对于精密医学AXIOMER®核糖核酸碱基编辑技术 平台 收银机：prqr 2022年12月22日

欢迎您Sarah Kiely战略概述，礼来公司合作伙伴关系扩展Daniel de BoerAximer®核糖核酸编辑平台技术Gerard PlatenburgProQR治疗-合作伙伴关系扩展2议程 Sarah KielyVP投资者关系和企业沟通 Daniel de BoerFounder&首席执行官 首席科学官 勒内·布伊凯马 首席企业发展官演讲人 IP概述勒内·布伊凯马和阿达尼尔·德·布伊尔·杰拉德·普拉滕堡 勒内·布伊科马

ProQR治疗--合作伙伴关系的扩展前瞻性陈述本演示文稿包含前瞻性陈述。除历史事实陈述外的所有陈述均为前瞻性陈述，通常使用诸如“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“期望”、“目标”、“打算”、“期待 ”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将会”和类似的表述来表示。此类前瞻性陈述包括但不限于关于我们的战略和未来运营的陈述，关于我们的技术和平台(包括Aximer®)的潜力和我们的 计划的陈述，我们的其他计划和业务运营，我们当前和计划的合作伙伴和合作伙伴及其预期的 好处，包括与礼来的合作及其预期的好处，包括预付款、股权投资和商业 产品销售的里程碑和特许权使用费付款(如果有)，从协作涵盖的产品、 以及我们的技术和候选产品的潜力； 我们最新的战略计划及其预期收益，我们的 计划为我们的眼科资产、我们的财务状况和现金跑道寻求战略合作伙伴关系。前瞻性陈述基于管理层的信念和假设，以及截至本报告发表之日管理层才能获得的信息。由于许多原因，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，包括但不限于，我们提交给美国证券交易委员会的文件中的风险、不确定性和其他因素，包括我们提交给美国证券交易委员会的20-F表格年度报告的某些部分。这些风险和不确定性包括成本等, 我们和我们的合作伙伴的临床前研究和其他开发活动的时间 和结果，其运营和活动可能因全球市场上的短缺和供应和物流压力而放缓或停止；我们对合同制造商为研发提供材料的依赖，以及 合同制造商供应中断的风险；确保、维护和实现与合作伙伴合作的预期好处的能力，包括与礼来公司的合作；可能的 损害、无法获得和获得知识产权的成本 ；在研发过程中产生新数据时可能出现的可能的安全性或有效性问题；一般的业务、运营、财务和会计风险；以及与诉讼和与第三方的纠纷相关的风险。鉴于这些风险、不确定性和其他因素，您不应过度依赖这些前瞻性陈述，我们没有义务更新这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用，但法律要求除外。3

Daniel·德波尔，创始人兼首席执行官战略概述和礼来公司伙伴关系扩展ProQR治疗公司-伙伴关系扩展4

ProQR治疗-伙伴关系扩展5关于ProQR 专注于Aximer®专门致力于开发跨多个治疗领域的专有 Aximer®编辑平台 ； 最初关注肝脏和中枢神经系统疾病作用的新机制2014年在ProQR实验室中发现了Aximer®，并使用久经考验的寡核苷酸模式 招募了一种新的作用机制经过多基因验证临床前数据表明Aximer®在多个基因中得到广泛验证 ADARAximer®是ADAR介导的核糖核酸编辑，招募内源性腺苷脱氨酶作用于核糖核酸(ADAR)两大支柱战略·ProQR正在开发全资管道：初步目标将于2023年初披露·有选择地进入 合作伙伴关系：与Lilly于2021年9月21日建立初步合作伙伴关系扩展 宣布2022年12月眼科合作伙伴 眼科资产的战略合作伙伴

