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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，邮编：20549
_________________________
表格10-K
_________________________
(标记一)
| | | | | |
| x | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2022
或
| | | | | |
| o | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
由_至_的过渡期
委托文件编号：001-39321
_________________________
AVIDITY生物科学公司
(注册人的确切姓名载于其章程)
_________________________
| | | | | |
| 特拉华州 | 46-1336960 |
(述明或其他司法管辖权
公司或组织) | (税务局雇主
识别号码) |
| |
科学中心大道10578号, 125号套房 圣地亚哥, 钙 | 92121 |
| (主要行政办公室地址) | (邮政编码) |
(858) 401-7900
(注册人的电话号码，包括区号)
_________________________
根据该法第12(B)条登记的证券：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | | 交易
符号 | | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股票面价值0.0001美元 | | 核糖核酸 | | 纳斯达克全球市场 |
根据该法第12(G)条登记的证券：无
_________________________
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是x不是o
如果注册人不需要根据1934年证券交易法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是o 不是x
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是x不是o
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是x不是o
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | x | | 加速文件管理器 | o |
| | | | |
| 非加速文件服务器 | o | | 规模较小的报告公司 | o |
| | | | |
| 新兴成长型公司 | o | | | |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。o
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。x
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。o
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。o
用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是o不是x
截至2022年6月30日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$739.0根据注册人的普通股在纳斯达克全球市场的收盘价每股14.53美元计算。
截至2023年2月14日，注册人拥有70,807,973已发行普通股的股份。
以引用方式并入的文件
注册人将根据第14A条向美国证券交易委员会提交的2023年股东年会的最终委托书的某些部分将在本表格10-K所涵盖的财政年度结束后120天内提交，通过引用将其并入本表格10-K的第III部分。
AVIDITY生物科学公司
目录
表格10-K
截至2022年12月31日止的年度
索引
| | | | | | | | |
第一部分 | | |
第1项。 | 业务 | 1 |
第1A项。 | 风险因素 | 29 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 80 |
第二项。 | 属性 | 81 |
第三项。 | 法律诉讼 | 81 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 81 |
| | |
第II部 | | |
第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 82 |
第六项。 | [已保留] | 83 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 84 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 92 |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | 93 |
第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 93 |
第9A项。 | 控制和程序 | 93 |
项目9B。 | 其他信息 | 95 |
项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 95 |
| | |
第三部分 | | |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 96 |
第11项。 | 高管薪酬 | 96 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 96 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 96 |
第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 96 |
| | |
第四部分 | | |
第15项。 | 展示、财务报表明细表 | 97 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 97 |
第一部分
前瞻性陈述和市场数据
本年度报告中的10-K表格包含符合1933年《证券法》(经修订)第27A条或《证券法》和经修订的《1934年证券交易法》第21E条或《交易法》含义的前瞻性陈述。除本年度报告中包含的历史事实的陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括但不限于有关我们未来的运营和财务状况、业务战略和计划、研究和开发计划、我们正在进行的1/2期Marina临床试验的部分临床搁置的时间和可能性、我们正在进行和计划中的临床前研究和临床试验的预期时间、成本、设计和进行、我们的候选产品的监管申报和批准的时间和可能性、成功的时机和可能性。本新闻稿中包含的前瞻性表述包括：未来运营的管理计划和目标；预期产品开发工作的未来结果；新冠肺炎的预期影响；通胀压力；以及俄罗斯和乌克兰之间持续的敌意对我们业务的影响。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。这份Form 10-K年度报告还包含由独立各方和我们作出的与市场规模和增长有关的估计和其他统计数据，以及关于我们行业的其他数据。此数据涉及许多假设和限制，请注意不要过度重视此类估计。此外，预测, 对我们未来业绩和我们经营的市场的未来业绩的假设和估计必然受到高度不确定性和风险的影响。
在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“设想”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中的前瞻性陈述仅为预测。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。这些前瞻性陈述仅代表截至本年度报告发布之日的情况，可能会受到一些风险、不确定性和假设的影响，包括第一部分第1A项“风险因素”中所述的风险、不确定因素和假设。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。此外，我们在一个不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。除非适用法律要求，我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。
本年度报告包括属于其他组织财产的商标、商号和服务标记。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标和商标名没有使用®和™符号，但这些引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们对这些商标和商标名的权利，或者适用所有人不会主张其权利。
我们在www.aviditybiosciences.com上维护一个网站，我们定期在该网站上发布我们的新闻稿副本以及关于我们的更多信息。我们向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交的文件，在以电子方式提交给美国证券交易委员会或以电子方式提交给美国证券交易委员会后，可在合理可行的范围内尽快通过我们的网站免费查阅。我们网站中包含的信息不构成本报告或我们提交给美国证券交易委员会的其他文件的一部分。
项目1.业务
我们是一家生物制药公司，致力于提供一种名为抗体寡核苷酸结合物或AOCs的新型RNA疗法。我们专有的AOC平台旨在结合单抗的特异性和RNA疗法的精确度，针对以前无法用RNA疗法治疗的疾病的根本原因。我们正在推进和扩大的流水线有三个临床开发项目。AOC1001专为治疗1型强直性肌营养不良症患者而设计，目前正处于正在进行的MARINA™试验和MARINA开放标签扩展研究(MARINA-OLE™)的1/2阶段开发中。AOC 1020是专为治疗面部肩周炎患者而设计的
肌营养不良症，或FSHD，目前正处于Fortity™试验的1/2阶段开发。AOC1044是为杜氏肌营养不良症患者设计的，目前正处于EXPLORE44™试验的1/2阶段开发。AOC 1044是专门为携带可跳过外显子44或DMD44的突变的人设计的，是该公司为DMD开发的多种AOC中的第一个。随着公司继续推进RNA革命，AVIDITY通过内部发现努力和关键合作伙伴关系，通过一系列开发计划，将AOC的覆盖范围扩大到包括心脏病学和免疫学在内的肌肉组织之外。
随着三种AOC候选产品进入临床开发阶段，我们计划在未来两年报告多项正在进行的试验的数据。2023年，我们预计将报告AOC 1001 Marina研究的背线结果，以及Marina-OLE研究的早期数据。我们还预计在2023年下半年报告AOC 1044的EXPLORE44试验的健康志愿者部分的结果。2024年上半年，我们计划对AOC 1020毅力试验的大约一半研究参与者进行初步评估。
我们的战略
我们的愿景是通过革命性地提供RNA疗法来深刻改善人们的生活。我们正在通过专注于我们的三个战略支柱来执行这一愿景：一个颠覆性和广泛的AOC平台，一个不断推进和扩大的管道，以及建立一个灵活和多样化的公司。通过这一战略，我们的目标是发现、开发和商业化新的AOC疗法，克服目前提供寡核苷酸的障碍，并释放它们治疗目前缺乏适当治疗选择的一系列严重疾病的潜力。我们实现这一目标的战略的关键要素是：
•利用我们AOC平台的力量开发新的药物类别。我们致力于利用几十年来对寡核苷酸力量的研究，提供一种新的RNA疗法。根据我们的AOC 1001 Marina临床试验的初步数据，我们已经成功地将RNA靶向输送到人体肌肉中。我们在寡核苷酸疗法、RNA过程的调节、抗体工程和偶联以及药物输送技术方面的丰富经验为我们努力解决目前寡核苷酸疗法的局限性奠定了基础。我们的颠覆性和广泛的AOC平台还为我们提供了部署各种类型的寡核苷酸的选择，包括小干扰RNA(SiRNA)和磷酸二酯吗啉低聚物(PMO)，它们的特定作用机制以不同的方式改变RNA的功能。我们现在有临床开发中的AOC计划，既利用siRNAs又利用PMO。这种灵活性使我们能够使用量身定做的寡核苷酸，以具有调节给定疾病过程的潜力。这些寡核苷酸的潜在作用机制可以从用siRNAs减少疾病相关RNA的表达，到用剪接修饰寡核苷酸纠正RNA的异常加工。AOC设计用于执行以下操作：
◦将已获批准的单抗和寡核苷酸的成熟技术相结合
◦传递到以前无法用RNA疗法治疗的组织，从肌肉开始，扩大到其他组织和细胞类型
◦与能够利用成熟且可扩展的方法制造单抗的经验丰富的制造商进行扩展 和寡核苷酸。我们还能够在多个计划中使用单个单抗，从而在与每个增量肌肉计划相关的开发成本和时间表方面提供显著的杠杆作用。
•继续推进和扩大我们的管道。目前有三个项目正在临床开发中，我们还在推进和扩大我们的创新AOC流水线，为广泛治疗领域的患者提供治疗选择。我们的第一个AOC项目来自我们的罕见肌肉疾病专营权。我们还通过内部发现努力和关键合作伙伴关系，将AOCs的覆盖范围扩大到肌肉组织以外。我们正在以下列方式推进我们的管道：
◦通过正在进行的和计划中的临床试验，推动我们的铅肌肉疾病候选产品获得批准。我们有三个临床开发计划：DM1的AOC 1001，FSHD的AOC 1020和DMD44的AOC 1044。每一项都是为了解决潜在疾病的根本原因。AOC 1001和AOC 1020均由一种专有的单抗组成，该单抗与与siRNA结合的转铁蛋白受体1或TfR1受体结合。AOC 1044由与PMO结合的相同的针对TfR1的专有mAb组成。目前还没有被批准的治疗方法来治疗DM1、FSHD或DMD44的根本原因。
◦我们的骨骼肌管道正在进行中。我们仍然专注于研究潜在的骨骼肌适应症，这些适应症对于RNA靶向是最佳的，并且具有高度未得到满足的需求的患者群体。除了我们的临床开发项目外，我们目前正在筹备的项目包括针对更多外显子的DMD项目，以及针对其他治疗选择有限或没有治疗选择的骨骼肌疾病的项目。这些项目的临床前开发正在进行中，范围从早期发现工作到一个领先优化项目。
◦将我们的渠道扩展到其他适应症。我们继续寻求更多的计划，将我们的AOC渠道从肌肉扩展到其他适应症，包括心脏病学和免疫学。我们在导联优化方面有一个临床前罕见的心脏计划。此外，通过我们与礼来公司的合作，我们正在开发免疫学和其他选定适应症的潜在新药。通过更多的内部发现努力和合作伙伴关系，我们继续努力发现、开发和商业化新的AOC疗法，克服目前提供寡核苷酸的障碍，并释放它们治疗目前缺乏适当治疗选择的各种严重疾病的潜力。
•打造一家灵活多样的公司。我们组建了一支在RNA疗法的发现、开发和商业化方面拥有丰富经验的管理团队。该团队还在寡核苷酸疗法、RNA过程的调节、抗体工程和偶联以及药物输送技术方面拥有广泛的知识。我们的团队还在罕见病产品的发现、开发和商业化方面拥有丰富的经验，包括建立支持罕见病社区独特需求的临床和商业组织。
随着公司的发展，我们计划继续采用有纪律的战略来 通过保留我们认为如果获得批准，我们最终可以自行成功商业化的候选产品、适应症和地理位置的开发权和商业化权利，最大限度地提高我们正在开发的产品的价值。我们计划在我们认为在疾病领域或患者群体中具有前景的实用价值的候选产品上进行合作，这些产品可以得到其他生物制药公司的资源或特定专业知识的更好服务。例如，我们最初正在与礼来公司合作，在免疫学和肌肉以外的其他选择适应症方面进行多达6个mRNA靶点的合作，用于AOCs的输送、开发和商业化。我们与百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的全资子公司MyoKardia达成合作，这将帮助我们扩大治疗活动，将心脏特有的适应症包括在内。通过更多的合作和我们的内部研究，我们计划继续在我们的AOC平台上投资我们的资源，以探索我们的AOC在其他以前无法访问的组织和细胞类型方面的全部潜力。
我们的AOC产品平台
概述
我们致力于提供一种名为AOCs的新型RNA疗法，旨在克服目前寡核苷酸疗法的局限性，以治疗广泛的严重疾病。我们利用我们专有的AOC平台来设计、设计和开发结合单抗的特异性和寡核苷酸疗法的精确度的疗法，以针对以前无法用此类疗法治疗的疾病的根本原因。我们所有的寡核苷酸都针对与疾病相关的RNA。RNA是一种聚合物分子，在基因的编码、解码、调控和表达过程中起着至关重要的作用。我们在寡核苷酸治疗、RNA过程的调节、抗体工程和偶联以及药物递送技术方面积累了丰富的经验。我们统称从这一经验中诞生的专有技术和专有技术，以及它们在我们候选产品的设计和开发中的系统应用，作为我们的AOC平台。
2022年12月，我们公布了AOC 1001在患有DM1的成年人中进行的Marina 1/2期试验的初步评估的中期数据，该试验显示了有针对性地将siRNA输送到肌肉，这是一种以前无法用现有RNA疗法治疗的组织。这一结果加强了我们的AOC平台在解决以前无法实现的目标和疾病方面的潜力。
我们的方法
基于数据驱动的假设，即使用抗体作为结合物可以大大增强寡核苷酸的输送，我们的科学家建立了一个框架，用于筛选潜在的细胞表面蛋白-单抗对，以确定我们认为哪些对非常适合将活性寡核苷酸输送到特定类型的细胞。我们已经鉴定出多对细胞表面蛋白-单抗可以递送寡核苷酸
进入不同的组织和细胞类型，以诱导药理变化。例如，我们使用了建立在mAb或mAb片段支架上的AOCs，该片段与TfR1结合具有高选择性和亲和力，将寡核苷酸递送到肝脏外的细胞类型。
我们的AOC平台还为我们提供了部署各种类型的寡核苷酸的选项，包括siRNAs和PMO，它们的特定作用机制以不同的方式改变RNA的功能。我们有在临床开发中同时利用siRNAs和PMO的项目。这种灵活性使我们能够使用量身定做的寡核苷酸来调节给定的疾病过程。这些寡核苷酸的作用机制可以从用siRNAs减少疾病相关RNA的表达，到用剪接修饰寡核苷酸纠正RNA的异常加工。
AOC 1001在患有DM1的成年人中进行的Marina 1/2期试验的初步评估的中期数据表明，AOC 1001利用TfR1受体向肌肉传递siRNA。在仅服用一到两剂AOC 1001后，中期数据也表明：
–靶基因DMPK的有意义的减少；
–改进拼接；以及
–临床活动的早期迹象，一些参与者的肌强直有所改善。
这些数据突显了我们的AOC平台的潜力，可以扩大我们如何治疗疾病的可能性，并针对肝脏以外的一系列不同的细胞和组织。我们继续探索将我们的平台用于多种适应症，包括心脏病学、免疫学和其他疾病。
我们AOC产品平台的优势
我们相信，从我们的AOC平台衍生的候选产品将有可能提供以下独特的优势：
•扩大可用寡核苷酸治疗的疾病范围：(1)利用已确定的细胞表面蛋白-抗体对设计 我们的目标是：(I)优化寡核苷酸，以精确靶向以前无法用RNA疗法治疗的疾病的根本原因；(Ii)灵活地为不同的疾病部署适当的寡核苷酸类型；以及(Iii)优化我们AOCs的所有结构组件，以实现有效传递-寡核苷酸、单抗和抗体结合物设计。
•通过限制药物暴露来减轻毒性的可能性：(一)选择最有效的寡核苷酸类型；(二)定向递送 对组织和细胞的影响；以及(Iii)不经常给药。
•不经常服药：(I)将寡核苷酸输送到组织和细胞的能力，其浓度可产生明显的 在我们的临床前模型中观察到的延长的药效学效应；以及(Ii)选择适当的寡核苷酸机制以最大化持久性的能力。
•易于复制和可扩展：(1)使用成熟和可扩展的方法合成的多克隆抗体 和寡核苷酸；以及(Ii)能够在多个计划中使用单个单抗，这在与每个增量肌肉计划相关的开发成本和时间表方面提供了重要的杠杆作用。例如，在我们目前的肌肉特许经营权中，我们使用相同的mAb来靶向TfR1。
我们的发展计划
我们正在推进和扩展我们的创新AOC管道，以在广泛的治疗领域为患者及其家人开发潜在的治疗选择。我们的首批AOC计划来自我们的肌肉疾病特许经营权，在那里，我们利用了我们在寡核苷酸治疗、RNA过程调节、抗体工程、结合和药物输送技术方面的丰富经验。我们现在通过内部努力和外部合作，在包括心脏病学和免疫学在内的其他适应症中探索使用AOCs，正在进行早期开发。下面的研发图表是我们独资和合作开发计划的摘要。
我们的肌肉疾病专营权
我们选择了肌肉作为第一种组织类型来探索我们的AOCs的潜力。在我们的早期筛选工作中，我们观察到，使用我们测试的AOC，小鼠骨骼肌中的靶基因表达减少了95%，这在一定程度上导致我们专注于开发AOC的深层管道，旨在治疗包括DM1、FSHD和DMD在内的多种肌肉疾病。我们目前在我们的肌肉计划中使用相同的针对TfR1的专有单抗，我们相信这使我们能够显著地利用与每个增量肌肉计划相关的开发成本和时间表。
我们的临床项目
AOC 1001治疗强直性肌营养不良1型(DM1)
我们采用AOC平台的主要候选产品AOC 1001旨在通过降低一种名为DMPK的疾病相关mRNA的水平来解决DM1的根本原因。AOC 1001由与TfR1结合的专有单抗与靶向DMPK mRNA的siRNA结合组成。FDA和EMA已经批准了AOC 1001的孤儿称号。FDA还授予AOC 1001治疗DM1的快速通道称号。
Marina 1/2期临床试验
Marina的1/2期临床试验旨在评估单次和多次静脉注射AOC 1001对患有DM1的成年人的安全性和耐受性。Marina试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的1/2期临床试验，预计将招募大约44名患有DM1的成年人。Marina的试验正在评估AOC 1001在关键生物标记物上的活性，包括剪接病，DM1的一个重要生物标记物，以及DMPK mRNA的敲除。虽然1/2期试验没有评估功能益处的动力，但它正在探索AOC 1001的临床活动，包括活动度和肌肉力量的测量以及患者报告的结果和生活质量测量。患者可以在治疗结束后登记参加Marina开放标签扩展，或Marina-OLE。
美国食品和药物管理局(FDA)于2022年9月对AOC 1001的1/2期Marina临床试验的新参与者进行了部分临床登记。部分临床搁置是对Marina研究中4 mg/kg队列中单个参与者报告的严重不良事件(SAE)的反应。所有参与者，无论他们是服用AOC 1001还是安慰剂，都可以继续他们目前的剂量队列，尽管在部分临床搁置得到解决之前，不能再招募更多的参与者。共有38名参与者参加了Marina的试验。所有在码头的参与者都可以进入码头-OLE，在那里他们将获得AOC 1001。
参与Marina试验的站点都是强直性肌营养不良临床研究网络(DMCRN)的一部分。DMCRN正在进行一项自然历史研究，名为在1型强直性肌营养不良症中建立生物标记物和临床终点，或END-DM1。我们已经参与了一项支持END-DM1的合作，这是一项非干预性研究，旨在促进大约700名DM1患者对疾病进展的了解。通过我们的合作，我们能够评估来自END-DM1的数据，我们相信这将有助于为AOC 1001的临床发展提供信息。
DM1疾病概述
DM1是一种未被认识的、进行性的、往往是致命的神经肌肉疾病，涉及多个器官。DM1是一种单基因常染色体显性遗传病，由DMPK基因中的三重重复序列引起，导致功能基因的毒性获得。DM1主要影响骨骼肌、平滑肌和心肌，其严重程度、临床表现和发病年龄差异很大。患者可能会出现一系列症状，包括肌强直和肌肉无力、呼吸问题、疲劳、嗜睡、心脏异常、胃肠道并发症以及认知和行为障碍。据估计，DM1在美国影响超过4万人，欧洲也有类似的患病率估计。除晚发性外，所有形式的DM1都与高水平的疾病负担有关，并可能导致过早死亡。
当前的治疗现状和局限性
目前还没有被批准的治疗DM1的方法，医疗护理主要集中在症状管理上。由于传递的众所周知的挑战，以前用非结合反义寡核苷酸治疗DM1的尝试被终止。因此，对新的疾病修正疗法的医学需求仍然很高，尚未得到满足。
我们的解决方案
AOC 1001由一种专有的单抗组成，它与TfR1结合，与siRNA siDMPK.19结合，靶向DMPK RNA，旨在作为静脉输液给药给患者。我们
相信AOC 1001的以下特定特征使其在为DM1患者开发有效疗法的历史和当前努力中具有优势：
•解决这种疾病的根本原因-DM1的原因是CUG三联体重复数增加 DMPK基因产物。AOC 1001旨在降低DMPK RNA的表达水平，从而减轻细胞核中的CUG负担，从而释放肌肉盲样蛋白，以便进行正常的mRNA加工。
•有效地将药物物质输送到患病细胞-努力解决以前未获成功的努力中确定的挑战 AOC 1001的TfR1抗体成分可将未结合的寡核苷酸输送到肌细胞，从而促进AOC 1001高效输送到骨骼肌细胞和心肌细胞。一旦进入肌细胞，AOC 1001的siRNA成分siDMPK.19就会降低细胞核和细胞质中DMPK的mRNA水平。在食蟹猴的临床前研究中，我们观察到，在浓度为1 nM或更低的情况下，使用含有siDMPK.19的AOC治疗可以使多种骨骼肌中的DMPK mRNA减少50%以上，大约是报道的非结合反义寡核苷酸的1000倍。我们还观察到胃肠道中DMPK mRNA的减少。
•可复制、可扩展的治疗方法-与我们所有的AOC一样，AOC 1001易于使用成熟和可扩展的 MAbs和寡核苷酸的制造方法。
Marina 1/2期试验初步评估的中期数据
2022年12月，我们公布了Marina审判初步评估的中期数据。中期数据包括所有38名登记的试验参与者的安全性和耐受性结果，以及19名DM1患者的关键生物标记物。
初步评估的中期数据显示：
•将siRNA定向输送到肌肉，这是一种以前无法用现有的RNA疗法治疗的组织；
•接受AOC 1001治疗的参与者中有意义的DMPK减少100%；
•AOC 1001单次给药1 mg/kg或两次给药2 mg/kg，DMPK平均降低45%；
•在2 mg/kg的队列中，一组关键的肌肉特异性基因的剪接改进了31%，在广泛的22个基因小组中，剪接改进了16%(不包括将在下一批分析中评估的一个剪接样本)。剪接改进显示AOC 1001在细胞核内具有活性；
•临床活动的早期迹象，一些参与者的肌强直有所改善。肌强直是通过视频手部打开时间或vHOT来测量的，是DM1的一个标志，在那里关键肌肉群的放松受到损害；
•安全性和耐受性数据，截至2022年11月17日数据截止时，大多数不良事件或不良事件为轻度或中度。
截至2022年11月17日的数据截止，研究中观察到的最常见的紧急不良反应是新冠肺炎(16%)和头痛(16%)。其他不良反应包括：输液相关反应、血红蛋白降低、门冬氨酸氨基转移酶或谷丙转氨酶升高，没有观察到胆红素变化，也没有报道血小板减少或肾损害。
在两名参与者中观察到SAE。在2毫克/公斤的队列中，有一名参与者经历了被研究者认为与治疗无关的SAE。SAE对择期手术后的阿片类止痛药有反应。4 mg/kg队列中的一名参与者经历了SAE，导致先前披露的部分临床搁置了Marina试验的新参与者登记。在Marina试验或Marina-OLE的其他参与者中都没有观察到类似的AEs，并且100%完成Marina试验的参与者选择进入Marina-OLE。
支持AOC 1001的临床前数据
在对小鼠和食蟹猴的临床前研究中，AOC 1001将siRNAs传递到肌肉细胞，并降低了包括骨骼、心脏和平滑在内的广泛肌肉中DMPK RNA的水平。这些数据表明，AOC 1001有可能成为治疗DM1的有效且罕见的药物。在……里面在……里面
体外在DM1患者的细胞中进行实验，在siDMPK.19治疗后，我们观察到核病灶减少，关键基因的剪接模式恢复到更正常的模式。
在来自DM1患者的肌肉细胞中，我们观察到在与siDMPK孵育后，有可能减少肌肉盲样蛋白或MBNL相关核焦点的数量。利用荧光显微镜，我们观察到DM1患者细胞与siDMPK.19孵育导致MBNL的释放和核病灶的可量化减少。此外，我们观察到，在使用siDMPK治疗后，DM1患者细胞中的剪接分数衡量的疾病相关生物标记物的显著改善。我们使用来自DM1患者的肌管的RNA序列分析，为使用siDMPK.19或非活性siRNA siDMPK.29处理的对照受试者的细胞创建剪接分数。当对患者肌管进行分析时，与非活性siDMPK.29相比，使用siDMPK.19治疗的肌管的剪接分数有显著改善。剪接信号接近对照肌管的剪接特征。
在食蟹猴身上，我们观察到，AOC 1001中包含的单剂量2 mg/kg的siDMPK.19可使骨骼肌中的DMPK mRNA减少约75%，并持续到给药后12周。我们还观察到，在浓度为1 nM或更低的情况下，含有siDMPK.19的AOC可使大范围骨骼肌中DMPK mRNA的表达减少50%以上，我们还观察到空肠和回肠中DMPK基因的表达减少。血浆图谱显示AOC 1001无中和抗体。此外，AOC 1001还以浓度反应的方式降低了肌肉DMPK基因的表达。我们完成了AOC 1001在非人类灵长类动物中的IND-Enabling良好实验室实践或GLP毒理学研究。为期13周的研究结果显示，AOC 1001总体耐受性良好，并支持进入临床。测试的最高剂量是最大可行剂量，也是未观察到的不良反应水平，即NOAEL。我们没有观察到任何与治疗相关的组织病理毒性或任何安全药理学参数(心脏、呼吸和神经)的变化。GLP毒理学研究中的所有剂量水平都使DMPK在多块骨骼肌中的表达减少了80%以上，这表明即使在测试的最低剂量下，药理也基本上是饱和的。在9个月的GLP毒理学研究中也看到了类似的结果。这些数据与来自DM1患者细胞的数据一起显示，DMPK mRNA表达水平、NM活性显著和持续下降，同时核病灶减少，关键基因剪接模式恢复到更正常的模式，这表明AOC 1001有可能成为DM1患者的一种有效的、罕见剂量的治疗方法。
AOC 1020治疗面肩肩周肌营养不良症
我们正在开发AOC 1020来治疗FSHD的根本原因，FSHD是最常见的肌肉营养不良形式之一。我们对FSHD的治疗策略是使用基于我们专有的靶向TfR1的单抗的AOC来传递靶向DUX4 mRNA的siRNA。在临床前模型中，我们观察到来自FSHD患者的肌肉细胞中siRNA介导的DUX4沉默。AOC 1020正处于1/2期坚韧试验的临床开发中。FDA和EMA已经批准了AOC 1020的孤儿称号。FDA还授予AOC 1020治疗FSHD的快速通道称号。
1/2期坚韧临床试验
2022年9月，FDA批准了AOC 1020的IND，以便在患有面肩肩周肌营养不良(FSHD)的成年参与者中启动1/2阶段坚韧试验。坚韧试验是一项随机、安慰剂对照、双盲、1/2期临床试验，旨在评估AOC 1020在大约70名成年FSHD参与者中的单剂和多剂。坚韧将评估静脉注射AOC 1020的安全性、耐受性、药代动力学和药效学，主要目标是AOC 1020在FSHD患者中的安全性和耐受性。AOC 1020的活性将使用关键生物标记物进行评估，包括磁共振成像(MRI)，即肌肉体积和组成的测量。虽然1/2期试验没有评估功能益处的统计数据，但它将探索AOC 1020的临床活动，包括活动度和肌肉力量的测量以及患者报告的结果和生活质量测量。参与者将有权在坚韧研究的治疗期结束时登记参加一项开放标签的扩展研究。2024年上半年，我们计划对毅力试验中大约一半的研究参与者进行初步评估。
大多数参与Foritty试验的站点都是FSHD临床试验研究网络(FSHD CTRN)的一部分。我们正在与FSHD CTRN合作进行一项名为运动结果的自然历史研究，以验证FSHD(MOVE FSHD)的评估。我们正在赞助Move Plus或Move+的子研究，该研究在美国招收了大约100名参与者。Move+的目标是加强社区对如何利用全身核磁共振和其他工具来识别FSHD的特定生物标记物的理解，这些生物标记物可以加速和支持未来的临床试验设计。
疾病概述
FSHD的特征是进行性的、通常是不对称的骨骼肌丧失，最初导致面部、肩部、手臂和躯干的肌肉无力，并进展到下半身的肌肉无力。FSHD是一种常染色体显性遗传病，由DUX4基因在骨骼肌中的异常表达引起，该基因激活对肌肉细胞有毒的基因，导致一系列下游事件，导致骨骼肌萎缩和肌肉功能受损。骨骼肌无力会导致全身的身体限制，包括无法举起手臂超过几秒钟，失去展示面部表情的能力，以及严重的语言障碍。这些症状导致许多受FSHD影响的人变得依赖使用轮椅进行行动。FSHD对两性的影响是一样的，通常在青少年和青壮年发病。FSHD协会估计，FSHD在美国大约每20,000人中就有一人受到影响。最近在荷兰进行的一项研究报告说，患病率更高，每8333人中就有一人。我们认为，美国的患者人数在16,000到38,000人之间。就像没有批准的治疗方法的疾病的典型情况一样，我们认为这些患者人数估计是保守的。
当前的治疗现状和局限性
目前还没有治疗FSHD的方法，也没有治疗FSHD的根本原因的疗法。目前的办法侧重于支持日常生活和行动能力、改善功能和降低并发症风险。它们包括物理治疗、运动、疼痛管理和整形外科干预。
我们的解决方案
AOC 1020由我们的专利单抗组成，该单抗旨在与TfR1结合，并与靶向DUX4 mRNA的siRNA结合，作为静脉输注。我们的临床前数据支持我们关于AOC 1020潜在优势的假设。我们认为这些数据表明AOC 1020针对FSHD的根本原因，并可能具有不频繁给药的潜在优势。
我们认为，AOC 1020的以下具体特征使其在为FSHD患者开发有效疗法的历史和当前努力中具有优势：
▪解决这种疾病的根本原因-AOC 1020旨在减少DUX4的表达 MRNA，从而降低DUX4蛋白的表达，导致DUX4蛋白表达降低
下游基因被认为是导致FSHD的原因。我们相信这些下游基因可以作为生物标志物来评估疾病状态和治疗活动。
▪有效地将药物物质输送到患病细胞-AOC的TfR1抗体成分旨在促进高效地向骨骼肌细胞和心肌细胞输送，这比其他公司之前失败的努力更具优势 将一种未结合的寡核苷酸送入肌肉细胞。一旦进入肌肉细胞，AOC 1020的siRNA成分siDUX4就会降低DUX4的mRNA水平。在临床前模型中，我们观察到来自FSHD患者的肌肉细胞中siRNA介导的DUX4沉默。
▪可复制、可扩展的治疗方法-与我们所有的AOC一样，AOC 1020很容易使用成熟的、可扩展的制造mAbs和寡核苷酸的方法来合成。
支持AOC 1020的临床前数据
在FSHD患者肌管和FSHD小鼠疾病模型中进行的临床前研究结果显示，DUX4介导的骨骼肌基因签名受到有效抑制。其他临床前研究表明，单次静脉注射小鼠版本的AOC 1020可以预防肌肉无力的发展，三种功能分析表明：i)跑步机跑步，ii)活体作用力和iii)复合肌肉动作电位。一项为评估FSHD小鼠模型的药理学而进行的临床前研究的数据显示，在单次静脉注射小鼠版本的AOC 1020后，骨骼肌中DUX4基因的下调持续了8周，呈剂量依赖性。
来自NHP的非GLP药代动力学/药效学研究结果表明，AOC 1020在单次给药后引起siRNA血浆暴露的剂量依赖性增加，并且AOC 1020在血浆中稳定存在，没有证据表明完整的AOC被降解。AOC 1020还在广泛的肌肉组织中单次剂量后，导致siRNA组织暴露的剂量依赖性增加。
我们在NHP中完成了AOC 1020的IND-Enabling GLP毒理学研究，结果表明AOC 1020的耐受性良好，并支持进入临床，在测试的最高剂量下，NHP中没有观察到剂量限制性毒性。这项研究没有观察到任何与治疗相关的组织病理毒性、血小板或肾脏毒性，也没有观察到任何安全药理学参数(心脏、呼吸和神经)的变化。在NHP和小鼠模型中测试的最高剂量是最大可行剂量，并且是NOAEL。我们相信这些数据表明AOC 1020有可能成为治疗FSHD患者的一种有效的、罕见的治疗方法。
我们的Duchenne肌营养不良症(DMD)计划
我们正在开发AOCs来治疗DMD的根本原因，DMD是一种单基因、X连锁的隐性神经肌肉疾病，几乎只发生在男性。DMD是由Dstrophin基因突变引起的，dystrophin是一种对肌肉细胞正常功能至关重要的蛋白质。我们AOCs中的寡核苷酸旨在促进特定外显子的跳过，以允许生产Dystrophin基因产品。我们最先进的DMD计划，AOC 1044，旨在治疗携带DMD44突变的人，这些人可以跳过外显子44。AOC 1044正处于1/2期EXPLORE44试验的临床开发阶段。此外，我们正在进行的临床前开发计划针对DMD涉及的其他外显子，包括外显子45，我们打算将这些单独的寡核苷酸与我们针对TfR1的专有mAb结合。
AOC 1044 1/2期EXPLORE44临床试验
2022年9月，FDA批准AOC 1044在健康志愿者和患有DMD44的参与者中启动1/2期EXPLORE44试验。EXPLORE44试验是一项随机、安慰剂对照、双盲、1/2期临床试验，旨在评估静脉注射单次和多次递增剂量的AOC 1044的安全性、耐受性、药代动力学和药效学效应，主要目标是AOC 1044在成年健康志愿者以及患有DMD44的儿童和成人参与者中的安全性和耐受性。EXPLORE44试验将评估患有DMD44的参与者的外显子跳跃和Dstrophin蛋白水平，还将探索肌肉功能、患者报告的结果和生活质量的指标。
患有DMD44的参与者将有权在EXPLORE44试验的治疗期结束时登记参加扩展研究。AOC 1044的整体开发计划，包括EXPLORE44试验和延期研究，旨在潜在地支持美国的加速批准。2023年下半年，该公司计划公布EXPLORE44试验的健康志愿者部分的结果。
疾病概述
在DMD患者中，受影响基因的突变阻碍了正常水平的肌营养不良蛋白的产生，这是维持肌肉纤维完整性所必需的。功能性肌营养不良蛋白的缺失会导致肌肉细胞膜的应激和撕裂，导致肌肉细胞死亡和肌肉功能的进行性丧失。一项全球数据库分析确定了7000多种导致DMD的基因突变的特征。DMD44是一种极其罕见的疾病，约占DMD患者的7%，其中约900人在美国。
对于患有DMD的人，症状通常在三到五岁之间开始显现。受影响的人无法达到发育里程碑或经历运动功能挑战，如行走或爬楼梯困难。肌肉萎缩最初出现在腿部和骨盆区域，后来影响到肩部、颈部和手臂的肌肉，导致无法行走和依赖轮椅移动，后来从颈部以下瘫痪，需要呼吸机呼吸。尽管疾病的严重程度和预期寿命各不相同，但随着时间的推移，患者的生活质量会急剧下降，通常在成年早期就会死于心脏或呼吸系统并发症。全世界每3500到5000名出生的男性中就有一人患有DMD，据估计，美国有10,000到15,000人受到DMD的影响。据估计，DMD在欧盟的患病率与美国相似。
当前的治疗现状和局限性
目前，DMD患者正在接受皮质类固醇治疗，以控制疾病的炎症成分。已批准的基于PMO的非结合寡核苷酸疗法有三种，每种疗法都针对一种特定的突变。然而，这些药物，除了需要每周静脉输注外，在临床试验中显示抗肌营养不良蛋白的平均增加不到6%。FDA批准的这些药物的标签表明，临床益处尚未确定，是否继续批准可能取决于在验证性临床试验中对此类临床益处的验证。目前正在临床开发的其他方法包括PPMO和基因治疗。虽然已经批准了针对其他外显子的疗法和多个临床开发计划，但还没有针对外显子44的疗法获得批准。
我们的解决方案
我们最初在DMD方面的开发工作集中在基于PMO的AOC上，PMO可以诱导外显子44和其他外显子，包括外显子45，结合到我们针对TfR1的专有mAb上。AOC 1044是我们开发DMD的主要项目，目标是Exon 44。我们相信，我们的AOCs有可能增加DMD患者的Dstrophin的产量，原因有两个。首先，由于最近在理解剪接过程和跳跃剂在前mRNA上放置方面的进展，在已发表的文献中描述了这些进展，并基于这些进展，我们筛选和鉴定了具有最佳跳跃活性的PMO。其次，针对TfR1的单抗可以更有效地输送到肌肉细胞，因此可以更好地摄取PMO。在临床前研究中，我们还观察到我们基于TfR1的
AOCs诱导心肌内的外显子跳跃，我们认为这可能解决DMD患者的一些心肌病，DMD是这种疾病的关键并发症。根据它们的作用机制，我们相信我们的AOCs可能在其他几个DMD突变中具有实用价值。
支持DMD的AOCs的临床前数据
在临床前研究中，我们观察到，与等摩尔剂量的非结合寡核苷酸相比，用AOC治疗MDX小鼠导致外显子跳跃增加50倍以上。在DMD的MDX小鼠模型中，我们观察到，与特定外显子结合的寡核苷酸可以比未结合的寡核苷酸更有效地诱导外显子跳跃和Dstrophin蛋白的产生。在单次8 mg/kg剂量的小鼠外显子23靶向PMO与靶向TfR1的小鼠特异性mAb治疗14天后，我们观察到剪接开关的程度与等摩尔剂量的非结合PMO相比增加了约50倍。其他临床前研究表明，在DMD小鼠模型中，针对外显子23的AOC方法显示了外显子跳跃、dystrophin恢复以及肌肉功能和肌肉损伤的血清生物标志物的改善。
支持AOC 1044的临床前数据
AOC 1044在患者来源的肌管中的临床前研究数据显示，Ddystrophin的恢复具有剂量依赖性，而NHP的一项临床前研究观察到AOC 1044在骨骼肌和心肌中存在剂量依赖性的外显子跳跃。
此外，在NHP对AOC 1044进行的IND-Enable GLP毒理学研究中，结果显示AOC 1044总体耐受性良好，并支持进入临床，在测试的最高剂量下，NHP没有观察到剂量限制性毒性。这项研究没有观察到任何与治疗相关的组织病理毒性、血小板或肾脏毒性，也没有观察到任何安全药理学参数(心脏、呼吸和神经)的变化。在NHP和小鼠模型中测试的最高剂量是最大可行剂量，并且是NOAEL。对NHP中的AOC 1044进行了为期9个月的慢性毒理学研究，结果与IND使能研究的结果一致。我们相信这些数据表明AOC 1044有可能成为治疗DMD44患者的有效药物。
我们的探索计划
其他骨骼肌疾病、心脏病学和免疫学的机会
我们最近宣布，作为我们内部发现工作的一部分，以及我们与礼来公司(Lilly)和百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的全资子公司MyoKardia的合作，我们正在推进和扩大我们的管道，推出多个治疗骨骼肌、心脏病学和免疫学疾病的新研发候选者。所有的临床前项目都是使用我们的AOC平台技术设计的。在内部，我们增加了一个罕见的心脏计划和一个罕见的骨骼肌计划。这两个项目都利用了转铁蛋白抗体。这两家公司的RNA目标仍未披露。
我们正在与礼来公司合作，发现、开发和商业化针对多达6个选定的免疫学和肌肉以外的其他选定适应症的mRNA靶标的AOCs。通过我们与MyoKardia的研究合作和我们的内部发现努力，我们正在扩大我们的开发活动，以包括心脏特有的适应症。
我们有多个正在进行的早期研究计划，着眼于其他适应症以及新的受体和抗体对，以针对AOCs的其他疾病、组织和细胞类型。
制造业
我们不拥有或运营制造设施。我们目前依赖第三方制造商和供应商提供用于制造我们的AOCs的抗体、寡核苷酸和连接物，我们预计将继续这样做，以满足我们的临床前、临床和商业活动。我们的第三方制造商必须根据当前的良好制造规范或cGMP要求和其他适用的法律法规生产我们的候选产品。我们相信，制造我们的候选产品所需的所有材料都有多个来源。
竞争
生物技术和生物制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并强调知识产权。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术。
公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与当前的疗法和未来可能出现的新疗法竞争。
关于AOC 1001，目前还没有批准的治疗方法来治疗DM1的根本原因。目前正在开发中的治疗DM1的产品包括：AMO Pharma有限公司针对DM1先天表型的晚期临床开发的GSK3-？抑制剂tidelusib；Dye-101，一种抗体片段或Fab，它是一种连接的寡核苷酸，正在美国以外的地方进行1/2期临床试验；多家公司与Vertex制药公司合作进行的临床前开发中的基因编辑治疗，包括Entrada治疗公司的Entrda治疗公司的Entr-701。有越来越多的公司正在进行临床前开发，寻求不同的治疗DM1的方法，包括Design Treateutics，Inc.和PepGen，Inc.，我们预计，随着更多候选药物的发展，这一领域将继续发展。
目前还没有治疗FSHD的根本原因的疗法。目前正在开发的治疗FSHD的产品包括：losmapimod，一种可能调节DUX4表达的改变用途的p38 MAPK抑制剂，正由Fulcrum治疗公司在第三阶段临床试验中进行评估；RO7204239，一种针对潜伏的肌肉生长抑素的单抗，目前正由F.Hoffmann-La Roche AG在第二阶段临床试验中进行评估；越来越多的公司正在进行临床前开发，寻求不同的治疗FSHD的方法，包括箭头制药公司、戴恩治疗公司和MiRecule，Inc./Sanofi S.A.，我们预计该领域将继续作为更多的候选者而发展。
目前，DMD患者正在接受皮质类固醇治疗，以控制疾病的炎症成分。Deflazacort是一种FDA批准的皮质类固醇，由PTC Treateutics，Inc.销售。此外，Sarepta Treeutics，Inc.还销售三种FDA批准的外显子跳过药物：eteplirsen，一种获准用于DMD患者的非结合PMO，可跳过外显子51；Golodirsen，用于治疗DMD患者，可跳过外显子53；以及casimersen，用于治疗已确认突变可跳过外显子45的DMD患者。有一种FDA批准的外显子跳过外显子的药物由Nippon Shinyaku Co.销售：Viltolarsen，这是一种非结合PMO，被批准用于DMD患者，可跳过外显子53。我们正在开发针对Dstrophin机制的DMD治疗方法。其他寻求类似机制的公司包括Sarepta Treeutics与SRP-5051，一种PPMO目前正在适用于外显子51跳过的患者的第二阶段临床试验中进行评估，Dye Treeutics使用DYNE-251，一种与FAB结合的PMO目前正在适用于可跳过外显子51的患者的1/2期临床试验中进行评估；浪潮生命科学有限公司使用WVE-N531，一种针对外显子53跳过的患者的非结合PN修饰的外显子跳过寡核苷酸目前正在进行1/2期临床试验，PepGen与PGN-EDO51联合使用，一种针对外显子51跳过的患者的多肽结合寡核苷酸完成了第一阶段临床试验，PTC Treeutics与阿托鲁林联合使用，这是一种在第三阶段临床试验中针对无意义突变的小分子。虽然有多个DMD患者可以跳过外显子51或53的程序正在开发中，但针对外显子44的程序很少。NS Pharma，Inc.正在日本用NS-089/NCNP-02对符合外显子44跳过的人进行1/2期试验。2022年12月, Entrada的ENTR-601-44计划在启动第一阶段开发之前被临床搁置。公司也在通过基于病毒载体的基因治疗计划来接近DMD，这些计划更像是一次性治疗，而不是基于寡核苷酸的外显子跳过慢性治疗。几家公司正在开发基于微肌营养不良蛋白的基因疗法，包括辉瑞(PF-06939926)、赛瑞普塔治疗公司(SRP-9001目前正在接受FDA的加速批准)、REGENEXBIO(RGX-202)和Solid Biosciences Inc.(SGT-003)。我们还知道有几家公司瞄准了治疗DMD的非肌营养不良蛋白机制。有越来越多的公司在临床前开发中寻求不同的方法来治疗DMD，包括Capricor和Fibrogen，我们预计随着更多候选药物的发展，该领域将继续发展。
我们还将与其他开发替代科学和技术方法的公司展开更广泛的竞争，包括其他致力于开发用于肝外给药的寡核苷酸结合物的公司，包括Alnylam制药公司、Aro生物治疗公司、箭头制药公司、Dye治疗公司、Ionis制药公司、Sarepta治疗公司、DTX制药公司、PepGen、PeptiDream Inc.和自行车治疗公司，以及基因治疗和CRISPR方法。
我们的许多竞争对手，无论是单独或与战略合作伙伴合作，都比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。因此，我们的竞争对手可能在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得治疗批准和获得广泛的市场接受方面比我们更成功，从而使我们的治疗方法过时或没有竞争力。生物技术和生物制药行业的并购活动可能导致
更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床试验建立临床试验场地和患者登记以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的同类产品更有效、更安全、毒性更低、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会受到很大限制。在对我们的商业成功至关重要的地区，竞争对手也可能在我们之前获得监管部门的批准，从而使我们的竞争对手在我们的产品进入之前建立起强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人鼓励使用其他药物的影响。影响我们计划成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、促销活动水平、知识产权保护和可报销。
知识产权
我们努力通过各种方法保护我们的候选产品和我们的AOC产品平台，包括申请和维护旨在涵盖我们的AOC产品平台、我们的产品和成分、它们的使用方法和制造工艺以及对我们的业务发展具有重要商业意义的任何其他发明的专利。我们还依靠专有技术、持续的技术创新和授权机会来发展和保持我们的专有地位。我们还依赖于对我们的业务发展可能非常重要的商业秘密和技术诀窍。我们寻求获得国内和国际专利保护，并努力及时提交具有商业价值的新发明的专利申请，以扩大我们的知识产权组合。
我们相信，在我们的AOC候选产品和我们的技术平台方面，我们拥有重要的全球知识产权地位和丰富的技术诀窍。截至2022年12月31日，我们的知识产权组合包括我们拥有的21项已颁发的美国专利和29项未决的美国专利申请。总的来说，这些专利权涉及我们的AOC候选产品和技术平台的各个方面。此外，我们还拥有从艾伯塔大学获得某些专利权独家许可的独家选择权。除了在美国提交和起诉专利申请外，我们还经常在我们认为此类外国申请可能有益的其他国家/地区提交对应的专利申请，包括澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、以色列、日本、墨西哥、新加坡、新西兰、台湾和韩国。我们还根据专利合作条约(PCT)提交专利申请。我们的PCT专利申请处于PCT程序的第一阶段，也就是国际阶段，在这一阶段中，专利保护正在根据作为PCT缔约国向美国专利商标局(USPTO)提交的单一专利申请进行。这些PCT专利申请尚未进入PCT程序的第二阶段，这是国家和区域阶段，在这一阶段中，通过向PCT单独缔约国的专利局提交必要的文件来继续权利。PCT专利申请程序的国家阶段发生在PCT专利申请的最早优先权日期之后30个月。
