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证券交易委员会

华盛顿特区20549

形式10-K

(马克一)

截至的财政年度2020年12月31日

或

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的过渡期 至

委托文件编号：001-37359

蓝图医药公司

(章程中规定的注册人的确切姓名)

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注册人的电话号码，包括区号：(617) 374-7580

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根据该法第12(B)节登记的证券：

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根据该法第12(G)节登记的证券：无

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是 ☑不是的☐

如果注册人不需要根据第(13)节或第(13)节提交报告，请用复选标记表示。该法案的第15(D)款。是☐ 不是的 ☑

用复选标记表示注册人(1)是否已在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第(13)或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去的90天里一直受到这样的备案要求的约束。是 ☑不是的☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☑不是的☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。见“交易法”第12b-2条对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，请通过复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据“交易法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。是☑ 不是的☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是☐不是的☑

截至2020年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值，基于注册人普通股的最新报告销售价格，面值$0.001在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)当天，每股约为1美元4,234,191,078.

注册人的普通股数量，每股票面价值0.001美元，于2021年2月15日发行：57,957,641

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以引用方式并入的文件

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除非另有说明，本Form 10-K年度报告中提及的“我们”、“我们”、“Blueprint”、“Blueprint Medicines”、“We”、“公司”和类似名称均指Blueprint Medicines Corporation及其合并子公司。Blueprint Medicines、AYVAKIT™、AYVAKYT®、GAVRETO™及相关标识是Blueprint Medicines公司的商标。本年度报告Form 10-K中包含的其他品牌、名称和商标均为其各自所有者的财产。

风险因素汇总

以下是我们的业务、运营和普通股投资所面临的重大风险的摘要。这个总结并没有解决我们面临的所有风险。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。关于本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论可以在下面的“风险因素”标题下找到，在做出有关我们普通股的投资决定之前，应该仔细考虑本年度报告中的10-K表格中的其他信息。

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前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。本年度报告(Form 10-K)中包含的除历史事实陈述外的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如“目标”、“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将尽管并非所有前瞻性表述都包含这些识别词语，但这些词语或其他类似术语的“将”或否定。

本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

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本年度报告(Form 10-K)中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些风险、不确定性和其他重要因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。我们在本年度报告(Form 10-K)中的警示性陈述中包含了重要因素，特别是在“风险因素”部分，这些因素可能会导致实际结果或事件与我们的前瞻性陈述大不相同。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。我们的前瞻性陈述并不反映我们可能进行或进行的任何未来收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

您应完整阅读本Form 10-K年度报告和我们在Form 10-K年度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果、业绩或成就可能与我们预期的大不相同。除非法律要求，否则我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

这份Form 10-K年度报告还包含有关我们的行业、我们的业务和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括有关这些市场的估计规模以及某些疾病的发病率和流行率的数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本质上会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究以及由市场研究公司和其他第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得本行业、企业、市场和其他数据。

就本Form 10-K年度报告(包括我们合并财务报表的脚注)而言，(I)关于我们与pralsetinib的合作，罗氏是指F.Hoffmann-La Roche Ltd和Genentech，以及(Ii)关于我们的癌症免疫治疗合作，罗氏是指F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.。

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第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家全球精准治疗公司，正在为癌症和血液疾病患者发明变革性药物。应用一种既精确又灵活的方法，我们创造了有选择地针对遗传驱动因素的疗法，目标是在疾病的各个阶段保持领先一步。自2011年以来，我们利用我们的研究平台，包括在分子靶向和世界级药物设计能力方面的专业知识，将科学快速、可重复地转化为广泛的精确疗法渠道。我们正在向美国和欧洲的患者提供我们批准的药物AYVAKIT™/AYVAKYT®(Avapritinib)和GAVRETO™(Pralsetinib)，我们正在全球推进多个针对基因定义癌症、全身性肥大细胞增多症和癌症免疫治疗的项目。

我们的药物发现方法将我们对激酶生物学的深刻理解与我们的专利化合物库和化学专业知识相结合，以设计高度选择性和强大的精确疗法，目标是根据患者疾病的基因驱动因素为患者带来显著和持久的临床益处。这一独特的目标明确、可扩展的方法旨在支持新疗法的快速设计和开发，并增加成功的可能性。此外，我们的商业模式将我们的研究引擎与强大的临床开发和肿瘤学和血液学领域的商业能力相结合，创造了一个创新周期。

全身性肥大细胞增多症和其他肥大细胞疾病-阿瓦利替尼和BLU-263

阿瓦利替尼

我们正在开发avapritinib用于治疗系统性肥大细胞增多症(SM)，这是一种罕见的血液系统疾病，会导致肥大细胞过度生产，并在骨髓和其他器官中积聚肥大细胞，这可能会导致广泛的衰弱症状以及器官功能障碍和衰竭。几乎所有的SM病例都是由KIT D816V突变驱动的，该突变会异常激活肥大细胞。

2020年12月，我们向美国食品和药物管理局(FDA)提交了一份补充新药申请，即NDA，用于治疗患有晚期SM的成年患者。 2021年2月，FDA接受了我们的申请，并将处方药使用费法案(PDUFA)的行动日期定为2021年6月16日。我们还在2021年2月向欧洲药品管理局(EMA)提交了用于先进SM的avapritinib的II型变异营销授权申请(MAA)。

我们目前正在对avapritinib进行高级SM注册第一阶段临床试验(我们称为我们的探索者试验)和高级SM注册启用第二阶段临床试验(我们称为Pathfinder试验)进行评估。2020年9月，我们报告了探索者和探路者试验的正面数据。我们计划在2021年上半年公布探路者试验的注册数据。此外，我们正在评估avapritinib在非先进SM中进行的注册使能第二阶段临床试验，我们称之为先锋试验。2020年，我们报告了先锋试验的剂量发现部分(第1部分)的数据，并启动了先锋试验的注册使能第二部分。我们预计在2021年年中完成先锋试验第二部分的登记工作。

FDA已经授予avapritinib突破性治疗称号，用于(I)治疗晚期SM，包括侵袭性SM的亚型、伴有血液肿瘤的SM和肥大细胞白血病，以及(Ii)治疗中度到重度惰性SM。此外，FDA已授予用于治疗肥大细胞增多症的Avapritinib的孤儿药物名称，欧盟委员会(European Commission)已授予用于治疗肥大细胞增多症的Avapritinib的孤儿药物名称。

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BLU-263

BLU-263是一种研究、口服、有效和高选择性的试剂盒抑制剂，我们正在开发用于治疗非晚期SM和其他肥大细胞疾病。BLU-263设计为与avapritinib具有同等效力，根据临床前数据，相对于avapritinib，BLU-263具有较低的靶外活性和较低的中枢神经系统(CNS)渗透率，我们相信这将使BLU-263能够在广泛的非晚期SM患者中开发，包括需要潜在终身慢性治疗的疾病负担较低的患者，以及可能患有其他肥大细胞疾病的患者。2021年1月，我们宣布了在健康志愿者身上进行的BLU-263第一阶段试验的正面结果。基于这些数据，我们计划在2021年年中启动BLU-263在非晚期SM患者中的2期试验，我们称之为我们的Harbor试验。

RET改变的癌症-GAVRETO™(普拉塞替尼)

我们正在开发和商业化普拉塞替尼，用于治疗RET融合阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，以及治疗RET改变的甲状腺癌，包括甲状腺髓样癌(MTC)。我们还在开发普拉塞替尼，用于治疗其他RET改变的实体肿瘤。我们已经向罗氏公司和CStone制药公司(简称CStone)授予独家许可证，让它们在各自的地区开发和商业化普拉塞替尼(Pralsetinib)。参见“-协作和许可证摘要“下面。

普拉塞替尼在美国以GAVRETO的品牌获得加速批准，用于治疗(I)经FDA批准的测试检测出的转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者，(Ii)12岁及以上患有晚期或转移性RET突变MTC的成人和儿童患者，需要系统治疗的12岁及以上的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者。

EMA目前正在评估我们对Pralsetinib用于RET融合阳性非小细胞肺癌的MAA。如果获得欧盟委员会的批准，罗氏计划于2021年上半年在欧洲推出普拉塞替尼(Pralsetinib)用于RET融合阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。罗氏还计划在2021年下半年向EMA提交用于RET改变的甲状腺癌的pralsetinib的第二类变异MAA，并在2021年提交用于RET改变的NSCLC和甲状腺癌的pralsetinib的营销申请。此外，中国国家医疗产品管理局(NMPA)接受了CStone在2020年第三季度提交的普拉塞替尼(Pralsetinib)治疗RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的NDA，该患者之前接受了铂类化疗。

我们目前正在对RET改变的NSCLC、MTC和其他晚期实体肿瘤患者进行注册启动的1/2期临床试验，评估pralsetinib，我们称之为ARROW试验。根据我们与罗氏公司的合作，我们计划在全球范围内共同开发pralsetinib，用于治疗RET改变的实体肿瘤，包括NSCLC、MTC和其他甲状腺癌，以及其他实体肿瘤。

FDA已经授予pralsetinib突破性的治疗指定用于(I)治疗RET融合阳性非小细胞肺癌患者，这种患者在以铂为基础的化疗后取得进展，以及(B)治疗RET突变阳性MTC患者，这些患者需要系统治疗，并且没有可接受的替代治疗方法。此外，FDA已批准普拉塞替尼治疗RET重排NSCLC、JAK1/2阳性NSCLC或TrkC阳性NSCLC的孤儿药物。

PDGFRA驱动的胃肠道间质瘤--AYVAKIT™®/AYVAKYT®(Avapritinib)

我们正在将avapritinib商业化，用于治疗PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤(GIST)患者，这是一种罕见的疾病，是胃肠道的肉瘤或骨或结缔组织肿瘤。阿瓦利替尼在美国以AYVAKIT的品牌名称被批准用于治疗含有PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的无法切除或转移性胃肠道间质瘤的成人患者，并在欧盟以AYVAKYT品牌获得有条件的营销授权，作为治疗带有PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性GIST患者的单一疗法。

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欧盟委员会已经批准了治疗胃肠道间质瘤的阿瓦普替尼的孤儿药品称号。此外，NMPA接受了CStone在2020年第一季度提交的关于avapritinib的NDA，用于治疗患有无法切除或转移性PDGFRA外显子18突变的GIST的成年人。CStone还向台湾食品药品监督管理局(TFDA)提交了一份关于avapritinib的NDA，用于说明携带PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的无法切除或转移性GIST的成年患者，并获得了TFDA的优先审查指定。

耐药EGFR突变的非小细胞肺癌

我们正在开发两种正在研究的EGFR抑制剂，BLU-701和BLU-945，目标是解决目前可用的EGFR靶向治疗中最常见的靶向耐药突变。虽然EGFR靶向疗法的引入，包括奥西美替尼，已经改变了EGFR驱动的非小细胞肺癌患者的治疗方式，但治疗抵抗是一个重要的新出现的未得到满足的医疗需求。

除了针对EGFR耐药突变，BLU-701和BLU-945还专门针对野生型EGFR和其他激酶的选择性而设计，以实现潜在的改善耐受性和联合策略。此外，在临床前肿瘤模型中，两种候选药物都显示了中枢神经系统的活性，突出了解决中枢神经系统转移的潜力，这种转移在有治疗经验的非小细胞肺癌患者中更为常见。

我们计划最初开发BLU-701和BLU-945作为单一疗法，并将它们和其他疗法结合起来，以克服EGFR驱动的非小细胞肺癌特定患者群体的治疗耐药性。

EGFR阳性双突变体NSCLC-BLU-701

BLU-701是一种选择性和有效的研究双突变体EGFR的抑制剂，它含有激活的L858R或外显子19缺失突变和获得性C797S突变，C797S突变是奥西美替尼最常见的靶向耐药突变。我们计划最初开发BLU-701作为单一疗法，并与其他疗法相结合。我们计划在2021年上半年公布BLU-701的基础临床前数据，并计划在2021年下半年启动BLU-701的一期试验。

EGFR阳性的三重突变体NSCLC-BLU-945

BLU-945是一种选择性和有效的三重突变EGFR的研究抑制剂，它含有激活的L858R或外显子19缺失突变，以及获得性T790M和C797S突变，这两种突变分别是对第一代EGFR抑制剂和奥西美替尼最常见的靶向耐药性。

在2020年9月公布的临床前数据中，BLU-945以亚纳摩尔效力抑制了三个突变体EGFR，并显示出比野生型EGFR高900倍的选择性以及出色的整体动态组选择性。在一个三重突变的EGFR细胞系中，BLU-945有效地抑制了EGFR途径，而奥西美替尼表现出有限的活性。BLU-945单一疗法在多细胞系来源和患者来源的三突变EGFR NSCLC异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性。此外，BLU-945与osimertinib或gefitinib联合治疗导致了三个突变的EGFR NSCLC患者来源的异种移植模型中的肿瘤消退，该模型来自一名经过五种先前治疗的进展性疾病患者。BLU-945在颅内疾病模型中也非常活跃。

基于这些临床前概念验证数据，我们计划初步开发BLU-945作为单一疗法，并与其他药物联合使用。我们计划在2021年上半年启动BLU-945在EGFR驱动的非小细胞肺癌患者中的一期试验。

Fisogatinib中晚期肝细胞癌

我们正在开发用于治疗晚期肝细胞癌(HCC)的非加替尼。Fisogatinib是一种针对FGFR4的研究、口服、有效和高度选择性的抑制剂，FGFR4是一种激酶，在肝癌(最常见的肝癌)患者的特定亚群中被异常激活。作为我们与cstone合作的一部分，我们正在评估feogatinib作为一种单一疗法，并与cstone正在开发的临床阶段抗pdl1免疫疗法sugyalimab联合治疗局部晚期或转移性肝癌。

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正在进行的1b/2期试验在中国的多个临床地点进行。FDA已经授予非加替尼治疗肝癌的孤儿药物称号。

发现平台

我们计划继续利用我们的发现平台，系统地和可重复地识别在基因定义的患者群体中是疾病驱动因素的激酶，并设计出有效和选择性地针对这些激酶的候选药物。

除了我们针对耐药EGFR突变非小细胞肺癌的发现计划外，我们目前还有以下全资拥有的发现计划：

在我们与罗氏的免疫治疗合作下，我们正在开展多达两个发现项目的活动，其中包括激酶靶标MAP4K1的开发候选项目。参见“-协作和许可证摘要“下面。我们计划在2021年上半年为我们的MAP4K1开发候选药物提供初步的临床前数据。

协作和许可证摘要

罗氏-免疫治疗合作。2016年3月，我们与罗氏合作，发现、开发和商业化最多两种针对被认为在癌症免疫治疗中起重要作用的激酶的小分子疗法(包括被认为在T细胞调节中发挥作用的激酶靶向MAP4K1)，作为单一产品或可能与其他疗法联合使用。

罗氏-普拉塞替尼合作。2020年7月，我们与罗氏公司达成合作，开发普罗塞替尼并将其商业化，用于治疗RET改变的癌症。根据这项合作，我们和基因泰克将在美国共同商业化GAVRETO，罗氏拥有美国以外(不包括CStone地区)普拉塞替尼的独家商业化权利。我们和罗氏公司还计划在全球范围内共同开发用于RET改变的实体肿瘤(包括NSCLC、MTC和其他甲状腺癌)的pralsetinib，并在多种治疗环境中扩大pralsetinib的开发。此外，作为合作的一部分，我们和罗氏计划探索下一代RET抑制剂的开发。

CStone。2018年6月，我们与CStone合作，在CStone领域开发和商业化avapritinib、pralsetinib和feogatinib，包括备份形式和某些其他形式，作为单一疗法或联合疗法的一部分。

铁线莲属。2019年10月，我们与Clemens PharmPharmticals，Inc.或Ipsen S.A.的全资子公司Clementia签订了一项许可协议，并向Clemens授予了在全球范围内独家开发和商业化BLU-782以及与BLU-782计划相关的其他化合物的独家、全球范围内的特许权使用费许可。BLU-782是一种研究中的、口服可用的、有效的和高选择性的抑制剂，针对正在开发中的突变激活素样激酶2(ALK2)，用于治疗进行性纤维发育不良骨化症(FOP)。FDA已经授予BLU-782罕见的儿科疾病称号、孤儿药物称号和快速通道称号，分别用于治疗FOP。

我们将继续评估其他合作伙伴、合作伙伴和许可证，以最大限度地提高我们计划的价值，并使我们能够利用战略协作者、合作伙伴和许可方的专业知识，包括在我们可能没有当前运营或专业知识的其他地区。我们还专注于参与合作、伙伴关系和许可协议，以利用我们在癌症和罕见疾病这一主要战略重点领域之外的发现平台。

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我们的管道

下表汇总了截至2021年2月15日我们已批准的药物和候选药物的流水线。

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我们的战略

作为一家专注于发现、开发和商业化精准疗法组合的全面整合的全球精准疗法公司，我们的愿景是为尽可能多的癌症和血液疾病患者带来改变人生的精准疗法。为达致这个目标，我们的策略主要有以下几点：

我们的精准治疗方法

我们的方法是系统地和可重复地在基因定义的患者群体中识别疾病的驱动因素，并制作能够为患者提供显著和持久的临床反应的候选药物。这种方法使我们能够对难以选择性抑制的已知靶点进行药物治疗，并识别、表征和设计候选药物以抑制新靶点。通过关注基因定义的患者群体中的疾病，我们相信我们可以快速识别最有可能做出反应的患者，从而形成一条更有效的发展道路，成功的可能性更大。到目前为止，我们的方法得到了我们的药物发现平台的支持，该平台由两个支柱组成：(1)一个专有的、高度注释的新化合物文库；(2)一个新的目标发现引擎，这是一个利用基因组学、结构生物学和细胞生物学从多个角度询问激酶生物学的综合过程。

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我们最初把精力集中在激酶药物的发现和开发上。激酶是一种酶，在许多信号通路中发挥作用，调节关键的细胞功能。激酶依赖的信号网络存在于多种不同类型的细胞中，这些网络的解除调控可能导致疾病病理。激酶的异常激活已被证明驱动癌细胞的几个关键活动，包括生长、存活、新陈代谢、细胞运动和血管生成。激酶可能通过多种机制异常激活，包括：(1)基因突变，导致蛋白质序列改变；(2)染色体重新排列，产生易位或融合基因；或(3)由于基因复制或调控失调而产生过多的蛋白质，导致过度表达。(3)激酶可能通过多种机制异常激活，包括：(1)基因突变导致蛋白质序列改变；(2)染色体重排产生易位或融合基因；或(3)由于基因复制或失调导致过度表达而产生过多的蛋白质。激酶的基因组改变与疾病(包括特定形式的癌症和罕见疾病)之间有很强的联系。有几种激酶已经被证实是癌基因，这些基因在改变时可以启动和维持癌症的生长。正在进行的对肿瘤数据集的基因组分析继续确定激酶作为疾病驱动因素的新作用。

我们认为有很大的机会开发新的和变革性的疗法，通过以下方式针对特征良好但目前难以药物治疗的激酶以及未知生物的激酶，这些激酶构成了亲属组的主要部分：

疾病概述

全身性肥大细胞增多症(SM)

SM是变态反应性炎症的关键效应细胞--肥大细胞的紊乱，具有多种生理作用，包括伤口愈合、调节血管和上皮通透性以及免疫细胞募集。SM的特征是肥大细胞的过度生产，并在骨髓和其他器官中积累肥大细胞。在进展型SM中，异常肥大细胞也可能聚集在肝、脾、胃肠道和骨骼中。肥大细胞激活和组胺释放会导致严重的过敏症状，从皮疹到麻疹、发烧和过敏反应，而肥大细胞积聚在晚期SM病例中可能最终导致器官功能障碍和衰竭。

SM包括一系列疾病，几乎所有患者(大约95%)都有KIT D816V突变，这是大多数SM患者的潜在疾病驱动因素。这种诊断通常在成年时进行，涉及一种复杂的诊断算法，从确认SM开始，然后将患者归类为非进展型或进展型疾病。惰性SM是非进展期SM的一个子集，是SM最常见的形式，其特点是肥大细胞激活导致的症状通常严重、不可预测和衰弱。症状可能包括过敏反应，包括不可预测的过敏反应，胃肠道不适(包括严重的恶心、呕吐和腹泻)，以及引起疼痛、不适和社交孤立的广泛皮疹。高级SM

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是一种较罕见的SM，与器官系统的肥大细胞浸润相关，对预期寿命的影响越来越严重，包括三个亚型：侵袭性SM(ASM)、进展性SM伴发血液肿瘤、SM-AHN和肥大细胞白血病(MCL)。这些进展型SM的总体生存期中位数为三到五年，特点是突出的器质性病变和功能障碍，以及肥大细胞激活的症状。

晚期SM约占患者的5%，非晚期SM，包括惰性SM和被称为阴燃SM的中间形式，占其余95%的患者。人口研究估计，所有亚型SM的患病率约为每10万人9.6人。我们估计，在我们统称为主要市场的美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本，大约有75000名SM患者，包括3750名晚期SM患者和71250名非晚期SM患者。

目前SM的治疗模式因疾病亚型而异。目前，还没有被批准的靶向疗法来解决大约95%的带有KIT D816V突变的SM患者。目前已批准的治疗晚期SM的药物有两种：米多妥林和伊马替尼。米哚妥林是一种多激酶抑制剂，试剂盒D816V的抑制活性有限。伊马替尼仅被批准用于不携带试剂盒D816V突变的患者。

对于非晚期SM患者，治疗是以症状为导向的，包括避免触发肥大细胞激活(如昆虫叮咬)。非进展期SM的治疗包括组胺阻滞剂、色甘露、肾上腺素、皮质类固醇，对于难治性患者，还包括细胞还原剂。患者经常采取多种针对症状的治疗来管理他们的疾病，减少多药联用的负担是一个重要的治疗目标。在非先进的SM中，关键的舆论领袖看到了对相当一部分患者的最大程度的未得到满足的需求，这些患者有沉重的症状负担，而目前的治疗方法无法解决这些问题。

对于晚期SM患者，治疗包括米多妥林、干扰素-α或细胞还原剂以减轻肥大细胞负担，或旨在解决相关血液疾病的治疗。历史数据显示，晚期SM患者的总体生存时间约为三到五年。

我们正在开发用于治疗系统性肥大细胞增多症的阿瓦普替尼和用于治疗非进展期SM和其他肥大细胞疾病的BLU-263。下面描述了以前报道的用于SM患者的Avapritinib的临床数据。2021年1月，我们宣布了BLU-263在一期健康志愿者试验中的正面结果。根据最重要的结果，我们计划在2021年年中启动BLU-263在非晚期SM患者中的第二阶段试验。

SM中的临床试验数据

阿瓦利替尼-1期探索者试验和2期探路者试验

我们正在评估用于治疗晚期SM患者的avapritinib，这是在我们的启用注册的探索者和探路者临床试验中进行的。资源管理器试验是一种开放标签的单臂第一阶段试验。PathFinder试验是一种开放标签的单臂第二阶段试验。这两个试验都已经完成了登记。 对于探索者和探路者试验，关键终点包括总体反应率(ORR)、反应持续时间(DOR)、肥大细胞负荷的定量测量、患者报告的结果和安全性。

2020年9月公布的营收数据

在这两个试验中，85名患者根据修改后的IWG-MRT-ECNM标准(或IWG标准)进行了疗效评估，其中44名患者的起始剂量为每天一次200毫克，或qd。顶线结果报告的数据截止日期为2020年5月27日左右，探索者试验的数据截止日期为2020年6月23日左右，探路者试验的数据截止日期为2020年6月23日左右，每个中央审查的响应评估于2020年9月底完成。注册端点是基于集中审查的ORR和DOR。ORR定义为完全缓解、完全缓解或部分缓解

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外周血细胞计数恢复，或CR/CRH，部分缓解或临床改善。置信区间(CI)表示报告端点的置信区间。所有报道的临床反应均得到证实。

临床活动数据。在探索者试验中，53名患者的反应是可评估的，平均随访时间为27.3个月。在探索者中，ORR为76%(95%CI：62%，86%)，36%的患者有CR/CRH。中位DOR为38.3个月(95%CI：21.7个月，不可估量)。中位总生存期(OS)不可估量(95%可信区间：46.9个月，不可估量)。

在探路者试验的一项预先指定的中期分析中，32名患者的反应是可评估的，平均随访时间为10.4个月。ORR为75%(95%CI：57%，89%)，19%的患者有CR/CRH。此外，数据显示，随着时间的推移，人们的反应在继续加深，速度与探索者试验的速度一致。中位DOR是不可估量的(95%CI：不可估量，不可估量)，而且由于患者在PathFinder中登记的时间长短，OS没有被评估。最重要的PathFinder结果是基于一项预先计划的分析，该分析旨在评估Avapritinib相对于之前报道的多激酶抑制剂米多妥林的ORR Per IWG标准的优越性。中期分析达到其主要终点，p值为p=0.0000000016。

在200 mg qd剂量组的综合疗效分析中，44名患者的疗效是可评估的，中位随访时间为10.4个月。在这组患者中，ORR为68%，18%的患者有CR/CRH。

安全数据。阿瓦普替尼一般耐受性良好，大多数不良反应或不良反应被报告为1级或2级。在探索者和探路者试验中，与所有剂量相比，起始剂量为200 mg qd的阿瓦普替尼表现出更好的耐受性。在这两项试验中，8.1%的患者因治疗相关的不良反应而停止使用阿瓦普替尼。

之前报道的探索者试验结果显示，先前存在的严重血小板减少症，根据我们最新的估计，大约10%到15%的晚期SM患者会发生，以及300毫克qd或更高的起始剂量是颅内出血(ICB)的危险因素。基于这些数据，我们在探索者和探路者试验中实施了治疗管理指南，包括先前存在的严重血小板减少症的排除标准，常规血小板监测和紧急严重血小板减少症的剂量中断指南。在接受200毫克qd剂量治疗的76名既往无严重血小板减少的探索者和探路者试验患者中，有2名患者(2.6%)发生了ICB事件。两例AEs均为1级，无症状。这些安全性数据证实了治疗管理指南的临床效果。

第二阶段先锋试验

先锋是一项随机、双盲、安慰剂对照、能够注册的试验，评估了惰性和闷热的SM患者中的Avapritinib。该试验包括三个部分：剂量发现部分1、登记启用部分2和长期治疗部分3。完成第1部分或2部分的所有患者将有机会在第3部分继续接受avapritinib治疗。主要试验终点包括由惰性SM症状评估表测量的患者报告的疾病症状的变化症状总分，或ISM-SAF TSS，肥大细胞负荷和安全性的定量测量。第一部分已经完成了患者登记。我们预计在2021年年中完成先锋试验第二部分的登记。

2020年3月在美国过敏、哮喘和免疫学虚拟论坛上提交的数据

先锋试验的第一部分旨在通过评估三种剂量的avapritinib(25毫克、50毫克和100毫克，qd)与安慰剂来确定推荐的2期剂量(RP2D)。关键的资格标准包括经中央病理学审查证实患有惰性SM的成年人，以及尽管有最好的支持性治疗药物，但症状负担中度至重度。总体而言，39名患者参加了第一部分，包括四个同时进行的队列，其中包括阿瓦普替尼剂量队列中的10名患者和安慰剂队列中的9名患者。患者报告的结果或PRO数据是使用ISM-SAF收集的，ISM-SAF的设计考虑了疾病专家、患者和监管机构的意见，以支持注册。所有结果都是截至2019年12月27日的数据截止日期。

目录

基线患者特征。患者在基线时症状负担较高，平均ISM-SAF TSS为53分(从0到110分)。8名患者(21%)的东部合作肿瘤组绩效状态为2，反映出无法开展任何工作活动。患者在基线时接受了四种最好的支持性治疗药物的中位数(范围：2-9)。血清类胰蛋白酶中位数为45微克/升(正常上限为11.4微克/升)。外周血高灵敏度聚合酶链反应检测到37例(95%)KIT D816V突变。

临床活动数据。阿瓦利替尼在肥大细胞负荷、患者报告结果或PRO、临床受益指标和生活质量的测量中显示出广泛的活性。在疾病负担的多个测量中观察到的结果的一致性支持了对阿瓦普替尼在惰性SM中的进一步评估。在16周时，患者的ISM-SAF TSS在统计上显著减少，所有的Avapritinib剂量队列的平均改善约为30%，而安慰剂队列中的平均改善约为3%(p=0.001)。截至数据截止日期，37名患者(95%)仍在接受研究，平均随访时间为18周。

25 mg qd剂量队列的结果显示出重要的临床活性，包括血清类胰蛋白酶、骨髓肥大细胞和KIT D816V等位基因负荷显著下降。使用avapritinib治疗导致ISM-SAF TSS、胃肠功能域、皮肤域和每个单独症状的持续减少。接受25毫克每日一次治疗的患者，随着时间的推移，症状的改善继续加深。

肥大细胞增多症生活质量调查问卷(MC-QoL)是一种为肥大细胞疾病开发的PRO工具，来自该问卷的数据显示，服用Avapritinib的患者的生活质量有所改善，并支持ISM-SAF的观察结果。服用25毫克qd剂量队列的患者MC-QOL总分平均降低34%，评估的所有四个领域(症状、社会生活功能、情绪和皮肤)均有改善。在安慰剂队列中观察到比基线增加了7%。

安全数据。Avapritinib的安全性描述支持在惰性SM中长期给药。所有剂量的阿瓦普替尼耐受性良好，没有患者因不良反应而停止治疗。接受25 mg qd剂量队列治疗的患者没有出现严重的不良反应、3级或更高的不良反应或剂量调整。在安慰剂队列中，两名患者(22%)有3级AEs，一名有癫痫发作，一名有弥漫性皮肤肥大细胞增多症；这些事件也符合严重AEs的标准。

2020年6月在欧洲过敏和临床免疫学学会数字大会上公布的数据

先锋试验第一部分先前报道的数据显示，使用avapritinib治疗耐受性良好，在16周内，肥大细胞负荷、疾病症状和患者报告的生活质量指标都得到了强有力的和临床上有意义的改善。在此基础上，选择阿瓦普替尼25 mg，qd为RP2D。2020年6月报告了24周内疾病症状的最新数据和新的皮肤评估结果。

临床活动数据。截至2020年3月31日的数据截止日期，先锋试验第一部分的最新数据显示，通过24周的随访，接受avapritinib治疗的患者症状减轻程度加深。接受Avapritinib 25 mg qd(n=10)治疗的患者ISM-SAF TSS较基线的平均百分比变化为-35%，而接受安慰剂治疗的患者为-4%。此外，在ISM-SAF皮肤域评分中，与基线相比，安慰剂组+11%，安慰剂组+11%，安慰剂组+11%，阿瓦普替尼25 mg，每日1次，平均为-38%。

目录

最新的数据还显示，接受avapritinib 25 mg qd治疗的患者在24周内的应答率为60%，而接受安慰剂治疗的患者的应答率为0%，其应答率被定义为ISM-SAF TSS减少30%或更多。

对于同意摄影的严重皮肤受累的患者，在基线和治疗期间每12周拍摄一次高分辨率皮肤照片。为了评估皮肤病的变化，照片由一个盲目的独立审查委员会和计算图像分析算法进行评估。独立委员会对截至2020年3月31日截止日期的图像和数据进行了评估。

根据24周或最后一次可用评估的皮肤摄影，结果显示，根据独立委员会的盲法审查，服用Avapritinib(n=17；所有剂量)的患者中，71%的患者皮肤损伤减轻，而服用安慰剂(n=8)的患者中，这一比例为25%。此外，根据一种计算图像分析算法，受影响最严重的表面积中，与基线相比的中位数百分比变化：avapritinib(n=18；所有剂量)为-35%，而安慰剂(n=8)为-8%。

皮损中的肥大细胞浸润也通过在基线和12周获得的皮损皮肤活检来评估。与基线相比，肥大细胞浸润的中位数百分比变化：安慰剂组(n=7)为+51%，而avapritinib组(n=18；所有剂量)的中位数百分比变化为-46%。

安全数据。截至2020年3月31日的数据截止日期，Avapritinib 25 mg qd耐受性良好，安全性结果与之前报道的数据一致，没有≥3级不良事件或因不良事件而停药。

