advm-20220930错误2022Q3000150175612-31P1Y00015017562022-01-012022-09-3000015017562022-11-04Xbrli：共享00015017562022-09-30ISO 4217：美元00015017562021-12-3100015017562022-07-012022-09-3000015017562021-07-012021-09-3000015017562021-01-012021-09-30ISO 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美国
美国证券交易委员会
华盛顿, DC 20549
___________________________________________________________________
表格10-Q
___________________________________________________________________
(标记一) | | | | | |
| ☒ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条规定的季度报告 |
截至本季度末2022年9月30日
或 | | | | | |
| ☐ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
的过渡期 至
委托文件编号：001-36579
___________________________________________________________________
Adverum生物技术公司
(注册人的确切姓名载于其章程)
___________________________________________________________________ | | | | | | | | |
特拉华州 | | 20-5258327 |
(述明或其他司法管辖权 公司或组织) | | (税务局雇主 识别号码) |
100条基数路
红杉城, 钙
(主要执行办公室地址)
94063
(邮政编码)
(650) 656-9323
(注册人的电话号码，包括区号)
___________________________________________________________________
根据该法第12(B)条登记的证券： | | | | | | | | |
每个班级的标题 | 交易符号 | 注册的每个交易所的名称 |
普通股，面值0.0001美元 | ADVM | 纳斯达克全球市场 |
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 x No ¨
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 x No ¨
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。 | | | | | | | | | | | | | | |
大型加速文件服务器 | ☐ | | 加速文件管理器 | ☐ |
非加速文件服务器 | x | | 规模较小的报告公司 | x |
| | | 新兴成长型公司 | ☐ |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。¨
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ No x
截至2022年11月4日，有99,729,025注册人的普通股，每股面值0.0001美元，已发行。
Adverum生物技术公司
目录 | | | | | |
| 页面 |
| |
第一部分-财务信息 | 5 |
| |
项目1.财务报表 | 5 |
截至2022年9月30日和2021年12月31日的简明综合资产负债表(未经审计) | 5 |
截至2022年9月30日和2021年9月30日的三个月和九个月的简明综合经营报表和全面亏损(未经审计) | 6 |
截至2022年9月30日和2021年9月30日的三个月和九个月股东权益简明合并报表(未经审计) | 7 |
截至2022年9月30日和2021年9月30日止九个月简明综合现金流量表(未经审计) | 9 |
简明合并财务报表附注(未经审计) | 10 |
项目2.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析 | 15 |
项目3.关于市场风险的定量和定性披露 | 22 |
项目4.控制和程序 | 22 |
| |
第二部分--其他资料 | 24 |
| |
项目1.法律诉讼 | 24 |
第1A项。风险因素 | 24 |
第二项股权证券的未经登记的销售和收益的使用 | 65 |
项目3.高级证券违约 | 65 |
项目4.矿山安全信息披露 | 65 |
项目5.其他信息 | 65 |
项目6.展品 | 66 |
| |
签名 | 67 |
风险因素摘要
投资普通股涉及许多风险，包括“第1A项”所述的风险。本季度报告的10-Q表格中的“风险因素”。以下是这些风险中的一些，其中任何一个都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
•自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，我们预计在可预见的未来将出现重大亏损。我们可能永远不会盈利，或者，如果实现了，我们将能够持续盈利。
•我们预计，我们的现金、现金等价物和短期投资将足以为我们的铅基因治疗计划提供至少12个月的资金。如果这一期望被证明是错误的，我们可能被迫在此之前推迟、限制或终止某些发展努力。
•我们将需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能。如果我们不能获得运营所需的额外资金，我们将无法成功地开发我们的候选产品并将其商业化。
•我们可能无法遵守纳斯达克的持续上市标准。
•我们的业务将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功。如果我们不能开发、获得监管机构批准或成功地将我们的任何或所有候选产品商业化，我们的业务将受到实质性损害。
•药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在开发的任何阶段都可能出现延迟或失败，包括在我们的任何临床试验或使用我们专有病毒载体的任何临床试验开始之后。
•无论是在非临床研究、临床试验或批准后使用我们的候选产品时，如果发生严重的并发症或副作用，超过治疗益处，可能会导致我们的临床开发计划中断，监管机构拒绝批准我们的候选产品，或者在批准后，撤销营销授权或拒绝批准新的适应症，这可能严重损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。
•非临床研究和早期临床试验的结果并不总是预测未来的结果。我们或我们的任何未来开发合作伙伴进入临床试验的任何候选产品可能在以后的临床试验中不会有有利的结果，如果有的话，也可能不会获得监管部门的批准。
•如果我们不能成功地为我们的候选产品开发和维护稳健可靠的制造工艺，我们可能无法推进临床试验或许可申请，并可能被迫推迟或终止计划。
•如果我们无法以可接受的成本生产足够数量的产品，我们可能无法满足临床或潜在的商业需求，失去潜在的收入，利润率下降，或被迫终止计划。
•我们和我们的承包商在制造和测试我们的候选产品方面受到严格的监管。我们依赖的供应商数量有限，在某些情况下，包括单一来源供应商，我们依赖的合同供应商可能无法继续满足监管要求，可能能力有限，或者可能有其他因素限制他们遵守与我们签订的合同的能力。
•我们面临许多制造和分销风险，任何风险都可能大幅增加我们的成本，限制我们候选产品的供应。
•我们一直依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的载体生产、工艺开发、化验开发、产品制造、产品测试、方案开发和研究的某些或所有方面，这些第三方的表现可能不令人满意。
•我们将依靠第三方进行一些非临床测试和所有我们计划的临床试验。如果这些第三方不能在最后期限前完成或未能按要求进行试验，我们的临床开发计划可能会被推迟或不成功，我们可能无法按预期获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化。
•我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有技术的能力。
•第三方声称我们侵犯了他们的专有权，可能会导致损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。
•我们可能无法通过收购和许可获得或维护对我们的候选产品的必要权利。
•我们开发和商业化我们的候选产品的权利在一定程度上受制于其他公司和大学授予我们的许可证的条款和条件。
•我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉依赖于第三方。
•我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。
•第三方专利权可能会推迟或以其他方式对我们计划中的候选产品的开发和销售产生不利影响。
•我们可能无法在世界各地获得知识产权或保护我们的知识产权。
•美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。
•如果我们没有获得涵盖我们候选产品的专利的专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。
•我们候选产品的临床试验的任何暂停或延迟开始或完成都可能导致我们的成本增加，推迟或限制我们创造收入的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。
•FDA或美国以外其他监管机构对我们的候选产品用于商业用途的最终营销批准可能会被推迟、限制或拒绝，其中任何一项都将对我们产生运营收入的能力产生不利影响。
•即使我们获得监管部门的批准，我们也可能无法成功地将我们的任何候选产品商业化，而且我们从销售中获得的收入(如果有的话)可能是有限的。
•如果我们的竞争对手为我们候选产品的目标适应症开发了治疗方法，这些药物获得了批准，营销更成功，或者被证明比我们的候选产品更安全、更有效或更容易管理，我们的商业机会将减少或消失。
•即使我们获得了任何候选产品的上市批准，它们也可能受到限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品在获得批准时遇到了意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。
•我们的候选产品在某些细分市场中的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用，这可能会使我们难以盈利地销售我们的候选产品。
•负面舆论和加强对基因治疗和基因研究的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或者对我们开展业务或为我们的候选产品获得营销批准的能力产生不利影响。
•我们依赖于我们的主要高管以及临床和科学人员的服务，如果我们不能留住这些管理层成员或招聘更多的管理、临床和科学人员，我们的业务将受到影响。
•我们可能会遇到困难，管理我们的增长和扩大我们的业务成功。
•冠状病毒(“新冠肺炎”)疫情已经影响了我们的业务实践，其对我们的业务、运营业绩和财务状况的持续影响将取决于未来的发展，这是无法预测的。
•我们普通股的股票交易价格一直非常不稳定，而且可能继续波动，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。
•如果我们在未来的融资中出售普通股或可转换为普通股或可为普通股行使的证券，股东可能会立即经历稀释，因此我们的股票价格可能会下跌。
•我们未能或被认为未能遵守现有或未来的法律、法规、合同、自律方案、标准以及与隐私、数据保护和数据安全相关的其他义务(包括安全事件)，可能会损害我们的业务。我们遵守或实际或认为未能履行此类义务可能会增加我们服务的成本，限制其使用或采用，并以其他方式对我们的运营结果和业务产生负面影响。
第一部分-财务信息
项目1.财务报表
Adverum生物技术公司
简明综合资产负债表
(单位：千)
(未经审计) | | | | | | | | | | | |
| 2022年9月30日 | | 2021年12月31日 |
| 资产 | | | |
流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 84,430 | | | $ | 34,195 | |
短期投资 | 118,834 | | | 270,993 | |
| 租赁激励应收账款 | — | | | 5,709 | |
| 预付费用和其他流动资产 | 9,979 | | | 6,248 | |
流动资产总额 | 213,243 | | | 317,145 | |
| 经营性租赁使用权资产 | 79,882 | | | 86,000 | |
财产和设备，净额 | 36,579 | | | 33,060 | |
| | | |
受限现金 | 2,503 | | | 2,503 | |
| 递延应收租金 | — | | | 769 | |
存款和其他长期资产 | 155 | | | 250 | |
| 总资产 | $ | 332,362 | | | $ | 439,727 | |
负债和股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
应付帐款 | $ | 846 | | | $ | 1,387 | |
| 应计费用和其他流动负债 | 16,539 | | | 18,047 | |
租赁负债，本期部分 | 11,236 | | | 1,886 | |
| | | |
流动负债总额 | 28,621 | | | 21,320 | |
| | | |
租赁负债，扣除当期部分 | 94,464 | | | 101,108 | |
| 其他非流动负债 | 940 | | | 1,114 | |
总负债 | 124,025 | | | 123,542 | |
| | | |
股东权益： | | | |
| 优先股 | — | | | — | |
普通股 | 10 | | | 10 | |
| 额外实收资本 | 980,156 | | | 964,965 | |
累计其他综合损失 | (1,953) | | | (714) | |
| 累计赤字 | (769,876) | | | (648,076) | |
股东权益总额 | 208,337 | | | 316,185 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 332,362 | | | $ | 439,727 | |
见简明合并财务报表附注
Adverum生物技术公司
简明合并经营报表和全面亏损
(单位为千，每股数据除外)
(未经审计) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至9月30日的三个月， | | 截至9月30日的9个月， |
| 2022 | | 2021 | | 2022 | | 2021 |
| 许可证收入 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 7,500 | |
| | | | | | | |
| 运营费用： | | | | | | | |
| 研发 | 23,849 | | | 24,069 | | | 77,078 | | | 66,657 | |
| 一般和行政 | 17,188 | | | 14,453 | | | 46,117 | | | 52,546 | |
| | | | | | | |
| 总运营费用 | 41,037 | | | 38,522 | | | 123,195 | | | 119,203 | |
| 营业亏损 | (41,037) | | | (38,522) | | | (123,195) | | | (111,703) | |
| 其他收入，净额 | 923 | | | 160 | | | 1,450 | | | 572 | |
| 所得税前净亏损 | (40,114) | | | (38,362) | | | (121,745) | | | (111,131) | |
| 所得税拨备 | (17) | | | — | | | (55) | | | — | |
| 净亏损 | (40,131) | | | (38,362) | | | (121,800) | | | (111,131) | |
| 其他全面亏损： | | | | | | | |
| 有价证券未实现净亏损 | (127) | | | (55) | | | (1,189) | | | (139) | |
| 外币折算调整 | (30) | | | (51) | | | (50) | | | (123) | |
| 综合损失 | $ | (40,288) | | | $ | (38,468) | | | $ | (123,039) | | | $ | (111,393) | |
| 每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | $ | (0.40) | | | $ | (0.39) | | | $ | (1.23) | | | $ | (1.13) | |
用于计算每股净亏损的加权平均普通股-基本和摊薄 | 99,475 | | | 98,126 | | | 99,027 | | | 97,966 | |
见简明合并财务报表附注
Adverum生物技术公司
股东权益简明合并报表
(单位：千)
(未经审计)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 额外实收
资本 | | 累计其他
全面
(亏损)/收入 | | 累计
赤字 | | 股东合计
权益 |
| 股票 | | 金额 |
| 2021年12月31日的余额 | 98,381 | | | $ | 10 | | | $ | 964,965 | | | $ | (714) | | | $ | (648,076) | | | $ | 316,185 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | 5,381 | | | — | | | — | | | 5,381 | |
| 因行使股票期权而发行的普通股 | 15 | | | — | | | 3 | | | — | | | — | | | 3 | |
| 受限制股单位解除后发行的普通股 | 371 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| | | | | | | | | | | |
| 外币折算调整 | — | | | — | | | — | | | 14 | | | — | | | 14 | |
| 有价证券未实现亏损，净额 | — | | | — | | | — | | | (723) | | | — | | | (723) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (37,908) | | | (37,908) | |
| 2022年3月31日的余额 | 98,767 | | | 10 | | | 970,349 | | | (1,423) | | | (685,984) | | | 282,952 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | 4,942 | | | — | | | — | | | 4,942 | |
| 受限制股单位解除后发行的普通股 | 5 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 根据员工购股计划发行的普通股 | 499 | | | — | | | 362 | | | — | | | — | | | 362 | |
| 外币折算调整 | — | | | — | | | — | | | (34) | | | — | | | (34) | |
| 有价证券未实现亏损，净额 | — | | | — | | | — | | | (339) | | | — | | | (339) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (43,761) | | | (43,761) | |
| 2022年6月30日的余额 | 99,271 | | | 10 | | | 975,653 | | | (1,796) | | | (729,745) | | | 244,122 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | 4,503 | | | — | | | — | | | 4,503 | |
| 受限制股单位解除后发行的普通股 | 457 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 外币折算调整 | — | | | — | | | — | | | (30) | | | — | | | (30) | |
| 有价证券未实现亏损，净额 | — | | | — | | | — | | | (127) | | | — | | | (127) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (40,131) | | | (40,131) | |
| 2022年9月30日的余额 | 99,728 | | | $ | 10 | | | $ | 980,156 | | | $ | (1,953) | | | $ | (769,876) | | | $ | 208,337 | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
Adverum生物技术公司
股东权益简明合并报表--续
(单位：千)
(未经审计)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 额外实收
资本 | | 累计其他
全面
(亏损)/收入 | | 累计
赤字 | | 股东合计
权益 |
| 股票 | | 金额 |
| 2020年12月31日余额 | 97,549 | | | $ | 10 | | | $ | 937,134 | | | $ | (261) | | | $ | (502,536) | | | $ | 434,347 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | 7,224 | | | — | | | — | | | 7,224 | |
发行普通股，扣除发行成本#美元5 | 121 | | | — | | | 1,689 | | | — | | | — | | | 1,689 | |
| 因行使股票期权而发行的普通股 | 9 | | | — | | | 51 | | | — | | | — | | | 51 | |
| 受限制股单位解除后发行的普通股 | 248 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| | | | | | | | | | | |
| 外币折算调整 | — | | | — | | | — | | | (33) | | | — | | | (33) | |
| 有价证券未实现亏损，净额 | — | | | — | | | — | | | (22) | | | — | | | (22) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | | | (28,436) | | | (28,436) | |
| 2021年3月31日的余额 | 97,927 | | | 10 | | | 946,098 | | | (316) | | | (530,972) | | | 414,820 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | 8,234 | | | — | | | — | | | 8,234 | |
| 普通股发行，额外发行成本 | — | | | — | | | (4) | | | — | | | — | | | (4) | |
| 受限制股单位解除后发行的普通股 | 17 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 根据员工购股计划发行的普通股 | 176 | | | — | | | 526 | | | — | | | — | | | 526 | |
| 外币折算调整 | — | | | — | | | — | | | (39) | | | — | | | (39) | |
| 有价证券未实现亏损，净额 | — | | | — | | | — | | | (62) | | | — | | | (62) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (44,333) | | | (44,333) | |
| 2021年6月30日的余额 | 98,120 | | | 10 | | | 954,854 | | | (417) | | | (575,305) | | | 379,142 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | 5,326 | | | — | | | — | | | 5,326 | |
| 受限制股单位解除后发行的普通股 | 23 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 外币折算调整 | — | | | — | | | — | | | (51) | | | — | | | (51) | |
| 有价证券未实现亏损，净额 | — | | | — | | | — | | | (55) | | | — | | | (55) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (38,362) | | | (38,362) | |
| 2021年9月30日的余额 | 98,143 | | | $ | 10 | | | $ | 960,180 | | | $ | (523) | | | $ | (613,667) | | | $ | 346,000 | |
| | | | | | | | | | | |
见简明合并财务报表附注。
Adverum生物技术公司
现金流量表简明合并报表
(单位：千)
(未经审计) | | | | | | | | | | | |
| 截至9月30日的9个月， |
| 2022 | | 2021 |
| 经营活动的现金流： | | | |
| 净亏损 | $ | (121,800) | | | $ | (111,131) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | | | |
| 折旧及摊销 | 4,816 | | | 3,323 | |
| 基于股票的薪酬费用 | 14,826 | | | 20,784 | |
| | | |
| 有价证券溢价和应计利息摊销 | (277) | | | 2,273 | |
| 财产和设备处置损失 | 101 | | | — | |
| 长期资产减值准备 | 2,011 | | | 1,072 | |
| 其他 | (1,526) | | | (132) | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | |
| 预付费用和其他流动资产 | (3,468) | | | (3,493) | |
| 其他资产 | 864 | | | (109) | |
| 经营性租赁使用权资产 | 3,092 | | | 2,825 | |
| 应付帐款 | (543) | | | (587) | |
| 应计费用和其他流动负债 | (272) | | | 3,253 | |
| 其他非流动负债 | 55 | | | — | |
| | | |
| 应收租赁负债和租赁奖励应收款 | 12,505 | | | (94) | |
| | | |
| 用于经营活动的现金净额 | (89,616) | | | (82,016) | |
| 投资活动产生的现金流： | | | |
| 购买有价证券 | (81,782) | | | (328,275) | |
| 有价证券的到期日 | 232,899 | | | 384,882 | |
| 有价证券的销售 | — | | | 8,990 | |
| 购置财产和设备 | (11,631) | | | (10,771) | |
| 投资活动提供的现金净额 | 139,486 | | | 54,826 | |
| 融资活动的现金流： | | | |
| 普通股发行所得收益，扣除发行成本 | — | | | 1,685 | |
| | | |
| 根据期权行使发行普通股所得款项 | 3 | | | 51 | |
| | | |
| 员工购股计划的收益 | 362 | | | 526 | |
| | | |
| 偿还贷款 | — | | | (240) | |
| 融资活动提供的现金净额 | 365 | | | 2,022 | |
| 现金及现金等价物和限制性现金净增(减) | 50,235 | | | (25,168) | |
| 期初现金及现金等价物和限制性现金 | 36,698 | | | 63,423 | |
| 期末现金及现金等价物和限制性现金 | $ | 86,933 | | | $ | 38,255 | |
| 现金和现金等价物 | 84,430 | | | 32,971 | |
| 受限现金 | 2,503 | | | 5,284 | |
| 期末现金及现金等价物和限制性现金 | $ | 86,933 | | | $ | 38,255 | |
| 非现金投融资信息补充表 | | | |
| 以租赁负债换取的使用权资产 | $ | — | | | $ | 84,005 | |
| 经营性使用权资产的重新计量 | $ | 2,842 | | | $ | — | |
| 应付账款、应计费用和其他流动负债中的固定资产 | $ | 168 | | | $ | 2,675 | |
见简明合并财务报表附注。
Adverum生物技术公司
简明合并财务报表附注
(未经审计)
1. 陈述的组织和基础
Adverum BioTechnologies，Inc.(“公司”或“Adverum”)于2006年7月17日在特拉华州注册成立，总部设在加利福尼亚州红杉市。该公司是一家临床阶段的公司，旨在将基因治疗作为一种治疗一些高度流行的眼病的新标准。该公司开发基因治疗候选产品，旨在通过诱导治疗性蛋白质的持续表达来提供持久的疗效。
自成立以来，该公司没有从销售产品中获得任何收入。公司自成立以来出现净亏损，累计亏损#美元。769.9截至2022年9月30日。该公司预计，由于从事进一步的研究和开发活动，经营活动将出现亏损，净现金流为负。截至2022年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和短期投资$203.3本公司相信，自这些财务报表发布之日起，这笔资金将足以为其运营提供至少12个月的资金。
陈述的依据-随附的未经审计简明综合财务报表乃根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制，并符合美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的中期报告要求。在这些规则允许的情况下，美国公认会计准则通常要求的某些脚注或其他财务信息可以缩写或省略。该等未经审核的简明综合财务报表与本公司年度综合财务报表的编制基准相同，管理层认为该等报表反映所有调整，只包括正常的经常性调整，而这些调整是公平地陈述本公司的综合财务资料所必需的。截至2022年9月30日的三个月和九个月的运营结果不一定表明全年或任何其他未来时期的预期结果。截至2021年12月31日的资产负债表来自于该日经审计的综合财务报表，但不包括美国公认会计准则要求的所有信息，以完成综合财务报表。
随附的未经审计简明财务报表及相关财务资料应与已审计综合财务报表及其相关附注一并阅读，该等财务报表及相关附注载于本公司提交予美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的10-K表格年报.
