美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止十二月三十一日，2022

或

根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的从

佣金文件编号001-38792

Alector，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

牡蛎点大道131号, 600套房

南旧金山, 加利福尼亚 94080

(主要执行机构地址，包括邮政编码)

(415) 231-5660
(注册人的电话号码，包括区号)

不适用

(前姓名或前地址，如自上次报告以来有所更改)

根据《交易法》第12(B)条登记的证券：

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 不是 

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是  不是 

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是  不是 

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是  不是 

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)条)第404(B)条对编制或发布其审计报告的注册会计师事务所的财务报告内部控制的有效性进行了评估

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。¨

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。¨

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是  不是 

截至2022年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日)，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为$627.1根据纳斯达克全球精选市场2022年6月30日报道的注册人普通股的收盘价，为每股10.16美元。

截至2023年2月21日，注册人的已发行普通股数量为83,027,910.

注册人的最终委托书中与注册人2023年股东年会有关的部分通过引用并入本年度报告的10-K表格第三部分(如有说明)。此类最终委托书将在注册人2022财年结束后120天内提交给美国证券交易委员会2022年12月31日.

Alector，Inc.

表格10-K的年报

目录

关于前瞻性陈述的特别说明

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。除本年度报告中包含的有关历史事实的陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们未来的运营结果和财务状况、业务战略、候选产品、计划中的临床前研究和临床试验、临床试验的结果、研发成本、监管批准、成功的时机和可能性，以及未来运营的管理计划和目标的陈述，均为前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些因素在某些情况下是我们无法控制的，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“将会”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本报告中包含的前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

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这些前瞻性陈述主要基于我们目前对我们的业务、我们经营的行业以及我们认为可能影响我们的业务、财务状况、经营结果和前景的财务趋势的预期和预测，这些前瞻性陈述不是对未来业绩或发展的保证。这些前瞻性陈述仅代表截至本报告发表之日的情况，可能会受到“风险因素”一节和本报告其他部分所述的一些风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。除非适用法律要求，我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件或其他原因。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。

2

第一部分

项目1.BU天真的。

概述

我们的使命是开发增强免疫系统能力的疗法，以治愈神经退行性变和其他疾病。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，开创了免疫神经学的先河，这是一种治疗神经退行性变的新疗法。免疫神经学的目标是将免疫功能障碍作为多种病理的根本原因，这些病理是退行性大脑疾病的驱动因素。我们正在开发治疗方法，旨在通过恢复大脑健康的免疫功能来同时对抗这些病理变化。我们的研究和药物发现平台支持我们的科学方法，使我们能够推进经过人类遗传学验证的广泛候选产品组合，我们相信这将在更短的开发时间内提高技术成功的可能性。因此，我们已经确定了100多个免疫系统靶点。三种候选产品，latozinemab(也称为AL001)、AL002和AL101正在临床开发中，我们正在继续开发我们的临床前和研究流水线。我们最近完成了一项优先顺序审查，将我们的开发资源集中在PROGROGIN和TREM2计划上，并将我们的现金跑道延长到2025年。我们正在利用我们现有的资源并与我们的合作伙伴--葛兰素史克(葛兰素史克)和艾伯维生物技术有限公司(AbbVie)的子公司葛兰素史克英国有限公司合作，推进我们的临床候选产品和研究流水线。

2021年7月1日，我们与葛兰素史克签订了一项合作和许可协议(GSK协议)，在全球范围内合作开发和商业化提升前颗粒蛋白的单抗，包括latozinemab和AL101。根据GSK协议的条款，我们收到了7亿美元的预付款，其中5亿美元在2021年第三季度收到，2亿美元在2022年第一季度收到。与葛兰素史克一起，我们正在寻求额颞部痴呆(FTD)、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)的候选治疗药物。

Latozinemab调节原颗粒(PGRN)，这是大脑中免疫活动的关键调节因子，与多种神经退行性疾病有遗传联系。Latozinemab正在开发中，用于治疗FTD，这是一种严重的、进展迅速的神经退行性疾病，在美国影响5万至6万人，在欧盟影响大约11万人。

Latozinemab目前正在进行一项全球关键的3期试验，FERRONT-3，用于潜在治疗因原颗粒基因突变(FTD-1)而有FTD风险或有症状的成年人。GRN)。我们正准备在2023年年中与监管部门接触。会议的目的是讨论基于该领域新出现的知识的统计分析计划，这些计划可能使我们能够以更少的患者和/或更短的疗程完成关键的FRONT-3临床试验。该公司的目标是在2025年初读出INFRONT-3试验的数据，等待监管机构的反馈。在先前的临床研究中，latozinemab成功地将原颗粒水平提高到正常范围，并鼓励生物标记物和临床活动的早期信号。在我们的1a期、1b期和2期临床试验中，Latozinemab在健康志愿者和FTD患者中耐受性良好。

2021年，我们公布了正在进行的开放标签第二阶段临床试验FRONT-2在FTD患者中使用的拉托津单抗的数据。GRN。FORONT-2的设计目的是确定长期服用治疗性剂量的latozinemab的安全性和耐受性，并测量疾病和临床结果的生物标记物。拉托津单抗治疗耐受性良好，在治疗期间，血浆和脑脊液(CSF)中的PGRN恢复到健康志愿者年龄匹配对照组的水平。与基线和年龄匹配的对照组相比，与疾病相关的溶酶体、炎症和星形胶质细胞增多症生物标志物在12个月内趋于正常，血浆和脑脊液神经丝轻链(NFL)的平均水平在12个月内保持稳定。容量磁共振成像显示，与遗传FTD倡议(GENFI2)患者登记中匹配的历史对照队列参与者相比，接受latozinemab治疗的患者脑室扩大和脑萎缩的速度放缓。使用CDR®和NACC FTLD-SB量表进行的临床结果评估发现，与GENFI2匹配的对照队列相比，拉托津单抗治疗减缓了48%的临床进展。

在2022年3月，我们公布了在FTD患者中应用拉托津单抗进行的FRONT-2试验的额外数据。C9ORF72基因突变(FTD-C9ORF72)，以FTD患者的结果为基础-GRN。使用CDR®+NACC FTLD-SB量表进行的临床结果评估发现，治疗FTD-C9ORF72患有疾病的患者

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与ALLFTD联盟的匹配对照队列相比，Latozinemab导致了疾病年化进展延迟约54%的趋势。此外，Latozinemab治疗耐受性良好，导致脑脊液(CSF)和血浆中的原颗粒蛋白分别比生理水平增加两到三倍，神经退行性生物标记物GFAP减少。我们打算提供有关FTD的更多数据更新-C9ORF722023年下半年的队列。

2021年9月，我们启动了一项针对C9orf72突变的ALS患者的Latozinemab的第二阶段研究。然而，鉴于肌萎缩侧索硬化症的发展前景，我们关闭了这项研究，以增加登记人数。我们和葛兰素史克目前正在评估在肌萎缩侧索硬化症中开发latozinemab的计划。

AL101是我们PGRN产品组合中的第二个候选产品，旨在提高原颗粒蛋白水平，类似于latozinemab，用于治疗包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的更大适应症。适度降低PGRN表达水平的突变与患阿尔茨海默病和帕金森病的风险增加有关。在动物模型中，增加PGRN水平已被证明对这些疾病具有保护作用。2021年，我们公布了我们的第一阶段临床试验的中期数据，测试了单剂AL101静脉或皮下给药的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和生物利用度。AL101使外周和大脑中的原颗粒水平升高，持续一个月。AL101在所有剂量下的耐受性都很好。我们完成了额外队列的登记，以测试静脉内和皮下注射的多剂量AL101。

2022年11月，我们公布了来自第一阶段研究的多剂量队列的数据。我们证明AL101耐受性良好，并以剂量依赖的方式增加血浆和脑脊液中的PGRN水平。AL101的药代动力学和药效学特征支持AD和PD等更大适应症的未来发展。我们和葛兰素史克计划在2023年推进AL101计划，启动一项亚洲药代动力学(PK)过渡研究，随后在AD早期进行全球第二阶段临床试验。

我们的AL002候选产品针对触发髓样细胞上表达的受体2(TREM2)，以增加TREM2信号转导的功能，并增强小胶质细胞的激活。我们目前正在与AbbVie合作开发用于治疗阿尔茨海默病的AL002。

在我们的第一阶段临床试验中，AL002在健康志愿者的中枢神经系统中显示出耐受性、靶向性和机制验证。2021年1月，我们启动了Invoke-2，这是一项AL002的随机对照第二阶段临床试验，我们最初的目标是招募大约265名患有早期阿尔茨海默病的参与者。我们现在计划在正在进行的Invoke-2试验中增加多达64名参与者，以取代研究中中断的参与者，包括APOE e4/e4参与者，如下所述。2023年1月，第一名患者参加了我们的Invoke-2阶段2临床试验的长期延长(LTE)。2023年2月，我们和AbbVie修改了AbbVie协议，这将导致我们收到1780万美元的里程碑式付款，用于LTE研究中的第一名患者的剂量。

在我们正在进行的AD的Invoke-2阶段2临床试验中观察到了淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)。ARIA的MRI表现提示血管源性水肿或含铁血黄素沉积。阿尔茨海默病的某些治疗药物，即抗β-淀粉样抗体的使用，表明阿尔茨海默病患者的ARIA发生率增加。在我们的Invoke-2阶段2临床试验中，大多数ARIA病例都是无症状和非严重的。然而，正如先前报道的那样，少数与ARIA相关的严重不良反应几乎完全发生在APOE e4/e4基因型的患者中。为了降低与ARIA相关的风险，在我们的Invoke-2阶段2临床试验中，我们自愿停止了APOE e4/e4参与者的剂量和登记。在这些变化之后，少量与ARIA相关的严重不良事件发生在APOE e4等位基因非纯合子的患者中。我们继续实施早期的MRI监测，与最近发布的ARIA监测和管理指南保持一致。我们在独立数据监测委员会(IDMC)的指导下进行这项研究，该委员会被允许审查非盲目数据并提出试验建议。

AL044针对跨膜的4结构域亚家族A(MS4A)，这是阿尔茨海默病的一个主要风险部位。MS4A基因家族成员编码一种跨膜受体蛋白，该蛋白选择性地在大脑中的髓系细胞上表达，与小胶质细胞功能的控制相关，并可能与小胶质细胞的活性有关。2022年9月，我们开始了AL044的第一个人类阶段试验，目的是开发阿尔茨海默病和潜在的孤儿迹象的候选药物。基于初始PK和耐受性数据，我们决定结束试验。我们正在积极推行一项后备MS4A计划，以开发一种可用于IND的候选药物，其剂量和耐受性可能会有所改善。

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大脑的神经免疫系统是人体先天免疫系统的一部分，基于我们在免疫神经学方面的开创性工作，我们已经确定了我们的几个治疗计划在肿瘤学上的潜在应用。我们相信，专注于天然免疫生物学的产品可以补充和扩大目前针对适应性免疫系统的免疫肿瘤学药物的疗效。

AL009，是我们的天然免疫肿瘤候选产品之一。AL009是一种多信号抑制物，旨在通过阻断驱动免疫抑制的关键糖链检查点途径来增强先天和获得性免疫系统对肿瘤的反应。我们继续在AL009上进行临床前研究和技术活动。我们拥有AL009的全球转播权。

AL008是我们的另一种天然免疫肿瘤候选产品。AL008是一种抗体，旨在抑制CD47Sirp-α(Sirpα)途径，这是肿瘤为逃避免疫系统而选择的一种有效的免疫检查点途径。AL008与SIRP-α结合，具有抑制免疫抑制和促进免疫刺激的双重作用机制。我们于2020年与InnoventBiologics(Innovent.)签订了一项许可协议，根据该协议，Innovent将在中国开发和商业化AL008，而Alector将保留在世界其他地区的开发权和商业化权利。Innovent将不会继续开发AL008，我们打算重新获得授予Innoventt用于AL008的开发和商业化的权利。Innoent向中国监管部门提交了IND，Alector正在从Innovent.获得相关材料和信息。Alector计划评估该IND申请的数据和文档，以潜在地支持IND在美国的提交。

作为我们通过临床开发推进我们的计划并执行题为“业务-我们的战略”一节中概述的战略方法的努力的一部分，Alector可能会不时与其他生物制药公司建立合作伙伴关系。到目前为止，我们已经为我们正在筹备中的某些项目签署了三项许可、共同商业化或共同开发协议。

免疫系统是神经变性的中枢

由于细胞老化或调节关键免疫细胞的基因突变，大脑中健康的免疫功能丧失，是多种神经退行性疾病发生和发展的基础。基因组分析表明，易导致神经退化的基因突变与免疫系统功能障碍之间存在很强的相关性。由于这些基因突变，大脑的免疫功能会恶化，随后将无法进行关键活动，其中包括：

我们认为，恢复免疫系统在大脑中执行所有这些重要功能的能力对于解决神经退行性变至关重要，因为过去专注于单一退行性病变的方法对疾病进展的影响有限或没有影响。

作为正常生物衰老的一部分，或由于与神经退化有关并与大脑免疫细胞加速衰老有关的有害基因突变，大脑免疫系统的功能特征会逐渐恶化。基于我们对基因突变在神经退行性变中作用的理解，我们设计了我们的候选产品，针对与神经退行性变相关的突变基因，目标是减缓或逆转大脑免疫细胞的退化，以实现治疗效果。通过恢复大脑中健康的免疫功能，我们相信我们可以同时对抗导致神经退化的多种独立病理。

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我们的战略

我们的目标是开发利用免疫系统对抗神经退行性疾病的疗法。我们为实现这一目标而制定的业务战略的主要原则包括：

我们的方法

先天免疫系统和小胶质细胞在神经变性中的作用

过去十年的重要证据表明，神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森氏病、FTD和ALS，与大脑免疫系统功能失调有关。与更广泛的人类免疫系统所特有的双重适应性和先天成分不同，大脑的免疫系统主要由被称为小胶质细胞的先天免疫细胞组成。这些驻留在大脑中的巨噬细胞占大脑内所有细胞的10%到15%，负责大脑健康和维护的许多方面。小胶质细胞作为大脑中关键的先天免疫细胞，对感染和损伤做出反应，清除细胞碎片和病理蛋白，培养神经元和脑支持细胞，控制神经元间连接的数量和功能。小胶质细胞一直是我们关注的焦点，新的科学进步使我们有可能了解大脑中这些关键的先天性免疫细胞是如何代表潜在治疗或预防神经退行性疾病的关键焦点的。

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图1.我们的临床阶段神经退行性疾病计划

重要的科学数据支持我们的假设

在我们看来，了解大脑的免疫细胞在正常和疾病状态下如何影响其结构和功能，是理解许多神经疾病的关键。人类遗传证据支持了大脑和先天免疫系统之间相互作用的重要性。例如，通过遗传连锁研究、候选基因分析、全基因组关联研究(Gwas)以及全基因组或全外显子组测序确定的大多数阿尔茨海默病最高风险基因都调节大脑的免疫功能。其中许多危险基因主要在小胶质细胞中表达，并控制这些细胞的功能。

小胶质细胞已被证明是大脑整体维护、健康和功能的关键细胞，是大脑免疫防御的第一道防线。这些与生俱来的免疫细胞带有“小胶质感觉体”，使它们能够不断地观察脑细胞，以识别病理或功能障碍的细微迹象并做出反应。小胶质细胞清除大脑中有毒的错误折叠的蛋白质、细胞碎片、受损或不必要的神经细胞、功能失调或老化的突触以及感染性病原体。此外，小胶质细胞支持新神经元和突触的生成，并重塑神经元回路。小胶质细胞还控制星形胶质细胞和少突胶质细胞的生存和功能，这两种细胞是控制大脑新陈代谢和血液供应的主要脑支持细胞，并在损伤后补充老化或受损的神经纤维。此外，小胶质细胞已被证明可以调节血脑屏障的通透性，使其能够接触到外周免疫细胞，以帮助抵御感染或损伤。小胶质细胞还可以改变其形态、功能和数量，以响应不断变化的脑环境。

对正常和疾病脑内小胶质细胞在单细胞水平上的基因转录分析表明，小胶质细胞存在多种亚型，它们可能对大脑中特定的疾病病理做出反应。我们的候选产品旨在通过靶向控制小胶质细胞存活、增殖、迁移和功能的小胶质细胞检查点蛋白来招募小胶质细胞亚型。这使我们能够根据需要不同地调节小胶质细胞的活动，以对抗给定的退行性大脑疾病。

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人类遗传学、免疫学和神经科学领域的研究结果表明，由于正常衰老或基因突变，小胶质细胞的有益功能退化，导致神经元连接功能障碍，神经元大量死亡和神经变性。

我们相信，我们专注于利用小胶质细胞的力量的治疗方法可能会改善神经退行性疾病的结果，无论是单独治疗还是与抗淀粉样β蛋白靶向治疗联合使用。抗淀粉样β抗体标记错误折叠的聚集体，并招募小胶质细胞将其移除。我们的疗法，包括我们的原颗粒系列的疗法，预计将增强小胶质细胞移除错误折叠的蛋白质的能力，并结合标记这些蛋白质的抗淀粉样β抗体。

图2.我们的检查点疗法预计将独立起作用和联合起作用

我们的研究和发现平台

我们的研究和药物发现平台利用人类基因数据集、生物信息学和成像方面的先进工具以及神经退行性疾病和免疫学方面的见解：(1)确定在多种神经退行性疾病的发展过程中扮演关键角色的免疫系统靶点，并快速开发针对这些靶点的抗体疗法；(2)使用生物标记物和相关的专有分析及临床前模型对这些靶点进行询问并确定其活性的优先顺序；(3)对候选临床测试产品进行测试，包括在可能对治疗最有反应的基因定义的患者群体中进行测试。我们相信，这些平台能力为我们提供了工具，以解决与开发神经变性候选药物相关的概念和技术挑战。

我们依靠专有的免疫神经学生物信息学算法和方法来分析来自疾病和健康个体的大型基因数据集，基于大脑的基因表达谱和蛋白质组学，以及人类病理学。这些专利功能使我们能够快速识别与导致神经退化的免疫功能异常相关的易处理靶点、药效生物标志物和患者群体。具体地说，我们平台工作的优先事项是：

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我们使用基因表达谱、蛋白质组学、脑成像和疾病病理数据以及我们自己的临床前和临床数据来不断完善我们专有的免疫神经学算法和方法。使用我们的药物发现平台能力来确定经过人类遗传学、疾病生物标记物和反应灵敏的患者群体验证的靶标，我们相信，相对于神经退行性变历史药物开发，我们在更有效的时间表上定位于更大的技术成功概率。

我们的渠道计划

图3.下表重点介绍了我们的临床计划、临床前和研究计划、BBB技术和知识产权组合。

我们的临床方案包括Latozinemab、AL101和AL002。此外，我们继续推进一些临床前和研究计划，以寻找阿尔茨海默病、帕金森氏病和肿瘤学等适应症。

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我们的原颗粒计划

我们的第一个开发计划专注于调节PGRN的水平，PGRN是大脑中小胶质细胞功能的关键调节因子，与FTD和其他神经退行性疾病有密切的遗传联系。个体携带两个拷贝的PGRN基因，它们共同发挥作用，在全身产生健康水平的PGRN。PGRN基因两个拷贝的突变会导致一种名为神经元蜡样脂褐素沉着症的神经退行性疾病，以儿童痴呆、视力丧失、癫痫和死亡为典型症状。PGRN基因的单拷贝突变会导致PGRN水平下降50%-70%，从而导致75岁时FTD的发生，外显率约为90%。此外，大规模的人类遗传学研究表明，PGRN基因的调节性突变会导致PGRN水平略有下降，从而增加阿尔茨海默病和帕金森病的风险，使PGRN也成为这些疾病的重要风险基因。

健康的PGRN水平与许多细胞过程有关，包括正常的小胶质细胞活动、神经元存活和溶酶体功能。PGRN缺乏通过功能障碍的小胶质细胞释放细胞毒性细胞因子和补体因子，破坏脑内小胶质细胞-神经元的动态平衡，促进神经退变。此外，这些小胶质细胞激活星形胶质细胞，进而损害神经元。因此，缺乏PGRN会导致神经元和小胶质细胞的健康和功能受损，如果不纠正，会导致迅速的神经退化。

图4.PGRN缺乏会破坏小胶质细胞和神经元之间的动态平衡，并在衰老过程中促进神经退化。

SORT1控制体内的PGRN水平

人类和小鼠的遗传学研究发现，神经营养因子PGRN降解受体Sortilin(SORT1)是血浆和脑中PGRN水平的主要负调节因子。SORT1是细胞表面和细胞内内质网高尔基体上的分选受体。SORT1与血浆和脑中的胞外PGRN结合，并将其转运到细胞内，由溶酶体降解，导致胞外PGRN水平下降。在小鼠模型中，SORT1缺乏会使PGRN血浆和脑中的水平增加两到三倍，而在人类中，SORT1表达略有降低的变体会增加PGRN的水平。

此外，在小鼠中，SORT1的遗传缺失不会导致与PGRN遗传缺失相关的不良影响，并且在缺少SORT1的情况下，PGRN继续发挥预期的功能。这些研究和其他研究向我们表明，用药理学药物阻断SORT1可能是一种安全有效的方法，可以提高大脑中功能性PGRN的水平。

我们已经开发了两种针对SORT1的不同候选产品，latozinemab和AL101，旨在提高患者大脑中的PGRN水平，以抵消由于神经退行性疾病中低水平的PGRN所造成的损害。我们的第一个候选产品latozinemab旨在治疗孤儿疾病，包括遗传形式的FTD，例如缺少PGRN基因功能副本的患者(FTD-GRN)。我们的第二个候选PGRN产品AL101旨在治疗广泛流行的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，以及FTD。我们已经与葛兰素史克合作

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开发和商业化我们的PGRN候选产品。有关我们与葛兰素史克合作的更多信息，请参阅标题为“与葛兰素史克的业务战略联盟”的章节。

Latozinemab和AL101获得了美国食品和药物管理局(FDA)指定用于治疗FTD的孤儿药物，以及用于治疗FTD-GRN患者的Fast Track指定。一般来说，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得FDA对其具有此类名称的疾病的特定活性成分的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物排他性。这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他NDA或BLA申请，在同一适应症下销售相同的药物或生物制剂，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿独占地位的产品的临床优势，如果FDA撤销了孤儿药物的指定，或者FDA发现孤儿独家药物的持有人没有确保有足够数量的孤儿产品来满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。尽管FDA已经批准了治疗FTD的Latozinemab和AL101的孤儿药物，但FDA仍然可以批准其他具有不同有效成分的药物用于治疗FTD。此外，孤儿药物的独占性并不阻止FDA在孤儿独占期到期之前批准同一药物产品的另一种不同适应症的营销申请。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。快速通道指定旨在促进治疗严重疾病和满足未得到满足的医疗需求的疗法的开发和加快审查。具有快速通道指定的计划可能受益于与FDA的早期和频繁沟通、潜在的优先审查，以及滚动提交营销申请。

拉托津单抗治疗FTD的临床研究

我们的第一个候选产品latozinemab是一种人类重组单抗，可以增加FTD患者大脑中的PGRN水平-GRN病人。通过静脉外周输注，Latozinemab通过阻断PGRN的SORT1降解机制和增加脑内功能性PGRN的循环半衰期发挥作用。我们最初正在开发Latozinemab，用于治疗由于前颗粒蛋白基因突变引起的症状性FTD。

FTD概述

FTD是一种进展迅速、严重退行性的脑部疾病，目前尚无批准的治疗方法。FTD是一种痴呆症，在确诊时最常见于65岁以下的人。FTD患者表现出一系列与个性有关的症状，包括强迫行为、缺乏约束、冷漠、焦虑以及语言和行为问题。FTD的疾病进展速度比阿尔茨海默病更快。FTD患者的平均预期寿命为症状开始后7至10年。FTD症状具有潜伏性发病，临床症状通常出现在45岁至65岁之间，平均年龄58岁。因此，与晚发性阿尔茨海默病相比，FTD被认为是一种早发性痴呆症，在60岁以下的早发性痴呆症中比阿尔茨海默病更常见。

图5.FTD患者额叶和颞叶萎缩的MRI表现。

尽管人们对FTD知之甚少，而且被认为是罕见的，但在过去的十年里，科学界已经获得了关于FTD生物学的知识以及对疾病流行的认识。FTD在美国大约影响5万到6万人，在欧盟大约影响11万人。确实有

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多种可遗传形式的FTD；到目前为止，研究人员已经确定了70多个导致FTD的PGRN遗传性功能缺失突变。FTD-GRN患者占所有FTD患者的5%到10%。

图6.单个PGRN拷贝的突变会导致PGRN水平下降50%或更多，并导致发生FTD的可能性超过90%。(1)Rhinn H，Tatton N，McCeh S，Kurnellas M，Rosenthal A.prograin作为神经退行性疾病的治疗靶点。药理学的发展趋势。2022年8月；43(8)：641-652。DOI：10.1016/j.tips.2021.11.015.35039149。(2)Dement Geriatr Cogn Disord Extra 2016；6：330-340
 

在FTD中-GRN患者，通过latozinemab抑制SORT1是一种潜在的机制，可以补偿超过50%的PGRN减少。Latozinemab旨在降低SORT1与PGRN结合和降解的能力，通过延长其循环半衰期来导致PGRN水平的增加。我们已经在各种动物模型、健康志愿者和FTD中测试了我们的PGRN程序抗体。GRN在静脉给药后，患者的脑部PGRN水平显著升高，持续时间较长。

图7.我们的PGRN程序的操作机制。Latozinemab与SORT1结合，防止PGRN的降解，显著增加其循环半衰期。类似的作用机制也适用于AL101。

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到目前为止，我们的PGRN候选产品开发计划和临床试验结果

Latozinemab目前正在进行一项全球关键阶段的3期试验，研究对象包括有FTD风险和症状的参与者-GRN，命名为FORENT-3。这项随机、双盲、安慰剂对照的试验目前计划招募多达180名FTD-GRN突变携带者遍布美国、加拿大、欧洲和澳大利亚的大约50个临床地点。有症状和有风险的参与者将被随机分成两组，每四周接受一次拉托津单抗或安慰剂静脉注射。参与者还可以选择继续接受开放标签扩展(OLE)研究中的治疗。2022年6月，FORONT-3试验的第一位参与者参加了可选的OLE，该试验旨在评估在FORONT-3试验中完成96周的参与者服用Latozinemab的长期安全性、耐受性和有效性，并且继续参加OLE。我们关键的3期试验的主要终点是通过使用CDR®+NACC FTLD-SB评估来衡量Latozinemab对临床下降的影响，该评估评估了试验参与者在行为、语言、记忆、判断和功能活动方面的临床损害。此外，我们的第三阶段试验将评估二级临床终点、多个生物标志物和安全性。我们正准备在2023年年中与监管部门接触。会议的目的是讨论基于该领域新出现的知识的统计分析计划，这些计划可能使我们能够以更少的患者和/或更短的疗程完成关键的FRONT-3临床试验。该公司的目标是在2025年初读出INFRONT-3试验的数据，等待监管机构的反馈。

2021年，我们公布了正在进行的开放标签2期FRONT-2临床试验中的Latozinemab数据。FORONT-2的设计目的是确定长期服用治疗剂量的latozinemab的安全性和耐受性，该研究还测量了疾病和临床结果的生物标记物。多达12个症状性FTD的结果-GRN在一项开放标签研究中，患者接受了超过12个月的治疗，结果显示拉托津单抗耐受性良好。在治疗期间，拉托津单抗使血浆和脑脊液中的PGRN恢复到与年龄匹配的健康志愿者对照组的水平。

图8：Latozinemab使血浆和脑脊液中的PGRN恢复到与年龄匹配的健康志愿者对照组的水平

除了评估血浆和脑脊液中的PGRN水平外，我们还评估了与疾病相关的蛋白，包括溶酶体(如CTSD、LAMP1)、补体(C1QB)、星形胶质细胞增生症(GFAP)以及NFL。在我们于2021年公布的第二阶段试验结果中，与基线和年龄匹配的对照组相比，在12个月的治疗中，溶酶体功能、补体激活、星形胶质细胞增生症和神经元健康的许多与疾病相关的生物标志物趋于正常化或保持稳定。

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图9.Latozinemab治疗使脑脊液症状性FTD患者的溶酶体和补体生物标记物正常化GRN患者参加了我们的第二阶段试验。(1)控制组包括N=44个年龄匹配的获得对照样本，(2)基线N=11个FTD-GRN参与者，(3)在6个月时使用Latozinemab N=9个FTD-GRN参与者，以及(4)在12个月时使用Latozinemab N=10个FTD-GRN参与者

图10.Latozinemab治疗使无症状FTD患者血浆和脑脊液中的胶质纤维酸性蛋白(GFAP)水平降至正常水平GRN参与者参加了我们的第二阶段试验，这表明星形胶质细胞增多症的减少。

图11.在拉托津单抗治疗的症状性FTD患者中，血浆和脑脊液中的NFL水平在12个月内保持稳定GRN参与者登记参加了我们的第二阶段试验。

为了提供在开放标签INFRONT-2试验中观察到的临床结果的背景，匹配的对照队列为10个FTD-2。GRN来自GENFI2联盟的参与者是使用倾向分数匹配技术创建的。这10名GENFI2患者是根据CDR®NACCFTLD SB在基线和进一步

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根据年龄、NFL水平和基线的临床诊断进行匹配，所有这些都是在盲目基础上进行的，没有获得纵向结果。

使用容量磁共振成像，我们发现使用拉托津单抗治疗的FTD-FTD的萎缩率降低了10%以上。GRN对全脑和额颞叶皮质的患者群体进行测量，与匹配对照的FTD-GENFI2队列相比，脑室扩大的比率降低了约50%。GRN.