我们在开发新的候选产品和平台技术的同时，不断评估和完善我们的知识产权战略。为此，如果我们的知识产权战略需要提交专利申请，或者我们寻求适应竞争或抓住商机，我们准备在任何适当的领域提交更多专利申请。此外，我们准备在我们认为适当的情况下提交与我们开发的新技术有关的专利申请。
我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来可能拥有或许可的任何专利申请都会被授予专利，也不能确保我们现有的任何专利或我们未来可能拥有或许可的任何专利将有助于保护我们的技术。有关与我们的知识产权战略和投资组合相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。
与AOC 1001相关的知识产权
关于AOC 1001，截至2022年12月31日，我们拥有3项已颁发的美国专利、3项未决的美国专利申请、1项已授予的外国专利和23项在外国司法管辖区的未决专利申请。这些专利权涉及AOC 1001物质的组合物、含有AOC 1001的制剂、制造方法以及使用AOC 1001治疗疾病的方法。这些申请颁发的任何专利预计都将在2038-2041年到期；然而，专利期限可能会延长。
与我们的FSHD AOC候选产品相关的知识产权
关于我们的FSHD AOC候选产品，截至2022年12月31日，我们拥有一项已颁发的美国专利、五项未决的美国专利申请、11项在外国司法管辖区的未决专利申请，以及一项根据PCT提交的未决专利申请。这些专利权涉及使用我们的FSHD AOC的物质的FSHD AOC成分、含有FSHD AOC的配方、制造方法和治疗疾病的方法。这些申请颁发的任何专利预计都将在2041-2042年到期；然而，专利期限可能会延长。
与我们的DMD AOC候选产品相关的知识产权
关于我们的DMD AOC候选产品，截至2022年12月31日，我们拥有4项已批准的美国专利，4项正在申请的美国专利，25项在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、以色列、日本、墨西哥、新加坡和韩国等国家和地区的正在申请的专利申请，以及1项根据PCT提交的正在申请的专利申请。这些专利权涉及DMD AOCs物质的组成、含有DMD AOCs的配方、制造方法以及使用我们的DMD AOCs治疗疾病的方法。这些申请颁发的任何专利预计都将在2038-2043年到期；然而，专利期限可能会延长。
与我们的肌肉萎缩相关的知识产权AOC候选产品
关于我们的肌肉萎缩AOC候选产品，截至2022年12月31日，我们拥有4项正在申请的美国专利，以及11项在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、以色列、日本、墨西哥、新加坡和韩国等国家和地区正在申请的专利申请。这些专利权涉及肌肉萎缩AOC物质的成分、含有肌肉萎缩AOC的制剂、制造方法以及使用我们的肌肉萎缩AOC治疗疾病的方法。这些申请颁发的任何专利预计都将在2038年到期；然而，专利期限可能会延长。
与我们的Pompe AOC候选产品相关的知识产权
关于我们的Pompe AOC候选产品，截至2022年12月31日，我们拥有一项在美国的待定申请和一项在欧洲的待定申请。本申请涉及使用我们的庞贝病AOC的物质的Pompe病AOC组合物、含有Pompe病AOC的制剂、制造方法和治疗疾病的方法。该申请颁发的任何专利预计都将在2041年到期；然而，专利期限可能会延长。
与我们的AOC产品平台相关的知识产权
截至2022年12月31日，我们拥有16个系列的美国和外国专利和专利申请，一般覆盖我们的AOC产品平台。这些专利系列包括欧洲专利局、澳大利亚、加拿大、中国、以色列、香港、日本、韩国、墨西哥、新加坡、新西兰和台湾地区的18项美国专利、1项外国专利、27项美国专利申请、2项PCT专利申请和110项外国专利申请，涉及我们AOC产品平台体系的关键方面和组成部分。我们的专利申请包括：(I)专有抗体；(Ii)专有寡核苷酸化学结构；(Iii)专有寡核苷酸序列；(Iv)专有AOC结构；以及(V)制造和使用我们AOC技术的方法。其中一些AOC平台案例一般涵盖我们的各种候选产品。已颁发的美国专利和我们未决的美国专利申请颁发的任何美国专利预计将在2037年至2043年之间到期。
个别专利的期限取决于获得这些专利的国家的法律。在我们提交申请的大多数国家，专利期为自非临时专利申请最早提交之日起20年。但是，对于因遵守FDA要求或因USPTO导致的起诉过程中遇到的延误而造成的延误，美国专利的有效期可以延长。例如，对于根据《哈奇-瓦克斯曼法案》受FDA监管的药物，允许将涵盖该药物的专利的有效期延长至正常专利到期日之后的五年。未来，如果我们的候选生物制药产品获得FDA的批准，我们预计将申请延长涵盖这些候选产品的专利期限。我们打算在任何司法管辖区为我们已颁发的专利寻求专利期延长；然而，不能保证包括美国专利商标局和FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的期限的评估。如果我们的待决专利申请获得专利，那么产生的专利预计将在2037年至2043年之间到期，除非我们获得专利期限延长或专利期限调整，或两者兼而有之。
然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、在特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。
像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。关于寡核苷酸治疗领域专利中允许的权利要求的范围，美国还没有出现一致的政策。美国以外的专利情况更加不确定。美国和其他国家专利法律和规则的变化，无论是通过立法、司法裁决或监管解释，都可能会削弱我们保护我们的发明和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值。特别是，我们是否有能力阻止第三方直接或间接地制造、使用、销售、提供销售、进口或以其他方式将我们的任何专利发明商业化，这在一定程度上将取决于我们能否成功地获得、捍卫和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。对于许可的和公司所有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都会获得专利，我们也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的平台和候选产品以及用于制造它们的方法方面将在商业上有用。此外，我们已颁发的专利和未来可能颁发的专利可能不能保证我们在平台候选产品的商业化方面实践我们的技术的权利。生物技术中的专利和其他知识产权领域是一个不断发展的领域，具有许多风险和不确定性。, 第三方可能拥有阻止专利，这些专利可能被用来阻止我们将AOC产品平台和候选产品商业化，并实践我们的专有技术。我们已颁发的专利和未来可能颁发的专利可能会受到挑战、缩小范围、规避或失效，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关平台或候选产品的能力，或者限制我们可能为我们的AOC产品平台和候选产品提供的专利保护期。此外，根据任何已颁发的专利授予的权利可能不会为我们提供保护或相对于具有类似技术的竞争对手的竞争优势。此外，我们的竞争对手可能会独立开发类似的技术。出于这些原因，我们可能会对我们的AOC产品平台和候选产品进行竞争。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查所需的时间很长，在任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而削弱该专利的任何优势。有关与我们的专有技术、发明、改进、平台和候选产品有关的这一风险和其他风险，请参阅标题为“风险因素--与我们的知识产权相关的风险”一节。
我们打算在包括美国在内的不同司法管辖区提交与我们的候选产品相关的商标注册申请。我们已经向美国专利商标局和外国专利和商标组织申请了Avidity Biosciences商标的商标保护。
我们还依赖商业秘密保护我们的机密和专有信息。尽管我们采取措施保护我们的机密和专有信息作为商业秘密，包括通过与我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订合同，但第三方可以独立开发基本上相同的专有信息和技术，或以其他方式访问我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们的雇佣或咨询关系开始时签署保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系期间开发或向其透露的关于我们的业务或财务的所有机密信息应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。就员工而言，协议规定，由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的、或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息的所有发明都是我们的专有财产。在许多情况下，我们与顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订的保密协议和其他协议要求他们为他们根据此类协议提供的工作或服务而发明的发明转让或授予我们许可证，或授予我们谈判使用此类发明的许可证的选择权。尽管作出了这些努力，但我们不能保证所有这些协定都得到了适当的执行。, 任何一方都可能违反协议，披露我们的专有信息，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。
我们还努力维护我们专有技术和程序的完整性和保密性，维护我们房地的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全。尽管我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。如果我们的员工、承包商、顾问、合作者和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会产生与由此产生的专有技术或发明相关的权利纠纷。有关详情，请参阅“风险因素--与我们的知识产权有关的风险”一节。
与礼来公司达成研究合作和许可协议
2019年4月，我们与礼来公司签订了礼来协议，在全球范围内发现、开发抗体-寡核苷酸结合产品，并将其商业化，用于免疫学和其他选择适应症。根据礼来公司的协议，双方将就产品的临床前研究和发现活动进行合作，礼来公司将负责为双方所有产品的临床前研究和发现活动的成本提供资金。礼来公司将领导所有产品的临床开发、监管批准和商业化，费用由礼来公司承担。
根据礼来公司的协议，我们根据我们的技术向礼来公司授予了全球独家、有版税的许可，可以研究、开发、制造和销售针对多达六个mRNA目标的产品。礼来公司有权在符合某些条件的情况下根据礼来协议再授权其权利。礼来公司授予我们在某些礼来公司技术下的非独家许可，仅用于在礼来公司协议下进行研究。我们保留使用我们的技术来履行我们在礼来协议下的义务以及未授予礼来公司的所有目的的权利。我们同意，我们自己或与第三方不会研究、开发、制造或商业化或以其他方式开发任何针对合作目标的化合物或产品。
礼来公司向我们支付了2000万美元的预付许可费，我们有资格为每个目标获得高达6000万美元的开发里程碑付款、高达1.4亿美元的监管里程碑付款和高达2.05亿美元的商业化里程碑付款。此外，礼来公司有义务就授权产品的全球年净销售额向我们支付从中位数到低两位数的分级特许权使用费，条件是生物相似产品的市场准入、授权产品专利覆盖范围的丧失以及就授权产品在区域内商业化所需的额外权利向第三方支付的特定和上限折扣。礼来公司的版税义务和礼来公司协议将在第一次商业销售之日起十年后，或在该国不再有涵盖该许可产品的有效专利主张时，按许可产品和国家/地区的许可产品到期。
如果另一方有未治愈的重大违约行为，礼来公司协议可由我们或礼来公司终止。礼来公司可在无理由的情况下逐个目标或全部终止礼来协议，但须受某些限制，包括礼来公司不得在礼来协议生效日期的头三年内逐个目标终止礼来协议，前提是这样做会将合作产品的数量减少到一定数量以下。如果任何一方开始对任何许可专利的有效性或可执行性提出法律诉讼，另一方将有权终止与受挑战专利有关的礼来协议。
礼来协议包括各种陈述、担保、契约、争端解决机制、赔偿和此类交易惯常使用的其他条款。
与礼来协议同时，我们向礼来公司发行了一张可转换本票，即礼来公司票据，并获得了1500万美元的现金收益。礼来公司票据应计的简单利息为每年8.0%，并于2019年11月转换为我们C系列可转换优先股的股票。
与百时美施贵宝的全资子公司MyoKardia开展研究合作
2020年12月，我们与百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的全资子公司MyoKardia达成研究合作，通过利用MyoKardia的遗传性心肌病平台，展示AOCs在心脏组织中的潜在效用，其中包括其新型靶点发现引擎和专有心脏病模型。
政府监管
美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局，除其他外，对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销和进出口等方面进行广泛的监管。我们将与第三方承包商一起，
需要满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选产品的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。
我们认为，我们的AOC候选产品可能会作为药物-生物组合产品在美国受到监管。组合产品由药物成分和生物成分等成分组成，这些成分通常受到FDA不同的监管框架，并经常受到FDA不同中心的监管。根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)，FDA负责分配一个具有主要管辖权的中心或牵头中心，对组合产品进行审查。哪个中心将是主导中心的决定是基于组合产品的“主要作用模式”。因此，如果药物-生物组合产品的主要作用模式归因于生物成分，FDA的生物评价和研究中心将对该组合产品拥有主要管辖权。FDA还成立了联合产品办公室，以解决围绕联合产品的问题，并为监管审查过程提供更多确定性。该办公室是机构审查员和行业组合产品问题的焦点。它还负责制定指南和法规，以澄清对组合产品的监管，并负责分配具有主要管辖权的FDA中心，在管辖权不明确或有争议的情况下审查组合产品。具有主要作用模式的组合产品一般将根据公共卫生服务法(PHSA)和FDCA中规定的生物制品许可证程序进行审查和批准。然而，在审查此类产品的营销申请时，, FDA审查员将咨询FDA药物评估和研究中心的同行，以确保组合产品的药物成分符合有关安全性和有效性的适用要求。我们相信，我们的AOCs将接受生物制品评估和研究中心的初步审查，并将需要批准生物制品许可证申请，或BLA，用于药物-生物组合。
美国生物制品法规
在美国，生物制品受到FDCA、PHSA和其他联邦、州和地方法规的监管。美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•根据GLP法规和其他适用法规完成临床前实验室测试、动物研究和配方研究；
•向FDA提交IND，该IND必须在人体临床试验开始之前生效；
•在每个临床试验开始之前，每个临床站点的独立机构审查委员会或伦理委员会的批准；
•根据良好临床实践或GCP的要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟用于其预期用途的生物的安全性、纯度和效力；
•在所有关键试验完成后向FDA提交BLA；
•如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；
•FDA在收到BLA后60天内决定提交复审申请；
•令人满意地完成FDA对生产生物制品的一个或多个制造设施的检查，以评估符合cGMP的要求，确保设施、方法和控制足以保持产品的特性、强度、质量和纯度，以及选定的临床调查地点，以评估符合GCP的情况；以及
•FDA审查和批准BLA，以允许在美国使用的特定适应症的产品的商业营销。
一旦确定了要开发的候选药物，它就进入了临床前测试阶段。临床前测试包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及动物研究，以努力支持后续的临床测试。临床前研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括GLP法规。在美国开始第一个候选产品的临床试验之前，试验赞助商必须向FDA提交IND。IND是FDA授权给人类使用研究药物产品的请求。IND提交的中心焦点是临床研究的总体研究计划和方案。IND还包括
评估候选产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果、化学、制造和控制信息，以及任何支持候选产品使用的可用人体数据或文献。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA也可以在临床试验之前或期间的任何时候实施临床暂停，原因是对正在进行的或拟议的临床试验或不符合FDA特定要求的安全担忧，在FDA通知赞助商暂停之前，试验可能不会开始或继续进行。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。
根据GCP规定，临床试验涉及在一名或多名合格调查人员的监督下向人类受试者服用研究产品，这些调查人员通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生，其中包括要求所有研究对象以书面形式提供参与任何临床试验的知情同意书。临床试验必须在详细说明试验目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及要评估的安全性和有效性标准的协议下进行。每项协议都必须作为IND的一部分以及任何后续的协议修正案提交给FDA。虽然IND是活跃的，但总结自上次进展报告以来进行的临床试验和非临床研究的结果的进展报告，除其他信息外，必须至少每年向FDA提交一次，并且必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，以了解严重和意想不到的可疑不良事件，从其他研究中发现的对暴露于相同或类似药物的人类的重大风险，来自动物或动物的发现体外培养检测表明对人类有重大风险，以及任何临床上重要的可疑不良反应的发生率比方案或研究人员手册中列出的增加。
此外，参与临床试验的每个机构的独立IRB必须在该机构临床试验开始之前审查和批准每个方案，还必须批准有关试验的信息和必须提供给每个试验受试者或其法律代表的同意书，监督研究直到完成，否则必须遵守IRB的规定。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求。
人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：
•阶段1：该候选产品最初被介绍给健康的人类志愿者或患有目标疾病或状况的患者。这些研究旨在测试安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布和排泄，并在可能的情况下，获得其有效性的早期迹象。
•第二阶段：候选产品用于特定疾病或状况的有限患者群体，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和适当剂量。在开始规模更大、成本更高的第三阶段试验之前，可以进行多个第二阶段试验以获取信息。
•第三阶段：该候选产品用于扩大的患者群体，以进一步评估剂量，提供临床疗效的统计显著证据，并在扩大的患者群体中进一步测试安全性，通常是在地理上分散的临床研究地点。这些临床试验旨在确定候选产品的总体风险-收益比，并在适当的情况下为产品批准和标签提供充分的基础。
批准后试验，有时被称为第4阶段研究，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准BLA的条件。
在一种新生物的开发过程中，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交BLA之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段试验结束时的会议来讨论第二阶段临床结果，并提交他们认为将支持批准生物制品候选的关键第三阶段临床试验计划。
在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于产品化学和生物学特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的试验结果。FDA监管产品的某些临床试验的赞助商必须注册并披露特定的临床试验信息，这些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公开获得。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。这些试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准之后。
BLA审批流程
假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，产品开发、临床前和其他非临床研究和临床试验的结果，以及对制造过程的描述、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息，将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症。除非适用于豁免或豁免，否则提交BLA需支付大量使用费。
在提交申请后60天内，FDA审查提交的BLA，以确定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受提交，FDA的目标是在提交日期后10个月内审查标准申请，或者，如果申请有资格优先审查，则在FDA接受提交申请后6个月内审查。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延长审查过程。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。
FDA还可能召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
在批准BLA之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。
在FDA对BLA进行评估后，它将发布一封批准信或一封完整的回复信，或CRL。批准函授权生物药物的商业营销，并提供特定适应症的处方信息。CRL表明申请的审查周期已经完成，不会以目前的形式批准申请。CRL将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但FDA确定支持申请的数据不足以支持批准的情况下，FDA可以在不首先进行必要的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议标签的情况下发布CRL。在发布CRL时，FDA可能会建议采取以下行动
申请人可将《许可协议》置于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。即使提交了这样的信息，FDA也可能决定BLA不符合批准标准。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。
如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求赞助商进行第四阶段测试，其中包括临床试验，旨在在BLA批准后进一步评估生物制品的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划，以监督已商业化的批准产品的安全性。FDA还可能在批准中加入其他条件，包括要求风险评估和缓解战略，或REMS，以确保产品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会在没有批准的REMS的情况下批准BLA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。如果不遵守监管要求或在最初的营销后出现问题，营销批准可能会被撤回。
此外，《儿科研究公平法》(简称PREA)要求赞助商对大多数药物、新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径进行儿科临床试验。根据PREA，原始BLAS和补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现在儿科临床试验完成之前，该药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。
加快发展和审查计划
赞助商可以根据旨在加快FDA对符合特定标准的生物制品的审查和批准的计划，寻求其产品候选的批准。FDA有一个快速通道指定计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的候选产品的过程。例如，如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道候选产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了BLA，候选产品可能有资格接受优先审查。快速通道候选产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。
打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出对现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。
任何提交给FDA批准的产品，包括具有快速通道指定或突破性治疗指定的候选产品，也可能符合FDA计划的其他类型
加快发展和审查，如优先审查和加快审批。如果一种产品是为治疗严重疾病而设计的，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善，则该产品有资格接受优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估被指定为优先审查的候选产品的申请，以努力促进审查。对于最初的BLAS，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后6个月内对营销申请采取行动(与标准审查下的10个月相比)。
此外，对于在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性进行研究的候选产品，在确定候选产品对可合理预测临床益处的替代终点、或可比不可逆发病率或死亡率更早测量、可合理预测不可逆发病率或死亡率或其他临床益处的临床终点有效时，可加速批准，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗。作为批准的一项条件，FDA通常将由获得加速批准的药物的赞助商进行充分和受控的验证性临床试验，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。例如，如果赞助商未能及时进行所需的验证性试验，或者如果这种验证性试验未能验证产品的预期临床益处，FDA可以迅速撤回对加速批准下批准的药物或适应症的批准。
快速通道指定、优先审查和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。
审批后要求
根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市的产品，也有持续的年度计划费用。生物生产商及其分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP，这施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签，以添加新的安全信息, 实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险，或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制产品的销售或制造，完全从市场上撤回产品或召回产品；
•罚款、警告信或无标题信；
•临床坚持临床研究；
•FDA拒绝批准待批准的申请或已批准申请的补充申请，或暂停或撤销产品许可证批准；
•扣押、扣押产品，或者拒不允许产品进出口的；
•同意法令、公司诚信协议、取消联邦医疗保健计划的资格或将其排除在外；
•强制修改宣传材料和标签，并发布更正信息；
•发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿和包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信；或
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
此外，FDA还密切监管药品的营销、标签、广告和促销活动。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可以为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中没有描述的用途，以及与制造商测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。
孤儿药物的指定和排他性
根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物指定为孤儿，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的药物产品的成本将从产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须请求指定为孤儿。在FDA授予孤儿称号后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或病症的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，在同一适应症下销售相同的药物或生物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势，或无法生产足够数量的孤儿药物来满足患有该药物的疾病或病症患者的需求。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请使用费。
指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二个申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。
生物仿制药和参考产品排他性
2010年签署成为法律的《平价医疗法案》包括一个副标题，名为《生物制品价格竞争与创新法案》，即BPCIA，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。
生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。然而，与更大且往往更复杂的结构相关的复杂性
生物制品，以及制造此类产品的流程，对FDA仍在制定的简化审批途径的实施构成了重大障碍。
根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。
生物制品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。
美国医疗欺诈和滥用法律及合规要求
除了FDA对药品的监管外，美国联邦和州医疗保健法律法规还限制制药行业的商业行为。这些法律可能会影响我们目前和未来的业务运营，包括我们的临床研究活动，并限制业务或财务安排以及与医疗保健提供者和其他各方的关系。这些法律包括反回扣和虚假申报法、民事罚款法以及医生和其他医疗保健提供者支付透明法。除以下概述的联邦法律外，我们还可能受到类似的州和地方法律法规的约束，这些法律法规可能适用于商业实践，包括但不限于，研究、分销、销售和营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)或患者自己报销的医疗项目或服务的索赔。
联邦反回扣法规禁止个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购或安排或推荐购买、租赁或安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务。个人或实体不需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。
联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括民事虚假索赔法案和民事罚款法，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假付款申请，故意制作、使用或导致制作或使用对向联邦政府虚假或欺诈性索赔具有重要意义的虚假记录或陈述，或故意做出虚假陈述以逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，政府可以主张，根据民事虚假索赔法的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
1996年的联邦健康保险可携性和责任法，或HIPAA，制定了额外的联邦刑法，禁止明知和故意执行诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与美国联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解根据HIPAA实施的医疗欺诈法规或违反该法规的具体意图，即可实施违规。
联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与前一年向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些其他保健提供者(包括医生助理和护士从业人员、教学医院以及适用的制造商和适用的团购组织)支付或以其他方式转移价值有关的信息，每年向CMS报告
法律规定的医生及其直系亲属在前一年持有的所有权和投资权益。
类似的州和地方法律和法规也可能限制制药行业的商业做法，例如州反回扣和虚假索赔法，这些法律可能适用于商业做法，包括但不限于，研究、分销、销售和营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)或由患者自己报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付的款项；要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告，或要求跟踪提供给医生、其他医疗保健提供者和实体的礼物和其他薪酬及价值项目的州法律和法规；以及要求药品销售代表注册的州和地方法律。
违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规可能会导致重大的刑事、民事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、监禁、交还、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、交还、被排除在政府医疗保健计划之外以及削减或重组我们的业务。
美国保险和报销
对于我们可能寻求监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国的销售将在一定程度上取决于第三方付款人是否提供足够的保险和足够的补偿，其中包括联邦医疗保险、医疗补助、TRICARE和退伍军人管理局等政府医疗计划，以及管理型医疗组织和私人医疗保险公司。我们或我们的客户为我们的候选产品寻求报销的价格可能会受到第三方付款人的质疑、降价或拒绝。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。
确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程通常与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程是分开的。在美国，对于保险或报销，付款人之间没有统一的政策。关于是否承保任何一种产品、承保范围和报销金额的决定是在逐个计划的基础上作出的。第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制，但也有自己的方法和审批流程。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程往往是一个耗时且昂贵的过程，可能需要制造商为产品的使用单独向每个付款人提供科学和临床支持，而不能保证将始终如一地应用承保范围和适当的补偿或首先获得足够的补偿。
第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。采取价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何获得批准的产品的销售。第三方付款人可能不认为我们的候选产品与其他可用的疗法相比在医疗上是必要的或具有成本效益，或者确保有利承保所需的返点百分比可能无法产生足够的成本利润率，或者可能无法使我们保持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。此外，减少任何产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。
美国医疗改革
在美国，关于医疗保健系统的几项立法和监管变化以及拟议的变化已经并将继续存在，这些变化可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后活动，并影响候选产品的有利可图的销售。
在美国的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的变革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。2010年3月，经《卫生保健和教育和解法案》或统称《ACA》修订的《患者保护和平价医疗法案》获得通过，这极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA将品牌药品制造商应支付的医疗补助回扣的最低水平从15.1%提高到23.1%；要求对医疗补助管理保健组织支付的药品收取回扣；要求制造商参加覆盖缺口折扣计划，在该计划中，制造商必须同意在其覆盖缺口期间向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件；对向联邦政府特定项目销售某些“品牌处方药”的药品制造商或进口商征收不可扣除的年费；实施新的方法，对吸入、输注、滴注、植入或注射的药品计算制造商在医疗补助药品回扣计划下的回扣；扩大医疗补助计划的资格标准；创建一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究, 以及为此类研究提供资金；并在CMS建立了一个医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。
自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，从2021年2月15日到2021年8月15日，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。
此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括总体上减少了对提供者的医疗保险支付，于2013年4月1日生效，由于随后对法规的立法修订，将一直有效到2032年，但由于新冠肺炎大流行而从2020年5月1日至2022年3月31日暂停支付除外。2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，2021年3月11日，《2021年美国救援计划法案》签署成为法律，该法案从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品退税上限，目前的上限为药品制造商平均价格的100%。
此外，政府最近对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的补偿方法。2022年8月16日，2022年通胀削减法案(IRA)签署成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部(HHS)秘书在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施。
美国个别州也越来越积极地实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外,
地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其医疗保健计划。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统和公布折扣和标价的兴趣也有所增加。
外国监管
为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在外国和司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。尽管上述关于美国的许多问题在欧洲联盟或欧盟的情况下也同样适用，但审批过程因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。
要在欧洲经济区(EEA)(由欧盟28个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)销售医药产品，我们必须获得营销授权(MA)。有两种类型的营销授权：
•共同体MA，由欧盟委员会根据欧洲药品管理局人用药品委员会的意见，通过集中程序颁发，在整个欧洲经济区范围内有效。对于某些类型的产品，如生物技术药物产品、孤儿药物产品、高级治疗产品以及含有用于治疗某些疾病的新活性物质的药物产品，如艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和病毒性疾病，必须实行集中程序。对于含有欧洲环保局尚未授权的新活性物质的产品，或者对于构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品，集中程序是可选的；以及
•由欧洲经济区成员国主管当局颁发的、仅覆盖其各自领土的国家MA可用于不属于集中程序的强制性范围的产品。如果一种产品已经被授权在欧洲经济区的一个成员国销售，则该国家MA可以通过相互承认程序在另一个成员国得到承认。如果该产品在申请时没有在任何成员国获得国家MA，它可以通过分散程序在不同的成员国同时获得批准。
根据上述程序，在授予MA之前，欧洲环境管理局或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。
数据和营销排他性
在欧洲经济区，授权营销的新产品或参考产品有资格获得八年的数据独占权和额外两年的市场独占权。数据排他期防止仿制药或生物相似药申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据，自参考产品首次在欧盟获得授权之日起八年内。市场排他期禁止成功的仿制药或生物相似申请者将其产品在欧盟商业化，直到参考产品在欧盟获得最初授权的10年后。如果在10年的头8年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新的治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则10年的市场专营期最多可以延长到11年。
儿科调查计划
在欧洲药品管理局，未经授权的新药品的营销授权申请必须包括在儿科人群中进行的研究结果，符合与欧洲药品管理局儿科委员会或PDCO商定的儿科调查计划或PIP。PIP规定了生成数据以支持正在寻求上市授权的药物的儿科适应症的时间和建议的措施。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适合提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。一旦在欧盟所有成员国获得营销授权，并且研究结果包含在产品信息中，即使是否定的，该产品也有资格获得六个月的补充保护证书延期。
临床试验
欧盟医疗产品的临床试验必须根据欧盟和国家法规以及国际协调会议(ICH)关于GCP的指导方针进行。来自欧盟委员会的额外GCP指南，特别注重可追溯性，适用于先进治疗药物的临床试验。如果临床试验的发起人没有在欧盟内成立，它必须指定欧盟内的一个实体作为其法定代表人。发起人必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟国家，发起人有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。
在开始临床试验之前，赞助商必须获得主管当局的临床试验授权，以及独立伦理委员会的积极意见。临床试验授权的申请除其他事项外，必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。目前，临床试验授权申请必须提交给将在其中进行试验的每个欧盟成员国的主管当局。根据目前预计将于2019年生效的新的临床试验条例，将有一个集中的申请程序，一个国家当局带头审查申请，另一个国家当局只有有限的参与。临床试验申请中提交的试验方案或其他信息如有任何重大变化，必须通知有关主管部门和伦理委员会，或得到其批准。临床试验中使用的药品必须按照cGMP生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也适用。
数据隐私和安全法律
我们受有关数据隐私以及与健康相关的个人信息和其他个人信息保护的法律法规的约束。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法律(包括HIPAA)以及联邦和州消费者保护法律法规(例如，联邦贸易委员会法案第5条)可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。此外，某些州和非美国的法律，如《加州消费者隐私法》(CCPA)、《加州隐私权法案》(CPRA)和《一般数据保护条例》(GDPR)管理个人信息的隐私和安全，包括在某些情况下与健康相关的信息，其中一些比HIPAA更严格，并且许多在重大方面不同，可能不具有相同的效果，从而使合规工作复杂化。在适用的情况下，如果不遵守这些法律，可能会造成重大的民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。
人力资本
截至2023年2月15日，我们有186名全职员工，其中67人拥有博士或医学博士学位。我们的员工中没有工会代表，也没有集体谈判协议涵盖的员工。我们认为我们与员工的关系很好。
我们的人力资本目标包括识别、招聘、留住和激励我们的管理团队以及我们的临床、科学和其他员工和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和激励员工，以便使我们的利益和股东的利益与我们的员工和顾问的利益保持一致。
企业信息
我们最初成立于2012年11月13日，当时是特拉华州的一家有限责任公司，名称为Avidity Nanomedicines LLC。2016年6月4日，我们更名为Avidity Biosciences LLC，2019年4月1日，我们改名为特拉华州的一家公司，名称为Avidity Biosciences，Inc.。我们的主要执行办公室位于加州圣地亚哥科学中心大道10578号，邮编：92121，电话号码是(858401-7900)。
可用信息
我们的互联网地址是www.aviditybiosciences.com。我们的投资者关系网站位于https://aviditybiosciences.investorroom.com/home.我们在向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交或提交此类材料后，在我们的投资者关系网站上的“美国证券交易委员会备案”项下免费提供我们的年度Form 10-K报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告、董事和高级管理人员第16条报告以及对这些报告的任何修订。这些产品也可以在美国证券交易委员会的网站上免费获得Www.sec.gov.
