美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2022

或

佣金文件编号001-39208

BEAM治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：857-327-8775

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。 ☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据§ 240.10D-1(B)收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。 ☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒

注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值为$2.46十亿美元，以2022年6月30日，也就是注册人最近完成的第二季度的最后一个工作日，注册人普通股在纳斯达克上的收盘价计算。

注册人的普通股出资额截至2023年2月22日，丁俊晖72,397,631.

以引用方式并入的文件

目录表

关于前瞻性的警示说明ING报表

这份Form 10-K年度报告包含符合1933年《证券法》(经修订)第27A条或《证券法》和经修订的《1934年证券交易法》第21E条或《交易法》含义的前瞻性陈述。这些前瞻性陈述反映了我们目前的预期和预期的经营结果，所有这些都会受到已知和未知的风险、不确定性和其他因素的影响，这些风险、不确定性和其他因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就、市场趋势或行业结果与此类前瞻性陈述中明示或暗示的大不相同。因此，本文中包含的任何非历史事实的陈述都可能是前瞻性陈述，应予以评估。在不限制前述的情况下，“预期”、“预期”、“建议”、“计划”、“相信”、“打算”、“项目”、“预测”、“估计”、“目标”、“预测”、“应该”、“可能”、“将会”、“可能”、“可能”、“将会”及其否定和类似的词语和表述旨在识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述受到一些重要风险、不确定性和假设的影响，包括本报告第一部分第1A项“风险因素摘要”和“风险因素”中所述的风险、不确定因素和假设。除非法律要求，否则我们没有义务更新任何此类前瞻性信息，以反映影响此类前瞻性信息的实际结果或因素的变化。这些前瞻性陈述反映了除其他事项外：

1

当我们在本Form 10-K年度报告中使用术语“BEAM”、“公司”、“我们”、“我们”或“我们”时，除非上下文另有说明，否则我们指的是综合基础上的BEAM治疗公司及其子公司。

商标

我们使用BEAM和其他标志作为在美国和/或其他国家/地区的商标。这份Form 10-K年度报告包含对我们的商标和服务标记以及属于其他实体的商标和服务标记的引用。仅为方便起见，本报告中提及的商标和商品名称，包括徽标、插图和其他视觉显示，可能没有®或TM符号，但此类引用并不以任何方式表明我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商品名称的权利。我们不打算使用或展示其他实体的商号、商标或服务标志，以暗示与任何其他实体的关系，或由任何其他实体背书或赞助我们。

市场和行业数据

除非另有说明，本10-K表格年度报告中包含的有关我们的行业和我们经营的市场的信息，包括我们的一般预期、市场地位和市场机会，都是基于我们管理层的估计和研究，以及行业和一般出版物以及由第三方进行的研究、调查和研究。我们相信本年报所载的第三方刊物、研究、调查及研究所提供的资料是可靠的。管理层的估计是根据可公开获得的信息、他们对我们行业的了解以及他们基于这些信息和知识的假设得出的，我们认为这些信息和知识是合理的。这些数据涉及一些假设和限制，由于各种因素，包括本报告第一部分第1A项“风险因素摘要”和“风险因素”中所述的因素，这些假设和限制必然具有高度的不确定性和风险。这些因素和其他因素可能会导致我们未来的业绩与我们的假设和估计大不相同。

2

风险因素总和玛丽

投资我们的普通股是有风险的。在投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下风险，这些风险在“1.A.风险因素”中有更全面的讨论，以及本10-K表格年度报告中包含的所有其他信息。这些风险包括但不限于以下风险：

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部分 I

项目1.B有用处。

概述

我们是一家生物技术公司，致力于建立领先的、全面整合的精密基因药物平台。我们的愿景是为患有严重疾病的患者提供终身治疗。为了实现这一愿景，我们已经组装了一个平台，其中包括一套基因编辑和交付技术，并正在建立内部制造能力。

我们的基因编辑技术套件以我们专有的碱基编辑技术为基础，这可能使一类针对基因组中单个碱基的差异化精密遗传药物成为可能，而不会导致DNA双链断裂。这种方法使用了一种化学反应，旨在在目标序列上产生精确、可预测和高效的遗传结果。我们专有的碱基编辑程序有两个主要组成部分：(I)与引导RNA结合的成簇的规则间隔短回文重复序列或CRISPR蛋白质，它利用CRISPR已建立的DNA靶向能力，但经过改造不会导致双链断裂；以及(Ii)碱基编辑酶，如脱氨酶，它执行所需的目标DNA碱基的化学修饰。我们认为，与传统的基因编辑方法相比，这种设计有助于更精确、更高效的编辑，传统的基因编辑方法是通过在DNA中创建有针对性的双链断裂来进行的，这可能会导致不必要的DNA修改。我们相信，我们编辑的精确度将极大地提高基因编辑在广泛的治疗应用中的影响。

我们正在推进我们在三个疾病领域的基础编辑技术：血液学、免疫学/肿瘤学和遗传病。我们还在寻求一系列经过临床验证的和新型的给药方式，这取决于组织类型，包括我们血液学和免疫肿瘤学组合中的体外方法，以及我们计划中的体内方法。

碱基编辑方法与组织特定递送方式相结合的优雅为靶向、高效、精确和高度通用的基因编辑系统提供了基础，该系统能够同时对几个基因进行基因校正、基因修饰、基因沉默或基因激活、和/或多重编辑。我们目前正在针对不同的编辑目标，利用我们的全部开发能力，推出广泛、多样化的基础编辑程序组合。此外，除了我们的投资组合外，我们还在追求一种创新的、基于平台的商业模式，目标是进一步扩大我们获得基因药物新技术的机会，并增加我们的计划对更多患者的影响。总体而言，我们正在寻求打造领先的精准遗传医学综合平台，这可能具有广泛的治疗适用性和改变精准遗传医学领域的潜力。

我们继续在我们的项目中取得有意义的进步。我们正在推进两个临床阶段计划，BEAM-101和BEAM-201，我们正在将另外两个候选开发项目BEAM-301和BEAM-302推向临床开发：

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我们还继续在一系列治疗领域推进许多其他计划。我们正在利用我们的碱基编辑能力来开发一种潜在的非遗传毒性的HSC移植方法，即HSCT，它将基于抗体的条件处理与称为EASH或工程干细胞抗体配对逃避的多重基因编辑的HSCs相结合。我们也达到了编辑水平体内在临床前模型中，用于纠正Q347X突变，这是导致GSDIa的第二大常见突变，如果在人类身上复制，可能与临床相关。此外，我们正在推进使用多库编辑器治疗乙肝病毒或乙肝病毒感染的方法，以解决乙肝病毒的病毒反弹。

我们平台的模块化意味着，使用特定的交付方式建立基础编辑的临床前概念验证将潜在地降低风险，并加快针对相同组织的其他候选产品的开发时间表。在某些情况下，新的候选产品可能只需要改变指导RNA。使用相同交付方式的后续计划也可以利用早期计划的共享能力和资源。

基因药物当前方法的背景

人类基因组在DNA中有四种类型的碱基：腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)和胸腺嘧啶(T)。腺嘌呤与胸腺嘧啶配对，胞嘧啶与鸟嘌呤配对。基因组由超过30亿个碱基对组成，这些碱基对位于两条相互缠绕的DNA链上；这些碱基的序列编码基因。在活细胞中，这些DNA序列被连续复制到被称为信使RNA或mRNA的短核糖核酸转录本中，然后被翻译成执行生命功能的蛋白质。通过精确地调节DNA序列，有可能开发出不同的治疗方法。其中一种方法是纠正基因中的拼写错误，即所谓的突变，这种突变会产生功能失调或完全缺失的蛋白质，从而导致疾病。另一个例子涉及调节免疫细胞中的基因，以提高这些细胞杀死某些癌症的能力，例如，在CAR-T细胞的情况下。

我们相信，通过利用迄今为止在基因医学领域取得的临床、监管和制造方面的进步，以及我们已经建立的重大内部开发能力，我们处于有利地位，可以通过潜在的批准，加快我们的基础编辑程序进入临床试验的进程。此外，我们相信，我们的基础编辑技术和我们的专有交付技术相结合，有可能通过克服与当前基因编辑方法相关的挑战，在单一治疗后提供终生治愈。

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当前基因编辑面临的挑战

基因编辑的工作原理是在基因组的自然环境中干扰、插入或修改基因。大多数已建立的基因编辑方法依赖于一类名为核酸酶的酶，使DNA在目标位置双链断裂。这些酶包括CRISPR、锌指、Arcus和TAL核酸酶，虽然这些方法相对于彼此具有不同的技术特征，但它们各自进行相同类型的编辑，因此共享几个类似的限制。

首先，当用核酸酶改变基因序列时，遗传结果缺乏可预测性。主要的，自然发生的DNA修复系统，纠正细胞内的双链断裂被称为非同源末端连接，或NHEJ。这个系统可以将染色体的断端修补在一起，但同时会在发生断裂的位置附近随机插入或删除序列。虽然如果期望的结果是敲除或切断整个基因，这种NHEJ方法可能是有效的，但它不能精确控制目标位置的特定遗传结果，其影响可能因个人而异。

其次，存在与双链断裂相关的潜在毒性，例如激活细胞死亡反应和/或基因组不稳定。此外，如果双链断裂发生在错误的位置，断裂也可能导致不必要的基因破坏。使用NHEJ进行多次编辑，从而导致多个双链断裂，可能会使这个问题复杂化，并导致大规模的基因组移位和重排，潜在地限制了基于核酸酶的方法在多重编辑中的适用性。

第三，虽然用核酸酶破坏基因是有效的，但通过改变特定的序列来纠正或修改基因在很大程度上仍然是无效的。为了改变基因序列，使用核酸酶的基因编辑依赖于一种名为同源定向修复(HDR)的DNA修复途径。HDR是一种低效的DNA修复途径，通常产生个位数的百分比编辑。这一途径还需要同时传递另一个包含所需的正确基因序列的DNA模板，该模板需要定位在发生双链断裂的准确位置。对额外DNA模板的要求大大增加了交付的复杂性。最近，已经开发出将序列插入到某些高表达基因中的方法，例如肝细胞中的白蛋白基因。这些编辑方法目前只能用于处理与循环蛋白质相关的疾病，而且这些方法的效率仍然很低。

最后，通过HDR进行基因编辑不允许纠正未分裂细胞中的基因，因为这种DNA修复机制只在分裂细胞中表达，进一步限制了它们的应用，因为成年人体内的大多数细胞都是未分裂细胞。

基础编辑：一类对基因进行精确化学处理的潜在差异化药物

单碱基错误，称为点突变，是最常见的一类基因突变，约占与疾病相关的所有已知遗传错误的58%。种群水平的基因组研究揭示了人类群体中单一碱基的其他自然遗传变异，已知这些变异可以预防某些疾病。现有的基因编辑技术，包括CRISPR、锌指、Arcus和TAL核酸酶，由于HDR的低效率，通常不在单一碱基水平进行编辑。相反，这些技术的运作方式是在DNA中创建一个有针对性的双链断裂，然后依靠细胞机制来完成编辑过程。这种方法可以有效地干扰基因表达；但是，它们对编辑结果的控制有限，精确基因校正的效率低，并且可能导致不必要的DNA修改。

我们的碱基编辑技术是一种差异化的治疗方法，有可能在遗传信息的基础水平--单个碱基--改变人类基因组，而不会导致DNA双链断裂。碱基编辑涉及直接在基因上的目标位置对单一类型的碱基进行酶修饰，特别是C-to-T或A-to-G。这种方法的优雅和简单可以被认为是一支“铅笔”，可以擦除错误并写出正确的字母。这种方法的目的是在目标序列上创建精确、可预测和高效的基因结果，可用于各种编辑策略，包括纠正单个突变或设计先进的细胞疗法，旨在提供令人信服的治疗效益。因此，我们相信，基础编辑可能在精密遗传药物领域具有广泛的治疗适用性和转化潜力。

基本编辑的优势

我们相信，与现有的基因编辑方法相比，我们的基础编辑平台提供了有意义的优势，包括：

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我们的基地编辑平台

我们的专有DNA碱基编辑程序有两个主要成分，它们可以融合在一起或相互结合形成单一蛋白质：(I)CRISPR蛋白，它与引导RNA结合，利用CRISPR既定的DNA靶向能力，但经过改造不会导致双链断裂，以及(Ii)碱基编辑酶，如脱氨酶，它对目标DNA碱基进行所需的化学修饰。这种专有的组合能够精确和有针对性地编辑单个DNA碱基对，这是以前现有的基因编辑技术所不可能做到的。

CRISPR蛋白使基因组DNA序列能够精确定位。这些蛋白质多年来一直被改造和改造，以在人类细胞中具有高度特异性的特定基因组位置为靶点。CRISPR蛋白含有一种称为引导RNA的可编程成分。引导RNA包括大约20个碱基的区域，这使得CRISPR蛋白能够识别与引导RNA互补的任何DNA序列。DNA上的这种互补序列也大约有20个碱基，被称为Protspacer。紧跟在基因组DNA上的Protspacer之后的大约三个碱基的短序列被称为Protspacer相邻基序，或PAM。当存在匹配的Protspacer序列时，PAM的存在是RNA-DNA配对发生所必需的。

在我们的基础编辑器中，第一个组件是CRISPR蛋白。我们目前在DNA碱基编辑中使用CRISPR相关蛋白9或Cas9蛋白。我们还在继续努力用其他CRISPR相关的或CA蛋白创建碱基编辑，包括Cas蛋白12b或Cas12b，这是BEAM专有的核酸酶。CRISPR蛋白的靶向能力被保留，但切割能力被修改，使CRISPR蛋白不会在DNA中造成双链断裂。我们的碱基编辑受益于CRISPR蛋白的另一个功能，当它与其双链DNA靶标结合时，会打开一个4到5个碱基的单链片段，称为编辑窗口。

我们基础编辑的第二个组成部分是脱氨酶，这是一种自然产生的酶。对于我们的胞嘧啶碱基编辑程序，或CBE，我们使用的脱氨酶只作用于单链DNA。这有助于最大限度地减少基因组其他部分的编辑，在这些部分，DNA主要是双链的。同样，对于我们的腺嘌呤碱基编辑程序，或ABES，我们使用的是一种不同的、经过改造的脱氨酶，它也被设计为只作用于单链DNA。

脱氨酶对腺嘌呤或胞嘧啶上的胺基进行可预测的化学修饰，称为脱氨作用。CBE中的脱氨酶将转化C的胺基，导致尿嘧啶的形成，DNA聚合酶将其读作T。一旦该链被编辑，中间DNA由编辑后的链和未编辑的链组成，其中U：G是错配，细胞通常会试图在可能丢失编辑的过程中修复U：G。为了保留编辑，我们在基本编辑器中修改CRISPR，以切割未编辑的DNA单链，称为缺口，而不是创建双链断裂。缺口旨在通过诱导细胞使用新编辑的链而不是未编辑的链作为修复模板来提高编辑效率，从而产生最少易位的U：A对。在DNA修复或复制时，U被读作T，产生T：A对，从而完成C：G碱基对到T：A碱基对的永久转换。

类似地，当使用ABE而不是CBE时，A的胺基转化产生肌苷，DNA聚合酶将肌苷读作G，这随后导致A到G的变化。结果，A：T对被转换为G：C对。由于DNA是双链的，通过靶向非编码链，我们还可以将编码链中的T：A对转换为C：G，将G：C对转换为A：T对。例如，使用ABE在DNA的非编码链上安装A-to-G编辑，一旦碱基对完全修改，就会导致基因编码序列的T-to-C变化。我们还开发了能够双重编辑的碱基编辑程序，既安装了C-T编辑程序，也安装了A-G编辑程序，其中一个碱基编辑程序能够同时进行胞嘧啶和腺嘌呤去氨基。

我们的基础编辑器的模块化和个性化组件有可能针对特定的疾病进行快速定制，这可能使我们能够创建具有显著开发效率的新程序。通过改变CRISPR蛋白的引导RNA部分，我们相信我们可以根据碱基编辑的基因序列快速而准确地将其重定向到不同的基因组位置。例如，通过改变脱氨酶，我们可以快速而准确地重新定位哪个碱基被编辑(例如，C或A)。因此，我们相信我们的基础编辑平台是高度通用、高效和可扩展的，用于发现候选药物。

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碱基编辑的多种治疗应用

我们相信，我们的基础编辑平台的独特优势--单一基础编辑精度、可预测的编辑结果、高编辑效率以及避免双链断裂--使基础编辑成为一种引人注目的方法，适用于广泛的治疗应用。这包括基因校正、基因修饰、基因沉默和基因激活，以及同时对几个基因进行多重编辑。

基因药物的运送

为了补充我们的下一代基因编辑技术，我们还在一系列交付技术上进行了重大投资，这些技术旨在将基因编辑或其他核酸有效载荷传递到合适的细胞，并实现潜在的根治疗法。这些交付技术包括离体模式，如电穿孔，以及体内LNPs和病毒载体等模式。在我们的计划中，我们最初将重点放在这些技术的应用上，这些技术的交付能力已经得到第三方的临床验证，例如离体编辑血液干细胞和将LNP输送到肝脏。从长远来看，我们还在投资于更具创新性的递送选择，例如可以靶向肝脏以外其他器官的LNPs，或者新型病毒载体。我们还开发了关键的使能能力，如用于自体和同种异体细胞治疗的信使核糖核酸制造和细胞处理。

与这种方法一致，我们收购了Guide Treateutics，Inc.，或称Guide，为我们提供了广泛的脂类和脂类制剂库，以及专有DNA条形码筛查，以实现高通量体内LNP筛查。我们还在该平台上扩展了RNA条形码筛查。利用这些技术，我们已经产生了更多的新型LNPs，我们相信这些LNPs可以加速基因编辑或其他核酸有效载荷的新型非病毒传递到肝脏以外的组织。我们最近还与轨道治疗公司(OrbitalTreateutics，Inc.)达成了一项许可和合作协议，使我们能够获得轨道公司的非病毒输送技术。Orbit的非病毒输送平台旨在延长RNA疗法的耐用性和半衰期，同时还将其输送范围扩大到更多类型的细胞和组织。

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基因药物的制造

为了实现基础编辑作为一类差异化药物的全部潜力，并支持我们在多种交付模式下的并行投资战略，我们正在构建跨发现、制造以及临床前和临床开发的定制和集成能力。由于高质量制造以及对生产时机和技术的控制至关重要，我们正在建立自己的制造设施，这将使我们能够灵活地制造各种不同的产品形式。我们相信，这笔投资将最大限度地提高我们的投资组合和能力的价值、我们计划在技术上成功的可能性，以及我们为患者提供潜在终身治疗的速度。

我们在北卡罗来纳州的研究三角公园拥有一个10万平方英尺的制造工厂，旨在支持广泛的临床项目。该设施于2023年第一季度投入运营，我们预计它将在2023年底启动cGMP运营。该工厂旨在支持我们的制造离体 血液学和肿瘤学的细胞治疗计划和体内 针对肝病的非病毒交付计划，有能力扩大规模，以支持潜在的商业供应。在我们的第一波临床试验中，我们预计将使用在基因药物方面具有相关制造经验的CMO，以及我们的内部制造能力。

我们的平台

总而言之，我们相信，建立一个将我们的基因编辑能力与先进的交付和制造能力相结合的集成平台，将使我们能够灵活地开发可持续的投资组合，以快速开发新项目并改善我们核心项目的生命周期。例如，在治疗镰状细胞疾病方面，我们正在研究一种离体、基于BEAM-101的自体移植方法，并正在投资一种潜在的体内，基于LNP的治疗能够接触到更多的患者--这一切都是因为我们在内部整合了基于细胞和新型HSC靶向的LNP技术。

除了我们的内部管道外，我们集成技术平台的广度和深度使我们有机会创建与其他公司合作的枢纽，这是我们商业模式的重要组成部分。我们相信，这一模式将帮助我们在更广泛的可能应用领域释放精确遗传医学的全部潜力。

在某些情况下，我们已经建立了合作，通过让合作者广泛使用我们的各种编辑和交付技术，来推进“空白”领域的新计划，例如我们在心血管疾病方面的Verve合作，我们在补体介导的疾病方面的Apellis合作，以及我们在肝脏、肌肉和中枢神经系统罕见疾病方面的辉瑞合作。在其他情况下，我们利用我们的团队、能力和技术来获取其他新兴技术或能力，例如在我们与Prime Medicine和Orbary的关系中。我们通过这些平台活动的总体目标是继续扩大我们获得基因药物技术和团队的机会，这些技术和团队将使我们的长期价值创造和对患者的影响最大化。

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我们的基础编辑公文包

我们相信，建立一个多元化的产品组合，同时利用我们的编辑和交付技术，将使我们能够最大限度地提高我们为患者提供最广泛范围的疾病终身治疗的能力。我们计划通过临床开发并行推进多个项目，每个项目都有可能在基因定义的患者群体的第一阶段临床试验中提供概念验证，并有可能在加速路径上获得批准。我们的投资组合是有目的地围绕战略和技术特征的组合构建的，创造了显著的选择权和风险分散。我们根据一系列标准对项目进行优先排序和推进，这些标准包括：未得到满足的重大医疗需求、编辑的可行性、经过临床验证的交付方式、有利的临床和监管发展路径，以及有证据表明，与现有的护理标准和正在开发中的新型治疗方式相比，基础编辑为患者提供了潜在的引人注目的优势。

我们的计划是按疾病焦点组织的：血液学计划由离体HSCs、免疫学/肿瘤学项目由离体T细胞和遗传病项目，已交付体内使用LNP和新的病毒技术。下表总结了我们某些计划的状态：

血液学：前活人肝星状细胞

我们正在推进血液学基础编辑计划，在该计划中，从患者身上收集造血干细胞，使用电穿孔进行编辑，电穿孔是一种临床验证的技术，用于将治疗性结构输送到采集的细胞中，然后在清髓性调节方案后回输到患者体内，例如白花丹治疗，这是目前造血干细胞移植的标准护理。一旦重新注入，造血干细胞就开始在被称为植入的过程中重新填充一部分骨髓。植入、编辑的HSCs产生具有正确基因序列的祖细胞类型。我们计划部署此功能离体我们的BEAM-101(镰状细胞病和贝塔地中海贫血)和EASH(改进的条件反射)基础编辑程序中的方法。

镰状细胞病是一种严重的遗传性血液疾病，由β珠蛋白基因的单点突变E6V引起。这种突变导致HBS的突变形式聚集成长长的刚性分子，在低氧条件下将红细胞弯曲成镰刀状。镰状细胞阻塞血管，过早死亡，最终导致贫血、严重疼痛(危象)、感染、中风、器官衰竭和过早死亡。镰状细胞病是美国最常见的遗传性血液疾病，估计有100,000人受到影响，其中很大一部分是非洲裔美国人(1：365出生)。β-地中海贫血是另一种遗传性血液疾病，其特征是由于β-珠蛋白表达不足导致功能性血红蛋白产生减少而导致严重贫血。输血依赖型β-地中海贫血(TDBT)是这种疾病最严重的形式，通常每年需要多次输血。患有TDBT的患者患有无法茁壮成长、持续感染和危及生命的贫血。据估计，全世界有症状的β-地中海贫血的发病率为1：100,000，其中欧洲为1：10,000。在美国，基于每10万名新生儿中有0.7人受到影响的出生发生率，以及不断提高的存活率，我们预计受这种疾病影响的个人人数将超过1400人，而且还在上升。目前对镰状细胞病或β-地中海贫血患者唯一有潜力的治疗方法是异基因造血干细胞移植；然而，这种方法具有很高的风险，特别是移植物抗宿主病，导致选择这种治疗的患者数量很少。

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我们正在为我们治疗血液病的基础编辑方法追求长期、分阶段的发展战略，包括推进我们的离体BEAM-101计划，在第一波中，在第二波中改进患者条件调节方案，并使体内在第3波中，通过LNP直接将基础编辑传递到患者的HSC中。我们相信这套技术-基础编辑、改进的条件反射和体内提供编辑造血干细胞-可以最大限度地提高我们的镰状细胞疾病计划对患者的潜在适用性，并为治疗许多其他严重的遗传性血液疾病创建一个平台。

第一波：前活人BEAM-101自体移植进行碱基编辑

我们正在利用碱基编辑来开发BEAM-101，用于治疗镰状细胞疾病和β-地中海贫血。

BEAM-101：重建自然发生的保护性突变以激活胎儿血红蛋白

BEAM-101是一种针对患者的自体HSC研究疗法，旨在提供潜在的同类最佳配置文件，结合旨在模拟HPFH患者中看到的单核苷酸多态的碱基编辑。BEAM-101旨在通过增加胎儿血红蛋白来缓解镰状细胞病或β-地中海贫血的影响，预计这将增加功能性血红蛋白的产生，并在镰状细胞疾病的情况下，抑制血红蛋白S聚合。2022年11月，我们宣布在我们的1/2期临床试验中招募了第一名患者，该试验旨在评估BEAM-101治疗镰状细胞疾病的安全性和有效性，我们称之为Beacon试验。Beacon试验预计将包括最初的三名患者，一次治疗一名患者，以确认植入成功，然后给多达45名患者进行剂量治疗。这项临床试验旨在最初纳入18岁至35岁患有严重镰状细胞疾病的患者，他们之前接受了至少一种疾病改良剂的治疗，但反应不佳或不耐受。在BEAM-101动员、调节和治疗之后，患者将接受安全性和耐受性评估，安全终点包括中性粒细胞和血小板植入。还将评估患者的疗效，疗效终点包括严重血管闭塞事件与基线的变化、输血要求、血红蛋白F水平和生活质量评估。我们预计在2023年完成哨兵队列的登记，并开始在Beacon试验的扩大队列中登记，并计划在2024年报告来自一个或两个队列的多名患者的数据。

胎儿形式的血红蛋白或HBF，以补偿成人血红蛋白突变的有益效果首次在HPFH患者中得到确认。携带突变的人通常会导致他们成为β-地中海贫血或镰状细胞疾病患者，但也患有HPFH，他们没有症状或经历了一种轻微得多的疾病形式。HPFH是由HBG1和HBG2基因调节区的单碱基变化引起的，这阻止了一个或多个阻遏蛋白的结合，并增加了构成HBF四聚体的伽马珠蛋白的表达。

使用碱基编辑，我们正试图重现这些特定的、自然发生的伽马珠蛋白基因调控元件的碱基变化，防止阻遏蛋白的结合，并导致伽马珠蛋白表达的重新激活，从而提高伽马珠蛋白水平。我们的临床前研究体外培养和体内BEAM-101的表征离体Delivery实现了对人CD34+HSPC的精确和高效编辑，导致了长期植入和小鼠体内靶基因表达的治疗相关增加。此外，对于这个节目，没有观察到依赖于向导或不依赖于向导的偏离目标事件。

临床前体外培养BEAM-101的特性：

临床前体内BEAM-101的性能：

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BEAM-102：直接纠正镰状细胞突变

针对镰状细胞疾病的第二种碱基编辑方法BEAM-102旨在直接纠正β珠蛋白基因第6位的致病镰状突变。通过进行单一的A-G编辑，我们已经在从镰状细胞疾病患者分离的原代人类CD34+细胞中展示了创造自然产生的HBG或“Makassar”血红蛋白变体的能力。这种变种于1970年首次在人类中发现，具有与野生型变种相同的功能，不会导致镰状细胞疾病。与其他方法不同的是，以这种方式成功编辑的细胞会被完全纠正，不再含有镰刀蛋白。

2020年，我们在BEAM-102上发表了临床前数据，证明我们的ABES可以高效地将致病血红蛋白S或HBS点突变转化为HBG-Makassar，效率高达80%以上。在这项临床前研究中，Makassar变体不会导致血红蛋白聚合和红细胞镰刀状，因此，编辑后的细胞通过消除致病蛋白而被治愈。2021年12月，我们公布了临床前研究的数据，进一步表征了BEAM-102产生的Makassar血红蛋白，并展示了与正常血红蛋白一致的生物物理和生化特性。

2022年11月，我们宣布，我们已经决定优化我们的直接矫正“Makassar”方法，以及我们的HPFH方法，用于我们的镰状细胞疾病计划的第二波和第三波。

第二波：改进的条件反射

在第1波开发的同时，我们还致力于改善接受造血干细胞移植的镰状细胞病患者的移植条件方案，减少与造血干细胞移植标准护理相关的毒性挑战。条件反射是为患者的身体做好准备以接受离体编辑后的细胞必须植入患者的骨髓才能有效。然而，今天的调理方案依赖于非特异性化疗或放射治疗，这与显著的毒性有关。作为HSCT中基因毒性预适应方案的潜在替代方案，我们正在推进我们的EASH计划。逃逸调节方案可能与BEAM-101和BEAM-102以及血液学中的其他碱基编辑程序配对。

逃避：改善镰状细胞病的造血干细胞移植条件

Escape旨在避免在自体造血干细胞移植之前为镰状细胞疾病和β-地中海贫血患者提供目前可用的预适应方案带来的毒性挑战。在血液和免疫系统的其他疾病中，造血干细胞移植可能会带来潜在的好处，但目前标准的护理条件疗法的毒性限制了ESPECT的应用。2022年12月，我们在2022年美国血液学会年会和博览会(ASH)上提交了关于我们的Escape-1和Escape-2计划的临床前数据。EASH-1由多重碱基编辑的造血干细胞组成，其中包括针对镰状细胞疾病的HGB1/2基因的治疗性编辑和CD117的额外编辑。在ASH上提交的研究结果包括第一个体内Escape-1项目的数据建立在2022年早些时候共享的数据的基础上，该数据表明Escape-1抗体与野生型CD117结合，并阻止其配体在小鼠体内的结合。此外，我们还观察到，在服用Escape-1抗体的小鼠中，未编辑的细胞减少，编辑的细胞丰富。

Escape-2由多个碱基编辑的HSC组成，包括治疗性HBG-Makassar编辑和CD117编辑，CD117与Escape-1中使用的条件性mAb兼容。在临床前研究中，我们的逃逸-2策略显示了对造血干细胞CD117的高效碱基编辑和良好的mAb特性体外培养。此外，临床前的研究结果表明，含有该基因工程表位的原代人类HSCs可以通过高度特异和有效的单抗阻断CD117配体的结合而有效地避免耗竭。体外培养。早些时候体外培养受体功能的生物学评价表明，构建的CD117表位与正常功能相容。

我们已经在我们的逃生平台上进行了大量投资，我们计划在2023年继续推进它。

第三波：在生活中通过针对HSC的LNP进行基础编辑

我们还在探索潜在的体内针对镰状细胞疾病的碱基编辑程序，其中通过输注针对造血干细胞的LNPs将碱基编辑传递给患者，从而完全消除了移植的需要。这种方法可以为患者提供更容易获得的选择，特别是在离体治疗是具有挑战性的。在收购Guide的基础上，我们正在使用我们专有的DNA和RNA条形码LNP筛选技术，以实现高通量体内对肝脏以外靶器官具有新的生物分布和选择性的LNPs的鉴定。2021年12月，我们宣布已经使用这项技术筛选了1000多个LNP，以寻找向HSCs输送的潜力，并确定LNP-HSC1是最有效的，在小鼠和NHP中都能有效地转染。在临床前研究中，我们证明：

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实现对镰刀性状自然史(阿姨)研究的理解

2022年5月，我们宣布启动一项专注于自然历史研究的镰状细胞性状或SCT。镰状细胞病的携带者或SCT患者只有一份血红蛋白基因，HBS水平在25%-45%之间，被认为是良性疾病。然而，尽管世界上大约有3亿人受到SCT的影响，但SCT的关键血液学和临床表型特征以及功能影响一直没有得到前瞻性的研究。作为我们的镰状细胞疾病项目长期生命周期战略的一部分，我们与全国镰刀细胞中心联盟、阿拉巴马大学和约翰霍普金斯医学中心合作，发起了阿姨(了解镰刀性状的自然历史)研究。

阿姨研究旨在建立对SCT患者的血液学和临床表型的了解，包括血液流变学、潜在的并发症和遗传修饰物，以努力更好地了解与健康和没有器官功能障碍相关的血液学表型。这项研究旨在招募大约1000名美国SCT患者，他们被确认为全球数据和发现研究网络参与者的家庭成员。全球数据和发现研究网络是一个多机构的前瞻性登记机构，包括1999年至2021年期间1200多名患有镰状细胞疾病的成人和儿童的临床和背景数据。

免疫学/肿瘤学：体外实验T细胞疗法

我们的多重编辑同种异体T细胞产品的起始材料是来自健康捐赠者的白细胞，这些白细胞是通过标准的血库程序采集的，称为白细胞分离。利用单一的电穿孔，我们引入了碱基编辑程序作为信使RNA，以及编码靶序列的引导。编辑后的细胞随后用表达CAR的慢病毒进行转导。一旦T细胞被设计出来，它们就会被扩增和冷冻。在患者淋巴被去除后，多重编辑的同种异体细胞产品被注入。

我们相信碱基编辑是一种强大的工具，可以同时对许多基因进行多重编辑，而不会产生与核酸酶同时编辑所产生的意外靶标效应，因为它会产生双链断裂。在T细胞中创建大量多重编辑的能力可以赋予CAR-T细胞和其他细胞疗法一系列功能组合，从而有可能极大地增强它们在治疗血液病或实体瘤方面的治疗潜力。

我们计划以这些候选产品为目标的最初适应症是复发、难治性T-ALL/T-LL和急性髓系白血病(AML)。我们认为，与现有方法相比，我们的方法有可能产生更高的应答率和更深层次的缓解。我们的概念验证临床前研究已经证明，碱基编辑能够高效地同时修改原代人类T细胞中的八个基因组位点，通过目标蛋白敲除的流式细胞术测量效率从85%到95%不等。重要的是，这些结果是在没有观察到的染色体重排产生的情况下实现的，这是通过UDiTaS等敏感方法进行评估的TM或G-显带核型，没有观察到细胞活力因编辑而丧失。概念验证的临床前研究也证明了T细胞对靶肿瘤细胞的强大杀伤力体外培养和体内.

