美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格20-F

(标记一)

☐ 根据1934年《证券交易法》第12(B)或(G)条所作的登记声明

或

☒ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止十二月三十一日，2022

或

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

的过渡期 至

或

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的空壳公司报告

需要这份空壳公司报告的事件日期

委托文件编号：001-36815

阿森迪斯医药A/S

(注册人的确切姓名及注册人姓名的英文译本)

丹麦王国

(注册成立或组织的司法管辖权)

图堡大道12号

DK-2900 Hellerup, 丹麦

(主要执行办公室地址)

扬·穆勒·米克尔森

总裁与首席执行官

图堡大道12号

DK-2900 Hellerup, 丹麦

电话：+45 70 22 22 44

(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码及地址)

根据该法第12(B)条登记或将登记的证券：

*不供交易，但仅与美国存托股份的注册有关。

根据该法第12(G)条登记或将登记的证券：无

根据该法第15(D)条负有报告义务的证券：无

注明截至年度报告所述期间结束时发行人所属各类资本或普通股的流通股数量：

57,152,295普通股

(截至2022年12月31日)

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。☒ 是 ☐不是

如果本报告是年度报告或过渡报告，请用勾号表示注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交报告。☐ Yes ☒ 不是

注-勾选上述复选框不会解除根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交报告的任何注册人在这些条款下的义务。

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。☒ 是 ☐不是

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。☒ 是 ☐不是

用复选标记表示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。(勾选一项)：

如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表，则用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人在编制本文件所包括的财务报表时使用了哪种会计基础：

如果在回答前一个问题时勾选了“其他”，请用复选标记表示登记人选择遵循哪个财务报表项目：☐ Item 17 ☐项目18

如果这是一份年度报告，请用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。☐ Yes ☒不是

目录

吉恩外设

如本文所用，本20-F表格年度报告中提及的“我们”、“我们”、“公司”、“Ascendis”或“Ascendis Pharma”或类似术语应指Ascendis Pharma A/S及其子公司。

除另有说明外，我们的综合财务报表以欧元列报，并根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则(“IFRS”)编制。本年度报告中提及的“美元”、“美元”和“美元”均为美元，所有提及“欧元”、“欧元”或“欧元”的均为欧洲联盟欧元。在本年度报告中，提及美国存托凭证是指美国存托凭证或由美国存托凭证代表的普通股，视情况而定。

关于前瞻性陈述的特别说明

这份年度报告包含有关我们的业务、运营和财务业绩和状况的前瞻性陈述，以及我们对业务运营和财务业绩和状况的计划、目标和预期。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如“目标”、“预期”、“假设”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“到期”、“估计”、“预期”、“目标”、“打算”、“可能”、“目标”、“计划”、“预测”、“潜在”、“定位”、“寻求”、“应该”等术语来识别前瞻性陈述，“Target”、“Will”、“Will”和其他类似的表达，它们是预测或表示未来事件和未来趋势，或这些术语或其他类似术语的否定。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

1

这些前瞻性陈述是基于高级管理层目前对我们的业务和我们经营的行业的预期、估计、预测和预测，涉及已知和未知的风险、不确定因素和在某些情况下超出我们控制范围的其他因素。因此，我们在本年度报告中的任何或所有前瞻性陈述都可能被证明是不准确的。可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括但不限于在本年度报告题为“项目3.D--关键信息--风险因素”一节和本年度报告其他部分所列的因素。我们敦促您在评估前瞻性陈述时仔细考虑这些因素。这些前瞻性陈述仅代表截至本年度报告发布之日。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。鉴于这些风险和不确定性，告诫您不要依赖此类前瞻性陈述作为对未来事件的预测。

您应阅读本年度报告以及我们在本年度报告中引用的文件，并将其作为证物完整地提交给本年度报告，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。您还应查看我们将在本年度报告日期后不时向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交的报告中所描述的因素和风险。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

2

与我们的业务相关的重大风险摘要

我们的业务受到许多风险和不确定因素的影响，包括本年报“3.D项--关键信息--风险因素”中所述的风险和不确定因素。在投资我们的普通股时，您应该仔细考虑这些风险和不确定性。影响我们业务的主要风险和不确定因素包括：

上述风险因素摘要应与下文“风险因素”一节中的全面风险因素文本、本20-F表格年度报告中列出的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关附注，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件一起阅读。以上概述或下文完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。其他我们不确切知道或我们目前认为无关紧要的风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景产生重大不利影响。

3

第一部分

项目1董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用。

项目2报价统计和预期时间表

不适用。

项目3主要信息

不适用。

不适用。

我们的业务面临重大风险。你应该仔细考虑本年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中列出的所有信息，包括我们面临和我们行业面临的以下风险因素。任何这些风险都可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。本报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于某些因素的影响，包括本报告下文及其他部分描述的风险以及我们向美国证券交易委员会提交或提供的其他材料，我们的结果可能与这些前瞻性表述中预期的结果大不相同。见上文“关于前瞻性陈述的特别说明”。

与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险

我们的经营历史有限，未来可能会出现重大亏损，这使得我们很难评估未来的生存能力。

我们正在应用我们的创新TRANCON技术来建立一家领先的、完全整合的全球生物制药公司，并开发一系列具有潜在的同类最佳特性的候选产品，以满足未得到满足的医疗需求。我们目前有多个独立的内分泌学罕见疾病、肿瘤学和眼科候选产品正在开发中。我们还在努力将我们的TransCON技术平台应用于更多的治疗领域，以满足未得到满足的医疗需求。2021年8月25日，美国食品和药物管理局(FDA)批准TransconhGH在美国用于治疗体重至少11.5公斤(25.4lb)且因内源性生长激素分泌不足而出现生长障碍的一岁及以上儿童患者。TransconhGH在美国的品牌名称为SKYTROFA®，其国际非专利名称为LONAPPEGMAX-TCGD。此外，SKYTROFA(LONAPGROFA)，以Transcon hGH的名称开发，获得欧盟委员会(EC)的营销授权，作为每周一次的皮下注射，用于治疗因内源性生长激素分泌不足而于2022年1月11日出现生长障碍的3至18岁儿童和青少年。

4

生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们的所有努力都集中在与我们的产品Transcon hGH和我们的主要候选产品Transcon甲状旁腺素(“Transcon PTH”)及其国际非专利名称palopegteriparatide、Transcon C型利钠肽(“Transcon CNP”)、我们的肿瘤学和眼科候选产品以及我们的专利Transconn技术相关的研发活动上。我们还将重点放在TransconhGH的商业化上，并在规划TransconPTH的商业化方面做出了重大努力，如果获得批准的话。我们的经营历史有限，我们的股东和美国存托股份持有者可以根据这一历史来评估我们的业务和前景。展望未来，我们的运营可能会蒙受重大损失。截至2022年12月31日的年度，我们净亏损5.832亿欧元，截至2021年12月31日的年度，净亏损3.836亿欧元。截至2022年12月31日，我们的总股本为2.633亿欧元，而截至2021年12月31日，我们的总股本为8.836亿欧元。我们前几年经历的净亏损或净利润都不一定预示着我们未来的业绩。

除了FDA对SKYTROFA的批准和欧盟对SKYTROFA的批准外，我们的其他候选产品都没有获得FDA、欧盟或类似的非美国监管机构的商业销售批准。FDA已接受对我们的新药申请(“NDA”)的备案并给予优先审查，该申请用于成年甲状旁腺功能减退症患者的TransconPTH，并已将处方药使用费法案(“PDUFA”)的目标行动日期定为2023年4月30日。在欧洲联盟(下称“欧盟”)，也已向欧洲药品管理局(“EMA”)提交了一份上市授权申请，要求将TransconPTH用于成年甲状旁腺功能减退症患者。我们预计，未来几年，随着我们加大研发力度，并产生额外的商业化费用，包括与Transcon PTH潜在商业化相关的费用，我们的年度运营费用可能会增加。虽然我们已经开始从商业产品销售中获得收入，但在可预见的未来，随着我们执行运营计划，我们可能会出现巨额运营亏损。

未来可能出现的亏损将对我们的股东权益产生不利影响。此外，我们产生的净亏损或净收益可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的可靠指标。

我们从商业产品销售中获得的收入有限，并且在很大程度上依赖我们的Transcon技术和Transcon候选产品。

我们在美国的SKYTROFA商业产品销售收入有限，还没有在欧盟推出SKYTROFA的商业产品。我们的创收能力将继续在很大程度上取决于我们能否在美国成功地将SKYTROFA商业化、在欧盟成功推出SKYTROFA并将其商业化、成功推出Transcon PTH并将其商业化(如果获得批准)，以完成我们其他候选产品的研究和开发，并获得将此类候选产品商业化所需的监管和营销批准。我们能否通过商业产品销售或根据协作合作伙伴的里程碑付款或版税获得额外收入，在很大程度上取决于许多因素，包括但不限于：

5

如果我们成功获得监管部门的批准来销售我们的一个或多个候选产品(例如我们获得的Transcon hGH的批准)，我们的收入将部分取决于获得监管部门批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、竞争产品的可用性、以任何价格获得我们产品报销的能力以及我们在该地区的特许权使用费权利的程度。如果适合我们候选产品的患者数量没有我们估计的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者由于竞争、医生选择、治疗指南或第三方付款人限制而缩小了合理接受治疗的人群，即使获得批准，我们也可能不会从销售此类候选产品中获得大量收入。限制我们从商业产品销售或根据协作合作伙伴的预付款或里程碑付款和特许权使用费创造收入的能力可能会压低我们的市场价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、发现或开发其他候选产品或继续运营的能力。

我们可能会寻求额外的资金来实现我们的目标，如果需要的话，如果我们不能以可接受的条件获得这笔资金，或者根本不能获得这些资金，我们可能会迫使我们推迟、限制、缩减或停止我们的商业化活动、产品开发或任何其他或所有业务。

自成立以来，我们的大部分资源一直致力于我们的研发和商业化活动。我们主要通过发行优先股、普通股和可转换债务证券以及根据合作协议向我们支付款项来为我们的运营提供资金。例如，2022年3月，在扣除最初购买者的折扣和佣金以及估计交易成本后，我们从发行2028年到期的可转换优先票据中获得了5.579亿美元(5.033亿欧元)的净收益。截至2022年12月31日，我们拥有总计7.429亿欧元的现金、现金等价物和有价证券。我们相信，在可预见的未来，我们将继续投入大量资源，包括与研发和商业化活动相关的成本。

根据我们目前的运营计划，我们相信，截至2022年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们从本年度报告日期起至少12个月的预计现金需求。然而，由于许多目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

6

如果我们需要额外的资金，或者按照我们可以接受的条款，或者根本没有，我们可能无法获得额外的资金。如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能会被要求推迟、限制、缩减或停止我们的研发和商业化活动。此外，利率环境和利率上升的不确定性，可能会使我们获得额外融资的难度更大、成本更高或稀释，这可能对收益和现金流产生负面影响。

筹集额外资本可能会导致我们的股票或美国存托凭证持有者的股权被稀释，限制我们的业务，或要求我们以不利的条款放弃对我们的产品或候选产品的权利。

我们可能会通过各种方式寻求额外资本，包括通过公共或私人股本、债务融资或其他来源，包括预付款和战略合作的里程碑付款。如果我们通过发行可转换债券或股权证券来筹集额外资本，我们股东和美国存托股份持有人的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他优惠，对我们股东和美国存托股份持有人的权利产生不利影响。此类融资可能导致对股票或美国存托凭证持有者的股权稀释，强制实施债务契约和偿还义务，或可能影响我们业务的其他限制。如果我们根据与第三方的战略合作伙伴关系通过预付款或里程碑付款筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的产品或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。

7

与我们的业务相关的风险

我们在很大程度上依赖于我们的产品和候选产品的成功，这些产品和候选产品可能不会在非临床研究或临床试验中成功，也不会获得监管部门的批准或成功商业化。

到目前为止，我们已经在研发方面投入了大量的精力和财力，包括我们的专有TransCON技术，以及商业化活动。我们的近期前景，包括商业产品销售的收入，将在很大程度上取决于我们的产品和候选产品的成功开发和商业化，如果获得批准的话。我们的产品和候选产品以及我们的TransCON技术的临床和商业成功将取决于许多因素，包括以下因素：

8

其中许多因素是我们无法控制的，包括临床开发、监管提交流程、对我们知识产权的潜在威胁以及任何合作伙伴的制造、营销和销售努力。

我们不能确定我们将能够成功地将我们的任何产品商业化，或者此类产品将在其他司法管辖区获得批准，我们也不能确定我们的任何候选产品，包括TransconPTH，将获得批准或成功商业化，或者我们将从此类候选产品的销售中获得收入。如果我们没有成功地完成我们候选产品的开发、获得批准和商业化，或者在这方面明显拖延，我们的业务将受到损害。

我们的销售和营销努力可能不会有效，我们的商业努力也可能不会成功。

在2021年开始商业销售之前，作为一家公司，我们之前没有将批准的产品商业化的经验。我们商业化努力的成功很难预测，取决于我们业务计划的有效执行，其中包括我们内部销售、营销和分销能力的持续发展，以及我们驾驭这些能力开发和管理所涉及的巨额费用和风险的能力。例如，我们计划的Transcon PTH商业启动，如果获得批准，可能不会按计划或预期发展，这可能需要我们调整或修改我们的业务计划，并产生巨额费用。此外，考虑到我们有限的产品商业化经验，我们在成功执行商业发布方面没有长期的记录。如果我们不能成功实现我们的目标和执行我们的业务计划，或者如果我们的商业化努力没有按计划发展，我们可能无法成功地将我们批准的产品和任何未来批准的产品商业化，我们可能需要大量额外的资本和财务资源，我们可能无法盈利，我们可能无法与行业中更成熟的公司竞争。

可能影响我们商业化努力成功的因素包括但不限于：

9

此外，我们或任何协作合作伙伴可能被要求建立和/或维护营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或与第三方安排执行这些服务，而我们或任何协作合作伙伴可能无法成功做到这一点。除了我们与Visen就Greater中国签署的许可协议，以及与美国专业经销商和专业药店就Transcon hGH达成的某些有限销售和分销协议外，我们没有关于Transcon hGH、Transcon PTH、Transcon CNP或我们的其他候选产品的销售、营销或分销协议。我们可能会与第三方达成协议，在一个或多个地区营销和销售我们的产品和候选产品(如果获得批准)。然而，我们可能无法以可接受的条件与其他人达成这样的安排，或者根本不能。在我们与其他公司达成此类安排的范围内，我们的收入(如果有的话)将取决于任何此类安排的条款和其他公司的努力。这些努力可能最终证明是不够的。

我们的产品和候选产品的接受度和商业成功，如果获得批准，将在一定程度上取决于医生、患者、患者权益团体、第三方付款人和医学界的接受程度。

即使在获得FDA或其他监管机构批准后，我们的产品和候选产品如果获得批准，也可能无法在医生、患者、患者权益倡导团体、第三方付款人和医学界获得显著的市场接受度。如果我们的产品获得上市批准，其市场接受度(如果有的话)将取决于许多因素，包括：

如果我们的产品或获得监管部门批准的候选产品没有获得显著的市场认可或商业成功，这可能会损害我们的业务、运营和前景，以及我们的股票或美国存托凭证的价值。

10

我们估计的产品和候选产品的市场机会，如果获得批准，将受到许多不确定性的影响，可能被证明是不准确的。如果我们高估了市场机会的规模，我们未来的增长可能会受到限制。

我们的业务计划部分基于我们对我们的产品和候选产品的估计可寻址市场和市场机会(如果获得批准)，这些市场机会基于各种输入，包括第三方发布的数据、我们自己的市场洞察和内部市场情报，以及内部生成的数据和假设。我们没有独立核实任何第三方信息，也不能保证其准确性或完整性。这种估计，无论是从第三方来源获得或派生的，还是从内部编制的，都有很大的不确定性，而且是基于可能被证明不准确的假设和估计。虽然我们认为我们商业计划背后的市场机会估计是合理的，但这些信息本质上是不准确的。此外，由于各种因素，我们对市场机会的假设和估计必然受到高度不确定性和风险的影响，包括但不限于本报告中描述的那些因素。如果这些第三方或内部生成的数据被证明是不准确的，或者我们在基于这些数据的假设中出错，我们的实际市场可能比我们估计的更有限。此外，这些不准确或错误可能会导致我们错误地配置资本和其他关键业务资源，这可能会损害我们的业务。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，我们的临床研究可能会遇到很大的延误。此外，早期研究和试验的结果可能不能预测未来试验的结果。

在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性、纯度、效力和/或功效。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中随时可能出现失败；我们候选产品的临床前和临床研究结果可能无法预测后期临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性。制药、生物制药和生物技术行业的一些公司在高级临床试验中因缺乏疗效或不良安全性而遭受重大挫折，尽管在早期的研究中取得了良好的结果，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。即使我们的临床试验完成了，结果也可能不足以让我们的候选产品获得监管部门的批准。

在我们正在进行的临床试验中，我们可能会遇到延误或挫折，我们不知道未来的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否会按时招募足够数量的患者，或者是否会如期完成。临床试验可因各种原因而延迟或终止，包括延迟或未能：

11

新冠肺炎大流行已经，并可能继续对研究候选药物的临床试验的进行产生影响，以及可能产生的任何挑战，例如，隔离、站点关闭、旅行限制、我们候选产品的供应链中断，或如果现场人员或试验对象感染新冠肺炎，可能导致在满足方案指定程序方面的困难，包括管理或使用候选产品或遵守方案强制访问和实验室/诊断测试，由于新冠肺炎疾病和/或新冠肺炎控制措施而不可避免的方案偏差，包括正在研究的疾病的性质、试验设计以及在哪个地区进行研究。

患者入选是临床试验时间的一个重要因素，并受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格标准、临床试验的设计、相互竞争的临床试验和临床医生以及患者对正在研究的药物相对于其他现有疗法的潜在优势的看法，包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药或疗法。此外，我们的3期前瞻性试验包括位于乌克兰的临床站点，乌克兰的入侵已经影响并可能进一步影响我们在这些临床站点监测或收集患者数据的能力，这可能会影响从这些站点获得的试验数据的完整性。我们将继续密切关注乌克兰和俄罗斯迅速演变的地缘政治局势及其对我们临床试验业务和时间表的影响。

如果我们暂停或终止候选产品的临床试验、进行此类试验的机构的IRBs、独立的数据安全监测委员会、此类试验的临床试验或FDA或类似的监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。这些当局或我们可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或类似监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物有好处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。

此外，我们正在并计划在美国以外的地点进行临床试验。在国外进行临床试验会带来额外的风险，可能会推迟临床试验的完成。这些风险包括，由于医疗服务或文化习俗的差异，外国的医生或登记的患者未能遵守临床协议，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险。此外，EMA或FDA可以确定，在外国受试者身上获得的临床试验结果不能确定候选产品在欧盟或美国患者中的安全性、纯度、效力和/或疗效，因此不支持欧盟批准MAA或美国批准NDA或生物制品许可证申请(BLA)。因此，EMA或FDA可能不会分别接受在欧盟或美国以外进行的临床试验的数据，并可能要求我们进行额外的临床试验或获得额外的数据，然后才能在美国提交NDA或BLA或在欧盟提交MAA。EMA或FDA甚至可能要求我们分别在欧盟或美国进行额外的临床试验，然后我们才能为我们的任何候选产品提交NDA、BLA、MAA或其他营销申请。

12

如果我们候选产品的任何临床试验的完成或终止出现延迟，或者如果我们被要求在我们目前计划的临床试验之外进行额外的临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品的商业产品销售中获得收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及开始产品销售和从商业产品销售中获得收入的能力。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。临床试验延迟也可能使我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们为可能有资格获得孤儿药物指定的产品获得孤儿独家经营权的能力。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。例如，欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例(“CTR”)于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然临床试验指令要求在每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(“CTA”)，但CTR引入了一个集中的程序，只要求向所有相关成员国提交一份申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。(I)在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商选择适用《临床试验指令》的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。我们和我们的第三方服务提供商(如CRO)遵守CTR要求, 可能会影响我们的发展计划。

目前尚不清楚英国将在多大程度上寻求将其法规与欧盟接轨。英国关于临床试验的监管框架源自现有的欧盟立法(通过次级立法落实到英国法律中)。2022年1月17日，英国药品和保健品监管局(MHRA)就重新制定英国临床试验立法展开了为期八周的咨询。咨询于2022年3月14日结束，旨在简化临床试验审批，促进创新，提高临床试验透明度，提高风险比例，并促进患者和公众参与临床试验。磋商的结果将受到密切关注，并将决定英国是选择与CTR保持一致，还是与之背道而驰，以保持监管灵活性。英国决定不将其法规与欧盟将采用的新方法紧密结合，可能会影响在英国进行临床试验的成本，和/或使我们的候选产品更难根据在英国进行的临床试验在欧盟寻求营销授权。

如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到不利影响。

13

我们的某些候选产品处于临床前开发的不同阶段，我们可能无法成功开发这些产品或扩大我们的候选产品流水线。

我们战略的一个关键要素是利用我们专有的TransCON技术扩大我们的候选产品渠道，并通过临床开发促进这些候选产品的发展。我们的某些候选产品处于临床前开发阶段，在我们向监管机构提交IND或同等的外国监管申请以开始临床研究之前，可能需要大量时间和额外的研究和开发。在大量正在开发的药物和生物制品中，只有一小部分此类药物成功地完成了EMA或FDA的监管批准程序，并已商业化。因此，即使我们能够继续资助这样的开发计划，我们的候选产品也可能无法进入临床研究，也可能无法成功开发或商业化。此外，我们的临床前候选产品可能无法展示我们在临床前研究中应用我们的跨CON技术所预期的优势。在这种情况下，我们可能决定不让任何此类候选产品进入临床试验。

确定候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源，无论最终是否确定了任何候选产品。尽管到目前为止，我们的研究和开发工作已经产生了几个开发计划，但我们可能无法开发出安全、纯净、有效和/或有效的候选产品。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于许多原因未能产生用于临床开发或商业化的候选产品，包括以下原因：

即使我们成功地继续扩大我们的渠道，通过我们自己的研究和开发努力，或者通过寻求内部许可或获得候选产品，我们确定或获得的潜在候选产品可能不适合临床开发，包括因为被证明具有有害的副作用或其他表明它们不太可能获得上市批准和获得市场认可的特征。如果我们不成功地开发产品线并将其商业化，我们可能无法在未来几个时期从商业产品销售中获得收入，也无法实现或保持盈利。

14

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“主要”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果以及相关的发现和结论可能会在对特定研究或试验的相关数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到更多数据并进行充分评估，我们报告的主要或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。最重要的数据也仍然要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看顶线数据。

我们还可能不时地披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能会受到这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，或者随着我们临床试验的患者继续进行其他治疗他们的疾病，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的关于特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当的信息包括在我们的披露中。如果我们报告的中期、营收或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

通过花费有限的资源来追求特定的候选产品和重点领域，我们可能无法利用更有利可图或成功可能性更大的产品候选或重点领域。

我们专注于内分泌学、肿瘤学和眼科治疗领域的研究计划和产品候选。因此，我们可能会放弃或推迟寻求其他候选产品或其他治疗领域的机会，这些领域后来被证明具有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

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我们依赖第三方进行我们的非临床研究和临床试验。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，也无法将其商业化。

我们目前没有能力独立进行临床试验或支持IND的非临床研究。我们依靠医疗机构、临床研究人员、合同实验室、合作伙伴和其他第三方，如CRO，对我们的产品和候选产品进行临床试验。与我们签约执行临床试验的第三方在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。然而，这些第三方不是我们的员工，除了合同责任和义务外，我们只控制他们活动的某些方面，并且控制他们为我们的计划投入的资源的数量或时间安排的能力有限。尽管我们依赖这些第三方进行我们的非临床研究和临床试验，但我们仍有责任确保我们的每一项非临床研究和临床试验都按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行，并且我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和这些第三方必须遵守非临床研究的现行良好实验室操作规范(GLP)和临床研究的良好临床操作规范(GCP)。GLP和GCP分别是由FDA和类似的外国监管机构执行的法规和指南，适用于我们在非临床和临床开发中的所有产品。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查员和试验地点来执行GCP。如果我们或我们的任何第三方承包商未能遵守适用的法规要求，包括GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，EMA、FDA, 或类似的监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能确定在特定监管机构进行检查后，该监管机构是否会确定我们的临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用美国以外的cGMP或类似外国法规下生产的产品进行。如果我们的合同制造商未能遵守这些规定，我们可能需要重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。

我们的产品和候选产品可能会导致不良的副作用，或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或在监管批准后导致重大负面后果(如果有的话)的特性。如果我们的任何候选产品获得了市场批准，随后导致了不良的副作用，那么营销候选产品的能力可能会受到影响。

我们的任何经批准的产品或候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或类似机构推迟或拒绝监管批准。如果我们或任何合作伙伴进行的试验，或我们与我们的候选产品进行的试验显示严重程度高，且副作用普遍存在，则此类试验可能被暂停或终止，FDA或类似的监管机构可以命令任何合作伙伴或我们停止进一步开发我们的候选产品，或拒绝批准任何或所有目标适应症。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，如果我们成功开发了候选产品并且获得了上市批准，FDA可能会要求我们采用风险评估和缓解策略(“REMS”)，以确保使用该候选产品治疗的好处大于每个潜在患者的风险，其中可能包括与医疗从业者的沟通计划、患者教育、广泛的患者监测或分配系统和流程，这些系统和流程高度受控、具有限制性，且成本高于行业的典型水平。外国监管机构可能会要求我们采取类似的风险管理措施。

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此外，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，而我们或其他人后来发现我们的某个产品(包括TransconhGH)导致的不良副作用，可能会发生许多潜在的重大负面后果，包括：

例如，在每日服用生长激素的患者中已经报告了一些不良反应，我们可能会观察并要求报告SKYTROFA的用户类似的不良反应。此报告可能会导致尊敬的医疗保健提供者的信件或包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信。

上述任何事件都可能阻止我们或任何协作合作伙伴实现或保持市场对我们的产品或候选产品的接受程度(如果获得批准)，并可能导致我们损失大量收入，从而损害我们的运营和业务结果。

生物技术和制药行业的竞争非常激烈，我们的竞争对手可能比我们更快或更成功地发现、开发或商业化产品。如果我们不能有效地竞争，我们的业务、经营结果和前景都会受到影响。

我们打算参与竞争的市场正在经历并预计将继续经历快速和重大的技术变革。我们的一些产品和候选产品是针对已经存在和确立了竞争产品的领域。我们预计，随着技术的进步或新药和生物技术产品的推出，竞争将会加剧。竞争对手的新发展可能会使我们的产品以及当前或未来的候选产品和/或技术失去竞争力、过时或不经济。我们竞争对手的产品可能比我们的产品和候选产品更有效，或者更有效地营销和销售。

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我们知道有几家制药和生物制药公司已经开始对产品进行临床研究，或者已经成功地将产品商业化，涉及我们的目标领域。由基因科学制药有限公司开发的一种永久聚乙二醇化长效生长激素(商标名金银龙)在中国和生长曲平生物制剂(LB03002)在韩国都有售。诺和诺德已经在美国、日本和欧洲获得了每周一次的Somapacitan(品牌名Sogroya)的监管批准，用于替代GHD成年患者的内源性生长激素，并在美国、日本和欧洲提交了用于儿童GHD的Somapacitan。辉瑞(与OPKO Health Inc.合作)已获得欧盟、加拿大、澳大利亚、日本、台湾、阿拉伯联合酋长国和巴西用于儿科GHD的每周一次的生长激素(品牌名NGENLA)的监管批准。2022年1月，辉瑞(与OPKO Health合作)宣布，FDA发布了一封完整的针对生长激素的BLA回复信。其他基于永久修改的实验性生长激素疗法由不同公司处于不同的临床开发阶段，包括GeneScience制药有限公司、Genexine Inc.、天境生物和JCR制药有限公司。此外，武田公司旗下的Shire-NPS制药公司拥有甲状旁腺激素的权利(商标名称NatPARA®)，一种治疗甲状旁腺功能低下症的方法。甲状旁腺激素于2019年9月在美国自愿召回，目前只有有限数量的患者可以通过其制造商武田旗下Shire-NPS制药公司提供的特殊用途计划获得。2022年10月，武田宣布，NatPARA所有优势的制造将于2024年底在全球停产。此外，我们知道有几个学术团体和公司正在努力制造PTH受体或PTH1R的长效激动剂。其他公司和集团正在开发或商业化甲状旁腺功能减退症的治疗方法，包括Entera Bio、Extended Biosciences、马萨诸塞州总医院、Amolyt Pharma、MBX Biosciences和礼来公司。其他公司正在开发软骨发育不全的疗法，包括BioMarin和QED Treeutics。BioMarin制药公司已经在美国、欧盟和日本获得了用于治疗软骨发育不全的伏索里肽(商标名为VOXZOGO)的监管批准。Rainier治疗公司、QED治疗公司、赛诺菲公司、Ribomy公司、ProLynx公司和Astellas，PhaseBio公司在不同的临床阶段都有软骨发育不良计划。

其他公司正在开发用于癌症免疫治疗的Toll类受体激动剂，包括：CureVac N.V.、Seven and Eight BiopPharmticals Inc.、Idera PharmPharmticals，Inc.、Checkmate PharmPharmticals，Inc.、Exicure，Inc.、Bolt Treateutics，Inc.和Silverback Treateutics，Inc.。除了基于产品的竞争外，我们的Transcon技术还面临基于技术的竞争，因为我们相信其他公司正在开发或评估增强的药物输送和持续释放技术。特别是，我们相信Nektar治疗公司、OPKO Health，Inc.、ProLynx LLC、MBX Biosciences和Serina Treateutics，Inc.正在开发使用可逆连接子的技术，这可能与我们的TransCON技术竞争。

Transcon hGH是美国FDA批准的SKYTROFA品牌，用于治疗体重至少11.5公斤(25.4磅)且因内源性生长激素分泌不足而出现生长障碍的一岁及以上儿童患者。此外，欧盟委员会已批准SKYTROFA以Transcon hGH的名称开发，作为每周一次的皮下注射，用于治疗因内源性生长激素分泌不足而患有发育障碍的3至18岁儿童和青少年。然而，我们的竞争对手也有可能在我们推出任何最终获得监管机构批准的其他候选产品之前，将竞争对手的药物或治疗方法商业化。我们还预计，随着新公司进入我们当前和目标市场，我们未来将面临更激烈的竞争。

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此外，就我们正在开发的包含已获批准的药物的Transconn候选产品而言，我们面临着来自目前销售此类已获批准的产品的制药公司的竞争。预计这些制药公司通常会试图通过各种手段推迟推出与之竞争的产品，包括：

这些战略中的任何一种都可能增加与我们开发和商业化我们的产品和候选产品相关的成本和风险，并可能推迟或完全阻止此类开发或商业化。

我们的许多竞争对手都有：

对于我们成功开发的产品和候选产品，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括：

此外，学术机构、政府机构和其他进行研究的公共和私人组织可以就具有潜在竞争力的产品或技术寻求专利保护。这些组织还可能与我们的竞争对手建立独家协作或许可关系。

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我们的竞争对手可能会在这些因素中的任何一个方面开发或商业化具有显著优势的产品。因此，我们的竞争对手在产品商业化方面可能比我们更成功，这可能会对我们的业务、运营结果和前景以及我们的股票或美国存托凭证的价值产生不利影响。

我们专有的TransCON技术包括一种新的方法来延长各种药物产品的停留时间和作用时间.

