美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

 ☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告

截至本财政年度止7月31日，2022.

或

 ☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告。

委托文件编号：000-55863

拉斐尔控股公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

布罗德街520号, 纽瓦克, 新泽西07102

(主要执行办公室地址，邮政编码)

(212)658-1450

(注册人电话号码 ，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒

如果注册人不需要根据法案第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告 ，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。 是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人 是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的申报公司或新兴成长型公司。 请参阅《交易法》规则12b-2中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和 “新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否已提交报告并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告进行内部控制的有效性的评估 编制或发布其审计报告的注册会计师事务所。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法第12b-2条所界定的)。是，☐不是☒

根据2022年1月31日(注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日)B类普通股每股4.14美元的收盘价，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权的股票的总市值约为$，纽约证券交易所， 。70.2百万美元。

截至2022年10月25日，注册人普通股的流通股数量为：

以引用方式并入的文件

与将于2022年1月23日举行的注册人股东年会有关的最终委托书以引用的方式并入本表格的第III部分 10-K中所述的范围。

索引

拉斐尔控股公司

表格10-K的年报

本年度报告包含符合1933年《证券法》第27A节和1934年《证券交易法》第21E节含义的前瞻性陈述，包括包含“相信”、“预期”、“预期”、“计划”、“打算”以及类似词语和短语的陈述。这些前瞻性陈述会受到风险和不确定因素的影响，这些风险和不确定性可能导致实际结果与任何前瞻性陈述中预测的结果大不相同。除了前瞻性陈述中特别指出的因素外，可能导致这些差异的其他重要因素、风险和不确定因素包括但不限于本年度报告第I部分“风险因素”第1A项下讨论的因素。前瞻性陈述是截至本年度报告日期作出的，我们没有义务更新前瞻性陈述，或更新实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果不同的原因 。投资者应参考本报告中所载的所有信息以及我们根据1933年《证券法》和1934年《证券交易法》向证券交易委员会提交的报告中所载的其他信息，包括我们的10-Q和8-K表格报告。

我们的业务、经营业绩或财务状况可能会受到与我们的任何一项业务相关的以下任何风险以及本文档其他部分强调的 其他风险的重大不利影响。由于任何这些风险，我们普通股的交易价格都可能下降。注： 以下各风险因素中所使用的“我们”、“本公司”等，是指提供该风险因素的业务。

我们的业务面临许多风险，如本节所述 。其中一些风险包括：

如本年度报告所用，除文意另有所指外，术语“公司”、“拉斐尔控股”、“我们”、“我们”和“我们”是指特拉华州的拉斐尔控股公司及其子公司。本年度报告中对会计年度的每个引用都是指截至所示日历年度的会计年度(例如，2022财年是指截至2022年7月31日的会计年度)。

项目1.业务

概述

Rafael Holdings，Inc.(纽约证券交易所代码：RFL)，是特拉华州的一家控股公司，通过投资Cornerstone PharmPharmticals(前身为Rafael PharmPharmticals Inc.，前身为Rafael PharmPharmticals Inc.，一家基于癌症新陈代谢的治疗公司)，在临床阶段制药公司LipoMedex PharmPharmticals Ltd.(“LipoMedex”)拥有临床和早期制药公司(以下简称“制药公司”)的权益。 一家全资拥有的临床前癌症代谢研究运营公司，以及拉斐尔医疗设备公司(Rafael Medical Devices，Inc.)(“Rafael Medical Devices”，与制药公司一起，“Healthcare Companies”)，一家全资拥有的专注于整形外科的医疗设备公司 ，开发用于推进微创手术的仪器。到目前为止，公司的主要重点一直是投资、资助、发现和开发新的癌症疗法，我们还寻求通过机会性投资 来扩大我们的投资组合，以满足高度未得到满足的医疗需求，包括通过收购、战略投资或许可内资产。

从历史上看，公司拥有房地产资产。 2020年，公司出售了位于新泽西州皮斯卡特韦的一栋办公楼，在2022财年结束后，公司出售了位于新泽西州纽瓦克市布罗德街520号的办公楼和一个相关的公共车库。目前，该公司持有以色列耶路撒冷一座商业建筑的一部分，作为其剩余的房地产资产。

按分部分类的财务资料载于本年度报告第8项综合财务报表附注中的附注15。

我们的总部位于新泽西州纽瓦克布罗德街520号，邮编：07102。我们总部的主要电话号码是(212)658-1450，我们公司网站的主页是www.rafaelholdings.com。

我们免费提供Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及对这些报告的所有修订，以及持有超过10%股权的董事、高级管理人员和实益所有人提交的Form 3、Form 4和Form 5报告。 在这些材料以电子方式提交给证券交易委员会后，我们将在合理可行的情况下尽快在合理可行的情况下将这些材料提交给证券交易委员会(https://rafaeholdings.irpass.com))。我们的网站还包含未纳入本年度报告(Form 10-K )或我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中的信息。

最近的发展

2022年8月22日，我们以4940万美元的总购买价格出售了新泽西州纽瓦克的布罗德街520号和一个相关的公共车库，为公司带来了净收益， 在偿还了以该设施的抵押贷款担保的贷款并支付了与交易相关的费用和支出后，约为 3310万美元。

业务描述

我们正在推进我们在Beller的新型早期临床前化合物管道的开发，并对其他制药公司进行了投资，包括Cornerstone PharmPharmticals 和LipoMedex。到目前为止，公司的重点一直是投资、资助、发现和开发新的癌症疗法，我们 进一步寻求通过治疗方面的机会性投资来扩大我们的投资组合，通过收购、战略投资或许可内资产来满足高度未得到满足的医疗需求。2021年，我们成立了拉斐尔医疗设备公司，这是一家专注于整形外科的全资医疗设备公司，开发用于推进微创手术的仪器。从历史上看，公司拥有房地产资产。 2020年，公司出售了位于新泽西州皮斯卡特韦的一栋办公楼，在2022财年结束后，公司出售了位于新泽西州纽瓦克市布罗德街520号的办公楼和一个相关的公共车库(纽瓦克物业)。目前，本公司持有以色列耶路撒冷一座商业建筑的一部分，作为其剩余的房地产资产。

制药业

概述

我们是一家控股公司，通过投资以临床阶段癌症代谢为基础的治疗公司Cornerstone PharmPharmticals，Inc.和临床阶段制药公司LipoMedex PharmPharmticals的多数股权，在临床和早期制药公司中拥有权益。我们全资拥有的巴勒研究所是一家临床前癌症代谢研究机构，成立于2019年，专注于开发一系列新型治疗性化合物，包括调节癌症代谢的化合物，可能在癌症以外的其他适应症中应用更广泛。 巴勒由癌症代谢、化学和药物开发专家的科学家和学术顾问组成。除了自己的内部发现努力外，Beller还在寻求与来自顶尖学术机构的领先科学家 达成合作研究协议并获得许可机会。Beller的控股子公司Farber Partners，LLC(“Farber”)是在与普林斯顿大学技术许可办公室就普林斯顿大学化学系Joshua Rabinowitz教授的实验室的技术达成的一项这样的协议下成立的，该公司获得了其SHMT(丝氨酸羟甲基转移酶)抑制剂计划的全球独家许可。到目前为止，我们的重点一直是投资、资助、发现和开发新的癌症疗法，我们还寻求通过通过收购、战略投资或许可内资产解决高度未得到满足的医疗需求的疗法方面的机会性投资来扩大我们的投资组合。

基石

我们通过拥有90%股权的非运营子公司Pharma Holdings，LLC(“Pharma Holdings”)拥有在Cornerstone的权益。Pharma Holdings拥有CS Pharma Holdings，LLC(“CS Pharma”，一家拥有Cornerstone股权的非运营实体)50%的股份，以及4,400万股Cornerstone D系列可转换优先股和979,617股普通股。因此，本公司持有由Pharma Holdings直接持有的基石权益的90%的有效权益，以及由CS Pharma持有的其权益的45%的间接权益的有效权益。

科学与临床前：

消费物价指数-613^®(DEVISCIAT)是一种稳定的类似于正常瞬变的脂肪酸酰化催化中间体。CPI-613中间体旨在破坏线粒体功能，从而降低TCA循环功能；因此，CPI-613^®(DEVERMISAT)误导这些肿瘤系统，触发线粒体压力并关闭癌细胞TCA循环。CPI-613旨在广泛影响肿瘤新陈代谢，包括破坏线粒体和潜在地嵌入癌细胞细胞膜。代谢和线粒体应激已被发现触发肿瘤细胞的凋亡和坏死细胞死亡途径(Zachar等人，J Mol Med，2011，89：1137-48； Stuart等人，癌症代谢。2014年，2，4：在Bingham等人中进行审查，专家Rev Clin Pharmacol。2014年，7：837-46和Hammudi 等，中国癌症杂志。2011年，；30：508-25)。因此，CPI-613^®据信具有抗癌活性。组合CPI-613^® 使用化疗等全身性代谢应激源，甚至有可能有效地杀死胰腺癌等最难治的肿瘤。到目前为止，这些效果是在Cornerstone制药公司的1/2期试验中观察到的(Alistar等人，2017年；Pardee等人，2018年)。在动物研究中发现CPI-613在肿瘤中有选择性地积聚。CPI-613是一种带有脂肪酸尾巴的硫辛酸类似物，它可能能够利用脂肪酸转运蛋白。已有研究表明，癌细胞可上调脂肪酸代谢，以支持肿瘤的发生。基石公司继续研究异常药物及其潜在的作用机制。

CPI-613有潜在的优势^®关于替代的抗新陈代谢和抗癌药物。据信，它被癌细胞选择性地摄取。因此， CPI-613^®预计对健康细胞的毒性最小(即安全且耐受性良好)，可能会延长疗程。此外，其毒性特征可能允许CPI-613^®与其他药物和老年患者联合使用。这些可能的联合方案包括为主要恶性肿瘤制定的护理标准， 允许对无法手术切除的癌症进行潜在的治疗。此外，这种毒性特征可以支持服用与CPI-613协同作用的抗癌药物的鸡尾酒。^®。因此，CPI-613^®正在进行广谱活性的研究，以及通过靶向癌症代谢治疗多种肿瘤类型的可能性，包括难治性癌症、高危癌症、实体肿瘤以及血液系统恶性肿瘤和晚期癌症。

进行了几项临床前药理学和毒理学研究(包括良好实验室实践毒理学(GLP Tox)研究)，以研究CPI-613的药代动力学、药物代谢、安全性和抗癌活性。^®(异常错误)。在……里面体外培养和离体研究，CPI-613^®(Br)对肿瘤细胞株和细胞具有一定的抗癌活性。消费物价指数-613^® 在非恶性细胞中摄取较少 。用体内不同肿瘤类型的动物模型评价CPI-613的剂量效应、pK和代谢^® (异常错误)。该药物在所研究的动物模型中耐受性良好。在这些动物模型中，与未经处理的对照组相比，观察到存活时间延长。GLP毒理学研究表明，任何与CPI-613有关的不良事件^® 被认为是暂时性的，主要在急性给药期间观察到；动物在给药后恢复正常(即毒性是可逆的或可恢复的)。_最大值CPI-613的峰值浓度和曲线下面积(AUC)^®在大鼠和小型猪身上进行的GLP Tox研究表明，安全边际预计可以覆盖C_最大值和消费物价指数-613的AUC^®在所研究的剂量下，急性髓系白血病和胰腺癌患者中的差异。

临床要点：

到目前为止，在21项正在进行或已完成的临床试验中，已有800多名患者服用了异烟肼 。基石于2018年12月启动了CPI-613FOLIRINOX的3期关键试验(复仇者500®)，将其与改良的®联合作为转移性胰腺癌患者的一线治疗。这项试验比较了FOLFIRINOX(FFX，对照ARM)和CPI-613®(DEVERMISAT)与 改良FOLFIRINOX(CPI-613®+mFFX，测试臂)的疗效和安全性。18-75岁的转移性(IV期)胰腺癌患者， 以前没有接受过转移性疾病治疗的患者，以及ECOG表现状态为0-1的患者有资格参加这项研究。 这项试验提前在2020年8月完成了528名患者的招募。2021年10月28日，该公司宣布，复仇者500®第三阶段临床试验没有达到其主要终点，即显著提高胰腺转移性腺癌患者的总体存活率。

基石还于2018年11月启动了CPI-613®(DEVERMISAT)的3期关键试验(ARMADA 2000)，用于复发或难治性急性髓细胞白血病患者。本研究旨在比较大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌(CHAM)与大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌(HAM，对照组)联合应用的疗效和安全性。®的疗效和安全性。该研究后来进行了修改，以允许额外的对照ARM标准治疗，包括：米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷(MEC)的组合以及氟达拉滨、阿糖胞苷和非格列格替姆的组合 (FLAG)。≥50年复发或难治性急性髓细胞白血病患者符合这项研究的条件。 2021年7月，Cornerstone在这项试验中报告了其预先计划的中期无效性分析的积极结果。基于142名意向治疗(ITT)患者的数据，独立数据监测委员会(IDMC)宣布试验无效，并建议试验继续进行。2021年10月28日，该公司宣布，独立数据监测委员会建议ARMADA 2000 复发或难治性AML的3期临床试验因疗效无效而停止。

目前，有3项临床试验正在招募参与者：

基石还在考虑与不同适应症的其他化合物联合使用，进行更多的临床试验。

持有者

2019年，该公司成立了Beller，这是一家早期小分子研究业务，专注于开发一系列新的治疗靶点。BARER项目主要集中在治疗肿瘤学的新方法上，包括癌症新陈代谢、合成致死途径、T细胞营养物质和自身免疫的调节。巴勒组建了一支享誉世界的科学和医疗顾问团队。除了自己的内部发现工作，Beller还在寻求与顶尖学术机构的顶尖科学家达成合作研究协议和获得许可的机会。Beller的控股子公司Farber是围绕着与普林斯顿大学技术许可办公室就普林斯顿大学化学系Joshua Rabinowitz教授的实验室的技术达成的一项协议而成立的，以获得其SHMT(丝氨酸羟甲基转移酶)抑制剂计划的全球独家许可。

波勒的管道目前的目标在4个主要区域。临床前研究表明，抑制一碳代谢对血液系统恶性肿瘤有潜在的疗效，并已扩展到其他潜在的治疗适应症。Beller在癌症方面的其他方法包括合成致死机制、PARPI增敏剂和延长检查点抑制剂应答率的机制。凭借其由学术和行业领袖组成的科学咨询团队，Beller已为其目标建立了概念验证(PoC)。在这个流水线中是Beller的新靶点，代表着治疗癌症和其他疾病患者的一种潜在的重要新方法。

双SHMT缓蚀剂

一种碳免疫增强剂(OCIE)

肿瘤细胞对PARPI增敏的新方法。

人工合成致死机制。

LipoMedex

LipoMedex是一家临床阶段的以色列公司， 专注于开发一种候选产品，该产品具有基于脂质体输送的创新、安全和有效的癌症治疗的潜力。截至2022年7月31日，该公司在LipoMedex的所有权权益约为84%。

关于Promitive^®:

LipoMedex的成立是为了推进丝裂霉素-C(MMC)专利前药的制药和临床开发，并将其高效地通过脂质体输送到癌细胞。这种专利的 分子被称为普罗米特-聚乙二醇化丝裂霉素-C脂质体前体药物(PL-MLP)，旨在克服与临床使用丝裂霉素-C相关的毒性，并将其转变为靶向抗癌疗法，可能成为各种高度未得到满足需求的癌症的首选治疗方法。LipoMedex的发明者和科学创始人是以色列希伯来大学Shaare Zedek医学中心的Alberto Gabizon医学博士和博士。他是Doxil的共同发明者和共同开发者^® (聚乙二醇化阿霉素脂质体)，这是一种基于类似药物开发策略的成功且广泛使用的抗癌产品。Gabizon教授是少数对脂质体药物的成功开发和商业化过程非常熟悉的科学家之一。

原生的^®专为以专有前药形式靶向输送MMC而设计。原生的^®由于脂质体的渗透性和滞留效应(EPR)增强，因此具有肿瘤靶向优势。一旦进入肿瘤细胞，前体药物被肿瘤组织中大量存在的硫解剂转化为活性药物(MMC)，MMC诱导DNA交联，导致肿瘤细胞死亡。在临床前研究中，普罗米特^® 在动物模型(胰腺、结直肠、胃、乳腺、卵巢、黑色素瘤、膀胱)中抑制癌细胞生长，包括多药耐药肿瘤，作为单一疗法以及与放射治疗和/或经批准的抗癌药物联合使用。在这些研究中，Promitil^®被发现比MMC更有效，毒性更低，是MMC的3倍。

LipoMedex已经完成了3项关于Promitil的临床研究^®包括：

百余例患者应用普罗米特治疗^® 作为单一药物或与其他抗癌药物或放射治疗联合使用的三项临床研究在美国IND下进行，以评估安全性、PK概况和初步疗效，并将40名患者作为指定患者进行同情治疗。原生的^® 每3或4周静脉滴注一次，剂量高达2 mg/kg时似乎耐受性良好。除轻度骨髓抑制外，未见其他毒性反应，如皮肤刺激、口腔溃疡、神经性疼痛、腹泻或脱发。原生的^® 在血浆中稳定，半衰期约为20小时(而裸MMC的半衰期为40-50分钟)。

临床开发的后续步骤 ：

同源重组是一种进化保守的高保真修复DNA双链断裂的过程，BRCA1和BRCA2蛋白在这一过程中起着至关重要的作用。BRCA1和/或BRCA2基因发生胚系突变的患者患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的风险显著增加。BRCA突变的肿瘤对以铂为基础的化疗敏感，对抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的药物过敏。然而，尽管它们最初具有抗肿瘤活性，但已描述了多种耐药机制，耐药的发展限制了以铂为基础的和PARP抑制剂(PARPI)疗法的临床应用。总体而言，在治疗与有害的HR胚系突变相关的癌症方面仍然是一个挑战，例如BRCA1、BRCA2和PALB2(BRCA2的合作伙伴和本地化)。

临床前研究表明，MMC在杀死BRCA2突变肿瘤方面是有效的。MMC的临床疗效也被报道用于BRCA1突变的严重预治疗的卵巢癌患者，以及PALB2基因突变的晚期、吉西他滨耐药的胰腺癌患者。胰腺导管腺癌(PDAC)仍然是最致命的恶性肿瘤之一，5年生存率仅为5%。手术被认为是唯一可能治愈的治疗方法；然而，在诊断为PDAC的患者中，只有20%的患者在诊断时适合进行手术，而且经常会出现复发和治疗抵抗。尽管在过去20年中，全身联合化疗的发展取得了进展，但在改善PDAC患者生存结果方面进展停滞不前。

根据已报道的丝裂霉素C对BRCA突变肿瘤的临床前和临床疗效，特别是在与卡培他滨联合治疗胰腺癌时，以及已证实的普罗米蒂在人类中的安全性改善，LipoMedex相信普罗米蒂可为胰腺癌患者提供一种重要的治疗选择。因此，计划进行一项临床试验，以评估普罗米特对BRCA1、BRCA2或PALB2发生有害胚系突变的晚期胰腺癌患者的安全性、耐受性和疗效。

原生的^®-基于 管道产品：

除Promitil外^®，LipoMedex 已开发出其他Promitil^®-基于具有潜在重要应用的产品：

拉斐尔医疗设备公司

拉斐尔医疗设备公司是一家专注于整形外科的医疗设备公司，目前专注于开发外科和程序性设备，旨在为患者和医疗保健提供者提供可开发和商业化的有意义的优势。我们目前的主导产品是骨科关节镜器械。

拉斐尔医疗设备公司组建了在工程、质量、设计发现和设备开发方面拥有专业知识的内部团队，他们在过去创造了成功的商业医疗设备 。它已经开始扩大其由经验丰富的设备创建者、关键意见领袖和商业专家组成的专家网络。

整形外科构成了一个巨大的潜在市场。 Rafael Medical Devices正在寻求整合I、II和III类设备的产品组合，以降低需求和市场重叠的设备组合的风险 。这一战略旨在最大限度地减少供应链需求，同时最大限度地发挥市场潜力。

我们的战略

我们是一家控股公司，通过对Cornerstone PharmPharmticals的投资、我们在LipoMedex的多数股权以及Beller和Rafael Medical Devices的活动，在临床 和早期医疗保健公司中拥有权益。到目前为止，我们的重点一直是投资和资助、发现和开发新的癌症疗法。

我们的目标是扩大我们的产品组合和开发 ，并将通过内部开发、机会性投资、收购和资产许可 满足高度未得到满足的医疗需求的疗法推向市场。

我们计划继续投资于临床前和临床阶段的医疗保健机会，包括我们已经感兴趣的机会，当确定与我们的目标一致时，并根据研发结果的保证转向临床阶段计划，同时准备好利用可能出现的其他机会 。

我们的内部和外部投资决策 将基于我们的开发和临床前活动以及其他运营开发的进度和结果，以及投资、收购或许可目标的可用性。

我们的努力重点可能会随着市场状况、我们内部开发努力的结果、以可接受的条件获得投资机会、我们可能寻求的投资和收购机会以及这些目标的发展而发生变化。

政府监管和合规

我们的运营、产品和潜在的未来客户 受到FDA和美国其他联邦和州当局以及外国司法管辖区类似当局的广泛政府监管。全球监管环境日益严格、不可预测和复杂。 全球趋势是增加与医疗产品相关的监管活动。

在美国，我们的候选产品根据联邦食品、药物和化妆品法(FFDCA)和公共卫生服务法(PHSA)及其实施条例 作为药品或生物制品受到监管，或者根据FFDCA及其实施条例作为医疗器械进行监管，每一项都经过修订并由FDA执行。这些法律规定了我们的候选产品将被推向市场的过程。FDA颁布了广泛的法规，对药品、生物制品和医疗器械的开发、设计、非临床和临床研究、制造、安全性、有效性、标签、包装、储存、安装、服务、记录保存、上市前审批或批准、不良事件报告、广告、促销、营销和分销、上市后监督以及药品、生物制品和医疗器械的进出口等各个方面进行控制。FDA通过旨在确保只有安全且对预期用途有效，并且在向公众提供产品之前满足FFDCA和/或PHSA的适用要求的产品的流程来控制产品进入市场。

美国的药品审查和审批

在美国，FDA根据FFDCA及其实施条例批准和监管药品。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守FFDCA和其他适用法律的要求，可能会使申请人和/或赞助商受到各种行政或司法制裁，包括FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、实施临床搁置、发布警告信和其他类型的合规函、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还利润、 利润返还。或由FDA和司法部或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。

Cornerstone、LipoMedex、Beller‘s、 和Farber Partners(统称为“制药公司”)的每个候选产品必须通过新药申请或NDA获得FDA的批准。寻求批准在美国销售和分销新药产品的申请人通常必须履行以下义务：

在申请者开始测试一种对人体具有潜在治疗价值的化合物之前，候选药物进入临床前测试阶段。临床前研究包括实验室评估产品的化学成分、毒性和配方、药物的纯度和稳定性，以及体外培养 和动物研究，以评估该药物在人体上进行初步测试的潜在安全性和活性，并建立用于治疗的理论基础 。临床前试验的实施必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室实践或GLP要求。赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FFDCA的豁免，允许未经批准的药物在州际商业中运输用于临床研究 ，并请求FDA授权将研究药物用于人类。这种授权必须在州际运输和管理任何不属于批准的保密协议标的的新药之前获得。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时间，出于安全考虑或不符合规定的情况，对候选药物实施临床暂停。

赞助商可以选择，但不是必须的，在IND下进行国外临床研究。当在IND下进行国外临床研究时，除非放弃，否则必须满足FDA的所有IND要求。如果国外临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些监管要求，以便将该研究用作IND的支持或监管批准的申请。此类研究 必须按照GCP进行，包括独立伦理委员会或IEC的审查和批准，以及受试者的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的法规 旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和 完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究所需的方式相媲美的方式进行。

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前提供书面知情同意 。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。 每个方案必须作为IND的一部分提交给FDA，然后才能在美国开始临床试验。此外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在临床试验在每个机构开始之前审查和批准任何临床试验的计划，并且IRB必须至少每年进行持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。

人体临床试验通常分四个连续阶段进行，当FDA授权时，这些阶段可能会在某些有限的情况下重叠或合并：

第一阶段。该药物最初被引入少量健康的人体受试者中，或在某些适应症(如癌症)中，被引入目标疾病或状况的患者(如癌症)，并对其安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，以获得其有效性的早期 迹象并确定最佳剂量。

第二阶段。该药物适用于目标患者群体中有限数量的患者，以确定可能的不良反应和安全风险，初步 评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。

第三阶段。这些临床试验通常被称为“关键”研究，指的是FDA或其他相关监管机构将用来确定是否批准一种药物的关键数据(但不是唯一的数据)的一项或多项研究。该药物在受控良好的 临床试验中，通常在地理上分散的临床试验地点，在目标患者群体中对更多的患者进行管理，以生成足够的数据来统计评估产品的有效性和安全性以供批准，建立产品的总体风险-收益概况，并为产品的标签提供足够的信息。

第四阶段。可能需要进行审批后研究，或者赞助商可以在最初的监管部门批准后自行决定进行研究以收集更多数据。这些研究用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验和额外的安全性和/或有效性数据。

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交一次，如果发生严重不良事件，则更频繁。此外，对于下列情况之一，必须向FDA提交IND安全性报告：严重的和意外的可疑不良反应；其他研究或动物或体外试验的结果，表明暴露于该药物的人类存在重大风险；以及在严重可疑不良反应超过研究人员手册中列出的情况下，任何临床上重要的增加。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，赞助商必须开发用于测试最终药物的身份、强度、质量、纯度和效力的 方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

