krys-20221231错误2021财年0001711279P1YP3Y400017112792022-01-012022-12-3100017112792022-06-30ISO 4217：美元00017112792023-02-20Xbrli：共享00017112792021-01-012021-12-3100017112792022-12-3100017112792021-12-31ISO 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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
_______________________________________________________________________________
表格10-K
_______________________________________________________________________________
(标记一)
| | | | | |
| ☒ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2022
或
| | | | | |
| ☐ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的从 |
佣金文件编号001-38210
_______________________________________________________________________________
克里斯特尔生物技术公司。
(注册人的确切姓名载于其章程)
_______________________________________________________________________________
| | | | | |
| 特拉华州 | 82-1080209 |
(述明或其他司法管辖权
公司或组织) | (税务局雇主
识别号码) |
| 华顿街2100号 |
|
| 701套房 | |
| 匹兹堡 | |
| 宾夕法尼亚州 | 15203 |
| (主要执行办公室地址) | (邮政编码) |
注册人的电话号码，包括区号：(412) 586-5830
_______________________________________________________________________________
根据该法第12(B)条登记的证券：
| | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股 | 克瑞斯 | 纳斯达克资本市场 |
根据该法第12(G)条登记的证券：无
如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是☐ 不是 ☒
用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | ☒ | 加速文件管理器 | ☐ |
| | | | |
| 非加速文件服务器 | ☐ | 规模较小的报告公司 | ☐ |
| | | | |
| 新兴成长型公司 | ☐ | | |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。是☒ No ☐
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ No ☒
注册人的非关联公司持有的普通股的总市值，基于纳斯达克股票市场报告的该等股票在2022年6月30日的收盘价，为#美元。1.4十亿美元。
截至2023年2月20日，注册人的普通股流通股数量为25,763,743.
注册人关于其2023年股东周年大会的最终委托书部分以参考方式并入本报告第三部分(如有说明)。此类委托书将在与本报告相关的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。
目录表
| | | | | | | | |
| | | 页面 |
第一部分 | | |
第1项。 | 业务 | 4 |
第1A项。 | 风险因素 | 24 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 52 |
第二项。 | 属性 | 52 |
第三项。 | 法律诉讼 | 52 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 52 |
| | | |
第II部 | | |
第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 53 |
第六项。 | [已保留] | 55 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 55 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 65 |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | F-1 |
第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 86 |
第9A项。 | 控制和程序 | 86 |
项目9B。 | 其他信息 | 88 |
项目9C。 | 披露妨碍检查的外国司法管辖权 | 88 |
| | | |
第三部分 | | |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 88 |
第11项。 | 高管薪酬 | 88 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 88 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 88 |
第14项。 | 首席会计费及服务 | 88 |
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第四部分 | | |
第15项。 | 展示、财务报表明细表 | 89 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 91 |
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签名 | | 92 |
前瞻性陈述
这份Form 10-K年度报告包含《1933年证券法》(经修订)第27A条或《证券法》和《1934年证券交易法》(经修订)第21E条或《交易法》所指的“前瞻性陈述”。前瞻性表述包括所有非历史事实的表述，可以通过“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将会”或类似的表述以及这些术语的否定来识别。这些陈述与未来事件或我们未来的经营或财务表现有关，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能会导致我们的实际结果、表现或成就与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。
在本年度报告10-K表格中的许多地方出现的前瞻性陈述包括但不限于关于以下内容的陈述：
•Beremagene Geperpaec(“B-VEC”，以前称为“KB103”，现在称为Vyjuvek)临床前和临床试验的启动、时间、进展和结果TM)、KB105、KB104、KB301、KB407、KB408和任何其他候选产品，包括关于开始和完成研究或试验及相关准备工作的时间、试验结果将在多长时间内获得以及我们的研发计划的声明；
•包括新冠肺炎疫情在内的公共卫生危机以及遏制或预防这些疫情爆发的措施可能对我们的业务运营、资金获取、研发活动以及我们候选产品的临床前和临床试验产生的影响；
•监管备案和批准的时间、范围或结果，包括美国食品和药物管理局(FDA)最终批准我们的产品的时间、营销和其他监管批准；
•我们有能力获得FDA的某些加速或孤立药物称号；
•我们对任何候选产品的潜在市场机会的估计；
•我们针对候选产品的研发计划；
•我们的计划和能力，成功地开发和商业化我们的候选产品；
•我们识别和开发新产品候选产品的能力；
•我们识别、招聘和留住关键人员的能力；
•我们的商业化、营销和制造能力和战略；
•执行我们的业务模式、业务战略计划、候选产品和技术；
•我们专有制造方法和工艺的可扩展性和商业可行性；
•我们的候选产品和基因疗法的市场接受度和临床实用性的速度和程度；
•我们的竞争地位；
•我们的知识产权地位，以及我们保护和执行知识产权的能力；
•我们的财务业绩；
•与我们的竞争对手和行业相关的发展和预测；
•我们建立和维持合作的能力；
•我们对费用、未来收入、资本需求和获得额外融资的需要或能力的估计；
•我们有能力成功解决可能对我们提出的任何知识产权或其他索赔；
•法律法规的影响；以及
•任何有关经济状况的声明，包括与新冠肺炎疫情造成的经济后果和对我们业务或业绩的影响有关的声明，以及任何基于前述任何假设的声明。
前瞻性陈述受许多风险、不确定因素和假设的影响，包括“风险因素”、“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”以及
本年度报告。此外，我们在一个竞争非常激烈、变化迅速的环境中运营，新的风险不时出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。此外，前瞻性陈述仅代表截至本年度报告之日我们管理层的信念和假设。我们没有义务因后续事件或事态发展而公开发布对前瞻性陈述的任何修订，除非法律要求。您应完整阅读本年度报告，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。
除非法律要求，我们没有义务公开更新这些前瞻性陈述，或更新实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同的原因，即使未来有新的信息可用。
在本年度报告中，除文意另有所指外，凡提及“克里斯特尔”、“本公司”、“我们”、“我们”或类似术语时，均指克里斯特尔生物科技公司及其合并子公司。
汇总风险因素
我们的业务面临许多风险，包括可能阻碍我们实现业务目标或可能对我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和前景产生不利影响的风险。这些风险摘要概述了我们在正常业务过程中面临的许多风险，并在本文的“风险因素”一节中进行了更全面的讨论。这些风险包括但不限于以下风险：
•自成立以来，我们遭受了净亏损。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
•我们可能需要筹集额外的资金才能获得对我们的候选产品的批准。这样的资金可能不会以可接受的条件获得，或者根本不会。如果在需要时不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止某些产品开发努力或其他操作。
•我们使用净营业亏损结转和某些税收抵免结转的能力可能会受到限制。
•我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。
•我们在很大程度上依赖于B-VEC的商业成功。
•新冠肺炎大流行或类似的公共卫生危机对我们的运营和我们第三方合作伙伴的运营的影响可能会导致我们候选产品的开发工作中断，并对我们的业务产生不利影响。
•如果我们无法通过临床试验推进我们的候选产品，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者如果我们在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。
•我们的主要候选者B-VEC尚未获得监管部门的批准，如果我们获得监管部门的批准，将B-VEC商业化，批准的范围可能比我们寻求的范围更窄。
•B-VEC基于一种新技术，这使得很难预测获得监管批准的时间和成本。
•我们的产品可能会导致不良的副作用，或具有其他可能延迟或阻碍监管批准、限制商业潜力或在任何潜在的上市批准后导致重大负面后果的特性。
•我们的临床试验可能会遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全性和有效性，使适用的监管机构满意。
•即使我们获得了产品候选的监管批准，我们的产品候选仍将受到监管监督。我们将继续产生与监管合规相关的成本，并面临与不遵守或更改适用法律法规相关的风险，这可能会导致我们的候选产品失去批准。
•如果我们不能成功地发现、开发和商业化更多的候选产品，我们扩大业务和实现战略目标的能力将受到损害。
•在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况以及我们成功营销或商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。
•延迟获得生产我们的候选产品所需的工艺和设施的监管批准或我们制造过程中的中断可能会延迟或中断我们的产品开发和商业化努力。
•尽管我们已经为我们的候选产品建立了自己的制造设施，但在不久的将来，我们可能需要继续利用第三方来生产与我们内部生产的载体混合的无菌凝胶。因此，我们面临着这些第三方可能无法令人满意的表现的风险。
•如果我们无法扩大我们的市场开发能力或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们可能无法产生任何产品收入。
•如果我们无法管理我们业务规模和复杂性的预期增长，我们的业绩可能会受到影响。
•如果我们无法为我们的候选产品和/或我们的矢量平台获得并保持足够的美国和外国专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，我们成功将当前候选产品、我们可能开发的任何未来候选产品商业化的能力，以及我们的平台技术可能会受到不利影响。
•第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
•知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。
•我们的首席执行官兼董事会主席，我们的创始人，研发和董事的总裁，将有能力对提交给股东批准的所有事项施加重大影响。
项目1.业务
概述
我们是一家生物技术公司，专注于为罕见疾病患者开发和商业化基因药物。使用我们基于工程HSV-1的专利平台，我们创建了能够有效地将治疗性转基因输送到多器官系统中感兴趣的细胞的载体。然后，细胞自身的机制转录和翻译编码的效应器，以治疗或预防疾病。我们在医疗保健专业人员的办公室或可能在患者家中由医疗保健专业人员制定非侵入性或微侵入性给药途径的载体。我们的目标是开发易于使用的药物，以显著改善患有罕见疾病和慢性病的患者的生活。我们的创新技术平台由内部、商业规模的现行良好制造规范(“CGMP”)制造能力提供支持。
我们的可重复使用的基因治疗平台
我们相信，HSV-1病毒的某些固有特征，再加上我们对病毒骨架所做的修改，使我们的专利基因治疗平台相对于其他病毒和非病毒载体平台具有特定的优势，包括：
•重复管理：许多病毒载体平台面临的主要挑战之一是，宿主免疫系统可能会将它们识别为异物，并启动强大的免疫反应，导致病毒的毒性和快速清除。众所周知，野生型HSV-1通过潜伏并躲避免疫系统而持续存在于体内。我们利用了HSV-1的天然能力来逃避宿主介导的免疫原性，同时去除了加剧宿主免疫的特定病毒成分，从而使我们的病毒载体更安全，可以根据需要重复给药，以实现持久的效果。我们载体的免疫规避特性还使我们能够治疗可能具有HSV-1基线抗体的患者，确保之前接触野生型病毒不会限制可能接受我们候选产品治疗的患者数量。
•非整合性：进入细胞后，HSV-1载体在细胞核中作为一个异体单位持续存在，这意味着它在物理上与宿主细胞染色体保持分离。目前用于基因治疗开发的某些其他病毒载体，如慢病毒和逆转录病毒载体，整合到宿主细胞DNA中以实现基因表达。整合到宿主细胞DNA中会带来破坏宿主基因的风险。相反，像我们的HSV-1载体这样的非整合载体不会携带同样的破坏宿主细胞基因表达的风险。
•有效载荷能力：HSV-1是一种大病毒，DNA大小约为150千碱基。我们已经在这个基因组中进行了战略性的删除，以移除关键的“即刻早期”或IE基因。这些IE基因是大多数下游基因表达所必需的，这些下游基因允许HSV-1病毒复制并摧毁宿主细胞。这些IE基因的缺失抑制了大多数病毒蛋白的表达，使由此产生的病毒载体复制不足且无毒。这些缺失还使载体能够轻松容纳35kb或更大的有效载荷，而不会对产量或效价产生任何重大影响。在我们的主要候选产品B-VEC中，我们成功地插入了两个完整的~9Kb人类功能拷贝COL7A1吉恩。相比之下，大多数其他载体的包装容量在~10kb或以下，这限制了它们运送大型转基因的能力。此外，我们相信，我们的病毒载体的高有效载荷能力将使我们能够插入多个和/或组合的基因或效应器，从而能够治疗非单基因疾病。
•高转导效率：转导效率低仍然是大多数载体直接传递的主要障碍，特别是在皮肤和肺的上皮细胞中。HSV-1对上皮细胞具有天然的亲和力或趋向性。因此，我们的载体比其他载体更有效地穿透和运送其有效载荷，在基于细胞的研究中，转导效率或细胞穿透率高达95%。我们载体的更大有效载荷能力和实现的高转导效率使我们能够将完整的基因(或多个基因)直接输送到任何患者的组织中，以进行现成的体内基因表达，而无需额外的操作。
•直接送货：我们设计的HSV-1载体允许非侵入性或微创的局部基因传递。直接交付的优势是，我们的产品可以在医生的办公室或患者家中进行管理，不需要住院，也不需要昂贵、侵入性和耗时的程序或复杂的医疗团队。对患者进行基因治疗可以最大限度地减少患者的旅行，并绕过其他基因治疗方法典型的前期后勤负担。
•稳定性：HSV-1非常稳定，耐受物理剪切、溶剂和酶的降解，有利于我们候选产品的最终配方的提纯和灵活性。我们的载体在冷藏条件下稳定冻结，可长期储存和运输，此外在几次冻融循环中也是稳定的。这将有助于我们从宾夕法尼亚州的制造设施向全球发运我们的产品。
•可复制和可扩展的制造：病毒载体的成功生产包括两个步骤：(I)“上游”过程，产生大量病毒；和(Ii)“下游”过程，包括临床产品的提纯和浓缩。这两个过程的成功和可重复执行对于临床制造和扩大至关重要。我们的科学团队在HSV工程和纯化方面拥有数十年的经验和专业知识，使我们能够成功地优化我们的HSV-1载体生产流程，并发展内部化学、制造和控制(“CMC”)能力。
•现有的监管先例：首个FDA和欧洲药品管理局(“EMA”)批准的溶瘤病毒产品Imlyic®安进治疗黑色素瘤是一种皮肤癌，它是基于一种经过基因工程改造的HSV-1病毒。由于该产品还采用了HSV-1主干，它开创了批准基于HSV-1的治疗的监管先例。此外，IMLYGIC®是一种慢性疗法，每两周给予一次，它为在我们正在开发的类型的慢性基因疗法中使用HSV-1骨干提供支持。
我们创新平台的上述优势使其成为治疗皮肤病、皮肤病和治疗呼吸系统疾病的吸入制剂的外用和皮内应用的理想选择。
我们的候选产品
下表汇总了截至本年度报告日期，我们的候选产品在临床和临床前开发的各个阶段的信息：
皮肤病学
调查Beremagene Geperpavec(“B-VEC”)治疗营养不良性大疱性表皮松解症(“黛布”)
疾病背景
Deb是一种罕见而严重的单基因皮肤病。Deb影响皮肤和粘膜组织，由一种或多种名为COL7A1它负责形成VII型胶原蛋白(“COL7”)，形成锚定纤维，将真皮(皮肤内层)与表皮(皮肤外层)结合在一起。在DEB患者中，COL7A1会导致这些锚定纤维的丢失或功能障碍，导致极脆弱的皮肤，因轻微摩擦或创伤而起泡和撕裂。那些出生时患有DEB的人有时被称为“蝴蝶孩子”，因为他们的皮肤被比作像蝴蝶翅膀一样脆弱。DEB患者一生中可能遭受开放性伤口、皮肤感染、手指和脚趾融合以及胃肠道问题，最终可能发展为鳞状细胞癌，这是一种潜在的致命疾病。我们认为，目前在美国约有3000名确诊的DEB患者，全世界约有9000名。目前对DEB患者的护理标准仅限于寻求缓解DEB某些症状的姑息措施，但不会对疾病结果产生有意义的影响。虽然不能改变疾病，但在美国，目前的治疗估计要花费每个患者每年20万至40万美元。
B-VEC
B-VEC是一种可编辑的现成基因疗法，旨在提供两个副本的COL7A1基因，当局部使用时，直接涂在开放的伤口上。与目前的治疗标准不同，B-VEC寻求在分子水平上治疗DEB，为患者的皮肤细胞提供模板，使其产生正常的COL7蛋白，从而解决基本的致病机制。B-VEC是专门设计的，便于医疗保健专业人员在医生办公室或可能在患者家中进行管理。FDA和欧洲药品管理局(EMA)分别授予了治疗DEB的B-VEC孤儿药物称号，FDA授予了治疗DEB的B-VEC快速通道称号和罕见的儿科称号。此外，FDA授予B-VEC治疗DEB的再生医学高级疗法(“RMAT”)，以及EMA授予B-VEC治疗DEB的优先药物(“Prime”)。
我们相信，我们治疗DEB的方法与其他已知的利用自体方法开发纠正治疗方法的努力相比是积极的区别。自体治疗使用患者自己的组织和细胞来制造个性化治疗。这种疗法往往昂贵、侵入性强、使用起来费时费力，而且需要大量的病人出行、延长住院时间、高度复杂的医疗团队和程序。
B-VEC的临床研究进展
我们于2018年5月在斯坦福大学启动了B-VEC的第一阶段测试，并于2018年10月宣布了这项针对两名患者的临床研究的中期阳性结果。试验的第二阶段于2018年12月在斯坦福大学开始，我们于2019年6月24日宣布了这项临床研究的积极中期结果。2022年3月，外用B-VEC治疗DEB的1/2期完整研究结果发表在自然医学。
我们于2020年7月启动了关键的第三阶段试验(GEM-3试验)。B-VEC治疗DEB的GEM-3试验是一项随机、双盲、患者内安慰剂对照的多中心研究，旨在评估B-VEC治疗隐性和显性DEB患者的有效性和安全性。这项试验招募了31名患有DEB的参与者，他们在同意时年龄在6个月或以上。在每个患者中，研究人员确定了一对初级伤口；一个伤口被随机分配，接受每周一次的B-VEC局部应用，另一个接受安慰剂治疗。这些原发创面每周治疗一次，持续六个月，直到伤口闭合。如果在研究期间的任何时候伤口再次打开，每周继续给药，直到闭合。每个伤口的剂量取决于伤口的大小。根据临床前和临床安全性数据定义了每名患者每周的最大向量剂量。如果根据一次创面的剂量没有达到每个患者的最大剂量，研究调查人员和患者有机会选择额外的“二次”创面，在这些创面上应用剩余的每周剂量。我们在2021年11月宣布了GEM-3试验的积极结果，并在2022年12月公布了GEM-3试验的全部结果《新英格兰医学杂志》。
2022年4月，根据FDA的反馈，我们宣布，我们计划为参加GEM-3开放标签扩展研究(“OLE”)的DEB患者提供由医疗保健专业人员在家中给药的机会。有关进一步研究的详细信息，请访问www.Clinicaltrials.gov，NCT识别符为NCT04917887。本网站上的任何内容不得视为通过引用而纳入本Form 10-K年度报告。我们对OLE在患者和医生体验方面的持续进展感到高兴，并计划在2023年提供OLE研究的最新情况。
我们于2022年6月向FDA提交了用于治疗DEB的B-VEC的生物制品许可证申请(BLA)。FDA于2022年8月接受了BLA，授予B-VEC优先审查指定，处方药使用费法案(PDUFA)的行动日期为2023年2月17日。2023年1月，FDA通知我们，根据2022年12月20日应FDA的信息请求提交给该机构的制造信息，PDUFA日期已修改为2023年5月19日。在这份通知中，我们还被告知，B-VEC将不会举行咨询委员会会议，并且B-VEC的申请不需要风险评估和缓解策略(“REMS”)计划。
我们于2022年11月向欧洲药品管理局(EMA)提交了B-VEC的营销授权申请(MAA)申请，用于治疗6个月及以上患者的DEB。2023年1月，EMA通知该公司修改PIP豁免请求，将出生至6个月的患者包括在内。该公司正在修改申请，以便MAA程序可以在2023年下半年正式开始，预计2024年初获得批准。
在过去的两年里，我们一直在为商业准备工作进行，因为我们正在为FDA和EMA可能批准B-VEC做准备。在美国，我们的医学科学联络处一直在就DEB和基因测试在确保准确诊断方面的重要性与卫生保健专业人员(“HCP”)进行互动和教育。我们已经完成了Krystore Connect的建设，这是我们的美国内部患者服务呼叫中心，配备了Krystore员工，并准备好为有兴趣访问B-VEC的患者、护理人员和HCP提供帮助，等待FDA批准B-VEC。此外，我们还聘请、培训和部署了商业现场团队，他们与美国各地的医生、患者和商业支付者互动，对DEB进行教育，并为在美国推出B-VEC做准备。我们经常与欧洲和日本主要市场的领先医生进行互动。
KB105治疗常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病(“ARCI”)
疾病背景
ARCI是一种终生、严重的单基因皮肤病。虽然许多基因突变与ARCI的发生有关，但ARCI最常见的原因是人类转谷氨酰胺酶-1(TGM1编码转谷氨酰胺酶-1的基因，转谷氨酰胺酶-1是一种对皮肤屏障的正确形成至关重要的蛋白质。基因突变TGM1基因，以及随后对表皮屏障的破坏，导致明显脱水，经表皮暴露于有害毒素和表面微生物，并极大地增加感染的风险。谷氨酰胺转氨酶-1缺乏症与新生儿期死亡率增加有关，并对生活质量有显著影响。
患有急性心肌梗死的患者通常会出现终生明显的板状皮肤鳞屑，通常是深色的，可以覆盖全身。这些患者经常由于眼睑向外翻(外翻)、嘴唇向外翻(外翻)、关节和鼻软骨畸形(发育不良)、疤痕脱发(尤其是头皮边缘)以及手掌和脚底皮肤增厚(掌底角化病)而导致内眼睑表面裸露。ARCI患者经历的其他并发症包括败血症、由于皮肤屏障功能受损而导致的液体和电解质失衡，以及无法茁壮成长，特别是在新生儿期和婴儿期。严重的耐热性和指甲营养不良也经常被观察到。目前还没有针对这种疾病的分子矫正的治疗方法。全世界约有20,000例TGM1缺乏性急性心肌梗死病例，全球每年约有400例新病例。
KB105
KB105是一种可编辑的现成基因疗法，旨在提供两份TGM1基因，当局部使用时，直接涂在病人的脱皮皮肤上。在给药部位直接补充TGM1蛋白的目的是局部纠正和表型改善。与B-VEC一样，KB105的设计便于医生办公室或可能在患者家中的医疗专业人员进行管理。
FDA和EMA分别授予了治疗TGM1-ARCI的KB105孤儿药物称号，FDA授予了治疗TGM1-ARCI的KB105快速通道称号和罕见的儿科称号。
KB105的临床研究进展
2019年9月，我们在TGM1-ARCI患者中启动了1/2期试验。2020年5月，纳入成年患者的研究第一阶段的初步临床数据在皮肤病研究性学会(SID)会议上公布。2020年8月，我们启动了KB105临床试验第二阶段的第二阶段，用于治疗急性心肌梗死。我们招募了一名患者，其中四个长方形的100cm2(4英寸x 4英寸)皮肤区域被选为靶区(TA)。每个治疗区域被分配接受4.0x109pfu(n=2个治疗区域)或1.0x1010pfu(n=2)的重复剂量
治疗区域)。每个区域在第1天和第3天给药，之后每隔3天(n=2个治疗区)或每6天(n=2个治疗区)继续给药，直到第30天。治疗区域在KB105应用前和应用后的时间点进行临床评估，使用5分IGA评分(0=清晰；1=几乎清楚；2=轻度；3=中度；4=非常严重)。2021年7月，我们公布了初步的二期数据。
KB105的重复局部剂量耐受性良好，没有报告与药物相关的不良反应。在任何时间点都没有检测到媒介脱落或系统性病毒暴露。在每个治疗区域都观察到了免疫球蛋白A评分的改善，在接受最高剂量的TA3和TA4中观察到的效果最大；在第27天，调查者给出的免疫球蛋白评分为2，与每个区域的基线评分4相比有所改善。在其他时间点和接受最低剂量的治疗区域观察到了可变的1点改善。正如在试验的第一阶段，观察到TGM1的周转是可变的，但相对较快，观察到的免疫球蛋白A的改善并没有持续到第60天。
我们计划在2023年上半年恢复这项试验的第二阶段部分。
治疗Netherton综合征的KB104
疾病背景
Netherton综合征是一种衰弱的单基因常染色体隐性皮肤病。这种疾病是由于丝氨酸蛋白酶抑制因子Kazal-5(“)突变所致。Spink5“)基因，导致其编码的丝氨酸蛋白酶抑制蛋白SPINK5(也称为淋巴上皮Kazal型相关抑制物(”lekti“))失去活性。在健康人中，SPINK5是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，表达在皮肤的最外层，它在丝氨酸蛋白酶的调节中起着关键作用，丝氨酸蛋白酶可以水解胞外蛋白，将角膜细胞聚集在一起。在患有Netherton综合征的患者中，SPINK5对这些丝氨酸蛋白酶的抑制作用被取消，这是由于潜在的Spink5吉恩。因此，皮肤中过度激活的丝氨酸蛋白酶会导致不受控制的脱皮，导致皮肤屏障的缺陷。
在婴儿中，严重的Netherton综合征可能与发育不良、继发于过量液体丢失的高钠脱水、生长迟缓、身材矮小和反复感染有关。Netherton综合征的临床特征是先天性鱼鳞状红皮病、毛干缺陷、反复感染和皮肤屏障缺陷。易患过敏、哮喘和湿疹也是Netherton综合征的特征。最终，那些患有Netherton综合征的人通常会经历慢性皮肤炎症、严重脱水和发育迟缓。
全世界约有38,000例患者，全球每年约有700例新病例。目前还没有批准的治疗Netherton综合征的方法。现有的治疗方法仅限于姑息治疗，包括局部保湿、修复配方和类固醇。
KB104
KB104是一种可编辑的现成基因疗法，旨在提供两个副本的Spink5局部使用时，基因对相关皮肤细胞的作用。通过直接用功能性SPINK5补充皮肤，治疗的目的是局部纠正脱皮，改善皮肤的屏障功能。在临床前测试中，适当定位的人类Spink5小鼠局部应用KB104 48小时后检测到基因，且无毒性。KB104介导的人SPINK5在转录物和蛋白质水平上表达于正确的皮肤组织层。
FDA已授予KB104罕见的儿科治疗Netherton综合征的称号。
我们计划在2023年向FDA提交一份研究用新药(IND)申请，并启动KB104治疗Netherton综合征的临床试验。
呼吸性
治疗囊性纤维化的KB407(“CF”)
疾病背景
Cf是美国最常见的遗传性疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节因子突变引起。CFTR“)基因。分泌性呼吸道上皮细胞缺乏功能性CFTR蛋白，导致氯离子、碳酸氢盐和硫氰酸盐分泌缺陷，再加上Na+吸收和粘液产生增加，导致呼吸道表面液体脱水和酸化。慢性阻塞性肺疾病的特点是反复发生胸部感染，呼吸道分泌物增加，最终导致呼吸衰竭。而CF包括一种影响上半身和下半身的多器官病理
在呼吸道、胃肠道和生殖道以及内分泌系统中，慢性阻塞性肺疾病发病率和死亡率的主要原因是进行性肺破坏。
根据美国囊性纤维化基金会(CFF)的数据，2018年美国囊性纤维化患者的死亡年龄中值为30.8岁。目前批准的CFTR调节疗法仅限于具有特定基因突变的患者，对于大约10%具有基因突变且不适用于目前批准的CFTR小分子“调节剂”的CF患者来说，有一个重大的未得到满足的医疗需求。根据CFF的数据，美国约有3万名患者和全球超过7万名患者患有CF，2018年诊断出约850例新的CF病例。
KB407
KB407是一种可编辑的现成基因疗法，旨在提供两个全长拷贝CFTR通过吸入(雾化)给药直接转基因到呼吸道上皮细胞。KB407通过诱导全长、正常CFTR蛋白在肺中的表达，有可能恢复流入和流出肺细胞的离子和水，以纠正患者的肺部表现，而不考虑他们潜在的基因突变。到目前为止的临床前工作表明，KB407成功地在2D和3D器官型系统中转导患者来源的上皮细胞，并在体外传递功能性CFTR，并且可以在体内修改为非侵入性吸入给药，通过在小动物模型中使用临床相关的雾化器成功地传递到肺部表明。在非人灵长类动物身上也观察到了成功的分娩和在整个肺中的分布。
FDA和EMA分别授予KB407治疗囊性纤维化的孤儿药物称号，FDA授予KB407罕见的儿科治疗囊性纤维化的称号。
KB407的临床研究进展
2021年9月，我们宣布，我们获得了澳大利亚Bellberry人类研究伦理委员会(“HREC”)的批准，可以对CF患者进行吸入KB407的第一阶段临床研究。我们之前获得了澳大利亚基因技术监管办公室(OGTR)对KB407进行评估的许可。我们计划于2023年上半年在澳大利亚进行第一阶段临床试验。
我们在2022年8月宣布，FDA已经接受了我们的IND申请，在治疗CF患者的临床试验中评估KB407。我们正在与CFF的治疗开发网络(“TDN”)密切合作，以验证我们的临床方案，并计划于2023年上半年在美国启动一期临床试验。
KB408治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)
疾病背景
AATD是一种由突变导致α-1-抗胰蛋白酶(“AAT”)蛋白水平降低和/或功能降低所引起的遗传疾病。AATD肺部疾病是肺中功能蛋白减少或缺失的结果，原因是转运受损和患者血浆中的低浓度。低水平的AAT可导致危及生命的进行性肺功能障碍和严重的呼吸功能不全，表现为慢性阻塞性肺疾病(COPD)和泛腺性肺气肿。在AATD患者中观察到的肺变性源于中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)活性的增强，从而导致弹性蛋白、胶原和纤维连接蛋白的过度降解。功能性AAT缺乏适当的NE失活最终会导致肺组织破坏、呼吸道阻塞和炎症状态的增加，从而损害器官的完整性，并导致对侮辱的不充分反应，包括低效的肺部细菌清除。
据估计，美国有9万至10万人严重缺乏AAT。目前，许多AATD患者接受“强化治疗”，包括每周静脉输注血浆纯化的AAT或重组AAT。这种疗法需要每周进行繁重的静脉注射，而且经常包括与使用血液衍生产品有关的血液传播病原体的风险。
KB408
KB408是我们专利载体的吸入(雾化)配方，旨在提供两个副本SERPINA1编码功能性全长人类蛋白的转基因，用于治疗AATD。到目前为止的临床前研究表明，KB408在体外成功地转导了患者来源的肺上皮细胞，导致全长人类AAT蛋白的产生和分泌，能够不可逆地结合其同源靶标NE。在小动物模型中，吸入KB408 24小时和48小时后采集的肺组织活检、血清和支气管肺泡灌洗液的分析显示，分泌全长AAT蛋白，没有明显或全身毒性的证据。
我们计划在2023年为KB408申请治疗AATD患者的IND。
美学
虽然我们的重点是开发基因疗法来治疗严重的罕见疾病，但我们也在评估我们平台解决更普遍和/或非遗传性疾病的潜力。 为此，我们于2019年4月成立了全资子公司Jeune Aesthetics，Inc.(“Jeune Aesthetics”)，以进行美容皮肤状况的临床前和临床研究。
KB301美容护肤品
疾病背景
皮肤主要由富含胶原的结缔组织组成，真皮胶原主要由1型和3型胶原纤维组成，占人体皮肤的90%(干重)以上。皮肤衰老的特征在很大程度上是由于异常的胶原平衡，包括胶原生物合成减少，胶原纤维碎裂增加，以及真皮胶原的进行性丢失，最终导致胶原蛋白净缺乏，这两者都是固有的(例如：，时间的推移，遗传学)和外在的(例如：、长期光照、污染)压力。
面部注射剂，包括透明质酸、A型肉毒杆菌毒素、胶原蛋白、聚合物填充物和钙羟基磷灰石微粒，旨在纠正面部明显的缺陷(例如：细纹、浅皱纹和更深的皱纹)，用于美容和治疗适应症。2017年，全球面部注射剂市场通过大约850万例手术创造了超过72亿美元的收入，其中大部分(~70%)收入来自美容环境。虽然美国和欧洲是迄今为止面部注射剂的最大市场，但预计未来几年亚洲和拉丁美洲的市场份额将大幅扩大。由于人们对整容手术的认识不断提高，老年人口不断增长，以及从侵入性治疗向微创/非侵入性治疗的转变，美容面部注射剂市场预计到2025年将增长到超过120亿美元的行业。
KB301
KB301利用了我们将感兴趣的基因输送到皮肤的临床经验，旨在通过皮内注射时输送编码III型胶原(COL3)的基因来刺激皮肤的生物嫩化。我们相信，我们通过真皮内应用KB301直接表达全长人类III型胶原的方法提供了一种独特而直接的方法来恢复胶原蛋白的动态平衡，进而重建皮肤中的最佳生理环境，以治疗皱纹或其他老化或受损皮肤的表现。
KB301的临床研究进展
我们于2020年8月启动了一期临床试验，即珍珠-1号试验，用于治疗美容皮肤病。第一阶段剂量范围试验评估了18-75岁成人受试者皮内注射KB301的安全性、耐受性和初步疗效(NCT04540900)。KB301耐受性良好，我们能够进行活组织检查和机制验证。2021年SID年会上公布了关注安全的第1组的完整结果。
2022年3月，我们宣布了KB301的珍珠-1研究的第二队列的积极概念验证有效性和安全性数据，用于治疗美容皮肤指征。 Cohort 2是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，评估了KB301在改善下颊和上颊细纹和皮肤纹理以及改善膝盖皮肤厚度方面的安全性和有效性。队列2在两个试验地点招募了27名受试者。双侧治疗区域包括耳后颈部，颧弓下方和上方(下颊和上颊)，以及膝盖周围。受试者被随机2：1接受小剂量KB301或安慰剂在面颊和膝盖上部注射，同时用33G针在选定的治疗区域进行多次微库注射。接受低剂量KB301治疗的受试者以2：1的随机比例接受低剂量KB301、高剂量KB301或安慰剂治疗。四名患者退出了队列2研究-一名受试者在耳朵后面进行了初步的安全性评估，两名受试者因未指明的原因，以及一名受试者在研究期间由于积极和安慰剂之间的面部不平衡。
来自PEARL-1 Cohort 2试验(Cohort 3)的受试者子集被登记参加耐久性试验，以寻找有效时间、减少安慰剂治疗部位的不均一性，并进行长期安全监测。来自PEARL-1 Cohort 2研究的10名受试者参加了耐久性试验，这是一项开放式研究，旨在评估颧弓(下脸颊区域)以下的效果持续时间。扩展队列纳入了在疗效队列期间在一侧或双侧下颊接受KB301大剂量方案治疗的受试者。在连续三次访问中每月测量受试者满意度分数和调查者评估，这些访问对应于持续九个月的时间点
给予最后一剂KB301。此外，在开放标签扩展队列期间，接受安慰剂治疗的受试者下颊服用KB301，以使他们的外表正常化。2022年11月，我们在KB301的珍珠-1研究的队列3中宣布了9个月的效果持久性。
我们计划在2023年启动一项精细的第二阶段研究。
未来的机遇
我们相信，红色的能力，以及我们专利载体的大有效载荷能力，将使我们能够传递多个基因和其他效应器，这将使治疗牛皮癣和特应性皮炎等非单基因皮肤病以及不一定是遗传缺陷所致的疾病(如慢性伤口)的治疗方法得以开发。例如，作为概念验证，我们已经生成了一个用于传递抗炎抗体的介质库。此外，我们在特应性皮炎动物模型中评估了这些载体之一，证实了载体编码抗体的表达并观察了疗效。
如果我们能够成功地产生治疗这些非孤儿疾病的候选产品，我们打算寻求合作联盟，以开发这些疗法并实现潜在的商业化。
制造业
内部CGMP设施
我们已经建立了内部CGMP设施，以实现更好的质量控制，缩短交货期，降低成本，并加强对我们知识产权的控制。我们的第一家工厂ANCORIS是一家商业规模的符合CGMP标准的制造工厂，正在以商业规模生产B-VEC的长期扩展研究材料，我们预计在FDA批准后，将在该设施生产B-VEC的初步商业发射材料。2022年12月，作为B-VEC BLA审查过程的一部分，FDA成功地完成了对我们ANCORIS设施的审计。
我们的第二个商业规模的CGMP设施ASTRA预计将于2023年完工并验证。 这是一家最先进的CGMP制造设施，除了增加大量产能以支持不断增长的流水线外，还将允许在内部整合原料准备、辅料制造、测试、包装、标签和分销，从而完全整合从原料到患者体验的供应链的所有组件。我们于2020年1月宣布ASTRA破土动工。我们计划于2023年上半年在ASTRA启动我们的第一次GMP运行。
我们的专有制造工艺最初是为B-VEC开发的，现在正在我们的平台上使用，它是在内部开发和优化的，涉及上游生产工艺和下游净化工艺。通过移除特定的病毒机械，包括包装蛋白，重组病毒载体在人类细胞中不能被取代或被弱化。然而，要生产重组病毒，必须将这些病毒蛋白重新引入病毒生产过程，以便能够包装病毒载体。在大多数其他病毒载体生产系统中，缺失的病毒蛋白与基本病毒载体质粒一起在一个或多个单独的辅助质粒中提供。然后，在转染剂存在的情况下，将所有的质粒共转染到生产细胞系中，以促进病毒载体的生产和包装。这种方法的困难在于，它需要c规模的制造和每个包装质粒的鉴定，以及对转染方法的优化。即使使用了优化的试剂和方法，病毒载体的产量和滴度也存在显著的批次差异，我们认为这会推高病毒载体制造和放大的成本，并增加制造过程中的失败风险。
