美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，邮编：20549
表格
(标记一)
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根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条规定的季度报告 |
截至本季度末
或
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根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
由_至_的过渡期
委托文件编号：
(注册人的确切姓名载于其章程)
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(述明或其他司法管辖权 公司或组织) |
(税务局雇主 |
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(主要执行办公室地址) |
(邮政编码) |
注册人的电话号码，包括区号：(
根据该法第12(B)条登记的证券：
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每个班级的标题 |
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交易 符号 |
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注册的每个交易所的名称 |
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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
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大型加速文件服务器 |
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☐ |
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加速文件管理器 |
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☐ |
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☒ |
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规模较小的报告公司 |
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新兴成长型公司 |
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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是
截至2022年11月8日，注册人拥有
目录表
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页面 |
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第一部分： |
财务信息 |
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第1项。 |
简明合并财务报表(未经审计) |
1 |
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资产负债表 |
1 |
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营运说明书 |
2 |
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股东权益表 |
3 |
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现金流量表 |
5 |
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财务报表附注 |
6 |
|
第二项。 |
管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 |
20 |
|
第三项。 |
关于市场风险的定量和定性披露 |
54 |
|
第四项。 |
控制和程序 |
54 |
|
第二部分。 |
其他信息 |
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第1项。 |
法律诉讼 |
55 |
|
第1A项。 |
风险因素 |
55 |
|
第二项。 |
未登记的股权证券销售和收益的使用 |
55 |
|
第三项。 |
高级证券违约 |
55 |
|
第四项。 |
煤矿安全信息披露 |
55 |
|
第五项。 |
其他信息 |
55 |
|
第六项。 |
陈列品 |
56 |
|
签名 |
57 |
|
i
第一部分-财务信息
项目1.财务报表
泰莎基因疗法公司
简明综合资产负债表
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
(未经审计)
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9月30日， 2022 |
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十二月三十一日， 2021 |
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资产 |
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流动资产： |
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现金和现金等价物 |
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预付费用和其他流动资产 |
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流动资产总额 |
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受限现金 |
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递延租赁资产 |
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财产、厂房和设备、净值 |
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其他非流动资产 |
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总资产 |
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负债和股东权益 |
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流动负债 |
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应付帐款 |
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$ |
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应计费用和其他流动负债 |
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流动负债总额 |
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建设到诉讼的租赁责任 |
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定期贷款，净额 |
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其他非流动负债 |
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总负债 |
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承付款和或有事项--附注9 |
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股东权益 |
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优先股，$ |
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普通股，$ |
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额外实收资本 |
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累计赤字 |
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( |
) |
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股东权益总额 |
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总负债和股东权益 |
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$ |
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$ |
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|
附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
1
泰莎基因疗法公司
简明综合业务报表
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
(未经审计)
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这三个月 截至9月30日， |
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在九个月里 截至9月30日， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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运营费用： |
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研发 |
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一般和行政 |
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总运营费用 |
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运营亏损 |
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( |
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( |
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其他收入(支出)： |
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利息收入 |
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利息支出 |
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其他费用 |
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) |
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— |
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( |
) |
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— |
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其他费用合计(净额) |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
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净亏损 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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每股普通股基本亏损和摊薄后净亏损 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股 |
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|
附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
2
泰莎基因疗法公司
股东权益简明合并报表
(单位：千，共享数据除外)
(未经审计)
截至2022年9月30日的三个月
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|
其他内容 |
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总计 |
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普通股 |
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已缴费 |
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累计 |
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股东的 |
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||||||||
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股票 |
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金额 |
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资本 |
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赤字 |
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权益 |
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截至2022年6月30日的余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
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基于股票的薪酬 |
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— |
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— |
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— |
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在归属和结算限制性股票单位时发行普通股 |
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— |
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|
— |
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|
— |
|
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|
— |
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根据ESPP发行普通股 |
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— |
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— |
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净亏损 |
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— |
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— |
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— |
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( |
) |
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( |
) |
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截至2022年9月30日的余额 |
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$ |
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$ |
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|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
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截至2021年9月30日的三个月
|
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|
|
其他内容 |
|
|
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|
|
总计 |
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||
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普通股 |
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已缴费 |
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|
累计 |
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股东的 |
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||||||||
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股票 |
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金额 |
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资本 |
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赤字 |
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权益 |
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截至2021年6月30日的余额 |
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$ |
— |
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$ |
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$ |
( |
) |
|
$ |
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基于股票的薪酬 |
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— |
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— |
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— |
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在归属和结算限制性股票单位时发行普通股 |
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— |
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净亏损 |
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— |
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— |