如果临床试验成功，药物开发过程的下一步是准备NDA或BLA，并向FDA提交生物制品许可证申请。NDA 或BLA是药品申请人正式建议FDA批准一种或多种适应症的新药或生物在美国上市和销售的工具。产品开发、临床前研究和临床试验的结果以及对制造工艺、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息的详细说明将作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，请求批准该产品上市。提交保密协议或BLA需要支付大量使用费；在某些有限的情况下可以获得豁免。 例如，具有孤儿药物名称的产品不需要缴纳使用费。

FDA审查提交给 的所有NDA和BLA，确定是否存在任何缺陷，然后才能正式接受深入审查申请，也称为NDA或BLA的“备案” 。FDA还可以在决定是否接受NDA或BLA申请之前要求提供更多信息。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对保密协议或BLA进行深入审查。

在NDA或BLA提交被接受以供 备案后，FDA审查NDA或BLA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，该产品是否按照cGMP生产以确保和保持产品的身份、强度、质量和纯度，以及该产品是否有针对其预期用途的适当标签。有一个两级审查时间系统 --标准审查和优先审查。优先审查指定意味着FDA的目标是在2个月的申请期之外，在6个月内对申请采取行动(标准审查为10个月)。在审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解策略或REMS，以确保药物或生物制剂在获得批准后的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则NDA的赞助商必须提交建议的REMS；如果认为需要REMS，FDA将不会批准没有REMS的NDA。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常会 检查生产产品的设施。这些审批前检查可能涵盖与提交NDA或BLA相关的所有设施，包括药品成分制造(例如，活性药物成分)、成品制造和控制测试实验室。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施 符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP。

FDA被要求将一种新药的申请提交给咨询委员会，或解释为什么没有这样的转介。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立 专家组成的小组，负责审查、评估申请并就申请是否应获得批准以及在何种条件下批准提出建议。FDA不受咨询委员会的建议的约束，但在做出药物批准的决定时，它会仔细考虑这些建议。

根据FDA对NDA或BLA的评估及附带信息，包括对生产设施和临床试验场地的检查结果，FDA可签发批准信或完整的回复信。批准函授权产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。完整的回复信通常概述申请中的不足之处 ，并可能要求赞助商进行大量额外测试或收集重要的额外数据和信息 以便FDA重新考虑申请。如果发出了完整的回复函，申请人可以重新提交申请，解决完整回复函中发现的所有不足之处，或者撤回申请。如果在重新提交NDA或BLA时，这些不足之处已得到FDA满意的解决，FDA将签发批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交，具体取决于包含的信息类型和FDA对重新提交的分类 。即使提交了这些附加信息，FDA最终也可能会判定该申请不符合审批的监管标准。

如果产品获得监管部门的批准， 批准可能仅限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能要求进行第四阶段测试，其中包括旨在进一步评估产品安全性和/或有效性的批准后临床试验，还可能要求测试和监控计划，以监控已商业化的经批准产品的安全性。

快速通道、突破性治疗和优先 审核指定

FDA有权指定某些产品 进行快速审查，如果这些产品旨在满足在治疗严重或危及生命的疾病或 情况下未得到满足的医疗需求。这些计划是快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定。

加速审批路径

FDA可以加速批准一种产品 用于严重或危及生命的疾病，该产品为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势 ，条件是确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。如果该产品对中间临床终点有影响，并且可以在对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响之前进行测量，并且考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏 ，合理地有可能预测对IMM或其他临床益处的影响，则FDA也可以批准加速批准这种情况。获得加速批准的产品必须符合与获得传统批准的产品相同的安全和有效性法定标准。如果上市后的临床研究未能证实临床益处，FDA可能会撤回批准。

审批后要求

任何获得FDA批准的药物都受到FDA的持续监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品采样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。批准后，通过提交补充NDA对批准的产品进行的大多数更改，例如添加新的适应症或其他标签声明，都必须事先 FDA审查和批准。对于任何上市产品和制造此类产品的机构，还有持续的年度使用费要求，以及针对临床数据补充应用的新申请费。

此外，参与生产和分销批准药品的药品制造商和其他实体 必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP要求。对制造流程的更改 受到严格监管，通常需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦获得批准，如果没有遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。 如果后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件、 生产工艺或未遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或实施分销 或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。根据批准的标签的规定，只能根据批准的适应症和 推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任 。

此外，处方药的分销受《处方药营销法》(PDMA)及其实施条例以及《药品供应链安全法》(DSCA)的约束，后者在联邦层面规范处方药和处方药样品的分销和追踪，并为各州对药品分销商的监管设定了最低标准。PDMA、其实施条例、 和州法律限制处方药产品样品的分销，DSCA要求确保分销中的责任，并识别假冒和其他非法产品并将其从市场上清除。

仿制药的缩写新药申请

1984年，随着FFDCA《哈奇-瓦克斯曼修正案》的通过，国会建立了一个简化的监管方案，授权FDA批准含有与FDA先前根据NDAS批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药。要获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交一份简化的新药申请或ANDA。ANDA是一份综合文件，其中除其他事项外，还包含有关有效药物成分、生物等效性、药品配方、规格和仿制药稳定性的数据和信息，以及分析方法、制造过程验证数据和质量控制程序。ANDA是“简化的”，因为它们通常不包括用于证明安全性和有效性的临床前和临床数据 。相反，为了支持此类应用，仿制药制造商可以依赖FDA基于先前根据NDA批准的药物产品(称为参考上市药物或RLD)进行的临床前和临床试验 对安全性和有效性的事先确定。

505(b)(2) NDAs

作为FDA批准根据保密协议对FDA先前批准的产品的配方或用途进行修改的替代途径，申请人可以根据FFDCA第505(B)(2) 条提交保密协议。第505(B)(2)条是作为《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，允许在至少部分审批所需的信息来自非申请人或为申请人进行的研究的情况下提交保密协议。如果505(B)(2)申请者能够确定依赖FDA先前对RLD安全性和有效性的发现在科学上和法律上都是适当的，则可以 消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，包括临床试验，以支持对先前批准的RLD的改变。然后，FDA可以为所有或部分已批准RLD的标签适应症以及505(B)(2)申请人寻求批准的任何新适应症批准新产品候选。

儿科研究和排他性

根据《儿科研究公平法》，NDA或其附录必须包含足够的数据，以评估药物产品在所有相关儿科亚群中所声称的适应症的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。随着FDASIA 2012的颁布，赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些 计划必须包含申请人计划进行的一项或多项儿科研究的大纲，包括研究目标和设计、任何延期或豁免请求以及法规要求的任何其他信息。然后，申请人、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可以随时请求对计划进行修改。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。与放弃请求、延期请求和延期请求有关的其他要求和程序载于《联邦暂缓审查法》。除非FDA颁布法规另有说明，否则儿科数据要求不适用于指定为孤儿的产品。然而，根据FDARA 2017，某些孤儿指定的抗癌药物不再免除进行儿科研究。FDARA要求，任何于2020年8月18日或之后提交的新活性成分的NDA或BLA原件必须包含针对儿童癌症的分子靶向研究，除非获得延期或豁免, 如果申请对象的药物旨在治疗成人癌症，并针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展密切相关的分子靶点。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，如果一种药物产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该药物产品指定为 该药物产品在美国影响不到200,000人的情况，或者在无法合理预期在美国开发和提供用于治疗该疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回的情况下，将该药物产品指定为“孤儿药物”。在为治疗这种罕见疾病或疾病的药物提交NDA或BLA之前，公司必须申请指定孤儿药物。 如果请求获得批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤儿药物指定 不会缩短监管审查和审批流程的PDUFA目标日期，尽管它确实传达了某些优势，如税收优惠和免除PDUFA申请费。首次获得孤儿药物批准的申请人有资格获得 七年的药物独占或十二年的生物独家，在此期间，FDA不得批准同一药物用于相同的批准的孤儿适应症，除非随后的产品被证明具有临床优势，或者FDA撤回独家批准或撤销孤儿药物指定，或者如果孤儿药物的上市申请(NDA或BLA)因任何原因被撤回，或者如果孤儿独家批准的持有人无法保证足够的孤儿药物数量， 。

专利期限的恢复和延长

根据《哈奇-瓦克斯曼法》，声称拥有新药产品或其使用方法的专利可能有资格获得有限的专利期延长，也称为专利期恢复，该法案允许 在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期最长恢复五年。专利期延长 通常仅适用于其活性成分之前未经FDA批准的药品。批准的恢复期通常是IND生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和最终批准日期之间的时间，最长可达五年。专利期延长不能用于将专利剩余期限延长 自产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于批准的 药品的专利有资格延期，延期申请必须在相关专利 到期之前提交。一项涵盖多个寻求批准的药物的专利只能在其中一个批准的情况下延期。 美国专利商标局在与FDA协商后审查和批准任何专利期限延长的申请。

FDA对伴随诊断的批准和监管

如果安全和有效地使用治疗药物依赖于诊断，则通常是体外培养如果是诊断或IVD，则FDA通常需要在FDA批准治疗产品的同时批准或批准该诊断(称为伴随诊断)。2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养 伴随诊断。根据指南，对于新药，候选IVD伴随诊断及其相应的治疗 应由FDA共同开发并同时批准或批准用于治疗产品标签中指示的用途。 2016年7月，FDA发布了一份指南草案，详细说明了指导体外伴随诊断 设备与治疗产品共同开发的一般原则。

审查和批准或批准美国的医疗器械

除非适用豁免，否则在美国商业分销的每个医疗设备都需要FDA批准上市前通知，或510(K)、FDA批准上市前批准，或PMA、申请或FDA对De Novo请求的营销授权。根据FFDCA，医疗器械 被分为三类--I类、II类或III类--取决于与每个医疗器械相关的风险程度以及为确保设备的安全和有效性所需的制造商和监管控制的程度。 FDA认为构成最大风险的设备，如维持生命、支持生命或一些植入式设备，或者具有新的预期用途的设备，或者使用与合法销售的设备实质上不等同的先进技术的设备， 通常被归类为III类。

虽然大多数I类设备不受 510(K)上市前通知的要求，但大多数II类设备的制造商必须根据FFDCA第510(K)节向FDA提交上市前通知 ，请求允许以商业方式分销该设备。FDA允许商业分销受510(K)上市前通知约束的设备，通常称为510(K)许可。III类设备需要获得PMA的批准，以证明设备的安全性和有效性。某些低风险到中等风险的新设备，FDA可以根据风险将设备分类为I类或II类，可以响应De Novo的请求获得营销授权。

要获得510(K)许可，制造商必须 提交510(K)上市前通知，使FDA满意地证明建议的设备至少与另一种本身不需要PMA批准的合法上市设备 或断言设备一样安全和 有效。断言装置是不受上市前批准的合法销售的装置，即在1976年5月28日之前合法销售的设备(修订前的设备)，不需要PMA的设备，已从III类重新分类为II类或I类的设备，或通过510(K)流程发现实质上等效的设备。赞助商必须提交 支持其实质等价性声明的信息。FDA的510(K)审批过程通常需要3到12个月，但通常需要更长的时间。FDA可能需要更多信息，包括临床数据，才能确定是否存在实质性的等效性。此外，FDA还收取某些医疗器械提交的使用费和医疗器械机构的年费。

赞助商在销售受510(K)售前通知的新设备之前，必须收到FDA的订单，找到实质上的等价物，并批准该新设备在美国进行商业分销。如果FDA同意该设备基本上等同于合法上市的谓词设备，它将授予510(K)许可，授权该设备进行商业化。如果FDA确定 设备“实质上不等同”，则该设备自动被指定为III类设备。然后，设备赞助商必须满足更严格的PMA要求，或者赞助商可以提交De Novo申请，寻求根据FDA的De Novo分类流程确定设备的基于风险的分类 ，这是低到中等风险且基本上不等同于预测性设备的新型医疗设备的上市途径。如果赞助商确定没有合法销售的设备可作为确定实质等价性的依据，则赞助商还可以直接提交De Novo 分类请求，而无需首先提交510(K)。

设备获得510(K)许可后，任何可能显著影响其安全性或有效性的修改，或可能对其预期用途构成重大更改或修改的任何修改，都将需要新的510(K)许可，或者根据修改、PMA批准或De Novo分类。FDA要求每个制造商首先确定提议的变更是否需要提交510(K)、De Novo分类请求或PMA，但FDA可以审查任何此类决定，并不同意赞助商的决定。如果FDA不同意制造商决定不寻求新的510(K)或其他形式的营销授权来修改获得510(K)许可的产品 ，FDA可以要求制造商停止营销和/或请求召回修改后的设备，直到获得510(K)许可或PMA批准或授予De Novo分类。

PMA流程比510(K)上市前通知流程或De Novo分类流程要求更高，包括严格的临床研究和其他 要求。在PMA中，制造商必须证明该设备是安全有效的，并且PMA必须有广泛的数据支持，包括临床前研究和人体临床试验的数据。所有用于确定安全性和有效性的设备临床调查必须根据FDA的研究设备豁免或IDE法规进行，该法规管理 研究设备标签，禁止推广研究设备，并指定研究赞助商和研究调查人员的一系列记录保存、报告和 监控责任。如果按照FDA的定义，该设备对人类健康构成“重大风险”，则FDA要求设备赞助商向FDA提交一份IDE申请，该申请必须在开始人体临床试验前生效。重大风险设备是指可能对患者的健康、安全或福利构成严重风险的设备，或者植入、用于支持或维持人类生命、在诊断、治疗、减轻或治疗疾病或以其他方式防止损害人类健康方面非常重要的设备，或者以其他方式对受试者构成严重的 风险。此外，对于每个临床站点，该研究必须得到机构审查委员会(IRB)的批准并在其监督下进行。IRB负责IDE的初始和持续审查，IRB可能会对临床试验的进行施加额外的要求。如果该设备对患者没有重大风险, 赞助商可以在获得一个或多个IRBs对试验的批准后开始临床试验，而无需获得FDA的单独批准，但仍必须遵守简化的IDE要求，如监督调查、确保研究人员获得知情同意以及标签和记录保存要求。

除了临床和临床前数据， PMA必须包含设备及其组件的完整描述、用于制造的方法、设施和控制的完整描述 以及建议的标签。在收到PMA后，FDA确定申请是否足够完整，以允许进行实质性审查。如果FDA接受审查申请，根据FFDCA，FDA有180天的时间完成对PMA的审查 ，尽管在实践中，FDA的审查通常需要更长的时间，可能需要几年时间。可召集FDA以外的专家顾问团对申请进行审查和评估，并向FDA提供有关该设备批准情况的建议。FDA可能会接受专家小组的建议，也可能不会。此外，FDA通常会 对申请人或其第三方制造商或供应商的设施进行审批前检查，以确保 符合FDA在21 CFR Part 820或QSR中编纂的质量体系法规。

如果FDA确定PMA申请中的数据和信息构成有效的科学证据，并且 有合理保证该设备对于其预期用途是安全和有效的，则FDA将批准该新设备用于商业分销。FDA可能会批准PMA，附带批准后的条件，以确保该设备的安全性和有效性，其中包括对标签、促销、销售和分发的限制，以及从支持PMA批准或要求在批准后进行额外临床研究的临床研究中的患者收集长期随访数据。FDA可能会以某种形式的上市后监测为条件， 如果认为有必要保护公众健康，或在更大的人群中为该设备提供额外的安全性和有效性数据，或为更长的使用期提供额外的安全性和有效性数据，FDA可能会对PMA进行批准。在这种情况下，制造商可能会被要求跟踪某些患者群体数年，并定期向FDA报告这些患者的临床状况。不遵守批准条件可能会导致重大的不利执法行动，包括撤回批准。对经批准的设备的某些更改，例如制造设施、方法或质量控制程序的更改，或设计性能规格的更改，影响设备的安全性或有效性，需要提交PMA补充材料，在某些情况下还需要提交新的PMA。

根据FDA的规定，在医疗器械商业化发布之前和之后，赞助商都负有持续的责任。FDA审查设计和制造实践、标签和记录保存，以及制造商要求的不良体验报告和其他信息，以确定市场上销售的医疗设备的潜在问题。赞助商还必须接受FDA的定期检查，看是否符合FDA的QSR，以及FDA的其他要求，如医疗器械的广告和推广要求。赞助商的制造业务和任何第三方制造商的制造业务都必须遵守QSR，要求制造商，包括第三方制造商和供应商，在获得设备许可或批准之前和之后，在设计和制造过程的所有方面遵守严格的设计、测试、控制、记录和文档维护以及其他质量保证程序 。QSR要求每个制造商建立一个质量体系，制造商通过该体系监控制造过程，并保持记录，以表明符合FDA法规以及制造商与每个设备相关的书面规范和程序。QSR 合规是获得和保持FDA批准或批准销售新的和现有的医疗设备所必需的，也是在美国分销某些豁免FDA许可和批准要求的设备所必需的。FDA对医疗器械制造商进行已宣布和未宣布的定期和持续检查，以确定是否符合QSR。如果与这些检查有关，FDA认为制造商未能遵守适用的法规和/或程序, FDA可能会在FDA-483表或483表上发布检查意见，这将需要立即采取纠正措施。如果FDA的检查意见未得到解决和/或未及时采取令FDA满意的纠正措施，FDA可 发出警告信(同样需要立即采取纠正措施)和/或直接采取其他形式的强制执行 行动，包括对一个或多个设施实施运营限制，包括停止运营，禁止和 限制与产品相关的适用法律的某些违规行为，扣押产品，以及评估对制造商及其官员和员工的民事或刑事处罚 。FDA还可以发出企业警告信或累犯者警告信，或与制造商协商签署永久禁令的同意法令。FDA还可能建议向美国司法部(DoJ)提起诉讼。任何不利的监管行动都可能限制制造商有效地 制造、营销和销售任何医疗器械，并可能对制造商的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响，具体取决于其规模。

在设备获得批准或批准或以其他方式授权上市后，除非明确豁免，否则许多普遍存在的法规要求将继续适用。除其他事项外，这些包括：

在欧洲和其他外国司法管辖区审查和批准药品

除了美国的法规外，药品制造商 在选择在这些国家/地区销售任何药品的范围内，还受到外国司法管辖区的各种法规的约束。即使制造商获得了FDA对产品的批准，也必须在该产品在这些国家/地区开始临床试验或销售之前，获得外国监管机构的必要批准。要在欧盟或欧盟获得研究药物或生物制品的监管批准，制造商必须向欧洲药品管理局或EMA提交营销授权申请或MAA。对于欧盟以外的其他国家/地区，如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家/地区，临床试验、产品许可、定价和报销的管理要求因国家/地区而异。在所有情况下，临床试验应根据GCP和适用的法规要求以及起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行。

欧洲和其他外国司法管辖区对医疗器械的审查和批准

除了美国的法规外，医疗器械制造商 还受到外国司法管辖区的各种法规的约束，这些法规因国家/地区的不同而有很大不同。 如果制造商选择在这些国家/地区销售任何医疗器械，则受这些法规的约束。在这些国家/地区，制造商可能受到超国家、国家、地区和地方法规的约束，这些法规影响医疗器械的开发、设计、制造、产品标准、包装、广告、促销、标签、营销和售后监督等。要在其他国家/地区销售医疗器械，赞助商必须获得监管部门的批准或认证，并遵守在这些国家/地区执行的广泛的安全和质量法规。获得外国批准或认证所需的时间可能比FDA批准或放行所需的时间长或短，而且要求可能会有很大差异。

欧盟通过了规范医疗器械的设计、制造、临床调查、合格评估、标签和不良事件报告的具体指令和法规。 在2021年5月25日之前，医疗器械受欧盟委员会指令93/42/EEC、欧盟医疗器械指令或MDD的监管，该指令为在所有欧盟成员国销售的器械制定了一套单一的医疗器械法规。符合MDD和质量体系认证(例如，国际标准化组织13485认证)使制造商能够在其产品上放置CE标志。为了获得在产品上贴上CE标志的授权，公认的欧洲通知机构必须评估制造商的质量体系和产品对MDD要求的符合性。

MDD已被废除，取而代之的是第2017/745号条例(EU)，即《欧盟医疗器械条例》(简称MDR)，该条例对医疗器械施加了重大的售前和售后要求 。MDR于2021年5月26日开始应用。根据2019年12月敲定的MDR更正，一些因MDR而被上调级别的低风险医疗器械，包括低风险器械，可能会获得过渡期 ，以在2024年5月之前遵守。

MDR在整个欧盟范围内为医疗器械建立了统一、透明、可预测和可持续的监管框架，并在支持创新的同时确保高水平的安全和健康。与MDD不同，MDR直接适用于欧盟成员国，而不需要成员国将MDR 实施为国家法律，目的是提高整个欧盟的协调性。除其他外，MDR：

如果满足MDR过渡性条款的要求，在2021年5月26日之前根据MDD合法投放市场的设备通常可以继续在市场上供应或投入使用，直至2025年5月26日。特别是，有问题的证书必须仍然 有效。然而，即使在这种情况下，制造商也必须遵守MDR中提出的一些新的或强化的要求，特别是以下所述的义务。

MDR要求制造商(以及其他经济运营商，如授权代表和进口商)在将非定制设备投放市场之前，必须通过向电子系统(EUDAMED)提交身份信息进行注册，除非他们已经注册。 制造商(和授权代表)提交的信息还包括负责监管合规的人员的姓名、地址和联系方式 。MDR还要求，在将定制设备以外的设备投放市场之前，制造商必须为设备分配唯一的标识符，并将其与其他核心数据一起提供给唯一的 设备标识符或UDI数据库。这些新要求旨在确保更好地识别和跟踪医疗设备。 每个设备--以及适用的每个包装--都将有一个由两部分组成的UDI：设备标识符或UDI-DI，设备的特定 和生产标识符或UDI-PI，以标识生产设备的单元。制造商还负责在EUDAMED上输入必要的数据，包括UDI数据库，并使其保持最新。当整个EUDAMED系统(包括所有六个模块)在经过独立审计和欧盟委员会将在官方期刊上发布的通知并根据医疗器械法规中规定的过渡性规定宣布完全运行后，将开始承担在EUDAMED中注册和其他强制性使用该系统的义务。在EUDAMED完全发挥作用之前，《千年发展目标》的相应条款继续适用，以履行关于信息交换的条款中规定的义务，包括, 有关设备和经济运营商注册的信息。

所有在欧盟市场投放医疗器械的制造商必须遵守欧盟医疗器械警示制度。根据这一制度，严重事故和现场安全纠正措施，或FSCA，必须向欧盟成员国的相关当局报告。制造商必须采取FSCA，FSCA被定义为基于技术或医疗原因采取的任何纠正措施，以防止或降低与使用市场上提供的医疗器械相关的严重事故的风险。FSCA可包括召回、修改、更换、销毁或翻新设备。

医疗器械在欧盟的广告和促销 受欧盟立法中规定的一些一般原则的约束。根据MDR，只有标有CE标志的设备才能根据其预期用途在欧盟进行销售和广告。关于误导性和比较性广告的指令 和关于不公平商业行为的指令2005/29/EC，虽然不是专门针对医疗器械广告的，但也适用于医疗器械的广告，并包含一般规则，例如，要求广告具有证据、平衡和不误导性。 具体要求在国家一级定义。欧盟成员国与医疗器械的广告和促销相关的法律因司法管辖区而异，可能会限制或限制向普通公众宣传和推广产品，并可能 对医疗保健专业人员的促销活动施加限制。

许多欧盟成员国已经通过了具体的反赠与法规，进一步限制医疗器械的商业行为，特别是针对医疗保健专业人员和组织的商业行为。 此外，最近有一种趋势是加强对提供给医疗保健专业人员或实体的付款和价值转移的监管，许多欧盟成员国已经通过了国家“阳光法案”，对医疗器械制造商实施了报告和透明度要求 (通常每年一次)，类似于美国对医疗器械制造商的要求。某些国家/地区还强制实施商业合规计划。

上述欧盟要求一般适用于由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区(EEA)。

许多其他国家对分类、注册和上市后监督有具体要求 ，这些要求独立于上述国家。这种格局 正在不断演变。如果Rafael Medical Devices对法律的解释不正确或未能跟上法律法规的变化，可能会被发现违反了法律。 如果发生上述任何一种情况，Rafael Medical Devices可能被指示召回 其正在营销的任何产品，停止分销，和/或受到民事或刑事处罚。

药品覆盖范围、定价和报销

在美国和其他国家/地区的市场上，接受处方治疗的患者和提供处方服务的患者通常依赖第三方 付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险 并且报销足以支付我们产品的大部分成本。FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。即使我们的一个候选产品获得批准，我们产品的销售也将在一定程度上取决于第三方付款人，包括美国的政府健康计划，如Medicare和Medicaid、商业健康保险公司和管理式医疗保健组织，为此类产品提供保险和建立足够的 报销水平的程度。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销费率的过程分开，一旦保险获得批准，付款人将为产品支付费用。第三方付款人越来越多地对所收取的价格提出质疑，检查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在已批准的 列表(也称为配方表)上的特定产品，该列表可能不包括特定适应症的所有已批准产品。

外国、联邦和州政府已经并可能继续在立法和监管方面提出建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并 控制或降低医疗保健成本。此类改革可能会对制药公司可能成功开发且可能获得监管批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响其整体财务状况和开发候选产品的能力。