我们专有的HSV-1上游生产工艺避免了上述问题。我们的流程需要三个关键组件：
•生产主要病毒种苗(“MVSS”)；
•生产补充母细胞库(“母细胞库”)；以及
•优化了转导参数。
对于我们的每个候选产品，我们生成了一个MVSS，它是从表达治疗效应的修改的HSV-1载体的单个纯化克隆放大而来的。MCB是一种补充细胞系，稳定表达HSV-1生长所需的HSV-1病毒蛋白，但已从重组HSV-1骨架中删除。通过将缺失的蛋白质引入MCB，而不是通过共转染单个质粒将它们包括在病毒复制过程中，我们消除了对质粒的多重鉴定的需要，或者消除了其他生产过程所面临的批次之间的转染效率差异。用最适浓度的MVSS感染MCB，可产生病毒颗粒。一旦确定了MCB、MVSS和感染条件，病毒
生产和由此产生的产量和效价在多次运行中具有高度的重复性和可扩展性，故障风险极小。
MCB、MVSS和生产方法的优化需要关于HSV-1基因组的广泛知识和技术经验，以及大量的前期工作，以设计和选择最好的病毒种子库和补充细胞系。到目前为止，我们已经筛选了数百个细胞系克隆，以找到最好的互补细胞系，并同样地为我们的每个候选产品设计和生成了最佳的病毒种子库。病毒种子库在强结构性或组织特异性启动子的控制下表达治疗性蛋白，并包括额外的非编码调控序列以优化基因表达。我们还对转导条件进行了优化，以获得重复性高的病毒产量。
与上游过程不同，用于纯化和浓缩病毒载体产品的步骤通常在不同的病毒载体平台上是通用的，通常包括多个阶段的纯化、澄清、浓缩和透析过滤，最终目标是去除污染物和浓缩产品。我们已经开发了一种强大且可重复性的工艺，用于将我们的病毒载体纯化到临床所需的浓度，同时成功地去除污染物，以满足FDA的指导方针。
我们相信，MVSS和MCB是我们候选产品生产的重要组成部分，因为它们确保了在短六周周期内以经济高效的方式重复生产多个临床批次和潜在的商业批次。
我们在为我们的矢量产品候选产品开发最全面和最优化的制造工艺方面进行了大量投资，包括：
•专有的载体制造技术和一系列高效的纯化工艺，可生产高度纯化的治疗载体，并可根据每种候选产品进行调整；以及
•一份关键的CGMP检测清单，以准确描述我们的过程和我们生产的HSV-1载体。
竞争
生物技术和制药行业竞争激烈。特别是，基因治疗领域的特点是技术迅速进步，竞争激烈，并强烈强调专利产品。我们的一些竞争对手拥有更多的财政资源和更大的研发机构。此外，我们在临床试验、获得FDA和其他监管部门批准以及产品制造和商业化方面的经验可能更加有限。
大疱性表皮松解症
一些公司正在开发EB的候选药物。目前还没有针对DEB的批准治疗方法。我们认为，我们的竞争对手大致分为两大类：
•纠正方法：我们知道有两家公司，Abeona和Castle Creek制药公司，正在开发自体或移植基因疗法来治疗DEB。我们还知道，菲尼克斯组织修复公司正在开发一种基于重组蛋白的方法。
•姑息治疗：我们知道，Amryt制药公司和Castle Creek制药公司等公司正在开发候选产品，采用姑息性方法治疗这种疾病。
常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病
我们知道，诺华公司和巴塔哥尼亚制药有限责任公司等公司过去曾进行过ARCI的临床试验。据我们所知，目前没有任何公司在ARCI进行积极的临床试验。
Netherton综合征
我们知道诺华公司已经对Netherton综合征进行了临床试验。据我们所知，目前没有任何公司正在对Netherton综合征进行积极的临床试验。
囊性纤维化
我们知道有几个基于核酸的临床前或早期治疗CF的计划，包括TranslateBio、Recode Treeutics、Spirovant和4D分子治疗。
知识产权
我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力围绕我们的候选产品、平台技术和专有技术保持专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止其他人侵犯我们的专有权利。我们拥有一系列由公司完全拥有的专利、专利申请和其他知识产权，以保护我们的核心平台技术和基于这些技术的产品，并允许我们自由地使用该平台开发多种应用的新型疗法。我们继续通过提交与我们的技术相关的新专利申请、分部和续展来积极推进我们的知识产权组合，如果我们认为合适的话。
除了我们的专利，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的专有技术和流程，并通过与我们的员工、顾问和商业合作伙伴签订的保密协议和知识产权转让协议，部分地获得和维护某些技术的所有权。我们还寻求保护我们的数据、商业秘密和技术诀窍的完整性和保密性，包括通过实施旨在维护我们的研究和制造设施以及我们的信息技术系统的物理和电子安全的措施。
站台
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| 专利号 | 国家/地区* | 专利类型 | 到期日** | 所有者/许可方 |
| U.S. 10,441,614 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法-用于皮肤靶向治疗的皮肤靶向递送平台，或STAR-D，以及将感兴趣的任何效应物递送到皮肤的使用方法 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| U.S. 11,185,564 | 美国 | 使用方法 -他们使用复制缺陷HSV载体将任何效应器作为皮肤靶向治疗兴趣的方法。
| 12/28/2036 | 水晶石 |
B-VEC(Beremagene Geperpaec)
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| 专利号 | 国家/地区* | 专利类型 | 到期日** | 所有者/许可方 |
U.S. 9,877,990 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法-包括编码某些效应器的HSV载体的组合物，包括在B-VEC中编码的效应器，以及使用该组合物对皮肤的伤口、疾病或疾病提供预防性、姑息性或治疗性缓解的方法 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| U.S. 10,155,016 | 美国 | 物质的组成-涵盖含有B-VEC的组合物，为替代给药途径配制 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| EP 3 377 637 B1 | 欧洲 | 物质的组成-含有B-VEC的药物组合物及其用途，包括为皮肤创伤、疾病或疾病提供预防性、姑息性或治疗性缓解。 | 12/28/2036 | 水晶石 |
KB105
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| 专利号 | 国家/地区* | 专利类型 | 到期日** | 所有者/许可方 |
U.S. 10,525,090 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法-KB105，以及该产品在治疗TGM1缺陷ARC方面的医学应用 | 4/11/2039 | 水晶石 |
KB301
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| 专利号 | 国家/地区* | 专利类型 | 到期日** | 所有者/许可方 |
U.S. 10,786,438 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法-含有编码一种或多种化妆品蛋白质的HSV载体的药物组合物及其用于改善皮肤状况、质量和/或外观的使用方法。 | 4/26/2039 | 水晶石 |
KB407
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| 专利号 | 国家/地区* | 专利类型 | 到期日** | 所有者/许可方 |
U.S. 10,829,529 | 美国 | 使用方法- KB407治疗囊性纤维化等进行性肺损害的方法 | 2/07/2040 | 水晶石 |
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* | 美国和欧洲(“EP”)的授权专利如图所示。在美国和欧洲或其他国家或地区，可能会通过待定或已授予的同行提供额外的专利保护。 |
** | 声明的到期日期不包括任何可能的专利期延长、补充保护证书或儿科延长。 |
政府管制与产品审批
在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法(FDCA)、公共卫生服务法(PHSA)以及实施这些法律的法规和指南对生物产品进行监管，包括基因治疗产品。除其他外，FDCA、PHSA及其相应的法规对涉及生物产品的检测、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、进口、广告和其他促销活动进行管理。在进行生物产品的人体临床测试之前，需要向FDA申请IND。此外，候选基因治疗产品的每一项临床试验方案都由FDA审查，在少数情况下，美国国立卫生研究院(NIH)通过其重组DNA咨询委员会(RAC)进行审查。在生物制品上市前，还必须获得FDA的授权。获得监管批准或许可证的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力，我们可能无法获得所需的监管批准来成功开发我们的候选产品并将其商业化。
在FDA内部，生物制品评估和研究中心(“CBER”)管理基因治疗产品。在CBER内部，基因治疗和相关产品的审查由治疗产品办公室(OTP)负责，FDA已成立细胞、组织和基因治疗咨询委员会(CTGTAC)，就其审查向CBER提供建议。CBER与NIH和RAC密切合作，后者就基因治疗问题向NIH提出建议，并参与与拟议和正在进行的基因治疗方案相关的科学、安全、伦理和社会问题的公开讨论。FDA为基因治疗产品的开发提供了一般指导，包括越来越多的关于CMC临床调查和基因治疗开发的其他领域的指导文件，所有这些都旨在促进该行业的基因治疗产品的开发。
对基因治疗、基因测试和基因研究的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们可能使用的过程。联邦和州机构、国会委员会和外国政府都表示有兴趣进一步监管生物技术。更严格的法规或声称我们的产品不安全或构成危险可能会阻止我们将任何产品商业化。可能会制定新的政府要求，推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的候选产品。无法预测立法是否会改变，条例、政策或指导方针是否会改变，机关或法院的解释是否会改变，或者这些改变的影响(如果有的话)可能会是什么。
美国生物制品开发流程
FDA必须授权在美国上市的候选产品的营销。FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•根据FDA现行的良好实验室操作规范(“GLP”)、法规和适用的实验动物人道使用要求或其他适用法规完成临床前实验室测试和体内研究；
•向FDA提交IND申请，允许开始人体临床试验，除非FDA在30天内提出反对；
•在临床试验开始之前，得到每个临床试验地点的机构审查委员会(IRB)和机构生物安全委员会(IBC)的批准；
•根据FDA的良好临床实践(“GCP”)法规和保护人体研究对象及其健康信息的任何额外要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟用于其预期用途的生物产品的安全性和有效性；
•准备并向FDA提交上市批准申请，其中包括来自非临床试验和临床试验结果的安全性、纯度和有效性的实质性证据；
•如果适用，由FDA咨询委员会对产品进行审查；
•令人满意地完成FDA对生产候选生物制品的一个或多个制造设施的检查，以评估符合CGMP要求，并确保设施、方法和控制足以保存候选生物制品的身份、安全、强度、质量、效力和纯度；
•FDA可能对产生支持应用程序的数据的非临床和临床试验地点进行审计；以及
•支付使用费和FDA审查和营销授权..
在人体上测试任何新的生物候选产品，包括基因治疗候选产品之前，候选产品必须经过临床前测试。临床前试验包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及体内研究，以评估候选产品的潜在安全性和活性，并建立治疗使用的理论基础。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。
在临床试验的同时，公司通常必须完成一些长期的临床前测试，例如生殖不良事件和致癌性的动物研究，还必须开发关于生物制品的化学和物理特征的额外信息，并根据CGMP要求最终确定商业批量生产生物制品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选生物制品批次，除其他外，制造商必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。
临床试验赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。对于基因治疗方案，如果FDA允许IND继续进行，但RAC决定有必要对该方案进行全面的公共审查，FDA将在完成其
IND审查发起人将议定书启动推迟到RAC审查进程完成之后。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对生物候选产品实施临床搁置。如果FDA强制临床暂停，试验可能不会在没有FDA授权的情况下重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。因此，我们不能确定为我们未来的候选产品提交IND是否会导致FDA允许临床研究开始，或者一旦开始，就不会出现暂停或终止此类研究的问题。
IND下的人体临床试验
临床试验涉及在合格的调查人员的监督下向健康的志愿者或患者服用生物候选产品，这些调查人员通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数，包括确保如果发生某些不良事件将停止临床试验的停止规则。每个方案和对方案的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。IND在FDA收到后30天生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置临床，包括担心人类研究对象将面临不合理的健康风险。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能会导致FDA允许临床试验开始，也可能不会。
临床试验必须按照FDA包括GCP要求的规定进行和监测，包括要求所有研究对象提供知情同意。此外，每项临床试验都必须由进行临床试验的机构的IRB和IBC审查和批准，或为其提供服务。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。IRB还批准必须由每个临床试验受试者或其法律代表签署的知情同意书的形式和内容，审查和批准研究方案，并必须监督临床试验直到完成。涉及重组DNA的临床试验还必须由IBC审查，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督在该机构使用重组DNA的基础和临床研究。IBC评估这项研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。
人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：
•第一阶段：该生物候选产品最初被引入少量健康的人体受试者，并对安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布和排泄进行测试，如果可能的话，以便及早了解其有效性。在一些严重或危及生命的疾病的候选产品的情况下，特别是当候选产品可能因其固有毒性而无法合乎道德地给健康志愿者服用时，最初的人体测试通常在患者身上进行。基因疗法的第一阶段临床试验通常在患者身上进行，而不是在健康志愿者身上。
•阶段2.在有限的患者群体中评估候选生物产品，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估候选产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性、最佳剂量和剂量计划。
•第三阶段临床试验通常被称为“关键”研究，通常指的是提出FDA或其他相关监管机构将用来确定是否批准一种生物制品的数据的研究。在第三阶段研究中，生物候选产品被用于扩大的患者群体，通常是在充分和受控的临床试验中的多个地理分散的临床试验地点，以产生足够的数据来从统计上确认该产品的有效性和安全性供批准。这些临床试验旨在确定候选产品的总体风险/收益比，并为产品标签提供充分的基础。
•批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，可以在上市批准后进行。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。
在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。
关于基因治疗临床试验的附加规定
除了上面讨论的法规外，还有一些额外的标准适用于涉及使用基因疗法的临床试验。FDA已经发布了关于基因疗法的各种指导文件，其中概述了FDA在上述每个开发阶段将考虑的其他因素，其中包括：对基因疗法进行适当的临床前评估；应包括在IND申请中的CMC信息；正确设计测试以衡量支持IND或BLA申请的产品效力；以及在暴露于研究性基因疗法的受试者中观察此类影响风险较高时的延迟不良反应的措施。此外，FDA通常建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者15年，包括至少5年的年度检查，然后是10年的年度询问，要么亲自进行，要么通过问卷调查。NIH和FDA有一个可公开访问的数据库--基因修饰临床研究信息系统，其中包括基因治疗试验的信息，并作为一个电子工具，促进报告和分析这些试验的不良事件。
美国审查和审批流程
临床前试验和临床试验的结果，连同与该产品的CMC和建议的标签等相关的详细信息，作为BLA或其他申请授权销售该产品的一个或多个适应症的文件的一部分，提交给FDA。对于基因治疗，选择合适的基因缺陷患者是有效治疗的必要条件。对于我们目前正在开发的治疗方法，我们相信，根据根据临床实验室改进修正案(CLIA)认证的实验室开发和管理的现有基因测试进行的诊断足以选择合适的患者，并将获得FDA的许可。根据PDUFA，每一份BLA(或某些生物制品的新药申请(NDA))必须伴随着一笔可观的使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还对生物制品征收年产品费，对用于生产处方生物制品的设施征收年度建立许可费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的候选产品，不评估BLAS或NDA的使用费，除非该候选产品还包括非孤儿适应症。
FDA在提交后60天内对BLA进行审查，以确定在接受申请之前是否基本完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA和补充信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的、实质性的审查。FDA审查BLA以确定，除其他事项外，建议的候选产品对于其预期用途是否安全有效，是否具有可接受的纯度概况，以及候选产品是否按照CGMP生产，以确保和保存候选产品的身份、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将新的生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在产品审批过程中，FDA还将确定是否有必要实施REMS计划，以确保候选产品的安全使用。
REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的大小、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性，以及该产品是否为新的分子实体。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。
在批准BLA之前，FDA将检查生产候选产品的设施。FDA将不会批准候选产品，除非它确定制造工艺和设施符合CGMP要求，并足以确保候选产品在所需规格下的一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验是按照IND试验要求和GCP要求进行的。
根据BLA和附带的信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可以签发批准信或完整的回复信。批准书或许可证授权该生物制品进行商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会列出提交文件中的不足之处，并可能需要大量的额外测试或
信息，以便FDA重新考虑该申请。如果这些不足之处在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。
如果候选产品获得了监管部门的批准，批准可能会明显限制在特定的疾病和剂量上，或者使用的适应症可能会受到限制。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以对产品分销施加限制和条件，以REMS的形式开出处方或分发，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行上市后临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估生物产品的安全性和有效性，并要求进行测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。
FDA已同意在PDUFA下对BLAS进行审查时的具体绩效目标。其中一个目标是在FDA接受BLA备案后10个月内审查标准BLAS，并在6个月内审查优先BLAS，从而做出审查决定。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先BLAS的目标日期，其审查目标可能会不时改变。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交材料中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。
快速通道指定
快车道被授予正在开发的药物，用于治疗严重或危及生命的疾病或存在未得到满足的医疗需求的情况。快车道指定条款的目的是帮助促进开发，并加快对治疗严重和危及生命的疾病的药物的审查和可能的批准。获得快速通道指定的药物的赞助商在整个开发计划中有机会与FDA审查小组进行更频繁的互动。这些可以包括讨论研究设计的会议，支持批准所需的数据，或临床计划的其他方面。此外，已获得快速通道指定的产品可能有资格优先审查BLA申请，FDA可能会考虑在赞助商提交完整申请之前审查提交的部分，也称为滚动审查。
孤儿药物名称
根据《孤儿药品法》，如果一种生物制品打算用于治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为“孤儿药物”，这通常意味着它在美国影响的个人不到20万人，或者如果没有合理的预期，在美国开发和生产用于治疗这种疾病或疾病的生物制品的成本将从该产品的销售中收回，则FDA可以将该生物制品指定为“孤儿药物”。
如果一种具有孤儿状态的产品获得了FDA对其具有此类指定的疾病或状况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，在同一适应症下销售相同的药物或生物制品，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿独家地位的产品的临床优势，或者如果持有独家专利权的一方未能确保有足够数量的药物可用，以满足患有该药物的疾病或状况患者的需求。然而，竞争对手可能获得不同产品的批准，以获得孤立产品具有排他性的相同适应症的批准，或获得相同产品的批准，但获得不同适应症的许可，孤立产品具有排他性。其他好处包括降低监管费用、方案援助和某些临床研究成本的税收抵免。
孤儿药品在欧洲联盟(“EU”)的地位具有类似但不相同的好处。
再生医学高级治疗指定
根据21世纪治疗法案建立的RMAT指定是一个旨在加快再生医学产品的开发和批准的计划，包括基因治疗产品。如果一种研究疗法旨在治疗、修改、逆转或治愈一种严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明有可能解决该疾病或状况未得到满足的医疗需求，则该研究疗法有资格获得RMAT指定。该指定包括FDA的快速通道和突破性治疗指定的所有好处，并使您能够更密切、更频繁地与FDA合作，讨论代理或中间终端，以支持潜在的加速批准并满足批准后的要求。
素数标号
Prime称号由EMA授予针对未得到满足的医疗需求的有希望的药物。这些药物被EMA视为优先药物。为了获得Prime的资格和接受，一种药物必须根据早期临床数据和非临床数据显示出其使有未得到满足的医疗需求的患者受益的潜力。通过Prime，EMA为药物开发商提供了更多的支持，包括早期的互动和对话，以及一条
该机构加快了评估。该计划旨在优化开发计划，加快审批过程，以便这些药物可以尽早到达患者手中。
儿科罕见病优先审查券
FDA还提供了一种罕见的儿科疾病药物名称。如果一种药物被指定为“罕见儿科疾病”药物，它有资格在FDA的营销过程中申请罕见儿科疾病优先审查券。根据FDA的网站，根据罕见的儿科优先审查代金券计划，获得药物或生物药物批准的赞助商可能有资格获得代金券，该代金券可以兑换成对不同产品的后续营销申请的优先审查。
美国专利期限恢复与市场排他性
根据FDA批准候选产品的时间、期限和细节，赞助商的一些美国专利可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为IND的生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半，加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期之前提交。此外，一项给定的专利只能基于单一产品延期一次。美国专利商标局(USPTO)在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。
审批后要求
FDA对生物制品的严格和广泛的监管在获得批准后继续进行，特别是在CGMP要求方面。制造商必须遵守CGMP法规中的适用要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于生物制品的批准后要求包括报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的CGMP偏差；记录保存要求；报告不良反应；报告最新的安全和疗效信息；以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次发布。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。FDA还可能在发布批次用于分销之前对一些产品进行某些验证性测试。此外，FDA还就生物产品的安全性、纯度、效力和有效性进行与监管标准相关的实验室研究。赞助商还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如禁止为产品批准的标签中未描述的用途或住院人群宣传产品(称为“标签外促销”)。
发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致对产品的销售进行限制或将该产品从市场上撤回，并可能受到民事或刑事制裁。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。
美国以外的政府监管
除了美国的法规外，赞助商还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验和任何生物产品的商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。
无论赞助商是否获得FDA对产品的批准，赞助商在开始在外国进行临床试验或产品营销之前，都必须获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，临床试验授权(CTA)的请求必须提交给进行临床试验的欧盟成员国的主管监管机构和主管道德委员会，分别类似于FDA和IRB。一旦CTA请求根据欧盟和欧盟成员国的要求获得批准，临床试验开发就可以继续进行。指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验都是按照GCP和适用的
进行临床试验的一个或多个国家的监管要求，以及起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则(以向临床试验参与者提供更大保护为准)。
不遵守适用的外国监管要求，除其他外，可能导致罚款；暂停、更改或撤回监管批准；产品召回；扣押产品；经营限制；以及刑事起诉。
其他医疗保健法律法规
医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和使用获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与第三方付款人、现有或潜在客户和转介来源的安排受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的约束，这些法律和法规可能会约束制造商营销、销售和分销其获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规，此类限制包括：
•联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人和实体在知情和故意的情况下，直接或间接地以现金或实物索取、接受、提供或支付报酬，以换取或诱使个人转介或购买、订购或推荐根据联邦医疗保健计划(如Medicare和Medicaid计划)可能支付的任何商品或服务。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。《患者保护和平价医疗法案》(“PPACA”)修改了联邦《反回扣法规》的意图要求。个人或实体不再需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为；
•联邦虚假索赔和民事罚款法律，包括民事虚假索赔法案(“FCA”)，除其他事项外，禁止个人或实体故意或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人的付款索赔，或做出虚假陈述以避免、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务。某些营销行为，包括标签外的促销，也可能牵涉到FCA。此外，PPACA编纂了判例法，即就FCA而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔；
•联邦医生支付阳光法案，该法案要求某些药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生、某些其他医疗保健提供者和教学医院的付款和其他价值转移有关的信息，以及医生和其他医疗保健提供者及其直系亲属持有的所有权和投资权益；
•联邦医疗欺诈法规规定，执行欺诈任何医疗福利计划的计划或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述的行为应承担刑事和民事责任；
•经《健康信息技术促进经济和临床健康法》及其实施条例修订的1996年《健康保险可携带性和责任法》(“HIPAA”)，其中规定了保护受保护健康信息的传输、安全和隐私方面的义务，包括强制性合同条款；
•联邦虚假陈述法禁止故意伪造、隐瞒或掩盖与联邦赞助的医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述；以及
•州和外国法律相当于上述每一项联邦法律，例如反回扣和虚假索赔法，可能适用于由包括商业保险公司在内的任何第三方付款人偿还的物品或服务；州法律，要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付款项；州法律，要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者或营销支出支付和其他价值转移有关的信息；以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使遵守努力复杂化。
违反上述法律或任何其他政府法律和法规可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、交还、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少以及监禁。此外，确保商业活动和商业安排符合适用的医疗法律和法规的努力可能代价高昂。
承保和报销
对于我们可能获得监管批准的任何产品的覆盖范围和报销状态，都存在很大的不确定性。在美国，任何获得监管部门批准进行商业销售的候选产品的销售，在一定程度上将取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够补偿。第三方付款人包括政府当局和美国的医疗项目，如联邦医疗保险和医疗补助、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。这些第三方付款人越来越多地减少对医疗产品和服务的报销。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与设定付款人将为药品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。此外，控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，这些计划包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态, 未来可能会实施不太优惠的覆盖政策和报销费率。
在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。其他成员国允许公司制定自己的产品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口商品施加了竞争压力，可能会降低一国国内的定价。任何有价格管制或报销限制的国家都可能不允许有利的报销和定价安排。
医疗改革
美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些改革建议，以改变医疗体系。以控制医疗成本、提高质量或扩大准入为既定目标，推动医疗保健系统的变革具有重大意义。例如，在美国，制药业一直是这些努力的重点，由于围绕医疗改革的主要立法举措的状况，制药业受到了重大影响，并继续面临重大不确定性。2022年8月16日，2022年《降低通货膨胀法案》(简称《爱尔兰共和军》)签署成为法律。IRA包括几项条款，以降低参加联邦医疗保险的人的处方药成本，并减少联邦政府的药品支出，包括允许联邦医疗保险谈判某些处方药的价格，要求制药商在联邦医疗保险B部分覆盖的单一来源药物和生物制品以及D部分覆盖的几乎所有覆盖药物的价格增长快于通货膨胀率(CPI-U)的情况下向联邦政府支付回扣，以及限制联邦医疗保险D部分投保人的自付支出。此外，2022年10月14日，总裁·拜登签署了《降低美国人的处方药成本》14087号行政命令。行政命令特别要求医疗保险和医疗补助创新中心考虑“可能导致常用药物成本分担较低的模式，并支持支持高质量医疗保健的基于价值的支付。”
附加法规
除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源保护与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律管理各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于作业，以及由作业产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。其他国家也通过了同样的法律，规定了类似的义务。
美国《反海外腐败法》
美国《反海外腐败法》(FCPA)禁止美国公司和个人从事某些活动，以获得或保留海外业务，或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。FCPA的范围包括与许多国家的某些医疗保健专业人员的互动。其他国家也通过了同样的法律，规定了类似的义务。
人力资本
截至2023年2月20日，我们有210名全职员工，主要从事研发、制造、行政活动和B-VEC商业化准备活动。我们没有一个员工由工会代表，我们认为我们的员工关系很好。
我们相信，员工是我们公司最重要的资产之一，是实现我们的目标和期望的关键。我们的人力资本目标包括，如果适用，识别、招聘、留住和激励我们的现有和新员工。我们提供丰厚的薪酬方案，包括有竞争力的基本工资、激励性薪酬和股票薪酬计划，并提供广泛的福利。我们股票薪酬计划的主要目的是通过授予基于股票的奖励来吸引、留住和奖励员工，以通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。此外，我们致力于员工的职业发展，并提供各种培训计划和职业发展机会。
企业信息
我们于2016年4月开始运营。2017年3月，我们从加利福尼亚州的一家有限责任公司转变为特拉华州的C公司，并从Krystore Biotech，LLC更名为Krystore Biotech，Inc.。我们的主要办事处位于宾夕法尼亚州匹兹堡701号华顿街2100号，邮编：15203，电话号码是412586-5830。2018年6月，该公司成立了一家澳大利亚子公司，目的是在澳大利亚进行临床前和临床研究。2019年4月，本公司在特拉华州成立了Jeune Aesthetics，Inc.，这是一家全资子公司，目的是进行美容皮肤状况的临床前研究。2022年1月、2022年8月和2022年12月，我们分别在瑞士、荷兰和法国成立了子公司，以便在欧洲建立初步业务，开发克里斯特尔的管道并将其商业化。我们的网站地址是www.krystalBio.com。我们的网站和网站上包含的或可以通过网站访问的信息不会被视为通过引用并入本Form 10-K年度报告，也不会被视为Form 10-K年度报告的一部分。在决定是否购买我们的普通股时，您不应依赖任何此类信息。在我们以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交这些材料后，我们将在合理可行的情况下尽快在我们网站的投资者关系栏目上免费获取我们的10-K年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及根据1934年证券交易法(经修订)第13(A)和15(D)节提交或提交的报告修正案。美国证券交易委员会还维护一个网站，其中包含报告、委托书和信息声明, 以及我们以电子方式提交给美国证券交易委员会的有关公司的其他信息。该网站的网址为http://www.sec.gov.
