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美国
美国证券交易委员会
(记号一) | | | | | |
| ☒ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2022
或 | | | | | |
| ☐ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
德纳利治疗公司。
| | | | | | | | |
| 特拉华州 | | 46-3872213 |
(述明或其他司法管辖权 公司或组织) | | (税务局雇主 识别号码) |
牡蛎点大道161号. 南旧金山, 钙, 94080 |
| (主要执行机构地址和邮政编码) |
(650) 866-8548
(注册人的电话号码，包括区号)
| | | | | | | | |
| 根据该法第12(B)条登记的证券： |
| 每个班级的标题 | 交易符号 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | DNLI | 纳斯达克全球精选市场 |
| 根据该法第12(G)条登记的证券：无 |
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ No ☐
如果注册人不需要根据证券交易法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是否已经以电子方式提交了根据S-T规则405规定需要提交的每个交互数据文件(本章第232.405节)在12个月之前(或在要求登记人提交此类档案的较短期限内)。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。(勾选一项)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | | ☒ | | | | 加速文件管理器 | | ☐ |
| | | |
| 非加速文件服务器 | | ☐ | | | | 规模较小的报告公司 | | ☐ |
| | | | | | | | |
| | | | | | 新兴成长型公司 | | ☐ |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ No ☒
截至2022年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日)，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为$1.52022年6月30日，纳斯达克全球精选市场报道，注册人普通股的收盘价为每股29.43美元。由每位高管、董事和持有5%或以上已发行普通股的持有人持有的注册人普通股已被排除在外，因为这些人可能被视为关联公司。这一计算并不反映出于任何其他目的确定某些人是注册人的附属机构。
登记人的普通股的流通股数量2023年2月21日曾经是136,677,646每股面值0.01美元，已发行。
通过引用并入的文件：
注册人的最终委托书中与注册人2023年股东年会有关的部分通过引用并入本年度报告的10-K表格第三部分(如有说明)。此类最终委托书将在注册人结束后120天内提交给美国证券交易委员会 2022 财政年度结束2022年12月31日.
德纳利治疗公司。
表格10-K的年报
目录 | | | | | | | | |
| | 页面 |
第一部分 |
| | |
第1项。 | 业务 | 6 |
第1A项。 | 风险因素 | 57 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 121 |
第二项。 | 属性 | 121 |
第三项。 | 法律诉讼 | 122 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 122 |
| | |
第II部 |
| | |
第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 123 |
| 第六项。 | [已保留] | 124 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 124 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 141 |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | 143 |
第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 181 |
第9A项。 | 控制和程序 | 181 |
项目9B。 | 其他信息 | 183 |
| 项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 183 |
第三部分 |
| | |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 184 |
第11项。 | 高管薪酬 | 184 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 184 |
第13项。 | 某些关系和关联交易与董事独立性 | 184 |
第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 184 |
| | |
第四部分 |
| | |
第15项。 | 展品和财务报表附表 | 185 |
| 第16项。 | 表格10-K摘要 | 188 |
| 签名 | 189 |
第一部分
关于前瞻性陈述的特别说明
这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。除本报告中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们未来的运营结果和财务状况、业务战略、候选产品、计划中的临床前研究和临床试验、研发成本、监管批准、成功的时机和可能性，以及未来运营的管理计划和目标的陈述，均为前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些因素在某些情况下是我们无法控制的，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。
在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“将会”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本报告中包含的前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：
•我们的开发活动、临床前研究和临床试验的进度、成功、成本和时间，特别是我们的血脑屏障(BBB)平台技术、程序和生物标志物的开发，包括研究或试验和相关准备工作的启动和完成、此类试验的登记、临床试验数据的获得时间、新分子实体进入临床开发和相关时间的进展，以及研究新药申请或临床试验申请的提交；
•临床前发现对我们实现我们的候选产品暴露的能力的影响，使我们能够在人体上探索这些候选产品的强大药效范围；
•与第三方战略合作的预期潜在收益和潜在收入，以及我们吸引具有开发、监管和商业化专业知识的合作者的能力；
•监管备案和批准的时间或可能性；
•我们有能力获得并保持对我们的候选产品的监管批准，以及任何批准的候选产品标签上的任何相关限制、限制和/或警告；
•我们已经受到和/或未来可能受到的任何剂量限制可能影响我们候选产品的成功的程度；
•我们能够为我们的产品候选产品和技术建立和维护的知识产权保护范围；
•授予我们的许可的条款和条件，以及我们许可和/或获取与我们的候选产品和BBB平台技术相关的额外知识产权的能力；
•我们有能力为我们的运营获得资金，包括开发和商业化我们当前和潜在的未来候选产品所需的资金；
•我们建立销售、营销和分销基础设施的计划和能力，以将我们获得批准的任何候选产品商业化；
•未来与第三方就我们的候选产品商业化达成的协议；
•我们的候选产品的市场规模和增长潜力(如果被批准用于商业用途)，以及我们为这些市场服务的能力；
•我们的候选产品的市场接受率和程度；
•美国和其他国家的现有法规和法规发展；
•与我们的知识产权和第三方知识产权有关的潜在索赔；
•我们与第三方供应商和制造商签订合同的能力以及他们充分履行合同的能力；
•我们开发自己的制造设施的计划和能力；
•如果我们的候选产品获得批准并商业化，其定价和报销；
•已有或可能获得的竞争产品或平台技术的成功；
•我们吸引和留住关键的管理、科学和医疗人才的能力；
•我们对费用、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计的准确性；
•我们加强业务、财务和信息管理系统的能力；
•利率上升、通胀上升、劳动力市场竞争加剧等不利全球经济状况的影响；
•新冠肺炎疫情、地缘政治不确定性增加以及相关的经济中断和社会状况对我们业务的影响；以及
•我们的财务表现。
这些前瞻性陈述主要基于我们目前对我们的业务、我们经营的行业以及我们认为可能影响我们的业务、财务状况、经营结果和前景的财务趋势的预期和预测，这些前瞻性陈述不是对未来业绩或发展的保证。这些前瞻性陈述仅代表截至本报告日期的情况，可能会受到题为“风险因素”一节和本报告其他部分所述的一些风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。除适用法律另有要求外，我们没有义务在本年度报告以Form 10-K的形式公布之后，以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述与实际结果或预期的变化保持一致。
此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。
这份报告包含关于我们的行业、我们的业务和我们的候选产品的市场的估计、预测和其他信息。我们从我们自己的内部估计和研究，以及从包括政府机构在内的第三方进行的学术和行业研究、出版物、调查和研究中获得本报告中列出的行业、市场和类似数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与本信息中假设的事件和情况大不相同。虽然我们相信我们使用的第三方数据是可靠的，但我们没有单独核实这些数据。此外，虽然我们相信我们的内部研究是可靠的，但此类研究尚未得到任何第三方的验证。请注意，不要过分重视任何此类信息、预测和估计。
项目1.业务
概述和战略
我们的目标是发现、开发和提供战胜退化的治疗方法。
我们是一家临床阶段的生物制药公司，正在开发广泛的候选产品组合，旨在跨越神经退行性疾病和溶酶体储存疾病的血脑屏障(BBB)。我们拥有多样化和差异化的小分子和生物治疗药物组合，包括八种适应症的七种临床开发候选产品以及十几种临床前治疗候选药物。我们的每个计划都经过精心设计，可在全身给药后有效地在血脑屏障内传递，以增加药物在大脑中的暴露。我们已经发现并开发了一种名为Transport Vehicle或“TV”的专有平台技术，我们已将其用于开发基于我们的酶传输Vev(“ETV”)的脑渗透疗法产品组合实体运输车(“ATV”)、蛋白质运输车(“PTV”)和寡核苷酸运输车(“OTV”)。我们相信，经过临床验证的交付平台和日益成熟的治疗组合将使我们为我们的目标长期成功奠定基础，即为神经退行性疾病患者推进下一代有针对性的药物。我们计划进一步发展我们的发现和临床开发能力，并打算分阶段建设内部制造能力和商业基础设施，以与我们投资组合的进展保持一致。我们的目标是作为一个完全一体化的全球组织为患者提供服务。
公司自2015年成立以来的主要成就
•建立了由七个临床阶段项目组成的广泛产品组合，其中三个项目目前处于晚期，第四个项目预计将于2023年进入后期开发
•发明并开发了专利的BBB TV技术，有可能通过全身给药传递酶、抗体、蛋白质和寡核苷酸
◦将三个支持电视的节目提升到临床开发，并与ETV：IDS建立了生物标志物的概念验证
◦实现电视脑部反义寡核苷酸注射的临床前概念验证
•新分子进入临床开发的10项先进研究新药申请和临床试验申请
•达成三项战略合作，预付款总额达13亿美元，潜在里程碑超过30亿美元
•在顶级科学期刊上发表了20多篇同行评议的论文
•在全球获得90多项专利
•我们的三名女性领导人被各种出版物公认为该领域的领导者
我们有三个后期开发计划：用于MPS II(Hunter综合征)的DNL310(ETV：IDS)；用于帕金森病的BIIB122/DNL151(LRRK2抑制剂)；以及用于肌萎缩侧索硬化症(ALS)的SAR443820/DNL788(中枢神经系统穿透性RIPK1抑制剂)。此外，我们已经启动了DNL343(eIF2B激活剂)的2/3期研究计划，作为ALS Healey平台试验的一部分。SAR443820/DNL788还在多发性硬化症的2期研究中进行评估。我们正在进行首次人类研究，TAK-920/DNL919(ATV：TREM2)用于阿尔茨海默病，TAK-594/DNL593(PTV：PGRN)用于额颞部痴呆颗粒(FTD-GRN)。SAR443122/DNL758(外周RIPK1抑制剂)处于皮肤红斑狼疮(CLE)和溃疡性结肠炎(UC)的两个第二阶段研究中。
随着我们投资组合的成熟和公司规模的扩大，我们计划保持对科学的深度关注，以指导我们发现、开发和向患者提供药物的努力。我们的发现和开发战略遵循三项首要原则，我们相信这三项原则将显著增加成功的可能性，并加快为神经退行性疾病患者带来有效疗法的时机：
•退古近纪路径-我们的每个计划都针对一个分子靶点或生物途径，该分子靶点或生物途径经基因验证可导致或增加神经退行性疾病的风险。
•工程脑交付-我们按照设计小分子的严格方法设计我们的候选产品，并通过使用我们的专有电视平台技术在静脉给药后有效地将酶、蛋白质、抗体和寡核苷酸等大的治疗分子传递到BBB，从而设计出跨越BBB并直接在大脑中发挥作用的产品。
•生物标志物驱动的发展-我们发现、开发和使用生物标记物来为剂量选择提供信息，评估临床活动，并确定最有可能对我们的疗法有反应的患者。
我们的目标适应症包括患者人数众多的疾病，如阿尔茨海默病和帕金森氏病，以及罕见的适应症，如亨特综合征、FTD-GRN和ALS。我们预计我们的第一批潜在产品将在罕见疾病类别中推出。在罕见的适应症中率先推出使我们有机会建立和建立我们的商业组织，这样我们就可以随着时间的推移在更大的适应症中取得成功。我们最先进的电视节目DNL310(ETV：IDS)旨在取代亨特综合征的标准护理，亨特综合征属于一组罕见的溶酶体储存疾病(LSD)。LSD影响全球30,000多名患者，他们的中枢神经系统(CNS)表现和许多外周症状仍然没有得到当前标准的治疗(如果有的话)。我们的目标是利用一定的规模效率来支持更多候选产品的商业化，以创建LSD特许经营权。我们正在积极致力于建设临床制造能力，并继续扩大我们在LSD方面的商业能力，并打算直接为几个国家的患者提供服务。与此同时，我们正在推进我们针对ALS和FTD等罕见神经退行性疾病的计划，这些疾病影响着全球约50万人。如果获得批准，我们可以将这些候选产品在关键市场独立商业化，和/或利用合作伙伴关系确保患者获得最佳准入。对于阿尔茨海默病和帕金森氏症等常见的神经退行性疾病，我们计划首先利用战略合作，为现有的全球商业基础设施做出贡献，这些疾病在全球范围内困扰着4000至5000万人。
协作和合作是我们构建、开发和商业化候选产品组合的战略的核心组成部分。我们与生物制药公司、技术公司、学术机构、基金会和以患者为中心的数据公司有许多安排。值得注意的积极安排包括与生物遗传公司的子公司Biogen MA Inc.(“BIMA”)和Biogen International GmbH(“BIG”)(BIMA和BIG，统称为“Biogen”)、武田药业有限公司(“武田”)以及赛诺菲公司(“赛诺菲”)的全资子公司Genzyme Corporation的协议。我们拥有所有CNS项目的重大开发权和商业化权利，包括受我们与生物遗传、赛诺菲和武田合作协议约束的项目，在这些协议中，我们共同负责临床开发，并在美国和中国分享商业化权利。我们开发与这些协作相关的项目的成本主要通过预付款、预期到来的里程碑和成本分担来支付。我们可能会寻求更多的战略合作机会，努力实现我们的产品组合和平台的全部价值。例如，电视平台的潜在应用超出了我们对神经退行性变的核心关注(例如肿瘤学、传染病、神经精神病学、疼痛)。
在德纳利，我们以信任、成长、坚韧和团结为核心的德纳利价值观为指导，这些价值观构成了我们环境、社会和治理(ESG)实践的基础。我们的工作文化旨在培养高素质的领导者，促进多样性和包容性，并强调持续增长。我们接受差异，并承认多样化和包容性的劳动力为解决问题和创新带来的宝贵视角。我们努力以可持续的方式管理我们的运营，并减少我们对环境的影响，包括通过绿色替代方案，为研究人员提供对常见溶剂具有较低环境影响的合适替代化学品的信息。此外，现场还分离了几个废物流，以便进行适当的处理或回收，如容器、食物垃圾、塑料、泡沫塑料和玻璃化学容器，以最大限度地回收和堆肥。我们还继续致力于公司治理原则，由德纳利董事会监督ESG事宜，并在我们的薪酬计划中以业绩为导向。
我们战胜神经退行性变的方法
我们的科学原则
退古近纪路径
近年来，在神经退行性疾病中发现的遗传关联的数量迅速增加。去基因是当突变时会导致神经退行性疾病或是神经退行性疾病的主要风险因素的基因。对新近发现的退行性疾病的分析指出重要的疾病途径，当调节失调时，会增加患神经退行性疾病的风险，并为优先考虑药物开发计划提供强有力的科学基础。我们目前专注于寻求调节三种关键疾病途径的计划：
•溶酶体功能-溶酶体系统的功能障碍，即细胞的处置和再循环，与几种神经退行性疾病有关，包括帕金森氏病和LSD背景下的神经退行性疾病。与溶酶体功能相关的变性基因包括富含亮氨酸重复蛋白2(LRRK2)、丙粒蛋白(PGRN)、α-突触核蛋白(ASyn)和溶酶体酶，包括艾杜酸2-硫酸酯酶(IDS)、磺胺酶(SGSH)和葡萄糖脑苷酶(GBA)。
•神经胶质生物学-神经胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，具有多种功能，包括支持神经元健康，修剪神经元突触，以及在大脑中提供免疫监视和反应。遗传和病理数据表明，神经胶质功能障碍显著导致神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。在大脑中涉及免疫功能障碍的变性基因包括触发髓样细胞上表达的受体2(TREM2)和受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(RIPK1)，RIPK1是典型的炎症和细胞死亡途径中的关键信号蛋白。
•细胞内稳态-大脑特别容易受到脂质、蛋白质或RNA动态平衡缺陷的影响。几个ALS和FTD去基因的突变改变了RNA的动态平衡，增加了细胞压力。真核细胞起始因子2B(EIF2B)是细胞应激的重要调节因子，eIF2B活性调节剂在许多神经退行性疾病的体外和体内模型中被证明是有益的。其他与细胞内稳态有关的退变基因包括淀粉样前体蛋白(APP)、Tau和载脂蛋白E(ApoE)。
工程脑交付
从历史上看，血脑屏障一直是开发治疗中枢神经系统疾病的药物的主要挑战。虽然血脑屏障通过严格控制分子进出大脑的运输来保护大脑免受有害物质和感染等威胁，但血脑屏障也阻止向大脑输送足够数量的小分子和大分子药物以产生治疗效果。我们通过为小分子和大分子设计脑传递来直接应对BBB挑战。
大多数小分子被血脑屏障处的外排泵主动排除在大脑之外；据估计，大约98%的小分子没有穿过血脑屏障。我们严格设计我们的小分子治疗候选药物，使其具有口服生物利用度，具有化学和物理特性，使它们能够很容易地从肠道吸收并穿透血脑屏障，同时避免转运体介导的外排。
我们发明、开发并继续优化一种名为Transport Vehicle的专有技术，在系统给药后将我们的大分子生物治疗候选药物输送到大脑。对我们的几种候选电视产品进行的临床和临床前研究表明，在中枢神经系统的所有探索区域和关键的中枢神经系统细胞类型中，药物浓度高且分布广泛，与标准生物疗法相比，显示出更好的药效学效果。我们相信，电视可以显着增加中枢神经系统适应症生物疗法的成功概率，并可以实现许多新的潜在治疗选择。
我们的电视技术是模块化的，使几类生物疗法能够更有效地跨越血脑屏障，包括酶、抗体、蛋白质和寡核苷酸。这项电视技术旨在结合特定的血脑屏障运输受体，如转铁蛋白受体(TFR)，这种受体在大脑毛细血管中高度表达，促进蛋白质进入大脑(图1)在一种称为受体介导的跨细胞作用(RMT)的过程中。
图1：工程学大脑交付。电视技术示意图，旨在通过受体介导的跨细胞作用，利用中枢神经系统血管内皮细胞上表达的内源性受体，穿过血脑屏障。
我们的电视节目流水线目前包括三个临床阶段的节目和十几个临床前开发的节目。我们用DNL310(ETV：IDS)正在进行的1/2期研究的安全性、药代动力学和药效学数据，以及正在进行的DNL593的PH1研究的药代动力学数据，以及在小鼠和非人类灵长类动物模型上的几项临床前研究的数据，证明了概念的正确性。临床前研究表明，静脉注射TV激活的抗体、酶、蛋白质和反义寡核苷酸(“ASO”)后，在大脑中具有强大和持续的药效作用，而标准抗体、酶、蛋白质和ASO没有或几乎没有药效作用。这些数据表明，电视支持的候选产品有可能在全身给药后在大脑中达到治疗相关的浓度，使它们在针对神经退行性疾病方面潜在地优于传统的生物疗法。
我们的电视技术通过其工程方法与其他BBB技术区分开来，这可能提供卓越的稳定性和安全性，以及更高的候选药物在大脑中的暴露(图2).
图2：Denali的电视技术是模块化的，高度差异化
我们最先进的支持电视的计划DNL310(ETV：IDS)目前处于正在进行的2/3阶段研究中，我们已经将另外两个支持电视的分子推进到临床测试中，即PTV：PGRN(TAK-594/DNL593)和ATV：TREM2(TAK-920/DNL919)。此外，我们计划在2023年上半年提交另一种支持ETV的分子DNL126(ETV：SGSH)的IND申请。
我们相信，利用电视技术的模块化，我们可以进一步扩大我们的产品组合。除了我们目前对神经退行性疾病和LSD的关注外，我们还在探索肿瘤学(ATV：HER2)和传染病以及其他神经和神经肌肉适应症(图3)。我们未来可能会自己开发这些额外的项目，或者寻求合作伙伴关系。
图3：Denali的电视技术为平台扩张提供了机会
生物标志物驱动的发展
作为我们战略的一部分，我们识别和验证与动物模型和人体试验相关的生物标记物，这些生物标记物对于选择患者、预测和测量目标参与度、支持剂量选择以及支持候选产品进入下一开发阶段的决策至关重要。在可行的情况下，我们正在为我们的计划开发患者选择生物标志物，以便能够识别具有相关疾病生物学和疾病阶段的患者，这些患者可能受益于靶向治疗，以增加临床试验成功的可能性。最终，我们希望在患者选择生物标记物定义的目标人群中高而有意义的应答率的推动下，积极影响市场对这些靶向治疗的接受。在某些适应症中，当使用患者选择生物标记物时，监管部门的批准可能会限制候选产品的市场针对患者群体。在这些适应症中，监管机构可能会要求我们在扩大标签批准范围之前进行额外的临床试验，包括更广泛的患者群体。
我们的节目
下表总结了有关我们的临床计划和流水线的关键信息：
图4：德纳利目前的开发流程
我们正在开发一系列针对神经退行性疾病的靶向治疗候选药物。我们的项目处于临床和临床前发展的不同阶段。除了我们目前的临床开发组合，我们预计在2023年至2025年的时间框架内，至少将有三个新的分子实体(“NME”)进入临床开发。我们将在下面更详细地讨论我们最先进的计划。
我们支持交通工具(电视)的节目
DNL310 ETV：MPS II(Hunter综合征)的Ids酶替代治疗计划
MPS II，也称为亨特综合征，是一种罕见的遗传病，在全球范围内影响2000多人，主要是男性，并导致行为、认知和身体症状，最终导致寿命缩短。MPS II是由艾杜酸-2-硫酸酯酶(ID)基因，这导致了IDS酶的缺陷。症状通常在两岁左右开始出现，包括身体并发症，包括器官功能障碍、关节僵硬、听力丧失和生长受损，以及神经认知症状和发育受损。这种疾病的特征是糖胺多聚糖(GAG)在溶酶体中积聚-细胞的一部分，分解包括GAG在内的物质。目前的护理标准酶替代疗法部分治疗了身体症状，但不能跨越血脑屏障，因此，大多数MPS II患者经历的认知和行为症状没有得到解决。针对这种疾病的行为、认知和身体表现的疗法是这个社区最大的未得到满足的需求之一。
DNL310是一种研究用的融合蛋白，由入侵检测系统与Denali公司的专利ETV融合而成，这种融合蛋白的设计目的是通过受体介导的细胞转运穿过血脑屏障进入大脑。临床前研究表明，DNL310将IDs传递到溶酶体，在溶酶体中需要它来分解GAG。DNL310被设计用于将IDs广泛地输送到全身细胞和组织中，包括大脑，目的是解决MPS II的行为、认知和身体表现。2021年3月，美国食品和药物管理局批准DNL310快速通道资格用于治疗MPS II患者。2022年5月，欧洲药品管理局批准DNL310优先药物资格。DNL310是一种候选的研究产品，尚未获得任何卫生当局的批准。
基于迄今为止的支持性临床和临床前数据，我们正在北美、南美和欧洲进行2/3期COMPASS研究(图5)。2/3期COMPASS研究预计将招募54名患有MPS II的参与者，他们有没有神经病变。参与者将以2：1的随机比例分别接受DNL310或艾度硫酶治疗。A组将包括年龄在≥2岁到
图5：DNL310阶段2/3指南针研究设计
在进行2/3期COMPASS研究的同时，我们还在对MPS II患者进行DNL310的1/2期试验，作为一项多中心、多区域、开放标签的单臂试验，以评估DNL310的安全性、药动学和药效学，每周静脉注射一次。我们之前报告了第1/2阶段研究的中期分析，最近一次是在2023年2月举行的2023年世界研讨会上。报告包括截至2022年9月的数据，这些数据来自1/2阶段研究中登记的28名参与者，除一名患有神经病变MPS II外，所有参与者在登记时的中位年龄为5岁(范围2至12岁)。参与者从研究的第一天开始每周接受静脉注射DNL310，对于那些改用艾杜硫酶的人没有洗脱期。主要成果总结如下。
在2023年世界研讨会上报告的数据继续表明，DNL310能够使脑脊液(CSF)中硫酸乙酰肝素快速和持续正常化，平均比基线降低24周和49周分别为91%和90%。正规化 即使在先前存在高水平的抗艾杜糖酸-2-硫酸酯酶抗体的参与者中也观察到了硫酸乙酰肝素的存在。(图6).
图6：所有参与者都观察到脑脊液HS迅速正常化或接近正常化，并持续到第49周，在第104周测试的三名参与者中保持正常。
脑脊液中溶酶体脂类生物标志物的持续减少也与溶酶体功能的改善相一致。 在第24周，神经节苷脂GM2、GM3和葡萄糖鞘氨醇水平的平均下降分别为64%、54%和57%，持续到第49周(分别为63%、49%和48%)。
在从IDURS转换为DNL310后，在第49周观察到尿中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素生物标志物的平均水平比基线分别下降了85%和89%，这表明DNL310比批准的酶替代疗法增加了外周活性。
Vineland适应行为量表(VABs)-II的探索性临床结果数据(图7) 和贝利婴幼儿发展量表(BSID)-III评估(图8)在2023年世界研讨会上首次报告，并分别观察到DNL310治疗一年来与适应行为和认知技能获得有关的原始分数的积极平均变化。这些原始评分结果与之前报道的临床医生全球印象改变量表和护理人员全球印象改变量表的一年结果一致，表明在研究治疗的第49周，大多数参与者在所有领域都表现出改善或稳定。
通过听觉脑干反应(ABR)测试评估的听力，在所有频率上启动DNL310后，随着时间的推移，听力都有所改善。在第49周，ABR阈值在四个频率中的三个频率上显示出统计上的显著改善，并且在更高的频率下有更大的改善趋势。
DNL310的安全性与护理标准保持一致，现在的数据显示，DNL310的治疗时间长达两年。最常见的与治疗相关的不良事件是输液相关的反应，随着持续剂量的增加，其频率和严重程度都会降低。一个独立的数据监测委员会于2022年10月举行会议，建议这项研究可以继续进行，不作任何修改。
2023年预期进展和里程碑：
•在新陈代谢先天错误研究学会(SSIEM)年度研讨会上介绍额外的中期1/2期数据。
•在全球第2/3阶段COMPASS研究中继续征聘MPS II的参与者。
图7：在49周的时间里，VABS-II的平均原始分数在各个子域中都有所增加，包括那些与MPS家庭特别相关的子域，反映了适应行为技能的提高。
图8：在第49周观察到BSID III认知原始分数的平均增加，当考虑到有认知能力完成考夫曼儿童成套评估的参与者时，平均增加的幅度更大。
用于FTD-GRN的Tak-594/DNL593(PTV：PGRN)程序
FTD是60岁以下人群中最常见的痴呆症。虽然症状的进展因人而异，但FTD不可避免地会带来功能下降，以及个性和社会行为的变化，有时还会带来语言和/或运动功能障碍。颗粒蛋白的突变(“GRN“)基因编码PGRN蛋白，通常会导致PGRN水平降低，是FTD最常见的遗传原因之一。据估计，FTD-GRN占FTD患者总数的5%-10%。目前还没有批准的药物来阻止或减缓FTD或FTD-GRN的进展。
正如下文“商业许可和合作”中更详细地描述的那样，我们正在与武田合作共同开发和共同商业化TAK-594/DNL593(PTV：PGRN)，这是一种由Denali的PTV平台实现的研究、脑穿透的PGRN替代疗法，旨在恢复大脑中正常的PGRN水平，而不会干扰正常的PGRN传输和处理。临床前概念验证表明，与非TV PGRN相比，PTV增强了大脑对重组PGRN的摄取，以及大脑中包括神经元和小胶质细胞在内的多种细胞类型的摄取。此外，TAK-594/DNL593挽救了PGRN缺陷小鼠的神经变性和小胶质细胞功能障碍。我们对PGRN在溶酶体功能中作用的机制的深入了解表明，直接将TAK-594/DNL593输送到脑内可能是一种有效的治疗方法，可以提高溶酶体中PGRN的水平，从而有可能治疗某些类型的FTD，特别是由PGRN缺乏引起的FTD-GRN。
2022年，我们与武田一起启动了TAK-594/DNL593治疗FTD-GRN的1/2期临床试验。这项研究A部分评估DNL593在健康受试者中的中期结果在2022年11月举行的额颞性痴呆预防倡议会议上公布，结果表明，单剂量DNL593导致脑脊液中PGRN水平大幅增加，这表明DNL593已实现脑内递送，并有可能解决导致FTD-GRN疾病进展的PGRN缺乏(图9)。根据盲法安全性分析，单剂DNL593通常耐受性良好。这些数据支持在1/2阶段研究的B部分(递增多次剂量)中正在招募患有FTD-GRN的参与者。
2023年预期进展和里程碑：
•2023年年中健康志愿者研究第1/2阶段的最终数据。
•在第1/2阶段研究的B部分(递增多次剂量)中继续招募患有FTD-GRN的参与者。
图9：静脉注射DNL593的健康志愿者脑脊液中PGRN的剂量依赖性增加。
治疗阿尔茨海默病的Tak-920/DNL919(ATV：TREM2)计划
全球有5000多万人患有痴呆症。阿尔茨海默病是导致痴呆症的最常见原因，占病例的60%-70%。TREM2是一种表达在小胶质细胞上的受体，小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞。功能丧失的TREM2基因突变与阿尔茨海默病风险的增加密切相关；因此，激活该受体可能是一种有效的治疗策略。
正如下面的《业务许可证和协作》中更详细地描述的，w我们正在与武田合作共同开发TAK-920/DNL919(ATV：TREM2)，并将其共同商业化，TAK-920/DNL919是一种研究中的、脑穿透的TREM2激动剂，由Denali的PTV平台启用，旨在激活TREM2并改善小胶质功能。动物模型数据显示，与非ATV TREM2抗体相比，TAK-920/DNL919增强了脑摄取和生物分布，并改善了药效反应，包括增强小胶质细胞代谢和线粒体呼吸(图10).
图10：与标准的抗TREM2抗体和对照的ATV(ATV：CNTL)相比，ATV：TREM2使小鼠的大部分小胶质细胞进入反应状态。APPKI；TFR KI小鼠模型给予10 mg/kg剂量后24小时，单细胞RNAseq UMAP图谱显示小鼠脑内小胶质细胞数量减少。资料来源：自然神经科学, January 12, 2023.
我们与武田一起，于2022年在荷兰健康志愿者中启动了一项第一阶段单次递增剂量研究，目前正在积极招募参与者。2022年1月，我们宣布TAK-920/DNL919研究新药(IND)申请已被美国食品和药物管理局(FDA)临床搁置。我们计划继续与FDA和欧洲监管机构合作，确定TAK-920/DNL919临床计划的前进道路，包括计划进入针对阿尔茨海默病患者的1b期研究。
2023年预期进展和里程碑：
•2023年年底前健康志愿者的第一阶段单次递增剂量研究的数据。
DNL126(ETV：SGSH)针对MPS IIIA(Sanfilippo综合征A)的计划
DNL126(教育电视：SGSH)是我们第二先进的教育电视节目，仅次于DNL310(教育电视：ID)。DNL126正在开发用于治疗MPS IIIA(Sanfilippo综合征A)的潜在药物，这是一种罕见的溶酶体储存疾病，会导致致命的脑损伤。MPS IIIA是由导致SGSH溶酶体活性降低的遗传缺陷引起的，SGSH是一种负责降解溶酶体中的硫酸肝素的酶。目前还没有批准的治疗MPS IIIA的方法。临床前数据显示，在MPS IIIA模型中，DNL126以剂量依赖的方式降低了脑、脑脊液和肝脏中的硫酸乙酰肝素(图11)。IND申请计划于2023年上半年提交。
2023年预期进展和里程碑：
•在2023年上半年提交IND申请，并在2023年下半年开展第1/2阶段招聘活动。
图11:12周剂量的ETV：SGSH可降低MPS IIIA小鼠模型的脑、脑脊液和肝脏HS水平。
用于MPS I(Hurler综合征)的DNL622(ETV：IDUA)
α-L-艾杜糖醛酸酶(IDUA)是一种降解溶酶体中的肝素和硫酸皮肤素的酶。IDUA的基因缺陷导致溶酶体IDUA活性降低或缺失，并导致Hurler综合征(或MPS I)，其特征是骨骼、心脏、呼吸系统和大脑的改变。DNL622(ETV：IDUA)是一种重组IDUA酶，可以跨越血脑屏障，取代IDUA，治疗这种疾病的认知、行为和身体表现。DNL622目前处于临床前开发的IND使能阶段。
一种寡核苷酸运输车平台
寡核苷酸，如ASO，是一类新型的生物治疗药物，有可能通过调节基因表达来治疗许多疾病的根本原因。然而，这一类别在治疗神经退行性疾病方面的潜力一直受到限制，主要是因为将有效剂量的药物输送到相关大脑区域的挑战。直接注射到脑脊液(如鞘内注射)或某些脑区并没有达到强大的生物分布到深部脑组织，这可能是有效的治疗活动所必需的。
非人灵长类动物数据显示，通过我们的OTV技术静脉注射ASO导致ASO在大脑中的广泛生物分布(图12)，并下调所有脑细胞类型的靶基因表达，这优于鞘内注射ASO。这些数据支持我们的OTV平台实现寡核苷酸疗法的外周给药以及解决广泛的神经退行性疾病和其他神经疾病的潜力。德纳利选择了五个ASO目标进行进一步开发，近期重点是推动两个OTV候选对象走向临床开发(图13).
图12：通过我们的OTV技术实现的静脉给药ASO的广泛脑生物分布(右)，与鞘内注射ASO的有限脑生物分布(左)相比。
图13：OTV旨在通过实现ASO在大脑区域的卓越生物分布、提供跨所有细胞类型的目标基因表达的卓越抑制以及能够静脉注射寡核苷酸治疗药物，在神经退行性变和其他领域开辟一个巨大的潜在适应症空间。已经选择了五个ASO目标进行进一步开发，近期重点是推动两个OTV候选药物走向临床开发。
其他启用电视功能的Discovery节目
我们的产品组合包括其他临床前计划，包括针对淀粉样β蛋白(“Abeta”)(“ATV：Abeta”)和HER2(“ATV：HER2”)的计划。
靶向大脑中的Abeta斑块已被该领域作为治疗AD的一种方法进行了研究，两种Abeta靶向抗体lecanemab和aducanumab已被FDA批准使用加速批准路径。这些加速批准的基础是临床数据表明，治疗与减少大脑中Abeta斑块的积累有关，这是AD的一个定义特征。
我们的ATV：Abeta利用电视平台来增加大脑暴露和抗Abeta的靶向参与。在小鼠的临床前研究中，我们证明了ATV：Abeta与斑块的定位有显著差异，定量显示与未启用TV的Abeta抗体相比，与斑块共存的ATV：Abeta信号增加了17倍。与标准抗体相比，靶向参与度的显著增加可能预示着更好的疗效或改善的治疗窗口。生物遗传公司拥有授权ATV：Abeta的独家选择权，这一选择权可以在启动IND研究之前行使。
人表皮生长因子受体2(HER2)是一种生长因子受体，在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌、结直肠癌和胃癌。多达一半被诊断为HER2阳性的转移性乳腺癌患者有脑转移，治疗选择有限。利用ATV，我们设计出了单特异性和双特异性的HER2抗体。在临床前的小鼠研究中，我们已经在HER2阳性的外周肿瘤模型中证明了ATV激活的HER2抗体的抗肿瘤活性得到了改善。与非ATV HER2抗体相比，我们的双特异性ATV：HER2抗体显示了更好的外周抗肿瘤活性，并且与非ATV HER2抗体相比，我们的双特异性ATV：HER2抗体增强了脑摄取。这些数据支持ATV：HER2治疗HER2阳性外周肿瘤和脑转移的潜力，并进一步验证电视在肿瘤学中应用的潜力。
我们的大脑渗透者小分子计划
治疗帕金森病的BIIB122/DNL151 LRRK2抑制剂程序
帕金森氏症是最常见的脑部疾病之一，全球约有1000万人受到影响。它通常被认为是一种运动障碍，因为患者会经历震颤、运动缓慢、僵硬以及行走和平衡困难。此外，帕金森氏症患者还可能有其他非运动型问题，如便秘、抑郁和记忆力丧失。这种疾病是由大脑中产生多巴胺的细胞丢失引起的，很可能是遗传和环境风险因素共同作用的结果。
LRRK2基因突变是帕金森病最常见的遗传风险因素之一。LRRK2通过修饰Rab蛋白来调节溶酶体的功能，从而参与维持健康的细胞环境。LRRK2激酶活性水平的增加会导致溶酶体功能障碍，从而导致神经变性。抑制LRRK2活性可能会减缓帕金森病患者的进展，无论是否存在基于溶酶体功能恢复的已知遗传风险。
正如下面“商业许可和合作”中更详细地描述的那样，我们正在与生物遗传公司合作，共同开发和共同商业化我们治疗帕金森病的LRRK2小分子抑制剂。BIIB122/DNL151是目前用于帕金森病临床试验的最先进的LRRK2小分子抑制剂。在健康志愿者和帕金森病患者中分别进行的BIIB122/DNL151第一阶段和第一阶段试验的结果显示，pS935 LRRK2测量到了强大的靶点和途径参与 和pT73Rab10(“pRab10”)。此外，溶酶体脂22：6-二的尿量呈剂量依赖性减少。[单酰基甘油]BIIB122/DNL151处理获得了溶酶体功能的生物标志物--磷酸盐(BMP)，为溶酶体功能的改善提供了证据。BIIB122/DNL151在广泛的剂量范围内通常耐受性良好，最长可达28天，这是两项研究中最长的治疗持续时间。
生物遗传研究公司正在进行BIIB122/DNL151的两项全球晚期临床试验：2b期LUMA研究，于2022年5月开始，正在评估BIIB122/DNL151在大约640名早期帕金森病患者中与安慰剂相比的疗效和安全性；以及第三阶段灯塔研究，研究对象是大约400名确诊为LRRK2致病变异的帕金森病患者，该研究于2022年9月开始剂量。
2023年预期进展和里程碑：
•继续招募帕金森病患者参加2b期LUMA和3期灯塔研究。
其他LRRK2化合物
遗传和功能研究已经将LRRK2和其他调节溶酶体功能的蛋白质与克罗恩病联系起来。LRRK2活性过高会导致溶酶体功能降低，从而导致炎症和肠道运动失调，这是这种疾病的特征。我们已经发现了LRRK2的有效和选择性小分子抑制剂，并选择了一种主要的临床候选药物(DNL975)用于治疗克罗恩病。正如下面“业务许可证和协作”中更详细地描述的那样，我们正在与生物遗传公司就外围设备LRRK2计划进行合作。
治疗中枢神经系统疾病的SAR443820/DNL788 RIPK1抑制剂计划
正如下文“商业许可和合作”中更详细地描述的那样，我们正在与赛诺菲合作开发抑制RIPK1的小分子，RIPK1是肿瘤坏死因子(“TNF”)受体途径中的关键信号蛋白，也是炎症和细胞死亡的调节因子。大脑中RIPK1活性的增加会导致神经炎症和细胞坏死性下垂，并导致神经退化。抑制RIPK1已被证明在ALS、多发性硬化症(MS)、阿尔茨海默病和其他疾病的临床前模型中具有有益的效果。
SAR443820/DNL788是我们在临床开发中领先的中枢神经系统穿透性RIPK1抑制剂。赛诺菲在健康志愿者中完成了SAR443820/DNL788的第一阶段试验，在该试验中，以一般良好耐受性的剂量证明了强大的靶向参与。2022年，赛诺菲开始在喜马拉雅SAR443820/DNL788的喜马拉雅全球第二阶段研究中服药，预计将招募约260名ALS参与者。SAR443820/DNL788在多发性硬化症中的第二阶段研究于2023年1月启动，预计将招募约168名患者。此外，我们正在领导SAR443820/DNL788作为AD潜在治疗方法的临床前探索。
2023年预期进展和里程碑：
•完成喜马拉雅第二阶段研究中ALS患者的招募工作。
•正在进行的多发性硬化症第二阶段研究招募。
适用于ALS的DNL343 eIF2B激活器计划
我们正在开发DNL343作为一种新的eIF2B激活剂，具有治疗ALS和其他适应症的一流潜力。EIF2B是一种细胞内蛋白质复合体，调节蛋白质合成，是神经元健康和功能所必需的。当神经元经历应激时，整合应激反应(ISR)通路的激活导致eIF2B活性的抑制，导致蛋白质合成受损和应激颗粒的形成。应激颗粒被认为是TDP-43聚集的前驱，TDP-43聚集是ALS的标志性病理。DNL343被设计用来激活eIF2B，从而恢复蛋白质合成，分散TDP-43聚集体，并提高神经元的存活率。
在健康志愿者中进行的一项第一阶段研究结果表明，DNL343通常在长达14天的剂量内耐受性良好，在中枢神经系统中分布良好。此外，对DNL343治疗的生物标记物评估证实了ISR途径的参与，表明ISR依赖的基因和蛋白质以剂量依赖的方式调节。
我们正在进行一项1b期多中心、随机、安慰剂对照、双盲、28天的试验，随后进行为期18个月的开放标签延长，旨在评估患有ALS的DNL343参与者的安全性、药动学和药效学。这项研究的登记工作已经完成，共有29名参与者。在随机接受DNL343或安慰剂的20名参与者完成双盲期研究后，进行了一项中期分析。中期结果显示，DNL343每天口服一次，持续28天，总体耐受性良好，表现出广泛的血脑屏障渗透以及对与ISR途径相关的生物标志物(ATF4蛋白水平和CHAC1在两个剂量水平的DNL343(图14).