医疗保健法律法规

除了FDA对药品和医疗器械营销的限制外，其他超国家、国家、地区、联邦、州和地方有关医疗欺诈和滥用的法律，包括虚假索赔和反回扣法、医疗保健专业支付透明度法和隐私法，限制了制药和医疗器械行业的商业行为。近年来，这些法律受到了针对医疗产品制造商的执法活动的增加。违反这些法律可受到刑事和/或民事制裁， 在某些情况下，包括罚款、监禁，以及在美国境内被排除在参与政府医疗保健计划之外， 包括Medicare、Medicaid和退伍军人管理局医疗计划。适用的联邦和州以及类似的外国医疗法律法规的限制包括：

此外，我们在国外的业务 受美国《反海外腐败法》或《反海外腐败法》的域外适用管辖。我们的全球业务也受外国反腐败法的约束，如英国《反贿赂法》等。作为我们全球合规计划的一部分， 我们寻求主动应对反腐败风险。

竞争

我们和医疗保健公司在竞争激烈的细分市场运营。 我们和医疗保健公司面临着来自许多不同来源的竞争，包括商业制药和生物技术以及医疗器械企业、学术机构、政府机构以及私营和公共研究机构。我们和医疗保健公司的许多竞争对手比我们和医疗保健公司拥有更多的财务、产品开发、制造和营销资源。大型制药公司和医疗设备公司在药品和设备的临床测试和获得监管批准方面拥有丰富的经验。此外，许多大学以及私立和公立研究机构在与我们和医疗保健公司的直接竞争中积极开展研究。我们和医疗保健公司还可能与这些组织在招聘科学家和临床开发人员方面展开竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的协作安排。

我们和医疗保健公司的竞争对手正在 开发和/或收购药品、医疗器械和非处方药(“OTC”)产品，这些产品 针对的是我们和医疗保健公司瞄准的相同疾病、条件和未得到满足的需求。如果竞争对手推出具有治疗或成本优势的新产品、交付系统或工艺，我们和医疗保健公司的产品可能会 逐步降价或减少销售量，或两者兼而有之。我们和医疗保健公司将推出的大多数新产品 必须与市场上已有的其他产品或竞争对手后来开发的产品竞争。我们和医疗保健公司产品的主要竞争方式包括质量、疗效、市场接受度、价格、营销和促销努力、患者准入计划以及产品保险覆盖和报销。

知识产权

许可证

Cornerstone与纽约州立大学石溪分校研究基金会 维护独家许可协议，授予Cornerstone制造、使用和销售与硫辛酸衍生品相关的特定技术所涵盖产品的独家权利，并有权授予再许可。该许可协议随后在2004年、2007年和2017年进行了修改，涉及Cornerstone的化合物类别。Cornerstone与Altira Capital and Consulting，LLC(我们拥有66.66%的股份)签订了较低的个位数使用费协议，根据该协议，Cornerstone将被授予硫辛酸衍生物和其他技术专利的独家所有权。

Cornerstone与小野制药有限公司(简称ONO)签订独家许可协议，授予小野制造、使用和销售CPI-613的独家权利^®在日本、韩国、中国台湾地区和东南亚某些国家/地区的指定知识产权下销售的产品和相关产品。根据小野持有的知识产权，小野授予Cornerstone制造、使用和销售CPI-613的非独家权利^®除日本、韩国、中国台湾地区和东南亚部分国家以外的国家和地区 。根据许可协议，小野必须使用商业上合理的努力，在许可给小野的地区开发许可产品。协议可由小野或基石因小野的重大违约而无故终止。

Beller的子公司Farber Partners从拉比诺维茨实验室的代谢物工作中签署了普林斯顿大学受托人的全球独家和可分许可许可证， 能够刺激抗癌免疫反应的代谢物，以支持其正在进行的Beller Institute免疫代谢管道。获得许可的知识产权是Beller开发的免疫疗法组合的基础性工作。

LipoMedex与耶路撒冷希伯来大学的技术转让机构Yissm Research and Development Company签订了独家许可协议，授予LipoMedex制造、使用和销售与丝裂霉素亲脂前药及其脂质体制剂(Promitil)相关的特定专利所涵盖的产品的独家权利。^®)有权授予再许可。LipoMedex还与Shaare Zedek医学中心的技术转移分支机构Shaare Zedek Science Company维护独家许可协议，授予LipoMedex独家许可在深圳医学中心开发的与丝裂霉素亲脂前药及其脂质体制剂(Promil®)有关的任何新知识产权，并有权授予再许可的权利。

专利

基石为其认为对其业务发展重要的技术、发明、 和改进申请专利。专利赋予专利持有者在授予专利的司法管辖区排除对专利标的的任何未经授权的使用的权利。截至2022年9月，Cornerstone 拥有或许可了十多项美国专利，十多项在各国注册的外国专利，以及许多未决的美国和外国专利申请。随着研究的进展，预计还会提交更多的专利申请。Cornerstone 为其平台技术获得的专利以及基于Cornerstone目前正在审批的专利申请未来可能发布的专利将于2028年至2042年到期。这些日期不包括潜在的专利期延长。基石公司已获得美国孤儿药物®的称号，用于治疗胰腺癌、急性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征、伯基特淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、软组织肉瘤和胆道癌。

基石维护其铅开发化合物(CPI-613)的美国和国际商标 ^®(偏离错误))。在获得允许商业化的监管批准的情况下，还将保留 个可能的品牌名称devimisat的美国和国际商标。

Beller已经为其创新发明申请了专利，并签署了其他知识产权的许可协议。Beller的Farber子公司已经在T细胞营养素领域提交了四项专利申请，以增强检查点抑制，并在碳代谢领域提交了一项专利申请。在T-cell营养素方面，临时专利和非临时专利分别于2021年12月20日和2022年7月15日提交。

截至2020年10月9日，LipoMedex拥有或正在获得许可 多个美国专利家族。随着研究的继续，还将提交更多的专利申请。LipoMedex已获得的专利 以及基于LipoMedex目前正在审批的平台技术专利申请未来可能发布的专利将于2032年至2035年到期。这些日期不包括潜在的专利期延长。

美国专利商标局或欧洲专利局在2018-2020年批准了四项新的专利申请，涉及将普罗米蒂®与其他化疗和放射治疗相结合，使用叶酸配体靶向普罗米蒂，以及普罗米蒂与丝裂霉素前体药物和阿霉素共包裹的重组制剂。专利组合 目前由五个已授权的专利系列和一个正在审查的申请组成。

拉斐尔医疗设备公司为其认为对其业务发展重要的技术、发明和改进申请专利 。截至2022年9月16日，拉斐尔医疗设备公司已向美国专利商标局和PCT提交了以下两项与其设备相关的专利申请：《压缩锚定系统、设备、器械、植入物和装配和使用方法》专利申请和《视频关节镜器械、设备以及使用和组装系统和方法》专利申请。

随着开发的进展，可能会提交更多的专利申请，因为它认为最符合自己的利益。

制造业

医疗保健公司不拥有或运营，目前也没有建立任何制造设施或填充和完成设施的计划 。制药公司目前依赖并预计将继续依赖第三方生产用于临床前和临床试验的候选产品，以及在获得监管批准后可能商业化的任何产品的商业生产。制药公司 以采购订单为基础从这些成熟的合同制造商那里获得供应，并且没有长期供应安排 。制药公司目前还没有为原料药或药品 产品提供多余供应的安排，但是，如果我们朝着监管部门的批准和特定候选产品的商业化迈进，我们可能会寻求增加这一能力。 对于所有候选产品，制药公司打算确定并获得更多制造商的资格，以提供 活性药物成分和配方和填充剂。我们目前没有计划开发填充和完工设施的内部制造设施 ，包括潜在的候选产品商业化，如果它们获得监管部门的批准。

对于Cornerstone来说，这些化合物是低分子的有机化合物，通常被称为小分子。它们可以通过可靠的、可重复使用的合成工艺从现成的原料中制造出来。这种化学物质易于放大，在制造过程中不需要特殊设备 。基石希望继续开发能够在合同制造设施中相对经济高效地生产的候选药物 。

巴勒专注于小分子药物的发现。这些是低分子量(MW1千克)合成的有机化合物。

LipoMedex质子化^®其他流水线候选药物是基于一种活性药物成分(API)，称为MLP(丝裂霉素-C脂类前药的缩写)，该成分被配制成定制的纳米粒。这些纳米粒子由脂类和聚乙二醇聚合体组成，称为聚乙二醇化脂质体。

LipoMedex以采购订单的形式从已建立的合同制造商那里获得原料药和药品供应，并且没有长期的供应安排。LipoMedex 目前没有关于原料药或药品的商业供应或多余供应的安排。

Rafael Medical Devices以每台设备为基础优化供应链和制造，重点关注质量、时间和成本。目前，拉斐尔医疗设备公司并不拥有或运营制造设施。拉斐尔医疗设备公司管理层根据需要与顶级制造商建立了合作关系。

房地产

商业地产包括以色列一栋建筑的一部分，以及2022年8月出售之前的纽瓦克地产。

2022年8月22日，该公司以4940万美元的购买价格完成了纽瓦克地产的 出售。

纽瓦克的房产以抵押贷款为抵押，获得了1500万美元的贷款，这笔贷款在此次交易中得到了偿还。在偿还贷款并支付佣金、税款和其他费用后，该公司在成交时收到了约3310万美元的净额。

纽瓦克物业是本公司及其附属实体IDT Corporation(“IDT”)和Genie Energy，Ltd.(“Genie”)的总部，这些实体占据二楼至四楼。 在2022财年，大楼约有25%的面积被出租，包括租给IDT和Genie。

截至2022年7月31日和2021年7月31日，布罗德街520号的土地、建筑和改善工程的账面价值分别为4,050万美元和4,170万美元。

目前，我们持有的最后一块房地产 在以色列。我们在以色列的股份是2004年建造的一栋办公楼的共管公寓部分，位于以色列耶路撒冷的Har Hotzvim段。这套共管公寓有一层，面积约为12,400平方英尺(约合12平方米)。Har Hotzvim是一个位于耶路撒冷西北部的高科技工业园。它是该市科技公司的主要区域，其中包括英特尔、Teva和Mobileye。 截至2022年7月31日，该空间已全部出租给两个租户；一个是和IDT的子公司，另一个是第三方租户。

2022财年和2021财年，物业、厂房和设备的折旧费用分别为140万美元和150万美元。

竞争

就我们的房地产业务而言，我们在以色列耶路撒冷争夺商业(写字楼和零售)租户。商业地产市场竞争激烈。许多商业物业在地理位置、租金、租户津贴、运营费用以及物业的质量和设计方面与我们竞争租户 。租户考虑的其他因素包括：提供的租户服务的质量和广度、现场便利设施以及业主和物业经理的声誉。

我们的战略

我们与房地产业务相关的战略是继续运营，最大限度地提高我们在以色列持有的房地产的价值。

员工

截至2022年10月25日，拉斐尔控股及其子公司拥有22名全职员工和1名兼职员工，其中5名全职员工和1名兼职员工致力于房地产集团。

第1A项。风险因素。

风险因素

我们的业务、经营业绩或财务状况可能会受到与我们的任何一项业务相关的以下任何风险以及本文档其他部分强调的 其他风险的重大不利影响。由于任何这些风险，我们普通股的交易价格都可能下降。注： 以下各风险因素中所使用的“我们”、“本公司”等，是指提供该风险因素的业务。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

我们的资源有限，可能会发现 很难筹集更多资金。

我们可能需要为运营 筹集额外资本，以便股东实现我们证券的增值。考虑到当前的全球经济和其他因素，如果我们 需要筹集额外资本，不能保证我们将能够以商业合理的条款及时获得必要的资金。如果不能获得资金，可能会对我们的业务、前景和财务状况产生重大不利影响 。

我们有限的运营历史使我们很难评估我们的业务和前景，并可能增加您的投资风险。

我们只有有限的运营历史 可以评估我们的业务和前景。我们预计会遇到我们所在行业中处于早期阶段的公司经常遇到的风险和困难。

我们尚未证明我们有能力成功 完成任何临床试验，包括大规模的关键临床试验、获得监管部门的批准、制造商业规模的药物、或安排第三方代表我们这样做、或进行成功商业化所需的销售和营销活动。 通常情况下，一种新药从发现到可用于治疗患者需要大约十到十五年的时间。因此，如果我们拥有更长的运营历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会像 那样准确。

此外，我们可能会遇到不可预见的费用、 困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素和风险，这些都是临床阶段生物制药公司在快速发展的领域中经常遇到的。我们还需要从一家专注于研究的公司转型为一家能够支持 商业活动的公司。如果我们不能充分应对这些风险和困难或成功实现转型，我们的业务将受到影响，我们未来的收入潜力可能会受到影响，我们实施增长战略和实现盈利的能力可能会受到影响 。

我们持有大量现金、现金等价物、 受限现金和受各种市场风险影响的投资。

截至2022年7月31日，我们持有约2,650万美元的现金及现金等价物，约3,670万美元的短期可供出售证券，约29.7万美元的第三方及关联方应收账款和应收利息(扣除坏账准备)，对冲基金的利息约为480万美元，另一实体的非流动性证券约为50万美元。对对冲基金的投资具有一定程度的风险，因为我们不能保证我们能够随时赎回任何对冲基金投资，也不能保证我们的投资经理能够准确预测证券和其他工具的价格走势，而且总的来说，证券市场近年来具有极大的波动性和不可预测性。我们在其他实体中的被动权益目前不是流动的，我们不能保证我们能够在我们希望的时候或永远清算它们。由于这些不同的市场风险，我们持有的现金、现金等价物和投资可能会受到实质性的不利影响。

我们可能无法完成任何投资、业务合并或其他交易。

在我们积极寻求企业发展机会的同时，我们可能无法找到任何合适的目标业务并完成投资、业务合并或其他交易。 我们完成任何此类交易的能力可能会受到以下因素的负面影响：一般市场状况、债务和股票市场的波动、市场流动性下降，以及我们无法接受或根本无法获得第三方融资。

与我们的制药业务相关的风险

我们未来的成功可能取决于Cornerstone的主要候选产品差异化(CPI-613)的剩余前景^®)，因为这是我们目前处于最高级开发阶段的资产。如果Cornerstone无法获得监管部门的批准或将其候选产品商业化，或者遭遇重大延误，我们的业务将受到严重损害。

我们已向Cornerstone投入了大量资本 。Cornerstone目前和未来的所有候选产品都需要进行临床前和临床开发， 监管审查和批准，大量投资，获得足够的商业制造能力，以及重大的营销 工作，Cornerstone才能从产品销售中获得任何收入。

Cornerstone(cpi-613®(Devimisat)) 的成功不是我们或基石石所能控制的，药物开发和监管审批流程可能会导致重大延误，或者阻止基石石获得监管部门的批准或将CPI-613®(DEVERMISAT)或任何其他候选产品商业化。 如果基石石无法开发、获得监管部门的批准，或者如果获得批准，我们可能无法成功地将其候选产品商业化。 我们可能无法产生足够的收入来继续业务。

制药公司在确定或发现潜在候选产品的努力中可能不会成功。

我们的业务战略包括我们投资的子公司和实体的要素，以识别、创建和测试化合物，并推进这些化合物和其他化合物的临床测试。制药公司正在进行的研究的很大一部分涉及新化合物和药物发现方法以及合适的药物输送系统，包括制药公司的专有技术。制药公司使用制药公司的专有技术进行的药物发现可能不会成功 识别对治疗癌症或其他疾病有用的化合物。制药公司的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面显示出希望，但由于一些原因 未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

确定新产品候选产品的研究计划 需要大量的技术、财力和人力资源。制药公司可能会选择将制药公司的 努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在候选产品上。

如果制药公司无法确定用于临床前和临床开发的合适化合物，和/或无法成功获得任何此类化合物的监管批准，制药公司将无法在未来期间获得产品收入，这可能会对制药公司的财务状况造成重大损害，并对制药公司的估值产生不利影响。

我们和制药公司可能会 花费我们有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症 。

由于制药公司的财务和管理资源有限，它们对可能或将针对特定 适应症确定的研究计划和候选产品的关注可能并不全面。因此，制药公司可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他适应症的机会。制药公司的资源分配决策可能导致它们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。制药公司在当前和未来的研发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能 不会产生任何商业上可行的药物。如果制药公司没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留候选产品的独家开发和商业化权利更有利的情况下，制药公司可能会通过协作、许可或其他版税安排向该候选产品放弃宝贵的权利。

临床前和临床药物开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们和制药公司的临床前和临床计划 可能会延迟或可能永远不会推进，这将对他们及时或根本无法获得监管部门批准或将其候选产品商业化的能力产生不利影响，这可能会对他们的业务产生不利影响。

为了获得FDA批准将新药投放市场，产品赞助商必须证明新药在人体上的安全性和有效性，使FDA满意。为了满足这些 要求，制药公司将必须进行广泛的研究，包括临床前研究和充分且控制良好的临床试验。临床测试非常昂贵、耗时，而且存在不确定性。

制药公司必须完成广泛的临床前研究，以支持其计划和未来在美国的IND，然后才能开始对候选产品进行临床试验。我们不能确定制药公司的临床前研究是否及时完成或结果 ，也不能预测FDA是否会允许他们提出的临床计划继续进行，或者他们的临床前研究结果是否最终会支持他们计划的进一步发展。我们也不能确保制药公司能够在我们预期的时间线上提交有关其候选产品的IND或类似申请(如果有的话)，我们也不能确定 IND或类似申请的提交将导致FDA或其他监管机构允许临床试验开始。

进行临床前测试和临床试验 是一个漫长、耗时且昂贵的过程。根据计划的类型、复杂性和新颖性，时间长短可能会有很大不同，每个开发计划通常需要数年或更长时间。与制药公司正在进行临床前研究的项目相关的延迟可能会导致它们产生额外的运营费用。候选产品的临床前研究和临床试验的开始时间和完成率可能会因多种因素而延迟，例如：

此外，新冠肺炎大流行造成的中断可能会增加制药公司在启动、登记、进行或完成任何计划中的和正在进行的临床前研究和临床试验时遇到此类困难或延迟的可能性。如果制药公司 无法成功启动或完成临床前研究或临床试验，可能会导致额外的成本或削弱我们从未来产品销售中获得收入的能力，这些候选产品将获得监管部门的批准。此外，如果制药 公司对其候选产品进行生产或配方更改，他们可能需要或可能选择进行额外的 研究，以将修改后的候选产品连接到更早的版本。临床试验延迟还可能缩短任何上市产品受专利保护的时间，并可能使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，这可能会削弱我们 成功将制药公司的候选产品商业化的能力，并可能严重损害我们的业务。

此外，在国外进行临床试验，就像制药公司可能为其候选产品所做的那样，会带来额外的风险，可能会推迟 临床试验的完成。这些风险包括在国外登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床规程，制药公司未能说服FDA相信来自任何此类外国临床试验的数据的科学稳定性和临床可接受性，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险。

此外，制药公司临床试验的首席研究员可不定期担任制药公司的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，制药公司可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，制药公司和主要研究人员之间的财务关系造成了 利益冲突或以其他方式影响了对研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验现场生成的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。 这可能会导致FDA或类似的外国监管机构根据具体情况延迟批准或拒绝上市申请，并可能最终导致一个或多个候选产品的监管批准被拒绝。

延迟完成制药公司候选产品的任何临床前研究或临床试验将增加我们的成本，减慢候选产品的开发和审批流程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和从任何可能获得监管批准的候选产品中获得产品收入的能力。此外，许多导致或导致临床试验延迟开始或完成的因素也可能最终导致候选产品的监管审批被拒绝。因此，制药公司的临床前研究或临床试验的任何延迟都可能缩短我们 或他们可能拥有将此类候选产品商业化的独家权利的任何期限，而我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场 ，任何候选产品的商业可行性可能会显著降低。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

如果制药公司在临床试验的患者登记方面遇到 延迟或困难，制药公司可能会推迟或阻止收到必要的监管批准 。

如果制药公司或其合作者无法按照FDA或美国境外类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，则制药公司或其合作者 可能无法启动或继续对制药公司的候选产品进行临床试验。

对于制药公司在制药公司计划中瞄准的一些孤儿疾病，注册可能尤其具有挑战性。此外，可供临床研究使用的患者池可能有限。除了某些疾病的罕见之外，制药公司临床研究的资格标准 将进一步限制可用的研究参与者，因为它们可能要求 患者具有他们可以测量的特定特征，或确保他们的疾病足够严重或不太严重 ，因此不能将他们包括在研究中。此外，制药公司的一些竞争对手可能正在对 正在开发的候选产品进行临床试验，以治疗与制药公司的候选产品相同的适应症，而原本有资格参加制药公司临床试验的患者可能会转而登记制药公司竞争对手的候选产品的临床试验 ，因此没有资格或不愿登记 参加制药公司的临床试验。

患者登记还受到其他因素的影响 ，包括：

这些因素可能会使制药公司难以招募足够的患者以及时且经济高效的方式完成临床试验。制药公司无法招募足够数量的患者参加他们的临床试验将导致重大延误，或者可能要求他们 完全放弃一项或多项临床试验。临床试验的登记延迟可能会导致 制药公司候选产品的开发成本增加，并危及它们获得监管部门批准的能力。此外，即使制药公司能够招募足够数量的患者参加他们的临床试验，他们可能也很难在治疗和任何随访期内保持 对其临床试验的参与。

制药公司的候选产品 单独使用或与其他批准的产品或研究用新药一起使用时，可能会导致严重的不良事件、毒性或其他不良副作用，可能会导致安全状况，可能会阻止监管部门的批准，阻止市场 接受，限制其商业潜力或导致严重的负面后果。

如果制药公司的候选产品 单独使用或与其他批准的产品或正在研究的新药联合使用时，在临床前研究或临床试验中出现意外特征，制药公司可能需要中断、 推迟或放弃其开发，或将开发限制在不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险效益角度来看更容易接受的更狭窄的用途或子群。与治疗相关的副作用 还可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔 。这些情况中的任何一种都可能阻止我们实现或保持对受影响候选产品的市场接受度，并且 可能会对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

此外，许多最初在治疗癌症的早期测试中显示出希望的化合物后来被发现会产生副作用，阻止 化合物的进一步发展。此外，我们预计某些候选产品将用于免疫系统较弱的患者，这可能会加剧与使用这些产品相关的任何潜在副作用。接受肿瘤学候选产品治疗的患者还可能正在接受手术、 放疗和化疗，这可能会导致与候选产品无关的副作用或不良事件，但 仍可能影响临床试验的成功。将危重患者纳入临床试验可能会由于此类患者可能使用的其他疗法或药物，或由于此类患者病情的严重性而导致死亡或其他 不良医疗事件。制药公司可能很难，甚至不可能证明任何此类死亡或其他 不良事件可追溯到此类患者可能使用的其他疗法或药物或此类患者 疾病的严重性，在这种情况下，FDA或类似的监管机构可能会将任何此类死亡或其他不良事件归因于正在进行临床试验的制药 公司的候选产品。

如果在制药公司当前或未来的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用 ，制药公司可能难以招募患者参加临床试验，患者可能会退出此类试验，或者他们可能被要求完全放弃试验或我们对候选产品的开发工作。制药公司、FDA、其他类似的监管机构或IRB可随时出于各种原因暂停候选产品的临床试验，包括认为此类试验的受试者面临临床益处不足和/或不可接受的健康风险或不良副作用。

此外，如果制药公司的任何候选产品获得监管部门的批准，在获得批准后，与以前在临床测试中未见过的此类候选产品相关的毒性也可能会发展，并导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何一种都可能阻止制药 公司实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)，并可能严重损害我们的 业务。

随着更多的患者数据可用，我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“顶线”和初步数据可能会发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们和/或制药公司可能会不时公开披露临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，并且在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的 审查后，结果和相关的发现和结论可能会发生变化。作为我们数据分析的一部分，我们和/或制药公司也可能会做出假设、估计、 计算和结论，而我们或他们可能没有收到或没有机会全面和 仔细评估所有数据。因此，报告的主要结果或初步结果可能与相同研究的未来结果有很大不同，或者一旦收到并充分评估了其他数据，不同的结论或考虑因素可能会限制此类结果和/或限制可从这些结果中得出的临床结论。顶线数据仍需接受审核和验证程序，这可能会导致最终数据与我们之前发布的初步数据大不相同。此外，所有临床试验的完整研究结果都将接受FDA的审查，FDA可能会得出与我们或制药公司得出的结论大不相同的结论。因此，在最终数据可用之前，以及在FDA完全评估全部研究结果之前，应谨慎查看最重要的数据。

我们和/或制药公司也可能不时披露临床前研究和临床试验的中期数据。临床试验的中期数据受以下风险的影响：随着患者登记的继续进行和更多的患者数据可用，或者此类临床试验的患者继续接受其他治疗方法，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步数据或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会对我们的业务前景产生重大不利影响。

此外，其他人，包括监管机构， 可能不接受或同意我们或制药公司的假设、估计、计算、结论或分析 ，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的可批准性或商业化，以及我们整个公司。此外，我们或他们 选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息是基于通常广泛的信息，您 或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包含在我们的披露中。如果我们或制药公司报告的中期、 顶线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管部门在内的其他人不同意得出的结论，制药公司获得批准并将其候选产品商业化的能力可能会受到不利影响，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响 。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的临床试验结果。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成败，临床试验的中期结果不一定能预测未来临床试验的成功。生物制药行业的许多公司在早期开发取得积极结果后，在后期临床试验中遭遇了重大挫折，制药公司也可能面临类似的挫折。 临床试验的设计可以决定其结果是否支持产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好甚至完成之前不会显现出来。制药公司在设计临床试验方面的经验有限，可能无法设计和执行临床试验以支持监管部门的批准。此外，临床前数据和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多公司认为他们的候选产品 在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得监管部门对候选产品 的批准。即使制药公司或未来的合作伙伴认为制药公司候选产品的临床试验结果需要监管批准，FDA或类似的外国监管机构也可能不同意，并且 可能不会批准制药公司的候选产品的监管批准。

