依据第424(B)(4)条提交
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招股说明书

6,693,750 Shares

普通股

我们将提供6,693,750股我们的普通股。

我们的普通股在纳斯达克全球精选股票市场或纳斯达克上市，代码为AMLX。在2022年10月6日，纳斯达克上报道的我们普通股的最新销售价格为每股32.82美元。

我们是根据美国联邦证券法定义的新兴成长型公司，因此，本招股说明书和未来备案文件的上市公司报告要求将会降低。

投资我们的普通股涉及风险。请参阅从本招股说明书第13页开始的风险因素 以及通过引用并入本招股说明书的文件中类似标题下的风险因素，以了解您在购买我们的普通股股票之前应考虑的因素。

美国证券交易委员会或任何州证券委员会都没有批准或不批准这些证券，也没有对本招股说明书的准确性或充分性进行 传递。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

		每股				总计
公开发行价		$	32.00			$	214,200,000
承保折扣(1)		$	1.92			$	12,852,000
扣除费用前的收益给Amylyx制药公司。		$	30.08			$	201,348,000

(1)	有关向承销商支付的赔偿的说明，请参阅标题为？承保？的小节。

承销商有权选择以减去承销折扣的价格从我们手中额外购买最多1,004,062股股票。

承销商预计将于2022年10月11日左右在纽约交割。

高盛有限责任公司		美国银行证券		SVB证券		Evercore ISI

H.C.温赖特公司

招股说明书日期：2022年10月6日

目录

摘要			1
供品			9
风险因素			13
关于前瞻性陈述的特别说明			92
收益的使用			94
股利政策			95
大写			96
稀释			97
生意场			98
主要股东			151
股本说明			154
有资格在未来出售的股份			159
针对非美国普通股持有者的重大美国联邦所得税考虑			161
承销			165
法律事务			174
专家			174
在那里您可以找到更多信息			174
以引用方式并入某些资料			175

我们通过引用将重要信息纳入本招股说明书。在决定投资我们的普通股之前，您应仔细阅读本招股说明书以及通过 参考并入特定信息一节中描述的其他信息，然后再决定投资我们的普通股，从而免费获取通过引用并入的信息。

吾等或承销商均未授权任何人向阁下提供任何 资料或作出任何陈述，但本招股说明书、本招股说明书的任何修订或补充，或吾等可授权向阁下交付或提供的任何免费书面招股说明书所载的陈述除外。对于其他人可能向您提供的任何其他信息，我们和 承销商均不承担责任，也不能对其可靠性提供任何保证。我们仅在允许要约和销售的司法管辖区出售和寻求购买我们普通股的股票。本招股说明书中包含的信息只有在本招股说明书封面上的日期才是准确的，无论本招股说明书的交付时间或任何普通股的出售。自该日期以来，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能发生了变化。

对于美国以外的投资者：我们 没有，承销商也没有做任何事情，允许在任何需要为此采取行动的司法管辖区(美国除外)发行或拥有或分发本招股说明书。拥有本招股说明书的美国以外的人必须告知自己，并遵守与发行普通股和在美国境外分发本招股说明书有关的任何限制。

在本招股说明书中，除另有说明或文意另有所指外，凡提及Amylyx、The Company、WE、YOU、YOURE和类似内容时，均指本招股说明书中出现的Amylyx制药公司和Amylyx的其他商标或服务标志，包括RELYVRIO^™和ALBRIOZA^™，都是Amylyx的财产。本招股说明书中出现的其他商标、商号和服务标志均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本招股说明书中提及的商标和商品名称不含^®和 ^™但这种提及不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律最大限度地主张其权利的任何指标。

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风险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。在您决定投资我们的普通股之前，您应仔细考虑以下所述的风险，以及本招股说明书中包含的其他信息以及通过引用并入本招股说明书中的文件。我们相信下面描述的风险是截至本招股说明书发布之日对我们至关重要的风险。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