2. 重要会计政策摘要
预算的使用
随附的简明综合财务报表是根据美国公认会计准则编制的。根据美国公认会计原则编制简明综合财务报表时，管理层须作出估计及假设，以影响简明综合财务报表及附注中资产及负债的呈报金额、或有负债的披露及呈报的开支金额。管理层持续评估其估计，包括与临床试验应计项目、资产和负债的公允价值、长期资产减值、所得税和基于股票的薪酬相关的估计。管理层根据过往经验及管理层认为在当时情况下合理的其他各种特定市场及相关假设作出估计。实际结果可能与这些估计不同。
近期会计公告
2016年6月，财务会计准则委员会(FASB)发布了2016-13年度会计准则更新(ASU)，金融工具.信用损失：金融工具信用损失的测量 (“主题326“)，并发布了对初始指南的后续修正：ASU 2018-19、ASU 2019-04、ASU 2019-05和ASU 2019-11。该准则要求按摊余成本计量的金融资产应按预期收取的净额列报。对预期信贷损失的衡量是基于历史经验、当前状况以及影响可收回能力的合理和可支持的预测。在评估可供出售的债务证券时，主题326还消除了“非临时性”减值的概念，转而侧重于确定任何减值是否是信用损失或其他因素造成的。实体将确认可供出售债务证券的信贷损失准备，而不是降低投资成本基础的非临时性减值。主题326将于2023年1月1日对本公司生效。允许及早领养。该公司预计收养的影响不会很大。
3. 公允价值计量与金融工具公允价值
关于公允价值计量披露的公允价值等级的权威指导如下：
1级：相同资产或负债在活跃市场的报价。
2级：除一级价格外的其他可观察的投入，如类似资产或负债的报价、非活跃市场的报价，或资产或负债的大部分期限的可观测或可观测的市场数据所证实的其他投入。
3级：无法观察到的投入，很少或根本没有市场活动支持，并且对资产或负债的公允价值具有重大意义。
第1级证券的公允价值是根据相同资产在活跃市场的报价确定的。一级证券由高流动性的货币市场基金组成。当金融资产和负债的公允价值是使用市场上可观察到的投入确定的，或者可以主要从可观察的市场数据中得出或得到可观察市场数据的证实，如类似证券的定价、最近执行的交易、带有收益率曲线的现金流模型和基准证券，则金融资产和负债被视为第二级。此外，二级金融工具的价值是通过与同类金融工具和模型的比较来进行的，这些金融工具和模型使用容易观察到的市场数据作为基础。美国政府和机构证券、商业票据和公司债券的估值主要使用可比证券的市场价格、买卖报价、利率收益率和提前还款利差，并包括在第二级。
以下为公司现金等价物及短期投资摘要： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年9月30日 |
| 摊销 成本基础 | | 未实现 收益 | | 未实现
损失 | | 估计数 公允价值 |
| (单位：千) |
1级： | | | | | | | |
货币市场基金 | $ | 10,074 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 10,074 | |
第2级： | | | | | | | |
美国政府和机构证券 | 81,323 | | | 2 | | | (1,165) | | | 80,160 | |
商业票据 | 99,867 | | | — | | | (294) | | | 99,573 | |
公司债券 | 2,059 | | | — | | | (49) | | | 2,010 | |
| 现金等价物和短期投资总额 | 193,323 | | | 2 | | | (1,508) | | | 191,817 | |
减去：现金等价物 | (72,987) | | | (2) | | | 6 | | | (72,983) | |
| 短期投资总额 | $ | 120,336 | | | $ | — | | | $ | (1,502) | | | $ | 118,834 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 摊销 成本基础 | | 未实现 收益 | | 未实现
损失 | | 估计数 公允价值 |
| (单位：千) |
| 1级： | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 10,311 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 10,311 | |
| 第2级： | | | | | | | |
| 美国政府和机构证券 | 62,268 | | | — | | | (218) | | | 62,050 | |
| 商业票据 | 177,215 | | | 1 | | | (61) | | | 177,155 | |
| 公司债券 | 47,323 | | | — | | | (39) | | | 47,284 | |
| | | | | | | |
| 现金等价物和短期投资总额 | 297,117 | | | 1 | | | (318) | | | 296,800 | |
| 减去：现金等价物 | (25,808) | | | — | | | 1 | | | (25,807) | |
| 短期投资总额 | $ | 271,309 | | | $ | 1 | | | $ | (317) | | | $ | 270,993 | |
截至2022年9月30日，9.6数以百万计的有价证券的剩余期限在一和两年。其余有价证券的剩余期限不到一年。管理层定期审查公司的所有投资，以确定估计公允价值是否出现暂时性下降。截至2022年9月30日，处于未实现亏损状态的有价证券的公允价值合计为$167.9100万美元，这是具有高信用评级的高流动性基金，自购买之日起最终到期日不到两年。管理层认定，截至2022年9月30日，该公司有价证券的未实现总亏损是暂时的。本公司并不打算出售该等投资，而本公司亦不太可能会被要求在收回其摊销成本基础前出售该等投资。管理层的结论是无截至2022年9月30日，该公司的有价证券中有40%发生了非暂时性减值。
在截至2022年9月30日的9个月内，该公司进行了减值测试，以公允价值衡量某些实验室设备。由于某些触发事件的发生表明资产的账面价值可能无法收回，资产按非经常性基础上的第三级投入按公允价值计量。有关更多信息，请参阅附注4，资产负债表组成部分。
4. 资产负债表组成部分
财产和设备，净额
财产和设备，净额由下列各项组成： | | | | | | | | | | | |
| 2022年9月30日 | | 2021年12月31日 |
| (单位：千) |
| 计算机设备和软件 | $ | 1,325 | | | $ | 1,224 | |
| 实验室设备 | 16,368 | | | 12,778 | |
| 家具和固定装置 | 868 | | | 1,136 | |
| 租赁权改进 | 34,336 | | | 26,701 | |
| 在建工程 | 1,076 | | | 4,395 | |
| 总资产和设备 | 53,973 | | | 46,234 | |
| 减去累计折旧和摊销 | (17,394) | | | (13,174) | |
| 财产和设备，净额 | $ | 36,579 | | | $ | 33,060 | |
在截至2022年9月30日的9个月内，公司根据确认的减值指标对某些实验室设备资产进行了减值分析。分析确定，采用市场法确定的资产的公允价值低于账面价值。作为评估的结果，减值费用为#美元。2.0在截至2022年9月30日的9个月中，确认了100万欧元。显示为减值的资产减记至其估计公允价值。
应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括以下各项： | | | | | | | | | | | |
| 2022年9月30日 | | 2021年12月31日 |
| (单位：千) |
| 员工薪酬 | $ | 8,604 | | | $ | 9,209 | |
| 应计非临床、临床和流程开发成本 | 6,580 | | | 4,953 | |
| 应缴国家所得税 | 301 | | | 1,318 | |
| 应计专业服务 | 469 | | | 550 | |
| 其他 | 585 | | | 2,017 | |
| 应计费用和其他流动负债总额 | $ | 16,539 | | | $ | 18,047 | |
5. 租契
经营租赁的分租收入在租赁期内按直线原则确认，并归类为营业费用中租金支出的减少。记录的分租收入与从分租人收到的现金之间的差额应计为递延应收租金。于截至2022年9月30日止三个月内，本公司重新评估于分租期内向分租人收取递延租金的可能性。该公司评估可收回的可能性较小，并确认了取消递延应收租金的调整作为转租收入的本期调整，导致截至2022年9月30日的三个月和九个月期间的一般和行政费用增加。截至2021年12月31日和2022年9月30日的递延应收租金为#美元。0.8百万美元和零，分别为。由于取消了递延应收租金的调整，截至2022年9月30日的三个月和九个月的分租收入为负#美元。4.1百万美元和负的$0.8分别为百万美元.
6. 股权激励奖
股票期权
下表汇总了公司的期权活动及相关信息： | | | | | | | | | | | |
| 数量
选项
(单位：千) | | 加权的-
平均值
行权价格 |
| 2021年12月31日的余额 | 13,288 | | | $ | 9.34 | |
| 授予的期权 | 10,592 | | | 1.26 | |
| 行使的期权 | (15) | | | 0.19 | |
| 被没收的期权 | (4,644) | | | 5.42 | |
| 2022年9月30日的余额 | 19,221 | | | $ | 5.84 | |
| 自2022年9月30日起可行使 | 5,302 | | | $ | 11.71 | |
截至2022年9月30日的9个月内授予的期权包括2.5百万股基于业绩的非限定期权，同时具有业绩和服务归属条件。
限制性股票单位(“RSU”)
下表汇总了公司的RSU活动和相关信息： | | | | | | | | | | | |
| 单位数
(单位：千) | | 加权的-
平均补助金-
日期公允价值 |
| 截至2021年12月31日的未偿还债务 | 2,126 | | | $ | 3.76 | |
| 授与 | 857 | | | 1.43 | |
| 既得和获释 | (833) | | | 3.40 | |
| 被没收 | (426) | | | 3.18 | |
| 在2022年9月30日未偿还 | 1,724 | | | $ | 2.92 | |
截至2022年9月30日的9个月内批出的RSU包括0.4同时具有绩效和服务归属条件的绩效单位的股份。
基于股票的薪酬费用
下表按运营费用列出了公司基于股票的薪酬支出： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至三个月
9月30日， | | 九个月结束
9月30日， |
| 2022 | | 2021 | | 2022 | | 2021 |
| (单位：千) |
| 研发 | $ | 1,432 | | | $ | 2,207 | | | $ | 5,195 | | | $ | 7,125 | |
| 一般和行政 | 3,071 | | | 3,119 | | | 9,631 | | | 13,659 | |
| 基于股票的薪酬总支出 | $ | 4,503 | | | $ | 5,326 | | | $ | 14,826 | | | $ | 20,784 | |
7. 每股净亏损
每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均股数。每股摊薄净亏损是通过采用库存股方法计入当期尚未发行的所有潜在摊薄普通股等价物来计算的。未偿还股票期权、RSU、员工购股计划(“ESPP”)下的权利及认股权证被视为普通股等价物，只有当其影响为摊薄效应时，才计入每股摊薄净亏损。
下列在所列期间结束时已发行的普通股等价物不包括在所述期间的稀释每股净亏损的计算中，因为计入这些等价物会产生反稀释的效果： | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年9月30日 | | 2021年9月30日 | | | | |
| (单位：千) | | | | |
| 股票期权 | 19,221 | | | 13,859 | | | | |
| 限制性股票单位 | 1,724 | | | 2,593 | | | | |
| ESPP | 760 | | | 400 | | | | |
| | | | | | | |
| 21,705 | | | 16,852 | | | | | |
| | | | | | | |
8. 重组
2022年7月，该公司实施了业务重组，包括裁员和削减开支，以优先开发ixoberogene soroparvovec(“IXO-VEC”)(前身为ADVM-022)，并将其流水线战略重点放在某些高度流行的眼部疾病上。
根据重组计划，该公司裁员75员工(约37%) as of July 6, 2022. 以下是截至2022年9月30日的9个月的重组成本和截至2022年9月30日的应计重组成本的摘要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 遣散费和福利费用 | | 基于股票的薪酬 | | 总计 | | |
| | (单位：千) | | |
| 2022年1月1日的余额 | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | |
| 收费 | | 4,632 | | | 53 | | | 4,685 | | | |
| 已支付的现金 | | (4,539) | | | — | | | (4,539) | | | |
| 非现金 | | — | | | (53) | | | (53) | | | |
| 2022年9月30日的余额 | | $ | 93 | | | $ | — | | | $ | 93 | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
在截至2022年9月30日的三个月和九个月内，公司记录了4.7百万美元的重组成本，其中3.7百万美元归类为研发费用和美元1.0100万美元被归类为一般费用和行政费用。几乎所有重组成本都发生在截至2022年9月30日的三个月内，其中#美元4.5支付了100万美元。该公司预计重组工作将于2022年第四季度完成。
项目2.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析
本季度报告中包含的中期财务报表以及管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析，应与截至2021年12月31日的年度财务报表和附注以及相关管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析一并阅读，这些报表和说明包含在我们于2022年3月29日提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的10-K表格年度报告中。除历史信息外，本讨论和分析还包含符合修订后的1933年证券法第27A节(“证券法”)和修订后的1934年证券交易法第21E节(“交易法”)的前瞻性陈述。此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本季度报告10-Q表格之日向我们提供的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些前瞻性陈述和其他陈述会受到风险和不确定因素的影响，包括本报告第二部分--其他信息第1A项中题为“风险因素”一节所讨论的风险和不确定因素，这些风险和不确定因素可能导致实际结果与历史结果或预期结果大不相同。
概述
Adverum是一家临床阶段的公司，旨在将基因疗法确立为一种治疗一些高度流行的眼病的新标准。我们开发基因治疗候选产品，旨在通过诱导治疗性蛋白的持续表达来提供持久的疗效。我们的核心能力包括新的载体发现、非临床和临床开发以及商业前期规划。此外，我们拥有内部制造专业知识，特别是在可扩展工艺开发、分析开发和当前良好制造规范(“GMP”)质量控制方面。
IXO-VEC(ADVM-022)
我们的主要候选产品ixoberogene soroparvovec(“IXO-vec”)，我们以前称为ADVM-022，是一种单一的玻璃体内注射(“IVT”)基因治疗产品，旨在提供长期持久的治疗水平，与强劲、持续的治疗反应相关，减少治疗负担和与频繁注射抗血管内皮生长因子(“VEGF”)静脉注射相关的黄斑液波动。IXO-VEC利用一种经过改造的专有载体衣壳AAV.7M8，在专有表达盒的控制下携带afLibercept编码序列，该表达盒能够在办公室内注射一次IVT后转导视网膜细胞。该产品旨在改善患者的现实世界视力和生活质量。目前正在开发IXO-VEC，用于治疗对抗血管内皮生长因子治疗有反应的湿性老年性黄斑变性(“湿性AMD”)患者。
湿性AMD是65岁以上患者失明的主要原因，全世界约有2000万人患有湿性AMD。到2040年，老年性黄斑变性(AMD)预计将影响全球2.88亿人，其中湿性AMD约占这些病例的10%。由于认识到湿性AMD需要新的治疗方案，美国食品和药物管理局(FDA)批准了IXO-VEC治疗湿性AMD的快速通道指定。
2018年11月，我们启动了OPTION试验，设计为一项多中心、开放标签、剂量范围、安全性和有效性的IXO-VEC试验，适用于对抗血管内皮生长因子治疗有反应的湿性AMD患者。OPTEM的患者治疗经验丰富，以前需要频繁注射抗血管内皮生长因子来管理他们的湿性AMD并维持功能性视力。我们于2020年7月完成了OPTIONS的登记，并继续定期提供从试验到两年的最新疗效、afLibercept蛋白水平和安全性数据，并启动了一项扩展研究，以继续对我们的患者再跟踪三年，总共五年。到目前为止，我们已经在6 x 10^11 Vg/眼(“6E11”)和2 x 10^11 Vg/眼(“2E11”)剂量中看到了强烈的视学疗效信号，包括从10周到三年持续稳定的AFLibercept蛋白水平，维持到改善最佳矫正视力和中央亚野厚度(“CST”)，这是衡量视网膜内和视网膜下液体的指标，以及减少CST波动。IXO-VEC总体上耐受性良好，最常见的不良事件是 剂量依赖型腺相关病毒(“AAV”)与局部皮质类固醇治疗有效的眼部炎症相关。
非临床研究表明，6×10^10 Vg/眼(“6E10”)剂量有可能达到阿普利赛特的治疗水平。2022年4月，我们宣布已通过C型会议收到FDA关于我们计划在湿性AMD中进行的IXO-VEC第二阶段试验的书面反馈。我们要求FDA提供反馈，以确保在为我们的第二阶段试验提交研究新药(IND)修正案之前与监管机构保持一致，IND修正案于2022年5月26日提交。
2022年9月，我们给第二阶段试验的第一个受试者露娜(“露娜”)开出了IXO-VEC的剂量。露娜试验是一项多中心、双掩蔽、随机、平行分组的第二阶段试验，评估了两种剂量的IXO-VEC，包括2E11和一种新的、更低的6E10剂量，用于多达72名湿性AMD患者。露娜试验将评估四种新的强化预防类固醇
方案，包括局部类固醇和局部和全身类固醇的组合，以测试局部和全身AAV暴露对眼部炎症的相对贡献。具体方案包括外用双氟泼尼特(“Durezol®”)、地塞米松玻璃体内植入(“Ozurdex®”)，或外用Durezol®或IVT Ozurdex®与口服强的松的组合。
这项试验将在四种预防性类固醇疗法的2E11和6E10 IXO-VEC剂量之间将参与者平均随机分配，并将在美国和欧洲的大约40个地点进行。主要终点将类似于光学试验，重点关注从基线到一年的最佳矫正视力和中央亚视野厚度(CST)的平均变化，以及不良事件的发生率和严重程度。其他数据点将包括10周开始的afLibercept的蛋白质表达和26周的中期分析，包括CST的波动。这项研究还将评估预防性类固醇方案的有效性和耐受性。
2022年6月，我们宣布欧洲药品管理局(“EMA”)已授予IXO-VEC优先药品(“Prime”)称号。PRIME是EMA发起的一项计划，旨在加强对已证明初步安全和有效的药物的研究和开发的支持，从而有可能针对重大的未得到满足的医疗需求。这一监管计划为有前途的药物的开发商提供了加强互动和早期对话的机会，旨在优化开发计划并加快评估速度，确保这些药物尽早到达患者手中。
2020年5月，我们启动了Infinity试验，这是一项多中心、2期、随机、双掩蔽、主动对照对照研究，评估单次静脉注射IXO-VEC治疗糖尿病黄斑水肿(“DME”)患者。2021年4月，在这一糖尿病人群中发现了6E11剂量的剂量限制性毒性。因此，我们不再为DME研究IXO-VEC，也不再评估湿性AMD的6E11剂量。我们没有在我们的任何患者身上看到类似的患者安全问题，无论是在INFINFINE或OPTIME试验中使用2E11剂量，还是在OPTIME试验中使用6E11剂量。
AAV治疗的免疫原性已被广泛报道与全身和眼部基因治疗有关。基于对使用IXO-VEC治疗的所有受试者的数据以及内部和外部专家对我们所有非临床数据的广泛评估，我们相信新的增强型预防性类固醇疗法，包括局部类固醇以及局部和全身类固醇的组合，将使我们的试验受试者的预防后炎症降至最低。
随着我们推进湿式AMD的IXO-VEC，我们正在继续发展我们的制造专业知识，以满足持续供应。我们对制造过程的关键方面保持控制，特别是在可扩展过程开发、分析开发和GMP质量控制方面。
ADVM-062
我们的第二个候选产品ADVM-062(AAV.7m8-L-opsin)是一种新的基因治疗候选产品，正在开发中，通过单次静脉注射将OPN1LW基因的功能性拷贝输送到患有蓝锥体单色染色体(“BCM”)的患者的中心凹锥体。ADVM-062利用Adverum的适当载体衣壳AAV.7m8。2022年1月，我们宣布FDA授予ADVM-062孤儿药物名称。
全球范围内，大约每10万名男性中就有1到9人患有BCM。这种X连锁隐性遗传病是由L或M视蛋白基因突变引起的，可表现为视力丧失、光敏、近视和婴儿眼球震颤，这些症状可以持续到成年。因此，患有BCM的人在日常生活的重要方面有视觉障碍，如面部识别、学习、阅读和日光视觉。目前，还没有治愈BCM的方法，据我们所知，还没有其他治疗BCM的方法正在开发中。我们正在与受BCM影响的患者的家属合作，帮助推进我们的治疗。
最近的重组
2022年7月，我们宣布已采取措施重组我们的业务，包括削减员工和费用，以优先考虑IXO-VEC的临床开发，并将我们的流水线战略重点放在某些高度流行的眼病上。我们预计这些重组措施将足以完全支持我们的IXO-VEC发展计划，并将我们预期的现金跑道延长到2025年。我们预计重组将于2022年第四季度完成。
新冠肺炎的影响
截至2022年9月30日的三个月和九个月，我们的运营业绩和财务状况没有受到新冠肺炎疫情的重大影响。然而，新冠肺炎疫情未来将直接或间接影响这些地区的全面程度目前尚不清楚，将取决于无法预测的未来事态发展。我们正在积极监测和管理我们的应对措施，并评估对这些领域的实际和潜在影响。有关我们因新冠肺炎大流行而面临的风险的进一步讨论，请参阅“风险因素”部分。
对运营的影响
我们正在持续评估和应对新冠肺炎疫情对我们业务的潜在影响。到目前为止，由于新冠肺炎对我们运营的影响有限。
我们致力于员工及其家人的健康和安全，并为减缓新冠肺炎的传播做出自己的贡献。我们重新开放了我们的办公室，让我们的员工有更多的灵活性来混合虚拟和面对面的工作，并促进我们的文化和公司目标。我们相信，这也将使我们的员工获得更大的平衡和福祉。我们继续更新我们的政策并实施新的做法，以与州和联邦政府以及卫生当局目前的指导保持一致。我们认为，这些措施和其他措施使我们能够缓解但不是消除新冠肺炎疫情对我们现场运营造成的影响和风险。
对临床试验的影响
新冠肺炎大流行对我们正在进行和计划中的临床试验的最终影响是不确定的，可能会发生变化。到目前为止，我们认为由于新冠肺炎对我们正在进行的临床项目(包括OPTION和露娜临床试验)的影响有限。我们正在与我们的临床试验站点密切合作，以监测并试图应对或限制不断演变的新冠肺炎疫情和新冠肺炎变体的出现对患者安全性、试验登记、已参加临床研究的患者的持续参与和随访、方案遵从性、数据质量和整体研究完整性的潜在负面影响。尽管做出了这些努力，但我们不确定新冠肺炎大流行是否会对未来的试验招募或我们当前或计划中的临床研究的完成产生重大影响。
对供应链和制造业的影响
虽然我们还没有经历过新冠肺炎疫情对我们的供应链和制造业造成的重大干扰，但我们不能确定这一趋势是否会持续下去。根据目前的信息，我们相信，在新冠肺炎疫情期间，我们供应链上的合作伙伴一直并将继续为我们提供持续服务。新冠肺炎疫情和其他因素也对其他供应和材料的全球供应链产生了不利影响，可能会影响我们未来的运营。为了减少我们在业务中使用的供应和材料(包括产品供应)未来可能出现的延误，我们正在不断实施额外的措施，以应对我们发现的潜在风险，包括确保额外的供应和制造能力储备，这已导致额外的费用，并可能导致未来的其他额外费用。鉴于全球供应链的延迟和中断可能对我们的运营产生的影响的不确定性，我们目前无法量化对我们未来业绩的最终影响。
财务概述
摘要
自成立以来，我们没有产生过正的现金流或运营净收入，截至2022年9月30日，我们的累计赤字为7.699亿美元。我们预计，在可预见的未来，当我们进行研究和开发工作，通过非临床和临床开发推进我们的候选产品，制造临床研究材料，寻求监管批准，并准备并在获得批准后继续商业化时，我们将在运营中产生大量费用和持续亏损。我们正处于开发的早期阶段，在开发或商业化我们的候选产品方面可能永远不会成功。
虽然我们未来可能会从各种来源获得收入，包括与战略合作伙伴关系相关的许可费、里程碑和研发费用，如果我们的任何候选产品获得批准，还可能从产品销售中获得收入，但到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。
我们目前没有运营的临床或商业制造设施，我们所有的临床制造活动目前都外包给第三方。此外，我们使用第三方合同研究机构(“CRO”)来进行我们的临床开发，并且我们没有销售组织。
我们预计，在可预见的未来，我们的候选产品的开发和潜在的商业化将产生大量支出。我们未来将需要大量的额外资金来支持我们的经营活动，因为我们通过非临床和临床开发来推进我们的候选产品，寻求监管部门的批准，并准备并在获得批准后开始商业化。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的资金，或者根本没有。如果我们无法筹集资金，或在需要时无法以可接受的条件这样做，或者无法形成更多的合作伙伴关系来支持我们的努力，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或潜在的商业化努力。
截至2022年9月30日，我们拥有2.033亿美元的现金、现金等价物和短期投资。
收入
到目前为止，我们还没有从销售产品中获得任何收入。我们通过与战略合作伙伴的研究、合作和许可安排创造了收入。我们创造产品收入并实现盈利的能力取决于我们成功开发和商业化我们的候选产品的能力。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测产品收入的数额或时间。即使我们能够从销售产品中获得收入，我们的销售额也可能不足以从运营中产生现金，在这种情况下，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营。
研究和开发费用
进行大量的研究和开发是我们商业模式的核心。研究及发展开支主要包括人事相关费用、股票薪酬开支、实验室用品、顾问费用、外判研究及发展开支，包括根据与研究及资助机构签订的协议而产生的开支、购置、开发及制造临床研究材料的费用，以及租金、设备折旧、保险及水电费等间接开支。
我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。当货物交付或相关服务完成时，我们将为未来的研究和开发活动推迟支付货物或服务的预付款并支付费用。
我们根据与代表我们进行和管理非临床研究和临床试验的研究机构和CRO签订的合同提供的服务来估算非临床研究和临床试验费用。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。我们估计通过与第三方服务提供商沟通产生的金额，我们对截至每个资产负债表日期的应计费用的估计是基于当时可获得的信息。如果实际提供服务的时间或努力程度与估计有所不同，我们会相应调整应计项目。
目前，我们无法合理地估计完成我们的任何候选产品开发所需的工作的性质、时间或总成本。候选产品的成功开发和商业化具有很高的不确定性，临床开发时间表、成功的概率以及开发和商业化成本可能与预期大不相同。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括人事相关费用、股票薪酬、法律、咨询、审计和税务服务的专业费用、间接费用，如租金、设备折旧、保险和水电费，以及其他未计入研发费用的一般运营费用。如果我们选择增加对基础设施的投资，以支持我们候选产品的持续研发活动和潜在的商业化，我们的一般和管理费用在未来可能会增加。我们将继续评估此类投资的必要性，同时不断考虑我们的候选产品线。我们可能需要增加与审计、法律和监管职能相关的费用，以及董事和高级职员保险费以及投资者关系成本。
2022年7月，我们实施了业务重组，包括裁员和削减开支，以优先考虑我们的IXO-VEC临床开发，并将我们的流水线战略重点放在某些高度流行的眼病上，其中包括裁员约37%。在截至2022年9月30日的三个月内，几乎所有重组成本都已发生并计入简明运营报表的运营费用中。我们预计重组将于2022年第四季度完成。
其他收入(费用)，净额
其他收入(费用)，净额主要包括现金等价物的利息收入和有价证券投资。
关键会计判断和估计
