美国

证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

 

表格10-K

 

根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告

 

截止财年：2021年3月31日

 

或

 

☐	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告

 

委托文档号：001-37761

 

VistaGen治疗公司

(其章程中规定的注册人的确切名称)

 

内华达州		20-5093315
(州或其他管辖权 成立公司或组织)		(美国国税局雇主 标识号)

 

艾勒顿大街343号

加州旧金山南部，邮编：94080

(650) 577-3600

(注册人主要执行办公室的地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号 )

 

根据《法案》第12(B)条登记的证券

 

每个班级的标题		注册的每个交易所名称
普通股，每股票面价值0.001美元		纳斯达克资本市场

 

根据《证券交易法》第12(G)条登记的证券

 

无

 

如果注册人是证券 法案规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐否

 

勾选标记表示注册人是否不需要根据 法案第13或15(D)节提交报告。是☐否

 

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了 1934年《证券交易法》第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去的90 天内是否符合此类提交要求。是否 ☐

 

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在要求注册人提交并张贴此类文件的较短时间内)以电子方式提交并张贴在其公司网站上(如果有)，根据S-T规则第405条(本章232.405节) 要求提交和张贴的每个交互数据文件。是否 ☐

 

用复选标记表示注册者是大型 加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器、 还是较小的报告公司。请参阅《交易法》规则12b-2中的“大型 加速申报公司”、“加速申报公司”和 “小型申报公司”的定义。

 

大型加速文件服务器☐

加速的文件管理器☐

非加速文件服务器☐

较小的报告 公司

新兴成长型公司☐

 

如果是新兴成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期 以遵守根据《交易所法案》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则 。☐

 

勾选标记表示注册人是否已提交报告，并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告进行内部控制的有效性的评估 编制或发布其审计报告的注册会计师事务所。是☐否

 

用复选标记表示注册人是否是空壳公司 (如 法案第12b-2条所定义)。是☐否

 

注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值在2020年9月30日，也就是注册人第二财季的最后一个营业日 为：51,365,745美元。

 

截至2021年6月28日，注册人共有191,382,350股普通股，每股面值0.001美元。

 

引用合并的文档

 

第三部分第10、11、12、13和14项引用了VistaGen Treateutics的某些信息，VistaGen Treateutics是 Inc.的最终委托书，将于2021年7月29日或之前提交给 证券交易委员会。

 

 

目录

 

		物料号					页码
第一部分
			1.			业务	1
			1A.			风险因素	31
			1B.			未解决的 员工意见	65
			2.			属性	65
			3.			法律诉讼	65
			4.			矿山 安全披露	65
第二部分
			5.			注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场	66
			6.			选中的 财务数据	66
			7.			管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析	66
			7A.			关于市场风险的定量和定性披露	80
			8.			财务报表和补充数据	81
			9.			会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧	121
			9A.			控制 和程序	121
			9B.			其他 信息	121
第三部分
			10.			董事、高管和公司治理	122
			11.			高管薪酬	122
			12.			安全 某些受益所有者和管理层的所有权以及相关的股东事项	122
			13.			某些 关系和相关交易，以及董事的独立性	122
			14.			委托人 会计费和服务	122
第四部分
			15.			表和财务报表明细表	123
展品索引							123
签名							127

 

 

 

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本Form 10-K年度报告(年度报告或报告)包含涉及重大风险和不确定性的 前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、 管理目标和预期市场增长的陈述，均为前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、 不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际 结果、业绩或成就与前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

 

《预期》、《相信》、《估计》、《期待》、《打算》、《可能》、《计划》、《预测》、《计划》、《项目》、《目标》、《潜力》、《将会》、《将会》、《可能》、《应该》、《继续》以及类似的表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。这些前瞻性陈述包括， 有关以下内容的陈述：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

这些前瞻性陈述只是预测，我们可能无法实际实现我们的前瞻性陈述中披露的计划、意图或期望，因此您不应 过度依赖我们的前瞻性陈述。实际的 结果或事件可能与我们在本年度报告中的一个或多个 前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们的这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的业务、财务状况和运营 业绩。我们在本年度报告中包含的警示性 陈述中包含了重要因素，特别是在题为“风险 因素”的第一部分第1a项中，这些因素可能会导致未来的实际结果或事件与我们的前瞻性陈述中的 大不相同。我们在本年度报告中的前瞻性 陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资企业或投资的潜在影响。

 

您应该阅读本年度报告以及我们作为本年度报告的附件提交的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们 预期的结果大不相同。我们不承担任何义务更新本年度报告中的任何 前瞻性陈述，除非适用法律另有要求，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。

 

 

第一部分

 

本年度报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。除非上下文另有要求，否则本报告中提及的 “VistaGen”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”指的是内华达州的VistaGen治疗公司。本年度报告中对未来季度和年份的所有引用都是指 日历季度和日历年，除非另有引用 。

 

第一项。

业务

 

概述

 

 

我们是一家生物制药公司 致力于开发和商业化 差异化的新一代药物，这些药物超出了 目前治疗广泛性焦虑、抑郁和其他中枢神经系统(CNS)疾病的标准。我们的CNS产品线包括三种CNS候选产品，PH94B鼻喷雾剂、PH10鼻喷雾剂和AV-101， 每种产品都有不同的特点，在迄今为止的所有临床研究中都观察到了良好的安全性结果， 在多种CNS适应症 中具有治疗潜力。PH94B鼻喷雾剂(PH94B)正在开发中，用于治疗多发性焦虑症。我们最近启动了PH94B第三阶段开发计划，我们称之为Palisade计划，与Palisade-1合作，这是一项美国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段临床研究，以评估PH94B对患有社交焦虑障碍(SAD)的成人焦虑的急性治疗的有效性和安全性, 以及为支持我们潜在的美国新药申请 (NDA)所需的额外 研究的准备工作，以便在Palisade阶段3 计划成功的情况下获得该适应症。我们还在准备PH94B在患有其他几种焦虑症的成年人中进行的探索性临床研究。PH10鼻喷雾剂(PH10)正被开发为一种独立治疗多种抑郁症的药物。针对严重抑郁障碍(MDD)的PH10的探索性第2A期临床开发已经完成。我们现在正在为这一适应症准备PH10的计划2B期临床开发。 我们正在准备将AV-101与丙磺舒联合进行1B期临床研究，以评估未来联合治疗MDD或某些神经适应症的潜在的2A期临床开发。我们的目标是成为一家生物制药公司，为高度流行的神经精神病学和神经病学适应症开发和商业化创新的中枢神经系统疗法 ，目前的治疗方案不足以满足全球市场数百万患者的需求 。

 

我们的候选产品

 

PH94B 是一种人工合成的研究用神经类固醇，由名为费弗林的专利化合物开发而成。通过其新的作用机制，PH94B是一种无气味的鼻腔喷雾剂，剂量为 微克，以达到快速起效的抗焦虑或抗焦虑效果。PH94B的药理活性从根本上区别于FDA批准的所有抗焦虑药物，包括美国食品和药物管理局(FDA)批准的所有抗抑郁药物(FDA)用于治疗SAD，以及在标签外 基础上开出的所有苯二氮卓类和β受体阻滞剂。PH94B在鼻腔通道中与外周化学感受器结合，触发位于大脑底部的主要嗅球(OB)中的一部分神经元。然后，OB神经元刺激杏仁边缘核中受抑制的GABA能神经元，降低交感神经系统的活动，促进边缘-下丘脑系统的恐惧消退 大脑中主要的恐惧和焦虑中心，以及大脑的其他部分。重要的是，PH94B不需要全身摄取和分配来产生其快速起效的抗焦虑效果。 我们正在进行的针对PH94B的Palisade第三阶段计划 旨在进一步展示其作为 快速、非镇静、非成瘾的急性治疗成人SAD焦虑的潜力 。我们相信PH94B也有潜力被开发为一种新的治疗适应障碍的方法，包括焦虑、产后焦虑、创伤后应激障碍、程序性焦虑、恐慌和其他焦虑障碍。PH94B已被FDA授予快速通道指定地位，用于开发治疗SAD的急性药物。

 

PH10是一种人工合成的研究用神经类固醇，也是从一种名为费弗林的专利化合物中开发出来的。其新颖、快速的作用机制(MOA) 与目前治疗MDD和其他抑郁障碍的所有 疗法中的MOA有根本区别。PH10是微克级别的自我给药，是一种无味的鼻腔喷雾剂。PH10激活鼻腔通道中的鼻部化学感觉细胞，这些细胞连接到大脑中产生抗抑郁效果的神经回路。具体地说，PH10与鼻腔通道中的外周化学感受器结合，触发主要OB中的神经元子集 ，刺激边缘杏仁核中的神经元。这反过来又增加了边缘-下丘脑交感神经系统的活动，并增加了儿茶酚胺的释放。重要的是，与目前批准的所有口服抗抑郁药(美国存托股份)不同，PH10不需要全身摄取和分配就能产生快速生效的抗抑郁药 效果。到目前为止，在所有的临床研究中，PH10没有引起可能与快速起效的氯胺酮治疗(包括静脉注射氯胺酮或鼻腔注射氯胺酮)有关的 心理副作用(如分离和幻觉)或安全问题。我们相信PH10有潜力成为治疗MDD和其他几种抑郁症的新的独立疗法。

 

AV-101(4-氯-KYN)针对的是NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)，这是大脑中的一种亲离子谷氨酸受体。NMDAR功能异常与多种中枢神经系统疾病和疾病有关。AV-101是7-氯犬尿酸(7-Cl-KYNA)的口服前药，它是NMDAR的甘氨酸共激动剂位点的有效和选择性的完全拮抗剂，抑制NMDAR的功能。然而，与氯胺酮和许多其他NMDAR拮抗剂不同，7-Cl-KYNA不是离子通道阻滞剂。在迄今为止的所有研究中，都观察到AV-101耐受性良好，没有表现出解离或致幻的心理副作用或安全问题。根据这些观察和临床前研究的结果，我们认为，AV-101与FDA批准的丙磺舒联合使用，有可能成为涉及NMDAR的某些CNS 适应症的新口服治疗替代品。我们目前正准备在1B期临床研究中评估AV-101与丙磺舒的联合应用。FDA已批准开发AV-101作为MDD的潜在辅助治疗 和神经性疼痛的非阿片类治疗 (NP)的快速通道。

 

 

我们的战略

 

我们的 目标是成为一家领先的生物制药公司，致力于 开发新型专有中枢神经系统 疗法并将其商业化，这些疗法超出了目前治疗焦虑、抑郁和其他中枢神经系统疾病和障碍的标准， 焦虑、抑郁和其他中枢神经系统疾病和障碍的需求尚未得到满足。我们实现目标的战略关键要素 如下：

 

 

 

 

 

 

我们的CNS产品线

 

下表汇总了截至本年度报告提交之日我们的CNS临床开发计划的状况。

 

 

PH94B鼻腔喷雾剂

 

社交焦虑症

 

社交焦虑症(根据美国国立卫生研究院(NIH)的数据，SAD是仅次于抑郁症和药物滥用的第三大最常见的精神疾病。患有SAD的人在某些社交场合，如结识新朋友、约会、参加工作面试、在课堂上回答问题或在商店与收银员交谈时，会感到强烈、持久的焦虑或恐惧症状。在人们面前做一些日常生活中常见的事情--比如当着别人的面吃喝，或者使用公共厕所--会让人极度焦虑或害怕被羞辱、评价、评判或拒绝。患有SAD的人在社交场合的恐惧是如此强烈，以至于他们觉得这超出了他们的控制能力。在可能发生人际互动的情况下，SAD会阻碍 上班、上学或做各种各样的事情。 SAD患者可能会在这些事情和其他事情发生前担心几周 。有时，他们最终会远离他们认为可能需要做一些让他们 尴尬的事情的地方或活动。有些SAD患者在社交场合中没有焦虑，而是有表现焦虑。他们在表演情景中会感到焦虑的身体症状，例如在学校或工作场所进行演讲、演讲或陈述，以及在舞台上玩体育游戏、跳舞或演奏乐器。如果不进行治疗，SAD可能会持续多年或终身，并导致回避和机会成本，这可能会显著影响一个人的就业、社会活动和人际关系，并对整体生活质量造成非常 破坏。

 

SAD的现有治疗方法对于患有SAD的大量患者来说并不是有效的急性治疗 选择。只有三种药物，都是慢性口服抗抑郁药物(美国存托股份)是FDA批准的专门用于治疗SAD的药物，而且没有任何药物是FDA批准的 急性按需治疗成人SAD的药物。FDA批准的这些慢性口服美国存托股份起效缓慢(通常为几周或几个月)，且副作用严重，可能使它们 不足以或不适当地替代许多受急性SAD发作影响的 个人。苯二氮卓类药物，通常被称为“苯并”，以及β受体阻滞剂，这两种药物都没有在治疗SAD的对照研究中进行系统研究。它们不是FDA批准的治疗SAD的药物，但 是精神科医生和其他 内科医生在标签外开出的治疗SAD的处方。与美国存托股份可能需要几周时间才能完全生效不同，苯二氮卓类药物是GABA-A受体的直接正向调节剂，它通过增强GABA-A并减缓神经系统的镇静作用而迅速发挥作用。 镇静作用可持续12小时。然而，苯二氮卓类药物的安全问题和副作用也会迅速出现，其中许多与酒精的副作用相似。长时间使用苯二氮卓类药物可能会导致身体依赖和戒断。苯二氮卓类药物可能需要长达 个月的时间，通常会导致严重的戒断症状，包括肌肉疼痛、出汗、视力模糊、抑郁、癫痫发作和类似于酒精戒断的颤动症。苯二氮卓类药物的使用者还可以建立耐受性，随着时间的推移，需要越来越大的剂量。当与阿片类药物一起服用时，苯二氮卓类药物的使用可能非常危险, 以至于FDA在2020年9月发布了2016年药物安全通信的更新 要求苯二氮卓类药物在瓶子上显示 “黑匣子”标签，以警告它们 与阿片类药物危险相互作用的可能性，以及 滥用、误用、过度使用和成瘾的潜在风险。我们相信，PH94B具有快速起效的抗焦虑作用，在 第二阶段开发中表现出，不需要系统摄取和分配，而且到目前为止的所有临床研究中，它缺乏苯二氮类副作用和 安全性问题， 有可能在目前治疗SAD的 范例中以及在许多其他目前的焦虑症治疗范例中 取代美国存托股份和苯二氮卓类药物。

 

与利博维茨社交焦虑量表的创建者迈克尔·利博维茨博士进行了一项 发表的、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验(n=91)。作为主要的研究人员，PH94B在减少实验室诱发的社交焦虑(p=0.002)和社交焦虑(p=0.009)方面明显优于安慰剂 ，这是根据患者在自我服用非系统性1.6微克PH94B后15分钟内对患者报告的主观单位的焦虑评分进行评估的。

 

 

在到目前为止的所有 第一阶段和第二阶段研究中，PH94B的安全性一直是例外的 ，没有滥用潜力的迹象， 心理副作用(如分离感、欣快感或 幻觉)、镇静或其他副作用和安全担忧 可能与FDA批准的美国存托股份用于治疗SAD，以及苯二氮卓类和β受体阻滞剂 处方外 。

 

基于其新的药理作用机制、迅速起效的治疗效果和出众的安全性和耐受性 在迄今为止的所有临床研究中，我们与美国Palisade-1启动了我们的PH94B Palisade 3期开发计划， 多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究评估PH94B急性治疗成人SAD焦虑的疗效和安全性，以及为支持我们潜在的美国新药申请所需的额外研究的 准备工作(Nda)如果我们针对SAD的 PH94B Palisade第三阶段开发计划成功，我们的目标是在美国自行开发并与美国以外市场的合作伙伴 将PH94B作为FDA批准的首个针对成人SAD患者的快速、按需、急性焦虑疗法，并将其商业化。我们还计划以类似的方式开发PH94B并将其商业化，用于急性治疗患有SAD的儿童患者的焦虑。

  

焦虑适应障碍

 

几乎每个人都会经历重大的生活事件、变化或压力源 ，虽然有些人会在几个月内适应这些变化，但其他人无法而且可能会与适应障碍作斗争 紊乱。伴焦虑的适应障碍(Ajda)是一种情绪或行为 反应，被认为是对突然变化、压力事件或重大生活变化的过度或不成比例的反应，如失业、离婚或健康受挫，发生在 压力源 三个月内，和/或显著损害一个人的社会、 职业和/或其他重要功能领域。与压力相关的障碍并不代表正常的丧亲之痛或符合另一种精神障碍的标准，也不仅仅是先前存在的精神障碍的恶化。

 

与新冠肺炎疫情相关的心理健康应激源 直接或间接影响了全球数亿人 ，并显著增加了阿吉达综合症的患病率。我们相信，新冠肺炎大流行对精神健康的影响将是长期的，在广泛的焦虑症中会有所不同。PH94B有潜力作为一种新型的治疗成人Ajda焦虑的方法，包括压力和由于 健康、安全、经济和社会环境(包括但不限于，与2020年新冠肺炎大流行和2020年内乱相关的情况和后果)最近爆发的应激源造成的功能受损。随着PH94B用于急性治疗成人SAD焦虑症的第二阶段开发成功完成， 针对该适应症的第三阶段开发正在进行中，我们正准备启动PH94B的探索性 第二阶段临床开发，用于治疗患有Ajda的成人焦虑。哥伦比亚大学临床精神病学教授、纽约市医学研究网络董事的Michael Liebowitz博士将担任这项探索性第2A期研究的首席研究员。

 

产后焦虑

 

甚至在新冠肺炎大流行之前，就有令人信服的研究 表明，大约17%的新妈妈患有焦虑症。最近的研究表明，产后焦虑的患病率(在新冠肺炎大流行期间，新妈妈的PPA显著增加。 再加上常见的荷尔蒙变化和睡眠不足，导致新妈妈们在新冠肺炎大流行期间面临的心理健康挑战增加的其他关键因素包括失业、缺乏安全的住房和获得医疗保健的机会、与朋友和家人的身体隔离、增加的 育儿、教育和家务、以及对自己和新生儿的世界状况的恐惧和 不确定性。

 

 

由于PH94B具有在 微克剂量水平产生快速起效的治疗效果的潜力，不需要全身摄取和 分配来实现这些治疗效果，并且没有引起镇静，我们认为PH94B可能非常适合患有PPA的新母亲，特别是对母乳喂养感兴趣的新母亲，她们希望使用非系统、 非镇静治疗方案来替代当前的 疗法。

 

与美国一所顶尖大学医学中心的临床研究人员合作，我们正在探索机会，在一项小型探索性的2A期临床研究中，评估PH94B作为治疗PPA的新型快速起效药物的潜力。

 

创伤后应激障碍

 

创伤后应激障碍(PTSD)是一种临床诊断的精神障碍 一些人经历或目睹了令人震惊、可怕、危险或危及生命的事件，如 军事战斗、自然灾害、恐怖事件、严重的 事故，或成年或儿童时期的身体或性侵犯 。创伤后应激障碍的症状包括闪回、噩梦、严重焦虑、无法控制的侵入性想法和事后情绪麻木。美国有800多万人患有创伤后应激障碍。任何人在任何年龄都可能患上创伤后应激障碍。根据国家创伤后应激障碍中心的数据，每100人中约有7到8人会在一生中的某个时刻经历创伤后应激障碍。创伤后应激障碍的患病率在暴露于创伤的风险人群中更高，例如军人和急救人员。创伤后应激障碍通常伴有抑郁或一种或多种其他焦虑症，创伤后应激障碍患者的自杀率也较高，并经常与同时发生的 成瘾作斗争，导致这种疾病造成更大的社会和经济负担。

 

在创伤性情况中和之后感到恐惧是很自然的。恐惧会在身体中触发许多瞬间的变化，以帮助防御或避免危险。这种“非打即逃”的反应是一种典型的反应，意在保护一个人免受伤害。由于创伤后应激障碍与交感神经对条件性刺激的反应增强有关，因此降低交感神经张力的药物可能能够治疗创伤后应激障碍的某些症状。在第二阶段研究中，微克剂量的PH94B已被证明对患有广泛性焦虑症(GAD)和SAD的患者具有快速起效的抗焦虑效果。因此，PH94B可能作为一种按需、快速起效的PTSD症状治疗方法具有实用价值。可用于PTSD的治疗选择有限，只有两种FDA批准的抗抑郁药，疗效有限，且有不良副作用。

 

通过与美国顶尖大学医疗中心的临床研究人员合作，我们正在探索机会 对于探索性的2A期临床 将PH94B开发为PTSD治疗模式中潜在的按需、按需、快速有效的抗焦虑药物 。

 

泛发性焦虑障碍

 

广泛性焦虑症(GAD)是一种常见的慢性神经精神障碍，其特征是持续、虚弱和过度担心家人、朋友、健康、金钱、工作或其他日常问题和情况。患有广泛性阿尔茨海默病的人发现很难控制他们的 担忧，他们可能会对实际情况感到更多担忧，而不是看起来合适。即使没有明显的理由这样做，他们也可能会做最坏的打算。当一个人在至少六个月内无法或发现难以控制焦虑的天数超过 ，并且有三种或三种以上GAD的许多症状，例如过度和持续的担忧和紧张，对问题的看法 不切实际，焦躁不安，易怒， 难以集中注意力，或容易受到惊吓，就会诊断为GAD。这 将GAD与可能特定于一组应激源或在更有限的一段时间内特定的担忧区分开来。根据焦虑和抑郁协会的数据，在美国，每年大约有680万成年人受到GAD的影响。GAD是逐渐发生的，可以从整个生命周期开始，尽管在儿童和中年之间风险最高。

 

患有广泛性焦虑症的人不知道如何停止担忧循环，觉得它是他们无法控制的，即使他们通常意识到 他们的焦虑比情况需要的更强烈。许多患有广泛性广泛性焦虑症的人可能会因为他们患有 障碍而避免出现这种情况，或者由于他们的焦虑和担忧，他们可能无法利用重要的职业 或社交机会。当焦虑严重时，广泛性痴呆症患者甚至很难进行最简单的日常活动。目前，广泛性痴呆症的治疗标准包括心理治疗和某些疗效有限的药物，以及各种副作用和安全问题，包括慢性口服抗抑郁药(SSRIs和SNRIs)和苯二氮卓类药物。

 

PH94B 在一项小型、探索性、安慰剂对照的GAD患者的2期临床研究中显示了疗效。21名患者随机接受200皮克PH94B或安慰剂治疗，1秒雾化脉冲作用于前鼻中隔的化学感觉上皮。治疗30分钟后，PH94B组汉密尔顿焦虑量表总分平均下降32.0%，安慰剂组平均下降19.6%(HAM-A)评分。 电生理变化(呼吸、心脏和 电皮肤频率)与焦虑的减少相一致， PH94B组显著更大。我们相信PH94B的这些短暂的抗焦虑作用可能值得在更大的第二阶段GAD试验中进行进一步的 研究。

 

我们还在评估PH94B在术前焦虑和惊恐障碍方面进行探索性阶段临床研究的潜力。

 

 

PH10鼻腔喷雾剂

 

重大抑郁症

 

抑郁症 是一种严重的医疗疾病和全球公共卫生问题 在人的一生中任何时候都可能发生。根据世界卫生组织(世界卫生组织)，抑郁症是全球残疾的主要原因 ，影响超过3亿人。 美国国家心理健康研究所(NIMH)的统计数据显示，据估计，2017年美国约有1730万成年人 ，约占所有成年人的7.1%，至少经历过一次严重的抑郁症发作。虽然大多数人会在一生中的某个时候经历抑郁情绪，但MDD是不同的。MDD是一种慢性的、无处不在的极度不快乐和痛苦的感觉，它损害了日常功能。在典型的抑郁发作中，一个人会经历情绪低落、失去兴趣和享受，以及能量减少导致活动减少和日常功能受损，持续至少两周甚至更长时间。MDD的症状还可能包括：活动的愉悦感降低、食欲改变导致体重变化、失眠或睡过头、精神运动激动、精力充沛或疲惫不堪、感到无用或不适当的内疚、难以思考、难以集中注意力或作出决定，以及 想到死亡或自杀或企图自杀。MDD是最常见的与自杀有关的精神病学诊断。

 

对于 许多人来说，如果不治疗，抑郁症在任何时间都无法控制 。目前口服型美国存托股份在价值数十亿美元的全球抑郁症市场上可用疗效适中，起效时间明显滞后，副作用较大。大约每三名抑郁症患者中就有两名患者无法从标准AD的初始治疗中获得足够的 治疗益处，并且随着每一次AD治疗的尝试，抑郁症状得到缓解的可能性也随之下降。即使经过多次治疗尝试，大约三分之一的抑郁症患者仍然无法找到足够有效的AD。此外，这种反复尝试的过程以及涉及的各种美国存托股份的系统性影响可能会增加患者耐受性问题和严重副作用的风险 ，包括 某些群体中的自杀想法和行为。需要具有不同作用机制、起效快、副作用少的新一代美国存托股份。

 

虽然目前FDA批准的美国存托股份得到了广泛使用，但大约三分之二的MDD患者对他们最初的AD治疗没有反应。 对当前美国存托股份反应不足是导致MDD成为美国主要公共卫生问题之一的主要原因之一， 对具有完全不同作用机制和安全性的新药物产生了巨大的未满足的医疗需求 。

 

在一项由同行评审、已发表的探索性第2A期临床研究 (n=30)中，自行给药6.4微克的PH10耐受性良好，并显示出显著的(p=0.022)快速起效 抗抑郁作用，持续8周， 根据汉密尔顿抑郁量表-17 (HAM-D-17)，没有可能由某些口服美国存托股份或基于静脉或鼻腔氯胺酮的疗法(KBT)引起的副作用或安全顾虑。

 

 

 

PH10具有在微克级快速起效的潜力 剂量不需要全身摄取和分配即可实现持续的抗抑郁效果，而且具有特殊的安全性，我们相信PH10作为全球抑郁症 市场上多种适应症的 家庭治疗具有变革性的潜力。基于PH10阶段计划的积极结果，我们正在进行两项必要的非临床研究，以支持提交我们的研究新药(IND)向FDA申请我们针对PH10的2B期临床开发计划，作为MDD的独立、快速起效治疗。我们的目标是在2021年底之前提交我们的IND进行MDD中PH10的2B期研究，如果得到FDA的授权，将在2022年上半年开始MDD中PH10的2B期临床开发。虽然我们最初的计划是开发PH94B作为治疗MDD的新的独立快速发作疗法，但我们 也相信PH10有潜力作为 难治性抑郁症(TRD)和产后抑郁症(PPD)的独立疗法，并作为一种辅助 疗法来增强目前FDA批准的美国存托股份，适用于对当前美国存托股份反应不佳的MDD、TRD和PPD患者，并防止在成功使用KBT治疗后复发。

 

难治性抑郁症

 

难治性抑郁症是抑郁症的一种形式，即使一个人尝试了FDA批准的两种不同的口服抗抑郁药物治疗足够长的时间， 通常至少六周， 也不会好转。患有MDD的成年人中约有三分之一会出现抑郁症状，这些症状对目前的口服AD治疗没有反应，包括持续的悲伤情绪、睡眠模式的干扰、精力不足和自杀念头。某些人群，特别是女性和老年人，患TRD的几率比其他人群更高。患有严重或反复发作的抑郁症的人似乎也更容易患TRD。患有MDD的人也有某些潜在的医学状况，如甲状腺疾病、慢性疼痛、药物滥用和饮食或睡眠障碍，也可能面临更大的TRD风险。

 

虽然某些TRD患者可能会受益于给他们目前的 口服抗抑郁药更多的时间或服用更大的剂量，但对其他人来说，改用不同类别的抗抑郁药或 用FDA批准的非典型抗精神病药物来增加他们目前的AD可能会导致缓解。近年来，KBT(包括静注氯胺酮或鼻腔注射埃斯氯胺酮，并辅以新的口服AD)对治疗TRD有效。然而，KBT也有明显的缺点。某些接受KBT治疗的患者可能会在服用后几个小时内出现不舒服的分离症状、高血压或其他副作用。此外，由于这些潜在的副作用和安全问题，以及滥用的可能性，必须在临床环境中使用KBT。

 

PH10， 具有在微克剂量水平且没有全身摄取和分布的快速起效抗抑郁作用的潜力， 并且，如针对MDD的PH10阶段2A计划所证明的那样， 在临床环境中预计不需要 给药的 特殊安全配置文件，在治疗范式中具有变革潜力 作为治疗TRD的新的独立疗法，以及 在成功治疗KBT治疗TRD后防止复发。 在我们提交了PH10的2B期开发的IND作为MDD的 独立治疗后，我们计划评估其作为 TRD的独立治疗的探索性2A阶段开发的潜力。

 

产后抑郁症

 

新妈妈在适应新生儿出生后的生活时，面临着许多挑战，既有现实的，也有情感的。根据美国国家心理健康研究所的数据，产后抑郁大约发生在女性分娩的时候，大约15%的新生儿会发生产后抑郁。NIMH)。患有产后抑郁症的女性经常与焦虑、悲伤、进食和睡眠困难，或 无用、羞耻、内疚或自杀的令人不安的想法作斗争，所有这些都可能在怀孕期间或通常在分娩后的头几个月开始出现 显著的抑郁症状。 产后抑郁的其他症状可能包括烦躁不安，对日常活动失去兴趣，感到不堪重负和疲惫，以及无法集中精力 。目前对产后抑郁的护理标准包括 心理治疗，以及在某些母亲的标签外使用口服美国存托股份或最近批准的静脉注射神经类固醇，所有这些都需要 全身摄取才能达到治疗效果，对于希望母乳喂养新生儿的新妈妈来说，这是一个潜在的 并发症。最近批准的静脉注射神经类固醇需要 长时间持续静脉输注(约60小时) 必须在临床环境中使用，还可能导致 镇静。

  

正如在成人PH10的2A阶段探索性研究中所证明的那样， 包括成年妇女，PH10，自我鼻腔给药，剂量为 微克，不需要全身摄取和 分配就能达到抗抑郁效果，根据迄今所有研究的安全性情况，预计在临床环境中不需要 不便的给药。PH10从根本上区别于FDA批准的治疗PPD的神经类固醇，以及所有非标签治疗PPD的慢性口服美国存托股份。基于之前对PH10的临床研究，包括PH10在MDD中的探索性第2A期临床研究，我们相信 有可能成为一种快速起效的、非系统的PPD独立治疗 。在我们提交PH10 2B阶段开发的IND作为MDD的独立治疗后，我们计划评估其作为PPD治疗 PPD的探索性2A阶段开发的潜力。

 

 

自杀意念

 

根据世界卫生组织的数据，全世界每年约有80万人结束自己的生命，还有更多的人试图自杀。自杀意念(SI)的特征是具有自杀倾向的想法和行为。美国疾病控制中心(CDC)将自杀视为美国主要的公共卫生问题，因为男性和女性以及所有年龄段的自杀率一直在上升。自杀是美国第十大主要死因，也是三大上升原因之一。根据SI领域专家的说法，自2010年以来，美国人死于自杀的人数高于死于机动车事故的人数。所有性别、年龄和种族的人都有自杀的风险。SI是复杂的，没有单一的原因。NIMH将许多不同的因素归因于 某人试图自杀，包括但不限于 抑郁、其他精神健康障碍或滥用物质 。此外，根据退伍军人管理局发布的报告，美国退伍军人的自杀风险明显高于普通民众。

 

我们认为PH10可能在SI的新治疗模式中发挥关键作用。因此，根据各种启用IND的临床前研究的结果，并在适当的IND提交后，我们 将评估PH10的潜在探索性第2A期开发，用于 单独治疗SI和/或与KBT或其他口服AD疗法一起辅助治疗SI。

 

丙磺舒的AV-101

 

AV-101(4-Cl-Kyn)是一种新型的口服前药，靶向NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)，它是大脑中的一种离子型谷氨酸受体 。NMDAR功能异常与许多中枢神经系统疾病和障碍有关。AV-101的活性代谢物7-氯犬尿酸(7-Cl-KYNA)是NMDAR甘氨酸共聚部位的有效和选择性的完全拮抗剂，它抑制NMDAR的功能。与氯胺酮和许多其他NMDAR拮抗剂不同，7-Cl-KYNA不是离子通道阻滞剂。在临床和非临床试验中，AV-101具有良好的口服生物利用度，良好的药代动力学(Pk)分布，并且不是人细胞色素P450(CYP)亚型的抑制或诱导剂。通过广泛的受体筛选，未发现AV-101或7-Cl-KYNA与异位靶标的结合。此外，在到目前为止的所有临床试验中，AV-101是安全的，耐受性很好，没有心理上的副作用或安全问题，也没有与治疗相关的严重不良事件，而经典的通道阻断NMDAR拮抗剂如氯胺酮和金刚烷胺经常观察到这些不良事件。

 

最近在活体临床前研究中成功的AV-101的发现 表明，当AV-101与丙磺舒(FDA批准用于治疗痛风的药物)一起服用时，脑中AV-101和7-Cl-KYNA的浓度 大幅增加。丙磺舒是FDA批准用于治疗痛风的药物，众所周知，丙磺舒可以阻断肾脏中某些有机离子外流转运体的活性。在大脑中的这些令人惊讶的结果是在我们最近的临床前研究中首次发现的， 与文献记载的临床研究一致，丙磺舒 提高了几种无关的已批准药物的血液中的治疗水平，包括某些抗菌药物、 抗癌药物和抗病毒药物。许多临床研究表明，丙磺舒是安全和耐受性良好的。在动物模型中，丙磺舒与AV-101联合应用可显著增加AV-101(7倍)和7-氯-KYNA(35倍)的脑内浓度。我们最近还发现，大脑水平的这些增加可能是由于阻断了血脑屏障中一些相同的转运蛋白，这些转运蛋白在肾脏中表达，用于调节血液中的药物水平。丙磺舒的这种7-氯-KYNA外流阻断作用，以及由此导致的7-氯-KYNA脑水平和持续时间的增加，表明丙磺舒与AV-101的潜在影响可能会为MDD和其他以NMDAR为重点的中枢神经系统疾病和障碍的患者带来比 Elevate研究显示的更深远的治疗益处。非临床结果还表明，长期服用4-氯-KYN可诱导海马神经再生，这是抗抑郁药物的一个标志，并增加KYNA的内源性水平，KYNA也是一种功能性的NMDAR甘氨酸 位点拮抗剂。

 

此外，贝勒医学院完成了1B期目标投入临床研究(在美国退伍军人事务部(VA)的财政支持下，10名健康的美国退伍军人参加了一项双盲、随机、交叉 对照试验，他们接受了单剂AV-101(720毫克或1440毫克)或安慰剂。这项研究的主要目标是确定和定义AV-101与多个与NMDAR功能相关的 电生理(EEG) 生物标记物以及与自杀相关的血液生物标记物 之间的剂量-反应关系(贝勒研究)。贝勒研究的结果表明，在健康的退伍军人中，较高剂量的AV-101(1440毫克)与40赫兹听觉稳态反应(ASSR)的剂量相关增加，ASSR是 抑制性神经元间同步完整性的稳健衡量指标，与NMDAR抑制相关。

 

我们正在 准备在2021年下半年启动使用辅助丙磺舒的AV-101的1B期临床研究，以评估它们的安全性和在一个或多个中枢神经系统适应症(我们有 现有的令人鼓舞的AV-101临床前数据，包括MDD、癫痫、左旋多巴诱发的运动障碍和神经病理性疼痛)中进行探索性2A期开发的可能性。

 

重大抑郁症

 

在2019年下半年，我们完成了一项双盲、安慰剂对照的第二阶段临床试验，将AV-101作为一种潜在的辅助治疗，与标准口服AD一起，用于对稳定剂量的标准口服AD( )反应不足的MDD患者。提升学习)。Elevate研究(n=199)的TOPLINE 结果表明，AV-101 治疗组(1440 Mg)与安慰剂在主要终点 上没有区别(与基线相比，蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表(MADRS-10) 总分发生了变化)。经过进一步分析，我们 认为这可能是由于7-Cl-KYNA在大脑中的亚治疗性浓度 ，7-Cl-KYNA是AV-101的活性代谢物， 某些有机离子外流转运体的活性导致7-Cl-KYNA在大脑中的浓度降低。在之前的所有临床研究中，在Elevate研究中，AV-101耐受性良好，没有精神分裂副作用或与药物相关的严重不良事件。

 

贝勒研究的成功和我们在涉及AV-101和辅助丙磺舒的临床前研究中的最新发现表明，当AV-101和丙磺舒联合使用时，可能会增加7-氯-KYNA在大脑中的治疗浓度和持续时间，从而 增加对标准美国存托股份反应不足的MDD患者的NMDAR拮抗作用。

神经病理性疼痛

 

根据《疼痛研究杂志》2017年发表的一篇文章，神经性疼痛(NP) 影响着美国约3300万人 (不包括背部疼痛患者)。NP 是一种复杂的慢性疼痛状态，其特征是持续燃烧 “针和针”或“电击”感觉，导致神经损伤后 神经功能异常。美国慢性疼痛协会确定了NP的各种原因，包括组织损伤、神经损伤或疾病、糖尿病、感染、毒素、某些类型的药物，如抗病毒药物和化疗药物、某些癌症，甚至长期饮酒。目前对NP的治疗包括抗抑郁药、抗惊厥药(如加巴喷丁和普瑞巴林)和阿片类药物等。然而，目前的药物可能疗效不佳，副作用有限 ，并与滥用有关。

 

在发表的同行评议的临床前研究中，对AV-101作为一种潜在的新疗法治疗NP的效果进行了评估，该研究涉及四种公认的疼痛模型。在这些研究中，观察到AV-101具有强大的、剂量依赖的抗伤害性作用， 通过测量在大鼠神经结扎、福尔马林和角叉菜胶热模型中，NP呈剂量依赖性逆转，且耐受性良好。该论文的主要作者、加州大学圣地亚哥分校麻醉学教授Tony·雅克什博士发表了这篇论文，标题为： 《L-4-氯尿氨酸对啮齿动物伤害性感受的影响的表征》，发表于2017年4月的《疼痛杂志》(J Pain)。18：1184-1196， 2017)在这一临床前模型的后续研究中，使用普瑞巴林作为主动对照的AV-101也有积极的结果。在第三方文献中，加巴喷丁和普瑞巴林通常是用于治疗NP的处方，与镇静和轻度认知障碍有关。其他治疗NP的常用药物包括靶向大脑中阿片受体的药物。不幸的是，滥用这类药物会导致成瘾风险显著增加，我们认为，它们对神经病理性疼痛的治疗作用尚不清楚。

 

基于涉及AV-101的成功临床前研究，与加巴喷丁和普瑞巴林相比，以及AV-101与丙磺舒联合开发的成功1B期 ，我们可以 探索AV-101与丙磺舒一起作为潜在的新一代非阿片类药物治疗的潜在的新一代非阿片类药物，以减少令人衰弱的NP。我们相信，AV-101与丙磺舒联合使用有可能避免镇静副作用和认知损害， 通常与其他NP治疗相关，并 降低与针对阿片受体的止痛药相关的上瘾风险 。

 

左旋多巴所致的运动障碍与帕金森病的治疗有关

 