自成立以来，我们遭受了重大损失。在我们能够从批准的产品中产生足够的收入之前，我们预计我们将继续遭受重大损失。

对医药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，并存在重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的效果或可接受的安全状况，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们已投入大量 资源用于我们的产品开发工作以及RELYVRIO和ALBRIOZA的商业化，RELYVRIO最近已获得FDA的批准，ALBRIOZA已获得加拿大卫生部的有条件的营销授权，但我们 迄今尚未从美国、加拿大或其他地方的产品销售中获得任何可观的收入。我们将继续产生与临床开发、商业化、在更多司法管辖区的批准和持续运营相关的巨额研发和其他费用。因此，我们没有盈利，自成立以来每个时期都出现了亏损。自我们成立以来，我们将大部分财务资源和努力投入到研发中，包括临床前研究和临床试验，并为商业化做准备。我们的财务状况和经营结果，包括我们的支出和净亏损，可能会在每个季度和每年都有很大波动。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。此外，净亏损和负现金流已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。截至2022年6月30日的三个月和六个月，我们的净亏损分别为5410万美元和1.019亿美元，截至2021年6月30日的三个月和六个月的净亏损分别为2190万美元和3640万美元。截至2022年6月30日, 我们的累计赤字为2.578亿美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我们的净亏损分别为8790万美元 和4230万美元。我们可能会继续遭受重大损失，我们的财务业绩将高度依赖于RELYVRIO在美国的成功推出。除其他外，我们将继续产生与我们在欧洲的研发活动和商业化前活动相关的费用。

我们预计在以下情况下，我们的费用将大幅增加：

•

进一步扩大我们的销售、营销和分销基础设施以及扩大制造能力，以将我们获得FDA监管批准和营销授权的AMX0035商业化，条件是加拿大卫生部和我们可能获得批准的任何候选产品；

•

继续开发和进行AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病和潜在的其他适应症的临床试验；

•

为任何未来的候选产品启动并继续研究、临床前和临床开发工作；

•

寻求确定其他候选产品；

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•

寻求保持在美国和加拿大的监管批准，并在欧洲联盟或欧盟和其他地区获得AMX0035治疗ALS、AD和其他成功完成临床开发的适应症的监管批准；

•

遇到以上任何一项的任何延迟或遇到任何问题，包括但不限于完成上市后要求、EMA或其他监管机构可能需要额外数据来支持AMX0035用于ALS的批准、研究失败、临床试验结果阴性或混合、安全问题或其他监管挑战， 在每种情况下，这些风险可能会因正在进行的新冠肺炎大流行而加剧；

•

建立销售、营销、分销、制造、供应链和其他商业基础设施，将我们未来可能获得监管批准的任何产品商业化。

•

增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的产品候选开发并帮助我们履行作为上市公司的义务的人员；

•

聘用和保留更多人员，如临床、质量控制、科学、商业和行政人员。

•

维护、扩大和保护我们的知识产权组合；

•

增加设备和有形基础设施，以支持我们的研究和开发；以及

•

获取或许可其他候选产品和技术。

我们正在继续建设我们的基础设施，包括销售、营销和生产能力，以使AMX0035在美国和加拿大实现商业化。截至2022年6月30日，我们有226名全职员工。

如果FDA、加拿大卫生部、EMA或其他监管机构要求我们进行临床试验或进行除我们目前预期之外的其他研究，或者如果在为我们的临床试验或AMX0035或我们可能开发的任何未来产品的开发建立适当的制造安排或在完成该安排方面出现任何延误，我们的费用可能会增加 ，超出我们的预期。

我们最近才在美国获得了RELYVRIO的监管批准，并在加拿大推出了ALBRIOZA，在它们推出之前，我们从未 从产品销售中获得收入。如果RELYVRIO在美国和ALBRIOZA在加拿大的商业推出不成功，AMX0035没有在其他司法管辖区或其他适应症获得批准，我们可能永远不会盈利。

我们是否有能力实现盈利并保持盈利，取决于我们是否有能力从我们批准的产品、美国的RELYVRIO和加拿大的ALBRIOZA中获得收入。除加拿大的ALBRIOZA外，我们尚未推出任何其他经批准的产品用于商业销售，也尚未从产品销售中获得任何重大收入。成功的商业化将需要 实现许多关键里程碑，这些里程碑因司法管辖区而异，可能包括在临床试验中展示安全性和有效性，获得和维护法规，包括营销、这些候选产品的批准、制造、营销和销售我们或我们未来的任何合作伙伴可能获得监管批准的产品，满足任何上市后要求，并从私人保险或政府付款人那里获得我们产品的报销。即使我们在美国成功推出RELYVRIO并将其商业化，在加拿大成功推出ALBRIOZA，我们也可能无法实现或保持盈利，除非AMX0035在其他司法管辖区获得批准或获得更多适应症。 由于与这些活动相关的不确定性和风险，我们无法准确和准确地预测收入的时间、金额、任何