我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们根据美国公认会计准则编制的未经审计的简明综合财务报表。在编制这些精简合并财务报表时，我们需要做出影响资产、负债、收入和费用报告金额的估计和判断。在持续的基础上，我们评估我们的关键会计判断和估计。我们根据历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他假设作出估计，这些假设的结果构成对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设和条件下，实际结果可能与这些估计值不同。除下文所述外，在截至2022年9月30日的九个月内，我们的关键会计判断和估计与我们于2022年3月29日提交给美国证券交易委员会的最新Form 10-K年度报告中题为“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”部分披露的关键会计判断和估计相比，没有重大变化。
租契
我们根据会计准则更新(“ASU”)2016-02号租赁(主题842)核算租赁，自2019年1月1日起生效。对于我们的长期经营租赁，我们在综合资产负债表上确认使用权资产和租赁负债。租赁负债被确定为未来租赁付款的现值，按租赁激励措施(如有)减去，并使用我们将在租赁开始日以抵押基准借入等值资金所支付的估计利率。为了确定递增借款利率，我们评估我们的信用评级，根据抵押品的性质调整信用评级，并将借款利率与类似期限的可比证券的可见收益率作为基准。使用权租赁资产以经任何预付或递延租金调整后的租赁负债为基础。我们会考虑续期选择权和终止选择权是否合理地得到行使保证，从而在开始日确定租赁期。
经营性租赁的租金费用在租赁期内以直线法确认，并计入经营性报表和全面亏损的经营性费用。可变租赁支付包括租赁运营费用。
经营租赁的分租收入在租赁期内按直线原则确认，并归类为营业费用中租金支出的减少。记录的分租收入与从分租人收到的现金之间的差额应计为递延应收租金。于截至2022年9月30日止三个月内，管理层重新评估于分租期内向分租人收取递延租金的可能性。管理层评估应收账款的可能性不大，我们确认了一项取消递延应收租金的调整，作为分租收入的本期调整，导致截至2022年9月30日的三个月和九个月期间的一般和行政费用增加。截至2022年6月30日和2022年9月30日的应收递延租金分别为410万美元和零。
经营成果
截至2022年和2021年9月30日的三个月和九个月的比较 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至三个月 9月30日， | | | | 九个月结束 9月30日， | | |
| 2022 | | 2021 | | 变化 | | 2022 | | 2021 | | 变化 |
| (单位：千) |
| 许可证收入 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 7,500 | | | $ | (7,500) | |
运营费用： | | | | | | | | | | | |
| 研发 | 23,849 | | | 24,069 | | | (220) | | | 77,078 | | | 66,657 | | | 10,421 | |
一般和行政 | 17,188 | | | 14,453 | | | 2,735 | | | 46,117 | | | 52,546 | | | (6,429) | |
| | | | | | | | | | | |
总运营费用 | 41,037 | | | 38,522 | | | 2,515 | | | 123,195 | | | 119,203 | | | 3,992 | |
| 营业亏损 | (41,037) | | | (38,522) | | | (2,515) | | | (123,195) | | | (111,703) | | | (11,492) | |
其他收入，净额 | 923 | | | 160 | | | 763 | | | 1,450 | | | 572 | | | 878 | |
| 所得税前净亏损 | (40,114) | | | (38,362) | | | (1,752) | | | (121,745) | | | (111,131) | | | (10,614) | |
| 所得税拨备 | (17) | | | — | | | (17) | | | (55) | | | — | | | (55) | |
| 净亏损 | $ | (40,131) | | | $ | (38,362) | | | $ | (1,769) | | | $ | (121,800) | | | $ | (111,131) | | | $ | (10,669) | |
收入
截至2021年9月30日的9个月的750万美元许可收入与2021年1月在执行与Lexeo治疗公司(“Lexeo”)签订的许可协议时收到的预付款有关。
研发费用
在截至2022年9月30日的三个月里，研究和开发支出从截至2021年9月30日的三个月的2410万美元减少到2380万美元。整体减少主要是由于重组后员工人数减少、顾问费用减少100万美元及实验室开支减少80万美元导致设施相关开支减少2,000,000美元及薪金减少150,000美元，但因准备露娜二期试验的重组成本3,700,000美元及临床试验相关开支增加1,100,000美元而部分抵销。截至2022年9月30日的三个月，包括在研发费用中的股票薪酬支出为140万美元，而截至2021年9月30日的三个月为220万美元。
截至2022年9月30日的9个月，研发支出增加了1040万美元，从截至2021年9月30日的9个月的6670万美元增加到7710万美元。总体增长主要是由于我们准备启动露娜试验，临床试验相关费用增加了440万美元；重组成本增加了370万美元；与某些实验室设备相关的减值成本确认增加了210万美元；根据再许可协议到期的金额导致许可成本增加了200万美元；以及与人员相关的成本增加了180万美元，包括重组前2022年员工平均人数比去年同期增加以及留住持续员工的努力。这些增长被材料生产和生物分析费用减少160万美元、非临床研究推动的外部研究和开发服务减少130万美元以及实验室费用减少130万美元部分抵消。截至2022年9月30日的9个月，包括在研发费用中的股票薪酬支出为520万美元，而截至2021年9月30日的9个月为710万美元。
在本报告所述期间，我们的研究和开发费用可归因于我们的湿性AMD、DME和罕见疾病计划，以及早期研究计划。我们预计，随着我们专注于推进我们治疗湿性AMD的基因疗法候选产品IXO-VEC，未来的研究和开发费用将会减少。
一般和行政费用
截至2022年9月30日的三个月，一般和行政费用增加了270万美元，从截至2021年9月30日的三个月的1450万美元增加到1720万美元，主要与转租收入410万美元的逆转和100万美元的重组成本有关。这些增长被员工人数减少导致的与人员相关的成本减少80万美元和与设施相关的费用减少90万美元部分抵消。在截至2022年9月30日的三个月中，包括在一般和行政费用中的基于股票的薪酬支出为310万美元，而截至2021年9月30日的三个月为310万美元。
截至2022年9月30日的9个月，一般和行政费用从截至2021年9月30日的9个月的5250万美元减少到4610万美元，主要是由于员工人数减少和股权相关奖励的公允价值降低导致的人员相关成本减少570万美元，以及作为重组的一部分没收股权奖励，以及主要与投资者关系有关的专业服务费用和与前一年的委托书竞争有关的法律费用520万美元。这些减幅被设施相关开支460万美元、重组成本100万美元和转租收入转拨80万美元部分抵销。在截至2022年9月30日的9个月中，包括在一般和行政费用中的基于股票的薪酬支出为960万美元，而截至2021年9月30日的9个月为1370万美元。
我们预计，随着我们精简业务，未来期间的一般和行政费用将会减少。我们预计重组措施带来的与人力资源、法律和财务职能相关的费用将会减少。
其他收入，净额
截至2022年9月30日的三个月和九个月的其他净收入分别为90万美元和150万美元，截至2021年9月30日的三个月和九个月的净收入分别为20万美元和60万美元。增加的原因是较高的投资平均收益率和未实现的外汇收益。
所得税拨备
我们确认了截至2022年9月30日的三个月和九个月与海外业务相关的所得税拨备分别为17,000美元和55,000美元。
我们确认截至2021年9月30日的三个月和九个月没有所得税拨备。
流动性与资本资源
自成立以来，我们没有产生正的现金流或运营净收入，截至2022年9月30日，我们累计赤字7.699亿美元。截至2022年9月30日，我们拥有2.033亿美元的现金、现金等价物和短期投资，而截至2021年12月31日的现金、现金等价物和短期投资为3.052亿美元。我们相信，截至2022年9月30日，我们现有的现金和现金等价物以及短期投资将足以为我们的运营提供资金，并满足我们到2025年的现有合同义务和其他现金需求。
我们预计，在可预见的未来，我们的候选产品的开发和潜在的商业化以及正在进行的内部研究和开发计划将产生大量支出。目前，我们无法合理估计我们的开发、潜在商业化和内部研发计划的性质、时间或总成本。然而，为了完成我们计划中的非临床试验以及当前和未来的临床试验，并完成为我们的候选产品获得监管批准的过程，以及建立我们认为将我们的候选产品商业化所必需的销售、营销和分销基础设施，如果获得批准，我们将在未来需要大量额外资金。
如果我们寻求额外资金，我们将通过股权或债务融资、与企业来源的合作或其他安排或通过其他融资来源来实现。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或者根本没有。我们未来不能筹集资金，可能会对我们的财务状况和我们实施商业战略的能力产生负面影响。为了完成我们的任何候选产品的开发和商业化，我们预计我们将需要筹集大量额外资本，其要求将取决于许多因素，包括：
•我们候选产品的非临床研究和任何临床试验的启动、进度、时间、成本和结果；
•FDA和其他监管机构的结果、时间和成本，以及寻求和获得FDA和其他监管机构的批准，包括FDA和其他监管机构可能要求我们进行比我们目前预期的更多的研究；
•我们的产品候选人成功地通过临床开发活动取得进步的能力；
•我们需要扩大我们的研究和开发活动；
•我们产品商业化的进度和成本；
•准备更大规模地生产我们的产品的成本；
•包括产品销售、营销、制造和分销在内的商业化活动的成本；
•我们或未来合作伙伴推出的任何产品的市场接受度和接受率；
•提起、起诉、辩护和执行任何专利权利要求和其他知识产权的费用；
•我们需要实施更多的基础设施和内部系统；
•我们有能力招聘更多的人员；
•我们达成额外合作、许可、商业化或其他安排的能力以及此类安排的条款和时间；
•出现相互竞争的技术或其他不利的市场发展；
•新冠肺炎疫情对我们的业务、运营结果和财务状况的影响。
如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能被要求推迟、减少或终止我们的部分或全部开发计划和临床试验。我们还可能被要求销售或许可我们更愿意自己开发和商业化的其他技术或临床产品候选或程序。
现金流 | | | | | | | | | | | |
| 九个月结束 9月30日， |
| 2022 | | 2021 |
| (单位：千) |
| 用于经营活动的现金净额 | $ | (89,616) | | | $ | (82,016) | |
| 投资活动提供的现金净额 | 139,486 | | | 54,826 | |
| 融资活动提供的现金净额 | 365 | | | 2,022 | |
| 现金及现金等价物和限制性现金净增(减) | $ | 50,235 | | | $ | (25,168) | |
用于经营活动的现金
在截至2022年9月30日的9个月中，经营活动中使用的现金净额为8960万美元，主要是由于持续开发我们的候选产品活动造成的1.218亿美元的净亏损，部分被2000万美元的非现金费用部分抵消，这些费用主要与1480万美元的基于股票的薪酬支出、480万美元的折旧和摊销费用、200万美元的长期资产减值以及1220万美元的运营资产和负债的变化有关，这些费用因支出和支付的时间而波动。
在截至2021年9月30日的9个月中，经营活动中使用的现金净额为8200万美元，主要是由于持续开发我们的候选产品活动造成的1.111亿美元的净亏损和180万美元的运营资产和负债的净减少，但被2730万美元的非现金费用部分抵消，这些费用主要与2080万美元的股票薪酬支出、330万美元的折旧和摊销费用、230万美元的溢价(折扣)摊销和应计有价证券利息以及110万美元的长期资产减值有关。
投资活动提供的现金
在截至2022年9月30日的9个月中，投资活动提供的净现金包括来自我们的有价证券的1.511亿美元净到期日，部分被主要与实验室设备和设施建设有关的1160万美元的财产和设备购买所抵消。
在截至2021年9月30日的9个月中，投资活动提供的净现金包括6560万美元的有价证券净收益，部分被主要与实验室设备和设施建设有关的1080万美元的财产和设备购买所抵消。
融资活动提供的现金
截至2022年9月30日的9个月，融资活动提供的净现金主要包括我们员工购买计划的40万美元收益。
在截至2021年9月30日的9个月中，融资活动提供的现金净额包括根据我们当时可用的“市场”销售协议出售我们的普通股的170万美元的净收益和员工股票购买计划的50万美元的收益，部分被用于偿还贷款的20万美元所抵消。
项目3.关于市场风险的定量和定性披露
根据美国证券交易委员会的规章制度，作为一家规模较小的报告公司，我们不需要提供这一项所要求的信息。
项目4.控制和程序
对披露控制和程序的评价。管理层，包括我们的首席执行官和代理首席财务官，评估了截至2022年9月30日，我们的披露控制和程序的有效性，这些控制和程序在《交易法》下的规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义。对我们的披露控制和程序的评估包括对我们的流程和执行情况的审查，以及对生成的信息的影响，以供本10-Q表格季度报告使用。我们每季度进行一次此类评估，这样我们就可以在提交给美国证券交易委员会的定期报告中报告我们对这些控制措施有效性的结论。这些评估活动的总体目标是监测我们的披露控制和程序，并在必要时进行修改。我们打算维持这些披露控制和程序，并在情况需要时对其进行修改。
在截至2022年9月30日的三个月内，我们发现我们的财务报表结算过程中的控制操作有效性存在缺陷，我们认为这是一个实质性的弱点。在以前发布的财务报表中发现了一个非重要的非现金租赁会计错误。虽然识别的错误不是重大的，但我们认为操作缺陷可能导致的错误的潜在程度是潜在的重大错误。
我们与我们的独立注册会计师事务所和审计委员会讨论了这些问题。我们的补救活动尚未完成，我们继续寻求方法加强我们对财务报表结算过程的控制操作，我们可能需要在一个或多个季度继续有效操作这些控制操作，才能得出重大弱点已得到纠正的结论。
由于存在重大弱点，我们的首席执行官和代理首席财务官得出结论，截至2022年9月30日，我们的披露控制和程序没有生效。
财务报告内部控制的变化。在截至2022年9月30日的三个月内，我们对财务报告的内部控制没有其他重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
对控制措施有效性的限制
我们的管理层，包括我们的首席执行官和代理首席财务官，并不期望我们的披露控制和程序或我们对财务报告的内部控制能够防止所有错误和所有欺诈。一个控制系统，无论构思和运作得有多好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，以确保控制系统的目标得以实现。此外，控制系统的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，并且必须考虑控制的好处相对于其成本。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评估都不能绝对保证已检测到Adverum内的所有控制问题和欺诈实例(如果有的话)。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。我们打算继续对我们的业务需要或适当的内部控制进行监控和升级，但不能保证这些改进将足以为我们提供对财务报告的有效内部控制。
第二部分--其他资料
项目1.法律诉讼
不适用。
第1A项。风险因素
您应仔细考虑以下描述的风险和不确定因素，以及本10-Q表格季度报告中的所有其他信息。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景都可能受到重大不利影响。下面描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为不重要的风险和不确定因素也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。此外，目前的冠状病毒(“新冠肺炎”) 大流行和为应对大流行而采取的行动可能加剧下文所述的风险。
与我们的财务状况和资金需求相关的风险
自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，我们预计在可预见的未来将出现重大亏损。我们可能永远不会盈利，或者，如果实现了，我们将能够持续盈利。
自2006年成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，预计在可预见的未来，随着我们继续开发我们的候选产品，将会出现重大亏损。亏损主要是由于我们的研发计划产生的成本以及我们的一般和行政费用造成的。在未来，我们打算继续进行研发、合规活动，如果我们的任何候选产品获得批准，销售和营销活动，加上预期的一般和管理费用，可能会导致我们在未来几年或更长时间内遭受重大亏损。
我们目前没有从销售中获得任何收入，我们可能永远无法将我们的任何候选产品商业化。我们目前没有必要的批准来销售我们的任何候选产品，我们可能永远也不会获得这样的批准。即使我们或我们的任何未来开发合作伙伴成功地将我们的任何候选产品商业化，我们也可能无法盈利。由于与开发和商业化我们的候选产品相关的许多风险和不确定性，我们无法预测未来的亏损程度或何时实现盈利(如果有的话)。
我们预计，我们的现金、现金等价物和短期投资将足以为我们的铅基因治疗计划提供至少12个月的资金。如果这一期望被证明是错误的，我们可能被迫在此之前推迟、限制或终止某些发展努力。
我们目前预计，我们的现金、现金等价物和短期投资将为我们计划中的运营提供资金，直至2025年。然而，这一估计是基于一些可能被证明是错误的假设，包括我们对计划的临床试验时间的预期、预测的员工流失、对我们制造能力的投资、我们转租项下的持续租金收入以及我们无法控制的情况变化，这些可能导致资本消耗的速度比目前预期的更快。因此，我们的运营计划可能会改变，我们可能需要比计划更早地通过合作协议以及公共或私人融资寻求额外资金。如果我们的资本不足，无法以我们可以接受的条件成功筹集更多资金，我们可能需要大幅削减我们的部分或全部发展活动。
我们将需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能。如果我们不能获得运营所需的额外资金，我们将无法成功地开发我们的候选产品并将其商业化。
我们将需要大量的未来资金，以完成我们候选产品的非临床和临床开发，并有可能将这些候选产品商业化。我们候选产品的任何未来临床试验或正在进行的临床试验都可能导致我们的支出水平增加，其他公司活动也是如此，例如与我们候选产品的制造供应相关的费用。实施我们的开发和商业化计划所需的任何支出的数额和时间将取决于许多因素，包括：
•我们正在进行或可能选择在未来进行的任何候选产品的任何非临床研究和临床试验的类型、数量、范围、进度、扩展成本、结果和时间；
•根据我们可能计划或与美国食品和药物管理局(FDA)讨论的任何临床试验的结果，包括FDA或美国以外其他监管机构可能要求评估我们的候选产品的任何额外临床试验或非临床研究的结果，我们可能会根据任何其他临床试验或非临床研究的结果对我们的候选产品启动任何额外的临床试验或非临床研究，以及这些试验的必要性、进展、成本和结果；
•获得、维护和执行我们的专利和其他知识产权的成本；
•为我们的候选产品获得或维护制造的成本和时间，包括内部和外部商业制造；
•建立销售和营销能力以及加强财务报告内部控制的成本和时机；
•建立合作、许可协议和其他伙伴关系的条款和时间；
•与我们可能开发、授权或收购的任何新产品候选产品相关的成本；
•竞争的技术和市场发展的影响；
•我们建立和维持发展伙伴关系安排的能力；以及
•与上市公司相关的成本。
其中一些因素是我们无法控制的。我们预计我们现有的资本资源不足以使我们能够通过商业引进来为完成临床试验和剩余的开发计划提供资金。我们预计，未来我们将需要筹集更多资金。
我们没有任何监管机构批准的候选产品，也没有销售任何产品，在可预见的未来，我们预计不会销售任何产品或从任何产品销售中获得收入。我们可能会通过合作协议和公共或私人融资寻求额外资金。
我们可能无法以可接受的条款或根本不能获得额外的资金，任何融资条款都可能对我们股东的持股或权利产生不利影响。利率上升、通货膨胀、全球供应链问题、俄罗斯入侵乌克兰、新冠肺炎疫情以及其他市场状况所导致的总体市场状况，以及我们维持纳斯达克上市的能力，可能会使我们在需要时或以有吸引力的条款或根本就难以获得足够的额外融资。此外，我们增发股票，或发行这种股票的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。
如果我们不能及时获得资金，我们将无法完成我们候选产品的任何未来临床试验，我们可能被要求大幅削减部分或全部活动。我们还可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，这可能要求我们放弃对我们的候选产品或我们的一些技术的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款。
我们可能无法遵守纳斯达克的持续上市标准。
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场(“纳斯达克”)交易，代码为“ADVM”。不能保证我们将能够永久满足纳斯达克的持续上市要求，以在任何时期内保持我们在纳斯达克的上市。在纳斯达克继续上市的条件中，根据纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条，我们必须维持每股1.00美元以上的最低收盘价。从2022年10月7日到本报告提交日期，我们的收盘价在每个工作日都低于每股1.00美元。因此，我们可能无法将最低收盘价维持在每股1.00美元以上，如果我们普通股的收盘价连续30个工作日低于每股1.00美元，我们可能面临普通股被摘牌的风险，并且我们无法重新获得合规。此外，即使我们证明遵守了上述要求，我们也要继续满足其他主客观上市要求才能继续在纳斯达克上市，而我们可能无法继续满足这些要求。
与我们的候选产品的发现和开发相关的风险
我们的业务将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功。如果我们不能开发、获得监管机构批准或成功地将我们的任何或所有候选产品商业化，我们的业务将受到实质性损害。
我们的候选产品正处于开发的早期阶段，在商业化之前，需要大量的非临床和/或临床开发和测试、制造过程改进和验证、临床研究和监管批准。对于我们的业务来说，成功开发并最终获得监管部门对一个或多个候选产品的批准是至关重要的。我们能否有效地将我们的候选产品商业化将取决于以下几个因素：
•成功完成非临床研究和临床试验，包括证明我们的候选产品的安全性和有效性的能力；
•收到我们完成临床试验的任何未来产品的上市批准，包括在可用范围内确保监管排他性；
•建立商业制造能力，例如，通过与第三方制造商合作或开发我们自己的制造能力，以提供产品和服务，以支持临床开发和我们候选产品的市场需求(如果获得批准)；
•无论是单独还是与潜在合作伙伴合作，成功推出产品并进行商业销售；
•患者、医学界和第三方付款人接受该产品作为一种可行的治疗选择；
•在与其他疗法竞争的同时建立市场份额；
•在监管部门批准后，我们的产品继续保持可接受的安全状况；
•保持遵守审批后条例和其他要求；以及
•有资格获得、识别、注册、维护、执行和保护涵盖我们候选产品的知识产权和声明。
如果我们或我们的合作伙伴不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
在制药业正在开发的大量生物制品和药物中，只有一小部分导致向FDA提交了生物制品许可证申请(BLA)或向欧洲药品管理局(EMA)提交了营销授权申请(MAA)，更少的产品获得了商业化批准。此外，即使我们确实获得了营销我们的任何候选产品的监管批准，任何此类批准也可能受到我们可能用于营销产品的指定用途的限制，或与其分销相关的限制。因此，即使我们能够获得必要的资金继续为我们的开发计划提供资金，也不能保证我们的任何候选产品将成功开发或商业化。如果我们或我们的任何未来开发合作伙伴无法开发或获得监管部门的批准，或者如果获得批准，我们的任何候选产品都无法成功商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。
药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在开发的任何阶段都可能出现延迟或失败，包括在我们的任何临床试验或使用我们专有病毒载体的任何临床试验开始之后。
药物开发有内在的风险。我们治疗湿性老年性黄斑变性(“湿性AMD”)的主要候选产品ixo-berogene soroparvovec(“IXO-vec”)使用了专利载体AAV.7m8，该载体已经过有限的人体测试，在未来的临床试验中可能会遇到意想不到的结果，例如在糖尿病黄斑水肿(“DME”)患者的无限试验中测试的6 x 10^11 Vg/眼(“6E11”)剂量的限量毒性。尽管我们将受到普遍适用的批准法律的约束，但我们的产品是一种基因疗法，而且它的治疗对象是广大患者，这意味着我们产品的安全性和有效性以及相关临床数据将受到主管部门更严格的审查。在过去，基因治疗有几个显著的副作用，包括报道的白血病和死亡病例，在使用其他基因组疗法的其他试验中看到。基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生更多的副作用。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后还存在显著延迟不良事件的潜在风险。基因治疗产品治疗可能出现的副作用包括给药后早期的免疫反应，虽然不一定对患者的健康不利，但可能会大大限制治疗的有效性。
我们或任何被许可方或开发合作伙伴将被要求通过充分和良好控制的临床试验证明，我们的候选产品或包含我们的专利病毒载体之一的另一方候选产品在寻求监管批准进行商业销售之前是安全和有效的，可以用于其目标适应症。药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在开发的任何阶段都可能出现延迟或失败，包括在我们的任何临床试验或使用我们专有病毒载体的任何临床试验开始之后。任何此类延误或失败都可能严重损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。
无论是在非临床研究、临床试验或批准后使用我们的候选产品时，如果发生严重的并发症或副作用，超过治疗益处，可能会导致我们的临床开发计划中断，监管机构拒绝批准我们的候选产品，或者在批准后，撤销营销授权或拒绝批准新的适应症，这可能严重损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。
在进行非临床研究和临床试验期间，动物模型和患者的健康可能会发生变化，包括疾病、伤害和不适。通常，不可能确定正在研究的候选产品是否导致了这些情况。此外，患者可能不遵守研究的要求，例如错过看医生或没有按处方服用眼药水，这可能会导致他们的健康或视力发生变化，然后被归因于候选产品。在我们候选产品的临床试验中，可能会不时报告各种疾病、伤害和不适。例如，在我们的无限试验中对DME患者测试的6E11剂量的剂量限制性毒性导致我们在2021年7月22日宣布停止开发用于DME适应症的IXO-VEC。当我们在当前和未来的临床计划中测试IXO-VEC和其他候选产品时，或者如果获得监管部门的批准，这些候选产品的使用将变得更加广泛，患者可能会报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，包括在Infinity试验中测试的6E11剂量的剂量限制毒性，以及在以前的试验中未发生或未检测到的情况。许多情况下，只有在研究产品在大规模、3期临床试验或后期临床试验中进行测试后，才能检测到副作用，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的产品后才能检测到副作用。如果其他临床经验表明我们的一个或多个候选产品会导致严重的或危及生命的副作用，或者副作用超过候选产品的治疗效果, 我们的一个或多个候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果我们的一个或多个候选产品已获得监管部门的批准，此类批准可能会被撤销，这将严重损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。
当患者在临床试验期间遇到负面健康事件时，我们必须确定它是否与我们的候选产品有关，以便了解我们候选产品的安全性。我们为当前候选产品登记的临床试验中的患者通常比普通人群的健康状况差，这增加了与我们的候选产品无关的负面健康事件发生的可能性。这些健康事件可能被我们、我们的调查人员或监管机构错误地归因于我们的候选产品。这种错误的归属可能会导致监管部门拒绝或推迟对我们的候选产品的批准。例如，在我们的湿性AMD试验中登记的患者通常是老年患者，并有其他与湿性AMD无关的健康状况。我们不能向您保证我们能够准确地确定患者在这些试验或后续试验中经历的负面健康事件是否与IXO-VEC有关，也不能向您保证FDA或美国以外负责审查IXO-VEC安全性的其他监管机构会同意我们的决定。如果我们临床试验中的一名患者经历了负面健康事件，并且该事件被错误地归因于IXO-VEC，则IXO-VEC的试验和其他试验可能被临床搁置，IXO-VEC的监管批准可能被推迟或拒绝。
