May 20, 2021

Regeneron制药公司
老锯木厂河路777号
纽约塔里敦，邮编：10591

请注意：

主题：项目协议号01修改编号03；MCDC2008-005

参考文献：MCDC基础协议第2020-504号

Dear Ms. :

根据参考的MCDC基础协议的条款和条件，现将第01号项目协议修改如下：

修改说明

1)现将《项目协议》附件A《工作说明书》修改为本协议附件。

除本协议另有规定外，参考的《MCDC基础协议》、《项目协议》以及之前的修改的所有条款和条件均保持不变，并且完全有效。

项目协议持有人需要在本文件上签字，并返回给先进技术国际公司以最终确定这一行动。

附件A

工作说明书

(自修改编号03起合并；第1、3、4、5、6和7条的更改以粗体斜体表示。)

为
针对SARS-CoV-2抗体的大规模生产

RPP #: RPP-20-08

项目标识：MCDC OTA 2008-005，W15QKN-16-9-1002

财团成员：Regeneron制药公司

提案标题：大规模生产针对SARS-CoV-2的抗体

更新日期：2020年11月10日

1.0导言、范围和目标

A.序言

Regeneron制药公司(本文中称为“Regeneron”、“要约人”、“承包商”或“接受者”)在生物制药计划的快速扩大方面已经证明了经验。我们从研发(R&D)实验室接受开发规模流程，然后扩展到临床或商业良好制造规范(GMP)规模生产的出色历史，得到了很好的证明。自2008年以来，已转移了65个以上的工艺，成功率为100%。我们始终表明，我们有能力与政府(抗MERS、抗埃博拉)合作，加快交付高质量、安全和有效的产品(治疗埃博拉病毒)。

全人单抗是一种高效、可预测的药代动力学(PK)和有限的靶外毒性的分子，因此为新出现的疾病提供了有吸引力的治疗方法。重要的是，我们已经反复证明，预防和/或治疗新出现的感染的候选单抗药物可以从Regeneron的专利VelocImmune®小鼠身上快速获得。此外，我们能够同时生成针对快速放大抗体和使用我们专有的化学、制造和控制(CMC)平台技术进行优化的等基因细胞系，这促进了在临床前模型中测试我们的mAbs，并随后将这些mAbb开发成适合人体测试的药物。在完成其中许多活动的过程中，我们与其他实体(包括BARDA、研究所、政府实验室和大学)进行了合作。我们的生产设计为与我们专有的VelocImmune®研发技术相结合，这是一个成熟的过程，可以迅速将研究概念从试验台转化为大规模生产，并具有向患者提供药物的能力。

政府已告知Regeneron，本项目协议中描述的项目由医疗CBRN防御联盟(MCDC)根据MCDC其他交易协议第W15QKN-16-9-1002。鉴于2019年冠状病毒病(新冠肺炎)大流行的史无前例的情况，根据政府的建议，Regeneron愿意根据这种授权执行该项目，因此，各方已签订了本项目协议。

B.总体目标和范围

该项目由离散的工作部分确定，按照双方商定的时间表，连续生产药物物质、配方药物物质和灌装、包装和标签药物产品。

根据该项目，Regeneron将向适用的美国(美国)制造和销售药品。联邦政府机构，在美国分销。

此外，作为向政府提供的一项服务，Regeneron将在政府的指示下，聘请一个或多个第三方服务提供商(每个“分销商”)为政府进行此类药品在美国的储存和分销活动。政府将完全负责确定最终用户的产品分配，并将这些分配决定传达给经销商。政府同意，Regeneron不参与任何此类决定，也不对任何此类决定负责。

Regeneron可自行或通过其一个或多个附属公司(包括Regeneron Healthcare Solutions，Inc.)进行此类活动。所提及的“Regeneron”将被视为包括此类附属公司。本文描述的所有制造将符合食品和药物管理局(FDA)现行良好制造规范(CGMP)，AS 21 CFR 210和211。

1.1简介

其目的是进行本提案中描述的由新型专利单抗疗法和预防性药物组成的原型的制造生产活动，以减少新冠肺炎病的病理和/或预防疾病的发展。此外，Regeneron将在政府的指导和控制下，聘请经销商为美国政府储存和分销产品。

1.2范围

这些生产活动将包括用于治疗和/或预防新冠肺炎的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)特异性单抗(本文中称为“原型”、“原型产品”、“产品”或“药物产品”)的规模化制造、灌装和加工以及储存和运输。

1.3原型项目定义

与美国政府的目标一致，Regeneron将采用其专有的制造技术和工艺，以符合适用的法律和法规，包括21 CFR 210和211，并在适用的范围内，符合《药品供应链安全法》，以生产原型产品。这一努力构成了一个原型项目，因为它将被用来在正在进行的新冠肺炎大流行期间评估制造原型产品的技术可行性。此外，这是一个原型项目，因为Regeneron将演示并证明Regeneron的大规模、多批次专有制造活动，以评估这些活动的可行性，以支持治疗美国人口所需数量的原型产品。原型项目的成功完成将证明Regeneron有能力(I)快速制造产品，该产品可以进一步扩大，以满足双方商定的在几乎不提前通知的情况下的激增要求，以及(Ii)促进政府储存和分发大量药物的能力

根据紧急使用授权(EUA)或根据美国FDA的其他批准，在需要时对产品做出反应，包括用于临床研究。为清楚起见，任何药品的制造和供应超过本工作说明书第4.0节中规定的特定数量，应由Regeneron和政府另行达成相互协议。

本协议支持的工作范围在第1.4节中作了进一步说明。值得注意的是，原型的非临床和临床研究是由Regeneron在本协议之外进行的。这些研究的结果可用于开发用例场景，并反过来为美国政府在与根据本协议生产的产品相关的部署战略提供信息；然而，此类结果(包括数据为“正面”或“负面”的程度)不应成为本原型项目的一个因素。还必须指出，Regeneron聘请的分销商为政府提供的配送和仓储服务不是原型项目的一部分。