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( |
) |
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( |
) |
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截至2021年9月30日的余额 |
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$ |
— |
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|
$ |
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$ |
( |
) |
|
$ |
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附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分
3
泰莎基因疗法公司
股东权益简明合并报表
(单位：千，共享数据除外)
(未经审计)
截至2022年9月30日的9个月
|
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其他内容 |
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总计 |
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普通股 |
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已缴费 |
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累计 |
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股东的 |
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||||||||
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股票 |
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金额 |
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资本 |
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赤字 |
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权益 |
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截至2021年12月31日的余额 |
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$ |
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( |
) |
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基于股票的薪酬 |
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发行普通股，扣除销售佣金和其他发行成本，净额为$ |
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在归属和结算限制性股票单位时发行普通股 |
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根据ESPP发行普通股 |
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净亏损 |
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— |
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— |
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— |
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( |
) |
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( |
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截至2022年9月30日的余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
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截至2021年9月30日的9个月
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其他内容 |
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总计 |
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普通股 |
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已缴费 |
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累计 |
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股东的 |
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股票 |
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金额 |
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资本 |
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赤字 |
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权益 |
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2020年12月31日的余额 |
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$ |
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( |
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基于股票的薪酬 |
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|
在归属和结算限制性股票单位时发行普通股 |
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— |
|
|
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|
净亏损 |
|
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— |
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— |
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— |
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( |
) |
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( |
) |
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截至2021年9月30日的余额 |
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— |
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$ |
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|
$ |
( |
) |
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$ |
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|
附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分
4
泰莎基因疗法公司
现金流量表简明合并报表
(单位：千)
(未经审计)
|
|
|
在截至9月30日的9个月内， |
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2022 |
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2021 |
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经营活动的现金流 |
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净亏损 |
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$ |
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$ |
( |
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对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： |
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折旧费用 |
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研发许可费用 |
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基于股票的薪酬 |
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|
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其他 |
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经营性资产和负债变动情况： |
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预付费用和其他资产 |
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( |
) |
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应付帐款 |
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( |
) |
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应计费用和其他负债 |
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( |
) |
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因关联方原因 |
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( |
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用于经营活动的现金净额 |
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( |
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投资活动产生的现金流 |
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购买研发许可证 |
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( |
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( |
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购置房产、厂房和设备 |
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( |
) |
|
|
( |
) |
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用于投资活动的现金净额 |
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|
( |
) |
|
|
( |
) |
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融资活动产生的现金流 |
|
|
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|
|
|
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|
|
定期贷款收益，净额 |
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|
— |
|
|
|
|
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发行普通股所得收益，扣除销售佣金 |
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|
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|
|
|
— |
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|
货架登记费的支付 |
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( |
) |
|
|
— |
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根据ESPP发行普通股所得款项 |
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|
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— |
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|
其他 |
|
|
( |
) |
|
|
— |
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融资活动提供的现金净额 |
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|
|
|
|
|
|
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现金、现金等价物和限制性现金净减少 |
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( |
) |
|
|
( |
) |
|
期初的现金、现金等价物和限制性现金 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
期末现金、现金等价物和限制性现金 |
|
$ |
|
|
|
$ |
|
|
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现金和现金等价物 |
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|
|
|
|
|
|
|
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受限现金 |
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|
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期末现金、现金等价物和限制性现金 |
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$ |
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$ |
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补充披露现金流量信息： |
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|
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|
|
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支付利息的现金 |
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$ |
|
|
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$ |
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补充披露非现金投资和融资活动： |
|
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应付账款和应计费用中的财产、厂房和设备 |
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由房东出资购置物业、厂房和设备 |
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|
— |
|
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尚未支付的递延发行成本 |
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购买尚未支付的研发许可证 |
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建设到诉讼的租赁责任 |
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附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分
5
注1-业务运作的组织和描述
泰莎基因治疗公司(“公司”或“泰莎”)最初是根据德克萨斯州的法律于2019年9月20日(“初始”)成立的。年，塔莎转变为特拉华州的一家公司
泰莎是一家以患者为中心的基因治疗公司，专注于开发基于AAV的基因疗法并将其商业化，用于治疗罕见和大量患者群体的单基因中枢神经系统疾病。
销售协议
于2021年10月5日，本公司与SVB Securities LLC(f/k/a SVB Leerink LLC)及Wells Fargo Securities，LLC(统称“销售代理”)订立销售协议(“销售协议”)，据此，本公司可不时全权酌情决定发行及出售其普通股股份，总发行价最高可达$
流动性与资本资源
随附的简明综合财务报表是根据适用于持续经营企业的公认会计原则编制的，该原则考虑了正常业务过程中的资产变现和负债清偿。
根据ASC 205，财务报表的列报因此，本公司须于每个年度及中期内评估是否有任何情况或事件令人对其是否有能力在综合财务报表发出日期后一年内继续经营下去产生重大疑问。在截至2022年6月30日的Form 10-Q季度报告中，公司得出结论，没有足够的资金使公司能够为其目前计划的研究和发现计划以及自提交财务报表以来超过一年的GMP制造设施的扩建提供资金，这些条件使人对公司作为持续经营企业的能力产生了极大的怀疑。
于2022年10月，本公司与Audentes Treeutics，Inc.(d/b/a Astellas基因疗法)(“Astellas”)订立证券购买协议(“证券购买协议”)及期权协议(“期权协议”，连同证券购买协议“Astellas交易”)，据此，本公司同意发行及出售
公司的结论是，这些额外的现金流为公司提供了足够的流动资金，以在这些简明综合财务报表发布之日起至少12个月内履行其义务。因此，本公司的结论是，本公司作为一家持续经营的企业继续经营的能力不再存在重大怀疑。
该公司自成立以来一直出现经营亏损，预计在可预见的未来将继续出现重大经营亏损，而且可能永远不会盈利。截至2022年9月30日，公司累计亏损3.459亿美元。随着该公司继续投资于其研究和开发活动，预计亏损将继续下去。未来的资本需求将取决于许多因素，包括研究和开发支出的时机和程度以及市场对该公司产品的接受程度。该公司将需要获得额外的资金，以完成临床
6
研究并推出任何获得监管部门批准的候选产品，并将其商业化。不能保证此类融资将可用或将以本公司可接受的条款进行。
附注2--主要会计政策摘要
陈述的基础
未经审核简明综合财务报表乃根据美国财务会计准则委员会(“财务会计准则委员会”)为中期财务资料而厘定的美国公认会计原则(“公认会计原则”)及S-X规则第10条及10-Q表格指示编制，且与公司于2022年3月31日提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的10-K表格年度报告(“2021年年报”)所载的内容在各重大方面一致。管理层认为，未经审计的简明综合财务报表反映了所有调整，其中仅包括为公允报告所列期间的余额和结果所需的正常经常性调整。截至2021年12月31日的综合资产负债表来自经审计的财务报表，但它不包括GAAP要求的完整财务报表所需的所有信息和脚注。这些未经审计的简明综合财务报表应与公司2021年年报中的综合财务报表及相关附注一并阅读。