RET改变的癌症

RET是一种受体酪氨酸激酶，激活与细胞增殖和存活相关的多条下游通路。RET可以通过突变被激活，或者当编码激酶结构域的RET基因的一部分与另一基因的一部分连接时被激活，从而产生编码异常激活的RET融合蛋白的融合基因。RET激活突变与晚期MTC(约90%的患者)有关，RET融合与几种癌症有关，包括乳头状甲状腺癌(约10-20%的患者)和非小细胞肺癌(1-2%的患者)。我们估计，在主要市场中，大约有8900名一线和二线患者患有RET改变的非小细胞肺癌，1300名患者患有MTC，无论治疗路线或改变。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中观察到致癌的RET改变的频率很低，这为在多个患者亚群中使用RET抑制剂提供了治疗依据。

在某些癌症中发现RET融合是驱动因素，促使人们使用经批准的具有RET抑制活性的多激酶抑制剂来治疗肿瘤表达RET融合蛋白的患者。然而，我们认为这些药物的剂量不能达到充分抑制RET所需的水平，因为抑制主要靶点会产生毒性。例如，与针对EGFR、ALK和ROS1等其他激酶驱动因子的选择性激酶抑制剂相比，目前批准的Vandetanib和Cabozantinib等疗法在RET改变的NSCLC患者中显示出较低的客观应答率和DOR。

治疗癌症的最大挑战之一是肿瘤细胞对治疗产生抵抗力的能力。通过突变重新激活激酶以逃避小分子抑制是一种常见的耐药机制。我们预测了未来具有RET抑制活性的药物的耐药性突变。因此，显然需要一种选择性的RET抑制剂，既针对致癌的RET融合，又针对激活的突变及其预测的RET耐药突变。

目前，pralsetinib(商标为GAVRETO)是FDA批准的唯一一种每日一次的RET靶向疗法，用于治疗某些RET改变的非小细胞肺癌和甲状腺癌。以下是先前报道的pralsetinib在RET改变的癌症患者中的临床数据。根据我们与罗氏公司的合作，我们计划在全球范围内共同开发pralsetinib，用于治疗RET改变的实体肿瘤，包括NSCLC、MTC和其他甲状腺癌，以及其他实体肿瘤。

目录

RET基因改变的非小细胞肺癌和甲状腺癌的临床试验数据

GAVRETO(Pralsetinib)-1/2期ARROW试验

ARROW试验是一项1/2期开放标签、允许注册的试验，旨在评估普罗塞替尼在成人RET改变癌症患者中的安全性、耐受性和有效性。这项试验由两部分组成：剂量递增部分和接受400毫克每日一次治疗的患者的扩展部分。剂量-升级部分ARROW试验的部分已经完成，扩展部分正在美国、欧盟和东南亚的多个地点积极招募患者。

2020年4月公布的RET改变的甲状腺癌的顶线数据

根据RECIST 1.1，通过盲法独立中心评审确定，接受普拉塞替尼治疗的患者的一线疗效数据可根据RECIST 1.1进行评估。所有患者均接受建议的指示剂量400 mg，qd。所有结果都是截至2020年2月13日的数据截止日期。

临床活动数据。在53例RET突变的MTC患者中，以前接受卡波赞替尼或万德坦尼治疗的ORR为60%(95%CI：46%，74%)，有一个应答有待确认。几乎所有的患者(98%)都有肿瘤缩小。中位DOR未达(95%CI：不可估量，不可估量)，18个月DOR率为90%(95%CI：77%，100%)。

此外，顶线数据显示，治疗初治患者的临床活性很强，支持了普罗塞替尼跨治疗路线的潜力。在19名未接受系统治疗的RET突变MTC患者中，确认的ORR为74%(95%CI：49%，91%)，所有患者肿瘤缩小。中位数DOR没有达到(95%CI：7个月，不可估量)，14名应答者中有12人在数据截止日的15个月内仍有反应。

在9例RET融合阳性甲状腺癌患者中，确认ORR为89%(95%CI：52%，100%)，所有患者肿瘤缩小。中位DOR没有达到(95%CI：8个月，不可估量)，截至数据截止日，8名应答者中有7名的应答时间长达20个月。

安全数据。顶线安全数据与之前报道的数据一致。Pralsetinib耐受性良好，大多数与治疗相关的不良反应为1级或2级。在ARROW试验中登记的所有患者中，以建议的指示剂量400 mg qd(n=438)治疗的患者中，只有4%的患者因与治疗相关的不良反应而停止使用Pralsetinib。

2020年5月在美国临床肿瘤学会2020虚拟科学计划上提交的数据

报告的数据包括可评估疗效的人群，包括116名接受400 mg qd起始剂量的非小细胞肺癌患者，其中包括80名以前接受铂类化疗的非小细胞肺癌患者和26名未接受治疗的非小细胞肺癌患者，11名RET融合阳性甲状腺癌患者，以及12名其他RET融合阳性癌症患者。肿瘤反应通过使用RECIST版本1.1的盲法、独立的中心评价进行评估。

临床活动数据-RET融合阳性非小细胞肺癌。截至2019年11月18日的数据截止，pralsetinib在RET融合阳性NSCLC中显示出一致和强劲的临床活性，无论以前的治疗、RET融合伙伴或中枢神经系统的参与。

在80名以前接受过铂类化疗的患者中，ORR为61%(95%可信区间：50%，72%)。在数据切断时，两个部分回复(PR)正在等待确认，随后得到确认。5%的患者完全缓解(CR)，14%的患者完全消退

目录

靶肿瘤的数量。在26名未接受系统治疗的患者中，确认的ORR为73%(95%CI：52%，88%)，CR率为12%。

在所有116名患者中，不管是否接受过治疗，中位DOR均未达到(95%CI：11个月，未达到)，6个月DOR为86%。总体而言，74%的确认应答者，包括所有CRS患者，在数据截止时正在接受治疗。

在9名基线可测量到的中枢神经系统转移的患者中，显示出强劲和持久的颅内活动。所有患者的中枢神经系统转移灶缩小，颅内CR率为33%。没有中枢神经系统应答者经历中枢神经系统进行性事件。中位中枢神经系统DOR没有达到，在可测量的中枢神经系统转移的患者中，持续治疗时间长达12个月。在没有中枢神经系统转移病史的患者中，截至数据截止日期，在研究中没有发现新的中枢神经系统转移。

临床活动数据-其他RET融合阳性癌症。截至2020年2月13日的数据截止日期，普拉塞替尼在其他一系列RET融合阳性癌症中显示出强劲的临床活性。在11例RET融合阳性甲状腺癌患者(10例接受系统治疗)中，集中确认ORR为91%(95%CI：59%，100%)，疾病控制率(DCR)为100%(95%CI：72%，100%)。总体而言，截至数据截止时，70%的应答者仍在接受治疗，持续治疗时间长达22个月。在12名以前接受系统治疗的其他RET融合阳性癌症患者中，研究者评估的ORR为50%(95%可信区间：21%，79%)，截至数据截止时，有一名PR尚待确认。所有可评价的胰腺癌(n=3)和胆管癌(n=2)患者均观察到疗效，这两种肿瘤类型通常预后较差。

安全数据。截至2019年11月18日数据截止日，共有354名患者入选ARROW试验，起始剂量为400 mg，qd。总体而言，安全性结果与之前报道的数据一致。普拉塞替尼在各种肿瘤类型中耐受性良好，大多数与治疗相关的不良反应为1级或2级。

研究人员报告的最常见的与治疗相关的不良反应(≥为15%)是门冬氨酸转氨酶升高、贫血、丙氨酸转氨酶升高、便秘、高血压和中性粒细胞减少。研究者报告的3级或更高级别的与治疗相关的不良反应(≥5%)为高血压、中性粒细胞减少和贫血。只有4%的患者因治疗相关的不良反应而停用普拉塞替尼。

2020年9月在2020年欧洲医学肿瘤学会虚拟大会上提交的数据

公布的数据包括可评估疗效的RET突变MTC患者，这些患者以前曾接受卡波赞替尼或万德坦尼治疗，或对系统治疗很天真。肿瘤反应通过使用RECIST版本1.1的盲法、独立的中心评价进行评估。所有患者都接受了普罗塞替尼的起始剂量400毫克，每日一次，结果报告的数据截止日期为2020年2月13日。

临床活动数据-RET-Mutant MTC. 普拉塞替尼在接受或不接受系统治疗的RET突变型MTC患者中显示出广泛的临床活性。53例既往接受卡波赞替尼或凡得坦尼治疗的患者，ORR为60%(95%CI：46%，74%)，1个应答有待确认，DCR为96%(95%CI：87%，100%)。中位DOR没有达到(95%CI：未达到，未达到)，94%的应答者仍在接受治疗。在以前接受卡波赞替尼或万德坦尼治疗的患者中，中位无进展生存期(PFS)没有达到(95%CI：未达到，未达到)。

根据研究方案，在19名不符合标准治疗条件的全身治疗初治患者中，确认的ORR为74%(95%CI：49%，91%)，DCR为100%(95%CI：82%，100%)。中位DOR没有达到(95%CI：7个月，没有达到)，93%的应答者仍在接受治疗。在系统治疗单纯的患者中，PFS的中位数没有达到(95%CI：未达到，未达到)。

肿瘤发生RET V804M或V804L门卫突变的6名患者中有5名获得临床应答。三名曾接受多激酶抑制剂治疗的患者出现了RET M918T激活突变和

目录

RET V804M或V804L门卫耐药突变在基线水平，这三名患者在普罗塞替尼治疗后均有临床反应。

安全数据。报道的安全性数据包括总共438名参加ARROW试验的患者，普拉塞替尼的起始剂量为400毫克，每日一次，无论肿瘤类型如何。普拉塞替尼耐受性良好，安全性结果与之前报道的数据一致。总体而言，与治疗相关的不良反应主要是1级或2级。研究人员报告的最常见的与治疗相关的不良反应(≥15%)是天冬氨酸转氨酶升高、贫血、丙氨酸转氨酶升高、高血压、便秘、白细胞减少、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少和高磷血症。研究者报告的3级或更高级别的治疗相关不良反应(≥5%)为高血压、中性粒细胞减少、贫血和中性粒细胞计数减少。4%的患者因治疗相关的不良反应而停用普拉塞替尼。

胃肠道间质瘤(GIST)

胃肠道肉瘤是一种罕见的胃肠道肉瘤。肿瘤发生在胃肠道壁上的细胞内，最常发生在胃或小肠。大多数患者在50-80岁之间被诊断为胃肠道出血，在手术或成像过程中偶然发现，或极少数病例因肿瘤破裂或胃肠道梗阻而出现急性症状。初诊时的标准检查包括病理确认和影像学检查，以评估疾病的程度。

在过去的几年里，GIST的治疗模式有了很大的进步。被诊断为局部疾病的患者接受潜在的根治性肿瘤切除，而伊马替尼用于高危切除患者，以延长复发时间。伊马替尼的出现改善了不能切除或转移性疾病患者的预后，使他们的中位总生存期达到5年。不能切除或转移的患者通常接受伊马替尼治疗，随着疾病的进展，紧随其后的是舒尼替尼和瑞格拉非尼。

GIST是一种肿瘤类型，它依赖于单一的、异常活跃的激酶的持续信号。大约5%到6%的原发性GIST病例是由PDGFRA D842V突变引起的，PDGFRA D842V突变是最常见的PDGFRA外显子18突变。已发表的数据显示，在PDGFRA D842V突变GIST患者中，使用伊马替尼和其他非特异性针对PDGFRA突变的批准疗法治疗效果不佳。进展可以在短短三个月内发生，晚期疾病患者的中位总生存期为15个月。目前，AYVAKIT是FDA批准的治疗D842V突变PDGFRA驱动的GIST患者的唯一药物。

肝细胞癌(HCC)

肝癌是全球癌症相关死亡的第二大原因，而肝癌是大多数肝癌的原因。肝癌发病率最高的地区是地方性乙型肝炎病毒(HBV)感染地区，包括东南亚和撒哈拉以南非洲地区。肝硬化是HCC的关键风险因素-这种疾病的病因因地理而异，共同的主题是导致肝硬化的慢性疾病。在北美，肝硬化的主要危险因素是感染丙型肝炎病毒(HCV)，其次是HBV感染、饮酒和非酒精性脂肪性肝炎。在欧盟，肝硬化的主要危险因素是丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)和饮酒。在亚洲和撒哈拉以南非洲，主要风险因素是慢性HBV感染。

在部分肝癌患者中，FGFR4信号通路是潜在的致病因素。在这些患者中，FGF19(激活FGFR4的配体)在肝细胞中过度表达，而肝细胞通常不表达FGF19，导致自分泌信号和肿瘤生长。我们估计大约30%的患者患有FGFR4激活的肝癌。

作为我们与CStone合作的一部分，我们正在评估Fisogatinib作为单一疗法以及与sugealimab联合治疗局部晚期或转移性肝癌的效果。

耐药EGFR突变的非小细胞肺癌

据估计，在被归类为NSCLC的80%至85%的肺癌中，美国和欧洲约有10%至15%的病例和亚洲约40%至50%的病例是由激活EGFR突变引起的。近几年来，

目录

包括奥西美替尼在内的EGFR靶向治疗的引入极大地改善了EGFR突变的非小细胞肺癌患者的预后。然而，肿瘤耐药性的出现代表了一个紧迫的医学需求，目前还没有批准的治疗奥西美替尼耐药EGFR突变的非小细胞肺癌的方法。

我们正在开发BLU-701和BLU-945，分别作为单一疗法和/或与其他药物联合使用，用于治疗耐药的EGFR突变的非小细胞肺癌患者。我们计划在2021年底之前在治疗耐药的EGFR驱动的非小细胞肺癌患者中启动BLU-701的第一阶段试验，并在2021年上半年启动BLU-945在治疗耐药的EGFR驱动的非小细胞肺癌患者中的第一阶段试验。

协作和许可证

罗氏-免疫治疗合作

2016年3月，我们签订了协作和许可协议，或罗氏免疫治疗协议，可能会不时修改，与罗氏公司合作，发现、开发和商业化针对被认为在癌症免疫治疗中重要的激酶的小分子疗法，作为单一产品或可能与其他疗法联合使用。作为2021年第一季度罗氏免疫治疗协议修正案的结果，我们和罗氏目前正在合作下开展最多两个项目的活动，包括之前宣布的激酶靶标MAP4K1项目，据信该项目在T细胞调节中发挥作用。

根据修订后的罗氏免疫治疗协议，罗氏被授予两项选择权，以获得开发癌症免疫治疗领域合作计划衍生产品的独家许可证。此类选择权在第一阶段概念验证完成后触发。对于其中一个合作项目，如果罗氏公司行使其选择权，罗氏公司将获得授权产品的全球独家商业化权利。对于另一项合作计划，如果罗氏行使其选择权，我们将保留许可产品在美国的商业化权利，而罗氏将获得许可产品在美国以外的商业化权利。我们还将保留罗氏选择不行使其适用选择权的任何产品的全球权利。

在罗氏公司行使选择权之前，我们负责所有合作项目的药物发现和临床前开发。此外，除与罗氏治疗药物组合相结合的任何产品的第一阶段临床试验外，我们对所有第一阶段临床试验的进行负有牵头责任，罗氏将有权领导此类第一阶段临床试验的进行。根据罗氏免疫疗法协议，双方将分担每个合作项目的第一阶段开发费用。此外，罗氏公司将负责其保留全球商业化权利的每一种许可产品的第一阶段后开发成本，我们和罗氏公司将分担我们在美国保留商业化权利的每一种许可产品的第一阶段后开发成本。

2016年3月，在执行罗氏免疫疗法协议后，我们收到了4500万美元的预付款，截至2020年12月31日，我们已经根据这一合作实现了1950万美元的里程碑式付款。根据修订后的罗氏免疫疗法协议的条款，除了在2020年12月31日之前收到的预付款和里程碑付款外，我们有资格获得与特定研究、临床前、临床、监管和销售里程碑相关的或有选择权费用和里程碑付款高达约323.3美元。此外，对于罗氏保留全球商业化权利的任何许可产品，我们将有资格在未来许可产品的净销售额上获得从两位数到十几岁不等的分级版税。对于我们在美国保留商业化权利的任何授权产品，我们和罗氏将有资格在其销售授权产品的对方各自地区的未来净销售额上获得从中位数到两位数不等的分级版税。预付现金以及里程碑、期权费用和特许权使用费的任何付款均不可退还、不可贷记和不可抵销。

根据罗氏免疫疗法协议，每一方都向另一方授予了特定的知识产权许可，以使另一方能够履行其在罗氏免疫疗法协议下的义务和行使其权利，包括授予许可，使每一方都能够根据罗氏免疫疗法协议的条款进行研究、开发和商业化活动。在罗氏的锻炼之后

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根据罗氏将获得全球权利的合作计划的选择权，我们将授予罗氏在我们知识产权下的独家许可，以开发通过此类合作计划产生的许可产品并将其商业化。同样，罗氏将授予我们在罗氏知识产权下的独家许可，允许我们在美国为合作项目开发和商业化许可产品，我们将在美国保留这些合作项目的权利，罗氏将在我们的知识产权下获得在美国以外开发和商业化此类许可产品的许可。

根据罗氏免疫治疗协议的条款和条件，我们已同意就每个合作目标与罗氏独家合作。我们没有义务在癌症免疫治疗领域专门与罗氏公司合作。此外，除特定的例外情况外，如果我们希望授予任何第三方开发或商业化我们在美国保留商业化权利的许可产品的权利，罗氏拥有优先谈判权。罗氏的第一谈判权不适用于我们控制权的变更、我们根据罗氏免疫疗法协议或与合同研究组织、合同制造组织、学术机构、非营利性第三方或分销商达成的某些协议进行的转让。

罗氏免疫治疗协议将持续到没有特许权使用费或其他付款义务到期或将到期之日，除非根据罗氏免疫治疗协议的条款提前终止。在行使第一个选项之前，罗氏可以在事先120天书面通知我们的情况下，随意终止罗氏免疫疗法协议，可以是整体终止，也可以是逐个合作目标终止。在行使选择权后，罗氏可能会在以下情况下随意终止罗氏免疫疗法协议：(I)如果许可产品尚未商业销售，则在120天前发出书面通知；(Ii)如果许可产品已经商业销售，则在180天前书面通知；(Ii)如果许可产品已经商业销售，则在整个合作目标基础上、在合作计划基础上终止罗氏免疫疗法协议；或者，如果许可产品已经商业化销售，则在国家/地区基础上终止协议。任何一方都可以因另一方未治愈的实质性违约或资不抵债，以及在双方同意的某些其他情况下终止罗氏免疫疗法协议。在某些终止情况下，我们有权保留特定的许可，以便能够继续使用许可的产品。

罗氏-普拉塞替尼合作

2020年7月13日，我们与罗氏签订了一项合作协议，即罗氏pralsetinib合作协议，根据协议，我们授予罗氏在全球(不包括CStone地区)开发和商业化pralsetinib的独家权利，以及在美国开发和商业化pralsetinib的共同独家许可。此外，罗氏有权选择加入由罗氏和我们共同开发的下一代RET化合物。

根据罗氏pralsetinib合作协议，我们在2020年第三季度收到了7.75亿美元的预付现金，包括6.75亿美元的预付款和罗氏如下所述的1.00亿美元股权投资。截至2020年12月31日，我们已收到5500万美元的特定监管和商业化里程碑。除了截至2020年12月31日收到的预付款和里程碑付款外，我们还有资格获得高达8.72亿美元的或有付款，包括pralsetinib和任何包含下一代RET化合物的许可产品的特定开发、监管和销售里程碑。

在美国，我们和罗氏正在共同努力将普拉塞替尼商业化，并将平分责任和盈亏。此外，我们有资格从美国境外的普拉塞替尼的年净销售额中获得从十几岁到二十五岁左右的分级特许权使用费，不包括CStone地区，我们称之为罗氏地区。我们和罗氏公司还同意在全球范围内共同开发普拉塞替尼治疗RET改变的实体肿瘤，包括NSCLC、MTC和其他甲状腺癌，以及其他实体肿瘤。我们和罗氏将按我们45%和罗氏55%的比例分摊普拉塞替尼的全球开发成本，最高限额为指定的联合开发成本，之后我们在普拉塞替尼全球开发成本中的份额将减少指定的百分比。我们和罗氏还将以类似的方式分担合作下共同开发的任何下一代RET化合物的具体全球开发成本。

除非根据其条款提前终止，否则罗氏pralsetinib合作协议将在许可产品的基础上(I)在美国该许可产品的毛利润分成期限届满时到期，(Ii)在美国以外的国家/地区在该许可产品的适用许可使用费期限结束时到期。罗氏可以完全终止协议，也可以通过许可终止许可产品的协议。

目录

在一定的通知期内，产品或国家/地区不同。任何一方都可以因另一方未治愈的重大违约或资不抵债而终止与罗氏普拉塞替尼的合作协议。根据协议终止后生效的罗氏pralsetinib合作协议的条款，我们有权保留特定的许可，以便能够继续使用许可的产品。

关于罗氏合作协议，2020年7月13日，我们还与罗氏控股公司或罗氏控股公司签订了股票购买协议，根据协议，我们以每股96.57美元的收购价向罗氏控股公司发行和出售了总计1,035,519股普通股，并于2020年第三季度获得1.0亿美元。少数股权投资的成交发生在根据1976年“哈特-斯科特-罗迪诺反托拉斯改进法”(Hart-Scott-Rodino Informance Act)(经修订)和其他惯例成交条件规定的等待期结束之后。

CStone

2018年6月1日，我们与CStone签订了合作和许可协议，或CStone协议，根据该协议，我们授予CStone独家开发和商业化avapritinib、pralsetinib和faogatinib的权利，包括某些备份形式和某些其他形式，我们统称为许可产品，在CStone领域作为单一疗法或联合疗法的一部分。我们将保留CStone领土以外授权产品的独家权利。

我们收到了4000万美元的预付款，到2020年12月31日为止，我们已经收到了此协作下的1,400万美元的里程碑式付款。根据CStone协议的条款，除了截至2020年12月31日收到的预付款和里程碑付款外，我们还有资格获得高达3.32亿美元的里程碑付款，其中包括与开发和监管里程碑相关的1.045亿美元，以及与基于销售的里程碑相关的2.275亿美元。此外，CStone将有义务就CStone区域内每种许可产品的年净销售额向我们支付按许可产品分类的分级百分比版税，范围从十几岁到二十几岁不等，并在特定情况下进行调整。CStone将负责与在CStone地区开发许可产品相关的费用，但与在Cstone地区作为联合疗法开发feogatinib相关的指定费用除外，这些费用将由我们和CStone共同承担。

根据CStone协议的条款，CStone负责在CStone区域内进行与特许产品相关的所有开发和商业化活动。除特定的例外情况外，在CStone协议期限内，双方同意其或其附属公司不会在CStone地区进行与FGFR4、KIT、PDGFRA和RET的选择性抑制剂相关的特定开发和商业化活动。此外，根据CStone协议，每一方都向另一方授予了特定的知识产权许可，使另一方能够履行其在CStone协议下的义务和行使其权利，包括授予许可，使每一方都能够根据CStone协议的条款进行研究、开发和商业化活动。

CStone协议将在逐个许可产品和地区的基础上继续进行，直到(I)许可产品在CStone地区的一个地区首次商业销售12年后，以及(Ii)与我们的专利权或任何涉及该许可产品的任何联合合作专利权有关的最后一项有效专利权利要求到期之日(以较晚者为准)，该专利权涵盖在该地区制造该许可产品的物质组成、使用方法或方法。在符合CStone协议条款的情况下，CStone可通过向我们发出书面通知来方便地终止CStone协议的全部内容或就一个或多个许可产品终止CStone协议，而CStone可随时通过在特定事件发生后向我们提供书面通知来终止与许可产品有关的CStone协议。此外，在特定情况下，如果CStone或某些其他方挑战我们的专利权或任何联合合作专利权，或者CStone或其关联公司在特定时间内没有就一个或多个许可产品进行任何实质性开发或商业化活动，我们可以终止CStone协议，但特定例外情况除外。任何一方都可以因另一方未治愈的实质性违约或资不抵债而终止CStone协议。在某些终止情况下，双方有权保留特定的许可，以便能够继续使用许可产品，如果CStone因我们未治愈的实质性违约而终止许可产品，我们将有义务根据许可产品在CStone区域的年净销售额向CStone支付该许可产品的较低个位数百分比的版税，但受上限和其他指定例外情况的限制。

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铁线莲属

2019年10月15日，我们与Ipsen S.A.的全资子公司Clemens签订了一项许可协议，即Clemens协议。根据克莱门蒂亚公司的协议，我们向克莱门蒂亚公司授予了在全球范围内独家开发和商业化BLU-782的许可。BLU-782是一种口服、高度选择性的ALK2抑制剂，处于第一阶段临床开发阶段，用于治疗FOP，以及与BLU-782计划相关的其他特定化合物，我们称之为克莱门氏症许可产品。

我们在2019年第四季度收到了2500万美元的预付款，截至2020年12月31日，我们已经收到了根据本许可协议支付的2000万美元的里程碑付款。根据克莱门蒂亚协议的条款，除了收到的预付款和里程碑付款外，我们将有资格获得最高$490.0克莱明亚授权产品的开发、管理和基于销售的里程碑式付款为100万美元。此外，克莱门蒂亚有义务根据克莱门蒂亚协议在特定情况下的调整，向美国支付克莱门蒂亚许可产品每年全球净销售额总额的版税，并从我们公司购买特定的制造库存。

根据Clemens协议的条款，我们负责过渡期内的特定活动，过渡期已经完成，Clemens负责进行与Clemania许可产品相关的所有开发和商业化活动，包括设计、时间和进行评估BLU-782治疗FOP的任何第二阶段临床试验。

在协议期限内，我们已同意不开发许可专利所涵盖的任何化合物来治疗FOP或多发性骨软骨瘤(MO)。此外，对于未被许可专利涵盖的任何小分子化合物，我们已同意自Clemheimer协议生效之日起五年内不研究、开发或制造任何用于治疗FOP或MO的小分子化合物，并且自Clemheimer协议生效之日起七年内不将任何用于治疗FOP或MO的小分子化合物商业化。

除非根据Clemens协议的条款提前终止，否则该协议将在没有或将到期支付特许权使用费的日期按每个国家、每个许可产品的许可产品到期。克莱门蒂亚可以在至少12个月前书面通知我们的情况下，在2021年10月15日或之后的任何时间终止本协议。任何一方都可以因另一方未治愈的实质性违约或资不抵债，以及在双方同意的某些其他情况下终止协议。在某些终止情况下，我们有权保留特定的许可证，以便能够继续开发Clemens许可的产品。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们获得和维护对我们的药物和候选药物的专有或知识产权保护的能力，以及我们的核心技术，包括我们的新型靶标发现引擎、我们的专有化合物库和其他技术；在不侵犯他人专有权利的情况下运营；以及防止他人侵犯我们的专有或知识产权。我们的政策是寻求保护我们的专有和知识产权地位，其中包括提交与我们的专有技术、发明和改进有关的美国、国际和外国专利申请，这些专利申请对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的专有和知识产权地位。

我们向AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO和我们的候选药物提交专利申请，努力建立有关这些新化学实体以及这些新化学实体在疾病治疗和其他技术(包括可能对我们的药物和候选药物有用的患者选择标记和诊断发现)方面的知识产权地位。我们还提交了针对我们通过我们的目标发现引擎发现的新型融合以及这些融合在诊断和治疗疾病中的使用的专利申请。截至2021年1月31日，我们拥有35项已颁发的美国专利，16项未决的美国非临时专利申请，6项未决的美国临时申请，51项已颁发的外国专利，107项外国未决专利申请，以及7项未决的专利合作条约(PCT)国际专利申请。外国颁发的专利和专利申请分布在多个司法管辖区，包括阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧盟、海湾合作委员会、香港、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、

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菲律宾、俄罗斯、新加坡、南非和台湾。我们已颁发的专利和正在申请的专利与我们的流水线有关，包括我们针对avapritinib、pralsetinib、feogatinib、BLU-263的计划，以及额外的激酶发现计划和新颖的经常性融合。

截至2021年1月31日，我们批准的药物和临床阶段候选药物的知识产权组合摘要如下。起诉是一个漫长的过程，在此期间，最初由美国专利商标局(USPTO)和其他国家的专利局提交审查的权利要求的范围，如果他们发布了的话，往往会显著缩小。我们预计下面提到的待决专利申请也会出现这种情况。

试剂盒和PDGFRA计划-AYVAKIT/AYVAKYT(Avapritinib)和BLU-263

我们的试剂盒和PDGFRA计划的知识产权组合包含针对Avapritinib、BLU-263及其类似物的物质组合物、不同化合物家族的试剂盒和PDGFRA抑制剂的组合物以及使用和制造方法的专利申请。截至2021年1月31日，我们拥有11项已颁发的美国专利，15项已颁发的外国专利，包括一项在38个国家验证的欧洲专利，3项未决的美国非临时专利申请，3项未决的美国临时申请，5项未决的PCT国际专利申请，以及22项针对我们的工具包和PDGFRA计划的未决外国专利申请，包括avapritinib和BLU-263。已经发布或将发布的涵盖我们的套件和PDGFRA计划的专利将在2034年至2041年之间有一个法定的到期日。专利期调整或专利期延长可能会导致更晚的到期日。

RET计划-GAVRETO(Pralsetinib)

我们RET计划的知识产权组合包含针对普拉塞替尼和类似物的物质组合物、不同化合物家族的RET抑制剂的物质组合物以及使用方法的专利申请。截至2021年1月31日，我们拥有7项已批准的美国专利、6项未决的美国非临时专利申请、3项未决的美国临时申请、1项未决的PCT国际申请、53项未决的外国专利申请和4项针对我们的RET计划的已颁发的外国专利，包括pralsetinib。已经发布或将发布的涵盖我们RET计划的专利将在2036年至2041年之间有一个法定的到期日。专利期调整或专利期延长可能会导致更晚的到期日。

FGFR4方案--Fisogatinib

我们的FGFR4项目的知识产权组合包含针对FGFR4抑制剂的FGFR4抑制剂的物质组成、FGFR4抑制剂的不同化合物家族和使用方法的专利申请。截至2021年1月31日，我们拥有9项已颁发的美国专利，2项未决的美国非临时专利申请，1项未决的PCT国际申请，28项未决的外国专利申请，以及27项针对我们的FGFR4计划(包括feogatinib)而颁发的外国专利。所有已经发布或将发布的涵盖我们的FGFR4计划的专利将在2033年至2040年之间有法定到期日。专利期调整或专利期延长可能会导致更晚的到期日。

站台

针对我们平台的知识产权组合包括针对新型基因融合的专利申请，以及将这些融合用于检测和治疗与这些融合相关的疾病。截至2021年1月31日，我们拥有8项已颁发的美国专利，5项未决的美国专利申请，4项未决的欧盟专利申请和5项针对这项技术的已颁发的欧洲专利，如果颁发，法定到期日从2034年到2035年不等。

其他考虑事项

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律条款。在包括美国在内的大多数国家，专利期限是自非临时专利申请的最早提交日期起20年。在美国，专利期限可以通过调整专利期限来延长，这是

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赔偿专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利时的行政拖延，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短。如果符合法定和监管要求，涵盖药物或生物制品的专利期限在FDA批准后也有资格延长。参见“-政府法规-美国专利期限恢复和营销排他性“有关此类排他性的更多信息，请参见下面的内容。未来，如果适用，当我们的候选药物获得FDA或外国监管机构的批准时，我们预计将根据每种药物的临床试验时间和其他因素，申请延长涵盖这些药物的已颁发专利的专利期。不能保证我们的任何未决专利申请将会发布，或者我们将从任何专利期限的任何延长或有利的调整中受益。

与其他生物技术和制药公司一样，我们维持和巩固我们的药物、候选药物和技术的专利和知识产权地位的能力将取决于我们能否获得有效的专利主张，并在获得批准后执行这些主张。但是，我们正在处理的专利申请，以及我们未来可能从第三方提交或许可的任何专利申请，可能不会导致专利的颁发。我们也无法预测在我们的专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度。我们未来可能获得的任何已颁发的专利都可能受到挑战、无效或规避。例如，我们不能确定未决的第三方专利申请所涵盖的发明的优先权。如果第三方在美国准备和提交的专利申请也声称拥有我们有权获得的技术或疗法，我们可能不得不参与美国专利商标局的干预程序，以确定发明的优先权，这可能会导致我们付出巨大的成本，即使最终结果对我们有利，这是非常不可预测的。此外，由于我们可能开发的药物或候选药物的临床开发和监管审查所需的时间较长，因此，在我们的任何批准的药物或候选药物可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后很短的一段时间内失效或保持有效，从而限制了该专利对相应产品的保护以及该专利可能提供的任何竞争优势。