BEAM-201：通用CD7靶向CAR-T细胞

BEAM-201是一种开发候选方案，由来自健康捐赠者的T细胞组成，这些T细胞在TRAC、CD7、CD52和PDCD1处同时编辑，然后与编码抗CD7 CAR的慢病毒转导，该CAR旨在产生针对CAR-T细胞的同种异体CD7，既能抵抗杀菌剂又能抵抗免疫抑制。2022年6月底，我们向FDA提交了BEAM-201的IND，用于治疗复发、难治性T-ALL/T-LL，这是一种影响儿童和成人的严重疾病，可能还有其他CD7+恶性肿瘤。2022年12月，我们从FDA获得了BEAM-201的IND许可。我们已经启动了一项人类首个1/2期临床试验，旨在评估BEAM-201在复发/难治性T-ALL/T-LL患者中的安全性和有效性，我们预计在2023年年中给试验中的第一名患者提供剂量。试验的第一阶段预计将包括最多48名年龄在18岁至50岁之间的患者，随后是第二阶段，约有48名患者。试验的关键安全终点包括紧急治疗和与治疗相关的不良事件，关键疗效终点包括完全或部分反应的患者比例、符合造血干细胞移植条件的比例以及达到最小残留疾病阴性状态的比例。我们相信BEAM-201是临床开发阶段的第一个四次编辑的同种异体CAR-T细胞研究疗法。

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在我们的BEAM-201程序中，我们使用CBE编辑单元，目的是提供以下好处：

临床前体外培养BEAM-201的特性及其与核酸酶编辑的比较：

BEAM-201的进一步临床前特征体外培养在肿瘤小鼠模型中：

遗传病：活体内LNPs与新型病毒传递

LNPs是一种经临床验证的将核酸有效载荷输送到肝脏的技术。LNP是多组分的颗粒，它封装了碱基编辑分子mRNA和一个或多个引导物，并保护它们在外部环境中不被降解，从而实现了碱基编辑分子的瞬时传递体内。多项第三方临床试验已经证明，使用LNPs可以有效地将沉默RNA输送到肝脏。由于在一个疗程中可能只需要一剂基础编辑疗法，LNPs是一种合适的递送方式，我们认为它不太可能面临长期使用LNPs时出现的并发症，例如在递送寡核苷酸或信使核糖核酸进行基因治疗时观察到的并发症。LNP的所有组件以及编码碱基编辑程序的mRNA都定义明确，可以合成制造，为可扩展制造提供了机会。

使用全资和授权的脂类，我们已经开发了几种专有的LNP配方。2021年5月，我们公布了使用编码mRNA的ABE和引导RNA靶向ALAS1基因(遗传性肝病的替代有效载荷)对各种LNP配方和mRNA生产过程进行评估的初步数据。这些数据显示改善了体内在总RNA剂量为1.5 mg/kg的情况下，NHP的肝脏中的RNA含量从最初的不到10%编辑到52%。我们的LNP配方的持续优化表明，NHP的肝脏编辑效率进一步提高。2021年9月，我们提供了数据，证明在总RNA剂量为1.0 mg/kg时，NHP中可进行高达60%的编辑。我们临床前研究的数据表明，这些制剂在剂量高达1.5 mg/kg的NHP中耐受性良好。到治疗后第15天，观察到轻微到轻度和一过性肝酶升高并消失。此外，这些制剂表现出有希望的临时稳定性，在-20⁰C和-80⁰C下保持三个月的效力。

我们目前正计划使用LNPs来推进我们的遗传性肝病治疗计划，包括GSDIa、AATD和乙肝病毒感染。我们还计划在2023年通过Lead优化推进多个额外的体内肝脏编辑计划。

病毒递送系统，如AAV病毒载体，使用一种非致病病毒，该病毒被重新用于携带治疗有效载荷。已经进行或正在进行针对多种疾病的不同AAV变种的几项临床试验，包括

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然而，对于眼睛、肝脏、肌肉、肺和中枢神经系统，我们的DNA碱基编辑程序比AAV载体的包装限制更大，需要双重感染，其中每个病毒都包含大约一半的编辑程序。为了解决AAV技术的这些和其他限制，我们正在推进其他新的病毒传递技术，我们相信这些技术将更适合于基因编辑疗法的传递。

波束-301：在生活中GSDIa的LNP肝靶向治疗

BEAM-301是一种针对肝脏的LNP碱基编辑试剂配方，旨在纠正R83C突变，R83C突变是GSDIa最常见的致病突变，也是导致最严重形式GSDIa的突变。GSDIa是一种常染色体隐性遗传病，由G6PC基因突变引起，该突变破坏了关键酶G6Pase，G6Pase是维持葡萄糖内稳的关键。抑制G6Pase活性会导致空腹血糖水平降低，从而导致癫痫发作并致命。这种突变的患者通常需要持续服用玉米淀粉，如果没有玉米淀粉，他们可能会在一到三个小时内进入低血糖休克。

我们治疗GSDIa患者的方法是通过LNP传递应用碱基编辑来修复导致这种疾病的两个最常见的突变，R83C和Q347X。据估计，这两个点突变在美国分别占900和500名患者，约占美国所有GSDIa患者的59%。第三方动物研究表明，肝细胞中仅11%的正常G6Pase活性就足以恢复空腹血糖；然而，为了保持血糖控制和减轻其他严重的、可能致命的GSDIa后遗症，必须保持这一水平。

2021年10月，我们报告了来自临床前研究的数据，这些数据支持碱基编辑持久纠正GSDIa致病突变的潜力。我们创建了一个新颖的、人源化的R83C基因敲除小鼠模型(HuR83C)，模拟了人类GSDIa的异常代谢表型，并与美国国立卫生研究院(NIH)合作，对这些动物的表型进行了表征。结果表明，使用我们的LNP递送的ABE治疗的新生huR83C小鼠在三周大时表现出正常的生长发育，没有任何低血糖诱导的癫痫发作。相比之下，纯合子动物在没有葡萄糖补充的情况下无法在出生后不久存活下来。此外，我们观察到，通过对从整个肝脏中提取的DNA进行下一代测序，编辑效率高达约60%。值得注意的是，我们认为，即使碱基编辑效率的微弱提高也有可能显著恢复G6Pase活性和正常代谢功能。

2022年5月，在美国基因和细胞治疗学会(ASGCT)年会上发表了一份宣布新的临床前数据的摘要。这些数据建立在之前发布的临床前结果的基础上，表明在GSDIa小鼠模型中，接受治疗的小鼠在服用BEAM-301后正常生长到至少35周，而存活仍在研究中。值得注意的是，低至个位数百分比的碱基编辑率足以恢复肝脏G6Pase活性的生理相关水平，使血清代谢物正常化，最重要的是，防止接受治疗的小鼠在24小时禁食期间发生低血糖。此外，对研究中观察到的非目标编辑的初步评估表明，BEAM-301具有良好的轮廓。

2022年11月，我们宣布我们已经启动了BEAM-301的IND启用研究。到2023年底或2024年初，我们计划提交BEAM-301的监管申请，授权启动该计划的临床试验。

波束-302：在生活中AATD的LNP肝靶向治疗

BEAM-302是一种针对肝脏的LNP碱基编辑试剂配方，旨在提供一次性治疗，从基因上纠正导致严重AATD的E342K点突变(PIZ型)。AATD是一种遗传性疾病，可导致早发性肺气肿和肝脏疾病。最严重的AATD发生在患者在氨基酸342位的SERPINA1基因的两个拷贝中都有点突变(E342K，也称为PIZ突变或“Z”等位基因)。这种点突变导致α-1抗胰蛋白酶或AAT错误折叠，在肝细胞内积聚，而不是分泌，导致循环中的AAT水平非常低(10%-15%)。其结果是，肺没有受到中性粒细胞弹性蛋白酶的保护，导致肺内进行性的破坏性变化，如肺气肿，这可能导致需要肺移植。突变的AAT蛋白也会在肝脏中积聚，导致肝脏炎症和硬化，最终可能导致肝功能衰竭或癌症，需要患者接受肝移植。据估计，在美国大约有60,000人有两个Z等位基因的副本。目前还没有针对AATD患者的根治疗法。

凭借我们的碱基编辑的高效率和精确度，我们的目标是利用我们的ABES实现A-T和G-C碱基对的可编程转换，并将E342K点突变精确纠正回野生型序列。在2020年，我们展示了直接纠正导致AATD的突变的能力，提供了体外培养和体内用于基础编辑以纠正此疾病的临床前概念验证。

2022年5月，我们在ASGCT上发表了一篇摘要，详细介绍了我们为优化ABE和用于纠正致病PIZ突变的引导RNA所做的努力，与原始试剂相比，改进后的试剂使观察到的编辑效力增加了两倍以上，并可能在治疗上增加小鼠循环中的α-1抗胰蛋白酶，剂量预计与临床相关(

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2022年11月，我们宣布BEAM-302作为治疗AATD的开发候选药物，并计划在2024年初提交BEAM-302的监管申请，授权启动该计划的临床试验。

乙肝病毒

乙肝病毒会导致严重的肝脏感染，可能会变成慢性感染，增加出现威胁生命的健康问题的风险，如肝硬变、肝功能衰竭或肝癌。慢性乙肝病毒感染的特征是持续存在共价闭合环状DNA，或cccDNA，这是一种独特的DNA结构，在肝细胞的细胞核内形成对乙肝病毒感染的反应。此外，HBVDNA可以整合到人类基因组中，成为乙肝表面抗原或乙肝表面抗原的来源。虽然目前可用的治疗方法可以控制乙肝病毒的复制，但它们不能从受感染的肝细胞中清除ccDNA。这种无法阻止从cccDNA反弹的乙肝病毒感染是治疗乙肝病毒的关键挑战。2022年9月，我们提供了临床前数据，证明了我们的多重基础编辑程序在降低病毒标志物(包括乙肝表面抗原表达)和防止乙肝病毒在体内反弹的潜力。体内模特们。

斯塔加特病

我们目前正在评估碱基编辑技术，以纠正导致Stargardt病的ABCA4基因最常见的突变之一，Stargardt病是一种进行性黄斑变性疾病。这种突变被称为G1961E点突变，在美国大约有5500人受到影响。疾病模型使用微小的光刺激穿过大小相当于单个光感受器细胞的孔，表明这些细胞中只有12%-20%是保护视力所必需的。因此，我们预计，这些细胞中12%-20%的编辑百分比将是疾病修饰性的，因为每个编辑的细胞都将得到完全纠正，并防止与斯塔加特病相关的生化缺陷。

在我们已经敲入ABCA4 G1961E点突变的人视网膜色素上皮细胞系(ARPE-19细胞)中，我们已经证明，在AAV系统双重感染后的五周内，大约75%的疾病等位基因被精确纠正。

我们的精密基因编辑技术组合

在我们学术创始人的专业知识和我们创新的研究文化的基础上，我们计划长期探索碱基编辑、基因编辑和遗传医学方面的新技术和互补技术，以推动跨越多个交付渠道的广泛投资组合。作为这一战略的一部分，我们已经许可了另外三项补充技术的组合-RNA碱基编辑、Cas12b核酸酶编辑和某些领域的主要编辑。与碱基编辑相结合，我们已经组装了广泛和多功能的下一代基因编辑技术组合，用于许多严重疾病的潜在治疗。

我们与布罗德研究所，Inc.或布罗德研究所的许可协议使我们能够使用RNA碱基编辑技术，这是一个由两部分组成的模块化系统，使用RNA导向的CRISPR蛋白质来靶向RNA链和用于编辑的脱氨酶。这种被称为Cas13的CRISPR蛋白质经过修饰，不能断裂RNA链，并与能够在RNA链中的特定目标位置进行单一碱基编辑的脱氨酶融合。这使我们能够改变蛋白质的表达，潜在地纠正或改变所产生的蛋白质的功能，并纠正疾病。我们的基于RNA的编辑技术包括用于A-to-I编辑的Repair？系统，以及用于C-to-U编辑的RESPECT？系统。当通过持久的病毒载体传递时，RNA碱基编辑可能为DNA碱基编辑提供一种补充方法，以永久纠正基因表达。此外，在需要瞬时变化的情况下，例如在再生医学中，RNA编辑可能会有潜在的好处。

我们的远大研究所许可证还使我们能够使用Cas12b核酸酶系列，这为我们的投资组合提供了几个潜在的战略优势。首先，Cas12b独特的PAM序列和构象使我们能够创建DNA碱基编辑程序，可以与基因组中的不同靶点结合，进一步扩大了我们可以编辑的位点范围。其次，拥有核酸酶可以让我们进行“切割”编辑，这可能适用于一些需要双链断裂的应用，或者将Cas12b的一般基因靶向能力用于其他基因编辑应用。

我们还拥有由Prime Medicine，Inc.控制的被称为“Prime编辑”的技术的许可证。Prime编辑可能能够在目标位置实现DNA短序列的“重写”。Prime编辑利用CRISPR蛋白来靶向DNA中的突变位置，并切割目标DNA的单链。引导RNA允许CRISPR蛋白质识别与引导RNA互补的DNA序列，并且还携带用于反转录的引物和替换模板。逆转录酶复制缺口部位的模板序列，安装编辑。与碱基编辑一样，基序编辑不会导致目标DNA的双链断裂，导致插入和缺失率低于依赖双链断裂的基因编辑技术。

我们拥有开发主要编辑技术的独家权利，用于创建或修改任何单个碱基转换突变，以及用于治疗镰状细胞疾病的任何编辑。转换突变(即A到G、G到A、C到T或T到C)是最大的一类与疾病相关的基因突变，包括我们目前碱基编辑程序的所有目标。

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利用我们深厚的科学专业知识和对我们平台的重大持续投资，我们还希望对其他创新的基因编辑和交付模式提出见解。我们相信，我们的交付、制造和开发能力将使我们能够有效地评估和快速开发此类新技术，并进一步扩大我们在基因药物领域的领导地位。

协作钛国家统计局

我们相信，我们的碱基编辑、基因编辑和交付技术集合在广泛的遗传疾病领域具有巨大的潜力。为了充分实现这一潜力，我们已经并将继续寻求与开创性公司以及领先的学术和研究机构进行创新合作、许可和战略联盟。此外，我们已经并将继续寻求可能使我们加快临床前研究和开发工作的关系。这些关系将使我们能够积极追求我们的愿景，即最大限度地发挥基地编辑的潜力，为患有严重疾病的患者提供终身治疗。

辉瑞公司

2021年12月，我们与辉瑞公司辉瑞签订了一项为期四年的研究合作协议，专注于体内针对肝脏、肌肉和中枢神经系统这三种罕见遗传病的基础编辑程序。根据协议条款，我们将通过为三个预先指定的、未披露的目标选择开发候选人来进行所有研究活动，这些目标不包括在我们现有的计划中。辉瑞可以选择向每个候选开发项目授予独家全球许可，之后它将负责每个此类候选开发项目的所有开发活动，以及潜在的监管批准和商业化。我们有权在第1/2期临床试验结束时，在支付选择权行使费用后，选择加入一项全球共同开发和共同商业化协议，该协议涉及根据合作获得许可的一种药物，根据该协议，我们和辉瑞将按35%/65%的比例分享净利润以及开发和商业化成本(比姆/辉瑞)。

阿佩利斯制药公司

2021年6月，我们与Apellis PharmPharmticals，Inc.或Apellis达成了一项研究合作协议，重点是使用我们的某些碱基编辑技术来发现补体系统驱动的疾病的新疗法。根据协议条款，我们将对最多六个碱基编辑程序进行临床前研究，这些程序针对补体系统中不同器官的特定基因，包括眼睛、肝脏和大脑。Apellis拥有许可这六个程序中的任何一个或全部的独家选择权，并将承担后续开发的责任。我们可能会选择与Apellis就合作许可下的一个项目签订一项各占50%的美国共同开发和共同商业化协议。

Verve治疗公司

2019年4月，我们与专注于心血管疾病治疗基因编辑的Verve Treateutics，Inc.或Verve签订了合作和许可协议，即Verve协议，并于2022年7月，我们和Verve修订了Verve协议。这一合作使我们能够更充分地实现基础编辑在治疗心血管疾病方面的潜力，心血管疾病是我们核心重点之外的疾病领域，Verve在这方面拥有丰富的专业知识。根据修订后的Verve协议条款，我们根据我们的某些编辑技术授予Verve全球独家许可，用于针对总共三个肝脏介导的心血管疾病靶点的人类治疗应用，包括对这些靶点使用我们的基础编辑技术，以及对其中两个靶点使用我们的某些基因编辑技术。作为交换，我们获得了Verve普通股的股份。此外，我们有资格为许可产品的某些临床和监管事件获得里程碑式的付款，并且我们保留在许可产品的第一阶段临床试验中最终给出最终患者剂量后，参与未来开发和商业化的选择权，对于针对这些目标之一的任何许可产品，我们保留参与未来开发和商业化的选择权，对于任何针对其他两个目标的许可产品，我们保留参与未来开发和商业化的选择权，并分享全球损益的35%。

2021年1月，Verve宣布已选择VERVE-101作为其主要产品，最初将为治疗杂合性家族性高胆固醇血症(HeFH)开发，HeFH是一种潜在的致命遗传性心脏病。HeFH患者有一种基因突变，导致血液中高水平的低密度脂蛋白-C。随着时间的推移，高密度脂蛋白胆固醇会在心脏动脉中积聚，导致血流减少或堵塞，最终导致心脏病发作或中风。原蛋白转换酶枯草杆菌/可信9，或PCSK9基因的失活已被证明上调低密度脂蛋白受体的表达，从而导致低密度脂蛋白水平降低。通过对PCSK9的DNA遗传序列进行A到G的单一改变，VERVE-101旨在使目标基因失活。2021年1月，Verve还报告了NHP中的临床前概念验证数据，这些数据证明了ABES成功地关闭了PCSK9。

2022年7月，Verve宣布，作为其全球1b期临床试验的一部分，第一名患者已在新西兰服用VERVE-101，评估VERVE-101是否为HeFH患者的治疗方法。2022年9月，Verve宣布已获得英国临床试验申请的监管批准，2022年11月，Verve宣布FDA已暂停其在美国的IND申请。

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萨那生物技术

2021年10月，我们与Sana Biotech，Inc.或Sana签订了期权和许可协议，或Sana协议，根据该协议，我们向我们的CRISPR Cas12b技术授予了Sana非独家研发和商业权，以在一定程度上执行核酸酶编辑离体基因工程细胞治疗计划。根据《萨那协定》的条款，许可产品包括针对特定遗传目标的某些特定同种异体T细胞和干细胞衍生产品，但萨那添加和替代此类产品和目标的某些有限权利。萨那协议排除授予任何梁控制的执行基座编辑的权利。2023年1月，SANA宣布FDA已经批准了其IND申请，可以在各种B细胞恶性肿瘤患者中启动SC291的首个人类研究，SC291是其以CD19为靶点的同种异体CAR-T细胞疗法。关于这一IND许可，萨那根据萨那协议向我们支付了一笔里程碑式的付款。

眼眶治疗学

2022年9月，我们与轨道公司签订了许可和研究合作协议或轨道协议，根据该协议，我们各自向在签订轨道协议后三年内受控的某些技术授予了其他许可，这些技术对于非病毒传递或用于预防、治疗或诊断人类疾病的RNA的设计或制造是必要的或合理有用的。我们的轨道许可适用于除我们专属领域以外的所有领域，也排除了我们现有计划的目标和基本上所有的适应症。我们的专属领域包括用于细胞移植的所有在基因编辑或条件作用过程中起作用的产品和生物制品，或与任何此类产品或生物制品相结合的产品和生物制品。轨道公司对我们的许可适用于除轨道公司专属领域外的所有领域。Orbit的专有领域包括用作疫苗的产品和生物制品以及治疗性蛋白质，但治疗性蛋白质(I)使用基因编辑，(Ii)用于调节，(Iii)用于再生医学，(Iv)用作汽车免疫疗法，包括CAR-T、CAR-NK和CAR-巨噬细胞组合物，(V)用作t细胞受体疗法或(Vi)调节某些免疫反应。许可证在三年内在每一方的专属领域是独家的，此后在这些领域是非独家的。我们和轨道公司同意，在签订《轨道协议》后的三年内，除有限的例外情况外，我们不会在对方的专属领域内研究、开发和商业化产品或生物制品，或授予研究、开发和商业化的许可证。

巴塞尔分子与临床眼科研究所

2020年7月，我们宣布与巴塞尔分子和临床眼科研究所(IOB)开展研究合作。IOB由诺华、巴塞尔大学医院和巴塞尔大学等财团于2018年创立，是旨在治疗视力受损和失明的基础和翻译研究领域的领先者。IOB的临床科学家也帮助开发了更好的方法来测量Stargardt病对视力的影响。

此外，IOB的研究人员已经开发出视网膜的活模型，即所谓的有机化合物，可以用来测试新的治疗方法。根据与IOB达成的协议条款，双方将利用IOB在眼科领域的独特专业知识以及我们新颖的基础编辑技术来推进针对某些眼部疾病(包括Stargardt病)的治疗计划。

竞争

制药和生物技术行业，包括基因编辑领域，具有技术进步迅速、竞争激烈、高度重视知识产权的特点。虽然我们相信我们差异化的技术、科学专长和知识产权地位为我们提供了竞争优势，但我们在这些领域面临着来自各种公司的潜在竞争。在这些行业中，我们将与现有的大型制药公司、专业制药公司和生物技术公司竞争。

还有其他几家公司使用CRISPR/Cas9核酸酶技术，包括Cariou Biosciences、Editas Medicine、CRISPR Treeutics、Intellia Treeutics、Arbor BioTechnologies、Metagenomi和Mammoth Biosciences。其他几家公司还利用了其他基于核酸酶的基因编辑技术，包括锌指、Arcus和TAL核酸酶，包括Sangamo生物科学、精密生物科学、蓝鸟生物、异基因治疗和Cellectis。此外，新的基因编辑模式正在出现，包括Prime Medicine、Tessera Treeutics、Shape Treeutics、Scribe Treeutics、Korro Bio、Tome Biosciences、PerkinElmer(以前的Horizon Discovery)和Intellia Treeutics。PerkinElmer、Metagenomi和Intellia治疗公司正在开发基本编辑技术，而Tessera治疗公司正在利用可移动的遗传元素进行基因编辑。此外，我们面临着来自利用各种基因疗法、表观遗传调节、寡核苷酸和CAR-T治疗方法的公司的竞争。

我们还知道，在我们的疾病领域，有一些公司的产品正在开发中，在这些公司中，我们将与获得批准的疗法、今天正在开发的疗法以及未来出现的疗法展开竞争。对于血红蛋白疾病，这些公司包括全球血液治疗公司(被辉瑞公司收购)、CRISPR治疗公司、诺华制药公司、Sangamo治疗公司、Editas Medicine公司、Homology Medicines公司、石墨生物公司和Vera治疗公司(前身为Trucode基因修复公司)。对于T细胞恶性肿瘤，这些包括Gracell Bio，icell基因治疗公司，PersonGen和Wu gen。更广泛地说，在免疫肿瘤学细胞治疗领域，这些公司包括异体基因治疗公司、Cellectis、270 BIO、CRISPR治疗公司、Adicet Bio、百时美施贵宝、Fate Treateutics、Gilead

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科学公司、诺华制药公司、海神治疗公司、精密生物公司、传奇生物和Autolus治疗公司。对于我们的肝脏靶向治疗，这些药物包括Intellia Treateutics、Editas Medicines、CRISPR Treateutics、Wave Life Science、箭头制药公司、Dicerna制药公司、Excision BioTreatetics、Ultragenyx、Apic Bio、箭头制药公司、LogicBio Treateutics、Generation Bio和Vertex。

我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能推出的新疗法展开竞争，这些疗法和新疗法被批准用于治疗我们可能获得批准的产品候选疾病。这可能包括其他类型的疗法，如小分子疗法、抗体疗法和/或蛋白质疗法。

此外，我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、制造、进行临床前研究和临床试验以及寻求产品批准方面都比我们今天拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和基因治疗行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。我们还在招聘、聘用和留住合格的科学和管理人才、为临床试验建立临床试验场地和患者登记、在CMO获得制造槽以及在获取与我们的项目互补或必要的技术方面与这些公司竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效的产品，特别是如果它们代表治疗方法、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有计划成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性和报销的可用性。

知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为与我们的业务相关的平台技术、我们的程序和专有技术获得并保持专有保护，捍卫和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权，对我们的商业秘密保密，并在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人任何有效和可执行的知识产权的情况下运营。我们寻求通过独家许可和提交与我们的平台技术、现有和计划中的计划以及对我们的业务发展非常重要的改进相关的美国和某些外国专利申请来保护我们的专有地位，在这些领域，我们可以获得专利保护。尽管我们做出了这些努力，但我们不能确保我们已经许可或提交的任何专利申请或未来可能许可或提交的任何专利都会被授予专利，我们也不能确保我们已经许可的任何专利或未来可能被许可或授权给我们的专利不会受到挑战、无效或规避，或者这些专利将在商业上用于保护我们的技术。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参见第1A项。风险因素-与我们的知识产权有关的风险，在这份Form 10-K年度报告中。