合并原则
随附的中期简明综合财务报表包括泰莎及其不活跃的全资美国子公司的账目，以及在2021年注册成立的WO外国子公司。所有公司间交易和余额都已在合并中冲销。
预算的使用
按照公认会计准则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响在财务报表之日报告的资产和负债额、披露或有资产和负债以及报告期内报告的费用数额。公司财务报表中最重要的估计和假设涉及在2020年9月公司首次公开募股(“IPO”)之前普通股的公允价值的确定(作为股票薪酬的投入)，以及估计临床前制造应计项目和应计或预付的研发费用。该等估计及假设乃基于当前事实、历史经验及在当时情况下被认为合理的各种其他因素，其结果构成就资产及负债的账面价值作出判断及记录从其他来源不易察觉的开支的基础。实际结果可能与这些估计大不相同。如果估计与实际结果之间存在重大差异，公司未来的经营业绩将受到影响。
重大会计政策
本公司于2021年年报所载经审核综合财务报表附注2所披露的重大会计政策并无任何变动。
综合损失
综合亏损等于净亏损，如随附的简明综合经营报表所示。
近期发布的会计公告
2016年2月，FASB发布了ASU第2016-02号，租赁(主题842)经修订，并载有关于租赁的会计和披露的指导意见。这一更新要求承租人确认与资产负债表上期限超过12个月的所有租赁相关的负债，包括经营租赁。此次更新还要求承租人和出租人披露其租赁交易的关键信息。本指导意见将在2021年12月15日之后的年度报告期和2022年12月15日之后的会计年度内的中期内对公司生效。新准则要求使用以下两种办法之一：(1)追溯到财务报表中所列的每个报告期，并在所列最早的比较期初确认累积效果；或(2)通过累积效果调整，在采纳期开始时追溯。该公司在本季度开始实施这一新会计准则，并得出结论，采用这一新会计准则的累积影响将被记录为对截至2022年1月1日的累积赤字的调整，以前的期间将不会进行调整。采用后，公司预计将在综合资产负债表中确认与经营租赁相关的使用权资产和租赁负债。
7
此外，一旦采用，公司预计将取消确认与在建工程有关的建造至西装资产和债务(见附注9)，因为公司在施工期间不控制建筑物。
附注3--资产负债表组成部分
预付费用和其他流动资产包括以下内容(以千计)：
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9月30日， 2022 |
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十二月三十一日， 2021 |
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预付费研发 |
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$ |
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$ |
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预付费临床试验 |
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递延发售成本 |
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预付保险 |
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预付奖金 |
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其他 |
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预付费用和其他流动资产总额 |
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$ |
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|
$ |
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|
财产、厂房和设备净额由以下部分组成(以千计)：
|
|
|
9月30日， 2022 |
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|
十二月三十一日， 2021 |
|
||
|
租赁权改进 |
|
$ |
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|
$ |
|
|
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实验室设备 |
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计算机设备 |
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家具和固定装置 |
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在建工程 |
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累计折旧 |
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( |
) |
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( |
) |
|
财产、厂房和设备、净值 |
|
$ |
|
|
|
$ |
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|
包括在2022年9月30日在建工程中的费用为
折旧费用为$
应计费用和其他流动负债包括以下各项(以千计)：
|
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|
9月30日， 2022 |
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|
十二月三十一日， 2021 |
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||
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应计研究和开发 |
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$ |
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$ |
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应计补偿 |
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应计牌照费 |
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— |
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应计财产、厂房和设备 |
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累积临床试验 |
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应计专业人员和咨询费 |
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其他 |
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|
应计费用和其他流动负债总额 |
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$ |
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$ |
|
|
附注4-硅谷银行贷款
8
于二零二一年八月十二日(“截止日期”)，本公司与不时的贷款方(“贷款方”)及硅谷银行订立贷款及担保协议(“定期贷款协议”)，作为行政性座席和贷款人的抵押品代理人(“代理人”)。定期贷款协议规定(i)截止日期，$
适用于定期贷款的利率为(A)《华尔街日报》最优惠利率加
定期贷款可在2023年8月12日前全额预付，并支付
根据定期贷款协议的条款，定期贷款协议项下的责任以本公司所有资产的完善担保权益为抵押，但知识产权和某些其他通常被排除的财产除外。没有金融契约和
定期贷款协议还包括惯例陈述和担保，还包括惯例违约事件，包括拖欠款项、违反契约、控制权变更和重大不利影响。截至2022年9月30日，本公司遵守了定期贷款协议下的所有契诺。在发生违约事件时，附加的违约利率
于截至2022年9月30日止九个月内，本公司确认与定期贷款有关的利息开支#美元。
截至2022年9月30日的应付贷款的未来本金债务偿付情况如下(以千为单位)：
|
截至十二月三十一日止的年度： |
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2022 |
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— |
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2023 |
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— |
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2024 |
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2025 |
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2026 |
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本金支付总额 |
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未摊销债务贴现 |
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( |
) |
|
定期贷款，净额 |
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$ |
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9
附注5--研究、合作和许可协议
德克萨斯州西南大学协议
2019年11月19日，公司代表德克萨斯大学西南医学中心(“UT Southwest”)与德克萨斯大学系统董事会签订了一项研究、合作和许可协议(“UT Southwest协议”)。根据UT Southwest协议，UT Southwest主要负责与用于某些特定适应症的许可产品有关的临床前开发活动(直至研究性新药应用支持研究)，该公司负责与许可产品相关的所有后续临床开发和商业化活动。德克萨斯大学西南分校将为根据2020年4月开始签订的共同商定的赞助研究协定所规定的期限。在初始研究阶段，公司有权根据UT西南协议扩大指定适应症的范围。
在与UT Southwest协议相关的情况下，公司获得了UT Southwest某些专利权项下的全球独家免版税许可和UT Southwest某些专有技术项下的非独家全球免版税许可，在每种情况下，公司都可以制造、制造、使用、销售、提供销售和进口许可产品，用于某些特定的适应症。此外，公司在UT Southwest的某些专利和专有技术项下获得了非独家、全球范围内的免版税许可，用于所有人类用途，并有权优先在某些此类专利权利项下获得独家许可，并有权在其他专利权利项下谈判独家许可。该公司必须使用商业上合理的努力来开发、获得监管部门的批准并至少将其商业化
2020年4月2日，该公司修订了UT西南协议，增加了另一种许可产品和某些适应症，以及公司对某些患者剂量专利的优先购买权。没有就这项修正案转移额外的审议。2022年3月，本公司与德克萨斯大学西南分校共同同意修订UT西南大学协议下当前赞助的研究协议的付款时间表和当前业绩预期，并将付款推迟15个月。
UT Southwest协议在每个国家/地区和每个许可产品的基础上，在该国家/地区对此类许可产品的许可专利的最后有效主张到期时到期。在最初的研究期限结束后，公司可以在向德克萨斯大学西南分校发出书面通知后的任何时间，以适应症和许可产品为基础终止协议。任何一方如实质性违反协议或另一方资不抵债，均可终止协议。
2019年11月，作为根据UT Southwest协议授予的许可权的部分代价，公司发行了
《女王协定》
于二零二零年二月二十一日，本公司与皇后签订许可协议(“女皇协议”)，以取得独家永久许可，并有权在皇后的若干专利权及专有技术(包括对该等专利权及专有技术的若干改进)下，透过多个层级再授权，以在任何领域开发使用一项或多项根据皇后协议许可的专利(“许可专利”)的有效权利要求的产品，或与女王协议许可的专利相关的技术、信息及知识产权(连同许可专利、许可产品“)，以及制造、制造、使用、销售、提供销售、进出口许可产品以及以其他方式利用该等专利和技术用于某些特定适应症。为换取授予该公司的权利，该公司支付了#美元的现金。
10
在许可产品的净销售额上赚取的特许权使用费为较低的个位数，但受某些惯例的减少，以及非特许权使用费分许可收入的百分比在较低的两位数范围内。特许权使用费是按许可产品和国家/地区支付的，直到涵盖此类许可产品的许可专利在该国的最后一项有效主张到期，以及此类许可产品在该国的任何监管排他性到期为止。
Abeona CLN1协议
2020年8月，公司与Abeona Treateutics Inc.(“Abeona”)签订了许可和库存购买协议(统称为“Abeona协议”)，获得与ABO-202的研究、开发和制造相关的某些知识产权和专有技术的全球独家权利。ABO-202是一种基于AAV的CLN1疾病(也称为婴儿巴顿病)基因疗法。根据Abeona协议的条款，该公司向Abeona支付了初步现金#美元。
2021年12月，该公司申请TSHA-118治疗CLN1疾病的临床试验申请(CTA)获得加拿大卫生部的批准，从而触发了与该协议相关的监管里程碑付款。该公司记录了$
Abeona Rett协议
于2020年10月29日，本公司与Abeona订立许可协议(“Abeona Rett协议”)，据此，本公司获得全球独家许可，并收取特许权使用费，有权根据最初由北卡罗来纳大学教堂山分校、爱丁堡大学和Abeona开发的若干专利、诀窍和材料授予再许可，以研究、开发、制造、制造、使用和商业化用于基因治疗和使用Rett综合征相关转基因的许可产品。
根据Abeona的某些义务，公司必须使用商业上合理的努力来开发至少一种许可产品，并在美国将至少一种许可产品商业化。
关于Abeona Rett协议，公司向Abeona一次性预付许可费#美元。
Abeona Rett协议在许可产品的最后一个版税期限到期后，按国家/地区和许可产品逐个终止。任何一方如实质性违反协议或另一方资不抵债，均可终止协议。为方便起见，本公司可事先书面通知Abeona终止协议。
11
2022年3月，该公司用于治疗Rett综合征的TSHA-102的CTA申请得到了加拿大卫生部的批准，因此触发了监管里程碑与本协议有关的付款。 T他公司记录了$
用于治疗GaN的TSHA-120获得全球权利
2021年3月，该公司获得了临床阶段AAV9基因治疗计划的全球独家经营权，该计划现在被称为TSHA-120，用于治疗巨大轴索神经病(“GAN”)。TSHA-120是一种鞘内给药的AAV9基因疗法，目前正在进行临床试验，以治疗GAN。这项试验是由美国国立卫生研究院(NIH)与一个主要的患者权益倡导组织密切合作进行的，该组织专注于寻找治疗和治愈GAN的方法。TSHA-120已获得美国食品和药物管理局(FDA)指定的治疗GAN的罕见儿科疾病和孤儿药物。Hannah‘s Hope Fund for Giant Axonal Neurosis，Inc.(“HHF”)和本公司通过一项于2021年3月29日生效的许可协议(“GAN协议”)获得了全球范围内的权利。
根据GAN协议的条款，作为向公司授予TSHA-120全球独家经营权的交换条件，HHF收到了一笔预付款#美元
为了换取许可权，该公司记录了总计#美元。
CLN7的许可协议
于2022年3月，本公司与UT Southwest订立许可协议(“CLN7协议”)，据此，本公司获得全球独家许可，并有权授予再许可，以开发、制造、使用及商业化CLN7(一种巴顿病)基因治疗的许可产品。就CLN7协议而言，本公司一次性预付许可费$
注6--基于股票的薪酬
2020年7月1日，公司董事会批准了2020年股权激励计划(“现有计划”)，允许向员工、董事、高级管理人员和顾问授予激励性股票期权、非法定股票期权、股票增值权、RSA、RSU和其他基于股票的奖励。2020年7月1日，
2020年9月16日，本公司股东批准了2020年股票激励计划(“新计划”)，该计划自与IPO相关的承销协议签署之日起生效。最初，可用于
12
未来发行在新计划下曾经是(1)之和
此外，2020年9月16日，公司股东批准了员工股票购买计划(“ESPP”)，该计划于签署与IPO相关的承销协议时生效。根据特别提款权计划可以发行的普通股的最高数量将不超过
股票期权
2020年7月1日，购买期权
截至2022年9月30日的三个月，
以下加权平均假设用于估计在截至2022年9月30日和2021年9月30日的三个月和九个月内授予的股票期权的公允价值：
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截至9月30日的三个月， |
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截至9月30日的9个月， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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无风险利率 |
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— |
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% |
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% |
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预期股息收益率 |
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— |
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— |
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— |
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预期期限(以年为单位) |
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预期波动率 |
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— |
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% |
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% |
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% |
13
下表汇总了截至2022年9月30日的9个月内的股票期权活动：
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加权 |
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加权 |
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平均值 |
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集料 |
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平均值 |
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剩余 |
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固有的 |
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库存 |
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锻炼 |
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合同 |
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价值 |
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选项 |
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价格 |
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寿命(以年为单位) |
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(单位：千) |
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截至2021年12月31日的未偿还债务 |
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$ |
— |
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授予的期权 |
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— |