图14：正在进行的1b期研究的一项中期分析(n=20)表明，28天剂量的DNL343减少了ALS患者血液样本中的ISR生物标记物。
到目前为止的数据继续支持DNL343的后期开发。DNL343方案的设计阶段正在进行中，以进入由马萨诸塞州综合医院(MGH)的Sean M.Healey&AMG ALS中心(“Healey Center”)与东北ALS联盟(“Neals”)临床试验网络合作领导的2/3期Healey ALS平台试验。Healey ALS平台试验是一项大规模的合作努力，通过患者和家属、临床试验地点、行业合作伙伴和研究合作者的贡献，同时评估多种研究疗法，目标是加速ALS潜在新疗法的开发。进入平台试验的候选治疗药物是由一组ALS专家和Healey&AMG中心的成员挑选的。
2023年预期进展和里程碑：
•2023年年中1b期研究为期28天的双盲、安慰剂对照部分的最终数据。
•2023年年中启动Healey ALS平台试验的2/3阶段研究。
其他计划
用于外周炎症性疾病的SAR443122/DNL758 RIPK1抑制剂程序
作为我们平行开发战略的一部分，我们还开发了许多其他结构多样化的中枢神经系统穿透性和外周受限的RIPK1抑制剂分子，这些分子作为与赛诺菲合作协议的一部分包括在内，在下文的商业许可证和合作中进行了更详细的描述。赛诺菲正在对外周限制性RIPK1抑制剂SAR443122/DNL758(Eclitasertib)进行两项第二阶段研究，一项用于CLE患者，另一项用于UC患者。赛诺菲独家负责外周限制性RIPK1抑制剂的开发和商业化。
2023年预期进展和里程碑：
•2023年6月初步完成第二阶段清洁能源研究。
•在第二阶段研究中继续招募UC参与者。
许可证和协作
生物遗传许可和合作协议以及第一次谈判权、选择权和许可协议
概述
2020年8月，我们与Biogen Inc.的子公司Biogen MA Inc.(“BIMA”)和Biogen International GmbH(“BIMA”)(BIMA和BIG，统称为“Biogen”)签订了一项具有约束力的临时合作和许可协议(“临时生物遗传合作协议”)，根据该协议，我们向Biogen授予了共同开发和共同商业化我们的小分子LRK2抑制剂计划(“LRRK2计划”)的许可，这是我们利用我们的电视技术平台跨越BBB的淀粉样β计划的选择权，以及另一个也利用我们的电视技术平台的未命名计划(“选项计划”)，如果我们决定就阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症的适应症利用我们的电视技术平台寻求与第三方合作，我们有权就另外两个未命名的节目进行第一次谈判(“ROFN”)。于2020年10月，吾等与Biogen订立最终LRRK2合作及许可协议(“LRRK2协议”)及优先谈判权、选择权及许可协议(“ROFN及选择权协议”)(统称“Biogen合作协议”)。LRRK2协议和ROFN和期权协议的实质性条款与临时生物遗传研究合作协议一致，并被其取代。
LRRK2协议
LRRK2协议包括我们的穿透血脑屏障的小分子LRRK2抑制剂(“LRRK2产品”)，包括DNL201和BIIB122/DNL151，以及那些不穿透血脑屏障的药物。基于到目前为止的全部临床前和临床数据，DNL201和BIIB122/DNL151(两种化学上不同的LRRK2抑制剂)都满足我们进入进一步晚期临床试验的要求，然而，由于BIIB122/DNL151的药代动力学特性提供了额外的给药方案灵活性，因此选择继续进行。
付款
根据LRRK2协议的条款，Biogen于2020年10月向我们支付了4.0亿美元的预付款。关于LRRK2计划，Biogen需要支付里程碑付款，最高可达11.25亿美元在完成某些开发和销售里程碑事件时。这些里程碑式的付款包括3.75亿美元的开发费用，3.75亿美元的首次商业销售费用，以及3.75亿美元的基于里程碑销售的净销售额。我们将与生物遗传研究公司平分LRRK2产品在美国的损益，并将分担中国的损益，生物遗传研究公司将分担60%的损益，我们将分担40%的损益。我们将有权获得从美国和中国以外的LRRK2产品净销售额的高到低20%的版税。关于我们和生物遗传公司之间的费用分摊报销的信息包括在我们的财务报表和相关说明中的这份10-K表格的年度报告中，以及题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节。
授予LRRK2计划许可证
根据LRRK2协议，我们在我们控制的与我们的LRRK2抑制剂相关的知识产权下向Biogen授予了共同独家的全球许可，包括由第三方许可给我们的某些知识产权。
LRRK2程序的开发与商业化
我们和生物遗传公司正在根据LRRK2协议中规定的临床开发计划联合开发LRRK2产品。根据双方商定的发展计划和预算(“LRRK2开发活动”)，我们和Biogen共同承担LRRK2产品全球开发的责任和成本，Biogen提供60%的成本，美国提供40%的成本。我们有能力选择退出开发成本分摊安排，如下所述。
生物遗传公司将在全球领导LRRK2产品的商业化活动。我们将与美国生物遗传和中国共同商业化LRRK2产品，前提是LRRK2产品的利润分享安排仍然有效，如下所述。
我们可以选择不在全球范围内分担开发成本，并在这样的选举后，不再分享LRRK2计划的任何进一步利润。我们也有权选择退出LRRK2计划的利润分享安排，或者只针对那些没有穿透美国和中国各自的BBB的LRRK2产品(“外围LRRK2产品”)。在选择退出后，我们将不再有义务分担该国家/地区的此类LRRK2计划(或外围LRRK2产品)的开发和商业化成本，或有权分享其适用的收入。如果我们选择行使我们的选择退出权利，我们将有权获得适用的LRRK2计划在相关国家/地区的净销售额的分级版税。适用的LRRK2计划的特许权使用费将是一个从高到低的百分比，但如果我们达到了某些共同出资门槛或在我们当选时已经进行了首次商业销售，则可能会增加到低20%到20%的中值。
LRRK2程序制造
Biogen将负责交付LRRK2产品的临床试验和商业生产的所有供应，但我们将交付此类供应，直到我们和Biogen双方同意的过渡点，但在任何情况下，不得晚于支持商业启动的活动的开始，并且无论如何，我们将保留某些独立临床活动的制造权。
LRRK2计划版税条款
对于Biogen需要为其支付版税的任何LRRK2产品，Biogen将按国家/地区和逐个产品的基础向我们支付版税，直至(I)相关产品的某些专利到期，(Ii)该产品在适用国家/地区的所有法规排他性到期，以及(Iii)该产品在适用国家/地区首次商业销售后的约定时间。如果在特定国家/地区，Biogen需要支付专利费的LRRK2产品不在该国家的特定专利权范围内，或者存在仿制药竞争，则Biogen在适用国家/地区的专利使用费义务将减少。
LRRK2程序的排他性
在LRRK2协议期限内，我们和Biogen均不得在世界任何地方进行涉及以LRRK2为其主要作用机制的任何小分子的临床前、临床或商业活动，除非该分子包括在合作范围内，且仅在LRRK2协议允许的范围内，或者对于Biogen而言，该分子是ASO产品，是Biogen与特定第三方合作的主题。
终端
如果另一方在补救重大违约的补救期间后仍严重违反LRRK2协议，则每一方均可全部终止LRRK2协议。在向我们发出特定数量的事先通知后，为了方便起见，Biogen可以终止LRRK2协议的全部内容，或终止世界上一个或多个指定地区的协议。如果Biogen未能在特定时间段内开展有意义的活动来推进任何LRRK2产品的开发或商业化，我们可能会终止LRRK2协议，除非Biogen在特定时间段内治愈了此类失败，或者如果Biogen挑战了根据LRRK2协议向其授予的任何专利。如果另一方被宣布破产或处于类似的财务困境，我们和Biogen可能会各自终止LRRK2协议。
在世界上特定地区的LRRK2协议终止或LRRK2协议全部终止后，我们对每一种授权给Biogen的LRRK2抑制剂的权利将恢复到我们手中。在LRRK2协议终止后，生物遗传公司将在过渡的基础上进行某些开发、制造和商业化活动，如LRRK2协议中所述。
如果LRRK2协议终止，生物遗传公司将向我们授予由生物遗传研究公司控制的有关此类LRRK2抑制剂的某些知识产权的独家许可。
ROFN和期权协议
选项计划
除了LRRK2计划外，Biogen还获得了两个由我们的电视技术平台支持的临床前计划的独家许可选择权，包括我们的ATV：Abeta计划和第二个利用我们的电视技术实现的未披露目标的计划，不包括小分子、AAVs和寡核苷酸(每个计划都是一个选项计划)。Biogen的Option可在每个计划的IND支持研究开始之前触发，并针对每个计划持续到Option数据包交付后的特定时间段或临时Biogen合作协议生效日期5周年后的30个工作日，以较早的时间为准。
ROFN程序
此外，如果我们决定为阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症等项目寻求与第三方合作，生物遗传公司将有权就阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症领域内的另外两种电视启用疗法进行优先谈判，但这不包括我们的任何小分子、AAVs或寡核苷酸计划。ROFN期限将一直持续到《临时生物遗传研究合作协议》生效之日之后的七年，或我们向生物遗传研究公司提供两个ROFN计划并且生物遗传研究公司同意为该计划触发ROFN计划之日之后的七年，以较早者为准。但是，如果我们没有在规定的时间内与第三方就提供给Biogen的特定ROFN计划执行协议，则Biogen将拥有针对该ROFN计划再次行使ROFN的额外权利。
付款
根据ROFN和期权协议，Biogen于2020年10月向我们支付了1.6亿美元的预付款。关于我们授予Biogen的期权，如果行使，Biogen有义务向我们支付总计2.7亿美元的期权行使和开发里程碑付款，以及首次商业销售时的总计3.25亿美元，以及最高2.9亿美元的基于净销售额的里程碑付款，在某些预先指定的里程碑事件完成后，如果Biogen行使这两个期权。此外，Biogen有义务向我们支付个位数到十几岁左右的使用费，这取决于Biogen行使其选择权的计划以及某些销售门槛的实现情况。
此外，如果Biogen对符合条件的Denali计划行使ROFN，双方有义务在指定的时间段内就协议的财务和其他条款进行善意谈判，根据该协议，Biogen将获得该计划的权利。
向选项程序授予许可证
如果Biogen就Option计划行使其选择权，则我们将根据我们控制的特定知识产权授予BIOGen特定于该Option计划的全球独家许可，以及根据我们控制的与我们的电视平台相关的特定知识产权授予BIOGen非独家许可，在每种情况下都允许其开发、制造和商业化属于该Option计划主题的产品。
ROFN的排他性与期权协议
如果适用的选择权由生物遗传研究公司行使，则在ROFN和选择权协议终止或到期之前，任何一方都不得进行涉及针对同一目标的某些治疗产品的临床前、临床或商业活动，除非治疗药物包括在合作中且仅在ROFN和选择权协议允许的范围内，或者治疗药物是包含AAVs、寡核苷酸或小分子的产品。
终端
如果另一方在补救重大违约的补救期间后仍严重违反ROFN和期权协议，则每一方均可全部终止ROFN和期权协议。在向我们发出特定数量的事先通知后，为了方便起见，Biogen可以终止ROFN和期权协议的全部内容，或终止一个或多个指定地区的任何期权计划或其全部内容。如果Biogen对ROFN和期权协议授权的任何专利提出异议，我们可以终止ROFN和期权协议。如果另一方被宣布破产或处于类似的财务困境，我们和Biogen可以各自终止ROFN和期权协议。
在ROFN和期权协议全部终止或与期权计划相关的任何终止后(包括针对某个地区)，我们授予Biogen的每个此类终止的期权计划的许可证也将终止。在ROFN和期权协议终止后，Biogen将在过渡期的基础上对某些此类产品进行某些开发、制造和商业化活动，如ROFN和期权协议中所概述的那样。
如果ROFN和期权协议在与期权计划有关的适用期权行使后终止，则Biogen将向我们授予由Biogen控制的某些知识产权的独家许可，这些知识产权涉及属于该期权计划标的的某些产品。
普通股购买协议
于2020年8月，就临时生物遗传研究合作协议，吾等与BIMA订立普通股购买协议，根据该协议，吾等于2020年9月向BIMA出售13,310,243股本公司普通股，总购买价为4.65亿美元。关于股份出售，吾等与Biogen订立停产及股份限制协议(“停产协议”)，根据该协议，Biogen同意若干转让及停产限制，该等限制现已失效，但若干数量限制除外。根据停顿协议的条款，生物遗传公司仍有权对交易中收到的股份享有某些要求登记权。
赛诺菲协作和许可协议
概述
2018年10月，我们与赛诺菲公司(“赛诺菲”)的全资子公司Genzyme Corporation签订了合作协议，根据该协议，赛诺菲和我们贡献的结合并抑制RIPK1(“RIPK1抑制剂”)的某些小分子化合物将被开发并商业化。赛诺菲合作协议于2018年11月生效，当时符合1976年哈特-斯科特-罗迪诺反垄断改进法案的要求。
我们和赛诺菲正在联合开发含有RIPK1抑制剂的产品，用于阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症等神经适应症，赛诺菲正在开发含有RIPK1抑制剂的产品，用于全身炎症适应症，如CLE和UC。
赛诺菲的合作协议包括我们和赛诺菲的RIPK1抑制剂可测量地渗透到血脑屏障(“中枢神经系统产品”)，以及我们和赛诺菲的RIPK1抑制剂不能测量地渗透到血脑屏障(“外围产品”)。协作中最先进的两种RIPK1抑制剂
SAR443820/DNL788和SAR443122/DNL758。SAR3443820/DNL788是一种CNS产品，由我们发现并授权给赛诺菲，赛诺菲已经完成了健康志愿者的第一阶段试验，正在领导两项针对ALS患者的不同的第二阶段临床试验，SAR443122/DNL758是我们发现的一种外设产品，并授权给赛诺菲，赛诺菲正在领导两项针对CLE和UC患者的不同的第二阶段临床试验。
许可证授予
根据赛诺菲合作协议，我们在我们控制的与我们的RIPK1抑制剂相关的知识产权下授予赛诺菲独家全球许可，包括由一家学术机构授权给我们的某些知识产权。
付款
当赛诺菲合作协议于2018年11月生效时，赛诺菲预付了1.25亿美元。根据赛诺菲合作协议，赛诺菲必须在完成某些临床、监管和销售里程碑事件后支付高达约11亿美元的里程碑式付款。这些里程碑式的付款包括2.15亿美元的临床里程碑付款和3.85亿美元的监管里程碑付款，用于CNS产品的定义，这些产品是在美国、欧洲药品管理局(EMA)和日本针对包括阿尔茨海默病在内的三种适应症开发和批准的。赛诺菲通过以下途径为CNS临床里程碑支付了4000万美元2022年12月31日，SAR443820/DNL788第二阶段研究开始给药后，于2023年1月额外赚取和收到2500万美元对于患有多发性硬化症的患者，累积赚取的和潜在的里程碑包括1.2亿美元的临床里程碑付款，1.75亿美元的监管里程碑付款和2.0亿美元的商业里程碑付款，根据定义，这些付款是在美国、EMA和日本开发和批准的三种适应症的外围产品。赛诺菲通过以下途径为外围临床里程碑支付了3500万美元2022年12月31日.
对于在美国销售的CNS产品和中国，我们将与赛诺菲平分损益，对于在美国境外销售的CNS产品和中国以及在全球销售的外围产品，我们将按净销售额收取可变特许权使用费，具体如下。
与我们贡献的RIPK1抑制剂相比，赛诺菲贡献的、根据赛诺菲合作协议开发和商业化的RIPK1抑制剂向我们支付的里程碑和特许权使用费将更低。根据我们与一家学术机构达成的协议，我们还将保留对某些付款义务的责任，该学术机构向我们授权了某些知识产权，我们正在根据赛诺菲合作协议将这些知识产权再授权给赛诺菲。
CNS产品开发和商业化计划
我们和赛诺菲根据全球发展计划(“CNS发展计划”)共同开发CNS产品。我们将自费负责为治疗阿尔茨海默病的CNS产品进行第一阶段和第二阶段试验，以及支持此类临床试验和专门针对阿尔茨海默病的任何活动。赛诺菲负责包括肌萎缩侧索硬化症在内的CNS产品的所有其他第一阶段和第二阶段试验，赛诺菲将领导进行CNS产品的所有第三阶段和后期开发试验，赛诺菲和美国将分别提供70%和30%的资金。赛诺菲合作协议就双方同意的CNS开发计划的初始预算中未包括的第三阶段开发成本为我们提供某些保护，包括对此类试验超出预算金额的成本以及初始CNS开发计划中未考虑的第三阶段和其他临床试验的成本的延期机制。此外，我们有能力选择退出赛诺菲合作协议中的成本-利润分享条款，如下所述。
赛诺菲将在全球领导CNS产品的商业化活动。我们可以选择在微软之外就美国和/或中国的每个CNS产品进行某些共同商业化活动，前提是赛诺菲合作协议中有关CNS产品的成本利润分摊条款仍然有效，如下所述。
我们可以选择退出赛诺菲在美国和中国的CNS产品合作协议中关于CNS产品的成本-利润分摊条款，以CNS产品和国家/地区为基础。如果在赛诺菲发出通知和治疗期后，我们未能履行我们的成本分担义务，赛诺菲也可以完全终止赛诺菲合作协议中的成本-利润分摊条款。在我们选择退出或赛诺菲终止后，我们将不再有义务分担适用的CNS产品的开发和商业化成本，我们也不会分享该等CNS产品的适用利润。相反，我们将有权根据适用的CNS产品在相关国家/地区的净销售额获得分级版税。特许权使用费的百分比将在较低的两位数到十几岁之间，但对于赛诺菲为适用的CNS产品支付特许权使用费的所有国家/地区，如果在我们当选或赛诺菲终止我们的成本-利润分享权利和义务时，我们已经达到了某些共同资助门槛，则特许权使用费可能会增加到十几到二十个百分点。
周边产品开发和商业化计划
赛诺菲将自费负责开展与所有外围产品的开发和商业化有关的活动。赛诺菲将领导全球周边产品的商业化活动。我们将有权在外围设备产品净销售额的中低档百分比内获得分级版税。
制造业
赛诺菲将负责为目前和未来的CNS产品和外周产品的临床试验和商业生产提供所有供应。然而，我们保留某些独立临床活动的制造权。
版税条款
对于赛诺菲被要求按净销售额支付版税的任何国家/地区的任何CNS产品和每个外围产品，赛诺菲将按国家/地区向我们支付版税，直至(I)相关产品的某些专利到期，(Ii)该产品在适用国家/地区的所有法规排他性到期，以及(Iii)该产品在适用国家/地区首次商业销售后的约定时间为止。如果在特定国家/地区，赛诺菲需要支付专利费的CNS产品或外围产品不在该国家/地区的指定专利权范围内，或者由于仿制药竞争导致在该国的净销售额低于指定的阈值，赛诺菲在适用国家/地区的专利使用费义务将减少或终止，如赛诺菲合作协议中所规定的那样。
排他性
在赛诺菲合作协议的有效期内，我们和赛诺菲都不能在世界任何地方进行涉及任何RIPK1抑制剂的IND启用、临床或商业活动，除非我们或赛诺菲(视情况而定)根据合作协议将RIPK1抑制剂包括在内，并且仅在赛诺菲合作协议允许的范围内进行此类活动。
终端
如果另一方在补救重大违约的治疗期后仍严重违反赛诺菲合作协议，则每一方均可终止整个赛诺菲合作协议，或就特定计划(即CNS产品计划或外围产品计划)终止该协议。赛诺菲在向我们发出特定数量的事先通知后，为方便起见，可就任何特定项目或世界上一个或多个指定地区终止赛诺菲合作协议。如果发生重大安全事件，并建议停止受影响计划或受影响的RIPK1抑制剂中所有RIPK1抑制剂的所有开发和商业化，赛诺菲还可以终止与任何计划或特定RIPK1抑制剂的赛诺菲合作协议。如果另一方被宣布破产或陷入类似的财务困境，或者如果另一方在规定的治疗期内对根据赛诺菲合作协议向其授予的任何专利提出质疑，我们和赛诺菲均可全部终止赛诺菲合作协议。
在赛诺菲与世界上某一特定项目或某一地区(或多个地区)的合作协议终止，或赛诺菲合作协议全部终止后，我们对赛诺菲授权的每一种RIPK1抑制剂的权利将恢复到我们手中。赛诺菲将在赛诺菲合作协议终止后的过渡性基础上进行某些开发、制造和商业化活动，这取决于适用的终止基础。
如果赛诺菲合作协议因赛诺菲以外的任何原因而终止，原因是我们的重大违约、我们的破产或我们对赛诺菲授权给我们的任何专利的挑战，赛诺菲将向我们授予赛诺菲控制的与此类RIPK1抑制剂有关的某些知识产权的独家许可(可能需要向赛诺菲支付较低的个位数使用费)。
武田选项和合作协议
概述
于2018年1月，吾等与武田药业有限公司(“武田”)订立合作协议(“武田合作协议”)，据此，吾等授予武田就我们的ATV：BACE1/Tau、ATV：TREM2及PTV：PGRN节目的选择权。武田向我们支付了与合作相关的4000万美元预付款，并另外支付了1.1亿美元根据2018年2月的股份购买协议。武田合作协议在满足1976年《哈特-斯科特-罗迪诺反托拉斯改进法》的某些要求后于2018年2月生效。2019年2月，我们修改了协议，以ATV：Tau计划取代ATV：BACE1/Tau计划，2022年3月，双方同意终止ATV：Tau计划的活动，武田有权选择与公司联合开发和商业化该计划。武田分别于2021年11月和2021年12月行使了PTV：PGRN和ATV：TREM2计划的选择权。
研究阶段与武田的选择
根据武田合作协议，我们负责开展与IND前开发生物产品相关的活动，费用由我们承担，这些活动针对确定的目标，并在适用的选择期内通过我们针对TFR的BBB交付技术实现。对于每个目标，选择期一直持续到针对相关目标的第一个生物产品候选为IND-Ready，或者在选择目标后大约五年，以较早的时间为准。
武田有义务就武田合作协议下针对目标的每个计划向我们支付总计2500万美元，并基于某些临床前里程碑事件的实现，在ATV：TAU计划终止后，总计高达5500万美元，所有这些都是由2022年12月31日.
武田行使选择权后的协作活动
在武田针对特定目标和合作计划(即针对武田行使其选择权的目标的生物制品)行使其选择权后，武田有权与我们共同开发和商业化在选择期内开发的、针对相关目标的、通过我们的BBB技术实现的特定数量的生物制品，并且我们有义务授予武田在我们控制的与该等生物制品相关的知识产权下的共同独家许可。
武田有义务为武田行使期权的每个目标支付500万美元的期权费用，我们在2021年从武田收到了总计1000万美元的费用，用于PTV：PGRN和ATV：TREM2项目的期权行使付款。
由于武田行使了这两个合作项目的选择权，武田可能有义务在完成某些临床里程碑事件时向我们支付总计2.8亿美元，以及在与美国、某些欧洲国家和日本的监管批准相关的监管里程碑事件中向我们支付总计2.0亿美元。此外，武田还可能有义务在达到某个基于销售的里程碑时，向我们支付每种生物制品高达7500万美元的费用，或者如果每个计划的一种生物制品达到该里程碑，则总共支付1.5亿美元。
此外，我们和武田平分每个合作项目的开发和商业化成本，如果适用，还将分享利润。然而，对于每个合作计划，我们可以选择不继续分担开发和商业化成本，或者武田可以选择终止我们的成本-利润分享权利和义务，如果在武田发出通知和治疗期后，我们未能履行与相关合作计划有关的成本分担义务。在我们的选择或武田的终止生效后，我们将不再有义务分担相关合作计划的开发和商业化成本，我们也不会分享该合作计划的任何利润。相反，我们将有权获得分级版税。如果我们在选择退出共同开发或武田终止我们的成本-利润分享权利和义务时，我们已经达到了一定的共同资金门槛，那么特许权使用费将在净销售额的低到中等百分比或净销售额的低到高百分比之间，在每种情况下，这些特许权使用费费率都将受到武田合作协议中规定的特定降幅的影响。武田将以国家/地区为基础，为相关合作计划中包括的每种生物制品向我们支付这些版税，直至(I)相关生物制品的某些专利到期，(Ii)该生物制品的所有法规排他性到期，(Iii)该生物制品在适用国家/地区首次商业销售后的约定时间为止，除非超过武田合作协议中规定的显著水平的生物相似竞争发生得更早，在这种情况下，武田在适用国家/地区的版税义务将终止。
对于我们与武田分享成本和利润的每个合作项目，我们将领导每个适应症的临床活动，直到以临床结果为基础的疗效终点的第一次试验，武田将领导该适应症的所有后续临床活动。对于我们与武田分享成本和利润的每个合作项目，我们和武田将在美国和中国共同将相关合作项目中包括的生物产品商业化。除非我们选择不分摊两个合作项目的成本，否则我们有权领导一个合作项目在美国的商业化活动，武田将领导所有我们不领导商业化活动的合作项目在美国的商业化活动。此外，武田将领导中国的商业化活动，并将单独在所有其他国家进行商业化活动。
我们有权领导各方分享成本和利润的所有协作计划的所有制造活动。
关于我们和武田之间的费用分摊报销的信息包括在我们的财务报表和相关注释中的这份Form 10-K年度报告中，以及题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节。
排他性
除非武田合作协议提前终止，直到适用合作计划内的生物制品在美国或欧洲获得第一次监管批准后的协议期限届满，任何一方都不得进行针对同一靶点(或在双特定计划的情况下，相同的靶点组合)的抗体或基于蛋白质的治疗产品的临床或商业活动，该抗体或蛋白质治疗产品对中枢神经系统(包括LSD)的疾病和状况具有预期的治疗效果，但武田合作协议允许的范围除外。
终端
如果另一方在补救重大违约的治疗期后仍严重违反武田合作协议，则每一方均可终止整个武田合作协议，或就特定合作计划终止该协议(视情况而定)。为方便起见，武田可以在事先向我们发出特定数量的通知后，完全或就任何特定的合作计划终止武田合作协议。如果根据武田合作协议成立的联合指导委员会一致同意适用的合作计划发生了重大安全事件，武田也可以终止与任何合作计划有关的武田合作协议。如果武田未能在特定时间内就合作项目进行材料开发和商业活动，我们可以终止与特定合作项目的武田合作协议，除非武田在特定时间内纠正此类失败。如果另一方被宣布破产或陷入类似的财务困境，或者如果在特定的治疗期内，另一方对根据武田合作协议向其授权的任何专利提出质疑，我们和武田均可全部终止武田合作协议。
在武田就特定合作计划或武田合作协议整体终止后，我们对每个终止的合作计划的权利将恢复到我们手中，武田将向我们授予武田就该合作计划拥有的知识产权的许可(这可能取决于在终止时将协商的某些特许权使用费支付)，除非武田基于重大安全事件终止，否则武田将进行某些开发、制造和商业化逐步结束的活动。
普通股购买协议
根据武田合作协议的条款，吾等于2018年1月与武田订立普通股购买协议，据此，吾等向武田出售4,214,559股普通股(“股份”)，总购买价为1.1亿美元。我们在2018年2月完成了对武田的销售。
于收盘时，吾等亦与武田订立停产及股份限制协议(“停产协议”)。根据停顿协议的条款，武田同意在销售结束后的一段特定时间内进行某些转让和停顿限制，这些限制现已到期。在转让限制终止后，如果股份不能根据修订后的1933年证券法(“证券法”)颁布的第144条规则不受限制地转售，武田仍有权就股份享有某些要求登记权利。
F-STAR许可和协作协议
概述
于二零一六年八月，吾等与F-STAR伽马有限公司(“F-STAR伽马”)、F-STAR生物技术有限公司(“F-STAR GmbH”)及F-STAR生物技术有限公司(“F-STAR有限公司”)(统称“F-STAR”)订立许可及合作协议(“F-STAR合作协议”)。合作的目标是开发具有非天然抗原结合活性的抗体的某些恒定Fc结构域，即FCAB，以促进治疗药物通过血脑屏障进入大脑。这项合作旨在利用F-STAR的模块化抗体技术和我们在开发神经退行性疾病治疗方面的专业知识。关于签订F-STAR协作协议，我们还购买了一项期权，预付期权费用为50万美元，我们称为买断期权，根据预先议定的买断期权协议(“期权协议”)收购F-star Gamma的全部流通股。
于2018年5月，吾等行使该买断选择权，并与F-star Gamma及股东代表服务有限公司的股东订立股份购买协议(“购买协议”)，据此，吾等收购F-star Gamma的全部已发行股份(“收购事项”)。
作为收购的结果，F-STAR伽马成为本公司的全资子公司，我们将该实体的名称改为Denali BBB Holding Limited。此外，我们成为F-STAR有限公司某些知识产权的直接被许可人(通过本公司于2016年8月24日与F-STAR有限公司签订的F-STAR伽马许可协议(“F-STAR伽马许可”))。我们根据购买协议和F-STAR伽马许可证1800万美元总体而言，减去F-STAR伽马的净负债，大约是20万美元。此外，我们必须向F-STAR有限公司和F-STAR伽马的前股东支付或有款项，最高限额是在F-STAR合作的研究阶段完成后2.43亿美元在某些明确的临床前、临床、监管和商业里程碑实现后，总体上。其中包括最多300万美元在临床前或有付款中，3000万美元在临床或有付款方面，6000万美元在监管或有付款和1.5亿美元在商业或有支付方面。2019年6月，我们向F-STAR有限公司支付了150万美元，原因是该公司的ETV：IDS计划实现了指定的临床前里程碑。
根据最初的F-STAR合作协议的条款，我们可以在F-STAR合作协议日期的前三年内提名最多三个FCAB目标(“接受的FCAB目标”)。在签订F-STAR合作协议时，我们选择了TFR作为第一个接受的FCAB目标，并向F-STAR Gamma支付了550万美元，其中包括选择第一个被接受的FCAB目标。2018年5月，我们行使了提名另外两个FCAB目标的权利，并将CD98确定为第二个接受的FCAB目标。我们一次性支付了另外两个接受的FCAB目标，总计为600万美元并将我们选择第三个被接受的FCAB目标的时间延长到最初的F-STAR合作协议日期的大约四周年。我们没有确定第三个FCAB目标。我们还负责F-STAR有限公司在每个FCAB的商定发展计划下开展活动所产生的某些研究费用，在目标FCAB被接受后长达24个月。2021年7月，我们在与F-STAR的协议中签署了一份附函，其中确认F-STAR有限公司完成了由我们资助的研究服务。
基因泰克独家许可协议
2016年6月，我们与基因泰克公司(“基因泰克”)签订了独家许可协议。该协议使我们能够获得基因泰克治疗帕金森氏症的LRRK2抑制剂小分子计划。根据该协议，基因泰克授予我们(I)独家、全球范围内可再许可的许可，该许可根据基因泰克对与LRRK2结合并抑制LRRK2的小分子化合物的某些专利和专利应用的权利，以及(Ii)在每种情况下，开发和商业化某些化合物和含有任何此类化合物的特许产品的某些相关专有技术的非独家、全球、可再许可。我们有义务在协议的头三年内使用商业上合理的努力来研究、开发和商业化至少一种授权产品。
我们在与基因泰克达成协议时的财务义务包括预付款850万美元和技术转让费150万美元。此外，在实现某些开发、监管和商业里程碑时，我们可能会欠基因泰克里程碑付款，最高金额为3.15亿美元总体而言。这些里程碑包括3750万美元在临床里程碑付款中，1.025亿美元在监管里程碑付款和1.75亿美元在商业里程碑付款中。在截至2022年12月31日的一年中，我们向基因泰克支付了1,250万美元在里程碑付款中触发在与Biogen合作开发的公司LRRK2计划中实现指定的临床里程碑事件后，通过2022年12月31日.
此外，我们有义务为许可产品的净销售额支付从低到高个位数百分比的版税，确切的许可费率取决于各种因素，包括(I)相关许可产品中包含的化合物是基因泰克提供的化合物还是我们收购或开发的化合物，(Ii)我们首次发现、衍生或优化化合物的日期，(Iii)相关许可产品在相关国家/地区是否存在专利权，(4)是否存在涉及基因泰克公司提供的化合物的许可产品的孤儿药物排他性；(5)相关许可产品的年净销售额。我们也有权从欠基因泰克的专利使用费和里程碑付款中扣除一定数额的第三方专利使用费和里程碑付款，但这种抵免不能使我们对基因泰克的专利使用费义务减少超过50%。我们的许可使用费支付义务将在以下较晚的时间按国家/地区和逐个许可产品终止：(A)此类许可产品在该国家/地区首次商业销售后十年或(B)涵盖该许可产品的许可专利在该国家/地区的最后一个有效主张到期时。如果我们的许可产品中含有基因泰克向我们提供的化合物，具有孤儿药物独占性，并且不在许可专利的有效主张的范围内，我们必须按国家/地区和许可产品逐个许可产品的净销售额支付版税，直到此类稀有药物在该国的独家专利权到期，但如果在该国销售临床优势产品，我们支付这些特许权使用费的义务可能会被取消或减少。根据我们与生物遗传公司的LRRK2协议的条款, 根据本协议，生物遗传研究公司将承担2020年10月后向基因泰克支付的所有款项的50%。
除非提前终止，否则我们与基因泰克的协议将继续有效，直到我们对基因泰克的所有版税和里程碑付款义务到期。协议到期后，我们将保留Genentech授予我们的非独家、免版税的知识产权许可。如果我们挑战基因泰克授予我们的任何专利权，或者如果我们严重违反协议，遵守特定的通知和补救条款，或者进入破产或破产程序，基因泰克可能会终止协议。如果基因泰克在我们向基因泰克支付了里程碑式的付款后，因我们的重大违约、破产或资不抵债而终止协议，则我们有义务授予基因泰克独家的优先谈判权，涉及我们的某些专利、专有技术和针对基因泰克提供的化合物的监管文件。我们无权无故终止协议，但可能会因基因泰克的重大违约行为而终止协议，但须遵守特定的通知和补救条款。
制造业
我们相信，拥有可靠、高质量的临床前和临床药物供应链对我们的业务成功非常重要。随着我们作为一家公司的成熟和接近商业阶段的运营，确保可靠的高质量商业药物供应将是至关重要的。
我们目前依靠第三方合同开发和制造组织(“CDMO”)来制造和供应我们的临床前和临床材料，这些材料在我们的候选产品开发过程中使用。我们已经与几家CDMO建立了合作关系，包括龙沙销售股份公司(“龙沙”)和药明生物有限公司(“无锡”)。自2017年9月起，我们与龙沙签订了开发和制造服务协议，随后我们对该协议进行了修订，增加了工作范围。我们将这项经修订的协议称为DMSA或Lonza协议。根据龙沙协议，龙沙同意以按服务收费的方式为我们的某些生物产品提供临床开发和制造服务。
我们目前没有运营产品制造、储存、分销或测试设施。2021年8月，我们签订了在犹他州盐湖城的临床制造基地的租约，并在随后进行了修改。我们计划利用该设施扩大我们在生物治疗方面的临床制造能力，包括制造毒理学研究的材料和用于早期人类临床研究的药物物质，目标是在将新的研究疗法推向临床试验方面提高灵活性和速度。犹他州工厂的扩建工作正在进行中，我们目前预计将于2023年进入该设施，并于2024年开始生产。
我们目前不需要商业制造能力。当这一点变得相关时，我们打算评估第三方制造商以及建设内部能力和能力。
商业化计划
我们目前没有任何批准的药物，我们预计短期内也不会有任何批准的药物。因此，我们目前没有销售、营销或商业产品分销能力。
然而，我们的愿景是成为神经退行性疾病领域的完全整合、独立的全球领导者，拥有跨越发现、开发、制造和商业的能力，以优化患者获得我们药物的速度、质量和水平。我们希望在高度未得到满足的治疗领域实现战略增长，从中枢神经系统病理的溶酶体储存疾病开始，扩展到大型神经退行性疾病，以及从地理角度来看，最初专注于在美国和欧盟(“欧盟”)建立商业存在，随后进行全球扩张(包括中国)。
对于合作协议涵盖的项目(包括与武田、赛诺菲和Biogen的合作)，我们预计仅在与同行协议条款定义的特定地区进行商业化，并依赖我们的合作伙伴为世界其他地区提供商业化基础设施。
竞争
生物技术和制药行业，包括神经退行性疾病领域的生物技术和制药行业，其特点是技术迅速进步、竞争激烈和重视知识产权。我们面临着来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们相信，影响我们任何候选产品成功的关键竞争因素将包括有效性、安全性、管理方法、成本、促销活动水平和知识产权保护。
我们的候选产品将与目前批准用于治疗神经退行性疾病的疗法展开竞争，到目前为止，这些疗法主要针对此类疾病的症状，而不是阻止或减缓疾病的发展。然而，除了这些目前批准的疗法外，我们相信，如果我们的候选产品获得批准，还可能与许多公司和机构正在开发的旨在阻止或减缓神经退行性疾病进展的其他潜在疗法竞争，包括但不限于：
•阿尔茨海默病：几家大型和专业的制药和生物技术公司正在开发潜在的疾病修改疗法，包括Biogen，Eli Lilly(包括其全资子公司普惠治疗公司)、卫材、罗氏(包括其全资子公司基因泰克)、Alector和Abbvie处于不同的开发阶段。
•帕金森氏症：几家大型和专业制药和生物技术公司正在开发潜在的疾病修改疗法，包括Prothena、罗氏(包括其全资子公司Genentech)、诺华/UCB、Biogen、Ionis、礼来公司(包括其全资子公司普惠治疗公司)、阿斯利康、武田、OncoDesign/Servier和Neuron 23处于不同的开发阶段。
•肌萎缩侧索硬化：几家大型专业制药和生物技术公司正在开发潜在的疾病修改疗法，包括处于不同开发阶段的Biogen、Ionis、Amylyx(FDA和加拿大卫生部批准Relyvrio/Albrioza)、AB Science、诺华、百时美施贵宝和Calico/Abbvie。
•FTD-GRN：几家大型和专业的制药和生物技术公司正在开发潜在的疾病修改疗法，包括Alector/GSK、Eli LillyPassage Bio、Arkuda Treateutics、BioMarin、Orchard Treeutics处于不同发展阶段。
•溶酶体储存性疾病：目前批准的LSD治疗方法是基于酶的疗法。包括JCR PharmPharmticals、Regenxbio、Homology Medicines、Orchard Treeutics、武田和Ultragenyx在内的几家大型专业制药和生物技术公司正在开发各种BBB穿透性和直接向CNS递送的ERT和基因疗法。
此外，还有一些公司正在开发与我们的技术直接竞争的技术，包括：
•血脑屏障技术：有几家大型和专业的制药和生物技术公司正在开发利用RMT的BBB递送技术，其中包括Abbvie、biOasis Technologies、ABL Bio、BioArtic、JCR制药和罗氏(包括其全资子公司Genentech)等。
知识产权
我们的知识产权对我们的业务至关重要，我们努力保护它，包括为我们的候选产品获得并保持在美国和国际上的专利保护，新的生物发现和BBB平台技术，包括新的目标和应用，以及对我们的业务重要的其他发明。我们还依靠商标、商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和许可机会来发展和维持我们的专有地位。
自.起2022年12月31日，我们拥有和许可的专利组合包括1400多项专利和专利申请，其中包括30多项许可的美国专利和20项美国拥有的专利，涵盖我们专有技术的某些方面、我们的候选产品以及相关的发明和改进。专利组合还包括在美国以外的司法管辖区颁发的450多项许可专利，以及在美国以外的司法管辖区待审的800多项拥有的专利申请，在许多情况下，这些专利申请相当于上述美国专利和专利申请。对于我们的候选产品和我们的BBB平台技术，我们通常追求或许可涵盖物质成分、使用方法和制造的专利保护。
BBB平台
我们拥有与我们的BBB平台技术相关的十个专利系列。其中包括针对我们具有TFR约束力的电视的组成和序列的系列，如果发布，预计将于2038年到期，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。我们还有两项已颁发的美国专利，预计也将于2038年到期，这不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长，以及其他BBB平台技术的未决专利申请。其他与BBB平台技术相关的家族，如果发布，预计将在2038年或更晚到期，所有这些都不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。此外，我们从F-STAR获得多个专利系列的许可，其中最早颁发的专利预计将于2026年到期，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。
ETV平台、ETV：ID、ETV：SGSH节目
我们拥有与我们的ETV平台和相关产品相关的七个专利系列，包括ETV：ID和ETV：SGSH。这包括一项已颁发的美国专利，预计将于2038年到期，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长，针对我们的ETV：IDS分子的物质组成，包括DNL310。我们还拥有针对DNL310计划各个方面的另外五个专利系列，如果发布，预计将在2039年或更晚到期，所有这些专利系列都不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。在七个专利家族中，有两个家族与我们的ETV的物质组成有关：SGSH结构，包括DNL126。这些家族颁发的任何专利预计将分别在2038年和2041年到期，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。
PTV：PGRN计划
我们拥有四个与我们的PTV：PGRN计划相关的专利系列。其中包括针对我们的PTV的物质组成的两个家族：PGRN结构，包括TAK-594/DNL593，如果发布，预计将分别于2039年和2040年到期，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。我们还拥有针对我们的TAK-594/DNL593计划各个方面的额外专利系列，如果发布，预计将在2039年或更晚到期，所有这些专利系列都不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。我们的PTV：PGRN节目受制于武田的合作。
亚视：TREM2计划
我们拥有与我们的ATV：TREM2计划相关的五个专利系列。这些家族包括一项授权的美国专利，该专利预计将于2041年到期，不包括针对我们的ATV：TREM2分子物质组成的任何专利期限调整和任何专利期限延长，包括TAK-920/DNL919。 其他四个专利系列如果发布，预计将在2038年至2040年之间到期，所有这些专利系列都不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。我们的ATV：TREM2计划受制于我们与武田的合作。
寡核苷酸运输载具平台
我们拥有两个与我们的OTV平台相关的专利系列。这些系列针对我们的OTV的组成和使用方法，如果发布，预计将于2042年和2043年到期，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。
LRRK2抑制剂计划
我们的LRRK2计划受制于我们与生物遗传公司的合作协议。对于这一计划，我们从Genentech获得了多个专利族的许可，这些专利族涉及DNL201、BIIB122/DNL151和其他相关化合物，预计将于2031年到期，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。此外，我们拥有其他专利系列，预计到期日期为2038年或更晚，不包括与LRRK2计划相关的任何专利期限调整和任何专利期限延长。我们还拥有一个专利系列，其中包括三项已颁发的美国专利，预计将于2037年到期，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长，分别针对BIIB122/DNL151的组成和使用BIIB122/DNL151的治疗方法，以及美国以外司法管辖区的未决专利申请和授权专利。
RIPK1抑制程序
我们的RIPK1计划受制于我们与赛诺菲的合作协议。我们拥有五个与我们的RIPK1抑制剂计划相关的专利系列。其中包括一个拥有一项美国专利的系列，该专利针对我们目前的RIPK1引线SAR443820/DNL788的组成，预计将于2038年到期，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。我们还拥有一个专利系列，其中包括两项已颁发的美国专利，这两项专利预计将于2037年到期，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长，以及针对SAR443122/DNL758以及其他RIPK1抑制剂化合物的组成的未决专利申请。
EIF2b激活器计划
我们拥有七个针对我们的eIF2B激活剂计划的专利系列，其中两个针对DNL343的专利系列预计将于2038年或更晚到期，其余系列针对2038年至2040年之间到期的其他eIF2B化合物，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。
我们不能保证我们拥有和许可的未决专利申请，或我们未来可能从第三方提交或许可的任何专利申请，将导致专利的颁发。我们也无法预测在我们的专利中可能允许或强制执行的权利要求的范围。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在发布后可以重新解释。因此，我们可能无法为我们的任何程序和候选产品获得或维护足够的专利保护。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。
个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期是自提交非临时专利申请的最早日期起20年。在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限也有资格获得专利期限延长，这允许恢复专利期限，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限在专利到期后最多延长五年。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的产品获得FDA的批准，我们预计将为这些产品的专利申请延长专利期限。我们计划在任何可以获得专利的司法管辖区为我们已颁发的任何专利寻求专利期限延长，但不能保证适用当局，包括美国的FDA，会同意我们对是否应批准此类延长，以及如果批准，此类延长的长度的评估。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。
除了专利保护，我们还依靠商标注册、商业秘密、专有技术、其他专有信息和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护和维护专有信息的机密性，以保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的有关我们的业务或财务的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。我们与员工的协议还规定，员工在受雇于我们的过程中构思的所有发明或因员工使用我们的机密信息而产生的所有发明都是我们的专有财产。然而，这样的保密协议和发明转让协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。
像我们这样的生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的专有权。目前还不确定，发布任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略，或者我们的药物或工艺，获得许可证或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化我们未来产品所需的专有权利的许可，可能会对我们产生实质性的不利影响。如果第三方在美国准备和提交的专利申请也声称拥有我们拥有权利的技术，我们可能不得不参与美国专利商标局(USPTO)的干扰或派生程序，以确定发明的优先权。有关更多信息，请参阅“风险因素--与我们的知识产权有关的风险”。
政府监管
美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局除其他外，对药品和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、推广、广告、分销、批准后的监测和报告、营销和进出口等方面进行监管。一般来说，在一种新药或生物制剂上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特有的格式，提交审查并得到监管机构的批准。
美国药物开发
在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)及其实施条例对药品进行监管，并根据FDCA、公共卫生服务法(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。药品和生物制品也受到其他联邦、州和地方法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费资源。在产品开发过程、审批过程或上市后的任何时候，如果申请人不遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置、无标题或警告信、产品召回或市场撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还和民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。
任何未来的候选产品必须通过新药申请(NDA)或生物制品许可证申请(BLA)程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。这一过程通常涉及以下内容：
•按照适用法规完成广泛的临床前研究，包括根据良好实验室实践(“GLP”)进行的研究，要求；
•向FDA提交IND，该IND必须在人类干预临床试验开始之前生效；
•在每项临床试验开始前，每个临床试验地点的独立机构审查委员会(“IRB”)的批准；
•根据适用的IND法规、良好临床实践(“GCP”)要求和其他临床试验相关法规进行充分和受控的人体临床试验，以确定研究产品对每个建议适应症的安全性和有效性；
•向FDA提交NDA或BLA；
•FDA在收到NDA或BLA后60天内决定接受申请复审；
•令人满意地完成FDA对将生产药物或生物的一个或多个制造设施的批准前检查，以评估是否符合当前良好的制造规范(“cGMP”)，以确保设施、方法和控制足以保持药物或生物的特性、强度、质量和纯度；
•FDA可能对产生支持NDA或BLA的数据的临床前和/或临床试验地点进行检查；
•在美国进行任何商业营销或销售药物或生物之前，FDA对NDA或BLA的审查和批准，包括考虑FDA任何咨询委员会的意见；以及
•遵守任何批准后的要求，包括实施风险评估和缓解战略(“REMS”)的潜在要求，以及进行批准后研究的潜在要求。
支持NDA或BLA所需的数据是在两个不同的发展阶段产生的：临床前和临床。临床前和临床测试和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定未来任何候选产品的任何批准是否会及时或根本不会获得批准。
临床前研究和IND
临床前开发阶段通常包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评估，以及支持后续临床试验的动物毒性评估研究。赞助商必须将临床前研究的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人体临床试验开始之前生效。
临床前研究包括产品化学和配方的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下建立治疗使用的理由。临床前研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括GLP关于安全/毒理学研究的法规。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等一起提交给FDA，作为IND的一部分。在IND提交后，一些长期的临床前测试，如生殖不良事件、慢性毒性和致癌性的动物测试，可能会继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前，FDA对一项或多项拟议的临床试验提出了担忧或问题，排除了研究启动并将试验置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。
临床试验
临床开发阶段涉及在合格研究人员的监督下，根据GCP要求向健康志愿者或患者提供研究产品，通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生，其中包括要求所有研究对象就其参与任何临床试验提供知情同意。干预性临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的方案下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每间机构的内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并且就预期的益处而言是合理的。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。
希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果国外临床试验不是根据IND进行的，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据，以支持NDA或BLA。如果试验是根据GCP要求进行的，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证数据，FDA将接受不是在IND下进行的精心设计和良好进行的外国临床试验。
在美国，临床试验通常分三个连续阶段进行，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段，可能会重叠。
•第一阶段临床试验通常涉及一小部分健康志愿者或受疾病影响的患者，他们最初接触单剂，然后接触多剂候选产品。这些临床试验的主要目的是评估药物的新陈代谢、药理作用以及最初的副作用耐受性和安全性。
•第二阶段临床试验涉及对受疾病影响的患者进行研究，以确定产生预期益处所需的剂量。同时，收集安全性和进一步的PK和帕金森氏病信息，识别可能的不良反应和安全风险，并进行初步疗效评估。
•第三阶段临床试验通常涉及多个地点的大量患者，旨在提供必要的数据，以证明该产品对其预期用途的有效性、使用中的安全性，并建立该产品的总体益处/风险关系，并为产品批准提供充分的基础。这些试验可能包括与安慰剂和/或其他对照治疗的比较。治疗的持续时间经常被延长，以模拟产品在营销期间的实际使用。
批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA或BLA的条件。
除其他信息外，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA。对于严重和意想不到的可疑不良事件，来自其他研究表明对接触药物的人类有重大风险的其他研究结果，来自动物或动物的发现，必须向FDA、IRBs和调查人员提交快速书面IND安全报告体外培养与方案或研究人员手册中列出的测试相比，表明对人类受试者有重大风险的测试，以及严重疑似不良反应的发生率或严重程度在临床上的任何重要增加。
第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物或生物与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物或生物的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的产品批次，除其他外，公司必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明我们的候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
由于新冠肺炎大流行，我们可能需要制定和实施额外的临床试验政策和程序，以帮助保护受试者免受新冠肺炎病毒的影响。例如，美国食品和药物管理局发布了关于在疫情期间进行临床试验的指导意见，其中描述了受疫情影响的临床试验赞助商的一些考虑事项，包括某些报告要求，以及应对新冠肺炎感染和其他主题的良好制造规范考虑事项的额外指导。近日，总裁·拜登宣布，政府拟于2023年5月11日结束新冠肺炎国家和公共卫生突发事件。突发公共卫生事件的终止对FDA和其他监管政策和运作的全面影响尚不清楚。新冠肺炎大流行通过对我们的承包商和供应商、临床前研究和临床试验的影响，直接或间接地影响我们业务的程度将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测。
我们可能被要求制定和实施额外的临床试验政策和程序，旨在帮助保护受试者免受新型冠状病毒病(新冠肺炎)的影响。例如，2020年3月，FDA发布了关于在大流行期间进行临床试验的指导意见，并于随后更新了指导意见，其中描述了受大流行影响的临床试验赞助商应考虑的一些因素。2021年和2022年，FDA发布了一系列行业指导文件，包括对之前指导意见的更新，涉及良好制造规范、对药品制造和生物研究监测设施的远程互动评估，以及药品制造和供应链检查等。新冠肺炎大流行对我们的业务、临床前研究和临床试验的影响程度将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测。
NDA/BLA审查流程
在临床试验完成后，对数据进行分析，以评估研究产品对于建议的一个或多个指示用途是否安全有效。临床前研究和临床试验的结果随后作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，以及建议的标签、化学和制造信息，以确保产品质量和其他相关数据。简而言之，NDA或BLA是对特定适应症的药物或生物制品上市的批准请求，必须包含药物的安全性和有效性或生物制品的安全性、纯度和有效性的证据。应用可能包括临床前研究和临床试验的阴性和模糊结果，以及阳性结果。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，和/或来自许多替代来源，包括由研究人员或合作临床小组发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。在药物或生物制剂在美国上市之前，必须获得FDA对NDA或BLA的批准。
根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每个NDA或BLA必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。根据FDA的2023财年用户收费时间表，截至2023年9月30日，需要临床数据的应用程序，如NDA或BLA，用户费用为3,242,026美元。PDUFA还对每种上市的人类药物或生物药物征收393,933美元的年度计划费。在某些有限的情况下，可以免除或减少费用。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，在提交孤儿适应症时，不对NDA或BLA评估使用费。
FDA在接受提交的所有NDA和BLA之前会对其进行审查，并可能要求提供额外的信息，而不是接受NDA或BLA的提交，例如签发拒绝提交(RTF)函。FDA必须在收到后60天内决定是否接受NDA或BLA提交申请。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA或BLA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有十个月的时间完成对新的分子实体NDA或原始BLA的初步审查并回应申请人，以及自指定用于优先审查的新分子实体NDA或原始BLA的提交日期起六个月。FDA并不总是满足其PDUFA标准和优先NDA或BLA的目标日期，审查过程可能会因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。
在批准NDA或BLA之前，FDA将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA还可能对临床试验的数据进行审计，以确保符合GCP要求。此外，FDA可将新药或药物产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应批准申请以及在什么条件下(如果有)。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出批准决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。在FDA对NDA或BLA进行评估后，它将发布批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，申请将不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA或BLA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据、额外的关键阶段3期临床试验和/或其他与临床试验相关的重要且耗时的要求, 临床前研究或生产。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议或BLA，以解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能决定NDA或BLA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。
孤儿药物
根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回。
在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在自批准之日起七年内不得批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限情况下，例如通过更有效、更安全或对患者护理或药品供应问题提供重大贡献的方式显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，竞争对手可能会获得同一适应症的不同产品或不同适应症的相同产品的批准，但这可能会在标签外用于孤立的适应症。如果竞争对手在我们之前获得了FDA定义的相同产品的批准，即我们正在寻求批准的相同适应症，或者如果某个候选产品被确定为包含在竞争对手的产品范围内，则孤立药物独占也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果我们的一种被指定为孤儿药物的产品获得了上市批准，其适应症范围比指定的更广，它可能没有资格获得孤儿药物独家经营权。欧盟的孤儿药物地位有类似的要求和好处，但不是相同的。
在……里面Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案，1299《联邦判例汇编》第14卷(第11巡回法庭)2021年)，法院不同意FDA的长期立场，即孤儿药物排他性仅适用于符合条件的疾病内的批准用途或适应症，而不适用于整个疾病或状况下的所有用途或适应症。特别是，巡回法院认为，Catalyst药物的孤儿药物排他性阻止了FDA批准另一种药物用于同一孤儿指定疾病或Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)的所有用途或适应症，即使Catalyst的药物当时仅被批准用于治疗成人LEMS。因此，法院命令FDA搁置一种用于儿童LEMS的药物的批准。这一决定给孤儿药物专有权的适用带来了不确定性。2023年1月24日，FDA在《联邦登记册》上发布了一份通知，澄清说，虽然该机构遵守了法院在Catalyst中的命令，但FDA打算继续将其对法规的长期解释应用于Catalyst命令范围之外的事项-即，该机构将继续将孤儿药物排他性的范围与药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起，这允许其他赞助商在同一孤儿指定疾病或条件下获得批准用于尚未批准的新用途或适应症。目前尚不清楚未来的诉讼、立法、机构决定和行政行动将如何影响孤儿药物独家经营的范围。
加快发展和审查计划
FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药和生物制品的过程。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则有资格获得快车道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。赞助商可以在获得NDA或BLA批准之前的任何时间要求FDA将该产品指定为快速通道状态，但最好不晚于NDA前或BLA前的会议。
此外，如果一种药物或生物制剂打算单独或与一种或多种其他药物或生物制品一起用于治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善，则该药物或生物制剂可能有资格被指定为突破性疗法。突破性治疗指定的好处包括与快速通道指定相同的好处，以及FDA的密集指导，以促进有效的药物开发计划。