我们使用我们的投资者关系网站作为披露重要的非公开信息的手段，并遵守我们在FD法规下的披露义务。投资者除了关注我们的新闻稿、美国证券交易委员会备案文件以及公开电话会议和网络广播外，还应该关注这样的网站。与公司治理相关的信息也包括在我们的投资者关系网站上。美国证券交易委员会和我们网站中的信息或通过我们网站获取的信息不会纳入本申请，也不被视为本申请的一部分。
第1A项。风险因素
在作出购买或出售普通股的决定之前，您应仔细考虑以下风险因素，以及本公司10-K年度报告中包含的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。我们不能向您保证以下风险因素中讨论的任何事件都不会发生。这些风险可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和增长前景产生实质性的不利影响。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下降。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营或财务状况。
风险因素摘要
影响我们业务的主要风险和不确定因素包括：
•我们的经营历史有限，自成立以来一直遭受重大运营亏损，并预计在可预见的未来将出现重大亏损。我们可能永远不会产生任何收入或实现盈利，或者，如果我们实现盈利，我们可能无法持续下去。
•我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果不能在需要时以可接受的条件获得必要的资本，或者根本不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的开发计划、商业化努力或其他运营。
•我们的开发工作还处于早期阶段，临床开发中有三种候选产品。我们所有的其他开发项目都处于临床前或发现阶段。如果我们无法成功开发、获得监管部门的批准并最终将候选产品商业化，或者在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。
•我们正在进行和计划中的临床试验的开始或完成，或终止或暂停的任何困难或延迟，都可能导致我们的成本增加，推迟或限制我们创造收入的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。
•使用我们的候选产品可能与副作用、不良事件或其他性质或安全风险相关，这可能会推迟或阻止批准，导致我们暂停或停止临床试验，放弃候选产品，限制经批准的标签的商业形象，或导致其他严重负面后果，可能严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。
•我们可能会发现很难招募病人参加我们的临床试验。如果我们在临床试验中遇到招募受试者的困难，包括由于我们正在进行的1/2期Marina试验的部分临床搁置，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。
•我们不时宣布或公布的临床前研究和临床试验的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。
•我们基于我们的AOC平台发现和开发候选产品的方法未经验证，我们不知道我们是否能够开发出任何具有商业价值的产品，或者竞争的技术方法是否会限制我们候选产品的商业价值或使我们的AOC平台过时。
•临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，临床前研究和早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。我们的候选产品可能在临床试验中没有有利的结果，或者如果有的话，也不会及时获得监管部门的批准。
•我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验，这些方的表现可能不令人满意。
•我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手开发技术或候选产品的速度比我们更快，或者他们的技术更有效，我们的业务以及我们开发和成功商业化产品的能力可能会受到不利影响。
•我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有技术的能力。
与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险
我们的经营历史有限，自成立以来一直遭受重大运营亏损，并预计在可预见的未来将出现重大亏损。我们可能永远不会产生任何收入或实现盈利，或者，如果我们实现盈利，我们可能无法持续下去。
生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，您可以根据它来评估我们的业务和前景。我们有三个候选产品AOC 1001、AOC 1020和AOC 1044处于临床开发阶段，而我们所有的其他开发计划都处于临床前开发或药物发现阶段。我们于2012年开始运营，到目前为止，我们主要专注于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开发我们的专有AOC技术平台、确定候选产品、建立我们的知识产权组合以及进行研究以及临床和临床前研究。我们基于我们的AOC平台发现和开发候选产品的方法未经验证，我们不知道我们是否能够开发出任何在临床开发中成功的候选产品或具有商业价值的产品。作为一个组织，我们尚未完成任何临床试验、获得监管批准、制造商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有成功开发和商业化生物制药产品的历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。
自成立以来，我们发生了严重的运营亏损。我们没有任何获准销售的产品，自成立以来也没有产生任何产品收入。如果我们的候选产品没有得到成功的开发和批准，我们可能永远不会产生任何可观的收入。截至2022年、2021年和2020年12月31日，我们的净亏损分别为1.74亿美元、1.18亿美元和4440万美元，
分别进行了分析。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为3.585亿美元。我们几乎所有的亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们所有的候选产品都需要大量额外的开发时间和资源，然后我们才能申请或获得监管部门的批准，并开始从产品销售中获得收入。我们预计在可预见的未来将继续蒙受损失，我们预计随着我们继续开发、寻求监管机构批准我们的任何候选产品并可能将其商业化，这些损失将大幅增加。
为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生大量收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们候选产品的临床前研究和临床试验，确定候选主导产品，发现更多候选产品，获得这些候选产品的监管批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品。我们只是处于这些活动中的大多数的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。此外，我们还没有表现出成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定因素的能力，特别是在生物制药行业。由于与生物制药产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。我们未能实现并保持盈利可能会对我们公司的价值产生不利影响，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使我们的候选产品多样化甚至继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。
我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果不能在需要时以可接受的条件获得必要的资本，或者根本不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的开发计划、商业化努力或其他运营。
生物制药候选产品的开发是资本密集型的。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们为我们的开发计划进行正在进行和计划中的临床试验和临床前研究，并寻求监管部门批准我们当前的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品时。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们还预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。由于任何临床前研究或临床试验的结果都高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们候选产品的开发和商业化所需的实际数量。此外，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。
我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为至少未来12个月的运营提供资金。特别是，我们预计这些资金将使我们能够完成1/2期Marina试验，用于治疗1型强直性肌营养不良症(DM1)的AOC 1001，并在临床开发中推进用于Duchenne肌营养不良症(DMD)的AOC 1044和用于面肩肩周型肌营养不良症(FSHD)的AOC 1020，以及在我们的肌肉特许经营范围内和之外进一步推进我们的AOC平台。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这些估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划和对我们现金资源的其他需求可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过公共或私募股权或债务融资或其他资本来源，包括潜在的额外合作、许可证和其他类似安排。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。例如，在2022年11月，我们与Cowen and Company，LLC或销售代理签订了一项销售协议或2022年销售协议，根据该协议，我们可以不时通过销售代理出售总发行价高达2.0亿美元的普通股。然而，不能保证销售代理将根据当时的市场条件或我们认为合适的数量或价格成功完成未来的销售。
此外，在向另一方发出特定通知后，我们或销售代理可随时终止销售协议，或在某些情况下，包括发生重大不利变化时，销售代理可随时终止销售协议。试图获得更多资金可能会转移我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括但不限于：
•我们正在进行或可能选择在未来进行的候选产品的类型、数量、范围、进展、扩展、结果、成本和时机、发现、临床前研究和临床试验；
•我们的候选产品的制造成本和时间，以及如果任何候选产品获得批准的商业制造；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•建立和维持合作、许可和其他类似安排的条款和时间；
•获得、维护和执行我们的专利和其他知识产权的成本；
•我们努力加强运营系统和增聘人员，以履行我们作为上市公司的义务，包括加强对财务报告的内部控制；
•随着我们临床前和临床活动的增加，与雇用更多人员和顾问相关的成本；
•根据我们与礼来公司或礼来公司的研究合作和许可协议或礼来协议或任何未来合作协议向我们支付里程碑或其他付款的时间和金额；
•如果任何候选产品获得批准，建立或确保销售和营销能力的成本和时间；
•我们有能力从第三方付款人那里获得足够的市场接受度、覆盖率和足够的补偿，并为任何经批准的产品获得足够的市场份额和收入；
•建立和维持合作、许可和其他类似安排的条款和时间；以及
•与我们可能获得许可或收购的任何产品或技术相关的成本。
确定潜在的候选产品并进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管部门批准和将我们的候选产品商业化所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售我们预计在许多年内不会有商业用途的产品，如果根本没有的话。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。
筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源来满足我们的现金需求，包括潜在的额外合作、许可证和其他类似安排。我们没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。任何未来的债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如产生额外债务、出售或许可我们的资产、进行资本支出、宣布股息或扣押我们的资产以确保未来的债务。这些限制可能会对我们开展业务和执行业务计划的能力产生不利影响。
如果我们通过未来的合作、许可和其他类似安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们未来的收入来源、研究计划、候选产品或AOC平台的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可。如果我们无法在需要时或在我们接受的条件下通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们将被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们本来更愿意开发和营销的候选产品的权利。
与我们候选产品的发现、开发和监管审批相关的风险
我们的开发工作还处于早期阶段，临床开发中有三种候选产品。我们所有的其他开发项目都处于临床前或发现阶段。如果我们无法成功开发、获得监管部门的批准并最终将候选产品商业化，或者在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。
我们正处于开发工作的早期阶段，临床开发中有三种候选产品。我们所有的其他开发项目都处于临床前或药物发现阶段。我们投入了几乎所有的努力来开发我们的AOC平台，确定潜在的候选产品，并进行临床前和早期临床研究。在启动临床开发之前，我们将需要通过IND使能研究使我们的临床前阶段候选人取得进展，并从美国食品和药物管理局或FDA或其他国家的同等监管机构获得津贴，以便在IND或同等条件下进行。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计产品收入在很多年内都不会出现。我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：
•成功完成临床前研究，结果良好，包括符合良好实验室做法的研究，或GLP、毒理学研究、动物体内生物分布研究和最低有效剂量研究；
•FDA接受INDS，或类似的外国监管机构就我们候选产品的临床试验和我们未来临床试验的拟议设计提交类似的监管意见书；
•成功参加临床试验并完成临床试验并取得良好结果；
•展示我们候选产品的安全性、纯度、效力和功效，以使适用的监管机构满意；
•收到相关监管机构的上市批准，包括来自FDA的生物制品许可证申请或BLAS，并保持此类批准；
•与我们的第三方制造商安排或建立商业制造能力；
•建立销售、营销和分销能力，并在获得批准后单独或与他人合作启动我们产品的商业销售；
•为我们的候选产品建立和维护专利和商业秘密保护或法规排他性；
•经批准后，我们的产品保持可接受的安全状况；以及
•维护和发展一个能够开发和商业化我们的产品和技术的人员组织。
如果我们无法开发我们的候选产品，无法获得监管部门的批准，或者如果获得批准，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。
我们不时宣布或公布的临床试验和临床前研究的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。
我们可能会不时公开披露我们的临床试验和临床前研究的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定试验相关的数据进行更全面的审查后，结果和相关的发现和结论可能会发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的初步或背线结果可能与相同试验的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线和初步数据仍需接受审计和核查程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的数据有实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看背线和初步数据。
我们还可能不时地披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能会受到这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，或者随着我们临床试验的患者继续进行其他治疗他们的疾病，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步、背线或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。
此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的整体价值。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的背线数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。
我们基于我们的AOC平台发现和开发候选产品的方法未经验证，我们不知道我们是否能够开发出任何具有商业价值的产品，或者竞争的技术方法是否会限制我们候选产品的商业价值或使我们的AOC平台过时。
我们业务的成功主要取决于我们识别、开发和商业化基于我们专有的AOC平台的产品的能力，该平台利用了一种新颖且未经验证的方法。虽然基于我们的技术平台，我们已经取得了良好的临床前研究结果，但我们还没有、也可能不会成功地证明任何候选产品在临床试验中的安全性、纯度或有效性，或者在随后获得上市批准方面。我们于2021年10月启动了AOC 1001在成人DM1患者中的1/2期临床试验，但尚未完成任何候选产品的临床试验。我们基于寡核苷酸治疗的研究方法和新方法可能无法成功识别其他候选产品，任何基于我们技术平台的候选产品可能被证明具有有害的副作用或可能具有其他特征，可能需要进行额外的临床测试，或使候选产品无法销售或不太可能获得上市批准。我们在开发和展示我们的AOCs在肌肉以外的细胞类型中的效用方面也可能不成功，包括根据我们的免疫学和其他选择适应症的礼来协议，以及我们与MyoKardia针对心脏组织的研究合作。此外，由于我们所有的候选产品和开发计划都是基于我们的AOC平台，与我们其中一个计划有关的不利发展可能会对我们其他计划的实际或预期的成功和价值产生重大的不利影响。
此外，生物技术和生物制药行业的特点是技术迅速进步。我们未来的成功将在一定程度上取决于我们通过AOC方法保持竞争地位的能力。如果我们不能在利用我们的AOC平台创造和开发候选产品方面保持在技术变革的前沿，我们可能无法有效地竞争。我们的竞争对手可能会让我们的
由于现有技术方法的进步或新的或不同方法的开发(例如，包括使用与我们不同的mAbs或转运蛋白与寡核苷酸的组合)，AOC方法过时或限制了我们候选产品的商业价值，潜在地消除了我们认为从我们的研究方法和专利技术中获得的药物发现过程中的优势。相比之下，其他试图使用类似方法的公司的不利发展可能会对我们的AOC平台的实际或预期价值以及我们候选产品的潜力产生不利影响。
如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。
临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，临床前研究和早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。我们的候选产品可能在临床试验中没有有利的结果，或者如果有的话，也不会及时获得监管部门的批准。
临床前和临床开发费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。我们不能保证任何临床前研究或临床试验将按计划进行或如期完成，并且在临床前研究或临床试验过程中的任何时间都可能失败。例如，我们可能无法满足数据读出的预期时间框架。尽管临床前或临床结果前景看好，但任何候选产品都可能在临床前或临床开发的任何阶段出人意料地失败。在我们的行业中，候选产品的历史失败率很高。
候选产品的临床前研究或临床试验的结果可能不能预测该候选产品的后续临床试验的结果，临床试验的中期、背线或初步结果不一定代表最终结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。特别是，虽然我们已经对AOC 1001、AOC 1044、AOC 1020和其他针对罕见肌肉疾病的潜在候选产品进行了某些临床前研究，但我们不知道AOC 1001、AOC 1044、AOC 1020或其他潜在候选产品是否会像它们在这些先前研究中所表现的那样在正在进行的或未来的临床试验中发挥作用。我们在临床前动物模型中为我们的候选产品观察到的积极结果可能不能预测我们正在进行的和未来的人类临床试验。此外，对于我们正在寻求的一些迹象，没有人类疾病的动物模型，因此动物模型可能无法预测人类疾病的结果。在临床试验中观察到基于临床前研究和早期临床试验的意想不到的结果并不少见，许多候选产品在临床试验中失败，尽管早期结果非常有希望。如果在这些研究中或在我们任何其他开发计划的启用IND的研究中观察到意想不到的观察或毒性，这将推迟此类开发计划的临床试验。更有甚者, 临床前和临床数据可能会受到不同解释和分析的影响。生物制药和生物技术行业的一些公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奋的结果。由于上述原因，我们不能确定我们正在进行的和计划中的临床前研究和计划中的临床试验是否会成功。在我们的目标适应症的任何临床前研究或临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的候选产品在这些和其他适应症上获得监管机构批准的前景，这可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
我们目前或计划中的临床试验的开始或完成，或终止或暂停的任何困难或延迟，都可能导致我们的成本增加，推迟或限制我们创造收入的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。
为了获得FDA批准上市新药，我们必须证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性，使FDA满意。为了满足这些要求，我们将必须进行充分和良好控制的临床试验。临床测试既昂贵又耗时，而且存在不确定性。
在我们开始对候选产品进行临床试验之前，我们必须向fda或类似的外国监管机构提交临床前研究的结果，以及其他信息，包括关于候选产品的化学、制造和控制的信息，以及我们建议的临床试验。
协议，作为授权进行临床开发所需的IND或类似监管申报的一部分。FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们对任何候选产品进行额外的临床前研究，然后才允许我们根据任何IND或类似的监管申请启动临床试验，这可能会导致我们临床前开发计划的延迟和成本增加。
此外，即使这些试验开始，也可能出现可能导致监管当局暂停或终止此类临床试验的问题。例如，FDA部分临床暂停了我们的Marina 1/2期临床试验AOC 1001在患有强直性肌营养不良1型(DM1)的成年人中的登记，以回应Marina研究4 mg/kg队列中单个参与者报告的严重不良事件。如果我们没有在预期的时间表上解决部分临床搁置，或者如果评估结果不支持继续开发，这可能会导致试验延迟或根本没有完成。我们正在进行的和计划中的临床试验的开始或完成的任何延误，都可能对我们的产品开发时间表和产品开发成本产生重大影响。
我们不知道我们计划中的试验是否会按时开始，或者我们正在进行的或未来的临床试验是否会如期完成，如果有的话。临床试验的开始和完成可能会因多种原因而推迟，包括与以下方面有关的延迟：
•获得监管部门批准开始试验或者与监管部门就试验设计达成共识的；
•FDA或类似的外国监管机构对我们临床研究的设计或实施持不同意见；
•与合同研究组织或CRO和临床试验地点达成协议的任何失败或延误，其条款可以进行广泛的谈判，并且可能在不同的CRO和试验地点之间存在很大差异；
•获得一个或多个机构审查委员会或IRBs的批准；
•IRBs拒绝批准、暂停或终止在调查地点的试验、禁止招募更多的受试者或撤回对试验的批准；
•修改临床试验方案；
•临床站点偏离试验方案或退出试验的；
•生产足够数量的用于临床试验的候选产品；
•受试者未能以我们预期的速度登记或留在我们的试验中，或未能返回接受治疗后的后续治疗，包括由于行动限制、健康原因或由新型冠状病毒新冠肺炎株引起的其他原因而未能留在我们试验中的受试者；
•受试者为我们正在开发的候选产品的适应症选择替代疗法，或参与竞争性临床试验；
•缺乏足够的资金来继续临床试验；
•出现严重或意外药物相关不良反应的受试者；
•在其他公司进行的同类药物试验中发生严重不良事件的；
•选择需要较长时间的临床观察或结果数据分析的临床终点；
•生产我们的候选产品或其任何组件的工厂被FDA或类似的外国监管机构责令暂时或永久关闭，原因是违反了当前的良好制造实践或cGMP、法规或其他适用要求，或者在制造过程中对候选产品的感染或交叉污染；
•可能需要或希望对我们的制造工艺进行的任何更改；
•第三方临床研究人员失去进行临床试验所需的执照或许可，未按预期时间表或符合临床试验规程、良好临床实践或GCP或其他法规要求进行临床试验；
•第三方承包商未及时或准确地进行数据收集或分析；或
•第三方承包商因违反监管要求而被FDA或其他政府或监管机构禁止或暂停或以其他方式处罚，在这种情况下，我们可能需要寻找替代承包商，并且我们可能无法使用此类承包商提供的部分或全部数据来支持我们的营销应用。
此外，新冠肺炎大流行造成的中断可能会增加我们在启动、招募、进行或完成计划中的临床试验时遇到此类困难或延迟的可能性。如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、此类试验的数据安全监测委员会或FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。此类主管部门可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以适应这些变化。修正案可能要求我们将我们的临床试验方案重新提交给IRBs进行重新检查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。
此外，在国外进行临床试验，就像我们可能为我们的候选产品所做的那样，带来了额外的风险，可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与这些外国相关的政治和经济风险，包括战争。
此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。
如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。
此外，导致或导致临床试验终止或暂停，或临床试验开始或完成延迟的许多因素，也可能最终导致候选产品的监管批准被拒绝。我们可能会对我们的候选产品进行配方或制造方面的更改，在这种情况下，我们可能需要进行额外的临床前研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。因此，我们的临床试验出现的任何延误都可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，而我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，我们候选产品的商业可行性可能会显著降低。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
我们可能会发现很难招募病人参加我们的临床试验。如果我们在临床试验中遇到招募受试者的困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。
如果我们不能按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求确定和招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。受试者登记是临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格和排除标准、临床试验的设计、登记的患者无法完成临床试验的风险、我们招募具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力、相互竞争的临床试验和临床医生以及患者对正在研究的产品候选相对于其他现有疗法的潜在优势和风险的看法。包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新产品以及正在开发的任何候选产品。我们将被要求为我们的每一项临床试验确定并招募足够数量的受试者。任何计划的临床试验的潜在受试者可能没有被充分诊断或确定为我们的目标疾病，或者可能不符合此类试验的进入标准。我们最初正在开发针对基因定义的罕见肌肉疾病的候选产品，可供临床试验的患者池有限。基因定义的疾病，包括我们当前候选产品所针对的疾病, 发病率和患病率均较低。我们在确定和招募具有适合我们计划的临床试验的疾病阶段的受试者以及在治疗期间和治疗后对这些受试者进行充分监测方面也可能遇到困难。如果我们不能找到足够数量的合格受试者参加FDA或类似的外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。此外，发现和诊断受试者的过程可能会被证明是昂贵的。
我们临床试验的时间安排在一定程度上取决于我们招募患者参与试验的速度，以及所需的后续时期的完成情况。我们的临床试验的资格标准一旦确立，将进一步限制可用的试验参与者。如果患者出于任何原因不愿参与我们的试验，包括存在针对类似患者群体的并行临床试验或获得批准的治疗方法，或者我们难以招募足够数量的患者，则招募受试者、进行研究和获得监管部门对我们候选产品的批准的时间表可能会推迟。特别是，FDA已经部分临床搁置了AOC 1001的1/2期Marina临床试验的新参与者，这一点在题为“我们当前或计划的临床试验的开始或完成或终止或暂停的任何困难或延迟，或终止或暂停可能导致我们的成本增加，推迟或限制我们的创收能力，并对我们的商业前景产生不利影响”的风险因素中进行了描述。我们无法为Marina试验或我们正在进行的或未来的任何临床试验招募足够数量的受试者，将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。此外，我们预计将依靠CRO和临床试验地点来确保我们未来的临床试验适当和及时地进行，虽然我们打算就他们的服务达成协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。
我们不能向您保证，我们用于确定预期临床试验时间表的假设是正确的，或者我们不会遇到登记延迟，这将导致此类试验的完成延迟到我们预期的时间表之后。
使用我们的候选产品可能与副作用、不良事件或其他性质或安全风险相关，这可能会推迟或阻止批准，导致我们暂停或停止临床试验，放弃候选产品，限制经批准的标签的商业形象，或导致其他严重负面后果，可能严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。
就像生物制药的一般情况一样，很可能会有与我们的候选产品使用相关的副作用和不良事件。我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和流行程度。尽管其他寡核苷酸疗法已经获得监管部门的批准，但我们的AOCs将寡核苷酸与单抗结合在一起，是一种新的寡核苷酸疗法，与更成熟的疗法或基于寡核苷酸或单抗的疗法相比，这可能会给我们的候选产品带来更大的风险和不确定性。此外，只有有限数量的临床试验涉及使用寡核苷酸疗法或我们的AOC平台使用的专利技术。是不可能的
预测我们可能开发的任何候选产品何时或是否在人类身上被证明是安全的。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准。特别是，FDA已经部分临床搁置了AOC 1001的1/2期Marina临床试验的新参与者，这一点在题为“我们当前或计划的临床试验的开始或完成或终止或暂停的任何困难或延迟，或终止或暂停可能导致我们的成本增加，推迟或限制我们的创收能力，并对我们的商业前景产生不利影响”的风险因素中进行了描述。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
此外，如果我们的候选产品在临床试验中与不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能会选择放弃它们的开发，或者将它们的开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险-效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，这可能会限制候选产品的商业预期。在我们开始临床试验后，我们还可能被要求根据研究结果修改我们的研究计划。许多在早期测试中最初显示出希望的化合物后来被发现会产生副作用，阻碍化合物的进一步发展。此外，监管机构可能会得出不同的结论，或者要求进行额外的测试来确认这些决定。
当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，或者随着这些候选产品的使用变得更广泛(如果它们获得监管部门的批准)，受试者可能会报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。如果这些副作用在开发后期或在获得批准后才为人所知，这些发现可能会对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
使用我们的产品治疗的患者，如果获得批准，可能会经历以前未报告的不良反应，FDA或其他监管机构可能会要求额外的安全数据，作为我们努力获得我们的候选产品批准的条件或与此相关。如果我们的产品在上市后发生或发现安全问题，我们可能会做出决定，或被监管部门要求修改我们产品的标签，召回我们的产品，甚至撤回对我们产品的批准。
此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现该产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：
•监管部门可以撤销、暂停或限制对此类产品的批准，或寻求禁止其制造或分销的禁令；
•我们可能会被要求召回一种产品或改变给患者服用该产品的方式；
•监管机构可能要求在标签上附加警告，如“黑匣子”警告或禁忌；
•我们可能被要求实施风险评估和缓解策略，或创建一份药物指南，概述此类副作用的风险，并分发给患者；
•我们可能被要求改变产品的销售方式，进行额外的临床试验或改变产品的标签，或被要求进行额外的上市后研究或监测；
•我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；
•产品的销量可能会大幅下降，或者产品的竞争力可能会降低；以及
•我们的声誉可能会受损。
这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。
作为一个组织，我们从未完成任何临床试验或提交BLA以供监管部门批准，并且可能无法为我们的任何候选产品这样做。
我们的候选产品开发工作处于早期阶段，我们需要成功完成正在进行的第1/2阶段临床试验以及后期和关键临床试验，以便获得FDA或类似的外国监管机构的批准，将我们的任何候选产品推向市场，并为我们的临床前候选产品完成启用IND的研究。进行临床试验和提交成功的BLA是一个复杂的过程。作为一个组织，我们没有启动或完成任何后期或关键的临床试验，作为一家公司，我们在准备、提交和起诉监管文件方面经验有限，以前也没有为任何候选产品提交过BLA或其他类似的外国监管文件。由于与FDA的互动可能不是全面的，我们不能确定需要多少AOC 1001或我们的任何其他候选产品的临床试验，或者这些试验应该如何设计。因此，我们可能无法成功和高效地执行和完成必要的临床试验，从而导致监管部门提交和批准我们的任何候选产品。我们可能比我们的竞争对手需要更多的时间和更多的成本，并且可能无法成功地获得我们开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成或延迟我们计划的临床试验，可能会阻止或延误我们提交BLAS和将我们的候选产品商业化。
我们的候选产品要受到广泛的监管和合规，这既昂贵又耗时，这样的监管可能会导致意想不到的延迟或阻止收到将我们的候选产品商业化所需的批准。
我们候选产品的临床开发、制造、标签、包装、储存、记录保存、广告、促销、进出口、营销、分销和不良事件报告，包括提交安全和其他信息，都受到美国FDA和国外市场类似外国监管机构的广泛监管。在美国，在获得FDA的监管批准之前，我们不被允许销售我们的候选产品。获得监管批准的过程代价高昂，通常需要在临床试验开始后多年，而且可能会根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体而有很大不同。审批政策或法规可能会发生变化，FDA在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。尽管在候选产品的临床开发上投入了时间和费用，但监管部门的批准永远不会得到保证。在我们获得FDA批准之前，我们以及目前或未来的任何合作伙伴都不允许在美国销售我们的任何候选产品。
在获得批准将候选产品在美国或国外商业化之前，我们或我们的合作者必须通过充分和良好控制的临床试验提供大量证据，并使FDA或类似的外国监管机构满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全、纯净或有效的。临床前研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信我们的候选产品的临床前或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和类似的外国监管机构的批准。FDA或类似的外国监管机构，视情况而定，还可能要求我们在批准之前或批准后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者可能反对我们临床开发计划的要素。
FDA或类似的外国监管机构可以出于许多原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：
•这些权威机构可能不同意我们或我们的合作者当前或未来的临床试验的设计或实施；
•我们的临床试验或结果的阴性或不明确的结果可能不符合FDA或类似的外国监管机构批准的统计意义水平；
•我们临床试验的参与者或使用与我们的候选产品类似的药物的个人可能会经历严重和意想不到的药物相关副作用；
•这些当局可能不接受在临床设施或在护理标准可能与美国不同的国家进行的试验的临床数据；
•我们或我们当前或未来的任何合作伙伴可能无法证明候选产品是安全有效的，并且该候选产品的临床和其他益处超过其安全风险；
•这些权威机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；
•这些机构可能不同意从我们候选产品的临床试验中收集的数据是可接受的或足以支持提交BLA或其他提交，或获得美国或其他地方的监管批准，并且这些机构可能会对额外的临床前研究或临床试验提出要求；
•这些权威机构可能不同意我们候选产品的配方、标签和/或规格；
•只有比我们申请的更有限的适应症和/或在分发和使用方面有其他重大限制的适应症才能获得批准；
•这些机构可能会发现我们的第三方制造商的制造流程、审批政策或设施存在缺陷，我们或我们当前或未来的任何合作伙伴与这些制造商签订了临床和商业供应合同；
•这些机构的法规可能会发生重大变化，导致我们或我们未来任何潜在合作者的临床数据不足以获得批准；或
•除其他原因外，此类主管机关可能不接受提交书的内容或格式。
关于国外市场，审批程序因国家而异，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期限和与价格主管部门的协议。此外，引发对某些上市生物药品安全性的质疑的事件可能会导致FDA和类似的外国监管机构在基于安全性、有效性或其他监管考虑审查新药和生物制品时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的重大延误。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误，都可能会阻止我们或我们未来的任何潜在合作伙伴将我们的候选产品商业化。
我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品，而无法利用可能更有利可图或更有可能成功的候选产品或适应症。
由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于特定的候选产品和特定的适应症。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品的机会，这些机会本来可以有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可和其他类似安排放弃对该候选产品有价值的权利，在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。
我们可能无法为我们的任何候选产品获得或维护孤儿药物指定，并且我们可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。
包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物或生物制品指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药物法案》，
FDA可以将一种药物或生物制剂指定为孤儿产品，如果该药物或生物制剂旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，通常定义为在美国患者人数少于20万人，或在美国患者人数超过20万人，但无法合理预期药物的开发成本将从美国的销售中收回。在欧盟，欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进旨在诊断、预防或治疗威胁生命或慢性衰弱疾病的产品的开发，这种疾病影响到欧盟每10,000人中不超过5人。我们已经在美国和欧盟获得了治疗DM1的AOC 1001和治疗FSHD的AOC 1020的孤儿药物称号，我们可能会为我们的某些其他候选产品寻求孤儿药物称号。我们不能保证我们能够保持这样的指定，也不能保证FDA或EMA的孤儿药物产品委员会会对我们申请的任何额外适应症授予孤儿指定。
在美国，孤儿指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果被指定为孤儿的候选产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括BLA，在七年内销售相同适应症的同一产品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品质量。在欧洲，适用的排他性期限为10年，但如果产品不再符合孤儿指定标准，或者如果产品的利润足够高，市场排他性不再合理，则可以将这种排他性期限缩短至6年。
即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物获得批准后，FDA或类似的外国监管机构随后也可以批准相同的药物治疗相同的疾病，如果监管机构得出结论认为后一种药物在临床上更好，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献。如果FDA后来确定最初的指定请求存在实质性缺陷，孤儿药物的排他性也可能会丧失。此外，孤儿药物的排他性并不妨碍FDA批准含有不同有效成分的竞争药物用于相同或类似的适应症。此外，如果随后的药物被批准上市，其适应症与我们获得上市批准的任何候选产品的适应症相同或相似，我们可能面临更激烈的竞争，失去市场份额，而不考虑孤立药物的排他性。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。
FDA对我们的一个或多个候选产品获得突破性治疗指定或快速通道指定，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们可能会为我们的一些候选产品寻求突破性治疗或快速通道指定。如果候选产品用于治疗严重或危及生命的疾病，并且临床或临床前数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，赞助商可以申请快速通道指定。2021年10月，FDA批准AOC 1001用于治疗DM1，AOC 1020用于治疗FSHD。快速通道候选产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了BLA，如果符合相关标准，候选产品可能有资格接受优先审查。快速通道候选产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。
突破性药物或生物制剂可被授予旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品一起治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物或生物制剂，初步临床证据表明，该药物或生物制剂可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性进展的药物或生物制品
FDA和试验赞助商之间的治疗、互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。该指定还包括与快速通道指定相同的好处，包括滚动审查BLA的资格。
是否授予突破性治疗或快速通道指定由FDA自行决定。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合这些指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，收到候选产品的这些指定中的任何一个，包括授予AOC 1001和AOC 1020的快速通道指定，可能不会导致比根据传统FDA审查程序考虑批准的产品候选更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，FDA可能会在以后决定，该候选产品不再符合任何批准的指定的资格条件。
我们可能会在美国以外的地方为我们的候选产品进行某些临床试验。然而，FDA和其他外国同行可能不接受来自此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。
我们可能会在美国以外的地方为我们的候选产品进行一项或多项临床试验。虽然FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这些数据要受到FDA施加的某些条件的制约。如果外国临床试验的数据打算用作美国上市批准的基础，FDA将不会仅根据外国数据批准申请，除非这些数据适用于美国人口和美国医疗实践；研究由公认能力的临床研究人员进行；并且数据被认为是有效的，不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当的方式验证数据。对于仅在美国以外的地点进行且不受IND约束的研究，FDA要求临床试验必须根据GCP进行，如果FDA认为有必要进行现场检查，必须能够通过现场检查来验证临床试验的数据。对于不受IND约束的此类研究，FDA通常不会就研究的临床方案提供预先评论，因此存在一个额外的潜在风险，即FDA可能会确定非美国临床试验的研究设计或方案不充分，这可能需要我们进行额外的临床试验。不能保证FDA会接受在美国境外进行的临床试验的数据。如果FDA不接受我们候选产品的临床试验数据，很可能会导致需要进行额外的临床试验, 这将是昂贵和耗时的，并延迟或永久停止我们的候选产品开发。
在美国境外进行临床试验也使我们面临更多风险，包括与以下方面相关的风险：
•其他外国监管要求；
•外汇波动；
•遵守国外制造、海关、运输和仓储要求；
•医疗实践和临床研究中的文化差异；以及
•一些国家对知识产权的保护力度减弱。
由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法规、法规和政策的变化、FDA雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。因此，FDA的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA的中断
而其他机构也可能会减缓新药和生物制品或对批准的药品和生物制品的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。
另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局推迟了对国内外不同地点制造设施的大部分检查。尽管FDA已在可行的情况下恢复了对国内设施的标准检查操作，但FDA仍在继续监测和实施其检查活动的变化，以确保其员工及其监管公司的安全，以适应不断演变的新冠肺炎疫情，而病毒的死灰复燃或新变种的出现可能会导致进一步的检查延误。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同职责、遵守适用的法规要求或在预期的最后期限内完成，我们的开发计划以及我们为候选产品寻求或获得监管部门批准或将其商业化的能力可能会被推迟。
我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验。具体地说，我们一直使用和依赖，并打算使用和依赖医疗机构、临床研究人员、CRO和顾问，以根据我们的临床方案和法规要求进行临床前研究和临床试验。这些CRO、调查人员和其他第三方在这些试验的进行和时间安排以及随后的数据收集和分析方面发挥着重要作用。虽然我们已经并将会达成协议，规范我们第三方承包商的活动，但我们对他们的实际表现的影响力有限。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都是根据适用的方案以及法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO和其他第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或我们的任何CRO或试验站点未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。
