美国

证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

 

表格10-K

 

根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告

 

截止财年：2019年3月31日

 

或

 

☐	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告

 

委托文档号：001-37761

 

VistaGen治疗公司

(其章程中规定的注册人的确切名称)

 

内华达州		20-5093315
(州或其他管辖权 成立公司或组织)		(美国国税局雇主 标识号)

 

艾勒顿大街343号

加州旧金山南部，邮编：94080

(650) 577-3600

(注册人主要执行办公室的地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号 )

 

根据《法案》第12(B)条登记的证券

 

每个班级的标题		注册的每个交易所的名称
普通股，每股票面价值0.001美元		纳斯达克资本市场

 

根据《证券交易法》第12(G)条登记的证券

 

无

 

如果注册人是证券 法案规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐否

 

勾选标记表示注册人是否不需要根据 法案第13或15(D)节提交报告。是☐否

 

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了 1934年《证券交易法》第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去的90 天内是否符合此类提交要求。是否 ☐

 

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了 根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是否 ☐

 

勾选标记表示根据S-K条例第405项披露的违约申请者是否不包含在此， 据注册人所知，不会包含在通过引用并入本表格10-K第三部分或本表格10-K的任何修正中的最终委托书或信息声明 。

 

 

用复选标记表示注册者是大型 加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器、 还是较小的报告公司。请参阅《交易法》规则12b-2中的“大型 加速申报公司”、“加速申报公司”和 “小型申报公司”的定义。

 

大型加速文件服务器☐

加速的文件管理器☐

非加速文件服务器☐

较小的报告公司

新兴成长型公司☐

 

如果是新兴成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期 以遵守根据《交易所法案》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则 。☐

 

用复选标记表示注册人是否是空壳公司 (如 法案第12b-2条所定义)。是☐否

 

注册人的非关联公司持有的注册人的普通股在2018年9月30日，也就是注册人第二财季的最后一个营业日的总市值为：41,111,438美元。

 

截至2019年6月24日，注册人共有42,622,965股普通股，每股面值0.001美元。

 

引用合并的文档

 

合并的第三部分第10、11、12、13和14项引用了VistaGen Treateutics的某些信息，VistaGen Treateutics是 Inc.的最终委托书，将于2019年7月29日或之前提交给 证券交易委员会。

 

 

 

目录表

 

	物料号		页码
第一部分
	1.	业务	1
	1A.	风险因素	30
	1B.	未解决的 员工意见	66
	2.	属性	66
	3.	法律诉讼	66
	4.	矿山 安全披露	66
第二部分
	5.	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场	67
	6.	选中的 财务数据	67
	7.	管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析	68
	7A.	关于市场风险的定量和定性披露	79
	8.	财务报表和补充数据	80
	9.	会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧	114
	9A.	控制 和程序	114
	9B.	其他 信息	114
第3部分
	10.	董事、高管和公司治理	115
	11.	高管薪酬	115
	12.	安全 某些受益所有者和管理层的所有权以及相关的股东事项	115
	13.	某些 关系和相关交易，以及董事的独立性	115
	14.	委托人 会计费和服务	115
第4部分
	15.	表和财务报表明细表	116
展品索引			117
签名			120

 

 

 

 

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本Form 10-K年度报告(年度报告)包含涉及重大风险和不确定性的 前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、 管理目标和预期市场增长的陈述，均为前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、 不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际 结果、业绩或成就与前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

 

《预期》、《相信》、《估计》、《期待》、《打算》、《可能》、《计划》、《预测》、《计划》、《项目》、《目标》、《潜力》、《将会》、《将会》、《可能》、《应该》、《继续》以及类似的表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。这些前瞻性陈述包括， 有关以下内容的陈述：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

这些前瞻性陈述只是预测，我们可能无法实际实现我们的前瞻性陈述中披露的计划、意图或期望，因此您不应 过度依赖我们的前瞻性陈述。实际的 结果或事件可能与我们在前瞻性 声明中披露的计划、意图和预期大不相同。我们的这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营业绩。我们在本 年度报告中包含的警示声明中包含了 重要因素，特别是在第一部分第1A项中题为“风险 因素”的内容中，这些因素可能会导致未来的实际结果或事件与我们的前瞻性声明中的 大不相同。我们的前瞻性 陈述不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资企业或投资的潜在影响 。

 

您应阅读本年度报告以及我们已将其作为年度报告附件提交的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们 预期的结果大不相同。除非适用的法律另有要求，否则我们不承担任何更新任何 前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、 未来事件还是其他原因。

 

 

第一部分

 

本年度报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。除非上下文另有要求，否则本报告中提及的 “VistaGen”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”指的是内华达州的VistaGen治疗公司。本年度报告中对未来季度和年份的所有引用都是指 日历季度和日历年，除非另有引用 。

 

第一项。

业务

 

概述

 

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于 开发和商业化新一代药物，以治疗 疾病和中枢神经系统(CNS)的疾病 (CNS)具有高度未得到满足的需求。我们的三个临床阶段候选产品组合目前专注于主要的抑郁障碍(MDD)、神经病理性疼痛(NP)、左旋多巴诱发的运动障碍(LID)、社交焦虑症(SAD)和自杀意念(SI)。

 

我们最先进的候选产品PH94B神经活性鼻喷剂 与目前治疗SAD的所有药物都有根本的不同。 PH94B是从名为费弗林的专利化合物中开发出来的， 作为鼻喷剂使用，PH94B激活鼻腔化学感受器 受体，触发大脑中的神经电路，抑制 恐惧和焦虑。在一项已发表的同行评审、双盲、安慰剂对照的第二阶段临床试验中，PH94B神经活性鼻喷剂在减少SAD患者社交焦虑相关行为方面明显比安慰剂有效。到目前为止，PH94B神经活性喷鼻剂具有新的药理作用机制、迅速起效的治疗效果和卓越的安全性和耐受性，使其成为 优秀的候选产品，有可能成为FDA批准的首个按需治疗SAD的药物。PH94B的其他潜在适应症包括创伤后应激障碍 (PTSD)和一般焦虑症 (GAD)，以及其他神经精神病学适应症。

 

AV-101(4-Cl-Kyn)是我们最初专注于MDD的两个候选产品之一，属于神经精神病学和神经病学研究 的新一代药物，称为NMDA (N-甲基-D-天冬氨酸)谷氨酸受体调节剂。NMDA受体是大脑中的一种关键受体，其功能异常与多种中枢神经系统疾病和障碍有关，包括MDD、癫痫、LID、NP等。AV-101是一种7-氯尿酸(7-Cl-KYNA)的口服前药，它唯一地结合在NMDA受体的甘氨酸位置，有可能成为治疗MDD和其他具有高度未满足需求的中枢神经系统适应症的新的家庭治疗方法。AV-101目前在美国处于MDD的第二阶段开发。Elevate是我们的第二阶段多中心、双盲、安慰剂对照临床研究 ，旨在评估AV-101作为附加治疗药物治疗成人MDD的有效性和安全性 对目前FDA批准的口服抗抑郁药物 (美国存托股份)(Elevate 研究)疗效不佳的成人患者。马萨诸塞州总医院(MGH)研究所临床研究部哈佛医学院和董事精神病学教授Maurizio Fava博士是Elevate研究的首席 研究员，协助我们的内部团队， 由我们的首席医疗官Mark Smith博士领导。Fava博士与John Rush博士是STAR*D研究的联合首席研究员，该研究是迄今为止针对抑郁症进行的最大规模的临床试验，研究结果发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)和《美国医学会杂志》(JAMA)等期刊上。我们目前预计2019年下半年Elevate研究的营收结果。除了MDD之外, 我们相信到目前为止所有临床研究中的临床前数据和阳性安全性数据都支持AV-101治疗LID、NP和SI的潜力，FDA已批准开发AV-101作为MDD的潜在附加治疗和NP的非阿片类药物治疗的快速通道。

 

我们第二阶段开发的另一个候选产品是PH10神经活性鼻喷剂，最初专注于MDD。PH10是一种潜在的一流的中枢神经类固醇鼻腔喷雾剂，剂量为 微克，用于MDD的一线治疗。PH10鼻喷剂 激活鼻部化学感受器，进而与杏仁边缘系统中的GABA(伽马氨基丁酸)和CRH(促肾上腺皮质激素释放激素) 神经元接触。这些神经回路的激活被认为有可能导致快速的抗抑郁作用，而不会出现心理副作用、全身性暴露或安全问题，通常与当前的抗抑郁药物有关。根据MDD的2a期小型探索性研究的积极结果，我们计划在2020年下半年将PH10 作为MDD的一线治疗，该研究观察到了快速起效的抗抑郁效果 ，没有心理副作用或全身暴露 。

 

除了我们的CNS业务，我们还通过我们的全资子公司VistaStem Treateutics(VistaStem)拥有两个支持管道的计划。VistaStem专注于应用多能干细胞(HPSC)技术来发现、拯救、开发和商业化用于中枢神经系统和其他疾病的专利新化学实体 (NCEs) 以及涉及hPSC来源的血液、软骨、心脏和肝脏细胞的再生医学 (RM)。我们的内部药物救援计划旨在 利用我们定制的基于干细胞 技术的心脏生物检测系统，来发现和开发 小分子NCEs，用于我们的CNS管道或获得 授权。为了推进我们的心脏干细胞技术的潜在RM应用，我们已向Bluerock Treateutics LP(由拜耳股份公司和Versant Ventures(Bluerock Treateutics)建立的新一代细胞疗法和RM公司 )转授与生产用于治疗心脏病的心脏干细胞相关的 某些专有技术的权利 (Bluerock 协议)。按照与Bluerock协议类似的方式，我们可以寻求额外的 合作或许可交易，涉及血液、软骨和/或来源于hPSC的肝细胞，用于基于细胞的治疗、细胞修复治疗、RM和/或组织工程 。

 

 

我们的战略

 

我们的 目标是成为一家领先的生物制药公司，致力于 开发新型专利疗法并将其商业化 用于治疗具有高度未满足需求的中枢神经系统疾病和障碍 。我们目前的重点是建立我们在神经精神病学方面的机会，重点是MDD、SAD和SI，以及神经学方面，重点是LID和NP。我们 战略的关键要素是：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

我们的产品线

 

下表汇总了截至本年度报告提交日期我们的开发计划的状态 。

 

 

 

我们的

 

PH94B神经活性喷鼻剂治疗SAD

 

SAD，一种社交恐惧症，影响根据美国焦虑与抑郁协会(ADAA)的数据，多达1,500万美国人的特点是在日常社交或表现情况下对尴尬、评估、羞辱、判断和拒绝的强烈和持续的恐惧，导致个人在可能的情况下避免焦虑和 产生恐惧的社交情况，即使这种回避对个人的就业、社交活动和整体生活质量不利。SAD通常使用美国存托股份进行慢性治疗，起效缓慢(几周或几个月)，并且已知的副作用可能使其对个体间歇性或间歇性地影响失去吸引力 。在第三方文献中，已发现苯二氮卓类药物，也称为苯并二氮卓类药物和β受体阻滞剂，这两种药物在标签外用于治疗SAD时具有成瘾或镇静作用， 用于治疗SAD时有其他不良反应。

 

PH94B神经活性鼻喷剂是一种人工合成的研究用神经类固醇 ，具有新的、快速起效的作用机制，从根本上不同于目前所有治疗SAD的方法。PH94B由名为费弗林的专有化合物研制而成，以微克 剂量作为无味鼻腔喷雾剂使用，激活鼻腔 化学感受器，触发大脑中抑制恐惧和焦虑的神经回路 。具体地说，PH94B与鼻腔 化学感受器结合，触发主要嗅球(OB)。然后，OB神经元刺激杏仁边缘核中受抑制的GABA能神经元，释放抗焦虑神经肽S，减少去甲肾上腺素的释放，促进边缘-下丘脑副交感系统的恐惧消退活动。

 

在一项由91名患者 发表的同行评审、随机、双盲、 安慰剂对照的第二阶段临床试验中，包括基于实验室的公共演讲和社交场合挑战， 微克剂量的PH94B作为鼻腔喷雾剂使用， 显著改善了主要疗效终点， 使用主观焦虑评级对苦难量表主观单位 (肥皂水)，在自我给药后10 至15分钟内，不发生系统性暴露。没有观察到它会上瘾、镇静或有其他不良事件。在一项为期4周、随机、双盲、安慰剂对照的试验3期交叉研究中，服用PH94B的受试者在治疗一周内，与安慰剂相比，平均肥皂水峰值评分的下降幅度明显更大。此外，还出现了更大的降幅利博维茨社交焦虑量表(LSA)先服用PH94B，然后再服用安慰剂的受试者的回避分数 。这些数据是在ADAA 2019年年会的海报环节中公布的。到目前为止，PH94B的安全性在所有临床研究中都是优秀的，没有系统性暴露，也没有严重的不良反应。

 

我们 根据Pherin PharmPharmticals，Inc.的许可证 在2018年9月以非现金方式通过发行未登记的普通股收购了PH94B。(Pherin)使我们获得了在全球范围内独家开发和商业化PH94B的权利。到目前为止，PH94B神经活性鼻喷剂 具有新的药理作用机制、迅速的治疗效果和出色的安全性和耐受性，我们认为PH94B是一种优秀的候选产品，有可能成为FDA批准的第一种按需、按需治疗SAD的药物。我们目前正在准备PH94B的最初关键3期研究 ，作为SAD的一线按需治疗。在获得足够资金的情况下，我们目前计划在2020年上半年开始这项初步的 关键阶段3研究。

 

用于MDD的AV-101

 

根据世界卫生组织(世界卫生组织)，抑郁症是全球残疾的主要原因 ，影响着3亿多人，约占全球人口的4.4%。美国国家心理健康研究所(NIMH)的统计数据显示，据估计，美国约有1730万成年人，约占美国成年人总数的7.1%，2017年至少有一次严重的抑郁发作。虽然大多数人会在一生中的某个时候经历抑郁情绪，但MDD是不同的。在典型的抑郁症发作中，患者会经历情绪低落、失去兴趣和享受、精力减少导致活动减少和日常功能受损至少两周甚至更长时间。 MDD的症状还可能包括：活动乐趣降低、 食欲改变导致体重变化、失眠或 睡过头、精神激动、精力充沛或疲惫不堪、感觉无价值或不适当的负罪感、 难以思考、集中注意力或做出决定，以及 想到自杀或自杀或企图自杀。MDD是最常见的与自杀有关的精神病学诊断。

 

 

 

 

对于 许多人来说，如果不治疗，抑郁症在任何时间都无法控制 。目前在数十亿美元的全球抑郁症市场上可以买到口服美国存托股份，包括常用的口服SSRI和SNRI，疗效适中，起效时间明显滞后，副作用较大。大约每三名抑郁症患者中就有两名患者无法从标准AD的初始治疗中获得足够的 治疗益处，并且随着每一次AD治疗的尝试，抑郁症状得到缓解的可能性也随之下降。即使经过多次治疗尝试，大约三分之一的抑郁症患者仍然无法找到足够有效的AD。此外，这种反复尝试的过程以及涉及的各种美国存托股份的系统性影响可能会增加患者耐受性问题和严重副作用的风险 ，包括 某些群体中的自杀想法和行为。需要具有不同作用机制、起效快、副作用少的新一代美国存托股份。

  

涉及异丙肾上腺素受体拮抗剂氯胺酮及其异构体的令人信服的临床数据支持，异丙肾上腺素受体复合体在改善抑郁症状方面比目前的美国存托股份更快。 基于氯胺酮的疗法阻断了异丙肾上腺素受体的离子通道， 这种阻断与重大的心理副作用和安全问题有关。

 

AV-101(4-氯-KYN)是7-氯尿酸(7-Cl-KYNA)的口服研究前药，7-氯-KYNA是NMDAR甘氨酸位点的有效和选择性的完全拮抗剂。AV-101的作用机制与目前所有的口服美国存托股份都有根本的不同。在临床前模型中，口服给药后，AV-101 被主动转运穿过血脑屏障，在大脑中转化为7-Cl-KYNA，主要是在星形胶质细胞中， 主要由犬尿氨酸转氨酶II转化，犬尿氨酸转氨酶II是负责脑组织中可迅速动员的犬尿酸水平的主要酶。虽然7-氯-KYNA是NMDAR甘氨酸位点的完全拮抗剂，但它并不阻断NMDAR的离子通道。相反，7-氯-KYNA是一种变构拮抗剂，下调NMDAR，这在一定程度上解释了AV-101的特殊安全性以及缺乏心理副作用和安全担忧。

 

在 临床和非临床试验中，AV-101具有良好的口服生物利用度、良好的药代动力学(Pk)分布，并且不是人细胞色素P450(CYP)亚型的抑制或诱导剂。通过广泛的受体筛选，未发现AV-101或7-Cl-KYNA与异位靶标的结合。此外，在到目前为止的所有临床试验中，AV-101是安全的，耐受性很好，没有心理上的 副作用或安全问题，也没有与治疗相关的严重不良事件，这些不良事件经常与经典的通道阻断NMDAR拮抗剂，如氯胺酮和金刚烷胺一起观察到。 我们正在进行提升研究，以评估AV-101作为MDD附加治疗药物在成人患者中的安全性和 疗效，对标准反应不充分，FDA批准的口服美国存托股份 。我们目前预计 我们将能够在2019年下半年报告Elevate 研究的主要结果。Elevate研究的首席研究员是哈佛医学院的Maurizio Fava博士。Fava博士与John Rush博士是有史以来在抑郁症STAR*D中进行的最大规模临床试验的联合首席研究员，其研究结果发表在 《新英格兰医学杂志》和《美国医学会杂志》等期刊上。在已发表的临床前研究中，AV-101已被证明具有与氯胺酮对照组类似的快速、持久、依赖AMPA的抗抑郁作用。 最近的非临床结果还表明，长期服用4-氯-KYN可诱导海马神经再生，这是具有抗抑郁作用的药物的一个标志，并增加内源性KYNA的水平，KYNA也是一种功能性的NMDAR甘氨酸 部位拮抗剂。

 

FDA 已批准快速通道指定开发AV-101，作为对FDA批准的标准美国存托股份反应不足的成年MDD患者的 附加治疗。

 

我们 我们认为，基于氯胺酮的MDD疗法的广泛和长期使用的潜力可能受到滥用、分离和其他心理副作用的潜在 以及与临床环境中所需的 给药相关的不便和实际挑战的限制。如果成本、 副作用、安全性问题、所需的临床用药或 其他因素限制了氯胺酮治疗的使用，并导致MDD复发和/或自杀念头，我们相信AV-101具有 潜力防止MDD和/或自杀念头的复发 ，而不会出现类似氯胺酮的副作用和安全问题，当停止基于氯胺酮的治疗后，在家庭 基础上给与氯胺酮治疗应答者 。2019年5月， 我们宣布了NIMH的小型探索性第二阶段临床研究的主要结果：将AV-101作为单一疗法 (单独给予)用于难治性抑郁症患者 (TRD)，这是一种以严重、持久的抑郁症为特征的疾病。完成NIMH研究的19名TRD患者目前抑郁发作的平均持续时间为8.6年。在参与NIMH研究之前，患者一生中使用多种不同的抗抑郁药物，平均尝试治疗TRD 7.8次。在这个严重治疗耐药的人群中，单独给予AV-101作为单一疗法，在与安慰剂相比的主要结果衡量指标--汉密尔顿抑郁评定量表(HDRS)总分与基线相比的变化上，并没有显示出与安慰剂显著的分离。 NIMH研究的一个关键目标是评估AV-101在TRD患者中的安全性和耐受性，并与我们的1期研究一致，AV-101耐受性非常好，没有氯胺酮样的心理副作用或安全问题，也没有与治疗相关的严重不良事件。与严重TRD患者的NIMH单一治疗研究形成鲜明对比的是，我们的Elevate研究旨在评估AV-101作为一种辅助治疗(作为目前口服AD的附加治疗)在经历较轻抑郁的患者中的作用。我们计划利用我们的Elevate研究 新药应用研究(IND)进行一项探索性的第二阶段 研究，以评估AV-101作为标准美国存托股份的附加治疗 防止成功的氯胺酮治疗后MDD复发的有效性和安全性。

 

 

 

 

PH10神经活性喷鼻剂治疗MDD

 

PH10神经活性鼻喷剂是一种人工合成的研究用神经类固醇 ，具有新的、快速起效的作用机制，从根本上不同于目前所有治疗MDD的方法。PH10由名为费弗林的专利化合物研制而成，以微克 剂量作为无味鼻腔喷雾剂使用，它激活鼻腔化学感受器 受体，触发大脑中的神经回路，产生抗抑郁效果。具体地说，PH94B与鼻腔 化学感觉受体结合，触发主要OB区的神经元子集。OB神经元然后刺激边缘杏仁核中的神经元，释放去甲肾上腺素，增加边缘-下丘脑交感神经系统的活动。

 

在一项有30名患者参加的2a期临床试验中，PH10耐受性良好，在微克剂量下，表现出快速起效的抗抑郁作用，由哈密尔顿抑郁评定量表(HAM-D)，没有系统性心理副作用或安全顾虑。PH10是新一代抗抑郁药 ，其作用机制与 AV-101和目前所有美国存托股份都有根本的不同。与AV-101一样，我们相信PH10在全球抑郁症市场具有 多种应用的潜力， 最初是作为MDD的独立一线疗法， 同时作为一种附加疗法，为对标准美国存托股份反应不佳的MDD患者 增加目前FDA批准的美国存托股份，并 防止在以氯胺酮为基础的 疗法成功治疗后复发。

 

我们 于2018年10月通过发行我们普通股的未登记股票，以非现金方式从Pherin手中收购了PH10。 根据我们的许可，我们拥有开发PH10和将PH10商业化的全球独家权利。我们目前正在计划开发PH10的2b期 作为MDD的一线治疗。如果 获得足够的资金，我们计划在2020年下半年提交我们的IND进行MDD中PH10的2b阶段研究，如果得到FDA的授权，将在 2020年下半年开始研究。

 

其他潜在的临床开发计划

 

自杀意念

 

根据世界卫生组织的数据，全世界每年约有80万人结束自己的生命，还有更多的人试图自杀。美国疾病控制中心(CDC) 认为自杀在美国是一个主要的公共卫生问题，因为男性和女性以及所有年龄段的自杀率一直在上升。自杀是美国第十大死因，也是仅有的三个正在上升的主要死因之一。自杀意念领域的专家称，自2010年以来，美国死于自杀的人数高于死于机动车事故的人数。自杀意念是指自杀念头和自杀行为。所有性别、年龄和种族的人都有自杀的风险。自杀意念是复杂的，没有单一的原因。NIMH将许多不同的因素归因于某人试图自杀，包括但不限于抑郁、其他精神健康障碍或滥用物质 。此外，根据美国退伍军人事务部(VA)发布的报告，美国退伍军人自杀的风险明显高于普通人群。

 

我们正在与贝勒医学院(和退伍军人管理局对来自持久自由行动、伊拉克自由行动 或新黎明行动(贝勒 研究)的健康志愿者进行了小型1b期临床试验。贝勒研究是一项随机、双盲、 安慰剂对照的交叉研究，旨在作为我们计划测试AV-101在对氯胺酮治疗有反应的美国退伍军人中潜在的抗自杀作用的第一步。贝勒的Marijn Lijffijt博士是贝勒研究的首席研究员。2018年6月，我们 与退伍军人管理局就 贝勒研究的临床试验材料签订了材料转让合作研究和开发协议(MT CRADA)。退伍军人事务部提供的政府资金将用于支付几乎所有其他研究费用。

 

神经病理性疼痛

 

2017年发表在《疼痛研究杂志》上的一篇文章 显示，美国约有3300万人受到NP的影响 (不包括背痛患者)。NP是一种复杂、慢性的疼痛状态，其特征是持续燃烧的“针和针”或 “电击”感觉，导致神经损伤后 神经功能异常。美国慢性疼痛协会确定了NP的各种原因，包括组织损伤、神经损伤或疾病、糖尿病、感染、毒素、某些类型的药物，如抗病毒药物和化疗药物、某些癌症，甚至长期饮酒。目前治疗NP的方法包括抗抑郁药、抗惊厥药(如加巴喷丁和普瑞巴林)和阿片类药物等。然而，目前的药物可能疗效不佳，副作用有限，并与滥用有关。

 

 

 

 

在发表的同行评议的临床前研究中，对AV-101作为一种潜在的新疗法治疗NP的效果进行了评估，该研究涉及四种公认的疼痛模型。在这些研究中，观察到AV-101具有强大的、剂量依赖的抗伤害性作用， 通过测量在大鼠神经结扎、福尔马林和角叉菜胶热模型中，NP呈剂量依赖性逆转，且耐受性良好。该论文的主要作者、加州大学圣地亚哥分校麻醉学教授Tony·雅克什博士发表了这篇论文，标题为： 《L-4-氯尿氨酸对啮齿动物伤害性感受的影响的表征》，发表于2017年4月的《疼痛杂志》(J Pain)。18：1184-1196， 2017)在这个临床前模型的最新研究中，使用普瑞巴林(Lyrica®2)作为主动对照 ，AV-101也有积极的结果。AV-101显示出与Lyrica类似的强大止痛效果，但在Rotarod试验中副作用较少。在第三方文献中，Neurontin和Lyrica与镇静和轻度认知障碍有关，经常被开出用于治疗NP的处方。其他治疗NP的常用药物包括靶向大脑中阿片受体的药物。不幸的是，滥用这类药物会导致成瘾风险显著增加，我们认为，它们对神经病理性疼痛的治疗作用尚不清楚。

 

基于成功的涉及AV-101、加巴喷丁和普瑞巴林的临床前研究，以及在所有临床前和临床研究中AV-101的特殊安全性，我们正在探索在获得足够资金的情况下，将AV-101作为新一代 非阿片类药物以减少衰弱NP的2a期临床开发的 最优开发路径，以及其避免镇静副作用和认知 损害的潜力，这些在第三方文献中已观察到与其他NP治疗有关。并降低与阿片受体为靶点的止痛药有关的上瘾风险。

 

FDA 已批准开发 AV-101作为潜在的非阿片类药物治疗NP的快速通道。

   

左旋多巴所致的运动障碍

 

帕金森氏症(根据帕金森基金会的数据，帕金森病是全球第二常见的神经退行性疾病，在美国大约有100万人受到影响。尽管对帕金森病没有“一刀切”的描述，但帕金森病是一种复杂的神经退行性疾病，当负责制造多巴胺的脑细胞 负责协调运动、停止工作或死亡时，就会发生这种疾病。这导致了自主性运动控制能力的逐渐恶化。多巴胺神经元的丢失被认为是由于与蛋白质错误折叠有关的神经毒性，并与大脑中最丰富的兴奋性神经递质谷氨酸的信号增加有关。谷氨酸活性升高与神经元信号转导异常和神经元兴奋性死亡有关。典型的帕金森病运动症状包括肌肉僵硬、静止性震颤以及姿势和步态障碍。通常，帕金森病患者会出现运动和非运动症状。非运动症状可能包括认知障碍、睡眠障碍、疼痛和疲劳。目前没有药物 来减缓、推迟、停止或治愈PD，目前可用的治疗 是有症状的。大约50年前引入的口服左旋多巴治疗运动症状仍然是黄金标准 治疗。

 

左旋多巴引起的运动障碍(LID)是一种影响使用左旋多巴治疗较长时间的帕金森病患者的疾病。口服左旋多巴仍然是治疗帕金森病运动症状最有效的方法。然而，在连续长期使用(超过5年)后，许多PD患者 出现了LID。尽管LID的临床表现是异质性的，但LID通常与异常的不自主运动有关，包括舞蹈和肌张力障碍。随着帕金森病的进展和左旋多巴治疗持续时间的延长，这些运动并发症往往会变得更加严重，直到盖子的影响可能 危及左旋多巴治疗的优势。由于对盖子的担忧，左旋多巴治疗帕金森病的时间通常会推迟。一旦出现眼罩，接受左旋多巴治疗的帕金森病患者可能面临一个选择：要么因未经治疗和无法控制的帕金森病而无法活动，要么伴随着相关的眼罩而活动。研究发表在《新英格兰医学杂志》和《运动障碍》显示，在接受左旋多巴治疗的帕金森氏症患者中，约45%的患者在五年后出现LID，在接受左旋多巴治疗10年后，约有80%的患者出现LID。在美国，估计有150,000到200,000名帕金森氏症患者受到盖子的影响。

 

AV-101不是以多巴胺为基础的候选药物。相反，作为神经精神病学和神经病学新一代研究药物NMDA谷氨酸受体调节剂的成员，AV-101的活性代谢物7-Cl-KYNA是一种有效的选择性NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂，具有神经保护特性，该受体在谷氨酸能信号转导中发挥主要作用，并已被证明是LID的治疗靶点。

 

在最近报道的一项临床前研究中，在帕金森氏标准的MPTP猴子PD和LID模型中，通过运动障碍量表的行为评分来衡量AV-101对LID的疗效，并使用帕金森病残量表来 衡量左旋多巴抗帕金森病的疗效。这项研究 表明，AV-101显著(p=0.01)减少了LID。更重要的是，AV-101没有减少左旋多巴的治疗效果的时间、程度或持续时间，这表明AV-101不影响左旋多巴的抗帕金森病疗效。此外， AV-101不会导致经常与金刚烷胺治疗眼盖相关的不良事件，如幻觉、头晕和跌倒。这些最新的临床前研究结果证实了我们之前在MPTP猴模型中进行的抗运动障碍研究。我们相信，这些临床前数据和迄今为止所有临床研究中AV-101的阳性安全性说明支持了AV-101治疗LID的潜力，同时既保持了左旋多巴的抗帕金森疗效，又不会引起幻觉或其他可能与金刚烷胺治疗LID相关的严重副作用。因此，我们 正在探索未来的最佳开发道路，以确保 获得足够的资金，用于作为新一代LID治疗方法的AV-101的2a期临床开发。

 

 

   

一般焦虑症

 

广泛性焦虑症(GAD)是一种常见的慢性神经精神障碍，其特征是持续、虚弱和过度担心家人、朋友、健康、金钱、工作或其他日常问题和情况。患有广泛性阿尔茨海默病的人发现很难控制他们的 担忧，他们可能会对实际情况感到更多担忧，而不是看起来合适。即使没有明显的理由这样做，他们也可能会做最坏的打算。当一个人在至少六个月内无法或发现难以控制焦虑的天数超过 ，并且有三种或三种以上GAD的许多症状，例如过度和持续的担忧和紧张，对问题的看法 不切实际，焦躁不安，易怒， 难以集中注意力，或容易受到惊吓，就会诊断为GAD。这 将GAD与可能特定于一组应激源或在更有限的一段时间内特定的担忧区分开来。根据焦虑和抑郁协会的数据，在美国，每年大约有680万成年人受到GAD的影响。GAD是逐渐发生的，可以从整个生命周期开始，尽管在儿童和中年之间风险最高。

 

患有广泛性焦虑症的人不知道如何停止担忧循环，并感到它超出了他们的控制范围，即使他们通常意识到他们的焦虑比情况所需的更强烈。许多患有广泛性焦虑症的人可能会避免这种情况，因为他们患有 障碍，或者由于焦虑和担忧，他们可能无法利用生活中重要的职业 或社交机会。当焦虑严重时，患有广泛性焦虑症的人甚至很难进行最简单的日常活动。目前，广泛性焦虑症的治疗标准包括心理治疗和某些疗效有限的药物，以及各种副作用和安全问题，包括抗抑郁药(SSRIs和SNRIs)和苯二氮卓类药物。

 

PH94B 在一项小型安慰剂对照研究中显示了对广泛性AD患者的疗效。21名患者随机接受200pgPH94B或安慰剂1秒雾化脉冲治疗前鼻中隔化学感觉上皮。治疗30分钟后，PH94B组HAM-A总分平均下降32.0%，安慰剂组平均下降19.6%。PH94B组的电生理变化(呼吸、心脏和电皮肤频率)与焦虑的减少相一致， 显著更大。我们认为PH94B的这些短暂的抗焦虑作用可能值得在2b期GAD试验中进行进一步的 研究。

 

创伤后应激障碍

 

创伤后应激障碍(PTSD)是一种临床诊断的精神障碍 一些人经历或目睹了令人震惊、可怕、危险或危及生命的事件，如 军事战斗、自然灾害、恐怖事件、严重的 事故，或成年或儿童时期的身体或性侵犯 。创伤后应激障碍的症状包括闪回、噩梦、严重焦虑、无法控制的侵入性想法和事后情绪麻木。美国有800多万人患有创伤后应激障碍。任何人在任何年龄都可能患上创伤后应激障碍。根据国家创伤后应激障碍中心的数据，每100人中约有7到8人会在一生中的某个时刻经历创伤后应激障碍。创伤后应激障碍通常伴有抑郁、滥用药物或一种或多种其他焦虑症。

 

在创伤性的情况下和之后感到害怕是很自然的。恐惧会在身体中触发许多瞬间的变化，以帮助防御或避免危险。这种“非打即逃”的反应是一种典型的反应，意在保护一个人免受伤害。由于创伤后应激障碍与交感神经对条件性刺激的反应增强有关，因此降低交感神经张力的药物可能能够治疗创伤后应激障碍的某些症状。我们的PH94B神经活性喷雾剂是一种神经类固醇，与嗅球中的化学感觉细胞 结合，间接降低杏仁核功能，降低应激诱导的血压、心率和交感神经系统调节的出汗。在第二阶段研究中，在微克剂量下，PH94B 已被证明对患有广泛性焦虑障碍和社交焦虑障碍的患者具有抗焦虑效果。因此，PH94B在创伤后应激障碍中既可以作为单一疗法，也可以作为补充疗法。可用于PTSD的治疗选择有限，包括只有两种FDA批准的SSRI抗抑郁药，疗效有限， 不良副作用，并且仅针对PTSD的症状，而不是潜在疾病本身。我们目前正在评估PH94B作为新一代快速有效的抗焦虑药物用于治疗PTSD的2a期临床 的潜力。

癫痫

 

癫痫是最常见的神经系统疾病之一，影响着全世界近1%的人口。根据癫痫基金会的数据，多达300万美国人患有癫痫，其中三分之一的癫痫患者没有得到有效的现有药物治疗。此外，标准的抗惊厥药物可能会产生明显的副作用，而这些副作用往往会影响患者的依从性。

 

谷氨酸是一种神经递质，也与癫痫的病理生理密切相关。通过刺激NMDAR亚型，谷氨酸与神经病理和临床症状有关。为了支持这一点，NMDAR 拮抗剂是有效的抗惊厥药物。然而，正如所指出的那样，经典的离子通道阻断NMDAR拮抗剂受到不良影响的限制，如神经毒性、精神状态下降以及在给药后出现精神症状。 内源性氨基酸甘氨酸通过刺激NMDAR的甘氨酸协同激动剂位置来调节谷氨酸能神经传递。甘氨酸位点拮抗剂，如AV-101的活性代谢物7-Cl-KYNA，可抑制NMDAR功能，因此具有抗惊厥和神经保护作用。重要的是，与经典的离子通道阻断NMDAR拮抗剂和其他抗癫痫药相比，甘氨酸位点拮抗剂的副作用更少、更不严重，这使它们成为更安全的潜在替代品，并且与目前可用的抗癫痫药物相比， 预计与患者更大的依从性有关。

 

在加成反应中，AV-101的另一种活性代谢物4-氯-3-羟基邻氨基苯甲酸抑制喹啉酸的合成(Quin)， ，这是一种内源性NMDAR激动剂，可导致抽搐和兴奋毒性神经元损伤。

 

在临床前癫痫动物模型中，已证明AV-101可预防癫痫发作和神经元损伤。我们相信，AV-101作为NMDAR GlyB拮抗剂和Quin合成抑制剂的双重作用，以及探索性的临床前数据，以及迄今所有临床研究中的人类安全性数据，可能会为AV-101作为2a期临床开发候选药物治疗癫痫提供支持 。因此，在确保获得足够资金的情况下，我们预计将在2020年进行更多的临床前研究，以评估AV-101未来的最佳开发路径和未来2a期临床开发作为新一代癫痫治疗药物的潜力。

 

VistaStem治疗-基于干细胞技术的计划

 

干细胞是人体所有细胞的组成部分。它们有可能发展成多种不同的成熟细胞类型。干细胞的定义至少有两个关键特征：(I)其自我更新的能力，或以导致更多干细胞的方式分裂的能力；以及(Ii)其分化或转变为成熟的、构成组织和器官的专门细胞的能力。有许多不同类型的干细胞，它们来自人体内不同的地方或在我们一生中的不同时间形成，包括多能干细胞和成体或组织特异性干细胞，它们仅限于分化为它们所在组织的特定细胞 类型。我们专注于hPSCs，它可以分化为人体内所有200多种类型的细胞，可以很容易地扩展，并具有 多样化的医学研究、药物发现、药物救援(DR)、药物开发和治疗应用。我们相信hPSCs可以用来开发多种细胞类型、组织和定制的分析方法，可以模仿复杂的人类生物，包括用于DR应用的心脏生物学。

 

VistaStem Treateutics(VistaStem)是我们的全资子公司，专注于 应用我们的hPSC技术来发现、抢救、开发和 商业化我们的中枢神经系统管道和细胞疗法以及涉及hPSC来源的血液、软骨、心脏和肝脏细胞的专利新化学实体 (NCEs) 。我们 使用我们的hPSC来源的人类心脏细胞来开发心脏安全3D™，这是我们定制的 体外生物测定系统 ，用于预测潜在DR NCE的心脏毒性。我们 相信，比HERG检测更全面、更具临床预测性的是，我们使用了新一代基于人类细胞的技术来识别和评估DR候选者，并为我们的中枢神经系统管道和/或授权应用开发DR NCE。

 

 

 

 

毒品救援

 

我们的DR 活动专注于为我们的内部CNS管道 或外授权生产 仍有希望的NCE的新型、专有和更安全的变体 之前由制药公司和其他公司发现、优化和测试 疗效，但由于意外的心脏毒性在FDA批准之前终止 。我们的DR 战略涉及使用心脏安全3D评估心脏 毒性，导致公共领域中的某些NCE被终止，然后生产和开发新的、可能更安全的和专有的NCE。我们相信，我们为灾难恢复计划瞄准的支持NCE治疗和商业潜力的预先存在的公共 领域知识库将在我们启动每一项潜在的灾难恢复计划时为我们提供宝贵的先机。我们灾难恢复战略的基本组成部分是：(I) 利用全球制药公司和其他公司在发现、优化和疗效方面的大量先前投资 对我们在公共领域确定的NCE进行验证，以及(Ii) 使用HearoSafe 3D来 增强我们对此类NCE的心脏风险概况 的了解，这是在NCE最初被发现、针对疗效进行优化并由 其他人开发时所没有的洞察力，以及(Iii)展示关于新的、安全的NCE的临床前概念 (POC)的有效性和安全性更安全的标准体外和体内模型中的DR NCE在开发早期 ，并且与决定 终止原始NCE之前的其他人相比，在发现和临床前开发方面的投资大大减少。在这种情况下，POC意味着，与先前终止的原始NCE相比， 首席DR NCE表现出：(I)在相同或类似的 体外和体内临床前疗效模型中，表现出与先前终止的 NCE的初始开发者在出于心脏安全原因而终止之前所使用的 相同或更高的疗效，以及(Ii)显著地 降低了心脏安全3D中依赖浓度的心脏毒性。

 

再生医学

 