任何提交FDA上市的产品，包括快速通道或突破性治疗指定计划，都可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。
任何治疗严重或危及生命的疾病的产品都有资格接受优先审查，如果获得批准，与现有疗法相比，它将在安全性和有效性方面提供显著改善。优先审查将初始或补充营销申请的审查时间缩短了四个月。
如果一种产品治疗严重或危及生命的疾病，并且通常基于对替代终点的影响而提供比现有疗法有意义的优势，该替代终点合理地可能预测临床益处，或者临床终点可以在不可逆转的发病率或死亡率(“IMM”)之前测量，合理地很可能预测对IMM或其他临床益处的影响，则该产品可能有资格获得加速批准。作为加速批准的条件，FDA要求获得加速批准的药物或生物的赞助商随后提供额外的数据，确认预期的临床益处，例如通过执行充分和良好控制的上市后临床试验。如果临床受益没有得到确认，加速审批可能会被撤销。如果FDA得出结论，被证明有效的药物或生物只有在分销或使用受到限制的情况下才能安全使用，它可能需要上市后的限制，因为它认为这是确保产品安全使用所必需的。2022年12月，《2023年综合拨款法案》，包括《食品和药品综合改革法案》(FDORA)签署成为法律。FDORA对FDA的当局及其监管框架进行了几次改革，其中包括对加速审批途径的改革，例如要求FDA具体说明批准后研究要求的条件，并规定FDA因不符合批准后要求而迅速召回产品的程序。
快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。
生物相似或可互换生物制品的简明许可途径
患者保护和平价医疗法案(PPACA)，平价医疗法案(ACA)，于2010年签署成为法律，其中包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)，为被证明与FDA许可的参考生物制品高度相似的生物制品创建了一个简短的审批途径。BPCIA试图最大限度地减少重复测试，从而降低开发成本，增加患者获得负担得起的治疗的机会。除非FDA另有决定，生物相似产品的许可申请必须包括基于以下内容的证明生物相似性的信息：
•分析研究表明，建议的生物相似产品与批准的产品高度相似，尽管在临床上无效的成分略有不同；以及
•动物研究(包括毒性评估)。
此外，申请必须包括以下信息：
•建议的生物相似产品和参考产品对建议的标签中规定、推荐或建议的使用条件使用相同的作用机制，但仅在参考产品的作用机制已知的范围内；
•建议的生物相似产品的标签中规定、推荐或建议的一个或多个使用条件已事先批准用于参考产品；
•建议的生物相似产品的给药途径、剂型和强度与参考产品相同；以及
•生物制品的制造、加工、包装或持有的设施符合旨在确保生物制品继续安全、纯净和有效的标准。
生物相似性是指生物制品与参比产品高度相似，尽管在临床上没有活性成分的微小差异；就产品的安全性、纯度和效力而言，生物制品和参比产品之间没有临床上有意义的差异。此外，法律规定了参考产品和生物相似产品之间的“可互换性”，从而可以用生物相似产品取代参考产品，而无需处方参考产品的保健提供者的干预。更高的互换性标准必须通过足够的信息来证明，以表明：
•建议的产品与参考产品生物相似；
•预计建议的产品在任何特定患者中产生与参考产品相同的临床结果；以及
•对于一个人多次服用的产品，在生物相似产品和参考产品之间交替或切换对患者的安全性或疗效降低方面的风险不大于使用参考产品而不进行这种替代或切换的风险。
在生物类似物在美国上市之前，需要FDA的批准。然而，与生物制品庞大而复杂的结构以及制造此类产品的工艺相关的复杂性，对FDA实施这项仍在制定中的法律构成了重大障碍。例如，FDA对证明与特许生物制品生物相似所需的科学证据的种类和数量--实验室、临床前和/或临床--拥有自由裁量权。
FDA打算考虑赞助商提供的全部证据，以支持生物相似性的证明，并建议赞助商在开发其生物相似产品时使用循序渐进的方法。因此，生物相似产品的应用可能不需要重复用于确定参考产品潜在安全性和有效性的整个临床前和临床试验。然而，如果没有足够的信息来证明有效成分相同或证明有效成分中的任何杂质或差异不影响生物相似产品的安全性、纯度或效力，FDA可以拒绝批准生物相似产品的申请。此外，与BLAS一样，生物相似产品的申请将不会获得批准，除非该产品是在旨在确保和保持生物制品的安全性、纯度和效力的设施中生产的。
提交生物相似申请并不保证FDA会接受申请的备案和审查，因为FDA可能会拒绝接受它认为不够完整的申请。如果除其他原因外，根据2012年《生物相似使用者费用法案》评估的任何适用的使用费尚未支付，FDA将视生物相似申请或补充剂为不完整。此外，FDA可以接受申请，但拒绝批准，理由是赞助商没有证明生物相似性，在这种情况下，赞助商可以选择进行进一步的分析、临床前或临床研究，并提交BLA作为新的生物制品获得许可。
FDA最终批准生物相似产品用于商业分销的时间取决于各种因素，包括品牌产品的制造商是否有权享有一个或多个法定排他期，在此期间，FDA被禁止批准任何与品牌产品生物相似的产品。自参考产品首次获得许可之日起12年内，FDA不能批准生物相似的申请。此外，生物相似产品赞助商自参考产品首次获得许可之日起四年内不得提交申请。根据其他法律规定，参考产品也有权享有排他性。例如，指定用于罕见疾病或疾病的参考产品(“孤儿药物”)可能有权享有七年的排他性，在这种情况下，在生物相似性法规规定的十二年期限结束或七年孤儿药物排他期结束之前，任何与该参考产品生物相似的产品都不能获得批准，两者中以较后发生的为准。在某些情况下，监管排他期可能会超过专利的有效期，从而阻止生物相似性申请在专利到期日或之后获得批准。此外，在某些情况下，如果FDA要求制造商对其产品对儿童的影响进行研究，即所谓的儿科延长，FDA可以将参考产品的专有期再延长6个月。
被确定为在任何使用条件下可与品牌产品互换的第一个生物制品也有权享有一段排他期，在此期间，FDA不得确定另一种产品可在任何使用条件下与参考产品互换。这一排他性期限延长到：(1)第一可更换产品首次商业营销后一年；(2)根据法院对诉讼中所有专利的最终裁决或驳回诉讼(不论是否构成损害)，对提交第一可更换产品申请的申请人的专利侵权行为作出解决后18个月；(3)第一可更换产品获得批准后42个月，如果针对提交第一可更换产品申请的申请人的专利侵权诉讼仍在进行中；(四)第一个可互换产品被批准后18个月内，提交第一个可互换产品申请的申请人未被起诉的。
审批后要求
在新产品获得批准后，制造商和批准的产品将继续受到FDA的监管，其中包括监测和记录保存要求、报告不良反应的要求以及遵守宣传和广告要求，其中包括限制推广用于未经批准的用途或患者群体的药物(称为“非标签使用”)，以及限制行业赞助的科学和教育活动。尽管美国的医生可能会开出合法的药品用于标签外的用途，但制造商可能不会销售或推广这种用途。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。此外，申请人将被要求提交并获得FDA对新的NDA/BLA或补充剂的批准，然后才能对药物或生物实施任何实质性修改，包括改变标签或制造工艺或设施，这可能需要开发额外的数据或非临床研究和临床试验。
FDA还可能在批准时附加其他条件，包括要求REMS，以确保该产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。产品审批可能会因不符合监管标准或在初始营销后出现问题而被撤回。
如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制产品的销售或制造，完全从市场上撤回产品或召回产品；
•对批准后的临床研究处以罚款、警告信或搁置；
•FDA拒绝批准待决申请或已批准申请的补充；
•申请、暂停、撤销产品许可审批的；
•扣押、扣留产品，或者拒绝允许产品进出口的；
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品和生物制品只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定进行推广。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。
其他美国监管事项
除FDA外，产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也受到美国许多监管机构的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部其他部门、司法部、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。
例如，在美国，销售、营销以及科学和教育项目也必须遵守州和联邦的欺诈和滥用法律。这些法律包括联邦反回扣法规，该法规规定，包括处方药制造商(或代表其行事的一方)在内的任何人，在知情和故意的情况下，索取、接受、提供或支付任何旨在诱导或奖励转介的报酬，包括购买、推荐、订购或开出特定药物的处方，都是非法的，这些报酬可能是根据联邦医疗保险或医疗补助等联邦医疗保健计划支付的。违反这项法律的人最高可被判处五年监禁、刑事罚款、行政民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外。此外，《反回扣法》规定，政府可以主张，根据《虚假申报法》的规定，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
定价和返点计划必须符合美国1990年《综合预算调节法》的医疗补助返点要求以及ACA最近的要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。
生物和医药产品的分销须遵守额外的要求和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。
如果不遵守这些法律或监管要求中的任何一项，公司将面临可能的法律或监管行动。视情况而定，不符合适用的监管要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、要求召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。
法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。
美国专利期限恢复和市场排他性
根据FDA批准未来候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为《哈奇-韦克斯曼法案》)获得有限的专利期延长。《哈奇-瓦克斯曼法案》允许恢复最长五年的专利期，作为在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。专利期恢复期一般为IND的生效日期与NDA或BLA的提交日期之间的时间的一半，加上NDA或BLA的提交日期与该申请获得批准之间的时间的一半，但在申请人未进行尽职调查期间，审查期限将被缩短。只有一项适用于经批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的专利的专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度以及相关保密协议或BLA的提交所涉及的其他因素。
FDCA中的市场排他性条款也可能推迟某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不接受另一家公司为该药物的另一版本提交的简化新药申请(ANDA)或505(B)(2)NDA，如果申请人不拥有或拥有合法的参考批准所需的所有数据的权利。然而，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性，例如现有药物的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的排他性只包括与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。
参考生物制品被授予自该产品首次获得许可之日起12年的数据独占权，FDA将不接受基于该参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到该参考产品首次获得许可之日起四年。“首次许可”通常指的是特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可的日期不包括生物制品的许可日期(且新的专有期不适用于)，如果许可是用于生物制品的补充剂，或用于生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)的后续申请，以进行导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度的改变的改变(不包括对生物制品的结构的修改)，或者用于对生物制品的结构的改变而不导致安全性、纯度、或者是效力。因此，必须确定新产品是否包括对先前许可产品的结构的修改，从而导致安全性、纯度或效力的变化，以评估新产品的许可是否是触发其自身排他期的第一次许可。随后的申请，如果获得批准，是否保证作为生物制品的“第一次许可”的排他性，取决于具体情况和赞助商提交的数据。
欧盟药物开发
与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。
与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。尽管欧盟临床试验指令2001/20/EC试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧盟成员国以不同的方式调换和应用了该指令的条款。这导致了成员国制度的重大变化。在目前的制度下，在启动临床试验之前，必须得到每个欧盟国家的批准，在这些国家中，试验将由两个不同的机构进行：国家主管机构(NCA)和一个或多个ECS。根据现行制度，在临床试验期间对被调查药物发生的所有可疑的意外严重不良反应都必须向发生这些反应的会员国的国家药品管理局和欧洲药品监督管理局报告。
欧盟临床试验立法目前正在进行过渡，主要目的是协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善临床试验的监督并增加其透明度。2022年1月31日生效的欧盟536/2014号临床试验法规将确保在欧盟进行临床试验的规则将是相同的。
欧盟药品审查和批准
在由欧盟27个成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区(“EEA”)，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。有两种类型的营销授权。
•共同体MA由欧盟委员会根据欧洲药品管理局人用药品委员会(“CHMP”)的意见，通过集中程序颁发，并在整个欧洲经济区有效。对于某些类型的产品，如生物技术药物产品、孤儿药物产品、基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物等高级治疗药物以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍和病毒疾病的新活性物质的药物产品，必须实行集中程序。集中程序也可适用于含有欧洲经济区尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品。
•由欧洲经济区成员国主管当局颁发的、仅覆盖其各自领土的国家MA可用于不属于集中程序的强制性范围的产品。如果一种产品已经被授权在欧洲经济区的一个成员国销售，则该国家MA可以通过相互承认程序在另一个成员国得到承认。如果该产品在申请时没有在任何成员国获得国家MA，它可以通过分散程序在不同的成员国同时获得批准。根据分权程序，向寻求MA的每个成员国的主管当局提交一份相同的卷宗，申请人选择其中一个作为参考成员国(“RMS”)。RMS主管当局编制一份评估报告草案、一份产品特性概要草案(“SPC”)和一份标签和包装传单草案，送交其他成员国(称为有关成员国)批准。如果有关成员国基于对公众健康的潜在严重危害，没有对RMS提出的评估、SPC、标签或包装提出异议，则该产品随后在所有成员国(即RMS和有关成员国)获得国家MA。
根据上述程序，在授予MA之前，EMA或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，评估产品的风险-效益平衡。从2021年1月开始，MHRA对在英国销售的医疗产品承担了额外的监管责任，因为EMA之前的泛欧盟监管程序不再适用于英国。MHRA和国家生物标准与控制研究所(NIBSC)最近向该行业发布了关于英国体系下的监管的新指导文件。新的MHRA指南中提出的建议将通过议会批准的立法改革生效，这可能会增加在英国获得监管批准所需的资源和时间，并推迟我们的临床开发和商业化。2024年1月1日，MHRA计划推出一个新的精简的国际认可框架，该框架将取代目前的欧盟委员会决定信赖程序(ECDRP)，并允许MHRA依赖或考虑欧洲的决定或其他监管机构为产品授予新的营销授权的决定。
承保和报销
我们产品的销售将在一定程度上取决于我们的产品将在多大程度上得到第三方付款人的覆盖，如政府医疗计划、商业保险和管理的医疗保健组织。在美国，没有统一的药品或生物制品保险和报销政策。因此，关于我们任何产品的保险范围和报销金额的决定将在逐个付款人的基础上做出。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证获得承保和足够的补偿。
美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，这些计划旨在限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销，以及要求用仿制药取代品牌处方药。例如，ACA包含的条款可能会通过增加医疗补助计划报销的药品的回扣、将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理保健计划、对某些联邦医疗保险D部分受益人进行强制性折扣以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取年费来降低药品的盈利能力。采取一般控制和措施，再加上在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制对药品的付款。
医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并生效一项全国性退税协议，作为各州获得制造商向医疗补助患者提供的门诊药物的联邦匹配资金的条件。ACA对医疗补助药品退税计划进行了几项修改，包括增加制药商的退税责任，将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助退税从制造商平均价格的15.1%提高到AMP的23.1%，并增加了品牌产品固体口服剂型的“系列延伸”(例如，新制剂，如缓释制剂)的新退税计算，以及通过修改AMP的法定定义可能影响其退税责任。ACA还通过要求制药商为医疗补助管理的医疗保健使用支付退税，并通过扩大有资格享受医疗补助药物福利的潜在人口，扩大了受药品退税影响的医疗补助使用范围。医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)也提议将医疗补助退税责任扩大到美国领土。
2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)建立了联邦医疗保险D部分计划，为联邦医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药的保险。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围不是标准化的。虽然所有联邦医疗保险药物计划必须至少提供联邦医疗保险设定的标准承保水平，但D部分处方药计划发起人不需要为所有承保的D部分药物支付费用，每个药物计划可以开发自己的药物处方，确定它将覆盖哪些药物以及覆盖的级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，尽管不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的产品的需求。然而，D部分处方药计划涵盖的我们产品的任何协商价格可能会低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。MMA造成的任何付款减少都可能导致非政府支付者付款的类似减少。
对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须将折扣扩大到有资格参与340B药品定价计划的实体。给定产品所需的340B折扣是根据制造商报告的AMP和医疗补助返点金额计算的。
美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。
例如，根据2021年1月1日生效的《2021年美国救援计划法案》，制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限将被取消。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的回扣，这可能会对我们的业务产生实质性影响。2022年8月，国会通过了《2022年通胀降低法案》，其中包括对制药业和联邦医疗保险受益人具有重大影响的处方药条款，包括允许联邦政府就某些高价单一来源联邦医疗保险药物的最高公平价格进行谈判，对不遵守药品价格谈判要求的制造商施加惩罚和消费税，要求所有联邦医疗保险B部分和D部分药物获得通胀回扣，如果其药品价格增长快于通胀，则有限的例外，以及重新设计联邦医疗保险D部分以降低受益人的自付处方药成本等变化。这些立法、行政和行政行动以及拜登政府未来实施的任何医疗措施和机构规则对我们和整个制药业的影响尚不清楚。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。
在州一级，立法机构也越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，许多州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们在获得监管部门批准后开始商业化后，根据此类州法律承担更大的责任。我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向，这些立法旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗保健成本。这些以及法律或监管框架的任何进一步变化，减少了我们的收入或增加了我们的成本，也可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大和不利的影响。
如上所述，如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。美国对成本控制措施的日益重视表明，药品定价仍面临压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。
此外，在大多数外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。
关于细分市场的财务信息
我们将我们的运营作为一个单一的可报告部门进行管理，以评估业绩和做出运营决策。请参阅本年度报告中其他表格10-K所列合并财务报表附注中的“附注1--重要会计政策”。
员工与人力资本资源
自.起2022年12月31日，我们大约有427名全职员工。我们的大部分员工在我们位于加利福尼亚州旧金山南部的总部办公，其余员工在我们位于犹他州盐湖城和瑞士苏黎世的办公场所工作。
我们的人力资本战略旨在通过投资于现有员工的专业发展，吸引新的人才，留住和激励现有员工，并为他们提供具有挑战性和回报的个人成长机会。我们的工作环境以信任、增长、坚韧和团结的核心德纳利价值观为指导，并通过发展高质量的领导力、促进多样性和包容性、强调持续增长、创造参与机会以及拥抱我们战胜退化的目标来加强。我们以价值观为导向的文化与我们的激励计划相辅相成，我们的激励计划旨在(1)通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引和留住员工；以及(2)激励员工尽其所能实现我们的目标，从而增加我们公司的价值和成功。
德纳利的重点领域包括：
健康与安全。我们的健康和安全计划是围绕全球标准设计的，有针对法规、特定危险和我们运营的独特工作环境的规范。我们要求员工接受健康和安全培训以及人体工程学评估，并要求对所有实验室员工进行专门培训。我们定期进行内部安全审计，以确保适当的安全政策和计划程序到位。此外，我们还进行内部和第三方合规评估，并审核选定的运营是否符合健康和安全标准。德纳利的安全计划非常有效：自2015年开始运营以来，我们没有发生过可报告的监管安全事件。
多样性和包容性。德纳利接受差异，并承认多样化的劳动力为解决问题带来的宝贵视角。我们的多元化团结团队带头开展以行动为导向的多元化项目，例如通过社区领导力和志愿服务承担社会责任，投资于以STEM为重点的外展活动，以及创建一个安全的表达和思想场所。作为我们创造一个更具包容性的工作场所计划的一部分，我们对骚扰和歧视采取了零容忍政策，并为员工提供了安全的投诉渠道，包括匿名热线和允许直接向我们的人力资源部投诉的正式投诉系统。
我们已经实施了几项措施，以确保我们有责任在我们的多样性和包容性倡议方面取得进展。多样性和包容性目标包含在我们的年度业绩目标中。我们还通过在员工队伍规划预测中与每个部门合作，制定计划和目标，在所有领导力和技能领域招聘不同的人才，以确保渠道的多样性。自.起2022年12月31日，大约53%的劳动力和51%的经理是女性。自.起2022年12月31日、少数族裔或少数族裔约占我们劳动力的53%，占我们管理人员的47%。
培训与发展。我们相信，培训和发展是创造安全、高效、公平和平等环境的重要组成部分。我们鼓励员工不断反馈、改进和成长。我们以多种形式为所有员工提供技术、领导力和合规培训，包括通过现场研讨会、在线培训和专业组织。经理们每年都会接受培训，以磨练他们的管理技能，更好地支持员工的发展；反过来，他们又负责指导每个员工的个人和职业成长计划的发展。此外，德纳利还设计了员工发展计划，帮助员工培养基本技能，以促进增长和德纳利的价值观。
灵活的工作选项。全球流行病加速了我们在灵活工作方面的能力和文化。德纳利重视工作场所的灵活性和混合的工作方式，并推出了一项政策，我们认为该政策将在更多的工作场所灵活性与面对面协作和联系的时间之间取得平衡。我们使用增强的工具和技术，旨在帮助我们优化工作效率和协作，同时为我们多样化的员工提供混合的工作环境。
企业信息
我们于2013年在特拉华州注册成立。我们的主要执行办事处位于加利福尼亚州旧金山南部牡蛎点大道161号，邮编：94080。我们的电话号码是(650)866-8548。我们的网站地址是www.denaliTreateutics.com。我们还利用我们的网站作为发布重要公司信息的渠道，包括关于我们财务业绩、投资者活动和新闻稿的新闻或公告。我们打算使用我们的网站作为披露重要的非公开信息的手段，并履行我们在FD法规下的披露义务。
根据经修订的1934年证券交易法第13(A)或15(D)节，我们以电子方式向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交10-K年度报告、10-Q季度报告和8-K当前报告。我们在以电子方式将这些材料存档或提供给美国证券交易委员会后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站www.denaliTreateutics.com上免费提供这些报告的副本，包括对此类报告的修改。美国证券交易委员会建立了一个网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。该网站网址为www.sec.gov。美国证券交易委员会和我们的网站或社交媒体网站中的信息或通过这些信息可访问的信息不构成本年度报告(Form 10-K)或我们提交给美国证券交易委员会的任何其他报告或文件的一部分，而且对我们网站和社交媒体网站的任何提及都只是非主动的文字参考。
我们使用Denali®、Denali Treateutics徽标和其他标志作为在美国和其他国家/地区的商标。这份Form 10-K年度报告包含对我们的商标和服务标记以及属于其他实体的商标和服务标记的引用。仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式提及的商标和商号，包括徽标、插图和其他视觉显示，可能在没有®或™符号的情况下出现，但此类引用并不以任何方式表明，我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。我们无意使用或展示其他实体的商号、商标或服务标志，以暗示我们与任何其他实体的关系，或任何其他实体对我们的背书或赞助。
第1A项。风险因素
投资我们的普通股涉及很高的风险。您应仔细考虑以下所述的风险以及本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关附注，以及标题为“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”一节。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。
风险因素摘要
下面的风险摘要概述了我们面临的主要风险。这些风险在本表格10-K中题为“风险因素”的章节中有更详细的描述。
与我们的业务、财务状况和资本要求有关的风险
•我们正处于药物开发的临床阶段，运营历史有限，没有获准商业销售的产品，这可能会使我们难以评估目前的业务，并预测我们未来的成功和生存能力。
•自我们成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受净亏损。
•药物开发是一项高度不确定的事业。我们从未从产品销售中获得任何收入，而且可能永远也不会这样做。
•由于我们的项目开发需要大量资源，并根据我们获得资金的能力，我们必须优先开发某些候选产品。
•新冠肺炎等传染病的大流行、大流行或暴发，或人们对其影响的看法，可能会对我们的业务、运营和财务状况产生实质性的不利影响。
与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险
•我们在很大程度上依赖于我们BBB技术的成功开发，以及目前正在筹备中的处于临床前和临床开发阶段的项目。
•我们继续创造候选产品渠道或开发商业上成功的产品的努力可能不会成功。
•我们将很大一部分努力集中在神经退行性疾病的治疗上，这是一个在药物开发方面取得有限成功的领域。
•我们可能会在临床试验中遇到重大延误，或者可能无法在我们预期的时间表内进行或完成临床试验，如果根本没有的话。
•我们可能会在临床试验中遇到招募和/或留住患者的困难，因此我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。
•我们的临床试验可能会显示出严重的不良事件、毒性或其他副作用，并且可能无法证明我们候选产品的安全性和有效性或效力的实质性证据，这将阻止、推迟或限制监管批准和商业化的范围。
•我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手有可能在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更安全或更有效的疗法。
•我们候选产品的制造，特别是那些利用我们的BBB平台技术的产品，是复杂的，我们可能会在生产中遇到困难。
•如果我们无法建立销售和营销能力，或者无法与第三方达成协议，那么如果候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。
•如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。
与监管审批和其他法律合规事项相关的风险
•FDA、EMA和类似的外国监管机构的监管审批过程漫长，本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们将无法产生产品收入。
•我们目前在美国以外进行临床试验，FDA、EMA和适用的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。
•旨在降低医疗成本的医疗立法措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
•我们的业务受到复杂和不断变化的美国和外国法律法规、信息安全政策以及与隐私和数据保护相关的合同义务的约束。
与我们对第三方的依赖有关的风险
•我们依赖与第三方的合作来研究、开发某些候选产品并将其商业化。如果任何这样的合作都不成功，我们可能无法实现这些候选产品的市场潜力。
•我们依赖第三方进行临床试验以及研究和临床前测试的某些方面，而这些第三方的表现可能并不令人满意。
•我们与第三方签订合同，为我们的研究计划、临床前研究和临床试验制造材料。这种对第三方的依赖可能会增加我们将没有足够数量的此类材料或候选产品的风险。
•我们依赖第三方供应商提供我们制造中使用的关键原材料，失去这些供应商或他们无法向我们提供足够的原材料可能会损害我们的业务。
与我们的知识产权有关的风险
•如果我们无法为我们的候选产品或我们的BBB技术获得并保持专利保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品或技术，并对我们将任何候选产品商业化的能力造成不利影响。
•如果我们拥有或授权的任何专利申请没有在任何司法管辖区作为专利颁发，我们可能无法有效竞争。
•我们开发和商业化我们的BBB技术和候选产品的权利在一定程度上受制于他人授予我们的许可或我们授予他人的许可的条款。
•我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。
•美国专利法的变化可能会削弱我们保护产品的能力。
•如果我们不能遵守政府专利机构施加的要求，我们的专利保护可能会受到损害。
•已颁发的涵盖我们的BBB技术、候选产品和其他技术的专利如果受到挑战，可能会被发现无效或无法强制执行。
•我们可能会受到质疑我们知识产权发明权的索赔。
•如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务将受到损害。
•我们可能无法通过收购、许可或其他方式获得对我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的必要权利。
•我们可能会受到指控，称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了其现任或前任雇主的所谓商业机密。
•针对我们、我们的许可方或我们的合作者的第三方知识产权索赔可能会推迟我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术的开发。
与我们的运营相关的风险
•如果我们不能成功地吸引、激励和留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的商业战略。
•我们已经并可能在未来从事收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，或导致我们产生债务或承担或有负债。
•我们的内部计算机系统，或我们的合作者、CRO或其他承包商使用的计算机系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞或事故，可能危及此类系统和数据的机密性、完整性和可用性，并使我们承担责任，并影响我们的声誉。
•我们的业务受到与国际业务相关的风险的影响。
与我们普通股所有权相关的风险
•我们普通股的市场价格一直并可能继续波动，这可能会给投资者带来重大损失。
•如果证券分析师发表对我们股票的负面评价，或者如果他们不发表关于我们业务的研究或报告，我们的股票价格和交易量可能会下降。
•筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
•特拉华州的法律和我们章程文件中的条款可能会阻止我们公司控制权的变化或我们管理层的变化，从而压低我们普通股的交易价格。
•我们修改和重述的公司注册证书为我们和我们的股东之间的纠纷提供了专属论坛，限制了他们获得有利的司法论坛的能力。
与我们的业务、财务状况和资本要求有关的风险
我们正处于药物开发的临床阶段，运营历史有限，没有获准商业销售的产品，这可能会使我们难以评估我们的业务，并预测我们未来的成功和生存能力。
我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，专注于开发治疗神经退行性疾病的药物，包括阿尔茨海默氏症、帕金森氏病和ALS。我们于年开始运营May 2015，没有批准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。药物开发是一项高度不确定的工作，涉及很大程度的风险。我们的临床阶段计划，ATV：TREM2，PTV：PGRN，eIF2B，RIPK1，ETV：IDS和LRRK2，处于从第一阶段到第三阶段的不同阶段。还没有开始对我们目前的任何其他候选产品进行临床试验。到目前为止，我们还没有完成关键的临床试验，没有获得任何候选产品的营销批准，没有制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，也没有进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。我们有限的经营历史使我们对未来成功和生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。我们会遇到临床期生物制药公司经常遇到的风险和困难，我们还没有表现出成功克服这些风险和困难的能力。如果我们不成功应对这些风险和困难，我们的业务将受到影响。
自我们成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受净亏损。
自成立以来，我们发生了巨大的净亏损，包括截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度净亏损分别为3.26亿美元和2.906亿美元。截至2020年12月31日的财年，我们的净收益为7110万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为9.71亿美元。
我们在研发活动上投入了大量的财政资源，包括我们的临床前和临床候选产品以及我们的电视平台。我们预计在几年内不会从产品销售中产生收入，如果有的话。我们未来的净亏损数额将部分取决于我们未来的支出和收入水平。此外，我们的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。
我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生巨额费用和越来越高的运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：
•继续我们的研究和发现活动；
•通过临床前和临床开发，改进我们目前和未来的候选产品；
•为我们的候选产品发起并进行额外的临床前、临床或其他研究；
•与我们的合同制造商合作，为我们的候选产品扩大制造工艺，或在未来建立和运营制造设施；
•更改或增加更多合同制造商或供应商；
•为我们的候选产品寻求监管批准和营销授权；
•建立销售、营销和分销基础设施，将我们获得批准的任何产品商业化；
•获取或许可候选产品、知识产权和技术；
•根据任何许可或协作协议支付里程碑、特许权使用费或其他款项；
•获取、维护、保护和执行我们的知识产权组合，包括通过许可协议获得的知识产权；
•吸引、聘用和留住合格人员，并增加基于股票的薪酬，特别是在薪酬竞争的环境下；
•提供额外的内部基础设施，以支持我们持续的研发运营和未来任何计划的商业化努力；
•实施与网络安全有关的更多内部系统和基础设施；
•遇到任何延误或遇到与我们的运营相关的其他问题；
•符合上市公司的要求和要求；
•对与我们的产品有关的任何产品责任索赔或其他诉讼进行抗辩；以及
•打造临床制造能力和产能。
我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。在任何一个或多个特定季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能会导致我们的股价下跌。
药物开发是一项高度不确定的工作，涉及很大程度的风险。我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会产生产品收入或实现盈利。
我们没有任何获准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。为了从我们的候选产品的销售中获得收入，这些候选产品的重要或足够大的销售额足以实现盈利，我们必须单独或与第三方合作，成功地开发、获得监管批准、制造和营销具有重大商业成功的疗法。
我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于许多因素，包括：
•成功完成我们候选产品的研究、临床前和临床开发；
•为我们成功完成临床开发和临床试验的候选产品获得监管批准和营销授权；
•为我们的候选产品(包括使用我们的电视平台的产品)开发可持续和可扩展的制造流程，并与能够提供足够产品和服务以支持我们候选产品的临床活动和商业需求的第三方建立和维护商业上可行的供应关系；
•确定、评估、获取和/或开发新的候选产品；
•在我们可能加入的任何合作、许可或其他安排中谈判有利条件；
•通过与合作伙伴合作，或如果独立推出，通过建立销售、营销和分销基础设施，推出并成功地将我们获得监管和营销批准的候选产品商业化；
•为我们的候选产品获得并保持足够的价格，无论是在美国还是在我们产品商业化的外国；
•为我们的产品候选人从付款人那里获得足够的报销；
•使市场接受我们的候选产品作为可行的治疗方案；
•应对任何相互竞争的技术和市场发展；
•根据我们目前和未来的任何合作安排，收到里程碑和其他付款；
•维护、保护、扩大和执行我们的知识产权组合；
•吸引、聘用和留住人才；
•总体经济状况，包括通货膨胀和利率上升、地缘政治不确定性和不稳定或战争造成的状况；以及
•应对我们临床试验的任何延误或新冠肺炎大流行的其他影响。
由于与药物开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测我们支出的时间或金额，也无法预测我们何时能够产生任何有意义的收入，或者实现或保持盈利。此外，如果FDA或外国监管机构要求我们在我们目前预期的研究之外进行研究，或者如果我们当前或未来的合作者的任何临床试验或我们的任何候选产品的开发出现任何延迟，我们的费用可能会增加到超出我们目前的预期。即使我们的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何批准的候选产品商业化和持续的合规努力相关的巨额成本。
即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。销售任何获得监管批准的候选产品的收入将部分取决于我们获得监管批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、以任何价格获得补偿的能力以及我们是否拥有该地区的商业权。如果可寻址患者的数量没有我们预期的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者由于竞争、医生选择或治疗指南而缩小了合理接受治疗的人群，即使获得批准，我们也可能无法从此类产品的销售中获得可观的收入。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。
如果我们不能盈利并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使我们的候选产品渠道多样化或继续运营的能力，并导致我们普通股的价值下降，所有或任何这一切都可能对我们的生存能力产生不利影响。
如果我们不能获得额外的融资，我们可能无法完成我们候选产品的开发和商业化(如果获得批准)。
自成立以来，我们的业务一直需要大量现金。我们目前的运营资金主要来自于2020年1月和2022年10月完成的后续发行的收益，以及从我们的与生物遗传公司达成合作协议、赛诺菲和武田。我们有多元化的投资组合，拥有众多节目在研究的不同阶段，发现，临床前和临床发展。开发我们的候选产品是昂贵的，我们预计将继续花费大量资金来资助我们的早期研究项目，并通过临床前和临床开发继续推进我们的计划。即使我们成功地开发了我们的候选产品，获得监管部门的批准以及推出任何候选产品并将其商业化，也需要大量的额外资金。
截至2022年12月31日，我们拥有13亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们计划的业务提供资金，至少在未来12个月内。我们对现有现金、现金等价物和有价证券将在多长时间内可用于为我们的运营提供资金的估计是基于可能被证明是不准确的假设，我们可能会比目前预期的更早使用可用的资本资源。不断变化的环境，其中一些可能是我们无法控制的，例如地缘政治不确定性、不断上升的通胀或利率或感知或实际的经济低迷，可能会导致我们以比目前预期更快的速度增加支出，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。如果我们选择以比目前预期更快的速度扩张，我们可能还需要比预期更早地筹集额外资金。
我们不能肯定，在我们需要的时候，是否会以我们可以接受的条件或根本不能接受的条件，提供额外的资金。我们没有确定的额外资金来源。如果我们不能及时获得足够的资本，我们可能被要求大幅推迟、缩减或停止我们的研发计划或任何候选产品的商业化(如果获得批准)，或者无法继续或扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大影响，并导致我们的普通股价格下跌。
由于我们的项目开发需要大量资源，并根据我们获得资金的能力，我们必须优先开发某些候选产品。此外，我们可能会将有限的资源用于不会产生成功的候选产品的计划，并且无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
我们有一个多元化的投资组合，在研究、发现、临床前和临床开发的不同阶段有许多项目。这些项目需要大量的资本投资。我们寻求保持优先顺序和资源分配的过程，以在积极推进Lead计划和补充我们的投资组合之间保持最佳平衡。我们定期审查我们投资组合中的计划，并终止那些不符合我们的开发标准的计划，这是我们过去多次这样做的。
由于我们的项目开发需要大量资源，我们必须将我们的项目重点放在特定的疾病和疾病途径上，并决定要追求和推进哪些候选产品以及分配给每个产品的资源数量。我们关于将研究、开发、协作、管理和财政资源分配给特定候选产品或治疗领域的决定可能不会导致任何可行的商业产品的开发，并可能从更好的机会中转移资源。同样，我们在某些项目上推迟、终止或与第三方合作的潜在决定也可能随后被证明是次优的，并可能导致我们错过预期的宝贵机会。如果我们对我们的任何计划或候选产品的可行性或市场潜力做出了错误的判断，或者误读了生物制药行业的趋势，特别是对于神经退行性疾病，我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到实质性的不利影响。因此，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或推迟追求与其他候选产品或其他疾病和疾病途径的机会，这些疾病和疾病途径后来可能被证明具有比我们选择追求的更大的商业潜力，或者在对我们有利的情况下，通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对这些候选产品有价值的权利，以保留独家开发和商业化权利。
大流行、流行病或传染病的爆发，如新冠肺炎，或人们对其影响的看法，可能会对我们的业务、运营和财务状况产生实质性的不利影响。
公共卫生爆发，如流行病或大流行，如新冠肺炎，可能会严重扰乱我们的业务。此类疫情的爆发可能会导致我们或我们的员工、承包商、供应商和其他合作伙伴由于疾病的传播、联邦、州和地方政府当局或某些雇主可能要求或要求的停工，或由于与大流行相关的经济后果，而无限期地无法开展业务活动。业务中断可能包括中断或限制我们的旅行能力，以及我们的设施和我们的合作伙伴、临床试验地点、服务提供商、供应商或合同制造商的设施暂时关闭。例如，新冠肺炎疫情导致我们在2020年和2021年第一季度为临床试验招募参与者的能力暂时中断。虽然无法预测是否会发生类似新冠肺炎的大流行、流行病或传染病暴发，但各国政府和地方当局为应对此类未来健康危机而采取的任何措施都可能会扰乱和推迟新临床试验的启动和我们正在进行的临床试验的进展，并可能扰乱和推迟我们的临床前活动，并可能扰乱和推迟我们用于临床前试验和临床试验的候选产品的原料药和成品的生产或运输，并对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。
新冠肺炎疫情的持续影响可能会对我们的业务、运营和财务状况产生实质性的不利影响。
我们正在积极监测、评估和应对与新冠肺炎相关的发展，包括疾病预防控制中心和其他州、地方和政府部门制定的协议和指导意见。为了应对新冠肺炎疫情，我们实施了允许部分员工远程工作的政策，这些政策可能会无限期持续下去。我们还为所有现场人员实施了各种安全协议。由于远程办公模式、修改的工作时间表和工作协议以实现足够的物理距离，我们的实验室操作有时会并可能再次降低效率。近日，总裁·拜登宣布，政府拟于2023年5月11日结束新冠肺炎国家和公共卫生突发事件。突发公共卫生事件的终止对FDA和其他监管政策和运作的全面影响尚不清楚。
新冠肺炎扰乱我们业务的例子包括：
•延迟或难以招募患者参加我们的临床试验，特别是老年受试者，他们患新冠肺炎并发症的风险更高；
•由于新冠肺炎对我们临床试验中感染新冠肺炎的受试者可能产生的影响，我们的临床试验数据难以解释；
•临床站点启动的延迟或困难，包括在招聘临床站点调查员和临床站点工作人员方面的困难；
•将医疗保健资源从临床试验的进行中转移，包括将作为我们临床试验地点的医院和支持临床试验的医院工作人员转移到其他地方；
•由于联邦或州政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制，中断了关键的临床试验活动，如临床试验场地监测；
•延迟获得当地监管部门的批准，以启动我们计划的临床试验；
•因人员短缺、生产放缓或停工而中断或延迟从我们的合同制造组织接收我们的候选产品的供应；
•由于我们的第三方服务提供商的业务运营中断或限制，导致我们的临床前和临床计划的进一步发展的延迟或困难；
•全球运输中断，可能会影响临床试验材料的运输，例如我们临床试验中使用的研究药物产品；
•新冠肺炎大流行期间临床试验场地程序和要求以及进行临床试验的监管要求的变化；
•FDA或其他监管机构的运作延迟或中断，或与其进行必要的互动；以及
•员工资源的限制，否则将集中在我们的非临床研究和临床试验的进行，要么是因为员工及其家人的疾病，要么是因为员工希望避免与大量人群接触。
我们在美国和欧洲有临床研究的临床试验地点，其中任何一个都可能受到正在进行的新冠肺炎大流行的影响。例如，如果要求医疗机构和办公室将有限的资源集中在新冠肺炎患者的治疗等非临床试验事项上，那么患者筛查、新患者登记以及监测和数据收集可能会受到影响。例如，在2020年，我们经历了BIIB122/DNL151第1阶段和1b阶段试验、DNL343第1阶段试验和ETV：IDS计划观察性生物标记物研究的登记暂停。随后，我们在患者登记方面遇到了一定的延误。我们的临床试验可能会进一步暂停或延迟，包括由于新冠肺炎大流行造成的社会或经济动荡。
FDA已经发布了大量与大流行相关的指导意见，其中包括临床试验和药物制造。如果美国食品药品监督管理局发布与我们临床试验实施相关的新冠肺炎方案的额外指导意见，此类临床试验的成本可能会增加。此外，我们可能需要制定和实施额外的临床试验政策和程序，以帮助保护受试者免受新冠肺炎病毒以及未来可能出现的冠状病毒变种的影响。新冠肺炎大流行对我们的业务、临床前研究和临床试验的影响程度将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，也无法预测。
如果新冠肺炎疫情继续对我们的业务、运营和财务状况产生不利影响，它也可能会增加这一“风险因素”部分中描述的许多风险。
与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险
生物制药产品的研发本身就存在风险。我们在很大程度上依赖于我们BBB平台技术的成功开发，以及目前处于临床前和临床开发阶段的计划。我们不能保证我们的任何候选产品将获得监管部门的批准，包括市场批准，这是它们可以商业化之前所必需的。
我们目前计划中的许多候选产品都处于早期开发阶段，并正在进一步开发我们的BBB平台技术。到目前为止，我们已经投入了几乎所有的努力和财力来确定、获得知识产权，并开发我们的BBB平台技术和我们的项目，包括进行临床前研究和临床试验，并为这些操作提供一般和行政支持。我们未来的成功取决于我们成功开发、获得监管机构批准，然后成功将我们的候选产品商业化的能力，我们可能会因为许多原因而无法做到这一点，包括以下原因：
•我们的候选产品可能无法成功完成临床前研究或临床试验；
•我们的药物输送平台技术在临床上可能不可行；
•在进一步的研究中，候选产品可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明其不太可能有效或不符合适用的监管标准；
•我们的竞争对手可能会开发出使我们的候选产品过时或吸引力降低的疗法；
•我们的竞争对手可能会开发平台技术，在BBB中提供大分子疗法，这会使我们的平台技术过时或吸引力降低；
•我们开发的候选产品和BBB平台技术可能没有得到我们拥有专有权利的知识产权的充分覆盖；
•我们开发的候选产品和BBB平台技术可能会被第三方的专利或其他知识产权或专有权所涵盖；
•候选产品的市场可能会发生变化，使得该候选产品的继续开发不再合理或不再具有商业吸引力；
•候选产品可能不能以可接受的成本进行商业批量生产，或者根本不能；
•如果候选产品获得监管部门的批准，我们可能无法建立销售和营销能力，或无法成功地营销该已获批准的候选产品；以及
•如果适用，候选产品可能不会被患者、医学界或第三方付款人接受为安全有效。
如果发生这些事件中的任何一种，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生重大不利影响。
我们可能不会成功地进一步开发我们的BBB平台技术和当前的候选产品。在获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品，我们可能永远不会获得任何候选产品的监管批准。我们的候选产品正处于开发的早期阶段，在我们从产品销售中获得任何收入之前，我们将需要大量的额外临床开发、临床前、临床和制造活动的管理、监管批准、充足的制造供应、商业组织和重大营销努力。
我们从未完成过临床开发计划。我们之前曾在完成临床前开发之前停止某些分子的开发，因为我们不相信它们符合我们潜在临床成功的标准。此外，我们不能确定我们的任何候选产品在临床试验中都会成功。例如，2020年6月，我们与合作伙伴赛诺菲一起暂停了DNL747的临床活动，以加快SAR443820/DNL788的开发，部分原因是DNL747临床前慢性毒性研究。我们未来可能会将候选产品推进到临床试验中，并在完成之前终止此类试验。
如果我们的任何候选产品成功完成临床试验，我们通常计划寻求监管部门的批准，在美国、欧盟和其他我们认为有可行商业机会的国家销售我们的候选产品。我们从未开始、编制或提交申请上市任何候选产品的监管批准，即使候选产品成功完成临床试验，也可能永远不会获得监管批准，这将对我们的生存能力产生不利影响。为了在美国以外的国家获得监管批准，我们必须遵守这些国家/地区在安全性、有效性或效力、纯度、化学、制造和控制、临床试验、商业销售、定价和分销等方面的众多和不同的监管要求。我们还可能依赖我们的合作者或合作伙伴进行所需的活动，以支持我们的一个或多个候选产品的监管批准申请，并寻求批准。我们不能确定我们的合作者或合作伙伴会在我们希望的时间范围内开展这些活动。即使我们(或我们的合作者或合作伙伴)在一个司法管辖区成功获得批准，我们也不能确保我们将在任何其他司法管辖区获得批准。如果我们的候选产品无法在多个司法管辖区获得批准，我们的收入、业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到负面影响。
即使我们获得监管部门的批准将我们的任何候选产品推向市场，无论是用于治疗神经退行性疾病还是其他疾病，我们也不能向您保证任何此类候选产品将成功商业化、被市场广泛接受或比其他商业替代产品更有效。
对生物制药产品开发的投资涉及极大的风险，即任何候选产品都无法证明足够的疗效或效力，或无法证明可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们不能保证我们将能够成功地将我们的任何候选产品推进到开发过程中，或者，如果获得批准，我们的任何候选产品将成功商业化。
我们继续创造候选产品渠道或开发商业上成功的产品的努力可能不会成功。如果我们不能成功地发现和开发更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制。
我们的战略之一是确定和追求更多候选产品的临床开发。我们目前有几个项目处于研究、发现和临床前开发阶段。确定、开发、获得监管批准并将治疗神经退行性疾病的更多候选产品商业化，将需要大量额外资金，并容易出现药物开发固有的失败风险。我们不能向您保证我们将能够成功地识别或获得其他候选产品、在开发过程中推进这些其他候选产品中的任何一个、成功地将任何此类候选产品商业化(如果获得批准)，或者汇集足够的资源来识别、获取、开发或(如果获得批准)将其他候选产品商业化。如果我们不能成功地识别、获得、开发和商业化更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制。
我们将很大一部分研究和开发努力集中在神经退行性疾病的治疗上，这是一个在药物开发方面取得有限成功的领域。此外，我们的候选产品基于新方法和新技术，这使得很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本。
我们的研究和开发努力集中在解决神经退行性疾病上。总的来说，生物制药公司在神经退行性疾病领域的努力在药物开发方面取得的成功有限。对于阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症和其他神经退行性疾病的患者来说，有效的治疗选择很少。我们未来的成功高度依赖于我们的BBB平台技术和我们治疗神经退行性疾病的候选产品的成功开发。开发我们用于治疗神经退行性疾病的候选产品并将其商业化(如果获得批准)使我们面临许多挑战，包括设计候选产品以跨越血脑屏障以实现治疗药物在大脑中的最佳浓度，以及获得FDA和其他监管机构的监管批准，这些监管机构只有一套有限的先例可供依赖。
我们治疗神经退行性疾病的方法旨在识别和选择与神经退行性疾病有遗传联系的靶点，识别和开发与预期靶点相关的分子，识别和开发生物标记物，即在血液、其他体液或组织中发现的生物分子，这些生物分子是正常或异常过程或条件或疾病的迹象，以选择合适的患者群体，并展示我们的分子的靶标参与、途径参与和对疾病进展的影响，以及设计我们的分子跨越血脑屏障，直接在大脑中作用。这种策略可能不会被证明是成功的。我们可能无法发现、开发和利用生物标记物来证明我们的分子的靶向参与、途径参与和对疾病进展的影响。我们不能确定我们的方法将产生安全有效、可扩展或有利可图的令人满意的治疗产品。此外，公众对药物安全问题的看法，包括采用新的治疗方法或新的治疗方法，可能会对受试者参与临床试验的意愿产生不利影响，或者如果获得批准，医生可能会对订阅新的治疗方法的意愿产生不利影响。
我们可能会在临床试验中遇到重大延误，或者可能无法在我们预期的时间表内进行或完成临床试验，如果根本没有的话。
临床测试既昂贵又耗时，而且存在不确定性。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。我们不能确保IND或临床试验申请(“CTA”)的提交将导致FDA或EMA(如果适用)允许临床试验及时开始。此外，即使这些试验开始，也可能出现可能暂停或终止此类临床试验的问题。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，我们未来的临床试验可能不会成功。可能妨碍成功或及时启动或完成临床试验的事件包括：
•不能产生足够的临床前、毒理学或其他体内或体外培养支持临床试验启动或继续的数据；
•延迟确认用于临床前和临床候选产品开发的目标参与、患者选择或其他相关生物标记物；
•延迟与监管机构就试验设计达成共识；
•延迟与预期的CRO和临床试验地点就可接受的条款达成协议，这些条款可能需要进行广泛的谈判，并且可能在不同的CRO和临床试验地点之间存在显著差异；
•在确定、招聘和培训合适的临床研究人员方面出现延误；
•在每个临床试验地点延迟获得所需的IRB批准；
•监管机构出于多种原因实施临时或永久临床暂停，包括在对IND或修正案、CTA或修正案或同等申请或修正案进行审查后；由于新的安全发现对临床试验参与者构成不合理的风险；对我们的临床试验操作或试验地点的检查得出否定结果；竞争对手进行的相关技术试验的进展引起了FDA或EMA对患者广泛风险的担忧；或者FDA或EMA发现研究方案或计划明显存在缺陷，无法实现其声明的目标；
•在确定、招募和招募合适的患者参与我们的临床试验方面出现延误，以及患者退出临床试验或未能返回进行治疗后跟进所造成的延误；
•难以与患者团体和调查人员合作；
•我们的CRO、其他第三方或我们未能遵守临床试验要求；
•不符合FDA或任何其他监管机构当前的良好临床实践(“CCCP”)要求或其他国家/地区的其他监管指南；
•与候选产品相关的不良事件的发生，被认为超过了其潜在的好处；
•需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的变化；
•FDA或其他监管机构的审批政策或法规的变化；
•临床开发计划所依据的护理标准的变化，这可能需要新的或额外的试验；
•我们候选产品的临床试验成本比我们预期的要高；
•我们的候选产品的临床试验产生否定或不确定的结果，这可能导致我们决定或监管机构要求我们进行额外的临床试验或放弃产品开发计划；
•将制造过程从我们的学术合作者转移到由CDMO或我们运营的更大规模的设施，以及我们的CDMO或我们延迟或未能对此类制造过程进行任何必要的更改；
•延迟生产、测试、发布、验证或进口/出口足够稳定数量的我们用于临床试验的候选产品，或无法执行上述任何操作；以及
•与新冠肺炎大流行相关的延误。
任何无法成功启动或完成临床试验的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们创造收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能会被要求或我们可能选择进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。临床试验延迟还可能缩短我们的产品拥有专利保护的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。
如果临床试验被我们、数据安全监测委员会或任何监管机构暂停或终止，或者正在进行此类试验的机构的IRBs暂停或终止其临床研究人员和受其审查的地点的参与，我们也可能遇到延误。此类机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA、EMA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。
例如，在2022年1月，我们宣布TAK-920/DNL919(ATV：TREM2)IND申请已被FDA临床搁置。当我们发起A阶段1在荷兰留学，我们计划继续从事美国食品和药物管理局和欧洲监管机构确定TAK-920/DNL919临床计划的前进道路。我们不能向您保证工业临床等待TAK-920/DNL919将被取消，或者我们的其他候选产品在未来不会受到新的、部分或完全的临床搁置这可能会影响发展计划.