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进一步亏损或我们是否或何时可能实现盈利。我们和任何未来的合作者可能永远不会在这些活动中成功，即使我们或任何未来的合作者成功，我们也可能永远不会 产生足够大的收入来实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。

我们未能实现并保持盈利可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、使产品多样化或继续运营的能力。如果我们继续像过去那样蒙受损失，投资者的投资可能得不到任何回报，可能会失去全部投资。

我们的运营历史有限，我们唯一的产品AMX0035最近才在美国获得FDA批准，并且最近才在加拿大获得有条件的营销授权，这可能会使我们很难评估我们未来的生存前景。

我们最近才开始从临床阶段向商业阶段的过渡。到目前为止，我们的业务仅限于组织、配备人员和为公司提供资金、筹集资金、进行研发活动， 包括临床前研究和临床试验，以及准备和开始AMX0035的商业化。我们尚未证明有能力创造可观的收入，或清楚地开展成功实现产品商业化所必需的销售和营销活动。2022年6月，AMX0035获得了加拿大卫生部的上市授权，条件是治疗ALS。加拿大市场授权的条件之一是提供我们正在进行的菲尼克斯试验和其他其他计划或正在进行的研究的数据 。我们在EMA之前也有一份悬而未决的MAA，我们预计将在2023年上半年做出决定。因此，您应该考虑我们的前景，考虑到成本、不确定性、延误和公司在早期商业阶段经常遇到的困难，特别是像我们这样的制药公司。如果我们拥有更长的运营历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像 那样准确。

在2022年9月7日FDA的外周和中枢神经系统药物咨询委员会或咨询委员会关于AMX0035治疗ALS的第二次会议上，我们表示，如果我们的菲尼克斯试验不成功，我们将做对患者正确的事情，包括自愿将该产品从市场上下架。当凤凰卫视的数据可用时，我们将与监管部门进行磋商。监管部门还可能要求我们将AMX0035从市场上召回。菲尼克斯试验的结果和任何可能的撤资都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能不满足加拿大卫生部为ALS治疗药物ALBRIOZA的市场授权而施加的所有条件。如果我们未能做到这一点，我们可能会受到加拿大卫生部附加的条件限制，或者我们可能不得不停止ALBRIOZA的商业化，这可能会影响我们的 招股说明书的盈利能力。在实现我们的业务目标时，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知因素。我们正在从一家专注于发展的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

我们将需要大量额外资金来满足我们的财务需求和实现我们的业务目标。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品发现和开发活动或商业化努力。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计将继续花费大量资金在获得监管批准的司法管辖区将AMX0035商业化，并继续AMX0035的临床开发以及任何未来候选产品的临床前和临床开发。如果我们无法获得和维护

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对于AMX0035或我们开发的任何未来候选产品的市场审批，包括我们正在开发或可能开发AMX0035的任何指示，我们将需要大量的额外现金，以便继续开发AMX0035和任何未来的候选产品并为我们的运营提供资金。此外，在我们的开发和商业化努力过程中，可能会出现其他意想不到的成本。由于我们正在进行的和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际数量。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：

•

研究和开发治疗肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病和潜在的其他适应症的AMX0035的范围、进展、结果和成本，以及我们未来可能开发的任何候选产品；

•

获得和维护AMX0035用于治疗肌萎缩侧索硬化症、AD和潜在的其他适应症的上市批准的时间和涉及的成本，以及我们可能开发和追求的任何未来候选产品；

•

我们可能追求的未来候选产品的数量及其开发需求；

•

AMX0035针对任何批准的适应症或获得监管批准的任何其他候选产品的商业化活动的成本，但此类成本不是任何未来合作伙伴的责任，包括建立足够的产品销售、营销、分销和制造能力的成本和时间；