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$ |
— |
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期权已取消或被没收 |
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( |
) |
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— |
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$ |
— |
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期权已过期 |
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( |
) |
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— |
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$ |
— |
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在2022年9月30日未偿还 |
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$ |
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$ |
— |
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已归属，预计于2022年9月30日归属 |
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$ |
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$ |
— |
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可于2022年9月30日行使的期权 |
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$ |
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$ |
— |
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上表中的合计内在价值为公司普通股截至2022年9月30日的公允价值与股票期权行权价格之间的差额。截至2022年9月30日，与未授予的股票期权奖励相关的未确认补偿总额为$
限售股单位
2020年9月2日，公司发布
本公司对RSU的默认预扣税金方法是出售至覆盖法，即在归属和结算时代表RSU持有人出售市值相当于预扣税款义务的股票，以弥补预扣税款责任，该等出售所得现金由本公司汇入税务机关。
本公司截至2022年9月30日的9个月的RSU活动如下：
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加权 |
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平均值 |
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授予日期 |
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数 |
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公允价值 |
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的股份 |
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每股 |
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截至2021年12月31日未归属 |
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批出受限制单位 |
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既得 |
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取消或没收 |
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2022年9月30日未归属 |
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$ |
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限制性股票奖
Ra Session II，公司总裁兼首席执行官，被授予
14
本公司截至2022年9月30日的9个月的RSA活动如下：
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加权 |
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平均值 |
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授予日期 |
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数 |
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公允价值 |
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的股份 |
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每股 |
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截至2021年12月31日未归属 |
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$ |
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授予的限制性股票 |
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— |
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— |
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既得 |
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( |
) |
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2022年9月30日未归属 |
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$ |
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员工购股计划
2022年2月，公司董事会根据ESPP批准了第一次发行。根据ESPP，符合条件的员工可以通过工资扣除购买泰莎普通股，价格相当于
在截至2022年9月30日的9个月内，
|
|
|
截至9月30日的三个月， |
|
|
在截至9月30日的9个月内， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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研发费用 |
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$ |
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$ |
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$ |
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一般和行政费用 |
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总计 |
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$ |
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附注7-普通股每股净亏损
每股普通股基本净亏损的计算方法是，普通股股东应占净亏损除以当期已发行普通股的加权平均股数。由于公司在报告的所有期间都有净亏损，所以普通股的基本净亏损和稀释后净亏损是相同的。
下表为每股普通股基本和摊薄净亏损的计算方法(单位为千，不包括每股和每股数据)：
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截至9月30日的三个月， |
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在截至9月30日的9个月内， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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净亏损 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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加权平均普通股流通股，用于计算基本普通股和稀释后普通股的净亏损 |
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每股普通股基本亏损和摊薄后净亏损 |
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( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
以下截至2022年9月30日和2021年9月30日已发行的普通股等价物不包括在本报告所述时期普通股股东应占稀释后每股净亏损的计算中，因为包括它们将是反稀释的：
15
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9月30日， 2022 |
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9月30日， 2021 |
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未归属的RSU |
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未归属的RSA |
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股票期权 |
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总计 |
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附注8--所得税
递延税项资产及负债乃根据财务报表与资产及负债的税基之间的差额，采用预期差额将拨回的年度的现行税率厘定。如果根据现有证据的权重，部分或全部递延税项资产更有可能无法变现，则计入估值拨备。本公司已对影响其递延税项资产变现的正面和负面证据进行评估。的确有
截至2022年9月30日，先前为截至2021年12月31日的年度确定的不确定税收头寸的性质或金额都没有实质性变化。
附注9--承付款和或有事项
诉讼
本公司并非任何重大法律程序的一方，亦不知悉任何未决或受威胁的索偿。本公司可能不时受到在其正常业务活动过程中出现的各种法律程序和索赔的影响。
承付款
在正常的业务过程中，该公司与其员工、许可人、供应商和服务提供商签订了包含各种赔偿的合同。根据这些安排，该公司在2022年9月30日的最大风险敞口尚不清楚。该公司预计不会确认与这些安排有关的任何重大损失。
根据所有经营租赁协定，包括租赁奖励在内的租赁支出总额为#美元
达勒姆租赁公司
于二零二零年十二月十七日，本公司与特拉华州有限责任公司爱国者公园合伙二期有限公司(“达勒姆业主”)订立租赁协议(“达勒姆租赁”)，据此，本公司同意租赁约
该公司在签订Durham租约时无须提供保证金。该公司负责在该设施内建造内部改善设施。该公司被要求将$
本公司签订达勒姆租约的初期直接成本约为$
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根据ASC主题840，租契仅就会计目的而言，本公司于建造期间被视为整个租赁设施(包括建筑物外壳)的拥有人，原因是本公司预期将直接参与扩建该设施所需的重大租户改善工程，包括结构改善。因此，该公司资本化了大约$
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附注10-重新确定战略优先顺序
2022年3月，公司实施了对公司组织结构的改变以及更广泛的运营成本削减计划，使公司能够专注于针对GaN和Rett综合征的特定临床阶段计划。该公司将对CLN1疾病和SLC13A5缺乏症进行小型概念验证研究。CLN7计划的开发将继续与未来临床开发的现有合作伙伴合作，专注于第一代构建。为了提高运营效率，几乎所有其他研究和开发活动都已暂停。
在确定计划优先顺序方面，该公司减少了大约
附注11-退休计划
2021年7月，公司通过了401(K)退休储蓄计划，为所有全职员工提供退休福利。符合条件的员工可以缴纳一定比例的年薪，但受美国国税局的限制。该公司贡献了$
附注12--后续活动
Astellas交易
于2022年10月21日或生效日期，本公司与Astellas订立期权协议，据此，本公司授予Astellas独家认购权，以取得独家的全球特许权使用费及具有里程碑意义的权利及许可(A)，以研究、开发、制造、制造、使用、销售、要约出售、已销售、进口、出口及以其他方式开发，或集体开发于生效日期称为TSHA-120或120 GaN产品，以及(B)泰莎或其任何联属公司就此等开发或GAN期权而控制的任何知识产权之下，或(B)泰莎或其任何联属公司就此等开发或GAN期权而控制的任何知识产权之下。在某些延期的情况下，在Astellas收到(I)响应公司于2022年9月19日发送给FDA的120 GaN产品的B型第二阶段结束会议的正式会议纪要，或B型第二阶段结束会议，(Ii)FDA关于B型第二阶段结束会议的所有书面反馈后，GAN期权可从生效日期起通过指定的时间段行使。以及(三)塔莎向食品和药物管理局发送的关于B类第二阶段结束会议的所有简报文件。
根据期权协议，本公司亦授予Astellas独家选择权，以取得独家、全球性、特许权使用费及具有里程碑意义的权利及许可(A)开采任何RETT产品(定义见下文)，及(B)根据Tayasha或其任何联属公司就该等开采或Rett期权及连同GAN期权各自控制的任何知识产权一项期权。在某些延期的情况下，在Astellas收到(I)来自女性儿科试验的某些临床数据和(Ii)与TSHA-102有关的某些特定数据之后的一段指定时间内，可行使RETT选项，该期限与(I)截至生效日期称为TSHA-102的产品及其用于治疗Rett综合征的任何备份产品有关，以及(Ii)由Tayasha或其任何关联公司控制的、或本公司或其任何关联公司控制有关其开发的知识产权的用于治疗Rett综合征的任何其他基因治疗产品或Rett产品。
双方同意，如果Astellas行使期权，双方将在特定期限内就期权协议中概述的条款和条件真诚地谈判许可协议，包括Astellas支付的预付款、确定的里程碑付款以及确定的GaN产品和/或Rett产品的净销售额的许可使用费(视情况而定)。
在Rett期权期间，本公司已同意(A)不征求或鼓励任何关于控制权变更(如期权协议中的定义)的查询、要约或提议，或(B)以其他方式启动潜在控制权变更的程序，在每种情况下，均不事先通知Astellas并向Astellas提供提交的机会
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就可能导致控制权变更的交易向公司提出的要约或建议。如果Astellas未能或拒绝在收到此类通知后的指定时间内提交任何此类要约，公司将有权就控制权变更交易征求第三方投标。如果Astellas向本公司提出了一项可能导致控制权变更的交易要约，本公司和Astellas将尝试真诚地谈判此类潜在交易的潜在条款和条件，该条款和条件将导致在特定期限内控制权变更，该期限可通过双方协议缩短或延长。
作为根据期权协议授予Astellas权利的部分代价，Astellas将向公司支付预付款，金额为#美元
证券购买协议
于2022年10月21日，本公司与Astellas订立证券购买协议，据此，本公司同意以私募或私募方式向Astellas发行及出售合共
2022年10月的后续服务
于2022年10月26日，本公司与承销商订立承销协议，发行及发售
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项目2.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下对我们财务状况和经营成果的讨论和分析应与我们未经审计的简明综合财务报表和相关附注一起阅读，这些附注包括在本季度报告中的10-Q表格和截至2021年12月31日的已审计财务报表和附注，以及相关管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析，这些内容包括在我们提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的10-K表格年度报告或2022年3月31日提交给美国证券交易委员会的年度报告中。除非上下文另有要求，否则本季度报告中提及的10-Q表格中的“我们”、“我们”和“我们”指的是泰莎基因疗法公司及其合并子公司。
前瞻性陈述
本讨论中的信息包含符合1933年《证券法》(经修订)第27A条或《证券法》(经修订)和《1934年证券交易法》(经修订)第21E条的含义的前瞻性陈述和信息，这些陈述和信息受这些条款所创造的“安全港”的约束。这些前瞻性陈述包括但不限于有关我们的战略、未来业务、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景和计划以及管理目标的陈述。“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“项目”、“将”、“将”以及类似的表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。这些前瞻性陈述涉及风险和不确定性，可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中的结果大不相同，包括但不限于 本季度报告表格10-Q的第II部分第1A项“风险因素”和年报第II部分第1A项“风险因素”。前瞻性表述仅自作出之日起适用，我们不承担任何更新前瞻性表述的义务。
关于商标的说明
本报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。除文意另有所指外，本报告中提及的“公司”、“我们”、“我们”和“我们”指的是塔莎基因疗法公司。
概述
我们是一家以患者为中心的基因治疗公司，专注于开发基于AAV的基因疗法并将其商业化，用于治疗罕见和大量患者群体中的单基因中枢神经系统疾病。我们是与德克萨斯大学西南医学中心(UT Southwest)合作成立的，旨在开发变革性基因疗法并将其商业化。与德克萨斯大学西南分校一起，我们正在推进深度和可持续的候选基因治疗产品组合，并拥有免费收购其他几个开发项目的独家选项。通过将我们的管理团队在基因治疗药物开发和商业化方面的成熟经验与德克萨斯大学西南分校世界级的基因治疗研究能力相结合，我们相信我们已经创造了一个强大的引擎来开发变革性的治疗方法，以显著改善患者的生活。2022年3月，我们宣布了专注于GAN和Rett综合征的战略管道优先级倡议。我们将对CLN1疾病和SLC13A5缺乏症进行小型概念验证研究。CLN7计划的开发将继续与未来临床开发的现有合作伙伴合作，专注于第一代构建。为了提高运营效率，几乎所有其他研究和开发活动都已暂停。
2021年4月，我们获得了TSHA-120的全球独家经营权，这是一种临床阶段的鞘内注射AAV9基因治疗程序，用于治疗巨大轴索神经病(GAN)。美国国立卫生研究院(NIH)正在进行TSHA-120的1/2期临床试验，该试验是根据一项可接受的研究新药申请(IND)进行的。我们在2022年1月报告了这项试验的临床安全性和功能性MFM32数据，最高剂量队列的总VG为3.5E14，在该队列中，我们看到疾病进展持续具有临床意义的减缓，类似于低剂量队列的结果，我们认为这是疾病修改的确证。我们最近完成了具有商业代表性的TSHA-120 GMP批次，这表明来自商业级材料的关键批次在分析上通常与原始临床试验材料相当。这一批的发布测试目前正在进行中，预计将于2022年第四季度完成。计划与卫生当局进行更多讨论，讨论这些可比性数据和潜在的登记途径。2022年9月，我们向FDA提交了会议请求，并于2022年12月13日通过电话会议获得了B类第二阶段结束会议。我们预计在收到正式的B类第二阶段结束会议纪要后，提供FDA反馈的最新情况，预计在2023年1月中旬。对于Rett综合征，我们于2021年11月向加拿大卫生部提交了临床试验申请或CTA，并宣布根据批准的CTA启动TSHA-102的临床开发
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2022年3月。我们预计将初步报告安全性和有效性TSHA-102的数据从整个第一个成人患者队列中雷特综合征在……里面 今年上半年 2023. 我们还预计在2023年上半年启动一项女性儿科临床试验。我们最近执行了一项独家期权，来自德克萨斯大学西南分校授予临床阶段CLN7项目的全球权利。CLN7项目目前正在由德克萨斯大学西南分校进行的第一阶段临床概念验证试验中，我们报告了历史上第一个鞘内剂量为1.0x10的患者的初步临床安全性数据15Total VG与2021年12月的第一代建造。CLN7计划的开发将继续与未来临床开发的现有合作伙伴合作，专注于第一代构建。我们将进行小型概念验证对CLN1疾病和SLC13A5缺陷的研究，我们相信可以进一步验证我们的平台。