有关BIIB122/DNL151和DNL310的报告临床试验中观察到的不良反应(“不良反应”)和显著不良反应(“SAE”)的更详细讨论，请参阅“项目1.业务-我们的计划”。
我们未来可能会将候选产品提前进入临床试验，并在完成之前终止此类试验，这可能会对我们的业务产生不利影响。此外，在临床试验开始后，我们可能会暂停铅分子的进展，以支持具有更高安全性或有效性的备份分子，就像我们在RIPK1计划中所做的那样，将重点从DNL747切换到SAR443820/DNL788。延迟完成我们候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和审批过程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。
我们可能会在临床试验中遇到招募和/或留住患者的困难，因此我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。
根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记和保留方面的困难，包括：
•公共卫生危机，如持续的新冠肺炎大流行；
•患者群体的大小和性质；
•协议中定义的患者资格标准，包括生物标记物驱动的识别和/或与疾病进展阶段相关的某些高度特定的标准，这可能会在更大程度上限制符合我们临床试验条件的患者群体，而不是没有生物标记物驱动的患者资格标准的竞争临床试验；
•分析试验的主要终点所需的研究总体规模；
•患者与试验地点的距离；
•试验的设计；
•我们有能力招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员；
•类似疗法的竞争性临床试验或针对符合我们患者资格标准的患者群体；
•临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用的治疗方法和候选产品的潜在优势和副作用的看法；
•我们取得和维持病人同意的能力；以及
•参加临床试验的患者出于任何原因无法完成此类试验的风险，包括如果参与者感染了新冠肺炎病毒或其他影响他们参与我们试验的传染病，则辍学率会更高的风险。
我们无法招募和保留足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。在我们的临床试验中延迟登记可能会导致我们候选产品的开发成本增加，并危及我们获得销售候选产品的市场批准的能力。此外，即使我们能够招募足够数量的患者参加我们的临床试验，我们也可能难以在治疗和任何随访期内保持对我们临床试验的参与，这可能会推迟或对我们临床试验的预期读数产生负面影响，推迟我们的监管提交，并增加临床试验的成本。
我们的临床试验可能会显示出严重的不良事件、毒性或其他副作用，并且可能无法证明我们候选产品的安全性和有效性或效力的实质性证据，这将阻止、推迟或限制监管批准和商业化的范围。
在我们的任何候选产品的商业销售获得监管部门的批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验证明，我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全和有效的。对于那些作为生物药物产品受到监管的候选产品，我们需要证明它们是安全、纯净和有效的，可以用于其目标适应症。每种候选产品必须在其目标患者群体和其目标用途中证明足够的风险与收益情况。
临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前研究结果可能不能预测早期或后期临床试验的结果，我们候选产品的早期临床试验结果可能不能预测后期临床试验的结果。在一组患者或疾病适应症上的临床试验结果可能不能预测在另一组患者或疾病适应症中获得的结果。在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性、有效性或效力结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的退学率。开放标签延伸研究也可能延长临床开发的时间并大幅增加成本。亲尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但在临床试验的后期阶段，候选导管可能无法显示出预期的安全性和有效性或效力概况。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或效力，或存在不可接受的安全性问题。在神经退行性疾病中尤其如此，从历史上看，这些疾病的失败率高于许多其他疾病领域。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管机构的商业化批准。
我们不能确定我们目前的临床试验或任何其他未来的临床试验是否会成功。此外，在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的候选产品在这些适应症和其他适应症中获得监管部门批准的前景，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。
即使这样的临床试验成功完成，我们也不能保证FDA会批准建议适应症的候选产品，在我们提交候选产品供批准之前，可能需要进行更多的试验。如果试验结果不能令FDA或外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费大量资源，而这可能是我们无法获得的，或者需要进行额外的试验，以支持我们候选产品的潜在批准。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，这种批准的条款，如要求我们将适应症缩小到较小的子集，也可能限制其商业潜力。
我们不时宣布或公布的临床试验的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。
我们可能会不时公开披露我们的非临床研究和临床试验的初步、中期或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果及相关发现和结论可能会发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看初步、中期或背线数据。此外，我们可能只报告某些终端的中期分析，而不是所有终端的中期分析。中期数据和最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务和前景。此外，我们或我们的竞争对手未来额外披露中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。
此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中挑选出来的。您或其他人可能不同意我们确定要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的初步或背线数据与后期、最终或实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害。
在科技日新月异的环境下，我们面临着激烈的竞争，如果我们不能有效地竞争，我们的经营业绩可能会受到影响。
新药产品的开发和商业化竞争激烈。此外，神经退行性疾病领域的特点是竞争激烈且日益激烈。我们的潜在竞争对手包括制药公司、生物技术公司、学术机构、政府机构以及其他进行研究的公共和私人研究组织。我们的竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，都可能成功地开发、收购或独家授权比我们的候选产品更有效、更安全、更容易商业化或成本更低的药物或生物产品，或者可能开发我们开发技术和产品所需的专有技术或获得专利保护。
许多大型制药和生物技术公司正在开发产品，用于治疗我们有研究计划的神经退行性疾病的适应症，包括阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、亨特综合征和ALS。据我们所知，正在神经退行性疾病领域开发疗法的公司包括拥有大量财务资源的公司，如Abbvie、Alector、阿斯利康、Biogen、百时美施贵宝、礼来公司(包括其全资子公司普罗维治疗公司)、葛兰素史克、永利制药、JCR制药、强生、诺华、罗氏(包括其全资子公司基因泰克)、赛诺菲和武田。除了来自针对神经退化适应症的其他公司的竞争外，我们可能开发的任何产品也可能面临来自其他类型疗法的竞争，例如基因编辑疗法。
我们的许多现有或潜在竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面比我们拥有更多的财务资源和专业知识。合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。我们的竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。此外，目前批准的产品可能被发现应用于治疗神经退行性疾病的适应症，这可能使此类产品与我们的任何候选产品相比具有显著的监管和市场时机优势。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得监管机构对其产品的批准，并可能因我们的候选产品所针对的迹象而获得孤立的产品独家经营权，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的产品或技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销我们可能开发的任何竞争对手的候选产品。
我们候选产品的制造，特别是那些利用我们的BBB平台技术的产品，是复杂的，我们可能会在生产中遇到困难。我们可能无法做到成功制造我们的候选产品，运营我们自己的制造设施，或者从我们的制造设施获得使用或商业化的监管批准，这可能会对我们的临床试验和我们候选产品的商业可行性产生不利影响.
制造我们的候选药物和生物制品的过程，特别是那些利用我们的BBB平台技术的过程，是复杂、昂贵、高度监管的，并受到多重风险的影响。此外，生物制品的生产涉及复杂的过程，包括开发细胞或细胞系统来生产生物制品，大量培养这样的细胞，以及收获和提纯由它们产生的生物制品。因此，生物制品的制造成本通常远远高于传统的小分子化合物，生物制品的制造工艺可靠性较差，难以重现。由于污染、设备故障、设备安装或操作不当、供应商或操作员错误、产量不一致、产品特性的变化以及生产工艺的困难，生物制品的生产极易受到产品损失的影响。即使与正常制造流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。此外，随着候选产品的开发通过临床前研究到后期临床试验的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法，在努力优化过程和结果的过程中进行更改是很常见的。这些变化有可能无法实现这些预期目标，而这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或其他未来临床试验的结果。
为了对我们的候选产品进行临床试验，或者提供商业产品，如果获得批准，我们将需要少量和大量生产这些产品。我们的制造合作伙伴可能无法及时或具有成本效益地成功提高我们的任何候选产品的制造能力，或者根本无法。此外，在扩展活动期间可能会出现质量问题。如果我们的制造合作伙伴无法以足够的质量和数量成功扩大我们候选产品的生产规模，该候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或变得不可行，任何最终产品的监管批准或商业发布可能会延迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。同样的风险也将适用于我们在犹他州盐湖城积极建设的内部制造设施和能力。根据一份约为78,000由于拥有可租用的实验室、办公室和仓库，我们已经开始扩建犹他州的场地，以扩大我们的生物疗法临床制造能力，包括生产毒理学研究材料和用于早期人类临床研究的药物。此外，建设内部制造能力在能够规划、设计和执行复杂项目以及时和具有成本效益的方式建造制造设施方面存在重大风险。到目前为止，我们经历了制造基地扩建的延迟，不能保证我们目前和未来扩大内部制造能力的努力会成功。
此外，我们可能开发的任何产品的制造过程，包括制造过程中的任何材料修改，都要接受监管机构的审批程序和持续监督，我们将需要持续地与符合所有适用监管机构要求的制造商签订合同，包括遵守当前的良好制造实践(“cGMP”)。如果我们或我们的第三方制造商不能可靠地按照监管机构可接受的规格生产产品，我们可能无法获得或保持将此类产品商业化所需的批准。即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，也不能保证我们或我们的CDMO能够按照监管机构可以接受的规格生产批准的产品，生产足够数量的产品以满足产品可能推出的要求，或满足未来的潜在需求。这些挑战中的任何一项都可能推迟临床试验的完成，需要过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，损害商业化努力，增加我们的商品成本，并对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。
如果在未来，我们无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销我们可能开发的任何候选产品，如果这些候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。
我们没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销医药产品的经验。为了使我们保留销售和营销责任的任何经批准的产品取得商业成功，我们必须建立一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给第三方。将来，如果我们的一些候选产品获得批准，我们可能会选择构建集中的销售、营销和商业支持基础设施，以销售我们的一些候选产品，或与我们的合作者一起参与销售活动。
建立我们自己的商业能力和与第三方达成提供这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训销售人员或报销专员既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销和其他商业化能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的商业化人员，我们的投资将会损失。
可能会阻碍我们自己将任何经批准的产品商业化的因素包括：
•我们无法招聘和保留足够数量的有效销售、营销、报销、客户服务、医疗事务和其他支持人员；
•销售人员无法接触到医生或说服足够数量的医生开出任何未来批准的产品；
•报销专业人员无法就处方获取、报销和付款人的其他承兑安排进行谈判；
•无法在足够的价格点为我们的产品定价，以确保足够和有吸引力的盈利水平；
•分销渠道受限或封闭，使我们的产品难以向部分患者群体分销；
•缺乏销售人员提供的配套产品，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；以及
•与创建独立的商业化组织相关的不可预见的成本和费用。
如果我们与第三方达成协议，进行销售、营销、商业支持和分销服务，我们的产品收入或产品收入的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成将我们的候选产品商业化的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们没有成功地建立商业化能力，无论是我们自己还是与第三方合作，如果我们的候选产品获得批准，我们就不会成功地将其商业化。
即使我们开发的任何候选产品获得了市场批准，它们也可能无法达到医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。
我们的任何候选产品的商业成功将取决于它被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的程度。即使我们可能开发的任何候选产品获得了市场批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的足够市场接受度。如果我们开发的任何候选产品获准用于商业销售，市场对该产品的接受程度将取决于多个因素，包括：
•在关键临床试验中证明并在同行评议期刊上发表的此类候选产品的有效性或效力和安全性；
•与替代疗法相比，潜在的和可察觉的优势；
•能够以具有竞争力的价格出售我们的产品；
•有能力提供适当的患者探视计划，如自付援助；
•医生向他们的病人推荐我们的产品的程度；
•与替代疗法相比，给药和给药的方便性和简便性；
•候选产品获得FDA、EMA或其他监管机构批准的临床适应症；
•FDA、EMA或其他类似外国监管机构的产品标签或产品插入要求，包括产品经批准的标签中包含的任何限制、禁忌症或警告；
•对产品如何分销的限制；
•竞争产品投放市场的时机；
•宣传我们的产品或竞争对手的产品和治疗方法；
•有实力的营销和分销支持；
•足够的第三方承保或补偿；以及
•任何副作用的流行率和严重程度。
如果我们开发的任何候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。
即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。
管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。在美国，立法可能会大幅改变审批要求，这可能会带来额外的成本，并导致审批延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们可能开发的任何候选产品获得了市场批准。
我们是否有能力成功地将我们可能开发的任何产品商业化，还将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的报销程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。政府当局目前对某些患者群体实施强制性折扣，如联邦医疗保险、医疗补助和退伍军人事务部(“VA”)、医院，并可能随时寻求增加此类折扣。如果获得批准，未来的监管可能会对我们产品的价格产生负面影响。
越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都可以得到报销，如果可以报销，报销的级别也是如此。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。为了获得报销，医生可能需要证明，与标准护理药物相比，患者使用我们的产品具有更好的治疗结果，包括价格较低的标准护理药物的仿制药。如果无法获得报销或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策，产品的承保和报销水平因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，可能需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致或首先获得。
在获得新批准的药物的报销方面可能会有很大的延误，而且覆盖范围可能比监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得报销并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得我们可能开发的任何经批准的产品的承保范围和有利可图的支付率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集将候选产品商业化所需的资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。
如果我们的任何小分子候选产品获得监管部门的批准，更多的竞争对手可能会以此类药物的仿制药进入市场，这可能会导致受影响产品的销售额大幅下降。
根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(《哈奇-瓦克斯曼法》)，制药商可以提交一份简短的新药申请(ANDA)，寻求批准已获批准的小分子创新者产品的仿制药。根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，制造商还可以根据第505(B)(2)条提交新药申请(“NDA”)，该申请涉及FDA对小分子创新剂产品的事先批准。505(B)(2)保密协议产品可以是原始创新者产品的新版本或改进版本。《哈奇-瓦克斯曼法案》还规定了一定的监管排他期，这排除了FDA对ANDA或505(B)(2)NDA的批准(或在某些情况下，FDA的备案和审查)。除某些例外情况外，这些规定包括FDA批准的药物受孤儿药物排他性限制的期限。除了监管排他性的好处外，创新的NDA持有者可能拥有声称该药物的有效成分、产品配方或批准用途的专利，这些专利将与该产品一起列在FDA出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”中，也就是众所周知的“橙皮书”。如果有Orange Book中列出的专利，在专利到期前寻求销售其产品的仿制药或505(B)(2)申请人必须在ANDA中包括一项“第四款证明”，对所列一项或多项专利的有效性或可执行性提出质疑，或声称未对其进行侵权。认证通知也必须发给创新者，如果创新者在收到通知后45天内提起诉讼，要求保护其专利，ANDA的批准将暂停30个月，或被法院延长或缩短。
因此，如果我们的任何小分子候选产品获得批准，竞争对手可以分别为我们的小分子药物产品的仿制版本或引用我们的小分子药物产品的505(B)(2)NDA提交ANDA。如果我们的小分子药物产品在橙色手册中列出了专利，这些ANDA和505(B)(2)NDA将被要求在每一项列出的专利中包括一份证明，表明ANDA申请人是否打算挑战该专利。我们无法预测我们目前的专利组合中的哪些(如果有的话)或我们未来可能获得的专利有资格在橙皮书中上市，任何仿制药竞争对手将如何解决这些专利，我们是否会对任何此类专利提起诉讼，或任何此类诉讼的结果。
对于我们开发或许可的产品和技术，我们可能无法获得或维护专有专利保护。此外，如果Orange Book中列出的我们拥有或授权的任何专利通过第四段认证和随后的诉讼成功地受到挑战，受影响的产品可能立即面临仿制药竞争，其销售额可能会迅速大幅下降。如果销售额下降，我们可能不得不注销与受影响产品相关的部分或全部无形资产，我们的运营业绩和现金流可能会受到重大不利影响。见“与我们的知识产权相关的风险”。
我们打算寻求批准的生物或大分子候选产品可能会比预期的更早面临竞争。
即使我们成功地获得了监管部门的批准，比我们的竞争对手更快地将候选产品商业化，我们的大分子候选产品也可能面临来自生物相似产品的竞争。在美国，我们的大分子候选产品作为生物制品受到FDA的监管，我们打算根据生物制品许可证申请(“BLA”)，PATH为这些候选产品寻求批准。2009年的《生物制品价格竞争和创新法》(“BPCIA”)为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简明的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与现有品牌产品的相似性，可能将其指定为“可互换”的生物相似物。根据BPCIA，生物相似产品的申请只有在最初的品牌产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定FDA何时可能完全采用这些旨在实施BPCIA的工艺，但任何此类工艺都可能对我们候选大分子产品的未来商业前景产生重大不利影响。
我们认为，根据BLA被批准为生物制品的任何我们的大分子候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这一排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的产品候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。此外，一旦获得批准，生物相似产品将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物产品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。此外，竞争对手可以决定放弃生物相似的批准程序，在完成自己的临床前研究和临床试验后提交完整的BLA。在这种情况下，根据BPCIA我们可能有资格获得的任何排他性不会阻止竞争对手在其产品获得批准后立即销售其产品。
在欧洲，如果竞争对手能够参照我们的大分子候选产品获得生物仿制药的营销批准，此类产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和潜在的不利后果。这些有竞争力的产品可能会在我们的候选产品可能获得批准的每一项指标上立即与我们竞争。
如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。
由于我们的候选产品进行临床测试，我们面临固有的产品责任风险，当我们将任何产品商业化时，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床测试、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致巨大的责任，或者被要求限制对我们的候选产品进行测试和商业化。即使是成功的辩护也需要巨额费用来为诉讼辩护，并转移管理层的时间和资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔都可能导致对我们产品的需求减少或中断，损害我们的声誉，临床试验参与者退出，无法继续临床试验，以及监管机构发起调查。任何成功的责任索赔都可能导致对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；产品召回、撤回或标签、营销或促销限制；收入损失；任何可用的保险和我们的资本资源耗尽；无法将任何候选产品商业化；以及我们的股价下跌。
我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们单独或与合作伙伴开发的产品的商业化。我们的保险单可能有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。
与监管审批和其他法律合规事项相关的风险
FDA、EMA和类似的外国监管机构的监管批准过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到实质性损害。
获得FDA、EMA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，监管机构可能无法批准我们考虑与我们的治疗产品候选产品一起使用的伴随诊断。我们还没有为任何候选产品提交或获得监管部门的批准，我们现有的产品候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准。
我们候选产品的申请可能由于许多原因而无法在初始或后续指示中获得监管部门的批准，包括但不限于以下原因：
•监管机构可能不同意我们临床试验的设计、实施或结果；
•监管机构可能会认定我们的候选产品不安全有效、仅有中等效果或具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，使我们无法获得上市批准，或阻止或限制商业用途；
•临床计划中研究的人群可能不够广泛或具有代表性，不足以确保我们寻求批准的全部人群的疗效或效力和安全性；
•我们可能无法向监管当局证明，与护理标准相比，候选产品的风险-收益比率是可以接受的；
•监管当局可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；
•从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持提交保密协议、BLA或其他提交，或者不足以获得美国或其他地方的监管批准；
•我们可能无法向监管当局证明，候选产品的风险-收益比对于其建议的适应症是可以接受的；
•监管机构可能无法批准与我们签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺、测试程序和规格或设施；以及
•监管部门的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。
这一漫长的审批过程，以及临床试验结果的不可预测性，可能导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。
我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会阻止其临床开发、阻止其监管批准、限制其商业潜力或导致严重的负面后果。
我们的候选产品引起的不良事件或其他不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA、EMA或其他类似外国监管机构的监管批准延迟或拒绝。
我们最先进的候选产品，BIIB122/DNL151，DNL310，SAR443820/DNL788, and SAR443122/DNL758、DNL343、TAK-594/DNL593和TAK-920/DNL919是我们目前唯一的临床阶段候选产品。较高剂量、重复剂量和/或长期接触我们的候选产品可能会导致不良事件和其他副作用，并可能导致延迟和/或终止这些候选产品的开发。
2022年1月13日，我们宣布TAK-290/DNL919(ATV：TREM2)IND申请已被FDA临床搁置。我们收到了一封正式的临床暂停信，其中包括FDA对临床前毒理学评估的观察，并提供启动临床研究所需的信息，包括对临床试验方案、知情同意书和研究人员手册的拟议修改。我们计划继续与美国和欧洲的监管机构接触，以确定TAK-920/DNL919临床计划的前进道路。
2020年，我们暂停了RIPK1计划中DNL747的临床研究。在食蟹猴身上进行的DNL747的慢性毒性研究表明，暴露于DNL747的剂量和持续时间相关的临床前不良结果高于临床测试。这些发现被认为是非靶点和分子特异性的，可能会影响增加DNL747剂量和实现更高水平的靶点抑制的能力，而不需要花费患者额外的临床安全性研究来评估长期安全性和耐受性。
与药物相关的副作用可能会影响患者招募、入选患者完成试验的能力，和/或导致潜在的产品责任索赔。根据我们的某些许可协议，我们需要维护产品责任保险。我们可能不能以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。此外，无论是非曲直或最终结果，产品责任索赔可能会导致我们的商业声誉受损、临床试验参与者退出、相关诉讼造成的成本、管理层对我们主要业务的注意力分散、监管机构发起调查、患者或其他索赔人获得巨额金钱奖励、无法将我们的候选产品商业化，以及如果获得批准用于商业销售，对我们候选产品的需求减少。
此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现这些产品引起的不良副作用或不良事件，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于
•监管部门可能会撤回对此类产品的批准，并导致我们召回产品；
•监管部门可能要求在标签上附加警告；
•我们可能被要求改变产品的给药方式，或进行额外的临床试验或批准后研究；
•我们可能被要求制定风险评估和缓解战略计划，以确保安全使用；
•我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；以及
•我们的声誉可能会受损。
这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景。我们无法预测我们的候选产品是否会对人体造成毒性，从而排除或导致基于非临床研究或早期临床试验的监管批准被撤销。
我们目前和将来可能会在美国以外的地区对我们的候选产品进行临床试验，FDA、EMA和适用的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。
我们目前在美国以外进行临床试验，包括在欧洲，未来可能会继续这样做。FDA、EMA或适用的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的数据可能会受到某些条件的限制。如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；以及(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合CGCP规定。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA、EMA或任何适用的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA、EMA或任何适用的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的产品候选在适用司法管辖区无法获得商业化批准或许可。
在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。
在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批流程产生负面影响。例如，即使FDA或EMA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。
获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们或与我们合作的任何合作伙伴未能遵守国际市场的监管要求或未能获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。
即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到广泛的监管审查。
如果我们的任何候选产品获得批准，它们将受到持续的监管要求的约束，包括美国的联邦和州要求以及类似的外国监管机构的要求。
虽然医疗保健专业人员可以自由使用和处方非标签用途的药品，但FDA严格监管制造商对药品的促销声明。特别是，产品不得用于FDA批准的标签中反映的未经FDA批准的用途。被发现不当推广标签外使用的公司可能会受到巨额民事和刑事罚款、处罚和执法行动。如果我们不能成功地管理我们批准的候选产品的推广，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
制造商和制造商的工厂被要求遵守FDA、EMA和类似的外国监管机构施加的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规。
我们为我们的候选产品获得的任何监管批准都将受到产品可能用于营销和推广的已批准指示用途的限制，或受批准条件(包括实施风险评估和缓解战略的要求)或包含可能代价高昂的上市后测试的要求的限制。我们将被要求向FDA、EMA和类似的外国监管机构报告某些不良反应和生产问题。任何解决药物安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟，或者增加确保合规的成本。FDA和包括司法部在内的其他机构密切监管和监督产品的批准后营销和促销活动，以确保产品的制造、销售和分销仅适用于批准的适应症，并符合批准的标签的规定。我们必须遵守有关我们产品的广告和促销的要求。与处方药有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签上的信息一致。因此，我们可能不会将我们的产品用于未经批准的适应症或用途。经批准的保密协议、BLA或MAA的持有人必须提交新的或补充申请，并获得对经批准的产品、产品标签或制造过程的某些更改的批准。我们还可以被要求进行上市后临床试验，以验证我们的非生物制品的安全性和有效性，或者我们生物制品的安全性、纯度和效力，一般或特定的患者子组。如果最初的上市批准是通过加速审批途径获得的, 我们可能被要求进行一次成功的上市后临床试验，以确认我们的产品的临床益处。此外，2022年12月签署了《2023年综合拨款法》，包括《食品和药品综合改革法》(FDORA)。FDORA对FDA的当局及其监管框架进行了几次改革，其中包括对加速审批途径的改革，例如要求FDA具体说明批准后研究要求的条件，并规定FDA因不符合批准后要求而迅速召回产品的程序。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能会导致撤回上市批准。
如果监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，或不同意对该产品的促销、营销或标签，该监管机构可以对该产品或我们施加限制，包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法机构可能会发出警告信、施加处罚、暂停监管批准或要求召回产品。监管机构的任何这些行动都可能需要我们花费大量的时间和资源，产生负面宣传，并对我们公司的价值产生不利影响。
我们已经从FDA获得了DNL310的孤儿药物指定，并计划为更多候选产品寻求孤儿药物指定，但我们可能无法获得此类指定或保持与孤儿药物状态相关的福利，包括市场排他性，这可能会导致我们的收入减少(如果有的话)。
根据《孤儿药品法》，FDA可以授予一种药物或生物药物的孤儿称号，该药物或生物药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，如果没有合理的预期，在美国开发和提供该药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物在美国的销售中收回。一旦获得批准，孤儿药物指定就有权获得经济激励和某些排他性保护。2019年2月，FDA批准了我们的DNL310计划用于亨特综合征的孤儿药物指定。然而，FDA仍然可以批准其他具有不同有效成分的药物用于治疗相同的适应症或疾病，并且如果我们无法生产足够的产品供应，可以放弃孤儿排他性。我们计划为其他一些候选产品寻求孤儿药物名称，但我们可能无法获得此类名称。
此外，在Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案，1299《联邦判例汇编》第14卷(第11巡回法庭)2021年)，法院不同意FDA的长期立场，即孤儿药物排他性仅适用于符合条件的疾病内的批准用途或适应症，而不适用于整个疾病或状况下的所有用途或适应症。特别是，巡回法院认为，Catalyst药物的孤儿药物排他性阻止了FDA批准另一种药物用于同一孤儿指定疾病或Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)的所有用途或适应症，即使Catalyst的药物当时仅被批准用于治疗成人LEMS。因此，法院命令FDA搁置一种用于儿童LEMS的药物的批准。这一决定给孤儿药物专有权的适用带来了不确定性。2023年1月24日，FDA在《联邦登记册》上发布了一份通知，澄清说，虽然该机构遵守了法院在Catalyst中的命令，但FDA打算继续将其对法规的长期解释应用于Catalyst命令范围之外的事项-即，该机构将继续将孤儿药物排他性的范围与药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起，这允许其他赞助商在同一孤儿指定疾病或条件下获得批准用于尚未批准的新用途或适应症。目前尚不清楚未来的诉讼、立法、机构决定和行政行动将如何影响孤儿药物独家经营的范围。
我们已经收到了FDA对SAR443820/DNL788的快速通道指定，并可能寻求FDA对其他候选产品的快速通道指定。即使我们的一个或多个候选产品获得了Fast Track认证，我们也可能无法获得或保持与Fast Track认证相关的好处。
FDA已授予SAR443820/DNL788快速通道称号。快速通道指定旨在促进开发和加快治疗方法的审查，以治疗严重疾病并满足未得到满足的医疗需求。但是，如果我们不能继续满足Fast Track指定的标准，或者如果我们的临床试验因意外的不良事件或临床供应问题而延迟、暂停或终止，或临床搁置，我们将无法获得与Fast Track计划相关的好处。此外，指定快速通道不会更改审批标准。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。快速通道指定也不能保证我们的候选产品将及时获得批准(如果有的话)。
旨在降低医疗成本的医疗立法措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
我们可能会面临当前法规和未来立法的变化带来的困难。如果获得批准，当前和未来的立法可能会增加我们将药物商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格，包括我们候选产品在某些细分市场的覆盖范围和报销政策的变化，这可能会使我们难以销售我们的候选产品，如果获得批准，可能会有利可图。第三方支付者，无论是国内的还是国外的，或者政府的还是商业的，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。
在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，可能会影响我们销售产品的盈利能力。这些法案包括2010年的《平价医疗法案》(“ACA”)、2021年的《美国救援计划法案》(American Rescue Plan Act)，该法案将取消制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限，以及2021年7月的行政命令--《促进美国经济中的竞争》，其中多项条款旨在增加处方药的竞争。2022年8月，国会通过了《2022年通胀降低法案》，其中包括对制药业和联邦医疗保险受益人具有重大影响的处方药条款，包括允许联邦政府就某些高价单一来源联邦医疗保险药物的最高公平价格进行谈判，对不遵守药品价格谈判要求的制造商施加惩罚和消费税，要求所有联邦医疗保险B部分和D部分药物获得通胀回扣，如果其药品价格增长快于通胀，则有限的例外，以及重新设计联邦医疗保险D部分以降低受益人的自付处方药成本等变化。这些立法、行政和行政行动以及拜登政府未来实施的任何医疗措施和机构规则对我们和整个制药业的影响尚不清楚。在州一级，一些州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们在获得监管部门批准后开始商业化后，根据此类州法律承担更大的责任。
自颁布以来，ACA的某些方面一直受到行政、司法和国会的挑战。目前尚不清楚拜登政府未来颁布的诉讼或医疗保健措施将如何影响我们的业务、财务状况和运营结果。遵守任何新的立法或医疗保健法规的变化可能会耗费大量时间和成本，从而对我们的业务产生实质性的不利影响。我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致进一步削减联邦医疗保险和其他医疗保健资金，更严格的覆盖标准，更低的报销，以及新的支付方法。这可能会降低我们收到的任何经批准的产品的价格。任何拒绝承保或减少联邦医疗保险或其他政府资助计划的报销都可能导致类似的拒绝或减少私人支付者的付款，这可能会阻止我们能够产生足够的收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的影响。
外国、联邦和州各级已经并可能继续提出旨在控制或降低医疗成本的立法和监管提案。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、托管医疗组织和医疗服务的其他付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格控制，可能会对任何获得批准的候选产品的需求、我们为产品收取或设定我们认为公平的价格的能力、我们创造收入或实现盈利的能力、我们被要求支付的税收水平以及资本的可用性产生不利影响。
我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。
我们面临着员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和疏忽的行为，这些行为未能：遵守FDA、EMA和其他类似外国监管机构的法律；向监管机构提供真实、完整和准确的信息；遵守我们制定的制造标准；遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈性不当行为法律；或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们获得FDA对我们的任何候选产品的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在此类法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。特别是，医疗行业的研究、销售、营销、教育和其他商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、教育、营销和促销、销售和佣金、某些客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还涉及在招募患者进行临床试验的过程中不当使用所获得的信息，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了商业行为和道德准则，但并不总是能够识别和阻止员工和第三方的不当行为, 我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。
如果我们不遵守医保法，我们可能面临巨额处罚，我们的业务、运营和财务状况可能会受到不利影响。
如果我们的任何候选产品获得FDA批准，并开始在美国商业化这些产品，我们的运营将受到各种联邦、州、地方和外国医疗欺诈和滥用法律的约束。可能影响我们业务的法律包括联邦反回扣法规、虚假索赔法案、虚假索赔法案、经2009年《医疗信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的1996年联邦医疗保险可携带性和责任法案(HIPAA)、联邦医生支付阳光法案、联邦消费者保护法和不正当竞争法，以及类似的州和外国法律和法规。这些法律可能会影响我们的临床研究计划，以及我们计划和未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的促销、销售和营销受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律法规可以限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励等业务安排。
由于这些法律的范围很广，而法定例外情况和可用避风港的范围很窄，尽管我们努力遵守这些法律，但我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。确保我们的业务安排符合适用的医保法的努力可能会涉及巨额成本。政府和执法当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、退还、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及削减我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。此外，我们的任何候选产品在美国境外的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。
我们的业务受到复杂和不断变化的美国和外国法律法规、信息安全政策以及与隐私和数据保护相关的合同义务的约束，包括个人信息的使用、处理和跨境传输。这些法律和法规可能会发生变化和不确定的解释，可能会导致索赔、改变我们的业务做法或罚款，否则可能会损害我们的业务。
我们接收、生成和存储大量且数量不断增加的敏感信息和业务关键信息，包括员工和个人数据(包括受保护的健康信息)、研发信息、商业信息以及商业和财务信息。我们严重依赖外部安全和基础设施供应商来管理我们的信息技术系统和数据中心。我们面临许多与保护这些关键信息相关的风险，包括无法访问、不适当的使用或披露、不适当的修改，以及我们无法充分监控、审计和修改我们对关键信息的控制。此风险扩展到我们用来管理这些敏感数据的第三方供应商和分包商。
在收集、使用、保留、保护、披露、转移和其他处理个人数据方面，有各种各样的省、州、国家和国际法律和法规。这些法律和条例正在演变，可能会导致监管和公共审查不断加强，执法和制裁水平不断提高。例如，欧盟个人数据的收集和使用受2018年5月25日全面生效的欧盟一般数据保护条例(GDPR)监管。GDPR规定了严格的数据保护要求，例如，包括更严格地向个人披露信息和加强个人数据权制度、缩短数据泄露通知的时间、对保留信息的限制、增加与特殊类别数据(如健康数据)有关的要求，以及当我们与第三方处理器签订与个人数据处理有关的合同时承担额外义务。GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国和其他第三国实施了严格的规则，在临床试验的背景下，我们目前依赖患者知情同意作为此类转移的法律基础。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律和法规，限制个人数据的处理，包括基因、生物识别或健康数据。GDPR规定，对不遵守规定的罚款最高可达2000万欧元或全球年收入的4%。GDPR适用于治外法权，我们可能会受到GDPR的约束，因为我们的数据处理活动涉及位于欧盟的个人数据，例如与任何欧盟临床试验有关的数据。此外，英国已经实施了实质上实施GDPR(“英国GDPR”)的立法。, 对不遵守规定的罚款最高可达1750万GB或全球收入的4%。英国数据保护法律法规的一些方面仍不清楚。2021年6月28日，欧盟委员会宣布了一项“充分性”的决定，结论是英国确保了与GDPR同等水平的数据保护，这对持续从欧洲经济区(EEA)流向英国的个人数据的合法性提供了一些救济。然而，仍然存在一些不确定性，因为这一充分性确定必须在四年后续期，并可能在过渡期间被修改或撤销。我们无法完全预测英国GDPR和数据保护法律或法规在中长期内可能会如何发展。
根据GDPR和英国GDPR以及瑞士、英国和适用的欧盟成员国的隐私和数据保护法，我们可能会招致责任、费用、成本和其他运营损失。我们可能会发现有必要或适当地对我们或我们的服务提供商在欧洲经济区、瑞士和英国收集、披露、传输和以其他方式处理数据的方式以及我们的相关政策和做法做出额外的改变。这可能是繁重的，可能会中断或推迟我们的开发活动，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
此外，加利福尼亚州和马萨诸塞州等州也实施了类似的隐私法和法规，对健康信息和其他个人身份信息的使用和披露施加了限制性要求。在州法律比HIPAA更具保护性的地方，我们必须遵守更严格的规定。除了对违规者施加罚款和惩罚外，其中一些州法律还向认为自己的个人信息被滥用的个人提供了私人诉讼权利。例如，加州颁布了《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，其中要求承保公司向加州消费者提供新的披露，并赋予这些消费者新的能力，以选择不出售某些个人信息。美国其他州也提出或颁布了类似的立法，包括科罗拉多州、弗吉尼亚州、犹他州和康涅狄格州已经或将于2023年生效的立法。CCPA于2020年1月1日起生效。经加州隐私权法案(“CPRA”)修订和扩大的CCPA要求覆盖的公司向加州的个人和消费者提供新的披露，并向这些个人和消费者提供新的数据保护权利，包括选择退出某些个人信息销售的能力。GDPR、英国GDPR、CCPA、CPRA和许多其他与隐私和数据保护有关的联邦、州和外国法律法规仍在法庭上接受考验，它们受到法院和监管官员新的和不同的解释。美国联邦政府也在考虑联邦隐私立法。此外，联邦和州法律之间的相互作用可能会受到法院和政府机构的不同解释。, 为我们以及我们接收、使用和共享的数据制造复杂的合规问题，可能会使我们面临额外的费用、不利的宣传和责任。我们正在努力遵守适用于我们的GDPR、英国GDPR、CCPA、CPRA和其他隐私和数据保护法律法规，我们预计需要投入大量额外资源来遵守这些法律法规。这些和未来的法律法规可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。
GDPR、UK GDPR、CCPA、CPRA或其他与隐私和数据保护相关的法律和法规的解释和应用可能会因司法管辖区的不同而不一致，或与我们当前的政策和做法不一致。我们不能保证我们遵守所有这些适用的数据保护法律和法规，我们也不能确定这些法规将如何解释、执行或应用于我们的运营。此外，欧盟以外的其他司法管辖区也在类似地引入或加强隐私和数据安全法律、规则和法规，这可能会增加我们的合规成本和与不合规相关的风险。这些法律的解释和应用可能与我们的做法不一致，我们遵守不断演变的数据保护规则的努力可能不会成功。我们不能保证我们或我们的供应商可能遵守所有适用的国际法律和法规，因为它们现在或随着它们的发展而执行。例如，我们的隐私政策可能不足以保护我们收集的任何个人信息，或者可能不符合适用的法律。我们的不遵守可能会导致政府施加罚款或命令，要求我们改变我们的做法，这可能会对我们的业务产生不利影响。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们在联邦和州一级不断努力遵守不断变化的法律和法规的努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。此外，如果我们不能适当地保护受保护健康信息的隐私和安全，我们可能会被指控或被发现违反了我们的合同。
我们的实际或被认为未能充分遵守适用的法律和法规或其他与隐私和数据保护有关的实际或声称的义务，或保护我们处理或维护的个人数据和其他数据，可能会导致针对我们的监管执法行动，包括罚款、监禁公司官员和公众谴责、受影响个人的损害索赔、其他诉讼或声誉和损害，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性影响。
如果我们或我们雇佣的任何合同制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或罚款或产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们和我们雇佣的任何合同制造商和供应商都必须遵守许多联邦、州和地方的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，包括那些管理实验室程序；危险和受监管的材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。根据某些环境法，我们可能要对与我们当前或过去的设施以及第三方设施的任何污染有关的费用负责。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。
遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究、产品开发和制造努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。
我们的业务活动可能受到《反海外腐败法》和类似的反贿赂和反腐败法律的约束，以及美国和某些外国出口管制、贸易制裁和进口法律法规的约束。
我们的业务活动可能受1977年修订的《反海外腐败法》(以下简称《反海外腐败法》)以及我们所在国家的类似反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束，包括英国《反贿赂法》。《反海外腐败法》一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，开药的医疗保健提供者受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些处方者和购买者的交易受到《反海外腐败法》的监管。最近，美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)和司法部增加了针对生物技术和制药公司的“反海外腐败法”执法活动。我们不能确定我们的所有员工、代理商、承包商或合作者或我们附属公司的员工是否都会遵守所有适用的法律和法规，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律和法规可能会导致对我们、我们的官员或我们的员工进行罚款、刑事制裁、关闭我们的设施、要求获得出口许可证、停止在受制裁国家的业务活动、实施合规方案, 以及禁止开展我们的业务。任何此类违规行为都可能包括禁止我们在一个或多个国家或地区提供我们的产品，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。
此外，未来一旦进入商业化阶段，我们的产品可能会受到美国和外国的出口管制、贸易制裁和进口法律法规的约束。政府对我们产品进出口的监管，或我们未能为我们的产品获得任何必要的进出口授权(如果适用)，可能会损害我们的国际销售，并对我们的收入造成不利影响。遵守有关我们产品出口的适用法规要求可能会延迟我们的产品在国际市场上的推出，或者在某些情况下，完全阻止我们的产品出口到一些国家。此外，美国出口管制法律和经济制裁禁止向美国制裁目标国家、政府和个人运送某些产品和服务。如果我们不遵守进出口条例和这种经济制裁，我们可能会被罚款或施加其他惩罚，包括剥夺某些出口特权。此外，任何新的出口或进口限制、新的立法或在现有法规的执行或范围内、或在此类法规所针对的国家、个人或技术中改变方法，都可能导致我们产品的使用量减少，或导致我们向拥有国际业务的现有或潜在客户出口我们产品的能力下降。对我们产品出口或销售权限的任何限制都可能对我们的业务产生不利影响。
美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，FDA的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。
FDA和其他政府机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府多次关门，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让关键的政府雇员休假，并停止关键的活动。尽管自新冠肺炎疫情爆发以来，FDA在很大程度上赶上了国内的审批前检查，但它仍在继续处理积压的外国检查。然而，如果政府长期停摆或发生其他中断，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交文件的能力，或就我们的临床开发计划提供反馈的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府停摆或其他对正常运营的干扰可能会影响我们进入公开市场并获得适当资本和继续运营所需资金的能力。
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们依赖与第三方的合作来研究、开发某些候选产品并将其商业化。如果任何这样的合作都不成功，我们可能无法实现这些候选产品的市场潜力。
我们期待着为我们可能开发的某些候选产品的研究、开发和商业化寻找第三方合作伙伴。例如，我们与F-STAR、武田、赛诺菲、Biogen和其他公司合作，以进一步开发我们的候选产品，并加强我们针对更好地了解神经退行性疾病的研究努力。我们任何其他合作安排的可能合作者包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司、生物技术公司和学术机构。如果我们与任何第三方达成任何此类安排，我们很可能共享或有限地控制我们的合作者投入到我们可能寻求与他们开发的任何候选产品的开发或潜在商业化的资源的数量和时间。我们从与商业实体的这些安排中获得收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们参与的任何合作的成功与否。
涉及我们的研究计划或我们可能开发的任何候选产品的合作，会给我们带来以下风险：
•合作者通常在确定他们将应用于这些合作的努力和资源方面有很大的自由裁量权；
•合作者可能无法正确获取、维护、强制执行或捍卫与我们的候选产品或研究计划相关的知识产权或专有权利，或者可能使用我们的专有信息以使我们面临潜在的诉讼或其他与知识产权相关的诉讼，包括挑战我们知识产权的范围、所有权、有效性和可执行性的诉讼；
•合作者可能拥有或共同拥有涵盖我们的候选产品或我们与其合作的研究项目的知识产权，在这种情况下，我们可能没有将该知识产权或该等候选产品或研究项目商业化的独家权利；
•我们可能需要我们的合作者的合作，以强制或保护我们贡献的或从我们的合作中产生的任何知识产权，而这些知识产权可能不会提供给我们；
•合作者可能会控制与监管机构的某些交互，这可能会影响我们获得和保持对我们候选产品的监管批准的能力；
•合作者和我们之间可能发生纠纷，导致我们的候选产品或研究计划的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致昂贵的诉讼或仲裁，分散管理层的注意力和资源；
•合作伙伴可以根据临床试验结果、合作伙伴战略重点的变化或可用资金或外部因素(例如转移资源或创建竞争优先级的收购)，决定不对我们开发的任何候选产品进行开发和商业化，或者可能选择不继续或更新开发或商业化计划；
•合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供足够的资金，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求临床试验候选产品的新配方；
•如果合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发或可以以比我们的更具经济吸引力的条款进行商业化，则合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选产品或研究计划竞争的产品；
•合作者可能会在没有他们参与的情况下限制我们研究、开发或商业化某些产品或技术；
•拥有一个或多个候选产品的营销和分发权的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销这些候选产品；
•在我们的合作中发现的情况下，我们可能会失去某些有价值的权利，包括如果我们经历控制权的变更；
•协作者可能向我们的技术或产品候选授予再许可，或经历控制权变更，而再被许可人或新所有者可能决定将合作引向不符合我们最佳利益的方向；
•合作者可能破产，这可能会大大推迟我们的研究或开发计划，或者可能导致我们失去与我们的产品、候选产品或研究计划有关的合作者的宝贵技术、诀窍或知识产权；
•我们合作者的关键人员可能会离开，这可能会对我们与合作者高效合作的能力产生负面影响；
•合作可能需要我们产生短期和长期支出，发行稀释我们股东权益的证券，或扰乱我们的管理和业务；
•如果我们的合作者没有履行我们与他们协议下的义务，或者如果他们终止了我们与他们的合作，我们可能无法按计划开发候选产品或将其商业化；
•协作可能需要我们根据我们不能完全控制的预算分担开发和商业化成本，而我们未能分担此类成本可能会对协作或我们分享协作产生的收入的能力产生不利影响；
•合作可能全部终止或与某些候选产品或技术有关，如果终止，可能会导致需要额外资本来进一步开发适用的候选产品或技术或将其商业化，包括我们的BBB平台技术；以及
•协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们现在或未来的合作伙伴参与业务合并，在这种合作下继续追求和强调我们的开发或商业化计划可能会被推迟、减少或终止。
在寻求适当的合作方面，我们可能会面临激烈的竞争。最近生物技术和制药公司之间的业务合并导致潜在合作者的数量减少。此外，谈判过程既耗时又复杂，我们可能无法及时、以可接受的条件谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发候选产品或将它们推向市场并产生产品收入。
如果我们进行合作以开发任何候选产品并可能将其商业化，如果我们或我们的合作者选择不行使根据协议授予的权利，或者如果我们或我们的合作者无法成功地将候选产品整合到现有运营和公司文化中，我们可能无法实现此类交易的好处。未能根据我们与当前或未来合作伙伴的协议开发候选产品并将其商业化，可能会阻止我们收到此类协议下的未来付款，这可能会对我们的收入产生负面影响。此外，如果我们与我们的任何合作者的协议终止，我们对该合作者授权给我们的技术和知识产权的访问可能会受到限制或完全终止，这可能会推迟我们利用合作者的技术或知识产权继续开发我们的候选产品，或者要求我们完全停止开发这些候选产品。我们也可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会被推迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。本“风险因素”一节中描述的许多与产品开发、监管审批和商业化相关的风险也适用于我们的合作者的活动，对我们的合作者的任何负面影响都可能对我们产生不利影响。
我们依赖第三方进行我们的临床试验以及我们的研究和临床前测试的某些方面，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验、研究或测试。
我们目前依赖并预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来进行我们的研究、临床前测试和临床试验的某些方面。这些第三方中的任何一方都可能终止与我们的合同关系，或无法履行其合同义务。如果我们需要达成替代安排，这将推迟我们的产品开发活动。
我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们仍有责任确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体研究计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守cGCP进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可信、可重复和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。我们还被要求在一定的时间范围内登记正在进行的临床试验，并将完成的临床试验的结果发布在政府赞助的数据库中。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。
我们的第三方服务提供商不是我们的员工，因此我们无法直接监控他们是否在我们的临床和非临床项目上投入了足够的时间和资源。这些第三方服务提供商还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的药物开发活动。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们可能开发的任何候选产品的上市批准，并且我们将无法或可能推迟我们的药物成功商业化的努力。
我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们的分销商的任何业绩失误，包括任何药品供应的发货，都可能延误我们可能开发的任何候选产品的临床开发或营销批准，或者我们的药品商业化，造成额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。
我们依赖第三方为我们的研究计划、临床前研究和临床试验制造大部分材料，这可能会增加我们没有足够数量的此类材料、候选产品或我们可能开发和商业化的任何药物的风险，或者我们无法以可接受的成本获得此类供应，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
虽然我们已经启动了犹他州工厂的扩建，以扩大我们的生物疗法临床制造能力，但我们没有任何可操作的制造设施。我们目前依赖第三方制造商生产我们用于临床前研究和临床试验的材料，并预计将继续这样做，以生产我们用于临床前研究、临床试验和我们可能开发的任何候选产品的商业供应的部分或全部材料。
我们可能无法与第三方制造商建立任何进一步的协议，或以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商建立协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括第三方可能违反、终止或不续订协议，这可能代价高昂或不方便，以及第三方无法及时生产所需的数量。我们还可能面临依赖第三方进行法规遵从性、质量保证、安全性和药物警戒以及相关报告的风险。
第三方制造商可能无法遵守美国出口管制法规、cGMP法规或美国以外的类似监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致需要更换当前的第三方制造商，包括供应延迟的可能性、临床暂停我们的试验、对我们施加的制裁(包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药品、运营限制和刑事起诉)，任何这些都可能对我们的药品供应产生重大不利影响，并损害我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景。
我们可能开发的任何药物都可能与其他候选产品和产品竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。
我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们目前没有安排为我们的候选产品的许多组件提供多余的供应。如果我们现有合同制造商中的任何一家不能按约定履行合同，我们可能会被要求更换该制造商，并可能在确定和鉴定任何此类替代产品时产生额外成本和延迟。此外，确保和保留与合同制造商的产能可能会导致巨大的成本。
我们目前和预期的未来依赖他人生产我们可能开发的任何候选产品或药物，可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的药物商业化的能力产生不利影响。
我们依赖第三方供应商提供我们制造过程中使用的关键原材料，失去这些第三方供应商或他们无法向我们提供足够的原材料可能会损害我们的业务。
我们依赖第三方供应商提供生产我们候选产品所需的原材料。我们对这些第三方供应商的依赖，以及我们在获得充足的原材料供应方面可能面临的挑战，涉及几个风险，包括对定价、供应、质量和交货时间表的有限控制。作为一家小公司，我们的谈判筹码是有限的，我们可能会获得比我们更大的竞争对手更低的优先级。我们不能确定我们的供应商是否会继续向我们提供我们需要的这些原材料的数量，或者满足我们预期的规格和质量要求。
此外，由于与上述事件有关的中断，我们过去和未来可能会遇到原材料发货延迟的情况。我们可能无法在合理的时间内或在商业上合理的条件下找到足够的替代供应渠道。我们供应商的任何表现失误都可能推迟我们候选产品的开发和潜在的商业化，包括限制临床试验和监管批准所需的供应，这将对我们的业务产生重大不利影响。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法为我们开发的任何候选产品或我们的BBB平台技术获得并保持专利保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品或技术，以及我们成功将我们开发的任何候选产品商业化的能力，我们的技术可能会受到不利影响。
我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持关于我们的BBB平台技术和任何专利候选产品以及我们可能开发的其他技术的专利保护的能力。我们寻求通过在美国和海外授权知识产权和提交与我们的BBB平台技术、程序和候选产品以及对我们业务重要的其他技术相关的专利申请来保护我们的专有地位。鉴于我们的技术和候选产品的开发处于早期阶段，我们在技术和候选产品的某些方面的知识产权组合也处于早期阶段。此外，我们不能确定我们在美国拥有或许可的任何专利是否充分覆盖了我们的BBB平台技术中与转铁蛋白受体结合的Fc结构域部分，或充分覆盖了我们的ATV：TREM2、ETV：IDS、ETV：SGSH、ETV：IDUA、PTV：PGRN、OTV或其他电视节目中正在开发的抗体、酶或蛋白质。我们已经或打算就我们的技术和候选产品的这些方面提交专利申请；然而，不能保证任何此类专利申请将作为授权专利颁发。此外，在某些情况下，我们只就我们的技术和候选产品的某些方面提交了临时专利申请，这些临时专利申请中的每一项都没有资格成为已颁发的专利，直到, 我们在适用的临时专利申请提交之日起12个月内提交非临时专利申请。任何未能在此时间内提交非临时专利申请的行为都可能导致我们失去对相关临时专利申请中披露的发明进行专利保护的能力。此外，在某些情况下，我们可能无法获得与我们的BBB平台技术、程序和候选产品以及其他对我们的业务重要的技术相关的组合的已发布索赔，而可能需要通过提交专利申请来保护该等BBB平台技术、程序、产品候选和其他技术。不能保证任何这类专利申请将作为授权专利颁发，即使他们确实颁发了专利申请，这些专利主张也可能不足以阻止第三方，如我们的竞争对手，使用我们的技术。任何未能获得或保持与我们的BBB平台技术、程序和候选产品相关的专利保护的情况都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。
如果我们拥有或授权的任何专利申请没有在任何司法管辖区作为专利颁发，我们可能无法有效竞争。
美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、获得、维护和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们拥有和许可的专利的范围。对于许可内和拥有的知识产权，我们无法预测我们和我们的许可人目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的保护，使其不受竞争对手或其他第三方的影响。
专利诉讼过程昂贵、耗时且复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请，包括因新冠肺炎疫情影响我们或我们许可方的运营而导致的延误。我们也有可能无法及时确定我们的研发成果中的可申请专利的方面，从而无法获得专利保护。尽管我们与有权获得我们研发成果的机密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议，并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，我们获得和保持有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明比现有技术可申请专利。此外，科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才公布，有时甚至根本不公布。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个提出我们拥有或许可的任何专利或未决专利申请中所要求的发明的人，或者我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。
如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的技术和候选产品商业化的能力将受到不利影响。
生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们拥有的或未获许可的待决和未来专利申请可能不会导致颁发保护我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化的专利。
此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在专利发布后可以重新解释。即使我们目前或将来许可或拥有的专利申请以专利的形式发布，它们也不会以将为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们拥有的或许可中的任何专利都可能被第三方挑战、缩小、规避或无效。因此，我们不知道我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术是可保护的，还是仍然受到有效和可执行的专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。