图12.vMRI数据显示，在拉托津单抗治疗的FTD患者中，脑室扩大和脑萎缩的速度减缓。GRN患者参加了我们的第二阶段试验。

在我们的第二阶段试验中，我们还使用CDR®和NACC FTLD-SB量表评估了临床结果。CDR®Plus NACC FTLD-SB是为FTD患者开发的临床痴呆评定量表加国家阿尔茨海默病协调中心额颞叶变性总和评定量表。据估计，在12个月后，拉托津单抗治疗可以使12名患者的疾病进展速度减缓48%。

图13.拉托津单抗治疗显示FTD的临床进展缓慢--GRN参加我们的2期试验的患者与匹配的GENFI2对照组相比。包括基线在内的重复测量的随机系数模型&所有可用的基线后测量，最长可达12个月。

在先前的临床试验中，Latozinemab耐受性良好，并证明了其作用机制。在我们在健康志愿者中进行的1a期试验(n=50)中，拉托津单抗耐受性良好。在我们的试验阶段1b部分(n=14)中，FTD-GRN在预先指定的随访时间点，与混合安慰剂相比，患者血浆和脑脊液中的PGRN水平相对于基线有统计学上的显著升高。此外，这些研究的结果

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第一阶段研究表明，拉托津单抗总体耐受性良好，试验中没有报告与药物有关的严重不良事件或剂量限制不良事件。

图14.Latozinemab可恢复有症状和无症状FTD患者的PGRN水平GRN患者恢复到健康志愿者的正常范围。

我们的PGRN计划潜在的其他应用

为了用latozinemab治疗任何其他神经退行性疾病和更广泛的FTD患者群体，我们将被要求进行额外的临床研究，以获得适用于特定患者群体的批准。我们招募了额外的FTD患者的遗传子集(FTD-C9ORF72)在我们的拉托津单抗开放标签第二阶段临床试验中，并可能在未来扩大到更多的适应症。

2022年3月，我们公布了在患有C9orf72基因突变(FTD-FTD)的FTD患者中使用Latozinemab进行的FRONT-2试验的额外数据。C9ORF72)，以FTD患者的结果为基础-GRN。使用CDR®+NACC FTLD-SB量表进行的临床结果评估发现，治疗FTD-C9ORF72服用latozinemab的患者与来自ALLFTD联盟的匹配对照队列相比，导致疾病年化进展延迟约54%。

图15.拉托津单抗治疗显示FTD的临床进展缓慢--C9ORF72参加我们的第二阶段试验的患者与匹配的ALLFTD对照组相比。ALLFTD-基线后的一个时间点，大约12个月。

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图16.Latozinemab治疗使FTD患者血浆和脑脊液中GFAP水平降至正常水平C9ORF72参与者登记参加了我们的第二阶段试验。

前颗粒蛋白水平下降和9号染色体开放阅读框72(C9ORF72)基因与TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)的异常积聚有关。TDP-43在脑细胞中的过度聚集被认为会导致神经细胞死亡，并与多种神经退行性疾病有关，包括FTD-43-C9ORF72和肌萎缩侧索硬化症

2021年，我们启动了一项第二阶段临床试验，评估了拉托津单抗在ALS患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。C9ORF72突变。在使用多种急性和慢性神经变性模型的临床前研究中，文献表明，增加原颗粒水平可以逆转TDP-43的病理变化，并对其具有保护作用。鉴于肌萎缩侧索硬化症的发展前景，我们关闭了这项研究，以增加注册人数。我们和葛兰素史克目前正在评估在肌萎缩侧索硬化症中开发latozinemab的计划。

肌萎缩侧索硬化概述

肌萎缩侧索硬化症是一种毁灭性的、致命的、进行性神经退行性疾病。在肌萎缩侧索硬化症中，大脑和脊髓中的运动神经元死亡，导致虚弱、肌肉萎缩、瘫痪，并经常导致认知障碍，然后导致呼吸衰竭死亡。美国每年有超过5,000人被诊断出患有肌萎缩侧索硬化症，美国估计有31,000名患者患有这种疾病。多个基因内的突变，包括C9ORF72基因，被认为是导致这种疾病的原因。这种突变可以导致TDP-43在细胞中积累，导致神经元死亡，估计95%的ALS病例与TDP-43的病理有关。大约40-50%的家族性肌萎缩侧索硬化症和高达10%的散发性肌萎缩侧索硬化症病例可归因于C9ORF72突变。目前批准的治疗肌萎缩侧索硬化症的药物只能带来适度的生存益处，迫切需要新的治疗方案。

AL101治疗阿尔茨海默病和帕金森病

我们正在开发PGRN计划中的第二个候选产品AL101，这是一种人类重组单抗，也针对SORT1，旨在提高与latozinemab类似的原颗粒蛋白水平。我们正在开发AL101，以治疗阿尔茨海默病和帕金森病等大型慢性神经退行性疾病。

适度降低PGRN表达水平的多态突变已被证明会增加患阿尔茨海默病和帕金森病的风险，并且在动物模型中，增加PGRN水平已被证明对这些疾病具有保护作用。

2022年，我们公布了我们的第一阶段临床试验的中期数据，测试了单剂AL101静脉或皮下给药的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和生物利用度。AL101使外周和大脑中的原颗粒水平升高，持续一个月。AL101在所有剂量下的耐受性都很好。我们完成了额外队列的登记，以测试静脉内和皮下注射的多剂量AL101。AL101耐受性良好，血浆和脑脊液中PGRN水平呈剂量依赖性升高。在两次多次给药中

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(MD)队列，27名健康志愿者接受AL101 30 mg/kg静脉注射，每4周(Q4w)，共4次[n=11]或AL101 300毫克，每两周皮下注射(Q2W)，共7剂[n=13]。三名志愿者接受了MD IV安慰剂。在MD IV(Q4W)和SC(Q2W)给药后，AL101被发现总体耐受性良好。与先前公布的单次剂量后的数据一致，AL101在多次静脉注射和SC剂量后的脑脊液中可被测量。给药后血浆和脑脊液中PGRN水平升高，AL101 30 mg/kg MD IV组升高幅度高于AL101 300 mg MD SC组。多次静脉注射30 mg/kg的AL101可增加和保持血浆中PGRN水平约为基线的160%至200%(2.6至3倍)，以及脑脊液中约80%(1.8倍)的基线水平。单次和多次静脉注射后AL101的PK和PD谱支持AD和PD等慢性神经退行性疾病的未来发展。

图17：在我们的第一阶段试验中，AL101治疗增加了健康志愿者的PGRN水平。

阿尔茨海默病概述

阿尔茨海默病是一种慢性神经退行性疾病，通常在65岁以上的人中起病缓慢，并随着时间的推移而恶化。它是导致痴呆症的最常见原因，占所有病例的60%至70%。阿尔茨海默病最常见的早期症状是难以记住最近发生的事情。随着疾病的发展，症状可能包括语言问题、定向障碍、情绪波动、失去动力、无法管理自我照顾和行为问题。当一个人的病情下降时，他们往往会远离家庭和社会。渐渐地，身体功能丧失，导致死亡。尽管进展速度可能不同，但确诊后的典型预期寿命为8至10年。

虽然对阿尔茨海默病患病率的估计各不相同，但阿尔茨海默氏症协会估计，2022年，65岁及以上的美国人中有超过650万人患有阿尔茨海默病，预计到2060年，这一数字将增加近两倍。阿尔茨海默病是美国第六大死因，也是65岁及以上人群的第五大死因。

阿尔茨海默病除了对患者的认知和日常功能造成削弱外，还给医疗保健系统带来了重大负担。根据阿尔茨海默氏症协会的数据，2022年美国阿尔茨海默病和其他类型痴呆症患者的总护理成本估计为3210亿美元，其中近三分之二由联邦医疗保险系统承担。到2050年，美国为阿尔茨海默氏症和其他痴呆症患者提供的医疗保健、长期护理和临终关怀的总支出预计将增加到1.1万亿美元以上。

帕金森氏病综述

帕金森氏症是一种长期的中枢神经系统退行性疾病，主要影响运动系统。在疾病早期，最明显的症状是颤抖、僵硬、行动迟缓和行走困难。认知和行为问题也可能发生。痴呆症在疾病的晚期变得常见。抑郁和焦虑也很常见，超过三分之一的帕金森氏症患者会发生抑郁和焦虑。其他症状包括感觉、睡眠和情绪问题。帕金森氏病

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通常发生在60岁以上的人群中。确诊后的平均预期寿命在症状出现后三到十年之间。

目前还没有针对帕金森氏症的疾病修饰疗法，患者的选择仅限于改善症状的治疗。最初的治疗通常是抗帕金森氏症药物左旋多巴，一旦左旋多巴变得不那么有效，就使用多巴胺激动剂。随着疾病的发展和神经元的不断丢失，这些药物的效果变得越来越差，同时它们会产生以不自主扭动为标志的并发症。

根据帕金森基金会的数据，全球有超过1000万人患有帕金森氏症。每年约有9万美国人被诊断出患有帕金森氏症，到2030年，估计将有120万美国人患有帕金森氏症。根据帕金森基金会的数据，仅在美国，帕金森症的直接和间接成本，包括治疗、社保支付和收入损失，估计每年近520亿美元，到2037年，美国每年的成本估计约为800亿美元。

我们的TREM2计划

TREM2是一种跨膜受体蛋白，表达于一部分天然免疫细胞上，并选择性地表达于大脑中的小胶质细胞上。小胶质细胞上的TREM2被认为促进了细胞向损伤部位的迁移，提高了细胞存活率，增加了吞噬功能，并促进了细胞增殖。具有纯合TREM2突变或两个染色体副本突变的罕见个体可能在40岁前发展为神经退行性变，确诊后平均寿命为10年。研究发现，TREM2两个副本之一的基因变异会使阿尔茨海默病的风险增加三倍。单拷贝TREM2的突变不仅会显著增加阿尔茨海默病的风险，而且与没有TREM2突变的人相比，具有TREM2突变的阿尔茨海默病患者出现症状的时间提前三年，脑体积损失率增加。证据还表明，功能突变的获得导致TREM2表达增加，从而为阿尔茨海默病提供了一种保护性表型。

2013年发现TREM2与阿尔茨海默病存在强烈的遗传关联，这是第一批使用大规模基因组分析来识别一种罕见的基因变异并将其与晚发性阿尔茨海默病风险增加联系起来的例子之一。

TREM2与通常在大脑中发现的载脂蛋白E(ApoE)等膜脂和脂蛋白结合。ApoE基因的多态也被认为会显著增加患阿尔茨海默病的风险，是阿尔茨海默病的单一最高风险因素。

治疗阿尔茨海默病的AL002

我们的候选产品AL002是一种人源化的、激活TREM2的单抗，旨在通过静脉和外周输液输送。AL002是一种调节TREM2受体的小胶质细胞调节因子 并正在与AbbVie合作开发用于治疗阿尔茨海默病的药物。有关我们与AbbVie合作的更多信息，请参阅标题为“与AbbVie的业务-战略联盟”的部分。

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图18.我们的TREM2激活候选产品AL002的作用机制。

目前还没有治疗阿尔茨海默氏症的方法。FDA已经批准了两种针对疾病潜在病理的治疗方法，有证据表明，淀粉样β蛋白斑块减少，并有潜在的临床益处。其他被批准的治疗类别包括对症治疗，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸能调节剂。这些药物旨在帮助保存神经元通讯，但只提供暂时的好处，不会减缓或阻止神经元死亡。此外，抗抑郁药和抗精神病药物经常在标签外开出，用于治疗患有躁动、攻击性行为、精神病和抑郁的患者的严重阿尔茨海默病症状。

最近正在开发的治疗阿尔茨海默病的候选药物包括那些专注于阻断合成、增强大脑中错误折叠的淀粉样β蛋白或tau蛋白的清除或解聚、逆转慢性炎症、修复血管功能障碍、代谢失调以及神经毒性的药物。几乎所有这些候选药物都是针对多种阿尔茨海默病病理中的一种而设计的，到目前为止，这些候选药物中的大多数都没有显示出显著的益处。

尽管大脑中的淀粉样β斑块和tau蛋白代表了这种疾病的物理病理，并被认为会导致大脑中神经元连接的丧失和神经元的死亡，但最近的科学数据描绘了一幅更复杂的图景。我们认为，更有效的治疗可能需要解决多种病理问题，包括与小胶质细胞衰竭相关的问题。

我们的TREM2临床计划

2021年1月，我们在阿尔茨海默病早期患者中启动了我们的第二阶段试验。这项随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围大小的多中心第二阶段试验的目的是在全球多达90个地点招募大约265名患有早期AD的参与者，我们现在计划在正在进行的Invoke-2试验中增加多达64名参与者，以取代研究中的中断，包括APOE e4/e4参与者。我们第二阶段试验的主要终点将使用临床痴呆症分级总和(CDR-SB)来衡量疾病进展。该试验还将测量多个液体和成像生物标记物，并评估几个二级临床、药代动力学和药效学终点，以及生成支持关键第三阶段研究的数据的安全性。2023年1月，Invoke-2研究的第一名参与者在我们第二阶段临床试验的LTE中登记并服用药物。我们计划在2023年第三季度完成Invoke-2试注册，预计2024年第四季度会有顶线数据。

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在我们正在进行的AD的Invoke-2阶段2临床试验中观察到了ARIA。ARIA的MRI表现提示血管源性水肿或含铁血黄素沉积。阿尔茨海默病的某些治疗药物，即抗β-淀粉样抗体的使用，表明阿尔茨海默病患者的ARIA发生率增加。在我们的Invoke-2阶段2临床试验中，大多数ARIA病例都是无症状和非严重的。然而，正如先前报道的那样，少数与ARIA相关的严重不良反应几乎完全发生在APOE e4/e4基因型的患者中。为了降低与ARIA相关的风险，在我们的Invoke-2阶段2临床试验中，我们自愿停止了APOE e4/e4参与者的剂量和登记。在这些变化之后，少量与ARIA相关的严重不良事件发生在APOE e4等位基因非纯合子的患者中。我们继续实施早期的MRI监测，与最近发布的ARIA监测和管理指南保持一致。我们在IDMC的指导下进行这项研究，IDMC被允许审查非盲目数据并提出试验建议。

2019年，我们在患有AL002的健康志愿者身上完成了1a阶段临床试验(n=56)。在我们的第一阶段试验中，AL002在单次递增剂量部分耐受性良好。此外，在治疗过程中观察到了脑脊液中可溶性TREM2(STREM2)和小胶质细胞功能下游生物标志物的剂量依赖性和统计学意义上的显著变化，这表明在健康志愿者中既有靶点参与，又有机制验证。基于我们的第一阶段健康志愿者试验中观察到的耐受性，以及令人鼓舞的生物标记物数据，我们在阿尔茨海默病患者中使用AL002启动了试验的1b阶段。然而，基于到目前为止在临床前研究以及在健康志愿者中收集的数据，并与我们的合作伙伴AbbVie保持一致，我们结束了受新冠肺炎大流行影响的1b阶段试验的登记，并转向启动我们的第二阶段试验。在我们的第一阶段临床试验中，AL002在健康志愿者和阿尔茨海默病患者的中枢神经系统中显示了耐受性、靶向性和机制证明。

图19.在我们的AL002期临床试验中，在健康志愿者中，观察到sTREM2的剂量依赖性降低和CSF-1R的增加，这是小胶质细胞激活的生物标志物。脑脊液样本取自五个最高剂量的队列。所显示的数据来自对34名健康志愿者的脑脊液样本的分析(*表示p

我们的TREM2临床前数据

AL002与小胶质细胞表面的TREM2结合，旨在通过脾相关酪氨酸激酶(Syk)的磷酸化来优化小胶质细胞的活性。与著名的学术合作者一起，我们证明了AL002S，一种在功能上与AL002相似但与小鼠TREM2交叉反应的抗体，可以使与阿尔茨海默病相关的基因表达特征正常化，并在阿尔茨海默病小鼠模型中减少病理。此外，AL002c，一种带有小鼠Fc区的AL002，被证明在表达人类TREM2的正常或遗传风险变体的严重淀粉样鼠模型中可以诱导小胶质细胞增殖，淀粉样斑块致密，并减少与受损神经元相关的营养不良轴突。

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图20.AL002在统计学上显著改善了阿尔茨海默病小鼠模型的认知缺陷。(*表示p

我们的MS4A计划

MS4A是晚发性阿尔茨海默病最突出的遗传风险基因之一。的风险变种MS4A基因座与阿尔茨海默病患病率的增加和发病年龄的降低有关。MS4A基因家族成员编码一种跨膜受体蛋白，该蛋白选择性地在大脑中的小胶质细胞中表达，与小胶质细胞功能的控制相关，并可能与小胶质细胞的活性有关。我们的AL044候选产品旨在抵消MS4A基因家族并从功能上转换该基因的风险变体MS4A基因家族的保护性变异。2022年9月，我们开始了AL044的第一个人类阶段试验，目的是开发阿尔茨海默病和潜在的孤儿迹象的候选药物。基于初始PK和耐受性数据，我们决定结束试验。我们正在积极推行一项后备MS4A计划，以开发一种可用于IND的候选药物，其剂量和耐受性可能会有所改善。

Alector的新兴天然免疫肿瘤学管道

免疫肿瘤学

我们还将我们的发现平台扩展到其他适应症，如免疫肿瘤学领域。我们相信，专注于天然免疫生物学的产品将补充和扩大目前针对适应性免疫系统的免疫肿瘤学药物的疗效。小胶质细胞的基因表达和功能与外周或非大脑的先天免疫系统的细胞相似。这些外周天然免疫细胞，如巨噬细胞、单核细胞、NK细胞等，可能在包括癌症、炎症和自身免疫性疾病在内的多种慢性疾病中发挥重要作用。我们正在利用我们在先天免疫系统方面的专业知识来开发其他以先天免疫检查点为重点的计划，包括针对SIRP蛋白家族和Siglec蛋白家族的计划，以治疗外周疾病，特别是癌症。

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图21。神经退行性变和癌症汇聚在先天免疫系统。我们认为肿瘤相关的巨噬细胞和小胶质细胞之间存在大量的功能重叠。

AL009，我们的多符号计划

AL009，是我们的天然免疫肿瘤候选产品之一。AL009是一种多信号抑制物，旨在通过阻断驱动免疫抑制的关键糖链检查点途径来增强先天和获得性免疫系统对肿瘤的反应。AL009是一种靶向唾液酸陷阱，旨在优先阻断先天免疫细胞上的Siglec抑制信号，以便在肿瘤学适应症中提供治疗益处。我们继续在AL009上进行临床前研究和技术活动。我们拥有AL009的全球转播权。

AL008，我们的SIRP-Alpha程序

AL008是一种抑制SIRP-α的单抗。AL008的双重作用机制通过诱导巨噬细胞上抑制受体的内化和降解来解除免疫抑制(关闭“不要吃我信号”)，同时还与Fc伽马受体结合来促进免疫刺激通路，从而非竞争性地拮抗CD47-SIRP-α途径，从而推动抗肿瘤免疫。通过靶向主要表达于髓系细胞的SIRP-α受体，我们相信AL008可能能够避免某些CD47靶向药物所观察到的抗原下沉和靶向不良反应。此外，AL008被设计成选择性地与SIRP-α结合，而不与其他SIRP家族成员，如SIRP-Gamma发生交叉反应。这种特异性使AL008能够拮抗抑制性CD47-SIRP-α途径，同时保留激活CD47-SIRP-伽马途径的T细胞。我们于2020年与Innovent签订了一项许可协议，根据该协议，Innovent将在中国开发和商业化AL008，而Alector将保留在世界其他地区的开发权和商业化权利。Innovent将不会继续开发AL008，我们打算重新获得授予Innoventt用于AL008的开发和商业化的权利。Innoent向中国监管部门提交了IND，Alector正在从Innovent.获得相关材料和信息。Alector计划评估该IND申请的数据和文档，以潜在地支持IND在美国的提交。

综合疗法

我们的疗法也可能相互作用，或者与其他旨在去除病理性蛋白质的实验药物一起发挥作用。针对淀粉样β蛋白、tau细丝或错误折叠的α-突触核蛋白的抗体等疗法旨在标记病理性蛋白质，并招募小胶质细胞来处理药物/病理性蛋白质复合体。衰老的小胶质细胞不太可能有效地执行这一功能，我们的免疫神经学疗法可以改善这一缺陷。我们打算探索临床前模型中的各种组合策略，并将在未来考虑根据临床前模型的结果将这一策略应用于临床。

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与葛兰素史克的战略联盟

概述

2021年7月，我们与葛兰素史克签署了一项合作和许可协议，根据该协议，我们和葛兰素史克将在全球范围内合作开发和商业化提升前颗粒蛋白的单抗，包括latozinemab和AL101。葛兰素史克协议于2021年8月17日生效。

根据GSK协议的条款，我们收到了7亿美元的预付款，其中5亿美元是在2021年8月收到的，2亿美元是在2022年1月收到的。此外，我们可能有资格获得高达15亿美元的额外临床开发、监管和与商业发布相关的里程碑付款。在美国，各方将平分Latozinemab和AL101商业化的利润和损失。在美国以外，我们将有资格获得两位数的分级版税。

双方将联合开发latozinemab和AL101，葛兰素史克将进行阿尔茨海默病、帕金森病和其他非孤儿适应症的第三阶段临床试验。开发成本将由葛兰素史克分担60%，我们分担40%，但我们将独自承担开发计划下的初始二期临床试验的开发成本，双方将平均分担制造开发成本。

在美国，双方将共同负责Latozinemab和AL101的商业化，我们领导孤儿适应症的商业化，葛兰素史克领导阿尔茨海默病、帕金森氏病和其他非孤儿适应症的商业化。在美国以外，葛兰素史克将独自负责所有适应症的Latozinemab和AL101的商业化。我们可以选择不在逐个产品的基础上分担开发成本和在美国商业化的盈亏。在这种情况下，我们将不再对该产品进行开发或商业化，公司将根据在美国的净销售额获得分级特许权使用费，而不是分享利润或亏损。葛兰素史克可以随时提前180天通知终止协议，但公司不需要偿还所收到的任何部分付款。

治理。合作由一个联合指导委员会(JSC)管理。司法人员叙用委员会可设立额外的小组委员会，以监督特定项目或活动。在符合《GSK协议》规定的限制的情况下，如果适用的管治委员会不能以协商一致方式作出决定，且各方不能通过将问题上报给各方指定的高级管理人员来解决问题，则该问题将升级为替代争端解决方案，但受各方保留的最终决策权的限制。

排他性。于GSK协议有效期内，Alector及GSK均须遵守排他性规定，禁止GSK协议以外的某些活动指向GSK协议下的目标。

知识产权。根据《葛兰素史克协定》设立的知识产权的所有权一般是根据库存情况确定的。一般来说，我们有权控制在美国境内对许可专利的起诉和维护，包括我们单独开发或双方共同开发的专利，而葛兰素史克拥有在美国境外控制此类专利的起诉和维护的优先权利。葛兰素史克拥有起诉某些第三方产品侵犯此类专利的优先权利。双方应共同商定哪一方应控制针对根据作为GSK协议标的的任一计划开发的产品侵犯第三方知识产权的索赔的抗辩，在双方未达成此类协议的情况下，提出此类索赔的一方有权优先抗辩。