干细胞技术为基础的细胞疗法(CT)和RM通过为治疗疾病的基本机制提供新的方法，有可能 改变医疗保健。我们目前打算建立 以CT和/或RM为重点的战略合作，以利用我们的hPSC 技术平台、我们在人类生物学方面的专业知识、 分化的hPSC来开发与人类疾病有关的功能性成人细胞和组织，包括用于CT和RM的血液、骨、软骨、心脏和肝脏细胞。 我们已独家转授给 Bluerock Treeutics，这是由拜耳股份公司和Versant Ventures创建的下一代RM公司，获得与心脏干细胞的生产有关的某些专有技术的权利，用于治疗心脏病。与我们与Bluerock Treeutics的 协议类似，我们可能会寻求更多的CT 和RM合作或许可交易，涉及血液、软骨和/或来自hPSC的肝细胞，用于CT和RM 应用。

  

知识产权

 

我们 努力保护我们 认为对我们的业务很重要的专有技术和技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们的候选产品和相关药物组合物的专利、它们的使用方法、 包括治疗和预后方法的 以及它们的制造工艺，以及我们的发现和发明的任何其他对我们业务发展具有商业重要性的方面。

 

我们可能还会依靠商业秘密来保护我们业务的某些方面，而这些方面是 不受专利保护或我们认为不适合受专利保护的。我们还依靠技术诀窍、持续的技术创新和许可内机会来开发 并保持我们的专有地位。我们寻求获得国内和国际专利保护，并努力为具有商业价值的新发明及时提交 专利申请。

 

为了保护我们专有技术的权利，我们要求所有 员工以及我们的外部合作者、顾问和 CRO(如果可行)签订协议，要求 披露和分配这些员工、顾问和CRO在为我们提供服务的过程中 所做的想法、开发、发现和发明。

 

我们计划 通过提交针对成分、使用方法、包括治疗和患者选择、配方和 制造工艺的专利申请，以继续扩大我们的知识产权。

 

项专利

 

我们拥有 ，并已在美国和某些国家/地区获得授权专利和待批专利申请的许可。这些专利 特性包括但不限于：

 

 

 

 

AV-101

 

 

 

 

与AV-101相关的 美国和外国专利名义上在 2034至2040年之间到期，具体取决于特定主题， 可按国家/地区进行延期 。

 

PH94B(由我们从Pherin获得许可)

 

 

与PH94B相关的 美国专利名义上分别在2025年或 2028年到期，外国专利名义上在2026年到期， 取决于可能在每个国家/地区获得的延期 。

 

PH10(我们从Pherin获得许可)

 

 

 

与PH10相关的 美国和外国专利名义上将于2033年到期， 视具体国家/地区的延期情况而定 。

 

干细胞技术(由我们拥有和/或由我们从 大学健康网络(多伦多)或位于西奈山的伊坎医学院获得许可)

 

心肌细胞

 

 

与心脏干细胞相关的 美国和外国专利和专利申请名义上将在2031至2037年间到期，但可能会因国家/地区的不同而延长。 此外，根据Bluerock 协议，我们已将治疗和某些其他用途领域的许可授予Bluerock Treeutics。

 

血细胞

 

 

与血液 干细胞相关的美国和外国专利和专利申请名义上在2023年至2032年之间到期，但可能会根据国家/地区的情况延长 。

 

软骨和软骨细胞

 

 

与血液干细胞相关的 美国和外国专利和专利申请名义上将于2034年到期，但可能会 在每个国家/地区获得延期。

 

 

 

 

肝脏和胆汁细胞

 

 

与血液干细胞相关的美国和外国专利和专利申请名义上将在2021年至2034年到期。

 

专利期限

 

美国专利的基本期限为自 专利要求优先权的最早提交的非临时专利申请的提交日期起20年。美国专利的有效期可以通过专利期限调整来延长 ，这会补偿专利所有者在USPTO的行政延迟。在某些情况下，美国专利的 期限因终止免责声明而缩短，即 将其期限缩短为较早到期且相关的 专利。

 

根据我们的 候选药物获得FDA批准的时间、持续时间和细节(如果有)，我们的一些美国专利可能有资格 根据药品价格竞争 和1984年专利期限恢复法(通常称为Hatch-Waxman修正案)进行有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许 专利恢复期限最长为五年，以补偿在产品开发和FDA监管审查过程中丢失的 专利期。但是，专利期限恢复不能将专利的剩余期限延长至自产品批准之日起共计14年。专利期恢复期 一般是IND生效日期和NDA提交日期之间时间的一半(测试阶段)，加上从提交保密协议之日起到该申请获得批准之间的时间 (批准阶段)。如果FDA 发现申请人在 测试阶段或审批阶段没有尽职调查，则可缩短这一专利期限恢复期限。只有一项适用于 已批准药物的专利有资格延期，并且延期申请必须在 专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，如果情况允许，我们打算 申请恢复我们当时拥有的或 许可的专利之一的专利期(如果有)，以延长其当前 到期日期之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度和相关 保密协议的提交所涉及的其他因素。

 

根据FDCA，我们的某些产品还可能享有与专利无关的数据独占权。FDCA向 第一个获得新化学品实体保密协议批准的申请者提供五年 美国境内的非专利数据独占期。如果FDA之前未批准包含相同活性 部分的任何其他新药，则药物是一种新的化学实体，该活性部分是负责 药物物质作用的分子或离子。在专营期内，一项简化的新药申请(或505(B)(2)保密协议不能由另一家公司针对含有相同活性部分的另一种药物提交，无论该药物是用于与原始创新药物相同的 适应症，还是用于另一个 适应症，如果申请人不拥有或拥有参考批准所需的所有数据的合法权利 。但是，如果申请包含创新者NDA 持有者在FDA橙皮书中列出的其中一项专利的 无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。FDCA还为完整的NDA提供三年的市场排他性，或者如果申请人进行或赞助的新的临床 研究(生物利用度研究除外)被FDA认为对批准申请至关重要，例如，现有药物的新的 适应症、剂量或强度，则FDCA还为现有NDA提供三年的市场排他性。三年的排他性使FDA无法批准ANDA和505(B)(2) 依赖于作为授予三年排他性的依据的信息的申请。这项为期三年的专营权 仅涵盖药物根据新的临床研究获得批准的修改，并不禁止FDA批准含有原适应症或使用条件的活性药物的ANDA。 五年和三年的专营权不会推迟提交 或批准完整的保密协议。但是，申请人提交完整的 保密协议将被要求进行或获得参考权利，以证明安全性和 有效性所需的所有非临床研究和充分且控制良好的临床试验。

 

包括欧洲和日本在内的一些外国司法管辖区也有专利 期限延长条款，允许延长 经适用的外国 监管机构批准的药物的专利期限。未来，如果我们的药品 产品获得FDA批准，我们预计将为涵盖这些产品、其使用方法和/或制造方法的专利申请专利期 延长。

 

商业秘密

 

除了专利之外，我们还可以依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。我们通过与员工、顾问、科学顾问、承包商和合作伙伴建立保密 协议和发明转让协议来保护贸易 机密(如果有)和专有技术。这些 协议规定，在个人或实体与我们的 关系期间和之后，所有在个人或实体与我们的关系期间开发或 公布的机密信息必须保密。这些协议通常还规定，为我们完成的工作或与我们的业务相关的工作产生的所有 相关发明，以及在 受雇或分配期间构思或完成的所有相关发明，应为我们的 专有财产。此外，我们还采取其他适当的 预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止我们的专有信息被 第三方盗用。

 

 

 

商标

 

该公司还在美国拥有 “VistaGen”的注册商标，该商标于2014年续订。此外，我们 在业务中使用商标用于心脏安全3D和利福安全3D。

 

战略性交易和关系

 

战略协作是我们公司 发展战略的重要基石。我们相信，我们对某些研究、开发、制造和监管活动的高度选择性的 外包使我们能够以低于开发 和全职在内部维护此类能力和专业知识的总体成本灵活地获得广泛的 能力和专业知识。特别是，我们与第三方签订合同，提供 某些制造、非临床开发、临床 开发和法规事务支持。我们可能寻求多个 其他战略合作和关系，侧重于在美国以外的 地区开发我们的候选产品并将其商业化。

  

生产供应

 

我们 既不拥有也不运营，目前也没有拥有或运营任何制造设施的计划。我们目前所有的临床和非临床材料供应都是通过第三方 合同开发和制造组织(CDMO)。如果我们的候选产品获得 批准，我们打算与CDMO签订合同，代表我们生产我们未来的所有商业用品。

 

我们与CMO建立了关系，根据这些关系，CMO 生产活性 药物成分的临床和非临床供应(API)，以及购买订单基础上的药物产品，包括AV-101、PH94B和PH10。生产时， 所有临床用品均由我们的CDMO认证为 按照当前良好制造规范(CGMP)生产。支持这些候选产品生产的起始材料 和关键中间体 要么由其他合格供应商生产，要么从化学品供应商处购买。我们目前没有安排长期供应或多余供应AV-101、PH94B和PH10的原料药或药品。我们的CMO 根据主服务和质量协议在采购订单的基础上生产此类候选产品。如果继续开发，我们打算在适当的时间为每个候选产品的 药品和药品签订长期的 商业供应协议。我们计划通过库存管理和探索其他 后备制造商来提供原料药和/或药品 产品，以降低未来获得批准的任何产品的潜在商业 供应风险。

 

我们 继续改进和扩大PH94B的制造工艺 以提供我们的3期临床试验，并为AV-101和PH10提供未来的临床和非临床研究。我们相信，我们 目前手头有足够的AV-101药物物质，可用于我们正在进行的Elevate研究和正在进行的贝勒/退伍军人管理局研究。

 

AV-101、PH94B和PH10均为小分子药物。目前合成的AV-101、PH94B和PH10是可靠的，并且可以从容易获得的原料中重现。正在进行的开发工作正在进行中，以确保这些合成路线具有成本效益、坚固耐用并适合大规模生产。我们希望 继续识别和开发适合在代工工厂进行成本效益生产的候选药物。

 

  

销售和营销

 

我们 相信，如果获得FDA的批准，我们可以通过雇佣 有针对性的销售和营销团队，在我们自己的美国市场上成功地推出PH94B并将其商业化。如果在我们的第三阶段临床开发计划之后，FDA批准了治疗SAD的PH94B的保密协议，我们预计将招聘和部署一支由拜访医院的关键客户经理和拜访治疗SAD的医疗保健专业人员组成的 现场销售队伍。我们预计，如果PH94B被批准用于SAD，我们未来的销售和营销工作将集中在精神科医生上，并选择 初级保健医生，以及可能会看到青少年的儿科医生，以及在某些州被允许开 药的执业护士和 心理学家。

 

如果我们通过成功完成治疗MDD和/或其他中枢神经系统适应症的第二阶段和第三阶段临床开发来推动AV-101和PH10的发展，我们计划在美国申请并获得监管机构的批准 ，然后将其在美国商业化，无论是我们自己还是与合作伙伴。

 

要在美国以外的 医药市场开发和商业化我们的一个或多个候选产品，如果在此类 市场获得批准，我们可能会决定与 一个或多个医药公司合作者和/或 分销商建立协议或联盟。目前，在中国、欧盟、日本、香港和韩国，我们计划与第三方合作伙伴 合作开发和商业化我们的产品 候选产品，包括CNS 产品的开发和/或商业化 产品，特别是神经精神病学产品。我们预计 此类合作将涉及本地临床开发、 与FDA在美国的要求相当的监管提交以及将我们的 候选产品货币化所需的商业活动。如果我们相信合作机会将为我们的工作增加 显著价值，包括通过当地的 能力和基础设施，以及加快上市速度和 财务贡献，我们还可以考虑其他合作机会 ，每种情况都取决于适用的指示、预期的发展路径和相关成本、交易条款、我们可用的资源，以及 交易是否具有战略意义。

 

竞争

 

生物制药行业竞争激烈，受到 快速而重大的技术变革的影响。SAD、MDD、NP、LID和其他中枢神经系统疾病和失调症的巨大且不断增长的市场 使它们成为生物制药 企业具有吸引力的治疗领域。我们面临来自许多不同来源的潜在 竞争，包括主要的 制药、专业制药和生物技术 公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们 成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有的 疗法和未来可能推出的新疗法竞争。我们的许多竞争对手可能在研发、制造、临床前测试、进行临床研究、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比我们多得多的 财力和专业知识 。其中几个实体拥有商业产品， 强大的药品管道，随时可以获得资金，并建立了 研发机构。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购 可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手中。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科研人员和管理人员、建立临床研究站点和 临床研究患者注册，以及获取补充或必要于我们的计划的技术方面与我们竞争。 小型或早期公司可能也是重要的 竞争对手，特别是通过与 大型和成熟公司的合作安排。寻求开发类似于我们 产品的产品和疗法的 公司的数量可能会增加。如果获得批准，影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素可能是它们的功效、安全性、便利性、价格、品牌和仿制药的竞争水平。, 以及可从政府和其他第三方付款方获得 报销。

 

虽然目前还没有FDA批准的具有PH94B作用机制的SAD疗法，但我们知道两家有开发计划的公司 可能专注于SAD。然而，这两家公司都没有开发一种治疗SAD的潜在方法，这种方法要么是鼻腔喷雾，要么是涉及与PH94B相同的药理作用机制。

 

虽然 目前没有FDA批准的MDD口服疗法，但 机制是除了AV-101或PH10的药理作用，我们知道许多制药和生物技术公司正在开发针对MDD市场的疗法，包括专注于NMDAR的候选药物。正在开发的某些潜在的MDD疗法是广泛的NMDAR拮抗剂 ，往往具有多个靶点作用。我们认为AV-101是一种NMDAR甘氨酸位点拮抗剂，在临床前筛查中是调节性的，没有负的靶外活性。我们知道有许多公司正在开发或商业化MDD疗法或针对其他中枢神经系统疾病的NMDAR靶向疗法。这些公司包括但不限于Acadia、Adamas、Alkermes、Allergan、Aptynix、Avanir、Axome、Bioaven、Blackthorn、Cadent、Cerecor、Eli{br>Lilly、Janssen、Lundbeck、Minerva、Navitor、NeuroRx、Otsuka、诺华、感知神经科学、Relmada、Sage、Seelos、Shionogi、泰硕和武田。此外，我们预计AV-101和PH10将不得不与治疗MDD的各种治疗程序 竞争，如心理治疗和电休克治疗。

 

 

 

虽然我们相信我们的员工和顾问、科学知识、技术和开发经验为我们提供了 竞争优势，但我们的许多潜在竞争对手，单独或与其战略合作伙伴一起，拥有比我们多得多的 财力、技术和人力资源， 在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管部门的批准以及这些 治疗方法的商业化方面拥有更多的经验 。

  

我们 相信VistaStem的hPSC技术平台、我们生产的hPSC来源的人类细胞以及我们制定和开发的定制的基于人类细胞的检测系统 能够在多样化和不断增长的全球干细胞、CT和RM市场 具有竞争力，包括涉及将hPSC来源的细胞出售给第三方的潜在市场体外药物发现和安全性 测试，为第三方提供合同预测毒理学药物筛选服务，内部药物发现，药物开发和新NCE的DR，以及RM，包括活体CT研究和开发。寻求成人和/或hPSC技术的一种或多种潜在应用的此类生物制药公司的代表性列表包括但不限于以下公司：ACEA、Astellas、Athersys、BioCardia、BioTime、Caladrius、Cellectis、Cellerant、Cytori、Fujifilm、HemoGenix、国际干细胞、神经干细胞、Organovo、PluriStem和Stemina BioMarker Discovery。制药公司和其他老牌公司，如百时美施贵宝、Charles River、GE Healthcare、葛兰素史克、诺华、辉瑞、罗氏控股、Thermo Fisher和其他公司一直并预计将继续开展各种与干细胞相关的内部研究和开发计划。上述许多公司 拥有更多的资源和资本，因此， 在其研发计划中可能比我们更成功 。我们预计，未来制药和生物技术公司将继续接受和使用hPSC 药物开发、CT和RM技术。

 

 

 

 

政府监管

 

美国联邦、州和地方政府以及其他国家的政府部门对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、推广、广告、分销、post-approval monitoring/pharmacovigilance，安全和定期报告、营销和进出口等进行广泛监管。通常，在 新药可以在特定司法管辖区上市之前，必须 获取和/或生成大量的 数据，证明其质量、安全性和有效性，组织成每个监管机构的特定格式，提交审查，并且该药物必须获得相关监管机构或 当局的 批准。

 

美国药品开发公司

 

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法》(Fdca)及其实施条例。药品还受其他联邦、州和地方法规的约束。获得监管批准并随后遵守相应的联邦、州和地方法律法规的流程 需要花费大量的时间和财力 。在产品开发过程、审批过程或审批后的任何时间未能遵守适用的美国要求 公司可能会受到行政或司法制裁。除其他 行动外，这些制裁可能包括FDA拒绝批准待决申请、 撤回批准、临床搁置 调查、警告或无标题信件、产品召回或 从市场上撤回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还原状、或 民事处罚或刑事起诉。任何机构或司法机构的执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

 

我们的每个候选产品都必须通过NDA 流程获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。FDA要求的流程 才能在美国上市。 需要大量的时间、精力和财力，并且 通常涉及以下内容：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

支持保密协议所需的数据在两个不同的 开发阶段生成：非临床阶段和临床阶段。对于NCEs，非临床开发阶段通常包括合成 活性成分、开发配方和确定 制造工艺，以及在 实验室进行非人类 毒理学、药理学和药物代谢研究，以支持后续的临床测试。非临床 测试包括产品化学、配方、稳定性和毒性的实验室评估，以及动物研究，以评估产品的特性和潜在的安全性和有效性。进行非临床试验必须遵守联邦法律和法规，包括动物研究方面的《动物福利法》和cGLP。赞助商必须将非临床试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。

 

 

 

 

IND 是FDA授权给人类使用 研究药物产品的请求。一些非临床试验 可能会在IND提交后继续进行，但IND必须 生效才能开始人体临床试验。IND提交的中心重点是总体研究计划和人体试验方案。IND 在FDA收到后30天自动生效， 除非FDA对拟议的 临床试验提出担忧或问题，包括受试者是否会面临 不合理的健康风险，并在30天内将IND置于临床搁置状态 。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床 试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时间对候选药物实施临床搁置，原因是 安全问题或不符合规定。因此，我们不能确定 提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现 可能导致试验暂停或终止的问题。

 

临床开发阶段涉及在 合格调查人员的监督下，将候选药物 给健康志愿者或正在研究的 疾病或状况的患者，通常是不受试验赞助商雇用或 控制的医生。临床试验必须根据cGCP进行，其中包括要求所有研究对象提供其参与任何给定临床试验的知情同意书。临床试验是根据描述临床试验的目标、给药程序、受试者的选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数等细节进行的。作为IND的一部分，每项协议以及对协议的任何后续修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验都必须在进行临床试验的机构或为其提供服务的机构进行审查，并由IRB批准。IRB负责保护试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人 的风险是否降至最低以及相对于预期收益是否合理等项目。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并且必须 监督临床试验直到完成。此外，还有向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的 要求。

 

希望在美国境外进行临床试验的 赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，在IND下进行临床试验。如果外国临床试验不是根据IND进行的，赞助商可以将临床试验的数据提交给FDA以支持NDA，只要临床试验是按照CGCP进行的，包括 独立伦理委员会的审查和批准以及是否符合知情同意原则，并且FDA能够通过现场检查验证来自 研究的数据(如果认为有必要)。

 

临床试验

 

临床试验通常分三个阶段进行，可能会重叠， 称为第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验。

 

 

 

 

审批后 临床试验，有时称为4期临床试验，可在初步上市审批后进行。这些试验用于 从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验。在某些情况下，FDA可能会将4期临床试验的执行作为批准保密协议的条件。

 

 

 

 

进展 详细说明临床试验结果的报告必须至少每年提交给FDA，并且必须向FDA和调查人员提交书面IND安全性报告 严重和意想不到的可疑不良事件、严重可疑不良事件的发生率增加，或来自其他研究或动物或体外试验的结果表明对人类受试者有重大风险 。第1期、第2期和第3期临床试验 可能无法在任何指定时间内成功完成 。一个阶段的成功并不意味着后续阶段也会看到类似的结果。每个阶段可能涉及多个 研究。FDA、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者暴露在不可接受的健康风险中。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物与 给患者造成的意外严重伤害有关，IRB可以暂停或终止其机构的临床试验批准。此外，一些临床 试验由临床试验赞助商组织的独立合格专家 小组监督，该小组称为数据安全 监测委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权 试验是否可以在指定的检查 点继续进行，并可以基于各种原因(包括 发现研究对象面临不可接受的健康风险)随时暂停临床试验。与临床试验同步进行, 公司通常完成额外的动物研究，还必须 开发有关药物化学和物理 特性的更多信息，并根据cGMP要求确定 商业批量生产产品的流程。制造工艺必须能够 始终如一地生产候选药物 的高质量批次，此外，我们还必须开发方法来测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度。此外，必须选择和测试适当的包装，并且必须进行稳定性研究，以证明候选药物在其 保质期内不会发生不可接受的变质。

 

Nda和FDA审查流程

 

非临床研究和临床试验的 结果以及其他详细信息，包括广泛的生产 信息和有关药物成分的信息以及 建议的标签，以保密协议的形式提交给FDA ，请求批准将药物用于一个或多个指定的 适应症。FDA审查保密协议，以确定药物对于其预期用途是否安全有效，以及产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。在药品可以在美国销售之前，必须获得FDA对NDA的批准。

 

此外，根据《儿科研究平等法》(PREA)某些NDA或补充剂必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科 亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对其安全且 有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或给予全部或部分豁免。根据《儿童最佳药品法》(BPCA)，FDA 还可以发出书面请求，要求赞助商进行与特定活性部分相关的 儿科研究；如果赞助商同意并满足某些要求，则赞助商可能有 资格获得其含有此类活性部分的药物 产品的额外市场独家经营权。

 

在 下经修订的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每个保密协议必须附有使用费，除非 获得豁免。FDA每年调整PDUFA用户费用 。根据FDA截至2019年9月30日的收费时间表，需要 临床数据的应用程序(如NDA)的使用费约为260万美元。PDUFA 还对人类 药物征收约30万美元的处方药计划年费。在某些情况下可以免除或降低费用，包括免除小型企业提出的首次申请的费用。此外，对于被指定为孤儿药物的NDA，不评估使用费，除非该产品也包括非孤儿指定的适应症。

 

 

 

 

FDA 在接受提交的所有NDA备案之前会对其进行审核，并且 可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA进行备案。FDA必须在收到后60天内决定是否接受NDA备案 。一旦提交的申请被接受 备案，FDA开始对NDA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的 目标和政策，FDA的目标是 在标准NDA的提交日期起10个月内完成对NDA的初步审查，并在 优先NDA的提交日期起6个月内回复申请人。 FDA并不总是满足其标准NDA和 优先NDA的PDUFA目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或 澄清而显著延长 。

 

在接受NDA提交以供备案后，FDA将审查NDA ，以确定所建议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否 按照cGMP生产，以确保和保存该产品的特性、强度、质量和纯度。在批准保密协议之前，FDA通常会对新产品的生产设施进行审批前检查，以确定这些设施是否符合cGMP。FDA将不会批准该产品，除非它确定生产工艺和设施符合cGMP要求 ，并足以确保产品在 要求的规格范围内一致生产。在批准保密协议之前，FDA还可以 审核临床试验的数据，以确保符合GCP 要求和保密协议中提交的数据的完整性。此外，FDA还可以将新药 产品的申请或对安全性或有效性提出难题的药物产品的申请提交给咨询委员会进行审查、评估，并就是否应批准申请以及在何种条件下 建议申请进行审查、评估和 建议。例如，咨询委员会可以 建议或FDA可以确定风险评估和缓解策略(Rems) 程序是确保产品安全使用所必需的。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会在审查过程中导致FDA和申请人之间的广泛讨论 。FDA对保密协议的审查和评估流程繁杂且耗时，可能需要比原计划更长的时间才能完成，而且我们可能无法及时获得批准(如果有的话)。

 

FDA对保密协议进行评估后，可以签发批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业 销售，并提供针对 特定适应症的具体处方信息。完整的回复信表明申请的审查周期已完成，申请 尚未准备好审批。一封完整的回复信通常 描述FDA确定的保密协议中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的 临床数据和/或一个或多个额外的关键阶段3 临床试验，和/或与临床试验、非临床研究或生产有关的其他重要且耗时的 要求。如果发出了完整的回复信， 申请人可以重新提交保密协议，以解决信中确定的所有不足之处，也可以撤回申请。 即使提交了此类额外的数据和信息，FDA 也可能最终决定保密协议不符合批准标准 。从临床试验获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

 

无法保证FDA最终会批准我们的任何候选药物产品在美国上市，我们可能会在FDA审查过程中遇到重大困难或成本 。如果一种产品获得了上市批准，批准可能会 明显限于特定的患者群体，而剂量或使用适应症可能会受到限制，这可能会限制产品的商业价值。此外，FDA通常要求将某些禁忌症、警告或预防措施包括在产品标签中，并可能以对拟议标签的其他更改、 制定适当的控制和规范，或 承诺进行上市后测试或临床试验和 监督来监控批准的产品的效果为条件， 批准NDA。例如，FDA可能要求进行第四阶段测试，这可能涉及旨在进一步评估药物安全性和/或有效性的 临床试验，并可能需要测试和监控计划 以监控已 商业化的批准产品的安全性。FDA还可能在批准时附加其他条件，包括要求REMS以确保药物的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果FDA确定需要REMS，则FDA不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA 。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，例如 受限分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。对我们任何产品的审批、营销或使用的任何限制都可能限制商业促销、分销, 这些产品的处方或配药。如果产品 不符合监管要求，或在最初的 营销后出现问题，则可能会撤回审批。

 

孤儿药物名称

 

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗一种罕见疾病或疾病的药物 授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常是指在美国影响不到200,000人的疾病或疾病，或在美国影响超过200,000人的疾病或疾病，但 无法合理预期在美国针对这种疾病或疾病 开发和 提供药物产品的成本将从该产品的销售中收回。必须在 提交针对建议的罕见疾病或 情况的药物的保密协议之前申请孤立产品指定。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA会公开披露治疗剂的常见名称及其指定的孤儿用途。孤立产品指定本身不会在监管审查和审批过程中传达任何优势或缩短持续时间。

 

 

 

 

如果具有孤儿指定的 产品随后获得FDA对其具有此类 指定的疾病或状况的第一个 批准，则该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA可能不会批准任何其他赞助商在 七年内以相同适应症销售同一药物的申请，除非在有限情况下，例如显示出 相对于具有孤儿独占权的产品的临床优势。孤立的 排他性独立于其他监管 排他性和其他针对仿制药竞争的保护 ，包括我们持有的产品专利。获得孤儿药物名称的 产品申请的发起人还可以为支持该申请而进行的临床研究 提供税收优惠。此外，FDA可与赞助商就孤儿药物的研究研究设计进行协调，并且 可行使其自由裁量权，根据 产品安全性和有效性数据比通常要求的更有限的数据，根据适用的 患者群体的有限规模批准上市。

 

但是，竞争对手可能会因孤立产品具有排他性的 指示而获得不同产品的批准，或者获得相同产品的 批准，但其指示与孤立产品具有排他性的指示不同。孤立产品 如果竞争对手获得FDA定义的相同 产品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中 用于相同的适应症或疾病，则排他性也可能在七年内阻止我们的产品 获得批准。如果被指定为 孤立产品的药物获得了上市批准，其适应症范围 大于指定的范围，则它可能无权获得孤立 产品独家经营权。FDA可以在某些情况下撤销产品的孤立药品独家经营权，包括已批准的孤立药品申请的持有人无法保证供应足够数量的药品以满足患者需求的情况。欧盟的孤儿药物地位具有类似的好处，但不是完全相同的。

 

加快开发和审查计划

 

FDA 有几个计划旨在加快或促进 用于治疗严重或危及生命的疾病的新药的审查过程，并展示 解决该疾病未得到满足的医疗需求的潜力，并提供 比现有治疗更有意义的治疗益处。快速通道认证和突破性治疗认证是此类 计划中的两个，适用于产品与正在研究的 特定适应症的组合。新药或生物制剂的赞助商可在 产品开发期间的任何时间要求FDA将该药物指定为 快速通道产品，并可要求FDA根据符合FDA计划中所列标准的初步临床证据将该药物指定为 突破疗法。根据 快速通道或突破性疗法加速计划，FDA可以在提交完整的保密协议之前 滚动审查营销申请的部分 如果赞助商提供了提交申请部分的 时间表，FDA同意接受申请的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的 使用费。

 

任何提交FDA上市的 产品，包括快速跟踪或突破性治疗计划，都可能符合FDA旨在加快开发和审查的其他 类型计划的资格， 例如优先审查和加速审批。

 

任何 产品如果治疗了严重的 病情，并且与市场上销售的产品相比，在治疗、诊断或预防方面的安全性和 有效性有显著提高，则有资格优先审查。显著的改善可能表现为： 治疗条件的有效性增加的证据， 限制治疗的产品反应的消除或大幅减少，有记录的患者依从性的提高 可能导致严重结果的改善，以及新亚群的安全性和有效性的证据 。FDA将尝试 将额外资源用于评估指定优先审查的新药申请，以努力 促进审查，并将FDA对营销申请采取行动的目标从提交NDA申请之日起10个月缩短至6个月。

 

如果 产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并提供比现有 治疗方法更有意义的治疗效果，则该产品也有资格获得加速审批。产品的加速审批意味着，该产品可能会根据充分且控制良好的临床 试验确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者基于对临床终点的影响而非 存活率或不可逆转的发病率而获得批准。作为批准的一项条件，FDA可能会要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分且受控的上市后临床试验。如果FDA得出结论，被证明有效的药物只有在分销或使用受到限制的情况下才能安全使用，它将要求 其认为确保药物安全使用所必需的上市后限制，例如：

 

 

施加的 限制将与药物提出的具体安全问题 相称。此外，FDA目前 要求提前审批宣传材料作为加速审批的条件，这可能会对产品的商业发布时间产生不利影响。

 

快速路径指定、优先审查、加速审批和 突破性治疗指定不会更改 审批的标准，但可能会加快开发或审批流程 。

 

 

 

儿童试验

 

食品药品监督管理局安全与创新法案 (FDASIA)于2012年7月9日签署成为法律，它对FDCA进行了修改，要求计划为包含新活性成分、新适应症、新 剂型、新给药方案或新给药途径的药物提交营销申请的 赞助商在 第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商与 FDA之间的协议提交初步儿科研究计划(PSP)。初始PSP必须包括儿科研究或赞助商计划进行的研究的大纲，包括研究 目标和设计、年龄组、相关终点和 统计方法，或不包括此类 详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科 评估或完全或部分免除要求 提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据 考虑儿科计划的变更， 赞助商可以在任何 时间提交对商定的初始PSP的修正案。如果FDA 了解到新的信息，也可以要求赞助商修改最初的PSP。

 

上市后要求

 

在新产品获得批准后，制药公司和批准的产品将继续受到FDA的监管，其中包括监测和记录活动，向适用的监管机构报告产品的不良反应，向监管机构提供最新的安全和疗效信息，产品 抽样和分销要求，以及遵守 促销和广告要求，其中包括直接面向消费者的广告标准，限制 推广未在药物批准标签(称为 )中描述的药物用于或在患者群体中使用标签外使用)、对行业赞助的科学和教育活动的限制，以及对涉及互联网的促销活动的 要求。 虽然医生可能会开出合法获得的药品用于标签外用途，但制造商不得销售或推广此类 标签外用途。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。此外， 如果药物有任何修改，包括 适应症、标签或生产工艺或设施的更改， 申请人可能被要求提交并获得FDA批准 新的NDA或NDA补充剂，这可能需要申请人 开发额外的数据或进行额外的非临床研究 和临床试验。与新的NDA一样，FDA要求提供更多信息或澄清的请求通常会大大延长审查流程 。任何处方药产品和药品样品的分销都必须遵守《美国处方药品营销法》(PDMA)和《药品供应链安全法》(DSCSA)。

 

FDA法规还要求批准的产品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP。根据cGMP法规，我们 并预计将继续依赖第三方生产我们产品的临床和商业批量。使用合同制造商、 实验室或包装商的保密协议持有人负责挑选和监督合格的公司，在某些情况下，还负责向这些公司提供合格的供应商。这些制造商必须遵守cGMP法规，其中要求质量控制和质量保证，以及相应的记录和文件的维护，并有义务调查和纠正与cGMP的任何偏差。药品 制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构注册他们的 机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保cGMP和其他法律的合规性。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和 精力来维护cGMP合规性。发现违规情况，包括 不符合cGMP，可能会导致执法行动 中断任何此类设施的运营或 经销其制造、加工或测试的产品的能力。 在批准后发现产品问题可能导致对产品、制造商或经批准的 保密协议持有人 进行限制，其中包括召回或从市场上召回 产品。

 

发现产品存在以前未知的问题或未能 遵守适用的FDA要求可能会产生负面的 后果，包括负面宣传、行政 强制执行、FDA的警告或无标题信件、强制要求的 纠正广告或与医生的沟通，以及民事处罚或刑事起诉等。新发现的 或开发的安全性或有效性数据可能需要更改 产品批准的标签，包括添加新的 警告和禁忌症，还可能需要 实施其他风险管理措施。此外，可能会建立新的 政府要求，包括由新的 立法产生的要求，或者FDA的政策可能会 更改，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的 产品。

 

 

 

 

其他管理事项

 

产品批准后的制造、销售、促销和其他活动 除受FDA的监管外，还受多个监管机构的监管，包括在美国的卫生与公众服务部、司法部、DEA、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、 职业安全与健康管理局、 环境保护局以及州和地方政府。

 

在美国，经FDA批准的药品也可能受《受控物质法》(CsA)作为受控物质。CSA 由DEA管理，除其他事项外，规定了受管制物质的某些登记、安全、记录保存、报告、进口、出口和其他要求。CSA将受控物质分为五个附表：附表I、 II、III、IV或V。FDA批准的药品可能列在附表II、III、IV或V中，其中附表II物质被认为具有最大的滥用或依赖的可能性 ，而附表V物质在此类物质中被滥用的相对风险最低。尚未获得FDA批准的已批准药物产品或候选药物可能需要将 列为CSA下的受控物质，具体取决于该药物的滥用可能性。对于经FDA批准并被确定需要受CSA控制的药物，CSA要求 DEA在FDA批准该药物并且FDA在FDA完成 完成后 收到卫生与公众服务部的 科学和医学评估和安排建议 后， 在90天内发布临时最终命令安排该药物。如果获得批准，我们预计FDA不会建议将我们的任何候选产品列为受控物质。

 

在美国，与医疗保健专业人员、第三方付款人、患者和其他人的安排和互动将使我们面临广泛适用的反欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔和 其他医疗保健法律法规。如果我们获得市场批准，这些广泛适用的 法律法规可能会限制我们销售、营销和分销产品的业务或财务安排或关系。 在美国，可能影响我们运营的联邦和州医疗保健法律法规 包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

多个 其他法律可能适用于我们的产品。定价和返点计划 必须符合美国1990年《综合预算调节法》的医疗补助返点要求，以及最近的《患者保护和平价医疗法案》中的要求，该法案经2010年的《医疗保健和教育调节法》修订，在此统称为ACA。如果将产品提供给总务署联邦供应时间表的授权用户，则适用其他法律和要求 。产品必须符合美国《毒物预防包装法》中适用的儿童保护包装 要求。 制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护以及 不正当竞争法的约束。

 

 

 

 

任何受控物质的处理必须遵守美国《受控物质法案》和《受控物质进口和出口法案》。

 

医药产品的分销受到额外的 要求和法规的约束，包括广泛的记录保存、 许可、存储和安全要求，旨在防止 未经授权销售医药产品。未能遵守任何这些法律或法规要求将使 公司面临可能的法律或法规行动。根据 情况，未能满足适用的法规要求 可能会导致刑事起诉、罚款或其他处罚、 禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品 批准，或拒绝允许公司签订供应 合同，包括政府合同。任何针对我们 违反这些法律的行为，即使我们成功地防御了它，也可能导致我们产生巨额法律费用，并 转移我们管理层对我们业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会对我们的业务产生重大影响 。

 

法规、法规或对现有法律或法规的解释的更改 可能会影响我们未来的业务，例如， 例如：(I)更改我们的制造安排；(Ii)添加或修改产品标签；(Iii)召回或 停产产品；或(Iv)额外的记录保存 要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

欧盟药品开发署

 

我们计划 单独或与合作伙伴在欧盟开发我们的候选产品并将其商业化。与美国和欧盟一样，我们未来的产品也将受到广泛的监管 要求。与在美国一样，医药产品只有在获得营销授权(Ma)已从欧盟主管监管机构 获得。

 

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。 尽管欧盟临床试验指令2001/20/EC试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了 通用规则 ，欧盟成员国以一种经常不统一的方式调换和应用了该指令的 条款。 这导致管理欧盟各成员国进行临床试验的规则有所不同。因此，欧盟立法者通过了第(EU)536/2014号条例，或《欧盟临床试验条例》。新的欧盟临床试验法规将取代欧盟临床试验指令， 对欧盟现有的医疗产品临床试验法规进行了全面改革，包括新的 临床试验授权协调程序，这让 让人想起销售药品授权的互认程序，并增加了 赞助商发布临床试验结果的义务。临床试验 法规预计将于2019年年底或 2020年开始实施。

 

欧盟的临床试验目前必须按照欧盟临床试验指令和适用的 良好临床实践标准的要求进行，并由欧盟成员国在国家立法中实施。在现行制度下，在启动临床试验之前，必须得到欧盟每个成员国的批准，在这些成员国中，有两个不同的机构进行临床试验：国家主管机构、NCA和一个或多个道德委员会(ECS)。在目前的制度下，在临床试验期间发生的所有被调查药物的所有 怀疑的意外严重不良反应都必须向 发生这些不良反应的成员国的NCA和ECS报告。

 

在 EU、儿科数据或已批准的儿科调查计划中 (PIP)或豁免，在向欧洲药品管理局或欧盟成员国主管当局提交MA申请之前， 需要得到欧洲药品管理局(EMA)的批准。在大多数欧盟国家/地区，我们还要求 拥有批准的PIP，然后才能开始招募儿科患者参加临床试验。

 

欧盟药品审批和上市后要求

 

在欧洲经济区(EEA)(由28个欧盟成员国 加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)，医药产品只有在相关的并购获得批准后才能商业化。医药产品MA可以通过 几种不同的程序获得。这些是通过集中的、 互认程序、分散的程序或国家程序(单一欧盟成员国)进行的。集中式程序 允许公司向环境管理协会提交单一申请。如果EMA提供了相关的积极意见，欧洲委员会将批准在所有欧盟成员国和四个欧洲自由贸易协会(EFTA)中的三个国家(冰岛、列支敦士登和挪威) 有效的集中式MA。

 

对于某些类型的产品， 必须执行集中程序，例如生物技术药品、孤儿药品和含有新活性物质的药品 用于治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病。对于含有EEA尚未授权的新的 活性物质的产品，或者对于构成重大的治疗、科学或技术创新的产品，或者对于其授予集中营销 授权符合 欧盟患者利益的产品， 集中程序是可选的。

 

分散授权程序允许公司针对尚未在任何欧盟成员国获得授权的药品同时向多个欧盟成员国提交 相同的授权申请。指定单一欧盟成员国(参考成员国)的主管当局审查申请并提供评估报告。欧盟其他成员国的主管当局，即相关的 成员国，随后需要在此评估的基础上为其领土授予营销 授权。唯一的例外情况是，欧盟成员国 认为存在与产品授权有关的对公共健康的潜在严重风险。在这些 情况下，该事项将提交给药品负责人(CMDH)进行审查。互认程序允许 已在一个欧盟成员国拥有授权的医药产品的公司申请此授权，以获得其他欧盟成员国的主管当局的认可。

 

 

 

 