1.4目标

·进行本提案所述的由新型专有单抗疗法和预防药物组成的原型的专有制造生产活动，以减少新冠肺炎病的病理和/或在预防性给药时防止疾病的发展。

·原型将包括由要约人和政府相互商定的下列一项或多项：

或称为REGN10987和REGN10933的单抗，作为鸡尾酒；

经要约人和政府双边修改商定的其他单抗(作为单一疗法或鸡尾酒)。

·交付成果将是上述产品(即REGN10987和REGN10933)，按照要约人和政府双方商定的形式，以散装配方药物物质和/或瓶装和成品的形式，包装和贴标签的药物产品、结果、报告和记录，与生成显示质量和控制的数据有关。其他交付成果将包括根据政府的指示为政府在美国的分销活动提供产品储存和支助。

·产品将按照要约人与政府商定的形式和数量交付。预计样品将由要约人储存，直至(A)它们可用于临床前或临床开发目的(根据调查性新药申请(IND))，或(B)FDA根据食品、药物和化妆品法(FD&C法案)第564条批准EUA，或根据公共卫生服务法(PHSA)第351(A)条根据完整生物制品许可证申请(BLA)全面批准上市。在FDA批准EUA的情况下，产品将由经销商根据政府的指示进行分销(即，政府将指示经销商在哪里分销产品以及产品的数量，Regeneron将不负责或参与此类指示)。

1.5后续活动

根据10.U.S.C.2371b(F)，在成功展示原型后，或者在实现了本协议之外取得的特别有利或意想不到的结果而证明有理由过渡到生产时(例如，EUA或BLA)，可以在双方商定的后续生产合同或其他交易协议的支持下，额外授予Regeneron最多800,000个疗程的大规模生产，而不再进行竞争，以部分或完全满足美国政府提供安全有效的“新冠肺炎”治疗或预防治疗疗程的目标，以确保在全国范围内推广。为清楚起见，任何超过本工作说明书第4.0节规定的特定数量的药品的制造和供应均应遵守Regeneron与政府之间共同商定的单独协议。为进一步明确起见，任何一方均无义务就后续生产进行谈判或签订此类单独协议。

在原型项目实施期间，政府和承包商可以就后续生产的范围和价格进行谈判。

2.0适用参考文献

《现行良好制造规范》，21 CFR 210,211

3.0要求

3.1技术

·预计要约人的技术方法将类似于其与生物医学高级研究和发展局(BARDA)目前的协议下的制造活动，包括合同#HHSO100201700016C，并将包括以下内容：

·药品、配方药品、药品(DS/FDS/DP)质量和控制。

·Regeneron将应用统计过程分析来持续鉴定过程中控制和放行参数。

·将对照与工艺性能和产品质量相关的参数对制造工艺进行评估。将通过工艺开发推荐范围、基于小规模研究的统计限值生成和/或连续的商业规模制造经验来确定每个单元操作的性能范围。这些范围将在质量和控制的执行过程中受到监控，旨在确保过程处于受控状态，并确保制造过程以一致和可重复的方式运行。质量和控制运行还将确认工艺和产品杂质分布在限制范围内，展示对杂质的一致去除，并证明工艺能够在可接受的微生物控制范围内运行。除评估工艺性能所需的抽样和测试外，可能还需要完成额外的抽样和测试，以进一步了解工艺。

·中间保持时间验证：通过大规模执行和小规模执行相结合的方式执行中间保持时间验证：

·微生物控制：在适当的情况下，将利用来自大规模保持时间研究的微生物控制数据，利用具有类似设备和消毒程序的分子的历史验证运行。

·化学稳定性：将使用对每个原型进行的实验室规模保持时间研究的数据，使用从10,000升制造执行的过程中池中获得的材料来证明化学稳定性。

·介质、饲料和缓冲液混合验证：缓冲液和介质的制备将在商业规模进行验证。这些验证研究将证明，制备过程始终产生符合指示均质性的参数的预定限制的溶液，例如pH、电导率、渗透压和浊度。如果制造设施内存在设计和建造相同的容器，则将在一艘具有代表性的船只上连续成功执行至少三次介质和缓冲液制备的验证。

·介质存储验证：介质存储验证将分为准备保存和过滤后存储，包括两个组成部分：微生物控制和化学稳定性。过滤前微生物控制是针对原料和环境的，过滤后微生物控制是针对每个储存容器以及储存容器保持无微生物状态的能力。有关微生物控制的介质溶液的最长存储时间将在商业规模上根据需要进行验证，方法是在过滤前和过滤后准备和存储延长存储时间的介质。将通过对相关验证方案中确定的若干连续尝试进行微生物控制来实现验证。溶液将被准备好，储存规定的时间，并进行生物刺激物和内毒素测试。介质的化学稳定性可以在小规模上进行，以证明储存条件保持了化学成分的完整性。可使用括号方法来涵盖所使用的不同饲料和介质，前提是个别议定书证明该括号是合理的。

·缓冲储存验证：缓冲储存验证分为准备储存和过滤后储存，有两个组成部分：微生物控制和化学稳定性。制备持有量取决于溶液的组成。最糟糕的生长解决方案是使用基于风险的方法确定的，过滤后微生物控制是针对每个血管和血管保持无微生物条件的能力而定的。通过制备和储存一种非生长抑制缓冲液，延长过滤前后的储存时间，将在商业规模上验证缓冲溶液的最长储存时间对于微生物控制是必要的。验证将通过对该方案确定的若干连续尝试进行微生物控制来实现。不锈钢容器中的缓冲舱验证将需要持续的评估和监测；然而，如果适当的话，一次性生物处理容器中的缓冲舱验证可以通过括号方法来缩短。随着时间的推移，将准备、保存和监测解决方案，以防止生物堵塞和内毒素。缓冲液的化学稳定性可以在小规模到