ProQR治疗-伙伴关系扩展6 Aximer ADAR平台和使用案例ProQR发现引导内源性disease causing protein A I Sequence的eons·高度特异性和靶向性平台·作用于®的自然和内源性表达的腺苷脱氨酶(ADAR)·修饰的合成编辑寡核苷酸(EONS) 序列更正将遗传致病突变更正为野生型序列(描述>20,000种疾病导致G>A突变)缺失或Aximer修饰野生型蛋白以预防或治疗疾病(修改特征、半胱氨酸酶位点、翻译后修饰野生型蛋白 A I ·可以将腺苷(A)纠正或改变为肌苷(I)，翻译为鸟嘌呤(G)·广泛的治疗潜力：常见、罕见的 疾病、广泛的器官和迄今无法用药的靶点

多元化的价值创造战略·ProQR将在Aximer®®编辑技术平台的基础上建立内部管道。 ·最初专注于肝脏和CNS应用程序·基本上没有障碍的平台，更多Aximer®合作伙伴的巨大潜力Aximer®战略ProQR将开发自己的管道并有选择地建立合作伙伴关系ProQR治疗-合作伙伴关系扩展7·礼来公司合作伙伴关系扩展 2022年12月宣布的扩展合作伙伴关系-总合作伙伴关系包括最多15个目标和潜在的 价值约3.9亿美元·ProQR可能有选择地进入其他合作伙伴关系 Aximer®

将Aximer®核糖核酸许可和研究合作扩大到39亿美元·公司利用Aximer ProQR专有的Aximer®核糖核酸编辑平台为五个新目标开发编辑寡核苷酸，并选择另外五个目标，总共15个目标·ProQR将获得7,500万美元，包括预付款和股权投资； 如果礼来公司为另外五个目标行使选择权，则需要向ProQR额外支付5000万美元·ProQR有资格获得高达25亿美元的里程碑，外加基于扩大合作的特许权使用费·与礼来公司的合作现在包括多达15个目标，有可能 ProQR获得高达37.5亿美元的研究、开发和商业化 里程碑，外加特许权使用费·ProQR获得礼来交付技术，用于其全资拥有的管道ProQR治疗-合作扩展8

首席科学官Gerard Platenburg Aximer®概述ProQR治疗-伙伴关系扩展9

ProQR治疗-伙伴关系扩展10什么是ADAR编辑？ADAR(作用于RNA的腺苷脱氨酶) 执行特定形式的自然RNA编辑的酶，称为A-to-I编辑。在A-to-I编辑过程中，A核苷酸(腺苷)被转变为I核苷酸(inosine)RNADoublestrandedADAR I*RNADouble stranded A ·ADAR通常与双链 结构树脂结合进行A-I编辑·之后，在 翻译过程中， RNA中的‘I’被 读作‘G’(鸟苷) 细胞=腺苷I=肌苷*将读作G(鸟苷)自然ADAR编辑(A-to-I) 肌苷(I)* 腺苷(A) *肌苷将读作鸟苷(G)

ProQR治疗-伙伴关系扩展11什么是Aximer RNAs？自然ADAR编辑(A-to-I)RNADoublestrandedADAR I*RNADouble stranded A A=腺苷=肌苷*将被解读为G(鸟苷) EON定向治疗性编辑(A-to-I)RNASingle strandedA RNA+EONDouble strandedADARI*EON How Aximer®®·使用合成RNA的短链，Eons(编辑寡核苷酸)·eons与靶(单链)RNA结合并模仿吸引ADAR的双链结构·eons将ADAR吸引到RNA中特定的 位置，进行A-to-I编辑结果·具有致病突变的RNA被纠正为正常RNA·蛋白质的功能改变为有助于预防或治疗疾病EON

Aximer®是如何工作的？循序渐进ProQR治疗-伙伴关系扩展12我们确定A-I编辑可以治疗疾病的地方，并设计EON 1 EON与目标→结合并吸引ADAR进行A-I编辑3在翻译过程中，‘I’被读作‘G’， 导致更正或改变的蛋白4 EON被定期递送到目标器官或组织2RNAProtein I(G) RNAADEONA RNAProtein I