不能保证我们的任何CRO、调查人员或其他第三方会为此类试验投入足够的时间和资源，或按照合同要求进行试验。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的最后期限内完成、遵守我们的临床方案或满足监管要求，或以其他方式表现不合格，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。此外，与我们签约的许多第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们也可能为这些实体进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的开发活动。此外，我们临床试验的首席研究员预计将不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能因此类服务获得现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者FDA得出结论认为财务关系可能影响了研究的解释，在适用的临床试验地点产生的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致FDA推迟或拒绝我们提交的任何BLA。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。
如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法与替代的第三方达成安排。切换或添加
增加CRO、调查人员和其他第三方涉及额外的成本，需要我们管理层的时间和精力。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们谨慎地处理与CRO、调查人员和其他第三方的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。
我们依赖第三方生产我们的候选产品，以进行临床前和临床开发。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们不拥有或运营制造设施，也没有计划开发自己的临床或商业规模的制造能力。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品和用于临床前和临床开发的相关原材料，以及用于商业生产(如果我们的任何候选产品获得市场批准)。第三方制造商用于生产我们的候选产品的设施必须得到FDA和任何类似的外国监管机构的批准，检查将在我们向FDA提交BLA或向外国监管机构提交任何类似的文件后进行。我们不控制第三方制造商的制造过程，并且完全依赖第三方制造商遵守cGMP要求生产产品。如果这些第三方制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或任何类似外国监管机构的严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。我们的AOCs由一种与寡核苷酸治疗相结合的专有单抗组成。我们所有的单抗都是从存储在细胞库中的细胞开始制造的。我们有多个工作细胞库和一个根据cGMP制造的单抗的主细胞库，并相信如果任何细胞库在灾难性事件中丢失，我们将有足够的备份。然而，我们可能会失去多个细胞库，并因需要更换细胞库而影响我们的制造。此外，我们无法控制第三方制造商保持足够质量控制的能力, 质量保证和合格的人才。如果FDA或任何类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应造成重大不利影响。
如果我们或第三方未能以商业上合理的条款执行我们的制造要求并遵守cGMP，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：
•无法启动我们正在开发的候选产品的临床试验；
•延迟提交监管申请，或延迟我们的产品候选产品的上市审批；
•对第三方制造设施或我们的制造设施进行监管部门的额外检查；
•要求停止开发或召回我们的候选产品批次；以及
•在我们的候选产品被批准上市和商业化的情况下，无法满足我们候选产品或任何其他未来候选产品的商业需求。
此外，我们可能无法与第三方制造商建立任何协议或以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：
•第三方制造商未能遵守监管要求并保持质量保证；
•第三方违反制造协议的；
•没有按照我们的规格制造我们的产品；
•没有按照我们的计划生产我们的产品，或者根本没有；
•盗用我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术；以及
•第三方在对我们来说代价高昂或不方便的情况下终止或不续签协议。
我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。
我们现有或未来的制造商的任何表现不佳都可能推迟临床开发或上市批准，任何相关的补救措施实施起来都可能代价高昂或耗时。我们目前还没有安排为生产我们的候选产品所需的所有原材料提供多余的供应或第二个来源。如果我们现有的或未来的第三方制造商不能按协议执行，我们可能被要求更换这些制造商，我们可能无法及时或根本无法更换它们。
我们目前和预期未来对他人生产我们的候选产品或产品的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。
我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。
由于我们目前依赖第三方生产我们的候选产品并进行质量测试，因此我们有时必须与他们共享我们的专有技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被有意或无意地纳入其他人的技术或以违反这些协议的方式披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，尽管我们努力保护我们的商业秘密，但竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们依赖礼来公司的协议，以发现、开发和商业化针对免疫学和其他选择适应症中的某些靶点的AOCs。在某些情况下，礼来公司可能会为了方便而单方面终止协议，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
2019年4月，我们签订了礼来公司协议，以发现、开发和商业化针对免疫学和其他选择适应症中的某些靶点的AOCs，即礼来公司AOCs。根据礼来公司的协议，礼来公司将独自负责为礼来公司AOC的临床前研究和发现活动、临床开发、监管批准和商业化提供资金。根据礼来协议的条款，礼来公司主要控制研究和开发活动，而我们对此类活动缺乏控制可能会导致礼来公司AOC的开发和商业化出现延误或其他困难。与礼来公司的任何纠纷可能会导致礼来公司AOC的研究、开发或商业化的延迟或终止，并可能导致代价高昂的诉讼，分散我们管理层对日常活动的注意力和资源，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
此外，礼来公司可以终止礼来公司协议(包括为了方便)，如果礼来公司终止礼来公司协议，我们将被阻止获得任何研发资金、里程碑付款、特许权使用费和协议下的其他福利。
此外，礼来公司终止礼来公司协议的任何决定都可能对公众对我们的AOC候选产品的看法产生负面影响，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。我们不能就与礼来公司的合作成功提供任何保证。上述任何事件都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
我们可能寻求加入其他合作、许可和其他类似的安排，但可能不会成功，即使我们成功了，我们也可能放弃宝贵的权利，可能无法实现此类关系的好处。
由于开发或商业化候选产品所需的资本成本或制造限制，我们可能会寻求达成合作、合资企业、许可和其他类似安排，以开发或商业化我们的候选产品。例如，我们与MyoKardia进行了一项研究合作，以评估AOCs在心脏组织中的潜力。这样的合作可能不会为我们的流水线产生额外的开发或产品候选。我们为我们的候选产品建立或维持此类合作的努力可能不会成功，因为我们的研发渠道可能不充分，我们的候选产品可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，或者第三方可能认为我们的候选产品不具备展示安全性和有效性或重大商业机会的必要潜力。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程可能既耗时又复杂。作为任何此类安排的一部分，我们可能不得不放弃对我们未来的收入来源、研究计划、候选产品或AOC平台的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可证，此类安排可能会限制我们与其他潜在合作伙伴签订额外协议。我们不能肯定，在合作、许可或战略交易之后，我们将获得经济利益，从而证明这种交易是合理的。
即使我们成功地建立了此类合作关系，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或批准被推迟、候选产品的安全性受到质疑或已获批准的候选产品的销售不能令人满意，我们可能无法维持或当前或未来的任何合作关系。
此外，合作可能会被我们的战略合作伙伴终止，我们可能无法充分保护我们在这些协议下的权利。此外，战略合作伙伴可以就某些权利进行谈判，以控制有关我们候选产品的开发和商业化的决策(如果获得批准)，并且可能不会以与我们相同的方式进行这些活动。如果我们未来终止合作，或延迟与我们的候选产品相关的合作，可能会推迟候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，如果它们进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
与我们候选产品商业化相关的风险
即使我们获得了任何候选产品的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到标签和其他营销限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。
在我们的任何候选产品可能获得批准后，FDA可能会对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能昂贵和耗时的批准后研究、上市后监测或临床试验提出持续要求，以监测产品的安全性和有效性。FDA还可能要求将REMS作为批准我们的候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。在……里面
此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验是否继续遵守cGMP和GCP要求。后来发现我们的产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况，其中包括：
•限制我们产品的销售或制造，将产品从市场上召回，或自愿或强制召回产品；
•对产品分销或使用的限制，或进行上市后研究或临床试验的要求；
•罚款、赔偿、返还利润或收入、警告信、无标题信或暂停临床试验；
•FDA拒绝批准未决申请或对我们提交的已批准申请的补充，或暂停或撤销批准；
•扣押或扣留产品，或拒绝允许我们的产品进出口；以及
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力，可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。
此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们的产品标签、广告和促销将受到监管要求和持续的监管审查。FDA严格监管可能对药品进行促销的声明。特别是，产品不得用于未经FDA批准的用途，如该产品批准的标签所反映的那样。如果我们获得了候选产品的营销批准，医生可能会在他们独立的医学判断中，以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开这种药。FDA不规范医生选择治疗的行为，但FDA确实限制了制造商在标签外使用其产品的问题上的沟通。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。
FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。此外，FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利，我们也无法预测政府的可能性、性质或程度。
我们打算寻求批准的生物制品候选产品可能会比预期的更早面临竞争。
平价医疗法案，或ACA，包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。根据BPCIA，“生物相似”产品的申请在参考产品首次获得FDA批准之日起四年后才能提交给FDA。此外，生物相似产品的批准可能不会
由FDA生效，直至参考产品首次获得批准之日起12年。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分且受控良好的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。
我们认为，根据BLA被批准为生物制品的任何我们的候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这一排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的产品候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造竞争机会。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。
我们候选产品的商业成功将取决于医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人对这些候选产品的市场接受程度。
我们的候选产品可能不会在商业上成功。即使我们的任何候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人或医疗界的市场接受。我们目前或未来的任何候选产品的商业成功将在很大程度上取决于医生和患者对最终产品的广泛采用和使用，以获得批准的适应症。市场对我们产品的接受程度将取决于许多因素，包括：
•与其他更成熟的产品相比，展示了临床疗效和安全性；
•我们的候选产品被批准的适应症；
•我们目标患者群体的限制以及FDA批准的任何标签中包含的其他限制或警告；
•卫生保健提供者及其患者接受用于相关适应症的新药；
•我们产品的定价和成本效益，以及我们产品与替代疗法和疗法相关的治疗成本；
•我们有能力获得并维持足够的第三方保险，并从政府医疗保健计划(包括联邦医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他第三方付款人)获得足够的补偿；
•在没有足够的第三方保险和足够的报销的情况下，患者愿意支付与我们的产品相关的全部或部分自付费用；
•对我们产品使用的任何限制，以及任何不良影响的普遍性和严重性；
•潜在的产品责任索赔；
•我们的产品和竞争药品上市的时机；
•我们或我们当前或未来任何合作伙伴的销售和营销策略的有效性；以及
•与该产品有关的不良宣传。
如果任何候选产品获得批准，但没有达到医生、医院、医疗保健付款人或患者足够的接受度，我们可能无法从该产品中产生足够的收入，也可能无法实现或保持盈利。我们教育医疗界和第三方付款人了解我们产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。
FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。如果我们被发现或被指控不正当地推广非标签用途，我们可能会承担重大责任。
FDA和其他监管机构严格监管可能针对处方药提出的促销声明，如果获得批准，我们的候选产品也将如此。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。
我们候选产品的成功商业化，如果获得批准，将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立的保险范围、足够的补偿水平和优惠的定价政策。如果我们的产品未能获得或维持承保范围并获得足够的报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。
如果获得批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险范围和报销的充分性对于大多数患者能够负担得起我们的候选产品等处方药至关重要。我们是否有能力实现第三方付款人对我们产品的覆盖范围和可接受的报销水平，将影响我们成功地将这些产品商业化的能力。此外，我们正在初步开发针对少数患者群体的罕见肌肉疾病的候选产品。为了使旨在治疗较小患者群体的产品在商业上可行，此类产品的报销金额必须相对较高，以解决数量不足的问题。因此，我们将需要为任何患者人数较少、潜在市场规模较小的经批准的候选产品实施覆盖和报销战略。即使我们通过第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。
我们不能确保我们可能开发的任何产品都可以在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，而且未来可能会减少或取消任何可能获得的报销。
第三方付款人越来越多地挑战生物制药产品和服务的价格，当有同等的仿制药或更便宜的疗法可用时，许多第三方付款人可能会拒绝为特定药物提供保险和报销。第三方付款人可能会认为我们的产品是可替代的，并只提出向患者报销价格较低的产品。即使我们成功地证明了我们的产品提高了疗效或改善了给药的便利性，现有药物的定价可能会限制我们对产品的收费。这些付款人可能会拒绝或取消特定产品的报销状态，或者将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法从产品开发投资中实现适当的回报。如果无法获得报销或仅在有限的水平上获得报销，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，也可能无法从我们可能开发的产品中获得满意的财务回报。
与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销有关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如联邦医疗保险和医疗补助计划，在决定新药的覆盖范围方面发挥着重要作用。一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。目前很难预测第三方付款人将就我们产品的承保范围和报销做出什么决定。
获得和维护报销状态既耗时、成本高，又不确定。联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他们的药品保险和报销政策的模式。然而，在美国的第三方付款人中，对于产品的覆盖和报销没有统一的政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致或首先获得。此外，关于报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。
在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们对产品的收费。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们的产品提供足够的保险或支付足够的款项。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们的任何产品的销售都将面临定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手开发技术或候选产品的速度比我们更快，或者他们的技术更有效，我们的业务以及我们开发和成功商业化产品的能力可能会受到不利影响。
生物技术和生物制药行业的特点是技术快速进步，竞争激烈，高度重视专利和新产品以及候选产品。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的产品、候选产品和工艺。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们相信，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发候选产品的条件。特别是，RNA靶向治疗之间存在着激烈的竞争。我们的竞争对手包括规模更大、资金更雄厚的制药、生物制药、生物技术和治疗公司。此外，我们还可能与大学和其他研究机构竞争，这些大学和其他研究机构可能在我们的目标指标上表现活跃，并可能与我们直接竞争。我们还与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将在建立临床试验场地、为临床试验招募受试者以及在确定和许可新产品候选方面面临竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。
对于我们的每个候选产品，我们预计都将面临来自现有产品和开发中产品的竞争。关于AOC 1001，目前还没有批准的治疗方法来治疗DM1的根本原因。目前正在开发的治疗DM1的产品包括：AMO Pharma公司针对DM1先天性表型开发的晚期临床GSK3？抑制剂tidelusib；Astellas基因疗法公司临床前开发的AAV反义候选药物AT466；Dye治疗公司临床前开发的抗体连接寡核苷酸；Vertex制药公司临床前开发的基因编辑疗法；Locana公司临床前开发的RNA靶向基因疗法；以及
通过扩展治疗在临床前发展中与RNA相互作用的小分子。有越来越多的公司寻求不同的途径来治疗DM1，我们预计，随着更多的候选者的进步，这个空间将继续发展。
目前还没有治疗面部肩周型肌营养不良症(FSHD)的根本原因的疗法。目前正在开发的治疗FSHD的产品包括：一水肌酸，一种增强肌肉性能的补充剂，正由默多克儿童研究所在第二阶段临床试验中进行评估；losmapimod，一种可能调节DUX4表达的p38 MAPK抑制剂，正在由Fulcrum治疗公司在第二阶段临床试验中进行评估；一种抗体连接的寡核苷酸，由Dye治疗公司在临床前开发；以及由箭头制药公司在临床前开发的一种配体结合寡核苷酸。
目前，DMD患者正在接受皮质类固醇治疗，以控制疾病的炎症成分。Deflazacort是一种FDA批准的皮质类固醇，由PTC Treateutics，Inc.销售。此外，Sarepta Treeutics，Inc.还销售三种FDA批准的外显子跳过药物：eteplirsen，一种获准用于DMD患者的非结合PMO，可跳过外显子51；Golodirsen，用于治疗DMD患者，可跳过外显子53；以及casimersen，用于治疗已确认突变可跳过外显子45的DMD患者。有一种FDA批准的外显子跳过外显子的药物由Nippon Shinyaku Co.销售：Viltolarsen，这是一种非结合PMO，被批准用于DMD患者，可跳过外显子53。与我们的DMD计划一样，专注于开发针对dystrophin机制的DMD治疗方法的公司包括Sarepta Treeutics with SRP-5051，一种PPMO目前正在对符合外显子51跳过的患者进行第二阶段临床试验评估，以及PTC Treeutics使用ataluren，这是一种在第三阶段临床试验中针对无义突变的小分子。此外，几家公司正在开发基因疗法，包括Milo BioTechnology(AAV1-FS344)、辉瑞(PF-06939926)、Sarepta Treeutics(SRP-9001和GART2基因治疗计划)和Solid Biosciences Inc.(SGT-001)。戴恩治疗公司已经向FDA提交了一份IND，以启动戴恩-251的临床试验，该PMO与一种抗体结合，用于治疗可跳过第51外显子的DMD患者。我们还知道有几家公司瞄准了治疗DMD的非肌营养不良蛋白机制。
我们还将与其他开发替代科学和技术方法的公司展开更广泛的竞争，包括其他致力于开发用于肝外给药的寡核苷酸结合物的公司，包括Alnylam制药公司、Aro生物疗法公司、箭头制药公司、Dye治疗公司、Ionis制药公司、Sarepta治疗公司、DTX制药公司、PepGen公司、PeptiDream公司和自行车治疗公司，以及基因疗法和CRISPR方法。
我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得了任何候选产品的批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的管理容易程度和患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。与我们竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，竞争产品或技术方法可能会使我们开发的任何产品或我们的AOC平台过时或不具竞争力。如果我们无法有效竞争，我们从销售我们可能开发的产品中获得收入的机会可能会受到不利影响，如果获得批准的话。
如果我们产品的市场机会比我们想象的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们致力于通过我们的产品候选解决所有情况的确切发病率和流行率尚不清楚。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者子集的预测都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的试验可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。我们所有候选产品的总潜在市场最终将取决于
这些情况、我们为这些适应症批准销售的每个候选产品的最终标签中包含的诊断标准、替代治疗的可用性以及我们候选产品相对于这些替代治疗的安全性、便利性、成本和有效性、医学界和患者的接受度、药品定价和报销。美国、其他主要市场和其他地方的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受我们的产品治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。此外，即使我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为我们的一些潜在目标人群非常少，即使我们获得了如此巨大的市场份额，我们也可能永远不会实现盈利。
我们目前没有营销和销售组织，作为一家公司也没有将产品商业化的经验，我们可能不得不投入大量资源来开发这些能力。如果我们无法建立营销和销售能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的产品，我们可能无法产生产品收入。
我们没有内部销售、营销或分销能力，也没有将产品商业化。如果我们的任何候选产品最终获得监管部门的批准，我们必须建立一个具有技术专长和支持分销能力的营销和销售组织，以在主要市场将每一种此类产品商业化，这将是昂贵和耗时的，或者与拥有直接销售队伍和建立分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。作为一家公司，我们以前在生物制药产品的营销、销售和分销方面没有经验，建立和管理销售组织涉及重大风险，包括我们雇用、留住和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供充分培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。我们可能无法以可接受的财务条款进行协作或聘请顾问或外部服务提供商来协助我们的销售、营销和分销职能，或者根本无法。此外，如果我们依赖第三方来实现这些功能，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发的任何产品的营销、销售和分销。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们的产品不能成功地商业化, 无论是我们自己，还是通过与一个或多个第三方的安排，我们可能无法在未来产生任何产品收入，我们将招致重大的额外损失。
我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在海外市场的运营能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响。
我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在国外市场开发和商业化我们的候选产品的能力。在获得国外市场适用监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品，而且我们可能永远不会获得任何候选产品的监管批准。为了在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守众多不同的监管要求，包括安全性和有效性，以及对我们候选产品的临床试验、商业销售、定价和分销等方面的监管。如果我们获得监管机构对我们的候选产品的批准，并最终将我们的产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：
•国外对药品审批的监管要求不同；
•减少对知识产权的保护；
•是否存在与我们的业务潜在相关的额外第三方专利权；
•关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；
•经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济体和市场的政治不稳定；
•在国外居住或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；
•外汇波动，这可能导致营业费用增加和收入减少，以及在另一国开展业务所附带的其他义务；
•国外报销、定价和保险制度；
•在劳工骚乱普遍存在的国家，劳动力的不确定性；
•因任何影响国外原材料供应或制造能力的事件而造成的生产短缺；以及
•因地缘政治行动(包括战争和恐怖主义)或地震、台风、洪水和火灾等自然灾害造成的业务中断。
与我们的业务运营和行业相关的风险
我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们可能提供的任何指导。
我们的季度和年度经营业绩可能会有很大波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。这些波动可能是由各种因素引起的，其中许多因素不是我们所能控制的，包括但不限于：
•与我们的候选产品相关的研究、开发、监管批准和商业化活动的时间、成本和投资水平，这些可能会不时变化；
•关于我们的候选产品的保险和报销政策(如果获得批准)，以及未来可能与我们的产品竞争的药物；
•制造我们的候选产品的成本，这可能会根据生产数量和我们与第三方制造商协议的条款而变化；
•根据礼来协议，我们可能收到的里程碑或其他付款的时间和金额；我们可能为获取、开发或商业化其他候选产品和技术而产生的支出；
•对任何经批准的产品的需求水平，可能存在很大差异；
•未来的会计声明或我们会计政策的变化；以及
•我们候选产品或竞争产品的临床前研究或临床试验的时机和成功或失败，或我们行业竞争格局中的任何其他变化，包括我们竞争对手或合作伙伴之间的整合。
这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。
这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经达到了我们可能提供的任何先前公开公布的收入或收益指引，这样的股价下跌也可能发生。
我们依赖于我们的管理层和其他临床和科学人员的服务，如果我们不能留住这些人或招聘更多的管理或临床和科学人员，我们的业务将受到影响。
我们的成功部分取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层，以及我们的资深科学家和管理团队的其他成员。这些人中的任何一个失去服务都可能延误或阻止我们的产品流水线的成功开发、启动或完成
我们的临床前研究和临床试验或我们候选产品的商业化。尽管我们已经与我们的高级管理团队的每位成员签署了雇佣协议或聘书，但这些协议可以在通知或不通知的情况下随意终止，因此，我们可能无法按预期保留他们的服务。我们目前不为我们的高管或任何员工的生命保有“关键人物”人寿保险。缺乏保险意味着，我们可能得不到足够的赔偿，以弥补这些个人的服务损失。
我们将需要扩大和有效地管理我们的管理、运营、财务和其他资源，以便成功地进行我们的临床开发和商业化努力。由于生物制药、生物技术和其他行业对合格人才的激烈竞争，特别是在圣地亚哥地区，我们未来可能无法成功地保持我们独特的公司文化，继续吸引或留住合格的管理人员以及科学和临床人员。近年来，我们行业的管理人员流失率很高。如果我们不能吸引、整合、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到限制，这些限制将严重阻碍我们发展目标的实现、我们筹集额外资本的能力以及我们实施业务战略的能力。
我们可能会遇到困难，管理我们的增长和扩大我们的业务成功。
截至2023年2月15日，我们有186名全职员工。随着我们继续开发和追求我们候选产品的潜在商业化，以及作为一家上市公司，我们将需要扩大我们的财务、开发、监管、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。
我们未来的财务业绩以及我们开发和商业化我们的候选产品并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。
我们受到各种联邦、州和外国医疗法律和法规的约束，这可能会增加合规成本，如果我们不遵守这些法律和法规，可能会损害我们的运营结果和财务状况。
我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来安排使我们面临广泛适用的外国、联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品。这些法律包括：
•联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式直接或间接索要、提供、收受或提供任何报酬(包括任何回扣、贿赂或某些回扣)，以换取个人推荐或购买、租赁或订购，或安排或推荐购买、租赁或订购任何商品、设施、物品或服务，以根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划进行全部或部分付款。个人或实体不需要实际了解联邦《反回扣条例》或违反该条例的具体意图即可实施违法行为；
•联邦虚假申报法，包括民事虚假申报法和民事罚款法，除其他事项外，禁止个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔，故意制作、使用或导致制作或使用与虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或声明，或明知而做出或导致做出虚假陈述以逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务。此外，政府可以断言，就民事虚假索赔法而言，包括因违反联邦《反回扣法规》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔；
•1996年的联邦健康保险可携性和责任法案，或HIPAA，除其他外，对故意和故意执行或
企图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或明知而故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规；
•联邦医生支付阳光法案，该法案要求根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以付款的药品、设备、生物制品和医疗用品的某些制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些其他医疗保健专业人员(包括医生助理、执业护士、临床护士、注册护士麻醉师、麻醉学助理和注册护士助产士)和教学医院进行的付款和其他“价值转移”有关的信息，以及该等保健专业人员及其直系亲属持有的所有权和投资权益；
•类似的国家和外国法律法规，如国家反回扣和虚假索赔法，可能适用于销售或营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔；
•一些州法律要求生物技术公司遵守生物技术行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他保健提供者支付和以其他方式转移价值或营销支出有关的信息；以及
•一些州的法律要求生物技术公司报告某些药品的定价信息；一些州和地方的法律要求注册或药品销售代表。
确保我们目前和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及持续的巨额成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的削减或重组。防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。此外，如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。
最近颁布的立法、未来的立法和医疗改革措施可能会增加我们为候选产品获得市场批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。
在美国和一些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续进行多项立法和监管改革，包括成本控制措施，这些措施可能会减少或限制新药的承保范围和报销范围，并影响我们以有利可图的方式销售我们获得上市批准的任何候选产品的能力。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。
例如，2010年3月，美国颁布了《患者保护和平价医疗法案》，该法案经《医疗保健和教育和解法案》或统称为《平价医疗法案》修订。在《平价医疗法案》的条款中，对我们潜在的候选产品非常重要，《平价医疗法案》：对生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的任何实体设立不可扣除的年度费用；将制造商的医疗补助回扣责任扩大到分发给参加联邦医疗补助管理的医疗机构的个人的承保药品；扩大医疗补助计划的资格标准；扩大公共卫生计划下有资格享受折扣的实体；提高制造商根据医疗补助药物回扣计划必须支付的法定回扣；创建新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划；建立一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究，并为此类研究提供资金；并在CMS建立联邦医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出。
自颁布以来，ACA的某些方面一直受到行政、司法和国会的挑战，2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登已经发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。
此外，自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年8月2日，2011年预算控制法签署成为法律，其中包括减少向提供者支付的医疗保险，该法案于2013年4月1日生效，由于对该法规的后续立法修订，该法案将一直有效到2030年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日暂时暂停。此外，2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年。2021年3月11日，《2021年美国救援计划法案》签署成为法律，从2024年1月1日起，取消了法定的医疗补助药品退税上限，目前的上限是药品制造商平均价格的100%。
此外，鉴于处方药成本不断上升，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。2022年8月16日，2022年通胀削减法案(IRA)签署成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部(HHS)秘书在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施。
在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少
如果获得批准，对我们候选产品的最终需求可能会给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。
我们预计，这些新的法律和未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们收到的任何批准产品的价格更大的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化，如果获得批准。
如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们产品的商业化。
由于我们候选产品的临床试验，我们面临固有的产品责任风险，如果我们将我们的候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就候选产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。临床试验参与者、患者或其他使用、管理或销售未来可能获得批准的产品的人可能会对我们提出索赔。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。
如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任，或者被要求限制或停止我们产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：
•对我们产品的需求减少；
•损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；
•临床试验参与者的退出；
•相关诉讼的辩护费用；
•转移我们管理层的时间和资源；
•对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
•产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；
•严重的财务负面影响；
•无法将我们的候选产品商业化；以及
•我们的股票价格下跌。
我们目前总共拥有约1000万美元的产品责任保险。随着我们扩大我们的临床试验或如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们候选产品的商业化。尽管我们将维持此类保险，但任何针对我们提出的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们的保险范围内，或超出我们的保险范围。我们的保险单也将有各种排除，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。
我们的保险单很贵，而且只保护我们免受一些商业风险的影响，这些风险会让我们承担大量未投保的责任。
我们不为我们的业务可能遇到的所有类别的风险投保。我们目前维护的一些保单包括财产、一般责任、就业福利责任、商务汽车、工人赔偿、恶意入侵我们的电子系统、董事和高级管理人员的保险、雇佣行为、受托责任和产品责任保险。然而，我们不知道我们是否能够保持足够的保险覆盖水平。任何重大的未投保责任可能需要我们支付大笔金额，这将对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。
如果我们的任何经批准的产品导致或导致不良医疗事件，我们以及我们目前和未来的任何潜在合作伙伴都将被要求向监管机构报告，而任何不这样做的行为都将导致对我们业务造成实质性损害的制裁。
如果我们或我们当前和未来的任何潜在合作者成功地将我们的产品商业化，FDA和外国监管机构将要求我们和这些合作者报告有关不良医疗事件的某些信息，如果这些产品可能导致或促成了这些不良事件。我们报告义务的时间将由我们意识到不良事件以及事件的性质的日期触发。我们和我们当前或潜在的任何未来合作伙伴或CRO可能无法在规定的时间范围内报告不良事件。如果我们或我们当前或未来的任何合作伙伴或CRO未能遵守此类报告义务，FDA或外国监管机构可能会采取行动，包括刑事起诉、施加民事罚款、扣押我们的产品或推迟批准或批准未来的产品。
我们的业务，包括正在进行和计划中的临床试验和临床前研究，以及财务状况，都受到流行病产生的风险，例如最近的新冠肺炎大流行。
新冠肺炎大流行继续影响全球经济活动。包括新冠肺炎或其他公共卫生疫情在内的大流行给公共卫生和经济带来巨大挑战，并已影响到我们的员工、临床试验对象、医生和其他医疗保健提供者、社区和企业运营，以及美国和全球经济和金融市场。新冠肺炎大流行的持续传播和未来的任何流行病都可能造成中断，从而严重影响我们的业务、临床前研究、计划中的临床试验和财务状况。
新冠肺炎疫情和缓解措施也对全球经济状况产生了不利影响，可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响，包括削弱我们在需要时筹集资金的能力。新冠肺炎大流行或任何其他流行病的爆发对我们结果的影响程度将取决于高度不确定和无法预测的未来事态发展，包括可能出现的关于病毒严重程度的新信息以及控制其影响的行动。
此外，如果新冠肺炎大流行或任何其他流行病的爆发对我们的业务和财务业绩产生不利影响，它也可能具有加剧本节所述许多其他风险的效果。
我们的业务可能会受到诉讼、政府调查和执法行动的影响。
我们目前在一个高度监管的行业的多个司法管辖区运营，我们可能会在美国或外国司法管辖区的各种事项上受到诉讼、政府调查和执法行动，包括但不限于知识产权、监管、产品责任、环境、举报人、虚假声明、隐私、反回扣、反贿赂、证券、商业、就业和其他索赔和法律程序。任何认定我们的业务或活动不符合现行法律或法规的行为都可能导致我们被处以罚款、民事和刑事处罚、公平补救措施，包括收回、禁令救济和/或对我们的其他制裁，而任何此类发现的补救可能会对我们的业务运营产生不利影响。
法律程序、政府调查和执法行动可能既昂贵又耗时。任何此类诉讼、调查或执法行动所产生的不利结果
可能导致重大损害赔偿、罚款、处罚、被排除在联邦医疗保健计划之外、医疗保健禁令解除、产品召回、声誉损害和我们业务做法的修改，这可能对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。
我们面临着我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，这些行为或行为违反了：(I)FDA的法律和法规以及其他类似的监管要求，包括要求向有关当局报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)制造标准，包括cGMP要求；(Iii)美国和国外的联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规；或(Iv)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用药物产品，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样一种风险，即一个人或一个政府可能会指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和财务业绩产生重大影响, 包括但不限于施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、金钱罚款、交出、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、监禁、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律和削减我们业务的指控，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。
我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。
我们可能会不时考虑战略性交易，例如收购公司、购买资产以及知识产权、产品或技术的对外许可或内部许可。我们未来可能考虑的其他潜在交易包括各种商业安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。未来的任何交易都可能增加我们的短期和长期支出，导致我们的股权证券(包括我们的普通股)的潜在稀释发行，或者产生债务、或有负债、摊销费用或收购的正在进行的研发费用，任何这些都可能影响我们的财务状况、流动性和运营结果。未来的收购可能还需要我们获得额外的融资，这些融资可能不会以优惠的条款提供，或者根本不会。
这些交易可能永远不会成功，可能需要我们管理层投入大量时间和精力。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，而且可能是一项复杂、风险和成本高昂的努力，我们可能永远无法实现收购的全部好处。因此，虽然我们不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何额外交易，但我们确实完成的任何额外交易可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。
我们使用净营业亏损结转和其他税务属性的能力可能有限。
在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，不指望在不久的将来实现盈利，也可能永远不会实现盈利。如果我们继续因税务目的而蒙受损失，或者
不，此类NOL将结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)，直到此类未使用的损失到期(如果到期)。截至2022年12月31日，联邦和州的NOL分别约为1.729亿美元和2.932亿美元。
根据经CARE法案修改的税法，在2017年12月31日之后产生的联邦NOL可以无限期结转，但只能用于在2020年12月31日之后的几年中抵消我们应税收入的80%。根据CARE法案，在2017年12月31日之后至2021年1月1日之前的纳税年度产生的NOL可以追溯到此类损失的纳税年度之前的五个纳税年度中的每个纳税年度。由于我们在截至2019年12月31日的纳税年度没有应税收入，这是我们的第一个公司纳税年度，因此我们预计CARE法案的此类条款不会与我们相关。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守税法或CARE法。
此外，我们的NOL和其他税收属性将受到美国国税局和州税务当局的审查和可能的调整。根据《守则》第382条，如果我们公司的所有权发生某些累积变化，我们的联邦NOL可能会受到年度限制。根据《守则》第382条的规定，如果一个或多个持有公司至少5%股份的股东或股东团体在三年滚动期间内的持股比例比其最低持股比例增加了50个百分点以上，就会发生“所有权变更”。由于所有权变更，我们利用NOL和其他税收属性抵消未来应纳税所得额或纳税义务的能力可能会受到限制，包括与我们于2020年6月完成的首次公开募股(IPO)、我们后续的公开募股或任何未来发行相关的潜在变化。类似的规则可能适用于州税法。我们尚未确定首次公开募股或其他交易导致的所有权累计变化金额，也没有确定由此对我们利用NOL和其他税收属性的能力造成的任何限制。如果我们赚取应税收入，这种限制可能会导致我们未来的所得税负担增加，我们未来的现金流可能会受到不利影响。由于最终实现这些资产未来收益的不确定性，我们已经记录了与我们的NOL和其他递延税项资产相关的全额估值准备金。
通货膨胀可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响.