在某些情况下，由于多种因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况，以及临床试验参与者的退学率。如果制药公司 未能在制药公司候选产品的临床试验中收到积极的结果，制药公司最先进的候选产品的开发时间表 以及监管批准和商业化前景， 相应地，制药公司的业务和财务前景将受到负面影响。

FDA和类似的外国监管机构的监管审批过程漫长、耗时且本质上不可预测，如果制药 公司最终无法获得其候选产品的监管批准，它们的业务将受到严重损害。

获得FDA和类似外国当局的批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的自由裁量权。此外，在候选产品的临床开发过程中，审批政策、法规或获得审批所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异。制药公司尚未获得监管部门对任何候选产品的批准， 他们未来可能寻求开发的任何产品候选都可能永远不会获得监管部门的批准。在我们获得FDA或外国监管机构的保密协议或其他类似申请的监管批准 之前，制药公司和任何未来的合作伙伴都不允许在美国或国外销售任何新药。

在获得在美国或国外将候选产品商业化的批准之前，制药公司或其合作伙伴必须从受控良好的临床试验中提供充分的 证据，并使FDA或外国监管机构满意地证明，该候选产品对于其预期用途是安全有效的。非临床研究和临床试验的结果可以有不同的解释。即使我们认为制药公司候选产品的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和其他监管机构的批准。FDA或外国监管机构还可以要求制药公司在批准之前或批准后对其候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者他们可能会反对拟议的临床开发计划的要素。

FDA或任何外国监管机构可以因多种原因自行决定推迟、限制或拒绝批准制药公司的候选产品，或要求它们进行额外的非临床或临床试验，或因多种原因放弃计划，包括：

在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外国监管机构的审批程序，并已商业化。漫长的审批流程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致制药公司无法获得 监管部门对其候选产品上市的批准，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。 此外，即使制药公司获得批准，监管部门也可能批准其任何候选产品 其适应症少于或超过要求的适应症，可能会根据昂贵的上市后临床试验(包括第四阶段临床试验)的表现和/或实施REMS而批准，这可能是需要的，以确保在 批准后安全使用药物。FDA或适用的外国监管机构还可以批准适应症或患者人数比最初要求的更有限的候选产品，或者批准标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明的候选产品。即使获得监管部门的批准，负责药品定价决定的外国机构也可能不会批准制药公司打算对任何批准的产品收取的价格 。上述任何情况都可能对制药公司候选产品的商业前景造成实质性损害。

如果FDA没有得出结论认为制药公司的某些候选产品满足第505(B)(2)条监管审批途径的要求，或者第505(B)(2)条对此类候选产品的要求与他们预期的不同，则这些候选产品的审批途径可能比 预期的要长得多，成本也高得多，带来的并发症和风险也大得多，而且在任何一种情况下都可能不会成功。

制药公司可以根据美国的505(B)(2)监管途径开发他们计划寻求批准的候选产品 。例如，LipoMedex可能最终通过505(B)(2)途径寻求FDA批准普罗米特。

1984年的《药品价格竞争和专利期恢复法》，也被称为《哈奇-瓦克斯曼法》，在《药品价格竞争和专利期限恢复法》中增加了第505(B)(2)条。FFDCA第505(B)(2)条允许提交保密协议，如果批准所需的至少一些信息来自不是由申请人或为申请人进行的研究 ，并且申请人没有获得参考权利。第505(B)(2)条(如果适用于FFDCA)将允许提交给FDA的NDA 部分依赖公共领域中的数据和FDA先前关于先前批准的产品的安全性和有效性的结论，这可能会通过潜在地减少为获得FDA批准而需要生成的非临床和/或临床数据量来加快制药公司的某些候选产品的开发计划。

如果FDA不允许制药 公司的任何候选产品按照第505(B)(2)条监管途径获得批准，则制药公司可能需要进行额外的非临床研究和/或临床试验，提供额外的数据和信息，并满足监管批准的额外标准。如果发生这种情况，为这些候选产品获得FDA批准所需的时间和财政资源以及与这些候选产品相关的复杂情况和风险可能会大幅增加。 此外，如果无法根据第505(B)(2)条监管途径获得批准，可能会导致新的竞争产品比制药公司正在开发的任何候选产品更快地进入市场，这可能会对我们的竞争地位和前景产生不利影响。即使制药公司被允许根据第505(B)(2)条监管途径寻求批准，我们也不能向您保证制药公司开发的任何候选产品都将获得商业化所需的批准。

此外，尽管FDA根据第505(B)(2)条批准了 数量的产品，但某些制药公司和其他公司反对FDA对第505(B)(2)条的解释。如果FDA对第505(B)(2)款的解释受到成功挑战，无论是在一般情况下，还是在与制药公司提交的第505(B)(2)款相关的 中，FDA可能会更改其505(B)(2)项政策和做法，这可能会 推迟甚至阻止FDA批准我们根据第505(B)(2)款提交的任何保密协议。此外，制药行业竞争激烈，第505(B)(2)条NDA受某些要求的约束，这些要求旨在保护第505(B)(2)条提及的以前批准的药物的发起人的专利权。这些要求可能会引发专利诉讼，并根据任何诉讼的结果而强制推迟批准我们的NDA长达30个月或更长时间。以前获得批准的产品的制造商向FDA提交公民请愿书，要求推迟批准待定竞争产品或对其附加 批准要求，这并不少见。如果成功，此类请愿可能会大大推迟甚至阻止新产品的审批。即使FDA最终拒绝了这样的请愿书，FDA在考虑和回应请愿书时也可能会大幅推迟批准。此外，即使制药公司能够利用第505(B)(2)条的监管途径，也不能保证这最终会导致简化的产品开发或更早的批准。

制药公司可能无法获得孤儿药物指定，或无法获得或保持与孤儿药物指定相关的好处，例如孤儿药物 排他性，即使他们这样做了，这种排他性也可能不会阻止FDA或其他类似的外国监管机构批准 竞争产品。

作为其业务战略的一部分，制药公司可以为其开发的任何符合条件的候选产品寻求孤立药物指定或ODD，但他们可能无法 获得或保持此类指定的好处。

包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可将其指定为孤儿药物，通常定义为在美国每年患者人数少于200,000人，或在美国患者人数超过200,000人，且无法合理预期在美国的销售将收回开发和提供药物的成本 。基石公司已经收到了用于治疗胰腺癌、急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、Burkitt淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、软组织肉瘤和胆道癌的CPI-613的ODD。

在美国，ODD使当事人有权 获得用于临床试验成本的赠款资金机会、税收优惠和用户费用减免。此外， 如果具有ODD的产品随后获得FDA对其具有此类称号的罕见疾病的特定活性成分的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物独家经营权。美国的孤儿药物独占性规定，FDA不得批准任何其他申请，包括完整的NDA或其他类似的提交，在七年内销售相同的药物 适应症，除非在有限的情况下，如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA撤回独家批准或撤销孤儿药物的指定，或者如果孤儿药物的营销申请(NDA或BLA) 因任何原因被撤回，或者，如果FDA发现孤儿专有权的持有者没有证明它可以 确保有足够数量的孤儿产品可用，以满足患有该产品所指定疾病或条件的患者的需求。

即使制药公司为候选产品获得了奇数 ，他们也可能无法获得或保持该候选产品的孤立药物独家经营权。由于与开发医药产品相关的不确定性，制药 公司可能不是第一个获得监管部门批准的候选产品，因为它们获得了孤儿指定的 适应症的ODD。此外，如果制药公司寻求批准比孤儿指定适应症更广泛的适应症， 在美国的独家营销权可能会受到限制，或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制药公司无法确保 他们能够生产足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去独家营销权。

此外，即使制药公司 获得了产品的孤立药物独家经营权，这种独占性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同有效成分的不同药物可以针对相同的条件获得批准，而竞争对手也可能确保 同一药物针对不同的非孤立条件获得批准。即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，或者具有孤儿排他性的产品的制造商无法维持足够的产品数量，则FDA随后可以针对相同的情况批准相同的药物 。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会使候选产品在监管审查或批准过程中具有任何优势。

FDA和其他政府机构因资金短缺或全球健康问题造成的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和 其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时开发、批准或商业化，或 ，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法律、法规和政策的变化、FDA雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。FDA的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对资助研发活动的其他政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药或对批准的药品进行修改所需的时间，以供必要的政府机构审查和/或批准，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国联邦政府已经关闭了几次 ，FDA等某些监管机构不得不让FDA的关键员工休假并停止关键活动。

另外，为应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局于2020年3月10日宣布有意推迟对外国制造设施和产品的大部分检查，并于2020年3月18日暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查。随后， 2020年7月10日，FDA宣布打算恢复对国内制造设施的某些现场检查，但 应遵循基于风险的优先顺序制度。FDA打算使用这一基于风险的评估系统来确定在给定地理区域内可能发生的监管活动的类别，从关键任务检查到恢复所有监管活动。此外，FDA于2021年4月15日发布了一份指导文件，其中描述了其对某些药品生产设施和临床研究场所进行自愿远程交互评估的计划。根据该指南，FDA打算在面对面检查不被优先考虑、被视为关键任务的情况下，或者在直接检查受到旅行限制的情况下，但FDA认为适合进行远程评估的情况下， 要求进行此类远程互动评估。 美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎大流行或类似的公共卫生突发事件。此外，由于新冠肺炎大流行或类似的突发公共卫生事件，包括医院和医疗中心在内的临床试验地点可能会 显著限制甚至停止临床试验，这可能会显著阻碍在此类突发公共卫生事件期间招募甚至进行临床试验的能力, 这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理制药公司监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

即使制药公司获得了 任何候选产品的监管批准，它们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束， 这可能会导致大量额外费用。

制药公司对其候选产品可能获得的任何监管批准都将要求定期向监管机构和监督部门提交报告，以监测产品的安全性和有效性，可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症有关的重大限制，并可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求。例如， FDA可能要求将REMS作为批准候选产品的条件，其中可能包括对用药指南的要求、 医生沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登记和 其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准了产品候选，我们产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口、 和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及在批准后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP和GCP要求 。经批准的产品及其设施的制造商将接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期突击检查，以确保符合cGMP法规和标准。 之后发现上市产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或第三方制造商或制造流程的不良事件，或未能遵守监管要求，除其他事项外，可能会导致：

发生上述任何事件或处罚 可能会抑制制药公司将其候选产品商业化并创造收入的能力，并可能 要求制药公司花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟监管机构对制药公司候选产品的批准。我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，2020年美国总统选举的结果影响了我们的企业和行业。也就是说，特朗普政府采取了几项行政行动，包括发布多项行政命令，这对FDA从事常规监督活动的能力造成了重大负担，或以其他方式严重拖延，例如通过制定规则、发布指导意见以及审查和批准营销申请来实施法规。很难预测这些命令是否或如何在拜登政府的领导下被撤销和取代。任何政府的政策和优先事项都是未知的，可能会对管理我们的候选产品的法规产生重大影响。如果我们或制药公司缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们或他们无法保持监管合规性，我们或他们可能会受到强制执行 行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。

如果制药公司的任何候选产品获得批准，并且被发现因这些产品未经批准的用途而被不当宣传，制药公司 公司可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管可能针对处方药产品(如制药公司的候选产品)提出的促销声明 如果获得批准。具体来说， 产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如该产品的 批准标签所反映的那样。如果制药公司获得了对候选产品的监管批准，医生仍可以 以与批准的标签不一致的方式向患者开具该产品的处方。如果制药公司被发现推广此类未经批准或标签外的用途，它们可能会承担重大责任。美国联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外推广。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果制药公司不能成功地管理其产品的促销 候选产品，如果获得批准，它们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

即使制药公司的任何候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法达到医生、患者、医疗保健付款人和医疗界其他人获得商业成功所需的市场接受度。

如果制药公司的任何候选产品获得监管部门的批准，它们仍可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医疗界其他人的足够市场接受度。例如，目前的癌症治疗方法如化疗和放射治疗在医学界已经很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗方法。如果制药公司的 候选产品没有达到足够的接受度，制药公司可能不会产生显著的产品收入 ，也可能无法盈利。如果这些制药公司的候选产品被批准用于商业销售，其市场接受度将取决于许多因素，包括：

如果制药公司的任何候选产品获得批准，但没有获得医生、医院、医疗保健付款人和患者的足够程度的接受， 他们可能无法从该候选产品中产生或获得足够的收入，其财务业绩可能会受到负面影响。

我们依赖第三方提供各种功能 。这些安排可能不会为我们提供我们预期的好处。

我们依赖第三方来执行各种功能 。我们签署了许多协议，这些协议规定临床研究组织、代工组织、顾问和其他服务提供商对我们的候选产品的开发负有重大责任。我们还依赖医疗和学术机构对候选产品进行临床试验。此外，我们研发战略的一个要素是向学术和政府机构的候选技术和产品授予许可，以最大限度地减少或消除对早期研究的投资。我们可能无法在没有不适当延迟或支出的情况下或在优惠条件下进入新的安排， 这些安排可能无法让我们成功竞争。此外，如果第三方未按照法规要求或适用协议成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验，我们的候选产品可能不会被批准上市和商业化，或者可能会被推迟批准。如果发生这种情况，我们或我们的合作者 将无法或可能延迟将我们的候选产品商业化。

如果未来，制药公司 无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销制药公司的候选产品，则制药公司可能无法成功地将其候选产品商业化。

制药公司没有销售或营销基础设施，在销售、营销或分销医药产品方面几乎没有经验。要使制药公司保留销售和营销职责的任何已批准药品在商业上取得成功，制药公司必须 建立销售和营销组织或将这些职能外包给其他第三方。未来，制药公司 可能会选择构建有重点的销售和营销基础设施，以便在其某些候选产品获得批准后与其合作者 一起销售或参与销售活动。

建立制药公司自己的销售和营销能力以及与第三方达成协议执行这些服务都存在风险。 例如，招聘和培训销售人员既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。 如果已获得监管部门批准的候选产品的商业发布被推迟或由于任何原因没有发生，它们将过早或不必要地 产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果制药公司不能 留住或重新安置他们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能阻碍制药公司自行将其药品商业化的因素包括：

如果制药公司与第三方达成协议以执行销售、营销、报销和分销服务，则其产品收入或产品收入的盈利能力可能低于制药公司营销和销售其自己开发的任何药品的情况 。此外，制药公司可能无法成功地与第三方达成销售和营销其候选产品的安排，或者可能无法以有利的条款这样做。制药公司可能对此类第三方几乎没有控制权，任何一家制药公司都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销制药公司的药品。如果制药公司没有成功地建立销售和营销能力， 无论是自己还是与第三方合作，制药公司都不会成功地将其候选产品 商业化。

我们和制药公司面临着激烈的竞争，如果竞争对手开发和销售技术或产品的速度比我们或制药公司更快，或者比我们或制药公司开发的候选产品更有效、更安全或更便宜，我们的商业机会将受到负面影响。

生物制药行业的特点是技术快速进步，竞争激烈，高度重视专利和新产品以及候选产品。 新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们和制药公司在当前候选产品方面面临竞争 ，制药公司及其合作者将面临来自全球主要制药公司和专业生物制药公司的竞争，他们或其合作者未来可能寻求开发或商业化的任何候选产品都将面临竞争。目前有许多大型生物制药公司营销和销售产品，或正在致力于开发用于治疗疾病适应症的产品，制药公司正在开发其候选产品，如胰腺癌和急性髓细胞白血病等。其中一些具有竞争力的产品和疗法基于与制药公司的方法类似的科学方法。 潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织进行研究、寻求专利保护，并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

制药公司正在开发大多数用于治疗癌症的初始候选产品。市场上有多种治疗癌症的药物。 在许多情况下，这些药物是联合使用以提高疗效的，而癌症药物通常是由医疗保健专业人员在标签外开出的。目前批准的一些药物疗法是贴有品牌并受专利保护的，还有一些是在仿制或生物相似的基础上提供的。其中许多已获批准的药物都是久负盛名的疗法，被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品。制药公司 预计，如果他们的候选产品获得批准，它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药或生物相似产品 。这可能会使制药公司很难实现其商业战略，即在获得任何监管批准后，将其候选产品与现有疗法组合使用，或使用其候选产品替换现有疗法。

我们和Cornerstone专注于一个称为癌症代谢的领域， 第三方也有一些临床前或临床开发中的候选产品，通过针对癌症新陈代谢来治疗癌症 。这些公司包括大型制药公司，包括但不限于阿斯利康、礼来公司、罗氏控股公司及其子公司基因泰克公司、葛兰素史克、默克公司、诺华公司、辉瑞公司以及赛诺菲公司旗下的Genzyme公司。也有各种规模的生物技术公司正在开发针对癌症新陈代谢的疗法，包括但不限于Sagiment Biosciences、Eleison PharmPharmticals、Forma Treeutics、Alexion PharmPharmticals(现为Astra Zeneca的一部分)、BioMarin制药公司、Calithera Biosciences，Inc.、Agios PharmPharmticals，Inc.、Forma Treateutics Holdings LLC和Shire Biochem Inc.。

LipoMedex面临着来自以下方面的竞争：(I)实体肿瘤中的其他脂质体和纳米药物产品(例如多西他赛(Doxil)(Janssen)、奥尼维德(Onivyde)、亚伯拉明(Abraxane)(Celgene))；(Ii)最近开发或正在开发的其他胃肠道恶性肿瘤非脂质体化疗药物(例如，用于结直肠癌的TAS-102(TAIHO))；(Iii)最近开发或正在开发的结肠癌生物疗法(包括小分子激酶抑制剂) (例如，雷可非尼(Bayer))；(4)胃肠道恶性肿瘤的免疫治疗方法(例如，美国默克公司)、抗体和/或疫苗；和(5)罗氏等其他大公司。

制药公司的竞争对手 可能会开发比制药公司正在开发的产品更有效、更安全、更方便或成本更低的产品 ，或者会使其候选产品过时或不具竞争力。此外，制药公司的竞争对手 可能会发现比制药公司的方法更有效地测量代谢途径的生物标志物，这可能使 它们在开发潜在产品方面具有竞争优势。制药公司的竞争对手也可能比制药公司更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的监管 批准，这可能会导致制药公司的竞争对手在进入市场之前建立强大的市场地位 。

与制药公司相比，许多制药公司的竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财力和专业知识。生物制药行业的合并和收购 可能会导致更多的资源集中在制药 公司的少数竞争对手中。较小的和其他临床阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些第三方与制药公司在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取制药公司项目的补充或必要技术方面进行竞争。

即使制药公司或其合作伙伴能够将任何候选产品商业化，此类产品也可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，这将损害制药公司的业务。

制药公司候选产品的商业成功将在很大程度上取决于国内外，制药公司候选产品的成本将在多大程度上由第三方付款人支付，包括政府卫生行政部门和私人健康保险公司。如果不提供保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，则制药公司、 或任何未来的合作伙伴可能无法在 获得监管批准的情况下成功将制药公司的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们或任何未来的合作伙伴建立或保持足够的定价，以实现制药公司的 或其投资的足够回报。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策， 产品的承保和报销可能因付款人而异。因此，承保范围确定过程 通常是一个耗时且昂贵的过程，需要制药公司为其产品的使用分别向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证将始终如一地应用承保范围和足够的报销 或首先获得补偿。

与第三方付款人覆盖范围和新批准药品的报销相关的不确定性很大。新药产品的监管审批、定价和报销因国家/地区而异。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家/地区，定价审查期在获得营销或监管部门批准后开始。在一些国外市场，处方药 定价即使在获得初步批准后仍受到政府的持续控制。因此，制药公司、 或任何未来的合作伙伴可能会在特定国家/地区获得产品的监管批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟产品的商业发布，可能会推迟很长时间，这可能会对制药公司 公司在该国家/地区销售产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍制药 公司或任何未来合作伙伴收回制药公司或其在一个或多个候选产品上的投资的能力 ，即使制药公司的候选产品获得了监管部门的批准。

为其病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。因此，制药公司将制药公司的任何候选产品商业化的能力以及未来任何合作伙伴的能力将部分取决于这些产品和相关治疗的承保范围和报销范围 将在多大程度上从第三方付款人处获得。第三方付款人决定他们将覆盖哪些药物并建立报销水平。 医疗保健行业非常关注成本控制，无论是在美国还是在其他地方。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的承保范围和报销金额来控制成本，这 可能会影响制药公司或任何未来合作伙伴销售制药公司候选产品的盈利能力。这些付款人可能不认为制药公司的产品(如果有)具有成本效益，并且 制药公司的客户或任何未来合作伙伴的客户可能无法获得保险和报销， 或者可能不足以允许制药公司的产品(如果有)在竞争的基础上进行营销。成本控制 计划可能会导致我们或任何未来的合作伙伴降低制药公司或他们可能为产品制定的价格 ，这可能会导致产品收入低于预期。如果制药公司的产品降价， 如果降价，或者如果政府和其他第三方付款人没有提供保险或足够的补偿，制药公司的收入和盈利前景将受到影响。

在获得新批准的药物的保险和报销方面也可能会有延误，而且保险范围可能比该药物获得FDA或类似的外国监管机构批准的适应症更有限。此外，有资格获得报销并不意味着在所有情况下都会为任何药品支付费用，或支付的费率涵盖制药公司的成本，包括研究、开发、制造、销售和 分销。例如，根据产品的使用和使用的临床环境，报销率可能会有所不同 。报销费率还可以基于已为低成本药品设置的报销级别，也可以并入其他服务的现有 付款中。

此外，第三方付款人 对新技术的益处和临床结果的证据要求越来越高，并对所收取的价格提出了挑战。 制药公司不能确保它们或未来的任何合作伙伴商业化的任何候选产品都可以获得保险，如果有的话，报销率是否足够。此外，如果目前限制从药品以低于美国的价格销售的国家/地区进口药品的法律发生变化，则药品的净报销可能会 进一步减少。如果不能迅速从政府资助和私人付款人那里为制药公司的任何候选产品或未来的任何合作伙伴获得监管批准的保险和足够的报销率， 可能会严重损害制药公司的经营业绩、制药公司 筹集产品商业化所需资金的能力以及制药公司的整体财务状况。

针对制药公司或其合作者的产品责任诉讼可能会导致重大责任，并可能限制制药公司或其合作者可能开发的任何药品的商业化。

制药公司及其合作者 面临与在 人体临床试验中测试制药公司的候选产品相关的固有产品责任风险，如果制药公司或他们商业化销售的任何药物 制药公司或他们可能开发的安全监管批准，将面临更大的风险。如果制药公司或其合作者不能成功地针对制药公司的候选产品或药品造成伤害的索赔为自己辩护， 制药公司可能会承担重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔都可能导致：

虽然制药公司维持产品责任保险，但它可能不足以覆盖制药公司可能产生的所有责任。我们 预计，制药公司在继续进行临床试验时将需要增加保险范围，如果他们成功地将任何获得监管部门批准的药物商业化，则需要增加保险范围。这种情况下的保险范围越来越贵 。制药公司可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以满足可能出现的任何责任。此外，如果制药公司的合作伙伴之一成为产品责任索赔的对象或无法成功地针对此类索赔为自己辩护，则任何此类合作伙伴都更有可能终止此类关系，并可能向制药公司寻求赔偿，因此 极大地限制了制药公司产品的商业潜力。

如果制药公司未能 遵守环境、健康和安全法律法规，它们可能会受到罚款或处罚，或者产生的成本 可能会对其业务的成功产生实质性的不利影响。

制药公司受到许多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。制药公司的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。制药公司的业务也会产生危险废物产品。制药公司通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。制药公司无法消除这些材料造成的污染或伤害的风险。如果因使用危险材料而造成污染或伤害，制药公司可能对由此产生的任何损害承担责任， 并且任何责任都可能超出其资源范围。制药公司还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

尽管制药公司保留了 工人补偿保险，以支付因使用危险材料而导致员工受伤的费用和支出，但该保险可能无法提供足够的保险来应对潜在的责任。制药公司可能不会为因其储存或处置生物、危险或放射性物质而对其提出的环境责任或有毒侵权索赔维持足够的保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，制药公司可能会 产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害制药公司的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

当前和未来的立法可能会增加制药公司和任何未来合作伙伴获得制药公司其他候选产品的监管批准的难度和成本，并影响获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区， 有关医疗保健系统的多项立法和法规更改以及拟议的更改可能会阻止或推迟制药公司候选产品的开发和/或监管审批，限制或规范审批后活动，并影响制药公司的能力或任何未来合作者的能力， 销售制药公司或他们获得监管批准的任何产品的盈利能力。制药公司 预计，当前的法律以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖范围 标准，并对制药公司或任何未来的合作伙伴可能获得的 任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。

例如，2010年3月，经《医疗保健和教育负担能力协调法》修订的《患者保护和平价医疗法》，或统称为《ACA》，已签署 成为法律。在ACA的条款中，对制药公司的业务和制药公司的候选产品具有潜在重要性的条款如下：

自《反腐败法》颁布以来，出现了许多行政和法律挑战，以及要求废除和取代法律规定的国会行动。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性 。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期 ，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，其中包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及为通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围制造不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响 制药公司的业务。