任期和解约期。在葛兰素史克协议期限内的任何时候，为方便起见，葛兰素史克可在指定的通知期后随时终止整个葛兰素史克协议。此外，GSK或我们可以因另一方严重违反GSK协议而终止GSK协议，而该协议在指定的一段时间内仍未治愈。

与艾伯维的战略联盟

概述

2017年10月，我们与艾伯维签署了共同开发和期权协议。我们与AbbVie的全球战略合作的主要目标是共同开发治疗阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的疗法并将其商业化。

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根据AbbVie协议，我们为我们的TREM2和Siglec 3项目授予了AbbVie全球开发和商业化的独家选择权。AbbVie协议的条款包括2.05亿美元的初始预付款和2000万美元的股票出售。我们负责设计和执行第一阶段和第二阶段研究，利用我们在运行阿尔茨海默病临床试验方面的重要内部专业知识。2022年6月，AbbVie提供了关于Siglec 3计划的终止通知。2023年2月，我们和AbbVie修改了AbbVie协议，这将导致我们收到1780万美元的里程碑式付款，用于长期延长研究中的第一名患者的剂量。如果AbbVie行使TREM2计划的选择权，我们将获得2.5亿美元。此外，根据AbbVie协议的条款，我们将有资格获得高达2.25亿美元的额外里程碑付款，这与监管部门对最多三种适应症的批准有关。在AbbVie对TREM2计划行使选择权之后，我们可能会选择不分享开发成本和利润，或者改为获得产品销售的分级版税。在AbbVie行使TREM2计划的选择权后，AbbVie将利用其全球临床试验专业知识和商业化网络，负责某些开发活动和全球商业化。通过这一伙伴关系，我们的目标是有效地利用两个组织的优势，最好地实现预期的结果。

行使期权。AbbVie可以随时行使其对TREM2计划的选择权，直到选择权期限届满。期权期限在AbbVie在完成第二阶段临床试验后收到数据包后的一段固定时间后结束，其中包括与TREM2计划的研究和开发活动有关的某些信息。如果AbbVie未能在候选产品的期权期限内行使其期权，我们将保留TREM2计划的所有权利。如果AbbVie行使其TREM2计划的选择权，那么AbbVie将领导全球的开发和商业化活动。一旦AbbVie选择了某一候选产品，AbbVie必须在商业上做出合理努力，在全球范围内开发相应的产品并将其商业化。

治理。合作由一个联合指导委员会(JSC)管理。司法人员叙用委员会可设立额外的小组委员会，以监督特定项目或活动。在符合《AbbVie协定》规定的限制的情况下，如果适用的治理委员会不能以协商一致方式作出决定，并且各方不能通过将问题上报给各方指定的高级执行干事来解决问题，则该问题将升级为替代争端解决办法，但须遵守各方保留的最终决策权。

排他性。在AbbVie协议期限内，我们和AbbVie须遵守排他性要求，禁止AbbVie协议以外针对AbbVie协议下目标的某些活动。

知识产权。根据《AbbVie协定》设定的知识产权的所有权一般是根据库存情况确定的。一般来说，每一方都有优先起诉和维护自己的专利的权利。在AbbVie对与此类专利相关的计划行使选择权之前，我们通常有权起诉和维护联合专利，AbbVie在行使这种选择权后有权起诉和维护联合专利。AbbVie有权对根据AbbVie协议开发的共同持有的专利以及根据AbbVie协议许可的我们的专利的任何侵权行为提起诉讼。此外，AbbVie有权起诉自己的专利。AbbVie有权对根据TREM2计划开发的产品侵犯第三方知识产权的指控进行抗辩，该产品是AbbVie协议的主题。

任期和解约期。在AbbVie协议期间的任何时候，包括在研究、开发和临床试验过程中，AbbVie可以完全终止AbbVie协议，或为了方便起见，终止AbbVie协议下的TREM2计划。在这种情况下，与TREM2计划相关的所有权利都归我们所有。此外，AbbVie或我们可以因另一方实质性违反AbbVie协议而终止AbbVie协议，而该协议在指定的一段时间内仍未治愈。

Adimab合作协议

概述-2014年Adimab协作协议(2014 Adimab协议)

2014年，我们签订了2014年Adimab合作协议(2014 Adimab协议)。根据2014年的Adimab协议，我们需要提供资金，我们和Adimab LLC(Adimab)必须使用商业上合理的努力来进行某些研究，以发现和优化针对

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我们选择的目标。我们正在开发Adimab在我们的Latozinemab和AL101候选产品中发现的抗体，我们正在开发一种由Adimab优化的抗体在我们的AL002产品候选中。

治理。我们与Adimab的合作由一个研究委员会管理，该委员会由双方至少两名代表组成。研究委员会在研究计划中确定优先顺序，并准备和敲定新的拟议研究计划，以及其他活动。如果研究委员会不能以协商一致的方式作出决定，并且各方不能通过将问题升级到各方指定的高级行政人员来解决问题，则任何一方都可以寻求仲裁。

排他性。根据2014年Adimab协定，每一方使用合作范围以外的另一方提供的信息或材料的能力受到限制。

知识产权。研究产生的知识产权的所有权一般归发明或创造适用知识产权的当事人所有，尽管某些类别的知识产权是专门转让给一方或另一方的。例如，在研究过程中发明的与改进Adimab的后台平台技术有关的专利权被转让给Adimab。在我们行使下述选择权之前，我们和Adimab各自向对方授予我们拥有的相关知识产权的非排他性许可，以允许双方履行其与研究相关的权利和义务；除Adimab保留的继续使用和许可其自己的库的权利外，双方同意不为履行其与研究相关的权利和义务以外的任何目的实践或许可其拥有的研究产生的专利。一般来说，每一方都有义务起诉、维护、捍卫和强制执行自己的专利，但我们起诉、实践和许可我们在研究中产生的某些专利的能力受到某些合同限制。一旦我们对这类专利行使下文所述的选择权，这些限制就会取消。

行使期权。2014年的Adimab协议授予我们独家选择权，可以获得与Adimab发现或优化的特定数量的抗体相关的特定权利，这些抗体针对我们选择的目标。选择权扩展到专利权，具体涵盖此类抗体的序列，并有权根据Adimab拥有或开发的某些技术获得全球范围内的、收取版税的、可再许可的许可证，以研究、开发、制造、制造、使用、销售、提供销售、进口和出口基于此类抗体的产品，用于所有人类治疗、预防和诊断用途。这些许可证是排他性的，除了Adimab的背景和平台技术以及Adimab保留的继续使用和许可自己的库的权利外，这些许可证是非排他性的。我们已经向Adimab书面确认，我们申请的与AbbVie合作的程序相关的关键专利要求我们独家拥有的发明，不包括Adimab的任何此类背景或平台技术。我们根据2014年Adimab协议的所有选择权要么已经到期，要么正在行使中，或者关于多个目标和数百种抗体(包括与AbbVie合作的目标计划)，已经行使。在我们对目标行使选择权时，我们有义务投入商业上合理的努力，利用对该目标的选择权将产品商业化。我们从这些期权实践中获得的转让和许可的专利权在上面标题为“商业-知识产权”的部分中有更详细的描述。

财务条款。我们根据2014年Adimab协议中描述的条款和限制，为Adimab与我们的合作相关的研究提供资金。我们还为使用抗体的每个项目支付潜在的里程碑式付款，并为含有此类抗体的产品的商业销售支付低至中个位数的版税。然而，如果我们进行任何授予发明权利的交易或销售因与第三方合作而创造的产品，我们可以选择支付由此产生的收入的一部分，而不是此类销售的版税。

任期和解约期。我们可以在提前三个月书面通知Adimab的情况下，完全终止2014年Adimab协议，或终止针对特定目标的产品或抗体。此外，任何一方都可以完全终止2014年的Adimab协议，或者在某些限制的情况下，对于在向违约方发出90天通知后仍未得到纠正的重大违约行为，终止特定的选择权。在2014年Adimab协议到期前终止的情况下，我们将对Adimab承担某些持续付款义务，或将被要求遵守有关合作成果的某些限制。2014年《阿迪玛布协定》将在合作下创造的产品按产品和国别进行首次商业销售的12周年时到期。我们和Adimab相互授予的许可证不会继续存在，但受到某些限制。

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概述-2019 Adimab协作协议(2019 Adimab协议)

2019年，我们达成了另一项Adimab合作协议(2019 Adimab协议)。根据2019年Adimab协议，我们需要资助，我们和Adimab必须使用商业上合理的努力进行某些研究，以发现和优化针对我们选择的目标的抗体。我们还没有确定2019年Adimab协议下的任何研究项目。

治理。我们与Adimab的合作由一个研究委员会管理，该委员会由双方至少两名代表组成。研究委员会根据2019年Adimab协定促进研究方面的沟通，并拥有有限的权力修改研究计划，其方式不会对缔约方所需的资源造成实质性影响。如果研究委员会不能以协商一致的方式做出决定，将不会做出任何决定。

排他性。根据2019年Adimab协议，每一方使用合作范围以外的另一方提供的信息或材料的能力受到限制。

知识产权。研究产生的知识产权的所有权一般归发明或创造适用知识产权的当事人所有，尽管某些类别的知识产权是专门转让给一方或另一方的。与Adimab的后台平台技术相关的某些知识产权，包括在研究过程中发明的对这些技术的任何改进，都被转让给Adimab。涵盖合作标的抗体的专利归我们所有；然而，在我们行使下述选择权之前，除履行我们根据2019年ADIMAB协议规定的研究义务外，我们不得出于任何目的行使此类专利。在下文所述的选择权期限届满后，如果我们选择不对抗体行使选择权，则此类专利的所有权将转让给Adimab。在我们行使下述选择权之前，我们和Adimab各自向对方授予我们拥有的相关知识产权的非独家许可，以允许每一方履行其与研究相关的权利和义务。一般来说，每一方都有义务起诉、维护、捍卫和强制执行自己的专利，但我们起诉、实践和许可我们在研究中产生的某些专利的能力受到某些合同限制。一旦我们对这类专利行使下文所述的选择权，这些限制就会取消。

行使期权。2019年Adimab协议授予我们独家选择权，可以获得与Adimab发现或优化的特定数量的抗体相关的特定权利，这些抗体针对我们选择的目标。该选择权延伸到适用的可选抗体的所有权，以及根据Adimab拥有或开发的某些技术获得全球范围内、收取版税、可再许可的非独家许可的权利，以研究、开发、制造、制造、使用、销售、提供销售、进口和出口基于此类抗体的产品，用于所有人类治疗、预防和诊断用途。在我们对目标行使选择权时，我们有义务投入商业上合理的努力，利用对该目标的选择权将产品商业化。

财务条款。我们根据2019年Adimab协议中描述的条款和限制，为Adimab与我们的合作相关的研究提供资金。我们还负责某些开发费用，如果我们行使期权，我们有义务支付期权费用。我们还对使用抗体的每种产品进行潜在的里程碑式付款，但对任何给定目标的总付款有一定的限制，并对含有此类抗体的产品的商业销售支付低至个位数的版税。

任期和解约期。我们可以在提前60天书面通知Adimab后，完全终止2019年Adimab协议，或终止针对特定目标的产品或抗体。此外，对于在向违约方发出90天通知后仍未得到纠正的重大违规行为，任何一方都可以完全终止2019年Adimab协议。在2019年Adimab协议到期前终止的情况下，我们将被禁止使用合作成果。2019年Adimab协议在逐个产品和国家的基础上到期，以此类产品在该国首次商业销售12周年和涵盖该产品的最后一项专利在该国到期的较晚者为准，或者，如果根据2019年Adimab协议没有选择任何产品，则在最后一个期权期满时到期。到期后，Adimab授予我们的关于我们已行使选择权的产品的许可将在非独家、免版税的基础上继续存在。

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概述-2021年Adimab协作协议(2021年Adimab协议)

2021年，我们达成了另一项Adimab合作协议(2021年Adimab协议)。根据2021年ADIMAb协议，我们被要求为我们选择的靶点的抗体工程研究计划提供资金。2021年Adimab协议还授予我们获得特定数量的工程序列的独家选择权，这些序列是由Adimab发现或优化的，针对我们选择的目标。我们选择了一个目标，这是各方进行的一项研究计划的主题。我们没有行使获得与该研究计划相关的任何工程序列的选择权，也没有为其他研究计划提名任何额外的目标。2021年Adimab协议在进行的研究计划的选择期结束时到期。

制造业

我们必须按照cGMP规定生产用于临床试验的候选产品。CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、组件和药品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品有关的要求。我们候选产品的制造设施必须满足cGMP要求和FDA或类似的外国监管机构的满意，才能批准任何产品用于临床试验。我们的第三方制造商还将接受FDA和其他外国当局对其各自工厂的cGMP一般合规性的定期检查。这些检查可能包括审查用于测试和制造我们产品的程序和操作，以评估是否符合适用的法规。

我们目前没有基础设施或内部能力来生产我们的候选产品，用于临床试验和商业化。我们依赖，并预计将继续依赖第三方cGMP制造商或我们的合作伙伴生产我们的用于人体临床试验的产品，符合FDA和其他外国机构对此类产品的规定。我们依赖CDMO制造和供应我们的临床前和临床材料，用于我们候选产品的临床前和临床开发。作为我们广泛的制造战略的一部分，以加快我们候选产品的制造并将制造风险降至最低，我们目前已与几家CDMO建立了生产我们的候选药物或产品的关系。

我们没有长期供应协议，我们通过开发制造服务协议购买所需的药物产品。我们希望继续依赖第三方制造商或我们的合作伙伴，为我们获得营销批准的任何候选产品提供商业供应。我们拥有丰富的技术、制造、分析、质量、监管(包括cGMP)和项目管理经验的人员来监督我们的第三方制造商，并管理制造和质量数据和信息，以达到法规合规的目的。

如果不遵守法律和监管要求，制造商将面临可能的法律或监管行动，包括警告信、产品的扣押或召回、禁令、对制造业务施加重大限制或暂停的同意法令，以及民事和刑事处罚。合同制造商经常遇到生产产量、质量控制和质量保证方面的困难，以及缺乏合格人员。这些行动或事件中的任何一项都可能对我们产品的供应产生实质性影响。

商业化计划

我们目前没有任何批准的药物，我们预计短期内也不会有任何批准的药物。因此，我们没有销售、营销或商业产品分销的能力，也没有作为一家公司营销药品的经验。当我们的任何候选产品被批准商业化时，我们打算为这些产品在美国、欧洲、亚洲以及可能在某些其他关键市场开发商业化基础设施。我们还可以依靠合作伙伴关系，如艾伯维和葛兰素史克的合作，提供商业化基础设施，包括销售和营销以及商业分销。

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知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选产品、技术和专有技术获得并保持专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止其他人侵犯我们的专有权利。我们的战略是寻求保护我们的专有地位，其中包括在美国和美国以外的司法管辖区寻求和获得与我们的专有技术、发明、改进和候选产品相关的专利保护，这些专利技术、发明、改进和产品候选对我们业务的发展和实施至关重要。我们的专利组合旨在涵盖我们的候选产品和相关组件、它们的使用方法和制造工艺、我们的专有试剂和分析以及对我们的业务具有重要商业意义的任何其他发明。我们还依赖商标以及商业秘密来保护与我们的专有技术、平台和候选产品相关的机密信息和专有技术。我们相信，我们拥有与我们的候选技术和产品相关的大量技术诀窍和商业秘密。

截至2022年12月31日，我们的专利组合包含50多个系列，其中包括42项已发布专利和500多项未决专利申请，涉及20多个不同的目标和/或技术，这些专利是我们独家拥有的或我们有权获得独家许可的。对于我们的候选产品，我们通常寻求多层次的专利保护，涵盖基于候选产品与目标蛋白质的结合表位的物质组成、候选产品的功能特征、候选产品的退化序列和/或候选产品的特定序列。除了物质的构成范围外，我们通常还针对候选产品的制造方法、核酸、配方和使用方法提出索赔。该使用方法权利要求还包括针对患者选择标准、生物标记物、疾病亚组、药效学和临床终点以及剂量方案的权利要求。如下所述，我们打算通过更多的专利申请来加强对我们的候选产品和技术的专利保护。

PGRN计划

我们拥有针对我们的PGRN计划的6个专利系列，Latozinemab和AL101，其中包括7项已颁发的美国专利，涵盖我们的PGRN计划候选产品的组成和用途。前两个专利家族预计将于2036年到期，第三专利家族预计将于2039年到期，第四专利家族预计将于2040年到期，第五专利家族预计将于2041年到期，第六专利家族预计将于2042年到期，在所有情况下，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。

TREM2计划

我们拥有七个针对TREM2计划的专利系列，其中包括两项已颁发的美国专利，涵盖我们的TREM2计划候选产品的组成和用途。第一专利家族预计将于2035年到期，第二专利家族预计将于2036年到期，第三专利家族预计将于2038年到期，第四专利家族预计将于2040年到期，第五和第六专利家族预计将于2041年到期，第七专利家族，假设必要的非临时专利申请及时提交，并满足美国临时专利申请的所有其他适用要求，预计将于2043年到期，在所有情况下，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。

MS4A计划

我们拥有两个专利系列，直接针对MS4A涵盖我们的潜力的构成和用途的计划MS4A计划产品候选。第一个专利家族预计将于2039年到期，第二个专利家族预计将于2040年到期。

个别专利的期限取决于授予专利的国家的专利法律期限。在包括美国在内的大多数国家，专利期一般是从适用国家的非临时专利申请的最早提出申请之日起20年。在美国，在某些情况下，专利的期限可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利时的行政拖延而造成的损失，或者如果一项专利因共同拥有的专利或命名为共同发明人的专利而被最终放弃，并且到期日期较早，则专利期限可能会缩短。1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(Hatch-Waxman Act)允许在美国专利到期后将专利期限延长最多五年，作为对专利生效期间药物接受监管审查的时间长度的部分补偿。一项专利

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延长专利的剩余期限不能超过自产品批准之日起总共14年的时间，每个监管审查期限只能延长一项专利，并且只能延长涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求。

欧盟和某些其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的候选产品获得FDA或外国监管机构的批准，我们预计将根据每种药物的临床试验时间和其他因素，申请延长涵盖这些产品的已颁发专利的专利期限。以上提及的到期日与我们可能获得的潜在专利期延长或其他市场排他性无关。

在某些情况下，我们还依赖商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。

竞争

生物技术和制药行业，包括神经退行性疾病领域的生物技术和制药行业，其特点是技术迅速进步、竞争激烈和重视知识产权。我们面临着来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。一些制药和生物技术公司目前正在开发用于治疗神经退行性疾病适应症的产品，我们对这些适应症进行了研究，包括FTD、阿尔茨海默病、帕金森病和ALS，其中包括拥有大量资金的大公司，如生物遗传公司、礼来公司、默克公司和罗氏控股公司。其中一些公司正在寻找与我们的适应症相同或相似的候选产品，在某些情况下，根据相同的目标或通过类似的行动机制采取行动。我们相信，影响我们任何候选产品成功的关键竞争因素将包括有效性、安全性、管理方法、成本、上市时间、促销活动水平和知识产权保护。

我们预计，我们的候选产品将与已批准用于治疗神经退行性疾病症状的疗法以及已批准或正在进行的旨在阻止或减缓神经退行性疾病进展的临床研究中的疗法竞争，这些疗法正在由多家公司和机构开发。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局除其他外，对药品和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、推广、广告、分销、批准后的监测和报告、营销和进出口等方面进行监管。一般来说，在一种新药或生物制剂上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特有的格式，提交审查并得到监管机构的批准。

美国药物开发

在美国，FDA根据《食品、药物和化妆品法》(FDCA)监管药品，根据FDCA和公共卫生服务法(PHSA)监管生物制品。药品和生物制品也受到其他联邦、州和地方法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、审批过程或上市后的任何时候，如果申请人不遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置、无标题或警告信、产品召回或市场撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还和民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

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任何未来的候选产品必须通过生物制品许可证申请(BLA)或新药申请(NDA)程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。这一过程通常涉及以下内容：

支持NDA或BLA所需的数据是在两个不同的发展阶段产生的：临床前和临床。临床前和临床测试和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定未来任何候选产品的任何批准是否会及时或根本不会获得批准。

临床前开发阶段通常包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评估，以及支持后续临床试验的动物毒性评估研究。赞助商必须将临床前研究的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人体临床试验开始之前生效。

临床前研究包括产品化学和配方的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下建立治疗使用的理由。临床前研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括GLP关于安全/毒理学研究的法规。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等一起提交给FDA，作为IND的一部分。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能会在IND提交后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

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批准治疗神经退行性疾病的疗法的监管要求正在演变。例如，两种新的药物aducanumab和lecanemab最近获得了FDA的加速批准，这是基于替代终点，即减少大脑中的淀粉样β斑块。根据FDA的加速批准途径，合理地有可能预测患者临床受益的替代终点可能作为加速批准的基础，这取决于后续的验证性研究。相比之下，FDA拒绝加速批准AD中的另一种产品Donanemab，理由是至少有12个月药物暴露的患者数量不足。FDA最近还批准加速批准苯丁酸钠/牛磺酸二醇治疗ALS，这是基于一项为期24周的第二阶段研究的疗效数据。投票赞成批准的FDA咨询委员会在该第二阶段研究中获得了该药物的生存数据，并在另一项AD第二阶段研究中获得了该药物的生物标记物数据。此外，最近发表的关于包括FTD-GRN在内的遗传形式的FTD的疾病进展模型，可能有助于基于对样本量的更准确估计以及将生物标记物用作替代终点以减少样本量的此类FTD的临床试验的设计。我们正在评估这些开发对我们临床项目的适用性，并在此评估的基础上，我们可能会与监管机构接触，讨论我们候选产品的审批途径。

临床试验

临床开发阶段涉及在合格研究人员的监督下，根据GCP要求向健康志愿者或患者提供研究产品，通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生，其中包括要求所有研究对象就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的情况下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每间机构的内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并且就预期的益处而言是合理的。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果国外临床试验不是根据IND进行的，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据，以支持NDA或BLA。如果试验是根据GCP要求进行的，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证数据，FDA将接受不是在IND下进行的精心设计和良好进行的外国临床试验。

美国的临床试验通常分三个连续阶段进行，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段，可能会重叠。

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批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA或BLA的条件。

除其他信息外，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，书面的IND安全报告必须提交给FDA和调查人员，以发现严重和意外的可疑不良事件，来自其他研究的结果表明暴露于药物或生物中的人类存在重大风险，来自动物或生物的发现体外培养测试表明对人类志愿者有重大风险，以及与方案或研究人员手册中列出的测试相比，严重可疑不良反应的发生率在临床上有任何重要的增加。

第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物或生物与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物或生物的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的产品批次，其中，公司必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明我们的候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

由于新冠肺炎大流行的后果，美国食品药品监督管理局发布了各种适用于生物制药制造商和临床试验赞助商的新冠肺炎相关指导文件。例如，在2020年3月，FDA发布了关于在疫情期间进行临床试验的指导意见，该指导意见随后进行了更新，其中描述了受疫情影响的临床试验赞助商的一些考虑因素，包括要求在临床试验报告中包括为管理临床试验而实施的应急措施、因新冠肺炎大流行而导致的临床试验中断、以及已实施的应急措施(例如，参与者停止研究产品和/或研究、用于收集关键安全性和/或有效性数据的替代程序)对报告的临床试验的安全性和有效性结果的影响等。在2020年和2021年，FDA发布了一系列行业指导文件，包括对之前指导意见的更新，涉及良好制造规范、对药品制造和生物研究监测设施的远程互动评估，以及药品制造和供应链检查等。这些和未来的指导文件和监管要求，包括未来的立法，可能要求我们制定和实施新的政策和程序，对我们的临床试验进行重大调整，或者增加合规所需的时间和资源，这可能会影响我们的临床开发计划和时间表。新冠肺炎突发公共卫生事件对我们的业务(包括非临床研究和临床试验)的影响程度将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测。

NDA/BLA审查流程

在临床试验完成后，对数据进行分析，以评估研究产品对于建议的一个或多个指示用途是否安全有效。临床前研究和临床试验的结果随后作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，以及建议的标签、化学和制造信息，以确保产品质量和其他相关数据。简而言之，NDA或BLA是为一个或多个指定适应症销售药物或生物制剂的批准请求，必须包含药物的安全性和有效性或生物制剂的安全性、纯度和效力的证据。应用可能包括临床前研究和临床试验的阴性和模糊结果，以及阳性结果。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为支持上市审批，提交的数据必须在

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质量和数量，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。在药物或生物制剂在美国上市之前，必须获得FDA对NDA或BLA的批准。

根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每个NDA或BLA必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。根据FDA于2022年10月1日生效并将持续到2023年9月30日的2023年处方药使用费时间表，需要临床数据的应用程序(如NDA或BLA)的使用费约为320万美元。PDUFA还对每一种上市的人类药物或生物产品征收年度计划费(2022年为369,413美元)，并对用于生产处方药和生物制品的设施征收年度建造费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA或BLA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA在接受提交的所有NDA和BLA之前会对它们进行审查，并可能要求提供额外的信息，而不是接受NDA或BLA的提交。FDA必须在收到后60天内决定是否接受NDA或BLA提交申请。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA或BLA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对新的分子实体NDA或原始BLA的初步审查并回应申请人，以及自指定用于优先审查的新分子实体NDA或原始BLA的提交日期起6个月。FDA并不总是满足其PDUFA标准和优先NDA或BLA的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。

在批准NDA或BLA之前，FDA将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA还可能对临床试验的数据进行审计，以确保符合GCP要求。此外，FDA可将新药或药物产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应批准申请以及在什么条件下(如果有)。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出批准决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。在FDA对NDA或BLA进行评估后，它将发布批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，目前的申请将不会获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA或BLA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据、额外的关键阶段3期临床试验和/或其他与临床试验相关的重要且耗时的要求, 临床前研究或生产。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议或BLA，以解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能决定NDA或BLA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

孤儿药物

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回。

在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途由

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美国食品和药物管理局。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果具有孤儿药物名称的产品随后获得FDA对其具有此类名称的疾病的特定活性成分的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物排他性。这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他NDA或BLA申请，在同一适应症下销售相同的药物或生物制剂，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿独占地位的产品的临床优势，如果FDA撤销了孤儿药物的指定，或者FDA发现孤儿独家药物的持有人没有确保有足够数量的孤儿产品来满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。尽管FDA已经批准了治疗FTD的Latozinemab和AL101的孤儿药物，但FDA仍然可以批准其他具有不同有效成分的药物用于治疗FTD。此外，孤儿药物的独占性并不阻止FDA在孤儿独占期到期之前批准同一药物产品的另一种不同适应症的营销申请。如果竞争对手在我们之前获得了FDA定义的相同产品的批准，即我们正在寻求批准的相同适应症，或者如果某个候选产品被确定为包含在竞争对手的产品范围内，则孤立药物独占也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果我们的一种被指定为孤儿药物的产品获得了某一适应症的上市批准，而该适应症尚未被授予孤儿药物称号，则该产品在该非孤儿适应症中将不具有孤儿药物排他性。欧盟的孤儿药物地位有类似的要求和好处，但不是相同的。