根据帕金森基金会的数据，帕金森病(PD)是全球第二常见的神经退行性疾病，在美国约有100万人受到影响。尽管对帕金森病没有“一刀切”的描述，但帕金森病是一种复杂的神经退行性疾病，当负责制造多巴胺的脑细胞停止工作或死亡时，就会发生这种疾病。多巴胺是一种协调运动的化学物质。这导致了自主运动控制的渐进性恶化。多巴胺神经元的丧失被认为是由于蛋白质错误折叠引起的神经毒性，并与谷氨酸信号增强有关，谷氨酸是大脑中含量最丰富的兴奋性神经递质。 谷氨酸活性增加与神经元信号异常和神经元兴奋性死亡有关。典型的PD马达症状包括肌肉僵硬、静止性震颤、姿势和步态障碍。通常，帕金森病患者会出现运动和非运动症状的组合。非运动性症状可能 包括认知障碍、睡眠障碍、疼痛和疲劳。 目前没有药物可以减缓、延迟、停止或治愈PD， 目前可用的治疗方法是有症状的。大约50年前推出的口服左旋多巴治疗运动症状，仍然是黄金标准疗法。

 

左旋多巴诱发的运动障碍(LID)是一种影响长期使用左旋多巴治疗的帕金森病患者的疾病。口服左旋多巴仍然是治疗帕金森病运动症状的最有效方法。然而，发表在《新英格兰医学和运动障碍杂志》上的研究表明，在接受左旋多巴治疗的帕金森氏症患者中，大约45%的患者在5年后出现LID ，在使用左旋多巴治疗10年后出现LID的患者占80%。尽管LID的临床表现是异质性的，但LID通常与异常的不自主运动有关，包括舞蹈和肌张力障碍。随着帕金森病的进展和左旋多巴治疗持续时间的延长，这些运动并发症往往会变得更加严重，直到盖子的影响可能 危及左旋多巴治疗的优势。由于对盖子的担忧，左旋多巴治疗帕金森病的时间通常会推迟。一旦出现眼罩，接受左旋多巴治疗的帕金森病患者可能面临一个选择：要么因未经治疗和无法控制的帕金森病而无法活动，要么伴随着相关的眼罩而活动。在美国，估计有150,000至200,000人患有帕金森病，他们受到盖子的影响。

 

 

AV-101不是以多巴胺为基础的候选药物。相反，AV-101的活性代谢物7-Cl-KYNA是一种有效的选择性NMDAR甘氨酸位点拮抗剂，具有神经保护特性，该受体在谷氨酸能信号转导中发挥主要作用，并已被证明是LID的治疗靶点。

 

在建立帕金森病和LID的“金标准”MPTP猴模型的临床前研究中，通过运动障碍量表的行为评分来衡量AV-101对LID的疗效，并使用帕金森病残量表来衡量左旋多巴的抗帕金森病疗效。这项研究表明，AV-101 显著(p=0.01)减少了LID。重要的是，AV-101没有减少左旋多巴的治疗效果的时间、程度或持续时间，这表明AV-101没有影响左旋多巴的抗帕金森病疗效。此外，AV-101通常不会引起与金刚烷胺治疗眼盖相关的不良事件，如幻觉、头晕和跌倒。这些临床前研究结果证实了我们之前在MPTP猴子模型中进行的抗运动障碍研究。我们相信，这些 临床前数据和迄今为止所有 临床研究中的AV-101的积极安全性说明支持AV-101与丙磺舒一起治疗LID的潜力，同时既保持了左旋多巴的抗帕金森病疗效，又不会引起幻觉或其他可能与金刚烷胺治疗LID相关的严重副作用。因此，在AV-101与丙磺舒联合成功进行1B期开发后，我们可能会探索AV-101与丙磺舒作为新一代治疗LID的新一代疗法的2A期临床开发。

 

癫痫

 

癫痫是最常见的神经系统疾病之一，影响着全世界近1%的人口。根据癫痫基金会的数据，多达300万美国人患有癫痫，其中三分之一的癫痫患者没有得到有效的现有药物治疗。此外，标准的抗惊厥药物可能会产生明显的副作用，而这些副作用往往会影响患者的依从性。

 

谷氨酸是一种神经递质，与癫痫的病理生理密切相关。通过刺激NMDAR亚型，谷氨酸与神经病理和临床症状有关。为了支持这一点，NMDAR 拮抗剂是有效的抗惊厥药物。然而，正如所指出的那样，经典的离子通道阻断NMDAR拮抗剂受到不良影响的限制，如神经毒性、精神状态下降以及在给药后出现精神症状。 内源性氨基酸甘氨酸通过刺激NMDAR的甘氨酸协同激动剂位置来调节谷氨酸能神经传递。甘氨酸位点拮抗剂，如AV-101的活性代谢物7-Cl-KYNA，可抑制NMDAR功能，因此具有抗惊厥和神经保护作用。重要的是，与经典的离子通道阻断NMDAR拮抗剂和其他抗癫痫药物相比，甘氨酸位点拮抗剂的副作用更少、更不严重，这使它们成为更安全的潜在替代品，并且与目前可用的抗癫痫药物相比， 预计与患者更大的依从性有关。

 

在加成反应中，AV-101的另一种活性代谢物4-氯-3-羟基邻氨基苯甲酸抑制喹啉酸的合成(Quin)， ，这是一种内源性NMDAR激动剂，可导致抽搐和兴奋毒性神经元损伤。

 

在临床前癫痫动物模型中，已证明AV-101可预防癫痫发作和神经元损伤。在成功开发联合丙磺舒的1B期AV-101之后，我们相信 癫痫模型的临床前探索性数据，以及迄今所有临床研究中的人体安全性数据，可能会为AV-101的探索性2A期临床开发提供 支持， 与丙磺舒一起作为潜在的新一代癫痫治疗方法。

 

知识产权

 

我们 努力保护我们 认为对我们的业务很重要的专有技术和技术，包括寻求和 维护旨在涵盖我们的候选产品和相关药物组合物的专利、它们使用的治疗方法(包括治疗和预后方法)以及它们的制造工艺，以及我们的 发现和发明的任何其他对我们业务发展具有商业重要性的方面。

 

我们可能还会依靠商业秘密来保护我们业务的某些方面，而这些方面是 不受专利保护或我们认为不适合受专利保护的。我们还利用专有技术、持续的技术创新和许可内机会来发展 并保持我们的专有地位。我们寻求在适当的市场上获得国内和国际专利保护，并努力迅速为具有商业价值的新发明提交专利申请。

 

为了保护我们专有技术的权利，我们要求所有 员工以及我们的外部合作者、顾问和 CRO(如果可行)签订协议，要求 披露和分配这些员工、顾问和CRO在为我们提供服务的过程中 所做的想法、开发、发现和发明。

 

我们计划 通过提交针对成分、使用方法、包括治疗和患者选择、配方和 制造工艺的专利申请，以继续扩大我们的知识产权。

 

项专利

 

我们拥有 ，并已在美国和某些国家/地区获得授权专利和待批专利申请的许可。这些专利 特性包括但不限于：

 

 

PH94B(由我们从Pherin制药公司获得许可 (Pherin))

 

 

与PH94B相关的 美国专利将分别在2025年 或2028年名义上到期，而外国专利将在2026年名义上到期，这取决于可能在每个国家/地区(包括美国)进行的延期。

 

VistaGen拥有的PH94B专利申请

 

 

本专利申请名义上可能被授予的专利 将于2041年到期，包括在美国。

 

PH10(我们从Pherin获得许可)

 

 

 

与PH10相关的 美国和外国专利名义上将于2033年到期， 视可能在各个国家/地区获得的延期而定 ，包括美国。

 

AV-101

 

 

 

 

 

与AV-101相关的 美国和外国专利名义上在 2034至2040年之间到期，具体取决于特定主题， 可能会在每个国家/地区获得延期， 包括美国。

 

干细胞技术(由我们拥有和/或由我们从 大学健康网络(多伦多)或位于西奈山的伊坎医学院获得许可)

 

心肌细胞

 

 

与心脏干细胞相关的 美国和外国专利和专利申请名义上将在2031至2037年间到期，但可能需要在各国(包括美国)进行 延期。此外，根据拜耳 协议，我们已将治疗和某些其他 使用领域授权给拜耳。

 

血细胞

 

 

与血液 干细胞相关的美国和外国专利和专利申请名义上在2023年至2032年之间到期，但可能会因国家/地区而延长 ，包括美国。

 

软骨和软骨细胞

 

 

 

 

与软骨和软骨细胞相关的 美国和外国专利和专利申请名义上将于2034年到期， 可以根据国家/地区进行延期， 包括在美国。

 

肝脏和胆汁细胞

 

 

与肝脏和胆管细胞相关的 美国和外国专利和专利申请名义上在2021至2034年间到期，包括美国的 。

 

专利期限

 

美国专利的基本期限为自 专利要求优先权的最早提交的非临时专利申请的提交日期起20年。美国专利的有效期可以通过专利期限调整来延长，这将补偿专利所有者在美国专利商标局的行政延迟(PTO)。在某些 案例中，美国专利的期限因终止声明而缩短 ，以缩短其期限以与相关专利的期限保持一致。

 

根据我们的 候选药物获得FDA批准的时间、持续时间和细节(如果有)，我们的一些美国专利可能有资格 根据药品价格竞争 和1984年专利期限恢复法(通常称为Hatch-Waxman修正案)进行有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许 专利恢复期限最长为五年，以补偿在产品开发和FDA监管审查过程中丢失的 专利期。但是，专利期限恢复不能将专利的剩余期限延长至自产品批准之日起共计14年。专利期恢复期 一般是IND生效日期和NDA提交日期之间时间的一半(测试阶段)，加上从提交保密协议之日起到该申请获得批准之间的时间 (批准阶段)。如果FDA 发现申请人在 测试阶段或审批阶段没有尽职调查，则可缩短这一专利期限恢复期限。只有一项与 批准的药物相关的专利有资格延期，延期申请必须在 专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期延长或恢复的申请。今后，如果情况允许，我们打算 申请恢复我们适用专利的专利期(如果有)，以根据临床试验的长度和提交相关保密协议所涉及的其他因素 将专利寿命延长到其正常到期日之后。

 

数据独占

 

根据联邦食品、药品和化妆品 法案(FDCA)及其相关 法规。FDCA为第一个获得新化学实体(NCE)保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利数据独占期。药物是一种新的化学实体 如果FDA以前没有批准任何其他含有相同活性部分的新药 ，这是负责该药物物质药理作用的分子 。 在数据独占期内，由另一家公司提交的简化的新药申请(ANDA)或 505(B)(2)FDA可能不会批准含有相同活性部分的另一种药物， 无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一适应症， 如果 申请人不拥有或没有合法权利参考作为授予原始保密协议基础的所有数据 。

 

但是，如果创新者NDA持有者没有涵盖FDA橙皮书中列出的产品的专利，或者如果申请 包含对FDA橙皮书中列出的专利之一的专利无效或未侵权 ，则可以在四年后提交ANDA或505(B)(2)NDA申请。FDCA 还为完整的NDA提供三年的数据排他性，或者如果申请人进行或赞助的 生物利用度研究以外的新的临床研究被FDA认为对批准申请至关重要，例如，现有药物的新适应症、剂量或 强度，则为现有NDA提供 补充。三年的排他性禁止FDA批准ANDA和505(B)(2)申请，这些申请依赖作为授予新的完整或补充保密协议的基础的信息。这项为期三年的专营权仅涵盖该药物在新的临床研究基础上获得批准的 修改，并不禁止FDA批准含有符合 原始适应症或使用条件的活性成分的药物的ANDA。五年和三年的独家协议不会延迟提交或批准完整的 保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请者将被要求 进行或获得对所有非临床研究和充分且受控的临床试验的参照权 以证明安全性和有效性。

 

包括欧洲和日本在内的一些外国司法管辖区也有专利 期限延长条款，允许延长 经适用的外国 监管机构批准的药物的专利期限。未来，如果我们的药品 产品获得FDA批准，我们预计将为涵盖这些产品、其使用方法和/或制造方法的专利申请专利期 延长。

 

 

商业秘密

 

除了专利之外，我们还可以依靠商业秘密来发展和 保持我们的竞争地位。我们通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和合作伙伴签订保密协议和发明转让协议来保护商业机密(如果有)以及专有技术。这些 协议规定，在个人或实体与我们的关系期间开发或 知晓的所有机密信息必须在关系期间和之后保密 。这些协议还通常 规定，为我们完成的工作或与我们的业务相关的所有相关发明，如适用，在受雇或转让期间构思或完成的 应为我们的专有财产。此外，我们还采取其他适当的 预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止我们的专有信息被 第三方盗用。

 

商标

 

该公司还在美国拥有 “VistaGen”的注册商标，表示 国际类别42中的“生物技术服务”，该商标于2021年续订。我们有一份VistaGen在美国的国际 10类注册申请待定，该申请的目的是“用于医疗的人类和兽医制剂 ”。

 

战略性交易和关系

 

战略协作是我们公司 发展战略的重要基石。我们相信，我们对某些研究、开发、法律、制造和监管活动的高度选择性的 外包使我们能够灵活地获得广泛的能力和专业知识 ，总体成本低于在内部全职开发和维护此类能力和专业知识的 。特别是，我们为某些合法制造、非临床开发、 临床开发和法规事务支持保留第三方。

 

我们已 达成，并可能寻求多个额外的战略合作和合作关系，重点是在美国以外的地区开发和 我们的候选产品。

 

商业协议

 

我们与多个CMO签订了 个常规临床供应协议，并与多个CRO签订了 个常规协议，以帮助我们推进和管理我们的非临床项目，包括 制造和临床开发计划。我们的每个 商业协议都是非排他性的，我们在此类协议下没有 实质性合同义务，但我们根据我们不时与此类第三方生成的特定工作订单订购物资或请求执行服务的范围 除外。

 

材料许可协议

 

与 Pherin签订独家许可和协作协议

 

2018年9月，我们从Pherin PharmPharmticals，Inc.(Pherin)获得了开发PH94B并将其商业化的全球独家许可。2018年10月，我们从Pherin获得了开发和商业化PH10的全球独家许可。 根据PH94B和PH10许可协议的条款，我们有义务向 Pherin支付与我们涉及PH94B和/或PH10的再许可、开发和 商业化协作相关的额外现金和版税，因为 以及在实现某些开发里程碑和商业销售的情况下。此外，对于 许可协议，我们有义务每月向Pherin支付10,000美元的支持付款 自每个许可协议的日期或终止许可协议起计的前18个月 ；但是，如果已经根据 PH94B许可协议的条款支付支持付款，则在PH10许可协议中确定的18个月期间内不需要 每月支持付款。在2020年4月，我们完成了根据PH94B许可协议和PH10许可协议向Pherin支付所有此类每月支持付款的所有义务 ， 因此完全满足了合同要求。

 

与AffaMed Treateutics，Inc.(前身为EverInsight Treateutics， Inc.)签订独家许可和合作协议

 

2020年6月，我们与EverInsight治疗公司(EverInsight Treateutics Inc.，一家根据英属维尔京群岛法律注册成立的公司) 签订了许可与合作 协议(EverInsight许可协议) ，根据该协议，我们授予EverInsight独家许可 在大中国(大陆、香港、澳门和台湾)、韩国和东南亚(印度尼西亚、马来西亚、菲律宾、泰国和越南)(统称为)开发、制造和商业化治疗多种焦虑症的PH94B。 领土)。在签订《EverInsight许可协议》后，EverInsight于2020年10月与AffaMed Treateutics，Inc.合并，后者作为一个合并、互补的实体，专注于开发和商业化治疗药物 ，以解决大中国及以后的眼科和中枢神经系统疾病。因此，我们将EverInsight和EverInsight许可协议分别称为AffaMed和AffaMed协议， 。我们保留了PH94B在世界其他地区的开发、制造和商业化权利。

 

 

 

根据AffaMed协议的条款，我们在2020年8月收到了500万美元的预付款。如果AffaMed完成了与PH94B相关的某些开发、监管和销售里程碑事件，我们还可能获得高达1.72亿美元的额外里程碑付款。此外，在收到任何所需的监管 批准后，我们 有权从区域内 PH94B的净销售额(如果有)获得某些版税。但是，不能保证AffaMed的任何此类开发、监管和销售里程碑事件的实现，或PH94B在该地区的商业销售。 AffaMed有权向该地区的附属公司和第三方 再许可。AffaMed负责与PH94B在该地区的开发、获得监管部门批准和 商业化相关的所有费用。公司和AffaMed成立了联合开发委员会，以协调和审查与该地区的PH94B有关的开发、制造和商业化计划。除非之前因某些重大违约或其他原因而终止，否则AffaMed 协议将在每个司法管辖区 基础上终止，直到在该司法管辖区的PH94B许可专利下的最后一项有效的 索赔到期、在该司法管辖区的监管排他性终止或在该司法管辖区首次商业销售PH94B之后的十年 为止。

 

生产供应

 

我们候选产品的药品和药品的制造 是由第三方完成的，并且必须符合FDA当前良好的 生产实践(CGMP)条例。我们的候选产品 由通过 一系列有机化学步骤制成的合成小分子组成，从商业上可获得的有机化学原料开始。我们目前不拥有或运营，也不打算拥有或运营任何生产我们的候选药物以用于非临床、临床或商业用途的制造 设施。我们与独立的合同制造组织(CMO)根据单个项目或工单进行制造活动，以满足我们所有的非临床 和临床试验需求。我们或我们CRO的专家对其设施进行 定期质量审核。我们相信，我们候选产品的活性成分和药品的现有供应商将能够 提供足够数量的每种成分和药品，以满足我们的非临床和 临床开发需求。其他CMO可能在未来用于非临床和临床用品，并在获得批准后用于商业生产。

 

根据 设计，我们目前没有为我们的候选产品长期供应或多余供应原料药或药品的任何固定合同安排 。如果我们的 候选产品获得批准，我们打算与CMO签订合同，以代表我们生产我们未来的所有商业用品。我们 计划降低未来通过库存管理批准的任何产品的潜在商业供应风险，并 通过探索美国和美国以外的其他后备制造商来提供原料药和/或药物 产品。

 

销售和营销

 

我们打算在我们的 候选产品获得预期的药品审批之前，在美国建立一个商业基础设施。我们相信，如果获得批准，我们可以经济高效地 实施将我们的 产品在美国商业化所需的目标销售队伍。对此团队的支持 将包括销售管理、内部销售支持、分销 支持和内部营销团队。其他必需的 功能将包括集中管理主要客户，如托管医疗组织、团购组织和政府帐户。我们可能会为我们的 销售努力寻找共同推广合作伙伴，以实现更广泛的覆盖范围或与 美国目标医生的通话频率。我们预计，如果FDA批准，我们未来将在美国为我们的候选产品进行 销售和营销工作，重点是精神科医生和选定的初级保健医生，如果我们获得FDA批准用于儿科人群，则侧重于可能 看青少年的选定儿科医生，以及在某些州被允许 开药的护士从业者、儿童精神病学家和心理学家。为了实施此 基础设施，我们必须分配管理资源并进行重大财务投资，包括在 产品审批之前进行的一些投资。

 

我们相信，我们的产品在美国以外有巨大的市场机会。因此，正如我们根据AffaMed协议 所做的那样，我们计划寻求与第三方的战略合作伙伴关系 ，这些第三方凭借其规模和领域经验 可能拥有更大的影响力和资源，以便在美国以外的选定 市场开发我们的产品并将其商业化。我们未来可能会选择 使用其他战略合作伙伴、经销商或合同销售人员来协助我们产品的开发和商业化 。

 

竞争

 

我们的行业竞争激烈，受到快速且重大的技术变革的影响。中枢神经系统市场规模庞大且范围不断扩大，尤其是焦虑和抑郁障碍的全球巨大且不断增长的市场的高度未得到满足的需求，这使得它们对生物制药企业具有吸引力 治疗领域。我们的潜在竞争对手包括制药、生物技术和专业制药公司。虽然我们相信我们的员工和 顾问、科学知识、技术和开发经验为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的 潜在竞争，包括主要的 制药、专业制药和生物技术 公司、学术机构和政府机构，以及 公共和私人研究机构。其中几个实体 拥有强大的药品管道，随时可以获得资金，并且 建立了研发机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品 都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法 竞争。与我们相比，我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行 临床试验、获得监管批准和营销 批准的产品方面可能拥有更多的财务资源和专业知识。 制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手中。这些竞争对手还在 招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和为临床试验注册患者 以及在获取与以下方面互补的技术方面与我们竞争, 或者是我们的计划所必需的。 小型或处于早期阶段的公司也可能是重要的竞争对手，特别是通过与 大型成熟公司的协作安排。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素 如果获得批准，很可能是它们的功效、安全性、便利性、 价格、品牌和非专利产品的竞争水平，以及政府和其他第三方付款方 能否获得报销。

 

 

目前还没有FDA批准的具有PH94B作用机制的SAD疗法，我们知道没有公司为成人SAD患者开发潜在的急性焦虑治疗 这是一种鼻腔喷雾剂，涉及与PH94B相同的药理作用机制。然而， 虽然它们还没有被系统地开发出来用于治疗SAD 没有FDA批准用于急性治疗成人SAD患者的焦虑，但我们可能面临与PH94B的竞争，以急性 治疗成人和儿童SAD患者的焦虑，因为 非标签使用仿制苯二氮卓类药物和仿制β受体阻滞剂。 此外，尽管FDA批准了三种口服抗抑郁药物用于治疗SAD，但此类药物不能达到 快速疗效，且与不良副作用有关。

 

MDD患者通常使用各种口服抗抑郁药物或口服非典型抗精神病药物进行治疗。这些 疗法通常包括： 氟西汀(百忧解)，以前由礼来公司销售； 舍曲林(左洛复)和文拉沙芬(Effexor)，以前都由辉瑞公司销售；以及帕罗西汀(帕罗西汀)和安非他酮 (Wellbutrin)，都以前由葛兰素史克销售。 治疗还可能包括目前销售的治疗MDD的药物 ，如：Trintellix，由Takeda PharmPharmticals，America Inc.和H.Lundbeck/S销售；Viibryd，由Abbvie销售以及由大冢美国公司销售的Rexulti。虽然目前还没有FDA批准的具有PH10或AV-101药理作用机制的MDD口服疗法，但我们知道许多 公司正在开发针对MDD市场的疗法， 其中包括Axome Treeutics、Minerva NeuroScience、Relmada Treeutics和Sage Treeutics。 此外，关于MDD，我们预计PH10和AV-101 将不得不与各种非药理 替代疗法竞争MDD的治疗，例如心理疗法和电休克疗法。

 

政府法规和产品审批

 

美国联邦、州和地方各级以及其他国家和超国家地区的政府当局对我们正在开发的药品的研究、开发、测试、 制造、包装、储存、记录、标签、 广告、促销、分销、营销、进出口 等方面进行了广泛的 管理。此外，美国和世界各地的医疗保健监管机构还对药品付款提出了一系列要求，包括旨在 防止欺诈、浪费和滥用医疗保健费用的法律。例如，此 包括要求参加Medicaid和Medicare的 药品制造商遵守强制性价格报告、折扣、回扣和其他成本控制措施的要求，以及 反回扣法律和禁止虚假声明的法律。一些州 还颁布了欺诈、浪费和滥用法律，这些法律与联邦法律平行(在某些情况下比联邦法律适用范围更广)，在某些情况下 要求价格透明。在美国和国外获得监管批准的流程，以及随后对适用法规和法规的遵守，需要花费大量的时间和 财力。此外，医疗保健是 政府审查的活跃领域，有理由预计在可预见的 未来， 要求可能会变得更加严格。

 

FDA法规

 

在美国，FDA根据FDCA及其实施的 法规对药品进行监管。FDA在候选产品 可以在美国上市之前所需的流程通常涉及以下 ：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

临床前研究和IND提交

 

候选产品的测试和审批流程需要 大量的时间、精力和财力。临床前研究包括药物化学、药理、毒性和药物制剂的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。此类研究通常必须按照FDA的GLP规定进行。在开始候选产品的首次临床试验之前，IND赞助商必须将临床前试验和临床前文献的 结果、 连同生产信息、分析数据、任何 可用的临床数据或文献以及建议的临床研究 方案等提交给FDA，作为IND的一部分。

 

IND 在FDA收到后30天内生效，除非FDA在30天内通知申请人与一项或多项拟议临床试验有关的安全和/或产品质量问题或问题，并将试验搁置 。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。出于安全考虑或不符合要求，FDA还可以在试验之前或试验期间的任何时间强制实施临床 暂停。因此，提交IND可能不会导致FDA授权 开始临床试验。

 

临床试验

 

临床 试验涉及根据GCP要求，在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究用新药 ，其中包括要求所有研究对象以书面形式提供他们参与任何临床试验的知情同意，以及由IRB审查和批准该研究。调查人员还必须 向临床试验赞助商提供某些信息，以允许 赞助商向FDA披露某些财务信息。 临床试验是根据详细说明试验目标、试验程序、用于监测安全性的参数、要评估的有效性标准和统计分析计划等内容进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的 方案和任何后续方案修改。此外，参与临床试验的每个研究地点的IRB或中心IRB必须在该研究地点开始研究之前审查和批准任何 临床试验的计划、知情同意书以及与研究对象的沟通。IRB除考虑其他事项外，还考虑参与试验的个人的风险是否降至最低以及相对于预期利益是否合理，以及计划中的人类受试者 保护是否足够。在进行临床试验期间，IRB必须继续监督该临床试验。

 

IND生效后，每个新的临床方案和对该方案的任何修改都必须提交FDA审查，并提交IRB审批。详细说明临床试验结果的进度报告还必须至少每年提交给FDA和IRB，如果发现严重不良事件或其他重要的安全信息，则更频繁地提交。

 

有关某些临床试验的信息 ，包括研究说明和研究结果，必须在特定的时间范围内提交给 美国国立卫生研究院，以便在其临床试验网站上公开传播。

 

此外， 一些临床试验由临床试验赞助商组织的由合格专家组成的独立小组监督，称为数据安全监测委员会或委员会。该小组定期 审查积累的数据，并就试验对象的持续安全性、潜在试验对象的登记以及临床试验的持续有效性和科学价值向研究发起人提供建议。数据安全监测委员会在临床试验期间获得对非盲目数据的特殊访问权限，如果它确定 受试者存在不可接受的安全风险或基于其他 理由(例如没有显示疗效)，则可以 建议赞助商停止临床试验。

 

用于进行人类临床试验的研究药物(及其活性药物成分)的生产 受cGMP要求的 约束。进口到美国的研究药物和活性药物成分也受FDA关于其标签和分销的规定。此外，研究用药物产品在美国以外的出口受接受国的法规要求以及美国《食品药品监督管理局》的出口要求的约束。

 

 

一般而言，出于保密协议批准的目的，人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能合并。

 

 

 

 

FDA 还可能要求或公司可能在产品获得批准后对同一适应症进行额外的临床 试验。FDA可能要求这些所谓的4期研究作为批准NDA的条件 ，在批准后才能满足。4期研究的结果可以确认候选产品的有效性，并可提供重要的安全信息。除了批准保密协议所需的上述传统类型的临床试验数据外，《21世纪治疗法案》还规定，FDA可在监管决策中使用不同类型和来源的数据，如患者体验数据、已获批准产品的实际证据，以及通过补充营销申请寻求的适当适应症。这项法律和相关举措的实施仍在进行中，我们不知道未来我们在多大程度上能够利用这些类型和来源的数据。在 505(B)(2)保密协议的案例中，这是一项在 中的营销申请，赞助商可能依赖于并非由申请人或为申请人进行的调查，并且申请人尚未 从进行调查的人或为其进行调查的人 获得参考权或使用权，因此上述的一些 研究和临床前研究可能不是必需的，或者可能被缩短。然而，可能需要衔接研究，以 证明以前由其他赞助商进行的研究对作为 营销申请对象的药物的适用性。

 

任何阶段的临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。监管机构、IRB或赞助商可以基于各种原因(包括发现受试者面临不可接受的健康风险、临床试验未按照FDA或IRB的要求进行、药物与受试者受到 意想不到的严重伤害有关、或基于不断变化的商业目标或竞争环境)，随时暂停或中止临床试验。

 

与临床试验同时进行的公司通常会完成额外的动物研究 ，还必须开发有关候选产品的 化学和物理特性的附加信息，并根据cGMP要求确定 商业批量生产产品的工艺。 制造流程必须能够持续生产 个质量批次的候选产品，并且除其他事项外，制造商必须开发用于测试最终产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。 此外，必须选择和测试适当的包装， 必须进行稳定性研究，以证明候选产品在其保质期内不会发生不可接受的变质。

 

在新药开发期间，赞助商可以申请 特殊方案评估(其目的是与FDA就第三阶段临床试验方案 设计和分析达成协议，这将构成疗效声明以及临床前致癌试验和稳定性研究的主要基础 。只有在获得FDA和试验赞助商的同意，或者FDA审查部门的董事确定在测试开始后发现了对确定药物安全性或有效性至关重要的重大科学问题的情况下，才能修改SPA。SPA旨在提供保证 在临床试验的情况下，如果遵循商定的 临床试验方案，则达到临床试验终点 ，并且具有有利的风险-收益概况， 数据可作为 支持保密协议中的疗效声明的主要基础。但是，SPA协议并不保证 对候选产品的批准或有关候选产品的任何可允许的声明。特别是，如果在临床试验的执行过程中出现以前未被认可的公共卫生问题、出现与候选产品的安全性或有效性有关的其他 新的科学问题，或者如果赞助公司未能 遵守商定的临床试验方案，则SPA对FDA不具有约束力。

 

NDA提交、FDA审查和营销审批

 

假设 成功完成所需的临床和临床前测试 ，产品开发的结果，包括化学、制造和控制(CMC)信息、非临床研究、 和临床试验结果，包括阴性或不明确的结果 以及阳性结果，都与建议的标签一起提交给FDA，作为NDA的一部分，请求批准 将该产品用于一个或多个适应症。在大多数情况下， 提交保密协议需要缴纳可观的使用费申请 国会根据《处方药使用费法案》(PDUFA)每五年授权一次使用费。使用费必须在首次提交申请的 时间支付，即使申请是滚动提交的，如果获得批准， 计划费用必须按年支付。被指定为孤立药物的候选产品 不需要缴纳申请使用费，除非 申请包括孤立 适应症以外的其他适应症。

 

 

此外，根据《儿科研究平等法》(PREA)新活性成分、适应症、剂型、剂量 方案或给药路线的NDA或NDA补充剂 必须包含足够的数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并 支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。 赞助商如果计划为包含新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物产品提交营销申请，则必须在2期会议结束后60天内或赞助商与FDA之间达成一致的情况下提交初步儿科研究计划(PSP)。 初始PSP必须包括发起人计划进行的一项或多项儿科研究的大纲，包括研究的目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类 详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科 评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从临床前研究、早期临床研究或其他临床开发计划收集的数据 考虑儿科计划的变更，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案 。FDA可以主动或应申请人的要求，批准将部分或全部儿科数据的提交推迟到该产品获得成人使用批准后。, 或全部或部分免除儿科数据要求。FDA还可能 要求提交风险评估和缓解策略 (REMS)，以确保药物的 益处大于药物的风险。REMS计划 可以包括药物指南、医生沟通计划和确保安全使用的元素，例如受限分发方法、患者登记或其他风险最小化工具。还必须按设定的时间间隔对REMS进行评估。 在产品批准后，如果发现新的安全信息并且FDA确定有必要进行REMS以确保药物的益处继续大于药物的风险，则FDA也可能要求进行REMS。

 

一旦FDA收到申请，它将在60天内确定所提交的保密协议是否足够完整，以允许进行实质性审查(该决定通常称为保密协议 被“接受备案”)。如果FDA确定 保密协议不够完整，不能进行实质性审查，则必须重新提交申请，并提供FDA要求的附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要接受审查。一旦提交的文件被接受备案，FDA就开始对保密协议进行深入的实质性审查。

 

FDA 已同意PDUFA 项下的一套绩效目标和程序，在首次审查新的 分子实体的标准NDA的60天 申请日起10个月内审查90%的申请。NME)。对于 非NME标准申请，FDA设定的目标是自提交收到申请之日起十个月内完成对90%的申请的审查。这样的截止日期称为PDUFA日期。PDUFA日期只是一个目标，因此，FDA并不总是达到其PDUFA目标日期。如果FDA要求或NDA赞助商以其他方式提供关于提交的实质性补充信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期也可以延长。

 

FDA 可以将申请提交给咨询委员会进行审查， 评估和建议是否应批准申请，并在咨询委员会会议上一般讨论新分子实体的申请，除非FDA 确定在 情况下不需要进行这种类型的咨询。

 

咨询委员会通常是由临床医生 和其他专家组成的小组，他们审查、评估并就申请是否应获得批准以及在哪些条件下 提出建议。FDA不受咨询委员会的建议 的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议 ，并且通常会遵循这些建议。

 

FDA 审查申请，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及制造方法和控制是否足以确保和 保持产品的特性、强度、质量、安全性、效力和纯度。在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施，称为审批前检查。FDA将不会批准申请，除非它确定包括合同制造商和分包商在内的制造工艺和设施符合cGMP 要求，并足以确保 产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准保密协议之前，FDA将检查一个或多个临床试验 站点，以确保符合GCP。

 

审批过程冗长且困难，涉及许多FDA人员，他们被指派审查NDA的不同方面，如果适用的监管标准不满足或可能需要额外的临床前、CMC或其他数据和信息，FDA可能会拒绝批准NDA。评审人员在评审过程中行使判断力和裁量权的能力可带来不确定性 。即使提交了此类数据和信息，FDA也可能最终认定NDA不符合审批标准。从临床试验获得的数据并不总是决定性的，FDA可能会以不同的方式解释数据 ，而申请者可能会解释相同的数据。

 

 

在 评估了保密协议和所有相关信息，包括咨询委员会的建议(如果有的话)和有关生产设施和临床试验地点的检查报告后， FDA可签发批准信，或在某些情况下，发出完整的 回复信(CRL)。如果颁发了CRL，申请人可以重新提交NDA，以解决信函中确定的所有缺陷； 撤回申请；或请求举行听证会。 CRL表明申请的审查周期已完成，申请尚未准备好以其当前表格进行审批，并描述了FDA在NDA中确定的所有具体缺陷。CRL通常包含为确保NDA的最终批准而必须满足的特定条件的声明 ，并且可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑 申请。发现的缺陷可能是轻微的，例如，需要更改标签；或者重大的，例如，需要 个额外的临床试验。FDA的目标是在两个 或六个月(收到后)内审查90%的补充剂申请和功效补充剂重新提交，分别为1类或2类重新提交 。对于非功效补充剂(即贴标签和生产补充剂)，FDA的目标是在与 初始审查周期相同的时间内(从收到时起)审查补充剂(不包括因对初始补充剂进行重大修改而延长的时间)。

 

即使提交了更多信息，FDA最终也可能会判定该申请不符合监管的 审批标准。如果CRL中确定的问题已得到FDA满意的处理和解决，则FDA可签发批准信。批准函授权 针对特定适应症和特定处方信息的药物的商业营销，这些信息在与NDA一起进行了审查 。

 

即使FDA批准了一种产品，它也可以限制该产品的批准适应症 ，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，包括方框警告，要求进行批准后的研究，包括 第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估 药物的安全性和有效性，要求进行测试和监督计划以在 商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括 分销限制或 REMS下的其他风险管理机制，这可能对潜在市场和产品的盈利能力产生重大影响。FDA也可能不批准成功商业化和 营销所必需的标签 声明。

 

经批准后，经批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和附加的标签声明，将接受进一步的测试要求和 FDA的审查和批准。如果没有遵守上市前和上市后的监管标准，或者如果产品在 上市后出现问题，FDA还可以撤回对产品的批准。此外，如果出现新的安全信息，可能需要额外的测试、产品标签或FDA 通知。

 

505(B)(2)审批流程

 

FDCA第505(B)(2)节为FDA批准以前批准的药品的新的或改进的配方或新用途提供了另一种监管途径。具体而言，第505(B)(2)条 是作为1984年《药品价格竞争和专利期恢复法》(通常称为《哈奇-瓦克斯曼法修正案》)的一部分制定的，允许提交保密协议 ，其中至少需要批准的部分信息 来自并非由申请人或为申请人进行的研究，并且 申请人没有从进行调查的人或为其进行调查的 人那里获得参考或使用权。申请人可以部分地依赖FDA之前对作为参考上市药物的批准产品的安全性和有效性的 调查结果，或在 支持其申请的情况下发表的科学文献。FDA还可能要求505(B)(2) 申请者进行额外的研究或测量，以支持 参考上市药物的变化，并将研究与参考上市药物衔接。然后，FDA可针对所有或部分已批准参考产品的标签适应症，以及第505(B)(2)条申请人寻求的任何新适应症，批准新产品候选。

 

橙色图书列表

 

FDCA第 505节介绍了三种类型的营销申请 可以提交给FDA以请求新药的营销授权 。第505(B)(1)条《保密协议》是一项申请，其 包含安全性和有效性调查的完整报告。第505(B)(2)条不扩散审批是指申请人在其中部分依赖并非由申请人或为其进行的调查，且申请人没有从进行调查或为其进行调查的人那里获得参考或使用的权利。第505(J)条通过提交简化的新药申请，为已批准药品的仿制药建立了一个简化的审批流程(安达)。ANDA 是对仿制药产品的营销申请，该仿制药产品的有效成分、剂型、强度、给药途径、标签、性能特征和预期用途等与先前批准的产品具有相同的 。有限的 更改必须通过适宜性请愿书获得FDA的预先批准 。ANDA被称为“缩写”，因为它们通常不需要包括临床前和临床数据 以确定安全性和有效性。相反，仿制药申请者必须通过 体外、体内或其他测试， 科学地证明他们的产品与创新药物具有生物等效性或以相同的方式发挥作用。仿制药必须在与创新药物相同的时间内将相同数量的有效成分输送到受试者的血液中，并且根据州替代法，可以在药房 替代参考列出的药物。

 

在通过保密协议(包括505(B)(2) 保密协议)寻求药物批准的过程中，申请人需要向FDA证明 包含针对申请人产品和/或使用方法的权利要求。在获得保密协议批准后，每项已确定的专利将列在已批准的药物产品和治疗等效性评估，也称为橙色 手册。

 

 

提交ANDA以寻求批准橙色手册中所列药物的仿制版本或引用橙色手册中所列药物的505(B)(2)NDA的 申请人必须向FDA提交专利证明，证明(1)未向FDA提交有关申请标的的药物或使用方法的专利信息；(2)专利已过期；(3)专利 期满之日，在专利 期满后方可申请批准；或(4)申请人认为，据其所知，该专利无效、不可强制执行或不会因制造、使用或销售所申请的药品 而受到侵犯。最后一项认证称为第四款认证。通常，ANDA或505(B)(2)NDA审批在所有列出的专利均已过期之前不能生效，除非ANDA或505(B)(2) NDA申请人通过第IV段 认证对列出的专利提出质疑，或者申请人不是在寻求批准 专利使用方法。如果申请人未对所列专利提出异议，或未表明其不寻求专利使用方法的批准，则ANDA或505(B)(2)保密协议申请 在所引用产品要求的所有所列专利 到期之前不会生效。

 

如果竞争对手已向FDA提供了第四款认证， 竞争对手还必须在申请被FDA接受备案后20天内，将第四款认证的通知发送给参考清单药品的NDA持有人和专利所有者。然后，保密协议持有人或专利所有人可以针对第4款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第 段认证通知后45天内提起专利侵权诉讼，将阻止FDA对ANDA或505(B)(2)申请的批准 ，直至 诉讼日期、专利到期、诉讼和解、侵权案件中做出对申请人有利的裁决或法院可能下令的较短或较长期限(以较早者为准)。这一禁令通常被称为自动30个月的暂停期。

 

在实践中，在ANDA或505(B)(2)NDA申请人提交第四段认证的情况下，NDA持有人或专利所有者通常 采取行动触发自动30个月缓期，从而导致可能需要数月或数年才能解决的专利诉讼。 因此，ANDA或505(B)(2)申请的批准可能会推迟 很长一段时间，这取决于申请人进行的专利 认证和参照药 赞助商发起专利诉讼的决定 。