第1A项。风险因素。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
自成立以来，我们遭受了净亏损。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
自成立以来，我们遭受了经常性亏损和运营现金流为负的情况，截至2022年12月31日，我们累计亏损2.808亿美元。我们实现盈利的能力取决于我们成功完成候选产品的开发并获得必要的监管批准的能力。到目前为止，我们已经投入了几乎所有的努力来研究和开发我们的候选基因治疗产品，以及建设我们的基础设施。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们造成的净亏损可能会在每个季度之间波动很大。我们预计，在下列情况下，我们的费用将大幅增加：
•继续我们候选产品的研究和临床开发，包括我们目前的临床试验和计划中的未来试验；
•开始对我们的某些候选产品进行临床试验，并对我们未来可能追求的任何其他候选产品进行临床前研究；
•为我们的产品在美国、欧盟和其他关键地区的候选产品准备监管审批；
•继续运营我们内部商业规模的CGMP制造工厂ANCORIS，并完成我们第二个CGMP制造工厂ASTRA的扩建和启动运营；
•生产用于临床试验或潜在商业销售的材料；
•进一步发展我们的基因治疗产品候选组合；
•进一步建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得上市批准的任何候选产品商业化；
•发展、维持、扩大和保护我们的知识产权组合；以及
•收购或许可其他候选产品和技术，
为了实现并保持盈利，我们必须开发一个或多个具有巨大市场潜力的候选产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床试验，开发和验证商业规模的制造流程，获得营销批准，制造、营销和销售我们可能获得营销批准的任何候选产品，并满足任何上市后要求。如果我们被要求停止我们的任何候选产品的开发，如果我们的任何候选产品没有获得监管部门的批准，如果我们没有获得我们的候选产品的目标指标，或者如果我们的任何候选产品未能获得足够的市场接受度来获得任何迹象，我们实现盈利的能力可能会推迟多年，如果有的话，这将对我们的业务前景和财务状况产生重大不利影响。此外，如果我们决定利用我们当前候选产品的任何成功来开发其他产品机会，我们可能不会成功。在任何这样的情况下，我们的业务都将受到实质性的不利影响。
我们目前有几种候选产品处于临床试验阶段，但我们可能永远不会开发、收购或许可更多的候选产品。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。
由于与医药产品和生物开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们进行目前预期之外的研究，或者如果在完成我们的临床试验或开发我们的候选产品方面出现任何延误，我们的费用可能会增加，候选产品的开发收入和商业可用产品的盈利可能会进一步推迟。
我们可能需要筹集额外的资金才能获得对我们的候选产品的批准。这样的资金可能不会以可接受的条件获得，或者根本不会。如果在需要时不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止某些产品开发努力或其他操作。
为了完成为我们的候选产品获得监管批准的过程，并继续建设我们认为将我们的候选产品商业化所必需的销售、营销和分销基础设施，如果获得批准，我们可能需要大量额外资金。此外，如果我们的候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。我们预计，我们可能需要额外的资金来完成我们候选产品的开发，并将任何此类批准的产品商业化。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•我们对B-VEC的开放标签研究的持续时间；
•我们针对KB105的1/2期临床试验的进度、时间结果和成本；
•KB301第二阶段临床试验的进展、时间、结果和成本；
•KB407的第一阶段临床试验的进度、时间、结果和成本；
•继续开发和提交KB104和其他候选产品的IND申请；
•我们未来可能进行的任何其他候选产品的药物发现、实验室测试、制造、临床前研究和临床试验的启动、范围、进度、时间、成本和结果；
•建造和维护我们自己的商业规模的CGMP制造设施的成本；
•寻求监管批准的结果、时间和成本；
•如有必要，与第三方制造商的制造工艺开发和评估相关的成本；
•未来活动的成本，包括产品销售、医疗事务、市场营销、制造和分销，如果我们获得任何当前和未来候选产品的营销批准；
•我们候选产品的费用，如果获得批准，将由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销；
•根据收到的市场批准，如果有的话，从商业销售我们的当前和未来的候选产品收到的收入；
•我们未来可能建立的任何合作、许可、咨询或其他安排的条款和时间；
•与任何专利或其他知识产权的许可、申请、起诉、维护、辩护和执行有关的我们可能被要求支付或我们可能收到的任何付款的金额和时间，包括根据我们的许可协议我们有义务支付的里程碑和使用费以及专利诉讼费用；
•我们目前的许可协议(如果有)仍然有效，以及我们在这些协议下实现的里程碑；
•我们是否有能力以优惠的条款建立和维护协作和许可；以及
•我们获得或许可其他候选产品和技术的程度。
确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成必要的数据或结果，以获得市场批准并实现我们正在开发的候选产品的产品销售。此外，即使我们获得了候选产品的批准，我们也可能无法成功地从销售该候选产品中获得可观的收入。因此，我们可能需要继续依赖额外的融资来实现我们的业务目标。任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，而我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股本或可转换证券将稀释我们所有的股东。现有股东可能不同意我们的融资计划或此类融资的条款。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。附加条款
融资可能受到一般市场状况、市场对我们候选产品和增长潜力的看法以及我们普通股的每股市场价格等因素的影响。见“筹集额外资本可能会导致我们普通股的价格下跌，并对我们的股东造成稀释，限制我们的业务或要求我们放弃权利。”
我们使用净营业亏损结转和某些税收抵免结转的能力可能会受到限制。
我们有美国联邦和州的净营业亏损结转，可以用来减少未来的应税收入。2018年至2021年产生的联邦净营业亏损结转将被限制在无限期内抵消80%的应税收入，直到完全利用。这些联邦和州的净营业亏损结转从2037年开始到期。我们还拥有联邦和州研发税收抵免，可用于抵消未来的税收负担，并分别从2039年和2032年开始到期。我们还有联邦孤儿药品税收抵免，可以用来抵消2038年开始到期的未来税收负担。
根据修订后的1986年《国内税法》第382和383条，我们所有权的变化可能会限制我们每年可用来抵消我们未来应纳税所得额的净营业亏损结转和税收抵免结转的金额。这一限制一般适用于我们公司所有权在三年内累计变化超过50%的情况。任何此类限制都可能大大降低我们在净营业亏损结转和税收抵免结转到期前利用它们的能力。根据第382和383条的规定，自我们成立以来发生的私募和其他交易，以及我们的首次公开募股，可能会触发此类所有权变更。任何此类限制，无论是由于首次公开募股、先前的私募、我们现有股东出售我们的普通股或我们额外出售我们的普通股，都可能对我们未来几年的经营业绩产生重大不利影响。一般来说，根据现行法律，2017年12月31日之后产生的联邦净营业亏损不受到期的影响，也不能追溯到之前的纳税年度。然而，冠状病毒援助、救济和经济安全法案，或CARE法案，暂停了2018年、2019年和2020年产生的净营业亏损的80%应纳税所得额限制，前提是这些亏损在特殊的五年结转期间或2018、2019或2020纳税年度耗尽。此外，如上所述，对于2020年12月31日之后的纳税年度，CARE法案的条款不再适用，此类联邦净营业亏损的扣除额限制在我们未来任何纳税年度应纳税所得额的80%。
我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。
我们于2016年开始运营。到目前为止，我们在候选产品开发方面的努力仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开发我们的载体平台和相关技术、确定潜在的基因治疗候选产品以及进行临床前研究和临床试验。我们还没有证明有能力为我们的任何产品获得营销批准，制造商业规模的产品，或者进行成功商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有更多开发基因治疗产品的经验，您对我们未来的成功、业绩或生存能力的任何预测都可能不那么准确。
我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年波动，其中许多因素是我们无法控制的。我们需要从一家专注于研发的公司过渡到一家有能力开展商业活动的公司。我们可能会遇到意想不到的费用、困难、复杂和拖延，在这样的过渡中可能不会成功。因此，您不应依赖任何特定季度或年度的结果作为未来经营业绩的指标。
与我们的业务相关的风险
我们在很大程度上依赖于B-VEC的商业成功
到目前为止，我们已经投入了大量的精力和财力来研究和开发我们的候选产品。我们的近期前景，包括我们开发候选产品和创造收入的能力，以及我们未来的增长在很大程度上取决于B-VEC的商业成功。我们于2020年7月启动了B-VEC的第三阶段测试，并于2021年11月宣布了阳性的背线结果。我们于2022年6月提交了B-VEC的BLA，并于2022年8月被FDA接受并获得优先审查。PDUFA的目标日期是2023年5月19日，但我们不能确定需要多长时间才能成功完成监管审批流程。
在获得FDA批准B-VEC的BLA方面的任何延误都将进一步推迟商业化，并将对我们创造收入和进一步开发我们其他候选产品的能力产生不利影响。如果B-VEC的BLA没有得到及时或根本的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到不利影响。B-VEC的成功开发、监管批准和商业化将取决于若干
因素，包括在这些“风险因素”中确定的风险。其中一个或多个因素，其中许多是我们无法控制的，可能会导致重大延误或无法成功地将B-VEC商业化。因此，我们不能向您保证，我们将能够通过出售B-VEC产生收入。
新冠肺炎大流行或类似的公共卫生危机对我们的运营和我们第三方合作伙伴的运营的影响可能会导致我们候选产品的开发工作中断，并对我们的业务产生不利影响。
新冠肺炎疫情此前曾对我们的国际业务造成不利影响，可能对我们的财务状况和运营业绩产生实质性不利影响。当局此前已经实施了许多措施，企业和个人已经实施了许多措施来试图控制病毒或治疗其影响，例如旅行禁令和限制、隔离、原地避难所/居家和社会距离令、关闭和疫苗要求。这些措施已经并可能进一步影响我们的员工和运营、我们客户的运营以及我们第三方合作伙伴的运营。
新冠肺炎或类似的公共卫生危机对我们或我们第三方合作伙伴业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测，包括大流行的持续时间、额外或修改的政府行动、将出现的关于新冠肺炎的严重程度和影响的新信息(包括新的毒株)、遏制新冠肺炎或解决其短期和长期影响的行动等等。
计划的临床试验的及时启动和完成取决于临床试验场地、研究人员和调查人员、监管机构人员和材料的可用性，这些可能受到全球卫生问题(如流行病)的不利影响。
如果政府当局进一步修改或实施新的限制，我们从事研发或制造活动的员工可能无法进入我们的实验室或制造场所，我们的核心活动可能会受到严重限制或减少，可能会持续很长一段时间。
如果我们无法通过临床试验推进我们的候选产品，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者如果我们在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。
我们候选产品的开发和商业化受到许多不确定因素的影响，包括：
•成功登记并完成临床试验；
•我们目前和计划中的未来临床试验的积极结果；
•收到适用监管机构的监管批准；
•在持续的基础上成功开发我们的内部制造工艺，并维护我们与第三方制造商之间关于临床供应的现有安排；
•如果我们的候选产品获得批准，无论是单独还是与其他公司合作，都可以进行商业发布；
•如果患者、医疗界和第三方付款人批准了我们的产品候选，则接受该产品；
如果我们在这些因素中有一个或多个未能及时或完全失败，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的不利影响。
我们的主要候选者B-VEC尚未获得监管部门的批准，如果我们获得监管部门的批准，将B-VEC商业化，批准的范围可能比我们寻求的范围更窄。
在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，我们不能将候选产品商业化。2022年6月，我们向FDA提交了一份BLA，要求批准B-VEC用于治疗DEB患者，并要求进行为期六个月的优先审查。2022年8月，FDA接受了BLA，并批准了优先审查，PDUFA的目标日期为2023年2月17日。2023年1月，FDA通知我们，根据2022年12月20日提交给该机构的制造信息，应信息请求，PDUFA日期已修改为2023年5月19日。即使B-VEC在临床试验中达到了其安全性和有效性终点，监管部门也可能无法及时完成其审查过程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。
此外，我们在2022年11月向EMA提交了一份MAA申请，要求B-VEC用于治疗6个月及以上患者的DEB。2023年1月，EMA通知该公司修改PIP豁免请求，将出生至6个月的患者包括在内。该公司正在修改申请，以便MAA程序可以在2023年下半年正式开始，预计2024年初获得批准。
监管机构还可以批准具有比要求更有限的适应症的候选产品，或者他们可能会以狭窄的适应症、警告或批准后的安全监控计划的形式施加重大限制。这些监管机构可能要求采取预防措施或禁忌症，或根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准。此外，监管部门可能不会批准B-VEC成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何情况都可能对B-VEC的商业前景造成重大损害，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
B-VEC基于一种新技术，这使得很难预测获得监管批准的时间和成本。
FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的产品候选产品更昂贵，花费的时间也更长。很难确定我们的候选产品需要多长时间或多少成本才能在美国或欧盟获得监管部门的批准，也很难确定将我们的候选产品商业化需要多长时间。欧盟委员会的批准可能不表明FDA可能需要批准什么，也可能不表明欧盟委员会需要批准什么。
基因和细胞治疗产品的监管要求和政策经常发生变化，未来可能还会继续变化。FDA在其CBER内设立了组织和高级疗法办公室，以整合对基因疗法和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会，在其审查中向CBER提供建议。如果我们要聘请美国国立卫生研究院资助的机构进行临床试验，该机构的IBC和IRB将需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。同样，EMA可能会发布关于基因治疗药物产品的开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。
这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止B-VEC或未来候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准或获得监管批准的意外成本可能会降低我们产生足够产品收入的能力，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到重大不利影响。
我们的产品可能会导致不良的副作用，或具有其他可能延迟或阻碍其监管批准、限制商业潜力或在任何潜在的上市批准后导致重大负面后果的特性。
在使用其他载体的基因治疗试验中，过去曾出现过几种明显的副作用。基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生更多的副作用。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后还存在延迟不良事件的潜在风险。
除了候选产品引起的副作用外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。如果发生任何此类不良事件，我们的临床试验可能会暂停或终止。如果将来我们无法证明此类不良事件是由管理程序或相关程序引起的，FDA、欧盟委员会、EMA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发我们的产品，或拒绝批准任何或所有有针对性的适应症。即使我们可以证明任何严重的不良事件与产品无关，此类事件也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止我们产品的任何临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从该候选产品获得产品收入的能力可能会被推迟或取消。任何这些情况都可能损害我们开发候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
此外，如果我们的一个候选产品获得了上市批准，FDA可能会要求我们采用批准后的安全监控计划，以确保益处大于其风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南，以及向医疗从业者发布的沟通计划。此外，如果我们或其他人后来发现我们的候选产品造成了不良的副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：
•监管部门可以暂停或撤回对该产品候选产品的审批；
•监管部门可能要求在标签上附加警告；
•我们可能会被要求改变候选产品的给药方式或进行额外的临床试验；
•我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；以及
•我们的声誉可能会受损。
这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们的临床试验可能会遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全性和有效性，使适用的监管机构满意。
在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品对其预期适应症的安全性和有效性。临床试验既昂贵又耗时，而且结果不确定。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：
•拖延与监管当局就试验设计达成共识；
•在开设网站和招募足够数量和多样化的合适患者参与我们的临床试验方面出现延误；
•由于严重的不良事件或对某类候选产品的担忧，或在对我们的临床试验操作或试验地点进行检查后，监管机构强制实施临床暂停；
•延迟让患者完全参与试验或返回治疗后随访；
•与候选产品相关的严重不良事件的发生，被认为超过了其潜在的好处；或
•需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的变化。
此外，如果我们对我们的产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与更早的版本联系起来。临床试验延迟也可能缩短我们独家拥有产品商业化权利或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场的时间，这可能会限制我们的潜在收入或削弱我们成功将产品商业化的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们临床试验中的任何延误、挫折或失败都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
此外，如果我们的临床试验结果不确定，或者如果存在与我们的候选产品相关的安全问题或严重不良事件，我们可能会：
•延迟获得上市批准，如果有的话，或被要求进行额外的验证性安全性和/或有效性研究；
•获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛；
•获得包括重大使用或分销限制或安全警告在内的标签的批准；
•接受额外的上市后测试要求；
•被要求进行额外的临床试验以支持批准；
•让监管部门撤销或暂停对该产品的批准或对其分销施加限制；
•附加标签说明，如警告或禁忌症；
•被起诉；或
•我们的声誉受到了损害。
如果我们在测试或获得市场批准方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始、是否需要重组或是否按计划完成。
此外，如果我们或我们的合作者未能按照法规要求(包括FDA当前的GCP规定)进行试验，或者我们使参与者面临不可接受的健康风险，或者FDA发现我们的IND申请或这些试验的进行中存在缺陷，我们FDA或IRB可以随时暂停我们的临床试验。因此，我们不能肯定地预测未来临床试验的开始和完成时间表。如果我们的临床试验延迟开始或完成，或者如果我们在完成之前终止临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到负面影响，我们从候选产品中创造收入的能力可能会被推迟。
即使我们获得了产品候选的监管批准，我们的产品候选仍将受到监管监督。我们将继续产生与监管合规相关的成本，并面临与不遵守或更改适用法律法规相关的风险，这将导致我们的候选产品失去批准。
即使我们获得了B-VEC、我们的主要候选产品或其他未来候选产品的任何监管批准，它们也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存以及提交安全和其他上市后信息的持续监管要求的约束。我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到批准后的安全监控计划、对产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含对可能代价高昂的上市后测试的要求，包括第四阶段临床试验，以及监控产品质量、安全性和有效性的监督。例如，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件以及产品不符合BLA中的规格的任何故障。经批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，才能对经批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。
此外，产品制造商及其设施还必须缴纳使用费，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合CGMP要求，并遵守在BLA或外国营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，例如未预料到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的生产设施存在问题，或监管机构不同意该产品的促销、营销或标签，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。
如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：
•发出警告信，声称我们违反了法律；
•寻求禁制令或处以行政、民事或刑事处罚或罚款；
•暂停或撤回监管审批；
•暂停任何正在进行的临床试验；
•拒绝批准我们或我们的战略合作伙伴提交的悬而未决的BLA或类似的国外营销申请(或其任何补充申请)；
•限制产品的销售或制造；
•扣押或扣留该产品或以其他方式要求将该产品撤出市场的；
•拒绝允许进口或出口候选产品；或
•拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同。
政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。发生上述任何事件或处罚都可能抑制我们将候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
FDA的政策以及同等的外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对候选产品的监管批准。我们无法预测未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在
美国或其他国家。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。
虽然我们已经获得了B-VEC、KB105和KB407的孤儿药物称号，但这可能无法有效地保护我们免受竞争，而且我们可能无法为我们未来的候选产品获得孤儿药物称号。如果我们的竞争对手能够为构成相同药物的产品获得孤立药物独家经营权，并且能够治疗与我们面前的候选产品相同的适应症，那么我们可能在很长一段时间内无法让竞争对手的产品获得适用监管机构的批准。
2017年11月2日，FDA授予我们的主要候选产品B-VEC治疗DEB的孤儿药物称号。2018年4月16日，欧盟委员会批准了B-VEC的孤儿药物产品称号(OMPD)，2018年8月7日，FDA批准了我们的候选产品KB105为孤儿药物，KB105目前正在临床开发中，用于治疗TGM1-ARCI患者，2019年10月10日，欧盟委员会批准了KB105的OMPD。2020年8月17日，FDA批准我们的候选产品KB407用于治疗囊性纤维化，目前处于临床开发中；2023年1月13日，欧盟委员会批准KB407的OMPD。包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药物法案》，FDA可以将一种候选产品指定为孤儿药物，如果该药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，通常定义为在美国患者人数少于20万人，或在美国患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期开发药物的成本将从美国的销售中收回。在欧盟，欧盟委员会根据EMA孤儿药物产品委员会的建议，批准孤儿药物指定，以促进旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱疾病的产品的开发，这种疾病在欧盟影响不超过每10,000人中就有5人。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，可授予孤儿称号。, 该药物在欧盟的销售不太可能足以证明在开发该药物或生物制品方面的必要投资是合理的。
一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有这种指定的适应症的第一次上市批准，该产品有权获得一段市场排他期，这使得FDA或EMA不能批准构成相同药物的另一种产品的营销申请，在该市场排他期内治疗相同的适应症，除非在有限的情况下。如果其他赞助商在我们之前获得这种批准(无论我们的孤儿药物名称如何)，我们将被禁止在适用的专营期内获得我们产品的上市批准。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果一种产品不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么在欧盟的排他性期限可以缩短到六年。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可以撤销孤儿药物的排他性。
即使我们已经获得了B-VEC、KB105和KB407的孤立药物排他性，这种排他性可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的药物可以针对相同的条件获得批准。在美国，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种药物不是同一种药物，或者在临床上更好，因为它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后可能会批准另一种药物治疗相同的疾病。在欧盟，在下列情况下，可对同一孤儿适应症的类似医药产品授予营销授权：
•第二申请人可以在其申请中证明，其医药产品虽然与已获授权的孤儿医药产品一样，但更安全、更有效或在临床上更优越；
•原孤儿药品上市授权书持有人同意再次申请孤儿药品的；
•持有原孤儿药品上市授权书的，不能供应足够数量的孤儿药品。
FDA批准的突破性治疗指定、再生医学高级治疗指定、快速通道指定或罕见儿科疾病指定，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会带来更快的开发、监管审查或审批过程，也不会增加我们的任何候选产品在美国获得上市批准的可能性。
FDA在美国批准了B-VEC和KB105的快速通道称号。此外，B-VEC还获得了FDA的RMAT和EMA的PRIME。与根据传统FDA和EMA程序考虑批准的产品相比，收到候选产品的任何这些指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA或EMA的最终批准。
RMAT/Prime治疗产品候选被定义为旨在单独或与一种或多种其他药物组合用于治疗严重或危及生命的疾病的产品候选。被FDA指定为RMAT疗法的药物有资格获得加速批准，并与FDA加强互动和沟通，旨在加快开发和审查过程。如果一种药物，或在我们的案例中，是用于治疗严重或危及生命的疾病，并且生物表明有潜力解决这种疾病未得到满足的医疗需求，生物赞助商可以申请FDA快速通道认证。即使在获得快速通道认证后，与传统的FDA程序相比，我们可能也不会经历更快的开发过程、审查或批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。许多获得快车道指定的生物制品都未能获得批准。获得药物或生物制品批准的赞助商有资格获得一张代金券，该代金券可以兑现，以获得对不同产品后续营销申请的优先审查。我们获得了B-VEC、KB105、KB104和KB407的“罕见儿科疾病”称号，这可能使我们有资格获得罕见的儿科优先审查券。
不能保证我们将获得任何其他候选产品的RMAT、Prime或突破性疗法或Fast Track称号，并且收到这些候选产品的任何称号可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们已经收到了B-VEC、KB105、KB104和KB407的罕见儿科疾病名称，我们可能不会经历对后续营销申请的更快审查或批准。
我们可能会花费有限的资源来追求某个候选产品或适应症，而不考虑其他可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
我们的财务和管理资源有限。因此，我们可能会放弃或推迟寻找候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法及时利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。
如果我们不能成功地发现、开发和商业化更多的候选产品，我们扩大业务和实现战略目标的能力将受到损害。
尽管我们的大量努力集中在B-VEC、KB105、KB301、KB104和KB407的潜在批准上，但我们的战略是发现、开发并可能将一系列候选产品商业化，以治疗孤儿疾病，并最终治疗非孤儿疾病。确定新的候选产品需要大量的技术、财力和人力资源，无论最终是否确定了任何候选产品。即使我们确定了最初显示出希望的候选产品，我们也可能无法成功开发此类候选产品并将其商业化，原因有很多，包括以下原因：
•所使用的研究方法可能不能成功地确定潜在的候选产品；
•竞争对手可能会开发替代产品，使我们的候选产品过时；
•我们开发的候选产品可能受到第三方专利或其他专有权的保护；
•在进一步的研究中，候选产品可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明其不太可能有效或不符合适用的监管标准；
•候选产品可能不能以可接受的成本进行商业批量生产，或者根本不能；以及
•候选产品可能不会被患者、医学界或第三方付款人接受为安全有效。
如果我们不能成功地发现和开发更多的候选产品，我们的增长潜力可能会受到损害。
在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况以及我们成功地将我们的候选产品商业化和营销的能力产生不利影响。
我们知道有几家公司和机构目前正在为DEB和囊性纤维化开发替代的自体或姑息基因治疗方法。我们的许多潜在竞争对手，无论是单独或与其战略合作伙伴一起，都拥有更多的财务、技术和其他资源，如更大的研发、临床、营销和制造组织。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手身上。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。竞争对手也可能比我们更快或更早地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使B-VEC或任何未来的候选产品不经济或过时，我们可能无法成功地营销B-VEC或任何未来的候选产品来对抗竞争对手。
在未来，即使我们比竞争对手更快地将候选产品商业化，我们也可能面临来自美国或欧洲较低成本生物仿制药的竞争。
此外，由于我们的专利权到期或成功挑战，我们可能面临与竞争对手产品相关的专利的有效性和/或范围方面的诉讼。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何候选产品的需求和我们能够收取的价格。
如果针对我们的任何产品责任诉讼成功，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制我们的产品或候选产品的商业化。
我们面临着与向我们的候选产品销售、使用我们的产品以及对我们的候选产品进行测试相关的产品责任诉讼的固有风险。参与我们临床试验的参与者、患者、医疗保健提供者或其他使用或使用我们批准的任何产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对任何此类索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论其是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能会导致：
•对我们批准的产品的需求减少；
•损害我们的声誉；
•临床试验参与者的退出；
•终止临床试验地点或整个试验项目；
•加强监管审查；
•巨额诉讼费用；
•给予患者或其他索赔人巨额金钱赔偿或代价高昂的和解；
•对经批准的产品进行产品召回或改变其可能用于的适应症；
•收入损失；
•从我们的业务运营中分流管理和科学资源；以及
•无法将我们的候选产品商业化。
对于我们的任何被批准用于商业销售的候选产品，我们现在和将来都高度依赖于医生和患者对我们的看法以及我们产品的安全性和质量。如果我们受到负面宣传，我们可能会受到不利影响。如果我们的任何产品或其他公司分销的任何类似产品被证明或被断言对患者有害，我们也可能受到不利影响。由于我们依赖消费者的看法，任何负面宣传都可能对我们的财务状况或运营结果产生重大不利影响。
我们的产品责任保险覆盖范围可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。当我们开始将我们的候选产品商业化时，我们可能需要增加我们的保险范围。保险覆盖范围正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理的成本维持或获得足够的保险，以保护我们免受可能对我们的业务产生重大不利影响的损失。成功的产品责任索赔或
对我们提出的一系列索赔，特别是如果判决超过我们可能拥有的任何保险范围，可能会减少我们的现金资源，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
与制造业相关的风险
延迟获得生产我们的候选产品所需的工艺和设施的监管批准或我们制造过程中的中断可能会延迟或中断我们的产品开发和商业化努力。
在我们可以开始商业化生产我们的候选产品之前，我们必须通过FDA对我们的制造设施的预批准检查。制造授权还必须从相应的欧盟监管机构获得。我们获得此类批准所需的时间尚不确定。为了获得批准，我们需要确保我们的所有流程、方法和设备都符合CGMP，并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛的审计。如果我们的任何供应商、合同实验室或供应商被发现不符合CGMP，当我们与这些第三方合作纠正违规行为或寻找合适的替代供应商时，我们可能会在制造过程中遇到延误或中断。CGMP要求管理制造过程的质量控制以及文件政策和程序。在遵守CGMP的过程中，我们有义务在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的规格和其他要求。如果我们未能遵守这些要求，我们将受到可能的监管行动，并可能被禁止销售我们可能开发的任何候选产品。
此外，用于生产我们的候选产品的制造工艺复杂、新颖，尚未经过商业用途的验证。为了生产足够数量的我们的候选产品，以满足未来的临床试验和美国最初的商业需求，我们将需要扩大我们的制造工艺规模。我们候选产品的生产需要比大多数化学药物所需的加工步骤更复杂的加工步骤。此外，与化学药物不同，像我们这样的生物的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，对成品的检测可能不足以确保产品以预期的方式运行。因此，我们采用多个步骤来控制我们的制造过程，以确保该过程有效，并确保我们的候选产品严格和一致地符合该过程。制造过程的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔或库存不足。我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，这些材料符合FDA、EMA或其他适用的标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。
虽然我们已经为我们的候选产品建立了自己的制造设施，但我们也可能利用第三方来进行我们的产品制造。因此，我们面临着这些第三方可能无法令人满意的表现的风险。
即使我们获得了FDA对我们CGMP制造设施的认证，我们也可能保持第三方制造能力，以提供多种供应来源。我们利用第三方来生产与我们内部生产的载体混合的无菌凝胶。如果这些第三方制造商未能成功履行其合同职责、未能在预期期限内完成或按照法规要求进行生产，或者如果我们与这些第三方制造商之间存在分歧，我们可能无法出于商业或法规目的生产我们的产品。在这种情况下，我们可能需要找到合适的替代第三方关系，这可能不是现成的或以可接受的条款提供的，这将导致额外的延迟或增加的费用，从而对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
如果我们或第三方制造商未能遵守适用的CGMP法规，FDA和外国监管机构可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新产品候选申请或暂停或撤销先前存在的批准。这种情况可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成实质性的损害。
我们制造过程中的任何污染、原材料短缺或我们的任何关键供应商未能交付必要的组件都可能导致我们的临床开发或营销计划的延误。