证明储存条件保持化学成分的完整性。如果个别协议证明括号是合理的，则可以使用括号方法来覆盖所使用的大量缓冲区。

·色谱柱消毒和存储验证：将执行任何新要求的研究，以验证下列清洁和存储程序[* * *]用于制造原型的色谱柱。此外，还将为每种层析树脂确定清洗后的最长允许储存期。

·色谱柱清洁验证：在每个原型的商业规模制造过程中，将根据需要在连续三次执行过程中检查用于清洁色谱柱的溶液的有效性。清洁程序的有效性将通过对清洁后(使用后)注射用水(WFI)冲厕污水进行采样进行评估；大约[* * *]进入冲洗的生物负荷和内毒素水平(其目的是证明微生物控制)。此外，将测量总有机碳(TOC)，以验证是否没有批次到批次的蛋白质残留。

·色谱柱存储验证：在每个原型的商业规模制造过程中，将根据需要连续三次检查用于存储色谱柱的溶液的有效性。清洁和储存程序的有效性将通过对储存后(使用前)的WFI冲厕污水进行采样来评估生物本底、内毒素水平和总有机碳。每一列的最大允许存储周期将基于该列保留在存储解决方案中的三次连续执行中最短的一次来确定。

·建立过程控制(IPC)计划：IPC计划将利用统计过程控制(SPC)来监控关键和一般过程参数，以及每批生产的关键和一般质量属性。在完成质量和控制活动后，IPC开发报告将确定要监测的一组参数和属性，并证明每个参数和属性的适当行动限制。在开发报告获得批准后，将生成一份流程绩效监测(PPM)计划，其中包括项目执行情况清单、历史数据、监测工具的选择和对信号战略的响应、统计摘要和项目项目的可视化。IPC开发报告和PPM计划将随着实验室和生产规模表征和验证数据的获得而进一步更新，一旦实现了定义的生产里程碑，然后每年更新。年度更新将评估过程控制的总体状况，包括对所有适用的IPC的过程能力分析和特殊原因变化证据的评估。将通过以下方式监控各个批次的工艺数据[* * *]PPM会议，识别并响应任何趋势信号。这些会议将由来自各部门的专题专家参加，包括但不限于，[* * *].

主细胞库(MCB)基因特征：[* * *].

O工作细胞库(WCB)基因特征：[* * *].

Ods/FDS/DP登记稳定性：将根据稳定性协议、国际协调理事会(ICH)指南和内部程序启动和执行DS/FDS/DP稳定性研究。按照《规范》的规定，在常规长期储存条件下储存和监控质量和控制批次[* * *]。样品也将在Accelerate存储和监测[* * *]条件：[* * *]，和压力[* * *]条件：[* * *]用于评估和鉴定分子的降解途径。对质量和控制批次进行的稳定性研究将支持每个原型的保质期，并确认制造工艺适合商业规模生产。所有测试将在GMP质量控制(QC)实验室进行。将对任何不符合规格(OOS)或不符合趋势(OOT)的结果进行调查。

Ods/FDS/DP装运验证：将对每个原型的DS/FDS/DP进行实际运输的装运验证，以覆盖超过常规装运到预定灌装现场的距离和持续时间。目标运输路线的成功运输验证取决于集装箱将产品保持在指定温度、保持产品质量和满足规格的能力。

Ods/FDS/DP光稳定性研究：为了根据非物质文化遗产的要求确定DS/FDS/DP的总体光敏性，将在[* * *]在……下面[* * *]和[* * *]灯。样品将使用设计为直接曝光的容器封口、即时包装/销售包装和铝箔覆盖的控制装置进行定位，以实现最大限度的光照。然后将在以下设备上执行测试[* * *]稳定性指示属性的样本集。

OQC参考标准生产和稳定性：每个DS/FDS/DP GMP批次的参考标准将根据内部标准操作程序生成。每个样机的DS/FDS/DP将作为产品参考标准填写。第一批生产的批次(铅批次)将被分成一次性使用的瓶子，储存并在[* * *]由要约人的质量控制人员提供。根据规范，参考标准将在使用前进行鉴定。在初始资格认证和随后的再认证测试时，将为每个参考标准颁发资格证书(COFQ)。还将进行稳定性研究，以监测每个参考标准的关键质量属性。

O检测验证：将根据需要执行，以支持任何适用的EUA或其他法规要求。

O制造：在上述活动完成后，报价方将大规模制造原型，以实现合同的预期范围。

OLabel/Pack：用于临床研究或根据EUA或批准使用的研究产品的标签和包装将在由要约人的外部制造小组管理的GMP合同制造组织完成。

O储存和分销：包装和贴有标签的材料储存将由要约人的外部制造小组管理，如果获得EUA，分销商将在政府的指导下在美国储存和分销产品

(即，政府将指示分销商将产品分销到哪里，数量是多少，Regeneron将不负责或参与此类指示)。流程和义务如下面的图1所示。

图1-分配流程：

[* * *]

3.2管理和报告

3.2.1计划管理

以下是目前在项目团队中被分配关键角色的人员。Regeneron保留进行人事变动的权利，并将进行相应的沟通。

A.Regeneron将管理、整合和协调所有活动，包括利用Regeneron最先进的技术和行政基础设施，以确保合同活动的有效规划、启动、实施和指导。

B.[* * *]负责指导本计划的项目方法和范围。

c.    [* * *]将担任此计划的首席PI。PI将负责项目管理、沟通、跟踪、监测和报告现状和进展情况，以及修改项目要求和时间表，包括分包商承担的任何项目。

d. A [* * *]将负责监控和跟踪日常进度和时间表，协调沟通和项目活动，产生的成本，以及本计划的计划管理。合同交付成果清单列出了本合同的所有合同交付成果和报告要求。