 

监管排他性

 

监管 FDCA中的排他性条款还会推迟某些申请的提交或审批生效日期。 法规排他性可以为获得批准的NDA的持有者提供保护，使其免受由其批准的药物所代表的 创新在市场上的新竞争。NCE可享受五年的 独家服务。NCE是指在任何其他 NDA中未包含FDA批准的活性部分的药物。活性部分是指分子或离子，不包括导致药物为 酯、盐(包括具有氢键或配位键的盐)或分子的其他非共价衍生物(如络合物、螯合物或笼合物)的分子或离子，负责药物物质的治疗 活性。在NCE专营期内， FDA可能不接受另一家公司的ANDA或505(B)(2)NDA 申请进行审查，该申请包含之前批准的活性部分。然而，如果提交了第4款认证，则可以在NCE排他性到期前一年提交ANDA或505(B)(2)申请。

 

如果申请包含新的临床研究报告(生物利用度研究除外)，则包括505(B)(2)NDA在内的保密协议持有人可享有三年的排他性 ，适用于特定的批准条件、 或上市产品的变更，例如新配方或包含 以前已批准的活性部分的药物产品的 适应症。如果一项新的临床研究(NCI)对于批准包含这些更改的 申请至关重要。在NCI排他期内，FDA可能不会批准另一家公司的ANDA或505(B)(2)NDA作为新药批准的条件。NCE和NCI的排他性不会延迟提交或批准完整的保密协议；但是，提交完整保密协议的申请者将被要求 进行或获得对证明安全性和有效性所需的所有 临床前研究和充分且受控的临床试验的参考权。

 

儿科 排他性是美国的一种监管排他性， 规定在任何现有的监管排他性和法定排他性条款(包括上述非专利排他性 期限和适用的专利条款)的基础上附加 额外六个月的市场保护。如果NDA赞助商 提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求 ，则可授予此 六个月的排他性。数据不需要显示 产品在研究的儿科人群中有效； 相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告在要求的时间范围内提交给FDA并被FDA接受，则该药物的任何法定或监管独家或橙皮书专利保护期限都将延长六个月。 这不是专利期延长，但它有效地延长了 FDA不能进行ANDA或 505(B)(2)申请批准的监管期限。此外，具有现有市场独占性或专利有效期的 产品的所有配方、剂型和适应症都适用于 所含活性部分与所研究的产品相同的所有配方、剂型和适应症。

 

《孤儿药品法》为药物的开发提供了激励措施 用于治疗罕见疾病或疾病的药物，通常是指在美国每年影响不到200,000人的疾病或疾病，或在美国影响超过200,000人的疾病或疾病，并且没有合理的预期 在美国开发和提供药物的成本将从美国销售中收回。如果 产品获得了FDA对其具有 孤儿称号的适应症的批准，该产品通常有权获得孤儿 药品独家经营权，这意味着FDA在 七年内不能批准任何其他 针对相同适应症上市同一药物的申请，除非在有限情况下，例如 显示出优于具有孤儿 独家专利权的产品的临床优势。孤儿药物指定还使一方有权获得 财政奖励，例如获得临床研究费用的拨款机会 、税收优惠和申请 用户费用减免。

 

 

FDA特别快速审查和批准计划

 

FDA 有各种计划，包括快速通道指定、优先审查和突破指定，旨在加快或简化 用于治疗 严重或危及生命的疾病或病症的特定药物产品的开发和FDA审查流程，并展示 满足未满足的医疗需求或在现有治疗的基础上实现显著改进的潜力。这些 计划的目的是根据FDA的标准审查程序，向 之前的患者提供重要的新药。

 

FDA必须根据赞助商的请求，确定产品旨在 治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且 证明有可能满足未得到满足的医疗需求，才有资格获得快速通道认证。 FDA将确定该产品将满足未满足的医疗需求 如果该产品将提供一种根本不存在的疗法，或者提供一种基于疗效、安全性或公共健康因素可能优于现有疗法的疗法 。如果获得Fast Track 认证，药品赞助商可能有资格参加更频繁的开发会议并与FDA 通信。

 

此外，如果申请人获得“滚动审查”，FDA可以在申请提交完成之前接受并启动对保密协议部分的审查，但不能保证FDA会在申请提交完成之前开始审查，审查的时间取决于许多 因素，包括FDA审查人员的可用性，以及 竞争机构的优先事项等。申请人必须在保密协议的初始部分之后提供剩余信息的时间表，并且FDA必须同意。

 

在某些 案例中，Fast Track产品可能符合加速审批或优先审查的条件。

 

FDA 可以对用于治疗严重疾病的药物给予优先审查指定，如果获得批准，将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面提供 显著改善。优先审查指定意味着FDA的目标是在收到申请后六个月内审查申请，而不是根据当前PDUFA指南的 标准审查十个月， NME的60天提交日期和非NME的提交收到日期 的六个月内。符合指定Fast Track资格的产品也可能被视为 适合接受优先审查。

 

此外，根据食品和药物管理局安全和创新法案的规定(FDASIA) 于2012年颁布，赞助商可以请求将候选产品指定为“突破性疗法”。突破性 疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步的 临床证据表明，该药物可能在一个或多个 临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗 效果。被指定为 突破性疗法的药物符合上文所述的快速通道指定 功能、早在第一阶段试验就开始的高效 药物开发计划的密集指导，以及 FDA承诺让高级经理和 有经验的审查人员参与积极主动的协作、 跨学科审查。

 

即使产品符合其中一个或多个计划的资格，FDA也可以在以后 决定该产品不再符合资格条件，或决定不缩短FDA审查或批准的时间段。

 

审批后要求

 

根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA以及其他联邦和州机构的普遍和持续监管，其中包括与制造、记录保存和报告有关的要求，包括不良经验报告、药品短缺报告和其他定期报告；药品供应链安全 监督和跟踪要求；产品抽样和分销；广告；营销；促销；某些电子记录和签名；某些州的药品生产和分销许可证；以及作为批准条件规定的批准后义务，如第4阶段临床试验、REMS和监测，以评估商业化后的安全性和 有效性。

 

经批准后，对已批准产品的大多数更改，如添加新的 适应症或其他标签声明，均需事先接受FDA 的审查和批准。对于任何经批准的产品，还有持续的年度处方药 药物计划用户费用要求。此外，药品制造商和参与批准药品生产和分销的其他实体必须 向FDA和某些州机构注册其机构并列出其药品，并接受FDA和这些州机构的定期 公告和突击检查，以了解cGMP和其他要求的合规性， 对公司和第三方制造商施加某些程序和文件要求。

 

对制造流程的更改 受到严格监管，通常在实施之前需要得到FDA的批准或通知。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP和产品规格的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文档要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面投入时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

 

 

FDA 还严格规范投放市场的产品的营销、标签、广告和 促销。公司只能 提出与FDA批准的安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。医生在其 独立的专业医疗判断中，可以合法地 为未批准的适应症开具 可用的产品，这些适应症未在产品标签中描述，且与FDA测试和批准的那些不同。然而，制药公司仅被要求根据 批准的适应症和 批准的标签的规定推广其药物产品。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的 法律和法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任， 包括但不限于《FDCA和虚假索赔法案》下的刑事和民事处罚、被排除参与 联邦医疗保健计划、 公司诚信协议下的强制性合规计划、取消资格和拒绝 政府合同。根据第一修正案的考虑，最近的法院裁决影响了FDA关于标签外推广的执法活动；然而，这方面仍存在 重大风险，部分原因是潜在的虚假索赔法案暴露。此外，在第一修正案的法律挫折之后，FDA没有实质性地改变其对标签外推广的立场，司法部在FCA简报会上一直 坚称“ 作为违法渠道的言论不受宪法保护。”

 

《药品供应链安全法》(DSCSA)对 生物处方药产品制造商施加义务进行商业分销，规范 产品在联邦一级的分销，并为 供应链中的实体(制造商和分包商、批发商、第三方物流提供商和分销商)的 联邦或州注册和合规设定某些标准。DSCSA抢占了之前颁布的某些州谱系法律和《处方药营销法》(PDMA)的谱系要求。药品供应链中的贸易伙伴 现在必须确保满足某些产品 的跟踪要求，即他们正在与其他授权贸易伙伴进行业务往来；他们还必须 交换交易信息、交易历史记录和 交易对账单。此外，DSCSA限制处方药产品的分销 ，并要求 确保药品供应链的整体责任和安全 。现在还需要产品标识信息(产品 跟踪方案的一个方面)。DSCSA要求、标准制定和产品跟踪系统已经并将继续在2023年之前的几年内分阶段实施，主题公司将需要继续其 实施工作。许多州仍然对药品制造商和经销商有许可证和其他要求 。产品样品的分配继续受到《药品管理条例》的监管，一些州还对药品样品的分配实施了规定 。

 

后来 发现产品存在以前未知的问题，包括 未预料到的严重程度或频率的不良事件，或 制造过程，或未能遵守监管 要求，可能会导致重大的监管行动。此类 行动可能包括拒绝批准待决申请、 暂停或吊销执照、撤回批准、 实施临床暂停或终止临床试验、 警告信、未命名信件、修改宣传材料或标签、提供纠正信息、 实施上市后要求，包括需要 额外检测、根据REMS实施分销或其他 限制、产品召回、产品扣押或扣留、拒绝允许进口或出口、全面或部分暂停生产或分销、FDA禁止、 禁令、罚款、同意法令、企业诚信 协议、禁止接收政府合同和现有合同下的新 命令、禁止参与 联邦和州医疗保健计划、恢复原状、退还、 或民事或刑事处罚(包括罚款和监禁) ，并可能导致不良宣传，以及其他不利的 后果。

 

欺诈和滥用，以及透明度法律法规

 

产品批准后，我们的业务活动，包括但不限于研究、销售、促销、市场营销、分销、医疗教育、赞助、与处方医生的关系和其他推荐来源，以及其他活动，将受到美国众多联邦和州监管和执法机构的 监管 除FDA外，还可能包括司法部、卫生和公共服务部及其各个部门， 包括医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS)、监察长办公室(OIG)、卫生资源和服务管理局(HRSA)、退伍军人事务部、国防部以及某些州和地方政府。我们的业务活动必须遵守众多 医疗保健法律，包括但不限于反回扣和虚假声明法律法规以及数据隐私和安全法律法规，如下所述 。

 

联邦反回扣法规禁止任何 个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接地以现金或实物形式直接或间接地提供、支付、索要或收取任何报酬，以诱使或作为回报 购买、租赁、订购或安排或推荐 购买、租赁、陈设或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务 全部或部分。术语“报酬” 被广泛解释为包括任何有价值的东西。 反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者、处方经理和受益人之间的安排 。 有某些法定例外和监管安全港 保护一些常见活动免受起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及 报酬的做法如果不符合例外或安全港的资格，则可能会受到 审查。然而，未能满足特定适用的 法定例外或监管安全港的所有要求，并不会使该行为本身成为反回扣法规下的非法行为。该安排的合法性将基于对其所有事实和情况的累积审查，以个案为基础进行评估 ，以确定涉及薪酬的 安排的一个目的是否是为了诱导 联邦医疗保险业务的转介。《患者保护和平价医疗法案》(经修订的2010年《反回扣法规》(ACA) 将《反回扣法规》中的意图要求修改为更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或 违反法规的具体意图即可实施 违规。ACA进一步修订了联邦民事虚假索赔 法案，规定包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔根据虚假索赔法案构成虚假或欺诈性索赔。 因此，联邦政府或普通公民根据 虚假索赔法案的法定条款(下文将进一步讨论)可以根据虚假索赔法案就违反反回扣法规的 提起诉讼，可能使被指控的违规者面临巨大的经济损失和处罚。 某些保护药品制造商向第三方支付的回扣的反回扣安全港条款也可能被 废除或大幅修改，正如最近的一项监管提案所设想的那样。

 

 

政府主张《虚假索赔法》对制造商承担责任，声称与订购 医生的不当安排导致他们或其他提供商提交虚假索赔，违反了《虚假索赔法》，或者制造商对患者援助计划的支持不正当地诱使 受益人违反了 反回扣法规选择其产品。医疗保健行业的销售、营销和业务安排 也受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和 其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划、患者援助计划和其他业务安排。Medicare Advantage和Medicaid管理的医疗保健计划法规禁止 针对参保人的某些形式的营销，这些营销旨在根据受益人的健康状况或历史对其进行歧视 。这些法规可能要求监管部门 审查营销材料，并与医疗计划或政府监管机构进行协调。此外，联邦政府还推行电子健康记录(EHR)供应商和制药商 建立报酬关系，涉及eHR 平台对特定药物的推荐和 “提示”技术增加特定药物的处方。

 

ACA 进一步制定了新的联邦要求，要求根据医生支付阳光法案(The由适用的制造商 向医生和教学医院支付和以其他方式转移承保药品的价值，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。2018年立法将阳光法案扩大到涵盖 向医生助理、护士 从业者和其他中层从业者支付和转移价值的范围(报告要求将于2022年生效，以支付和转移2021年的价值)。

 

联邦民事虚假索赔法案(FCA)除其他事项外，禁止任何 个人或实体故意向联邦政府提交或导致 向联邦政府提交虚假或欺诈性的付款申请，或 经联邦政府批准，故意制作、使用或导致 制作或使用虚假记录或报表，向联邦政府提出虚假或欺诈性的付款申请，或避免、 减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求” 。民事 FCA被用于基于回扣和 其他不当推荐、不正确报告的政府定价 指标(如最佳价格或制造商平均价格)或 提交政府合同要求的不准确信息、在详细说明服务提供商时不正确使用Medicare提供商或供应商编号 、在药品 标签中未明确批准的 标签外用途不当宣传，以及关于所提供或提供的服务的 产品或服务的失实陈述的指控。几家制药公司和 其他医疗保健公司还根据这些法律被起诉 涉嫌向客户免费提供产品， 预期客户将向联邦计划收取 产品的费用。根据民事FCA，不需要故意欺骗来确定责任 ；然而，2017年11月的司法部 备忘录现在禁止使用次监管指导 文件对联邦政府行政部门以外的实体 施加新的或更严格的要求。因为部门最近经历了管理变动, 目前尚不清楚新司法部长是否会继续这一政策。 民事FCA诉讼可能由政府提起，也可能由私人代表政府提起，称为 “qui tam”诉讼。如果政府决定 介入诉讼并胜诉，个人将分享任何罚款或和解资金的收益。如果政府拒绝干预，个人可以 在政府审查和某些 批准的情况下单独追查此案。Qui Tam投诉是密封的，在投诉被解封和制造商意识到它的存在之前，案件可能会持续数年 。自2004年以来， 这些针对制药公司的FCA诉讼在数量和广度上大幅增加，导致了多项重大的 民事和刑事和解，金额高达30亿美元，涉及 某些销售行为和推广标签外药物的使用。例如，如果医疗保险或医疗补助因 提供商提出的索赔而多付，但据称是由于制造商的 奖励、不允许的折扣或因少报返点金额而导致的多付，则可能会对医疗保险或医疗补助多付追究民事FCA责任。FCA的执行也可能源于 因制造营销材料而提出的索赔 包含不准确的陈述或提供了某些 报销指导。

 

政府可以根据刑事FCA进一步起诉构成虚假索赔的行为 。刑事FCA禁止在明知此类索赔是虚假、虚构或欺诈性的情况下向政府提出索赔，而且与民事FCA不同， 需要提交虚假索赔的意向证明。

 

 

类似地， 医疗保健欺诈刑事法规对以下行为施加刑事责任： 明知而故意试图或 执行诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，以虚假或欺诈性手段获取福利计划的金钱或财产 ，或伪造、掩盖或掩盖重大事实或提交与医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的 重大虚假陈述。这些法规不仅限于由政府医疗保健计划报销的项目和服务，还被用来起诉商业保险欺诈。

 

民事罚款法规是另一个潜在法规，生物制药公司可根据该法规进行强制执行。 除其他事项外，民事罚款法规对被确定已向或导致向联邦医疗保健计划提出索赔的任何人处以 罚款，而 此人知道或应该知道是针对 未如声称的那样提供的项目或服务，或者是虚假或欺诈性的。

 

排除法规要求排除因与联邦计划相关的犯罪或医疗保健重罪欺诈或受控物质指控而被定罪的实体和个人。 法规还允许排除那些因妨碍调查或审计而被判任何形式欺诈、反回扣法规、轻罪受控 物质指控、其医疗许可证已被吊销或暂时吊销的实体和个人，以及那些因过度收费或不必要的服务而提出索赔的人。如果一家公司被排除在外，其 产品将没有资格获得任何联邦 计划(包括Medicare和Medicaid)的报销，并且参与这些计划的任何其他实体 都不允许与该公司签订 合同。此外，与已被排除在联邦医疗保健计划之外的个人或实体 雇用或签订合同可作为使该实体提交的项目或服务的索赔申请无效的依据，并将该实体也排除在此类计划之外。 为了保持获得有益药物的机会，政府可以 选择排除制造商的管理人员和关键员工，而不是排除该组织。此类执法行动 将禁止公司聘用这些个人，这可能会对运营造成不利影响，并可能导致重大的 声誉损害。

 

由Medicaid或Medicare支付或报销处方药的 要求药品制造商向CMS提交定价信息 。医疗补助药品返点法规要求制造商计算和报告价格点，这些价格点用于确定各州和联邦政府之间分摊的医疗补助返点付款和某些药品的医疗补助付款率。对于根据联邦医疗保险B部分支付的药品 ，制造商还必须计算并报告其平均销售价格，用于确定该药品的联邦医疗保险B部分付款率。根据生物许可证申请批准的药品(br}包括505(B)(2)(br}药品)或NDA(包括505(B)(2) 药品)将受到额外的通货膨胀惩罚，这可能会 大幅增加返点付款。此外，对于BLA和 NDA药品，退伍军人医疗法案(VHCA)要求制造商 计算并向退伍军人管理局报告一个不同的价格，称为 非联邦平均制造价格，用于 确定可向某些联邦 机构收取的最高价格，称为联邦最高价格，或FCP。与医疗补助退税金额类似，FCP包括通货膨胀惩罚。 国防部的规定要求制造商在由TRICARE计划支付费用时，通过零售药店分发的药品的处方返点提供此折扣。 所有这些价格报告要求都存在向政府提交虚假信息的风险，从而导致 潜在的FCA责任。

 

VHCA还要求参与医疗补助计划的承保药品制造商与退伍军人管理局签订联邦供应时间表 合同，通过该合同将承保药品 销售给FCP的某些联邦机构，并报告定价 信息。这需要遵守适用的联邦采购法律和法规，并使我们受到合同 补救措施以及行政、民事和刑事制裁。 此外，VHCA要求参与医疗补助的制造商同意向340B药品定价计划下的特定公共卫生服务授权者和其他安全网 医院和诊所提供不同的强制性折扣，并 向卫生部和公共服务部内的HRSA报告最高价格。制造商可以接受HRSA的审计，并因故意和 故意向承保实体收取过高的药品费用而受到民事罚款。

 

1996年《联邦医疗保险可转移性和责任法案》 (HIPAA)还制定了 联邦刑法，禁止明知和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺获得医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，无论付款人是公共的还是私人的，明知和故意挪用或窃取医疗福利计划的资金或财产， 故意阻碍对医疗保健犯罪的刑事调查 隐瞒或以任何诡计或手段掩盖与医疗保健事项有关的医疗福利、项目或服务的交付或支付有关的重大事实或作出任何 重大虚假陈述。修订后的ACA修改了这些联邦刑事法规的某些部分下的意图 要求，使个人或实体不再需要 实际了解法规或违反法规的特定意图 。

 

此外， 我们可能同时受到联邦政府和我们开展业务的州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA，经《经济和临床卫生信息技术法案》(HITECH)及其各自实施的 法规，扩展了与隐私、 安全以及直接向HIPAA涵盖的实体的业务伙伴传输个人可识别健康 信息相关的某些要求。业务助理是指执行某些职能或活动的个人或 组织，但不是承保实体的 员工， 涉及代表承保实体使用或披露受保护的健康信息，或向承保实体提供服务。我们不是HIPAA的承保实体，但在某些有限的情况下，我们 可能被视为业务伙伴。HITECH还加强了可能对实体、商业伙伴和个人施加的民事和刑事处罚，并赋予 州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求 损害赔偿或禁令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，在某些情况下，其他联邦和州法律可能会规范健康和其他 信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果， 从而使合规工作复杂化。

 

 

甚至对于不被HIPAA视为“涵盖实体”或 “商业伙伴”的实体，根据美国联邦贸易委员会(联邦贸易委员会)未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全 违反联邦贸易委员会法案(FTCA)15 USC第45(A)节的不公平 行为或行为或影响商业的行为。联邦贸易委员会 希望公司的数据安全措施是合理的和 根据其持有的消费者信息的敏感性和数量、业务的规模和复杂性以及可用工具的成本来提高安全性和减少 漏洞。医疗数据被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。联邦贸易委员会关于适当保护消费者个人信息的指导 类似于HIPAA安全规则所要求的。联邦贸易委员会根据第5条的权力与HIPAA的管辖权和根据州法律采取的任何行动同时进行。

 

此外，其他联邦和州法律可能会在某些情况下管理健康和其他信息的隐私和安全， 其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能 不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。例如，加利福尼亚州最近颁布了《加州消费者隐私法》。(CCPA)已于2020年1月1日生效。除其他事项外，CCPA还为承保公司制定了新的数据隐私义务 ，并向加州居民提供了新的隐私权 ，包括选择不披露其信息的权利。CCPA还创建了私人的 诉权，对某些数据泄露具有法定损害赔偿金，因此可能会增加与数据泄露相关的风险。 加州总检察长将发布明确的法规。 虽然法律包括有限的例外，包括 法律规定的作为临床试验的一部分收集的特定 信息，但它可能会根据情况规范或影响我们对个人 信息的处理，目前尚不清楚最终的总检察长法规将包含什么 语言，也不清楚将如何解释法规和法规。

 

许多 州也通过了类似于上述每个联邦法律的法律，这些法律的范围可能更广，适用于由任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的物品或服务 ，有些州的透明度法律要求报告 价格上涨和相关信息。某些州法律还 规范制造商使用处方方可识别的数据。某些州还要求实施商业合规计划并遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的适用的 合规指南，或者 以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在的 推荐来源支付或提供其他价值为 的物品；对营销行为施加限制；或 要求药品制造商跟踪并向医生和其他医疗保健提供者报告与付款、礼物和其他有价值的物品相关的信息。这些法律可能会对我们未来的销售、市场营销和其他促销活动造成 行政和合规负担。

 

由于这些法律的广度，以及这些法律提供的法定例外和监管安全港的范围有限， 某些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。这些法律的范围和执行情况 都是不确定的，并会随着当前医疗改革环境的快速变化而变化，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下。联邦和州执法机构最近加强了对制药公司和供应商与患者之间的 互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、 起诉、定罪和和解。确保与第三方的业务安排 遵守适用的医疗保健法，并对政府当局可能进行的调查做出回应，这可能会耗费时间和资源，并且可能会转移管理层对业务的注意力，即使调查人员最终发现没有发生任何违规行为。

 

如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或法规或适用于我们的任何其他法律，我们 可能会受到惩罚或其他执法行动，包括 刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、 交还、监禁、禁止参与 政府医疗保健计划、企业诚信协议、 禁止接受政府合同或拒绝根据现有合同获得新的 订单、声誉损害、减少 利润和未来收益，以及削减业务重组 ，其中任何一项都可能对我们运营业务的能力和我们的运营结果产生不利影响。

 

如果我们的任何产品在国外销售，我们 可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能 包括例如适用的上市后 要求，包括安全监控、反欺诈和 滥用法律，以及实施企业合规计划和 向医疗保健专业人员报告付款或价值转移 。

 

 

承保和报销一般

 

我们候选产品的商业成功以及我们成功地将任何已批准的候选产品商业化的能力将 部分取决于联邦和州一级的政府付款人计划 ，包括Medicare和Medicaid、 私人健康保险公司和其他第三方付款人为我们的 候选产品提供 保险并为其建立足够的报销水平。政府当局、私人健康保险公司和其他组织通常决定他们 将为哪些药物买单，并建立报销级别和潜在的 访问限制。Medicare是一项由联邦政府资助的计划，由联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)通过当地承包商管理为老年人和残疾人提供的某些医疗保健项目和服务的承保和报销 。医疗补助是一项 保险计划，适用于收入和资产低于州定义水平的特定类别的患者，这些患者 在其他方面没有保险，由联邦和州政府资助， 由各州管理。联邦政府为医疗补助制定了一般的 指导方针，每个州都制定了管理其个别计划的具体规定 ，包括补充返点 计划，优先承保州首选药品清单上的药品 。同样，政府法律和法规为Tricare处方药的承保范围设定了 参数，Tricare是军人、退休人员和相关 受益人的保健计划。许多州还为不符合联邦计划资格的个人创建了药房援助计划。 在美国，私人健康保险公司和其他 第三方付款人通常根据政府通过Medicare或Medicaid计划为此类 产品和服务提供 报销的水平来为产品和服务提供报销。

 

在美国和我们产品的其他潜在重要市场 候选人、政府当局和第三方付款人 越来越多地试图限制或监管医疗 产品和服务的价格，特别是新产品和创新产品和疗法的价格，这通常会导致平均售价 低于正常情况下的价格。例如，在美国， 联邦和州政府按通常低于平均批发价的不同费率报销承保处方药 。 政府和私人付款人还可以建立某些访问限制 ，例如预先批准或现有药物或疗法失败的证据。

 

这些 限制会影响医疗保健服务和产品的购买 。第三方付款人正在开发 越来越复杂的方法来控制医疗成本。 第三方付款人可能会将承保范围限制到批准的清单或处方中的特定药物 产品，其中可能不包括针对特定 适应症的 FDA批准的所有药物产品。第三方付款人还通过以下方式控制成本： 要求事先授权或在承保某些产品之前施加其他配药限制 ，以及扩大治疗类别以增加竞争。第三方付款人除了安全性和有效性外，还越来越多地挑战价格并检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益 。如果没有 个临床差异化因素，第三方付款人可能会将 产品视为在治疗上等效，并根据净成本作出处方决策。为了降低处方成本，制造商 经常将处方价格的一部分返还给第三方付款人。

 

联邦 计划还对联邦机构和联邦资助的医院和诊所的购买价格实施强制上限 价格控制，并对Medicaid和Tricare支付的零售药房处方强制返点 。这些限制和 限制会影响医疗保健服务和产品的购买。在政府计划下改革医疗保健或降低成本的立法提案可能会导致我们的候选产品报销更低 或将我们的候选产品排除在保险范围之外 。此外，像Medicaid 这样的政府计划包括对商业价格高于通货膨胀率的大幅罚款，这可能会影响 投资的变现和回报。

 

私人付款人 在确定承保范围和报销金额时，往往依赖政府付款人的领导。因此， 实现良好的CMS覆盖范围和报销通常是成功推出新产品的一个重要门槛问题 。此外，许多政府计划作为 参与的条件，要求制造商提供固定折扣或回扣，而不考虑规定的地位或用途，然后依靠市场竞争来实现进一步降价，这 可能会大大减少销售的变现。

 

此外， 美国更加重视管理型医疗保健，而欧盟则更加重视国家和地区的定价和报销控制，这将给产品定价、报销和利用率带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能 来自托管医疗团体和健康技术评估机构的规则和实践、治疗类内的竞争、仿制药的可用性、司法裁决和与Medicare、医疗补助和医疗改革相关的政府法律法规、药品覆盖范围和 报销政策，以及总体定价。为自己的病情开处方治疗的患者和执行处方服务的提供者通常依赖第三方付款人 报销全部或部分相关的医疗费用。因此，我们候选产品的销售 将在很大程度上取决于我们产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或 由政府健康管理机构(如Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和其他 第三方付款人)报销。

 

由于上述情况，我们可能需要进行昂贵的 药物经济学研究，以证明我们产品的医疗 必要性和成本效益，以及获得FDA和其他类似外国监管机构批准所需的费用。我们的候选产品可能 不被认为具有医疗必要性或成本效益，或者 确保承保所需的返点百分比可能无法在成本上产生足够的利润率。

 

 

通常存在重新协商定价和报销水平的压力，尤其是与Medicare变更相关的压力。 第三方付款人继续要求折扣的费用结构， 第三方付款人之间的整合趋势往往会增加他们在价格结构上的议价能力。如果 第三方付款人降低我们产品的费率，则我们的 收入和盈利能力可能会下降，我们的运营利润率也将下降 。由于某些第三方付款人依赖全部或 部分联邦医疗保险支付系统来确定付款率，因此 更改政府医疗保健计划以减少这些计划下的付款 可能会对第三方付款人的付款产生负面影响。我们无法与第三方付款人保持适当的财务 安排，可能会对我们的业务产生重大不利影响 。此外，报销流程 复杂，可能涉及长时间的延误。第三方付款人可以 完全或部分拒绝提供者的报销请求，理由是确定某些金额在计划覆盖范围内不可报销、所提供的药品在医疗上不是 必需的，或者需要额外的证明文件。追溯调整可能会更改从第三方付款人实现的金额。报销过程中的延迟和不确定性 可能会对市场对我们产品的接受度和利用率产生不利影响，导致收入减少。无法获得或 第三方覆盖和报销不足可能会 对我们的产品的市场接受度和我们预计从这些产品获得的未来收入产生负面影响。在 添加中, 我们无法预测未来可能会颁布哪些与医疗保健行业或第三方保险和报销相关的额外法规或 法规，也无法预测此类法规或法规将对我们的业务产生什么影响。 许多医院为 开发和审批处方实施受控和明确的流程。任何被确定为违反此类政策的营销活动都可能导致 拒绝我们的产品或将其从该医院的 处方中移除。

 

此外， 付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率 。可能无法 获得足够的第三方报销以使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报 。改革医疗保健或降低政府保险计划成本的立法建议可能会导致我们的产品和候选产品的报销金额较低，或者将我们的产品和候选产品排除在保险范围之外。医疗保健付款人和提供者正在实施的成本 控制措施以及任何医疗改革都可能显著减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。我们 不能保证我们将能够获得并 为我们的候选产品提供全部或部分的第三方保险或足够的报销。

 

药房 福利经理(Pbm) 返点和定价透明度是立法和监管关注的关键领域，监管 格局可能会发生变化，这可能会对 药品供应链和药品定价产生重大影响， 可能会以未知的和 实质性的方式影响我们的业务运营和前景。

 

医改措施

 

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列立法和监管建议，旨在以可能影响我们销售产品盈利能力的方式改变 医疗保健系统。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣 推动医疗保健系统的变革，其既定目标是 控制医疗成本、提高质量和扩大服务范围 。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法举措的重大影响。

 

例如，《2003年医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)为医疗保险受益人建立了处方药 福利计划。根据D部分，Medicare 受益人可以登记由 私人实体提供的处方药计划，这些实体提供门诊处方药 保险。D部分计划包括独立处方药 福利计划和处方药保险，作为 Medicare Advantage计划的补充。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，A部分和B部分不使用处方来限制承保范围，而D部分承保范围 因计划而异。除某些例外情况外，D部分处方药计划 赞助商无需为所有承保的D部分药物支付费用，并且 每个药物计划可以制定自己的药物处方，以确定它将涵盖哪些药物以及涵盖的级别或级别。但是，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别中的药物，但不一定包括每个类别或类别中的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方 必须由药房和治疗委员会制定和审查。政府 支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的任何产品的需求。 但是，D部分计划通过竞争保险范围来利用 制造商返点。此外，法律要求制造商在受益人的 承保缺口期间，吸收为包括504(B)(2)药物在内的 NDA药物支付的处方价格的很大比例。从2019年开始，2018年两党预算法案将制造商对处方价格的责任从2019年起从50%增加到70%，同时 同时加快了差距的弥合。这些成本削减举措和立法的其他条款, 由于 以及D部分处方药计划涵盖的未来产品的任何协商价格折扣 可能会降低我们获得的保险范围和报销率，或降低我们向药房销售时实现的净价，或者两者兼而有之。此外，虽然MMA仅适用于Medicare受益人的药品福利，但私人付款人在设置自己的付款率时通常遵循Medicare承保政策和付款 限制。联邦医疗保险D部分导致的任何付款减少都可能导致非政府 付款人的付款类似 减少。

 

ACA 建立了以患者为中心的结果研究所，以 组织和协调联邦资助的研究，以比较同一疾病不同治疗方法的 有效性。 虽然比较有效性研究的结果 并不打算强制要求公共或私人 付款人 承保政策，但尚不清楚研究将对任何产品的销售产生 影响(如果有的话)，如果任何此类产品或其打算治疗的疾病 是研究对象。 比较有效性研究表明竞争对手的产品具有 好处，这也可能对我们的候选产品的销售产生不利影响。如果第三方付款人 不认为我们的候选产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会将我们的候选产品 作为其计划下的福利覆盖，或者，如果他们认为我们的产品候选获得批准，付款水平可能不足以让我们 在盈利的基础上销售我们的产品。

 

 

ACA 进行了其他改革，旨在扩大获得医疗保险的机会， 减少或限制医疗支出的增长，加强 针对欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健和医疗保险行业增加新的透明度要求 ，对医疗保健行业征收新的税收和费用，并实施额外的医疗 政策改革。该法律扩大了医疗补助计划的资格标准，从而潜在地增加了销售额和制造商的医疗补助返点责任。 法律还扩大了根据 340B药品折扣计划有资格获得折扣的实体，该计划要求向某些 医院、社区中心和其他符合条件的提供者提供折扣， 尽管除儿童医院外，这些新符合资格的实体没有资格获得340B 孤儿药品的折扣定价，并且卫生资源和服务 管理局缩小了其解释范围， 受益人可以通过340B库存来填写处方。 法律还将制造商的医疗补助返点责任扩展到 医疗补助托管保健组织注册的患者所涵盖的药品，提高了法定的 制造商根据医疗补助药品返点计划必须支付的最低返点 ，并为某些现有产品的特定新配方创建了替代返点公式，这 旨在增加这些药物的到期返点金额。对医疗补助返点公式的 修订可以产生进一步的 效果，增加所需的340B折扣。最后，ACA 向生产或进口品牌处方药产品的公司征收高额年费。还通过ACA和其他方式颁布了大量影响合规的新条款, 包括报告药品样品分配，这可能需要我们与医疗从业者一起修改我们的业务实践 。此外，在未来几年， 可能会对政府医疗保健计划进行更多更改，这可能会对我们的候选产品的成功产生重大影响 。

 

ACA 还规定了一项肯定义务，即在发现 多付款项后六十(60)天内报告并偿还任何多付款项，包括因违反反回扣法规、虚假索赔法案或民事 罚款法规而导致的付款。相应的判例法规定实体有义务进行合理的尽职调查，以确定此类多付款项。未能及时报告和偿还被认为构成了违反虚假索赔法案的行为。

 

药品成本继续引起政府和第三方付款人的极大兴趣，药品的定价和营销目前受到国会和行政部门的极大关注。在美国，联邦和州一级有许多全面改革的举措，影响了医疗服务的支付、可获得性和报销。尤其是在过去几年中，联邦和州政府提出了多项提案，涉及药品和生物制药产品的定价、限制药品和其他医疗产品的承保范围和报销范围、政府控制以及美国医疗保健系统的其他改革。 国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法也已公布，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，审查定价和制造商患者计划之间的关系，并改革 政府计划药品报销方法。最近的 联邦预算提案包括允许Medicare 第D部分计划协商Medicare 第B部分下的某些药物的价格、允许某些州根据Medicaid 协商药品价格以及取消低收入患者的仿制药费用分摊。当前和未来的美国立法医疗保健 改革可能会导致对任何 批准的产品进行价格控制和其他限制(如果涵盖)，并可能严重损害我们的 业务。药品定价在未来一年仍然是两党的一个关键问题。未来可能会推行药品定价改革政策，并可能更加积极, 无论哪个政党控制着白宫。鉴于药品定价控制是关键的 立法和行政优先事项， 可能会实施额外的定价控制，并可能损害我们的 业务、财务状况和运营结果。在 州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者 报销限制、折扣、对某些 产品准入和营销成本披露的限制以及透明度 措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家/地区进口和批量采购。一些州，如加利福尼亚州，已经制定了透明度法律，要求 制造商报告药品价格上涨和相关的 信息。针对药品定价的州法律激增是 史无前例的，各州的要求并不统一，这给制造商带来了额外的合规性和商业化挑战 。我们还预计，由于以下原因， 医药行业将面临定价压力： 管理型医疗保健趋势、 管理型医疗保健组织日益增长的影响力、医疗保健改革工作的司法解释 以及其他立法和监管提案 导致持续、相对快速地修改适用法律和法规 。我们的运营结果可能会受到当前和未来医疗改革的不利影响。

 

政府 和私人付款人也越来越多地需要预先批准 新设备或药物疗法的承保范围，或 不成功替代治疗的条件承保范围，然后 他们才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。 对于某些特殊药物，付款人以 成功的治疗为条件付款，以客观指标衡量。虽然我们无法 预测未来是否会采用或以其他方式实施任何拟议的成本控制措施，但宣布或采纳这些建议可能会对我们为候选产品获得足够的价格并实现盈利的能力产生重大不利影响 。

 

国会和前特朗普政府在2017- 2020年间进行了各种努力，以废除或实质性修改ACA的各个方面 。在面临司法和国会挑战后，这种持续的 努力的结果和效果各不相同，但可能会以未知的方式影响我们的业务运营和前景 ，也不清楚ACA和其他法律 最终将如何实施。例如，在德克萨斯州 诉Azar案中，德克萨斯州的一家联邦地区法院推翻了ACA的全部内容，认为2017年的减税和就业法案 使个人强制令违宪。2019年12月15日的意见得出结论，由于个人授权对ACA来说是 “必不可少的”，因此不能将其与ACA的其余部分分开，因此，整个ACA是 违宪的。然而，尽管作出了裁决，法院并没有发布禁令，因此不需要立即遵守。在对第五巡回法院维持联邦地区法院裁决的裁决提出上诉后，最高法院于2021年6月17日推翻了第五巡回法院的裁决，将案件发回下级法院，并指示 驳回此案。

 

 

尽管最高法院最近对加利福尼亚州诉德克萨斯州(前身为德克萨斯州诉阿扎尔)案做出了裁决，但目前尚不清楚最高法院和全国各地其他法院 未来做出的废除和取代ACA的裁决 将如何影响ACA和我们的业务。此外，还不清楚不断变化的法规和次要法规政策会如何影响对ACA的解释和实施，以及它对我们业务的实际影响。

 

未来，可能会继续有与美国医疗体系改革相关的其他提案 ，其中一些提案 可能会进一步限制我们可以向我们的候选产品收取的价格，或我们候选产品的报销金额。如果未来的立法直接实施政府价格管制或准入限制，可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，随着管理部门的变动，总裁·拜登可能会 发布行政命令，有可能改变行政部门之前对药品定价采取的一些行动。我们继续 监测降低处方药成本提案在联邦和州一级的潜在影响。管理医疗 组织以及Medicaid和其他政府机构， 继续寻求价格折扣。一些州已经实施了降低医疗补助计划成本的措施， 其他州正在考虑采取措施降低医疗补助计划的成本，一些州正在考虑实施适用于不符合医疗补助资格的更广泛人口群体的措施 。由于当前经济和市场动态的波动性，我们无法预测任何不可预见或未知的立法、监管、付款人或政策行动的 影响，这些行动可能包括成本控制和 医疗改革措施。此类政策行动可能会对我们的盈利能力产生重大不利影响。

 