我们的TransCON技术已经被开发出来，以改善各种药物产品的交付。Transcon hGH在美国获FDA批准，商标为SKYTROFA(LONAPEPSOM-TCGD)，用于治疗一岁及以上体重至少11.5公斤(25.4磅)的儿童患者，并因内源性生长激素分泌不足而出现生长障碍。欧盟委员会已批准SKYTROFA作为每周一次的皮下注射，以Transcon hGH的名义开发，用于治疗因内源性生长激素分泌不足而患有发育障碍的3至18岁儿童和青少年。然而，我们不能确定使用我们的Transcon技术的任何其他产品或候选产品将被认为是安全或有效的(或者Transcon hGH对于其他适应症将被认为是安全或有效的)，也不能确定我们的Transcon技术的任何方面将产生可能具有商业价值的其他候选产品。此外，我们的两个载体系统中的一个，Transcon水凝胶载体系统，在人体上的经验有限。因此，我们的跨胶蛋白水凝胶载体，当在人体内广泛使用时，可能无法达到我们预期的效果。如果我们的任何候选产品未能成功开发、批准和商业化，可能会导致我们的Transconn技术被视为开发药物产品的无效方法，这将损害我们的业务和前景。

我们将TransCON技术应用于已获批准和未获批准的母药，以延长此类药物在体内的半衰期，并提高给定疗法的整体效益。即使当应用于批准的母药时，我们使用我们的系统TransCON技术在人类长期治疗的安全性和有效性方面产生的候选产品的临床数据也有限。我们的TRANCON技术的长期安全性和有效性以及使用TRANCON技术的候选产品在体内的延长寿命尚不得而知，与其他批准的产品相比，我们的候选产品在延长治疗后发生不可预见的反应的风险可能会增加。如果在我们正在进行的或未来的临床试验中使用TransCON对我们的产品或候选产品进行延长治疗，导致对我们的TransCON技术的安全性或有效性产生任何担忧，我们可能无法成功开发我们的产品或候选产品或将其商业化。

我们有限的临床数据表明，使用我们的Transcon技术的候选产品对人类的长期使用是安全的还是有效的。.

我们的产品和候选产品旨在通过我们的转运子连接子将母体药物分子瞬时连接到选择转运子载体。一旦注射，我们相信我们的前药随着时间的推移可以预测地释放未经修饰的母药分子，从而保持母药的原始作用模式，并且我们相信母药的原始安全性和有效性概况。我们认为，我们的转蛋白携带者仍然与我们的转蛋白连接物结合在一起，它们主要通过肾滤过和带有排泄物的胆道运输从体内清除。我们有限的临床数据表明，利用系统的转子技术来表明它们是否安全、纯净、有效和/或对人类长期使用是有效的，包括在转子载体和转子连接物从母体药物分子中切割后可能产生的任何降解产物的安全性。如果在我们的临床试验中使用我们的任何候选产品进行治疗导致对其安全性或有效性的担忧，我们和任何合作伙伴可能无法基于此类候选产品成功开发或商业化我们的任何或所有TransCON技术，或与我们的候选产品进行合作。

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我们依赖某些协作合作伙伴与候选产品开发和进行临床研究，获得监管批准，营销和销售候选产品，如果此类协作合作伙伴未能如预期那样表现，或无法获得此类候选产品所需的监管批准，则此类候选产品的潜力将显著降低，我们的业务将受到严重损害。

我们依靠我们的合作伙伴进行某些临床研究。例如，2018年11月，我们宣布成立威森制药(以下简称威森)，这是一家在大中国地区开发、制造和商业化我们的内分泌罕见病候选药物的公司。关于VISEN的形成，我们授予VISEN独家权利，在大中国开发和商业化基于我们专有Transcon技术的罕见疾病内分泌产品，包括Transcon hGH、Transcon PTH和Transcon CNP，用于所有人类适应症，但某些例外情况除外。我们还可能在未来与其他各方签订与我们的其他候选产品相关的合作协议。

如果我们的协作合作伙伴没有以我们期望的方式表现或及时履行他们的责任，或者根本没有，如果我们与他们的协议终止，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性受到影响，与我们的协作产品候选产品相关的临床开发、监管批准和商业化工作可能会被推迟或终止，我们可能需要自费承担此类候选产品的临床开发责任。在这种情况下，我们可能会被要求限制此类候选产品的开发和商业化的规模和范围，寻求额外的融资来为进一步的开发提供资金，或者寻找替代合作伙伴，我们从此类候选产品的版税和里程碑付款中获得未来收入的潜力将显著减少或推迟，我们的业务将受到损害。我们现有的合作以及我们可能与第三方达成的任何未来合作安排可能在科学上或商业上都不会成功。除了开发候选药物产品所固有的风险外，可能影响我们合作成功的因素包括：

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根据与合作伙伴的协议，我们可能收到的任何里程碑和特许权使用费付款的时间和金额以及我们在合作伙伴中拥有的任何股权的价值(例如我们在Visen的股权)将取决于我们的合作伙伴对我们的候选产品的努力、资源分配以及成功开发和商业化。我们不能确定是否会实现任何开发和监管里程碑，也不能确定我们是否会根据可能与协作合作伙伴签订的协议收到任何未来的里程碑付款。此外，在某些情况下，我们可能认为我们已经达到了特定的里程碑，而适用的协作合作伙伴可能不同意我们的看法。在这种情况下，收到里程碑式付款可能会延迟，也可能永远收不到，这可能需要我们调整运营计划。我们也不能确定我们在协作合作伙伴中拥有的任何股权(例如我们在Visen中拥有的股权)是否会保持其价值或增值。

我们未来可能会就我们的专有项目形成更多的战略合作，但我们可能不会意识到这种合作的好处。

我们可能会就我们的独立项目与第三方形成战略合作、创建合资企业或达成许可协议，我们相信这些独立项目将补充或扩大我们现有的业务。我们历史上一直参与并打算继续参与与一系列生物制药公司的合作讨论，并可能在任何时候进行新的合作。例如，2018年11月，我们宣布成立VISEN，这是一家在大中国开发、制造和商业化我们的内分泌罕见疾病疗法的公司。关于VISEN的形成，我们授予VISEN独家权利，在大中国开发和商业化基于我们专有Transcon技术的罕见疾病内分泌产品，包括Transcon hGH、Transcon PTH和Transcon CNP，用于所有人类适应症，但某些例外情况除外。我们在寻找适当的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，而确保适当条款的谈判过程既耗时又复杂。在寻找合适的开发合作伙伴和达成开发我们候选产品的协议方面的任何延误也可能推迟我们候选产品的商业化，这可能会降低它们的竞争力，即使它们进入市场。此外，我们为任何未来的候选产品和计划建立这样的战略合作伙伴关系的努力可能不会成功，这些产品和计划的条款是我们可以接受的，或者根本不是。这可能有多方面的原因。例如，根据我们与威盛的合作，威森拥有在大中国地区开发我们的某些内分泌候选产品的优先谈判权，因此我们与合适的第三方谈判此类合作的能力可能会受到我们授予威森的此类权利的阻碍。另外, 我们的候选产品和计划可能被认为处于合作努力的开发阶段太早，我们的研发渠道可能被视为不足，和/或第三方可能不认为我们的候选产品和计划具有足够的商业化潜力，包括足够的安全性和有效性。即使我们成功达成战略联盟或许可安排，也不能保证合作会成功，也不能保证未来的任何合作伙伴会投入足够的资源来开发、监管批准我们的候选产品并将其商业化，也不能保证这样的联盟会给我们带来值得进行此类交易的收入。

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我们可能会为我们的一些候选产品申请孤儿指定，但我们可能不会成功，或者可能无法保持与孤儿指定相关的好处，包括我们获得孤儿指定的候选产品的市场排他性潜力。

包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将旨在治疗相对较少患者群体的药物或生物制品指定为孤儿药物产品。根据《孤儿药品法》，如果一种药物或生物药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病的定义通常是指患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回研发药物的成本。在欧盟，孤儿称号是由欧盟委员会根据EMA孤儿药物产品委员会的科学意见授予的。如果赞助商能够证明(I)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(Ii)或者(A)在提出申请时，此类疾病在欧盟的影响不超过万分之五，或者(B)如果该产品没有孤儿身份带来的好处，该产品将不会在欧盟产生足够的回报，从而证明投资是合理的，则该产品可被指定为孤儿；以及(Iii)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟销售，或者如果存在这种方法，药品将对受这种疾病影响的人有重大好处。在美国提交BLA或NDA或在欧盟提交MAA之前，必须申请孤儿指定。

如果一种被指定为孤儿的药物或生物随后获得了其具有这种指定的适应症的第一次上市批准，该药物或生物有权享有一段市场排他期，这使得FDA在七年内不能批准同一药物或生物针对同一疾病或条件的另一营销申请，除非在有限的情况下。如果我们的竞争对手能够在我们之前获得孤立药物的独家专利权，对于与我们的候选产品构成“相同的药物”并治疗相同疾病或疾病的产品，我们可能在很长一段时间内无法让竞争对手的产品获得适用的监管机构的批准。在美国的适用期限为七年。在欧盟适用的排他性期限为十年，但如果在第五年结束时，一种产品不再符合孤儿指定标准，或者如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，则可以将这种排他性期限缩短至六年。

作为我们业务战略的一部分，我们打算为我们的某些候选产品寻求孤儿称号。例如，2018年6月，我们被FDA批准用于治疗甲状旁腺功能减退症的Transcon PTH的孤儿药物；2019年2月，我们被FDA批准用于治疗软骨发育不全的Transcon CNP的孤儿药物；2020年4月，我们被FDA授予治疗GHD的Transcon hGH的孤儿药物名称。此外，2020年7月，我们被欧盟授予治疗软骨发育不全的Transcon CNP孤儿称号，2020年10月，我们被欧盟授予治疗甲状旁腺功能减退症的Transcon PTH孤儿称号。2019年10月，我们被欧盟批准为GHD患者的孤儿。2021年7月，我们被日本厚生劳动省批准为治疗TransconPTH的孤儿药物。然而，我们可能无法获得更多的孤儿指定，并可能无法保持与孤儿指定相关的好处，如孤儿药物排他性。

即使我们为我们的任何候选产品获得了孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护这些候选产品免受竞争，因为不同的药物可以针对相同的情况获得批准，而且孤儿药物排他性并不阻止FDA或外国监管机构在另一种适应症中批准相同或不同的药物。即使在一种孤儿药物被授予孤儿独家专利并获得批准后，如果FDA或外国监管机构得出结论认为后者在临床上更好，因为它被证明在很大一部分目标人群中更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA或外国监管机构随后可以批准随后针对相同疾病的相同药物的申请。此外，指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA或外国监管机构后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果我们无法生产足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去在美国和外国司法管辖区的孤儿药物独家营销权。孤儿指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

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我们打算寻求批准的任何生物制品都可能比预期的更早面临竞争。

《平价医疗法案》(ACA)包括一个副标题《2009年生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到该参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。

我们相信，我们未来根据BLA批准的任何生物产品候选产品都应该有资格获得12年的排他期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。除美国外，各司法管辖区还为监管批准与早先批准的参考产品具有生物相似性的生物制品建立了简化的途径。例如，自2006年以来，欧盟已经建立了一条针对生物仿制药的监管途径。此外，一旦获得批准，生物相似物在多大程度上可以替代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

我们依赖第三方为我们的产品、候选产品及其设备组件制造临床前、临床和商业供应。

我们没有生产我们的产品和候选产品的设施。我们依赖第三方为我们的产品和候选产品及其各自的设备部件制造和提供分析服务。

此外，为了生产满足预期市场需求所需的数量，我们和/或任何合作伙伴将需要与第三方制造商确保足够的制造能力。对于Transcon hGH，我们相信我们已与第三方制造商达成协议，提供足够的制造能力；然而，我们对市场需求的估计可能不准确，第三方制造商可能无法及时或根本无法生产足够的数量。如果我们和/或任何协作合作伙伴无法生产足够数量的产品和候选产品，以满足产品发布的要求或满足未来的需求，我们的收入和毛利率将受到不利影响。例如，公共卫生流行病或流行病，例如目前影响全球多个司法管辖区的新冠肺炎，可能会影响我们现有或未来制造商履行我们与此类各方达成的制造协议规定的义务的能力。这样的失败或重大延误可能会对我们的业务造成实质性损害。为了取得成功，我们的产品和候选产品必须按照法规要求并以可接受的成本进行商业批量生产。如果获得批准，我们和/或任何协作合作伙伴将需要定期访问生产我们的产品和候选产品的商业供应品的设施。所有这一切都需要额外的资金，并成功完成FDA、其他监管机构和通知机构对设备部件的检查或审计和批准。如果我们和/或任何协作合作伙伴无法在我们计划的时间和成本参数内建立和维护制造能力，我们的产品和候选产品的开发和销售以及我们的业务, 经营和前景的结果，以及我们的股票或美国存托凭证的价值可能会受到不利影响。

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我们和/或任何协作合作伙伴在制造我们的产品和候选产品时可能会遇到以下问题：

我们定期评估我们的临床研究用品和我们的产品和候选产品的商业生产选项，这可能包括使用第三方制造商，或与第三方建立制造合资企业关系。据我们所知，在全球范围内，只有有限数量的公司经营着制造设施，在这些设施中，我们的产品和候选产品可以根据cGMP或类似的外国法规生产，这是所有制药产品的要求。我们不能确定我们是否能够以可接受的条款与这些公司中的任何一家签订合同，如果有的话，所有这些都可能损害我们的业务、运营和前景以及我们的股票或美国存托凭证的价值。

此外，我们以及任何第三方制造商都将被要求向FDA(如果在美国以外，该工厂有美国代理商)和其他监管机构注册此类制造设施。这些设施将接受检查，以确认是否符合FDA和其他监管机构的cGMP或类似的外国要求。我们不控制我们的候选产品的制造过程，我们依赖我们的合同制造合作伙伴来遵守cGMP或类似的法规，以生产活性药物物质和成品。如果我们或任何第三方制造商未能保持监管合规，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到损害，FDA或其他监管机构可以实施监管制裁，从警告信到撤回批准，到寻求产品扣押、禁令，并在适当的情况下提起刑事诉讼。根据我们与Visen达成的协议，我们已经并可能在未来向Visen供应用于临床试验和商业应用的材料。为了满足这些供应，我们依赖第三方制造商，我们对这些制造商没有或非常有限的控制或权力。

如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或类似监管机构的严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的监管机构不批准这些设施用于生产我们的产品或候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销我们的产品或候选产品的能力(如果获得批准)。

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我们依赖我们的制造商从第三方供应商那里购买生产我们的产品和候选产品所需的材料。此类材料供应的任何重大延误或中断都将推迟商业化和我们临床研究的完成，并损害我们的业务。

我们用来生产我们的产品和候选产品的原材料供应商数量有限，可能需要寻找替代供应商，以防止生产我们的产品或用于商业销售和/或临床研究的候选产品所需材料的生产可能中断。我们对制造商收购这些原材料的过程或时间没有任何控制权。虽然我们一般不会开始临床研究，除非我们相信我们手头有或将能够生产足够的候选产品来完成该研究，并且我们目前预计依赖我们临床供应候选产品的Visen也会这样做，但由于需要更换第三方制造商而导致临床研究候选产品或其原材料供应的任何重大延迟或中断，都可能大大推迟我们或Visen的临床研究、产品测试以及可能获得监管部门批准的候选产品的完成，这可能会损害我们的业务和运营结果。

任何无法获得供应商，包括无法从FDA或其他监管机构获得或延迟获得供应商批准的情况，都将推迟或阻止我们的产品和候选产品的临床开发和商业化。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们的产品和候选产品的商业化。

我们的业务使我们面临潜在的产品责任风险，这些风险存在于我们的产品和候选产品的研发、临床前和临床研究、制造、营销和使用中。例如，如果我们开发的任何产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。产品责任索赔的辩护成本可能很高，并可能导致对我们不利的判决，这可能是惩罚性的。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们的产品和候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

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作为进行临床研究的一项条件，我们通常需要获得一定水平的保险。我们相信，我们为临床研究提供的产品责任保险足以支付索赔。我们目前维持责任保险，并有特定的承保范围限制。我们不能确定保险单是否足以覆盖所有可能对我们提出的索赔。我们无法以可接受的成本和承保范围获得并维持足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们开发的任何产品的商业化。我们目前承保临床试验中使用的产品责任保险，主要保险单的总金额为2000万美元，超额保险单的总金额为1亿美元。任何可能对我们提出的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们的保险范围内，或超出我们的保险范围。我们的保险单也有各种限额、免赔额和免赔额，鉴于这些不同的限额、免赔额和免赔额，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们将不得不支付任何由法院裁决或在和解协议中谈判达成的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。此外，在未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受损失。产品责任保险价格昂贵，难以获得，而且未来可能无法以可接受的条款获得。

我们将需要继续大幅扩大我们组织的规模，我们在管理我们的增长和成功扩大我们的业务方面可能会遇到困难。

截至2022年12月31日，我们在全球拥有797名员工，在丹麦、德国和美国设有关键设施。随着我们在开发和商业化过程中推进我们的产品和候选产品，我们将需要扩大管理、运营、财务、销售和营销以及其他资源，以管理我们的运营、临床前和临床试验、研发活动、监管申报、制造和供应活动，以及任何营销和商业化活动，或者与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。随着业务的扩大，我们预计将需要管理与各种供应商和其他组织的更多关系。我们管理运营和增长的能力要求我们继续改进整个全球组织的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。这样的增长可能会给我们的行政和运营基础设施带来压力。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的不足之处。我们现有的管理、人员、系统和设施可能不足以支持未来的增长。为了有效执行我们的增长战略，我们需要在内部与协作合作伙伴一起或通过第三方承包商(视情况而定)：

如果我们不能吸引、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到限制，这些限制将严重阻碍我们发展目标的实现、我们筹集额外资本的能力以及我们实施业务战略的能力。

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作为一家上市公司，我们的运营成本很高，我们的管理层在合规倡议上投入了大量时间。我们可能不遵守适用于上市公司的规则，包括2002年《萨班斯-奥克斯利法案》的第404条，这可能导致制裁或其他惩罚，从而损害我们的业务。

作为一家上市公司，我们产生了大量的法律、会计和其他费用，包括根据修订后的1934年证券交易法(“交易法”)和有关公司治理做法的法规规定的上市公司报告义务产生的成本。我们的高级管理层和其他人员需要投入大量时间来确保我们遵守所有这些要求。此外，报告要求、规则和条例增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。我们为履行这些义务而做出的任何改变，可能都不足以让我们及时履行作为一家上市公司的义务，或者根本不足以。这些报告要求、规则和规定，加上与上市公司相关的潜在诉讼风险增加，也可能使我们更难吸引和留住合格人士担任我们的董事会或董事会委员会成员，或担任我们高级管理层的成员，或以可接受的条款获得某些类型的保险，包括董事和高级管理人员保险。

我们必须遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条(“第404条”)以及美国证券交易委员会的相关规则，这些规则一般要求我们的高级管理层和独立注册会计师事务所就我们的财务报告内部控制的有效性进行报告。第404条要求管理层对我们财务报告内部控制的有效性进行年度评估，并要求我们包括独立注册会计师事务所对我们财务报告内部控制有效性的意见。

随着我们业务的发展和进入新的活动，以及随着报告要求的增加，我们可能会在必须提供所需报告之前发现缺陷并无法补救。此外，如果我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，我们可能无法及时发现错误，我们的合并财务报表可能会出现重大错报。我们可能无法持续地得出结论，认为我们对财务报告进行了有效的内部控制，这可能会损害我们的经营业绩，导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，并导致美国存托凭证的交易价格下跌。此外，作为一家上市公司，我们必须根据交易法向美国证券交易委员会提交准确及时的年度报告。任何未能准确及时报告我们的财务业绩的行为都可能导致制裁、诉讼、美国存托凭证从纳斯达克全球精选市场退市或其他损害我们业务的不良后果。

我们的经营业绩在不同时期可能会有很大差异，这些变化可能很难预测。

由于许多因素，我们的经营业绩预计将在不同时期发生重大变化。其中许多因素都不是我们所能控制的。这些因素包括：

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我们在任何特定时期的收入都可能低于我们的预期，如果我们无法在这段时期削减支出，我们的经营业绩将受到损害。

我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可以考虑战略交易，例如收购公司、购买资产，以及产品、候选产品或技术的进入许可或退出许可。我们可能考虑的其他潜在交易包括各种不同的商业安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。任何此类交易可能需要我们产生非经常性或其他费用，可能会增加我们的短期和长期支出，并可能带来重大的整合挑战或扰乱我们的高级管理层或业务，这可能会对我们的运营和财务业绩产生不利影响。例如，这些交易可能会带来许多业务和财务风险，包括：

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此外，如果我们进入包括持续运营或共享所有权和管理的战略交易，我们的战略合作伙伴可能会采取我们反对的行动，或者我们可能与战略合作伙伴就影响业务的决定产生分歧，这可能会导致诉讼或仲裁，分散我们的高级管理人员和董事的注意力，并以其他方式扰乱我们业务的日常运营以及战略合作伙伴或实体的业务。此外，如果我们的董事和官员在我们的战略合作伙伴的董事会任职，这些董事可能被要求在发生利益冲突的情况下放弃董事会的决策；

因此，虽然我们不能确定我们将进行或成功完成上述性质的任何交易，但我们确实完成的任何交易可能会受到前述或其他风险的影响，并可能损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。

汇率波动或放弃欧元货币可能会损害我们的运营结果和财务状况。

由于我们业务的国际范围，汇率的波动，特别是欧元、丹麦克朗和美元之间的波动，可能会对我们产生不利影响。虽然我们的总部设在丹麦，但我们从几个国家采购研发、制造、咨询和其他服务。此外，未来潜在的收入可能来自国外，包括来自美国。我们目前试图通过维持我们预计将产生未来大部分费用的货币的现金头寸来限制我们对汇率风险的敞口；然而，由于各种原因，我们可能无法保持我们预计将产生未来大部分费用的货币的现金头寸，我们可能无法准确或根本无法预测我们未来费用的货币。因此，我们的业务和美国存托凭证的价格可能会受到欧元与这些其他货币之间的汇率波动的影响，这也可能对我们报告的经营业绩和现金流量产生重大影响。我们目前并没有订立外汇合约，以应付汇率波动的风险，或任何其他形式的汇率对冲安排。如果我们未能充分管理外汇风险，我们的业务、经营结果和前景，以及我们的股票或美国存托凭证的价值可能会受到不利影响。

此外，一个或多个欧盟成员国可能放弃欧元，可能会损害我们未来的业务。尽管欧盟采取措施向某些财政困难的成员国提供资金，一些欧洲国家也采取了稳定经济和减轻债务负担的措施，但欧元未来可能会被采用欧元的国家放弃作为一种货币。这可能导致在一个或多个欧盟成员国重新引入个别货币。欧盟可能解体、一个或多个欧盟成员国退出欧盟或放弃欧元作为一种货币对我们业务的影响无法确定地预测，任何此类事件都可能损害我们的业务、财务状况和运营结果。

英国退出欧盟可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响。

英国于2020年1月31日离开欧盟，之后根据欧盟-英国退出协议的条款，现有的欧盟立法在过渡期内继续适用于英国。过渡期于2020年12月31日结束，保持了进入欧盟单一市场和欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协议的准入。过渡期为英国和欧盟谈判未来伙伴关系框架提供了时间，并在2021年1月1日生效的《贸易与合作协议》(简称《贸易与合作协议》)中具体化。贸易与合作协议包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认对医药产品制造设施的GMP检查和发布的GMP文件，但没有预见到英国和欧盟药品法规的大规模相互承认。

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英国脱欧对我们在英国、欧盟和世界范围内业务的长期影响将取决于贸易与合作协议以及英国和欧盟之间任何其他相关协议的实施和应用。通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，根据目前提交给英国议会的《2022年保留的欧盟法律(撤销和改革)法案》，任何保留的欧盟法律如果没有明确保留并被国内法律吸收为国内法，或被部级法规延长(不迟于2026年6月23日)，将自动失效，并在2023年12月31日之前被撤销。此外，新的欧盟立法将不适用于英国。英国政府通过了一项新的《2021年药品和医疗器械法》，该法案将授权给国务大臣或一个适当的机构，以修订或补充药品和医疗器械领域的现有法规。这使得将来可以通过次级立法的方式引入新的规则，目的是在解决监管差距方面允许灵活性。随着时间的推移，国家法律可能会被修改，因此英国的监管框架将与欧盟的监管框架背道而驰。自2021年1月1日起，MHRA是英国独立的药品和医疗器械监管机构。作为北爱尔兰议定书的结果，北爱尔兰适用的规则将与英格兰、威尔士和苏格兰以及大不列颠不同；总的来说，北爱尔兰将继续遵循欧盟的监管制度，但其国家主管机构仍将是MHRA。

英国退欧导致EMA从英国迁至荷兰。这一转移已经并可能继续造成EMA和MHRA之间的行政和医学科学联系的中断，包括在授予临床试验授权或营销授权方面的延误，新药配方中活性物质和其他成分的进出口中断，以及临床试验产品和最终授权配方的供应链中断。对监管框架的破坏的累积影响可能会大大增加欧盟和/或英国产品营销授权和商业化的开发周期。

这些事态发展，或任何相关事态发展可能发生的看法，已经并可能继续对全球经济状况和金融市场产生重大不利影响，并可能显著降低全球市场流动性，限制主要市场参与者在某些金融市场运营的能力，或限制我们获得资金的机会。这些因素中的任何一个都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响，并降低我们的美国存托凭证的价格。

与我们的国际业务相关的风险，包括寻求和获得在外国司法管辖区将我们的候选产品商业化的批准，可能会损害我们的业务.

我们广泛参与国际业务，包括为我们的某些候选产品在外国司法管辖区寻求营销批准。我们预计，我们正在或将面临与进入这些国际商业市场和关系相关的额外风险，包括：

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例如，我们最初计划利用白俄罗斯和俄罗斯的地点进行第三阶段前瞻性试验，但在乌克兰爆发冲突后，我们转而聘请了其他地点进行研究，这对患者登记产生了不利影响。此外，我们产品和候选产品的制造依赖于位于世界其他地区的第三方制造商，包括美国、欧洲(包括英国和瑞士)、日本和中国。这一制造流程要求我们的产品和候选产品中使用的组件要经过多个国家和地区进行长途运输，这增加了全球供应链中的问题或国际市场的其他中断可能损害我们业务的风险。

我们产品和候选产品的母药、药物物质、药物产品和其他成分目前都是从某些单一来源的供应商那里获得的。失去这些供应商，或他们不能供货，可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。

根据我们与富士胶片的协议，我们的生长激素母药以及我们的反式hGH药物物质由富士胶片生物科技英国有限公司(“富士胶片”)提供。瓶装TransconhGH药物产品由Vetter Pharma Fertigung(“Vetter”)根据我们与Vetter的协议生产。双室药筒中的TransconhGH药物产品由Vetter提供，用于我们的药物输送设备，该设备由飞利浦Medisize A/S(前身为Medicom Innovation Partner A/S)制造。我们专有的转接子连接子的中间体是由Carbogen Amcis AG根据与Carbogen Amcis AG的协议以及随附的采购订单制造的。对于使用可溶性转运子载体的产品，NOF Corporation(日本)(“NOF”)提供钉子。此外，根据制造协议和随附的采购订单，NOF负责将用于反义hGH的转立子连接到甲氧基聚乙二醇酯。我们的甲状旁腺素以及我们的转酮甲状旁腺素药物物质是由瑞士巴赫姆根据我们与巴赫姆的协议提供的。Vetter以药筒的形式制造TransconPTH药物产品，并使用YPSCOMED AG制造的药物输送装置组装药筒。CNP药材由德国瓦克生物技术公司提供。我们的瓶装Transcon CNP药物产品是由Vetter根据我们与Vetter的协议生产的。除了龙沙将提供Transcon hGH药物物质外，我们目前没有任何其他供应商供应我们的Transcon hGH、Transcon PTH和Transcon CNP的药物物质、药物产品或其他成分，尽管我们相信有其他供应来源可以满足我们的临床和商业需求。, 我们不能保证确定替代来源并与这些来源建立关系不会导致我们的产品和候选产品的商业化或开发出现重大延误。此外，我们可能无法以商业上合理的条款或根本不能与其他供应商达成供应安排。延迟我们的产品或候选产品的商业化或开发，或不得不与其他第三方签订新的协议，条款不如我们与现有供应商，可能会对我们的业务产生重大不利影响。

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我们可能不会成功地根据我们的TransCON技术来确定更多的候选产品。

我们战略的一个重要元素是基于我们的TransCON技术开发新产品和候选产品。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。这些研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

如果我们无法通过内部研究计划或其他方式开发合适的候选产品，我们将无法在未来增加我们的收入，这可能会损害我们的业务、运营和前景以及我们股票或美国存托凭证的价值。

我们高度依赖总裁和首席执行官扬·莫勒·米克尔森的服务，如果我们不能留住这位高级管理层成员或招聘更多的管理、临床和科学人员，我们的业务将受到影响。

我们的成功在一定程度上取决于我们继续吸引、留住和激励高素质人才的能力。由于生物技术、制药和其他行业对合格人才的激烈竞争，我们未来可能无法吸引或留住合格的管理和科学和临床人才。近年来，我们行业的管理人员流失率很高。如果我们不能吸引、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到限制，这些限制将严重阻碍我们发展目标的实现、我们筹集额外资本的能力以及我们实施业务战略的能力。

特别是，我们高度依赖扬·穆勒·米克尔森、我们的总裁和首席执行官。此人失去服务可能会导致产品开发延迟并损害我们的业务。

我们在吸引和留住关键人才方面可能会遇到困难，如果做不到这一点，我们的业务可能会受到影响。

我们高度依赖我们的高级管理人员和科学工作人员的主要成员，失去他们的服务可能会对实现计划的发展目标产生不利影响。此外，我们未来可能会遇到吸引和留住合格员工的困难。例如，生物技术和制药领域对合格人才的竞争非常激烈，因为拥有我们行业所需技能和经验的个人数量有限。因此，我们可能难以吸引有经验的人员到我们的公司，并可能需要花费大量的财务资源来招聘和留住我们的员工。