我们全资拥有和授权的专利和专利申请涵盖了我们的基本编辑平台和我们的程序的各个方面，包括：

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我们还可以选择许可与CRISPR/CAS9系统相关的专利和专利申请。我们打算在可能的情况下继续寻求针对我们平台技术的每个组件和我们产品组合中的计划的额外专利保护，包括物质组成、使用方法和过程索赔。截至2022年12月31日，我们的全资专利组合包括三项已颁发的美国专利和两项在美国以外司法管辖区颁发的专利。我们还有大约301项待处理的专利申请，包括PCT申请、临时专利申请以及与上述美国和外国专利对应的申请。此外，比姆公司还共同拥有博德研究所公司、伦敦大学学院商业有限公司和阿佩利斯制药公司之间的24项未决专利申请。美国以外的专利和专利申请在许多司法管辖区提交，包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、日本、韩国、新加坡和南非。我们拥有的许多专利和专利申请都与我们的DNA碱基编辑技术有关，包括声称具有增强活性或新特性的碱基编辑变体，使用这种碱基编辑的方法，将这种碱基编辑用于治疗适应症的方法，免疫细胞中的多重碱基编辑离体，引导以碱基编辑为目标的RNA到治疗上相关的DNA序列，以及评估碱基编辑特异性的方法。我们拥有的某些专利和专利申请与病毒和非病毒传递技术有关。如果作为美国专利颁发，如果支付了适当的维护费，美国专利预计将在2039年至2044年之间到期，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。

截至2022年12月31日，我们的授权专利组合包括约37项已授权的美国专利和约90项在美国以外司法管辖区已授权的专利。我们还有大约302项待处理的专利申请，包括PCT申请、临时专利申请以及与上述美国和外国专利对应的申请。美国以外的专利和专利申请在许多司法管辖区提交，包括澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、以色列、日本、韩国、新西兰、俄罗斯和新加坡。我们的DNA碱基编辑许可产品组合的专利和应用包括对新型碱基编辑的权利要求，对用于碱基编辑的工程脱氨酶(例如，进化的TADA)的权利要求，包括碱基编辑或作为组成部分的工程脱氨酶的组合物，使用这种碱基编辑的方法，包括将这种碱基编辑用于治疗适应症的方法，以及引导以碱基编辑为目标的RNA以治疗相关的DNA序列。许可内的专利和申请还涵盖与平台技术相关的各个方面，包括使用化脓性链球菌卡斯9，金黄色葡萄球菌Cas9、Cas9 PAM变体、Cas9的非活动形式和/或Cas9昵称，以及用于提供基本编辑器的系统。我们的RNA碱基编辑许可产品组合的专利和应用包括对新型碱基编辑的权利要求，包括将碱基编辑作为组件的组合物，将碱基编辑作为治疗相关RNA序列的引导RNA，以及使用这种碱基编辑的方法，包括使用这种碱基编辑用于治疗适应症的方法。我们的Cas12b编辑许可产品组合的专利和申请包括使用Cas12b修饰DNA(例如DNA的核酸酶切割)的方法，以及包括Cas12b作为组件的工程和/或非自然存在的组合物。我们授权的递送技术组合的专利和应用包括对新型基于脂质的递送系统和组合物、基于病毒的递送系统和组合物的权利要求，以及使用这种系统和组合物递送碱基编辑的方法。我们的平台平衡授权产品组合的专利和应用包括对将带电的碱基编辑蛋白输送到细胞中的组合物和方法的权利要求，对碱基编辑系统的修改和改进，包括对碱基编辑复合体的核苷酸结合蛋白成分、引导RNA成分和碱基编辑酶成分的改进，评估基因靶向和碱基编辑效率的方法，以及主要编辑的组合物和方法。如果支付适当的维护费，我们目前的授权专利和专利申请预计将在2034年至2040年之间到期，不包括任何额外的专利期调整或专利期延长(或相应的外国同等产品)。获取与我们的授权内知识产权相关的信息, 见下面标题为“-知识产权许可证”的小节。

我们还拥有进行研究活动的非独家许可，并有权独家许可某些专利和Editas针对Cas9和Cas12a的专利申请，而Editas又从各种学术机构获得了此类专利的许可。在Cas9的案例中，许多美国专利受到专利商标局宣布的干扰，而一些欧洲专利是一个或多个反对的对象。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅第1项。商务-知识产权-知识产权许可证和项目1A.、风险因素-与我们的知识产权有关的风险，在这份Form 10-K年度报告中。

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个别专利的期限取决于授予专利的国家的专利法律期限。在包括美国在内的大多数国家，专利期是自适用国家的非临时专利申请的最早要求提交日期起20年。然而，专利提供的实际保护因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的延展的可用性、特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。在美国，在某些情况下，专利期限可以通过专利期限调整或PTA来延长，这种调整可以补偿专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利方面的行政延误，或者可以缩短(例如.，如果一项专利因具有较早到期日的共同拥有的专利而被最终放弃)。在某些情况下，这样的专利协议可能会导致美国专利期从提交与美国专利相关的非临时专利申请的最早日期起延长20年以上。根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(俗称《哈奇-瓦克斯曼法案》)，专利期限延长或PTE也可能适用于涵盖FDA批准的药物的专利，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许在专利到期后最多五年的PTE。PTE的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。一项专利的剩余期限不能从产品批准之日起延长总共14年，并且只能延长一项适用于经批准的药物、其使用方法或制造方法的专利。欧洲和某些其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的产品获得监管部门的批准，我们可能有资格就涵盖此类产品的专利申请PTE，但不能保证包括美国FDA在内的适用当局会同意我们对是否应授予此类PTE以及如果授予此类PTE的期限的评估。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参见第1A项。风险因素-与我们的知识产权有关的风险，在这份Form 10-K年度报告中。

我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和机密信息来发展和维护我们的专有地位，并保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们已经实施了保护和保存我们的商业秘密的措施，但这些措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参见第1A项。风险因素-与我们的知识产权有关的风险，在这份Form 10-K年度报告中。

我们的公司名称和相关设计也依赖于商标保护。截至2022年12月31日，我们的注册商标组合包含大约20个在美国和某些海外司法管辖区的注册/允许商标和待处理的商标申请。

知识产权许可证

我们是许多许可协议的一方，根据这些协议，我们从第三方许可专利、专利申请和其他知识产权。许可的知识产权部分涵盖了与CRISPR相关的物质成分及其用于基础编辑的情况。这些许可证对我们施加了各种勤勉和财务付款义务。我们预计未来将继续签订这些类型的许可协议。我们认为以下许可协议对我们的业务至关重要。

与总裁及哈佛大学院士签订的许可协议

2017年6月，我们与哈佛大学签订了经修订的许可协议或哈佛许可协议，根据哈佛大学拥有或控制的某些专利权，我们获得了一份独家的、全球范围内的、收取版税的、可再许可的许可，可以在预防或治疗任何和所有人类疾病和疾病领域制造、制造、提供销售、销售、销售和进口许可产品，不包括人类生殖系修改和用于非人类动植物应用的产品。我们还获得了非独家的、全球范围内的、承担版税的、可再许可的研究、研究、开发和开发与哈佛专利权相关的非许可产品的“使能”产品。

除其他外，授权的专利针对C-to-T、A-to-G和C-to-G基础编辑，用于治疗某些疾病和条件，以及更一般的基础编辑。

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根据哈佛许可协议，我们必须按照我们准备并提交给哈佛大学的开发计划，以商业上合理的努力开发包含许可专利所涵盖的基本编辑技术的产品。发展计划包括我们必须达到的某些发展里程碑，以及完成这些里程碑的时间表，我们可以根据我们的善意判断，不时更新发展计划，以实现这些里程碑。如果我们能够在任何国家成功地获得监管部门的批准，将授权产品引入该国家的商业市场，那么我们还必须做出商业上合理的努力，将该授权产品商业化，并将该授权产品合理地提供给公众。如果我们未能在开发里程碑的任何最后期限内完成，则根据故障的性质和受影响的里程碑，哈佛可能会终止《哈佛许可协议》或终止我们对适用许可产品的许可，但受某些例外情况和我们纠正此类失败的机会的限制。此外，我们还必须达到开发某些子类别许可专利所涵盖的许可产品的开发里程碑。未能在这些子类别方面实现里程碑使哈佛有权在这些失败的子类别下授予第三方非独家许可。

根据《哈佛许可协议》授予我们的许可明确受制于哈佛和某些第三方所拥有的某些先前存在的权利。例如，某些许可专利是由Howard Hughes医学研究所的员工开发的，随后被分配给哈佛大学，但仍受哈佛大学和Howard Hughes之间的非独家许可的约束，根据该许可，Howard Hughes从哈佛大学获得了用于研究目的的某些许可专利的许可，并有权将其再许可给非营利组织和政府实体。此外，某些许可专利要求或涵盖由美国政府赞助的研究产生的发明，根据适用的美国法律，美国政府保留与此类许可专利相关的某些权利。此外，哈佛大学还保留自己和其他非营利性研究组织出于研究、教育和学术目的实践许可专利的有限权利。此外，哈佛保留从美国或某些欧洲国家或地区的监管机构批准任何特许产品后的一段时间开始，授予第三方非独家权利，以开发、制造、制造、进口、提供销售、销售、销售或以其他方式分销或分销此类特许产品或其等价物，仅供在某些我们没有计划寻求监管批准的特定发展中国家以当地负担得起的基础销售。

尽管根据《哈佛许可协议》授予我们的许可是独家的，但根据许可的专利，哈佛可能会向第三方授予许可，以便在有限的情况下研究、开发和商业化针对该领域的一个或多个特定目标的产品或建议的产品。如果不是我们指定竞争对手的第三方向哈佛查询此类许可，然后在哈佛向我们推荐后试图与我们签订再许可协议，但在一段时间后未能做到，并向哈佛提交了一份提案，其中包括描述该产品拟议的开发和商业化的某些信息，则哈佛可能会将该提案通知我们。如果我们不是在研究、开发或商业化该建议的产品，则我们可以通知哈佛大学，我们是否有兴趣开发该建议的产品、与该第三方签订再许可协议以开发该建议的产品、或与另一第三方订立再许可以开发同一建议的产品。如果我们通知哈佛我们有兴趣开发该建议的产品，我们将准备一份开发计划，其范围与哈佛许可协议下的开发计划类似，以开发该建议的产品。如果我们通知哈佛，我们有兴趣达成一项从属许可协议，根据该协议，第三方将从我们获得许可专利下的从属许可，以开发该建议的产品，则我们将有一段指定的时间签订该从属许可协议，并提供合理的证据。如果我们没有对该建议的产品进行研究、开发或商业化，则在每种情况下，我们都没有提供开发计划，或者没有就该建议的产品达成再许可协议, 在规定的时间内，哈佛可以根据许可的专利向适用的第三方授予许可，以研究、开发和商业化该提议的产品。

我们被允许进一步将我们在《哈佛许可协议》下的权利再许可给第三方，前提是与第三方达成的任何此类再许可协议必须继续遵守《哈佛许可协议》的条款，并且根据《哈佛许可协议》授予我们的某些权利只能再许可给善意的与我们合作开发一个或多个许可产品的协作合作伙伴。此外，任何此类再许可协议都必须包括某些条款，以确保我们有能力遵守《哈佛许可协议》。我们还对适用的从属被许可人违反再许可协议的任何行为负责，如果此类违反导致实质性违反《哈佛许可协议》，前提是如果我们纠正违规或努力执行我们终止从属许可的权利，我们将不会因从属被许可人的违约而被哈佛终止，即使这导致了对《哈佛协议》的重大违反。

作为根据哈佛许可协议授予我们的许可的交换，我们最初向哈佛发行了101,363股普通股，随后根据哈佛许可协议中的反稀释权利发行了765,549股我们的普通股。我们还被要求每年向哈佛大学支付从低到中五位数到低六位数的许可证维护费，具体取决于特定的日历年度。哈佛大学还有权获得中高八位数范围内的潜在临床和监管里程碑，并根据我们普通股的公平市场价值的增长获得成功报酬。如果我们在哈佛许可协议期间发生控制权变更，那么某些里程碑式的付款将会增加。在完成A轮和B轮融资后，我们总共向哈佛大学支付了900万美元。

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2021年5月，进行了第一次成功付款衡量，计算出欠哈佛大学的金额为1500万美元。我们选择以普通股的股票支付，并于2021年6月10日发行了174,825股我们的普通股以了结这一债务。我们还可能额外欠哈佛大学成就费高达9000万美元。

对于我们、我们的附属公司或我们的再被许可人销售许可产品，哈佛有权从许可产品的净销售额中获得较低的个位数版税，直到(I)涵盖适用许可产品的许可专利的最后一项有效权利主张到期的最后一个到期，(Ii)与该许可产品在该国家/地区的排他性相关的时期，或(Iii)该许可产品在该国家/地区首次商业销售后的一定年数为止。对于特定国家/地区的授权产品，我们有权获得这些使用费的某些减免和补偿，如果我们、我们的关联方或再被许可人提起与任何授权专利相关的专利挑战，我们有权获得某些增加(受制于有能力通过努力寻求终止和/或终止已采取适用行动的从属许可来延迟和/或避免此类增加)。如果我们将根据《哈佛许可协议》开发或商业化许可产品的权利再许可给第三方，并且我们收到非特许权使用费的再许可收入，则哈佛有权获得此类对价的一定比例，从较高的个位数到前十位的金额不等，具体取决于签订该再许可协议的日期以及当时我们的许可产品的开发阶段。

哈佛负责起诉和维护所有许可的专利，前提是我们对此类起诉和维护活动拥有惯常的咨询、评论和审查权。我们负责哈佛与此类起诉和维护相关的有据可查的自付费用，但如果哈佛与第三方签订许可协议，根据该协议授予该第三方在我们领域以外的已许可专利下的许可，则哈佛必须尽合理努力在该协议中加入一项条款，规定我们与该第三方之间就此类许可专利的起诉和维护费用的分摊。如果我们选择不再支付特定许可专利的诉讼和维护费用，则我们将免除此类支付义务，但我们与该许可专利相关的许可也将终止。

除非提前终止，否则《哈佛许可协议》将一直有效，直至许可专利的最后一个有效权利要求到期或最后一个许可使用费期限结束。在书面通知哈佛之后，我们可以在方便的时候终止哈佛许可协议。任何一方均可因另一方的重大违约行为而终止《哈佛许可协议》，但须遵守通知和补救期限。如果我们破产或资不抵债，或者如果我们未能购买和维持保险，哈佛也可以终止哈佛许可协议。在《哈佛许可协议》到期或终止时，授予我们的许可将终止，所授予的专利权下的所有权利将归哈佛所有。

与Editas Medicine，Inc.签订的许可协议。

于2018年5月，吾等与Editas订立许可协议或Editas许可协议，根据Editas拥有或控制的若干专利权利，吾等获得独家(即使对于Editas)、版税负担、可再许可的全球许可，该等专利权涉及若干基本编辑技术及CRISPR技术，以开发、商业化、制造、制造、使用、出售、销售及进口某些用于治疗人类疾病或病症的基本编辑产品。我们收到的许可证对于某些指定的目标是非排他性的。我们的许可领域不包括在某些已经许可给Editas其他合作伙伴的使用领域中使用某些基因编辑技术，前提是如果许可给其他Editas合作伙伴的领域因Editas与这些合作伙伴的协议终止、到期或修改而减少或以其他方式修改，我们的许可领域可能会扩大。此外，根据Editas拥有或控制的一组单独的专利权，我们获得了免版税、不可再许可、非独家许可，可以在我们许可的领域开展研究活动，我们可以选择从Editas获得独家许可。

根据Editas许可协议向我们授权的某些专利是从布罗德研究所和哈佛大学获得的Editas，而我们有权获得许可的某些专利是从马萨诸塞州综合医院(MGH)授权给Editas的。因此，根据Editas许可协议授予我们的许可受远大研究院、哈佛和Editas之间的许可专利或远大/哈佛Head许可的每个许可协议中规定的条款和条件，以及关于我们有权在MGH和Editas之间获得许可的专利或MGH Head许可的每个许可协议中规定的条款和条件。

如上所述，Editas授予我们独家选择权，可以在逐个专利家族的基础上获得某些专利下的独家许可。如果我们就该等可选专利的专利族行使选择权，则我们将获得该专利族的独家许可，其范围与根据Editas许可协议向我们独家许可的其他专利的范围相同。为了对这些可选专利的专利族行使期权，我们将支付八位数的期权行使费，具体取决于行使特定期权的日期。

根据Editas许可协议，我们必须在美国、日本、英国或英国、德国、法国、意大利和西班牙的许可领域使用商业上合理的努力来开发许可产品。如果我们能够成功地在任何国家获得许可产品的监管批准，那么我们还必须做出商业上合理的努力，将该许可产品在该国家/地区商业化。我们还对与特许产品开发有关的所有监管活动拥有独家控制权和责任。

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我们被允许进一步将我们在Editas许可协议下的某些权利再许可给第三方，前提是与第三方达成的任何此等再许可协议必须继续符合Editas许可协议以及远大/哈佛Head许可和MGH Head许可(如果适用)的条款。我们还对适用的从属许可接受者违反从属许可协议的任何行为负责，并负责通过操作任何此类从属许可而应支付的根据Editas许可协议应支付的所有款项。在签署Editas许可协议后，我们获得了进一步将我们从远大研究所和哈佛大学获得的许可专利再许可给第三方的权利，前提是我们必须遵守远大/哈佛Head许可协议下的某些再许可要求，就像我们是Editas一样，以及某些其他惯例条件。我们尚未从MGH获得任何此类权利，从而允许我们将许可专利项下的权利进一步从MGH再许可给第三方，如果我们希望进一步将此类权利再许可给第三方，则需要书面同意。

在签署Editas许可协议后，我们向Editas支付了18万美元的预付费用。我们还向Editas发行了1,833,333股A-1系列优先股和1,222,222股A-2系列优先股。此外，如果我们与许可产品有关的任何商业、监管、开发或销售活动触发了Editas在远大/哈佛Head许可或MGH Head许可下欠Editas的里程碑付款或再许可收入，则我们必须向Editas支付该里程碑付款或再许可收入的全额(视情况而定)；前提是我们不会向Editas支付因我们向Editas支付任何期权行使费用而产生的任何再许可收入。根据Editas许可协议，使用与某些基础编辑技术和CRISPR技术相关的权利开发和商业化的每个产品的里程碑总金额可能高达6880万美元；如果我们开发和商业化根据Editas许可协议获得许可或选择的额外专利家族的权利要求所涵盖的产品，里程碑付款总额可能高达每种产品7400万美元。根据Editas许可协议，我们将欠下的再许可收入的百分比从零到10%到20%之间。此外，我们同意支付Editas根据远大/哈佛Head许可和MGH Head许可与许可专利而产生或欠下的年度许可维护费以及起诉和维护费用的一部分。根据Editas许可协议，我们向Editas支付的预付费用、股权发行和期权行使付款既包括根据Editas许可协议授予我们的许可的对价，也包括对许可专利的起诉和维护费用的报销。

对于我们、我们的附属公司或我们的再被许可人销售许可产品，我们需要向Editas支付一笔金额，相当于它在适用的In-许可下欠远大研究所、哈佛大学或MGH的版税，外加许可产品净销售额的额外低至中至个位数的特许权使用费，这取决于该许可产品是否被Editas拥有的专利覆盖，并基于给定日历年度许可产品的全球净销售额合计。对于特定国家/地区的授权产品，我们有权获得这些版税的某些减免和补偿，如果Editas有权根据相关的远大/哈佛头部许可证或MGH Head许可证获得与其版税支付义务相关的任何减免或补偿，则Editas将尽合理努力利用此类减免，这反过来将减少我们在Editas许可协议下的版税支付义务。许可使用费期限在下列时间按许可产品和国家/地区终止：(I)在该国家/地区根据任何适用的远大/哈佛Head许可或MGH Head许可而最后到期的许可使用费期限，以及(Ii)该产品不再被该国家/地区的许可Editas所有专利的有效权利要求涵盖的日期。

在双方之间，Editas负责起诉和维护所有许可的专利，前提是我们对某些许可的专利拥有一定的信息、评论和审查权。

除非提前终止，否则Editas许可协议将在每个国家/地区的许可产品和国家/地区的许可产品的适用版税期限届满后到期。我们可在书面通知Editas后终止Editas许可协议，但须遵守指定的通知期。任何一方均可因另一方的重大违约行为而终止Editas许可协议，但须遵守通知和补救期限。如果我们对任何许可专利的有效性提出质疑，Editas也可以终止Editas许可协议，但受惯例雕刻的限制。当Editas许可协议全部到期或终止时，向我们授予的许可将立即全部终止或仅就到期或终止的专利系列终止(视情况而定)；但是，如果由于Editas实质性违反Editas许可协议，我们有权终止Editas许可协议，那么，我们可以选择按特定百分比减少我们在Editas许可协议下的版税支付义务。

与布罗德研究所，Inc.签订的许可协议。

2018年5月，我们的附属公司Blink Treateutics Inc.或Blink与远大研究所签订了经修订的许可协议或远大许可协议。于2021年9月，Blink与比姆合并，令Blink的独立公司停止存在，而比姆继续作为尚存的公司及有关Blink的远大许可协议的合并继承人。根据广泛许可协议，并在下文中进一步详细说明，我们获得了对RNA碱基编辑技术的某些权利，包括RNA编辑平台救援™并进行修复™，它使用Cas13与脱氨酶相连，分别提供RNA转录本的单碱基A-to-I或C-U编辑，以及Cas12b核酸酶家族的基因编辑酶。

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更具体地说，根据远大许可协议，远大研究所在远大研究所拥有或控制的范围内(包括通过与麻省理工学院或麻省理工学院和哈佛大学的机构间协议)根据某些专利权授予我们独家的、全球范围的、有版税的和可再许可的许可，其中包括(I)要求或披露用于靶向核酸编辑的新型CRISPR酶和系统(包括与DNA切割相关的系统)或系统、方法和组合物的某些专利权，在每种情况下，用于开发该等专利所涵盖的产品；(Ii)要求或披露用于靶向核酸编辑、靶向核酸编辑、靶向核酸编辑的方法和组合物的某些特定产品的专利权在每一种情况下，利用该等专利所涵盖的碱基编辑产品及(Iii)一般与基因打靶有关的若干专利权，以利用该等专利所涵盖的碱基编辑产品，在每一情况下制造、制造、要约出售、销售、销售及进口若干获许可的产品。

根据远大许可协议，我们还被授予(I)根据远大许可协议向我们独家许可的所有专利项下的非独家、特许权使用费和可再许可许可，以制造、制造、要约出售、销售、销售和进口我们领域中的某些产品，这些产品是通过在2021年5月之前开始的研究或发现计划中使用该等专利或通过使用远大研究所转让的材料而制造、发现、开发或确定具有实用价值的，但该等专利不在许可专利的涵盖范围内；以及(Ii)在我们获得独家许可的所有专利项下的非独家、全球范围内、特许权使用费和可再许可的内部研究许可。布罗德研究所授予我们的所有许可证都不包括人类生殖系修改、刺激特定基因或植物或动物种群内的特征的偏见遗传的刺激，以及对烟草植物的某些修改，并受布罗德研究所、哈佛和麻省理工学院以及美国联邦政府的某些保留权利的约束。博德研究所还保留自己、哈佛大学和麻省理工学院以及其他非营利性研究组织出于研究、教育和学术目的实践许可专利的有限权利。

根据远大许可协议，我们必须根据远大准备并提交给远大研究院的发展计划，使用商业上合理的努力来开发许可产品。发展计划包括我们必须达到的某些发展里程碑，以及完成这些里程碑的时间表，如果我们真诚地判断，我们认为有必要更新发展计划，以提高我们实现这些发展里程碑的能力，我们可以不时更新发展计划。在没有向远大研究院提供合理的解释和计划的情况下，我们将无法推迟此类开发里程碑时间表，并进一步规定，任何里程碑时间表的延长超过指定年数，都需要远大研究院以其合理的酌情决定权批准该解释和计划。如果我们能够在任何国家成功地获得监管部门的批准，将授权产品引入该国家的商业市场，那么我们还必须做出商业上合理的努力，将该授权产品商业化，并将该授权产品合理地提供给公众。

此外，我们必须以商业上合理的努力追求某些许可专利子类别中所涵盖、要求或披露的技术的可行性，并且必须启动一项发现计划，以开发有效索赔所涵盖的许可产品，或在签署《远大许可协议》后的特定时间段内通过使用该许可专利子类别而普遍实现，并在该时间段内为该许可专利子类别提交远大研究院合理接受的最新开发计划和开发里程碑。如果我们未能在特定时间段内使用商业上合理的努力来追求此类技术的可行性，或启动发现计划或提交更新的开发计划，则许可专利子类别下的许可将终止，如果许可专利子类别包括碱基编辑专利权，则我们关于基因靶向许可专利的权利应转换为非排他性，以便此类权利可被许可用于该终止的碱基编辑许可专利。

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布罗德研究所、麻省理工学院和哈佛大学还保留在特定情况下向希望研究、开发和商业化产品的第三方(指定实体除外)授予进一步许可的权利，否则，根据布罗德研究所、哈佛和麻省理工学院的包容性创新模式，该产品将属于我们由布罗德研究所和哈佛大学授予的独家许可范围。如果在一段特定的时间后，这样的第三方向远大研究所查询此类许可，并向远大研究所提交一份建议书，其中包括描述该拟议产品的拟议开发和商业化的信息，则远大研究院可通知我们该请求和请求者的身份，以及特定拟议产品的性质，包括拟议产品所针对的适用基因。博大研究院不需要分享申请者向我们提供的与包容性创新模式有关的任何其他信息。如果我们没有对该建议产品进行研究、开发或商业化，则我们可以通知远大研究院，我们是否真诚地有兴趣开发该建议产品、与提出要求的第三方签订再许可协议以开发该建议产品、与另一第三方签订再许可以开发该建议产品，或者我们对上述任何内容不感兴趣。如果我们通知远大研究院我们有兴趣开发该提议的产品，那么我们将准备一份开发计划，其范围与远大许可协议下的开发计划类似, 开发该建议的产品，并且必须在规定的期限内启动该建议的产品的开发计划。如果我们通知远大研究院，我们有兴趣达成再许可协议，根据该协议，查询的第三方或另一第三方将从我们获得许可专利下的再许可，以开发该建议的产品，则我们可以订立该再许可协议，并在此期间提供合理的证据。如果我们拒绝进行前述活动或未在指定期限内完成此类活动，则远大研究院可向许可专利项下的适用第三方授予许可，以研究、开发该建议的产品并将其商业化，在远大研究院的选择下，我们对该等适用专利权的许可将针对作为建议的第三方产品主题的基因终止。

我们被允许将许可的专利再许可给关联公司和第三方，前提是任何此等再许可协议必须遵守并符合远大许可协议的条款。此外，任何此类再许可协议必须包括某些习惯条款，以确保我们有能力遵守远大许可协议。我们还对适用的从属被许可人违反从属许可协议的任何行为负责，并负责通过操作任何此类从属许可来支付远大许可协议项下的所有应付款项。

作为根据远大许可协议授予的权利的部分对价，远大研究院获得了1,940,000股Blink的普通股。2018年9月25日，就我们对Blink的收购，向远大研究院发行的股票被兑换为865,240股我们的普通股。

根据远大许可协议，我们还需要向远大研究所支付从低至中五位数到低至六位数不等的年度许可维护费，具体取决于特定的日历年度。布罗德研究所还有权获得总计在中高八位数范围内的临床和监管里程碑，并根据我们普通股的公平市场价值的增长获得成功付款。

2021年5月，进行了第一次成功付款衡量，计算出欠远大研究所的金额为1,500万美元。我们选择以普通股的股票支付，并于2021年6月10日发行了174,825股我们的普通股以了结这一债务。我们可能还欠远大学院成功付款高达9,000万美元。

我们还被要求为许可专利所涵盖的产品支付较低的个位数的版税，对于通过许可专利或转让材料实现的产品，版税降低一定的百分比，但不包括在许可专利的覆盖范围内。我们应支付的特许权使用费取决于与特定国家/地区的产品有关的这些特许权使用费的惯常减免和补偿。产品在国家/地区的版税期限将在(I)最后一个涵盖适用产品的许可专利到期时终止，(Ii)与该产品在该国家/地区相关的排他性期间，或(Iii)该产品在该国家/地区首次商业销售后的一段时间内终止。如果我们将我们根据远大许可协议开发或商业化许可产品的权利再许可给第三方，并获得非特许权使用费的再许可收入，则远大研究院有权获得此类对价的一定比例，从较高的个位数到较低的前十位数不等，具体取决于远大许可协议下产品在再许可执行时的开发阶段。

远大研究院负责所有许可专利的起诉和维护，前提是我们对此类独家许可专利权的起诉和维护活动拥有一定的咨询、评论和审查权。

除非提前终止，否则远大许可协议将一直有效，直至涵盖我们许可产品的许可专利的最后一个到期有效主张或最后一个到期许可使用费期限结束为止。为方便起见，我们可在书面通知远大学院后终止远大许可协议，但须遵守指定的通知期。任何一方均可因另一方的重大违约行为而终止《远大许可协议》，但须有通知和补救期限。在我们破产或资不抵债的情况下，如果我们未能购买和维持保险，或者如果我们、我们的关联公司或再被许可人对任何许可的专利提出专利挑战(受我们终止已采取适用行动的从属被许可人的治疗期的限制)，远大研究所也可以终止远大许可协议。

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与Bio Palette Co.，Ltd.签订许可协议。

2019年3月27日，我们与Bio Palette Co.，Ltd.或Bio Palette签订了一项许可协议，或Bio Palette许可协议，根据Bio Palette拥有或控制的与基础编辑相关的某些专利权，我们获得了一份独家(即使对于Bio Palette及其附属公司)、可再许可的许可，允许其研究、制造、制造、进口、出口、分销、使用、使用、销售、销售或要约销售，以及以其他方式在世界各地开发用于治疗人类疾病的产品，但不包括亚洲微生物组领域的产品。此外，我们根据我们拥有或控制的与碱基编辑和基因编辑相关的某些专利权授予Bio Palette独家(即使对我们及其附属公司)许可，以研究、制造、制造、进口、出口、分销、使用、使用、销售、出售或要约销售，以及以其他方式开发亚洲微生物组领域的产品，并受吾等全权酌情决定将Bio Palette的许可(及适用的版税义务)扩大至整个地区的权利。《生物调色板协议》的每一方都保留在全世界微生物组领域开发和制造产品的非排他性权利，其唯一目的是在其领土上开发这些产品。如果任何一方确定不利用其在微生物组领域的权利，每一方都同意承担微生物组领域的某些协调义务。