这些 和其他医疗改革举措可能会导致医疗保险和其他医疗资金的额外 削减，这可能会 对我们的财务运营产生实质性的不利影响。我们 预计未来将采取其他州和联邦医疗改革措施 ，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额 ，这可能会导致对我们产品的需求减少 候选产品或额外的定价压力。

 

《反海外腐败法》

 

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》已 应用于美国以外的药品营销和临床试验。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守 会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为 国际业务制定和维护适当的内部会计控制制度。违反《反海外腐败法》的活动，即使完全发生在美国境外，也可能导致刑事和民事罚款、监禁、交还、监管和取消政府合同的资格。

 

外国法规

 

如果我们选择在 美国以外的地区开发或销售任何产品，我们将受到其他国家/地区关于安全性和有效性的各种外国监管 要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管。 例如，在欧盟(EU)我们必须在每个成员国获得 临床试验申请的授权，我们打算在每个成员国进行临床试验，然后才能在即将推出的欧盟门户网站上进行欧盟范围的审批。无论我们的产品是否获得FDA 批准，我们都需要获得外国 可比监管机构所需的 批准，然后才能开始在这些国家/地区进行临床试验或销售该产品。审批流程因国家/地区而异，可能涉及额外的产品测试和 额外的行政审查期。在其他国家/地区获得批准所需的时间可能不同于获得FDA批准所需的时间，甚至可能比获得FDA批准所需的时间更长。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求 因国家/地区而异。 一个国家/地区的监管审批不能确保另一个国家/地区的监管 批准，但在一个国家/地区未能或延迟获得监管 批准可能会对其他国家/地区的监管 流程产生负面影响。与在美国一样，批准后的监管要求，如有关产品制造、营销或分销的要求，将适用于在美国境外获得批准的任何产品。

 

子公司和公司间关系

 

VistaGen治疗公司。VistaStem Treateutics(VistaStem)是我们的全资子公司，并有一家全资子公司Artemis NeuroScience，Inc.，这是一家根据马里兰州法律注册成立的公司。VistaStem及其全资子公司的运营由我们位于加利福尼亚州南旧金山市的高级管理团队管理。

 

 

公司历史

 

VistaGen Treateutics，Inc.是一家加利福尼亚州公司，于1998年5月26日注册成立，DBA VistaStem是我们的全资子公司。 ExCaliber Enterprise，Ltd.(ExCaliber)是一家上市公司(前场外交易市场代码：EXCA) 于2005年10月6日根据内华达州法律注册成立。根据2011年5月11日的战略合并交易，ExCaliber收购了VistaStem的全部流通股，以换取341,823股我们的普通股，并承担了VistaStem的所有合并前义务(合并)。合并后不久，ExCaliber的名称更改为“VistaGen治疗公司”。(一家内华达公司)。

 

VistaStem作为合并中的会计收购方，将此次合并记录为发行普通股以换取ExCaliber的货币净资产 ，并伴随着资本重组。合并的会计处理与反向收购的会计处理相同，只是我们没有记录商誉或 其他无形资产。我们的普通股共计78,450股，即紧接合并前由ExCaliber股东持有的股份 在本年度报告第8项所列公司的合并财务报表中反映为所有期间的未偿还股份。此外，综合资产负债表反映了ExCaliber普通股的面值为0.001美元。

 

本年度报告第8项中包含的合并财务报表代表VistaStem自1998年5月26日起的活动，以及VistaStem和ExCaliber(现为内华达州公司VistaGen Treateutics，Inc.)从2011年5月11日(合并之日)至2021年3月31日的合并活动。合并财务报表还包括VistaStem的两家不活跃的全资子公司的账户：Artemis神经科学公司(Artemis)和VistaStem加拿大公司(根据加拿大安大略省法律成立的VistaStem加拿大公司)。

 

研究与开发

 

进行研发是我们业务模式的核心。我们已经投入了 ，并预计将继续在我们的研发业务上投入大量的时间和资金。在截至2021年3月31日和2020年3月31日的财年中，我们的研究和开发费用分别为1,250万美元和1,340万美元。随着我们寻求完成PH94B、PH10和AV-101的开发，我们 计划在可预见的未来增加研发费用。

 

名员工

 

截至2021年6月29日，我们雇佣了21名全职员工，其中9名女性 和12名男性。我们有十名员工拥有博士学位。13名全职员工从事研发和实验室支持服务工作，8名全职员工从事业务开发、商业化以及一般和行政工作。其他职能领域的人员配备是通过我们与多个CRO、 CDMO以及其他第三方服务提供商和顾问的 多元化战略关系网络实现的。 这些服务提供商和顾问在灵活、实时、按需的基础上为我们提供支持 服务，包括与薪资、信息技术、法律、投资者和公共关系、制造、产品开发、法规事务和FDA计划管理相关的 服务，以补充我们在这些领域的内部资源。

 

我们从来没有停工过，我们的员工没有 由劳工组织或任何集体谈判协议代表 。我们认为我们的员工关系很好。

 

个设施

 

我们租赁了位于加利福尼亚州旧金山南部的办公和实验室空间，面积约为10,900平方英尺，租约将于2022年7月31日到期，同时提供五年续约选项。

 

法律诉讼

 

无。

 

环境法规

 

我们的业务不要求我们遵守任何特殊的环境法规 。

 

可用信息

 

根据《交易法》的要求，我们向美国证券交易委员会提交报告和其他信息。我们通过我们的网站免费提供服务 (http://www.vistagen.com) our Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、 Form 8-K当前报告以及根据《交易所法案》第13(A)和15(D)条提交或提交的报告修正案。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或向其提交此类报告后，我们将在合理可行的情况下尽快通过我们的网站提供这些报告。此外，我们 定期使用我们的网站发布有关我们的业务、产品开发计划和治理的信息，我们 鼓励投资者使用我们的网站，特别是标题为“Investors”一节中的 信息，作为有关我们的信息的 来源。上述对我们 网站的引用不打算也不应被视为将我们网站上的信息通过引用方式并入本年度报告中的表格10-K。

 

第1A项。风险因素

 

风险因素摘要

 

我们的业务面临重大风险，投资我们的证券涉及各种风险。一些重大风险 包括下面列出的风险。在投资我们的证券之前，您应仔细考虑这些 风险，以及在下面的“风险因素”中讨论的风险。这些风险包括，以及其他风险：

 

●	新冠肺炎大流行已经并将继续对我们的业务产生影响，包括某些药物 物质和药物制品的生产延迟，以及招募和参加Palisade第三阶段临床计划和其他计划的PH94B临床研究的可能延迟；
●	我们是一家处于发展阶段的生物制药公司，没有来自产品销售或批准产品的 经常性收入， 开发或商业化新药的经验有限 ，这使得很难评估我们未来的生存能力 ；
●	我们在很大程度上依赖于我们的三个候选CNS产品PH94B、PH10和AV-101的成功，我们不能确定我们 能否获得监管部门的批准，或成功地 将我们当前或未来的任何候选产品 商业化；
●	我们计划的 临床试验的开始或完成失败或延迟，其中包括我们 Palisade阶段3计划中的临床研究，可能会推迟、阻止或限制我们创造收入和继续业务的能力 ；
●	我们面临着激烈的竞争，如果我们无法有效竞争 ，我们可能无法实现或保持显著的 市场渗透率，也无法改善我们的 运营业绩；
●	如果我们无法充分保护我们的专有技术， 或者无法获得和维护足以保护我们的候选产品的已颁发专利，其他人可能会更直接地与我们竞争 ，这将对我们的 业务、运营结果、财务状况和 前景产生重大不利影响；
●	我们自成立以来发生了重大的净亏损，在可预见的未来，我们将 继续遭受重大的运营亏损。
●	虽然我们正在采取措施缓解这些问题，但我们发现了财务报告内部控制的重大弱点，如果我们没有充分解决这些弱点，或者我们的财务报告内部控制存在其他重大弱点或重大缺陷，我们的业务和股价可能会受到不利的 影响；
●	我们需要额外的资金来执行我们的长期业务 计划，包括进一步开发和商业化我们的CNS管道，并继续作为持续经营的 企业运营；
●	筹集额外资本将对我们的现有股东造成重大稀释，可能会限制我们的运营或要求我们 放弃权利，并可能需要我们寻求股东批准 才能批准我们的普通股增发； 和
●	其他风险和不确定性，包括以下“风险 因素” 中描述的风险和不确定性。

 

如果我们无法有效管理这些风险和 其他风险的影响，我们运营和执行业务计划的能力将受到严重影响。反过来，我们的证券价值将大幅缩水。

 

 

 

风险因素

 

在投资我们的证券之前，您应仔细考虑以下所述的风险和不确定性，以及本年度报告中的所有其他信息。下面描述的风险 不是我们公司面临的唯一风险。其他我们目前不知道或我们目前认为不重要的风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况和/或经营业绩产生重大不利影响。如果发生以下任何 风险，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响 。

 

新冠肺炎疫情已经并可能继续对我们的业务造成不利影响。

 

从2019年末开始，一种新的冠状病毒株 (新冠肺炎)在世界各地传播，自那以后，疫情已被世界卫生组织宣布为大流行。 美国卫生与公共服务部部长也宣布 美国进入公共卫生紧急状态，以应对 疫情。新冠肺炎及其潜在影响，以及在国际、国家和地方各级采取的应对措施的程度和有效性 仍存在相当大的不确定性。为限制新冠肺炎影响而采取的措施，包括就地安置令、社会疏远措施、旅行禁令和限制，以及企业和政府关门，在全球范围内造成了重大的负面经济影响。

 

虽然新冠肺炎疫情的负面影响似乎正在减轻，但我们目前无法准确预测这些情况对我们运营的影响。大流行的持续时间、为抗击大流行而设计的治疗和疫苗的成功程度，以及受影响国家和地区政府实施的旅行限制和企业关闭的时间和范围，仍然存在不确定性。持续的 新冠肺炎大流行、新冠肺炎病毒变种或其他高传染性和致病性传染病的传播可能会 导致采取进一步的应对措施，包括 额外的旅行限制、政府强制实施的隔离措施或 呆在家里的命令以及其他公共卫生安全措施，这些 可能会导致我们的业务和运营进一步中断。 新冠肺炎大流行已经影响了我们的业务，随着疫情的持续，这种情况可能会继续 。此外，未来的疫情可能会 对我们的业务、运营结果和财务状况产生几个不利影响。

 

●

产品开发延迟：由于持续的新冠肺炎疫情，我们已经并可能继续面临我们正在进行的PH94B、PH10和AV-101计划的延迟和其他中断 。此外，在受 新冠肺炎影响的地区(包括美国和其他地方)，有关我们产品的监管和行动可能会中断或延迟，这可能会 影响正在开发的产品的审批时间表。 虽然我们仍在为当前候选产品的开发计划进行投资 ，但如果建议我们的员工、合同研究 组织(CRO)和我们的第三方合同制造商(CMO)继续远程工作 ，作为社会疏远措施的一部分，我们的研发 工作可能会受到影响。此外， 社交疏远措施、居家命令和其他旨在抗击新冠肺炎疫情的 政府限制可能会削弱我们在针对PH94B的Palisade 第三阶段计划中及时进行研究的能力。

 

●

对我们的供应商和员工的负面影响：新冠肺炎 已经影响，而新冠肺炎、新冠肺炎的变体或其他高度可传播和致病性的传染病，可能会或 继续影响我们员工、承包商或 供应商的健康，减少我们或与我们有业务往来的 公司的员工的可用性，将我们的注意力转移到 继任规划上，或者在我们的供应或分销网络中造成中断。自新冠肺炎大流行开始以来，我们经历了继续开发PH94B和PH10所需的 活性药品(原料药)供应的延迟。尽管我们的原材料和原料药的供应仍能正常运行，但我们可能会遇到此类事件的不利影响 ，这可能会对临床开发计划和我们的运营造成重大的 中断。 此外，由于已大量转向远程工作 安排，我们还面临网络安全 攻击或数据安全事件的高风险，并且更依赖于 互联网和电信接入以及 能力。

 

新冠肺炎还在国家、地区和地方经济和市场中造成了重大破坏和波动。与新冠肺炎相关的不确定性 以及感受到或体验到的负面影响可能会导致我们证券的交易价格、资本市场状况和 总体经济状况大幅波动或下跌。我们未来的运营结果和流动性可能会受到供应链中断以及我们的CRO、CMO和其他 承包商面临的运营挑战的不利影响。持续的新冠肺炎大流行或另一种高传染性和致病性的传染病 可能导致广泛的健康 危机，可能对许多国家的经济和金融市场造成不利影响，导致进一步的经济下滑 或全球经济衰退。此类事件可能会限制或限制我们以优惠条款获得资本的能力，或者根本不会导致 整合，从而对我们的业务产生负面影响，削弱需求， 加剧竞争，导致我们进一步减少资本支出， 或以其他方式扰乱我们的业务，或使我们的战略计划更难实施。

 

与产品开发、监管审批和商业化相关的风险

 

我们在很大程度上依赖于我们目前的一个或多个候选CNS药物的成功，我们不能确定我们是否能够 获得监管部门的批准，或成功地将我们的任何 候选产品商业化。

 

我们目前没有销售的药品，可能永远无法 开发和商业化适销对路的药品。我们的业务 目前在很大程度上依赖于我们现有的一种或多种中枢神经系统候选药物的成功开发、 生产、监管批准和商业化，以及我们获得、许可或生产、开发 和商业化其他候选产品的能力。我们目前的每一种中枢神经系统候选药物在商业化之前都需要大量额外的 非临床和临床开发、制造和监管 批准，而且无法保证它们中的任何一种都会获得监管 批准。我们可能通过药物救援活动生产的任何新的化学实体(NCE) 将需要大量的非临床开发， 临床开发、制造和监管批准的所有阶段才能商业化 。我们候选产品的非临床和临床开发 ，以及我们候选产品的制造和营销 将受到美国和其他国家/地区众多政府机构的广泛和 严格的审查和监管，我们或我们的合作伙伴 打算测试和销售任何候选产品。 在获得监管部门批准 任何候选产品的商业销售之前，我们必须通过大量的 非临床和临床研究证明，候选产品是安全的 ，并且可以有效地用于每个目标适应症。制药行业候选产品的研究和开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程, 在任何非临床或临床研究的任何阶段都可能出现延迟或失败。这一过程需要多年时间，还可能包括上市后研究、监督义务和药物安全计划，这些 将需要我们迄今筹集的 收益之外的大量资源支出。在美国大量正在开发的候选药物 中，只有一小部分 将成功完成所需的FDA监管审批流程 并将进行商业化。因此，我们无法向您保证 我们当前的任何候选药物或任何未来的候选产品 将在美国或美国以外的任何 市场成功开发或商业化。

 

  

在我们收到FDA批准的新药申请(NDA)之前，我们不允许在美国销售我们的候选产品。 在我们从这些国家/地区获得必要的批准之前，我们不允许在任何其他国家/地区销售我们的候选产品。获得FDA批准保密协议是一个复杂、漫长、昂贵且 不确定的过程。FDA可能会以多种原因拒绝提交我们的保密协议，推迟、限制或拒绝批准保密协议，其中包括：

 

●	如果我们提交了保密协议并由FDA咨询委员会进行审查，则 FDA可能难以及时安排咨询委员会的会议，或者咨询委员会可能建议 不批准我们的申请，或者可能建议FDA 要求额外的非临床或临床研究、对批准的标签或分发的限制 和使用限制；

 

●	FDA咨询委员会可能建议或FDA可能要求将风险评估和缓解策略(REMS)安全计划作为批准或批准后的条件；
●	FDA咨询委员会或FDA或适用的监管机构可能会确定，没有足够的证据表明NDA的总体有效性或安全性，需要进行额外的临床 研究；

 

●	FDA或适用的外国监管机构可确定与我们签订合同的第三方合同制造商的制造工艺或设施不符合适用的要求，包括当前良好的制造规范(CGMP)；或

 

●	FDA或适用的外国监管机构可能会更改其审批政策或采用新的法规。

  

这些因素中的许多都不是我们所能控制的，它们可能会 危及我们获得监管部门批准并将我们可能开发的任何当前或未来候选药物成功商业化的能力。我们在寻求监管部门批准任何候选产品的过程中遇到的任何此类挫折都将对我们的业务和前景产生重大的 不利影响。

 

此外，我们预计我们的某些候选产品，包括PH94B和PH10，将作为 组合产品受到监管，这意味着它们同时由 药物产品和设备产品组成。虽然我们不打算这样做，但如果单独销售，每个组件将受到不同的监管途径，并由FDA内的不同中心 进行审查。我们的候选产品被认为是 药物-设备组合产品，将需要FDA的药物和设备中心在 批准之前进行审查和 协调，这可能会推迟批准。在美国， 带有药物的组合产品 主要作用模式通常会根据1938年《联邦食品、药品和化妆品法》下的药品审批流程进行审查和批准。然而，在审查此类产品的保密协议申请时，药物中心的FDA审查员可以 咨询设备中心的同行，以确保组合产品的设备组件符合适用的 安全性、有效性、耐用性和性能要求。根据FDA 法规，组合产品受适用于药品和器械的cGMP要求 ，包括适用于医疗器械的质量体系(QS)法规。 与组合候选产品的设备组件相关的问题可能会推迟或阻止 批准。

 

我们已获得FDA的快速通道称号，以 开发用于治疗社交焦虑症的PH94B和用于辅助治疗严重抑郁性障碍(MDD)和治疗神经病理性疼痛(NP)的AV-101。 然而，这些指定实际上可能不会导致更快的 PH94B或 AV-101的开发或监管审查或批准过程。此外，不能保证FDA将授予PH94B或AV-101的Fast Track称号作为 其他中枢神经系统适应症或我们未来 任何其他候选产品的治疗选项。

 

快速通道指定是FDA根据1997年《FDA现代化法案》的某些授权提供的一项计划，旨在促进药物开发并加快 用于治疗严重或危及生命的疾病的新药的审查。选定的化合物必须证明 满足未满足的医疗需求的潜力。FDA的快速跟踪指定允许与FDA进行密切和频繁的互动。指定的快速通道药物也可考虑进行 优先审查，可缩短审查时间、滚动提交、 并在适用的情况下加快审批。但是，该指定并不保证FDA批准或加速批准候选产品的任何 申请。

 

 

2017年12月，FDA批准了 开发AV-101的快车道称号，用于辅助(附加)治疗对现有抗抑郁药物反应不足的患者的MDD 。 2018年9月，FDA批准了 开发用于治疗NP的AV-101的快车道称号。2019年12月，FDA批准了用于治疗SAD的PH94B的快速通道开发资格。但是，这些FDA Fast Track指定 可能不会加快PH94B或AV-101的开发或监管审查或审批流程，如果FDA认为我们的 临床开发计划的数据不再支持相应的指定，则可能撤回PH94B或AV-101的Fast Track指定。

 

此外，我们还可以申请PH94B、PH10和AV-101的快速通道认证，作为其他中枢神经系统适应症的治疗选项。 FDA拥有广泛的自由裁量权是否授予Fast Track 认证，即使我们认为PH94B、PH10、AV-101或其他 候选产品可能有资格获得此认证，我们也不能 确定FDA是否会批准。

   

早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。

 

PH94B、PH10、AV-101和/或我们未来的其他候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果(如果有)，包括阳性结果，可能无法预测后期临床试验的结果。PH94B、PH10、AV-101或任何其他未来候选产品在临床开发的后期阶段可能无法显示出预期的安全性和有效性 ，尽管已通过非临床研究和 初步临床试验。生物制药 行业的许多公司由于不良的安全性或缺乏疗效而在后期临床试验中遭遇重大挫折。 尽管在早期研究中取得了令人振奋的结果。同样，由于这些 或其他原因，我们未来的临床试验结果可能不会成功。

 

此外，非临床和临床数据经常受到 不同解释和分析的影响，许多公司 认为其候选产品在 非临床研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能 获得FDA批准或另一个国家类似监管机构的批准 。对于我们目前的候选产品， 如果我们的Palisade第三阶段计划，包括Palisade-1阶段3 PH94B用于急性治疗患有SAD的成人焦虑症的临床研究 ，未来任何关于PH94B、PH10 或AV-101的非临床或临床研究未能产生积极结果，则PH94B、PH10或AV-101的开发时间表和监管批准及商业化前景 ，以及相应地，我们的业务和 财务前景可能会受到重大不利影响。

  

与已完成的临床试验相比，计划的临床试验时间或性质的任何变化都会增加该候选药物的开发风险。随着候选产品的开发 从临床前到早期和后期临床试验 走向监管批准和商业化，通常 开发计划的各个方面，如 制造和给药方法，都会沿着 的方式进行更改，以努力优化流程和结果。虽然这些 类型的更改很常见，并且旨在优化用于后期临床试验、审批和商业化的候选产品，但此类更改确实存在无法实现这些预期目标的风险。

 

例如，由于持续的新冠肺炎大流行，我们的某些CMO经历了供应链中断，计划中的临床试验的结果受到了 影响。此外，如果我们 或我们的任何合作者寻求优化和扩大候选产品的生产， 我们产品的临床开发可能会受到进一步影响。在这种情况下，我们需要 证明新生产的药品 物质和/或药品相对于以前生产的药品和/或药品的可比性。证明 可比性可能会导致我们产生额外成本或推迟临床试验的启动或完成 ，包括需要 启动剂量递增研究，如果不成功，可能会 要求我们完成其他候选产品的非临床或临床研究 。此外，与新冠肺炎疫情相关的临床现场的健康和安全预防措施 可能会导致我们产生额外成本，或者推迟启动或 完成计划中的非临床和临床试验。

 

如果我们的候选产品发生严重的不良事件或其他不良副作用或 安全问题， 将PH94B包括在Palisade阶段3计划中，它们可能会对我们的临床开发和PH94B、PH10或AV-101的商业化产生不利的 影响或延迟。

 

由我们的产品引起的不良副作用或安全问题 候选产品可能会导致我们或监管机构中断、 推迟或暂停我们的临床试验，并可能导致更具 限制性的标签或延迟或拒绝监管部门的 批准。尽管到目前为止，我们的任何候选产品的任何临床试验中都没有观察到与治疗相关的严重不良事件(SAE)，但如果在未来的任何临床试验中观察到与治疗相关的SAE或其他 不良副作用或安全性问题，或可归因于PH94B、PH10和/或AV-101的意想不到的 特征，包括Palisade第三阶段计划中的临床研究和/或涉及我们候选药物的其他临床试验 ，它们可能会对我们的临床开发和受影响的候选产品的商业化产生不利影响或延迟 这些事件的发生可能会对我们的业务和财务前景产生 实质性的不利影响。 我们未来的临床试验结果可能会显示不良副作用的严重程度和普遍程度是不可接受的。在 此类事件中，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或其他监管机构可以命令我们停止进一步 开发或拒绝批准任何 或所有目标适应症的我们的候选产品。与药物相关的副作用可能会 影响患者招募或登记患者 完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔 。

 

  

此外，如果我们的任何候选产品获得营销批准，而我们或其他人后来发现这些 候选产品导致的不良或不可接受的副作用或安全问题，可能会导致一些潜在的重大负面 后果，包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

这些事件中的任何一项都可能阻止我们或任何合作伙伴 获得或保持市场对我们候选产品的接受程度，或者可能大幅增加商业化成本 和费用，进而可能延迟或阻止我们 从销售我们的产品 候选产品中获得可观的收入。

  

我们计划的PH94B、PH10、AV-101或其他非临床和临床研究的开始或完成失败或延迟 我们的候选产品可能会导致我们的成本增加， 可能会推迟、阻止或限制我们的创收能力和 继续我们的业务。

 

除了Palisade-1第三阶段临床研究外，我们还需要 完成至少一项额外的PH94B第三阶段临床研究、其他毒理学和其他标准的非临床和临床安全性研究，以及某些其他临床研究 在我们提交保密协议以供监管部门批准PH94B作为治疗患有SAD的成人焦虑症或任何其他焦虑症或恐惧症的急性疗法之前。对于PH10，目前，我们认为 我们至少需要完成一项额外的第二阶段临床研究 、两项关键的第三阶段临床试验、额外的毒理学研究和其他标准的非临床和临床安全性研究，以及 在提交NDA以供监管部门批准将PH10作为MDD或任何其他抑郁障碍的独立快速起效治疗 之前， 某些标准的较小临床研究。对于联合丙磺舒的AV-101，目前，对于任何中枢神经系统适应症的治疗，我们认为我们将需要 完成至少一项1B期临床研究、两项第二阶段临床研究 、两项关键的三期临床试验、额外的毒理学 和其他标准的非临床和临床安全性研究，以及 在提交保密协议供监管部门批准之前 某些标准的小型临床研究。成功完成我们的非临床和临床试验是 提交保密协议的先决条件，因此，在我们可能开发的任何候选产品进行商业营销之前，需要 最终批准。我们不知道我们未来计划的任何PH94B、PH10、AV-101或任何其他候选产品的非临床和临床试验是否会如期完成(如果有的话)，因为非临床和临床试验的开始和完成 可能会因多种原因而推迟或阻止，其中包括：

 

●	新冠肺炎大流行引发的事件导致的延误 ；

 

●	监管机构可能拒绝批准继续进行计划中的临床试验或我们可能 发起的任何其他临床试验，或者可能会将计划中的或正在进行的临床试验搁置 ；

 

●	延迟提交或收到监管部门对可能需要的额外IND的批准 ；

 

●	非临床或临床研究的阴性或模糊结果 ；

 

●	延迟与潜在CRO、研究人员和临床试验地点就可接受的 条款达成或未能达成协议，这些条款可能需要进行广泛的谈判 ，并且不同的CRO、调查人员和临床试验地点之间可能存在显著差异；

 

●	进行非临床或临床试验所需的候选产品的生产延误或供应不足，包括延误生产充足供应的药品 物质或成品；

 

●	无法生产或获得符合要求质量标准的候选产品的临床用品 ；

 

 

●	难以获得机构审查委员会(IRB)的批准，无法在一个或多个预期临床站点进行临床试验；

 

●	招募和招募患者参加临床试验的挑战，包括患者离临床 试验点近；

 

●	临床试验的资格标准、临床试验方案的性质、相关疾病获得批准的有效治疗方法 以及类似适应症的其他临床试验方案的竞争情况；

 

●	患者在临床试验中出现严重或意想不到的药物相关不良反应。

 

●	验证临床试验中使用的任何终端时出现延迟 ；

 

●	监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对之前非临床研究或临床试验数据的解释，或者即使在对我们临床试验的设计进行审查和评论后，也可能更改审批要求；

  

●	其他中枢神经系统适应症或疗法的非临床或临床试验报告 引起安全性或疗效问题的报告 和

 

●	难以留住已登记参加临床试验的患者，但由于临床试验的严格程度、缺乏疗效、副作用、个人问题或失去兴趣，可能容易退出试验。

    

由于中期结果不明确或负面，临床试验也可能在 完成之前延迟或终止。此外，我们、监管机构、IRBs所在地监督临床试验的IRBs、监督临床试验的数据和安全监督委员会(DSMB)、监督相关临床试验的 监管机构或其他 监管机构可能会暂停或终止临床试验，原因包括：

 

●	未按照法规要求或批准的临床方案进行临床试验；

 

●	监管机构对临床试验操作或试验地点进行检查，发现存在缺陷或违规行为，要求我们采取纠正措施，包括实施临床暂停；

 

●	不可预见的安全问题，包括在 非临床致癌研究中发现的任何问题、不良副作用或缺乏有效性；

 

●	政府规章或行政行为的变化

 

●	临床供应材料出现问题，可能导致监管 行动；以及

 

●	缺乏足够的资金来继续非临床或临床研究 。

 

在我们的非临床研究和PH94B、PH10、AV-101或其他候选CNS产品的临床试验期间，法规要求、法规指导或 意外事件可能会发生 ，这可能会导致非临床研究和 临床试验方案或额外的非临床研究和 临床试验要求的变化，这可能会增加我们的成本 ，并可能推迟我们的开发时间表。

 

在我们的PH94B、PH10、AV-101或其他CNS候选产品的非临床研究和临床试验期间，法规要求、指南或意外事件的变化可能会迫使我们修改 非临床研究和临床试验方案，或者监管机构可能会强加额外的非临床研究和临床 试验要求。修改或更改我们的临床试验 协议将需要重新提交监管机构和IRBs进行审查和批准，这可能会对 成本、时间或成功完成临床试验产生不利影响。 类似地，对我们非临床研究的修改可能会对那些 非临床研究的成本、时间或成功完成产生不利影响。如果我们遇到延迟完成或终止任何非临床研究或临床试验的情况，或者如果 我们被要求进行额外的非临床研究或临床试验，则PH94B、PH10、AV-101或其他CNS候选产品的商业前景可能会受到损害，我们产生产品收入的能力将被推迟。

 

我们依赖并预计将继续依赖第三方 对我们当前的CNS 候选产品进行非临床和临床试验，并将继续对未来的任何其他候选CNS产品执行此操作。如果这些第三方未能成功地 履行其合同职责和/或在预期期限内完成， 我们的非临床或临床试验以及PH94B、PH10、AV-101或其他CNS未来候选产品的开发可能会推迟 ，我们可能无法获得监管部门的批准或无法将PH94B、PH10、AV-101或其他未来CNS候选产品 商业化 ，我们的业务可能会受到严重影响。

 

 

根据战略设计，我们没有广泛的内部员工 资源来完全独立地对我们的候选产品进行非临床和临床试验 。我们依靠与各种学术研究中心、医疗机构、非临床和临床研究人员、合同实验室、CRO和其他第三方的 战略关系网络来协助我们进行和完成候选产品的非临床和临床 试验。我们与 第三方CRO签订协议，为我们的 临床试验提供监控和管理数据，并提供 准备、实施和完成临床试验所需的其他服务。我们严重依赖这些和其他第三方为我们的候选产品执行非临床试验和临床试验，我们仅控制他们活动的 某些方面。因此，与完全依靠我们自己的内部员工资源相比，我们对这些 非临床和临床试验的进行、时间和完成以及通过非临床和临床试验开发的数据的管理 的直接控制较少。与外部各方的沟通也可能 具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动的困难。CRO和其他外部参与方可以：

 

●	由于持续的新冠肺炎疫情，其运营受到中断，例如 人员减少和供应链中断；

 

●	人员配备困难和/或承担超出其预期能力和资源的义务；

 

●

不履行合同义务的；

  

●

遇到合规问题；

 

●	优先级发生变化或陷入财务困境； 或

 

●	与其他实体建立关系，其中一些可能是我们的 竞争对手。

 

这些因素可能会对第三方进行我们的非临床和临床试验的意愿或能力产生重大不利影响 ，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。然而，我们有责任确保 我们的每一项非临床研究和临床试验都是根据适用的协议、法律、法规和科学要求和标准进行和完成的，并且我们对CRO或独立调查人员的依赖不会解除我们的监管责任。我们和我们的CRO以及研究人员赞助的研究中的任何研究人员都必须 遵守法规和指南，包括当前良好的 临床实践条例(CGCP)，用于进行、监测、记录和报告临床试验结果，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保 试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险。对于临床开发中的任何产品，这些法规由FDA、欧洲经济区成员国的主管机构和类似的外国监管机构执行。FDA通过定期检查临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点来执行CGCP法规。如果我们、我们的任何 CRO或我们的任何第三方合作伙伴未能遵守适用的cGCP ，涉及我们的候选产品的临床试验中产生的临床数据可能被视为不可靠 ，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准 我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，经过检查后, FDA将确定我们的任何临床试验 是否符合CCCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP生产的候选产品进行， 将需要大量测试患者。我们或我们的CRO或其他第三方协作者未能遵守这些 法规可能需要我们重复临床试验，这将 延迟监管审批过程，还可能使我们面临 执法行动，包括民事和刑事处罚 。

 

虽然我们为我们的候选产品设计临床试验，但我们的临床开发战略涉及让CRO和其他 第三方研究人员和医疗机构对我们的候选产品进行临床 试验。因此，我们药物开发计划的许多重要方面都不在我们的直接 控制范围之内。此外，尽管CRO或独立调查人员或医疗机构可能无法根据与我们的安排或遵守适用的法规要求履行其所有义务 ，但在某些情况下，我们 可能承担责任并受到执法行动的影响，这些行动可能包括对我们候选产品进行临床试验期间的任何违反FDA法律法规的行为进行民事处罚，包括刑事起诉。如果此类第三方 没有以令人满意的方式对我们的候选产品进行临床试验、违反他们对我们的义务或未能 遵守适用的法规要求，则可能会推迟我们候选产品的开发和 商业化，或者我们的 开发计划受到重大且不可逆转的损害。在某些 案例中，包括贝勒研究和其他由研究人员赞助的临床研究，我们无法控制这些第三方投入涉及我们的候选产品的临床试验的 资源的数量和时间。如果我们无法依赖我们的第三方合作者收集的非临床数据和 临床数据，我们可能需要 重复、延长临床试验的持续时间或增加临床试验的规模 ，这可能会显著推迟 商业化，并需要显著增加 支出。

 

如果我们与一个或多个第三方 协作者的关系终止，我们可能无法与替代的第三方 协作者达成 安排。如果包括我们的CRO在内的此类第三方协作者 未能成功履行其合同 职责或义务或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们 获取的临床数据的质量或准确性因未能遵守适用的临床方案、法规要求或其他原因而受到影响，则 此类第三方关联的任何临床试验可能会 延长、推迟或终止，并且我们可能无法 获得监管部门的批准或成功开发我们的候选产品并 将其商业化。因此，我们认为 我们的财务业绩和我们产品的商业前景将受到损害 候选主题将受到损害，我们的成本 将增加，我们的创收能力将被推迟 。

 

 

我们完全依赖第三方来制造、制定、分析、持有和分发我们的CNS候选产品供应 用于所有非临床和临床研究，我们打算在未来 继续依赖第三方生产我们的CNS候选产品的所有非临床、临床和商业供应。

 

通过战略设计，我们目前没有，也不打算 获得或开发广泛的内部基础设施或技术 能力来制造、制定、分析、持有或分发我们候选产品的 供应，用于非临床和 临床研究或商业规模。因此，对于我们所有的候选产品，我们完全依赖并将继续依赖CMO来制造原料药和 配制、持有和分销最终药物产品。我们的CMO用于生产PH94B、PH10和AV-101原料药以及 配制PH94B、PH10和AV-101最终药品的设施 必须接受FDA和其他类似外国监管机构的审批前检查，以评估是否符合适用的监管指南和要求，包括cGMP，并可能要求 在我们提交IND、NDA或与适用监管机构相当的 外国监管机构提交的相关 外国监管机构的类似检查。

 

我们不直接控制我们候选产品的制造、分析和配方中使用的材料的制造过程或供应或质量，并且，对于我们所有的候选产品，我们完全依赖我们的CMO 遵守所有适用于原料药和成品药品制造的cGMP。如果我们的CMO不能确保足够的原材料供应或成功生产我们的 候选产品，包括PH94B、PH10和AV-101原料药和 成品，并且符合我们的规范和FDA或适用的外国监管机构的 严格监管要求，我们的 候选产品(包括PH94B、PH10和AV-101原料药和 成品)的足够供应可能会被推迟，我们的CMO可能无法 确保和/或保持对其制造设施的监管批准，或者FDA可能会采取其他行动，包括实施临床搁置。此外，我们无法直接控制我们的CMO保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。我们所有的CMO都与其他公司合作，为其他公司供应和/或制造材料或产品，这 使我们的CMO在生产此类材料和产品时面临监管风险。因此，未能满足生产这些材料和产品的 法规要求可能会影响我们CMO的 设施的法规许可，或影响生产PH94B、PH10和AV-101的时间，以进行所需或计划的非临床和/或临床 研究。如果FDA或适用的外国监管机构 现在或将来确定我们CMO的设施不符合要求, 我们可能需要寻找替代生产设施，这将对我们开发、获得监管部门批准或营销我们的候选产品的能力产生不利影响。 我们对CMO的依赖也使我们面临这样一种可能性，即他们或有权访问其设施的第三方可能会 访问并盗用我们的商业秘密或其他专有 信息。

 

关于PH94B、PH10和AV-101，我们尚未与我们的CMO签订 长期供应协议，每批PH94B、PH10和AV-101正在或将根据单独的供应协议单独签订合同 。如果我们聘用新的CMO，此类 承包商必须完成FDA和其他适用的外国监管机构的检查。我们计划继续依靠CMO以及潜在的协作合作伙伴来生产 研发规模的产品，如果获得批准，还将生产商业数量的候选产品。尽管我们相信我们目前生产的用于AV-101的原料药的规模，以及我们预期的用于PH94B和PH10的原料药生产的 规模，以及PH94B、PH10和AV-101原料药和成品药的当前和 预计供应量将足以支持我们计划的PH94B、PH10和AV-101原料药和/或成品的非临床和 临床研究，但我们不能保证 未来PH94B、PH10或AV-101原料药和/或成品药的生产和配方不会出现意外的供应短缺或CMO相关的延迟。

 

此外，我们预计PH94B和PH10将被视为 药物-设备组合产品。第三方制造商可能无法 遵守适用于药品/设备组合产品的cGMP要求，包括FDA或类似外国监管机构的药品cGMP法规的适用条款、 质量体系法规(QSR)中体现的设备cGMP要求或美国以外的类似法规要求。如果我们的第三方制造商未能遵守适用的法规， 可能会对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、 民事处罚、延迟、暂停或撤回审批、 吊销许可证、扣押或召回候选产品、 运营限制和刑事起诉，其中任何一个都可能严重影响我们候选产品的供应。我们的CMO用于生产我们的候选产品的设施 必须得到FDA和类似的外国监管机构的批准 在我们提交保密协议后将进行或可能进行的检查。我们不控制CMO合作伙伴的制造 流程，并完全依赖其遵守cGMP和QSR。如果我们的CMO不能成功地 制造符合我们的规范和FDA或其他类似的外国监管机构的 严格监管要求的材料，他们将无法确保 和/或保持对其制造设施的监管批准 。此外，我们无法控制我们的 合同制造商维持适当质量控制的能力, 质量保证和合格的人员。如果FDA或类似的外国监管机构不批准用于生产我们候选产品的这些 设施，或者如果它 在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找 替代制造设施，这将显著 影响我们开发、获得监管批准或销售我们的候选产品的能力(如果获得批准)。Cmos可能面临 制造或质量控制问题，导致药品生产和发货延迟，或承包商 可能无法保持符合适用的cGMP和 QSR要求的情况。任何未能遵守cGMP或QSR 要求或其他FDA、EMA和类似的外国法规要求的行为都可能对我们的临床研究活动和我们开发候选产品以及在获得批准后销售我们的产品的能力造成不利影响。

 

 

即使我们在美国获得了PH94B、PH10、AV-101或任何其他CNS候选产品的营销批准，我们也可能永远不会获得在美国以外销售PH94B、PH10、AV-101或任何其他CNS候选产品的监管批准 。

 

为了将PH94B、PH10、AV-101或任何其他CNS候选产品 推向美国以外的市场，我们必须建立并遵守其他国家/地区众多且各不相同的安全性、有效性和其他法规要求。审批程序因国家/地区而异，可能涉及额外的产品候选测试和 额外的行政审查期。在其他国家/地区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。其他 国家/地区的上市审批流程可能涉及上述有关美国FDA审批的所有风险以及其他风险。特别是，在美国以外的许多国家/地区，产品必须获得定价和报销审批，然后才能 商业化。获得这一批准可能会导致产品在这些国家/地区推向市场的时间大大延迟。营销 在一个国家/地区获得批准并不能确保在另一个国家/地区获得营销审批，但在 一个国家/地区未能或延迟获得营销审批可能会对其他国家/地区的监管流程产生负面影响。未能在其他国家/地区获得营销批准或 在获得此类批准方面的任何延迟或其他挫折都将削弱我们在此类国外市场上销售我们的候选产品的能力。任何此类减值都将缩小我们潜在市场的规模，这可能会对我们的业务、运营业绩和前景产生实质性的不利影响。