在欧盟评估营销授权申请的最长时间为210天，不包括申请者回答主管当局问题的时间。 在欧盟授予的初始营销授权的有效期为 五年。除非国家主管当局或欧盟委员会有正当理由决定继续进行 一个额外的五年续展期限，否则授权可以续签，有效期为 无限期。续签营销许可 须由国家主管当局或环境管理协会对产品的风险-收益平衡进行重新评估。

 

医药产品的欧盟MA持有者还必须遵守欧盟的药物警戒立法。这包括 进行药物警戒的要求，或对医疗产品安全性的评估和 监测。

 

各种 要求适用于制造和销售欧盟 市场的药品。在欧盟制造医药产品需要获得制造授权。制造 授权持有人必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南中的各种要求。这些 要求包括在生产医药产品和原料药时遵守欧盟cGMP标准，包括在欧盟以外制造原料药以打算将原料药进口到欧盟。同样，医药产品在欧盟内部和内部的分销也必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南，包括要求持有欧盟成员国主管当局授予的适当的分销授权。MA 持有者可能会受到民事、刑事或行政 制裁，包括暂停生产许可，如果 不符合欧盟或欧盟成员国适用于医用 产品制造的要求。

 

在欧盟，医药产品的广告和促销 受欧盟成员国关于医药产品推广、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。违反欧盟药品推广规则的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。这些 法律可能会进一步限制或限制面向公众的医药产品的广告和促销，还可能对医疗保健专业人员的促销活动施加 限制。

 

欧盟新化学实体排他性

 

在 欧盟，根据完整档案进行营销 授权且不属于全球营销授权概念范围的创新医药产品， 防止相同的营销授权持有者或 同一组的成员获得包含相同活性 物质的医药产品的单独数据和市场独占 期限，在 营销授权和额外的两年市场 独家授权后，有资格获得八年的数据独占和额外的两年市场独家。如果授予这种数据独占性，欧盟的监管机构将无法在自创新产品授权之日起的八年内 参考创新者的数据来评估仿制药或生物相似应用， 之后可以提交仿制药或生物相似的营销授权 申请，创新者的数据可能会被引用。但是，仿制药或生物相似产品在此后的两年内不能在欧盟市场销售。 如果在这十年的头八年中，营销授权持有人获得了一个或多个新的治疗适应症的授权 ，那么整个十年的期限可能会再延长一年，最长为 11年，在授权之前的 科学评估期间，这些新的治疗适应症被认为 与现有的疗法相比具有显著的临床益处。

 

欧盟孤儿指定和排他性

 

在 欧盟，孤儿药物指定由欧盟委员会根据欧洲药品管理局孤儿药品委员会的科学意见授予，涉及的医疗产品 旨在诊断、预防或治疗 危及生命或慢性衰弱的疾病，影响欧盟每10,000人中不超过5人，以及未授权满意的诊断、预防、 或治疗方法(否则产品将对受影响的人产生重大益处)。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重的慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以 证明在开发医用产品方面的必要投资是合理的，将被授予 。

 

孤儿 医药产品在所有 欧盟成员国享有十年的独家经营权，并在 开发和监管审查过程中享有一系列其他好处。但是，如果原始 孤儿药品的销售授权持有人同意，或者如果原始 孤儿药品的制造商无法供应足够数量的产品，则可以在十年内对具有相同孤儿适应症的类似药品授予销售 授权。如果 类似产品被认为比原来的孤儿药品更安全、更有效或在临床上更好，也可以向具有相同孤儿适应症的 类似药品授予销售授权。此外，如果能够根据现有证据 证明原始孤儿医药产品的利润足够 而不足以证明维持市场排他性是合理的，则市场独占期可缩短至六年 。

 

此外，欧盟委员会授予孤儿资格还使这一资格的持有人有权获得财政 奖励，如减免费用。在提交 上市授权申请之前，必须申请指定孤立药物。孤儿药物指定本身不会在监管审查和授权过程中传达任何优势，或缩短监管审查和授权过程的持续时间。

 

 

 

世界其他地区的监管

 

对于美国和欧盟以外的其他国家/地区，如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家/地区 ，有关进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求 因国家/地区而异。在所有 病例中，临床试验必须根据 CGCP要求和适用的法规要求以及源于 赫尔辛基宣言的伦理原则进行。

 

一个司法管辖区的监管机构批准 并不保证 其他司法管辖区的可比监管机构也批准。如果我们未能遵守适用于特定国家/地区的适用外国监管要求，如果我们选择寻求此类批准，则可能无法 在该国家/地区为我们的候选产品获得监管批准，或者我们可能会 受到罚款、暂停或撤回 监管批准、产品召回、产品扣押、 运营限制和刑事起诉。

 

承保和报销

 

美国医疗改革

 

控制医疗成本已成为联邦 和州政府的优先事项，而药品价格一直是 这项工作的重点。如果成功开发并获得批准，政府法律或法规的变化以及私人第三方付款人对我们产品报销的政策 的变化，可能会减少我们产品对医生、药房、患者和经销商的成本报销。美国 政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣， 包括价格控制、报销限制和非专利产品替代要求。采用 价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区采用更多 限制性政策，可能会限制我们的净收入和产品的结果，如果有的话，我们将在未来进行商业化。

 

我们产品的定价和报销环境在未来可能会发生变化 ，并变得更具挑战性，原因包括特朗普政府提出的政策、联邦机构、国会通过的新医保立法或各级政府卫生行政部门面临的财政 挑战。2009年美国复苏和再投资法案 (例如， 分配了新的联邦资金，以比较 不同治疗方法对相同疾病的有效性。这项研究的计划于2012年由卫生与公众服务部、医疗保健研究与质量机构和国家卫生研究院公布，并向 国会提交关于研究状况和相关支出的定期报告。虽然ARRA不强制使用 比较有效性研究的结果用于报销目的，但 尚不清楚该研究将对我们获得营销批准的任何产品的销售或对公共和私人付款人的 报销政策产生什么影响(如果有的话)。 如果比较有效性研究表明竞争对手的产品具有优势，则可能会对我们获得市场批准的任何 产品的销售产生不利影响。例如，如果 第三方付款人发现我们的产品与其他可用的疗法相比不具成本效益 ，他们可能不会在批准后将我们的产品作为其计划的一项福利覆盖，或者，如果他们 这样做，付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的产品。

 

 

 

 

《平价医疗法案》(ACA) 是一项全面措施，旨在扩大 美国境内的医疗保险覆盖范围，主要是通过对雇主和个人实施医疗保险 强制要求，向参加医疗保险交易所提供的计划的合格个人提供补贴，以及扩大医疗补助计划。 这项法律极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对制药行业产生了重大影响。可能影响我们业务的变化 包括管理联邦医疗保健计划的登记、 报销变化、Medicare Part D处方药计划(通常称为甜甜圈洞)中覆盖缺口内患者的福利 、有关医疗保险下的处方药福利的规则 交易所、Medicaid药品返点计划的变化、公共卫生服务340B药品定价计划的扩展 或 340B计划、欺诈、滥用和执法。这些变化 影响了以前的政府医疗保健计划，并导致了新计划的发展，包括 绩效计划的联邦医疗保险付款，以及对 医生质量报告系统和反馈 计划的改进。

 

ACA的目标之一是扩大未参保人群的覆盖范围，同时控制总体医疗成本。在医药产品方面，除其他事项外，ACA扩大了范围，并 增加了医疗补助覆盖的药品的行业返点。ACA还对药品制造商 向医生和教学医院支付的款项以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益 提出了新的报告要求。未提交所需信息 可能会对未及时、准确或完整报告的每笔付款或所有权权益 处以1,000至10,000美元的民事罚款(每年最高150,000美元)，对每一次知情未报告(每年最高1 万美元)处以10,000至100,000美元的民事罚款。报告要求仅适用于在Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划下可获得报销的 产品制造商。

 

一些 州已选择不扩大其医疗补助计划，将收入限制提高到联邦贫困水平的133%，这是ACA允许的。对于每个不选择 扩大其Medicaid计划的州，参保患者总数可能会减少 ，这可能会影响我们已获批准且已成功商业化的产品的销售，以及我们的业务 和财务状况。如果Medicaid患者根据ACA提供的任何新选项获得保险 ，制造商可能会被要求 为在这些情况下使用的药物支付Medicaid回扣，这一决定可能会影响制造商的收入。此外， ACA关键条款的实施出现延误，包括对慷慨的雇主医疗保险计划征收消费税 。这些延迟对业务和 财务状况的影响(如果有)尚不清楚。

 

此外， 仍有可能对ACA进行其他立法更改或法规更改。特朗普政府已将废除和取代ACA确定为其优先事项之一，并已 改变了ACA和相关法律的实施。在这方面，2017年12月签署成为法律的2017年美国减税和就业法案包括一项条款，从2019年1月1日起 废除了ACA对未能在一年的全部或部分时间内维持合格健康保险的个人实施的基于税收的分担责任付款 通常称为 个人强制医保。目前，对ACA的任何 额外立法变更的性质和范围尚不确定。此外，2018年12月，联邦地区法院的一名法官在多个州总检察长提出的质疑中认定ACA整体违宪，因为 一旦国会废除了作为2017年底颁布的税制改革立法的一部分的“个人强制令”条款， 就不再有依靠国会征税权力来支持法律颁布的基础。法院辩称，“个人授权”不能与ACA的其他部分分开，并认为整个法案是违宪的 行使国会权力。虽然特朗普政府和CMS都表示，裁决不会立即 生效，但尚不清楚这一裁决、后续上诉(如果有)以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA和我们的业务。我们预计，目前颁布或可能修改的ACA，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会对我们的行业以及我们将候选产品 商业化的能力产生重大 不利影响, 如果批准的话。

 

自ACA颁布以来，美国已通过了与报销相关的其他 立法修订。例如，从2013年4月1日起，根据经2012年《美国纳税人救济法》修订的《2011年预算控制法案》(BCA)所要求的自动减支(即自动减支)，联邦医疗保险A部分和B部分下所有项目和服务的联邦医疗保险付款(包括药品和生物制品)以及联邦医疗保险D部分下计划的大部分付款 减少了2%。BCA要求对大多数联邦 计划进行自动减支，但不包括医疗补助、社会保障和某些其他 计划。随后的立法将2%的减幅延长至2027年 ，除非国会采取额外行动。只要这些 折扣继续生效，就可能对我们未来可能商业化的任何 产品的付款产生不利影响。我们预计， 未来将采取更多联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额， 反过来可能会显著降低 某些开发项目的预计价值，并降低我们的 盈利能力。

 

 

 

 

药品定价和报销

 

如果我们 成功开发并获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们产品的销售将取决于 第三方付款人的可用性和承保范围以及报销范围，而第三方付款人正在越来越多地减少医疗产品和服务的报销 。减少对我们产品的第三方报销 或第三方付款人决定不承保我们获得营销批准的产品 可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响 。在美国，医疗保健提供者通过 Medicare、Medicaid和其他政府医疗保健计划，以及通过商业保险和托管医疗保健组织使用的承保服务和产品，将获得 报销。在美国，药品的保险和报销没有统一的政策。因此，关于我们的任何产品的保险范围和报销金额的决定 将在逐个付款人的基础上做出 。因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，需要我们分别为每个付款人提供使用我们产品的 科学和临床支持，但不能保证获得承保范围和足够的 报销。

 

如果我们 成功开发了我们的候选产品并获得了监管部门的批准，我们可能会参加医疗补助药品 返点计划。医疗补助药品返点计划和其他 政府计划规定了向联邦政府报告定价数据的义务 ，这意味着我们将受到这些价格报告和其他合规义务的约束。其他 计划对我们将被允许向获得监管部门批准的产品的某些实体(如果有的话)收取的价格施加限制。有关这些计划及其要求的法律和法规变更或其他 机构行动可能会 对我们获得监管批准的产品的承保范围和报销产生负面影响，并可能 对我们的运营结果产生负面影响。

 

医疗补助药品回扣计划由1990年的《综合预算调节法》确立，并经1992年的《退伍军人医疗保健法》及后续立法修订。如果我们参加了 Medicaid药品返点计划，我们将被要求为我们承保的门诊 药品向每个州的Medicaid计划支付 回扣，这些药品分发给Medicaid受益人，并由 州Medicaid计划支付，作为向州政府提供联邦资金 用于我们的Medicaid和联邦医疗保险B部分下的药品的条件。这些回扣将基于我们按月和季度向医疗保险和联邦医疗补助服务中心报告的定价数据 (CMS)，以前称为医疗保健融资管理局(HCFA) 管理Medicare和Medicaid计划的联邦机构 。这些数据将包括制造商的平均价格 ，如果是创新者产品，则包括每种 药品的最优价格，这通常代表 制造商在任何定价结构中向美国任何实体提供的最低价格，计算时包括所有销售和相关返点、 折扣和其他价格优惠。ACA对医疗补助药品返点计划进行了重大 更改，CMS发布了最终的 规定，并于2016年4月1日生效，以实施ACA下的医疗补助药品返点计划的更改 。我们的 未能遵守这些价格报告和返点付款选项 可能会对我们的财务业绩产生负面影响。

 

联邦 法律要求参与Medicaid 药品返点计划的任何公司也参与公共卫生 服务的340B药品定价折扣计划，以便 联邦资金可用于医疗补助和Medicare B部分下制造商的药品 由卫生资源和服务管理局(HRSA)管理的340B药品定价计划 要求参与的制造商 同意向合法定义的承保实体收取不超过 制造商的 门诊药品的340B“最高价格”。这些340B覆盖的实体包括 各种社区卫生诊所和从公共卫生服务获得卫生服务拨款的其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。ACA扩大了覆盖实体的名单，将 某些独立的癌症医院、关键通道医院、 农村转诊中心和唯一的社区医院包括在内，但免除了 这些覆盖实体的 “孤儿药物”的最高价格要求。340B最高限价是使用 法定公式计算得出的，该公式基于医疗补助药品返点计划计算的所涵盖门诊药品的平均制造商 价格和返点金额 ，一般来说，受医疗补助价格报告和返点责任影响的 产品也受340B最高限价计算和折扣 要求的约束。更改ACA或 中制造商平均价格和医疗补助药品返点金额的定义也可能影响我们的340B最高价格计算，并 对我们的运营结果产生负面影响。

 

HRSA 发布了关于340B 最高价格的计算和对 制造商故意多收费用的 实体实施民事罚款的最终规定，该规定于2019年1月1日生效。目前尚不清楚HRSA将如何在新规定下行使其执法权 。HRSA还在2019年第一季度实施与340B计划相关的最高价格 报告要求，根据这一要求，我们必须每季度向HRSA报告我们的 340B最高价格。 民事罚款条例的实施和任何其他最终条例和指导意见的发布都可能以我们无法预料的方式影响我们在340B计划下的义务 。此外， 可能会出台立法，如果获得通过，将进一步将340B计划扩展到更多的承保实体，或者将要求 参与制造商同意为住院设置中使用的药品提供340B折扣 定价。

 

 

 

 

联邦法律还要求参加Medicaid 药品返点计划的公司每 季度向CMS报告根据Medicare Part B计划支付的某些类别药品的平均销售价格信息。制造商根据法定定义的公式以及CMS对法规的规定和解释来计算平均销售价格。CMS使用 这些提交来确定联邦医疗保险B部分下药品的付款率 法律或法规更改或CMS指导 可能会影响我们成功商业化的经批准的 产品的平均销售价格计算和由此产生的 联邦医疗保险付款率，并可能对我们的 运营结果产生负面影响。此外，Medicare Part B药品支付方法可能会根据CMS实施的潜在示范项目 或国会制定的潜在立法而更改。

 

定价 和返点计算因产品和计划而异。 计算很复杂，通常会受到我们、政府或监管机构和法院的解释。 医疗补助返点金额将根据我们向CMS提交的当前制造商平均价格和该季度的最优价格 计算。如果我们参加了医疗补助药品 返点计划，并且意识到我们之前 季度的报告不正确，或者由于重新计算定价数据而发生了更改，我们有义务重新提交更正后的 数据，期限不得超过数据最初到期的那个季度的12个季度。此类重述和 重新计算将增加我们遵守管理医疗补助药品返点计划的法律和法规的成本。对我们返点计算的任何 更正都可能导致我们在过去几个季度的返点负债超额 或未成年，具体取决于更正的性质。重新计算价格还可能影响 根据 340B药品定价计划，我们必须将产品提供给 某些承保实体(如安全网提供商)的最高价格。

 

如果我们 参加了Medicaid药品返点计划，从而 参加了340B药品定价计划，我们可能要为与提交定价数据相关的错误承担责任。如果我们被发现在报告我们的平均销售价格时做出了 虚假陈述，或者如果我们被发现除了追溯的 回扣和可能的340b计划退款之外，向覆盖340B的实体收取超过法定上限价格的 ，如果我们被发现 故意向政府提交虚假的制造商平均价格或 最佳价格信息，可以适用民事罚款 。我们可能对每一项虚假信息承担重大民事罚款。 我们未能及时提交每月/季度制造商平均价格 和最佳价格数据可能会导致超过截止日期的每一天的重大民事罚款 。这种失败也可能成为CMS 终止我们的医疗补助药品返点协议的理由，根据该协议，我们 将参与医疗补助计划。如果CMS 终止了我们的回扣协议，则在Medicaid或Medicare Part B项下，不能为我们承保的 门诊药品提供联邦付款。

 

CMS和 监察长办公室已追查被指未及时向政府报告这些数据的制造商 。政府机构还可以对参与的 计划解释、要求或条件进行更改，其中一些更改可能会影响 之前估计或支付的金额。如果我们参与了Medicaid 药品返点计划以及340B药品定价计划， 我们不能向您保证我们提交的内容不会被CMS 发现不完整或不正确。

 

为了使我们的产品有资格在联邦医疗补助和医疗保险B部分计划下使用联邦资金支付，并由退伍军人事务部购买(如果您是退伍军人管理局(VA)、国防部(DoD)、公共卫生 服务、海岸警卫队(四大机构)和某些联邦资助机构，我们将被要求 参与根据1992年《退伍军人医疗保健法案》第603节建立的退伍军人联邦供应时间表(FSS)定价计划。根据该计划，我们有义务根据FSS合同提供我们的 承保药品(即创新药物和生物制品) ，并向四大机构收取不高于联邦最高价格(FCP)的价格 ，这是根据法定公式计算的 价格。FCP 派生自名为“非联邦 制造商平均价格”(Non-FAMP)的计算价格点，我们将被要求按季度和年度计算并向VA报告。 根据适用法律，明知提供与非FAMP相关的虚假信息 可能会使制造商因每项虚假信息而受到 重大民事罚款。FSS合同还包含广泛的信息披露和认证要求。此外，《2008财年国防授权法案》的第703条将要求我们在使用通过国防部Tricare网络药店分发给 Tricare受益人的承保药品时， 向国防部支付季度回扣。返点按分配产品所在日历年度的年度非FAMP和FCP之间的差额 计算。如果我们在与FSS合同或Tricare零售药房返点计划相关的 方面向政府收取过高费用，无论是由于错误陈述FCP还是其他原因, 我们将被要求将差额退还给政府。未能 进行必要的披露和/或识别合同超额收费 可能导致根据《虚假申报法》和 其他法律法规对我们提出指控。对政府的意外退款，以及对政府调查或执法行动的任何回应， 都将是昂贵和耗时的，可能会对我们的业务、财务状况、 运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

 

 

 

 

此外，在许多外国， 药物的建议定价必须获得批准，才能合法上市。管理药品定价的 要求因国家/地区而异。例如，欧盟成员国有权 限制其国家医疗保险制度为其提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以 批准医药产品的具体价格，也可以 转而对将医药产品投放市场的公司的盈利能力 实施直接或间接控制制度。不能保证对药品实行价格 控制或报销限制的任何国家/地区 如果获得批准，将允许对我们的任何 产品进行优惠的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，而且 通常价格往往会低得多。

 

在 多个欧盟成员国，我们预计将持续实施 成本削减措施，例如降低最高价格、降低或缺乏报销范围，以及鼓励使用更便宜、通常为非专利的产品作为替代方案。在一些欧盟成员国，包括代表主要市场的国家，医疗产品的卫生技术评估或HTA正在成为越来越常见的定价和报销程序的一部分。HTA 流程受这些国家的国家法律管辖， 是根据该流程对公共 健康影响、治疗影响以及特定医疗产品在单个国家的国家医疗保健系统中的使用产生的经济和社会影响进行评估的程序。有关特定医疗产品的HTA的 结果通常会 影响欧盟各成员国的主管当局对这些医疗产品的定价和报销状况。2018年1月31日，欧盟委员会通过了一项关于卫生技术评估监管的提案。这项立法提案旨在促进欧盟成员国在评估卫生技术方面的合作，包括新的医疗产品，并为在这些领域进行联合临床评估的欧盟层面的合作提供基础。该提案规定，欧盟成员国将能够在欧盟范围内使用共同的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新卫生技术进行联合临床评估，联合科学会诊，开发者可以 向HTA当局寻求建议，确定新兴卫生技术以及早确定有前景的技术, 以及继续在其他领域开展自愿合作。欧盟各成员国将继续负责评估医疗技术的非临床(例如，经济、社会、道德)方面 ，并就定价和报销做出决定。欧盟委员会表示，HTA法规草案的作用不是影响个别欧盟成员国的定价和报销决定 。然而，这一后果 不能排除。

 

干细胞技术--美国

 

关于我们在美国的干细胞研究和开发， 美国政府已经制定了与分离和衍生某些干细胞系有关的要求和程序 ，以及涉及这些干细胞系的研发项目的联邦资金可用性 。我们 正在使用的所有干细胞系要么是根据符合美国 政府要求并获得美国 政府批准资助的程序进行分离，要么是根据符合美国 政府要求的程序进行分离。

 

我们用来获取临床样本的所有程序，以及我们用来分离hESCs的程序，都符合美国国家科学院、国际干细胞研究学会颁布的知情同意和道德准则(ISSCR)，或NIH。这些程序和文件已由外部干细胞研究监督委员会审查，我们使用的所有细胞系均已根据其中一项或多项准则获得批准。

  

美国政府及其机构于2009年7月7日发布了获得联邦政府资助的hESC研究所需的hESCs伦理推导指南。如果我们为我们的干细胞研究和开发寻求更多的NIH资金，我们的请求将涉及使用符合NIH资金指南的hESC株 。在美国，总裁生物伦理委员会监督干细胞研究，并可能不时提出建议，限制使用人类胚胎或胎儿组织进行研究的范围。尽管美国许多州正在考虑或已经制定了与干细胞研究相关的立法，但尚不清楚州政府的行动可能会对我们将干细胞技术商业化的能力产生什么影响(如果有的话)。

 

子公司和公司间关系

 

VistaGen治疗公司。VistaStem Treateutics(VistaStem)是我们的全资子公司，并有一家全资子公司Artemis NeuroScience，Inc.，这是一家根据马里兰州法律注册成立的公司。VistaStem及其全资子公司的运营由我们位于加利福尼亚州南旧金山市的高级管理团队管理。

 

 

 

 

公司历史

 

VistaGen Treateutics，Inc.是一家加利福尼亚州公司，于1998年5月26日注册成立，DBA VistaStem是我们的全资子公司。 ExCaliber Enterprise，Ltd.(ExCaliber)是一家上市公司(前场外交易市场代码：EXCA) 于2005年10月6日根据内华达州法律注册成立。根据2011年5月11日的战略合并交易，ExCaliber收购了VistaStem的全部流通股，以换取341,823股我们的普通股，并承担了VistaStem的所有合并前义务(合并)。合并后不久，ExCaliber的名称更改为“VistaGen治疗公司”。(一家内华达公司)。

 

VistaStem作为合并中的会计收购方，将此次合并记录为发行普通股以换取ExCaliber的货币净资产 ，并伴随着资本重组。合并的会计处理与反向收购的会计处理相同，只是我们没有记录商誉或 其他无形资产。我们的普通股共计78,450股，即紧接合并前由ExCaliber股东持有的股份 在本年度报告第8项所列公司的合并财务报表中反映为所有期间的未偿还股份。此外，综合资产负债表反映了ExCaliber普通股的面值为0.001美元。

 

本年度报告第8项中包含的合并财务报表代表VistaStem从1998年5月26日起的活动，以及VistaStem和ExCaliber(现为内华达州公司VistaGen Treateutics，Inc.)从2011年5月11日(合并日期)至2019年3月31日的合并活动。合并财务报表还包括VistaStem的两家不活跃的全资子公司的账户：Artemis神经科学公司(Artemis)和VistaStem加拿大公司(根据加拿大安大略省法律成立的VistaStem加拿大公司)。

 

名员工

 

截至2019年6月24日，我们雇佣了9名全职员工，其中4人拥有博士学位。5名全职员工从事研发和实验室支持服务，4名全职员工从事一般和行政工作。所有其他职能领域的人员配备是通过我们与CRO、CDMO以及 其他第三方服务提供商和顾问的 多元化战略关系网络实现的，他们每个人都根据需要实时提供服务，包括人力资源和工资、信息技术、设施、法律、 投资者和公共关系。法规事务和FDA计划管理，以补充我们在这些 领域的内部资源。

 

我们从来没有停工过，我们的员工没有 由劳工组织或任何集体谈判协议代表 。我们认为我们的员工关系很好。

 

个设施

 

我们租赁了位于加利福尼亚州旧金山南部的办公室和实验室，占地约10,900平方英尺，租约将于2022年7月31日到期。

 

法律诉讼

 

无。

 

环境法规

 

我们的业务不要求我们遵守任何特殊的环境法规 。

 

 

 

 

与产品开发、监管审批和商业化相关的风险

 

我们在很大程度上依赖于我们当前的一个或多个候选药物的成功，我们不能确定我们是否能够获得 监管部门的批准，或成功将我们的任何 候选产品商业化。

 

我们目前没有销售药品，可能永远无法 开发和商业化适销对路的药品。我们的业务 目前在很大程度上依赖于我们当前一个或多个候选药物的成功开发、监管 批准和商业化，以及(但在更有限的程度上)我们获得、许可或生产、开发和商业化 其他候选产品的能力。我们目前的每个候选药物 都需要大量额外的非临床和临床 开发和监管批准，然后才能 商业化，而且不能保证其中任何一个会 获得监管批准。我们生产的任何DR NCE都需要大量的非临床开发、临床开发的所有阶段和监管批准，然后才能 商业化。我们的 候选产品的非临床和临床开发，以及我们的 候选产品的制造和营销将受到美国和其他国家/地区众多政府机构的广泛和严格的 审查和监管，我们打算在这些国家/地区测试并在获得批准的情况下销售任何候选产品。在获得监管部门 批准任何候选产品的商业销售之前，我们必须 通过大量的非临床和临床研究证明 该候选产品可安全有效地用于每个目标 适应症。 制药行业候选产品的研发是一个漫长、昂贵且不确定的过程，在任何非临床研究或临床研究的任何阶段都可能出现延迟或失败。这一过程需要多年时间，还可能包括上市后研究、监督义务和药物安全计划。, 这将需要我们迄今筹集的收益之外的大量 资源的支出。在美国大量正在开发的候选药物中，只有一小部分 将成功完成FDA监管 审批流程并将进行商业化。因此，我们无法 向您保证我们目前的任何候选药物或任何未来的候选产品将在美国或美国以外的任何市场成功开发或商业化 。

 

在我们获得FDA的保密协议批准之前，我们不允许在美国销售我们的候选产品。 在我们从这些国家/地区获得必要的批准之前，我们不允许在任何外国 国家/地区销售我们的产品。获得FDA对保密协议的批准是一个复杂、漫长、昂贵且不确定的过程。FDA可能会以多种原因拒绝我们的保密协议的提交、延迟、限制或拒绝批准保密协议，其中包括：

 

●	如果我们提交了保密协议并由FDA咨询委员会进行审查，则 FDA可能难以及时安排咨询委员会的会议，或者咨询委员会可能建议 不批准我们的申请，或者可能建议FDA 要求额外的非临床或临床研究、对批准的标签或分发的限制 和使用限制；

 

●	FDA咨询委员会可能建议或FDA可能要求将REMS安全计划 作为批准或批准后的条件；
●	FDA咨询委员会或FDA或适用的监管机构可能会确定，没有足够的证据表明NDA的总体有效性或安全性，需要进行额外的临床 研究；

 

●	FDA或适用的外国监管机构可确定与我们签订合同的第三方合同制造商的制造工艺或设施不符合适用的要求，包括当前良好的制造规范(CGMP)；或

 

●	FDA或适用的外国监管机构可能会更改其审批政策或采用新的法规。

  

这些因素中的许多都不是我们所能控制的，它们可能会 危及我们获得监管部门批准并将我们可能开发的任何当前或未来候选药物成功商业化的能力。我们在寻求监管部门批准任何候选产品的过程中遇到的任何此类挫折都将对我们的业务和前景产生重大的 不利影响。

 

 

 

 

我们已获得FDA的快速通道称号，用于开发用于MDD辅助治疗和 治疗NP的AV-101。然而，这些指定实际上可能不会 导致更快的AV-101开发或监管审查或批准流程 。此外，不能保证FDA会 批准将AV-101指定为快速通道，作为 其他CNS适应症或我们未来任何其他候选产品的治疗选项。

 

快速通道指定是FDA根据1997年《FDA现代化法案》的某些授权提供的一项计划，旨在促进药物开发并加快 用于治疗严重或危及生命的疾病的新药的审查。选定的化合物必须显示出解决未满足的医疗需求的潜力。FDA的快速跟踪指定允许与FDA进行密切和频繁的互动。指定的快速通道药物也可考虑进行 优先审查，可缩短审查时间、滚动提交、 并在适用的情况下加快审批。但是，该指定并不保证FDA批准或加速批准候选产品的任何 申请。

 

2017年12月，FDA批准了 开发AV-101的快车道称号，用于辅助(附加)治疗对现有抗抑郁药物反应不足的患者的MDD 。 2018年9月，FDA批准了 开发用于治疗NP的AV-101的快车道称号。然而，FDA 这些快速通道指定可能不会导致针对AV-101的更快开发或 监管审查或批准过程，如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持相应的指定，则可能会 撤回针对其中一个或两个适应症的AV-101快速通道指定 。

 

此外，我们还可以申请将AV-101指定为快速通道，作为其他CNS适应症和我们其他候选产品的治疗选项。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予快速通道认证，即使我们认为AV-101、PH94B、PH10和/或其他候选产品可能有资格获得此认证，我们也不能确保审查或批准 将与FDA的传统程序相比较。

   

早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。

 

AV-101、PH94B、PH10和/或我们未来的其他候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果(如果有)，包括阳性结果，可能无法预测后期临床试验的结果。尽管通过了非临床研究和初步临床试验，但在临床开发的后期阶段，AV-101、PH94B、PH10或任何其他未来候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性。生物制药 行业的许多公司由于不良的安全性或缺乏疗效而在高级临床试验中遭遇重大挫折 ，尽管在早期的研究中取得了可喜的结果。同样，由于这些 或其他原因，我们未来的临床试验结果可能不会成功。

 

此外，非临床和临床数据往往容易受到 不同解释和分析的影响，许多公司 认为其候选产品在 非临床研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能 获得FDA批准。对于我们目前的候选产品 ，如果我们的Elevate研究、任何未来的AV-101临床研究、一个或多个针对SAD的PH94B的未来3期临床试验或针对MDD的PH10的未来2期临床试验未能产生积极结果，则AV-101、PH94B或PH10的开发时间表和 监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景可能会受到重大不利影响。

  

与已完成的临床试验相比，计划的临床试验时间或性质的任何变化都会增加该候选药物的开发风险。随着候选产品的开发 从临床前到早期和后期临床试验 走向监管批准和商业化，通常 开发计划的各个方面，如 制造和给药方法，都会沿着 的方式进行更改，以努力优化流程和结果。虽然这些 类型的更改很常见，并且旨在优化用于后期临床试验、审批和商业化的候选产品，但此类更改确实存在无法实现这些预期目标的风险。

 

 

 

 

如果在我们的AV-101临床试验(包括我们的Elevate研究)或我们的PH94B或PH10临床试验中，在 贝勒研究、其他研究人员赞助的临床试验中发现了可归因于AV-101的严重不良事件或其他不良副作用或 安全问题，这可能会对我们的AV-101、PH94B或PH10的临床开发和商业化产生不利影响或推迟。

 

我们的候选产品引起的不良副作用可能会 导致我们或监管机构中断、推迟或暂停 临床试验，并可能导致更严格的标签或 延迟或拒绝监管批准。AV-101之前由NIMH在NIMH研究中进行了测试，目前正在由贝勒进行测试，并可能在未来 在研究人员赞助的其他临床试验中接受其他中枢神经系统适应症的测试。虽然在NIMH研究中没有观察到与治疗相关的严重不良事件(SAE)，但如果在贝勒研究中观察到与治疗相关的严重不良事件(SAE)或其他不良副作用或安全性问题，或者在贝勒研究中观察到可归因于AV-101的意想不到的特征，我们的AV-101临床试验，包括我们的 提升研究，或在我们未来的PH94B或PH10临床试验中， 它可能会对我们的临床开发和AV-101、PH94B或PH10、PH10的商业化产生不利影响或延迟而这些事件的发生可能会对我们的业务和财务前景产生实质性的不利影响 。我们未来临床试验的结果 可能会显示出严重且不可接受的严重程度和不良副作用。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或其他监管机构 可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症候选产品。 与药物相关的副作用可能会影响患者招募或入选患者完成试验的能力，或导致 潜在的产品责任索赔。

 

此外，如果我们的任何候选产品获得营销批准，而我们或其他人后来发现这些候选产品造成的不良或不可接受的副作用， 可能会产生 数量的潜在重大负面后果，包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

这些事件中的任何一项都可能阻止我们或任何合作伙伴 获得或保持市场对我们候选产品的接受程度，或者可能大幅增加商业化成本 和费用，进而可能延迟或阻止我们 从销售我们的产品 候选产品中获得可观的收入。

  

 

 

 

我们计划的AV-101、PH94B、PH10或其他候选产品的临床试验和非临床研究的开始或完成失败或延迟 可能会导致我们的成本增加 ，并可能延迟、阻止或限制我们创造收入和继续业务的能力 。

 

我们将需要完成我们的Elevate研究、至少两个关键的 期临床试验、额外的毒理学和其他标准的 非临床和临床安全性研究，以及某些 较小的标准临床研究，然后才能提交任何 保密协议，供监管部门批准将AV-101作为对当前美国存托股份或其他中枢神经系统适应症反应不足的MDD的辅助治疗 。同样，我们将需要至少完成PH94B的两项关键的3期临床研究、额外的毒理学和其他标准的非临床和临床安全性研究，以及某些标准的小型临床研究，才能将PH94B作为SAD或任何中枢神经系统其他适应症的按需治疗提交NDA供监管部门批准。对于PH10， 我们至少需要完成一项额外的2期临床研究、两项关键的3期临床试验、额外的毒理学 和其他标准的非临床和临床安全性研究，以及 在提交NDA以供监管部门批准PH10作为MDD或任何其他CNS适应症的治疗方法 之前， 我们至少需要完成一项额外的2期临床研究、两项关键的3期临床试验、额外的毒理学研究和其他标准的小型临床研究。成功完成我们的 非临床和临床试验是提交NDA的先决条件，因此，在我们可能开发的任何候选产品进行商业营销之前需要获得最终批准。 除此处披露的情况外，我们不知道是否会如期完成贝勒 研究、我们的Elevate研究或我们未来计划的任何非临床 试验以及AV-101、PH94B、PH10或任何其他候选产品的临床试验 ，因为非临床和临床试验的开始和完成可能会因多种原因而被推迟或阻止，其中包括：

 

●	监管机构可能拒绝批准继续进行计划中的临床试验或我们可能 发起的任何其他临床试验，或者可能会将计划中的或正在进行的临床试验搁置 ；

 

●	延迟提交或收到监管部门对可能需要的额外IND的审批 ；

 

●	非临床或临床研究的阴性或模糊结果 ；

 

●	延迟与潜在CRO、研究人员和临床试验地点就可接受的 条款达成或未能达成协议，这些条款可能需要进行广泛的谈判 ，并且不同的CRO、调查人员和临床试验地点之间可能存在显著差异；

 

●	进行非临床或临床试验所需的候选产品的生产延误或供应不足，包括延误生产充足供应的药品 物质或成品；

 

●	无法生产或获得符合要求质量标准的候选产品的临床用品 ；

 

●	难以获得机构审查委员会(IRB)的批准，无法在一个或多个预期临床站点进行临床试验；

 

●	招募和招募患者参加临床试验的挑战，包括患者离临床 试验点近；

 

●	临床试验的资格标准、临床试验方案的性质、相关疾病获得批准的有效治疗方法 以及类似适应症的其他临床试验方案的竞争情况；

 

●	患者在临床试验中出现严重或意想不到的药物相关不良反应。

 

●	验证临床试验中使用的任何终端时出现延迟 ；

 

●	监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对之前非临床研究或临床试验数据的解释，或者即使在对我们临床试验的设计进行审查和评论后，也可能更改审批要求；

  

●	其他中枢神经系统适应症或疗法的非临床或临床试验报告 引起安全性或疗效问题的报告 和

 

●	难以留住已登记参加临床试验的患者，但由于临床试验的严格程度、缺乏疗效、副作用、个人问题或失去兴趣，可能容易退出试验。

    

 

 

 

由于中期结果不明确或负面，临床试验也可能在 完成之前延迟或终止。此外，我们还可以暂停或终止临床试验。 监管机构、监管机构、监督临床试验的机构、数据和安全监测委员会(由于多种因素，负责监督相关临床试验或其他监管机构，其中包括：

 

●	未按照法规要求或批准的临床方案进行临床试验；

 

●	监管机构对临床试验操作或试验地点进行检查，发现存在缺陷或违规行为，要求我们采取纠正措施，包括实施临床暂停；

 

●	不可预见的安全问题，包括在 非临床致癌研究中发现的任何问题、不良副作用或缺乏有效性；

 

●	政府规章或行政行为的变化

 

●	临床供应材料出现问题，可能导致监管 行动；以及

 

●	缺乏足够的资金来继续非临床或临床研究 。

 

在我们的非临床研究和AV-101、PH94B、PH10或其他候选产品的临床试验期间，法规要求、法规指导或 意外事件可能会发生 ，这可能会导致非临床研究和 临床试验方案或额外的非临床研究和 临床试验要求发生变化，这可能会增加我们的成本 ，并可能推迟我们的开发时间表 。

 

在我们的AV-101、PH94B、PH10或其他候选产品的非临床研究和临床试验期间，法规要求、指导或意外事件的变化可能会迫使我们 修改非临床研究和临床试验方案，或者监管机构可能会强制实施额外的非临床研究和临床试验要求。修改或更改我们的临床 试验方案需要重新提交监管机构和IRBs进行审查和批准，这可能会对临床试验的成本、时间安排或成功完成产生不利影响。同样，对我们非临床研究的修改可能会对成本、时间安排或成功完成这些非临床研究产生不利影响。如果我们延迟完成任何非临床研究或临床试验，或者如果我们终止任何非临床研究或临床试验，或者如果我们被要求进行额外的非临床研究或临床试验，则AV-101、PH94B、PH10或其他候选产品的商业前景可能会受到损害，我们产生产品收入的能力将被推迟。

 

我们依赖并预计将继续依赖第三方 对我们当前的 候选产品进行非临床和临床试验，并将继续对未来的任何其他候选产品 进行试验。如果这些第三方未能成功地 履行其合同职责和/或在预期的截止日期前完成， 我们的非临床或临床试验以及开发AV-101、PH94B、PH10或其他未来候选产品的工作可能会推迟 ，我们可能无法获得监管部门的批准或无法将AV-101、PH94B、PH10或其他未来候选产品商业化 ，我们的业务可能会受到严重影响。

 