此外，自《ACA》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年8月2日，除其他内容外，美国2011年预算控制法案还包括将支付给医疗保险提供商的医疗保险总金额削减2%/财年。这些削减于2013年4月1日生效，由于随后对法规进行了 立法修订，这些削减将一直有效到2030年，但从2020年5月1日至2021年12月31日的临时暂停除外，除非采取额外的国会行动。此外，美国在药品定价实践方面的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，鉴于处方药和生物制品成本的上升，政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者援助计划之间的关系，以及改革政府计划 药品报销方法。除其他事项外，这种审查已导致制定了一项名为《2022年通胀削减法案》的预算协调措施，该法案由总裁·拜登于2022年8月16日签署成为法律，对联邦医疗保险处方药覆盖范围进行了广泛的 更改，并对联邦医疗补助计划、国家儿童健康保险覆盖计划(简称CHIP)和私人医疗保险进行了更有针对性的更改，其中包括几项降低联邦医疗保险参与者的处方药成本和减少联邦政府药品支出的条款。爱尔兰共和军包括的处方药条款将包括：

在州一级，各州在通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规方面越来越积极，包括 价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度 措施，在某些情况下，还鼓励从其他国家进口药品和批量采购。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商 将包括在其处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对制药公司产品的最终需求，或对我们的产品定价造成压力。我们预计未来将采取额外的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额 ，这可能会导致对制药公司候选产品的需求减少或定价降低， 或额外的定价压力。

我们预计，未来可能采取的医疗改革措施可能会对制药公司的整个行业以及我们保持或增加我们成功开发、获得监管批准和商业化的任何候选产品的销售能力产生实质性的不利影响。

已经提出了立法和监管建议，以扩大审批后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们无法确定 是否会颁布额外的立法变更，或FDA的法规、指南或解释是否会更改，或 此类变更对我们候选产品的监管审批(如果有)可能产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查 可能会显著推迟或阻止监管审批，并使我们 受到更严格的产品标签和上市后测试及其他要求。

与医疗器械业务相关的风险

Rafael Medical Devices的候选设备 单独使用或与其他批准的或批准的设备或研究或批准的药物一起使用时，可能会导致严重的不良事件、毒性或其他不良副作用，可能会导致安全状况，可能会阻止监管部门的批准，阻止 市场接受，限制其商业潜力，从而导致严重的负面后果或潜在的产品责任索赔。

如果Rafael Medical Devices的候选设备 单独使用或与其他批准或批准的设备或与研究或批准的药物结合使用时，在临床试验中出现不良副作用或具有意想不到的特征，则Rafael Medical Devices可能需要中断、 推迟或放弃其开发，或将开发限制在不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险效益角度来看更容易接受的更狭窄的用途或子群。与治疗相关的副作用 还可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔 。这些情况中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对受影响候选设备的接受程度，并可能对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

此外，许多最初在早期测试中表现出希望的候选设备后来被发现会导致副作用，从而阻止候选设备的进一步开发。 如果在Rafael Medical Devices当前或未来的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用， Rafael Medical Devices可能难以招募患者参加临床试验，患者可能会退出此类试验，或者他们可能被要求 完全放弃试验或我们对候选设备的开发工作。Rafael Medical Devices、FDA、其他类似的监管机构或IRB可随时出于各种原因暂停候选设备的临床试验，包括 认为此类试验中的受试者面临临床益处不足和/或不可接受的健康风险或不良副作用 。

此外，如果Rafael Medical Devices的任何候选设备获得监管部门的批准或许可，与此类候选设备相关的毒性或其他严重不良事件也可能在获得批准后发展，并导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何一项都可能阻止Rafael Medical 设备获得或保持市场对特定候选设备的接受程度(如果获得批准或批准)，并可能严重损害我们的业务 。

Rafael Medical Devices不时宣布或公布的临床前研究和临床试验的临时、“顶线”和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，这些数据可能会受到审计和验证程序的影响，从而可能导致最终数据发生重大变化。

我们和/或Rafael Medical Devices 可能会不时公开披露临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析 ，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查 后，结果及相关发现和结论可能会发生变化。作为我们数据分析的一部分，我们和/或Rafael Medical Devices也可能会做出假设、估计、计算和结论，我们或他们可能没有收到或没有机会全面而仔细地评估 所有数据。因此，报告的主要结果或初步结果可能与相同研究的未来结果有很大不同， 或不同的结论或考虑因素可能会限制此类结果和/或限制可从中得出的临床结论。 一旦收到更多数据并进行充分评估。顶线数据仍需遵守审核和验证程序，这可能会导致最终数据与我们之前发布的初步数据存在实质性差异。此外，所有临床试验的完整研究结果都要接受FDA的审查，FDA可能会得出与我们或拉斐尔医疗设备公司得出的结论大不相同的结论。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看顶级数据，然后，在FDA完全评估完整的研究结果之前。

我们和/或拉斐尔医疗设备公司也可能不时披露临床前研究或临床试验的中期数据。临床前研究和临床试验的中期数据 存在这样的风险，即随着患者登记的继续进行和更多患者数据的获得，或者此类临床试验的患者继续进行针对其病情的其他治疗，一个或多个临床前或临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会对我们的业务前景产生重大不利影响。

此外，其他人，包括监管机构， 可能不接受或同意我们或Rafael Medical Devices的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能 以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定设备开发计划的价值、特定候选设备或设备以及我们公司的总体批准或商业化。此外，我们或他们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息是基于通常广泛的信息， 您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息以包括在我们的披露中。 如果我们或拉斐尔医疗设备公司报告的中期、顶线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，拉斐尔医疗设备公司获得批准或许可 并将其商业化的能力可能会受到不利影响，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的临床前研究和临床试验的结果。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床前研究和临床试验的成败，临床前研究和临床试验的中期结果并不一定预测未来的临床前研究和临床试验的成功。医疗器械行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇重大挫折 ，拉斐尔医疗设备公司也可能面临类似的挫折。临床试验的设计可以确定其结果是否支持批准或批准候选设备，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好甚至完成之前不会变得明显 。Rafael Medical Devices在设计临床试验方面经验有限 ，可能无法设计和执行临床试验以支持监管部门的批准或批准。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多医疗器械公司认为他们的候选设备在临床试验中表现令人满意，但仍未能获得监管部门对候选设备的批准。即使Rafael Medical Devices或未来的合作者认为Rafael Medical Devices候选设备的临床试验结果值得监管部门批准或批准，FDA或类似的外国监管机构可能会持不同意见，可能不会给予Rafael Medical Devices候选设备的监管批准或批准。

在某些情况下，由于多种因素，同一候选设备的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异 ，包括方案中规定的试验程序的变化 ，患者群体的大小和类型的差异，治疗方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况，以及临床试验参与者的退学率。如果Rafael Medical Devices未能在Rafael Medical Devices候选设备的临床试验中获得积极结果，则Rafael Medical Devices最先进的候选设备的开发时间表 以及监管批准或许可和商业化前景将受到负面影响 ，相应地，Rafael Medical Devices的业务和财务前景也将受到影响。

FDA和类似的外国监管机构的监管审批和审批过程 冗长、耗时且本质上不可预测，如果Rafael Medical 设备最终无法获得监管部门对其候选设备的批准或许可，其业务将受到严重损害。

在美国，Rafael Medical Devices必须根据510(K)途径获得FDA批准或批准，或获得PMA批准，才能销售或销售新的医疗设备，或任何已获得批准或许可的医疗设备的新用途、索赔或重大修改，除非适用豁免。在510(K)批准过程中，FDA必须确定建议的设备与合法销售的预言性设备“基本上等同”。要达到“实质等同”，所提议的装置必须具有与谓词装置相同的预期用途，并且或者具有与谓词装置相同的技术特征，或者具有不同的技术特征，并且不会引起与谓词装置不同的安全或有效性问题。在PMA过程中，FDA必须部分基于大量数据，包括但不限于技术、临床前、临床试验、制造和标签数据，确定所建议的设备对于其预期用途是安全有效的。对于被认为构成最大风险的产品，如维持生命的、支持生命的或可植入的设备，通常需要进行PMA流程。

PMA审批和510(K)审批流程都可能是昂贵、漫长和不确定的。FDA的510(K)审批程序通常需要3到12个月的时间，但可能会持续更长时间。与510(K)审批程序相比，获得PMA的过程成本更高，不确定性更大，通常从向FDA提交申请起需要6至18个月，甚至更长时间。此外，PMA通常需要进行一项或多项临床试验。尽管需要花费时间、精力和成本，但我们不能向您保证任何特定的候选设备将获得FDA的批准或批准。任何延误或未能获得必要的监管批准或许可 都可能损害拉斐尔医疗设备公司的业务。

如果对任何通过510(K)认证的产品进行的任何修改(如果有)会对其预期用途构成重大更改，或任何可能显著影响此类设备的安全性或有效性的更改 ，则需要Rafael Medical Devices获得新的510(K)营销许可，在某些情况下，如果更改引起复杂或新颖的科学问题或产品有新的预期用途，则 可能需要提交PMA申请。FDA要求每个制造商首先确定是否需要提交新的510(K)，但FDA可以审查任何制造商的决定。拉斐尔医疗设备公司可能会在未来对通过510(K)审批的产品进行更改(如果有) 拉斐尔医疗设备公司可能会确定不需要新的510(K)审批或PMA批准。如果FDA不同意Rafael Medical Devices对任何现有设备的更改或修改不寻求新的510(K)许可或PMA批准的决定 ，并且需要新的许可或批准，则Rafael Medical Devices可能被要求召回并停止销售任何 修改的产品，这可能要求Rafael Medical Devices重新设计其产品，进行临床试验以支持任何修改， 并支付巨额监管罚款或罚款。如果在获得所需许可或批准方面出现任何延误或失败，或者 如果FDA要求拉斐尔医疗设备公司对未来的候选设备进行更长、更严格的审查，或者对现有设备进行修改(如果有的话)，则拉斐尔医疗设备公司及时推出新设备或增强型设备的能力将受到不利影响, 这反过来将导致此类设备增强或新设备的收入延迟实现或无法实现，还可能导致大量额外成本，从而降低我们的盈利能力。

FDA可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准或批准设备，包括：

此外，FDA可能会更改其批准和许可政策、采用其他法规或修订现有法规或采取其他行动，这可能会阻止或推迟对Rafael Medical Devices未来的候选设备的批准或许可，或影响Rafael Medical Devices及时修改已批准或许可的设备(如果有)的能力。即使在Rafael Medical Devices的产品获得批准或许可后，这些产品和产品仍受到FDA广泛的上市后监管，包括广告、营销、标签、制造、分销、进口、出口和临床评估。

拉斐尔医疗设备公司还被要求及时向监管机构提交已获得批准或许可的任何设备的各种报告。如果这些报告不及时提交，监管机构可能会实施制裁，拉斐尔医疗设备公司的产品销售可能会受到影响，并可能受到产品责任或监管执法行动的影响，所有这些都可能损害我们的业务。此外，如果Rafael Medical Devices对获得批准或许可(如果有)的设备发起 更正或移除，发布安全警报，或采取现场行动或 召回以减少任何此类设备对健康构成的风险，则可能会要求Rafael Medical Devices向FDA提交报告，在许多情况下，还可能需要向其他监管机构提交报告。此类报告可能导致FDA、其他类似监管机构和Rafael Medical Devices的客户对其设备的质量和安全进行更严格的审查，并导致负面宣传，包括FDA 警报、新闻稿或行政或司法行动。此外，这些报告的提交已经并可能被竞争对手在竞争情况下用于对抗拉斐尔医疗设备公司，并导致客户推迟购买决定或取消订单， 这将损害我们的声誉和业务。

FDA、州和外国监管机构 拥有广泛的执法权力。Rafael Medical Devices未能遵守适用的监管要求可能会导致FDA、州或外国监管机构采取执法行动，其中可能包括以下任何一项制裁：

这些制裁中的任何一项都可能导致Rafael Medical Devices获得批准或许可的任何设备的成本高于预期或低于预期 ，并对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

即使Rafael Medical Devices获得了任何候选设备的监管批准或许可，它们也将受到持续的监管义务和持续的监管 审查，这可能会导致大量额外费用。

Rafael医疗器械可能获得的任何监管批准或许可将要求定期向监管机构提交报告并进行监督以监控医疗器械的安全性和有效性，可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，并可能包括繁重的批准后研究要求。如果FDA或类似的外国监管机构批准或批准候选设备，则Rafael Medical Devices的 设备的制造流程、标签、包装、分销、不良事件报告、存储、广告、宣传、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及在批准后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP和GCP要求。经批准的设备及其设施的制造商将接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期突击检查，以确保符合cGMP法规和标准。后来发现 上市设备存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或第三方制造商或制造流程，或未能遵守监管要求，除其他外，可能会导致：

发生上述任何事件或处罚 可能会抑制Rafael Medical Devices将其候选设备商业化并创造收入的能力，并可能要求Rafael Medical Devices花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

此外，FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟监管部门对Rafael Medical Devices候选设备的批准或审批。我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如， 2020年美国总统选举的结果影响了我们的企业和行业。也就是说，特朗普政府采取了几项行政行动，包括发布多项行政命令，对FDA从事常规监督活动的能力造成重大负担，或以其他方式严重拖延，例如通过制定规则实施法规，发布指导意见，以及审查和批准寻求批准或批准候选设备的申请。很难预测在拜登政府的领导下，这些命令是否会被撤销和替换，或者如何被撤销。任何政府的政策和优先事项都是未知的，可能会对管理我们候选设备的法规产生重大影响。如果我们或拉斐尔医疗设备公司缓慢或无法 适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或他们由于监管环境的变化或其他原因而无法保持 监管合规性，我们或他们可能会受到执法行动的影响， 他们可能会失去他们获得的任何监管批准或许可，或者无法获得新的监管批准或许可，并且 他们可能无法实现或维持盈利，这将对我们的业务、前景、财务状况、和 运营结果。

拉斐尔医疗设备依赖于 第三方提供各种功能。这些安排可能不会为拉斐尔医疗设备公司提供他们预期的好处。

拉斐尔医疗设备公司依赖第三方 来执行各种功能。拉斐尔医疗器械公司是众多协议的一方，这些协议规定临床研究组织、合同制造组织、顾问和其他服务提供商在开发拉斐尔医疗器械候选设备方面负有重大责任。拉斐尔医疗设备公司还依赖医疗和学术机构对候选设备进行临床试验。此外，Rafael Medical Devices研发战略的一个要素是对学术和政府机构的候选技术和设备授予许可，以最大限度地减少或消除对早期研究的投资 。拉斐尔医疗器械公司可能无法在没有不适当延迟或支出的情况下或以优惠的条款 进入新的安排，并且这些安排可能无法使拉斐尔医疗器械公司成功竞争。此外，如果第三方未根据法规要求或适用协议成功地 履行其合同职责、在预期截止日期前完成或进行临床试验，则Rafael Medical Devices的候选设备可能无法获得营销和商业化的批准或许可 ，或者此类批准或许可可能会被推迟。如果发生这种情况，Rafael Medical Devices或其合作者将无法或可能推迟将Rafael Medical Devices的候选设备商业化。

针对Rafael医疗设备或其合作者的产品责任诉讼可能会导致重大责任，并可能限制 Rafael Medical Devices或其合作者可能开发的任何医疗设备的商业化。

Rafael Medical Devices及其合作者 在人体临床试验中面临与测试和制造Rafael Medical Devices的设备相关的固有产品责任风险 ，如果Rafael Medical Devices或他们商业化销售任何Rafael Medical Devices或他们可能开发的安全监管批准或许可的医疗设备，他们将面临更大的风险。Rafael Medical Devices的候选设备 旨在影响重要的身体功能和过程，未来的任何设备都将如此。与Rafael Medical Devices候选设备或设备相关的任何副作用、制造缺陷、误用或滥用都可能导致 患者受伤或死亡。医疗器械行业历来受到产品责任索赔的广泛诉讼 ，我们无法向您保证我们不会面临产品责任索赔。如果Rafael 医疗设备的候选设备或设备导致或仅仅是表面上造成了患者受伤或死亡，即使此类伤害或死亡是由第三方供应商生产的用品或组件造成的，我们也可能受到产品责任索赔的约束。销售或以其他方式接触我们产品的消费者、医疗保健提供者或其他人可能会对我们提出产品责任索赔。如果Rafael Medical Devices或其合作者不能成功地针对Rafael Medical候选设备或设备造成伤害的产品责任索赔为自己辩护，Rafael Medical Devices可能会招致重大责任和声誉损害 。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

尽管Rafael Medical Devices维持他们认为合适的产品责任和临床研究责任保险范围，但该保险受到免赔额和承保范围的限制，可能不足以覆盖Rafael Medical Devices可能产生的所有责任。Rafael Medical Devices的 目前的产品责任保险可能不会继续以可接受的条款提供给他们，如果有的话。如果Rafael Medical Devices 无法以可接受的费用或可接受的条款获得保险，或无法以其他方式针对潜在的产品责任索赔提供保护， 它们可能面临重大责任。我们预计，随着Rafael Medical Devices继续进行临床试验，以及如果他们成功地将任何获得监管部门批准或许可的设备商业化，他们将需要增加其保险覆盖范围。 这种设置下的保险覆盖范围越来越昂贵。Rafael Medical Devices可能无法以合理的成本或足以保护其免受可能出现的任何产品责任索赔的金额来维持保险范围。此外，如果 Rafael Medical Devices的合作伙伴之一受到产品责任索赔，或无法成功 针对此类索赔为自己辩护，则任何此类合作伙伴都更有可能终止此类关系，并可能 向Rafael Medical Devices寻求赔偿，从而极大地限制了Rafael Medical Devices候选设备的商业潜力。产品责任索赔、召回或与未投保负债或超出投保负债的金额 相关的其他索赔可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

如果Rafael Medical Devices未能遵守 环境、健康和安全法律法规，它们可能会受到罚款或处罚，或者产生的成本可能会 对其业务的成功产生重大不利影响。

拉斐尔医疗设备公司受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。拉斐尔医疗设备公司的业务涉及使用危险材料，包括化学材料。拉斐尔医疗设备公司的业务还会产生危险废物产品。Rafael Medical Devices 通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同。拉斐尔医疗设备公司无法消除这些材料造成的污染或伤害风险。如果因使用危险材料而造成污染或伤害， 拉斐尔医疗设备公司可能会对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出其资源范围。Rafael Medical 设备还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额成本。

尽管Rafael Medical Devices维护工人的 赔偿保险，以补偿他们因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。Rafael Medical Devices可能无法 为与其储存或处置危险材料相关的环境责任或有毒侵权索赔 维持足够的保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，拉斐尔医疗设备公司可能会产生巨额成本。这些当前或未来的法律法规可能会损害拉斐尔医疗设备公司的研发或生产努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

与依赖第三方相关的风险

医疗保健公司目前依赖并计划在未来依赖第三方进行和支持他们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方未能正确且成功地履行其合同职责或未能在预期的最后期限内完成，医疗保健公司和 可能无法获得监管部门对其候选产品的批准或将其商业化。

医疗保健公司已经利用并计划继续利用和依赖独立调查人员和合作者，如医疗机构、CRO、CMO和战略合作伙伴，以根据书面协议进行和支持他们的临床前研究和临床试验。医疗保健公司通常必须与CRO、试验点和CMO协商预算和合同，但他们可能无法以优惠条件这样做， 这可能会导致预期的开发时间表延迟并增加成本。

我们预计，医疗保健公司将在其临床前研究和临床试验过程中 严重依赖这些第三方，并且他们将仅控制其活动的某些方面。因此，与完全依靠自己的员工相比，医疗保健公司对这些临床前研究和临床试验的进行、时间和完成以及通过临床前研究和临床试验开发的数据的管理的直接控制权将较少 。然而，医疗保健公司有责任 确保他们的每项研究都按照适用的协议、法律和法规要求以及科学的 标准进行，我们对第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。医疗保健公司和这些第三方必须遵守GLP和GCP要求，这是FDA和类似的外国监管机构对临床开发中的候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点，以及这些各方的相应账簿和记录，执行这些GLP和GCP要求。

如果制药公司或Rafael Medical设备或这些第三方中的任何第三方未能遵守适用的GLP或GCP法规，则在其 临床前研究中生成的临床前数据和/或在其临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA或类似的外国监管机构可能会要求他们在批准任何上市 申请之前进行额外的临床前研究和/或临床试验。我们不能向您保证，这些监管机构在检查后将确定任何制药公司的 或拉斐尔医疗设备公司的临床前研究和/或临床试验符合GLP或GCP规定。此外，此类临床试验必须使用药品或根据cGMP规定生产的医疗器械进行，并将需要大量的测试患者。制药公司或拉斐尔医疗设备公司未能或这些第三方未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者，可能需要我们或他们重复临床试验，这将延误监管审批过程。此外，如果这些第三方中的任何一方违反了联邦或州欺诈、滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到影响。

进行制药 公司或拉斐尔医疗设备公司的临床前研究和临床试验的任何第三方将不是他们的员工，并且，除了根据我们与此类第三方的协议向他们提供的补救措施 外，医疗保健公司无法控制是否有任何第三方 人员会将足够的时间和资源投入到制药公司的产品候选产品或拉斐尔医疗设备的 候选设备上。这些第三方也可能与包括竞争对手在内的其他商业实体有关系，他们 也可能为这些实体进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果 这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床前和/或临床数据的质量或准确性因未能遵守临床前或临床协议或法规要求或其他原因而受到影响，制药公司和Rafael Medical的临床前研究和临床试验可能会被延长、推迟或终止，并且他们可能无法完成其候选产品或设备的开发、获得监管批准或成功商业化。因此，我们的财务业绩和商业前景将受到不利影响，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会 延迟。

医疗保健公司目前依赖于 ，并预计未来将依赖于在第三方工厂或第三方使用制造套件来生产我们的 候选产品和候选设备，如果获得批准，我们可能会依赖第三方来生产和加工我们的产品。如果我们无法使用第三方制造套件，或者第三方制造商无法向我们提供足够数量的候选产品或候选设备，或者无法以可接受的质量水平或价格提供，我们的业务 可能会受到不利影响。

我们目前没有任何设施可用作临床规模的制造和加工设施，目前必须依赖外部供应商来制造制药 公司的候选产品和拉斐尔医疗设备公司的候选设备。医疗保健公司尚未将其 候选产品或候选设备投入商业规模生产，而且可能无法实现。我们预计，我们的Healthcare 公司将需要与这些外部供应商就我们的候选产品和候选设备的供应进行谈判并维护合同安排，而他们可能无法以有利的条款这样做。

合同制造商用于生产批准产品的设施还必须经过FDA或其他类似的外国监管机构的批准，检查将在制药公司或拉斐尔医疗设备公司向FDA或其他类似的外国监管机构提交申请后进行。医疗保健公司可能无法控制合同制造合作伙伴的制造过程，也可能完全依赖合同制造合作伙伴遵守FDA或其他监管机构对候选产品和候选设备以及任何获得监管批准或许可的产品的cGMP要求和任何其他监管要求。 除定期审计外，医疗保健公司无法控制其合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准 这些设施用于生产任何批准或批准的产品，或者如果他们在未来撤回任何批准，医疗保健 公司可能需要寻找替代制造设施，这将需要大量额外成本，并且 如果获得批准或批准，将对开发、获得监管批准或批准或营销任何候选产品或设备的能力造成实质性不利影响。同样，如果制药公司或拉斐尔医疗设备将依赖的任何第三方制造商未能以满足监管要求所需的质量水平和足以满足预期需求的规模生产大量候选产品或候选设备，并且成本允许它们实现盈利，则我们的 业务, 财务状况和前景可能会受到实质性的不利影响。

预期对数量有限的第三方制造商的依赖将使我们面临许多风险，包括：

第三方提供商造成的业务中断可能会对我们未来的潜在收入和财务状况产生重大不利影响，并增加我们的成本和支出，这可能会对我们的业务造成实质性的不利影响 。这些风险中的每一个都可能延迟或阻止制药公司和拉斐尔医疗设备公司的临床试验的完成，或任何制药公司的候选产品或拉斐尔医疗设备候选产品获得FDA的批准，导致成本上升，或在任何候选产品获得监管批准或许可的情况下对其商业化产生不利影响 。

未来，我们可能会形成或寻求合作 或战略联盟或达成许可安排，但我们可能无法实现此类合作、联盟或许可安排的好处。

未来，我们可能会结成或寻求战略联盟，建立合资企业或合作关系，或与第三方签订许可协议，以补充 制药公司的候选产品、我们或他们可能开发的任何未来候选产品、拉斐尔医疗设备公司的候选设备以及我们或他们可能开发的任何未来候选设备，从而加强我们的开发和商业化努力。这些关系中的任何一种都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。

此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为任何候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功 ，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为这些候选产品 具有证明安全性和有效性并获得监管部门批准的必要潜力。

此外，涉及我们的产品 候选产品和候选设备的协作可能会面临许多风险，其中可能包括：

因此，如果我们签订未来的合作协议和战略合作伙伴关系，或超过制药公司的候选产品或拉斐尔医疗设备的候选设备的许可，如果我们无法成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化 整合在一起，我们可能无法实现此类交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也不能 确定，在战略交易或许可证之后，我们将实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。此外，如果我们未来的企业或学术合作伙伴或战略合作伙伴与我们之间出现冲突， 另一方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们实施战略的能力。与我们的候选产品或候选设备相关的未来合作或战略合作协议的任何延迟 都可能会推迟我们的候选产品和候选设备在某些特定地区的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

制药公司和拉斐尔医疗设备公司与客户、医生和第三方付款人的关系可能直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。如果制药公司或拉斐尔医疗设备公司或其各自的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴或供应商违反这些法律，他们可能面临巨额处罚。