为了进一步扩大我们的产品开发计划，我们将需要聘请更多合格的科学人员进行研究和开发。我们还需要招聘具有临床测试、政府监管、销售和营销以及金融专业知识的人员，并可能需要招聘具有制造专业知识的人员。鉴于生物技术、制药和医疗保健公司、大学和非营利性研究机构之间对这些人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才。虽然我们可能成功地吸引和留住合格的科学人员，但不能保证我们能够以可接受的条件吸引和留住这些人员，因为许多制药和化学公司、专业生物技术公司、大学和其他研究机构都在竞争有经验的科学家。如果我们不这样做，可能会对我们的业务、运营结果和前景以及我们的股票或美国存托凭证的价值产生不利影响。

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我们的信息技术系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问的信息技术系统，可能会在信息技术系统故障、网络攻击或网络安全缺陷的情况下出现故障或受损，这可能会导致我们的产品开发计划和其他关键业务功能发生重大中断。

尽管实施了安全措施，我们的信息技术系统以及我们的CRO和其他承包商和顾问的信息技术系统仍容易受到计算机病毒和恶意软件(例如勒索软件)、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、外部或内部各方的不当行为、人为错误(例如社会工程、网络钓鱼)的攻击和破坏。对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加，而且是由动机和专长各异的复杂、有组织的团体和个人实施的。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常直到针对目标启动时才被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。即使被发现，我们也可能无法充分调查或补救事件或违规行为，因为攻击者越来越多地使用旨在规避控制、避免检测以及移除或混淆法医证据的工具和技术。由于新冠肺炎的流行，我们可能还会面临更多的网络安全风险，因为我们对互联网技术的依赖以及我们远程工作的员工数量，这可能会为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。

我们和我们的某些服务提供商可能会不时受到网络攻击和安全事件。虽然我们认为到目前为止，我们没有经历过任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们和我们的关键第三方的运营中断，可能会导致我们的计划、我们的运营以及最终我们的财务业绩发生重大中断。例如，我们的产品或候选产品的已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作的延迟，研究数据的丢失可能会导致我们的研发工作的延迟，恢复或复制数据的成本将会很高。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的产品或候选产品的进一步开发可能会被推迟。

如果安全漏洞或其他事件导致未经授权获取或未经授权使用、披露、发布或以其他方式处理个人信息，则可能需要根据适用的隐私和安全法律通知个人、政府当局、监督机构、媒体和其他各方。任何影响我们、我们的服务提供商、战略合作伙伴、其他承包商、顾问或我们的行业的安全危害，无论是真实的还是感知的，都可能损害我们的声誉，侵蚀人们对我们安全措施有效性的信心，并导致监管审查。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或系统丢失或损坏，或不适当地披露机密、专有或个人信息，我们可能会招致责任，包括诉讼风险、处罚和罚款，我们可能成为监管行动或调查的对象，我们的竞争地位可能会受到损害，我们产品和服务的进一步开发和商业化可能会延迟。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的业务发生实质性中断。此外，如果我们的信息技术安全努力失败，联邦、州和国际法律和法规可能会使我们面临监管机构的执法行动和调查，并可能导致监管处罚、罚款和重大法律责任。围绕网络安全的法律也在制定中，此类法律的修改可能需要额外的合规成本。例如，在欧盟，正在采取更严格的网络安全规则，如NIS2指令，该指令要求范围内的实体实施加强的网络安全措施和应对措施, 包括在安全事件处理和报告义务方面。如果安全漏洞或其他事件导致未经授权获取或未经授权使用、披露、发布或以其他方式处理个人信息，可能需要根据隐私法和安全法通知个人、政府当局、监督机构、媒体和其他各方。我们维持网络责任保险；然而，该保险可能不足以覆盖因我们的系统中断或被破坏而可能导致的财务、法律、商业或声誉损失。

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新冠肺炎引发的全球疫情可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，包括我们的临床试验、供应链运营、监管时间表和商业活动。

2019年12月，一种新型冠状病毒株新冠肺炎被报道在武汉出现中国。从那时起，新冠肺炎冠状病毒被世卫组织宣布为全球大流行。由于新冠肺炎在我们运营的整个地区的快速传播，我们可能会遇到可能严重影响我们的业务、临床试验和商业化活动的中断，包括：

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此外，这场大流行已经并可能进一步扰乱全球金融市场。这可能会降低我们以优惠条件获得资本的能力，或者根本就没有能力获得资本。此外，大流行导致的持续不利市场事件(如衰退或萧条)可能对我们的业务和我们的美国存托凭证的价格产生实质性的不利影响。

新冠肺炎大流行对我们的业务和临床试验的进一步影响将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测，例如疾病在地理上传播的速度和程度、疫情爆发的持续时间、受影响地区的旅行限制和社会距离、企业关闭或商业中断，以及受影响地区为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。

不利的全球和地区经济、政治、健康、气候和其他条件和事件可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

我们的经营结果可能会受到全球或地区经济、政治、健康、气候和其他条件和事件的不利影响。全球金融危机或全球或地区政治经济不稳定、战争、恐怖主义、内乱、疾病爆发，如新冠肺炎，以及其他意想不到的事件，如自然灾害、互联网安全威胁和全球通信网络损坏，可能导致极大的波动，扰乱我们的业务，增加我们的成本和支出。业务中断可能包括但不限于临床登记、临床站点可用性、患者可访问性、我们的临床试验和商业化活动的进行，以及我们的设施和我们供应链中供应商或制造商的设施暂时关闭。

例如，贸易政策和地缘政治争端(包括中国-台湾地缘政治不稳定的结果)和其他国际冲突可能导致关税、制裁和其他限制国际贸易的措施，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响，特别是如果这些措施发生在我们的第三方代工制造商运营的地区。各国还可能采取可能对公司的运营和供应链产生不利影响的措施，例如对货物、技术或数据的进出口进行控制。这些地缘政治风险也可能对威盛在中国的活动产生不利影响。

例如，俄罗斯和乌克兰之间的军事冲突增加了供应中断的可能性，并使在该地区和邻近国家进行包括临床试验在内的商业运营变得困难。我们最初计划利用白俄罗斯和俄罗斯的地点进行第三阶段的前瞻性试验，但在乌克兰爆发冲突后，我们转而选择了其他地点进行这项研究，这对患者登记产生了不利影响。这些进展可能会对此类业务产生负面影响，或者需要使用来推迟或暂停临床试验活动，这可能会增加产品开发成本并损害我们的业务。此外，新冠肺炎的爆发，包括涉及后续新冠肺炎变体的事态发展，极大地影响了许多国家的金融市场，并导致并可能在未来导致各种监管命令、指导和限制。同样，全球气候变化可能导致某些类型的自然灾害更频繁地发生或产生更强烈的影响。我们的一些公司和运营职能，包括我们的某些肿瘤学研究设施，位于加利福尼亚州，那里过去经历了严重的地震、干旱、火灾和其他自然灾害。在业务中断的情况下，我们没有多个站点的能力来支持我们的所有运营。此外，我们供应链中的各方和我们的客户同样容易受到这些全球或地区经济、政治、健康、气候和其他条件和事件的影响。全球或地区的经济、政治、健康、气候和其他条件和事件可能会给我们的业务带来各种风险，包括我们在需要时以可接受的条件筹集资金的能力。, 如果真的有的话。上述任何情况都可能损害我们的业务，我们无法预见此类情况和事件可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

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与政府监管和法律要求有关的风险

EMA、FDA和类似机构的监管批准过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们的业务将受到严重损害。

药品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、进口、出口、营销和分销受到FDA、欧盟立法机构和美国、欧盟和其他司法管辖区其他监管机构的广泛监管，各国的监管规定各不相同。在获得FDA的上市批准之前，我们不被允许在美国销售任何药物产品。同样，在我们获得欧盟或欧盟成员国主管当局的营销授权之前，我们不被允许在欧盟销售任何药品。

获得NDA、BLA或MAA的监管批准可能是一个漫长、昂贵和不确定的过程。此外，如果不遵守FDA和其他适用的美国、欧盟和外国法规要求，我们可能会受到行政或司法制裁或其他行动，包括：

在获得批准在美国、欧盟或其他地区将候选药物或生物制品商业化之前，我们必须通过严格控制的临床试验提供大量证据，并使EMA、FDA或其他类似监管机构满意地证明，任何候选药物产品对于其预期用途是安全有效的，并且任何候选生物制品对于其预期用途是安全、纯净和有效的。FDA或EMA批准所需的非临床研究和临床试验的数量因候选产品、候选产品所针对的疾病或情况以及适用于任何特定候选产品的法规而异。非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信我们的候选产品的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和其他监管机构的批准。给人类服用候选药物或生物制品可能会产生不良的副作用，这可能会中断、推迟或停止临床试验，并导致FDA或其他监管机构拒绝批准任何或所有靶向适应症的候选产品。

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获得FDA和类似机构批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床研究开始后多年，并取决于许多因素。EMA、FDA和类似的机构在审批过程中有很大的自由裁量权，我们可能会遇到EMA、FDA或其他类似机构的问题，要求我们花费额外的时间和资源，并推迟或阻止我们的候选产品的批准。例如，FDA或EMA可能要求我们在批准之前或批准后对候选药物或生物制品进行额外的研究或试验，例如额外的药物-药物相互作用研究或安全性或有效性研究或试验，或者它可能反对我们临床开发计划的元素，如我们当前临床试验中来自美国或欧洲的受试者数量。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，这可能会导致批准延迟或导致不批准监管批准申请的决定。尽管耗费了大量的时间和费用，但失败可能发生在任何阶段。我们候选产品的申请可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括但不限于以下原因：

此外，FDA和外国监管机构可能会改变他们的批准政策，并可能制定新的规定。例如，在欧共体于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在进行全面审查。关于修订若干与医药产品有关的立法文书的提案(可能会修订监管排他性期限、快速通道的资格等)。目前预计将于2023年第一季度被欧共体采用。拟议的修订一旦获得欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过(预计在2024年底之前不会)，从长远来看可能会对制药业产生重大影响。

这一漫长的审批过程，以及临床研究结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。此外，如果EMA、FDA或类似的外国监管机构要求我们进行额外的临床研究、对我们的标签施加限制、推迟批准我们的候选产品上市或限制我们产品的使用，我们的业务和运营结果可能会受到损害。

此外，即使我们最终获得了对任何候选产品的批准，监管机构可能会批准我们的任何候选产品，其适应症比我们要求的要少或更有限，可能不会批准我们打算对产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，可能会强制实施REMS或类似的风险管理措施，或者可能批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能损害我们候选产品的商业前景。

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对于我们作为组合产品开发的任何候选产品，可能需要额外的时间才能获得营销授权。

我们正在开发一种使用YPSCOMED的笔式注射器装置，以方便患者使用TransconPTH。我们预计，如果成功开发和批准，笔注射版本的TransconPTH将作为一种组合产品受到FDA和其他监管机构的监管。联合产品需要在FDA和类似的监管机构内进行协调，以审查其药物和设备成分。例如，我们预计FDA对TransCON PTH NDA的审查将包括FDA的药物评估和研究中心以及FDA的设备和放射健康中心的参与。欧盟通过不同的立法文书分别对医疗器械和医疗产品进行监管，适用的要求将因药物-器械组合产品的类型而异。例如，用于管理医药产品的药物递送产品，其中该医药产品和该器械构成单一的整体产品，在欧盟被作为医药产品加以管制。在这种情况下，MAA必须包括设备部件符合欧盟医疗设备法规的评估结果，该评估结果包含在制造商的设备的欧盟符合性声明或由通知机构签发的相关证书中。如果MAA不包括符合性评估的结果，并且如果单独使用设备的符合性评估，则需要通知机构的参与，EMA或欧盟成员国主管当局必须要求申请人提供关于设备符合性的通知机构意见。相反，在用于给药的药物递送产品的情况下，其中该装置和该药用产品不形成单个整体产品(但例如共包装), 医疗产品按照上述医疗产品规则进行管理，而器械部件则作为医疗设备进行管理，必须符合医疗器械条例规定的所有要求。

尽管FDA和类似的外国机构已经或可能已经建立了审查和批准组合产品的系统，但由于监管时间限制和产品开发和批准过程中的不确定性，我们可能会在此类候选产品的开发和商业化方面遇到额外的延误。此外，尽管我们预计我们开发的任何候选组合产品的设备组件将在潜在药物成分申请的通常时间框架内进行审查，并且在美国不需要为此类候选产品的设备组件单独申请营销申请，但FDA或类似的监管机构可能会推迟批准或要求对该设备进行额外的研究，这可能会推迟组合产品的批准。

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即使在产品候选获得监管批准后，我们也要遵守持续的监管义务和审查，这可能会导致大量额外费用。此外，我们的产品和候选产品如果获得批准，可能会受到标签和其他限制，如果我们没有遵守法规要求或产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

政府对产品开发的监管，包括美国的SKYTROFA、欧盟的SKYTROFA和我们的其他候选产品，不仅限于临床研究，还包括销售和销售此类产品所需的批准。这种监管、批准和监督是美国、欧盟和其他地区的许多当局的责任。在任何候选产品获得监管批准后，我们、任何协作合作伙伴和我们产品的制造商都将遵守持续的监管义务，包括安全报告要求、对产品推广和营销的监管以及cGMP或类似要求。此外，产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录将受到广泛和持续的法规要求的约束。这些规定涵盖了我们产品的制造、测试、质量控制和记录的方方面面。如果我们或任何合作伙伴或制造商未能遵守适用的监管要求，我们可能会被罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP或类似要求和GCP。因此，我们和我们的第三方合同制造商将接受持续审查和定期检查，以评估是否符合法规要求。因此，我们和其他与我们一起工作的人必须继续花费时间和金钱, 以及在所有合规领域的努力，包括制造、生产和质量控制。监管当局还可能对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的上市后研究提出持续要求。此外，任何解决药品安全问题的新立法都可能导致延误或增加成本，以确保遵守。

此外，根据联邦食品、药物和化妆品法案，对人类生长激素产品的分销施加了特别限制，包括反式生长激素。向医生分发产品样品也必须符合《处方药营销法》的要求。我们产品的生产设施仍然受到监管机构的定期检查，必须继续遵守国际人用药品注册技术要求协调会议和FDA的cGMP要求。申请持有人必须获得FDA的批准，才能进行许多产品和制造方面的更改，具体取决于更改的性质。销售、营销和科学/教育资助计划必须遵守美国反回扣法规、虚假申报法和类似的州法律。向美国执业医生(根据法规定义)和教学医院进行的某些付款和其他价值转移必须根据医生付款阳光法案进行报告。定价和回扣计划必须符合修订后的1990年综合预算调节法和1992年退伍军人保健法案中的医疗补助药品回扣计划要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。所有这些活动也可能受到美国消费者保护和不正当竞争法律的约束。

我们还将被要求向FDA或外国监管机构报告某些不良反应和生产问题，并遵守有关我们产品的广告和促销的要求。与处方药产品有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签上的信息一致。因此，我们可能不会将我们的产品用于未经FDA或外国监管机构批准的适应症或用途。

后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况，其中包括：

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政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能严重影响我们将候选产品商业化的能力。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。

此外，FDA和外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法律或法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。

在欧盟，一旦获得营销授权，许多与上述类似的批准后要求也适用，而且与在美国一样，产品的广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此不允许在标签外促销医药产品。此外，医药产品的广告和促销也受到有关医药产品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。这些要求受欧盟法规和国家适用法规的监管。

与制药产品的制造、测试、营销和销售有关的监管要求可能会定期变化。这可能会影响我们的发展计划。管理我们的法规的变化可能会增加成本，并对我们的业务产生不利影响。

此外，开发药品的公司面临着越来越多的要求公布临床试验结果。我们的任何此类发布，除了发布的额外成本外，可能会导致投资者因其技术和科学性质而误解已发布的数据，进而可能对我们的业务、运营结果和前景以及我们的股票或美国存托凭证的价值产生不利影响。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA和外国监管机构审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法定、监管和政策变化、FDA或外国监管机构雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA或外国监管机构履行常规职能的能力的事件。因此，FDA和外国监管机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断，如搬迁到阿姆斯特丹后的EMA和随之而来的人员变动，也可能会减缓新药、医疗器械和生物制品或已批准药品和生物制品需要由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

41

另外，为了应对新冠肺炎疫情，FDA将国内外制造设施的大部分检查从2020年3月推迟到2021年7月。尽管FDA已在可行的情况下恢复了对国内设施的标准检查操作，但在适应不断演变的新冠肺炎大流行之际，FDA仍在继续监测和实施其检查活动的变化，以确保其员工及其监管公司的安全，而且病毒的任何卷土重来都可能导致进一步的检查延误。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构也采取了类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍或阻止FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

新审批产品的第三方付款人覆盖范围和报销状态不确定。如果我们的候选产品未能获得或保持足够的保险和报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

如果获得批准，美国的政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险和报销的可用性和充分性对于大多数患者能够负担得起我们的产品或候选产品等治疗至关重要。我们能否实现政府当局、私人健康保险公司和其他组织对药物治疗的可接受覆盖和报销水平，将影响我们成功将我们的产品商业化的能力，并可能吸引更多的合作伙伴投资于我们的候选产品的开发。我们不能确保在美国、欧盟或其他地方为我们的产品或我们可能开发的任何产品提供足够的保险和报销，未来可能会减少或取消任何可能获得的报销。第三方付款人越来越多地挑战药品、医疗器械和服务的价格，许多第三方付款人可能会在有同等仿制药可用时拒绝为特定药品提供保险和报销。第三方付款人可能会考虑我们的产品或候选产品，如果获得批准，以及仿制药或生物相似的母药作为替代药物，并仅提出向患者报销仿制药。即使我们对我们的产品或候选产品表现出更好的疗效或更好的给药便利性，如果获得批准，现有母药的定价可能会限制我们对此类产品的收费。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们的产品或候选产品商业化, 而且我们可能开发的产品可能无法获得令人满意的财务回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如联邦医疗保险和医疗补助计划，在决定新药、生物制品和医疗器械的覆盖范围方面发挥着重要作用。联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定药品、生物制品和医疗器械的保险和报销政策的典范。目前很难预测第三方付款人将就我们的产品或候选产品的承保范围和报销做出什么决定。

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在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的产品和候选产品的定价和使用以及相关母药带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。包括欧盟成员国在内的许多国家建立了复杂而漫长的程序，以获得价格批准、覆盖和补偿。这些程序因国家而异，但通常在授予相关营销授权后启动。更具体地说，在欧盟，潜在的价格下降和补偿水平的变化可能是不同因素的结果，包括参考定价制度。这也可能是采用外部参考定价机制的结果，这种机制包括在低价国家和高价国家之间进行套利。在一个欧盟成员国降低我们医药产品的价格可能会影响其他欧盟成员国的价格，从而对我们的财务业绩产生负面影响。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够对我们的产品或候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。作为一个例子, 许多欧盟成员国定期审查其关于医药产品定价和报销的决定。这些审查的结果无法预测，可能会对我们在欧盟成员国的医药产品的定价和报销产生不利影响。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制已批准的新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的产品或候选产品支付或提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织越来越大的影响力以及额外的立法变化，我们的产品和候选产品的销售将面临定价压力。医疗成本总体上的下行压力变得非常大，特别是处方药、医疗器械和外科手术程序以及其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

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我们和合同制造商在制造我们的产品和候选产品方面受到严格的监管。我们所依赖的制造设施可能无法继续满足监管要求，或者可能无法满足供应需求。

我们依赖第三方来制造采用我们的Transcon技术的产品。被批准用于商业销售或用于晚期临床研究的成品治疗产品的成分必须按照美国境外的cGMP或类似要求生产。这些条例管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运作，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。所有参与准备我们的产品和用于临床研究或商业销售的候选产品的实体，包括我们产品和候选产品的现有合同制造商，都受到广泛的监管。制造设施必须接受FDA和其他相应政府机构的预先批准和持续定期检查，包括突击检查，并且必须获得许可，才能用于使用我们TransCON技术的产品的商业制造。在获得监管批准或许可后，如果随后发现以前未知的制造、质量控制或监管文件问题，或未能保持遵守监管要求，可能会导致限制产品的销售、吊销许可证、从市场上撤回产品、扣押、禁令或刑事制裁。对生产过程的不良控制可能会导致污染物的引入，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化，这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须提供所有必要的文件，以支持保密协议、BLA, 及时提交MAA或类似的监管文件，并必须遵守FDA和其他监管机构通过其设施检查计划执行的cGMP或类似法规。我们的一些合同制造商从未生产过商业批准的药品，因此没有获得必要的监管机构批准。虽然我们监督合同制造商，但我们不能控制合同制造合作伙伴的制造过程，并且完全依赖合同制造合作伙伴遵守法规要求。如果这些设施没有通过批准前的工厂检查，则可能不会批准产品的监管批准，或者可能会大幅推迟，直到任何违规行为得到纠正，使监管机构满意(如果有的话)。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。

监管当局还可以在批准销售产品后的任何时间对我们的第三方承包商的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果在此类检查或审核之外发生了违反我们的产品规格或适用法规的情况，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能昂贵和/或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床研究或商业销售，或暂时或永久暂停生产或关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能损害我们的业务。

如果我们或我们的任何第三方制造商未能保持监管合规性，FDA或其他适用的监管机构可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新药品申请、撤回批准或暂停生产。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到损害。

此外，如果一家经批准的制造商的供应中断，另一家制造商将需要通过提交和随后批准补充NDA或BLA、营销授权变更申请或同等的外国监管申请来获得资格，这可能会导致进一步的延迟。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管当局还可能要求进行额外的研究。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。此外，一个合同制造商的供应中断或延误可能会导致供应链下游的进一步延误，因为某些合同制造商可能依赖其他合同制造商的材料交付。

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这些因素可能会导致我们产生更高的成本，并可能导致临床研究、监管提交、所需批准或我们候选产品的商业化延迟或终止。此外，如果我们的供应商未能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床研究可能会被推迟，或者我们可能会损失潜在的收入。

我们的业务涉及危险材料，我们和与我们签约的第三方必须遵守环境法律和法规，这些法律和法规可能很昂贵，并限制了我们的业务方式。

作为一家制药公司，我们受到环境和安全法律法规的约束，包括那些管理危险材料使用的法律法规。遵守健康和安全法规的代价是巨大的。我们的业务活动涉及危险材料的受控使用。我们的研发活动涉及危险材料的受控储存、使用和处置，包括我们候选产品的成分和其他危险化合物。我们以及我们可能与之签订合同的制造商和供应商必须遵守有关使用、制造、储存、搬运和处置这些危险材料的法律和法规。在某些情况下，这些危险材料和使用它们产生的各种废物储存在我们和我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们不能消除这些材料意外污染或伤害的风险，这些风险可能会导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，环境破坏导致昂贵的清理，以及管理这些材料和指定废物产品的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规规定的责任。我们不能保证我们可能与之签订合同的第三方制造商和供应商使用的安全程序符合法律法规规定的标准，或消除这些材料的意外污染或伤害风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，并且这种责任可能超出我们的资源范围，欧洲、美国联邦和州或其他适用机构可能会减少我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规也很复杂, 变化频繁，而且往往变得更加严格。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。如果发生事故或环境排放，我们可能要对任何由此产生的损害和任何由此产生的损害索赔负责，这些损害可能超出我们的财务资源，并可能对我们的业务、运营结果和前景以及我们的股票或美国存托凭证的价值产生重大不利影响。

我们有能力有效地监察和回应与环境、社会和管治事宜有关的迅速和持续的发展和期望，包括相关的社会期望和关注，这可能会给我们带来意想不到的成本，或对我们的声誉或其他方面造成损害，从而对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。.

某些投资者、客户、消费者、员工和其他利益相关者对环境、社会和公司治理(“ESG”)问题的关注和快速持续发展以及不断变化的期望越来越多。此外，与上市公司ESG实践相关的公共利益和立法压力继续增加，这可能导致对我们的监管、社会或其他审查增加。

各种组织衡量公司在ESG主题上的表现，这些评估的结果被广泛宣传。此外，投资于专门投资于在此类评估中表现良好的公司的基金越来越受欢迎，主要机构投资者已公开强调此类ESG措施对其投资决策的重要性。评估中考虑的主题包括公司在气候变化和人权方面的努力和影响、道德和法律遵从性，以及公司董事会在监督各种可持续发展问题方面的作用。

我们可能被要求在与ESG相关的事项上进行投资，这可能是重大的。我们未能或被视为未能达到不同群体设定的标准，可能会损害我们的声誉以及我们与投资者、政府、客户、员工、第三方和我们所在社区的关系，使我们面临更大的监管风险，使我们相对于同行处于商业劣势，并对我们的业务、财务状况、经营业绩、参与债务和股票市场的能力以及我们的股票或美国存托凭证的价值产生重大不利影响。

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如果我们未能遵守或被发现未能遵守欧盟、FDA和其他与推广我们的产品用于未经批准的用途相关的当地法规，我们可能会受到刑事处罚、巨额罚款或其他制裁和损害赔偿。

与推广未经批准用途的产品有关的法规很复杂，需要FDA和其他监管机构以及法院做出实质性的解释。2021年8月25日，FDA批准了我们的第一个产品SKYTROFA(LONAPEGHOMA-TCGD)，用于治疗体重至少11.5千克、由于内源性生长激素分泌不足而导致生长障碍的1岁及以上儿童患者，我们被限制销售SKYTROFA和任何其他在其批准的标签之外获得营销批准的候选产品，也称为标签外促销。然而，医生仍然可以合法地向他们的患者开出与批准的标签不一致的方式的批准的产品，这是一种标签外的使用。FDA或其他政府当局可能会声称或发现我们的做法构成了禁止推广反式生长激素用于未经批准的用途。

在过去的几年里，大量的制药和生物技术公司一直是美国联邦和州监管、调查、检察和行政实体的调查目标，这些实体涉及推广未经批准的产品用途和其他销售行为，包括司法部和各种美国检察官办公室、卫生与公众服务部监察长办公室、FDA、联邦贸易委员会和各个州总检察长办公室。这些调查指控违反了美国联邦和州的各种法律和法规，包括声称违反了反垄断法、违反了《食品、药品和化妆品法》、《虚假申报法》、《处方药营销法》、《反回扣法》，以及其他涉嫌在促销产品用于未经批准的用途、定价和医疗保险和/或医疗补助报销方面的违规行为。这些调查中的许多都是根据《虚假申报法》采取的“qui tam”行动。根据《虚假索赔法》，任何个人都可以代表政府提出索赔，声称个人或实体向政府提交了虚假索赔，或导致了虚假索赔，要求政府付款。提起Qui Tam诉讼的人有权从任何赔偿或和解中分得一杯羹。Qui Tam诉讼通常也被称为“告密者诉讼”，通常是由现任或前任雇员提起的。在Qui Tam诉讼中，政府必须决定是否干预和起诉此案。如果它拒绝，个人可以单独起诉。

如果FDA或任何其他政府机构对我们发起执法行动，或者如果我们是Qui Tam诉讼的对象，并且确定我们违反了与促进产品用于未经批准的用途相关的禁令，我们可能会受到巨额民事或刑事罚款或损害赔偿，以及其他制裁，如同意法令和公司诚信协议，根据这些制裁，我们的活动将受到持续的审查和监督，以确保遵守适用的法律和法规。任何此类罚款、奖励或其他制裁都将对我们的收入、业务、财务前景和声誉产生不利影响。

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我们的员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问、供应商和协作合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问、供应商和合作伙伴可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或未经授权的活动，违反了：(1)FDA或类似的外国法规，包括那些要求向FDA或外国监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；(2)制造标准；(3)美国联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规，包括外国要求；或(4)法律要求报告真实、准确的财务信息和数据。具体地说，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。这些活动还包括不当使用在临床试验过程中获得的信息或伪造临床试验数据，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临个人或政府可能指控此类欺诈或其他不当行为的风险。, 即使什么都没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在参与Medicare、Medicaid和其他美国联邦或非美国联邦或非美国医疗保健计划、监禁、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务削减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们受到全球反腐败法律的约束，包括但不限于美国《反海外腐败法》，不遵守此类法律可能会使我们承担刑事或民事责任，并损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们的业务活动可能受《反海外腐败法》(以下简称《反海外腐败法》)以及我们所在国家/地区类似的反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。《反海外腐败法》一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，开药的医疗保健提供者受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些处方者和购买者的交易受到《反海外腐败法》的监管。

我们不能确定我们的所有员工、代理商、承包商或合作者或我们附属公司的员工是否都会遵守所有适用的法律和法规，特别是考虑到这些要求的高度复杂性。我们已经通过了行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施可能在控制未知或未管理的风险或损失方面无效，或者在保护我们免受因未能遵守这些要求而引起的指控、政府调查或其他行动或诉讼方面无效。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括民事或刑事罚款和处罚、返还利润、禁令和取消政府合同的资格，以及相关的股东诉讼和其他补救措施，所有这些都可能对我们的声誉、业务、财务状况和运营结果产生不利影响。对被指控的违规行为的调查也可能造成破坏，并导致我们招致大量的法律和调查费用。

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我们不遵守美国和适用的国际司法管辖区的贸易合规和经济制裁法律法规，可能会对我们的声誉和运营结果产生重大不利影响。

我们的业务必须符合适用的经济和贸易制裁法律和法规，例如由美国财政部外国资产管制办公室、美国国务院、美国商务部、联合国安理会和其他相关制裁机构管理和执行的法律和法规。我们的全球业务使我们面临违反或被指控违反经济和贸易制裁法律法规的风险。我们不遵守这些法律和法规可能会使我们面临声誉损害以及重大处罚，包括刑事罚款、监禁、民事罚款、返还利润、禁令和取消政府合同的资格，以及其他补救措施。对涉嫌违规行为的调查可能代价高昂，而且具有破坏性。尽管我们做出了合规努力和活动，但我们不能保证我们的员工或代表遵守我们可能要对其负责的规定，任何此类违规行为都可能对我们的声誉、业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

与“冲突矿物”相关的法规可能会导致我们产生额外的费用，并可能限制用于制造我们产品的某些金属的供应并增加成本。

2012年8月，美国证券交易委员会通过了一项规则，要求披露被称为冲突矿物的特定矿物，这些矿物对于美国上市公司制造或承包制造的产品的功能或生产是必要的。冲突矿产规则要求公司每年尽职调查、披露和报告这些矿产是否来自刚果民主共和国和/或安哥拉、布隆迪、中非共和国、刚果共和国、卢旺达、南苏丹、坦桑尼亚、乌干达和赞比亚等邻国。该规则可能会影响以具有竞争力的价格采购某些矿物，以及获得足够数量的某些矿物，包括金和锡，这对我们的产品(包括我们的Transcon hGH自动注射器)的功能是必要的。供应无冲突矿产的供应商数量可能有限。此外，可能存在与遵守披露要求相关的重大成本，例如与确定我们产品中使用的某些矿物的来源相关的成本，以及由于此类核实活动而可能导致的产品、工艺或供应来源变化的成本。由于供应链的深度和复杂性，我们可能无法通过我们实施的尽职调查程序充分核实我们产品中使用的相关矿物的来源，或者我们从供应商那里获得的信息可能不准确或不充分，这可能会损害我们的声誉或使我们面临美国证券交易委员会的执法风险。此外，我们可能会遇到满足那些要求我们产品的所有组件都经过无冲突认证的客户的挑战，如果我们无法做到这一点，可能会使我们处于竞争劣势。