除了专利，我们还依靠非专利的商业秘密和专有技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们通过执行与合作者、第三方服务提供商和科学顾问的保密协议，以及与员工的竞业禁止、非邀请函、保密和发明转让协议，在一定程度上保护我们的专有信息。我们还与选定的科学顾问、顾问和合作者签署了要求转让发明的协议。我们签订的保密协议旨在保护我们的专有信息，要求将发明转让给我们的协议或条款旨在授予我们通过我们与相应交易对手的关系开发的技术的所有权。然而，我们不能保证这些协议将为我们的知识产权和专有信息权利提供足够的保护。

关于我们专有化合物库的建设，我们认为商业秘密和技术诀窍是我们的主要知识产权。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。特别是，我们预计，关于我们的发现平台，随着时间的推移，这些商业秘密和技术诀窍将通过独立开发和描述方法的公开演示在行业内传播。

竞争

制药和生物技术行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并高度重视专利药物。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括来自世界各地的主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何药物或候选药物都将与现有药物和未来可能上市的新药展开竞争。

我们在制药、生物技术和其他相关市场领域展开竞争，这些市场涉及癌症和其他罕见疾病中的激酶抑制问题。还有其他公司致力于开发针对癌症和其他疾病的激酶抑制疗法。这些公司包括不同规模的大型制药公司和生物技术公司的部门。

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与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准药物方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物科技和诊断行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们或我们的合作者可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们的药物和我们目前或未来的候选药物(如果获得批准)成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、方便性、价格、指导相关疗法使用的配套诊断测试的有效性、仿制药竞争的水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

我们批准的药物和候选药物，只要它们在未来获得我们目前正在进行或计划进行临床试验的适应症的上市批准，就会与下面讨论的药物竞争或将与之竞争，并可能与目前正在开发的其他药物竞争。

SM

我们正在开发治疗SM的Avapritinib，包括晚期SM和非晚期SM，我们正在开发BLU-263，用于治疗非晚期SM和其他肥大细胞疾病。如果avapritinib获得先进SM的上市批准，它将面临诺华公司(Novartis AG)的米多妥林和伊马替尼的竞争。此外，如果avapritinib或BLU-263被批准用于先进的SM或非先进的SM，它们可能会面临来自正在开发这些适应症的其他候选药物的竞争，包括AB Science S.A.、Allakos Inc.和Cogent Biosciences，Inc.正在开发的那些药物。

RET改变的癌症

GAVRETO面临着来自礼来公司的selpercatinib的RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)和RET改变的甲状腺癌(包括MTC)的竞争。如果pralsetinib获得其他实体肿瘤患者的上市批准，它还将在这些额外适应症上面临来自selpercatinib的竞争。此外，pralsetinib可能面临来自其他正在开发的RET改变癌症候选药物的竞争，这些候选药物包括阿斯利康公司、波士顿制药公司、卫材公司、Exelixis公司、葛兰素史克公司、Mirati治疗公司、诺华公司、辉瑞公司、罗氏公司、Stemline治疗公司和Turning Point治疗公司正在开发的药物，以及几家获得批准的药物。这些候选药物包括阿斯利康公司、波士顿制药公司、卫材公司、Exelixis公司、葛兰素史克公司、Mirati治疗公司、诺华公司、辉瑞公司、罗氏公司、Stemline治疗公司和Turning Point治疗公司正在开发的药物，以及几家获得批准的药物

主旨

AYVAKIT/AYVAKYT可能面临来自开发PDGFRA驱动的GIST的候选药物的竞争，这些候选药物包括由AB Science S.A.、武田制药有限公司的全资子公司ARIAD制药公司、AROG制药公司、阿斯利康公司、Celldex治疗公司、Cogent Biosciences，Inc.、Deciphera PharmPharmticals，LLC

肝细胞癌

我们正在为晚期肝癌患者开发非加替尼。如果非加替尼获得FGFR4激活的肝癌患者的上市批准，它将面临来自百时美施贵宝公司的nivolumab和

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默克公司的Pembrolizumab是FDA批准用于治疗HCC的免疫检查点抑制剂，以及索拉非尼、Cabozantinib、regorafenib和lenvatinib是被批准用于治疗HCC的多激酶抑制剂。此外，feogatinib还可能面临来自Abbisko治疗有限公司、阿斯利康公司、拜耳公司、Celgene公司、卫材公司、H3 Biomedicine公司、Incell公司、强生公司、诺华公司、赛诺菲公司、泰豪制药有限公司、第一三共株式会社的全资子公司U3制药有限公司和XIICHI Sankyo公司的其他候选药物的竞争，这些候选药物的研发人员还包括阿比斯科治疗有限公司、阿斯利康公司、拜耳股份公司、Celgene公司、卫材公司、H3生物医药公司、Incell公司、强生公司、诺华公司、赛诺菲公司、泰豪制药有限公司、第一三共株式会社的全资子公司U3制药有限公司和XIICHI Sankyo公司

耐药EGFR突变的非小细胞肺癌

我们正在开发具有抗药性的EGFR突变非小细胞肺癌候选药物，如果获得批准，它将面临来自阿斯利康公司的osimertinib和almonertinib的竞争，后者是由江苏汉索制药集团有限公司和EQRX公司合作并在中国获得批准的。此外，我们的EGFR抑制剂可能面临来自EGFR突变的非小细胞肺癌候选药物开发中的竞争，包括由Alpha Biophma Inc.、Astellas Pharma Inc.、Boehringer Inglheim RCV GmbH&Co KG、Bridge BioTreateutics，Inc.、C4 Treeutics，Inc.、恰泰天青制药集团、第一三共株式会社、Genosco Inc.、Genprex，Inc.，JJ正在开发的药物。

商业化

作为一家专注于发现、开发和商业化精准疗法组合的全面整合的全球精准疗法公司，我们的愿景是为尽可能多的癌症和血液疾病患者带来改变人生的精准疗法。我们已经在美国和欧洲建立了自己的商业组织，与我们在美国的AYVAKIT和GAVRETO以及欧洲的AYVAKYT的商业推出有关。我们还与包括CStone和Roche在内的合作伙伴合作，为AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO在各自地区计划的全球商业化活动。我们正在继续扩大我们的商业化能力，并建设我们的分销能力，以加快我们批准的药物在全球的采用，并为最初重点放在美国和欧洲的更多计划中的商业投放做准备。

我们相信，我们专注于基因定义的癌症和血液疾病的产品组合战略将使我们能够利用一支类似于其他罕见疾病公司的小型、高度专业化的销售队伍，在最初和长期内在美国和欧洲有效地将批准的药物商业化。我们还可以评估与制药公司建立合作的机会，以利用它们的能力来最大限度地发挥我们流水线的潜力。

制造和供应

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方生产我们的候选药物，用于临床前和临床试验，以及我们可能商业化的任何药物的商业生产。到目前为止，我们已经从第三方制造商那里获得了用于我们正在进行和计划中的临床试验的avapritinib、pralsetinib、feogatinib、BLU-263和BLU-945的材料。我们是以采购订单的方式从这些制造商那里获得供应的，没有长期的供应安排。 虽然我们已经与某些供应商就AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO的商业供应进行了谈判，但我们也可能不时以采购订单的方式从这些制造商那里获得这些批准药物的供应。我们主要依靠单一来源的第三方供应商来制造和供应我们的药品，并可能不时探索机会，以确定和认证更多的制造商来提供原料药、药物物质和药品。

我们批准的所有药物和候选药物都是低分子化合物，通常称为小分子。它们可以用容易获得的原料以可靠和可重复使用的合成工艺制造。这种化学物质易于放大，在制造过程中不需要特殊的设备。我们预计将继续开发能够在合同制造设施中以低成本高效地生产的候选药物。

根据我们关于配套诊断测试的开发和商业化的协议条款，第三方负责将avapritinib的配套诊断测试商业化，以便

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鉴定PDGFRA D842V突变的GIST患者，普罗塞替尼，以确定RET融合的NSCLC患者和FGFR4通路激活的HCC患者。我们通常希望依靠第三方来制造我们可能寻求开发的任何其他配套诊断测试。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对我们正在开发的药品的研究和临床开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销以及进出口等方面进行了广泛的监管。一般来说，在新药上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特定的格式，提交监管机构审查并获得监管机构的批准。

获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或审批后的任何时候，如果申请人不遵守适用的法规要求，可能会受到行政或司法处罚。除其他行动外，这些制裁可能包括监管当局拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、无标题或警告函、自愿产品召回或从市场上撤回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、退还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

美国药物开发

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。我们的候选药物必须通过NDA程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。FDA在药物在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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支持NDA所需的数据是在两个不同的发展阶段产生的：临床前和临床。对于新的化学物质，临床前开发阶段通常包括合成活性成分、开发配方和确定制造工艺，以及在实验室进行非人类毒理学、药理学和药物代谢研究，以支持随后的临床测试。临床前试验的实施必须符合联邦法规，包括适用的GLP。赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究药物产品的请求。IND提交的中心焦点是临床前数据、总体研究计划和人体试验方案。IND在FDA收到后30天生效，除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并在30天内将IND置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不遵守规定的原因，对候选药物实施临床搁置。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现可能导致试验暂停或终止的问题。

临床开发阶段涉及在合格研究人员(通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生)的监督下，向健康志愿者和/或患者服用候选药物，其中包括要求所有研究对象提供参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是根据详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准，以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数等方案进行的。作为IND的一部分，每项协议以及随后对协议的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验都必须由独立的机构审查委员会(IRB)审查和批准，该委员会位于或服务于将进行临床试验的每个机构。评审委员会负责保障试验参与者的福利和权利，并会考虑参与临床试验的个人所面对的风险是否减至最低，以及就预期利益而言是否合理等项目。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并且必须监督临床试验直到完成。此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果。

临床试验通常分三个顺序进行，可能会重叠或合并，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验。肿瘤学适应症的第一阶段临床试验通常涉及少数受疾病影响的患者，他们在不断升级的剂量队列中接受候选药物的治疗。这些临床试验的主要目的是确定MTD，或者如果没有达到MTD，则确定推荐剂量，评估药物的药代动力学，或PK，概况，药理作用，副作用耐受性和安全性。肿瘤学适应症的第一阶段临床试验也可能评估临床活跃性的初步证据。第二阶段临床试验通常涉及对受疾病影响的患者进行研究，以确定产生预期益处所需的剂量。同时，收集安全性和进一步的PK和PD信息，以及识别可能的不良反应和安全风险，并对疗效进行初步评估。第三阶段临床试验通常涉及多个国家多个地点的大量患者(从数百名到数千名受试者)，旨在提供必要的数据，以证明药物的预期使用效果、使用安全性，并建立药物的总体益处/风险关系，并为医生标签提供充分的基础。第三阶段临床试验可能包括与安慰剂和/或其他对照治疗的比较。治疗的持续时间经常被延长，以模拟药物在营销过程中的实际使用情况。通常，FDA需要两个充分和受控良好的第三阶段临床试验才能批准NDA。然而，在罕见疾病和基因驱动的癌症的背景下，监管灵活性是根据具体情况给予的。

批准后试验，有时被称为第四阶段临床试验，可能在最初的上市批准之后进行。这些试验是用来从患者的治疗中获得更多的经验。

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指示。在某些情况下，FDA可能会要求执行第四阶段临床试验作为上市后的承诺或要求。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，书面的IND安全报告必须提交给FDA和调查人员，以发现严重和意外的不良反应、其他临床研究、实验室动物试验的任何发现，或者离体对人类受试者有重大风险的检测，或与方案或研究人员手册中列出的检测结果相比，临床上严重疑似不良反应发生率的任何重要增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或临床试验赞助商可以随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样地，如果某项临床试验不是按照该委员会的规定进行，或该药物与意外对病人造成严重伤害有关，则该委员会可暂停或终止批准其所在机构进行的临床试验。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。我们还可能根据不断变化的业务目标和/或竞争环境暂停或终止临床试验。在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产药物的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，除其他事项外，cGMP还规定了广泛的程序、实质性和记录保存要求，以确保和保持最终药物产品的长期稳定性和质量。此外, 必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

NDA和FDA审查程序

试验完成后，分析试验数据以评估安全性和有效性。临床前研究和临床试验的结果随后将作为保密协议的一部分提交给FDA，同时还将提交药物的拟议标签和将用于确保药物质量的制造工艺和设施的信息、对药物化学进行的分析测试结果，以及其他相关信息。NDA是一份批准该药物上市的申请，必须包含充分的安全性和有效性证据，这一点在广泛的临床前和临床试验中得到了证明。该应用既包括临床前研究和临床试验的阴性或模糊结果，也包括阳性结果。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种药物的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上都足够，以确定研究药物产品的安全性和有效性，使FDA满意。在药品可以在美国销售之前，必须获得FDA对NDA的批准。

此外，根据修订后的“儿科研究公平法”(PREA)，NDA或NDA的补充必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该药物对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。

根据修订后的处方药使用费法案(PDUFA)，每一份NDA都必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA的使用费。根据FDA的2021财年收费时间表，有效期至2021年9月30日，需要临床数据的应用程序(如NDA)的使用费为2875,842美元。PDUFA还对人类药物征收处方药产品计划年度费用(本财年为336,432美元)。在某些情况下可以减免费用，包括一家小型企业首次提出申请时可以免除申请费。此外，被指定为孤儿药物的非处方药不会评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA在接受提交的所有NDA申请之前会对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交的申请。FDA必须在收到NDA后60天内做出接受NDA备案的决定。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，对于一个新的分子实体，FDA有十个月的时间完成对标准NDA的初步审查并回应申请人，从提交日期起有六个月的时间

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优先保密协议的提交日期。在审查周期内的任何时候提交一项重大修正案可能会将PDUFA的行动日期延长至多三个月。每个评审周期只能延期一次。FDA并不总是满足标准和优先NDA的PDUFA目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。

在NDA提交申请被接受后，FDA审查NDA，以确定建议的药物对于其预期用途是否安全有效，以及该药物是否按照cGMP生产，以保证和保存该药物的身份、强度、质量和纯度。FDA可以将提出安全性或有效性难题的新药或候选药物的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，进行审查、评估，并就申请是否应该获得批准以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和我们在审查过程中进行广泛的讨论。FDA对NDA的审查和评估既广泛又耗时，可能需要比最初计划更长的时间才能完成，而且我们可能不会及时获得批准(如果有的话)。

在批准NDA之前，FDA将对新药的生产设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP。FDA不会批准该药物，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保在所要求的规格内持续生产该药物。此外，在批准NDA之前，FDA还可以通过检查赞助商或临床试验地点来审核临床试验的数据，以确保符合GCP要求。在美国食品药品监督管理局对将生产该药品和/或其原料药的申请、制造工艺和生产设施进行评估后，如果由于新冠肺炎疫情而无法进行所需的检查，食品和药物管理局可以签发批准信或完整的回复函或推迟对申请采取行动。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，申请还没有准备好审批。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的关键临床试验，和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要、昂贵和耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中发现的所有不足之处，撤回申请或要求举行听证会。即使提交了此类数据和信息, FDA可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解读可能与我们对相同数据的解读不同。

不能保证FDA最终会批准药品在美国上市，我们在审查过程中可能会遇到重大困难或成本。如果一种药物获得上市批准，批准可能会明显限制在特定的疾病和剂量上，或者使用适应症可能会受到限制，这可能会限制该药物的商业价值。此外，FDA可能要求在药品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施，或可能以对拟议标签的其他更改、制定足够的控制和规范或承诺进行上市后测试或临床试验和监测以监测批准药物的效果为条件批准NDA。例如，FDA可能要求进行第四阶段测试，其中包括旨在进一步评估药物安全性和有效性的临床试验，并可能要求测试和监测计划，以监测已商业化的批准药物的安全性。FDA还可能在批准上附加其他条件，包括要求风险评估和缓解战略(REMS)，以确保药物的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA。REMS可以包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制药品的商业推广、分销、处方或配药。药品审批可能会因不符合监管要求或在最初的营销后出现问题而被撤回。

FDA特别快速审查和批准计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、加速批准、优先审查和突破性治疗指定，旨在加快或简化开发和FDA的过程

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审查用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，并展示解决未得到满足的医疗需求的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。为了有资格获得快速通道指定，FDA必须根据赞助商的请求，根据临床前或初步临床数据证明有可能满足未得到满足的医疗需求，确定一种药物旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况。FDA将确定，如果一种产品将提供一种不存在的疗法，或者提供一种基于疗效或安全因素的潜在优于现有疗法的疗法，该产品将满足未得到满足的医疗需求。

FDA可能会优先审查那些在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。优先审查意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是目前PDUFA指南下的标准审查10个月。这六个月和十个月的审查期是从新分子实体的NDA的“提交”日期而不是收到日期开始计算的，这通常会增加大约两个月的时间线，以便从提交之日起进行审查和决定。符合快速通道指定资格的产品也可能被认为适合接受优先审查。

此外，被研究的药物在治疗严重或危及生命的疾病中的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处的药物，可能会得到加速批准，并可能基于充分和良好控制的临床试验，确定药物对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点有效，考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率，合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，才能批准这些药物。在考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率的基础上，考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率，以及考虑到疾病的严重性、稀缺性或流行率，药物可能会合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预期效果，该药物可能需要进行加速停药程序。

此外，赞助商可以要求将候选药物指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准和优先审查。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供建议，以加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。

即使一种产品符合这些计划中的一项或多项，FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。此外，快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，也可能最终不会加快开发或批准过程。

儿科试验

赞助商如果计划提交一种包含新活性成分、新适应症、新剂型、新剂量方案或新给药路线的药物的营销申请，必须在第二阶段结束会议结束后60天内或赞助商与FDA之间达成一致的情况下提交初步儿科研究计划(PSP)。最初的PSP必须包括发起人计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及推迟儿科评估或全部或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

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上市后要求

在新药获得批准后，制药公司和批准的药物将受到fda的持续监管，除其他事项外，包括监测和记录活动、向适用的监管机构报告药物的不良反应、向监管机构提供最新的安全性和有效性信息、药品抽样和分销要求，以及遵守宣传和广告要求，这些要求包括直接面向消费者的广告标准、对未在药品批准的标签中描述的用于用途或在患者群体中推广药物的限制，即所谓的“标签外”。虽然医生可能会开合法的药品用于标签外的用途，但制造商不能销售或推广这种标签外的用途。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。行业赞助的科学和教育活动也有局限性。对药物或其标签的修改或增强，或生产地点的更改，通常需要得到FDA和其他监管机构的批准，这可能会收到，也可能不会收到，或者可能会导致漫长的审查过程。任何处方药和药品样品的分销都必须符合美国处方药营销法(PDMA)，也就是FDCA的一部分。

在美国，一旦一种药物获得批准，其生产就受到FDA全面和持续的监管。FDA的规定要求药品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP。我们依赖，并预计将继续依赖第三方根据cGMP规定生产临床和商业数量的药物。CGMP规定除其他事项外，要求质量控制和质量保证，以及相应的记录和文件的维护，并有义务调查和纠正任何与cGMP不符的情况。药品制造商和其他参与批准药品的制造和分销的实体必须向FDA和某些州机构登记他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。这些规定还对制造和质量保证活动提出了一定的组织、程序和文件要求。使用合同制造商、实验室或包装商的NDA持有者负责选择和监督合格的公司，在某些情况下，还负责这些公司的合格供应商。这些公司及其供应商(在适用的情况下)随时接受FDA的检查，发现违规条件，包括不符合cGMP，可能会导致执法行动中断任何此类设施的运营，或中断其生产、加工或测试的药品的分销能力。批准后发现药品有问题可能会导致对药品、制造商的限制, 或持有批准的保密协议，除其他事项外，包括从市场上召回或撤回药物，可能需要大量资源才能纠正。

FDA还可能要求批准后的承诺，其中可能包括有时被称为上市后研究或临床研究的测试，风险最小化行动计划和上市后监督，以监测批准药物的效果或对可能限制药物分销或使用的批准施加条件。发现一种药物以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、司法或行政执法、FDA的无标题或警告信、强制更正广告或与医生的沟通以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改药物批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。药品的分销须遵守额外的规定和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全规定，以防止未经授权销售药品。

此外，可能会建立新的政府要求，包括那些由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止我们正在开发的药物获得监管部门的批准。

其他监管事项

药品批准后的制造、销售、推广和其他活动，除了FDA外，还受到许多监管机构的监管，包括在美国，医疗保险和医疗补助服务中心(Center For Medicare&Medicaid Services)、卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)的其他部门、受控物质药品监督管理局(DEA)、消费品安全委员会(Consumer Product Safety Commission)、联邦贸易委员会(Federal Trade Commission)、职业安全委员会(Ococationational

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安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。在美国，销售、营销和科学/教育项目也必须遵守州和联邦的欺诈和滥用法律。定价和返点计划必须符合1990年美国综合预算调节法中的医疗补助退税要求，以及经2010年医疗保健和教育调节法修订的患者保护和平价医疗法案中的最新要求，或统称为平价医疗法案。如果药品提供给总务署联邦供应时间表的授权用户，则适用其他法律和要求。任何受控物质的处理必须符合美国《受控物质法》和《受控物质进出口法》。药品必须符合美国“毒物预防包装法”中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束。

不遵守监管要求和监管要求的变化使公司面临可能的法律或监管行动。此外，即使一家公司遵守了FDA和其他要求，有关产品安全性或有效性的新信息也可能导致FDA修改或撤销产品批准。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

美国专利期恢复与市场排他性

根据FDA批准我们候选药物的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过1400年。专利期恢复期通常是IND生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期的申请。未来，我们打算为我们目前拥有或许可的其中一项专利申请恢复专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度以及提交相关保密协议所涉及的其他因素。

FDCA中的营销排他性条款也可能延误某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体NDA批准的申请者提供了为期五年的美国境内非专利市场独家经营权。一种药物是一种新的化学实体，如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，这种活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在专营期内，FDA可能不接受另一家公司提交的基于相同活性部分的另一种药物的简化新药申请(ANDA)或505(B)(2)NDA供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症，还是用于另一种适应症，如果申请人没有或没有合法权利参考批准所需的所有数据。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的其中一项专利的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA还为NDA提供三年的市场排他性，或现有NDA的补充。这项为期三年的专营权仅涵盖该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准含有原适应症或使用条件的活性成分的药物的ANDA。五年和三年的专营权不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而, 提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参照权，以证明安全和有效所需的所有临床前研究和充分和受控的临床试验。如下所述的孤儿药物专营权可以提供七年的市场专营期，但在某些情况下除外。儿科排他性是美国监管市场排他性的另一种类型。如果授予儿科排他性，将使现有的排他期和专利条款增加6个月。这一为期6个月的专营权从其他专有性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类试验的“书面请求”自愿完成儿科试验而授予。

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孤儿药物名称

FDA可能会授予用于治疗在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病的药物，或者如果在美国影响超过20万人的药物，则没有合理的预期可以从美国的销售中收回针对这种疾病或疾病的药物的开发和营销成本。在欧盟，欧盟委员会(European Commission)在收到EMA孤儿药物产品委员会(COMP)的意见后，授予药品名称，以促进针对这种疾病或疾病的产品的开发。在欧盟，欧盟委员会(European Commission)在收到EMA孤儿药物产品委员会(COMP)的意见后，授予药品名称，以促进针对这种疾病或疾病的产品的开发。在欧盟，欧盟委员会(European Commission)在收到EMA孤儿药物产品委员会(COMP)的意见后，授予药品名称，以促进针对这种疾病或疾病的产品的开发预防或治疗欧洲联盟共同体内影响不超过万分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该药物或生物制品的必要投资是不合理的，可被指定为该药物或生物制品的诊断、预防或治疗产品。

在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售同一适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。

在欧盟，医药产品指定也使缔约方有权获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在药品或生物制品获得批准后授予10年的市场独家经营权。如果不再符合医药产品指定标准，包括证明该产品有足够的利润而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可能缩短为6年。

在提交上市审批申请之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

罕见儿科疾病指定和优先审查凭证

根据美国食品药品监督管理局(FDCA)的规定，FDA鼓励开发符合“罕见儿科疾病”定义的药物产品，“罕见儿科疾病”的定义是指一种严重或危及生命的疾病，其严重的危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人，该疾病在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期，在美国开发和制造治疗此类疾病或疾病的药物产品的成本将从在美国销售此类药物产品中获得罕见儿科疾病候选产品的赞助商可能有资格获得代金券，该代金券可用于在罕见儿科疾病药物产品批准日期之后获得后续人类药物产品申请的优先审查，称为优先审查凭证(PRV)。赞助商可以在提交NDA之前要求FDA指定罕见的儿科疾病。一种罕见的儿科疾病指定并不保证赞助商在其NDA批准后会收到PRV。此外，选择不提交罕见儿科疾病指定请求的赞助商，如果他们在最初的营销申请中要求获得PRV凭证，并且满足所有资格标准，则在其营销申请获得批准后仍可以收到PRV。如果收到PRV，则可以无限次出售或转让。国会已将PRV计划延长至2024年9月30日，PRV有可能获得批准至2026年9月30日。

诊断性测试的规管

我们预计，我们的候选药物可能需要使用诊断程序来为我们的产品确定合适的患者群体。这些诊断通常被称为伴随诊断测试，通常是医疗设备离体设备，提供安全有效使用相应药物所必需的信息。例如，我们已经与第三方达成协议，开发和商业化Avapritinib的配套诊断测试，以确定具有PDGFRA D842V突变的GIST患者，Pralsetinib，以确定RET融合的NSCLC患者，以及FGFR4途径激活的HCC患者。在美国，FDCA及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例适用于

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其他方面，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、机构注册和设备上市、制造、标签、储存、广告和推广、销售和分销、进出口以及上市后监督。除非获得豁免，否则诊断测试在商业销售前需要获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的FDA营销授权的两种主要类型是上市前通知(也称为510(K)批准)和上市前批准(PMA批准)。我们预计，为我们的候选药物开发的任何配套诊断测试都将利用PMA途径。

PMA的申请必须有有效的科学证据支持，这通常需要大量的数据，包括技术、临床前、临床和制造数据，以证明该设备的安全性和有效性，使FDA满意。对于诊断测试，PMA应用程序通常包括有关分析和临床验证研究的数据。作为PMA审查的一部分，FDA将对一个或多个制造设施进行批准前检查，以确保符合质量体系法规(QSR)，该法规要求制造商遵循设计、测试、控制、文档和其他质量保证程序。FDA对PMA的初步审查可能需要几年时间才能完成。如果FDA对PMA申请和制造设施的评估都是有利的，FDA将发出一封批准信或一封批准信，这通常包含一些必须满足的条件，以确保PMA的最终批准。如果FDA对PMA或制造设施的评估不是有利的，FDA将拒绝批准PMA或出具不可批准的信函。一封不被批准的信将概述申请中的不足之处，并在可行的情况下，确定使PMA获得批准所需的条件。FDA还可能确定有必要进行额外的临床试验，在这种情况下，PMA的批准可能会推迟几个月或几年，同时进行试验，然后在PMA的修正案中提交数据。一旦获得批准，如果不能保持对批准后要求、批准条件或其他监管标准的遵守，或者在初步上市后发现问题，FDA可能会撤回PMA批准。

2014年8月6日，FDA发布了一份最终指导文件，阐述了“体外伴生诊断设备”的开发和审批流程。根据指南，对于像我们的候选药物这样的新药，配套的诊断测试设备及其相应的药物应该同时获得FDA的批准或批准，以用于治疗产品标签中指明的用途。该指南还解释说，在药物临床试验中用于做出治疗决定的配套诊断测试设备通常将被视为研究设备，除非该设备已获得批准或批准用于预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免(IDE)法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果一种诊断设备和一种药物要一起研究以支持它们各自的批准，如果这项研究同时满足IDE法规和IND法规的要求，这两种产品可以在同一项调查研究中进行研究。该指南规定，根据研究计划和课题的细节，赞助商可以单独提交IND，或者同时提交IND和IDE。

在欧洲经济区(EEA)(由欧盟27个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)，离体医疗器械必须符合欧盟指令的基本要求。离体诊断医疗设备(第98/79/EC号指令，经修订)。为了证明符合基本要求，制造商必须经过合格评定程序。合格评定根据医疗器械的类型及其分类而有所不同。对于低风险设备，符合性评估可以在内部进行，但对于高风险设备，则需要获得认可的EEA通知机构的干预。如果成功，符合性评估结束时，制造商将起草一份EC符合性声明，授权制造商在其产品上贴上CE标志，并在整个欧洲经济区进行销售。

欧洲药物开发

在欧盟，我们未来的药物也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。

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与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管。虽然当前的欧盟临床试验指令(2001/20/EC)或临床试验指令试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧盟成员国已经以不同的方式调换和应用了该指令的条款。这导致了成员国制度的重大变化。在目前的制度下，临床试验在启动之前，必须在每个欧盟国家获得批准，在这些国家，试验将由两个不同的机构进行：国家主管机构(NCA)和一个或多个道德委员会(ECs)。根据现行制度，在临床试验期间发生的所有疑似意外严重不良反应都必须向发生这些反应的成员国的国家药品监督管理局和欧洲药品监督管理局报告。

2014年4月，欧盟通过了一项新的临床试验条例(EU)第536/2014号，或临床试验条例，该条例将取代临床试验指令。预计新的临床试验法规(EU)第536/2014号将在通过独立审计确认临床试验信息系统(CTIS)的完整功能后适用，CTIS是法规预见的欧盟临床试验的中央门户和数据库。在欧盟委员会公布这一确认的通知六个月后，该规定开始实施。临床试验条例将彻底改革欧盟目前的临床试验审批制度。具体地说，这项将直接适用于所有成员国的新立法旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。例如，新的临床试验规例规定，通过单一入口点简化申请程序，并严格规定临床试验申请的评估截止日期。

欧洲药品审查和审批

在英国和欧洲经济区，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。有两种类型的营销授权：

共同体MA，由欧盟委员会根据欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)的意见，通过集中程序颁发，在整个欧洲经济区有效。对于某些类型的药物，例如生物技术药物、孤儿药物以及含有用于治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物质的药物，集中程序是强制性的。对于含有欧洲药品管理局尚未授权的新活性物质的药物，或构成重大治疗、科学或技术创新或有利于欧盟公共卫生的药物，集中程序是可选的。

国家MA由欧洲经济区成员国的主管当局颁发，仅覆盖其各自的领土，适用于不属于集中程序强制范围的药品。如果一种药物已经被授权在欧洲药品管理局的一个成员国上市，则该国家药品管理局可以通过相互承认程序在另一个成员国得到承认。如果该药物在申请时没有在任何成员国获得国家MA，它可以通过分散的程序在不同的成员国同时获得批准。根据分散的程序，向申请MA的每个成员国的主管当局提交一份相同的档案，申请人选择其中一个作为参考成员国(RMS)。药品监督管理局的主管当局准备一份评估报告草案、一份药品特性概要草案(简称SPC)和一份标签和包装传单草案，送交其他成员国(称为相关成员国)审批。如果相关成员国基于对公众健康的潜在严重风险，对RMS提出的评估、SPC、标签或包装没有提出异议，该药物随后将在所有成员国(即RMS和相关成员国)获得国家MA。

根据上述程序，在授予MA之前，欧洲药品管理局或欧洲药品管理局成员国的主管当局根据有关药品质量、安全性和有效性的科学标准，对药品的风险-效益平衡进行评估。

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欧洲儿科调查计划

在EEA，新医药产品的MAA必须包括在儿科人群中进行的研究结果，这符合EMA儿科委员会(PDCO)同意的儿科调查计划(PIP)。PIP规定了生成数据以支持正在寻求上市授权的药物的儿科适应症所建议的时间和措施。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适合提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或情况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。如果获得上市授权，并将试用结果包含在产品信息中，即使是否定的，该产品也有资格获得6个月的补充保护证书延期。在孤儿医药产品的情况下，孤儿市场的专有权可以延长两年。这项儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