虽然近年来美国的通胀水平相对较低，但在2021年至2022年期间，美国经济经历了实质性的通胀水平。新冠肺炎的影响、俄罗斯-乌克兰冲突等地缘政治事态发展以及全球供应链中断继续增加近期和长期经济活动前景的不确定性，包括通胀是否会持续、持续多长时间、以什么速度持续。通货膨胀的增加增加了我们的商品、劳动力、材料和服务的成本，以及我们业务增长和运营所需的其他成本，如果不能以合理的条款确保这些成本，可能会对我们的财务状况产生不利影响。此外，通胀上升，加上围绕新冠肺炎的不确定性、地缘政治事态发展和全球供应链中断，已经并可能在未来导致全球经济不确定性和利率环境的不确定性，这可能会使我们获得额外融资的难度、成本或稀释程度增加。如果不能充分应对这些风险，可能会对我们的财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法为我们开发的治疗程序和其他专有技术获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们成功将我们的治疗程序和我们开发的其他专有技术商业化的能力可能会受到不利影响。
我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得并保持对我们的治疗计划和我们可能开发的其他专有技术的专利保护的能力。我们寻求保护我们的专有地位，部分原因是通过在美国和海外提交与我们的治疗计划和我们可能开发的其他专有技术有关的专利申请。如果我们不能就我们的治疗计划和我们可能开发的其他专利技术获得或保持专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。
美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、获得、维护和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们的保护范围。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的保护，使其免受竞争对手或其他第三方的攻击。
专利诉讼过程昂贵、耗时且复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或理想的专利申请，包括因新冠肺炎疫情影响我们或我们许可方的运营而导致的延误。我们也有可能无法及时确定我们的研发成果中的可申请专利的方面，从而无法获得专利保护。尽管我们与我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方等能够访问我们研发成果的保密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，我们获得和保持有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明比现有技术可申请专利。
此外，科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才公布，有时甚至根本不公布。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个提出我们拥有或许可的任何专利或未决专利申请中所要求的发明的人，或者我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们的专利申请可能不会导致颁发保护我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和产品商业化的专利。
此外，在授予专利之前，专利申请中的权利要求覆盖范围可以大大减少。即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。从我们的专利申请中颁发的任何专利可能会受到第三方的挑战、缩小范围、规避或无效。因此，我们不知道我们的治疗计划和其他专有技术是否会受到有效和可强制执行的专利的保护或继续受到保护。即使专利被授予，我们的竞争对手或其他第三方也可以通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避专利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。此外，考虑到我们的治疗计划和最终候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。
专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们可能会接受第三方将现有技术的发行前提交给美国专利商标局或美国专利商标局，或参与反对、派生、撤销、重新审查、授予后和各方之间的审查，或挑战我们专利权的其他类似程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围，或使其无效或无法执行，允许第三方将我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术商业化，并与我们直接竞争，而不向我们支付费用，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。
为我们的治疗项目和我们可能在世界各地开发的其他专有技术申请、起诉和捍卫专利将是昂贵得令人望而却步的，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售违反我们的知识产权和专有权利的竞争产品。此外，欧洲、日本和中国等一些司法管辖区的可专利性标准可能比美国更高，例如，包括要求在原始专利申请中要求权利要求具有字面上的支持，以及限制使用原始专利申请中不存在的支持数据。根据这些更高的专利性要求，我们可能无法在某些司法管辖区获得足够的专利保护，即使在美国和其他司法管辖区可以获得相同或类似的专利保护。
在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发的知识产权中获得显著的商业优势。
许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
在我们拥有或许可的专利和申请的有效期内，定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府专利和申请费用将支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。在某些情况下，我们依赖我们的许可合作伙伴向美国和非美国的专利机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们还依赖我们的许可方采取必要的行动，以遵守与我们许可的知识产权有关的这些要求。在某些情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会以类似或相同的产品或技术进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。
美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。
2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》或《美国发明法》，美国过渡到第一发明人申请专利制度，即假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论所要求的发明是否是第三方最先发明的。在2013年3月之后向美国专利商标局提交专利申请的第三方，但在我们之前，可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在申请后或发布前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个(I)提交与我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术有关的任何专利申请，或(Ii)发明我们的专利申请中所要求的任何发明的公司。
美国发明法还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查、当事各方之间的审查和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及这些专利申请颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。
如果在法庭上或在美国或国外的行政机构提出质疑，涉及我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术的已颁发专利可能被发现无效或无法强制执行。
如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行一项涵盖我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术的专利，被告可以反诉该专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。第三方可以向美国或国外的行政机构提出质疑专利的有效性或可执行性的要求，即使在诉讼范围外也是如此。这种机制包括重新审查、授予后审查、当事各方之间的审查、派生程序以及在外国司法管辖区的同等程序。
(例如，反对诉讼程序)。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的治疗计划和我们可能开发的其他专有技术。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们或我们的许可合作伙伴和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果第三方在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，对我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术的专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
如果我们没有为我们的候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。
根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们在美国的专利申请中颁发的一项或多项专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复行动》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利期限延长最多五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。专利专利权的剩余期限自产品批准之日起不能超过14年，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求。某些外国司法管辖区也有类似的专利期恢复条款，以补偿监管审查造成的商业化延迟，例如在欧洲，根据补充保护证书(SPC)。
我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。
我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利权、商业秘密或其他知识产权的利益的指控。例如，我们可能会因为顾问或其他参与开发我们的治疗计划和我们可能开发的其他专有技术的人的义务冲突而产生库存纠纷。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战发明权或我们的专利权、商业秘密或其他知识产权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。
除了为我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术寻求专利保护外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，并保持我们的竞争地位。关于我们的AOC平台和开发计划，我们认为商业秘密和技术诀窍是我们知识产权的重要来源之一，包括我们对使用寡核苷酸和siRNA调节RNA过程、寡核苷酸药物传递技术和抗体偶联的广泛知识。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。特别是，随着时间的推移，与我们的AOC平台、开发计划和我们可能开发的其他专有技术相关的商业秘密和技术诀窍可能会通过独立开发、发表描述方法的期刊文章以及学术和行业中具有科学地位的人员的流动在行业内传播。
我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。尽管
在这些努力下，任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。
我们可能会受到第三方对我们的商业秘密拥有所有权利益的索赔。例如，我们可能会因为参与开发我们候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生纠纷。可能有必要提起诉讼，以对抗这些和其他挑战我们商业秘密所有权的指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的商业秘密权利，例如对我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术非常重要的商业秘密的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。
我们可能无法成功获得我们可能通过收购和许可证内开发的任何候选产品的必要权利。
我们目前拥有涵盖我们治疗项目的唯一知识产权。其他制药公司和学术机构也可能已经或计划提交可能与我们的业务相关的专利申请。为了避免侵犯这些第三方专利，我们可能会发现从这些第三方知识产权所有者那里获得此类专利的许可是必要的或谨慎的。然而，我们可能无法获得此类许可，或以其他方式从第三方获取或许可我们认为对我们的治疗计划和我们可能开发的其他专有技术是必要的任何成分、使用方法、方法或其他知识产权。
第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发相关的计划或候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们可能会受到这样的指控，即我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。
我们的一些员工、顾问和顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会受到指控，即我们或这些个人使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层的注意力。
此外，虽然我们的政策是要求我们可能参与知识产权构思或开发的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给
对于我们来说，我们可能不会成功地与实际上构思或开发我们认为是我们自己的知识产权的每一方达成这样的协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
针对我们或我们的合作者的知识产权侵权、挪用或其他侵权行为的第三方索赔可能会阻止或推迟我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术的开发和商业化。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的专利和其他知识产权的能力。在生物技术和制药业中，有大量涉及专利和其他知识产权的复杂诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括在美国专利商标局的干扰、派生和复审程序，或在外国司法管辖区的反对和其他类似程序。如上所述，最近，由于被称为专利改革的美国法律的变化，也实施了包括各方间审查和授权后审查在内的新程序。如上所述，这一改革增加了未来挑战我们专利的可能性的不确定性。
在我们正在商业化或计划将我们的治疗方案商业化，以及我们正在开发其他专有技术的领域，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的颁发，我们的治疗计划和商业化活动可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。我们不能向您保证，我们可能开发的治疗程序和其他专有技术不会侵犯第三方现有或未来拥有的专利。我们可能不知道已经颁发了专利，第三方，例如我们正在开发治疗程序领域的竞争对手，可能会声称受到了我们的侵犯。我们也有可能发现我们侵犯了第三方拥有的专利，这些专利是我们知道的，但我们不认为我们侵犯了，或者我们认为我们对任何专利侵权索赔拥有有效的抗辩。在不同国家颁发的相应专利具有不同的覆盖范围，这并不罕见，因此在一个国家，第三方专利不会构成实质性风险，但在另一个国家，相应的第三方专利可能会对我们计划的产品构成实质性风险。因此，我们监测相关药品市场的第三方专利。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能会有当前未决的专利申请，这些申请可能会导致我们可能会侵犯已发布的专利。
如果任何第三方声称我们侵犯了他们的专利或我们未经授权以其他方式使用了他们的专有技术并对我们提起诉讼，即使我们认为此类指控没有法律依据，有管辖权的法院可以裁定该等专利有效、可强制执行并被我们侵犯。在这种情况下，这些专利的持有者可能能够阻止我们将侵权产品或技术商业化，除非我们根据适用的专利获得许可，或者直到这些专利到期或最终被确定为无效或不可执行。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们能够获得许可，许可也很可能要求我们支付许可费或版税，或者两者兼而有之，授予我们的权利可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。如果我们无法以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，我们可能无法将侵权产品或技术商业化，或者此类商业化努力可能会显著延迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。
对侵权索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务的管理层和其他员工资源，并可能影响我们的声誉。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能被禁止进一步开发或商业化侵权产品或技术。此外，我们可能不得不支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费，从第三方获得一个或多个许可证，支付版税和/或重新设计我们的侵权产品或技术，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品或技术，这可能会损害我们的业务
意义重大。此外，我们无法预测是否会有任何所需的许可证可用，或者是否会以商业合理的条款提供。如果我们无法获得许可，我们可能无法进一步开发我们的候选产品并将其商业化，如果获得批准，这可能会严重损害我们的业务。即使我们能够获得许可，许可也很可能要求我们支付许可费或版税，或者两者兼而有之，授予我们的权利可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。最终，如果由于实际或威胁的专利侵权索赔，我们无法以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止将产品商业化，或被迫停止某些方面的业务运营。
参与针对第三方指控侵犯专利和其他知识产权的诉讼是非常昂贵的，特别是对于我们这样规模的公司来说，而且很耗时。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担诉讼或行政诉讼的费用，因为我们有更多的财政资源。专利诉讼和其他诉讼也可能会占用大量的管理时间。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会削弱我们在市场上的竞争能力。上述任何情况的发生都可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。
我们未来可能会就第三方专利提起无效诉讼。在法律上断言无效之后，结果是不可预测的。即使结果对我们有利，这些法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来充分开展这类程序。其中一些第三方可能比我们更有效地承担这类诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。如果我们在专利诉讼中没有胜诉，第三方可能会针对我们的候选产品提出专利侵权索赔。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
第三方，如竞争对手，可能会侵犯我们的专利权。在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的专利无效或不可强制执行，或者可以以专利不包括相关技术为由拒绝阻止另一方使用有争议的发明。此外，我们的专利权可能会卷入发明权、优先权或有效性纠纷。反击或抗辩此类指控可能既昂贵又耗时。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的专利权面临被无效或狭隘解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。
即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局或其他外国司法管辖区对我们的申请的拒绝。尽管我们有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，这些商标可能无法继续存在。此外，我们在美国建议与我们的候选产品一起使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。欧洲也有类似的要求。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA或外国司法管辖区的同等行政机构反对我们建议的任何专有产品名称，我们可能需要花费大量额外资源，努力确定一个符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适替代名称。此外，在许多国家，拥有和维持商标注册可能不能针对高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供充分的辩护。
我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商号、域名或其他知识产权相关的专有权利的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
知识产权不一定能解决所有潜在威胁。
我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：
•其他人可能能够制造与我们的候选产品相似的产品，或者使用我们许可的或可能拥有的专利权利要求没有涵盖的类似技术；
•我们可能不是第一个做出我们当前或未来专利申请所涵盖的发明的公司；
•我们可能不是第一个为我们的发明提交专利申请的公司；
•其他人可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们的知识产权；
•我们目前或未来的专利申请有可能不会产生已颁发的专利；
•我们当前或未来专利申请颁发的任何专利都可能被认定为无效或不可执行，包括由于我们的竞争对手或其他第三方的法律挑战；
•我们的竞争对手或其他第三方可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中获得的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；
•我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；
•他人的专利可能会损害我们的业务；以及
•我们可以选择不申请专利保护，以保护某些商业秘密或专有技术，然后第三方可能会提交涉及这些知识产权的专利申请。
我们在一定程度上依赖于从第三方获得许可的知识产权，我们的许可方可能并不总是按照我们的最佳利益行事。如果我们未能履行我们在知识产权许可下的义务，如果许可终止或出现与这些许可有关的纠纷，我们可能会失去对我们的业务至关重要的重大权利。
我们在一定程度上依赖于从别人那里获得许可的专利、诀窍和专有技术。我们对此类专利、专有技术和专有技术的许可可能不会在我们未来可能希望开发或商业化产品的所有相关使用领域和所有地区提供独家权利。我们向他人许可专利、专有技术和专有技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。
例如，我们与艾伯塔大学签订了一项独家期权协议，以获得独家全球许可，根据该协议，我们有权为我们的Exon 51跳过DMD和未来产品候选的AOC，对关键专利申请进行许可。如果我们决定行使这一选择权，本协议将对我们施加各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务，我们未来签订的任何许可协议可能也会这样做。如果我们未能履行任何许可协议下的义务，我们的许可人可能有权终止我们的许可，在这种情况下，我们将无法开发或销售这些协议许可的知识产权所涵盖的候选技术或产品。此外，我们可能需要从现有的许可人和其他人那里获得额外的许可，以推进我们的研究或允许我们可能开发的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何额外的许可证(如果有的话)。在任何一种情况下，我们都可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发受影响的技术或候选产品或将其商业化。
如果我们或我们的许可方未能充分保护我们获得许可的知识产权，我们将候选产品商业化的能力可能会受到影响。我们无法完全控制我们的授权内专利和专利申请的维护、起诉和诉讼，并可能对未来可能授权内的知识产权进行有限的控制。例如，我们不能确定我们的许可人的维护和起诉等活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将产生有效和可强制执行的专利和其他知识产权。我们的许可人的侵权诉讼或辩护活动可能不像我们自己进行的那样激烈，或者可能不符合我们的最佳利益。
此外，任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关专利、专有技术和专有技术的权利的范围，或者增加我们认为是我们在相关协议下的财务或其他义务。根据许可协议，我们与我们的许可人之间可能发生的知识产权纠纷可能包括以下方面的纠纷：
•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；
•我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；
•我们在合作开发关系下将专利和其他权利再许可给第三方的权利；
•我们在使用与我们的候选产品的开发和商业化有关的许可技术方面的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；以及
•由我们的许可人和我们共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权。
如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的技术或产品候选产品并将其商业化。因此，我们知识产权许可证的任何终止或争议都可能导致我们失去开发和商业化我们的AOC平台或AOC产品的能力，或者我们可能会失去其他重要的权利，这些权利中的任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
例如，我们与某些第三方研究合作伙伴达成的协议规定，在我们的关系过程中产生的改进可以由我们或我们的第三方研究合作伙伴单独拥有，或者由我们和第三方共同拥有。如果我们确定研究合作伙伴或与我们合作的其他第三方独有的此类改进的权利对于将我们的候选产品商业化或保持我们的竞争优势是必要的，我们可能需要从该第三方获得许可才能使用这些改进并继续开发、制造或营销我们的候选产品。我们可能无法在独家基础上、以商业上合理的条款或根本无法获得这样的许可，这可能会阻止我们将候选产品商业化，或者让我们的竞争对手或其他人有机会获得对我们的业务重要的技术。我们还可能需要我们知识产权的任何共同所有人的合作，以便向第三方强制执行此类知识产权，而此类合作可能不会提供给我们。
我们可能无法成功地通过收购和许可证内许可来获得或维护我们开发流程中的产品组件和流程的必要权利。
我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用第三方专有权的能力。例如，我们的候选产品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，我们可能开发包含我们的化合物和预先存在的药物化合物的候选产品，或者FDA或类似的外国监管机构可能要求我们提供与我们的候选产品配套的诊断测试，其中任何一项都可能要求我们获得使用第三方持有的知识产权的权利。此外，对于我们可能与第三方共同拥有的任何专利，我们可能需要为这些共同所有人对该等专利的利益提供许可。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。此外，我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可证(如果有的话)。如果发生这种情况，我们可能需要停止使用这些第三方知识产权所涵盖的成分或方法，并可能需要寻求开发不侵犯这些知识产权的替代方法，这可能会带来额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发出这样的替代方法，这可能是不可行的。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，这意味着我们的竞争对手也可能获得获得许可给我们的相同技术的访问权。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。
此外，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，可以就合作所产生的机构在技术上的任何权利进行谈判。即使我们拥有这样的选项，我们也可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下从机构谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会向其他人提供知识产权，可能会阻止我们继续执行我们的计划。
第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在实施我们可能认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。不能保证我们能够成功完成这些类型的谈判，并最终获得围绕我们可能寻求开发或销售的其他候选产品的知识产权。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃某些项目的开发，我们的业务财务状况、运营结果和前景可能会受到影响。
我们、我们的合作者和我们的服务提供商可能受到各种隐私和数据安全法律和合同义务的约束，这可能会增加合规成本，如果我们不遵守这些法律和合同义务，我们可能会面临巨额罚款或罚款，否则会损害我们的业务。
我们保留了大量敏感信息，包括与我们的临床前研究相关的机密业务和患者健康信息，并遵守有关此类信息的隐私和安全的法律和法规。全球数据保护格局正在迅速演变，我们未来可能会受到新的、修订的或现有的法律和法规的影响或制约，包括随着我们的业务继续扩大或如果我们在其他司法管辖区开展业务。这些法律法规可能会受到不同的解释，这增加了处理个人信息的复杂性。经常更新或以其他方式修订关于执行和合规做法的指南。
在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私和数据安全法律法规，包括联邦和州健康信息隐私法、安全违规通知法和消费者保护法。这些定律中的每一个都会受到不同的解释，并不断演变。例如，根据HIPAA和《促进经济和临床健康的健康信息技术法》颁布的条例，对“覆盖实体”(健康计划、医疗保健信息交换中心和某些医疗保健提供者)及其各自的商业伙伴、创建、接收、维护或传输受保护健康信息的个人或实体规定了隐私和安全要求以及违规报告义务，涉及为覆盖实体或代表覆盖实体提供服务。HIPAA违规通知规则要求向受影响的美国卫生与公众服务部(HHS)报告某些健康信息泄露事件，如果泄露的规模足够大，还必须向媒体报告。因违反不安全的受保护健康信息、对隐私做法的投诉或HHS的审计而被发现违反HIPAA的实体，如果需要与HHS达成解决协议和纠正行动计划，以了结对HIPAA不遵守的指控，可能会受到巨额民事、刑事和行政罚款和/或额外的报告和监督义务。即使HIPAA不适用, 根据联邦贸易委员会的说法，未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全，可能构成违反联邦贸易委员会法第5(A)条的不公平行为或做法，或影响商业。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。
此外，某些州的法律在某些情况下管理与健康有关的个人信息和其他个人信息的隐私和安全，其中一些法律比HIPAA更严格，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。例如，2020年1月1日生效的CCPA赋予加州居民更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择不共享某些个人信息，并接收有关他们的个人信息被如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。一些观察人士指出，CCPA可能标志着美国更严格隐私立法趋势的开始，这可能会增加我们的潜在责任，并对我们的业务产生不利影响。此外，CPRA最近在加利福尼亚州获得通过。CPRA将对覆盖的企业施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对较高风险数据的新审计要求，以及选择退出敏感数据的某些用途。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分规定将于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。如果我们受HIPAA、CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响, 任何未能遵守这些法律要求的责任都可能对我们的财务状况产生不利影响。
在欧洲，GDPR于2018年5月生效。GDPR管理欧洲经济区内个人个人数据的收集、使用、披露、转移或其他处理。除其他事项外，GDPR规定了有关个人数据安全的要求和向国家数据处理主管部门通报数据处理义务的要求，改变了可以处理个人数据的法律依据，扩大了个人数据的定义，要求改变知情同意做法，以及向临床试验受试者和调查人员发出详细通知。此外，GDPR还增加了对
将个人数据从位于EEA的临床试验站点转移到美国和其他司法管辖区，欧盟委员会认为这些司法管辖区没有“足够的”数据保护法，并对违反和违规行为处以巨额罚款(最高可达2000万欧元或我们全球综合年度总收入的4%)。例如，2016年，欧盟和美国同意了一个针对从欧盟转移到美国的数据的转移框架，称为隐私盾牌，但隐私盾牌于2020年7月被欧盟法院宣布无效。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。此外，从2021年1月1日起，公司必须遵守GDPR和英国GDPR(UK GDPR)，后者与修订后的英国2018年数据保护法一起，在英国国家法律中保留了GDPR。英国的GDPR反映了GDPR下的罚款，即最高可达2000万欧元(1750万英镑)或全球营业额的4%的罚款。联合王国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍然不清楚，也不清楚联合王国的数据保护法律和法规在中长期将如何发展，以及进出联合王国的数据传输将如何长期受到监管。2021年6月28日，欧盟委员会公布了其充分性决定，将英国指定为充分性。这一充分性决定预计将持续到2025年6月27日, 虽然委员会将在2024年底开始评估，以决定是否将充分性决定再延长一段时间，至多再延长四年。如果欧盟委员会不延长这一决定，那么英国的充分性决定将于2025年6月27日到期。这些变化可能会导致额外的成本，并增加我们的总体风险敞口。遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格且耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。如果我们不遵守任何此类法律或法规，我们可能面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
我们使用开源软件可能会限制我们将候选产品商业化的能力。
我们使用开源软件可能会限制我们将候选产品商业化的能力。因此，当我们寻求将我们的平台与商业上可用的产品结合使用时，我们可能需要按照不同的许可条款许可该软件，这在商业上合理的条款下可能是不可能的，如果根本不可能的话。如果我们无法以允许其用于商业目的的条款许可软件组件，我们可能需要更换这些软件组件，这可能会导致延迟、额外的成本和额外的监管审批。
使用和分发开源软件可能会带来比使用第三方商业软件更大的风险，因为开源许可人通常不提供关于侵权索赔或软件代码质量的担保或其他合同保护。一些开放源码许可证包含要求我们根据我们使用的开放源码软件的类型，为我们创建的修改或衍生作品提供源代码。如果我们以某种方式将我们的专有软件与开放源码软件结合在一起，在某些开放源码许可下，我们可能被要求向公众发布我们专有软件的源代码。这可能会让我们的竞争对手以更少的开发工作量和时间创建类似的产品，并最终可能导致我们的产品销售损失。尽管我们监控我们对开源软件的使用，但许多开源许可证的条款尚未得到美国法院的解释，而且这些许可证的解释方式可能会对我们将候选产品商业化的能力施加意想不到的条件或限制。我们可能被要求向第三方寻求许可，以便继续提供我们的候选产品，重新设计我们的候选产品，或者在无法及时完成重新设计的情况下停止销售我们的候选产品，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
与我们普通股相关的风险
我们普通股股票的交易价格一直非常不稳定，而且很可能继续如此，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。
我们的股价一直在波动，而且很可能会继续波动。一般的股票市场，特别是生物制药公司的股票市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于他们支付的价格出售他们的普通股。我们普通股的市场价格可能会受到本“风险因素”部分讨论的因素和许多其他因素的影响，包括：
•我们的临床试验和临床前研究的结果，以及我们的竞争对手或我们市场领域的其他公司的试验结果；
•我们有能力解决我们正在进行的1/2期Marina试验的部分临床搁置，并将受试者纳入我们其他正在进行的和未来的临床试验；
•我们候选产品的监管批准，或对其使用的特定标签适应症或患者群体的限制，或监管审查过程中的变化或延迟；
•美国和其他国家的监管动态；
•改变医疗保健支付制度的结构；
•我们开发、收购或许可其他候选产品的努力的成功或失败；
•关于我们竞争对手的创新、临床试验结果、产品批准和其他发展；
•我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺；
•制造、供应或分销延迟或短缺；
•我们与任何制造商、供应商、合作伙伴或其他战略合作伙伴关系的任何变化；
•实现预期的产品销售和盈利能力；
•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异；
•生物制药行业的市场状况和证券分析师报告或建议的发布；
•本公司普通股成交量；
•无法获得额外资金；
•内部人和股东出售本公司股票；
•一般经济、行业和市场状况，其他事件或因素，其中许多不是我们所能控制的；
•关键人员的增减；
•知识产权、产品责任或其他针对我们的诉讼。
此外，在过去，在生物制药公司的股票市场价格出现波动后，这些公司的股东曾对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致我们产生巨额费用，并转移我们管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
我们普通股的活跃、流动和有序的市场可能无法维持。
我们不能保证我们能够为我们的普通股维持一个活跃的交易市场。缺乏活跃的市场可能会削弱你在你希望出售股票的时候或以你认为合理的价格出售股票的能力。不活跃的市场也可能削弱我们通过以下方式筹集资金的能力
出售股份，并可能削弱我们以股份为代价收购其他业务或技术的能力，进而可能对我们的业务产生重大不利影响。
我们的高管、董事和主要股东，如果他们选择共同行动，将继续有能力对提交给股东批准的所有事项产生重大影响。
截至2022年12月31日，我们的高管、董事和超过5%的股东总共拥有我们已发行普通股的60%左右。因此，这些人一起行动，有能力对提交给我们的董事会或股东批准的所有事项产生重大影响，包括我们管理层的任命、董事的选举和罢免、任何重大交易的批准，以及我们的管理和商业事务。这种所有权的集中可能会延迟、推迟或阻止控制权的变更，阻碍涉及我们的合并、合并、收购或其他业务合并，或者阻止潜在的收购者提出要约收购或以其他方式试图获得对我们业务的控制权，即使这样的交易将使其他股东受益。
我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，您实现投资回报的能力将取决于我们普通股的价格是否有升值。
我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。不能保证我们普通股的股票会升值，甚至不能保证股东购买股票的价格会保持不变。
我们章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止股东可能认为有利的收购，并可能导致管理层的巩固。
我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会大幅降低我们股票的价值，使其成为潜在的收购对象，或推迟或阻止未经董事会同意的控制权变更或管理层变更。我们宪章文件中的规定包括以下内容：
•一个三年交错任期的分类董事会，这可能会推迟股东改变我们董事会多数成员的能力；
•在董事选举中没有累积投票权，这限制了小股东选举董事候选人的能力；
•我们董事会的独家权利，除非董事会授予股东这样的权利，以选举一名董事来填补因董事会扩大或董事辞职、死亡或解职而造成的空缺，这使得股东无法填补我们董事会的空缺；
•要求获得至少66-2/3%的有权投票罢免董事的股份的批准，并禁止无故罢免董事；
•我们的董事会有能力授权发行优先股，并确定这些股票的价格和其他条款，包括优先股和投票权，而无需股东批准，这可能被用来显著稀释敌意收购方的所有权；
•董事会有能力在未经股东批准的情况下更改经修订和重述的公司章程；
•必须获得至少66-2/3%的有权投票的股份的批准，才能通过、修订或废除我们修订和重述的公司章程或废除我们修订和重述的公司证书中关于选举和罢免董事的条款；
•禁止股东通过书面同意采取行动，迫使股东在年度会议或股东特别会议上采取行动；
•一项专属法院规定，特拉华州衡平法院将是某些行动和程序的专属法院；
•要求股东特别会议只能由董事会召开，这可能会延误我们的股东强制考虑一项提议或采取行动的能力，包括罢免董事；以及
•股东必须遵守的预先通知程序，以提名我们的董事会候选人或在股东大会上提出要采取行动的事项，这可能会阻止或阻止潜在的收购者进行委托代理选举收购者自己的董事名单，或以其他方式试图获得对我们的控制权。