专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们或我们的许可人可能会接受第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与反对、派生、撤销、重新审查、授予后和各方间审查，或干扰程序或其他类似程序，挑战我们拥有或许可的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们拥有或许可的专利权的范围，或使其无效或无法执行，允许第三方将我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术商业化，并在不向我们付款的情况下与我们直接竞争，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，我们或我们的许可人之一可能不得不参与美国专利商标局宣布的干涉程序，以确定发明的优先权，或在授予后的挑战程序中，例如在外国专利局的反对意见中，就我们拥有或许可的专利和专利申请挑战我们或我们的许可人的发明优先权或其他可专利性特征。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失，或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。 如果我们或我们的合作者在任何此类诉讼或其他优先权或发明权纠纷中失败，我们可能被要求从第三方获得并维护许可证，包括参与任何此类干扰诉讼或其他优先权或发明权纠纷的各方。此类许可可能无法以商业合理的条款获得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的。如果我们无法获得并保持这样的许可证，我们可能需要停止开发、制造和商业化我们可能开发的一个或多个候选产品。失去排他性或缩小我们拥有和许可的专利主张可能会限制我们阻止其他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力。
此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。
我们拥有和授权的一些专利和专利申请是，而且未来可能是与第三方共同拥有的。例如，我们目前并可能在未来与F-STAR共同拥有与我们的BBB平台技术相关的某些专利和专利申请。此外，我们的某些许可方与我们没有直接关系的其他第三方共同拥有我们许可的专利和专利申请。我们对其中某些专利和专利申请的专有权在一定程度上依赖于这些专利和专利申请的共同所有人之间的机构间或其他运营协议，他们不是我们许可协议的一方。如果我们的许可人在任何第三方共同所有人对此类专利或专利申请的权益下没有独家许可的控制权，或者我们无法以其他方式获得此类独家权利，则这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给包括我们的竞争对手在内的其他第三方，而我们的竞争对手可以销售竞争对手的产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
我们开发和商业化我们的BBB平台技术和候选产品的权利在一定程度上受制于他人授予我们的许可或我们授予他人的许可的条款和条件。
我们严重依赖来自第三方的某些专利权和专有技术的许可证，这些专利权和专有技术对我们的BBB平台技术和候选产品的开发非常重要或必要。例如，2016年6月，我们与Genentech签订了一项许可协议，根据该协议，我们获得了Genentech与我们的LRRK2计划相关的某些知识产权的独家许可，包括我们的BIIB122/DNL151候选产品。
我们与F-STAR的协议和其他许可协议可能不会提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发我们的技术和产品或将其商业化的所有地区使用某些许可知识产权和技术的独家权利。例如，F-STAR保留将其模块化抗体技术用于除我们与F-STAR将或可能独家提供给我们的目标以外的任何目的的权利，并将其许可给他人。因此，我们可能无法阻止竞争对手或其他第三方开发和商业化也使用我们内部许可的技术的竞争产品。
此外，根据任何此类许可协议的条款，我们无权控制准备、提交、起诉和维护，我们也可能无权控制专利和专利申请的强制执行和辩护，这些专利和专利申请涵盖我们从第三方许可的技术。例如，根据我们与F-STAR和Genentech的协议，许可人控制起诉，在F-STAR的情况下和在特定情况下，控制向我们授权的某些专利和专利申请的强制执行。此外，根据我们与武田、赛诺菲和生物遗传公司达成的协议，他们控制着起诉，并在特定情况下控制向他们授权的某些专利和专利申请的执行。我们不能确定由我们的许可人或被许可人控制的我们的许可内或许可外的专利和专利申请将以符合我们业务最佳利益的方式进行准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护。如果我们的许可人或被许可人未能起诉、维护、强制执行和保护这些专利，或失去对这些专利或专利申请的权利，我们获得许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化我们的BBB平台技术和任何受此类许可权利约束的候选产品的权利可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们有权控制我们向第三方授权的专利和专利申请的专利起诉，我们仍可能受到我们的被许可人、我们的许可人及其律师在我们控制专利起诉之日之前的行为或不作为的不利影响或损害。
此外，我们拥有的和许可中的专利可能会受到一个或多个第三方的权利保留。例如，我们对基因泰克拥有的某些知识产权的许可受基因泰克在我们的许可协议之前授予第三方的某些研究权利的约束。此外，我们与RIPK1相关的某些授权内知识产权部分由美国政府提供资金。因此，美国政府可能对此类知识产权拥有某些权利。当在美国政府资助下开发新技术时，美国政府通常会获得产生的任何专利的某些权利，包括授权美国政府使用该发明或让其他人代表其使用该发明的非独家许可。美国政府的权利还可能允许它向第三方披露受资助的发明和技术，并行使使用或允许第三方使用我们使用美国政府资金开发的许可技术的先行权。如果美国政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，或者因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，为了满足联邦法规的要求，或者为了优先考虑美国工业，那么它可以行使其游行权利。此外，我们对此类发明的权利可能会受到在某些情况下在美国制造包含此类发明的产品的某些要求的约束，如果不放弃这一要求的话。美国政府或任何第三方对其保留权利的任何行使都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。
如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。
我们已经与第三方签订了许可协议，可能需要从其他人那里获得额外的许可，以推进我们的研究或允许我们可能开发的候选产品或我们的BBB平台技术商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得额外的许可证(如果有的话)。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发受影响的候选产品或将其商业化，也无法继续使用我们现有的BBB平台技术，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景。我们不能保证不存在针对我们当前技术的第三方专利，包括我们的BBB平台技术、制造方法、候选产品或未来的方法或产品，从而导致禁止我们的制造或未来销售，或者对于我们未来的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。
此外，我们的每一份许可协议，以及我们预计未来的协议，都将把各种开发、勤勉、商业化和其他义务强加给我们。我们的某些许可协议还要求我们遵守开发时间表，或做出商业上合理的努力来开发许可产品并将其商业化，以维持许可。尽管我们做出了努力，但我们的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了此类许可协议下的义务，因此可能会终止许可协议，从而取消或限制我们开发和商业化这些许可协议所涵盖的产品和技术的能力。如果这些许可内终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方将有权寻求监管部门的批准，并将与我们相同的产品推向市场，我们可能被要求停止对我们的某些候选产品或我们当前的BBB平台技术进行开发和商业化。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
此外，根据许可协议，可能会产生关于知识产权的争端，包括：
•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；
•我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；
•根据我们的合作开发关系，对专利和其他权利进行再许可；
•我们在许可协议下的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；
•由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明和所有权；以及
•专利技术发明的优先权。
此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。
在世界各国申请、起诉和保护我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。此外，由于新冠肺炎全球大流行，我们在世界各地申请专利的能力可能会被推迟或受到影响。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售违反我们的知识产权和专有权利的竞争产品。在授予专利后，欧洲的专利申请很快就可以选择成为受统一专利法院(“UPC”)管辖的统一专利。这将是欧洲专利实践的重大变化。由于UPC是一种新的法院制度，没有法院的先例，增加了不确定性。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕我们的专利申请或任何现有或未来许可人的专利申请的起诉或维护，以及我们已颁发的专利或任何现有或未来许可人的专利的维护、强制执行或保护的不确定性和成本。例如，美国和外国政府与俄罗斯入侵乌克兰有关的行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能阻止在俄罗斯维护已颁发的专利。这些行动可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在没有同意或补偿的情况下，在美国和俄罗斯认为不友好的其他国家，利用拥有公民身份或国籍、在美国和其他俄罗斯认为不友好的商业或盈利活动主要地点注册的专利权人拥有的发明。因此，我们可能无法阻止第三方在俄罗斯实践我们的发明，或在俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。
许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到不利影响。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
在我们拥有或许可的专利和申请的有效期内，定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府专利和申请费用将支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。在某些情况下，我们依赖我们的许可合作伙伴向美国和非美国的专利机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们还依赖我们的许可方采取必要的行动，以遵守与我们许可的知识产权有关的这些要求。在某些情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在竞争对手可能会以类似或相同的产品或技术进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、运营业绩和增长前景产生重大不利影响。
美国和外国的地缘政治行动可能会阻止我们继续在某些地方支付这些定期付款。例如，美国和与俄罗斯入侵乌克兰有关的外国政府行动可能会限制我们在俄罗斯支付或阻止我们支付这些款项的能力。这些行动可能会导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，导致我们在俄罗斯部分或全部失去专利权，这可能会对我们的业务产生不利影响。
美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。
美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(下称《美国发明法》)，美国过渡到第一发明人申请专利制度，在这种制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论所要求的发明是否是第三方最先发明。在2013年3月之后向美国专利商标局提交专利申请的第三方，但在我们之前，可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个(I)提交与我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术有关的任何专利申请或(Ii)发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中声称的任何发明。
美国发明法还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序，包括授权后审查，以攻击专利的有效性，各方间审查和派生程序。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们拥有或许可的专利申请的起诉以及我们拥有或许可的已发行专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。
此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。
涵盖我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术的已颁发专利，如果在法庭上或在美国或国外的行政机构提出质疑，可能会被发现无效或无法强制执行。
如果我们或我们的许可人之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的专利，被告可以反诉该专利无效或不可执行，或对侵权行为提出抗辩。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏专利申请的主题资格、新颖性、明显或不能实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。对侵权的抗辩理由包括与向监管机构提交信息以寻求某些监管批准有关的用途的专利侵权法定豁免。第三方可以向美国或国外的行政机构提出索赔，质疑我们拥有或授权的专利的有效性或可执行性，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查、赠款后审查、各方间审查程序、干预程序、派生程序和外国司法管辖区的同等程序(例如，反对程序)。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于有效性问题，例如，法官或陪审团可能会发现我们的专利主张符合自然规律或其他方面没有资格申请专利，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们或我们的许可合作伙伴和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果第三方在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，对我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。
如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期限延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性损害。
根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们拥有或授权的一项或多项美国专利可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限延长最多五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。在某些外国国家和地区，例如在欧洲，根据补充专利证书，也可以获得类似的延长，作为对在监管审查过程中失去的专利期的补偿。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法在美国和/或其他国家和地区获得延期许可。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到实质性损害。
我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。
我们或我们的许可人可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有的或许可内的专利、商业秘密或其他知识产权中拥有权益的索赔。例如，我们或我们的许可人可能因参与开发我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生发明纠纷。可能有必要提起诉讼，以对抗这些或其他挑战库存或我们或我们的许可人对我们拥有的或授权内的专利、商业秘密或其他知识产权的所有权的索赔。如果我们或我们的许可方未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。
除了为我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术申请专利外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，并保持我们的竞争地位。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们希望随着时间的推移，我们的商业秘密和技术诀窍将通过独立开发、发表描述方法的期刊文章以及人员从学术职位转移到行业科学职位在行业内传播。
我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，并培训我们的员工不要将前雇主的专有信息或技术带到我们或他们的工作中，并在前员工离职时提醒他们保密义务。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。尽管我们做出了努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。
我们可能无法通过收购、许可或其他方式获得对我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的必要权利。
我们目前拥有知识产权的权利，通过来自第三方的许可，识别和开发我们的BBB平台技术和候选产品。许多制药公司、生物技术公司和学术机构在神经变性和BBB技术领域与我们竞争，可能拥有专利，已经提交并可能提交可能与我们的业务相关的专利申请。为了避免侵犯这些第三方专利，我们可能会发现从这些第三方知识产权所有者那里获得此类专利的许可是必要的或谨慎的。我们还可能需要从第三方获得某些BBB技术的许可证，我们正在评估这些技术，以便与我们当前或未来的候选产品一起使用。此外，对于我们与第三方共同拥有的任何专利，我们可能需要为这些共同所有人对此类专利的利益提供许可。但是，我们可能无法获得此类许可，或以其他方式从第三方获取或许可我们认为对我们当前或未来的候选产品和我们的BBB平台技术来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外, 将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。
我们可能会受到这样的指控，即我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。
我们的许多员工、顾问和顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的许可人、竞争对手和潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到这样的指控，即我们或这些个人使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。
此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。
针对我们、我们的许可人或我们的合作者的知识产权侵权、挪用或其他侵权行为的第三方指控可能会阻止或推迟我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术的开发和商业化。
发现神经退行性疾病的治疗方法，特别是使用血脑屏障技术，是一个竞争激烈、充满活力的领域。由于包括我们和我们的竞争对手在内的几家公司正在进行这一领域的重点研究和开发，知识产权格局正在变化，未来可能仍然不确定。因此，未来可能会有重大的知识产权诉讼，以及与我们拥有的和未授权的以及其他第三方知识产权和专有权利有关的诉讼。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们、我们的许可人和我们的合作者避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的专利和其他知识产权的能力。在生物技术和制药业中，有大量涉及专利和其他知识产权的复杂诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括在美国专利商标局的干扰、派生和复审程序，或在外国司法管辖区的反对和其他类似程序。如上所述，最近，由于被称为专利改革的美国法律的变化，新的程序包括各方间已经实施了审查和赠款后审查。如上所述，这一改革增加了未来挑战我们专利的可能性的不确定性。
与BBB技术以及我们正在开发我们的候选产品的领域相关的大量美国和外国颁发的专利以及由第三方拥有的未决专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们的BBB平台技术、产品候选和其他技术可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。我们不能向您保证，我们已经开发、正在开发或未来可能开发的BBB平台技术、候选产品和其他技术不会侵犯第三方拥有的现有或未来专利。我们可能不知道已经颁发的专利，以及第三方，例如我们正在开发我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术领域的竞争对手，被我们当前或未来的BBB平台技术、候选产品或其他技术侵犯，包括对涵盖我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的成分、配方、制造方法或使用或处理方法的索赔。我们所知道的、但我们认为与我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术无关的第三方拥有的专利也可能被我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术侵犯。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术可能会侵犯已颁发的专利。
第三方可能拥有专利或在未来获得专利，并声称制造、使用或销售我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术侵犯了这些专利。如果任何第三方声称我们侵犯了他们的专利，或我们未经授权以其他方式使用了他们的专有技术并对我们提起诉讼，即使我们认为此类指控没有法律依据，有管辖权的法院可以裁定该等专利有效、可强制执行，并被我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术侵犯。在这种情况下，这些专利的持有者可能能够阻止我们将适用的候选产品或技术商业化，除非我们根据适用的专利获得许可，或者直到这些专利到期或最终被确定为无效或不可执行。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们能够获得许可，许可也很可能要求我们支付许可费或版税，或者两者兼而有之，授予我们的权利可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。如果我们无法以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，我们可能无法将我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术商业化，或者此类商业化努力可能会显著推迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。
对侵权索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务的管理层和其他员工资源，并可能影响我们的声誉。在针对我们的侵权索赔成功的情况下，我们可能被禁止进一步开发或商业化我们的侵权BBB平台技术、候选产品或其他技术。此外，我们可能不得不支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税和/或重新设计我们的侵权产品候选产品或技术，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术，这可能会严重损害我们的业务。
参与诉讼以对抗第三方指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的专利或其他知识产权是非常昂贵的，特别是对我们这样规模的公司来说，而且很耗时。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担诉讼或行政诉讼的费用，因为我们有更多的财政资源。专利诉讼和其他诉讼也可能会占用大量的管理时间。发起和继续针对我们的专利诉讼或其他诉讼所产生的不确定性可能会削弱我们在市场上的竞争能力。上述任何情况的发生都可能对我们的业务、财务状况或经营业绩或增长前景产生重大不利影响。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手可能侵犯我们的专利或我们许可合作伙伴的专利，或者我们可能被要求对侵权索赔进行抗辩。此外，我们的专利或我们许可合作伙伴的专利也可能卷入库存、优先权或有效性纠纷。反击或抗辩此类指控可能既昂贵又耗时。在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有权益的专利无效或不可强制执行，另一方对我们专利技术的使用属于《美国法典》第35篇第271(E)(1)节规定的专利侵权的安全港，或者可以以我们拥有的和授权内的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用有争议的技术。任何诉讼程序中的不利结果可能会使我们拥有的或授权中的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。
即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能会导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。
与我们的运营相关的风险
我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引、激励和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的商业战略。
我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引、激励和留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们高度依赖我们的管理层，特别是我们的首席执行官瑞安·瓦茨博士和我们的科学和医疗人员。失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问提供的服务，以及我们无法找到合适的替代者，可能会导致我们候选产品的开发延迟，并损害我们的业务。
我们主要在旧金山南部的工厂开展业务，该地区是许多其他生物制药公司和许多学术和研究机构的总部所在地。对技术人才的竞争非常激烈，流失率可能很高，这可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人员的能力，甚至根本不能。我们预计，我们可能需要从我们区域以外的地方招聘人才，这样做可能既昂贵又困难。为了应对劳动力市场竞争加剧和通胀上升，我们可能需要调整员工现金薪酬或员工股权薪酬。
为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供了随着时间的推移而授予的限制性股票和股票期权。随着时间的推移，这些股权授予给员工的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可图的报价。虽然我们与我们的关键员工有雇佣协议，但这些雇佣协议规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工都可以在任何时候离开我们的工作，无论是否通知。我们不为所有这些人的生命或我们任何其他雇员的生命维持“关键人物”保险单。如果我们不能以可接受的条件吸引和激励高素质的员工，或者根本不能，这可能会导致我们的业务和运营业绩受到影响。
我们将需要扩大我们组织的规模和能力，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。
截至2022年12月31日，我们有D约427名雇员，全部为全职雇员。随着我们发展计划和战略的发展，我们必须增加大量额外的管理、运营、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的责任，包括招聘、整合和留住更多员工；管理我们的内部发展努力；以及扩大我们的控制、报告系统和程序。
我们未来的财务业绩以及我们继续开发我们的候选产品并在获得批准后将其商业化的能力，将部分取决于我们有效管理未来任何增长的能力。为了管理这些增长活动，我们的管理层可能还不得不将过多的注意力从日常活动中转移出来。
目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问提供某些服务。不能保证这些独立组织、顾问和顾问的服务在需要时会继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能保证我们能够以经济合理的条件管理现有的顾问或找到其他称职的外部承包商和顾问。
如果我们不能有效地管理我们的增长，我们可能无法成功地执行进一步开发我们的候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。
我们已经并可能在未来从事收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。
我们过去曾从事收购和战略合作伙伴关系，未来我们可能会从事各种收购和战略合作伙伴关系，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。例如，我们与武田、赛诺菲和生物遗传公司达成了合作协议，并在2018年和2020年发行了与达成其中某些协议相关的股票。任何收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：
•业务费用和现金需求增加；
•承担债务或或有负债；
•发行我们的股权证券，这将导致我们的股东被稀释；
•吸收被收购公司的业务、知识产权、产品和候选产品，包括与整合新人员有关的困难；
•将我们管理层的注意力从我们现有的产品计划和计划上转移到寻求这种收购或战略合作伙伴关系上；
•关键员工的保留，关键人员的流失，以及我们维持关键业务关系的能力的不确定性；
•与此类交易的另一方有关的风险和不确定性，包括该方及其现有产品或候选产品的前景和监管批准；以及
•我们无法从获得的知识产权、技术和/或产品中获得足够的收入来实现我们的目标或抵消相关的交易和维护成本。
此外，如果我们进行这样的交易，我们可能会发行稀释证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。
我们的内部计算机系统，或我们的第三方研究机构合作者、CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭受其他故障、网络攻击或信息安全漏洞或事件，可能会危及此类系统和数据的机密性、完整性和可用性，使我们承担责任，并影响我们的声誉。
我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。我们还依赖第三方供应商及其信息技术系统。尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们的CRO和其他承包商和顾问的计算机系统可能容易受到计算机病毒和其他恶意代码或未经授权访问造成的损坏、中断和中断，或者由于操作员错误、渎职或其他系统中断而被破坏、破坏或以其他方式受到安全事件的影响。随着网络威胁格局的演变，攻击的频率、复杂性和强度都在增长，而且越来越难以检测。安全威胁可能来自各种来源，从个人黑客到国家支持的攻击，复杂程度不一。网络威胁可能是一般性的，也可能是针对我们的信息系统或我们的CRO或其他承包商或顾问的信息系统定制的。
在过去的几年里，网络攻击变得更加普遍、激烈和复杂，而且更难检测和防御。此类攻击可能包括使用按键记录器或其他有害和致命的恶意软件，包括勒索软件或其他拒绝服务，并可通过恶意网站、使用社会工程和/或其他手段进行部署。我们和我们的CRO或其他第三方承包商和顾问可能无法预见所有类型的安全威胁，并且我们可能无法针对所有此类安全威胁实施有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能要到启动时才能被识别，并且可能来自广泛的来源。尽管据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何此类重大系统故障或安全漏洞或事件，但如果发生故障、网络攻击或其他信息安全漏洞或事件，并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断，无论是由于商业机密的丢失或挪用，还是由于丢失、或未经授权修改、不可用、披露或其他未经授权处理其他专有信息或其他类似中断，我们可能会招致责任和声誉损害。例如，已完成的、正在进行的或未来的临床试验中的任何临床试验数据的损坏、丢失或其他不可用都可能导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依靠我们的第三方研究机构合作者来研究和开发我们的候选产品，并依靠其他第三方来制造我们的候选产品和进行临床试验。, 与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。
网络攻击、入侵、中断或其他数据安全事件可能导致私人当事人或政府当局的法律索赔或诉讼、联邦或州法律保护个人信息隐私的责任、监管处罚、重大补救费用、扰乱关键业务运营并转移管理和关键信息技术资源的注意力。在美国，必须向受影响的个人，即美国卫生与公众服务部(HHS)部长发出违规通知，对于广泛的违规行为，可能需要向媒体或美国州总检察长发出通知。这样的通知可能会损害我们的声誉和竞争能力。此外，美国各州总检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以回应威胁州居民隐私的侵权行为。不能保证我们、我们的协作者、CRO、承包商、顾问和任何其他业务对手方能够成功地检测、防止、保护系统或数据，或从所有故障、服务中断、攻击或安全漏洞或事件中完全恢复系统或数据。尽管我们维持独立的网络安全保险，但与重大安全漏洞、事件或中断相关的成本可能是实质性的，并超过我们拥有的任何保险覆盖范围的限制，并可能导致我们的保险成本增加。在未来，我们可能无法按商业上合理的条款或根本不能获得相关保险。导致或被视为已导致我们的数据或系统丢失或损坏，或不适当地披露、使用、获取、转移、修改、不可用或以其他方式处理机密或专有信息的任何中断或安全漏洞或事件, 包括与我们人员相关的数据，可能会导致关键或敏感数据的丢失、未经授权的修改、使用、不可用、披露或其他未经授权的处理，并可能导致我们承担责任。此外，在任何情况下，我们候选产品的开发和商业化都可能被推迟，我们的业务和运营可能会受到不利影响。上述任何行为都可能对我们造成财务、法律、商业或声誉方面的损害。
业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。
我们的业务以及我们的第三方研究机构合作者、CRO、CDMO、供应商和其他承包商和顾问的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水资源短缺、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、新冠肺炎等健康流行病以及其他自然灾害或人为灾害或业务中断的影响，我们对这些情况没有部分保险。此外，我们依赖我们的第三方研究机构合作者对我们的候选产品进行研究和开发，他们可能会受到政府关闭或撤回资金的影响。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依赖第三方制造商来生产和加工我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。
我们的大部分业务，包括我们的公司总部，都位于加利福尼亚州旧金山南部的一家工厂里。由于火灾、自然灾害、断电、通信故障、未经授权进入或其他事件对我们的公司、开发或研究设施造成的损坏或长时间中断，可能会导致我们停止或推迟部分或全部候选产品的开发。虽然我们对这些设施维持财产损失和业务中断保险，但在这种情况下，我们的保险可能无法涵盖所有损失，我们的业务可能会因此类延误和中断而受到严重损害。
我们的业务受到与国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。
我们的业务受到与开展国际业务相关的风险的影响。我们的一些供应商和合作关系位于美国以外。因此，我们未来的业绩可能会受到各种因素的影响，包括：
•经济疲软，包括通货膨胀、利率上升或某些非美国经济体和市场的政治不稳定；
•非美国国家的不同和不断变化的监管要求；
•执行我们的合同和知识产权的挑战，特别是在那些没有提供与美国同等水平的知识产权保护的非美国国家；
•在遵守非美国法律法规方面遇到困难；
•美国以外的法规和海关、关税和贸易壁垒的变化；
•非美国货币汇率和货币管制的变化；
•特定国家或者地区政治、经济环境的变化；
•贸易保护措施、进出口许可要求或其他限制性政府行为；
•税法变更带来的负面后果；
•在国外居住或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；
•在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；
•与人员配置和管理国际业务有关的困难，包括不同的劳资关系；
•根据《反海外腐败法》、英国《反贿赂法》或类似的外国法律可能承担的责任；
•地缘政治行动造成的业务中断，包括俄罗斯入侵乌克兰等战争和恐怖主义，地震、台风、洪水和火灾等自然灾害，或新冠肺炎等卫生流行病；以及
•网络攻击的频率、复杂性和强度都在不断增长，而且越来越难以被发现。
与我们计划的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现盈利业务的能力产生重大不利影响。
我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。
截至2022年12月31日，我们有大约2.319亿美元的联邦净营业亏损结转，大约4260万美元的联邦研发税收抵免结转，以及大约1970万美元的孤儿税收抵免结转，其中一些将于2035年到期。根据经修订的《1986年美国国税法》(下称《守则》)第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”(一般定义为在三年滚动期间内某些股东的股权所有权累计变化超过50个百分点(按价值计算))，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵销变更后应纳税所得额的能力可能是有限的。我们过去经历过所有权的变化，未来也可能会因为我们随后的股票所有权变化而经历所有权变化，包括与我们2022年10月的发行相关的变化，其中一些不在我们的控制范围之内。因此，我们利用变动前净营业亏损结转及其他变动前税项属性抵销变动后应课税收入或税项的能力可能会受到限制。
我们可能会受到不利的立法或监管税收变化的影响，这可能会对我们的财务状况产生负面影响。
涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到立法者以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)已经发生，并可能在未来继续发生，这可能会对我们的股东造成不利影响。例如，2022年8月，美国颁布了《降低通胀法案》，对某些公司的账面收入实施了15%的最低税率，并对股票回购引入了1%的消费税。此外，目前税务机关已提出对孤儿药品税收抵免进行修改。税收法律、法规或执法方面的变化可能会对我们的股东产生不利影响，或者要求我们实施变化，以将税收负担的增加降至最低。
与我们普通股所有权相关的风险
我们普通股的市场价格一直并可能继续波动，这可能会给投资者带来重大损失。
我们普通股的交易价格一直并可能继续高度波动，可能会受到各种因素的广泛波动，其中一些因素是我们无法控制的。除了本“风险因素”一节和本报告其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：
•现有或新的有竞争力的产品或技术的成功；
•我们目前的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品的临床试验的时间和结果；
•开始或终止我们产品开发和研究项目的合作；
•未能在我们的合作下实现开发、监管或商业化里程碑；
•我们的任何产品开发和研究计划失败或中断；
•未能开发我们的BBB平台技术；
•竞争对手候选产品的临床前研究、临床试验或监管批准的结果，或竞争对手的新研究计划或候选产品的公告；
•美国和其他国家的法规或法律发展；
•与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的开发或者纠纷；
•关键人员的招聘或离职；
•与我们可能开发的任何研究计划、临床开发计划或候选产品相关的费用水平；
•我们努力开发更多候选产品或产品的结果；
•关于财务结果、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化；
•宣布或预期将作出额外的融资努力；
•我们、我们的内部人或其他股东出售我们的普通股；
•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异；
•改变医疗保健支付系统的结构或会计准则；
•内部控制不力；
•重大诉讼，包括专利或股东诉讼；
•制药和生物技术行业的市场状况；以及
•总体经济、行业和市场状况，包括新冠肺炎疫情造成的状况。
近年来，整个股票市场，特别是制药和生物技术公司的市场，经历了重大的价格和成交量波动，这些波动往往与其股票经历这些价格和成交量波动的公司的经营业绩的变化无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能严重影响我们普通股的市场价格。过去，当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有者会对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，任何此类诉讼的辩护和处置都可能代价高昂，分散我们管理层的时间和注意力，并损害我们的经营业绩，无论此类索赔的是非曲直。
如果证券分析师发表对我们股票的负面评价，或者如果他们不发表关于我们业务的研究或报告，我们的股票价格和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果一个或多个跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，或者如果我们没有达到分析师的预期，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价或交易量下降。
在公开市场上出售大量我们的普通股，或者认为可能会发生这种出售，可能会导致我们普通股的市场价格大幅下降，即使我们的业务表现良好。
在公开市场上出售我们普通股的大量股票或认为可能发生这些出售，可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们通过出售额外股权证券筹集资金的能力。我们无法预测出售可能对我们普通股的现行市场价格产生的影响。
现有股东出售我们的普通股可能会使我们在未来以我们认为合理或适当的时间和价格出售股权或与股权相关的证券变得更加困难，并使您更难出售我们普通股的股票。根据条件，我们普通股的某些股东有权要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。这些股东的任何证券出售或认为将在公开市场出售的看法，都可能对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。
我们已在表格S-8上登记了根据我们的2017年股权激励计划和2017员工购股计划可发行的所有普通股。因此，这些股票在发行后可以在公开市场上自由出售，但受适用于附属公司的数量限制。
筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
我们可能会通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。例如，我们于2020年8月签订了临时生物遗传研究合作协议，并于2020年9月向生物遗传研究发行并出售了13,310,243股我们的普通股，总购买价为4.65亿美元。我们，以及间接地，我们的股东，将承担发行和服务所有此类证券的费用。此外，我们与第三方达成的合作可能会在短期内提供资金，但会限制我们未来的潜在现金流和收入。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。
2020年1月，我们根据2019年3月提交的货架登记声明，在承销的后续发行中出售了900万股普通股，2022年2月，我们提交了第二份货架登记声明，并同时与作为销售代理的高盛公司、SVB Securities LLC和Cantor Fitzgerald&Co.签订了股权分配协议，以建立市场机制，根据该机制，我们可以不时提供和出售高达4.0亿美元的普通股。2022年10月，我们根据第二份货架登记声明，在承销公开发行中出售了1190万股普通股。
我们在任何未来发行中发行债券或股票的决定将取决于市场状况和其他我们无法控制的因素，因此我们无法预测或估计任何未来发行的金额、时间或性质。在我们通过出售股权或债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务的产生将导致固定支付义务的增加，并可能涉及限制性契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他经营限制。此外，根据我们的搁置登记声明，任何普通股或其他证券的出售都可能给我们的股价带来下行压力。此外，我们与第三方达成的合作可能会在短期内提供资金，但会限制我们未来的潜在现金流和收入。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。
我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大影响。
我们的董事、高管、超过5%的流通股持有者及其各自的关联公司实益拥有我们已发行普通股的相当大比例。因此，如果这些股东一起行动，他们可能会对所有需要股东批准的事项产生重大影响，包括董事选举和重大公司交易的批准。这种所有权集中可能会延迟或阻止我们公司控制权的变更，而我们的其他股东可能认为这是他们的最佳利益。这反过来可能对我们的股价产生实质性的不利影响，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免董事会或管理层。
如果我们不能保持有效的内部控制，我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到不利影响。
作为一家上市公司，根据修订后的1934年证券交易法(“交易法”)，我们必须履行报告和其他义务，包括萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，该条款要求管理层对我们财务报告内部控制的有效性进行年度评估。
管理管理层和我们的审计师评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则是复杂的，需要大量的文件、测试和可能的补救措施才能满足规则下的详细标准。在测试过程中，我们的管理层或审计师可能会发现重大缺陷或缺陷，这些缺陷或缺陷可能无法及时补救，无法在《萨班斯-奥克斯利法案》规定的最后期限内完成。这些报告和其他义务对我们的管理、行政和业务资源，包括会计资源，提出了极大的要求。
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。我们对财务报告的内部控制是一个旨在根据美国公认的会计原则(“美国公认会计原则”)对财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程。任何未能保持有效内部控制的情况都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。
我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。
我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。
这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。
我们预计在可预见的未来不会有任何红利。投资者可能永远无法从他们的投资中获得回报。
我们从未为我们的普通股支付过现金股息，也不预期我们会在可预见的未来支付任何股息。我们目前打算保留我们未来的收益，如果有的话，以维持和扩大我们现有的业务。如果我们不支付股息，我们的普通股可能会变得更不值钱，因为只有当我们的股票价格升值时，你的投资才会产生回报，而这种情况可能永远不会发生。
特拉华州的法律和我们章程文件中的条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们管理层的变动，从而压低我们普通股的交易价格。
我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止合并、收购或股东可能认为有利的其他控制权变化，包括您可能因持有我们普通股而获得溢价的交易。这些规定还可能阻止或挫败我们的股东更换或撤换我们管理层的企图。因此，这些规定可能会对我们普通股的价格产生不利影响。在其他方面，我们的宪章文件：
•确定我们的董事会分为三级，I级、II级和III级，每一级交错任职三年；
•规定我们董事会的空缺只能由当时在任的大多数董事填补，即使不到法定人数；
•规定我们的董事只有在有理由的情况下才能被免职；
•取消董事选举中的累积投票权；
•授权我们的董事会发行优先股，并决定这些优先股的价格和其他条款，包括优先股和投票权，无需股东批准；
•为我们的董事会提供独家权利选举一位董事来填补空缺或新设立的董事职位；
•只允许股东在正式召开的年度会议或特别会议上采取行动，而不是书面同意；
•禁止股东召开股东特别会议；
•要求股东提前通知提名董事或提交建议供股东大会审议；
•以多数票授权我们的董事会修改附例；以及
•需要至少66 2/3%或以上的普通股流通股的赞成票才能修订上述许多条款。
此外，特拉华州公司法第203条(“DGCL”)禁止特拉华州上市公司与有利害关系的股东(通常是与其关联公司拥有或在过去三年内拥有我们15.0%有表决权股票的人)在交易日期后三年内从事业务合并，除非该业务合并是按照规定的方式获得批准的。
我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的公司章程或特拉华州法律中任何具有延迟或防止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院将成为我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东获得有利的司法论坛来处理与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是以下方面的独家论坛：
•代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；
•主张违反受托责任的任何诉讼；
•根据DGCL、我们修订和重述的公司注册证书或我们修订和重述的附例对我们提出索赔的任何诉讼；以及
•任何主张受内政原则管辖的针对我们的索赔的行为。
我们修订和重述的公司注册证书进一步规定，美利坚合众国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的诉因的任何投诉的独家论坛。
这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中的排他性法庭条款在诉讼中不适用或不可执行，或者我们不执行此类条款，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决纠纷相关的额外费用，这可能会严重损害我们的业务。
项目1B。未解决的员工意见
没有。
项目2.财产
以下是我们的主要租赁物业摘要，截至2022年12月31日:
加利福尼亚
我们的公司总部位于加利福尼亚州旧金山南部，根据一份于2019年4月12日开始至2029年4月30日到期的租赁协议，包括148,020平方英尺的办公、研发、工程和实验室空间，并有权续期十年。这个设施容纳了我们大部分的工作人员。
犹他州
位于犹他州盐湖城的约78,000平方英尺的办公室、实验室和临床制造设施(“SLC设施”)的建设正在进行中。租赁(“SLC租赁”)将在空间可供使用时开始，预计在2023年期间，预计于2032年终止。在租赁期结束时，我们可以选择将租期再延长八年。
瑞士
我们的欧洲总部包括位于瑞士苏黎世的共享设施中的办公空间。目前的租赁协议至少到2023年4月，有权续签。租赁条款为我们提供了在短期通知下增加空间分配的灵活性。
我们相信，我们现有的办公场所足以满足我们目前的需要。
项目3.法律程序
有时，我们可能会卷入诉讼或其他法律程序。我们目前没有参与任何我们管理层认为可能对我们的业务产生重大不利影响的诉讼或法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。
项目4.矿山安全披露
不适用。
第II部
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
自2017年12月8日起，我们的普通股已在纳斯达克全球精选市场上市，代码为DNLI。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。
普通股持有者
截至2023年2月22日，我们的普通股约有150名登记持有者。实际的股东人数超过了这一记录持有人的人数，包括作为受益者的股东，但其股票由经纪人和其他被提名者以街头名义持有。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能以信托形式持有或由其他实体持有的股东。
股利政策
我们从未宣布或支付我们的普通股或任何其他证券的任何现金股息。我们预计，我们将保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，用于我们的业务运营，在可预见的未来不会支付现金股息。此外，未来的债务工具可能会实质性地限制我们支付普通股股息的能力。未来派发现金股息(如有)将由董事会在考虑各种因素后酌情决定，这些因素包括我们的财务状况、经营业绩、当前和预期的现金需求、现有或当时存在的债务工具的要求以及董事会认为相关的其他因素。
性能图表
就交易法第18节而言，本图表并不是“征求材料”，也不被视为在美国证券交易委员会“存档”，也不受该节规定的其他责任的约束，并且不应被视为通过引用的方式纳入Denali治疗公司根据1933年证券法(“证券法”)提交的任何文件，无论该文件是在1933年证券法(“证券法”)之前或之后作出的，并且无论该文件中的任何一般合并语言如何。
下图比较了我们普通股的股东累计总回报相对于纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报。假设在2017年12月8日(我们普通股交易的第一天)对我们的普通股和每个指数进行了100美元的投资，并跟踪其相对表现到2022年12月31日。根据美国证券交易委员会适用的规则，所有价值都假定对所有股息进行全额再投资，但到目前为止，我们的普通股还没有宣布股息。以下图表所示的股东回报是基于历史结果，并不一定代表未来的业绩，我们不会对未来的股东回报做出或认可任何预测。
最近出售的未注册证券
除以前在Form 10-Q季度报告或当前Form 8-K报告中报告的证券外，在本Form 10-K年度报告所涵盖的期间内没有出售未登记的证券。
使用注册证券所得收益
2022年10月，我们通过承销的公开发行，以每股26.50美元的价格出售了1190万美元的普通股(包括根据与此次发行相关的超额配售选择权出售的股票)，总净收益约为2.962亿美元。
如注册声明所述，后续公开发售所得款项净额的计划用途并无重大改变。我们已经或计划将收到的资金投资于短期、计息的投资级证券和政府债券。
发行人购买股票证券
不适用。
ITEM 6. [已保留]
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与我们的合并财务报表以及本报告其他部分所列这些报表的相关附注一起阅读。本讨论和分析以及本报告的其他部分包含前瞻性陈述，这些陈述基于与未来事件和我们未来财务表现相关的当前信念、计划和预期，涉及风险、不确定性和假设，例如关于我们的意图、计划、目标、预期、预测和预测的陈述。由于几个因素，我们的实际结果和选定事件的时间可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同，包括“风险因素”部分和本报告其他部分列出的那些因素。
概述
我们的目标是发现、开发和提供战胜退化的治疗方法。
我们的发现和开发战略遵循三项首要原则，我们相信这三项原则将显著增加成功的可能性，并加快为神经退行性疾病患者带来有效疗法的时机：
•退古近纪路径-我们的每个计划都针对一个分子靶点或生物途径，该分子靶点或生物途径经基因验证可导致或增加神经退行性疾病的风险。
•BBB平台技术-我们按照设计小分子的严格方法设计我们的候选产品，并通过使用我们的专有电视平台技术在静脉给药后有效地将酶、蛋白质、抗体和寡核苷酸等大的治疗分子传递到BBB，从而设计出跨越BBB并直接在大脑中发挥作用的产品。
•生物标志物驱动的发展-我们发现、开发和使用生物标记物来为剂量选择提供信息，评估临床活动，并确定最有可能对我们的疗法有反应的患者。
我们R诊所AL-Stage计划包括：
•我们的ETV：Ids计划，我们的主要脑穿透性ERT，由我们的ETV实现，旨在恢复IDs，并减少MPS II或Hunter综合征患者的外周和大脑中的GAG；
•我们的重组PGRN生物疗法由我们的PTV实现，正在与武田合作开发，以治疗某些类型的FTD，特别是由PGRN缺乏引起的FTD-GRN；
•我们的新型、选择性、高亲和力的TREM2抗体，在我们的ATV的支持下，正在与武田合作开发，用于阿尔茨海默病的潜在治疗；
•我们的LRRK2抑制剂计划，正在与生物遗传研究公司合作开发，以解决帕金森氏症；
•我们的eIF2B激活剂计划用于应对ALS和FTD等疾病；
•我们与赛诺菲合作的中枢神经系统穿透性RIPK1抑制剂计划，以应对ALS、MS和阿尔茨海默病等神经系统疾病；以及
•第二种非中枢神经系统渗透性RIPK1抑制剂，与赛诺菲合作，用于治疗慢性萎缩性脑炎和UC等外周炎症性疾病。
下表总结了有关我们的临床阶段计划的关键信息：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 计划 | | 候选产品 | | 临床研究 | | 指示 | | 运营控制 |
| ETV：ID | | DNL310 | | Ph 1/2 | | 亨特综合征(MPS II) | | 德纳利 |
| | Ph 2/3 | | |
PTV：PGRN | | Tak-594/DNL593 | | Ph 1/2 | | FTD-GRN | | 与武田联合 |
| 亚视：TREM2 | | Tak-920/DNL919 | | Ph 1 | | 阿尔茨海默病 | | 与武田联合 |
| LRRK2 | | BIIB122/DNL151 | | Ph 2b | | 帕金森氏病 | | 与生物遗传研究公司联合 |
| | Ph 3 | | |
| EIF2B | | DNL343 | | Ph 1b | | 肌萎缩侧索硬化症 | | 德纳利 |
| | Ph 2/3(计划) | | 肌萎缩侧索硬化症 | | 与希利中心联合 |
| RIPK1(中枢神经系统渗透剂) | | SAR443820/DNL788 | | Ph 2 | | 肌萎缩侧索硬化症 | | 赛诺菲 |
| | Ph 2 | | 女士 | | 赛诺菲 |
| RIPK1(外围设备) | | SAR443122/DNL758 | | Ph 2 | | CLE | | 赛诺菲 |
| | Ph 2 | | 加州大学 | | 赛诺菲 |
自我们开始运营以来，我们投入了几乎所有的资源来发现、获得和开发候选产品，构建我们的BBB平台技术，并整合我们在了解关键神经退行性疾病途径方面的核心能力。
截至2022年12月31日的年度和2023年迄今的主要运营和融资里程碑包括：
•ETV：ID
◦2022年2月，我们在关于溶酶体疾病的WORLD研讨会™上公布了DNL310的1/2期临床试验的中期数据。20名MPS II患者的长期数据继续显示，在静脉注射DNL310长达一年的情况下，脑脊液硫酸乙酰肝素持续正常化，与持久的中枢神经系统活动一致。DNL310总体上耐受性良好，安全性与标准护理酶替代疗法一致；
◦2022年8月，我们宣布，正在进行的DNL310(ETV：IDS)1/2期研究的新的较长期中期数据继续显示，脑脊液硫酸乙酰肝素水平持续正常化，溶酶体功能标志物的改善与持久的中枢神经系统活动一致，并且长达85周剂量的安全性与标准护理治疗相当。此外，关于全球变化印象的49周开放标签数据继续表明MPS II症状稳定和/或改善。第2/3阶段COMPASS研究继续招募多达54名患有和不患有神经病变疾病的亨特综合征患者；在正在进行的第1/2阶段研究完成后，与全球COMPASS研究的数据一起，这一综合数据包将可能支持登记；以及
◦2023年2月，在世界研讨会TM，我们报告了DNL310的开放标签、单臂1/2阶段研究的其他中期数据。在第1/2阶段研究中，DNL310治疗超过49周，在包括VABS-II(适应行为)和BSID-III(认知能力)分数和全球印象量表在内的探索性临床结果的衡量标准上观察到积极的变化。数据还表明，通过听性脑干反应测试评估，DNL310改善了听力。截至49周的其他生物标志物数据继续表明，DNL310使脑脊液硫酸乙酰肝素快速和持续正常化到正常健康水平和溶酶体功能生物标志物的研究进展。这个经过长达两年的治疗，DNL310的安全性与护理标准保持一致。
•PTV：PGRN
◦2022年1月，TAK-594/DNL593(PTV：PGRN)的CTA获得了MHRA的批准，触发了武田1200万美元的里程碑式付款，并于2022年2月收到；
◦2022年3月，我们启动了治疗FTD-GRN的TAK-594/DNL593的1/2期临床试验；
◦2022年11月，我们宣布1/2阶段研究A部分的中期结果显示，单剂量TAK-594/DNL593导致脑脊液原颗粒水平大幅增加，这表明TAK-594/DNL593的脑内递送已经实现，并有可能解决原颗粒缺乏问题，后者导致FTD-GRN患者的疾病进展。根据盲法安全性分析，单剂TAK-594/DNL593也普遍耐受性良好。这些数据支持B部分研究中FTD-GRN参与者的剂量。1/2阶段研究A部分的最终数据预计将于2023年年中公布。
•亚视：TREM2
◦2022年1月，我们宣布TAK-920/DNL919 IND申请已被FDA临床搁置。德纳利计划继续与FDA和欧洲的管理当局接触，以确定TAK-920/DNL919临床计划的前进道路；
◦2022年6月，TAK-920/DNL919(ATV：TREM2)的CTA获得批准，武田于2022年7月收到1200万美元的里程碑式付款；以及
◦2022年8月，TAK-920/DNL919在荷兰健康志愿者中的第一阶段单次递增剂量研究开始给药。健康志愿者的第一阶段单次递增剂量研究的数据预计将于2023年年底公布；
•LRRK2
◦2022年5月，我们的合作伙伴Biogen开始在全球2b期LUMA研究中服用BIIB122/DNL151，以评估BIIB122/DNL151的有效性和安全性，并在大约640名早期帕金森病患者中与安慰剂进行比较，这引发了欠基因泰克的750万美元的临床里程碑付款及
◦I2022年9月，我们的合作伙伴Biogen开始在全球第三阶段灯塔研究中服用BIIB122/DNL151，以评估BIIB122/DNL151的疗效和安全性，并在大约400名帕金森病患者和确认的富含亮氨酸重复蛋白激酶2(LRRK2)基因的致病突变患者中与安慰剂进行比较，这引发了欠基因泰克的500万美元的临床里程碑付款；
•RIPK1
◦2022年4月，我们的协作合作伙伴赛诺菲开始在喜马拉雅二期研究 of SAR443820/DNL788 预计将招收约260名ALS参与者触发了一笔4000万美元的里程碑付款，于2022年5月收到；
◦2022年11月，我们的合作伙伴赛诺菲在东北肌萎缩侧索硬化症(NeALS)年度会议上展示了SAR443820/DNL788的第一阶段健康志愿者数据，证明了单剂量上升剂量和14天多次上升剂量每天口服一到两次，具有良好的药代动力学特性和良好的中枢神经系统透过性，具有良好的安全性。这些数据进一步支持了正在进行的在ALS患者中进行的全球喜马拉雅第二阶段研究；
◦2022年12月，o我们的合作伙伴赛诺菲开始在第二阶段研究的SAR443122/ DNL758 在UC患者中触发了1000万美元的里程碑付款，这笔付款于2022年12月收到；以及
◦2023年1月，我们的合作伙伴赛诺菲开始在SAR443820/DNL788的第二阶段研究中服药多发性硬化症患者，触发了2500万美元的里程碑式付款，于2023年1月收到。
•EIF2B
◦2022年12月，我们宣布DNL343在ALS中的1b期中期数据，并进入2/3期Healey ALS平台试验。1b期研究为期28天的双盲、安慰剂对照部分的最终数据预计将于2023年年中公布。Healey ALS平台试验的2/3阶段研究预计将于2023年年中启动。
•其他
◦2022年3月，我们根据武田合作协议共同同意终止ATV：TAU项目的活动，武田有权选择与本公司联合开发和商业化；
◦2022年5月，Steve Krognes从首席财务官的角色过渡到公司董事会，前首席运营官兼公司秘书Alexander Schuth医学博士在职责中增加了首席财务官的角色，成为Denali的首席运营和财务官；
◦于2022年10月，我们以每股26.50元的价格，透过包销公开发售出售1,190万股普通股(包括根据与是次发行有关的超额配售选择权而出售的股份)，合共净收益约2.962亿元；以及
◦2023年2月，我们在世界研讨会上公布了支持性的临床前数据，证明在MPS IIIA模型中，DNL126以剂量依赖的方式减少了脑和脑脊液中的硫酸乙酰肝素。我们预计在2023年上半年提交研究用新药(IND)申请，第一/2阶段招募活动将于2023年下半年开始。
我们没有任何获准销售的产品，自成立以来也没有产生任何产品收入。我们的运营资金主要来自发行和出售可转换优先股、出售公开发行的普通股，以及从我们与武田、赛诺菲和生物遗传公司的合作协议中收到的付款。
到目前为止，我们已经发生了重大的运营亏损，预计在可预见的未来还将继续出现运营亏损。我们创造产品收入的能力将取决于我们一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。我们的净亏损为3.26亿美元和2.906亿美元 截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度。由于我们与Biogen的合作协议确认的收入，我们在截至2020年12月31日的一年中的净收入为7110万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为9.71亿美元。我们预计，在通过健康的志愿者和患者试验推进我们当前的临床阶段计划；扩大和改进我们的BBB平台技术；获取、发现、验证和开发其他候选产品；获取、维护、保护和执行我们的知识产权组合；以及招聘更多人员的过程中，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。
我们目前依赖第三方合同制造商来制造和供应我们的临床前和临床材料，这些材料将在我们的候选产品开发过程中使用。我们目前不需要商业制造能力。
许可和协作协议
协作和合作是我们构建、开发和商业化候选产品组合的战略的核心组成部分。我们与生物制药公司、技术公司、学术机构、基金会和以患者为中心的数据公司有许多安排。
生物遗传研究
2020年8月，我们与Biogen签订了临时Biogen合作协议，根据该协议，我们授予Biogen共同开发和共同商业化我们的LRRK2计划的许可、两个选项计划的选择权，以及如果我们决定为此类计划寻求与第三方合作的话关于ROFN计划的第一谈判权。关于临时生物遗传研究合作协议，我们还与BIMA签订了普通股购买协议，根据该协议，我们出售了13,310,243股我们的普通股给BIMA对于总计购买价格为4.65亿美元。2020年10月，我们与生物遗传公司签订了LRRK2协议和ROFN及期权协议，统称为《生物遗传基因合作协议》。根据生物遗传研究合作协议的条款，我们收到了5.6亿美元在2020年10月的预付款中。关于我们和生物遗传公司之间协议条款的更多细节包括在这份10-K表格的年度报告中，标题为“商业许可证和合作”一节。
关于Biogen合作协议，我们已确认于截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度的关联方合作收入分别为310万美元、370万美元及3.074亿美元，于截至2022年12月31日及2020年12月31日止年度的关联方研发支出为820万美元，以及于截至2021年及2020年12月31日止年度的Biogen成本分摊报销分别为650万美元及930万美元后，关联方研发支出被抵销。截至2022年12月31日，我们已在综合资产负债表上记录了应付关联方的440万美元的成本分摊付款。截至2022年12月31日，我们尚未收到来自Biogen和没有记录了根据生物遗传研究合作协议进行的任何产品销售。
赛诺菲
2018年10月，我们与赛诺菲达成了赛诺菲合作协议，根据协议，赛诺菲和我们贡献的某些小分子CNS和外周RIPK1抑制剂正在或将被开发和商业化。有关我们和赛诺菲之间的协议条款以及协议双方之间的历史性付款的更多细节，请参阅本年度报告中题为“商业许可证和合作”的Form 10-K表格。
在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度内，我们已确认与赛诺菲合作协议相关的合作收入分别为5340万美元、1500万美元和110万美元，截至2022年和2021年12月31日的综合资产负债表中，我们没有记录来自赛诺菲的应收账款。截至2022年12月31日，我们已经收到了7500万美元的里程碑式付款，我们没有根据赛诺菲合作协议记录任何产品销售。我们赚到并收到了在SAR443820/DNL788的第二阶段研究开始剂量后，于2023年1月再提供2500万美元的里程碑在多发性硬化症患者中。
武田
2018年1月，我们签订了武田合作协议，根据协议，我们授予武田与我们共同开发和商业化我们的ATV：TREM2、PTV：PGRN和ATV：BACE1/Tau节目的选择权，后者后来被我们的ATV：Tau节目取代。根据武田合作协议的条款，吾等亦于2018年1月与武田订立购买协议，据此，吾等向武田出售4,214,559股普通股，总购买价为1.1亿美元。
2021年11月和2021年12月，武田分别行使了PTV：PGRN和ATV：TREM2项目的选择权，之后我们平分了项目的开发成本。2022年3月，我们根据武田合作协议共同同意终止亚视：Tau项目的活动。有关我们和武田之间的协议条款以及双方根据协议进行的历史性付款的更多细节，请参阅本年度报告中题为“营业执照和合作”的Form 10-K表格。
在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，我们确认与武田合作协议相关的合作收入分别为5,190万美元、2,990万美元和2,720万美元，并在截至2022年和2021年12月31日的年度分别将成本分摊报销的研发费用抵销1,820万美元和1,370万美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们分别从武田获得了500万美元和1370万美元的应收账款。截至2022年12月31日，我们从武田收到了5500万美元的临床前里程碑付款和1000万美元的期权行权费，我们没有根据武田合作协议记录任何产品销售。
F星
2016年8月，我们与F-star实体。合作的目标是开发FCAB，以增强通过血脑屏障向大脑传递治疗药物。就订立F-STAR合作协议而言，我们亦购买了一项根据预先磋商的买断期权协议收购F-STAR伽马全部已发行股份的期权。于2018年5月，吾等行使该买断选择权，并与F-star Gamma及股东代表服务有限公司的股东订立F-star收购协议，据此，吾等收购了F-star Gamma的全部流通股。作为收购的结果，F-STAR伽马成为我们的全资子公司，实体的名称更名为Denali BBB Holding Limited。此外，我们于2016年8月24日与F-STAR有限公司签订了F-STAR伽马公司的许可协议，从而成为F-STAR有限公司某些知识产权的直接被许可人。有关我们与F-STAR实体之间的安排条款以及双方根据协议进行的历史性付款的更多细节，请参阅本年度报告中题为“营业执照和合作”的Form 10-K表格。
截至2022年12月31日，我们已确认F-STAR购买协议项下1,980万美元的对价为研发费用，在截至2022年、2021年或2020年12月31日的年度内未确认任何研发费用。我们认识到10万美元和120万美元与资助F-STAR研究费用有关的研发费用2021年12月31日和2020年12月31日，分别为。截至2022年12月31日的年度，未确认与资助F-STAR研究成本相关的研究和开发费用。
基因泰克
2016年6月，我们与基因泰克签订了独家许可协议。该协议使我们能够访问基因泰克的LRRK2抑制剂计划。我们在LRRK2计划中的合作伙伴Biogen负责50%根据生物遗传研究合作协议向基因泰克支付任何款项的义务。
作为对价，到目前为止，我们总共向Genentech支付了2500万美元，包括预付款、技术转让费和三笔临床里程碑付款，其中1880万美元被记录为研发费用，这是在生物遗传公司分摊费用后发生的。包括在这笔款项内，我N年终了2022年12月31日，我们向基因泰克支付了750万美元临床里程碑付款触发于开始全球第二阶段LUMA研究，以评估生物遗传公司BIIB122/DNL151的疗效和安全性，并再投资500万美元临床里程碑付款在g开始给药时触发全球第三阶段灯塔研究，以评估BIIB122/DNL151的疗效和安全性。在这些里程碑中，我们确认了630万美元的研究和开发费用，这是在#年生物遗传公司的成本分摊报销后发生的 截至2022年12月31日的年度。在此项下没有确认任何费用协议在……里面截至2021年12月31日或2020年12月31日的年度.