此外，如果在我们的临床试验中登记的患者遇到负面健康事件，他们可能会被迫退出我们的试验，或者可能暂时无法进行后续访问，这可能会影响我们从试验中获得的数据量或质量，这反过来可能会推迟或阻止监管部门批准我们的候选产品。因为我们为我们的任何候选产品招募的临床试验中的患者可能比普通人群的健康状况差，特别是在像OPTIME这样招募少量患者的试验中，这种风险会增加。
我们的候选产品构建在腺相关病毒载体(“AAV”)载体上，与其他基因治疗载体具有类似的风险，包括炎症、细胞毒性T细胞反应、抗AAV抗体和对转基因产品的免疫反应，如T细胞反应和/或针对表达蛋白的抗体。例如，根据我们目前的临床经验，剂量相关的眼部炎症是使用IXO-VEC的已知副作用，但IXO-VEC引起的炎症持续时间、我们使用类固醇或其他抗炎或免疫调节治疗预防或管理这种炎症的能力，以及这种炎症的任何潜在的临床后遗症和用于控制炎症的治疗方法还没有完全了解。我们露娜试验的主要目的是确定预防类固醇方案和IXO-VEC剂量的最佳组合，以最大限度地减少预防后炎症，同时提供疗效。如果我们不能适当地控制这种炎症，我们可能无法进一步开发IXO-VEC，FDA或美国以外的其他监管机构可能不会批准IXO-VEC。即使我们获得了上市批准，如果医生认为炎症水平或炎症风险不可接受，医生可能不会开IXO-VEC或我们的其他候选产品，患者也可能不会使用。此外，接受IXO-VEC治疗的患者可能会产生针对AAV.7m8衣壳和/或afLibercept蛋白的抗体。这些抗体可能会阻止这些患者在未来接受其他基于AAV的基因治疗。此外，以前接受过其他基于AAV的基因治疗或接触过其他AAV基因疗法的患者可能会产生针对AAV.7m8和/或afLibercept蛋白的抗体。, 这可能会降低或消除IXO-VEC的有效性，或者可能导致IXO-VEC的意外不良反应。研究还发现，高剂量静脉注射某些AAV载体可能会导致不良事件，并促使人们建议，涉及高剂量AAV载体的研究应仔细监测此类不良事件。此外，接受任何蛋白质输注或注射表达治疗性蛋白质的基因疗法的患者可能会出现严重的过敏反应、输液反应或严重的副作用，包括转氨炎。对于正在或可能正在研究眼部疾病的我们的候选产品，还有其他与玻璃体内注射相关的潜在严重并发症，如视网膜脱离、眼内炎、眼部炎症、白内障形成、青光眼、视网膜或角膜损伤以及眼睛出血。与使用我们的候选产品相关的严重并发症或严重的、意想不到的副作用可能会对我们的业务前景、财务状况和运营结果造成实质性损害。
此外，我们的主要候选产品IXO-VEC专为外源蛋白质afLibercept的长期、持续表达而设计。尽管包括食品和药物管理局在内的几个监管机构已经批准了EYLEA®(阿弗利塞特)用于治疗湿性AMD，但作为一种基因治疗方式，可能会有与阿弗利塞特相关的副作用。如果这些副作用严重或危及生命，我们的候选产品和未来候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果这些候选产品已经获得监管部门的批准，可能会被撤销，这将严重损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。
非临床研究和早期临床试验的结果并不总是预测未来的结果。我们或我们的任何未来开发合作伙伴进入临床试验的任何候选产品可能在以后的临床试验中不会有有利的结果，如果有的话，也可能不会获得监管部门的批准。
如果我们的候选产品没有被证明是安全有效的，我们可能没有意识到我们在我们的技术上投资的价值。在动物模型中使用候选产品产生的有希望的非临床结果并不能保证候选产品在人类身上测试时也会有类似的结果。例如，在包括非人类灵长类动物模型在内的非临床模型中，从载体获得的蛋白质表达水平可能显著高于人类获得的蛋白质表达水平。同样，服用我们的候选产品的人体受试者可能会出现动物模型中没有观察到的副作用和/或比动物模型中观察到的更严重的副作用。此外，即使是业界认可的动物模型也可能无法准确复制人类疾病。非临床研究或早期临床试验的成功并不意味着后来的临床试验也会成功，因为后期临床试验中的候选产品可能无法证明足够的安全性或有效性，尽管通过了非临床和初步临床测试。此外，只有在对患有相关疾病的人类患者进行测试时，候选产品的安全性和/或有效性问题才可能变得明显。此外，对候选产品的未来试验的启动将取决于在使用相同候选产品的先前或其他正在进行的试验中向相关监管机构证明足够的安全性和有效性。我们仍需要进行第三阶段关键试验，在该试验中，需要将IXO-VEC与现有疗法进行比较，并利用更长期的终点来支持提交和批准BLA。公司在高级临床试验中经常遭遇重大挫折，即使在早期的临床试验显示有希望的结果之后也是如此。此外, 在开发中的产品中，只有一小部分产品提交了营销申请，批准商业化的产品就更少了。即使我们的临床试验成功地达到了安全性和有效性的终点，FDA和/或美国以外的其他监管机构仍可能得出结论，认为候选产品没有证明有益的风险/益处概况，或者不符合相关的批准标准。
我们不能保证我们计划的任何临床试验的结果都会成功，在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全性或有效性问题都可能限制我们的候选产品在这些和其他适应症上获得监管批准的前景。
我们的基因治疗平台基于一种新技术，这使得很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本。
我们将研发力量集中在我们的基因治疗平台上，我们未来的成功取决于基于该平台的候选产品的成功开发。不能保证我们已经经历或未来可能遇到的与我们的平台相关的任何开发问题不会导致重大延迟或意外成本，也不能保证此类开发问题能够得到解决。我们还可能在开发可持续、可重复和可扩展的制造工艺或将该工艺转移到外部商业生产基地方面遇到延误，这可能会阻止我们完成临床试验或将我们的候选产品及时或有利可图地商业化。
此外，FDA、EMA和美国以外的其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构可能用来确定候选产品的质量、安全性和有效性的标准，根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而有很大不同。像我们这样的新型基因治疗产品的监管审批过程可能比其他类型的产品更昂贵，花费的时间也更长，这些产品类型到目前为止更为人所知或进行了更广泛的研究。美国食品和药物管理局最近才批准了第一批体内基因疗法，LUXTURNA®和ZOLGENSMA®，到目前为止，FDA批准的基因治疗产品通常是针对治疗选择有限的罕见疾病。由于我们针对的是湿性AMD患者的广泛人群，IXO-VEC的益处-风险概况可能会受到监管机构的更严格审查。基因治疗产品的监管方法和要求在继续演变，与监管机构拥有更多丰富经验的技术相比，任何变化都可能对产品开发和批准造成重大延迟和不可预测。
此外，在临床试验可以开始在一个地点登记之前，每个临床地点的机构审查委员会(“IRB”)及其机构生物安全委员会将必须审查拟议的临床试验，以评估是否适合在该地点进行临床试验。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验中的不良事件可能会导致FDA或美国以外的其他监管机构改变对我们任何候选产品的人体研究或批准的要求。
这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的指导方针可能会延长我们的监管审查流程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，增加或以其他方式改变化学、制造和控制要求，导致我们的监管立场和解释发生变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推进我们的候选产品时，我们通常会被要求与这些(可能还有其他)监管和咨询小组进行协商，并遵守适用的指南或建议。如果我们未能做到这一点，或者咨询时间比我们预期的要长，我们可能会被要求推迟或停止开发我们的候选产品。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准，或在获得监管批准时发生的意外成本，可能会降低我们产生足够的产品收入以维持业务的能力。
如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。
确定并使患者有资格参与我们的临床试验将是我们成功的关键。当前和未来临床试验的时间将取决于我们招募患者参与这些候选产品未来测试的速度。
患者入选是临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的规模和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格标准、临床试验的设计、相互竞争的临床试验、临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他现有疗法的潜在优势的看法，包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药，以及患者参与临床试验的安全顾虑，包括在大流行期间。我们将被要求为我们的产品候选产品确定并招募足够数量的患者进行临床试验。潜在患者可能没有被充分诊断或识别为我们的目标疾病，或者可能不符合我们试验的进入标准。此外，一些患者可能具有滴度水平的中和抗体，这将阻止他们参加我们的任何候选产品的临床试验，或者可能满足其他排除标准。因此，我们的临床试验的登记人数可能会受到限制或放缓。我们在识别和招募疾病阶段适合未来临床试验的患者时也可能会遇到困难。我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有所需或期望的特征以在试验中实现多样性的患者。
在罕见疾病的情况下，美国受影响的人数相对较少(不到20万人)，因此，可以用于临床试验的患者池有限。考虑到涉及的患者人数较少，符合条件的罕见或孤儿患者的登记人数可能会有限或比我们预期的要慢。
我们计划在美国和/或欧洲寻求我们的候选产品的初步营销批准，如果我们不能招募足够数量的合格患者参加FDA或EMA或美国以外其他监管机构要求的临床试验，我们可能无法成功进行临床试验。此外，发现和诊断患者的过程可能被证明是昂贵的。
此外，如果患者和研究人员因为Infinity试验中测试的6E11剂量的剂量限制性毒性，或者因为生物技术或基因治疗行业的其他不良事件的负面宣传，或者因为我们的非临床研究或临床试验结果不充分，或者由于其他原因，包括针对类似患者群体的竞争性临床试验或可用的批准疗法，而不愿参与我们的基因治疗研究，我们可能会阻碍我们招募患者、进行临床试验和获得监管机构对我们候选产品的批准。
使用早期版本的逆转录病毒载体的试验，这种载体整合到宿主细胞的DNA中，从而改变宿主细胞的DNA，导致了几个广为人知的不良事件。我们的候选产品使用AAV交付系统，与主机集成一直不那么令人担忧。然而，如果患者将我们的候选产品与以前的基因治疗产品引起的不良事件负相关，他们可能会选择不参加我们的临床试验，这将对我们的业务和运营产生实质性的不利影响。
如果我们难以招募足够数量的患者来按计划对我们的候选产品进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止未来的临床试验，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们的候选产品受到广泛的监管，遵守这些监管既昂贵又耗时，而且这种监管可能会导致意想不到的延迟或阻止收到将我们的候选产品商业化所需的批准。
我们候选产品的非临床和临床开发、制造、分析测试、标签、存储、记录保存、广告、促销、进口、出口、营销和分销都受到FDA和美国以外类似监管机构的广泛监管。在美国，在获得FDA的监管批准之前，我们不允许销售我们的候选产品。获得监管批准的过程成本高昂，往往需要多年时间，而且可能会根据涉及的产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体而有很大差异。审批政策或法规可能会发生变化，监管当局在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。尽管在候选产品的临床开发上投入了时间和费用，但监管部门的批准永远不会得到保证。
FDA或美国以外的类似监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：
•这些权威机构可能不同意我们或我们未来开发合作伙伴的任何临床试验的设计或实施；
•我们或我们的任何未来开发合作伙伴可能无法向FDA或美国以外的其他监管机构证明，候选产品对于任何适应症都是安全有效的；
•FDA或美国以外的其他监管机构可能不接受在跨国临床机构或在护理标准可能与美国或美国以外的其他监管机构不同的国家进行的试验的临床数据；
•临床试验结果可能不能证明有关部门批准所需的安全性或有效性；
•我们或我们的任何未来开发合作伙伴可能无法证明候选产品的临床和其他好处超过其安全风险；
•这些权威人士可能不同意我们对非临床研究或临床试验数据的解释；
•只有比我们申请的更有限的适应症和/或在分发和使用方面有其他重大限制的适应症才能获得批准；
•这些机构可能会发现我们或我们未来的任何发展伙伴与其签订临床和商业供应合同的第三方制造商或检测实验室的制造工艺、分析测试、我们的设施或设施存在缺陷；或
•这些机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们或我们任何未来开发合作伙伴的临床数据不足以获得批准。
关于外国市场，审批程序因国家而异，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期限和与价格主管部门的协议。此外，对相关产品(包括已上市产品)的安全性提出质疑的事件可能会导致FDA和美国以外的类似监管机构在基于安全性、有效性或其他监管考虑对我们的候选产品进行审查时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的重大延误。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将阻止我们或我们的任何未来开发合作伙伴将我们的候选产品商业化。
我们可能会不时宣布或公布的临床试验的初步和中期数据可能会随着每项临床试验的进展而变化。
我们可能会不时地公布或公布我们临床试验的初步或中期数据。临床试验的初步和中期结果不一定能预测最终结果。初步和中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续或进一步的患者随访和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。例如，尽管我们定期公布OPTION试验中患者的中期数据，这些数据显示所有与IXO-VEC相关的不良事件都是轻微到中度的，但不能保证未来我们不会在使用IXO-VEC治疗的患者中出现更严重的药物或治疗相关不良事件，例如在我们的Infinity试验中测试的6E11剂量的剂量限制毒性。此外，在某些临床试验中，例如我们的眼科试验，根据我们的方案，患者的个体队列被招募到不同剂量和其他治疗条件下。这些不同的剂量、人群和其他治疗条件可能会影响临床结果，包括安全性或有效性，例如在每个队列中需要补充注射的数量。因此，在整个临床试验的锁定数据库中的最终数据可用之前，应谨慎地查看初步和中期数据，不要依赖这些数据。与初步或中期数据相比，最终数据的重大变化可能会严重损害我们的业务前景。
ADVM-022的快速通道指定可能不会带来更快的开发、监管审查或审批过程，也不会增加ADVM-022在美国获得上市批准的可能性。
我们于2018年9月获得了用于治疗湿性AMD的IXO-VEC的快速通道指定。FDA可能会对旨在治疗严重疾病且非临床或临床数据表明有可能满足未满足的医疗需求的药物授予快速通道称号。FDA为Fast Track产品的审查小组提供了频繁互动的机会，包括新药申请(IND)前会议、第一阶段结束会议和第二阶段结束会议，讨论研究设计、支持批准所需的安全数据范围、剂量反应问题和生物标记物的使用。Fast Track产品也可能有资格进行滚动审查，即FDA在赞助商提交完整申请之前审查营销申请的部分内容。
然而，与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，指定IXO-VEC的快速通道可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，如果FDA后来确定IXO-VEC不再符合快速通道指定的资格标准，FDA可能会撤销对IXO-VEC的快速通道指定。
我们在确定或发现其他候选产品的努力可能不会成功。
我们业务的成功主要取决于我们基于我们的平台技术识别、开发和商业化产品的能力。由于多种原因，我们的研究计划可能无法确定其他可用于临床开发的潜在产品。例如，我们的研究方法可能无法成功识别潜在的候选产品，或者我们的潜在候选产品可能被证明缺乏疗效、具有有害的副作用，或者可能具有其他可能使产品无法销售或不太可能获得上市批准的特征。
如果发生其中任何一种情况，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发努力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在可能最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上。
与制造业相关的风险
如果我们不能成功地为我们的候选产品开发和维护稳健可靠的制造工艺，我们可能无法推进临床试验或许可申请，并可能被迫推迟或终止计划。
开发商业上可行的制造工艺通常很难实现，通常非常昂贵，可能需要较长的时间。随着我们开发、寻求优化和运营IXO-VEC制造流程，我们可能会面临技术和科学挑战、可观的资本成本，以及招聘和聘用有经验的合格人员的潜在困难。在临床制造活动或过程验证活动期间，也可能存在意想不到的技术或操作问题。例如，我们红木城工厂以及外部制造、测试和分销合作伙伴的所有良好制造规范(“GMP”)活动在制造和测试我们的候选产品方面都受到严格的卫生当局法规的约束。如果我们不能满足这些法规要求，或者如果我们不能解决上述技术、科学和其他挑战，我们可能无法为我们的临床试验制造足够数量的候选产品，并可能被迫推迟或终止我们的开发计划。此外，制造工艺(包括电池生产线)、设备或设施的变化(包括将生产或测试从我们的一个设施转移到我们的另一个设施或第三方设施，或从第三方设施转移到我们的一个设施)可能需要我们进行额外的研究，以证明可比性，以便获得监管机构对任何制造修改的批准。因此，我们可能会遇到制造延误，使我们无法及时完成临床研究，如果有的话。
我们可能会修改用于临床试验的IXO-VEC的生产工艺。在临床试验中使用修订的流程之前，我们必须向FDA提交分析可比性数据，以证明流程的更改没有以破坏我们第一阶段临床试验的临床数据的适用性的方式改变IXO-VEC。如果FDA认为我们的分析可比性数据不够充分，FDA可能会暂停我们的IND，直到我们进行额外的非临床或临床可比性研究，证明由我们修订的工艺生产的IXO-VEC与我们之前的工艺生产的IXO-VEC在实质上是等效的，这可能会大大推迟开发过程。如果我们在未来对IXO-VEC的制造工艺、设备或设施进行进一步的更改，FDA可能会要求我们证明更改前后生产的IXO-VEC具有可比性。例如，FDA可以要求进行可比性研究，以证明在其现有设施中生产的IXO-VEC与在未来商业供应地点生产的IXO-VEC具有可比性。
我们不知道任何必要的可比性研究是否会按计划开始、是否需要重组或是否会如期完成，或者根本不知道。如果这些可比性研究的结果不是积极的或只是适度积极的，或者如果存在安全问题，我们可能会推迟获得IXO-VEC的上市批准，或者根本没有获得上市批准。如果我们在测试或监管审批方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。
如果我们无法以可接受的成本生产足够数量的产品，我们可能无法满足临床或潜在的商业需求，失去潜在的收入，利润率下降，或被迫终止计划。
由于我们产品制造的复杂性，我们可能无法生产足够数量的产品来满足临床或潜在的商业需求。我们无法以可接受的成本生产满足所有发布验收标准的足够多的产品，可能会导致我们无法满足临床或潜在的商业需求、损失潜在收入、利润率下降或被迫停止生产此类产品。
随着我们开发、寻求优化和运营IXO-VEC制造流程，我们可能会面临技术和科学挑战、相当大的成本，以及招聘和聘用有经验的合格人员的潜在困难。在临床或商业生产活动期间，也可能会出现意想不到的技术或操作问题。因此，我们可能会遇到制造延迟，使我们无法将IXO-VEC商业化，如果获得批准，如果有利可图的话。
此外，我们的制造流程将使我们受制于美国联邦、州和地方有关危险材料和废物的使用、产生、制造、储存、搬运和处置的各种法律和法规，以及美国以外的类似法律和法规。我们将因遵守这些法律和法规而产生巨额成本。
基因治疗产品是新颖和复杂的，只有在少数情况下才能生产出足以进行关键试验和商业化的规模。很少有制药合同制造商专门生产基因治疗产品，而那些专门生产基因治疗产品的公司仍在为大规模生产开发适当的工艺和设施。如果我们无法从我们的合同制造合作伙伴那里获得足够的制造能力，或者如果我们当前的合同槽被取消或推迟以优先处理其他项目，我们可能无法为我们的开发计划生产足够数量的候选产品。
我们和我们的承包商在制造和测试我们的候选产品方面受到严格的监管。我们依赖的供应商数量有限，在某些情况下，包括单一来源供应商，我们依赖的合同供应商可能无法继续满足监管要求，可能能力有限，或者可能有其他因素限制他们遵守与我们签订的合同的能力。
我们目前与数量有限的供应商建立了合作关系，以制造和测试我们的候选矢量产品。我们的供应商可能需要许可证才能制造或测试此类组件，如果此类过程不属于供应商或在公共领域内，并且我们可能无法转让或再许可我们可能拥有的与此类活动相关的知识产权，并且可能无法获得此类权利，如果我们还没有这些权利的话。
所有参与为临床试验或商业销售准备治疗药物的实体，包括我们现有的候选产品合同供应商，都受到广泛的监管。用于临床试验或批准用于商业销售的成品治疗产品的成分必须按照GMP规定进行制造和测试。这些条例管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运作，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来因素或其他污染物，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。
我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的GMP法规以及美国境外其他监管机构执行的其他法规。我们的合同制造商尚未生产商业批准的AAV产品，因此尚未证明符合GMP法规，使FDA或美国以外的其他监管机构满意。我们的设施和质量体系以及我们的部分或所有第三方承包商的设施和质量体系必须通过审批前检查遵守适用的法规，作为监管部门批准我们的候选产品的条件。如果工厂没有通过批准前的工厂检查，FDA或其他监管机构将不会批准该产品。此外，监管当局可随时审核或检查我们或我们的第三方承包商在准备我们的候选产品或相关质量体系时可能拥有的任何制造设施，以符合适用于正在进行的活动的法规。如果FDA或美国以外的其他监管机构确定该设施不符合适用的法规，我们的候选产品可能无法制造和发布，我们的业务可能会受到损害。
法律和政府政策的变化可能会对法规产生影响。例如，2020年1月31日，英国退出欧盟，俗称脱欧。根据英国和欧盟达成的正式退出安排，英国受到过渡期的约束，直至2020年12月31日，即过渡期，在此期间欧盟规则继续适用。自过渡期结束以来一直适用的《英国-欧盟贸易与合作协定》规定，英国和欧盟之间的货物贸易是免关税的，但不是服务贸易，但可能存在过渡期结束前不存在的额外非关税成本。此外，如果英国在与医疗产品相关的监管角度进一步与欧盟背道而驰，未来可能会征收关税。
尽管英国-欧盟贸易与合作协定的主体包括适用于医药产品的一般条款，但协定附件中提供了有关具体部门问题的更详细信息。本附件为GMP检查的认可和官方GMP文件的交换和接受提供了框架。然而，该制度并未扩展到批次放行认证等程序。在即将发生的变化中，大不列颠(英格兰、苏格兰和威尔士)将被视为第三国。在欧盟法规方面，北爱尔兰将继续遵守欧盟的监管规则。作为英国-欧盟贸易与合作协议的一部分，欧盟和英国将承认另一方进行的GMP检查和接受另一方发布的官方GMP文件。英国-欧盟贸易与合作协定还鼓励缔约方就对技术法规或检查程序进行重大改革的建议相互协商，尽管它并不强制这样做。在缺乏相互承认的领域中，有批量测试和批量发布。英国已经单方面同意继续接受欧盟的批量测试和批量放行，如果这种政策有任何变化，将在两年内发出通知。然而，欧盟继续适用欧盟法律，要求批次测试和批次释放必须在欧盟领土上进行。这意味着，在英国测试和发布的医药产品在进入欧盟市场用于商业用途时必须重新测试和重新发布。至于营销授权，英国将有单独的监管提交程序、审批程序和单独的全国营销授权。然而，北爱尔兰将继续受到欧洲委员会(“EC”)授予的营销授权的保护。
英国和欧盟之间的跨境贸易目前存在延迟，因为企业和政府机构正在适应这些安排。我们和我们的合同供应商目前依赖于总部设在英国的其他承包商。与英国退欧相关的新政府政策的实施可能会影响我们在英国的承包商遵守适用法规的能力，包括现有的欧盟法规。如果他们无法恢复合规，或者如果无法确定可接受的替代供应商，可能会对我们的业务产生负面影响。此外，如果我们的英国承包商与欧盟供应商有供应关系，这些承包商在从其欧盟供应商那里接收材料时可能会遇到困难、延误或成本增加，这可能会对我们的英国承包商向我们提供服务或材料的能力产生实质性的不利影响。
监管当局还可以随时检查我们或我们第三方承包商的任何制造设施。如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果我们独立于检查或审核发现违反了我们的产品规格或适用法规，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能昂贵和/或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。此类违法行为还可能导致民事和/或刑事处罚。对我们或与我们签订合同的第三方施加的任何此类补救措施或其他民事和/或刑事处罚都可能对我们的业务造成实质性损害。
如果我们或我们的第三方承包商未能保持监管合规性，FDA或美国以外的其他监管机构可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准新生物产品的未决申请、撤销先前存在的批准、禁令、扣押产品或其他民事或刑事处罚，或关闭一个或多个制造或测试设施。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。
此外，如果经批准的制造或测试承包商提供的服务中断，商业供应可能会严重中断。替代承包商可能需要通过补充《条例》获得资格，这可能会导致进一步的延误。如果依赖新的制造或测试承包商进行商业生产，监管当局还可能要求进行额外的研究，以表明经批准的产品或测试与承包商变更后提供的产品或测试之间的可比性。更换承包商可能涉及大量成本，并可能导致我们所需的临床和商业时间表的延迟。
这些因素可能会导致我们的候选产品的临床试验、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将我们的候选产品商业化。此外，如果我们的供应商未能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床试验可能会被推迟，或者我们可能会损失潜在的收入。
我们面临许多制造和分销风险，任何风险都可能大幅增加我们的成本，限制我们候选产品的供应。
我们的候选产品的制造过程复杂，受到严格监管，并受到几个风险的影响，包括：
•由于生产我们的候选产品的复杂性，我们可能无法生产足够数量的产品来支持我们的临床试验。我们的合同制造合作伙伴在制造和供应方面的延迟，包括新冠肺炎疫情的结果，也可能导致他们供应我们订购的产品数量的延迟，以及我们预期开发时间表的基础。我们无法以可接受的成本生产足够的候选产品，可能会导致开发计划的延迟或终止。
•由于污染、设备故障、设备安装或操作不当、供应商或操作员错误或产品的运输或储存条件，生物制品的制造和分销极易受到产品损失的影响。即使与规定的制造工艺稍有偏离，也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，则该制造设施可能需要关闭一段较长的时间以调查和补救污染。
•制造我们候选产品的制造设施可能会受到设备故障、劳动力短缺、污染物、原材料短缺、自然灾害、电力故障和许多其他因素的不利影响。
•我们和我们的合同制造商必须遵守FDA的GMP规定和指导方针。我们和我们的合同制造商在实现质量控制和质量保证方面可能会遇到困难，可能会出现合格人员短缺的情况。我们和我们的合同制造商接受FDA和其他司法管辖区类似监管机构的检查，以确认符合适用的监管要求。由于我们的设施或第三方的设施或运营未能遵守法规要求或通过任何监管机构的检查，任何不遵守GMP或其他法规要求的情况，或在我们候选产品的制造、填充、包装、储存或分销过程中出现的任何延误、中断或其他问题，都可能严重损害我们开发和商业化我们候选产品的能力。这可能导致为我们的临床试验或终止或暂停临床试验提供足够的候选产品物质供应的重大延迟，或延迟或阻止提交或批准我们候选产品的营销申请。
•严重的不遵守也可能导致施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能为我们的候选产品授予上市批准、延迟、暂停或撤回批准、许可证吊销、产品扣押或召回、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能代价高昂并损害我们的声誉。如果我们不能保持监管合规，我们可能不被允许销售我们的候选产品，如果获得批准，和/或可能受到产品召回、扣押、禁令或刑事起诉。
•我们的候选产品是生物制品，需要的加工步骤比大多数化学药物所需的加工步骤更复杂。此外，与化学药物不同，生物的物理和化学性质，如我们的候选产品，通常不能在制造最终产品之前得到充分的表征。因此，成品的化验不足以确保产品以预期的方式发挥作用。因此，我们希望采用多个步骤来尝试控制我们的制造过程，并确保产品或候选产品严格并一致地符合该过程。