欧洲化学实体排他性

在欧盟，新的化学实体，有时被称为新的活性物质，在获得上市授权后，有资格获得八年的数据独占性，并有另外两年的市场独占性。如果授予这种数据排他性，欧盟的监管机构在八年内不能参考创新者的数据来评估仿制药申请，之后可以提交仿制药营销授权，创新者的数据可能会被引用，但两年内不能获得批准。如果在这十年的前八年中，营销授权持有人获得了一个或多个新治疗适应症的授权，而这些适应症在授权前的科学评估期间被认为与现有疗法相比能带来显著的临床益处，那么整个十年的期限将延长到最多11年。

世界其他地区的监管

对于欧盟和美国以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、药物许可、定价和报销的要求因国家而异。在所有情况下，临床试验都必须按照GCP要求以及源自赫尔辛基宣言的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。

数据隐私和安全法律

制药公司可能受到美国联邦和州健康信息隐私、安全和数据泄露通知法的约束，这些法律可能管理与健康相关的信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。在受保护的健康信息或PHI方面，州法律可能比1996年修订的联邦健康保险携带和责任法案及其植入法规(统称为HIPAA)更严格、范围更广，或者提供更大的个人权利，而州法律可能彼此不同，这可能会使合规工作复杂化。由于违反不安全PHI、对隐私做法的投诉或卫生与公众服务部(HHS)的审计而被发现违反HIPAA的实体，如果需要与HHS签订解决协议和纠正行动计划，以了结违反HIPAA的指控，可能会面临重大的民事、刑事和行政罚款和/或额外的报告和监督义务。

许多州的法律规定在特定情况下个人信息的隐私。例如，在加利福尼亚州，2020年1月1日生效的加州消费者保护法案(CCPA)为覆盖的企业建立了一个新的隐私框架，方法是扩大个人信息的定义，为加利福尼亚州的消费者建立新的数据隐私权，对收集消费者信息实施特殊规则

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此外，该法案还规定了来自未成年人的数据，并为违反《反海外腐败法》和未能实施合理安全程序和做法以防止数据泄露的企业创建了一个新的、可能严重的法定损害赔偿框架。虽然HIPAA管辖的临床试验数据和信息目前不受CCPA当前版本的约束，但其他个人信息可能适用，对CCPA的可能更改可能会扩大其范围。

欧盟成员国、英国、瑞士和其他司法管辖区也通过了数据保护法律和法规，这些法律和法规规定了重大的合规义务。在欧洲经济区及英国，个人资料(包括临床试验数据)的收集及使用，均受“一般资料保护规例”(GDPR)的条文规管。GDPR与欧盟成员国和英国管理个人数据处理的国家立法、法规和指导方针一起，对收集、分析和传输个人数据(包括临床试验和不良事件报告的健康数据)的能力施加了严格的义务和限制。具体而言，这些义务和限制涉及与个人资料有关的个人的同意、向个人提供的信息、将个人数据转移出欧洲经济区或联合王国、违反安全规定的通知、个人数据的安全和保密，以及对违反数据保护义务的行为处以可能的巨额罚款。欧洲数据保护当局可能会对GDPR和各国法律做出不同的解释，并提出额外的要求，这会增加在欧洲经济区或英国处理个人数据或从欧洲经济区或英国处理个人数据的复杂性。关于实施和合规实践的指南经常更新或以其他方式修订。

承保和报销

我们药品的销售将在一定程度上取决于我们的药品将在多大程度上由第三方付款人承保，如政府医疗项目、商业保险和管理的医疗机构。在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，即使一种药物获得批准，该药物的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)等政府健康计划、商业健康保险公司和管理式医疗机构为该产品提供保险和建立足够的报销水平的程度。在美国，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销费率的过程分开，一旦保险获得批准，付款人将为产品支付费用。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单(也称为处方集)上的特定产品，该清单可能不包括特定适应症的所有批准的产品。新批产品的承保范围和报销情况不确定。如果我们的候选药物未能获得或维持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。此外，由于新冠肺炎的流行，数以百万计的人已经或将失去雇主保险，这可能会对我们的药品商业化能力产生不利影响。

这些第三方付款人越来越多地减少或限制医疗药品和服务的报销。此外，控制医疗成本已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，包括价格控制、限制报销和仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。如果我们的候选药物的第三方报销减少(如果获得批准)，或者第三方付款人决定不覆盖我们的候选药物，可能会减少医生对此类药物的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

2003年的联邦医疗保险处方药、改善和现代化法案(MMA)建立了联邦医疗保险部分D计划，为联邦医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药的保险。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围并不标准化。D部分处方药计划发起人不需要为所有覆盖的D部分药物付费，每个药物计划都可以制定自己的药物处方，确定它将涵盖哪些药物以及覆盖的级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和覆盖的D部分药物类别内的药物，尽管不包括

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必须是每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的药品的需求。D部分处方药计划涵盖的我们药品的任何协商价格可能低于我们本来可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。MMA导致的任何付款减少都可能导致非政府付款人付款的类似减少。

2009年的美国复苏和再投资法案为联邦政府提供资金，以比较同一疾病不同治疗方法的有效性。卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)、医疗研究与质量局(Agency For Healthcare Research And Quality)和美国国立卫生研究院(National Institutes For Health)于2012年公布了这项研究的计划，并将定期向国会提交研究状况和相关支出的报告。虽然比较有效性研究的结果并不是为了强制要求公共或私人付款人的承保政策，但尚不清楚如果任何此类药物或它们打算治疗的情况是试验的对象，研究将对我们候选药物的销售产生什么影响(如果有的话)。证明竞争对手药物的益处的比较有效性研究也有可能对我们候选药物的销售产生不利影响。如果第三方付款人认为我们的药物与其他可用的疗法相比不具成本效益，他们可能不会在批准后将我们的药物作为他们计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的药物。

《平价医疗法案》对医疗行业产生了重大影响。“平价医疗法案”扩大了对未参保者的覆盖范围，同时控制了总体医疗成本。关于药品，除其他事项外，《平价医疗法案》(Affordable Care Act)提出了一种新的方法，即针对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物，计算制造商在医疗补助药物退税计划下所欠的退税，提高了医疗补助药物退税计划下制造商所欠的最低医疗补助退税，并将退税计划扩大到登记在医疗补助管理的医疗组织中的个人，建立了对某些品牌处方药制造商的年费和税收，以及新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划2019年)销售点在适用品牌药品的谈判价格基础上，在承保空白期内向符合条件的受益人提供折扣，作为制造商的门诊药品在联邦医疗保险D部分承保的条件。

此外，自“平价医疗法案”颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，除其他外，2011年预算控制法案(Budget Control Act Of 2011)为国会削减开支制定了措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法自动削减到几个政府项目。这包括从2013年4月开始，每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，由于随后的立法修正案，除非国会采取额外行动，否则这一削减将持续到2030年。根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案，也被称为CARE法案，以及随后的立法，由于新冠肺炎大流行，这些削减已于2020年5月1日至2021年3月31日暂停。拟议中的立法，如果获得通过，将延长这一暂停措施，直到大流行结束。

2017年减税和就业法案(TJCA)包括一项废除个人强制要求的条款，自2019年1月1日起生效。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定，个人强制令违宪，并将此案发回下级法院，重新考虑早些时候宣布全面平价医疗法案无效的问题。2020年3月2日，美国最高法院批准了要求对此案进行审查的移审令的请愿书，并于2020年11月10日进行了口头辩论。在做出决定之前，平价医疗法案仍然有效，但目前尚不清楚这些事态发展将对平价医疗法案的地位产生什么影响。此外，2017年1月20日，美国前总统唐纳德·特朗普(Donald Trump)签署了一项行政命令，指示根据《平价医疗法案》(Affordable Care Act)拥有权力和责任的联邦机构免除、推迟、豁免或推迟实施《平价医疗法案》(Affordable Care Act)的任何条款，这些条款将给各州带来财政负担，或者给个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担。2017年10月13日，前总统特朗普签署行政令，终止根据《平价医疗法案》向保险公司报销的费用分摊补贴。几个州的总检察长提起诉讼，要求政府终止这些补贴，但在2017年10月25日，一名联邦法官在

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加州拒绝了他们发出限制令的请求。2020年8月14日，美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)在两起不同的案件中裁定，联邦政府应对之前几年(包括2017年)的全额未付成本分担减少(CSR)付款负责。对于健康保险公司在2018年及以后提出的企业社会责任索赔，将需要进一步的诉讼来确定到期金额(如果有的话)。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)裁定，联邦政府无需向第三方付款人支付超过120亿美元的平价医疗法案风险走廊付款，这些付款人辩称这些付款是欠他们的。这一决定被上诉至美国最高法院，该法院于2020年4月27日推翻了美国联邦巡回上诉法院的裁决，将案件发回美国联邦索赔法院，结论是政府有义务根据相关公式支付这些风险走廊款项。这一报销差距对第三方付款人、ACA市场、提供商以及潜在的我们业务的生存能力的影响尚不清楚。虽然任何立法和监管改革都可能需要时间来制定，可能会也可能不会对我们所受的监管制度产生影响，但我们无法预测任何医疗改革立法的最终内容、时间或效果，也无法预测潜在立法对我们的影响。

此外，在一些外国，药品的建议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家医疗保险系统提供报销的药品范围，并控制供人使用的药品的价格。成员国可以批准药品的具体价格，也可以对将药品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家会允许对我们的任何药品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的药物并不遵循美国的价格结构，通常会明显降低。

其他医疗保健法

我们还可能受到联邦政府以及各州和外国政府的医疗监管和执法的约束，如果获得批准，我们可以在这些州和外国政府销售我们的候选药物。这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、隐私和安全以及医生阳光法律法规。

除其他事项外，联邦反回扣法令禁止任何人在知情的情况下直接或间接地提供、索取、收受或支付报酬，以引荐个人购买商品或服务或购买或订购商品或服务，这些报酬可根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)进行支付。在联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)下，任何人不得直接或间接地提供、索取、接受或支付报酬，以诱导个人推荐商品或服务，或购买或订购商品或服务。政府已经执行了反回扣法令，以与医疗保健公司达成大规模和解，这是基于与医生的虚假咨询和其他财务安排。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。此外，政府可以断言，根据联邦虚假索赔法案的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。大多数州也有反回扣法，该法规定了类似的禁令，在某些情况下，可能适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的项目或服务。

此外，“民事虚假索赔法”(Civil False Claims Act)禁止在知情的情况下向美国政府提交或导致提交虚假、虚构或欺诈性的付款索赔。根据“虚假申报法”提起的诉讼可以由司法部长提起，也可以由个人以政府名义提起诉讼。违反“虚假索赔法”可能会导致非常严重的罚款和三倍的损害赔偿。联邦政府正在利用“虚假索赔法案”(False Claims Act)以及随之而来的重大责任威胁，对全美各地的制药和生物技术公司进行调查和起诉，例如，涉及推广用于未经批准用途的药物以及其他销售和营销行为。除了根据适用的刑法对个人进行刑事定罪外，政府还根据“虚假索赔法”(False Claims Act)获得了数百万美元和数十亿美元的和解。鉴于实际和潜在和解的巨大规模，预计政府将继续投入大量资源，调查医疗保健提供者和制造商遵守适用的欺诈和滥用法律的情况。

HIPAA还制定了新的联邦刑法，禁止在知情的情况下故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划(包括私人第三方)的计划等行为

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支付人故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，明知而故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要对法规有实际了解，也不需要有违反该法规的具体意图就可以实施违规。

最近还出现了一种趋势，即联邦和州政府加大了对支付给医生和其他医疗保健提供者的监管力度。除其他事项外，《平价医疗法案》(Affordable Care Act)对药品制造商支付给医生和教学医院的款项，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益，提出了新的报告要求。未提交所需信息可能会导致对年度提交中未及时、准确和完整报告的所有付款、价值转让或所有权或投资利益处以民事罚款。药品制造商被要求向CMS提交年度报告，CMS将数据公开发布在其网站上。从2022年1月1日起，这些报告义务将扩大到包括向某些非医生提供者(如医生助理和执业护士)进行的价值转移。某些州还强制实施合规计划，对药品制造商的营销行为施加限制，和/或要求跟踪和报告向医生支付的礼物、补偿和其他报酬。

我们还可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。经《健康信息技术和临床健康法案》及其实施条例(统称为HITECH)及其各自实施条例(包括2013年1月25日发布的最终综合规则)修订的HIPAA对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于“商业伙伴”，“商业伙伴”被定义为与为覆盖实体或代表覆盖实体提供服务相关的创建、接收、维护或传输受保护健康信息的独立承包商或代理。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，我们可能需要遵守与上述每一项联邦法律相当的州法律，例如可能适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的项目或服务的反回扣和虚假索赔法律，以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，从而使合规工作复杂化。

人力资本资源

我们为享受创新工作和发展机会的员工提供包容、协作和安全的工作环境。截至2021年1月31日，我们在全球拥有429名全职和兼职员工，其中约406人受雇于美国，约23人受雇于外国。在这些员工中，有224人从事研发活动，246人拥有医学或博士学位。为了使我们能够灵活地满足不同的工作流程需求，我们还在需要时聘请顾问和临时工。

我们相信，我们的员工是公司最重要的资产之一，是实现我们的目标和期望的关键。因此，我们非常重视吸引和留住人才。我们的管理团队和职能负责人定期审查员工敬业度和满意度调查，并监控员工流失率。为了招聘和留住我们的员工，我们提供丰厚的薪酬方案，包括具有竞争力的基本工资、激励性薪酬和股权计划，并提供广泛的福利，包括401(K)计划(美国境外的养老金)、医疗和保险福利、带薪休假、带薪家属和病假、灵活的工作时间以及各种创新的健康和健康计划。此外，我们致力于员工的职业发展，他们可以利用各种学习机会，如我们的导师、午餐和学习以及技能培养加速器计划，以及各种培训计划。

我们的美国雇员都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。在美国以外，我们分别在法国、德国和意大利的员工受适用于当地法律要求的适用于我们行业的集体协议的保护。我们认为我们与员工的关系很好。

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新冠肺炎大流行札记

正在进行的新冠肺炎大流行正在对全球社会、经济、金融市场和商业实践产生广泛、快速演变和不可预测的影响。我们正在密切关注大流行的影响和相关发展，我们的重点仍然是促进员工的健康和安全，同时继续推进我们候选药物的研究和开发，并将我们批准的药物提供给有需要的患者。有关新冠肺炎疫情对我们业务和财务业绩的影响的讨论，请参阅本年度报告(Form 10-K)第I部分第1A项中的“风险因素”和本年度报告第II部分第7项中的“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。

企业信息

我们于2008年10月在特拉华州注册成立，名称为ImmunoCo，Inc.。2010年5月，我们更名为Hoyle PharmPharmticals，Inc.，2011年6月，我们再次更名为Blueprint Medicines Corporation。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市悉尼街45号，邮编：02139，电话号码是(6173747580)。

互联网上提供的信息

我们的网址是http://www.blueprintmedicines.com.我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本Form 10-K年度报告的一部分，也不以引用方式并入本年度报告。我们在这份Form 10-K年度报告中包含了我们的网站地址，仅作为不活跃的文本参考。我们通过我们的网站免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据交易法第13(A)和15(D)条提交或提供的报告修正案。在我们以电子方式向美国证券交易委员会(SEC)提交或向SEC提交此类报告后，我们将在合理可行的情况下尽快通过我们网站的“投资者-SEC备案”部分提供这些报告。我们还在我们的网站上免费提供我们的高管、董事和10%股东根据交易所法案第16条提交给证券交易委员会的报告，在这些人员向我们提供这些文件的副本后，在合理可行的情况下尽快提供这些报告。您可以在证券交易委员会的网站上查看我们提交给证券交易委员会的电子报告和其他信息，网址是：http://www.sec.gov.

投资者和其他人应注意，我们使用以下一种或多种方式向投资者发布重要信息：证券交易委员会文件、新闻稿、公开电话会议和网络广播以及我们的公司网站(https://www.blueprintmedicines.com/)，)，包括但不限于我们网站上的“投资者和媒体”和“演示文稿和出版物”部分。我们使用这些渠道，以及Twitter(@BlueprintMeds)和LinkedIn等社交媒体渠道，与公众就我们的公司、我们的业务、我们批准的药物和候选药物以及其他事项进行沟通。我们在公司网站或其他社交媒体上发布的信息可能被视为重要信息。因此，我们鼓励投资者、媒体和其他对我们公司感兴趣的人查看我们在公司网站的“投资者和媒体”和“演示文稿和出版物”部分以及公司网站的“投资者和媒体”部分列出的社交媒体渠道上发布的信息。但是，我们公司网站和社交媒体渠道的内容不是本年度报告Form 10-K的一部分。

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第1A项危险因素

应仔细考虑本10-K表格年度报告中包含的以下风险因素和其他信息。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。请参阅本年度报告(Form 10-K)中有关受这些风险因素限制的一些前瞻性陈述的讨论。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。

与商业化相关的风险

作为一家商业公司，我们的经验有限，AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO或任何未来批准的药物的营销和销售可能不成功或不如预期成功。

我们有两种经过批准的精密疗法，AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO。虽然我们已经开始在美国推出AYVAKIT和GAVRETO，在欧洲推出AYVAKYT，但作为一家商业公司，我们的经验有限，有关我们成功克服生物制药行业药物商业化公司遇到的许多风险和不确定性的能力的信息也有限。美国和全球目前正在审查或计划将avapritinib和pralsetinib用于其他适应症的营销申请。要执行我们的业务计划，除了成功营销和销售我们批准的药品外，我们还需要成功：

如果我们不能成功实现这些目标，我们可能无法成功地将我们当前或未来批准的药物商业化，开发当前或未来的候选药物，扩大我们的业务或继续我们的业务。

AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO的商业成功，以及我们可能推向市场的任何其他药物，将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO，以及我们可能推向市场的任何其他药物，可能不会获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些药物没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会盈利。市场对AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO以及我们获得上市批准的任何当前或未来候选药物的接受程度将取决于许多因素，包括：

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即使候选药物在临床前和临床研究中表现出良好的疗效和安全性，而且候选药物获得了上市批准，市场对该药物的接受程度也要在上市后才能知道。我们教育医疗界和第三方付款人了解我们药物的益处的努力可能需要大量资源，包括比竞争对手销售的治疗所需的资源更多的资源，而且可能永远不会成功。这些因素中的任何一个都可能导致我们批准的药物以及我们获得上市批准的任何当前或未来候选药物不成功或不如预期成功。

如果我们无法建立更多的商业能力和基础设施，我们可能无法产生足够的收入来维持我们的业务。

虽然我们已经建立了最初的商业基础设施，但我们正在继续建设我们的商业能力和基础设施，销售和分销经验有限，营销和市场准入能力有限。为了成功地将我们批准的药物或我们目前或将来获得上市批准的任何候选药物商业化，我们需要发展这些能力，并进一步扩大我们的基础设施，以支持美国、欧洲和其他地区的商业运营，无论是我们自己还是与其他公司合作。我们可能会与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛且资金雄厚的营销和销售业务。如果没有一个重要的内部团队或第三方的支持来执行这些职能，包括营销和销售职能，我们可能无法与这些更成熟的公司竞争成功。

我们不能肯定我们是否能够或能够成功地与其他公司竞争，以招聘、聘用和保留足够数量的销售代表，或者他们是否能够有效地宣传我们的药物。此外，我们还需要投入大量额外的管理和其他资源来维持和发展我们的销售组织。我们可能无法以符合成本效益的方式实现必要的发展和增长，也可能无法实现投资的正回报。

可能阻碍我们药品商业化努力的因素包括：

如果我们不能及时、高效地有效部署我们的销售组织或分销战略，我们药品的商业化可能会被推迟，这将对我们创造产品收入的能力产生负面影响。

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如果我们批准的药物或候选药物的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何批准是基于对患者群体的更狭隘的定义，我们的收入和实现盈利的能力将受到不利影响。

SM、RET改变的癌症、EGFR突变的NSCLC、GIST和HCC的确切发病率和/或患病率尚不清楚。我们对患有这些疾病的人数、我们的药物和候选药物针对的基因改变的频率以及有可能从我们的治疗方案中受益的患者子集的预测是基于估计的。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或第三方市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些癌症的估计发病率或流行率，患者数量可能会低于预期。此外，我们批准的药物和候选药物的潜在可寻址患者群体可能是有限的，或者可能无法接受我们的精确疗法。

因此，我们统称为主要市场的美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本以及其他地方的患者数量(包括这些市场的潜在患者数量)可能会低于预期，患者可能无法接受我们的药物治疗，使用我们药物治疗的患者和候选药物可能会发生突变，导致抗药性，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。

我们面临着激烈的竞争，这可能导致其他人比我们更早或更成功地将药物商业化、开发或发现。

新药的开发和商业化竞争激烈。我们在我们的药物和目前的临床阶段候选药物方面面临竞争，我们将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争，这些竞争涉及我们未来可能寻求开发或商业化的任何药物和候选药物。目前有许多大型制药和生物技术公司正在营销和销售药物，或者正在开发癌症和其他疾病的激酶抑制疗法。这些竞争性药物和疗法中的一些是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则是基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私人研究组织。具体地说，有大量的公司开发或营销癌症的治疗方法，包括许多主要的制药和生物技术公司。

我们正在开发治疗SM的Avapritinib，包括晚期SM和非晚期SM，我们正在开发BLU-263，用于治疗非晚期SM和其他肥大细胞疾病。如果avapritinib获得先进SM的上市批准，它将面临诺华公司(Novartis AG)的米多妥林和伊马替尼的竞争。此外，如果avapritinib或BLU-263被批准用于先进的SM或非先进的SM，它们可能会面临来自正在开发这些适应症的其他候选药物的竞争，包括AB Science S.A.、Allakos Inc.和Cogent Biosciences，Inc.正在开发的那些药物。

GAVRETO面临着来自礼来公司的selpercatinib的RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)和RET改变的甲状腺癌(包括MTC)的竞争。如果pralsetinib获得其他实体肿瘤患者的上市批准，它还将在这些额外适应症上面临来自selpercatinib的竞争。此外，pralsetinib可能面临来自其他正在开发的RET改变癌症候选药物的竞争，这些候选药物包括阿斯利康公司、波士顿制药公司、卫材公司、Exelixis公司、葛兰素史克公司、Mirati治疗公司、诺华公司、辉瑞公司、罗氏公司、Stemline治疗公司和Turning Point治疗公司正在开发的药物，以及几家获得批准的药物。这些候选药物包括阿斯利康公司、波士顿制药公司、卫材公司、Exelixis公司、葛兰素史克公司、Mirati治疗公司、诺华公司、辉瑞公司、罗氏公司、Stemline治疗公司和Turning Point治疗公司正在开发的药物，以及几家获得批准的药物

AYVAKIT/AYVAKYT可能面临来自开发PDGFRA驱动的GIST的候选药物的竞争，这些候选药物包括由AB Science S.A.、武田制药有限公司的全资子公司ARIAD制药公司、AROG制药公司、阿斯利康公司、Celldex治疗公司、Cogent Biosciences，Inc.、Deciphera PharmPharmticals，LLC

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我们正在为晚期肝癌患者开发非加替尼。如果FGFR4激活的肝癌患者获得市场批准，它将面临来自百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Company)的nivolumab和默克公司(Merck&Co.)的pembrolizumab的竞争，后者是FDA批准用于治疗HCC的免疫检查点抑制剂，以及索拉非尼(Sorafenib)、卡波赞替尼(Cabozantinib)、雷戈拉非尼(Regorafenib)和伦瓦替尼(Lenvatinib)，它们是被批准用于治疗HCC的多激酶抑制剂。此外，feogatinib还可能面临来自Abbisko治疗有限公司、阿斯利康公司、拜耳公司、Celgene公司、卫材公司、H3 Biomedicine公司、Incell公司、强生公司、诺华公司、赛诺菲公司、泰豪制药有限公司、第一三共株式会社的全资子公司U3制药有限公司和XIICHI Sankyo公司的其他候选药物的竞争，这些候选药物的研发人员还包括阿比斯科治疗有限公司、阿斯利康公司、拜耳股份公司、Celgene公司、卫材公司、H3生物医药公司、Incell公司、强生公司、诺华公司、赛诺菲公司、泰豪制药有限公司、第一三共株式会社的全资子公司U3制药有限公司和XIICHI Sankyo公司

我们正在开发具有抗药性的EGFR突变非小细胞肺癌候选药物，如果获得批准，它将面临来自阿斯利康公司的osimertinib和almonertinib的竞争，后者是由江苏汉索制药集团有限公司和EQRX公司合作并在中国获得批准的。此外，我们的EGFR抑制剂可能面临来自EGFR突变的非小细胞肺癌候选药物开发中的竞争，包括由Alpha Biophma Inc.、Astellas Pharma Inc.、Boehringer Inglheim RCV GmbH&Co KG、Bridge BioTreateutics，Inc.、C4 Treeutics，Inc.、恰泰天青制药集团、第一三共株式会社、Genosco Inc.、Genprex，Inc.，JJ正在开发的药物。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准药物方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物科技和诊断行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们或我们的合作者可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选药物成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的疗效、安全性、便利性、价格、任何相关配套诊断测试的有效性、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何经批准的药物或候选药物的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们批准的药物和候选药物以及通过同情使用计划使用我们的候选药物相关的固有产品责任风险，以及与我们当前和未来的药物商业化相关的更大风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的任何批准的药物或候选药物造成了伤害，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

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虽然我们维持产品责任保险，但它可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们预计，随着我们开始更多的临床试验，或者如果我们成功地将更多的候选药物商业化，我们可能需要进一步增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

如果我们或我们的合作者无法成功开发我们的药物和候选药物的配套诊断测试并将其商业化，或者在这样做方面遇到重大延误，我们可能无法充分发挥我们的药物和候选药物的商业潜力。

由于我们专注于精确医学，即预测性生物标记物将被用来为我们的药物和候选药物识别合适的患者，我们相信，我们的成功可能在一定程度上取决于配套诊断测试的开发和商业化。到目前为止，在开发和商业化这些类型的伴随诊断测试方面，整个行业的成功有限。为了取得成功，我们需要解决一些科学、技术和后勤方面的挑战。我们已经或计划达成协议，与第三方共同开发和/或商业化AYVAKIT/AYVAKYT的配套诊断测试，以确定具有PDGFRA D842V突变的GIST患者，以确定具有RET融合的NSCLC患者和具有RET突变和FYGATinib的MTC患者，以确定具有FGFR4通路激活的HCC患者。我们在与第三方合作开发和商业化配套诊断测试方面经验有限，在与第三方开发和商业化适当的配套诊断测试以与我们批准的药物或获得上市批准的候选药物配对方面可能不会成功。此外，目前商业上可用的诊断测试在未来可能会变得不可用。配套诊断测试作为医疗设备受到FDA和美国以外类似监管机构的监管，在商业化之前需要单独的监管批准或批准。我们依赖第三方来设计、制造、获得监管许可或批准，并将avapritinib、pralsetinib和feogatinib的配套诊断测试商业化，我们预计将全部或部分依赖第三方来设计、制造。, 为当前和未来的候选药物获得监管许可或批准，并将任何其他配套诊断测试商业化。我们和我们的合作者在开发和获得配套诊断测试的许可或批准方面可能会遇到困难，包括与选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证相关的问题。此外，我们可能寻求开发的任何配套诊断测试的合作者：

我们或我们的合作者在开发或获得配套诊断测试的监管许可或批准方面的任何延误或失败都可能推迟、阻止或撤销对我们候选药物的批准。如果我们或我们已经聘用或将来可能聘用协助我们的任何第三方无法成功开发我们的药物和候选药物的配套诊断测试并将其商业化，或在这样做时遇到延迟：

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因此，我们的业务可能会受到实质性的损害。

此外，第三方合作者可能会遇到生产困难，这可能会限制配套诊断测试的供应，他们和我们都可能难以在临床社区中接受配套诊断测试的使用。如果这样的配套诊断测试不能获得市场认可，将对我们从当前和未来药物销售中获得收入的能力产生不利影响。此外，与我们签约的诊断公司可能决定停止销售或制造我们预期用于开发和商业化我们批准的药物和候选药物的配套诊断测试，或者我们与该诊断公司的关系可能终止。我们可能无法与另一家诊断公司达成安排，以获得替代诊断测试的供应，用于我们的药物和候选药物的开发和商业化，或者以商业合理的条款这样做，这可能会对我们的药物和候选药物的开发或商业化造成不利影响和/或延误。

我们对单一来源第三方供应商的依赖可能会损害我们将我们的药物或未来可能获得批准的任何候选药物商业化的能力。

我们目前没有拥有或运营生产我们的药物或任何可能在未来获得批准的候选药物的生产设施。我们主要依靠单一来源的第三方供应商来制造和供应我们的药品，这些供应商可能无法生产足够的库存来及时满足商业需求，或者根本无法满足商业需求。我们的第三方供应商可能不会被要求向我们提供任何保证的最低生产水平，也不需要为我们的药品提供专门的产能。因此，不能保证我们能够获得足够数量的我们的药物或任何其他可能在未来获得批准的候选药物，这可能会对我们的整体业务产生实质性的不利影响。

如果将来我们无法保持销售和营销能力，或无法与第三方达成协议销售和营销我们的药物和候选药物，那么如果我们的药物和候选药物获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。

建立我们自己的销售和营销能力，以及与第三方达成提供这些服务的安排，都存在风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何药物的推出。如果我们为其建立营销能力的候选药物的商业投放被推迟或由于任何原因没有发生，我们将过早或不必要地招致这些商业化费用，这可能是代价高昂的。

如果我们与第三方达成销售、营销和分销服务的安排，我们的药品收入或这些药品收入给我们带来的盈利能力可能会低于我们自己营销和销售任何当前或未来的药物。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的药品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们当前和未来药物的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。

如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，如果我们的药物和候选药物获得批准，我们就不会成功地将其商业化。此外，我们的业务、经营业绩、财务状况和前景都将受到重大不利影响。

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与药品开发和监管审批相关的风险

如果我们不能推动我们的候选药物进入临床开发，不能获得监管部门对我们候选药物的批准，包括在更多适应症或更多地区用于avapritinib和pralsetinib，并最终将它们商业化，或者在这样做方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们是否有能力创造可观的药物收入，将在很大程度上取决于我们的药物和候选药物的成功开发和商业化。我们的每一种候选药物都需要额外的临床前或临床开发、临床前和生产活动的管理、多个司法管辖区的监管批准、获得制造供应、大量投资和重大营销努力，然后我们才能从这些候选药物的销售中获得可观的收入(如果获得批准)。此外，对于我们的一些候选药物，为了选择最有可能对治疗有反应的患者，并快速确认机械和临床概念验证，或为我们的药物或我们获得批准的候选药物确定合适的患者，我们可能需要或我们可能寻求开发配套诊断测试，这是识别适当患者群体的分析或测试。配套诊断测试作为医疗设备受到监管，在我们的候选药物商业化之前，它们本身必须经过FDA或某些其他外国监管机构的批准或批准才能上市。我们批准的药物和候选药物的成功将取决于几个因素，包括以下几个因素：

如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的药物和候选药物商业化，这将严重损害我们的业务。如果我们的候选药物得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。

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如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们不能根据FDA或美国以外的类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续我们的候选药物(包括用于其他适应症的avapritinib和pralsetinib)的临床试验。由于我们的候选药物和用于其他适应症的临床开发中的已批准药物的目标患者人数相对较少，因此可能很难成功识别患者。尽管我们已经或计划与第三方合作开发配套诊断测试，以便在我们目前或未来的一些其他临床试验中使用，以帮助识别符合条件的患者，但我们在就开发此类配套诊断测试的可接受条款达成协议方面可能会遇到延误或无法达成协议。我们委托开发配套诊断测试的任何第三方在开发此类配套诊断测试时可能会遇到延迟或可能不成功，从而进一步增加了为我们的临床试验识别患者的难度。此外，目前商业化的诊断测试为我们的临床试验或任何已批准的候选药物确定合适的患者，未来可能会变得不可用。

此外，由于新冠肺炎疫情，我们在参加我们正在进行的临床试验方面遇到了一些延误或中断，我们预计未来可能会遇到更多的延误或中断，原因是新冠肺炎疫情以及当地网站或IRB政策的变化、网站工作人员的可用性、医院资源的重新排序、对医疗专业人员和检测网站的访问限制以及其他遏制措施，或者患者对在疫情爆发期间参与临床试验的担忧。此外，我们的一些竞争对手正在进行候选药物的临床试验，这些候选药物与我们的候选药物具有相同的适应症，并在临床开发中获得批准的药物以获得额外的适应症，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手候选药物的临床试验。