经营成果的构成部分
协作收入
到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来也不会从产品销售中获得任何收入。到目前为止，所有确认的收入都是我们与武田、赛诺菲和生物遗传的合作协议中的合作和许可收入。
未来的收入可能来自武田合作协议、赛诺菲合作协议和生物遗传研究合作协议，并可能来自产品销售或里程碑付款、特许权使用费和其他合作协议、战略联盟和许可安排的成本补偿。我们预计，由于许可费、期权行权费、里程碑付款、已发生成本的偿还以及其他付款和产品销售的时间和金额，我们的收入将随着季度和年度的波动而波动，如果任何费用成功商业化的话。如果我们不能及时完成我们候选产品的开发或获得监管部门的批准，我们未来创造收入的能力以及我们的运营业绩和财务状况将受到重大不利影响。
运营费用
研究与开发
研发活动占我们运营费用的很大一部分。我们将研究和开发费用记录为已发生的费用。我们为发现和开发我们的候选产品和BBB平台技术而产生的研发费用包括：
•外部研发费用，包括：
–与第三方，如合同研究机构(“CRO”)、临床前试验机构、合同开发和制造机构(“CDMO”)、学术和非营利机构以及顾问达成协议而产生的费用；
–用于研究和开发的、尚未达到技术可行性和未来没有替代用途的技术的费用；
–与我们的许可和协作协议相关的费用；
•与人员有关的费用，包括工资、福利和股票薪酬费用；
•其他费用，包括实验室、设施和其他费用的直接费用和分配费用。
我们的研发费用的一部分是直接外部费用，一旦计划开始了后期的IND支持研究，我们就会根据计划的具体情况对其进行跟踪。
计划费用包括与我们最先进的候选产品以及备份或下一代分子的发现和开发相关的费用。我们还跟踪与我们的电视平台相关的外部费用。这些费用包括我们与武田合作协议、赛诺菲合作协议和生物遗传研究合作协议相关的外部费用。与早期项目相关的所有外部成本，或使整个投资组合受益的所有外部成本，都作为一个组进行跟踪。我们还为我们的研究和开发计划产生人员和其他运营费用，这些费用是汇总列出的。这些费用主要用于工资和福利、基于股票的薪酬、包括租金和折旧在内的设施费用以及实验室消耗品。
在我们与合作伙伴分担成本的情况下，例如在我们的生物遗传合作协议和武田合作协议中，研发费用可能包括从我们的合作伙伴那里分摊的费用报销或向其支付的费用。
要预测完成我们的任何候选产品的开发并获得监管部门批准所需的努力的性质、时机和估计的长期成本是具有挑战性的。我们无法控制的事件，比如持续的新冠肺炎疫情和地缘政治不确定性的增加，使这一点变得更加具有挑战性。我们也无法预测何时(如果有的话)将从我们候选产品的销售或许可中开始大量现金净流入。这是由于与药物开发有关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：
•我们有能力增加和留住关键的研发人员；
•我们有能力通过支持IND的毒理学研究来建立适当的安全概况；
•我们有能力成功开发我们的候选产品，获得监管部门的批准，然后成功地将其商业化；
•我们成功地参加并完成了临床试验；
•与我们在内部确定或通过合作获得的任何其他候选产品的开发相关的成本；
•我们发现、开发和利用生物标记物的能力，以证明我们的分子的靶向参与、途径参与和对疾病进展的影响；
•如果我们的候选产品获得批准，我们有能力与第三方制造商建立为我们的临床试验和商业制造提供临床供应的协议；
•任何合作、许可或其他安排的条款和时间，包括根据其支付任何里程碑付款的条款和时间；
•如果获得批准，我们有能力为我们的候选产品获得和维护专利、商业秘密和其他知识产权保护和监管排他性；
•我们收到了来自相关监管机构的上市批准；
•如果获得批准，我们有能力将产品商业化，无论是单独还是与他人合作；以及
•产品候选产品在获得批准后的持续可接受的安全概况。
与我们的任何候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个的变化都将显著改变与该候选产品的开发相关的成本、时机和生存能力。我们预计，至少在未来几年内，随着我们继续实施我们的业务战略，推进我们目前的计划，扩大我们的研发努力，为成功完成临床试验的任何候选产品寻求监管批准，进入和开发更多的候选产品，并产生与招聘更多人员支持我们的研发工作相关的费用，我们的研发费用将至少增加。此外，处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品产生更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。
一般和行政
一般费用和行政费用包括与人事有关的费用，如工资、福利、差旅和股票薪酬费用、外部专业服务费用和分配费用。外部专业服务包括法律、会计和审计服务以及其他咨询费。已分配的费用包括租金、折旧和与我们的办公室和研发设施有关的其他费用，否则不包括在研发费用中。随着我们通过临床开发推进我们的候选产品，我们预计将增加管理人员，这将增加我们的一般和管理费用。
利息和其他收入，净额
利息和其他收入净额主要包括利息收入和从现金、现金等价物、有价证券和转租收入中赚取的投资收入。
经营成果
2022年和2021年12月31日终了年度比较
下表列出了我们业务成果的重要组成部分(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 变化 | |
| 2022 | | 2021 | | $ | | % | |
| 协作收入： | | | | | | | | |
| 来自客户的协作收入 | 105,065 | | | 48,657 | | | 56,408 | | | * | % |
| 其他协作收入 | 3,398 | | | 4 | | | 3,394 | | | * | |
| 协作总收入 | 108,463 | | | 48,661 | | | 59,802 | | | * | |
| 运营费用： | | | | | | | | |
| 研发 | 358,732 | | | 265,353 | | | 93,379 | | | 35 | | |
| 一般和行政 | 90,475 | | | 79,059 | | | 11,416 | | | 14 | | |
| 总运营费用 | 449,207 | | | 344,412 | | | 104,795 | | | 30 | | |
| 运营亏损 | (340,744) | | | (295,751) | | | (44,993) | | | 15 | | |
| 利息和其他收入，净额 | 14,774 | | | 4,595 | | | 10,179 | | | * | |
| 所得税前亏损 | (325,970) | | | (291,156) | | | (34,814) | | | 12 | | |
| 所得税优惠(费用) | (21) | | | 575 | | | (596) | | | * | |
| 净亏损 | $ | (325,991) | | | $ | (290,581) | | | $ | (35,410) | | | 12 | | % |
__________________________________________________*百分比没有意义。
协作收入。截至2022年12月31日的年度协作收入为1.085亿美元，而截至2021年12月31日的年度为4,870万美元。5,980万美元的增长主要是由于我们与武田和赛诺菲的合作带来的收入分别增加了2,200万美元和3,840万美元。武田在截至2022年12月31日的一年中收入增加，主要是由于临床前里程碑支付了2,400万美元，用于获得TAK-920/DNL919和TAK-594/DNL593的CTA批准，以及与终止ATV：TAU计划相关的履行义务满足确认的2790万美元。赛诺菲在截至2022年12月31日的一年中收入增加，主要是因为2022年4月通过对ALS患者进行SAR443820/DNL788第二阶段研究的第一名患者服用SAR443820/DNL788的第二阶段研究获得了4,000万美元的里程碑付款，以及2022年12月通过对UC患者进行SAR443122/DNL758的第二阶段研究给第一名患者注射SAR443122/DNL758获得了1,000万美元的里程碑收入，相比之下，与启动SAR443122/DNL758第二阶段研究相关的1500万美元的里程碑付款以及2022年阿尔茨海默病服务的表现赚取了收入。根据我们的生物遗传研究合作协议确认的收入减少了60万美元，部分抵消了这一增长。
研究和开发费用。截至2022年12月31日的一年，研究和开发费用为3.587亿美元，而截至2021年12月31日的一年为2.653亿美元。
下表按计划和类别汇总了我们的研发费用(单位：千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 变化 | |
| 2022 | | 2021 | | $ | | % | |
| ETV：IDS计划外部费用 | $ | 60,872 | | | $ | 31,061 | | | 29,811 | | | 96 | | % |
| PTV：PGRN计划外部费用 | 18,464 | | | 13,531 | | | 4,933 | | | 36 | | |
| 亚洲电视：TREM2计划外部费用 | 8,855 | | | 13,408 | | | (4,553) | | | (34) | | |
电视平台及其他节目外部费用 | 28,032 | | | 11,783 | | | 16,249 | | | * | |
| LRRK2计划外部费用 | 20,024 | | | 13,066 | | | 6,958 | | | 53 | | |
| EIF2B计划外部费用 | 14,843 | | | 15,872 | | | (1,029) | | | (6) | | |
其他外部研发费用 | 33,971 | | | 30,594 | | | 3,377 | | | 11 | | |
人事相关费用(1) | 144,017 | | | 120,382 | | | 23,635 | | | 20 | | |
其他未分配的研究和开发费用 | 39,697 | | | 35,896 | | | 3,801 | | | 11 | | |
费用分摊净额(报销)(2) | (10,043) | | | (20,240) | | | 10,197 | | | (50) | | |
| 研发费用总额 | $ | 358,732 | | | $ | 265,353 | | | $ | 93,379 | | | 35 | | % |
_________________________________________________ *百分比没有意义。
(1)人事相关支出包括截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的股票薪酬支出分别为6,020万美元和5,000万美元，增加了1,020万美元。
(2)1000万美元的净成本分摊报销包括武田对PTV：PGRN计划(包括在PTV：PGRN计划外部计划费用和人员相关费用)的1130万美元的报销，以及武田对ATV：TREM2计划(包括ATV：TREM2计划外部费用和人员相关费用)的690万美元的报销。向生物遗传公司支付的820万美元的费用分摊部分抵消了费用分摊报销。在截至2021年12月31日的一年中，与PTV：PGRN和ATV：TREM2计划有关的生物遗传研究公司的成本分摊报销为650万美元，武田公司的成本分摊报销为770万美元和600万美元。
与截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的一年的研究和开发费用增加了约9340万美元，主要原因如下：
•ETV：IDS计划外部费用增加2980万美元，反映该计划在2022年临床试验中的进展，包括与我们正在进行的1/2阶段研究和我们可能注册的2/3阶段研究相关的成本；
•电视平台及其他节目对外支出和PTV：PGRN节目对外支出分别增加1620万美元和490万美元，反映我们在发展我们的电视平台和相关节目方面的持续投资，以及我们在PTV：PGRN第一/第二阶段研究的进展；
•与LRRK2计划相关的外部费用增加700万美元，主要是由于在截至2022年12月31日的一年中，在全球2b期LUMA研究和全球3期灯塔研究中开始剂量后，欠基因泰克的临床里程碑付款1,250万美元，以评估BIIB122/DNL151的有效性和安全性，但部分被临床活动向生物遗传研究过渡导致的成本下降所抵消；
•其他未分配的研究和开发费用以及其他外部研究和开发费用分别增加380万美元和340万美元，这是因为我们继续投资于发展我们的强大渠道；
•与人事有关的支出增加2,360万美元，其中包括1,340万美元的员工薪酬和1,020万美元的基于股票的薪酬支出，这些支出与额外的工资、相关费用和股权奖励赠款有关，这是由于我们增加了研发人员；以及
•由于将LRRK2临床活动过渡到Biogen，协作合作伙伴的成本分摊报销减少了1,020万美元，导致成本分摊报销在2022年转为付款。
这些增长被ATV：TREM2计划外部费用减少460万美元部分抵消，这主要是由于活动的时间安排。
一般和行政费用。截至2022年12月31日的一年，一般和行政费用为9050万美元，而截至2021年12月31日的一年为7910万美元。增加1140万美元，主要原因如下：
•与人事有关的支出增加710万美元，包括雇员薪酬和股票薪酬支出，以及因一般和行政人员编制增加而产生的额外薪金支出和股权奖励赠款；
•其他费用增加280万美元，包括支持我们不断增长的业务所需的一般公司服务、IT服务和订阅、税收和与差旅有关的费用；
•与IT系统实施投资和重点项目市场研究相关的咨询服务费用增加80万美元；以及
•与设施相关的支出增加70万美元，包括外部服务、公用事业和折旧费用，以反映我们不断增长的基础设施。
截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比较
关于截至2021年12月31日的年度与截至2020年12月31日的年度的经营结果的讨论，请参阅我们的2021年年报10-K表中的项目7.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析-经营结果。
流动性与资本资源
流动资金来源
截至2022年12月31日，我们有现金，现金等价物S和有价证券的金额13亿美元。我们的运营资金主要来自我们普通股的公开发行收益，以及我们与武田、赛诺菲和生物遗传公司合作协议的付款。
在我们2020年1月的后续发行中，我们通过承销的公开发行以每股23.00美元的价格出售了900万股普通股(包括根据与此次发行相关的承销商授予的超额配售选择权出售的股票)，总净收益约为1.939亿美元。
2022年2月，我们通过与高盛公司、SVB证券公司和坎托·菲茨杰拉德公司作为销售代理签订股权分销协议，建立了注册的“市场”机制，不时出售高达4.0亿美元的普通股。我们尚未根据该融资机制发行任何股票。
2022年10月，我们以每股26.50美元的价格通过承销公开发行出售了1190万股普通股(包括根据与此次发行相关的超额配售选择权出售的股份)，总净收益约为2.962亿美元。
根据我们与武田、赛诺菲和生物遗传的合作协议，截至2022年12月31日，我们已收到预付款、选择权和里程碑付款1.05亿美元, 2亿美元，以及5.6亿美元，并且还收到了2690万美元和1620万美元分别来自武田和生物遗传的总成本分摊报销，以及1,370万美元赛诺菲对肌萎缩侧索硬化症和相关活动的DNL747 1b期试验的报销。
此外，根据与武田和生物遗传公司的相关股票购买协议，截至2022年12月31日，我们已收到1.1亿美元和4.65亿美元，分别用于向合作伙伴出售和发行我们的普通股。
未来的资金需求和承付款
到目前为止，我们还没有产生任何产品收入。我们预计不会产生任何产品收入，除非我们获得监管部门对我们的任何候选产品的批准并将其商业化，而我们不知道何时或是否会发生这两种情况。
我们预计在可预见的未来将继续遭受重大亏损，随着我们扩大研发活动，继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，并开始将任何获得批准的产品商业化，亏损将会增加。此外，随着我们继续产生与支持我们不断增长的业务相关的额外成本，我们预计一般和行政费用将会增加。我们受制于所有与新产品候选产品开发相关的风险，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们预计，我们将需要大量额外资金与我们的持续业务有关。
在我们能够从我们候选产品的商业化或我们现有的合作协议或未来与其他第三方的协议(如果有的话)中产生足够的收入之前，我们预计将通过公共或私募股权或债务融资来满足我们未来的现金需求。在合理的条件下，可能无法获得额外的资本，如果有的话。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发或商业化。如果我们通过发行额外的债务或股权证券筹集更多资金，可能会导致对我们现有股东的稀释，增加固定支付义务，并存在具有可能优先于我们普通股的权利的证券。如果我们产生债务，我们可能会受到限制我们的业务并可能损害我们的竞争力的契约的约束，例如我们产生额外债务的能力受到限制，我们获得、销售或许可知识产权的能力受到限制，以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的运营限制。此外，我们与第三方达成的任何未来合作都可能在短期内提供资金，但会限制我们未来的潜在现金流和收入。上述任何一项都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
自我们成立以来，截至2022年12月31日的年度，我们每年都发生重大净亏损，其中截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度分别净亏损3.26亿美元和2.906亿美元。在截至2020年12月31日的一年中，我们的净收入为7,110万美元，这是与我们与生物遗传公司的合作安排相关的确认收入的结果。自我们成立以来，我们每年的运营现金流都是负的，除了某些年份，我们从协作合作伙伴那里获得了大量现金流入，这些现金流入被确认为收入。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为9.71亿美元。我们预计，随着我们进行和扩大我们的研究和开发活动，未来将招致大量额外损失。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以使我们能够在提交本10-K表格之日起至少12个月内为我们的计划运营提供资金，包括我们如下所述的现有承诺。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地利用我们可用的资本资源。从长远来看，我们预计我们将需要大量额外资源来资助我们的业务和履行未来的承诺。
我们现有的承诺主要涉及我们根据现有租赁协议和DMSA承担的义务。与龙沙销售股份公司(“龙沙”)合作开发和制造生物制品。截至2022年12月31日，经营租赁负债为6040万美元。根据尚未开始的SLC租约，我们已未来未贴现的租赁付款总额约为1,950万美元。根据与龙沙签订的DMSA协议，截至2022年12月31日，与某些金额需要与武田分摊费用。此外，在正常的业务过程中，我们签订了各种主要与研究和开发活动有关的公司采购承诺。截至2022年12月31日，根据其他开发和制造协议，我们有960万美元的合同义务，其中某些金额需要与武田分担成本。此外，截至2022年12月31日，我们与SLC设施的制造设备相关的坚定采购承诺为560万美元，其他承诺为160万美元。虽然租赁义务跨越多年，但与Lonza的绝大多数购买承诺和其他义务将在12个月内到期。这些承付款在本年度报告表格10-K项目8所列合并财务报表附注8“承付款和或有事项”中作了更全面的说明.
我们未来的拨款需求，包括承担额的变动和新承担额，将视乎很多因素而定，包括：
•临床前和临床开发活动的时间和进度；
•我们决定从事的临床前和临床项目的数量和范围；
•与我们签订许可和合作协议的第三方开发工作的进展情况；
•我们有能力维持目前的研发计划，并建立新的研发、许可或合作安排；
•我们在与第三方建立制造关系或建立和运营制造设施方面的能力和成功；
•起诉、辩护和执行专利主张和其他知识产权主张所涉及的费用；
•监管审批的成本和时间；
•我们努力加强运营、财务和信息管理系统，并雇用更多人员，包括支持我们的候选产品开发的人员；以及
•获得许可和/或获取其他技术的成本和持续投资。
与我们的任何候选产品的开发相关的任何这些或其他变量的结果发生变化，都可能显著改变与该候选产品的开发相关的成本和时间。此外，我们的运营计划未来可能会发生变化，我们可能需要额外的资金来满足运营需求和与此类运营计划相关的资本要求。
现金流
下表汇总了以下每个期间的主要现金来源和用途(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 经营活动提供的现金净额(用于) | $ | (244,716) | | | $ | (211,389) | | | $ | 416,152 | |
| 用于投资活动的现金净额 | (141,387) | | | (21,626) | | | (623,206) | |
| 融资活动提供的现金净额 | 310,670 | | | 19,348 | | | 634,749 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净增(减) | $ | (75,433) | | | $ | (213,667) | | | $ | 427,695 | |
经营活动提供的现金净额(用于)
在2022年12月31日终了的年度内，业务活动使用的现金净额为2.447亿美元，其中包括3.26亿美元的净亏损，由主要与股票补偿费用、折旧和摊销、有价证券溢价和(折价)净摊销以及对经营租赁费用的非现金调整有关的非现金项目调整。经营活动中使用的现金净额也受到我们经营资产和负债变化的推动，其中最重要的是主要与武田合作协议相关的合同负债减少了3130万美元。
用于投资活动的现金净额
在截至2022年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额为1.414亿美元，其中主要包括11亿美元的有价证券购买和1780万美元的房地产和设备购买资本支出，部分被9.915亿美元的有价证券到期收益所抵消。
融资活动提供的现金净额
在截至2022年12月31日的年度内，融资活动提供的现金净额为3.107亿美元，其中包括2.962亿美元我们于2022年10月完成的后续发售的现金净收益1,450万美元根据我们的员工股票购买计划，行使购买普通股的期权和发行股票所得的收益。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度
关于截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度现金流量的讨论，请参阅我们2021年年报10-K表中的项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--流动性和资本资源。
关键会计估计
对我们财务状况和经营结果的讨论和分析以我们的综合财务报表为基础，这些报表是根据美国公认会计准则编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内已报告的已确认收入和发生的费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。我们的重要会计政策在本报告其他部分包括的综合财务报表的附注中有详细说明。我们认为以下会计估计涉及重大程度的估计不确定性，这可能对我们的财务状况或经营结果产生重大影响。
收入确认
我们确认与我们的协作安排相关的收入，这这可能要求我们在估计要确认的收入时做出相当大的判断，包括在第一天会计上做出的判断，以及与随着业绩义务的履行而随着时间的推移而确认的收入金额相关的判断。
在合作安排开始时以及随着时间的推移，需要作出重大判断才能应用权威的会计指导，具体如下：
•确定履约义务-确定协作协议中承诺的货物或服务，确定这些货物或服务在合同上下文中是否不同，以及确定这些货物或服务是否代表对客户的履约义务。这些决定具有很大的主观性，根据具体合同条款的不同安排可能会有所不同。已确定的业绩债务将对收入确认的时间产生最大影响，是在合作安排开始时进行的时间点评估。
•交易价格的衡量--确定交易价格包括不同程度的判断。如果金额是固定的和已支付的，如预付款，则不需要估计。然而，交易价格的其他要素确实需要管理层的估计或假设。在计算股票发行溢价时，需要使用估值模型来确定股份的公允价值，以供财务报告之用，由此产生的任何溢价都会影响交易价格。需要假设未来的可变考虑因素，如里程碑付款，是否受到限制，这也需要管理层的判断。交易价格的计量影响到收入的计量，并在合作安排开始时和每个报告期进行。到目前为止，我们尚未确认因对可变对价限制进行调整而对收入进行的任何调整。
•将交易价格分配给履约义务--将交易价格分配给履约义务需要做出重大判断。一般说来，这是由估计已确定的履约义务的独立销售价格，并按相对价值进行分配。独立销售价格的估计包括几个无法观察到的假设，其中可能包括(尚未上市的产品)预测收入、开发时间表、人员成本的报销率、贴现率以及技术和监管成功的可能性。履约义务的独立销售价格可能对许多这些基本假设非常敏感，这些假设是基于管理层的估计，因为它们不能被遵守。这是在协作安排开始时执行的时间点评估。
•当(或)我们履行每项履约义务时确认收入--确定收入确认的时间包括不同程度的判断。对于在某一时间点确认的收入类型，如功能性知识产权，可能会对履行义务的时间做出一些判断。对于在一段时间内确认的收入，这通常是基于被视为近似于在履行履约义务方面取得进展。这些基本衡量标准，如迄今发生的成本与一项服务的总预测成本的比较，可能包括内在估计，这反过来又会影响收入确认的时间。在每个报告期进行履约情况评估。到目前为止，由于履行义务的履行情况发生了变化，收入没有出现实质性的真实结转。
研究和开发费用
在运营和综合收益(亏损)报表中，我们的研发费用中有很大一部分是外部成本，一旦一个计划开始了后期的IND支持研究，我们就会在特定计划的基础上对其进行跟踪。这些研究和开发费用包括进行临床前研究和临床试验、合同制造活动和咨询服务。这些研究和开发费用的计量可能会影响在经营和综合收益(亏损)表中对研究和开发费用的计量，以及对预付资产和应计负债的计量。合并资产负债表.