根据战略设计，我们没有内部人员资源来 完全独立地对我们的 候选产品进行非临床和临床试验。我们依靠与各种学术研究中心、医疗机构、非临床和临床研究人员、合同实验室和其他第三方(如CRO)建立的广泛的 战略关系网络，来帮助我们进行和完成候选产品的非临床和临床试验。我们与第三方CRO签订协议 ，为我们的临床试验提供监控和管理数据，并提供准备、实施和完成临床试验所需的其他服务 。我们 严重依赖这些和其他第三方为我们的候选产品执行 非临床和临床试验，我们 仅控制他们活动的某些方面。因此，与完全依靠我们自己的内部员工资源相比，我们 对这些非临床和临床试验的进行、时间和完成的直接控制以及通过非临床和临床试验开发的数据的管理 较少。与外部各方的沟通也可能 具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动的困难。外部方 可以：

 

●	人员配备困难和/或承担超出其预期能力和资源的义务；

 

●

不履行合同义务的；

  

●

遇到合规问题；

 

●	优先级发生变化或陷入财务困境； 或

 

●	与其他实体建立关系，其中一些可能是我们的 竞争对手。

 

 

 

 

这些因素可能会对第三方进行我们的非临床和临床试验的意愿或能力产生重大不利影响 ，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。然而，我们有责任确保 我们的每一项非临床研究和临床试验都是根据适用的协议进行和完成的， 法律、法规和科学要求和标准，以及我们对CRO、贝勒或其他独立调查人员的依赖 不会解除我们的监管责任。我们和我们的CRO、贝勒以及研究员赞助的 研究中的任何研究人员都必须遵守法规和指南， 包括用于进行、监控、记录和报告临床试验结果的现行良好临床实践法规(CGCP)，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保 试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险。对于临床开发中的任何产品，这些法规由FDA、欧洲经济区成员国的主管机构和类似的外国监管机构执行。FDA通过定期检查临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点来执行CGCP法规。如果我们、我们的任何 CRO或我们的任何第三方合作伙伴未能遵守适用的cGCP ，涉及我们的候选产品的临床试验中产生的临床数据可能被视为不可靠 ，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准 我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，经过检查后, FDA将确定我们的任何临床试验 是否符合CCCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP生产的候选产品进行， 将需要大量测试患者。我们或我们的CRO或其他第三方协作者未能遵守这些 法规可能需要我们重复临床试验，这将 延迟监管审批过程，还可能使我们面临 执法行动，包括民事和刑事处罚 。

 

虽然我们为我们的候选产品设计临床试验，但我们的临床开发战略涉及让CRO和其他 第三方研究人员和医疗机构对我们的候选产品进行临床 试验。因此，我们药物开发计划的许多重要方面都不在我们的直接 控制范围之内。此外，尽管CRO或独立调查人员或医疗机构可能无法根据与我们的安排或遵守适用的法规要求履行其所有义务 ，但在某些情况下，我们 可能承担责任并受到执法行动的影响，这些行动可能包括对我们候选产品进行临床试验期间的任何违反FDA法律法规的行为进行民事处罚，包括刑事起诉。如果此类第三方 没有以令人满意的方式对我们的候选产品进行临床试验、违反他们对我们的义务或未能 遵守适用的法规要求，则可能会推迟我们候选产品的开发和 商业化，或者我们的 开发计划受到重大且不可逆转的损害。在某些 案例中，包括贝勒研究和其他由研究人员赞助的临床研究，我们无法控制这些第三方投入涉及我们的候选产品的临床试验的 资源的数量和时间。如果我们无法依赖我们的第三方合作者收集的非临床数据和 临床数据，我们可能需要 重复、延长临床试验的持续时间或增加临床试验的规模 ，这可能会显著推迟 商业化，并需要显著增加 支出。

 

如果我们与一个或多个第三方 协作者的关系终止，我们可能无法与替代的第三方 协作者达成 安排。如果包括我们的CRO、贝勒或退伍军人管理局在内的此类第三方协作者 未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期的最后期限内完成， 如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能 遵守适用的临床方案、法规要求或 其他原因而受到影响，则与这些第三方相关的任何临床试验都可能被延长、推迟或终止，我们可能无法 获得监管部门的批准，也无法成功地 开发我们的候选产品并将其商业化。因此，我们 认为我们的财务业绩和我们候选产品的商业前景将受到损害， 我们的成本将增加，我们的创收能力将被推迟 。

 

我们完全依赖第三方来制造、制定、持有和分销我们所有 非临床和临床研究候选产品的供应，我们打算在未来 继续依赖第三方生产我们候选产品的所有非临床、临床和商业供应。

 

根据战略设计，我们目前没有，也不打算 获得或开发内部基础设施或技术 能力来制造、配制、持有或分发我们候选产品的供应 ，用于非临床和临床 研究或商业规模。因此，对于我们所有的候选产品，我们将并将继续完全依赖CMO来制造原料药和配制、持有和 分销最终药物产品。我们的CMO用于生产AV-101、PH94B和PH10原料药以及AV-101、PH94B和PH10最终药品的设施 必须接受FDA和其他类似外国监管机构的审批前检查，以评估 是否符合适用的监管指南和要求， 包括cGMP，并可能需要接受FDA或其他类似外国监管机构的类似检查 在我们提交IND、NDA或与适用监管机构相当的相关外国监管提交文件 之后。

 

 

 

 

我们不直接控制我们候选产品的制造过程或供应 或用于制造和配方的材料的质量 ，对于我们所有的候选产品 ，我们完全依赖我们的CMO遵守 所有适用于原料药和成品 药品生产的cGMP。如果我们的CMO无法确保充足的合适原材料供应或成功生产我们的产品 候选产品，包括AV-101、PH94B和PH10原料药和成品 产品，并且符合我们的规范和FDA或适用的外国监管机构的严格监管要求，我们的候选产品 包括AV-101、PH94B和PH10原料药和成品 产品的生产可能会被推迟，我们的CMO可能无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。或者FDA可能会采取其他行动，包括实施临床搁置。此外，我们无法直接 控制我们的CMO保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。我们所有的CMO 都与其他公司接洽，为此类其他公司供应和/或制造 材料或产品，这使我们的 CMO在生产此类材料和产品时面临监管风险。因此，未能满足生产这些材料和产品的监管要求可能会 总体上影响我们CMO设施的监管许可 ，或者影响为所需或计划的非临床和/或临床研究生产AV-101、PH94B和PH10的时间。 如果FDA或适用的外国监管机构确定 现在或将来我们CMO的设施不符合 , 我们可能需要寻找替代生产设施，这将对我们开发、获得监管部门批准或营销我们的候选产品的能力产生不利影响。 我们对CMO的依赖也使我们面临这样一种可能性，即他们或有权访问其设施的第三方可能会 访问并盗用我们的商业秘密或其他专有 信息。

 

关于AV-101、PH94B和PH10，我们尚未与我们的CMO签订 长期供应协议，每批AV-101、PH94B和PH10正在或将根据单独的供应协议单独签订合同。如果我们聘用新的CMO，此类 承包商必须完成FDA和其他适用的外国监管机构的检查。我们计划继续依靠CMO以及潜在的协作合作伙伴来生产 研发规模的产品，如果获得批准，还将生产商业数量的候选产品。尽管我们相信我们目前针对AV-101的原料药生产规模和我们预期的PH94B和PH10原料药生产规模，以及目前和 预计的AV-101、PH94B和PH10原料药和成品药物的供应将足以支持我们计划的对AV-101、PH94B和PH10原料药和/或成品药物的非临床和 临床研究，但我们不能保证 未来在AV-101、PH94B或PH10原料药和/或成品药品的制造和配方中不会出现意外的供应短缺或CMO相关的延迟。

 

此外，我们预计PH94B和PH10将被视为 药物-设备组合产品。第三方制造商可能无法 遵守适用于药品/设备组合产品的cGMP要求，包括FDA或类似外国监管机构的药品cGMP法规的适用条款、 质量体系法规(QSR)中体现的设备cGMP要求或美国以外的类似法规要求。如果我们的第三方制造商未能遵守适用的法规， 可能会对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、 民事处罚、延迟、暂停或撤回审批、 吊销许可证、扣押或召回候选产品、 运营限制和刑事起诉，其中任何一个都可能严重影响我们候选产品的供应。我们的CMO用于生产我们的候选产品的设施 必须由FDA和类似的外国监管机构根据我们提交保密协议后将进行或可能进行的检查进行批准 。我们不控制CMO合作伙伴的制造 流程，并完全依赖其遵守cGMP和QSR。如果我们的CMO不能成功地 制造符合我们的规范和FDA或其他类似的外国监管机构的 严格监管要求的材料，他们将无法确保 和/或保持对其制造设施的监管批准 。此外，我们无法控制我们的 合同制造商维持适当质量控制的能力, 质量保证和合格的人员。如果FDA或类似的外国监管机构不批准用于生产我们候选产品的这些 设施，或者如果它 在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找 替代制造设施，这将显著 影响我们开发、获得监管批准或销售我们的候选产品的能力(如果获得批准)。Cmos可能面临 制造或质量控制问题，导致药品生产和发货延迟，或承包商 可能无法保持符合适用的cGMP和 QSR要求的情况。任何未能遵守cGMP或QSR 要求或其他FDA、EMA和类似的外国法规要求的行为都可能对我们的临床研究活动和我们开发候选产品以及在获得批准后销售我们的产品的能力造成不利影响。

 

即使我们在美国获得了AV-101、PH94B、PH10或 任何其他候选产品的上市批准，我们也可能永远不会获得监管部门的批准，将AV-101、PH94B、PH10或任何其他候选产品 推向美国境外。

 

为了将AV-101、PH94B、PH10或任何其他候选产品 推向美国以外的市场，我们必须建立并遵守其他国家/地区众多且各不相同的安全性、有效性和其他法规 要求。审批程序因国家/地区而异，可能涉及额外的产品候选测试和 额外的行政审查期。在其他国家/地区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。其他 国家/地区的上市审批流程可能涉及上述有关美国FDA审批的所有风险以及其他风险。特别是，在美国以外的许多国家/地区，产品必须获得定价和报销审批，然后才能 商业化。获得这一批准可能会导致产品在这些国家/地区推向市场的时间大大延迟。营销 在一个国家/地区获得批准并不能确保在另一个国家/地区获得营销审批，但在 一个国家/地区未能或延迟获得营销审批可能会对其他国家/地区的监管流程产生负面影响。未能在其他国家/地区获得营销批准或 在获得此类批准方面的任何延迟或其他挫折都将削弱我们在此类国外市场上销售我们的候选产品的能力。任何此类减值都将缩小我们潜在市场的规模，这可能会对我们的业务、运营业绩和前景产生实质性的不利影响。

 

如果我们的任何候选产品最终被监管为 受控物质，我们、我们的CMO以及未来的分销商、处方商和配药商将被要求 遵守额外的法规要求，这可能会推迟我们候选产品的营销，并增加制造、分销、分配和处方我们候选产品的成本和 负担。

 

在我们可以将我们的候选产品在美国或美国以外的任何市场商业化之前，美国禁毒署(DEA)或其外国对应机构可能需要考虑 FDA或其外国对应机构的建议，确定 此类候选产品是否将被视为 受控物质。这可能是一个漫长的过程，可能会推迟我们对候选产品的营销 ，并可能缩短我们有资格获得的任何监管独占期 ，这将增加与此类产品商业化相关的成本 ，进而可能对我们的运营结果产生不利影响。虽然我们 目前不知道DEA或任何外国对应机构 是否会将我们当前或未来的任何候选产品视为 受控物质，但我们还不能保证此类 候选产品，包括AV-101、PH94B和PH10不会被 作为受控物质进行监管。

 

如果我们的任何候选产品被监管为受控物质 ，取决于放置候选产品的DEA受控物质清单或其国外对应产品的清单，我们、我们的CMO以及候选产品的任何未来分销商、 处方者和分配器可能 受到重大法规要求的约束，例如 注册、安全、记录保存、报告、存储、 分销、进口、出口、库存、配额和其他 由DEA或DEA的外国对应机构根据具体情况管理的要求。此外，如果我们的任何候选产品 被管制为受控物质，我们和我们的CMO 将接受DEA的初步和定期检查。如果我们或我们的CMO无法获得或维护任何必要的DEA 注册或类似的外国注册，我们可能无法 将任何被视为 受控物质的候选产品商业化，或者我们可能需要寻找替代CMO， 这将花费时间并导致我们产生额外成本， 推迟或限制我们的商业化努力。

 

由于其限制性，这些法律法规 可能会限制我们的候选产品的商业化，如果它们被视为含有受控物质的话。未能遵守适用的受控物质法律和法规也可能导致行政、民事或刑事执法。药品监督管理局或其外国同行可以寻求民事处罚，拒绝续展必要的登记，或提起行政程序撤销这些登记。在某些情况下， 违反规定可能导致刑事诉讼或同意法令。 个别州也独立管理受管制的 物质。

 

如果我们无法建立销售和营销能力，或者 无法与第三方达成协议来营销和销售我们的 候选产品，我们可能无法产生任何 收入。

 

我们目前没有任何内部资源用于医药产品的销售、营销和分销，在可预见的未来，我们可能不会创建此类内部能力。 因此，要营销我们的候选产品，如果获得FDA或任何其他监管机构的批准，我们必须与第三方签订合同， 执行与销售、营销、 管理和其他与我们候选产品商业化相关的服务，或在市场批准之前建立这些 能力。如果我们无法为此类销售、营销和分销能力 建立足够的合同安排，或者如果我们无法以商业合理的条款 这样做，或者如果我们无法自行建立此类能力，我们的业务、 运营结果、财务状况和前景将受到重大 不利影响。

 

 

 

 

即使我们的候选产品获得市场批准，我们的候选产品也可能无法获得广泛的市场认可， 这将限制我们从其销售中获得的收入 。

 

如果FDA或其他适用的监管机构批准，我们候选产品的商业成功将取决于 医学界(包括医生、患者和医疗保健付款人)对我们候选产品的认知度和接受度。市场是否接受我们的候选产品，如果获得批准，将取决于许多因素，其中包括：

 

●	我们候选产品的有效性和安全性在临床试验中得到了证明，如果任何适用的监管机构在批准适用的 适应症时提出要求，为患者提供增量健康益处，与其他可用的疗法相比， ；

 

●	FDA或其他适用监管机构为我们的候选产品 批准的标签中包含的限制或警告；

 

●	我们的候选产品获得批准的临床适应症 ；

 

●	已经批准或预计将在不久的将来投入商业使用的替代疗法的供应情况；

  

●	我们的候选产品相对于当前的治疗方案或替代疗法，包括未来的替代疗法，具有潜在和公认的优势。

 

●	目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开这些疗法的意愿；

 

●	市场营销和分销支持的实力以及将竞争产品推向市场的时机；

 

●	关于我们的产品或竞争产品的宣传和 治疗；

 

●

定价和成本效益

 

●	我们销售和营销策略的有效性 ；

  

●	我们有能力通过 营销努力提高对我们的候选产品的认识；

 

●	我们有能力获得足够的第三方保险或 报销；或

 

●	患者在没有第三方保险的情况下自付费用的意愿。

 

如果我们的候选产品获得批准，但没有达到患者、医生和付款人接受的足够水平，我们 可能无法从我们的候选产品中获得足够的收入来 实现或保持盈利。在批准报销 之前，医疗保健付款人可能会要求我们证明我们的 候选产品除了治疗这些目标 适应症外，还会为患者提供递增的健康福利。 我们对医疗界和第三方付款人进行有关我们候选产品的好处的教育工作可能需要 大量资源，而且可能永远不会成功。

 

 

 

 

我们的候选产品可能会导致不良的安全问题和副作用，可能会推迟或阻止监管部门的批准， 限制已批准标签的商业形象，或在上市批准后导致 重大负面后果(如果有)。

 

我们产品引起的不良安全问题和副作用 候选产品可能会导致我们或监管机构中断、 延迟或暂停非临床研究和临床试验，并可能导致更严格的标签或推迟或拒绝FDA或其他监管机构的 监管批准。

 

此外，临床试验本质上利用了潜在患者群体的样本。由于患者数量有限和暴露时间有限，我们的候选产品可能只会暴露在暴露于候选产品的患者数量明显更多的情况下，才会出现罕见而严重的副作用。如果我们的 候选产品获得市场批准，而我们或其他 在此类 批准后发现此类 候选产品(或任何其他类似产品)引起的不良安全问题或副作用，则可能导致许多潜在的重大负面后果 ，包括：

 

●	监管部门可以撤回或限制对此类候选产品的批准 ；

 

●	监管当局可能要求添加标签 声明，例如“黑匣子”警告或 禁忌语；

 

●	我们可能需要更改此类候选产品的分发或管理方式，进行额外的临床试验或 更改候选产品的标签；

 

●	我们可能会受到监管调查和政府的执法行动 ；

 

●	我们可能会决定将此类候选产品从市场中删除；

 

●	我们可能会被起诉，并对暴露于或服用我们的候选产品的个人造成的伤害负责；以及

 

●	我们的声誉可能会受损。

 

我们认为，这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现 或保持市场对受影响候选产品的接受程度 ，并将大幅增加我们候选产品商业化的成本，并显著影响我们成功实现候选产品商业化并创造 收入的能力。

 

即使我们的候选产品获得市场批准， 我们仍可能面临未来的开发和监管 困难。

 

即使我们的候选产品获得市场批准， 监管机构仍可能对我们的候选产品、指定用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的审批后研究施加 持续要求。 我们的候选产品还将遵守持续的监管 要求，管理产品的标签、包装、存储和 促销，以及记录保存和提交 安全和其他上市后信息。FDA和其他监管机构拥有重要的上市后权力，包括，例如，要求根据新的安全信息更改标签的权力，以及要求上市后 研究或临床试验评估与药物使用有关的严重安全风险的权力。作为保密协议或批准后的一部分，FDA和其他监管机构也有权要求提交REMS或类似的安全计划。FDA或其他监管机构要求的任何REMS或类似的安全计划可能会导致成本增加，以确保符合新的批准后监管要求和潜在要求，或 对经批准产品的销售限制，所有这些都可能导致销售量和收入下降。

 

药品和器械产品制造商及其设施 要接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP和其他 法规。如果我们或监管机构发现我们的候选产品存在问题，例如意外的 严重性或频率的不良事件，或生产我们的候选产品的工厂存在问题，监管机构可能会对我们的候选产品、制造商或我们施加 限制，包括要求我们的候选产品退出 市场或暂停生产。如果我们、我们的产品 候选产品或我们产品的制造设施 候选产品未能遵守适用的监管要求， 监管机构可能会采取其他措施：

 

●	出具警告信或无标题函；

 

●	寻求禁制令或施加民事或刑事处罚或 罚款；

 

●	暂停或撤销上市审批；

 

●	暂停任何正在进行的临床试验；

 

●	拒绝批准我们提交的待定申请或对 申请的补充；

 

●	暂停或对运营施加限制，包括成本高昂的新制造要求；或

 

●	扣押或扣留产品，拒绝允许进出口产品，或要求我们启动产品召回 。

 

 

 

 

竞争疗法的出现可能会对我们 通过销售我们的产品获得收入的机会产生不利影响 候选药物。

 

制药行业竞争激烈。有许多 公立和私营制药公司、大学、 政府机构和其他研究组织 积极参与候选产品的研究和开发， 可能与我们的候选产品相似并与之竞争，或者 满足相似的市场需求。寻求开发与我们的候选产品相似且具有竞争力的候选产品的 公司的数量可能会增加。

 

目前，管理层不知道有任何FDA批准的口服辅助疗法用于对 标准抗抑郁药反应不足的MDD患者，其药理作用和安全性与我们口服的AV-101或我们的鼻腔给药PH10相同。 然而，具有其他药理作用机制的新抗抑郁药产品或批准用于其他适应症的产品，包括FDA批准的麻醉剂盐酸氯胺酮 静脉给药，正在或可能被用于非标签治疗MDD，以及AV-101或PH10可能具有治疗潜力的其他中枢神经系统适应症。此外，其他 非药物治疗选项，如心理治疗和电休克治疗(ECT)在治疗MDD患者的标准 抗抑郁药物之前或替代标准药物使用。管理层 也不知道FDA批准的任何SAD快速起效、按需治疗 具有与我们的PH94B相同的药理作用机制和安全性。

 

在针对对FDA批准的标准美国存托股份反应不佳的新一代MDD成人患者的口服辅助治疗领域，我们认为我们的主要竞争对手可能是Axome的AX-05、Alkermes的ALKS-5461、Allergan的 AGN-241751和Sage的SAGE-217。其他潜在的竞争对手可能包括但不限于学术和私人商业诊所，提供非标签基础上的静脉注射氯胺酮疗法，以及Janssen的鼻腔注射斯普拉瓦托(埃斯氯胺酮)。关于PH94B和目前FDA批准的美国SAD治疗方案，我们的竞争 可能包括但不限于FDA批准用于治疗SAD的某些仿制药美国存托股份 ，以及非标签基础上用于治疗SAD的某些类别的 药物，包括 苯二氮平(如阿普唑仑)和β受体阻滞剂(如心得安)。

 

我们的许多潜在竞争对手，单独或与其战略合作伙伴 相比，拥有比我们多得多的财力、技术和人力资源，并且在 发现和开发候选产品、获得FDA和 其他法规批准以及这些治疗的商业化 方面拥有显著更多的经验。关于AV-101和PH10，我们 相信一系列制药和生物技术公司 有计划开发用于治疗抑郁症的候选药物，包括MDD、帕金森氏病、左旋多巴诱导的运动障碍、神经病理性疼痛、癫痫和其他神经疾病和疾病，包括但不限于雅培、阿卡迪亚、艾尔建、艾尔建、艾普尼克斯、阿斯利康、礼来、葛兰素史克、细胞内、杨森、伦贝克、默克、阿斯利康、阿斯利康、杨森、朗贝克、默克、诺华、小野、大冢、辉瑞、罗氏、赛奇、住友第一太平和武田，以及上述公司的任何附属公司。关于PH94B，除了来自目前FDA批准的某些抗抑郁药的潜在竞争，以及苯二氮卓类药物和β受体阻滞剂的非标签使用，我们认为， SAD正在开发的其他候选药物可能包括但可能不限于Janssen正在开发的口服脂肪酸酰胺水解酶抑制剂，以及Bioaven正在开发的钠通道阻滞剂利鲁唑的 舌下配方。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的 资源集中在我们的 竞争对手中。如果我们的竞争对手开发和商业化更安全、更有效、副作用更少或更少的产品，我们的商业机会可能会减少或消失 , 比我们可能开发的任何产品都更方便或更便宜。我们的竞争对手也可能比我们更快地为其产品获得FDA 或其他监管部门的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们 能够进入市场之前建立强大的市场地位。

 

 

 

我们可能会寻求建立合作关系，如果我们不能以商业上合理的条款建立合作关系，我们可能不得不 更改我们的开发和商业化计划。

 

我们的药物开发计划和候选产品的潜在商业化 将需要大量额外现金 来支付费用。对于我们的一些候选产品，我们可能会决定 与制药和生物技术公司合作 这些候选产品的开发和潜在商业化 。

 

我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争。我们是否就 协作达成最终协议将取决于我们对协作者的资源和专业知识的评估 、提议协作的条款和条件以及提议的 协作者对许多因素的评估。这些 因素可能包括非临床和临床试验的设计或结果、FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性、候选产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和 复杂性、竞争产品的潜力、与我们技术所有权有关的 不确定性的存在，如果此类所有权受到挑战而不考虑挑战的优点以及行业和市场状况 ，则可能存在这种不确定性。协作者还可以考虑替代产品 候选产品或技术，以获得可供协作的类似指示，以及此类协作是否可能比我们与产品候选进行的协作更具吸引力。我们可能 建立的任何合作或其他安排的 条款可能对我们不利。

 

我们还可能受到现有协作协议的限制 不能与潜在的协作者就某些条款签订未来的协议。协作非常复杂，而且谈判和文档记录非常耗时。此外， 大型制药公司之间最近发生了大量业务合并，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

 

我们可能无法以可接受的条款或根本无法及时协商协作。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不 减少 我们正在寻求协作的候选产品的开发，减少或推迟其开发 计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其 潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行 开发或商业化活动。如果 我们选择增加我们的支出，为自己的开发或 商业化活动提供资金，我们可能需要获得 额外资金，这些资金可能无法按可接受的 条款获得，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法 进一步开发我们的候选产品或将它们推向 市场并产生产品收入。

 

此外，我们未来进行的任何协作都可能不会 成功。我们协作安排的成功将在很大程度上取决于我们的协作者的努力和活动。 协作者通常有很大的自由裁量权来决定他们将应用于这些 协作的努力和资源。合作各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧 可能会导致开发过程延迟或 将适用的候选产品商业化，在某些情况下还会终止合作安排。如果双方 都没有最终决策权，这些 分歧可能很难解决。与 制药或生物技术公司及其他第三方的合作通常会被另一方终止或终止。任何此类终止或到期都将对我们的财务造成不利影响 并可能损害我们的商业声誉。

 

我们可能无法成功识别或发现其他候选产品，或者我们可能会将有限的 资源用于追求特定的候选产品或指示 而无法利用候选产品或指示 可能更有利可图或成功的可能性更大 。

 

我们业务的成功主要取决于我们 识别、开发和商业化具有商业和治疗潜力的候选产品的能力。尽管治疗MDD的AV-101处于第二阶段的临床开发 ，我们正在计划用于治疗NP和LID的AV-101的2a阶段研究，用于按需治疗SAD的PH94B的第三阶段 开发，以及用于治疗MDD的PH10的2b 阶段研究，但由于多种原因，我们可能无法为AV-101、PH94B或PH10寻求更多的开发机会，或者 确定更多的临床开发候选产品。我们的研究方法可能无法成功确定新的候选产品，或者我们的候选产品可能 被证明具有有害的副作用，或者可能具有可能使产品无法销售或不太可能获得上市批准的其他 特征。

 

由于我们目前的财务和管理资源有限 ，我们必须专注于有限数量的研究和开发计划和候选产品，目前 主要专注于AV-101、PH94B和PH10的开发， 另外有限的重点是NCE DR和通过第三方 协作的RM。因此，我们可能会放弃或推迟寻求其他候选产品的机会，或其他潜在的针对AV-101、PH94B和/或PH10的与CNS相关的潜在指标，这些产品后来被证明具有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在特定适应症的当前和未来研发计划和产品候选 上的支出可能不会产生任何商业上可行的 药物。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过未来的 协作、许可或其他版税安排向该候选产品放弃 宝贵的权利，而在这种情况下，如果我们保留该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利 。

 

 

 

 

如果发生上述任何事件，我们可能被迫放弃为一个或多个计划所做的 开发工作，这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能导致 我们停止运营。确定和推进新产品候选产品的研发计划需要大量的 技术、财务和人力资源。我们可能会将精力和资源集中在 最终被证明不成功的潜在计划或候选产品上。

 

我们受到医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害和利润减少以及未来的 收入。

 

虽然我们目前没有任何产品上市，但一旦我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能会受到 额外的医疗保健法律和法规要求以及 联邦政府和我们开展业务的州和外国政府的强制执行。如果 获得批准，医疗保健提供者、 医生和其他人员将在我们候选产品的推荐和处方中扮演主要角色。如果我们获得营销 批准，我们未来与第三方付款人的协议将使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他 医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制业务或 我们营销、销售和分销候选产品的财务安排和关系。适用的联邦和州医疗法律法规的限制包括：

 

●	联邦反回扣法规禁止 个人在知情的情况下故意索取、提供、 直接或间接以现金或实物形式收受或提供报酬，以诱使或奖励 个人推荐或购买、订购或推荐任何 商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划进行支付。

 

●	联邦虚假索赔法案对个人或实体实施刑事和民事处罚，包括民事举报人或准诉讼， 个人或实体故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性的付款索赔，或通过虚假陈述 避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。

 

●	经《经济健康信息技术和临床健康法案》修订的联邦《1996年健康保险携带和责任法案》对 执行欺诈任何医疗福利计划的计划施加了刑事和民事责任，并且 还规定了保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输 方面的义务，包括强制性合同条款。

 

●	联邦虚假陈述法规禁止故意和 伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或 就医疗福利、项目或服务的交付或付款 作出任何重大虚假陈述。

 

●	根据《患者保护法案》和《平价医疗法案》，联邦透明度要求(有时也称为《阳光法案》)要求药品、设备、生物制剂和医疗用品的制造商向卫生与公众服务部报告与医生付款和其他转移有关的信息，这些药品、设备、生物制剂和医疗用品可根据 Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划报销。

 

●	类似的州法律法规，如州反回扣法律和虚假索赔法律和透明度法律，可能适用于涉及非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗保健项目或服务的销售或 营销安排和索赔，并且一些州法律要求 制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和相关的 合规。

 

●	联邦政府颁布的指导方针，此外还要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者付款或营销 支出和药品定价有关的信息。

 

●	外国《反腐败法》及其在营销和销售以及临床试验中的应用

 

确保我们未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律法规可能会 成本高昂。政府当局可能会得出结论： 我们的业务实践不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律法规的 法规、法规或判例法。如果我们的运营 被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到 重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、 罚款以及被排除在政府资助的医疗保健计划之外， 例如Medicare和Medicaid，其中任何一项都可能严重 扰乱我们的运营。如果我们预计与之有业务往来的任何医生或其他提供者或实体被发现 不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政处罚，包括将 排除在政府资助的医疗保健计划之外。

 

 

 

 

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签用途的法律和法规。如果我们 被发现不当推广标签外使用，我们可能会承担重大责任。

 

FDA和其他监管机构对可能针对处方产品(如AV-101、PH94B和PH10)提出的 促销声明进行严格监管。具体而言， 产品不得用于未经 FDA或其他监管机构批准的用途，如该产品的批准标签所反映的那样。例如，如果我们获得FDA 将AV-101作为MDD的辅助治疗的上市批准， 医生可能会以与FDA批准的标签不一致的方式给患者开AV-101。但是，如果我们被发现推广此类标签外使用，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不正当标签外促销的公司处以高额民事和刑事罚款，并禁止几家公司 从事标签外促销。FDA还要求 公司签订同意法令或实施永久性 禁令，以改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功管理我们的 候选产品的促销，如果获得批准，我们可能会承担 重大责任，这将对我们的 业务和财务状况产生重大不利影响。

 

即使获得批准，报销政策也可能限制我们销售候选产品的能力。

 

我们的候选产品的市场接受度和销量将在很大程度上取决于报销政策，并可能受到医疗保健改革措施的影响 。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织， 决定他们将为哪些药物付费，并 为这些药物建立报销水平。成本 控制是美国医疗保健行业和其他地方主要关注的问题。政府当局和这些第三方付款人试图通过限制 承保范围和特定 药物的报销金额来控制成本。我们不能确定我们的候选产品是否可以报销，如果可以报销，也不能确定报销的级别。报销可能会影响对我们候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法将我们的产品成功商业化 候选产品。

 

在一些国家，特别是加拿大和欧洲国家，处方药的定价受到政府的严格管制。在这些国家/地区，在收到监管部门的批准和产品发布后，与政府当局进行定价谈判可能需要六个月或更长时间。 若要为寻求的适应症获得有利的报销或在某些国家/地区获得定价批准，我们可能需要进行 临床试验，将我们产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的 候选产品在我们寻求报销的任何国家/地区都无法获得报销，如果报销范围或金额受到限制，如果 以我们完成其他临床试验为条件，或者 如果定价水平不令人满意，我们的经营业绩 可能会受到重大不利影响。

 

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求FDA孤儿药物认证。即使我们已获得FDA针对候选产品的孤儿药物 指定，此类指定所提供的 法规排他性也可能受到限制。

 

我们未来可能会选择为我们当前或未来的一个或多个候选产品寻求FDA孤儿药物认证 。即使 如果我们从FDA获得候选产品的孤儿药物指定 ，此类指定所提供的排他性也是有限制的。在美国，首次获得FDA 批准用于治疗指定罕见 疾病或疾病的指定孤儿药物的公司将获得该药物的 孤儿药物市场独家经营权，有效期为七年。这种孤立药物排他性 阻止FDA批准其他申请，包括 针对相同的孤立适应症销售相同药物的完整保密协议， 除非在非常有限的情况下，包括FDA 得出结论认为后一种药物更安全、更有效或对患者护理有重大贡献的情况。对于小分子药物 ，FDA将“同一药物”定义为 含有相同活性部分且与相关药物具有相同用途的药物。要获得与已批准药物具有相同活性部分的药物的孤儿药物状态，必须 向FDA证明该药物比批准的指定孤儿药物更安全或更有效，或者它对患者护理做出了重大贡献 。此外，如果指定的孤立药物 被批准用于的用途 比其获得孤儿 指定的适应症范围更广，则该药物不能获得孤立药物独家经营权。此外, 如果FDA后来确定指定请求 存在重大缺陷，或者如果制造商 无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，或者如果确定具有相同活性部分的另一种药物 更安全、更有效，或者代表对患者护理的重大贡献，则可能失去在美国的孤立药物独家营销权。

 

 

 

 

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们打入 国外市场的能力，在那里我们将受到额外的监管 负担和其他风险和不确定性的影响。

 

我们未来的盈利能力可能在一定程度上取决于我们在国外市场将我们的候选产品商业化的能力，而我们可能依赖于与第三方的合作。如果我们 将我们的候选产品在国外市场商业化，我们将 面临额外的风险和不确定性， 包括：

 

●	我们的客户在国外市场获得报销的能力。

 

●	我们无法直接控制商业活动，因为我们依赖第三方；

 

●	遵守国外复杂多变的法规、税务、会计和法律要求的负担；

 

●	外国不同的医疗实践和习俗影响市场接受度

 

●	进口或出口许可要求；

 

●	应收账款收款时间较长；

 

●

发货交货期更长；

 

●	技术培训的语言障碍；

 

●	与美国相比，知识产权保护减少，专利可获得性标准不同，现有技术在一些国家的可获得性不同。

 

●	存在其他可能相关的第三方 知识产权；

 

●

外币汇率波动；以及

 

●	发生合同纠纷时，受外国法律管辖的合同条款的解释。

 

我们候选产品的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。

 

我们是一家处于开发阶段的生物制药公司，目前没有 收入或批准的产品，开发新的候选治疗产品经验有限，包括进行 临床试验和成功 开发和商业化治疗产品所需的其他领域，这 使我们难以评估未来的生存能力。

 

我们是处于发展阶段的生物制药公司。尽管我们 有一种候选药物处于第二阶段开发阶段，并准备 将另一种候选药物推进到第二阶段开发，第三种候选药物进入关键的第三阶段临床试验，但我们目前 没有批准的产品，目前没有产生任何收入， 我们还没有完全证明有能力克服 开发阶段公司在新的和快速发展的 技术领域，特别是生物技术领域经常遇到的 根本风险和不确定性。要成功执行我们的业务 计划，我们需要单独或与 协作者一起完成以下 基本目标：

 

●	为AV-101、PH94B、PH10和/或其他候选产品的商业化开发并获得所需的监管批准 ；

 

●	维护、利用和扩展我们的知识产权产品组合 ；

 

●	建立和维护销售、分销和营销能力，和/或达成战略合作安排 以获得这些能力；

 

●	我们的候选产品获得市场认可；

 

●	获取充足的资本资源并管理我们的支出，因为研发、生产、开发、监管审批和候选产品商业化导致成本和费用增加 。

 

 

 

我们未来的成功在很大程度上取决于我们能否成功地开发和商业化我们当前的任何候选产品 获得或许可其他候选产品，或者 发现以及使用我们的干细胞技术生产、开发和商业化专有的 DR NCE，我们不能提供任何 我们将成功开发和商业化 AV-101、PH94B、PH10或获得或许可其他产品 候选产品或发现和开发DR NCE的能力，或者如果生产了， AV-101、PH94B、PH10或任何其他候选产品将成功商业化。

 

业务开发和研发计划旨在识别、获取或许可其他候选产品，或根据具体情况生产灾难恢复NCE，无论是否获得或许可任何其他候选产品，或者最终确定和生产NCE，都需要大量的技术、财政和人力资源。

 

此外，我们没有销售或营销基础设施， 我们，包括我们的高管，没有任何 重要的药品销售、营销或分销经验 。如果获得和开发了AV-101、PH94B、PH10、毒品救援NCE和/或其他候选产品，我们可能会寻求与他人合作开发并将其商业化，或者 我们可能会寻求自己建立这些商业能力 。如果我们与第三方 达成协议，为我们的产品 提供销售、营销和分销服务，由此产生的收入或这些收入给我们带来的盈利能力可能会低于我们自己销售、营销和分销我们的产品的情况。此外，我们 可能无法成功地与第三方 达成销售、营销和分销AV-101、PH94B、PH10、任何药物救援 NCE或其他候选产品的安排，或者可能无法按照对我们有利的条款 这样做。我们很可能无法 控制这些第三方，并且这些第三方中的任何一方都可能 无法投入必要的资源和注意力来有效地销售、营销和分销我们的产品。如果我们自己或与第三方合作 不能成功地建立销售、营销和分销能力 ，我们将不能成功地将我们的产品 商业化。

我们在药物开发方面的运营历史有限，包括我们预期的重点是识别和 获取更多候选产品或评估 潜在的DR NCE，并且没有与生产DR NCE有关的运营历史，我们可能永远无法生产 DRNCE。

 

如果我们无法开发和商业化AV-101、PH94B、 PH10，或无法获取或许可更多候选产品，或者 生产合适的DR NCE，我们可能无法产生足够的 收入来执行我们的业务计划，这可能会对我们的财务状况和 运营业绩造成重大损害，这可能会对我们的股票价格产生不利影响 。

 

关于灾难恢复，除了心脏安全3D的实用性之外，还有许多因素可能会影响我们独立或与合作伙伴识别 以及生产、开发或授予DR NCE许可证并将其商业化的能力，包括：

●	我们有能力在公共领域识别潜在的DR候选对象，获得足够数量的DR候选对象，并使用我们的生物检测系统进行评估；

 

●	如果我们试图拯救我们在公共领域无法获得的DR候选人，则第三方可能在多大程度上愿意 以商业上的合理条款将某些DR候选人的许可或销售给我们；

 

●	我们的药物化学合作者能够基于我们提供的新生物学和 结构-功能洞察来设计和生产专有的DR NCE；

 

●	可供我们在内部开发和商业化 主要灾难恢复NCE的财务资源，或者，如果我们将其销售或授权给 合作伙伴，这些合作伙伴选择专门用于 开发和商业化他们从我们那里获得或许可的任何灾难恢复NCE的资源。

 

即使我们确实获得了更多的候选产品或生产了 专有的DR NCE，我们也不能保证我们能够 自行或与他人合作将它们作为适销对路的药物进行开发和商业化。在我们从AV-101、PH94B、PH10或其他获得或许可的候选产品或任何DR NCE获得任何收入 之前，我们或我们的潜在合作伙伴必须完成临床前和临床开发 计划，向FDA提交临床和制造数据， 对第三方CMO进行资格鉴定，在一个或多个司法管辖区获得监管批准，向FDA证明我们的CMO有能力 按照cGMP生产产品，建立 商业组织，自己或与 其他合作伙伴进行重大投资和重大营销工作。在获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不允许营销或推广我们的任何 候选产品，我们可能永远不会 获得任何我们的候选产品的监管批准 。

 

 

 

 

如果 心脏安全3D无法准确和有效地预测候选DR和DR NCE的毒性和无毒性心脏效应，我们的DR计划将受到不利的 影响。

 

我们子公司VistaStem的成功在一定程度上有赖于我们 使用心脏安全3D准确而高效地识别和预测候选DR和DR NCEs的潜在毒性和无毒性心脏效应的能力。如果MedicoSafe 3D不能提供有关人类心脏生物学的生理相关和临床预测信息 ，我们的DR业务将受到不利的 影响。

 

与现有的方法相比，心脏安全3D可能并不能更有意义地预测人类细胞的行为。

 