鉴于生物制品生产的性质，存在污染的风险。任何污染都可能对我们按计划生产候选产品的能力造成实质性的不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。
我们制造过程中所需的一些原材料来自生物来源。这种原材料很难获得，可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我们的候选产品生产中使用生物衍生物质可能会对我们的候选产品产生不利影响或
中断商业制造或临床材料的生产，这可能对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
与我们候选产品商业化相关的风险
如果我们无法扩大我们的市场开发能力或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们可能无法产生任何产品收入。
为了成功地将B-VEC和任何其他经批准的候选产品商业化，我们已经扩大了我们的能力，以促进市场准入和建立知名度。为了成功地将我们的开发计划可能产生的任何产品商业化，我们需要进一步扩大我们的市场开发组织，无论是我们自己还是与第三方合作。我们自己的市场开发团队的开发既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。此外，我们不能肯定我们将能够成功地发展这一能力。我们可以与第三方就我们的任何候选产品签订合作协议，以利用他们已建立的营销和分销能力，但我们可能无法以有利的条款达成此类协议，如果有的话。如果未来的任何合作伙伴没有投入足够的资源将我们的产品商业化，或者我们无法自行开发必要的能力，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛、经验丰富和资金雄厚的医疗事务、营销和销售业务，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品时也面临着竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。
我们教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。由于我们产品的复杂性和独特性，此类工作可能需要比通常需要的资源更多的资源。如果我们的任何候选产品获得批准，但未能获得医生、患者或第三方付款人的市场认可，我们将无法从该产品中产生大量收入，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
负面舆论和加强对基因治疗的监管审查可能会损害公众对我们候选基因治疗产品安全性的看法，并对我们开展业务或获得监管机构批准我们的候选产品的能力产生不利影响。
基因治疗仍然是一项新技术。对基因治疗的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们的候选产品。公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们候选产品所针对的遗传病的医生，他们开出的治疗方案涉及使用我们的候选产品来替代或补充他们熟悉的、可能有更多临床数据的现有治疗方法。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括使用其他载体的试验中出现的白血病和死亡病例。我们的临床试验或涉及基因治疗产品或我们竞争对手产品的其他临床试验中的严重不良事件，即使最终不是相关候选产品所致，以及由此产生的宣传，可能会导致政府监管增加，公众对我们的负面看法不利，我们候选产品的测试或批准可能会出现监管延误，对获得批准的候选产品提出更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。
如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
到目前为止，我们的研究和产品开发主要集中在DEB的B-VEC上。我们对患有这种疾病的人数以及有可能从B-VEC治疗中受益的这种疾病的亚群的理解，都是基于已发表的文献中的估计。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会降低这种疾病的估计发病率或流行率。美国、欧盟和其他地区的患者数量可能会低于预期，或者这些患者可能无法接受B-VEC治疗，或者可能变得越来越难以识别和获得，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
此外，有几个因素可能导致接受B-VEC治疗的实际患者数量少于潜在的潜在市场。这些问题包括许多不发达市场缺乏新疗法的广泛可获得性和有限的报销。此外，疾病发展到治疗时间的严重程度。
由于不可逆的细胞损伤，可能会减少基因疗法所带来的治疗益处。最后，某些患者的免疫系统可能会阻止某些基因治疗产品成功地输送到目标组织，从而限制治疗结果。
我们候选产品的商业成功将取决于他们被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的市场程度。
即使获得了美国FDA、欧盟EMA和其他国际监管机构的必要批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医生、患者和一般基因治疗产品的医疗保健付款人是否接受，特别是我们的候选产品是否具有医疗必要性、成本效益和安全性。我们商业化的任何产品可能不会得到医生、患者、医疗保健支付者和医学界其他人的接受。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。市场对基因治疗产品和我们的候选产品的接受程度，如果获准商业化销售，将取决于几个因素，包括：
•我们的候选产品在临床试验中的有效性和安全性；
•我们的候选产品相对于替代疗法的有效性、潜力和感知优势(如果有)；
•我们的候选产品相对于替代疗法的成本(如果有)；
•我们的候选产品获得FDA或EMA批准的临床适应症；
•医生开出新疗法的意愿；
•目标患者群体尝试新疗法的意愿；
•任何副作用的流行率和严重程度；
•FDA、EMA或其他监管机构的产品标签或产品插入要求，包括产品批准标签中包含的任何限制或警告；
•相对方便和容易管理；
•有实力的营销和分销支持；
•竞争产品投放市场的时机；
•产品的供应情况及其满足市场需求的能力；
•关于我们的候选产品或竞争产品和治疗方法的宣传；
•对我们的产品与其他药物一起使用的任何限制；以及
•有利的第三方付款人覆盖面和充足的报销。
即使一种潜在的产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受度也要在它推出后才能完全知道。
政府价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够对我们的候选产品收取的费用，如果获得批准，这将对我们的收入和运营结果产生不利影响。
我们预计，在美国和国际上，药品的覆盖和报销可能会受到越来越多的限制。医疗成本不断攀升，导致医疗行业降低成本的压力加大。制药公司的药品定价最近受到了越来越多的审查，并继续在美国和国外受到激烈的政治和公众辩论。政府和私人第三方付款人已经提出了医疗改革和降低成本的建议。美国已经提出了许多联邦和州政府控制医疗成本的提案，包括药物治疗的成本。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出了一些法案，这些法案旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在一些国际市场，政府控制定价，这可能会影响药品的盈利能力。当前的政府法规和未来可能的医疗立法可能会影响第三方付款人医疗的承保范围和报销，这可能会使我们的候选产品在商业上不可行，或者可能对我们预期的未来收入和毛利率产生不利影响。
我们无法预测我们的业务可能在多大程度上受到这些或其他潜在的未来立法或监管发展的影响。但是，未来价格管制或其他定价监管的变化或负面宣传涉及
药品的定价通常会限制我们对未来产品的收费，这将对我们的预期收入和运营结果产生不利影响。
新获批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果我们的产品未能获得或维持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造产品收入的能力。
我们预计，政府和私人付款人的保险和报销将是大多数患者能够负担得起我们产品的关键。因此，我们候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或将由政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于几个因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定：
•在其健康计划下有保障的福利；
•安全、有效和医学上必要的；
•适用于特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是试验性的，也不是调查性的。
从第三方付款人那里获得产品的保险和报销是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和补偿方面的认可。如果无法获得保险和报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以实现我们的投资足够的回报。
与新批准的产品的第三方覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括联邦医疗保险和医疗补助计划等政府付款人，在决定新药和生物制品的承保和报销范围方面发挥着重要作用。联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和政府支付者如何发展他们的保险和报销政策的模式。很难预测CMS将就像我们这样的根本性新产品的承保和补偿做出什么决定，因为对于这些类型的产品没有既定的做法和先例。此外，欧盟的报销机构可能比CMS更保守。例如，几种抗癌药物在美国已获准报销，但在某些欧盟成员国尚未获批报销。很难预测第三方付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出什么决定。
在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格管制和其他市场监管，欧盟、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视可能会给我们带来定价压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。在美国以外的许多县，在产品获得批准后，也可能需要相当长的时间来确保此类产品的定价和报销。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的产品收入。
此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制已批准的新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。付款人越来越多地考虑将新的指标作为报销率的基础，如平均销售价格、平均制造商价格和实际采购成本。基于其中一些指标的现有报销数据相对有限，尽管某些州已经开始调查采购成本数据，以设定医疗补助报销率，CMS已开始至少每月公开提供药房全国平均药品采购成本和全国平均零售价格数据。因此，可能很难预测这些不断发展的报销指标对付款人覆盖我们能够商业化的候选产品的意愿的影响。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及其他潜在的立法和行政变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。向下
总体上，医疗成本的压力变得很大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对像我们这样的新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
如果获得批准，与基因检测相关的伦理、法律和社会问题可能会减少对我们候选产品的需求.
我们预计，在接受某些基因治疗之前，患者可能会被要求接受基因测试。基因检测对基因检测提供的信息的适当利用和保密性提出了关切。用于评估一个人患慢性病可能性的基因测试将公众的注意力集中在保护基因信息隐私的必要性上。例如，有人担心保险承运人和雇主可能会利用这些检测来根据基因信息进行歧视，从而阻碍消费者接受基因检测。也有人对基因检测的准确性提出了担忧。这可能会导致政府当局限制基因测试，或者呼吁对基因测试进行额外的监管，特别是对于那些尚不能治愈的疾病。如果获得批准，这些情况中的任何一种都可能减少对我们候选产品的需求。
即使我们的候选产品获得并保持FDA的批准，我们也可能永远不会在美国以外的地方获得批准，这将限制我们的市场机会并对我们的业务产生不利影响。
FDA对美国候选产品的批准不能确保该候选产品得到其他国家或司法管辖区监管机构的批准，一个外国监管机构的批准也不能确保其他国家的监管机构或FDA批准该候选产品。B-VEC或其他未来候选产品在美国以外的销售将受到管理临床试验和上市批准的外国监管要求的约束。即使FDA批准了候选产品的上市，外国可比监管机构也必须批准该候选产品在这些国家的制造和营销。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期限，也可能比美国更繁琐，包括额外的临床前研究或临床试验。在美国以外的许多国家，候选产品必须获得报销批准，才能在该国获得销售批准。在某些情况下，我们打算对我们的候选产品收取的价格，如果获得批准，也需要批准。根据EMA的意见，从欧盟委员会获得营销授权申请是一个漫长而昂贵的过程。我们在2022年11月向EMA提交了一份MAA申请，要求B-VEC用于治疗6个月及以上患者的DEB。2023年1月，EMA通知该公司修改PIP豁免请求，将出生至6个月的患者包括在内。该公司正在修改申请，以便MAA程序可以在2023年下半年正式开始，预计2024年初获得批准。即使候选产品获得批准，FDA或欧盟委员会也会视情况而定, 可能限制产品上市的适应症，要求在产品标签上贴上广泛的警告，或要求昂贵且耗时的额外临床试验或报告作为批准条件。美国和欧盟以外的国家的监管机构也有对候选产品的批准要求，我们在这些国家上市之前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的候选产品在某些国家/地区推出。
此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。此外，我们任何候选产品的监管批准都可能被撤回。如果我们不遵守监管要求，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景将受到不利影响。
对我们未经批准的疗法的同情使用或扩大使用的需求增加，可能会对我们的声誉造成负面影响，并损害我们的业务。
我们正在为目前没有可用的治疗选择的疾病开发我们的候选产品。至少还有一家公司成为社交媒体颠覆性活动的目标，这些活动与要求有重大未得到满足的医疗需求的患者获得未经批准的药物有关。如果我们在根据Expanded Access公司政策决定提供或不提供我们的候选产品时，遇到类似的社交媒体宣传活动，我们的声誉可能会受到负面影响，我们的业务可能会受到损害。最近媒体对个别患者扩大准入请求的关注导致了地方和国家一级的立法，称为“试用权”法律，如《试用权法案》，旨在使患者能够获得未经批准的治疗。新的和正在出现的关于扩大获得未经批准的药物治疗危及生命的疾病的立法可能会对我们未来的业务产生负面影响。
这一领域的激进主义和立法的一个可能后果是，我们需要启动一个意想不到的扩大准入计划，或者比预期更早地让我们的产品候选产品更广泛地提供。我们是一家资源有限的小公司，意外的试验或准入计划可能会导致资源从我们的主要目标转移。
此外，一些通过同情使用或扩大获得机会的计划获得未经批准药物的患者患有危及生命的疾病，并已用尽所有其他可用的治疗方法。在这些患者群体中发生严重不良事件的风险很高，如果我们根据我们的Expanded Access公司政策向这些患者提供这些产品，可能会对我们候选产品的安全性产生负面影响，这可能会导致重大延误或无法成功将我们的候选产品商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。如果我们根据我们的Expanded Access公司政策向患者提供我们的候选产品，我们未来可能需要重组或暂停正在进行的同情使用和/或扩展准入计划，以便执行监管批准和成功商业化我们的候选产品所需的受控临床试验，这可能会引发与此类计划的现有或潜在参与者相关的负面宣传或其他中断。
与我们的业务运营相关的风险
我们可能无法成功地确定或发现其他候选产品，也可能无法利用可能具有更大商业机会或更有可能获得成功的计划或候选产品。
我们业务的成功取决于我们基于我们的基因治疗平台识别、开发和商业化候选产品的能力。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。尽管我们的某些候选产品目前处于临床或临床前开发阶段，但由于几个原因，我们可能无法确定其他潜在的临床开发候选产品。例如，我们的研究可能无法成功确定潜在的候选产品，或者我们的潜在候选产品可能被证明具有有害的副作用，可能在商业上不可行地制造，或者可能具有其他可能使产品无法销售或不太可能获得上市批准的特征。
此外，由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟对某些计划或候选产品或后来被证明具有商业潜力的指示的机会的追求。我们在当前和未来研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。或者，我们可以将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，在该领域中，达成合作安排会更有利。
如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃针对特定候选产品的开发工作，或无法开发出可能成功的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们经历了员工数量和基础设施的显著增长，在管理这种增长方面可能会遇到困难。如果我们无法管理我们业务规模和复杂性的预期增长，我们的业绩可能会受到影响。
随着我们发展自己的制造设施，建立我们的销售、营销和分销基础设施，我们相信这些基础设施对于B-VEC的商业化是必要的，并增加我们的研发努力，我们经历了一段时间的人员以及我们的设施、基础设施和管理费用的显著扩张。预计B-VEC的商业化以及我们正在开发的其他候选产品将继续增加大量资本要求，并增加管理层成员的责任，包括需要识别、招聘、维护和整合新人员。我们未来的财务表现和有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们有效管理增长的能力。如果我们成功地执行我们的业务战略，我们将需要扩大我们的管理、运营、财务和其他系统和资源，以管理我们的运营，继续我们的研发活动，并建立商业基础设施，以支持我们任何获准销售的候选产品的商业化。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任。我们现有的管理、财务、开发人员、系统和设施可能不足以支持未来的增长。我们需要有效地管理我们的运营、增长和候选产品，这要求我们继续开发更强大的业务流程，改进我们在这些领域的系统和程序，并吸引和留住足够数量的有才华的员工。我们可能无法在更大范围内成功实施这些任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和增长目标。
我们未来的成功取决于我们留住关键员工和科学顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。
我们高度依赖我们的管理团队成员，他们的服务的流失可能会对我们目标的实现产生不利影响。我们的员工和科学顾问是随心所欲的员工和顾问，他们中的一人或多人的流失可能会阻碍我们研究、开发和商业化目标的实现。
为我们的业务招聘和留住其他合格的员工和科学顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。目前缺乏具有丰富基因治疗经验的熟练个人，这种情况可能会持续下去。因此，对包括基因治疗研究和载体制造在内的技能人才的竞争非常激烈，流失率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为许多制药和生物技术公司以及学术机构之间存在竞争，争夺拥有类似技能的个人。此外，未能在临床前或临床试验中取得成功或申请上市批准，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去某些高管、关键员工或顾问的服务，可能会阻碍我们的研发和商业化目标的进展，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们的员工、主要调查人员和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。
我们面临着员工、主要调查人员和顾问的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或适用于欧盟和其他司法管辖区的法规，向FDA、EMA和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到广泛的法律法规的约束，旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验或与FDA或其他监管机构互动过程中获得的信息，这可能导致刑事和民事处罚或制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大影响，包括施加巨额罚款、刑事处罚或其他制裁。
此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA报告其中的一些关系。FDA可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的经济关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对试验的解释。因此，FDA可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能导致FDA延迟批准或拒绝我们的上市申请，并最终可能导致我们当前和未来的候选药物被拒绝上市批准。
医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有关于医疗保健系统的几项立法和法规变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。
在美国，已经并将继续有许多立法努力来控制医疗成本。例如，2010年3月，经医疗保健和教育协调法案修订的PPACA获得通过，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。PPACA除其他事项外：(I)提出一种新的方法，用于计算制造商在医疗补助药品回扣计划下对吸入、输液、滴注、植入或注射的药品的回扣；(Ii)增加医疗补助药品回扣计划下制造商的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到在医疗补助管理的护理机构登记的个人；(Iii)对某些品牌处方药的制造商建立年费和税收；(Iv)通过在340B药品定价计划下增加新的实体，扩大340B药品定价计划下较低定价的可获得性；以及(V)建立新的Medicare Part D Coverage Gap折扣计划，制造商必须同意在适用品牌的谈判价格基础上提供50%的销售点折扣
在合格受益人的承保间隔期内向符合条件的受益人提供药品，作为制造商的门诊药品纳入联邦医疗保险D部分承保的条件。
自颁布以来，PPACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会有更多的挑战。因此，在实施和采取行动废除或取代《泛太平洋伙伴关系协定》的某些方面方面出现了拖延。最近，在总裁·拜登的领导下，司法部放弃了对最高法院挑战PPACA的两起案件的支持，此外还有一起提交给美国第五巡回上诉法院的案件。2021年6月，最高法院以7比2的裁决维持了PPACA，认为挑战个人授权的州和个人没有资格挑战这项法律。此外，2021年1月28日，总裁·拜登签署了一项扩大PPACA覆盖范围的行政命令，声明保护和加强PPACA是拜登政府的“政策”，并指示各机构考虑暂停、修改或撤销与总裁·特朗普的行政命令相关的行动，这些行动与这一政策立场不一致。然而，其他立法者继续努力废除和取代PPACA的其他内容。虽然PPACA的最终结果尚不清楚，但任何导致价格管制减少获得和补偿护理或增加额外法规的变化都可能对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。
我们无法预测针对PPACA或拜登政府领导下的其他医疗改革的此类行动将对我们的业务产生什么影响，也不确定美国联邦和/或州一级可能实施或改变哪些医疗保健计划和法规，或任何未来立法或法规的影响。然而，这样的举措可能会对我们未来在美国获得批准和/或成功将产品商业化的能力产生不利影响。例如，任何减少或阻碍我们打算在美国商业化的产品(或更具体地说，如果获得批准的话是我们的产品)的报销能力的变化都可能对我们在美国推出产品的业务计划产生不利影响。
虽然国会尚未通过废除立法，但税收改革法案包括一项条款，从2019年1月1日起废除PPACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制医保”。此外，2018年两党预算法等修订了PPACA，自2019年1月1日起生效，将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。国会可能会考虑其他立法，以废除和取代PPACA的内容。围绕PPACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。
自PPACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月，《2011年预算控制法案》等制定了国会削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2012年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，该计划于2013年4月生效，除非国会采取进一步行动，否则将一直有效到2027年。2013年1月，2012年的《美国纳税人救济法》等进一步减少了向某些医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将联邦医疗保险承包商收回向医疗服务提供者多付的医疗保险的时间从三年增加到五年。2022年8月16日，2022年《降低通货膨胀法案》(简称《爱尔兰共和军》)签署成为法律。IRA包括几项条款，以降低参加联邦医疗保险的人的处方药成本，并减少联邦政府的药品支出。在相关部分，IRA允许联邦医疗保险谈判某些处方药的价格，要求药品制造商在联邦医疗保险B部分承保的单一来源药物和生物制品以及D部分涵盖的几乎所有承保药品的价格增长快于通货膨胀率(CPI-U)的情况下向联邦政府支付回扣，并对联邦医疗保险D部分参保人的自掏腰包支出设置上限，并对联邦医疗保险D部分进行其他福利设计更改，以降低参保人和联邦医疗保险的药品成本。这些要求将于2023年开始生效，将影响通过医疗保险计划报销获得的金额。 根据IRA做出的这些重大变化将影响品牌和仿制药的定价，可能会影响我们产品的报销。
此外，近年来，政府对制造商为其市场产品设定价格的方式以及对消费者的处方药成本和政府医疗保健计划进行了更严格的审查，导致最近几次国会调查，并提出并通过了旨在降低处方药成本、提高产品定价透明度、审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划产品报销方法的法案。此外，美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药，以限制政府支付的医疗成本的增长。例如，美国政府已通过立法，要求制药商向某些实体和政府付款人提供回扣和折扣，以参与联邦医疗保健计划。美国的个别州也有
越来越多地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。
其他变化可能会影响我们的业务，包括管理联邦医疗保健计划的登记、报销变化、欺诈和滥用执法，以及新计划的扩展，如针对绩效计划的联邦医疗保险支付。2022年10月14日，总裁·拜登签署了《降低美国人的处方药成本》14087号行政命令。行政命令特别要求医疗保险和医疗补助创新中心考虑“可能导致常用药物成本分担较低的模式，并支持支持高质量医疗保健的基于价值的支付。” 根据行政命令进行的调查结果可能会导致进一步的药品定价举措，这可能会影响我们产品的报销。
这些举措，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并给我们收到的任何批准产品的价格带来额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力，并可能阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。
我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假声明法律以及健康信息隐私和安全法律的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。
如果我们的候选产品获得FDA批准并开始在美国商业化，我们的运营将直接或间接通过我们的处方者、客户和购买者，受到各种联邦和州欺诈和滥用法律法规的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法律以及医生支付阳光法案和法规。这些法律将影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州以及其他司法管辖区的患者隐私法的约束。将影响我们运营的法律包括但不限于：
•联邦反回扣法规禁止个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索取、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以换取购买、推荐、租赁或提供联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)下可报销的物品或服务。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方管理人之间的安排。PPACA修订了联邦反回扣法规的意图要求，以澄清个人或实体不必实际了解这一法规或违反它的具体意图；
•联邦民事和刑事虚假报销法和民事金钱惩罚法，其中禁止个人或实体故意或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保险、医疗补助或其他政府支付者的付款或批准索赔。PPACA规定，根据联邦FCA，因违反反回扣法规而产生的物品或服务索赔是虚假索赔。针对药品制造商的案例支持这样一种观点，即某些营销做法，包括标签外促销，可能会牵涉到FCA；
•联邦医疗欺诈法规规定，执行欺诈任何医疗福利计划的计划或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述的行为应承担刑事和民事责任；
•HIPAA，经《卫生信息技术促进经济和临床卫生法》(HITECH)及其实施条例修订，并经HIPAA最终综合规则再次修订，对HIPAA隐私、安全、执行和违规的修改；
•HITECH和《遗传信息非歧视法》下的通知规则；2013年1月公布的对HIPAA的其他修改，其中对隐私、安全和未经受规则约束的实体，如医疗计划、医疗保健信息交换中心和医疗保健提供者的适当授权传输个人可识别的健康信息提出了某些要求；
•联邦透明法，包括联邦医生支付阳光法案，要求某些药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告，这些制造商根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划可以获得付款，但具体例外情况除外
与以下方面有关的信息：(1)向医生和教学医院支付的款项或其他“价值转移”；(2)医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益；
•州和外国法律相当于上述每一项联邦法律、要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付或以其他方式转移价值或营销支出有关的信息的州法律，以及管理某些情况下健康信息的隐私和安全的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，从而使某些情况下的合规努力复杂化，例如特定的疾病州；以及
•在某些情况下管理健康信息隐私和安全的国家和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。
由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、监禁以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。
通常，为了避免FCA规定的三倍损害赔偿和罚款的威胁，医疗保健提供者将在不承认责任的情况下通过和解解决指控。任何此类和解都可能对我们的业务、财务运营和声誉产生重大影响。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。
我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为其中许多法律没有得到监管部门或法院的充分解释，而且它们的条款可以有多种解释。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规环境，以及构建和维护稳健且可扩展的系统以符合具有不同合规和/或报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司可能与一项或多项要求发生冲突的可能性。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序和危险材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理、制造、运输和处置以及暴露于其中的法律和法规，以及与职业健康和安全有关的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。此外，某些环境法可以施加责任，而不考虑行为发生时的过错或合法性。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。
尽管我们为员工因使用危险材料或其他工伤造成的伤害而可能招致的某些成本和支出维持工人补偿保险，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的有毒侵权索赔维持保险。
我们还可能因遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规而产生巨额成本，这些法律和法规往往会随着时间的推移而变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和法规也可能导致
巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。
我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响，包括我们无法控制的状况。通胀和利率上升导致了资本和信贷市场的波动，目前还不清楚这种波动会持续多久。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑可能会给我们的供应商带来压力，可能会导致供应中断。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。
我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。
我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的任何合作者以及其他承包商或顾问的计算机系统都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏。虽然到目前为止，我们还没有经历过任何这样的重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。
网络安全事件，包括数据安全漏洞或计算机病毒，可能会扰乱我们的运营，损害我们的声誉或使我们承担责任，从而损害我们的业务。
我们接收、处理、存储和传输其他人的机密数据，通常是电子数据，包括我们临床试验的参与者。未经授权访问我们的计算机系统或存储的数据可能会导致机密信息被盗或不当披露、记录被删除或修改，或者可能导致我们的运营中断。当我们将信息从一个地方传输到另一个地方时，包括通过互联网或其他电子网络传输，这些网络安全风险会增加。尽管采取了安全措施，但我们的设施、系统和程序以及我们第三方服务提供商的设施、系统和程序可能容易受到安全漏洞、破坏行为、软件病毒、错位或丢失的数据、编程和/或人为错误或其他类似事件的影响，这些事件可能会扰乱我们的运营或泄露参与我们临床试验的患者的机密信息。任何涉及挪用、丢失或以其他方式未经授权披露或使用他人机密信息的安全漏洞，无论是我们还是第三方，都可能：(I)使我们受到民事和刑事处罚；(Ii)对我们的声誉造成负面影响；或(Iii)使我们对第三方或政府当局承担责任。
我们的业务连续性和灾难恢复计划可能不足以保护我们免受严重灾难的影响。
自然灾害可能会严重扰乱我们的运营或第三方供应商或服务提供商的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。全球气候变化放大了与天气有关的自然灾害的严重程度和频率，预计还将继续放大。此类自然灾害可能导致、损坏和/或中断我们的运营，如果获得批准，可能会对我们的产品销售、业务和运营结果造成重大不利影响。此外，气候变化还可能导致各种长期的物理变化，如温度或降水模式的变化或海平面上升，这也可能对我们的业务产生不利影响。我们的供应商、供应商和业务合作伙伴也面临着类似的风险，他们运营的任何中断都可能对我们的供应链和制造链产生不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施(如我们的制造设施)，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，在发生严重灾难或类似事件时可能证明不够充分。我们目前所有候选产品的供应基本上都位于宾夕法尼亚州匹兹堡的制造工厂。我们正在建设一个额外的制造设施，以满足我们产品的商业供应。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用, 这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
对环境、社会和治理(“ESG”)计划的更多关注和不断变化的期望可能会增加我们的成本、损害我们的声誉或以其他方式对我们的业务产生不利影响。
各行各业的公司都面临着与其ESG和可持续发展实践相关的各种利益相关者越来越多的审查。对自愿ESG倡议和披露的预期可能会导致成本增加(包括但不限于与合规、利益相关者参与、合同和保险相关的成本增加)，增强合规或披露义务，或对我们的业务、财务状况或运营结果产生其他不利影响。
虽然我们有时可能会参与自愿计划(如自愿披露、认证或目标等)，以改善我们公司和/或产品的ESG形象，但此类计划可能成本高昂，且可能不会产生预期的效果。此外，由于我们无法控制的因素，我们可能无法成功完成这些举措。即使情况并非如此，我们的行动可能随后会被各利益相关者认定为不充分，我们可能会受到投资者或监管机构对我们ESG努力的参与，即使此类举措目前是自愿的。