我们的运营历史有限。自我们成立以来，我们的业务重点是组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金和达成合作协议，为我们的候选产品进行临床前研究和开发活动。我们所有的主要候选产品仍处于临床或临床前开发阶段。我们没有任何候选产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们主要通过出售股权为我们的业务提供资金，从我们的首次公开募股、根据我们的销售协议(定义如下)出售普通股和我们2022年10月的后续发行、我们的可转换优先股的IPO前私募、我们的定期贷款协议(定义如下)和Astellas交易总共筹集了4.34亿美元的总收益。
在2021年8月12日，或截止日期，我们与贷款人或贷款人和硅谷银行签订了贷款和担保协议，或定期贷款协议，作为贷款人或代理人的行政代理和抵押品代理。定期贷款协议规定：(I)截止日期，截至2021年12月31日的本金总额为4,000万美元；(Ii)从2022年1月1日至2022年9月30日；(Ii)从2022年1月1日至2022年9月30日；(Iii)从2022年10月1日至2023年3月31日；(Ii)从2022年1月1日至2022年9月30日；(Iii)从2022年10月1日至2023年3月31日，在拥有三个不同且有效的临床阶段计划(由代理人酌情决定)后，公司可选择额外提供2000万美元的定期贷款安排。在提取时和(Iv)从2023年4月1日至2023年12月31日，经代理商和贷款人批准后，可获得额外的2000万美元定期贷款，或统称为定期贷款。我们在成交日提取了3000万美元的定期贷款，并在2021年12月29日额外提取了1000万美元的定期贷款。在2022年9月30日到期之前，我们没有提取额外的2000万美元。贷款偿还时间表规定，在2024年8月31日之前只支付利息，然后连续按月支付本金和利息。每笔定期贷款的所有未付本金以及应计和未付利息将于2026年8月1日到期并全额支付。
自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。截至2022年9月30日的9个月，我们的净亏损为1.103亿美元，截至2021年9月30日的9个月，净亏损为1.241亿美元。截至2022年9月30日，我们的累计赤字为3.459亿美元。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计，我们与持续活动相关的费用将大幅增加，因为我们：
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继续推进我们的候选产品的临床前和临床开发，以及临床前和发现计划； |
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进行我们正在进行的TSHA-102、TSHA-118、TSHA-120和TSHA-121的临床试验，以及启动和完成TSHA-105以及我们推进的任何其他当前和未来候选产品的额外临床试验； |
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为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准； |
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继续开发我们的基因治疗候选产品流水线和下一代平台； |
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扩大我们的临床和监管能力； |
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制作用于临床试验或潜在商业销售的现行良好制造规范或cGMP材料； |
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建立并验证商业规模的cGMP生产设施； |
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建立商业化基础设施，扩大内部和外部制造和分销能力，将我们可能获得监管批准的任何候选产品商业化； |
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调整我们的法规遵从性努力，以纳入适用于市场产品的要求； |
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维护、扩大和保护我们的知识产权组合； |
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聘请更多的临床、制造质量控制、监管、制造以及科学和管理人员； |
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增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的产品开发和计划的未来商业化努力的人员；以及 |
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在作为一家上市公司运营时产生额外的法律、会计和其他费用。 |
我们的管道
我们正在推进针对罕见和大型患者群体的CNS单基因疾病候选基因治疗产品的深入和可持续的产品组合，并拥有免费获得其他几个开发项目的独家选项。我们的基因治疗候选产品组合针对三个不同治疗类别的广泛神经学适应症：神经退行性疾病、神经发育障碍和遗传性癫痫。我们目前的渠道，包括我们每个候选产品的开发阶段，如下表所示：
临床方案
TSHA-120治疗巨大轴索神经病(GAN)
2021年3月，根据与汉娜巨型轴索神经病希望基金(HHF)的许可协议，我们获得了临床阶段鞘内给药的AAV9基因治疗计划的全球独家经营权，该计划现在被称为TSHA-120，用于治疗巨大轴索神经病(GAN)。根据协议条款，HHF获得了550万美元的预付款，并将有资格获得总计高达1930万美元的临床、监管和商业里程碑，以及TSHA-120商业化后净销售额的低个位数特许权使用费。
GAN是一种罕见的中枢和外周神经系统常染色体隐性遗传病，由功能丧失引起神经生长素基因突变。据估计，在可寻址的市场中，有5000名受影响的GaN患者。
GaN儿童的症状和特征通常在5岁左右发展，包括异常、基础宽广、步态不稳、虚弱和一些感觉丧失。在神经活检上常可见与之相关的暗淡、紧密卷曲、粗糙的毛发、巨大的轴突，在MRI上可见脊髓萎缩和白质异常。随着儿童年龄的增长，他们会发展成进行性脊柱侧弯和痉挛，他们的虚弱会发展到需要轮椅才能活动，呼吸肌力量减弱到需要呼吸机(通常在十几岁到十几岁中期)，儿童经常在十几岁或二十出头死亡，通常是由于呼吸衰竭。这种疾病有早发和晚发的表型，具有共同的生理特征。晚发型的表型通常被归类为Charcot-Marie-Tooth Type 2，或CMT2，缺乏紧密卷曲的头发和相对缓慢的疾病进展的中枢神经系统症状。这种表型占所有CMT2诊断的6%。在晚发人群中，患者的生活质量较差，日常生活活动能力明显受损，生命受限，但不像经典的GAN那样严重。在早发性疾病中，对症治疗试图最大限度地促进身体发育，将恶化速度降至最低。目前，还没有获得批准的疾病修正治疗方法。
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TSHA-120是一种AAV9自补性病毒载体，编码全长的人神经生长素蛋白。这种结构是由Steven Gray博士发明的，是第一个在JET启动子的控制下提供GaN基因功能副本的AAV9基因治疗候选药物，JET启动子驱动无处不在的表达。
我们已经从美国食品和药物管理局(FDA)获得了治疗GAN的TSHA-120的孤儿药物称号和罕见儿科疾病称号。2022年4月，我们获得了欧盟委员会指定的治疗GAN的孤儿药物TSHA-120。
美国国立卫生研究院正在进行一项正在进行的前瞻性自然历史纵向研究，该研究已经确定了一些GAN患者，并对他们进行了五年多的跟踪调查，这些患者的疾病进展以一些临床评估为特征。GAN自然病史研究于2013年启动，包括45名GAN患者，年龄在3岁至21岁之间。这项研究的成像数据表明，在小脑齿状核周围的小脑白质中有明显的T2信号异常，这是GaN患者最早的脑成像发现之一。这些发现先于与晚期疾病相关的更广泛的脑室周围和深层白质信号异常。此外，皮质和脊髓萎缩似乎与疾病严重程度更高和年龄更大相对应。GAN患者的肺功能受损也被观察到，强迫肺活量与几个功能结果有很好的相关性，例如MFM32，一种为神经肌肉疾病开发的有效的32个项目的运动功能测量量表。夜间呼吸不足和睡眠呼吸暂停随着时间的推移而发展，睡眠呼吸暂停随着步行功能的增加而恶化。
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恶化了。MFM32总分也与活动状态相关，独立活动组表现更好，MFM32得分高于非活动组，如下图所示。
根据COMPASS 31自我评估问卷，患者还报告了显著的自主神经功能障碍。此外，神经传导功能随年龄增长呈进行性感觉运动性多发性神经病。正如神经退行性疾病所预期的那样，年轻患者的基线MFM32得分更高。然而，MFM32评分的下降速度在所有年龄段的患者中表现出一致性，大多数患者无论年龄和/或基线MFM32评分每年平均下降8分，如下面的自然病史曲线图所示。
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MFM32中4分的变化被认为具有临床意义，这表明GAN患者每年都会失去显著的功能。到目前为止，我们从这项研究中获得了长达八年的强劲数据。
临床前数据
TSHA-120在以下方面表现良好体外培养和体内在几个动物模型上进行研究，并证明了改善的运动功能和神经病理，以及长期安全性。值得注意的是，在TSHA-120治疗的GAN基因敲除小鼠中，证实了改善的背根节或DRG病理。这些临床前研究结果已发表在许多同行评议的期刊上。
来自接受了AAV9介导的GaN基因治疗的GAN基因敲除啮齿动物模型的额外临床前数据表明，16个月时接受治疗的GAN啮齿动物的表现明显好于18个月大的未治疗的GAN啮齿动物，与对照组相当。这些啮齿动物通过轮杆性能测试进行评估，该测试旨在评估啮齿动物的耐力、平衡、握力和运动协调性。还评估了从轮杆上掉下来的时间，也就是所谓的潜伏期，下面的数据表明，在接受治疗的GAN啮齿动物和未治疗的GAN啮齿类动物中，潜伏期存在明显的差异。
当结果是随机发生的概率，而不是来自治疗效果的概率足够低时，结果被认为具有统计学意义。用于确定结果的统计显著性的传统方法被称为“p值”，它表示随机机会导致结果的概率(例如，p值=0.01意味着控制组和处理组之间的差异有1%的概率纯粹是由随机机会引起的)。通常，p值小于0.05被认为具有统计意义。
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关于背根节炎症,基因治疗中的一个相当感兴趣的话题竞技场，由于潜在的疾病病理生理原因，背根神经节具有显著的组织学外观和功能异常。TSHA-120可显著改善GAN基因敲除小鼠背根神经节的病理形态。下面显示的是GAN基因敲除小鼠模型的组织，如黄色箭头所示，在DRG中含有大量异常神经元包裹体，包含受损神经丝的聚集体。在图像C上，鞘内注射GAN基因敲除小鼠的组织(IT)注射法 TSHA-120在减少背根神经节内神经元夹杂物方面有明显改善。
当应用定量方法减少DRG中的夹杂物时，观察到TSHA-120处理的小鼠与接受载体的GaN基因敲除小鼠相比，神经元夹杂物的平均数量显著减少，如下所示。
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此外，TSHA-120在GaN基因敲除小鼠的坐骨神经病理中显示出改善，如下所示。
正在进行的1/2期临床试验结果
美国国立卫生研究院正在进行TSHA-120的1/2期临床试验，并接受IND。正在进行的试验是一项单地点、开放标签、非随机剂量递增试验，患者鞘内注射4种剂量水平的TSHA-120-3.5E13总VG、1.2E14总VG、1.8E14总VG或3.5E14总VG。主要终点是评估安全性，次要终点使用病理、生理、功能和临床标记物来衡量疗效。到目前为止，14名患者已经鞘内给药，12名患者至少有三年的长期随访数据。
在基因转移后1年，TSHA-120在3.5E14总VG(n=3)的最高剂量下观察到了临床上有意义的和统计学上显著的减缓或停止疾病进展。MFM32得分下降速度的变化在3.5E14总VG队列中改善了5分，而在自然历史中下降了8分。
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虽然MFM32评分的变化具有临床意义，但我们可能预计第一年MFM32评分的变化比自然病史更大，但高剂量队列中的一名患者是延迟应答者。在12个月的随访中，患者的MFM32总分下降了7分，与自然病史曲线的斜率相似，如下所示。值得注意的是，从基因转移后的第一年到第二年，患者的MFM32评分的变化保持不变，这表明在治疗后两年疾病稳定。在治疗后2年的时间点，患者的MFM32评分比估计的自然病史下降16分改善了9分。对一段时间内自然历史的年化估计假设了与第一年相同的下降速度。
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另外还进行了一项分析，以检查所有治疗剂量组合(n=12)的MFM32评分下降率的变化。如下所示，与MFM32分数自然下降的8分相比，第一年MFM32分数下降速度的变化改善了7分。这一结果具有临床意义和统计学意义。
对第1年的1.2E14总VG、1.8E14总VG和3.5E14总VG剂量队列进行贝叶斯分析，以评估与自然病史相比，临床上有意义的疾病进展放缓的可能性。这种类型的统计分析可以做出直接的概率陈述，在罕见疾病和小患者群体的干预性研究中，这一分析既有用又被监管机构接受。如下表所示，对于所有治疗剂量队列，与自然病史数据相比，使用TSHA-120治疗后，疾病减慢的可能性几乎为100%，临床上有意义的减慢50%或更多的可能性为96.7%。
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与多年来估计的自然病史下降相比，TSHA-120对治疗剂量队列中所有患者的MFM32评分自基线的平均变化的影响随着时间的推移仍有持续的改善。到第3年，如下所示，在治疗剂量队列中，所有患者的MFM32评分的平均变化比基线提高了10分。
除了令人信服的三年数据外，在1.2E14总VG剂量队列中，还有一名患者在第5年的MFM32变化比基线改善了近26个点，而到这个时间点估计自然病史下降了40个点。
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以下是与患者上次就诊时的自然病史相比，治疗剂量队列的MFM32评分与基线相比的平均变化的额外分析。如图所示，TSHA-120显示，随着时间的推移，MFM32评分较基线的平均变化不断改善。
其他终端
GAN患者的感觉神经动作电位(SNAP)通过神经传导研究进行评估。来自NIH的自然病史数据表明，GAN患者在生命早期感觉功能迅速且不可逆转地下降。SNAP在生命早期处于正常范围内，SNAP波幅在出现症状的年龄前后迅速降低。如下所示，所有患有经典型GAN的患者在4岁时SNAP都异常低，反映了感觉神经元功能受损。到9岁时，所有患者都出现了不可逆转的SNAP缺失。这些神经传导研究的结果反映了GaN患者的临床进展。
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与自然病史相比，接受TSHA-120治疗的患者在SNAP反应方面显示出持久的改善。在接受治疗的12名患者中，有5名患者出现了反应。一名患者在治疗时从零几乎完全恢复到正常。
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一旦SNAP达到零，自然历史表明感觉功能被推定为不可恢复。在接受1.2E14总VG或更高TSHA-120治疗的患者中，3名基线为阳性的患者在最后一次研究访问时保持了阳性SNAP，这是迄今为止最长的3年时间，并继续改善。
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以下是个别患者SNAP较基线的变化，这些患者的治疗反应呈阳性，包括他们磨合的自然病史。
TSHA-120治疗患者的活组织检查证实存在再生神经丛。以下是11例患者中11例患者的桡浅感觉神经活检的病理数据。由于活检的限制，其余两个样本无法进行评估。分别于基线和基因治疗后1年取尺浅感觉神经的周围神经活检。与基线相比，数据持续地产生了在第一年观察到的再生簇数量的增加，表明使用TSHA-120治疗后神经纤维的活跃再生。数据还表明，疾病病理有所改善，提供了周围神经系统对治疗有反应的证据。
视力丧失经常被患者和照顾者列为一种他们认为特别虚弱的症状，并希望在随后的治疗中看到改善。使用标准的最小分辨率对数(LogMAR)对患者进行视力分析。LogMAR评分的增加代表视力下降。LogMAR分数为0表示视力正常，约为0.3表示需要戴眼镜，分值为1.0表示失明。基于自然历史，
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患有GAN的个体经历了视觉功能的进行性丧失，LogMAR评分的增加表明。TSHA-120治疗后的眼科评估显示，与自然病史中观察到的视力丧失相比，视力随着时间的推移而保持。TSHA-120治疗后观察到视力稳定，如下所示。
视网膜神经纤维层或RNFL的厚度也被检测为GaN患者视觉系统受累和整体神经系统退变的客观生物标志物。与光学相干断层扫描(OCT)测量的自然历史中观察到的RNFL弥漫性变薄相比，TSHA-120治疗导致RNFL厚度稳定和防止轴突神经变性。如下图所示，按个别剂量组进行的分析表明，RNFL厚度相对稳定，这与GaN的自然历史相反，其中RNFL减少。总体而言，这些数据为TSHA-120产生神经纤维和保持视力的能力提供了新的证据。
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安全性和耐受性
截至2022年1月，有53个病人年的临床数据支持TSHA-120良好的安全性和耐受性。TSHA-120在多剂量下耐受性良好，没有明显的急性或亚急性炎症迹象，没有突然的感觉变化，也没有药物相关或持续性的转氨炎。与免疫抑制或研究程序相关的不良事件与其他基因疗法相似，本质上是短暂的。不良事件的发生率没有随着剂量的增加而增加。重要的是，由于结合了给药途径、剂量和免疫抑制方案，TSHA-120在存在中和抗体的情况下是安全的。
我们目前拥有长达六年的GAN患者个体纵向数据，以及来自我们正在进行的临床研究的总计53年的临床安全性和有效性数据。TSHA-120的治疗耐受性良好，没有重大的安全问题。不良事件的发生率没有随着剂量的增加而增加，没有剂量限制性毒性，没有急性或亚急性炎症的迹象，没有突然的感觉变化，没有药物相关或持续的转氨酶升高。与免疫抑制或研究程序相关的不良事件与其他基因疗法相似，本质上是短暂的。
我们相信，下表中描述的跨疾病表现产生的全面证据集支持GAN中TSHA-120的强大临床方案。
为了提供强大的化学、制造和控制(CMC)数据包以支持许可证讨论，我们已与合同开发和制造组织(CDMO)合作伙伴成功完成了六批TSHA-120的开发和GMP。我们还完成了全面的并排生化和生物物理分析
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目前和以前的临床批次。我们的CDMO使用相同的Pro10TM制造平台用于生产原始的GaN批次，因此减少了其目的是减少可比性风险。使用符合当前法规要求的综合分析小组对从2L到250L规模的五个开发批次和一个完整规模的500L GMP批次与当前的TSHA-120临床批次进行了分析，包括对产品和工艺残留物、空/满比例、遗传完整性、效力和强度等关键属性的分析。
并列分析表明，新生产的TSHA-120批次在宿主细胞污染物、残留质粒、空颗粒含量、聚集体含量和基因组完整性等杂质分布方面与原始临床试验材料大致相当。这些结果支持了我们对新生产批次的生物物理和生化可比性。此外，我们开发了产品特定的GaN效价方法，这也证明了以前和现在的临床批次在功能上是无法区分的。我们的效力释放试验正在进行验证。
我们已经应用我们的释放分析小组对原始临床试验材料和我们的商业级批次进行了并排测试。以下是TSHA-120的八个最关键的属性。
首先，所有结果都表明，临床级和商业级批次都是高纯度的，并且缺乏显著水平的宿主细胞或过程污染物，如蛋白质和、DNA或和聚集物种。三批载体纯度均在95%以上，宿主细胞蛋白污染未被检测到。此外，所有地段的聚集度都很低。宿主细胞和质粒DNA污染也是与监管机构讨论的重要属性，因为携带代表理论上的免疫原性或致癌风险。所有批次的残留质粒和宿主细胞DNA都是相似的，表明两种产品的安全性相似。空衣壳是AAV载体的一个关键属性，因为空衣壳可以刺激对载体的免疫反应，降低效力。这三个批次都含有高度浓缩的全颗粒。AAV载体的效力是与临床疗效相关的关键指标。我们开发了许多特定于产品的效价分析来衡量我们产品的功能活性，这是相对于参考标准报告的。这些检测从GaN基因敲除细胞系的转导开始，概括了TSHA-120的生物学活性。活性是通过量化转基因RNA或蛋白质的表达作为两个独立和互补的读数来衡量的。我们观察到所有三个批次的读数和高活性都与我们的参考很好地一致，这表明这些批次具有高的和可比较的活性。
总体而言，这些结果支持我们的早期临床和关键批次在生化和生物物理上相似，基于这些结果，我们认为它们在临床研究中应该表现相同。
最近，监管机构鼓励赞助商对标准发布检测未涵盖的产品污染物进行更深入的分析，以更好地评估产品安全性和可比性。为了遵守这一指导方针，我们在我们的产品表征小组中增加了Pac-Bio下一代测序，以更好地了解我们产品中核酸污染物的性质。这种方法不仅可以识别核酸的来源，还可以识别片段大小和序列变异性，这在评估AAV的安全性和有效性时也需要考虑到。我们对临床试验批次和商业级关键批次的分析表明，转基因的来源和组成以及污染宿主和质粒
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DNA几乎相同，并进一步支持了我们产品的性质在我们的早期临床批次和关键批次之间保持不变的结论，如下面的饼图所示。
TSHA-120关键批次生产了50多名患者剂量的TSHA-120，最高剂量组为3.5E14总VG，目前预计将于2022年11月完成质量释放测试。这些材料使我们为未来的BLA活动和商业生产做好了准备。这些批次也处于稳定状态，以提供关键的保质期数据，以支持我们的BLA备案。