DR药物救援计划高度依赖于比长期建立的替代安全性模型(包括动物细胞和活体动物)和永生化的原代细胞和转化细胞(目前由制药公司和其他公司使用)更准确、更有效和更具临床预测性的HearoSafe 3D。我们不能保证 在预测新药候选药物的心脏安全性方面，心脏oSafe 3D将比目前使用的测试模型更高效或更准确。如果在预测人类心脏的行为方面，与现有模型或新模型相比，《心脏安全3D》未能提供有意义的差异 ，那么它们对DR的实用性将受到限制，我们的DR业务将受到不利影响。

 

我们可能会投资生产事实证明没有需求的DR NCE。

 

要从我们的灾难恢复活动中获得收入，我们必须生产 医疗保健市场证明有需求的专有灾难恢复NCE，如果我们打算在 市场批准之前将开发和商业化的特定灾难恢复NCE的许可外包给其他 制药公司和其他 潜在的合作伙伴。但是，我们可能会生产 医疗保健市场和/或制药公司和其他公司没有需求或需求有限的DR NCEs。如果我们 曲解市场状况、低估开发成本 和/或试图拯救错误的DR候选对象，我们可能无法 单独或与他人合作 产生足够的收入或其他价值来证明我们的投资是合理的，我们的DR 业务可能会受到不利影响。

 

我们在生产人类细胞方面可能会遇到困难，我们未来的干细胞技术研究和开发工作可能不会在预期的时间内 成功，如果真的成功的话。

 

我们的hPSC技术技术复杂，开发各种人类细胞类型和定制生物检测系统所需的时间和资源 虽然目前并不重要，但 很难提前预测。我们可能会决定将大量额外的人员和财政资源投入到 研发活动中，以扩大DR的研发范围，并在药物发现和RM的情况下探索我们的干细胞技术平台的潜在应用。特别是，我们可能会进行探索性的非临床RM计划，涉及血液、骨、软骨和/或肝细胞。尽管我们和我们的第三方合作者已经开发了专有协议来 产生多种不同的细胞类型，但我们在区分和生产足够数量的 特定细胞类型时可能会遇到困难，即使遵循这些专有的 协议也是如此。这些困难可能导致延迟 某些细胞的生产，评估某些DR候选和DR NCE， 设计和开发某些人体细胞分析，以及 执行某些探索性非临床RM研究。在过去，由于我们在将hPSC区分为心脏和肝脏细胞方面遇到了意想不到的 困难，我们的干细胞研究和开发项目被大幅推迟。 尽管我们过去克服了这些困难，但我们未来可能会 遇到类似的延迟，我们可能无法 克服这些困难，也可能无法从我们未来的干细胞 技术研发活动中获得任何好处。例如，我们在生产功能成熟的血液、骨、软骨和肝细胞方面的任何延误或失败，都可能对我们潜在的药物发现产生实质性的不利影响, 灾难恢复和恢复 业务机会和运营结果。

 

对涉及人类胚胎干细胞的研究和开发的限制，以及对此类干细胞研究和开发的宗教和政治压力，可能会削弱我们进行或赞助某些潜在合作研发计划的能力 ，并对我们的前景、我们普通股的市场价格和我们的商业模式产生不利影响。

 

我们的一些研究和开发项目可能涉及使用来自我们对人类胚胎干细胞(HESCs)进行可控分化的人类细胞。一些人认为，人类胚胎干细胞的使用引发了有关正确使用这些细胞的伦理和社会问题。我们关于HESCs差异化的研究可能会 成为负面评论或宣传的主题，这可能会 显著损害我们普通股的市场价格。尽管 现在比过去几年少了很多，但美国和其他地方的某些政治和宗教团体表示反对hESC 技术和做法。我们可以在 体外受精(IVF)程序中使用从多余的 受精卵中提取的hESCs，这些受精卵已被创建用于 体外受精 (IVF)程序，并在成功的 试管受精程序后经捐赠者知情同意捐赠用于研究 ，因为它们不再需要或不再适合 试管受精。某些学术研究机构已经通过了关于合乎道德地使用人类胚胎组织的政策。这些政策 可能会限制未来与此类机构合作的 研究机会的范围，从而潜在地 削弱我们在该领域进行特定研究和开发的能力 我们认为这是扩展我们技术的DR 能力所必需的，这将对我们的业务产生实质性的不利 影响。

 

 

 

 

在其他国家的研究中使用胚胎或胎儿组织(包括hESCs的派生)受到政府的监管，这种监管因国家而异。政府对在研发中使用 hESCs实施的限制可能会对我们产生实质性的不利 影响，因为它会损害我们建立关键 合作的能力，延迟或阻止我们的研究和开发进展，并导致市场对我们的 股票的兴趣下降。

 

上述潜在的伦理问题不适用于我们使用 诱导的多能干细胞(IPSCs)，因为它们的来源不涉及使用 胚胎组织。

 

我们假设IPSCs和hESCs的生物学能力可能具有可比性。如果发现这一 假设不正确，我们专注于干细胞技术平台潜在再生医学应用的探索性研究和开发活动 可能会受到损害。

 

我们可以同时使用hESCs和IPSCs来生产人体细胞，用于我们的 定制的体外测试，用于药物发现和药物救援 。然而，我们预计我们未来的探索性研究和开发(如果有的话)将主要集中在我们干细胞技术平台的潜在再生医学应用 将主要涉及IPSCs。关于IPSCs，我们认为 科学家仍然不确定这种细胞的临床用途、寿命和安全性，以及这种细胞在临床上是否与hESCs有任何显著不同。如果我们发现，由于潜在的再生医学计划， IPSCs无论出于何种原因都将毫无用处，这将对我们以这种方式探索平台扩展的能力产生负面影响， 尤其包括，在某些情况下，最好使用IPSCs 来复制而不是近似某些特定基因变异的影响。

 

如果我们不遵守环境、健康和安全法律以及 法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生 成本，这可能会对我们的业务成功产生重大不利影响 。

 

我们受众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法规。我们的业务涉及使用危险的 和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们 通常与第三方签订处理这些 材料和废物的合同。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或 伤害，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能 超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额成本 。

 

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该 保险可能无法针对潜在的 责任提供足够的保险。我们不为因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔 提供保险。

 

此外，我们可能会因遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生巨额成本。 这些当前或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁，这可能会对我们的运营产生实质性的 不利影响。

 

如果我们的研发活动涉及使用IPSC，我们将受到有关隐私和知情同意的复杂和不断变化的法律和法规的约束。这些 法律和法规中的许多可能会发生变化和不确定的 解释，并可能导致索赔、我们的研究和开发计划及目标的变化、增加 运营成本或以其他方式损害公司。

 

就我们从事涉及IPSCs的研究和开发活动而言，我们将遵守美国和国外的各种法律和法规，这些法律和法规涉及此类研究和开发活动的核心问题，包括 寻求捐赠者知情同意的义务，以使用他们的血液和其他组织来生产或已经为我们生产IPSCs，以及保护此类捐赠者隐私的州和联邦法律。 美国联邦、州和外国法律法规正在不断演变，可能会发生重大变化。如果我们 在美国以外的其他国家从事与IPSC相关的研究和开发活动，我们可能会受到与人体研究相关的外国 法律法规和其他 法律法规的约束，这些法律法规往往比美国更严格。此外，这些法律法规的应用和解释通常都不确定，尤其是在快速发展的干细胞技术领域。遵守这些 法律和法规可能代价高昂，可能会延迟或阻碍我们的研发活动，导致负面宣传， 增加我们的运营成本，需要大量的管理时间 ，并使我们受到索赔或其他补救措施的关注，包括 罚款或要求我们修改或停止现有业务 。

 

 

 

 

围绕IPSC、生物材料和遗传信息使用的法律、社会和伦理问题可能会损害我们的 运营。

 

我们未来的干细胞研究和开发活动 涉及使用IPSCs和操纵人类 组织和遗传信息，我们从此类与IPSC相关的研究和开发活动中获得的信息可以用于 各种应用程序，这些应用程序可能具有潜在的法律、社会和伦理问题，包括人类细胞的基因工程或 修改， 某些医疗条件的遗传易感性测试和干细胞库。出于安全、社会或其他目的，政府当局可以 限制使用IPSC和基因测试，或对我们与IPSC相关的研究和开发计划中涉及的某些生物材料的制造或使用进行 限制或实施监管。 此类担忧或政府限制可能会限制我们未来的研究和开发活动，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大 不利影响。

 

我们的人体细胞生物检测系统和我们从人类多能干细胞中提取的人体细胞，尽管目前不受FDA或其他监管机构作为生物 产品或药物的 监管，但可能在 未来受到监管。

 

我们从hPSC生产的人体细胞和我们使用此类细胞的定制生物检测系统，包括心脏安全3D，目前不出售给生物技术或制药 公司、政府研究机构、学术和非营利研究机构、医学研究组织或干细胞库，而且它们不是治疗程序。因此，它们 不作为生物制品或药品受到FDA或其他国家类似机构的监管。然而，如果在未来，我们寻求将我们从hPSCs中提取的人类细胞包括在治疗应用或候选产品中，则此类应用和/或候选产品将受FDA上市前和上市后法规的约束。例如，如果我们寻求开发和销售我们生产的用于组织工程或器官移植等RM 应用的人体细胞，我们 首先需要获得FDA的上市前批准或批准。 从FDA获得此类批准或批准成本高昂、 耗时且不确定，通常需要数年时间才能获得，并且需要详细和全面的科学和临床数据。尽管需要时间和费用，这些努力 可能不会获得FDA的批准或批准。即使我们获得监管部门的批准或许可，也可能不是用于我们认为重要或具有商业吸引力的用途。

 

与我们财务状况相关的风险

 

自成立以来，我们发生了重大净亏损，在可预见的未来，我们将 继续遭受重大运营亏损。我们可能永远不会实现或保持盈利，这将 压低我们普通股的市场价格，并可能导致您 损失全部或部分投资。

 

自1998年成立以来，我们在每个财年都发生了重大净亏损，其中截至2019年3月31日和2018年3月31日的财年分别净亏损约2,460万美元和1,430万美元。截至2019年3月31日，我们的累计赤字约为1.811亿美元。我们不知道 我们是否或何时会盈利。我们几乎所有的运营亏损都源于与研发计划相关的成本，以及与运营相关的一般成本和管理成本。我们预计，在未来几年和可预见的未来，运营亏损水平将不断上升。我们之前的亏损加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们预计，由于我们候选产品的非临床研究和临床试验，我们的研发费用将 大幅增加。此外，如果我们 为我们的候选产品获得营销批准，如果我们选择不与一个或多个第三方合作获得此类服务和功能，我们可能会产生大量的销售、营销和外包制造费用 。作为一家上市公司，我们会产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，在可预见的未来，我们预计将继续遭受重大且不断增加的运营亏损。由于与开发医药产品相关的 众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。即使我们真的实现盈利，我们也可能无法维持或提高我们的季度或年度盈利能力。

 

 

 

 

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。到目前为止，我们已经创造了大约1,770万美元的收入，包括从合作者那里收到的非稀释现金 、再许可收入，以及来自NIH的研究和开发拨款奖励。我们尚未将任何产品 商业化或从产品销售中获得任何收入，我们也不知道何时或是否会从产品销售中获得任何收入 。除非我们获得AV-101、PH94B、PH10或其他未来候选产品的市场批准并开始销售，或者我们与AV-101、PH94B、PH10或其他一个或多个未来候选产品签订了一项或多项开发和 商业化协议，否则我们预计不会产生显著的 收入。我们创造收入的能力取决于许多因素，包括但不限于我们的能力：

 

●	启动并成功完成满足其规定终点的非临床和临床试验 ；

 

●	启动并成功完成所需的所有安全研究，以获得我们产品在美国和国外的营销批准 候选产品；

 

●	及时完成并撰写成功的监管提交文件，如美国和外国司法管辖区的NDA或类似文件 ；

 

●	如果我们的候选产品获得批准，可通过发展 销售队伍或与第三方合作 销售和营销能力来实现商业化；以及

  

●	使我们的产品候选产品在医疗界和第三方付款人中获得市场认可。

 

除非我们就候选产品的商业化 建立商业化合作或 合作伙伴关系，否则在我们准备将候选产品商业化时，我们预计会产生巨大的销售和营销 成本。即使我们启动并成功完成了 候选产品的关键临床试验，并且我们的候选产品获得了 商业销售的批准，尽管花费了这些成本，我们的候选产品 也可能不会在商业上成功。我们可能无法在产生产品销售后立即实现 盈利(如果有的话)。如果我们 无法产生产品收入，我们将无法 盈利，并且在没有 持续资金的情况下可能无法继续运营。

 

我们需要额外的资金来执行我们的业务计划，并且 继续作为持续经营的企业运营。

 

我们截至2019年3月31日止年度的经审核综合财务报表，包括于本年度报告(截至2019年3月31日止)的10-K表格(年度报告)的其他部分，是在假设我们将继续作为持续经营企业而编制的，尽管我们和我们的 审计师已表示，我们的持续亏损和来自营运的负 现金流令人对我们 持续经营的能力产生极大怀疑。由于我们继续出现净运营亏损，我们继续经营下去的能力取决于我们从外部获得必要资金的能力 ，包括从此次发行中获得额外资金 以及未来出售我们的证券，或可能从金融机构和/或政府机构获得 贷款和奖励。我们持续的净营业亏损 增加了完成此类销售或获得其他资金来源的难度，并且不能保证 我们将能够以优惠条款或根本不能获得未来的任何资金。如果我们无法从我们的证券销售或其他来源获得足够的资金，我们可能会被 要求减少、推迟或停止我们的某些或全部研发活动，或者我们可能无法 继续作为持续经营的企业。

 

自我们成立以来，我们的大部分资源一直致力于研发AV-101和 VistaStem干细胞技术平台的灾难恢复能力。特别是，我们 在与生产AV-101原料药和药物产品相关的 方法和工艺的研发上投入了大量资源，通过启用IND的临床前 开发、第一阶段临床安全性研究和正在进行的第二阶段临床开发来推进AV-101，包括准备和启动我们的Elevate研究，以及与生产PH94B和PH10相关的研发和 监管费用，以及我们的干细胞技术平台，包括针对灾难恢复的心脏安全3D的开发 和我们的心脏干细胞 技术，用于与Bluerock协议相关的潜在RM应用，我们预计将继续投入大量的 资源，用于自主或合作开发和商业化我们的候选产品 。这些 支出将包括与一般和 管理成本、设施成本、研发、 获取新技术、制造候选产品、 进行非临床试验和临床试验以及获得监管批准相关的成本，以及任何获准销售的产品的商业化。

 

截至2019年3月31日，我们拥有约1,310万美元的现金和现金等价物。我们认为，仅此金额不足以使我们在发布本年度报告中其他部分包含的财务 报表后至少 12个月内为我们的计划运营提供资金。我们预计 寻求额外资金以制作PH94B研究材料，进行PH94B关键三期临床试验，为未来的非临床和临床研究提供额外的 AV-101研究材料， 进行AV-101第三阶段毒理学研究，在MDD中进行关键的AV-101第三阶段临床研究，在LID、MDD、NP和SI中进行AV-101第二阶段研究，生产PH10研究材料和 在MDD中进行PH10的2b期临床试验，获得或 许可并进行其他候选产品的研究和开发 并为我们的内部运营提供资金。

 

 

 

此外，我们目前没有收入来源来维持我们目前的活动，我们预计在 之前不会产生收入，除非我们(I)将候选产品授予或销售给 第三方，(Ii)签订涉及我们干细胞技术的额外许可安排，或(Iii)获得FDA或其他监管机构的批准，并成功地 自行或通过未来合作将我们的一个或 个候选产品商业化。

 

由于我们正在进行的研究和开发活动的结果， 包括正在进行的和未来预期的临床试验的结果非常不确定，我们无法合理地估计成功完成我们候选产品的开发和商业化所需的 实际数量，无论是我们自己还是与其他人合作。此外，还可能产生其他意外成本 。由于这些和其他因素，我们将需要在短期内寻求额外资本以满足我们未来的 运营需求，包括开发所需的资本，获得监管机构对我们的候选产品的批准并将其商业化 如果存在有利的市场条件或战略考虑，甚至 如果我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划，可能会寻求额外的资本。我们过去已经完成，目前正在考虑一系列潜在的融资交易，包括 公共或私募股权或债务融资、政府或其他 第三方融资、营销和分销安排以及 其他合作、战略联盟和许可安排或这些方法的组合，我们可能会在2019年晚些时候完成额外的融资安排，并在之后完成 。在当前的经济环境下筹集资金可能会带来额外的挑战。即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划，如果市场条件有利或我们 有特定的战略考虑，我们可能会 寻求额外的资金。

 

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

任何额外的筹款活动都将分散我们 管理团队的某些成员的日常活动，这可能会 对我们的 候选产品的开发和商业化产生不利影响。此外，只要 非关联公司持有的我们普通股的市值保持在7,500万美元以下，我们从事某些类型的融资交易的能力可能会受到纳斯达克股票市场上市规则和/或S-3表格I.B.6 一般指示的限制。我们不能保证 未来的融资将以足够的金额、以 及时的方式或以我们可以接受的条款(如果有的话)提供。未来融资的条款 可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行额外的 证券(无论是股权还是债务)，或此类发行的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。 出售额外的股权证券以及转换、交换或行使某些已发行证券将 稀释我们的所有股东。债务的产生可能导致 固定付款义务的增加，我们可能被要求 同意某些限制性契约，例如，对我们产生额外债务的能力的限制，对我们 获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他 运营限制。我们还可能被要求 通过与合作伙伴的安排或其他方式在比预期更早的阶段寻求资金，并且我们可能被要求 放弃对我们的某些技术或候选产品的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款， 任何可能对我们的业务产生重大不利影响的条款, 经营业绩和前景。

 

如果我们不能以可接受的条款及时获得额外资金，我们可能会被要求大幅缩减、推迟或停止我们的一个或多个研究或产品开发计划或任何产品的商业化 候选产品或无法继续或扩大我们的业务，或者 以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和 运营结果产生重大影响。

 

我们已发现我们的财务报告内部控制存在 重大弱点，如果我们没有充分解决这些弱点，或者我们的财务报告内部控制 存在其他重大弱点或重大缺陷，我们的业务和股价可能会受到不利的 影响。

 

我们发现财务报告的内部控制存在重大缺陷。特别是，我们得出的结论是：(I)我们员工的规模和能力不允许适当的 职责分工，以防止一个人通过发起、授权和完成 所有交易来推翻 内部控制系统，以及(Ii)我们使用的会计软件不能防止对以前报告的 期间进行错误或未经授权的更改，和/或可以进行调整，从而无法对会计 软件中的分录提供适当的 审计跟踪。

 

存在一个或多个 重大缺陷或重大缺陷可能会导致我们的财务报表出现错误，并且可能需要大量成本和 资源来纠正任何内部控制缺陷 。如果我们不能提供可靠的财务报告， 投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心 ，我们可能无法获得额外的资金来运营和扩大我们的业务，我们的业务和财务状况可能会受到损害。

 

筹集额外资本将对我们的现有股东造成重大稀释，可能会限制我们的运营或要求我们 放弃权利，并可能需要我们寻求股东批准 才能批准额外的普通股。

 

我们打算在2019年及以后进行私募和公开股权发行、债务融资、战略合作和许可安排 。如果我们通过出售普通股或可转换为普通股或可交换为普通股的证券来筹集额外的 资本，或者在某种程度上，出于战略目的，我们将我们的某些未偿还证券转换或交换为普通股，我们目前股东对我们公司的 所有权权益将被大幅稀释。此外，任何此类证券的条款可能包括清算 或对我们的 股东权利产生重大不利影响的其他优惠。债务融资如果可行，将增加我们的 固定付款义务，并可能涉及包括限制或限制我们采取特定 行动的能力的协议，例如产生额外债务、进行资本 支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的协作、战略合作伙伴关系和许可安排 筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、我们的知识产权、未来的 收入流有价值的 权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。

 

我们的一些计划得到了政府拨款的部分支持 我们未来可能无法获得这些拨款。

 

自成立以来，我们在州和联邦政府机构资助的奖励计划下获得了大量资金，这些机构包括NIH、NIH的国家神经病学和中风研究所(NINDS)和NIMH以及加州再生医学研究所(CIRM)。为了资助我们未来的研究和开发计划的一部分，我们可以向这样或类似的政府组织申请额外的拨款 。但是，由于多种原因，这些政府 组织的资金在未来可能会大幅减少或取消。例如，有些项目需要接受国会的年度拨款程序。此外，由于管理该计划的机构的预算限制，我们可能不会收到未来拨款项下的资金。 因此，我们不能向您保证我们将来会从任何政府组织或其他机构获得任何拨款。对我们可用的政府资金 的限制可能会减少我们能够 投入未来研发工作的资源。这样的降价 可能会推迟新产品的推出，并损害我们的竞争地位。

 

 

 

 

我们使用净营业亏损抵销未来应税收入的能力受到一定的限制。

 

截至2019年3月31日，我们的联邦和州净营业亏损分别约为1.09亿美元和63.6亿美元，将于2020财年 到期。根据经修订的1986年《国内税法》(本守则)第382节，我们所有权的变更可能会限制我们每年可用于抵销我们未来应纳税所得额的净营业亏损结转金额 。此 限制通常适用于我们公司所有权在 三年内累计变更超过50%的情况。任何此类限制都可能显著降低我们在到期前利用净营业亏损结转和征税 信用结转的能力。任何此类限制， 无论是由于未来发售、之前的非公开配售、我们现有股东出售我们的普通股 ，还是我们未来额外出售我们的普通股， 都可能对我们未来几年的经营业绩产生重大不利影响。我们尚未完成一项研究，以评估是否发生了第382节规定的所有权变更，或评估自我们 开始以来是否发生了多次所有权变更，这是因为此类研究的相关成本和复杂性很高。

 

与公司相关的一般风险

 

如果我们不能吸引和留住高级管理人员和关键的科学人员，我们可能无法成功地生产、开发和商业化我们的候选产品。

 

我们的成功在一定程度上取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理人员和科学技术人员的能力。我们高度依赖我们的首席执行官总裁和首席科学官、首席医疗官、首席财务官和副总裁总裁 -企业发展以及我们的其他员工、 顾问和科学合作者。截至本 年度报告日期，我们有9名全职员工，这可能会使我们 比员工人数更多的公司更依赖于我们的个别员工。这些 个人中的任何一个失去服务都可能延迟或阻止我们候选产品的成功开发，或者中断我们的管理 功能。

 

虽然我们过去没有遇到过吸引和留住合格员工的独特困难 ，但我们未来可能会遇到这样的问题。例如，生物技术和制药领域对合格人才的竞争非常激烈。如果我们选择 来扩展我们的研发和管理活动 ，我们将需要招聘更多人员。我们可能无法以可接受的条款吸引和留住高质量的 人员。

 

此外，我们依赖广泛多样的战略顾问和顾问，包括制造、非临床和临床开发以及监管顾问，以帮助我们为我们的候选产品设计和实施我们的研发和监管战略和计划。我们的 顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主 ，并且可能与其他实体签订了咨询或咨询合同的承诺 ，这可能会将他们的可用性限制在我们身上。

 

随着我们寻求推进候选产品的开发，我们可能需要 扩展我们的研发能力和/或 与第三方签订合同为我们提供这些功能。 随着我们业务的扩展，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴和其他 第三方的额外关系。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任。我们未来的财务业绩以及我们开发和商业化我们的候选产品并有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的研发工作，并招聘、培训和整合其他管理人员、 行政和技术人员。招聘、培训和整合新员工对我们来说可能更加困难、成本更高和/或更耗时，因为我们的资源比规模更大的组织要少。我们可能无法完成这些任务，而我们未能完成其中任何一项任务都可能阻止我们 成功发展公司。

 

 

 

 

如果针对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

 

随着我们开发我们的候选产品。无论是我们自己还是与他人合作，我们都将面临产品 责任的固有风险，这是对此类候选产品进行必要的临床测试的结果，如果我们或我们的 合作者将任何此类候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的AV-101、PH94B、PH10、任何DR NCE、其他 候选产品或RM候选产品涉嫌造成伤害或在产品 测试、制造、营销或销售过程中被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品 责任索赔可能包括 制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。索赔也可以根据国家消费者保护法 提出。如果我们不能成功地针对产品责任索赔进行辩护，我们可能会承担大量责任，或者需要 限制我们的候选产品的商业化。 即使成功的辩护也需要大量的财务和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔都可能导致：

 

●	我们可能开发的候选产品需求减少；

 

●

名誉受损；

 

●	临床试验参与者退出；

 

●	相关诉讼的辩护费用；

 

●	转移管理层的时间和资源；

 

●	向试验参与者或患者发放巨额奖金； 或

 

●	产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制 。

  

我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险以防范潜在的产品责任索赔 这可能会阻止或阻碍我们开发的产品的商业化。尽管我们承保 一般和产品责任保险，但任何可能针对我们提出的索赔都可能导致法院判决或和解 我们的保险不包括全部或部分金额，或者超出我们的保险范围 。我们的保单也有各种免责条款， 我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有 承保范围。我们将必须支付超出我们的承保范围限制或我们的保险覆盖范围之外的任何由法院裁决的金额或在和解协议中协商的 金额，并且我们可能没有或 能够获得足够的资本来支付此类 金额。

 

作为一家上市公司，我们产生了大量的行政工作量和费用，以遵守美国法规和纳斯达克关于公司治理和公开披露的要求 。

 

作为一家在纳斯达克资本市场上市的普通股上市公司，我们必须遵守各种法律、法规和 要求，包括2002年萨班斯-奥克斯利法案的某些条款，以及美国证券交易委员会和纳斯达克股票市场实施的规则。遵守这些法规和 要求，包括我们上市公司的报告要求， 继续占用大量的管理时间 ，并涉及巨额会计、法律和其他费用。我们 遵守这些法规的努力可能会导致 增加一般和行政费用以及管理时间 并将注意力转移到合规活动上。

 

不利的全球经济或政治环境可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

 

我们的经营结果可能会受到全球 政治状况以及全球经济和全球金融和股票市场总体状况的不利影响。全球金融和政治危机导致资本和信贷市场的极端波动和 中断。严重或持续的经济低迷，例如最近的全球金融 危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们 在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的 供应商带来压力，可能导致供应中断，或导致我们的 客户推迟支付我们的服务。上述 任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预测当前的经济环境和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

 

 

 

 

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害和我们业务连续性的不利影响， 灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受 严重灾难的影响。

 

自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用我们总部的全部或很大一部分，损坏了关键的 基础设施，如我们的 第三方CMO的制造设施，或者以其他方式中断了运营，我们可能会很难，或者在某些情况下，我们不可能在很长一段时间内继续我们的 业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复 和业务连续性计划可能会被证明不够用。由于我们的 灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生 实质性的不利影响。

 

如果发生网络安全或其他系统故障，我们的业务和 运营将受到影响。我们的业务依赖于复杂的信息 系统，任何未能成功维护这些系统或 实施新系统以满足我们不断变化的需求的情况都可能导致 我们候选产品的开发 计划严重中断，或以其他方式严重损害我们的 运营。

 

在我们的正常业务过程中，我们收集并存储 敏感数据，包括知识产权、我们的专有业务信息和供应商的信息，以及员工的个人身份信息。同样，我们的 第三方CRO、CMO以及其他承包商和顾问 拥有我们的某些敏感数据。安全维护此信息对我们的运营和业务战略至关重要。尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们的第三方CRO、CMO和其他承包商和顾问的计算机系统仍容易受到 黑客的攻击、计算机病毒的破坏、未经授权的访问、因员工错误、渎职或其他中断而造成的漏洞、自然灾害、恐怖主义以及电信和电气故障。 任何此类攻击或漏洞都可能危及我们的网络，存储在那里的 信息可能被访问、公开披露、 丢失或被盗。隐私和数据保护的立法和监管格局在继续发展， 隐私和数据保护问题受到了越来越多的关注 ，这可能会影响我们的业务，包括最近在大多数州颁布了法律，要求通知安全违规行为 。因此，任何访问、披露或以其他方式丢失 信息，包括我们的数据在我们的合作伙伴或 第三方提供商处被泄露，都可能导致法律索赔或诉讼 ，并根据保护个人 信息隐私的法律承担责任、中断我们的运营并损害我们的 声誉，这可能会对我们的业务产生不利影响。

 

虽然我们迄今尚未遇到任何此类系统故障、事故或 安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营 中断，可能会导致我们的计划发生重大 中断。例如，丢失AV-101、PH94B、PH10或其他候选产品的临床试验数据可能会 导致我们的监管审批工作延迟，并 显著增加我们恢复或复制数据的成本。 如果任何中断或安全漏洞导致与我们的技术或候选产品相关的数据或应用程序或其他数据或应用程序 丢失或损坏，或者 不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会延迟。

 

我们未来可能会收购企业或候选产品，或者结成战略联盟，但我们可能无法实现此类收购的好处。

 

我们可能会收购其他业务或候选产品，与第三方结成战略联盟或创建合资企业，我们认为这些业务将补充或扩大我们现有的业务。 如果我们收购市场或技术前景看好的业务，我们 可能无法实现收购此类业务的好处 如果我们无法成功地将它们与我们现有的 运营和公司文化相结合。我们在开发、制造和营销因战略联盟、许可 交易或收购而产生的任何新的候选产品时可能会遇到许多 困难，这些交易或收购会推迟或阻止我们实现其预期收益或增强我们的业务。我们无法向您保证，在完成任何此类收购或许可交易后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易的合理性。

 

与我们知识产权相关的风险

 

如果我们无法充分保护我们的专有技术 或无法获得和维护足以保护我们的候选产品的已颁发专利，其他人可能会更直接地与我们竞争 ，这将对我们的 业务、运营结果、财务状况和 前景产生重大不利影响。

 

我们努力保护和加强我们认为对我们的业务很重要的专有技术，包括寻求专利 以涵盖我们的候选产品、它们的成分和配方、它们的使用方法和制造方法，以及我们认为对我们的业务发展 重要的任何其他发明。我们还依靠商业秘密来保护 我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

 

 

 

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得并 维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们的专利，保护我们的商业秘密 的机密性，并在不 侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营 。我们还依靠专有技术、持续的技术创新和许可内机会来开发、 巩固和保持我们的候选产品的专有地位 。我们拥有并拥有与候选产品AV-101、PH94B、PH10和 以及hPSC技术相关的专利和专利申请。

 

虽然我们在美国、欧盟和其他司法管辖区的选定国家和地区拥有并许可了与AV-101、PH94B和PH10相关的已颁发和允许的专利和专利申请，但我们还不能 保证我们的任何未决的美国专利申请和其他 外国专利申请将成熟为已颁发的专利，如果它们 成熟，我们的任何专利将包括 足以保护我们的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。

此外，其他方可能已经开发了与我们的方法相关或具有竞争力的技术，并且可能已经或可能 提交了专利申请，并且可能已经或可能已经获得或可能获得可能与我们的专利属性重叠或冲突的 专利，例如，通过要求相同的方法或配方或通过要求可能主导我们专利地位的主题来 。 此类第三方专利状况可能会限制甚至取消我们获得或维护专利保护的能力。

 

有关充分保护的不确定性包括通过修改法定专利法的立法行动或可能以影响已颁发专利的范围或有效性的方式重新解释现有法律的法院行动对专利法进行修改。此外，各国的相关法律也不尽相同。

 

生物技术和制药公司的专利状况，包括我们与候选产品相关的专利组合 涉及复杂的法律和事实问题，因此，我们可能获得的任何 其他专利声明的颁发、范围、有效性和可执行性无法确定地预测 。

 

我们能否获得有效和可强制执行的专利在很大程度上取决于我们的技术与 现有技术之间的差异是否允许我们的发明比 相关的现有技术获得专利。此类现有技术包括科学出版物、投资博客、已授予的专利和已公布的专利申请。无法消除专利不确定性 因为存在其他我们目前不知道的可能与我们的专利申请和专利相关的现有技术 ，这可能会阻止正在审批的专利 申请或导致已颁发的专利被认定为无效或不可执行。

 

此外，还存在一些与专利相关的不确定性，因为在寻找和解决生物技术和制药领域的所有相关和 现有技术材料方面存在 挑战。例如，在科学文献 中有大量报告指出，我们的某些候选产品以类似的细胞受体为靶标，或者在早期(通常是临床前)研究中进行了评估。此外，甚至在行业 新闻和公告中的一些报道也让我们在我们的AV-101专利申请提交日之前就提到了AV-101正在 开发中，用于某些治疗目的。例如，在我们提交最初的AV-101专利申请之前，我们 在NIH临床试验网站上发布了一篇网络帖子，其中 描述了随后进行的研究的单位剂量，但没有提到抑郁症的治疗，也没有提供与抑郁症或任何其他医学 状况、疾病或障碍有关的任何临床前或临床研究数据。在我们授予的两项美国专利中，这篇文章没有提交给美国专利商标局(USPTO)，这两项专利分别涉及(I)有效治疗抑郁症的AV-101单位剂量配方和 (Ii)使用AV-101治疗抑郁症的方法。 然而，它在我们提出类似权利要求的未决AV-101专利申请中提交了 ，我们正在考虑将此网站 帖子加入上述两项已颁发的美国专利的记录中。 另一个不确定的来源与专利财产有关，这些专利财产由我们授予许可，之前的技术提交处于许可方的控制之下。我们依赖这些许可方 履行相关的披露义务。

 

如果之前发布的任何现有技术被视为使现有技术失效，则可能会导致我们发布的某些 专利无效和/或无法强制执行，这将导致我们 失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生重大不利影响。

 

获得和维护我们的专利保护取决于 遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用 支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消 。

 

美国专利商标局、欧洲专利局(EPO)和其他各种外国政府专利机构 要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致 放弃或失效专利或专利申请，导致 部分或全部丧失相关司法管辖区的专利权。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。

 

 

 

 

即使专利确实成功发布，第三方也可能对此类已发布专利或我们拥有或许可的任何其他已发布专利的有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类 专利被缩小、无效或无法强制执行。

 

美国和外国的专利和专利申请可能受到各种类型的侵权和有效性诉讼，包括干扰诉讼、单方面复审、各方之间的复审程序、补充审查和地区法院的挑战。专利 可能会受到反对、授权后审查、无效 诉讼，或在不同的外国国家和地区、专利局或法院提起类似的诉讼。这些诉讼程序 可能导致专利丢失或专利申请被拒绝，或者专利或专利的一个或多个权利要求的范围丢失或缩小，从而不再 涵盖我们的候选产品或竞争对手的 产品。

 

此外，尽管已颁发的专利被推定为有效且可强制执行，但其颁发并不能确定其有效性或可执行性，而且它可能无法为我们提供足够的 专利保护或针对具有类似产品的竞争对手的竞争优势。即使专利颁发并被认定为有效和可强制执行，竞争对手也可以围绕我们的专利进行 设计，例如，使用现有的或新开发的技术。其他方可以为更有效的技术、设计或 方法开发并获得专利 保护。

 

如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的一个候选产品的专利，包括与AV-101、PH94B或 PH10相关的专利，被告可以反诉覆盖我们的 候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称 无效和/或不可执行性的反诉很常见。质疑 有效性的理由包括据称未能满足多项 法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或 无法实施。不可执行性断言的理由包括 指控与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性的 声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔， 即使在诉讼范围之外也是如此。如果被告以无效和/或不可强制执行的法律主张胜诉， 我们将失去对我们的候选产品的专利保护的至少部分，甚至全部。这种专利保护的丧失将对我们的 业务产生实质性的不利影响。

 

此外，这种与专利相关的诉讼可能代价高昂。因此，我们可能拥有或独家许可的任何专利财产最终可能无法针对竞争对手提供有商业意义的保护 。此外，在 干预程序中的不利决定可能会导致第三方获得我们申请的 专利权，这反过来可能会影响我们开发、营销或以其他方式将我们的产品商业化的能力 候选产品。

 

我们可能无法阻止顾问、供应商、 或前任或现任员工未经授权披露或使用我们的技术知识或商业机密。一些外国国家的法律 对我们的专有权的保护程度不如美国的法律，我们在这些国家/地区保护我们的专有权利时可能会遇到严重的 问题。 如果发生这些情况，可能会对我们的销售产生重大的 不利影响。

 

我们执行专利权的能力还取决于我们 检测侵权的能力。很难检测到不宣传其产品中使用的组件或制造工艺的 侵权者。此外， 竞争对手或潜在竞争对手的产品可能很难或不可能获得侵权证据。任何为强制执行或捍卫我们的专利权而提起的诉讼，即使我们胜诉，也可能代价高昂且耗时，并且会将我们管理层和关键人员的注意力从我们的业务上转移 。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜， 如果我们获胜，获得的损害赔偿或其他补救措施可能没有商业意义 。

 

此外，强制执行或保护我们的专利的诉讼程序可能会使我们的专利面临无效、无法强制执行或被狭隘地解释的风险。此类诉讼还可能引发第三方 针对我们提出索赔，包括我们一项或多项专利中的部分或全部索赔无效或无法强制执行。如果涉及我们候选产品的任何专利被 无效或发现无法强制执行，我们的财务状况和运营结果将受到实质性和不利影响。 此外，如果法院发现第三方持有的有效、可强制执行的专利 覆盖了我们的产品候选产品，我们的财务 状况和运营结果也将受到实质性和 不利影响。

 

 

 

 

总体而言，未来对我们所有权的保护程度是不确定的 ，我们不能确保：

 

●	任何与AV-101、PH94B、PH10或任何 未决专利申请有关的已发布专利，如果由他人发布并提出质疑， 将包括或维持具有足够范围的权利要求，以保护AV-101、PH94B、PH10或任何其他产品或产品免受通用竞争或其他竞争，特别是 考虑到这些化合物的任何专利权本身已到期 ；

 

●	我们的任何未决专利申请都将作为专利在 All颁发；

 

●	我们将能够在我们的相关专利 到期之前，成功地将我们的产品 候选产品商业化。

 

●	我们是第一个让我们的每一项专利和正在申请的专利涵盖的发明；

 

●	我们是第一个为这些发明申请专利的人。

 

●	其他人不会开发类似或替代技术， 不侵犯我们的专利；

 

●	其他人不会使用预先存在的技术与我们进行有效竞争 ；

 

●	我们的任何专利，如果颁发，最终将被认定为有效和可强制执行，包括基于与我们的专利申请和专利相关的现有技术；

 

●	目前持有或在未来颁发给我们的任何专利将为我们的商业可行性产品提供独家市场的基础，将为我们提供任何竞争优势，或者 不会受到第三方的挑战；

 

●	我们将开发其他专利技术或产品 可单独申请专利的候选产品；或

 

●	我们的商业活动或产品不会侵犯他人的专利或专有权利。

 

我们还依靠未获专利的商业秘密、未获专利的技术诀窍和 持续的技术创新来发展和保持我们的 竞争地位，我们寻求通过与我们的员工、合作者和顾问签订保密协议来部分地保护我们的竞争地位。与我们的 业务相关的技术可能由不是此类协议的 一方的人员独立开发。此外，如果作为这些 协议当事人的 员工、合作者和顾问违反或违反了这些协议的条款，我们 可能无法发现或无法对任何此类违规行为 采取足够的补救措施，并且我们可能会因此类 违规行为而丢失我们的商业机密。此外，我们的商业秘密可能会被我们的 竞争对手 知道或独立发现。

 

第三方可能会对我们提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，这可能会 阻止或推迟我们的产品开发工作，并阻止我们 将候选产品商业化或增加 商业化的成本(如果获得批准)。此外，我们可能会对第三方提起反诉 或启动其他法律程序，以 质疑其知识产权的有效性或范围 ，其结果也将是不确定的，并可能对我们 业务的成功产生实质性的不利影响。

 