如果不能在非美国司法管辖区获得监管批准，我们将无法在美国以外的地区销售我们的产品。

为了在美国境外营销我们的产品，我们或任何潜在的合作伙伴必须获得单独的监管批准，并遵守其他国家/地区关于安全性和有效性以及监管我们产品的临床试验和商业销售、定价和分销等众多不同的监管要求。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。其他国家的监管审批流程可能包括这些“风险因素”中详述的所有风险，以及其他风险。

在欧盟，医药产品只有在获得营销授权后才能商业化。有关更多信息，请参阅“项目4B.公司信息-业务概述-外国法规”。

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在美国和欧盟以外，批准程序因国家而异，可能涉及额外的临床测试，获得批准所需的时间可能不同于获得FDA或欧盟批准的时间。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。FDA、EC或欧盟成员国主管部门的批准不能确保获得其他国家/地区监管机构的批准，一个或多个外国监管机构的批准不能确保获得其他国家/地区监管机构或FDA、EC或欧盟成员国主管部门的批准。然而，在一个国家未能或拖延获得监管批准，可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。外国监管审批过程可能包括与获得FDA批准、欧盟或欧盟成员国主管当局相关的所有风险。我们可能无法申请或及时申请监管批准，即使我们提交了申请，我们也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。

我们受到医疗法律、法规和执法的约束；我们如果不遵守这些法律，可能会损害我们的运营结果和财务状况。

我们受到医疗保健、法律和监管要求以及美国联邦政府以及我们开展业务的州和外国政府的强制执行。影响我们经营能力的法律包括：

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由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。我们的活动被发现违反这些法律的风险增加了，因为其中许多法律没有得到监管部门或法院的充分解释，其条款可以有多种解释。

任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组我们的业务、禁止参与美国联邦和州和/或外国医疗保健计划和监禁，任何这些都可能对我们的产品营销能力产生不利影响，并对我们的财务业绩产生不利影响。

实际或预期未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

全球数据保护格局正在迅速演变，我们正在或可能受到许多州、联邦和外国法律、要求和法规的约束，这些法律、要求和法规管理着个人数据的收集、使用、披露、保留和安全，例如我们可能收集的与临床试验相关的信息。在可预见的未来，实施标准和执法实践可能仍然不确定，我们还不能确定未来的法律、法规、标准或对其要求的看法可能对我们的业务产生的影响。这种变化可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们在某些司法管辖区开展业务或收集、存储、转移、使用和共享个人信息的能力，需要在我们的合同中接受更繁重的义务，导致我们承担责任或向我们施加额外成本。遵守这些众多、复杂且经常变化的法规是昂贵和困难的，任何未能或被认为未能遵守任何数据隐私法或安全法律、我们的政策和程序、我们处理个人信息的合同或任何涉及挪用、丢失或以其他方式未经授权使用或泄露敏感或机密患者或消费者信息的安全事件或违规行为，无论是我们、我们的合作伙伴之一还是其他第三方，都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响，并可能导致负面宣传、政府调查和执法行动、第三方索赔和我们的声誉受损。其中任何一项都可能对我们的运营、财务业绩和业务产生实质性的不利影响。

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随着我们的运营和业务增长，我们可能会受到新的或额外的数据保护法律和法规的约束或影响，并面临监管机构更严格的审查或关注。在美国，HIPAA对个人可识别的健康信息的隐私、安全、传输和违规报告等方面实施了某些标准。某些州也通过了类似的隐私和安全法律法规，其中一些可能比HIPAA更严格。这些法律和法规将受到不同法院和其他政府当局的解释，从而为我们以及我们未来的客户和战略合作伙伴带来潜在的复杂合规问题。此外，加州还颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，该法案于2020年1月1日生效。CCPA为加州消费者创造了个人隐私权，并增加了处理某些个人信息的实体的隐私和安全义务。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。此外，加州最近通过了《加州隐私权法案》(“CPRA”)。CPRA将对覆盖的企业施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对较高风险数据的新审计要求，以及选择退出敏感数据的某些用途。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分规定于2023年1月1日起生效, 并且可能需要额外的合规性投资和潜在的业务流程更改。弗吉尼亚州、康涅狄格州、犹他州和科罗拉多州已经通过了类似的法律，其他州和联邦政府也提出了类似的法律，这反映了美国倾向于更严格的隐私立法的趋势。这类法律的颁布可能会有相互冲突的要求，从而使合规具有挑战性。如果我们受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响，因未能遵守这些法律的要求而承担的任何责任可能会对我们的财务状况产生不利影响。

根据联邦贸易委员会(“联邦贸易委员会”)的说法，即使在HIPAA或州法律不适用的情况下，侵犯消费者隐私权或未能采取适当措施保护消费者的个人信息也可能构成违反联邦贸易委员会法案第5(A)条的不公平和/或欺骗性行为或做法。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。

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在欧洲，《一般数据保护条例》(GDPR)对处理欧洲经济区内个人数据，包括临床试验数据，提出了严格的要求。例如，GDPR要求我们向数据主体进行详细披露，要求我们披露我们可以处理个人数据的法律基础，使我们更难获得有效的同意进行处理，在其他情况下阻止使用同意作为处理个人数据的法律基础，要求我们在大规模处理敏感个人数据(如健康数据)时任命数据保护人员，为数据主体提供强有力的权利，通过欧盟和欧洲经济区强制规定数据泄露通知，在与服务提供商签订合同时向我们施加额外义务，并要求我们采取适当的隐私治理，包括政策，程序、培训和数据审核。如果我们不履行GDPR规定的义务，如果发生重大违规行为，我们可能面临高达2000万欧元或高达全球年收入4%的罚款。此外，我们可能成为诉讼和/或负面宣传的对象，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。这方面的法律也在迅速发展。举例来说，在2020年7月，欧盟法院宣布《私隐盾牌》无效，限制机构可合法地将个人资料从欧洲经济区转移至美国，并对标准合约条款的使用施加进一步限制。2022年3月，美国和欧盟宣布了一项新的监管制度，旨在取代无效的法规；然而，除了总裁·拜登于10月7日签署的一项行政命令外，这一新的欧盟-美国数据隐私框架尚未得到实施, 2022年关于加强对美国信号情报活动的保障措施。欧共体还于2021年6月4日发布了修订后的SCCs，以说明CJEU的决定和欧洲数据保护委员会的建议。自2021年9月27日起，修订的SCC必须用于相关的新数据传输；现有的SCC安排必须在2022年12月27日之前迁移到修订的条款。新的SCC只适用于将个人数据转移到欧洲经济区以外的地区，而不适用于英国。英国信息专员办公室发布了新的数据传输标准合同，适用于根据英国GDPR(“UK GDPR”)从英国进行的数据传输。从2022年9月21日起，对于相关数据传输，此新文档将是强制性的；现有的标准合同条款安排必须在2024年3月21日之前迁移到新文档。关于经修订的条款是否可用于所有类型的数据传输，尤其是它们是否可用于向受GDPR约束的非欧洲经济区实体进行数据传输，存在一些不确定性。随着监管当局就个人资料输出机制发出进一步指引，包括无法使用SCC的情况，及/或开始采取执法行动，我们可能会蒙受额外成本、投诉及/或监管调查或罚款，及/或如果我们以其他方式无法在我们开展业务的国家和地区之间转移个人资料，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或我们相关系统和业务的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。

与此相关的是，从2021年1月1日起，公司必须同时遵守GDPR和英国GDPR，后者有权分别处以高达1750万GB或全球营业额4%的罚款。英国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍不清楚，例如，在数据如何在每个司法管辖区之间合法转移的问题上，这将使我们面临进一步的合规风险。欧盟通过了一项有利于英国的充分性决定，允许数据从欧盟成员国转移到英国，而不需要额外的保障措施。然而，英国的充足率决定将于2025年6月自动失效，除非欧盟重新评估并续签或延长该决定。2021年9月，英国政府就脱欧后对英国数据保护法进行广泛改革的建议启动了一次咨询，并于2022年6月公布了对此次咨询的回应。对英国数据保护制度的任何重大改变都有可能导致欧盟委员会审查英国充分性决定，如果欧盟委员会认为英国不再为个人数据提供足够的保护，英国将失去充分性决定。随着我们继续扩展到其他国家和司法管辖区，我们可能会受到额外的法律和法规的约束，这些法律和法规可能会影响我们开展业务的方式。

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此外，欧盟理事会于2022年11月28日通过了NIS2指令，取代并废除了现有的欧盟网络和信息系统安全指令。NIS2指令规定了高度关键行业的网络安全风险管理措施和报告要求，包括医疗器械制造商。这包括实施适当的技术和业务措施以管理安全风险的要求，包括与业务连续性、事件处理、加密和数据访问控制有关的措施。重要实体和基本实体也将被要求在规定的时限内报告网络安全事件。NIS2指令于2022年12月27日在欧盟官方期刊上发表，并将于发布后第20天生效，欧盟成员国有21个月的时间将NIS2指令纳入本国法律。NIS2指令要求欧盟成员国对违反NIS2指令的行为处以最高700万欧元的行政罚款，或上一财政年度该实体全球总营业额的1.4%，对于某些“重要实体”，以金额较大者为准。被视为“基本实体”的其他实体，如果违反NIS2指令，可能会被处以最高1000万欧元的行政罚款，或上一财政年度该实体全球总营业额的2%，以金额较大者为准。

尽管我们努力遵守适用的法律、法规和标准、我们的合同义务和其他法律义务，但这些要求正在演变，可能会在不同的司法管辖区以不一致的方式修改、解释和应用，并可能与彼此或我们必须遵守的其他法律义务相冲突。我们或我们的员工、代表、承包商、顾问、合作者或其他第三方未能或被认为未能遵守此类要求或充分解决隐私和安全问题，即使没有根据，也可能导致我们的额外成本和责任，损害我们的声誉，并对我们的业务和运营结果产生不利影响。此外，我们不能向您保证，我们的第三方服务提供商可以访问我们或我们的客户、供应商、试验患者和员工的个人身份信息和其他敏感或机密信息，而我们对此负有责任，我们不能向您保证，他们不会违反我们施加的合同义务，或者他们不会遭遇数据安全漏洞或尝试，这可能会对我们的业务产生相应的影响，包括违反我们在隐私法律和法规下的义务和/或反过来可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。此外，如果我们的做法与法律和监管要求不一致或被视为不一致，包括法律、法规和标准的变化或对现有法律、法规和标准的新解释或应用，我们还可能成为审计、调查、举报人投诉、不利媒体报道、调查、刑事或民事制裁的对象，所有这些都可能损害我们的业务、财务状况和运营结果。

美国和外国司法管辖区的立法或监管医疗保健改革可能会使我们在美国和外国司法管辖区获得我们的候选产品的监管批准或批准，以及在获得批准或批准后在美国和外国司法管辖区生产、营销和分销我们的产品变得更加困难和昂贵。

美国国会不时起草和介绍立法，这些立法可能会显著改变监管受监管产品的批准或批准、制造和营销或其报销的法定条款。此外，FDA经常修订或重新解释FDA的法规和指南，其方式可能会对我们的业务产生重大影响。类似的风险也存在于外国司法管辖区。我们无法确定法规、法规、法律解释或政策的变化，以及如果颁布、颁布或采用，可能会对我们未来的业务产生什么影响。除其他事项外，此类变化可能需要：

其中每一项都可能需要大量的时间和成本，并可能损害我们的业务和财务业绩。此外，延迟收到或未能获得监管部门对任何未来产品的批准或批准将损害我们的业务、财务状况和运营结果。

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此外，美国管理型医疗保健的趋势和医疗保险计划的变化，以及改革医疗保健或减少政府保险计划的立法建议，可能会导致药品价格下降，包括我们可能提供的任何产品。此外，未来有关医疗保健行业或第三方保险和报销的任何监管变化都可能影响对我们可能开发的任何产品的需求，并可能损害我们的销售和盈利能力。例如，在美国，ACA于2010年颁布，目的是降低医疗成本，并大幅改变政府和私营保险公司为医疗提供资金的方式。除其他事项外，ACA增加了医疗补助药品退税计划下制造商欠下的最低医疗补助退税，并将退税计划扩大到登记在医疗补助管理保健组织中的个人，解决了一种新的方法，即对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药物退税计划下欠下的退税，建立了对某些品牌处方药和医疗器械制造商的年费和税收，并创建了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商必须同意提供50%的销售点折扣，通过随后的立法修订，从2019年开始，折扣提高到70%。在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品的谈判价格，作为制造商的门诊药品纳入联邦医疗保险D部分承保的条件。

自颁布以来，ACA的某些条款一直受到司法、行政和国会的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。因此，ACA将以目前的形式继续有效。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是从2021年2月15日到2021年8月15日通过ACA市场获得医疗保险。该行政命令指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚其他医疗改革措施将如何影响我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法变化，包括减少向提供者支付的医疗保险，这些变化于2013年4月1日生效，将持续到2032年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日暂停支付除外。此外，2012年的《美国纳税人救济法》减少了对包括医院在内的几种类型的医疗保险提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，2021年3月，《2021年美国救援计划法案》签署成为法律，其中包括取消了自2024年1月1日起对药品制造商的医疗补助药品退税计划退税责任的法定上限。根据作为ACA的一部分颁布的现行法律，药品制造商的医疗补助药品回扣计划回扣责任上限为涵盖的门诊药物的制造商平均价格的100%。这些新法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们产品可能获得的价格。

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最近，政府对制造商为其上市产品定价的方式也进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出了一些法案，这些法案旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。最近的一次是在2022年8月，《2022年降低通货膨胀法案》(简称《爱尔兰共和军》)签署成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。由于这一原因和其他原因，目前还不清楚爱尔兰共和军将如何实施，爱尔兰共和军对我们的业务和制药业的影响也还不能完全确定。美国的个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括通过限制报销、强制折扣、折扣、限制某些产品的获取、透明度措施以及从其他国家进口或批量采购的计划。

我们预计，未来将在美国国内外采取更多的美国地方和国家医疗改革措施，其中任何一项都可能限制政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们的产品或候选产品的需求减少或额外的定价压力。美国政府、保险公司、管理型医疗机构和其他医疗保健服务付款人为控制或降低医疗保健成本而做出的持续努力，可能会对我们可能获得监管批准的任何药品的需求产生不利影响，包括TransconhGH、我们为产品设定我们认为公平的价格的能力、我们为产品获得承保和报销批准的能力、我们创造收入和实现或维持盈利的能力，以及我们必须支付的税款水平。

在欧盟，如果获得批准，类似的发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力。除了对价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。在欧盟提供医疗服务，包括建立和运营医疗服务，以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健以及产品定价和补偿方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致了相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。再加上希望开发和营销产品的欧盟和国家监管负担不断增加，这可能会阻止或推迟我们候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们将候选产品商业化的能力(如果获得批准)。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付系统因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。

2021年12月，通过了关于卫生技术评估的第2021/2282号条例，修订了第2011/24/EU号指令。该规定于2022年1月生效，将于2025年1月12日起适用，旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的卫生技术方面的合作，并为这些领域的欧盟层面的联合临床评估提供合作基础。该法规预计有三年的过渡期，并将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新医疗技术进行联合临床评估，联合科学咨询，开发商可以向HTA当局寻求建议，确定新兴医疗技术以及早发现有前景的技术，以及继续在其他领域进行自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销做出决定。

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与我们的知识产权有关的风险

如果我们与我们的产品和候选产品相关的知识产权不足，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

我们的成功在一定程度上取决于我们有能力：

我们将能够保护我们的专有技术不被第三方未经授权使用，前提是此类专有权利被有效和可强制执行的专利所涵盖，或被有效地作为商业秘密保留。第三方对我们的机密或专有信息的任何非保密披露或挪用都可能使竞争对手迅速复制或超越我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。在我们选择对我们的专有技术进行专利保护的地方，我们提交、起诉和维护涵盖此类技术的国际和其他国家专利申请，包括在美国、欧洲、中国和其他司法管辖区。

截至2022年12月31日，我们在美国获得了42项专利，其中19项针对我们的Transcon技术，其中7项针对Transcon hGH，7项针对Transcon CNP。此外，截至2022年12月31日，我们在美国以外的司法管辖区已颁发了超过238项专利，其中至少102项专利针对我们的Transcon技术，其中85项针对Transcon hGH和/或我们的其他候选产品。有关更多信息，请参阅“项目4B.公司信息-业务概述-知识产权”。我们不知道在美国、欧洲或任何其他司法管辖区，我们已颁发的专利受到了任何挑战。

专利申请程序，也称为专利起诉，既昂贵又耗时，我们和我们目前或未来的许可人和被许可人可能无法以合理的成本或及时地准备、提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们或我们目前的许可人，或任何未来的许可人或被许可人，也有可能在获得专利保护之前，无法识别在开发和商业化活动过程中作出的发明的可申请专利的方面。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些以及我们的任何专利和申请。我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或将来可能出现形式上的缺陷，例如在适当的优先权权利要求、发明权方面，尽管我们不知道有任何此类缺陷。如果我们或我们当前的许可人或被许可人，或任何未来的许可人或被许可人，未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，包括由于新冠肺炎疫情对我们或我们的许可人的业务运营的影响，此类权利可能会减少或取消。如果我们当前的许可人或被许可人，或任何未来的许可人或被许可人，在起诉、维护或执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，此类专利权可能会受到损害。如果我们的专利或专利申请的形式或准备过程中存在重大缺陷，该等专利或申请可能无效且无法强制执行。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会损害我们的业务。

预计在2023年，欧洲专利申请将有权在授予专利后成为受统一专利法院(“UPC”)管辖的单一专利。此外，传统的欧洲专利，无论是在新系统启动时已经授予的，还是在之后授予的，都将受到UPC的管辖，除非主动选择退出。这将是欧洲专利实践的一个重大变化，决定是否加入或退出单一专利实践将涉及战略和成本方面的考虑。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了UPC之前任何诉讼的不确定性。此外，决定是否加入或退出单一专利地位将需要与共同申请者协调，如果有的话，这增加了任何此类决定的复杂性。

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生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能具有很高的不确定性。我们拥有或许可的专利申请可能无法在美国或其他国家颁发专利。即使专利确实在这类专利申请上颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。例如，任何人在收到专利侵权指控后一年内的任何时间，都可以在USPTO专利审判和上诉委员会对美国专利提出挑战。欧洲专利局授予的专利，在授权公布后的九个月内，任何人都可以同样地反对。在其他司法管辖区也有类似的诉讼程序，在美国、欧洲和其他司法管辖区，第三方甚至可以在授予专利之前向专利局提出有效性问题。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。例如，第三方可能开发一种具有竞争力的产品，该产品提供与我们的一个或多个产品或候选产品类似的治疗效果，但其成分不同，不在我们的专利保护范围内。如果我们持有或追求的专利和专利申请对我们的产品或候选产品提供的保护的广度或强度受到成功挑战，那么我们将产品或候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，我们可能面临可能损害我们业务的意想不到的竞争。进一步, 专利的寿命有限，专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是其第一个有效申请日(不包括美国临时专利申请)后20年。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。尽管可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。如果我们在临床试验中遇到延迟，我们可以销售我们的产品或受专利保护的候选产品的时间将会缩短。如果我们没有足够的专利期来保护我们的产品，我们的业务和经营结果将受到不利影响。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的。在某些情况下，专利保护可能无法获得或受到严重限制，并且可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

如果我们或我们当前的许可人或被许可人，或任何未来的许可人或被许可人，未能对我们的产品或候选产品进行起诉、维护和执行专利保护，我们开发和商业化我们的产品或候选产品的能力可能会受到损害，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。未能妥善保护与我们的产品或候选产品相关的知识产权可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。此外，我们的竞争对手可以自主开发同等的知识、方法和诀窍。

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即使在法律提供保护的情况下，也可能需要昂贵和耗时的诉讼来强制执行和确定我们所有权的范围，而且这种诉讼的结果将是不确定的。如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们产品或候选产品之一的专利，被告可以反诉我们的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。如果与专利诉讼有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性的声明，专利可能无法强制执行。涉及无效和不可执行主张的诉讼结果是不可预测的。有可能存在我们和专利审查员在起诉期间没有意识到的先前技术，这将使我们的专利无效。此外，也有可能存在我们知道但我们不认为与我们当前或未来的专利相关的现有技术，但这些技术可能会被确定为使我们的专利无效。如果被告胜诉，认为我们的产品或候选产品的专利无效和/或不可强制执行，我们将失去对该产品或候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将损害我们的业务。此外，我们的竞争对手可以在任何诉讼中反诉我们侵犯他们的知识产权，以强制执行我们的专利。此外，我们的一些竞争对手拥有更多的知识产权组合, 和资源，比我们做的更多。

我们从第三方授权知识产权。如果我们未能履行我们在与第三方的许可中的义务，此类许可可能会被提前终止，这可能会导致对我们的业务至关重要的权利或技术的损失。

我们正在或可能成为许可的一方，这些许可使我们有权获得对我们的业务必要或有用的第三方知识产权或技术，并且我们未来可能会加入其他许可。根据这些许可协议，我们有义务或可能有义务向许可方支付费用，可能包括年度许可费、里程碑付款、版税、与许可技术相关的收入的百分比以及再许可收入的百分比。这些费用可能会很高，这可能会使我们难以实现或保持盈利。此外，根据某些此类协议，我们被要求或可能被要求努力开发使用许可技术的产品。如果我们未能履行这些义务，包括由于新冠肺炎疫情对我们的业务运营的影响或我们未经授权使用获得许可的知识产权，并且未能在指定时间内纠正我们的违规行为，许可人可能有权终止适用的许可，在这种情况下，我们可能会失去对我们的业务至关重要的宝贵权利和技术，从而损害我们开发、制造和/或商业化我们的平台、产品或候选产品的能力。

此外，我们向第三方或从第三方许可知识产权或技术的协议可能很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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第三方知识产权的许可和收购是一种竞争性做法，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能采取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们有竞争优势，因为他们更大的规模和现金资源，或者更强的临床开发和商业化能力。不能保证我们能够成功完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求收购的其他候选产品的知识产权。未能以合理的成本或合理的条款获得或许可任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，可能会损害我们的业务。如果我们无法获得必要的第三方知识产权许可，我们可能需要停止使用此类第三方知识产权所涵盖的成分或方法。此外，我们可能需要寻求开发不侵犯这种知识产权的替代方法，因为这种方法可能会带来额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发出这种可能不可行的替代方法。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。

如果我们无法阻止将我们的商业秘密或其他机密信息泄露给第三方，我们的竞争地位可能会受到损害。

除了专利，我们还依赖商业秘密和专有技术。我们寻求保护，部分是通过与我们的合作伙伴、员工、顾问、外部科学合作伙伴以及赞助的研究人员和其他顾问达成的协议中的保密和专有信息条款。尽管我们通常要求我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方将其发明的类似权利转让或授予我们，并努力与所有这些方执行保密协议，但我们不能确保我们已经与可能为我们的知识产权做出贡献或访问我们专有信息的所有各方执行了此类协议，我们也不能确保我们与这些各方的协议不会被违反。这些协议可能无法有效防止机密和专有信息的披露，也可能无法在未经授权使用或披露机密和专有信息的情况下提供适当的补救措施。我们不能保证我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被公开披露，也不能保证竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发基本上相同的信息和技术。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，如果不能获得或维持商业秘密保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。此外，一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不同。我们可能需要与我们当前和未来的业务伙伴、合作者共享我们的专有信息，包括商业秘密, 位于商业秘密被窃取风险较高国家的承包商和其他人，包括通过私人当事人或外国行为者的直接入侵，以及与国家行为者有关联或由国家行为者控制的人。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。如果不能获得或维持商业秘密保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。

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如果我们被指控侵犯第三方的知识产权，这将是昂贵和耗时的，此类诉讼中的不利结果可能会损害我们的业务。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯、侵犯或挪用第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。我们自己的技术可能侵犯、侵犯或盗用第三方的专利或其他专有权利，或者我们可能会受到第三方对此类侵权的索赔。在我们正在开发我们的产品和候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。例如，我们知道几项与自动注射装置相关的专利，这些专利可能与我们与Phillips-Medisize A/S(前身为Medicom Innovation Partner A/S)共同开发的自动注射装置相关；然而，我们认为这些专利(I)是无效的，和/或(Ii)不涵盖我们的产品或装置。此外，我们知道竞争对手拥有与CNP变体相关的专利。尽管我们认为这些专利没有被我们侵犯和/或无效，但我们的评估可能是错误的。我们不能确定我们的产品和候选产品不会侵犯这些或其他现有或未来的专利。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们销售产品的能力产生负面影响。此外，由于专利申请可能需要许多年的时间来发布，并且在提交之后可能在18个月或更长时间内是保密的，并且由于未决的专利权利要求可以在发布之前进行修改，因此可能存在正在等待的申请，这些申请可能在以后导致已发布的专利可能被制造商侵犯, 使用或销售我们的产品或候选产品或我们的Transcon技术。我们可能不知道第三方可能声称我们的产品或候选产品侵犯了已经颁发的专利。我们知道但我们不认为与我们的产品或候选产品相关的专利也有可能被我们的产品或候选产品侵权。此外，我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的产品收入，因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。

此外，我们可能面临与我们寻求获得FDA批准的产品的NDA持有人、BLA持有人和Orange Book专利权人之间昂贵而耗时的知识产权诉讼。生产在FDA的橙色手册中列出了专利的品牌药品的公司经常对寻求FDA批准制造和销售其产品的品牌和/或仿制药的申请者提起专利侵权诉讼。因此，我们可能会因为向FDA提交NDA和BLA申请或向EMA提交MAA而面临专利诉讼。

知识产权诉讼涉及许多风险和不确定性，不能保证我们会在任何针对我们的诉讼中获胜。就侵犯、侵犯或挪用我们的知识产权向我们提出索赔的第三方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的产品和候选产品。此外，如果对我们提起专利侵权诉讼，我们可能会被迫停止或推迟作为诉讼标的的产品或候选产品的研究、开发、制造或销售。为这些索赔辩护，无论其是非曲直，都将导致我们产生大量费用，并将大量转移我们业务的资源。如果成功索赔任何此类侵权、违规或挪用，我们可能需要从此类第三方获得许可，并可能被阻止进行产品开发或商业化，和/或可能被要求支付损害赔偿金。我们不能确定是否会向我们提供此类专利或专有权利项下所需的任何许可，或者是否会以商业合理的条款向我们提供任何许可要约。如果我们不能获得这样的许可证，我们可能会受到限制或阻止使用我们的技术制造和销售产品。如果发生这些不利结果，可能会对我们的业务、运营结果和前景以及我们的股票或美国存托凭证的价值产生不利影响。

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我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

生物技术和制药业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。在美国、欧洲和其他国家，合同或知识产权诉讼的辩护和起诉、美国专利商标局的干预或派生程序、欧洲专利局的反对以及相关的法律和行政程序，涉及复杂的法律和事实问题。因此，进行这类诉讼可能既昂贵又耗时，其结果也不确定。

可能有必要提起诉讼以：

竞争对手可能会侵犯我们的知识产权。因此，我们可能会被要求提出侵权索赔，以阻止第三方侵权或未经授权的使用。这可能是昂贵的，特别是对我们这样规模的公司来说，而且很耗时。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行这类诉讼或法律程序，而我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利主张不包括其技术或未满足对侵权者授予禁令所需的因素为理由，拒绝阻止另一方使用所涉技术。对任何诉讼或其他程序的不利裁决可能会使我们的一项或多项专利面临被无效、狭义解释或修改的风险，使其不涵盖我们的候选产品。此外，这种不利的裁决可能会使我们的专利申请面临不发布或发布的风险，因为发布的范围有限且可能不足以涵盖我们的产品或候选产品，或阻止其他公司销售类似产品。

在美国专利商标局提起的干扰、派生或其他程序，可能是确定与我们的专利申请或我们的许可人或潜在合作伙伴的专利申请有关的发明的优先权或专利性所必需的。我们提起的诉讼或USPTO诉讼可能会失败，也可能会被第三方援引。即使我们成功了，国内或国外的诉讼或美国专利商标局或外国专利局的诉讼可能会导致巨额成本，并分散我们的管理和科学人员的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可方或潜在合作伙伴一起防止我们的专有权被挪用，特别是在法律可能不像美国那样充分保护此类权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼或其他诉讼程序需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼或其他诉讼程序中因披露而被泄露。此外，在这类诉讼或这类程序的过程中，可能会公布听证结果、动议或其他临时程序或事态发展，或公开查阅有关文件。如果投资者认为这些结果是负面的，美国存托凭证的市场价格可能会受到严重损害。

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美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。美国和其他国家的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》(“莱希-史密斯法案”)，可能会增加这些不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。此外，《莱希-史密斯法案》还将美国的专利制度转变为一种先申请的制度。Leahy-Smith法案可能会使我们的发明更难获得专利保护，并增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、运营结果和财务状况。

近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们为我们的专有技术获得专利保护的能力，或者我们执行我们专有技术的能力。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

预计在2023年，欧洲的专利申请将有权在授予专利后成为

将受UPC管辖的单一专利。有关更多信息，请参阅“如果我们与我们的产品和候选产品相关的知识产权不充分，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。”

我们的某些员工和专利受德国法律约束。

截至2022年12月31日，我们有115名员工在德国工作，并受德国劳动法的约束。这类雇员的想法、发展、发现和发明一般受《德国雇员发明法》的规定管辖，该法规定雇员所作发明的所有权和补偿。根据这项法案，我们面临的风险是，我们可能被要求为转让的专利权支付额外的赔偿，并且我们与我们的员工或前员工之间可能会发生与被指控不遵守本法案条款有关的纠纷，无论我们在此类纠纷中胜诉还是失败，辩护都可能代价高昂，并消耗我们管理层的时间和精力。此外，根据德国《雇员发明法》，某些雇员可能保留了他们在2009年10月之前发明或共同发明的专利的权利。尽管几乎所有这些员工都将他们在这些专利中的权益转让给了我们，但在法律允许的范围内，我们向他们提供的补偿可能被认为是不足的，根据德国法律，我们可能需要增加对这些员工使用专利的补偿。在这些情况下，如果员工没有将他们的利益转让给我们，我们可能需要为使用这些专利支付补偿。如果我们被要求根据德国雇员发明法案支付额外的赔偿或面临其他纠纷，我们的运营结果可能会受到不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国专利机构要求遵守一些程序、文件、费用支付等规定，以维持专利申请和已颁发的专利。尽管在许多情况下，包括由于新冠肺炎疫情对我们或我们的专利维护商的影响在内的意外失误可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来治愈，但在某些情况下，不遵守这些要求可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，导致相关司法管辖区的部分或全部专利权丧失。