估计研究和开发费用所需的判断水平根据所提供的服务的性质和获得的基本支持而有所不同。我们估计，通过与内部人员和外部服务提供者讨论服务的进度或完成阶段以及为此类服务支付的商定费用，已完成的工作量。随着实际成本的了解，我们调整了应计估计数。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但供应商提供的不完整或不准确的数据可能会影响我们对所提供服务的状态和时间的了解，这可能会导致我们报告的费用在任何特定时期过高或过低。
如果所发生的成本由发票支持，或者所发生的成本报告是从直接提供基础服务的供应商那里获得的，例如顾问或合同制造组织，则我们不需要做出重大估计。然而，在某些情况下，费用是根据完成具体活动的进展情况的基本假设来记录的。例如，可以根据报告期内活动的时间流逝来确认成本。如果服务的提供不是线性的，那么这一假设可能会影响确认的费用数额。对于其他活动，如某些临床试验，费用是根据从供应商那里获得的信息来记录的，这些供应商是执行基本服务的中间人，如合同研究组织。由于基础数据的质量和可获得性可能不同，这些估计本身就更具判断性。到目前为止，从估计的外部研发费用到实际的外部研发费用还没有实质性的真实增长。但是，w我们预计，随着我们进入后期、更广泛的临床试验，估计研发费用的判断水平可能会随着时间的推移而增加。
研究和开发费用还包括为满足费用分摊要求而欠或欠合作伙伴的费用。这些报销金额的估计部分基于从我们的协作合作伙伴那里收到的数据，其中可能包括该合作伙伴做出的一定程度的估计或判断。它们还反映了我们如上所述对研究和开发费用的估计。因此，我们的合作伙伴或我们的估计或判断的变化可能会导致报销金额的变化。到目前为止，从估计到实际偿还欠款或欠款都没有实质性的真实UP。
租契
管理层在应用ASC 842的要求时作出判断，包括确定某些合同是否包含租赁、安排中的租赁类型、是否有单独的租赁组成部分、租赁对价和租赁开始日期。此外，在确定用于估计租赁使用权(“ROU”)资产和租赁负债的贴现率时，存在重大判断。贴现率是使用租赁中隐含的利率(如果知道)估计的，或者基于租赁开始日我们的增量借款利率的估计。这些假设的改变可能会导致租金费用、净资产收益率和租赁负债的时间和计量的变化，或未来承诺披露的变化。到目前为止，与租赁安排有关的预算没有重大变化。
近期会计公告
有关适用于本公司业务的最新会计声明的说明，请参阅本年度报告的Form 10-K中第二部分第8项“财务报表和补充数据”中的合并财务报表附注1。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
我们在正常业务过程中面临市场风险，主要与利率和外汇敏感性有关。
利率敏感度
我们面临着与利率变化相关的市场风险。截至2022年12月31日，我们拥有13亿美元的现金、现金等价物和有价证券，其中主要包括货币市场基金和有价证券，主要由投资级短期固定收益证券组成。
我们投资活动的主要目标是保存资本，为我们的运营提供资金。我们还寻求在不承担重大风险的情况下从投资中获得最大收益。为了实现我们的目标，根据我们董事会批准的投资政策，我们维持着对各种高信用质量和短期证券的投资组合。我们的投资受到利率风险的影响，如果市场利率上升，我们的投资可能会贬值。假设利率在上述任何期间发生10%的相对变动不会对我们的综合财务报表产生实质性影响。
外汇敏感度
我们的大部分交易都是以美元进行的。然而，我们确实有某些交易是以美元以外的货币计价的，主要是欧元和英镑，因此我们受到外汇风险的影响。美元对其他货币价值的波动影响了报告的主要与有限数量的临床前、临床和制造活动相关的费用、资产和负债。
项目8.财务报表和补充数据
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| 德纳利治疗公司。 |
| 合并财务报表索引 |
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| 页面 |
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独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42) | 144 |
合并资产负债表 | 146 |
合并经营表和全面损益表(亏损) | 147 |
股东权益合并报表 | 148 |
合并现金流量表 | 149 |
合并财务报表附注 | 150 |
独立注册会计师事务所报告
致德纳利治疗公司的股东和董事会。
对财务报表的几点看法
我们审计了德纳利治疗公司(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的合并资产负债表、截至2022年12月31日的三年中每一年的相关综合经营和全面收益(亏损)、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况，以及截至2022年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2022年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2023年2月27日发布的报告对此发表了无保留意见。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
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| | 应计研究与开发费用 |
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| 有关事项的描述 | | 如综合财务报表附注1所述，本公司根据所提供但尚未开具发票的服务的估计成本，记录研究及发展(“R&D”)活动估计成本的应计负债。截至2022年12月31日，应计临床成本和其他研发成本为1630万美元。应计成本包括已发生但未根据与代表公司开展研发活动的组织签订的服务协议而产生的估计临床试验和其他研发成本(“应计研发成本”)。公司根据几个因素计提这些费用，例如从供应商那里获得的信息和根据服务协议完成的工作估计数。 |
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| | 审计公司应计研发成本的会计很复杂，因为公司的分析依赖于从外部第三方服务提供商获得的数据，这些第三方服务提供商通常充当提供基础服务的人的中间人。在公司未开具发票或未收到有关实际发生成本的信息时确定应计费用需要对服务完成的阶段进行评估。 |
| | |
| 我们是如何在审计中解决这个问题的 | | 我们对公司应计研发成本的核算流程进行了内部控制，包括管理层对用于确定这些成本的数据的完整性和准确性的控制，以及管理层对根据服务协议完成的工作的估计流程的内部控制的运作有效性，并对设计进行了评估。 |
| | |
| | 为了测试应计研发成本，我们的审计程序包括：i)直接与供应商确认重大研发服务协议的条款和条件的完整性；ii)通过验证基础协议的条款和条件以及来自公司内部人员和供应商的信息等重要输入，测试公司应计模型中使用的基础输入的完整性和准确性；iii)测试用于估计所提供但尚未开具发票的服务成本的重要假设，包括与会计部门以外的人员会面，讨论此类假设的基础；以及四)对在资产负债表日期之后收到的发票进行事后分析。 |
/s/ 安永律师事务所
自2015年以来，我们一直担任本公司的审计师。
加利福尼亚州圣马特奥
2023年2月27日
德纳利治疗公司。
合并资产负债表
(单位为千，不包括份额)
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| 2022年12月31日 | | 2021年12月31日 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 218,044 | | | $ | 293,477 | |
| 短期有价证券 | 1,118,171 | | | 571,930 | |
| 应由关联方分摊的费用报销 | — | | | 1,226 | |
| 预付费用和其他流动资产 | 36,104 | | | 30,601 | |
| 流动资产总额 | 1,372,319 | | | 897,234 | |
| 长期有价证券 | — | | | 425,449 | |
| 财产和设备，净额 | 44,087 | | | 38,865 | |
| 经营性租赁使用权资产 | 30,437 | | | 30,743 | |
| 其他非流动资产 | 13,399 | | | 11,871 | |
| 总资产 | $ | 1,460,242 | | | $ | 1,404,162 | |
| 负债和股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 2,790 | | | $ | 4,779 | |
| 应付关联方的费用分摊付款 | 4,388 | | | — | |
| 应计费用和其他流动负债 | 66,691 | | | 53,165 | |
| 关联方合同责任，当期 | 290,053 | | | 292,386 | |
| 合同负债，流动 | — | | | 27,915 | |
| 流动负债总额 | 363,922 | | | 378,245 | |
| 关联方合同责任减去当期部分 | 479 | | | 1,295 | |
| 合同负债减去流动部分 | — | | | 3,398 | |
| 经营租赁负债减去流动部分 | 53,032 | | | 58,554 | |
| 其他非流动负债 | 379 | | | 379 | |
| 总负债 | 417,812 | | | 441,871 | |
| 承付款和或有事项(附注8) | | | |
| 股东权益： | | | |
可转换优先股，$0.01票面价值；40,000,000截至2022年12月31日和2021年12月31日授权的股票；0截至2022年12月31日和2021年12月31日的已发行和已发行股票 | — | | | — | |
普通股，$0.01票面价值；400,000,000截至2022年12月31日和2021年12月31日授权的股票；135,965,918和122,283,305截至2022年12月31日和2021年12月31日的已发行和已发行股票 | 1,686 | | | 1,548 | |
| 额外实收资本 | 2,018,617 | | | 1,608,238 | |
| 累计其他综合损失 | (6,886) | | | (2,499) | |
| 累计赤字 | (970,987) | | | (644,996) | |
| 股东权益总额 | 1,042,430 | | | 962,291 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 1,460,242 | | | $ | 1,404,162 | |
| | | |
见合并财务报表附注。
德纳利治疗公司。
合并经营表和全面损益表(亏损)
(单位为千，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 协作收入： | | | | | |
来自客户的协作收入(1) | $ | 105,065 | | | $ | 48,657 | | | $ | 335,561 | |
| 其他协作收入 | 3,398 | | | 4 | | | 98 | |
| 协作总收入 | 108,463 | | | 48,661 | | | 335,659 | |
| 运营费用： | | | | | |
研发(2) | 358,732 | | | 265,353 | | | 212,615 | |
| 一般和行政 | 90,475 | | | 79,059 | | | 60,326 | |
| 总运营费用 | 449,207 | | | 344,412 | | | 272,941 | |
| 营业收入(亏损) | (340,744) | | | (295,751) | | | 62,718 | |
| 利息和其他收入，净额 | 14,774 | | | 4,595 | | | 9,241 | |
| 所得税前收入(亏损) | (325,970) | | | (291,156) | | | 71,959 | |
| 所得税优惠(费用) | (21) | | | 575 | | | (823) | |
| 净收益(亏损) | (325,991) | | | (290,581) | | | 71,136 | |
| 其他全面收益(亏损)： | | | | | |
| 有价证券未实现净亏损，税后净额 | (4,387) | | | (2,254) | | | (595) | |
| 综合收益(亏损) | $ | (330,378) | | | $ | (292,835) | | | $ | 70,541 | |
| 每股净收益(亏损)： | | | | | |
| 每股基本净收益(亏损) | $ | (2.60) | | | $ | (2.39) | | | $ | 0.65 | |
| 每股摊薄净收益(亏损) | $ | (2.60) | | | $ | (2.39) | | | $ | 0.63 | |
| 计算中使用的加权平均份额： | | | | | |
| 每股基本净收益(亏损) | 125,530,703 | | | 121,524,795 | | | 108,974,137 | |
| 每股摊薄净收益(亏损) | 125,530,703 | | | 121,524,795 | | | 112,703,108 | |
__________________________________________________
(1)包括来自客户的关联方协作收入$3.2百万，$3.7百万美元，以及$307.4截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分别为100万美元。
(2)包括支付给关联方的费用分摊费用$8.2截至2022年12月31日的年度为100万美元，抵销关联方费用报销费用1美元6.5百万美元和美元9.3截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别为100万美元。
见合并财务报表附注。
德纳利治疗公司。
股东权益合并报表
(单位为千，不包括份额) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 额外实收资本 | | 累计其他综合损失 | | 累计赤字 | | 股东权益总额 |
| 股票 | | 金额 | |
| 2019年12月31日的余额 | 96,189,935 | | | $ | 1,288 | | | $ | 818,803 | | | $ | 350 | | | $ | (425,551) | | | $ | 394,890 | |
在后续发行中发行普通股，扣除发行成本为#美元632 | 9,000,000 | | | 90 | | | 193,858 | | | — | | | — | | | 193,948 | |
| 发行与生物遗传研究股份购买协议有关的普通股 | 13,310,243 | | | 133 | | | 420,013 | | | — | | | — | | | 420,146 | |
股权激励计划下的发行 | 1,722,058 | | | 17 | | | 20,638 | | | — | | | — | | | 20,655 | |
| 有限制股份单位的归属 | 309,097 | | | 3 | | | (3) | | | — | | | — | | | — | |
基于股票的薪酬 | — | | | — | | | 50,351 | | | — | | | — | | | 50,351 | |
| 净收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | 71,136 | | | 71,136 | |
| 其他综合损失 | — | | | — | | | — | | | (595) | | | — | | | (595) | |
| 2020年12月31日余额 | 120,531,333 | | | $ | 1,531 | | | $ | 1,503,660 | | | $ | (245) | | | $ | (354,415) | | | $ | 1,150,531 | |
| 股权激励计划下的发行 | 1,117,636 | | | 11 | | | 19,337 | | | — | | | — | | | 19,348 | |
| 有限制股份单位的归属 | 634,336 | | | 6 | | | (6) | | | — | | | — | | | — | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | 85,247 | | | — | | | — | | | 85,247 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (290,581) | | | (290,581) | |
| 其他综合损失 | — | | | — | | | — | | | (2,254) | | | — | | | (2,254) | |
| 2021年12月31日的余额 | 122,283,305 | | | $ | 1,548 | | | $ | 1,608,238 | | | $ | (2,499) | | | $ | (644,996) | | | $ | 962,291 | |
在后续发行中发行普通股，扣除发行成本为#美元1,060 | 11,933,962 | | | 120 | | | 296,095 | | | — | | | — | | | 296,215 | |
股权激励计划下的发行 | 911,555 | | | 10 | | | 14,445 | | | — | | | — | | | 14,455 | |
| 有限制股份单位的归属 | 837,096 | | | 8 | | | (8) | | | — | | | — | | | — | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | 99,847 | | | — | | | — | | | 99,847 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (325,991) | | | (325,991) | |
| 其他综合损失 | — | | | — | | | — | | | (4,387) | | | — | | | (4,387) | |
| 2022年12月31日的余额 | 135,965,918 | | | $ | 1,686 | | | $ | 2,018,617 | | | $ | (6,886) | | | $ | (970,987) | | | $ | 1,042,430 | |
见合并财务报表附注。
德纳利治疗公司。
合并现金流量表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 经营活动 | | | | | |
| 净收益(亏损) | $ | (325,991) | | | $ | (290,581) | | | $ | 71,136 | |
| 将净收益(亏损)与经营活动提供(用于)的现金净额进行调整： | | | | | |
| 折旧及摊销 | 10,383 | | | 8,593 | | | 8,531 | |
| 基于股票的薪酬费用 | 99,847 | | | 85,247 | | | 50,351 | |
| 有价证券溢价和(折价)净摊销 | (1,637) | | | 8,748 | | | 55 | |
| 对经营租赁费用的非现金调整 | (3,351) | | | (2,984) | | | (2,360) | |
| 其他非现金项目 | 63 | | | — | | | 38 | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | | | |
| 预付费用和其他资产 | (2,760) | | | (12,865) | | | (10,569) | |
| 应付帐款 | 2,274 | | | 3,705 | | | (1,623) | |
| 应计项目和其他流动负债 | 10,918 | | | 4,732 | | | 22,106 | |
| 合同责任 | (31,313) | | | (11,925) | | | (19,253) | |
| 关联方合同责任 | (3,149) | | | (3,737) | | | 297,418 | |
| | | | | |
| 其他非流动负债 | — | | | (322) | | | 322 | |
| 经营活动提供(用于)的现金净额 | (244,716) | | | (211,389) | | | 416,152 | |
| 投资活动 | | | | | |
| 购买有价证券 | (1,115,040) | | | (1,422,938) | | | (1,285,468) | |
| 购置财产和设备 | (17,833) | | | (8,500) | | | (3,095) | |
| 有价证券的到期日和销售 | 991,486 | | | 1,409,812 | | | 665,357 | |
| 用于投资活动的现金净额 | (141,387) | | | (21,626) | | | (623,206) | |
| 融资活动 | | | | | |
| 发行与合作协议有关的普通股所得收益 | — | | | — | | | 420,146 | |
| 公开发行普通股所得收益，扣除发行成本 | 296,215 | | | — | | | 193,948 | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 根据股权激励计划行使奖励的收益 | 14,455 | | | 19,348 | | | 20,655 | |
| 融资活动提供的现金净额 | 310,670 | | | 19,348 | | | 634,749 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净增(减) | (75,433) | | | (213,667) | | | 427,695 | |
| 年初现金、现金等价物和限制性现金 | 294,977 | | | 508,644 | | | 80,949 | |
| 年终现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 219,544 | | | $ | 294,977 | | | $ | 508,644 | |
| 现金流量信息的补充披露 | | | | | |
| 本年度缴纳所得税的现金 | $ | 47 | | | $ | 210 | | | $ | — | |
| 已发生但尚未支付的发行成本 | $ | 224 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 购置的财产和设备应计但尚未支付 | $ | 1,464 | | | $ | 593 | | | $ | 67 | |
见合并财务报表附注。
德纳利治疗公司。
合并财务报表附注
1. 重大会计政策
业务的组织和描述
德纳利治疗公司(“德纳利”或“公司”)是一家生物制药公司，在特拉华州注册成立，发现和开发治疗方法，以击败神经退行性疾病。该公司总部设在加利福尼亚州旧金山南部。
陈述的基础
该等综合财务报表乃根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)及美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的规则及规定编制。
合并原则
这些合并财务报表包括本公司及其全资子公司的账目。所有公司间余额和交易均已在合并中冲销。对于本公司及其子公司，功能货币已确定为美元。以外币计价的货币资产和负债按期末汇率重新计量，以外币计价的非货币资产和负债按历史汇率重新计量，以外币进行的交易按平均汇率重新计量。重新计量产生的外币损益在利息和其他收入中确认，净额在综合经营报表和全面收益(亏损)中确认。
预算的使用
根据美国公认会计原则编制财务报表时，公司需要作出某些估计、判断和假设，这些估计、判断和假设会影响合并财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内已报告的费用金额。实际结果可能与这些估计不同，这种差异可能会对合并资产负债表和合并经营报表和全面收益(亏损)产生重大影响。
信用风险及其他风险和不确定因素集中
可能使公司面临严重集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和有价证券。该公司几乎所有的现金和现金等价物都存放在管理层认为具有高信用质量的金融机构的账户中。这类存款已经并将继续超过联邦保险的限额。本公司在经认可的金融机构持有现金，因此，此类资金的信用风险最低。
该公司的投资政策将投资限于由美国政府及其机构发行的某些类型的证券，以及具有投资级信用评级的机构，并按类型和发行人对到期日和集中度进行限制。如持有本公司现金、现金等价物及有价证券的金融机构及有价证券的发行人违约，本公司须承担信贷风险。合并资产负债表。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司拥有不是表外集中的信用风险。
公司面临许多与其他临床阶段生物制药公司类似的风险，包括但不限于：需要获得足够的额外资金，当前或未来的临床前测试或临床试验可能失败，依赖第三方进行临床试验，需要为其候选产品获得监管和营销批准，竞争对手正在开发新的技术创新，需要成功地将公司的候选产品商业化并获得市场认可，根据授予公司的许可证的条款和条件开发和商业化其候选产品的权利，对专有技术的保护，取得里程碑的能力，根据任何许可或协作协议应支付的特许权使用费或其他付款，以及确保和维护与第三方的适当制造安排的需要。如果该公司没有成功地将其任何候选产品商业化或与其合作，它将无法产生产品收入或实现盈利。此外，该公司还受到广泛的市场风险和最近事件产生的不确定性的影响，如新冠肺炎疫情、俄罗斯入侵乌克兰、通货膨胀、利率上升、经济衰退风险以及供应链和劳动力短缺。
可转换优先股
本公司获授权发行40.0确定一个或多个系列的权力、指定、优先及相对参与选择权或其他权利，包括股息权、转换权、投票权、赎回条款、清算优先及组成任何系列的股份数目，而无须本公司股东进一步投票或采取任何行动。自.起2022年12月31日和2021年12月31日，该公司拥有不是已发行或已发行的优先股。
细分市场
该公司拥有一运营部门。公司首席运营决策者兼首席执行官负责综合管理公司的运营，以分配资源为目的。
金融工具的公允价值
会计准则编纂(“ASC”)主题820“公允价值计量”(“ASC 820”)为按公允价值计量的工具建立了公允价值等级，区分了基于市场数据的假设(可观察到的投入)和公司自己的假设(不可观察到的投入)。可观察到的投入是市场参与者根据从本公司以外的来源获得的市场数据为资产或负债定价时使用的投入。不可观察到的投入是反映公司对市场参与者将用于为资产或负债定价的投入的假设，并基于当时可获得的最佳信息而制定。
ASC 820将公允价值确定为交换价格或退出价格，代表在市场参与者之间有序交易中出售资产或转移负债所收到的金额。作为在公允价值计量中考虑市场参与者假设的基础，ASC 820建立了一个三级公允价值层次结构，该层次结构区分了以下各项：
1级-投入是相同资产或负债在活跃市场上的报价(未调整)。
2级-投入不是第1级中的报价，而是资产或负债可直接或间接观察到的价格。
3级-投入是不可观察的投入，反映了公司自己对市场参与者在为资产或负债定价时将使用的假设的假设。金融资产和负债根据对公允价值计量有重要意义的最低投入水平进行整体分类。
在某种程度上，估值是基于在市场上较难观察到或无法观察到的模型或投入，公允价值的确定需要更多的判断。因此，对于分类为第三级的工具，本公司在确定公允价值时所行使的判断程度最大。
综合资产负债表中反映的现金及现金等价物、预付开支及其他流动资产、应付账款及应计负债的账面值因属短期性质而接近其公允价值。
现金、现金等价物和限制性现金
本公司将所有在购买之日原始到期日为90天或以下的高流动性投资视为现金和现金等价物。现金等价物按公允价值报告。
合并现金流量表中报告的现金、现金等价物和限制性现金由合并资产负债表中报告的现金和现金等价物以及#美元组成。1.5为本公司总部大楼租赁信用证支付的限制性现金，该信用证计入综合资产负债表中的其他非流动资产。
有价证券
该公司通常将其多余的现金投资于货币市场基金和投资级别的短期至中期固定收益证券。该等投资包括于综合资产负债表上的现金及现金等价物、短期有价证券或长期有价证券，被视为可供出售，并按公允价值报告，未实现损益净额计入股东权益的一部分。
该公司将剩余期限不到一年的证券投资，或其意图是利用投资为当前业务提供资金或为当前业务提供资金的证券投资，归类为短期投资。该公司将剩余期限超过一年的证券投资归类为长期投资，除非打算为当前业务提供资金。债务证券的摊销成本根据溢价的摊销和到期折价的增加进行调整，这些费用计入利息和其他收入，净额计入综合经营报表和全面收益(亏损)。已实现的损益和价值下降被确定为有价证券的信用损失，如果有的话，计入利息和其他收益净额。
该公司定期评估是否需要为信贷损失拨备。这项评估包括考虑若干定性及定量因素，包括是否有出售该证券的计划、是否更有可能被要求在收回其摊销成本基准前出售任何有价证券、该实体是否有能力及意向持有该证券至到期日，以及因信贷损失而产生的任何未实现亏损部分。在进行这些评估时考虑的因素包括报价的市场价格、最近的财务结果和经营趋势、最近任何被投资证券交易或报价的隐含价值、债务工具发行人的信用质量、来自证券的预期现金流、可能影响有价证券价值的其他公开信息、价值下降的持续时间和严重程度，以及公司持有有价证券的战略和意图。
应收帐款
应收账款计入综合资产负债表中的预付费用和其他流动资产。应收账款余额是指从公司的合作伙伴(不包括关联方)那里应收的金额，如果需要，扣除信贷损失准备金。
衍生工具和套期保值活动
本公司已使用远期外币兑换合约来对冲因外币汇率潜在变化而产生的某些经营风险。这种风险敞口是由于该公司的部分预测现金流是以美元以外的货币计价的，主要是欧元和英镑。本公司按公允价值计量其衍生工具，并将其分别计入综合资产负债表的预付费用及其他流动资产及应计费用及其他流动负债内的资产或负债。远期外币兑换合同的公允价值是使用当前汇率和利率估计的，并考虑到交易对手目前的信誉。衍生工具并未被指定为现金流量对冲，因此在综合经营及全面收益(亏损)报表中，透过利息及其他收入(净额)调整至公允价值。
截至2021年12月31日，公司拥有7欧元和8按欧元名义外币总额计算的英镑外汇合约0.8百万和GB0.9合同到期时将分别收到100万美元。所有未到期合同均于2022年1月至6月期间到期，而本公司不是截至2022年12月31日的未平仓远期外汇合约。
财产和设备，净额
财产和设备按扣除累计折旧后的成本列报。折旧按下表所示的相关估计使用年限采用直线法计算。重大的增加和改进是资本化的，而维修和维护则在发生时计入费用。
| | | | | | | | |
| 资产 | | 预计使用寿命 |
| 租赁权改进 | | 资产寿命或租赁期较短 |
| 制造和实验室设备 | | 五年 |
| 计算机硬件和软件 | | 三年 |
| 办公家具和设备 | | 五年 |
长期资产减值准备
当事件或环境变化显示可能发生潜在减值时，公司会定期评估财产及设备的减值情况。如发生该等事件或情况变化，本公司会将长期资产的账面值与长期资产预期产生的估计未来未贴现现金流进行比较。如果估计的未贴现现金流量总额少于长期资产的账面价值，则计入减值费用，减值费用按资产账面价值超过资产公允价值的金额计算。长期资产的公允价值是根据长期资产预期产生的估计贴现现金流确定的。本公司于列报年度内并无记录任何重大减值费用。
租契
该公司租赁房地产和某些设备以供其运营使用。确定一项安排在开始时是否为租约。使用权(“ROU”)资产及经营租赁负债在综合资产负债表中确认为已确认经营租赁。经营租赁ROU资产和经营租赁负债的变化在综合现金流量表中对经营租赁费用的非现金调整中净列示。
净收益资产代表本公司在租赁期内使用相关资产的权利，租赁负债代表本公司因租赁而产生的支付租赁款项的义务。经营租赁ROU资产及负债于租赁开始日根据租赁期内到期的租赁付款现值确认，ROU资产根据收到的租赁激励进行调整。在确定租赁付款的现值时，本公司使用租赁开始日的递增借款利率，或租赁中隐含的利率(如果知道)。本公司在决定租赁期限时不会考虑续期，除非管理层在租赁开始时认为续期是合理确定的。
初始期限为12个月或以下的租约不计入资产负债表，除非该等租约包括购买本公司合理地肯定会行使的标的资产的选择权。本公司按直线法确认租赁期内的租赁费用。本公司有租赁和非租赁组成部分的租赁，公司已选择将其作为单一租赁组成部分进行会计处理。
收入确认
许可证、选项和协作收入
本公司分析其合作安排，以评估其是否属于ASC 808，合作安排(“ASC 808”)的范围，以确定该等安排是否涉及由既是活动的积极参与者且面临重大风险和回报的各方进行的联合经营活动，这取决于该等活动的商业成功。这项评估是在安排的整个生命周期内根据安排各方责任的变化进行的。对于包含多个元素的ASC 808范围内的协作安排，公司首先确定协作的哪些元素被认为在ASC 808的范围内，以及哪些元素更能反映供应商-客户关系并因此在主题606的范围内。对于根据ASC 808说明的协作安排的元素，通常通过类比主题606来一致地确定和应用适当的识别方法。根据专题606进行的会计处理概述如下。
签订的许可证、期权和合作协议的条款通常包括支付以下一项或多项费用：不可退还的预付许可费；期权行使费；开发、监管和商业里程碑付款；制造供应和研发服务的付款以及许可产品净销售额的特许权使用费。这些支付中的每一项都会带来许可、协作和其他收入，但许可产品净销售额的版税收入除外，这些收入被归类为版税收入。专题606的核心原则是在承诺的货物或服务转让给客户时确认收入，其数额反映了预期为换取这些货物或服务而收到的对价。公司还可以向协作合作伙伴报销或付款，以满足成本分摊要求。这些付款根据美国会计准则第808条入账，分别作为研究和开发费用的抵销或增加入账。
在确定公司履行每项协议规定的义务时应确认的适当收入数额时，公司执行以下步骤：(I)确定合同中承诺的货物或服务；(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同中是否不同；(Iii)交易价格的计量，包括对可变对价的限制；(Iv)根据估计销售价格将交易价格分配给履约义务；以及(V)当公司履行每项履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。
在满足收入确认标准之前收到的金额作为合同负债记录在公司的综合资产负债表中。如果相关的履约债务预期在未来12个月内清偿，这将被归类为流动负债。在本公司拥有无条件收入权(不包括仅以时间流逝为条件的权利)之前确认为收入的金额在本公司的综合资产负债表中作为合同资产入账。如本公司预期在未来12个月内有无条件收取代价的权利，则该等代价将被分类为流动资产。为与客户签订的每一份合同提供净合同资产或净负债。
在合同开始时，公司评估与客户的合同中承诺的商品或服务，并确定代表履约义务的不同商品和服务。如果承诺的货物或服务在与客户的合同中不是实质性的，如果它不能与合同中的其他承诺分开(因为它在合同中不能分开或因为它在合同上下文中不能分开)，或者如果承诺的货物或服务不给客户提供实质性权利，则不得将其确定为履行义务。
本公司考虑合同条款以确定交易价格。交易价格是公司预期有权获得的对价金额，以换取将承诺的商品或服务转让给客户。在与客户的合同中承诺的对价可能包括固定金额、可变金额或两者兼而有之。可变对价只会在不被视为受限制的情况下计入交易价格，即当确认的累计收入很可能不会发生重大逆转时。
如果确定存在多个履约义务，则在协议开始时，交易价根据相对独立销售价格(“SSP”)分配给所有已确认的履约义务。如果有外部来源的证据，则使用外部来源的证据来估计每个交付件的相对SSP。如果没有外部来源的证据，公司将使用其对可交付产品的SSP的最佳估计。
当公司通过将承诺的商品或服务转让给客户来履行履行义务时，收入被确认。当客户获得对资产的控制权时，资产被转移，对于服务而言，这被认为是服务被接收和使用时的资产。公司根据向客户承诺的服务性质，使用适当的投入或产出方法，通过衡量完全履行相关履约义务的进展情况，确认一段时间内的收入。
在合同开始后，交易价格在每个期间结束时重新评估，并根据不确定事件的解决等变化进行更新。交易价格的任何变动均按合同开始时的相同基准分配给履约义务，或按适用情况分配给单一的履约义务。
管理层可能被要求在估计要确认的收入时作出相当大的判断。在确定履约义务、估算交易价格、估算已确定履约义务的SSP时需要作出判断，其中可能包括预测收入、开发时间表、人员费用偿还率、贴现率以及技术和监管成功的概率，以及估算履行履约义务的进展情况。
研究和开发费用
研究和开发成本在发生时计入费用。研发成本包括工资和其他与人员相关的支出，包括相关的股票薪酬、咨询费、实验室用品和设施成本，以及支付给代表公司进行某些研究、开发和制造活动的其他实体的费用。如果公司与合作伙伴分担成本，例如在生物遗传研究合作协议和武田合作协议中，研究和开发费用可分别包括从合作伙伴分摊的费用报销或向合作伙伴支付的费用。
将在未来研发活动中使用或收到的不可退还的商品和服务预付款将被递延，并在相关商品或服务交付或提供服务期间确认为费用。在衡量某一特定时期要确认的研究和开发费用时，可以进行判断。在某些情况下，费用是通过对完成特定活动的进展情况的基本假设来记录的。例如，可以根据报告期内活动的时间流逝来确认成本。如果服务的提供不是线性的，那么这一假设可能会影响确认的费用数额。根据所提供服务的性质和所获得的基本支持，判断的程度会有所不同。对于某些活动，如某些临床试验，费用是根据从供应商那里获得的信息来记录的，这些供应商是执行基本服务的中间人，如合同研究组织。由于基础数据的质量和可获得性可能不同，这些估计本身就更具判断性。如果所发生的成本由发票支持，或者所发生的成本报告是从直接提供基础服务的供应商那里获得的，例如顾问或合同制造组织，则我们不需要做出重大估计。
该公司已经获得并可能继续从第三方获得开发和商业化新产品候选产品的权利。获得许可证、产品或权利的预付款，以及未来的任何里程碑付款，都将立即确认为研发费用，前提是这些权利未来在其他研究和开发项目中没有其他用途。
基于股票的薪酬
该公司的基于股票的薪酬计划授予奖励，包括股票期权、限制性股票单位、限制性股票奖励和根据其员工股票购买计划发行的股票。补助金授予雇员、董事和非雇员服务提供者。
公司在授予日衡量所有基于股票的奖励的薪酬支出关于奖励的公允价值计量。在整个赔偿金的必要服务期内，费用是以直线方式记录的，服务期通常是授权期。费用根据实际发生的未授权奖励的没收进行调整。本公司采用布莱克-斯科尔斯估值模型计算仅受基于服务的归属要求约束的股票期权的公允价值计量。该公司使用其普通股的公允价值来确定限制性股票奖励的公允价值。
所得税
所得税按负债法入账，递延税项资产及负债根据资产及负债的财务报告及计税基准之间的暂时性差异厘定，并考虑营业净亏损及税项抵免结转。递延税项资产及负债按预期将于差额逆转时生效的已制定税率计量。
本公司评估递延税项资产从未来应课税收入中收回的可能性，并在必要时设立估值拨备，以将递延税项资产减少至比预期更有可能变现的金额。
该公司采用两步法确认和计量不确定的税务状况。第一步是通过确定现有证据的权重是否表明税务立场更有可能在审计中得到维持，包括解决任何相关的上诉或诉讼程序，来评估已经采取或预期采取的税务立场。第二步是将税收优惠衡量为最终和解时可能实现的50%以上的最大金额。评估不确定的税收头寸需要重大判断。本公司定期评估不确定的税务状况。评价的依据是一些因素，包括事实和情况的变化、税法的变化、审计过程中与税务机关的通信以及审计问题的有效解决。以前确认的不再达到这一门槛的税务头寸将在随后不再达到这一门槛的第一个财务报告期间取消确认。
该公司的政策是将任何未确认的税收优惠的应计利息和罚款确认为所得税支出的组成部分。
综合收益(亏损)
全面收益(亏损)由净收益(亏损)和不包括在净收益(亏损)中的股东权益的某些变化组成，主要是公司有价证券的未实现收益或亏损。
每股净收益(亏损)
每股基本净收益(亏损)的计算方法是将净收益(亏损)除以当期已发行普通股的加权平均股数，不考虑普通股等价物。
每股摊薄净收益(亏损)是根据库存股方法计算的，计算方法是净收入除以期内已发行普通股的加权平均数加上可能稀释的已发行普通股等值股票。然而，如果每股普通股出现净亏损，则不会对潜在的可发行普通股进行调整，因为它们的效果将是反稀释的。在这种情况下，每股摊薄净亏损等于每股基本净亏损。
2. 公允价值计量
在每个资产负债表日按公允价值计量的资产和负债如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 1级 | | 2级 | | 3级 | | 总计 |
| 资产： | | | | | | | |
| 现金等价物： | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 105,340 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 105,340 | |
| 美国政府国债 | 43,781 | | | — | | | — | | | 43,781 | |
| 商业票据 | — | | | 9,948 | | | — | | | 9,948 | |
| 短期有价证券： | | | | | | | |
| 美国政府国债 | 1,003,504 | | | — | | | — | | | 1,003,504 | |
| 美国政府机构证券 | — | | | 16,861 | | | — | | | 16,861 | |
| 公司债务证券 | — | | | 54,215 | | | — | | | 54,215 | |
| 商业票据 | — | | | 43,591 | | | — | | | 43,591 | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 总计 | $ | 1,152,625 | | | $ | 124,615 | | | $ | — | | | $ | 1,277,240 | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 1级 | | 2级 | | 3级 | | 总计 |
| 资产： | | | | | | | |
| 现金等价物 | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 265,294 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 265,294 | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 短期有价证券： | | | | | | | |
| 美国政府国债 | 450,436 | | | — | | | — | | | 450,436 | |
| | | | | | | |
| 公司债务证券 | — | | | 70,009 | | | — | | | 70,009 | |
| 商业票据 | — | | | 51,485 | | | — | | | 51,485 | |
| 长期有价证券： | | | | | | | |
| 美国政府国债 | 410,147 | | | — | | | — | | | 410,147 | |
| | | | | | | |
| 公司债务证券 | — | | | 15,302 | | | — | | | 15,302 | |
| | | | | | | |
| 总计 | $ | 1,125,877 | | | $ | 136,796 | | | $ | — | | | $ | 1,262,673 | |
| 负债： | | | | | | | |
| 外币衍生工具合约 | $ | — | | | $ | 111 | | | $ | — | | | $ | 111 | |
| 总计 | $ | — | | | $ | 111 | | | $ | — | | | $ | 111 | |
应付及应付关联方的成本分摊偿还、预付开支及其他流动资产、应付账款及应计开支的账面值因其短期到期日而接近其公允价值。
该公司的二级证券使用第三方定价来源进行估值。定价服务使用行业标准估值模型，包括收入和基于市场的方法，对于这些模型，所有重要的投入都可以直接或间接地观察到。
在截至2022年12月31日或2021年12月31日的年度内，本公司并无在公允价值计量水平之间转移任何资产或负债。
3. 有价证券
所有有价证券在2022年12月31日和2021年12月31日被视为可供出售。在经常性基础上，本公司按照附注2“公允价值计量”中讨论的1级或2级投入，以公允价值记录其有价证券。按主要证券类别划分的公司有价证券在每个资产负债表日的摊销成本、未实现持股损益总额和公允价值汇总如下(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 摊销 成本 | | 未实现的持有收益 | | 未实现的持有损失 | | 合计公允价值 |
| 短期有价证券： | | | | | | | |
美国政府国债(1) | $ | 1,009,733 | | | $ | 58 | | | $ | (6,287) | | | $ | 1,003,504 | |
| 美国政府机构证券 | 16,823 | | | 38 | | | — | | | 16,861 | |
公司债务证券(2) | 54,571 | | | — | | | (356) | | | 54,215 | |
| 商业票据 | 43,591 | | | — | | | — | | | 43,591 | |
| 短期有价证券总额 | 1,124,718 | | | 96 | | | (6,643) | | | 1,118,171 | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 总计 | $ | 1,124,718 | | | $ | 96 | | | $ | (6,643) | | | $ | 1,118,171 | |
______________________________________________(1)未实现的持有亏损51公允价值合计为#美元的证券683.4百万美元。
(2)未实现的持有亏损16公允价值合计为#美元的证券54.2百万美元。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 摊销 成本 | | 未实现的持有收益 | | 未实现的持有损失 | | 合计公允价值 |
| 短期有价证券： | | | | | | | |
美国政府国债(1) | $ | 450,689 | | | $ | — | | | $ | (253) | | | $ | 450,436 | |
| | | | | | | |
公司债务证券(2) | 70,076 | | | 1 | | | (68) | | | 70,009 | |
| 商业票据 | 51,485 | | | — | | | — | | | 51,485 | |
| 短期有价证券总额 | 572,250 | | | 1 | | | (321) | | | 571,930 | |
| 长期有价证券： | | | | | | | |
美国政府国债(3) | 411,904 | | | — | | | (1,757) | | | 410,147 | |
公司债务证券(4) | 15,373 | | | — | | | (71) | | | 15,302 | |
| 长期有价证券总额 | 427,277 | | | — | | | (1,828) | | | 425,449 | |
| 总计 | $ | 999,527 | | | $ | 1 | | | $ | (2,149) | | | $ | 997,379 | |
__________________________________________________
(1)未实现的持有亏损19公允价值合计为#美元的证券450.4百万美元。
(2)未实现的持有亏损16公允价值合计为#美元的证券68.5百万美元。
(3)未实现的持有亏损16公允价值合计为#美元的证券410.1百万美元。
(4)未实现的持有亏损6公允价值合计为#美元的证券15.3百万美元。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司的大部分有价证券都处于未实现亏损状态。该公司拥有不是T t确认了一笔信贷损失准备金2022年12月31日或者2021年。该公司确定，它有能力和意图持有所有持续亏损的有价证券，直至到期或收回。此外，这些证券中的大多数是以美国政府证券持有的，其余的最初是由投资级的高信用质量机构持有，现在仍是如此。所有在每个资产负债表日有未实现损失的有价证券都处于亏损状态不到12个月，或者损失不是很大。
截至2022年12月31日，公司所有有价证券的有效到期日均低于一年.
4. 采办
于2016年8月，本公司与F-STAR伽玛有限公司(“F-STAR伽马”)、F-STAR生物技术有限公司(“F-STAR GmbH”)及F-STAR生物技术有限公司(“F-STAR有限公司”)(统称为“F-STAR”)订立许可及合作协议(“F-STAR合作协议”)，以利用F-STAR的模块化抗体技术及本公司在开发神经退行性疾病疗法方面的专业知识。根据F-STAR合作协议，该公司向F-STAR支付了总计#美元11.5百万美元。关于签订F-STAR合作协议，本公司还购买了一项期权，预付期权费用为#美元。0.5根据预先议定的买断期权协议(“期权协议”)，收购F-STAR伽马的全部流通股。
于2018年5月，本公司行使购股权协议，并与F-star Gamma及股东代表服务有限公司的股东订立购股协议(“购买协议”)，据此，本公司收购F-star Gamma的全部已发行股份(“收购事项”)。
作为收购的结果，F-STAR伽马成为本公司的全资子公司，本公司将实体名称改为Denali BBB Holding Limited。此外，通过本公司于2016年8月24日与F-STAR有限公司签订的F-STAR伽马许可协议(“F-STAR伽马许可”)，本公司成为F-STAR有限公司某些知识产权的直接被许可人。公司根据购买协议和F-STAR伽马许可证支付了初步行使款项，总额为$17.8百万美元。此外，在F-STAR合作的研究阶段完成后，本公司须向F-STAR有限公司和F-STAR伽马的前股东支付或有款项，最高金额为$243.0在实现某些明确的临床前、临床、监管和商业里程碑后，总计为100万美元。其中包括最多$3.0百万在临床前或有付款中，$30.0百万在临床或有付款方面，$60.0百万在监管或有付款和$150.0百万在商业或有支付方面。穿过2022年12月31日，$1.5已向F-STAR支付了数百万临床前或有付款。
本公司的结论是，在行使期权协议时收购的资产和承担的负债不符合企业的会计定义，因此，收购作为资产购买入账。由于这笔交易是作为资产购买而不是业务合并入账的，该公司确实这样做了 不是t 在收购之日确认任何或有对价负债。迄今为止，该公司已支付对价#美元。19.8合共百万美元，包括前期和临床前或有代价，所有这些都记录为发生的研究和开发费用。曾经有过不是截至2022年12月31日、2021年或2020年12月31日止年度确认的或有对价费用。任何未来的或有对价预计将在综合经营和全面收益(亏损)报表的研究和开发费用中确认。
根据F-STAR合作协议，公司负责F-STAR有限公司在每个FCAB的商定发展计划下进行活动时产生的某些研究费用，最高可达24在目标FCAB被接受后的几个月。2021年7月，公司与F-STAR签署了一份附函，确认F-STAR有限公司完成了由公司资助的研究服务。该公司拥有不是T确认了与在截至2022年12月31日的年度内根据发展计划资助F-STAR有限公司活动有关的研发费用，但确认了#美元0.1百万美元和美元1.2在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，分别与资助F-STAR有限公司在发展计划下的活动有关的研发费用为100万美元。
5. 协作协议
生物遗传研究
2020年8月，公司与Biogen Inc.的子公司Biogen MA Inc.(“BIMA”)和Biogen International GmbH(“BIMA”)(BIMA和BIG，统称为“Biogen”)签订了具有约束力的临时合作和许可协议(“临时生物遗传合作协议”)，据此，公司授予Biogen许可共同开发和共同商业化Denali的小分子LRRK2抑制剂计划(“LRRK2计划”)。关于(I)公司的淀粉样贝塔计划利用公司的运输车辆(“TV”)技术平台跨越血脑屏障(“BBB”)和(Ii)一其他也使用本公司电视技术平台的未命名节目(“可选节目”)，并有权就二如果公司决定就阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(“ALS”)和多发性硬化症(“多发性硬化症”)的适应症，利用公司的电视技术平台寻求与第三方合作的其他未具名节目(“ROFN节目”)。临时生物遗传研究合作协议是一项具约束力的协议，于普通股购买协议(“SPA”)结束时生效，详情如下。临时生物遗传研究合作协议于2020年10月4日与生物遗传研究签署最终LRRK2合作及许可协议(“LRRK2协议”)及于2020年10月6日签署第一次谈判、选择权及许可协议(“ROFN及选择权协议”)(统称“生物遗传研究合作协议”)后于2020年10月届满。Biogen预付了$560.0根据2020年10月签署的《生物遗传研究合作协议》，这一数字将达到100万美元。
LRRK2协议
关于LRRK2计划，生物遗传研究需要支付高达约$的里程碑付款1.125在某些开发和销售里程碑事件的实现上达到10亿美元。这些里程碑式的付款包括#美元。375.0百万美元的开发中，375.0第一次商业销售时为100万美元，以及375.0百万美元的基于净销售额的里程碑。公司将分享50LRRK2产品在美国与生物遗传公司的利润和亏损的百分比，以及40这类损益的%在中国。该公司将有权获得版税，从美国以外的LRRK2产品净销售额的高百分之二十到低百分之二十，中国。
该公司和生物遗传公司正在根据LRRK2协议中规定的临床开发计划联合开发LRRK2产品。双方根据共同商定的发展计划和预算(“LRRK2开发活动”)分担LRRK2产品全球开发的责任和费用，并由生物遗传基金提供资金60%和公司资金40这类费用的%。
该公司可以选择不在全球范围内分享开发成本，并在这样的选择后，不再分享LRRK2计划的任何进一步利润。本公司也有权选择退出LRRK2计划的利润分享安排，或仅为那些未穿透美国和中国各自的BBB的LRRK2产品(“外围LRRK2产品”)。在选择退出后，公司将不再有义务分担该国家/地区的此类LRRK2计划(或外围LRRK2产品)的开发和商业化成本，或有权分享其适用的收入。如果公司选择行使其选择退出的权利，公司将有权在相关国家/地区的适用LRRK2计划的净销售额上获得分级版税。适用的LRRK2计划的特许权使用费将是一个从高到低的百分比，但如果公司达到了某些共同出资门槛或在公司选举时已经进行了首次商业销售，则可能会增加到20%左右。
股票购买协议
关于临时生物遗传研究合作协议，本公司于2020年8月5日与BIMA订立普通股购买协议(“股份购买协议”)，据此，本公司出售13,310,243普通股(“股份”)出售给BIMA，总收购价为$465.0百万美元。由于截至2022年12月31日生物遗传公司拥有的普通股份额约为10本公司拥有%的表决权权益，Biogen被视为ASC 850所界定的关联方。管理层认为，将《临时生物遗传合作协定》和《动植物检疫协定》作为一项安排加以说明是适当的，因为它们是同时签订的，财务条款相互关联。
于2020年9月22日，本公司根据购股协议完成向BIMA出售股份。向BIMA发行的股份的估计公平市值为1美元。420.1百万美元，基于收盘价$35.87在发行日期，由于某些持有期限制而缺乏市场性，按折扣进行调整，使用期权定价模型进行估值。这次股票发行带来了美元的收益。44.9支付给公司的溢价高于公司普通股的估计公允价值，这构成了生物遗传研究合作协议交易价格的一部分。
ROFN和期权协议
根据这项协议，生物遗传公司获得了许可的独家选择权二由公司的电视技术平台支持的临床前计划，该平台旨在提高大脑对生物疗法的吸收，包括其ATV使能的抗淀粉样β计划(“ATV-Abeta计划”)和第二个利用公司的电视技术针对未具名目标的计划(“电视计划”)，不包括小分子、腺相关病毒(“AAV”)和寡核苷酸。生物遗传公司的选择权可以一直行使到启动每个项目的研究性新药(IND)研究，并针对每个项目继续进行，直到交付选项数据包之后的特定时间段，或者三十自《临时生物遗传研究合作协议》生效之日起5周年后的工作日，以较早的日期为准。
此外，Biogen将有权就以下事项进行第一次谈判(ROFN)二如果公司决定为阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症等项目寻求与第三方合作，还可以在阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症方面提供额外的电视治疗，但这不包括公司的任何小分子、AAV或寡核苷酸计划。ROFN期间一直持续到七年了在临时生物遗传研究合作协议生效日期或公司提供生物遗传研究的日期之后二ROFN计划，并且Biogen已同意为该计划触发ROFN，以较早者为准。但是，如果公司没有在规定的时间内与第三方就提供给生物遗传研究的特定ROFN计划执行协议，生物遗传研究公司将一就该ROFN计划再次行使ROFN的额外权利。
根据ROFN和期权协议，对于公司授予Biogen的期权，如果行使，Biogen有义务向公司支付总计高达$270.0期权行使和发展里程碑付款，最高可达5百万美元325.0第一次商业销售时为100万美元，最高可达美元290.0在完成某些预先指定的里程碑事件之后，如果Biogen行使了这两个选项，则基于净销售额的里程碑付款将达到100万英镑。此外，Biogen有义务向公司支付个位数到十几岁左右的使用费，这取决于Biogen行使其选择权的计划以及某些销售门槛的实现情况。
《生物遗传研究合作协议》被认为是对《临时生物遗传研究合作协议》的合同修改，并被视为临时协议的终止和新合同的开始。
该公司确认了以下与生物遗传研究合作协议相关的尚未根据原始合同交付的明确履行义务：LRRK2计划许可证、包括选项联合指导委员会(“JSC”)参与的ATV：Abeta和电视节目(“选项研究服务”)的研究服务，以及ROFN和选项协议项下的选项的实质性权利。此外，LRRK2开发活动包括LRRK2 JSC和联合开发委员会(“JDC”)的参与被确定为ASC 808项下的一个记账单位。LRRK2发展活动、联委会和联委会的参与被认为是一个单一的记账单位，因为发展活动与联委会和联委会的参与高度相关，在合同范围内没有区别。此外，还认为备选方案研究服务和备选方案联委会的参与履约义务也是如此。
该公司认为，生物遗传研究公司合作协议是ASC 808，合作安排中定义的合作安排。该公司还相信，除了LRRK2开发活动之外，生物遗传公司还符合ASC 606中定义的客户的定义，即与客户签订合同的收入，这些合同涉及最初确定的所有履行义务。由于ASC 808没有涉及确认和计量，本公司查阅了其他会计文献，以寻找不属于ASC 606的履约义务的指导，并决定对于受成本分摊条款约束的临时LRRK2开发活动，应适用ASC 730，研究和开发中的指导。
开始时的交易价格包括固定对价，包括预付费用#美元。560.0百万美元和44.9出售普通股的百万溢价。所有潜在的未来里程碑和其他付款在生物遗传研究合作协议开始时被认为是受限的，因为公司不能得出结论，确认的金额很可能不会发生重大逆转。从生物遗传研究合作协议开始一直到2022年12月31日，曾经有过不是更改为交易价格。
每项履约责任的独立价值乃按SSP法厘定，而交易价格则根据相对SSP法厘定，收入确认时间则由交付、认购或提供服务决定。
该公司使用调整后的市场评估方法来估计LRRK2计划许可证的销售价格，使用预期成本加保证金方法来估计期权研究服务，并在考虑到期权将被行使的可能性的情况下估计期权的重大权利的内在价值。LRRK2计划许可证在生物遗传研究合作协议生效日期或前后交付，分配给这项履约义务的收入在截至年底确认2020年12月31日。Option Research Services预计将在提供服务时随时间交付，收入将根据执行服务所发生的成本随时间确认，因为随时间发生的成本水平被认为最能反映向生物遗传公司转移服务的情况。根据ROFN和期权协议分配给期权的重大权利的收入将作为合同负债递延，直至期权选择期结束、到期或ROFN和期权协议终止。LRRK2发展活动费用分摊报销或支出将随着时间的推移被确认为已赚取或发生，因为这被认为与所提供服务的价值直接相关。
关联方合同责任#美元290.5在综合资产负债表上记录了百万美元2022年12月31日。大约$288.9本合同负债中的百万美元涉及根据ROFN和期权协议分配给期权实质性权利的收入，该收入将推迟到期权解决(预计在资产负债表日起六个月内)，以及#美元。1.6这项合同负债中有100万涉及尚未履行的期权研究服务履约债务部分，这笔金额将在服务的估计期间确认，预计将超过一年。该公司记录了$8.2在截至该年度的综合经营及全面收益(亏损)报表中，为LRRK2开发活动向Biogen支付的研究和开发费用中的百万美元2022年12月31日，其中$4.4于综合资产负债表中，百万元记为应付关联方的费用分摊付款2022年12月31日。该公司记录了$6.5百万美元和美元9.3LRRK2开发活动的费用分摊报销，以抵消截至年度的综合经营和全面收益(亏损)中的研究和开发费用十二月三十一日，分别为2021年和2020年，其中 $1.2于综合资产负债表中，百万元记为关联方应付的费用分摊偿还十二月三十一日，2021.
在评估Biogen合作协议时，管理层在估计将予确认的收入时作出相当大的判断，特别是与估计与股票发行相关的缺乏适销性的折扣、确定Biogen合作协议项下的单独履约责任以及估计该等履约责任的独立售价有关。
自.起2022年12月31日，该公司拥有不是我没有取得任何里程碑，也没有不是T记录了生物遗传研究合作协议下的任何产品销售。
赛诺菲
2018年10月，本公司与赛诺菲公司(“赛诺菲”)的全资子公司Genzyme Corporation签订了合作与许可协议(“赛诺菲合作协议”)，根据该协议，赛诺菲和本公司贡献的某些小分子中枢神经系统和外周受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(“RIPK1”)抑制剂将被开发和商业化。赛诺菲合作协议于2018年11月生效，当时赛诺菲向该公司预付了#美元125.0百万美元。根据赛诺菲合作协议，该公司有资格从赛诺菲获得高达约美元的里程碑式付款1.1在某些临床、监管和销售里程碑事件的实现上达到10亿美元。这些里程碑式的付款包括#美元。215.0百万美元的临床里程碑付款和385.0根据定义，在美国、欧洲药品管理局(EMA)和日本开发和批准的CNS产品的监管里程碑付款三适应症，包括阿尔茨海默氏症。这些里程碑还包括美元。120.0百万临床里程碑付款，$175.0监管里程碑付款为100万美元，200.0根据定义，在美国、EMA和日本开发和批准的用于外围设备产品的商业里程碑付款为百万美元三有迹象表明。
该公司将与赛诺菲平分在美国和中国销售的CNS产品的损益，并就在美国和中国以外销售的CNS产品和在全球销售的外围产品的净销售额收取可变特许权使用费。
该公司和赛诺菲将根据全球发展计划共同开发CNS产品。该公司将自费负责为治疗阿尔茨海默病的CNS产品进行第一阶段和第二阶段试验，以及支持此类临床试验和专门针对阿尔茨海默病的任何活动(“Denali CNS开发活动”)。除Denali CNS开发活动外，赛诺菲还自费负责CNS产品的所有其他第一阶段和第二阶段试验，包括ALS和多发性硬化症。赛诺菲将领导CNS产品的所有第三阶段和后期开发试验，并由赛诺菲和该公司提供资金70%和30分别为此类成本的%。赛诺菲还将领导中枢神经系统产品的全球商业化活动，这取决于该公司在美国和中国就每种中枢神经系统产品进行联合商业化活动的某些选择。
赛诺菲将自费负责开展与所有外围产品的开发和商业化有关的活动。德纳利将有权在外围设备产品净销售额的中低档百分比内获得分级版税。
该公司一开始就确定了与赛诺菲合作协议相关的以下明确的履行义务：CNS程序许可证、外围程序许可证、CNS产品治疗阿尔茨海默病的第一阶段和第二阶段试验(“阿尔茨海默病服务”)，以及针对ALS和相关活动的DNL747的第一阶段b试验(“保留活动”)。
该公司认为，赛诺菲的合作协议是ASC 808，合作安排中定义的合作安排。该公司还认为，赛诺菲符合ASC 606《与客户签订合同获得的收入》中关于最初确定的三项履约义务的客户定义，但不符合阿尔茨海默病服务客户的定义。此外，赛诺菲不符合赛诺菲主导的CNS产品所有第三阶段和后期开发试验的客户定义，该公司将为这些试验提供资金30占总成本的%。由于ASC 808没有涉及确认和计量，公司在其他会计文献中寻找不属于ASC 606的履约义务的指南，并确定对于阿尔茨海默病服务，ASC 606中的指南应类比于对该绩效义务的确认、计量和报告，而对于成本分摊条款，公司决定应适用ASC 730研发中的指南。
开始时的交易价格包括预付固定代价$125.0百万美元。所有潜在的未来里程碑和其他付款在赛诺菲合作协议开始时被认为是受限的，因为该公司不能得出结论，确认的金额很可能不会发生重大逆转。成交价上涨了1美元。50.0百万美元和美元15.0截至2022年12月31日的年度及2021分别与收到的临床里程碑有关，并减少#美元。1.0截至2020年12月31日的年度，与不再受限制的保留活动产生的成本相关。
每项履约责任的独立价值乃透过应用SSP法及根据相对SSP法分配的交易价格厘定，收入确认时间将由交付或提供服务厘定。
该公司使用调整后的市场评估方法来估计计划许可证的销售价格，并使用预期成本加保证金方法来估计阿尔茨海默病服务和保留的活动。项目许可证和现有技术是在赛诺菲合作协议生效之日交付的。阿尔茨海默氏症服务和保留的活动预计将随着服务的开展而逐步交付。对于阿尔茨海默氏症服务，收入是根据执行服务所产生的成本，使用输入法随着时间的推移而确认的，因为随着时间的推移发生的成本水平被认为最能反映向赛诺菲转移服务的情况。对于保留的活动，收入是根据向赛诺菲开出的发票金额，使用产出法在一段时间内确认的，因为这被认为与所提供服务的价值直接相关。
合同债务为#美元3.4截至12月31日，综合资产负债表上记录了100万美元，2021年，与阿尔茨海默病服务履约义务尚未履行的部分有关。这一履约义务已经履行，因此不是截至2022年12月31日，合同负债仍留在综合资产负债表中. 《公司》做到了不是截至2022年12月31日或2021年12月31日，不在合并资产负债表上记录与赛诺菲合作协议相关的应收账款。
在评估赛诺菲合作协议时，管理层需要在估计需要确认的收入时做出相当大的判断。管理层在确定单独的履约义务、估计销售价格、确定何时将控制权移交给赛诺菲以获得许可证以及在使用输入法时估计未来的总成本时应用判断。
截至2022年12月31日，公司获得了里程碑式的付款$75.0百万美元，包括a $40.02022年4月，在一项第二阶段研究中，第一名患者服用了药物，引发了百万人的里程碑SAR443820/DNL788在患有ALS的个人中，这是在2022年5月，以及一美元10.02022年12月，在一项第二阶段研究中，第一名患者服用了药物，引发了百万人的里程碑SAR443122/DNL758适用于2022年12月收到的UC患者。再加1美元25.0在SAR443820/DNL788的第二阶段研究中，在2023年1月开始给药后，获得并收到了100万个里程碑在多发性硬化症患者中。 该公司拥有不是t 记录了赛诺菲合作协议下的任何产品销售。
武田
武田合作协议
于2018年1月，本公司与武田药业有限公司(“武田”)订立合作及期权协议(“武田合作协议”)，据此，本公司授予武田一项与本公司合作开发及商业化若干生物产品的选择权，该等产品由本公司的BBB递送技术提供，旨在治疗神经退行性疾病。这些节目就是《公司》亚洲电视：BACE1/Tau，ATV：TREM2和PTV：PGRN节目。武田合作协议于2018年2月生效，当时，武田向该公司预付了#美元40.0百万美元。2019年2月，该协议对ENT进行了修改，将ATV：BACE1/Tau程序替换为ATV：Tau程序。这项修订对合并财务报表并无实质影响。2022年3月，武田和公司同意终止ATV：Tau项目的活动，武田有权与公司共同开发和商业化该项目。在这一决定之后，武田可能欠下的临床前里程碑付款总额为 $55.0百万美元，所有这些都是截至2022年12月31日.