我们还须遵守《特拉华州公司法》第203条所载的反收购条款。根据第203条，一般情况下，公司不得与持有其股本15%或以上的任何股东进行商业合并，除非持有该股本的股东已持有该股票三年，或除其他例外情况外，董事会已批准该交易。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院将是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能限制我们的股东获得有利的司法法庭处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷的能力。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼、任何违反受托责任的诉讼、根据特拉华州一般公司法、我们修订和重述的公司注册证书或我们的修订和重述的附例对我们提出索赔的任何诉讼、或针对我们提出受内部事务原则管辖的任何诉讼的独家法院；但条件是，此规定不适用于为强制执行《交易法》产生的责任或责任而提起的诉讼。此外，我们修订和重述的公司注册证书还规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家法院。这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的此类诉讼。然而，通过同意这一条款，股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其下的规则和条例的遵守。此外，在其他公司的公司注册证书中选择类似的地点条款的可执行性在法律程序中受到了质疑，法院可能会认为这些类型的条款不适用或不可执行。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中选择的法院条款在诉讼中不适用或不可执行, 我们可能会因在其他司法管辖区解决此类诉讼而产生额外成本，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
一般风险因素
我们和我们的任何第三方制造商或供应商可能使用强力化学制剂和危险材料，任何与这些材料的不当处理、储存或处置有关的索赔都可能非常耗时或代价高昂。
我们和我们的任何第三方制造商或供应商以及当前或潜在的未来合作伙伴将使用生物材料、强有力的化学制剂，并可能使用危险材料，包括化学品、生物制剂和化合物，这些可能会对人类健康和环境安全造成危险。我们的业务以及我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置。遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们无法消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，而我们的
财产险、意外险和一般责任险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而造成的损害和罚款。如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。
尽管我们为员工因使用危险材料或其他工伤造成的伤害而可能招致的某些成本和支出维持工人补偿保险，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的有毒侵权索赔维持保险。
此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规，我们可能会产生巨额成本，这些法律和法规随着时间的推移往往会变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们的内部计算机系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问或当前或未来的潜在合作伙伴的计算机系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。
美国联邦、各州和外国政府已经通过或提议了关于收集、分发、使用、安全和存储个人身份信息和其他与个人有关的数据的要求，联邦和州消费者保护法正在适用于执行与收集、使用和传播此类数据有关的法规。在正常业务过程中，我们收集、存储、传输和以其他方式处理大量数据，包括但不限于专有业务信息和个人信息。尽管实施了安全措施，但我们的内部技术系统(包括基础设施)以及我们当前和未来的CRO和其他承包商、顾问和合作者的系统很容易受到计算机病毒、网络安全威胁(例如拒绝服务攻击、网络攻击或互联网上的网络入侵、黑客攻击、网络钓鱼和其他社会工程攻击)、未经授权的访问或使用、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏。对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加，而且是由动机和专长各异的复杂、有组织的团体和个人实施的。由于新冠肺炎的流行，我们可能还会面临更多的网络安全风险，因为我们对互联网技术的依赖以及我们远程工作的员工数量，这可能会为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。此外，由于用于获得对系统的未经授权的访问或破坏的技术经常变化，并且通常直到针对目标启动时才被识别, 我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，或导致未经授权泄露或访问个人身份信息或个人身份健康信息(违反某些隐私法，如GDPR)，可能会导致我们的开发计划和业务运营发生实质性中断，无论是由于我们的商业机密丢失或其他类似中断。联邦、州和外国政府的一些要求包括公司有义务通知个人涉及特定个人身份信息的安全漏洞，这些漏洞可能是我们或我们的供应商、承包商或与我们有战略关系的组织经历的漏洞造成的。
任何安全漏洞或其他事件，无论是真实的还是感知的，都可能影响我们的声誉，导致我们产生巨额成本，包括法律费用，损害客户信心，损害我们向新市场的扩张，导致我们产生补救费用，或导致我们失去现有客户。例如，临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。我们还依赖第三方来生产我们的候选产品，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。任何实际或感知的中断或安全漏洞影响我们的系统(或我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的系统)，或导致丢失或意外、非法或未经授权访问、使用、发布或以其他方式处理个人身份信息，或损坏我们的数据或应用程序，或不适当地披露机密或专有信息
如果我们不提供任何信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟，并且我们可能会因任何违反某些隐私和安全法律的行为而面临巨额罚款、处罚或责任。有关违反这些法律的潜在责任的进一步讨论，请参阅“风险因素-我们、我们的合作者和我们的服务提供商可能受到各种隐私和数据安全法律以及合同义务的约束，这可能会增加合规成本，而我们不遵守这些法律可能会使我们面临巨额罚款或处罚，并以其他方式损害我们的业务。”
业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。
我们的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要是自我保险。
我们依赖第三方制造商来生产我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。此外，我们的公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，靠近主要地震断层和火区，而位于主要地震断层和火区附近并被巩固在某个地理区域对我们的最终影响尚不清楚。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。
我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为而面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。
我们受制于出口管制和进口法律法规，包括《美国出口管理条例》、《美国海关条例》和由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例，以及反腐败和反洗钱法律法规，包括修订后的《1977年美国反海外腐败法》、《美国联邦法典》第18篇第201节所载的美国国内贿赂法规、《美国旅行法》、美国爱国者法案和其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律在我们开展活动的国家。反腐败法的解释很宽泛，禁止公司及其雇员、代理人、CRO、承包商和其他合作者和合作伙伴直接或间接授权、承诺、提供、招揽或接受不正当的付款或任何其他有价值的公共或私营部门收款。我们可能会聘请第三方在美国以外进行临床试验，在进入商业化阶段后将我们的产品销售到国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。即使我们没有明确授权或实际了解我们的员工、代理、CRO、承包商和其他合作者和合作伙伴的腐败或其他非法活动，我们也可能被追究责任。任何违反上述法律和条例的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税额、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。
此外，美国出口管制法律和经济制裁禁止向美国制裁目标国家、政府和个人提供某些产品和服务。由于其他国家的军事冲突，美国已经或可能实施的制裁可能会影响我们在此类制裁覆盖的地区内继续在未来临床试验地点活动的能力。如果我们不遵守进出口条例和这种经济制裁，可能会受到惩罚，包括罚款和/或剥夺某些出口特权。这些进出口管制和经济制裁也可能对我们的供应链产生不利影响。
不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。
全球信贷和金融市场不时经历极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升以及经济稳定的不确定性。金融市场和全球经济也可能受到当前或预期的通货膨胀、军事冲突，包括俄罗斯和乌克兰之间的冲突、恐怖主义或其他地缘政治事件的不利影响。美国和其他国家为应对这类冲突而实施的制裁，包括对俄罗斯及其盟友的制裁，也可能对金融市场和全球经济造成不利影响，受影响国家或其他国家的任何经济对策都可能加剧市场和经济的不稳定。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法在经济低迷中生存下来，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。
税法的变化可能会影响我们未来的财务状况和经营业绩。
新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，或对我们不利的解释、更改、修改或应用，任何这些都可能对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。例如，美国政府可能对商业实体的税收进行重大改革，其中包括永久提高企业所得税税率，提高适用于全球无形低税收入的税率，取消某些免税，以及对某些类型的收入征收最低税率或附加税。目前还没有提出具体的美国税收立法，这些变化被颁布或实施的可能性也不清楚。我们目前无法预测这些变化是否会发生，如果会，对我们业务的最终影响。如果这些变化对我们、我们的客户或我们的供应商产生负面影响，包括由于相关的不确定性，这些变化可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和现金流产生实质性的不利影响。
作为一家上市公司，我们的运营成本很高，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。
作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有发生的。我们必须遵守交易法的报告要求，其中要求我们向美国证券交易委员会提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，萨班斯-奥克斯利法案，以及美国证券交易委员会和纳斯达克后来为实施萨班斯-奥克斯利法案条款而采纳的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，根据2010年的多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法，美国证券交易委员会在这些领域通过了额外的规则和条例，例如我们必须遵守的强制性“薪酬话语权”投票和“薪酬与绩效”的披露要求。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。
适用于上市公司的规则和条例已经增加，并可能继续增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将减少我们的净收益或增加我们的净亏损，并可能要求我们在其他业务领域降低成本。例如，最近一段时间，购买董事和高级人员责任保险变得更加昂贵，我们可能需要继续产生大量费用才能保持相同或类似的承保范围。我们不能预测或估计我们可能产生的额外成本的数额或时间
对这些要求作出回应。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。
如果证券或行业分析师不发表对我们业务不利的研究报告或报告，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告。如果这些分析师停止对我们公司的报道，我们股票的交易价格将受到负面影响。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止跟踪我们，或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的兴趣可能会减少，这可能会导致我们的股价或交易量下降。
如果我们未能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报告的能力可能会受到损害，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下跌。
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们的管理层必须报告我们对财务报告的内部控制的有效性，我们的独立注册会计师事务所也必须证明我们的财务报告内部控制的有效性。管理我们管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。例如。为了符合《交易法》中作为一家报告公司的要求，我们正在升级我们的信息技术系统；实施更多的财务和管理控制、报告系统和程序；以及招聘更多的会计和财务人员。2022年1月，我们实施了新的企业资源规划/会计系统。与我们的系统有关的任何中断或实施方面的任何问题，特别是影响我们的运营或我们及时准确报告财务业绩的任何中断，都可能对我们的业务和运营产生重大和不利的影响。如果我们或我们的审计师不能断定我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下降。
我们不能向您保证，我们对财务报告的内部控制在未来不会出现重大缺陷或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、运营结果或现金流的能力。如果我们无法得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所一旦开始进行第404条审查，就认定我们的财务报告内部控制存在重大弱点或重大缺陷，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们的普通股市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。
我们可能会受到证券集体诉讼的影响。
过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为生物技术和生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移我们管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。
项目1B。未解决的员工意见
没有。
项目2.财产
我们目前在加利福尼亚州圣地亚哥租赁了约47,737平方英尺的办公和实验室空间，租约将于2026年到期，并可选择将租约期限再延长五年。我们相信，我们的设施足以应付目前的需要，如有需要，日后会按商业上合理的条款，提供合适的额外空位。
项目3.法律诉讼
我们目前没有受到任何实质性法律程序的影响。有时，我们可能会卷入法律程序或受到正常业务过程中附带索赔的影响。无论结果如何，由于辩护和和解费用、资源转移和其他因素，此类诉讼或索赔可能对我们产生不利影响，无法保证将获得有利的结果。
项目4.矿山安全信息披露
不适用。
第II部
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
市场信息
我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，代码为“RNA.”
普通股持有者
截至2023年2月14日，我们的普通股约有33名登记持有者。这一数字来自我们的股东记录，不包括我们普通股的受益所有者，他们的股票是以各种交易商、结算机构、银行、经纪商和其他受托人的名义持有的。
股利政策
我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，为我们的业务运营提供资金，在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来有关股息政策的任何决定，将由本公司董事会在考虑本公司的财务状况、经营结果、资本要求、业务前景及董事会认为相关的其他因素后酌情作出，并受任何未来融资工具所载的限制所规限。
根据股权补偿计划获授权发行的证券
有关我们的股权补偿计划的信息，请参阅本年度报告第三部分表格10-K的第12项，通过引用将其并入本文。
性能图表
以下股票表现图表显示了从2020年6月12日(我们的普通股在纳斯达克全球市场开始交易之日)到2022年12月31日，我们的普通股纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的股东累计回报总额的比较。图表假设2020年6月12日的初始投资为100美元，开盘价为每股18.00美元，所有股息都进行了再投资，尽管我们的普通股还没有宣布股息。图表中的比较是美国证券交易委员会需要的，并不是为了预测或指示我们普通股未来可能的表现。
股权证券的未登记销售
在截至2022年12月31日的年度内，我们没有发行或出售任何未注册的证券。
收益的使用
2020年6月11日，美国证券交易委员会宣布，我们在首次公开募股时提交的S-1表格(文件第333-238612号)上的注册声明生效。我们的IPO于2020年6月16日结束，我们以每股18.00美元的价格向公众发行和出售了16,560,000股普通股，其中包括全面行使承销商购买额外股份的选择权。在扣除承销折扣、佣金和发行成本2,400万美元之前，我们从IPO中获得了2.981亿美元的总收益。此次发行的管理承销商是Cowen and Company，LLC，SVB Leerink LLC，Credit Suisse Securities(USA)LLC和Wells Fargo Securities LLC。本公司并无直接或间接向本公司董事或高级管理人员、持有本公司任何类别股权证券10%或以上的人士或本公司的任何联属公司支付或支付发售成本。
截至2022年12月31日，我们已将IPO募集资金中的约1.911亿美元用于一般企业用途，包括推进我们的发展计划。与我们于2020年6月11日首次公开募股的招股说明书中所述的用途相比，我们计划使用这些收益的计划没有实质性变化。
发行人回购股权证券
没有。
ITEM 6. [已保留]
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
你应该阅读本年度报告中其他部分对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和相关附注。本讨论和分析包含基于我们目前的信念、计划和预期的前瞻性陈述，涉及风险、不确定性和假设。由于各种因素，包括在“风险因素”或本年度报告其他部分中列出的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。关于截至2021年12月31日和2020年12月31日的财政年度财务结果的比较，见项目7，管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析截至2021年12月31日的财政年度10-K表格年报，于2022年3月1日提交给美国证券交易委员会 .
所提及的“Avidity”、“We”、“Us”和“Our”指的是Avidity Biosciences，Inc.
概述
我们是一家生物制药公司，致力于提供一种名为抗体寡核苷酸结合物或AOCs的新型RNA疗法。我们专有的AOC平台旨在结合单抗的特异性和RNA疗法的精确度，针对以前无法用RNA疗法治疗的疾病的根本原因。我们正在推进和扩大的流水线有三个临床开发项目。AOC1001专为治疗1型强直性肌营养不良症患者而设计，目前正处于正在进行的MARINA™试验和MARINA开放标签扩展研究(MARINA-OLE™)的1/2阶段开发中。AOC1020是专为治疗面肩肱骨肌营养不良症患者而设计的，目前正处于Foritty™试验的1/2阶段开发。AOC1044是为杜氏肌营养不良症患者设计的，目前正处于EXPLORE44™试验的1/2阶段开发。AOC 1044是专门为携带可跳过外显子44或DMD44的突变的人设计的，是该公司为DMD开发的多种AOC中的第一个。随着公司继续推进RNA革命，AVIDITY通过内部发现努力和关键合作伙伴关系，通过一系列开发计划，将AOC的覆盖范围扩大到包括心脏病学和免疫学在内的肌肉组织之外。
随着三种AOC候选产品进入临床开发阶段，我们计划在未来两年报告多项正在进行的试验的数据。2023年，我们预计将报告AOC 1001 Marina研究的背线结果，以及Marina-OLE研究的早期数据。我们还预计在2023年下半年报告AOC 1044的EXPLORE44试验的健康志愿者部分的结果。2024年上半年，我们计划对AOC 1020毅力试验的大约一半研究参与者进行初步评估。
自2012年成立以来，我们已将几乎所有资源投入到公司的组织和人员配备、业务规划、筹集资金、开发我们专有的AOC平台、确定潜在的候选产品、建立我们的知识产权组合、开展研究以及临床前和临床研究，以及为这些业务提供其他一般和行政支持。我们没有从产品销售中获得任何收入。2020年6月，我们完成了首次公开募股(IPO)，此后通过额外的公开募股、销售协议以及合作和研究服务协议筹集了资金。请参阅下文“流动资金和资本资源”一节，了解自成立以来筹集的资本和公司未来的资本需求的更多信息。
自成立以来，我们每年都出现运营亏损。截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.74亿美元、1.18亿美元和4440万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为3.585亿美元。我们预计，随着我们进行正在进行和计划中的临床前研究和临床试验，继续我们的研发活动，利用第三方生产我们的候选产品和相关原材料，雇佣更多的人员，以及保护我们的知识产权，我们的费用和运营亏损将大幅增加。我们的净亏损可能会在季度间和年度间大幅波动，这取决于我们临床前研究和临床试验的时间、我们在其他研发活动上的支出以及任何协作和服务收入的产生。
根据我们目前的运营计划，我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们的运营提供至少12个月的资金，自提交10-K表格之日起算。虽然我们可能会根据当前和/或未来的协作协议产生收入，但我们
在我们成功完成一个或多个候选产品的开发并获得监管部门批准之前，不要期望从产品销售中获得任何收入，我们预计这将需要数年时间，而且可能永远不会发生。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。因此，在我们能够通过销售我们的候选产品产生大量收入之前，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源(包括潜在的合作、许可和其他类似安排)来满足我们的现金需求。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。我们未能在需要时筹集资金或达成此类其他安排，将对我们的财务状况产生负面影响，并可能迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。
与礼来公司的研究合作和许可协议
2019年4月，我们与礼来公司签订了研究合作和许可协议(礼来协议)，在全球范围内发现、开发免疫学和其他选择适应症的AOC产品并将其商业化。根据礼来公司的协议，我们和礼来公司将在此类产品的临床前研究和发现活动上进行合作，礼来公司负责双方为此类活动提供资金。礼来公司还将独自承担费用，领导所有此类产品的临床开发、监管批准和商业化。我们向礼来公司授予了全球独家、有版税的许可证，有权在我们的技术下再授权研究、开发、制造和销售含有AOC的产品，这些产品最多针对六个mRNA目标。我们保留使用我们的技术来履行协议规定的义务以及未授予礼来公司的所有目的的权利。礼来公司在2019年向我们支付了2000万美元的预付许可费，我们有资格获得每个目标高达6000万美元的开发里程碑付款，每个目标高达1.4亿美元的监管里程碑付款，以及每个目标高达2.05亿美元的商业化里程碑付款。我们有资格从礼来公司获得授权产品全球年净销售额从中位数到低两位数的分级特许权使用费，条件是生物相似产品的市场准入、授权产品专利覆盖范围的丧失以及为在区域内将授权产品商业化所需的额外权利而向第三方支付的特定和上限折扣。
经营成果的构成部分
收入
到目前为止，我们的收入来自根据礼来协议和其他许可和研究合作协议收到的付款。在可预见的未来，我们可能会从礼来协议下的服务报销以及我们当前和/或未来合作协议下的预付款和里程碑付款的组合中获得收入。我们预计不会从产品销售中获得任何收入，除非到那时我们的候选产品已经通过临床开发和监管批准(如果有的话)。我们预计，我们产生的任何收入(如果有的话)将因与此类服务和里程碑相关的付款时间和金额以及我们的任何产品获得批准和成功商业化的程度而不同。如果我们未能完成候选产品的临床前和临床开发，或未能获得监管机构对我们候选产品的批准，我们未来创造收入的能力以及我们的运营结果和财务状况将受到不利影响。
运营费用
研究与开发
研发费用包括与我们的研发活动相关的外部和内部成本，包括我们的发现和研究努力，以及我们候选产品的临床前和临床开发。我们的研发费用包括：
•外部成本，包括根据与第三方的安排发生的费用，如合同研究机构、合同制造商、顾问和我们的科学顾问；以及
•内部成本，包括；
•与员工有关的费用，包括工资、福利和基于股票的薪酬；
•实验室供应以及获取、开发和制造临床前研究材料的成本；以及
•设施、信息技术和折旧，包括设施租金和维护以及租赁改进和设备折旧的直接和已分配费用。
研究和开发费用，包括根据礼来协议报销的费用，作为已发生的费用支出，报销此类金额作为收入确认。当服务完成或收到货物时，将在未来的研发活动中作为费用使用的货物和服务的预付款是不可退还的。
在任何时候，我们都在致力于多个项目。我们的内部资源、员工和基础设施不直接与任何一个研究或药物发现计划捆绑在一起，通常部署在多个计划中。
我们预计，在可预见的未来，随着我们继续进行我们正在进行的研究和开发活动，推动我们的临床前研究计划走向临床开发，包括进行使能IND的研究，并进行临床试验，我们的研究和开发费用将会增加。进行临床前研究和临床试验是获得监管部门批准所必需的，这一过程既昂贵又耗时。我们可能永远不会成功地使我们的任何候选产品获得市场批准。
与研发活动相关的时间表和成本是不确定的，每个候选产品和开发计划可能会有很大差异，而且很难预测。我们预计，我们将根据临床前和临床结果、监管发展、对每个计划的商业潜力的持续评估以及我们保持或进入新合作的能力，在我们确定合作者的资源或专业知识将对给定计划有利的程度上，决定继续实施哪些计划以及为每个计划提供多少资金。我们未来将需要筹集大量额外资本。此外，我们无法预测哪些开发项目可能会受到未来合作的影响，何时将确保此类安排(如果有的话)，以及此类安排将在多大程度上影响我们的发展计划和资本要求。
根据以下因素，我们的开发成本可能会有很大差异：
•临床、临床前和支持IND的研究的数量和范围；
•我们正在进行的1/2期Marina临床试验的部分临床搁置的时机和可能性；
•每名患者的试验成本；
•批准所需的试验次数；
•包括在试验中的地点数目；
•在哪些国家进行试验；
•登记符合条件的患者所需的时间长度；
•参与试验的患者数量；
•患者接受的剂量；
•患者的辍学率或中途停用率；
•监管机构要求的潜在额外安全监测；
•患者参与试验和随访的持续时间；
•制造我们的候选产品的成本和时机；
•我们的候选产品的开发阶段；以及
•我们候选产品的有效性和安全性。
一般和行政
一般和行政费用主要包括与员工相关的费用，包括员工在执行、财务、会计、法律、业务发展和支持职能部门的工资、福利和基于股票的薪酬。其他一般和行政费用包括分配的设施、信息技术和折旧相关成本，否则不包括在研发费用中，以及审计、税务、知识产权和法律服务的专业费用。与提交和进行专利申请有关的费用被确认为已发生的一般和行政费用，因为这些费用是否可以收回是不确定的。
我们预计，在可预见的未来，我们的一般和行政费用将增加，以支持我们增加的研发活动和其他公司活动。
其他收入(费用)
其他收入(费用)主要包括从现金、现金等价物和有价证券中赚取的利息。
经营成果
2022年和2021年12月31日终了年度比较
下表汇总了我们历年的业务成果(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 变化 |
| 2022 | | 2021 | |
| 收入 | $ | 9,224 | | | $ | 9,326 | | | $ | (102) | |
| 研发费用 | 150,404 | | | 101,182 | | | 49,222 | |
| 一般和行政费用 | 37,733 | | | 26,195 | | | 11,538 | |
| 其他收入(费用) | 4,918 | | | 42 | | | 4,876 | |
收入
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度收入分别为920万美元和930万美元，主要来自礼来协议。这一变化主要是由于直接可偿还的协作相关费用减少，导致礼来公司协议项下的相应收入减少。
研究和开发费用
下表说明了本年度我们研发费用的组成部分(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 变化 |
| 2022 | | 2021 | |
| 外部成本： | | | | | |
| AOC 1001 | $ | 19,878 | | | $ | 22,081 | | | (2,203) | |
| AOC 1020 | 14,287 | | | 8,873 | | | 5,414 | |
| AOC 1044 | 10,052 | | | 14,799 | | | (4,747) | |
| 其他计划 | 14,774 | | | 6,308 | | | 8,466 | |
| 未分配 | 26,134 | | | 6,922 | | | 19,212 | |
| 外部总成本 | 85,125 | | | 58,983 | | | 26,142 | |
| 内部成本： | | | | | |
| 与员工相关的费用 | 48,972 | | | 31,751 | | | 17,221 | |
| 设施、实验室用品和其他 | 16,307 | | | 10,448 | | | 5,859 | |
| 研发费用总额 | $ | 150,404 | | | $ | 101,182 | | | $ | 49,222 | |
截至2022年12月31日的一年，研究和开发费用为1.504亿美元，而截至2021年12月31日的一年为1.012亿美元。这一增长主要是由于以下计划中与临床试验和临床前研究的进展相关的外部成本增加了2610万美元，产品开发成本和临床成本增加：与AOC 1020计划相关的成本增加了540万美元，与其他潜在计划相关的成本增加了850万美元，主要用于抗体制造的间接成本增加了1920万美元，但与AOC 1001计划相关的成本与临床阶段一致的减少了220万美元，与AOC 1044计划相关的成本减少了470万美元。
内部成本增加了2310万美元，原因是与员工相关的支出增加了1720万美元，其中包括1120万美元的工资和福利以及600万美元的股票薪酬，这都是由于员工人数增加，以及与实验室用品和设施成本相关的成本增加了590万美元。
一般和行政费用
截至2022年12月31日的一年，一般和行政费用为3770万美元，而截至2021年12月31日的一年为2620万美元。1,150万美元的增长主要是由于人员成本增加，包括240万美元的工资和福利，410万美元的股票薪酬，以及310万美元的专业费用，以支持我们扩大业务。
流动性与资本资源
流动资金来源
2020年6月，我们完成了18,720,000股普通股的首次公开募股，包括行使承销商购买额外股份的选择权，向公众公布的价格为每股18.00美元。扣除承销折扣、佣金和发行成本后，我们从此次发行中获得的总净收益为2.741亿美元。2021年8月，我们完成了9,200,000股普通股的公开发行，公开发行价为每股18.00美元，扣除承销折扣、佣金和发行成本后，总净收益为1.551亿美元。
2021年7月，我们与Cowen and Company，LLC(销售代理)签订了一项销售协议(2021年销售协议)，根据该协议，我们可以不时通过销售代理出售总发行价高达1.5亿美元的普通股。截至2022年12月31日，我们已根据2021年销售协议出售了8,552,361股普通股，扣除与发售相关的交易成本和佣金后，我们获得了1.406亿美元的净收益。
2022年11月8日，我们与销售代理签订了一份新的销售协议(2022年销售协议)，其条款与上述2021年销售协议基本相似。根据2022年销售协议，我们可以不时通过销售代理出售总发行价高达2亿美元的普通股。于签订《2022年销售协议》后，《2021年销售协议》终止。截至本文件提交之日，我们已经出售了943,461股我们的普通股
根据2022年销售协议，在扣除与发售相关的交易成本和佣金后，净收益为2230万美元。
2022年12月15日，我们完成了13,800,000股普通股的公开发行，公开发行价为每股17.25美元，扣除承销折扣、佣金和发行成本后，总净收益为2.238亿美元。
从我们成立到2022年12月31日，为我们的业务筹集的其他重要资金来源包括出售和发行可转换优先股和可转换票据的毛收入总额1.316亿美元，以及根据合作和研究服务协议提供的资金3810万美元。
未来资本需求
截至2022年12月31日，我们拥有6.107亿美元的现金、现金等价物和有价证券。根据我们目前的运营计划，我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们的运营提供至少12个月的资金，从提交本10-K表格之日起算。然而，我们对我们的财务资源将在多长时间内足以支持我们的运营的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能与此大不相同。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比我们预期的更早耗尽我们的资本资源。此外，进行临床前研究和在临床试验中测试候选产品的过程成本高昂，这些研究和试验的进展和费用的时间也不确定。
我们未来的资本需求很难预测，并将取决于许多因素，包括但不限于：
•我们正在进行或可能选择在未来进行的候选产品的类型、数量、范围、进展、扩展、结果、成本和发现、临床前研究和临床试验的时机；
•我们的候选产品的制造成本和时间，以及如果任何候选产品获得批准的商业制造；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•建立和维持合作、许可和其他类似安排的条款和时间；
•获得、维护和执行我们的专利和其他知识产权的成本；
•随着我们临床前和临床活动的增加，与雇用更多人员和顾问相关的成本；
•根据礼来公司协议或任何未来合作协议向我们支付里程碑或其他付款的时间和金额；
•如果任何候选产品获得批准，建立或确保销售和营销能力的成本和时间；
•我们有能力从第三方付款人那里获得足够的市场接受度、覆盖率和足够的补偿，并为任何经批准的产品获得足够的市场份额和收入；以及
•与我们可能获得许可或收购的任何产品或技术相关的成本。
虽然我们可能会根据当前和/或未来的协作协议获得收入，但在我们成功完成开发并获得一个或多个候选产品的监管批准之前，我们预计不会从产品销售中获得任何收入，我们预计这将需要数年时间，而且可能永远不会发生。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。因此，在我们能够通过销售我们的候选产品产生可观收入之前，如果有的话，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源来满足我们的现金需求。
包括当前和潜在的未来合作、许可证和其他类似安排。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。我们未能在需要时筹集资金或达成此类其他安排，将对我们的财务状况产生负面影响，并可能迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。
现金流
下表汇总了我们各年度的现金流(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 变化 |
| 2022 | | 2021 | |
| 提供的现金净额(用于)： | | | | | |
| 经营活动 | $ | (136,268) | | | $ | (94,813) | | | $ | (41,455) | |
| 投资活动 | (189,955) | | | (82,517) | | | (107,438) | |
| 融资活动 | 346,171 | | | 176,316 | | | 169,855 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净(减)增 | $ | 19,948 | | | $ | (1,014) | | | $ | 20,962 | |
经营活动
在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度中，经营活动中使用的现金净额分别为1.363亿美元和9480万美元，主要包括用于资助我们与AOC 1001、AOC 1044、AOC 1020和其他潜在项目开发相关的运营的现金。增加的原因是研究和开发费用以及一般和行政费用增加，如上文“经营成果”所述。
投资活动
在截至2022年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额为1.9亿美元，其中3.558亿美元用于购买有价证券，280万美元用于购买财产和设备，部分被1.687亿美元有价证券到期收益所抵消。在截至2021年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额为8250万美元，其中8540万美元用于购买有价证券，370万美元用于购买财产和设备，部分被有价证券到期收益660万美元所抵消。
融资活动
在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为3.462亿美元，主要包括根据2021年销售协议出售我们普通股的净收益和2022年12月公开发行普通股的净收益。在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为1.763亿美元，主要包括2021年8月公开发行普通股和根据2021年销售协议出售我们的普通股的净收益，以及根据ESPP行使股票期权和发行普通股的收益。
合同义务和承诺
我们有与我们在加利福尼亚州圣地亚哥的办公室和实验室空间租赁相关的运营租赁义务。于2020年6月及经2020年12月修订后，吾等就约47,737平方尺写字楼及实验室空间订立不可撤销营运租约，或于2021年11月开始签订租约。该租约的初始租期为五年，并可选择续期五年。根据租约条款，最初的每月基本租金约为251,000美元，将增加到约
在租约初始期限的最后一年，租金为282,000美元，第一年包括五个月的租金减免。根据租约，首个租期的剩余基本租金承担总额为1,270万元。
我们在正常业务过程中就合同研究服务、合同制造服务、临床试验、专业服务以及其他用于运营目的的服务和产品签订合同。这些合同可能包括某些条款，可能要求提前终止合同。解约金的数额因终止的时间和合同的具体条款而异。因此，这些合同被认为是可取消的合同。
关键会计政策和估算
我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计原则或GAAP编制的。在编制这些财务报表时，我们需要做出影响资产、负债、收入和费用报告金额的估计和判断。在持续的基础上，我们评估这些估计和判断。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种假设。这些估计和假设构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，并记录了从其他来源不易看出的收入和费用。实际结果可能与这些估计大不相同。
虽然我们的主要会计政策在本年度报告其他部分的财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为以下带有财务估计的会计政策对于了解和评估我们的历史和未来业绩最为关键。
收入确认
到目前为止，我们所有的收入都来自我们与礼来公司和其他各方签订的合作和研究协议。这些安排的条款包括向我们支付以下款项：不可退还的预付许可费；开发、监管和商业里程碑付款；我们提供的研发服务或我们可能通过合同制造商提供的制造供应服务的付款；以及许可产品净销售额的版税。
如果协议包括我们的知识产权许可，并且该许可被确定为有别于协议中确定的其他履行义务，则当许可转让给客户并且客户能够使用许可并从中受益时，我们确认分配给许可的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，我们利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定衡量进展的适当方法，以确认来自不可退还的预付费用的收入。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。
关于我们对礼来公司协议的评估，我们确定了提供商品和服务的多项承诺，其中包括：(I)技术和专利、信息和专有技术的许可证；以及(Ii)合作，包括我们提供的研究服务、技术和监管支持。我们已经为礼来协议下的所有可交付内容确定了一项履行义务，因为交付的要素要么不能不同，要么在合同范围内不能不同。因此，我们将确认固定或可确定协作的收入，其金额与我们预计交付绩效义务的五年期间发生的协作费用和估计的总协作费用成比例。我们会在适当的时候定期审查和更新估计的协作费用，这会调整该期间确认的收入的百分比。虽然我们估计的这种变化不会对我们报告的现金流产生影响，但这一时期录得的收入可能会受到重大影响。
就列报的所有期间而言，在符合上述收入确认标准之前收到的款项均记作递延收入，直至所有适用的收入确认标准均获满足为止。递延收入是指收到的尚未赚取的付款部分。
基于股票的薪酬
员工和非员工股票期权授予的股票补偿支出按授予日奖励的估计公允价值记录，并在股票奖励的必要服务期(通常为授权期)内以直线基础确认为费用，没收被确认为已发生。根据员工股票购买计划(ESPP)购买员工股票的基于股票的补偿费用，按计划登记日期的估计购买公允价值记录，并在适用的六个月ESPP提供期间以直线方式确认为费用。
我们使用布莱克-斯科尔斯模型估计基于股票的奖励的公允价值。布莱克-斯科尔斯模型要求使用主观假设，包括预期波动率、预期期限和预期股息收益率。这些输入是主观的，通常需要判断才能形成。假设的变化可能会对公允价值产生重大影响，并最终影响确认多少基于股票的薪酬支出。