•我们继续开发晚期临床产品的制造工艺，而我们目前的工艺尚未完全确定，因此可能存在潜在的变化，可能导致不符合规格的有缺陷的产品物质。
•我们候选产品的制造、存储或分销方面的问题，包括与我们确定的参数的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔和库存不足。
•我们制造过程中所需的一些原材料来自生物来源。这种原材料很难获得，也可能受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我们的候选产品生产中使用生物衍生物质可能会对商业化产生不利影响或中断。
任何影响我们候选产品制造运营的不利发展都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、产品撤回或召回，或我们候选产品供应的其他中断。我们还可能不得不注销库存，并为不符合规格的产品产生其他费用和支出，进行昂贵的补救努力，或寻求更昂贵的制造替代方案。我们可能会遇到制造足够的研究级、临床级或商业级材料的问题，这些材料符合FDA、EMA或其他适用的标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们一直依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的载体生产、工艺开发、化验开发、产品制造、产品测试、方案开发和研究的某些或所有方面，这些第三方的表现可能不令人满意。
我们不希望独立进行我们的载体生产、产品制造、产品测试、协议开发、协议性能和研究的所有方面。就这些项目而言，我们目前并预计将继续依赖第三方。我们可能无法与这些第三方达成协议，如果我们与这些第三方达成协议，这些第三方中的任何一方可能无法成功履行其合同义务，或者可能随时选择终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动。我们在媒介生产、工艺开发、化验开发、产品制造、产品测试、方案开发、方案性能和研究活动方面对这些第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有必要法规的责任。如果我们所依赖的这些第三方中的任何一方的表现不令人满意，我们将继续负责确保：
•我们的每项非临床研究和临床试验都是按照研究计划和方案以及适用的法规要求进行的；
•根据适用的GMP要求和其他适用的法规要求进行媒介生产、产品制造和产品测试；以及
•其他研究、过程开发和化验开发按照适用的行业和法规标准和规范进行
其中任何一项我们都可能做不到。
我们将继续依赖第三方制造商，这会带来风险，包括：
•无法在商业上合理的条件下与第三方谈判制造协议；
•由于将第三方制造商用于制造活动的某些或全部方面而减少了控制；
•以对我们造成代价或损害的方式或时间终止或不续订与第三方的制造协议；以及
•第三方制造商或供应商的运营中断是由与我们的业务或运营无关的条件造成的，包括制造商或供应商的收购、控制权变更或破产，或他们对新冠肺炎疫苗和治疗药物生产项目的承诺可能会减少可用的产能。
这些事件中的任何一项都可能导致临床试验延迟、无法获得监管部门的批准，或者影响我们成功将未来产品商业化的能力。
我们将依靠第三方进行一些非临床测试和所有我们计划的临床试验。如果这些第三方不能在最后期限前完成或未能按要求进行试验，我们的临床开发计划可能会被推迟或不成功，我们可能无法按预期获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化。
我们没有能力自己进行非临床测试、临床测试或临床试验的所有方面。我们依赖第三方为我们的候选产品进行非临床研究和临床试验，因此，这些研究或试验的开始和完成时间在一定程度上由这些第三方控制，可能会发生与我们的估计大不相同的时间。具体地说，我们使用和依赖医疗机构、临床研究人员、合同研究组织(“CRO”)和顾问根据我们的临床方案和法规要求进行试验。我们的CRO、调查人员和其他第三方在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。
不能保证我们临床试验的管理和实施所依赖的任何CRO、研究人员或其他第三方将为此类试验投入足够的时间和资源，或按照合同要求进行试验。如果这些第三方中的任何一方未能在预期期限内完成、未能遵守我们的临床方案、未能满足法规要求或以其他方式表现不合格，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。如果我们的任何临床试验站点因任何原因终止，我们可能会丢失正在进行的临床试验中登记的患者的后续信息，除非我们能够将这些患者转移到另一个合格的临床试验站点。
此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能获得与此类服务相关的报酬。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知的或实际的利益冲突，临床试验的某些数据的实用性可能会受到质疑，临床试验本身的实用性可能会受到威胁，这可能会导致我们向FDA提交的任何IND或BLA或向美国以外的其他监管机构提交的同等材料被延迟或拒绝。任何此类延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。
我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密和其他机密信息，这增加了竞争对手发现它们或我们的机密信息(包括商业秘密)被挪用或披露的可能性。
由于我们依赖第三方进行研究以及开发和制造我们的候选产品，因此我们有时必须与他们共享机密信息，包括商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议、材料转让协议、咨询协议或其他包含保密条款的类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了它们被知晓的风险
被我们的竞争对手故意或无意地纳入他人的技术，或被披露或在违反这些协议的情况下使用。公开披露我们的机密信息也会阻止我们为该发现或相关发现寻求专利保护。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，未经授权使用或披露我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
此外，这些协议通常限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的机密信息和商业秘密相关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。例如，与我们合作的学术机构通常要求有权发布此类合作产生的数据，前提是事先通知我们，并给予我们机会将发布推迟一段有限的时间，以便我们不仅有机会从任何此类出版物中删除机密信息或商业秘密，还可以确保对合作产生的知识产权进行专利保护。但是，我们可能无法在发布前的适当时间范围内向我们的合作者确认或识别此类机密信息或商业秘密，并且可能在我们未申请专利或其他保护的情况下公开披露这些信息或商业秘密。未来，我们还可能进行联合研发计划，这可能要求我们根据研发或类似协议的条款分享商业秘密。
尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议或通过我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
与我们的知识产权有关的风险
我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有技术的能力。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们为我们的候选产品、专有技术及其用途获得和维护专利保护和商业秘密保护的能力，以及我们在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。我们不能保证我们的任何候选产品将受到专利保护，我们或我们许可人的专利申请将导致专利被发布，或者已发布的专利(如果有)将针对具有类似技术的竞争对手提供足够的保护，也不能保证所发布的专利不会被第三方侵犯、设计或失效。在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中，已颁发的专利可能后来被发现不能强制执行，或者可能被修改或撤销。未来对我们的所有权的保护程度是不确定的。可能只提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。未能妥善保护与我们的候选产品相关的知识产权可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们拥有并授权某些物质组成专利和应用程序，涵盖我们候选产品的组件。生物或化学活性药物成分的物质组成专利通常被认为是对药品的知识产权保护的最强形式，因为这种专利提供的保护与任何使用方法无关。我们不能确定美国专利商标局(“USPTO”)和美国法院或外国专利局和法院会不会将我们专利申请中涉及任何候选产品的物质组成的权利要求视为可申请专利，也不能确定我们已颁发的物质组成专利中的权利要求在受到挑战时不会被认定为无效或不可强制执行。
我们拥有并授权某些使用方法专利和应用程序，这些专利和应用程序涵盖了我们的候选产品中治疗某些疾病的方法。使用方法专利保护特定方法或治疗特定适应症的产品的使用。然而，治疗人类疾病的方法在许多司法管辖区被认为是不可申请专利的，即使在可用的情况下，这种类型的专利也不能阻止竞争对手制造和销售与我们的产品相同的产品，因为候选产品的适应症超出了专利方法的范围。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能会在标签外开出这些产品的处方。尽管标签外的处方可能会侵犯或助长对使用方法专利的侵犯，但这种做法很常见，这种侵权行为很难预防或起诉。
专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们任何未来的开发合作伙伴能够成功地通过获得和保护专利来保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括：
•美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场；
•专利申请不得导致专利被授予；
•可能颁发或许可的专利可能被质疑、宣布无效、修改、撤销、规避、被发现不可执行或以其他方式可能不提供任何竞争优势；
•专利可能在其涵盖的产品商业化之前或之后不久到期；
•我们的竞争对手，其中许多人拥有比我们多得多的资源，其中许多人在竞争技术上进行了重大投资，他们可能寻求或已经获得了专利，这些专利将限制、干扰或消除我们制造、使用和销售我们候选产品的能力；
•作为涉及全球健康问题的公共政策，美国政府和国际政府机构可能会面临巨大压力，要求它们限制美国国内和国外对被证明成功的疾病治疗方法的专利保护范围；以及
•与美国法院支持的专利法相比，美国以外的国家的专利法可能不那么有利于专利权人，这让外国竞争对手有更好的机会创造、开发和营销竞争对手的候选产品。
此外，我们依赖于对我们的商业秘密和专有技术的保护。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，第三方仍可能获得该信息或可能独立获得该信息或类似信息。
商业秘密不提供任何保护，防止竞争对手或其他第三方自主开发该商业秘密。如果竞争对手自主获取或开发我们的商业秘密，无论是通过反向工程我们的产品还是其他法律手段，我们都无法阻止他们使用该商业秘密，我们的竞争地位将受到损害。
此外，如果为保护我们的商业秘密而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用我们的商业秘密。如果发生这些事件中的任何一种，或者如果我们失去了对我们的商业秘密或专有技术的保护，这些信息的价值可能会大大降低。
第三方声称我们侵犯了他们的专有权，可能会导致损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。
生物技术行业的特点是经常发生涉及专利和其他知识产权的诉讼。在我们开发候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术行业的扩张，特别是在基因治疗领域，以及颁发更多专利，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。由于专利申请在专利申请公布之前是保密的，我们可能不知道我们的候选产品商业化可能会侵犯第三方专利。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能会有当前正在处理的专利申请稍后可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。第三方声称的任何专利侵权索赔都将耗费时间进行辩护，并且可能：
•导致昂贵的诉讼；
•转移我们技术人员和管理人员的时间和注意力；
•造成开发延迟；
•阻止我们将我们的候选产品商业化，直到所声称的专利到期或在法庭上被最终裁定无效或未被侵犯；
•要求我们开发非侵权技术，这在成本效益的基础上可能是不可能的；或
•要求我们签订特许权使用费或许可协议，这些协议可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不存在。
其他人可能拥有专有权利，这可能会阻止我们的候选产品进入市场。任何针对我们的专利相关法律诉讼要求损害赔偿，并试图禁止与我们的候选产品或工艺有关的商业活动，都可能使我们承担潜在的损害赔偿责任，并要求我们获得许可证才能继续制造或销售我们的候选产品。我们无法预测我们是否会在任何此类诉讼中获胜，也无法预测这些专利所需的任何许可是否会以商业上可接受的条款提供，如果有的话。此外，如果有必要，我们不能确定是否可以重新设计我们的候选产品或工艺，以避免侵权。因此，在司法或行政诉讼中做出不利裁决，或未能获得必要的许可证，可能会阻止我们开发和商业化我们的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们可能无法通过收购和许可获得或维护对我们的候选产品的必要权利。
我们目前拥有知识产权的权利，通过来自第三方的许可和我们拥有的专利，开发我们的候选产品。由于我们的程序可能需要使用由第三方持有的专有权，因此我们业务的增长将在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。例如，我们的候选产品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，这些配方的权利可能由其他人持有。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权，或无法对其进行许可。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在寻求我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。
我们有时与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议加快我们的研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，可以通过谈判获得该机构在合作中获得的任何技术权利的许可证。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。
如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃该计划的发展，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的不利影响。
我们开发和商业化我们的候选产品的权利在一定程度上受制于其他公司和大学授予我们的许可证的条款和条件。
我们目前严重依赖第三方的某些专利权和专有技术的许可，这些专利权和专有技术对我们的技术和产品的开发非常重要或必要，包括与我们的制造工艺和我们的基因治疗产品候选产品相关的技术。这些许可和其他许可可能不会提供在我们未来可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有相关使用领域和所有地区使用此类知识产权和技术的足够权利，或者可能包含对我们使用此类知识产权或技术的能力的其他限制。因此，我们开发或商业化我们的流程和候选产品的能力可能会受到此类协议条款的限制。此外，我们向其许可某些专利权和专有技术的第三方可能会试图终止与我们的协议。例如，2019年，我们从Virovek收到意向通知，终止我们对某些Virovek技术和与制造腺相关病毒的方法和材料相关的诀窍的非独家许可。尽管没有就此事采取进一步行动，但这表明，如果我们的一个许可证被终止，我们可能无法以商业合理的条款获得该技术的新许可证(如果有的话)。 如果我们需要开发或获取替代制造技术，我们的产品开发活动可能会显著延迟，如果我们无法开发或获取替代制造技术，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们可能无法阻止竞争对手开发和商业化竞争产品，因为我们的专利许可证在使用领域或地区方面是非独家的或有限的。
我们预计，为了推进我们当前的开发计划，以及我们未来可能启动的其他开发计划，将需要获得更多第三方技术的许可证。如果这些许可证不能以商业上合理的条款或根本不能获得，我们可能无法将我们当前和未来的开发计划商业化，这将对我们的业务和财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉依赖于第三方。
虽然我们通常寻求获得控制与我们的候选产品相关的专利的起诉和维护的权利，但有时与我们的候选产品相关的平台技术专利的申请和起诉活动可能由我们的许可人控制。例如，我们无权起诉和维护根据与加州大学、康奈尔大学和维罗韦克大学的董事会达成的协议授予我们的专利权，我们对此类申请和起诉活动的投入能力有限。如果这些许可人或我们未来的任何许可人未能适当地起诉和维护涵盖我们任何候选产品的专利保护，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。
我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。
我们还可能受到前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。我们要求所有员工签署专有信息和发明转让协议，但他们可能不这样做，或者我们的协议可能被发现无效或无法强制执行。我们未来可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
第三方专利权可能会推迟或以其他方式对我们计划中的候选产品的开发和销售产生不利影响。
我们知道第三方拥有的专利权可能被解释为涵盖我们候选产品的某些方面。此外，对我们的候选产品或其用途或制造的更改可能会导致它们侵犯第三方持有的专利。专利持有者有权在专利有效期间阻止他人制造、使用或销售含有专利组合物的药物。虽然我们相信第三方专利权不会影响我们计划中的开发、监管审批，以及最终营销、商业生产和销售我们的候选产品，但不能保证情况会是这样。此外，美国专利法规定的Hatch-Waxman豁免允许在临床试验中使用化合物和生物制品，以及用于与获得FDA批准的仅在专利到期后销售的药物和生物制品相关的其他合理目的，因此我们在与FDA相关的活动中使用我们的候选产品不会侵犯任何专利持有者的权利。然而，如果专利持有人在该专利持有人的专利到期前就与寻求FDA批准无关的活动向我们主张其权利，我们候选产品的开发和最终销售可能会显著延迟，我们可能会产生在专利到期之前为专利侵权诉讼辩护的费用和潜在的损害赔偿责任。
我们可能无法在世界各地获得知识产权或保护我们的知识产权。
在世界所有国家申请、起诉、获取和保护我们候选产品的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律没有像美国的联邦和州法律那样保护知识产权。此外，在俄罗斯于2022年2月入侵乌克兰后，美国政府对俄罗斯和白俄罗斯实施了制裁，俄罗斯发布了一项法令，取消了对一些在不友好国家注册的专利持有人的保护，包括美国，USPTO已经终止了与俄罗斯、白俄罗斯和欧亚大陆知识产权机构官员的接触，因此我们目前不保留这些司法管辖区的某些知识产权备案。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并进一步向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权产品，但执法力度没有美国那么强。这些产品可能与我们的候选产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请可能面临不作为专利颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，我们获得的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。
因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。
与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和执行生物制药专利是昂贵、耗时和固有的不确定性。此外，国会可能会通过对我们不利的专利改革立法。近年来，最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。
如果我们没有获得涵盖我们候选产品的专利的专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。
专利条款可能无法在足够长的时间内保护我们在当前或未来技术或产品候选方面的竞争地位。专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。因此，我们拥有和授权的专利组合为我们提供了有限的权利，这些权利可能不会持续足够长的时间，从而排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。即使我们的候选产品获得了专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。例如，由于新产品候选产品的研究、开发、测试和监管审查需要大量时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。
可以延长专利期，但不能保证我们有资格延长专利，也不能保证我们会成功获得任何特定的延长，也不能保证任何这样的延长将授予足够长的时间以排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。如果我们能够获得FDA对已颁发的美国专利所涵盖的候选产品之一的营销批准，则该专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(“Hatch-Waxman Act”)获得有限的专利期恢复。根据FDA对候选产品的上市批准的时间、持续时间和细节，《哈奇-瓦克斯曼法案》允许专利恢复期限在专利正常到期后最长五年，仅限于批准的产品或批准的适应症。在美国，专利期限延长不能超过自产品批准之日起14年后的剩余期限；只能延长一项专利；延期仅适用于涉及经批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求。欧洲和其他司法管辖区也有类似的专利期延长。但是，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务, 财务状况和经营结果可能会受到实质性的不利影响。
欧盟监管当局对适用的管理数据和市场排他性的欧盟法规的解释可能会影响我们获得数据和市场排他性的权利。目前正在讨论的欧盟孤儿药物立法和欧盟补充保护证书规则的修订也可能影响我们获得这一排他性的权利。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时和不成功的。此外，如果在行政上或在法庭上提出质疑，我们颁发的专利可能被认定为无效或不可执行。
如果我们或我们的任何未来开发合作伙伴发起或威胁对第三方提起诉讼，以强制执行针对我们的一个候选产品或我们未来的候选产品的专利，被指控的侵权者可以声称我们的专利全部或部分无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉是司空见惯的，寻求无效的宣告性判决的索赔也是如此。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。
不可执行性主张的理由可能包括与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出虚假或误导性陈述的指控。第三方也可以向美国专利商标局提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有我们和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对该候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。
由第三方发起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。
我们对诉讼或专利局诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研发计划、从第三方获得必要的技术许可或建立有助于我们将候选产品推向市场的开发或制造合作伙伴关系的能力产生重大不利影响。
即使解决方案对我们有利，但与我们的知识产权有关的诉讼或其他法律或专利局程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。
此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。也可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。
我们获得许可的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。
我们获得许可的知识产权，包括与我们专有的AAV.7M8衣壳相关的某些权利，是通过使用美国政府资金产生的，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》或《贝赫-多尔法案》及其实施条例，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们或我们的许可人将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方，如果它确定：(I)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府行动是满足公共卫生或安全需要的必要行动；或(Iii)政府行动是必要的，以满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。如果我们或适用的许可方未能向政府披露发明并未在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。这些时间限制最近被监管机构改变了，未来可能会改变。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外, 美国政府要求任何包含该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可证，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏爱可能会限制我们或我们的分许可人与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。只要我们当前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，《贝赫-多尔法案》的条款也可能同样适用。
我们可能无法履行现有协议下我们的任何义务，根据这些协议，我们许可或以其他方式获得知识产权或技术，这可能会导致对我们的业务至关重要的权利或技术的损失。
知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。关于我们从第三方获得许可的知识产权的权利，可能会产生争议，包括但不限于：
•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；
•我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；
•专利和其他权利的再许可；
•我们在许可协议下的尽职调查义务，哪些活动满足这些尽职调查义务，以及这些义务在多大程度上因我们无法控制的外部因素而解除或延迟，如新冠肺炎疫情；
•因我们单独或与许可人和合作者创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权；
•我们付款义务的范围和期限；
•我们在该协议终止时的权利；以及
•协议各方的排他性义务的范围和期限。
如果围绕我们授权或从第三方获得的知识产权和其他权利的纠纷阻碍或削弱了我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。
知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。
我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：
•其他人可能能够制造与我们的候选产品相似的基因疗法，但不在我们拥有或独家许可的任何专利的权利要求范围内；