某些市场参与者，包括主要机构投资者和资本提供者，在做出投资或投票决策时，使用第三方基准和评分来评估公司的ESG概况。不利的ESG评级可能会导致投资者对我们或我们的行业的负面情绪增加，这可能会对我们的股价以及我们获得资金的机会和成本产生负面影响。在ESG事件对我们的声誉产生负面影响的程度上，它还可能阻碍我们有效竞争以吸引和留住员工或客户的能力，这可能会对我们的运营产生不利影响。
此外，我们预计在ESG事务方面，可能会有更多与披露相关的监管水平。例如，美国证券交易委员会发布了拟议的规则，要求公司在定期报告中大幅扩大与气候相关的披露，这可能要求我们产生大量额外成本，包括针对过去不受此类控制的事项实施大量额外的内部控制程序和程序，并要求我们的管理层和董事会承担更多监督义务。利益相关者预期的这些和其他变化可能会导致成本增加以及审查，这可能会加剧这一风险因素中确定的所有风险。此外，我们的许多客户和供应商可能会受到类似预期的影响，这可能会增加或产生额外的风险，包括我们可能不知道的风险。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们不能为我们的候选产品，包括我们当前的候选产品，以及我们可能开发的任何未来候选产品，和/或我们的载体平台，获得并保持足够的美国和外国专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，我们成功将当前候选产品、我们可能开发的任何未来候选产品商业化的能力，我们的平台技术可能会受到不利影响。
我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利保护的能力，涉及我们目前的候选产品、正在筹备中的更多候选产品以及与我们的矢量平台相关的当前和未来创新。专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂；我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维持和/或执行所有必要或可取的专利申请和颁发的专利。我们目前在美国拥有7项专利：(1)美国专利第9,877,990号，部分涵盖由我们的主要临床产品B-VEC组成的药物配方，以及其用于治疗伤口、疾病和皮肤疾病的方法，我们称之为‘990专利；(2)美国第10,155,016号专利，涵盖含有为多种给药途径配制的B-VEC的药物组合物；(3)美国专利第10,441,614号，涵盖我们的载体平台技术的各个方面，及其在将任何感兴趣的基因输送到皮肤上的用途；(4)美国专利第10,525,090号，涵盖包含我们的临床候选产品KB105的药物组合物及其用于治疗TGM1缺陷性常染色体隐性遗传性鱼鳞病的方法；(5)美国专利第10,786,438号，涉及含有编码化妆品蛋白质的载体的药物组合物，包括我们的候选产品KB301，及其用于改善皮肤状况、质量和/或外观的方法；(6)美国专利第10,829,529号，涉及使用KB407治疗囊性纤维化和其他导致进行性肺部破坏的疾病的方法；和(7)美国专利11,185,564号，涉及我们的载体平台技术的各个方面，以及它在将任何感兴趣的基因输送到皮肤上的用途。更有甚者, 我们根据巴黎合作条约提交了九项国际专利申请，涉及多个发现、临床前和临床项目，包括B-VEC、KB105、KB301、KB104和KB407，以及根据这些国际申请在外国司法管辖区提交的多项专利申请。B-VEC也是澳大利亚、欧洲、日本、墨西哥、新西兰和新加坡授予的专利，包括欧洲专利3 377 637 B1，该专利涵盖了含有B-VEC的药物组合物及其用途。
即使我们被授予我们目前正在申请的专利，它们可能不会以能够为我们提供我们所需的全面保护的形式发放，它们可能不会阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争，和/或它们可能不会以其他方式为我们提供竞争优势。我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。例如，我们不能保证‘990专利或我们被授予的任何其他专利将阻止第三方开发竞争技术。此外，我们的专利权并不排除第三方拥有可能干扰我们使用我们的平台的自由的知识产权，包括用于皮肤病或肺部疾病。即使假设专利是从我们的未决和未来的专利申请中颁发的，美国和外国司法管辖区专利法或专利法解释的变化也可能会降低我们专利的价值或缩小其保护范围。
我们也可能不知道所有可能与我们自己的类似技术相关的第三方知识产权。科学文献中的发现发表往往滞后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在最早优先权日期后18个月才公布，在某些情况下，甚至在专利颁发之前根本不公布。因此，我们不可能确定我们是第一个开发任何已有专利或未决专利申请中声称的特定技术的公司，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的公司。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在全球所有国家/地区申请、起诉和捍卫我们每一个候选产品的专利，以及与我们的矢量平台相关的当前和未来创新都将是昂贵得令人望而却步的，而且美国以外的一些国家的知识产权可能在范围上与美国最终授予的知识产权不同。因此，在某些情况下，我们可能没有机会在美国以外的某些司法管辖区获得某些技术的专利保护。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，即使在我们确实寻求专利保护的司法管辖区也是如此。竞争对手可以在我们没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并进一步将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成实施专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护。在这些国家强制执行权利的这些挑战可能会使我们很难阻止侵犯我们专利的行为，或者在总体上违反我们的专有权的情况下销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们当前和未来专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并可能转移我们对业务其他方面的努力和注意力；可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险；可能会使未来的任何专利申请，包括继续申请和分割申请，面临无法发布的风险；可能会引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行源于我们开发的知识产权的任何知识产权的努力，可能不足以在这些外国司法管辖区获得显著的商业优势。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们的商业成功取决于我们的能力(以及任何潜在的未来合作伙伴的能力)，以开发、制造、营销和销售我们的候选产品，并自由使用我们的专有技术(例如，不侵犯他人的权利和知识产权)。许多公司和机构已经提交了，并将继续提交与基因治疗的各个方面有关的专利申请。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，在提交后可能需要18个月或更长时间的保密，并且可以在发布前进行修改，因此可能存在正在等待的申请，这些申请可能会导致第三方主张的已发布专利因制造、使用、销售或进口我们的产品而受到侵犯。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂。我们可能成为与我们的候选产品或相关技术有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼的一方或受到威胁，例如，包括干扰程序、授权后审查挑战和向USPTO进行的各方间审查。我们的竞争对手或其他第三方可能会对我们提出侵权索赔，声称我们的疗法、制造方法、配方或给药方法受他们的专利保护。此外，我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的产品收入，因此我们的专利组合可能对他们没有威慑作用。
存在第三方可能选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式主张其专利或其他知识产权不利于我们的风险。即使我们认为此类主张没有法律依据，但有管辖权的法院可能会裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将产品商业化的能力产生实质性的不利影响。为了在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。在这种假设的情况下，不能保证有管辖权的法院会认定我们的候选产品或技术没有侵犯第三方专利。
专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果是不确定的。如果我们被发现或认为存在被发现侵犯第三方有效和可强制执行的知识产权的风险，我们可能被要求(或可能选择)从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和营销我们的技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款获得任何所需的许可，如果有的话。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，而且可能需要我们支付大量的许可和版税。我们可能会被迫，包括法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术。如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们还可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的裁决可能会阻止我们制造和商业化我们的技术，或者迫使我们停止部分或全部业务运营。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。
知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。
与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序，无论有无正当理由，都是不可预测的，而且通常昂贵且耗时。竞争对手可能会侵犯我们当前或未来的专利，如果此类专利发布，或者我们可能被要求对侵犯或其他未经授权使用知识产权的索赔进行抗辩。即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的科学和管理人员的正常责任。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。
我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯、挪用或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
我们一直受到指控，声称我们、我们的员工或我们的顾问错误地使用或披露了其他方的所谓商业秘密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权，我们未来可能会面临其他此类指控。
我们的某些员工或顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括潜在的竞争对手，我们已经并可能在未来签订协议，为有限的目的保护我们的第三方知识产权。尽管我们试图遵守协议条款，根据这些条款，我们可以访问第三方知识产权，并确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，即这些个人或我们使用或披露了第三方或员工或顾问的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能受到禁令的约束，并可能失去宝贵的知识产权或人员。此外，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们雇用新员工或与独立承包商签订合同的能力产生不利影响。关键人员或他们的工作产品的流失可能会阻碍或阻止我们将产品商业化的能力，这将对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。
虽然我们的政策是要求可能参与知识产权概念的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但当与实际上构思我们视为自己的知识产权的每一方充分和充分地执行此类协议时，可能会出现不可预见的复杂情况。这类复杂情况的例子可能包括，例如，当我们获得向我们转让知识产权的协议时，知识产权转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反。这种复杂的情况可能会导致我们被迫对第三方或现任和前任员工提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为的知识产权的所有权。此外，与我们签署协议的个人可能对第三方(如学术机构)负有预先存在的或相互竞争的义务，因此与我们达成协议可能不足以充分完善该个人开发的发明的所有权。关于我们可能拥有的知识产权所有权的纠纷可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。
专利改革立法可能会增加围绕专利申请的起诉以及专利申请的执行或保护的不确定性和成本。例如，2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。Leahy-Smith法案包括对美国专利法的几项重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，以及改变关于专利诉讼的策略。这些条款还将美国从“先发明”制度转变为“先申请”制度，允许在专利诉讼期间第三方向美国专利商标局提交现有技术，并规定了通过美国专利商标局管理的各种授权后程序来攻击专利有效性的额外程序。由于专利改革立法可能会给专利起诉和诉讼过程带来严重的不确定性，目前尚不清楚未来的专利改革立法将对我们的业务运营产生什么影响。然而，这样的未来立法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及任何已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
此外，由于美国联邦巡回上诉法院和美国最高法院裁决的先例专利案件的性质不断演变和不断变化，从事生物制品和药品的开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。我们不能向您保证，我们为我们的技术和产品候选寻求专利保护的努力不会受到未来法院裁决或USPTO发布的指导或程序变化的负面影响。这些决定，以及美国专利商标局发布的任何指导意见(或其变化)，可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生实质性的不利影响。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们正在注册我们的商标和商号。商标或商号一旦注册，可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，这些商标和商品名称对于在我们感兴趣的市场中建立潜在合作伙伴或客户的知名度非常重要。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。还可能有其他注册商标或商号的所有者提出的潜在商号或商标侵权索赔，这些商标或商号包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与专利、商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能会导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。
知识产权和监管排他性权利不一定能解决所有潜在威胁。
我们的知识产权目前和未来提供的保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：
•其他人可能能够制造与我们的候选产品相似的基因治疗产品，但这些产品不在我们目前的专利或我们未来可能拥有或许可的专利的权利要求范围内；
•我们，或任何未来的许可合作伙伴或合作者，可能不是第一个提交涉及相关技术某些方面的专利申请的公司；
•其他公司可能独立开发类似或替代技术，或复制我们的任何技术，可能不属于我们当前或未来发出的索赔的范围，从而不侵犯我们的知识产权；
•我们已提交的或未来的专利申请有可能不会产生已颁发的专利；
•我们目前拥有或将来可能拥有权利的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行，包括由于第三方或我们的竞争对手的法律挑战；
•其他人可能有权以非排他性的方式获得任何未来授予我们的知识产权；
•我们的竞争对手可能会在我们没有专利权或没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中获得的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；
•我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；
•他人的专利或其他知识产权可能会对我们的业务产生不利影响；以及
•我们可以选择不提交涉及我们某些商业秘密或专有技术的专利申请，而第三方随后可能会提交涉及此类知识产权的专利。
如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
与我们普通股所有权相关的风险
我们的首席执行官兼董事会主席，我们的创始人总裁，研发和董事将有能力对提交给股东批准的所有事项施加重大影响。
截至2022年12月31日，我们的首席执行官兼董事会主席Krish S.Krishnan和我们的创始人总裁研发部门和董事的创始人Krish S.Krishnan和Suma M.Krishnan合计实益拥有的股份总数约为e占我们股本的15%。因此，他们将能够在很大程度上影响提交给我们股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，这些人将在很大程度上影响董事的选举以及对我们所有或基本上所有资产的任何合并、合并或出售的批准。这种投票权的集中可能会推迟或阻止对我们公司的收购，条件是其他股东可能希望或导致我们公司的管理层，而我们的公众股东不同意。
如果证券分析师发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。
我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果跟踪我们业务的证券分析师下调了他们对我们股票的评估，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。
筹集额外资本可能会导致我们普通股的价格下跌，并对我们的股东造成稀释，限制我们的业务或要求我们放弃权利。
在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过私募和公开股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。作为此类融资活动的一部分，我们可能会发行额外的普通股或限制性证券，任何此类发行都可能对我们当时的现有股东产生稀释效应。在公开市场上出售大量我们的普通股，或出售这些股票，可能会对我们普通股的价格产生不利影响。
债务的产生将导致固定支付义务的增加以及我们的部分运营现金流(如果有)专门用于支付此类债务的本金和利息，我们可能需要同意某些限制性契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制、对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。
如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，而是通过营销和分销协议或其他合作、战略联盟或与第三方的许可安排来筹集额外资本，我们可能不得不放弃对我们当前和未来的候选产品、技术、未来收入流或发现计划的某些有价值的权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。
我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给我们普通股的持有者带来重大损失。
我们普通股的价格一直并可能继续波动。股票市场总体上，特别是生物制药或制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与这些公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法以或高于你支付的价格出售你的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：
•我们成功进行和进行临床试验的能力；
•我们的候选产品或我们的竞争对手的临床试验结果；
•我们有能力为我们的候选产品获得监管机构的批准，以及我们有能力成功地将我们批准的任何候选产品商业化；
•有竞争力的产品或技术的成功；
•合作的开始或终止；
•美国和其他国家的法规或法律发展；
•与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的发展或者纠纷；
•关键人员的招聘或离职；
•与我们的任何候选产品或临床开发计划相关的费用水平；
•我们努力发现、开发、获取或授权其他候选产品的结果；
•关于财务结果、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化；
•我们无法为任何经批准的产品制造足够的产品供应，或无法以可接受的价格生产；
•与专有权有关的争议或其他发展，包括专利、诉讼事项和我们为我们的技术获得专利保护的能力；
•重大诉讼，包括专利或股东诉讼；
•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异；
•改变医疗保健支付制度的结构；
•制药和生物技术部门的市场状况；
•一般经济、工业和市场情况；以及
•“风险因素”一节中描述的其他因素。
如果我们未能保持对财务报告的有效内部控制，我们可能无法准确报告我们的财务结果，这可能会对投资者对我们公司的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。
我们的管理层负责建立和维持对财务报告的充分内部控制，并根据经修订的2002年萨班斯-奥克斯利法案(“萨班斯-奥克斯利法案”)第404条，要求独立审计师评估我们对财务报告的内部控制的有效性。我们不能保证未来不会发现与我们遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的规定有关的重大弱点。任何重大缺陷的存在都将妨碍管理层和我们的独立审计师得出结论，即我们对财务报告保持有效的内部控制。我们的管理层可能需要投入大量的时间和费用来补救任何可能被发现的重大弱点，并且可能无法及时补救任何重大弱点。我们对财务报告的内部控制存在任何重大缺陷也可能导致我们的财务报表出现错误，要求我们重新陈述财务报表，导致我们无法履行报告义务，并导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，所有这些都可能导致我们普通股的每股交易价格下降。
我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。
我们的公司章程和我们的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他对我们的控制权的变化，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：
•建立一个分类的董事会，不是所有董事会成员都是一次选举产生的；
•经董事会决议后，方可变更本公司授权的董事人数；
•限制股东从董事会罢免董事的方式；
•制定股东提议的提前通知要求，可在股东会议和董事会提名中采取行动；
•要求股东的行动必须在正式召开的股东大会上进行，并禁止股东在书面同意下采取行动；
•限制谁可以召开股东大会；
•授权我们的董事会在没有股东批准的情况下发行优先股，这可能被用来制定一项股东权利计划，或所谓的“毒丸”，旨在稀释潜在敌意收购者的股权，有效地防止未经我们董事会批准的收购；以及
•要求我们所有股东有权投票修改或废除我们章程的某些条款时，需要获得至少80%的股东的批准。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。
我们在使用我们的现金、现金等价物和有价证券方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用它们。
我们的管理层在运用我们的现金、现金等价物和有价证券方面拥有广泛的自由裁量权，可以以不会改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式使用这些资金。如果我们的管理层未能有效地使用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资我们的现金和现金等价物。
由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。
我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。
增发普通股可能会导致我们普通股的价格下跌，并对我们的股东造成稀释。
截至2022年12月31日，我们有2580万股普通股已发行和流通，8000万股授权发行。截至2022年12月31日，我们还拥有购买360万股普通股的未偿还期权，加权平均行权价为每股61.50美元。如果我们普通股的市场价格超过适用的行权价格，则可能会行使未偿还的既得期权。截至2022年12月31日，我们拥有66,600份非既得性限制性股票奖励(RSA)，加权平均价格为78.89美元。我们预计将发放额外的股权奖励以
董事和员工。在行使任何未偿还期权时发行受限普通股或普通股将是稀释的，并可能导致我们普通股的市场价格下跌。
项目1B。未解决的员工评论。
没有。
项目2.财产
截至2022年12月31日，我们在宾夕法尼亚州匹兹堡租用了约54,000平方英尺的综合实验室和办公空间，用于我们的研究、开发和制造工作。约7,000平方英尺办公空间的租约将于2023年9月到期，剩余综合实验室和办公空间的租约将于2031年10月到期。
截至2022年12月31日，我们还在马萨诸塞州波士顿租赁了更多美国办公空间，在瑞士祖格和荷兰阿姆斯特丹租赁了欧洲办公空间。
2019年12月，我们为我们位于宾夕法尼亚州匹兹堡地区的第二个商业基因治疗设施(ASTRA)签订了租赁协议，其中包含购买该建筑的选择权。于2021年1月，吾等与俄亥俄州有限责任公司Northfield I，LLC订立购销协议(“PSA”)以收购ASTRA，相关收购于2021年3月完成。2021年6月，我们与怀廷-特纳承包公司(“怀廷-特纳”)签订了《标准施工合同格式》和相应的《施工合同一般条件》，根据该合同，怀廷-特纳正在建造和管理ASTRA的施工。该设施正在建设中，预计将于2023年完工并验证。有关这项交易的更多信息，请参阅本年度报告第8部分第8部分表格10-K的合并财务报表附注7。
项目3.法律诉讼
本年度报告表格10-K第二部分第8项所载的合并财务报表附注6所载的资料以引用方式并入本第3项。
第4项矿山安全信息披露
不适用。
第II部
第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。
市场信息
我们的普通股自2017年9月起在纳斯达克资本市场挂牌上市，代码为KRYS。在此之前，我们的普通股没有公开市场。
2023年2月20日，我们的普通股有两个登记在册的股东。我们无法估计这些记录持有者代表的股东总数，因为我们的许多股票是由经纪人和其他机构代表我们的股东持有的。据纳斯达克资本市场报道，截至2023年2月20日，我们普通股的收盘价为每股78.25美元。
股利政策
我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留任何未来的收益，用于我们业务的运营和增长，在可预见的未来不打算宣布或支付任何现金股息。任何进一步决定派发股本股息的决定，将由我们的董事会酌情决定，并受适用法律的制约，并将取决于我们的财务状况、经营结果、资本要求、一般业务状况以及我们董事会认为相关的其他因素。
发行人或关联购买者购买股权证券
在截至2022年12月31日的三个月内，没有回购普通股。
出售未登记的证券
在过去的三个历年中，我们没有出售任何未登记的证券。
股票表现图表
以下图表比较了从2017年12月31日开始至2022年12月31日期间，对该公司普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的100美元投资的指数累计总回报。该图表假设我们在2017年12月31日的收盘价为每股10.52美元，作为我们普通股的初始价值，用于编制指数。图表上的点表示截至所示月份的最后一个工作日的业绩。
下图所示的比较基于历史数据。我们警告，下图中显示的股价表现不一定表明，也不打算预测我们普通股的潜在未来表现。
本业绩图表不应被视为“征集材料”，也不应被视为根据交易法第18条向美国证券交易委员会“备案”，或通过引用被纳入Krystore Biotech，Inc.根据证券法或交易法提交的任何申报文件，除非我们通过引用明确地将其纳入此类申报文件。我们普通股过去的表现并不能预示未来的表现。
第六项。[已保留]
第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。
以下资料应与本年度报告所载的合并财务报表及其相关附注一并阅读。除了历史信息外，本报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述，这些风险和不确定性可能会使我们的实际结果与前瞻性陈述中讨论的计划和结果大不相同。我们鼓励你审查题为项目1A的各节中讨论的风险和不确定因素。“风险因素”和“前瞻性陈述”包含在本年度报告10-K表格的开头。风险和不确定性可能导致实际结果与前瞻性陈述中的预测或历史结果和趋势中隐含的结果大不相同。我们提醒读者，不要过度依赖我们所作的任何前瞻性陈述，这些陈述只反映了它们发表之日的情况。除非法律和美国证券交易委员会规则特别要求，否则我们不承担任何义务，公开更新或修改任何此类声明，以反映我们的预期或此类声明所基于的事件、条件或情况的任何变化，或可能影响实际结果与前瞻性声明中所阐述的内容有所不同的可能性。
本10-K表的这一部分一般讨论2022年、2021年和2020年的项目，以及2022年和2021年、2021年和2020年之间的年度比较’的经营业绩和现金流。
概述
我们是一家生物技术公司，专注于为罕见疾病患者开发和商业化基因药物。使用我们基于工程HSV-1的专利平台，我们创建了能够有效地将治疗性转基因输送到多器官系统中感兴趣的细胞的载体。然后，细胞自身的机制转录和翻译编码的效应器，以治疗或预防疾病。我们在医疗保健专业人员的办公室或可能在患者家中由医疗保健专业人员制定非侵入性或微侵入性给药途径的载体。我们的目标是开发易于使用的药物，以显著改善患有罕见疾病和慢性病的患者的生活。我们的创新技术平台由内部商业规模的CGMP制造能力提供支持。参考第一部分，项目1--业务有关我们的临床开发流水线和研究计划以及我们候选产品的状态的更多信息。
管道亮点和最新发展：
•B-VEC是一种局部凝胶，含有我们的新型载体，旨在传递两个拷贝的COL7A1转基因治疗DEB，一种由COL7蛋白缺失或突变引起的严重罕见皮肤病。我们在2022年6月向FDA提交了用于治疗DEB的B-VEC的BLA。FDA于2022年8月接受了BLA，授予B-VEC优先审查指定，PDUFA行动日期为2023年2月17日。2023年1月，FDA通知我们，根据2022年12月20日应FDA的信息请求提交给该机构的制造信息，PDUFA日期已修改为2023年5月19日。在这份通知中，我们还被告知，B-VEC将不会举行咨询委员会会议，B-VEC的申请不需要REMS计划。在过去的两年里，我们一直在为商业准备工作进行，因为我们正在为FDA和EMA可能批准B-VEC做准备。在美国，我们的医学科学联系一直在就DEB和基因检测在确保准确诊断方面的重要性与初级卫生保健人员进行互动和教育。我们已经完成了Krystore Connect的建设，这是我们的美国内部患者服务呼叫中心，配备了Krystore员工，并准备好为有兴趣访问B-VEC的患者、护理人员和HCP提供帮助，等待FDA批准B-VEC。此外，我们还聘请、培训和部署了商业现场团队，他们与美国各地的医生、患者和商业支付者互动，对DEB进行教育，并为在美国推出B-VEC做准备。我们经常与欧洲和日本主要市场的领先医生进行互动。
•我们在2022年11月向EMA提交了一份MAA申请，要求B-VEC用于治疗6个月及以上患者的DEB。2023年1月，EMA通知该公司修改PIP豁免请求，将出生至6个月的患者包括在内。该公司正在修改申请，以便MAA程序可以在2023年下半年正式开始，预计2024年初获得批准。
•KB105是一种局部凝胶，含有我们的新型载体，旨在传递两个拷贝的TGM1转基因治疗TGM1-ARCI，一种由TGM1蛋白缺失或突变引起的严重罕见皮肤病。一项随机、安慰剂对照的1/2期研究正在进行中。2021年7月1日，我们宣布了第一阶段试验的完整数据，显示重复局部KB105剂量继续被良好耐受性，没有不良事件或免疫反应的证据。1/2期研究的详细信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT识别符为NCT04047732。
本网站上的任何内容不得视为通过引用而纳入本Form 10-K年度报告。我们计划在2023年上半年启动第二阶段研究。
•KB104是我们的新型载体的局部凝胶配方，旨在传递两个拷贝的Spink5转基因治疗Netherton综合征，一种由SPINK5蛋白缺失或突变引起的衰弱常染色体隐性皮肤病。FDA已授予KB104罕见的儿科治疗Netherton综合征的称号。我们计划在2023年申请IND并启动KB104治疗Netherton综合征患者的临床试验。
•KB407是我们的新型载体的一种吸入(雾化)配方，旨在提供两份全长CFTR转基因治疗囊性纤维化，这是一种由缺失或突变的CFTR蛋白引起的严重罕见的肺部疾病。2021年9月29日，我们宣布澳大利亚Bellberry人类研究伦理委员会批准对囊性纤维化患者进行吸入KB407的第一阶段临床研究，试验预计将于2023年上半年启动。2022年8月，我们宣布FDA已经接受了我们的IND申请，在治疗囊性纤维化患者的临床试验中评估KB407。我们正在与囊性纤维化基金会(CFF)的治疗开发网络(TDN)密切合作，以验证我们的一期临床方案，并计划于2023年上半年在美国启动一期临床试验。
•KB408是我们的新型载体的吸入(雾化)配方，旨在提供两个副本的SERPINA1转基因，编码正常的人α-1抗胰蛋白酶蛋白，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)。我们在2021年10月19-22日举行的欧洲基因和细胞治疗协会虚拟大会上公布了KB408的临床前药理学数据。我们计划在2023年为KB408申请治疗AATD患者的IND。
•KB301是我们用于皮内注射的新型载体的溶液配方，旨在传递两个副本COL3A1转基因解决细胞外基质中蛋白质水平下降或受损引起的皮肤老化或受损迹象，包括III型胶原。我们于2020年8月25日启动了一期临床试验，即珍珠1号试验，用于治疗美容皮肤病。第一阶段剂量范围试验评估了18-75岁成年受试者皮内注射KB301的安全性、耐受性和初步疗效。第一阶段研究的详情可在www.Clinicaltrials.gov的NCT识别符(NCT04540900)下找到。本网站上的任何内容不得视为通过引用而纳入本Form 10-K年度报告。2021年SID年会上公布了关注安全的第1组的完整结果。2022年3月，我们宣布了KB301的珍珠-1研究的第二队列的积极概念验证疗效和安全性数据，用于治疗美容皮肤指征。Cohort 2是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，评估了KB301在改善面颊下部和上部的细纹和皮肤纹理以及改善膝盖皮肤厚度方面的安全性和有效性。队列2在两个试验地点招募了27名受试者。双侧治疗区域包括耳后颈部，颧弓下方和上方(下颊和上颊)，以及膝盖周围。受试者被随机2：1接受小剂量KB301或安慰剂在面颊和膝盖上部注射，同时用33G针在选定的治疗区域进行多次微库注射。接受低剂量KB301治疗的受试者以2：1的随机比例接受低剂量KB301、高剂量KB301或安慰剂治疗。四名患者退出了队列2研究--一名受试者接受了耳后的初步安全性评估，两名受试者出于未指明的原因, 一名受试者在研究过程中，由于面部活动和安慰剂之间的不平衡而导致。来自PEARL-1 Cohort 2试验(Cohort 3)的受试者子集被登记参加耐久性试验，以寻找有效时间、减少安慰剂治疗部位的不均一性，并进行长期安全监测。来自PEARL-1 Cohort 2研究的10名受试者参加了耐久性试验，这是一项开放式研究，旨在评估颧弓(下脸颊区域)以下的效果持续时间。扩展队列纳入了在疗效队列期间在一侧或双侧下颊接受KB301大剂量方案治疗的受试者。受试者满意度评分和调查者评估在连续三次访问中每月测量，对应于最后一剂KB301服药后九个月的时间点。此外，在开放标签扩展队列期间，接受安慰剂治疗的受试者下颊服用KB301，以使他们的外表正常化。2022年11月，我们在KB301的珍珠-1研究的队列3中宣布了9个月的效果持久性。我们计划在2023年启动一项精细的第二阶段研究。
Jeune Aesthetics还有其他几种处于临床前开发不同阶段的美容药物候选产品，如上图所示项目1-商务.
业务亮点：
•2022年3月，我们在2022年美国皮肤病学会年会上公布了我们关于B-VEC治疗DEB的临床有效性和安全性的第三阶段研究的其他结果。
•2022年3月，外用B-VEC治疗DEB的1/2期完整研究结果发表在自然医学。
•2022年4月5日，该公司发行和出售了434,782股普通股，加权平均价为每股69.00美元，扣除约90万美元的出售佣金后净收益为2910万美元。
•2022年4月28日，公司与PeriphaGen，Inc.(“PeriphaGen”)达成最终和解协议，以解决PeriphaGen于2020年5月提起的商业秘密诉讼中的所有索赔。我们向PeriphaGen支付了2500万美元的预付款，用于：(I)释放与PeriphaGen的商业秘密诉讼中的所有索赔；(Ii)收购PeriphaGen的某些资产；以及(Iii)PeriphaGen授予皮肤病应用许可证。在FDA批准该公司的第一款产品后，该公司将向PeriphaGen额外支付1,250万美元，随后将向PeriphaGen支付3笔额外的1,250万美元或有里程碑付款，届时总累计销售额将达到1.00亿美元，总累计销售额为2.0亿美元，总累计销售额为3.00亿美元。
•2022年4月，根据FDA的反馈，我们宣布计划为参加GEM-3 OLE的DEB患者提供由医疗保健专业人员在家中给药的机会。
•2022年4月，Jeune Aesthetics宣布成立其科学顾问委员会，成员由行业领袖组成，担任战略顾问，协助项目战略和临床开发。
•2022年5月，我们在SID 2022年会上公布了题为“GEM-3：Beremagene Geperpaec(”B-VEC“)的第三阶段安全性和免疫原性结果”的新数据，B-VEC是一种治疗营养不良性大疱性表皮松解症(DEB)的研究性局部基因疗法。
•2022年12月，DEB的B-VEC的GEM-3试验的全部结果发表在《新英格兰医学杂志》.