我们不能保证我们的业务、候选产品和方法 不会或不会侵犯第三方的专利或其他知识产权 。第三方可以对我们或我们的许可人或协作者提起法律诉讼，指控我们或我们的许可人或协作者侵犯了他们的知识产权 。此外，我们或我们的许可人或 合作者可以在此类诉讼中提起反诉或 单独对第三方提起法律诉讼，以 质疑其知识产权的有效性或范围 ，包括在异议、干涉、 复审、各方之间 在美国或其他司法管辖区进行的审查或派生诉讼 。

 

我们的成功在一定程度上取决于我们在不侵犯 第三方知识产权和专有权利的情况下运营的能力。成功还取决于我们是否有能力在因侵权而被起诉的情况下在诉讼中获胜，或以对我们有利的权利和费用解决 诉讼事项。

 

制药业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛 。其他方可能会声称我们的候选产品或使用我们的技术侵犯了他们所拥有的专利声明或其他 知识产权，或者我们未经授权使用了他们的专有技术。随着我们继续 开发和商业化我们当前的候选产品和未来的候选产品 ，竞争对手可能会声称我们的技术侵犯了他们的知识产权，这是他们的商业战略的一部分，旨在阻碍我们成功的商业化 。可能存在与使用或 制造我们的产品相关的材料、配方、制造方法或治疗方法的第三方专利或专利 申请。由于专利申请 可能需要数年时间才能发布，因此第三方当前可能有 待处理的专利申请，这些申请随后会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利 ，或者此类第三方 声称我们的技术侵犯了这些专利。

 

 

 

 

上述类型的诉讼程序可能昂贵且耗时，而且我们自己或我们的许可人或协作者在这些诉讼程序中的许多对手可能有能力 投入比我们或我们的许可人或协作者更多的资源来起诉这些法律行动 。我们的诉讼辩护或其他诉讼可能失败 ，即使成功，也可能导致巨额成本并 分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法 单独或与许可人一起防止盗用我们的 知识产权，尤其是在那些法律可能无法像美国或欧盟那样全面保护这些权利的国家/地区。

 

知识产权诉讼的结果受 不确定因素影响，这些不确定因素无法预先充分量化。 专利的覆盖范围受法院的解释影响，并且解释并不总是一致的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的产品 候选产品、产品或方法没有侵犯相关专利的专利 权利要求或专利权利要求无效，我们可能无法做到这一点。即使我们在这些诉讼中取得成功，我们也可能会产生巨额成本， 我们管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会对我们产生 实质性的不利影响。此外，我们可能没有 足够的财政资源来成功完成这些操作。

 

在上述类型的诉讼中出现不利结果可能会 要求我们或我们的许可人或协作者停止使用相关技术，或停止开发或商业化我们的产品 候选产品，或尝试从胜利方获得许可权利。如果获胜的 方不按商业上合理的条款或根本不向我们或我们的许可方或协作者提供许可，我们的业务可能会受到损害。即使我们或我们的 许可人或协作者获得了许可证，它也可能是 非独家的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们或我们的许可人或协作者许可的相同的 技术。

 

此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们还可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权发现 可能会阻止我们将候选产品商业化，或者 会迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

 

此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现 ， 在此类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。还可以 公布听证结果、 动议或其他临时程序或事态发展。如果证券 分析师或投资者认为这些结果是负面的， 可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响 。

 

专利和其他类型的知识产权诉讼可能 涉及复杂的事实和法律问题，其结果 不确定。任何与知识产权侵权有关的索赔 如果成功地针对我们提出，可能需要我们支付 实质性损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和律师费(如果我们被发现故意侵犯第三方的专利)，以及如果我们 被迫获得许可，过去对所主张的知识产权和版税的使用以及未来的其他对价。此外，如果任何此类索赔被成功地针对我们提出，而我们无法获得此类许可证，我们可能会被迫停止或推迟开发、制造、销售或以其他方式商业化我们的产品 候选产品。

 

专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源 将这些操作成功完成 。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会 产生巨额成本，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响 。如果我们无法避免侵犯他人的专利 权利，我们可能会被要求寻求许可，为 侵权诉讼辩护，或者在 法庭上挑战专利的有效性，或者重新设计我们的产品。

 

此外，知识产权诉讼或索赔可能会迫使我们执行以下一项或多项操作：

 

●	停止开发、销售或以其他方式商业化我们的产品 候选产品；

 

●	为过去使用所主张的知识产权支付重大损害赔偿 ；

 

●	从所主张的知识产权的持有者那里获得许可 ，该许可可能无法按合理条款获得， 如果有的话；以及

 

●	在商标申请、重新设计或重命名的情况下，我们的部分或全部候选产品 以避免侵犯第三方的知识产权 这可能是不可能的，而且， 即使可能，也可能代价高昂且耗时。

 

这些风险中的任何一种都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响 。

 

 

 

 

公司可能会受到质疑我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔 。

 

我们与员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订保密和知识产权转让协议。这些 协议一般规定，当事人 在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有 财产。但是，这些协议可能不会得到遵守，也不会 有效地将知识产权转让给我们。例如， 即使我们与学术顾问 签订了咨询协议，根据该协议，该学术顾问必须将与向我们提供 服务相关而开发的任何发明转让给我们，但该学术顾问可能无权将此类发明转让给我们，因为这可能与其将其知识产权转让给他或她的 雇用机构的义务相冲突。

  

可能需要提起诉讼以抗辩这些索赔和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们未能 为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外， 我们还可能失去宝贵的知识产权，例如 宝贵知识产权的独家所有权或使用权 。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并 分散管理层和其他员工的注意力。

 

我们不寻求在全球所有 司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的 司法管辖区，我们也可能无法 充分执行我们的知识产权。

 

在全球所有国家和司法管辖区申请、起诉和保护候选产品专利的费用高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛，假设权利是在美国获得的。 此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦法律和州法律。因此，我们可能无法阻止 第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。在各个外国司法管辖区寻求专利保护的法定截止日期是根据我们每项专利申请的优先日期 。对于与AV-101相关的待处理的 专利申请，以及我们拥有或许可的其他 专利系列，相关的法定 截止日期尚未到期。因此，对于我们认为为我们的主导产品或技术提供保护的每个专利 系列，我们将需要决定是否在美国以外的地方寻求保护以及在哪里寻求保护。

 

竞争对手可以在我们不寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的 产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的 产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能 不能有效或不足以阻止他们竞争。即使 如果我们在特定司法管辖区申请并获得已授权的专利， 我们的专利主张或其他知识产权可能无法 有效或不足以阻止第三方进行 竞争。

 

某些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律。在某些外国 司法管辖区，许多 公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了严重的问题。一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权的保护，尤其是与生物技术和制药有关的保护。这可能会使我们很难 阻止侵犯我们的专利(如果获得)或 盗用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法 ，根据该法律，专利权人在某些情况下必须向第三方授予许可。此外，许多国家/地区限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家/地区，专利可能提供有限的好处，甚至根本没有好处。最终必须在每个国家/地区寻求专利保护，这是一个昂贵且耗时且结果不确定的过程。 因此，我们可能会选择不在某些 国家/地区寻求专利保护，我们也不会在此类国家/地区享受专利保护的好处。

 

不利的结果可能要求我们或我们的许可方或 合作者停止使用相关技术、停止开发 或将我们的候选产品商业化，或者尝试从胜利方获得对其的 授权。如果胜利方不按商业上合理的条款或全部向我们或我们的许可人或合作者提供许可，我们的业务可能会受到 损害。即使我们或我们的许可方或协作者获得许可， 该许可也可能是非独家的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们或我们的许可方或协作者许可的相同技术。此外，如果我们 被发现故意侵犯了一项专利，我们可能会被判承担货币 损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。如果发现 侵权行为，可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

 

此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现 ， 在此类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。还可以 公布听证结果、 动议或其他临时程序或事态发展。如果证券 分析师或投资者认为这些结果是负面的， 可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响 。

 

 

 

此外，在外国 司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的 努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险， 可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并且 可能会引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会 在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他 补救措施(如果有)可能没有商业意义。 因此，我们在全球范围内执行我们的知识产权 权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的 商业优势。

 

我们在一定程度上依赖于许可的知识产权。如果我们 失去许可知识产权的权利，如果获得批准，我们可能 无法继续开发或商业化我们的产品 候选产品。如果我们违反了 的任何协议，即我们将使用、开发和商业化权利许可给我们的候选产品或来自第三方的技术，或者在 某些情况下，我们未能在特定的开发或付款截止日期 前完成，我们可能会失去对我们的 业务非常重要的许可权。

 

对于我们的PH10、PH94B和某些干细胞技术，我们是许多许可协议的一方，根据这些协议，我们被授予对我们业务重要的或可能成为 重要的知识产权的权利，我们预计未来可能需要在其他许可协议中加入 。我们现有的 许可协议规定，我们预计未来的许可协议将规定我们承担各种开发、监管和/或商业尽职调查义务、支付费用、 里程碑和/或特许权使用费和其他义务。如果我们未能 履行我们在这些协议下的义务，或者我们 处于破产状态，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法 开发或销售许可可能涵盖的产品。 我们的业务可能会受到影响，例如，如果任何当前或未来的 许可终止，如果许可方未能遵守许可的条款，如果被许可的专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者，如果我们无法以可接受的条款获得 必要的许可证。

 

正如我们以前所做的那样，我们可能需要从 第三方获得许可证以推进我们的研究或允许将我们的候选产品商业化，并且我们不能保证在没有此类许可证的情况下不存在针对我们的 当前候选产品或未来产品的 第三方专利。我们可能无法按商业上合理的条款获得其中任何许可证(如果有的话)。即使我们能够 获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的 竞争对手能够访问向我们授权的相同技术。在 事件中，我们可能需要花费大量时间和资源 来开发或许可替代技术。如果我们无法 这样做，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品 ，这可能会对我们的业务造成实质性损害，并且 拥有此类知识产权的第三方可以 申请禁止我们销售的禁令，或者 关于我们的销售，我们有义务支付版税和/或 其他形式的赔偿。

 

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学 问题。我们与许可人之间可能会就受许可协议约束的知识产权产生争议， 包括：

 

●	根据许可协议授予的权利范围和其他与解释相关的问题；

 

●	我们的技术和流程是否以及在多大程度上侵犯了许可方的知识产权，但不受许可协议的约束；

 

●	我们在合作开发关系下将专利和其他权利再许可给第三方的权利 ；

 

●	与我们的候选产品的开发和商业化有关的使用许可技术的勤勉义务，以及哪些活动满足这些勤勉义务；以及

 

●	由我们的许可人和我们以及我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权。

  

如果我们许可的知识产权纠纷阻碍或削弱了我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功 开发受影响的产品并将其商业化 候选产品。

 

 

 

 

我们已经签订了几个许可证，包括许可证内协议和许可证外协议，以支持和利用我们各种与干细胞技术相关的计划。我们可能会对第三方知识产权附加 个许可，这些许可对我们的业务是必要的或有用的。我们当前的许可证和我们可能加入的任何未来许可证会对我们施加各种版税付款、 里程碑和其他义务。例如，许可方 可能根据 许可协议保留对专利起诉和维护的控制权，在这种情况下，我们可能无法充分 影响专利起诉或防止因未能支付维护费而导致 覆盖范围意外失效。如果我们未能 履行当前或未来许可协议下的任何义务，我们的许可方可能会声称我们违反了许可协议，并可能相应地寻求终止我们与他们的 许可。此外，未来的许可方可以决定 随意终止我们的许可。终止我们当前或 未来的任何许可可能会导致我们失去使用 许可的知识产权的权利，这可能会严重影响我们开发和商业化候选产品的能力 或产品(如果获得批准)，并损害我们的竞争业务 地位和我们的业务前景。

 

此外，如果我们的许可人未能遵守 许可证的条款，如果许可人未能阻止第三方的侵权行为，如果被许可的专利或其他权利被发现 无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订 必要的许可证，我们的业务可能会 受损。

 

我们许可的某些知识产权可能是通过政府资助的计划 发现的，因此可能 受联邦法规的约束，例如“入场” 权利、某些报告要求以及对美国 行业的偏好。遵守此类法规可能会限制我们的专有 权利，使我们受制于与 报告要求有关的资源支出，并限制我们与 非美国制造商签订合同的能力。

 

我们已许可或将在未来许可的某些知识产权可能是通过使用 美国政府资金产生的，因此可能受某些 联邦法规的约束。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》 (贝赫-多尔 法案)，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品拥有 某些知识产权。在政府资助的计划下开发的某些发明中，这些美国政府 权利包括将发明用于任何政府目的的非独家、不可转让、不可撤销的 全球许可。

 

此外，如果美国政府确定： (I)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公众的健康或安全需求，则有权要求我们将这些发明授予第三方独家、部分独家或非独家许可；或者(Iii)为了满足联邦 法规对公共使用的要求，政府必须采取行动(也称为“引入权利”)。 如果我们未能或适用的许可方未能 向政府披露发明，且未能在规定的 时限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权取得这些 发明的所有权。此外，美国政府还可以在未在规定的时间内提交专利申请的任何国家/地区获得这些 发明的所有权。

 

根据政府资助的计划产生的知识产权 还需要满足某些报告要求和合规性 ，这可能需要我们或适用的许可方花费 大量资源。此外,美国政府要求 任何包含主题发明的产品或通过使用主题发明生产的产品必须基本上在美国制造 。如果知识产权所有者能够证明 已做出合理但不成功的努力，以类似条款向潜在被许可人授予 可能在美国大量生产或在 情况下国内制造不具有商业可行性的许可，则可以免除制造优惠要求。 美国制造商可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品 签订合同的能力。

 

如果我们申请额外的美国政府资助，并且我们 因此类资助而发现化合物或候选药物， 此类发现的知识产权可能受 《贝赫-多尔法案》适用条款的约束。

 

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼修正案》和类似的外国立法通过延长专利期限和获得我们候选产品的数据独占权来获得额外的保护， 我们的业务可能会受到严重损害。

 

在美国，根据我们候选产品获得FDA上市批准的时间、持续时间和具体情况，我们拥有或许可的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼修正案》)获得有限的 专利期恢复。《哈奇-瓦克斯曼修正案》允许专利恢复 期限最长为五年，以补偿在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期。 但是，我们可能无法获得延期，例如，未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求。例如，我们可能不会获得延期，例如，如果另一家制药公司的 候选产品使用了活性成分AV-101、PH94B或PH10，而该候选产品是第一个获得FDA批准的。

 

 

此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法 获得专利期延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准， 我们的创收能力可能会受到实质性的不利影响 。

 

类似类型的专利期以及监管和数据保护期 在美国境外均可获得。我们将寻求这样的 机会来延长我们产品的专有权，但我们 无法预测此类专有权途径的可用性或 我们是否会成功实现这些专有权途径。

 

美国专利法的更改 可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

 

与其他制药和生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上取决于知识产权，尤其是专利。在生物技术行业获得和实施专利涉及技术和法律方面的复杂性，因此成本高昂、耗时长且具有固有的不确定性。此外，美国近年来颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法：《莱希-史密斯美国发明法》，简称《美国发明法》。《美国发明法》包括对美国专利法的多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。目前尚不清楚《美国发明法》将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。 然而，《美国发明法》及其实施可能会 增加与起诉我们的专利申请以及实施或保护我们的专利申请有关的不确定性和成本 ，所有这些 都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响 。

 

此外，美国最高法院最近的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围， 在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这些决定的全部影响尚不清楚。例如，2012年3月20日在Mayo Collaborative Services上，DBA Mayo医学实验室等人。诉普罗米修斯实验室， Inc.，法院认为， 几项从患者样本中测量药物代谢物水平并将其与药物剂量相关的权利要求不是 可申请专利的主题。该决定似乎影响了仅通过一系列常规步骤 应用自然规律的诊断专利，并造成了 为某些发明获得专利保护的能力的不确定性。此外， 2013年6月13日，在分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.案中，法院裁定，声称分离的基因组DNA不能申请专利，但声称互补DNA分子 符合专利资格，因为它们不是天然产品。该决定对其他单独的天然产品专利的 影响尚不确定。

 

此外，2014年3月4日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份备忘录 ，为审查 根据Myriad和Prometheus裁决背诵自然法则、自然现象或自然产品的索赔提供指导。该指南并未限制Myriad在DNA中的应用，而是将该决定 应用于其他天然产品。此外，在2015年，在Ariosa Diagnostics，Inc.诉Sequenom，Inc.案中，联邦巡回上诉法院 裁定，检测胎儿基因缺陷的方法不是符合专利条件的主题。 必须考虑最近的其他法院裁决和相关的USPTO审查 指南，特别是因为它们涉及 哪些类型的发明有资格获得专利保护的变化 。外国专利和知识产权法律也在 发展中，无法预测它们对公司和其他生物制药公司的影响。

 

除了增加有关我们获得未来专利的能力的不确定性外，这种事件的组合还造成了获得专利后的价值的不确定性。 根据美国国会、联邦法院和USPTO的这些和其他决定，管理 专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们 获得新专利或强制执行未来可能发布的任何专利的能力。

 

我们可能会因我们或我们的 员工错误使用或泄露其前雇主的所谓商业机密而受到损害赔偿 。

 

我们的某些现有员工，以及我们的某些未来员工，以前曾受雇于其他 生物技术或制药公司，包括我们的 竞争对手或潜在竞争对手。我们还聘请同时受雇于大学或为其他实体提供服务的顾问和顾问。

 

虽然我们不知道目前有任何针对我们的索赔悬而未决或受到威胁，但我们或我们的 员工、顾问或顾问可能会因疏忽或以其他方式 使用或泄露前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业机密或 其他专有信息。我们已经并在未来也可能面临这样的索赔： 员工、顾问或顾问为我们完成的工作与该人对第三方(如雇主)的义务相冲突，因此第三方在为我们完成的工作所产生的知识产权中拥有 所有权权益。可能需要通过诉讼来抗辩这些索赔。 即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并 分散管理层的注意力。如果我们未能为此类索赔辩护，除了支付金钱索赔外，我们还可能失去宝贵的 知识产权或人员。关键人员或其工作产品的流失可能会阻碍或阻碍我们将候选产品 商业化的能力，这将对我们的商业开发工作产生重大影响。

 

 

 

许多因素可能会限制我们的知识产权提供的任何潜在竞争优势 。

 

我们的知识产权提供的未来保护程度是不确定的 知识产权 具有局限性，可能无法充分保护我们的业务， 为我们的竞争对手或潜在的竞争对手提供了进入壁垒，或允许我们保持竞争优势。 此外，如果第三方拥有覆盖我们技术实践的知识产权，我们可能无法充分 行使或从我们的知识产权中获取价值。 以下是说明性的例子：

 

●	其他人可能能够开发和/或实践与我们的技术或我们技术的方面类似的技术，但这不在专利权利要求的范围内，如果此类专利从我们的专利申请中颁发 ；

 

●	我们可能不是第一个将 所涵盖的发明作为我们拥有的未决专利申请的公司；

 

●	我们可能不是第一个提交涉及一项发明的专利申请的 ；

 

●	其他人可以独立开发类似或替代的技术，而不会侵犯我们的知识产权 ；

 

●	我们拥有或许可的未决专利申请可能不会导致 项已颁发专利；

 

●	我们拥有或许可的专利如果颁发，可能不会为我们提供任何竞争优势，或者可能会被认定为无效或不可执行 ，或者由于我们的 竞争对手的法律挑战而被缩小；

 

●	第三方可能在我们不寻求和获得专利保护的司法管辖区与我们竞争。

 

●	我们可能无法以合理的条款或根本无法获得和/或维护必要或有用的许可证；以及

 

●	他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响 。

 

如果发生任何此类事件，可能会严重损害我们的业务和运营结果。

 

关于我们的干细胞技术，如果我们不是根据我们在公共领域获得的信息来确定DR候选对象，而是寻求许可生物技术、药物化学和制药公司、学术机构、政府和非营利性研究机构(包括NIH)或其他第三方的DR候选对象，则不能保证我们 将获得材料所有权或经济参与权 我们可能从此类许可中获得知识产权，或 我们可能生产和开发的DR NCE的类似权利。如果 我们无法获得与我们生产和开发的DR NCE相关的知识产权的所有权或实质性经济参与权 ，我们的DR业务可能会受到不利影响 。

 

与我们证券相关的风险

 

如果我们未能遵守纳斯达克资本市场的持续上市要求，我们的普通股可能会被摘牌，我们普通股的价格和我们进入资本市场的能力可能会受到负面影响 。

 

2019年6月17日，我们接到纳斯达克有限责任公司 (纳斯达克)的通知，称我们不符合纳斯达克上市规则 5550(A)(2)中规定的继续在纳斯达克资本市场上市的最低买入价要求。纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条要求上市的 证券维持每股1.00美元的最低买入价，而 纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条规定，如果持续不足 连续30个工作日，则存在未能达到最低买入价要求的情况。 通知规定，我们有180个历日，即在2019年12月16日之前，重新遵守纳斯达克上市规则 规则5550(A)(2)。要重新获得合规，我们普通股的出价必须至少连续10个工作日的收盘价为每股1.00美元。如果我们在2019年12月16日之前仍未恢复合规，只要我们满足 纳斯达克资本市场继续上市的要求 (投标价格要求除外)，并 书面通知纳斯达克我们打算在第二个合规期内弥补不足之处，就可以额外批准 180天来恢复合规。如果我们 没有资格进入第二个合规期或未能在第二个180天期限内重新获得 合规性， 则纳斯达克将通知我们其决定将我们的普通股退市，届时我们将有机会 对退市决定向听证会 小组提出上诉。

 

不能保证我们将达到适用的纳斯达克上市标准 继续上市。如果未能达到适用的纳斯达克 持续上市标准，可能会导致我们的 普通股被摘牌，这可能会大幅降低我们 普通股的流动性，并导致我们的普通股价格相应大幅下跌。此外，退市可能会损害我们以我们可以接受的条款或完全接受的条款通过替代融资来源筹集资金的能力 ，并可能导致 无法推进我们的药物开发计划，投资者和员工可能失去信心 ，以及更少的业务 发展机会。

 

 

 

 

市场波动可能会影响我们的股价和您的投资价值。

 

我们普通股的市场价格与其他生物制药公司类似，可能会非常不稳定。 我们普通股的市场价格可能会因一系列我们无法控制的因素而大幅波动 ，其中包括：

 

●	与我们的产品相关的非临床和临床开发活动的计划、进展或结果 候选产品 ；

  

●	FDA或其他监管机构未能批准我们的候选产品 ；

 

●	我们或我们的竞争对手发布新产品、技术、商业关系、收购或其他活动；

 

●	其他中枢神经系统疗法的成功或失败；

 

●	美国和其他国家/地区的法规或法律动态；

 

●	关于我们的知识产权组合的公告 ；

 

●	我们的候选产品如果获得批准，未能取得商业成功 ；

 

●	类似公司股票市场价格和交易量的波动 ；

 

●	一般市场状况和美国股市的整体波动 ；

 

●	季度经营业绩的变化；

 

●	我们的财务指引或证券分析师对我们财务业绩的估计发生变化 ；

 

●

会计原则变更；

 

●	我们筹集额外资本的能力以及我们 筹集资金的条款；

 

●	出售或购买大量我们的普通股，包括我们的高管、董事和大股东的出售或购买；

 

●	持有或非持有我公司股票或认股权证的人建立空头头寸 ；

 

●

关键人员增减；

 

●	媒体和在线投资者社区对我们或我们的股票价格的讨论；以及

 

●	这些风险因素中描述的其他风险和不确定性 。

 

未来我们普通股的销售和发行可能会导致我们的股票价格下跌 。

 

在公开市场上出售或发行大量普通股，或认为此类出售或发行正在发生或可能发生，可能会显著降低我们普通股的市场价格，并削弱我们通过出售额外股本 证券来筹集足够资本的能力。

 

整个股票市场，尤其是像我们这样的小型生物制药公司，经常经历证券市场价格的大幅波动，而这些波动往往与标的公司的经营业绩无关。 这些广泛的市场和行业波动可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，而不考虑我们的实际经营业绩。在股票市场价格波动的特定情况下，该股票的持有者已 对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起 诉讼，诉讼的辩护和处置 可能代价高昂，并分散我们管理层的时间和注意力 并损害我们的经营业绩。此外，如果我们普通股的交易量 仍然较低且有限，则波动性将 增加，您的投资可能无法产生 回报。

 

 

 

 

有限数量的机构股东可能会限制您 影响关键交易结果的能力，包括 控制权变更。

 

有限数量的机构股东拥有我们相当一部分已发行优先股，包括我们的A系列优先股、B系列优先股和C系列优先股， 所有这些股票都可以根据持有人的选择(但 受某些实益所有权限制)转换为我们的普通股 相当数量的股票。因此，如果这些机构 中的一些股东将其优先股转换为普通股， 这些股东可能会对我们施加影响，并影响需要我们的 普通股持有人批准的任何公司行动的结果 ，包括选举董事和修改我们的组织文件，例如增加我们授权的 普通股股份，任何合并、合并或出售所有或 几乎所有我们的资产或任何其他重大的公司交易 。这些股东还可能推迟或阻止公司控制权的变更 ，即使此类控制权变更已获得我们董事会的批准并将使我们的其他股东受益。 此外，此类机构股东的利益可能并不总是与您的利益或其他 普通股股东的利益一致，机构股东的行为方式可能会促进其最大利益，而不一定是其他 股东的利益。

 

如果股票研究分析师不发布有关我们业务的研究或报告，或者如果他们发布不利评论或 下调我们的普通股评级，我们的普通股价格可能会 下跌。

 

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告 。我们不能控制这些分析师。 如果一个或多个股票研究分析师下调我们的普通股评级，或者如果这些分析师发布其他不利的评论或停止发布有关我们或我们的业务的报告，我们普通股的价格可能会下降。

 

未来可能会增发优先股 。

 

经修订的公司章程(细则)允许我们发行最多1,000万股 优先股。本公司董事会已授权发行(I) 500,000股A系列优先股，所有股份均已于2019年3月31日发行及流通股；(Ii)400万股B系列10%可换股优先股，其中约120万股于2019年3月31日仍未发行及流通股； 及(Iii)300万股C系列可换股优先股，其中约230万股已发行及 于2019年3月31日已发行流通股。我们的董事会可以授权在未来发行额外的优先股系列，并且 这些优先股可以在清算时授予持有人对我们资产的优先权利，在向我们普通股持有人宣布股息之前获得股息的权利，以及在普通股赎回之前赎回该等股票的权利，可能还包括 溢价。如果 以及我们在未来确实发行了额外的优先股，我们普通股持有人的权利可能会因此受到损害，包括但不限于，与清算有关的权利。

 

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此，我们的股东获得投资回报的能力 将取决于我们 普通股的价格升值。

 

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息，目前也不打算在可预见的 未来这样做。我们目前预计，我们将保留未来收益 用于业务的发展、运营和扩张，并且在可预见的未来 不会宣布或支付任何现金股息。因此，投资于我们普通股 股的成功将取决于其未来价值的任何增值 。不能保证我们普通股的股票会升值，甚至不能保证我们的股东购买时的价格不变。

 

 

 

 

联邦证券法、规则和法规对根据联邦证券法 不是“较小申报公司”的公司施加的备案和内部控制报告要求是严格的，一旦我们不再是较小的 申报公司，我们可能无法满足这些要求，导致我们的普通股价格可能下跌，我们无法 获得未来融资。其中某些要求可能会 要求我们执行以前没有做过的活动，而遵守这些要求可能会将管理层的注意力从其他业务事项上转移开，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和现金流产生重大的 不利影响。任何未能充分遵守 适用的联邦证券法律、规则或法规的行为都可能 使我们受到罚款或监管行动，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况造成严重的 不利影响。

 

此外，与公司治理和公开披露相关的法律、法规和标准的变化 给上市公司带来了不确定性 ，增加了法律和财务合规成本 并使某些活动更加耗时。这些法律、条例和标准在许多情况下由于缺乏针对性而受到不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致 合规问题持续存在不确定性，以及持续修订信息披露和 治理实践所需的更高成本。我们将继续投入资源以遵守不断变化的法律、法规和标准，但这一投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动。如果我们遵守新法律、法规和标准的努力 由于与其应用和实践相关的含糊不清而与监管机构的预期活动不同 ，监管机构可能会对我们提起法律诉讼 ，我们的业务可能会受到不利影响。

 

项目 1B。未解决的员工意见

 

本部分的信息披露不是必需的，因为我们有资格 作为较小的报告公司。

 

第 项2.属性

 

我们的公司总部和实验室位于加利福尼亚州94080旧金山南部Allerton大道343 ，根据2022年7月31日到期的租约，我们在那里占用了约10,900平方英尺的办公和实验室空间 。我们相信，我们的 设施适合并足以满足我们当前和 可预见的需求。

 

第 项3.法律诉讼

 

无。

 

第 项4.煤矿安全情况 披露

 

不适用。

 

 

 

 

第II部

 

第 项5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

 

市场信息

 

我们的普通股获批上市，自2016年5月11日起在纳斯达克资本市场挂牌交易，交易代码为 “VTGN”。从2011年6月21日至2016年5月10日，我们的 普通股在场外交易市场交易，代码为 “VSTA”。在2011年6月21日之前，我们的普通股没有成熟的交易市场。

 

下面显示的 是我们的普通股 在纳斯达克资本市场报告的时期内的最高和最低销售价格范围。市场报价 反映了经销商之间的价格，没有零售加价、降价或 佣金，不一定代表实际的 交易。

 

	高	低
截至2019年3月31日的年度
截至2018年6月30日的第一季度	$1.76	$0.81
截至2018年9月30日的第二季度	$1.53	$1.20
截至2018年12月31日的第三季度	$2.44	$1.26
截至2019年3月31日的第四季度	$1.86	$1.05
截至2018年3月31日的年度
截至2017年6月30日的第一季度	$2.40	$1.72
截至2017年9月30日的第二季度	$2.05	$1.53
截至2017年12月31日的第三季度	$2.65	$0.69
截至2018年3月31日的第四季度	$1.79	$0.86

 

2019年6月24日，我们的普通股在纳斯达克资本市场的收盘价为每股0.7544美元。

 

截至2019年6月24日，我们 有42,622,965股已发行普通股， 约有6,000名登记在册的股东。在同一 日期，两名股东持有A系列优先股全部500,000股已发行的受限股 ，可转换为750,000股普通股；两名股东 持有1,160,240股我们B系列的已发行优先股，可转换为1,160,240股 普通股 ；一名股东持有我们C系列优先股全部2,318,012股已发行的 股，可 转换为2,318,012股普通股 。

 

股利政策

 

我们从未对我们的普通股 支付或宣布任何现金股息，我们预计在可预见的未来不会对我们的普通股支付任何现金股息。我们的B系列 优先股以每年10%的利率应计股息，在B系列优先股转换为普通股时，这些股息仅以我们普通股的未登记股票 支付。

 

近期销售的未注册证券

 

无。

 

项目6.精选财务数据

 

本节中的披露不是必需的，因为根据联邦证券 法律，我们有资格 作为较小的报告公司。

 

 

 

 

 

关于前瞻性陈述的告诫

 

本年度报告Form 10-K(年度报告)包括 个前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括关于我们未来运营结果和财务状况、我们的业务战略和计划以及我们未来运营目标的 陈述，均为前瞻性陈述。“相信”、“可能”、“估计”、“ ”、“继续”、“预期”、“打算”、“预期”和类似的表述 旨在识别前瞻性陈述。我们 这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们 认为这些事件和趋势可能会影响我们的财务状况、运营结果、 业务战略、短期和长期业务运营以及 目标和财务需求。这些前瞻性声明 受许多风险、不确定性和假设的影响。 我们的业务面临重大风险，包括但不限于我们获得额外融资的能力、我们研发工作的结果、非临床和临床试验的结果、美国食品和药物管理局(FDA)和其他机构的监管效果、竞争产品的影响、产品开发、商业化和技术困难，我们的 会计政策的影响，以及本年度报告中题为“风险因素”的 章节中详细介绍的其他风险。此外，即使我们的候选产品在不同的开发阶段看起来很有希望，我们的股价可能会 下跌，以至于我们无法在没有重大稀释或其他可能为我们的管理层、董事会和股东 接受的条款的情况下筹集额外资本 。

  

此外，我们在竞争激烈且快速变化的环境中运营。新的风险时有出现。我们的管理层或董事会不可能预测所有风险，我们也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和 假设，本年度报告中讨论的未来事件和趋势可能不会发生，实际结果可能与前瞻性 陈述中预期或暗示的结果大不相同。

 

您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生。虽然 我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证未来的结果、活动水平、业绩或成就。我们没有责任在本年度报告的日期 之后更新这些前瞻性陈述中的任何一项，或使这些陈述符合实际 结果或修订后的预期。如果我们确实更新了一个或多个 前瞻性声明，则不应推断我们 将对这些或其他 前瞻性声明进行其他更新。

业务概述

 

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于 开发和商业化新一代药物，以治疗 疾病和中枢神经系统(CNS)的疾病 (CNS)具有高度未得到满足的需求。我们的三个临床阶段候选产品组合目前主要专注于严重抑郁障碍(MDD)和社交焦虑障碍(SAD)。

 

根据美国国立卫生研究院(NIH)的数据，MDD是一种严重的神经生物学基础上的情绪障碍，在美国大约有1600万成年人受到影响。被诊断为MDD的人在两周以上的时间里会出现抑郁症状，如抑郁情绪或在日常活动中失去兴趣或快乐， 以及社交、职业、教育或其他重要功能受损，这对他们的生活质量产生了负面影响 。在全球范围内，MDD影响着所有年龄段的近3亿人，是全球残疾的主要原因 。

 

SAD影响着多达1500万美国人，是仅次于抑郁症和药物滥用的第三大常见精神疾病。 SAD的特征是对一个或多个社交或表现情况持续且不合理的恐惧，个人 担心他或她会以某种方式行事或表现出令人尴尬或羞辱的症状，导致在可能的情况下避免出现这种情况，并在发生时产生焦虑或痛苦。 这些恐惧对个人的就业、社交活动和整体生活质量产生重大影响。只有三种药物获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准，均为抗抑郁药，用于治疗SAD。然而，对于同时治疗MDD和SAD的患者，目前的口服抗抑郁药(美国存托股份)起效缓慢(通常为几周至几个月)，且副作用显著，这可能使它们 不足以替代许多受MDD和SAD影响的患者。

 

我们最先进的候选产品PH94B神经活性鼻喷剂 与目前治疗SAD的所有药物都有根本的不同。 PH94B是从名为费弗林的专利化合物中开发出来的， 作为鼻喷剂使用，PH94B激活鼻腔化学感受器 受体，触发大脑中的神经电路，抑制 恐惧和焦虑。在一项已发表的双盲、安慰剂对照的第二阶段临床试验中，PH94B神经活性鼻喷剂在降低SAD患者在实验室面临的公共演讲和社交焦虑方面明显比安慰剂有效。PH94B具有全新的药理作用机制、迅速起效的治疗作用以及迄今临床试验中出众的安全性和耐受性，使PH94B成为一种优秀的候选产品，有可能成为FDA批准的首个按需、按需或PRN治疗SAD的药物。

我们两个MDD候选产品之一的AV-101(4-Cl-kyn)， 属于神经精神病学和神经病学的新一代研究药物，称为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸) 谷氨酸受体调节剂。NMDA受体是大脑中的关键受体，NMDA功能异常与多种中枢神经系统疾病和障碍有关，包括MDD、慢性神经病理性疼痛、癫痫、帕金森病左旋多巴引起的运动障碍等。AV-101是一种7-氯-KYNA的口服前药 ，它唯一地结合在NMDA受体的甘氨酸位置， 有可能成为治疗MDD的一种新的家庭治疗方法。AV-101目前在美国处于MDD的第二阶段开发。Elevate是我们的第二阶段多中心、多剂量、双盲、 安慰剂对照临床研究，旨在评估AV-101作为附加疗法治疗MDD成人患者的有效性和安全性 对目前FDA批准的美国存托股份 (Elevate 研究)疗效不佳。马萨诸塞州总医院研究院临床研究部哈佛医学院和董事精神病学教授毛里齐奥·法瓦博士是协助我们内部团队的提升研究的首席 研究人员， 由我们的首席医疗官马克·史密斯领导的医学博士和博士。Fava博士与John Rush博士是STAR*D研究的联合首席研究员，该研究是迄今为止针对抑郁症进行的最大规模的临床试验，研究结果发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)和《美国医学会杂志》(JAMA)等期刊上。我们目前预计2019年下半年Elevate研究的营收结果。FDA已授予开发AV-101的快速通道称号，作为MDD的潜在附加治疗。

 

我们用于MDD第二阶段开发的另一种候选产品是PH10神经活性鼻喷剂。PH10是一种潜在的治疗MDD的一流中枢神经类固醇鼻腔喷雾剂，剂量为 微克。PH10鼻喷雾剂激活鼻部化学感受器，进而与杏仁边缘系统中的GABA (伽马氨基丁酸)和CRH(促肾上腺皮质激素释放激素) 神经元接触。这些神经回路的激活被认为有可能导致快速的抗抑郁作用，而不会出现心理副作用、全身性暴露或安全问题，通常与当前的抗抑郁药物有关。根据MDD的2a期小型探索性研究的积极结果，我们正在准备将PH10作为MDD的一线治疗药物。在该研究中，观察到了快速起效的抗抑郁作用，没有心理副作用或全身暴露。

 

PH94B的其他潜在适应症包括创伤后应激障碍(PTSD)和一般焦虑症(GAD)以及其他神经精神病学适应症。AV-101的其他潜在适应症包括作为一种非成瘾性、非镇静剂治疗慢性神经性疼痛(CNP)、癫痫，以及减少左旋多巴治疗帕金森病(PD LID)引起的运动障碍。

 

除了我们的CNS业务，我们还通过我们的全资子公司VistaStem Treateutics(VistaStem)拥有两个支持管道的计划。VistaStem专注于应用多能干细胞(HPSC)技术来发现、拯救、开发和商业化用于中枢神经系统和其他疾病的专利新化学实体 (NCEs) 以及涉及hPSC来源的血液、软骨、心脏和肝脏细胞的再生医学 (RM)。我们的内部药物救援计划旨在 利用我们定制的心脏 生物检测系统--MedicoSafe 3D，为我们的中枢神经系统管道或外发许可发现和开发小分子NCEs。为了推动我们心脏干细胞技术的潜在应用，我们已将 再许可给Bluerock Treateutics LP，这是由拜耳股份公司和Versant Ventures (Bluerock Treateutics)建立的新一代细胞疗法和RM公司， 与生产用于治疗心脏病的心脏干细胞有关的 某些专有技术的权利 (Bluerock 协议)。按照与Bluerock协议类似的方式，我们可以寻求额外的 合作或许可交易，涉及血液、软骨和/或来源于hPSC的肝细胞，用于基于细胞的治疗、细胞修复治疗、RM和/或组织工程 。

  

关键会计政策和估算

 

我们认为与收入 确认、长期资产减值、研发、基于股票的薪酬、认股权证负债和所得税 相关的某些会计政策是关键会计政策，需要使用与 固有不确定性和可能在不同假设和条件下导致重大不同结果 相关的重大判断和估计。根据美国公认会计原则(GAAP)编制 财务报表要求我们做出影响财务报表和合并财务报表附注的估计和假设 。这些 估计包括财产和设备的使用年限和相关折旧计算，以及对期权、认股权证和其他基于股票的薪酬进行估值的假设。我们的实际 结果可能与这些估计值不同。

 

 

 

 

收入确认

 