•我们或我们的许可人或未来的合作者可能不是第一个做出我们拥有或独家许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的人；
•我们或我们的许可人或未来的合作者可能不是第一个提交涵盖我们某些发明的专利申请的人；
•其他人可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们的知识产权；
•我们已经提交或未来可能提交的任何专利申请可能不会导致获得专利；
•由于竞争对手的法律挑战，我们拥有或独家许可的任何已发布的专利都可能被认定为无效或不可执行；
•我们已经提交或可能在未来提交的任何已发布专利可能在所涵盖产品商业化之前或之后不久到期；
•我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，或针对我们没有专利权的产品，然后利用从这些活动中获得的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；
•我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；以及
•他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。
如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。
就像在生物技术和制药行业中常见的那样，除了我们的员工之外，我们还聘请顾问来帮助我们开发我们的候选产品。我们的许多员工和顾问以前受雇于或可能以前向其他生物技术或制药公司提供或目前正在向这些公司提供咨询服务，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们可能会受到以下指控的影响：我们的公司、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或泄露了他们的前雇主或他们的前客户或现任客户的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队的注意力。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生实质性的不利影响。
与我们候选产品商业化相关的风险
我们候选产品的临床试验的任何暂停或延迟开始或完成都可能导致我们的成本增加，推迟或限制我们创造收入的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。
在我们可以为我们的候选产品在美国启动临床试验之前，我们需要向FDA提交非临床测试的结果，以及其他信息，包括关于候选产品的化学、制造和控制以及我们建议的临床试验方案的信息，作为IND的一部分。我们可能部分依赖CRO和其他第三方生成的非临床、临床和质量数据来为我们的候选产品提交法规。如果这些第三方不为我们的候选产品提供及时的数据，就会推迟我们的IND提交和临床试验计划。如果这些第三方不向我们提供这些数据，我们很可能不得不自己开发所有必要的非临床和临床数据，这将导致产品候选的显著延迟和开发成本增加。此外，FDA可能会要求我们对任何候选产品进行额外的非临床测试，然后才允许我们在任何IND下或在临床开发的任何阶段启动临床测试，这是基于随着临床计划的进展或如果在计划期间对产品进行重大制造更改而产生的担忧，这可能会导致额外的延迟并增加我们非临床开发的成本。任何监管机构或机构的延误都可能严重影响我们的产品开发时间表。我们为候选产品计划的任何临床试验的开始或完成延迟可能会显著影响我们的产品开发成本。我们不知道我们计划的任何临床试验是否会按时开始，或者是否会如期完成。临床试验的开始和结束可因多种原因而推迟或终止，包括与以下方面有关的延迟或终止：
•FDA或美国以外的其他监管机构未能批准继续进行临床试验或暂停临床试验；
•患者未能以我们预期的速度登记或留在我们的试验中；
•患者为我们正在开发的候选产品的适应症选择替代疗法，或参与竞争的临床试验；
•缺乏足够的资金来继续临床试验；
•出现严重或意想不到的药物不良反应的患者；
•制造我们的任何候选产品或其任何组件的工厂被FDA或美国以外的其他政府或监管机构责令暂时或永久关闭，原因是违反GMP或其他适用要求，或在制造过程中或在生产我们候选产品的制造设施中感染或交叉污染；
•可能需要或希望对我们的制造工艺进行的任何更改；
•第三方临床研究人员失去了进行我们临床试验所需的执照或许可，缺乏适当处理我们的候选产品的能力或资源，没有按我们预期的时间表或与临床试验规程、良好的临床实践或监管要求保持一致，或者其他第三方没有及时准确地进行数据收集或分析；
•FDA或其他美国境外监管机构对临床试验地点的检查，或FDA或美国境外其他监管机构发现违反监管规定，或IRB要求我们采取纠正措施，导致暂停或终止一个或多个临床试验地点，或对IND实施临床暂停，或禁止我们使用部分或全部数据来支持我们的营销应用；
•第三方承包商因违反监管要求而被FDA或美国以外的其他政府或监管机构禁止或暂停或以其他方式处罚，在这种情况下，我们可能需要寻找替代承包商，并且我们可能无法使用此类承包商提供的部分或全部数据来支持我们的营销应用；或
•一个或多个IRBs拒绝批准、暂停或终止临床站点的试验，排除招募更多患者，或撤回对试验的批准。
如果我们在测试或批准我们的任何候选产品方面出现延误，或者如果我们需要进行比计划更多或更大的临床试验，产品开发成本将会增加。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以反映这些变化。修正案可能要求我们将我们的临床试验方案重新提交给IRBs进行审查和批准，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。如果我们的临床试验延迟完成，或者如果我们、FDA或美国以外的其他监管机构、IRB、其他审查实体或我们的任何临床试验站点暂停或终止任何临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造产品收入的能力可能会被推迟。此外，导致或导致临床试验终止或暂停，或临床试验开始或完成延迟的许多因素，也可能最终导致候选产品的监管批准被拒绝。如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与更早的版本联系起来。此外，如果一项或多项临床试验被推迟或终止，我们的竞争对手可能会比我们更早将产品推向市场，我们候选产品的商业可行性可能会显著降低。
FDA或美国以外其他监管机构对我们的候选产品用于商业用途的最终营销批准可能会被推迟、限制或拒绝，其中任何一项都将对我们产生运营收入的能力产生不利影响。
即使我们能够成功完成临床试验并提交BLA和/或MAA，我们也无法预测我们是否或何时将获得监管部门的批准，将我们的候选产品商业化，因此，我们无法预测未来收入的时间。在适当的监管机构审查和批准适用的申请之前，我们不能将我们的候选产品商业化。我们不能向您保证监管部门将及时完成审查过程，也不能保证我们的候选产品将获得监管部门的批准。此外，在产品开发、临床试验和FDA监管审查期间，我们可能会遇到因未来立法或行政行动中的额外政府监管或FDA或美国以外其他监管机构的政策变化而导致的延误或拒绝。如果对任何候选产品的营销审批被推迟、限制或拒绝，我们营销该候选产品的能力以及我们创造产品销售的能力将受到不利影响。
即使我们获得监管部门的批准，我们也可能无法成功地将我们的任何候选产品商业化，而且我们从销售中获得的收入(如果有的话)可能是有限的。
即使我们的任何候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健支付者或医疗界的市场接受。第三方付款人(包括政府付款人)对我们的候选产品进行承保和报销通常也是商业成功所必需的。市场对我们的候选产品的接受程度将取决于许多因素，包括：
•与其他更成熟的产品相比，展示临床疗效，包括疗效持续时间和安全性；
•我们的目标患者人数的限制，以及FDA或美国以外其他适用监管机构为我们产品批准的任何标签中包含的其他限制或警告，包括可能包含FDA或美国以外其他适用监管机构的“黑匣子警告”，提醒医疗保健提供者与使用产品或强制实施风险评估和缓解策略(“REMS”)相关的潜在严重副作用；
•卫生保健提供者及其患者接受新的治疗选择；
•任何不良影响的流行程度和严重程度；
•新的治疗程序或方法，可能在治疗湿性AMD或我们的候选产品打算治疗的其他疾病方面更有效或可能减少发病率；
•定价和成本效益；
•我们或任何未来合作伙伴的销售和营销策略的有效性；
•我们有能力从政府医疗保健计划，包括联邦医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他第三方付款人那里获得并维持足够的第三方保险和报销；
•与候选产品有关的不良宣传；以及
•患者在没有第三方保险和报销的情况下自付费用的意愿。
如果任何候选产品获得批准，但没有获得医生、医院、医疗保健支付者或患者的足够程度的接受，我们可能无法从该候选产品中产生足够的收入，也可能无法实现或保持盈利。我们教育医疗界和第三方付款人了解这种候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。此外，我们成功地将任何候选产品商业化的能力将取决于我们制造产品的能力，使我们的产品有别于竞争产品的能力，以及保护和执行与我们产品相关的知识产权的能力。
如果我们的竞争对手为我们候选产品的目标适应症开发了治疗方法，这些药物获得了批准，营销更成功，或者被证明比我们的候选产品更安全、更有效或更容易管理，我们的商业机会将减少或消失。
我们在竞争激烈的生物制药市场开展业务。我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括规模更大、资金更充裕的制药、专业制药、生物技术和基因治疗公司，以及来自学术机构、政府机构和私营和公共研究机构的竞争。我们的候选产品，如果成功开发和批准，将与现有的疗法以及可能由我们的竞争对手推出的新疗法竞争。有各种候选药物和基因疗法正在开发中，或正在被我们的竞争对手商业化，以获得我们打算测试的适应症。我们的许多竞争对手拥有比我们多得多的财务、候选产品开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在药物临床测试和获得监管批准方面拥有丰富的经验。此外，大学以及私营和公共研究机构可能活跃在我们的目标疾病领域，其中一些可能与我们直接竞争。我们还可能与这些组织在招聘管理、科学家和临床开发人员方面展开竞争。我们还将面临来自这些第三方的竞争，包括建立临床试验地点、为临床试验登记患者以及在确定和许可新产品候选方面。例如，Regenxbio正在开发RGX-314，这是一种基于AAV的基因疗法，提供一种编码类似于ranibizumab(Lucentis)的治疗性抗体片段的基因®)用于治疗湿性AMD和糖尿病视网膜病变，与IXO-VEC竞争相同的患者、研究地点资源和人员。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。
新的发展，包括其他生物技术和基因治疗技术和治疗疾病方法的发展，在制药、生物技术和基因治疗行业迅速出现。竞争对手的发展可能会使我们的候选产品过时或缺乏竞争力。药物开发领域的竞争非常激烈。此外，我们认为，疗效持续时间是医生和患者在选择治疗方法时的重要考虑因素。然而，我们不知道，在任何潜在的批准之前，我们可能不知道我们的候选产品的有效期。我们预计，随着新的治疗方法进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。
即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们竞争对手的产品的供应和价格也可能会限制我们对候选产品的需求和我们能够收取的价格。例如，Lucentis和EYLEA目前在美国可用于治疗湿性AMD。如果价格竞争或医生不愿从现有治疗方法转向我们的候选产品，或者如果医生改用其他新药产品或选择保留我们的候选产品供有限的情况下使用，我们将无法实现我们的商业计划。我们无法与现有或随后推出的药物产品或其他疗法竞争，将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
我们在这些疾病方面的潜在竞争对手可能正在开发比我们的候选产品更安全、更有效或更容易管理的新疗法。例如，如果我们继续治疗湿性AMD的IXO-VEC的临床开发，并寻求将其商业化，它将与目前市场上销售和正在开发的各种湿性AMD疗法竞争，使用生物制剂、小分子、长效给药装置和基因疗法。Lucentis和EYLEA是公认的抗血管内皮生长因子疗法，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受，作为治疗湿性AMD的标准护理。还有其他几家公司正在开发用于治疗湿性AMD的上市产品或产品，包括4D分子治疗公司、拜耳公司、GrayBug Vision公司、霍夫曼-拉罗氏公司、Kodiak Sciences公司、诺华公司、Opthea公司、Regeneron公司和Regenxbio公司。
即使我们获得了任何候选产品的上市批准，它们也可能受到限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品在获得批准时遇到了意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。
即使获得美国监管部门的批准，FDA仍可能对产品的指定用途、营销或分销施加重大限制，或对可能昂贵且耗时的审批后研究、上市后监测或临床试验提出持续要求。在我们的任何候选产品获得批准(如果有的话)后，这些候选产品还将遵守FDA正在进行的关于标签、包装、储存、分销、安全监控、广告、促销、记录保存和安全报告以及其他上市后信息的要求。此外，药品制造商及其设施要接受FDA和美国以外其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的GMP要求。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。
如果我们或任何可能获得监管批准的候选产品的制造设施未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：
•出具警告信或者无题信的；
•寻求禁制令或施加民事或刑事处罚或罚款；
•暂停或撤回监管审批；
•暂停任何正在进行的临床试验；
•拒绝批准待处理的申请、补充品或我们提交的申请；
•学会进口搁置；
•暂停或对业务施加限制，包括代价高昂的新制造要求；或
•扣押或扣留产品，拒绝允许产品进出口，或要求我们启动产品召回。
上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力。FDA有权要求REMS计划作为BLA的一部分或在获得批准后，可能会对批准的药物的分发或使用施加进一步的要求或限制，例如限制某些医生或经过专门培训的医疗中心开处方，将治疗限制在符合某些安全使用标准的患者身上，以及要求接受治疗的患者登记注册。
此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们的产品标签、广告和促销将受到监管要求和持续的监管审查。FDA和美国以外的其他监管机构严格监管可能关于处方药的促销声明。特别是，不得推广未经主管监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。如果我们获得了候选产品的营销批准，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。FDA和美国以外的监管和执法机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到重大制裁。美国联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或遵守永久禁令，根据这些禁令，特定的促销行为将被改变或限制。
我们的候选产品在某些细分市场中的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用，这可能会使我们难以盈利地销售我们的候选产品。
市场对我们候选产品的接受和销售将在很大程度上取决于我们的任何候选产品是否有足够的承保范围和第三方支付者的报销，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将为哪些药物买单，并建立报销水平。
第三方付款人的报销可能取决于多个因素，包括第三方付款人决定是否使用候选产品：
•在其健康计划下有保障的福利；
•安全、有效和医学上必要的；
•适用于特定病人；以及
•性价比高。
从政府或其他第三方支付方获得候选产品的承保范围和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，可能需要我们向支付方提供支持适用的候选产品的科学、临床和成本效益数据。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和补偿方面的认可。虽然美国的支付者没有统一的保险和报销政策，但私人支付者在设定自己的报销率时往往会遵循联邦医疗保险的保险政策和支付限制。我们不能确保我们的任何候选产品都能获得保险或足够的报销。此外，报销金额可能会减少对我们候选产品的需求或降低其价格。如果无法获得报销或仅提供有限级别的报销，我们可能无法将我们的某些候选产品商业化，或者根本无法商业化，即使获得批准。
最近，一些细胞和基因治疗产品获得了FDA的批准。尽管美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)批准了其首个针对一种此类产品的承保和报销方法，但该方法一直受到国会议员的挑战。CMS关于一种产品的覆盖和补偿的决定并不意味着所有类似的产品都有资格获得类似的覆盖和补偿。由于美国对第三方付款人的承保和报销没有统一的政策，即使CMS批准我们的任何候选产品的承保和报销，目前还不清楚这样的决定将对我们从其他私人支付者获得和维持承保和足够的报销的能力产生什么影响(如果有的话)。
第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得可能被批准销售的任何产品的保险和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得监管批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。如果第三方支付者不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的福利覆盖。或者，如果他们这样做了，支付水平可能不足以让公司销售其产品盈利。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。
例如，2010年3月，颁布了经《医疗保健和教育协调法》(统称为《平价医疗法案》)修订的《患者保护和平价医疗法案》，其目的是降低医疗成本，大幅改变政府和私营保险公司为医疗提供资金的方式。除其他事项外，《平价医疗法案》解决了一种新的方法，即针对吸入、输注、滴注、植入或注射的药品，计算制造商在医疗补助药品退税计划下的退税，增加了医疗补助药品退税计划下制造商欠下的最低医疗补助退税，将退税计划扩大到在医疗补助管理的医疗机构注册的个人，并对某些处方药的制造商建立了年费和税收。
《平价医疗法案》的某些条款受到了行政、国会和司法方面的挑战，以及废除、取代或以其他方式修改或改变其解释和实施的努力。例如，2017年的减税和就业法案包括一项条款，该条款从2019年1月1日起废除了《平价医疗法案》对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制医保”。此外，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，《平价医疗法案》整体违宪，因为“个人强制令”已被国会废除。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的参保期，目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，除其他外，包括破坏对有既往疾病的人的保护的政策，根据医疗补助和《平价医疗法案》可能减少覆盖范围或破坏其下的计划的示威和豁免，包括工作要求，以及使通过医疗补助或《平价医疗法案》更难获得医疗福利的政策。2022年8月16日，总裁·拜登签署了《2022年降通胀法案》(简称《降通胀法案》)，其中包括, 将对在PPACA市场购买医疗保险的个人的增强补贴延长到2025年。通货膨胀率降低法案还通过新设立的制造商折扣计划显著降低了受益人的最大自付成本，从而消除了从2025年开始的联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。与《平价医疗法案》相关的其他立法变化、监管变化和司法挑战仍然是可能的。任何此类变化都可能影响拥有医疗保险的人数。目前颁布或未来可能修改的《平价医疗法案》以及未来可能采取的其他医疗改革措施，如果获得批准，可能会对我们的行业总体以及我们成功将我们的候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响。
自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月2日，2011年预算控制法案制定了国会削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括于2013年4月1日生效的每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额平均减少2%，由于随后对法规进行的立法修改，除非国会采取额外行动，否则这一削减将一直有效到2031年。然而，新冠肺炎救济支持立法暂停了从2020年5月1日到2022年3月31日的2%的医疗保险自动减支。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的4%不等。此外，国会正在考虑额外的医疗改革措施。
这些降低成本的举措可能会减少我们获得任何批准的产品的覆盖范围和报销，并可能严重损害我们的业务。拜登政府表示，它打算推行某些政策举措，以降低药品价格。例如，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为《促进美国经济中的竞争》，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以推进这些原则。此外，《降低通货膨胀法案》除其他事项外，(1)指示卫生和公众服务部就联邦医疗保险覆盖的某些单一来源药物和生物制品的价格进行谈判，以及(2)根据联邦医疗保险B部分和D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。这些规定将从2023财年开始逐步生效，尽管它们可能会受到法律挑战。目前尚不清楚通胀降低法案将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。
我们预计未来将采取更多的医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦、州和外国政府为医疗产品和服务支付的金额，如果获得批准，这可能会导致对我们候选产品的需求减少，或者造成额外的定价压力。
政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务支付者继续努力控制或降低医疗成本，可能会对以下方面产生不利影响：
•对我们可能获得监管部门批准的任何候选产品的需求；
•我们有能力设定一个我们认为对我们的候选产品公平的价格；
•我们创造收入、实现或保持盈利的能力；
•我们须缴交的税项水平；及
•资金的可得性。
政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情，这样的行动可能会影响我们的业务。
如果我们的候选产品在治疗湿性AMD或我们寻求治疗的任何其他适应症方面的市场比我们想象的要小，或者如果我们的候选产品获得批准并受到限制，缩小了市场规模，我们未来的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们正在推进用于治疗湿性AMD的IXO-VEC的开发，我们认为这种疾病是发达国家50岁以上成年人视力丧失的最常见原因。如果湿性AMD或我们寻求治疗的任何其他适应症的市场规模小于我们的预期(包括我们的罕见疾病计划)，我们可能无法实现盈利和增长。我们对患有湿性AMD和其他适应症的人数以及有可能从IXO-VEC或其他未来候选产品的治疗中受益的疾病患者亚群的预测是基于估计的。这些估计是从各种来源得出的，包括科学文献、诊所调查、患者基金会和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。患者数量可能会比预期的要少。
当我们进行IXO-VEC治疗湿性AMD的光学试验时，识别我们寻求治疗的疾病的患者的努力还处于早期阶段，我们无法准确预测可能治疗的患者数量，或者出于疗效或安全性考虑，FDA或其他监管机构是否可能批准IXO-VEC的适应症比我们预期的更有限。例如，一些患者的中和抗体滴度水平可能会阻止他们受益于IXO-VEC。如果患者人数比我们估计的多，IXO-VEC的市场可能比我们预期的要小，我们未来的收入可能会受到不利影响。此外，我们预计将需要预防性类固醇治疗来控制与IXO-VEC治疗相关的炎症，而某些患者不能使用预防性类固醇治疗。如果患者的这一比例比我们估计的要大，那么IXO-VEC的市场可能比我们预期的要小。此外，潜在的潜在患者群体可能有限，或者可能由于其他原因无法接受我们的产品候选治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触，这将对我们的运营结果和业务产生不利影响。
此外，即使我们的任何一种罕见疾病项目获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群非常少，尽管我们获得了如此大的市场份额，我们也可能永远不会实现盈利。
此外，由于我们的任何罕见疾病计划的目标患者人数都相对较少，因此这些候选产品的定价和报销如果获得批准，必须足以支持商业基础设施。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售我们针对这种罕见疾病的任何候选产品的能力将受到不利影响。与该候选产品相关的服务的报销方式和水平(例如，向患者提供该产品的管理)也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生抵抗，并对我们针对这种罕见疾病的候选产品进行营销或销售的能力产生不利影响。
如果我们没有在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的预期发展目标，我们候选产品的商业化可能会被推迟，我们管理团队的可信度可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。
我们不时地评估各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的完成时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括科学研究和临床试验的开始或完成，或来自科学研究和临床试验的数据的可用性，以及提交监管申报文件。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都将基于各种假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑，我们产品的商业化可能会推迟，我们管理团队的信誉可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。
由于我们技术的新颖性和我们的候选产品在单一管理下提供治疗益处的潜力，我们面临着与这些候选产品的定价和报销相关的不确定性。
我们的候选产品旨在单次给药后提供潜在的治疗益处，因此，如果获得批准，我们候选产品的定价和报销必须足以支持商业基础设施。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售我们的候选产品的能力将受到不利影响。对于与我们的候选产品相关的服务(例如，向患者管理我们的产品)，报销的方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生的抵制，并对我们营销或销售我们的候选产品的能力产生不利影响。
我们可能无法成功建立和维护开发或其他战略合作，这可能会对我们开发和商业化候选产品以及获得里程碑和/或版税付款的能力产生不利影响。
我们过去曾与生物技术和制药公司进行开发或其他战略合作，未来可能会再次这样做。我们的合作协议下的研究活动必须遵守双方商定的研究计划和预算，如果我们和我们的战略合作伙伴无法及时或根本不能就研究计划或研究预算达成一致，研究活动的执行将被推迟。此外，我们的一些战略合作伙伴可能会终止他们与我们签订的任何协议，或允许此类协议按其条款到期。如果我们无法维持当前或未来的战略协作，我们可能无法根据协作协议实现里程碑和特许权使用费支付或其他收入。
政府可能会实施价格管制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。
我们打算寻求批准在美国和其他司法管辖区销售我们的候选产品。如果我们在一个或多个司法管辖区获得批准，我们将受到这些司法管辖区与我们的候选产品相关的规章制度的约束。在包括欧洲经济区成员国在内的一些国家，处方药的定价受到政府的管制。其他国家可能会对处方药的定价采取类似的做法。在这些国家，在收到候选产品的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。政府和其他利益攸关方可能对价格和补偿水平施加相当大的压力，包括作为费用控制措施的一部分。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得保险和补偿后，定价谈判可能会继续进行。各国使用的参考定价和平行分配，或在低价和高价国家之间进行套利，可以进一步降低价格。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。如果我们未来的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们可能无法实现或维持盈利。