 

如果我们的任何CNS候选产品最终被监管为 受控物质，我们、我们的CMO以及未来的经销商、处方商和配药商将被要求 遵守额外的法规要求，这可能会推迟我们候选产品的营销，并增加制造、分销、分配和处方我们候选产品的成本和 负担 。

 

在我们可以将我们的候选产品在美国或美国以外的任何市场商业化之前，美国禁毒署(DEA)或其外国对应机构可能需要考虑 FDA或其外国对应机构的建议，确定 此类候选产品是否将被视为 受控物质。这可能是一个漫长的过程，可能会推迟我们对候选产品的营销 ，并可能缩短我们有资格获得的任何监管独占期 ，这将增加与此类产品商业化相关的成本 ，进而可能对我们的运营结果产生不利影响。虽然我们 目前不知道DEA或任何外国对应机构 是否会将我们当前或未来的任何候选产品视为 受控物质，但我们还不能保证此类 候选产品，包括PH94B、PH10和AV-101不会被 作为受控物质进行监管。

 

如果我们的任何候选产品被监管为受控物质 ，取决于放置候选产品的DEA受控物质清单或其国外对应产品的清单，我们、我们的CMO以及候选产品的任何未来分销商、 处方者和分配器可能 受到重大法规要求的约束，例如 注册、安全、记录保存、报告、存储、 分销、进口、出口、库存、配额和其他 由DEA或DEA的外国对应机构根据具体情况管理的要求。此外，如果我们的任何候选产品 被管制为受控物质，我们和我们的CMO 将接受DEA的初步和定期检查。如果我们或我们的CMO无法获得或维护任何必要的DEA 注册或类似的外国注册，我们可能无法 将任何被视为 受控物质的候选产品商业化，或者我们可能需要寻找替代CMO， 这将花费时间并导致我们产生额外成本， 推迟或限制我们的商业化努力。

 

由于其限制性，这些法律法规 可能会限制我们的候选产品的商业化，如果它们被视为含有受控物质的话。未能遵守适用的受控物质法律和法规也可能导致行政、民事或刑事执法。药品监督管理局或其外国同行可以寻求民事处罚，拒绝续展必要的登记，或提起行政程序撤销这些登记。在某些情况下， 违反规定可能导致刑事诉讼或同意法令。 个别州也独立管理受管制的 物质。

 

如果我们自己无法建立广泛的销售和营销能力，或者无法与第三方签订协议来营销和销售我们的CNS候选产品，我们可能无法 产生任何收入。

 

我们目前在医药产品的销售、营销和分销方面的内部资源有限，在可预见的未来，我们可能无法 创建广泛的内部能力。因此，要推广我们的CNS候选产品 ，如果获得FDA或任何其他监管机构的批准，我们 必须在市场批准之前，建立与销售相关的广泛内部能力、与我们候选产品商业化相关的 营销、管理和其他非技术能力，或者与第三方签订提供服务的 合同安排。如果我们无法建立足够的内部销售、营销和分销能力，或者如果我们 无法以商业合理的合同条款做到这一点， 我们的业务、运营结果、财务状况和 前景将受到重大不利影响。

 

  

即使我们的CNS候选产品获得市场批准 ，我们的候选产品也可能无法获得广泛的市场认可 ，这将限制我们从 他们的销售中获得的收入。

 

我们的CNS候选产品的商业成功，如果获得FDA或其他监管机构的批准 ，将取决于 医学界(包括医生、患者和医疗保健付款人)对我们候选产品的认识和接受程度。市场是否接受我们的候选产品，如果获得批准， 将取决于许多因素，其中包括：

 

●	我们候选产品的有效性和安全性在临床试验中得到了证明，如果任何适用的监管机构在批准适用的 适应症时提出要求，为患者提供增量健康益处，与其他可用的疗法相比， ；

 

●	FDA或其他适用监管机构为我们的候选产品 批准的标签中包含的限制或警告；

 

●	我们的候选产品获得批准的临床适应症 ；

 

●	已经批准或预计将在不久的将来投入商业使用的替代疗法的供应情况；

  

●	我们的候选产品相对于当前的治疗方案或替代疗法，包括未来的替代疗法，具有潜在和公认的优势。

 

●	目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开这些疗法的意愿；

 

●	市场营销和分销支持的实力以及将竞争产品推向市场的时机；

 

●	关于我们的产品或竞争产品的宣传和 治疗；

 

●

定价和成本效益

 

●	我们销售和营销策略的有效性 ；

  

●	我们有能力通过 营销努力提高对我们的候选产品的认识；

 

●	我们有能力获得足够的第三方保险或 报销；或

 

●	患者在没有第三方保险的情况下自付费用的意愿。

 

 

如果我们的CNS候选产品获得批准，但没有达到患者、医生和付款人接受的足够水平，我们 可能无法从我们的候选产品中获得足够的收入来 实现或保持盈利。在批准报销 之前，医疗保健付款人可能会要求我们证明我们的 候选产品除了治疗这些目标 适应症外，还会为患者提供递增的健康福利。 我们对医疗界和第三方付款人进行有关我们候选产品的好处的教育工作可能需要 大量资源，而且可能永远不会成功。

 

我们的CNS候选产品可能会引起不良的安全问题 和副作用，可能会延迟或阻止监管部门的批准，限制已批准的标签的商业形象，或者 在上市后导致严重的负面后果 批准(如果有的话)。

 

如果我们的候选产品被确定为导致不良副作用和安全问题，我们或监管机构可能会 中断、推迟或暂停非临床研究和临床试验 ，并可能导致更严格的标签或监管机构推迟或拒绝监管机构的监管批准。

 

此外，临床试验本质上利用了潜在患者群体的样本。由于患者数量有限和暴露时间有限，我们的候选产品可能只会暴露在暴露于候选产品的患者数量明显更多的情况下，才会出现罕见而严重的副作用。如果我们的 候选产品获得市场批准，而我们或其他 在此类 批准后发现此类 候选产品(或任何其他类似产品)引起的不良安全问题或副作用，则可能导致许多潜在的重大负面后果 ，包括：

 

●	监管部门可以撤回或限制对此类候选产品的批准 ；

 

●	监管当局可能要求添加标签 声明，例如“黑匣子”警告或 禁忌语；

 

●	我们可能需要更改此类候选产品的分发或管理方式，进行额外的临床试验或 更改候选产品的标签；

 

●	我们可能会受到监管调查和政府的执法行动 ；

 

●	我们可能会决定将此类候选产品从市场中删除；

 

●	我们可能会被起诉，并对暴露于或服用我们的候选产品的个人造成的伤害负责；以及

 

●	我们的声誉可能会受损。

 

 

我们认为，这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现 或保持市场对受影响候选产品的接受程度 ，并将大幅增加我们候选产品商业化的成本，并显著影响我们成功实现候选产品商业化并创造 收入的能力。

 

即使我们的CNS候选产品获得市场批准 ，我们仍可能面临未来的开发和监管 困难。

 

即使我们的CNS候选产品获得了市场批准 ，监管机构仍可能对我们的候选产品、指定用途或营销 施加重大限制 或对可能昂贵的审批后研究施加持续要求 。我们的候选产品还将遵守持续的 法规要求，管理产品的标签、包装、储存和促销，以及保存记录和提交 安全和其他上市后信息。FDA和其他监管机构拥有重要的上市后权力，包括，例如，要求根据新的安全信息更改标签的权力，以及要求上市后 研究或临床试验评估与药物使用有关的严重安全风险的权力。作为保密协议或批准后的一部分，FDA和其他监管机构也有权要求提交REMS或类似的安全计划。FDA或其他监管机构要求的任何REMS或类似的安全计划可能会导致成本增加，以确保符合新的批准后监管要求和潜在要求，或 对经批准产品的销售限制，所有这些都可能导致销售量和收入下降。

 

药品和器械产品制造商及其设施 要接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP和其他 法规。如果我们或监管机构发现我们的候选产品存在问题，例如意外的 严重性或频率的不良事件，或生产我们的候选产品的工厂存在问题，监管机构可能会对我们的候选产品、制造商或我们施加 限制，包括要求我们的候选产品退出 市场或暂停生产。如果我们、我们的产品 候选产品或我们产品的制造设施 候选产品未能遵守适用的监管要求， 监管机构可能会采取其他措施：

 

●	出具警告信或无标题函；

 

●	寻求禁制令或施加民事或刑事处罚或 罚款；

 

●	暂停或撤销上市审批；

 

●	暂停任何正在进行的临床试验；

 

●	拒绝批准我们提交的待定申请或对 申请的补充；

 

●	暂停或对运营施加限制，包括成本高昂的新制造要求；或

 

●	扣押或扣留产品，拒绝允许进出口产品，或要求我们启动产品召回 。

 

竞争疗法的出现可能会对我们从销售我们的CNS产品中获得收入的机会产生不利影响 候选产品。

 

制药行业竞争激烈。有许多 公立和私营制药公司、大学、 政府机构和其他研究组织 积极参与候选产品的研究和开发， 可能与我们的候选产品相似并与之竞争，或者 满足相似的市场需求。未来，寻求开发与我们的候选产品相似且具有竞争力的候选产品的 公司的数量可能会增加。

 

目前，管理层不知道FDA批准的任何快速起效、 急性治疗成人SAD焦虑的药物与我们的PH94B具有相同的 药理作用机制和安全性。此外，管理层目前还不知道是否有FDA批准的治疗MDD的口服治疗与我们鼻腔给药的PH10或我们口服的AV-101与丙磺舒具有相同的药理作用机制和安全性。 然而，具有其他药理作用机制的新抗抑郁产品或批准用于其他适应症的产品，包括FDA批准的麻醉剂盐酸氯胺酮，正在或可能用于治疗MDD。以及PH10或AV-101 与丙磺舒联合可能具有治疗潜力的其他中枢神经系统适应症。 此外，其他非药物治疗方案，如 心理治疗和电休克治疗(ECT)在标准 抗抑郁药物治疗 MDD患者之前或作为其替代使用。

 

 

关于PH94B和美国目前治疗SAD的选择，我们的竞争可能包括但不限于目前FDA批准用于治疗SAD的非专利口服抗抑郁药，以及在标签外 基础上开出的用于治疗SAD的特定类别的药物，包括苯二氮卓类药物(如阿普唑仑)和β受体阻滞剂(如心得安)。在成人MDD患者的新一代口服治疗领域，我们 认为我们的主要竞争对手可能是Axome、Alkermes、Relmada 和Sage。其他潜在竞争对手可能包括但不限于学术和私人商业诊所，这些诊所提供非标签基础上的静脉氯胺酮疗法，以及Janssen的鼻腔给药埃斯氯胺酮。

 

我们的许多潜在竞争对手，单独或与他们的战略合作伙伴 一起，拥有比我们多得多的财力、技术和人力资源，在 发现和开发候选产品、获得FDA和 其他法规批准的治疗方法以及这些治疗方法的商业化 方面拥有更多的经验。关于PH94B，除了来自目前FDA批准的某些抗抑郁药的潜在竞争，以及苯二氮类药物和β受体阻滞剂的非标签使用，我们认为，针对 SAD正在开发的其他候选药物可能包括但可能不限于Janssen正在开发的一种口服脂肪酸酰胺水解酶抑制剂。考虑到PH10和AV-101与丙磺舒联合用于治疗抑郁症，包括MDD，以及AV-101与丙磺舒联合用于治疗某些神经系统疾病，包括与帕金森病、神经性疼痛和癫痫治疗相关的左旋多巴诱发的运动障碍，我们相信 一系列制药和生物技术公司有计划开发用于此类适应症的候选药物和/或医疗设备技术，包括但不限于，雅培、阿卡迪亚、Allergan、Alkermes、Aptynix、阿斯利康、Axome、礼来、葛兰素史克、胞内、扬森、伦贝克、默克、Neurocrine、诺华、小野、大冢、辉瑞、Relmada、罗氏、Sage、住友大立光电和武田，以及上述公司的任何附属公司。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的 资源集中在我们的 竞争对手中。如果我们的竞争对手开发和商业化更安全、更有效的产品，我们的商业机会可能会减少或消失, 与我们可能开发的任何产品相比，具有更少或更少严重的副作用 ，更方便或更便宜。我们的竞争对手也可能比我们更快地为其产品获得FDA 或其他监管部门的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们 能够进入市场之前建立强大的市场地位。

 

我们可能会寻求建立合作关系，如果我们不能以商业上合理的条款建立合作关系，我们可能不得不 更改我们的开发和商业化计划。

 

我们的药物开发计划和候选产品的潜在商业化 将需要大量额外现金 来支付费用。对于我们的一些候选产品，我们可能决定 与制药和生物技术公司合作 这些候选产品的开发和潜在商业化 ，例如我们 于2020年6月与AffaMed Treateutics(前身为EverInsight Treeutics)就在大中华区中国、韩国和 东南亚开发和 商业化PH94B达成的许可和合作协议。

 

根据我们签订的任何合作协议(包括AffaMed协议)，我们可以从研发费用、许可费、里程碑付款和版税中获得收入。 但是，我们从此类协议中获得收入的能力 将取决于我们的合作者成功地执行在这些协议中分配给他们的职能的能力。此外，我们的合作者有权在约定的条款 到期之前或之后，放弃研究或开发项目并终止适用的协议，包括 资金义务。因此，我们可以预期将对我们 许可的候选产品未来成功与否的部分或全部控制权让给 许可所包括地区的第三方。

 

我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争。我们是否就协作达成其他最终协议 将取决于我们对协作者资源和专业知识的 评估、建议协作的条款和条件以及建议的 协作者对多个因素的评估。这些 因素可能包括非临床和临床试验的设计或结果、FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性、候选产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和 复杂性、竞争产品的潜力、与我们技术所有权有关的 不确定性的存在，如果此类所有权受到挑战而不考虑挑战的优点以及行业和市场状况 ，则可能存在这种不确定性。协作者还可以考虑替代产品 候选产品或技术，以获得可供协作的类似指示，以及此类协作是否可能比我们与产品候选进行的协作更具吸引力。我们可能 建立的任何合作或其他安排的 条款可能对我们不利。

 

我们还可能受到现有协作协议的限制 不能与潜在的协作者就某些条款签订未来的协议。协作非常复杂，而且谈判和文档记录非常耗时。此外， 大型制药公司之间最近发生了大量业务合并，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

 

  

我们可能无法在 的基础上、以可接受的条款或根本无法协商其他合作。如果我们无法 做到这一点，我们可能不得不缩减我们正在寻求协作的候选产品的开发，减少或推迟 其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划 ，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出 并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出来为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要 来获得额外的资金，而这些资金可能无法以 可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们 可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们 推向市场并产生产品收入。

 

此外，我们未来进行的任何协作都可能不会 成功。我们协作安排的成功将在很大程度上取决于我们的协作者的努力和活动。 协作者通常有很大的自由裁量权来决定他们将应用于这些 协作的努力和资源。合作各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧 可能会导致开发过程延迟或 将适用的候选产品商业化，在某些情况下还会终止合作安排。如果双方 都没有最终决策权，这些 分歧可能很难解决。与 制药或生物技术公司及其他第三方的合作通常会被另一方终止或终止。任何此类终止或到期都将对我们的财务造成不利影响 并可能损害我们的商业声誉。

 

我们可能无法成功识别或发现其他候选CNS产品，或者我们可能会将有限的 资源用于追求特定的候选产品或指示 而无法利用候选产品或指示 可能更有利可图或成功的可能性更大 。

 

我们业务的成功主要取决于我们 识别、开发和商业化具有商业和治疗潜力的CNS产品的能力。由于多种原因，我们可能无法为PH94B、PH10或AV-101寻求更多开发机会，或 找出更多待开发和商业化的CNS产品。我们的研究方法 可能无法成功确定新的候选产品，或者我们的 候选产品可能被证明具有有害的副作用，或者可能 具有可能使产品无法销售 或不太可能获得上市批准的其他特征。

 

我们在战略上专注于有限数量的研究和开发计划和候选产品，目前主要专注于PH94B、PH10和AV-101的开发。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或PH94B、PH10和/或后来被证明具有更大商业潜力的其他潜在CNS相关指标 的机会。我们的资源分配决策可能会导致 我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来针对特定适应症的研究 和开发计划以及候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果我们没有 准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场 ，我们可能会通过未来的协作、 许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的 权利，而在这种情况下，保留对该候选产品的独家开发和 商业化权利会更有利。

 

如果发生上述任何事件，我们可能被迫放弃为一个或多个计划所做的 开发工作，这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能导致 我们停止运营。确定和推进新产品候选产品的研发计划需要大量的 技术、财务和人力资源。我们可能会将精力和资源集中在 最终被证明不成功的潜在计划或候选产品上。

 

我们受到医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害和利润减少以及未来的 收入。

 

虽然我们目前市场上没有任何产品，但一旦我们开始将我们的CNS候选产品商业化，我们可能会 受到额外的医疗保健法规和监管要求以及联邦政府和我们开展业务的州和外国政府的强制执行。 医疗保健提供者、医生和其他人将在推荐和处方我们的产品 候选产品时扮演主要的 角色。我们未来与第三方付款人的协议将使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及 其他医疗法律法规，这些法律法规可能会限制 我们用于营销、销售和分销候选产品的 业务或财务安排和关系，如果我们获得 营销批准的话。适用的联邦和州医疗法律法规的限制包括：

 

●	联邦反回扣法规禁止 个人在知情的情况下故意索取、提供、 直接或间接以现金或实物形式收受或提供报酬，以诱使或奖励 个人推荐或购买、订购或推荐任何 商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划进行支付。

 

●	联邦虚假索赔法案对个人或实体实施刑事和民事处罚，包括民事举报人或准诉讼， 个人或实体故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性的付款索赔，或通过虚假陈述 避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。

 

●	经《经济健康信息技术和临床健康法案》修订的联邦《1996年健康保险携带和责任法案》对 执行欺诈任何医疗福利计划的计划施加了刑事和民事责任，并且 还规定了保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输 方面的义务，包括强制性合同条款。

 

 

●	联邦虚假陈述法规禁止故意和 伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或 就医疗福利、项目或服务的交付或付款 作出任何重大虚假陈述。

 

●	根据《患者保护法案》和《平价医疗法案》，联邦透明度要求(有时也称为《阳光法案》)要求药品、设备、生物制剂和医疗用品的制造商向卫生与公众服务部报告与医生付款和其他转移有关的信息，这些药品、设备、生物制剂和医疗用品可根据 Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划报销。

 

●	类似的州法律法规，如州反回扣法律和虚假索赔法律和透明度法律，可能适用于涉及非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗保健项目或服务的销售或 营销安排和索赔，并且一些州法律要求 制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和相关的 合规。

 

●	联邦政府颁布的指导方针，此外还要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者付款或营销 支出和药品定价有关的信息。

 

●	外国《反腐败法》及其在营销和销售以及临床试验中的应用

 

确保我们未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律法规可能会 成本高昂。政府当局可能会得出结论： 我们的业务实践不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律法规的 法规、法规或判例法。如果我们的运营 被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到 重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、 罚款以及被排除在政府资助的医疗保健计划之外， 例如Medicare和Medicaid，其中任何一项都可能严重 扰乱我们的运营。如果我们预计与之有业务往来的任何医生或其他提供者或实体被发现 不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政处罚，包括将 排除在政府资助的医疗保健计划之外。

 

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签用途的法律和法规。如果我们 被发现不当推广标签外使用，我们可能会承担重大责任。

 

FDA和其他监管机构严格管理有关处方产品的 促销声明，如PH94B、PH10和AV-101，如果获得批准。具体而言， 产品不得用于未经 FDA或其他监管机构批准的用途，如该产品的批准标签所反映的那样。例如，如果我们获得FDA 将PH94B作为成人SAD焦虑症的急性治疗药物的上市批准，医生可能会以与FDA批准的标签不一致的方式向他们的患者 开PH94B。 但是，如果我们被发现推广了此类非处方用途，我们 可能会承担重大责任。联邦政府 已对涉嫌不当标签外促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还 要求公司签订同意法令或实施永久禁令，根据这些禁令，指定的促销行为将被 更改或限制。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的促销，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

 

即使获得批准，报销政策也可能限制我们销售候选CNS产品的能力。

 

我们的候选产品的市场接受度和销量将在很大程度上取决于报销政策，并可能受到医疗保健改革措施的影响 。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织， 决定他们将为哪些药物付费，并 为这些药物建立报销水平。成本 控制是美国医疗保健行业和其他地方主要关注的问题。政府当局和这些第三方付款人试图通过限制 承保范围和特定 药物的报销金额来控制成本。我们不能确定我们的候选产品是否可以报销，如果可以报销，也不能确定报销的级别。报销可能会影响对我们候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法将我们的产品成功商业化 候选产品。

 

在一些国家，特别是加拿大和欧洲国家，处方药的定价受到政府的严格管制。在这些国家/地区，在收到监管部门的批准和产品发布后，与政府当局进行定价谈判可能需要六个月或更长时间。 若要为寻求的适应症获得有利的报销或在某些国家/地区获得定价批准，我们可能需要进行 临床试验，将我们产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的 候选产品在我们寻求报销的任何国家/地区都无法获得报销，如果报销范围或金额受到限制，如果 以我们完成其他临床试验为条件，或者 如果定价水平不令人满意，我们的经营业绩 可能会受到重大不利影响。

 

 

我们可能会为我们的一个或多个候选CNS产品寻求FDA孤儿药物认证。 即使我们已获得FDA针对候选产品的孤儿药物 指定，此类指定所提供的 法规排他性也可能受到限制。

 

我们未来可能会选择为我们当前或未来的一个或多个候选CNS产品寻求FDA孤儿药物指定 。 即使我们从FDA获得了候选产品的孤儿药物指定 ，此类指定提供的排他性也是有限制的 。在美国，首次获得FDA批准用于治疗指定 罕见疾病或疾病的指定孤儿药物的公司将获得该药物的孤儿药物营销 七年的独家专利权。这种孤立的 药品独占性阻止FDA批准另一个 申请，包括针对相同的孤儿适应症销售相同药物的完整保密协议，但在非常有限的情况下除外，包括FDA得出结论认为后一种药物更安全、更有效或对患者护理有重大贡献的情况。对于小分子药物，FDA将“相同的 药物”定义为含有相同活性部分且与相关药物具有相同用途的药物。要获得与已批准药物具有相同活性部分的药物的孤儿 药物状态，必须向FDA证明该药物比批准的孤儿指定药物 更安全或更有效，或者它对患者护理做出了重大贡献。此外，指定的孤儿药物如果被批准用于的用途超过其获得孤儿指定的 适应症，则不能获得孤儿药物 的排他性。此外, 如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法保证 足够数量的药物来满足患有 罕见疾病或疾病的患者的需求，或者如果确定具有相同活性部分的另一种药物更安全、更有效，或者 代表对患者护理的重大贡献，则可能失去孤立药物在美国的独家营销权。

 

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们打入 国外市场的能力，在那里我们将受到额外的监管 负担和其他风险和不确定性的影响。

 

我们未来的盈利能力可能在一定程度上取决于我们在海外市场将我们的候选产品 商业化的能力。 我们可能依赖与第三方的合作，例如我们与AffaMed的合作，以在 关键的亚洲市场开发和商业化PH94B。如果我们将我们的候选产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和 不确定性，包括：

 

●	我们的客户在国外市场获得报销的能力。

 

●	我们无法直接控制商业活动，因为我们依赖第三方；

 

●	遵守国外复杂多变的法规、税务、会计和法律要求的负担；

 

●	外国不同的医疗实践和习俗影响市场接受度

 

●	进口或出口许可要求；

 

●	应收账款收款时间较长；

 

●

发货交货期更长；

 

●	技术培训的语言障碍；

 

●	与美国相比，知识产权保护减少，专利可获得性标准不同，现有技术在一些国家的可获得性不同。

 

●	存在其他可能相关的第三方 知识产权；

 

●

外币汇率波动；以及

 

●	发生合同纠纷时，受外国法律管辖的合同条款的解释。

 

我们候选产品的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。

 

 

 

我们是处于发展阶段的生物制药公司。我们目前 没有批准的产品，也没有来自产品销售的经常性收入，我们还没有完全展示出 克服发展阶段公司在新的和快速发展的技术领域，特别是生物技术 经常遇到的许多根本风险和不确定性的能力。要 成功执行我们的业务计划，我们需要单独或与协作者一起完成 或继续完成以下基本目标：

 

●	为PH94B、PH10、AV-101和/或其他CNS候选产品的商业化制定并获得所需的监管批准 ；

 

●	维护、利用和扩展我们的知识产权产品组合 ；

 

●	建立和维护销售、分销和营销能力，和/或达成战略合作安排 以获得这些能力；

 

●	我们的候选产品获得市场认可；

 

●	获取充足的资本资源并管理我们的支出，因为研发、生产、开发、监管审批和候选产品商业化导致成本和费用增加 。

 

我们未来的成功在很大程度上取决于我们是否有能力 成功开发和商业化我们当前的任何候选CNS产品，获得或许可其他候选CNS产品 ，我们不能保证我们将 成功开发和商业化PH94B、PH10、AV-101或 获取或许可其他候选CNS产品，或者，如果 生产，PH94B、PH10、AV-101或任何其他候选CNS产品将成功商业化 。

 

业务 旨在 确定、获取或许可其他候选产品的开发和研发计划需要 大量的技术、财务和人力资源，无论是否获得或未获得任何其他CNS候选产品。我们 正处于建立销售和营销基础设施的开始阶段 ，包括招聘某些高管和其他具有药品销售、营销或分销经验的员工。此外，如果受益，我们可能会寻求与他人合作，在获得和开发PH94B、PH10、 AV-101和/或其他候选CNS产品时将其开发和商业化，或者我们可能会寻求自己建立这些 商业能力。如果我们与第三方签订了为我们的产品执行销售、营销和分销服务的 安排，则由此产生的收入或从这些收入中为我们带来的盈利能力可能会低于我们自己销售、营销和分销我们的产品的 。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售、营销和分销PH94B、PH10、AV-101或其他CNS候选产品的 安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们 可能对此类第三方几乎没有控制权，这些第三方中的任何一方可能无法投入必要的资源和 注意力来有效地销售、营销和分销我们的产品 。如果我们不能成功地建立销售、营销和 分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品 商业化。

 

   

如果我们不遵守环境、健康和安全法律以及 法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生 成本，这可能会对我们的业务成功产生重大不利影响 。

 

我们受众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法规。我们的业务涉及使用危险的 和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们 通常与第三方签订处理这些 材料和废物的合同。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或 伤害，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能 超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额成本 。

 

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该 保险可能无法针对潜在的 责任提供足够的保险。我们不为因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔 提供保险。

 

此外，我们可能会因遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生巨额成本。 这些当前或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁，这可能会对我们的运营产生实质性的 不利影响。

  

  

与我们财务状况相关的风险

 

自成立以来，我们发生了重大净亏损，在可预见的未来，我们将 继续遭受重大运营亏损。我们可能永远不会实现或保持盈利，这将 压低我们普通股的市场价格，并可能导致您 损失全部或部分投资。

 

自1998年成立以来，我们在每个财年都发生了重大净亏损，其中截至2021年3月31日和2020年3月31日的财年分别净亏损约1,790万美元和2,080万美元。截至2021年3月31日，我们的累计赤字约为2.428亿美元。我们不知道 我们是否或何时会盈利。我们几乎所有的运营亏损都源于与研发计划相关的成本，以及与运营相关的一般成本和管理成本。我们预计，在未来几年和可预见的未来，运营亏损水平将不断上升。我们之前的亏损加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们预计，由于我们候选产品的非临床研究和临床试验，我们的研发费用将 大幅增加。此外，如果我们 为我们的候选产品获得营销批准，如果我们选择不与一个或多个第三方合作获得此类服务和功能，我们可能会产生大量的销售、营销和外包制造费用 。作为一家上市公司，我们会产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，在可预见的未来，我们预计将继续遭受重大且不断增加的运营亏损。由于与开发医药产品相关的 众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。即使我们真的实现盈利，我们也可能无法维持或提高我们的季度或年度盈利能力。

 

我们盈利的能力取决于我们产生经常性收入的能力。截至2021年3月31日，我们已产生了约2,270万美元的收入，其中包括来自合作伙伴的非稀释性现金付款的 收入、 子许可收入，包括在截至2020年9月30日的季度内根据AffaMed协议收到的500万美元现金付款 ，其中大部分在2021年3月31日记录为 递延收入，以及从NIH获得的研发拨款 。我们尚未将任何 产品商业化或从产品销售中产生任何收入，我们也不知道我们何时或是否会从产品销售中获得任何收入。 我们预计不会产生大量收入，除非和直到 我们获得PH94B、PH10、AV-101或其他未来候选CNS产品的市场批准并开始销售，或者我们 就PH94B、PH10、AV-101或一个或多个未来候选CNS产品签订了一个或多个开发和商业化协议 。我们产生经常性收入的能力 取决于许多因素，包括但不限于我们 实现以下目标的能力：

 

●	启动并成功完成满足其规定终点的非临床和临床试验 ；

 

●	启动并成功完成所有安全研究，以获得我们的CNS产品在美国和国外的营销批准 候选产品；

 

●	及时完成并撰写成功的监管提交文件，如美国和外国司法管辖区的NDA或类似文件 ；

 

●	如果获得批准，我们的CNS候选产品将通过 建立销售队伍或与第三方合作 销售和营销能力来实现商业化；以及

  

●	使我们的CNS产品候选产品在医疗界和第三方付款人中获得市场认可。

 

 

如果我们的PH94B急性治疗成人SAD焦虑症的第三阶段研究成功，除非我们就PH94B在美国的商业化达成 合同安排，否则我们预计会产生巨大的销售和营销成本，因为我们准备在美国自行商业化PH94B。即使我们 启动并成功完成PH94B和我们的其他CNS候选产品的第三阶段临床试验，并且我们的所有CNS产品 都获准商业化销售，尽管PH94B和我们的其他候选产品在销售和营销成本上花费了大量资金，但它们在商业上可能不会成功。我们可能无法在产生产品销售后立即实现盈利，如果 实现盈利的话。如果我们无法产生产品收入，我们将无法 实现盈利，并且在没有 持续资金的情况下可能无法继续运营。

 

我们需要额外的资金来执行我们的长期业务计划 。

 

自我们成立以来，我们的很大一部分资源 一直致力于AV-101和VistaStem干细胞技术平台的研究和开发。特别是，(I) 对于AV-101，我们投入了大量资源用于研究和开发与生产原料药和药物产品相关的方法和流程，支持IND的临床前研究，第一阶段临床安全性研究，以及于 2019年完成的第二阶段临床研究，以及(Ii)对于VistaStem，心脏干细胞技术的开发。此外，从2018年开始，我们已将相当大一部分资源用于与PH94B的开发和生产相关的研究、开发、制造和监管费用 ，包括与Palisade阶段3计划和PH10相关的成本。 我们预计将继续投入大量资源，用于在可预见的未来自主或合作开发我们的CNS产品并将其商业化 。这些支出将 包括与一般和管理成本、 设施成本、研发、获取新技术、制造候选产品、进行 非临床试验和临床试验以及获得监管批准相关的成本，以及任何批准销售的产品的商业化。

 

截至2021年3月31日，我们拥有约1.031亿美元的现金和现金等价物。我们相信，这一数额足以使我们能够在本报告其他部分包括的财务报表发布后至少12个月内为我们的计划运营提供资金。

 

虽然我们在2020年8月根据AffaMed协议收到了500万美元的非稀释现金预付款，并希望在未来将该金额确认为收入，但我们没有 其他经常性收入来源或 产品销售的经常性现金流来维持我们目前的活动，我们 预计在 之前不会产生可持续的正运营现金流，除非我们(I)将候选产品外包或销售给随后成功开发并 商业化的 第三方，(Ii)达成涉及我们干细胞技术的其他许可安排，或(Iii)获得FDA或其他监管机构的批准，并成功地将PH94B自行或通过未来的合作、 或我们的其他候选产品之一进行商业化。

 

由于我们正在进行的研究和开发活动的结果， 包括未来预期的非临床研究和临床试验的结果非常不确定，我们无法合理地估计 成功完成我们当前CNS候选产品的开发和商业化所需的实际金额 我们自己或与其他人合作。与之前的 期间一样，我们将继续产生与PH94B、PH10和AV-101的其他开发计划相关的巨额成本。此外，还可能产生其他意想不到的成本。由于这些 和其他因素，我们将需要寻求额外的资本来满足我们未来的运营计划和要求，包括开发、获得监管机构批准和将我们的CNS候选产品商业化所需的资本 ，如果存在有利的市场条件或 战略考虑，我们可能会寻求额外的 资本，即使我们认为我们有足够的 资金来满足我们当前或未来的运营计划和要求。 我们过去已经完成了一系列潜在的融资 交易，包括公共或私募股权或债务融资 政府或其他第三方融资、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟和许可安排或这些 方法的组合，我们可能会在未来寻求并完成其他融资 安排。即使我们认为我们有足够的 资金来满足当前或未来的运营计划和要求， 如果市场条件有利，或者如果我们有具体的战略考虑，我们可能会寻求额外的资金。

 

 

我们未来的资本需求可能取决于许多因素，包括：

 

●	我们所追求的候选产品的数量和特点；

 

●	研究和开发我们的候选产品以及进行临床前和临床研究的范围、进度、结果和成本；

 

●	为我们的候选产品获得监管批准的时间和涉及的成本；

 

●	如果我们的任何候选产品被批准销售，商业化活动的成本，包括营销、销售和 分销成本；

 

●	制造和制定我们的候选产品以及我们成功商业化的任何产品的成本。

 

●	我们建立和维护战略合作伙伴关系的能力、许可或其他合作安排以及此类协议的财务条款；

 

●	市场接受我们的候选产品；

 

●	技术和市场竞争发展的影响

 

●	我们有能力为我们的研究和开发项目获得政府资金；

 

●	获取、维护和执行专利以保护我们的知识产权的成本 ；

 

●	针对我们侵犯第三方专利或侵犯其他知识产权的此类索赔进行辩护所涉及的成本和此类诉讼的结果；

 

●	未来可能收取的被许可人费用、里程碑付款以及我们未来产品的销售或版税(如果有)的时间、收据和金额；以及

 

●	我们可以收购或投资于其他 业务、候选产品和技术的程度。

 

任何额外的筹款活动都将使我们管理团队的某些成员从日常活动中分心，这可能会 对我们的候选产品的开发和商业化产生不利影响。我们不能保证未来的融资将以充足的金额、及时的方式或我们可以接受的条款 获得，如果有的话。未来融资的条款可能会 对我们股东的持股或权利产生不利影响， 我们发行额外的证券，无论是股权还是债务，或此类发行的可能性，可能会导致我们股票的市场价格 下跌。出售额外的股权证券 以及转换、交换或行使我们的某些已发行证券将稀释我们所有的股东。 债务的产生可能会导致固定支付义务的增加 ，我们可能需要同意某些 限制性约定，例如，对我们产生额外债务的能力的限制、对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营 限制。我们还可能被要求在比其他情况更早的 阶段通过与协作合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，并可能被要求 放弃我们的某些技术或候选产品的权利 或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何条款都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响 。

 

必要时，如果我们无法在可接受的条件下及时获得额外资金，我们可能被要求 大幅缩减、推迟或停止我们的一个或多个研究或产品开发计划或任何候选产品的商业化 ，或者无法继续或扩大我们的 业务或以其他方式利用我们的商机， 根据需要，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

 

美国或国外当前动荡和/或衰退的经济状况可能会对我们的业务或我们进入资本市场的机会产生实质性的不利影响。

 

到目前为止，我们用于资助我们的开发计划和其他业务的主要资金来源是我们通过出售股权 证券获得的净收益 。我们已经并将继续使用大量资本用于我们候选产品的开发和商业化，因此，我们 预计将从未来发行我们的 证券(可能包括发行股票和/或债务证券)中寻求额外资本，为我们计划的运营提供资金。

 

因此，我们的运营结果以及我们短期和长期业务计划的实施都可能受到全球经济一般状况的不利影响 ，包括我们无法控制的情况，如当前新冠肺炎疫情造成的健康和安全担忧的影响。 正在进行的新冠肺炎大流行已导致资本和信贷市场极度波动和 中断。长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，并可能对我们产生实质性的不利影响，包括限制或限制我们以优惠条款获得资金的能力，或至少限制我们获得足够的 资金以维持我们的运营的能力。

 

 

我们已发现我们的财务报告内部控制存在 重大弱点，如果我们没有充分解决这些弱点，或者我们的财务报告内部控制 存在其他重大弱点或重大缺陷，我们的业务和股价可能会受到不利的 影响。

 

我们已经发现并正在采取措施纠正财务报告内部控制中的重大缺陷。具体地说，我们得出的结论是：(I)我们的员工规模没有允许适当的职责分工，以(A)允许 多名合格个人对会计交易和/或会计处理进行适当的 审查，以及(B)防止一个人通过发起、授权和完成所有交易来凌驾于内部控制系统之上，以及(Ii)我们使用的会计软件不能防止错误或未经授权的 更改以前的报告期，和/或可以进行调整以使 不能对会计软件中的分录提供充分的审计跟踪。

 

存在一个或多个 重大缺陷或重大缺陷可能会导致我们的财务报表出现错误，并且可能需要大量成本和 资源来纠正任何内部控制缺陷 。如果我们不能提供可靠的财务报告， 投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心 ，我们可能无法获得额外的资金来运营和扩大我们的业务，我们的业务和财务状况可能会受到损害。

 

筹集额外资本将对我们的现有股东造成重大稀释，可能会限制我们的运营或要求我们 放弃权利，并可能需要我们寻求股东批准 才能批准额外的普通股。

 

我们未来可能会寻求私募和公开股权发行、债务融资、 战略合作和许可安排。 如果我们通过出售可转换或可交换为普通股的普通股或证券来筹集额外资本，或者如果出于战略目的，我们将某些已发行证券转换或 交换为普通股， 我们当前股东在我们公司的所有权将被大幅稀释。此外，任何此类证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们股东的权利造成重大不利影响。债务 融资(如果可用)将增加我们的固定付款义务 ，并可能涉及包括限制或限制我们采取特定行动的能力的协议 ，如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的 协作、战略合作伙伴关系和许可安排 筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、我们的知识产权、未来收入 流的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。

 

我们可能需要通过发行条款或权利优于我们现有证券持有人的新的 证券来筹集额外融资，这可能会对我们普通股和我们业务的 股票的市场价格产生不利影响。

 

假设我们的临床开发计划成功，并获得FDA的必要批准，我们将需要额外的资金来资助未来的运营，包括我们针对CNS候选产品的研发活动和预期的投放前商业化活动 。我们可能无法以优惠条款获得融资(如果有的话)。如果 我们通过发行股权证券筹集额外资金，我们现有股东的 百分比所有权将减少， 新股权证券的持有人可能拥有比我们现有证券持有人更高的权利 ，这可能 对我们普通股的市场价格和我们普通股的投票权产生不利影响。如果我们通过发行债务证券筹集额外的 资金，这些债务证券的持有人将同样拥有一些优先于我们现有证券持有人的权利，而这些债务证券的条款 可能会对我们的运营施加限制，并为我们创造大量的 利息支出，这可能会对我们的业务产生实质性的不利 影响。

 

我们使用净营业亏损抵销未来应税收入的能力受到一定的限制。

 