如果Bio Palette进入了对治疗、诊断或预防任何人类疾病或疾病有用的任何其他专利权的控制之下，并且打算在某些限定领域和某些限定地区根据该专利权授予许可，我们拥有在这些领域和地区根据该专利权获得独家许可的独家谈判权。如果我们控制了在特定限定领域中有用的任何其他专利权，并打算在某些限定领域中根据该专利权授予许可，则Bio Palette拥有在这些领域和地区根据该专利权获得独家许可的独家谈判权。

作为Bio Palette许可协议的一部分，如果我们成立了一个科学咨询委员会，则Bio Palette将有权任命两名代表进入该委员会，直到Bio Palette许可协议生效日期后五年结束为止。此外，我们和Bio Palette同意就潜在的基地编辑合作在日本进行沟通。

我们被要求以商业上合理的努力在美国、日本、英国、法国、德国、意大利和西班牙开发授权产品。对于在我们的许可领域和地区获得监管批准的任何许可产品，我们必须使用商业上合理的努力在相关国家/地区将该许可产品商业化。Bio Palette需要使用商业上合理的努力来开发日本授权的产品。对于获得监管批准的任何许可产品，Bio Palette必须使用商业上合理的努力在相关国家/地区将此类许可产品商业化。

根据Bio Palette许可协议向我们授权的某些专利是根据我们称为Kobe Head许可的许可协议从神户大学授权给Bio Palette的。因此，根据Bio Palette许可协议授予我们的许可受神户头部许可中规定的条款和条件的约束，其中包括规定某些权利由包括政府当局在内的第三方保留的条款。

只要Bio Palette许可协议和Kobe Head许可的适用条款适用于这些附属公司和第三方，我们和Bio Palette都被允许将许可的专利再许可给关联公司和第三方。再许可方还对适用的再被许可方违反此类条款的任何行为负责，并负责因操作任何此类再许可而在《生物调色板许可协议》项下应支付的所有款项。

在签署Bio Palette许可协议后，我们向Bio Palette预付了50万美元的费用。 在签署Bio Palette许可协议时，我们向Bio Palette发行了16,725股我们的普通股，并达成了一项协议，如果引用的Bio Palette专利在美国发行，我们将以较低的六位数额外发行我们的普通股。在2020年6月在美国颁发某项Bio Palette专利后，我们向Bio Palette支付了200万美元的里程碑式付款，并于2020年7月向Bio Palette发行了175,000股普通股，价值30万美元。我们还同意为Bio Palette授权给我们的专利所涵盖的产品的净销售额支付零点几个百分点的版税，而Bio Palette同意为我们授权给Bio Palette的专利所涵盖的产品的净销售额支付零点几个百分点的版税。产品在一个国家/地区的许可使用费期限将在(I)该许可产品在该国家/地区基于专利的排他性或(Ii)该许可产品在该国家/地区的监管排他性到期时终止。

根据《生物调色板许可协议》进行的活动产生的任何知识产权将归该知识产权的发明方所有。Bio Palette负责起诉和维护由Bio Palette授权给我们的所有专利，前提是我们仅就特定PCT申请的国家条目对此类起诉和维护活动拥有惯常的咨询、评论和审查权。我们有权起诉和维护我们授权给Bio Palette的专利。

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除非提前终止，否则Bio Palette许可协议将在每个此类许可产品和国家/地区的适用版税期限到期时按许可产品和国家/地区到期。每一方都有权终止生物调色板许可协议，以便在规定的通知期内终止授予该方的许可。任何一方均可终止与授予另一方的许可相关的Bio Palette许可协议，该许可因另一方的重大违约行为而终止，但须遵守指定的通知和补救期限。此外，如果另一方破产或资不抵债，或者如果另一方、其关联公司或分被许可人对任何许可的专利提出专利挑战，任何一方也可以终止《生物调色板许可协议》(但在分被许可人提出此类专利挑战的情况下，该当事人终止其与已采取适用行动的分被许可人的协议的治疗期)。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对包括生物制品在内的药品的研究、开发、测试、制造、包装、标签、储存、记录保存、报销、广告、促销、分销、审批后监测和报告以及进出口、定价和报销等方面进行了广泛的监管。在产品开发过程或审批后的任何时候，如果不遵守适用的法规要求，上市审批赞助商可能会在开发或审批方面出现延误，并受到行政和司法制裁。

在美国和其他国家和司法管辖区获得营销批准、在批准前和批准后遵守适用的法规和法规要求以及获得报销地位的过程将继续需要花费大量的时间和财力。适用于药品和生物制品开发、审批和营销的监管要求可能会发生变化，法规和行政指导经常被机构以可能对我们的业务产生重大影响的方式修改或重新解释。对基因治疗、基因测试和基因研究的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们可能使用的过程。

美国对生物制品的许可和监管

在美国，我们的候选产品作为生物制品或生物制品受到《公共卫生服务法》(PHSA)、《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)、FDA实施条例以及其他联邦、州和地方法规的监管。

FDA必须批准一种治疗适应症的候选产品，才能在美国上市。负责发起和管理此类产品的临床开发计划的公司、机构或组织称为赞助商。寻求批准在美国销售和分销新生物的赞助商通常必须令人满意地完成以下每一步：

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临床前研究和研究性新药应用

在人体上测试任何研究用生物产品，包括候选基因编辑产品之前，候选产品必须经过临床前测试。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及在动物实验中评估疗效和毒性潜力的研究。这些研究通常被称为支持IND的研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物的配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部的动物福利法(如果适用)。临床前试验的结果以及生产信息和分析数据作为IND申请的一部分提交给FDA。

IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的药物或生物制品在州际商业中运输，用于临床研究。这种授权必须在州际运输和管理任何不是批准的新药申请或NDA的候选产品之前获得。为了支持IND申请，申请者必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验的产品或进行提出担忧或问题，包括担心人体研究对象将面临不合理的健康风险。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决FDA的任何悬而未决的问题。即使在IND提交后，临床前或非临床试验通常仍在继续。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，部分临床搁置可能声明特定协议或协议的一部分不能继续进行，而协议的其他部分或其他协议可以这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复临床调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定调查可以继续进行或重新开始，这些信息纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意。有时，由于可能对临床研究受试者造成安全问题的制造问题而实施临床暂停。

此外，在从NIH获得重组DNA研究资金的机构进行的遗传药物临床试验也可能受到美国国立卫生研究院(NIH)科学政策办公室内一个名为新型特殊技术和研究咨询(NExTRAC)的委员会的审查。截至2019年，该审查小组的章程已演变为将公众审查的重点放在标准监督机构无法评估并构成异常风险的临床试验上。对于某些遗传药物协议，如果NExTRAC决定有必要对该协议进行全面的公共审查，则FDA可能会推迟对IND进行的审查或批准。

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扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。FDA的法规允许公司或治疗医生在以下情况下使用IND下的研究产品用于治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用研究产品的较大人群。

没有要求制造商提供更多获得研究产品的机会。然而，如果制造商决定将其研究产品用于扩大准入，FDA将审查扩大准入的请求，并确定是否可以进行治疗。当以下所有标准都适用时，扩大准入可能是合适的：患者患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有类似或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在要治疗的背景或状况下并不是不合理的；所请求的治疗的研究药物的扩大使用不会干扰可能支持产品上市批准或以其他方式损害产品潜在开发的临床研究的启动、进行或完成。

根据FDCA，用于治疗一种或多种严重疾病或状况的一种或多种研究产品的赞助商必须公开提供其评估和回应个别患者扩大准入请求的政策。赞助商必须在2期或3期研究启动较早的时候，或在研究药物或生物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天内公开提供此类政策。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为患有危及生命的疾病的患者提供了额外的机制，这些患者已经用尽了批准的治疗方法，无法参与临床试验，以获得某些研究产品，这些产品已经完成了I期临床试验，是活跃的IND的对象，正在接受调查，等待FDA的批准。与上述扩大的准入框架不同，试用Path的权利不要求FDA审查或批准使用研究产品的请求。根据《试用权法案》，制造商没有义务向符合条件的患者提供其研究产品。

支持血乳酸的人体临床试验

临床试验涉及根据GCP要求，在合格的主要研究人员(通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生)的监督下，将研究产品候选给健康志愿者或将接受治疗的疾病患者，其中包括要求所有研究对象对参与提供知情同意。临床试验是根据研究方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以，但不需要，获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。当在IND下进行外国临床试验时，除非放弃，否则必须满足FDA的所有IND要求。如果外国临床试验不是在IND下进行的，赞助商必须确保试验符合FDA的某些法规要求，以便将试验用作IND的支持或在美国申请上市批准。具体而言，FDA要求此类试验按照旨在确保对人类受试者的保护以及研究数据的质量和完整性的GCP要求进行，包括要求由独立的伦理委员会审查和批准，并获得受试者的知情同意。

对于在美国进行的临床试验，需要IND，每项临床试验都必须由进行临床试验的机构的IRB集中或单独审查和批准。委员会将考虑的事项包括临床试验设计、病人知情同意、伦理因素、受试者的安全，以及机构可能承担的责任。IRB的运作必须符合FDA的规定。临床试验还必须符合广泛的GCP规则和获得受试者知情同意的要求。FDA、IRB或临床试验赞助商可随时出于各种原因暂停或中止临床试验，包括发现临床试验未按照FDA的要求(包括GCP)进行，或受试者或患者面临不可接受的健康风险。

此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组可建议按计划继续研究，改变研究进行，或根据对研究的某些数据的访问，在指定的检查点停止研究。最后，根据NIH关于涉及重组或合成核酸分子的研究指南，涉及感染剂、危险化学品、重组DNA以及转基因生物和制剂的研究活动可能需要接受机构生物安全委员会(IBC)的审查和批准。

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临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或合并。批准后可能需要进行额外的研究。

在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的BLA，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性或有效性。这种批准后的试验通常被称为4期临床试验。这些研究被用来从预期的治疗适应症患者的治疗中获得额外的经验，并在根据加速批准条例批准的生物制品的情况下证明临床益处。未能在进行4期临床试验方面进行尽职调查可能会导致撤回对产品的批准。FDA通常建议赞助商在长期跟踪研究中观察与潜在基因治疗相关的延迟不良事件的受试者，整合载体长达15年，能够建立潜伏期的疱疹病毒载体长达15年，已知的确定持续感染的微生物载体长达15年，基因编辑产品长达15年，AAV载体长达5年。FDA建议这些长期后续研究至少包括五年的年度体检，然后通过面对面或电话或书面问卷的方式对剩余的观察期进行年度询问。

2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的登记目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，下列情况之一的IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意外的可疑不良反应；来自其他研究或动物或体外培养表明接触该产品的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，临床上严重疑似不良反应发生的任何重要增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

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为了应对新冠肺炎大流行，美国食品和药物管理局于2020年3月18日发布了指导意见，并自那时以来定期更新，以解决大流行期间进行临床试验的问题。指导意见为受疫情影响的临床试验的赞助商提出了一些考虑事项，包括要求在临床研究报告中(或作为单独的文件)包括为管理研究而实施的应急措施，以及新冠肺炎对研究造成的任何干扰；按唯一的受试者识别符和研究地点列出受新冠肺炎相关研究干扰影响的所有研究参与者名单，并说明个人参与情况是如何改变的；以及针对实施的应急措施(例如，参与者停止研究产品和/或研究、用于收集关键安全性和/或有效性数据的替代程序)对为研究报告的安全性和有效性结果等的影响的分析和相应讨论。2023年1月30日，拜登政府宣布，将于2023年5月11日结束与新冠肺炎相关的公共卫生紧急声明。2023年1月31日，美国食品和药物管理局表示，它将很快发布联邦注册通知，描述公共卫生突发事件的终止将如何影响该机构的新冠肺炎相关指南，包括临床试验指南及其更新。

在新候选产品的开发过程中，赞助商有机会在某些时候与FDA会面；具体地说，在提交IND之前、第二阶段结束时和提交申请之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，并为FDA提供关于下一阶段开发的建议。赞助商通常利用第二阶段结束时的会议讨论他们的第二阶段临床结果，并提出他们认为将支持新产品批准的关键第三阶段临床试验计划。

包括处方药在内的某些FDA监管产品的临床试验的赞助商必须在NIH维护的公共注册表上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。虽然赞助商也有义务在试验完成后披露其临床试验结果，但在某些情况下，结果的披露可能会推迟到试验完成日期后长达两年。未能及时注册所涵盖的临床研究或提交法律规定的研究结果可能会导致民事罚款，还会阻止违规方获得联邦政府未来的拨款。NIH关于ClinicalTrials.gov注册和报告要求的最终规则于2017年生效。尽管FDA历来没有执行这些报告要求，因为美国卫生与公众服务部(HHS)在发布最终实施规定方面拖延了很长时间，但自2021年4月以来，FDA已经向制造商发布了几份不符合规定的通知。

儿科研究

根据2003年《儿科研究公平法》或PREA，BLA或其补充物必须包含足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或赞助商与FDA达成一致的情况下提交儿科研究计划或PSP。PSP概述了拟议的儿科研究或他们计划进行的研究，包括研究目标和设计、任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。FDA随后必须审查提交的信息，咨询赞助商，并就最终计划达成一致。FDA或赞助商可以随时要求对计划进行修改。

对于旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的研究产品，FDA必须应赞助商的要求召开会议，讨论初始儿科研究计划的准备或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期召开会议，与赞助商讨论儿科研究计划，FDA必须在不晚于严重或危及生命的疾病的第一阶段会议结束前，以及不迟于FDA收到研究计划后90天与赞助商会面。FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或在特定情况下完全或部分免除儿科数据要求。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。

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FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。现在，法律要求FDA向未能提交PREA要求的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送PREA不合规信函。它进一步要求FDA公开发布PREA不合规信和赞助商的回应。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于指定为孤儿的产品，尽管FDA最近采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为，宣布不打算为罕见的儿科亚群授予任何额外的孤儿药物指定，否则这是一种常见疾病。FDA还保留了一份免除PREA要求的疾病清单，因为儿童人口中的疾病患病率较低。

关于基因治疗产品的特别规定和指南

应用于基因治疗产品和细胞治疗产品的程序和标准可能适用于我们可能开发的任何CRISPR/Cas9候选产品，但目前仍不确定。FDA将基因治疗产品定义为通过转录和/或翻译转移的遗传物质和/或整合到宿主基因组中并作为核酸、病毒或基因工程微生物使用的产品。该产品可用于修饰细胞体内或被转移到牢房离体在对收件人进行管理之前。FDA的生物制品评估和研究中心(CBER)负责监管基因治疗产品。在CBER内部，组织和高级治疗办公室整合了对基因治疗和相关产品的审查，FDA设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，就其审查向CBER提供建议。CBER与NIH密切合作，FDA和NIH已经发布了一些关于基因治疗产品开发的指导文件。

尽管FDA的指导文件没有法律约束力，但我们相信，为了获得我们可能开发的任何候选产品的批准，我们对指导文件的某些方面的遵守很可能是必要的。这些指导文件就FDA将在基因治疗开发的每个阶段考虑的因素提供了建议和更多的清晰度，这些因素涉及基因治疗的适当临床前评估；化学、制造和对照或CMC，应包括在IND申请中的信息；正确设计测试以衡量产品效力以支持IND或BLA申请；观察暴露于研究性基因治疗的受试者的延迟不良反应的措施；以及用于治疗罕见疾病的基因治疗产品。此外，FDA通常建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者15年，包括至少5年的年度检查，然后是10年的年度询问，要么亲自进行，要么通过问卷调查。

如果基因治疗试验是在接受NIH资助的涉及重组或合成核酸分子研究的机构进行的或由其赞助的，该试验必须根据NIH涉及重组DNA分子的研究指南进行。在这类机构进行的涉及将重组或合成核酸分子或来自重组或合成核酸分子的DNA或RNA转移到人体受试者体内的研究，必须在开始之前经过国际生物伦理委员会的审查和批准。许多公司和其他不受NIH指导方针约束的机构自愿遵循这些指导方针。

符合cGMP和CGTP要求

FDA的规定要求药品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP。CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、组件和药品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品有关的要求。参与生产和分销批准药品的制造商和其他实体必须向FDA和一些州机构登记其工厂，并接受FDA的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他要求。检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能会导致某些机构被更频繁地检查。

制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被认为是掺假的。对批准的产品的制造工艺、规格或容器封闭系统的更改受到严格监管，通常需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的法规还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对NDA赞助商和参与生产批准产品的任何第三方制造商提出报告和文件要求。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施完全符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。PHSA强调了对属性无法精确定义的生物制品等产品进行制造控制的重要性。在批准后，制造设备、位置或流程中的材料更改可能会导致额外的监管审查和批准。2022年12月颁布的《预防流行病法》明确规定，即使一种药物或生物经过进一步的制造、制备、繁殖、

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在进口或提供进口到美国之前，在美国境外的单独机构进行复合或加工。

对于基因治疗产品，如果制造商不符合CGTP，FDA也不会批准该产品。这些标准可以在FDA的法规和指导文件中找到，这些法规和指导文件管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品或HCT/P的方法和设施和控制，这些HCT/P是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下通过筛选和测试对捐赠者进行评估。

制造商和其他参与产品制造和分销的人也必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂。无论是国内还是国外的制造企业，在最初参与生产过程时，都必须向FDA登记并提供额外的信息。由未经注册的工厂制造或进口的任何产品，无论是外国的还是国内的，都被视为在FDCA下贴上了错误的品牌。这些生产设施可能会受到政府当局的定期突击检查，以确保符合cGMP和其他法律。如果制造设施在实质上不符合在产品获得批准时施加的适用法规和要求，则可采取监管执法行动，其中可能包括发出警告信或禁令，禁止从该设施装运产品和/或召回以前装运的产品。

审查和批准BLA

假设成功完成了所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签有关的信息，将作为申请的一部分提交给FDA，以请求批准将候选产品推向一个或多个适应症。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性、效力和纯度，使FDA满意。根据《处方药用户费用法案》(PDUFA)提交BLA所需的费用很高(例如，在2023财年，这项申请费用约为325万美元)，获得批准的NDA的赞助商还需要缴纳年度计划费用，目前每种合格处方药产品的计划费用超过394,000美元。这些费用通常每年调整一次，在某些情况下可能会有豁免和豁免，例如为了保护公众健康需要豁免，费用会对创新构成重大障碍，或者赞助商是提交其第一个人类治疗申请供审查的小企业。

FDA在收到BLA后60天内对BLA进行初步审查，并必须在那时通知赞助商申请是否足够完整，以允许进行实质性审查。在相关部分，FDA关于申请的规定规定，在FDA收到所有相关信息和数据之前，申请不应被视为已提交。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向赞助商发出拒绝提交或RTF决定。通常，技术转让框架的依据是行政上的不完整，如明显遗漏信息或所需信息的部分；科学上的不完整，如遗漏评估安全性、纯度和效力或提供适当使用说明所需的关键数据、信息或分析；或信息的内容、介绍或组织不充分，以致无法进行实质性和有意义的审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受BLA的备案。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

在提交申请被接受后，FDA开始对申请进行深入的实质性审查。FDA可以在接受BLA时或在74这是收到BLA的日期。此后，FDA可以在该机构审查BLA的过程中向赞助商提交“信息请求”。FDA审查BLA以确定所建议的产品对于其预期用途是否安全有效，它是否具有可接受的纯度概况，以及该产品是否按照cGMP生产。根据FDA在PDUFA下达成的目标和政策，FDA有十个月的时间完成对作为新分子实体的研究产品的标准申请的初步审查，而对于具有“优先审查”的申请，FDA有六个月的时间完成申请。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑新的信息，或者在赞助商提供澄清的情况下，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。尽管有这些审查目标，FDA对BLA的审查超出PDUFA目标日期的情况并不少见。

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在批准BLA之前，FDA可以检查赞助商和一个或多个临床试验地点，以确保符合IND和GCP要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。随着FDORA的通过，国会明确允许检查提交给FDA的临床和非临床研究的准备、进行或分析所涉及的设施，以及持有研究记录或参与研究过程的其他人，从而明确了FDA进行检查的权力。此外，FDA可能会将BLA，包括提出安全性或有效性难题的新产品候选申请，提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否应该批准申请以及在什么条件下批准。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出最终批准决定时会考虑这些建议。临床试验的数据并不总是决定性的，FDA或其咨询委员会可能会以不同的方式解释数据，而NDA赞助商可能会解释相同的数据。FDA还可能重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和赞助商在审查过程中进行广泛的讨论。

FDA审查BLA以确定产品是否安全，以及是否对其预期用途有效，后一种确定是基于大量证据。根据《药物管制法》，“实质性证据”一词被定义为“由经过科学培训和经验的专家进行充分和良好控制的调查，包括临床调查，以评估所涉药物的有效性，并在此基础上公平和负责任地得出结论，根据药物在其标签或建议标签中规定、推荐或建议的使用条件，该药物将具有其声称或所表示的效果。”

FDA对这一证据标准的解释是，需要至少两次充分和良好控制的临床调查才能确定产品的有效性。然而，在某些情况下，FDA已经表示，具有某些特征和附加信息的单一试验可能满足这一标准。这一做法后来在1998年得到国会的认可，立法在相关部分规定，“如果[美国食品和药物管理局]如果根据相关科学确定，来自一项充分和控制良好的临床调查的数据和确认性证据(在该调查之前或之后获得)足以确定有效性，则FDA可将此类数据和证据视为实质性证据。对法律的这一修改认识到FDA有可能发现一项充分和良好控制的临床调查具有确认性证据，包括对照试验外的支持性数据，足以确立有效性。2019年12月，FDA发布了指南草案，进一步解释了建立有效性实质性证据所需的研究。它还没有最终确定这一指导方针。

此外，在批准申请之前，FDA将确定产品的制造、加工、包装或持有设施是否符合旨在确保产品持续安全的标准。审批过程漫长且往往困难，如果适用的监管标准未得到满足，或可能需要额外的临床或其他数据和信息，FDA可能会拒绝批准BLA。在评估了申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会发布一份批准信或一份完整的回复信，或CRL。

批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。CRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键第三阶段临床试验和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，赞助商可以重新提交NDA，解决信件中确定的所有缺陷，或者撤回申请。如果这些不足之处在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交以回应发布的CRL，具体取决于所包括的信息类型。然而，即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。

如果FDA批准了一种新产品，它可能会限制该产品的批准适应症。它还可能要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能会要求进行批准后的研究，包括4期临床试验，以进一步评估批准后该产品的安全性或有效性。该机构还可能要求测试和监督计划，以在产品商业化后对其进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和专利登记处的使用。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

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快速通道、突破性治疗、优先审查和再生性高级治疗指定

FDA有几个旨在加快药物和生物制品的开发和批准的计划，这些药物和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定和再生医学高级治疗(RMAT)指定。这些指定并不是相互排斥的，候选产品可能符合其中一个或多个计划的资格。虽然这些计划旨在加快产品开发和批准，但它们不会改变FDA批准的标准。

如果产品旨在用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且非临床或临床数据表明有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，FDA可能会授予该产品快速通道称号。对于Fast Track产品，赞助商可能与FDA有更多的互动，在某些情况下，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品营销申请的部分进行审查。如果FDA认为该产品不再符合资格标准，快速通道资格可能会被撤销。

如果一种产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，则该产品可被指定为突破性疗法。对于突破性疗法，FDA可能会采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供关于开发和批准的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指派一个跨学科的项目负责人；以及采取其他步骤，帮助赞助商有效地设计临床试验。如果产品不再符合资格标准，突破性指定可能会被撤销。

随着2016年12月《21世纪治疗法案》的通过，国会批准了再生医学高级疗法的额外快速计划。如果产品是一种旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法，并且初步临床证据表明该产品有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得RMAT称号。指定RMAT的好处包括突破性治疗的好处，包括基于替代或中间终点的优先审查和加速批准的潜在资格。如果产品不再符合资格标准，RMAT资格可能会被撤销。

如果一种产品治疗严重疾病，并且如果获得批准，将在治疗、预防或诊断这种疾病的安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可以指定该产品进行优先审查。优先指定的目的是将整体注意力和资源引导到对此类应用的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

加速审批路径

FDA可能会加速批准一种严重或危及生命的疾病的产品，该产品为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势，这是基于确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响，并且考虑到这种情况的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响时，FDA也可以批准加速批准这种情况。

加速批准途径最常用于病程较长、需要延长时间来衡量产品的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。

对于获得加速批准的药物，FDA通常要求赞助商以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述产品的临床益处。没有进行尽职调查的必要的批准后研究，在批准后研究期间没有确认临床益处，或者传播虚假或误导性的宣传材料，将允许FDA迅速撤回产品批准。除非FDA另行通知赞助商，否则所有在加速审批下批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

随着2022年12月FDORA的通过，国会修改了某些关于加快药品和生物制品审批的条款。具体地说，新立法授权FDA要求(I)赞助商在获得加速批准之前进行验证性临床试验；(Ii)获得加速批准的产品的赞助商每六个月向FDA提交批准后研究的进度报告(直至研究完成)；以及(Iii)在确证试验未能验证产品的临床益处后，使用快速程序撤回对NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求该机构在批准加速批准后决定不要求进行此类研究时，在其网站上公布“为什么不适合或不必要进行批准后研究的理由”。

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审批后法规

如果获得了产品上市的监管批准或现有产品的新适应症，赞助商将被要求遵守所有常规的批准后监管要求，以及FDA作为批准过程的一部分施加的任何批准后要求。赞助商将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关广告和促销标签要求的要求。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其是否符合现行的法规要求，包括对制造商施加某些程序和文件要求的cGMP法规。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP法规和其他法规要求。

产品还可能需要正式批次发布，这意味着制造商在产品发布之前，必须对产品的每一批产品进行某些测试。如果产品需要正式批次放行，制造商必须向FDA提交每个批次的样品，以及显示该批次生产历史摘要和制造商对该批次进行的所有测试结果的放行方案。此外，FDA可能还会对一些产品的批次进行某些验证性测试，然后才会放行这些批次进行分销。最后，FDA将进行与药品的安全性、纯度、效力和有效性有关的实验室研究。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管包括生物制品在内的处方药产品的广告和标签。除其他外，这一规定包括直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动的标准和规定。在药物获得批准之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。此外，美国批准药物的赞助商不得宣传该药物用于未经批准的或标签外的用途，尽管医生可以根据医学惯例开出标签外使用的药物。在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月通过《审批前信息交换法》(PIE Act)，尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款人传达有关开发中产品的某些信息，以帮助在产品批准后加快患者的接触。此前，此类通信在FDA的指导下是允许的，但新立法明确为赞助商提供了保护，这些赞助商向付款人传达了有关开发中产品的某些信息，包括未经批准的产品用途。

如果一家公司被发现促进了标签外的使用，它可能会受到FDA、美国司法部或HHS监察长办公室以及州当局的行政和司法执法。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

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批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症或给药方案、制造更改或额外的标签声明，将受到FDA的进一步审查和批准。此外，FDA可能会要求测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的效果，FDA有权根据这些上市后计划的结果，阻止或限制产品的进一步销售。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件或制造工艺问题，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全信号；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

最后，如果产品有任何修改，包括适应症、标签或制造工艺或设施的变化，赞助商可能被要求提交并获得FDA对新的BLA或BLA补充剂的批准，这可能要求赞助商开发额外的数据或进行额外的临床前研究和临床试验。确保FDA批准新适应症的过程类似于批准原始适应症的过程，其中需要提交充分和受控的临床试验数据，以证明该产品在新适应症中的安全性和有效性。即使进行了这样的试验，FDA也可能不会批准标签适应症的任何扩展，以便及时使用，或者根本不批准。还有持续的年度使用费要求，现在评估为某些批准的药物的计划费用。

孤儿药物的指定和排他性

美国的孤儿药物指定旨在鼓励赞助商开发用于治疗罕见疾病或疾病的产品。在美国，法律将罕见疾病或疾病定义为在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人，并且无法合理预期开发和提供针对该疾病或疾病的产品的成本将从该产品在美国的销售中收回的情况。

孤儿药物指定使公司有资格获得某些税收抵免。此外，如果具有孤儿药物指定的候选药物随后获得FDA对其具有这种指定的疾病的药物的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在产品批准后的七年内不得批准任何其他申请，以销售相同适应症的相同药物，除非随后的候选产品被证明具有临床优势。在没有临床优势的情况下，FDA不能在市场独占期内批准由另一制造商生产的相同产品用于相同的适应症，除非它得到了赞助商的同意或赞助商无法提供足够的数量。

赞助商可以要求将以前未经批准的产品指定为孤儿药物，或为已经上市的产品申请新的孤儿适应症。此外，如果一种产品在其他方面与已经批准的孤儿药物是同一产品，如果该产品能够提出可信的假设，即其产品可能在临床上优于第一种药物，则该产品的发起人可以寻求并获得针对相同罕见疾病或疾病的后续产品的孤儿药物名称。多个赞助商可以为同一产品获得相同罕见疾病或疾病的孤儿药物指定，但每个寻求孤儿药物指定的赞助商必须提交完整的指定申请。然而，要有资格获得孤儿排他性治疗，该药物必须在临床上优于之前批准的产品，即相同疾病的相同药物。

基因治疗产品提出了新的问题，用于评估何时两种产品为孤儿排他性目的是“相同的”。2021年9月，FDA发布了一份最终的指导文件，描述了它目前对一种基因治疗产品与另一种产品在孤儿排他性目的上的“相同”的想法。在该指导下，如果两种基因治疗产品之间的转基因或载体不同，而不反映“微小”差异，这两种产品将被视为用于孤儿药物排他性目的的不同药物。FDA将在个案的基础上确定来自同一病毒类别的两个载体是否相同，并可能在评估相同时考虑其他关键特征。虽然该指南对FDA评估“同一性”的方法提供了一些额外的澄清，但对于FDA将如何评估同一类别的病毒载体、载体或转基因中的哪些差异被认为是微小的以及哪些额外的特征可能被考虑，仍然存在重大的模棱两可和不确定性。