患者登记可能受到其他因素的影响，包括：

我们无法确定适合参加临床试验的患者，或无法招募足够数量的患者参加临床试验，这将导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选药物的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。如果我们不能将具有疾病驱动因素的患者包括在内，包括在基因定义的患者群体中适用的疾病基因组改变，这可能会影响我们寻求参与FDA的快速审查和批准计划的能力，包括突破性的治疗指定和快速通道指定，或者以其他方式寻求加快临床开发和监管时间表。

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如果我们无法为我们的候选药物以及任何相关的配套诊断测试(如果适用)获得所需的监管批准，或者延迟获得所需的监管批准，我们将无法将这些候选药物商业化，或者在商业化过程中可能会延迟，我们的创收能力将受到严重损害。

我们的候选药物和与我们批准的药物或候选药物相关的任何配套诊断测试，包括我们正在开发或已经开发的针对AYVAKIT/AYVAKYT的配套诊断测试，目的是识别具有PDGFRA D842V突变的GIST患者，普罗塞替尼，以识别RET融合的NSCLC患者和具有RET突变的MTC患者，以识别具有FGFR4通路激活的HCC患者，以及与其发生和发展相关的活动。受到美国食品和药物管理局(FDA)和其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。在我们可以将任何候选药物商业化之前，我们必须获得上市批准。我们可能还需要市场批准或批准任何相关的配套诊断测试，包括我们正在开发的针对avapritinib和feogatinib的配套诊断测试。

我们在提交和支持获得监管批准所需的申请方面经验有限，预计将依赖第三方CRO和/或监管顾问来协助我们完成这一过程。要获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选药物的安全性和有效性。要获得监管部门的批准，还需要向相关监管机构提交有关药品制造过程的信息，并由相关监管机构检查生产设施。如果FDA认为必须进行检查才能批准营销申请，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，FDA已表示，它一般打算出具完整的回复函。此外，如果没有足够的信息来确定设施的可接受性，FDA可能会推迟对申请采取行动，直到检查完成。我们的候选药物可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。

如果在美国和国外获得批准，获得监管部门的批准的过程可能会很昂贵，如果需要额外的临床试验，可能需要多年时间，而且可能会根据各种因素而有很大不同，包括所涉及候选药物的类型、复杂性和新颖性。开发期内上市审批政策的变化，附加法规或法规的变更，或针对候选药物、上市前审批或PMA、配套诊断试验或同等申请类型的每个提交的NDA申请的监管审查的变化，都可能导致延迟批准或拒绝申请。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。我们目前在美国和欧洲还有关于avapritinib和pralsetinib的营销申请待定。

我们的候选药物可能会因为许多原因而延迟获得或无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

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截至2020年6月23日，美国食品和药物管理局指出，它将继续确保在新冠肺炎大流行期间及时审查医疗产品申请，以符合其用户收费绩效目标。2020年7月16日，FDA指出，它正在继续加快肿瘤学产品的开发，其员工全职远程工作。然而，食品和药物管理局可能无法继续保持目前的速度，批准时间表可能会延长，包括需要进行批准前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于新冠肺炎大流行和旅行限制，食品和药物管理局无法在审查期内完成此类必要的检查。2020年，几家公司宣布收到完整的回复信，原因是FDA无法完成对其申请的必要检查。此外，即使我们获得批准，监管机构也可能会批准我们的任何候选药物的适应症少于或超过我们要求的范围，可能不会批准我们打算对我们的药物和相关配套诊断测试收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验或其他上市后要求的表现来批准，或者可能会批准候选药物的标签不包括该候选药物成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们候选药物的商业前景造成实质性损害。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得我们的候选药物的批准以及与我们批准的药物和候选药物相关的配套诊断测试，我们批准的药物或候选药物的商业前景可能会受到损害，我们的创收能力将受到严重损害。

早期试验的结果可能不能预测后期试验的结果，我们不时宣布或公布的临床试验的中期和初步数据可能会随着更多患者数据的出现或进行额外的分析以及这些数据受到审计和验证程序的影响而发生变化，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。

我们候选药物的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后所取得的结果。由于候选药物在临床试验中失败，通常有极高的自然流失率。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选药物可能无法显示出预期的安全性和有效性。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或出现了不可接受的安全性问题。大多数开始临床试验的候选药物从未被批准为产品，不能保证我们未来的任何临床试验最终会成功或支持我们任何候选药物的进一步临床开发。在开发初期看起来很有希望的候选药物可能会因为几个原因而无法进入市场，包括：

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此外，早期临床试验和后期临床试验在试验设计上的差异，使得较早临床试验的结果很难外推到较晚的临床试验。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选药物在临床试验中表现令人满意，但他们的产品仍未能获得市场批准。

此外，我们可能会不时公布临床研究的中期或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步数据仍需接受审计和核实程序，这可能导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的重大不利变化可能严重损害我们的业务前景。

我们的药物和候选药物可能会导致不良副作用，这些副作用可能会延迟或阻止其监管审批、限制已批准标签的商业形象、导致限制性分销或导致上市审批(如果有的话)后的重大负面后果。

我们批准的任何药物或候选药物引起的不良副作用可能会导致我们中断、推迟或停止临床前研究，或者可能导致我们或监管机构中断、推迟或暂停临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或其他监管机构延迟或拒绝监管批准。与所有肿瘤学药物一样，使用我们的药物和候选药物可能会产生副作用。我们的试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。在这种情况下，我们的试验可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的药物或候选药物的任何或所有目标适应症。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或登记患者完成临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，我们批准的药物和候选药物可能会在与靶标毒性相关的临床前研究或临床试验中引起不良副作用。如果观察到靶标毒性，或者如果我们的药物或候选药物具有意想不到的特征，我们可能需要放弃它们的开发，或者将开发限制在更狭窄的用途或亚群中，从风险-收益的角度来看，在这些亚群中，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。许多化合物最初在治疗癌症的早期试验中表现出希望，但后来发现它们会产生副作用，阻碍这种化合物的进一步发展。

此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于患者数量和接触时间有限，我们的药物或候选药物的罕见和严重副作用可能只有在接触该药物或候选药物的患者数量明显增加时才会被发现。如果我们或其他人在上市批准后发现我们批准的任何药物或候选药物(或任何其他类似药物)引起的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

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我们相信，任何这些事件都可能阻止我们实现或维持市场对受影响的药物或候选药物的接受程度，并可能大幅增加我们的已批准药物和候选药物(如果获得批准)商业化的成本，并显著影响我们成功将我们的已批准药物和候选药物商业化并创造收入的能力。

FDA为我们的候选药物指定的突破性疗法可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选药物获得上市批准的可能性。

我们可能会为我们目前或未来的一些候选药物寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。FDA已经授予avapritinib突破性治疗称号，用于(I)治疗晚期SM，包括侵袭性SM的亚型、伴有血液肿瘤的SM和肥大细胞白血病，以及(Ii)治疗中度到重度惰性SM。此外，FDA此前还授予我们的药物AYVAKIT和GAVRETO突破性指定，分别用于治疗某些GIST和RET改变的癌症患者。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信我们的候选药物之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与其他药物相比，收到候选药物的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选药物有资格成为突破性疗法，FDA稍后也可能会决定这些药物不再符合资格条件。2020年6月，美国食品和药物管理局指出，它正在继续确保在新冠肺炎大流行期间，根据其用户收费表现目标，及时审查医疗产品申请；然而，美国食品和药物管理局可能无法继续目前的步伐，审查时间表可能会延长。

我们可能无法获得或无法维持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

FDA已经批准了用于治疗GIST和肥大细胞增多症的Avapritinib，用于治疗RET重排NSCLC、JAK1/2阳性NSCLC或TrkC阳性NSCLC的Pralsetinib，以及用于治疗HCC的Fisogatinib。此外，欧盟委员会还授予阿瓦普替尼治疗胃肠道间质瘤和肥大细胞增多症的药品名称。作为我们商业战略的一部分，我们可能会为我们的一些其他候选药物寻求孤儿药物指定，但我们可能不会成功。包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种药物是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，通常被定义为患者群体，FDA可以将该药物指定为孤儿药物

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在美国，每年有不到20万人，或者在美国，患者人数超过20万人，在那里，人们没有合理的预期，认为开发药物的成本将从美国的销售中收回。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如获得临床试验成本、税收优惠和用户费用减免的赠款资金的机会。

同样，在欧盟，欧盟委员会在收到欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)孤儿药品指定申请的意见后，会批准药品指定。指定孤儿医药产品的目的是促进药物的开发，这些药物旨在诊断、预防或治疗威胁生命或慢性衰弱的疾病，这些疾病影响到欧盟每万人中不超过5人，而且没有授权对其进行令人满意的诊断、预防或治疗(否则药物将对受影响的人产生重大好处)。此外，被指定用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的药物，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该药物的必要投资是合理的。在欧盟，孤儿医药产品指定使一方有权获得财政激励，如降低费用或免除费用。

一般来说，如果一种具有孤儿药物名称的药物随后获得了其具有这种名称的适应症的首次上市批准，该药物有权享有一段市场排他期，这使得EMA或FDA不能批准同一药物和适应症在这段时间内的另一次上市申请，除非在有限的情况下。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，欧盟的排他性期限可以缩短到六年。

即使我们获得了一种药物的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护指定药物免受竞争，因为不同的药物可以被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为，后者在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，那么FDA随后可以批准同样的药物治疗相同的疾病。

2017年8月3日，国会通过了FDA 2017年重新授权法案，简称FDARA。除其他事项外，FDARA还编纂了FDA先前存在的管理解释，要求药品赞助商证明孤儿药物的临床优越性，该药物在其他方面与之前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。这项法律推翻了先前的先例，即“孤儿药品法”明确要求FDA承认孤儿专营期，无论其临床优势如何。此外，在2021年的综合拨款法案中，国会没有进一步改变这一解释，因为它澄清了FDARA中编纂的解释将适用于FDA在FDARA颁布之前发布孤儿指定但产品批准在FDARA颁布之后的情况。此外，指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不能获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，那么孤儿药物在美国的独家营销权可能会丧失。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。虽然我们打算继续为我们的候选药物寻求孤儿药物指定，但我们可能永远不会收到这样的指定。即使我们获得了任何候选药物的孤儿药物称号，也不能保证我们会享受这些称号的好处。

FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法案》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的改变，我们的业务可能会受到不利影响。

我们扩大候选药物渠道的努力可能不会成功。

我们战略的一个关键要素是使用我们的新靶点发现引擎来识别在基因定义的高度未得到满足的医疗需求的患者群体中导致疾病的激酶，以便建立候选药物的管道。尽管到目前为止我们的研究和开发工作已经产生了一系列候选药物，但我们可能无法继续识别新的激酶驱动因素和开发候选药物。我们也可以追查

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有机会收购或授权更多的业务、技术或药品，与第三方结成战略联盟或创建合资企业，以补充或扩大我们现有的业务。然而，通过这样的收购或许可，我们可能无法确定任何用于我们流水线的候选药物。

即使我们成功地继续建立和扩大我们的管道，我们确定的潜在候选药物可能不适合临床开发。例如，它们可能被证明有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是在临床试验中取得成功或获得上市批准并获得市场接受的药物。如果我们不能成功地开发候选药物并将其商业化，我们将无法在未来一段时间内获得药物收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格产生不利影响。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选药物或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选药物或适应症。

由于我们的人力资本和财力有限，我们把重点放在我们确定的特定适应症的研究项目和候选药物上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选药物或后来被证明具有更大商业潜力的其他适应症的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选药物上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果我们没有准确评估某一候选药物的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排向该候选药物放弃宝贵的权利，而在这种情况下，我们保留对该候选药物的独家开发和商业化权利会更有利。

在任何时候，出于任何原因，我们可能会确定我们的一个或多个发现计划或临床前或临床候选药物或计划没有足够的潜力来保证向该计划或候选药物分配资源。因此，我们可以选择不开发潜在的候选药物，或者选择暂停、剥夺或终止我们的一个或多个发现计划或临床前或临床候选药物或计划。如果我们暂停、剥夺或终止我们已投入大量资源的计划或候选药物，我们将在不能提供全部投资回报的计划上花费资源，并可能错失将这些资源分配到潜在更有成效的用途的机会，包括现有或未来的计划或候选药物。

与政府立法和法规有关的风险

对于我们目前或未来批准的任何药物，我们都必须遵守全面和持续的监管要求，包括对任何获得加速批准的药物进行验证性临床试验。此外，我们目前或未来批准的药物可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们没有遵守监管要求或我们的药物遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们从FDA(包括GAVRETO)或EMA(包括AYVAKYT)或其他司法管辖区的类似监管机构获得加速批准的任何当前或未来候选药物可能需要接受一项或多项验证性临床试验。如果该候选药物在此类验证性临床试验中未能达到其安全性和有效性终点，监管部门可以撤回其批准。不能保证任何这样的候选药物都能成功通过其确认性临床试验。因此，即使候选药物获得了FDA的加速批准或EMA或类似监管机构的类似有条件批准，这种批准也可能在晚些时候被撤回。

如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的任何候选药物，该药物的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告，注册，以及对于我们在批准后进行的任何临床试验，继续遵守当前的良好制造规范(CGMP)和良好临床规范(Gcp)。我们为候选药物获得的任何监管批准也可能受到该药物可能上市的批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验和监测

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监测药物的安全性和有效性。后来发现以前未知的药物问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或与我们的第三方制造商或制造工艺有关的问题，或未能遵守监管要求，除其他外，可能会导致：

FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选药物的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们不能保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

监管机构还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性。FDA和包括司法部(DoJ)在内的其他机构密切监管和监督产品的批准后营销和促销活动，以确保产品的生产、营销和分销仅适用于批准的适应症，并符合批准的标签的规定。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们或任何未来的合作伙伴不销售我们或他们仅获得批准的适应症上市许可的任何产品，我们或他们可能会因标签外营销、政府调查或诉讼而受到警告或执法行动。违反《联邦食品、药品和化妆品法》(Federal Food，Drug and Cosmetic Act)和其他与处方药促销和广告相关的法规(包括《虚假索赔法》)，可能会导致调查或指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法以及州消费者保护法。

即使我们能够将我们批准的任何药物或候选药物商业化，如果获得批准，这些药物或候选药物可能会受到不利的定价法规或第三方保险和报销政策的约束，这将损害我们的业务。

管理新药监管审批、定价和报销的规定因国家而异。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，价格审查期从批准上市后开始。在一些国外市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得候选药物的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们候选药物的商业投放，可能会拖延很长时间，并对我们在该国家/地区销售候选药物所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选药物上的投资的能力，即使我们的候选药物获得了上市批准。

我们能否成功地将任何药物和候选药物商业化，在一定程度上还将取决于政府当局、私营健康保险公司和其他组织为这些药物和候选药物和相关治疗提供的保险和补偿程度。在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的充分覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。我们能否成功地将我们的产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和足够补偿的程度。政府当局和其他第三方付款人，如私营健康保险公司和健康维护公司

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组织，决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。政府和私人付款人提供的保险范围和报销范围对大多数患者支付得起治疗费用至关重要。我们可能确定的这些或其他产品的销售将在很大程度上取决于我们产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。如果没有保险和足够的报销，或者只有有限的水平，我们可能无法成功地将我们的产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价，以实现足够的投资回报。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药品的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对药品的定价提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选药物都能获得保险。, 如果承保范围可用，则为报销级别。报销可能会影响我们获得上市批准的任何候选药物的需求或价格。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将任何获得上市批准的候选药物商业化。

获得新近批准的药物的报销可能会有很大的延迟，覆盖范围可能比FDA或美国以外的类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得报销并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者以覆盖我们成本(包括研究、开发、制造、销售和分销)的费率支付。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销费率可能会根据药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品净价可以通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律放松来降低。私人第三方付款人在制定自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险(Medicare)覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得我们开发的任何批准药物的承保范围和有利可图的支付率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集药品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

美国已经颁布或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟我们当前的候选产品或任何未来候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以有利可图的方式销售任何我们获得营销批准的产品的能力。法规、法规或对现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果有任何这样的改变，可能会对我们的业务运营产生不利影响。在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年3月，ACA获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA对联邦医疗保险药品回扣计划进行了几次修改，建立了对某些品牌处方药制造商的年费和税收，并创建了一个新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商必须同意在覆盖间隔期内向符合条件的受益人提供50%(根据2018年两党预算法增加到70%，自2019年1月起生效)的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修订。例如，ACA的各个部分目前正在美国接受法律和宪法方面的挑战

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州最高法院。此外，特朗普政府发布了各种行政命令，取消了成本分摊补贴和各种条款，这些条款将给各州带来财政负担，或者给个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担。最后，国会提出了几项旨在大幅修订或废除ACA的立法。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但国会已经表示，它将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。目前还不清楚ACA是否会被推翻、废除、取代或进一步修改。我们无法预测ACA的进一步变化会对我们的业务产生什么影响。

此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也在不断增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。卫生和公众服务部已经开始就特朗普政府的一些措施征求反馈意见，同时，正在根据现有权限立即实施其他措施。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

如果获得批准，我们可能会在美国面临来自对药品实施价格管制的外国疗法的竞争，竞争对象是我们的研发候选药物和研究药物。在美国，FDA发布了一份最终指导文件，概述了制造商为FDA批准的药物获得额外的国家药品法典(NDC)的途径，该药物最初打算在外国销售，并被授权在外国销售。目前尚不清楚最终指引的市场影响。毒品再进口的支持者可能会试图通过立法，在某些情况下直接允许再次进口。如果法例或规例容许药物再进口，可能会降低我们可能开发的任何产品的价格，并对我们未来的收入和盈利前景造成不良影响。

其他立法措施也已颁布，可能会对我们的业务施加额外的定价和产品开发压力，我们预计未来将采取额外的外国、联邦和州医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致有限的覆盖范围和报销，以及对我们的药品和候选药物的需求减少(如果获得批准)，或者额外的定价压力。

我们目前无法预测未来可能会颁布哪些与医疗行业有关的额外法律或法规(如果有的话)，或者最近通过的联邦法律或任何此类额外法律或法规将对我们的业务产生什么影响。这些提议或改革的搁置或批准可能会导致我们的股价下跌，或限制我们筹集资金或签订合作协议，进一步开发我们批准的药物和候选药物并将其商业化。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府医疗计划之外、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少。

我们与第三方付款人和客户的安排使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，包括但不限于联邦医疗保健反回扣法令、虚假索赔法案、1996年联邦医疗保险可携性和责任法案或HIPAA、经2009年医疗信息技术促进经济和临床健康法案修订的医生支付阳光法案、或HITECH、联邦虚假陈述法令、联邦消费者保护法和不正当竞争法以及类似的州和外国法律和法规。联邦、州和

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外国法律在继续增加，政府正在利用更多的资源来执行这些法律，并起诉据信违反这些法律的公司和个人。

在美国，为了帮助没有保险或保险不足的患者获得我们的药物，我们有一个患者援助计划，我们与患者支持计划供应商一起管理该计划。如果我们或我们的供应商被认为在这些程序的运行中未能遵守相关法律、法规或不断变化的政府指导，我们可能会受到损害赔偿、罚款、处罚或其他刑事、民事或行政制裁或执法行动。我们不能确保我们的合规控制、政策和程序足以防止我们的员工、业务合作伙伴或供应商的行为违反我们所在司法管辖区的法律或法规。无论我们是否遵守了法律，政府的调查都可能影响我们的商业行为，损害我们的声誉，转移管理层的注意力，增加我们的费用，并减少对我们患者的援助。

确保我们未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营，包括预期由我们的销售团队进行的活动，被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，被排除在政府资助的医疗计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外，并削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们打入外国市场的能力，因为在外国市场，我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定因素的影响。

我们未来的盈利能力可能在一定程度上取决于我们将当前或未来的候选药物在国外市场商业化的能力，而我们可能依赖于与第三方的合作。在获得外国市场相关监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选药物。即使AYVAKYT在欧洲获得批准，我们的候选药物也可能永远不会获得任何其他外国监管机构的批准。为了在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守这些国家在安全性和有效性方面的众多和不同的监管要求，以及对我们候选药物的临床试验、制造、商业销售、定价和分销等方面的监管要求，我们不能预测这些司法管辖区的成功。如果我们试图开发我们的候选药物或获得我们候选药物的批准，并最终将我们的候选药物在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：

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我们候选药物的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响(如果有的话)。

在一些国家，特别是欧盟国家，处方药的定价受到政府的管制。在这些国家，在收到药品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选药物的成本效益与其他现有疗法进行比较。如果我们的药品无法获得报销，或者报销范围或金额有限，或者定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。此外，2016年，英国就其欧盟成员国身份举行公投，导致大多数英国选民投票退出欧盟，通常被称为英国退欧。英国退欧已经并可能继续对欧洲和/或全球监管状况产生不利影响。随着英国决定复制或取代哪些欧盟法律，英国退欧可能会导致法律上的不确定性，以及潜在的不同国家法律和法规，包括那些与处方药定价相关的法律。如果英国大幅改变其影响处方药定价的法规，我们可能面临巨大的新成本。因此，英国退欧可能会削弱我们在欧盟和英国开展业务的能力。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工伤赔偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们是一家精准治疗公司，运营历史有限。自成立以来，我们已经遭受了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来我们还将继续亏损。

我们是一家精准治疗公司，运营历史有限。到目前为止，我们还没有证明我们有能力进行成功商业化所需的大规模销售和营销活动。我们目前有两种已获批准的精确疗法，并正在向一家有能力支持商业活动的公司转型。我们在这样的过渡中可能不会成功。

我们于2011年4月开始运营，到目前为止，我们几乎所有的努力和财务资源都集中在组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权建立我们的发现平台，包括我们专有的复合库和新的目标发现引擎，

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确定激酶药物靶点和潜在候选药物，为我们的候选药物进行临床前研究和临床开发，开始AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO的商业化活动和商业推出，以及生产活性药物成分或API、药材和药品材料，用于我们候选药物的临床前研究和临床试验，以及AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO的商业销售。

到目前为止，我们主要通过公开发行我们的普通股、私募我们的可转换优先股和普通股、合作和一项许可协议来为我们的运营提供资金。截至2020年12月31日，我们已从此类交易中获得总计29亿美元，包括在我们的首次公开募股(IPO)中出售普通股的总收益19亿美元，通过我们的“在市场上”股票发行计划和罗氏的股权投资进行后续公开发行，发行可转换优先股的毛收入1.151亿美元，根据我们与罗氏和CStone的合作、我们与Clemens的许可协议以及我们以前与Alexion的合作，获得的预付款和里程碑付款9.108亿美元。此外，自2020年1月以来，我们产生的产品收入有限。

自成立以来，除了截至2020年12月31日的年度外，我们发生了重大的运营亏损。在截至2020年12月31日的一年中，我们的净收入为3.139亿美元，主要是由于我们与罗氏合作为pralsetinib记录的协作收入，截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度净亏损分别为3.477亿美元和2.366亿美元。截至2020年12月31日，我们累计赤字为6.314亿美元。

我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将继续增加。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们预计，由于继续我们现有的临床试验和开始额外的临床试验，我们的研究和开发费用将大幅增加。此外，我们将产生与我们的任何药物或我们可能获得上市批准的任何候选药物商业化相关的巨额销售、营销和外包制造费用。此外，作为一家上市公司，我们已经并将继续承担与运营相关的巨额成本。由于与开发药品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。我们盈利的能力取决于我们创造可观收入的能力。

到目前为止，我们还没有从药品销售中获得可观的收入。我们能否赚取可观的收入，视乎多项因素而定，包括但不限于，我们是否有能力：

当我们将AYVAKIT/AYVAKYT商业化，与罗氏联合将GAVRETO商业化，并将我们收到的任何当前或未来候选药物商业化时，我们预计将产生巨大的销售和营销成本

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市场审批。即使我们启动并成功完成我们的候选药物的关键临床试验，我们的候选药物被批准进行商业销售，尽管花费了这些成本，我们的候选药物也可能不会在商业上成功。在产生药品销售后，我们可能不会很快实现盈利，如果有的话。如果我们无法产生药品收入，我们就不会盈利，如果没有持续的资金，我们可能无法继续运营。

我们可能会不时寻求额外拨款。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消一些药物开发计划或商业化努力。

药品的开发和商业化是资本密集型的。我们目前正在通过临床和临床前开发推进多种候选药物和开发计划。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研究和开发、启动或继续临床试验，并为我们的候选药物寻求上市批准的时候，包括用于其他适应症或其他地区以及pralsetinib的avapritinib的上市批准。此外，我们预计，如果获得批准，AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO和其他候选药物将产生与药品销售、营销、制造和分销相关的额外重大商业化费用，但此类销售、营销、制造和分销不是潜在合作者或许可方的责任。如果我们选择为我们批准的任何药物或候选药物寻求更多的适应症或地域，或者以其他方式比我们目前预期的更快地扩张，我们可能还需要筹集额外的资金。

我们未来的资本需求将视乎多项因素而定，并可能因此而大幅增加，这些因素包括：

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因此，我们可能会寻求与我们的持续运营或业务目标相关的额外资金。任何额外的筹款努力都可能转移我们管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们批准的任何药物或候选药物的能力产生不利影响。我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行的额外证券(无论是股权还是债务)或此类发行的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。我们还可能被要求在比预期更早的阶段通过合作、合作、许可安排或其他方式寻求资金，并可能被要求放弃对我们的一些技术、药物或候选药物的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们不能及时或以有吸引力的条件获得资金，我们可能会被要求大幅缩减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或我们批准的任何药物的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选药物的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的药品收入，我们预计主要通过公共和私人股本发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排相结合的方式来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源，除了我们与罗氏和CStone的合作以及与Clemens的许可协议，这些协议在范围和持续时间上都是有限的，并取决于是否实现里程碑或销售许可产品的特许权使用费(如果有的话)。如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生重大不利影响的优惠。债务融资如果可行，将增加我们的固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过额外的合作、战略联盟或与第三方的许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入来源、研究项目、药物或候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的药物开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的药物和候选药物的权利。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们已经与我们的合作伙伴就我们的几种药物和候选药物的开发和商业化进行了合作和许可。如果我们的合作不成功，我们可能无法利用这些药物和候选药物的市场潜力。

我们已经与罗氏公司、CStone公司和克莱门蒂亚公司就我们的几种药物和候选药物的开发和商业化进行了合作和许可，未来还可能与其他第三方进行更多的合作和许可。这些安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者和许可合作伙伴的努力和活动。协作者通常在确定他们将应用于这些协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权。在某些情况下，我们可能无法影响我们的合作伙伴关于我们的合作药物和药物的开发和合作的决策

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因此，我们的合作伙伴可能不会以符合我们最佳利益的方式追求或优先考虑这些合作药物和候选药物的开发和商业化。合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致研发过程的延误或适用候选药物的商业化，在某些情况下，合作安排的终止或导致诉讼或仲裁，这将是耗时和昂贵的。许可方通常有权自行决定他们将应用于许可产品的努力和资源。

与制药或生物技术公司以及其他第三方的合作和许可通常被另一方终止或允许到期。例如，在Alexion对其研发组合进行战略审查后，Alexion在2017年第四季度终止了我们与进展性骨化性纤维发育不良的合作，以方便使用。任何终止或到期我们与罗氏、Cstone或Clemens的合作或许可协议，或任何未来合作或许可协议的终止或到期，都可能对我们的财务造成不利影响，或损害我们的商业声誉。

我们依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方不能成功履行合同职责、遵守监管要求或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选药物的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

我们没有能力独立进行临床试验。我们依赖医疗机构、临床研究人员、CRO、合同实验室和其他第三方为我们批准的药物和候选药物进行或以其他方式支持临床试验。我们严重依赖这些政党来执行我们的药物和候选药物的临床试验，并且只控制它们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都是按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会减轻我们的监管责任。对于我们临床试验过程中的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到警告信或执法行动，这些行动可能包括民事处罚，最高可达刑事起诉。

我们和我们的CRO必须遵守进行、监测、记录和报告临床试验结果的法规，包括GCP，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险，他们的权利得到保护。这些规定由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对临床开发中的任何药物执行。FDA通过定期检查临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点来执行GCP规定。如果我们或我们的CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们当前或未来的临床试验是否符合GCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMPs规定生产的候选药物进行。我们或我们的CRO未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将延误监管批准过程，也可能使我们受到执法行动的影响。我们还被要求在一定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

虽然我们打算为我们批准的药物和候选药物设计临床试验，但CRO将进行所有的临床试验。因此，我们发展计划的许多重要方面，包括其实施和时间安排，都不在我们的直接控制范围之内。与完全依靠我们自己的员工相比，我们依赖第三方进行当前或未来的临床试验也会导致我们对通过临床试验开发的数据的管理不那么直接的控制。与外部各方的沟通也可能是具有挑战性的，可能会导致错误以及协调活动的困难。外部各方可以：

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其中一些因素可能是我们无法控制的。例如，我们的CRO的业绩也可能因持续的新冠肺炎疫情而延迟或中断，这包括由于旅行或检疫政策、工作人员的可用性、CRO工作人员暴露在新冠肺炎上或由于此次大流行而重新安排CRO资源的优先顺序。这些因素可能会对第三方进行临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们受到超出我们控制范围的意外成本增加的影响。如果CRO没有以令人满意的方式进行临床试验，违反他们对我们的义务或未能遵守监管要求，我们批准的额外适应症药物的开发、监管批准和商业化可能会推迟，我们的候选药物可能无法获得监管批准并商业化，或者我们的开发计划可能受到实质性和不可逆转的损害。如果我们不能依赖CRO收集的临床数据，我们可能需要重复、延长或增加我们进行的任何临床试验的规模，这可能会大大推迟商业化，并需要显著增加支出。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与其他CRO达成安排。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期截止日期前完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程、监管要求或其他原因而受到影响，与CRO相关的任何临床试验都可能被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门的批准或将我们的药物成功商业化用于其他适应症或我们的候选药物。因此，我们认为，我们的财务业绩以及我们的药物或候选药物的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造可观收入的能力可能会被推迟。

我们与第三方签订合同，生产我们批准的药物和候选药物，包括临床前、临床和商业供应。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的经批准的药物或候选药物或此类数量的风险，这可能会延误、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前没有拥有或运营任何制造设施或人员，也没有在未来建立任何生产设施或人员的计划。我们主要依靠第三方生产我们的候选药物，用于临床前开发和临床测试，以及我们当前和未来药物的商业生产，我们预计将继续依赖这些第三方。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的药物或候选药物或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们的合同制造商用于生产我们的药物和候选药物的设施必须得到FDA的批准，检查将在我们向FDA提交营销申请后进行。我们不控制我们的药品和候选药物的生产过程，并将完全依赖我们的合同制造商遵守与我们的药物和候选药物相关的cGMP。如果我们的合同制造商不能成功地制造出符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果美国食品和药物管理局或类似的外国监管机构不批准这些用于生产我们的药物和候选药物的设施，或者由于新冠肺炎大流行造成的延误或中断而无法进行必要的检查，以批准这些设施，或者如果FDA或类似的监管机构在未来撤回任何此类批准，我们可能会推迟获得这些用于生产我们的药物和候选药物的设施的批准，或者我们需要寻找替代的生产设施，这将严重影响我们开发、获得监管部门批准或营销我们的候选药物的能力。此外，我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们的制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销执照、扣押或召回候选药物或药物(如果获得批准)。, 经营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能严重和不利地影响我们的业务和我们的药物和候选药物的供应。

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为应对新冠肺炎疫情，美国食品和药物管理局于2020年3月宣布，在当地、国家和国际条件允许的情况下，打算推迟对外国制造设施和产品的大部分检查，并打算暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查，并就进行临床试验提供指导，美国食品和药物管理局正在不断更新这些指导意见。2020年6月，美国食品和药物管理局指出，它正在进行关键的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。2020年7月，美国食品和药物管理局宣布了重新启动国内现场检查的目标，但此类活动取决于有关新冠肺炎在给定州和地区的轨迹的数据，以及州和地方政府实施的规则和指导方针。FDA已经开发了一个评级系统，以帮助确定何时何地进行优先国内检查是最安全的。如果FDA确定有必要进行检查才能获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，FDA已表示，它通常打算出具完整的回复信。此外，如果没有足够的信息来确定设施的可接受性，FDA可能会推迟对申请采取行动，直到检查完成。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会遇到监管活动的延误。