制药公司和Rafael医疗设备公司与客户、医生和第三方付款人的关系可能直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。这些法律可能会影响我们的临床研究计划，以及我们计划和未来的销售、市场营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的促销、销售和营销受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会 限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励和其他业务安排 。医疗保健公司还可能受到管理可识别患者信息的隐私和安全的联邦、州和外国法律的约束。可能影响其运营能力的美国医疗法律法规包括但不限于：

除其他外，医疗保健公司还可能受到州和外国等价物的约束，其中一些法律的范围可能更广。 例如，我们可能受到以下约束：州反回扣和虚假索赔法律，可能适用于销售或营销安排，以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔，或者 无论付款人如何适用；州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南；州法律要求药品和器械制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值、营销支出或药品定价有关的信息；州和地方法律要求药品和器械销售人员和医疗代表注册； 以及州和外国法律，例如在某些情况下管理健康信息的隐私和安全的GDPR，其中许多 彼此之间存在重大差异，并且往往不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。此外， 我们可能受到联邦消费者保护和不正当竞争法的约束，这些法律对市场活动和可能损害消费者的活动进行广泛监管。

由于这些法律的广度，以及可用的法定例外和监管安全港的 狭窄，我们的一些业务活动或我们与医生的安排可能会受到一项或多项此类法律的挑战。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为或业务违规行为，我们为检测和防止不当行为而采取的预防措施可能无法 有效地控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或因不遵守此类法律或法规而引发的诉讼。确保我们的业务安排 符合适用的医疗保健法律的努力可能会涉及巨额成本。政府和执法当局 可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用的欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法规、法规或判例法。如果制药公司或拉斐尔医疗设备公司或其各自的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商违反了这些法律，我们可能会受到调查、 执法行动和/或重大处罚，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、罚款、监禁、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收入。其他报告要求和/或监督 如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控, 并削减制药公司和拉斐尔医疗设备公司的业务，其中任何一项都可能对它们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。此外，制药公司的任何产品候选产品或Rafael Medical Devices的候选设备在美国境外的批准或许可以及商业化也可能 使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国对等法律的约束。

与我们的商业地产业务相关的风险

租约到期后，我们可能无法续订租约或重新出租空间。

如果租户在 到期时决定不续签租约，我们可能无法重新出租空间。即使租户续签或我们可以重新出租空间，续签或新租赁的条款，包括物业改善成本和租赁佣金等因素，也可能不如到期租约中的条款优惠。此外，租户使用空间的变化可能会影响我们续订或重新出租空间的能力 ，而不需要在翻新或重新设计相关物业的内部配置时产生大量成本。如果我们 无法以类似的费率迅速续签租约或重新出租空间，或者如果我们在续订或重新出租空间时产生巨额成本，我们的现金流以及偿还债务和向证券持有人支付股息和分配的能力可能会受到不利影响 。

我们面临着争夺租户的激烈竞争。

房地产租赁竞争激烈。 主要竞争因素是租金、位置、提供的服务以及待租赁物业的性质和条件。我们 在我们的物业所在地区与所有类似空间的业主、开发商和运营商直接竞争。我们的物业所在的竞争对手有 个办公物业，这些物业可能比我们的物业更新或更好， 可能会对我们在物业租赁办公空间的能力以及我们能够 收取的有效租金产生重大不利影响。

有关知识产权的风险

如果我们无法充分保护我们的专有技术和候选产品，如果获得的专利保护范围不够广泛，或者如果我们的专利条款不足以在足够长的时间内保护我们的候选产品，我们的竞争对手可能会开发 与我们相似或相同的技术和产品并将其商业化，我们成功将我们的候选产品商业化的能力可能会受到严重损害。

我们主要依靠专利、商标、商业秘密保护和其他知识产权以及保密、保密和其他合同协议来保护与我们的品牌、候选产品和其他专有技术相关的知识产权。我们的成功 取决于我们是否有能力开发、制造、营销和销售我们的候选产品(如果获得批准)，并使用我们的专有技术 ，而不被指控或实际侵犯、挪用或以其他方式侵犯 第三方的专利和其他知识产权。生物制药行业出现了许多主张专利和其他知识产权的诉讼和其他诉讼程序。我们不能向您保证我们的候选产品不会侵犯现有或未来的第三方专利。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，因此可能会有我们不知道的正在等待的申请，这些申请可能会导致我们通过将候选产品商业化而侵犯已颁发的专利。 也可能存在我们知道但我们认为与我们的候选产品无关的已颁发专利或未决专利申请，这些专利最终可能会被发现因我们候选产品的制造、销售或使用而受到侵犯。此外，我们可能会面临非执业实体的索赔，这些非执业实体没有相关的产品收入，因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。此外, 我们的许多候选产品具有复杂的结构，这使得我们很难对所有潜在的相关第三方专利进行彻底的搜索和审查。由于我们尚未对与我们的候选产品相关的专利进行正式的操作自由分析 ，因此我们可能不知道第三方可能声称的已颁发专利被我们当前或未来的候选产品之一侵犯，这可能会严重削弱我们将候选产品商业化的能力。即使 我们努力搜索我们的产品或候选产品的第三方专利是否可能侵权，我们也可能无法成功 找到我们的产品或候选产品可能侵权的专利。如果我们无法确保并保持运营自由，其他人 可能会阻止我们将候选产品商业化。

获得专利保护的过程是昂贵和耗时的，我们可能无法以合理的成本或及时起诉所有必要或理想的专利申请 。我们可以选择不为某些创新或产品寻求专利保护，也可以选择不在某些司法管辖区寻求专利保护，根据某些司法管辖区的法律，专利或其他知识产权可能无法获得或在范围上受到限制，在任何情况下，我们获得的任何专利保护都可能是有限的。因此，在某些司法管辖区，我们目前或未来的一些产品可能不受专利保护。我们通常在那些我们打算制造、已经制造、使用、提供销售或销售产品的国家/地区申请专利，我们在这些国家/地区评估侵权风险以证明寻求专利保护的成本是合理的。但是，我们可能无法准确预测最终需要专利保护的所有国家/地区。 如果我们不能在任何此类国家/地区或主要市场及时提交专利申请，我们以后可能会被排除在外。 竞争对手可能会在我们未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并且， 此外，可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，而这些地区可能不足以终止 侵权活动。此外，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延期的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。

此外，我们不能保证将从任何未决或未来拥有或许可的专利申请中授予任何专利，或者任何当前或未来的专利将为我们 提供任何有意义的保护或竞争优势。即使颁发了专利，现有的或未来的专利也可能受到挑战，包括在所有权方面的挑战、缩小、失效、不可强制执行或规避，任何这些都可能限制我们阻止竞争对手和其他第三方开发和营销类似产品的能力，或者限制我们对我们的候选产品的专利保护期限 。此外，如果我们无法在拥有重要商业市场的司法管辖区获得临床相关输液速率的有效专利保护 ，我们在这些司法管辖区延长和加强这些候选产品专利保护的能力可能会受到不利影响，这可能会限制我们阻止竞争对手和其他第三方开发和营销类似产品的能力，或者限制我们对这些候选产品的专利保护期限。其他公司 也可能围绕我们的专利、许可或开发的技术进行设计。此外，专利的颁发并不赋予我们实践专利发明的权利。第三方可能拥有阻止我们销售我们的产品或实践我们自己的专利技术的专利。

生物制药公司的专利地位可能高度不确定，涉及复杂的法律、科学和事实问题，其中重要的法律原则仍未解决。 因此，我们专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值可能不确定。美国专利商标局或USPTO及其外国同行用于授予专利的标准 并不总是可预测地或统一地应用。专利法、实施条例或专利法解释的变化可能会降低我们权利的价值。某些国家的法律制度对知识产权的保护程度不如美国法律，许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫此类权利时遇到了严重问题。例如，不同法域的专利法，包括欧洲等重要的商业市场，对人体治疗方法的可专利性的限制比美国法律更多。此外，许多国家/地区，包括欧洲的某些 国家，都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可(例如，专利权人未能在该国家“实施”发明，或者第三方对发明进行了专利改进)。 此外，许多国家还限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家/地区，专利所有人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低专利的价值。此外，某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成积极执行专利和其他知识产权保护 ，这使得阻止侵权变得困难。

由于美国、欧洲和许多其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布，而且由于科学文献中发现的出版物落后于实际发现，我们不能确定我们是第一个构思 或减少到实践我们已颁发的专利或未决专利申请中声称的发明的公司，或者我们是第一个提交 以保护我们的专利或未决专利申请中所述发明的公司。我们不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关技术都已找到；被忽视的先前技术可能会被第三方用来挑战我们专利的有效性、可执行性和范围，或者阻止专利从未决的专利申请中颁发。因此， 我们可能无法获得或维持对某些发明的保护。因此，我们 专利在美国、欧洲和其他国家/地区的有效性、可实施性和范围无法准确预测，因此，我们 拥有或许可的任何专利都可能无法针对我们的竞争对手提供足够的保护。

第三方可以通过发证办公室的对抗式诉讼程序或法院诉讼程序挑战我们拥有或许可的任何现有专利或未来专利，包括作为对我们的专利针对他们的任何主张的回应 。在任何此类诉讼中，有管辖权的法院或机构可能会认定我们的专利无效和/或不可执行，或者即使有效和可执行，也不足以提供针对竞争产品和服务的保护 以实现我们的业务目标。如果第三方对我们拥有或许可的美国专利的任何主张提出了实质性的专利性问题，我们可能需要接受第三方向USPTO提交的先前技术的第三方预发布，或USPTO的重新审查 。2011年9月《Leahy-Smith America发明法》或《Leahy-Smith Act》的通过为第三方提供了更多使美国专利主张无效的机会，包括各方间审查和授权后审查程序。在美国以外，我们拥有或许可的专利可能会受到专利反对或类似的诉讼，这可能会导致某些权利要求的范围或整个专利的丧失。此外，这样的程序非常复杂和昂贵，可能会分散我们管理层对核心业务的注意力。如果我们的任何专利在我们的产品商业化之前受到挑战、无效、规避或以其他方式受到限制或过期，并且如果我们不拥有或独占保护我们的产品或其他技术的其他可强制执行的专利 ，竞争对手和其他第三方可能会销售产品并使用与我们的产品基本相似、 或更高的流程，我们的业务将受到影响。

未来对我们专有权利的保护程度不确定，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得 或保持竞争优势。例如：

我们通常还面临与我们许可的知识产权保护有关的所有风险，就像我们拥有的知识产权一样。我们目前 从第三方获得某些知识产权的许可，以便能够在我们的产品和候选产品中使用这些知识产权，并帮助我们的研究活动。在未来，我们可能会从其他许可方获得知识产权许可。我们 可能依赖这些许可方中的某些许可方提交和起诉专利申请，维护或协助我们维护专利 ，并以其他方式保护我们许可的知识产权不受它们的影响。我们可能对这些活动或可能与我们的许可内知识产权相关的任何其他 知识产权的控制有限。例如，我们不能确定这些许可人的此类活动 已经或将会勤奋地或符合适用的法律和法规，或将导致 有效和可强制执行的专利和其他知识产权。我们可能对许可人 发起或支持我们对侵犯知识产权的第三方侵权者提起侵权诉讼的方式进行有限的控制 ，或对我们获得许可的某些知识产权进行辩护。如果我们或我们的许可方未能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

我们可能会卷入保护 或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利、商标、版权、商业秘密或其他知识产权，或我们许可方的专利、商标、版权、商业秘密或其他知识产权。为了应对侵权、盗用、未经授权的使用或其他违规行为，我们可能会被要求提起法律诉讼，这可能既昂贵又耗时 ，并分散了我们的管理层和科学人员的时间和注意力。在某些情况下，可能很难或不可能检测到第三方对我们知识产权的侵犯或挪用，即使是与已发布的专利声明相关的侵权行为也是如此，而要证明 任何此类侵权行为可能更加困难。

我们可能无法单独或与我们的被许可人或任何未来的许可人一起防止侵犯、挪用或其他侵犯我们知识产权的行为，尤其是在法律可能不如美国充分保护这些权利的国家/地区。我们对被认为侵权者提出的任何索赔 可能会促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。在法律上断言无效和不可强制执行之后的结果是不可预测的。我们不能确定没有无效的先前技术，我们和专利审查员 在起诉期间并不知道。如果第三方或被告以无效或不可强制执行的法律主张胜诉， 我们将至少部分甚至全部失去对我们当前或未来候选产品的任何未来专利保护。这种专利保护的丧失 可能会损害我们的业务。此外，在专利侵权诉讼中，法院有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，我们无权阻止另一方 利用所主张的争议标的。还有一种风险是，即使此类专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利不包括此类技术为理由，裁定我们无权阻止对方使用其 技术。涉及我们专利的诉讼或程序中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们 排除第三方制造、使用, 进口和销售类似或有竞争力的产品。任何此类事件都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况产生不利影响。同样，如果我们主张商标侵权，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方对相关商标拥有更高的权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类 商标。

在任何侵权、挪用或其他知识产权诉讼中，我们获得的任何金钱损害赔偿可能没有商业价值。此外，由于与知识产权诉讼相关的大量发现要求，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。此外，不能保证我们将有足够的财务或其他资源来提起和追查此类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。即使我们 最终在此类索赔中胜诉，此类诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员的注意力转移也可能超过我们从诉讼中获得的任何好处。我们可能无法发现或防止我们的知识产权被盗用 ，尤其是在那些法律可能不像美国那样全面保护这些权利的国家 。如果胜利方在诉讼中没有以商业上合理的条款向我们提供许可，我们的业务可能会受到损害。 任何旨在强制执行我们知识产权的诉讼或其他程序都可能失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方知识产权的情况下运营的能力。

生物制药行业在专利和其他知识产权方面受到快速技术变革和重大诉讼的影响。我们在美国和海外的竞争对手，其中许多拥有更大的资源，并在专利组合和竞争技术上进行了大量投资，他们可能已经申请或获得了专利，或者未来可能申请或获得专利，这些专利将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用和销售我们的候选产品和服务的能力。与我们的产品和服务相关的领域存在大量第三方专利 ，包括我们在内的行业参与者很难确定与我们的候选产品、服务和技术相关的所有 第三方专利权。随着生物制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加 。此外，由于某些专利申请在一段时间内是保密的，我们不能确定 第三方没有提交涵盖我们的候选产品、服务和技术的专利申请。因此， 颁发任何第三方专利是否会要求我们改变我们的产品开发或商业战略、候选产品或工艺，或者获得许可证或停止某些活动，这是不确定的。

专利可以颁发给第三方，我们最终可能会被发现侵犯了这些专利。第三方可能拥有或获得有效且可强制执行的专利或专有权利，这些专利或专有权利可能会阻止我们使用我们的技术开发产品。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以 涵盖我们的候选产品、在制造过程中使用或形成的结构或分子的制造过程，或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将候选产品商业化的能力 ，除非我们根据适用专利获得许可，或者直到此类专利到期或被确定为无效或不可执行。 我们未能获得或维护我们开发或商业化当前和未来产品所需的任何技术的许可 ，可能对我们的业务、财务状况和经营结果造成实质性损害。此外，我们还会面临诉讼的威胁。

有时，我们可能参与或威胁与第三方(包括非执业实体)进行诉讼或其他诉讼，这些第三方声称我们的候选产品、我们候选产品的组件、服务和/或专有技术侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知识产权 。我们可能成为此类诉讼或法律程序的一方的情况类型包括：

这些诉讼和程序，无论案情如何，发起、维护、辩护或和解都既耗时又昂贵，可能会分散管理人员和技术人员的时间和注意力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。任何此类声明还可能强制USE执行以下一项或多项 ：

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂知识产权诉讼的成本，因为他们拥有更多的资源。 此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能造成负面宣传，对潜在客户造成不利影响，导致产品发货延迟，或禁止我们制造、营销或以其他方式将我们的产品、服务和技术商业化。任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况或现金流产生重大不利影响。

此外，我们可能会赔偿我们的客户和经销商因与我们的候选产品相关的第三方知识产权侵权而提出的索赔。 第三方可能会向我们的客户或经销商提出侵权索赔。这些索赔可能需要我们代表我们的客户或总代理商发起或辩护旷日持久且代价高昂的诉讼，而不管这些索赔的是非曲直。如果这些 索赔成功，我们可能被迫代表我们的客户、供应商或总代理商支付损害赔偿金，或者可能被要求为候选产品或他们使用的服务获得许可证 。如果我们不能以合理的商业条款获得所有必要的许可，我们的客户 可能会被迫停止使用我们的产品或服务。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现 ，因此我们的一些机密信息有可能在此类诉讼期间因披露而被泄露。也可能会公布听证会的结果、动议或其他临时程序或事态发展，这可能会对我们的普通股价格产生实质性的不利影响。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响 。任何此类事件的发生都可能对我们的业务、经营结果、财务状况或现金流产生重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密 ，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

除了专利和商标保护，我们还依靠商业秘密，包括非专利技术诀窍、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位 。因为我们希望依赖第三方来生产我们的候选产品，并且我们希望继续与第三方合作开发我们的候选产品，所以我们有时必须与他们分享商业机密。我们寻求保护我们的商业秘密，在一定程度上是通过与在 披露我们的专有信息之前有权访问商业秘密的各方签订保密和保密协议，例如我们的顾问和供应商，或我们的前任或现任员工。这些协议 通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。我们还与员工和顾问签订了保密和发明转让协议。然而，尽管做出了这些努力，这些 任何一方都可能违反协议，泄露我们的商业秘密和其他未经专利或注册的专有信息，一旦披露，我们很可能失去对商业秘密的保护。监控未经授权使用和披露我们的知识产权是困难的，我们不知道我们为保护我们的知识产权而采取的步骤是否有效。此外，我们 可能无法针对任何此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外, 美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意执行商业秘密保护。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。此外， 我们不能确定竞争对手不会获得我们的商业秘密和其他专有机密信息，或者 无法独立开发基本上相同的信息和技术。

专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护现有和未来产品候选和工艺的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外， 美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。最近的专利改革立法 可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们 颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯法案》签署成为法律。Leahy-Smith法案包括对美国专利法的多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，可能影响专利诉讼的条款，以及将美国专利制度从“先发明”制度转变为“先申请”制度。在“先到申请”制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，而不管另一位发明人是在更早的时候构思了这项发明，还是被缩减为实践这项发明。美国专利商标局最近制定了新的法规和程序来管理《莱希-史密斯法案》的管理，与《莱希-史密斯法案》相关的专利法的许多实质性修改，特别是首次提交申请的条款，直到2013年3月16日才生效。因此，如果有的话，还不清楚是什么, Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生影响。Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕起诉我们的专利申请以及执行或保护我们已颁发的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

此外，未来可能会通过专利改革立法，这可能会导致围绕我们的专利和待决专利申请的起诉、强制执行和辩护的额外不确定性和成本增加。美国最高法院最近的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围 并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。此外，美国最高法院和美国联邦巡回上诉法院已经并可能继续对美国专利法的解释方式做出改变。同样，外国法院已经并可能继续改变其各自司法管辖区的专利法的解释方式。我们无法预测专利法解释的未来变化或可能由美国和外国立法机构颁布成为法律的专利 法律的变化。这些变化可能会对我们的专利 或专利申请以及我们未来获得额外专利保护的能力产生重大影响。

美国联邦政府根据《专利和商标法修正案法案》或《贝赫-多尔法案》保留在其财政援助下产生的发明的某些权利。联邦政府出于自身利益保留了“非排他性的、不可转让的、不可撤销的、已付清的许可证”。贝赫-多尔法案还为联邦机构提供了“游行权利”。引入权允许政府在特定的 情况下，要求承包商或专利所有权继承人向“负责任的一个或多个申请人”授予“非排他性、部分排他性或排他性许可”。如果专利所有者拒绝这样做，政府可以自己授予许可。我们与包括爱荷华大学和德克萨斯大学西南医学中心在内的多所大学就我们的某些研究、开发和制造建立了合作伙伴关系。虽然我们的政策是避免让我们的大学合作伙伴参与存在联邦资金可能被混合的风险的项目，但我们不能确保根据贝赫-多尔法案，任何共同开发的知识产权将不受政府权利的约束。如果在未来，我们共同拥有或许可对我们的业务至关重要的技术，而该技术是完全或部分由受《贝赫-多尔法案》约束的联邦资金开发的，我们强制执行或以其他方式使用涵盖此类技术的专利的能力可能会受到不利影响。

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国和外国根据与我们的候选产品相关的类似立法获得专利期限延长 ，从而可能延长此类候选产品的营销排他性期限，我们的业务可能会受到损害。

在美国，涵盖FDA批准的药物或生物的专利可能有资格延长专利期，以恢复在FDA进行的上市前监管审查过程中丢失的专利期。根据FDA对我们候选产品的监管批准的时间、持续时间和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据《药品价格竞争和1984年专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期限延长，该法案允许专利期限在正常到期后延长最多五年 ，前提是该专利有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法》获得这样的延长，作为对开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。这仅限于专利所涵盖的已批准的适应症(以及可能在延长期内批准的其他适应症)。此延期仅限于一项专利，该专利 涵盖经批准的产品、产品的经批准的用途或产品的制造方法。但是，包括美国FDA和USPTO在内的适用当局以及其他国家/地区的任何同等监管机构可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的 延期。

如果我们未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能得不到延期。 即使我们获准延期，延期的持续时间也可能短于我们的要求，专利有效期仍可能在我们获得FDA上市批准之前或之后不久到期。如果我们无法延长现有专利的到期日或 无法获得更长到期日的新专利，我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，并 比其他情况下更早推出他们的产品。

获得和维护专利保护 取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利代理机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款 。此外，已颁发专利的定期维护费通常必须在专利有效期内向美国专利商标局和外国专利代理机构支付。虽然在许多情况下，根据适用规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式纠正无意失误，但在某些情况下，不遵守规则可能会导致专利或专利申请的放弃或失效， 导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未能在规定的时间期限内对官方行动做出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们未能维护涵盖我们的候选产品或程序的专利和 专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们的产品相同或相似的产品，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们的商标和商品名称没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利的 影响。

我们尚未注册候选产品的商业 商标，包括在美国或其他地方。在商标注册过程中，我们的 商标申请可能被驳回。尽管我们有机会回应这些拒绝，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方可以反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼， 而我们的商标可能无法继续存在。此外，我们计划在美国的候选产品中使用的任何名称都必须获得FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。FDA通常会对建议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA 反对我们建议的任何专有产品名称，我们可能需要花费大量额外资源 以确定符合适用商标法的合适替代名称，而不侵犯第三方的现有权利 并被FDA接受。

我们的注册或未注册商标或商标名可能会受到质疑、侵犯、规避、宣布为通用商标或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法 保护我们在这些商标和商品名称上的权利，这是我们在感兴趣的市场中与潜在合作伙伴或客户建立知名度所需的。此外，第三方已在外国司法管辖区使用了与我们的商标相似和相同的商标，并且已经或可能在未来申请注册此类商标。如果他们成功注册或开发了此类商标的普通法权利，而我们未能成功挑战此类第三方权利，我们可能无法使用这些商标在这些国家/地区销售我们的产品。在任何情况下，如果我们不能根据我们的商标和商品名称建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

我们可能无法在全球范围内充分保护我们的知识产权。

我们的某些关键专利家族已在美国以及美国以外的多个司法管辖区提交了申请。但是，我们在美国以外的某些司法管辖区的知识产权 可能不那么强大。一些国家的法律并不像美国法律那样保护知识产权。例如，在某些国家/地区，尤其是发展中国家，对专利性的要求可能有所不同，我们可能无法获得包含充分涵盖 或保护我们当前或未来候选产品的声明的已颁发专利。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了严重的问题。一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不赞成专利和其他知识产权保护的强制执行，特别是与生命科学有关的专利和其他知识产权保护。这 可能会使我们很难阻止对我们专利的侵犯或对我们其他知识产权的挪用。 例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利所有者必须向第三方授予许可。此外，许多国家/地区限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。 在这些国家/地区，专利可能提供有限的好处或根本没有好处。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移到 。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能 确保我们能够在我们可能希望营销当前或未来候选产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的技术，或在我们没有知识产权的其他司法管辖区销售或进口使用我们的技术制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，也可以将侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能无法有效或不足以阻止它们竞争。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。此外，美国和其他国家的法律和法院的法律裁决的变化可能会影响我们为我们的技术获得和执行足够的知识产权保护的能力。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力造成不利影响。

我们不能保证我们或我们的许可方的任何 专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期时间，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了与我们的候选产品商业化相关或必要的在美国和国外的每一项第三方专利和未决申请 。例如，在2000年11月29日之前提交的美国专利申请和在该日期之后提交的某些美国专利申请，在专利发布之前不会在美国境外提交，因此将保密。美国和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早的申请日期通常称为优先权日期 。因此，其他人可能在我们不知情的情况下提交了涵盖我们候选产品的专利申请。 此外，已发布的待定专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的候选产品或产品的使用，但受某些限制的限制。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的, 这可能会对我们营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们可能会 错误地确定我们的候选产品不受第三方专利的保护，或者可能会错误地预测第三方的未决专利申请是否会提出相关范围的权利要求。我们对我们认为相关的任何美国或国外专利的到期日期的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品和服务的能力产生负面影响。如果我们不能识别并正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销我们的候选产品和服务的能力产生负面影响。

如果我们不能识别和正确解释相关专利，我们可能会受到侵权索赔。我们不能保证能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付损害赔偿金外，我们可能会被暂时或 永久禁止将我们被认定为侵权的任何候选产品商业化。如果可能，我们还可能 被迫重新设计产品、候选产品或服务，以便我们不再侵犯第三方知识产权。 任何这些事件，即使我们最终获胜，也可能需要我们转移大量财务和管理资源 ，否则我们将能够投入到我们的业务中。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命有限，专利提供的保护也是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然有效期通常为自其在美国最早的非临时申请日期起计 20年。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦涵盖产品或候选产品的专利的有效期过期，我们可能会面临来自竞争产品和服务的竞争。 因此，我们的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们类似或 相同的产品商业化。