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专营期从FDA批准上市申请之日开始，仅适用于该产品指定的适应症。FDA可以批准同一产品的第二次申请用于不同的用途，或第二次申请该产品的临床更优版本用于相同的用途。在某些情况下，孤儿药物排他性不会阻止另一种产品的批准，包括如果具有孤儿药物排他性的公司无法满足市场需求，或者在相同情况下使用相同药物的后续产品被证明在更好的疗效或安全性的基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出重大贡献。尽管早些时候的一项法院意见认为，孤儿药物法案明确要求FDA承认孤儿药物的排他性，但情况确实如此，无论其临床优势如何。根据2020年12月签署的综合立法，对产品显示临床优势的要求适用于在2017年FDA重新授权法案(FDARA)颁布之前获得孤儿药物指定，但尚未获得FDA批准或许可的药物和生物制品。

2021年9月，第11巡回上诉法院裁定，为了确定排他性范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”，该机构不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。目前尚不清楚FDA将如何执行这一法院裁决。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。

儿科排他性

儿科排他性是美国另一种类型的非专利监管排他性。具体地说，《儿童最佳药品法》规定再附加六个月的排他性，在授予儿科排他性时，附加到任何剩余的监管排他性的期限中。如果BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，即使这些数据没有显示该产品在所研究的儿科人群中有效，这六个月的排他性也可能被授予。

生物仿制药与排他性

2010年3月签署成为法律的2010年患者保护和平价医疗法案(PPACA)包括一个副标题，名为2009年生物药品价格竞争和创新法案(BPCIA)。BPCIA建立了一个监管方案，授权FDA批准生物仿制药和可互换的生物仿制药。

根据BPCIA，制造商可以提交一份生物制品的许可证申请，该生物制品与先前批准的生物制品或“参比产品”“生物相似”或“可互换”。为了让FDA批准生物相似产品，它必须发现参考产品和建议的生物相似产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。为使FDA批准生物相似产品可与参考产品互换，该机构必须发现，该生物相似产品可预期产生与参考产品相同的临床结果，并且(对于多次给药的产品)生物制剂和参考生物制剂在先前给药后可以交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物制剂而降低疗效的风险。

根据BPCIA，生物相似产品的申请在参考产品获得批准之日起四年后才能提交给FDA。FDA可能不会批准生物相似产品，直到参考产品首次获得许可之日起12年。这12年的专有期被称为参考产品专有期，禁止批准生物相似产品，但特别是不阻止根据完整的BLA批准竞争产品(即，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明该产品的安全性、纯度和有效性)。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。2022年12月，国会通过FDORA澄清，FDA可以批准多个第一批可互换的生物相似生物制品，只要这些产品都在此类产品被批准为与参考产品可互换的第一天获得批准。该法律还包括一个广泛的程序，让创新者生物和生物相似物制造商在批准生物相似物之前就专利侵权、有效性和可执行性提起诉讼。

自BPCIA通过以来，许多州通过了法律或对法律进行了修订，包括管理药房做法的法律，这些法律由州政府监管，以规范生物仿制药的使用。

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专利期限的恢复和延长

根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新生物制品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许批准产品的单个专利最多恢复五年，作为对产品开发和FDA监管审查期间失去的专利期的补偿。涵盖产品的专利的恢复期通常是从涉及人类的临床研究开始生效之日到市场申请提交之日之间的一半时间减去发起人没有进行尽职调查的一毛钱，加上从申请提交日到最终批准日期之间的时间减去发起人没有进行尽职调查的任何一毛钱。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于批准的产品的专利有资格延期，只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求才能延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

FDA批准配套诊断

2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养伴随诊断。根据指导意见，对于新药，配套诊断设备及其相应的治疗设备应同时获得FDA的批准或批准，用于治疗产品标签中指示的用途。配套诊断设备的批准或许可将确保该设备已经过充分评估，并在目标人群中具有足够的性能特征。2016年7月，FDA发布了一份指南草案，旨在帮助该药物治疗和治疗的赞助商体外培养关于共同开发产品的相关问题的配套诊断设备。

此外，在2020年4月，FDA发布了额外的指南，描述了开发和标记配套诊断设备的考虑因素，以支持适当的多种药物或生物肿瘤学产品的指定用途。本指南建立在有关伴随诊断的标签的现有政策的基础上。FDA在其2014年的指南中表示，如果有足够的证据得出伴随诊断适合与特定类别的治疗产品一起使用的结论，则伴随诊断的预期用途/使用适应症应命名为特定的治疗产品组，而不是特定的产品。2020年指南对2014年指南中的政策声明进行了扩展，建议配套诊断开发人员在确定是否可以开发他们的测试时考虑一系列因素，或者可以通过补充修改已批准的配套诊断的标签，以支持更广泛的标签声明，例如用于特定组的肿瘤学治疗产品(而不是列出单个治疗产品)。

在FDCA的领导下，体外培养诊断，包括伴随诊断，被作为医疗设备进行监管。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等事项，均由美国食品药品监督管理局及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例管理。除非适用豁免，否则诊断测试在商业分销之前需要获得市场许可或FDA的批准。

FDA此前曾要求体外培养伴随诊断旨在选择将对候选产品做出反应以获得上市前批准或PMA的患者，同时批准治疗产品候选。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，赞助商必须准备并向FDA提供设备的安全性和有效性的合理保证，以及与设备设计、制造和标签等有关的设备及其部件的信息。PMA申请需要缴纳申请费，大多数PMA的申请费超过25万美元；2023联邦财政年度，PMA审查的标准费用为441,547美元，小企业费用为110,387美元。

PMA申请通常需要临床试验，在一小部分病例中，FDA可能需要临床研究来支持510(K)提交。希望进行涉及该设备的临床研究的制造商受FDA的IDE规定的约束。IDE法规区分了重大和非重大风险装置研究，而获得批准开始研究的程序也相应地有所不同。此外，某些类型的研究不受IDE法规的约束。重大风险装置可能会对受试者的健康、安全或福利造成严重风险。重大危险设备是指在诊断、治愈、减轻或治疗疾病或防止损害人类健康方面非常重要的设备。在启动临床研究之前，对具有重大风险的设备的研究需要FDA和IRB的批准。许多伴随诊断被认为是重大风险工具，因为它们在诊断疾病或状况方面发挥了作用。非重大危险装置是指不会对人体构成重大危险的装置。非重大危险装置研究只需在临床研究开始前获得IRB批准。

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在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造过程必须遵守质量体系法规的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

联邦和州数据隐私和安全法律

有多项隐私和数据安全法律可能会影响我们在美国和其他我们进行试验或未来可能开展业务的国家的商业活动。这些法律正在演变，可能会增加我们的义务和未来的监管风险。一般来说，在医疗行业，根据1996年的联邦健康保险可携带性和责任法，HHS发布了法规，以保护受保护的健康信息(PHI)的隐私和安全，这些信息由覆盖的实体使用或披露，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所。经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的HIPAA及其条例，包括2013年1月25日公布的总括最终规则，还对获得受保护健康信息的承保实体的商业伙伴在向承保实体或代表承保实体提供服务时施加了某些义务。HIPAA在某些情况下可能适用于我们，也可能适用于我们的业务伙伴，其方式可能会影响我们与他们的关系。我们进行的任何临床试验都将受到45 CFR 46 A分部的监管，该分部也被称为共同规则，其中也包括与隐私相关的具体条款。除了联邦隐私法规外，还有许多州法律管理健康信息的保密性和安全性，这些法律可能适用于我们的业务。除了可能对违反HIPAA的行为进行联邦民事和刑事处罚外，州总检察长还有权向联邦法院提起民事诉讼，要求获得损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外, 州总检察长(以及私人原告)已经提起民事诉讼，要求因涉嫌违反HIPAA的隐私和安全规则而获得禁令和损害赔偿。州总检察长也有权执行州隐私和安全法律。此外，未来还可能通过有关隐私和安全的新法律法规。

在州一级，2018年，加利福尼亚州通过了《加州消费者隐私法》，该法案于2020年1月1日生效，对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求，包括要求企业向数据主体提供关于收集到的关于他们的信息以及此类信息的使用和共享方式的通知，并向数据主体提供请求访问此类个人信息的权利，并在某些情况下请求删除此类个人信息。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。它还为加州居民提供了一项私人诉讼权利，包括在涉及其个人信息的泄露事件中寻求法定损害赔偿的能力。遵守CCPA是一个严格而耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。2020年11月3日，加州选民通过了一项投票倡议，通过了加州隐私权法案，该法案将扩大CCPA，纳入额外的条款，包括要求加州居民的个人信息的使用、保留和共享是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感的个人信息提供额外的保护，并要求更多地披露与通知居民保留信息有关的信息。CPRA还将扩大加州居民的个人信息权，包括创建一项权利，可以选择不与第三方共享个人信息用于广告, 延长企业持有的个人信息知情权的回溯期限，扩大第三方持有的信息的擦除权。大多数CPRA条款于2023年1月1日生效，尽管这些义务适用于2022年1月1日之后收集的任何个人信息。这些规定可能适用于我们的一些商业活动。此外，包括弗吉尼亚州和科罗拉多州在内的其他州已经通过了州隐私法。其他州将在未来考虑这些法律。这些法律可能会影响我们的业务活动，包括我们研究对象的确定、与业务合作伙伴的关系，以及最终我们或我们的合作者获得监管和营销批准的任何产品的营销和分销。

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欧盟和英国有关药品审批的法规和程序。

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的众多不同的监管要求。无论产品是否获得FDA批准，赞助商都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。具体地说，欧盟的医药产品审批流程与美国大致相同。它需要令人满意的完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定产品的安全性和有效性的每一个建议的适应症。它还要求向相关主管当局提交营销授权申请，或MAA，并由这些主管部门授予营销授权，然后产品才能在欧盟销售和销售。

临床试验批准

2022年1月31日，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号，或新条例，在欧盟生效，取代了以前的临床试验指令2001/20/EC。新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在一个以上的欧盟成员国或欧盟成员国进行的临床试验的发起人将只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由EMA监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管当局和公众使用。

除了简化程序外，新规定还包括为申请准备和提交的单一文件，以及简化的临床试验发起人报告程序，以及临床试验申请评估的统一程序，该程序分为两部分。第一部分由已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国或有关成员国的主管当局进行评估。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关会员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由新规定定义。

新条例没有改变先前存在的要求，即赞助商必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国的主管国家当局的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国的主管当局必须提供进行临床试验的批准。此外，赞助商只有在适用的伦理委员会发表了赞成的意见后，才能在特定的临床地点开始临床试验。

与在美国一样，进行某些临床试验的各方必须在欧盟的EudraCT网站上公布临床试验信息：https://eudract.ema.europa.eu.

营销授权

根据欧盟监管制度，赞助商必须通过欧洲药品管理局(EMA)管理的中央程序提交申请，才能获得基因治疗产品的营销授权。具体地说，欧盟对含有可存活的人体组织或细胞的产品，如基因治疗药品的销售授权，受关于高级治疗药品的第1394/2007/EC号条例管辖，该条例与欧洲议会和欧洲理事会的第2001/83/EC号指令相结合，该指令通常被称为欧洲共同体药品守则。第1394/2007/EC条例就基因治疗药物产品、体细胞治疗药物产品和组织工程产品的授权、监督和药物警戒规定了具体规则。高级治疗药物的制造商必须向EMA的高级治疗委员会证明其产品的质量、安全性和有效性，该委员会提供关于上市授权申请的意见草案，并有待EMA的人用药品委员会的最终批准。欧盟委员会根据这一最终批准批准或拒绝营销授权。

根据欧盟的中央程序，MAA评估的最长时限为210天，不包括赞助商在回答人用药品委员会(CHMP)的问题时提供额外信息或书面或口头解释的时间。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大意义时，CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受这样的请求，210天的时限将减少到150天，但如果CHMP确定不再适合进行加速评估，它可能会恢复到集中程序的标准时限。

有条件批准

在特定情况下，欧盟立法(第14条-a条例(欧共体)第726/2004号(经(EU)2019/5号条例和(欧共体)第507/2006号条例关于人用药品的有条件营销授权修订)允许赞助商在获得全面临床数据之前获得有条件营销授权

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营销授权。在以下情况下，可对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药物)给予有条件的批准：(1)候选产品用于治疗、预防或医学诊断严重衰弱或危及生命的疾病；(2)候选产品旨在满足患者未得到满足的医疗需求；(3)在提交全面的临床数据之前，可批准上市授权，前提是有关药品立即上市的好处大于仍需补充数据这一事实所固有的风险；(4)候选产品的风险-效益平衡为正；以及(5)赞助商很可能能够提供所需的全面临床试验数据。有条件的销售许可可包含销售许可持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡保持为正，并在评估了附加或修改条件或特定义务的必要性后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

欧盟的监管数据排他性

在欧盟，根据修订的(EC)第726/2004号条例和修订的2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包批准的新化学实体有资格获得八年的数据独占和额外两年的市场独家。数据排他性防止欧盟的监管当局在八年内参考创新者的数据来评估通用(缩写)应用程序。这也适用于生物仿制药。在额外的两年市场专营期内，可以提交仿制药上市授权申请，并可以参考创新者的数据，但在市场专营权到期之前，任何仿制药都不能上市。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多十一年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。此外，如果儿科调查计划被接受，则可能获得更多一年的市场排他性(或替代地，再延长6个月的专利延期(SPC))。对于孤儿医药产品，期限是不同的，因为总共有10年的数据排他性，如果它们有PIP，则该10年期限还可以再延长两年。即使一种化合物被认为是一种新的化学或生物实体，从而创新者获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于具有完整独立药物测试数据包的MAA的营销授权，该公司也可以销售该产品的另一版本, 临床前试验和临床试验。

授权期和续期

原则上，上市授权的有效期为五年，并可在五年后根据EMA或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡进行重新评估而续签。为此，销售许可持有人必须在销售许可失效前至少六个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全和有效性的文件的综合版本，包括自授予销售许可以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次额外的五年续期。未在授权失效后三年内将药品投放欧盟市场(在集中式程序的情况下)或在授权成员国的市场上投放的任何授权。

上市授权后的监管要求

在获得批准后，上市授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则，根据这些规则，可以实施授权后研究和额外的监测义务。此外，授权产品的制造也必须严格遵守欧洲药品管理局的GMP要求和欧盟其他监管机构的类似要求，这些要求规定了药品制造、加工和包装所使用的方法、设施和控制措施，以确保其安全性和身份。根据修订后的2001/83EC指令，欧盟对授权产品的营销和推广，包括行业赞助的继续医学教育和针对药品处方者和/或普通公众的广告，进行了严格的监管。

欧盟的顶级称号

欧盟有一项优先药品计划，即Prime，旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在集中程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。

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儿科研究

在获得欧盟的营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的涵盖所有儿科人群的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准特定产品的豁免、类别豁免或推迟PIP中包括的一项或多项措施。(EC)第1901/2006号条例，即所谓的《儿科条例》规定了所有销售授权程序的各自要求。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。EMA的儿科委员会，或PDCO，可能会批准推迟某些药物的开发，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性。当不需要或不适合开发儿童药物时，PDCO也可以给予豁免，例如针对只影响老年人口的疾病。在提交MAA或修改现有的营销授权之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。

孤儿药物的指定和排他性

条例(EC)第141/2000号和条例(EC)第847/2000号规定，产品可被欧盟委员会指定为孤儿药物，前提是其赞助商能够证明：该产品旨在诊断、预防或治疗(1)在提出申请时在欧盟影响不超过万分之五的危及生命或长期虚弱的疾病，或(2)在欧盟威胁生命、严重虚弱或严重和慢性疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。对于上述任何一种情况，赞助商必须证明没有欧盟授权的诊断、预防或治疗相关疾病的令人满意的方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大益处。

儿科排他性

如果赞助商在所有欧盟成员国获得营销授权，或获得欧盟委员会在集中程序中授予的营销授权，并且针对儿科人群的研究结果包含在产品信息中，即使是否定的，该药物也有资格通过延长补充保护证书(SPC)的期限获得额外六个月的合格专利保护期。

欧盟和其他司法管辖区的专利期限延长

欧盟还规定通过SPC延长专利期。获得SPC的规则和要求与美国类似。最高专利委员会可以将专利的有效期延长到原定到期日之后的五年，并可以为一种药物提供最多十五年的市场排他性。在某些情况下，如果获得儿科专营权，这些期限可以再延长六个月，这将在下文详细描述。尽管SPC在整个欧盟都可以使用，但赞助商必须在每个国家的基础上申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期延长权。

一般数据保护法规

与美国的法律类似，欧洲和其他国家也有重要的隐私和数据安全法律适用。关于位于欧洲经济区或欧洲经济区的个人的个人数据(包括个人健康数据)的收集、使用、披露、转移或其他处理，以及在欧洲经济区进行的个人数据的处理，受欧盟的一般数据保护法规(GDPR)的约束，该法规于2018年5月25日生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，并对处理健康和其他敏感数据的公司提出了更高的要求，例如在许多情况下，要求公司在处理此类数据之前，必须征得与敏感个人数据有关的个人的同意。GDPR对处理属于GDPR范围内的个人数据的公司施加的义务包括向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保护个人数据安全和保密的保障措施、任命数据保护官员、提供数据违规通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施。GDPR还对向包括美国在内的欧洲经济区以外的国家转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2,000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还授予对数据当事人和消费者协会提起私人诉讼的权利，以向监管当局提出投诉，寻求司法补救, 并获得因违反GDPR而造成的损害赔偿。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。

人们一直担心企业将个人数据从欧盟转移到其他国家的能力。2020年7月，欧盟法院宣布欧盟-美国隐私保护框架(简称隐私保护框架)无效，隐私保护框架是用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国的合法化机制之一。CJEU的决定也让人们对从欧洲经济区向美国转移个人数据的另一种数据传输方式--标准合同条款--的长期可行性提出了质疑。虽然我们并没有根据隐私盾进行自我认证，CJEU的这一决定可能会导致对从欧盟到美国的数据传输进行更严格的审查，并增加我们遵守数据隐私立法的成本，以及我们与供应商和业务合作伙伴谈判适当的隐私和安全协议的成本。

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2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，也就是俗称的英国退欧。就像其他与英国脱欧相关的问题一样，关于个人数据在英国将如何受到保护，以及个人信息是否可以从欧盟转移到英国，存在悬而未决的问题。在英国退出欧盟后，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。虽然英国2018年的《数据保护法》已于2018年5月23日获得皇家批准，并已在英国生效，但根据《GDPR》，将数据从欧洲经济区转移到英国是否仍然合法尚不清楚。该法案是对《GDPR》的实施和补充。英国政府已经确定，它认为所有欧盟27国和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，以确保从英国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。此外，欧盟委员会最近的一项决定似乎认为，英国在将数据从欧盟转移到英国方面“基本上是足够的”，尽管这一决定未来可能会重新评估。

此外，2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟委员会于2022年12月启动了为欧盟-美国数据隐私框架通过充分性决定的进程。目前尚不清楚该框架是否以及何时会最终敲定，以及是否会在法庭上受到挑战。围绕这一问题的不确定性可能会影响我们在欧盟开展的任何业务运营。

除了GDPR，世界上越来越多的国家还制定了隐私和数据安全法律。虽然许多法律松散地效仿GDPR作为范本，但其他法律包含不同或相互冲突的条款。这些法律将影响我们开展业务活动的能力，包括我们的临床试验和任何最终销售和分销商业产品的能力。

英国退欧和英国的监管框架。

英国于2020年1月31日退出欧盟，也就是俗称的英国脱欧。欧盟和英国就贸易与合作协议中的新伙伴关系达成协议，该协议于2021年1月1日临时生效，并于2021年5月1日生效。贸易与合作协议主要关注自由贸易，确保对包括医疗保健产品在内的商品贸易不征收关税或配额。此后，欧盟和英国将形成两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理。因此，《贸易与合作协定》寻求最大限度地减少货物贸易壁垒，同时承认，由于联合王国不再是单一市场的一部分，边境检查将不可避免。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰则继续受欧盟根据北爱尔兰议定书制定的规则的约束。MHRA将依靠《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)，或HMR，作为管理药品的基础。HMR已将在联合王国退出欧盟之前就已存在的管理医药产品的欧盟法律文书主体纳入国内法。

由于英国药品监管框架中涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的很大一部分源自欧盟指令和法规，英国退欧可能会对我们在英国的候选产品的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生实质性影响。例如，英国不再受从EMA获得欧盟范围内营销授权的集中程序的保护，在英国营销我们的候选产品将需要单独的营销授权。在2023年12月31日之前，MHRA可以依赖欧盟委员会通过集中程序批准新的营销授权的决定。

此外，虽然英国“实施”并补充欧盟GDPR的2018年数据保护法已于2018年5月23日获得皇家批准，目前在英国生效，但仍不清楚根据GDPR将数据从欧洲经济区转移到英国是否仍然合法。《贸易与合作协定》规定了一个过渡期，在此期间，联合王国在处理和转移个人数据方面被视为欧盟成员国。在此之后，联合王国成为GDPR下的“第三国”。英国已经确定，它认为所有欧盟27国和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，确保从联合王国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。此外，欧盟委员会最近的一项决定似乎认为，英国在将数据从欧盟转移到英国方面“基本上是足够的”，尽管这一决定未来可能会重新评估。

覆盖范围、定价和报销

对于我们可能寻求FDA或其他政府机构监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们可能开发的任何候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付此类候选产品的很大一部分成本。我们产品的销售在很大程度上将取决于承保范围的可用性和第三方付款人的报销是否充分。

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在美国，第三方付款人包括政府当局或政府医疗保健计划，如Medicare和Medicaid，以及私人实体，如管理型医疗组织、私人健康保险公司和其他组织。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为药品支付的报销率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或配方表上的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。一些第三方付款人可能通过要求特定处方的承保范围预先批准(称为“事先授权”)来管理特定产品的使用(以允许付款人评估医疗必要性)。此外，第三方付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够保持足够的净价水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。此外，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。一个第三方付款人决定承保某一特定药品或服务，并不能确保其他付款人也将为该药品提供保险，或将以适当的报销率提供保险。

除了安全性和有效性之外，第三方支付者越来越多地挑战价格，并审查新产品和服务的成本效益。为了获得或维持任何当前或未来产品的保险和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。这些研究将是获得监管部门批准所需研究的补充。如果第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让公司销售其产品以盈利。因此，获得和维护报销状态既耗时又昂贵。

如上所述，如果政府和其他第三方付款人未能提供保险和足够的补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。美国强调成本控制措施，我们预计药品定价的压力将会增加。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们从一个或多个第三方付款人那里获得监管批准的一个或多个候选产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

如果我们将来获得适当的批准在美国销售我们目前的任何候选产品，我们可能需要根据政府医疗保健计划或向某些政府和私人购买者提供折扣或回扣，以便获得联邦医疗保健计划(如Medicaid)的保险。参与此类计划可能需要我们跟踪和报告某些药品价格。如果我们没有准确地报告这样的价格，我们可能会受到罚款和其他处罚。

在美国以外，确保为我们可能开发的任何候选产品提供足够的覆盖范围和付款将面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出收到产品的监管营销批准的范围，并可能要求我们进行临床试验，将我们可能开发的任何候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致我们的商业化努力延迟。

在欧盟，各国的定价和补偿方案差别很大，因为这还不是统一的欧盟法律的主题。许多国家规定，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较(所谓的卫生技术评估)，以获得报销或定价批准，而其他国家可能要求将其定价与一篮子其他国家挂钩。欧盟成员国可以批准产品的具体价格，也可以转而采用直接或间接控制公司将产品投放市场的盈利能力的制度。一些成员国除了控制价格外，还将监测和控制处方量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价，以及平行贸易(低价和高价成员国之间的套利), 可以进一步降价。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对我们的任何产品进行有利的报销和定价安排。

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医疗保健法律法规

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户之间的安排可能会受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法律、向医疗保健提供者支付款项的报告以及患者隐私法律法规和其他可能限制我们业务和/或财务安排的医疗保健法律法规的约束。适用的联邦和州医疗保健法律和法规的限制，包括仅在我们有上市产品的情况下适用的某些法律和法规，包括：

医疗保健和其他改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。在过去的几年里，联邦和州政府提出了许多关于药品和生物制药产品的定价、限制药品和其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制以及美国医疗保健系统的其他改革的提案。

2010年3月，美国国会颁布了《患者保护和平价医疗法案》，该法案经2010年《医疗保健和教育协调法案》修订，或统称为《PPACA》，其中除其他外，包括对政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付方式进行修改。自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，于2013年4月生效，并将一直有效到2031年，但在2020年5月1日至2022年6月30日期间暂停和减少除外，此后恢复2%的减少。根据目前的立法，医疗保险支出的实际减幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的3%不等。2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

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自PPACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年《减税和就业法案》(Tax Act Of 2017)或《税法》(Tax Act)的颁布，国会废除了“个人强制令”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。此外，2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，PPACA的个人授权部分是PPACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为税法的一部分被废除，PPACA的其余条款也无效。美国最高法院于2020年11月10日审理了这起案件，并于2021年6月17日驳回了这起诉讼，因为发现原告没有资格挑战PPACA的合宪性。围绕PPACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

2021年1月，一项新的行政命令指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这一机会。根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据联邦医疗补助和《泛美政治行动计划》的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划的政策，包括工作要求；破坏健康保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助和《泛美政治行动计划》的难度的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。

药品价格

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规定受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。最终规则目前正在进行诉讼，但至少有六个州(佛蒙特州、科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已经通过法律，允许从加拿大进口产品，目的是开发SIPs供FDA审查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的安全港，该安排的实施因基础设施投资和就业法案而被推迟到2026年1月1日。

2021年9月，根据总裁·拜登签署的行政命令，卫生和公众服务部发布了降低药品价格的计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并增加透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

最近，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年《降低通胀法案》，或称爱尔兰共和军。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

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具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种D部分药物、2028年的15种B部分或D部分药物以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选药物的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以便获得报销或定价批准。例如，欧盟为其成员国提供了选项，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他欧盟成员国允许公司固定自己的产品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布指导以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗费用，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易，即低价和高价成员国之间的套利, 可以进一步降价。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。

人力资本资源

团队成员

截至2022年12月31日，我们有507名全职团队成员，其中149人拥有医学博士学位。在这些小组成员中，301人从事研究和开发活动，34人从事临床活动，46人从事技术操作，35人从事质量工作，91人从事一般和行政工作。我们的团队成员都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。

人力资本战略

我们的人力资本战略始于我们的价值观：

这些价值观帮助我们建立了一支专注于实现为患有严重疾病的患者提供终身治疗的愿景的团队。

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我们认为，以下优先事项是实现这一愿景的关键：

婚约

我们有一个高度参与的团队，我们定期收集反馈，以确保他们的声音被听到。我们通过参与度调查、每周团队会议、一对一互动和公开论坛来做到这一点。2022年，我们94%的团队成员参与了波士顿环球报的最佳工作场所调查。在过去的三年里，我们每年都获得了这一行业的认可。

总奖励(薪酬和福利)

我们致力于奖励我们的团队成员，以继续吸引和留住人才。我们通过定期进行市场评估来做到这一点，以确保我们的薪酬计划具有竞争力。我们还定期与团队成员接触，以了解他们所看重的好处。这些反馈使我们能够发展我们的总奖励，以主动响应我们团队的需求。

健康度

为了执行我们的人力资本战略，我们团队成员的福祉是第一位的。为此，我们提供了几项福利，重点放在身体、精神和经济方面的健康。例如，在新冠肺炎疫情期间，我们对业务进行了改革，以保护我们的团队成员及其家人。这些变化包括灵活的工作时间、每周的现场测试、技术支持和所有团队成员的强制性疫苗接种。

包容性、多样性和归属感

我们继续建设包容和多样化的文化，允许独特的视角，为所有人创造成长和发展的机会，并反映相关患者社区​的需求。我们的包容性、多样性和归属感团队为我们的团队成员制定每月项目，供他们参与，主持外部扬声器和小组讨论，支持不同的当地企业，并为我们全年纪念的活动创建沟通。除了我们的每月节目外，我们正在采取行动，以实现以下目标，这些目标是通过全公司聆听之旅的直接投入建立的，并与我们的价值观联系在一起：

可用信息

我们的网站是www.beamtx.com，我们的投资者关系网站是Investors.beamtx.com。我们网站上的信息并不包含在此作为参考。我们将在以电子方式将材料存档或提供给美国证券交易委员会后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格的当前报告以及根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提供的报告的任何修订。美国证券交易委员会维护一个互联网网站(http://www.sec.gov))，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。

投资者和其他人应注意，我们通过以下一种或多种方式向投资者发布重要信息：美国证券交易委员会备案文件、新闻稿和我们的公司网站，包括但不限于我们网站的“投资者中心”部分。我们使用这些渠道以及Twitter和LinkedIn等社交媒体渠道，以实现向公众广泛、非排他性地分发信息，并遵守我们根据FD法规规定的披露义务。我们在公司网站或其他社交媒体上发布的信息可能被视为重要信息。因此，我们鼓励投资者、媒体和其他对我们公司感兴趣的人查看我们在公司网站的“投资者中心”部分和我们的社交媒体渠道上发布的信息。然而，我们公司网站和社交媒体渠道的内容不是本年度报告Form 10-K的一部分。

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第1A项。RISK因子。

在评估我们的公司时，您应仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本10-K年度报告中包含的所有其他信息，包括本公司的合并财务报表和本10-K年度报告末尾的相关附注。如果发生下面描述的任何事件或发展，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到重大影响，我们普通股的交易价格可能会下降。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务产生不利影响。

与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险

自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为2.891亿美元、3.706亿美元和1.946亿美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为11亿美元。我们主要通过私募我们的优先股、出售我们普通股的收益和合作收入来为我们的运营提供资金。我们基本上把所有的努力都投入到了研究和开发上。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们造成的净亏损可能会在每个季度之间波动很大。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