•

取决于在 上收到的监管批准按司法管辖区划分的司法管辖权根据任何批准的适应症或任何未来的候选产品从AMX0035的商业销售中获得的收入；

•

我们许可或获得其他产品、候选产品或技术的权利的程度；

•

随着我们扩大研发、增加办公空间和建立商业基础设施，我们的员工数量增长和相关成本增加；

•

准备、提交和起诉专利申请、维护和保护我们的知识产权的成本，包括执行和捍卫与知识产权相关的索赔；以及

•

作为上市公司的持续运营成本。

我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外资金，或者根本不能。由于持续的新冠肺炎大流行以及为减缓其传播而采取的行动、全球经济不稳定和地缘政治事件(包括乌克兰冲突)，全球信贷和金融市场经历了极端的波动和中断，包括流动性和信贷供应减少、消费者信心下降、经济增长放缓、失业率上升以及经济稳定的不确定性。如果股权和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高或稀释程度更高。

我们没有确定的额外资本来源 ，如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止AMX0035或任何未来候选产品或其他研发计划的开发或商业化。我们可能需要为AMX0035和任何未来的候选产品寻找合作伙伴，而不是在其他情况下是可取的，或者以比其他条件更不利的条款为AMX0035和任何未来候选产品寻找合作伙伴，或者以不利的条款放弃或许可我们对AMX0035和任何未来候选产品的权利，否则我们将在我们自己寻求开发或商业化的市场上进行开发或商业化。上述任何事件都可能 严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果，并导致我们的普通股价格下跌。

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我们相信，此次发行的净收益，加上我们现有的现金、现金等价物和短期投资，将足以满足我们在本招股说明书日期后至少12个月的预期运营和资本支出需求。我们的估计可能被证明是错误的，我们可以比目前预期的更快地使用我们的 可用资本资源。此外，不断变化的环境(其中一些情况可能超出我们的控制)可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们预计与我们计划的运营相关的费用将继续增加。 除非我们能够从AMX0035或任何未来的候选产品中获得大量收入，否则我们预计将通过公开或私募股权发行、基于特许权使用费或债务融资、合作、许可安排或其他来源或上述任何组合来为我们未来的现金需求提供资金。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。

如果我们通过出售普通股、可转换证券或其他股权证券来筹集额外资本，您的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护，这可能会对您作为普通股股东的权利产生不利影响。此外，债务融资(如果可用)可能导致固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制我们采取特定行动的能力的限制性契约，例如招致额外债务、进行资本支出、创建留置权、赎回股票或宣布股息，这些都可能对我们开展业务的能力产生不利影响。此外，获得融资可能需要我们管理层大量的时间和注意力，并且可能会将他们的注意力从日常工作活动，这可能会对我们的管理层监督AMX0035或任何未来候选产品的开发和商业化的能力产生不利影响。

如果我们通过与第三方合作或营销、分销或 许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。

税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则一直由参与立法过程的人员以及 国税局和美国财政部审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，已经进行了许多这样的变化，并且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。我们敦促投资者咨询他们的法律和税务顾问，以了解税法的潜在变化对我们普通股投资的影响。

与AMX0035或未来候选产品商业化相关的风险

我们作为一家商业公司的经验有限，如果获得批准，我们可能无法在美国、加拿大或其他任何地方成功地将AMX0035或任何未来的候选产品 商业化，并且我们可能无法产生有意义的产品收入。

我们最近在加拿大推出了ALBRIOZA，并准备在美国推出2022年9月获得FDA批准的RELYVRIO，如果获得批准，我们还打算

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鉴于肌萎缩侧索硬化症和我们目标的某些其他适应症相对罕见，AMX0035在欧盟通过专业团队进行商业化。我们目前正在继续为AMX0035和任何未来的候选产品(如果获得批准)的营销、销售和分销建立全球 营销和销售团队。为了将治疗肌萎缩侧索硬化症、AD和其他适应症的AMX0035商业化，或我们未来可能获得批准的任何候选产品，我们必须在逐一领地基础、市场、销售、分销、管理和其他能力，或与第三方安排执行这些服务，我们可能不会成功。