2021年9月，我们向英国药品和保健品监管机构(MHRA)提交了TSHA-120科学建议会议的请求，并于2022年1月批准了一次会议。MHRA同意我们的商业化制造和释放分析测试策略，包括效力分析，我们计划向更多的患者提供商业级材料，这些材料将于2022年11月发布。最后，MHRA支持我们的建议，即将MFM32作为GAN的关键临床终点进行验证工作，并将我们与患者和家属一起探索MFM32项目作为这一过程的一部分。鉴于我们最近收到的TSHA-120的阳性可比性数据，计划与卫生当局进行更多讨论，以讨论这些数据和可能的登记途径。2022年9月，我们向FDA提交了会议请求，并通过定于2022年12月13日举行的电话会议获得了B类第二阶段结束会议的批准。我们预计在收到正式的B类第二阶段结束会议纪要后，提供FDA反馈的最新情况，预计在2023年1月中旬。
TSHA-102治疗Rett综合征
TSHA-102是一种神经发育障碍候选产品，正在开发用于治疗Rett综合征，这是导致严重智力残疾的最常见遗传原因之一，其特征是发育迅速退化，在许多情况下是由MECP2杂合性功能突变引起的，MECP2是大脑中神经元和突触功能必不可少的基因。据估计，全世界Rett综合征的患病率为35万人，全世界每10,000名女性新生儿中就有1人患有这种疾病。我们设计了TSHA-102，通过在病毒基因组的3‘非翻译区插入microRNA或miRNA靶结合位点来防止基因过度表达相关的毒性。这种MECP2的过度表达在临床上可见于一种被称为MECP2重复综合征的患者，其中MECP2水平的升高会导致在症状和严重程度上与Rett综合征相似的临床表型。TSHA-102由神经元特异性启动子MeP426、微型MECP2转基因(MECP2的截短版本)和我们新型的miRNA反应自动调节元件(MiRARE)构建而成，包装在自互补的AAV9中。根据Rett综合征研究信托基金的数据，目前还没有批准的治疗Rett综合征的方法，全球有超过35万名患者受到影响。
2021年5月，正在进行的TSHA-102自然历史研究的临床前数据在网上发表在脑区，一本备受推崇的神经科学同行评议期刊。这项临床前研究由德克萨斯大学西南医学中心实验室的Sarah Sinnett博士进行，并通过IT在4至5周大的青春期小鼠身上评估了受调控的mini MECP2基因转移TSHA-102(AAV9/mini MECP2-miRARE)的安全性和有效性。TSHA-102与非调控全长MECP2(AAV9/MECP2)和非调控微型MECP2(AAV9/mini MECP2)进行比较。
TSHA-102通过IT交付将击倒存活时间延长了56%。相比之下，未受调控的mini MECP2基因转移在两种测试剂量下都未能显著延长基因敲除存活时间。此外，未受调控的全长MECP2结构没有显示出显著的延长存活时间，并与野生型小鼠不可接受的毒性相关。
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除了存活，还研究了行为副作用。对小鼠进行表型评分和一系列测试，包括步态、后肢紧扣、震颤和其他组成综合行为评分的测试。MiRARE减弱了minMECP2介导的野生型聚合表型严重性评分的加重。使用已建立的方案对小鼠进行综合严重程度评分。AAV9/MECP2和AAV9/mini MECP2处理的野生型小鼠的平均(较差)行为严重程度评分显著高于生理盐水处理组(p
通过分析鞘内注射AAV9载体的野生型和基因敲除小鼠的组织切片，证明了miRARE介导的基因调控依赖于基因型。当基因敲除小鼠被注射带有和不带有miRARE元件的mini-MECP2转基因载体时，miRARE在野生型小鼠中与未受调控的mini MECP2相比降低了minMECP2转基因的总体表达，如下所示。
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TSHA-102在大脑的不同区域显示了受调控的表达。如下面的图表和照片所示，在脑桥和中脑，miRARE以一种基因依赖的方式抑制了MECP2基因的平均表达，这表明野生型小鼠的myc(+)细胞明显少于基因敲除小鼠(p
在临床前动物模型中，鞘内myc标记的TSHA-102与早期死亡无关，也没有在野生型小鼠中引起不良行为副作用，表明与未调控的MECP2基因治疗构建体相比，mini MECP2蛋白的表达适当下调。此外，临床前数据显示，miRARE降低了mini MECP2转基因表达的总体表达，并在逐个细胞的基础上调节了不同脑区的依赖于基因的myc标记的mini MECP2的表达，并在不影响幼鼠疗效的情况下提高了TSHA-102的安全性。在MECP2基因敲除的Rett综合征小鼠模型中，在三个剂量水平和三个年龄组(n=252)中评估了IT给药后TSHA-102的药理活性。一次性注射TSHA-102显著提高了所有剂量水平下的存活率，与赋形剂处理的对照组相比，中到高剂量改善了所有年龄组的存活率。TSHA-102治疗显著改善了MECP2基因敲除小鼠的体重、运动功能和呼吸评估。最后，一项支持IND/CTA的为期6个月的良好实验室操作规范或GLP毒理学研究(n=24)检查了TSHA-102在鞘内注射给非人类灵长类动物时的生物分布、毒理效应和作用机制。
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或NHP，跨越三个剂量水平。用DNA拷贝数反映的生物分布在脑的多个区域、脊髓和背根节的切片上观察到。重要的是，多个组织中的mRNA水平都很低，这表明miRARE调控正在如预期的那样，在内源性MECP2存在的情况下将来自构建体的转基因表达降至最低，尽管交付的DNA水平很高。没有观察到转基因过度表达的毒性，功能和组织病理学评估证实，神经行为评估没有有害的变化，尸检也没有不利的组织发现。
在新生基因敲除的Rett小鼠中，使用TSHA-102治疗后的存活率接近正常化，如下所示。在MeCP2/Y雄性小鼠出生后48小时内，单次脑室注射TSHA-102，剂量为8.8E10Vg/只(人相当于2.86E14Vg/只)，显著延长了动物的存活时间，如下所示。所有的队列，包括车辆，在34周时被处死。初步数据显示，大约70%的接受治疗的MeCP2-/Y雄性存活到34周大小，而接受赋形剂治疗的MeCP2-/Y雄性存活到9周。
此外，新生基因敲除的Rett小鼠在TSHA-102治疗后表现出行为正常化，通过Bird评分进行评估，Bird评分是六种不同表型能力的综合衡量标准。基因敲除动物在4周大时被初步评估，平均Bird评分为4。在研究过程中，TSHA-102改善了TSHA-102处理的小鼠的行为(根据Bird聚合评分进行评估)，如下所示。
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总而言之，我们相信临床前数据的总和迄今为止产生的，特别包括确定最低有效剂量的小鼠药理学研究、两项毒理学研究(野生型大鼠和野生型NHP)和最近的小鼠新生儿数据，代表了支持TSHA-102临床进步的最强大的包In Rett综合征如下所示。
NHP的安全性和生物分布评估于2022年5月在国际Rett综合征基金会(IRSF)会议上提交，以及照顾者对成年Rett综合征的看法。在Ascend国家峰会上，有一场关于“以病人为中心”的口头演讲。最后，在第25届美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)和欧洲基因与细胞治疗学会大会(ESGCT)上公布了小鼠药理学、大鼠和NHP毒理学数据。
我们在2021年11月提交了TSHA-102的CTA，并于2022年3月宣布根据加拿大卫生部批准的CTA启动临床开发。我们正在推进TSHA-102在Display阶段1/2临床试验中的应用，这是一项开放标签、剂量递增、随机、多中心研究，将检验TSHA-102在成年女性Rett综合征患者中的安全性和有效性。最多将有18名患者入选。在第一个队列中，鞘内注射5E14总VG剂量的TSHA-102。第二个队列将给予1E15总VG剂量TSHA-102。关键评估将包括特定于RETT的评估和全球评估、生活质量、生物标记物以及神经生理学和成像评估。加拿大魁北克省蒙特利尔的圣贾斯汀母婴大学医院中心被选为最初的临床试验地点，指导人员是神经科学和儿科学助理教授兼首席研究员Elsa Rossignol博士。我们预计将在2023年上半年报告整个第一批成年Rett综合征患者的TSHA-102的初步临床数据。我们还预计在2023年上半年启动一项女性儿科临床试验。
我们已经从FDA获得了治疗Rett综合征的孤儿药物和罕见儿科疾病的称号，并从欧盟委员会获得了治疗Rett综合征的孤儿药物称号。
治疗CLN1疾病的TSHA-118
CLN1病(巴顿病的一种形式)是一种溶酶体储存障碍，是一种进行性的、致命的神经退行性疾病，起病于儿童早期，全世界估计发病率约为每138,000名活产儿中就有1名。据估计，CLN1疾病在美国和欧盟的流行率为1000人。CLN1疾病是由CLN1基因功能丧失突变引起的，该基因编码棕榈酰基蛋白硫酯酶-1，或PPT1，一种参与某些脂质修饰蛋白降解的小糖蛋白。CLN1基因功能突变的丧失会导致这些脂质修饰蛋白在细胞中积累，最终导致聚集，神经细胞功能障碍，并最终导致神经细胞死亡。
在婴儿发病形式的CLN1疾病中，临床症状出现在6至24个月之间，包括言语和运动功能的迅速恶化、顽固性癫痫、共济失调和视力障碍。婴儿起病的CLN1患者通常在5岁时反应迟钝，直到死亡时一直保持沉默，这通常发生在7岁时。晚发型婴儿CLN1疾病始于2至4岁，最初的视力和认知能力下降，随后发展为共济失调和肌阵挛，或快速、不自主的肌肉痉挛。青少年发病的CLN1疾病患者出现在
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年龄在5岁至10岁之间，以视力丧失为首发症状，其次是认知能力下降、癫痫发作和运动能力下降。在美国，大约60%被诊断为CLN1疾病的儿童出现了早发性婴儿期症状，其余40%的儿童出现了迟发性儿童期症状。
目前所有可用于CLN1疾病患者的治疗方法都是针对症状的治疗，尚未批准任何疾病修正疗法。基因疗法在纠正神经元蜡样脂褐素沉着症(NCL)方面显示出了希望。NCL是一种涉及可溶酶突变的疾病，部分原因是邻近的非转导细胞的交叉纠正。
我们认为，引入一种功能性的CLN1使用AAV9载体鞘内输送到中枢神经系统的基因为这种疾病提供了一种改变疾病的治疗方法的潜力。TSHA-118是一种自身互补的AAV9病毒载体，在鸡肌动蛋白杂合启动子的控制下表达密码子优化的人CLN1互补脱氧核糖核酸。根据与Abeona Treateutics Inc.或Abeona的许可协议，我们于2020年8月获得了与TSHA-118(前身为ABO-202)的研究、开发和制造相关的某些知识产权和专有技术的全球独家权利。
目前有一个开放的IND用于CLN1计划。我们提交了TSHA-118的CTA申请，该申请于2021年获得加拿大卫生部的批准，并已启动临床开发。
TSHA-118已获得FDA的孤儿药物称号、罕见儿科疾病称号和快速通道称号，以及欧洲药品管理局治疗CLN1疾病的孤儿药物称号。
TSHA-105治疗SLC13A5缺乏症
我们正在开发TSHA-105用于治疗SLC13A5缺乏症，这是一种罕见的常染色体隐性遗传性癫痫脑病，其特征是在生命的最初几天内发作。SLC13A5缺乏症是由双等位基因功能缺失突变引起的SLC13A5基因，编码一种钠依赖的柠檬酸转运体，或NACT，主要在大脑和肝脏表达。到目前为止，所有测试的突变都会导致细胞中没有柠檬酸或柠檬酸盐的数量大大减少。NACT功能的减弱会导致神经元对柠檬酸和其他代谢产物(如琥珀酸)的摄取丧失，这些代谢物对大脑能量代谢和功能至关重要。受影响的儿童在粗大运动功能和言语产生方面存在障碍，但相对保留了精细运动技能和接受性言语。目前，还没有批准的治疗SLC13A5缺乏症的方法，治疗主要是针对症状。据估计，在美国和欧盟，SLC13A5缺乏症的患病率为1900人。
我们正在开发TSHA-105作为SLC13A5缺乏症的基因替代疗法。TSHA-105是由密码子优化的人类SLC13A5基因包装在自我互补的AAV9衣壳中。
我们已获得FDA的孤儿药物称号和罕见儿科疾病称号，以及欧盟委员会针对TSHA-105治疗SLC13A5缺乏引起的癫痫的孤儿药物称号。我们希望启动针对SLC13A5缺乏症的TSHA-105的临床开发。
TSHA-121治疗CLN7病
CLN7项目的第一代构建是在德克萨斯大学西南医学中心副教授、我们的首席科学顾问Steven Gray博士的实验室开发的，资金来自领先的CLN7患者倡导团体Mila‘s Mirail和Batten Hope。我们向巴顿希望提供了一笔赠款，以支持患者意识、疾病教育和新生儿筛查倡议。我们最近执行了德克萨斯大学西南分校的独家选择权，授予临床阶段CLN7项目的全球权利。CLN7计划目前正在由UT Southwest进行的第一阶段临床概念验证试验中，我们报告了历史上第一个患者的初步临床安全性数据，该患者在2021年12月以1.0E15总Vg的速度鞘内注射第一代结构。CLN7计划的开发将继续与未来临床开发的现有合作伙伴合作，专注于第一代构建。
CLN7病是一种罕见的、致命的、进展迅速的神经退行性疾病，是巴顿病的一种。CLN7是由MFSD8基因的常染色体隐性突变引起的，导致溶酶体功能障碍。疾病发生在2至5岁左右，死亡通常在青春期接踵而至。患者在大脑的某些部分经历逐渐的神经细胞丧失，通常表现为癫痫发作、视力丧失、言语障碍以及精神和运动退化。目前，还没有批准的疗法来治疗CLN7疾病，全球估计有4,000名患者受到影响。啮齿动物的临床前数据得到支持
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第一代构建进入CLN7病患者的第一阶段临床概念验证研究的进展。在一个体内药效研究表明，对MFSD8基因敲除小鼠进行高剂量或低剂量的信息处理，早期干预和高剂量给药均有明显的年龄和剂量效应，达到最佳治疗效果。在年轻的基因敲除小鼠中使用高剂量的第一代构建体可使：1)MFSD8基因在所有组织中广泛表达；2)在注射后6个月和9个月，受损的开阔场地和旋转臂活动几乎完全正常化；3)中位预期寿命增加一倍以上(16.82个月对未经治疗的基因敲除小鼠的7.77个月)；以及4)长时间维持健康的体重。对野生型啮齿动物的毒理学研究表明，第一代建筑的IT管理是安全和耐受的。
2022年2月在WORLD研讨会上公布的来自正在进行的临床试验的第一代结构的临床安全性数据进一步表明，第一代结构在包括1.0E15总VG在内的多个剂量下具有良好的耐受性，这是基因治疗产品在人类身上使用的最高剂量。没有注意到不良免疫反应，包括所有受试者中没有背根神经节毒性或脑炎症的证据。此外，腓肠神经传导的稳定支持了背根节炎症的消失。正在进行的试验包括到目前为止已经给药的三名患者，其中两名患者的最高剂量为1.0Ex15总Vg。完整的血细胞计数显示没有骨髓抑制或临床显著的骨髓反应性的迹象，脑脊液分析也没有发现细胞增多的迹象。第四名患者最近于2022年3月接受了1.0E15总Vg剂量。
许可协议
与德克萨斯大学西南医学中心的研究、合作和许可协议
2019年11月，我们代表UT Southwest与德克萨斯大学系统董事会签订了研究、合作和许可协议，或UT Southwest协议，该协议于2020年4月修订。
与UT Southwest协议相关，我们在UT Southwest的某些专利权下获得了全球独家免版税许可，在UT Southwest的某些专有技术下获得了非独家的全球免版税许可，在每个情况下，我们都可以制造、制造、使用、销售、提供销售和进口许可产品，以用于某些特定的适应症。此外，我们在UT Southwest的某些专利和专有技术项下获得了非独家的、全球范围的、免版税的许可，用于所有人类用途，并有权优先在某些此类专利权利项下获得独家许可，并有权在其他专利权利项下谈判独家许可。我们被要求使用商业上合理的努力来开发、获得监管部门的批准并将至少一种许可产品商业化。
根据UT Southwest协议，我们向UT Southwest发行了2,179,000股普通股。根据UT Southwest协议，我们对UT Southwest没有任何未来里程碑或特许权使用费义务，但与专利维护相关的费用除外。
UT Southwest协议在每个国家/地区和每个许可产品的基础上，在该国家/地区对此类许可产品的许可专利的最后有效主张到期时到期。在最初的研究期限结束后，我们可以在向德克萨斯大学西南分校发出书面通知后的任何时间，以适应症和许可产品为基础终止协议。任何一方如实质性违反协议或另一方资不抵债，均可终止协议。
与皇后大学签订的许可协议
2020年2月，我们与女王大学签订了一项许可协议，即女王大学协议。关于《皇后大学协议》，我们获得了皇后大学独家、永久、全球范围内的版税许可，有权根据皇后大学的某些专利权和专有技术授予再许可，包括对前述的某些改进，以制造、制造、使用、要约出售、销售和进口许可产品，并以其他方式利用该等专利和专有技术用于某些特定的适应症。我们还获得了对某些下一代技术和皇后大学的改进进行许可的独家谈判权，这些技术和改进并不构成对许可技术的已经许可的改进。
关于皇后大学协议，我们向皇后大学支付了一次性费用300万美元作为预付费用，并向皇后大学支付了约20万美元以补偿某些质粒生产成本。我们有义务在实现某些监管里程碑时向皇后大学支付总计1,000万美元，在实现某些商业里程碑时向皇后大学支付总计最高1,000万美元，即特许产品净销售额的较低个位数特许权使用费
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产品，受某些惯例的减少，以及非特许权使用费再许可收入的一个百分比，范围在较低的两位数。特许权使用费是按许可产品和国家/地区支付的，直到涵盖该许可产品的许可专利在该国家/地区的最后一次有效主张到期，以及该许可产品在该国家/地区的任何监管排他性到期。此外，我们有义务向皇后大学支付与销售特许产品相关的优先审查代金券所收到的任何金额的两位数低部分，不得超过八位数的低金额。
在与皇后大学签订的另一项研究资助协议中，我们向皇后大学偿还了2020财年总计380万美元的某些制造生产成本。在截至2022年9月30日的9个月里，没有与女王大学协议相关的额外里程碑付款。
与Abeona(CLN1疾病)的许可协议
2020年8月，我们与Abeona Treateutics Inc.或Abeona达成了一项许可协议，即Abeona CLN1协议。关于Abeona CLN1协议，我们获得了独家的、全球范围的、有版税的许可证，有权根据最初由北卡罗来纳大学教堂山分校和Abeona分校开发的某些专利、诀窍和材料授予再许可，以研究、开发、制造、制造、使用和商业化用于预防、治疗或诊断人类CLN1病(巴顿病的一种形式)的基因疗法许可产品。
在许可证授予方面，我们在2020财年向Abeona一次性支付了300万美元的预付许可费。我们有义务向Abeona支付与监管相关的里程碑高达2600万美元，每个许可产品的销售相关里程碑高达3000万美元，以及许可产品净销售额的高个位数版税。版税是按许可产品和国家/地区支付的，直至涉及许可产品的最后一项许可专利在销售许可产品的国家到期或被撤销或完全被拒绝，在销售该产品的国家/地区失去市场排他性，或如果在该国家/地区不存在许可产品且在该国家/地区不存在市场排他性，则自该许可产品在该国家/地区首次商业销售之日起十年内支付。此外，在签订Abeona CLN1协议的同时，我们与Abeona签订了采购和偿还协议，根据该协议，我们从Abeona购买了特定库存，并向Abeona偿还了之前发生的某些研发成本，在2020财年支付的总代价为400万美元。
2021年12月，本公司用于治疗CLN1疾病的TSHA-118的CTA申请获得加拿大卫生部的批准，从而触发了与Abeona CLN1协议相关的监管里程碑付款，因此我们在截至2021年12月31日的年度综合运营报表中记录了300万美元的研发费用。里程碑费用于2022年1月支付，并在截至2022年9月30日的9个月的精简综合现金流量表中被归类为投资流出。在截至2022年9月30日的9个月中，没有支付或触发任何额外的里程碑付款。
Abeona CLN1协议在许可产品的最后一个版税期限到期后，按国家/地区和许可产品逐个终止。任何一方如实质性违反协议或另一方资不抵债，均可终止协议。为方便起见，我们可以事先书面通知Abeona终止协议。
与Abeona的许可协议(Rett综合征)
2020年10月，我们与Abeona签订了许可协议或Abeona Rett协议，根据该协议，我们获得了独家的、全球性的、有版税负担的许可，有权根据最初由北卡罗来纳大学教堂山分校、爱丁堡大学和Abeona开发的某些专利、诀窍和材料授予再许可，以研究、开发、制造、制造、使用和商业化用于基因治疗和Rett综合征相关转基因使用的许可产品。
在Abeona某些义务的约束下，我们被要求使用商业上合理的努力来开发至少一种许可产品，并在美国将至少一种许可产品商业化。
关于Abeona Rett协议，我们在2020财年向Abeona一次性预付了300万美元的许可费。我们有义务向Abeona支付与监管相关的里程碑高达2650万美元，每个许可产品的销售相关里程碑高达3000万美元，以及许可产品净销售额的高个位数版税。特许权使用费是在
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许可产品按许可产品和国家/地区计算，直至涉及该许可产品的最后一项许可专利在销售许可产品的国家到期或被撤销或完全被拒绝，在销售该产品的国家失去市场排他性，或如果在该国家不存在许可产品且在该国家不存在市场排他性，则自该许可产品在该国家首次商业销售起计十年。
2022年3月，我们为治疗Rett综合征的TSHA-102提交的CTA申请获得了加拿大卫生部的批准，因此触发了与Rett协议相关的监管里程碑付款。我们在截至2022年9月30日的9个月的精简综合运营报表中记录了100万美元的研究和开发费用。这一里程碑式的费用于2022年7月支付，并在截至2022年9月30日的9个月的简明综合现金流量表中被归类为投资流出。
Abeona Rett协议在许可产品的最后一个版税期限到期后，按国家/地区和许可产品逐个终止。任何一方如实质性违反协议或另一方资不抵债，均可终止协议。为了方便起见，我们可以终止协议。
新冠肺炎和市场环境对我们业务的影响
我们一直在积极关注新冠肺炎的形势及其在全球范围内的影响。我们认为，截至2022年9月30日的9个月，我们的财务业绩没有受到新冠肺炎的重大影响。我们相信，我们的混合和远程工作安排对我们在截至2022年9月30日的9个月内维持内部运营的能力影响有限。此外，全球金融市场的混乱和经济衰退或市场回调，包括新冠肺炎疫情、俄罗斯和乌克兰之间持续的军事冲突以及对俄罗斯实施的相关制裁，以及其他全球宏观经济因素，如通货膨胀，可能会降低公司获得资本的能力，这可能在未来对公司的流动资金产生负面影响，并可能对公司的业务及其普通股价值产生重大影响。
经营成果的构成部分
收入
到目前为止，我们还没有确认任何来自任何来源的收入，包括来自产品销售的收入，我们预计在可预见的未来，如果获得批准，我们不会从销售产品中获得任何收入。如果我们对候选产品的开发工作取得成功，并获得监管部门的批准，或与第三方达成许可协议，我们未来可能会从产品销售中获得收入。然而，我们不能保证何时才能产生这类收入，如果真的能产生的话。
运营费用
研究和开发费用
研究和开发费用主要包括我们候选产品的临床前开发和发现工作，包括进行临床前研究、制造开发工作、准备临床试验以及与我们候选产品的监管备案相关的活动。研究和开发费用被确认为已发生，在收到用于研究和开发的货物或服务之前所作的付款被资本化，直到收到货物或服务为止。如果获得许可的技术尚未达到技术可行性且未来没有其他用途，则通过资产收购获得技术许可所产生的成本计入研究和开发费用。研发费用包括：