我们还没有完成任何候选产品的临床试验，预计还需要很多年，如果有的话，我们才能让候选产品获准商业化。为了成为并保持盈利，我们必须直接或通过合作者开发并最终将一种或多种具有巨大市场潜力的药物商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括确定候选产品，完成候选产品的临床前研究和临床试验，获得这些候选产品的营销批准，制造、营销和销售我们可能获得营销批准的药物，以及满足任何上市后要求。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。由于与开发基础编辑产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。

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我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研究和产品开发计划或未来的商业化努力。

我们的运营费用已经增加，预计将继续增加，与我们正在进行的活动有关，特别是在我们确定、继续研究和开发、启动和继续临床试验以及寻求营销批准的情况下。此外，如果我们为我们可能开发的任何候选产品获得营销批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用，因为此类销售、营销、制造和分销不是协作者的责任。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研究和产品开发计划或未来的商业化努力。

截至2022年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为11亿美元。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为至少未来12个月的运营费用和资本支出需求提供资金。然而，由于目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

确定潜在的候选产品并进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，即使我们成功地确定和开发了候选产品，并且这些候选产品获得了批准，我们也可能不会取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自药品的销售，我们预计这些药品在很多年内都不会商业化，如果永远不会出现的话。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。

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任何额外的筹款努力都可能转移我们管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。我们不能确定是否会以可接受的条件向我们提供额外资金，或者根本不能。我们没有承诺的额外资本来源，如果我们无法及时筹集足够数量的额外资本或按我们可以接受的条款筹集额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止开发，或者如果获得批准，我们的候选产品或其他研发计划将不得不商业化。如果我们无法履行协议项下的付款或其他义务，我们当前和任何未来的许可协议和合作协议也可能被终止。我们可能被要求为我们可能开发的候选产品寻找合作伙伴，而不是在其他情况下是可取的，或者以比其他方式更不利的条款寻找合作伙伴，或者放弃或以不利条款许可我们可能开发的候选产品的权利，否则我们可能会寻求自己寻求开发或商业化的市场。

如果我们不能及时获得资金，我们也可能无法按预期扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并导致我们的普通股价格下跌。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃我们可能开发的技术或产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。在一定程度上，我们通过出售股权或可转换债券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释。这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出、宣布股息，以及可能的其他限制。

如果我们通过额外的合作、战略联盟或与第三方的许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来的收入来源、研究计划或我们可能开发的候选产品的宝贵权利，或者我们可能不得不以对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。此外，我们已经并可能在未来达成合作和收购协议，根据该协议，我们必须发行与未来里程碑付款义务相关的额外普通股。这些以及未来向我们的合作伙伴和合作者发行的其他股票可能会对我们的股东造成严重稀释。

我们短暂的经营历史可能使您很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们是一家处于早期阶段的公司。我们成立于2017年1月，2017年7月开始运营。到目前为止，我们的业务仅限于组织和为公司配备人员、业务规划、筹集资金、收购和开发我们的平台和技术、确定潜在的候选产品、开展临床前研究和启动临床试验。我们的许多产品开发项目仍处于临床前或研究开发阶段，失败的风险很高。我们尚未证明有能力成功完成任何临床试验，包括大规模、关键的临床试验，获得上市批准，生产商业规模的药物，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所需的销售和营销活动。通常情况下，开发一种新药从发现到可用于治疗患者需要大约10到15年的时间。因此，你对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像我们有更长的运营历史时那样准确。

我们有限的运营历史，特别是考虑到快速发展的碱基编辑和基因编辑领域，可能会使我们难以评估我们的技术和行业并预测我们未来的表现。我们作为一家运营公司的短暂历史使我们对未来成功或生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。我们将在快速发展的领域遇到初创公司经常遇到的风险和困难。如果我们不成功应对这些风险，我们的业务将受到影响。

此外，作为一项新业务，我们可能会遇到其他不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们最终需要从一家专注于研究的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

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我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会盈利。

我们从产品销售中获得收入并实现盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴成功完成开发并获得将我们可能确定用于开发的候选产品商业化所需的监管批准的能力。我们预计未来几年不会从产品销售中获得收入，如果有的话。我们从产品销售中获得未来收入的能力在很大程度上取决于我们或我们的合作者成功实现以下目标的能力：

即使我们或我们的合作者可能开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何批准的候选产品商业化相关的巨额成本。如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床和其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。

我们未来利用净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

在我们的历史中，我们遭受了巨大的损失，我们可能永远不会实现盈利。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的亏损将结转以抵消未来应税收入的一部分(如果有的话)，但如果是在2018年前产生的结转，则受此类结转到期的限制。此外，我们继续产生营业税抵免，包括研发税收抵免，一般可结转以抵销部分未来应纳税所得额(如有)，但须受该等抵免结转期满的限制。此外，根据修订后的1986年《国内税法》第382和383条或该法规，如果一家公司经历了一次“所有权变更”，一般定义为拥有公司至少5%股权的一个或多个股东或股东团体，在三年期间，通过股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算)来增加其总所有权，公司是否有能力利用其变更前净营业亏损结转或NOL，以及其他变更前税收属性(如研发税收抵免)来抵消

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其变动后的收入或税收可能是有限的。年度限额的数额是根据紧接所有权变更前的公司价值确定的。我们已经完成了截至2021年12月31日的第382节研究，以评估截至该日期NOL的可用性，然而，我们的382研究可能是不正确的，或者我们未来可能会因为股票所有权的变化而经历所有权变化，其中一些变化不在我们的控制范围之内。因此，如果我们赚取净应纳税所得额，我们使用变动前NOL或其他变动前税收属性来抵销美国联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。由于我们的公司结构，我们利用我们的NOL来抵销未来应税收入的能力可能会受到额外的限制，根据这种限制，我们的某些子公司或受控实体产生的NOL可能无法用于抵消我们的子公司或其他受控实体赚取的应税收入。此外，根据通常被称为2017年减税和就业法案的立法，或经冠状病毒援助、救济和经济保障法案或CARE法案修订的税法，我们被允许在任何纳税年度扣除2017年后的不良贷款的金额不得超过该年度应纳税所得额的80%。税法通常取消了将任何NOL结转到以前纳税年度的能力，同时允许2017年后未使用的NOL无限期结转。由于税法的变化、法规变化或其他不可预见的原因，我们现有的NOL或营业税抵免可能到期或无法抵消未来的所得税义务，这是有风险的。在州一级，也可能有暂停或以其他方式限制使用NOL或营业税抵免的时期, 这可能会加速或永久增加州政府应缴税款。出于这些原因，即使我们实现了盈利，我们也可能无法通过使用我们的NOL或税收抵免来实现税收优惠。

与发现、开发和商业化相关的风险

碱基编辑是一项尚未在临床上用于人类治疗的新技术。我们正在采取的发现和开发新疗法的方法是未经验证的，可能永远不会产生适销对路的产品。

我们专注于利用碱基编辑技术开发具有潜在疗效的药物。虽然近年来在基因治疗和基因编辑领域取得了重大进展，但碱基编辑技术是新的，基本上还没有得到验证。我们已经获得许可以及我们打算开发和打算获得许可的技术尚未完成任何临床试验。支持基于这些技术开发候选产品的可行性的科学证据既是初步的，也是有限的，其基础编辑和交付方式是新颖的。我们成功地开发候选产品将需要解决许多问题，包括将治疗药物安全地输送到人体内的靶细胞或在离体设置、优化这些候选产品的效率和特异性，并确保这些候选产品的治疗选择性。要将基本编辑药物转化为具有治疗活性的药物，需要几个生物学步骤。这些处理步骤可能因个体不同而不同，并且基于目标组织而不同。这些差异可能导致治疗蛋白的不同水平、不同的活性、免疫原性或不同的组织分布，进一步增加开发基础编辑药物所固有的风险。不能保证我们将成功地解决任何或所有这些问题，也不能保证我们将能够按照预期的时间表推进我们的临床前研究或临床试验。

到目前为止，我们的研究努力集中在临床前工作上，将治疗学带入临床，用于我们的初步适应症，我们未来的成功高度依赖于碱基编辑技术、细胞递送方法和该技术的治疗应用的成功开发。虽然一些现有的基因编辑技术已经进入临床试验，但它们仍然受到各种限制，这些限制可能会影响我们未来的成功。我们可能会决定改变或放弃我们最初的计划，因为有新的数据可用，我们在开发基础编辑疗法方面获得了经验。例如，在2022年11月，我们宣布，我们已决定优化我们的直接矫正“Makassar”方法，以及我们的HPFH方法，用于我们的镰状细胞疾病计划的第二波和第三波。我们不能确定我们的技术将产生令人满意的产品，在我们的初始适应症或我们追求的任何其他适应症中，这些产品是安全有效、可扩展或有利可图的。

基地编辑领域的开发活动目前面临一些与某些知识产权的所有权和使用有关的风险，这些风险在美国受到专利干涉诉讼，在欧洲受到反对诉讼。有关可能适用于我们和我们许可人的知识产权的风险的其他信息，请参阅标题为“-与我们的知识产权相关的风险”一节。

我们在寻找和开发潜在候选产品的努力中可能不会成功。如果这些努力不成功，我们可能永远不会成为一家商业舞台公司，也不会产生任何收入。

我们业务的成功主要取决于我们基于我们的基因编辑平台识别、开发和商业化候选产品的能力。我们的许多产品开发项目仍处于研究或临床前开发阶段。由于多种原因，我们的研究计划可能无法确定临床开发的潜在候选产品。我们的研究方法可能不能成功地确定潜在的候选产品，我们的潜在候选产品可能被证明在临床前有有害的副作用体外培养在实验或动物模型研究中，它们可能不会在此类实验或研究中显示出有希望的治疗效果信号，或者它们可能具有其他特性，使候选产品不适用于生产、无法销售或不太可能获得上市批准。

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此外，尽管我们相信基础编辑将使我们能够迅速扩展我们的候选产品组合，使其超过我们当前可能开发的候选产品，但我们尚未成功开发出任何候选产品，我们扩展产品组合的能力可能永远不会实现。

如果发生其中任何一种情况，我们可能会被迫放弃研究或开发工作，转而参加一个或多个项目，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。确定新产品候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上，这将是昂贵和耗时的。

基因编辑领域是一个相对较新的领域，正在迅速发展。我们的研发工作主要集中在使用碱基编辑技术的基因编辑上，但可能会发现其他基因编辑技术比碱基编辑具有显著优势，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们的研发工作主要集中在使用碱基编辑的基因编辑技术上。其他公司也在从事基因编辑技术的研究和开发，使用的是锌指核酸酶、工程巨核酸酶、转录激活物样效应核酸酶、Cas9核酸酶、转座子编辑、质点编辑、“基因写作”、通过特定位点靶向元件的可编程添加等。不能肯定碱基编辑技术将导致基因药物的开发，或者其他基因编辑技术不会被认为对药物开发更好或更具吸引力。此外，如果我们决定主要关注基因编辑技术，而不是那些涉及碱基编辑的技术，我们不能确定我们是否能够获得这些技术的权利。尽管我们目前在基础编辑技术领域向我们提供咨询和咨询服务的所有创始人都就他们为我们提供的服务向我们转让了发明义务，但这些发明义务的转让受到限制，不适用于他们在其他领域的工作，也不适用于他们受雇于各自的学术和研究机构所产生的知识产权。为了获得这些创始人分配给这些机构的知识产权，我们需要与这些机构签订许可协议，这些协议可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本无法获得。此外，虽然我们的三位创始人在他们各自的咨询协议中都有非竞争条款，但非竞争义务仅限于人类治疗学的基础编辑领域, 我们的创始人已经开发了，并可能在未来开发出不属于其竞业禁止义务领域但可能对我们的业务具有竞争力的新技术。例如，麻省理工学院和布罗德研究所的David·刘、冯章和他们各自的团队开发了新的基因编辑技术，包括转座子编辑、碱基编辑和优质编辑技术，这些技术超出了他们的竞业禁止义务领域，可能被用来开发与我们的业务竞争的产品。这些因素中的任何一个都可能减少或消除我们的商业机会，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的开发工作还处于非常早期的阶段。我们的许多候选产品仍处于临床前开发或早期阶段，我们或我们的合作者需要多年时间才能将候选产品商业化。如果我们无法将我们的候选产品推进到临床开发并完成临床开发，无法获得监管部门的批准并最终将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们的开发工作处于非常早期的阶段，到目前为止，我们的研究和开发工作主要集中在碱基编辑和交付技术上，确定了我们最初的目标疾病适应症和这些适应症的候选产品。我们未来的成功在很大程度上取决于我们基础编辑产品候选产品的成功开发和我们的临床试验结果，这些都还没有完成。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们预计产品收入在很多年内都不会发生。我们目前没有从任何产品的销售中获得收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。

在美国开始临床试验取决于FDA对我们的INDS的接受，并根据与FDA和其他监管机构的讨论最终确定试验设计。FDA过去和将来可能会再次要求我们完成额外的临床前研究，并满足FDA对我们临床试验的其他要求，导致此类试验的开始或进展被推迟。例如，在2022年7月，FDA通知我们BEAM-201 IND已被临床搁置。我们随后收到了FDA的一封正式的临床搁置信，FDA在信中要求为临床前研究和某些非靶标编辑实验的进一步分析提供额外的对照数据。我们在2022年11月向FDA提交了回应，并在2022年12月宣布FDA取消了临床搁置。

即使在我们收到并纳入这些监管机构的指导之后，FDA或其他监管机构也可能不同意我们已经满足了他们开始临床试验的要求，或者改变了他们对我们的数据、试验设计或所选临床终点的可接受性的立场，这可能需要我们完成额外的临床前研究或临床试验，或者对批准施加比我们目前预期更严格的要求。在其他国家，包括欧洲，也有同样的流程和风险适用于临床试验申请。

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我们可能开发的候选产品的商业化将需要更多的临床前和临床开发；包括FDA和EMA在内的多个司法管辖区的监管和营销批准；获得制造供应、能力和专业知识；建立商业组织；以及重大的营销努力。我们确定和开发的候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

如果我们不能及时或完全成功地完成这些活动中的一项或多项，我们可能会遇到重大延误或无法将我们可能开发的任何候选产品成功商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。

如果我们可能开发的任何候选产品或我们所依赖的管理这些候选产品的交付方式导致严重的不良事件、不良副作用或意外特性，此类事件、副作用或特性可能会延迟或阻止监管部门对候选产品的批准，限制商业潜力，或在任何潜在的营销批准之后导致重大负面后果。

我们还没有完成我们的任何候选产品的人体临床试验。此外，只有有限数量的临床试验涉及使用与我们的技术类似的碱基编辑技术。我们无法预测我们开发的任何候选产品何时或是否会在人体上证明是安全的。在遗传医学领域，过去曾发生过几起基因治疗的重大不良事件，包括报道的白血病、严重血液疾病和死亡病例。不能保证基本编辑技术或我们候选产品的组件或交付方法不会导致不良副作用，因为对患者DNA和其他影响的不当编辑可能会导致淋巴瘤、白血病或其他癌症、其他严重疾病或综合征或其他功能异常的细胞。

任何基础编辑产品候选产品的一个重大风险是，可能会发生“非目标”编辑，这可能会导致严重的不良事件、不良副作用或意想不到的特征。例如，二维左等人。报道称，当在小鼠胚胎中进行测试时，胞嘧啶碱基编辑会产生大量的非目标编辑，即在DNA上的非预期位置进行编辑。这种无意的编辑被称为“虚假的去氨基”。我们不能确定在我们计划或未来的任何临床研究中都不会发生非靶点编辑，临床前研究中缺乏观察到的副作用并不能保证这种副作用不会在人类临床研究中发生。我们已经开发出可以检测非目标编辑的分析方法，即使这种编辑发生的频率非常低。使用这些分析，我们观察到了基础编辑产品候选中的非目标编辑。随着这些分析的灵敏度增加，我们可能会继续检测到更多这样的非目标编辑。虽然我们不认为我们迄今观察到的非目标编辑对我们的候选产品的安全性或益处产生了实质性的不利影响，但如果我们在未来发现对候选产品的非目标编辑对安全性或有效性产生负面影响，我们将候选产品开发为治疗性产品的能力可能会受到不利影响。

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由于对DNA的永久性编辑或用于携带遗传物质的候选产品的其他成分，暴露于碱基编辑疗法后还存在延迟不良事件的潜在风险。此外，因为碱基编辑会产生永久性的改变，所以即使在观察到副作用之后，也不能撤销治疗。此外，Rees et al.和Grunewald等人。报道称，我们目前在C碱基编辑程序和A碱基编辑程序中用于DNA碱基编辑的脱氨酶也会导致RNA意外突变，只要该编辑程序存在于细胞中。

尽管我们和其他人已经展示了在实验室环境中设计基础编辑以提高其编辑的特异性的能力，但我们不能确保我们的工程努力将在我们可能开发的任何候选产品中有效。例如，我们可能无法设计一个编辑器来进行所需的更改，或者旁观者的编辑可能会降低我们所做编辑的有效性。

在我们的某些程序中，我们计划使用LNP来提供我们的基本编辑器。LNPs已被证明在一定剂量下会在肝脏中诱导氧化应激，并引发全身炎症反应，在某些情况下可能是致命的。虽然我们的目标是继续优化我们的LNPs，但不能保证我们的LNPs不会产生不良影响。我们的LNP可全部或部分促成以下一种或多种反应：免疫反应；输注反应；补体反应；调理反应；抗体反应，包括IgA、IgM、IgE或其某种组合；或与LNP相关的某些脂质或聚乙二醇对聚乙二醇的反应。我们研究药物的某些方面可能会引发来自mRNA或脂质的免疫反应，以及肝脏途径内的不良反应或mRNA或LNP的降解，其中任何一种都可能导致我们当前或未来的一项或多项临床试验中发生重大不良事件。许多这种类型的副作用已经在遗留的LNPs中被看到。任何此类不良事件的根本原因都可能存在不确定性，这将使我们很难在未来的临床试验中准确预测副作用，并将导致我们的计划显著延迟。

我们可能在某些基本编辑程序中使用的某些病毒载体，包括AAV或慢病毒，是用于疾病治疗的相对较新的方法，也有已知的副作用，未来可能会出现额外的风险。在过去由其他人用非AAV病毒载体进行的临床试验中，基因治疗引起了几个显著的副作用，包括报道的白血病和死亡病例。例如，2021年2月，蓝鸟生物公司报告了其1/2期临床试验中急性髓系白血病疑似意外的严重不良反应，以及骨髓增生异常综合征的SUSAR，LentiGlobin是一种使用慢病毒载体治疗镰状细胞疾病的基因疗法，这导致FDA暂时搁置了该试验，并暂时暂停了ZYNTEGLO(Beti-cel)的有条件上市授权，该公司也使用慢病毒载体，用于12岁及以上的非β0/β0基因型的输血依赖型β地中海贫血患者。适合进行HSC移植的患者，但无法获得与HSC相关的供者。病毒载体的其他潜在副作用可能包括免疫反应和插入致癌，即在对细胞生长或分裂至关重要的基因附近插入功能基因导致细胞分裂失控的过程，这可能会增加恶性转化的风险。如果我们使用的载体显示出类似的副作用或其他不良事件，我们可能会被要求停止或推迟使用这种技术的任何潜在候选产品的进一步临床开发。更有甚者, FDA表示，慢病毒载体具有可能导致延迟不良事件的高风险的特征。这种延迟的不良事件可能以较低的比率出现在其他病毒载体中，包括AAV载体。

除了我们的候选产品引起的副作用和不良事件外，我们的电穿孔管道中可能使用的调理给药流程或相关程序也可能导致不良副作用和不良事件。此外，我们正在开发替代调理方案，我们无法预测这些调理方案是否与我们的候选产品兼容。如果将来我们无法证明这些不良事件不是由使用的调理方案、给药过程或相关程序引起的，FDA、欧盟委员会、EMA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发，或拒绝或限制对我们的候选产品使用此类方案、程序或程序进行任何或所有目标适应症的批准。即使我们能够证明不良事件与候选产品或该候选产品的给药无关，此类事件也可能影响患者招募、入选患者完成临床试验的能力或获得监管批准的任何候选产品的商业可行性。

如果我们开发的任何候选产品与严重不良事件、不良副作用或意想不到的特征相关，我们可能需要放弃其开发，或将其开发限制在严重不良事件、不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险收益角度来看更容易接受的特定用途或子群，其中任何一种都会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。许多最初在治疗癌症或其他疾病的早期测试中表现出希望的候选产品后来被发现会产生副作用，阻碍这些候选产品的进一步临床开发。

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如果将来我们无法证明上述任何不良事件是由我们的候选产品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们能够针对任何或所有目标适应症开发的任何候选产品。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都不是与产品相关的，此类事件也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止我们可能开发的任何候选产品的临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些候选产品产生产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们识别和开发候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们成功开发了候选产品并且获得了市场批准，FDA可能会要求我们采用REMS，以确保使用该候选产品治疗的好处大于每个潜在患者的风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南、面向医疗从业者的沟通计划、广泛的患者监测，或高度受控、限制性强且成本高于行业典型水平的分销系统和流程。此外，如果我们或其他人后来发现我们开发的任何候选产品造成的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们可能确定和开发的任何候选产品的接受程度，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

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我们还没有在临床试验中测试我们建议的许多递送方式和候选产品，任何有利的临床前结果都不能预测可能在临床试验中观察到的结果。

我们还没有在临床试验中测试我们提出的许多递送方式。例如，在我们的某些基础编辑程序中，我们打算使用新的病毒技术来提供基础编辑器和指导候选产品的RNA结构，然而，支持基于这些技术开发候选产品的可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。我们还打算使用LNP来交付我们的一些基础编辑器。虽然LNPs已被用于某些已获批准的疗法，但它们尚未用于任何已获批准的基因编辑疗法，如碱基编辑。此外，与许多病毒介导的基因治疗方法一样，某些临床试验患者的免疫系统可能会阻止成功分娩，从而潜在地限制这些患者的治疗结果。即使我们的任何候选产品的初步临床试验都是成功的，这些候选产品可能无法在临床开发的后期阶段显示出预期的安全性和有效性，尽管这些产品已经成功地通过了临床前研究和初步临床试验。

正在进行临床试验的药物和生物制品的失败率很高。制药和生物技术行业的一些公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，由于许多因素，包括在产品开发期间监管政策的变化，可能会遇到监管延误或拒绝。

任何此类不良事件都可能导致我们推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，临床前研究或临床试验的结果可能不能预测后来的临床前研究或临床试验的结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其候选产品的营销批准。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们无法根据FDA、EMA或美国以外的其他类似监管机构的要求，或根据需要为给定试验提供适当的统计数据，我们或我们的合作者可能无法为我们确定或开发的任何候选产品启动或继续临床试验，并招募足够数量的合格患者参与这些试验。对于我们在最先进的计划中针对的一些罕见的基因定义疾病，以及我们面向儿科人群的一些候选产品来说，登记可能尤其具有挑战性，而与新冠肺炎大流行相关的延迟可能会加剧新临床试验的登记延迟。此外，如果患者因生物技术、基因治疗或基因编辑领域相关不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验、竞争产品的临床试验或其他原因而不愿参与我们的基础编辑试验，则我们可能开发的任何候选产品的招募患者、进行研究和获得监管批准的时间可能会推迟。此外，我们的一些竞争对手目前和未来可能正在对候选产品进行临床试验，这些候选产品与我们正在开发和未来可能开发的候选产品具有相同的适应症，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。

临床试验患者入选还受到其他因素的影响，包括：

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我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响，包括：

我们临床试验的登记延迟可能会导致我们可能开发的任何候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。如果我们或我们的合作者难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

如果我们确定和开发的任何候选产品的临床试验未能证明令监管机构满意的安全性和有效性，或者没有以其他方式产生积极的结果，我们可能会在完成该等候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或最终无法完成。

在获得监管部门对我们确定和开发的任何候选产品的销售批准之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明其在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。

此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其候选产品的营销批准。

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我们和我们的合作者可能会在临床试验期间或临床试验的结果中遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们确定和开发的任何候选产品商业化，包括：

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如果我们或我们的合作者被要求对我们开发的任何候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们或我们的合作者不能成功完成我们开发的任何候选产品的临床试验或其他测试，或者如果这些试验或测试的结果不是阳性的或仅是适度阳性的，或者如果存在安全问题，我们或我们的合作者可能：

如果我们或我们的合作者在临床试验或其他测试或在获得市场批准方面遇到延误，产品开发成本也会增加。我们不知道任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床试验延迟也可能缩短我们独家拥有将我们可能开发的任何候选产品商业化的期限，可能会允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并可能削弱我们成功将我们可能开发的任何候选产品商业化的能力，其中任何一项都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务、科学和管理资源有限，我们将重点放在研究项目和产品候选上，这些项目和产品是我们在许多潜在选择中确定的特定适应症。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会在美国以外的地方进行临床试验。FDA可能不接受在这些地点进行的试验的数据，在美国以外的地方进行试验可能会使我们面临额外的延迟和费用。

我们可能会在位于美国境外的一个或多个试验地点进行一项或多项临床试验。尽管FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，但这些数据的接受取决于FDA施加的条件。例如，临床试验必须精心设计和进行，并由合格的研究人员按照道德原则进行。如有必要，FDA必须能够通过现场检查来验证试验数据。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。此外，虽然这些临床试验受制于适用的当地法律，但FDA是否接受这些数据将取决于其确定试验是否也符合所有适用的美国法律和法规。不能保证FDA会接受在美国境外进行的试验数据。如果FDA不接受我们在美国境外进行的任何试验的数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，可能会推迟或永久停止我们对适用候选产品的开发。

此外，在美国以外进行临床试验可能会对我们产生重大不利影响。进行国际临床试验所固有的风险包括：

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即使我们完成了必要的临床试验，我们也无法预测我们何时或是否会获得监管部门的批准，将我们在美国或任何其他司法管辖区开发的候选产品商业化，而任何此类批准可能是为了获得比我们寻求的更狭窄的适应症。

在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，我们不能将候选产品商业化。即使我们可能开发的任何候选产品在临床试验中达到其安全性和有效性终点，监管部门也可能无法及时完成其审查过程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者在产品开发、临床试验和审查过程中监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。

监管机构也可以批准比要求的更有限的适应症的候选产品，或者他们可能以狭窄的适应症、警告或REMS的形式施加重大限制。这些监管机构可能要求标签包括与使用条件有关的预防或禁忌症，或者他们可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准。此外，监管部门可能不会批准对我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。上述任何情况都可能对我们可能开发的任何候选产品的商业前景造成重大损害，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

即使获得美国FDA的上市批准，也不能确保获得其他国家或司法管辖区监管机构的批准。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。审批流程因国家/地区而异，可能涉及额外的候选产品测试和验证以及额外的行政审查期限。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能会有很大差异，可能会推迟或阻止我们在这些国家开发的候选产品的推出。外国监管机构的审批过程涉及与FDA审批相关的所有风险。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们实现我们候选产品全部市场潜力的能力将无法实现。

即使我们可能开发的任何候选产品获得了市场批准，它们也可能无法达到医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

我们可能开发的任何候选产品的商业成功将取决于它被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的程度。对基因药物的伦理、社会和法律担忧，特别是碱基编辑技术，可能会导致额外的法规，限制或禁止我们可能开发的候选产品的营销。即使我们可能开发的任何候选产品获得了市场批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的足够市场接受度。如果我们开发的任何候选产品获准用于商业销售，市场对该产品的接受程度将取决于多个因素，包括：

65

即使我们可能开发的任何候选产品获得批准，这些产品也可能无法获得足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。

如果在未来，我们无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销我们可能开发的任何候选产品，如果这些候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。

我们没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销医药产品的经验。为了使任何我们保留销售和营销责任的已批准药品取得商业成功，我们必须建立一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给第三方。未来，如果我们开发的某些候选产品获得批准，我们可能会选择构建集中的销售、营销和商业支持基础设施，以销售这些产品，或与我们的合作者一起参与销售活动。

建立我们自己的商业能力和与第三方达成提供这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训销售人员或报销专员既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销和其他商业化能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的商业化人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们努力将我们自己开发的候选产品商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成协议，进行销售、营销、商业支持和分销服务，我们的产品收入或这些产品收入为我们带来的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何药物。此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议，将我们的候选产品商业化，我们可能会以对我们有利的条款开发或无法这样做。我们可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的药品。如果我们不能成功地建立商业化能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们可能开发的候选产品商业化。

66

在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手有可能在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更安全、更先进或更有效的疗法，这可能会损害我们的财务状况，以及我们成功营销或商业化我们可能开发的任何候选产品的能力。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。此外，基础编辑和交付技术领域的特点是技术日新月异、竞争激烈和对知识产权的高度重视。我们未来可能寻求开发或商业化的任何候选产品都将面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

目前有许多大型制药和生物技术公司营销和销售产品，或正在开发用于治疗我们有研究计划的疾病适应症的产品。其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。

还有其他几家公司使用CRISPR/Cas9核酸酶技术，包括Cariou Biosciences、Editas Medicine、CRISPR Treeutics、Intellia Treeutics、Arbor BioTechnologies、Metagenomi和Mammoth Biosciences。其他几家公司还使用了其他基于核酸酶的基因编辑技术，包括锌指、Arcus和TAL核酸酶，其中包括Sangamo Biosciences、Precision BioSciences、Bluebird Bio、allgene Treeutics和Cellectis。此外，新的基因编辑模式正在出现，包括Prime Medicine、Tessera Treeutics、Shape Treeutics、Scribe Treeutics、Korro Bio、Tome Biosciences、PerkinElmer(以前的Horizon Discovery)和Intellia Treeutics。PerkinElmer、Metagenomi和Intellia治疗公司正在开发基本编辑技术，而Tessera治疗公司正在利用可移动的遗传元素进行基因编辑。此外，我们面临着来自利用各种基因疗法、表观遗传调节、寡核苷酸和CAR-T治疗方法的公司的竞争。