新冠肺炎更新
到目前为止，新冠肺炎疫情对我们在美国的业务和临床试验的影响微乎其微。我们将继续评估大流行对我们的业务和运营的潜在影响，包括我们的供应链以及临床前和临床试验活动。在美国以外，我们在澳大利亚经历了与大流行相关的临床试验启动延迟，我们将继续密切关注未来大流行的发展对这项临床试验和我们的其他临床试验的影响。有关冠状病毒大流行影响的更多信息，请参阅“风险因素--新冠肺炎爆发或类似的公共卫生危机导致的业务中断可能导致我们候选产品的开发努力中断，并对我们的业务产生不利影响。”
财务概述
收入
我们目前没有批准用于商业营销或销售的产品，到目前为止还没有从销售产品或其他来源获得任何收入。将来，如果我们达成任何合作或许可协议，我们可能会从产品销售、产品销售的版税、许可费、里程碑或其他预付款中获得收入。我们预计，由于许多原因，我们未来的收入将在每个季度之间波动，包括任何此类销售的不确定时间和金额。
研究和开发费用
研发费用主要包括推进我们的临床前和临床候选人所产生的成本，其中包括：
•根据与开展我们临床前活动的合同制造组织(“CMO”)、顾问和其他供应商的协议而发生的费用；
•获取、开发和制造临床试验材料和实验室用品的成本；
•设施费用、折旧和其他费用，其中包括设施和其他用品的租金和维修的直接费用；
•工资相关费用，包括基于股票的薪酬费用。
我们将内部研发成本按发生的金额计入运营费用。我们根据对完成特定任务的进度的评估，如药物制造、灌装/整理和稳定性测试，为研发活动支出第三方成本，如临床前和临床材料的制造，这是
由我们的供应商提供给我们。我们预计，随着我们继续生产临床前和临床材料，管理我们候选产品的临床试验并寻求监管部门的批准，以及扩大我们的产品组合，我们的研发费用将会增加。在短期内，我们预计我们的研发费用将增加，因为我们继续进行B-VEC的开放标签扩展研究，恢复KB105第1/2期临床试验的剂量，启动KB301的第2阶段试验，启动KB407的第1阶段试验，启动KB104的第1阶段试验，并为我们的其他候选产品产生临床前费用。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法确定临床试验的持续时间、成本和时间，因此，完成临床试验的实际成本可能超过预期成本。
一般和行政费用
一般及行政开支主要包括行政、商业、业务发展及其他行政职能人员的薪金及其他相关费用，包括以股票为基础的薪酬。一般和行政费用还包括与公司和知识产权相关的法律费用、咨询和会计服务、设施相关成本以及与获得和维护专利相关的费用相关的专业费用。其他一般和行政费用包括旅费。
我们预计未来我们的一般和管理费用将会增加，以支持我们的候选产品的持续研究和开发。这些增加可能包括增加的保险费、与雇用更多人员有关的费用以及向外部顾问、律师和会计师支付的费用，以及其他费用。此外，我们预计，由于我们为商业运营做准备，我们将继续增加我们的工资和人员成本以及其他费用。
Astra资本支出
2021年3月，我们完成了购买为容纳我们的第二个CGMP设施ASTRA而建造的建筑。我们目前正在建造这个设施的内部扩建部分，我们已经与管理ASTRA建设的怀廷-特纳签订了合同。此外，我们还签订了各种不可取消的长期材料采购协议，以帮助避免潜在的进度中断或材料短缺。这些合同通常要求在实现某些里程碑时支付服务费或材料费。随着我们建造和验证该设施，我们预计将继续产生与ASTRA相关的大量资本支出，预计将于2023年完成。
利息收入
利息收入主要包括从我们的现金、现金等价物和投资中获得的收入。
利息支出
利息支出主要包括已确认的非现金利息支出，用于支付与ASTRA购买结束时支付的现金对价相当的余额，以适应财务义务。
关键会计政策与重大判断和估计
我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计原则或GAAP编制的。按照公认会计原则编制财务报表要求我们作出影响财务报表和附注所报告金额的估计和假设。吾等持续评估有关估计，包括但不限于与临床试验及代工预付款及应计项目有关的估计、基于股票的补偿开支、应计开支、金融工具的公允价值、租赁负债的增量借款利率，以及于期内计入递延所得税计算的估值免税额。我们的估计是基于历史经验和我们认为在当时情况下合理的其他特定市场或其他相关假设。实际结果可能与这些估计或假设大不相同。
虽然我们的重要会计政策在本年度报告(Form 10-K)中其他地方的财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计最关键。
应计研究与开发费用
作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研发费用、预付资产和其他流动负债。这一过程涉及审查未平仓合同和
承诺，与我们的人员沟通，以确定已经为我们提供的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所提供的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月都会为我们提供的服务或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票。我们根据我们当时所知的事实和情况，在我们的财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计研发费用、预付资产和其他流动负债进行估计。应计研发费用、预付资产和其他流动负债的例子包括支付给合同制造商的与生产临床前和临床试验材料有关的费用。
我们根据与代表我们生产临床材料的实体签订的合同所提供的服务的估计来计算与临床制造相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。根据这类合同支付的款项在很大程度上取决于成功完成与药品生产有关的许多单独任务。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段，以及每段时间内实际提供的服务。如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，我们可能会报告在任何特定时期内过高或过低的金额。到目前为止，我们的估计与实际发生的金额没有实质性差异。
基于股票的薪酬
我们已经适用了财务会计准则委员会会计准则编纂的公允价值确认条款，或ASC，主题718，薪酬--股票薪酬(“ASC 718”)，以说明基于股票的薪酬。我们确认与授予股票期权相关的补偿成本，该补偿成本基于授予日授予股票期权的估计公允价值。下面描述的是我们用来衡量基于股票的薪酬费用的方法。
ASC 718要求所有基于股票的支付，包括股票期权和限制性股票的授予，都必须根据授予日期的公允价值在经营报表中予以确认。补偿支出按授予日相关服务期(通常为归属期限)的公允价值以直线基础确认。
确定要记录的股票补偿金额需要我们对股票奖励在其计量日期的公允价值进行估计。我们确认在必要的服务期内的基于股票的补偿费用，这是奖励的归属期。计算股票奖励的公允价值需要我们做出假设。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来评估我们的股票期权奖励。使用这种估值方法需要我们对普通股的波动性、接近我们股票期权预期期限的无风险利率和我们的预期股息收益率做出假设。一旦我们获得了足够的历史波动率数据，我们就不再使用具有代表性的同行组，从2021年第四季度起，我们只使用我们自己的历史波动率数据来估计预期波动率，因为现在有足够的关于我们自己股价波动性的历史信息。我们按照《美国证券交易委员会工作人员会计公报第107号》规定的简化方法计算预期期限，股份支付由于我们没有足够的历史股票期权活动数据来提供合理的基础来估计授予员工的股票期权的预期期限。我们使用零股息率，因为我们从未支付过现金股息，目前也没有支付现金股息的意图。每笔赠款使用的无风险利率是基于预期寿命相似的工具在授予时生效的美国国债收益率曲线。
租契
我们根据财务会计准则委员会(“FASB”)会计准则编纂(“ASC”)主题842对租赁协议进行会计处理。租契(“ASC 842”)。由于我们的租赁协议没有提供隐含利率，而且我们没有外部借款，我们使用基于租赁开始时可获得的信息的估计递增借款利率来确定租赁付款的现值。递增借款利率是我们预计在类似期限内以抵押和全额摊销方式借入的利率，相当于类似经济环境下的租赁付款。
就租赁安排而言，如已确定吾等对一项在建资产拥有控制权，并因此被视为该资产在建设期内的会计拥有人，则我们会在综合资产负债表上记录在建资产(“CIP”)及相应的财务责任。一旦建设完成，将进行评估，以确定租约是否符合某些“售后回租”标准。如果确定符合售后回租标准，我们将从资产负债表中剔除资产和相关财务义务，并根据我们对指导的评估，将建筑租赁视为经营租赁或融资租赁。如果项目在建造完成后不符合“售后回租”标准，租赁将被视为一项融资义务，我们将在资产的估计使用年限内进行折旧，以便进行财务报告。
经营成果
截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， | | 变化 | |
| (单位：千) | 2022 | | 2021 | | 2020 | | 2022 vs. 2021 | | 2021 vs. 2020 | |
| 费用 | | | | | | | | | | |
| 研发 | $ | 42,461 | | | $ | 27,884 | | | $ | 17,936 | | | $ | 14,577 | | | $ | 9,948 | | |
| 一般和行政 | 77,735 | | | 40,391 | | | 15,063 | | | 37,344 | | | 25,328 | | |
| 诉讼和解 | 25,000 | | | — | | | — | | | 25,000 | | | — | | |
| 总运营费用 | 145,196 | | | 68,275 | | | 32,999 | | | 76,921 | | | 35,276 | | |
| 运营亏损 | (145,196) | | | (68,275) | | | (32,999) | | | (76,921) | | | (35,276) | | |
| 其他费用 | | | | | | | | | | |
| 利息和其他收入，净额 | 5,221 | | | 197 | | | 832 | | | 5,024 | | | (635) | | |
| 利息支出 | — | | | (1,492) | | | — | | | 1,492 | | | (1,492) | | |
| 利息和其他收入合计，净额 | 5,221 | | | (1,295) | | | 832 | | | 6,516 | | | (2,127) | | |
| 净亏损 | $ | (139,975) | | | $ | (69,570) | | | $ | (32,167) | | | $ | (70,405) | | | $ | (37,403) | | |
研究和开发费用
在截至2022年12月31日的一年中，研发费用比截至2021年12月31日的一年增加了1460万美元。研发开支增加是由于薪酬相关开支增加890万美元，这主要是由于支持整体增长的人员增加所致，其中包括基于股票的薪酬增加450万美元，外包研发活动增加230万美元，临床前、临床和商业前制造活动增加100万美元，以及主要由于折旧和许可费增加而增加的其他研究和开发费用240万美元。
在截至2021年12月31日的一年中，研发费用比截至2020年12月31日的一年增加了990万美元。研发开支增加是由于临床前、临床及商业前制造活动增加330万美元，与薪酬相关的开支约310万美元，这主要是由于支持整体增长的人员增加所致，包括股票薪酬增加240万美元、外包研发活动增加200万美元、与临床试验场地相关的差旅开支187,000美元，以及主要由于折旧及租金所致的其他研发开支130万美元。
一般和行政费用
与截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度的一般和行政费用增加了3730万美元。一般和行政支出增加的主要原因是与薪金有关的支出增加约2 880万美元，这主要是由于为支持总体增长而增加的人员，其中包括基于股票的薪酬增加约1 340万美元，商业准备费用增加约570万美元，医疗费用增加58.1万美元，差旅费用增加53.6万美元，以及其他行政费用增加290万美元，主要原因是水电费、信息技术费用和会议费增加。这些增加被法律费用净额减少120万美元部分抵消，其中包括法律和专业费用减少280万美元，但主要是由于PeriphaGen诉讼的和解，诉讼收益减少了约160万美元。
与截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度的一般和行政费用增加了2530万美元。一般和行政支出增加的主要原因是与薪资有关的支出增加了约1,470万美元，这主要是由于为支持整体增长而增加的人员，其中包括股票薪酬增加约960万美元、商业准备费用约为380万美元、法律和专业费用约为370万美元，其中扣除了210万美元的保险收益、100万美元的软件相关费用、50.8万美元的医疗费用、42.7万美元的保险费和120万美元的其他行政费用。
诉讼和解
我们在截至2022年12月31日的年度产生了2500万美元的诉讼和解费用，其中包括与PeriphaGen达成的诉讼和解。有关更多信息，请参阅本表格10-K所列合并财务报表附注6中的“法律诉讼”。
其他收入(费用)
截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度的利息和其他收入分别为520万美元、19.7万美元和83.2万美元，包括投资到期的已实现收益、从现金、现金等价物和投资中赚取的利息和股息收入。
截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度利息支出分别为零、150万美元和零。2021年的利息支出与截至2021年12月31日的年度内建筑物的财务义务增加以适应租赁责任有关，余额相当于ASTRA的购买对价。
流动性与资本资源
概述
截至2022年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资余额约为3.792亿美元。自开始运营以来，我们发生了运营亏损。截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.4亿美元、6960万美元和3220万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为2.808亿美元。加上我们以前公开发行股票筹集的净收益，我们相信我们的现金、现金等价物和短期投资将足以使我们从提交本10-K表格之日起至少12个月内为我们的运营提供资金。
由于我们继续亏损，向盈利的过渡取决于我们候选产品的成功开发、批准和商业化，以及实现足以支持我们成本结构的收入水平。此外，我们预计与满足监管和质量标准、维持产品和临床试验以及围绕我们当前和未来的候选产品进一步努力相关的成本将会增加。我们可能永远不会实现盈利，在实现盈利之前，公司将继续需要筹集额外资本或从其他来源获得融资。
与临床试验相关的成本可能是不可预测的，因此不能保证我们将有足够的资金来资助我们对B-VEC、KB105、KB301的持续临床研究，或我们为其他候选产品或我们的运营计划进行的临床和临床前研究。此外，假设我们在目前考虑的时间表上获得B-VEC的营销批准，我们预计2023年第一季度不会产生任何产品收入。虽然我们正在建设我们的内部矢量制造能力，但我们的一些制造活动将外包给第三方。此外，我们目前利用第三方合同研究组织(“CRO”)来开展我们的一些临床开发活动。随着我们寻求为我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计在为产品销售、营销、商业制造、包装、标签和分销做准备时，将继续产生巨额制造和商业化费用。此外，根据我们与PeriphaGen的和解协议，我们将被要求在我们的第一个产品获得FDA批准后支付1,250万美元，然后在总累计销售额达到1.00亿美元、总累计销售额达到2.0亿美元和总累计销售额达到3.00亿美元时，再支付三笔或有里程碑付款。我们的资金可能不足以使我们能够对B-VEC、KB105、KB301或任何其他候选产品进行关键的临床试验，寻求上市批准或进行商业推出。因此，为了获得这些或任何其他候选产品的营销批准并将其商业化，我们可能需要通过公开或私募股权发行、债务融资来获得进一步的资金。, 协作和许可安排或其他来源。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，如果有的话。我们未能在需要的时候筹集资金，可能会对我们的财务状况和我们实施商业战略的能力产生负面影响。
营运资本要求
我们资本的主要用途是，我们预计在不久的将来仍将是薪酬和相关费用、临床前和临床材料的制造成本、第三方临床试验研究和开发服务、实验室和相关用品、临床成本、法律和其他监管费用、支付给PeriphaGen的和解金额和一般管理费用。为了完成为我们的任何候选产品获得监管批准的过程，并建立我们认为将我们的候选产品商业化所必需的销售、制造、营销和分销基础设施，如果获得批准，我们可能需要大量额外资金。
我们对运营资本需求的预测是基于可能被证明是不正确的假设，我们可能会比预期更快地使用所有可用的资本资源。因为与之相关的众多风险和不确定性
随着医药产品的研究、开发和商业化，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：
•我们为B-VEC进行OLE研究的时间表和成本；
•我们正在进行的KB105 1/2期临床试验的进展、时间和成本；
•KB301第二阶段临床试验的进展、结果和成本；
•我们针对KB407的第一阶段临床试验的进展、结果和成本；
•B-VEC的制造进度、时间和成本；
•为未来的候选产品继续开发和提交IND申请；
•我们未来可能进行的任何其他候选产品的药物发现、实验室测试、制造、临床前研究和临床试验的启动、范围、进度、时间、成本和结果；
•维护我们自己的商业规模CGMP制造设施的成本；
•寻求监管批准的结果、时间和成本；
•与第三方制造商的制造工艺开发和评估相关的成本；
•我们候选产品的费用，如果获得批准，将由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销；
•我们当前和未来候选产品的商业化活动成本，如果我们获得了我们可能开发的此类候选产品的营销批准，包括建立产品销售、医疗、营销、分销和制造能力的成本和时机；
•根据收到的市场批准，如果有的话，从商业销售我们的当前和未来的候选产品收到的收入；
•我们未来可能建立的任何合作、许可、咨询或其他安排的条款和时间；
•与任何专利或其他知识产权的许可、申请、起诉、维护、辩护和执行有关的我们可能被要求支付或我们可能收到的任何付款的金额和时间，包括根据我们的许可协议我们有义务支付的里程碑和特许权使用费以及专利诉讼费用；
•我们目前的许可协议仍然有效，以及我们在这些协议下实现了里程碑；
•我们是否有能力以优惠的条款建立和维护协作和许可；以及
•我们获得或许可其他候选产品和技术的程度。
我们可能需要获得大量额外资金，才能获得监管部门的批准，并将我们的候选产品商业化。在我们通过出售普通股、可转换证券或其他股权证券筹集额外资本的情况下，我们现有股东的所有权权益可能会被大幅稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他可能对我们现有股东的权利产生不利影响的优惠。此外，债务融资(如果可行)将导致固定支付义务增加，并可能涉及一些协议，其中包括限制我们采取具体行动的能力的限制性契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息，这些可能对我们开展业务的能力产生不利影响。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条款筹集资金，我们可能会被迫大幅推迟、缩减或停止我们候选产品的开发或商业化，在比其他情况更可取的更早阶段寻找合作伙伴，或者以比其他条件更不利的条款寻找合作伙伴，并放弃或许可我们对我们候选产品的权利，否则我们将寻求开发或商业化自己。
合同义务
经营租约
经营租赁支付是指我们对我们位于宾夕法尼亚州匹兹堡的公司总部、位于马萨诸塞州波士顿的办公地点、在瑞士和荷兰的办公地点以及与我们的第二个CGMP制造工厂ASTRA相关的地面租赁做出的未来最低租金承诺。这个
截至2022年12月31日，我们的经营租赁义务的未来付款总额为1780万美元，其中160万美元将在未来12个月内到期，其余款项将在各自的租赁条款内到期。有关租赁的更多详细信息，请参阅本年度报告Form 10-K中包含的合并财务报表附注7。
临床供应和产品制造协议
我们在正常业务过程中与CRO、CMO和其他第三方就临床前研究、临床试验以及测试和制造服务达成各种协议。根据这些协议中的某些协议，我们有义务支付里程碑式的付款。根据这些协议，截至2022年12月31日的估计剩余承诺额约为210万美元，预计全部将在未来12个月内到期。
商业准备协议
我们已经与各种第三方签订了合同，以促进、协调和执行与我们的主要候选产品B-VEC有关的商业准备和市场研究活动。这些合同通常要求在实现某些里程碑时支付服务费。截至2022年12月31日的估计剩余承诺额为840万美元，预计全部将在未来12个月内到期。
Astra合同义务
我们已经与各种第三方签订了合同，建设我们的第二个CGMP设施--ASTRA。此外，我们还签订了各种不可取消的长期材料采购协议，以帮助避免潜在的进度中断或材料短缺。这些合同通常要求在实现某些里程碑时支付服务费或材料费。截至2022年12月31日的估计剩余承诺额为1,630万美元，预计全部将在未来12个月内到期。
现金流
下表汇总了我们的现金来源和用途(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 用于经营活动的现金净额 | $ | (100,569) | | | $ | (47,938) | | | $ | (26,083) | |
| 用于投资活动的现金净额 | (114,083) | | | (226,770) | | | (11,181) | |
| 融资活动提供的现金净额 | 35,347 | | | 347,685 | | | 118,019 | |
| 汇率变动对现金及现金等价物的影响 | (41) | | | — | | | — | |
| 现金净变动额 | $ | (179,346) | | | $ | 72,977 | | | $ | 80,755 | |
经营活动
2022年12月31日年度在经营活动中使用的现金净额为1.006亿美元，主要包括经非现金项目调整后的1.4亿美元净亏损3660万美元，主要包括基于股票的薪酬支出3320万美元和折旧及摊销410万美元，以及由净营运资本减少提供的现金约280万美元。
2021年12月31日的经营活动中使用的现金净额为4790万美元，主要包括经非现金项目调整后的净亏损6960万美元和1910万美元，主要包括1530万美元的基于股票的薪酬支出、280万美元的折旧和摊销以及150万美元的利息支出，以及由净营运资本减少提供的现金约250万美元。
截至2020年12月31日止年度的经营活动所用现金净额为2,610万美元，主要包括经非现金项目调整的净亏损3,220万美元，主要包括折旧及摊销190万美元及股票薪酬开支330万美元，以及营运资本净额减少提供的现金约918,000美元。
投资活动
在截至2022年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额约为1.141亿美元，主要包括购买3.188亿美元的可供出售投资证券，以及用于扩建我们的ASTRA设施、改善新写字楼租赁以及购买计算机和实验室设备的支出5300万美元，但部分被投资到期收益2.577亿美元所抵消。
截至2021年12月31日的一年，用于投资活动的现金净额约为2.268亿美元，主要包括购买1.905亿美元的可供出售投资证券，以及用于扩建我们的ASTRA设施、改善新办公空间的租赁以及购买计算机和实验室设备的支出6830万美元，部分被投资到期所得的3200万美元所抵消。
截至2020年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额为1,120万美元，主要包括购买320万美元的短期可供出售投资证券，以及用于扩建我们的ASTRA设施、租赁改善新办公空间以及购买计算机和实验室设备的支出1,480万美元，但部分被来自短期投资到期的690万美元的收益所抵消。
融资活动
在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为3530万美元，主要来自通过我们的市场股权发行计划(“ATM”)以加权平均价每股69.00美元公开发行434,782股普通股的收益。扣除承销折扣和约90万美元的佣金后，我们从此次发行中获得的净收益为2910万美元。此外，我们收到了700万美元与行使和结算员工股票期权和限制性股票奖励有关的收益，被为结算限制性股票奖励而支付的64.9万美元税款所抵消。
在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为3.477亿美元，主要来自后续公开发行2211,538股普通股的收益，包括承销商以每股65.00美元购买的288,461股普通股和2866,667股普通股，包括承销商以每股75美元购买的20万股普通股。扣除承销折扣和佣金约2,150万美元，以及应付其他发售费用425,000美元后，我们的发售所得款项净额为3.368亿美元。
截至2020年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为1.18亿美元，主要来自我们于2020年5月以每股55美元的价格向公众公开发行2275,000股普通股的收益。在扣除约750万美元的承销和佣金以及约46.3万美元的其他发售费用后，我们从此次发行中获得的净收益为1.172亿美元。
近期会计公告
见本公司合并财务报表附注2。
第7A项。关于市场风险的定性和定量披露
截至2022年12月31日，我们拥有约3.792亿美元的现金、现金等价物和短期投资，主要包括货币市场基金、商业票据、公司债券和政府机构证券。对这些金融工具的投资是按照一项投资政策进行的，该政策规定了我们可能考虑投资的证券的类别、分配和评级。我们投资活动的主要目标是保住本金，同时在不显著增加风险的情况下最大化我们获得的收入。我们投资的一些金融工具可能受到市场风险的影响。这意味着，现行利率的变化可能会导致这些工具的价值波动。例如，如果我们购买了一种以固定利率发行的证券，而当时的利率后来上升了，那么该证券的价值可能会下降。为了尽量减少这种风险，我们打算维持一个投资组合，其中可能包括现金、现金等价物和可供出售的各种证券的短期投资证券，这些证券可能包括货币市场基金、政府和非政府债务证券以及商业票据，所有这些证券的到期日都不同。根据我们目前的投资组合，我们认为我们的经营业绩或我们的财务状况不会因利率立即变化10%而受到重大影响。
截至2022年12月31日，我们已经在欧洲和澳大利亚建立了业务，并持有澳元(澳元)、瑞士法郎(瑞士法郎)和欧元(欧元)的现金。我们面临以上述外币进行交易所产生的汇率风险，但我们的海外业务目前对我们的业务并不重要。我们不相信我们的经营业绩或财务状况会因外币汇率即时变动10%而受到重大影响。
我们不为投机交易目的持有或发行衍生工具、衍生商品工具或其他金融工具。此外，我们不认为我们的现金、现金等价物和短期投资有重大违约或流动性不足的风险。虽然我们相信我们的现金、现金等价物和短期投资不包含过度风险，但我们不能绝对保证我们未来进行的任何投资不会受到市场价值不利变化的影响。我们的现金、现金等价物和短期投资按公允价值入账。
项目8.财务报表和补充数据
财务报表索引
| | | | | |
独立注册公共会计基金报告IRMS(毕马威，LLP, 宾夕法尼亚州匹兹堡(美国公司)，PCAOB ID号185) (迈耶·霍夫曼·麦肯P.C., 加利福尼亚州圣地亚哥，PCAOB ID号199) | F-2 |
| | |
截至2022年12月31日和2021年12月31日的合并资产负债表 | F-4 |
| | |
截至年度的综合经营报表及全面亏损2022年12月31日， 2021年12月31日和2020年12月31日 | F-5 |
| | |
截至年度的股东权益综合报表2022年12月31日，2021年12月31日，和2020年12月31日 | F-6 |
| | |
截至年度的综合现金流量表2022年12月31日，2021年12月31日，和2020年12月31日 | F-7 |
| | |
合并财务报表附注 | F-8 |
独立注册会计师事务所报告
致股东和董事会
克里斯特尔生物技术公司：
对合并财务报表的几点看法
我们审计了所附的克里斯特尔生物科技公司及其子公司(本公司)截至2022年12月31日的综合资产负债表、截至该年度的相关综合经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为综合财务报表)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日的财务状况，以及截至2022年12月31日的年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，对公司截至2022年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们2023年2月27日的报告对公司财务报告内部控制的有效性发表了无保留意见。
意见基础
这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些合并财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
关键审计事项指在对合并财务报表进行当期审计时产生的、已传达或要求传达给审计委员会的事项：(1)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。我们确定不存在关键的审计事项。
/s/毕马威律师事务所
自2022年以来，我们一直担任公司的审计师。
匹兹堡，宾夕法尼亚州
2023年2月27日
独立注册会计师事务所报告
提交给董事会和
克里斯特尔生物技术公司的股东：
对财务报表的几点看法
我们审计了所附的Krystore Biotech，Inc.(“本公司”)截至2021年12月31日的综合资产负债表，以及截至2021年12月31日和2020年12月31日的相关综合经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日和2020年12月31日的经营结果及其现金流量，符合美国公认的会计原则。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
迈耶·霍夫曼·麦肯P.C.