我们没有与我们所有的合同制造商签订长期供应协议，我们可能会在与某些合同制造商的采购订单基础上购买我们所需的药品供应，包括我们药品和候选药品中使用的原料药、药品和药物物质。此外，我们可能无法与第三方制造商建立或维护任何协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商建立并保持协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们可能开发的任何药物和候选药物都可能与其他批准的药物和候选药物竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，而且可能有能力为我们制造产品。2020年3月，美国颁布了冠状病毒援助、救济和经济安全法案，或称CARE法案，以应对美国新冠肺炎疫情。在整个新冠肺炎疫情爆发期间，公众一直对关键医疗产品的可得性和可及性感到担忧，CARE法案加强了美国食品和药物管理局在药品短缺措施方面的现有权威。根据CARE法案，我们必须制定风险管理计划，以确定和评估针对某些严重疾病或条件的批准药物供应的风险，以及生产该药物或原料药的每个机构的风险。风险管理计划将在检查期间接受FDA的审查。

我们现有或未来制造商的任何业绩失误都可能延误临床开发或市场批准。我们目前并没有为所有原装药物作出多余供应的安排。如果我们目前的合同制造商不能按照协议履行，我们可能会遇到短缺，需要向FDA或外国监管机构报告，并可能被要求更换这些制造商。虽然我们相信有几家潜在的替代制造商可以生产我们批准的药物和候选药物，但我们在确定和鉴定任何此类替代药物时可能会产生额外的成本和延误。

我们目前和预期未来依赖他人生产我们的药物或候选药物可能会导致此类药物或候选药物供应的重大延迟或缺口，并可能对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力地获得上市批准的药物商业化的能力产生不利影响。

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我们所依赖的第三方供应用于avapritinib和pralsetinib的原料药、药品和药品是我们唯一的供应来源，失去这些供应商中的任何一个都可能严重损害我们的业务。

我们在药物和候选药物中使用的原料药、药物物质和药物产品主要是从单一来源的供应商提供给我们的。我们能否成功开发我们的候选药物，供应我们的候选药物进行临床试验，并最终供应足够数量的商业药物以满足市场需求，这在一定程度上取决于我们是否有能力根据法规要求获得这些药物的原料药、药材和药品，并有足够的数量用于临床测试和商业化。虽然我们已经达成安排，为avapritinib和pralsetinib建立部分原料药、药品或药材的多余或第二来源供应，但如果我们的任何供应商因任何原因停止运营，或者不能或不愿意在满足我们需求所需的时间内(包括新冠肺炎大流行)供应足够数量的原料药、药品或药材，可能会对我们的业务、我们的候选药物或批准药物的供应以及我们的财务状况产生重大不利影响。

对于我们所有的候选药物，在向FDA和/或MAA提交NDA和/或MAA之前，我们可能会不时地探索机会，以确定和认可其他制造商提供此类原料药、药物物质和药物产品的资格。我们不确定我们的单一来源供应商是否能够满足我们对其产品的需求，要么是因为我们与这些供应商签订的协议的性质，要么是因为我们与这些供应商的经验有限，或者因为我们作为客户对这些供应商的相对重要性。根据过去的表现，我们可能很难评估他们未来是否有能力及时满足我们的需求。虽然我们的供应商过去通常会及时满足我们对他们产品的需求，但他们未来可能会将我们的需求从属于他们的其他客户。此外，我们目前有足够的供应或供应计划，以满足我们在2022年之前对我们批准的药物和临床候选药物的预期全球商业和临床开发需求。然而，新冠肺炎疫情可能会对我们的供应商造成不利影响，并导致我们当前或未来的供应链延迟或中断。

如果需要，为我们的候选药物或批准药物中使用的原料药、药物物质和药物产品建立额外的或替代供应商可能不会很快完成。如果我们能够找到替代供应商，这种替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管批准，这可能会导致进一步的延误。虽然我们试图保持我们候选药物和批准药物中使用的原料药、药物物质和药物产品的充足库存，但任何成分或材料供应的中断或延误，或者我们无法及时以可接受的价格从替代来源获得此类原料药、药物物质和药物产品，都可能阻碍、拖延、限制或阻止我们的开发努力，这可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。

我们的某些研发、临床试验以及用于我们的药物和候选药物的某些原材料的制造和供应都是通过第三方CRO、合作者或制造商在中国进行的。如果这些CRO、合作者或制造商的运营出现重大中断，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们依赖位于中国的某些第三方来制造和供应用于我们的药物和候选药物的某些原材料，我们预计将继续使用这些第三方制造商来实现这些目的。此外，在我们与CStone的合作下，我们的某些候选药物正在中国的临床试验地点接受评估，并通过设在中国的CRO进行评估。自然灾害、流行病或大流行性疾病的爆发，包括最近在中国发生的新冠肺炎大流行、贸易战、政治动荡或其他事件，都可能扰乱我们现在或未来与之开展业务的CRO、合作者、制造商或其他第三方的业务或运营。在中国发生的任何对这些第三方产生重大影响的中断，包括CRO为我们的研发计划提供的服务、CRO或我们的合作者进行的临床试验操作，或我们的制造商生产足够数量的原材料以满足我们的需求的能力，都可能削弱我们的日常运营能力，并阻碍、延迟、限制或阻止我们当前和未来批准的药物或候选药物的研究、开发或商业化。此外，对于在中国进行的任何活动，如果美国或中国政府的政策发生变化、中国的政治动荡或不稳定的经济状况，我们可能会面临产品供应中断和成本增加的可能性，我们可能会受到商品和服务在中国当地货币价值波动的影响。如果中国对熟练劳动力的需求增加，而中国熟练劳动力的可获得性下降，那么未来中国人民币升值或劳动力成本上升也可能导致我们这些服务或活动的成本增加。

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与知识产权相关的风险

如果我们不能充分保护我们的专利技术，或对我们的技术和药物获得和保持专利保护，或者如果获得的专利保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和药物，我们成功将我们的技术和药物商业化的能力可能会受到损害。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们在美国和其他国家获得和维护我们的药物和候选药物(包括avapritinib和pralsetinib)的专利或知识产权保护的能力，以及我们的核心技术(包括我们的新型靶标发现引擎和我们的专有化合物库和其他技术诀窍)。我们寻求保护我们的专有和知识产权地位，其中包括在美国和海外提交与我们的专有化合物、技术、发明和改进相关的专利申请，这些对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠版权、商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的专有和知识产权地位。

我们拥有与avapritinib、pralsetinib、feogatinib和BLU-263的物质组成相关的专利和专利申请。我们还拥有与KIT和PDGFRA多化合物家族抑制剂的物质组成、多化合物家族的FGFR4抑制剂的物质组成、RET抑制剂的物质组成(包括预测的RET耐药性突变)以及这些新化合物的使用方法相关的应用。针对avapritinib成分物质的已颁发美国专利的法定到期日为2034年，针对pralsetinib物质成分的已颁发的美国专利的法定到期日为2036年，针对feogatinib物质成分的已颁发的美国专利的法定到期日为2034年。专利期调整或专利期延长可能会导致非加替尼的到期日更晚。

截至2021年1月31日，我们拥有11项已颁发的美国专利、15项外国专利，包括一项在38个国家验证的欧洲专利、3项未决的美国非临时专利申请、3项未决的美国临时申请、5项未决的PCT国际专利申请和22项针对我们的工具包和PDGFRA计划的未决的外国专利申请，包括avapritinib和BLU-263。已经发布或将发布的涵盖我们的套件和PDGFRA计划的专利将在2034年至2041年之间有一个法定的到期日。专利期调整或专利期延长可能会导致更晚的到期日。

截至2021年1月31日，我们拥有7项已批准的美国专利、6项未决的美国非临时专利申请、3项美国临时专利申请、1项未决的PCT国际申请、53项未决的外国专利申请和4项针对我们的RET计划的已颁发的外国专利，包括pralsetinib。已经发布或将发布的涵盖我们RET计划的专利将在2036年至2041年之间有一个法定的到期日。专利期调整或专利期延长可能会导致更晚的到期日。

截至2021年1月31日，我们拥有9项已颁发的美国专利，2项未决的美国非临时专利申请，1项未决的PCT国际申请，28项未决的外国专利申请，以及27项针对我们的FGFR4计划(包括feogatinib)而颁发的外国专利。所有已经发布或将发布的涵盖我们的FGFR4计划的专利将在2033年至2040年之间有法定到期日。专利期调整或专利期延长可能会导致更晚的到期日。

针对我们平台的知识产权组合包括针对新型基因融合的专利申请，以及将这些融合用于检测和治疗与这些融合相关的疾病。截至2021年1月31日，我们拥有8项已颁发的美国专利、5项未决的美国非临时专利申请、4项未决的欧盟专利申请和5项针对该技术的已颁发的欧洲专利。针对这项技术的未决申请颁发的任何美国或前美国专利，如果颁发，将具有2034年至2035年的法定到期日。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。

在某些情况下，我们成功将任何已批准的药物和候选药物商业化所需的专利保护程度可能无法获得或受到严格限制，并且可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们的任何专利，或我们的任何

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我们的未决专利申请成熟为已颁发的专利将包括具有足够保护我们的药物和候选药物的范围的权利要求。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。可以有多种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新药候选药物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能会在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有的专利组合可能无法为我们提供充分和持续的专利保护，不足以阻止其他公司将与我们的药物和候选药物相似或相同的药物商业化，包括此类药物或候选药物的仿制药。

其他方已经开发了可能与我们自己的技术相关或具有竞争力的技术，这些方可能已经提交或可能提交专利申请，或者可能已经收到或可能收到专利，要求与我们在自己的专利申请或已颁发专利中声称的发明重叠或冲突，涉及相同的方法或配方或相同的主题，在这两种情况下，我们都可以依靠这些发明来主导我们在市场上的专利地位。科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，在某些情况下甚至根本不发表。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个在我们拥有或许可的专利或正在申请的专利申请中提出要求的发明，还是第一个为这些发明申请专利保护的公司。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是无法确定的。例如，我们知道第三方拥有的专利，其物质成分、抑制方法和治疗方法声明可能涵盖非霍奇尼或可能涵盖普罗塞替尼的非专利治疗方法声明。如果这些第三方专利中的任何一项被主张对我们不利，我们不认为feogatinib、pralsetinib或我们建议的与此类化合物相关的活动会被发现侵犯这些专利的任何有效主张。虽然我们可能决定在未来发起诉讼，挑战这些专利的有效性，但我们可能不会成功，美国和海外的法院或专利局可以维持任何此类专利的有效性。如果我们在法庭上质疑任何已颁发的美国专利的有效性, 我们需要克服附加于每一项美国专利的法定有效性推定。这意味着，为了胜诉，我们必须就专利权利要求的无效性提出明确而令人信服的证据。

此外，专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的费用或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。专利诉讼是一个漫长的过程，在此期间，最初由美国专利商标局(USPTO)提交审查的权利要求的范围，在发布时(如果有的话)已经大大缩小。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，这些专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行。

即使我们获得了我们希望能够保持这种竞争优势的专利保护，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能会受到第三方向美国专利商标局提交的现有技术的约束，质疑我们其中一项专利中要求保护的发明的优先权，这种提交也可能在专利颁发之前提交，从而排除我们任何未决专利申请的批准。我们可能会卷入反对、派生、复审、各方间审查、授予后审查或干扰程序，挑战我们的专利权或我们从其获得此类权利许可的其他人的专利权。竞争对手可能声称他们在我们之前发明了我们已颁发的专利或专利申请中声称的发明，或者可能在我们之前提交专利申请。竞争对手也可能声称我们侵犯了他们的专利，因此，如果我们的专利被授予，我们就不能实践我们的技术。竞争对手也可以通过向专利审查员证明发明不是原创的、不是新颖的或显而易见的，来挑战我们的专利(如果颁发的话)。在诉讼中，竞争对手可能会声称，如果我们的专利被颁发，出于多种原因，我们的专利是无效的。如果法院同意，我们将失去对这些受到质疑的专利的权利。

此外，我们未来可能会受到我们的前雇员、顾问、顾问和其他第三方的索赔，这些人有权使用我们的专有技术，声称拥有我们的专利或专利的所有权。

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由于他们代表我们所做的工作，我们有权对他们的申请进行审查。虽然我们通常要求我们的所有员工、顾问和顾问以及任何其他有权使用我们专有技术、信息或技术的第三方将其发明的类似权利转让或授予我们，但我们不能确定我们已经与可能对我们的知识产权做出贡献的所有各方签署了此类协议，也不能确定我们与这些各方达成的协议在面临潜在挑战时是否会得到维护，或者我们可能没有足够的补救措施来违反这些协议。

在任何此类提交或程序中做出不利裁决可能会导致失去排他性或经营自由，或导致专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人在不向我们付款的情况下使用或商业化类似或相同的技术和药物的能力，或者可能会限制我们的技术、药物和候选药物的专利保护期限。这样的挑战还可能导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下生产或商业化我们的药物或候选药物(如果获得批准)。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，对当前或未来的药物和候选药物进行许可、开发或商业化。

即使未受到挑战，我们的已颁发专利和未决专利(如果已颁发)可能不会为我们提供任何有意义的保护，或阻止竞争对手围绕我们的专利声明进行设计，以非侵权方式开发类似或替代技术或药物来规避我们拥有或许可的专利。例如，第三方可能开发出一种与我们的一种或多种药物和候选药物具有相似益处的竞争性药物，但该药物的成分不同，超出了我们的专利保护范围。如果我们持有或申请的与我们的药物和候选药物相关的专利和专利申请提供的专利保护不够广泛，不足以阻碍此类竞争，我们成功将我们的药物或候选药物商业化的能力(如果获得批准)可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者在不侵犯第三方专有权利和知识产权的情况下开发、制造、营销和销售我们当前和未来的药物以及使用我们的专有技术的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而频繁。我们未来可能会参与或威胁与我们的药物、候选药物和技术有关的知识产权诉讼或诉讼，包括向美国专利商标局提起的干扰诉讼。我们的竞争对手或其他第三方可能会对我们提出侵权索赔，声称我们的药品受他们的专利保护。鉴于我们的技术领域有大量的专利，我们不能肯定我们没有侵犯现有的专利，或者我们不会侵犯未来可能授予的专利。许多公司已经提交，并将继续提交与激酶抑制剂相关的专利申请。这些专利申请中，有些已经被批准或发布，另一些可能在未来发布。例如，我们知道第三方拥有的专利，其物质成分、抑制方法和治疗方法声明可能涵盖非霍奇尼或可能涵盖普罗塞替尼的非专利治疗方法声明。如果这些第三方专利中的任何一项被主张对我们不利，我们不认为feogatinib、pralsetinib或我们建议的与此类化合物相关的活动会被发现侵犯这些专利的任何有效主张。虽然我们可能决定在未来发起诉讼，挑战这些专利的有效性，但我们可能不会成功。, 美国和海外的法院或专利局可以维持任何此类专利的有效性。如果我们要在法庭上挑战任何已颁发的美国专利的有效性，我们将需要克服附在每一项美国专利上的法定有效性推定。这意味着，为了胜诉，我们必须就专利权利要求的无效性提出明确而令人信服的证据。

由于这一领域竞争激烈，制药和生物技术公司对此兴趣浓厚，未来可能会有更多的专利申请和授予，以及预计未来会有更多的研究和开发项目。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，而且由于未决的专利权利要求可以在发布之前进行修改，因此可能会有正在等待的申请，这些申请可能会导致已发布的专利可能会因制造、使用或销售我们的药物和候选药物而受到侵犯。如果专利持有者认为我们批准的任何药物或候选药物侵犯了其专利，即使我们的药物、候选药物和技术获得了专利保护，专利持有者也可能起诉我们。此外，我们可能会面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的药品收入，因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。

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如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能需要从第三方获得许可证，才能继续开发和营销我们的候选药物和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得这样的许可，它也可以以非排他性条款授予，从而为我们的竞争对手和其他第三方提供对许可给我们的相同技术的访问权。如果没有这样的许可证，我们可能会被迫(包括法院命令)停止开发和商业化侵权技术、药物或候选药物。此外，如果我们被发现故意侵犯第三方专利权，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们目前和未来的药物商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利和其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔。然而，法院可能不同意我们的指控，并可能以我们的专利不包括有问题的第三方技术为理由，拒绝阻止对方使用有争议的技术。此外，这些第三方可以反诉我们侵犯了他们的知识产权，或者我们向他们主张的专利是无效的或不可强制执行的。在美国的专利诉讼中，被告对所主张的专利的有效性、可执行性或范围提出质疑的反诉是司空见惯的。此外，第三方可以对我们提起法律诉讼，对我们的知识产权提出此类挑战。任何此类诉讼的结果通常都是不可预测的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。如果与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或者在起诉期间做出了误导性的陈述，专利可能无法强制执行。有可能存在我们和专利审查员在起诉期间没有意识到的现有技术，这可能会使我们的专利无效。此外，也有可能存在我们知道但不相信与我们当前或未来的专利相关的现有技术，但这可能会导致我们的专利无效。

任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被宣布无效或被狭义解释的风险。如果被告胜诉，认为我们的任何批准的药物或候选药物的专利无效或不可强制执行，我们将失去该药物或候选药物的至少部分甚至全部专利保护。竞争药物也可能在我们的专利覆盖范围可能不存在或同样强大的其他国家销售。如果我们在外国专利诉讼中败诉，声称我们侵犯了竞争对手的专利，我们可能会被阻止在一个或多个外国销售我们的药物。这些结果中的任何一个都会对我们的业务产生实质性的不利影响。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

无论有无正当理由，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序都是不可预测的，通常代价高昂且耗时，可能会从我们的核心业务中分流大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。

我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行这类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们拥有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。因此，即使我们作出努力，也未必能防止第三者侵犯或盗用我们的知识产权，或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

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获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。此外，已颁发专利的定期维护费通常必须在专利有效期内支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。虽然在许多情况下，非故意失效可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式得到补救，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们未能保持涵盖我们的药物、候选药物或程序的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们的药物或候选药物相同或相似的药物，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地有效地执行我们的知识产权。

在世界各国对我们的药物和候选药物申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步。对可专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，一些国家的专利法对知识产权的保护程度不如美国法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了严重的问题。一些国家，特别是发展中国家的法律制度不利于专利和其他知识产权的实施。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明。竞争对手可能会在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的药物、候选药物和技术来开发他们自己的药物，此外，如果我们执行专利以阻止侵权活动的能力不足，我们可能会向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权药物。这些药物可能会与我们的药物和候选药物竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论成功与否，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移出去。此外，虽然我们打算为我们的药物和候选药物在主要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望销售我们的候选药物的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的药物和候选药物的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且本质上是不确定的。美国和其他国家最近的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，可能会增加这些不确定性和成本。莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。此外，《莱希-史密斯法案》还将美国的专利制度转变为一种“先申请”制度。然而，第一批备案的条款直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会使我们的发明更难获得专利保护，并增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、运营结果和财务状况。

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近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们为我们的专有技术获得专利保护的能力，或者我们执行我们专有技术的能力。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位可能会受到损害。

除了专利提供的保护外，我们还依靠非专利的商业秘密保护、非专利的技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。关于我们专有化合物库的建设，我们认为商业秘密和技术诀窍是我们的主要知识产权。我们通过与合作者、科学顾问、员工和顾问签订保密协议，以及与我们的顾问和员工签订发明分配协议，来寻求保护我们的专有技术和过程，这在一定程度上是通过与我们的合作者、科学顾问、员工和顾问签订保密协议来实现的。然而，尽管普遍存在保密协议和其他合同限制，我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。监管未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果参与这些协议的任何合作者、科学顾问、员工和顾问违反或违反了这些协议的任何条款，我们可能没有足够的补救措施来补救任何此类违反或违规行为，我们可能会因此丢失我们的商业秘密。就像专利诉讼一样，强制要求第三方非法获取并使用我们的商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时不太愿意保护商业秘密。

否则，我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手知道或独立发现。竞争对手可能购买我们的药品和候选药物，并试图复制我们从我们的开发工作中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或者开发他们自己的不属于我们知识产权的竞争技术、药品和候选药物。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业秘密得不到足够的保护，以保护我们的市场不受竞争对手的药物的影响，我们的竞争地位可能会受到不利的影响，我们的业务也可能会受到影响。

如果我们或我们的员工错误使用或披露竞争对手的所谓商业秘密，或违反与竞争对手的竞业禁止或竞标协议，我们可能会受到损害赔偿。

我们未来可能会受到指控，称我们或我们的员工无意中或以其他方式使用或泄露了前雇主或竞争对手所谓的商业秘密或其他专有信息。虽然我们尽力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不会使用他人的知识产权、专有信息、专有技术或商业秘密，但我们将来可能会被指控导致员工违反其竞业禁止或竞业禁止协议的条款，或者我们或这些个人在无意中或以其他方式使用或披露了前雇主或竞争对手所谓的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。如果我们对这些索赔的抗辩失败，除了要求我们支付金钱损害赔偿外，如果发现我们的药物或候选药物包含或源自前雇主的商业秘密或其他专有信息，法院可能会禁止我们使用对我们的药物或候选药物至关重要的技术或功能。如果不能整合这些技术或功能，将对我们的业务产生实质性的不利影响，如果获得批准，可能会阻止我们成功地将我们的药物和候选药物商业化。此外，我们可能会因此类索赔而失去宝贵的知识产权或人员。此外，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们雇佣员工或与独立销售代表签订合同的能力产生不利影响。如果获得批准，关键人员或他们的工作成果的流失可能会阻碍或阻止我们将药物和候选药物商业化的能力。, 这将对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

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与我们的业务相关的风险，包括员工事务、管理增长和其他

我们的业务、运营结果和未来增长前景可能会受到新冠肺炎疫情的实质性不利影响。

由于新冠肺炎大流行的持续演变和不确定的全球影响，我们无法准确确定或量化此次大流行将对我们的业务、运营和财务业绩产生的影响。新冠肺炎可能在多大程度上影响我们的业务、运营结果和未来增长前景，将取决于多种因素和未来发展，这些因素和未来发展具有高度不确定性，无法充满信心地预测，包括疫情的持续时间、范围和严重程度，美国和其他国家实施旅行限制和社会距离的持续时间和程度，企业关闭或业务中断，以及美国和其他国家采取行动遏制和治疗新冠肺炎的有效性。

例如，全球为应对新冠肺炎大流行而采取的公共卫生行动，包括隔离、呆在家里、行政和类似的政府命令以及医疗资源的优先顺序，可能会对我们的业务、运营结果和未来增长前景产生不利影响。对于正在进行和计划中的临床试验，我们预计并已经经历了一些由于新冠肺炎大流行而导致的临时延误或中断，包括患者进入试验调查员、医院和试验地点的机会有限或减少，新的临床试验地点推迟启动，以及各个试验地点的现场人员支持有限，这些都可能对我们的发展计划产生不利影响，包括计划临床试验的启动、参保率以及我们进行持续临床试验的能力。还可能有影响一个或多个试验地点的本地命令，这可能会触发我们的临床试验方案的强制更改或受影响试验地点的临时暂停。此外，隔离、待在家中、行政命令和类似的政府命令，或认为此类命令、关闭或其他对企业经营行为的限制已经发生并可能继续发生或在范围或持续时间上扩大的看法，可能会产生不利影响：

就新冠肺炎疫情对我们的业务、运营结果和未来增长前景产生不利影响的程度而言，它可能还会加剧本“风险因素”一节中描述的许多其他风险。

我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们的高管以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研发、临床、业务发展、财务和法律专业知识。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但我们的每一位高管都可以随时终止与我们的雇佣关系。此外，保险范围越来越昂贵，包括董事和高级管理人员责任保险或D&O保险。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持D&O保险，以满足可能出现的任何责任。无法获得和维护D&O保险可能会使我们很难留住和吸引有才华、有技能的董事和高级管理人员为我们的公司服务，这可能会对我们的业务产生不利影响。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

此外，我们还依赖顾问和顾问(包括科学和临床顾问)来帮助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能是

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受雇于我们以外的雇主，并且可能在与其他实体的咨询或咨询合同中有承诺，这可能会限制我们对他们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力就会受到限制。

我们预计将继续招聘合格的开发人员。招聘和留住合格的科研、临床、监管、制造以及销售和营销人员是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换关键员工和高管可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将药物商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。未能在临床试验中取得成功，可能会使招募和留住合格的科学人员变得更具挑战性。

我们将需要发展和扩大我们的公司，我们在管理这种发展和扩张方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2021年1月31日，我们拥有429名全职和兼职员工，我们预计将继续增加员工数量，扩大业务范围。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些开发活动。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多的合格人员。这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作失误、失去商业机会、员工流失，以及剩余员工的生产力下降。我们未来业务的实际扩张可能会导致巨大的成本，包括资本支出，并可能将财政资源从其他项目中转移出来，例如我们的候选药物的开发。如果我们的管理层不能有效地管理我们预期的发展和扩张，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选药物商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理公司未来发展和扩张的能力。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，新冠肺炎疫情已经造成资本和信贷市场的极端波动和中断。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们候选药物的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资金的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致我们的客户推迟支付我们的服务。

政治发展也可能导致法规和规则的不确定性，这些法规和规则可能会对我们的业务产生重大影响。例如，英国退欧可能导致英国或欧盟大幅改变其法规，影响我们的药物或在英国开发的候选药物的审批。任何新的法规都可能增加我们业务开展的时间和费用，以及我们的候选药物在英国、欧盟和其他地方获得监管批准的过程。此外，英国宣布脱欧和英国退出欧盟已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场稳定产生实质性不利影响，并可能大幅降低全球市场流动性，限制关键市场参与者在某些金融市场运作的能力。英国退欧的任何这些影响，以及其他影响，都可能对我们的业务、我们的运营结果、流动性和财务状况产生不利影响。

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我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

地震或其他自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施(如临床试验场或我们第三方合同制造商的制造设施)，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的计算机系统可能出现故障或遭受安全漏洞，这可能导致我们的药物和候选药物开发计划受到实质性破坏，并对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们的内部计算机系统以及我们当前或未来的第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的计算机系统容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。对信息技术系统的攻击在频率、持续程度、复杂程度和强度方面都在增加，而且这些攻击是由动机和专长范围广泛的日益复杂和有组织的团体和个人实施的。除了提取敏感信息外，此类攻击还可能包括部署有害恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性，威胁信息的机密性、完整性和可用性。移动设备的普遍使用也增加了数据安全事件的风险。虽然到目前为止，我们还没有遇到任何重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营或第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的运营中断，可能会导致我们的药物和候选药物开发计划的实质性中断，并造成重大的声誉、财务、法律、监管、商业或运营损害。例如，我们的药物或候选药物的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的技术或候选药物有关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息, 我们可能会承担责任，我们候选药物的进一步开发可能会被推迟。此外，我们的责任保险在类型或金额上可能不足以涵盖与安全漏洞、网络攻击和其他相关漏洞相关的索赔。

我们或任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问未能或被认为未能遵守我们对第三方的隐私、保密、数据安全或类似义务，或任何数据安全事件或其他安全漏洞导致敏感信息(包括医生数据、患者数据或任何个人身份信息)的未经授权访问、发布或传输，都可能导致针对我们的政府调查、执法行动、监管罚款、诉讼或公开声明，可能导致第三方失去对我们的信任，或导致第三方声称我们违反了其中任何一项都可能对我们的声誉、业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。此外，数据安全事件和其他安全漏洞可能很难检测到，在识别它们方面的任何延误都可能导致更大的危害。虽然我们已经实施了旨在保护我们的信息技术系统和基础设施的数据安全措施，但不能保证这些措施会成功地防止服务中断或数据安全事故。

服务器系统的可用性或与互联网或基于云的服务的通信中断，或未能维护存储在此类系统上的数据的安全性、保密性、可访问性或完整性，都可能损害我们的业务。

我们依赖各种互联网服务提供商、第三方托管设施和云计算平台提供商来支持我们的业务。如果不能保持存储在这类系统上的数据的安全性、保密性、可访问性或完整性，可能会损害我们在市场上的声誉，导致我们失去收入或市场份额，增加我们的服务成本，导致我们招致巨额成本，使我们承担损害赔偿和/或罚款的责任，并将我们的资源转移到其他任务上，这些任务中的任何一项都可能对我们的业务、财务状况和结果产生实质性的不利影响。

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运营和前景。此类系统的任何损坏或故障，或与此类系统之间的通信，都可能导致我们的运营中断。如果我们的安全措施或我们的第三方数据中心托管设施、云计算平台提供商或第三方服务合作伙伴的安全措施遭到破坏，并获得对我们的数据或信息技术系统的未经授权的访问，我们可能会招致重大的法律和财务风险及责任。

我们无法控制我们的云服务提供商的设施运营，我们的第三方提供商可能容易受到自然灾害、网络安全攻击、恐怖袭击、停电和类似事件或不当行为的损害或中断。此外，云服务提供商服务级别的任何变化都可能对我们满足要求和运营业务的能力产生不利影响。

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

隐私和数据安全已经成为美国、欧洲和许多其他司法管辖区的重大问题，我们在这些司法管辖区开展或可能在未来开展业务。在全球范围内收集、使用、保护、共享和转让信息的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，我们运营的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。2018年5月25日，《欧洲通用数据保护条例2016/679》(俗称GDPR)正式生效。GDPR适用于在欧盟设立的任何公司，以及欧盟以外的任何公司，这些公司收集或以其他方式处理与向欧盟内的个人提供商品或服务或监测他们的行为有关的个人数据。GDPR加强了个人数据处理者和控制人的数据保护义务，例如，包括扩大披露如何使用个人信息、对保留信息的限制、强制性数据泄露通知要求以及服务提供商繁重的新义务。GDPR对我们的业务施加了额外的义务和风险，并大幅增加了我们在发生任何违规行为时可能受到的惩罚，包括高达2000万欧元或全球年营业额4%的罚款，以金额较高者为准。鉴于数据保护义务变化的广度和深度，准备和遵守GDPR要求已经并将继续需要大量的时间、资源和对我们以及任何第三方合作者、服务提供商的技术、系统和做法的审查, 处理或转移在欧盟收集的个人数据的承包商或顾问。如果通过，我们将受到欧盟电子隐私法规的约束，这是一项关于隐私和电子通信的拟议法规。此外，我们还受2020年1月1日生效的《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)的约束，该法案对许多在加州开展业务的公司施加了全面的隐私和安全义务，并规定了对不遵守规定的行为处以巨额罚款，在某些情况下，还规定了涉及其未经编辑或未加密的个人信息的数据泄露受害者消费者的私人诉讼权。尽管目前受HIPAA和临床试验法规约束的受保护健康信息例外，但CCPA可能会影响我们的业务活动。CCPA自2020年7月1日起生效，但该法律将如何解释和执行仍存在不确定性。GDPR和其他与加强保护某些类型的敏感数据(如我们临床试验中的医疗数据或其他个人信息)相关的法律或法规的变化可能导致政府对我们采取执法行动和重大处罚，并可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们的员工、首席调查员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、首席调查员、CRO和顾问可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反FDA和其他监管机构规定的未经授权的活动，包括那些要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律；美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规；或者要求准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动也涉及不正当使用在临床试验或创造过程中获得的信息。

目录

在我们的临床前研究或临床试验中存在虚假数据，这可能会导致监管部门的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他因未能遵守这些法律或法规而引起的诉讼。此外，即使没有发生任何欺诈或其他不当行为，我们也面临这样的风险。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

未来，我们可能会收购或许可企业、技术或平台、批准的药物、候选药物或发现阶段的计划，或形成战略联盟、合作或合作伙伴关系，但我们可能没有意识到此类收购、许可内、联盟、合作或伙伴关系的好处。

我们可能会收购或授权更多的业务、技术或平台、批准的药物、候选药物或发现阶段的计划，或者形成战略联盟、合作或合作伙伴关系，我们相信这将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购有前景的市场或技术的企业，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化结合起来，我们可能无法实现收购这些企业的好处。我们在开发、制造和营销因战略联盟、合作、伙伴关系或收购而产生的任何新药或候选药物时可能会遇到许多困难，从而延迟或阻止我们实现其预期利益或增强我们的业务。此外，我们不能向您保证，在任何此类交易之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。