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失去我们的专利权可能会使竞争对手比其他情况下更早进入市场。

如果我们的产品或候选产品在美国或其他地方未能获得商业商标名的商标注册，可能会对我们的业务造成不利影响。

我们在我们的业务中使用各种商标权，包括Ascendis、Ascendis Pharma、Transcon和SKYTROFA。Transcon PTH的商标申请已经在美国、欧盟和全球其他国家提交。但是，我们当前或未来的商标和商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标，并且我们可能无法在我们认为对我们具有重大重要性的其他地区获得商标保护。此外，除了Transcon hGH之外，我们还没有在美国或其他地方为我们的任何其他候选产品注册商业商标。在商标注册过程中，我们的商标申请可能会被驳回。尽管我们有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方可以反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。如果我们的商标被成功挑战，我们可能被迫重新塑造我们的产品品牌，这可能会导致品牌认知度的丧失，并可能要求我们投入资源以新品牌宣传和营销我们的产品。我们可能会将我们的商标和商品名称授权给第三方，例如分销商。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导方针，但被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。

FDA已经批准在美国将SKYTROFA用于Transcon hGH；然而，我们建议在美国或任何其他国家或地区与Transcon PTH或我们的其他候选产品一起使用的任何名称都必须得到FDA、EMA或任何其他相关卫生当局的批准，无论我们是否已经注册或申请注册为商标。例如，FDA已经批准了SKYTROFA在美国的使用，欧盟委员会已经批准了SKYTROFA在欧盟的营销授权。FDA和EMA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA、EMA或任何其他相关审批机构反对我们提议的任何专有产品名称，我们可能需要花费大量额外资源，以努力确定根据适用的商标法符合资格、不侵犯第三方现有权利并可为FDA、EMA或任何其他相关审批机构接受的合适替代名称。

我们可能无法在世界各地强制执行我们的知识产权。

专利具有国家或地区影响，在世界所有国家对我们的产品或候选产品申请、起诉和辩护专利的费用将高得令人望而却步。可专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，美国和欧洲以外的一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧洲的法律。例如，在美国、欧洲和其他司法管辖区，已经颁发了针对TransconhGH干燥药物配方的专利，但相关权利要求在中国被驳回。最初的上诉维持了驳回。我们对这一决定提出上诉，并大力倡导这些权利要求的可专利性。然而，我们可能不会成功，我们对Transcon hGH的专利保护在中国可能比其他司法管辖区更早到期。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。包括印度、中国和某些发展中国家在内的一些国家的法律制度不利于专利等知识产权的行使。这可能会使我们很难阻止在这些国家侵犯我们的专利或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的某些国家和欧洲的许多国家实施我们的发明。

63

竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，如果我们执行专利以阻止侵权活动的能力不足，竞争对手可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区。

这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论成功与否，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移出去。此外，虽然我们打算在我们产品的主要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望在其中销售产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。

我们可能会受到这样的指控，即我们或我们的员工挪用了第三方的知识产权，包括专有技术或商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多员工、顾问和承包商以前曾受雇于其他生物技术或制药公司或受雇于其他公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。其中一些雇员、顾问和承包商签署了与以前的雇用有关的所有权、保密和竞业禁止协议。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和承包商在为我们工作时不使用他人的知识产权、专有信息、技术诀窍或商业秘密，但我们可能会受到指控，即我们错误地从竞争对手那里雇佣了员工，或者我们或这些员工、顾问和承包商使用或披露了此类第三方知识产权，包括专有技术、商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，或者失去与顾问和承包商的联系。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，这可能会导致我们就此类知识产权的所有权向我们提出索赔或对我们提出索赔。如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的高级管理人员和科学人员的注意力。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中的利益的索赔。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行。关于被指定为发明人的不同个人的贡献的不同观点、外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响、参与开发我们的产品或候选产品的第三方的义务冲突，或者由于关于潜在共同发明的共同所有权的问题，可能引起发明权纠纷。例如，我们可能会因参与开发我们的产品或候选产品的顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。诉讼可能是必要的，以抗辩这些和其他挑战库存的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

64

我们或我们的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方(如各国政府)的资金，因此我们或我们的许可方不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们专利的所有权或其他权利，包括许可内专利，他们可能能够将这些专利许可给我们的竞争对手，我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。

65

这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与负债相关的风险

我们的负债和负债可能会限制我们业务的现金流，使我们面临可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响的风险，并削弱我们履行可转换票据义务的能力。

截至2022年12月31日，由于发售2028年到期的2.25%可转换优先票据(“可转换票据”)，我们有5.75亿美元的本金债务。我们还可能产生额外的债务，以满足未来的融资需求。我们的负债可能会对我们的股东和我们的业务、运营结果和财务状况产生重大负面影响，其中包括：

我们是否有能力按计划支付债务本金、支付利息或为我们的债务(包括可转换票据)进行再融资，取决于我们未来的表现，而这受经济、金融、竞争和其他我们无法控制的因素的影响。我们的业务可能不会产生足够的资金，否则我们可能无法保持足够的现金储备，以支付债务下的到期金额，包括可转换票据，我们的现金需求未来可能会增加。此外，我们未来可能产生的债务可能包含金融和其他限制性契约，这些契约限制了我们经营业务、筹集资本或支付其他债务的能力。如果我们未能遵守这些公约，或未能在到期时偿还我们的债务，我们便会在该债务下违约，而这又可能导致该笔债务及我们的其他债务立即全数偿还。

发生重大变化后，我们可能无法筹集到赎回可转换票据所需的资金，而我们未来的债务可能会限制我们赎回与这种根本变化相关的可转换票据的能力。

除契约所述的有限例外情况外，可换股票据持有人可要求吾等在根据契约作出基本变动后，以现金基本变动赎回价格赎回其可换股票据，赎回价格一般相等于就该等基本变动而赎回的可换股票据的本金，另加应计及未付利息(如有)。我们可能没有足够的可用现金或能够在我们被要求赎回与根本变化相关的可转换票据时获得融资。此外，适用的法律、监管机构和管理我们其他债务的协议可能会限制我们在发生根本变化时赎回可转换票据的能力。我们未能在需要时赎回与根本变化相关的可转换票据，将构成契约项下的违约。契约下的违约或根本变化本身也可能导致根据管理我们的其他合并债务(如果有)的协议违约，这可能导致该其他债务立即得到全额偿付。如果在任何适用的通知或宽限期之后加快偿还该等其他债务，则我们可能没有足够的资金偿还该债务和赎回与该根本变化相关的可转换票据。

66

契约中的条款可能会推迟或阻止对我们的有利收购。

可转换票据和契约中的某些条款可能会使第三方试图收购我们变得更加困难或昂贵。例如，在某些情况下，接管将构成根本变化，票据持有人将有权要求我们将其可转换票据赎回为现金。此外，如果接管构成了彻底的根本性变化，那么我们可能会被要求暂时提高转化率。在任何一种情况下，以及在其他情况下，我们在可转换票据和契约下的义务可能会增加收购我们的成本，或者以其他方式阻止第三方收购我们或撤换现有管理层，包括在票据持有人或美国存托凭证或我们的普通股持有人可能认为有利的交易中。

可转换票据的会计方法可能会对我们报告的财务状况和业绩产生不利影响。

可换股票据被视为具有外币金融负债部分(“主”)的复合金融工具，以及与以外币计价的固定数额的可转换票据交换固定数量的我们自己的股份的书面期权有关的嵌入衍生工具(“衍生工具”)。衍生品与东道国的关系并不密切，因为它面临着不同的风险，例如公司自身股价的波动。因此，衍生工具按公允价值通过损益单独入账。

主机的初始公允价值为按公允价值分离嵌入衍生工具后的剩余金额，扣除主机组件应占的交易成本。交易成本按照收益的分配比例分配给东道主和衍生品。衍生工具的交易成本立即在损益中确认为财务支出。

可换股票据本金金额与初始公允价值之间的差额采用实际利息法在可换股票据的预期年限内摊销为利息支出。由于这一摊销，我们预计为会计目的确认的可转换票据的利息支出将大于我们将为可转换票据支付的现金利息支出，这将导致报告的收入减少或报告的损失增加。这种会计处理导致的较低的报告收入或较高的报告损失可能会压低我们普通股和可转换票据的交易价格。

衍生品的公允价值不能根据活跃市场的报价或其他可观察到的投入来计量，因此，衍生品是通过使用Black-Scholes期权定价模型来计量的，在该模型中，定价受到公司股价变化的影响。由于公允价值受本公司股价发展的影响，损益会因该等发展而出现波动，从而可能导致较低的报告收益或较高的报告亏损。这种会计处理所导致的较低的报告收入或较高的报告损失可能对美国存托凭证的交易价格产生负面影响。

此外，在我们的稀释每股收益中反映作为可转换票据基础的美国存托凭证所代表的普通股的会计方法可能对我们的报告收益和财务状况产生不利影响。我们预期，根据适用的会计原则，假设所有可换股票据均于报告期开始时(或较迟于可换股票据首次发行日期)转换为美国存托凭证，则以可换股票据相关的美国存托凭证代表的普通股将反映在我们的摊薄每股收益中，除非结果为反摊薄。以这种方式计入可转换票据可能会减少我们的稀释后每股收益。

67

与我们的普通股和美国存托凭证相关的风险

美国存托凭证的价格可能会波动，美国存托凭证持有人可能无法以或高于他们支付的价格转售美国存托凭证。

美国存托凭证的交易价格一直并可能继续高度波动，并可能因应各种因素而大幅波动，其中一些因素不是我们所能控制的。这些因素包括：

68

此外，股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场，经历了可能与发行人的经营业绩无关的极端波动。这些广泛的市场波动可能会对美国存托凭证的交易价格或流动性产生不利影响。过去，当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有者有时会对发行人提起证券集体诉讼。如果任何普通股或美国存托凭证持有人对我们提起这样的诉讼，我们可能会产生巨额诉讼辩护费用，我们高级管理层的注意力将从我们的业务运营中转移，这可能会严重损害我们的财务状况。诉讼中任何不利的裁决也可能使我们承担重大责任。

美国存托股份持有人并不直接持有我们的普通股，也不拥有我们普通股持有人的权利。

丹麦法律管辖股东权利。我们的托管银行纽约梅隆银行是我们美国存托凭证相关普通股的持有者。我们、托管银行和所有其他直接或间接持有美国存托凭证的人士之间的存款协议规定了美国存托股份持有人的权利以及托管银行的权利和义务。此外，我们的存托机构向我们的美国存托凭证持有人收取一定的费用。

美国存托股份持有者可能无法行使对其美国存托凭证相关普通股的投票权。

美国存托凭证持有人只能根据存款协议的规定，而非作为本公司的直接股东，才可就该等美国存托凭证所代表的普通股行使投票权。存管协议规定，在收到吾等普通股持有人任何会议的通知后，托管银行将指定一个记录日期，以确定有权就行使投票权发出指令的美国存托股份持有人。在及时收到我方的通知后，如果我方提出要求，托管机构应在记录日期向持有人分发(1)我方发出的会议通知或征求同意或委托书，以及(2)关于持有人发出指示的方式的声明。然而，我们可能不会要求托管银行分发这些信息，因为这些信息可能会有效地限制美国存托股份持有人直接对其美国存托凭证相关普通股进行投票的能力。

美国存托股份持有者可以指示其美国存托凭证的托管人对其美国存托凭证相关的普通股进行投票。否则，美国存托股份持有人将无法行使投票权，除非他们撤回所持美国存托凭证相关的普通股。然而，他们可能不会提前足够长的时间知道会议的情况，以至于无法撤回这些普通股。如果我们向美国存托股份持有人寻求指示，托管银行将在接到我们的及时通知后，通知美国存托股份持有人即将进行的投票，并安排将我们的投票材料递送给美国存托股份持有人。我们不能保证美国存托股份持有人将及时收到投票材料，以确保这些持有人可以指示托管机构投票其美国存托凭证相关的普通股，或撤回其美国存托凭证相关的普通股，以便他们可以直接投票该等股票。如果托管银行未能及时收到美国存托股份持有人的投票指示，托管银行可以委托吾等指定的人士对美国存托凭证相关普通股进行投票。此外，保管人及其代理人对未能执行表决指示或执行表决指示的方式不负责任。这意味着美国存托股份持有人可能无法行使任何投票权，如果作为其美国存托凭证基础的普通股没有按照他们的要求投票，美国存托股份持有人可能无能为力。

69

美国存托股份持有者在转让其美国存托凭证和撤回相关普通股方面可能受到限制。

美国存托凭证证明的美国存托凭证可以在存托机构的账簿上转让。但是，保管人在其认为与履行职责有关的情况下，可随时或不时关闭其账簿。当我们的账簿或托管银行的账簿关闭时，托管银行一般可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让，或者在我们或托管银行认为出于法律、政府或政府机构的任何要求、根据托管协议的任何条款或由于美国存托股份持有人有权注销其美国存托凭证并撤回相关普通股的任何其他原因而适宜这样做的任何时间，托管银行可以拒绝交付、转让或登记转让美国存托凭证。美国存托凭证的注销和相关普通股的撤回可能会出现暂时的延迟，因为托管机构已经关闭了转让账簿，或者我们已经关闭了转让账簿，普通股转让被阻止，以允许在股东大会上投票，或者我们正在支付普通股的股息。此外，当美国存托股份持有人欠下手续费、税费和类似费用的钱，并且为了遵守适用于美国存托凭证或普通股或其他存款证券的任何法律或政府法规而有必要禁止提款时，支付宝持有人可能无法注销其美国存托股份并提取相关普通股。

如果我们在未来的融资中发行股票或美国存托凭证，美国存托凭证的股东或持有人可能会立即遭受稀释，因此，我们的美国存托凭证的价格可能会下降。

我们可能会不时以低于美国存托凭证交易价的价格增发股票或美国存托股份。因此，我们的美国存托凭证的股东和持有者将在以该折扣发行美国存托凭证时立即遭遇摊薄。此外，当机会出现时，我们可能会在未来进行融资或类似的安排，包括发行债务证券、优先股、美国存托凭证或普通股。如果我们发行可转换为我们股本的股票或证券，我们的普通股东和美国存托凭证持有人将遭受额外的稀释，因此，我们的美国存托凭证的价格可能会下降。

在公开市场上出售我们的大量普通股或美国存托凭证可能会导致美国存托凭证价格下跌。

如果我们的现有股东或美国存托凭证持有人在公开市场上出售或表示有意出售相当数量的普通股或代表我们普通股的美国存托凭证，我们的美国存托凭证的交易价格可能会下降。如果我们的已发行认股权证获行使或美国存托股份受制于受限股票单位归属，额外普通股或美国存托凭证可能在各种归属附表的条文及证券法第144条及第701条所容许的范围内，有资格在公开市场出售。如果这些额外的普通股或美国存托凭证在公开市场出售，或者如果人们认为它们将被出售，美国存托凭证的交易价格可能会下降。这些证券持有人出售任何证券，都可能对美国存托凭证的交易价格产生负面影响。

我们的主要股东和高级管理层拥有我们相当大比例的股份，并能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

截至2023年2月1日，我们的高级管理层、董事会成员、5%或以上股本的持有人及其各自的关联公司实益拥有我们约70.6%的未偿还有表决权证券。关于确定一个实体或个人实益拥有的股份数量的信息，见“项目7A.大股东和关联方交易--大股东”。因此，这些证券持有人有能力单独或共同投票决定和/或显著影响提交给我们股东批准的事项的结果，包括选举和罢免董事会成员、支付股息、修改我们的组织章程，包括更改我们的股本或任何合并、分立、清算和类似交易。这可能会阻止或阻止我们的股东或美国存托股份持有人可能认为符合他们作为美国存托凭证股东或持有人的最佳利益的对我们普通股或美国存托凭证的主动收购建议或要约。此外，这群股东可能有能力控制我们的管理和事务。所有权的这种控制和集中可能会影响美国存托凭证的市场价格，并可能阻碍某些类型的交易，包括涉及吾等实际或潜在的控制权变更(无论是通过合并、合并、接管或其他业务合并)的交易，否则可能会对美国存托凭证的市场价格产生积极影响。

70

我们股东的权利可能不同于受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东权利。

我们的公司事务由我们的公司章程和管理在丹麦注册的公司的法律管理，包括《丹麦公司法》。股东的权利和董事会成员的责任可能与受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东的权利和义务不同。在履行职责时，丹麦法律要求我们的董事会考虑我们公司、其股东和债权人的利益。其中一些股东的利益可能与我们股东的利益不同，或者不同于我们股东的利益。

对美国民事责任的索赔可能无法对我们强制执行。

我们是根据丹麦法律注册成立的。我们几乎所有的资产都位于美国以外。我们的董事会成员和员工有很大一部分居住在美国以外。因此，投资者可能无法在美国境内向此等人士送达法律程序文件，或在美国法院执行针对他们或我们的判决，包括根据美国证券法的民事责任条款作出的判决。

美国和丹麦目前没有一项条约规定相互承认和执行除仲裁裁决以外的民商事判决。因此，由美国法院作出的最终付款判决，无论是否完全基于美国证券法，都不会自动在丹麦得到承认或执行。为了获得在丹麦可执行的判决，被美国法院做出最终和决定性判决的一方将被要求向丹麦有管辖权的法院提出索赔。该方当事人可向丹麦法院提交美国法院作出的最终判决。如果丹麦法院认定美国法院的管辖权基于国际上可以接受的理由，并且遵守了适当的法律程序，则丹麦法院原则上应使美国法院的判决具有约束力，除非该判决违反丹麦的公共政策原则。丹麦法院可能会拒绝承认和执行惩罚性赔偿或其他裁决。此外，丹麦法院可以减少美国法院给予的损害赔偿金额，并仅在必要时才承认损害赔偿，以补偿实际损失或损害。美国法院在丹麦的判决的执行和承认完全受《丹麦司法管理法》的规定管辖。

基于上述条约的缺失，美国投资者可能无法针对我们或我们的董事会成员、我们的执行董事会成员、我们的高级管理层或本文中提到的身为丹麦或美国以外国家居民的某些专家，执行在美国法院获得的任何民商事判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。

71

作为一家外国私人发行人，我们不受美国委托书规则的约束，也不受某些交易所法案报告义务的约束，在某种程度上，这些义务比美国国内上市公司更宽松、更少发生。

作为一家拥有外国私人发行人地位的非美国公司，我们根据《交易法》进行报告。由于我们符合交易法规定的境外私人发行人资格，并且虽然我们在此类事项上受丹麦法律法规的约束，并打算每季度向美国证券交易委员会提供财务信息，但我们不受交易法中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束，包括(I)交易法中规范就根据交易法注册的证券征求委托书、同意书或授权的条款；(Ii)交易法中要求内幕人士提交其股权和交易活动的公开报告的条款，以及从短时间内进行的交易中获利的内幕人士的责任；以及(Iii)《交易法》规定的规则，要求在发生指定的重大事件时，向美国证券交易委员会提交包含未经审计的财务和其他指定信息的Form 10-Q季度报告，或Form 8-K的当前报告。此外，外国私人发行人在每个财年结束后四个月之前不需要提交Form 20-F年报，而作为大型加速提交者的美国国内发行人则被要求在每个财年结束后60天内提交Form 10-K年报。外国私人发行人也不受《公平披露条例》的约束，该条例旨在防止发行人选择性地披露重大信息。因此，我们的股东和我们美国存托股份的持有者可能无法获得与非外国私人发行人公司股东相同的保护。

我们作为“外国私人发行人”的身份使我们可以采用IFRS会计原则，这不同于美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)下的会计原则。

我们已根据国际会计准则理事会发布的国际财务报告准则和欧盟通过的国际财务报告准则采纳并列报了我们的综合财务报表。国际财务报告准则是国际公认的会计准则体系，美国以外的许多公司都使用该准则编制财务报表；美国证券交易委员会允许像我公司这样的外国私人发行人根据国际财务报告准则而不是美国公认会计准则编制和提交财务报表。《国际财务报告准则》的会计准则与美国公认会计准则不同，而《美国证券交易委员会》规则并不要求我们提供国际财务报告准则与美国公认会计准则的对账。不熟悉《国际财务报告准则》的投资者可能会误解我们合并财务报表中的某些信息。因此，我们建议我们的合并财务报表的读者熟悉IFRS会计准则的规定，以更好地理解这两套准则之间的差异。

作为一家外国私人发行人，并在纳斯达克全球精选市场的上市要求允许的情况下，我们依赖于某些母国治理做法，而不是纳斯达克全球精选市场的公司治理要求。

作为境外私人发行人，按照纳斯达克全球精选市场的上市要求，我们依托的是母国治理要求及其下的某些豁免，而不是依赖于纳斯达克全球精选市场的公司治理要求。例如，针对美国国内发行人的纳斯达克上市规则要求上市公司拥有独立的董事会多数成员，并要求董事对高管薪酬、董事会成员提名和公司治理事宜进行独立监督。然而，作为一家外国私人发行人，虽然我们打算遵守这些要求，但我们被允许遵循母国的做法来代替上述要求。丹麦法律并不要求本公司董事会的多数成员必须由独立董事组成，或设立薪酬委员会或提名及公司管治委员会，因此本公司的董事会未来可能不会包括独立董事，或委任的独立董事人数少于受纳斯达克上市规则约束时所需的人数，或他们可能决定不设立薪酬委员会或提名及公司管治委员会符合吾等的利益，或由不符合纳斯达克上市规则的做法管治该等委员会。由于我们董事会的多数成员可能不是独立董事，因此，如果我们决定依赖外国私人发行人的豁免，不受纳斯达克上市规则的约束，那么我们董事会的做法可能会与独立董事占多数的董事会的做法不同，因此，未来我们公司的管理监督可能比我们受制于纳斯达克上市规则时更加有限。我们打算在以下方面遵循母国的做法, 一般适用于股东大会的法定人数要求。

72

此外，丹麦法律并无对征求代表委任代表的监管制度，而邀请代表委任代表并非丹麦普遍接受的商业惯例，因此我们的做法与纳斯达克上市规则第5620(B)条的要求有所不同。此外，我们的股东已授权我们的董事会发行证券，包括与收购另一家公司的股份或资产、建立或修订基于股权的员工薪酬计划、我们控制权的变更、以市价或低于市价的配股、某些私募和发行可转换票据等特定事件有关的证券。在此程度上，我们的做法与纳斯达克第5635条的要求不同，后者一般要求发行人在与此类活动相关的证券发行时获得股东批准。因此，我们美国存托股份的股东和持有者可能不会得到受这些纳斯达克要求约束的公司股东所享有的相同保护。

我们可能会失去外国私人发行人的身份，这将要求我们遵守《交易法》的国内报告制度，并导致我们产生巨额法律、会计和其他费用。

我们有资格作为外国私人发行人，因此我们不需要遵守适用于美国国内发行人的交易所法案的所有定期披露和当前报告要求。自2023年6月30日起，我们可能不再是外国私人发行人，这将要求我们遵守自2024年1月1日起适用于美国国内发行人的《交易法》的所有定期披露和当前报告要求。为了保持我们目前作为外国私人发行人的地位，(A)我们的大部分普通股或美国存托凭证必须由非美国居民直接或间接拥有，或(B)(I)我们的大多数高管或董事可能不是美国公民或居民，(Ii)我们50%以上的资产不能位于美国，(Iii)我们的业务不得主要在美国境内管理。如果我们失去了这一地位，我们将被要求遵守《交易法》报告和其他适用于美国国内发行人的要求，这些要求比对外国私人发行人的要求更详细、更广泛。我们也可能被要求根据美国证券交易委员会和纳斯达克的各种规则改变我们的公司治理做法。根据美国证券法，如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的报告要求，我们面临的监管和合规成本可能会远远高于我们作为外国私人发行人所产生的成本。因此，我们预计，失去外国私人发行人的地位将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动非常耗时和昂贵。我们还预计，如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的规则和法规, 这将使我们更难和更昂贵地获得董事和高级人员责任保险，我们可能被要求接受保险减少或产生更高的保险成本。这些规章制度还可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员和高级管理层成员。

我们目前不打算为我们的普通股或美国存托凭证支付股息，因此，我们的股东和美国存托股份持有人获得投资回报的能力将取决于美国存托凭证或我们的普通股价格的升值。

在可预见的未来，我们目前不打算为我们的普通股支付任何现金股息。我们目前打算将未来的收益(如果有的话)用于投资，为我们的增长提供资金。因此，在可预见的未来，我们的股东和美国存托股份持有者不太可能从他们的投资中获得任何股息。由于我们不打算分红，我们的股东和美国存托股份持有者从他们的投资中获得回报的能力将取决于我们美国存托凭证未来的市场价值是否升值。不能保证我们的普通股或美国存托凭证会升值，甚至维持我们持有者收购它们时的价格。

73

投资者应该意识到，根据丹麦公司法和我们的公司章程，我们的股东和美国存托凭证持有人享有的权利在某些方面与根据适用的美国联邦和州法律通常给予美国公司股东的权利不同。

根据丹麦公司法，除非在某些有限的情况下(要求至少有25%的股东投票支持并出席股东大会)，否则我们的股东不得要求查阅我们的公司记录，而根据特拉华州公司法，任何股东，无论其持股规模如何，都可以要求查阅我们的公司记录。丹麦有限责任公司的股东也不能发起派生诉讼，这是美国公司股东通常可以获得的补救措施，以强制执行我们公司的权利，除非我们自己执行此类权利，但在有限情况下董事会成员或管理责任的某些情况下除外。此外，我们的大多数股东可以免除董事会成员或经理对我们可能有的任何责任的要求，包括如果该董事会成员或经理的行为不诚实或违反了他或她的忠诚义务，并且只有在出席相关股东大会的股东中至少有10%的少数股东反对该决定，股东才可以代表我们的公司提起衍生诉讼。相比之下，大多数美国联邦和州法律禁止公司或其股东完全免除董事会成员的责任，如果该董事会成员的行为不诚实或违反了该董事会成员对我们公司的忠诚义务。此外，从丹麦公司向外国公司和个人分配股息可能需要缴纳不可退还的预扣税，根据接受股东居住的国家的税法，出于税收目的，这可能不能抵扣或抵扣。此外，在丹麦破产法下，作为债权人的权利可能没有在美国法律或其他破产法下那么强大, 因此，与包括美国债务人在内的类似案件相比，在我们公司破产的情况下，债权人可能会追回较少的债务。此外，使用由累计税收赤字组成的税收资产要求我们能够产生正的应税收入，并可能受到丹麦税法未来修正案的限制。此外，根据适用的丹麦法律，Ascendis Pharma A/S回购普通股或美国存托凭证可能会对公司或股东造成不利的税务后果。最后，在企业合并的情况下，丹麦公司法可能不会提供等同于根据适用的美国法律通常给予美国公司股东的评估权。一方面，由于丹麦公司法和我们的公司章程以及美国联邦和州法律之间的这些差异，另一方面，在某些情况下，股东和美国存托股份持有人作为我们公司的股权持有人可能得到的保护少于他们作为美国公司股东的保护。

本公司普通股或美国存托凭证的持有人可能无法行使其优先认购权，并可能在未来发行本公司股份时遭受股权摊薄。

根据丹麦公司法，我们的股东在发行普通股时享有优先认购权，仅限于现金对价，而不是在以非现金出资或债务转换发行股票的情况下。即使在以现金支付方式发行股份时，股东的优先认购权亦可由股东在本公司股东大会上通过决议案予以撤销，及/或股份或美国存托凭证可根据授予董事会的授权而发行，据此董事会可撤销股东的优先认购权。该等股份或美国存托凭证可以高于或按市价发行。此外，股东可能无法及时或根本无法行使股东的优先购买权，除非股东遵守《丹麦公司法》和股东所在司法管辖区的适用法律。此外，根据美国证券法，美国居民可以限制在我们公司未来增资时使用优先认购权。因此，如果未来发行股票或美国存托凭证，该等股东或美国存托股份持有人持有的美国存托凭证的持股或持有量可能被大幅稀释。股份或美国存托凭证可按供股时市价折让发行，惟决议案须获出席股东大会之表决及所代表股本三分之二通过，而在该等情况下，对行使优先认购权能力之限制可能会大幅稀释有关股东或美国存托股份持有人所持普通股或美国存托凭证之价值。根据我们公司章程中的有效授权，董事会也可以进行配股。

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然而，我们在美国的美国存托股份持有人无权行使或出售与他们所代表的普通股相关的优先认购权，除非我们根据证券法登记优先认购权以及与优先认购权相关的证券，或者获得豁免登记要求。此外，存款协议规定，除非向美国存托股份持有人分发权利或权利和任何相关证券均已根据证券法登记或根据证券法豁免登记，否则托管机构不会向美国存托股份持有人提供权利。此外，如果我们向普通股持有人提供现金或股票股息的选择权，根据存款协议，托管人可能要求我们提供令人满意的保证，即向美国存托凭证持有人提供要约不要求在向美国存托凭证持有人提供选择权之前根据证券法登记任何证券。我们没有义务就任何此类权利或证券提交登记声明，或努力使该登记声明宣布生效。此外，我们可能无法根据证券法建立注册豁免。因此，美国存托股份持有人可能无法参与我们的配股或选择以股票形式收取股息，并且他们所持股份可能会被稀释。此外，如果托管银行无法出售未行使或未分发的权利，或者出售不合法或不合理可行的权利，它将允许权利失效，在这种情况下，我们的股东和美国存托股份持有人将不会从这些权利中获得任何价值。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的普通股或美国存托凭证发表不利或误导性的意见，美国存托凭证的价格和交易量可能会下降。

美国存托凭证的交易市场可能会受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的业务模式、我们的知识产权或ADS的表现发表了不利或误导性的意见，或者如果我们的商业销售、临床试验或运营结果未能达到分析师的预期，ADS的价格可能会下降。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致美国存托凭证的价格或交易量下降。

在本纳税年度和未来纳税年度，出于美国联邦所得税的目的，我们可能是“被动型外国投资公司”，这可能会给美国投资者带来不利的美国联邦所得税后果。

根据经修订的1986年《国内税收法典》(下称《守则》)和美国财政部条例，被动外国投资公司(“PFIC”)地位的确定是具体事实的，一般在有关纳税年度结束后才能作出。根据我们的市值以及我们的收入、资产和业务的构成，我们认为在截至2022年12月31日的纳税年度内，我们不是美国联邦所得税方面的PFIC。然而，这是一个事实决定，PFIC规则的应用在几个方面都存在不确定性，我们不能向您保证我们在任何课税年度都不会成为PFIC。一家非美国公司将被视为任何纳税年度的PFIC，条件是：(1)非美国公司在该纳税年度的总收入中至少有75%是被动收入(见守则相关规定)，或(2)该年度至少50%的资产价值(通常基于资产季度价值的平均值)可归因于产生或持有用于产生被动收入的资产。必须在每个课税年度单独确定我们是否为PFIC(在每个此类课税年度结束后)。如果在任何课税年度内，美国持有人(如“美国联邦所得税对美国持有人的重要影响”所界定)持有普通股或美国存托凭证，则该美国持有人可能会受到不良税务后果的影响，包括(I)将处置收益的全部或部分作为普通收入处理，(Ii)就该收益和某些股息收取利息费用，以及(Iii)遵守某些报告要求。虽然我们不认为我们在截至12月31日的纳税年度内是美国联邦所得税的PFIC, 2022年，《外国投资委员会规则》的适用在若干方面存在不确定性。我们是否会在任何一年成为PFIC取决于我们的收入和资产的构成，以及我们资产的相对公平市场价值，我们预计这些价值可能会随着时间的推移而发生很大变化。此外，由于我们的资产(包括未登记商誉)在资产测试中的价值通常将参考美国存托凭证的市场价格来确定，因此我们的PFIC地位在很大程度上将取决于美国存托凭证的市场价格，而市场价格可能会大幅波动。出于这些原因，我们不能向您保证，在任何课税年度，我们都不会成为PFIC。