e.    [* * *]将提供合规分包合同、咨询和其他法律协议的开发。

f.    [* * *]负责Regeneron和任何分包商开展的所有活动的财务管理和报告。

g. A [* * *]将负责促进制定综合的CMC计划，并监测和跟踪CMC里程碑的进展情况。

h. A [* * *]将负责管理批次处理，监督差异调查，并确保所有放行的产品符合GMP标准。

i. A [* * *]将负责分析方法开发、方法转移和规范开发。

j. A [* * *]将负责确保Regeneron质量、临床前和临床药物开发计划的实施符合药品开发的法规，并遵守项目特定的法规承诺/

要求，并将作为与美国食品和药物管理局沟通的联络人。

K.Regeneron应提供季度进度报告，其中应说明报告期内的活动和下一个报告期计划的活动。

1.Regeneron应提供年度进度报告，其中应包括报告期内的活动总结和下一个报告期内计划的活动。

M.Regeneron应提供草稿和最终报告，其中应包括在整个合同履行期间为执行各种研究或技术工作包而进行的工作和取得的结果的总结。本报告应说明所取得的成果。

N.Regeneron应参加定期会议，按照政府设立的单一联络点的指示，协调和监督合同工作。这些会议可能包括但不限于，Regeneron和分包商的会议，讨论临床制造进度、产品开发、扩大制造开发、临床前/临床研究设计和监管问题，与个别承包商和其他卫生与公众服务部(HHS)官员的会议，讨论计划的技术、监管和伦理方面的会议，以及与技术顾问的会议，讨论Regeneron提供的技术数据。Regeneron还应根据需要就会议和向包括FDA在内的监管机构提交的报告与政府进行磋商。政府将为定期会议设立单一联络点，并通过该联络点协调所有提供信息的请求，这样，就同一(或类似)主题与不同政府机构举行的多次会议，或就同一(或类似)主题提供信息或材料的多次请求，都不应要求再生委作出回应。

O.Regeneron应按照Regeneron与政府之间商定的频率参加电话会议，以审查技术进步。

3.2.2综合总计划(IMS)

Regeneron将在以下时间内提供综合的主时间表[* * *]并应更新该时间表，以反映任何实质性的变化。在合同生效日期的商定时间内，Regeneron将在Regeneron与政府的协议官员和/或项目官员之间进行任何商定的更改。IMS应纳入合同，并将用于监控合同的履行情况。更新应包括关键里程碑和通过/不通过决策关口。表演期的IMS将被政府接受[* * *]关于政府收到这类即时消息服务的情况。

3.2.3报告

在按照商定的IMS和综合总体计划中所定义的产品开发阶段完成后，Regeneron应不时编制并向项目干事和协议干事提交报告，其中包含(I)合理的细节、文件和分析，以支持根据预定的定性和定量标准顺利完成该阶段，以及(Ii)对下一阶段的描述

要启动的产品开发阶段，以及进入下一产品开发阶段的批准请求。

3.2.4数据管理

Regeneron将利用现有系统实施数据管理和质量控制系统/程序，包括合同数据的传输、存储、保密和检索。应项目干事或协议干事的要求，向项目干事或协议干事提供合同资金产生的数据分析。

3.2.5技术和财务报告

技术报告在第3.3.1节k、l和m中进行了描述。它们也列在本工作说明书第5节的里程碑进度计划和可交付成果表中。

对于财务报告，固定价格或费用偿还发票将按季度或按月提交，如下文第5节所述。发票应包括足以支持在开票期间完成每一里程碑的数据和技术报告。Regeneron将提供季度财务状况报告，概述每个期间的开票活动与预算活动，并汇总合同。

3.2.6产品开发制造报告和预测

Regeneron将以政府和Regeneron共同商定的格式和内容提供制造报告和制造剂量跟踪预测/实际数据。Regeneron将更新报告[* * *]在制造活动期间和在新冠肺炎响应操作期间(已宣布发生公共卫生紧急情况)期间制造交付件提交，其中第一个交付件提交在[* * *]裁决/修改。为清楚起见，本第3.2.6节中描述的报告适用于政府交付和验收之前的配方药品和药品。产品交付和验收后的跟踪报告应在Regeneron、分销商和政府之间的谅解备忘录中规定。

4.0可交付成果

要约人假定[* * *]；装药/成品交货量[* * *]。Regeneron有权直接向政府而不是向财团管理公司(CMF)提供交付成果。

可交付表(2020年6月至2021年11月)

*根据本项目协议的条款付款、交付和验收后，政府将拥有根据本声明生产的产品的所有权

工作。根据本工作说明书披露的技术数据，政府将享有下文第7.3节所述的权利。

**产品的包装和标签将在确定适用药物产品的使用后进行(例如，用于临床试验或根据EUA或BLA进行分销)。

*用于分配的计划资金总额[* * *]是一个不超过的金额，并应按下文第5.0节所述开具发票。

*如果获得EUA，则应按照政府的指示将产品从VMI转移到分销商，以便在美国分销，并应公平调整VMI存储里程碑。

5.0里程碑付款计划；终止费用

总价不超过465,861,635美元，结构为固定的[* * *]和费用偿还预算(用于支持分配和[* * *]仅限于费用)[* * *]。里程碑付款将按月或按季度支付。双方承认，某一月或季度的可交付成果可能与上表不符。如果某一月或季度的交付成果少于或超过该月或该季度的预计数量，或者如果按月开具发票与上表中为一个季度指定的金额相对应，则里程碑付款将根据差额进行公平调整。

超额或每月金额(视情况而定)。关于分配和[* * *]成本里程碑(5.17)，Regeneron应根据该里程碑开具发票，其依据是Regeneron在适用期间发生的实际外部成本，外加Regeneron的一般和管理费用津贴。里程碑付款期限将为净30天。

药材和药品的总定价是每批次固定的价格，[* * *]。Regeneron将交付[* * *]灌装/成品药品。Regeneron将有权在包装和标签之前，在装填/成品药品交付/验收(如本文所述)时，全额支付药品费用。然而，Regeneron应负责产品的包装和标签，在确定使用该药物产品后不收取任何额外费用(例如，用于临床试验或根据EUA或BLA进行分销)。药品将遵守《药品供应链安全法》的系列化和跟踪要求，除非放弃或不适用。除当事人另有约定外，药品不得联合配制。除非并直至双方另有协议，大约[* * *]根据本工作说明书生产的药品将被填写[* * *]。要更改此分配，Regeneron将至少需要[* * *]事先书面通知，以满足Regeneron对其填充/完工分包商的通知要求。Regeneron将向政府提供填充/完工活动的时间表，包括各方必须确定填充/完工活动分配的日期。尽管如此，作为本项目协议的一部分，Regeneron将有权使用本协议支持的材料和产能，最高可达[* * *]以及经Regeneron和政府共同商定的用于此类用途的任何额外药物产品(政府不会无理拒绝同意)。

如果本工作说明书在完工前终止，根据《MCDC基本协议》第2.04节，Regeneron可收回的终止费用应包括以下内容：已生产且尚未付款的任何药品的全部合同价格；正在加工的药品或药品合同价格的按比例部分，基于生产阶段；[* * *]；Regeneron购买的(或有义务购买的)不能分配给其他产品的原材料；以及[* * *].