在2021年的诉讼中，一家法院不同意FDA的长期立场，即孤儿药物排他性仅适用于符合条件的疾病内的批准用途或适应症，而不适用于整个指定疾病或条件内的所有用途或适应症。这一上诉法院的裁决在孤儿药物排他性的应用中造成了不确定性。2023年1月，FDA在《联邦纪事报》上发布了一份通知，澄清说，尽管该机构遵守了适用的法院裁决。FDA打算继续将孤儿药物排他性的范围与一种药物被批准的用途或适应症捆绑在一起，这允许其他赞助商在尚未批准的同一孤儿指定疾病或状况下，获得对一种药物的新用途或适应症的批准。目前尚不清楚未来的诉讼、立法、机构决定和行政行动将如何影响孤儿药物专有的范围。

加快发展和审查计划

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药和生物制品的过程。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则有资格获得快车道指定。快速通道指定既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。赞助商可以在获得NDA或BLA批准之前的任何时间要求FDA将该产品指定为快速通道状态，但最好不晚于NDA前或BLA前的会议。

任何提交FDA上市的产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。任何治疗严重或危及生命的疾病的产品都有资格接受优先审查，如果获得批准，与现有疗法相比，它将在安全性和有效性方面提供显著改善。

如果一种产品治疗了严重或危及生命的疾病，并通常提供了比现有疗法更有意义的优势，那么它也有资格获得加速批准。此外，它必须证明对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆发病率或死亡率(IMM)更早测量的临床终点的影响，后者合理地可能预测IMM或其他临床益处的影响。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物或生物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果FDA得出结论，被证明有效的药物或生物只有在分销或使用受到限制的情况下才能安全使用，它可能会要求进行其认为必要的上市后限制，以确保该产品的安全使用。

此外，如果一种药物或生物制剂打算单独或与一种或多种其他药物或生物制品一起用于治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善，则该药物或生物制剂可能有资格被指定为突破性疗法。突破带来的好处

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治疗指定包括与快速通道指定相同的好处，以及FDA的密集指导，以确保有效的药物开发计划。快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。

生物相似或可互换生物制品的简明许可途径

2010年签署成为法律的患者保护和平价医疗法案(ACA)包括BPCIA，该法案为被证明与FDA许可的参考生物制品高度相似的生物制品创建了一条简短的审批途径。BPCIA试图最大限度地减少重复测试，从而降低开发成本，增加患者获得负担得起的治疗的机会。除非FDA另有决定，生物相似产品的许可申请必须包括基于以下内容的证明生物相似性的信息：

生物相似性是指生物制品与参比产品高度相似，尽管在临床上没有活性成分的微小差异；就产品的安全性、纯度和效力而言，生物制品和参比产品之间没有临床上有意义的差异。此外，法律规定了参考产品和生物相似产品之间的“可互换性”，从而可以用生物相似产品替代参考产品，而无需处方参考产品的医疗保健提供者的干预。更高的互换性标准必须通过足够的信息来证明，以表明：

在生物类似物在美国上市之前，需要FDA的批准。然而，与生物制品庞大而复杂的结构以及制造此类产品的工艺相关的复杂性，对FDA实施这项仍在制定中的法律构成了重大障碍。例如，FDA对证明与特许生物制品生物相似所需的科学证据的种类和数量--实验室、临床前和/或临床--拥有自由裁量权。

FDA打算考虑赞助商提供的全部证据来支持生物相似性的证明，并建议赞助商在开发其生物相似性时使用循序渐进的方法。

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产品。因此，生物相似产品的应用可能不需要重复用于确定参考产品潜在安全性和有效性的整个临床前和临床试验。然而，如果没有足够的信息来证明有效成分相同或证明有效成分中的任何杂质或差异不影响生物相似产品的安全性、纯度或效力，FDA可以拒绝批准生物相似产品的申请。此外，与BLAS一样，生物相似产品的申请将不会获得批准，除非该产品是在旨在确保和保持生物制品的安全性、纯度和效力的设施中生产的。

提交生物相似申请并不保证FDA会接受申请的备案和审查，因为FDA可能会拒绝接受它认为不够完整的申请。如果除其他原因外，根据2012年《生物相似使用者费用法案》评估的任何适用的使用费尚未支付，FDA将视生物相似申请或补充剂为不完整。此外，FDA可以接受申请，但拒绝批准，理由是赞助商没有证明生物相似性，在这种情况下，赞助商可以选择进行进一步的分析、临床前或临床研究，并提交BLA作为新的生物制品获得许可。

FDA最终批准生物相似产品用于商业分销的时间取决于各种因素，包括品牌产品的制造商是否有权享有一个或多个法定排他期，在此期间，FDA被禁止批准任何与品牌产品生物相似的产品。自参考产品首次获得许可之日起12年内，FDA不能批准生物相似申请。此外，生物相似产品赞助商自参考产品首次获得许可之日起四年内不得提交申请。根据其他法律规定，参考产品也有权享有排他性。例如，指定用于罕见疾病或疾病的参考产品(孤儿药物)可能有权享有七年的排他性，在这种情况下，在生物相似性法规规定的十二年期限结束或七年孤儿药物排他期结束之前，任何与参考产品生物相似的产品都不能获得批准，两者中以较晚发生的为准。在某些情况下，监管排他期可能会超过专利的有效期，从而阻止生物相似性申请在专利到期日或之后获得批准。此外，在某些情况下，如果FDA要求制造商对其产品对儿童的影响进行研究，即所谓的儿科延长，FDA可以将参考产品的专有期再延长6个月。

被确定为在任何使用条件下可与品牌产品互换的第一个生物制品也有权享有一段排他期，在此期间，FDA不得确定另一种产品可在任何使用条件下与参考产品互换。这一专有期延长至以下较早者：第一个可更换产品的首次商业营销一年后；提交第一个可更换产品申请的申请人的专利侵权问题得到解决后18个月，基于法院关于诉讼中所有专利的最终裁决或驳回诉讼(不论是否造成损害)；批准第一个可更换产品后42个月，如果针对提交第一个可更换产品申请的申请人的专利侵权诉讼仍在进行中；或如果提交第一个可更换产品申请的申请人尚未被起诉，则为批准第一个可更换产品18个月。

审批后要求

在新产品获得批准后，制造商和批准的产品将受到FDA的持续监管，其中包括监测和记录保存要求、报告不良体验的要求以及遵守宣传和广告要求，其中包括限制推广用于未经批准的用途或患者群体的药物，即所谓的“标签外使用”，以及对行业赞助的科学和教育活动的限制。尽管医生可能会开出合法的药品用于标签外的用途，但制造商可能不会销售或推广此类用途。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。此外，如果对药物或生物有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的NDA/BLA或NDA/BLA补充剂的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。

FDA还可能在批准时附加其他条件，包括对REMS的要求，以确保产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。任何一项

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这些对批准或营销的限制可能会限制产品的商业推广、分销、处方或分发。产品审批可能会因不符合监管标准或在初始营销后出现问题而被撤回。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险，或实施分销限制或REMS计划下的其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品和生物制品只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定进行推广。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

其他美国监管事项

除FDA外，产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也受到美国许多监管机构的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部其他部门、司法部、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。

例如，在美国，销售、营销以及科学和教育项目也必须遵守州和联邦的欺诈和滥用法律。这些法律包括联邦反回扣法规，该法规规定，包括处方药制造商(或代表其行事的一方)在内的任何人，在知情和故意的情况下，索取、接受、提供或支付任何旨在诱导或奖励转介的报酬，包括购买、推荐、订购或开出特定药物的处方，都是非法的，这些报酬可能是根据联邦医疗保险或医疗补助等联邦医疗保健计划支付的。违反这项法律的人最高可被判处五年监禁、刑事罚款、行政民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外。此外，《反回扣法》规定，政府可以主张，根据《虚假申报法》的规定，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

定价和返点计划必须符合美国1990年《综合预算调节法》的医疗补助返点要求以及ACA最近的要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

生物和医药产品的分销须遵守额外的要求和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。

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如果不遵守这些法律或监管要求中的任何一项，公司将面临可能的法律或监管行动。视情况而定，不符合适用的监管要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、要求召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：改变我们的制造安排；增加或修改产品标签；召回或停产我们的产品；或额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

美国专利期限恢复和市场排他性

根据FDA批准未来候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据哈奇-瓦克斯曼法案获得有限的专利期延长。《哈奇-瓦克斯曼法案》允许恢复最长五年的专利期，作为在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。专利期恢复期一般为IND的生效日期与NDA或BLA的提交日期之间的时间的一半，加上NDA或BLA的提交日期与该申请获得批准之间的时间的一半，但在申请人未进行尽职调查期间，审查期限将被缩短。只有一项适用于经批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局(USPTO)与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的专利的专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度以及相关保密协议或BLA的提交所涉及的其他因素。

FDCA中的市场排他性条款也可能推迟某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不接受另一家公司为该药物的另一版本提交的简化新药申请(ANDA)或505(B)(2)NDA，如果申请人不拥有或拥有合法参考批准所需的所有数据的权利。然而，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性，例如现有药物的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的排他性只包括与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。

参考生物制品被授予自该产品首次获得许可之日起12年的数据独占权，FDA将不会接受基于该参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到该参考产品首次获得许可之日起四年。“首次许可”通常指的是特定产品在美国获得许可的初始日期。首次获得许可的日期不包括生物制品获得许可的日期(并且新的专有期不适用于)，如果许可是为了补充生物制品，或者是为了生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)随后申请改变(不包括对生物制品结构的修改)，从而导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、递送系统、递送装置或强度或

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对生物制品结构的改变，但不会导致安全性、纯度或效力的改变。因此，必须确定新产品是否包括对先前许可产品的结构的修改，从而导致安全性、纯度或效力的变化，以评估新产品的许可是否是触发其自身排他期的第一次许可。随后的申请，如果获得批准，是否保证作为生物制品的“第一次许可”的排他性，取决于具体情况和赞助商提交的数据。

欧盟药物开发

与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。尽管欧盟临床试验指令2001/20/EC试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧盟成员国以不同的方式调换和应用了该指令的条款。这导致了成员国制度的重大变化。在目前的制度下，在启动临床试验之前，必须在每个欧盟国家批准，在这些国家中，试验将由两个不同的机构进行：国家主管机构(NCA)和一个或多个道德委员会(ECs)。根据现行制度，在临床试验期间对被调查药物发生的所有可疑的意外严重不良反应都必须向发生这些反应的会员国的国家药品管理局和欧洲药品监督管理局报告。

欧盟536/2014号临床试验法规取代了《临床试验指令》，并于2022年1月31日生效，旨在简化目前的临床试验授权规则，旨在协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善临床试验的监督，并增加其透明度。

欧盟药品审查和批准

在由欧洲联盟27个成员国(包括挪威，不包括克罗地亚)、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。有两种类型的营销授权。

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根据上述程序，在授予MA之前，欧洲环境管理局或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

承保和报销

我们产品的销售将在一定程度上取决于我们的产品将在多大程度上得到第三方付款人的覆盖，如政府医疗计划、商业保险和托管医疗机构。在美国，对药品或生物制品的保险和报销没有统一的政策。因此，关于我们任何产品的保险范围和报销金额的决定将在逐个付款人的基础上做出。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证获得承保和足够的补偿。

美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。例如，ACA包含的条款可能会通过增加医疗补助计划报销的药品的回扣、将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理保健计划、对某些联邦医疗保险D部分受益人进行强制性折扣以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取年费来降低药品的盈利能力。采取一般控制和措施，再加上在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制对药品的付款。

医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并生效一项全国性退税协议，作为各州获得制造商向医疗补助患者提供的门诊药物的联邦匹配资金的条件。ACA对医疗补助药品退税计划做出了几项改变，包括增加制药商的退税责任，将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助退税从制造商平均价格(AMP)的15.1%提高到AMP的23.1%，并增加了品牌产品固体口服剂型的“系列延伸”(即新配方，如缓释制剂)的新退税计算，以及通过修改AMP的法定定义可能影响其退税责任。ACA还通过要求制药商为医疗补助管理的医疗保健使用支付退税，并通过扩大有资格享受医疗补助药物福利的潜在人口，扩大了受药品退税影响的医疗补助使用范围。医疗保险和医疗补助服务中心也提议将医疗补助退税责任扩大到美国领土。

2003年《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)建立了联邦医疗保险D部分计划，为联邦医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药的保险。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围不是标准化的。虽然所有联邦医疗保险药物计划必须至少提供联邦医疗保险设定的标准承保水平，但D部分处方药计划发起人不需要为所有承保的D部分药物支付费用，每个药物计划可以开发自己的药物处方，确定它将覆盖哪些药物以及覆盖的级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，尽管不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的产品的需求。然而，D部分处方药计划涵盖的我们产品的任何协商价格可能会低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。MMA造成的任何付款减少都可能导致非政府支付者付款的类似减少。

对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须将折扣扩大到有资格参与340B药品定价计划的实体。给定产品所需的340B折扣是根据制造商报告的AMP和医疗补助返点金额计算的。

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美国对特殊药品定价做法的立法和执法兴趣越来越大，包括美国国会的调查和拟议的联邦和州立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦一级，在特朗普政府的领导下，HHS和CMS发布了各种规则，预计这些规则将影响D部分下药品制造商对计划赞助商的降价，药房福利经理和制造商之间的费用安排，医疗补助药品回扣计划下的制造商价格报告要求，包括影响受药房福利经理累加器计划和与某些基于价值的采购安排相关的最佳价格报告的制造商赞助的患者援助计划的规定。针对HHS的多起诉讼已经对这些新规则的各个方面提出了挑战。拜登政府和HHS推迟了实施，或者公布了取消特朗普时代的一些政策的规定。

根据2021年1月1日生效的《2021年美国救援计划法案》，制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限将被取消。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售批准产品更多的回扣，这可能会对我们的业务产生实质性影响。此外，国会正在考虑一项立法，如果获得通过，可能会对联邦医疗保险覆盖的处方药的价格产生重大影响，包括限制药品价格上涨，并允许联邦医疗保险就某些覆盖药品的定价进行谈判。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。

此外，许多州提出或颁布了旨在间接或直接规范药品定价的立法，例如要求生物制药制造商公开报告专有定价信息，或对国家机构购买的药品设定最高价格上限。例如，许多州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们在获得监管部门对我们的任何候选产品的批准后开始商业化后，根据此类州法律承担更大的责任。这些举措和立法可能会影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者如果获得批准，对任何此类候选产品的需求。

如上所述，如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。美国对成本控制措施的日益重视已经增加，我们预计将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

此外，在大多数外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

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科学顾问委员会

我们组建了一个高素质的科学顾问委员会，由顾问组成，他们共同拥有神经退行性疾病、基因组学、蛋白质工程、药物开发和药物发现以及转化医学方面的深厚专业知识。我们的科学家与这些顾问合作，确定新的疾病靶点，开发生物标记物战略，并加快发现和开发。

员工与人力资本

截至2022年12月31日，我们拥有273名全职员工，其中超过78%从事研发活动。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。

我们的人力资本目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，以通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。在过去的几年里，美国的就业市场一直受到竞争激烈的招聘和薪酬环境的影响，这反过来又导致了某些员工的流失。

为了应对新冠肺炎疫情及随后的变种，我们将健康和安全工作的重点放在了保护员工及其家人上。我们实施了我们认为最符合员工和我们所在社区利益的变化，这些变化与疾病控制和预防中心的指导一致，并符合适用的州和地方法规。这包括让我们的一些员工在家工作，同时为继续进行关键现场工作的员工实施额外的安全措施。

企业信息

我们最初于2013年5月在特拉华州成立为有限责任公司，名称为Alector LLC，并于2017年10月完成重组，成为特拉华州的一家公司，名称为Alector，Inc.。我们的主要执行办公室位于Oyster Point Boulevard 131 Oyster Point Boulevard，Suit600，Suite600，California 94080。我们的电话号码是415-231-5660。我们的网站地址是www.alector.com。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息，不会以引用的方式纳入本10-K表格年度报告或我们提交给美国证券交易委员会的任何其他文件中。

根据经修订的1934年证券交易法(交易法)，我们在我们的网站上或通过我们的网站提供我们向美国证券交易委员会提交的某些报告和对这些报告的修正。

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这些报告包括我们关于Form 10-K的年度报告、我们关于Form 10-Q的季度报告以及我们目前关于Form 8-K的报告，以及对根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的报告的修正。在我们以电子方式将信息存档或提供给美国证券交易委员会后，我们在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供这些信息。

我们使用Alector、Alector徽标和其他标志作为在美国和其他国家/地区的商标。本报告包含对我们的商标和服务标记以及属于其他实体的商标和服务标记的引用。仅为方便起见，本报告中提及的商标和商品名称，包括徽标、插图和其他视觉显示，可能在没有®或商标符号，但此类引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商品名称的权利。我们不打算使用或展示其他实体的商号、商标或服务标志，以暗示与任何其他实体的关系，或由任何其他实体背书或赞助我们。

信息披露的渠道

投资者和其他人应该注意，我们可能会通过我们的投资者关系网站(https://investors.alector.com)，美国证券交易委员会)向我们的投资者宣布重要的商业和金融信息，包括我们的网站上提供的文件、网络广播、新闻稿、公司介绍和电话会议。我们使用这些媒体，包括我们的网站，与我们的成员和公众就我们的公司、我们的产品和其他问题进行交流。我们提供的信息可能被视为重要信息。因此，我们鼓励我们的投资者和其他对我们公司感兴趣的人查看我们在网站上提供的信息。
 

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第1A项。RISK因子。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在评估我们的业务时，您应仔细考虑以下描述的风险，以及本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明，以及题为“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”的部分，以及我们其他公开申报文件中的其他信息。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。

风险因素摘要

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，您在投资我们公司之前应该考虑这些风险和不确定性，如下所述。使投资我们公司具有风险的主要因素和不确定性包括：

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与我们的业务、财务状况和资本要求相关的风险

我们正处于药物开发的不同阶段，运营历史有限，没有获准商业销售的产品，这可能会使我们难以评估目前的业务，并预测我们未来的成功和生存能力。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，主要专注于开发治疗神经退行性疾病的药物，包括FTD、阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症，以及专注于先天性免疫生物学的肿瘤学治疗。我们于2013年5月开始运营。到目前为止，我们主要通过出售股权证券和与艾伯维和葛兰素史克的合作安排收到的预付款来为我们的业务提供资金。我们没有任何获准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。药物开发是一项高度不确定的工作，涉及很大程度的风险。我们正在进行候选产品latozinemab的第二阶段和第三阶段临床试验，正在进行候选产品AL002的第二阶段临床试验，我们已经完成了AL101的第一阶段临床试验。基于初始PK和耐受性数据，我们决定结束我们的AL044候选产品的第一阶段临床试验。此外，在AbbVie和Alector合作审查了根据该计划开发的资产AL003的后续步骤并得出结论认为没有必要进一步开发AL003后，AbbVie决定终止CD33协作计划。到目前为止，我们还没有完成关键的临床试验，没有获得任何候选产品的营销批准，没有制造商业规模的产品，也没有安排第三方代表我们这样做，也没有进行成功的产品商业化所必需的销售和营销活动。作为一家公司，我们有限的经营历史使我们对未来成功和生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。

我们将遇到临床阶段生物制药公司在快速发展的领域经常遇到的风险和困难，而我们还没有表现出成功克服这些风险和困难的能力。如果我们不成功应对这些风险和困难，我们的业务将受到影响。

自我们成立以来，我们每年都发生重大的净亏损，并预计在可预见的未来我们将继续出现净亏损。

自成立以来，我们几乎在每个报告期都出现了净亏损。截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日，我们的净亏损分别为1.333亿美元、3630万美元和1.902亿美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为5.797亿美元。

我们在研发活动上投入了大量的财政资源，包括我们的临床前和临床候选产品。我们预计在几年内不会从产品销售中产生收入，如果有的话。我们目前从与艾伯维和葛兰素史克的合作安排中获得的收入是可变的，金额有限。对于我们与艾伯维和葛兰素史克的合作，我们通过衡量完全履行义务的进度来确认协作收入，这是根据计划成本衡量的。我们未来的净亏损数额将部分取决于我们未来的支出和收入水平。此外，我们的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。

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2021年7月1日，我们与葛兰素史克达成协议，在全球范围内合作开发和商业化提升前颗粒蛋白的单抗，包括latozinemab和AL101。根据GSK协议的条款，我们收到了7亿美元的预付款，其中5亿美元是在2021年8月收到的，2亿美元是在2022年1月收到的。此外，我们将有资格获得与Latozinemab和AL101的临床开发、监管和商业推出相关的里程碑付款，最高可额外获得15亿美元。

开发我们的候选产品是昂贵的，我们预计将继续花费大量资金，因为我们为我们的早期研究项目提供资金，并通过临床前和临床开发继续推进我们的计划。即使我们成功地开发了我们的候选产品，获得监管部门的批准以及推出任何候选产品并将其商业化，也需要大量的额外资金。

我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生巨额费用和越来越高的运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。在任何一个或多个特定季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能会导致我们的股价下跌。

药物开发是一项高度不确定的工作，涉及很大程度的风险。

我们没有获准商业销售的产品。为了从我们的候选产品的销售中获得收入，这些产品的规模大到足以实现盈利，我们必须取得成功，无论是单独还是与第三方合作。

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缔约方在开发、获得监管批准、制造和营销疗法方面取得了重大的商业成功。我们创造收入和实现盈利的能力取决于许多因素，包括：

到目前为止，我们两个候选产品的临床开发已经终止。在AbbVie和Alector合作审查了AL003的后续步骤后，AbbVie决定终止CD33协作计划，AL003是根据该计划开发的资产，并得出结论认为没有必要进一步开发AL003。此外，根据初始PK和耐受性数据，我们决定结束我们的AL044候选产品的第一阶段临床试验。由于与药物开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测我们支出的时间或金额，也无法预测我们何时能够产生任何有意义的收入，或者实现或保持盈利。此外，如果FDA或外国监管机构要求我们在我们目前预期的研究之外进行研究，或者如果我们或我们当前或未来的合作者的任何临床试验或我们的任何候选产品的开发出现任何延迟，我们的费用可能会增加到超出我们目前的预期。即使我们的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何批准的候选产品的推出和商业化以及持续的合规努力相关的巨额成本。

我们将需要获得大量的额外资金来完成我们的候选产品的开发和任何商业化，如果在需要时未能以可接受的条件获得必要的资本，或者根本不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的商业化努力、产品开发或其他运营。

自成立以来，我们的业务一直需要大量现金，我们预计在可预见的未来，我们的支出将大幅增加。到目前为止，我们主要通过出售股权证券和收到与AbbVie合作安排相关的预付款来为我们的业务提供资金

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和葛兰素史克。开发我们的候选产品并进行治疗神经退行性疾病的临床试验，包括FTD、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和帕金森病以及肿瘤学，将需要大量资金。我们还需要大量资金来进一步开发我们的候选产品，如果这些候选产品中的任何一个获得批准，我们将需要大量资金将任何获得批准的产品商业化。

截至2022年12月31日，我们拥有7.129亿美元的现金、现金等价物和有价证券。根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们计划到2025年的运营提供资金。我们对现有现金、现金等价物和有价证券将在多长时间内可用于为我们的运营提供资金的估计是基于可能被证明是不准确的假设，我们可能会比目前预期的更早使用可用的资本资源。此外，不断变化的环境，包括通货膨胀率上升的时期，可能会导致我们增加支出的速度大大快于我们目前的预期，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要比目前预期的更多的钱。如果我们选择以比目前预期更快的速度扩张，我们可能需要比预期更快地筹集额外资金。

全球市场最近经历了波动和不稳定，原因是通胀加剧、供应链和新冠肺炎疫情的其他经济影响以及包括俄罗斯入侵乌克兰在内的地缘政治事件等导致的宏观经济衰退。此外，生物技术公司的公开市场和股价在过去几年里经历了显著的下滑。由于这些因素，在可预见的未来，我们在公开市场筹集资金的能力可能会受到严重影响。当我们需要时，我们可能无法获得额外的资本，条件是我们可以接受的，或者根本没有。如果我们不能及时获得足够的资本，我们可能被要求大幅推迟、缩减或停止我们的研发计划或任何候选产品的商业化(如果获得批准)，或者无法继续或扩大我们的业务，或以其他方式利用我们的商机，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大影响，并导致我们的普通股价格下跌。

在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资如果可行，可能是不利的条款，包括利率，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与制药合作伙伴的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。

由于我们的候选产品开发需要大量资源，并且根据我们获得资金的能力，我们必须优先开发某些候选产品。此外，我们可能会将有限的资源用于不会产生成功的候选产品的计划，或者无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

我们已经确定了100多个免疫系统靶点。我们的三种候选产品Latozinemab、AL002和AL101正在进行临床开发，我们正在继续开发我们的研究流水线。我们的候选产品之一AL003的开发已于2022年6月终止。总而言之，开发这些项目和候选产品需要大量的资本投资。由于我们的计划和候选产品的开发需要大量资源，我们必须将我们的计划和候选产品集中在特定的疾病和疾病途径上，并决定要追求和推进哪些候选产品以及分配给每个候选产品的资源量。我们的药物开发战略是对我们的候选产品进行临床测试，并在我们认为有最多证据表明我们将能够快速生成概念验证数据的适应症上寻求监管批准。然后，我们打算扩展到临床试验，并根据与主要适应症的遗传和机制重叠，寻求对其他神经退行性适应症的监管批准。

然而，即使我们的候选产品能够在一个适应症中获得监管批准，也不能保证我们能够在其他适应症中获得批准，我们可能会花费大量资源寻求此类批准。此外，我们可能会将资源集中在寻求神经退行性变以外的适应症上，这与我们在决定将重点放在哪个发现项目上时所使用的遗传和机制原理相同。我们关于分配研究、开发、协作、管理和