应计研究和开发成本
作为编制财务报表过程的一部分，我们需要对我们根据与CRO、制造商、供应商和顾问的合同所承担的义务而产生的应计研发费用进行估计。这些合同的财务条件因合同而异，可能导致付款流量与根据这些合同提供材料或服务的期限不符。我们在财务报表中通过将研发费用与服务和努力的支出时间相匹配来反映这些费用。在这些活动的应计中，我们从各种来源获得信息，并估计分配给每个时期的努力或费用水平。
尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额太高或太低。到目前为止，我们对这类费用的估计与实际发生的金额之间没有实质性差异。
近期会计公告
见本年度报告其他部分所载财务报表附注2。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
利率风险
我们的现金、现金等价物和有价证券包括随时可用的支票和货币市场账户中持有的现金，以及债务证券。我们面临着与利率和市场价格波动相关的市场风险。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，这受到美国利率总体水平变化的影响。然而，由于我们投资组合中工具的短期和中期性质，我们相信即时假设的10%的利率变化不会对我们在本报告所述期间的运营结果产生实质性影响。
通货膨胀的影响
通货膨胀通常通过增加劳动力成本和研发合同成本来影响我们。我们不认为通货膨胀对我们在本报告所述期间的经营业绩有实质性影响。
外币兑换风险
我们面临着与外币汇率变化相关的市场风险。我们与美国以外的供应商签订合同，某些发票是以外币计价的。我们会因这些安排而受外币汇率波动的影响。到目前为止，我们还没有经历过任何外汇波动的实质性影响。我们相信马上就会发生
假设外币汇率有10%的变动，不会对我们在本报告所述期间的经营业绩产生实质性影响。
项目8.财务报表和补充数据
根据本项目要求编制的财务报表在本年度报告第15项所列适用资料中作为参考并入本文，并从F-1页开始列报。
项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序
关于披露控制和程序的有效性的结论
我们维持披露控制和程序，旨在确保在我们提交给美国证券交易委员会的定期和当前报告中需要披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并积累此类信息并根据需要传达给我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，以便及时做出有关必要披露的决定。在设计和评估披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的、而不是绝对的保证。为了达到合理的保证水平，管理层必然需要运用其判断来评估可能的控制和程序的成本-效益关系。此外，任何控制系统的设计也部分基于对未来事件可能性的某些假设，不能保证任何设计将在所有潜在的未来条件下成功实现其所述目标；随着时间的推移，控制可能会因为条件的变化而变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。由于具有成本效益的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本年度报告所述期间结束时，根据《交易所法》第13a-15(E)和15d-15(E)规则定义的披露控制和程序的有效性。根据该等评估，我们的主要行政总裁及主要财务官已得出结论，截至该日期，我们的披露控制及程序在合理保证水平下有效。
管理层财务报告内部控制年度报告
我们的管理层负责根据《交易所法案》第13a-15(F)和15d-15(F)条的规定，建立和维持对财务报告的充分内部控制。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性和根据公认会计准则为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
我们的管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会在其2013年内部控制-综合框架中提出的标准，评估了截至2022年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。基于这一评估，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2022年12月31日起有效。
注册会计师事务所认证报告
BDO USA，LLP已审计了公司截至2022年12月31日的财务报告内部控制的有效性，如其日期为2023年2月28日的报告所述，该报告包括如下。
财务报告内部控制的变化
在截至2022年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
独立注册会计师事务所报告
股东和董事会
AVIDITY生物科学公司
加利福尼亚州圣地亚哥
财务报告内部控制之我见
我们已经审计了Avidity Biosciences，Inc.(“本公司”)截至2022年12月31日的财务报告内部控制，基于内部控制--综合框架(2013)由特雷德韦委员会赞助组织委员会发布(“COSO标准”)。我们认为，根据COSO标准，截至2022年12月31日，公司在所有重要方面都保持了对财务报告的有效内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，审计了公司截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的资产负债表、截至2022年12月31日的三个年度的相关经营报表和全面亏损、可转换优先股和股东权益(亏损)和现金流量，以及2023年2月28日的相关附注和我们的报告，就此发表了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并负责评估财务报告内部控制的有效性，包括在随附的第9A项《管理层财务报告内部控制报告》中。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们按照PCAOB的标准对财务报告进行了内部控制审计。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，以及根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/s/BDO USA，LLP
加利福尼亚州圣地亚哥
2023年2月28日
项目9B。其他信息
没有。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第三部分
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
本项目所要求的信息将包含在我们提交给美国证券交易委员会的与我们的2023年股东年会相关的最终委托书或最终委托书中，最终委托书预计将在我们截至2022年12月31日的财政年度结束后120天内提交，标题为“董事选举”、“公司治理”、“高管”以及(如果适用)“拖欠第16(A)条报告”，并通过引用并入本文。
商业行为和道德准则
我们已经通过了适用于我们的高级管理人员、董事和员工的商业行为和道德准则，该准则可在我们的网站www.aviditybiosciences.com上找到。《商业行为和道德守则》包含按照最高商业道德标准开展本公司业务的一般指导方针，旨在符合2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第406节和S-K条例第406项的含义。此外，我们打算迅速披露(1)适用于我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或控制人或执行类似职能的人员的对我们的商业行为和道德准则的任何修订的性质，以及(2)对授予这些指定人员之一的我们的道德准则条款的任何豁免的性质，包括默示放弃的性质、获得豁免的人的姓名以及将来在我们的网站上豁免的日期。
项目11.高管薪酬
本条款所要求的信息将包含在我们的最终委托书中，标题为“高管薪酬和其他信息”，并以引用的方式并入本文。
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项
本条款所要求的信息将包含在我们的最终委托书中，标题为“某些受益所有人和管理层的担保所有权”，并通过引用并入本文。
法规S-K第201(D)项所要求的信息将包含在我们的最终委托书中，标题为“高管薪酬”，并通过引用并入本文。
第13项：某些关系和关联交易，以及董事独立性
本项目所要求的信息将包含在我们的最终委托书中，标题为“某些关系和相关人士交易”、“董事会独立性”和“董事会委员会”，并通过引用并入本文。
项目14.首席会计师费用和服务
本项目所要求的信息将包含在我们的最终委托书中，标题为“独立注册会计师费用”，并以引用的方式并入本文。
第四部分
项目15.物证、财务报表附表
1.财务报表。
Avidity Biosciences，Inc.的财务报表与独立注册会计师事务所BDO USA，LLP的财务报表一起包含在本年度报告中，表格10-K从F-1页开始。
2.财务报表明细表。
所有附表都被省略，因为要求在其中列出的资料不适用或列于财务报表或附注中。
3.展品。
在本年度报告签字页之前的10-K表格中列出了一份展品清单，并通过引用将其并入本文。
项目16.表格10-K摘要
没有。
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财务报表索引
| | | | | |
| 页面 |
独立注册会计师事务所报告(BDO USA，LLP；加利福尼亚州圣地亚哥；PCAOB ID#243) | F-2 |
资产负债表 | F-4 |
经营性报表和全面亏损 | F-5 |
可转换优先股和股东权益(亏损)表 | F-6 |
现金流量表 | F-7 |
财务报表附注 | F-8 |
独立注册会计师事务所报告
股东和董事会
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加利福尼亚州圣地亚哥
对财务报表的几点看法
我们审计了Avidity Biosciences，Inc.(“本公司”)截至2022年12月31日和2021年12月31日的资产负债表、截至2022年12月31日期间各年度的相关经营报表和全面亏损、可转换优先股和股东权益(亏损)、现金流量以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司于2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况，以及截至2022年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了公司截至2022年12月31日的财务报告内部控制，依据内部控制--综合框架(2013)特雷德韦委员会赞助组织委员会(“COSO”)发布的报告和我们2023年2月28日的报告就此发表了无保留的意见。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指当期对财务报表进行审计而产生的事项，该事项已传达或要求传达给审计委员会：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
临床试验应计费用
如财务报表附注2所述，截至2022年12月31日，公司已记录了540万美元的应计临床试验费用，作为已发生但尚未开具账单或支付的估计成本。该公司估计因与临床研究机构(“CRO”)、制造商、供应商和顾问签订合同而产生的应计研究和开发费用，包括临床试验。这些合同的财务条件因合同而异，可能导致付款流量与根据这些合同提供材料或服务的期限不符。
研究和开发费用通过将这些费用与服务和努力支出的期间相匹配，在财务报表中反映出来。在对这些活动进行应计时，公司从各种来源获得信息，并估计分配给每个期间的努力或费用水平。
我们确定临床试验应计费用的确定是一项关键的审计事项，因为对截至年底提供的服务的估计应用了重大的管理判断。具体地说，确认的累计临床试验费用金额对做出估计的信息的可得性很敏感，这些信息包括：i)对临床试验进展和付出的努力水平的估计；ii)截至资产负债表日期的启动成本和患者登记以及此类服务的相关成本。由于处理这些事项的审计证据的性质，审计涉及这些要素，特别是审计师的主观判断。
我们为解决这一关键审计问题而执行的主要程序包括：
•审查公司与某些第三方的合同协议和任何相关的变更单，以评估对记录金额的影响，包括范围和时间的变化。
•通过将公司收到的后续发票样本与截至该日期确认的金额进行比较，测试和评估截至2022年12月31日的临床应计项目的完整性。
•通过确认截至2022年12月31日的到期金额和年内直接与某些临床研究机构提供的所有服务所产生的总费用，测试临床应计项目的完整性和准确性。
/s/ BDO USA，LLP
自2016年以来，我们一直担任本公司的审计师。
加利福尼亚州圣地亚哥
2023年2月28日
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资产负债表
(单位为千，面值除外)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 340,396 | | | $ | 320,448 | |
| 有价证券 | 270,331 | | | 85,095 | |
| 预付资产和其他资产 | 12,215 | | | 5,598 | |
| 流动资产总额 | 622,942 | | | 411,141 | |
| 财产和设备，净额 | 6,254 | | | 4,805 | |
| 受限现金 | 251 | | | 251 | |
| 使用权资产 | 8,755 | | | 10,784 | |
| 其他资产 | 598 | | | 599 | |
| 总资产 | $ | 638,800 | | | $ | 427,580 | |
| 负债与股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付账款和应计负债 | $ | 32,572 | | | $ | 14,085 | |
| | | |
| 应计补偿 | 11,190 | | | 8,940 | |
| 租赁负债，流动部分 | 3,105 | | | 1,769 | |
| 递延收入，本期部分 | 5,041 | | | 4,864 | |
| 流动负债总额 | 51,908 | | | 29,658 | |
| 租赁负债，扣除当期部分 | 7,582 | | | 9,960 | |
| 递延收入，扣除当期部分 | 1,235 | | | 6,532 | |
| 总负债 | 60,725 | | | 46,150 | |
| 承付款和或有事项(附注7) | — | | | — | |
| 股东权益： | | | |
| | | |
普通股，$0.0001面值；授权股份-400,000已发行及流通股-69,768和47,754分别于2022年12月31日和2021年12月31日 | 7 | | | 5 | |
| 额外实收资本 | 939,310 | | | 566,161 | |
| 累计其他综合损失 | (2,698) | | | (187) | |
| 累计赤字 | (358,544) | | | (184,549) | |
| 股东权益总额 | 578,075 | | | 381,430 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 638,800 | | | $ | 427,580 | |
请参阅随附的说明。
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经营性报表和全面亏损
(单位为千，每股数据除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 协作收入 | $ | 9,224 | | | $ | 9,326 | | | $ | 6,787 | |
| 运营费用： | | | | | |
| 研发 | 150,404 | | | 101,182 | | | 37,602 | |
| 一般和行政 | 37,733 | | | 26,195 | | | 13,462 | |
| 总运营费用 | 188,137 | | | 127,377 | | | 51,064 | |
| 运营亏损 | (178,913) | | | (118,051) | | | (44,277) | |
| 其他收入(支出)： | | | | | |
| 利息收入 | 4,975 | | | 104 | | | 206 | |
| 利息支出 | — | | | — | | | (209) | |
| | | | | |
| 其他费用 | (57) | | | (62) | | | (75) | |
| 其他收入(费用)合计 | 4,918 | | | 42 | | | (78) | |
| 净亏损 | (173,995) | | | (118,009) | | | (44,355) | |
| 其他全面亏损： | | | | | |
| 有价证券未实现净亏损 | (2,511) | | | (182) | | | (5) | |
| 综合损失 | $ | (176,506) | | | $ | (118,191) | | | $ | (44,360) | |
| 每股基本和稀释后净亏损 | $ | (3.34) | | | $ | (2.85) | | | $ | (2.05) | |
| 加权平均流通股、基本股和稀释股 | 52,162 | | 41,428 | | 21,663 |
请参阅随附的说明。
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可转换优先股和股东权益(亏损)表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 敞篷车
择优
库存 | | | 普通股 | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
其他
全面
损失 | | 累计
赤字 | | 总计
股东的
权益
(赤字) |
| 股票 | | 金额 | | | 股票 | | 金额 | | | | |
| 2019年12月31日的余额 | 37,267 | | $ | 134,720 | | | | 2,989 | | $ | — | | | $ | (43,172) | | | $ | — | | | $ | (22,185) | | | $ | (65,357) | |
发行C系列可转换优先股，扣除发行成本为#美元100 | 538 | | 2,200 | | | | — | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
在首次公开发行中发行普通股，扣除发行成本$24,026 | — | | — | | | | 16,560 | | 2 | | | 274,052 | | | — | | | — | | | 274,054 | |
| 首次公开发行完成后，可转换优先股转换为普通股 | (37,805) | | (136,920) | | | | 17,921 | | 2 | | | 136,918 | | | — | | | — | | | 136,920 | |
| 首次公开发售完成后，因从优先股权证调整为普通股权证而将认股权证负债重新分类为股本 | — | | — | | | | — | | — | | | 120 | | | — | | | — | | | 120 | |
| 普通股认股权证的无现金行使 | — | | — | | | | 16 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 在行使股票期权时发行普通股，扣除回购 | — | | — | | | | 54 | | — | | | 22 | | | — | | | — | | | 22 | |
| 员工购股计划下普通股的发行 | — | | — | | | | 29 | | — | | | 444 | | | — | | | — | | | 444 | |
| 提前行使期权的归属 | — | | — | | | | — | | — | | | 70 | | | — | | | — | | | 70 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | — | | | | — | | — | | | 4,310 | | | — | | | — | | | 4,310 | |
| 净亏损 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | — | | | (44,355) | | | (44,355) | |
| 其他综合损失 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | (5) | | | — | | | (5) | |
| 2020年12月31日余额 | — | | $ | — | | | | 37,569 | | $ | 4 | | | $ | 372,764 | | | $ | (5) | | | $ | (66,540) | | | $ | 306,223 | |
在公开发行中发行普通股，扣除发行成本#美元11,262 | — | | — | | | | 9,980 | | 1 | | | 174,676 | | | — | | | — | | | 174,677 | |
| 行使股票期权时发行普通股 | — | | — | | | | 172 | | — | | | 930 | | | — | | | — | | | 930 | |
| 员工购股计划下普通股的发行 | — | | — | | | | 33 | | — | | | 709 | | | — | | | — | | | 709 | |
| 提前行使期权的归属 | — | | — | | | | — | | — | | | 26 | | | — | | | — | | | 26 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | — | | | | — | | — | | | 17,056 | | | — | | | — | | | 17,056 | |
| 净亏损 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | — | | | (118,009) | | | (118,009) | |
| 其他综合损失 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | (182) | | | — | | | (182) | |
| 2021年12月31日的余额 | — | | $ | — | | | | 47,754 | | $ | 5 | | | $ | 566,161 | | | $ | (187) | | | $ | (184,549) | | | $ | 381,430 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | |
在公开发行中发行普通股，扣除发行成本#美元18,230 | — | | — | | | | 21,572 | | 2 | | | 344,614 | | | — | | | — | | | 344,616 | |
| 行使股票期权时发行普通股 | — | | — | | | | 351 | | — | | | 470 | | | — | | | — | | | 470 | |
| 员工购股计划下普通股的发行 | — | | — | | | | 91 | | — | | | 922 | | | — | | | — | | | 922 | |
| 提前行使期权的归属 | — | | — | | | | — | | — | | | 4 | | | — | | | — | | | 4 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | — | | | | — | | — | | | 27,139 | | | — | | | — | | | 27,139 | |
| 净亏损 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | — | | | (173,995) | | | (173,995) | |
| 其他综合损失 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | (2,511) | | | — | | | (2,511) | |
| 2022年12月31日的余额 | — | | $ | — | | | | 69,768 | | $ | 7 | | | $ | 939,310 | | | $ | (2,698) | | | $ | (358,544) | | | $ | 578,075 | |
请参阅随附的说明。
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现金流量表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 经营活动的现金流 | | | | | |
| 净亏损 | $ | (173,995) | | | $ | (118,009) | | | $ | (44,355) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | | | | | |
| 折旧 | 1,387 | | | 639 | | | 373 | |
| 基于股票的薪酬费用 | 27,139 | | | 17,056 | | | 4,310 | |
| 有价证券溢价和折价摊销净额 | (615) | | | 179 | | | 9 | |
| 其他非现金调整 | — | | | (16) | | | 214 | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | | | |
| 预付资产和其他资产 | (6,616) | | | (2,510) | | | (2,444) | |
| 应付账款和应计负债 | 18,315 | | | 6,043 | | | 5,749 | |
| 应计补偿 | 2,250 | | | 5,788 | | | 1,838 | |
| 经营性租赁使用权资产和负债净额 | 987 | | | 461 | | | 289 | |
| 递延收入 | (5,120) | | | (4,444) | | | (3,100) | |
| 用于经营活动的现金净额 | (136,268) | | | (94,813) | | | (37,117) | |
| 投资活动产生的现金流 | | | | | |
| 购买有价证券 | (355,837) | | | (85,357) | | | (6,693) | |
| 有价证券的到期日 | 168,705 | | | 6,580 | | | — | |
| 购置财产和设备 | (2,823) | | | (3,740) | | | (1,092) | |
| 用于投资活动的现金净额 | (189,955) | | | (82,517) | | | (7,785) | |
| 融资活动产生的现金流 | | | | | |
| 公开发行普通股所得收益，扣除发行成本 | 344,779 | | | 174,677 | | | 274,054 | |
| | | | | |
| 根据员工激励股权计划发行普通股的收益 | 1,392 | | | 1,639 | | | 466 | |
| 偿还长期债务 | — | | | — | | | (4,683) | |
| 发行C系列可转换优先股所得款项，扣除发行成本 | — | | | — | | | 2,200 | |
| 融资活动提供的现金净额 | 346,171 | | | 176,316 | | | 272,037 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净(减)增 | 19,948 | | | (1,014) | | | 227,135 | |
| 期初现金、现金等价物和限制性现金 | 320,699 | | | 321,713 | | | 94,578 | |
| 期末现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 340,647 | | | $ | 320,699 | | | $ | 321,713 | |
| | | | | |
| 补充披露现金流量信息： | | | | | |
| 支付利息的现金 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 571 | |
| 非现金投融资活动补充日程表： | | | | | |
| 以经营性租赁负债换取的使用权资产 | $ | — | | | $ | 12,074 | | | $ | 936 | |
| 已发生但未支付的与公开募股相关的费用包括 应付账款和应计负债 | $ | 163 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 与购买财产和设备有关的已发生但未支付的费用，包括在应付账款和应计负债中 | $ | 233 | | | $ | 220 | | | $ | 118 | |
| 首次公开发行完成后，可转换优先股转换为普通股 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 136,920 | |
| | | | | |
请参阅随附的说明。
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财务报表附注
1. 业务说明和呈报依据
业务说明
Avidity Biosciences，Inc.(本公司或Avidity)是一家生物制药公司，致力于提供一种名为抗体寡核苷酸结合物(AOCs)的新型RNA疗法。该公司专有的AOC平台旨在将单抗的特异性与RNA疗法的精确度结合起来，瞄准以前无法用这种疗法治愈的疾病的根本原因。
首次公开募股
2020年6月16日，该公司完成了首次公开募股(IPO)，其中16,560,000普通股，发行价为$18.00每股。扣除承销折扣、佣金和发行成本后，此次IPO的净收益为3美元274.1百万美元。
此外，在完成首次公开募股时，出现了以下每一种情况：
•将所有可转换优先股的流通股转换为17,921,069本公司普通股；
•将购买可转换优先股的已发行权证调整为认购权证7,809公司普通股的股份；以及
•公司注册证书的修改和重述，授权400,000,000普通股和普通股40,000,000非指定优先股的股份。
流动性
自2020年首次公开招股以来，该公司已累计筹集资金美元519.3到2022年，公开市场的额外资本将达到100万美元。截至2022年12月31日，该公司已将其几乎所有的资源用于组织和配备公司人员、业务规划、筹集资金、开发其专有的AOC平台、确定潜在的候选产品、建立其知识产权组合、进行研究、临床前和临床研究，以及为这些业务提供其他一般和行政支持。此外，该公司的经营历史有限，自成立以来一直出现经营亏损，预计在可预见的未来，随着它继续开发其候选产品和开发计划，它将继续出现净亏损。截至2022年12月31日，该公司的累计亏损为$358.5百万美元和现金、现金等价物和有价证券610.7百万美元。
公司相信，现有的现金、现金等价物和有价证券将足以在提交本10-K表格之日起至少12个月内为公司的运营提供资金。该公司计划通过股票发行、债务融资或其他资本来源，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排，为其未来的现金需求提供资金。如果公司无法获得足够的额外资金，它可能会被迫削减开支，延长与供应商的付款期限，尽可能清算资产，和/或推迟或缩小其计划的开发计划的范围。这些行动中的任何一项都可能对公司的业务、经营结果和未来前景造成实质性损害。
陈述的基础
所附财务报表已根据美国公认会计原则(GAAP)和美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的规则和规定编制。财务报表反映了管理层认为对列报各期间的结果进行公允陈述所必需的所有调整。所有这些调整都是正常的和反复出现的。这些财务报表中列报的经营结果不一定代表未来任何时期的预期结果。
2. 重要会计政策摘要
预算的使用
根据公认会计原则编制财务报表时，公司需要作出估计和假设，以影响资产、负债、收入和费用的报告金额，并在财务报表和附注中披露或有资产和负债。公司财务报表中最重要的估计涉及收入确认、基于股票的薪酬和应计研究和开发成本。虽然这些估计是基于公司对当前事件和未来可能采取的行动的了解，但实际结果可能最终与这些估计和假设大不相同。
现金、现金等价物和限制性现金
本公司将所有原始到期日为90天或以下的高流动性投资视为现金等价物。现金和现金等价物包括随时可用的支票和货币市场账户中的现金。限制性现金是指作为公司设施租赁要求的信用证的抵押品持有的现金，并在随附的资产负债表中作为长期资产报告。
有价证券
该公司的有价证券主要包括美国政府和公司债券。本公司将其有价证券归类为可供出售，并在资产负债表中按估计公允价值记录此类资产，如有未实现损益，则在经营报表和全面亏损表中作为其他全面收益(亏损)的组成部分报告，并作为股东权益的单独组成部分报告。该公司将剩余到期日超过一年的有价证券归类为流动资产，因为此类有价证券可用于为公司目前的业务提供资金。已实现损益按特定的确认方法计算，计入利息收入。有几个不是截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度的已实现损益。
在每个资产负债表日，公司都会对处于未实现亏损状态的可供出售证券进行评估，以确定未实现亏损是否是暂时的。当本公司确定公允价值低于其成本基础的下降是非临时性的，本公司将在非临时性下降发生的期间确认减值损失。有过不是截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度确认的非暂时性减值。
详情见附注4(有价证券)。
信用风险集中
可能使公司面临严重集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和有价证券。本公司在联邦保险金融机构的存款超过联邦保险限额。本公司已就经批准的投资、信贷质素、多元化、流动资金及投资到期日等方面制定指引，旨在维持安全及流动资金。本公司并未在该等账户中蒙受任何损失，并相信其现金结余不会因持有该等存款的存款机构的财务状况而面临重大风险。
金融工具的公允价值
根据公认会计原则，某些资产和负债按公允价值列账。公允价值被定义为在计量日市场参与者之间的有序交易中，为资产或负债在本金或最有利的市场上转移负债而收取或支付的交换价格。用于计量公允价值的估值技术必须最大限度地利用可观察到的投入，最大限度地减少使用不可观察到的投入。按公允价值列账的金融资产和负债应在公允价值层次的下列三个级别之一进行分类和披露，其中前两个级别被视为可见，最后一个级别被视为不可见：
•第1级-相同资产或负债在活跃市场的报价。
•第2级--可观察的投入，例如类似资产或负债在活跃市场的报价，相同或类似资产或负债不活跃的市场的报价，或可观察到的或可被可观测的市场数据证实的其他投入。
•第3级-市场活动很少或没有市场活动支持的不可观察的投入，对确定资产或负债的公允价值具有重要意义，包括定价模型、贴现现金流方法和类似技术。
公允价值体系中资产或负债的公允价值计量水平是基于对公允价值计量有重要意义的任何投入中的最低水平。
本公司所有非金融资产均未按公允价值在非经常性基础上入账。由于短期性质，本公司资产负债表中反映的预付资产和其他资产、应付账款和应计负债的账面价值接近其公允价值。本公司确认在事件发生之日或导致转移的情况发生变化时公允价值层级之间的转移。在本报告所述期间，没有发生级别之间的转移。
有关按公允价值计量的资产的信息，请参阅附注3(公允价值计量)。
财产和设备，净额
财产和设备，包括租赁改进，按成本减去累计折旧和摊销列报。折旧和摊销在相关资产的估计使用年限内采用直线法记录，其范围为三至五年。租赁改进按资产的估计使用年限或剩余租赁期中较短的时间按直线摊销。不增加资产使用寿命的维修和保养费用在发生时计入运营费用。
长期资产减值准备
长期资产包括财产和设备。当事件及情况显示资产可能减值，而该等资产估计产生的未贴现现金流量少于该等资产的账面金额时，则计入减值亏损。在这些财务报表列报的任何期间，本公司均未确认任何减值损失。
应付账款和应计负债
| | | | | | | | | | | |
| (单位：千) | 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| 应付帐款 | $ | 4,637 | | | $ | 2,806 | |
| 应计非临床负债 | 22,535 | | | 10,583 | |
| 应计临床负债 | 5,400 | | | 696 | |
| 应付账款和应计负债总额 | $ | 32,572 | | | $ | 14,085 | |
细分市场信息
经营部门被确定为企业的组成部分，管理层在作出有关资源分配的决定和评估业绩时，可以获得关于这些组成部分的单独的离散财务信息进行评估。为了评估业绩和做出经营决策，该公司在美国将其业务作为一个单一的运营部门进行管理。
收入确认
到目前为止，该公司的所有收入都来自合作和研究协议。这些安排的条款包括向公司支付以下类型的款项：不可退还的预付许可费；开发、监管和商业里程碑付款；研究和
本公司提供的开发服务或本公司通过其合同制造商提供的制造供应服务；以及特许产品净销售额的使用费。
在确定在履行上述每项协议下的义务时应确认的适当收入数额时，公司执行以下步骤：(1)确定合同中承诺的货物或服务；(2)确定承诺的货物或服务是否为履约义务，包括它们在合同中是否不同；(3)交易价格的计量，包括对可变对价的限制；(4)将交易价格分配给履约义务；(5)当公司履行每一项履约义务时或作为履行义务时确认收入。
该公司根据每份合同中建立的计费时间表从其合作者那里获得付款。预付款和其他付款可能需要将收入确认推迟到未来一段时间，直到公司履行其研究和合作安排下的义务。当公司的对价权利是无条件的时，金额被记录为应收账款。
有关详细信息，请参阅附注5(协作、许可和研究协议)。
研究与开发成本和应计项目
研发成本在发生时计入费用，包括与研发人员相关的工资、福利和基于股票的薪酬、第三方研发费用、许可费、实验室用品、设施、管理费用和顾问。用于未来研究和开发活动的不可退还的商品和服务预付款将在公司收到商品或提供服务期间资本化并记录为费用。
公司与科研机构、临床研究机构、临床制造机构等签订了各种研发合同。这些活动的付款以个别协议的条款为基础，这些条款可能不同于所发生的费用模式，在执行前支付的款项作为预付资产和其他资产或应计负债反映在所附的综合资产负债表中。该公司记录了持续研究和开发活动所产生的估计成本的应计项目。在评估应计负债的充分性时，公司分析服务的进展情况，包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期结束时的预付余额或应计余额时，可能会作出重大判断和估计。实际结果可能与公司的估计不同。
如果公司从收购的合同权利中获得未来的经济利益存在不确定性，则为获得许可技术的合同权利而支付的预付款和里程碑费用将在发生时支出。其中某些合同权利可能要求该公司在关键试验启动和美国食品和药物管理局批准后支付额外的里程碑式付款，预计不超过$8.5百万美元。
专利费用
与提交和进行专利申请有关的费用被记录为一般和行政费用，并作为已发生的费用计入，因为此类费用的回收不确定。
所得税
本公司按照会计准则汇编(ASC)740核算所得税，所得税，其中规定了使用资产和负债法的递延税金。本公司确认递延税项资产和负债为财务报表或纳税申报单中已包括的事件的预期未来税务后果。递延税项资产及负债乃根据财务报表与资产及负债的税基之间的差额，采用预期差额将拨回的年度的现行税率厘定。如果根据现有证据的权重，部分或全部递延税项资产更有可能无法变现，则计入估值免税额。税率变动对递延税项资产和负债的影响在包括颁布日期在内的期间的收入中确认。
当存在不确定的税务仓位时，本公司确认税务仓位的税务优惠，只要税务机关审查，该税务优惠更有可能实现。关于税收优惠是否更有可能实现的决定，是基于税收状况的技术优点以及对现有事实和情况的考虑。
该公司在美国和各个州的司法管辖区都要纳税。截至2022年12月31日，本公司自2019年改制为公司以来的纳税年度正在接受税务机关的审查。
租契
公司在一开始就确定一项安排是否为租约。租赁使用权资产代表公司在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债代表公司支付租赁所产生的租赁款项的义务。经营租赁使用权资产及负债于开始日期根据租赁期内租赁付款的现值确认。用于确定未来租赁付款现值的利率是我们的增量借款利率，因为我们大多数租赁中隐含的利率不容易确定。递增借款利率估计为在类似条款和付款条件下以及在类似经济环境下的抵押基础上的利率。经营性租赁使用权资产还包括支付的任何租赁款项，不包括租赁奖励。租赁条款可能包括当我们合理确定我们将行使该选择权时延长或终止租约的选项。租赁付款的租赁费用在租赁期限内以直线法确认。不依赖于费率或指数的可变租赁付款、与非租赁组成部分相关的付款以及与租期少于12个月的租赁相关的成本在发生时计入费用。
该公司的租赁协议既包含租赁内容，也包含非租赁内容。本公司在其办公室和实验室租赁中没有将租赁组成部分与非租赁组成部分分开。
基于股票的薪酬
股票期权授予的股票补偿支出按授予日的估计公允价值入账，并在股票奖励的必要服务期(通常为归属期间)以直线方式确认为支出，没收被确认为已发生的损失。公司员工股票购买计划(ESPP)下的员工股票购买的基于股票的补偿费用按计划登记日期的估计购买公允价值记录，并以直线方式确认为适用的六个月ESPP提供期限。以股票为基础的薪酬的公允价值估计要求管理层对期权的估计寿命和公司普通股的波动性等作出估计和判断。这些判断直接影响到将被确认的补偿费用的数额。
综合损失
全面亏损被定义为在一段时间内因非所有者来源的交易和其他事件和情况而发生的权益变化，包括有价证券的未实现收益和亏损。所有列报期间的业务报表和全面亏损报表都反映了全面收益(亏损)。
每股净亏损
每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数量，再根据可回购或没收的已发行普通股的加权平均数量进行调整。该公司已排除10,168, 33,600，以及123,285加权平均-分别在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度内，从已发行普通股的加权平均数量中回购或没收的股份。每股摊薄净亏损的计算方法是将净亏损除以使用库存股和IF转换法确定的期间已发行普通股和稀释性普通股等价物的加权平均数。在列报的所有期间，用于计算基本流通股和稀释流通股的股份数量没有差别，因为纳入普通股等值证券将是反摊薄的。
普通股等值证券不包括在每股摊薄净亏损的计算中，因为这样做将是反摊薄的，如下(普通股等值股份；以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 已发行和未偿还的普通股期权 | 9,352 | | | 5,778 | | | 3,788 | |
| 可回购或没收的普通股 | 5 | | | 15 | | | 69 | |
| ESPP待发行股票 | 5 | | | 3 | | | 1 | |
| 总计 | 9,362 | | | 5,796 | | | 3,858 | |
近期发布的会计公告
自指定生效日期起，财务会计准则委员会或其他准则制定机构会不时发布新的会计声明。除非另有讨论，否则本公司相信最近发布的尚未生效的准则的影响不会对其财务状况或采用后的经营结果产生实质性影响。
尚未采用的会计准则
2016年6月，财务会计准则委员会发布了ASU2016-13年度 金融工具-信用损失：财务报表信用损失计量(第326主题)，旨在通过要求提前确认某些金融资产(如可供出售的债务证券)的信用损失来改进财务报告。在发布ASU 2016-13年之后，FASB发布了几个额外的会计准则更新(ASU)，以澄清实施指南，提供范围狭窄的改进，并提供额外的披露指导。2019年11月，FASB发布了一项修正案，使这一ASU在2022年12月15日之后的财年对较小的报告公司有效。本公司在确定日期是一家较小的报告公司，因此于2023年1月1日采用了新标准。新准则的采用并未对公司的财务报表产生实质性影响。本公司将继续评估在每个报告期内是否存在任何信贷损失。
3. 公允价值计量