6.0销售、储存和运输规定

在协议干事代表接受本合同项下的任何一批抗体后，此类抗体的所有权将转移如下：在向供应商管理的库存交付药品时，以及政府相应地书面接受每批此类药品的交付。政府应根据Regeneron提供的分析证书(COA)接受符合合同要求的产品，双方应履行适用于该产品的质量协议中规定的有关产品交付的义务。政府对产品的接受度将是[* * *]提供接受或拒绝的书面通知[* * *]。在EUA的情况下，Regeneron将把产品从VMI转移到经销商，由政府指导分销；但在政府接受产品之前，不得向经销商提供产品。除非双方另有约定，药品应运往美国政府或在适用的情况下在美国大陆内分销。Regeneron将[* * *]对于作为供应商管理的库存储存的所有产品，当此类产品由分销商拥有并在美国为政府分销时。关于在美国分销的产品，[* * *]在从分销商交付给最终用户(例如，医院、输液中心或其他最终用户)时由政府提供。在此范围内，Regeneron负责更正、维修或更换供应商管理的库存或分销中的政府财产

分销商的财产，[* * *]，政府会[* * *]这样的财产。根据本协议生产的产品的供应商管理存储支持至2021年6月30日，或者，如果获得EUA，则在EUA之后的12个月内提供支持。因此，如果EUA未获批准，政府必须(A)在2021年6月30日或之前接管，并向Regeneron提供足够的时间处置指令，以便在此日期之前从Regeneron转移实物材料，或(B)双边修改本协议，以延长在此日期之前供应商管理仓储的期限。如果EUA是在2021年6月30日之前批准的，则EUA项下的存储和分销活动应在EUA授予后的12个月内得到支持，但如果在2021年6月30日之后需要将产品作为VMI进行存储，则可能需要额外的成本(存储里程碑应进行公平调整)。

政府了解到，本合同中确定的价格包括[* * *]适用于将成为政府财产的材料，包括作为供应商管理的库存储存或由分销商拥有并为政府分销的产品。

7.0专利权；数据权；准备法和透明度

第十条(“专利权”)和第十一条。其他交易协议编号W15QKN-16-9-1002的“数据权利”不适用于本项目协议，就本项目协议而言，现将其替换为本第7.0节(包括第7.1-7.4节和定义附录)。

定义：

第7.0节(包括第7.1-7.4节)中使用的大写术语应具有本项目协议定义附录中该术语的含义。

就本项目协议而言，政府对数据或主题发明的所有权利仅授予美利坚合众国，其代表为卫生与公众服务部、负责准备与反应的助理国务卿办公室(ASPR)、生物医学高级研究与发展办公室(BARDA)(由购置管理、合同和赠款办公室(AMCG)代表)，而不向美利坚合众国的其他机构(包括JPEO)或任何此类机构(包括CMF)的代表。双方承认，Regeneron仅被允许就本第7.0节(包括第7.1-7.4节)中描述的事项与BARDA进行沟通，而没有义务与任何其他政府机构或代表就此类事项进行沟通。

7.1背景知识产权

各方承认，对于另一方在本工作说明书(也称为本《项目协议》或本《协议》)之前或以其他方式产生、发现、构思或缩减为实践的发明、发现、专有技术、数据、技术或知识产权，以及对其进行的任何改进或修改，包括但不限于下述政府和再生能源的背景知识产权(以及改进/修改)，双方均无权：

政府背景知识产权。没有。

承包商背景知识产权：包括但不限于，[* * *]:

63/004,312,2020年4月2日提交“抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗体和抗原结合片段”

[* * *]

63/014,687,2020年4月23日提交的“抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗体和抗原结合片段”

[* * *]

63/025,949,2020年5月15日提交“抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗体和抗原结合片段”

63/030,260,2020年5月26日提交“抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗体和抗原结合片段”

63/033,198,2020年6月1日提交“抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗体和抗原结合片段”

63/034,865,2020年6月4日提交“抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗体和抗原结合片段”

63/034,348,2020年6月3日提交，“治疗或预防SARS-CoV-2感染和使用抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗体的新冠肺炎的方法”

63/036,956,2020年6月9日提交，“治疗或预防SARS-CoV-2感染和使用抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗体的新冠肺炎的方法”

63/038,274,2020年6月12日提交，“治疗或预防SARS-CoV-2感染和使用抗SARS-CoV-2-Spike糖蛋白抗体的新冠肺炎的方法”

[* * *]

[* * *]

63/012,074,2020年4月17日提交，“冠状病毒中和抗体的检测方法”

63/020,445,2020年5月5日提交，“冠状病毒中和抗体检测方法”

63/029,267,2020年5月22日提交，“冠状病毒中和抗体检测方法”

根据本合同，任何一方都不会将其任何背景知识产权的权利让给任何其他方。

任何一方在书面通知另一方后，均可根据第7.1节更新其背景知识产权的披露。

7.2专利权

A.主体权利的分配

双方同意贝赫-多尔法规不适用于本项目协议。在履行本项目协议过程中作出的发明的所有权应遵循发明权，发明权应根据美国专利法确定。对于由Regeneron或代表Regeneron进行的任何主题发明(全部或部分)，除非Regeneron已通知政府(根据以下B项)，Regeneron不打算适当地披露和选择主题发明的所有权，否则Regeneron应保留世界各地对该主题发明的全部权利、所有权和权益，并且政府应拥有在世界各地实践或代表美国实践主题发明的非排他性、不可转让、不可撤销、已付清的许可证。本许可证不包括将主题发明用于商业目的或允许他人将主题发明用于商业目的的权利。如果Regeneron没有适当地披露和选择任何此类主题发明的所有权(根据下文B分段)，则政府可以根据第7.2.c条行使其寻求该主题发明所有权的权利。下面。