知识产权不一定能解决我们业务面临的所有潜在威胁

虽然我们在现有的专利申请中寻求广泛的覆盖范围，但始终存在这样的风险，即产品或流程的更改可能会为竞争对手提供充分的基础，以避免侵犯我们的专利主张。此外，如果授予专利，则专利将到期，我们不能保证任何可能颁发的专利将充分保护我们的候选产品。一旦授予，专利可在准予或授予后的一段时间内继续接受无效挑战，包括 反对、干扰、复审、授予后复审、各方之间的复审、无效或派生诉讼，或在法院或专利机关或类似程序中提起诉讼，在此期间第三方可对此类授予提出异议 。在可能会持续很长一段时间的这类诉讼过程中，专利权人可能被迫限制由此受到攻击的允许或准予权利要求的范围，或者可能完全失去允许或准予的权利要求。

此外，我们的知识产权提供的未来保护程度 也是不确定的，因为即使授予我们的知识产权也有局限性，可能 不能充分保护我们的业务，为我们的竞争对手或潜在竞争对手提供进入壁垒，或允许我们保持 我们的竞争优势。此外，如果第三方拥有覆盖我们技术实践的知识产权，我们 可能无法充分行使我们的知识产权或从我们的知识产权中提取价值。以下示例是说明性的：

如果发生任何此类事件，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到员工、顾问或独立承包商不当使用或泄露其前雇主或其他 第三方机密信息的索赔。

我们确实并可能雇用以前受雇于大学或其他生物制药公司的个人，包括我们的许可人、竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，并且我们目前不会受到任何关于我们的员工、顾问或独立承包商错误使用或泄露第三方机密信息的索赔，但我们未来可能会受到此类索赔的影响。

可能需要通过诉讼来抗辩这些索赔。 如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。此类知识产权可以授予第三方，我们可能需要从该第三方获得许可证，才能将我们的技术或候选产品商业化。此类许可证可能无法以商业上合理的 条款获得，或者根本无法获得。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并 分散管理层和其他员工的注意力，并可能导致客户为该技术寻求其他来源，或停止与我们的业务 。

我们与 第三方的知识产权协议可能会在合同解释上存在分歧，这可能会缩小我们对相关 知识产权或技术的权利范围。

我们的知识产权协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决 可能会影响我们对相关知识产权或技术的权利范围，或影响相关协议项下的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响 。

此外，虽然我们通常要求我们的员工、可能参与知识产权构思或开发的顾问和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法成功地与实际构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方签署此类协议。如果我们无法获得此类转让，此类转让不包含自动执行的知识产权转让，或者此类转让协议被违反，我们可能被迫对第三方提出索赔，或他们可能对我们提出的索赔进行抗辩，以确定我们视为知识产权的所有权 ，这可能会干扰我们获取此类知识产权的商业价值的能力。如果我们未能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。此类知识产权 可以授予第三方，我们可能需要从该第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们成功地起诉或辩护此类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们的管理 和科学人员的注意力。关于知识产权所有权或发明权的争端也可能在其他情况下发生，例如合作和赞助研究。我们可能会受到以前的合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权 权益的索赔。如果我们在专利或其他知识产权方面的权利或权利受到争议, 这样的纠纷可能代价高昂且耗时。如果我们不成功，我们可能会失去我们视为自己的知识产权的宝贵权利。

我们可能无法通过收购和许可获得未来产品所需的 知识产权。

虽然我们打算通过自己的内部研究来开发产品和技术 ，但我们也可能寻求获取或许可技术以扩大我们的产品和技术组合 。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法从第三方获得与任何此类产品或技术相关或必要的知识产权。在这种情况下，我们可能无法开发或商业化 此类产品或技术。我们也可能无法确定我们认为适合本公司战略的产品或技术，并保护与此类产品和技术相关或必要的知识产权。

为候选产品授予许可和获取第三方知识产权是一个竞争领域，许多较成熟的公司也在实施 战略，为我们可能认为有吸引力或必要的产品授予许可或获取第三方知识产权。 这些成熟公司由于其规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。如果我们无法成功获得更多技术或产品的权利，我们的业务、财务状况、 运营结果和增长前景都可能受到影响。

此外，我们预计未来对我们有吸引力的产品和技术的内部许可或获取第三方知识产权的竞争可能会加剧 ，这可能意味着对我们来说合适的机会减少，以及获取或许可成本上升。我们可能无法 以可使我们的投资获得适当回报的条款授予产品或技术的第三方知识产权或获取该产品或技术的知识产权。

与员工事务相关的风险、管理我们的增长以及与我们的业务相关的其他风险

公共卫生威胁可能对公司的运营和财务业绩产生不利影响。

2020年，一种新型冠状病毒病新冠肺炎被宣布为大流行，并在世界各地传播，包括美国、欧洲和亚洲。疫情和政府采取的应对措施也对企业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为出现了劳动力短缺，供应链中断，设施和生产暂停。

对运营的影响，特别是对制药公司正在进行的临床试验的影响，已经由各自的药品管理团队积极管理 他们与适当的监管机构密切合作，以尽可能最小的影响继续临床试验活动，包括从各自的监管机构获得某些临床试验活动的豁免，以继续研究。

在大流行影响的早期，Cornerstone在某些临床试验的登记方面经历了一定的延迟。然而，我们相信，这些试验的招募目标最终及时实现。

我们已经实施了多项措施来保护员工的健康和安全，包括针对可以在家工作的员工的强制性在家工作政策，以及对商务旅行、工作场所和面对面会议的限制。

由于新冠肺炎大流行，我们可能会 经历进一步的中断，从而严重影响我们的业务、临床前研究和临床试验，包括：

新冠肺炎疫情还可能在多个方面对我们的房地产业务产生负面影响，包括：

由于已知和未知的风险，包括疫情导致的隔离、关闭和其他限制，我们的业务和我们所持资产的业务可能会受到不利影响。 此外，由于新冠肺炎局势的演变，我们目前无法合理评估或预测新冠肺炎疫情可能对我们的业务、财务状况、运营业绩和现金流产生的负面影响的全部 程度。影响将取决于未来的发展，例如新冠肺炎疫情在美国和全球蔓延的最终持续时间和严重程度，联邦、州、地方和外国政府采取行动缓解和传播新冠肺炎的有效性， 疫情对美国和全球经济的影响，疫情引发的客户行为变化，以及我们多快可以恢复正常运营等。由于所有这些原因，我们可能会产生与我们无法控制的此类 事件相关的费用或延迟，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们 吸引和留住高技能高管和员工的能力。

为了成功，我们必须招聘、留住、管理和激励合格的临床、科学、技术和管理人员，而我们面临着对经验丰富的人才的激烈竞争。 我们高度依赖我们的管理层和科学和医疗人员的主要成员。如果我们不能成功地吸引和留住合格的人才，特别是管理层的人才，可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。特别是，如果我们 不能及时招聘合适的接班人，失去一名或多名高管可能对我们不利。生物制药领域对合格人才的竞争非常激烈 ，因此，我们可能无法继续吸引和留住业务未来成功所需的合格人员。 我们未来可能难以吸引有经验的人员到我们的公司，并可能需要花费大量财务资源 来招聘和留住员工。

与我们竞争人才的许多其他生物制药公司 比我们拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及更长的行业历史 。它们还可能为职业发展提供更多样化的机会和更好的前景。这些 特征中的一些可能比我们所提供的更能吸引高素质的应聘者。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们发现、开发和商业化候选产品的速度和成功率将受到限制，我们成功发展业务的潜力也将受到损害。

作为一家上市公司的要求 可能会给我们的资源带来压力，导致更多诉讼，并转移管理层的注意力。

作为一家上市公司，我们正在并将继续遵守修订后的1934年《证券交易法》、或《交易法》、《2002年萨班斯-奥克斯利法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》、《多德-弗兰克华尔街改革与消费者保护法》或《多德-弗兰克法案》、纳斯达克的上市要求以及其他适用的证券规则和法规的申报要求。遵守这些规章制度增加了 ，并将增加我们的法律和财务合规成本，使某些活动更加困难、耗时或成本高昂，并增加对我们系统和资源的 需求。《交易法》要求我们提交关于我们的业务和经营业绩的年度、季度和当前报告 。《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们对财务报告保持有效的披露控制和程序以及内部控制。我们必须按季度披露内部控制在财务报告方面所做的更改。为了保持并在需要时改进我们的信息披露控制和程序以及财务报告的内部控制以达到此标准，可能需要大量资源和管理监督。 因此，管理层可能会将注意力从其他业务上转移，这可能会对我们的业务和 经营业绩产生不利影响。我们可能还需要雇佣更多员工或聘请外部顾问来满足这些要求，这将增加我们的成本和支出。

此外，与公司治理和公开披露相关的不断变化的法律、法规和标准 给上市公司带来了不确定性，增加了法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。这些法律、条例和标准在许多情况下由于缺乏针对性而受到不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致合规事项的持续不确定性，以及持续修订披露和治理做法所需的更高成本 。我们已经并打算继续投资于资源 以遵守不断变化的法律、法规和标准，这项投资可能会导致一般和行政费用增加 ，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。如果我们遵守新法律、法规和标准的努力 因其应用和实践方面的含糊不清而与监管机构的预期活动不同，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到不利的 影响。

这些新的规章制度可能会使我们获得董事和高级管理人员责任保险的成本 更高，并且在未来，我们可能被要求接受降低的承保范围 或产生更高的承保成本。这些因素也可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员，特别是在我们的审计委员会和薪酬委员会任职，以及合格的执行人员 。通过在要求我们作为上市公司提交的文件中披露信息，我们的业务和财务状况将继续变得更加明显，我们认为这可能会导致威胁或实际的诉讼，包括竞争对手和其他第三方的诉讼。 如果这些索赔成功，我们的业务可能会受到严重损害。即使索赔不会导致诉讼或得到对我们有利的解决 ，解决这些索赔所需的时间和资源可能会分散我们管理层的资源，并严重损害我们的业务。

如果我们未能实施和维护有效的内部控制系统，我们可能无法准确报告运营结果、履行报告义务 或防止欺诈。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务 和我们普通股的交易价格。

有效的财务报告内部控制 对于我们提供可靠的财务报告是必要的，再加上适当的披露控制和程序，旨在防止欺诈 。任何未能实施要求的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条或第404条进行的任何测试，或我们独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会发现我们对财务报告的内部控制存在被视为重大弱点的缺陷，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的 更改，或确定需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制还可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。

我们被要求每季度披露内部控制和程序的变更，我们的管理层被要求每年评估这些控制的有效性。 但是，只要我们是一家新兴的成长型公司，我们的独立注册会计师事务所就不需要根据第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性。我们可能是一家新兴成长型公司 ，直到本财年结束之前，即我们从IDT剥离的初始注册声明提交五周年之后，或者更早的时候，我们不再是一家新兴成长型公司，如果我们这样做了，我们向 股东提供的信息可能与您从您持有股权的其他上市公司获得的信息不同。如果我们的年收入超过10.7亿美元，非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元，或者在三年内发行超过10亿美元的不可转换债券，我们将不再是一家新兴的成长型公司。

对我们财务报告内部控制的有效性进行独立评估可以发现管理层评估可能无法发现的问题。未发现的 我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，可能会导致重述我们的财务报表，并要求 我们承担补救费用。

此外，对财务报告进行无效的内部控制可能会使我们面临更大的欺诈或滥用公司资产的风险，并可能使我们面临从我们上市的证券交易所退市、监管调查以及民事或刑事制裁。

我们发现了财务报告内部控制中的重大弱点。

保持对财务报告的有效内部控制对于我们编制可靠的财务报表是必要的。

我们在财务报告的内部控制中发现了两个重大缺陷，涉及对非控股权益的损失分配的会计处理，以及对截至2021年10月31日每股收益的加权平均流通股的计算。在2022年4月30日之前，已确定已修复这两个材料的缺陷。因此，我们的管理层得出结论，我们的披露控制和程序自2022年4月30日起生效。

如果在我们对财务报告的内部 控制中发现或在未来发生更多重大缺陷，我们的合并财务报表可能包含重大错报 ，我们可能被要求重述我们的财务结果。

霍华德·S·乔纳斯与IDT公司、Genie Energy和Cornerstone PharmPharmticals之间的关系可能会与我们股东的利益发生冲突。

霍华德·S·乔纳斯，我们的董事会主席兼执行长 董事长兼前首席执行官，也是IDT公司的董事长和Genie董事会主席，除了通过拥有我们的普通股而拥有的权益外，他还在基石石拥有一定的直接和间接权益。这些关系 可能会与我们的股东产生利益冲突。

保险单很贵，而且只保护我们免受一些商业风险的影响，这让我们面临未投保的责任。

我们目前维护的一些保单 包括一般责任、雇佣实践责任、财产、产品责任、工人补偿、保护伞和董事保险 以及高级管理人员保险。这些保单可能不足以涵盖我们的业务可能遇到的所有类别的风险。

我们未来购买的任何额外产品责任保险 可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围 变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失。如果我们为医疗保健公司的任何候选产品获得监管部门的批准，我们打算购买包括商业产品销售在内的保险；但是，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品 责任保险。成功的产品责任索赔或针对我们提出的一系列索赔 可能会导致我们的股价下跌，如果判决超出我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响，包括阻止或限制我们开发的任何候选产品的开发和商业化 。我们可能没有提供足够的特定生物或危险废物保险，我们的财产、伤亡和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任或被处以超出我们资源的罚款 ，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。

我们还预计，作为上市公司运营 将使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，我们可能被要求接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的成本才能获得相同或类似的承保范围。因此，我们可能更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任执行 管理人员。然而，我们不知道我们是否能够维持现有的保险，并提供足够的保险。任何重大的 未投保责任可能需要我们支付大量费用，这将对我们的现金状况和经营业绩产生不利影响。

我们严重依赖信息技术 ，该技术的任何故障、不足、中断或安全漏洞，包括任何网络安全事件，都可能损害我们 有效运营我们和医疗保健公司业务的能力。

尽管实施了安全措施，但我们和医疗保健公司的内部计算机系统以及与我们和医疗保健公司签订合同的第三方的计算机系统容易受到网络攻击、计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电气故障的破坏。系统故障、事故或安全漏洞可能会导致我们和医疗保健公司的运营中断，并可能导致其临床和商业化活动以及业务运营的实质性中断，此外，还可能需要花费大量资源进行补救。临床试验数据的丢失可能导致我们和医疗保健公司的监管审批工作延迟 ，并显著增加他们恢复或复制数据的成本 。如果任何中断或安全漏洞导致我们或医疗保健公司的数据或应用程序的丢失或损坏，或机密或专有信息的不当披露，我们和医疗保健公司可能会招致 责任，其产品研究、开发和商业化努力可能会被推迟。

此外，我们和我们的第三方供应商 依靠电子通信和信息系统来开展我们的业务。我们和我们的第三方提供商一直是，而且可能会继续成为使用欺诈性电子邮件和其他通信的各方的目标，试图盗用银行会计信息、密码或其他个人信息，或将病毒或其他恶意软件引入我们的信息系统。2021年10月，我们经历了一起网络安全事件，关联方的邮箱被黑客攻击，导致支付了两张发票。截至本文件提交之日，本公司已追回其中一张发票。我们将继续探索一系列步骤，以增强我们的安全保护并防止未来的未经授权的活动。

尽管我们努力缓解这些威胁，但针对我们或我们的第三方供应商和业务合作伙伴的此类网络攻击仍然是一个严重的问题。总体来说，网络安全事件的普遍性和网络犯罪的风险是复杂的，而且还在不断演变。尽管我们正在做出重大努力来维护我们信息系统的安全性和完整性，并正在探索各种措施来管理安全漏洞或中断的风险，但我们不能保证我们的安全努力和措施将是有效的，或者安全漏洞或中断的企图 不会成功或具有破坏性。

我们的保险单可能不足以 赔偿任何此类中断、故障或安全漏洞造成的潜在损失。此外，我们未来可能无法以经济合理的条款获得此类保险，或者根本无法获得此类保险。此外，我们的保险可能不涵盖针对我们提出的所有索赔，在任何情况下都可能有很高的免赔额，而且无论胜诉与否，辩护都可能代价高昂，并分散管理层的注意力 。

如果不能完成合并，我们可能会面临诉讼。

我们可能会受到与 未能完成与Cornerstone的拟议合并相关的诉讼，或与具体履行我们在合并协议下的义务的任何程序有关的诉讼。如果这些风险中的任何一项成为现实，都可能对我们的业务、财务状况、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

我们目前不打算为我们的普通股支付股息 ，因此，您实现投资回报的能力将取决于我们普通股的价值增值 。

我们从未宣布或支付过我们的股权证券的任何现金股息。我们目前预计，我们将保留未来用于业务发展、运营和扩张的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，对股东的任何回报都将限制在我们普通股价值的任何增值上，这是不确定的。

我们的前首席执行官、执行主席兼董事会主席霍华德·S·乔纳斯的八个儿子和女儿的信托基金持有的股份 合计占我们已发行股本投票权总和的大部分以上，这可能会限制 其他股东影响我们管理层的能力。

为Howard S.Jonas的儿女 或我们的前首席执行官、执行主席和董事会主席的信托而设立的八个信托，对我们的5,126,612股普通股(其中包括787,163股A类普通股，可按1比1转换为我们的B类普通股，以及4,339,449股我们的B类普通股)合计拥有 投票权，相当于截至2022年7月31日我们已发行股本的总投票权的约59%。此外，截至2022年7月31日，霍华德·S·乔纳斯 持有我们B类普通股1,053,830股。每个信托基金都有一个不同的、独立的受托人。我们不知道任何信托和/或Howard S.Jonas之间或之间是否有任何有投票权的协议，但如果此类投票协议或其他类似安排存在或将要完成，或者如果所有或多个或所有信托一致行动，某些或所有信托和/或Howard S.Jonas将能够控制需要我们股东批准的事项，包括选举所有董事和 批准重大公司事务，包括任何合并、合并或出售我们的全部或几乎所有资产。因此，我们任何其他股东影响我们管理层的能力可能都是有限的。

在公开市场上出售大量我们普通股 可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场出售我们的大量普通股，或者市场认为持有大量普通股的人打算 出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。我们普通股的流通股可以在证券法第144和701条允许的范围内，或者已经根据证券法登记并由我们的非关联公司持有的范围内，在任何时间在公开市场上自由出售。此外，持有相当数量普通股的持有者 有权在符合某些条件的情况下要求我们提交关于其股票的登记声明，或者 要求我们将其股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。我们还登记了根据我们的股权补偿计划可能发行的或在行使未偿还期权时可以发行的所有 普通股。 这些股票在发行时可以在公开市场上自由出售，一旦获得，受适用于附属公司的数量限制的限制。 如果这些额外的股票中的任何一股被出售，或者如果人们认为它们将在公开市场上出售，我们的 普通股的市场价格可能会下跌。

我们是一家“新兴成长型公司”， 降低适用于新兴成长型公司的披露要求可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。我们将一直是一家新兴成长型公司，直到(A)财政年度的最后一天，我们的年度总收入达到或超过10.7亿美元，(B)我们剥离完成之日(2023年7月31日)五周年之后的财政年度的最后一天，(C)我们在过去三年中发行了10多亿美元不可转换债务的日期，或(D)我们根据美国证券交易委员会规则被视为大型加速申请机构的日期， 这意味着截至我们最近结束的第二财季的最后一个工作日，非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。 这些豁免包括：

我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。特别是，如果我们不是一家新兴成长型公司，我们没有包括 所需的所有高管薪酬信息。如果我们依赖这些豁免，我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

根据《就业法案》，新兴成长型公司 还可以推迟采用新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们打算 利用延长的过渡期，根据《就业法案》采用新的或修订的会计准则，作为一家新兴的 成长型公司。由于这次选举，我们的财务报表可能无法与符合上市公司 生效日期的公司进行比较。

我们是一家“较小的报告公司” ，适用于较小的报告公司的信息披露要求的降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们被认为是一家“规模较小的报道公司”。因此，我们有权依赖某些降低的披露要求，例如豁免提供选定的财务数据和高管薪酬信息。由于我们是一家规模较小的报告公司，这些豁免和在我们提交给美国证券交易委员会的文件中披露的减少可能会使投资者更难分析我们的运营结果和财务前景。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

一般风险因素

如果我们从事未来的收购或 战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们可能会不时评估各种收购机会和战略合作，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

投资者可能会受到稀释。

我们可能会进行股权融资，为我们未来的运营和增长提供资金，或者在商业或其他交易中发行股权证券。如果我们通过发行股权证券或发行其他用途的股权证券来筹集额外资金，股东的所有权 权益可能会大幅稀释(相对于所持证券总数的百分比，以及相对于其证券的账面价值)，并且此类 证券可能拥有优先于我们普通股持有人的权利。此外。如果我们不为我们的医疗保健公司提供他们所需的资本，他们可能会从其他来源寻求资本，这将导致稀释和可能的从属关系或 我们在这些公司的权益的其他价值减值。

我们B类普通股的股票交易价格可能会保持波动，我们B类普通股的购买者可能会遭受重大损失。

我们的股价可能会保持波动。 股票市场，尤其是医疗保健公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以购买股票的价格或更高的价格出售他们的B类普通股。我们B类普通股的市场价格可能受到许多因素的影响 ，包括：

实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本“风险因素”一节中描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大和 不利影响。

如果证券或行业分析师不 发表对我们业务不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上依赖于股票研究分析师可能发布的关于我们和我们业务的研究和报告。我们目前没有 分析师覆盖范围，可能永远不会获得股票研究分析师的研究覆盖范围。股票研究分析师可能会选择不提供我们普通股的研究覆盖范围，这种研究覆盖范围的缺失可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。在 我们确实有股票研究分析师报道的情况下，我们将无法控制分析师或其报告中包含的内容和意见 。如果一个或多个股票研究分析师或其他人下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们的股票价格可能会下跌。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

我们可能会受到证券诉讼， 这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能会波动 ，在过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响 。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额 成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

项目1B。未解决的员工评论。

没有。

项目2.财产

我们的主要执行办公室位于新泽西州纽瓦克市布罗德街520号。

Beller‘s在宾夕法尼亚州费城市场街3675号租用私人实验室和办公空间，年租金总额约为19.3万美元。

LipoMedex与Shaare Zedek Science Ltd.签订了一份研究和服务协议，根据该协议，Shaare Zedek医学中心的实验室空间将用于研发活动。本协议的条件是直接从LipoMedex或通过以色列创新权威基金(以色列首席科学家办公室)间接向Shaare Zedek纳米肿瘤学研究中心提供支持。这一安排自2012年开始实施，赠款支持 可协商，每年续签。然而，不能保证Shaare Zedek将在未来继续此协议。

LipoMedex从希伯来大学租下了Giv‘at Ram高科技园区的一间行政办公室。租金为每年3600美元，租赁协议将持续到2022年9月30日 。

见项目1-“房地产”， 讨论公司为投资目的持有的物业，项目8--“财务报表和补充数据”，了解此类设施的详细清单。

项目3.法律诉讼

2019年12月31日，公司一名员工就2019年1月31日在新泽西州纽瓦克市布罗德街520号发生的针对公司和其他各方的人身伤害事件向新泽西州最高法院提出申诉。本公司打算积极 就此事进行辩护。这一损失被认为是微不足道的，没有记录应计项目。

本公司可能不时受到正常业务过程中可能出现的法律程序的影响。虽然在这方面不能作出保证，但除上文所述的 外，本公司并不预期任何该等法律程序会对本公司的经营业绩、现金流或财务状况造成重大不利影响。

第4项矿山安全信息披露

不适用。

第II部

项目5.注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

普通股价格区间

我们的B类普通股在纽约证券交易所交易，代码为“RFL”。该公司于2018年3月27日在纽约证券交易所开始交易，并于2019年11月21日在纽约证券交易所挂牌交易。

截至2022年10月25日，共有265名B类普通股登记持有人和8名A类普通股登记持有人。A类普通股的所有股份均由八个信托基金实益拥有，惠及霍华德·乔纳斯的儿女。我们B类普通股的持有者人数 不包括其股票在代名人名下或通过经纪人在“街头名下”账户中持有的人数。2022年10月28日，纽约证券交易所公布的B类普通股最后销售价格为每股1.83美元。

在我们实现可持续盈利(在满足我们所有运营需求之后)并保留一定的最低现金储备之前，我们预计不会为我们的普通股支付股息。分配将根据需要保留收益，用于投资于增长机会或收购补充资产 。任何特定期间的股息支付将由我们的董事会全权决定。

S-K条例第201(D)项要求的信息将包含在我们年度股东大会的委托书中，我们将在2022年7月31日后120天内向证券交易委员会提交委托书，并将其并入本文作为参考。

股票表现曲线图

根据1934年《证券交易法》第12b-2条的规定，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项目下的信息。

发行人回购股票证券

没有。

第6项保留。

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

本年度报告包含符合1933年《证券法》第27A节和1934年《证券交易法》第21E节含义的前瞻性陈述，包括包含“相信”、“预期”、“预期”、“计划”、“打算”以及类似词语和短语的陈述。这些前瞻性陈述会受到风险和不确定因素的影响，这些风险和不确定性可能导致实际结果与任何前瞻性陈述中预测的结果大不相同。除了前瞻性陈述中特别提到的因素外，可能导致这些差异的其他重要因素、风险和不确定因素包括但不限于本年度报告第I部分“风险因素”第1A项下讨论的因素。前瞻性陈述 是截至本年度报告发布之日作出的，我们没有义务更新前瞻性陈述，也没有义务更新 实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果不同的原因。投资者应参考本报告中列出的所有信息以及我们根据1933年《证券法》和1934年《证券交易法》向证券交易委员会提交的报告中不时列出的其他信息，包括我们的10-Q和8-K表格报告。