建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成执行这些服务的安排都存在风险。例如，我们招聘和培训了一家美国商业机构，这是一家既昂贵又耗时的机构。如果AMX0035(RELYVRIO)在美国的商业发布 因任何原因被推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。如果我们未能获得或保持批准，或者如果潜在的商业发射因任何原因而被推迟，我们将无法实现迄今所做的任何商业前活动支出的好处。如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，成本可能会很高，而且我们的投资将会损失。同样的情况可能适用于全球，也适用于任何未来的产品候选产品。

可能 阻碍我们将AMX0035或任何未来候选产品商业化(如果获得批准)的因素包括：

•

无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售和营销人员；

•

销售人员无法联系医生开具AMX0035或我们可能开发的任何未来产品的处方；

•

ALS或AD社区组织对AMX0035的安全性或有效性发表的任何观点或意见；

•

缺乏销售人员提供的补充治疗，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势。

•

政府和第三方付款人是否提供足够的保险并得到偿还；以及

•

与创建独立的销售和营销组织相关的意外成本和费用。

如果我们与第三方达成销售、营销和分销服务的安排，我们的产品收入或这些收入流的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何候选产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销AMX0035或我们未来的任何候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们可能对此类第三方的控制有限，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力 来有效地销售和营销AMX0035或任何未来的候选产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都可能无法成功地将 AMX0035或任何未来的候选产品商业化。

我们努力让ALS、AD和其他神经退行性疾病医疗界和付款人了解AMX0035或任何未来候选产品的好处，这可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。由于AMX0035或任何未来候选产品的复杂性和独特性，以及我们的目标产品，此类工作可能需要比通常需要的资源更多的资源。即使AMX0035或任何未来的候选产品在任何司法管辖区获得批准，如果我们无法成功地营销我们的产品，我们也无法从此类产品中获得可观的收入。

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如果我们无法扩展我们的营销和分销能力，或无法与第三方 签订协议来营销和销售我们获得营销批准的任何AMX0035或未来的候选产品，我们将无法产生任何产品收入。

为了成功地将我们的开发活动可能产生的任何产品商业化，我们需要继续扩大我们的营销和分销能力，无论是我们自己还是与其他人合作。我们自己的营销和分销工作的发展是，并将继续是昂贵和耗时的，并可能推迟任何进一步的产品发布。此外，我们不能确定我们 是否能够成功开发这一能力。我们可以与其他实体就任何已获批准的候选产品进行合作，以利用其已建立的营销和分销能力，但是，我们可能无法以优惠条款 达成此类协议。如果任何未来的合作伙伴没有投入足够的资源将AMX0035或任何未来的候选产品商业化，或者我们无法自行开发必要的功能，我们 将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛、经验丰富且资金雄厚的销售、分销和营销业务，以招聘、聘用、培训和留住 营销和销售人员。我们在寻找第三方协助AMX0035的销售和营销工作以及任何未来的候选产品(如果获得批准)的过程中也面临着竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法与这些更成熟的公司成功竞争。

用于ALS、AD和其他神经退行性疾病的AMX0035以及我们可能开发的任何未来候选产品的市场可能比我们预期的要小。

我们专注于治疗神经退行性疾病的研究和产品开发。我们的市场机会估计基于各种 因素，包括我们对患有这些疾病的人数的估计、我们批准的产品标签的潜在范围、有可能受益于AMX0035或任何未来候选产品的这些疾病患者的子集、各种定价方案，以及我们对特定国家/地区罕见疾病报销政策的了解。这些估计基于许多假设，可能被证明是不正确的，新的研究可能会降低这些疾病的估计发病率或流行率。对于罕见的适应症，估计市场机会可能尤其具有挑战性，因为流行病学数据往往比更普遍的适应症更有限，可能需要额外的假设来评估潜在的患者群体。例如，随着我们开始将RELYVRIO在美国、ALBRIOZA在加拿大和AMX0035(如果获得批准)在其他司法管辖区商业化，并更多地了解市场动态并与监管机构就额外的潜在营销审批进行接触，我们对我们产品最初潜在市场机会的看法将变得更加精细。例如，我们现在最初主要关注ALS的年发病率。这意味着AMX0035和任何未来的候选产品的初始市场机会可能小于随着时间的推移可以实现的总的潜在市场机会。如果我们不能成功地将AMX0035或任何未来有吸引力的市场机会的候选产品商业化，我们未来的产品收入可能会低于预期, 我们的业务可能会受到影响。患者身份识别工作也会影响解决患者群体问题的能力。如果在患者识别方面的努力不成功或效果不如预期，例如，由于缺乏诊断计划、医疗保健专业人员的疾病意识不足或其他原因，我们可能无法解决我们正在寻找的整个机会。因此，可能很难识别和接触到患者，美国、加拿大、欧盟和其他地区的潜在患者人数可能会 低于预期，或者患者可能无法接受我们的产品治疗，所有这些都会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