B.发明公开、标题选择和专利申请

I.在发明人以书面形式向负责专利事务的Regeneron人员披露后12个月内，Regeneron应将每一主题发明以书面形式披露给OTTR。披露应指明发明人和本项目协议，主题发明是根据该发明人和本项目协议进行的。它在技术细节上应足够完整，以传达对本发明主题的清楚理解。披露还应指明主题发明的任何出版物、出售(即出售或要约出售)或公共使用，或描述主题发明的手稿是否已提交出版，如果已提交出版，是否已接受出版。此外，在向政府资助机构(HHS/BARDA)披露后，Regeneron应立即通知OTTR，任何描述本主题的手稿已被接受出版，以及任何出售或公开使用。

二、Regeneron应在向政府资助机构披露后2年内通知OTTR，以书面方式选择是否保留任何主题发明的所有权。然而，在任何情况下，如果出版、销售或公开使用已经启动了在美国可以获得有效专利保护的1年法定期限，则机构可以将所有权选择期限缩短至不超过法定期限结束前60个日历日的日期。

三、Regeneron应在标题选择后1年内为选定的主题发明提交临时或非临时专利申请。然而，在任何情况下，如果出版物、待售出版物或公共使用已经开始了在美国可以获得有效专利保护的1年法定期限，Regeneron应在该法定期限结束前提交申请。如果Regeneron提交了初步临时申请，则应在提交初始临时申请后10个月内提交非临时申请。Regeneron应在任何美国专利申请及其上发布的涵盖主题发明的任何专利的规范中包括政府支持条款(GSC)。

四、Regeneron可根据本条款第(B)(I)、(B)(Ii)和(B)(Iii)款要求延长披露、选择或备案的时间。的一种扩展

每个截止日期的时间，可由政府资助机构酌情决定。

V.如果Regeneron确定它不打算选择保留任何此类主题发明的所有权，Regeneron应在向政府披露后两(2)年内以书面形式通知政府。但是，在任何情况下，如果出版、销售或公共使用已经启动了一(1)年的法定期限，在该期限内仍然可以在美国获得有效的专利保护，则政府可以将该通知的期限缩短至不超过该法定期限结束前六十(60)个日历日的日期。

C.政府可取得业权的条件

应政府的书面要求，如果Regeneron未能在第7.2节b段规定的时间内披露主题发明或选择不保留主题发明的所有权，则Regeneron应将任何主题发明的所有权转让给政府资助机构。政府在获悉Regeneron未能在规定的时间内无限期地披露或选举后，可以申请所有权。政府资助机构可以在Regeneron遗漏及时在任何国家提交专利申请时申请所有权。政府资助机构可以在Regeneron决定停止起诉的任何国家申请所有权。

D.再生权与再生权的备案保护

Regeneron将在政府获得所有权的每个主题发明中保留在世界各地的全额支付、可分许可、非排他性、免版税的许可。Regeneron许可证适用于Regeneron作为当事方的公司结构内的Regeneron子公司和其他关联公司(如果有)，并包括授予相同范围许可证的权利，前提是Regeneron在签署项目协议时有法律义务或允许这样做。许可证只有在获得政府批准的情况下方可转让，除非转让给与本发明相关的Regeneron业务的附属公司或继承人。政府对许可证转让的批准应及时提供(在任何情况下不得晚于Regeneron提出请求后90个历日)，不得无理扣留。

I.根据37CFR Part 404中的适当规定提交的排他性或非排他性许可申请，政府可在必要的范围内撤销或修改Regeneron许可，以实现主题发明的迅速实际应用。在Regeneron已经实现主题发明的实际应用并继续向公众提供主题发明利益的使用领域或地理区域，Regeneron的许可证不得被吊销。

二、在撤销或修改Regeneron的许可证之前，政府应向Regeneron提供书面通知，说明其打算撤销或修改许可证的意图，其中应包括撤销或修改原因的详细解释，并应允许Regeneron在通知发出后三十(30)个历日(或其他因正当理由而授权的时间)提出不应撤销或修改许可证的原因。

E.采取行动保护政府的利益

Regeneron同意签署或已经签署并迅速向政府交付所有必要的文书，以(I)确立或确认政府对Regeneron选择保留所有权的主题发明在世界各地拥有的权利，以及(Ii)应根据本条款第7.2节c款的要求将所有权转让给政府，并使政府能够在该主题发明中获得世界各地的专利保护。

I.Regeneron同意通过书面协议要求其员工，除文书和非技术员工外，以Regeneron建议的格式，以书面形式迅速向负责管理专利事项的人员披露根据本协议作出的每项主题发明，以便Regeneron能够遵守本第7.2节的披露规定。Regeneron应尽合理努力，通过员工协议或其他适当的教育计划，指导员工在足够的时间内报告发明的重要性，以允许在美国或外国法定律师之前提交专利申请。

二、Regeneron应在相关专利局要求的响应期届满前不少于三十(30)个日历天，通知政府不在任何国家继续起诉主题发明的专利申请、支付维护费、在主题发明专利的复审或异议诉讼中抗辩的决定。

Regeneron应在任何涉及主题发明的美国专利申请和在其上发布的任何专利的说明书中包括以下声明：“本发明是在美国卫生与公众服务部授予的MCDC2020-504协议下，在政府支持下做出的。政府对这项发明拥有一定的权利。

F.较低级别协议

Regeneron应确保其附属协议和次级接受者协议，无论是在生效日期后签订并根据本协议提交报销的实验、开发或研究工作，都应包含足以允许Regeneron遵守本第7.2节的发明报告和转让要求。