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强烈敦促每一位美国持有者就这些问题咨询其税务顾问。见“附加信息-税收-材料美国联邦所得税对美国持有者的影响”。

如果一名美国人被视为至少拥有我们普通股或美国存托凭证的10%，该持有者可能会受到不利的美国联邦所得税后果的影响。

如果美国持有者(如“第10项E.附加信息-税务-材料美国联邦所得税对美国持有者的后果”中所定义的)如果被视为(直接、间接或建设性地)拥有我们普通股或美国存托凭证至少10%的价值或投票权，该美国股东将被视为我们集团中每一家“受控外国公司”的“美国股东”。由于我们的集团包括一个或多个美国子公司，我们的某些非美国子公司将被视为“受控制的外国公司”(无论我们是否被视为“受控制的外国公司”)。“受控外国公司”的“美国股东”可能被要求每年报告一次，并在其美国应纳税所得额中按比例计入“F分项收入”、“全球无形低税收入”和“受控外国公司”对美国房地产的投资，无论我们是否进行任何分配。不遵守这些报告义务可能会使“美国股东”受到巨额罚款，并可能阻止该股东应提交报告的年度的美国联邦所得税申报单的诉讼时效。进一步, 就“受控制的外国公司”而言，作为“美国股东”的个人一般不会被允许给予属于美国公司的“美国股东”某些税收减免或外国税收抵免。我们不能保证我们将协助投资者确定我们的任何非美国子公司是否被视为“受控外国公司”，或该投资者是否被视为任何此类“受控外国公司”的“美国股东”。此外，我们不能保证我们将向任何“美国股东”提供履行上述报告和纳税义务所需的信息。美国持有者应咨询他们的税务顾问，了解这些规则在他们对我们的普通股或美国存托凭证的投资中的潜在应用。

第4项有关公司的资料

我们于2006年9月根据丹麦王国法律成立，是一家私人有限责任公司(安帕塞尔斯卡布，或APS)，然后转型为上市有限责任公司(阿克提塞尔斯卡布，或A/S)，自2007年12月17日起生效。在这次转换中，我们的法定名称从Ascendis Pharma APS改为Ascendis Pharma A/S。我们于2007年12月开始运营，与收购发明我们的Transcon技术的公司Complex BiosSystems GmbH有关。

我们的注册办事处和主要执行办公室位于丹麦Hellerup的Tuborg Boulevard 12，DK-2900 Hellerup，我们的电话号码是+45 70 22 22 44。我们在美国的代理是Ascendis Pharma，Inc.。我们的公司网站是www.ascendispharma.com。我们网站上的信息或可以通过我们网站访问的信息不是也不应该通过引用的方式纳入本年度报告或我们提交或提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的任何其他报告中。我们仅将我们的网站地址作为非活动文本参考。我们的美国存托凭证在纳斯达克全球精选市场上交易，代码为“ASND”。

美国证券交易委员会保留了一个互联网站www.sec.gov，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。

有关我公司发展的更多信息，请参见“项目4B.公司信息--业务概述”。有关公司资本支出的更多信息，请参阅项目5A.经营和财务回顾及展望--经营业绩。

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概述

我们正在应用我们的创新TRANCON平台来建立一家领先的、完全整合的全球生物制药公司，专注于为患者的生活带来有意义的改变。在患者、科学和激情的核心价值观的指导下，我们使用TransCON技术来创造新的、可能是同类中最好的治疗方法。

我们的愿景

正如2019年1月宣布的那样，愿景3x3是我们的愿景，即打造一家领先的全面整合的全球生物制药公司，并通过多种方法实现可持续增长。这包括：

我们的候选产品将我们的Transconn技术与经过临床验证的母药和途径相结合，目标是优化疗效、安全性、耐受性和便利性。

我们将这些技术与经过临床验证的母药或使用我们的算法的路径相结合，目标是创造出有潜力成为内分泌学、罕见疾病、肿瘤学和眼科领域最佳候选产品的产品。此外，我们计划将该算法应用于新的治疗领域的产品创新。我们相信，我们的产品创新方法可能会降低与传统药物开发相关的风险，我们的TransCON技术已经通过迄今已完成的非临床和临床项目进行了验证。

用于产品创新的Ascendis算法

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当我们将我们的TransCON技术应用于经过临床验证的母药或途径时，我们可能会受益于已建立的临床安全性和有效性数据，我们认为这比传统药物开发增加了成功的可能性。如上所述，我们的产品创新算法专注于识别以下适应症：具有未满足的医疗需求、具有经过临床验证的母药或途径、适用于我们的Transconn技术、具有创建明显差异化产品的潜力、具有潜在的已建立的开发路径并具有满足巨大市场的潜力。

我们目前在内分泌学、罕见病和肿瘤学领域的临床开发中拥有一种上市产品和五种候选产品的多样化组合，我们正在努力将我们的TransCON技术平台应用于其他治疗领域，包括眼科。

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Transcon产品和候选产品管道

截至2022年12月31日，我们的知识产权组合包括282项已颁发专利和约520项专利申请，这些专利申请涉及我们候选产品的物质组成、工艺、配方和/或使用方法，包括特定于产品的设备和核心Transcon技术。除了我们在本报告中提到的授予Visen PharmPharmticals(“Visen”)的权利外，我们对我们的Transcon技术拥有全球权利，并且不对我们的Transcon技术、Transcon hGH或我们的任何其他候选产品承担任何第三方特许权使用费或里程碑付款义务。虽然我们的Transcon前体药物可能包含已经批准的母药，但Transcon hGH和我们的每个其他候选产品是一个新的分子实体，因此有资格获得新的知识产权，包括新的物质组成专利。

全球商业化战略

如果获得批准，我们将在全球建立TRANCON候选产品的商业化，以满足患者未得到满足的医疗需求。我们已经在美国建立了一个多方面的组织，以支持SKYTROFA正在进行的商业化，这也将成为未来在美国推出内分泌罕见疾病产品的基础。我们正在扩大我们在欧洲的业务，从计划在德国推出SKYTROFA开始，并通过在其他国家建立分销渠道来扩大我们在欧洲的业务。在其他市场，我们计划通过拥有当地专业知识和基础设施的合作伙伴建立商业存在。

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Transcon技术公司

概述

我们的TransCON技术旨在结合传统前药和缓释技术的优点，以解决其他方法中看到的延长药物在体内作用持续时间的根本限制，目标是开发基于有效性、安全性、耐受性和便利性的高度差异化的候选产品。除了保留母药的原始作用模式并可能支持每天至六个月或更长时间的剂量频率外，我们相信随着时间的推移可预测的释放可以改善治疗效果，增加临床开发成功的可能性，并提供知识产权好处。

转胶蛋白分子有三个组成部分：母体药物，保护它的惰性载体，以及暂时结合两者的连接体。当结合时，载体失活并保护母体药物不被清除。当注射到体内时，生理pH和温度条件以可预测的释放方式启动活性的、未经修饰的母体药物的释放。根据我们使用的转运子载体的类型，我们可以设计我们的转运子前体药用于持续的局部或全身给药。

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Transcon技术组件

转运蛋白携带者

我们的TransCON技术包括两个载体平台，可用于提供持续的局部或系统性药物暴露。这些生物相容的载体平台包括我们的跨系统载体和我们的跨Conn局部化载体，它们是自消除水凝胶。我们的载体通过屏蔽效应来灭活和保护药物，这可以防止母药的快速排泄和降解，并带来改善注射部位耐受性、减少全身不良反应和低免疫原性的好处。

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反义蛋白连接子

我们的可逆转子连接子旨在实现包括蛋白质、多肽和小分子在内的多种治疗药物与我们的转子载体的瞬时结合。我们有一个可应用于各种类型母体药物的大型转接子连接物库，可定制以潜在地实现半衰期延长，从而实现每日、每周、每月和半年给药，并为每个候选产品定制潜在的药代动力学曲线，以优化潜在的治疗效果。转接子连接体通过一种称为分子内辅助切割的过程进行自我切割，这会导致连接体释放未经修饰的母体药物。我们可以通过改变连接物的结构来根据给定的治疗适应症和母体药物来定制连接物的释放特性。我们认为，我们连接体的自我切割过程避免了传统前药技术的许多缺点，传统前药技术通常依赖于代谢过程，如酶降解，将前药转化为活性药物。前药在这些过程中的代谢转化率在不同患者之间可能不同，甚至在同一患者的不同组织中也可能不同。因此，传统的前药并不总是提供可预测的母药释放。我们的转接子连接体旨在以受生理pH和温度条件控制的预定速率释放未经修饰的活性母体药物，这些条件在体内受到严格控制。因此，我们相信我们可以设计我们的前药，以可预测的速度释放未经修饰的母药。

母体药物

我们的TransCON技术适用于广泛的治疗类别，目前被用于创造基于蛋白质、多肽和小分子的潜在最佳长效候选产品。通过主要关注已得到临床验证的生物靶标，我们可以利用有关靶标活动的现有知识。基于这种选择性的方法，我们知道为了最佳的疗效和安全性，我们必须在体内维持什么药物水平，我们可以设计我们的Transcon前体药物的释放半衰期和给药频率，以保持这些水平，以达到预期的药理效果。我们在一个候选产品在非临床模型中显示出所需的配置文件后，将其转移到开发中。此外，基于临床前动物模型和临床疗效之间已建立的转换关系，我们相信在动物模型中产生的实验结果对临床结果具有很高的预测性，并降低了我们的跨CON前药的开发风险。这一战略旨在降低风险并提高生产率。

这种方法使我们能够产生一系列候选产品，以满足大量未得到满足的医疗需求，并成为我们公司重要收入的潜在来源。由于我们的TransCON技术利用了经过临床验证的母体药物或途径，我们相信，与没有建立生物学基础的药物化合物的开发相比，我们可能会从更高的开发和监管成功率中受益。

Transcons产品-内分泌学罕见疾病

反式生长激素

重组人生长激素的市场机遇

GHD是一种严重的孤儿疾病，对儿童和成人都有影响。GHD儿童的特点是身材矮小、代谢和心血管异常、认知缺陷和生活质量差。成人GHD与肥胖或脂肪量增加以及精神认知、心血管、肌肉、代谢和骨骼异常有关。目前治疗生长激素缺乏症的标准是每天皮下注射生长激素，一种重组人生长激素(“hGH”)。HGH的日常治疗已被证明可以促进儿童的生长发育，并改善代谢效应，包括减少肥胖和改善儿童和成人的心血管健康。这些每日的hGH疗法已被证明是安全和耐受性良好的。

在符合治疗要求的GHD儿童和成人中，每天皮下注射hGH都能改善身体成分参数、骨密度、心血管结果和生活质量。完全坚持每日hGH治疗方案的生长激素缺乏症儿童成年后可能达到与其家庭成员和国家标准相当的身高。

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Kaplowitz等人在2021年发表的一篇论文中报道，尽管每天接受hGH治疗有明显的好处，但许多GHD患者没有得到充分的治疗，坚持治疗仍然是一个挑战。在管理型医疗与专科药学杂志。观察性回顾队列分析利用了来自两个数据库的管理索赔数据，这些数据涉及20,000多名被诊断为GHD的儿科患者。大约68%的商业患者和大约63%的医疗补助患者接受了每日生长激素治疗，而大约32%的商业患者和大约37%的医疗补助患者没有接受治疗。此外，以覆盖天数的比例衡量的平均依从性在商业队列中约为60%，在医疗补助队列中约为50%，其定义是在随访期内任何每日生长激素处方覆盖的天数。只有32%的商业患者和18%的医疗补助患者报告遵从率超过80%。

减少注射频率与更好的依从性相关，因此可能会改善每天注射hGH依从性较差的儿童患者的身高速度(HV)。如下图所示，与依从性高的患者相比，每周少注射两次或更多的患者，其HV标准偏差评分(“HVSDS”)的变化在临床上是相关的减少。更大的HVSD意味着更快的增长：

图：合规性差对增长反应的负面影响.每周不注射两次或两次以上的患者身高速度显著降低；N=175。(Cutfield等人，2011)

自1981年推出hGH以来，一些世界上最大的制药公司已经开发并现在销售每日处方的hGH产品。目前在美国销售的所有日常hGH产品，Norditropin®(诺和诺德A/S)，Humtrepe®(礼来公司)，Nutroin AQ®(基因泰克)，吉诺托品®(辉瑞)，佐玛克顿®(Ferring制药公司)和全能绳®(Sandoz GmbH)，含有未经修饰的生长激素(HGH)，通过皮下注射给药。全球每日hGH产品市场由诺和诺德、辉瑞、礼来、Sandoz、默克KGaA和罗氏主导，它们总共占据了全球市场份额的大部分。

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儿童hGH的主要适应症是GHD、特发性矮小、慢性肾脏疾病、Prader-Willi综合征、小于胎龄儿和Turner综合征。在成人中，hGH的主要适应症包括生长激素缺乏症和艾滋病导致的体重减轻。我们估计，儿科适应症占整个生长激素市场的90%，其中约一半用于生长激素缺乏症。

目前市场上销售的hGH产品的全球年销售额目前估计约为40亿美元。我们相信，每周一次的hGH产品具有与每日hGH产品相同的疗效、安全性和耐受性，存在着重要的市场机会。

长效生长激素疗法的竞争格局

自20世纪90年代以来，制药行业采用了各种方法来开发长效生长激素产品，以减轻患者每天注射的负担，并提高患者对给药方案的依从性。这些方法通常分为两类：未修饰的生长激素(HGH)和永久修饰的生长激素：

诺和诺德已在美国、日本和欧盟获得每周一次的Somapacitan(SOGROYA)的监管批准，用于替代成人GHD患者的内源性生长激素，并提交了营销申请，寻求在美国、日本和欧洲批准Somapacitan用于儿童GHD。

辉瑞(与OPKO Health Inc.合作)已获得欧盟、加拿大、澳大利亚、日本、台湾、阿拉伯联合酋长国和巴西用于儿科GHD的每周一次的生长激素(NGENLA)的监管批准。2022年1月，辉瑞(与OPKO Health合作)宣布，美国食品和药物管理局(FDA)发布了一份完整的针对生长激素的生物制品许可证申请(BLA)的回复信。

由基因科学制药有限公司(金特隆)开发的永久聚乙二醇化长效生长激素在中国和生长曲平生物制剂(LB03002)在韩国有售。其他基于永久性修改的实验性生长激素疗法正处于不同公司的临床开发阶段，包括基因科学制药有限公司、Genexine Inc.、天境生物和JCR制药有限公司。

我们的解决方案：TransconhGH

TransconhGH是生长激素的长效前药，由未经修饰的生长激素瞬时结合到载体和专有接头上。TransconhGH的设计目的是通过释放相同的重组生长激素分子生长激素，保持与日常治疗相同的作用模式，生长激素是广泛证明的日常hGH治疗中使用的，也是目前的护理标准。

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2021年8月25日，FDA批准了TransconhGH，其品牌名为SKYTROFA®治疗体重至少11.5千克、因内源性生长激素分泌不足而出现生长障碍的一岁及以上儿科患者(又称生长激素缺乏症)。SKYTROFA是FDA批准的第一个通过持续释放一周来提供生长激素或生长激素的产品。

FDA批准SKYTROFA(LONAPEGHOMA-TCGD)是基于3期身高试验的结果，该试验是一项为期52周的全球、随机、开放、主动对照、平行组试验，比较了每周一次的跨基因hGH与每日一次的生长激素(吉诺托品)®)治疗--患有生长激素缺乏症的幼稚儿童。主要终点是每周一次的SKYTROFA和每日一次的hGH治疗组52周的年化身高速度(“AHV”)。其他终点包括不良事件、注射部位反应、抗hGH抗体的发生率、年化身高速度、身高标准差得分的变化、患有IGF-1抑郁的受试者的比例(0.0至+2.0)、受试者的PK/PD

我们认为，与每日使用的生长激素相比，SKYTROFA(LONAPEGSOM-TCGD)可为患者提供更多益处：

2022年1月11日，欧盟委员会批准SKYTROFA(LONAPGROFA)作为每周一次的皮下注射，用于治疗因内源性生长激素分泌不足而患有生长障碍的3至18岁儿童和青少年。SKYTROFA以TransconhGH的名称开发。

2019年10月，我们收到欧盟委员会的孤儿指定(OD)，用于GHD的Transcon hGH。OD适用于(1)用于治疗、预防或诊断危及生命或慢性衰弱的疾病的医疗产品，(2)条件是(A)该疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或(B)该产品在没有孤儿身份带来的好处的情况下，不会在欧盟产生足够的回报以证明投资是合理的，以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗方法被授权在欧盟上市(或者如果存在这样的方法，该产品将比现有治疗方法提供显著的额外好处)。我们在2020年4月从FDA获得了治疗生长激素缺乏症的孤儿药物名称(“ODD”)。

儿童生长激素缺乏症患者的3期身高试验结果

身高试验是一项随机、开放标签、主动对照的第三阶段登记试验，纳入了161名以前没有接受过治疗的GHD儿童。受试者接受每周一次的TransconhGH(0.24 mg/kg/周)或每日注射吉诺托品®每日34微克/公斤(0.24毫克/公斤/周)，按2：1随机分配。主要终点是52周时的AHV，对两个治疗组之间的差异进行非劣势分析，如果满足非劣势，则进行优势测试。两名受试者，每组各一名，在最后一次探视之前退出了试验。

结果显示，在52周时，每周一次的hGH转运组在AHV的主要终点上优于每日一次的hGH组。在使用ANCOVA模型的最小二乘均值(“LS均值”)对意向治疗人群的初步分析中，转运蛋白hGH与11.2 cm/年的AHV相关，而每天hGH的AHV为10.3 cm/年。治疗差异为0.86 cm/年，95%可信区间为0.22~1.50 cm/年。反式hGH的AHV显著大于每日hGH(p=0.0088)。

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试验结果表明，TransconhGH总体上是安全和耐受性良好的，不良事件与每日hGH治疗观察到的类型和频率一致，试验的不同药物之间具有可比性。两组患者均未观察到与研究药物相关的严重不良反应。在两组患者中均未观察到导致停用研究药物的紧急不良事件。

TransconhGH在儿童生长激素缺乏症患者中的额外临床试验

在我们正在进行的第三阶段Right试验中，我们正在评估日本受试者中用于治疗儿童生长激素缺乏症的TransconhGH。Right试验的主要目标是评估和比较40名患有GHD的日本青春期前治疗幼稚儿童的年化身高速度，这些儿童每周接受TransconhGH治疗，并与52周时商业上可获得的每日hGH制剂的身高速度比较。

专有的自动喷油器

SKYTROFA包括SKYTROFA®自动注射器和墨盒。自动注射器提供室温储存，包括全空设计，预计使用至少四年。该设备为大多数患者提供了一次低流量的单次注射，注射量小于0.6毫升，需要一根31英寸的细针，长度只有4毫米，这与每天用于注射hGH的针头相当。我们还在制定战略，使自动注射器能够与数字医疗系统集成，包括蓝牙连接功能，以便轻松跟踪一段时间内的剂量遵守情况。

图：我们最先进的自动注射器旨在提高GHD儿童的治疗依从性。

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Transcon候选产品-内分泌学罕见疾病

反式生长激素(HGH)用于其他适应症

成人的临床进展

我们目前正在进行前瞻试验，这是一项全球第三阶段试验，目的是证明TransconhGH在成年人中的代谢益处，主要目标是评估躯干脂肪百分比的变化。试验中的患者按1：1：1的比例随机分为三组-每周一次的TransconhGH治疗，一周一次的安慰剂治疗，或每天一次的hGH治疗。试验的主要终点是38周时躯干脂肪百分比与基线的变化。在38周的主要试验期之后，所有患者将有资格在52周的开放标签延长期间每周接受一次TransconhGH。在2022年第四季度，我们完成了第三阶段展望试验的招募工作。展望的背线结果预计将在2023年第四季度公布。

其他发展计划

2022年6月，我们向FDA提交了一项试验方案，以评估Turner综合征中的反式hGH。我们正在评估Turner综合征与儿童或成人GHD相比，更高剂量的TransconhGH和每日hGH。此外，我们还在考虑其他治疗TransconhGH的潜在适应症，我们相信长效hGH疗法可能会为罕见的生长障碍患者带来好处。

TransconPTH

甲状旁腺功能减退症的市场机遇

甲状旁腺功能减退症是一种罕见的内分泌疾病，其特征是甲状旁腺激素水平不足。大多数甲状旁腺功能减退症患者是在甲状腺手术中甲状旁腺受损或意外切除后发生这种情况的。钙补充剂和活性维生素D(也称为骨化三醇)的传统疗法不能有效地解决甲状旁腺功能低下症的短期症状、长期并发症或对生活质量的影响。

短期症状包括虚弱、严重肌肉痉挛(手足抽筋)、异常感觉，如刺痛、灼热和麻木(感觉异常)、记忆力丧失、判断力减退和头痛。患者的生活质量经常下降，长期使用常规治疗可能会增加发生重大并发症的风险，如大脑、血管、眼睛和其他软组织(包括肾脏)中的钙沉积，这可能导致肾功能受损。甲状旁腺功能减退症仍然是为数不多的激素不足状态之一，没有替代疗法在生理水平恢复丢失的激素。

尽管目前采用传统疗法，但甲状旁腺功能减退症也给医疗保健系统带来了沉重的负担。例如，一项对374名患者的调查显示，72%的患者在过去12个月中经历了10个以上的症状，症状平均每天持续13±9小时。其他研究表明，79%的Hp病例需要住院治疗，与健康对照组相比，患有这种疾病的患者患肾脏疾病的风险增加了四倍。患者经常体验到生活质量的下降。我们对42名患者进行了调查，发现100%的受试者报告了HP对患者的负面心理影响、对日常生活的干扰和对身体功能的影响，76%的受试者不再能够工作或经历了工作效率的干扰。

最新的临床实践指南涉及甲状旁腺功能减退症的预防、诊断和治疗，发表在2022年9月的《骨与矿物研究杂志》上，由来自北美、欧洲和亚洲的领先临床医生撰写。作者建议对甲状旁腺功能减退症患者考虑甲状旁腺激素替代治疗。控制不足被认为是以下任何一种情况：症状性低钙血症、高磷血症、肾功能不全、高钙尿或生活质量差。此外，指南指出，依从性差、吸收不良或对大剂量钙和活性维生素D不耐受的个人也可能从甲状旁腺素替代疗法中受益。根据目前的指导方针，我们认为甲状旁腺激素替代疗法可以适用于大多数甲状旁腺功能减退症患者。

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目前，完全解决这种情况的有效甲状旁腺激素替代疗法在美国甲状旁腺功能减退症患者中并不广泛使用。 注射用(甲状旁腺激素)，被批准每天皮下注射一次，作为维生素D和钙的补充，用于甲状旁腺功能减退症患者。Natpara于2019年9月在美国自愿召回，目前仅可通过其制造商武田旗下Shire-NPS制药公司提供的特殊用途计划向有限数量的患者提供。2022年10月，武田宣布将于2024年底停止在全球范围内制造NatPARA/NatPAR。

我们也知道有几个学术团体和公司致力于制造甲状旁腺素受体(“PTH1R”)的长效激动剂。此外，其他公司和集团正在开发或商业化治疗甲状旁腺功能减退症的药物，包括Entera Bio、Extended Biosciences、马萨诸塞州总医院、Amolyt Pharma、MBX Biosciences和礼来公司。

Teriparatide，PTH(1-34)，自2002年被批准用于治疗骨质疏松症，有时被用于治疗甲状旁腺功能减退症，每天多次注射，尽管没有被批准用于这一适应症。美国国立卫生研究院(“NIH”)对持续接触甲状旁腺素(1-34)的受试者进行的临床研究表明，通过输液泵给药，SCA和尿钙同时正常化，骨转换正常化。

美国、欧洲和日本约有20万名患者患有甲状旁腺功能减退症。在美国，我们估计甲状旁腺功能减退症影响约70,000至90,000名患者，其中包括4,000至5,000名患者，我们估计这些患者以前曾接受甲状旁腺激素治疗。

图：

我们的解决方案：TransconPTH

Transcon PTH(Paropegteriparatide)是一种甲状旁腺激素的研究前药，旨在每天给药一次，以实现并保持血液中PTH的稳定浓度在正常范围内，与在健康人中观察到的水平相似。Transcon甲状旁腺素旨在恢复24小时甲状旁腺素的生理水平，从而更全面地解决疾病的各个方面，包括使血清和尿钙及血清磷水平正常化。我们在健康受试者中进行的TransconPTH第一阶段试验的药代动力学数据显示，半衰期约为60小时，支持每日给药的输液式曲线。

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通过每天给药一次，我们相信PTH的这种实质性的半衰期延长可以更准确地反映健康个体中观察到的PTH的生理水平，从而维持血钙水平并使尿钙排泄正常化。在我们的健康受试者甲状旁腺激素的第一阶段试验中，来自多个递增剂量队列的药代动力学数据显示，游离甲状旁腺素呈输液式分布。通过在生理范围内提供稳定的甲状旁腺激素水平，我们相信反式甲状旁腺素可以解决短效甲状旁腺激素分子的根本局限性，成为治疗幽门螺杆菌的一种高度分化的治疗方法。

转酮甲状旁腺激素治疗成人甲状旁腺功能减退的临床研究进展

我们正在进行的3期通路试验、3期通路日本试验和2期通路前进试验评估了甲状旁腺功能减退症成人患者的转酮甲状旁腺激素。在初步结果期之后，所有三项试验都继续在延长部分进行，以收集长期数据。

2023年1月，我们公布了Path Japan试验的TOPLINE数据，这是一项单臂3期试验，旨在评估TransconPTH的安全性、耐受性和有效性。这项研究达到了它的主要目标，TOPLINE结果与我们在北美和欧盟的试验一致。13名患者中有12名患者达到了主要的综合终点，即血清钙水平在正常范围(8.3-10.6 mg/dL)，并且独立于常规治疗(活性维生素D和>600毫克/天的钙补充剂)。TransconPTH一般耐受性良好，没有与研究药物有关的停用。12名患者继续接受正在进行的日本路径试验的3年延长部分。

2022年12月，FDA允许Ascendis为患有甲状旁腺功能减退症的成年患者启动一项针对TransconPTH的扩大准入计划(EAP)。要获得EAP的资格，患者必须是居住在美国、被诊断为甲状旁腺功能减退症的成年人，有甲状旁腺激素治疗经验，并符合其他标准。根据美国EAP使用Transcon PTH的请求必须由治疗医生提出。2023年1月，医生通过美国EAP申请使用Transcon PTH的在线门户网站开通。

2022年11月，我们向EMA提交了针对成年甲状旁腺功能减退症患者的TransconPTH的上市授权申请(MAA)。

2022年10月，FDA接受了我们针对成年甲状旁腺功能减退症患者转甲状旁腺素的新药申请(NDA)进行优先审查，并将处方药使用费法案的目标行动日期定为2023年4月30日。如果在PDUFA日期之前获得批准，我们预计TransconPTH将在2023年第二季度末在美国商业化推出。

2022年9月，我们公布了来自第2阶段Path Forward试验的新的第110周数据，数据显示，长期使用TransconPTH的治疗在成年甲状旁腺功能减退症患者中提供了持久的反应，平均血清钙水平继续正常化，93%的患者实现了脱离传统治疗的活性维生素D和治疗水平的钙。截至2022年12月31日，59名患者中有57名继续接受试验的开放标签延长部分，在那里他们接受定制的维持剂量的Transcon PTH。此外，在Path Forward试验中，所有57名受试者的随访期均超过两年半。两名患者因与研究药物的安全性或有效性无关的原因退出试验。

2022年3月，我们宣布，在其对患有甲状旁腺功能减退症的成年人进行的Transcon PTH的3期路径试验中，来自随机、双盲、安慰剂对照部分的顶级数据显示，与对照相比，Transcon PTH在主要复合终点和所有关键的次要终点方面都有统计上的显著改善。主要终点，定义为血钙水平在正常范围(8.3-10.6 mg/dL)，独立于常规治疗(活性维生素D和>600 mg/天的钙补充剂)，且在26周就诊前4周内没有增加处方研究药物，78.7%(61例中的48例)达到了主要终点，相比之下，对照组(21例中1例)达到了4.8%(p值

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在最初26周的盲法研究期之后，所有79名完成盲法研究期的患者都选择在正在进行的开放标签延长研究部分接受TransconPTH治疗，最长可达3年(156周)。截至2022年12月31日，79名患者中有77名继续接受路径试验的开放标签扩展(“OLE”)部分。

2020年4月，我们公布了为期四周的固定剂量、双盲部分Path Forward的主要数据，这是一项全球第二阶段试验，评估了TransconPTH在患有甲状旁腺功能减退症的成年受试者中的安全性、耐受性和有效性。共有59名受试者随机接受固定剂量的TransconPTH，剂量分别为15、18或21微克/天或安慰剂，使用计划用于商业展示的现成预充笔注射器，为期四周。所有剂量的TransconPTH耐受性良好，在任何时候都没有观察到严重或严重的治疗相关不良事件(“TEAE”)。没有治疗出现的不良事件导致研究药物停用，而TEAEs的总体发生率与TransconPTH和安慰剂相当。此外，在四周的固定剂量期间，没有人辍学。

2018年6月，我们被FDA批准用于治疗甲状旁腺功能减退症。2020年10月，我们被欧盟批准用于治疗甲状旁腺功能减退症。2021年7月，厚生劳动省批准TransconPTH治疗甲状旁腺功能减退症。

Transcon CNP

软骨发育不全的市场机遇

ACH是最常见的侏儒症，全世界新生儿中约有1/10至30,000，或约250,000。ACh会导致严重的骨骼并发症和合并症，包括由于枕大孔过早融合导致的椎管狭窄、睡眠呼吸暂停和慢性耳朵感染。患者经常面临多次手术，以减轻其许多并发症。

ACh是由成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)的常染色体显性显性激活突变引起的，该突变导致FGFR3和C型利钠肽(CNP)信号通路的作用失衡。在ACH中，FGFR3基因突变导致结构性激活，抑制软骨细胞的增殖和分化，导致生长板中软骨向骨的不正确转化。