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与员工有关的费用，包括参与研究和开发工作的员工的工资、奖金、福利、股票薪酬、遣散费和其他相关费用； |
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与各种许可协议相关的许可维护费和里程碑费用； |
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根据与顾问、合同研究组织或CRO、调查地点和顾问达成的协议而产生的外部研究和开发费用，以进行我们的临床前研究； |
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与我们的临床前研究和临床试验的制造材料相关的成本，包括支付给合同制造组织或CMO的费用； |
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实验室用品和研究材料； |
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与遵守法规要求有关的成本；以及 |
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设施、折旧和其他分摊费用，包括租金、设施维护、保险和设备的直接和分摊费用。 |
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。由于临床前和临床开发本身的不可预测性，我们无法确定我们候选产品的当前或未来临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。临床和临床前开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。由于2022年3月宣布的计划战略优先顺序和裁员，我们预计2022年下半年的研发费用总体上低于2021年。根据以下因素，我们未来的支出在每个时期可能会有很大差异：
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进行临床前研究所需的费用，以推动我们的候选产品进入临床开发； |
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每名患者的试验成本，包括基于患者接受的剂量； |
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参加每项试验的患者人数； |
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批准所需的试验次数； |
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包括在试验中的地点数目； |
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在哪些国家进行试验； |
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登记符合条件的患者所需的时间长度； |
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患者的辍学率或中途停用率； |
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监管机构要求的潜在额外安全监测； |
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患者参与试验和随访的持续时间； |
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候选产品的开发阶段； |
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第三方承包商未能及时遵守监管要求或履行其对我们的合同义务，或根本不遵守； |
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制造我们候选产品的能力； |
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监管机构或机构审查委员会因各种原因要求我们或我们的调查人员暂停或终止临床开发，包括不遵守监管要求或发现参与者面临不可接受的健康风险；以及 |
|
|
• |
我们候选产品的有效性和安全性。 |
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括行政和行政职能人员的薪金和相关费用，包括股票报酬、遣散费、差旅费和征聘费用。其他一般和行政费用包括法律、咨询、会计和审计的专业费用以及与税务有关的服务和保险费。
我们预计，由于2022年3月宣布的战略优先次序调整和裁减兵力，我们的一般和行政费用今后将减少。我们还预计，由于支付会计、审计、法律、咨询服务费用，以及与遵守纳斯达克上市规则和美国证券交易委员会要求相关的成本，董事和高级管理人员责任保险以及其他与上市公司运营相关的费用，我们的一般和行政费用在不久的将来将保持不变，但可能会随着时间的推移而增加。
47
经营成果
截至2022年和2021年9月30日的三个月的运营业绩
下表汇总了截至2022年9月30日和2021年9月30日的三个月的运营结果(单位：千)：
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截至9月30日的三个月， |
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2022 |
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2021 |
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运营费用： |
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|
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|
|
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研发 |
|
$ |
16,391 |
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|
$ |
39,528 |
|
|
一般和行政 |
|
|
8,683 |
|
|
$ |
11,153 |
|
|
总运营费用 |
|
|
25,074 |
|
|
|
50,681 |
|
|
运营亏损 |
|
|
(25,074 |
) |
|
|
(50,681 |
) |
|
其他收入(支出)： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
利息收入 |
|
|
9 |
|
|
|
37 |
|
|
利息支出 |
|
|
(1,241 |
) |
|
|
(543 |
) |
|
其他费用 |
|
|
(1 |
) |
|
|
— |
|
|
其他费用合计(净额) |
|
|
(1,233 |
) |
|
|
(506 |
) |
|
净亏损 |
|
$ |
(26,307 |
) |
|
$ |
(51,187 |
) |
研究和开发费用
截至2022年9月30日的三个月，研发费用为1640万美元，而截至2021年9月30日的三个月为3950万美元。2,310万美元的减少是由于研发、GMP制造和其他原材料采购减少了1,170万美元。此外，我们在第三方研发咨询费方面的支出减少了670万美元，主要与非临床GLP毒理学研究有关，员工薪酬支出减少了470万美元。
一般和行政费用
截至2022年9月30日的三个月，一般和行政费用为870万美元，而截至2021年9月30日的三个月为1120万美元。减少约250万美元的主要原因是，与商业化前、招聘和患者宣传活动有关的专业费用减少了130万美元。此外，我们还减少了120万美元的员工薪酬支出。
其他收入(费用)
利息支出
截至2022年9月30日的三个月的利息支出为120万美元，而截至2021年9月30日的三个月的利息支出为50万美元。增加约70万美元主要是由于我们在2021年第三季度签订的定期贷款协议项下产生的利息支出。
48
截至2022年和2021年9月30日的9个月的经营业绩
下表汇总了截至2022年9月30日和2021年9月30日的9个月的运营结果(单位：千)：
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在九个月里 截至9月30日， |
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2022 |
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2021 |
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运营费用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
研发 |
|
$ |
77,308 |
|
|
$ |
94,025 |
|
|
一般和行政 |
|
|
30,019 |
|
|
|
29,518 |
|
|
总运营费用 |
|
|
107,327 |
|
|
|
123,543 |
|
|
运营亏损 |
|
|
(107,327 |
) |
|
|
(123,543 |
) |
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其他收入(支出)： |
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|
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|
利息收入 |
|
|
50 |
|
|
|
143 |
|
|
利息支出 |
|
|
(3,002 |
) |
|
|
(737 |
) |
|
其他费用 |
|
|
(12 |
) |
|
|
— |
|
|
其他费用合计(净额) |
|
|
(2,964 |
) |
|
|
(594 |
) |
|
净亏损 |
|
$ |
(110,291 |
) |
|
$ |
(124,137 |
) |
研究和开发费用
截至2022年9月30日的9个月的研发费用为7730万美元，而截至2021年9月30日的9个月的研发费用为9400万美元。1,670万美元的减少主要是由于研发、GMP制造和其他原材料采购减少了1,200万美元。我们的研发许可费同比减少了600万美元，第三方研发咨询费减少了290万美元，主要与普洛斯毒理学研究有关。员工薪酬增加了420万美元，其中包括与2022年3月宣布的计划优先顺序调整有关的220万美元遣散费和一次性解雇费用，部分抵消了这一增长。
一般和行政费用
截至2022年9月30日的9个月，一般和行政费用为3,000万美元，而截至2021年9月30日的9个月为2,950万美元。增加约50万美元的主要原因是增加了260万美元的补偿支出，其中包括40万美元的遣散费和一次性解雇费用以及90万美元的非现金股票补偿。专业费用同比减少210万美元，主要是由于征聘和病人宣传活动减少，部分抵消了这一减少额。
其他收入(费用)
利息支出
截至2022年9月30日的9个月的利息支出为300万美元，而截至2021年9月30日的9个月的利息支出为70万美元。增加约230万美元主要是由于我们在2021年第三季度签订的定期贷款协议项下产生的利息支出。
利息收入
截至2022年9月30日和2021年9月30日的9个月的利息收入主要包括我们储蓄账户赚取的利息。
流动性与资本资源
概述
自成立以来，我们没有产生任何收入，并出现了重大的运营亏损。截至2022年9月30日，我们拥有3430万美元的现金和现金等价物。从成立到2022年9月30日，我们主要通过股权融资为我们的运营提供资金，根据我们的销售协议(定义如下)，我们通过首次公开募股、可转换优先股的私募以及普通股的销售总共筹集了3.19亿美元的毛收入。具体地说，在2020年3月至7月期间，我们完成了总计1000万股A系列股票的出售
49
可转换优先股，总收益3,000万美元。2020年7月和8月，我们完成了总计5647,048股B系列可转换优先股的出售，总收益为9600万美元。2020年9月，我们在首次公开募股中筹集了1.81亿美元的总收益。
在2021年8月12日，或截止日期，我们与贷款人或贷款人和硅谷银行签订了贷款和担保协议，或定期贷款协议，作为贷款人或代理人的行政代理和抵押品代理。定期贷款协议规定：(I)截止日期，截至2021年12月31日的本金总额为4,000万美元；(Ii)从2022年1月1日至2022年9月30日；(Ii)从2022年1月1日至2022年9月30日；(Iii)从2022年10月1日至2023年3月31日；(Ii)从2022年1月1日至2022年9月30日；(Iii)从2022年10月1日至2023年3月31日，在拥有三个不同且有效的临床阶段计划(由代理人酌情决定)后，公司可选择额外提供2000万美元的定期贷款安排。在提取时和(Iv)从2023年4月1日至2023年12月31日，经代理商和贷款人批准后，可获得额外的2000万美元定期贷款，或统称为定期贷款。我们在成交日提取了3000万美元的定期贷款，并在2021年12月29日另外提取了1000万美元的定期贷款。在202年9月30日到期之前，我们没有提取额外的2000万美元。贷款偿还时间表规定，在2024年8月31日之前只支付利息，然后连续按月支付本金和利息。每笔定期贷款的所有未付本金以及应计和未付利息将于2026年8月1日到期并全额支付。
2021年10月5日，我们向美国证券交易委员会提交了S-3表格搁置登记声明，涉及普通股、优先股、债务证券、权证和单位或其任何组合的登记，总发行价为3.5亿美元。吾等亦同时与SVB Leerink LLC及Wells Fargo Securities，LLC或销售代理订立销售协议，据此，吾等可不时酌情透过销售代理发行及出售合共发行价高达1.5亿美元的普通股股份。2022年3月，我们将销售协议修订为：除其他事项外，还包括高盛公司作为额外的销售代理。于2022年4月，我们根据销售协议出售了2,000,000股普通股，并获得净收益1,160万美元。截至2022年9月30日，并无根据销售协议发行及出售其他普通股。
2022年10月21日，我们与Audentes Treateutics，Inc.(D/b/a Astellas基因疗法)或Astellas达成了一项证券购买协议，根据该协议，我们同意以私募方式向Astellas发行和出售总计7,266,342股普通股，总收益为3,000万美元。私募于2022年10月24日结束。同样在2022年10月21日，我们签订了注册权协议据此，吾等同意不迟于2023年4月24日登记根据证券购买协议购买的股份的转售。
2022年10月21日，我们与Astellas签订了期权协议，授予Astellas独家期权，以获得与TSHA-120和TSHA-102相关的独家、全球、特许权使用费和里程碑式的权利和许可证。作为根据期权协议授予Astellas权利的部分代价，Astellas将在收到付款发票后30天内一次性支付2,000,000美元，或预付款项(见本季度报告中“第一部分-财务信息，第1项财务报表”中未经审计的简明综合财务报表附注12)。预付款的发票于2022年10月24日寄给了阿斯特拉斯。
2022年10月，我们与高盛有限责任公司或承销商签订了一项承销协议，根据S-3表格的有效注册声明以及相关的招股说明书和招股说明书，在承销的公开发行或发行中发行和出售14,000,000股普通股，每股面值0.0001美元。向公众发行的价格为每股2.00美元，承销商根据承销协议以每股1.88美元的价格从美国购买了这些股票。此外，我们授予承销商在30天内额外购买2,100,000股普通股的选择权。此次发行于2022年10月31日结束，扣除承销折扣、佣金和估计发行费用后，我们获得了2560万美元的净收益。公司估计，如果承销商在扣除承销折扣和佣金以及估计的发售费用后，全面行使购买公司普通股额外股份的选择权，此次发售的净收益将约为2960万美元(见本季度报告中“第一部分-财务信息，财务报表”中未经审计的简明综合财务报表的附注12)。
资金需求
到目前为止，我们还没有从批准的药品的商业销售中获得任何收入，我们预计至少在未来几年内不会产生实质性的收入。如果我们未能及时完成候选产品的开发，或未能获得他们的监管批准，我们未来创造收入的能力将受到影响。我们不知道我们何时或是否会从我们的候选产品中产生任何收入，而且我们预计不会产生显著的收入，除非
50
直到我们获得监管部门的批准，并将我们的候选产品商业化。我们预计我们的开支将减少量与我们正在进行的活动有关这在很大程度上是由于对候选产品进行了战略重新排序，并于2022年3月宣布减少兵力。 We 将继续研究和开发特定药物，启动临床试验，并寻求上市批准候选产品。此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们然后预计会产生与销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。我们预计，我们将需要大量的额外资金与我们的持续运营。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。
我们相信，我们现有的现金和现金等价物，加上Astellas支付的5,000万美元和预计从此次发行中收到的2,560万美元净收益，将使我们能够为2024年第一季度的运营费用和资本需求提供资金。我们将需要额外的资金来为我们候选产品的研究和开发提供资金，为我们的制造活动提供资金，为我们计划的商业前活动提供资金，并用于营运资金和一般企业用途。
由于与生物产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：
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• |
TSHA-102、TSHA-105、TSHA-118、TSHA-120、TSHA-121以及我们目前和未来推进的任何候选产品的发现、临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、进度、成本和结果； |
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• |
我们有能力及时和以优惠条件获得足够的额外资本； |
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• |
我们在基因治疗候选产品流水线中开发、许可或获得其他候选产品和技术的程度； |
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• |
与我们的候选产品和其他项目相关的工艺开发和制造扩大活动的成本和时机，因为我们在临床前和临床开发过程中推进了这些项目； |
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• |
我们可能追求的候选产品的数量和开发要求； |
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• |
对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果； |
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• |
随着我们扩大研发能力和建立商业基础设施，我们的员工增长和相关成本； |
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• |
建立和维护我们自己的商业规模的cGMP制造设施的成本； |
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• |
未来商业化活动的成本和时间，包括产品制造、市场营销、销售和分销，对于我们获得市场批准的任何候选产品； |
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• |
准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间； |
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• |
我们获得上市许可的候选产品的商业销售收入(如果有的话)； |
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• |
我们是否根据我们与硅谷银行的定期贷款安排获得剩余部分；以及 |
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作为上市公司的运营成本。 |
确定潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要多年才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售我们预计在短期内无法商业使用的候选产品。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，这些股权证券或债务的条款可能会限制我们的运营能力。定期贷款协议包含负面契约，除其他外，包括对债务、留置权投资、合并、处置、提前偿还其他债务和股息以及其他分配的限制。如果将来有任何额外的债务融资和股权融资，可能会涉及一些协议，其中包括限制和限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出、达成利润分享或其他安排或宣布股息。如果我们通过合作、战略联盟或营销、分销或许可来筹集更多资金
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在与第三方达成协议的情况下，我们可能被要求放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可。
我们正在继续评估新冠肺炎疫情可能对我们的业务和运营产生的影响。新冠肺炎可能在多大程度上影响我们的业务和运营，将取决于高度不确定和无法自信地预测的未来事态发展，例如疫情爆发的持续时间、业务中断的持续时间和影响，以及美国和其他国家为控制和治疗该疾病而实施的旅行限制、隔离、社会距离要求和企业关闭的短期影响和最终有效性，以及国内和全球疫苗的有效性、可用性和采用情况。以及冠状病毒新变种或突变的影响。此外，全球金融市场的混乱和衰退或市场回调，包括新冠肺炎大流行、俄罗斯和乌克兰之间持续的军事冲突以及对俄罗斯实施的相关制裁，以及其他全球宏观经济因素，如通胀，可能会降低我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性和普通股的价值产生负面影响。