G.报告主题发明的使用情况

I.Regeneron同意在本项目协议期限内提交一份年度报告，说明主题发明的使用情况，或Regeneron或其被许可人或受让人为获得此类使用所做的努力。此类报告应包括有关开发状况、首次商业销售或使用日期的信息，以及机构可能合理规定的其他数据和信息。Regeneron还同意应政府的要求，就政府根据本节第7.2节第h款进行的任何游行程序提供补充报告。根据《美国法典》第35编第202(C)(5)条，政府同意不应

在未经Regeneron允许的情况下，向政府以外的人披露此类信息。

二、所有要求的报告应提交给电子会议室、在线旅行社、在线旅行社和在线旅行社。

H.强制许可权

Regeneron同意，对于其保留所有权的任何主题发明，政府有权要求Regeneron、主题发明的受让人或专用许可人按照在当时情况下合理的条款向负责任的一个或多个申请人授予非排他性许可，并且如果Regeneron、受让人或专用许可人拒绝此类请求，则只有在政府确定以下情况时，政府才有权在领域内授予此类许可：

I.有必要采取行动缓解下列可能影响美国的健康或安全需求，Regeneron(本身或通过其受让人、分包商或被许可人)不愿意或无法制造或供应主题发明来满足这些需求：

A.卫生与公众服务部部长宣布公共卫生紧急状态；

B.确定存在重大突发公共卫生事件的可能性，该突发公共卫生事件极有可能影响HHS部长所确定的美国公民的国家或健康安全；或

C.世卫组织董事总干事宣布发生国际关注的突发公共卫生事件。

7.3数据权利

A.主体权利的分配

I.对于根据本SOW产生的数据，包括使用本SOW提供的政府资金开发的数据，除非本项目协议另有明文规定(包括第7.3.b节)，否则Regeneron向政府授予此类数据的已缴足、非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可：(A)在产生此类数据后十(10)年内行使政府目的权，(B)在该十(10)年期满后行使无限权利。对于根据本项目协议产生的数据(计算机软件除外)，在私人资金开发的范围内，以及对于由Regeneron指定为“有限权利数据”的其他数据，Regeneron向政府授予此类数据实收的、非排他性的、不可转让的、不可撤销的全球许可，以行使有限权利。在私人资金开发的范围内，政府不会获得根据本项目协议生产的计算机软件的任何权利。对于根据本项目协议购买的药品的分析证书和批次记录，政府拥有无限权利。

二、Regeneron同意按照Regeneron既定的记录保留做法，保留和维护根据本项目协议产生的、为实现任何主题发明的实际应用所必需的所有数据。在行使第7.2.h.节规定的政府强制许可权的情况下，Regeneron同意应政府的书面请求，在书面请求之日起六十(60)个日历日内，免费向政府提供本项目协议下为实现相关主题发明的实际应用所需的所有现有数据。

三、Regeneron使用数据的权利不受限制，包括根据Regeneron既定的业务政策，通过在科学文献上发表公开研究数据(尤其是人类研究数据)、公开试验方案、试验结果摘要和临床研究报告以及向第三方分析提供试验患者级别的数据的权利。

B.专有制造业数据

尽管本项目协议有任何相反规定，但Regeneron保留与Regeneron专有制造技术和工艺有关或组成的数据的所有权利，包括任何商业秘密、化学、制造和控制信息(CMC数据)，以及与测试方法开发、设备或交付系统开发、分析开发、配方、质量保证/质量控制开发、技术转让、工艺开发和放大以及细胞系开发有关或产生的数据，政府无权独立于本协议使用这些数据，也无权将这些数据披露给任何第三方。Regeneron可将有关其制造活动的某些数据指定为有限权利数据，在这种情况下，政府对此类数据拥有有限权利。Regeneron将尽合理努力在本项目协议下交付的任何有限权利数据上打上适当的有限权利标记。

C.数据的识别和处置

Regeneron应按照食品和药物管理局(FDA)的要求，在FDA指定的时间内保存与本项目协议相关的所有数据的副本。政府保留审查政府认为与本协定有关的任何其他数据的权利。政府还承认，Regeneron拥有根据本协议在美国开发的所有产品的商业化权利，并将负责这些产品在FDA的注册。这一规定对政府在《BARDA OTA》第八条B.a-b条下的权利有任何适用的限制。

7.4监管权

承包商同意以下事项：

A.监管数据。Regeneron应在不迟于向FDA提交前10个工作日，向OTTR和OTA提供FDA关于项目范围的正式提交的副本。为清楚起见，此类提交中包含的CMC数据应符合第7.3.b节的规定。

B.参照权。经双方同意，Regeneron将授予政府参考任何为支持本项目协议而提交的监管申请的权利，仅用于政府根据Regeneron批准的供政府履行的协议使用根据本项目协议提供的药物进行临床试验的目的。在这种情况下，Regeneron同意向政府提供一封相互参照的信件，并将该信件提交给适当的FDA办公室。本款中的任何规定均不减损本裁决其他条款所阐明的政府的数据权利。

C.第7.4.B条在承包商被第三方收购或合并后仍能生存。这一条款在本合同期满后仍然有效。

7.5《预科法案》覆盖范围。双方的意图是，根据本协议提供的药品应包括在2020年3月10日根据《公共准备和应急准备法案》(《预备法》)发布的声明中，《美国法典》第42编第247d-6d节，联邦储备委员会第85条。15,198(2020年3月17日)，或为此类使用提供责任保护的任何修正案。根据《公共卫生服务法》第319F-3节(第42编，247D-6d)，以及卫生部总法律顾问办公室于2020年4月14日发布的相关咨询意见，双方对卫生部于2020年3月10日发布的《预备法声明》进行了独立审查，双方认为，Regeneron是根据《预备法》有资格获得豁免的人，适用于与针对新冠肺炎的医疗对策相关的活动。在国防部或BARDA作为有管辖权的主管部门被授权这样做的范围内，政府根据公共卫生服务法(42 U.S.C.247d-6d)第319F-3节的规定，指定Regeneron为有资格根据DHHS于2020年3月10日发布的预备法声明获得豁免的涵盖人员，用于与针对新冠肺炎的医疗对策相关的活动。政府进一步保证，除第7.6节所述外，根据本项目协议提供的药品不会(A)根据本合同条款出售给任何实体，也不会在验收后退还，或(B)在美国境外分销或使用，或授权分销或使用，或在此类活动不受现行《预备法》声明保护的情况下不承担责任。