截至2021年3月31日，我们的联邦和州净营业亏损 分别约为1.392亿美元和6460万美元 ，这些亏损已于2022财年 开始到期，并将在未来继续到期。根据经修订的《1986年国税法》(下称《国税法》)第382节，我们所有权的变更可能会限制我们的净营业亏损结转金额 每年可用于抵销我们未来的应税收入(如果有的话)。此 限制通常适用于我们公司所有权在 三年内累计变更超过50%的情况。任何此类限制都可能显著降低我们在到期前利用净营业亏损结转和征税 信用结转的能力。任何此类限制， 无论是由于未来发售、之前的非公开配售、我们现有股东出售我们的普通股 ，还是我们未来额外出售我们的普通股， 都可能对我们未来几年的经营业绩产生重大不利影响。我们尚未完成一项研究，以评估是否发生了第382节规定的所有权变更，或评估自我们 开始以来是否发生了多次所有权变更，这是因为此类研究的相关成本和复杂性很高。

 

  

与公司相关的一般风险

 

如果我们不能吸引和留住高级管理人员和关键的科学人员，我们可能无法成功地生产、开发和商业化我们的候选产品。

 

我们的成功在一定程度上取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理人员和科学技术人员的能力。我们高度依赖我们的首席执行官总裁和首席科学官、首席医疗官、首席财务官、首席商务官和CMC负责人高级副总裁，以及我们的其他 员工、顾问、顾问和科学和临床 合作者。截至本报告日期，我们有21名全职 员工，这可能使我们比拥有更多员工的公司更依赖于我们的个人 员工。 这些人员的服务丢失可能会延迟或阻止 我们的候选产品的成功开发，或中断我们的 管理职能。

 

虽然我们过去没有遇到过吸引和留住合格员工的独特困难 ，但我们未来可能会遇到这样的问题。例如，制药领域对合格人才的竞争非常激烈。我们将需要 雇用更多人员来扩大我们的行政、研究、开发和商业活动。我们可能无法以可接受的条款 吸引和留住优质人员。

 

此外，我们依赖广泛多样的战略顾问和顾问，包括制造、非临床和 临床开发和监管顾问以及CMO和CRO，以帮助我们为候选产品设计和实施我们的研究和 开发和监管战略和计划 。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的 雇主，并可能根据咨询 或与其他实体签订的咨询合同作出承诺，这可能会限制他们 对我们的可用性。

 

随着我们寻求推进候选产品的开发，我们可能需要 扩展我们的研发能力和/或 与第三方签订合同为我们提供这些功能。 随着我们业务的扩展，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴和其他 第三方的额外关系。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任。我们未来的财务业绩以及我们开发和商业化我们的候选产品并有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的研发工作，并招聘、培训和整合其他管理人员、 行政、商业和技术人员。招聘、培训和整合新员工对我们来说可能更困难、更昂贵和/或更耗时，因为我们的资源 比规模更大的组织更少。我们可能无法完成这些 任务，如果我们未能完成其中任何一项任务，可能会阻碍我们 成功发展公司。

 

如果针对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

 

随着我们开发我们的候选产品。无论是我们自己还是与他人合作，我们都将面临产品 责任的固有风险，这是对此类候选产品进行必要的临床测试的结果，如果我们或我们的 合作者将任何此类候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们或我们的合作伙伴开发的PH94B、PH10、AV-101或任何其他候选产品涉嫌导致 伤害或在产品 测试、制造、营销或销售过程中被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品 责任索赔可能包括 制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。索赔也可以根据国家消费者保护法 提出。如果我们不能成功地针对产品责任索赔进行辩护，我们可能会承担大量责任，或者需要 限制我们的候选产品的商业化。 即使成功的辩护也需要大量的财务和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔都可能导致：

 

●	我们可能开发的候选产品需求减少；

 

●

名誉受损；

 

●	临床试验参与者退出；

 

●	相关诉讼的辩护费用；

 

●	转移管理层的时间和资源；

 

●	向试验参与者或患者发放巨额奖金； 或

 

●	产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制 。

  

 

我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险以防范潜在的产品责任索赔 这可能会阻止或阻碍我们开发的产品的商业化。尽管我们承保 一般和产品责任保险，但任何可能针对我们提出的索赔都可能导致法院判决或和解 我们的保险不包括全部或部分金额，或者超出我们的保险范围 。我们的保单也有各种免责条款， 我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有 承保范围。我们将必须支付超出我们的承保范围限制或我们的保险覆盖范围之外的任何由法院裁决的金额或在和解协议中协商的 金额，并且我们可能没有或 能够获得足够的资本来支付此类 金额。

 

不利的全球经济或政治环境可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

 

我们的经营结果可能会受到全球 政治状况以及全球经济和全球金融和股票市场总体状况的不利影响。全球金融和政治危机导致资本和信贷市场的极端波动和 中断。严重或持续的经济低迷，例如最近由持续的新冠肺炎疫情引发的经济低迷 ，可能会给我们的业务带来 各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力 。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或导致我们的客户延迟付款 我们的服务。上述任何情况都可能损害我们的业务， 我们无法预见当前的经济环境和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

 

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害和我们业务连续性的不利影响， 灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受 严重灾难的影响。

 

自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用我们总部的全部或很大一部分，损坏了关键的 基础设施，如我们的 第三方CMO的制造设施，或者以其他方式中断了运营，我们可能会很难，或者在某些情况下，我们不可能在很长一段时间内继续我们的 业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复 和业务连续性计划可能会被证明不够用。由于我们的 灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生 实质性的不利影响。

 

如果发生网络安全或其他系统故障，我们的业务和 运营将受到影响。我们的业务依赖于复杂的信息 系统，任何未能成功维护这些系统或 实施新系统以满足我们不断变化的需求的情况都可能导致 我们候选产品的开发 计划严重中断，或以其他方式严重损害我们的 运营。

 

在我们的正常业务过程中，我们收集和存储 敏感数据，包括知识产权、我们的专有 业务信息和供应商的信息，以及 员工的个人身份信息。同样，我们的 第三方CRO、CMO以及其他承包商和顾问 拥有我们的某些敏感数据。安全维护此信息对我们的运营和业务战略至关重要。尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们的第三方CRO、CMO和其他承包商和顾问的计算机系统仍然容易受到 黑客的攻击、计算机病毒的破坏、未经授权的访问、由于员工错误、渎职或其他中断而造成的入侵 、自然灾害 灾难、恐怖主义以及电信和电气故障 。此外，在大幅转向 远程工作安排后，我们还面临着更高的网络安全攻击或数据安全事件风险，并且更加依赖互联网和电信接入以及 能力。任何此类攻击或 入侵都可能危及我们的网络，存储在那里的信息可能会被访问、公开披露、丢失或被盗。保护隐私和数据的立法和监管格局 继续发展，隐私和数据保护问题受到了越来越多的关注，可能会影响我们的业务，包括大多数州最近颁布的法律 要求安全违规通知。 因此，任何访问、披露或其他信息丢失，包括我们的数据在我们的合作伙伴或第三方提供商处被泄露，都可能导致法律索赔或诉讼，以及 保护个人信息隐私的法律规定的责任。中断我们的运营, 以及对我们 声誉的损害，这可能会对我们的 业务产生不利影响。

 

虽然我们迄今尚未遇到任何此类系统故障、事故或 安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营 中断，可能会导致我们的计划发生重大 中断。例如，PH94B、PH10、AV-101或其他候选产品的临床试验数据的丢失可能会 导致我们的监管审批工作大幅延迟，并 显著增加我们恢复或复制数据的成本。 如果任何中断或安全漏洞导致与我们的技术或候选产品相关的数据或应用程序或其他数据或应用程序 丢失或损坏，或者 不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会延迟。

 

 

我们未来可能会收购企业或候选产品，或者结成战略联盟，但我们可能无法实现此类收购的好处。

 

我们可能会收购更多业务或CNS候选产品， 与第三方建立战略联盟或创建合资企业，我们认为这些将补充或扩大我们现有的业务 。如果我们收购市场前景看好或技术 的企业，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化进行 整合，我们可能无法实现收购此类企业的好处。我们 在开发、制造和营销因战略联盟、许可交易或收购而产生的任何新候选产品时，可能会遇到许多困难，从而延迟或 阻碍我们实现预期收益或增强我们的 业务。我们无法向您保证，在完成任何此类收购或许可交易后，我们将实现预期的协同效应，从而使交易变得合理。

 

美国当前的政治可能会降低 制药行业的价值，从而降低我们 证券的价值。

 

美国当前的政治环境导致许多现任议员和政治候选人提出了各种措施来降低药品价格。由于美国将于2020年举行总统大选，这些提案可能会 受到越来越多的关注，进而可能导致投资大众降低制药公司的预期价值。制药行业整体认知度的任何下降都可能对我们的股价 产生不利影响，并可能限制我们筹集继续我们的药物开发计划所需的资金的能力。

 

与我们知识产权相关的风险

 

如果我们无法充分保护我们的专有技术 或无法获得和维护足以保护我们的候选产品的已颁发专利，其他人可能会更直接地与我们竞争 ，这将对我们的 业务、运营结果、财务状况和 前景产生重大不利影响。

 

我们努力保护和加强我们认为对我们的业务很重要的专有技术，包括寻求专利 以涵盖我们的候选产品、它们的成分和配方、它们的使用方法和制造方法，以及我们认为对我们的业务发展 重要的任何其他发明。我们还依靠商业秘密来保护 我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

 

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得并 维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们的专利，保护我们的商业秘密 的机密性，并在不 侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营 。我们还依靠专有技术、持续的技术创新和许可内机会来开发、 巩固和保持我们的候选产品的专有地位 。我们拥有并拥有与候选产品PH94B、PH10、AV-101和 相关的专利和专利申请，还包括某些干细胞技术。

 

虽然我们在美国、欧盟和其他司法管辖区的选定国家和地区拥有并许可了与PH94B、PH10和AV-101相关的已颁发和允许的专利和专利申请，但我们还不能 保证我们的任何未决的美国专利申请和其他 外国专利申请将成熟为已颁发的专利，如果它们 成熟，我们的任何专利将包括 足以保护我们的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。

 

此外，其他方可能已经开发了与我们的方法相关或具有竞争力的技术，并且可能已经或可能 提交了专利申请，并且可能已经或可能已经获得或可能获得可能与我们的专利属性重叠或冲突的 专利，例如，通过要求相同的方法或配方或通过要求可能主导我们专利地位的主题来 。 此类第三方专利状况可能会限制甚至取消我们获得或维护专利保护的能力。

 

有关充分保护的不确定性包括通过修改法定专利法的立法行动或可能以影响已颁发专利的范围或有效性的方式重新解释现有法律的法院行动对专利法进行修改。此外，各国的相关法律也不尽相同。

 

生物技术和制药公司的专利地位，包括我们与我们的产品相关的专利组合 涉及复杂的法律和事实问题，因此，我们可能被授予的任何 专利主张的颁发、范围、有效性和可执行性无法确定地预测。

 

我们能否获得有效和可强制执行的专利，除其他因素外，还取决于我们的技术 与现有技术之间的差异是否允许我们的发明比相关现有技术获得专利 。例如，此类现有技术包括 科学出版物、投资博客、授予的专利和 公布的专利申请。专利不确定性无法 消除，因为可能存在其他我们目前不知道的现有技术，这些技术可能与我们的 专利申请和专利相关，可能会阻止正在审批的 专利申请，或导致已颁发的专利 被认定为无效或不可执行。此外，授予和审查专利的相关 标准因我们申请专利的国家而异。

 

 

此外，还存在一些与专利相关的不确定性，因为在寻找和解决生物技术和制药领域的所有相关和 现有技术材料方面存在 挑战。例如，在科学文献 中有大量报告指出，与我们的某些候选产品一样，针对类似细胞受体的化合物，或在未获监管部门批准的早期(通常是临床前)研究中进行评估的化合物。此外，甚至在我们的AV-101专利申请申请日之前 我们在行业 媒体和公开宣布的一些报道中也提到，AV-101正在 出于某些治疗目的而开发。例如，在我们最初的AV-101专利申请提交之前，我们 在NIH临床试验网站上发布了一篇网络帖子，其中 描述了随后进行的研究的单位剂量，但没有提到抑郁症的治疗，也没有提供与抑郁症或任何其他医学 状况、疾病或障碍有关的任何临床前或临床研究数据。在我们的两项已授权的美国专利中，这篇文章没有提交给 美国专利商标局(USPTO)，这两项专利分别涉及(I)有效治疗抑郁症的AV-101单位剂量配方和 (Ii)使用AV-101治疗抑郁症的方法。 然而，它是在两项与延续抑郁症相关的 AV-101专利申请中提交的，这两项专利权利要求类似，美国专利商标局 没有基于该专利申请做出进一步拒绝。另一个不确定性来源 与我们授权的专利财产有关，其中先前的技术提交受许可人控制。我们依赖这些许可方履行相关的 披露义务。

 

如果之前发布的任何现有技术被视为使现有技术无效，则可能会导致我们发布的某些 专利无效和/或无法强制执行，这将导致我们 失去对相关候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

 

获得和维护我们的专利保护取决于 遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用 支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消 。

 

美国专利商标局、欧洲专利局(EPO)和其他各种外国政府专利机构 要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致 放弃或失效专利或专利申请，导致 部分或全部丧失相关司法管辖区的专利权。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。

 

即使专利确实成功发布，第三方也可能对此类已发布专利或我们拥有或许可的任何其他已发布专利的有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类 专利被缩小、无效或无法强制执行。

 

美国和外国的专利和专利申请可能受到各种类型的侵权和有效性诉讼，包括干扰诉讼、单方面复审、各方之间的复审程序、补充审查和地区法院的挑战。专利 可能会受到反对、授权后审查、无效 诉讼，或在不同的外国国家和地区、专利局或法院提起类似的诉讼。这些诉讼程序 可能导致专利丢失或专利申请被拒绝，或者专利或专利的一个或多个权利要求的范围丢失或缩小，从而不再 涵盖我们的候选产品或竞争对手的 产品。

 

此外，尽管已颁发的专利被推定为有效且可强制执行，但其颁发并不能确定其有效性或可执行性，而且它可能无法为我们提供足够的 专利保护或针对具有类似产品的竞争对手的竞争优势。即使专利颁发并被认定为有效和可强制执行，竞争对手也可以围绕我们的专利进行 设计，例如，使用现有的或新开发的技术。其他方可以为更有效的技术、设计或 方法开发并获得专利 保护。

 

如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的一个候选产品的专利，包括与PH94B、PH10或 AV-101相关的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称 无效和/或不可执行性的反诉很常见。质疑 有效性的理由包括据称未能满足多项 法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或 无法实施。不可执行性断言的理由包括 指控与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性的 声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔， 即使在诉讼范围之外也是如此。如果被告以无效和/或不可强制执行的法律主张胜诉， 我们将失去对我们的候选产品的专利保护的至少部分，甚至全部。这种专利保护的丧失将对我们的 业务产生实质性的不利影响。

 

此外，这种与专利相关的诉讼可能代价高昂。因此，我们可能拥有或独家许可的任何专利财产最终可能无法针对竞争对手提供有商业意义的保护 。此外，在 干预程序中的不利决定可能会导致第三方获得我们申请的 专利权，这反过来可能会影响我们开发、营销或以其他方式将我们的产品商业化的能力 候选产品。

 

 

我们可能无法阻止顾问、供应商、 或前任或现任员工未经授权披露或使用我们的技术知识或商业机密。一些外国国家的法律 对我们的专有权的保护程度不如美国的法律，我们在这些国家/地区保护我们的专有权利时可能会遇到严重的 问题。 如果发生这些情况，可能会对我们的销售产生重大的 不利影响。

 

我们执行专利权的能力还取决于我们 检测侵权的能力。很难检测到不宣传其产品中使用的组件或制造工艺的 侵权者。此外， 竞争对手或潜在竞争对手的产品可能很难或不可能获得侵权证据。任何为强制执行或捍卫我们的专利权而提起的诉讼，即使我们胜诉，也可能代价高昂且耗时，并且会将我们管理层和关键人员的注意力从我们的业务上转移 。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜， 如果我们获胜，获得的损害赔偿或其他补救措施可能没有商业意义 。

 

此外，强制执行或保护我们的专利的诉讼程序可能会使我们的专利面临无效、无法强制执行或被狭隘地解释的风险。此类诉讼还可能引发第三方 针对我们提出索赔，包括我们一项或多项专利中的部分或全部索赔无效或无法强制执行。如果涉及我们候选产品的任何专利被 无效或发现无法强制执行，我们的财务状况和运营结果将受到实质性和不利影响。 此外，如果法院发现第三方持有的有效、可强制执行的专利 覆盖了我们的产品候选产品，我们的财务 状况和运营结果也将受到实质性和 不利影响。

 

总体而言，未来对我们所有权的保护程度是不确定的 ，我们不能确保：

 

●	任何与PH94B、PH10、AV-101或任何 未决专利申请有关的已发布专利，如果由他人发布并提出质疑， 将包括或维持具有足够范围的权利要求，以保护PH94B、PH10、AV-101或任何其他产品或产品免受通用或其他竞争，特别是 考虑到这些化合物的任何专利权本身已到期 ；

 

●	我们的任何未决专利申请都将作为专利在 All颁发；

 

●	我们将能够在我们的相关专利 到期之前，成功地将我们的产品 候选产品商业化。

 

●	我们是第一个让我们的每一项专利和正在申请的专利涵盖的发明；

 

●	我们是第一个为这些发明申请专利的人。

 

●	其他人不会开发类似或替代技术， 不侵犯我们的专利；

 

●	其他人不会使用预先存在的技术与我们进行有效竞争 ；

 

●	我们的任何专利，如果颁发，最终将被认定为有效和可强制执行，包括基于与我们的专利申请和专利相关的现有技术；

 

●	目前持有或在未来颁发给我们的任何专利将为我们的商业可行性产品提供独家市场的基础，将为我们提供任何竞争优势，或者 不会受到第三方的挑战；

 

●	我们将开发其他专利技术或产品 可单独申请专利的候选产品；或

 

●	我们的商业活动或产品不会侵犯他人的专利或专有权利。

 

我们还依靠未获专利的商业秘密、未获专利的技术诀窍和 持续的技术创新来发展和保持我们的 竞争地位，我们寻求通过与我们的员工、合作者和顾问签订保密协议来部分地保护我们的竞争地位。与我们的 业务相关的技术可能由不是此类协议的 一方的人员独立开发。此外，如果作为这些 协议当事人的 员工、合作者和顾问违反或违反了这些协议的条款，我们 可能无法发现或无法对任何此类违规行为 采取足够的补救措施，并且我们可能会因此类 违规行为而丢失我们的商业机密。此外，我们的商业秘密可能会被我们的 竞争对手 知道或独立发现。

 

第三方可能会对我们提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，这可能会 阻止或推迟我们的产品开发工作，并阻止我们 将候选产品商业化或增加 商业化的成本(如果获得批准)。此外，我们可能会对第三方提起反诉 或启动其他法律程序，以 质疑其知识产权的有效性或范围 ，其结果也将是不确定的，并可能对我们 业务的成功产生实质性的不利影响。

 

我们不能保证我们的业务、候选产品和方法 不会或不会侵犯第三方的专利或其他知识产权 。第三方可以对我们或我们的许可人或协作者提起法律诉讼，指控我们或我们的许可人或协作者侵犯了他们的知识产权 。此外，我们或我们的许可人或 合作者可以在此类诉讼中提起反诉或 单独对第三方提起法律诉讼，以 质疑其知识产权的有效性或范围 ，包括在异议、干涉、 复审、各方之间 在美国或其他司法管辖区进行的审查或派生诉讼 。

 

 

我们的成功在一定程度上取决于我们在不侵犯 第三方知识产权和专有权利的情况下运营的能力。成功还取决于我们是否有能力在因侵权而被起诉的情况下在诉讼中获胜，或以对我们有利的权利和费用解决 诉讼事项。

 

制药业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛 。其他方可能会声称我们的候选产品或使用我们的技术侵犯了他们所拥有的专利声明或其他 知识产权，或者我们未经授权使用了他们的专有技术。随着我们继续 开发和商业化我们当前的候选产品和未来的候选产品 ，竞争对手可能会声称我们的技术侵犯了他们的知识产权，这是他们的商业战略的一部分，旨在阻碍我们成功的商业化 。可能存在与使用或 制造我们的产品相关的材料、配方、制造方法或治疗方法的第三方专利或专利 申请。由于专利申请 可能需要数年时间才能发布，因此第三方当前可能有 待处理的专利申请，这些申请随后会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利 ，或者此类第三方 声称我们的技术侵犯了这些专利。

 

上述类型的诉讼程序可能昂贵且耗时，而且我们自己或我们的许可人或协作者在这些诉讼程序中的许多对手可能有能力 投入比我们或我们的许可人或协作者更多的资源来起诉这些法律行动 。我们的诉讼辩护或其他诉讼可能失败 ，即使成功，也可能导致巨额成本并 分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法 单独或与许可人一起防止盗用我们的 知识产权，尤其是在那些法律可能无法像美国或欧盟那样全面保护这些权利的国家/地区。

 

知识产权诉讼的结果受 不确定因素影响，这些不确定因素无法预先充分量化。 专利的覆盖范围受法院的解释影响，并且解释并不总是一致的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的产品 候选产品、产品或方法没有侵犯相关专利的专利 权利要求或专利权利要求无效，我们可能无法做到这一点。即使我们在这些诉讼中取得成功，我们也可能会产生巨额成本， 我们管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会对我们产生 实质性的不利影响。此外，我们可能没有 足够的财政资源来成功完成这些操作。

 

在上述类型的诉讼中出现不利结果可能会 要求我们或我们的许可人或协作者停止使用相关技术，或停止开发或商业化我们的产品 候选产品，或尝试从胜利方获得许可权利。如果获胜的 方不按商业上合理的条款或根本不向我们或我们的许可方或协作者提供许可，我们的业务可能会受到损害。即使我们或我们的 许可人或协作者获得了许可证，它也可能是 非独家的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们或我们的许可人或协作者许可的相同的 技术。

 

此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们还可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权发现 可能会阻止我们将候选产品商业化，或者 会迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

 

此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现 ， 在此类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。还可以 公布听证结果、 动议或其他临时程序或事态发展。如果证券 分析师或投资者认为这些结果是负面的， 可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响 。

 

专利和其他类型的知识产权诉讼可能 涉及复杂的事实和法律问题，其结果 不确定。任何与知识产权侵权有关的索赔 如果成功地针对我们提出，可能需要我们支付 实质性损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和律师费(如果我们被发现故意侵犯第三方的专利)，以及如果我们 被迫获得许可，过去对所主张的知识产权和版税的使用以及未来的其他对价。此外，如果任何此类索赔被成功地针对我们提出，而我们无法获得此类许可证，我们可能会被迫停止或推迟开发、制造、销售或以其他方式商业化我们的产品 候选产品。

 

专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源 将这些操作成功完成 。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会 产生巨额成本，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响 。如果我们无法避免侵犯他人的专利 权利，我们可能会被要求寻求许可，为 侵权诉讼辩护，或者在 法庭上挑战专利的有效性，或者重新设计我们的产品。

 

  

此外，知识产权诉讼或索赔可能会迫使我们执行以下一项或多项操作：

 

●	停止开发、销售或以其他方式商业化我们的产品 候选产品；

 

●	为过去使用所主张的知识产权支付重大损害赔偿 ；

 

●	从所主张的知识产权的持有者那里获得许可 ，该许可可能无法按合理条款获得， 如果有的话；以及

 

●	在商标申请、重新设计或重命名的情况下，我们的部分或全部候选产品 以避免侵犯第三方的知识产权 这可能是不可能的，而且， 即使可能，也可能代价高昂且耗时。

 

这些风险中的任何一种都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响 。

 

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔 。

 

我们与员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订保密和知识产权转让协议。这些 协议一般规定，当事人 在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有 财产。但是，这些协议可能不会得到遵守，也不会 有效地将知识产权转让给我们。例如， 即使我们与学术顾问 签订了咨询协议，根据该协议，该学术顾问必须将与向我们提供 服务相关而开发的任何发明转让给我们，但该学术顾问可能无权将此类发明转让给我们，因为这可能与其将其知识产权转让给他或她的 雇用机构的义务相冲突。

  

可能需要提起诉讼以抗辩这些索赔和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们未能 为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外， 我们还可能失去宝贵的知识产权，例如 宝贵知识产权的独家所有权或使用权 。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并 分散管理层和其他员工的注意力。

 

我们不寻求在全球所有 司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的 司法管辖区，我们也可能无法 充分执行我们的知识产权。

 

在全球所有国家和司法管辖区申请、起诉和保护候选产品专利的费用高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛，假设权利是在美国获得的。 此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦法律和州法律。因此，我们可能无法阻止 第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。在各个外国司法管辖区寻求专利保护的法定截止日期是根据我们每项专利申请的优先日期 。对于与AV-101相关的待处理的 专利申请，以及我们拥有或许可的其他 专利系列，相关的法定 截止日期尚未到期。因此，对于我们认为为我们的主导产品或技术提供保护的每个专利 系列，我们将需要决定是否在美国以外的地方寻求保护以及在哪里寻求保护。

 

竞争对手可以在我们不寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的 产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的 产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能 不能有效或不足以阻止他们竞争。即使 如果我们在特定司法管辖区申请并获得已授权的专利， 我们的专利主张或其他知识产权可能无法 有效或不足以阻止第三方进行 竞争。

 

某些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律。在某些外国 司法管辖区，许多 公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了严重的问题。一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权的保护，尤其是与生物技术和制药有关的保护。这可能会使我们很难 阻止侵犯我们的专利(如果获得)或 盗用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法 ，根据该法律，专利权人在某些情况下必须向第三方授予许可。此外，许多国家/地区限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家/地区，专利可能提供有限的好处，甚至根本没有好处。最终必须在每个国家/地区寻求专利保护，这是一个昂贵且耗时且结果不确定的过程。 因此，我们可能会选择不在某些 国家/地区寻求专利保护，我们也不会在此类国家/地区享受专利保护的好处。

 

  

不利的结果可能要求我们或我们的许可方或 合作者停止使用相关技术、停止开发 或将我们的候选产品商业化，或者尝试从胜利方获得对其的 授权。如果胜利方不按商业上合理的条款或全部向我们或我们的许可人或合作者提供许可，我们的业务可能会受到 损害。即使我们或我们的许可方或协作者获得许可， 该许可也可能是非独家的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们或我们的许可方或协作者许可的相同技术。此外，如果我们 被发现故意侵犯了一项专利，我们可能会被判承担货币 损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。如果发现 侵权行为，可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

 

此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现 ， 在此类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。还可以 公布听证结果、 动议或其他临时程序或事态发展。如果证券 分析师或投资者认为这些结果是负面的， 可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响 。

 

此外，在外国 司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的 努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险， 可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并且 可能会引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会 在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他 补救措施(如果有)可能没有商业意义。 因此，我们在全球范围内执行我们的知识产权 权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的 商业优势。

 

我们在一定程度上依赖于许可的知识产权。如果我们 失去许可知识产权的权利，如果获得批准，我们可能 无法继续开发或商业化我们的产品 候选产品。如果我们违反了 的任何协议，即我们将使用、开发和商业化权利许可给我们的候选产品或来自第三方的技术，或者在 某些情况下，我们未能在特定的开发或付款截止日期 前完成，我们可能会失去对我们的 业务非常重要的许可权。

 

对于PH94B、PH10和某些干细胞技术，我们是一系列许可协议的一方，根据这些协议，我们将获得对我们的业务非常重要或可能变得重要的知识产权的权利。我们现有的许可协议规定，我们预计未来的任何许可协议都将要求我们承担各种开发、监管和/或商业尽职调查义务， 支付费用、里程碑和/或特许权使用费和其他义务。 如果我们未能履行这些协议下的义务， 或者我们处于破产状态，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法 开发或销售许可涵盖的产品。 我们的业务可能会受到影响，例如，如果任何当前或未来的 许可证终止，如果许可人未能遵守许可证的条款，如果被许可的专利或其他权利被发现 无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订 必要的许可证。

 

正如我们以前所做的那样，我们可能需要从 第三方获得许可证以推进我们的研究或允许将我们的候选产品商业化，并且我们不能保证在没有此类许可证的情况下不存在针对我们的 当前候选产品或未来产品的 第三方专利。我们可能无法按商业上合理的条款获得其中任何许可证(如果有的话)。即使我们能够 获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的 竞争对手能够访问向我们授权的相同技术。在 事件中，我们可能需要花费大量时间和资源 来开发或许可替代技术。如果我们无法 这样做，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品 ，这可能会对我们的业务造成实质性损害，并且 拥有此类知识产权的第三方可以 申请禁止我们销售的禁令，或者 关于我们的销售，我们有义务支付版税和/或 其他形式的赔偿。

 

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学 问题。我们与许可人之间可能会就受许可协议约束的知识产权产生争议， 包括：

 

●	根据许可协议授予的权利范围和其他与解释相关的问题；

 

●	我们的技术和流程是否以及在多大程度上侵犯了许可方的知识产权，但不受许可协议的约束；

 

●	我们在合作开发关系下将专利和其他权利再许可给第三方的权利 ；

 

●	与我们的候选产品的开发和商业化有关的使用许可技术的勤勉义务，以及哪些活动满足这些勤勉义务；以及

 

●	由我们的许可人和我们以及我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权。

  

如果我们许可的知识产权纠纷阻碍或削弱了我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功 开发受影响的产品并将其商业化 候选产品。

 

 

我们已经签订了几个许可证，包括许可证内协议和许可证外协议，以支持和利用我们各种与干细胞技术相关的计划。我们可能会对第三方知识产权附加 个许可，这些许可对我们的业务是必要的或有用的。我们当前的许可证以及我们可能加入的任何未来许可证都会对我们施加各种版税付款、 里程碑和其他义务。例如，许可方 可能根据 许可协议保留对专利起诉和维护的控制权，在这种情况下，我们可能无法充分 影响专利起诉或防止因未能支付维护费而导致 覆盖范围意外失效。如果我们未能 履行当前或未来许可协议下的任何义务，我们的许可方可能会声称我们违反了许可协议，并可能相应地寻求终止我们与他们的 许可。此外，未来的许可方可以决定 随意终止我们的许可。终止我们当前或 未来的任何许可可能会导致我们失去使用 许可的知识产权的权利，这可能会严重影响我们开发和商业化候选产品的能力 或产品(如果获得批准)，并损害我们的竞争业务 地位和我们的业务前景。

 

此外，如果我们的许可人未能遵守 许可证的条款，如果许可人未能阻止第三方的侵权行为，如果被许可的专利或其他权利被发现 无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订 必要的许可证，我们的业务可能会 受损。

 

我们许可的某些知识产权可能是通过政府资助的计划 发现的，因此可能 受联邦法规的约束，例如“入场” 权利、某些报告要求以及对美国 行业的偏好。遵守此类法规可能会限制我们的专有 权利，使我们受制于与 报告要求有关的资源支出，并限制我们与 非美国制造商签订合同的能力。

 

我们已许可或将在未来许可的某些知识产权可能是通过使用 美国政府资金产生的，因此可能受某些 联邦法规的约束。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》 (贝赫-多尔 法案)，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品拥有 某些知识产权。在政府资助的计划下开发的某些发明中，这些美国政府 权利包括将发明用于任何政府目的的非独家、不可转让、不可撤销的 全球许可。

 

此外，如果美国政府确定： (I)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公众的健康或安全需求，则有权要求我们将这些发明授予第三方独家、部分独家或非独家许可；或者(Iii)为了满足联邦 法规对公共使用的要求，政府必须采取行动(也称为“引入权利”)。 如果我们未能或适用的许可方未能 向政府披露发明，且未能在规定的 时限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权取得这些 发明的所有权。此外，美国政府还可以在未在规定的时间内提交专利申请的任何国家/地区获得这些 发明的所有权。

 

根据政府资助的计划产生的知识产权 还需要满足某些报告要求和合规性 ，这可能需要我们或适用的许可方花费 大量资源。此外,美国政府要求 任何包含主题发明的产品或通过使用主题发明生产的产品必须基本上在美国制造 。如果知识产权所有者能够证明 已做出合理但不成功的努力，以类似条款向潜在被许可人授予 可能在美国大量生产或在 情况下国内制造不具有商业可行性的许可，则可以免除制造优惠要求。 美国制造商可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品 签订合同的能力。

 

如果我们申请额外的美国政府资助，并且 我们因此类资助而发现化合物或候选药物，则此类发现的知识产权可能 受《贝赫-多尔法案》适用条款的约束。

 

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼修正案》和类似的外国立法通过延长专利期限和获得我们候选产品的数据独占权来获得额外的保护， 我们的业务可能会受到严重损害。

 

在美国，根据我们候选产品获得FDA上市批准的时间、持续时间和具体情况，我们拥有或许可的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼修正案》)获得有限的 专利期恢复。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复 期限最长为五年，以补偿在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期。 但是，我们可能不会获得延期，例如，未能在适用的截止日期内申请、未能在相关专利到期前申请或未能满足适用的要求。例如，如果另一家制药公司的候选产品使用PH94B、PH10或 AV-101的活性成分，并且该候选产品是第一个获得FDA 批准的产品，则我们可能不会获得延期。

 

此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法 获得专利期延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准， 我们的创收能力可能会受到实质性的不利影响 。

 

类似类型的专利期以及监管和数据保护期 在美国境外均可获得。我们将寻求这样的 机会来延长我们产品的专有权，但我们 无法预测此类专有权途径的可用性或 我们是否会成功实现这些专有权途径。

 

 

美国专利法的更改 可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

 

与其他制药和生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上取决于知识产权，尤其是专利。在生物技术行业获得和实施专利涉及技术和法律方面的复杂性，因此成本高昂、耗时长且具有固有的不确定性。此外，美国近年来颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法：《莱希-史密斯美国发明法》，简称《美国发明法》 。《美国发明法》包括对美国专利法的多项重大修改。这些条款会影响专利申请的起诉方式，也可能会影响专利诉讼。目前尚不清楚《美国发明法》将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。 然而，《美国发明法》及其实施可能会 增加与起诉我们的专利申请以及实施或保护我们的专利申请有关的不确定性和成本 ，所有这些 都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响 。

 

此外，美国最高法院最近的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围， 在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这些决定的全部影响尚不清楚。例如，2012年3月20日在Mayo Collaborative Services上，DBA Mayo医学实验室等人。诉普罗米修斯实验室， Inc.，法院认为， 几项从患者样本中测量药物代谢物水平并将其与药物剂量相关的权利要求不是 可申请专利的主题。该决定似乎影响了仅通过一系列常规步骤 应用自然规律的诊断专利，并造成了 为某些发明获得专利保护的能力的不确定性。此外， 2013年6月13日，在分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.案中，法院裁定，声称分离的基因组DNA不能申请专利，但声称互补DNA分子 符合专利资格，因为它们不是天然产品。该决定对其他单独的天然产品专利的 影响尚不确定。

 

此外，2014年3月4日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份备忘录 ，为审查 根据Myriad和Prometheus裁决背诵自然法则、自然现象或自然产品的索赔提供指导。该指南并未限制Myriad在DNA中的应用，而是将该决定 应用于其他天然产品。此外，在2015年，在Ariosa Diagnostics，Inc.诉Sequenom，Inc.案中，联邦巡回上诉法院 裁定，检测胎儿基因缺陷的方法不是符合专利条件的主题。 必须考虑最近的其他法院裁决和相关的USPTO审查 指南，特别是因为它们涉及 哪些类型的发明有资格获得专利保护的变化 。外国专利和知识产权法律也在 发展中，无法预测它们对公司和其他生物制药公司的影响。

 

除了增加有关我们获得未来专利的能力的不确定性外，这一系列事件还给获得的专利的价值带来了 不确定性。 根据美国国会、联邦法院和USPTO的这些和其他决定，管理 专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们 获得新专利或执行未来可能发布的任何专利的能力。

 

我们可能会因我们或我们的 员工错误使用或泄露其前雇主的所谓商业机密而受到损害赔偿 。

 

我们的某些现有员工，以及我们的某些未来员工，以前曾受雇于其他 生物技术或制药公司，包括我们的 竞争对手或潜在竞争对手。我们还聘请同时受雇于大学或为其他实体提供服务的顾问和顾问。

 

虽然我们不知道目前有任何针对我们的索赔悬而未决或受到威胁，但我们或我们的 员工、顾问或顾问可能会因疏忽或以其他方式 使用或泄露前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业机密或 其他专有信息。我们已经并在未来也可能面临这样的索赔： 员工、顾问或顾问为我们完成的工作与该人对第三方(如雇主)的义务相冲突，因此第三方在为我们完成的工作所产生的知识产权中拥有 所有权权益。可能需要通过诉讼来抗辩这些索赔。 即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并 分散管理层的注意力。如果我们未能为此类索赔辩护，除了支付金钱索赔外，我们还可能失去宝贵的 知识产权或人员。关键人员或其工作产品的流失可能会阻碍或阻碍我们将候选产品 商业化的能力，这将对我们的商业开发工作产生重大影响。

 

许多因素可能会限制我们的知识产权提供的任何潜在竞争优势 。

 

我们的知识产权提供的未来保护程度是不确定的 知识产权 具有局限性，可能无法充分保护我们的业务， 为我们的竞争对手或潜在的竞争对手提供了进入壁垒，或允许我们保持竞争优势。 此外，如果第三方拥有覆盖我们技术实践的知识产权，我们可能无法充分 行使或从我们的知识产权中获取价值。 以下是说明性的例子：

 

 

●	其他人可能能够开发和/或实践与我们的技术或我们技术的方面类似的技术，但这不在专利权利要求的范围内，如果此类专利从我们的专利申请中颁发 ；

 

●	我们可能不是第一个将 所涵盖的发明作为我们拥有的未决专利申请的公司；

 

●	我们可能不是第一个提交涉及一项发明的专利申请的 ；

 

●	其他人可以独立开发类似或替代的技术，而不会侵犯我们的知识产权 ；

 

●	我们拥有或许可的未决专利申请可能不会导致 项已颁发专利；

 

●	我们拥有或许可的专利如果颁发，可能不会为我们提供任何竞争优势，或者可能会被认定为无效或不可执行 ，或者由于我们的 竞争对手的法律挑战而被缩小；

 

●	第三方可能在我们不寻求和获得专利保护的司法管辖区与我们竞争。

 

●	我们可能无法以合理的条款或根本无法获得和/或维护必要或有用的许可证；以及

 

●	他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响 。

 

如果发生任何此类事件，可能会严重损害我们的业务和运营结果。

 

关于我们的干细胞技术，如果不是根据我们在公共领域获得的信息确定潜在的NCE候选者，而是寻求从生物技术、药物化学和制药公司、学术、政府和非营利研究机构、包括NIH或其他第三方获得许可，不能 保证我们将从我们可能生产和开发的NCE的 此类许可证或类似权利中获得对知识产权的物质所有权或经济参与权。如果我们无法获得与我们生产和开发的NCE相关的知识产权的所有权或实质性的 经济参与权，我们的业务可能会受到不利的 影响。

 

与我们证券相关的风险

 

市场波动可能会影响我们的股价和您的投资价值。

 

与其他生物制药公司类似，我们普通股的市场价格可能会保持很大的波动性。 我们普通股的市场价格可能会因许多我们无法控制的因素而大幅波动，其中大部分因素是我们无法控制的，包括：

 

●	持续的新冠肺炎疫情造成的不确定性和总体经济状况造成的波动；

 

●	与我们的产品相关的非临床和临床开发活动的计划、进展或结果 候选产品 ；

  

●	FDA或其他监管机构未能批准我们的候选产品 ；

 