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用于特定候选产品或治疗领域的财政资源可能不会导致任何可行的商业产品的开发，并可能从更好的机会中转移资源。例如，Innovent将不会继续开发AL008，我们打算重新获得授予Innoventt用于AL008的开发和商业化的权利。Innoent向中国监管部门提交了IND，Alector正在从Innovent.获得相关材料和信息。Alector计划评估该IND申请中的数据和文档，以潜在地支持IND在美国的提交。类似地，我们就某些项目推迟、终止或与第三方合作的潜在决定也可能随后被证明是次优的，并可能导致我们错过预期的宝贵机会。如果我们对我们的任何计划或候选产品的可行性或市场潜力做出了错误的判断，或者误读了生物制药行业的趋势，特别是对于神经退行性疾病，此类事件可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。因此，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或推迟追求与其他候选产品或其他疾病和疾病途径的机会，这些疾病和疾病途径后来可能被证明具有比我们选择的更大的商业潜力，或者通过合作、许可向这些产品候选产品放弃宝贵的权利。, 或其他特许权使用费安排，在这种情况下，投资额外资源以保留独家开发和商业化权利将是有利的。我们依赖基因筛查和使用生物标记物来使患者风险特征与定向干预相一致，最终可能需要我们开发和使用配套诊断方法，这可能会影响产品开发成本和时间表，具体取决于特定的诊断方法和任何需要满足其使用所需的适用法规要求。

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

生物制药产品的研发本身就存在风险。我们的业务在很大程度上依赖于我们候选产品的成功开发，这些候选产品处于临床前和临床开发的不同阶段。我们不能保证我们的任何候选产品将获得监管，包括营销和批准，这是它们可以商业化之前所必需的。

我们目前计划中的许多候选产品都处于临床开发阶段。到目前为止，我们已经投入了大量的努力和财政资源来确定、获取知识产权，并开发我们的计划和候选产品，并为这些业务提供一般和行政支持。我们未来的成功取决于我们成功开发、获得监管机构批准，然后成功将我们的候选产品商业化的能力，我们可能会因为许多原因而无法做到这一点，包括以下原因：

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如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。例如，在完成了AL003的第一阶段试验并与我们一起审查了协作计划后，AbbVie决定终止正在开发AL003的CD33协作计划。

我们可能不会成功地进一步开发我们目前的候选产品。在获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品，我们可能永远不会获得任何候选产品的监管批准。我们的大多数候选产品都处于早期开发阶段，在我们从产品销售中获得任何收入之前，都需要大量的额外临床开发、临床前、临床和制造活动的管理、监管批准、充足的制造供应、商业组织和重大营销努力。

我们从未完成过临床开发计划。我们正在进行候选产品latozinemab的第二阶段和第三阶段临床试验，正在进行候选产品AL002的第二阶段临床开发，我们已经完成了AL101的第一阶段临床试验。此外，我们不能确定我们的任何候选产品在临床试验中都会成功。对于我们已进入临床试验的任何候选产品，我们可能会在其完成之前终止此类试验或临床计划。

如果我们的任何候选产品成功完成临床试验，我们通常计划寻求监管部门的批准，在美国、欧盟和其他我们认为有可行商业机会的国家销售我们的候选产品。我们从未开始、编制或提交申请，寻求监管部门批准销售任何候选产品。我们可能永远不会获得监管部门的批准，可以销售任何候选产品，即使这些候选产品成功完成了临床试验，这将对我们的生存能力产生不利影响。为了在美国以外的国家获得监管批准，我们必须遵守这些国家/地区关于我们候选产品的安全性、有效性、制造和控制、临床试验、商业销售、定价和分销的众多不同的监管要求。我们还可能依赖我们的合作者或合作伙伴进行所需的活动，以支持我们的一个或多个候选产品的监管批准申请，并寻求批准。我们不能确定我们的合作者或合作伙伴会在我们希望的时间范围内开展这些活动。即使我们(或我们的合作者或合作伙伴)在一个司法管辖区成功获得批准，我们也不能确保我们将在任何其他司法管辖区获得批准。如果我们的候选产品无法在多个司法管辖区获得批准，我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到负面影响。

即使我们获得了监管部门的批准，可以销售我们的任何候选产品，无论是用于治疗神经退行性疾病还是其他疾病，我们也不能保证任何此类候选产品将成功商业化，被市场广泛接受，或者比其他商业上可用的替代产品更有效。

对生物制药产品开发的投资涉及重大风险，即任何候选产品都无法证明足够的有效性或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们不能保证我们将能够成功地将我们的任何候选产品推进到开发过程中，或者，如果获得批准，我们的任何候选产品将成功商业化。

我们继续从我们的研究和药物发现平台创建候选产品管道或开发商业上成功的产品的努力可能不会成功。如果我们不能从我们的研究和药物发现平台上成功地识别和开发更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制。

我们的战略之一是确定和追求更多候选产品的临床开发。用于治疗神经退行性疾病和其他疾病的额外候选产品的确定、开发、获得监管批准和商业化将需要大量额外资金，并容易出现药物开发固有的失败风险。我们不能保证我们能够成功地识别或获得其他候选产品、在开发过程中推进这些其他候选产品中的任何一个、成功地将任何此类候选产品商业化(如果获得批准)，或者汇集足够的资源来识别、获取、开发或(如果获得批准)将其他候选产品商业化。如果我们

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如果我们无法成功地识别、获得、开发和商业化其他候选产品，我们的商业机会可能会受到限制。

我们可能无法成功地为我们已批准的候选产品获得额外或扩大适应症的批准。

我们的药物开发战略是对我们的候选产品进行临床测试，并在我们认为有最多证据表明我们将能够快速生成概念验证数据的适应症上寻求监管批准。然后，我们打算扩展到临床试验，并根据与主要适应症的遗传和机制重叠，寻求对其他神经退行性适应症的监管批准。为我们的候选产品进行更多适应症的临床试验需要大量的技术、财政和人力资本资源，而且容易出现药物开发固有的失败风险。我们不能保证，即使我们获得了初步适应症的批准，我们也不能保证我们将努力成功地获得监管部门对我们候选产品的额外适应症的批准。

我们没有任何产品被批准用于商业销售，也没有从产品销售中获得任何收入。

我们将很大一部分研究和开发努力集中在神经退行性疾病的治疗上，这是一个在药物开发方面取得有限成功的领域。此外，我们的候选产品基于新方法和新技术，我们必须识别和开发新的生物标记物，这些生物标记物是疾病或状况的迹象，可以衡量我们候选产品对疾病进展的影响，这使得很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本。

我们将相当一部分的研究和开发努力集中在解决神经退行性疾病上。总的来说，生物制药公司在神经退行性疾病领域的努力在药物开发方面取得的成功有限。目前可用于FTD、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和其他神经退行性疾病患者的治疗选择有限。我们未来的成功高度依赖于我们治疗神经退行性疾病的候选产品的成功开发。开发候选产品，并在获得批准后将我们用于治疗神经退行性疾病的产品商业化，使我们面临许多挑战，包括在目标组织中获得疾病修改活性和有效剂量，以及获得FDA和其他监管机构的监管批准，这些监管机构只有有限的一组先例可依赖。

我们治疗神经退行性疾病的方法旨在识别和选择富含小胶质细胞和其他髓系免疫细胞的靶点，这些细胞与神经退行性疾病的遗传相关。我们识别和开发能够以足够的数量和效力跨越血脑屏障的候选产品，以实现在大脑中的有效剂量并实现预期的靶点，并且我们必须能够识别和开发生物标记物和生物标记物分析，这些生物标记物和生物标记物分析可以准确地识别疾病或状况的迹象，帮助我们选择合适的患者群体，并展示目标参与、途径参与以及测量我们的候选产品对疾病进展的影响。这种策略可能不会被证明是成功的。我们不能确定我们的方法将产生安全有效、可扩展或有利可图的令人满意的治疗产品。

我们可能会在临床试验中遇到重大延误，或者可能无法在我们预期的时间内进行或完成临床试验，如果根本没有的话。

临床测试既昂贵又耗时，而且存在不确定性。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。我们不能确定提交IND或临床试验申请(CTA)将导致FDA或EMA(如果适用)允许临床试验及时开始(如果有的话)。此外，即使这些试验开始，也可能出现可能暂停或终止此类临床试验的问题。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，我们未来的临床试验可能不会成功。可能妨碍成功或及时启动或完成临床试验的事件包括：

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任何无法成功启动或完成临床试验的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们创造收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能会被要求或我们可能选择进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。临床试验延迟还可能缩短我们的产品拥有专利保护的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

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例如，我们一直在使用AbbVie开发AL003来治疗阿尔茨海默病患者，但在2022年6月30日，AbbVie向我们提供了书面通知，正式决定终止CD33协作计划,AL003就是在这个框架下开发的。此外，Innovent将不会继续开发AL008，我们打算重新获得授予Innoventt用于AL008的开发和商业化的权利。Innoent向中国监管部门提交了IND，Alector正在从Innovent.获得相关材料和信息。Alector计划评估该IND应用程序的数据和文档，以潜在地支持在美国提交IND。此外，我们决定根据初始PK和耐受性数据结束我们的AL044候选产品的第一阶段临床试验。

如果临床试验被我们、数据安全监测委员会或FDA、EMA或任何其他监管机构暂停或终止，或者如果进行此类试验的机构的IRBs暂停或终止其临床研究人员和受其审查的地点的参与，我们也可能遇到延误。此类主管机构可能会由于多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA、EMA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品带来的好处、政府法规或行政措施的变化、缺乏足够的资金来继续临床试验、新冠肺炎大流行及后续变异的影响。

我们未来可能会将候选产品提前进入临床试验，并在完成之前终止此类试验，这可能会对我们的业务产生不利影响。

延迟完成我们候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和审批过程，并延迟，或可能危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

我们可能会遇到在临床试验中招募患者的困难，因此我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。我们继续采取措施，登记我们的第三阶段前-3和第二阶段Invoke-2试验。例如，我们正在开设更多的临床试验站点，并扩大招募工作，以招募INFRONT-3试验。然而，由于各种原因，我们在临床试验中招募患者时可能会遇到困难，包括：

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由于新冠肺炎大流行和后续变种的影响，我们临床试验中招募患者和在我们正在进行的临床试验中维持患者的工作已经并可能继续受到延迟或限制。此外，如果出现更多的新冠肺炎担忧或限制，包括任何新的新冠肺炎变体，患者可能无法或不愿意访问临床试验站点进行剂量或数据收集目的，原因是旅行的额外限制，联邦或州政府强加或建议的新的物理距离，或疾病流行期间患者不愿访问临床试验站点。虽然新冠肺炎大流行的影响正在减轻，但新冠肺炎大流行和后续变种造成的影响可能会继续推迟或阻止我们的临床试验进行预期的读数。

我们的临床试验可能会显示出严重的不良事件、毒性或其他副作用，并且可能无法证明我们候选产品的安全性和有效性的实质性证据，这将阻止、推迟或限制监管批准和商业化的范围。

在我们的任何候选产品的商业销售获得监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验证明，我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。对于那些作为生物药物产品受到监管的候选产品，我们需要证明它们是安全、纯净和有效的，可以用于其目标适应症。每种候选产品必须在其目标患者群体和其目标用途中证明足够的风险与收益情况。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前研究结果可能不能预测早期或后期临床试验的结果，我们候选产品的早期临床试验结果可能不能预测后期临床试验的结果。在健康志愿者或一组患者或疾病适应症中进行的临床试验结果可能不能预测在另一组患者或疾病适应症中获得的结果。在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案的变化和对给药方案的遵守、以及临床试验参与者中的其他临床试验方案要素和辍学率。开放标签或长期扩展研究也可能大幅延长临床计划的时间和成本。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏疗效或存在不可接受的安全性问题。在神经退行性疾病中尤其如此，从历史上看，这些疾病的失败率高于许多其他疾病领域。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管机构的商业化批准。

例如，在我们正在进行的针对阿尔茨海默病的Invoke-2阶段2临床试验中，观察到了ARIA病例。ARIA的MRI表现提示血管源性水肿或含铁血黄素沉积。阿尔茨海默病的某些治疗药物，即抗β-淀粉样抗体的使用，表明阿尔茨海默病患者的ARIA发生率增加。在我们的Invoke-2阶段2临床试验中，大多数ARIA病例都是无症状和非严重的。然而，正如先前报道的那样，少数与ARIA相关的严重不良反应几乎完全发生在APOE e4/e4基因型的患者中。为了降低与ARIA相关的风险，在我们的Invoke-2阶段2临床试验中，我们自愿停止了APOE e4/e4参与者的剂量和登记。在这些变化之后，少量与ARIA相关的严重不良事件发生在APOE e4等位基因非纯合子的患者中。我们继续实施早期的MRI监测，与最近发布的ARIA监测和管理指南保持一致。我们在IDMC的指导下进行这项研究，IDMC被允许审查非盲目数据并提出试验建议。

我们在设计临床试验方面经验有限，可能无法设计和执行临床试验来支持上市批准。我们不能确定我们目前的临床试验或任何其他未来的临床试验是否会成功。此外，在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的产品在这些适应症和其他适应症中获得监管部门批准的前景，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

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此外，即使这样的临床试验成功完成，我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解读结果，在我们提交候选产品供批准之前，可能需要进行更多试验。如果试验结果不能令FDA或外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费

我们可能无法获得的大量资源，用于进行额外的试验，以支持我们的候选产品可能获得批准。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，此类批准的条款可能会限制我们候选产品的范围和用途，这也可能限制其商业潜力。

我们的业务和财务业绩可能会受到新冠肺炎疫情及其在美国和世界其他地区的后续变异的影响。

新冠肺炎大流行，包括最近蔓延到世界各地的变种疫情，对全球商业活动产生了不利影响。尽管新冠肺炎疫情的影响正在减弱，但此类事件已导致金融市场大幅波动和不稳定，包括通胀率上升。新冠肺炎疫情和政府应对措施扰乱了全球供应链，对许多行业产生了不利影响。大流行可能继续对经济和市场状况产生实质性不利影响，包括通货膨胀率继续快速上升，并导致全球经济进一步放缓。我们继续密切关注新冠肺炎大流行的影响。新冠肺炎疫情将在多大程度上影响我们的运营或财务业绩尚不确定。

新冠肺炎疫情和政府采取的应对措施也对商业产生了直接和间接的重大影响，例如劳动力短缺；供应链问题和中断；设施和生产暂停；通货膨胀率上升；以及对某些商品和服务的需求激增，如医疗服务和用品。虽然新冠肺炎疫情对我们的业务和财务业绩的影响程度尚不确定，但持续和旷日持久的公共卫生危机，如新冠肺炎疫情，可能会对我们的业务、财务状况和运营业绩产生实质性的不利影响。如果由于全球新冠肺炎大流行和后来可能出现的任何新变种，我们可能会经历中断，特别是供应链中断，这可能会对我们的业务和临床试验产生严重影响，例如：

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我们可能需要制定、实施和维护额外的临床试验政策和程序，以帮助保护受试者免受新冠肺炎病毒的影响，这可能会推迟我们预期的临床研究和监管批准时间表，并增加我们的临床研究成本。例如，2020年3月，FDA发布了一份关于在大流行期间进行临床试验的指导意见，该指导意见随后进行了更新，其中描述了受大流行影响的临床试验赞助商应考虑的一些事项。2020年和2021年，美国食品药品监督管理局发布了关于应对药品和生物制品制造业员工新冠肺炎感染、药品制造和生物研究监测设施的远程互动评估以及制造、供应链以及药品和生物制品检验等良好制造实践注意事项的指导意见。鉴于新冠肺炎变体的传播，美国食品和药物管理局、美国食品和药物管理局以及类似的外国监管机构可能会发布其他指导和政策，这些指导和政策可能会对我们的业务和临床开发时间表产生实质性影响。对现有政策和法规的进一步变化可能会增加我们的合规成本或推迟我们的临床计划。如果我们的临床研究因新冠肺炎相关因素而延迟或我们的临床研究数据受到影响，我们可能需要花费额外的资源进行更多研究和/或招募更多参与者，这可能会对我们的业务运营产生不利影响，并推迟监管部门的批准。

新冠肺炎疫情仍在继续发展，可能对我们的业务、临床前研究和临床试验产生影响的程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法自信地预测，例如疫情持续时间、旅行限制、美国和其他国家的社会疏远、企业关闭或商业中断、美国和其他国家为控制和治疗该疾病采取的行动的有效性，以及出现新变种的可能性。如果新冠肺炎病毒及其变种在未来继续发展并在任何特定国家或地区卷土重来，我们也可能遭受上述任何一种干扰。

新冠肺炎及其后续变体的传播促使我们修改了业务做法，包括雇佣更多远程员工，以及在混合工作模式下运营。此外，我们可能会根据政府当局和法规的要求或我们认为最符合我们的员工、客户、合作伙伴和供应商利益的行为采取行动。我们的许多员工继续远程工作。我们执行关键功能的能力可能会受到损害。我们可能会产生与远程员工的差旅相关的增量费用，我们将继续监测这一情况；此类费用可能会对我们的运营结果产生不利影响。

此外，某些与我们有业务往来的第三方，包括我们的合作者、合同组织、第三方制造商、供应商、临床试验地点、监管机构和其他与我们有业务往来的第三方，也同样根据新冠肺炎疫情和后续变异的影响调整了运营并评估了各自的能力。如果这些第三方遭遇关闭或业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性和负面影响。

例如，我们的某些临床试验站点经历了临床试验访问延迟，我们意识到，在一段时间内，我们当时正在进行的试验的一些参与者没有按时收到预定剂量或评估。这些事件可能会对我们临床试验数据的完整性、可靠性或稳健性产生负面影响。我们和我们的CRO根据FDA发布的指导意见对此类试验的操作进行了某些调整，以努力确保患者的监测和安全，并将大流行期间试验完整性的风险降至最低，未来可能会由于新冠肺炎的死灰复燃而被要求做出进一步调整。

如果持续的新冠肺炎大流行或其他疾病爆发对我们的运营和财务业绩产生不利影响，它还可能具有增加本“风险因素”部分描述的许多其他风险的效果。

在技术和科学快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手有可能在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更安全、更先进或更有效的疗法，这可能会对我们成功营销或商业化我们可能开发的任何候选产品的能力产生负面影响，并最终损害我们的财务状况。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。此外，神经退行性疾病领域的特点是竞争激烈且日益激烈，并强烈强调知识产权。我们可能会在未来寻求开发或商业化的任何候选产品方面面临来自主要制药公司、专业制药公司和

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世界各地的生物技术公司。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

目前有许多大型制药和生物技术公司正在开发治疗神经退行性疾病的产品，包括FTD、阿尔茨海默病、帕金森病和ALS，以及癌症的治疗。许多现有或潜在的竞争对手，无论是单独或与其战略合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。例如，2023年1月，FDA批准了lecanemab，这是一种由卫材公司(Eisai Co.，Eisai)和生物遗传公司(Biogen)开发的用于治疗阿尔济默氏病的抗淀粉样β原纤维抗体。卫材还在日本和欧洲提交了营销授权申请。此外，2022年7月，Biogen宣布FDA接受了tofersen的NDA，这是一种治疗与超氧化物歧化酶1(SOD1)突变相关的ALS的药物。2022年9月，Amylyx制药公司宣布FDA批准RELYVRIO®(苯丁酸钠和牛磺酸二醇)用于治疗成人ALS。其他竞争对手正在追逐符合相同目标或通过类似行动机制的候选产品。

此外，制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的患者登记方面与我们竞争，以及在获得与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。此外，目前批准的产品可能被发现应用于治疗神经退行性疾病的适应症，这可能使此类产品与我们的任何候选产品相比具有显著的监管和市场时机优势。我们的竞争对手还可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他监管机构对其产品的批准，并可能因我们的候选产品针对的迹象而从FDA获得孤立药物独家经营权，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的产品或技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销我们可能开发的任何竞争对手的候选产品。

此外，我们可能面临与我们的竞争对手的产品相关的专利的范围、所有权、有效性和/或可执行性的诉讼或其他诉讼，我们的竞争对手可能会声称我们的产品侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。

我们的候选产品制造复杂，在生产中可能会遇到困难。如果我们或我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，或未能达到严格执行的监管标准，我们为临床试验或患者提供我们的候选产品或产品的能力(如果获得批准)可能会被推迟或停止，或者我们可能无法维持商业上可行的成本结构。

制造我们的候选产品所涉及的过程复杂、昂贵、监管严格，并受到多重风险的影响。此外，随着候选产品的开发通过临床前研究到后期临床试验的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法，在努力优化过程和结果的过程中进行更改是很常见的。这些变化有可能无法实现这些预期目标，而这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或其他未来临床试验的结果。

为了对我们的候选产品进行临床试验，或者提供商业产品，如果获得批准，我们将需要大量生产这些产品。我们的CDMO可能无法及时或具有成本效益地成功提高我们的任何候选产品的制造能力，或者根本无法。此外，在扩展活动期间可能会出现质量问题。如果我们的CDMO无法成功扩展

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如果以足够的质量和数量生产我们的候选产品，该候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或变得不可行，任何最终产品的监管批准或商业发布可能会推迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。如果我们未来决定建立内部制造能力，同样的风险也将适用于我们的内部制造设施。此外，建设内部制造能力将带来重大风险，因为它无法规划、设计和执行一个复杂的项目，从而以及时和具有成本效益的方式建立制造设施。

此外，我们可能开发的任何产品的制造过程都受到FDA、EMA和外国监管机构的批准程序和持续监督，我们将需要与符合所有适用的FDA、EMA和外国监管机构要求的制造商签订合同，包括持续遵守当前的良好制造规范(CGMP)。如果我们或我们的第三方制造商不能可靠地生产出符合FDA、EMA或其他监管机构可接受的规格的产品，包括FDA最近关于应对药品和生物制品生产员工中新冠肺炎感染的良好制造规范的指导意见，以及任何未来的指导和法规，我们可能无法获得或维持我们将此类产品商业化所需的批准。即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，也不能保证我们或我们的CDMO能够按照FDA、EMA或其他监管机构可接受的规格生产获得批准的产品，从而生产出足够数量的产品，以满足产品可能推出的要求，或满足未来的潜在需求。这些挑战中的任何一项都可能推迟临床试验的完成，需要过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，损害商业化努力，增加我们的商品成本，并对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

如果在未来，我们无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销我们可能开发的任何候选产品，如果这些候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。

我们没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销医药产品的经验。为了使我们保留销售和营销责任的任何经批准的产品取得商业成功，我们必须建立一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给第三方。未来，如果我们的一些候选产品获得批准，我们可能会选择构建集中的销售、营销和商业支持基础设施，以销售我们的一些候选产品，或与我们的合作者一起参与商业活动。

建立我们自己的商业能力和与第三方达成提供这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训销售人员或报销专员既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销和其他商业化能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的商业化人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们自己将任何经批准的产品商业化的因素包括：

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如果我们与第三方达成协议，进行销售、营销、商业支持和分销服务，我们的产品收入或产品收入的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成将我们的候选产品商业化的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们没有成功地建立商业化能力，无论是我们自己还是与第三方合作，如果我们的候选产品获得批准，我们就不会成功地将其商业化。

即使我们开发的任何候选产品获得了市场批准，它们也可能无法达到医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

我们任何产品的商业成功将取决于它被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的程度。即使我们可能开发的任何候选产品获得了市场批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的足够市场接受度。如果我们开发的任何候选产品获准用于商业销售，市场对该产品的接受程度将取决于多个因素，包括：

如果我们开发的任何候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。

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我们商业化的任何产品都可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，这将损害我们的业务。

管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。在美国，最近颁布的或未来可能出台的立法可能会显著改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们可能开发的任何候选产品获得了市场批准。

我们是否有能力成功地将我们可能开发的任何产品商业化，还将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的报销程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。政府当局目前对某些患者群体实施强制性折扣，如医疗保险、医疗补助和退伍军人事务部医院，并可能随时寻求增加此类折扣。如果获得批准，未来的监管可能会对我们产品的价格产生负面影响。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都可以得到报销，如果可以报销，报销的级别也是如此。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。为了获得报销，医生可能需要证明，与标准护理药物相比，患者使用我们的产品具有更好的治疗结果，包括价格较低的标准护理药物的仿制药。如果无法获得报销或仅限量报销, 我们可能无法成功地将任何获得市场批准的候选产品商业化。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策，产品的承保和报销水平因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，可能需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致或首先获得。

在获得新批准的药物的报销方面可能会有很大的延误，覆盖范围可能比FDA、EMA或其他类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得报销并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得我们可能开发的任何经批准的产品的承保范围和有利可图的支付率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集将候选产品商业化所需的资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

目前和未来CMS对包括我们候选产品的药物类别的限制，包括我们治疗阿尔茨海默病的候选药物，如果获得批准，可能会对我们将候选产品商业化、创造收入和实现盈利的能力产生实质性的不利影响。目前尚不清楚未来的CMS覆盖决定和政策将如何影响我们的业务。

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我们打算寻求批准的候选产品可能会比预期的更早面临生物相似的竞争。

即使我们成功地在竞争对手之前获得监管部门的批准，将候选产品商业化，我们的候选产品也可能面临来自生物相似产品的竞争。在美国，我们的候选产品作为生物制品受到FDA的监管，我们打算根据BLA途径寻求这些候选产品的批准。2009年《生物制品价格竞争和创新法》(BPCIA)为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简化的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与现有品牌产品的相似性，可能将其指定为“可互换”的生物相似物。根据BPCIA，生物相似产品的申请只有在最初的品牌产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定FDA何时可能完全采用这些旨在实施BPCIA的流程，但任何此类流程都可能对我们候选产品的未来商业前景产生重大不利影响。

我们认为，我们的任何根据BLA被批准为生物制品的候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这一排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造竞争机会。此外，一旦获得批准，生物相似产品将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于传统的非生物产品的非生物仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。此外，竞争对手可以决定放弃生物相似的批准程序，在完成自己的临床前研究和临床试验后提交完整的BLA。在这种情况下，根据BPCIA我们可能有资格获得的任何排他性不会阻止竞争对手在其产品获得批准后立即销售其产品。

在欧洲，欧盟委员会根据过去几年发布的一套关于生物相似批准的一般和特定产品类别的指导方针，批准了几种生物相似产品的营销授权。在欧洲，竞争对手可以参考支持批准创新生物产品的数据，但要在创新产品获得批准后10年才能将其推向市场。如果在这10年中的前8年，营销授权持有者获得批准，批准一种或多种新的治疗适应症，与现有疗法相比，带来显著的临床益处，则这10年的市场排他期将延长至11年。此外，公司可能会在其他国家开发生物相似产品，如果获得批准，这些产品可能会与我们的产品竞争。

如果竞争对手能够获得参考我们候选产品的生物仿制药的营销批准，如果获得批准，此类产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和潜在的不利后果。这些有竞争力的产品可能会在我们的候选产品可能获得批准的每一项指标上立即与我们竞争。