我们未来可能会组成战略联盟，但我们可能不会意识到这种联盟的好处。
我们可能会结成战略联盟，建立合资企业或合作关系，或与第三方达成许可协议，以补充或扩大我们现有的业务，包括继续开发我们的候选产品或将其商业化。这些关系或类似的关系可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为第三方可能认为未来临床试验失败的风险太大，或者我们候选产品的商业机会太有限。我们不能确定，在战略交易或许可证之后，我们将实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。即使我们成功地建立了开发合作伙伴关系，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或批准被推迟，或者获得批准的候选产品的销售令人失望，我们可能无法维持这种开发合作伙伴关系。与我们的候选产品相关的开发合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们候选产品的开发和商业化，并在它们进入市场时降低它们的竞争力。
我们没有销售、营销或分销能力，我们必须投入大量资源来开发这些能力。
我们没有内部销售、营销或分销能力。如果我们的任何候选产品最终获得监管部门的批准，我们可能无法有效地营销和分销该候选产品。我们将不得不投入大量的财务和管理资源来发展内部销售、分销和营销能力，其中一些将在确认我们的任何候选产品是否会获得批准之前承诺。我们可能无法以可接受的财务条款或根本无法聘请顾问或外部服务提供商来协助我们的销售、营销和分销职能。即使我们决定自己执行销售、营销和分销职能，我们也可能面临一些额外的相关风险，包括：
•我们可能无法吸引和建立一支有效的营销部门或销售队伍；
•建立营销部门或销售队伍的成本可能超过我们可用的财务资源以及我们可能开发、授权或收购的任何候选产品所产生的收入；以及
•我们的直销和营销努力可能不会成功。
与我们的业务运营相关的风险
负面舆论和加强对基因治疗和基因研究的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或者对我们开展业务或为我们的候选产品获得营销批准的能力产生不利影响。
公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们的候选产品所针对的那些疾病的医生，这些处方治疗涉及使用我们的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有症状治疗，并且可能获得更多的临床数据。
更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。使用早期版本的逆转录病毒载体的试验，这种载体整合到宿主细胞的DNA中，从而改变宿主细胞的DNA，导致了几个广为人知的不良事件。虽然我们目前的候选产品都没有使用逆转录病毒，而且我们相信我们候选产品中使用的AAV具有低整合潜力，并且不知道会导致人类疾病，但我们的候选产品确实使用了病毒载体递送系统。发生严重不良事件的风险，例如在我们的Infinity试验中测试的6E11剂量的剂量限制毒性，仍然是基因治疗的一个问题，我们不能保证它不会在我们目前或未来的任何临床试验中发生。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后存在延迟不良事件的潜在风险。
我们或其他方进行的试验或研究中的不良事件，特别是涉及与我们正在使用的AAV血清型相同或相似的AAV血清型，即使最终不是由我们的候选产品或我们使用的AAV血清型引起的，以及由此产生的宣传，可能会导致政府监管增加，不利的公众认知，在测试或批准我们的候选产品时可能出现的监管延迟，对获得批准的候选产品更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。同样，我们的主要候选产品ADVM-022表达afLibercept蛋白，它也是EYLEA中的活性成分。如果出现与EYLEA相关的安全性或有效性问题，即使最终不能归因于afLibercept，这可能会对我们的候选产品产生负面影响。如果发生任何此类不良事件或问题，我们候选产品的开发和商业化或任何潜在临床试验的推进都可能被停止或推迟，这将对我们的业务和运营产生重大不利影响。
我们依赖于我们的主要高管以及临床和科学人员的服务，如果我们不能留住这些管理层成员或招聘更多的管理、临床和科学人员，我们的业务将受到影响。
我们依赖于我们的管理人员、临床和科学人员的主要成员。我们的任何管理人员、临床或科研人员的服务损失都可能损害我们的业务。此外，我们依赖于我们继续吸引、留住和激励高素质的额外管理、临床和科学人员的能力。如果我们不能保留我们的管理层，并以可接受的条件吸引更多合格的人才来继续发展我们的业务，我们可能无法维持我们的运营或增长。尽管我们已经与我们目前的执行管理团队的每一名成员签署了雇佣协议，但这些协议可以在通知或不通知的情况下随意终止，因此，我们可能无法按预期保留他们的服务。
由于生物技术、制药和其他行业对合格人才的激烈竞争，特别是在旧金山湾区，我们未来可能无法吸引或留住合格的管理、科学和临床人才。近年来，我们的行业经历了管理和科技人员的高流失率。如果我们不能吸引、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到限制，这些限制将严重阻碍我们发展目标的实现、我们筹集额外资本的能力以及我们实施业务战略的能力。
此外，我们目前不为我们的高管或任何员工的生命维持“关键人物”人寿保险。缺乏保险意味着，我们可能得不到足够的赔偿，以弥补这些个人的服务损失。
我们的重组和相关的裁员可能不会带来预期的节省，可能会导致总成本和支出高于预期，并可能扰乱我们的业务。
2022年7月，我们实施了业务重组，包括裁员和费用削减。由于不可预见的困难、延误或意外成本，我们可能无法完全或部分实现我们的重组努力带来的预期收益、节省和成本结构的改善。如果我们无法实现预期的运营效率和重组节省的成本，我们的运营业绩和财务状况将受到不利影响。由于我们的重组，我们可能无法有效地管理我们的运营或留住合格的人员，这可能导致我们的基础设施和运营薄弱，我们无法遵守法律和法规要求的风险增加，我们的内部控制和披露控制的风险增加，以及员工流失和剩余员工的生产率下降。
改组导致机构知识和专门知识的丧失，以及在整个组织内某些角色和责任的重新分配和组合，所有这些都可能对我们的业务产生不利影响。此外，重组和可能采取的额外成本控制措施可能会产生意想不到的后果，如自然减员超过预期的裁员和员工士气下降。我们可能需要更多地依赖临时或兼职员工、第三方承包商和顾问来协助管理我们的运营。这些顾问不是我们的员工，可能与其他实体签订了承诺、咨询或咨询合同，这可能会限制我们对他们的可用性。我们对这些顾问的活动只能有有限的控制，通常可以期望这些人只把有限的时间投入到我们的活动中。如果这些人中的任何一个人没有在我们的业务上投入足够的时间和资源，可能会损害我们的业务。与裁员相关的员工诉讼可能代价高昂，并使管理层无法完全专注于业务。
如果我们的管理层不能成功地管理这一过渡和重组活动，我们的费用可能会超过预期，我们可能无法为我们的IXO-VEC发展计划或实施我们的业务战略提供资金。因此，我们的业务、前景、财务状况和运营结果可能会受到负面影响。
我们可能会遇到困难，管理我们的增长和扩大我们的业务成功。
在未来，我们将需要扩大我们的组织或我们组织内的某些职能，以便继续开发和追求我们候选产品的潜在商业化，以及作为一家上市公司发挥作用。在我们寻求提升我们的候选产品时，我们可能需要扩大我们的财务、开发、监管、制造、
营销和销售能力或与第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。未来的增长将给管理层成员带来巨大的额外责任，并要求我们保留或以其他方式管理额外的内部能力。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作和临床试验，并招聘、培训和整合任何额外的管理、临床和监管、财务、行政以及销售和营销人员。我们可能无法完成这些任务，如果我们不能完成这些任务，可能会阻碍我们成功地发展我们的公司。
俄罗斯入侵乌克兰和目前不利的经济状况可能会对我们的收入、财务状况或运营结果产生不利影响。
2022年2月俄罗斯入侵乌克兰对全球经济健康造成的全球破坏以及对全球经济健康的潜在影响可能会影响我们的业务和运营。例如，信贷和金融市场可能会受到战争和应对措施的不利影响，可能会影响我们在需要时或以有利条件筹集足够额外资本的能力。此外，当前的经济状况，例如最近的全球供应链中断、劳动力短缺、利率上升和通胀，可能会对我们的运营产生不利影响，例如增加我们的成本，扰乱我们的供应商为我们提供制造和临床试验所需的材料和供应的能力，或者导致我们的临床试验和制造时间表的延迟，这可能会对我们的业务产生负面影响。这些经济状况使我们更难准确预测和规划未来的商业活动。
冠状病毒(“新冠肺炎”)疫情已经影响了我们的业务实践，其对我们的业务、运营业绩和财务状况的持续影响将取决于未来的发展，这是无法预测的。
新冠肺炎的流行和新变种的出现促使我们修改了业务做法(包括采用虚拟工作和面对面工作的混合，更新我们的政策并实施新的做法，以与州和联邦政府以及卫生当局的指导保持一致)。我们认为，这些措施和其他措施并未使我们能够消除新冠肺炎疫情对我们现场运营的影响和风险，因此我们可能会采取政府当局可能要求的或我们认为最符合我们员工、客户和业务合作伙伴最佳利益的进一步行动。我们不确定这些措施是否足以减轻病毒及其变种带来的未来风险，或者是否令政府当局满意，以及我们将需要多长时间继续这些措施。
另外，我们和与我们有业务往来的公司越来越依赖信息技术系统来支持混合劳动力，可能会增加网络安全风险，造成数据可访问性问题，增加通信中断的风险，或者以其他方式扰乱或延误正常的业务运营。
新冠肺炎疫情还可能影响我们目前和计划中的试验和开发计划，可能会影响我们的商业化时间表。我们和我们的CRO和合同制造组织(“CMO”)可能会面临中断，这些中断可能会影响我们进行和及时完成正在进行的临床试验的能力，包括采购对我们的开发活动至关重要的项目，例如生产IXO-VEC所使用的材料。我们和我们的CRO和CMO以及临床试验站点可能面临因人员配备中断和我们的CRO和CMO活动的限制而影响我们正在进行的临床试验的中断，以及在获得必要的机构审查委员会或其他必要的站点批准或站点启动或站点监控访问方面的延误，以及临床试验站点的其他延误。我们还可能在登记和患者退出我们的临床试验或不遵守协议程序方面面临限制，这可能会推迟我们的临床试验的完成，或对我们的临床试验产生的数据产生不利影响。目前，一些人普遍不愿亲自前往医疗保健提供者治疗非危及生命的疾病，这可能会使启动临床试验地点、识别潜在患者并将他们纳入我们的临床试验、留住任何此类患者、确保这些患者遵守治疗方案以及收集足够的试验数据来推进我们的临床计划变得更加困难。例如，患者对新冠肺炎的担忧导致我们的一些眼科试验患者错过了预期的预约时间，因为他们担心感染病毒，如果这种情况在更长一段时间内重复，可能会影响我们收集所需数据的能力。另外, 我们招募和留住患者、首席研究人员和现场工作人员的能力可能会受到限制，这可能会对我们的临床试验运营产生不利影响。应对新冠肺炎疫情还可能重新分配监管和知识产权事务方面的资源，从而可能对我们推进监管审批和保护知识产权的能力产生不利影响。此外，由于旨在限制面对面互动的措施，我们可能会面临监管会议和审批的障碍。
此外，由于访问我们设施的能力有限，以及我们对可能受到类似影响的外部供应商的依赖，我们的开发计划可能无法按照我们之前预期的时间表进行。我们依赖来自其他国家和美国不同地区的第三方研究机构、制造商、供应商和其他服务提供商来提供必要的服务和资源，以支持我们的研发计划、生产我们的候选产品以及支持我们的临床试验。如果这些供应商或服务提供商或包括运输运营商和运输枢纽在内的国内和国际供应链的运营受到新冠肺炎疫情的影响，我们获得这种必要支持或供应的能力可能会中断，或者这种支持或这些供应的成本可能会增加。此外，如果我们与我们的制造商、服务提供商、供应商或其他供应商的关系因新冠肺炎大流行或其他卫生流行病而终止、实质性更改或缩减，我们可能无法与替代的制造商、服务提供商、供应商或其他供应商达成安排，或以商业合理的条款、及时或具有成本效益的方式这样做。此外，由于新冠肺炎大流行，我们可能会受到临床研究人员或患者无法或不愿遵循我们的研究方案的影响。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足所需临床开发和任何未来商业化时间表的能力产生不利影响。新冠肺炎疫情还可能影响美国食品和药物管理局或美国以外其他卫生监管机构的运作，这可能导致会议、审查和批准的延迟，包括与我们的候选产品有关的会议、审查和批准。
新冠肺炎的传播和新变种的出现在全球范围内造成了广泛的影响，可能会对我们的经济产生实质性的影响。虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但这场大流行可能会导致全球金融市场严重混乱，降低我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎的传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性影响。
尽管我们正在采取措施减轻所有这些影响，但任何这些中断的发生，包括我们自己的运营，都可能推迟我们的临床试验和开发计划，否则会损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。
新冠肺炎大流行对我们的业务、运营结果和财务状况的持续影响程度将取决于未来的发展，这些事态发展是不确定的，也是无法预测的，包括但不限于疫情的持续时间和蔓延或未来的任何死灰复燃，其严重性，控制病毒或治疗其影响的行动，以及正常经济和运营条件可以多快和多大程度上恢复。即使在新冠肺炎疫情消退后，我们也可能会因为其对全球人类和经济的影响，或者由于我们在新冠肺炎疫情期间采取的和没有采取的缓解措施而对我们的业务产生实质性的不利影响。
如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的信息技术系统或数据受到或被破坏，我们可能会因这种损害而产生不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；巨额罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；我们产品开发计划的重大中断；以及其他不利后果。
在我们的正常业务过程中，我们和我们所依赖的其他第三方收集、接收、使用、处理、生成、传输、访问、保护、处置、传输、共享和存储敏感、机密和专有信息，包括个人信息(如与健康相关的信息和医疗信息)、知识产权、商业秘密、研发信息、金融信息和其他商业信息。我们可能依赖第三方服务提供商和技术来运行关键业务系统，以在各种环境中处理敏感信息，包括但不限于加密和身份验证技术、员工电子邮件和其他功能。我们监控这些第三方的信息安全做法的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施。我们可能与第三方共享或从第三方接收敏感、机密和专有信息。
网络攻击、基于互联网的恶意活动以及线上和线下欺诈盛行，而且还在继续增加。这些威胁正变得越来越难以察觉。这些威胁来自各种来源，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、人员(例如通过盗窃或滥用)、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者。一些行为者现在从事并预计将继续从事网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为者。在战争和其他重大冲突期间，我们和我们所依赖的第三方可能容易受到这些攻击的风险增加，包括报复性网络攻击，这可能会实质性地扰乱我们的系统、业务和供应链。我们和我们所依赖的第三方可能会受到各种不断演变的威胁，包括但不限于社会工程攻击(包括通过网络钓鱼攻击)、恶意代码(如病毒和蠕虫)、恶意软件(包括高级的持续性威胁入侵)、拒绝服务攻击(如填充凭据)、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件漏洞、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产丢失、广告软件、电信故障及其他类似威胁。
同样，供应链攻击的频率和严重性也在增加，我们不能保证我们的供应链或我们的第三方合作伙伴的供应链中的第三方和基础设施没有受到损害，或者它们没有受到损害
包含可利用的缺陷或错误，可能导致我们的信息技术或支持我们和我们的服务的第三方信息技术系统被破坏或中断。这些关键信息的安全处理、存储、维护和传输对我们的运营和业务战略至关重要。我们的业务使用第三方，可能与他们共享个人信息，并依赖他们制造我们的候选产品和进行临床试验，与他们的系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。尽管实施了安全措施以防止未经授权的访问或披露，但我们和我们的CRO、承包商、顾问、合作者和其他相关第三方很容易受到损害或攻击。
勒索软件攻击，包括有组织的犯罪威胁行为者、民族国家和民族国家支持的行为者，正变得越来越普遍和严重，可能导致我们的业务严重中断、临床试验中断、数据和收入丢失、声誉损害和资金转移。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止付款。此外，新冠肺炎疫情和远程员工对我们的信息技术系统和数据构成了更大的风险，因为我们有更多的员工在家中工作，利用我们办公场所以外的网络连接。
任何先前确定的或类似的威胁都可能导致安全事件或其他中断。安全事件或其他中断可能导致未经授权、非法或意外地获取、修改、销毁、丢失、更改、加密、披露或访问我们的敏感信息。安全事件或其他中断可能会导致我们候选产品的开发和商业化延迟、我们的计划中断、负面宣传和经济损失。我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动(包括我们的临床试验活动)，以试图防范安全事故。某些隐私、数据保护和数据安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施、行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和敏感信息。
我们将来可能无法发现我们的信息技术系统中的漏洞，因为这些威胁和技术经常变化，性质往往很复杂，可能要在安全事件发生后才能检测到。尽管我们努力识别和补救我们的信息技术系统(包括我们的产品)中的漏洞(如果有的话)，但我们的努力可能不会成功。此外，我们可能会在制定和部署旨在解决任何此类已确定的漏洞的补救措施方面遇到延误。虽然我们到目前为止还不知道任何此类重大系统故障、事故或任何其他安全事件，但任何此类事件都可能危及我们的网络，存储在那里的信息可能被未经授权的各方访问、公开披露、丢失或被盗。
适用的隐私、数据保护和数据安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。如果我们(或我们依赖的第三方)经历了安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会经历不良后果。这些后果可能包括：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；额外的报告要求和/或监督；对处理敏感信息的限制(包括个人信息)；诉讼(包括类索赔)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金转移；我们业务中断(包括数据可用性)；财务损失；以及其他类似损害。
安全事件还可能扰乱我们的运营，包括我们进行研发活动、处理和准备公司财务信息、管理我们业务的各个一般和行政方面的能力、延迟或阻碍我们产品的开发，以及损害我们的声誉，任何这些都可能对我们的业务产生不利影响。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全事件导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。此外，不能保证我们会迅速发现任何此类干扰或安全事件，如果有的话。
我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的隐私、数据保护和数据安全义务相关的责任、损害或索赔。我们不能确定我们的保险范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私、数据保护和数据安全做法而产生的责任，不能确定此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或者此类保险将支付未来的索赔。
如果我们不遵守适用的州和联邦医疗保健法律法规，我们可能会受到民事或刑事处罚和/或被排除在联邦和/或州医疗保健计划之外。
除了FDA对药品营销的限制外，其他几种类型的州和联邦医疗欺诈和滥用法律也限制了制药行业的某些做法，包括研究和营销。这些法律包括反回扣、虚假索赔和医疗保健专业支付透明度法律法规。由于这些法律的范围很广，而它们的例外情况和避风港的范围很窄，我们的一些商业活动可能会受到其中一项或多项法律的挑战。
除其他事项外，联邦反回扣法规禁止故意直接或间接以现金或实物提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或奖励购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或订购任何可能根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗保健计划支付全部或部分费用的医疗保健项目或服务。薪酬的广义定义包括任何有价值的东西，包括现金、不正当折扣、免费或降价项目和服务。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和配方奶粉经理之间的安排。虽然有几个法定例外和监管安全港保护某些常见活动不被起诉，但例外和安全港的范围很窄，如果不符合例外或安全港的资格，做法可能会受到审查。可以根据联邦反回扣法规确定责任，而无需证明对该法规的实际了解或违反该法规的具体意图。此外，政府可以断言，根据《虚假申报法》的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。许多州都有类似的法律，适用于他们的州医疗保健计划以及私人支付者。
1996年的联邦健康保险携带和责任法案(“HIPAA”)规定，明知而故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划；明知而故意挪用医疗福利计划或从医疗福利计划中窃取；故意阻碍对医疗违规行为的刑事调查；以及明知而故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或就医疗福利、项目或服务的交付或付款做出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述，将追究刑事责任。
联邦民事虚假申报法，除其他事项外，禁止个人或实体故意提出或导致提交虚假或欺诈性的政府资金付款申请，或故意制作、使用或导致制作或使用对向政府支付金钱的义务至关重要的虚假记录或陈述，或故意隐瞒、或故意不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务。根据“虚假申报法”提起的诉讼可以由总检察长提起，也可以由个人以政府的名义提起诉讼。违反《虚假索赔法》可能会导致巨额罚款和三倍的损害赔偿。根据联邦民事虚假索赔法，制药和其他医疗保健公司面临执法行动，其中包括涉嫌向客户免费提供产品，预期客户将为该产品向联邦计划开具账单，以及涉嫌导致提交虚假索赔，原因是这些公司营销该产品用于未经批准的用途，从而无法报销。此外，由于未能遵守对政府支付决定至关重要的法律或法规要求，索赔可能被视为虚假。虚假索赔法案的责任在医疗保健行业具有潜在的重大意义，因为该法规规定，每一项虚假索赔或声明将获得三倍的损害赔偿和重大的强制性处罚。制药和其他医疗保健公司还受到其他联邦虚假索赔法律的约束，其中包括联邦医疗欺诈刑事和虚假陈述法规。
此外，最近出现了一种趋势，即联邦和州政府加强了对支付给医生和其他医疗保健提供者的费用的监管。除其他事项外，《平价医疗法案》根据联邦《医生支付阳光法案》，对药品制造商向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)和教学医院，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益，提出了新的报告要求。未提交所需信息可能导致对年度呈件中未及时、准确和完整报告的所有付款、价值转让或所有权或投资利益处以重大民事罚款。某些州和地方还强制实施商业合规计划，限制制造商为某些处方药向患者提供自付支持的能力，对药品制造商的营销行为施加限制，要求跟踪和报告向医生支付的礼物、补偿和其他报酬，和/或要求药品销售代表注册。
我们将需要建立和维护具有不同合规性和/或报告要求的强大合规性计划。我们无法确保我们的合规控制、政策和程序足以保护我们的员工、供应商或其他第三方不受可能违反此类法律的行为的影响。如果我们的运营被发现违反了适用于我们的任何此类法律或任何其他政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组我们的业务、排除在
参与联邦和州医疗保健计划、监禁以及额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。
如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。
由于我们的候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将我们的候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成或造成伤害，或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能警告候选产品固有的危险、疏忽、严格责任和违反保修的指控。
根据州消费者保护法，索赔也可以主张。
如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任，或者被要求限制或停止我们候选产品的商业化。
即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：
•对我们的候选产品的需求减少；
•损害我们的声誉；
•临床试验参与者的退出；
•相关诉讼的辩护费用；
•转移管理层的时间和资源；
•对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
•产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；
•收入损失；
•无法将我们的候选产品商业化；以及
•我们的股票价格下跌。
我们目前持有1000万美元的产品责任保险，这可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们候选产品的商业化。尽管我们计划维持此类保险，但任何针对我们提出的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们的保险范围内，或超出我们的保险范围。我们的保险单也将有各种排除，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。
我们受制于与隐私、数据保护和数据安全相关的不断演变和日益严格的义务。我们实际或被认为未能履行此类义务可能会导致监管调查或行动、诉讼、罚款和处罚、业务运营中断、声誉损害、收入或利润损失、临床试验中断，以及其他不利的业务后果。
在正常业务过程中，我们收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、提供、保护、保护、处理、传输和共享敏感、专有和机密信息，包括个人信息、商业数据、商业秘密、知识产权以及我们收集的与临床试验相关的试验参与者数据。我们的处理活动要求我们承担许多隐私、数据保护和数据安全义务，例如法律、法规、指南、行业标准、外部和内部政策、合同要求，以及管理我们或代表我们处理个人信息的其他义务，包括我们收集或将收集的与临床试验相关的患者和医疗保健提供者的信息。
在美国，联邦、州和地方政府颁布了许多隐私、数据保护和数据安全法律和法规，包括与数据泄露通知、个人信息隐私和消费者保护有关的法律和法规(例如，联邦贸易委员会法案第5条)。隐私、数据保护和数据安全的立法和监管格局不断发展，人们越来越关注可能影响我们业务的隐私、数据保护和数据安全问题。这些法律中的许多在很大程度上各不相同，可能不会产生相同的效果，从而使遵守工作复杂化。联邦监管机构、州总检察长和原告律师，包括集体诉讼律师，一直并可能继续活跃在这一领域。例如，HIPAA，经修订
2009年的《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(以下简称《HITECH法案》)对健康计划、医疗信息交换中心和某些医疗服务提供者、为其提供涉及个人可识别健康信息的服务的相关业务伙伴及其承保分包商，实施了与个人可识别健康信息的隐私、安全、传输和违规报告相关的某些标准。我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(如研究机构)获取健康信息。虽然除提供某些员工福利外，我们不受HIPAA的直接约束，但如果我们、我们的关联公司或我们的代理以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到处罚。