我们可能会受到不利的立法或监管税收变化的影响，这可能会对我们的财务状况产生负面影响。

参与立法过程的人士以及美国国税局(IRS)和美国财政部(US Treasury Department)不断审查涉及美国联邦、州和地方所得税的规则。税法的变更(这些变更可能具有追溯力)可能会对我们的股东或我们产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了很多，而且未来可能还会继续发生变化。我们无法预测税收法律、法规和裁决是否会在何时、以何种形式或在什么日期颁布、颁布或决定，这可能会导致我们或我们股东的纳税义务增加，或者要求我们改变经营方式，以将我们纳税义务的增加降至最低。(C)我们无法预测是否会制定、颁布或决定税收法律、法规和裁决，从而导致我们或我们股东的纳税义务增加，或者要求我们改变经营方式，以将我们纳税义务的增加降至最低。例如，2017年12月，美国颁布了2017年减税和就业法案，简称TCJA。TCJA对1986年修订后的美国国税法(Internal Revenue Code)进行了重大改革，其中包括美国联邦税率的变化，对利息和结转净营业亏损的扣除施加了显著的额外限制，并允许计入资本支出。截至2017年12月31日，我们的递延税净资产和负债按新颁布的美国公司税率进行了重新估值，这一影响在颁布当年的税费中得到了确认，但被估值免税额的相应减少所抵消。此外，2020年3月，美国颁布了CARE法案，其中包括针对新冠肺炎疫情对税法进行某些修改，旨在刺激美国经济，包括推迟TJCA实施的净营业亏损限制的生效日期，暂时放宽(但不是取消)TJCA的利息扣除限制, 并对工资税制度做出暂时有益的改变。我们继续研究这项税改立法可能对我们的业务产生的影响。税法的这些和其他未来变化的影响是不确定的，可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生不利影响。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的价格一直是，将来也可能是波动很大的。

我们的股票价格已经并可能在未来受到很大的波动。例如，从2015年4月30日，也就是我们在纳斯达克全球精选市场交易的第一天开始，到2021年2月15日，我们的股票交易价格在125.61美元的高价和13.04美元的低价之间。由于这种波动，我们的股东可能会遭受重大损失。

目录

股市最近总体上经历了较大的价格和成交量波动，特别是在应对新冠肺炎爆发的时候。特别是，纳斯达克上市公司和生物制药公司的证券市场价格经历了极端的波动，这种波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。持续的市场波动可能导致我们普通股价格的极端波动，这可能包括我们普通股价值的下降。此外，我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

未来普通股或其他股权相关证券的销售或发行也可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。例如，2020年7月，我们与Cowen签订了一项销售协议，根据该协议，我们可以根据销售协议的条款和条件，不时发行和出售我们普通股的股票，总发行价最高可达2.5亿美元。 在截至2020年12月31日的三个月中，我们根据销售协议以每股112.05美元的平均价格发行和出售了1,784,926股普通股，净收益和毛收入分别为1.947亿美元和2.0亿美元。如果我们寻求授权根据销售协议出售额外的普通股，加入新的“在市场上”股票发行计划，或通过其他方式进行公开发行或非公开发行，可能会导致我们股东的额外稀释，并可能对我们的股票价格产生不利影响。

这些以及其他市场和行业因素可能会导致我们普通股的市场价格和需求大幅波动，无论我们的实际经营业绩如何，这可能会限制或阻止投资者随时出售他们的普通股，否则可能会对我们普通股的流动性产生负面影响。过去，当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有者曾对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，我们可能会招致巨额诉讼辩护费用。这样的诉讼也可能转移我们管理层的时间和注意力。

目录

如果股票研究分析师发表对我们普通股的负面评价或下调评级，我们普通股的价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于股票研究分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们不能控制这些分析师。如果一位或多位跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们普通股的估值，我们普通股的价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再关注我们的普通股，我们可能会失去普通股在市场上的可见度，这反过来可能导致我们的普通股价格下跌。

我们的高管、董事、主要股东和他们的关联公司能够对我们的公司和提交给股东批准的所有事项施加重大影响。

持有我们已发行普通股超过5%的我们的高管、董事和股东，连同他们的关联公司和相关人士，实益拥有普通股股票，占我们股本的很大比例。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够影响我们的管理和事务，以及提交给我们股东批准的事项的结果，包括董事选举和任何出售、合并、合并或出售我们全部或几乎所有资产。投票权的集中可能会推迟或阻止以其他股东可能希望的条款收购我们公司。此外，这种所有权集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响：

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的条款可能会推迟或阻止对我们的收购或我们管理层的变动。这些规定包括一个保密的董事会，禁止经我们股东的书面同意采取行动，以及我们的董事会有权在没有股东批准的情况下发行优先股。此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。尽管我们相信这些条款通过要求潜在收购者与我们的董事会谈判，为股东提供了一个获得更大价值的机会，但即使我们董事会拒绝的要约被一些股东认为是有益的，这些条款也将适用。此外，这些规定可能会使股东更难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们的章程包含排他性的法院条款，这可能会限制股东在其认为有利的司法法院提出索赔的能力，并可能阻止与此类索赔相关的诉讼。

我们修订和重述的经修订的章程或章程规定，除非我们以书面形式同意另一个法庭，否则特拉华州衡平法院将是州法律就(1)任何派生诉讼、(2)任何违反受托责任的索赔、(3)针对现任或前任董事、高级管理人员、雇员或股东的任何索赔，以及(4)针对我们公司的受内部事务原则管辖的任何诉讼(我们统称为特拉华州论坛条款)的唯一和独家法庭。特拉华州法院条款不适用于根据1934年“证券交易法”、1933年“证券法”(经修订)或“证券法”提出的任何索赔。我们的章程进一步规定，除非我们以书面形式同意另一家法院，否则美国马萨诸塞州地区法院将是解决根据证券法(我们称为联邦法院条款)提出诉讼原因的任何投诉的独家法院。我们已选择美国马萨诸塞州地区法院作为此类证券法诉讼理由的独家论坛

目录

因为我们的主要执行办公室设在马萨诸塞州。此外，我们的章程规定，任何购买或以其他方式获得我们普通股股份权益的个人或实体，均被视为已知悉并同意特拉华州论坛条款和联邦论坛条款。

特拉华州法院条款和联邦法院条款可能会对声称该条款不可执行的股东施加额外的诉讼费用，并可能在寻求任何此类索赔时施加更一般的额外诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或马萨诸塞州联邦或附近的情况下。此外，我们章程中的这些论坛选择条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。联邦法院的条款还可能会对声称该条款不可执行或无效的股东施加额外的诉讼费用。或者，如果发现联邦法院的规定不适用于一种或多种特定类型的诉讼或诉讼，或无法强制执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类问题相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。特拉华州衡平法院和美国马萨诸塞州地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在或将选择提起诉讼的法院，这些判决可能或多或少对我们的股东有利。

未来出售我们的普通股，包括由我们或我们的董事和行政人员出售，或通过行使目前未偿还的期权而发行的股票，都可能导致我们的股价下跌。

我们已发行普通股的很大一部分可以在任何时候不受限制地进行交易。此外，由于联邦证券法的规定，我们已发行普通股的一部分目前受到限制，但可以在任何时候根据适用的数量限制出售。因此，我们的普通股在任何时候都可能在公开市场上出售。这些出售，或市场上认为大量股票的持有者打算由我们或其他人出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格，或削弱我们通过出售额外股本证券筹集足够资本的能力。此外，我们有相当数量的股票受到未偿还期权的约束。这些期权的行使以及随后标的普通股的出售可能会导致我们的股价进一步下跌。这些出售也可能使我们很难在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权证券。我们无法预测未来发行的数量、时间或规模，或者任何未来发行可能对我们普通股的市场价格产生的影响(如果有的话)。

作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，我们已经并预计将继续承担巨额的法律、会计和其他费用。此外，2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)以及随后由证券交易委员会(SEC)和纳斯达克(Nasdaq)实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来执行这些合规计划。此外，这些规章制度将增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和成本更高。

根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条或第404条，我们必须提交管理层关于财务报告内部控制的年度报告。为了在规定的期限内达到第404条的要求，我们一直并将继续致力于记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续拨出内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取措施改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。

尽管我们做出了努力，但在未来，我们和我们的独立注册会计师事务所都有可能无法在规定的时间框架内得出结论，证明我们对财务报告的内部控制是有效的，如第404节所要求的那样，或者我们将无法遵守第404节的要求。

目录

以及时的方式。如果发生这种情况，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到SEC或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。此外，如果发现不足，投资者对我们公司的看法可能会受到影响，这可能会导致我们股票的市场价格下降。无论是否遵守第404条，我们对财务报告的任何内部控制的失败都可能对我们声明的经营业绩产生重大不利影响，并损害我们的声誉。如果我们不能有效或高效地执行这些要求，可能会损害我们的运营、财务报告或财务结果，并可能导致我们的独立注册会计师事务所对我们的财务报告内部控制产生负面看法。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税收属性的能力可能是有限的。

根据修订后的1986年美国国税法第382条，如果一家公司经历了“所有权变更”(通常定义为在三年内其股权所有权(按价值计算)变化超过50%)，该公司使用变更前净营业亏损结转和某些其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能会受到限制。我们分析了股权的变化，以确定其净营业亏损和税收抵免结转是否可能受到第382和383条的限制。基于此分析，我们确定所有权变更更有可能发生在以下日期：2011年3月24日、2011年4月5日、2014年11月10日和2017年2月7日。由于这些所有权变更，我们在每次所有权变更前一段时间可分配的营业净亏损结转受第382条的限制。此外，根据TCJA(经CARE法案修订)，我们不能使用在2017年12月31日之后的应税年度产生的净营业亏损结转来减少我们在2020年12月31日之后的任何年度的应纳税所得额超过80%，并且我们不能将在2020年12月31日之后的应税年度产生的任何净营业亏损结转到之前的年度。无论发生所有权变更，这些新规则都适用。

第1B项。未解决的员工评论。

不适用。

项目2.财产

我们的总部位于马萨诸塞州剑桥市悉尼街45号，根据2017年10月1日开始至2029年11月30日到期的租约，我们占用了约99833平方英尺的可出租办公和实验室空间。2018年9月19日，我们对租赁协议进行了修订，将可出租面积从约99,833平方英尺扩大到约139,216平方英尺。根据租约修订，扩建物业的起租日期为2019年7月1日。扩建物业的初始租约期限于2019年3月1日开始，除非提前终止，否则将于2029年11月30日到期。

我们还租赁了位于马萨诸塞州剑桥市悉尼街38号的前公司总部，租约将于2022年10月31日到期。租赁协议为我们提供了将租期再延长五年的选择权。2018年第一季度，我们完全转租了这些房产，现有的转租期限将于2021年2月28日到期。

我们相信，我们现有的办公室和实验室空间足以满足我们在可预见的未来的需求，并会在需要时提供适当的额外空间。

目录

第3项法律诉讼

我们目前不是任何重大法律程序的一方。

第四项矿山安全信息披露

不适用。

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目录

第二部分

第五项注册人普通股市场、相关股东事项及发行人购买股权证券。

关于我们普通股交易的某些信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场的交易代码为“BPMC”，自2015年4月30日起公开交易。

持票人

截至2021年1月31日，我们的普通股大约有11名登记持有者。这一数字不包括其股份由被提名者以街道名义持有的实益所有者。

分红

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来是否派发股息将由我们的董事会酌情决定，并将取决于各种因素，包括适用的法律、我们的经营结果、财务状况、未来前景以及我们的董事会认为相关的任何其他因素。投资者不应期望获得现金股利而购买我们的普通股。

股票表现图表

以下业绩图表和相关信息不应被视为“征集材料”，也不应被视为根据1934年“证券交易法”(修订本)第18节或“交易法”或“交易法”向美国证券交易委员会(SEC)“备案”，也不得通过引用方式将此类信息纳入根据“1933年交易法”或“1933年证券法”(修订本)或“证券法”提交的任何未来申报文件，除非我们特别通过引用将其纳入此类申报文件中。

下面的业绩图表比较了我们的普通股与纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数从2015年12月31日到2020年12月31日的表现。这一比较假设在2015年12月31日收盘后，有100美元投资于我们的普通股和上述每个指数，并假设股息(如果有的话)进行再投资。此图中包含的股价表现不一定表明，也不打算预测未来的股价表现。

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项目6.保留

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告(Form 10-K)中其他部分的经审计综合财务报表和相关附注一起阅读。本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他部分陈述的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告“Form 10-K”中“风险因素”部分陈述的那些因素，我们对某些事件的实际结果或时间可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的结果或时间大不相同。

概述

我们是一家全球精准治疗公司，正在为癌症和血液疾病患者发明变革性药物。应用一种既精确又灵活的方法，我们创造了有选择地针对遗传驱动因素的疗法，目标是在疾病的各个阶段保持领先一步。自2011年以来，我们利用我们的研究平台，包括在分子靶向和世界级药物设计能力方面的专业知识，将科学快速、可重复地转化为广泛的精确疗法渠道。我们正在向美国和欧洲的患者提供我们批准的药物AYVAKIT™/AYVAKYT®(Avapritinib)和GAVRETO™(Pralsetinib)，我们正在全球推进多个针对基因定义癌症、全身性肥大细胞增多症和癌症免疫治疗的项目。

我们的药物发现方法将我们对激酶生物学的深刻理解与我们的专利化合物库和化学专业知识相结合，以设计高度选择性和强大的精确疗法，目标是根据患者疾病的基因驱动因素为患者带来显著和持久的临床益处。这一独特的目标明确、可扩展的方法旨在支持新疗法的快速设计和开发，并增加成功的可能性。此外，我们的商业模式将我们的研究引擎与强大的临床开发和肿瘤学和血液学领域的商业能力相结合，创造了一个创新周期。

全身性肥大细胞增多症和其他肥大细胞疾病-阿瓦利替尼和BLU-263

阿瓦利替尼

我们正在开发avapritinib用于治疗系统性肥大细胞增多症(SM)，这是一种罕见的血液系统疾病，会导致肥大细胞过度生产，并在骨髓和其他器官中积聚肥大细胞，这可能会导致广泛的衰弱症状以及器官功能障碍和衰竭。几乎所有的SM病例都是由KIT D816V突变驱动的，该突变会异常激活肥大细胞。

2020年12月，我们向美国食品和药物管理局(FDA)提交了一份补充新药申请，即NDA，用于治疗患有晚期SM的成年患者。 2021年2月，FDA接受了我们的申请，并将处方药使用费法案(PDUFA)的行动日期定为2021年6月16日。 我们还在2021年2月向欧洲药品管理局(EMA)提交了用于先进SM的avapritinib的II型变异营销授权申请(MAA)。

我们目前正在对avapritinib进行高级SM注册第一阶段临床试验(我们称为我们的探索者试验)和高级SM注册启用第二阶段临床试验(我们称为Pathfinder试验)进行评估。2020年9月，我们报告了探索者和探路者试验的正面数据。我们计划在2021年上半年公布探路者试验的注册数据。此外，我们正在评估avapritinib在非先进SM中进行的注册使能第二阶段临床试验，我们称之为先锋试验。2020年，我们报告了先锋试验的剂量发现部分(第1部分)的数据，并启动了先锋试验的注册使能第二部分。我们预计在2021年年中完成先锋试验第二部分的登记工作。

目录

FDA已经授予avapritinib突破性治疗称号，用于(I)治疗晚期SM，包括侵袭性SM的亚型、伴有血液肿瘤的SM和肥大细胞白血病，以及(Ii)治疗中度到重度惰性SM。此外，FDA已授予用于治疗肥大细胞增多症的Avapritinib的孤儿药物名称，欧盟委员会(European Commission)已授予用于治疗肥大细胞增多症的Avapritinib的孤儿药物名称。

BLU-263

BLU-263是一种研究、口服、有效和高选择性的试剂盒抑制剂，我们正在开发用于治疗非晚期SM和其他肥大细胞疾病。BLU-263设计为与avapritinib具有同等效力，根据临床前数据，相对于avapritinib，BLU-263具有较低的靶外活性和较低的中枢神经系统(CNS)渗透率，我们相信这将使BLU-263能够在广泛的非晚期SM患者中开发，包括需要潜在终身慢性治疗的疾病负担较低的患者，以及可能患有其他肥大细胞疾病的患者。2021年1月，我们宣布了在健康志愿者身上进行的BLU-263第一阶段试验的正面结果。基于这些数据，我们计划在2021年年中启动BLU-263在非晚期SM患者中的2期试验，我们称之为我们的Harbor试验。

RET改变的癌症-GAVRETO™(普拉塞替尼)

我们正在开发和商业化普拉塞替尼，用于治疗RET融合阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，以及治疗RET改变的甲状腺癌，包括甲状腺髓样癌(MTC)。我们还在开发普拉塞替尼，用于治疗其他RET改变的实体肿瘤。我们已经向罗氏公司和CStone制药公司(简称CStone)授予独家许可证，让它们在各自的地区开发和商业化普拉塞替尼(Pralsetinib)。参见“-协作和许可证摘要“下面。

普拉塞替尼在美国以GAVRETO的品牌获得加速批准，用于治疗(I)经FDA批准的测试检测出的转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者，(Ii)12岁及以上患有晚期或转移性RET突变MTC的成人和儿童患者，需要系统治疗的12岁及以上的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者。

EMA目前正在评估我们对Pralsetinib用于RET融合阳性非小细胞肺癌的MAA。如果获得欧盟委员会的批准，罗氏计划于2021年上半年在欧洲推出普拉塞替尼(Pralsetinib)用于RET融合阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。罗氏还计划在2021年下半年向EMA提交用于RET改变的甲状腺癌的pralsetinib的第二类变异MAA，并在2021年提交用于RET改变的NSCLC和甲状腺癌的pralsetinib的营销申请。此外，中国国家医疗产品管理局(NMPA)接受了CStone在2020年第三季度提交的普拉塞替尼(Pralsetinib)治疗RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的NDA，该患者之前接受了铂类化疗。

我们目前正在对RET改变的NSCLC、MTC和其他晚期实体肿瘤患者进行注册启动的1/2期临床试验，评估pralsetinib，我们称之为ARROW试验。根据我们与罗氏公司的合作，我们计划在全球范围内共同开发pralsetinib，用于治疗RET改变的实体肿瘤，包括NSCLC、MTC和其他甲状腺癌，以及其他实体肿瘤。

FDA已经授予pralsetinib突破性的治疗指定用于(I)治疗RET融合阳性非小细胞肺癌患者，这种患者在以铂为基础的化疗后取得进展，以及(B)治疗RET突变阳性MTC患者，这些患者需要系统治疗，并且没有可接受的替代治疗方法。此外，FDA已批准普拉塞替尼治疗RET重排NSCLC、JAK1/2阳性NSCLC或TrkC阳性NSCLC的孤儿药物。

PDGFRA驱动的胃肠道间质瘤--AYVAKIT™®/AYVAKYT®(Avapritinib)

我们正在将avapritinib商业化，用于治疗pdgra外显子18突变的胃肠道间质瘤，或称gist，这是一种罕见的疾病，是胃肠道的肉瘤或骨或结缔组织肿瘤。

目录

区域。阿瓦利替尼在美国以AYVAKIT的品牌名称被批准用于治疗含有PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的无法切除或转移性胃肠道间质瘤的成人患者，并在欧盟以AYVAKYT品牌获得有条件的营销授权，作为治疗带有PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性GIST患者的单一疗法。

欧盟委员会已经批准了治疗胃肠道间质瘤的阿瓦普替尼的孤儿药品称号。此外，NMPA接受了CStone在2020年第一季度提交的关于avapritinib的NDA，用于治疗患有无法切除或转移性PDGFRA外显子18突变的GIST的成年人。CStone还向台湾食品药品监督管理局(TFDA)提交了一份关于avapritinib的NDA，用于说明携带PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的无法切除或转移性GIST的成年患者，并获得了TFDA的优先审查指定。

耐药EGFR突变的非小细胞肺癌

我们正在开发两种正在研究的EGFR抑制剂，BLU-701和BLU-945，目标是解决目前可用的EGFR靶向治疗中最常见的靶向耐药突变。虽然EGFR靶向疗法的引入，包括奥西美替尼，已经改变了EGFR驱动的非小细胞肺癌患者的治疗方式，但治疗抵抗是一个重要的新出现的未得到满足的医疗需求。

除了针对EGFR耐药突变，BLU-701和BLU-945还专门针对野生型EGFR和其他激酶的选择性而设计，以实现潜在的改善耐受性和联合策略。此外，在临床前肿瘤模型中，两种候选药物都显示了中枢神经系统的活性，突出了解决中枢神经系统转移的潜力，这种转移在有治疗经验的非小细胞肺癌患者中更为常见。

我们计划最初开发BLU-701和BLU-945作为单一疗法，并将它们和其他疗法结合起来，以克服EGFR驱动的非小细胞肺癌特定患者群体的治疗耐药性。

EGFR阳性双突变体NSCLC-BLU-701

BLU-701是一种选择性和有效的研究双突变体EGFR的抑制剂，它含有激活的L858R或外显子19缺失突变和获得性C797S突变，C797S突变是奥西美替尼最常见的靶向耐药突变。我们计划最初开发BLU-701作为单一疗法，并与其他疗法相结合。我们计划在2021年上半年公布BLU-701的基础临床前数据，并计划在2021年下半年启动BLU-701的一期试验。

EGFR阳性的三重突变体NSCLC-BLU-945

BLU-945是一种选择性和有效的三重突变EGFR的研究抑制剂，它含有激活的L858R或外显子19缺失突变，以及获得性T790M和C797S突变，这两种突变分别是对第一代EGFR抑制剂和奥西美替尼最常见的靶向耐药性。

在2020年9月公布的临床前数据中，BLU-945以亚纳摩尔效力抑制了三个突变体EGFR，并显示出比野生型EGFR高900倍的选择性以及出色的整体动态组选择性。在一个三重突变的EGFR细胞系中，BLU-945有效地抑制了EGFR途径，而奥西美替尼表现出有限的活性。BLU-945单一疗法在多细胞系来源和患者来源的三突变EGFR NSCLC异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性。此外，BLU-945与osimertinib或gefitinib联合治疗导致了三个突变的EGFR NSCLC患者来源的异种移植模型中的肿瘤消退，该模型来自一名经过五种先前治疗的进展性疾病患者。BLU-945在颅内疾病模型中也非常活跃。

基于这些临床前概念验证数据，我们计划初步开发BLU-945作为单一疗法，并与其他药物联合使用。我们计划在2021年上半年启动BLU-945在EGFR驱动的非小细胞肺癌患者中的一期试验。

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Fisogatinib中晚期肝细胞癌

我们正在开发用于治疗晚期肝细胞癌(HCC)的非加替尼。Fisogatinib是一种针对FGFR4的研究、口服、有效和高度选择性的抑制剂，FGFR4是一种激酶，在肝癌(最常见的肝癌)患者的特定亚群中被异常激活。作为我们与CStone合作的一部分，我们正在评估Fisogatinib作为一种单一疗法，并与CStone正在开发的临床阶段抗PDL1免疫疗法sugyalimab相结合，用于在中国多个临床地点进行的正在进行的1b/2期试验中治疗局部晚期或转移性肝癌。FDA已经授予非加替尼治疗肝癌的孤儿药物称号。

发现平台

我们计划继续利用我们的发现平台，系统地和可重复地识别在基因定义的患者群体中是疾病驱动因素的激酶，并设计出有效和选择性地针对这些激酶的候选药物。

除了我们针对耐药EGFR突变非小细胞肺癌的发现计划外，我们目前还有以下全资拥有的发现计划：

在我们与罗氏的免疫治疗合作下，我们正在开展多达两个发现项目的活动，其中包括激酶靶标MAP4K1的开发候选项目。参见“-协作和许可证摘要“下面。我们计划在2021年上半年为我们的MAP4K1开发候选药物提供初步的临床前数据。

协作和许可证

罗氏-免疫治疗合作。2016年3月，我们与罗氏合作，发现、开发和商业化最多两种针对被认为在癌症免疫治疗中起重要作用的激酶的小分子疗法(包括被认为在T细胞调节中发挥作用的激酶靶向MAP4K1)，作为单一产品或可能与其他疗法联合使用。

罗氏-普拉塞替尼合作。2020年7月，我们与罗氏公司达成合作，开发普罗塞替尼并将其商业化，用于治疗RET改变的癌症。根据这项合作，我们和基因泰克将在美国共同商业化GAVRETO，罗氏拥有美国以外(不包括CStone地区)普拉塞替尼的独家商业化权利。我们和罗氏公司还计划在全球范围内共同开发用于RET改变的实体肿瘤(包括NSCLC、MTC和其他甲状腺癌)的pralsetinib，并在多种治疗环境中扩大pralsetinib的开发。此外，作为合作的一部分，我们和罗氏计划探索下一代RET抑制剂的开发。

CStone。2018年6月，我们与CStone合作，在CStone领域开发和商业化avapritinib、pralsetinib和feogatinib，包括备份形式和某些其他形式，作为单一疗法或联合疗法的一部分。

铁线莲属。2019年10月，我们与Clemens PharmPharmticals，Inc.或Ipsen S.A.的全资子公司Clementia签订了一项许可协议，并向Clemens授予了在全球范围内独家开发和商业化BLU-782以及与BLU-782计划相关的其他化合物的独家、全球范围内的特许权使用费许可。BLU-782是一种研究中的、口服可用的、有效的和高选择性的抑制剂，针对正在开发中的突变激活素样激酶2(ALK2)，用于治疗进行性纤维发育不良骨化症(FOP)。FDA已经授予BLU-782罕见的儿科疾病称号、孤儿药物称号和快速通道称号，分别用于治疗FOP。

我们将继续评估其他合作伙伴、合作伙伴和许可证，以最大限度地提高我们计划的价值，并使我们能够利用战略协作者、合作伙伴和许可方的专业知识，包括在我们可能没有当前运营或专业知识的其他地区。我们还专注于参与

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合作、伙伴关系和许可协议，以利用我们在癌症和罕见疾病这一主要战略重点领域之外的发现平台。

新冠肺炎大流行札记

由于新冠肺炎大流行的持续演变和不确定的全球影响，我们无法准确确定或量化此次大流行将对我们的业务、运营和财务业绩产生的影响。2020年，我们初步制定了适用于所有员工的在家工作政策，但执行或支持业务关键型活动的员工除外，例如我们的实验室和设施员工中的某些成员。在大多数员工继续在家工作的同时，我们根据联邦、州和地方政府当局的指导以及疫情的严重性，继续为我们的每个地点和外地员工评估和更新这项政策。对于我们正在进行和计划中的临床试验，虽然我们预计并已经经历了一些由于新冠肺炎大流行而造成的延误或中断，特别是在激活更多的临床试验站点和患者参保率方面，但我们仍然与任何受影响的临床试验站点合作，以确保研究的连续性，实现医学监测，促进研究程序和维护临床数据和记录，包括使用当地实验室进行测试和肿瘤成像、将研究药物送货上门以及远程数据和记录监测。此外，我们目前有足够的供应或供应计划，以满足我们在2022年之前对我们批准的药物和临床候选药物的预期全球商业和临床开发需求。然而，根据新冠肺炎大流行对当地和全球供应链的持续时间和影响，我们的供应商可能会受到不利影响，这可能会导致我们当前或未来的供应链延迟或中断。对于AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO的商业活动，我们承诺在这一关键时刻继续服务于医疗保健提供者、患者和其他利益相关者的需求, 包括在可能的情况下以虚拟形式在我们的投资组合中开展商业和医疗现场活动。我们将继续评估新冠肺炎大流行的持续时间、范围和严重程度，以及对我们的业务、运营和财务业绩的现有和潜在影响，我们将继续与第三方供应商、合作者和其他各方密切合作，以寻求尽快推进我们的靶向治疗渠道，同时将我们员工及其家人、医疗保健提供者、患者和社区的健康和安全作为重中之重。请参阅本年度报告(Form 10-K)第I部分第1A项中的风险因素，以进一步讨论与新冠肺炎大流行相关的风险。

财务运营概述

到目前为止，我们主要通过公开发行我们的普通股、私募我们的可转换优先股和普通股、合作和一项许可协议来为我们的运营提供资金。截至2020年12月31日，我们已从此类交易中获得总计29亿美元，其中包括通过我们的在市场上的股票发行计划和罗氏的股权投资，在我们的首次公开募股(Ipo)和后续公开发行中出售普通股的总收益19亿美元，发行可转换优先股的毛收入115.1美元，根据我们与罗氏和Cstone的合作、我们与Clemens的许可协议以及我们以前与Alexion的合作，获得了9.108亿美元的预付款和里程碑付款。此外，自2020年1月以来，我们产生的产品收入有限。

自成立以来，除了截至2020年12月31日的年度外，我们发生了重大的运营亏损。在截至2020年12月31日的一年中，我们的净收入为3.139亿美元，这主要归功于我们与罗氏就pralsetinib的合作记录的协作收入。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，我们的净亏损分别为3.477亿美元和2.366亿美元。截至2020年12月31日，我们累计赤字为6.314亿美元。我们预计未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将继续增加，特别是在我们：

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营业收入

2020年1月，FDA批准AYVAKIT品牌的avapritinib用于治疗携带PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的无法切除或转移性GIST的成年人。2020年9月，FDA加速批准GAVRETO品牌的pralsetinib用于治疗FDA批准的测试检测出的转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，欧盟委员会(European Commission)授予AYVAKYT品牌的avapritinib有条件的营销授权，作为治疗携带PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性GIST的成年患者的单一疗法。

截至2020年12月31日的年度，我们的收入主要包括与罗氏和CStone合作的AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO和协作收入的销售。截至2020年12月31日的年度协作收入主要包括已确认的与预付款、里程碑付款、罗氏股权溢价相关的金额，以及应支付给我们的库存供应(根据我们的协作协议)和研发服务的金额。

在未来，我们希望通过销售AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO以及我们获得上市批准的任何当前或未来候选药物、产品销售的版税、预付、里程碑、利润分享和任何当前或未来合作和许可下的其他付款(如果有的话)，包括与向我们的各种合作伙伴供应我们的候选药物或批准的药物相关的收入。我们预计，我们产生的任何收入都将因产品销售、许可费、研发服务、制造服务付款、期权费用、里程碑付款或根据我们的协作或许可协议支付的其他付款(如果有的话)的时间和金额的不同而不同。

销售成本

我们的销售成本包括生产和分配与相应时期产品收入相关的库存的成本，包括与生产和分配有关的员工的工资相关和基于股票的薪酬费用、运费和间接管理费用。此外，产品装运的运输和搬运成本在发生时计入销售成本。

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在分别于2020年1月和2020年9月获得FDA对AYVAKIT和GAVRETO的批准之前，我们制造了将在商业化时出售的库存，并将与此库存相关的约3630万美元记录为研发费用。因此，与FDA批准之前发生的库存积累相关的制造成本在前期支出，因此不包括在截至2020年12月31日的年度的销售商品成本中。我们估计，我们的商品销售成本占产品净收入的百分比将继续受到积极影响，因为我们通过在FDA批准之前消耗的某些库存进行销售。我们希望在更长的一段时间内使用零成本库存。

费用

研发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究和开发活动产生的成本，包括我们的药物发现努力和我们的候选药物的开发，其中包括：

研究和开发成本在发生时计入费用。某些活动的成本是根据对完成具体任务的进度的评估确认的。对将来用于研究和开发活动的货物或服务的预付款不予退还，并将其资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。

我们的候选药物能否成功开发具有很大的不确定性。因此，目前我们不能合理地估计或知道完成这些候选药物剩余开发所需的努力的性质、时间和估计成本。我们也无法预测何时(如果有的话)大量现金净流入将从我们获得上市批准的当前或未来候选药物的销售中开始。这是由于与开发药物相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

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对于我们的任何候选药物的开发来说，这些变数中的任何一个的结果的改变都将大大改变与该候选药物开发相关的成本和时间。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选药物通常比处于临床开发早期阶段的候选药物具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，在可预见的未来，随着我们候选药物开发计划的进展，以及我们进行和继续进行临床试验以评估我们批准的药物的更多适应症，研究和开发成本将大幅增加。然而，我们认为目前还不可能通过商业化来准确预测特定项目的总费用。与我们批准的任何药物或候选药物的成功商业化相关的因素有很多，我们可能会获得上市批准，包括未来的试验设计和各种监管要求，其中许多因素目前无法根据我们的开发阶段准确确定。此外，我们无法控制的未来商业和监管因素将影响我们的临床开发计划和计划。