任何涉及或针对我们的法律程序或索赔都可能是昂贵和耗时的辩护，并可能损害我们的声誉，无论结果如何。

我们未来可能会受到法律诉讼和在正常业务过程中产生的索赔的影响，包括知识产权、数据隐私、产品责任、雇佣、集体诉讼或衍生产品、举报人和其他诉讼索赔，以及政府和其他监管调查和诉讼程序。这类事情可能会耗费时间，分散管理层的注意力和资源，导致我们产生巨额费用或责任，或者要求我们改变我们的业务做法。此外，诉讼费用和这笔费用的时间逐期很难估计，可能会发生变化，可能会对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。由于诉讼的潜在风险、费用和不确定性，我们可能会不时地通过同意和解协议来解决纠纷，即使我们有正当的索赔或抗辩。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。

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如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

由于我们的候选产品进行临床测试，我们面临固有的产品责任风险，当我们将任何产品商业化时，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床测试、制造、营销或销售过程中导致或被认为造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致巨大的责任，或者被要求限制对我们的候选产品进行测试和商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们单独或与合作伙伴开发的产品的商业化。我们的保险单可能有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。

与监管审批和其他法律合规事项相关的风险

FDA、EMA和类似的外国监管机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA、EMA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。我们还没有为任何候选产品提交或获得监管部门的批准，我们现有的产品候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准。

此外，我们候选产品的开发和/或监管审批可能会因我们无法控制的原因而被推迟。例如，美国联邦政府已经经历并可能在未来经历停摆

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或预算自动减支，这可能导致FDA的预算、员工和运营大幅减少，这可能导致响应时间更慢、审查期更长，可能会影响我们推进候选产品开发或获得监管部门对候选产品的批准的能力。如果FDA和其他监管机构在监管批准之前审查我们的监管申请或会议和/或指导请求以及在监管批准之前检查制造设施方面遇到任何延误或资源有限，由于新冠肺炎大流行的影响或其他原因，我们可能会在临床研究和/或寻求监管批准的预期时间表方面遇到重大延误，这可能会对我们的业务产生不利影响。

我们候选产品的申请可能由于许多原因而无法在初始或后续指示中获得监管部门的批准，包括但不限于以下原因：

这一漫长的审批过程，以及临床试验结果的不可预测性，可能导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和增长前景。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会阻止其临床开发、阻止其监管批准、限制其商业潜力或导致严重的负面后果。

我们的候选产品引起的不良事件或其他不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA、EMA或其他类似外国监管机构的监管批准延迟或拒绝。

与药物相关的副作用可能会影响患者招募、入选患者完成研究的能力，和/或导致潜在的产品责任索赔。根据我们的某些开发和商业化协议，我们被要求维持产品责任保险。我们可能不能以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会对我们的运营、业务和

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声誉。此外，无论是非曲直或最终结果，产品责任索赔可能会导致我们的商业声誉受损、临床试验参与者退出、相关诉讼造成的成本、管理层对我们主要业务的注意力分散、监管机构发起调查、患者或其他索赔人获得巨额金钱奖励、无法将我们的候选产品商业化，以及如果获得批准用于商业销售，对我们候选产品的需求减少。

在我们正在进行的AD的Invoke-2阶段2临床试验中观察到了ARIA。ARIA的MRI表现提示血管源性水肿或含铁血黄素沉积。阿尔茨海默病的某些治疗药物，即抗β-淀粉样抗体的使用，表明阿尔茨海默病患者的ARIA发生率增加。在我们的Invoke-2阶段2临床试验中，大多数ARIA病例都是无症状和非严重的。然而，正如先前报道的那样，少数与ARIA相关的严重不良反应几乎完全发生在APOE e4/e4基因型的患者中。为了降低与ARIA相关的风险，在我们的Invoke-2阶段2临床试验中，我们自愿停止了APOE e4/e4参与者的剂量和登记。在这些变化之后，少量与ARIA相关的严重不良事件发生在APOE e4等位基因非纯合子的患者中。我们继续实施早期的MRI监测，与最近发布的ARIA监测和管理指南保持一致。我们在IDMC的指导下进行这项研究，IDMC被允许审查非盲目数据并提出试验建议。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用或不良事件，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景。

我们目前正在并可能在未来继续在美国境外为我们的候选产品进行临床试验，FDA、EMA和适用的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。

我们目前正在并可能在未来继续选择在美国以外的地区进行一项或多项临床试验，包括在欧洲、拉丁美洲、亚洲或澳大利亚。FDA、EMA或适用的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制。如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；以及(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合CGCP规定。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA、EMA或任何适用的外国监管机构将接受来自在美国或适用司法管辖区以外进行的试验的数据，因为不同司法管辖区的监管机构可能会对批准施加不同的要求，

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包括关于试验设计或试验多样性的要求。如果FDA、EMA或任何适用的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的候选产品在适用司法管辖区无法获得商业化批准或许可。我们对基因筛查和生物标记物的依赖，以使患者的风险特征与有针对性的干预相一致，最终可能需要我们开发和使用配套的诊断方法，这可能导致需要满足额外的监管要求才能使用它。

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准，但在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批流程产生负面影响。例如，即使FDA或EMA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到监管部门的批准。

获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们或与我们合作的任何合作伙伴未能遵守国际市场的监管要求或未能获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

即使我们获得了监管机构对候选产品的批准，我们的产品仍将受到广泛的上市后要求和监管审查。

如果我们的任何候选产品获得批准，它们将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息方面的持续法规要求，包括美国的联邦和州要求以及可比的外国监管机构的要求。

制造商和制造商的工厂被要求遵守FDA、EMA和类似的外国监管机构施加的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP的遵守情况以及对任何NDA、BLA或营销授权申请(MAA)中做出的承诺的遵守情况。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在所有法规遵从性领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。

我们为我们的候选产品获得的任何监管批准都将受到产品可能用于营销和推广的已批准指示用途的限制或批准条件(包括实施风险评估和缓解战略的任何要求)，或包含可能代价高昂的上市后测试要求。我们将被要求向FDA、EMA和类似的外国监管机构报告某些不良反应和生产问题。任何解决药物安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟，或者增加确保合规的成本。FDA和包括司法部在内的其他机构密切监管和监督产品的批准后营销和促销活动，以确保仅为批准的适应症并根据批准的标签的规定制造、销售和分销产品。我们必须遵守有关我们产品的广告和促销的要求。与处方药有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签上的信息一致。因此，我们可能不会将我们的产品用于未经批准的适应症或用途。经批准的保密协议、BLA或MAA的持有人必须提交新的或

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补充申请，并获得批准的产品、产品标签或制造工艺的某些更改的批准。我们还可以被要求进行上市后临床试验，以验证我们产品在一般或特定患者亚组中的安全性和有效性。如果最初的上市批准是通过加速审批途径获得的，我们可能需要进行成功的上市后临床试验，以确认我们的产品的临床疗效。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能会导致撤回上市批准。

如果监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，或不同意对该产品的促销、营销或标签，该监管机构可以对该产品或我们施加限制，包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法当局可能会采取其他措施：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们的产品商业化和创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。

我们已经从FDA获得了治疗FTD的拉托津单抗和AL101的孤儿药物指定，并可能为我们的一些其他候选产品寻求孤儿药物指定，但我们可能无法获得此类指定或保持与孤儿药物状态相关的好处，包括市场排他性，这可能会导致我们的收入减少(如果有的话)。

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物指定为孤儿，这种疾病或疾病的定义是，在美国，患者人数低于20万人，或在美国患者人数超过20万人的疾病或疾病，如果没有合理的预期，在美国开发和提供该药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物的美国销售中收回。在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。虽然我们已经从FDA获得了治疗FTD的拉托津单抗和AL101的孤儿药物指定，但我们可能无法获得与孤儿药物状态相关的好处。此外，我们计划在未来为我们的一些其他候选产品寻求孤儿药物名称，但可能无法为任何其他候选产品获得孤儿药物名称。

如果具有孤儿药物名称的产品随后获得FDA对其具有此类名称的疾病的特定活性成分的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物排他性。这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他NDA或BLA申请，在同一适应症下销售相同的药物或生物制剂，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿独占地位的产品的临床优势，如果FDA撤销了孤儿药物的指定，或者FDA发现孤儿独家药物的持有人没有确保有足够数量的孤儿产品来满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。即使美国食品和药物管理局

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尽管拉托津单抗和AL101被批准为治疗FTD的孤儿药物，但FDA仍然可以批准其他含有不同有效成分的药物用于治疗FTD。此外，孤儿药物的独占性并不阻止FDA在孤儿独占期到期之前批准同一药物产品的另一种不同适应症的营销申请。

如上所述，在2021年的诉讼中，一家法院不同意FDA的长期立场，即孤儿药物排他性仅适用于符合条件的疾病内的批准用途或适应症，而不适用于整个指定疾病或条件内的所有用途或适应症。这一上诉法院的裁决在孤儿药物排他性的应用中造成了不确定性。2023年1月，FDA在《联邦登记册》上发布了一份通知，澄清说，虽然该机构遵守了适用的法院裁决。FDA打算继续将孤儿药物排他性的范围与一种药物被批准的用途或适应症捆绑在一起，这允许其他赞助商在尚未批准的同一孤儿指定疾病或状况下，获得对一种药物的新用途或适应症的批准。目前尚不清楚未来的诉讼、立法、机构决定和行政行动将如何影响孤儿药物专有的范围。

我们已经从FDA获得了针对Latozinemab的Fast Track指定，以及用于治疗携带颗粒蛋白基因特定基因突变的FTD患者的AL101，但我们可能无法获得或保持与Fast Track指定相关的益处。

快速通道指定旨在促进治疗严重疾病和满足未得到满足的医疗需求的疗法的开发和加快审查。具有快速通道指定的项目可能受益于与FDA的早期和频繁沟通、潜在的优先审查，以及提交滚动申请以进行监管审查的能力。快速通道指定既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。

2019年12月，FDA批准了latozinemab的Fast Track称号，2020年1月，FDA批准了AL101的Fast Track称号，每种药物都用于治疗携带颗粒蛋白基因特定基因突变的FTD患者。如果我们的临床开发计划不能继续满足Fast Track指定标准，或者如果我们的临床试验因意外的不良事件或临床供应问题而暂停或终止，或临床搁置，我们可能无法实现与Fast Track计划相关的所有好处。此外，指定快速通道不会更改审批标准。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。

旨在降低医疗成本的医疗立法措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

第三方支付者，无论是国内的还是国外的，或者政府的还是商业的，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统发生了许多立法和监管变化，可能会影响我们销售产品的盈利能力。

特别是，2010年颁布了患者保护和平价医疗法案(ACA)，其中除其他外，使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，解决了一种新的方法，即对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药物退税计划下所欠的退税，增加了医疗补助药物退税计划下大多数制造商所欠的最低医疗补助退税，将医疗补助药物退税计划扩大到使用在医疗补助管理的医疗机构注册的个人的处方，制造商对某些品牌的处方药征收新的年费和税，并为增加联邦政府比较有效性研究的项目提供了激励措施。2021年6月，美国最高法院裁定德克萨斯州和其他挑战者没有挑战ACA的法律地位，驳回了该案，但没有具体裁决ACA的合宪性。因此，ACA仍然以目前的形式有效。目前尚不清楚最高法院的这一裁决、未来的诉讼或拜登政府颁布的医疗措施将如何影响我们的业务、财务状况和运营结果。遵守任何新的立法或医疗保健法规的变化可能会耗费大量时间和成本，从而对我们的业务产生实质性的不利影响。

根据2021年1月1日生效的《2021年美国救援计划法案》，制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限将被取消。取消这一上限可能要求制药商支付比销售批准的

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产品，这可能会对我们的业务产生实质性影响。2022年8月，国会通过了《2022年通胀降低法案》，其中包括对制药业和联邦医疗保险受益人具有重大影响的处方药条款，包括允许联邦政府就某些高价单一来源联邦医疗保险药物的最高公平价格进行谈判，对不遵守药品价格谈判要求的制造商施加惩罚和消费税，要求所有联邦医疗保险B部分和D部分药物获得通胀回扣，如果其药品价格增长快于通胀，则有限的例外，以及重新设计联邦医疗保险D部分以降低受益人的自付处方药成本等变化。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。

许多州都提出或颁布了旨在间接或直接规范药品定价的立法，例如要求生物制药制造商公开报告专有定价信息，或对国家机构购买的药品设定最高价格上限。例如，许多州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们在获得监管部门对我们的任何候选产品的批准后开始商业化后，根据此类州法律承担更大的责任。此类举措和立法可能会影响我们可能获得或要求的任何候选产品的价格，我们可能会获得监管部门的批准。

此外，在2022年4月，CMS发布了一项国家政策，涵盖阿杜卡努单抗和FDA批准的任何未来针对淀粉样蛋白的单抗，并指出了用于治疗阿尔茨海默病的适应症。CMS在2023年1月就lecanemab的批准重申了这一政策。根据由两部分组成的国家保险确定计划(NCD)，联邦医疗保险将涵盖针对淀粉样蛋白(或斑块)的单抗，用于治疗阿尔茨海默病，当根据下文证据开发保险项下指定的覆盖标准提供时，这些抗体将获得FDA的传统批准。CMS还将为参与CMS批准的研究的医疗保险患者提供更好的机会和覆盖范围，例如通过常规临床实践或登记收集数据。此外，对于FDA尚未确定显示出临床益处或获得加速批准的药物，联邦医疗保险将在FDA或美国国立卫生研究院批准的临床试验中提供保险。当前和未来CMS对包含我们候选产品的药物类别的覆盖限制可能会对我们将候选产品商业化、产生收入和实现盈利的能力产生实质性的不利影响。目前尚不清楚未来的CMS覆盖决定和政策将如何影响我们的业务.

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。许多州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们在获得监管部门批准后开始商业化后，根据此类州法律承担更大的责任。

我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向，这些立法旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗保健成本。这些以及法律或监管框架的任何进一步变化，减少了我们的收入或增加了我们的成本，也可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大和不利的影响。

政府、保险公司、管理医疗组织和医疗保健服务的其他付款人继续努力控制或降低医疗保健成本和/或实施价格控制可能会产生不利影响：

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我们预计，上述医疗改革措施以及未来可能采取的其他措施，可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，更低的报销，以及新的支付方法。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。这可能会降低我们收到的任何经批准的产品的价格。拜登政府和各州可能会通过进一步的立法和法规，旨在控制药品和生物制品的定价，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施。任何拒绝承保或减少联邦医疗保险或其他政府资助计划的报销都可能导致类似的拒绝或减少私人支付者的付款，这可能会阻止我们能够产生足够的收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的影响。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和疏忽的行为，未能：

如果我们获得FDA对我们的任何候选产品的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在此类法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。特别是，医疗保健行业的研究、销售、营销、教育和其他商业安排都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律和法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、教育、营销和促销、销售和佣金、某些客户激励计划和其他业务安排。我们已经通过了商业行为和道德规范，但并不总是能够识别和阻止员工和第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

如果我们不遵守医保法，我们可能面临巨额处罚，我们的业务、运营和财务状况可能会受到不利影响。

如果我们的任何候选产品获得FDA批准，并开始在美国商业化这些产品，我们的运营将受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束。可能影响我们运营的法律包括：

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由于这些法律的范围很广，而法定例外情况和可用避风港的范围很窄，尽管我们努力遵守这些法律，但我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。确保我们的业务安排符合适用的医保法的努力可能会涉及巨额成本。政府和执法当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、返还、罚款、可能被排除在参与Medicare、Medicaid和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务削减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。此外，我们的任何候选产品在美国境外的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

如果我们或我们雇佣的任何合同制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或罚款，或产生可能对我们的业务产生重大不利影响的成本。

我们和我们雇佣的任何合同制造商和供应商都必须遵守许多联邦、州和地方的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，包括那些管理实验室程序；危险和受监管的材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。根据某些环境法，我们可能要对与我们当前或过去的设施以及第三方设施的任何污染有关的费用负责。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究、产品开发和制造努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的业务受到与安全、隐私和数据保护相关的复杂和不断变化的美国和外国法律法规的约束。这些法律和法规可能会发生变化和不确定的解释，可能会导致索赔、改变我们的业务做法或罚款，否则可能会损害我们的业务。

各种各样的国家、国家和国际法律和法规适用于安全和网络安全要求以及个人数据的收集、使用、保留、保护、披露、传输和其他处理。这些安全和数据保护以及与隐私相关的法律和法规正在演变，可能会导致监管和公共审查不断加强，执法和制裁水平不断升级。我们正在继续努力遵守这些法律，我们预计需要投入大量额外资源来满足我们的合规努力。新立法可能会对类似的问题施加新的义务和要求

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这些法律的解释和适用可能因司法管辖区的不同而不一致，或与我们当前的政策和做法不一致。我们实际或被认为未能充分遵守与安全、隐私和数据保护相关的适用法律和法规，或未能保护我们处理或维护的系统、个人数据和其他数据，可能会导致监管罚款、调查和执法行动、处罚和其他责任、受影响的个人要求损害赔偿，以及我们的声誉受损，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大影响。

FDA和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对我们行动可能依赖的其他政府机构的资助，包括那些为研发活动提供资金的机构，受到政治进程的影响，这一进程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。过去，美国政府经历过预算停摆，FDA等某些监管机构不得不让FDA和其他政府关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，在我们作为一家上市公司的运营中，未来政府的关闭可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的运营。

我们的业务活动可能受到《反海外腐败法》(FCPA)、类似的反贿赂和反腐败法律以及其他法规的约束。

我们的业务活动可能受到《反海外腐败法》以及我们所在国家的类似反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束，包括英国《反贿赂法》。《反海外腐败法》一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，从事我们的临床试验或开出药品的医疗保健提供者受雇于他们的政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些调查人员、处方者和购买者的交易受到《反海外腐败法》的监管。

最近，美国证券交易委员会和司法部增加了针对生物技术和制药公司的《反海外腐败法》执法活动。我们不能确定我们的所有员工、代理商、承包商或合作者或我们附属公司的员工是否都会遵守所有适用的法律和法规，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律和法规可能会导致对我们、我们的官员或我们的员工进行罚款、刑事制裁、关闭我们的设施、要求获得出口许可证、停止在受制裁国家的业务活动、实施合规计划以及禁止开展我们的业务。任何此类违规行为都可能包括禁止我们在一个或多个国家或地区提供我们的产品，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

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与我们对第三方的依赖有关的风险

我们希望依靠与第三方的合作来研究、开发我们可能开发的某些候选产品并将其商业化。如果任何这样的合作都不成功，我们可能无法实现这些候选产品的市场潜力。

我们目前使用并预计将继续使用第三方合作伙伴对我们可能开发的某些候选产品进行研究、开发和商业化，包括我们与AbbVie、GSK和Adimab的安排。

我们任何其他合作安排的可能合作者包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司、生物技术公司和学术机构。与任何第三方的此类安排通常为我们提供共享或有限的控制，控制我们的合作者致力于开发或潜在商业化我们可能寻求与他们开发的任何候选产品的资源的数量和时间。我们从与商业实体的这些安排中获得收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们目前的合作或我们可能进入的任何合作的成功。

涉及我们的研究计划或我们可能开发的任何候选产品的合作会给我们带来以下风险：

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例如，AbbVie在与我们一起审查了CD33协作计划后，决定终止正在开发AL003的CD33协作计划。此外，创新者将不会在中国进行AL008第一次人体研究，创新者将不会继续开发AL008，我们打算重新获得授予创新者的权利，用于AL008的开发和商业化。Innoent向中国监管部门提交了IND，Alector正在从Innovent.获得相关材料和信息。Alector计划评估该IND申请的数据和文档，以潜在地支持IND在美国的提交。

在寻求适当的合作方面，我们可能会面临激烈的竞争。例如，生物技术和制药公司之间的业务合并导致潜在合作者的数量减少。此外，谈判过程既耗时又复杂，我们可能无法及时、以可接受的条件谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而我们可能无法获得这些资本。

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在可接受的条件下，或者根本不接受。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发候选产品或将它们推向市场并产生产品收入。

如果我们或我们的协作者选择不行使协议授予的权利，或者如果我们或我们的协作者无法成功地将候选产品整合到现有运营和公司文化中，我们可能无法实现协作的好处。此外，如果我们与我们的任何合作者的协议终止，我们对该合作者授权给我们的技术和知识产权的访问可能会受到限制或完全终止，这可能会推迟我们利用合作者的技术或知识产权继续开发我们的候选产品，或者要求我们完全停止开发这些候选产品。我们也可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会被推迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。本“风险因素”一节中描述的许多与产品开发、监管审批和商业化相关的风险也适用于我们的合作者的活动，对我们的合作者的任何负面影响都可能对我们产生不利影响。

我们预计将依赖第三方进行我们的临床试验以及我们的研究和临床前测试的某些方面，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验、研究或测试。

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来进行我们的研究、临床前测试和临床试验的某些方面。这些第三方中的任何一方都可能终止与我们的合同关系，或无法履行其合同义务。如果我们需要达成替代安排，这将推迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们仍有责任确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体研究计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守cGCP进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可信、可重复和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。我们还被要求登记正在进行的临床试验，并在一定的时间范围内将完成的临床试验的结果发布在政府赞助的数据库中。如果我们的合同第三方从事与不当使用我们临床试验的患者招募过程中获得的信息、CGCP不符合或适用隐私法下的不符合规定相关的活动，我们也可能面临额外的责任，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉和业务运营造成严重损害。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们可能开发的任何候选产品的上市批准，并且我们将无法或可能推迟我们的药物成功商业化的努力。

我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们的分销商的任何业绩失误，包括任何药品供应的发货，都可能延误我们可能开发的任何候选产品的临床开发或营销批准，或者我们的药品商业化，造成额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们与第三方签订合同，为我们的研究计划、临床前研究、临床试验制造材料，并将我们可能开发的任何候选产品商业化。此外，根据各自的协议，葛兰素史克和艾伯维拥有一定的产品制造权。这种对第三方的依赖带来并可能增加风险，即我们将没有足够数量的此类材料、候选产品或我们可能开发和商业化的任何药物，或者我们无法以可接受的成本获得此类供应，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们没有任何生产设施。我们目前依赖CDMO来制造我们用于临床前研究和临床试验的材料，并预计将继续这样做，用于临床前研究、临床试验和我们可能开发的任何候选产品的商业供应。我们目前已经与几家CDMO建立了关系，为我们的每个候选产品的制造，以及与葛兰素史克,和

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AbbVie，用于Latozinemab和AL101,和AL002。我们可能无法与CDMO建立任何进一步的协议，也无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖CDMO也会带来额外的风险，包括：

第三方制造商可能无法遵守美国以外的cGMP法规或类似的监管要求。我们的失败，或我们的CDMO或合作伙伴未能遵守适用的法规，可能会导致临床暂停我们的试验，对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销、扣押或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能对我们的药品供应产生重大不利影响，并损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们可能开发的任何药物都可能与其他候选产品和产品竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

我们现有的或未来的第三方制造商的任何性能故障都可能推迟临床开发或营销批准。如果我们现有合同制造商中的任何一家不能按约定履行合同，我们可能会被要求更换该制造商，并可能在确定和鉴定任何此类替代产品时产生额外成本和延迟。此外，确保和保留与合同制造商的产能可能会导致巨大的成本。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们可能开发的任何候选产品或药物，可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的药物商业化的能力产生不利影响。

我们以及我们所依赖的CDMO合作伙伴依赖第三方供应商提供我们制造过程中使用的关键原材料，而这些第三方供应商的流失或他们无法向我们提供足够的原材料，无论是由于新冠肺炎疫情的影响还是其他原因，都可能损害我们的业务。

我们和我们依赖的CDMO合作伙伴依赖第三方供应商提供生产我们的候选产品所需的原材料，我们预计将继续依赖第三方制造商为我们获得上市批准的任何候选产品提供商业供应。对这些第三方供应商的依赖以及在获得充足的原材料供应方面面临的挑战涉及几个风险，包括新冠肺炎疫情影响造成的供应链问题、对定价、此类材料的可获得性、此类材料的质量以及交货时间表的控制有限。作为一家小公司，我们的谈判筹码是有限的，我们可能会获得比我们规模更大的竞争对手更低的优先级。我们没有长期供应协议，我们根据开发制造服务协议或采购订单购买所需的药物产品。我们不能确定供应商是否会继续提供所需数量的这些原材料，或满足预期的规格和质量要求。任何有限或独家来源原材料的供应中断，包括由新冠肺炎疫情和后续变异造成的供应中断，都可能实质性地损害我们生产候选产品的能力，直到找到新的供应来源(如果有的话)并获得资格认证。在这种情况下，我们可能无法在合理的时间内或在商业上合理的条件下找到足够的替代供应渠道。供应商方面的任何表现不佳都可能推迟我们候选产品的开发和潜在的商业化，包括限制临床试验和监管批准所需的供应，这将对我们的业务产生重大不利影响。

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与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们开发的任何候选产品获得并保持专利保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功将我们开发的任何候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得并保持对我们的专利候选产品和我们可能开发的其他技术的专利保护。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的核心计划和候选产品以及对我们业务重要的其他技术相关的专利申请来保护我们的专有地位。随着我们的候选产品进入临床开发阶段并取得进展，我们将继续对这些候选产品的某些方面进行知识产权保护。例如，我们已经或打算就我们的技术和核心产品候选方面提交专利申请；然而，不能保证任何此类专利申请将作为授权专利颁发。此外，在我们只就我们的技术和产品候选的某些方面提交临时专利申请的情况下，这些临时专利申请中的每一项都没有资格成为已颁发的专利，直到我们在适用的临时专利申请提交之日起12个月内提交了非临时专利申请。任何未能在此时间内提交非临时专利申请的行为都可能导致我们失去对相关临时专利申请中披露的发明进行专利保护的能力。此外，在某些情况下，我们可能无法获得与我们的核心程序和候选产品以及其他对我们的业务重要的技术有关的组合的已发布声明，而可能需要提交专利申请，其中包含保护此类核心程序、候选产品的使用方法和/或制造方法的声明, 和其他技术。不能保证任何这类专利申请将作为授权专利颁发，即使他们确实颁发了专利申请，这些专利主张也可能不足以阻止第三方，如我们的竞争对手，使用我们的技术。任何未能获得或保持与我们的核心计划和候选产品相关的专利保护都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们的任何专利申请或我们的合作者的专利申请没有在任何司法管辖区作为专利颁发，我们可能无法有效竞争。

美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、获得、维护和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值，或者缩小我们或我们的合作者关于我们的候选产品的专利的范围。关于我们和我们的合作者与我们的候选产品相关的知识产权，我们无法预测我们和我们的合作者目前正在寻求的专利申请是否将作为专利在任何特定司法管辖区颁发，或者任何已颁发专利的权利主张是否将提供足够的保护，使其不受竞争对手或其他第三方的影响。