我们自2017年以来一直担任本公司的审计师，该审计于2022年结束。
加利福尼亚州圣地亚哥
2022年2月28日
克里斯特尔生物技术公司。
合并资产负债表
| | | | | | | | | | | | | | |
| (以千为单位，股票和面值数据除外) | 十二月三十一日，
2022 | | 十二月三十一日，
2021 | |
| | | | |
| 资产 | | | | |
| 流动资产 | | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 161,900 | | | $ | 341,246 | | |
| 短期投资 | 217,271 | | | 96,850 | | |
| 预付费用和其他流动资产 | 4,608 | | | 4,171 | | |
| 流动资产总额 | 383,779 | | | 442,267 | | |
| 财产和设备，净额 | 161,684 | | | 112,355 | | |
| 长期投资 | 4,621 | | | 64,371 | | |
| 使用权资产 | 8,042 | | | 7,228 | | |
| 其他非流动资产 | 324 | | | 74 | | |
| 总资产 | $ | 558,450 | | | $ | 626,295 | | |
| 负债与股东权益 | | | | |
| 流动负债 | | | | |
| 应付帐款 | $ | 3,981 | | | $ | 8,398 | | |
| 租赁负债的当期部分 | 1,561 | | | 1,041 | | |
| 应计费用和其他流动负债 | 23,305 | | | 16,297 | | |
| | | | |
| 流动负债总额 | 28,847 | | | 25,736 | | |
| 租赁责任 | 7,372 | | | 6,983 | | |
| | | | |
| 总负债 | 36,219 | | | 32,719 | | |
| 承付款和或有事项(附注6) | | | | |
| 股东权益 | | | | |
普通股；美元0.00001票面价值；80,000,000于12月31日获授权的股份，
2022 and 2021; 25,763,743和25,207,985分别于2022年12月31日及2021年12月31日发行及发行的股份 | — | | | — | | |
| 额外实收资本 | 803,718 | | | 734,523 | | |
| 累计其他综合损失 | (728) | | | (163) | | |
| 累计赤字 | (280,759) | | | (140,784) | | |
| 股东权益总额 | 522,231 | | | 593,576 | | |
| 总负债和股东权益 | $ | 558,450 | | | $ | 626,295 | | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
克里斯特尔生物技术公司。
合并经营报表和全面亏损
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， | |
| (以千为单位，不包括每股和每股数据) | 2022 | | 2021 | | 2020 | |
| 费用 | | | | | | |
| 研发 | $ | 42,461 | | | $ | 27,884 | | | $ | 17,936 | | |
| 一般和行政 | 77,735 | | | 40,391 | | | 15,063 | | |
| 诉讼和解 | 25,000 | | | — | | | — | | |
| 总运营费用 | 145,196 | | | 68,275 | | | 32,999 | | |
| 运营亏损 | (145,196) | | | (68,275) | | | (32,999) | | |
| 其他收入(费用) | | | | | | |
| 利息和其他收入，净额 | 5,221 | | | 197 | | | 832 | | |
| 利息支出 | — | | | (1,492) | | | — | | |
| 净亏损 | (139,975) | | | (69,570) | | | (32,167) | | |
| 可供出售证券和其他资产的未实现亏损 | (565) | | | (169) | | | (4) | | |
| 综合损失 | $ | (140,540) | | | $ | (69,739) | | | $ | (32,171) | | |
| | | | | | |
普通股每股净亏损：
基本的和稀释的 | $ | (5.49) | | | $ | (3.13) | | | $ | (1.71) | | |
| | | | | | |
加权平均已发行普通股：
基本的和稀释的 | 25,491,721 | | | 22,196,846 | | | 18,787,161 | | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
克里斯特尔生物技术公司。
股东权益合并报表
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (以千为单位，股票除外) | 普通股 | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
其他
全面
收入(亏损) | | 累计
赤字 | | 总计
股东的
权益 | |
| | 股票 | | 金额 | | | | | |
| 2020年1月1日的余额 | 17,354,310 | | | $ | — | | | $ | 241,951 | | | $ | 10 | | | $ | (39,047) | | | $ | 202,914 | | |
| 普通股发行，净额 | 2,359,910 | | | — | | | 118,035 | | | — | | — | | 118,035 | | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | — | | 3,306 | | | — | | — | | 3,306 | | |
| 投资和其他未实现亏损(1) | — | | — | | — | | (4) | | | — | | (4) | | |
| 净亏损 | — | | — | | — | | — | | (32,167) | | | (32,167) | | |
| 2020年12月31日的余额 | 19,714,220 | | | $ | — | | | $ | 363,292 | | | $ | 6 | | | $ | (71,214) | | | $ | 292,084 | | |
| 普通股发行，净额 | 5,493,765 | | | — | | | 355,628 | | | — | | — | | 355,628 | | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | — | | 15,603 | | | — | | — | | 15,603 | | |
| 投资和其他未实现亏损(1) | — | | — | | — | | (169) | | | — | | (169) | | |
| 净亏损 | — | | — | | — | | — | | (69,570) | | | (69,570) | | |
| 2021年12月31日的余额 | 25,207,985 | | | $ | — | | | $ | 734,523 | | | $ | (163) | | | $ | (140,784) | | | $ | 593,576 | | |
| 普通股发行，净额 | 573,637 | | | — | | | 36,063 | | | — | | | — | | | 36,063 | | |
| 缴交税款及没收的股份 | (17,879) | | | — | | | (649) | | | — | | | — | | | (649) | | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | 33,781 | | | — | | | — | | | 33,781 | | |
| 投资和其他未实现亏损(1) | — | | | — | | | — | | | (565) | | | — | | | (565) | | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (139,975) | | | (139,975) | | |
| 2022年12月31日的余额 | 25,763,743 | | | $ | — | | | $ | 803,718 | | | $ | (728) | | | $ | (280,759) | | | $ | 522,231 | | |
(1)包括外币兑换损失#美元78千元，收益$7一千美元，损失$1截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度分别为1000美元。
附注是这些合并财务报表的组成部分。
克里斯特尔生物技术公司。
合并现金流量表
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| (单位：千) | 2022 | | 2021 | | 2020 | |
| 经营活动 | | | | | | |
| 净亏损 | $ | (139,975) | | | $ | (69,570) | | | $ | (32,167) | | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整 | | | | | | |
| 折旧及摊销 | 4,055 | | | 2,769 | | | 1,851 | | |
| 基于股票的薪酬费用 | 33,230 | | | 15,319 | | | 3,272 | | |
| 固定资产处置损失 | 72 | | | — | | | 33 | | |
| 非现金利息支出 | — | | | 1,492 | | | — | | |
| 其他，净额 | (762) | | | (454) | | | 11 | | |
| 经营性资产和负债的变动 | | | | | | |
| 预付费用和其他流动资产 | (311) | | | (691) | | | (1,922) | | |
| 其他非流动资产 | (150) | | | 65 | | | (934) | | |
| 租赁责任 | (647) | | | (285) | | | 685 | | |
| 应付帐款 | (1,254) | | | 712 | | | 783 | | |
| 应计费用和其他流动负债 | 5,173 | | | 2,705 | | | 2,305 | | |
| 用于经营活动的现金净额 | (100,569) | | | (47,938) | | | (26,083) | | |
| | | | | | |
| 投资活动 | | | | | | |
| 购置财产和设备 | (52,979) | | | (68,336) | | | (14,843) | | |
| 购买投资 | (318,781) | | | (190,462) | | | (3,205) | | |
| 投资到期所得收益 | 257,677 | | | 32,028 | | | 6,867 | | |
| 用于投资活动的现金净额 | (114,083) | | | (226,770) | | | (11,181) | | |
| | | | | | |
| 融资活动 | | | | | | |
| 发行普通股所得款项净额 | 35,996 | | | 355,645 | | | 118,019 | | |
| 与结算限制性股票奖励有关的税款 | (649) | | | — | | | — | | |
| 偿还ASTRA建造以起诉责任 | — | | | (7,960) | | | — | | |
| 融资活动提供的现金净额 | 35,347 | | | 347,685 | | | 118,019 | | |
| | | | | | |
| 汇率变动对现金及现金等价物的影响 | (41) | | | — | | | — | | |
| | | | | | |
| 现金和现金等价物净变化 | (179,346) | | | 72,977 | | | 80,755 | | |
| | | | | | |
| 年初现金及现金等价物 | 341,246 | | | 268,269 | | | 187,514 | | |
| 年终现金及现金等价物 | $ | 161,900 | | | $ | 341,246 | | | $ | 268,269 | | |
| | | | | | |
| 非现金投融资活动的补充披露 |
| 财产和设备的未付购置款 | $ | 14,927 | | | $ | 15,363 | | | $ | 9,697 | | |
| 使用权资产的初始确认 | $ | 1,556 | | | $ | 4,396 | | | $ | 911 | | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
克里斯特尔生物技术公司。
合并财务报表附注
1. 组织
克里斯特尔生物技术公司(“公司”或“我们”或其他类似的代词)于2016年4月开始运营。2017年3月，公司从加利福尼亚州的有限责任公司转变为特拉华州的C公司，并从Krystore Biotech LLC更名为Krystore Biotech，Inc.。2018年6月，公司在澳大利亚注册了一家全资子公司，目的是在澳大利亚进行临床前和临床研究。2019年4月，本公司在特拉华州的全资子公司Jeune Aesthetics，Inc(“Jeune Aesthetics”)注册成立了Jeune Aesthetics，Inc.，目的是进行美容皮肤状况的临床前和临床研究。2022年1月、2022年8月和2022年12月，该公司分别在瑞士、荷兰和法国成立了全资子公司，以便在欧洲建立初步业务，开发克里斯特尔的产品线并将其商业化。
我们是一家生物技术公司，专注于为罕见疾病患者开发和商业化基因药物。使用我们基于工程HSV-1的专利平台，我们创建了能够有效地将治疗性转基因输送到多器官系统中感兴趣的细胞的载体。然后，细胞自身的机制转录和翻译编码的效应器，以治疗或预防疾病。我们在医疗保健专业人员的办公室或可能在患者家中由医疗保健专业人员制定非侵入性或微侵入性给药途径的载体。我们的目标是开发易于使用的药物，以显著改善患有罕见疾病和慢性病的患者的生活。我们的创新技术平台由内部、商业规模的现行良好制造规范(“CGMP”)制造能力提供支持。
流动性
截至2022年12月31日，该公司的累计亏损为$280.8百万美元。由于公司继续亏损，向盈利的过渡取决于其候选产品的成功开发、批准和商业化，以及实现足以支持公司成本结构的收入水平。该公司可能永远不会实现盈利，除非实现盈利，否则公司将继续需要筹集额外资本或从其他来源获得融资。管理层打算通过其手头现金和现金等价物、出售股权和债务融资为未来的业务提供资金，也可能通过与战略合作伙伴的安排或其他来源寻求额外的资本。不能保证将以公司可接受的条款提供额外资金(如果有的话)。
该公司面临生物技术行业公司常见的风险，包括但不限于候选产品在临床和临床前研究中失败、竞争对手对候选产品的开发或其他技术创新、对关键人员的依赖、对专有技术的保护、对政府法规的遵守以及候选产品商业化的能力。该公司预计，在其主导产品B-VEC可能获得全球监管机构批准之前，扩大其商业化能力将产生巨额成本。该公司认为，其现金、现金等价物和大约#美元的短期投资379.2截至2022年12月31日的100万美元将足以使公司为其计划的运营提供资金，至少在本年度报告以Form 10-K的日期起计的未来12个月内。
2. 重要会计政策摘要
陈述的基础
所附综合财务报表乃按照美国公认会计原则(“公认会计原则”)编制。所有公司间余额和交易均已在合并中冲销。某些上期金额已重新分类，以符合本期列报。重新分类的金额不会影响公司以前报告的财务状况或经营结果。
预算的使用
按照公认会计准则编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响合并财务报表和附注中报告的金额。实际结果可能与这些估计大相径庭。管理层在制定编制这些财务报表时使用的估计和假设时考虑了许多因素。管理层必须在这一过程中做出重大判断。此外，其他因素可能会影响估计，包括：预期的业务和业务变化、与制定估计时使用的假设有关的敏感性和波动性，以及历史趋势是否预期为
未来趋势的代表。估算过程通常可能会对最终的未来结果产生一系列潜在的合理估算，管理层必须选择一个在该合理估算范围内的数额。估计用于以下领域，包括：基于股票的补偿费用、应计费用、金融工具的公允价值、租赁负债的增量借款利率以及包括在递延所得税计算中的估值拨备。
细分市场和地理信息
经营部门被定义为企业的组成部分，其独立的离散信息可供首席经营决策者或决策小组在决定如何分配资源和评估业绩时进行评价。公司和公司首席运营决策者查看公司的运营情况并管理其业务一经营部门，即开发和商业化医药产品的业务。
信用风险和表外风险的集中度
可能使公司面临信用风险的金融工具包括现金、现金等价物和投资。该公司的政策是将其现金、现金等价物和投资于货币市场基金、公司债券、商业票据、政府机构证券和各种其他银行存款账户。与本公司投资有关的协议的交易对手由信誉较高的金融机构组成。在金融机构违约的情况下，如果综合资产负债表上记录的金额超过保险限额，本公司将面临信用风险。本公司并无在该等账户出现任何信贷损失，亦不认为在该等资金上有任何重大信贷风险。本公司并无表外亏损风险的金融工具。
现金、现金等价物和投资
现金和现金等价物包括货币市场基金和银行存款。现金等价物被定义为在购买之日原始到期日为90天或更短的短期、高流动性投资。
在综合资产负债表中，期限少于一年的投资被归类为短期投资，包括商业票据、公司债券和政府机构证券。期限超过一年的投资在综合资产负债表上被归类为长期投资，包括公司债券和政府机构证券。投资的应计利息也被归类为短期投资。
由于我们的整个投资组合被认为可以在当前业务中使用，我们将所有投资归类为可供出售的证券。可供出售证券按公允价值列账，未实现收益和亏损在累计其他综合亏损中列报，这是合并资产负债表中股东权益的一个单独组成部分。于购买时产生的任何溢价将摊销至最早的赎回日期，而于购买时产生的任何折扣将累加至到期日。溢价和折扣的摊销和增加在综合经营报表中计入利息和其他收入、净额或一般和行政费用。
金融工具的公允价值
公允价值被定义为在计量日期在市场参与者之间的有序交易中出售一项资产或支付转移一项负债而收到的价格。有一个三级层次结构，根据其可靠性和首选用途对确定公允价值时使用的投入进行优先排序，如下所示：
•1级-根据活跃市场对相同资产或负债的报价进行估值。
•2级-基于类似资产和负债在活跃市场的报价、相同或类似资产和负债在非活跃市场的报价或其他可观察到的或可由可观察到的市场数据证实的投入进行的估值。
•3级-基于对公允价值计量重要且不可观察的投入进行估值。
在某种程度上，估值是基于在市场上较难观察到或无法观察到的模型或投入，公允价值的确定需要更多的判断。因此，本公司在厘定公允价值时作出的判断程度最大，属于第3级的工具。公允价值层次内的金融工具的水平以对公允价值计量有重大意义的任何投入中的最低水平为基础。
于本报告所述期间，本公司所采用的估值方法并无重大改变。在所显示的任何时段内，级别1、级别2和级别3之间均未发生转移。
包括现金及现金等价物、投资、预付开支及其他流动资产、应付账款、应计开支及其他流动负债的金融工具的账面值乃公平值的合理估计，主要原因是该等工具的到期日较短。
我们的可供出售、短期和长期投资，包括商业票据、公司债券和美国政府机构证券，被认为是二级金融工具。第2级金融资产的公允价值是使用市场上可观察到的投入来确定的，或可主要从可观测的市场数据中得出或得到可观察到的市场数据的证实，例如类似证券的定价、最近执行的交易、带有收益率曲线的现金流模型和基准证券。此外，二级金融工具的价值是通过与同类金融工具和模型的比较来进行的，这些金融工具和模型使用容易观察到的市场数据作为基础。
财产和设备，净额
财产和设备净额按成本减去累计折旧计算。不能改善或延长相关资产寿命的维护和维修在发生时计入运营费用，而主要增建和改造的成本则计入资本化。出售时，相关成本和累计折旧将从账目中扣除，任何由此产生的收益或损失都将计入经营结果。折旧采用直线法记录各自资产的估计使用年限，具体如下：
| | | | | |
| 计算机设备和软件 | 3 - 7年份 |
| 实验室和制造设备 | 3 - 20年份 |
| 家具和固定装置 | 3 - 7年份 |
| 租赁权改进 | 剩余使用年限或剩余租赁年限中较短的一个 |
本公司会持续检讨其物业及设备的估计使用年限。在评估使用年限时，本公司会考虑资产的功能有效时间、有关技术是否继续适用，以及考虑其他竞争和经济因素。如果评估显示资产的使用期限将比先前预期的更短或更长，则资产的使用寿命将进行调整，从而导致估计发生变化。估计的变动按资产在其经修订的剩余可用年限内的现行账面价值折旧，以前瞻性方式计入。
本公司在本年度进行的一项审查表明，某些实验室设备的功能将比先前估计的更长时间，因此，公司将这些资产的使用寿命从7至15好几年了。这一变化是有效的，并预期从2022年第三季度开始计入。使用寿命估计的这一变化的影响并未导致截至2022年12月31日的年度的折旧费用发生实质性变化。
在建工程(“CIP”)在资产投入使用前不计折旧。
长期资产减值准备
当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时，本公司评估长期资产的潜在减值。当事件和情况表明(“触发事件”)资产的账面净值可能无法从其使用和最终处置产生的预计未贴现的未来现金流量中收回时，我们审查长期资产的账面净值的可回收性。在触发事件发生且未贴现的预期未来现金流量低于账面净值的情况下，我们确认减值损失等于账面净值超过资产公允价值的金额。待处置的长期资产以账面值或公允价值减去出售成本中较低者为准。“公司”(The Company)不是在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度内，t经历了任何触发事件或确认了任何减值损失。
租契
公司根据FASB ASC主题842对其租赁协议进行会计处理，租契。使用权租赁资产代表在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债代表因租赁而产生的支付租赁款项的承诺。使用权租赁资产和债务根据租赁期内剩余租赁付款的现值确认。由于本公司现有租赁协议并未提供隐含利率，且本公司没有任何外部借款，本公司采用基于租赁开始时可获得的信息的估计递增借款利率来确定租赁付款的现值。经营租赁费用在租赁期内以直线法确认。可变租赁费用在产生付款义务的期间确认。此外，本公司亦已作出会计政策选择，将初始年期为十二个月或以下的租赁从其综合资产负债表中剔除，并将其经营租赁的租赁及非租赁组成部分作为单一组成部分入账。
就租赁安排而言，如已确定本公司对一项在建资产拥有控制权，并因此被视为施工期间该资产的会计所有者，则本公司在综合资产负债表上记录在建资产及相应的财务负债。一旦施工完成，就会进行评估，以确定租约是否符合某些“回售”标准。如果确定符合售后回租标准，本公司将从综合资产负债表中剔除资产和相关财务负债，并根据指导的评估将租赁视为经营性或融资性租赁。如果项目在建设完成时不符合“出售-回租”标准，租赁将被视为一项融资义务，一旦资产投入使用，公司将在资产的估计使用年限内为财务报告目的对资产进行折旧。
研究和开发费用
研究和开发成本计入进行研究和开发活动所发生的费用。这些成本包括员工薪酬成本、设施和管理费用、临床前和临床活动、临床制造成本、合同管理服务、监管和其他相关成本。
该公司根据与研究组织和制造组织签订的合同所提供的服务来估算合同研究和制造费用，这些研究组织和制造组织生产用于公司正在进行的临床前和临床研究中使用的材料。今后收到的用于研究和发展活动的货物或服务的预付款不予退还，并将其资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。
在应计服务费时，本公司估计将提供服务的时间段和每段时间需要花费的努力程度。这些估计是基于与第三方服务提供商的沟通以及该公司使用每个资产负债表日期可获得的信息对应计费用的估计。如果实际执行服务的时间或努力程度与估计不同，本公司将相应调整应计项目。
基于股票的薪酬费用
本公司适用财务会计准则委员会(FASB)会计准则编纂(ASC)第718主题的公允价值确认条款，薪酬--股票薪酬(“ASC 718”)，以说明基于股票的薪酬。与授予股票期权有关的补偿成本以授予日授予的估计公允价值为基础。
ASC 718要求所有基于股票的支付，包括股票期权和限制性股票的授予，都必须根据授予日期的公允价值在综合经营报表中予以确认。补偿支出按授予日相关服务期(通常为归属期限)的公允价值以直线基础确认。
该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计其股票期权的公允价值，该模型要求输入主观假设，包括：(I)预期股价波动；(Ii)预期授予期限；(Iii)无风险利率；以及(Iv)预期股息。在2021年获得公司自身足够的历史波动率数据后，公司取消了使用具有代表性的同行组，并开始在估计预期波动率时只使用自己的历史波动率数据。
本公司使用“简化”方法估计其股票期权的预期期限，即预期期限等于期权的既得期限和原始合同条款的算术平均值。无风险利率基于到期日与相关奖励的预期期限相称的美国国债。该公司从未支付过股息，也不希望在可预见的未来支付股息。本公司对发生的没收行为进行核算。在财务报表中确认的基于股票的补偿费用是基于预计服务条件将得到满足的奖励。
所得税
截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度，所得税是根据FASB ASC主题740记录的，所得税(“ASC 740”)，其中使用资产和负债法计提递延税项。在此方法下，我们就财务报表账面金额与资产及负债的计税基准之间的暂时性差异所产生的预期未来税务后果记录递延税项资产及负债，采用预期于差异逆转时生效的已制定税率。如有需要将递延税项净资产减至最有可能变现的数额，则会提供估值免税额。根据现有证据，我们目前无法支持我们的递延税项资产更有可能在未来得到利用的确定。因此，我们记录了截至2022年12月31日和2021年12月31日的全额估值津贴。我们打算维持估值免税额，直至有足够证据支持其逆转为止。
根据ASC 740的规定，本公司对不确定的税务头寸进行会计处理。当存在不确定的税收头寸时，本公司确认税收头寸的税收优惠，以使其更有可能实现。关于税收优惠是否更有可能实现的决定，是基于税收状况的技术优点以及对现有事实和情况的考虑。截至2022年12月31日及2021年12月31日，本公司并无任何重大不确定税务头寸。
本公司可能会确认与所得税支出中不确定税位相关的利息和罚金。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司拥有不是与不确定的税务状况有关的应计利息或罚款以及不是金额已在公司的综合经营报表和全面亏损中确认。
综合损失
综合损失被定义为在一段时间内因非所有者来源的交易而发生的权益变化。可供出售证券的未实现收益或亏损是其他综合收益或亏损的组成部分，并在扣除税项后列报。我们记录了从其他全面损益到利息和其他收入的重新分类，净额计入了与可供出售证券销售的已实现收益相关的综合经营报表。
该公司每季度审查其证券，以确定是否发生了非临时性减值。本公司确定，在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度内，除暂时性减值外，没有其他减值。
近期会计公告
财务会计准则委员会不时发布新的会计声明，公司自指定生效日期起采用这些声明。最近采用的会计声明没有对公司的财务报表产生重大影响，最近发布的会计声明预计也没有对公司的财务报表产生重大影响。
3. 普通股股东应占每股净亏损
普通股股东应占每股基本净亏损的计算方法为：普通股股东应占净亏损除以当期已发行加权平均股数，不考虑普通股等价物。普通股股东应占每股摊薄净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股和普通股等价物的加权平均数。普通股等价物包括行使股票期权和授予限制性股票奖励时可发行的普通股。有几个3,582,181, 2,043,179，以及853,614以股票期权形式发行的普通股等价物和66,600, 98,800，以及零分别截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的未归属限制性股票奖励，这些奖励已被排除在普通股稀释净亏损的计算之外，因为它们的影响在所有提出的期间都是反稀释的。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (以千为单位，不包括每股和每股数据) | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | |
| 普通股每股净亏损 | $ | (139,975) | | | $ | (69,570) | | | $ | (32,167) | | |
加权平均基本普通股和稀释普通股
股票 | 25,491,721 | | | 22,196,846 | | | 18,787,161 | | |
| 普通股基本和稀释后净亏损 | $ | (5.49) | | | $ | (3.13) | | | $ | (1.71) | | |
4. 公允价值工具
下表显示了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日按重要投资类别分列的现金、现金等价物和可供出售证券(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2022年12月31日 | |
| | 摊销成本 | | 毛收入
未实现
收益 | | 毛收入
未实现
损失 | | 总交易会
价值 | | 现金和现金
等价物 | | 短期 适销对路 证券(1) | | 长期的 适销对路 证券(2) | |
| 1级： | | | | | | | | | | | | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 161,900 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 161,900 | | | $ | 161,900 | | | $ | — | | | $ | — | | |
| 小计 | 161,900 | | | — | | | — | | | 161,900 | | | 161,900 | | | — | | | — | | |
| 第2级： | | | | | | | | | | | | | | |
| 商业票据 | 63,624 | | | 5 | | | (23) | | | 63,606 | | | — | | | 63,606 | | | — | | |
| 公司债券 | 82,241 | | | 13 | | | (419) | | | 81,835 | | | — | | | 77,214 | | | 4,621 | | |
| 美国政府机构证券 | 76,683 | | | 161 | | | (393) | | | 76,451 | | | — | | | 76,451 | | | — | | |
| 小计 | 222,548 | | | 179 | | | (835) | | | 221,892 | | | — | | | 217,271 | | | 4,621 | | |
| 总计 | $ | 384,448 | | | $ | 179 | | | $ | (835) | | | $ | 383,792 | | | $ | 161,900 | | | $ | 217,271 | | | $ | 4,621 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2021年12月31日 | |
| | 摊销成本 | | 毛收入
未实现
收益 | | 毛收入
未实现
损失 | | 总交易会
价值 | | 现金和现金
等价物 | | 短期 适销对路 证券(1) | | 长期的 适销对路 证券(2) | |
| 1级： | | | | | | | | | | | | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 341,246 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 341,246 | | | $ | 341,246 | | | $ | — | | | $ | — | | |
| 小计 | 341,246 | | | — | | | — | | | 341,246 | | | 341,246 | | | — | | | — | | |
| 第2级： | | | | | | | | | | | | | | |
| 商业票据 | 40,469 | | | 1 | | | (4) | | | 40,466 | | | — | | | 40,466 | | | — | | |
| 公司债券 | 83,300 | | | 10 | | | (114) | | | 83,196 | | | — | | 35,768 | | | 47,428 | | |
| 美国政府机构证券 | 37,621 | | | — | | | (62) | | | 37,559 | | | — | | 20,616 | | | 16,943 | | |
| 小计 | 161,390 | | | 11 | | | (180) | | | 161,221 | | | — | | | 96,850 | | | 64,371 | | |
| 总计 | $ | 502,636 | | | $ | 11 | | | $ | (180) | | | $ | 502,467 | | | $ | 341,246 | | | $ | 96,850 | | | $ | 64,371 | | |
(1)公司的短期有价证券将于年到期一年或者更少。
(2)公司的长期有价证券在一年和两年.
有关公司公允价值计量的进一步讨论，请参阅这些合并财务报表的附注2。
5. 资产负债表组成部分
财产和设备，净额
截至2022年12月31日和2021年12月31日，财产和设备净额分别包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日，
2022 | | 十二月三十一日，
2021 | |
| 在建工程 | $ | 131,331 | | | $ | 104,340 | | |
| 租赁权改进 | 24,217 | | | 5,723 | | |
| 家具和固定装置 | 957 | | | 891 | | |
| 计算机设备和软件 | 100 | | | 85 | | |
| 实验室和制造设备 | 11,872 | | | 5,530 | | |
| 总资产和设备 | 168,477 | | | 116,569 | | |
| 累计折旧和摊销 | (6,793) | | | (4,214) | | |
| 财产和设备，净额 | $ | 161,684 | | | $ | 112,355 | | |
折旧费用为$2.6百万，$1.8百万美元和美元1.5分别为2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日。
应计费用和其他流动负债
截至2022年12月31日和2021年12月31日，应计费用和其他流动负债分别包括以下内容(千)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日，
2022 | | 十二月三十一日，
2021 | |
| 应计临床前费用和临床费用 | $ | 1,365 | | | $ | 1,602 | | |
| 应计专业费用 | 3,397 | | | 2,011 | | |
| 应计薪资和福利 | 6,781 | | | 2,882 | | |
| 应计在建在建工程 | 11,452 | | | 9,606 | | |
| 应计融资费 | — | | | 26 | | |
| 应计税 | 43 | | | 83 | | |
| 其他流动负债 | 267 | | | 87 | | |
| 总计 | $ | 23,305 | | | $ | 16,297 | | |
6. 承付款和或有事项
重要的合同和协议
与合同制造组织和合同研究组织签订的协议
公司在正常业务过程中与合同研究机构(“CRO”)、合同制造机构(“CMO”)和其他第三方就临床前研究、临床试验以及测试和制造服务订立各种协议。与CMOS的协议涉及无菌凝胶的制造，该凝胶与内部生产的载体混合，作为我们某些临床试验中应用的最终药物产品的一部分。这些协议还可能包括我们的临床前和临床阶段产品的研发活动、储存、包装、标签和/或测试。根据其中某些协议，该公司有义务支付里程碑式的付款。根据这些协议，截至2022年12月31日的估计剩余承担额约为#美元。2.1百万美元。在任何协议有效期内，公司还可能负责支付项目管理服务的月度服务费。根据这些协议，公司已产生研究和开发费用#美元6.0百万，$5.0百万美元和美元4.6分别为2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日。
商务准备活动
该公司已经与各种第三方签订了合同，以促进、协调和执行与我们的主要候选产品B-VEC有关的商定的商业准备和市场研究活动。这些合同通常要求在达到某些里程碑或提供服务时支付服务费。截至2022年12月31日的估计剩余承担额为8.4百万美元。公司在这些活动下产生的费用为#美元。14.2百万，$6.1百万美元和美元1.9分别为2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日。
Astra合同义务
该公司已经与各种第三方签订了合同，以完成我们的第二个CGMP设施ASTRA的内部扩建。此外，该公司还签订了各种不可取消的长期材料采购协议，以帮助避免潜在的进度中断或材料短缺。这些合同通常要求在实现某些里程碑时支付服务费或材料费。截至2022年12月31日的估计剩余承担额为16.3百万美元。截至2022年12月31日，该公司已将迄今与ASTRA相关的成本计入在建项目中。
2021年6月，本公司与怀廷-特纳承包公司(“怀廷-特纳”)签订了一份标准施工合同格式和相应的施工合同一般条件(统称为“协议”)，根据该协议，怀廷-特纳正在建造和管理ASTRA的建造。根据协议中的某些条件，公司将向Whiting-Turner支付合同价格，包括工作成本加上相当于1.75工作成本的%。
自2021年9月起，本公司对协议订立了保证最高价格修正案(“修正案”)，以阐明保证最高价格以及Whiting-Turner实现实质性完工的日期(定义见协议)。根据修正案，公司将支付的保证最高价格目前为$$，该保证最高价格已不时修订，用于向Whiting-Turner授予额外工作85.5百万美元。怀廷-特纳在该协议下的工作是完成ASTRA设施建设所需工作的一部分，因此，根据该协议基本完成怀廷-特纳工作的日期可能不等于ASTRA的完工日期。根据与怀廷-特纳的协议，保证的最高价格仅占建造和装备ASTRA的总估计成本的一部分，因为参与该项目的其他各种第三方的合同并不是单独的实质性合同。
法律诉讼
2020年5月，PeriphaGen，Inc.(“PeriphaGen”)向美国宾夕法尼亚州西区地区法院对本公司提起诉讼，并分别任命我们的首席执行官和研发人员总裁为Krish Krishnan和Suma Krishnan。起诉书指控违反合同和挪用商业机密，原告声称这些机密被用来开发我们的候选产品，包括矢量主干和我们的STAR-D平台。我们在2020年6月通过否认指控回应了投诉，并提起反诉，要求法院宣布我们没有挪用PeriphaGen的商业秘密或机密信息，并进一步声明我们是我们候选产品和STAR-D平台的合法和唯一所有者。此外，本公司对PeriphaGen的两名负责人James Wechuck和David·克里奇提出第三方申诉，指控他们违反合同，并要求他们在PeriphaGen获得损害赔偿的情况下作出贡献和赔偿。
2022年3月9日，法院正式裁定当事人于2022年3月11日参加调解。在调解过程中，当事各方能够交换信息，使当事各方能够评估其立场。在三月
2022年12月12日，公司签订了一份具有约束力的条款说明书，以解决争端。2022年4月，公司签订了最终和解协议，并向PeriphaGen预付了#美元25.02022年4月28日，PeriphaGen公司宣布：(I)发布与PeriphaGen的商业秘密诉讼中的所有索赔；(Ii)收购PeriphaGen的某些资产；以及(Iii)PeriphaGen授予皮肤病应用许可证。在美国食品和药物管理局批准该公司的第一种产品后，该公司将向PeriphaGen额外支付$12.5百万，其次是三额外的$12.5达到百万美元后的或有里程碑付款100.0总累计销售额为百万美元，200.0总累计销售额为100万美元，300.0累计销售总额为100万美元。根据和解协议的定义，累计销售额应包括公司及其附属公司和特许持有人销售公司产品的所有收入，如公司在其年度Form 10-K文件中所报告的那样。如果所有里程碑都实现了，解决争端、收购某些资产和从PeriphaGen授予许可证的总对价将为$75.0百万美元。
该公司记录了$25.0截至2022年12月31日的年度综合经营报表的诉讼和解费用中的百万美元。由于截至2022年12月31日这些里程碑的实现情况存在不确定性，因此不认为可能发生额外的或有里程碑付款，因此没有记录额外的应计项目。
该公司已收到$1.1百万美元和美元1.6在分别截至2022年和2021年12月31日的财政年度内，保险收入为100万美元。此外，该公司有未偿还的应收账款零及$560截至2022年、2022年和2021年12月31日，分别在综合资产负债表上的预付费用和其他流动资产中记录，因为管理层确定这些金额可能会收回。报销已记录为对我们的法律费用的抵销，这些费用包括在综合业务报表和综合现金流量表的业务活动中的一般和行政费用。
7. 租契
租赁协议
于二零一六年五月，本公司就宾夕法尼亚州匹兹堡的实验室及写字楼签订营运租约，该租约于二零一六年六月开始生效，预计于二零一七年十月届满(“二零一六年租约”)。2016年租约已多次修订，以增加租赁面积，目前租赁面积约为54,000包括商业规模的符合CGMP标准的制造设施(“ANCORIS”)。由于租约修订，2016年租约到期日延至2031年10月。于2022年9月，本公司修订2016年租约(“短期修订”)，加入于2022年10月开始至2023年9月届满的额外写字楼短期租约。短期修正案将租赁面积增加了约7,0002023年9月前为平方英尺。由于本次修订的短期性质以及本公司的租赁会计政策，本公司没有记录使用权资产或相应的租赁负债。
于2019年12月，本公司与Northfield I，LLC(“业主”、“Northfield”或“出租人”)就位于宾夕法尼亚州匹兹堡地区的第二个商业基因治疗设施(“ASTRA”)订立租赁协议(“ASTRA租赁”)，初步租期于2035年10月届满。ASTRA租约载有一项选择权(“购买选择权”)，可购买该建筑物、相关的改善设施，并相应转让业主在其现有土地租契(“土地租契”)项下的权利。
2020年10月，公司接到通知，大楼的初步交付条件已经满足，包括大楼外壳、内板和外门完工，公司通知业主它打算以大约#美元的价格购买ASTRA9.4100万美元，但须受双方订立商业上合理的买卖协议所限。由于公司有能力行使购买ASTRA的选择权，公司获得了对正在进行的ASTRA建设的控制权。该公司记录了一美元10百万CIP资产和与房东产生的费用相关的相应的建造到诉讼租赁负债，被以前的现金捐款#美元抵消2.4百万美元。
于2021年1月，本公司与Northfield就本公司于2020年10月行使的购股权订立ASTRA买卖协议(“PSA”)，购入价为$9.4百万美元。该公司持有的资金约为1.5根据现有租赁协议向Northfield支付1,000,000,000美元押金，并在成交时将这笔押金用作抵扣购买价格。2021年2月，Northfield交付了基本完工的空间，并将空间提供给公司使用，从而触发了租赁开始。因此，公司得出结论认为，这笔交易不符合销售-回租会计的资格，因为它不符合销售的定义。由于租赁开始时控制权没有转移给出租人，交易继续作为在建工程和融资债务入账。于2021年3月，收购完成，本公司认为将进行中的建筑重新分类为建筑物和租赁改善是不合适的，因为建筑物的内部尚未准备好用于其预期用途。自工程竣工至收购结束，公司确认利息支出，将财务义务累加到相当于购买结束时支付的现金对价的余额。截至2022年12月31日，该建筑继续处于在建状态。该建筑的内部目前正在建设中，预计将于2023年完工并验证。有关与ASTRA相关的预期建造成本的更多信息，请参阅下面的“ASTRA合同义务”。
作为交易的一部分，由于获得对ASTRA的控制权，本公司还成为地面租赁的会计所有者，并于2020年10月记录了适用的经营权资产和相应的租赁负债。在最后敲定PSA时，公司根据购买选择权转让了出租人的土地租赁，其中租赁付款以每年支付#美元为基础。82上千个，并受累积10每隔%升级子句5一直持续到2071年。
于2021年12月，本公司订立一项3马萨诸塞州波士顿办事处的年度租赁协议，该协议于2022年1月开始，2025年1月到期。
2022年5月，本公司签订了一项16瑞士Zug办事处的月租协议于2022年9月开始，2023年12月到期。
截至2022年12月31日，该公司经营租约的未来最低承诺额如下(以千计)：
| | | | | | | | |
| | 经营租约 | |
| 2023 | $ | 1,648 | | |
| 2024 | 1,539 | | |
| 2025 | 1,277 | | |
| 2026 | 1,277 | | |
| 2027 | 1,300 | | |
| 此后 | 10,762 | | |
| 未来最低经营租赁付款 | $ | 17,803 | | |
| 减去：利息 | 8,870 | | |
| 租赁负债现值 | $ | 8,933 | | |
与租赁有关的补充资产负债表信息如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日，
2022 | | 十二月三十一日，
2021 | |
| 经营租赁： | | | | |
| 使用权资产 | $ | 8,042 | | | $ | 7,228 | | |
| 租赁负债的当期部分 | 1,561 | | | 1,041 | | |
| 租赁责任 | 7,372 | | | 6,983 | | |
| 租赁总负债 | $ | 8,933 | | | $ | 8,024 | | |
| 加权平均剩余租赁期限，以年为单位 | 12.5 | | 14.4 | |
| 加权平均贴现率 | 9.4 | % | | 9.5 | % | |
本公司租赁费用的构成如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， | |
| 2022 | | 2021 | | 2020 | | |
| 租赁费： | | | | | | | |
| 经营租赁费用 | $ | 1,532 | | | $ | 1,275 | | | $ | 767 | | | |
| 可变租赁费用 | 226 | | | 160 | | | 57 | | | |
| 租赁总费用 | $ | 1,758 | | | $ | 1,435 | | | $ | 824 | | | |
8. 大写
出售普通股
2021年12月，本公司完成了承销公开发行2,866,667普通股的股份，包括200,000承销商根据其购买额外股份的选择权购买的股份，以$75.00每股。该公司从此次发行中获得的净收益为$201.9扣除承保折扣和佣金约1,000万美元12.9百万美元，以及公司应支付的其他发售费用$227一千个。
2021年2月，公司完成了承销的公开发行2,211,538普通股的股份，包括288,461承销商根据其购买额外股份的选择权购买的股份，以$65.00每股。该公司从此次发行中获得的净收益为$134.9扣除承保折扣和佣金约1,000万美元8.6百万美元，以及公司应支付的其他发售费用$198一千个。
2020年5月，本公司完成公开发行2,275,000其普通股向公众出售，价格为$55.00每股。该公司从此次发行中获得的净收益为$117.2扣除承保折扣和佣金约1,000万美元7.5百万美元，以及公司应支付的其他发售费用约为$463一千个。
自动柜员机计划
本公司根据其先前与Cowen and Company，LLC(“Cowen”)签订的销售协议(“销售协议”)不时出售普通股，该销售协议涉及于2020年12月31日敲定的市场股权发售计划(“ATM”)，根据该计划，Cowen担任本公司的代理人及/或委托人，并可于销售协议期限内不时发行及出售总发行价最高达$150.0百万股(“配售股份”)。本公司根据销售协议发行及出售配售股份，乃根据本公司采用S-3表格的有效“搁置”登记声明进行。2021年期间，公司发行和出售262,500普通股的加权平均价为$66.50每股收益净额为$16.9百万美元，扣除销售佣金约为524一千个。于截至2022年12月31日止年度内，本公司发行及出售434,782普通股的加权平均价为$69.00每股收益净额为$29.1百万美元，扣除销售佣金约为9001000美元，结果是剩余的$102.5根据自动柜员机计划，可供发行的资金为100万美元。
9. 基于股票的薪酬
股票期权
2017年，公司通过了2017年首次公开发行股票计划(“计划”)，该计划管理向员工、某些非员工顾问和董事发行股票期权。最初，公司保留了900根据该计划发行千股，初始升华为激励股票期权900一千股。在年度基础上，根据该计划可供发行的股票数量增加了相当于截至上一历年最后一天的流通股总数的4%。激励性股票期权的升华不受增持的影响。
授予员工和非员工的期权按比例授予四年制授予公司董事的期间和股票期权可按比例归属于一-年份至三-年周期。股票期权的寿命是十年.