我们历来主要通过 协作研发安排、许可和 技术访问费和政府拨款获得收入。自2018年4月1日起，我们采用了 会计准则更新(ASU)2014-09号，与客户的合同收入(主题 606)及其相关修订，统称为 ASC(会计准则 编纂)主题606，采用了修改后的追溯过渡方法。在采用和 目前，我们只有Bluerock协议作为潜在的创收安排 。采用ASC主题606后， 以前根据传统公认会计原则确定的蓝锁协议会计单位没有变化，现在被视为ASC 主题606下的履约义务，履约义务的收入确认 模式也没有变化。因此，采用ASC主题606后，我们的期初累计赤字余额没有 累计影响变化 。在截至2019年3月31日或2018年3月31日的财年，我们未确认任何 收入。

 

在 ASC主题606下，当我们的客户获得对承诺商品或服务的 控制权时，我们确认收入，其金额反映了我们预期从这些 商品或服务交换中获得的对价。为了确定我们确定属于主题606范围内的 安排的收入确认， 我们执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定 合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格，包括可变的 对价(如果有)；(Iv)将交易价格分配给合同中的 履约义务；以及(V)在(或作为)我们满足履约义务时确认收入 。只有当我们可能会 收取我们有权获得的对价以换取我们转让给客户的商品或服务时，我们才会将 五步模型应用于合同。

 

一旦确定合同属于主题606的范围，我们将 评估每份合同中承诺的货物或服务，并确定属于履约义务的货物或服务。 包括可由客户自行决定的额外商品或服务的权利的安排通常被视为选项。 我们评估这些选项是否为客户提供了实质性权利，如果是，则被视为履行义务。 出于会计目的，行使实质性权利可被视为合同修改或合同的延续 。

 

我们 评估每项承诺的货物或服务是否不同，以确定合同中的履约义务。 此评估涉及主观确定，需要 对单个承诺的货物或服务作出判断，以及 这些是否与合同关系的其他方面分开。承诺的货物和服务被认为是不同的，条件是：(I)客户可以单独或与客户随时可用的其他 资源一起从货物或服务中受益(即，货物或服务能够是不同的)，以及(Ii)我们向客户转让货物或服务的承诺 与合同中的其他承诺分开 可识别(即，转移货物或服务的承诺在合同的 上下文中是不同的)。在评估承诺好的服务或 服务在评估受主题606约束的协作 安排时，我们会考虑协作合作伙伴的 研究、制造和商业化能力以及相关的 专业知识在一般市场中的可用性等因素。在评估承诺的货物或服务是否可与 合同中的其他承诺分开识别时，我们还会考虑合同的预期 利益。如果承诺的商品或服务不是不同的，我们需要 将该商品或服务与其他承诺的商品或服务组合在一起，直到我们确定 是不同的商品或服务捆绑包。

 

然后确定 交易价格，并将其按确定的履约义务与其 独立销售价格(在相对SSP的基础上)。SSP是在合同开始时确定的，不会更新以反映合同开始和履行履约义务之间的变化。确定履行义务的SSP需要做出重大判断。在制定履约义务的SSP 时，我们会考虑适用的市场 条件和相关的公司特定因素，包括与客户谈判协议时考虑的因素 和估计成本。在某些情况下，如果独立销售价格被视为高度可变或 不确定，我们可以 应用残差法确定商品或服务的SSP 。我们通过以下方式验证SSP的履约义务： 评估用于确定SSP的关键假设的变化是否会对多个履约义务之间的安排考虑分配产生重大影响 。

 

如果合同中承诺的对价包括可变金额，我们 估计我们将有权获得的对价金额 ，以换取将承诺的商品或服务转移给 客户。我们由 使用期望值方法或最可能金额法确定可变对价金额。 我们将估计可变对价的无限制金额 计入交易价格。交易价格中包含的金额受 确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的金额的限制。在随后的每个报告期结束时，我们重新评估交易价格和任何相关限制中包含的估计可变对价 ，并在必要时调整我们对整体交易价格的估计。 任何此类调整都将以累积追赶的方式记录在调整期间 。

 

 

 

 

 

如果安排包括开发和监管里程碑付款， 我们将评估里程碑是否被认为有可能达到，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大收入逆转，则相关的 里程碑价值将包含在交易价格中。里程碑 不在我们或被许可方 控制范围内的付款，例如监管审批，在收到这些审批之前，通常不会被视为 有可能实现。

 

在确定交易价格时，如果付款时间 为我们提供了显著的融资收益，我们会根据货币时间价值的影响进行调整。如果 合同开始时的预期是从被许可方付款到向被许可方转让承诺的 货物或服务之间的时间 不超过一年，我们不会评估合同是否有重要的融资部分。对于具有知识产权许可证的 安排，其中包括基于销售的版税，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可证被视为与版税相关的主要 项目，我们将在(I)发生相关的 销售时，或(Ii)当分配了 版税的履约义务得到履行时，确认版税收入 和基于销售的里程碑。

 

然后，当(或作为) 每个履约义务在一个时间点或超过 个时间点得到履行时，并且如果随着时间的推移，基于产出或投入方法的使用，我们 将分配给各个履约义务的交易价格的金额确认为收入。

 

长期资产减值

 

根据ASC 360-10，财产、厂房和设备--总体而言，只要发生事件或情况变化表明财产和 设备的账面价值可能无法收回，我们就会审查长期资产的减值。可回收性的确定 基于对资产使用及其最终处置所产生的未贴现未来现金流的估计。如该等现金流预期不足以收回资产的账面金额，我们会将资产减记至其估计公允价值，并于 综合经营报表及全面亏损中确认亏损。

 

研发费用

研发费用包括内部成本和 外部成本。内部成本包括工资和 雇佣相关费用，包括基于股票的薪酬 费用和直接项目成本 。外部研发费用 主要包括与AV-101、PH94B和PH10的临床和非临床开发相关的成本、干细胞研发成本，以及与申请和起诉与AV-101、PH94B、PH10和我们的干细胞技术平台相关的专利相关的 成本。所有此类成本均在发生时计入费用。

 

我们还记录估计的正在进行的临床试验成本的应计费用。 临床试验成本是指合同研究组织(CRO)和临床试验站点产生的成本。进度付款 通常支付给CRO、临床站点、调查人员和其他专业服务提供商。在评估应计负债的充分性时，我们分析 临床试验的进展情况，包括受试者登记水平、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期内的临床试验应计费用时，必须作出重大判断和估计。实际结果可能与在 不同假设下的估计结果不同。修订在引起修订的事实已知期间内计入研究和开发费用 。

 

如果获得许可的产品或技术未获得监管部门批准或达到技术可行性且未来没有其他用途，则获得产品或技术许可的成本将立即计入研发费用 。2018年9月，我们获得了 开发和商业化PH94B的独家许可证，并获得了 开发和商业化PH10的许可证 ，我们发行了总计1,630,435股我们普通股的未登记股票，公平 市值为2,250,000美元。2018年10月，我们通过发行925,926股公平市值为2,000,000美元的未登记普通股， 行使了获得PH10开发和商业化的独家许可证的选择权。由于在每次收购之日，两个候选产品都没有获得监管部门的批准，而且每个产品都需要大量额外的开发和费用，因此我们将与获得许可证和选项相关的成本 记为 研发费用。

 

股票薪酬

 

我们根据授予日期 奖励的公允价值确认员工所有股票奖励的非现金薪酬支出。我们在 员工需要提供服务以换取奖励的 期间记录这笔费用，这通常代表计划的归属 期间。我们没有授予任何限制性股票奖励，也没有任何带有市场或业绩条件的奖励 。对于授予非员工的期权，我们 历来在授予时重新计量奖励的公允价值 ，由此产生的任何价值增加都被确认为执行服务期间的费用。 可归因于向非员工授予股票的补偿性授予的非现金支出由授予之日股票的市场报价确定，并在授予时确认为全额收入，或在 相关服务协议的期限内按比例支出，取决于具体 协议的条款。

  

 

 

 

我们使用Black-Scholes期权定价模型来估计基于股票的奖励截至授予日的公允价值。布莱克-斯科尔斯模型很复杂，而且依赖于关键数据输入估计。判断程度最高的主要数据输入是股票期权的预期期限和我们股票价格的估计波动率。布莱克-斯科尔斯模型对这两个输入的变化高度敏感。期权的预期期限 代表授予的期权预期 未偿还的时间段。我们根据美国证券交易委员会(美国证券交易委员会) 提供的指导，使用简化方法来估计预期期限，将其作为布莱克-斯科尔斯期权定价模型的输入。我们使用历史方法确定预期波动率，由于我们的股票公开交易的时间有限，且其交易量在历史上有限，因此该方法基于期权预期期限内上市公司同业集团普通股的历史 每日交易数据。

 

与股权融资相关的认股权证

 

我们通常将与股权融资相关的认股权证作为股本的一个组成部分来处理，除非我们认为 我们可能需要以现金结算权证，或者 权证包含其他要求将其视为负债的特征。对于可能以现金 结算或以其他方式需要处理责任的权证，我们在每个报告期将已发行权证的公允价值记为负债，并在综合经营报表和全面亏损中将估计公允价值的变动记为 非现金损益 。

 

所得税

 

出于财务报告的目的，我们使用资产负债法来核算所得税。我们确认递延税项资产和负债是由于 现有资产和负债的账面金额与其各自的计税基础之间的差额以及 营业亏损和税项抵免结转造成的未来税项后果。递延税项资产和负债按制定税率计量，预计适用于预计收回或结算该等暂时性差额的年度的应纳税所得额。税率变动对递延税项资产和负债的影响 在包括颁布日期的期间的收入中确认。于必要时设立估值免税额，以将递延税项资产减少至预期可变现的金额。

 

最近的会计声明

 

有关最近会计声明的信息，请参阅本年度报告中表格10-K第8项中的合并财务报表附注3。

 

财务运营概述和运营结果

 

净亏损

 

我们的任何候选产品或技术 尚未获得经常性创收状态。自成立以来，我们投入了几乎所有的时间和精力来开发我们最初的CNS候选产品AV-101，从早期的非临床研究到我们正在进行的MDD第二阶段临床开发计划。此外，我们还致力于干细胞技术研究和开发、生物检测开发和小分子药物开发，以及创造、保护和申请与我们的候选产品和技术相关的知识产权 (IP)，以及招聘和 留住人员和筹集营运资金等相应举措。如第I部分，第1项.年度报告中的业务， 在截至2019年3月31日的财年(2019财年)中详细讨论的，我们获得了PH94B和PH10的开发权和商业化。截至2019年3月31日，我们的累计赤字约为1.811亿美元。我们在2019财年和截至2018年3月31日的财年(2018财年)的净亏损分别约为2,460万美元和1,430万美元。我们 预计在可预见的未来将继续亏损，主要是因为我们将于2019年晚些时候完成我们的Elevate研究，进一步 临床开发用于MDD辅助治疗和一系列其他中枢神经系统适应症的AV-101，并进一步开发PH94B 和PH10。

 

截至2019年3月31日的财政年度摘要

 

在2019财年，我们继续(I)推进非临床 开发，包括制造和临床开发 AV-101作为潜在的新一代抗抑郁药和作为具有重大未满足需求的几种中枢神经系统适应症的潜在新治疗替代方案 (Ii)扩大监管和 知识产权基础，以支持广泛的临床 开发，并最终在美国和国外市场实现AV-101的商业化，(Iii)通过获得PH94B和PH10的全球独家许可证来扩大我们的神经精神病学渠道 以及(br}(Iv)在有限的基础上推进我们的干细胞技术的药物救援应用，以进一步扩大我们的中枢神经系统管道。这些计划中的每一项都将在下面进一步介绍。

 

 

 

 

关于2019财年AV-101的开发，我们 在整个财年继续进行我们的提升研究， 除了生产AV-101的供应品并进行某些 阶段3-支持涉及AV-101的非临床研究。

 

此外，根据我们与退伍军人管理局的MT CRADA以及我们与贝勒的安排，贝勒开始了贝勒研究，以确定AV-101和与NMDA功能相关的 生物标记物和其他可能与美国退伍军人自杀意念相关的 生物标记物之间的剂量-反应关系。

 

在2019财年，我们通过从Pherin获得许可证，扩大了我们的候选产品组合 ，使我们获得了在全球范围内独家开发和商业化PH94B的权利，PH94B是一种快速起效的 神经活性喷鼻剂，有可能成为FDA批准的第一种SAD按需治疗 ，以及PH10，一种治疗MDD的快速起效神经活性鼻喷剂。我们通过发行总计2,556,361股我们的普通股，以非现金方式完成了对PH94B和PH10的收购。我们正在积极开展必要的非临床和监管举措，以促进SAD的PH94B期临床开发和MDD的PH10 2b期临床开发。

 

我们继续采取行动，确保为AV-101提供广泛的专利 保护，涵盖多种中枢神经系统 适应症的治疗、有效治疗抑郁症的AV-101单位剂量配方和化学合成方法。关于CNS 疗法，在2019财年，我们在几个 国家获得了治疗抑郁症的专利，我们正在寻求与治疗LID、某些类型的NP、耳鸣和强迫症有关的专利申请。使用AV-101进行预后检测和治疗的其他方面的专利申请也在考虑之中。

 

2018财年和2019财年，我们在美国、澳大利亚、中国、欧洲、日本和其他 选定的具有重大商业潜力的国家和地区进行了专利申请。2019财年，美国和其他主要制药市场批准或批准了其中几项专利申请。根据多个国家/地区迄今的专利颁发或许可情况 我们认为，其他国家/地区目前正在审查的与AV-101相关的待批专利申请也有可能获得批准，尽管不能保证所有待批申请最终都将获得批准。

 

如上所述，我们获得了Pherin对其约PH94B专利资产组合的独家许可。专利已在多个国家颁发，包括美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、日本、韩国和墨西哥。我们还获得了Pherin对其PH10左右的专利资产组合的独家许可。此产品组合中的专利已在澳大利亚、中国、欧洲和 日本颁发。美国、加拿大、韩国和墨西哥的申请正在等待中。

 

与AV-101一样，我们计划在PH94B可用于治疗的国家和地区寻求法规排他性， 最初的重点是将SAD作为我们临床开发的主要适应症，以及PH10的治疗用途，我们的 主要适应症是治疗MDD。

 

我们已经获得并正在申请生产多种类型的干细胞和从这些干细胞分化而来的细胞的专利权，包括心肌细胞、造血细胞、软骨细胞和肝细胞，以及将从多能干细胞分化而来的某些细胞类型用于治疗目的，包括基于细胞的治疗和再生医学。

 

关于2019财年的融资活动，在2018年6月至2018年10月期间，我们完成了与 认可投资者的自我配售私募，据此，我们以每单位1.25美元的价格出售了单位，其中包括4,605,000股我们的普通股和认股权证，可在2022年2月28日之前行使，以每股1.50美元的行使价购买4,605,000股我们的 普通股(行使价为每股1.50美元)。2018年夏季私募 )。我们从2018夏季私募中获得了总计5,756,200美元的现金收益 。2018夏季私募获得超额认购 。

 

为了适应额外的投资者兴趣，我们 在2018年10月接受了认可投资者的认购协议，根据该协议，我们向该等投资者单位出售了我们的普通股，收购价相当于我们的普通股在投资者认购协议生效 日在纳斯达克资本市场上的收盘价 0.15美元，包括 总计420,939股我们的普通股和 四年期，立即可行权证购买420,939股我们的普通股 每股行使价格等于我们的普通股在纳斯达克资本市场上的收盘价 投资者认购协议(认购协议)生效日 2018年秋季私募)。我们 收到了与2018年秋季私募相关的总计812,500美元的现金收益，并解决了通过接受金额为40,000美元的认购协议并发行相应数量的股票和 认股权证来支付的未偿还专业 服务。

 

 

 

在2019年2月和3月，我们完成了11,500,000股普通股的包销公开发行，包括全面行使承销商的超额配售选择权，公开发行价为每股1美元，根据我们之前提交给美国证券交易委员会的搁置登记声明(文件编号333-215671)，我们获得了11,500,000美元的总收益2019年春季公开发售 )。在扣除承保折扣和佣金以及发售费用后，我们获得了约1,040万美元的净收益。

 

在2019财年，我们还收到了605,700美元的现金收益，来自 行使已发行认股权证，购买了总计403,800股我们的普通股。

 

理所当然，我们将继续最大限度地减少对内部和外部研发以及一般和行政服务的现金承诺和支出。为了进一步推进AV-101、PH94B、PH10和我们的干细胞技术平台的临床和非临床开发，并支持我们的运营活动，我们将继续仔细管理我们的日常运营 成本，包括与内部员工相关的支出，以及与监管咨询、合同研究和开发、投资者关系和公司发展、 法律、知识产权收购和保护、公共 公司合规和其他专业服务以及内部 成本相关的 外部成本。

 

截至2019年3月31日的财政年度与截至2018年3月31日的财政年度对比

 

下表汇总了截至2019年3月31日和2018年3月31日的财年我们的运营结果(包括现金和非现金项目)(金额以千为单位)。

 

	截至3月31日的财政年度，
	2019	2018
运营费用 ：
研发	$17,098	$7,763
常规 和管理	7,458	6,437
运营费用总额	24,556	14,200
运营亏损	(24,556)	(14,200)
利息 费用(净额)	(8)	(9)
应付账款清偿损失	(23)	(135)
所得税前亏损	(24,587)	(14,344)
所得税 税	(2)	(2)
净亏损	(24,589)	(14,346)
B系列优先股应计股息	(1,140)	(1,030)
从触发下一轮开始被视为 红利
配置 功能	-	(199)
普通股股东应占净亏损	$(25,729)	$(15,575)

 

收入

 

我们报告2019财年或2018财年都没有收入，我们 目前没有经常性的创收安排，包括与AV-101、PH94B、PH10或其他潜在产品候选有关的安排 。如果实现了某些基于绩效的 里程碑和商业销售，根据我们2016年12月的蓝锁协议，我们未来可能会收到额外的付款和版税，但不能 保证蓝锁协议将在短期内或根本不会为我们带来额外的 收入。

 

研发费用

 

2019财年的研发费用增至约1710万美元(包括约560万美元的非现金支出)，而2018财年的研发费用约为780万美元。这一增长主要是由于(I)通过发行我们普通股的未登记股份而获得PH94B许可证和PH10期权和许可证的非现金 ， 产生了总计425万美元的费用，(Ii)与在整个财年进行Elevate研究相关的费用 以及(Iii)各种非临床研发，如 以及制造额外数量的AV-101。研发费用中包括的其他 非现金支出，包括股票薪酬、实验室设备折旧和两年租金支出的一部分，以及2019财年AV-101项目支出的一部分，2019财年和2018财年分别约为1,382,000美元和1,595,000美元， 。

 

 

 

 

下表列出了每个时期的研究和开发费用的主要组成部分(以千为单位)：

 

	截至3月31日的财政年度，
	2019	2018
工资 和福利	$1,806	$1,563
基于股票的薪酬	1,259	969
咨询 和其他专业服务	264	32
技术 许可证和版税	571	433
与项目相关的 研究和用品：
增加学习和其他AV-101费用	8,126	4,154
PH94B和PH10许可证和其他费用	4,496	-
干细胞和所有其他细胞	105	130
	12,727	4,284
租金	419	412
折旧	49	66
所有 其他	3	4
研发费用总额	$17,098	$7,763

 

薪资和福利支出的增长反映了2018年7月生效的加薪和发放给我们的首席医疗官(CMO)、首席科学官(CSO)和我们的科学人员的奖金的影响，但被 2018财年第一季度员工离职和2019财年第四季度员工休假的影响所抵消。

 

2019财年非现金股票薪酬支出大幅增加，原因是(I)2018年8月授予我们的CMO、CSO和我们的科学人员的新期权 的影响，这些期权在授予时按比例授予25%，直到此后两年内完全授予，以及(Ii) 我们的CMO在2018年8月修改了持有的未偿还期权，CSO和我们拥有行权价格 每股1.56美元以上的科技人员，根据我们2016年修订和重新发布的股票激励计划的条款，将行权价格降至每股1.50美元。非现金股票薪酬支出 可归因于2019财年的赠款，包括立即确认的修改行权价格的影响 $104,000，在2019财年约占310,000美元。2019财年支出可归因于2016年6月及之后的赠款，之前的所有赠款均已完全归属 并在2018年9月30日之前摊销。

 

咨询和其他专业服务反映了在2018财年，由第三方在这两个时期向我们提供的 科学、非临床和临床开发以及监管咨询服务所支付或累计的费用，主要是由我们的 科学、CNS临床和监管咨询委员会成员提供的。2019财年支出的 增长反映了与我们获得PH94B和PH10的独家 许可证相关的咨询和支持服务以及相关的咨询 安排。

 

技术许可和版税费用既包括经常性的 年度许可费，也包括法律顾问和其他费用 根据我们的干细胞技术许可协议进行专利诉讼和保护，或者我们选择将其用于商业目的。我们确认这些成本，因为它们 是由许可方或律师向我们开出的发票，而且它们可能会在不同年份之间有明显的差异。在这两个时期，这笔费用包括法律咨询和其他费用，包括我们在美国和许多其他国家和地区与AV-101和我们的干细胞技术平台有关的 未决专利申请所产生的其他费用。 购买PH94B和PH10许可证仅在名义上增加了2019财年的费用。

 

2019财年的AV-101项目费用主要反映进行Elevate研究的持续成本，包括各种CRO、研究人员和临床现场成本，以及制造额外数量的AV-101以用于 未来用于MDD和其他潜在中枢神经系统适应症的AV-101的非临床和临床试验的费用。在2018财年，AV-101项目费用 主要反映了开发我们当前的AV-101专有制造方法、生产数量为Elevate研究和贝勒研究而生产的AV-101的数量 以及与启动Elevate研究相关的各种费用。

 

如前所述，与收购PH94B和PH10许可证及PH10期权相关的非现金支出反映了根据适用许可证和期权协议的条款，我们于2018年9月和2018年10月向Pherin发行的共计2,556,361股普通股的公允价值为425,000美元 。2019财年的额外支出主要用于推动PH94B进一步开发的 计划。

 

干细胞和其他项目相关费用反映了这两年与我们干细胞技术的药物救援应用相关的成本 。

 

这两个时期的租金支出相对持平，反映了我们2016年11月租约修订时旧金山南部房地产市场普遍存在的商业物业租金 将我们位于旧金山南部的总部设施的租约延长五年，从2017年7月31日延长至2022年7月31日，以及与修订相关的 核算。

 

 

 

 

一般和管理费用

 

2019财年一般和行政(G&A)支出增加约100万美元 至约750万美元，而2018财年约为640万美元，这主要是由于 非现金股票薪酬支出增加所致。其他G&A支出 上下波动温和，但总体而言 几年间总体保持不变。在2019财年和2018财年，非现金并购费用 组件分别约占2,622,000美元和2,884,000美元。此类非现金支出 包括两个期间的股票补偿费用、专业服务和投资者关系费用的一部分、租金费用的一部分以及权证修改费用。下表 列出了每个期间的一般和行政费用的主要组成部分(以 千为单位)：

 

	截至3月31日的财政年度，
	2019	2018
工资 和福利	$1,972	$1,575
基于股票的薪酬	2,184	1,375
食宿费	163	155
法律费、会计费和其他专业费用	503	785
投资者关系	1,690	1,454
保险	281	242
差旅费用	174	131
租金和水电费	288	279
授权 修改费用	26	293
所有 其他费用	177	148
	$7,458	$6,437

 

薪酬和福利的增长主要反映了2018年7月生效的加薪和发放给我们的首席执行官(首席执行官)、首席财务官(首席财务官)、总裁副总裁-企业发展 (企业发展副总裁 )和我们行政人员中的一名非公职人员的奖金的影响。

 

2019财年非现金股票薪酬支出大幅增加 的原因是：(I)2019年1月授予我们的首席执行官、2018年8月授予我们的首席财务官、企业发展副总裁、我们的行政人员和董事会(董事会)独立成员的新期权的影响，每个期权在授予时都被授予25%，并按比例授予，直到此后两年 内完全授予，以及(Ii)2018年8月修改了我们的首席财务官、企业发展副总裁、企业发展副总裁和独立成员持有的未偿还期权 我们的行政人员和我们的独立董事会成员 根据我们2016年修订和重新修订的股票激励计划的条款，将行权价格降至每股1.50美元。非现金股票 2019财年授予的薪酬支出，包括立即确认的行权价格修改影响的154,000美元，约占2019财年的584,000美元。此外，2018年2月向我们的首席执行官、首席财务官、企业发展副总裁、我们的行政人员和我们董事会的独立成员提供的拨款对全年支出的影响 为2019财年支出额外贡献了约183,000美元。2019财年支出可归因于2016年6月及之后的赠款，所有较早的赠款在2018年9月30日之前已全部归属并摊销。

 

董事会费用是作为董事会和董事会委员会向本公司董事会独立成员提供服务的对价支付的费用。 2019财年增加归因于我们董事会于2019年1月增加了一名新的 独立成员。

 

2019财年和 财年的法律、会计和其他专业费用包括与常规法律费用相关的费用，以及与上一财年财务报表年度审计和本财年前三季度财务报表审查相关的会计费用。 此外，在2019财年，我们产生了94,000美元，可归因于国际业务发展顾问提供的服务 。除了产生的常规法律和会计现金费用 外，在2018财年，我们根据财务咨询协议，向法律服务提供商授予了总计20,000股 未登记普通股，总授予日期公平价值为30,800美元，作为对服务的部分补偿，以及向两家投资银行公司授予了总计150,000股未登记普通股，总授予日期公平价值为234,000美元。我们在2019财年没有发生类似的非现金支出。

 

投资者和公共关系费用包括我们各种外部服务提供商为广泛的投资者关系和公共关系服务支付的费用，以及市场意识、战略咨询和支持职能和计划 ，包括在多个美国市场举行的多次会议和其他 旨在扩大市场对公司及其研发计划的认识的 沟通活动，包括注册投资专业人士和投资顾问、 个人和机构投资者、证券分析师和 媒体。在2019财年，除现金费用和支出外， 我们还批准：(I)在第一季度，我们向某些金融咨询服务提供商发放了总计100,000股未登记普通股 作为对其服务的全部或部分补偿，并确认了约123,000美元的非现金支出，相当于股票发行时的公允价值；(Ii)于第二季度，合共50,000股 本公司普通股及四年期认股权证购买合共288,000股合共288,000股本公司普通股 合计公平价值约为336,000美元的普通股给 各类公司发展、投资者关系及市场认知服务供应商，据此，我们确认了 合共约257,000美元的非现金开支；以及(Iii)在 第四季度，根据我们2016年修订和重订的股票激励计划，我们的普通股登记股份为25,000股，公允价值为41,500美元，作为对投资者关系服务的部分补偿 ，根据该计划，我们确认了约14美元的非现金支出 , 000。在2019财年第二季度和第四季度授予的 证券的公允价值余额仍记录为预付费用，并将在各自合同的剩余服务期内摊销。在2018财年，除了我们产生的现金费用和支出外，我们还向 各种公司发展、投资者关系、市场知名度 和商业咨询服务提供商授予了总计582,000股我们的未登记普通股，作为对他们服务的全部或部分补偿，并确认了总计886,300美元的已确认非现金支出 ，相当于股票在发行时的公允价值。

 

 

 

在2019财年和2018财年，差旅费用反映了与在 多个美国市场和2019财年在某些国际市场举行的管理演示和会议相关的成本 ，现有和潜在的个人和机构投资者、投资专业人士和顾问、媒体和 证券分析师，以及各种投资者关系、市场意识和企业发展和合作计划，以及 监督我们在2019财年提升研究的进度。

 

租金支出在这两个时期基本保持不变， 主要反映2016年11月旧金山南部房地产市场普遍存在的商业物业租金 租约修订将我们位于旧金山南部的总部设施的租期延长五年，从2017年7月31日延长至2022年7月31日 以及修订的相关会计处理。

 

在2019财年第三季度，我们修改了2018年夏季定向增发中发行的某些认股权证 ，以遵守适用于此次发行的《纳斯达克证券市场规则》的某些 条款，将该等认股权证的行使价从每股1.50美元提高至每股1.59美元或每股1.69美元，以购买总计304,000股我们的普通股，具体取决于相关认购协议的生效日期。作为修改的额外代价，我们向 投资者授予了额外的认股权证，以在2022年2月28日之前以每股1.75美元的行使价购买我们普通股的未登记股票总数23,800股 。我们确定，修改后的权证的公允价值减少了 ，该减少并未被确认；然而，新权证的公允价值被确定为25,800美元，我们确认为非现金权证的 修改费用。在2018财年第二季度，我们 将2017年春季私募发行中发行的247,500份权证的行权价从加权平均行权价每股3.99美元下调至每股2.00美元。我们还在2017年春季向每位 投资者发行了额外的 认股权证，以购买总计247,501股普通股 股票，行使价为每股2.00美元。我们在2018财年第二季度确认了非现金支出279,700美元 ，这是最初授予的认股权证的公允价值增加，加上额外认股权证的公允价值。 在2018财年第三季度，我们修改了在2017年8月至2017年11月期间私募交易中发行的未偿还权证，购买了总计178,572股普通股 ，将行使价从加权 平均每股2.32美元降至加权平均每股1.58美元。我们确认权证公允价值的计算增加为13,000美元，作为非现金权证修改费用 。

 

利息和其他费用，净额

 

2019财年利息支出总额为8,000美元，而2018财年为8,900美元 。这两个时期的利息支出涉及因保险费融资和办公设备资本租赁而支付的利息 。

 

在2019财年第三季度，关于2018年秋季定向增发，我们通过接受认购协议和发行相应数量的普通股和认股权证 认购协议来支付未偿还的专业服务 。为清偿应付款项而发行的普通股及认股权证的公允价值于协议生效日期确定为62,700美元。因此，我们确认了2019财年因清偿应付账款而产生的损失22,700美元 。在2018财年第三季度，我们向一家合同制造机构发行了500,000股未登记普通股，授予日期为 公允价值585,000美元，现金支付76,500美元，以结算526,500美元的未结应付账款 。我们确认了2018财年应付账款结算时的相应损失，金额为135,000美元 。

 

我们确认了1,139,900美元2019财年和2018财年分别为1,030,300美元 ，相当于我们B系列应支付的10% 累计非现金股息，作为在综合经营报表中普通股股东应占净亏损和本年度报告第8项中包括的全面亏损中的 额外扣除。在B系列优先股转换时，股息将以我们普通股的未登记股份支付。自2016年8月以来，没有将B系列优先股的流通股 转换为普通股。

 

我们的 2017年12月公开发行的单位由我们的普通股和普通股认购权证的股份组成，发行价格 每单位1.50美元(2017年12月公开发行) 触发A2系列权证的反稀释保护条款，购买我们在2017年9月完成的公开发行中发行的普通股共503,641股。 根据A2系列权证中包含的反稀释条款和公式，A2系列权证的行权价从最初的行权价每股1.82美元下调至每股0.001美元。我们认识到触发 下一轮特征199,200美元的影响，作为普通股股东应占净亏损 的进一步增加，并在我们的综合运营和全面亏损报表 中计算基本和完全摊薄每股收益，以及作为本年度报告第8项所包括的2018财年综合股东权益报表中的股息。A2系列权证的持有人随后在2018财年第三季度和第四季度行使了这些认股权证，我们从行使中获得了最低的现金 收益。在行使A2系列认股权证后，我们的未清偿认股权证均不包含反摊薄 保护条款，这是在因股票拆分或派息而导致我们的资本结构发生变化的情况下的惯常做法。

 

 

 

 

流动性和资本资源

自1998年5月成立至2019年3月31日，我们主要通过发行和出售股权和债务证券为我们的运营和技术收购提供资金 现金收益约7900万美元，以及 总计约1770万美元的政府研究拨款(不包括政府 赞助和资助的临床试验的公平市场价值，如贝勒研究)、 战略合作付款、知识产权 再许可和其他收入。此外，我们还发行了 股本证券，发行时的价值约为3810万美元，用于产品许可证的非现金收购和 结算某些债务，包括向我们提供的专业服务的负债或作为对此类服务的补偿。

 

截至2019年3月31日，我们拥有约1,310万美元的现金和现金等价物。

 

考虑到我们于2019年3月31日的现金状况，考虑到我们经常性的 和预期亏损、来自运营的负现金流和 有限的股东权益，在没有额外融资的情况下，我们很可能没有足够的资源 为这些财务报表发布后的12个月的计划运营提供资金，在此期间，我们计划 完成我们的提升研究，准备并启动PH94B的关键 第三阶段临床试验，准备进行额外的2a期临床和某些非临床研究，涉及AV-101和 为PH10的2b期临床试验做准备，并引发了对我们能否继续经营下去的极大怀疑。 然而，在必要和有利的情况下，我们计划筹集 额外资本，主要是通过将我们的股权 证券通过一个或多个私募或公开发行出售给经认可的 投资者。受某些限制的限制，我们有效的S-3表格注册声明(注册号 333-215671)(S-3注册声明 声明)仍可用于未来不时以一次或多次公开发行的方式销售我们的股权证券 。虽然我们可以根据S-3注册声明 额外出售我们的股权证券，但我们没有义务这样做。正如我们过去所做的那样，我们 预计，如果有必要，我们将成功地通过出售我们的股权证券 通过与个人认可投资者或 机构进行的一次或多次公开发行或一次或多次私募交易来筹集额外资本。

 

除了可能出售我们的股权证券外，我们还可能 寻求进行研究、开发和/或商业化 合作，以产生收入或提供资金(包括非稀释资金)，用于开发AV-101、PH94B、 PH10和/或其他候选产品。我们还可以寻求 额外的政府拨款或协议，例如，类似于我们最近与NIMH达成的CRADA，其中规定NIMH为NIMH研究提供全额资金，或类似于我们与贝勒和退伍军人管理局在贝勒研究方面的关系。此类 战略协作可提供非稀释资源来推进我们的战略计划，同时减少我们 未来的部分现金支出和营运资金需求。我们还可以 与其他各方达成类似于Bluerock协议的知识产权安排。尽管我们可能寻求额外的 合作，以产生收入和/或为开发AV-101、PH94B、PH10或 其他候选产品提供 非稀释性资金，以及新的政府拨款奖励 和/或协议，但不能保证未来会有任何此类合作、奖励或协议。

 

我们未来的营运资金需求将取决于许多 因素，包括但不限于与我们的成功和某些其他公司在临床试验中的成功有关的 机会的范围和性质，包括我们当前候选产品的开发和 商业化以及我们干细胞技术平台的各种 应用，我们获得政府拨款奖励和 协议的能力，以及我们以我们可以接受的条款 进行合作的能力。为了进一步推进AV-101、PH94B、PH10的临床开发，并在较小程度上支持我们的干细胞技术平台，并支持我们的运营活动，我们计划继续谨慎管理我们的日常运营 成本，包括我们的员工人数和相关费用，以及与监管咨询、合同研究和开发、投资者关系和公司发展、法律、知识产权收购和保护、公共 公司合规和其他专业服务和运营成本相关的成本。

 

尽管有上述规定，但不能保证 未来的融资或政府或其他战略合作将以足够的金额、及时、 或按我们可以接受的条款(如果有的话)提供给我们。如果我们不能在2019年及以后需要时及时获得大量额外融资，我们的业务、财务状况和 运营结果可能会受到损害，我们的股票价格可能会下降，我们 可能需要减少、推迟或停止某些 研发活动，我们可能无法 继续经营下去。本年度报告第二部分第8项中包含的综合财务报表不包括可能因此不确定性的负面结果而导致的任何调整。

 

 

 

现金和现金等价物

 

下表汇总了所述期间的现金和现金等价物变化 (以千为单位)：

 

	截至3月31日的财政年度，
	2019	2018
净额 经营活动中使用的现金	$(14,528)	$(9,058)
用于投资活动的现金净额	(174)	(2)
净额 融资活动提供的现金	17,424	16,517
现金和现金等价物净增长	2,722	7,457
期初现金 和现金等价物	10,378	2,921
期末现金 和现金等价物	$13,100	$10,378

 

运营中使用的现金增加的主要原因是我们进行了Elevate研究，该研究于2018财年第四季度末开始。运营中使用的现金增加的其他原因是 员工现金薪酬和福利的小幅增长，以及各种 投资者关系和公司发展和意识计划的扩大 。投资活动中使用的现金增加 反映了我们办公室和位于加利福尼亚州旧金山南部的实验室设施的租户改善成本 基本上所有费用都由我们的房东根据我们2016年11月的租约延期条款报销，这一报销 反映在经营活动中。2019财年融资活动提供的现金主要反映我们2019年春季公开发行、2018年夏季和2018年秋季的现金收益 私募、认股权证和期权行使，以及2018财年我们2017年9月和2017年12月公开发行的收益，扣除这两个 年的例行票据和资本租赁付款。

 

表外安排

 

除在正常业务过程中产生的合同义务外，我们没有任何表外融资安排或负债、担保合同、转让资产的留存权益或 或因未合并实体的重大可变权益而产生的任何债务 。VistaStem有两家不活跃的全资子公司：马里兰州的Artemis NeuroScience，Inc.和安大略省的VistaStem加拿大公司。

第 7A项。关于市场风险的定量和定性披露

 

本节中的披露不是必需的，因为根据联邦证券 法律，我们有资格 作为较小的报告公司。

 

 

 

第 项8.财务报表和补充数据

 

合并财务报表索引

 

	页面
独立注册会计师事务所报告	81
合并后的资产负债表	82
合并 经营报表和全面亏损	83
合并 现金流量表	84
合并 股东权益报表	85
合并财务报表附注{br	86

 

 

 

独立注册会计师事务所报告

 

股东和董事会

VistaGen治疗公司

加州南三藩市

 

对财务报表的几点看法

 

我们审计了VistaGen Treateutics，Inc.截至2019年3月31日和2018年3月31日的合并资产负债表， 截至2019年3月31日的两个会计年度的相关综合运营报表和全面的 亏损、现金流和股东权益，以及相关的附注 (统称为“财务 报表”)。我们认为，财务报表 在所有重要方面都公平地反映了本公司于2019年3月31日及2018年3月31日的财务状况，以及截至2019年3月31日的两个年度的经营业绩及现金流量，符合美国公认的会计原则。

 

持续经营不确定性

 

所附的综合财务报表已编制 假设本公司将继续经营下去。正如合并财务报表附注2所述，公司尚未产生可持续的收入，遭受了经常性亏损和运营现金流为负的 ，股东权益也很少，所有这些都令人对其持续经营的能力产生了很大的 怀疑。 管理层关于这些事项的计划也在 附注2中说明。合并财务报表不包括 这种不确定性的结果可能导致的任何调整。

 

意见基础

 

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的合并财务报表发表 意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须与公司保持独立。

 

我们按照PCAOB的标准进行审核。这些标准要求我们计划和执行审计 ，以合理确定合并财务报表是否没有重大错报，无论是由于错误还是舞弊。本公司不需要对其财务报告的内部控制进行审计，也不需要对其进行审计。作为我们 审计的一部分，我们需要了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司的财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。

 

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报的风险的程序， 是否由于错误或欺诈，以及执行 应对这些风险的程序。这些程序包括在 测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括 评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

 

/s/Oum&Co.有限责任公司

 

加州旧金山市

June 25, 2019

自2006年起，我们一直担任本公司的审计师。

 

 

 

VistaGen治疗公司

 

合并资产负债表

(美元金额，股票金额除外)

 