我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能推出的新疗法展开竞争，这些疗法和新疗法被批准用于治疗我们可能开发的候选产品所治疗的相同疾病。这可能包括其他类型的疗法，如小分子疗法、抗体疗法和/或蛋白质疗法。

我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面可能比我们拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和基因治疗行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们少数竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化的候选产品比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，或者会使我们可能开发的任何候选产品过时或不具竞争力，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其候选产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销我们可能开发的任何竞争对手的候选产品。

此外，由于我们的专利权到期或成功挑战，我们可能面临更多与竞争对手产品相关的专利的有效性和/或范围方面的诉讼。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何候选产品的需求和我们能够收取的价格。

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公众对基因药物的负面看法，特别是基因编辑和碱基编辑，可能会对监管部门对我们潜在产品的批准和/或需求产生负面影响。

我们潜在的治疗产品包括编辑人类基因组。我们潜在产品的临床和商业成功将在一定程度上取决于公众对使用基因编辑疗法预防或治疗人类疾病的理解和接受。公众的态度可能会受到基因编辑不安全、不道德或不道德的说法的影响，因此，我们的候选产品可能无法获得公众或医学界的接受。例如，在1999年一名患者在基因治疗临床试验期间死亡后，公众对基因治疗产生了强烈反对。临床试验受试者的死亡是由于与注射AAV媒介有关的并发症。此外，2020年，在Audentes Treeutics的临床试验中，研究AT132(一种通过AAV给药的基因治疗候选产品)治疗X连锁肌管性肌病(XLMTM)的三名患者死亡。两例的直接死因是败血症，第三例是胃肠道出血，每一例都是在服用AT132后4-6周内发生进行性肝功能障碍，对标准治疗没有反应。公众的不良态度可能会对我们招募临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于医生开出的处方以及他们的患者愿意接受的治疗，这些治疗涉及使用我们可能开发的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并且可能获得更多的临床数据。

此外，由于与将基因编辑技术应用于人类胚胎或人类生殖系有关的伦理问题，基因编辑技术受到公众辩论和更严格的监管审查。例如，包括美国在内的几个国家的学术科学家报告了他们试图编辑人类胚胎基因的尝试，作为基础研究的一部分。此外，据报道，2018年11月，深圳南方科技大学生物系副教授、中国生物物理学研究员何建奎博士声称，他创造了第一个人类基因编辑的婴儿，双胞胎女孩。这一说法，以及另一种说法，即何博士帮助创造了第二个基因编辑的怀孕，随后得到了中国当局的证实，并得到了公众，特别是科学界人士的负面反应。在这一声明提出后，世界卫生组织成立了一个新的咨询委员会，以制定人类基因编辑的全球治理和监督标准，并宣布了一个新的全球注册机构的计划，以跟踪人类基因编辑的研究。再生医学联盟还发布了一些使用基因编辑技术的公司认可的在治疗应用中使用基因编辑的原则。

对基因编辑技术的监管因司法管辖区而异。在美国，自2015年12月FDA颁布禁止此类活动以来，用于临床应用的生殖系编辑一直被明确禁止。英国、欧洲大部分地区、中国和世界上许多其他国家也都有禁令。在美国，美国国家卫生研究院宣布，该机构将不会资助在人类胚胎中使用任何基因编辑技术，并指出现有的多项立法和监管机构禁止此类工作，包括迪基-威克修正案，该修正案禁止将拨款用于创造人类胚胎用于研究目的或用于破坏人类胚胎的研究。英国法律禁止将转基因胚胎植入女性体内，但自2016年以来，英国一直允许线粒体替代疗法。另外，在英国，胚胎可以在获得人类受精和胚胎学管理局许可的研究实验室中进行改变。在其他一些欧洲国家，对胚胎的研究受到更严格的控制。

此外，在2016年2月提交给美国国会的年度全球威胁评估报告中，美国国家情报院董事表示，在与西方国家不同的监管标准下进行的基因编辑研究可能会增加产生潜在有害生物剂或产品的风险，包括大规模杀伤性武器。他指出，鉴于基因编辑技术分布广泛、成本低、发展速度加快，其故意或无意的滥用可能会对经济和国家安全产生深远的影响。

尽管我们不使用我们的技术来编辑人类胚胎或人类生殖系，但这种关于在人类胚胎中使用基因编辑技术的公开辩论以及更严格的监管审查可能会阻止或推迟我们候选产品的开发。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们对候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何候选产品的需求。我们的临床前研究或临床试验或我们的竞争对手或使用基因编辑技术的学术研究人员的不良事件，即使最终不能归因于我们可能识别和开发的候选产品，并且基因宣传可能会导致政府监管增加，公众对我们可能识别和开发的潜在候选产品的测试或批准可能出现监管延迟，对获得批准的候选产品提出更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。第三方或政府利用基因编辑技术开发威胁美国国家安全的生物制剂或产品，也可能给我们带来同样的负面影响。

68

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。

管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。一些国家要求药品的销售价格在上市前获得批准。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得某种药物在特定国家/地区的上市批准，但随后可能会受到价格法规的约束，这些法规会推迟甚至阻止我们的药品的商业推出，可能会持续很长一段时间，并对我们在该国家/地区销售该药品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在我们可能开发的一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们可能开发的任何候选产品获得了市场批准。

我们成功地将任何药物商业化的能力还将在一定程度上取决于政府当局或医疗保健计划、私人健康计划和其他组织对这些药物和相关治疗的报销程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康计划，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。例如，《2022年通货膨胀率降低法案》，或称爱尔兰共和军，最近签署成为法律。IRA包括几项可能影响我们业务的条款，包括对Medicare Part D中的所有药品施加新的制造商财务责任的条款，允许美国政府就某些没有仿制药或生物相似竞争的高成本药物和生物制品的Medicare Part B和Part D定价进行谈判的条款，要求公司为药品价格上涨快于通胀的药品向Medicare支付回扣，以及推迟要求将药房福利经理回扣转嫁给受益人的回扣规则。我们还无法预测爱尔兰共和军将对我们的业务和整个医疗行业产生的影响。

越来越多的第三方付款人也在挑战医疗产品的价格，并要求制药公司在标价的基础上向他们提供预先确定的折扣。如果新的医疗产品被覆盖，可能会受到加强的使用管理控制，旨在确保只有在医疗需要的情况下才使用产品。这种利用管理控制可能会增加与处方相关的管理负担或给处方人员和患者带来覆盖范围的不确定性，从而阻碍处方或使用医疗产品。我们不能确保我们商业化的任何药物都能得到报销，如果可以报销，报销水平是否足够。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

在获得新批准的药物的报销方面可能会有很大的延误，覆盖范围可能比FDA、EMA或美国以外的其他监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得报销并不意味着在所有情况下都将支付任何药物，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药品设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松，药品的净价格可能会降低。我们无法迅速从政府资助和私人支付者那里获得我们可能开发的任何经批准的药物的承保范围和有利可图的支付率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集药品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

由于我们技术的新颖性，以及我们可能开发的任何候选产品在单一给药或有限数量的给药中提供治疗益处的潜力，我们面临着与这些候选产品的定价和报销相关的不确定性。

我们最初的目标患者人数相对较少，因此，我们可能开发的任何候选产品的定价和报销，如果获得批准，必须足以支持必要的商业基础设施。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售任何此类候选产品的能力将受到不利影响。与我们可能开发的任何候选产品相关的服务(例如，向患者管理我们的候选产品)的报销方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生和付款人的抵制，并对我们营销或销售我们可能开发的候选产品的能力产生不利影响。此外，我们可能需要开发新的报销模式，以实现足够的价值。付款人可能无法或不愿意采用这种新模式，患者可能无法负担这种模式可能要求他们承担的那部分费用。如果我们认为这样的新模式是必要的，但我们没有成功地开发出来，或者如果这样的模式没有被付款人采用，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到不利影响。

69

我们预计，当基因药物获得监管部门的批准时，例如我们正在寻求开发的那些药物，一次给药的成本将是巨大的。我们预计，政府和私人付款人的覆盖和补偿将是大多数患者能够负担得起这些治疗的关键。因此，任何这类候选产品的销售将在很大程度上取决于我们可能开发的任何候选产品的成本将在多大程度上由政府当局、私人健康计划和其他第三方付款人支付，无论是在国内还是在国外。支付者可能不愿为单一的行政管理支付高价。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于几个因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定：

从第三方付款人那里获得产品的保险和报销是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据。与新批准的产品的第三方覆盖和报销相关的不确定性很大。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和补偿方面的认可。如果无法获得保险和报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以实现我们的投资足够的回报。

此外，医疗成本总体上的下行压力变得很大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对像我们这样的新产品候选产品的进入设置了越来越高的壁垒。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售我们可能开发的任何候选产品的能力将受到损害。

如果我们可能开发的任何候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的潜在收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。由于我们可能开发的许多候选产品的目标患者人群很少，我们必须能够成功识别患者并获得显著的市场份额，以保持盈利和增长。

我们将研究和产品开发的重点放在罕见的基因定义疾病的治疗上。我们可能开发的许多候选产品预计都是针对单一突变的；因此，相关的患者群体可能很小。我们对患有这些疾病的人数以及有可能受益于我们可能开发的候选产品治疗的这些疾病患者子集的预测都是基于估计。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧洲和其他地区的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受我们可能开发的候选产品的治疗，或者可能变得越来越难以识别或获得，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。此外，由于我们开发的任何候选产品都有可能治愈目标疾病，我们可能无法从患者那里获得经常性收入，并可能通过根治疗法耗尽患者群体的患病率。

如果我们不能成功地确定哪些患者可能从我们开发的任何候选产品的治疗中受益，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们可能无法实现我们可能开发的任何药物的全部商业潜力。

我们的成功可能在一定程度上取决于我们识别可能从我们开发的任何药物治疗中受益的患者的能力，这需要对这些潜在患者进行DNA分析，以确定是否存在特定序列。如果我们或我们委托协助我们的任何第三方无法成功识别此类患者，或在执行此操作时遇到延误，则：

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我们开发的任何候选产品都可能需要使用配套诊断来识别可能从治疗中受益的患者。如果我们可能开发的任何候选产品的安全和有效使用依赖于配套诊断产品，如果我们不能或延迟开发、识别或获得与我们候选产品一起使用的配套诊断产品的监管批准或许可，我们可能无法获得上市批准，或者营销批准可能被推迟。确定配套诊断程序的制造商并与制造商达成协议也可能推迟我们候选产品的开发。

由于这些因素，我们可能无法成功开发和实现我们可能确定和开发的任何候选产品的商业潜力，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景将受到重大不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何药物的商业化。

我们面临着与我们可能开发的任何候选产品在人体临床试验中进行测试有关的固有产品责任暴露风险，如果我们将可能开发的任何药物商业化销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，反对我们的候选产品或药物造成伤害的索赔，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

虽然我们维持产品责任保险，但它可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们预计，当我们开始临床试验并成功将任何药物商业化时，我们将需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

如果我们或我们雇佣的任何CMO和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚或产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们和我们雇佣的任何CMO和供应商都必须遵守许多联邦、州和地方环境、健康和安全法律、法规和许可要求，包括那些管理实验室程序；危险和受监管的材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。根据某些环境法，我们可能要对与我们当前或过去的设施以及第三方设施的任何污染有关的费用负责。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究和产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。虽然我们维持工人补偿保险以支付我们的成本和开支，但我们可能会因使用危险材料而导致员工受伤，但该保险可能不足以支付潜在的责任。此外，虽然我们承保生物或危险废物保险，但这种保险范围可能不足以弥补损失，我们的财产、意外伤害和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律、法规和许可要求可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律、法规和许可要求也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或业务中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们雇用的任何第三方合同制造商和供应商也将受到这些和其他环境、健康和安全法律法规的约束。他们根据这些法律和法规产生的债务可能导致重大成本或运营中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

基因药物是新的，我们开发的任何候选产品都可能是复杂的，很难制造。我们可能会遇到满足监管机构要求的延迟或生产问题，从而导致我们的开发或商业化计划延迟，限制我们可能开发的候选产品的供应，或以其他方式损害我们的业务。

我们可能开发的任何候选产品都可能需要比大多数化学药物所需的加工步骤更复杂的加工步骤。此外，与化学药物不同，生物的物理和化学性质，如我们打算开发的候选产品，通常不能完全表征。因此，对候选成品的分析可能不足以确保候选产品将以预期的方式运行。制造过程的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔、库存不足，或可能延误我们潜在的IND备案的进展。如果我们成功地开发了候选产品，我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，这些材料符合FDA、EMA或其他类似的适用外国标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。例如，目前制造AAV载体的方法可能无法提供临床前研究或临床试验后期阶段所需的剂量，FDA可能会要求我们证明我们拥有适当的制造工艺，以支持我们未来的临床前研究或临床试验中的高剂量组。此外，我们可能开发的候选产品将需要复杂的输送方式，如电穿孔、LNPs或病毒载体，其中每一种都会在制造过程中引入额外的复杂性。

此外，FDA、EMA和其他监管机构可能会要求我们在任何时间提交任何批次的批准产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他监管机构可能会要求我们在该机构授权发布之前不要分发大量产品。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批量故障或产品召回。批量失败或产品召回可能会导致我们推迟临床试验或产品发布，这可能会让我们付出高昂的代价，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，我们打算使用新的病毒技术来提供候选产品的碱基编辑器和指导RNA结构，然而，支持基于这些技术开发候选产品的可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。

我们还可能遇到雇用和留住管理我们的制造流程所需的经验丰富的科学、质量控制和制造人员的问题，这可能会导致我们的生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。

鉴于生物制品生产的性质，在生产过程中存在污染风险。任何污染都可能严重损害我们按计划生产候选产品的能力，并可能损害我们的运营结果，并造成声誉损害。我们预计制造过程中需要的一些原材料来自生物来源。这种原材料很难获得，可能会受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制在我们可能开发的任何候选产品的生产中使用生物衍生物质可能会对商业制造或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。

我们的制造流程或与我们签约的设施中的任何问题都可能使我们成为潜在合作伙伴(包括较大的制药公司和学术研究机构)的吸引力较低的合作伙伴，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发项目。第三方制造工艺或设施中的问题也可能限制我们确保为我们正在进行或计划进行的任何临床试验提供足够的临床材料的能力，并满足我们开发和商业化的任何候选产品的市场需求。

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与我们与第三方的关系相关的风险

我们依赖并预计将继续依赖第三方来制造我们可能开发、进行临床试验以及研究和临床前测试的某些方面的候选产品的组件，而这些第三方的表现可能不能令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验、研究或测试。

我们依赖并预计将继续依赖第三方，如CMO、CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，进行我们研究和临床前测试的某些方面，制造我们候选产品的组件，并进行我们的临床试验。根据某些标准，这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们仍有责任确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体研究计划和方案进行。此外，FDA、EMA和其他监管机构要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为良好临床实践，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。在美国，我们还被要求在一定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

尽管我们为我们的候选产品设计临床试验，但我们依赖并预计将继续依靠CRO进行部分或全部临床试验。因此，我们开发计划的许多重要方面，包括它们的实施和时机，都将不在我们的直接控制范围之内。我们对第三方进行临床前研究和临床试验的依赖也导致了对通过临床前研究和临床试验开发的数据管理的不那么直接控制，而不是完全依靠我们自己的员工。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动的困难。外部各方可以：

这些因素可能会对第三方进行我们的临床前研究和临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。如果CRO和其他第三方没有以令人满意的方式进行临床前研究和未来的临床试验，违反他们对我们的义务或未能遵守监管要求，我们候选产品的开发、监管批准和商业化可能会延迟，我们可能无法获得监管批准并将我们的候选产品商业化，或者我们的开发计划可能受到实质性和不可逆转的损害。如果我们无法依赖我们的CRO和其他第三方收集的临床前和临床数据，我们可能需要重复、延长或增加我们进行的任何临床前研究或临床试验的规模，这可能会显著推迟商业化并需要更大的支出。

我们与第三方签订合同，为我们的研究计划、临床前研究和临床试验制造材料，并预计至少在我们研究计划、临床前研究、临床试验和我们可能开发的任何候选产品的商业化制造过程中，我们将继续这样做。这种对第三方的依赖增加了我们将没有足够数量的此类材料、候选产品或我们可能开发和商业化的任何药物的风险，或者我们无法以可接受的成本获得此类供应的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前依赖第三方制造商生产我们用于临床前研究和临床试验的材料，并可能在我们的研究计划、临床前研究、临床测试的至少一部分制造过程中继续这样做，以及我们可能开发的任何候选产品的商业供应，以及我们或我们的合作者获得市场批准的任何候选产品。我们没有与任何第三方制造商签订长期供应协议，我们按订单购买所需的供应。

虽然我们已经建立了一个制造设施，旨在支持我们的离体血液学和肿瘤学的细胞治疗计划和体内在北卡罗来纳州研究三角公园的肝脏疾病非病毒递送计划中，该设施尚不能进行cGMP运营，我们不能确定我们是否能够扩大内部制造能力或我们预期的及时性。

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我们可能无法与第三方制造商建立长期供应协议，或无法以可接受的条件这样做。即使我们能够与第三方制造商建立长期供应协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

第三方制造商可能无法遵守美国以外的cGMP法规或类似的监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能严重和不利地影响我们的药品供应，并损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们开发的任何药物都可能与其他候选产品和产品竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，而且可能有能力生产基因编辑所需的药物成分和药物产品。此外，多家第三方已与商业制造商签订合同，生产大规模生产新冠肺炎疫苗所需的材料，包括信使核糖核酸。如果信使核糖核酸的供应有限，我们可能无法获得用于临床前研究和临床试验的信使核糖核酸，这可能导致研发延迟。

我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们目前没有安排多余供应我们的基因编辑产品候选所需的所有药物成分和药物产品。如果我们目前的合同制造商中有任何一家不能按协议履行，我们可能会被要求更换该制造商。尽管我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们可能开发的任何候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代产品时，我们可能会产生额外的成本和延迟。

我们目前和预期未来依赖他人生产我们可能开发的任何候选产品，可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的药物商业化的能力产生不利影响。

随着我们药物开发流水线的增加和成熟，我们的设施和第三方对临床用品的需求增加可能会影响我们的运营能力。我们将需要增加我们整个供应链的产能。此外，我们依赖许多服务提供商，包括那些提供制造或测试服务的服务提供商，所有这些服务提供商的运营都存在可能对我们的运营产生不利影响的内在风险。

要完成我们的临床试验并将我们的候选产品商业化，需要获得或开发设施，以足够的产量制造我们的候选产品，如果获得批准，将进行商业规模的生产。我们在生产支持临床试验所需的任何候选产品方面的经验有限，或者在支持商业销售所需的量生产方面没有经验。建立这些能力的努力可能达不到最初的预期，如进度、扩大规模、重复性、产量、纯度、成本、效力或质量。此外，其他公司，其中许多拥有丰富的资源，与我们竞争获得生产我们的候选产品所需的材料。

我们目前利用并预计将继续利用第三方来制造原材料、部件、零部件和消耗品，并进行质量测试。如果碱基编辑和其他基因药物领域继续扩大，我们可能会遇到对这些材料和服务的日益激烈的竞争。对第三方制造或测试设施的需求增长速度可能快于其现有产能，这可能会扰乱我们寻找和保留能够生产足够数量的此类原材料、零部件和消耗品的第三方制造商的能力，这些原材料、零部件和消耗品是制造我们的候选产品所需的。使用服务提供商和供应商可能使我们面临风险，包括但不限于：

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我们对第三方制造商的依赖可能会对我们的运营产生不利影响，或导致不可预见的延误或其他我们无法控制的问题。由于合同限制和具有专业知识的第三方制造商的数量有限，需要监管批准和设施才能在临床规模和商业规模上生产我们的候选产品，更换制造商可能既昂贵又耗时，并可能导致我们候选产品的生产中断。第三方制造商也可能在生产中遇到困难。这些问题可能包括：

因此，任何延误或中断都可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

我们已经并可能在未来与第三方合作，对我们开发的某些候选产品进行研究、开发和商业化。如果任何这样的合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们已经并可能在未来为我们开发的某些候选产品的研究、开发和商业化寻找第三方合作伙伴。根据我们已经达成的协议，以及我们未来可能与任何第三方达成的任何协议，我们对我们的合作者致力于开发或商业化我们寻求与他们开发的任何候选产品的资源的数量和时间可能会有有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们参与的任何合作的成功与否。

涉及我们的研究计划或我们可能开发的任何候选产品的合作给我们带来了许多风险，包括：

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如果我们的合作没有导致候选产品的成功开发和商业化，或者如果我们的一个协作者终止了与我们的协议，我们可能不会根据合作获得任何未来的研究资金、里程碑或版税付款。此外，即使我们收到这样的付款，根据与我们的许可方的许可协议，它们也可能导致付款义务，这可能是相当大的。如果我们没有收到我们根据这些协作协议所期望的资金，或者如果这些资金被我们对许可方的付款义务大大抵消，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发候选产品。此外，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会被推迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。本Form 10-K年度报告中描述的与产品开发、监管审批和商业化相关的所有风险均适用于我们的合作者的活动。

这些关系，或类似的关系，可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，在寻找合适的合作者方面，我们可能面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们达成最终协作协议的能力将取决于我们对协作者的资源和专业知识的评估、拟议协作的条款和条件以及提议的协作者对几个因素的评估。如果我们向任何候选产品授权，我们可能会开发我们或我们的合作者可能开发的产品，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。

如果我们与我们的合作者或战略合作伙伴之间出现冲突，这些各方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们实施战略的能力。

如果我们的企业或学术合作伙伴或战略合作伙伴与我们之间出现冲突，对方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们实施战略的能力。我们的一些合作者和战略合作伙伴正在与我们合作的每个领域进行多项产品开发工作。然而，我们的合作者或战略合作伙伴可能会单独或与其他人一起开发相关领域的产品，这些产品与我们可能开发的候选产品具有竞争力，而这些候选产品是与我们合作的主题。无论是由合作者或战略合作伙伴开发的竞争产品，还是由合作者或战略合作伙伴拥有权利的竞争产品，都可能导致合作伙伴撤回对我们可能开发的候选产品的支持。

我们的一些合作者或战略合作伙伴也可能成为我们未来的竞争对手。我们的合作者或战略合作伙伴可能开发竞争产品，阻止我们与其竞争对手进行合作，未能及时获得监管批准，过早终止与我们的协议，或未能为产品的开发和商业化投入足够的资源。这些进展中的任何一个都可能损害我们的产品开发努力。

如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的产品开发和研究计划以及我们可能开发的任何候选产品的潜在商业化都将需要大量额外的现金来支付费用。对于我们可能开发的一些候选产品，我们可能会决定与其他制药和生物技术公司合作开发这些候选产品，并将其商业化。

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我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对一些因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA、EMA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的是非曲直的情况下对这种所有权提出挑战，可能存在的不确定性，以及一般的行业和市场状况。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的迹象，以及这样的协作是否会比与我们的协作更具吸引力。

根据现有的合作协议，我们也可能会受到限制，不能与潜在的合作伙伴就某些条款签订未来协议。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划(如果获得批准)，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，以资助我们自己的开发或商业化活动(如果获得批准)，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法开发候选产品或将它们推向市场并产生产品收入。

我们帮助成立了一家新公司--轨道治疗公司，并面临着与新公司成立相关的风险，包括我们可能没有实现我们预期的优势。

2022年9月，我们与ARCH Venture Partners合作，帮助推出了轨道治疗公司，目标是推进核糖核酸(RNA)药物的发展。关于轨道发射，我们与轨道公司签订了许可和合作协议，或轨道协议，根据该协议，我们和轨道公司各自向其控制的某些技术授予其他许可，这些许可对非病毒传递或用于预防、治疗或诊断人类疾病的RNA的设计或制造是必要的或合理有用的。此外，在我们签署轨道协议的同时，轨道公司向我们发行了7500万股普通股。Arch Venture Partners也是Orbary的股东，我们与Arch Venture Partners有关联的两名董事Kristina Burow和John Maraganore以及我们的首席执行官John Evans是Orbary的董事会成员，而我们的总裁博士Giuseppe Ciaramella博士是Orbary的临时首席执行官和董事会成员。

由于我们拥有Orbary的少数股权，我们对其业务运营的控制程度较低，从而可能使我们面临额外的财务、法律、运营和合规风险。此外，轨道公司的控股股东或管理层可能有与我们不一致的商业利益、战略或目标。这些风险包括：Orbary或其他股东的经济或商业利益或目标与我们的经济或商业利益或目标不一致或变得不一致；我们有可能采取与我们的指示、要求、政策或目标背道而驰的行动；使我们承担意想不到的责任或风险；采取降低我们投资回报的行动；采取损害我们的关键特许权利、或我们拥有或许可的重要知识产权或其他权利的方式；或采取损害我们的声誉或限制我们经营业务能力的行动。此外，由于我们拥有轨道公司的所有权，我们未来可能被要求在我们的综合财务业绩中包括轨道公司的财务信息。我们以前没有在我们的财务报表中包括少数股权子公司，因此我们在准确陈述轨道财务报表并将其纳入我们自己的财务报表中将面临更大的风险，这可能导致延迟向美国证券交易委员会提交文件，以及发现重大或重大弱点等。这可能会对我们的业务造成有害后果，包括由于对我们合并财务报表的可靠性失去信心而导致金融市场的不良反应。

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与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们开发的任何候选产品和我们的平台技术获得并保持专利和其他知识产权保护，或者如果获得的专利和其他知识产权保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，以及我们成功将我们可能开发的任何候选产品商业化的能力，我们的平台技术可能会受到不利影响。

我们的商业成功在很大程度上将取决于我们是否有能力获得和维护我们的基础编辑平台技术、候选产品和其他技术的专利、商标、商业秘密和其他知识产权保护，包括用于制造它们的交付平台技术方法和处理方法，以及能否成功地保护我们的专利和其他知识产权免受第三方挑战。保护我们的基础编辑平台技术和保护候选人是困难和昂贵的，我们可能无法确保他们的保护。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售、进口或以其他方式商业化我们可能开发的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行的专利或商业秘密下拥有的权利的程度。

我们寻求保护我们的专有地位，方法是授予与我们的平台技术相关的知识产权，并在美国和海外提交与我们的基础编辑平台技术、交付平台技术和对我们的业务至关重要的候选产品相关的专利申请。如果我们或我们的许可人无法就我们的基础编辑平台技术、交付平台技术和我们可能开发的候选产品获得或保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们将可能开发的任何候选产品的商业化能力可能会受到不利影响。

专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请。此外，我们可能不会在所有相关市场寻求或获得专利保护。我们也有可能无法及时确定我们的研发成果中的可申请专利的方面，从而无法获得专利保护。尽管我们与有权访问我们研发成果的保密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，我们获得和保持有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明比现有技术可申请专利。此外，科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才公布，有时甚至根本不公布。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个提出我们拥有的或任何许可专利或未决专利申请中所声称的发明的人，或者我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。基因编辑领域，特别是碱基编辑技术领域，一直是广泛的专利活动和诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性，我们可能会卷入复杂而昂贵的诉讼。我们的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的基础编辑平台技术、交付平台技术和我们可能开发的候选产品的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化的专利。

关于基因编辑领域允许的索赔范围，包括碱基编辑技术，美国还没有出现一致的政策。美国以外地区的专利保护范围也不确定。美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、获得、维护、执行和捍卫我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们拥有和许可的专利权的范围。对于许可内和拥有的知识产权，我们无法预测我们和我们的许可人目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否有效和可执行并提供足够的保护，不受竞争对手的影响。

此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在专利发布后可以重新解释。即使我们目前或将来许可或拥有的专利申请以专利的形式发布，它们也不会以将为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们拥有的或许可中的任何专利都可能被第三方挑战、缩小、规避或无效。因此，我们不知道我们可能开发的任何平台进步和候选产品是否会受到有效和可强制执行的专利的保护或继续受到保护。我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。

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此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。此外，我们拥有和授权的一些专利和专利申请是我们与第三方共同拥有的，而且未来可能是共同拥有的。例如，针对我们潜在的HBG1和HBG2产品候选的专利申请是由我们、哈佛学院的总裁和费罗斯以及布罗德研究所共同拥有的。目前，我们没有获得哈佛大学或布罗德学院所有权权益的许可。如果我们无法获得这些第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们开发和商业化我们的基础编辑平台技术和候选产品的权利在一定程度上受制于他人授予我们的许可证的条款和条件。

我们依赖于从第三方获得许可的知识产权，我们的许可方可能并不总是按照我们的最佳利益行事。如果我们未能履行我们在知识产权许可下的义务，如果许可被终止，或者如果出现与这些许可有关的纠纷，我们可能会失去对我们的业务至关重要的重大权利。

我们已经授权并依赖于来自第三方的某些专利权和专有技术，这些专利权和专有技术对我们的基础编辑技术和候选产品的开发非常重要或必要。例如，我们与远大研究院、Editas、哈佛大学和Bio Palette等公司签订了许可协议，根据这些协议，我们为我们的基础编辑平台技术和候选产品授予关键专利和专利应用许可(分别为远大许可协议、Editas许可协议、哈佛许可协议和Bio Palette许可协议)。这些许可协议对我们施加了各种勤奋、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们不履行这些义务，我们的许可人可能有权终止我们的许可，在这种情况下，我们将无法开发或营销我们的基本编辑平台或这些协议许可的知识产权所涵盖的任何其他候选技术或产品。例如，根据哈佛许可协议，我们需要根据开发计划和开发里程碑来启动发现计划，以开发某些子类别许可专利涵盖的许可产品。如果我们未能启动这样的发现计划，我们对子类别许可专利的权利将终止。