ProQR治疗-伙伴关系扩展 A>i EON ProQR专业知识推动开发用于治疗的优化EON 13ADAR结合区(ABR)主干修改启用ADAR结合，和禁用 非目标编辑编辑启用区域(EER)序列定义目标RNA结合并提供稳定性EON总长度在~25-30个nT之间 优化的序列和化学定义功能带来代谢 稳定性 防止非目标(旁观者)编辑 确保生物利用度 (细胞和组织 摄取) 在治疗剂量下提供安全性 和耐受性 编辑 疗效增加

ProQR治疗-伙伴关系扩展改进了针对多个目标获得的编辑dZ对EER的修改改进了不同细胞类型的编辑14 CEP290 dCCEP290 DZ 0123 45编辑%(DdPCR)相对于DC USH2A DC USH2A DZ 024 68编辑%(DdPCR)相对于DC 编辑hCEP290 K1575X在人类LCA视网膜器质性组织中编辑hCEP290 K1575X，单剂，10微米，N=8，4周编辑USH2A WT rain人视网膜器官组织，15微米单剂+40微米CQ，N=4，4周4周最多4次 APP DC APP DZ 01234编辑%(DdPCRa)相对于DC的折叠变化 编辑APP WT rn人视网膜器质，10微米单剂+40µM CQ，N=6，4周最多3次，6次 app dCAPP DZ 012 3编辑相对于DC的折叠百分比 hA1AD dChA1AD DZ 0246810编辑WAPP RNA相对于DC 100 nm，N=3，48小时编辑SERPINA1 E366K 100 nm，N=2，48小时的A1AD肝细胞转移率48小时最高2.5倍最高9倍专业QR-UC Davis协作

ProQR治疗-伙伴关系扩展 A>I EON 骨架修饰使ADAR结合成为可能，而改进 ADAR结合区(EER)15ADAR结合区(ABR)修饰极大地增强了编辑 编辑人原代肝细胞(Gymnosis，10uM，单剂，N=1，48小时，dPCR) 0204060 80NTACTB-5ACTB-6ACTB-3编辑(%)高达40%将编辑人视网膜色素上皮细胞(转染法，100 nm，单剂，N=1，48小时，48小时)中的ACTBDPCR) 020 40 60 80NTACTB-5ACTB-6ACTB-3编辑(%)增加高达30%编辑 ·化学优化大大增加了ABR区域内位置的EON编辑·正在进行的第二主干修改的SAR屏幕，以获得ABR区域内的最佳位置

ProQR治疗-伙伴关系扩展16关注EON设计原则 方面由修饰确定有效性碱基靶标RNAM匹配和类似物改进的PDRibose修饰ADAR结构2‘-H；2’-OME；2‘-MOE；2’-F；2‘-NH2，LNA，TNA，DIF，2’-FANA改进的PK和PDLink ADAR结构PO；PS；PN；MEP；UNA；PAC改进的PK和PD EON A7 6 5 4 3 2 1 0-1-2-3-4这项工作产生了13项基础平台专利组合 C G U

ProQR治疗公司-伙伴关系的扩展随着时间的推移，Aximer®平台的优化正在带来细胞和活体稳定性的改善和疗效的提高17

Aximer®在多模型、多靶点和多组织中的优化为针对不同类型疾病的新型药物开辟道路ProQR治疗-伙伴关系扩展18视网膜作为概念的早期证明 肝脏作为 开发的有希望的领域 中枢神经系统作为下一个前沿 模型 靶点 PoC治疗靶点 用于优化的工具靶点 管道 靶点

ProQR治疗-伙伴关系扩展作为早期概念验证视网膜在小鼠和人视网膜细胞中有效编辑ACTB 19在小鼠视网膜色素上皮细胞中编辑ACTB(转染法，100 nm，单剂，N=2，24小时，Sanger测序)编辑人RPE细胞中ACTB(转染法，100 nm，单剂，N=1，48小时，Sanger测序) NTACTB-5 ACTB-6 ACTB-3 020406080编辑(%) NTMockActB S3-3 020406080编辑(%) ·在小鼠和人类视网膜起源模型中实现ACTB编辑的相似水平