	三月三十一日，	三月三十一日，
	2019	2018
资产
当前 资产：
现金 和现金等价物	$13,100,300	$10,378,300
供应商应收账款	300,000	-
预付 费用和其他流动资产	250,900	644,800
流动资产合计	13,651,200	11,023,100
财产和设备，净额	312,700	207,400
担保 存款和其他资产	47,800	47,800
总资产	$14,011,700	$11,278,300
负债和股东权益
流动负债 ：
应付帐款	$1,055,000	$1,195,700
应计费用	1,685,600	206,300
本期 应付票据	57,300	53,900
资本 租赁债务	3,000	2,600
流动负债合计	2,800,900	1,458,500
非流动负债 ：
B系列优先股应计股息	3,748,200	2,608,300
递延 租金负债	381,100	285,600
资本 租赁债务	6,300	9,300
非流动负债合计	4,135,600	2,903,200
总负债	6,936,500	4,361,700
承付款 和或有
股东权益 ：
优先股，面值0.001美元；2019年3月31日和2018年3月31日授权的1,000万股：
系列 A优先股，于2019年3月31日和2018年3月31日授权、发行和发行500,000股	500	500
B系列优先股；2019年3月31日和2018年3月31日批准的4,000,000股；1,160,240股
已发行，2019年3月31日和2018年3月31日未偿还	1,200	1,200
C系列优先股；2019年3月31日和2018年3月31日授权的3,000,000股；2,318,012股
已发行，2019年3月31日和2018年3月31日未偿还	2,300	2,300
普通股，面值0.001美元；2019年和2018年3月31日授权的1亿股；
于2019年3月31日和2018年3月31日发行和发行的42,758,630股和23,068,280股， 分别为	42,800	23,100
额外的 实收资本	192,129,900	167,401,400
财政部 2019年和2018年3月31日持有的普通股135,665股，按成本价计算	(3,968,100)	(3,968,100)
累计赤字	(181,133,400)	(156,543,800)
股东权益总额	7,075,200	6,916,600
负债和股东权益合计	$14,011,700	$11,278,300

 

见合并财务报表附注 。

 

 

VistaGen治疗公司

 

合并经营报表和全面亏损

(美元金额，股票金额除外)

 

	截至3月31日的财政年度，
	2019	2018
运营费用 ：
研发	$17,098,500	$7,762,500
常规 和管理	7,457,800	6,437,100
运营费用总额	24,556,300	14,199,600
运营亏损	(24,556,300)	(14,199,600)
其他 费用，净额：
利息 费用，净额	(8,000)	(8,900)
应付账款清偿损失	(22,700)	(135,000)
所得税前亏损	(24,587,000)	(14,343,500)
所得税 税	(2,600)	(2,400)
净亏损和综合亏损	(24,589,600)	(14,345,900)
B系列优先股应计股息	(1,139,900)	(1,030,400)
从触发下一轮开始被视为 红利
配置 功能	-	(199,200)
普通股股东应占净亏损	$(25,729,500)	$(15,575,500)
基本 和可归因于普通股的稀释净亏损
每股普通股股东人数	$(0.90)	$(1.12)
计算中使用的加权 平均份额
基本 和可归因于普通股的稀释净亏损
每股普通股股东人数	28,562,490	13,890,041

 

见合并财务报表附注 。

 

VistaGen治疗公司

 

合并现金流量表

(美元金额)

 

	截至3月31日的财政年度，
	2019	2018
来自经营活动的现金流：
净亏损	$(24,589,600)	$(14,345,900)
调整 ，将净亏损与经营活动中使用的净现金进行核对 ：
折旧和摊销	91,200	80,700
基于股票的薪酬	3,443,400	2,344,200
与修改认股权证相关的费用	25,800	292,700
为服务发行的普通股的公允价值	391,100	1,615,800
为产品许可证和选项发行的普通股的公允价值	4,250,000	-
为服务发行的权证的公允价值	119,700	-
应收账款结算亏损	22,700	135,000
经营资产和负债的变化 ：
供应商应收账款	(300,000)	-
预付 费用和其他流动资产	589,000	131,200
应付账款和应计费用	1,338,700	541,700
延期 租金	90,500	146,300
净额 经营活动中使用的现金	(14,527,500)	(9,058,300)
来自房地产和投资活动的现金 ：
购买设备和改善租户状况	(174,000)	(1,600)
用于投资活动的现金净额	(174,000)	(1,600)
融资活动产生的现金流：
发行普通股和认股权证的净收益，包括 个单位	17,041,000	16,722,300
行使认股权证所得收益	605,700	-
偿还资本租赁债务	(2,700)	(2,400)
应付票据还款	(220,500)	(203,000)
净额 融资活动提供的现金	17,423,500	16,516,900
现金和现金等价物净增长	2,722,000	7,457,000
期初现金 和现金等价物	10,378,300	2,921,300
期末现金 和现金等价物	$13,100,300	$10,378,300
补充 披露现金流活动：
支付利息的现金	$8,000	$8,900
缴纳所得税的现金	$2,600	$2,400
补充 披露非现金活动：
保险 通过签发应付票据结算的保费	$224,000	$202,100
B系列的应计股息 优先	$1,139,900	$1,030,400
从触发下一轮拨备功能开始被视为 股息	$-	$199,200
通过发行普通股结算的应付帐款	$40,000	$450,000

 

见合并财务报表附注 。

 

VistaGen治疗公司

 

股东权益合并报表

 

截至2018年和2019年3月31日的财政年度

(美元金额，股票金额除外)

 

									其他内容			总计
	A系列 优先股		B系列 优先股		C系列 优先股		普通股 股票		已缴费	财务处	累计	股东的
	股票	金额	股票	金额	股票	金额	股票	金额	资本	库存	赤字	权益
2017年3月31日的余额	500,000	$500	1,160,240	$1,200	2,318,012	$2,300	8,974,386	$9,000	$146,569,600	$(3,968,100)	$(141,998,700)	$615,800
9月份出售普通股和认股权证所得款项2017年 公开发行，扣除承销折扣和费用	-	-	-	-	-	-	1,371,430	1,400	2,023,000	-	-	2,024,400
12月份出售普通股和认股权证所得款项2017年 公开发行，扣除承销折扣和费用	-	-	-	-	-	-	10,000,000	10,000	13,614,000	-	-	13,624,000
出售普通股和认股权证所得收益私人配售服务	-	-	-	-	-	-	616,323	600	1,072,600	-	-	1,073,200
行使认股权证所得收益	-	-	-	-	-	-	503,641	500	-	-	-	500
B系列优先股的应计股息	-	-	-	-	-	-	-	-	(1,030,400)	-	-	(1,030,400)
基于股票的 薪酬费用	-	-	-	-	-	-	-	-	2,344,100	-	-	2,344,100
为服务授予的普通股的公允价值	-	-	-	-	-	-	1,102,500	1,100	1,732,100	-	-	1,733,200
为结算应付帐款而授予的普通股的公允价值	-	-	-	-	-	-	500,000	500	584,500	-	-	585,000
可归因于授权修改的公允价值增加	-	-	-	-	-	-	-	-	292,700	-	-	292,700
从触发下一轮拨备功能的 被视为股息	-	-	-	-	-	-	-	-	199,200	-	(199,200)	-
截至2018年3月31日的财年净亏损	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	(14,345,900)	(14,345,900)
2018年3月31日的余额	500,000	$500	1,160,240	$1,200	2,318,012	$2,300	23,068,280	$23,100	$167,401,400	$(3,968,100)	$(156,543,800)	$6,916,600
2019年2月出售普通股换取现金的收益公开 发行，扣除承保折扣和费用	-	-	-	-	-	-	11,500,000	11,500	10,376,900	-	-	10,388,400
出售普通股和认股权证的收益，以换取现金和结算在私募产品中应支付的专业服务的比例为	-	-	-	-	-	-	5,025,939	5,000	6,626,400	-	-	6,631,400
行使认股权证所得收益	-	-	-	-	-	-	403,800	400	605,300	-	-	605,700
行使股票期权的收益	-	-	-	-	-	-	29,250	-	43,900	-	-	43,900
B系列优先股的应计股息	-	-	-	-	-	-	-	-	(1,139,900)	-	-	(1,139,900)
基于股票的 薪酬费用	-	-	-	-	-	-	-	-	3,443,400	-	-	3,443,400
为PH94B许可证和PH10期权发行的普通股的公允价值和 许可证	-	-	-	-	-	-	2,556,361	2,600	4,247,400	-	-	4,250,000
为服务发行的普通股和认股权证的公允价值	-	-	-	-	-	-	175,000	200	499,300	-	-	499,500
可归因于授权修改的公允价值增加	-	-	-	-	-	-	-	-	25,800	-	-	25,800
截至2019年3月31日的财年净亏损	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	(24,589,600)	(24,589,600)
2019年3月31日的余额	500,000	$500	1,160,240	$1,200	2,318,012	$2,300	42,758,630	$42,800	$192,129,900	$(3,968,100)	$(181,133,400)	$7,075,200

 

见合并财务报表附注 。

 

1.业务说明

概述

 

VistaGen Treateutics，Inc.是内华达州的一家公司(可能被称为VistaGen，公司，我们，我们的公司，或我们)，是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发和 商业化新一代药物，以治疗具有高度未满足需求的疾病和中枢神经系统(CNS)障碍。我们的 三个临床阶段候选产品组合目前主要专注于严重抑郁障碍(MDD)和社交焦虑障碍 (SAD)。

 

根据美国国立卫生研究院(NIH)的数据，MDD是一种严重的神经生物学基础上的情绪障碍，在美国大约有1600万成年人受到影响。被诊断为MDD的人在两周以上的时间里会出现抑郁症状，如抑郁情绪或在日常活动中失去兴趣或快乐， 以及社交、职业、教育或其他重要功能受损，这对他们的生活质量产生了负面影响 。在全球范围内，MDD影响着所有年龄段的近3亿人，是全球残疾的主要原因 。

 

根据美国焦虑和抑郁协会的数据，SAD的特征是对一个或多个社交或表现情况的持续和不合理的恐惧，个人 担心他或她会采取某种方式或表现出令人尴尬或羞辱的症状，导致在可能的情况下避免出现 情况，发生时导致焦虑或痛苦。 这些恐惧对个人的就业有重大影响， 社交活动和整体生活质量。只有三种药物获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准，均为抗抑郁药，用于治疗SAD。然而，对于同时治疗MDD和SAD的患者，目前的口服抗抑郁药(美国存托股份)起效缓慢(通常为几周至几个月)，且副作用显著，这可能使它们 不足以替代许多受MDD和SAD影响的患者。

 

我们最先进的候选产品PH94B神经活性鼻喷剂 与目前治疗SAD的所有药物都有根本的不同。 PH94B是从名为费弗林的专利化合物中开发出来的， 作为鼻喷剂使用，PH94B激活鼻腔化学感受器 受体，触发大脑中的神经电路，抑制 恐惧和焦虑。在一项已发表的双盲、安慰剂对照的第二阶段临床试验中，PH94B神经活性鼻喷剂在降低SAD患者在实验室面临的公共演讲和社交焦虑方面明显比安慰剂有效。PH94B具有全新的药理作用机制、迅速起效的治疗作用以及迄今临床试验中出众的安全性和耐受性，使PH94B成为一种优秀的候选产品，有可能成为FDA批准的首个按需、按需或PRN治疗SAD的药物。

 

我们两个MDD候选产品之一的AV-101(4-Cl-kyn)， 属于神经精神病学和神经病学的新一代研究药物，称为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸) 谷氨酸受体调节剂。NMDA受体是大脑中的关键受体，NMDA功能异常与多种中枢神经系统疾病和障碍有关，包括MDD、慢性神经病理性疼痛、癫痫、帕金森病左旋多巴引起的运动障碍等。AV-101是一种7-氯-KYNA的口服前药 ，它唯一地结合在NMDA受体的甘氨酸位置， 有可能成为治疗MDD的一种新的家庭治疗方法。AV-101目前在美国处于MDD的第二阶段开发。Elevate是我们的第二阶段多中心、多剂量、双盲、 安慰剂对照临床研究，旨在评估AV-101作为附加疗法治疗MDD成人患者的有效性和安全性 对目前FDA批准的美国存托股份 (Elevate 研究)疗效不佳。我们目前预计 2019年下半年Elevate研究的主要结果。 FDA已批准开发 AV-101作为MDD的潜在附加治疗和用于神经病理性疼痛的 非阿片类药物。

 

我们用于MDD第二阶段开发的另一种候选产品是PH10神经活性鼻喷剂。PH10是一种潜在的治疗MDD的一流中枢神经类固醇鼻腔喷雾剂，剂量为 微克。PH10鼻喷雾剂激活鼻部化学感受器，进而与杏仁边缘系统中的GABA (伽马氨基丁酸)和CRH(促肾上腺皮质激素释放激素) 神经元接触。这些神经回路的激活被认为有可能导致快速的抗抑郁作用，而不会出现心理副作用、全身性暴露或安全问题，通常与当前的抗抑郁药物有关。根据MDD的2a期小型探索性研究的积极结果，我们正在准备将PH10作为MDD的一线治疗药物。在该研究中，观察到了快速起效的抗抑郁作用，没有心理副作用或全身暴露。

 

PH94B的其他潜在适应症包括创伤后应激障碍(PTSD)和一般焦虑症(GAD) 和其他神经精神适应症。AV-101的其他潜在适应症包括作为一种不上瘾、不镇静的 治疗慢性神经病理性疼痛(CNP)、癫痫，以及减少左旋多巴治疗帕金森病(PD LID)引起的运动障碍。

 

 

除了我们的CNS业务，我们还通过我们的全资子公司VistaStem Treateutics(VistaStem)拥有两个支持管道的计划。VistaStem专注于应用多能干细胞(HPSC)技术来发现、拯救、开发和商业化用于中枢神经系统和其他疾病的专利新化学实体 (NCEs) 以及涉及hPSC来源的血液、软骨、心脏和肝脏细胞的再生医学 (RM)。我们的内部药物救援计划旨在 利用我们定制的心脏 生物检测系统--MedicoSafe 3D，为我们的中枢神经系统管道或外发许可发现和开发小分子NCEs。为了推动我们心脏干细胞技术的潜在应用，我们已将 再许可给Bluerock Treateutics LP，这是由拜耳股份公司和Versant Ventures (Bluerock Treateutics)建立的新一代细胞疗法和RM公司， 与生产用于治疗心脏病的心脏干细胞有关的 某些专有技术的权利 (Bluerock 协议)。按照与Bluerock协议类似的方式，我们可以寻求额外的 合作或许可交易，涉及血液、软骨和/或来源于hPSC的肝细胞，用于基于细胞的治疗、细胞修复治疗、RM和/或组织工程 。

 

子公司

 

如上所述，VistaStem是我们的全资子公司。我们在本年度报告10-K表(报告)中的合并财务报表还包括VistaStem的两家全资非活跃子公司的账户：Artemis NeuroScience，Inc.(马里兰州公司)和VistaStem Canada，Inc.(根据加拿大安大略省法律成立的公司)。

 

2.陈述和持续经营的基础

所附的综合财务报表是在假设我们将继续经营的前提下编制的。作为一家尚未开发 商业产品或实现可持续收入的临床阶段生物制药公司，我们 经历了运营现金流为负和经常性的 亏损，导致从 成立到2019年3月31日累计亏损1.811亿美元。我们预计，在可预见的未来，随着我们进一步开发AV-101、PH94B和PH10，我们预计运营产生的亏损和负现金流将持续 ， 执行我们的药物救援计划，并寻求潜在的药物开发和再生医学机会。

 

自1998年5月成立至2019年3月31日，我们主要通过发行和出售股权和债务证券为我们的运营和技术收购提供资金 现金收益约7900万美元，以及 总计约1770万美元的政府研究拨款(不包括政府 赞助和资助的临床试验的公平市场价值，如贝勒研究)、 战略合作付款、知识产权 再许可和其他收入。此外，我们还发行了 股本证券，发行时的价值约为3810万美元，用于产品许可证的非现金收购和 结算某些债务，包括向我们提供的专业服务的负债或作为对此类服务的补偿。

 

截至2019年3月31日，我们拥有约1,310万美元的现金和现金等价物。

 

考虑到我们于2019年3月31日的现金状况，考虑到我们经常性的 和预期亏损、来自运营的负现金流和 有限的股东权益，在没有额外融资的情况下，我们很可能没有足够的资源 为这些财务报表发布后的12个月的计划运营提供资金，在此期间，我们计划 完成我们的提升研究，准备并启动PH94B的关键 第三阶段临床试验，准备进行与AV-101相关的额外的第二阶段临床研究和某些非临床研究 ，并准备进行PH10的第二阶段b临床试验，这引发了人们对我们能否继续经营下去的极大怀疑。 然而，在必要和有利的情况下，我们计划筹集 额外资本，主要是通过将我们的股权 证券通过一个或多个私募或公开发行出售给经认可的 投资者。受某些限制的限制，我们有效的S-3表格注册声明(注册号 333-215671)(S-3注册声明 声明)仍可用于未来不时以一次或多次公开发行的方式销售我们的股权证券 。虽然我们可以根据S-3注册声明 额外出售我们的股权证券，但我们没有义务这样做。正如我们过去所做的那样，我们 预计，如果有必要，我们将成功地通过出售我们的股权证券 通过与个人认可投资者或 机构进行的一次或多次公开发行或一次或多次私募交易来筹集额外资本。

 

 

 

我们未来的营运资金需求将取决于许多 因素，包括但不限于与我们的成功和某些其他公司在临床试验中的成功有关的 机会的范围和性质，包括我们当前候选产品的开发和 商业化以及我们干细胞技术平台的各种 应用，我们获得政府拨款奖励和 协议的能力，以及我们以我们可以接受的条款 进行合作的能力。为了进一步推进AV-101、PH94B、PH10的临床开发，并在较小程度上支持我们的干细胞技术平台，并支持我们的运营活动，我们计划继续谨慎管理我们的日常运营 成本，包括我们的员工人数和相关费用，以及与监管咨询、合同研究和开发、投资者关系和公司发展、法律、知识产权收购和保护、公共 公司合规和其他专业服务和运营成本相关的成本。

 

尽管有上述规定，但不能保证 未来的融资或政府或其他战略合作将以足够的金额、及时、 或按我们可以接受的条款(如果有的话)提供给我们。如果我们不能在2019年及以后需要时及时获得大量额外融资，我们的业务、财务状况和 运营结果可能会受到损害，我们的股票价格可能会下降，我们 可能需要减少、推迟或停止某些 研发活动，我们可能无法 继续经营下去。如上所述，这些 合并财务报表不包括可能因此 不确定性的负面结果而导致的任何调整 。

3.重要会计政策摘要

 

使用估算

 

按照美国公认会计原则(美国公认会计原则)(美国公认会计原则)编制财务报表要求管理层进行估计和假设，以影响财务报表日期的资产和负债的报告金额、或有资产和负债的披露，以及报告期内的收入和费用报告金额。实际结果可能与这些估计不同。 重大估计包括但不限于与基于股票的薪酬、收入确认、研究和开发费用有关的 ，以及用于评估 权证、权证修改和权证负债的假设。

 

合并原则

 

合并财务报表包括公司的账目、VistaStem的账目以及VistaStem的两家全资子公司Artemis NeuroSciences和VistaStem Canada的账目。所有 材料公司间账户和交易已在合并中 清除。

 

现金和现金等价物

 

现金和现金等价物被认为是高流动性的投资，在购买之日的到期日为三个月或以下。

 

财产和设备

 

财产和设备按成本列报。维修和维护 费用在发生的期间内计入。折旧是在资产的估计使用年限内使用直线方法计算的。财产和设备的估计使用年限从三年到七年不等。

 

长期资产减值

 

我们的 长期资产包括财产和设备。只要 业务环境中的事件或变化表明资产的账面价值可能无法完全收回，将持有和使用的长期资产进行可恢复性测试。我们在决定何时进行减值审查时考虑的因素 包括与预期相关的业务表现严重不佳、行业或经济趋势出现重大负面影响，以及我们在资产使用方面的重大变化或计划中的变化。当预期因使用一项资产而产生的估计未贴现现金流量 少于其账面金额时，将确认减值损失。减值亏损将根据减值资产的账面价值超过其公允价值的超额部分 ，根据贴现现金流量确定。到目前为止，我们 没有记录任何长期资产的减值损失 。

 

收入确认

 

我们历来主要通过 协作研发安排、许可和 技术转让协议(包括战略许可或再许可)以及政府拨款获得收入。自2018年4月1日起，我们采用了会计 准则更新(ASU)第 号 ，与客户的合同收入 (主题606)及其相关修订，统称为ASC(会计准则编码) 主题606，采用修改后的追溯 过渡方法。在采用时，我们目前只有 蓝锁协议作为一种潜在的创收安排。 采用ASC主题606后，以前根据传统GAAP确定的蓝锁协议的会计单位没有变化，这些单位现在被视为ASC主题606下的履约 义务，也没有改变履约义务的 收入确认模式。 因此，我们在采用ASC主题 606时，我们的期初 累计赤字没有累积影响变化。

 

 

 

 

在 ASC主题606下，当我们的客户获得对承诺商品或服务的 控制权时，我们确认收入，其金额反映了我们预期从这些 商品或服务交换中获得的对价。为了确定我们确定属于主题606范围内的 安排的收入确认， 我们执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定 合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格，包括可变的 对价(如果有)；(Iv)将交易价格分配给合同中的 履约义务；以及(V)在(或作为)我们满足履约义务时确认收入 。只有当我们可能会 收取我们有权获得的对价以换取我们转让给客户的商品或服务时，我们才会将 五步模型应用于合同。

 

一旦确定合同属于主题606的范围，我们将 评估每份合同中承诺的货物或服务，并确定属于履约义务的货物或服务。 包括可由客户自行决定的额外商品或服务的权利的安排通常被视为选项。 我们评估这些选项是否为客户提供了实质性权利，如果是，则被视为履行义务。 出于会计目的，行使实质性权利可被视为合同修改或合同的延续 。

 

我们 评估每项承诺的货物或服务是否不同，以确定合同中的履约义务。 此评估涉及主观确定，需要 对单个承诺的货物或服务作出判断，以及 这些是否与合同关系的其他方面分开。承诺的货物和服务被认为是不同的，条件是：(I)客户可以单独或与客户随时可用的其他 资源一起从货物或服务中受益(即，货物或服务能够是不同的)，以及(Ii)我们向客户转让货物或服务的承诺 与合同中的其他承诺分开 可识别(即，转移货物或服务的承诺在合同的 上下文中是不同的)。在评估承诺好的服务或 服务在评估受主题606约束的协作 安排时，我们会考虑协作合作伙伴的 研究、制造和商业化能力以及相关的 专业知识在一般市场中的可用性等因素。在评估承诺的货物或服务是否可与 合同中的其他承诺分开识别时，我们还会考虑合同的预期 利益。如果承诺的商品或服务不是不同的，我们需要将该商品或服务与其他承诺的商品或服务 组合在一起，直到我们确定 不同的商品或服务捆绑。

 

然后确定 交易价格，并将其按确定的履约义务与其 独立销售价格(在相对SSP的基础上)。SSP是在合同开始时确定的，不会更新以反映合同开始和履行履约义务之间的变化。确定履行义务的SSP需要做出重大判断。在制定履约义务的SSP 时，我们会考虑适用的市场 条件和相关的公司特定因素，包括与客户谈判协议时考虑的因素 和估计成本。在某些情况下，如果独立销售价格被视为高度可变或 不确定，我们可以 应用残差法确定商品或服务的SSP 。我们通过以下方式验证SSP的履约义务： 评估用于确定SSP的关键假设的变化是否会对多个履约义务之间的安排考虑分配产生重大影响 。

 

如果合同中承诺的对价包括可变金额，我们 估计我们将有权获得的对价金额 ，以换取将承诺的商品或服务转移给 客户。我们由 使用期望值方法或最可能金额法确定可变对价金额。 我们将估计可变对价的无限制金额 计入交易价格。交易价格中包含的金额受 确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的金额的限制。在随后的每个报告期结束时，我们重新评估交易价格和任何相关限制中包含的估计可变对价 ，并在必要时调整我们对整体交易价格的估计。 任何此类调整都将以累积追赶的方式记录在调整期间 。

 

如果安排包括开发和监管里程碑付款， 我们将评估里程碑是否被认为有可能达到，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大收入逆转，则相关的 里程碑价值将包含在交易价格中。里程碑 不在我们或被许可方 控制范围内的付款，例如监管审批，在收到这些审批之前，通常不会被视为 有可能实现。

 

在确定交易价格时，如果付款时间 为我们提供了显著的融资收益，我们会根据货币时间价值的影响进行调整。如果 合同开始时的预期是从被许可方付款到向被许可方转让承诺的 货物或服务之间的时间 不超过一年，我们不会评估合同是否有重要的融资部分。对于具有知识产权许可证的 安排，其中包括基于销售的版税，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可证被视为与版税相关的主要 项目，我们将在(I)发生相关的 销售时，或(Ii)当分配了 版税的履约义务得到履行时，确认版税收入 和基于销售的里程碑。

 

然后，当(或作为) 每个履约义务在一个时间点或超过 个时间点得到履行时，并且如果随着时间的推移，基于产出或投入方法的使用，我们 将分配给各个履约义务的交易价格的金额确认为收入。

 

 

研发费用

 

研发费用包括内部成本和 外部成本。内部成本包括工资和 雇佣相关费用，包括基于股票的薪酬 费用和直接项目成本 。外部研发费用 主要包括与开发AV-101、PH94B和PH10的临床和非临床相关的成本，干细胞研究和开发成本，以及与申请和起诉与AV-101和我们的干细胞技术平台相关的专利相关的成本。所有此类成本均作为已发生的费用计入费用。

 

我们还记录估计的正在进行的临床试验成本的应计费用。 临床试验成本是指合同研究组织(CRO)和临床试验站点产生的成本。进度付款 通常支付给CRO、临床站点、调查人员和其他专业服务提供商。在评估应计负债的充分性时，我们分析 临床试验的进展情况，包括受试者登记水平、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期内的临床试验应计费用时，必须作出重大判断和估计。实际结果可能与在 不同假设下的估计结果不同。修订在引起修订的事实已知期间内计入研究和开发费用 。

 

如果获得许可的产品或技术未获得监管部门批准或达到技术可行性且未来没有其他用途，则获得产品或技术许可的成本将立即计入研发费用 。2018年9月，我们获得了 开发和商业化PH94B的独家许可证，并获得了 开发和商业化PH10的许可证 ，我们发行了总计1,630,435股我们普通股的未登记股票，公平 市值为2,250,000美元。2018年10月，我们通过发行925,926股公平市值为2,000,000美元的未登记普通股， 行使了获得PH10开发和商业化的独家许可证的选择权。由于在每次收购之日，两个候选产品都没有获得监管部门的批准，而且每个产品都需要大量额外的开发和费用，因此我们将与获得许可证和选项相关的成本 记为 研发费用。

 

股票薪酬

 

我们根据奖励授予日期的公允 奖励的价值确认所有基于股票的奖励给员工和非员工顾问的薪酬成本。我们记录员工需要 履行服务以换取奖励期间的股票薪酬 费用，通常 代表计划的行使期。我们没有向员工授予 限制性股票奖励，也没有任何带有市场或业绩条件的 奖励。对于授予非员工的期权 ，我们历来会在授予时重新计量奖励的公允价值 ，由此产生的任何 价值的增加都被确认为在提供服务的 期间的费用。 向非员工补偿性授予股票的非现金支出由授予日股票的市场报价确定，并在授予时确认为全额收入，或在相关服务协议的期限内按比例支出 ，具体取决于特定协议的条款。

 

所得税

 

出于财务报告的目的，我们使用资产负债法来核算所得税。递延税项资产和 确认未来税项影响 可归因于现有资产和负债的账面金额与其各自的计税基础之间的差异，以及营业亏损和税收抵免结转 。递延税项资产及负债按预期适用于预计收回或结算该等暂时性差额的 年度的应纳税所得额的制定税率计量。税率变动对递延税项资产和负债的影响在包括颁布日期在内的 期间的收入中确认。于有需要时设立估值免税额，以将递延税项资产减至预期变现金额。

 

信用风险集中

 

金融工具包括现金和现金等价物，它们可能会使我们面临 集中的信用风险。我们的投资政策将任何此类投资限制在 短期、低风险投资。我们将现金和现金等价物 存入优质金融机构，并按联邦规定的最高限额投保。这些帐户中的余额可能会 有时超过联邦保险的限额。

 

 

 

 

公允价值计量

 

我们不使用衍生工具来对冲市场风险或 用于交易或投机目的。如果适用，我们遵循公允价值会计原则，因为这些原则与我们的财务资产和财务负债有关。公允价值被定义为在计量日期为出售资产而收到的或为在市场参与者之间有序交易中转移负债而支付的估计退出价格 ，而不是代表资产或负债购买价格的入账价格。如果有 可用，公允价值是基于可观察到的市场价格或 参数，或从该等价格或 参数得出。在没有可观察到的价格或投入的情况下，应用估值模型。这些估值技术涉及一定程度的管理估计和判断，其程度取决于几个因素，包括工具的复杂性。将用于衡量公允价值的可观察和不可观察的输入划分为三个大的 级别的 所需的公允价值层次如下：

 

 

 

 

估值层次结构中的金融工具分类基于对公允价值计量具有重要意义的最低投入水平。如果报价 在活跃的市场中可用，证券被归类为估值层次结构的第1级。如果无法获得特定金融工具的市场报价 ，则我们 使用定价模型、具有相似特征的金融工具的报价或贴现的 现金流量来估计公允价值。在某些活动有限或估值投入透明度较低的情况下，金融资产或负债被归类为估值层次结构中的第三级。

 

于2019年3月31日或2018年3月31日，我们未计入按公允价值按经常性基础计量的资产或负债。

 

与股权融资相关的认股权证

 

我们通常将与股权融资相关的认股权证作为股本的一个组成部分来处理，除非我们认为 我们可能需要以现金结算权证，或者 权证包含其他要求将其视为负债的特征。对于可能以现金结算或以其他方式需要处理责任的权证，我们在每个报告期将已发行权证的公允价值记为负债，并在综合经营报表和全面亏损中将估计公允价值的变动记为 非现金损益 。

 

全面亏损

 

除净亏损外，我们没有其他综合亏损的组成部分，因此，我们的综合亏损相当于我们在所述期间的 净亏损。

 

普通股股东应占每股普通股亏损

 

普通股每股普通股股东应占基本净亏损不包括稀释的影响，计算方法为： 将净亏损除以B系列优先股的应计股息，以及截至2018年3月31日的财政年度因触发 下一轮拨备功能而被视为股息(有关 本次调整的说明，请参阅附注9，股本)，除以 期间已发行普通股的加权平均股数。普通股每股应占普通股股东的摊薄净亏损 反映了如果发行普通股的证券或其他合同被行使或转换为普通股 股，可能发生的潜在摊薄。在计算普通股股东应占每股摊薄净亏损时，我们一般没有增加 分母，以计入使用 库存股方法假设的期间内已发行的潜在稀释性普通股的数量，因为结果是 反摊薄。

 

由于本公司两个年度的净亏损，潜在的 稀释证券未计入稀释后的每股亏损 ，因为它们的影响将是反稀释的。

 

 

 

 

每股普通股股东应占基本和摊薄净亏损计算如下：

 

	截至3月31日的财政年度，
	2019	2018
分子：
普通股股东应占基本收益和摊薄收益的净亏损
每股 股	$(25,729,500)	$(15,575,500)
分母：
加权 已发行的平均基本普通股和稀释后普通股	28,562,490	13,890,041
每股普通股应占普通股股东的基本和摊薄净亏损	$(0.90)	$(1.12)

 

在确定截至2019年3月31日和2018财年的稀释后每股普通股净亏损时排除的潜在摊薄证券如下：

 

	截至3月31日，
	2019	2018
发行A系列优先股并发行 已发行优先股(1)	750,000	750,000
已发行的B系列优先股和已发行的(Br)(2)	1,160,240	1,160,240
已发行和已发行的C系列优先股 (3)	2,318,012	2,318,012
修订后的2016年(以前为2008年)股票激励计划下的未偿还期权	6,626,088	5,300,338
购买普通股的未偿还认股权证	21,453,402	16,603,516
总计	32,307,742	26,132,106
____________
(1) 根据经 修订的《2012年10月11日票据交换和购买协议》的条款进行交换
(2) 根据以下条款进行交换： 《B系列10%可转换优先股的相对权利指定证书》和 优先股， 自2015年5月5日起生效；不包括可用于支付 转换后的B系列优先股股息的普通股
(3) 根据 C系列可转换优先股的相对权利指定证书和 优先股的条款进行交换，自2016年1月25日起生效

 

最近的会计声明

 

我们 相信以下最近的会计声明或会计声明中的变化 对本公司具有重大或潜在的意义。

 

2016年2月，财务会计准则委员会(FASB)发布了会计准则更新(ASU) 2016-02，租赁 (ASC 842)，它将 取代ASC 840租赁中的现有指导，并规定了合同双方(即承租人和出租人)租赁的确认、计量、列报和披露的 原则。新标准要求承租人采用双重 方法，根据租赁是否实际上是承租人融资购买的原则，将租赁分类为融资租赁或经营性租赁 。这种分类将决定 租赁期内租赁费用是按有效利息法确认还是按直线法确认。承租人还被要求记录所有租期大于 12个月的租约的使用权资产和租赁负债，无论其类别如何。租期为12个月或12个月以下的租约将与当前的运营租约指南类似。本标准自2019年4月1日开始的财政年度起生效。我们估计，实施ASC 842后，我们将记录约450万美元的租赁负债和约410万美元的使用权资产。我们评估了与 临床研究和制造组织的合同，并确定此类合同不包含嵌入的租赁。

 

2018年6月，FASB发布了ASU 2018-07，薪酬-股票薪酬(主题718)， 非员工股份支付会计的改进 (ASU 2018-07)。ASU 2018-07 将主题718的范围扩展到包括从非员工那里获得商品和服务的股份支付交易。 ASU 2018-07调整了发放给员工和非员工的股份支付奖励的会计处理。根据ASU 2018-07，关于与员工进行基于股份的交易的现有指南 将适用于与非员工进行的基于股票的交易，只要该交易实际上不是一种融资形式， 与薪酬成本的归属有关的具体指南除外。非雇员奖励的费用将继续入账，就像设保人为货物或服务支付了现金一样。此外，对于非员工奖励，可以使用合同条款代替期权定价模型中的预期条款 。ASU 2018-07从2019年4月1日开始的财政年度生效。我们正在评估这一新指南的影响，但我们认为采用ASU 2018-17不会对我们的合并财务报表产生实质性影响。

 

 

 

 

2017年7月，财务会计准则委员会(FASB)发布的会计准则 更新(ASU)2017-11， “每股收益(主题 260)；区分负债和股权(主题480)；衍生品和对冲(主题815)：第一部分： 某些具有下调特征的金融工具的会计处理 ；第二部分：替换某些非上市实体和某些强制赎回的非控制性利益的 强制可赎回金融工具的无限期延期”(ASU 2017-11)。本ASU第 部分规定，实体将不再必须 考虑“下一轮”特征(即，与股权挂钩的金融工具中的条款，如独立的 权证，或嵌入的特征，如可转换工具中的转换选项，如果实体随后以较低的价格出售股票或发行具有较低行使价格的与股权挂钩的工具) 在确定某些与股权挂钩的金融工具或嵌入功能是否与其自身的股票挂钩时，这会降低此类 工具的行权价格。ASU 2017-11中下一轮特征的 定义不包括与实体资本结构变化相关的标准 反稀释条款。会计准则编纂主题815-40， “衍生工具和对冲-实体自有股权中的合同”(ASC 815-40)要求将独立的与股权挂钩的金融工具与发行人自己的股票建立索引，才能 将其归类为股权。符合衍生品定义的与股权挂钩的嵌入式功能如果与发行人自己的股票挂钩，则可以避免分叉和衍生品核算 。根据 先前指导的条款, 独立的金融工具或 嵌入功能如果有下一轮拨备，则不被视为与发行人的 自有股票挂钩。因此， 独立金融工具被归类为负债(或 资产)，如果它符合衍生工具的定义，则按公允价值计量，公允价值变化通过收益记录。 类似地，嵌入特征被分成两部分，如果符合ASC 815-40规定的 分支的所有其他标准，则被单独计入衍生工具。分叉的嵌入特征也是通过收益按公允价值衡量的。根据ASU 2017-11的条款 ，在会计 准则编纂主题260下公布每股收益(EPS)的实体，只有在触发独立的 股权分类金融工具时，才会认识到它的影响。 触发此类功能的影响将被确认为 股息和普通股股东可用收入的减少 。新的指导要求对具有下一轮特征的金融工具进行新的披露，以及 更改转换或行使价格的其他条款。ASU 2017-11的第一部分在2018年12月15日之后的财年生效，但允许提前采用。我们提前采用了ASU 2017-11 在截至2017年9月30日的财季生效，并将其指导应用于在2017年9月公开发行中发行的某些认股权证，如 附注9，股本中更完整地描述。由于我们采用ASU 2017-11年度，因此不需要对我们的合并财务报表进行追溯调整 。

 

2014年5月，FASB发布了ASU第2014-09号，来自与客户的合同收入(主题 606)，以提供收入确认方面的指导。在2015年8月以及2016年3月、4月、5月和12月，FASB发布了对新收入指南的 附加修订，涉及以毛收入和净收入为基础报告收入，确定了 绩效义务、许可安排、可收集性、 非现金对价、销售税的列报、过渡，并 澄清了示例。这些统称为ASC 主题606，它取代了所有关于收入确认的传统GAAP指南 ，并取消了所有特定于行业的指南。新的 收入确认指南提供了确定收入确认方式的统一模型。指南的核心原则是，实体在将承诺的 商品或服务转移给客户时，应确认收入，其金额应反映公司预期在 交换这些商品或服务时有权获得的 对价。ASC主题606定义了实现这一核心原则的 五步流程，这可能需要 实体比在 传统指导下使用更多的判断和更多的估计。这些估算和判断包括确定合同中的 履约义务，估算交易价格中包含的可变对价金额，以及将交易价格分配给每个不同的履约义务 。自2018年4月1日起，我们采用了ASC主题606，使用了修改后的追溯过渡方法，并将新的指导 应用于所显示的最新时期。在采用时，我们 目前只有Bluerock协议作为潜在的创收安排 。我们未发现以前根据传统GAAP确定的与该合同相关的会计单位 , 这些现在被视为ASC 主题606下的绩效义务，我们也没有确定绩效义务的收入 确认模式有任何变化。因此，在采用ASC主题 606后，我们 未意识到期初 累计赤字的累积影响更改。

 

2017年5月，FASB发布了ASU 2017-09，补偿-股票补偿(主题 718)：修改会计的范围 ，以澄清基于股份的支付裁决的条款或条件的哪些更改需要实体根据ASC 718应用修改会计 。根据本指南，如果以下所有 在条款和条件更改之前和之后保持不变，实体将不会对基于股份的薪酬奖励应用 修改会计：

 

 

 

 

 

我们采用ASU 2017-09，从2018年4月1日开始的财年生效。我们采用ASU 2017-09并未对我们的财务报表产生实质性影响。

 

财务会计准则委员会或其他准则制定机构发布或建议的其他会计准则，在未来某个日期之前不需要采用的 预计不会在采用时对我们的合并财务报表产生实质性影响。

 

4.供应商应收

 

此金额反映了由于基础 合同在2019年3月31日之前终止而需要退还给供应商的预付款余额。

 

5.预付费用及其他流动资产

 

预付费用和其他流动资产包括以下 ：

 

	三月三十一日，
	2019	2018
AV-101和PH94B材料和合同服务	$5,900	$505,900
为专业服务发行的证券的公允价值	105,900	-
保险	96,300	88,300
公开 提供申请费和费用	22,300	25,900
所有 其他	20,500	24,700
	$250,900	$644,800

 

6.财产和设备

 

财产和设备包括以下内容：

 

	三月三十一日，
	2019	2018
实验室设备	$892,500	$888,300
租户 改进	214,400	26,900
计算机 和网络设备	54,600	54,600
办公家具和设备	84,600	79,700
	1,246,100	1,049,500
累计折旧和摊销	(933,400)	(842,100)
财产和设备，净额	$312,700	$207,400