该公司授予2,130,500和1,422,450于截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度分别向雇员、非雇员及董事授予股票期权。
下表汇总了公司的股票期权活动：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 库存
选项
杰出的 | | 加权的-
平均值
锻炼
价格 | | 加权的-
平均值
剩余
合同
寿命(年) | | 集料 固有的 价值 (单位：千)(1) | |
| 2021年1月1日的余额 | 853,614 | | | $ | 40.31 | | | 9.0 | | $ | 16,804 | | |
| 授与 | 1,422,450 | | | 66.88 | | | | | | |
| 已锻炼 | (54,260) | | | 38.12 | | | | | | |
| 取消或没收 | (175,750) | | | 61.35 | | | | | | |
| 过期 | (2,875) | | | 75.82 | | | | | | |
| 2021年12月31日的余额 | 2,043,179 | | | $ | 57.00 | | | 9.0 | | $ | 31,331 | | |
| 授与 | 2,130,500 | | | 64.14 | | | | | | |
| 已锻炼 | (138,855) | | | 50.47 | | | | | | |
| 取消或没收 | (438,892) | | | 59.22 | | | | | | |
| 过期 | (13,751) | | | 78.80 | | | | | | |
| 2022年12月31日的余额 | 3,582,181 | | | $ | 61.50 | | | 8.7 | | $ | 64,880 | | |
| 可于2022年12月31日行使 | 666,886 | | | $ | 49.20 | | | 7.5 | | $ | 20,055 | | |
(1)总内在价值代表我们普通股在2022年12月31日的收盘价与未偿还现金期权的行权价格之间的差额。
在截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度内，行使的股票期权的总内在价值(公平市价高于行使价)为#美元。2.9百万美元和美元1.3分别为100万美元。
于截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度内，授予雇员、非雇员及董事之购股权于授出日期之加权平均每股公平价值为$44.50及$43.05，分别为。
有一块钱104.4未确认的基于股票的薪酬支出，与员工、非员工和董事的奖励有关，预计将在加权平均期间确认2.9截至2022年12月31日。
公司在截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的综合经营报表中记录了与发行股票期权奖励有关的基于股票的薪酬支出总额，具体如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | |
| 研发 | $ | 7,897 | | | $ | 3,434 | | | $ | 994 | | |
| 一般和行政 | 23,551 | | | 10,235 | | | 2,278 | | |
| 基于股票的薪酬总额 | $ | 31,448 | | | $ | 13,669 | | | $ | 3,272 | | |
我们利用与制造设施建设工作有关的基于股票的薪酬部分。有一块钱551千美元，2841000美元，和1美元34在截至2022年12月31日、2021年12月31日、2020年12月31日的年度内分别资本化的数千名股票薪酬。
授予期权的公允价值是在授予之日使用布莱克-斯科尔斯估值模型估计的，其中包括截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度的加权平均假设：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | |
| 预期股价波动 | 78 | % | | 72 | % | | 75 | % | |
| 预计获奖期限(年) | 6.2 | | 6.2 | | 6.2 | |
| 无风险利率 | 2.42 | % | | 1.10 | % | | 0.64 | % | |
| 加权平均行权价 | $ | 64.14 | | | $ | 66.88 | | | $ | 47.29 | | |
| 罚没率 | — | % | | — | % | | 14.74 | % | |
| 股息率 | — | % | | — | % | | — | % | |
限制性股票奖
授予员工的限制性股票奖励(RSA)四年制句号。该公司授予零和98,800分别于截至二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度向本公司员工发出RSA。
下表汇总了公司的RSA活动：
| | | | | | | | | | | |
| 股份数量 | | 加权平均
授予日期
公允价值 |
截至2021年12月31日的未归属RSA | 98,800 | | | $ | 78.89 | |
| 授与 | — | | | — | |
| 既得 | (14,321) | | | 78.89 | |
| 移交或没收 | (17,879) | | | 78.89 | |
截至2022年12月31日的未归属RSA | 66,600 | | | $ | 78.89 | |
有一块钱3.8未确认的股票薪酬支出，与员工奖励有关，预计将在加权平均期间确认2.2截至2022年12月31日。
该公司在所附的综合经营报表中记录了与一般和行政费用中的特别津贴有关的以下基于股票的补偿费用(千元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | | | |
| 2022 | | 2021 | | 2020 | | | | | |
| 一般和行政 | $ | 1,782 | | | $ | 1,650 | | | $ | — | | | | | | |
| 基于股票的薪酬总额 | $ | 1,782 | | | $ | 1,650 | | | $ | — | | | | | | |
根据公司的股票激励计划，剩余可供授予的股份为469,616，剩余的激励性股票期权升华为5,581，2022年12月31日。
10. 所得税
《公司》做到了不是T由于估值准备状况，记录截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的当期或递延所得税支出或福利。在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的财务报表中，按法定的联邦和州所得税税率计算的本年度所得税(福利)支出与所得税(福利)支出的对账如下(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | |
| 按法定税率缴纳的联邦所得税(福利) | $ | (29,395) | | | $ | (14,578) | | | $ | (6,752) | | |
| 更改估值免税额 | 39,781 | | | 20,689 | | | 11,112 | | |
| 扣除联邦福利后的州所得税支出 | (10,438) | | | (5,436) | | | (2,632) | | |
| 学分 | (1,736) | | | (1,295) | | | (887) | | |
| 其他不可扣除的费用 | 2,182 | | | 675 | | | (216) | | |
| 其他 | (394) | | | (55) | | | (625) | | |
| 税费(收益)合计 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | |
截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司递延税项资产和负债的重要组成部分如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， | | 十二月三十一日， | |
| | 2022 | | 2021 | |
| 递延税项资产： | | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 52,569 | | | $ | 33,170 | | |
| 股票薪酬 | 7,445 | | | 3,906 | | |
| | | | |
| 租赁责任 | 2,572 | | | 2,344 | | |
| 折旧 | — | | | 679 | | |
| 应计费用 | 2,206 | | | 817 | | |
| 资本化成本 | 14,124 | | | 884 | | |
| 学分 | 6,708 | | | 3,607 | | |
| 有价证券未实现亏损 | 192 | | | 49 | | |
| 递延税项资产总额 | 85,816 | | | 45,456 | | |
| 估值免税额 | (82,513) | | | (42,732) | | |
| 递延税项资产 | $ | 3,303 | | | $ | 2,724 | | |
| 递延税项负债： | | | | |
| 折旧 | (137) | | | — | | |
| 使用权资产 | (2,312) | | | (2,111) | | |
| 预付费用 | (854) | | | (613) | | |
| | | | |
| 递延税项负债总额 | $ | (3,303) | | | $ | (2,724) | | |
| 递延税项净资产 | $ | — | | | $ | — | | |
本公司已对影响其递延税项资产变现的正面和负面证据进行评估。根据该公司的经营亏损历史，该公司得出的结论是，其递延税项资产的收益不太可能实现。因此，公司已为截至2022年12月31日和2021年12月31日的递延税项资产提供了全额估值准备。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，该公司拥有联邦研究和开发信贷结转约$2.0百万美元和美元2.4分别为100万美元。如果不使用，结转的联邦税收抵免将于2039年开始到期。截至2022年12月31日和2021年12月31日，该公司还拥有约1美元的孤儿药品税收抵免结转。4.4百万美元和美元910分别是上千个。如果不使用，结转的孤儿药品税收抵免将于2038年开始失效。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司的国家研发信贷结转金额约为$4571,000美元321分别是上千个。如果不使用，结转的国家税收抵免将于2032年开始到期。
截至2022年12月31日，该公司的美国联邦NOL累计结转金额约为$177.7百万美元。在这笔款项中，$5.0100万美元可用于抵消未来的所得税债务，将于2037年到期，剩余的美元172.7百万美元无限期可用来抵消未来的所得税债务，没有到期日。
截至2022年12月31日，该公司的美国国家NOL累计结转金额约为$186.0百万美元。州NOL可用于抵消未来的州所得税债务，并将于2037年开始到期。
根据《国税法》的规定，国税局和国家税务机关将对NOL结转进行审查和可能的调整。如果大股东的所有权权益在一年内发生某些累积变化，NOL结转可能会受到年度限制三年制超过的期间50%，分别由《国内收入法》第382节和第383节以及类似的国家规定定义。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。
我们的综合资产负债表中没有确认与这些NOL相关的递延税项资产，因为它们已被估值准备金完全抵消。如果我们之前或将来有一个或多个第382条“所有权变更”，包括与我们的首次公开募股或其他发行相关的变更，或者如果我们没有产生足够的应税收入，即使我们实现盈利，我们也可能无法利用我们的NOL的很大一部分。
该公司在美国联邦和州一级以及在其开展业务活动的外国司法管辖区提交所得税申报单。联邦和州所得税申报单须对截至2019年12月31日、2020年和2021年的纳税年度进行税务审查。在本公司具有税务属性结转的情况下，产生该属性的纳税年度仍可经国税局或国家税务机关审核后在未来一段时间内进行调整。此外，该公司在其有业务运营的外国司法管辖区接受税务机关的税务审查。目前，该公司没有接受美国国税局或任何外国税务机关的审查。
11. 后续事件
该公司对资产负债表日之后、财务报表发布之前发生的事件或交易进行评估，以确定需要披露的事项。该公司的结论是，没有发生需要在合并财务报表中确认或披露的后续事件。
第九项会计和财务披露方面的变更和分歧。
正如公司在2022年5月26日提交的最新的Form 8-K报表中所报告的那样，公司董事会审计委员会解除了Mayer Hoffman McCann P.C.作为公司独立注册会计师事务所的职务，立即生效，并批准毕马威有限责任公司作为公司新的独立注册公共会计师事务所，从截至2022年6月30日的季度和截至2022年12月31日的财政年度开始。欲了解更多信息，请参阅公司于2022年5月26日提交的最新8-K表格报告。
第9A项。控制和程序。
信息披露控制和程序的评估
在首席执行官和首席会计官的监督下，我们评估了截至2022年12月31日我们的披露控制和程序(如交易所法案规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义)的有效性。基于这一评估，我们的首席执行官和首席会计官得出结论，我们的披露控制和程序自2022年12月31日起有效，以确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，并且这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席会计官，以便及时讨论所需披露的内容。在设计和评估我们的披露控制和程序时，管理层认识到，任何披露控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证。此外，披露控制和程序的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，要求管理层在评估可能的控制和程序相对于其成本的益处时作出判断。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)中有定义。我们的管理层根据以下标准对截至2022年12月31日的财务报告内部控制的有效性进行了评估内部控制--综合框架(2013)特雷德韦委员会赞助组织委员会发布。
根据评估结果，管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2022年12月31日起有效。我们截至2022年12月31日的财务报告内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所毕马威在其报告中进行审计，该报告包括在本文中。
对控制和程序的固有限制
我们的管理层，包括首席执行官和首席会计官，并不期望我们的披露控制和程序以及我们的内部控制能够防止所有错误和所有欺诈。无论控制系统的设计和运作有多好，都只能提供合理的保证，确保控制系统的目标得以实现。控制系统的设计反映了资源的限制；控制的好处必须相对于其成本加以考虑。由于所有控制系统都有固有的局限性，任何控制评估都不能绝对保证已经或将要检测到公司内的所有控制问题和舞弊事件。由于这些固有限制是财务报告程序的已知特点，因此有可能在程序中设计保障措施，以减少--尽管不是消除--这些风险。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策中的判断可能是错误的，故障发生是因为简单的错误或错误。可以通过某些人的个人行为、两个或更多人的串通或通过控制的管理凌驾来规避控制。任何控制系统的设计在一定程度上都是基于对未来事件可能性的某些假设。虽然我们的披露控制和程序旨在为实现其目标提供合理的保证，但不能保证任何设计在所有未来条件下都能成功实现其所述目标。随着时间的推移，由于条件的变化或对政策或程序的遵守程度的恶化，控制可能变得不充分。由于具有成本效益的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。
我们打算持续审查和评估我们的披露控制和程序的设计和有效性，并随着时间的推移改进我们的控制和程序，并纠正我们未来可能发现的任何缺陷。虽然我们的首席执行官和首席会计官得出结论认为，截至2022年12月31日，我们的披露控制和程序的设计是有效的，如《交易法》规则13a-15(E)所定义的，但未来影响我们业务的事件可能会导致我们大幅修改我们的披露控制和程序。
财务报告内部控制的变化
2021年，我们实施了企业资源规划软件Microsoft Dynamics D365的第一阶段，作为集成和升级我们的系统和流程计划的一部分。随着公司的发展和我们最初的候选产品B-VEC走向商业化，该软件的实施计划在几年内分阶段继续进行。随着这一系统的分阶段实施，我们预计我们的流程和程序将发生某些变化，这反过来将导致我们对财务报告的内部控制发生变化。我们预计Dynamic将继续加强我们的内部财务控制。随着每个受影响地区的流程和程序的发展，管理层将继续评估和监测我们的内部控制。由于我们仍在实施这些额外阶段，截至2022年12月31日的年度内，我们对财务报告的内部控制没有发生变化。
除上文所述外，于截至2022年12月31日止年度内，根据交易所法案规则13a-15(D)及15d-15(D)所规定的评估，本公司对财务报告的内部控制并无发生重大影响或合理地可能对本公司财务报告的内部控制产生重大影响的改变。
独立注册会计师事务所报告
致股东和董事会
克里斯特尔生物技术公司：
财务报告内部控制之我见
我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，对克里斯特尔生物技术公司及其子公司(本公司)截至2022年12月31日的财务报告内部控制进行了审计。我们认为，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，截至2022年12月31日，公司在所有实质性方面都保持了对财务报告的有效内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了本公司截至2022年12月31日的综合资产负债表、截至2022年12月31日的相关综合经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为综合财务报表)，我们于2023年2月27日的报告对该等综合财务报表表达了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并负责评估财务报告内部控制的有效性，包括在随附的《管理层财务报告内部控制报告》中。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。我们对财务报告的内部控制的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，以及根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)与保持合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录有关的政策和程序；(2)提供交易记录的合理保证，以允许
根据公认的会计原则编制财务报表，且公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；以及(3)就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权的公司资产的收购、使用或处置提供合理保证。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/s/毕马威律师事务所
匹兹堡，宾夕法尼亚州
2023年2月27日
项目9B。其他信息。
无
项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。
不适用。
第三部分
项目10.董事、行政人员和公司治理
本条款所要求的信息在此引用我们的2023年最终委托书，该委托书将在2023年4月30日之前提交。
第11项.行政人员薪酬
本条款所要求的信息在此引用我们的2023年最终委托书，该委托书将在2023年4月30日之前提交。
第12项：某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项。
本条款所要求的信息在此引用我们的2023年最终委托书，该委托书将在2023年4月30日之前提交。
第十三条某些关系和相关交易，以及董事的独立性。
本条款所要求的信息在此引用我们的2023年最终委托书，该委托书将在2023年4月30日之前提交。
第14项主要会计费用及服务
本条款所要求的信息在此引用我们的2023年最终委托书，该委托书将在2023年4月30日之前提交。
第四部分
项目15.物证、财务报表附表
(a)列出作为报告一部分提交的下列文件：
(1)财务报表
对项目15这一部分的答复载于上文项目8下。
(2)财务报表附表。
所有附表都被省略，因为它们不是必需的，或者因为上文第8项下的财务报表或附注中提供了所需的资料。
(3)展品。
与本报告一同提交或以引用方式并入本文的证物清单可在本报告的《证物索引》中找到。
展品索引
| | | | | | | | |
展品
数 | | 描述 |
| | | |
| 3.1 | | 第二次修订和重新修订的Krystore Biotech，Inc.公司注册证书(通过参考2017年9月25日提交给美国证券交易委员会的公司当前报告8-K表的附件3.1并入) |
| 3.2 | | 修订和重新修订Krystore Biotech，Inc.的章程(通过引用并入公司于2017年9月25日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告的附件3.2) |
| 4.1 | | 普通股证书格式(参照公司注册表S-1(REG.)第2号修正案附件4.1第333-220085号)，于2017年9月14日提交给美国证券交易委员会) |
| 4.2 | | 契约形式(包括债务证券形式)(通过参考公司S-3表格注册说明书附件4.5注册成立。第333-227632号)，于2018年10月1日提交给美国证券交易委员会) |
| 4.3* | | 普通股说明 |
| 10.1# | | Krystore Biotech，Inc.与其每一位董事和高级管理人员之间的赔偿协议(通过参考公司S-1表格注册说明书第2号修正案附件10.1合并第333-220085号)，于2017年9月14日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.2# | | Krystore Biotech，Inc.和Krish S.Krishnan之间签订并于2017年7月1日生效的高管聘用协议(通过引用公司S-1表格注册说明书第1号修正案附件10.2合并而成。第333-220085号)，于2017年9月7日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.3# | | Krystore Biotech，Inc.和Suma M.Krishnan之间的高管聘用协议，2017年5月1日生效(通过引用公司S-1(REG.第333-220085号)，于2017年9月7日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.4# | | Krystore Biotech，Inc.和Kathryn A.Romano之间的高管聘用协议，2020年1月20日生效(通过参考2021年3月1日提交给美国证券交易委员会的公司10-K表格年度报告的附件10.4并入) |
| 10.5# | | Krystore Biotech，Inc.和Andy Orth之间的高管聘用协议，2021年5月3日生效 |
| 10.6# | | Krystore Biotech，Inc.2017年股票激励计划(通过引用本公司S-1(Reg.第333-220085号)，于2017年9月14日提交给美国证券交易委员会) |
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展品
数 | | 描述 |
| 10.7# | | Krystore Biotech，Inc.2017年首次公开募股股票激励计划(通过引用本公司S-1表格注册说明书第2号修正案附件10.7并入第333-220085号)，于2017年9月14日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.8# | | Krystore Biotech，Inc.2017年股票激励计划股票期权奖励通知(通过引用公司S-1(Reg.第333-220085号)，于2017年9月14日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.9# | | Krystore Biotech，Inc.2017年首次公开募股股票激励计划股票期权奖励公告(通过引用公司S-1(Reg.第333-220085号)，于2017年9月14日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.10 | | 租赁协议，日期为2016年5月26日，由Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，LLC之间签订(通过引用公司S-1表格注册声明修正案第1号附件10.10合并。第333-220085号)，于2017年9月7日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.11 | | 第二次修订租赁协议，日期为2017年2月27日，由Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，LLC之间签署(通过引用公司S-1(REG)表格注册声明的第1号修正案附件10.11合并。第333-220085号)，于2017年9月7日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.12 | | 投资者权利协议，日期为2017年8月7日，由Krystore Biotech，Inc.与其附表A所列投资者之间签订(通过引用附件10.9并入以形成S-1(REG.第333-220085号)，2017年8月21日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.13 | | 对租赁协议的第三次修订，日期为2018年5月31日，由沃顿贷款人Associate，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通过引用2021年3月1日提交给美国证券交易委员会的公司10-K表格年度报告附件10.13并入) |
| 10.14 | | 对租赁协议的第四次修订，日期为2018年10月22日，由Wharton Lending Associate，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通过参考2021年3月1日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告附件10.14并入) |
| 10.15 | | 对租赁协议的第五次修订，日期为2018年12月10日，由Wharton Lending Associate，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通过参考2021年3月1日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告附件10.15并入) |
| 10.16 | | Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，Inc.于2021年1月13日对租赁协议的第六修正案和存储空间协议的第一修正案。 |
| 10.17 | | Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，Inc.之间的租赁协议第七修正案，日期为2021年5月11日。 |
| 10.18 | | 沃顿贷款公司和克里斯特尔生物技术公司之间的租赁协议第八修正案，日期为2021年7月21日。 |
| 10.19 | | 沃顿贷款公司和克里斯特尔生物技术公司之间的租赁协议第九修正案，日期为2022年1月4日。 |
| 10.20 | | Krystore Biotech，Inc.和Northfield I，LLC之间的买卖协议，日期为2021年1月29日。(参照附件10.1并入公司于2021年2月2日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告) |
| 10.21 | | 施工合同标准格式和与怀特纳承包公司签订的相应施工合同一般条件，日期为2021年6月30日(通过引用2021年8月9日提交给美国证券交易委员会的公司10-Q季度报告附件10.1并入) |
| 10.22 | | 2021年9月13日与怀廷-特纳承包公司签订的《施工合同标准格式及相应的施工合同一般条件》的保证最高价格修正案(通过引用附件10.1并入该公司于2021年9月16日提交给美国证券交易委员会的8-K表格当前报告的附件10.1) |
| 10.23*# | | Krystore Biotech，Inc.2017年IPO股票激励计划限制性股票奖励通知及限制性股票奖励协议 |
| | | | | | | | |
| 16.1 | | 迈耶·霍夫曼·麦肯公司2022年5月26日致证券交易委员会的信(通过引用附件16.1并入公司当前的8-K表格报告，该表格于2022年5月26日提交给美国证券交易委员会)。 |
| 21.1* | | 克里斯特尔生物技术公司的子公司。 |
| 23.1* | | 毕马威有限责任公司同意 |
| 23.2* | | 梅耶尔·霍夫曼·麦肯的同意。 |
| 31.1* | | 首席执行官根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条提交定期报告的证明。 |
| 31.2* | | 首席会计官根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条认证定期报告。 |
| 32.1* | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官和首席会计官的认证。 |
| 101 | | (I)XBRL实例文档，(Ii)XBRL分类扩展模式文档，(Iii)XBRL分类扩展计算链接库文档，(Iv)XBRL分类扩展定义链接库文档，(V)XBRL分类扩展标签链接库文档，(Vi)XBRL分类扩展表示链接库文档。 |
| 104 | | 封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含在附件101中)。 |
*现送交存档。
#表示管理合同或补偿计划或安排。
项目16.表格10-K摘要
该公司已选择不包括摘要。
签名
根据修订后的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已于2023年2月27日在宾夕法尼亚州匹兹堡市正式授权以下签署人代表其签署本报告。
| | | | | | | | | | | |
| 克里斯特尔生物技术公司。 |
| | |
| 发信人： | | /s/克里什·S·克里希南 |
| | | 克里什·S·克里希南 |
| | | 总裁与首席执行官 |
| | | |
| 发信人： | | 凯瑟琳·A·罗曼诺 |
| | | 凯瑟琳·A·罗马诺 |
| | | 首席会计官 |
通过此等陈述，我知道所有人，以下签名的每个人构成并任命Krish S.Krishnan和/或Kathryn A.Romano为其真正合法的事实代理人和代理人，并有充分的替代权力，以其任何和所有的身份，以他或她的名义、地点或替代，签署对本Form 10-K年度报告的任何和所有修订(包括生效后的修订)，并将其连同证物和其他相关文件提交给美国证券交易委员会，授予上述事实代理人和代理人，完全有权作出和执行在该处所及其周围所必需和必须作出的每一项作为和事情，尽其可能或可以亲自作出的所有意图和目的，在此批准并确认上述事实受权人和代理人，或其、他或她的一名或多名替代者，可以合法地作出或安排作出凭借本条例而作出的所有事情。
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以登记人的身份在指定日期签署。
| | | | | | | | | | | |
| 签名 | | 标题 | 日期 |
| /s/克里什·S·克里希南 | | 总裁与董事首席执行官(首席执行官) | 2023年2月27日 |
| 克里什·S·克里希南 | | |
| | | |
| 凯瑟琳·A·罗曼诺 | | 首席会计官(首席财务官) | 2023年2月27日 |
| 凯瑟琳·A·罗马诺 | | |
| | |
| /s/Suma M.Krishnan | | 总裁，研发与董事 | 2023年2月27日 |
| 苏玛·M·克里希南 | | |
| | | |
| /S/Daniel S.Janney | | 董事 | 2023年2月27日 |
| Daniel·S·詹尼 | | | |
| | | |
| /s/迪诺·A·罗西 | | 董事 | 2023年2月27日 |
| 迪诺·A·罗西 | | | |
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| /s/Kirti Ganorkar | | 董事 | 2023年2月27日 |
| 柯尔蒂·加诺卡尔 | | | |
| | | |
| /s/Julian Gangolli | | 董事 | 2023年2月27日 |
| 朱利安·甘戈利 | | | |
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| /s/克里斯·梅森 | | 董事 | 2023年2月27日 |
| 克里斯·梅森 | | | |
| | | |
| /s/E.兰德·萨瑟兰 | | 董事 | 2023年2月27日 |
| E·兰德·萨瑟兰 | | | |