专利诉讼过程昂贵、耗时且复杂，我们或我们的合作者可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或理想的专利申请。我们也有可能无法及时确定我们的研发成果中的可申请专利的方面，从而无法获得专利保护。尽管我们与我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、CDMO、顾问、顾问和其他第三方等有权访问我们研发成果的机密或可申请专利的方面的各方签订了保密和保密协议，但其中任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，我们获得和保持有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明比现有技术可申请专利。此外，科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才公布，有时甚至根本不公布。因此，我们不能确定我们或我们的合作者是第一个为此类发明申请专利保护的人。

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如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的技术和候选产品商业化的能力将受到不利影响。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们或我们的合作者的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的候选产品或其他技术的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化的专利。

此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在专利发布后可以重新解释。即使我们或我们的合作者当前或将来许可或拥有的专利申请作为专利发布，它们也不会以将为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们或我们的合作者拥有权利的任何专利都可能被第三方挑战、缩小范围、规避或宣布无效。因此，我们不知道候选产品或其他技术是否会受到有效和可执行专利的保护或继续受到保护。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们或我们的合作者可能被第三方预先向美国专利商标局(USPTO)或外国专利局提交现有技术，或卷入反对、派生、撤销、重新审查、授权后和各方之间的审查、发明权纠纷、干扰诉讼或其他挑战我们或我们的合作者专利权的类似诉讼。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小此类专利权的范围，或使其无效或使其无法执行，从而允许第三方将我们的候选产品或其他技术商业化，并直接与我们竞争，而无需向我们付款。此外，我们或我们的任何一个合作者可能不得不参与授权后的挑战程序，例如在外国专利局的异议中，第三方对我们或我们的合作者的专利和专利申请的可专利性特征提出质疑。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们的候选产品和其他技术的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。如果我们或我们的合作者在任何此类诉讼或其他发明权纠纷中败诉, 我们可能需要从第三方获得并维护许可证。此类许可可能无法以商业合理的条款获得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的。如果我们无法获得并保持这样的许可证，我们可能需要停止开发、制造和商业化我们可能开发的一个或多个候选产品。失去排他性或缩小我们拥有和许可的专利主张可能会限制我们阻止其他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力。

此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能不会为我们提供在足够长的时间内排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化的权利。

我们的一些专利和专利申请可能与第三方共同拥有。此外，合作者或未来的许可人可能会与我们没有直接关系的其他第三方共同拥有他们的专利和专利申请。我们对某些专利和专利申请的权利可能在一定程度上依赖于这些专利和专利申请的共同所有人之间的机构间或其他运营协议，他们不是我们许可协议的一方。如果我们的合作者或未来的许可人在任何第三方共同所有人对此类专利或专利申请的权益下没有独家许可授予控制权，或者我们无法以其他方式获得此类独家权利，则这些共同所有人可能能够将其权利许可给包括我们的竞争对手在内的其他第三方，并且我们的竞争对手可以在我们的知识产权不涵盖的范围内销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要

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任何此类专利共同所有人之间的合作，以便向第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们的开发和商业化权利在一定程度上受制于与他人达成的协议的条款和条件，包括有关知识产权的条款和条件。

我们依赖于第三方的某些专利权和专有技术，这些专利权和专有技术对我们的候选产品的开发非常重要或必要，我们候选产品的开发和商业化受与第三方的某些合作协议的条款和条件的约束。例如，2014年，我们与Adimab签订了Adimab合作协议。根据2014年的Adimab合作协议，我们正在开发Adimab在我们的latozinemab和AL101候选产品中发现的抗体，我们正在开发一种由Adimab优化的抗体，用于我们的AL002产品候选。2019年8月，我们与Adimab签订了一项新的合作协议，开发用于未来项目的抗体。2021年，我们与Adimab签订了另一项合作协议，该协议授予我们获得指定数量的工程序列的独家选择权.由Adimab发现或优化，并针对我们选择的目标。此外，2017年10月，我们与AbbVie达成协议，与AbbVie共同开发和商业化治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的药物。2021年7月，我们达成了葛兰素史克协议，在全球范围内合作开发和商业化提升前颗粒蛋白的单抗Latozinemab和AL101。

我们与Adimab、AbbVie、GSK的协议以及我们未来达成的其他协议可能不会提供独家权利，在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有地区使用合作者保留的某些知识产权和技术。因此，我们可能无法阻止竞争对手或其他第三方开发使用此类合作者保留的技术的竞争性产品并将其商业化，只要此类产品不在我们的知识产权范围内。

此外，根据任何此类协议的条款，我们可能无权控制准备、提交、起诉和维护，也可能无权控制与我们的开发候选产品相关或影响的某些专利和专利申请的强制执行和辩护。此外，葛兰素史克协议还赋予葛兰素史克在某些专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护方面的某些权利。

我们不能确定专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行或辩护是否会以符合我们业务最佳利益的方式进行准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护。如果我们的合作者未能起诉、维护、强制执行和保护这些专利，或失去这些专利或专利申请的权利，我们对这些专利的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化任何受此类权利约束的候选产品的权利可能会受到不利影响，我们可能会降低阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品的能力。此外，即使我们有权控制我们向合作者或从合作者那里获得许可的专利申请的起诉，我们仍可能受到在我们控制专利起诉之日之前发生的合作者的行动或不作为的不利影响或损害。

此外，我们或我们的合作者的专利可能受到一个或多个第三方的权利保留。例如，我们获得了国家卫生研究所颁发的奖项，以支持我们对针对神经营养因子PGRN降解受体SORT1的新型治疗性抗体的生产和表征的研究。因此，美国政府可能对由此产生的知识产权拥有某些权利。当在美国政府资助下开发新技术时，美国政府通常会获得产生的任何专利的某些权利，包括授权美国政府使用该发明或让其他人代表其使用该发明的非独家许可。美国政府的权利还可能允许其向第三方披露受资助的发明和技术，并行使使用或允许第三方使用使用美国政府资金开发的技术的先行权。如果美国政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，或者因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，为了满足联邦法规的要求，或者为了优先考虑美国工业，那么它可以行使其游行权利。此外，我们对此类发明的权利可能会受到某些要求的约束，即在美国的某些设施中制造体现此类发明的产品

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如果不放弃这一要求，则不适用于任何情况。美国政府或任何第三方对此类权利的任何行使都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们未能履行协议中的义务，即我们向我们的合作者或未来的许可人选择或许可知识产权，或者我们与我们的合作者或未来的许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的知识产权。

我们已经与我们的合作者签订了协议，以选择或许可某些知识产权，可能需要从其他人那里获得额外的知识产权，以推进我们的研究或允许我们可能开发的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条件获得额外的知识产权，如果有的话。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们不能保证不存在第三方专利，这些专利可能会对我们当前的技术、制造方法、候选产品或未来的方法或产品强制执行，从而导致禁止我们的制造或未来销售，或者对于我们未来的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。

此外，我们与合作者的每一份协议都会，我们预计我们未来的协议将把各种经济、开发、勤奋、商业化和其他义务强加给我们。我们的某些合作协议还要求我们遵守开发时间表，或做出商业上合理的努力来开发和商业化授权的产品。尽管我们做出了努力，但我们的合作者可能会得出结论，认为我们严重违反了此类协议规定的义务，因此可能终止或寻求协议项下的损害赔偿，从而取消或限制我们开发和商业化这些协议所涵盖的产品和技术的能力。如果终止这些协议导致我们失去某些专利或其他知识产权的权利，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方可以自由寻求监管部门的批准，并销售与我们相似或相同的产品，我们可能被要求停止我们的某些候选产品的开发和商业化。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和增长前景产生重大不利影响。

此外，根据合作协议，可能会出现关于知识产权的争端，包括：

此外，我们目前有权从第三方选择或许可知识产权或技术的协议是复杂的，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。此外，如果我们选择或许可的知识产权纠纷阻碍或削弱了我们以商业上可接受的条款维持目前安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化

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受影响的候选产品，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。

在世界所有国家对我们的候选产品和其他技术申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。

因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售违反我们的知识产权和专有权利的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出反诉。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们、我们的合作者或我们未来的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们拥有或授权的专利和申请的有效期内，定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府专利和申请费用将由美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构支付。在某些情况下，我们依赖我们的合作者或许可合作伙伴向美国和非美国的专利代理机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们还依赖我们的合作者或许可人采取必要的行动，以遵守与我们许可的知识产权有关的这些要求。在某些情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在竞争对手可能会以类似或相同的产品或技术进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

俄罗斯和乌克兰之间持续的冲突，包括针对俄罗斯的制裁，可能会干扰俄罗斯、乌克兰和欧亚专利局提交专利申请、起诉申请和维护已颁发的专利。例如，冲突和制裁可能会干扰申请费、延期费和年金的支付。冲突和制裁还可能干扰在俄罗斯、乌克兰以及通过欧亚专利局颁发的专利的执行或保护。冲突和相关制裁可能

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因此，增加了围绕起诉我们的专利申请以及执行或保护未来颁发的任何专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。例如，根据《莱希-史密斯美国发明法》(《美国发明法》)，第一个在美国提交专利申请的发明人有权获得一项发明的专利，无论另一方是否最先发明所要求保护的发明。因此，在2013年3月之后，但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方，可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这种可能性要求我们认识到从发明到专利申请的时间。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后或发布之前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与我们的候选产品或其他技术相关的专利申请的公司。

根据美国发明法，美国专利商标局的某些程序可能会影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查)攻击专利有效性的额外程序，各方间审查和派生程序。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利主张无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO诉讼中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，如果第三方在地区法院诉讼中作为被告提出质疑，我们的专利主张不会被无效。因此，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，企业在药品研发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院和美国联邦巡回上诉法院的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。

如果在法庭上或在美国或国外的行政机构提出质疑，涉及我们候选产品和其他技术的已颁发专利可能被认定为无效或不可执行。

如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们候选产品或其他技术的专利，被告可以反诉该专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、书面描述或实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。第三方可以向美国或国外的行政机构提出质疑我们专利的有效性或可执行性的索赔，即使在诉讼范围外也是如此。这类机制包括重新审查、授予后复审、当事各方之间复审、派生程序和在外国法域的同等程序(例如，反对程序)。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的候选产品或其他技术。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们或我们的许可合作伙伴和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果是第三个

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如果一方在法律上主张无效或不可强制执行，我们将失去对我们的候选产品或其他技术的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期限延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限延长最多五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。在某些外国国家和地区，例如在欧洲，根据补充保护证书，也可以获得类似的延长，作为对监管审查过程中失去的专利期的补偿。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法在美国和/或其他国家和地区获得延期许可。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到实质性损害。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利、商业秘密或其他知识产权的利益的指控。例如，我们可能会因员工、顾问或其他参与开发我们的候选产品或其他技术的人员的义务冲突而产生库存纠纷。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战我们的专利、商业秘密或其他知识产权的库存或所有权的索赔。如果任何此类索赔的辩护失败，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如对我们的产品候选产品和其他技术至关重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景产生重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的候选产品和其他技术申请专利外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，并保持我们的竞争地位。我们认为商业秘密和技术诀窍是我们知识产权的主要来源之一。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们希望随着时间的推移，我们的商业秘密和技术诀窍将通过独立开发、发表描述方法的期刊文章以及人员从学术职位转移到行业科学职位在行业内传播。

我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司和学术合作者、外部科学合作者、CRO、CDMO、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，培训我们的员工不要将前雇主的专有信息或技术带到我们或他们的工作中，并在前员工离职时提醒他们保密义务。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。尽管我们做出了努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法

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为此类违规行为获得足够的补救措施。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。

我们可能无法通过收购或其他方式获得我们的候选产品或其他技术的必要权利。

许多在神经变性治疗领域与我们竞争的制药公司、生物技术公司和学术机构可能拥有专利，并已经提交并可能提交可能与我们的业务相关的专利申请。为了避免侵犯这些第三方专利，我们可能会发现从这些第三方知识产权所有者那里获得此类专利的许可是必要的或谨慎的。我们还可能需要来自第三方的某些技术许可证，才能与未来的候选产品一起使用。此外，对于我们与第三方共同拥有的任何专利，我们可能希望获得许可，以满足这些共同所有人对该等专利的利益。但是，我们可能无法获得此类许可或以其他方式从第三方获得我们认为对我们未来的候选产品来说是必要的成分、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可或获取是一个竞争领域，更多老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或获取战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关程序或候选产品的开发, 这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们可能会受到这样的指控，即我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多员工、顾问和顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手和潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到这样的指控，即我们或这些个人使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

针对我们或我们的合作者的知识产权侵权、挪用或其他侵权行为的第三方索赔可能会阻止或推迟我们的候选产品和其他技术的开发和商业化。

发现神经退行性疾病的治疗方法领域竞争激烈，充满活力。由于包括我们和我们的竞争对手在内的多家公司正在进行这一领域的重点研究和开发，知识产权格局正在变化，未来可能仍然不确定。此外，

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我们的候选产品中使用的技术仍在开发中，还没有使用类似技术的产品进入市场。因此，未来可能会有与知识产权相关的重大诉讼，以及与我们和其他第三方、知识产权和专有权利有关的诉讼。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们和我们的合作伙伴开发、制造、营销和销售我们开发的任何候选产品的能力，以及使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的专利和其他知识产权的能力。在生物技术和制药行业，有大量涉及专利和其他知识产权的复杂诉讼，我们未来可能会受到此类诉讼的影响，或受到此类诉讼的威胁，无论其是非曲直。此外，我们可能会因挑战第三方专利而提起代价高昂的行政诉讼，包括在美国专利商标局进行的授予后、派生和复审程序，或在外国司法管辖区进行的异议和其他类似诉讼。

在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量的美国和外国颁发的专利以及由第三方拥有的未决专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品和其他技术可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。我们不能保证我们的候选产品和我们已经开发、正在开发或未来可能开发的其他技术不会侵犯第三方拥有的现有或未来专利。我们可能不知道已经颁发的专利，以及第三方，例如我们正在开发候选产品领域的竞争对手，以及可能声称的其他技术被我们当前或未来的候选产品或其他技术侵犯，包括对涵盖我们候选产品或其他技术的成分、配方、制造方法或使用或处理方法的索赔。我们知道由第三方拥有的专利，但我们认为这些专利与我们的候选产品或其他技术无关，也有可能被我们的候选产品或其他技术侵犯。此外，由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品或其他技术可能会侵犯已颁发的专利。

第三方可能拥有专利或在未来获得专利，并声称制造、使用或销售我们的候选产品或其他技术侵犯了这些专利。如果有任何第三方-一方声称我们侵犯了他们的专利，或我们未经授权使用了他们的专有技术，并对我们提起诉讼，即使我们认为此类索赔没有法律依据，但有管辖权的法院可能会裁定此类专利有效、可强制执行，并被我们的候选产品或其他技术侵犯。在这种情况下，这些专利的持有者可能能够阻止我们制造或商业化适用的候选产品或技术，除非我们根据适用的专利获得许可，或者直到这些专利到期或最终被确定为无效或不可执行。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们能够获得许可，许可也很可能要求我们支付许可费或版税，或者两者兼而有之，授予我们的权利可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。如果我们无法以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，我们可能无法将我们的候选产品或其他技术商业化，或者此类商业化努力可能会显著延迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。

对侵权索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务的管理层和其他员工资源，并可能影响我们的声誉。在针对我们的侵权索赔成功的情况下，我们可能被禁止进一步开发或商业化我们的侵权候选产品或其他技术。此外，我们可能不得不支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费，从第三方获得一个或多个许可证，支付版税，和/或重新设计我们的侵权产品候选产品或技术，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品或其他技术，这可能会严重损害我们的业务。

参与诉讼以对抗第三方指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的专利或其他知识产权是非常昂贵的，特别是对我们这样规模的公司来说，而且很耗时。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担诉讼或行政诉讼的费用，因为我们有更多的财政资源。专利诉讼和其他诉讼也可能会占用大量的管理时间。启动和启动过程中产生的不确定性

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继续对我们提起专利诉讼或其他诉讼可能会削弱我们在市场上的竞争能力。上述任何情况的发生都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，或针对专利侵权指控进行辩护，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯我们的专利或我们许可合作伙伴的专利，或者我们可能被要求对侵权索赔进行抗辩。此外，我们的专利或我们许可合作伙伴的专利也可能卷入库存或有效性纠纷。反击或抗辩此类指控可能既昂贵又耗时。在侵权诉讼中，法院可以裁定我们有利害关系的专利无效或不可强制执行，另一方对我们专利技术的使用属于《美国法典》第35篇第271(E)(1)节规定的专利侵权的安全港，或者可以以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用有争议的技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避、或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能会导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

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如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

与我们的运营相关的风险

我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引、激励和留住高素质的人员，特别是在竞争激烈的招聘和薪酬环境下，我们可能无法成功实施我们的业务战略。

我们在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争的能力取决于我们吸引、激励和留住高素质管理、科学和医疗人员的能力。我们高度依赖我们的领导层，包括首席执行官阿农·罗森塔尔博士。失去任何高管、其他关键员工和其他科学和医学顾问提供的服务，以及我们无法在此类损失情况下找到合适的替代者或吸引高级管理人员填补空缺职位，尤其是在竞争激烈的招聘和工资环境下，可能会导致我们候选产品的开发延迟，并损害我们的业务。

我们在加利福尼亚州旧金山南部的工厂开展业务，该地区是许多其他生物制药公司和许多学术和研究机构的总部所在地。对技术人才的竞争非常激烈，离职率可能很高，特别是在最近竞争激烈的招聘和工资环境下，这可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人员的能力。我们预计，我们可能需要从我们区域以外的地方招聘人才，这样做可能既昂贵又困难。

为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们已经并将继续提供限制性股票、股票期权授予和其他随着时间推移而授予的股权奖励。随着时间的推移，这些股权授予给员工的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，在任何时候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可图的报价。虽然我们与我们的关键员工有雇佣协议，但这些雇佣协议规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工都可以在任何时候离开我们的工作，无论是否通知。如果我们不能以可接受的条件吸引和激励高素质的员工，或者根本不能，这可能会导致我们的业务和运营业绩受到影响。

我们需要有效地管理我们组织的规模和能力。

截至2022年12月31日，我们有273名全职员工。随着我们发展计划和战略的发展，我们将需要增加管理、运营、财务和其他人员。我们将需要

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通过管理层成员的重大责任，有效管理我们组织的规模和能力以及未来的任何增长，包括：

我们未来的财务业绩以及我们继续开发我们的候选产品并在获得批准后将其商业化的能力，将部分取决于我们有效管理未来任何增长的能力。为了管理这些增长活动，我们的管理层可能还不得不将过多的注意力从日常活动中转移出来。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务。不能保证这些独立组织、顾问和顾问的服务在需要时会继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能保证我们能够以经济合理的条件管理现有的顾问或找到其他称职的外部承包商和顾问。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发我们的候选产品所需的任务，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，因此，我们可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们已经进行了战略合作，并可能在未来进行收购、合作或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们过去曾进行过战略合作，例如我们与AbbVie、Innoent和GSK的战略合作，未来我们可能会进行各种收购、合作和战略合作，包括许可或获得互补的产品、知识产权、技术或业务。任何收购、协作或战略合作伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

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此外，如果我们进行这样的交易，我们可能会发行稀释证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。

我们的内部计算机系统，或由我们的第三方研究机构合作者、CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭受其他故障、网络攻击或信息安全漏洞，这些可能会危及此类系统和数据的机密性、完整性和可用性，导致我们的开发计划和业务运营严重中断，机密、财务或专有信息的风险披露，并影响我们的声誉。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统和我们未来的CRO以及其他承包商和顾问的计算机系统可能容易受到计算机病毒和未经授权访问的破坏。随着网络威胁格局的演变，特别是我们的某些员工因新冠肺炎大流行或在此之后从事远程或混合工作，这些攻击的频率、复杂性和强度都在增加，并且变得越来越难以检测。此类攻击可能包括使用按键记录器或其他有害和致命的恶意软件，包括勒索软件或其他拒绝服务，并可以通过恶意网站、使用社会工程和/或其他手段进行部署。如果发生故障、网络攻击或其他信息安全漏洞，并导致我们的运营中断，可能会导致机密信息被挪用，包括我们的知识产权或财务信息，并对我们的开发计划和业务运营造成实质性中断。例如，已完成的、正在进行的或未来的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方研究机构合作者和CRO来研究和开发我们的候选产品，并依赖其他第三方来制造我们的候选产品并进行临床试验，而与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。任何中断或安全漏洞将导致我们的数据或系统丢失或损坏，或不适当地披露机密、财务或专有信息，包括与我们的人员相关的数据, 我们可能会招致机密、财务或专有信息的责任或风险披露，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。不能保证我们和我们的业务对手方能够成功地检测、防止或完全恢复系统或数据，避免可能对我们的业务和运营产生不利影响和/或导致关键或敏感数据丢失的所有故障、服务中断、攻击或系统漏洞，这可能会对我们造成财务、法律、业务或声誉损害。

业务中断，包括全球疫情的结果，可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务，以及我们的合作者、CRO、CDMO、供应商和其他承包商和顾问的业务，可能会受到大流行事件和其他我们无法控制的事件的影响，例如疾病的传播、地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病、政治动荡，包括俄罗斯-乌克兰冲突和其他自然或人为灾难或业务中断，我们或完全或部分没有为这些事件投保。此外，我们依赖我们的第三方研究机构合作者对我们的候选产品进行研究和开发，他们可能会受到政府关闭或撤回资金的影响。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依赖第三方制造商来生产和加工我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害、全球流行病或其他业务中断的影响，我们获得候选产品临床供应的能力可能会中断。

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我们的大部分业务，包括我们的公司总部，都位于加利福尼亚州旧金山南部的一个设施中。由于火灾、自然灾害、全球流行病、断电、通信故障、未经授权进入、地震或其他事件，公司、开发或研究设施的损坏或长时间中断可能会导致我们停止或推迟部分或全部候选产品的开发。虽然我们对这些设施维持财产损失和业务中断保险，但在这种情况下，我们的保险可能无法涵盖所有损失，我们的业务可能会因此类延误和中断而受到严重损害。

我们的业务受到与国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。

我们的业务受到与开展国际业务相关的风险的影响。例如，我们的一些CDMO和临床试验地点位于美国以外。因此，我们未来的业绩可能会受到各种因素的影响，包括：

与我们计划的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现盈利业务的能力产生重大不利影响。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

截至2022年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损(NOL)结转分别约为4030万美元和2.035亿美元。联邦NOL结转有无限期，扣除额不能超过应税收入的80%。根据美国国税法第382和383条，如果所有权在三年内累计变动超过50%，公司净营业亏损和研发信贷结转的年度使用可能受到限制。作为我们首次公开的结果

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2019年2月的首次公开募股和2020年1月的后续公开募股，以及自我们成立以来发生的其他交易，我们可能已经经历了这样的所有权变更。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化，其中一些是我们无法控制的。因此，我们利用变动前净营业亏损结转及其他变动前税项属性抵销变动后应课税收入或税项的能力可能会受到限制。此外，经2020年冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE法案)修订的通常被称为2017年减税和就业法案(TCJA)的立法还规定，从2017年12月31日之后开始的纳税年度的NOL，在2022年12月31日之后的应税年度，每年可以抵消不超过当前应纳税所得额的80%。我们的NOL也可能受到州法律的限制。

税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

根据联邦、州和地方司法管辖区以及我们开展业务的某些外国司法管辖区，我们正在或可能在美国缴纳所得税和非所得税。这些司法管辖区的税务法律、法规和行政惯例可能会在事先通知或不事先通知的情况下发生重大变化。例如，2022年1月1日，TCJA的一项条款生效，该条款取消了在发生的年份扣除国内研发成本的选项，而是要求纳税人在五年内为国内成本摊销此类成本，为外国成本在15年内摊销此类成本。该公司目前正在评估潜在的影响。此外，美国最近颁布了《降低通胀法案》，对账面收入征收15%的最低税率，对股票回购征收1%的消费税。税法(包括降低通货膨胀法案的规定)、法规或裁决的变化、对现有法律法规解释的变化或会计原则的变化可能会对我们的财务状况、现金流和经营结果产生负面或实质性的影响。

一般风险因素

我们普通股的市场价格可能会继续波动，这可能会给投资者带来重大损失。

虽然我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，但我们的股票市场表现出不同程度的交易活跃。我们普通股的交易价格一直并可能继续高度波动，可能会受到各种因素的广泛波动，其中一些因素是我们无法控制的。我们无法预测我们普通股的交易价格。有可能在未来的一个或多个时期，我们的运营结果和我们产品线的进展可能不符合公开市场分析师和投资者的预期，因此，由于这些和其他因素，我们的普通股价格可能会下降。可能导致我们普通股市场价格波动或下跌的一些因素包括：

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近年来，整个股票市场，特别是制药和生物技术公司的市场，经历了重大的价格和成交量波动，这些波动往往与其股票经历这些价格和成交量波动的公司的经营业绩的变化无关或不成比例。广泛的市场和行业因素，如对通胀的担忧，可能会严重影响我们普通股的市场价格，无论我们的实际经营业绩如何。在一家公司的证券市场价格出现这种波动之后，经常会对该公司提起证券集体诉讼。由于我们股价的潜在波动性，我们未来可能成为证券诉讼的目标。证券诉讼可能导致巨额成本，并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移开。

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果一个或多个负责我们业务的分析师停止跟踪我们或下调他们对我们股票的评估，或者如果我们无法达到他们对我们的经营业绩估计，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售大量我们的普通股，或者认为可能会发生这种出售，可能会导致我们普通股的市场价格大幅下降，即使我们的业务表现良好。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。如果我们的股东在公开市场上出售我们的普通股，或者市场认为我们的股东打算出售大量的普通股，我们普通股的市场价格可能会大幅下降。

根据条件，我们普通股的某些股东有权要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。根据证券法注册这些股票将导致这些股票可以在公开市场上自由交易，但我们的关联公司受到第144条的限制。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。

筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们可能会通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排的组合来寻求额外资本。我们，以及间接的，我们的股东，将承担

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此类证券的发行和服务成本。因为我们在未来的任何发行中发行债券或股票的决定将取决于市场状况和我们以外的其他因素 控制，我们无法预测或估计任何未来发行的金额、时间或性质。在我们通过出售股权或债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务的产生将导致固定支付义务的增加，并可能涉及限制性契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们计划以表格S-3的形式向美国证券交易委员会提交一份综合性的货架登记声明，该声明生效后，将允许我们发行高达4亿美元的普通股、其他股权证券和/或债务证券。此外，我们与第三方达成的任何未来合作都可能在短期内提供资金，但会限制我们未来的潜在现金流和收入。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大影响。