各国已开始出台全面的隐私、数据保护和数据安全法律法规。例如，加州颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，该法案于2020年1月1日生效。这些义务包括但不限于，在隐私通知中提供具体披露，并向加州居民提供与其个人信息相关的某些权利。CCPA允许对不遵守规定的行为处以法定罚款(每次违规最高可达7500美元)。尽管CCPA豁免了一些在临床试验中处理的数据，但CCPA可能会增加合规成本，并可能增加我们维护的有关加州居民的其他个人信息的责任。此外，CCPA将于2023年1月1日加州隐私权法案(CPRA)全面生效时大幅扩大。CPRA将赋予加州居民限制某些敏感个人信息使用的能力，扩大受CCPA私人诉讼权利约束的数据泄露类型，建立一个新的加州隐私保护局来实施和执行新法律，并适用于商业代表和员工的个人信息。其他州已经颁布了隐私、数据保护和数据安全法律。例如，弗吉尼亚州最近颁布了一项全面的隐私、数据保护和数据安全法，科罗拉多州类似地颁布了科罗拉多州隐私法，犹他州最近颁布了犹他州消费者隐私法，康涅狄格州颁布了关于个人数据和在线监控的法案。这些州的法律都将于2023年生效，与CCPA和CPRA有相似之处，但又不同。遵守《反海外腐败法》和其他不断演变的立法的义务可能需要我们, 更新我们的通知，并在内部和与我们的合作伙伴一起开发新的流程。
在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准适用于隐私、数据保护和数据安全。例如，欧盟GDPR、英国GDPR(英国GDPR)、巴西的一般数据保护法(Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais，简称LGPD)(第709/2018号法律)和中国的个人信息保护法(PIPL)对处理个人信息提出了严格的要求，违反这些法律的人将面临重罚。根据欧盟GDPR，对身体健康状况和医疗信息等敏感个人信息的处理可能会增加合规负担，这是外国监管机构积极感兴趣的话题。欧盟GDPR和英国GDPR赋予数据当事人和消费者协会私人诉讼权、向监管机构提出投诉的权利、寻求司法补救的权利，以及获得损害赔偿的权利。欧盟GDPR和英国GDPR下的义务可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。遵守欧盟GDPR和英国GDPR是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变我们的业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与任何欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。如果我们在欧洲招募受试者参加我们正在进行的或未来的临床试验，我们可能会受到额外的隐私、数据保护和数据安全限制，包括与收集、使用、存储、传输和其他处理有关欧洲个人的个人信息(包括受欧盟GDPR和英国GDPR管辖的个人健康数据)有关的限制。此外，在欧洲，, 有一项拟议的与人工智能(AI)有关的法规，如果获得通过，可能会对使用与AI相关的系统施加繁重的义务。
某些司法管辖区已经颁布了数据本地化法律和跨境个人信息转移法，这可能会使跨司法管辖区转移信息变得更加困难(例如转移或接收源自欧盟或其他外国司法管辖区的个人信息)。促进跨境个人信息转移的现有机制可能会改变或被废止。例如，在没有适当的保障措施或其他情况下，欧盟GDPR一般限制将个人信息转移到欧共体认为不能提供足够水平的数据隐私和安全的欧洲经济区以外的国家，如美国。欧盟委员会发布了一套标准合同条款，这是一种将个人信息转移到欧洲经济区以外的有效机制。此外，瑞士和英国同样限制将个人信息转移到这些司法管辖区以外的国家，如美国，这些国家没有提供足够的个人信息保护水平，而某些欧洲以外的国家(例如俄罗斯、中国、巴西)也已经通过或正在考虑要求当地数据常驻或以其他方式阻碍个人信息跨境转移的法律，任何这些都可能增加做生意的成本和复杂性。
如果我们不能实施有效的跨境数据传输机制，我们可能会面临更多的监管行动、巨额罚款，以及禁止处理或传输来自欧洲或其他司法管辖区的个人信息的禁令。如果我们在海外扩展业务，无法将个人信息导入美国可能会对我们的业务运营产生重大负面影响，包括限制我们进行临床治疗的能力
在欧洲或其他地方进行试验，限制了我们与合同研究机构、服务提供商、承包商和受此类跨境数据传输或本地化法律约束的其他公司的合作能力，或者要求我们以巨额费用增加我们在外国司法管辖区的个人信息处理能力和基础设施。如果受影响的客户寻求不涉及此类转移的替代方案，欧洲隐私、数据保护和数据安全法律可能会减少对我们产品和服务的需求。
此外，英国脱离欧盟，给英国的数据保护监管带来了不确定性。特别是，目前尚不清楚进出英国的数据传输将如何受到监管。2021年6月28日，欧共体根据欧盟GDPR发布了一项充分性决定，允许在截至2025年6月27日的四年内不受限制地将个人信息从欧洲经济区转移到英国。如果充分性决定被撤回或未续签，将个人信息从欧洲经济区转移到英国将需要一个有效的转移机制，进行此类转移的公司可能被要求实施新的流程和新的协议，以继续进行此类转移。
我们与隐私、数据保护和数据安全相关的义务正在以越来越严格的方式迅速变化，这给未来有效的法律框架带来了一些不确定性。此外，这些义务可能会受到不同的适用和解释，这在法域之间可能是不一致的或冲突的。准备和履行这些义务需要大量资源，可能需要对我们的信息技术、系统和做法以及代表我们处理个人信息的任何第三方的信息技术、系统和做法进行更改。此外，这些义务可能要求我们改变我们的商业模式。
尽管我们努力遵守所有适用的数据隐私和安全义务，但我们有时可能未能做到这一点(或被视为未能做到)。此外，尽管我们做出了努力，但我们依赖的人员或第三方可能无法履行此类义务，这可能会对我们的业务运营和合规状态产生负面影响。我们或我们的合作伙伴、CRO、CMO、合作者和其他相关第三方未能或认为未能遵守隐私、数据保护和数据安全义务，可能会导致重大后果。这些后果可能包括，但不限于，政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计、检查及类似行动)；诉讼(包括与阶层有关的索赔)；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人信息；命令销毁或不使用个人信息；以及监禁公司官员(例如，根据HIPAA)。任何此类事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：客户流失；我们的业务运营(包括临床试验)中断或停顿；无法处理个人信息或在某些司法管辖区运营；开发我们的产品或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或调查辩护；负面宣传；或我们业务的修订或重组。
我们受制于美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规(统称为“贸易法”)。我们可能会因违规行为而面临严重后果。
除其他事项外，贸易法禁止公司及其雇员、代理人、CRO、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受腐败或不正当的付款或任何其他或来自公共或私营部门接受者的有价值的东西。违反贸易法可能导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、纳税评估、违约和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计，我们在美国以外的活动将及时增加。我们聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、执照、注册和其他监管批准。我们可能被要求对我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或事先知道此类活动。
我们和我们的发展合作伙伴、第三方制造商和供应商使用生物材料，并使用或可能使用危险材料，任何与不当处理、储存或处置这些材料有关的索赔都可能耗时或代价高昂。
我们和我们的发展伙伴、第三方制造商和供应商使用或可能使用危险材料，包括可能危害人类健康和安全或环境的化学品、生物制剂和化合物。我们的业务以及我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置。遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。
如果我们的任何经批准的产品导致或导致不良医疗事件，我们和我们任何未来的发展合作伙伴都将被要求向监管机构报告，而任何不这样做的行为都将导致对我们业务造成实质性损害的制裁。
如果我们和我们的任何未来开发合作伙伴或CRO成功地将我们的产品商业化，FDA和外国监管机构将要求我们和我们的任何未来开发合作伙伴报告有关不良医疗事件的某些信息，如果这些产品可能导致或促成了这些不良事件。我们报告义务的时间将由我们意识到不良事件以及事件的性质的日期触发。我们和我们的任何未来发展伙伴可能无法在规定的时间范围内报告我们所意识到的不良事件。我们和我们的任何未来开发合作伙伴也可能没有意识到我们已经意识到了可报告的不良事件，特别是如果它没有作为不良事件报告给我们，或者如果它是意外的不良事件或在使用我们的候选产品时被及时删除。如果我们和我们未来的任何开发合作伙伴未能履行我们或他们的报告义务，FDA或外国监管机构可以采取行动，包括刑事起诉、施加民事罚款、扣押产品以及推迟批准或批准其他产品。
我们的员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守我们的行为准则或监管标准和要求。
我们面临我们的员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为的风险，包括违反行为准则、欺诈行为或其他非法活动。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动：(1)FDA法规，包括那些要求向监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；(2)制造标准；(3)联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规；或(4)要求准确报告财务信息或数据的法律。具体地说，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响, 包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、金钱罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。
对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。
2017年12月22日颁布的《减税和就业法案》(TCJA)对美国税法进行了许多重大修改。国税局和其他税务机关未来对TCJA的指导可能会影响我们，TCJA的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。此外，为应对新冠肺炎疫情，《冠状病毒援助、救济和经济安全法》(简称《CARE法》)于2020年3月签署成为法律。CARE法案修改了TCJA所做的某些变化。公司税率的变化、与我们美国业务相关的递延税项净资产的变现以及根据CARE法案或未来税改立法修订的TCJA下的费用扣除可能会对我们的递延税项资产的价值产生实质性影响，可能会导致本纳税年度或未来纳税年度产生重大的一次性费用，并可能增加我们未来的美国税费。上述项目，以及未来税法的任何其他变化，都可能对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。例如，最近颁布的2022年通胀削减法案包括将影响美国联邦公司所得税的条款，包括对某些大公司的账面收入征收最低税率，以及对公司回购此类股票的某些公司股票回购征收消费税。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上将遵守经CARE法案、通胀降低法案或其他新颁布的联邦税收立法修订的TCJA。
我们使用净营业亏损结转和其他税务属性的能力可能会受到守则的限制。
在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，预计在不久的将来不会盈利，我们可能永远也不会实现盈利。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的亏损将结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)，直到该等未使用的亏损到期，但如下所述除外。
根据TCJA，在2017年后和未来几年开始的纳税年度发生的联邦NOL可以无限期结转，但这种联邦NOL在2020年后开始的纳税年度的扣除额是有限的。此外，根据守则第382条的规定，如果我们经历“所有权变更”，我们在任何课税年度利用NOL结转或其他税收属性(如研究税收抵免)的能力可能会受到限制。一般来说，如果一个或多个股东或一组股东在规定的测试期内拥有公司至少5%的股票，其股票所有权累计增加超过50个百分点，就会发生第382条规定的所有权变更。类似的规则可能适用于州税法。在我们于2016年5月收购Annapurna时，我们认定某些用于联邦和州目的的NOL和研发税收抵免受到严重限制，因此我们从我们的递延纳税资产中剔除了大量NOL和研发税收抵免。此外，我们可能已经经历了由于2018年2月我们的普通股包销公开发行而导致的所有权变化，并可能在未来经历所有权变化或我们股票所有权的其他变化。
因此，我们财务报表中列报的NOL和研究信贷结转的金额可能会受到限制，可能会到期而无法使用。此外，州政府暂停使用NOL和研究抵免，可能会限制我们使用NOL和研究抵免来抵消州应税收入和税收的能力。
与我们普通股相关的风险
我们普通股的股票交易价格一直非常不稳定，而且可能继续波动，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。
我们的股价一直在波动，而且很可能会继续波动。一般的股票市场，特别是生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括上述因素和其他因素，如：
•我们在任何正在进行的或计划在未来进行的临床试验中招募和给患者配药的能力；
•我们为我们的候选产品获得监管批准的能力，以及延迟或未能获得此类批准；
•我们计划进行更多的非临床研究，以确定最好的基因治疗候选者以促进开发；
•任何临床试验的结果，以及我们的竞争对手或我们市场领域的其他公司的试验结果；
•投资者对我们临床试验结果的看法和分析，这可能与我们自己的不同；
•美国和其他国家的监管动态；
•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异；
•医疗保健支付制度结构的变化，特别是鉴于目前美国医疗保健制度的改革；
•我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺；
•未能维护我们现有的第三方许可和协作协议；
•延迟制造我们的候选产品的充足供应；
•一般与基因治疗市场有关的负面宣传，包括对此类市场的其他产品和潜在产品的负面宣传；
•制药和生物技术行业的市场状况以及证券分析师报告或建议的发布；
•我们维持纳斯达克上市的能力；
•内部人和股东出售本公司股票；
•本公司普通股成交量；
•新冠肺炎大流行的持续影响；
•一般经济、行业和市场状况其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的；
•关键人员的增减；
•知识产权、产品责任或其他针对我们的诉讼。
此外，在过去，在生物技术和制药公司的股票市场价格出现波动后，股东曾对这些公司提起集体诉讼，我们也曾提起类似的诉讼。此类诉讼可能会导致我们产生巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
如果我们在未来的融资中出售普通股或可转换为普通股或可为普通股行使的证券，股东可能会立即经历稀释，因此我们的股票价格可能会下跌。
在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、许可、合作或类似安排、赠款和债务融资的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。因此，我们可能会不时发行额外的普通股或可转换为或可行使普通股的证券。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为我们普通股持有人的权利产生不利影响。债务融资如果可行，可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息或其他分配。此外，我们可以发行普通股作为收购的对价。如果我们发行普通股或可转换为普通股的证券，我们的普通股股东将经历额外的稀释，因此，我们的股票价格可能会下跌。
如果我们通过许可、合作或类似安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研发计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。
根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。
我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的条款可能会推迟或阻止对我们的收购或我们管理层的变动。这些规定包括：
•授权发行“空白支票”优先股，其条款可以设定，其股票可以在未经股东批准的情况下发行；
•股东罢免董事的限制；
•错开的董事会；
•禁止股东通过书面同意采取行动，从而要求所有股东行动必须在我们的股东会议上进行；
•取消股东召开股东特别会议的能力；
•我们的董事会有能力在某些导致控制权变更的交易中加速授予尚未完成的期权授予、限制性股票单位或其他股权奖励；以及
•确定提名进入董事会或提出可在股东会议上采取行动的事项的事先通知要求。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。尽管我们相信这些条款通过要求潜在收购者与我们的董事会进行谈判，为股东提供了一个为股东获得更大价值的机会，但即使我们董事会拒绝的要约被一些股东认为是有益的，这些条款也将适用。此外，这些规定可能会使股东更难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。
我们发现财务报告的内部控制存在重大缺陷。如果我们未能纠正这一重大弱点，或如果我们发现或发展出更多重大弱点，或未能建立和保持对财务报告的有效控制，我们准确和及时报告财务业绩的能力可能会受到不利影响，我们的财务报表可能需要重述。
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。在截至2022年9月30日的三个月内，我们发现我们的财务报表结算过程中的控制操作有效性存在缺陷，我们认为这是一个实质性的弱点。在以前发布的财务报表中发现了一个非重要的非现金租赁会计错误。虽然识别的错误不是重大的，但我们认为操作缺陷可能导致的错误的潜在程度是潜在的重大错误。这种实质性疲软在2021年12月31日之前就已经存在。在管理层于2022年3月29日提交的Form 10-K中包含的截至2021年12月31日的年度财务报告内部控制报告中，管理层得出结论，截至2021年12月31日，我们对财务报告保持了有效的内部控制。如果管理层在提交截至2021年12月31日的10-K表格之前就意识到了这一重大弱点，管理层就不可能得出结论，我们对财务报告的内部控制截至2021年12月31日是有效的。管理层已经执行了程序，并得出结论，尽管存在这一重大弱点，但我们在截至2021年12月31日的Form 10-K年度财务报表以及随后的Form 10-Q季度报告中包含的财务报表不包含任何重大错误，可以依赖。
如果我们无法断言我们对财务报告的内部控制是有效的，或者在未来需要时，如果我们的独立注册会计师事务所无法对我们的财务报告内部控制的有效性发表无保留意见，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响，我们可能会成为证券上市交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的诉讼或调查对象，这可能需要额外的财务和管理资源。
我们过去一直受到证券集体诉讼的影响，未来可能还会受到更多此类诉讼的影响，这可能会导致重大损失，并可能分散管理层的时间和注意力。
过去，我们和我们的一些前官员曾卷入所谓的证券集体诉讼，这些诉讼后来得到了解决。据称的证券集体诉讼声称，被告违反了交易法和1933年经修订的证券法(“证券法”)，并声称不再在Adverum的被告做出了重大虚假和误导性陈述，并遗漏了据称与AVA-101的2a期临床试验(该计划于2015年停止)以及AVA-101的前景有关的重大信息。我们以1300万美元了结了这些诉讼，其中100万美元用于支付我们对保险公司的赔偿义务，其余部分由我们的保险公司支付。未来任何此类诉讼都可能导致支付损害赔偿或和解费用，并转移管理层的注意力和资源，任何这类诉讼都可能对我们的业务造成不利影响。监督和防范法律行动对我们的管理层来说是耗时的，并损害了我们完全专注于我们的业务活动的能力。
我们的季度经营业绩可能会有很大波动。
我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：
•与我们的临床试验和开发计划相关的费用水平的变化；
•增加或终止临床试验或增加临床试验的队列；
•我们可能卷入的任何知识产权侵权诉讼或其他诉讼；
•影响我们候选产品的监管动态；
•吾等执行任何合作、授权或类似安排，以及根据此等安排支付或收取款项的时间；
•基于股票的补偿赠款的性质和条款；以及
•按公允价值记录的衍生工具。
如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能导致我们的股票价格大幅波动。
我们的公司注册证书和章程规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院将是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是根据特拉华州成文法或普通法提起的下列类型诉讼或程序的独家法院：
•代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；
•主张违反受托责任的任何行为；
•根据《特拉华州公司法》对我们提出索赔的任何诉讼；以及
•任何主张受内政原则管辖的针对我们的索赔的行为。
这一规定不适用于为执行经修订的1934年《证券交易法》所产生的义务或责任而提起的诉讼。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼拥有同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。
为了避免不得不在多个司法管辖区提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁，以及其他考虑因素，我们修订和重述的附例规定美利坚合众国联邦地区法院将是解决根据《证券法》提出的诉因的任何申诉的独家论坛。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们期望大力维护我们的公司注册证书和章程的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决这类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。
这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。如果法院发现我们公司证书中的排他性论坛条款或章程在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会招致更重要的是与在其他司法管辖区解决争端相关的额外费用，所有的这可能会严重损害我们的业务。
第二项股权证券的未经登记的销售和收益的使用
无
项目3.高级证券违约
没有。
项目4.矿山安全信息披露
不适用。
项目5.其他信息
不适用。
项目6.展品
展品索引 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | 以引用方式并入 | | |
展品
数 | | 展品说明 | | 文件编号 | | 表格 | | 日期 | | 展品
或物品
数 | | 前提是
特此声明 |
| | | | | | | | | | | | |
| 3.1 | | 公司注册证书的修订和重订。 | | 001-36579 | | 10-K | | March 9, 2017 | | 3.1 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 3.2 | | 修订及重新编订附例。 | | 001-36579 | | 8-K | | June 29, 2020 | | 3.1 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.1 | | 请参考展品。3.1穿过3.2. | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 31.1 | | 规则13a-14(A)或规则15d-14(A)所要求的特等执行干事证书。 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 31.2 | | 细则13a-14(A)或细则15d-14(A)所要求的首席财务干事的证明。 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 32.1* | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条规定的首席执行官证书。 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 32.2* | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席财务官的认证。 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.INS | | XBRL实例文档-实例文档不显示在交互数据文件中，因为它的XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。 | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.SCH | | 内联XBRL分类扩展架构文档。 | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.CAL | | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档。 | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.DEF | | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档。 | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.LAB | | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档。 | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.PRE | | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档。 | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 104 | | 公司截至2022年9月30日的季度报告Form 10-Q中封面的XBRL标签嵌入到内联XBRL文档中。 | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | |
*随本10-Q表格季度报告附上的作为附件32.1和32.2的证明，不被视为已在美国证券交易委员会备案，也不得通过引用将其纳入Adverum BioTechnologies，Inc.根据1933年《证券法》(修订本)或1934年《证券交易法》(修订本)提交的任何文件，无论该文件是在本10-Q表格日期之前或之后提交的，无论此类文件中包含的任何一般注册语言如何。
签名
根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式促使本报告由正式授权的签署人代表其签署。
| | | | | | | | |
| 研华生物科技股份有限公司 |
| | |
| 日期：2022年11月10日 | 发信人： | /s/Laurent Fischer |
| | Laurent Fischer，医学博士 |
| | 总裁与首席执行官 (首席行政主任) |
| | | | | | | | |
| 日期：2022年11月10日 | 发信人： | /s/约翰·拉科夫 |
| | 约翰·拉科夫 |
| | 高级副总裁，总法律顾问兼 代理首席财务官 (首席财务官) |
| | | | | | | | |
| 日期：2022年11月10日 | 发信人： | /s/南希·佩科塔 |
| | 南希·佩科塔 |
| | 临时控制器 (首席会计主任) |