根据武田合作协议的条款，本公司于2018年1月3日与武田订立普通股购买协议，武田据此购买4,214,559公司普通股于2018年2月23日发行，总购买价为1美元110.0百万美元。出售给武田的普通股的公平市场价值为$94.4百万美元，产生了$15.6支付给公司的溢价高于公司普通股的公允价值。
根据武田合作协议，除非双方另有约定，否则公司有责任在适用的研究期间开展与针对三个确定的目标并通过其针对TFR的BBB交付技术进行的IND前生物产品开发有关的活动，费用由公司承担。可以对每个目标行使选择权的时间段是直到针对相关目标的第一种生物产品为IND就绪或大约五年在选定目标后，以较早者为准。
在武田就特定目标和合作计划行使其选择权(即针对武田行使其选择权的目标的生物制品)之后，武田有权与本公司共同开发和商业化在研究期间开发的、针对相关目标的特定数量的生物产品，并且本公司授予武田在公司控制的与该等生物产品相关的知识产权下的共同独家许可。
该公司认为，武田合作协议是ASC 808，合作安排中定义的合作安排。此外，在研究期间，公司认为该安排是与客户的合同，如ASC 606，与客户的合同收入中所定义的.武田合作协议和股票购买协议被视为一项安排，因为它们是同时签订的，具有相互关联的财务条款。
该公司确定了研究期间的绩效义务，包括许可证、开发选项、联合指导委员会(“JSC”)的参与以及每个合作项目的研究服务。许可权、JSC参与、选项和研究服务被认为是每个计划的单一履行义务，因为研究服务与选项和JSC参与高度相关，并对许可进行了重大修改。每一项下的履行义务三方案是分开的，因为方案下的活动和风险是不同的。该公司认定，武田行使其对每个项目的选择权所决定的所有其他商品或服务在武田合作协议开始时不是履约义务。
初始交易价格包含固定对价一致性上半身的NgT费用：$40.0百万美元，15.6出售普通股的百万溢价，以及第一笔临床前里程碑付款为$5.0百万。它还包括对以下因素的可变考虑$26.0百万与不受限制的未来里程碑有关，自那以来所有这些里程碑都得到了满足和接受。武田合作协议的交易价格增加了1美元。24.0在截至2022年12月31日的年度内，由于二 $12.0数百万个临床前里程碑变得不受限制，并记录为来自客户的协作收入。第一个里程碑是在2022年1月批准TAK-594/DNL593(“PTV：PGRN”)临床试验申请(“CTA”)，第二个里程碑是在2022年6月批准TAK-920/DNL919(“ATV：TREM2”)临床试验申请。PTV：PGRN和ATV：TREM2里程碑的付款分别于2022年2月和7月收到。
收入在公司通过将承诺的服务转让给武田履行其履约义务时确认。收入是根据执行研究服务所发生的成本，使用输入法在一段时间内确认的，因为一段时间内发生的成本水平被认为最能反映服务转移给武田的情况。在截至2022年、2021年或2020年12月31日的几年中，估计值没有实质性变化。
合同债务为#美元27.9截至2021年12月31日，与剩余的Tau计划服务相关的综合资产负债表上记录了100万美元。由于决定终止ATV：TAU计划，与ATV：TAU相关的履约义务被视为完全履行，合同责任在截至2022年12月31日的年度综合经营报表和全面收益(亏损)中在来自客户的协作收入中全部确认。不是截至2022年12月31日，合同负债仍记入综合资产负债表。曾经有过不是根据武田合作协议，截至2022年12月31日或2021年12月31日的应收账款。该公司拥有不是没有记录任何产品的销售情况，并且不是武田合作协议项下的剩余履约义务。武田合作协议被PTV：PGRN和ATV：TREM2合作协议取代，这是在选择加入这两个计划、承认所有临床前里程碑以及终止ATV：TAU计划之后达成的。
PTV：PGRN和ATV：TREM2协作协议
2021年11月和12月，武田行使期权，分别联合开发和商业化PTV：PGRN和ATV：TREM2节目，触发期权费用$5.0每项计划100万美元。管理层确定武田在PTV：PGRN和ATV：TREM2节目上的选择代表二为会计目的与客户签订的新合同(“PTV：PGRN合作协议”和“ATV：TREM2合作协议”)，均于2021年12月支付各自的期权费用后生效。对于每一份合同，该公司确定了ASC 606项下的单一履约义务，以及最初ASC 808项下与PTV：PGRN和ATV：TREM2合作协议相关联的一个会计单位。履行义务是指根据公司控制的与PTV：PGRN或ATV：TREM2计划相关的知识产权交付共同独家许可(“PTV：PGRN技术许可”或“ATV；TREM2技术许可”)，记账单位是根据双方商定的开发计划和预算(“PTV：PGRN开发活动”或“ATV：TREM2开发活动”)分担PTV：PGRN或ATV：TREM2产品全球开发的责任和成本的义务。PTV：PGRN开发活动和JSC参与，以及ATV：TREM2开发活动和JSC参与都被视为单一记账单位，因为这些活动与JSC参与高度相关，在合同范围内没有区别。
该公司认为，PTV：PGRN和ATV：TREM2合作协议都是ASC 808，合作安排中定义的合作安排。该公司还认为，武田符合ASC 606《与客户签订的PTV：PGRN技术许可合同的收入》和这些合作协议中交付的ATV：TREM2技术许可履行义务中对客户的定义。由于ASC 808没有涉及确认和计量，该公司查阅了PTV：PGRN开发活动和ATV：TREM2开发活动会计单位的其他会计文献，并决定应采用ASC 730，研究和开发中的指导。
开始时每份合同的交易价格包括固定对价，包括以下期权费用$5.0百万。所有潜在的未来里程碑和其他付款在PTV：PGRN和ATV：TREM2合作协议开始时被认为是受限的，因为公司无法得出确认金额很可能不会发生重大逆转的结论。从PTV：PGRN合作协议和ATV：TREM2合作协议开始到2022年12月31日，不是更改任一协议的条款或交易价格。
武田可能有义务向公司支付总额高达$280.0在完成某些临床里程碑事件后达到百万美元，总金额高达200.0在美国、某些欧洲国家和日本，与获得监管批准有关的监管里程碑事件达到100万件。武田还可能有义务向公司支付高达#美元的费用。75.0每种生物产品在达到某个基于销售的里程碑时为100万美元，或总计$150.0如果每个项目的一种生物产品达到这一里程碑，就会达到100万美元。
整个交易价格被分配给每个合作协议中的基础技术许可证，该协议在各自的合作协议生效日期或前后交付，并在截至2021年12月31日的年度内分配给该履约义务确认的收入。发展活动费用分摊报销或支出将随着时间的推移确认为已赚取或发生，因为这被认为与所提供服务的价值直接相关。该公司记录了$11.3百万 和 $7.7PTV费用分摊报销百万美元：PGRN，和6.9百万 和 $6.0截至2022年和2021年12月31日止年度的ATV：TREM2开发活动的成本分摊报销百万美元，作为对综合经营和全面收益(亏损)报表中研发费用的抵销。费用分摊报销#美元8.9百万美元和美元13.7截至2022年12月31日和2021年12月31日，在综合资产负债表上分别记为应收账款100万美元。
在评估武田合作协议、PTV：PGRN和ATV：TREM2合作协议时，管理层需要在估计要确认的收入时做出相当大的判断。管理层运用判断来确定选择加入是否导致对现有合同或新合同的修改，在确定研究期间的单独履约义务时，以及估计可变对价时。
截至2022年12月31日，公司已获得$10.0百万武田根据PTV：PGRN和ATV：TREM2合作协议支付的期权费用，以及HAD不是没有记录任何一项协议下的产品销售。
协作收入
按协作协议和业绩义务分列的收入如下(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 武田合作协议： | | | | | |
武田合作协议服务(1) | $ | 51,916 | | | $ | 19,921 | | | $ | 27,155 | |
| PTV：PGRN协作协议 | — | | | 5,000 | | | — | |
| 亚洲电视：TREM2合作协议 | — | | | 5,000 | | | — | |
| 武田协作总收入 | 51,916 | | | 29,921 | | | 27,155 | |
| 赛诺菲合作协议： | | | | | |
| CNS计划许可证 | 40,000 | | | — | | | — | |
| 外围设备程序许可证 | 10,000 | | | 15,000 | | | — | |
阿尔茨海默氏症服务(2) | 3,398 | | | 4 | | | 98 | |
| 保留的活动 | — | | | — | | | 969 | |
| 赛诺菲协作总收入 | 53,398 | | | 15,004 | | | 1,067 | |
| 生物遗传研究合作协议： | | | | | |
| LRRK2程序许可证 | — | | | — | | | 306,545 | |
| | | | | |
选项研究服务(3) | 3,149 | | | 3,736 | | | 892 | |
| Biogen Collaboration总收入 | 3,149 | | | 3,736 | | | 307,437 | |
| 协作总收入 | $ | 108,463 | | | $ | 48,661 | | | $ | 335,659 | |
_________________________________________________(1)$27.9百万，$15.9百万美元，以及$19.6截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度收入的100万美元计入了年初的合同负债余额。
(2)2022年、2021年和2020年12月31日终了年度的收入是指在各自年度年初计入合同负债余额的数额。
(3)2022年和2021年12月31日终了年度的收入是指年初计入合同负债余额的金额。
6. 许可协议
基因泰克
2016年6月，本公司与基因泰克公司(“基因泰克”)签订独家许可协议。这项协议使该公司能够获得基因泰克治疗帕金森氏症的LRRK2抑制剂小分子计划。根据该协议，基因泰克向公司授予(I)独家、全球范围内的可再许可许可，该许可根据基因泰克对与LRRK2结合并抑制LRRK2的小分子化合物的某些专利和专利应用的权利，以及(Ii)在每种情况下，开发和商业化某些化合物和含有任何此类化合物的特许产品的某些相关技术的非独家、全球可再许可。
在实现某些开发、法规和商业里程碑时，公司可能欠基因泰克里程碑付款，最高可达$315.0总计一百万美元。这些里程碑包括高达$37.5百万临床里程碑付款，$102.5监管里程碑付款为100万美元，175.0百万美元的商业里程碑付款。此外，该公司可能对特许产品的净销售额支付从低至高个位数百分比的版税。我N年终了2022年12月31日，该公司向基因泰克支付了$7.5百万临床里程碑付款触发于全球2b期LUMA研究开始配药至评价药效和BIIB122/DNL151的安全性，由公司的合作伙伴生物遗传公司提供，以及一美元5.0百万临床里程碑付款在g开始给药时触发全球第三阶段灯塔研究至评价药效和生物遗传研究BIIB122/DNL151的安全性
根据生物遗传研究合作协议的条款，生物遗传研究公司负责502020年10月4日之后对基因泰克的任何付款义务的%，包括这些临床里程碑，因此6.3百万本协议项下的研究和开发费用在截至与这些里程碑相关的2022年12月31日。不是费用已于截至以下年度根据基因泰克许可协议确认2021年12月31日 or 2020.
到目前为止，公司已经付款给基因泰克共$25.0百万总体而言，包括预付款、技术转让费和三临床里程碑付款，带$18.8百万美元这在发生时记为研究和开发费用，扣除Biogen的费用分摊报销净额。
7. 天平板材零部件
财产和设备，净额
财产和设备，净额由以下部分组成(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 |
| 租赁权改进 | $ | 43,698 | | | $ | 35,235 | |
| 制造和实验室设备 | 34,419 | | | 30,114 | |
| 计算机设备和购买的软件 | 1,605 | | | 1,337 | |
| 家具和固定装置 | 1,580 | | | 1,523 | |
| 总资产和设备 | 81,302 | | | 68,209 | |
| 减去：累计折旧 | (37,215) | | | (29,344) | |
| 财产和设备合计(净额) | $ | 44,087 | | | $ | 38,865 | |
折旧费用为$10.4百万, $8.6百万和$8.5百万截至2022年12月31日、2021年12月31日及2020年12月31日止年度。
应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括以下各项(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 |
| 应计制造成本 | $ | 22,307 | | | $ | 9,955 | |
| 应计补偿 | 17,087 | | | 19,013 | |
| 应计临床成本和其他研发成本 | 16,297 | | | 15,887 | |
| 经营租赁负债，流动 | 7,318 | | | 5,453 | |
| 其他应计费用和流动负债 | 3,682 | | | 2,857 | |
| 应计费用和其他流动负债总额 | $ | 66,691 | | | $ | 53,165 | |
8. 承付款和或有事项
租赁义务
于2018年5月，本公司就其位于旧金山南部的公司总部订立营运租约(“总部租约”)，148,020位于加利福尼亚州旧金山南部的可出租平方英尺建筑(“总部”)。总部租赁的合同期限为十年 从法定开始日期，也就是2019年4月1日，大楼准备入驻。出于会计目的，租赁开始日期被确定为2018年8月1日，即本公司被视为已获得对该物业的控制权的日期。公司有权将租赁期延长一段时间十年向房东发出选择的书面通知，以至少行使选择权九个月，但不超过12个月，在总部租赁合同期满之前没有租期。该公司确定，在租赁开始时，这一续期并不合理。
总部租约规定每月基本租金在租赁期内上升。此外，总部租约提供租户改善津贴，金额最高可达#美元。25.9100万美元，全部使用，其中#美元4.4100万美元将以每月额外租金的形式偿还给房东。这在综合资产负债表上被记为租赁改善资产，并抵销了租赁ROU资产。该公司还需要支付总部的业务费用，如税收和保险，这些费用被视为可变租赁付款。
于2021年8月，本公司就犹他州盐湖城的实验室、办公室及仓库设施(“SLC设施”)订立营运租约(“SLC租赁”)。2022年7月对SLC租约进行了修订，之后可出租的平方英尺约为78,000vt.的.合同期限约为9.3业主和公司完成某些改善工程后开始的年份，以及未来未打折的租赁付款总额约为$19.5百万美元。就会计目的而言，经修订的SLC租约于2022年12月31日，自业主尚未将标的资产提供给本公司使用，因此，不是租赁负债或ROU资产已记录在综合资产负债表中2022年12月31日，以及不是经营租赁费用已于截至该年度入账2022年12月31日.
管理层在应用ASC 842的要求时作出了判断，包括确定某些合同是否包含租赁，协议中的租赁类型、是否有单独的租赁组成部分、租赁对价和租赁开始日期。此外，在确定用于估计租赁使用权(“ROU”)资产和租赁负债的贴现率时，存在重大判断。贴现率是使用租赁中隐含的利率(如果知道)估计的，或者基于租赁开始日我们的增量借款利率的估计。这些假设的改变可能会导致租金费用、净资产收益率和租赁负债的时间和计量的变化，或未来承诺披露的变化。本公司根据ASC 842确认的截至该年度的现有经营租约的条款并无变动2022年12月31日。
经营租赁费用，包括根据ASC 842确认的可变和短期租赁费用，为#美元12.2百万，$11.2百万美元，以及$11.1截至年底的年度的百万美元2022年12月31日、2021年和2020年。下表汇总了与本公司所列期间的经营租赁有关的其他信息(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| | | | | | | | | | |
| 为计入租赁负债的金额支付的现金 | | | | | | $ | 11,189 | | | $ | 10,336 | | | $ | 9,737 | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | 截至12月31日， |
| | | | | | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 加权平均剩余租期 | | | | | | 6.2年份 | | 7.3年份 | | 8.3年份 |
| 加权平均贴现率 | | | | | | 8.9 | % | | 9 | % | | 9 | % |
下表将我们经营租赁项下的未贴现租赁付款与截至2022年12月31日综合资产负债表中记录的经营租赁负债进行了核对(以千为单位)：
| | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度： | | |
| 2023 | | $ | 12,237 | |
| 2024 | | 12,122 | |
| 2025 | | 11,793 | |
| 2026 | | 12,182 | |
| 2027 | | 12,584 | |
| 此后 | | 17,382 | |
| 未贴现的租赁付款总额 | | 78,300 | |
| 现值调整 | | (17,950) | |
| 经营租赁负债净额 | | $ | 60,350 | |
转租
于2018年10月，本公司订立转租协议(“转租协议”)，分租约36,835在其总部有可出租的平方英尺空间。转租协议的期限为五年自2019年4月12日开始生效，并规定本公司可收取在租期内上升的每月基本租金金额。本公司还将总部的税收和保险等部分运营费用转嫁给转租人，作为可变转租收入处理。分租收入总额，包括租金和可变分租费用偿还，为#美元。3.9百万，$3.8百万及$3.6百万美元截至2022年12月31日止年度及2020，分别为。
下表详细说明了截至2022年12月31日与本公司转租协议有关的未来未贴现现金流入(单位：千)：
| | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度： | | |
| | |
| 2023 | | $ | 3,096 | |
| 2024 | | 876 | |
| | |
| 未贴现的分租收入合计 | | $ | 3,972 | |
2023年2月，对分租进行了修订，以减少可出租的平方英尺，导致未来未贴现的分租收入总额减少至约#美元。1.1百万美元。
赔偿
在正常业务过程中，公司可以就某些事项向供应商、出租人、业务合作伙伴、董事会成员、高级管理人员和其他各方提供不同范围和条款的赔偿，包括但不限于因违反此类协议、公司将提供的服务、公司的疏忽或故意不当行为、公司的违法行为或第三方的知识产权侵权索赔而造成的损失。此外，本公司已与董事及若干高级职员及雇员订立弥偿协议，要求本公司(其中包括)就他们作为董事、高级职员或雇员的身份或服务而可能产生的若干责任作出弥偿。根据该等协议，本公司并无被要求提供赔偿，因此，本公司并不知悉任何可能对本公司的合并资产负债表、合并经营报表和全面收益(亏损)，或合并现金流量表.
承付款
自二零一七年九月起，本公司与龙沙销售股份公司(“龙沙”)就生物产品的开发及制造订立经修订的开发及制造服务协议(“DMSA”)。根据DMSA，公司将根据项目计划执行采购订单，授权龙沙公司提供与公司某些抗体和酶产品有关的开发和制造服务，并将根据DMSA和项目计划支付所提供的服务和批量交付的费用。除非提前终止，否则DMSA将在所有开发和制造服务完成后到期。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，该公司拥有生物制品开发和制造成本的未结采购订单，总额为$35.9百万美元和美元35.8分别为100万美元，其中某些金额须与武田分摊成本。这些采购订单项下的活动预计将在2029年11月前完成。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司根据DMSA做出的不可取消购买承诺总额为$32.3百万美元和美元28.3分别为100万美元。
截至2022年、2021年12月31日及2020,该公司产生的成本为#美元28.6百万，$17.4百万美元，以及$10.8百万美元，并支付了#美元23.9百万，$14.9百万美元，以及$7.3根据DMSA提供的开发和制造服务，分别为100万美元。
在正常的业务过程中，该公司作出各种主要与研究和开发活动有关的公司购买承诺。除DMSA外，该公司还根据开发和制造协议承担合同义务#美元。9.6百万美元和美元11.5截至2022年12月31日和2021年12月31日，分别为100万美元，其中某些金额须与武田分担成本。此外，该公司还有#美元的其他承付款。1.6百万美元和美元1.7截至2022年和2021年12月31日，分别为100万美元，以及与SLC设施的制造设备相关的采购承诺额为5.6截至2022年12月31日。
或有事件
本公司可能不时涉及在正常业务过程中出现的诉讼、仲裁、索赔、调查和诉讼，包括知识产权、雇佣和其他事项。本公司记录或有损失的应计项目，前提是本公司得出结论认为很可能已发生负债，并且相关损失的金额可以合理估计。
9. 基于股票的奖励
股权激励计划
本公司的股权激励计划、2017年度股权激励计划(“2017计划”)以及之前的2015年度股权激励计划(“2015计划”)，是指根据董事会制定并经股东批准的条款和规定，储备普通股，用于向员工、非员工董事和顾问发行股票期权、限制性股票和其他股票奖励。在通过2017年计划后，不是2015年计划允许新的奖励或赠款。2015年计划继续管理以前根据其授予的限制性股票奖励和期权奖励。
根据2017年计划和2015年计划授予的奖励不迟于十年自授予之日起生效。股票期权的期权价格不得低于100公司普通股在授予当日的估计公允价值的%。授予的期权通常授予四-年期限，但可以授予不同的归属条款。
《2017计划》规定，自2019年1月1日起，每年1月1日《2017计划》预留和可供发行的股票数量将自动增加(I)10.0百万股；(Ii)5上一会计年度最后一天已发行股份的百分比，或(Iii)2017年度计划管理人所厘定的股份数目。2022年1月，根据2017年计划可供发行的普通股增加了约6.1百万股，作为这一自动增加拨备的结果。截至2022年和2021年12月31日，大约有阿特利9.9百万和7.0根据2017年计划，本公司可分别授予百万股普通股。
股票期权活动
下表汇总了2017年计划和2015年计划下的选项奖励活动： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 数量 选项 | | 加权的- 平均值 行权价格 | | 加权的- 平均值 剩余 合同 寿命(年) | | 集料 固有的 价值(千) |
| 2021年12月31日的余额 | 13,686,386 | | | $ | 24.33 | | | 6.76 | | $ | 333,011 | |
| 授与 | 2,255,840 | | | 43.06 | | | | | |
| 已锻炼 | (720,904) | | | 14.59 | | | | | |
| 被没收 | (547,605) | | | 41.82 | | | | | |
| 2022年12月31日的余额 | 14,673,717 | | | $ | 27.03 | | | 6.24 | | $ | 127,865 | |
| 已归属，预计将于2022年12月31日归属 | 13,083,022 | | | $ | 30.24 | | | 6.67 | | $ | 84,709 | |
| 可于2022年12月31日行使 | 9,886,659 | | | $ | 21.71 | | | 5.66 | | $ | 101,574 | |
总内在价值代表公司普通股的公允价值与未偿还期权的行权价格之间的差额。行使期权的总内在价值为#美元。12.6百万，$47.9百万美元，以及$43.8分别截至2022年、2021年和2020年12月31日。截至2022年12月31日、2021年12月31日及2020年12月31日止年度内，授出期权的加权平均授出日公平价值为23.96, $11.83、和$11.51分别为每股。截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度内授出的所有购股权之加权平均授出日期公允价值为$26.00, $41.30、和$15.67分别为每股。
以服务为基础授予员工的股票期权
授予员工的股票期权的估计公允价值是使用Black-Scholes期权定价模型计算的，该模型需要各种假设，包括公司普通股的公允价值、预期期限、预期股息收益率、预期波动率和无风险利率。 本公司普通股的公允价值以当前市场价格为基础，除非通过与高级管理层的讨论确定需要进行调整，因为本公司在授出时已知晓重大非公开信息。公司股票期权的预期波动率是根据公司股票的平均历史股价波动率和生物技术和制药行业中被认为代表未来股价趋势的可比上市公司的平均历史股价波动率来估计的，因为公司没有足够的交易历史来完全依赖其普通股的波动性。该公司将继续应用这一过程，直到有足够数量的关于其股票价格波动的历史信息可用。管理层在作出某些估计时，会考虑本公司在授出时是否拥有重大非公开资料，包括本公司普通股的波动性和公允价值。股票期权的预期期限是指公司的股票期权预期未偿还的期限，并采用简化方法(基于归属日期和合同期限结束之间的中间点)来确定。无风险利率是基于目前美国国库券的隐含收益率，其条款大约等于期权的预期寿命。预期股息率为零由于本公司目前没有在本公司普通股上宣布现金股利的历史或预期。
在估计赠款的公允价值时，采用了下列假设：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | |
| 2022 | | 2021 | | 2020 | | |
| 预期期限(以年为单位) | 5.50 - 6.08 | | 5.50 - 6.08 | | 5.50 - 6.08 | | |
| 波动率 | 65.1% - 66.3% | | 61.0% - 63.4% | | 65.2% - 67.1% | | |
| 无风险利率 | 1.5% - 4.3% | | 0.5% - 1.3% | | 0.3% - 1.7% | | |
| 股息率 | — | | — | | — | | |
授予员工的业绩和市场或有股票期权
2015年8月和11月，董事会批准了大约1.6百万美元和0.1分别向高级管理团队成员提供百万股业绩奖励和市场应急奖励。这些奖励的行使价格为#美元。0.68每股。
这些奖励有两个独立的市场触发因素，其基础是：(I)在国家证券交易所成功实现阶梯目标收盘价90连续交易日晚于180在公司首次公开发行普通股的几天后，或(Ii)提高了控制权变更交易的目标价格。这些市场触发器中的第一个已经被满足。如果第二次市场触发未能在指定的时间期限内实现，则针对该部分股票的此类奖励将终止。与这些业绩和市场相关奖励相关的确认费用为#美元。0.3在截至2020年12月31日的年度内，一般和行政费用为百万美元。曾经有过不是在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度确认的费用。
该公司使用带有蒙特卡洛模拟的点阵模型对这些股票期权进行估值。这种估值方法使用了公司普通股在授予日的估计公允价值和几个关键假设，包括基于可比上市公司的公司股价的预期波动性、无风险回报率和预期股息率。
受限制的股票活动
我们根据2017年计划授予限制性股票单位(“RSU”)。受限制股票的公允价值是根据授予日公司普通股的收盘价确定的。
关于根据该计划批准的截至本年度的RSU的汇总资料2022年12月31日摘要如下： | | | | | | | | | | | |
| 单位数 | | 加权平均-每股授予日的公允价值 |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| 未归属于2021年12月31日 | 2,629,980 | | | $ | 43.97 | |
| 授与 | 1,797,231 | | | 37.55 | |
| 既得和获释 | (837,096) | | | 40.30 | |
| 被没收 | (259,461) | | | 44.52 | |
| 未归属，预计将于2022年12月31日归属 | 3,330,654 | | | $ | 41.39 | |
RSU的总内在价值是公司普通股在会计期间最后一个交易日的每股收盘价乘以预期归属的RSU数量。预计将授予的RSU的总内在价值为$92.6百万截至2022年12月31日。于截至二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日止年度内，已批出之回购单位之加权平均授出日期公平价值为68.30及$29.31，分别为。截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日止年度内归属的RSU的总公允价值为29.4百万，$39.8百万美元，以及$8.7百万，分别为。
基于股票的薪酬费用
该公司的股票薪酬支出如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 研发 | $ | 60,196 | | | $ | 50,036 | | | $ | 29,002 | |
| 一般和行政 | 39,651 | | | 35,211 | | | 21,349 | |
| 总计 | $ | 99,847 | | | $ | 85,247 | | | $ | 50,351 | |
截至2022年12月31日，未摊销股票薪酬支出总额为$197.6百万。确认这种基于股票的薪酬费用的加权平均期间大约为2.5好几年了。
曾经有过不是在截至该年度止年度内已实现的与归属或行使奖励有关的税项利益2022年12月31日和2021年12月31日。截至2020年12月31日止年度 a 的税收优惠$1.0百万美元是与期内已授予或行使的奖励有关的变现。的确有不是截至年度股票薪酬支出总额的税收优惠2022年12月31日, 2021自2020年以来，该公司对所有递延税项资产都记录了全额估值准备。
10. 确定缴费计划
该公司发起了一项401(K)退休储蓄计划，以使其员工受益，其中包括德纳利任命的高管，他们符合某些资格要求。根据401(K)计划，有资格的雇员可以选择在《守则》规定的限度内，通过向401(K)计划缴费，在税前或税后(Roth)的基础上推迟支付部分薪酬。401(K)计划授权雇主提供安全港捐款。公司为符合条件的参与者计划提供了捐款，并记录了以下缴款费用f $2.8百万, $2.3百万美元和美元1.9截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度分别为100万美元。
11. 所得税
所得税准备金包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 当前： | | | | | |
| 美国联邦政府 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 美国各州 | 7 | | | (576) | | | 823 | |
| 外国 | 14 | | | 1 | | | — | |
| 总电流 | $ | 21 | | | $ | (575) | | | $ | 823 | |
| | | | | |
| 延期： | | | | | |
| 美国联邦政府 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 美国各州 | — | | | — | | | — | |
| 外国 | — | | | — | | | — | |
| 延期合计 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
联邦法定所得税率与我们的有效所得税率的对账如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
按美国法定税率缴税 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
税法的效力 | — | | | — | | | 1.1 | |
更改估值免税额 | (25.1) | | | (28.2) | | | (4.0) | |
研究税收抵免 | 4.9 | | | 4.1 | | | (9.2) | |
基于股票的薪酬 | (0.5) | | | 3.2 | | | (7.9) | |
| | | | | |
其他 | (0.4) | | | 0.1 | | | 0.1 | |
所得税拨备总额 | (0.1) | % | | 0.2 | % | | 1.1 | % |
递延所得税
公司递延税金净资产的构成如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 | | |
递延税项资产： | | | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 67,492 | | | $ | 59,285 | | | |
| 税收抵免结转 | 69,562 | | | 48,058 | | | |
| 研究费用资本化 | 61,869 | | | — | | | |
| 合同责任 | 70,824 | | | 75,281 | | | |
| 经营租赁负债 | 14,712 | | | 15,040 | | | |
| 基于股票的薪酬 | 44,473 | | | 30,185 | | | |
| 应计项目及其他 | 18,381 | | | 15,385 | | | |
| 递延税项总资产 | 347,313 | | | 243,234 | | | |
| 估值免税额 | (332,580) | | | (228,586) | | | |
| 递延税项净资产 | 14,733 | | | 14,648 | | | |
| 递延税项负债： | | | | | |
| 财产和设备 | (7,314) | | | (7,424) | | | |
| 经营性租赁使用权资产 | (7,419) | | | (7,224) | | | |
| 递延税项净资产 | $ | — | | | $ | — | | | |
根据2022年1月1日生效的2017年减税和就业法案的要求，我们的研发支出在截至2022年12月31日已资本化用于联邦所得税目的，将分别在5年和15年内摊销在美国和美国以外发生的成本。这导致递延税项总资产为#美元。61.9百万，截至2022年12月31日.
递延税项资产的确认在这种资产更有可能变现的情况下是合适的。基于现有证据的重要性，特别是围绕通过未来应纳税所得额变现递延税项资产的不确定性，本公司认为递延税项资产完全变现的可能性不大。因此，本公司提供了一个100截至2022年12月31日和2021年12月31日的递延税项净资产的估值拨备百分比。净估值津贴增加了#美元。104.0在截至2022年12月31日的年度内，
截至2022年12月31日，该公司的联邦净营业亏损(NOL)结转约为$231.9百万，可用于减少未来的应税收入，并有联邦研发和孤儿药物税收抵免约为$42.6百万和$19.7百万分别，这两个都可以用来抵消未来的纳税义务。联邦NOL和联邦税收抵免结转将于2035年开始到期。该公司还拥有国家NOL结转约$267.0百万，可用于减少未来的应税收入，并拥有大约$31.4百万这可能被用来抵消未来的纳税义务。国家NOL将于2035年开始到期，国家税收抵免将结转无限期的。
NOL和税收抵免结转须接受美国国税局(“IRS”)和州税务机关的审查和可能的调整，并可能受到年度限制，如果重要股东的所有权权益在三年期间的某些累积变化超过50%，如1986年国税法第382和383节所定义的那样。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。年度限制可能导致在部分或全部此类金额使用之前到期的净营业亏损和税收抵免结转。
本公司遵循ASC 740的规定，所得税会计以及与所得税不确定性会计有关的会计准则。本公司厘定其不确定的税务状况，是基于本公司在其税务申报文件中所享有的税务优惠经有关所得税机关审核后是否及在多大程度上更有可能维持下去。
未确认的税收优惠的期初和期末金额的对账如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
截至1月1日未确认的税收优惠 | $ | 13,699 | | | $ | 8,139 | | | $ | 5,299 | |
上一年取得的税务头寸的增加 | 135 | | | 1,042 | | | — | |
本年度取得的税务头寸增加额 | 5,537 | | | 4,725 | | | 3,009 | |
上一年度的减税头寸 | — | | | (207) | | | (169) | |
截至12月31日未确认的税收优惠 | $ | 19,371 | | | $ | 13,699 | | | $ | 8,139 | |
如果被识别, 无 未确认的税收优惠将降低截至2022年12月31日的年度有效税率。本公司将确认所得税支出中与未确认收益相关的应计利息和罚款。截至2022年12月31日，不是已记录潜在利息或罚款的责任。该公司做到了不是I don‘我不指望未被承认的税收优惠在未来12个月内会发生重大变化。
由于本公司处于亏损结转状况，因此本公司通常在所有存在亏损结转的纳税年度都要接受美国联邦、州和地方所得税当局的审查。
12. 每股净收益(亏损)和净收益(亏损)
下表列出了每股基本和稀释后净收益(亏损)的计算方法(单位为千，不包括每股和每股数据)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 分子： | | | | | |
| 净收益(亏损) | $ | (325,991) | | | $ | (290,581) | | | $ | 71,136 | |
| 分母： | | | | | |
| 加权平均已发行股数，基本 | 125,530,703 | | | 121,524,795 | | | 108,974,137 | |
| 股权激励计划下可发行股票的稀释效应 | — | | | — | | | 3,728,971 | |
| 加权平均已发行股数，稀释后 | 125,530,703 | | | 121,524,795 | | | 112,703,108 | |
| 每股净收益(亏损)，基本 | $ | (2.60) | | | $ | (2.39) | | | $ | 0.65 | |
| 稀释后每股净收益(亏损) | $ | (2.60) | | | $ | (2.39) | | | $ | 0.63 | |
未包括在每股摊薄计算中的潜在摊薄证券，因为它们将是反摊薄的18.2百万，16.5百万美元，以及4.2百万股，截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日。这些主要包括所有或某些已发行的期权，以及受未来归属限制的未偿还和限制性股票奖励。
项目9.会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序
关于信息披露控制和程序有效性的结论
截至2022年12月31日，管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，对《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)条规定的披露控制和程序的设计和运作的有效性进行了评估。我们的披露控制和程序旨在确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，并且这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，以便及时做出关于所需披露的决定。
任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，而管理层必须在评估可能的控制和程序的成本-收益关系时运用其判断。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2022年12月31日，我们的披露控制和程序的设计和运营在合理的保证水平下是有效的。
财务报告内部控制的变化
在截至2022年12月31日的季度内，根据交易所法案规则13a-15(D)和15d-15(D)的要求进行的评估，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生重大影响。
管理层财务报告内部控制年度报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制(如《交易法》第13a-15(F)条所定义)。在首席执行官和首席财务官的监督和参与下，我们的管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会在《内部控制-综合框架》(2013)中提出的标准，评估了截至2022年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。基于这一评估，管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2022年12月31日起有效。
截至2022年12月31日，我们对财务报告的内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所安永会计师事务所审计，如本文所述。
独立注册会计师事务所报告
致德纳利治疗公司的股东和董事会。
财务报告内部控制之我见
我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架(2013年框架)(COSO标准)中建立的标准，审计了德纳利治疗公司截至2022年12月31日的财务报告内部控制。我们认为，根据COSO标准，截至2022年12月31日，德纳利治疗公司(本公司)在所有重要方面都对财务报告进行了有效的内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了本公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的综合资产负债表，截至2022年12月31日的三个年度的相关综合经营报表和全面收益(亏损)、股东权益和现金流量，以及2023年2月27日的相关附注和我们的报告就此发表了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并负责评估随附的《管理层财务报告内部控制年度报告》中财务报告内部控制的有效性。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性，以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/S/安永律师事务所
加利福尼亚州圣马特奥
2023年2月27日
项目9B。其他信息
没有。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第三部分
项目10.董事、高管和公司治理
本项目要求的信息将包含在我们按附表14A提交给美国证券交易委员会的与我们的2023年股东年会相关的最终委托书(下称“委托书”)中，该委托书预计将不迟于2022年12月31日后120天提交，并通过引用并入本文。
项目11.高管薪酬
本条款所要求的信息将包含在委托书中，并通过引用并入本文。
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项
本条款所要求的信息将包含在委托书中，并通过引用并入本文。
项目13.某些关系和关联交易与董事独立性
本条款所要求的信息将包含在委托书中，并通过引用并入本文。
项目14.首席会计师费用和服务
本条款所要求的信息将包含在委托书中，并通过引用并入本文。
第四部分
项目15.证物和财务报表附表
(A)作为本报告的一部分，提交了下列文件：
1.财务报表
见本年度报告表格10-K第II部分第8项中的财务报表索引。
2.财务报表附表
所有附表都被省略，因为它们不适用，或所需资料列于财务报表或附注中。
3.展品
附件索引中列出的文件以引用方式并入本报告或与本报告一起归档，每种情况下均如其中所示(根据S-K法规601项编号)。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 展品索引 |
| | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式并入 |
展品 数 | | 描述 | | 表格 | | 文件编号 | | 数 | | 提交日期 |
| 3.1 | | 注册人注册证书的修订和重订。 | | 8-K | | 001-38311 | | 3.1 | | 12/12/2017 |
| 3.2 | | 修订及重新编订注册人附例。 | | 8-K | | 001-38311 | | 3.2 | | 12/12/2017 |
| 4.1 | | 注册人与其某些股东之间的投资者权利协议，日期为2015年5月8日，分别于2015年6月4日、2015年7月22日和2016年6月22日修订。 | | S-1 | | 333-221522 | | 4.1 | | 11/13/2017 |
| 4.2 | | 注册人的普通股证书样本。 | | S-1/A | | 333-221522 | | 4.2 | | 11/27/2017 |
| 4.3 | | 义齿的形式。 | | S-3ASR | | 333-263107 | | 4.3 | | 2/28/2022 |
| 4.4 | | 注册人普通股的说明。 | | — | | — | | — | | 随函存档 |
| 10.1+ | | 注册人与其每一位董事和行政人员之间的赔偿协议格式。 | | S-1/A | | 333-221522 | | 10.1 | | 11/27/2017 |
| 10.2+ | | 经修订的2015年股票激励计划及其下的协议格式。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.2 | | 11/13/2017 |
| 10.3+ | | 2017年股权激励计划及其协议的形式。 | | S-1/A | | 333-221522 | | 10.3 | | 11/27/2017 |
| 10.4+ | | 2017年度员工购股计划及协议格式。 | | S-1/A | | 333-221522 | | 10.4 | | 12/7/2017 |
| 10.5+ | | 注册人和瑞安·J·瓦茨博士之间的聘书，日期为2017年11月10日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.5 | | 11/13/2017 |
| 10.6+ | | 注册人和Alexander O.Schuth医学博士之间的邀请函，日期为2017年11月10日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.6 | | 11/13/2017 |
| 10.8+ | | 注册人与何嘉玲医学博士之间的聘书，日期为2017年11月10日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.8 | | 11/13/2017 |
| 10.9 | | 注册人与HCP Oyster Point III LLC之间的租赁协议，日期为2015年9月24日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.9 | | 11/13/2017 |
| 10.10Ü | | 注册人与基因泰克公司之间的独家许可协议，日期为2016年6月17日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.10 | | 11/13/2017 |
| 10.11Ü | | 注册人、F-STAR伽马有限公司、F-STAR生物技术有限公司、F-STAR生物技术有限公司和F-STAR生物技术有限公司之间的许可和合作协议，日期为2016年8月24日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.11 | | 11/13/2017 |
| 10.12Ü | | 注册人与龙沙销售股份公司于2017年9月6日签署的开发和制造服务协议。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.12 | | 11/13/2017 |
| 10.12.1# | | 注册人与龙沙销售股份公司于2018年1月18日签署的开发和制造服务协议第2号修正案。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.12.1 | | 3/19/2018 |
| 10.12.2# | | 注册人与龙沙销售股份公司于2018年7月2日签署的开发和制造服务协议第3号修正案。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.1 | | 11/8/2018 |
| 10.12.3# | | 注册人与龙沙销售股份公司之间的开发和制造服务协议第4号修正案，日期为2018年8月30日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.2 | | 11/8/2018 |
| 10.12.4# | | 注册人与龙沙销售股份公司于2019年8月6日签署的开发和制造服务协议第5号修正案。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.12.4 | | 2/26/2021 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.12.5# | | 注册人与龙沙销售股份公司之间的开发和制造服务协议修正案，日期为2020年9月11日。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.12.5 | | 2/26/2021 |
| 10.12.6# | | 注册人与龙沙销售股份公司之间的开发和制造服务协议第6号修正案，日期为2020年12月8日。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.12.6 | | 2/26/2021 |
| 10.12.7 | | 注册人与龙沙销售股份公司之间的开发和制造服务协议的第7号修正案，日期为2021年3月29日。 | | — | | — | | — | | 随函存档 |
| 10.12.8# | | 注册人与龙沙销售股份公司之间的开发和制造服务协议第8号修正案，日期为2022年9月8日。 | | — | | — | | — | | 随函存档 |
| 10.12.9 | | 注册人与龙沙销售股份公司于2022年12月7日签署的开发和制造服务协议第9号修正案。 | | — | | — | | — | | 随函存档 |
| 10.13+ | | 修订和重申了控制和服务计划中的关键行政人员变动。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.6 | | 11/5/2020 |
| 10.14+ | | 高管激励薪酬计划。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.14 | | 11/13/2017 |
| 10.15+ | | 修改和重申了董事以外的补偿政策。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.15 | | 2/28/2022 |
| 10.16# | | 注册人与武田药品工业株式会社的期权与合作协议，日期为2018年1月3日。 | | 10-K/A | | 001-38311 | | 10.16 | | 7/13/2018 |
| 10.17 | | 注册人与武田药品工业株式会社的普通股购买协议，日期为2018年1月3日。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.17 | | 3/19/2018 |
| 10.18 | | 注册人与武田药品工业株式会社于2018年2月23日签订的停产及股票限制协议。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.18 | | 3/19/2018 |
| 10.19 | | 注册人与HCP Oyster Point III LLC之间的租赁协议第一修正案，日期为2018年5月2日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.1 | | 8/9/2018 |
| 10.20Ü | | 修订并重新签署注册人与F-STAR伽马有限公司于2016年8月24日订立的伽马知识产权许可协议。 | | 10-Q/A | | 001-38311 | | 10.2 | | 12/6/2018 |
| 10.21Ü | | 注册人与F-star Gamma Limited之间的附函，日期为2018年5月21日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.3 | | 8/9/2018 |
| 10.22Ü | | 注册人与F-star Gamma Limited之间的股份购买协议，日期为2018年5月30日。 | | 10-Q/A | | 001-38311 | | 10.4 | | 12/6/2018 |
| 10.23# | | 注册人与Genzyme Corporation(“赛诺菲”)之间的合作和许可协议，日期为2018年10月29日。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.25 | | 3/12/2019 |
| 10.24 | | 注册人和生物遗传公司之间的普通股购买协议，日期为2020年8月5日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.1 | | 11/5/2020 |
| 10.25# | | 注册人和Biogen Inc.之间的临时LRRK2合作和许可协议，日期为2020年8月5日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.2 | | 11/5/2020 |
| 10.26 | | 注册人和Biogen Inc.之间的停顿和股票限制协议，日期为2020年9月22日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.3 | | 11/5/2020 |
| 10.27# | | 注册人和Biogen Inc.之间的最终LRRK2合作和许可协议，日期为2020年10月4日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.4 | | 11/5/2020 |
| 10.28# | | 注册人和Biogen Inc.之间的第一次谈判、期权和许可协议的最终权利，日期为2020年10月6日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.5 | | 11/5/2020 |
| 10.29# | | 注册人与F-star Gamma Limited之间的附函，日期为2021年6月30日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.1 | | 8/4/2021 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.30 | | 注册人与高盛有限责任公司、SVB证券有限责任公司和坎托·菲茨杰拉德公司于2022年2月28日签署的股权分配协议。 | | S-3ASR | | 333-263107 | | 1.2 | | 2/28/2022 |
| 21.1 | | 注册人的子公司。 | | — | | — | | — | | 随函存档 |
| 23.1 | | 独立注册会计师事务所同意。 | | — | | — | | — | | 随函存档 |
| 31.1 | | 根据《萨班斯-奥克斯利法案》第302条颁发首席执行官证书。 | | — | | — | | — | | 随函存档 |
| 31.2 | | 根据《萨班斯-奥克斯利法案》第302条对首席财务官进行认证。 | | — | | — | | — | | 随函存档 |
| 32.1* | | 根据《萨班斯-奥克斯利法案》第906条颁发首席执行官证书。 | | — | | — | | — | | 随信提供 |
| 32.2* | | 根据《萨班斯-奥克斯利法案》第906条颁发首席财务官证书。 | | — | | — | | — | | 随信提供 |
| 101 | | 以下材料摘自公司截至2022年12月31日的年度报告Form 10-K，格式为Inline XBRL：(I)合并资产负债表，(Ii)合并经营报表和全面收益(亏损)，(Iii)合并现金流量表(Iv)合并股东权益表和(V)合并财务报表附注。 | | — | | — | | — | | 随函存档 |
| 104 | | 公司截至2022年12月31日的年度报告10-K表的封面，格式为内联XBRL(载于附件101) | | — | | — | | — | | 随函存档 |
x | | | | | |
| * | 随附于本10-K表格年度报告的附件32.1和32.2的证明被视为已提供，且未向美国证券交易委员会备案，且不得通过引用将其纳入注册人根据1933年《证券法》(经修订)或1934年《证券交易法》(经修订)提交的任何文件中，无论是在本表格10-K年度报告日期之前或之后进行的，无论该文件中包含的任何一般注册语言如何。 |
| Ü | 根据美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)发布的保密处理命令，展品的部分内容已被遗漏。 |
| # | 根据保密处理请求，本展品的部分内容已被遗漏，本展品已单独提交给美国证券交易委员会。 |
| + | 指管理合同或补偿计划。 |
项目16.表格10-K摘要
没有。
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式促使本10-K表格年度报告由经正式授权的以下签署人代表其签署。 | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 德纳利治疗公司。 |
| | | | |
| 日期： | 2023年2月27日 | | 发信人： | 瑞安·J·瓦茨 |
| | | | 瑞安·J·瓦茨博士 |
| | | | 总裁与首席执行官 |
授权委托书
以下签名的每个人构成并任命Ryan J.Watts，Ph.D.和Alexander O.Schuth，M.D.，他们各自作为他或她的真正合法的事实代理人和代理人，有充分的替代和再代理的权力，以任何和所有身份，以他或她的名义、地点和替代，签署对本Form 10-K年度报告的任何和所有修订，并将该表格连同其中的所有证物和其他相关文件提交美国证券交易委员会，授予上述事实代理人和代理人，而他们中的每一人都有完全的权力和权限来作出和执行与此相关的每一项必要和必要的作为和事情，尽其可能或可以亲自作出的所有意图和目的，在此批准和确认所有上述事实律师和代理人，或他们中的任何人，或他们或他们的替代品，可以合法地作出或安排作出凭借其而作出的事情。
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由下列人员以登记人的身份在指定日期签署：
| | | | | | | | |
| 签名 | 标题 | 日期 |
| | |
瑞安·J·瓦茨 | 董事首席执行官总裁 (首席行政主任) | 2023年2月27日 |
| 瑞安·J·瓦茨博士 |
| | |
/s/Alexander O.Schuth | 首席运营和财务官 (首席财务会计官) | 2023年2月27日 |
| 亚历山大·O·舒思医学博士 |
| | |
/s/Vicki Sato | 我们的董事会主席 | 2023年2月27日 |
| Vicki Sato，博士 |
| | |
/s/道格拉斯·科尔 | 董事 | 2023年2月27日 |
| 道格拉斯·科尔医学博士 |
| | |
| 珍妮弗·库克 | 董事 | 2023年2月27日 |
| 詹妮弗·库克 |
| | |
/s/杰伊·弗拉特利 | 董事 | 2023年2月27日 |
| 杰伊·弗拉特利 |
| | |
/s/埃里克·哈里斯 | 董事 | 2023年2月27日 |
埃里克·哈里斯 |
| | |
| /s/Peter Klein | 董事 | 2023年2月27日 |
| 彼得·克莱恩 |
| | |
史蒂夫·E·克罗格尼斯 | 董事 | 2023年2月27日 |
| 史蒂夫·E·克罗格尼斯 |
| | |
/s/David申肯 | 董事 | 2023年2月27日 |
| David·申肯医学博士。 |
| | |
Marc Tessier-Lavigne | 董事 | 2023年2月27日 |
| Marc Tessier-Lavigne博士 |
| | |
南希·A·桑伯里 | 董事 | 2023年2月27日 |
南希·A·桑伯里 |
| | |