截至2023年2月21日，我们的董事、高管、超过5%的流通股持有人及其各自的关联公司实益拥有我们已发行普通股的50.2%。因此，如果这些股东一起行动，他们可能会对所有需要股东批准的事项产生重大影响，包括董事选举和重大公司交易的批准。这种所有权集中可能会延迟或阻止我们公司控制权的变更，而我们的其他股东可能认为这是他们的最佳利益。这反过来可能对我们的股价产生实质性的不利影响，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免董事会或管理层。

作为一家上市公司，我们已经并将继续产生显著的额外成本，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理做法。

作为一家上市公司，我们已经并将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革法案和消费者保护法、纳斯达克的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们已经聘请了，预计我们将继续聘用与我们成为一家上市公司相关的额外会计、财务和其他人员，我们努力遵守上市公司的要求，我们的管理层和其他人员已经并将继续投入大量时间来保持遵守这些要求。这些要求已经增加，并将继续增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计适用于我们作为上市公司的规章制度可能会使我们维护董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，这可能会使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。我们目前正在评估这些规则和条例，无法预测或估计我们可能产生的额外成本金额或此类成本的时间。这些规则和条例往往受到不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此, 随着监管和理事机构提供新的指导，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

如果我们不能保持有效的内部控制，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。

作为一家上市公司，我们必须遵守《交易法》规定的报告和其他义务，包括《萨班斯-奥克斯利法案》第404(A)条的要求，该条款要求管理层对我们财务报告内部控制的有效性进行年度评估。萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条还要求我们的独立审计师证明并报告这一管理评估。

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管理管理层评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施才能满足规则下的详细标准。在测试过程中，我们的管理层可能会发现重大弱点或缺陷，而这些缺陷或缺陷可能无法及时补救，无法在2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》规定的最后期限内完成。这些报告和其他义务对我们的管理、行政和业务资源，包括会计资源，提出了极大的要求。如果我们不能遵守第404条的要求，或者如果我们或我们的独立注册会计师事务所无法证明我们对财务报告的内部控制的有效性，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们的股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。

我们的业务受到通货膨胀率上升的影响。

美国最近经历了历史上最高的通胀水平。根据美国劳工统计局的数据，在截至2022年12月31日的12个月里，美国消费者价格指数的年涨幅约为6.5%。如果通货膨胀率继续上升，将影响我们的支出，如员工薪酬和研发费用。研发费用占我们运营费用的很大一部分。在我们将候选产品推向市场期间，这些增加的费用可能无法轻易收回。此外，美国正经历着严重的劳动力短缺，这反过来又创造了一个非常有竞争力的工资环境，可能会增加公司的运营成本。如果通胀导致利率上升并对市场产生其他不利影响，它可能会对我们的综合财务状况和经营业绩产生不利影响。

我们预计在可预见的未来不会有任何红利。投资者可能永远无法从他们的投资中获得回报。

你不应该依赖对我们普通股的投资来提供股息收入。我们预计，在可预见的未来，我们不会向普通股持有者支付任何股息。相反，我们计划保留任何收益，以维持和扩大我们现有的业务。此外，任何未来的信贷安排可能包含禁止或限制我们普通股可能宣布或支付的股息金额的条款。因此，投资者必须依赖于在价格升值后出售普通股，作为实现投资回报的唯一途径。因此，寻求现金股息的投资者不应购买我们的普通股。

特拉华州的法律以及我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们管理层的变更，从而压低我们普通股的交易价格。

我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变化，包括您可能因持有我们普通股而获得溢价的交易。这些规定还可能阻止或挫败我们的股东更换或撤换我们管理层的企图。因此，这些规定可能会对我们普通股的价格产生不利影响。在其他方面，我们的宪章文件：

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此外，特拉华州一般公司法(DGCL)第203条禁止特拉华州上市公司在交易日期后三年内与有利害关系的股东(通常是与其关联公司拥有或在过去三年内拥有我们15%有表决权股票的人)进行商业合并，除非该商业合并以规定的方式获得批准。

我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的公司章程或特拉华州法律中任何具有延迟或防止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的我们股本中的股份获得溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院是我们与股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东就与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的附例规定，特拉华州衡平法院(或者，如果衡平法院没有管辖权，则是特拉华州的另一个州法院或特拉华州地区的联邦地区法院)是下列案件的专属法院(该法院认定存在不受该法院管辖权管辖的不可或缺的一方(且不可或缺的一方在作出该裁决后10天内不同意该法院的属人管辖权)的任何索赔除外)，该法院属于该法院以外的法院或法院的专属管辖权，或者该法院对该法院没有标的管辖权的案件除外：

这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，也不适用于美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。

我们修订和重述的附例进一步规定，美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛。这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。任何个人或实体购买或以其他方式获得我们任何证券的任何权益，应被视为已知悉并同意这些规定。法院是否会强制执行这些规定还存在不确定性，其他公司章程文件中类似选择的法院条款的可执行性在法律程序中受到了质疑。法院可能会发现这些类型的条款不适用或不可执行，如果法院发现我们修订和重述的章程中的排他性法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们

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可能会产生与在其他司法管辖区解决纠纷相关的额外成本，这可能会严重损害我们的业务。

项目1B。未解决员工评论。

没有。

项目2.新闻歌剧。

我们的公司总部目前位于加利福尼亚州旧金山南部，在那里我们租用了大约105,000平方英尺的办公和实验室空间。租赁协议的期限将于2029年5月到期，并有权将租赁期限再延长10年。租赁协议还为我们提供了优先购买权，可以扩展到大楼内的可用办公空间。我们于2021年11月转租了约7132平方英尺的公司总部，租期于2022年12月到期。此外，我们于2022年5月分租了约13,150平方英尺的公司总部，租期将于2023年11月到期。我们还于2023年2月转租了约9,275平方英尺的公司总部，租期将于2025年1月到期。我们在加利福尼亚州纽瓦克租赁了大约18,700平方英尺的额外办公和实验室空间。我们相信，这些设施将足以满足我们近期的需要。如有需要，我们相信日后会以商业上合理的条款，提供合适的额外或另类用地。

项目3.法律法律程序。

有时，我们可能会卷入诉讼或其他法律程序。我们目前没有参与任何我们管理层认为可能对我们的业务产生重大不利影响的诉讼或法律程序。无论结果如何，诉讼或其他法律程序可能会因为法律费用和和解费用、管理资源转移等因素而对我们产生不利影响。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用。

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第II部

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

普通股市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场公开交易，代码为“ALEC”。

纪录持有人

截至2023年2月21日，我们的普通股大约有7个登记在册的股东。实际的股东人数超过了这一记录持有人的人数，包括作为受益者的股东，但其股票由经纪人和其他被提名者以街头名义持有。

股利政策

自成立以来，我们从未宣布或支付过任何现金股利。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，为我们业务的运营和扩张提供资金，在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来派发现金股息(如有)将由我们的董事会在考虑各种因素后酌情决定，这些因素包括我们的财务状况、经营业绩、当前和预期的现金需求、当时现有债务工具的要求和合同限制，以及我们董事会认为相关的其他因素。

股票表现图表

就交易法第18节而言，本图表并不是“征求材料”，也不被视为在美国证券交易委员会“存档”，也不受该节规定的其他责任的约束，并且不应被视为通过引用而并入Alector，Inc.根据1933年证券法(“证券法”)(“证券法”)提交的任何文件，无论该文件是在本文件日期之前或之后作出的，也不管在任何此类文件中使用的任何一般合并语言如何。

下图比较了我们普通股的累计股东回报相对于纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报。假设在2019年2月7日(我们普通股交易的第一天)对我们的普通股和每个指数进行了100美元的投资，并跟踪其相对表现到2022年12月31日。根据美国证券交易委员会适用的规则，所有价值都假定对所有股息进行全额再投资，但到目前为止，我们的普通股还没有宣布股息。以下图表所示的股东回报是基于历史结果，并不一定代表未来的业绩，我们不会对未来的股东回报做出或认可任何预测。

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发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

第六项。 [已保留].

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

您应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他地方的相关附注(Form 10-K)。本讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，包括标题为“关于前瞻性陈述的特别说明”一节中描述的那些陈述。我们的实际结果和选定活动的时间可能与下面讨论的大不相同。可能导致或促成这种差异的因素包括但不限于以下确定的因素和本报告其他部分“风险因素”部分所列的因素。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，开创了免疫神经学的先河，这是一种治疗神经退行性变的新疗法。免疫神经学的目标是将免疫功能障碍作为多种病理的根本原因，这些病理是退行性大脑疾病的驱动因素。我们正在开发治疗方法，旨在通过恢复大脑健康的免疫功能来同时对抗这些病理变化。我们的研究和药物发现平台支持我们的科学方法，使我们能够推进经过人类遗传学验证的广泛候选产品组合，我们相信这将在更短的开发时间内提高技术成功的可能性。因此，我们已经确定了100多个免疫系统靶点。三种候选产品，latozinemab(也称为AL001)、AL002和AL101正在临床开发中，我们正在继续开发我们的研究流水线，包括AL009和AL008。我们最近完成了一项优先顺序审查，将我们的开发资源集中在PROGROGIN和TREM2计划上，并将我们的现金跑道延长到2025年。我们正在利用我们现有的资源并与我们的合作伙伴GSK和AbbVie合作，推进我们的临床候选产品和研究流水线。

我们的运营资金主要来自与艾伯维和葛兰素史克的合作，以及在首次公开募股(IPO)和后续发行完成后发行和出售可转换优先股和普通股。我们于2019年2月完成IPO，扣除承销折扣和佣金以及发行费用后，净收益为1.682亿美元。我们完成了一个

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在扣除承销折扣和佣金以及发行费用后，于2020年1月进行了后续发行，净收益为2.245亿美元。

到目前为止，我们还没有任何产品获准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。此外，在我们能够成功完成其中一款候选产品的开发并获得市场批准之前，我们预计不会从产品销售中获得收入。我们将继续需要额外的资金来开发我们的候选产品，并在可预见的未来为运营提供资金。自成立以来，我们每年都出现净亏损，我们预计在可预见的未来还将继续出现净亏损。我们创造产品收入的能力将取决于我们一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.333亿美元、3630万美元和1.902亿美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为5.797亿美元。我们几乎所有的净亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计我们与持续活动相关的费用将大幅增加，因为我们：

经营成果的构成部分

收入

我们还没有从产品销售中获得任何收入，预计在不久的将来也不会这样做。到目前为止，我们的收入主要与AbbVie协议和GSK协议有关，用于许可和共同开发候选产品。随着服务的提供，随着时间的推移，我们确认AbbVie预付款的收入。我们确认葛兰素史克在获得开发许可证的时间点以及随着时间的推移用于研发服务的预付款的收入。研究和开发服务的收入被确认为计划成本，通过衡量迄今发生的实际成本与履行业绩义务所需的总预期成本之比来确定。

根据我们AbbVie协议的条款，除了从AbbVie获得预付款外，我们还可能有权获得开发和监管里程碑付款、在AL002概念验证后继续开发的选择加入付款，以及在此类计划候选产品商业化后通过利润分享或版税支付的其他未来付款。

根据我们GSK协议的条款，我们收到了7亿美元的预付款，其中5亿美元是在2021年8月收到的，2亿美元是在2022年1月收到的。此外，我们将有资格获得与Latozinemab和AL101的临床开发、监管和商业推出相关的里程碑付款，最高可额外获得15亿美元。Alector和GSK正在联合开发Latozinemab和AL101。

在美国，Alector和GSK将平分Latozinemab和AL101商业化的利润和亏损。我们可以选择不在逐个产品的基础上分担开发成本和在美国商业化的盈亏。在这种情况下，我们将不再进行该产品的开发或商业化，我们将获得该产品在美国的净销售额的版税，而不是利润的一部分。在美国以外，葛兰素史克将负责所有适应症的Latozinemab和AL101的商业化，我们将有资格获得两位数的分级版税。

我们预计未来几年我们的收入将主要来自艾伯维和葛兰素史克的协议。截至2022年12月31日，与AbbVie和GSK协议相关的递延收入余额为4.916亿美元。递延收入预计将通过AL002的概念验证和拉托津单抗和AL101的特定适应症的初始第二阶段临床试验，在计划的研究和开发期间确认。

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研究和开发费用

研发费用占我们运营费用的很大一部分。我们将研究和开发费用记录为已发生的费用。研发费用主要包括发现和开发我们的候选产品所产生的成本，其中包括：

我们在发生研发费用的期间支出所有研发费用。某些开发活动的成本是根据使用我们的供应商、合作伙伴和第三方服务提供商提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估而确认的。将在未来期间收到的用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款将延期并资本化。资本化的金额随后在相关货物交付和提供服务时计入费用。

具体计划费用包括与开发我们最先进的候选产品相关的费用：Latozinemab正在进行关键的3期临床试验，FINRONT-3正在进行2期临床试验；AL002正在进行2期临床试验；以及AL101，我们已经完成了1期临床试验。我们还有与未来候选产品的发现和开发相关的费用，以及与我们预计将退出临床前研究进入第一阶段临床试验的项目相关的单独跟踪费用。这些费用主要用于工资和福利、基于股票的薪酬、包括折旧在内的设施费用和实验室消耗品。

在我们与协作合作伙伴分担成本的情况下，例如在我们的GSK协议中，研发费用可能包括我们合作伙伴的费用分摊报销或付款。

目前，我们无法合理估计或知道完成我们的任何候选产品的开发并获得监管部门批准所需努力的性质、时间和估计成本。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续投资于与开发我们的候选产品相关的研究和开发活动，随着我们的候选产品进入开发的后期阶段，随着我们开始进行更大规模的临床试验，随着我们寻求监管机构批准任何成功完成临床试验的候选产品，我们的研发费用将大幅增加，并产生与招聘更多人员支持我们的研发工作相关的费用。进行必要的临床研究以获得监管部门批准的过程既昂贵又耗时，我们候选产品的成功开发也非常不确定。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、法律、财务和会计、信息技术、人力资源和其他行政职能人员的人事相关费用，包括基于股票的薪酬。一般和行政费用还包括与知识产权和公司事务有关的法律费用，为会计、审计、咨询和税务服务支付的专业费用，保险费，以及研究和开发费用中未包括的设施成本。

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其他收入，净额

其他收入，净额包括我们的现金等价物和有价证券赚取的利息，以及期内发生的外汇交易收益和亏损。

经营成果

2022年和2021年12月31日终了年度比较

收入

截至2022年12月31日的财年，协作收入为1.336亿美元，而截至2021年12月31日的财年，协作收入为2.071亿美元。7,340万美元的减少主要是由于Latozinemab FTD确认的1.734亿美元的协作收入-GRN2021年作为GSK协议的一部分提供的许可证。这被AbbVie协议项下的协作收入净增加5580万美元所抵消，这是由于AL003计划终止导致履行履行义务的估计成本发生变化，但AL002计划预期总成本的增加部分抵消了这一增长。这一下降也被葛兰素史克计划在最初的第二阶段临床试验中确认的4420万美元的收入增加所抵消。

研究和开发费用

截至2022年12月31日的一年，研发费用为2.104亿美元，而截至2021年12月31日的一年，研发费用为1.894亿美元。2100万美元的增长是由于员工人数增加和向员工发放股权赠款导致与人员有关的支出增加了1750万美元，其中包括股票薪酬。此外，随着AL002在临床试验中的进一步进展，我们的AL002增加了890万美元，设施和其他未分配的研发费用增加了590万美元，原因是额外的租金支出、员工人数和其他间接成本。这被主要由于与葛兰素史克达成的成本分摊协议而导致的latozinemab减少960万美元所抵消。

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一般和行政费用

截至2022年12月31日的一年，一般和行政费用为6100万美元，而截至2021年12月31日的一年为5500万美元。600万美元的增长是由于员工人数增加和向员工发放股权赠款导致与人员有关的支出增加490万美元，其中包括股票薪酬。我们还增加了110万美元，主要与信息技术有关，以支持我们的增长。

其他收入，净额

截至2022年12月31日的一年，其他收入净额为780万美元，而截至2021年12月31日的一年为100万美元。670万美元的增长是由于我们有价证券的投资收益比上一年更高。

所得税费用

截至2022年12月31日的一年，所得税支出为330万美元，而截至2021年12月31日的一年为零。从2022年1月1日开始，TCJA要求纳税人对研发费用进行资本化和摊销，而不是根据美国国税法第174条立即扣除。增加330万美元的主要原因是这项新法律对从GSK协议收到的现金的影响。

流动性与资本资源

自公司成立至2022年12月31日，我们的运营资金主要来自与艾伯维和葛兰素史克的合作，以及在完成首次公开募股和后续发行后发行和出售可转换优先股和普通股。

截至2022年12月31日，我们拥有7.129亿美元的现金、现金等价物和有价证券。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为5.797亿美元。

未来的资金需求

我们现金的主要用途是为我们的运营提供资金，主要是与我们的计划相关的研究和开发支出，其次是一般和行政支出。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将继续增加，特别是随着我们继续推进我们的候选产品和发现计划。此外，我们预计还会产生与上市公司运营相关的额外成本。

根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2025年之前的运营和资本支出需求提供资金。我们已经建立了

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这种基于可能被证明是错误的假设的估计，我们可以比目前预期的更快地利用我们可用的资本资源。我们也可以选择机会性地寻求额外的融资。我们可能寻求通过公开股权或债务融资、许可协议、与其他公司的合作协议或其他安排、资产出售或其他融资来源来筹集资金。我们预计未来需要为我们的研发活动和持续运营获得大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有利的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

与我们的任何候选产品的开发相关的任何这些或其他变量的结果发生变化，都可能显著改变与该候选产品的开发相关的成本和时间。此外，我们的运营计划未来可能会发生变化，我们可能需要额外的资金来满足运营需求和与此类运营计划相关的资本要求。

现金流

下表汇总了所示期间的现金流(以千为单位)：

经营活动

在截至2022年12月31日的一年中，用于经营活动的现金为2,030万美元。这是由于净亏损1.333亿美元，被递延收入从2亿美元增加6,640万美元所抵消

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预付款收到的收入较少。此外，我们还有4610万美元的非现金费用用于股票薪酬。

在截至2021年12月31日的一年中，经营活动提供的现金为2.986亿美元。这是由于净亏损3630万美元，被2021年第三季度从GSK收到的5亿美元预付款带来的递延收入增加2.929亿美元所抵消。此外，我们还有4080万美元的基于股票的薪酬和630万美元的折旧和摊销费用的非现金费用。

在截至2020年12月31日的一年中，用于经营活动的现金为1.667亿美元。这主要是由于净亏损1.902亿美元和递延收入减少2110万美元，因为已确认与AbbVie协定有关的收入。股票薪酬的非现金费用为3050万美元，折旧和摊销费用为590万美元，部分抵消了这一数字。我们的应计负债和应计临床用品成本也增加了1,220万美元，抵消了经营活动中使用的现金。

投资活动

在截至2022年12月31日的一年中，用于投资活动的现金为1.59亿美元，主要与4.02亿美元的有价证券到期日有关，被5.569亿美元的有价证券购买所抵消。

在截至2021年12月31日的一年中，用于投资活动的现金为4970万美元，主要与2.863亿美元的有价证券到期日有关，由3.344亿美元的有价证券购买和1070万美元的有价证券销售所抵消。

在截至2020年12月31日的年度内，用于投资活动的现金1.051亿美元主要用于购买5.068亿美元的有价证券，抵销了4.068亿美元的有价证券到期收益。此外，我们还用现金购买了500万美元的财产和设备。

融资活动

在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金450万美元主要来自购买普通股的期权的行使。

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金3030万美元主要来自行使购买普通股的期权。

在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的现金2.321亿美元主要来自在后续公开发行完成后发行9,602,500股普通股的净收益。此外，我们从行使购买普通股的期权中获得了630万美元的现金

关键会计政策和估算

管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的综合财务报表为基础的，这些报表是按照美国公认会计原则(GAAP)编制的。在编制这些财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响在财务报表日期报告的资产和负债的报告金额和或有资产和负债的披露，以及报告期内报告的收入和发生的费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同，任何此类差异都可能是实质性的。我们认为，以下讨论的会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计。

收入确认

当承诺的商品或服务的控制权转移给客户时，我们确认收入，金额反映了这些商品或服务预期收到的对价。在决定我们在履行安排下的义务时应确认的适当收入数额时，我们履行

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以下步骤：(1)确定与客户的合同；(2)确定合同中的履约义务；(3)确定交易价格；(4)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(5)在实体履行履约义务时确认收入。如果确定存在多个履约义务，则在协议开始时根据相对独立销售价格(SSP)将交易价格分配给所有已确定的履约义务。如果有外部来源的证据，则使用外部来源的证据来估计每个交付件的相对SSP。如果没有外部来源的证据，我们将使用我们对可交付产品的SSP的最佳估计。

如果承诺的产品或服务的控制权已转移到客户手中，我们将在某个时间点确认协作收入。我们通过使用投入衡量指标来衡量完全履行绩效义务的进展情况，从而确认随时间推移的协作收入。为了确认研发期间的收入，我们衡量了到目前为止发生的实际成本与履行业绩义务所需的总预期成本的比较。收入在项目成本发生时确认。我们在每个报告期重新评估履行履约义务的预期成本估计数，并对任何重大变化进行调整。临床试验费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且结果本身也不确定。随着时间的推移，我们的预测成本可能会根据方案中规定的临床试验程序的变化、制造成本估计的变化或监管机构对我们临床试验设计或操作的反馈而发生变化。我们对总体预期成本进行了调整，以满足不同时期的履约义务。在截至2022年12月31日的一年中，我们在AbbVie协议项下的协作收入录得净增长，这是由于AL003计划终止所产生的履行义务的估计成本发生变化，但AL002计划预期总成本的增加部分抵消了这一增长。

应计研究与开发费用

我们记录估计的临床前研究和临床试验费用的应计费用。估计数是根据与研究机构、与临床研究有关的CRO、与临床研究有关的研究地点、与临床前开发活动有关的供应商以及与生产临床试验材料有关的代工组织签订的合同而提供的服务。此外，我们根据相关协议，根据患者的登记和活动水平，应计与临床试验相关的费用。我们在合理可能的范围内监测患者的登记水平和相关活动，并在确定每个报告期的应计余额时做出判断和估计。如果我们低估或高估了所提供服务的水平或这些服务的成本，我们的实际支出可能与我们的估计不同。到目前为止，我们对临床前研究和临床试验应计费用的估计没有发生重大变化。

基于股票的薪酬

基于股票的薪酬在授予之日计算，以奖励的估计公允价值为基础，并确认为雇员必需的服务期(通常是归属期间)的费用。我们使用Black-Scholes期权定价模型估计了购买普通股的期权授予日期的公允价值，以及由此产生的基于股票的补偿。

布莱克-斯科尔斯期权定价模型要求使用高度主观的假设来确定股票奖励的公允价值。这些假设包括：

预期期限-预期期限代表基于股票的奖励预计将突出的期限。预期期限是使用简化方法得出的，该方法使用股票奖励的平均归属期限与合同到期日之间的中点。

预期波动率-我们关于我们股票波动性的信息有限，因为在2019年2月7日之前，我们的普通股股票在任何公开市场上都没有活跃的交易。预期波动率是根据业内同类上市公司的历史股票波动率计算得出的。这些公司被认为在相当于基于股票的奖励的预期期限的期间内与我们的业务相媲美。2020年，我们开始在确定预期波动率时考虑我们自己的历史波动率。

无风险利率-无风险利率以测量日期生效的美国国债收益率曲线为基础，到期日大致等于预期期限。

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预期股息-预期股息率为零，因为我们在历史上没有支付过，也不希望在可预见的未来支付我们的普通股股息。

与RSU相关的基于股票的补偿是基于我们普通股在授予日的公允价值，这等于我们普通股在授予日的收盘价。我们确认奖励授权期内的费用。期权和RSU的费用是按直线确认的。

我们还向某些高管授予了具有市场条件的RSU。利用蒙特卡罗模拟模型估计了具有市场条件的RSU的公允价值。模型中使用的假设和估计包括授权日的股票价格、无风险利率、股息收益率、预期股票波动率和达到市场条件的估计期限。这笔费用是根据参与者的持续就业确认的，而不考虑市场状况的成就。使用加速归因法确认与具有市场条件的RSU相关的费用。

我们对所有奖励发生的没收进行说明。

第7A项。量化与高质关于市场风险的披露。

利率风险

我们在正常的业务过程中面临着市场风险。这些风险主要包括利率敏感性。我们投资活动的主要目标是保存资本，为我们的运营提供资金。我们还寻求在不承担重大风险的情况下从投资中获得最大收益。为了实现我们的目标，我们根据我们的政策，对各种信用质量高、期限一般较短的证券进行了投资组合。

截至2022年12月31日，我们拥有7.129亿美元的现金、现金等价物和有价证券，其中主要包括银行存款、货币市场基金和短期政府有价证券。这种赚取利息的工具带有一定程度的利率风险；然而，历史上利息收入的波动对我们来说并不是很大。由于我们的现金等价物和有价证券的到期日一般较短，以及有价证券的风险状况较低，利率立即上升或下降100个基点将导致截至2022年12月31日的公允价值变化约260万美元。

外币风险

我们的费用一般是以美元计价的。然而，我们与研究和开发服务供应商签订了有限数量的合同，以包括欧元在内的外币支付。我们在以外币计价的合同中受到外币交易收益或损失的影响。到目前为止，外币交易损益对我们的财务报表并不重要，我们也没有正式的外币对冲计划。当前汇率上升或下降10%不会对我们的财务业绩产生实质性影响。

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项目8.财务报表S和补充数据。

ALECTOR，Inc.

财务报表索引

《独立报》注册会计师事务所

致Alector，Inc.的股东和董事会。

对财务报表的几点看法

我们审计了Alector，Inc.(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的合并资产负债表、截至2022年12月31日的三个年度的相关综合经营表和全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况，以及截至2022年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2022年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2023年2月28日发布的报告对此发表了无保留意见。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的沟通不会以任何方式改变我们的

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吾等并无就综合财务报表提供整体意见，而吾等并不会透过传达下述关键审计事项，就关键审计事项或与其有关的账目或披露提供独立意见。

收入确认

/s/ 安永律师事务所

自2017年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加利福尼亚州圣马特奥

2023年2月28日

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A莱克托, INC.

巩固的基础喷枪床单

(以千为单位，不包括每股和每股数据)