这些许可和其他许可可能不会提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发或商业化我们的基础编辑平台技术和候选产品的所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。授予我们的某些许可明确受制于许可方或某些第三方所拥有的某些先前存在的权利。因此，我们可能无法阻止竞争对手在某些地区或领域开发竞争产品并将其商业化。例如，由Howard Hughes Medical Institute或HHMI的员工开发的某些许可专利，随后分配给哈佛大学，并根据哈佛许可协议授权给我们，这些专利仍然受哈佛大学和HHMI之间的非独家许可的约束。Editas许可协议规定，我们的使用领域排除了通过某些工程T细胞将某些基因编辑技术用于诊断、治疗和预防人类癌症的使用，这些T细胞获得了Juno治疗公司(百时美施贵宝公司的子公司)的许可。如果我们确定将我们的任何候选产品商业化或保持我们的竞争优势所必需的此类排除领域的权利，我们可能需要从该第三方获得许可，以便继续开发、制造或营销我们的候选产品。我们可能无法在独家基础上、以商业上合理的条款或根本无法获得这样的许可，这可能会阻止我们将候选产品商业化，或者让我们的竞争对手或其他人有机会获得对我们的业务重要的技术。

根据广泛许可协议，授予我们的权利包括针对Cas12b或Cas13的某些仅限于美国的专利申请。这些专利申请的共同所有者包括布罗德研究所、哈佛大学、麻省理工学院、新泽西州立大学或罗格斯大学、斯科尔科沃科学技术研究所或Skoltech，以及美国国立卫生研究院。目前，我们没有罗格斯大学、Skoltech或NIH所有权权益的许可证。如果我们无法获得罗格斯大学、Skoltech和NIH在此类专利申请中的独家许可，罗格斯大学、Skoltech和NIH可能能够将其权利许可给包括我们的竞争对手在内的其他第三方，而这些第三方可以销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要罗格斯大学、Skoltech或美国国立卫生研究院的合作，以便向第三方强制执行这些专利申请所颁发的专利，而这种合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，根据我们与布罗德学院的许可协议和我们与哈佛大学的许可协议，在某些特定情况下(在每种情况下)，布罗德学院或哈佛大学(视情况而定)可以将属于该许可协议标的的专利授予与该专利被许可给我们的领域相同领域的第三方。该第三方可能拥有远大许可协议或哈佛许可协议(视情况而定)的全部权利，这可能会影响我们的竞争地位，并使第三方能够将与我们未来潜在的候选产品和技术类似的产品商业化。在这种情况下，向第三方授予任何权利都将缩小我们从布罗德研究所和/或哈佛大学获得的专利和专利申请的专有权范围。

79

我们在专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护方面没有完全的控制权，这些专利和专利申请涵盖了我们从第三方获得许可的技术。例如，根据我们与远大研究所、哈佛大学、Editas和Bio Palette签订的每一份知识产权许可证，我们的许可人保留对准备、提交、起诉和维护的控制权，在某些情况下，还保留对其专利和专利申请的执行和辩护的控制权。我们的许可人针对侵权者执行专利或针对有效性挑战或可执行性主张进行辩护的力度可能不如我们自己执行，或者可能不符合我们的最佳利益。我们不能确定这些专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护是否符合我们业务的最佳利益。如果我们的许可方未能起诉、维护、强制执行和保护这些专利，或失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们可能开发的任何产品候选产品的开发和商业化的权利可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

我们的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方的资金，因此我们的许可方不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方对我们的许可内专利拥有所有权，则在需要共同所有人同意才能授予此类许可的司法管辖区内授予我们的许可可能无效，这些共同所有人可能会将此类专利许可给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们对授权内专利和专利申请的权利在一定程度上依赖于此类授权内专利和专利申请的共同所有者之间的机构间或其他运营协议。如果其中一个或多个共同所有人违反了此类机构间或运营协议，我们对此类授权内专利和专利申请的权利可能会受到不利影响。这些事件中的任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，我们的一些授权专利和专利申请中包含的发明是使用美国政府资金进行的。我们依赖我们的许可方确保遵守此类资金产生的适用义务，例如及时报告，这是与我们授权的专利和专利申请相关的义务。如果我们的许可方未能履行其义务，可能会导致相关专利的权利丧失或无法强制执行。例如，美国政府可以对此类许可内专利拥有某些权利，包括授权美国政府使用该发明或让其他人代表美国使用该发明的非排他性许可。如果美国政府决定行使这些权利，就不需要聘请我们作为其承包商。美国政府的权利还可能允许它向第三方披露受资助的发明和技术，并行使使用或允许第三方使用我们使用美国政府资金开发的许可技术的先行权。如果美国政府认为有必要采取行动，因为我们或我们的许可方未能实现美国政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则美国政府也可以行使其游行权利。此外，我们对此类获得许可的美国政府资助的发明的权利可能会受到某些要求的约束，以便在美国制造包含此类发明的候选产品。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成重大损害。

如果我们的任何第三方许可方认定，尽管我们做出了努力，我们仍严重违反了许可协议或未能履行许可协议项下的某些义务，它可以选择终止适用的许可协议，或者在某些情况下终止适用许可协议下的一个或多个许可，这种终止将导致我们不再有能力开发和商业化该许可协议或许可所涵盖的候选产品和技术。如果第三方入网许可终止，或者第三方入网许可下的基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并将与我们相同的产品推向市场。这些事件中的任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们拥有和授权的专利和专利申请可能无法为我们的平台技术、我们的候选产品和我们未来的候选产品提供足够的保护，或导致任何竞争优势。

我们已经授权了许多已颁发的美国专利和专利申请，包括碱基编辑和基因靶向技术，以及我们的交付平台技术。我们已经申请了临时专利申请或专利合作条约(PCT)申请，这些申请旨在专门涵盖我们的基础编辑平台技术以及与特定疾病和疾病的治疗相关的用途，目前拥有三项已颁发的美国专利。我们已经申请了临时专利申请或PCT申请，旨在专门涵盖我们的交付平台技术，但目前还不拥有任何已颁发的美国专利。每项美国临时专利申请都没有资格成为已颁发的专利，除非我们在适用的临时专利申请提交之日起12个月内提交非临时专利申请。任何未能在此时间内提交非临时专利申请的行为都可能导致我们失去为相关临时专利申请中披露的意图获得专利保护的能力。我们不能确定这些专利申请中的任何一个会作为专利颁发，如果他们这样做了，这些专利是否会涵盖或充分保护我们的基本编辑平台技术、交付平台技术或我们的候选产品，或者这些专利不会受到挑战、缩小、规避、无效或无法执行。未能获得或保持与我们的基本编辑平台技术、交付平台技术和候选产品相关的专利保护，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。

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我们拥有的专利和专利申请以及我们授权的专利和专利申请包含针对我们基地编辑候选产品的物质组成的声明，以及针对使用此类候选产品进行基因治疗的方法。使用方法专利不阻止竞争者或其他第三方为超出专利方法范围的指示而开发或销售相同的产品。此外，在使用方法专利方面，即使竞争对手或其他第三方没有针对我们可能获得专利的有针对性的适应症或用途积极宣传他们的产品，供应商也可能建议患者在标签外使用这些产品，或者患者自己这样做。

生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们的候选产品或其在美国或其他国家/地区的使用。例如，在我们的专利申请待决期间，我们可能会被第三方预先向美国专利商标局或USPTO提交现有技术，或卷入干扰或派生程序，或在外国司法管辖区进行同等程序。即使专利确实成功颁发，第三方也可以通过异议、撤销、重新审查、授予后和各方间审查诉讼程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们拥有的或许可内的专利权的范围，或使其无效或无法执行，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，我们或我们的许可人之一可能不得不参与美国专利商标局宣布的干涉程序，以确定发明的优先权，或在授予后的挑战程序中，例如在外国专利局的反对意见中，就我们拥有或许可的专利和专利申请挑战我们或我们的许可人的发明优先权或其他可专利性特征。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。如果我们拥有的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，或者我们授权的与我们的基础编辑平台技术、交付平台技术和候选产品相关的专利和专利申请受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选产品，并威胁到我们将其商业化的能力。此外，如果我们在新产品候选产品的开发、测试和监管审查方面遇到延误, 我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。

鉴于美国和其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，在任何时候，我们都不能确定我们或我们的许可人过去或将来是第一个提交与我们的基础编辑技术、交付平台技术或候选产品相关的任何专利申请的公司。此外，美国的一些专利申请可能会保密，直到专利颁发。因此，可能存在我们或我们的许可人不知道的现有技术，这些技术可能会影响专利主张的有效性或可执行性，并且我们或我们的许可人可能会受到优先权纠纷的影响。对于我们的许可内专利组合，我们依赖我们的许可人来确定库存，并在将优先申请转换为PCT申请之前获得并归档优先申请的发明人转让。如果不能及时做到这一点，可能会对从这种PCT申请国有化的外国申请的优先权提出挑战。例如，欧洲专利局，或欧洲专利局，反对部，或欧洲专利局反对部，已经撤销了我们选择的布罗德研究所专利欧洲专利号。EP2771468在第三方对其优先权提出挑战后。这项专利因优先权的丧失而被撤销。我们或我们的许可人受到欧洲或其他外国司法管辖区的诉讼程序或优先权纠纷的影响，并可能在未来成为诉讼程序或优先权纠纷的一方。失去这些欧洲专利的优先权，或失去这些专利，可能会对我们的业务行为产生重大不利影响。

我们可能被要求放弃某些专利或专利申请的部分或全部期限。可能有一些我们不知道的现有技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们或我们的许可人知道但我们或我们的许可人不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会发现影响索赔的有效性或可执行性。不能保证，如果我们的专利受到挑战，我们的专利将被法院、专利局或其他政府当局宣布为有效或可强制执行，或者即使被发现有效和可强制执行，竞争对手的技术或产品也将被法院认定侵犯了我们的专利。我们可能会分析我们认为与我们的活动相关的竞争对手的专利或专利申请，并认为我们可以针对我们的候选产品自由运营，但我们的竞争对手可能会提出索赔，包括我们认为无关的专利，这些索赔阻碍了我们的努力或可能导致我们的产品候选或我们的活动侵犯了此类索赔。我们的竞争对手可能已经提交了专利申请，并可能在未来提交专利申请，涵盖与我们类似的产品或技术。这些专利申请可能优先于我们拥有的专利申请和授权内的专利申请或专利，这可能要求我们获得涵盖此类技术的已颁发专利的权利。也存在这样的可能性，即其他公司将在不侵犯我们的专利或其他知识产权的独立基础上开发与我们的候选产品具有相同效果的产品，或者将围绕我们的专利申请或我们的授权内专利或涵盖我们候选产品的专利申请的权利要求进行设计。

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同样，我们目前拥有的专利和专利申请(如果作为专利发放)以及许可中的专利和专利申请(如果作为专利颁发)针对我们的专有基础编辑技术和我们的候选产品，预计将从2034年到2044年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。我们拥有的或许可中的专利可能会在我们的第一个候选产品在美国或外国司法管辖区获得上市批准之前或之后不久到期。此外，不能保证美国专利商标局或相关的外国专利局将批准我们目前或将来拥有的或正在许可的任何未决专利申请。一旦我们现有的授权专利到期，我们可能会失去排除其他人实施这些发明的权利。这些专利的到期也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。

我们拥有的专利和专利申请以及许可内的专利和专利申请以及其他知识产权可能会受到优先权纠纷或库存纠纷和类似诉讼的影响。如果我们或我们的许可人在任何这些诉讼中失败，我们可能被要求从第三方获得许可，这些许可可能无法以商业合理的条款获得，或者停止我们可能开发的一个或多个候选产品的开发、制造和商业化，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

虽然我们可以选择独家授权某些专利和来自Editas的针对Cas9和Cas12a的专利申请，而Editas又从包括布罗德研究所在内的各种学术机构获得了此类专利的许可，但我们目前没有此类专利和专利申请的许可证。我们拥有选择权的某些美国专利和一项美国专利申请由布罗德研究所和麻省理工学院共同拥有，在某些情况下由布罗德研究所、麻省理工学院和哈佛共同拥有，我们统称为波士顿许可方，并参与了美国对加州大学、维也纳大学和伊曼纽尔·查彭蒂埃共同拥有的一项美国专利申请的干扰，我们统称为加州大学。2018年9月10日，联邦巡回上诉法院(CAFC)确认了美国专利商标局(PTAB)的专利审判和上诉委员会，认为没有事实干预。干扰是美国专利商标局内的一种程序，目的是确定由不同当事人提出的专利权利要求的标的的发明优先权。

2019年6月24日，PTAB宣布加州大学共同拥有的10项美国专利申请(美国序列号15/947,680；15/947,700；15/947,718；15/981,807；15/981,808；15/981,809；16/136,159；16/136,165；16/136,168和16/136,175)与13项美国专利和1项美国专利申请(美国专利8,697,359；8,771,945；8,795,965；8,865,406；8,871,445；8,889,356；895,308；8,906,616；8,932,814；8,945,839；8,993,233；8,999,641；和9,840,713，以及美国序列号14/704,551))，由波士顿许可方共同拥有，根据Editas许可协议，我们有权对其进行选择。在宣布的干预中，加州大学被指定为初级政党，波士顿许可方被指定为高级政党。

作为宣布干涉的结果，在PTAB之前在美国专利商标局启动了一项对抗性程序，宣布这一程序是为了最终确定优先权，具体而言，以及哪一方首先发明了所要求保护的主题。干扰通常分为两个阶段。第一阶段称为运动或初步运动阶段，而第二阶段称为优先阶段。在第一阶段，每一方当事人都可以提出问题，包括但不限于与一方当事人基于现有技术、书面描述和授权的权利要求的可专利性有关的问题。一方当事人还可以寻求较早的优先权利益，或者可以质疑首先宣布干涉是否适当。在干扰的第二阶段确定优先权，或确定谁最先发明了通常要求保护的发明。加州大学的10项专利申请和波士顿许可方共同拥有的13项美国专利和1项美国专利申请通常涉及CRISPR/Cas9系统或包括具有融合或共价连接的RNA的CRISPR/Cas9系统的真核细胞及其在真核细胞中的用途。2022年2月28日，PTAB发布了一项裁决，即波士顿许可方相对于加州大学拥有在真核细胞中发挥作用的单一RNA CRISPR-Cas9系统的发明优先权。这一决定正在被上诉。不能保证美国的干预会在上诉时得到有利于波士顿许可方的解决。如果美国的干预结果有利于加州大学，或者如果波士顿许可方的专利和专利申请被缩小、无效或无法强制执行, 如果我们不能获得涵盖我们候选产品的相关第三方专利的许可，我们可能会失去许可可选专利和专利申请的能力，我们将候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量的许可和版税。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，我们可能无法将我们的基础编辑平台技术或候选产品商业化，或者此类商业化努力可能会显著推迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。

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我们或我们的许可方在未来可能会受到类似的干扰，其风险如上所述。例如，2020年12月14日，PTAB宣布14项美国专利和两项美国专利申请(美国专利号8,697,359；8,771,945；8,795,965；8,865,406；8,871,445；8,889,356；8,889,418；8,895,308；8,906,616；8,932,814；8,945,839；8,993,233；8,999,641；和9,840,713以及由波士顿许可方共同拥有的美国序列号14/704,551和15/330,876)，以及一项由ToolGen，Inc.或ToolGen拥有的美国专利申请(美国序列号14/685,510)。在宣布的干预中，波士顿许可方被指定为初级方，而ToolGen被指定为高级方。2021年3月，PTAB发布了一项关于初步动议的命令，部分批准和部分拒绝了波士顿许可方和ToolGen提出的某些动议。2022年9月12日，举行了美国第106,126号干扰案优先阶段的口头听证会。2022年9月28日，PTAB发布了一项关于拒绝或驳回波士顿许可方和ToolGen提出的某些动议的初步动议的决定，并发布了一项命令，暂停干涉优先阶段的程序。我们不能肯定地预测何时会做出决定。涉及美国干扰第106,126号的波士顿许可方共同拥有的14项美国专利和两项美国专利申请一般涉及CRISPR/Cas9系统或包括具有融合或共价连接的RNA的CRISPR/Cas9系统的真核细胞及其在真核细胞中的用途。

2021年6月21日，PTAB宣布相同的14项美国专利和两项美国专利申请(美国专利号8,697,359；8,771,945；8,795,965；8,865,406；8,871,445；8,889,356；8,889,418；8,895,308；8,906,616；8,932,814；8,945,839；8,993,233；8,999,641；以及一项由Sigma-Aldrich Co.，LLC或Sigma-Aldrich拥有的美国专利申请(美国序列号15/456,204)。在宣布的干预中，波士顿许可方被指定为初级党，Sigma-Aldrich被指定为高级党。2021年9月，PTAB发布了一项关于初步动议的命令，批准、推迟、驳回或拒绝波士顿许可方和Sigma-Aldrich提出的某些动议。2022年11月21日，举行了美国第106,133号干预优先阶段的口头听证会。2022年12月14日，PTAB发布了一项关于拒绝或驳回波士顿许可方和Sigma-Aldrich提出的某些动议的初步动议的决定，并发布了一项命令，暂停干涉优先阶段的程序。我们不能肯定地预测何时会做出决定。

我们或我们的许可人可能还会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有的专利或专利申请、许可内专利或专利申请或其他知识产权中拥有权益的索赔的约束。如果我们无法获得任何第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手。此外，我们可能需要任何此类共同所有人的合作，以向第三方强制执行从此类专利申请中发布的任何专利，而此类合作可能不会提供给我们。

如果我们或我们的许可人在我们或他们面临的任何干扰诉讼或其他优先权、有效性(包括任何专利异议)或发明权纠纷中失败，我们可能会因失去我们拥有的、许可的或可选的一个或多个专利而失去宝贵的知识产权，或者此类专利主张可能被缩小、无效或无法强制执行，或者由于失去我们拥有的或许可内的专利的独家所有权或独家使用权而失去。如果任何此类纠纷导致专利权丧失，我们可能被要求从第三方获得并维护许可，包括参与任何此类干扰程序或其他优先权或库存纠纷的各方。此类许可可能无法以商业合理的条款获得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的。如果我们无法获得并保持这样的许可证，我们可能需要停止开发、制造和商业化我们可能开发的一个或多个候选产品。排他性的丧失或我们专利主张的缩小可能会限制我们阻止其他人使用或商业化类似或相同的候选技术和产品的能力。即使我们或我们的许可人在干预程序或其他类似的优先权或发明权纠纷中胜诉，也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景造成重大不利影响。

我们拥有有限的外国知识产权，可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。

我们在美国以外的知识产权有限。在世界所有国家对候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。此外，我们的知识产权许可协议可能并不总是包括全球权利。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

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许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术和医药产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或针对第三方销售竞争产品的行为，这些行为总体上侵犯了我们的知识产权和专有权。在外国司法管辖区强制执行我们的专利和知识产权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发放的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，第三方发起诉讼以挑战我们在外国司法管辖区的专利权的范围或有效性可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们已经与第三方签订了许可协议，可能需要从我们现有的许可人和其他人那里获得额外的许可，以推进我们的研究或允许我们可能开发的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何额外的许可证(如果有的话)。在任何一种情况下，我们都可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们不能保证不存在可能针对我们当前的技术强制执行的第三方专利，包括基础编辑技术、交付平台技术、制造方法、候选产品或导致禁止我们的制造或未来销售的未来方法或产品，或者对于我们未来的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。

在我们的每个许可协议中，我们通常负责对侵犯我们许可的专利的任何第三方提起诉讼。我们的某些许可协议还要求我们达到开发门槛才能维持许可，包括为产品的开发和商业化设定一个时间表。尽管我们做出了努力，但我们的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了此类许可协议下的义务，因此可能会终止许可协议，从而取消或限制我们开发和商业化这些许可协议所涵盖的产品和技术的能力。如果这些许可终止，或如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方将有权寻求监管部门的批准，并将与我们相同的产品推向市场，我们可能被要求停止开发和商业化或基础编辑平台技术、交付平台技术或候选产品。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和增长前景产生重大不利影响。根据许可协议，可能会发生关于知识产权的争议，包括：

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此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或扩大我们认为是许可人对我们的知识产权和技术的权利的范围，或者增加我们认为是我们在相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。因此，我们知识产权许可的任何终止或争议都可能导致我们失去开发和商业化我们的基础编辑平台、交付平台或其他候选产品的能力，或者我们可能失去其他重要权利，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。在某些情况下，第三方也有可能获得某些相同技术的有限许可。

我们可能无法成功地获取或许可关键技术或我们可能开发的任何候选产品的必要权利。

我们目前拥有知识产权的权利，通过第三方的许可，以确定和开发候选产品，我们预计将寻求扩大我们的候选产品管道，部分通过许可关键技术的权利。我们业务的未来增长将在一定程度上取决于我们是否有能力授权或以其他方式获得更多候选产品和技术的权利。尽管我们过去成功地从第三方许可方(包括哈佛大学、远大研究院、Editas和Bio Palette)获得了技术许可，但我们不能向您保证，我们将能够以可接受的条款或根本不接受的条款从第三方获得任何候选产品或技术的许可或权利。

例如，我们与某些第三方许可方签订的协议规定，我们的使用领域不包括特定领域，例如，使用某些基因编辑技术通过特定的工程T细胞进行人类癌症的诊断、治疗和预防，这些T细胞被独家或非独家许可给第三方被许可方。如果我们确定这些领域的权利对于我们的候选药物商业化或保持我们的竞争优势是必要的，我们可能需要从该第三方获得许可证，以便继续开发、制造或营销我们的候选药物。我们可能无法在独家的基础上、以商业上合理的条款或根本无法获得此类许可，这可能会阻止我们将候选药物商业化，或允许我们的竞争对手或其他人有机会获得对我们的业务重要的技术。

此外，在基因编辑和交付技术领域存在广泛的专利申请活动，制药公司、生物技术公司和学术机构正在基因编辑和交付技术领域与我们竞争或预计将在基因编辑和交付技术领域与我们竞争，并提交可能与我们的业务相关的专利申请，我们知道某些第三方专利，以及如果发布可能允许第三方规避我们专利权的专利申请。例如，我们知道有几项第三方专利和专利申请，如果发布，可能会被解释为涵盖我们的基础编辑技术、交付技术和候选产品。为了营销我们的候选产品，我们可能会发现从此类第三方知识产权持有者那里获得许可是必要的或谨慎的。但是，我们可能无法获得此类许可，或以其他方式从第三方获取或许可我们认为对我们可能开发的候选产品所必需的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权，并基于编辑和交付技术。我们还可能需要从第三方获得其他非基础编辑技术的许可证，包括我们正在评估的用于我们正在开发和未来可能开发的候选产品的其他交付方法。此外，我们拥有的一些专利和专利申请以及授权中的专利和专利申请是与第三方共同拥有的。对于与第三方共同拥有的任何专利，我们可能需要为这些共同所有人对此类专利的利益提供许可。如果我们无法获得任何第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方。, 包括我们的竞争对手，我们的竞争对手可以销售竞争对手的产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。

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此外，我们可能会与学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，可以就合作所产生的机构在技术上的任何权利进行谈判。即使我们拥有这样的选项，我们也可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下从机构谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会向其他人提供知识产权，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

此外，第三方知识产权的授权或收购是一个竞争激烈的领域，一些较成熟的公司也在采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权授权或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

围绕基因编辑技术(包括碱基编辑和交付技术)的知识产权格局是高度动态的，第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能阻止、推迟或以其他方式干扰我们的产品发现和开发工作。

基因编辑领域，特别是碱基编辑技术领域还处于起步阶段，目前还没有这样的产品候选上市。由于包括我们和我们的竞争对手在内的几家公司正在这一领域和交付技术领域进行紧张的研究和开发，知识产权格局正在演变和变化，未来几年可能仍然不确定。未来可能会有与知识产权相关的重大诉讼，以及与我们拥有的和未获许可的以及其他第三方、知识产权和专有权利有关的诉讼。

我们的商业成功取决于我们的能力以及我们的合作者和许可人开发、制造、营销和销售任何候选产品的能力，我们可以开发和使用我们的专有技术，而不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和专有权利。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼以及挑战专利的行政诉讼，包括干扰、派生、各方间美国专利商标局的复审、授权后复审和复审程序或外国司法管辖区的异议和其他类似程序。与我们的基础编辑平台技术、交付平台技术和我们可能开发的任何候选产品有关的知识产权方面，我们可能会受到或未来可能成为对抗程序或诉讼的一方或威胁，包括干扰程序、授权后审查、各方间美国专利商标局的审查和派生程序以及外国司法管辖区的类似程序，如欧洲专利局的反对意见。在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请，他们可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而无论其是非曲直。

随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们的基地编辑平台技术、交付平台技术和产品候选可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的疗法、产品或它们的使用或制造方法。我们知道某些第三方专利和专利申请，如果发布，可能会被解释为涵盖我们的基本编辑技术、交付技术和候选产品。也可能有我们目前不知道的第三方专利，即与我们候选产品的使用或制造相关的技术、制造方法或治疗方法的权利要求。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。

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在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量的第三方美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。我们的候选产品使用基于CRISPR的技术，这是一个专利申请非常活跃的领域。与CRISPR和CA相关的大量专利申请使我们很难全面评估相关专利和未决申请的范围，这些专利和申请可能涵盖我们的基础编辑平台技术和候选产品及其使用或制造。可能存在与使用或制造我们的基础编辑平台技术和候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方、制造方法或治疗方法。例如，我们知道一个由加州大学、维也纳大学和Emmanuelle Charpentier共同拥有的专利组合，或加州大学组合，其中包含多项专利和针对基因编辑的未决申请。加州大学的投资组合包括，例如，美国专利第10,266,850号；10,227,611；10,000,772；10,113,167；10,301,651；10,337,029；10,351,878；10,407,697；10,358,659；10,358,658；10,385,360；10,400,253；10,421,980；10,415,061；10,428,352；10,443,076；10,487,341；10,513,712；10,519,467；10,526,619；10,533,190；10,550,407；10,563,227；10,570,419；10,577,631；10,597,680；10,612,045；10,626,419；10,640,791；10,669,560；10,676,759；10,752,920；10,774,344；10,793,878；10,900,054；10,982,230；10,982,231；10,988,780；10,988,782；11,001,863；11,008,589；11,008,590；11,028,412；11,186,849；11,242,543；11,274,318；11,293,034；11,332,761；11,401,532；11,473,108；11,479,794；11,549,127，预计将在2033年3月左右到期，不包括任何额外的专利期限调整、专利期限延长或专利期限延长或PTE, 以及终端免责声明的任何被免责的术语。加州大学的投资组合还包括许多其他未决的专利申请。如果这些专利申请作为专利发布，它们预计将在2033年3月左右到期，不包括任何PTA、PTE和任何被放弃的终端免责条款。如上所述，加州大学产品组合中的某些申请目前受到美国对某些美国专利和一项美国专利的干扰，这些专利和一项美国专利申请由波士顿许可方共同拥有，根据Editas许可协议，我们有权选择这些许可方。虽然我们可以选择独家授权某些专利和来自Editas的针对Cas9和Cas12a的专利申请，而Editas又从包括布罗德研究所在内的各种学术机构获得了此类专利的许可，但我们目前没有此类专利和专利申请的许可证。加州大学投资组合的某些成员在欧洲遭到多个政党的反对。例如，欧洲专利局反对部已经对欧洲专利号EP2,800,811 B1和EP3,241,902 B1和EP3401400 B1发起了反对程序，这些专利预计将于2033年3月到期(不包括任何专利期限的调整或延长)。欧洲专利局的反对程序允许一个或多个第三方在欧洲专利授予日期后九个月内对授予的欧洲专利的有效性提出质疑。异议诉讼可能涉及的问题包括但不限于优先权、所涉权利要求的专利性以及与专利申请的提交有关的程序性手续。作为反对程序的结果，反对部可以撤销专利，维持已授予的专利，或以修改后的形式维持专利。欧洲专利EP 2800的大部分权利要求, 811个B1没有得到反对党分区的修改，但这一决定正在上诉。2021年4月，欧洲专利EP3,241,902 B1的权利要求全部被撤销，该决定不会被上诉。2022年2月，欧洲专利EP3,401,400 B1的权利要求被反对党以修订后的形式维持，这一决定正在上诉中。如果这些专利由反对部维护，其权利主张与目前反对的专利类似，如果我们没有获得这些专利的许可，我们将候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量的许可和版税。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，我们可能无法将我们的基础编辑平台技术或候选产品商业化，或者此类商业化努力可能会显著推迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。

其他第三方已经提交了许多其他专利和专利申请，涉及免疫治疗或嵌合抗原受体方面的基因编辑、引导核酸、PAM序列变体、分裂内含子、Cas12b或基因编辑。

由于在我们的领域中颁发了大量的专利和提交了专利申请，第三方可能声称他们拥有包括我们的候选产品、技术或方法的专利权。第三方可能声称我们未经授权使用他们的专有技术，并可能对我们提起专利侵权索赔或诉讼，如果我们被发现侵犯了此类第三方专利，我们可能被要求支付损害赔偿金、停止侵权技术的商业化或从此类第三方获得许可，这些许可可能无法以商业合理的条款或根本无法获得。

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如果我们不能以商业合理的条款获得涵盖我们的候选产品、交付平台技术或基础编辑平台技术的相关第三方专利的许可，我们在美国和海外将候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。即使我们认为第三方知识产权主张没有法律依据，也不能保证法院会在侵权、有效性、可执行性或优先权问题上做出有利于我们的裁决。有管辖权的法院可能会裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将可能开发的任何候选产品以及所主张的第三方专利涵盖的任何其他候选产品或技术进行商业化的能力产生实质性的不利影响。为了在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，并且我们未能成功地证明此类专利无效或不可强制执行，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和营销我们可能开发的任何候选产品和我们的技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术, 它可能需要我们支付大量的许可和版税。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，我们可能无法将我们的基础编辑平台技术、交付平台技术或候选产品商业化，或者此类商业化努力可能会显著推迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。我们还可能被迫停止开发、制造和商业化侵权技术或候选产品，包括法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能被判对重大金钱损害负责，包括三倍损害赔偿和律师费。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。

为侵犯挪用公款或侵犯知识产权的第三方索赔辩护涉及大量诉讼费用，并将大量分流管理层和员工的时间和资源。一些第三方可能比我们更有效地维持复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。上述任何事件都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。