ProQR治疗-伙伴关系扩展视网膜作为早期概念验证在人类视网膜器官中证实的有效性>40%编辑视网膜器官225天EON指导的治疗性编辑IPSChuman视网膜器官中ACTB的编辑(健身术，20um，单剂，N=6，7天) 50 30 40 20 10 0 ActB - 3 ActB - 6 Scr 编辑 %( ddPCR ) RNA+EONDoublestrandedAEON RNA+EONDouble stranded IEON ADAR ·每一次化学修饰都提高了eon编辑效率·编辑效率增加最多的是亿万年，多次修改加在一起·体操后编辑率超过40%

ProQR治疗-伙伴关系扩展从模型目标到PoC治疗目标21Approx。用于优化的工具目标CEP290的编辑效率在体操后观察到20%·每次化学修饰都提高了EON编辑效率·所有修饰结合在一起，编辑效率获得了最高的提高·体操后，CEP290 NTCEP290-1CEP290-3CEP290-6 CEP290-9 01020 30编辑超过20%编辑%ScrACTB-6ACTB-3 010203040 50编辑%CEP290在LCA人视网膜器官(Gymnosis，10uM，单剂，N=8，2周，ddPCR)编辑人视网膜类器官(Gymnosis，20um，Single De，N=6，7，Dy，Pcr)DdPCR)

ProQR治疗-伙伴关系扩展22编辑导致CEP290蛋白水平和基底体强度显著增加Mean±SEM。用Brown-Forsythe和Welch ANOVA检验未处理的hCEP290-6hCEP290-9CEP290PCN 2周 CEP290蛋白 未经处理的hCEP290-6hCEP290-9 020406080%CEP290阳性的基底 ✱✱✱ ✱✱✱✱ 处理2周后，hCEP290-6和-9处理的LCA07-3有机体的CEP290蛋白水平和强度显著增加

ProQR治疗-伙伴关系扩展作为下一个前沿的CNS在IPSC来源的脑有机体中实现了30%以上的编辑23 IPSC来源的脑器官中ACTB的编辑(健身房，10uM，单剂，n=7，6天，ddPCR) NTACTB 010203040编辑(%) D6人脑器官130天 Gymnote升级DAY 0D3D5洗涤方案W1W210µM EON集合体编辑使用ddPCR

ProQR治疗-伙伴关系扩展肝脏作为一个有前途的发展领域24·在几种肝脏起源模型中实现的ACTB编辑水平相似· 方法的可译性可信度很高 GalNAcappeers不干扰ADAR结合或高效的RNA编辑 >50%编辑AERPINA1 E366K在A1AD患者肝细胞中编辑0204060 02040 6080编辑(%)人原代肝细胞ACTB Gymnosis，10M，单剂量，N=1，48小时，在GalminN中编辑ACTB不干扰A-to-I编辑N=1，48小时BEA检测 020406080NTACTB-5ACTB-6ACTB-3编辑(%)SERPINA1 E366K在人A1AD患者肝细胞中的编辑转移，100 nm，单剂，N=2，47小时，dPCR NTMockScrA1AD-54 0204060编辑(%)

ProQR治疗-伙伴关系扩展在InSphere中编辑人肝微组织(LMT)3D球体中的原代肝细胞、枯否细胞和肝内皮细胞编辑人LMT中的ACTB(健身术，5微米，单剂，每种条件下3池6 LMT，7天，dPCR) 第3天5天7天治疗编辑(%) 使用5微米EON对LMT进行7天的编辑可产生高达40%的编辑后的ACTB。 第7天LMT的现场图像包含5-CFDA(绿色)、PI(红色)和Hoescht(核；蓝色) 通过第7天荧光染料5-CFDA从健康细胞分泌到胆道(胆小管)，LMT中胆汁通道的存在