以下讨论应与本年度报告第8项所列综合财务报表及其附注一并阅读。

概述

Rafael Holdings，Inc.(纽约证券交易所代码：RFL)，是特拉华州的一家控股公司，通过投资Cornerstone PharmPharmticals(前身为Rafael PharmPharmticals Inc.，前身为Rafael PharmPharmticals Inc.，一家基于癌症新陈代谢的治疗公司，持有临床阶段制药公司LipoMedex PharmPharmticals Ltd.(“LipoMedex”)的多数股权)，在临床 和早期制药公司(以下简称“制药公司”)中拥有权益。 一家全资拥有的临床前癌症代谢研究运营公司，以及拉斐尔医疗设备公司(Rafael Medical Devices，Inc.)(“Rafael Medical Devices”，与制药公司一起，“Healthcare Companies”)，一家全资拥有的专注于整形外科的医疗设备公司 ，开发用于推进微创手术的仪器。到目前为止，公司的主要重点一直是投资、资助、发现和开发新的癌症疗法，我们还寻求通过机会性投资 来扩大我们的投资组合，以满足高度未得到满足的医疗需求，包括通过收购、战略投资或许可内资产。

从历史上看，该公司拥有房地产资产。2020年，公司 出售了位于新泽西州皮斯卡塔韦的一栋办公楼，在2022财年结束后，公司出售了位于新泽西州纽瓦克市布罗德街520号的办公楼和一个相关的公共车库。目前，该公司持有以色列耶路撒冷一座商业建筑的一部分作为其剩余房地产资产。

公司在Cornerstone PharmPharmticals，Inc.或Cornerstone PharmPharmticals拥有债务和股权投资，包括优先股和普通股权益，以及购买额外股本的认股权证。2021年6月17日，本公司签订合并协议，收购Cornerstone PharmPharmticals的全部所有权，以换取向Cornerstone PharmPharmticals的其他股东发行公司B类普通股。2021年10月28日，该公司宣布，Cornerstone PharmPharmticals的主要候选产品CPI-613®(DEVERMISAT)的复仇者500期3期临床试验未能达到其主要终点，即显著提高胰腺转移性腺癌患者的总体存活率 ，在经过预先指定的中期分析后，ARMADA 2000期研究的独立数据监测委员会建议停止试验，因为确定它不太可能达到主要终点 (“数据事件”)。鉴于这些数据事件，本公司得出结论，CPI-613的前景不确定，并在截至2022年7月31日的年度财务报表中根据其对Cornerstone PharmPharmticals的估值，充分减值了其贷款、应收账款和对Cornerstone制药的投资 。

2021年9月24日，本公司与Cornerstone PharmPharmticals签订了一份信用额度贷款协议(“信用额度协议”)，根据该协议，Cornerstone PharmPharmticals 向本公司借款2,500万美元。由于数据事件，公司从Cornerstone PharmPharmticals欠公司的2500万美元 记录了全额准备金。

2022年2月2日，本公司根据其条款终止了与Cornerstone PharmPharmticals的合并协议，该协议立即生效。其后，本公司于2022年2月2日撤回与拟议合并有关的S-4表格注册声明。

2019年，公司成立了Beller Institute (“Beller”)，这是一家早期的小分子研究机构，专注于开发一系列新型治疗化合物，包括调节癌症代谢的化合物，在癌症以外的其他适应症中可能有更广泛的应用。Beller由被认为是癌症新陈代谢、化学和药物开发方面的顶尖专家的科学家和学术顾问团队领导。 除了自己的内部发现努力外，Beller还在寻求与顶尖学术机构的顶尖科学家达成合作研究协议和获得许可的机会 。Farber Partners，LLC(“Farber”)是为了支持与普林斯顿大学技术许可办公室签订的协议，这些技术来自普林斯顿大学化学系Joshua Rabinowitz教授的实验室，包括其SHMT(丝氨酸羟甲基转移酶) 抑制剂计划的全球独家许可。该公司还持有LipoMedex制药有限公司(“LipoMedex”)的多数股权，LipoMedex是一家总部位于以色列的临床肿瘤药物公司。此外，公司还投资了其他处于早期阶段的制药企业。

截至2022年7月31日，本公司的商业地产包括新泽西州纽瓦克布罗德街520号的一栋建筑(“520物业”)，用作本公司和某些其他实体和租户的总部，以及一个相关的可停放800辆车的公共车库，以及以色列一座商业建筑的一部分。2022年8月22日，该公司以约4940万美元的购买价格完成了520套物业的出售，实现了约3300万美元的净收益。

2022年7月1日，本公司认定520处物业符合待售标准，因此，本公司已将520处物业归类为2022年7月31日和2021年7月31日的综合资产负债表中的待售物业。520物业的出售也代表着重大的战略转变，将对公司的运营和财务业绩产生重大影响。因此，本公司在综合经营报表中将与520物业相关的经营业绩归类为停产经营和全面亏损。由于520房产被归类为待售房产，520房产的折旧已于2022年7月1日停止。有关非持续经营的更多信息，请参阅我们随附的 合并财务报表附注2。

商业更新-新冠肺炎，乌克兰战争

2019年末，导致新冠肺炎的一种新型冠状病毒株--SARS-CoV被发现，并被证明具有高传染性。自那以后，它在包括美国在内的世界各地广泛传播，并于2020年3月被世界卫生组织宣布为全球大流行。本公司积极 监测疫情，包括新的感兴趣变种的传播，及其对本公司的运营和本公司所持股份的潜在影响。

尽管检测和疫苗的可获得性不断增加，为限制疫情传播而实施的公共卫生措施也有所放松，但围绕新冠肺炎大流行及其影响的不确定性依然存在。

本公司已实施多项措施以保障本公司员工的健康及安全，包括对本公司可在家执行工作的员工实施自愿在家工作政策，以及限制酌情出差。我们的大多数员工已经从办公室回到兼职工作 。

新冠肺炎大流行对公司的全面影响将取决于以下因素：大流行持续时间的长短；联邦、州和地方政府的应对措施；未来可能出现的变种的影响；人群中的疫苗接种率；新冠肺炎疫苗的效力；大流行对经济和消费者行为的长期影响；以及对我们员工、供应商和其他合作伙伴的影响。

俄罗斯入侵乌克兰的短期和长期影响目前很难预测。实施制裁和反制裁可能会对整个经济市场产生不利影响 ，并可能影响我们的业务和我们所投资的公司、财务状况、 和经营业绩。由于这些事件的高度不确定性和动态性质，目前无法估计俄罗斯-乌克兰战争对我们的业务和我们投资的公司的影响。

经营成果

我们的业务包括两个可报告的部门 -医疗保健和房地产。我们主要根据研发工作和临床试验结果来评估我们医疗保健部门的业绩，而我们的房地产部门主要根据运营结果来评估。因此，业务损失项下的收入和支出 项仅包括在综合业务结果的讨论中。

医疗保健细分市场

我们的医疗保健部门的综合支出如下：

到目前为止，医疗保健部门尚未产生任何收入。医疗保健部门的全部费用与LipoMedex、Beller、Farber和Rafael医疗器械的活动有关。 截至2022年7月31日，我们持有Beller 100%的权益，LipoMedex 84%的权益，Farber 93%的权益，以及拉斐尔医疗设备公司100%的权益。

一般和行政费用。一般费用和行政费用主要包括工资、遣散费、股票补偿费用、福利、设施、咨询和专业费用 。与截至2021年7月31日的年度相比，截至2022年7月31日的年度的一般和行政费用略有下降 主要是由于遣散费支出约590万美元，工资支出增加约220万美元，专业费用增加约100万美元，被基于股票的薪酬支出净减少约 $790万美元(包括没收约1,900万美元的限制性股票单位)和奖金减少约 $140万美元所抵消。其中大部分增长与CPI-613年®的投放前活动有关，鉴于数据事件，预计这些活动不会重现 。

研究和开发费用。与截至2021年7月31日的年度相比，截至2022年7月31日的年度的研究和开发费用增加，这主要是由于Beller、LipoMedex、Farber和Rafael Medical Devices在此期间的活动增加。持有者在此期间也有额外的管理 ，这也归因于增长。

信用额度上的损失。由于数据 事件，在截至2022年7月31日的年度内，公司就Cornerstone PharmPharmticals欠本公司的与信贷额度协议相关的2500万美元记录了全额准备金。

关联方应收账款损失。由于数据事件，在截至2022年7月31日的年度内，公司记录了约1,010万美元的亏损，涉及应收RP Finance 937.5万美元的全额准备金和基石制药应收账款 72万美元的全额准备金。

减值费用-Altira。本公司于截至2021年7月31日止年度录得减值亏损7,000,000美元，涉及本公司于Altira 33.333%的投资。 公司在Altira的初始投资在2020财年减值。

房地产细分市场

由于520物业截至2022年7月31日被归类为待售业务和停产业务，520物业的收入和支出已从下图中的房地产部门中剔除。房地产部分由以色列一座商业建筑的一部分组成。我们房地产部门的综合收入和支出如下：

收入。在截至2022年7月31日的一年中，租金收入比上一年减少了约32,000美元，主要是由于新泽西州皮斯卡特韦大楼在2021年8月出售之前的2021财年赚取了一个月的租金收入，而2022财年则没有相应的收入。

其他关联方。与其他相关的 在截至2022年7月31日的一年中，与截至2021年7月31日的前一年相比，政党收入减少了约36万美元。 在截至2022年7月31日的年度内，本公司在2022年第一季度仅向Cornerstone PharmPharmticals支付了12万美元的行政、财务、会计、税务和法律服务费用。截至2022年7月31日，基石制药公司欠本公司72万美元，已记录全额坏账准备，并计入基石制药公司的到期款项。

销售、一般和行政费用。 销售、一般和行政费用主要包括工资、福利、设施、咨询和专业费用。与截至2021年7月31日的年度相比，截至2022年7月31日的年度销售、一般和行政费用增加约38,000美元，主要是由于专业费用和建筑运营费用的增加，以及IDT R.E.Holdings Ltd.的其他 管理费用的增加。

整合运营

我们的综合收入和支出项目 以下运营收入如下：

利息收入。截至2022年7月31日和2021年7月31日的年度，利息收入分别为201,000美元和2,000美元。这一增长主要是由于我们对可供出售证券的投资赚取了利息收入。

出售建筑物所得收益。2020年8月， 我们出售了位于新泽西州皮斯卡特韦的一栋大楼，并在截至2021年7月31日的一年中确认了约749,000美元的销售收益。

投资减值--其他药品。 在截至2021年7月31日的年度，我们使用计量替代方案记录了与我们在Nanovironix的投资相关的减值亏损72.4万美元。

成本法投资减值-基石 制药。与数据事件有关，在截至2022年7月31日的年度内，我们将减值费用全额计入我们在Cornerstone PharmPharmticals的成本法投资，金额约为7900万美元。

可供出售证券的已实现亏损。 截至2022年7月31日的年度，我们录得与可供出售证券到期日有关的已实现亏损约45,000美元。

投资未实现(亏损)收益-对冲基金 截至2022年、2022年和2021年7月31日止年度，我们分别录得未实现亏损约504,000美元和收益约480万美元。

RP Finance的权益(亏损)收益。 于截至2022年及2021年7月31日止年度，我们确认于RP Finance的所有权权益分别录得亏损575,000元及收益383,000元。

与520处物业相关的停产业务亏损(扣除税后)。非持续经营包括(I)租金和停车场收入，(Ii)工资、福利、设施成本、 房地产税、专门用于520物业的咨询费和专业费用，以及(Iii)2022年7月31日的折旧和摊销费用，以及(Iv)物业应付票据的利息(包括债务发行成本的摊销)。这些项目的经营结果 列于我们的综合经营报表和全面亏损报表中，所有期间的停产经营均列示 。停产业务净亏损的增加是由于租金收入增加了约33万美元，其他收入增加了15.7万美元，销售、一般和行政费用减少了70.9万美元，折旧和摊销费用减少了7.3万美元，原因是2022年仅有11个月的折旧费用，因为折旧在2022年7月1日520房产被归类为待售物业时停止。这被大约139万美元的利息支出 抵消。

有关非持续经营的更多信息，请参阅我们随附的合并财务报表的附注2。

非控股权益应占净亏损。 非控股权益应占净亏损的变动是由于与基石 药品减值亏损有关的亏损约1,730万美元(减值亏损总额约为7,900万美元)，该亏损适用于本公司某些附属公司的非控股权益 ，并分配给CS Pharma和Pharma Holdings的少数股权持有人，金额分别约为1,040万美元和690万美元。额外变动与LipoMedex和Farber截至2022年7月31日的年度亏损有关。

流动性与资本资源

资本资源

截至2022年7月31日，我们持有约2650万美元的现金和现金等价物，以及价值约3670万美元的可供出售证券，以及价值约480万美元的对冲基金投资。我们预计，现金和现金等价物、公司债券投资以及对冲基金投资的余额至少足以履行我们在2023年10月31日之前的债务。

经营活动

与截至2021年7月31日的年度相比，截至2022年7月31日的年度在经营活动中使用的现金增加 主要是持续运营净亏损1.41亿美元，预付费用和其他流动资产增加350万美元，但被非现金项目的影响部分抵消，主要是公司在Cornerstone PharmPharmticals的成本法投资减值7900万美元，应从Cornerstone PharmPharmticals获得的与信用额度协议相关的准备金 2500万美元，来自Cornerstone PharmPharmticals的应收账款准备金共计1,010万美元，其他流动负债变动360万美元，以及资产和负债的其他变动。

投资活动

截至2022年7月31日止年度投资活动中使用的现金主要涉及购买约6,500万美元的可供出售证券、根据信贷额度协议借给Cornerstone PharmPharmticals的金额约2,500万美元，以及支付支付RP Finance和Cornerstone PharmPharmticals之间信贷额度下的预付款约190万美元， 可供出售证券到期日的收益2,850万美元部分抵销。

截至2021年7月31日的年度，投资活动中使用的现金主要涉及以910万美元购买拉斐尔制药公司D系列优先股730万股，支付RP Finance和Rafael PharmPharmticals之间750万美元的信贷额度下的预付款，支付总计200万美元用于收购Altira的第二个33.333%的会员权益，由对冲基金清算的700万美元收益和出售皮斯卡特韦大楼的370万美元抵消。新泽西州 2020年8月。

融资活动

在截至2022年7月31日的年度，融资活动提供的现金主要与向投资者和关联方出售我们的普通股有关的大约1.1亿美元的收益有关，但部分被支付620万美元的交易成本所抵消。

在截至2021年7月31日的年度内，融资活动提供的现金主要用于出售567,437股B类普通股和额外购买113,487股B类普通股的认股权证所得收益1,300万美元。此外，通过行使87,298股认股权证购买B类普通股，还提供了约200万美元的收益。

在我们实现可持续盈利并保留一定的最低现金储备之前，我们预计不会为我们的普通股支付股息。在任何特定的 期间的股息支付将由我们的董事会全权决定。

非持续运营的运营和投资活动

非持续经营的现金流 -520财产代表不包括非现金折旧和摊销的净亏损。我们预计停止运营不会对未来的流动性和资本资源造成实质性影响。有关更多信息，请参见注2。

趋势与不确定性--《新冠肺炎》乌克兰战事

2019年末，导致新冠肺炎的一种新型冠状病毒株--SARS-CoV被发现，并被证明具有高传染性。自那以后，它在包括美国在内的世界各地广泛传播，并于2020年3月被世界卫生组织宣布为全球大流行。本公司积极 监测疫情，包括新的感兴趣变种的传播，及其对本公司的运营和本公司所持股份的潜在影响。

尽管检测和疫苗的可获得性不断增加，为限制疫情传播而实施的公共卫生措施也有所放松，但围绕新冠肺炎大流行及其影响的不确定性依然存在。

本公司已实施多项措施以保障本公司员工的健康及安全，包括对本公司可在家执行工作的员工实施自愿在家工作政策，以及限制酌情出差。我们的大多数员工已经从办公室回到兼职工作 。

新冠肺炎大流行对公司的全面影响将取决于以下因素：大流行持续时间的长短；联邦、州和地方政府的应对措施；未来可能出现的变种的影响；人群中的疫苗接种率；新冠肺炎疫苗的效力；大流行对经济和消费者行为的长期影响；以及对我们员工、供应商和其他合作伙伴的影响。

俄罗斯入侵乌克兰的短期和长期影响目前很难预测。实施制裁和反制裁可能会对整个经济市场产生不利影响 ，并可能影响我们的业务和我们所投资的公司、财务状况、 和经营业绩。由于这些事件的高度不确定性和动态性质，目前无法估计俄罗斯-乌克兰战争对我们的业务和我们投资的公司的影响。

关键会计估计

我们选择了我们认为 适合按照美国公认会计准则准确、公平地报告我们的经营结果和财务状况的会计政策。我们以一致的方式应用 这些会计政策。我们的重要会计政策在我们所附合并财务报表的附注1“业务说明和重要会计政策摘要”中进行了讨论。

关键会计政策的应用 要求我们做出影响资产、负债、收入和费用的报告金额以及相关披露的估计和假设 。这些估计和假设是基于历史和其他被认为在这种情况下是合理的因素。 我们会持续评估这些估计和假设，并可能聘请外部顾问协助我们的评估。如果实际的 结果最终与以前的估计不同，则在知道实际的 金额的期间，将修订计入业务结果中。以下讨论了在编制我们的合并财务报表时涉及最重要的管理层判断和估计的关键会计政策，或者对外部因素的变化最敏感的会计政策。

基于股票的薪酬

我们根据授予日期的公允价值记录授予员工、非员工和董事会成员的期权 的股票薪酬和授予董事会成员的限制性股票单位，并在必要的服务期内以直线方式记录费用。没收行为在发生时予以确认。

限制性股票单位的公允价值由我们普通股的授予日期市场价格确定。我们使用Black-Scholes-Merton期权定价模型来确定股票期权的公允价值。布莱克-斯科尔斯-默顿期权定价模型的使用要求管理层对期权的预期期限、普通股的预期波动率与期权的预期寿命一致、无风险利率和普通股的预期股息收益率做出假设。我们的结论是，其过往行使购股权的经验并未 提供用以估计预期期限的合理基础。因此，预期期限是根据简化的 方法确定的，即归属部分日期和合同期限的平均值。由于缺乏特定于公司的历史和隐含波动率数据，预期波动率的估计主要基于一组上市的类似公司的历史波动率 。对于这些分析，我们选择了具有可比特征的公司，包括企业价值和在行业中的地位，以及具有足以满足基于股票的奖励的预期寿命的历史股价信息。 我们使用选定公司股票在其基于股票的奖励的计算预期期限的等值 期间的每日收盘价来计算历史波动性数据。无风险利率是参考剩余期限与期权预期期限相似的美国财政部发行的零息债券确定的。我们尚未支付，也不打算支付普通股股票的现金股息。

投资--对冲基金

我们根据ASC 321对我们在对冲基金的投资进行核算 ，投资--股票证券。这些证券的公允价值变动所产生的未实现损益计入投资未实现(亏损)收益--对冲基金在 业务和全面亏损的合并报表中。被归类为3级的对冲基金包括投资和证券，这些投资和证券可能不是基于容易观察到的数据输入。可观察到的投入的可用性可能因证券而异，并受到多种因素的影响，例如，证券的类型、证券是否是新的和尚未在市场上建立的、市场的流动性以及证券特有的其他特征。这些资产的公允价值是根据基金经理或普通合伙人提供的信息进行估计的。因此，这些资产被归类为3级。

投资-成本法

我们定期评估我们的投资因被认为不是暂时的下降而导致的减值。如果我们确定公允价值下降不是暂时的， 则在随附的综合经营报表和全面亏损中计入收益费用，并在投资中建立新的基础 。

表外安排

根据美国证券交易委员会相关法规的定义，我们没有任何“表外安排”， 这些安排很可能会对我们的财务状况、经营业绩、流动性、资本支出或资本资源产生当前或未来的影响。

停产运营

根据财务会计准则委员会、ASC 205-20、财务报表列报--非持续经营，代表战略转移的实体或集团或实体的组成部分的运营结果对报告公司的运营产生或将产生重大影响的，已被处置或被归类为持有待售的公司的运营结果，应在公司的合并财务报表中报告为停产 运营。为了被视为停产经营，停产部分的运营和现金流必须已经(或将被)从公司的持续运营中消除，并且在出售交易后，公司将不会有任何重大的持续参与停产部分的运营。 由于达成出售520财产的协议，随附的合并财务报表反映了与将520财产作为非持续经营出售相关的活动。有关非持续经营的业绩、主要资产和负债类别、重大非现金经营项目和资本支出的其他信息，请参阅我们的合并财务报表附注2。

最新会计准则

有关最新会计准则的信息， 请参阅我们合并财务报表中的附注1“业务说明和重要会计政策摘要”。

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露 。

外币风险

在截至2022年7月31日和2021年7月31日的年度内，以色列租户的收入分别占我们综合收入的7%和7%，其中包括停产业务的收入 。所有这些收入都是以美元以外的货币计算的。我们能够用以相同货币支付的运营费用抵消一部分非美元计价的收入，这在一定程度上缓解了我们的外汇兑换风险。虽然外汇汇率波动的影响会影响我们以外币计价的收入和支出，但我们在每个报告期结束时对外币汇率变动的风险敞口净额通常并不重要。

投资风险

除了我们的主要业务之外，我们还将把一部分资产投资于对冲基金，并对另一家实体进行被动投资。对对冲基金的投资 带有一定程度的风险，在很大程度上取决于对证券和其他工具价格走势的正确评估。我们不能保证我们的投资经理能够准确预测这些价格走势。 证券市场近年来的特点是波动性大、不可预测性强。我们在其他实体中的被动权益目前不是流动的，我们不能保证我们能够在我们希望的时候或永远清算它们。因此，我们投资的价值可能会下降，也可能上升，赎回时我们可能得不到最初投资的金额。

项目8.财务报表和补充数据

从F-1页开始的公司合并财务报表和独立注册会计师事务所的报告包括在此。

第九项会计和财务披露方面的变更和分歧。

没有。

第9A项。控制和程序。

对披露控制和程序的评估

在包括首席执行官和首席财务官在内的公司管理层的参与下，对截至2022年7月31日公司的披露控制和程序(如1934年《证券交易法》修订后颁布的第13a-15(E)条所界定)的设计和运作的有效性进行了评估。基于这一评估，公司管理层，包括总裁以及首席执行官和首席财务官，得出结论认为公司的披露控制和程序是有效的。

管理层关于财务报告内部控制的年度报告

公司管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。内部控制程序是在 管理层的监督下设计的，旨在为财务报告的可靠性和根据美国公认会计原则编制公司财务报表以供外部报告之用提供合理保证。

管理层利用特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中建立的框架，对截至2022年7月31日的公司财务报告内部控制的有效性进行了评估。根据这项评估，管理层已确定公司截至2022年7月31日的财务报告内部控制是有效的。

公司对财务报告的内部控制包括与维护记录相关的政策和程序，以准确和公平地合理详细地反映资产的交易和处置；并提供合理的保证：(1)交易记录是必要的，以允许根据美国公认会计准则编制财务报表；(2)只有在获得公司管理层和董事授权的情况下，才能进行收支；(3)防止或及时发现可能对公司财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。

所有的内部控制系统，无论设计得有多好，都有其固有的局限性。因此，即使是那些被确定为有效的系统，也只能在编制和列报财务报表方面提供合理的保证。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测 可能会受到以下风险的影响：由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

财务内部控制的变化 报告

正如之前披露的那样，公司管理层，包括其认证人员发现，在截至2021年10月31日的三个月内，公司对财务报告的内部控制存在重大缺陷，这与公司根据美国公认会计原则应用与每股收益有关的权威指引的控制设计有关。由于存在与每股收益和非控股权益应占收益(亏损)的会计处理相关的重大缺陷，本公司提交了重述截至2021年10月31日的季度报告Form 10-Q。

本公司已扩大及加强与非控股权益应占收益(亏损)项目会计有关的控制设计，以解决上文所述的重大弱点 。具体地说，总分类账系统之外的任何直接过账不会记录到公司的财务报表中，在公司结算过程中确定的所有分录都将在编制合并财务信息之前记入适当的法人实体的 总分类账中。增强的控制程序是在截至2022年4月30日的季度内实施的，公司管理层，包括其认证人员，确定我们完全补救了截至2022年4月30日的重大缺陷。

于截至2022年7月31日止年度第四季度，本公司财务报告内部控制并无重大变动，对或可能对本公司财务报告内部控制造成重大影响。

独立注册会计师事务所认证报告

本10-K表格年度报告不包括我们的独立注册会计师事务所的认证报告，因为《就业法案》为“新兴成长型公司”设立了一项豁免。

项目9B。其他信息。

没有。

项目9C。披露阻止 检查的外国司法管辖区。

不适用。

第三部分

项目10.董事、执行干事和公司治理。

以下是截至2022年10月1日我们的董事和高管名单，以及1934年《证券交易法》规则14a-3所要求的具体信息：

行政人员

霍华德·S·乔纳斯--执行主席

威廉·康克林--首席执行官