的5000万美元。

在收到罗氏于2021年11月发出的终止通知后，罗氏许可协议于2022年2月10日终止。我们与罗氏分担成本的义务也在那时结束。随着罗氏许可协议的终止，我们重新获得了罗氏在所有使用领域研究、开发、制造和商业化化合物、产品和伴随诊断的全球独家权利。

财务运营概述

截至2022年12月31日，我们拥有6.467亿美元的现金、现金等价物和有价证券。截至2022年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额为1.21亿美元。

我们预计，随着我们通过临床前和临床开发推进我们的候选产品，寻求监管部门的批准，并准备和如果获得批准，开始商业化；获得、发现、验证和开发更多的候选产品；获得、维护、保护和执行我们的知识产权组合；以及招聘更多的人员，我们在经营活动中使用的净现金将大幅增加。此外，由于我们继续作为一家上市公司运营，我们可能会产生额外的成本。我们相信，我们的可用现金和现金等价物将足以为我们计划中的业务提供资金，直至2026年。

我们没有任何产品被批准销售，自成立以来也没有产生任何产品收入。在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得任何收入。我们创造产品收入的能力将取决于我们一个或多个候选产品的成功开发、监管批准和最终商业化。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过私募或公共股权或债务融资、与第三方的合作或其他安排或通过其他融资来源为我们的运营提供资金。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的资金，或者根本没有。如果我们不能在需要时筹集资金或达成此类协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们候选产品的开发和商业化。

我们计划继续使用第三方服务提供商，包括CRO来进行我们的临床前和临床开发，CMO来制造和供应在我们的候选产品开发过程中使用的材料。此外，我们希望依靠CMO来制造我们可能成功开发的任何候选产品的商业供应。

随着我们继续推进我们的计划，我们预计在未来几年内将产生显著更高的费用。我们预计，我们与持续活动相关的费用将大幅增加，因为我们：

128

经营成果的构成部分

收入

我们没有任何产品被批准销售，到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。

我们的收入是完全来自罗氏许可协议的协作收入，该协议于2020年10月生效，并于2022年2月10日终止。如果我们对候选产品的开发工作取得成功并实现商业化，我们未来可能会通过产品销售或与第三方签订的协作或许可协议付款的组合来产生额外收入。

运营费用

研究和开发费用

我们几乎所有的研究和开发费用都是与我们的候选产品开发相关的费用。这些费用包括支付给第三方(包括CRO和CMO)的代表我们进行某些研发活动的费用和咨询费用，以及由工资和人员相关费用组成的内部成本，包括我们研发人员的工资和奖金、员工福利成本和基于股票的薪酬支出，以及分配的管理费用，包括租金、设备、折旧、信息技术成本和研发人员应占的公用事业费用。我们的内部和外部研发费用都是按实际发生的方式支出的。在已预付金额或超过所发生成本的情况下，我们记录预付费用，该费用在提供服务或交付货物时支出。

我们研发成本的很大一部分是外部成本，我们根据治疗领域进行跟踪。我们没有按治疗领域跟踪我们的内部研发费用，因为它们部署在多个计划中。

正如我们的综合财务报表附注3所述，在罗氏许可协议于2022年2月终止期间，我们和罗氏按50/50的比例分摊某些制造和临床开发成本。罗氏就我们在此类费用中所占比例向我们开出的账单记录在研发费用中。在截至2021年12月31日的一年中，这些成本占我们研发费用的很大一部分，也占我们总支出的很大一部分。在截至2022年12月31日的一年中，由于从罗氏获得的信用，我们记录的研发费用净减少了690万美元。这些积分是罗氏许可协议终止后变更和调整的结果[作者：罗氏]罗氏在我们和罗氏分摊与开发苯尼福布韦相关的费用期间报告的估计费用金额。

下表按指示汇总了我们的外部研发费用和内部研发费用：

129

我们正将几乎所有的资源集中在我们的候选产品的开发上，特别是贝尼福布韦。我们预计，至少在未来几年内，我们的研究和开发费用将大幅增加，因为我们寻求为我们的候选产品启动更多的临床试验，完成我们的临床计划，寻求监管部门对我们候选产品的批准，并为这些候选产品可能的商业化做准备。预测完成我们的临床计划或验证我们的商业制造和供应过程的时间或成本是困难的，可能会因为许多因素而发生延误，包括我们无法控制的因素。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预期的临床试验，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。此外，我们无法肯定地预测我们的候选产品何时或是否会获得监管部门的批准。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括薪金及人事开支，包括薪金及花红、福利及股票薪酬开支、咨询、会计及税务服务的专业费用、法律费用及与知识产权及公司事务有关的开支、已分配间接费用(包括租金、设备、折旧、资讯科技成本及一般及行政人员应占的水电费)，以及其他非归类为研发开支的一般营运开支。

我们预计，由于人员成本的增加、基础设施的扩大、合规、咨询、法律和会计服务成本的增加，以及与支持不断增加的研究和开发活动相关的成本，包括我们候选产品的更高级临床开发以及为我们可能成功开发的任何候选产品的潜在商业化做准备的活动的启动，我们的一般和行政费用将继续增加。作为一家上市公司，不断增加的经营成本预计也会导致额外的一般和行政费用。

利息收入和其他净额

利息收入和其他净额主要由我们的现金、现金等价物和有价证券赚取的利息收入组成。

所得税

所得税主要由联邦和州当期所得税组成。

130

经营成果

2022年和2021年12月31日终了年度比较

下表汇总了我们在所示期间的业务成果：