7.6超额产品捐赠

A.如果政府确定根据协议资助的REGN10987和REGN10933(casirivimab和imdemab)剂量政府不再需要，政府可在政府和承包商共同商定的范围内将剩余剂量捐赠给任何外国政府；前提是：

(X)承包商获得REGN10987和REGN10933(casirivimab和imdemab)现有许可协议合同要求的任何必要批准；

(Y)在捐赠时，外国已就REGN10987和REGN10933(casirimab和imdemab)的联合使用(而不是单独使用)获得有效的商业营销批准或有效的监管授权；和

(Z)承包商可以选择与适用的受援国政府订立赔偿协议。

B.政府应在向外国进行任何计划捐赠之前以书面形式通知承包商。承包商(自己或通过其合作者)同意就适用的法规提交、进出口方面真诚地与政府合作

许可证和其他合理的捐赠要求，只要捐赠是根据上文A段授权的。为清楚起见，承包商在本款下的义务不应包括授予知识产权许可证或向任何此类外国政府提供敏感制造信息的任何要求，也不包括将产品运往美国境外的任何义务。

C.政府将根据适用的运输规范负责将REGN10987和REGN10933(casirivimab和imdevimab)运往接收国，承包商在第6.0节中关于分销和损失风险的义务不适用。

D.双方承认，《预备法》的覆盖范围可能不适用于根据第7.6条向外国提供的任何剂量。美国政府没有就Prep Act对此的覆盖范围发表任何声明。在外国司法管辖区的任何豁免或赔偿安排均由承包商负责。

E.政府同意承包者的合作者可以执行第7.6节所述承包者的活动，并同意政府应与任何此类合作者合作。

7.7透明度。在适用法律允许的范围内，政府将及时向Regeneron提供提供给其他政府机构或政府立法或行政部门的有关本项目协议的报告副本。

8.0安全性和供应链弹性

此工作的安全保密级别是非机密的。

9.0其他要求(安全、环境等)

不适用

10.0政府提供的财产/材料/资料

无

11.0协议干事代表(AOR)和备用AOR联系信息

AOR

姓名：

电邮：

电话：

机构名称/部门/部门：HHS/ASPR/BARDA

备用AOR

姓名：

电邮：

电话：

机构名称/部门/部门：HHS/ASPR/BARDA

定义附录

计算机软件：

要履行和推进本项目协议：

包括一系列指令、规则、例程或语句的计算机程序，无论记录在什么介质上，这些程序允许或导致计算机执行特定的操作或一系列操作；以及

记录的信息，包括源代码清单、设计细节、算法、流程、流程图、公式和相关材料，使计算机程序能够被生产、创建或编译。

不包括计算机数据库或计算机软件文档。

数据：指记录的信息，无论其形式或记录介质如何。该术语包括技术数据和计算机软件。该术语不包括合同管理附带的信息，如财务、行政、成本或定价，或管理信息。

领域：开发抗病原体资产来治疗、诊断或预防新出现的传染病。

政府：美利坚合众国，由卫生与公众服务部(“政府”)、备灾与反应助理国务卿办公室(“ASPR”)、生物医学高级研究与发展办公室(“BARDA”)(由购置管理、合同和赠款办公室(AMCG)代表)组成。

政府目的：美国政府参与的任何活动，包括与国际或多国国防组织的合作协议，或美国政府向外国政府或国际组织出售或转让的任何活动。政府目的包括竞争性采购，但不包括出于商业目的使用、修改、复制、发布、执行、展示或披露技术数据或授权他人这样做的权利。

政府目的权：政府有权-

1.不受限制地在政府内部使用、修改、复制、发布、执行、展示或披露技术数据；以及

2.在政府以外发布或披露技术数据，并授权被发布或披露的人为美国政府目的使用、修改、复制、发布、执行、展示或披露这些数据。

发明：根据《美国法典》第35章，可以或可能可以申请专利或以其他方式保护的任何发明或发现。

有限权利：仅为该领域的研究目的在政府内部使用、修改、复制、执行、展示或披露全部或部分数据的权利。政府将确保披露的信息按照本协议的限制得到保护。未经接受者事先书面许可，政府不得在政府以外发布或披露数据、将数据用于竞争性采购或制造、发布或披露数据用于商业目的、或授权将数据

被另一方使用。双方应对受有限权利约束或指定为有限权利范围内的所有数据保密。

有限权利数据：除计算机软件外，包含商业秘密或商业或金融机密或特权的数据，只要此类数据与私人费用开发的项目、组件或过程有关，包括微小的修改。

本协议中所定义的本发明的构想或首次实际实施。

选择权：根据工作说明和预算由双边协议订立的选择权，根据该选择权，政府可在规定时间内选择购买协定要求的额外供应或服务。

其他交易协议官员(“OTAO”)：是有权通过签署本协议和双边修改来约束政府的负责政府官员。

其他交易协议专家(“OTA”)：是协助和代表OTAO的支持官员。OTAO是唯一可以约束政府的官员。

其他交易协议技术代表(“OTTR”)：是负责协议所有技术事宜的主要政府官员。

实际应用：就主题发明而言，如果是组合物或产品，则是制造；如果是过程或方法，则是实践；如果是机器或系统，则是操作；以及在每种情况下，都是在确定主题发明能够被利用的条件下，以及在法律或政府法规允许的范围内，向公众提供经监管批准的产品的益处。

主题发明：在受让方申请专利的领域内，在执行本协议项下的工作时所作出的任何发明。

分包商：类似于分包商。向接收方、附属公司或次接收方提供供应或服务的任何供应商、分销商、供应商或公司。子接收人与附属公司的不同之处在于，子接收人不会在附件3中列为附属公司，并且可以由接收人或附属公司用来执行SOW下的任务。

次级接受者协议：次级接受者为履行本协议而提供用品或服务而签订的任何合同。本术语描述的是与第一级次级接收方达成的协议，本协议中明确注明的除外。