●	我们或我们的竞争对手发布新产品、技术、商业关系、收购或其他活动；

 

●	其他中枢神经系统疗法的成功或失败；

 

●	美国和其他国家/地区的法规或法律动态；

 

●	关于我们的知识产权组合的公告 ；

 

●	我们的候选产品如果获得批准，未能取得商业成功 ；

 

●	类似公司股票市场价格和交易量的波动 ；

 

●	一般市场状况和美国股市的整体波动 ；

 

●	季度经营业绩的变化；

 

●	我们的财务指引或证券分析师对我们财务业绩的估计发生变化 ；

 

●

会计原则变更；

 

 

●	我们筹集额外资本的能力以及我们 筹集资金的条款；

 

●	出售或购买大量我们的普通股，包括我们的高管、董事和大股东的出售或购买；

 

●	持有或非持有我公司股票或认股权证的人建立空头头寸 ；

 

●

关键人员增减；

 

●	媒体和在线投资者社区对我们或我们的股票价格的讨论；以及

 

●	这些风险因素中描述的其他风险和不确定性 。

 

未来我们普通股的销售和发行可能会导致我们的股票价格下跌 。

 

在公开市场上出售或发行大量普通股，或认为此类出售或发行正在发生或可能发生，可能会显著降低我们普通股的市场价格，并削弱我们通过出售额外股本 证券来筹集足够资本的能力。

 

整个股票市场，尤其是像我们这样的小型生物制药公司，经常经历证券市场价格的大幅波动，而这些波动往往与标的公司的经营业绩无关。 这些广泛的市场和行业波动可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，而不考虑我们的实际经营业绩。在股票市场价格波动的特定情况下，该股票的持有者已 对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起 诉讼，诉讼的辩护和处置 可能代价高昂，并分散我们管理层的时间和注意力 并损害我们的经营业绩。此外，如果我们普通股的交易量 仍然较低且有限，则波动性将 增加，您的投资可能无法产生 回报。

 

我们总流通股的一部分被限制立即转售，但可能在不久的 将来向市场出售。现有股东未来出售股份可能会导致我们的股价下跌，即使我们的业务表现良好 。

 

我们的大量普通股随时可能在公开市场上出售。这些出售，或市场上认为持有大量 股票的人打算出售股票的看法，可能会降低我们 普通股的市场价格。未来在公开市场上出售和发行我们的大量普通股，包括转换我们的A系列优先股、B系列优先股或C系列优先股时发行的股票 ，以及在公开市场上行使可在 行使时发行的普通股的未偿还期权和认股权证，或者认为这些出售和发行正在进行或可能发生，可能会显著 降低我们普通股的市场价格，并削弱我们通过出售股权 证券筹集充足资本的能力 。

 

如果股票研究分析师不发布有关我们业务的研究或报告，或者如果他们发布不利评论或 下调我们的普通股评级，我们的普通股价格可能会 下跌。

 

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告 。我们不能控制这些分析师。 如果一个或多个股票研究分析师下调我们的普通股评级，或者如果这些分析师发布其他不利的评论或停止发布有关我们或我们的业务的报告，我们普通股的价格可能会下降。

 

未来可能会增发优先股 。

 

经修订的公司章程(细则)允许我们发行最多1,000万股 优先股。本公司董事会已授权发行(I) 500,000股A系列优先股，截至本报告日期，所有股票均已发行且已发行；(Ii)400万股B系列10%可转换优先股，其中约110万股仍在发行， 截至本报告日期已发行 股；(Iii)300万股C系列可转换优先股，其中截至本报告日期已发行并已发行约230万股；以及(Iv)200万股D系列可转换优先股 ，截至本报告日期，未发行或发行任何股份。本公司董事会可授权未来增发 系列优先股，而此类 优先股可授予持有人对本公司资产的优先权利 清算时，在向普通股持有人宣布分红之前获得股息的权利，以及在赎回普通股之前赎回该等股份的权利 可能还包括溢价 。如果我们在未来发行额外的优先股，我们普通股持有人的权利可能会因此受到损害，包括但不限于清算方面的权利。

 

 

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此，我们的股东获得投资回报的能力 将取决于我们 普通股的价格升值。

 

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息，目前也不打算在可预见的 未来这样做。我们目前预计，我们将保留未来收益 用于业务的发展、运营和扩张，并且在可预见的未来 不会宣布或支付任何现金股息。因此，投资于我们普通股 股的成功将取决于其未来价值的任何增值 。不能保证我们普通股的股票会升值，甚至不能保证我们的股东购买时的价格不变。

 

为确保遵守公司治理、联邦证券法和会计 要求，我们会产生巨额成本。

 

我们遵守修订后的1934年《证券交易法》(Exchange Act)的报告要求，其中要求我们 提交关于我们的业务和财务状况的年度、季度和当前报告，以及由美国证券交易委员会、2002年萨班斯-奥克斯利法案、 多德-弗兰克法案和上市公司会计监督委员会实施的规则和法规， 每一项都要求上市公司 承担额外的报告和其他义务。我们已经并将继续为遵守这些上市公司的报告要求而产生大量成本，包括会计和相关审计 成本、遵守公司治理要求的法律成本 以及作为上市公司运营的其他成本。这些法律和财务合规成本将继续要求我们转移大量资源，否则我们可以使用这些资源来实现我们的研发和其他战略目标 。

 

联邦证券法、规则和法规对根据联邦证券法 不是“较小申报公司”的公司施加的备案和内部控制报告要求是严格的，一旦我们不再是较小的 申报公司，我们可能无法满足这些要求，导致我们的普通股价格可能下跌，我们无法 获得未来融资。其中某些要求可能会 要求我们执行以前没有做过的活动，而遵守这些要求可能会将管理层的注意力从其他业务事项上转移开，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和现金流产生重大的 不利影响。任何未能充分遵守 适用的联邦证券法律、规则或法规的行为都可能 使我们受到罚款或监管行动，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况造成严重的 不利影响。

 

此外，与公司治理和公开披露相关的法律、法规和标准的变化 给上市公司带来了不确定性 ，增加了法律和财务合规成本 并使某些活动更加耗时。这些法律、条例和标准在许多情况下由于缺乏针对性而受到不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致 合规问题持续存在不确定性，以及持续修订信息披露和 治理实践所需的更高成本。我们将继续投入资源以遵守不断变化的法律、法规和标准，但这一投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动。如果我们遵守新法律、法规和标准的努力 由于与其应用和实践相关的含糊不清而与监管机构的预期活动不同 ，监管机构可能会对我们提起法律诉讼 ，我们的业务可能会受到不利影响。

 

项目1B。未解决的员工意见

 

本部分的信息披露不是必需的，因为我们有资格 作为较小的报告公司。

 

项目2.财产

 

我们的公司总部和实验室位于加利福尼亚州94080南旧金山市Allerton Avenue，邮编：343 ，根据2022年7月31日到期的租约，我们占用了约10,900平方英尺的办公和实验室空间，其中包含5年的续约 选项。我们相信我们的设施是合适的，并且 足以满足我们当前和可预见的需求。

 

项目3.法律诉讼

 

无。

 

项目4.矿山安全披露

 

不适用。

 

 

第II部

 

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

 

市场信息

 

我们的普通股获批上市，自2016年5月11日起在纳斯达克资本市场挂牌交易，交易代码为 “VTGN”。

 

下方 是我们的普通股 在纳斯达克资本市场报告的期间的最高和最低销售价格范围。市场报价 反映了经销商之间的价格，没有零售加价、降价或 佣金，不一定代表实际的 交易。

 

	高	低
截至2021年3月31日的年度
截至2020年6月30日的第一季度	$0.68	$0.35
截至2020年9月30日的第二季度	$1.06	$0.46
截至2020年12月31日的第三季度	$1.96	$0.6088
截至2021年3月31日的第四季度	$3.18	$1.83
截至2020年3月31日的年度
截至2019年6月30日的第一季度	$1.35	$0.52
截至2019年9月30日的第二季度	$1.32	$0.38
截至2019年12月31日的第三季度	$1.49	$0.29
截至2020年3月31日的第四季度	$0.90	$0.30

 

2021年6月28日，我们的普通股在纳斯达克资本市场的收盘价为每股2.84美元。

 

截至2021年6月28日，我们有191,382,350股已发行普通股 ，约有20,000名股东 。同日，两名股东持有本公司全部 500,000股A系列优先股 股(A系列优先股)， 可转换为750,000股普通股； 一名股东持有我们B系列1,131,669股流通股 10%可转换优先股(B系列优先股)， 哪些股票可转换为1,131,669股普通股， 不包括B系列优先股转换时以支付应计股息方式发行的普通股；和 一个股东持有我们的C系列可转换优先股(C系列优先股)的全部2,318,012股流通股，这些股票可以 转换为2,318,012股普通股 。

 

股利政策

 

我们从未对我们的普通股 支付或宣布任何现金股息，我们预计在可预见的未来不会对我们的普通股支付任何现金股息。我们的B系列 优先股以每年10%的利率应计股息，在B系列优先股转换为普通股时，这些股息仅以我们普通股的未登记股票 支付。

 

近期销售的未注册证券

 

无。

 

第6项.选择的财务数据

 

本节中的披露不是必需的，因为根据联邦证券 法律，我们有资格 作为较小的报告公司。

 

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

 

关于前瞻性陈述的告诫

 

本年度报告Form 10-K(年度报告或报告)包括 个前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括关于我们未来运营结果和财务状况、我们的业务战略和计划以及我们未来运营目标的 陈述，均为前瞻性陈述。“相信”、“可能”、“估计”、“ ”、“继续”、“预期”、“打算”、“预期”和类似的表述 旨在识别前瞻性陈述。我们 这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们 认为这些事件和趋势可能会影响我们的财务状况、运营结果、 业务战略、短期和长期业务运营以及 目标和财务需求。这些前瞻性陈述受许多风险、不确定性和假设的影响。 我们的业务面临重大风险，包括但不限于：我们获得额外融资的能力、我们研发工作的结果、非临床和临床试验的结果、美国食品和药物管理局(FDA)和其他机构监管的效果、竞争产品的影响、产品开发、商业化和技术困难、我们会计政策的影响， 和其他风险，详见本年度报告“风险因素”一节。此外，即使我们的候选产品在 开发的不同阶段看起来很有希望，我们的股价可能会下跌，以至于我们无法 在没有重大稀释或其他我们管理层可能无法接受的条款的情况下筹集额外资本, 董事会(我们的董事会)和股东。

 

 

此外，我们在竞争激烈且快速变化的环境中运营。新的风险时有出现。我们的管理层或董事会不可能预测所有风险，我们也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和 假设，本年度报告中讨论的未来事件和趋势可能不会发生，实际结果可能与前瞻性 陈述中预期或暗示的结果大不相同。

 

您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生。虽然 我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证未来的结果、活动水平、业绩或成就。我们没有责任在本年度报告的日期 之后更新这些前瞻性陈述中的任何一项，或使这些陈述符合实际 结果或修订后的预期。如果我们确实更新了一个或多个 前瞻性声明，则不应推断我们 将对这些或其他 前瞻性声明进行其他更新。

 

业务概述

我们是一家生物制药公司，致力于 开发差异化的新一代药物并将其商业化，这些药物超出了目前治疗广泛焦虑、抑郁和其他中枢神经系统(CNS)疾病的标准。我们的CNS产品线包括三种CNS候选产品，PH94B鼻喷雾剂、PH10鼻喷雾剂和AV-101， 每种产品都有不同的特点，在迄今为止的所有临床研究中都观察到了良好的安全性结果， 在多种CNS适应症 中具有治疗潜力。PH94B鼻喷雾剂(PH94B)正在开发中，用于治疗多发性焦虑症。我们最近启动了PH94B第三阶段开发计划，我们称之为Palisade计划，与Palisade-1合作，这是一项美国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段临床研究，以评估PH94B对患有社交焦虑障碍(SAD)的成人焦虑的急性治疗的有效性和安全性, 以及为支持我们潜在的美国新药申请 (NDA)所需的额外 研究的准备工作，以便在Palisade阶段3 计划成功的情况下获得该适应症。我们还在准备PH94B在患有其他几种焦虑症的成年人中进行的探索性临床研究。PH10鼻喷雾剂(PH10)正被开发为一种独立治疗多种抑郁症的药物。针对严重抑郁障碍(MDD)的PH10的探索性第2A期临床开发已经完成。我们现在正在为这一适应症准备PH10的计划2B期临床开发。 我们正在准备将AV-101与丙磺舒联合进行1B期临床研究，以评估未来联合治疗MDD或某些神经适应症的潜在的2A期临床开发。我们的目标是成为一家生物制药公司，为高度流行的神经精神病学和神经病学适应症开发和商业化创新的中枢神经系统疗法 ，目前的治疗方案不足以满足全球市场数百万患者的需求 。

 

我们的候选产品

 

PH94B是一种人工合成的研究用神经类固醇，由名为费弗林的专利化合物开发而成。PH94B具有新的作用机制，是一种微克剂量的无味鼻腔喷雾剂，可达到快速缓解焦虑或缓解焦虑的效果。 PH94B的药理活性从根本上区别于FDA批准的所有抗焦虑药物，包括美国食品和药物管理局(FDA)批准的所有抗抑郁药物(FDA)用于治疗SAD，以及所有非标签基础上开出的苯二氮卓类和β受体阻滞剂 。PH94B与鼻道中的外周化学感受器结合，触发大脑底部主要嗅球(OB)中的 神经元的子集。然后，OB神经元刺激杏仁边缘核中的抑制性GABA能神经元，降低交感神经系统的活性，促进边缘-下丘脑系统以及大脑其他部分的恐惧消退活动。边缘-下丘脑系统是大脑中主要的恐惧和焦虑中心。重要的是，PH94B不需要全身摄取和分配来产生其快速起效的抗焦虑作用。我们正在进行的针对PH94B的Palisade第三阶段计划旨在 进一步展示其作为一种快速、非镇静、非成瘾的急性治疗成人SAD焦虑的潜力。我们相信PH94B也有潜力被开发为一种新的治疗方法，用于治疗伴有焦虑的适应障碍、产后焦虑、创伤后应激障碍、程序性焦虑、恐慌和其他焦虑障碍。PH94B已被FDA授予快速通道认证 ，用于开发治疗SAD的急性药物。

 

PH10是一种人工合成的研究用神经类固醇，也是从称为费弗林的专有化合物中开发出来的。其新颖、快速的作用机制(MOA) 与目前治疗MDD和其他抑郁障碍的所有 疗法中的MOA有根本区别。PH10是微克级别的自我给药，是一种无味的鼻腔喷雾剂。PH10激活鼻腔通道中的鼻部化学感觉细胞，这些细胞连接到大脑中产生抗抑郁效果的神经回路。具体地说，PH10与鼻腔通道中的外周化学感受器结合，触发主要OB中的神经元子集 ，刺激边缘杏仁核中的神经元。这反过来又增加了边缘-下丘脑交感神经系统的活动，并增加了儿茶酚胺的释放。重要的是，与目前批准的所有口服抗抑郁药(美国存托股份)不同，PH10不需要全身摄取和分配就能产生快速生效的抗抑郁药 效果。到目前为止，在所有的临床研究中，PH10没有引起可能与快速起效的氯胺酮治疗(包括静脉注射氯胺酮或鼻腔注射氯胺酮)有关的 心理副作用(如分离和幻觉)或安全问题。我们相信PH10有潜力成为治疗MDD和其他几种抑郁症的新的独立疗法。

 

AV-101(4-氯-KYN)针对的是NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)，这是大脑中的一种亲离子谷氨酸受体。NMDAR功能异常与多种中枢神经系统疾病和疾病有关。AV-101是7-氯犬尿酸(7-Cl-KYNA)的口服前药，它是NMDAR的甘氨酸共激动剂位点的有效和选择性的完全拮抗剂，抑制NMDAR的功能。然而，与氯胺酮和许多其他NMDAR拮抗剂不同，7-Cl-KYNA不是离子通道阻滞剂。在迄今为止的所有研究中，都观察到AV-101耐受性良好，没有表现出解离或致幻的心理副作用或安全问题。根据这些观察和临床前研究的结果，我们认为，AV-101与FDA批准的丙磺舒联合使用，有可能成为涉及NMDAR的某些CNS 适应症的新口服治疗替代品。我们目前正准备在1B期临床研究中评估AV-101与丙磺舒的联合应用。FDA已批准开发AV-101作为MDD的潜在辅助治疗 和神经性疼痛的非阿片类治疗 (NP)的快速通道。

  

  

关键会计政策和估算

 

我们认为与收入 确认、租赁交易和相关租赁义务下的使用权资产的确定、长期资产的减值、研发、基于股票的 补偿、认股权证负债和所得税有关的某些会计政策至关重要 需要使用重大判断 以及与固有不确定性和 事项相关的估计的会计政策可能会在不同的假设和条件下产生重大不同的结果。根据美国公认会计准则(GAAP)编制财务报表时，我们需要做出影响财务报表中所报告金额的估计和假设，以及合并财务报表的附注。该等 估计包括但不限于与 基于股票的薪酬、收入确认、研究及 发展开支、确定租赁交易及相关租赁责任项下的使用权资产，以及用于评估认股权证、权证修订、物业及设备的使用年限及相关的 折旧计算的假设。我们的实际结果可能与这些估计值不同。

 

收入确认

 

我们历来主要通过 协作研发安排、许可和 技术访问费和政府拨款获得收入。自2018年4月1日起，我们采用了 会计准则更新(ASU)2014-09号，与客户的合同收入(主题 606)及其相关修订，统称为 ASC(会计准则 编纂)主题606，采用了修改后的追溯过渡方法。

 

在 ASC主题606下，当我们的客户获得对承诺商品或服务的 控制权时，我们确认收入，其金额反映了我们预期从这些 商品或服务交换中获得的对价。为了确定我们确定属于主题606范围内的 安排的收入确认， 我们执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定 合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格，包括可变的 对价(如果有)；(Iv)将交易价格分配给合同中的 履约义务；以及(V)在(或作为)我们满足履约义务时确认收入 。只有当我们可能会 收取我们有权获得的对价以换取我们转让给客户的商品或服务时，我们才会将 五步模型应用于合同。

 

一旦确定合同属于主题606的范围，我们将 评估每个合同中承诺的货物或服务，并确定属于履约义务的货物或服务。 包括可由客户自行决定的额外商品或服务的权利的安排通常被视为选项。 我们评估这些选项是否为客户提供了实质性权利，如果是，则被视为履行义务。 出于会计目的，行使实质性权利可被视为合同修改或合同的延续 。

 

我们 评估每项承诺的货物或服务是否不同，以确定合同中的履约义务。 此评估涉及主观确定，需要 对单个承诺的货物或服务作出判断，以及 这些是否与合同关系的其他方面分开。承诺的货物和服务被认为是不同的，条件是：(I)客户可以单独或与客户随时可用的其他 资源一起从货物或服务中受益(即，货物或服务能够是不同的)，以及(Ii)我们向客户转让货物或服务的承诺 与合同中的其他承诺分开 可识别(即，转移货物或服务的承诺在合同的 上下文中是不同的)。在评估承诺好的服务或 服务在评估受主题606约束的协作 安排时，我们会考虑协作合作伙伴的 研究、制造和商业化能力以及相关的 专业知识在一般市场中的可用性等因素。在评估承诺的货物或服务是否可与 合同中的其他承诺分开识别时，我们还会考虑合同的预期 利益。如果承诺的商品或服务不是不同的，我们需要将该商品或服务与其他承诺的商品或服务 组合在一起，直到我们确定 不同的商品或服务捆绑。

 

 

然后确定 交易价格，并将其按确定的履约义务与其 独立销售价格(在相对SSP的基础上)。SSP是在合同开始时确定的，不会更新以反映合同开始和履行履约义务之间的变化。确定履行义务的SSP需要做出重大判断。在制定履约义务的SSP 时，我们会考虑适用的市场 条件和相关的公司特定因素，包括与客户谈判协议时考虑的因素 和估计成本。在某些情况下，如果独立销售价格被视为高度可变或 不确定，我们可以 应用残差法确定商品或服务的SSP 。我们通过以下方式验证SSP的履约义务： 评估用于确定SSP的关键假设的变化是否会对多个履约义务之间的安排考虑分配产生重大影响 。

 

如果合同中承诺的对价包括可变金额，我们 估计我们将有权获得的对价金额 ，以换取将承诺的商品或服务转移给 客户。我们由 使用期望值方法或最可能金额法确定可变对价金额。 我们将估计可变对价的无限制金额 计入交易价格。交易价格中包含的金额受 确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的金额的限制。在随后的每个报告期结束时，我们重新评估交易价格和任何相关限制中包含的估计可变对价 ，并在必要时调整我们对整体交易价格的估计。 任何此类调整都将以累积追赶的方式记录在调整期间 。

 

如果安排包括开发和监管里程碑付款， 我们将评估里程碑是否被认为有可能达到，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大收入逆转，则相关的 里程碑价值将包含在交易价格中。里程碑 不在我们或被许可方 控制范围内的付款，例如监管审批，在收到这些审批之前，通常不会被视为 有可能实现。

 

在确定交易价格时，如果付款时间 为我们提供了显著的融资收益，我们会根据货币时间价值的影响进行调整。如果 合同开始时的预期是从被许可方付款到向被许可方转让承诺的 货物或服务之间的时间 不超过一年，我们不会评估合同是否有重要的融资部分。对于具有知识产权许可证的 安排，其中包括基于销售的版税，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可证被视为与版税相关的主要 项目，我们将在(I)发生相关的 销售时，或(Ii)当分配了 版税的履约义务得到履行时，确认版税收入 和基于销售的里程碑。

 

然后，当(或作为) 每个履约义务在一个时间点或超过 个时间点得到履行时，并且如果随着时间的推移，基于产出或投入方法的使用，我们 将分配给各个履约义务的交易价格的金额确认为收入。

 

使用权资产和租赁义务

 

我们采用了会计准则更新编号2016-02， 《租赁(主题 842)》(ASU 2016-02)，自2019年4月1日起生效。ASU 2016-02 要求我们在安排开始时，根据存在的独特的 事实和情况，确定该安排是租约还是包含租约。经营性租赁资产代表我们在租赁期内使用标的资产的权利 (使用权资产)， 经营性租赁负债代表我们支付租赁产生的款项的义务 。使用权资产和经营性 租赁负债在租赁开始日根据租赁期内租赁付款的现值确认。在确定租赁期限时，我们包括延长 或终止租赁的选项，条件是在开始时合理确定我们将行使该选项。 租赁合同中隐含的利率通常不容易确定；因此， 我们使用递增借款利率，即基于 开始日期的信息，在类似期限内以抵押方式借款的利率 相当于类似经济环境中的租赁付款的金额。用于确定我们的 经营租赁资产的租赁付款可能包括租赁奖励、声明的租金 增加和与通货膨胀率挂钩的升级条款(如果 可确定)，并在确定我们的使用权 资产时确认。我们的经营租赁反映在我们综合资产负债表中的使用权资产 -经营租赁；经营租赁债务-流动 部分；以及经营租赁负债-非流动部分。

 

租赁 最低租赁付款的费用在租赁期限内以直线 方式确认。由于我们采用ASU 2016-02年度，我们不再确认合并资产负债表中的递延租金。短期租约是指租期在开始日期为12个月或以下的租约， 不包括在此处理范围内，并在租赁期内按直线 确认。可变租赁付款是我们欠出租人的非固定金额，例如我们设施租赁的公共区域维护费用的报销 ；并在发生时计入费用。

 

融资 租赁，以前称为资本化租赁，其处理方式与经营租赁类似，不同之处在于，受 租赁约束的资产被包括在适当的固定资产类别中，而不是被记录为使用权资产，并在其估计使用年限或租赁期限(如果较短)内折旧。

 

 

长期资产减值

 

根据ASC 360-10，财产、厂房和设备--总体而言，只要发生事件或情况变化表明财产和 设备的账面价值可能无法收回，我们就会审查长期资产的减值。可回收性的确定 基于对资产使用及其最终处置所产生的未贴现未来现金流的估计。如该等现金流预期不足以收回资产的账面金额，我们会将资产减记至其估计公允价值，并于 综合经营报表及全面亏损中确认亏损。

 

研发费用

 

研发费用包括内部成本和 外部成本。内部成本包括工资和 雇佣相关费用，包括基于股票的薪酬 费用和直接项目成本 。外部研发费用 主要包括与PH94B、PH10和AV-101的临床和非临床开发相关的成本，干细胞研发 成本，以及与AV-101、PH94B、PH10和我们的干细胞技术平台相关的专利申请和起诉的相关成本。所有此类成本均作为已发生的费用计入费用。

 

我们还记录估计的正在进行的临床试验成本的应计费用。 临床试验成本是指合同研究组织(CRO)和临床试验站点产生的成本。进度付款 通常支付给CRO、临床站点、调查人员和其他专业服务提供商。在评估应计负债的充分性时，我们分析 临床试验的进展情况，包括受试者登记水平、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期内的临床试验应计费用时，必须作出重大判断和估计。实际结果可能与在 不同假设下的估计结果不同。修订在引起修订的事实已知期间内计入研究和开发费用 。

 

如果获得许可的产品或技术未获得监管部门批准或达到技术可行性且未来没有其他用途，则获得产品或技术许可的成本将立即计入研发费用 。2018年9月，我们获得了 开发和商业化PH94B的独家许可证，并获得了 开发和商业化PH10的许可证 ，我们发行了总计1,630,435股我们普通股的未登记股票，公平 市值为2,250,000美元。2018年10月，我们通过发行925,926股公平市值为2,000,000美元的未登记普通股， 行使了获得PH10开发和商业化的独家许可证的选择权。由于在每次收购之日，两个候选产品都没有获得监管部门的批准，而且每个 都需要大量额外的开发和费用，因此我们 将与获取许可证和选项相关的成本 记录为研发费用。

 

股票薪酬

 

我们根据奖励授予日期的公允 奖励的价值确认所有基于股票的奖励给员工和非员工顾问的薪酬成本。我们记录基于股票的薪酬 员工或其他受让人需要履行服务以换取奖励期间的费用， 通常代表计划的行使期。我们没有向员工或顾问授予 限制性股票奖励，也没有 任何带有市场或业绩条件的奖励 。在我们于2019年4月1日采用ASU 2018-07、薪酬-股票 薪酬(主题718)、非员工股票支付会计改进(ASU 2018-07)之前，我们历来 将授予非员工期权的公允价值重新计量为 他们归属的，由此产生的任何价值增加都被确认为 提供服务期间的支出。根据ASU 2018-17，向非员工授予的费用确认方法与向员工授予的支出确认方法相同。 向非员工授予我们的普通股的非现金支出由授予之日股票的报价市场价格确定，并根据具体协议的条款，在授予时确认为 全额赚取，或在相关服务协议的 期限内按比例计提支出。

  

我们使用Black-Scholes期权定价模型来估计基于股票的奖励截至授予日的公允价值。布莱克-斯科尔斯模型很复杂，而且依赖于关键数据输入估计。判断程度最高的主要数据输入是股票期权的预期期限和我们股票价格的估计波动率。布莱克-斯科尔斯模型对这两个输入的变化高度敏感。期权的预期期限 代表授予的期权预期 未偿还的时间段。我们根据美国证券交易委员会(美国证券交易委员会) 提供的指导，使用简化方法来估计预期期限，将其作为布莱克-斯科尔斯期权定价模型的输入。我们使用历史方法确定预期的波动率，由于我们的股票在主要交易所公开交易的时间相对有限，而且其交易量 历来有限，因此该方法基于期权预期期限内上市公司同业集团的普通股 的历史每日交易数据。

 

与股权融资相关的认股权证

 

我们通常将与股权融资相关的认股权证作为股本的一个组成部分来处理，除非我们认为 我们可能需要以现金结算权证，或者 权证包含其他要求将其视为负债的特征。对于可能以现金 结算或以其他方式需要处理责任的权证，我们在每个报告期将已发行权证的公允价值记为负债，并在综合经营报表和全面亏损中将估计公允价值的变动记为 非现金损益 。

 

 

所得税

 

出于财务报告的目的，我们使用资产负债法来核算所得税。我们确认递延税项资产和负债是由于 现有资产和负债的账面金额与其各自的计税基础之间的差额以及 营业亏损和税项抵免结转造成的未来税项后果。递延税项资产和负债按制定税率计量，预计适用于预计收回或结算该等暂时性差额的年度的应纳税所得额。税率变动对递延税项资产和负债的影响 在包括颁布日期的期间的收入中确认。于必要时设立估值免税额，以将递延税项资产减少至预期可变现的金额。

 

最近的会计声明

 

有关最近会计声明的信息，请参阅本年度报告中表格10-K第8项中的合并财务报表附注3。

 

财务运营概述和运营结果

 

净亏损

 

虽然我们在2020年6月签订了AffaMed协议，并在2016年12月签订了拜耳协议，但我们尚未实现经常性的 创收状态，其金额足以维持我们的 运营，并使我们的任何 候选产品或技术能够支持我们的战略业务计划。自成立以来，我们投入了大量的时间和精力来开发适用于多种中枢神经系统适应症的AV-101，包括AV-101药材和成品的制造研究、工艺开发和 生产， 临床前疗效和安全性研究，以及中枢神经系统适应症的临床疗效和安全性研究。自2018年获得PH94B和PH10的全球独家许可以来，我们投入了 大量资源，专注于PH94B和PH10的研究、开发和商业化，包括推进药物物质和成品的制造研究、工艺开发和生产 计划，额外的 临床前安全性研究，以及多个神经精神病学适应症的临床疗效和安全性研究 。此外，我们不时投入资源用于VistaStem的干细胞技术研究和开发、生物检测开发和小分子药物救援计划，以及创建、 保护和专利与我们的候选产品和干细胞技术相关的知识产权(IP)，以及招聘和 留住人员和筹集营运资金的必然举措。截至2021年3月31日，我们的累计赤字约为242.8 百万美元。截至2021年3月31日和 2020财年，我们的净亏损分别约为1,790万美元和2,080万美元。我们预计在可预见的未来将继续亏损，主要是因为我们从事与PH94B、PH10和AV-101相关的 进一步研究、开发和商业化活动，并寻求VistaStem 潜在的药物救援、药物开发以及CT和RM 机会。

 

截至2021年3月31日的财政年度摘要

 

2020年12月22日，我们完成了具有变革性的1亿美元的证券承销公开发行(2020年12月公开发行)， 包括我们的普通股和我们新创建的D系列可转换优先股(D系列优先股)的股票。在扣除承销折扣和 佣金以及我们应支付的发售费用后，我们从2020年12月公开发行的证券中获得了约9,360万美元的净收益。 加上本财年早些时候完成的融资、开发和商业化合作 交易，总计约2,500万美元，2020年12月公开发行的收益为我们提供了营运资金 ，以在我们的 CNS渠道中推进一系列重要的潜在催化剂，其中包括：我们针对PH94B的第三阶段开发计划 用于急性治疗患有社交焦虑症(SAD)的成年人的焦虑 ，在第三阶段开发成功后，我们将向美国食品和药物管理局提交我们的新药申请，并 PH94B可能获得美国市场批准。

 

从运营角度来看，在截至2021年3月31日(2021财年)的财年中，我们继续推进生产、临床前和临床开发，以及我们第三阶段临床开发所需的监管举措 PH94B作为潜在的急性治疗SAD成人焦虑的方法，PH10作为MDD和AV-101的潜在独立治疗 与丙磺舒联合 作为以NMDAR为重点的适应症的潜在治疗 。在截至2021年3月31日的季度和此后，随着2020年12月公开上市的完成，我们增加了12名 员工，这些员工在制造、法规事务、临床 开发、商业事务和行政职能等多个学科具有重要的专业知识，从而增加了我们的员工人数。 此外，我们还加快了 PH94B和PH10的临床试验计划，最终于2021年5月底开始了Palisade-1阶段3 临床研究。Palisade-1期3临床研究是我们的PH94B Palisade 3期计划的一部分，用于急性治疗成人SAD患者的焦虑。在整个2021财年，我们继续扩大我们的监管和知识产权基础，以支持广泛的临床开发，并最终在 美国和国外市场将我们的CNS候选产品商业化。

 

 

整个2021财年和截至本报告之日，一种SARS-CoV-2毒株，俗称 新冠肺炎，已经传播到世界许多国家， 疫情被世界卫生组织宣布为大流行。 美国卫生与公共服务部部长也宣布 美国进入公共卫生紧急状态。在新冠肺炎大流行期间，我们的业务以及我们的CRO和CMO的业务已经并仍可能受到原地避难所命令、社会疏远措施、旅行禁令和限制、以及某些企业和政府关闭或减少服务的影响。自 新冠肺炎疫情爆发以来，我们的总部运营已大幅缩减，我们的员工一直在远程工作。自 新冠肺炎大流行开始以来，我们不时在活性药物产品 原料药或继续开发PH94B和PH10所需的其他关键材料的供应方面遇到延误 。 未来的意外延误可能会导致我们当前的临床开发计划、 计划和运营出现重大 延误或中断。

 

在截至2020年6月30日的财政季度中，我们与FDA就PH94B用于急性治疗成人SAD患者焦虑的第三阶段临床开发完成了 一次成功而积极的会议，与FDA就我们PH94B第三阶段临床试验设计的关键方面达成了 共识，这些研究将是随机、 双盲、安慰剂对照研究，涉及单一事件、 实验室模拟公开演讲挑战 患有SAD的成人受试者 。如前所述，PH94B的初始3期临床试验Palisade-1于2021年5月下旬开始。Michael Liebowitz博士，哥伦比亚大学临床精神病学教授，纽约市医学研究网络的董事，Liebowitz社交焦虑量表(LSAS)的创建者，是Palisade-1的首席研究员。 Palisade-1(完成的患者)的目标注册 大约208名患有SAD的成年患者。正如在第二阶段研究中具有统计学意义(p=0.002)的公共演讲部分一样，患者报告的痛苦主观单位量表(SUDS)将用于评估Palisade-1的主要疗效 终点。在整个2021财年，我们一直在 积极参与正式流程和程序，以 生产适用于Palisade第三阶段计划和第二阶段计划的PH94B用于其他焦虑症，以及为我们计划的用于MDD的PH10的 2B阶段临床研究和其他PH10的第二阶段和 非临床研究 制造PH10。
 

2020年6月，我们与 EverInsight治疗公司(EverInsight)签订了PH94B临床开发和商业化的战略许可和合作协议(EverInsight 协议)。EverInsight是一家生物制药公司，专注于为大中华区中国和亚洲其他地区的患者开发变革性药物产品并将其 商业化。在 签订EverInsight协议后， EverInsight于2020年10月与AffaMed Treateutics，Inc.合并，作为一个 合并的互补实体，专注于开发和 商业化治疗药物，以解决大中国及其他地区的眼科和中枢神经系统疾病。因此，我们现在将EverInsight和EverInsight协议分别称为AffaMed 和AffaMed协议。根据AffaMed 协议的条款，AffaMed负责在亚洲的主要市场，包括大中国、韩国和东南亚(统称为 地区)的市场，负责临床开发、 监管提交和PH94B的商业化，用于治疗SAD和其他潜在的与焦虑相关的 适应症。 根据AffaMed协议的条款，我们 于2020年8月从AffaMed收到了500万美元的非稀释预付许可费 。在该地区成功开发和商业化PH94B后，我们有资格获得高达1.72亿美元的额外开发和商业里程碑付款，以及PH94B在该地区的商业销售的特许权使用费。在根据我们的PH94B许可向Pherin PharmPharmticals，Inc.(Pherin) 支付了再许可费，并支付了与完成AffaMed协议相关的 咨询费后，我们收到了约4.655美元的净现金收益 百万美元。

 

2020年12月，我们以每股0.92美元的公开发行价出售了63,000,000股我们的普通股，并以每股21.16美元的公开发行价出售了2,000,000股我们的D系列优先股，为我们带来了1亿美元的毛收入 (2020年12月的公开发行)。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的发售费用后，我们从2020年12月公开发售的证券中获得的净收益约为9,360万美元。早在2021财年，在2020年8月，我们通过承销的公开发行(2020年8月公开发行)，以每股0.80美元的公开发行价出售了总计15,625,000股我们的普通股，为我们带来了 12,500,000美元的毛收入。我们还向承销商授予了 超额配售选择权，以每股0.80美元的公开发行价额外购买最多2,343,750股票， 针对2,243,250股票行使了该选择权 (已行使选择权 股票)。出售 行使的期权股份为我们带来1,794,600美元的额外毛收入。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的发售费用后，我们从2020年8月公开发售中获得的净收益总额约为 1,290万美元。

  

为了履行我们根据我们于2020年3月与林肯公园资本基金(林肯公园资本基金)签订的普通股购买和注册权协议所承担的义务，我们于2020年3月31日向美国证券交易委员会提交了 表格S-1注册声明(注册编号333-237514)，美国证券交易委员会 宣布该注册声明于2020年4月14日(生效日期)生效。从开业之日起至2020年7月，我们向林肯公园出售了6,301,995股登记普通股，获得了总计2,891,200美元的现金收益。自2020年7月以来，我们未根据这些协议向林肯公园出售任何 额外股份。我们终止了与林肯公园的股票购买协议，协议于2021年6月25日生效。

 

理所当然，我们将继续最大限度地减少对内部和外部研发以及一般和行政服务的现金承诺和支出。为了进一步推进PH94B、PH10和AV-101的非临床和临床开发，同时支持我们的运营活动，我们将继续谨慎地 管理我们的日常运营成本，包括与我们的内部员工 相关的支出，以及与监管 咨询、合同研发、投资者关系 以及企业发展、法律、收购和保护知识产权、上市公司合规以及其他 专业服务和内部成本相关的外部成本。

 

 

截至2021年3月31日的财政年度与 2020财政年度对比

 

下表汇总了截至2021年3月31日和2020年3月31日的财政年度我们的运营结果(以千为单位)。

 

	截至3月31日的财政年度，
	2021	2020
再许可 收入	$1,089	$-
运营费用 ：
研究和开发	12,476	13,374
一般和 管理	6,547	7,427
运营费用总额	19,023	20,801
运营损失	(17,934)	(20,801)
利息收入，净额	2	30
其他 收入	1	-
所得税前亏损	(17,931)	(20,771)
所得税 税	(3)	(3)
净亏损	(17,934)	(20,774)
B系列优先股应计股息	(1,386)	(1,264)
D系列优先股的有益 转换功能	(23,000)	-
普通股股东应占净亏损	$(42,320)	$(22,038)

 

收入

 

我们在2021财年根据AffaMed协议确认了1,089,500美元的分许可收入，而截至2020财年3月31日的财年(2020财年)则为零。如前所述，我们在2020年6月签订了AffaMed协议，根据该协议，我们在2020年8月收到了500万美元的非摊薄预付许可费。我们 最初将这笔付款记录为递延收入，我们 以直线方式将其确认为 期间的收入，在此期间我们预计将履行 AffaMed协议所要求的服务。我们目前估计，我们将在2023年年底完成我们的履约义务。 虽然我们可能会在未来收到 AffaMed协议下的额外现金付款和版税，但如果实现了某些基于绩效的里程碑 和商业销售，则不能保证 AffaMed协议将在近期或全部向我们提供 注明或现金付款以外的额外收入。

 

研发费用

 

研发(R&D)费用从2020财年的1,340万美元下降到2021财年的1,250万美元，这主要是由于 2020财年完成了对AV-101的提升研究， 显著抵消了2021财年PH94B和PH10的开发费用的增加。与2021财年相比，2021财年与Elevate研究和其他与AV-101相关的非临床活动相关的费用减少了约590万美元，而与2020财年相比，PH94B和PH10临床前和临床准备计划的费用增加了520万美元 。由于在2021财年第三季度和第四季度增加了六名新的高级员工，以及在2021财年第三季度支付了 奖金，因此2021财年的工资和福利支出增加。非现金 研发费用，主要是基于股票的薪酬和设备折旧，在2021财年和2020财年分别占约841,000美元和1,380,000美元。