本公司根据其投资和报告服务提供商的一项或多项估值确定其有价证券的公允价值。投资服务提供商使用分级证券定价模型对证券进行估值，该模型主要依赖于行业公认的估值服务提供的估值。此类估值可基于相同资产活跃市场的交易价格(第1级投入)，或使用可直接或间接观察到的投入(第2级投入)的估值模型，例如类似资产的报价、收益率曲线、波动性因素、信用利差、违约率、损失严重程度、标的工具或债务的当前市场和合同价格、经纪商和交易商报价以及其他相关经济指标。
下表汇总了公司按公允价值计量的现金等价物和有价证券(千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 公允价值计量使用 |
| 截至2022年12月31日 | 总计 | | 报价在
活跃的市场
对于相同的
资产(1级) | | 意义重大
其他
可观察到的
输入(2级) | | 意义重大
看不见
输入量
(3级) |
| 现金等价物： | | | | | | | |
| 美国国债 | $ | 2,498 | | | $ | 2,498 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 有价证券： | | | | | | | |
| 美国国债 | 244,945 | | | 244,945 | | | — | | | — | |
| 美国政府机构证券 | 4,966 | | | — | | | 4,966 | | | — | |
| 可转让存单 | 4,346 | | | — | | | 4,346 | | | — | |
| 公司债务证券 | 16,074 | | | — | | | 16,074 | | | — | |
| 总计 | $ | 272,829 | | | $ | 247,443 | | | $ | 25,386 | | | $ | — | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 公允价值计量使用 |
| 截至2021年12月31日 | 总计 | | 报价在
活跃的市场
对于相同的
资产(1级) | | 意义重大
其他
可观察到的
输入(2级) | | 意义重大
看不见
输入量
(3级) |
| 有价证券： | | | | | | | |
| 美国国债 | $ | 65,372 | | | $ | 65,372 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 可转让存单 | 3,873 | | | — | | | 3,873 | | | — | |
| 公司债务证券 | 15,850 | | | — | | | 15,850 | | | — | |
| 总计 | $ | 85,095 | | | $ | 65,372 | | | $ | 19,723 | | | $ | — | |
4. 有价证券
该公司的有价证券由高流动性的有价证券组成，被归类为可供出售，并按公允价值列报。下表汇总了该公司的有价证券(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日 | 成熟性
(单位：年) | | 摊销
成本 | | 未实现
收益 | | 未实现
损失 | | 估计数
公允价值 |
| 美国国债 | 1或更少 | | $ | 230,349 | | | $ | 1 | | | $ | (2,283) | | | $ | 228,067 | |
| 美国政府机构证券 | 1或更少 | | 5,000 | | | — | | | (34) | | | 4,966 | |
| 可转让存单 | 1或更少 | | 3,911 | | | 1 | | | (57) | | | 3,855 | |
| 公司债务证券 | 1或更少 | | 16,360 | | | — | | | (286) | | | 16,074 | |
| 美国国债 | 1 - 2 | | 16,919 | | | — | | | (41) | | | 16,878 | |
| 可转让存单 | 1 - 2 | | 490 | | | 1 | | | — | | | 491 | |
| | | | | | | | | |
| 总计 | | | $ | 273,029 | | | $ | 3 | | | $ | (2,701) | | | $ | 270,331 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日 | 成熟性
(单位：年) | | 摊销
成本 | | 未实现
收益 | | 未实现
损失 | | 估计数
公允价值 |
| 美国国债 | 1或更少 | | $ | 2,492 | | | $ | — | | | $ | (1) | | | $ | 2,491 | |
| 可转让存单 | 1或更少 | | 1,190 | | | — | | | (1) | | | 1,189 | |
| 美国国债 | 1 - 2 | | 63,034 | | | — | | | (153) | | | 62,881 | |
| 可转让存单 | 1 - 2 | | 2,687 | | | — | | | (3) | | | 2,684 | |
| 公司债务证券 | 1 - 2 | | 15,879 | | | — | | | (29) | | | 15,850 | |
| 总计 | | | $ | 85,282 | | | $ | — | | | $ | (187) | | | $ | 85,095 | |
该公司有价证券的未实现亏损为$2.7截至2022年12月31日，百万美元1.6其中百万美元的连续未实现亏损超过12个月，是由于利率上升导致这些证券的市值下降造成的。由于公允价值的下降是由于利率的变化而不是信用质量的变化，而且本公司不打算出售投资，而且本公司不太可能需要在其摊销成本基础(可能是到期日)收回之前出售投资，因此本公司不认为该等有价证券于2022年12月31日为非暂时性减值。
5. 协作、许可和研究协议
与礼来公司的研究合作和许可协议
2019年4月，该公司与礼来公司(礼来公司)签订了研究合作和许可协议(礼来协议)，在全球范围内针对免疫学和其他选定适应症的特定靶点发现、开发AOC产品并将其商业化。根据礼来公司的协议，该公司向礼来公司授予了一个独家的、全球范围的、有版税负担的许可证，有权(在某些条件下)根据该公司的技术再许可，以研究、开发、制造和销售含有AOC的产品，这些产品的目标是六信使核糖核酸靶标。本公司保留使用其技术履行礼来协议项下义务的权利，以及用于所有未授予礼来公司的目的。本公司同意，其本身或与第三方不会研究、开发、制造或商业化或以其他方式开发针对礼来协议所指目标的任何化合物或产品。
作为根据礼来协议授予礼来公司的权利的代价，该公司收到一笔一次性预付费用#美元。20.0百万美元，并有资格获得最高$60.0百万美元的发展里程碑付款，最高可达美元140.0百万美元的监管里程碑付款，最高可达205.0每个目标的商业化里程碑付款为百万美元。此外，礼来公司有义务偿还公司在礼来协议中定义和产生的研究费用。礼来公司有义务就特许产品的全球年净销售额向公司支付从中位数到低两位数的分级特许权使用费，但对生物相似产品的市场进入、特许产品专利覆盖范围的丧失以及为在该地区将特许产品商业化所需的额外权利而欠第三方的款项进行特定和上限的削减。礼来公司的特许权使用费义务和礼来公司协议将在晚些时候按许可产品和国家/地区到期十年从第一次商业销售之日起，或在该国不再有涵盖该特许产品的有效专利权利要求之时。
该公司已经确定了提供商品和服务的多项承诺，其中包括：(I)技术和专利、信息和专有技术的许可证；以及(Ii)合作，包括公司提供的研究服务以及技术和监管支持。自成立之日起至2022年12月31日，该公司已确定一履行《礼来协定》规定的所有可交付成果的义务，因为交付的要素要么不能区分开来，要么在合同范围内不能区分开来。因此，公司将确认固定或可确定协作的收入与产生的协作费用和估计的总协作费用成正比的金额在.之上五年制预计将履行其履约义务的期间。公司会在适当的时候定期审查和更新估计的协作费用，从而调整当期确认的收入百分比。该公司确认了$1.0截至三个月的礼来协议的额外收入为百万美元2022年12月31日由于对剩余协作期的预计协作费用估计总额进行了修订。在……里面与
根据礼来公司的协议，该公司确认的收入为9.0百万，$9.1百万美元，以及$6.8分别为2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日。与礼来公司协议相关的协作应收账款为$2.1百万美元和美元0.9截至2022年12月31日和2021年12月31日，分别为100万欧元，包括在资产负债表上的预付资产和其他资产中。
与礼来公司协定有关的2022年和2021年12月31日终了年度递延收入期末余额对账如下(单位：千)：
| | | | | |
| 2020年12月31日余额 | $ | 15,840 | |
| 已确认收入 | (4,732) | |
| 2021年12月31日的余额 | 11,108 | |
| |
| 已确认收入 | (4,933) | |
| 2022年12月31日的余额 | $ | 6,175 | |
与MyoKardia，Inc.达成研究协议。
2020年12月，该公司与MyoKardia，Inc.(MyoKardia)签订了研究合作(MyoKardia协议)， 百时美施贵宝的全资子公司，通过利用MyoKardia的遗传性心肌病平台，展示AOCs在心脏组织中的潜在效用，其中包括其新颖的靶点发现引擎和专有的心脏病模型。就MyoKardia协议而言，该公司在报告的每个期间都确认了一笔无形的收入。
6. 财产和设备，净额
财产和设备包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| 实验室设备 | $ | 7,217 | | | $ | 4,775 | |
| 计算机和软件 | 116 | | | 116 | |
| 办公家具和设备 | 1,792 | | | 1,398 | |
| 租赁权改进 | 249 | | | 249 | |
| 财产和设备，毛额 | 9,374 | | | 6,538 | |
| 减去累计折旧 | (3,120) | | | (1,733) | |
| 财产和设备合计(净额) | $ | 6,254 | | | $ | 4,805 | |
与财产和设备有关的折旧费用为#美元。1.4百万，$0.6百万美元，以及$0.4分别为2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日。
7. 承付款和或有事项
租赁协议
本公司于开始时确定一项安排是融资租赁、经营租赁或短期租赁，并根据相关会计文件对该安排进行会计处理。在本报告所述期间，本公司签订了各种不可撤销的办公和实验室空间经营租约和短期租约。根据相关指引，本公司根据公司假设的递增借款利率，根据未来最低租赁付款于开始日期的现值确认经营租赁使用权(ROU)资产及负债，并于租赁期内摊销ROU资产及负债。经营性租赁的租赁费用在租赁期内以直线法确认。短期租赁不受ROU资产或负债确认或直线租赁费用要求的约束。
截至2022年12月31日，公司与公司总部经营租赁相关的净资产和负债如下(以千计)：
| | | | | |
| ROU资产 | $ | 8,755 | |
| |
| 租赁负债，流动部分 | $ | 3,105 | |
| 租赁负债，扣除当期部分 | 7,582 | |
| 租赁总负债 | $ | 10,687 | |
截至2022年12月31日，经营租赁项下到期的租赁负债到期日如下(以千计)：
| | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | |
| 2023 | $ | 3,105 | |
| 2024 | 3,199 | |
| 2025 | 3,295 | |
| 2026 | 3,111 | |
| |
| 租赁付款总额 | 12,710 | |
| 扣除计入的利息 | (2,023) | |
| 经营租赁负债总额 | 10,687 | |
| 减去租赁负债，本期部分 | (3,105) | |
| 租赁负债，扣除当期部分 | $ | 7,582 | |
与租赁有关的补充现金流量和其他信息如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 已支付现金计入营运现金流 | $ | 1,762 | | $ | 234 | | $ | 163 |
| 加权平均剩余租赁年限(年) | 3.9 | | 4.9 | | — | |
| 加权平均贴现率 | 5.5 | % | | 5.5 | % | | — | % |
租金支出如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 经营租约 | $ | 2,749 | | | $ | 946 | | | $ | 453 | |
| 短期租约 | 93 | | | 216 | | | 36 | |
| 租金总支出 | $ | 2,842 | | | $ | 1,162 | | | $ | 489 | |
诉讼
因索赔、评估、诉讼、罚款、罚款和其他来源产生的或有损失的负债，在很可能已经发生负债且金额可以合理估计的情况下记录。确实有不是应计负债的未清偿事项。
合同义务
本公司在正常业务过程中就合同研究服务、合同制造服务、专业服务以及其他用于经营目的的服务和产品签订合同。这些合同可能包括某些条款，可能要求提前终止合同。金额的多少
任何此类终止付款将根据终止的时间和合同的具体条款而有所不同。
8. 股东权益
修订及重订的公司注册证书
2020年6月16日，公司注册证书被修改和重述，以授权400,000,000普通股和普通股40,000,000非指定优先股的股份，每股面值$0.0001每股。曾经有过不是截至2022年、2021年或2020年12月31日的已发行优先股。
普通股
2020年6月16日，该公司完成了首次公开募股，其中16,560,000普通股，发行价为$18.00每股。IPO收益，扣除承销折扣、佣金和发行成本后为美元24.0百万美元，是$274.1百万美元。
于2021年7月2日，本公司与Cowen and Company，LLC(销售代理)订立销售协议(2021年销售协议)，根据该协议，本公司可不时出售其普通股股份，总发行价最高可达$150.0百万美元，通过销售代理。根据2021年销售协议进行的公司普通股销售是根据公司S-3表格的货架登记报表进行的，该报表于2021年7月2日提交时自动生效(货架登记报表)。截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度，本公司出售7,771,812和780,549根据2021年销售协议，分别持有其普通股股份，并收到净收益#美元121.1百万美元和美元19.6分别为100万美元，扣除与发售相关的交易成本和佣金3.7百万美元和美元0.7分别为100万美元。
2021年8月6日，公司完成公开发行9,200,000其普通股的公开发行价为$18.00每股。此次发行的净收益为#美元。155.1百万美元，扣除承销折扣、佣金和发行成本$10.5百万美元。本次发售的股份是根据本公司的货架登记声明登记的。
于2022年11月8日，本公司与销售代理订立销售协议(2022年销售协议)，条款与2021年销售协议大体相似。根据2022年销售协议，本公司可不时出售其普通股股份，总发行价最高可达$200.0百万美元，通过销售代理。普通股的出售，如果有，将按出售时的现行市场价格或与销售代理达成的其他协议进行。根据2022年销售协议，本公司没有义务出售任何普通股，销售代理也没有义务购买或出售任何普通股。于签订《2022年销售协议》后，《2021年销售协议》终止。有关在2022年12月31日之后出售的额外股份的信息，请参阅附注10(后续事件)。
2022年12月15日，公司完成公开发行13,800,000其普通股的公开发行价为$17.25每股。此次发行的净收益为#美元。223.8百万美元，扣除承销折扣、佣金和发行成本$14.3百万美元。本次发售的股份是根据本公司的货架登记声明登记的。
可转换优先股
截至2019年12月，该公司总共发行了37,267,331可转换优先股的股份，并额外发行537,2322020年1月可转换优先股股份。于2020年6月完成招股，所有可转换优先股的流通股均转换为17,921,069公司普通股的股份。
股权激励计划
公司董事会通过并经公司股东批准的2013年股权激励计划(2013计划)和2020年激励奖励计划(2020计划)。根据这些计划，公司可以授予个人股票期权、限制性股票、股息等价物、限制性股票单位、股票增值权和其他基于股票或现金的奖励，这些个人当时是员工、高级管理人员、非
公司的雇员、董事或顾问。本公司于2020年6月停止发放2013年度计划下的奖励，并于2020年6月采纳2020年度计划。
总计3,900,000普通股最初是根据2020年计划预留供发行的。2020计划下可供发行的普通股数量将从2021财政年度开始，在2020计划期间的每个财政年度的第一天每年增加，数额等于(A)5于上一历年最后一日之已发行普通股股份之百分比或(B)本公司董事会决定之较少股份数目。到2022年12月31日，4,266,161根据2020年计划，为发行预留了额外的股份。
2022年12月，公司董事会通过了《2022年就业诱导激励奖励计划》(以下简称《激励计划》)。根据激励计划，公司可在员工开始受雇于公司或关联公司时，向其授予非限制性股票期权、限制性股票、限制性股票单位、股票增值权和其他基于股票或现金的奖励。总计1,500,000普通股股份根据激励计划预留供发行。
股票期权
2013计划、2020计划和奖励计划授予的期权可以在不同的日期行使，到期时间不超过十年从授予之日起。期权通常归属于四年制句号。在首次公开招股之前，期权的行使价格由公司董事会决定。首次公开招股后，本公司授予期权，行使价格等于授予期权当日公司股票的公平市场价值。
2022年员工和非员工奖励及相关信息的股票期权活动如下(单位为千，不包括每股和合同期限数据)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 可供授予的股份 | | 未完成选项的数量 | | 加权的-
平均值
锻炼
单价
分享 | | 加权的-
平均值
剩余
合同
术语
(单位：年) | | 集料
固有的
价值 |
| 2021年12月31日的余额 | 2,575 | | 5,778 | | $ | 14.49 | | | | | |
| 根据2020年计划授权的额外股份 | 2,387 | | — | | | | | | |
| 根据激励计划授权的股份 | 1,500 | | — | | | | | | |
| 授与 | (4,450) | | 4,450 | | 15.42 | | | | | |
| 已锻炼 | — | | (351) | | 1.34 | | | | | |
| 没收/过期 | 525 | | (525) | | 17.05 | | | | | |
| 2022年12月31日的余额 | 2,537 | | 9,352 | | $ | 15.28 | | | 8.34 | | $ | 72,280 | |
| 已归属，预计将于2022年12月31日归属 | | | 9,352 | | $ | 15.28 | | | 8.34 | | $ | 72,280 | |
| 可于2022年12月31日行使 | | | 3,659 | | $ | 13.42 | | | 7.64 | | $ | 36,120 | |
上表所示的内在价值合计计算为公司普通股在2022年12月31日的收盘价与执行价格低于收盘价的股票期权的行权价之间的差额。
下面总结了有关股票期权的其他信息(单位为千，每股数据除外)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 从行使的期权中收到的现金 | $ | 470 | | | $ | 930 | | | $ | 53 | |
| 行使期权的内在价值 | $ | 6,724 | | | $ | 3,436 | | | $ | 516 | |
| 加权平均授予日每股公允价值 | $ | 11.11 | | | $ | 16.78 | | | $ | 11.63 | |
行使期权的总内在价值是按照行使期权时公司普通股的公允价值与该股票期权的行使价格之间的差额计算的。
员工购股计划
2020年6月，公司通过了ESPP，允许参与者贡献最多15在定义的滚动期间，其合格薪酬的百分比六个月购买本公司普通股的要约期。股份的收购价将为85在发售期间的第一个交易日或在适用的购买日期，公司普通股的公允市值的较低者的百分比。该公司发行了90,535, 33,147，以及28,979分别在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度内，根据ESPP持有的普通股。该公司的未偿债务为#美元。78截至2022年12月31日，包括在资产负债表上的应付账款和应计负债中的千美元，用于员工对ESPP的供款，这些股票在本发行期结束时尚未发行。截至2022年12月31日，548,028普通股可以根据ESPP发行。
基于股票的薪酬费用
布莱克-斯科尔斯模型中用于确定股票期权授予和根据ESPP可购买的股票的公允价值的假设如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 选项 | | ESPP |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 | | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 无风险利率 | 1.5% - 4.2% | | 0.5% - 1.3% | | 0.3% - 1.5% | | 2.2% - 4.7% | | 0.1% | | 0.1% - 0.2% |
| 预期波动率 | 85% | | 86% - 88% | | 88% - 92% | | 78% - 79% | | 69% - 75% | | 75% - 96% |
| 预期期限(以年为单位) | 5.5 - 6.1 | | 5.5 - 6.1 | | 5.4 - 6.1 | | 0.5 | | 0.5 | | 0.5 |
| 预期股息收益率 | —% | | —% | | —% | | —% | | —% | | —% |
无风险利率。该公司股票奖励的无风险利率假设是以美国财政部零息债券的利率为基础的，这些债券的到期日与被估值的预期奖励期限相似。
预期的波动性。由于本公司普通股的交易历史有限，预期波动率假设是基于类似公司的同业集团的波动性，这些公司的股票价格是公开的。该同龄人小组是在生物技术行业公司的基础上开发的。该公司将继续应用这一过程，直到有足够数量的关于其股票价格波动的历史信息可用。
预期期限。本公司有限的期权行使历史并未为估计预期期限提供合理的基础，因此本公司采用简化方法估计其股票期权的预期期限，即预期期限等于期权的归属期限与原始合同期限的平均值。根据员工持股计划购买股票的预期寿命假设为六个月，以符合六个月ESPP提供期限。
预期股息收益率。公司的预期股息收益率假设为零因为它从未支付过红利，目前也无意在未来这样做。
基于股票的薪酬费用分配如下(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 研发费用 | $ | 15,222 | | | $ | 9,228 | | | $ | 1,895 | |
| 一般和行政费用 | 11,917 | | | 7,828 | | | 2,415 | |
| 基于股票的薪酬总支出 | $ | 27,139 | | | $ | 17,056 | | | $ | 4,310 | |
截至2022年12月31日，与未偿还的基于时间的期权有关的未确认补偿成本为#美元65.1百万美元，预计将在加权平均期间确认2.6好几年了。截至2022年12月31日，ESPP项下与股票购买权相关的未确认补偿成本为$0.4百万美元，预计将在加权平均期间确认0.5好几年了。
9. 所得税
该公司在2019年3月31日转换之前一直以免税合伙企业的形式运营。本公司于2019年3月31日成为应税实体时已存在递延税项资产。由于这些递延税项资产变现的不确定性，本公司保留了该等资产的估值准备金。
不是所得税拨备是在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度记录的。
所得税与通过将法定联邦所得税税率应用于净亏损而计算的金额的对账汇总如下(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 按法定税率缴纳所得税费用(福利) | $ | (36,539) | | | $ | (24,784) | | | $ | (9,315) | |
| 州所得税，扣除联邦福利后的净额 | (11,821) | | | (7,868) | | | (3,004) | |
| 永久性物品 | 1,078 | | | 210 | | | 1 | |
| 为不确定的税收状况做准备 | 2,583 | | | 1,170 | | | 398 | |
| 研发税收抵免 | (9,983) | | | (4,792) | | | (1,639) | |
| 估值免税额 | 54,093 | | | 35,326 | | | 13,488 | |
| 其他 | 589 | | | 738 | | | 71 | |
| 所得税支出(福利) | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司递延税金资产的主要组成部分如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| 递延税项资产： | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 56,854 | | | $ | 41,443 | |
| 第174节R&E资本化 | 25,039 | | | — | |
| 研发税收抵免 | 12,947 | | | 5,586 | |
| 递延收入 | 1,762 | | | 3,117 | |
| 应计费用 | 3,909 | | | 477 | |
| 无形资产和固定资产 | 1,822 | | | 2,137 | |
| 租赁责任 | 3,000 | | | 3,291 | |
| 基于股票的薪酬 | 8,614 | | | 3,668 | |
| 递延税项资产总额 | 113,947 | | | 59,719 | |
| 减去估值免税额 | (111,489) | | | (56,693) | |
| 递延税项净资产 | 2,458 | | | 3,026 | |
| 递延税项负债： | | | |
| 使用权资产 | (2,458) | | | (3,026) | |
| 递延税项负债总额 | (2,458) | | | (3,026) | |
| 递延税项净资产 | $ | — | | | $ | — | |
由于该等资产能否变现的不确定性，本公司已就其递延税项净资产设立全额估值拨备。本公司定期评估递延税项资产的可回收性。在确定递延税项资产更有可能变现时，将释放估值拨备。估值津贴的变化是增加了#美元。54.8百万美元和美元35.4截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度分别为100万美元。
截至2022年12月31日，该公司的联邦和州净营业亏损(NOL)结转为$172.9百万美元和美元293.2分别为100万美元。除非以前使用过，否则州NOL将于2039年开始到期。
截至2022年12月31日，该公司的联邦和州研发税收抵免为$9.0百万美元和美元4.8分别为100万美元。联邦研发税收抵免将于2039年开始到期，除非以前使用过，而州政府的税收抵免将无限期延续。截至2022年12月31日，该公司的联邦孤儿药品税收抵免为$4.6100万，它们将于2041年开始到期。
根据IRC第382节和第383节，如果公司在三年测试期内所有权累计变更超过50%，则公司使用NOL和R&D税收抵免结转(税收属性结转)来抵消未来应纳税所得额的能力是有限的。该公司正在根据IRC第382条完成所有权变更分析，直至2022年12月31日。预计分析工作将于2023年完成。如果发生了IRC第382条所指的所有权变更，未来几年可用于抵销未来应纳税所得额和所得税的剩余税收属性结转金额可能会受到重大限制或取消。此外，根据IRC第382条的规定，一旦所有权发生变化，公司的递延税项资产以及与该等税务属性相关的相应估值准备可能会大幅减少。由于估值津贴的存在，公司递延税项资产因任何此类限制而发生的变化不会影响公司的实际税率。
下表汇总了截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度与公司未确认税收优惠总额有关的活动(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 年初未确认的税收优惠总额 | $ | 1,996 | | | $ | 671 | | | $ | 156 | |
| 与本年度职位相关的增加 | 2,614 | | | 1,283 | | | 446 | |
| 与上一年职位相关的增加 | 161 | | | 42 | | | 62 | |
| 其他真实向上 | — | | | — | | | 7 | |
| 年终未确认税收优惠总额 | $ | 4,771 | | | $ | 1,996 | | | $ | 671 | |
未确认的税收优惠金额反映在公司递延税项资产的确定中。如果被识别，不是这些金额中的一项将影响本公司的实际税率，因为它将被递延税项资产估值准备的相应调整所抵消。该公司预计其不确定税收优惠的负债在未来12个月内不会发生重大变化。
本公司的政策是在所得税支出中确认与所得税事项相关的利息和/或罚款。该公司拥有不是截至2022年12月31日或2021年12月31日的利息或罚款应计金额。
截至2022年12月31日，公司自2019年改制为公司以来的纳税年度将接受美国联邦和各州税务当局的审查。
10. 后续事件
自2023年1月1日至2023年2月28日，公司销售943,461根据2022年销售协议出售其普通股，并收到净收益#美元22.3百万美元，扣除与发售相关的交易成本和佣金。
展品索引
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品
数 | | 展品说明 | | 以引用方式并入 | | 字段
特此声明 |
| 表格 | | 日期 | | 数 |
| | | | | | | | | | |
| 3.1 | | 公司注册证书的修订和重订。 | | 8-K | | 6/16/2020 | | 3.1 | | |
| | | | | | | | | | |
| 3.2 | | 修订及重新编订附例。 | | 8-K | | 6/16/2020 | | 3.2 | | |
| | | | | | | | | | |
| 4.1 | | 普通股证书格式。 | | S-1 | | 5/22/2020 | | 4.1 | | |
| | | | | | | | | | |
| 4.2 | | 由注册人及其某些股东于2019年11月8日修订和重新签署的注册权协议。 | | S-1 | | 5/22/2020 | | 4.2 | | |
| | | | | | | | | | |
| 4.3 | | 注册人的证券说明 | | 10-K | | 3/15/2021 | | 4.3 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.1# | | Avidity Biosciences，Inc.2013年修订和重新制定的股权激励计划，包括股票期权授予通知的形式和股票期权协议。 | | S-1 | | 5/22/2020 | | 10.1 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.2# | | Avidity Biosciences，Inc.2020年激励奖励计划，包括股票期权授予通知和股票期权协议的形式，以及其下的限制性股票单位授予通知和限制性股票单位协议的形式。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 10.3# | | Avidity Biosciences，Inc.2020年员工股票购买计划。 | | S-1/A | | 6/8/2020 | | 10.3 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.4# | | 非员工董事薪酬计划。 | | 10-Q | | 8/9/2022 | | 10.4 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.5# | | Avidity Biosciences，Inc.2022就业诱因奖励计划，包括股票期权授予通知和股票期权协议的形式，以及其下的限制性股票单位授予通知和限制性股票单位协议的形式。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 10.6# | | 就业信函协议，日期为2020年5月15日，由Sarah Boyce和注册人之间签署。 | | S-1 | | 5/22/2020 | | 10.5 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.7# | | 《聘书协议》，日期为2023年2月23日，由Arthur A.Levin博士和注册人签署。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 10.8# | | 聘书协议，日期为2020年5月14日，由Michael F.MacLean和注册人之间签署。 | | S-1 | | 5/22/2020 | | 10.8 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.9# | | 特蕾莎·麦卡锡和注册人之间的雇佣协议，日期为2020年8月14日。 | | 10-Q | | 5/10/2022 | | 10.1 | | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.10# | | 雇佣协议，日期为2020年12月8日，由W.Michael Flanagan博士和注册人之间签署。 | | 10-K | | 3/15/2021 | | 10.10 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.11# | | Avidity Biosciences，Inc.和Jae B.Kim，M.D.于2021年8月30日正式发布索赔。 | | 10-Q | | 11/9/2021 | | 10.2 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.12# | | 约瑟夫·巴罗迪和登记人之间的咨询协议，日期为2022年1月22日 | | 10-K | | 03/1/22 | | 10.12 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.13# | | 董事及高级职员赔偿协议书格式。 | | S-1 | | 5/22/2020 | | 10.11 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.14† | | 研究合作和许可协议，日期为2019年4月17日，由礼来公司和注册人之间签署。 | | S-1 | | 5/22/2020 | | 10.12 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.15 | | 租赁协议，日期为2014年3月31日，由ARE-10933 North Torrey Pines，LLC和注册人之间修订。 | | S-1/A | | 6/8/2020 | | 10.14 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.16 | | 修订和重新签署的租赁协议，日期为2020年12月18日，由ARE-SD地区编号44，LLC和注册人之间的修订和重新签署。 | | 10-K | | 3/15/2021 | | 10.14 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.17 | | Avidity Biosciences，Inc.和Cowen and Company，LLC之间的销售协议，日期为2021年7月2日 | | 8-K | | 7/2/2021 | | 1.1 | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.18 | | Avidity Biosciences，Inc.和Cowen and Company，LLC之间的销售协议，日期为2022年11月8日 | | 10-Q | | 11/8/2022 | | 10.1 | | |
| | | | | | | | | | |
| 23.1 | | BDO USA，LLP，独立注册会计师事务所同意。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 31.1 | | 根据修订后的1934年证券交易法，规则13a-14(A)或规则15d-14(A)的要求，对Avidity Biosciences，Inc.的首席执行官进行认证。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 31.2 | | 根据修订后的1934年证券交易法规则13a-14(A)或规则15d-14(A)的要求，对Avidity Biosciences，Inc.的首席财务官进行认证。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 32.1* | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条颁发首席执行官证书。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 32.2* | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条颁发首席财务官证书。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 101.INS | | 内联XBRL实例文档-实例文档不显示在交互数据文件中，因为XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.SCH | | 内联XBRL分类扩展架构文档 | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | |
| 101.CAL | | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档 | | | | | | | | X |
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| 101.DEF | | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 | | | | | | | | X |
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| 101.LAB | | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 | | | | | | | | X |
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| 101.PRE | | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 | | | | | | | | X |
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| 104 | | 封面交互数据文件(嵌入内联XBRL文档中) | | | | | | | | X |
#表示管理合同或补偿计划。
†根据法规S-K第601(B)(10)项，本展品的某些保密部分已通过用星号标记的方式省略，因为所识别的保密部分(I)不是实质性的，(Ii)如果公开披露将对竞争有害。
*根据《美国法典》第18编第1350条，这些证明仅随本年度报告一起提供，而不是为了1934年《证券交易法》第18条的目的而提交，也不会以引用的方式并入注册人的任何文件中，无论该文件是在本文件日期之前还是之后提出的，无论该文件中的任何一般公司语言如何。
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签署人代表其签署本年度报告。
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| AVIDITY生物科学公司 |
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| /s/Sarah Boyce |
| 莎拉·博伊斯 |
| 总裁与首席执行官 |
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日期：2023年2月28日 | |
根据1934年《证券交易法》的要求，本年度报告已由下列人员以登记人的身份在下列日期签署。
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| 签名 | | 标题 | | 日期 |
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| /s/Sarah Boyce | | 首席执行官总裁和 | | 2023年2月28日 |
| 莎拉·博伊斯 | | 董事(首席执行官) | | |
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| /s/迈克尔·F·麦克林 | | 首席财务官和首席商务官 | | 2023年2月28日 |
| 迈克尔·F·麦克莱恩 | | (首席财务会计官) | | |
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| //特洛伊·威尔逊 | | 董事会主席 | | 2023年2月28日 |
| 特洛伊·威尔逊博士，J.D. | | | | |
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| /s/卡斯滕·博斯 | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 卡斯滕·博伊斯 | | | | |
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| /s/Noreen Henig | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| Noreen Henig，医学博士。 | | |
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| /s/爱德华·凯 | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 爱德华·凯医学博士 | | | | |
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| /s/Jean Kim | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 让·金 | | | | |
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| 亚瑟·A·莱文 | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 亚瑟·A·莱文 | | | | |
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| /s/Eric Mosbrooker | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 埃里克·莫斯布鲁克 | | | | |
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| /s/Tamar Thompson | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 塔玛·汤普森 | | | | |