临床前和临床数据表明，CNP途径促进生长，增加CNP有助于抵消下游FGFR3突变的影响。

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2021年11月，BioMarin制药公司的VOXZOGO®(沃索利肽)已被FDA批准，并被证明可增加5岁及以上有开放骨盆的ACH儿童患者的线性增长。其他正在开发ACH疗法的公司包括QED治疗公司、赛诺菲、Ribome、PhaseBio、Astellas和ProLynx。

图：FGFR3信号通路缺陷在ACH发生发展中的作用已为人所熟知。

我们的解决方案：Transcon CNP

Transcon CNP是一种研究中的长效C型利钠肽前药，旨在以耐受性良好和方便的每周一次剂量，在治疗水平上提供持续的CNP暴露。它正在被开发用于治疗患有ACH的儿童。Transcon CNP的设计目的是为CNP提供有效的屏蔽，使其不受皮下组织和血室中性内肽酶降解的影响，最大限度地减少CNP与NPR-C受体的结合以减少清除，减少CNP与心血管系统中NPR-B受体的结合以避免低血压，并释放未经修饰的CNP，其尺寸足够小，可以有效地渗透到生长板。在发育中作用较短的CNP和CNP类似物导致高C最大值可能导致不良心血管事件的水平。我们相信，以治疗性方式持续释放TransconCNP提供了可能缓解这一问题的优势，导致在较低C下更恒定地暴露于CNP最大值与更好的治疗结果相关。

TransconCNP治疗急性脑出血的临床研究进展

Transcon CNP目前正在进行一项名为完成试验的全球第二阶段试验，该试验旨在评估Transcon CNP在患有ACH的儿童(2至10岁)中的安全性和有效性。

2022年11月，我们宣布了COMPLETINE的TOPLINE结果，这是一项第二阶段的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增试验，评估每周一次的Transcon CNP与安慰剂在2至10岁的ACH儿童中的安全性和有效性。

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这项完成的试验评估了57名2至10岁的ACH儿童，按3：1的比例随机接受连续递增剂量的每周一次的Transcon CNP或安慰剂，为期52周。所有57名随机分组的儿童都完成了COMPLETE的盲法部分，目前正在继续进行开放标签延长试验，剂量为100微克/公斤/周。该试验达到了它的主要目标，证明每周100微克/公斤的TransconCNP在52周时达到了AHV的主要疗效终点(p=0.0218)。

其他亮点：

来自ACCOMPLE试验的OLE部分的一年数据预计将在2023年第四季度公布。

2022年10月，我们提交了在2-11岁患有ACH的儿童中启动方法的方案，全球随机、双盲、安慰剂对照的2b期试验。该试验的目标是招募约80名患者。2023年第二季度，我们预计将在Approach完成招生工作。

我们正在进行ACEADE研究，这是一项多中心自然历史研究，旨在深入了解患有ACH的儿科受试者的经验。ACEACH将研究8岁以下ACH儿童的生长速度、身体比例和随着时间的推移而出现的合并症。不会进行任何研究用药。

此外，我们正在计划一项试验，以评估2岁以下儿童的Transcon CNP。我们计划在2023年第三季度提交IND或类似的申请。

2019年2月，我们被FDA批准用于治疗ACH的Transcon CNP的ODD。2020年7月，我们收到了EC关于TransconCNP治疗ACH的OD。

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TRANCON候选产品-肿瘤学

肿瘤学的市场机遇

许多癌症治疗方法的疗效仍然不理想，癌症发病率继续上升。对参与抗肿瘤免疫反应的细胞和分子机制的深入了解推动了免疫肿瘤学治疗的快速发展。免疫检查点抑制剂，如抗PD-(L)1和抗CTLA-4抗体，为患者提供了新的治疗选择。在这些和其他进步的支持下，肿瘤学现在是制药行业收入最大的治疗类别，2018年全球处方药和非处方药销售额为1240亿美元，预计2024年将增长到2370亿美元。

尽管最近取得了进展，但对于对现有疗法没有反应或反应不足的患者来说，对新的治疗方案的需求仍然很高。除了疗效不足外，目前的许多治疗都受到毒副作用的限制，这些毒副作用导致剂量减少、治疗中断或对患者的长期健康风险。

我们认为，在限制不良事件的同时提高疗效的一种方法是使用我们的持续全身释放转运子技术创造长效候选产品，允许更一致的循环药物浓度，并有可能避免经常与毒性相关的高峰值浓度。

另一种方法是使用我们的持续局部释放转子技术，通过瘤内注射将药物活性靶向肿瘤，目的是在限制全身不良事件的同时，在肿瘤微环境中保持高活性。虽然一种肿瘤内治疗方法已被批准用于复发性黑色素瘤的局部治疗，但到目前为止，肿瘤内治疗的总体成功程度有限。这可能至少部分是由于注射分子在肿瘤内的短暂滞留，因此需要频繁的、不切实际的给药计划。

我们的解决方案：肿瘤学的Transcon技术

我们相信，延长治疗活性，并将药物活性靶向相关细胞类型和组织，有可能改善治疗结果。我们相信TransCON非常适合于改善癌症治疗，因为有大量已知局限性的有效靶点。通过将我们独特的产品创新算法应用于临床验证的靶点和途径，我们相信TransCON具有改善目前受到次优疗效和全身毒性限制的结果的潜力。

我们相信，Transconn技术有可能在不增加毒性的情况下提高小分子、多肽和蛋白质的疗效，这可能提供用新的组合和多药方案治疗更多患者的潜力，否则这些方案是不可行的。

我们目前正在研究两种临床阶段的候选产品，旨在激活患者自身的免疫系统以根除恶性细胞。我们相信，如果我们的方法开发成功，将有可能在限制不良反应的同时，优化系统管理的临床验证疗法的疗效。

同样，由于有可能在可预测的水平上实现持续的局部释放，我们相信候选的Transcons产品可能会提高肿瘤内给药疗法的疗效和减少给药频率，从而有可能治疗多种肿瘤类型，包括那些不容易频繁注射的肿瘤。

肿瘤学中反义寡核苷酸候选药物的研究进展

我们在肿瘤学领域的Transcon候选产品旨在提供持续的全身或肿瘤内给药，我们相信这可以提供强大而持久的抗肿瘤疗效。我们的非临床研究表明，细胞毒性免疫细胞持续激活，导致反式产物候选者使用不频繁的给药产生强大的抗肿瘤反应。

我们的两个肿瘤候选产品，TransconTLR7/8 Agonist和TransconIL-2？/，目前正处于临床开发阶段。

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用于持续局部释放的TransconTLR7/8激动剂

Transcon TLR7/8激动剂是一种研究中的长效前药，设计用于持续释放TLR7和8的小分子激动剂Resiquimod。它的设计是在单次肿瘤内注射后持续有效地激活肿瘤和肿瘤引流淋巴中的固有免疫系统数周，并具有较低的全身毒性风险。TranscendIT-101试验是一项1/2期临床试验，旨在评估TransconTLR7/8激动剂单独或与Pembrolizumab联合治疗局部晚期或转移性实体肿瘤的安全性和有效性。该试验正在招募4个适应症特定的队列患者。

2022年10月，我们宣布完成了剂量递增部分，并选择了TranscendIT-101中推荐的第二阶段剂量。在试验的当前部分，推荐的第二阶段剂量的Transcon TLR7/8激动剂正在四个癌症队列中进行评估，在这些队列中，TLR活性的增加有可能改善先天和获得性免疫激活以及宿主对癌症的防御。队列包括头颈部鳞状细胞癌、其他HPV相关癌症、黑色素瘤和皮肤鳞状细胞癌。在这部分研究中，所有参与者将每三周接受一次肿瘤内跨癌激动剂TLR7/8激动剂联合静脉注射培溴利珠单抗治疗。对先前治疗路线的限制因队列而异。

转运蛋白IL-2？/用于持续的全身释放

反式转录因子IL-2/是一种研究中的长效前药，旨在通过持续释放IL-2变异体选择性激活IL-2Rç/来改善癌症免疫治疗，与IL-2Rα结合最少。第一阶段/第二阶段的白介素E评估TransconIL-2的E试验/晚期癌症患者的单一疗法正在将患者纳入剂量递增队列。在2022年第二季度，我们给联合剂量递增队列中的第一名患者服用了TransconIL-2/和检查点抑制剂，在白介素E中E审判。单一疗法剂量递增的结果预计将在2023年第一季度公布，剂量递增的结果预计将在2023年第三季度公布。

其他发展计划

我们认为反式TLR7/8激动剂和反式IL-2的组合/可能比任何一个候选人单独产生更大的抗肿瘤活性的潜力。我们计划评估TransconTLR7/8激动剂和TransconIL-2联合应用的临床活性/ in 2023.

我们正在评估在非临床研究中有可能增强抗肿瘤免疫反应以治疗多种肿瘤类型的其他转癌产品候选。我们正在探索将全身给药和肿瘤内给药作为单一疗法和联合方案的组成部分的候选产品。我们相信，这些计划有可能对许多癌症患者的生活产生积极影响。

Transcon候选产品-眼科

眼科的市场机遇

根据疾病控制和预防中心的数据，超过400万年龄在40岁及以上的美国人要么在法律上失明，要么视力低下。与年龄相关的眼病，如老年性黄斑变性、白内障、糖尿病视网膜病变和青光眼是导致失明和低视力的主要原因。技术的进步为湿性AMD、糖尿病黄斑水肿和视网膜静脉阻塞等疾病带来了新的治疗选择。通过玻璃体内注射，药物被直接放入眼后称为玻璃体腔的空间。

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抗血管内皮生长因子(抗血管内皮生长因子)药物的使用改变了湿性AMD的治疗方法。临床研究表明，抗血管内皮生长因子治疗在预防湿性AMD导致的视力丧失方面非常成功，并可能有助于恢复一些丧失的视力。然而，抗血管内皮生长因子治疗需要重复玻璃体内注射，这对患者来说是一个很高的治疗负担。缺乏坚持和治疗不足仍然是现实世界结果中的一个重大问题，延长治疗持续时间仍然是一个关键的未得到满足的医疗需求。玻璃体内治疗是一种公认的、广为人知的、高价值的治疗方法，其特点是高度未满足的医疗需求。我们估计全球眼科治疗市场价值超过100亿美元，即将被颠覆。

我们的解决方案：TRANCON眼科技术

Transcon水凝胶平台的设计是为了在局部位置提供持续水平的药物。它的设计允许在几个月内长期、连续地释放。体内数据显示，Transcon水凝胶平台可在至少6个月内提供持续的局部药物释放，支持每年两次给药。通过减少玻璃体内注射的频率，我们相信Transcon水凝胶平台可能会增加患者的依从性和持久性，从而产生更好的结果。

跨CON眼科候选材料的研究进展

TransconRBZ(Ranibizumab)已被选为我们眼科的首选候选药物。Lucentis®(雷尼比珠单抗)于2006年首次被美国食品和药物管理局批准用于治疗湿性AMD。它已被广泛研究，并证明了从植入性渗透微泵持续输注的效果。因此，我们认为雷尼比珠单抗代表了一种经过临床验证的母药，我们认为与新的候选药物发现相比，这种药物的开发风险更低。

除了TransconRBZ，其他候选产品正在评估中。

战略协作

我们还与市场领先的生物制药公司进行战略合作，以进一步利用我们在某些地区的TransCON技术。这些合作旨在为更多的患者提供有希望的治疗选择，并进一步将我们的Transconn技术和我们的内部产品候选产品货币化，特别是在我们认为合作伙伴可能拥有更多专业知识、能力和资本的治疗领域。

此外，我们可能会选择寻求合作，在美国和欧洲等我们的核心重点地区以外的地理市场开发和营销我们的内部全资候选产品。

战略投资

Visen制药公司

2018年11月，我们宣布成立威盛公司，这是一家为开发和商业化我们的内分泌罕见病疗法而成立的公司，该公司在中国人民Republic of China、香港、澳门和台湾(以下简称中国)进行研发和商业化。关于Visen的形成，我们授予Visen独家权利，基于我们专有的Transcon技术，在大中国开发和商业化某些候选产品，包括Transcon hGH、Transcon PTH和Transcon CNP，用于所有人类适应症，但某些例外情况除外。作为授予Visen的权利的代价，我们获得了Visen流通股的50%所有权，同时我们授予Visen、Vivo Capital和Sofinnova Ventures的关联实体购买了Visen的股份，总收购价为4,000万美元现金。2021年1月，我们又向Visen投资了1250万美元，作为Visen 1.5亿美元B系列融资的一部分。在B系列融资后，我们保留了Visen已发行和流通股的43.93%。

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2022年11月，Visen宣布了其在中国进行的针对生长激素缺乏症儿童的关键第三阶段研究的结果。这项试验达到了它的主要终点；与每天服用生长激素的患者相比，接受TransconhGH治疗的患者在52周时显示出更高的年化身高速度(p=0.0010)，这些患者的安全性和对每日生长激素的耐受性相当。

2022年6月，VISEN宣布已经完成了TransconPTH的3期路径中国试验。路径中国的结果预计将在2023年第一季度公布。
 

2021年1月，中国领导的国家医疗产品管理局批准了威森公司的申请，以进行完成中国试验，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期剂量扩大试验，旨在评估Transcon CNP在急性脑出血患者中的安全性和有效性。目的是使患者能够持续接触CNP，旨在促进骨生长，改善和预防ACH的并发症和并存。

中国身上的市场机遇

中国是仅次于美国的世界第二大药品市场，也是全球增长最快的药品市场之一。近年来，中国政府启动了一系列监管改革，预计将加快药物开发，并推动中国的增长和对新疗法的需求。除了加入一个标准化临床开发法规的国际组织外，国家医药品监督管理局还推出了一些举措，如对未得到满足的医疗需求的药品进行快速审查，并采用了新的规则，为全球公司简化了中国的药品审批流程。

我们投资威盛的目的是支持我们将内分泌罕见病产品组合扩展到全球的战略，并与对中国生物制药机会拥有丰富经验和知识的合作者合作，在中国建立业务。

权利协议

根据权利协议，威盛必须勤奋努力，在中国大区开发和商业化授权产品。此外，我们和威盛将根据一项研究和技术开发计划开展分配给双方的某些研究和开发活动，威盛将报销开展该等活动的费用，包括我们承诺在大中国开展该等活动的人员的费用。

吾等将根据与权利协议同时订立的独立临床供应协议，根据其中所载条款及条件，向威盛提供产品以供在大中华区中国进行临床试验之用。此外，我们可能根据权利协议中规定的条款和条件签订商业供应协议，管理向Visen提供许可产品的商业供应。

根据权利协议，吾等同意不会在大中国研究、开发或商业化竞争产品，而Visen亦同意不会根据权利协议所指定的条款及条件，将其权益项下因权利协议下进行的活动所产生的任何发明或知识产权的某些权利授予第三方。我们将有权利用在大中国以外的权利协议下开展的活动产生的发明和知识产权。此外，我们还授予威森在中国大区开发和商业化其某些内分泌产品的优先谈判权。

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只要许可专利的有效权利要求在中国大区存在，权利协议就继续有效。Visen可能会为了方便、对于我们对权利协议的重大违反以及我们的破产或破产相关事件而终止权利协议。如果Visen发生有利于竞争对手的控制权变更，如果Visen对任何许可专利的有效性以及Visen的破产或与破产相关的事件提出质疑，我们可以终止Visen对其特定重大违规行为的权利协议。

修订和重新签署的股东协议

关于本公司对Visen的投资，本公司于2021年1月8日订立经修订及重订的股东协议(“经修订股东协议”)，修订及重申本公司与协议所载各方于2018年11月7日订立的股东协议(“股东协议”)。除先前根据股东协议授出的权利外，根据经修订股东协议，本公司有权指定两名人士为Visen董事会成员，他们最初为Jan Móller Mikkelsen及Michael Wolff Jensen。此外，Visen已同意，某些特定事件(包括某些清算事件)需要得到(I)持有Visen B系列优先股至少50%的Visen股东、(Ii)持有Visen A系列优先股至少60%的Visen股东和/或(Iii)Visen董事会某些成员的批准。经修订的股东协议可由持有Visen至少60%的A系列优先股和至少50%的Visen B系列优先股的持有人之间的书面协议终止。

制造业

由于我们没有保持生产成品药物的能力，我们利用合同制造商来生产我们的专有反式产物候选产品的成品，用于临床或商业用途。我们从一个或多个供应商处为我们的制造活动采购起始材料。对于我们专有的Transcon候选产品开发所需的起始材料，我们与我们认为有足够能力满足我们需求的药品制造商或供应商达成了供应此类起始材料的协议。然而，我们有时会从一家或有限数量的供应商那里采购关键原材料和服务，如果此类供应或服务中断，将对我们的业务造成实质性损害。此外，我们通常是在采购订单的基础上订购原材料和服务，不会达成长期专用产能或最低供应安排。根据所有适用的法律和法规，我们利用合同制造商的服务为我们生产临床开发后期阶段和最终商业化所需的药物物质，并遵守商业供应链所有部分的长期预测义务和某些最低采购要求。

我们在自己的设施中拥有分析和流程开发能力。我们通常在内部为我们专有的跨CON候选产品进行分析和过程开发，并在内部制造进行非GLP临床前研究所需的跨CON候选产品。然而，我们偶尔会将研发阶段的跨CON候选产品的制造外包出去。

我们没有，目前也不打算获得或开发制造用于人体临床试验的原料药或填充药产品的设施或能力。我们依赖第三方制造商生产临床试验所需的原料药，并预计在可预见的未来将继续依赖第三方生产和测试临床试验药物供应。

我们的合同供应商为我们的Transcon产品候选临床试验生产药物物质和成品，以努力遵守当前良好的生产实践(“cGMP”)和适用的当地法规。CGMP和类似条例包括以下方面的要求：人员组织；建筑物和设施；设备；组件和药品容器和封闭的控制；生产和过程控制；包装和标签控制；持有和分配；实验室控制；记录和报告；以及退回或回收的产品。在任何产品获得批准之前，我们产品的制造设施必须符合cGMP要求，对于设备和设备部件，必须符合质量体系法规(QSR)要求。我们的第三方制造商还可能接受FDA、欧盟成员国主管当局和其他当局对设施的定期检查，包括审查测试和制造我们产品时使用的程序和操作，以评估我们是否符合适用的法规。

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我们还与其他第三方签订合同，为我们的Transcon候选产品提供灌装、贴标签、包装、测试、储存和分销。我们聘请了具有重要科学、技术、生产、质量和项目管理经验的人员来监督我们的第三方供应商网络，并管理制造、质量数据和信息，以符合法规要求。

与Transcon hGH相关的NOF制造和供应协议

2017年12月21日，我们与NOF公司(NOF)签订了多年制造和供应协议(NOF协议)。根据NOF协议，NOF已同意为我们的TransconhGH候选产品制造和供应mpeg Linker(“NOF hGH产品”)。我们已同意购买一定数量的NOF hGH产品。

NOF协议自2017年12月21日起生效。NOF协议的初始期限将于2025年12月31日终止，除非提前终止。《NOF协议》初始期限届满后，《NOF协议》继续有效，直至终止。NOF协议可由任何一方终止(I)因另一方为了债权人的利益而转让、破产、破产、清算、解散，或另一方根据债权人救济法案采取任何行动，(Ii)任何一方因另一方未治愈的重大违约而终止，(Iii)在NOF协议初始期限结束后由我们发出一年的书面通知，或(Iv)通过双方的共同协议。此外，如果与NOF协议相关的NOF或制造设施的直接或间接所有权发生50%或以上的变化，如果该所有权属于与治疗人类生长相关疾病有实质性关系的第三方，则我们可以终止NOF协议。如果持续发生不可抗力事件，任何一方也可以终止NOF协议。

NOF协议包括，除其他条款外，我们和NOF的习惯陈述和保证，授予与NOF hGH产品的制造和供应相关的任何一方知识产权的某些有限许可权，对双方有利的某些赔偿权利，以及习惯保密条款。

与Transcon PTH相关的NOF制造和供应协议

2020年8月31日，我们与NOF签订了多年制造和供应协议(“NOF PTH协议”)。根据NOF PTH协议，NOF已同意为我们的TransconPTH候选产品制造和供应聚乙二醇马来酰亚胺(“NOF PTH产品”)。我们已同意购买一定数量的NOF PTH产品。我们可以从其他制造商购买NOF PTH产品，没有义务从NOF购买NOF PTH产品，但我们根据强制性滚动预测预测的特定数量除外，我们必须不时向NOF交付。

NOF PTH协议自2020年8月31日起生效。NOF PTH协议的初始期限将于2027年12月31日终止，除非提前终止。在NOF PTH协议的初始期限届满后，NOF PTH协议继续有效，直至终止。NOF PTH协议可由任何一方终止(I)因另一方为债权人的利益而转让、破产、破产、清算、解散，或另一方根据债权人救济法案采取任何行动，(Ii)任何一方因另一方未治愈的重大违约而终止，(Iii)由我们在NOF PTH协议初始期限后提前书面通知，(Iv)由NOF在NOF PTH协议初始期限后提前书面通知终止，(V)由双方共同同意，或(Vi)在与NOF PTH协议相关的NOF或制造设施的直接或间接所有权发生50%或以上变更的情况下，如果此类所有权属于预先定义的第三方列表中的任何一方。此外，如果Ascendis的直接或间接所有权发生50%或以上的变化，NOF可终止NOF PTH协议，前提是此类所有权属于预先定义的第三方列表中的任何一方。NOF PTH协议也可因持续的不可抗力事件而由任何一方终止。

除其他条款外，NOF PTH协议还包含我们和NOF的惯例陈述和保证、授予与NOF PTH产品的制造和供应相关的任何一方的知识产权的某些有限许可权、有利于双方的某些赔偿权利以及惯例保密条款。

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与Transcon hGH相关的Carbogen制造和供应协议

2018年10月26日，我们与Carbogen Amcis AG(“Carbogen”)签订了多年制造和供应协议(“Carbogen协议”)。根据Carbogen协议，Carbogen已同意为我们的TransconhGH候选产品制造和供应Linker A(“Carbogen产品”)。我们可以从其他制造商购买Linker A，并且没有义务从Carbogen购买Carbogen产品，但我们根据我们必须不时交付给Carbogen的强制性滚动预测预测的某些数量除外。

《Carbogen协议》自2018年10月26日起生效。除非我们提前终止，否则Carbogen协议的初始期限将在我们的TransconhGH候选产品首次商业推出后五年到期(“Carbogen初始期限”)。在Carbogen协议的初始期限届满后，Carbogen协议继续有效，直至终止。Carbogen协议可(I)由任何一方为债权人的利益而转让Carbogen协议、破产、破产、解散或根据债权人的济助法案采取任何诉讼而终止；(Ii)由任何一方因另一方未治愈的重大违约而终止；(Iii)在Carbogen协议的初始期限结束后由我们终止，书面通知为一年；(Iv)Carbogen在Carbogen协议的初始期限之后终止，并发出四年的书面通知；或(V)由双方共同协议终止。此外，如果Carbogen的直接或间接所有权发生50%或以上的变化，如果这种所有权属于与人类生长相关疾病的治疗密切相关的第三方，我们可能会终止Carbogen协议。如果持续发生不可抗力事件，任何一方也可以终止Carbogen协议。

除其他条款外，Carbogen协议包含我们和Carbogen的某些陈述和保证，授予与制造和供应Carbogen产品有关的知识产权或与Carbogen产品供应相关的发明的某些权利，规定对双方有利的某些赔偿权利，并包括保密条款。

与Transcon PTH相关的Carbogen制造和供应协议

2021年5月27日，我们与Carbogen签订了一份多年制造和供应协议(“Carbogen PTH协议”)。根据Carbogen PTH协议，Carbogen已同意为我们的Transcon PTH候选产品制造和供应Linker F(“Carbogen PTH产品”)。我们可以从其他制造商购买Carbogen PTH产品，没有义务从Carbogen购买Carbogen PTH产品，但我们根据强制性滚动预测预测的某些数量除外，我们必须不时向Carbogen交付。

Carbogen PTH协议自2021年5月27日起生效。Carbogen PTH协议的初始期限将在我们的Transcon PTH候选产品首次商业推出后五年到期(“Carbogen PTH初始期限”)，除非提前终止。在Carbogen PTH协议的初始期限届满后，Carbogen PTH协议继续有效，直至终止。Carbogen PTH协议可由任何一方终止(I)任何一方为了债权人的利益而转让Carbogen PTH协议、破产、破产、解散或根据债权人救济法采取任何诉讼；(Ii)任何一方因另一方未治愈的重大违约行为而终止；(Iii)在Carbogen PTH初始期限结束后，我们以一年书面通知终止，(Iv)Carbogen在Carbogen PTH协议的初始期限后发出四年书面通知(Carbogen有义务积极协助向替代供应商转让技术)或(V)经双方同意。此外，如果Carbogen的直接或间接所有权发生50%或以上的变化，如果这种所有权属于与治疗人类生长相关疾病有实质性关系的第三方，我们可以终止Carbogen PTH协议。由于持续的不可抗力事件，任何一方也可以终止Carbogen PTH协议。

除其他条款外，Carbogen PTH协议还包含我们和Carbogen的某些陈述和保证、授予与Carbogen PTH产品的制造和供应相关的某些知识产权或与其相关的发明、对双方有利的某些赔偿权利以及保密条款。

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飞利浦MediSize(前B&O Medicom和Medicom创新合作伙伴)

2017年1月12日，我们与Medicom创新合作伙伴(“Medicom”)签订了一份多年制造和供应协议(“Medicom协议”)。根据Medicom协议，Medicom已同意为我们的Transcon hGH候选产品独家制造和供应自动注射器注射设备(“Medicom产品”)。我们有义务根据我们必须不时交付给Medicom的强制性滚动预测来购买我们预测的某些数量。

Medicom协议自2017年1月12日起生效。Medicom协议的期限将于2025年6月30日终止(“Medicom初始期限”)，除非提前终止或除非由吾等单方面延长，并在不迟于2024年6月30日发出延长通知的情况下，延长五年至2030年6月30日(“延长期限”)，之后继续有效，除非被终止。Medicom协议可以(I)由任何一方因另一方的破产或与破产有关的事件而终止，(Ii)由任何一方因另一方未治愈的重大违约而终止，(Iii)由我们不将Medicom初始期限延长至延长期限而终止，(Iv)由Medicom在延长Medicom协议期限后提前两年书面通知终止，或由我们在Medicom协议延长期限后提前一年终止，或者(V)如果我们购买的Medicom产品少于约定的数量(前提是我们可以通过支付Medicom损失的利润达到该约定的最低数量来避免此类终止)。此外，在Medicom控制权发生变更的情况下，如果该控制权属于与某些已定义的人类内分泌疾病的治疗密切相关的第三方，则Medicom协议可由我们终止。在所有终止情况下，Medicom有义务支持将Medicom产品的制造技术转让给替代供应商。

除其他条款外，Medicom协议包含我们和Medicom的某些陈述和保证，授予与任何一方与Medicom产品的制造和供应相关的知识产权的某些有限许可权，规定对双方有利的某些赔偿权利，并包括保密条款。

维特制药国际有限公司

2018年12月14日，我们与Vetter Pharma International(“Vetter”)签订了多年供应协议(“Vetter协议”)。根据Vetter协议，Vetter已同意为我们的TransconhGH候选产品制造和填充并完成双室药盒中的药物产品(“Ascendis产品”)。Vetter已同意根据长期预测供应，此外还同意提供带有约束性部分的滚动预测，我们必须不时向Vetter交付。

Vetter协议自2019年1月1日起生效。Vetter协议的有效期将于首次监管机构批准TransconhGH产品之日(“初始期限”)之日起五年届满，其后除非终止，否则协议将自动续期至随后的两年。Vetter协议可由(I)任何一方因另一方未治愈的重大违约而终止，包括构成重大违约的某些列举事件，如破产或与破产相关的事件，(Ii)由吾等提前两年通知终止，在初始期限届满后不早于两年，或(Iii)由任何一方终止，如果另一方被我方或Vetter竞争对手接管(视情况而定)。

除其他条款外，Vetter协议包含我们和Vetter的某些陈述和保证，授予与Vetter的Ascendis产品的制造和供应以及我们的销售、分销和其他使用相关的某些有限许可权，规定了对双方有利的某些赔偿权利，并包括保密条款。

富士胶片商业供应协议

2019年1月9日，我们与富士胶片英国有限公司(“富士胶片”)签订了一份多年商业供应协议(“富士胶片协议”)。根据Fujifilm协议，Fujifilm已同意为我们的TransconhGH候选产品制造和供应TransconhGH药物物质(“Fujifilm产品”)。我们可以从其他制造商购买TransconhGH药物物质，而没有义务从Fujifilm购买Fujifilm产品。

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富士胶片协议自2019年1月9日起生效。Fujifilm协议的初始期限将于我们的TransconhGH候选产品首次商业销售五年周年纪念日(“Fujifilm初始期限”)的12月31日到期，除非提前终止。在富士胶片协议的初始期限届满后，富士胶片协议继续有效，直至终止。富士胶片协议可以(I)因另一方的破产或与破产有关的事件而由任何一方终止，(Ii)由任何一方因另一方未治愈的重大违约或无法补救的重大违约行为而终止，(Iii)在富士胶片协议的初始期限结束后由我们终止，并发出两年的书面通知，或(Iv)由富士胶片在富士胶片协议的初始期限之后终止，并发出五年的书面通知。我们有权在推出后一年后终止富士胶片关于重组hGH制造的协议，并发出两年的书面通知。此外，如果富士胶片的控制权发生变化，我们可能会终止与富士胶片的协议，因为新的控制实体是我们的竞争对手。由于不可抗力的持续事件，任何一方也可以终止富士胶片协议。

除其他条款外，富士胶片协议包含我们和富士胶片的某些保证，授予与任何一方与富士胶片产品的制造和供应相关的知识产权的某些有限许可权，规定对双方有利的某些赔偿权利，并包括保密条款。

龙沙技术转让和制造协议

2019年12月12日，我们与龙沙有限公司(“龙沙”)签订了一份多年商业供应协议(“龙沙协议”)。根据龙沙协议，龙沙已同意为我们的TransconhGH候选产品制造和供应药物物质(“TransconhGH药物物质”)。从2023年开始，我们有义务每年从龙沙购买一定数量的TransconhGH药物物质。我们也可以从其他厂家购买TransconhGH药物物质。

龙沙协议为我们确保了每年一定的转运hGH药物的能力。

龙沙协议自2019年12月12日起生效。除非提前终止，否则Lonza协议的初始期限将在首次批准使用TransconhGH药物物质生产的药品(“Lonza初始期限”)后七年到期。在龙沙协议初始任期的头五年内，我们可以自行决定将龙沙协议的期限延长两年。Lonza协议可以(I)因另一方的破产或与破产相关的事件而终止，(Ii)因另一方未治愈的重大违约行为而终止，(Iii)因持续的不可抗力事件而终止，(Iv)在我方控制权变更的特定时间段后经书面通知后由任何一方终止，以及(V)在发生与制造TransconhGH药物有关的某些条件的情况下由任何一方终止，如Lonza协议中更全面地描述。