肝靶向编辑PSCK9De新产生的功能丧失变异体以降低PCSK9ProQR治疗-伙伴关系扩展26 0102030 4050编辑百分比在转染法，100 nM，单剂，N=2，48小时内对PCSK9进行→G编辑转染法，100 nM，单剂，N=2，48小时，ddPCRPCSK9自切位点的破坏减少血流中的蛋白质·减少PCSK9导致细胞上低密度脂蛋白受体的增加，血液中低密度脂蛋白的降低·功能丧失的PCSK9变异体Q152H与一个法国-加拿大家庭的低密度脂蛋白低密度脂蛋白和细胞培养过程中的加工和分泌受损有关 >40%编辑转基因HeLa细胞中的PCSK9mRNA FEH患者 Aximer®编辑 PCSK9Q152 PCSK9Q152REON ↓PCSK9↓低密度脂蛋白 ↑低密度脂蛋白 ↑PCSK9

PCSK9 mRNA编辑导致PCSK9蛋白水平降低编辑PCSK9 mRNA导致功能丧失表型ProQR治疗-伙伴关系扩展27在HeLa细胞中编辑PCSK9,100 nm，单剂，N=2，48小时，dPCR ·使用ddPCR检测到高达25%的PCSK9 mRNA A-to-I编辑·eons处理的HeLa细胞产生更低的水平和更多的未切割的PCSK9蛋白·在处理的样本中测得的总PCSK9蛋白减少高达80%·观察到的切割与未切割的PCSK9的比率发生变化； 70%：30%至25%：75% MockPCSK9-18PCSK9-19PCSK9-23 0102030编辑(%) PCSK9蛋白在HeLa细胞中的表达转移，100 nm，单剂，N=2，48小时，蛋白质印迹 MockPCSK9-18PCSK9-19PCSK9-23 0.00.51.0相对总PCSK9表达Pro-PCSK9

ProQR治疗-伙伴关系扩展28 Aximer®技术潜力 纠正调节/调节修饰修复G-A突变文献中描述的数千种G-A突变编辑>400种不同类型的PTM(翻译后修饰)以调节蛋白质活性，改变 定位、折叠、预防免疫逃逸并减缓降解改变蛋白质-蛋白质相互作用改变定位、折叠和蛋白质功能及预防免疫逃逸糖基化抗癌基因产生新的蛋白质产生新的蛋白质实现功能的丧失或获得帮助解决 疾病包括保护性的 变体开发有助于预防疾病的新功能 广泛的治疗潜力√常见病√罕见病√针对多种器官√治疗迄今无法用药的目标

ProQR治疗-伙伴关系扩展29 RNA编辑专家咨询委员会 Phillip D.ZamorePhd Art Levin Phd Martin Maier PhPeter A.Beal Phd Yi-taao YuPhd 科学咨询委员会

RenéBeukema，首席企业发展官兼总顾问IP概述ProQR治疗-合作伙伴扩展30

Aximer®相关专利概述 DocketPriorityFeatureStatus1(0004)17DEC2014RNA编辑使用内源性ADAR粒状CA CN EP IL JP NZ RU US ZA2(0013)22JUN2016短链带有摆动和/或不匹配碱基对的短链IL JP KR US 3(0014)01SEP2016化学修饰短EONsGranted EP KZ US ZA4(0016)19JAN2017EON+保护有义的寡核苷酸去粒化US 5(0023)18MAY2018EON带有手性连接，如手性连接Pn)发布 6(0026)11FEB2019EON带有乙酸膦和UNA修饰已发布 7(0029)03APR2019EON带有甲基磷酸盐链接已发布 8(0031)24APR2019定向编辑抑制已发布 9(0032)13JUN2019EON具有胞苷类似物以提高催化活性已发布 10(0039)23JUL2020已发布 ProQR治疗伙伴关系扩展31除上述外，许多专利申请正在申请中，但尚未公布。QR不断扩大其Aximer®IP产品组合。

ProQR TherapeuticsInvestment HighlightsProQR Therapeutics -Partnership Expansion32Quickly advancing toward the clinicand a large number of potential therapeutic applications Dominant and blocking IP positionAxiomer®platform protected by >10 granted patents families Experienced Management Teamwith deep RNA expertise Strategic-partnership strategy for Axiomer®as evidenced by Lilly collaboration, provides optionality and multiple value-creation opportunities Strong balance sheetas of September 30, 2022, cash runway into 2026, now upside with potential for additional BD-related upside €

Q&A

IT’S INOUR RNA