现金流
下表显示了截至2022年9月30日和2021年9月30日的9个月我们的现金流摘要(单位：千)：
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在截至9月30日的9个月内， |
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2022 |
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2021 |
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用于经营活动的现金净额 |
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$ |
(102,667 |
) |
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$ |
(76,784 |
) |
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用于投资活动的现金净额 |
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(22,560 |
) |
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(13,034 |
) |
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融资活动提供的现金净额 |
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10,430 |
|
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29,978 |
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现金、现金等价物和限制性现金净变化 |
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$ |
(114,797 |
) |
|
$ |
(59,840 |
) |
经营活动
在截至2022年9月30日的9个月中，我们在经营活动中使用的净现金1.027亿美元主要包括1.103亿美元的净亏损，这主要是由于我们在研发费用上的支出。1.103亿美元的净亏损被非现金项目的调整部分抵消，非现金项目的调整主要是基于股票的薪酬、研发许可费和折旧费用1660万美元。业务活动使用的额外现金为900万美元，主要原因是应付账款和应计费用减少。
在截至2021年9月30日的9个月中，我们在经营活动中使用的现金净额为7680万美元，主要包括1.241亿美元的净亏损，这主要是由于我们在研发费用上的支出。净亏损1.241亿美元被非现金项目调整部分抵销，主要是基于股票的薪酬1320万美元，以及向HHF支付的与收购TSHA-120有关的预付许可费550万美元，该费用被视为投资流出，以及其他许可费130万美元。净亏损1.241亿美元也被业务资产和负债提供的现金增加2660万美元部分抵消，这主要是因为应付账款和应计费用增加。
投资活动
在截至2022年9月30日的9个月中，投资活动使用了2260万美元的现金，主要用于支付研发许可证430万美元，包括监管里程碑付款根据RETT和CLN1协议向Abeona支付的费用，以及与我们的内部制造设施和研发实验室相关的1830万美元的资本支出。在截至2021年9月30日的9个月内，投资活动使用了1,300万美元现金，主要原因是支付了550万美元的预付许可费，以获得TSHA-120用于GaN治疗的全球独家经营权，以及与我们内部制造设施和办公空间相关的资本支出。
融资活动
在截至2022年9月30日的9个月中，融资活动提供了1040万美元的现金，这主要是由于根据销售协议出售2,000,000股普通股所得的1160万美元净收益和30万美元的ESPP捐款。支付货架登记费和其他融资部分抵消了所得款项
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交易记录. 在截至2021年9月30日的9个月中，融资活动提供了3,000万美元现金，这归因于我们从硅谷银行获得的3,000万美元定期贷款净收益。
表外安排
在报告所述期间，我们没有，目前也没有美国证券交易委员会规则和法规中定义的任何表外安排。
关键会计政策与重大判断和估计
年经审核综合财务报表所披露的重要会计政策并无重大变动。截至2021年12月31日的年度于2022年3月31日向美国证券交易委员会提交。
近期会计公告
有关适用于本公司简明综合财务报表的最新会计声明的说明，请参阅本季度报告表格10-Q中“第一部分-财务信息，第1项财务报表”中的未经审计简明综合财务报表附注2。
新兴成长型公司和较小的报告公司地位
2012年4月，《2012年创业启动法案》(JumpStart Our Business Startups Act of 2012，简称JOBS法案)颁布。《就业法案》第107条规定，“新兴成长型公司”可以利用经修订的1933年《证券法》第7(A)(2)(B)节规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。因此，新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择延长遵守新的或修订的会计准则的过渡期，这将推迟采用这些会计准则，直到它们适用于私营公司。
此外，作为一家新兴的成长型公司，我们可能会利用特定的减少披露和其他适用于上市公司的其他要求。这些规定包括：
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不遵守经修订的2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的审计师认证要求的例外； |
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减少在我们的定期报告、委托书和登记声明中披露我们的高管薪酬安排； |
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豁免就高管薪酬或金降落伞安排进行不具约束力的咨询投票的要求；以及 |
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豁免遵守上市公司会计监督委员会关于在审计师的财务报表报告中传达关键审计事项的要求。 |
我们可能会利用这些条款，直到我们不再有资格成为一家新兴成长型公司。我们将在下列日期中最早的日期停止成为新兴成长型公司：(I)2025年12月31日，(Ii)本财年总收入超过12.35亿美元的财政年度的最后一天，(Iii)根据美国证券交易委员会规则我们被视为“大型加速申报公司”之日，这意味着截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元。或(Iv)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。我们可能会选择利用这些减轻的报告负担中的一部分，但不是全部。我们利用了本Form 10-Q季度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中某些降低的报告要求。因此，本文中包含的信息可能与您从您持有股权的其他上市公司获得的信息不同。
我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)在最近结束的财政年度内，我们的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖于某些适用于较小报告的披露要求的豁免。
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公司。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个会计年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。
第3项关于市场风险的定量和定性披露。
根据交易法第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项目所要求的信息。
项目4.控制和程序
信息披露控制和程序的评估
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本表格10-Q所涵盖的期限结束时，我们的披露控制和程序(如交易所法案下的规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义的)的有效性。基于此类评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2022年9月30日，我们的披露控制和程序有效，以提供合理的保证，即我们必须在10-Q表格中披露的信息已(A)报告 在美国证券交易委员会规章制度指定的时间内，我们会：(A)通知我们的管理层(包括首席执行官和首席财务官)；(B)告知我们的管理层，以便就任何需要披露的信息及时做出决定。
财务报告内部控制的变化
在本10-Q表格季度报告所涵盖期间，管理层根据《交易所法案》第13a-15(D)或15d-15(D)规则进行的评估中确定的对财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
内部控制有效性的内在局限性
在设计和评估披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的、而不是绝对的保证。此外，披露控制和程序的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，要求管理层在评估可能的控制和程序相对于其成本的益处时作出判断。我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，相信我们对财务报告的披露控制和程序以及内部控制旨在为实现其目标提供合理的保证，并在合理的保证水平下有效。然而，我们的管理层并不期望我们的披露控制和程序或我们对财务报告的内部控制将防止所有错误和所有欺诈。
54
第二部分--其他资料
项目1.法律诉讼
我们不会受到任何实质性法律程序的约束。我们可能会不时涉及各种索偿，以及与我们的业务有关的索偿的法律程序。我们目前没有参与任何我们管理层认为可能对我们的业务产生重大不利影响的法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。
第1A项。风险因素。
我们的业务受到风险和事件的影响，如果发生这些风险和事件，可能会对我们的财务状况和运营结果以及我们证券的交易价格产生不利影响。除了本季度报告10-Q表中所列的其他信息外，您还应仔细考虑第I部分第1A项中所述的因素。我们于2022年3月31日向美国证券交易委员会提交的截至2021年12月31日的财政年度Form 10-K年度报告中的“风险因素”。除下文所述外，该报告中所述的风险因素没有发生实质性变化。
与我们的财务状况和资本需求相关的风险
不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。
我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，新冠肺炎疫情已导致资本和信贷市场极度波动和中断。此外，俄罗斯入侵乌克兰可能会对全球经济、社会和市场状况造成长期的不利影响。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致第三方付款人或我们的合作者延迟支付我们的服务。例如，虽然我们目前在乌克兰或俄罗斯没有任何业务，但我们不知道俄罗斯入侵乌克兰会在多大程度上影响我们目前的任何供应商，以及他们向我们提供供应和服务的能力。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济环境和金融市场状况可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响的所有方式。
第二项股权证券的未登记销售和募集资金的使用。
(A)最近出售的未登记股权证券
没有。
(B)收益的使用
我们根据证券法第424(B)(4)条于2020年9月25日提交给美国证券交易委员会的招股说明书中描述的首次公开募股所得资金的计划用途没有实质性变化。
(C)发行人购买股票证券
没有。
第3项高级证券违约
不适用。
第4项矿山安全信息披露
不适用。
第5项其他资料
没有。
55
项目6.eXhibit。
展品索引中列出的展品或与本报告一起提交或提供，或以引用方式并入本文。
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展品 数 |
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描述 |
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3.1 |
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修订和重新注册的公司证书(通过引用公司当前8-K报告(文件编号001-39536)的附件3.1并入，提交给美国证券交易委员会，2020年9月29日)。 |
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3.2 |
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修订和重新修订的章程(通过引用公司当前8-K报告(文件编号001-39536)的附件3.4并入，提交给美国证券交易委员会，2020年9月29日)。 |
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10.1^+ |
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期权协议，由公司和阿斯特拉斯公司签署，日期为2022年10月21日(通过参考2022年10月31日提交给美国证券交易委员会的公司当前8-K报表(文件编号001-39536)附件10.1并入)。 |
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10.2+ |
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证券购买协议，由公司和安斯泰拉斯公司之间签订，日期为2022年10月21日(通过引用附件10.2并入公司于2022年10月31日提交给证券交易委员会的8-K表格当前报告(文件编号001-39536)中)。 |
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10.3+ |
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注册权协议，由公司和阿斯特拉斯公司签署，日期为2022年10月21日(通过引用附件10.3并入公司于2022年10月31日提交给证券交易委员会的当前8-K表格报告(文件编号001-39536)中)。 |
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31.1* |
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根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行干事证书。 |
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31.2* |
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根据依照2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条认证首席财务干事。 |
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32.1# |
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根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条规定的首席执行官证书。 |
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32.2# |
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根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席财务官的认证。 |
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101.INS |
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XBRL实例文档-实例文档不会显示在交互数据文件中，因为它的XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中 |
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101.SCH |
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内联XBRL分类扩展架构文档 |
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101.CAL |
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内联XBRL分类扩展计算链接库文档 |
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101.DEF |
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内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 |
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101.LAB |
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内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 |
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101.PRE |
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内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 |
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104 |
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封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含在附件101中)。 |
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现提交本局。 |
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根据《美国联邦法典》第18编第1350节，这些证书仅随本季度报告一起提供，并不是为了1934年修订的《证券交易法》第18节的目的而提交的，也不会通过引用的方式并入注册人的任何文件中，无论是在本文件日期之前或之后进行的，无论该文件中的任何一般合并语言如何。 |
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根据S-K规则第601(B)(2)项，本协议的某些附表已被省略。如有任何遗漏的时间表，应要求将作为美国证券交易委员会的补充提供。 |
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本文档的部分内容(由“[***]“被省略是因为它们不是实质性的，是塔莎基因疗法公司视为私人和机密的类型。 |
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签名
根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式促使本报告由正式授权的签署人代表其签署。
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泰莎基因疗法公司 |
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日期：2022年11月8日 |
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发信人： |
/s/RA课程II |
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RA会议II |
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总裁与首席执行官 (首席行政主任) |
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日期：2022年11月8日 |
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发信人： |
/s/卡姆兰·阿拉姆 |
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卡姆兰·阿拉姆 |
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首席财务官 (首席财务会计官) |
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