除其他条款外，龙沙协议包含我们和龙沙的某些保证，授予与任何一方在制造和供应TransconhGH药物物质有关的知识产权方面的某些有限许可权，规定了对双方有利的某些赔偿权利，并包括保密条款。

夏普公司包装和供应协议

2019年12月1日，我们与夏普公司(“夏普”)签订了一份多年包装协议(“夏普协议”)。根据夏普协议，夏普将包装、组装和标记TransconhGH，以便在某些地区用于商业用途，包括美国和欧盟。我们不是夏普的独家供应商，可能会聘请其他制造商包装、组装和贴上Transcon hGH的标签，但我们有义务在监管部门批准后第一批用于商业销售的Transcon hGH发货后的第一个12个月内，满足Transcon hGH的某些最低支出要求。

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夏普协议自2019年12月1日起生效。夏普协议的初始期限将于2025年12月31日到期，除非提前终止，否则将自动延长两年。夏普协议可在(I)经双方同意后由任何一方终止，(Ii)由任何一方终止未治愈的重大违约，(Iii)由任何一方终止另一方的破产或与破产有关的事件，(Iv)由任何一方终止因不可抗力的持续事件，(V)在夏普协议初始期限完成后由任何一方终止。

除了其他条款外，夏普协议还包含夏普的某些保证，规定了对双方有利的某些赔偿权利，并包括保密条款。

百恒制造和供应协议

2020年12月27日，我们与百恒股份公司(“百恒”)签订了一份多年制造和供应协议(“百恒协议”)。根据巴赫姆协议，巴赫姆同意为我们的TransconPTH候选产品制造和供应甲状旁腺素药物物质(“巴赫姆产品”)。我们可以从其他制造商购买BAXHEM产品，而没有义务从BACHEM购买BAXHEM产品，但我们根据强制性滚动预测预测的某些数量除外，我们必须不时向BACHEM交付该数量。

《巴赫姆协定》自2020年12月27日起生效。《巴赫姆协定》的初始期限将于2027年12月31日到期(“巴赫姆初始期限”)，除非提前终止。在《巴赫姆协定》初始期限届满后，如果在《巴赫姆协定》初始期限届满之前获得市场批准，《巴赫姆协定》将继续有效，直至终止。BACHEM协议可由任何一方终止(I)任何一方为债权人的利益而转让BACHEM协议、无力偿债、破产、解散，或根据债权人救济法案采取任何诉讼，(Ii)任何一方因另一方未治愈的重大违约行为而终止，(Iii)在BACHEM初始期限结束后，我们给予两年的书面通知，(Iv)BACHHEM在BACHHEM初始期限之后，通过四年的书面通知终止，或(V)通过双方的共同协议终止。此外，如果百盛被一家向Transcon PTH销售竞争药物的公司收购，我们可能会在百盛初始期限届满前终止百盛协议。任何一方也可因持续发生不可抗力事件而终止《巴赫姆协定》。

除其他条款外，《巴赫姆协议》包含我们和巴赫姆的某些陈述和保证、授予与巴赫姆产品的制造和供应有关的某些知识产权或与之相关的发明、某些对双方有利的赔偿权利以及保密条款。

竞争

制药业竞争非常激烈，需要进行快速而重大的创新。我们的潜在竞争对手包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药和仿制药公司、大学和其他研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的资源，以及更大的研发职能和更有经验的营销和制造组织。因此，这些公司可能会比我们更快地获得监管部门的批准，并可能在销售和营销他们的产品方面更有效。

规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。我们的竞争对手可能会成功地开发、获得或许可技术和药物产品，这些技术和药物产品比我们目前正在开发或可能开发的候选产品更好或更有效地营销，这可能会使我们的产品过时且不具竞争力。有关可能与我们目前正在开发的候选产品竞争的公司的更多信息，请参阅上面“Transcon候选产品”标题下包含的对我们当前候选产品的描述。

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此外，我们的许多竞争对手在进行临床前和临床试验以及获得FDA和其他监管批准方面比我们有更多的经验。因此，我们的竞争对手可能会比我们更快地成功获得FDA或其他监管机构对候选药物的批准。在竞争对手可能获得显著竞争优势之前，完成临床试验、获得必要的监管机构批准并开始药物商业销售的公司。因此，由我们的研发努力或我们与合作伙伴共同努力产生的药物可能在商业上与我们竞争对手的现有产品或正在开发的产品不具竞争力。

我们知道，其他公司正在开发或评估增强型药物输送和缓释技术，这可能与我们的Transconn技术竞争。特别是，我们相信Nektar治疗公司、OPKO Health，Inc.、ProLynx LLC、MBX Biosciences和Serina Treateutics，Inc.正在加强药物输送和可逆连接物领域的技术平台，这些技术平台可能与我们的TransCON技术竞争。我们还预计，技术发展将以快速进行，竞争可能会加剧，因为各种强化交付和持续释放的技术可能实现类似的优势。

知识产权

我们积极寻求保护我们认为对我们的业务重要的知识产权和专有技术，包括寻求和维护涵盖我们技术的专利，即、转接子连接体和载体、特定的候选主导结构、广泛的产品概念、专有工艺以及对我们的业务发展具有商业和/或战略意义的任何其他发明。我们还依赖可能对我们的业务发展至关重要的商业秘密，并积极寻求保护此类商业秘密的机密性。

我们的成功将取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们的专利，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。有关更多信息，请参阅项目3D.关键信息-风险因素-与我们的知识产权有关的风险。

截至2022年12月31日，我们共拥有83项专利系列，其中12项处于优先年或国际阶段，我们拥有多项已授权专利，包括美国(42项)、欧洲(27项)、澳大利亚(39项)、巴西(7项)、加拿大(23项)、中国(15项)、以色列(13项)、印度尼西亚(3项)、印度(6项)、韩国(5项)、马来西亚(6项)、新西兰(5项)、日本(33项)、墨西哥(14项)、新加坡(8项)、俄罗斯(16项)、在阿拉伯联合酋长国(1个)和南非(19个)，在总共26个司法管辖区(不包括我们的欧洲专利得到验证的欧洲专利公约的成员国和我们的EP和CN专利延伸到的香港)，大约有520个国家/地区的申请正在等待批准。

到目前为止，我们的已授予专利还没有受到旨在撤销或限制已授予专利范围的反对程序、上诉或类似行动的影响。

下面总结了截至2022年12月31日包含我们最先进的候选产品的领域的专利组合，下面的摘要中包括的预期到期日期不会使可用的专利期限延长生效。

反式生长激素

我们与Transcon hGH相关的专利组合包括与Transcon hGH的不同方面相关的7个专利系列和另外10个专利系列，这些专利系列涵盖用于Transcon hGH管理的自动注射器设备的各个方面。这些专利家族中的第一个是针对反式生长激素及其相关载体的特定化学计量学的物质专利家族的组成。截至2022年12月31日，这一专利家族包括在欧洲和美国授予的专利。我们预计，这一专利系列中授予的任何专利都将在2024年10月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

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这些专利家族中的第二个是针对用于反义基因hGH的反义基因连接子的物质专利家族的组合。截至2022年12月31日，这一专利系列包括在美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、日本和墨西哥授予的专利，并包括在美国的一项专利申请。我们预计，这一专利系列中授予的任何专利都将在2025年3月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

这些专利家族中的第三个是物质专利家族的组成，这些专利家族针对一大类反式生长激素先导候选结构。截至2022年12月31日，这一专利家族包括在美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、以色列、印度、日本、墨西哥、俄罗斯和南非授权的专利，并包括在欧洲、美国、巴西和俄罗斯的专利申请。我们预计，这一专利系列中授予的任何专利都将于2029年4月到期，不会对专利期限进行任何调整或延长。

这些专利家族中的第四个是针对含有反式生长激素的特定干性药物组合物的物质专利家族的组合物。截至2022年12月31日，这一专利系列包括在美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、印度、以色列、墨西哥、新加坡和南非授予的专利，并包括在巴西的一项专利申请。我们预计，这一专利系列中授予的任何专利都将在2030年12月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

这些专利家族中的第五个是针对广泛类别的反式hGH候选结构的物质专利家族的组成。截至2022年12月31日，这一专利家族包括在美国、澳大利亚、欧洲、日本、俄罗斯、新加坡和南非授予的专利以及在美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、俄罗斯和新加坡的专利申请。我们预计，这一专利系列中授予的任何专利都将在2035年11月到期，不会有任何专利期限调整或延长。该系列的EP专利还被用作在奥地利、比利时、保加利亚、塞浦路斯、捷克共和国、德国、丹麦、爱沙尼亚、西班牙、芬兰、法国、英国、希腊、克罗地亚、匈牙利、爱尔兰、冰岛、意大利、立陶宛、卢森堡、拉脱维亚、马耳他、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、瑞典、斯洛文尼亚和斯洛伐克为SKYTROFA申请补充保护证书(“SPC”)的基础。塞浦路斯、意大利、马耳他、荷兰和斯洛文尼亚已经批准了最高法院，到期日为2037年1月16日。

这些专利家族中的第六个是针对长效生长激素配方的特定剂量方案。截至2022年12月31日，这一专利家族包括一项在欧洲获得授权的专利以及在美国和欧洲的专利申请。我们预计，这一专利系列中授予的任何专利都将在2035年11月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

这些专利家族中的第七个针对的是TransconhGH治疗取得的潜在的优越疗效。截至2022年12月31日，这一专利家族包括美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、中国、以色列、日本、墨西哥和新加坡的专利申请。我们预计，该系列授予的任何专利都将在2040年3月到期，不会进行任何专利期限调整或延长。

截至2022年12月31日，涵盖自动注射器装置的十个专利家族中，有七个包括在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、日本和新西兰的专利申请，六个在美国的授权专利，三个在欧洲的授权专利，七个在澳大利亚的授权专利，以及七个在日本的授权专利。我们预计，这些专利家族授予的任何专利都将在2036年12月到期，不会有任何专利期限调整或延长。截至2022年12月31日，涵盖自动喷油器装置的两个专利系列分别为2018年5月23日和2018年6月29日的申请日，包括美国、欧洲、阿联酋、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、俄罗斯、新加坡和南非的专利申请和中国的两项专利授权，日本一项专利授权，俄罗斯两项专利授权，印度尼西亚一项专利授权，南非一项专利授权。我们预计，这些专利家族授予的任何专利都将分别在2038年3月和6月到期，不会有任何专利期限调整或延长。最后一个专利系列目前正处于国际阶段，在台湾也有一项专利申请正在申请中。我们预计，这一专利系列授予的任何专利都将在2042年9月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

除SPC外，还根据第三专利系列授予的一项美国专利和第四专利家族授予的两项专利提出了三项延长SKYTROFA专利期限(“PTE”)的请求，其中一项将在允许的情况下被选为PTE。对于三项请求中的两项，已从林业局收到了专利有资格延期的初步评估。

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TransconPTH

我们与Transcon PTH相关的专利组合包括11个专利系列，涉及Transcon PTH的不同方面。这些专利家族中的第一个是针对用于反义蛋白PTH的反义蛋白连接子的物质专利家族的组合。截至2022年12月31日，这一专利家族包括在美国、欧洲、阿联酋、澳大利亚、加拿大、中国、以色列、日本、墨西哥、俄罗斯和南非获得授权的专利，并包括在欧洲、美国、巴西和俄罗斯的专利申请。我们预计，该系列授予的任何专利都将于2029年1月到期，不会进行任何专利期限调整或延长。

这些专利家族中的第二个是针对一大类反式PTH候选结构的物质专利家族的组成。截至2022年12月31日，该专利家族包括美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、俄罗斯、新加坡和泰国的专利申请，并在澳大利亚、中国、日本、韩国、俄罗斯和南非获得专利授权。我们预计，该专利系列中授予的任何专利都将于2037年2月到期，不会对专利期限进行任何调整或延长。

这些专利家族中的第三和第四个是针对特定剂量方案的治疗方法专利家族。截至2022年12月31日，这些专利家族中的一项包括在美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、以色列、印度尼西亚、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、俄罗斯、新加坡和泰国的专利申请以及在俄罗斯和南非的一项授权专利。另一个专利家族包括美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、中国和日本的专利申请，以及中国和日本的一项授权专利。我们预计，这一专利系列中授予的任何专利都将在2037年9月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

这些专利家族中的第五个是针对PTH化合物的物质家族的组合物，表现出有益的药代动力学特征。截至2022年12月31日，这一专利家族包括在美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、俄罗斯和新加坡的专利申请以及在日本、俄罗斯和南非的一项已授权专利。我们预计，这一专利系列中授予的任何专利都将在2037年9月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

第六个专利家族涉及可逆甲状旁腺素结合物治疗的起始剂量。截至2022年12月31日，这一专利家族包括美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、俄罗斯、新加坡、泰国和南非的专利申请。我们预计，该专利家族授予的任何专利都将于2039年5月到期，不会对专利期限进行任何调整或延长。

第七专利家族涉及包含可逆PTH结合物的药物组合物。截至2022年12月31日，这一专利家族包括美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、菲律宾、俄罗斯、新加坡、台湾、泰国、越南和南非的专利申请。我们预计，该专利家族授予的任何专利都将于2040年2月到期，不会对专利期限进行任何调整或延长。

第八和第九专利家族分别涉及一种在甲状旁腺激素化合物每日治疗开始后四周内滴定甲状旁腺功能低下患者的护理标准的方法，以及甲状旁腺功能低下患者的身体和精神健康的治疗。截至2022年12月31日，第八大家族包括美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、俄罗斯、新加坡和南非的专利申请。第九个专利系列正处于专利合作条约阶段。我们预计，这一专利系列授予的任何专利都将在2041年9月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

第十个专利家族与骨密度增加的患者的骨密度降低有关。截至2022年12月31日，该专利家族处于专利合作条约阶段。我们预计，这一专利系列授予的任何专利都将在2042年9月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

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第11个专利系列最初用长效甲状旁腺激素化合物治疗甲状旁腺功能减退症，然后用超长效甲状旁腺激素化合物治疗。截至2022年12月31日，该专利家族处于优先年。我们预计，该专利授予的任何专利都将在2042年9月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

Transcon CNP

我们与Transcon CNP相关的专利组合包括13个专利系列，涉及Transcon CNP的不同方面。这些专利家族中的第一个是针对转启子CNP及其相关载体的特定化学计量学的物质专利家族的组成。截至2022年12月31日，这一专利家族包括在欧洲和美国授予的专利和在欧洲的一项专利申请。我们预计，这一专利系列中授予的任何专利都将在2024年10月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

这些专利家族中的第二个是针对用于反义蛋白CNP的反义蛋白连接子的物质专利家族的组成。截至2022年12月31日，这一专利家族包括在美国、欧洲、阿联酋、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、以色列、日本、墨西哥和南非获得授权的专利，并包括在欧洲、美国、巴西、墨西哥和俄罗斯的专利申请。我们预计，该系列授予的任何专利都将于2029年1月到期，不会进行任何专利期限调整或延长。

这些专利家族中的第三个是针对一大类反义CNP候选结构的物质专利家族的组成。截至2022年12月31日，这一专利家族包括美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、俄罗斯、新加坡和泰国的专利申请，以及中国、俄罗斯、新加坡和南非的一项授权专利。我们预计，这一专利系列中授予的任何专利都将在2036年1月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

第四到第九个专利族是物质专利族的组合，指向各种具有有益性质的CNP化合物。截至2022年12月31日，这6个专利家族中的第一个包括在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、日本、墨西哥和新西兰的专利申请，并在美国、澳大利亚、日本和南非获得专利。截至2022年12月31日，第二项专利申请包括在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、日本和新西兰的专利申请，以及在美国、欧洲、澳大利亚、日本和南非的一项授权专利。截至2022年12月31日，第三项专利申请包括美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰和新加坡的专利申请以及美国、澳大利亚、中国、以色列、日本和南非的一项已授权专利。截至2022年12月31日，第四项专利申请包括美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、以色列和新西兰的专利申请，以及美国和澳大利亚的一项授权专利。截至2022年12月31日，第五项包括美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、以色列、韩国、新西兰、新加坡的专利申请和美国、澳大利亚、中国、韩国的一项已授权专利。截至2022年12月31日，第六项专利申请包括在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、以色列和新西兰的专利申请，以及在美国授予的一项专利。我们预计，这些专利家族中授予的任何专利都将在2037年1月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

第十个专利系列涵盖了Transcon CNP的联合疗法。截至2022年12月31日，这一专利家族包括美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、印度尼西亚、以色列、韩国、马来西亚、新西兰、新加坡和泰国的专利申请，以及中国、以色列、日本、墨西哥、俄罗斯、新加坡和南非的一项已授权专利。我们预计，这一专利系列授予的任何专利都将在2037年9月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

第十一专利家族涉及包含可逆CNP结合物的药物组合物。截至2022年12月31日，这一专利家族包括美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、菲律宾、俄罗斯、新加坡、台湾、泰国、越南和南非的专利申请。我们预计，该专利家族授予的任何专利都将于2040年2月到期，不会对专利期限进行任何调整或延长。

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第十二个专利家族涉及一种药理上有效剂量的Transcon CNP。截至2022年12月31日，该专利家族处于专利合作条约阶段。我们预计，该专利家族授予的任何专利都将于2042年12月到期，不会对专利期限进行任何调整或延长。

第十三个专利家族涉及反义CNP的液体制剂。截至2022年12月31日，该专利家族处于优先年。我们预计，这一专利系列授予的任何专利都将在2043年5月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

TransCON TLR7/8

截至2022年12月31日，我们与Transcon TLR7/8相关的专利组合包括七个专利系列。第一个专利家族涉及水凝胶，首先合成水凝胶，然后负载药物连接物。截至2022年12月31日，这一专利家族包括在美国和欧洲获得授权的专利。我们预计，这些专利家族中授予的任何专利都将在2025年7月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

第二个专利家族涉及特定类别的基于聚乙二醇基的水凝胶。截至2022年12月31日，这一专利家族包括美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、俄罗斯、新加坡和南非的授权专利和美国、欧洲和泰国的专利申请。我们预计，这一专利系列中授予的任何专利都将在2030年7月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

第三个专利家族涉及一大类反义TLR7/8候选结构。截至2022年12月31日，这一专利家族包括美国、欧洲、阿根廷、阿联酋、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、埃及、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、菲律宾、新加坡、台湾、泰国、越南和南非的专利申请。第四至第六专利家族涉及具有有益性质的反式TLR7/8化合物。截至2022年12月31日，第四个专利家族包括在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、以色列和新加坡的专利申请。第五项专利包括截至2022年12月31日的美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、以色列、日本、韩国、墨西哥、俄罗斯、新加坡和南非的专利申请。截至2022年12月31日，第六个专利家族包括美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、以色列和新加坡的专利申请。我们预计，所有这四个专利系列中授予的任何专利都将在2040年1月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

第七个专利系列涉及一种药物剂量的TransconTLR7/8。截至2022年12月31日，该申请处于专利合作条约阶段。我们预计，该专利家族授予的任何专利都将于2042年12月到期，不会对专利期限进行任何调整或延长。

反式转录因子IL-2

截至2022年12月31日，我们与Transcon IL-2相关的专利组合包括三个专利系列。这些专利家族中的第一个是物质专利家族的组合，该专利家族针对用于反义寡核苷酸IL-2的反义寡核苷酸连接子。截至2022年12月31日，这一专利系列包括在美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、日本和墨西哥授予的专利，并包括在美国的一项专利申请。我们预计，这一专利系列中授予的任何专利都将在2025年3月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

第二个和第三个专利家族是物质专利家族的组合，这些专利家族针对的是一大类转录因子IL-2先导候选结构。截至2022年12月31日，第二个专利家族包括美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、俄罗斯、新加坡、泰国和南非的专利申请。我们预计，这一专利系列中授予的任何专利都将于2039年3月到期。截至2022年12月31日，第三大专利家族包括美国、欧洲、阿根廷、阿联酋、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、埃及、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、菲律宾、新加坡、台湾、泰国、越南和南非的专利申请。我们预计，这一专利系列中授予的任何专利都将在2041年6月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

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Transcon技术公司

我们的专利组合还包括与我们的转子技术相关的专利和专利申请，包括转子连接体、转子载体和某些可溶性连接物。我们总共拥有15个与反义连接子相关的专利家族，其材料成分如上所述。我们总共拥有11个与转运蛋白载体相关的专利家族，其材料成分如上所述。最后，我们拥有一个物质专利家族的组成，它针对的是一个药物分子连接到一个转子载体分子的可溶性偶联物。

关于专利术语的法律法规

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期是自提交非临时专利申请的最早日期起20年。在美国，如果一项专利因另一项专利而被最终放弃，或者如果专利权人在专利诉讼中出现拖延，则专利期限可能会缩短。专利期限的调整可以延长专利的期限，以补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政延误而造成的损失。欧洲专利的专利期限为自申请之日起20年，与美国不同，这不受专利期限调整的影响。

涵盖FDA批准的药物或生物的专利期限也有资格延长，这允许专利期限恢复，作为FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允许专利期限在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物或生物受到监管审查的时间长度有关。专利延期不能将一项专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。欧洲和其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的产品获得FDA的批准，我们预计将为这些产品的专利申请延长专利期限。我们预计，我们颁发的一些专利可能有资格延长专利期。

政府管制与产品审批

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局，除其他外，对药品和医疗器械产品的研究、开发、测试、制造进行广泛的监管，包括任何制造变更、安全监督、功效、质量控制、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、销售、进出口和安全报告以及其他上市后信息。新药必须通过NDA程序获得FDA的批准，新的生物必须通过BLA程序获得FDA的许可，才能在美国合法上市。我们的候选产品在其他国家/地区上市之前，将受到类似要求的约束。在美国、欧盟和其他外国获得监管批准的过程，以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例，都需要花费大量的时间和资源。

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美国政府监管

在美国，我们受到FDA以及其他联邦、州和地方监管机构的广泛监管，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)监管药品，就生物制品而言，也根据公共卫生服务法(PHSA)及其实施条例监管。FDCA、PHSA及其实施条例规定了对我们产品的研究、测试、开发、制造、质量控制、安全、有效性、批准、标签、储存、记录保存、报告、分销、进出口、广告和推广等方面的要求。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的NDA或BLAS、撤回批准、临床研究暂停临床研究、发布警告信或其他违规通知、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退货或民事或刑事处罚。

FDA在一种药物或生物药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

非临床研究和研究性新药应用

非临床研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估安全性和有效性的动物研究。IND是FDA授权给人类使用研究用药物产品的请求。赞助商必须向FDA提交非临床试验的结果，以及化学、生产和控制信息，以及任何可用的临床数据或文献，作为IND的一部分。在提交IND后，一些非临床测试可能会继续进行。IND自动生效，IND中建议的临床试验可以在FDA收到IND后30天开始，除非在这30天的等待期内，FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将临床试验搁置。在这种情况下，发起人必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。FDA可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对候选产品实施临床搁置。如果FDA强制临床暂停，试验可能不会在没有FDA授权的情况下重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。

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临床试验

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究用药物产品，其中包括要求所有研究受试者以书面形式提供参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是在详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。虽然IND是活跃的，但总结自上次进展报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进展报告，以及其他信息，必须至少每年提交给FDA。此外，有关严重和意想不到的可疑不良反应的书面安全报告、暴露于相同或类似药品的其他研究表明对人类有重大风险的其他研究结果、动物或体外试验表明对人类有重大风险的结果以及与方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应的发生率相比在临床上具有重要意义的任何增加，都必须提交给FDA。

此外，参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。根据其章程，该小组可以根据对试验的某些数据的访问，确定试验是否可以在指定的检查点进行。FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给NIH，以便在其www.Clinicaltrials.gov网站上公开传播。

人体临床试验通常分三个或四个连续阶段进行，这些阶段可能会重叠或组合在一起：

在某些情况下，FDA可能要求，或者赞助商可能自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的4期研究可能在最初的市场批准之后进行，并可能用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得更多经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA或BLA的条件。

在候选新产品的开发过程中，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交NDA或BLA之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供一个机会，让他们分享有关迄今收集的数据的信息，让FDA提供建议，并让赞助商和FDA就下一阶段的开发达成共识。赞助商通常利用第二阶段试验结束时的会议讨论第二阶段临床结果，并提交关键的第三阶段临床试验计划，他们认为这些计划将支持新产品候选产品的批准。

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在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于产品化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，其中，制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

在美国获得市场批准。

假设成功完成所需的临床测试，临床前和临床研究的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，请求批准或许可该产品用于一个或多个适应症。在大多数情况下，提交保密协议或BLA需要缴纳高额的申请使用费。根据目前生效的《处方药使用费法案》指南，FDA的目标是自提交标准NDA之日起10个月内对新的分子实体或原始BLA进行审查并对提交的材料采取行动。这一审查通常需要12个月的时间，自NDA或BLA提交给FDA之日起算，因为FDA自收到申请之日起有60天的时间来决定是否接受申请备案，如下所述。

FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA和BLAS进行初步审查，以确定它们是否足够完整，允许进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA审查保密协议，以确定药物是否安全有效，以及制造、加工、包装或持有药物的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效(类似于NDA的安全和有效性要求)，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和有效性的标准。

FDA可以将新药或生物的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家以及消费者代表在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估并就申请是否应获得批准以及在何种条件下获得批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。

如果试验是在IND下进行的，FDA通常接受来自外国临床试验的数据，以支持NDA或BLA。如果外国临床试验不是根据IND进行的，但如果研究是根据GCP要求进行的，并且FDA能够通过现场检查验证数据(如果认为必要)，则FDA仍可接受支持NDA或BLA的数据。在下列情况下，FDA可以接受外国数据作为上市批准的唯一依据：(1)外国数据适用于美国人口和美国医疗实践，(2)研究由具有公认能力的临床调查人员进行，以及(3)数据可以被认为是有效的，无需现场检查，或者如果FDA认为有必要进行检查，FDA能够通过现场检查或其他适当方式验证数据。

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在评估了NDA或BLA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信，在某些情况下，可能会出具完整的回复信。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，申请将不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA或BLA中的具体缺陷，可能需要额外的临床数据，如额外的临床试验或其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，赞助商必须重新提交保密协议或BLA，以解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物或生物药物的商业营销，并提供特定适应症的特定处方信息。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准具有风险评估和缓解策略(“REMS”)的NDA或BLA，以确保产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理已知或潜在的与药物相关的严重风险，并通过管理药物的安全使用使患者能够继续获得此类药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。FDA还可能要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

此外，《儿科研究公平法》要求赞助商对大多数药物、新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径进行儿科临床试验。根据PREA，原始的NDA和BLA和补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现在儿科临床试验完成之前，该药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。

美国对组合产品的监管

某些产品由药品组件和设备组件等组件组成，这些组件通常会受到FDA不同的监管框架，并经常由FDA的不同中心进行监管。这些产品被称为组合产品。根据FDCA，FDA负责分配一个具有主要管辖权的中心或牵头中心，对组合产品进行审查。哪个中心将是主导中心的决定是基于组合产品的“主要作用模式”。因此，如果药物-设备组合产品的主要作用模式归因于该药物产品，负责该药物产品上市前审查的FDA中心将对该组合产品拥有主要管辖权。FDA还成立了联合产品办公室，以解决围绕联合产品的问题，并为监管审查过程提供更多确定性。该办公室是机构审查员和行业组合产品问题的焦点。它还负责制定指南和法规，以澄清对组合产品的监管，并负责分配具有主要管辖权的FDA中心，在管辖权不明确或有争议的情况下审查组合产品。具有主要作用模式的组合产品一般将根据FDCA或PHSA规定的药品审批程序进行审查和批准。然而，在审查此类产品的NDA或BLA时，FDA审查员将咨询FDA设备和放射健康中心的同行，以确保组合产品的设备组件满足安全、有效性、耐用性和性能方面的适用要求。此外，根据FDA的规定，, 组合产品受适用于药品和器械的cGMP要求，包括适用于医疗器械的QSR。

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加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。例如，快速通道计划旨在加快或促进审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的新产品的过程，并展示解决该疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道候选产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了保密协议或BLA，候选产品可能有资格获得优先审查。Fast Track产品的保密协议或BLA也可能有资格进行滚动审查，在此情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA或BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交NDA或BLA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA或BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。

打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性治疗称号。该指定包括Fast Track计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交FDA审批的药物或生物营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破疗法指定的候选产品，都可能符合FDA旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且如果获得批准，与此类疾病或状况的现有替代品相比，将在安全性或有效性方面提供显著改善，则NDA或BLA有资格接受优先审查。对于新的分子实体NDA或原始的BLAS，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天提交日期的六个月内对营销申请采取行动。

此外，对于在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性进行研究的候选产品，在确定该产品对可合理预测临床益处的替代终点、或可在不可逆发病率或死亡率之前测量、可合理预测不可逆发病率或死亡率或其他临床益处的临床终点有效时，可加速批准，同时考虑病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的验证性临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果。如果赞助商未能及时进行所需的验证性研究，或者此类研究未能验证预期的临床益处，则获得加速批准的产品可能会受到快速退出程序的影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速审批不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。即使产品候选符合其中一个或多个计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

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审批后要求

根据FDA批准和许可证生产或分销的药品和生物制品受到FDA和其他政府当局的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。批准后，对批准的产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改或其他标签声明，都必须事先接受FDA的审查和批准。

对于某些经批准的处方药或生物制品，也有持续的年度计划费用要求。FDA可以施加一些批准后的要求，作为批准NDA或BLA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

此外，药品和生物制品制造商和其他参与生产和分销经批准的药品和生物制品的实体必须向FDA和州当局登记其机构，并接受FDA和这些州当局的定期突击检查，以确保符合cGMP要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP要求的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可以根据法规和法规撤回批准。

后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。

除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。公司只能根据经批准的标签的规定提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可以根据其独立的专业医学判断，为产品标签中未描述的用途以及与我们测试并经FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。

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孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从该产品在美国的销售中收回。在提交保密协议或BLA之前，必须申请ODD。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。ODD不会在监管审批过程中传递任何优势，也不会缩短监管审批过程的持续时间。ODD使一方有权获得财政激励，如为临床试验成本、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在自批准之日起七年内不得批准任何其他针对相同疾病或条件的药物上市的申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物排他性的持有者没有证明它可以确保有足够数量的孤儿药物可用，以满足患有该药物的疾病或条件的患者的需求。孤立药物的排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同产品，或针对不同疾病或状况的相同产品。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其被指定为孤儿的疾病或情况更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

生物仿制药与排他性

《平价医疗法案》(ACA)包括一个副标题《2009年生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。到目前为止，根据BPCIA获得许可的生物仿制药相对较少，尽管许多生物仿制药在欧洲获得了批准。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到该参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。