 

 

下表列出了每个期间研发费用的主要组成部分(金额以 千为单位)：

 

	截至3月31日的财政年度，
	2021	2020
工资和 福利	$1,986	$1,381
基于股票的薪酬	747	1,287
咨询和 其他专业服务	327	533
技术许可证 和版税	551	546
与项目相关的 研究、许可和用品：
提升研究费用和其他AV-101费用	611	6,483
PH94B和PH10 开发费用	7,620	2,448
干细胞和所有其他细胞	24	110
	8,255	9,041
租金	545	535
折旧	64	49
所有 其他	1	2
研究和开发费用总额	$12,476	$13,374

 

2021财年工资和福利支出的增长 反映了(I)2020年12月向首席医疗官(CMO)、首席科学官(CSO)和我们的科学人员发放奖金的影响，(Ii)从2021财年第四季度开始对这些官员和员工进行小幅加薪 ；以及(Iii)在2020年12月至2021年3月期间增加了6名高级员工。在2019年4月至2020年12月期间，我们的CMO、CSO或其他科研人员的基本薪酬水平没有变化，同期也没有奖金支出或支付 。

 

本年度基于股票的薪酬支出反映了自2016年6月以来向我们的首席营销官、CSO、我们的 科研人员、我们的新高级员工以及某些临床和科学顾问发放的期权授予的 摊销，所有之前的 未偿还赠款已在 财年或更早期间完全归属并摊销。2020年3月31日之后授予的赠款 包括2021财年授予的赠款，约占2021财年支出的348,700美元，但由于在2016年6月至2019年1月期间授予的某些 期权在2021财年或更早期间完全归属和摊销，因此支出减少了约814,400美元。由于不存在因2019年5月授予的某些期权或2020年3月31日之前的完全归属而产生的立即归属的影响，2021财年股票薪酬支出进一步减少了约79,500美元。除授予新员工的奖励外，最近期权奖励的支出一般在两年至三年的归属期间内摊销 ，实际上自2019年5月以来发放的所有奖励，包括2021财年的奖励，将根据各自的奖励条款在授予时归属和支出25%。 授予新员工的奖励一般在授予日期的第一周年 时奖励25%，并在接下来的三个 年中按比例每月奖励25%。

 

咨询和其他专业服务是指第三方为我们提供的基于项目的科学、非临床和临床开发和监管咨询以及分析服务，包括由我们的科学咨询委员会和CNS临床和监管咨询委员会成员提供的费用，尤其是为支持我们的PH94B和 PH10开发计划而产生的费用。与2020财年相比，根据我们的PH94B和PH10许可协议的条款，在2020年4月终止的对Pherin的开发支持付款 减少了110,000美元，支持PH94B和PH10开发的分析和其他服务减少了95,000美元，其中一部分原因是将一名顾问转换为2021财年的员工。

 

技术许可和版税费用主要反映根据我们的干细胞技术许可协议、我们的AV-101专利或我们选择用于商业目的的专利，以及经常性的年度许可费而产生的法律顾问和其他与专利诉讼和保护相关的费用。 这些费用不会在全年或 年间按比例发生。在这两个时期，这笔费用包括法律咨询和 我们在美国和许多国家/地区为推进各种专利申请而产生的 其他费用，主要是与AV-101和我们的干细胞技术平台有关的 ，但也包括名义上与我们在2021财年期间的PH94B和PH10知识产权组合有关的 。

 

2020财年的AV-101项目费用反映了在MDD中积极开展Elevate研究的成本，包括各种CRO、研究人员和临床现场成本，以及确定 TOPLINE研究结果，以及为除MDD之外的其他适应症的AV-101项目提供CRO支持服务，以及在较小程度上制造额外数量的AV-101以供 用于潜在的CNS适应症的AV-101的 未来临床开发的费用。2021财年的AV-101项目费用主要反映与使用丙磺舒的AV-101和某些AV-101生产稳定性研究有关的某些临床前研究的费用，以及最终确定Elevate研究结果以供监管 提交的费用。

 

2021财年和2020财年的PH94B和PH10项目费用反映了研发和制造以及促进PH94B临床第三阶段的开发和准备工作所必需的监管举措 PH94B用于成人SAD患者的急性焦虑治疗，PH10用于MDD的2B阶段开发。 制造、配制和分析足够数量的 药物物质和药物产品是2021财年推进PH94B和PH10进一步临床开发的关键举措 与2020财年相比，PH94B的成本大大 超过PH10的成本。在2021财年期间，由于持续的新冠肺炎疫情，这两种候选产品的生产、物流和分析流程都会不时推迟 。

 

 

干细胞和其他项目相关费用反映了这两年与我们干细胞技术的药物救援应用相关的成本 。这些费用通常由我们内部的科学人员承担。由于与持续的新冠肺炎大流行相关的就地避难和远程工作要求，此类费用在2021财年期间降至微不足道的水平 。

 

2020财年和2021财年的租金支出反映了我们从2019年4月1日起实施ASC 842，以及 要求将使用权资产和租赁负债确认为与我们旧金山南部办公室和实验室设施相关的运营租赁，这两项资产必须在预期租赁期内摊销。基础租约反映了我们2016年11月租约修订时旧金山南部房地产市场普遍存在的商业物业租金 将我们位于旧金山南部的总部设施的租期延长 五年，从2017年7月31日延长至2022年7月31日。我们在研究和开发费用以及一般和行政费用之间分配旧金山南部设施的总租金费用 通常基于每个功能专用的平方英尺。 我们实施ASC 842后，两个时段之间的租金费用小幅增加主要与2021财年 公共区域维护费、税收和 保险等项目的增长有关，这些项目通常由我们的房东评估给我们。

 

一般和管理费用

 

一般和行政(G&A)支出从2020财年的约740万美元降至2021财年的约650万美元。现金 2021财年薪酬增加了约70万美元 ，而非现金股票薪酬在2021财年减少了约 100万美元。此外，在2020财年，我们 修改了某些未偿还权证，并确认了非现金 权证修改费用826,900美元。2021财年的非现金G&A费用约为1,731,000美元，较2020财年的约3,543,000美元有所下降，主要原因是上述基于股票的薪酬和权证修改的 减少，以及2020财年投资者和公共关系费用的非现金部分，可归因于对授予服务提供商的普通股或认股权证的公允价值进行摊销 。

 

下表列出了每个期间G&A费用的主要组成部分(金额以 千为单位)：

 

 

	截至3月31日的财政年度，
	2021	2020
工资和 福利	$2,052	$1,382
基于股票的薪酬	1,559	2,533
董事会费用和 其他咨询服务	428	185
法律、会计和其他专业费用	564	575
投资者和公众关系	695	933
保险	449	348
差旅费用	4	81
租金和 水电费	354	354
再许可合同 摊销收购费用	102	-
授权 修改费用	-	827
所有其他 费用	340	209
	$6,547	$7,427

 

2021财年工资和福利支出的增长 主要反映了以下影响：(I)2020年12月向首席执行官(首席执行官)、首席财务官(首席财务官)、总裁副总裁-企业发展 (副总裁-企业发展)和一名非行政人员 发放奖金的影响；(Ii)从2021财年第四季度起对这些高级管理人员和员工的小幅加薪；以及(Iii)在2021年2月至2021年3月期间增加了三名 高级员工。在2019年4月至2020年12月期间，我们的首席执行官、首席财务官或企业发展副总裁的基本薪酬水平没有变化， 在此期间也没有奖金支出或奖金支付。

 

本年度基于股票的薪酬支出反映了自2016年6月以来向我们的首席执行官、首席财务官、企业发展副总裁、行政人员、我们董事会的独立成员和某些顾问发放的期权授权 摊销，所有较早的未偿还 赠款在2021财年 或更早期间全部归属和摊销。2020年3月31日之后授予的赠款约占2021财年支出的677,000美元，但由于在2016年6月至2019年1月期间授予的某些期权在2021财年或更早期间完全归属和摊销，因此支出减少了约1,515,000美元。 由于没有 2019年5月授予的特定期权或2020年3月31日之前授予的特定期权立即归属的影响，2021财年股票薪酬支出进一步减少了约141,700美元。除了对新员工的奖励外，最近期权奖励的支出一般在两年至三年内摊销 ，实际上2019年5月以来的所有奖励，包括2021财年的奖励，根据各自的奖励条款，在授予时将获得25%的奖励和支出。 新员工的奖励一般在授予日期的第一周年 时奖励25%，并在接下来的三年中按比例每月奖励25%。

 

 

董事会费用和其他咨询服务是指在两个 期间，作为向我们董事会独立成员提供的董事会和董事会委员会服务的对价而支付的费用，以及在本年度额外支付的与PH94B和PH10的商业分析有关的其他咨询服务费用 。

 

2021财年和2020财年的法律、会计和其他专业费用包括与常规公司法律费用相关的费用 ，以及与上一年度财务报表年度审计 和本年度财务报表三次季度审查 相关的会计费用。在2021财年，我们产生了与确认AffaMed协议的收入相关的额外咨询费 ，在2020财年，我们产生了可归因于 国际业务发展顾问提供的服务的费用。

 

投资者和公关费用包括我们各种外部服务提供商为广泛的投资者关系、公共关系和社交媒体服务支付的费用，以及 市场意识、战略咨询和支持职能以及 计划，在2020财年，包括在多个美国和某些外国市场举行的多次面对面 会议，以及专注于扩大全球市场的其他 沟通活动 对公司、我们的CNS候选产品管道和 技术以及我们的研发计划的认识，包括注册投资专业人士和投资顾问中的 个人和机构投资者，以及我们产品在全球主要医药市场的开发和商业化的潜在战略合作伙伴 。与上一财年相比，我们在2021财年削减了从事这些活动的外部服务提供商的数量和范围。 此外，在2020财年，除了此类活动产生的现金费用和支出外，我们还确认了约105,900 美元的非现金费用，这可归因于对以前授予各种 公司发展、投资者关系和市场认知的 服务提供商的股票和认股权证的公允价值进行摊销。2021财年未发生此类非现金支出。

 

2021财年保险费的增长主要是由于我们的 董事和高级管理人员责任保险的保费在2020年5月续签后按市场费率增加。

 

在2020财年，差旅费用反映了在多个美国市场和某些国际市场与现有和 潜在个人和机构投资者、投资 专业人士和顾问、媒体和证券分析师以及 各种投资者关系、市场意识和公司 发展和合作计划以及监督我们的Elevate研究进展有关的 面对面管理演示和会议相关的成本。由于定期 原地避难所限制以及旅行和工作场所预防措施 以及与持续的新冠肺炎大流行相关的限制， 在2021财年期间，此类会议已在远程举行，而不需要我们的高管 亲自出差。

 

所列两个时期的租金费用反映了我们自2019年4月1日起实施ASC 842的情况，以及要求 将使用权资产和租赁 负债确认为与我们旧金山南部办公室和实验室设施相关的运营租赁，这两项资产必须在预期租赁 期限内摊销。基础租约反映了我们2016年11月租约修正案将我们位于旧金山南部的总部设施的租期延长五年，从2017年7月31日延长至2022年7月31日时旧金山南部房地产市场的商业物业租金 。我们通常根据用于每项功能的 平方英尺，在研发费用和一般及管理费用之间分配 旧金山南部设施的总租金费用。在我们 实施ASC 842之后，期间租金的增加或减少 主要与公共区域维护费、税收和保险等项目的变化有关，这些项目 通常由房东评估给我们。

 

从2021财年第二季度开始，我们开始 摊销与我们收购AffaMed协议相关的递延合同收购成本，包括根据我们从Pherin获得的PH94B许可证而有义务 支付的220,000美元的现金 再许可费，以及为 咨询服务发行的125,000美元的现金费用和125,000美元的普通股公允价值，在每个情况下，都只与我们对AffaMed协议的收购有关。合同采购成本将在根据AffaMed协议提供的服务的预期期限内摊销。在2021财年，我们 摊销了102,400美元的合同采购成本。

 

在2020财年，我们完成了三次权证修改 ，共产生了826,900美元的非现金权证修改费用，如下所述。

 

 

 

 

 

证监会于2020年5月13日宣布生效的S-3表格注册声明(文件编号： 333-237968)中已包括修订认股权证及额外认股权证的股份。

 

利息和其他收入，净额

 

2021财年利息收入净额为1600美元，而2020财年利息收入净额为30100美元。下表显示了每个期间的利息收入和支出的主要组成部分(以千为单位)：

 

	截至3月31日的财政年度，
	2021	2020
利息收入	$15	$45
融资租赁、保险费融资票据的利息支出
和 薪资保护计划贷款(2021年)	(13)	(15)
利息收入，净额	$2	$30

 

在这两个期间，利息收入与 计息现金等价物账户中的现金存款有关。尽管2021财年的现金余额 普遍较高，但与2020财年相比，2021财年的市场利率 下降导致利息收入减少。这两个期间的利息 费用涉及保险 保费融资票据和我们办公室设备融资租赁的利息 ASC 842，以及在2021财年，我们的工资保护计划贷款在2020年12月自愿偿还之前应计的利息 包括利息。

 

我们确认了1,385,600美元和2021财年和2020财年分别为1,263,600美元 ，相当于我们B系列流通股的10% 10%可转换优先股(B系列 优先股)的累计股息，作为综合经营报表中普通股股东应占净亏损的额外 扣除，以及本年度报告第二部分第8项中的 全面亏损。2020年12月，B系列优先股的一位持有人 将28,571股B系列优先股转换为同等数量的我们普通股的未登记股票 ，我们额外发行了160,062股我们普通股的未登记股票， 支付了124,600美元的应计股息。

 

我们在2020年12月的公开发行中发行的D系列优先股包含受益转换 功能(BCF)，当债务或股权证券发行时带有嵌入的转换选项，而该转换选项最初被视为对投资者有利 ，即现金，因为 转换选项的有效转换价格低于承诺日标的股票的市场价格 (相对于D系列优先选项，实际签发保证金的日期 ，而不是签订保证金协议的日期(称为承诺日期)。根据会计准则汇编470-20，债务-债务转换和其他选项(ASC 470-20)，嵌入的BCF需要单独确认，方法是将等于该功能内在价值的收益的一部分分配给额外的实收资本。ASC 470-20还规定，自承诺日期起计算内在价值 。D系列指定证书 规定，D系列优先股的转换价格为在转换后的基础上每股0.92美元(转换 价格)。转换价格 与承诺日我们普通股每股1.42美元的收盘价相比，导致每股0.50美元的差额。这一差额乘以我们在转换D系列优先股时可发行的4,600万股普通股 ，得出的BCF总额为2,300万美元。我们在2020年12月31日未确认BCF的影响，因为D系列 优先股在批准日期(我们于3月5日召开的股东特别会议日期)之前无法转换为普通股, 2021年)。在股东于2021年3月的特别会议上批准《宪章修正案》后，BCF的 或有事项已被消除，我们确认BCF在我们的综合经营报表中作为普通股股东应占净亏损的 非现金费用和截至2021年3月31日的财政年度的 全面亏损，并在我们的 股东权益(赤字)综合报表中确认为 额外实收资本的相应增加。确认D系列优先股上的BCF合计对我们的股东权益或我们的现金状况没有影响。

 

 

流动性和资本资源

 

自1998年5月成立至2021年3月31日，我们主要通过发行和出售股权和债务证券为我们的运营和技术收购提供资金，现金收益约为1.978亿美元，以及 总计约2270万美元的政府研究拨款(不包括政府赞助和资助的临床试验的公平市场价值)、战略合作 付款、知识产权许可和其他收入。此外，我们已经发行了价值约为3,820万美元的股权证券，用于产品许可证的非现金收购和某些债务的结算，包括为我们提供的专业服务的负债或作为此类服务的 补偿。

 

最近的发展

 

杰富瑞ATM机。2021年5月14日， 我们与作为销售代理(Jefferies)的Jefferies LLC签订了公开市场销售协议SM(销售 协议)，这是一项市场发售计划 ，根据该计划，我们可以不时通过Jefferies作为我们的销售代理提供和出售 股普通股，总发行价最高可达 至7,500万美元。截至本报告的 日期，我们尚未完成销售 协议下的任何销售。

 

2020年12月公开发行。 于2020年12月，我们签订了承销协议 (2020年12月承销 协议)，根据该协议，我们在2020年12月的公开发行中出售了63,000,000股我们的普通股，公开发行价为每股0.92美元，D系列优先股为2,000,000股 ，公开发行价为每股21.16美元，为我们带来了1亿美元的毛收入。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的发售费用后，我们从2020年12月公开发售的证券中获得的净收益约为9,360万美元。本公司股东于2021年3月于股东特别会议上批准章程修正案，并于截至本年度报告日期为止，于2020年12月公开发售的D系列优先股的所有已发行流通股转换后，本公司发行了4600万股普通股。

 

2020年8月公开发行。在2020年8月，我们根据 签订了承销协议，在2020年8月的公开发行中，我们出售了承销的 公开发行(2020年8月的公开发行)，共15,625,000股我们的普通股，公开发行价为每股0.80美元，为我们带来了12,500,000美元的毛收入。 根据2020年8月的承销协议条款，我们 向承销商授予超额配售选择权 (超额配售 选择权)，以每股0.80美元的公开发行价格购买最多2,343,750股普通股。承销商对2,243,250股行使了超额配股权( 行使了期权 股)，为我们带来了1,794,600美元的额外毛收入。在扣除承保折扣和佣金并提供我们应支付的费用后，我们从2020年8月公开募股中获得的净收益总额约为1,290万美元 。

 

AffaMed协议。 2020年6月，我们签订了AffaMed协议，这是一项战略性的 许可和合作协议，用于PH94B的临床开发和商业化，用于急性治疗患有SAD和其他潜在焦虑相关疾病的成人， EverInsight现在以AffaMed Treeutics的身份运营。 根据AffaMed协议的条款，AffaMed同意向我们预付500万美元的非稀释许可 许可证，我们在2020年8月收到了这笔款项。500万美元的预付许可付款为我们带来了约465.5万美元的净现金 在我们根据Pherin的PH94B许可 同意向Pherin支付的再许可 支付以及与AffaMed协议相关的咨询服务支付之后，我们获得了约465.5万美元的收益。

 

LPC协议。此外，在2020年3月24日，我们与林肯公园签订了LPC协议，根据该协议，林肯公园承诺在24个月内按市场价格购买最多10,250,000美元的普通股。为了履行注册权协议规定的义务，我们提交了美国证券交易委员会注册声明，该声明于2020年4月14日生效 (注册号333-237514)。自LPC注册声明生效后至2020年7月，我们向林肯公园出售了6,301,995股普通股登记股票， 获得总现金收益2,891,200美元。自2020年7月以来，我们没有根据林肯公园协议 出售任何普通股。

 

权证行使。 此外，在2020年12月至2021年3月31日期间，某些已发行认股权证持有人 行使了该等认股权证，购买了合共6,396,302股我们的普通股，我们从该等行使中获得了 现金收益4,924,800美元。自2021年3月31日至本年报日期，已发行认股权证持有人已行使认股权证，额外购买本公司普通股1,508,768股 股，我们已收到现金收益约1,105,700元， 于2020年12月至本年度报告日期期间，因行使认股权证而收到的现金收益合计为6,030,500美元。

 

流动性和资本资源

 

在2021财年，我们从上述交易中获得了约1.19亿美元的现金净收益。截至2021年3月31日，我们拥有约103.1美元的现金和现金等价物，我们相信这些现金和现金等价物足以为我们计划的 业务提供资金，远远超过本年度报告第二部分第8项所列财务报表发布 后的12个月，并表明我们有能力继续 经营。然而，我们尚未开发出可产生经常性收入的产品，假设我们计划的临床和非临床项目成功完成 ，我们将需要投入大量额外资本资源将其中任何一个项目商业化。

 

 

在接下来的12个月里，我们计划(I)继续进行Palisade-1，准备并启动我们的Palisade阶段3计划中的多项研究，以开发PH94B作为成人SAD患者焦虑的急性治疗药物并将其商业化，(Ii)准备并启动PH94B治疗其他焦虑症的多个小型探索性第2A阶段研究，(Iii)准备并启动PH10的2B阶段临床研究，作为潜在的MDD独立治疗 ，(Iv)准备并启动与丙磺舒联合使用的AV-101的1B期临床研究，以 评估MDD和某些神经疾病的潜在探索性第2A期开发， 和(V)进行涉及PH94B、PH10和AV-101的非临床研究。

  

虽然我们相信我们目前的现金状况足以为我们未来12个月的计划运营提供资金，但当 需要和有利的时候，我们可以通过以下方式筹集额外资本： 通过以下一种或多种方式出售我们的股权证券：(I)公开发行 ；(Ii)向认可投资者进行私募；和/或 (Iii)战略许可和开发合作 ，涉及我们的一种或多种候选药物在美国以外的市场，类似于AffaMed协议。受某些 限制，我们于2021年3月26日生效的S-3表格注册声明(注册编号 第333-254299号)(S-3注册声明)(S-3注册声明)仍可用于根据与杰富瑞的销售协议未来出售我们的股权证券，或不时在一个或多个公开发售中销售。虽然我们可以根据S-3注册声明 额外销售我们的股权证券，但我们没有义务这样做。

 

除了可能出售我们的股权证券外，我们还可能 寻求与AffaMed协议和拜耳 协议类似的研究、开发和/或商业化合作，以提供资金，包括非稀释资金，用于开发我们的一个或多个CNS候选产品计划。 我们还可能寻求额外的政府拨款或协议 类似于我们之前与美国国立卫生研究院(NIH)达成的协议，贝勒大学和美国退伍军人事务部与政府资助的某些AV-101研究有关。此类战略协作可提供 非稀释性资源来推进我们的战略计划，同时 减少我们未来的部分现金支出和营运资金需求 。我们还可能与其他各方达成类似于AffaMed协议和拜耳协议的知识产权协议 。尽管我们可能会寻求可为我们的候选产品开发 创造收入和/或提供非稀释资金的其他合作，以及新的政府 拨款和/或协议，但不能保证 未来会有任何此类合作、奖励或协议。

 

我们未来的营运资金需求将取决于许多 因素，包括但不限于与持续的新冠肺炎疫情相关的潜在影响、与我们的成功相关的 机会的范围和性质、与我们的成功以及某些 其他公司在非临床和临床试验中的成功相关的 机会的范围和性质，包括我们当前候选产品的开发和商业化 以及我们干细胞技术平台的各种应用、 政府拨款和协议的可用性和我们获得政府拨款和协议的能力，以及我们按照我们可以接受的条款进行合作的能力。为了进一步推进PH94B、PH10和AV-101的临床开发，在较小程度上推进我们的干细胞技术平台，并支持我们的运营活动，我们计划继续仔细管理我们的日常运营 成本，包括员工人数和相关费用，以及与监管咨询、合同 制造、研发、投资者和公共关系、业务发展、法律、知识产权收购和保护、上市公司合规和其他专业服务和运营成本相关的成本。

 

尽管有上述规定，但不能保证我们在AffaMed协议和/或 协议下的当前战略合作将从未来潜在的 里程碑付款中获得收入，也不能保证未来的融资或政府或 其他战略合作将以足够的金额、及时或按我们可以接受的条款(如果有的话)提供给我们。如果我们不能在需要时 及时获得额外融资，我们的业务、财务状况和 运营结果可能会受到损害，我们的股票价格可能会 下跌，我们可能被要求减少、推迟或停止我们的某些研发活动，我们可能无法 继续经营下去。如上所述，本年度报告第二部分第8项中所列的合并财务报表不包括任何可能因这种不确定性的负面结果而导致的调整。

 

  

现金和现金等价物

 

下表汇总了所述会计年度的现金和现金等价物变化 (以千为单位)：

 

	截至3月31日的财政年度，
	2021	2020
经营活动中使用的净现金	$(12,074)	$(15,757)
投资活动中使用的现金净额	(275)	-
融资活动提供的现金净额	114,102	4,012
现金和现金等价物净增加 (减少)	101,753	(11,745)
期初现金和现金等价物	1,355	13,100
期末现金和现金等价物	$103,108	$1,355

  

运营中使用的现金减少的主要原因是： 在PH94B和PH10非临床开发方面的支出增加， 制造方面的进步，尤其是PH94B，作为我们为Palisade阶段3计划准备的一部分， 阶段3-支持计划，以及通过在 2021财年第四季度增加制造、临床和监管学科的经验丰富的 高管来扩展我们的基础设施，但被完成Elevate研究的影响所抵消，该项目于2018年第一个日历季度末开始实施，并于2020财年第三财季投入运营。此外，根据AffaMed协议，EverInsight在2020年8月收到了500万美元的非摊薄预付款，因此在2021财年运营中使用的现金 减少了。用于投资 2021财年活动的现金主要用于购买 某些制造设备，供我们的合同开发和制造组织用于生产PH94B药物 产品。2021财年融资活动提供的现金 主要反映根据2020年12月的公开发行出售我们的普通股和D系列优先股，以及根据 2020年8月的公开发行、LPC协议和2020年春季私募出售我们的普通股，以及行使未偿还认股权证、扣除常规保险保费融资单和 融资租赁付款后为我们提供的现金净收益。我们在2020年4月获得了薪资保护计划贷款，并于2020年12月自愿偿还了贷款的所有本金和应计利息, 完成2020年12月的公开发行后。2020财年融资活动提供的现金反映了我们2019年秋季私募、我们2019年秋季认股权证发售、 在修改行权价格后行使某些认股权证、我们2020年1月注册直接发售和LPC协议下的首次交易的现金收益，扣除我们的保险费融资票据和租赁的例行支付 净额。

 

表外安排

 

除在正常业务过程中产生的合同义务外，我们没有任何表外融资安排或负债、担保合同、转让资产的留存权益或 或因未合并实体的重大可变权益而产生的任何债务 。VistaStem有两家不活跃的全资子公司：马里兰州的Artemis NeuroScience，Inc.和安大略省的VistaStem加拿大公司。

 

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露

 

本节中的披露不是必需的，因为根据联邦证券 法律，我们有资格 作为较小的报告公司。

 

 

财务报表和补充数据

 

合并财务报表索引

 

	页面
独立注册会计师事务所报告	82
合并资产负债表	84
合并 经营报表和全面亏损	85
合并的现金流量表	86
股东权益合并报表(亏损)	87
合并财务报表附注	88

 

 

独立注册会计师事务所报告

 

股东和董事会

VistaGen 治疗公司

加州旧金山南区

 

对财务报表的几点看法

 

我们已 审计了VistaGen治疗公司(“本公司”)截至2021年3月31日和2020年3月31日的合并资产负债表、截至2021年3月31日的两个会计年度的相关综合运营报表和 综合亏损、现金流量和股东权益 (赤字)，以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司于2021年3月31日和2020年3月31日的财务状况，以及截至2021年3月31日的两个年度的经营业绩和现金流量符合美国公认的会计原则。

 

意见基础

 

这些 合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的合并财务报表发表 意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须与公司保持独立。

 

我们 根据PCAOB的标准进行审计。 这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于合并的 财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。本公司不需要，也不要求我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，而不是 ，以便对公司财务报告的内部控制的有效性发表意见。 因此，我们不发表此类意见。

 

我们的 审计包括执行评估合并财务报表重大错报的风险的程序(无论是由于错误还是欺诈)，以及执行 应对这些风险的程序。这些程序包括在 测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括 评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

 

关键审计事项

 

 

以下所述的关键审计事项是由已传达或要求传达给审计委员会的 当期合并财务报表审计所产生的事项，并且：(1)涉及对合并财务报表具有重大意义的账目或披露；以及(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的沟通不会以任何方式 改变我们对合并财务报表的意见(作为一个整体)，我们也不会通过传达下面的关键审计事项 来单独提供关于关键审计事项的意见或对与其相关的账目或披露的意见。

 

 

与客户的合同收入

 

事件描述-与 AffaMed签订的许可协议

 

如合并财务报表附注12所述，根据与AffaMed Treeutics签订的许可协议，公司确认了约110万美元的收入。Inc. (“AffaMed”)在截至2021年3月31日的财政年度内。公司对许可协议中确定的每一项交付成果进行了评估，确定许可在合同范围内并不明确，并与开发和监管审批服务相结合；因此，公司将 许可和承诺的服务合并为一项综合履行义务 。

 

 

 

 

审核 管理层对履约义务的识别具有挑战性，因为许可协议包括隐含和明确的 义务。在评估 确定履约义务，以及确定确定的许可证和承诺的服务是否符合在合同范围内区分且能够区分的标准时，需要作出重大判断。随着时间的推移，公司从其许可协议中获得的收入会随着时间的推移而确认，因为合并的履约义务已经履行。

 

我们 将许可证收入确认确定为关键审计事项 是因为管理层需要做出判断：确定 履行义务，确定可变考虑因素，以及 确定确认此类收入的时间。由于应用ASC 606的确认标准的复杂性，特别是与确定履约义务、确定可变对价和确定收入确认时间有关，因此在执行审核程序和评估这些程序的结果时，这需要进行广泛的审计工作和高度的审计师判断力。

 

如何在审计中处理关键审计事项

 

我们的 与许可证收入确认相关的审计程序包括以下内容：

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/Oum&Co.有限责任公司

 

加州旧金山市

June 29, 2021

自2006年起，我们一直担任本公司的审计师。

 

 

VistaGen治疗公司

 

合并资产负债表

(美元金额，股票金额除外)

 

	3月 31，	3月31日，
	2021	2020
资产
当前 资产：
现金和现金等价物	$103,108,300	$1,355,100
从 协作合作伙伴处应收	40,600	-
预付费用 和其他流动资产	835,100	225,100
延期合同 购置成本-本期部分	133,500	-
流动资产总额	104,117,500	1,580,200
财产和 设备，网络	367,400	209,600
使用权资产 -经营租赁	3,219,600	3,579,600
延期提供服务的成本	294,900	355,100
延期合同 购置成本-非当期部分	234,100	-
保证金 和其他资产	47,800	47,800
总资产	$108,281,300	$5,772,300
负债和股东权益(亏损)
流动负债 ：
应付帐款	$838,300	$1,836,600
应计费用	1,562,700	561,500
本期应付票据	-	56,500
递延收入- 当前部分	1,420,200	-
经营租赁 债务-当期部分	364,800	313,400
融资租赁 债务-本期部分	3,000	3,300
流动负债总额	4,189,000	2,771,300
非流动负债 ：
B系列优先股的应计股息	6,272,700	5,011,800
递延收入- 非当前部分	2,490,300	-
经营租赁 债务-非流动部分	3,350,800	3,715,600
融资租赁 债务-非流动部分	-	3,000
非流动负债合计	12,113,800	8,730,400
总负债	16,302,800	11,501,700
承付款 和或有事项(注15)
股东权益(赤字)：
优先股，面值0.001美元；2021年3月31日和2020年授权的1000万股：
A系列优先股，于2021年3月31日和2020年3月31日授权、发行和发行500,000股	500	500
B系列优先股；2021年3月31日和2020年3月31日批准的400万股；1,131,669股 股
以及分别于2021年3月31日和2020年3月31日发行和发行的1,160,240股 股票	1,100	1,200
C系列优先股；2021年3月31日和2020年3月31日批准的3,000,000股；2,318,012股 股
在2021年3月31日和2020年3月31日发行并未偿还	2,300	2,300
D系列优先股；分别为2021年3月31日和2020年3月31日授权的200万股和无股；
2021年3月31日和2020年3月31日分别为402,149股和 没有发行和发行的股票	400	-
普通股，面值0.001美元；分别于2021年和2020年3月31日授权的3.25亿股和1.75亿股；分别于2021年3月31日和2020年3月31日发行180,751,234股和49,348,707股	180,800	49,300
额外实收资本	315,603,100	200,092,800
库存股，在2021年3月31日和2020年3月31日分别持有135,665股普通股	(3,968,100)	(3,968,100)
累计赤字	(219,841,600)	(201,907,400)
股东权益合计(亏损)	91,978,500	(5,729,400)
总负债和股东权益(亏损)	$108,281,300	$5,772,300

 

见合并财务报表附注 。

 

 

VistaGen治疗公司

 

合并经营报表和全面亏损

(美元金额，股票金额除外)

 

	截至3月31日的财政年度，
	2021	2020
再许可 收入	$1,089,500	$-
总收入	1,089,500	-
运营费用 ：
研究和开发	12,476,400	13,374,200
一般和 管理	6,546,900	7,427,300
运营费用总额	19,023,300	20,801,500
运营损失	(17,933,800)	(20,801,500)
其他收入和 支出，净额：
利息收入 净额	1,600	30,100
其他 收入	600	-
所得税前亏损	(17,931,600)	(20,771,400)
所得税 税	(2,600)	(2,600)
净亏损和 综合亏损	$(17,934,200)	$(20,774,000)
B系列优先股应计股息	(1,385,600)	(1,263,600)
系列D上的有益 转换功能
优先股	(23,000,000)	-
普通股股东应占净亏损	$(42,319,800)	$(22,037,600)
可归因于普通股的基本和摊薄净亏损
每股普通股股东人数	$(0.49)	$(0.50)
计算中使用的加权平均份额
可归因于普通股的基本和 摊薄净亏损
每股普通股股东人数	86,133,644	43,869,523

 

见合并财务报表附注 。

 

 

VistaGen治疗公司

 

合并现金流量表

(美元金额)

 

	截至3月31日的财政年度，
	2021	2020
经营活动的现金流 ：
净亏损	$(17,934,200)	$(20,774,000)
调整 ，将净亏损与经营活动中使用的净现金进行核对 ：
折旧和摊销	117,600	103,100
基于股票的薪酬	2,306,100	3,820,800
与修改认股权证相关的费用	-	826,900
为服务发行的普通股的公允价值摊销	-	92,100
为服务发行的认股权证的公允价值摊销	-	13,800
经营资产和负债的变化 ：
协同合作伙伴或供应商应收	(40,600)	300,000
预付 费用和其他流动资产	(287,800)	182,600
资产经营租赁使用权	360,000	335,400
运营 租赁负债	(313,500)	(267,000)
递延的 子许可收入，扣除递延的合同采购成本	3,667,900	-
应付账款和应计费用	51,000	(390,700)
净额 经营活动中使用的现金	(12,073,500)	(15,757,000)
房地产和投资活动的现金流 ：
购买制造和其他设备	(275,400)	-
用于投资活动的现金净额	(275,400)	-
融资活动的现金流 ：
发行普通股和D系列优先股的净收益	93,675,200	-
发行普通股和认股权证的净收益，包括 个单位	12,957,800	3,349,000
行使认股权证所得净额	5,009,500	410,000
出售认股权证所得收益	-	300,000
在股权项下出售普通股所得净额	2,841,600	249,400
根据薪资保障计划发行票据的收益	224,400	-
偿还资本租赁债务	(3,300)	(3,000)
偿还 应付票据，包括工资保障计划 票据	(603,100)	(293,600)
净额 融资活动提供的现金	114,102,100	4,011,800
现金和现金等价物净增加 (减少)	101,753,200	(11,745,200)
期初现金和现金等价物	1,355,100	13,100,300
期末现金和现金等价物	$103,108,300	$1,355,100
补充 披露现金流活动：
支付利息的现金	$13,300	$14,800
缴纳所得税的现金	$2,600	$2,600
补充 披露非现金活动：
保险 通过签发应付票据结算的保费	$322,200	$292,800
B系列的应计股息 优先	$1,385,600	$1,263,600
B系列优先股的应计股息在转换时通过发行结算
共 普通股	$124,600	$-

 

见合并财务报表附注 。

 

 

VistaGen治疗公司

 

合并股东权益报表(亏损)

 

截至2020年3月31日和2021年3月31日的财政年度

(美元金额，股票金额除外)

 

											其他内容			总计
	A系列 优先股		B系列 优先股		C系列 优先股		D系列 优先股		普通股 股票		已缴费	财务处	累计	股东的
	股票	金额	股票	金额	股票	金额	股票	金额	股票	金额	资本	库存	赤字	权益 (赤字)
2019年3月31日的余额	500,000	$500	1,160,240	$1,200	2,318,012	$2,300	-	$-	42,758,630	$42,800	$192,129,900	$(3,968,100)	$(181,133,400)	$7,075,200
出售单位普通股和认股权证的收益
私募中的现金	-	-	-	-	-	-	-	-	650,000	600	649,400	-	-	650,000
私募出售认股权证所得款项	-	-	-	-	-	-	-	-			300,000	-	-	300,000
出售单位普通股和认股权证的收益
公开发行现金和同时定向增发	-	-	-	-	-	-	-	-	3,870,077	3,900	2,695,100	-	-	2,699,000
发行承诺股和初始净收益
按股权额度出售普通股	-	-	-	-	-	-	-	-	1,250,000	1,200	525,100	-	-	526,300
行使认股权证所得收益	-	-	-	-	-	-	-	-	820,000	800	409,200	-	-	410,000
B系列优先股的应计股息	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	(1,263,600)	-	-	(1,263,600)
基于股票的薪酬费用	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	3,820,800	-	-	3,820,800
公允价值增加归因于授权修改														-
和增发的认股权证	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	826,900	-	-	826,900
														-
截至2020年3月31日的财年净亏损	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	(20,774,000)	(20,774,000)
2020年3月31日的余额	500,000	$500	1,160,240	$1,200	2,318,012	$2,300	-	$-	49,348,707	$49,300	$200,092,800	$(3,968,100)	$(201,907,400)	$(5,729,400)
在股权项下出售普通股的净收益	-	-	-	-	-	-	-	-	6,301,995	6,300	2,790,500	-	-	2,796,800
公开发售普通股所得净收益	-	-	-	-	-	-	-	-	17,868,250	17,900	12,887,200	-	-	12,905,100
出售普通股和D系列的净收益 优先股
公开发行股票	-	-	-	-	-	-	2,000,000	2,000	63,000,000	63,000	93,582,900	-	-	93,647,900
行使认股权证的净收益	-	-	-	-	-	-	-	-	6,624,302	6,600	5,002,900	-	-	5,009,500
将D系列优先股转换为普通股	-	-	-	-	-	-	(1,597,851)	(1,600)	36,750,573	36,800	(35,200)	-	-	-
将B系列优先股转换为普通股并支付
普通股应计股息的	-	-	(28,571)	(100)	-	-	-	-	188,633	200	124,500	-	-	124,600
B系列优先股的应计股息	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	(1,385,600)	-	-	(1,385,600)
基于股票的薪酬费用	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	2,306,100	-	-	2,306,100
根据2019年员工购股计划出售普通股	-	-	-	-	-	-	-	-	58,125	100	26,100	-	-	26,200
股票无现金行权时发行普通股 期权	-	-	-	-	-	-	-	-	222,004	200	(200)	-	-	-
行使股票期权换取现金的净收益	-	-	-	-	-	-	-	-	30,000	-	36,500			36,500
按公允价值为专业服务发行普通股	-	-	-	-	-	-	-	-	233,645	200	124,800	-	-	125,000
D系列优先股的受益转换功能	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	23,000,000	-	-	23,000,000
D系列优先股受益转换功能的视为股息	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	(23,000,000)	-	-	(23,000,000)
截至2021年3月31日的财政年度净亏损	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-		-	(17,934,200)	(17,934,200)
2021年3月31日的余额	500,000	$500	1,131,669	$1,100	2,318,012	$2,300	402,149	$400	180,751,234	$180,800	$315,603,100	$(3,968,100)	$(219,841,600)	$91,978,500