我们研发费用的很大一部分是外部费用，在被提名为开发候选者后，我们逐个计划地跟踪这笔费用。我们的内部研发费用主要是与人事有关的费用，包括基于股票的薪酬费用。除了与协作协议相关的内部研发费用外，我们不按计划跟踪内部研发费用，因为这些费用部署在多个正在开发的项目中。

下表汇总了截至2020年12月31日、2020年、2019年和2018年按计划划分的外部研发费用。其他开发和开发前候选费用、未分配费用和内部研发费用已单独归类。

我们预计，随着我们扩大业务并产生与我们的临床试验和准备监管文件相关的额外成本，我们的研究和开发费用在未来一段时间内将会增加。这些

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增加的费用可能包括与实施和扩大临床试验地点以及相关患者登记、监测、项目管理以及用于当前和未来临床试验和商业库存的原料药、药品和药物的制造费用有关的成本。此外，我们预计未来我们的研究和开发费用将增加，因为我们与罗氏公司的免疫疗法合作下的研究和开发活动、我们与CStone公司的合作下的开发活动、我们与罗氏公司合作的普罗塞替尼的开发活动以及针对当前和未来候选药物的伴随诊断测试的开发活动都会产生额外的成本。

销售、一般和行政费用

销售、一般和行政费用主要包括商业运营以及行政、财务、会计、商业、业务发展、信息技术、法律和人力资源职能人员的薪酬和福利，包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括研发费用、商业开发活动、与知识产权和公司事务相关的法律费用以及会计和咨询服务费用中未包括的设施成本。

我们预计，未来我们的销售、一般和管理费用将继续增加，以支持更多的研发活动和商业化活动，包括扩大我们的销售、营销和分销基础设施，使我们可能获得上市批准以获得更多适应症或更多地区的任何药物商业化，并扩大我们的全球业务。这些增加可能包括与雇用更多人员有关的增加成本，法律、审计和备案费用，以及一般合规和咨询费用，以及其他费用。我们已经并将继续承担与上市公司运营和扩大业务范围相关的额外成本。

利息收入(费用)，净额

利息收入(费用)，净额主要由现金等价物和投资所赚取的收入组成。我们预计，由于收到与我们与罗氏合作购买pralsetinib的预付款后，我们的平均投资余额增加，我们的利息收入净额在未来一段时间内将会增加。

其他收入(费用)，净额

其他收入(费用)，净额主要由外币交易损益构成。

所得税费用

所得税支出主要包括与我们与罗氏就pralsetinib合作产生的应税收入以及我们在开展业务的州司法管辖区的产品销售相关的所得税。

关键会计政策和估算

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是按照美国公认会计原则编制的。编制这些合并财务报表需要我们做出判断和估计，这些判断和估计会影响我们合并财务报表中报告的资产、负债、收入和费用以及或有资产和负债的披露。我们的估计是基于历史经验、已知趋势和事件，以及在这种情况下被认为是合理的各种其他因素。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。在持续的基础上，我们根据环境、事实和经验的变化来评估我们的判断和估计。对估计进行重大修订的影响(如有)将从估计改变之日起前瞻性地反映在合并财务报表中。

我们的关键会计政策是那些在编制财务报表时需要最重要的判断和估计的政策。管理层已经确定，我们最关键的会计政策是与收入确认、应收账款、库存、应计研发费用、可供出售投资、基于股票的薪酬和租赁相关的政策。

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收入确认

“我们根据ASC主题606对与客户的合同进行核算。”与客户签订合同的收入、ASC 606。当我们的客户获得对承诺的商品或服务的控制权时，我们确认收入，金额反映了我们预期用这些商品或服务换取的对价。为了确定我们确定在ASC 606范围内的安排的收入确认，我们执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)当(或作为)我们履行履约义务时确认收入。只有当我们可能会收取我们有权获得的对价，以换取我们转移给客户的商品或服务时，我们才会将五步模型应用于合同。在合同开始时，一旦合同被确定在ASC 606的范围内，我们就评估每份合同中承诺的商品或服务，确定哪些是履约义务，并评估每一项承诺的商品或服务是否不同。然后，我们确认在履行履行义务时(或作为履行义务)分配给各自履行义务的交易价格的金额为收入。

产品收入

我们通过在美国销售AYVAKIT和GAVRETO以及在欧盟销售AYVAKYT给数量有限的专业分销商和专业药房供应商创造了产品收入。这些客户随后将产品转售或直接分发给患者。此外，我们还与付款人达成协议，规定政府规定在使用我们的产品时给予回扣、折扣和津贴。

产品收入在客户控制产品时确认，通常在交付给客户时确认。产品收入按净销售价或交易价记录，其中包括因与客户、医疗保健提供者、付款人和其他间接客户签订的合同中提供的退款、政府回扣、贸易折扣和津贴、产品退货和其他激励措施而产生的可变对价的估计准备金。准备金是根据相关销售所赚取或将索偿的金额而建立的。在适当的情况下，我们根据我们当前的合同和法律要求、特定的已知市场事件和趋势、行业数据以及预测的客户购买和支付模式等因素，利用预期值法确定用于估计可变对价的适当金额。交易价格中包含的可变对价金额可能会受到限制，只有在确认的累计收入很可能在未来不会发生重大逆转的情况下，才会包括在净产品收入中。最终收到的实际对价金额可能与我们的估计不同。如果实际结果与我们的估计不同，我们会调整这些估计，这将影响这些差异已知期间的净产品收入和收益。

按存储容量使用计费：费用和折扣退款是指合同承诺以低于向直接从我们购买产品的客户收取的标价向合格的医疗保健提供商和政府机构销售产品所产生的估计义务。客户向我们收取他们为产品支付的费用与最终合同承诺或政府要求向合格的医疗保健提供者提供的较低销售价格之间的差额。该等储备乃根据一系列可能的结果采用期望值方法估计，并于确认相关收入的同一期间建立，导致产品收入减少。

政府退税：政府退税包括联邦医疗保险、Tricare和医疗补助退税，这些退税是根据估计的付款人组合的一系列可能结果，使用预期值法估计的。这些储备在确认相关收入的同时计入，导致产品收入减少。对于联邦医疗保险，我们还估计了处方药覆盖缺口中的患者数量，根据联邦医疗保险D部分计划，我们将为这些患者提供退款。

贸易折扣和津贴：我们向客户提供合同中明确规定的折扣，并在确认相关产品收入的期间记录为收入减少。此外，我们还从客户那里获得销售订单管理、库存管理和数据服务，以换取一定的费用。

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产品退货：我们估计客户可能退还的产品销售额，并将这一估计记录为相关产品收入确认期间的收入减少。我们目前根据现有的行业数据和我们对分销渠道中剩余库存的可见性，使用期望值方法估计产品退货负债。

其他扣除项目：自付援助是指向符合条件的患者提供的经济援助，我们可以根据患者的保险提供者的要求，帮助他们支付处方药的自付费用。自付援助准备金在确认相关收入的同时计入，导致产品收入减少。

协作收入

在合同开始时，我们分析我们的合作安排，以评估此类安排是否涉及双方进行的联合经营活动，这些各方既是活动的积极参与者，又面临重大风险和回报，这取决于此类活动的商业成功，因此在ASC 808的范围内。协作安排，ASC 808。这种评估是在安排的整个生命周期内根据安排中各方责任的变化进行的。对于包含多个元素的ASC 808范围内的协作安排，我们首先确定协作的哪些元素被认为在ASC 808的范围内，以及协作的哪些元素更能反映供应商-客户关系并因此在ASC 606的范围内。

对于根据ASC 808核算的协作安排的要素，通过与权威会计文献类比或通过应用合理和合理的政策选择，确定并一致地应用适当的确认方法。我们评估损益表分类，以便根据每个单独活动的性质来列报与协作安排中的多个活动相关联的其他参与者的应收金额或欠其他参与者的金额。对于合作安排中我们的某些产品和候选产品的共同商业化和营销活动，我们是与第三方的销售交易的负责人，我们在综合营业报表和全面收益(亏损)中确认收入、销售成本和运营费用在各自项目的毛基上。如果我们不是与第三方的销售交易的本金，我们在综合经营报表和全面收益(亏损)中将我们在净值基础上的收入、销售成本和运营费用的份额作为合作安排的收入(费用)记录在我们的综合经营报表和全面收益(亏损)表中。

对于在ASC 606范围内核算的要素，为了确定为安排确认的适当收入金额，我们执行以下步骤：(I)识别合同中承诺的货物或服务；(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同中是否不同；(Iii)交易价格的计量，包括对可变对价的限制；(Iv)将交易价格分配给履约义务；以及(V)当(或作为)我们履行每项履约义务时确认收入。作为此等安排的会计安排的一部分，吾等必须使用重大判断来厘定：(A)根据上文第(Ii)步的厘定而厘定的履行义务；(B)上文第(Iii)步的交易价格；及(C)上文第(Iv)步交易价格分配合约所确定的各项履行义务的独立售价。我们使用判断来确定除特许权使用费和基于销售的里程碑外，是否应将里程碑或其他可变对价包括在交易价格中，如下所述。交易价格按相对独立销售价格分配给每项履约义务，为此，我们确认收入为或在履行合同项下的履约义务时确认收入。

独家许可证。如果我们的知识产权许可被确定为有别于协议中确定的其他承诺或履行义务，当许可转让给客户并且客户能够使用许可并从中受益时，我们确认分配给许可的不可退还的预付费用的收入。在评估承诺或履行义务是否有别于其他承诺时，我们会考虑协作合作伙伴的研发、制造和商业化能力以及相关专业知识在一般市场的可用性等因素。此外，我们还会考虑协作合作伙伴是否可以在未收到剩余承诺的情况下从承诺中获益，该承诺的价值是否取决于未履行的承诺，是否有其他供应商可以提供剩余承诺，以及是否可以将其与剩余承诺分开识别。对于与其他承诺合并的许可证，我们利用判断来评估合并的性质

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履行义务，以确定合并的履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果是随着时间的推移，则确定为确认收入而衡量进展的适当方法。我们评估每个报告期的进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。进度的衡量标准，以及应确认收入的期限，取决于管理层的估计，并可能在研发和许可协议的过程中发生变化。这样的变化可能会对我们未来记录的收入产生实质性影响。

研究和开发服务。我们合作协议中的承诺可能包括由我们的员工代表合作伙伴执行的研发服务。我们的研究和开发工作产生的付款或报销在服务提供和呈报总额的基础上被确认为收入，因为我们是这种努力的委托人。合作伙伴的付款或报销是与合作伙伴的协作关系(而不是客户关系)的结果，例如共同开发活动，这些付款或报销被记录为研发费用的减少。

客户选项。如果一项安排被确定包含允许客户获得额外商品或服务的客户选择权，则未被确定为实质性权利的客户选择权背后的商品和服务在安排开始时不被视为履行义务，因为它们取决于选择权的行使。我们评估客户的物质权利选项，或免费或打折购买额外商品或服务的选项。如果客户选择权被确定为代表一项实质性权利，则该实质性权利在安排开始时被确认为一项单独的履行义务。我们根据相对独立销售价格将交易价格分配给材料权利，而相对独立销售价格是根据确定的折扣和客户行使期权的可能性确定的。分配给重大权利的金额最早在行使选择权之前不会确认为收入。

里程碑付款。在每项包括研究或开发里程碑付款的安排开始时，我们评估里程碑是否被认为有可能实现，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，例如监管审批，在收到这些审批之前不被认为是有可能实现的。我们评估一些因素，如科学、临床、监管、商业和其他必须克服的风险，以实现这一评估中的特殊里程碑。在确定是否可能不会发生重大的收入逆转时，需要做出相当大的判断。在随后的每个报告期结束时，我们会重新评估所有受限制的里程碑的实现概率，并在必要时调整其对整体交易价格的估计。任何此类调整都以累积追赶为基础进行记录，这将影响调整期内的收入和收益。

版税。对于包括基于销售的特许权使用费的安排，包括首次商业销售时的里程碑付款和基于销售水平的里程碑付款(这是客户与供应商关系的结果，且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目)，我们将在(I)相关销售发生时或(Ii)部分或全部特许权使用费分配给的履约义务已履行或部分履行时确认收入。直至目前为止，我们并没有确认任何发牌安排所带来的专营权费收入。

确认收入前收到的对价在合并资产负债表中记为递延收入。预计在资产负债表日后12个月内确认为收入的金额在随附的综合资产负债表中被归类为递延收入的当期部分。预计在资产负债表日后12个月内不被确认为收入的金额被归类为递延收入，扣除当期部分后将被归类为递延收入。如果我们在客户支付对价或付款到期之前将货物或服务转让给客户，我们将合同资产作为未开单应收账款记录在合并资产负债表上。

应收帐款

应收账款来自我们的协作合作伙伴的产品销售和应付金额。来自产品销售的金额代表美国和欧盟专业药房提供商应支付的金额。我们监测经济状况以及交易对手的财务表现和信用状况，以确定可能表明我们的应收账款面临收回风险的事实或情况。我们提供准备金以备不时之需。

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应收账款，根据我们应收账款的构成，考虑到过去的事件、当前的经济状况以及对未来经济状况的合理和可支持的预测，可能因客户无力支付而导致的估计损失的应收账款。我们应收账款的合同期限一般是短期的。被确定为无法收回的金额从准备金中扣除或冲销。

盘存

存货以成本或估计可变现净值与成本中较低者为准，以先进先出法为基础。可用于临床或商业产品生产的库存，在确定用于临床试验时，作为研究和开发成本支出。当我们期望使用超出正常运营周期的库存，并将这些成本计入合并资产负债表中的其他资产时，我们将库存成本归类为长期成本。

在我们的候选药物获得监管部门批准之前，我们会产生制造药物产品供应品的费用，以支持可能用于支持这些药物商业投放的临床开发。在获得或被认为可能获得监管部门批准的日期之前，我们将所有此类成本记录为研发费用。

我们在每个报告期内对资本化库存的可回收性进行评估，并在首次确认减值的期间将任何过剩和陈旧的库存减记至其可变现净值。该等减值费用(如发生)在简明综合经营报表及全面亏损中记为产品销售成本的一部分。确定存货成本是否可变现需要管理层使用估算值。如果实际市场状况不如管理层预期的那样有利，可能需要额外减记库存。

应计研究与开发费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计截至每个资产负债表日期的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时估计执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月向我们开具欠款发票，用于支付所提供的服务或在达到合同里程碑时的欠款。我们根据我们当时了解的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们会定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们应计研发费用中的重大估计包括我们的供应商提供的与研发活动相关的服务所发生的成本，但我们尚未收到发票。

我们根据与代表我们进行研究和开发的供应商的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与研究和开发活动相关的费用。这些协议的财务条款有待协商，不同的合同会有所不同，可能会导致付款流程不均。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致研发费用的预付。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段，以及每段时间的工作量。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付金额。将用于未来研发活动的货物和服务的不可退还的预付款是在活动进行或收到货物时而不是在付款时支出的。

虽然我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。直至目前为止，我们对这类开支的估计与实际招致的金额并无重大差异。

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可供出售的投资

我们将购买超过三个月的剩余到期日的有价证券归类为可供出售的有价证券。剩余到期日大于一年的有价证券被归类为非流动证券。可供出售的证券由投资经理负责维护，主要由美国国债和美国政府机构证券组成。可供出售证券按公允价值列账，未实现损益计入其他综合收益(亏损)，作为股东权益的组成部分，直至实现。购买时产生的任何溢价或折扣将在票据有效期内摊销和/或增加利息收入和/或费用。已实现损益采用特定的确认方法确定，并计入其他收入(费用)。我们审查我们的可供出售的债务证券组合，使用定量和定性因素，以确定公允价值低于成本的下降是由与信贷相关的损失还是其他因素造成的。如果公允价值下降是由于与信贷相关的因素，则亏损在净收益中确认，而如果公允价值下降不是由于与信贷相关的因素，则损失计入其他全面收益(亏损)。

基于股票的薪酬

我们根据ASC 718的规定对基于股票的薪酬奖励进行核算。薪酬-股票薪酬， 我们称之为ASC 718我们在必要的服务期(通常是授权期)内支出授予员工和董事会成员的股票奖励的公允价值。发放给员工的股票奖励的补偿成本按授予日的估计公允价值计量，并根据实际没收情况进行调整。我们使用Black-Scholes期权定价模型估算授予员工的期权在授予之日的公允价值，该模型要求管理层做出判断和估计，包括：

 向非雇员(包括非董事会相关服务的董事)发出的股票奖励，按授权日收到的该等服务的公允价值或授予的奖励的公允价值(以较可靠者为准)入账。受服务归属条件规限的股票奖励在归属期间按直线计算。

根据我们修订后的2015年员工股票购买计划，或2015年ESPP，普通股的收购价格等于(I)发售期间第一个工作日普通股每股公平市值和(Ii)购买日普通股每股公平市值两者中较小者的0.85%。的公允价值

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根据我们2015年的ESPP进行的折扣购买是使用Black-Scholes估值模型计算的。回顾拨备的公允价值加上15%的折扣，确认为180天购买期内的补偿费用。

租约

根据ASC主题842来说明租赁，租约，ASC 842。在合同开始时，我们会评估合同是不是租约，或者是否包含租约。评估的依据是：(1)合同是否涉及使用特定的已识别资产；(2)我们是否有权在整个期间内从使用该资产中获得几乎所有的经济利益；以及(3)我们是否有权指示使用该资产。在租赁开始时，我们根据每个租赁组成部分的相对独立价格将合同中的对价分配给每个租赁组成部分，以确定租赁付款。

租赁分为融资租赁或经营性租赁。如果符合下列任何一项标准，租赁被归类为融资租赁：租赁在租赁期结束时转让资产所有权，租赁包含合理确定将被行使的购买资产的选择权，租赁期为资产剩余使用年限的大部分，或租赁付款的现值等于或基本上超过资产的全部公允价值。如果租赁不符合这些标准中的任何一项，则将其归类为经营性租赁。

于租赁开始日，所有租赁均确认使用权资产和租赁负债。使用权资产是指租赁资产在租赁期内的使用权。租赁负债是指租赁项下的租赁付款的现值。

使用权资产最初按成本计量，主要包括租赁负债的初始金额，加上产生的任何初始直接成本(如有)，减去收到的任何租赁奖励。对所有使用权资产进行减值审查。租赁负债最初按租赁付款的现值计量，使用租赁中隐含的利率贴现，如果该利率不能轻易确定，则按与标的租赁相同期限的我们的有担保增量借款利率贴现。

计量租赁负债所包括的租赁付款包括：固定不可撤销租赁付款、合理确定续期将会行使的可选续期付款以及提前终止期权付款(除非合理确定租约不会提前终止)。

经营租赁的租赁成本包括租赁付款加上任何初始直接成本(主要是经纪佣金)，并在租赁期内按直线基础确认。租赁成本包括未计入初始租赁负债的期间内发生的任何可变租赁付款，以及初始期限为12个月或以下的任何租赁期间发生的租赁付款。融资租赁的租赁成本包括租赁期内使用权资产的直线摊销和按摊余成本确定的利息支出。租赁付款在减少租赁负债和利息支出之间分配。

我们有作出会计政策选择，不在我们的综合资产负债表内确认初始期限为12个月或以下的租赁，而在租赁期限内的综合收益表中以直线基础确认这些租赁付款。

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运营结果

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度比较

下表汇总了我们截至12月31日、2020年和2019年的运营结果，以及这些项目的变化(以美元和百分比表示)：

产品收入，净额

在截至2020年12月31日的一年中，产品收入净额为2210万美元。在FDA批准AYVAKIT用于治疗携带PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的无法切除或转移性GIST的成年人后，我们于2020年第一季度开始从AYVAKIT的销售中获得收入。2020年9月，欧盟委员会授予AYVAKYT品牌的avapritinib有条件的营销授权，作为治疗携带PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性GIST的成年患者的单一疗法。在截至2020年12月31日的一年中，我们从AYVAKIT/AYVAKYT的销售中录得净产品收入，总计2,120万美元。在FDA初步批准GAVRETO之后，我们在2020年第三季度开始从GAVRETO的销售中获得收入。GAVRETO最初被批准用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的成人患者，随后被批准用于患有晚期或转移性RET突变MTC的12岁及以上的成人和儿童患者，这些患者需要系统治疗，或者患有晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌，需要系统治疗，并且是放射性碘不耐受的(如果放射性碘合适)。在截至2020年12月31日的一年中，我们从GAVRETO的销售中录得净产品收入，总计90万美元。

协作收入

协作收入增加了705.1亿美元，从截至2019年12月31日的6,650万美元增加到截至2020年12月31日的771.6美元。在截至2020年12月31日的一年中，我们的协作收入主要包括我们与罗氏就pralsetinib达成的合作协议下的7.531亿美元收入，我们与罗氏癌症免疫治疗合作下的1460万美元收入，以及我们与CStone合作下的360万美元收入。在我们与罗氏的合作下，截至2020年12月31日的年度，我们确认的pralsetinib收入包括6.957亿美元的预付现金，其中包括与罗氏1.0亿美元股权投资相关的2070万美元溢价，5500万美元的特定监管和商业化里程碑付款，以及与罗氏地区特定活动相关的服务相关的240万美元。在截至2020年12月31日的一年中，我们在与罗氏的癌症免疫治疗合作下确认了1460万美元的收入，这主要与截至同期收到的6450万美元预付款和里程碑付款的摊销有关。截至本年度根据我们的CStone协作确认的收入

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2011年12月31日2020年主要包括与当年实现的一个发展里程碑有关的200万美元的里程碑收入，以及与CStone地区特定活动有关的药品供应相关的160万美元。

截至2019年12月31日的一年，协作收入包括Clemens许可协议下的4620万美元收入，我们CStone合作下的1210万美元收入，以及我们与罗氏癌症免疫治疗合作下的820万美元收入。根据Clemens许可协议确认的截至2019年12月31日的年度收入包括收到的2500万美元的预付款，2020年第三季度到期并支付的2000万美元的现金里程碑付款，以及120万美元的库存转移。在截至2019年12月31日的一年中，我们在CStone协作下确认的收入主要包括与年内实现的几个开发和监管里程碑相关的1200万美元的里程碑收入。在截至2019年12月31日的一年中，我们在与罗氏的癌症免疫治疗合作下确认了820万美元的收入，这主要与在此期间收到的总计6300万美元的预付款和里程碑付款的摊销有关。

销售成本

截至2020年12月31日的一年中，销售成本为40万美元，与我们产品销售相关的制造成本相关。在FDA批准之前，与我们的药物生产相关的成本被记录为研发费用，因此不包括在此期间的销售成本中。

研发费用

研发费用从截至2019年12月31日的年度的331.5美元减少到截至2020年12月31日的年度的3.269亿美元，减少了460万美元。研究和开发费用减少的主要原因是全球开发费用分摊安排偿还了2050万美元。我们与罗氏合作开发普拉塞替尼与临床和商业制造活动相关的费用减少了约1260万美元。研究和开发费用的减少主要被人员费用增加约1870万美元所抵消，这主要是由于临床和制造组织的增长以及基于股票的薪酬支出增加500万美元推动了员工人数的增加。

销售、一般和管理费用

销售、一般和行政费用增加了6,140万美元，从截至2019年12月31日的年度的9,640万美元增加到截至2020年12月31日的年度的157.7美元。销售、一般和行政费用的增加主要是由于成本和人事费用的增加，包括与建设我们的商业基础设施和支持我们的整体业务增长相关的基于股票的薪酬支出增加了1580万美元，以及为AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO商业化建设我们的商业基础设施的商业费用增加了1750万美元。销售、一般和管理费用的增加被我们与罗氏合作开发pralsetinib的GAVRETO在美国商业化的1060万美元报销部分抵消。

利息收入(费用)，净额

利息收入(支出)，净减少710万美元，从截至2019年12月31日的年度的1370万美元减少到截至2020年12月31日的年度的660万美元。下降的主要原因是新冠肺炎大流行导致资本市场严重的流动性危机，导致投资回报率下降。

其他收入(费用)，净额

其他费用，净增长不到30万美元，从截至2019年12月31日的一年的10万美元增加到截至2020年12月31日的一年的40万美元。这一增长主要与外币汇率的变化有关。

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所得税费用

截至2020年12月31日的一年，所得税支出为110万美元，与我们与罗氏合作获得的普拉塞替尼的应税收入以及我们在某些州司法管辖区的产品销售相关的所得税条款相关。

截至2019年12月31日的年度与2018年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度运营结果，以及这些项目的变化(以美元和百分比表示)：

协作收入

协作收入从截至2018年12月31日的4,450万美元增加到截至2019年12月31日的6,650万美元，增幅为2,200万美元。截至2019年12月31日的一年中，协作收入包括Clemens许可协议下的4620万美元收入，我们CStone合作下的1210万美元收入，以及我们与罗氏癌症免疫治疗合作下的820万美元收入。根据Clemens许可协议确认的截至2019年12月31日的年度收入包括收到的2500万美元的预付款，2020年第三季度到期并支付的2000万美元的现金里程碑付款，以及120万美元的库存转移。在截至2019年12月31日的一年中，我们在CStone协作下确认的收入主要包括与年内实现的几个开发和监管里程碑相关的1200万美元的里程碑收入。在截至2019年12月31日的一年中，我们在与罗氏的癌症免疫治疗合作下确认了820万美元的收入，这主要与截至2019年12月31日收到的6300万美元预付款和里程碑付款的摊销有关。

截至2018年12月31日的年度合作收入与CStone合作和与罗氏的癌症免疫治疗合作有关。我们于2018年6月1日签订了CStone协议，并在截至2018年12月31日的一年中从CStone协议下的预付款中确认了4000万美元的协作收入。根据与罗氏达成的癌症免疫治疗协议，我们在截至2018年12月31日的一年中确认了450万美元的协作收入，这主要与截至2018年12月31日收到的5500万美元预付款和里程碑付款的摊销有关。

研发费用

研发费用增加了8,780万美元，从截至2018年12月31日的年度的243.6美元增加到截至2019年12月31日的年度的331.5美元。研究和开发费用的增加主要是由于与avapritinib、pralsetinib和BLU-782相关的外部临床活动费用增加了3530万美元，以及人员费用增加了3130万美元，这主要是由于临床和制造组织的增长以及基于股票的薪酬支出增加了1160万美元。

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一般和行政费用

一般和行政费用增加了4850万美元，从截至2018年12月31日的年度的4790万美元增加到截至2019年12月31日的年度的9640万美元。一般和行政费用的增加主要是由于成本和人事费用的增加，包括与建设我们的商业基础设施和支持我们全球业务的整体增长相关的基于股票的薪酬支出增加了1250万美元。

利息收入(费用)，净额

利息收入(支出)，净增加320万美元，从截至2018年12月31日的年度的1,060万美元增加到截至2019年12月31日的年度的1,370万美元。增加的主要原因是平均投资余额较高和投资回报率较高。

其他收入(费用)，净额

其他收入(费用)净额从截至2018年12月31日的年度的20万美元支出减少到截至2019年12月31日的年度支出10万美元。减少主要与外币汇率变动有关。

流动性与资本资源

流动资金来源

到目前为止，我们主要通过公开发行我们的普通股、私募我们的可转换优先股和普通股、合作和一项许可协议来为我们的运营提供资金。截至2020年12月31日，我们已经从这类交易中获得了总计29亿美元的收益，其中包括在我们的首次公开募股、后续公开发行中出售普通股的总收益19亿美元，通过我们的“在市场”股票发行计划和罗氏的股权投资获得的总收益，发行可转换优先股的毛收入115.1美元，根据我们与罗氏和Cstone的合作、我们与Clemens的许可协议以及我们以前与Alexion的合作，获得了9.108亿美元的预付款和里程碑付款。此外，自2020年1月以来，我们产生的产品收入有限。

截至2020年12月31日，我们拥有15.497亿美元的现金、现金等价物和有价证券。

现金流

下表提供了有关我们截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度现金流的信息：

经营活动提供(用于)的净现金。在截至2020年12月31日的一年中，与2019年同期相比，运营活动提供的净现金增加了6.651亿美元，这主要是由于这一时期净收入增加了6.616亿美元，这是由我们与罗氏就pralsetinib达成的合作协议确认的7.531亿美元的协作收入推动的。

截至2019年12月31日的年度，与2018年同期相比，用于经营活动的净现金增加1.03亿美元，主要是由于这一期间净亏损增加1.1亿美元，

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增长的原因是工资和工资相关费用以及临床前、临床和商业前活动的支出增加，但部分被截至2019年12月31日的年度收到的预付款和里程碑付款所抵消。截至2019年12月31日的年度，经营活动提供的净现金流反映了根据Clemens协议收到的2500万美元的预付款，根据CStone协议收到的里程碑付款总额1000万美元，以及根据与罗氏的癌症免疫治疗协议收到的800万美元的里程碑付款。

用于投资活动的净现金。在截至2020年12月31日的一年中，与2019年同期相比，用于投资活动的现金净额增加了4.178亿美元，这主要是由于可供出售投资的净购买量增加。

在截至2019年12月31日的一年中，与2018年同期相比，用于投资活动的现金净额减少了1.446亿美元，主要原因是可供出售投资的净购买量减少。

融资活动提供的净现金。在截至2020年12月31日的一年中，与2019年同期相比，融资活动提供的现金净额增加了2.771亿美元，这主要是因为扣除发行成本后，我们普通股发行的收益增加了1.757亿美元，与罗氏就pralsetinib达成的合作协议相关的普通股发行收益增加了7930万美元。净增2,200万美元根据我们的员工股票购买计划，从行使股票期权和发行普通股中获得的收益。

在截至2019年12月31日的一年中，与2018年同期相比，融资活动提供的现金净额增加了3.362亿美元，这主要是因为我们从2019年4月的后续公开募股中收到的净收益增加了3.275亿美元，以及根据我们的员工股票购买计划，从股票期权行使和普通股发行中收到的净收益增加了690万美元。

资金需求

我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研究和开发、启动或继续临床试验，并为我们的候选药物寻求上市批准时，包括用于更多适应症或在更多地区的avapritinib和pralsetinib的营销批准。此外，我们预计，如果获得批准，AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO和其他候选药物将产生与药品销售、营销、制造和分销相关的额外重大商业化费用，但此类销售、营销、制造和分销不是潜在合作者或许可方的责任。如果我们选择为我们批准的任何药物或候选药物寻求更多的适应症或地域，或者以其他方式比我们目前预期的更快地扩张，我们还将招致额外的巨额成本。因此，我们可能会不时寻求与我们的持续运营相关的额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些研发计划或未来的商业化努力。

截至2020年12月31日，我们拥有15.497亿美元的现金、现金等价物和有价证券。根据我们目前的运营计划，我们预计我们现有的现金、现金等价物和有价证券，加上预期的未来产品收入，将提供足够的资本，使我们能够实现自给自足的财务状况。

我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

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确定潜在的候选药物，进行临床前开发和测试以及临床试验，对于任何获得上市批准的候选药物来说，建立和维护商业基础设施是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远不会产生获得额外上市批准所需的必要数据或结果，包括用于其他适应症或其他地区的avapritinib和pralsetinib，并为我们获得上市批准的任何药物获得可观的收入，包括AYVAKIT/AYVAKYT和GGT此外，我们的药物和任何当前或未来获得上市批准的候选药物，包括用于其他适应症或在其他地区的avapritinib和pralsetinib，可能无法在商业上取得成功。因此，我们可能需要依靠额外的融资来实现我们的业务目标。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。

在此之前，如果我们能够产生可观的药品收入，我们预计主要通过公共和私人股本发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排相结合的方式来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源，除了我们与罗氏和CStone的合作以及与Clemens的许可协议，这些协议在范围和持续时间上都是有限的，并取决于是否实现里程碑或销售许可产品的特许权使用费(如果有的话)。如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生重大不利影响的优惠。债务融资如果可行，将增加我们的固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

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如果我们通过额外的合作、战略联盟或与第三方的许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入来源、研究项目、药物或候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的药物开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的药物和候选药物的权利。

合同义务

我们的合同义务主要包括不可撤销经营租赁项下的义务和与某些商业制造协议相关的无条件购买义务。

下表汇总了截至2020年12月31日各期限的付款到期日我们的重要合同义务：