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AMX0035可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度，在这种情况下，我们可能不会产生显著的收入或盈利。

即使用于治疗任何适应症的AMX0035或我们未来的任何候选产品获得相应的监管机构批准进行营销和销售，它仍可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。医生可能不愿将AMX0035添加到患者的治疗方案中。 此外，患者通常适应他们目前正在使用的治疗方案，除非医生推荐，否则不想增加额外的治疗。此外，由于缺乏保险和足够的报销，他们可能无法将AMX0035添加到他们的治疗方案中。此外，即使我们能够向加拿大卫生部、FDA、EMA和其他监管机构证明我们的候选产品的安全性和有效性，医学界对安全性或有效性的担忧也可能阻碍市场接受 。根据特定司法管辖区的营销限制，我们主动教育医疗保健专业人员和患者的能力可能会受到限制，特别是当它们与适用卫生当局批准的特定标签有关时。

教育医疗界和第三方付款人了解我们当前和任何未来候选产品的好处的努力可能需要大量资源，包括管理时间和财务资源，而且可能不会成功。如果AMX0035或任何未来的候选产品获得批准，但没有达到足够的市场接受度， 我们可能不会产生显著的收入，也可能无法盈利。市场对AMX0035和任何未来候选产品的接受程度，如果获准用于商业销售，将取决于许多因素，包括：

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产品的有效性和安全性；

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与竞争疗法相比，该产品的潜在优势以及我们成功宣传这些优势或在任何营销材料中突出这些优势的能力；

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任何副作用的流行率和严重程度；

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根据医生治疗指南，该产品是否被指定为一线、二线或三线疗法；

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我们或任何未来合作伙伴以具有竞争力的价格提供产品销售的能力；

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与替代疗法相比，该产品的便利性和易用性；

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目标患者人群尝试该产品的意愿，以及医生开出该产品处方的意愿；

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限制或警告，包括产品批准的标签中包含的分发或使用限制；

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有实力的销售、营销和分销支持；

•

产品目标适应症护理标准的变化；以及

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政府支付方、管理医疗计划和其他第三方支付方的承保范围和报销范围是否可用和是否充足。

如果AMX0035或我们的任何其他潜在候选产品未能获得监管机构的批准以获得市场认可或商业成功，都将对我们的业务前景产生不利影响。

作为仿制药提供的PB的非标签治疗ALS，以及Turso在某些司法管辖区的潜在销售(这些制剂身份不明，可能无法合法销售用于治疗ALS)，使我们面临额外的 风险，可能会减少或消除AMX0035的商业机会。

我们正在开发和推进AMX0035，将其作为Turso和PB的组合。PB已被FDA和其他监管机构批准用于治疗某些尿素循环障碍患者。

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Turso正在包括美国在内的一些司法管辖区销售身份不明且未经批准治疗肌萎缩侧索硬化的制剂。我们面临的风险是，医疗保健专业人员可能会开PB治疗ALS，并建议患者获得治疗ALS的商业制剂Turso，而不是经过批准、标签或销售的 ，因为他们相信这种组合可以复制AMX0035的好处。如果欧盟Humanitas Mirasole spa进行的评估ALS患者使用Turso的安全性和有效性的第三阶段临床试验报告阳性结果，则在某些司法管辖区也可能出现Turso的患者导向治疗。虽然这些做法不是医学界推荐的，也没有得到任何监管机构的批准，但它们可能会影响我们在美国的RELYVRIO、加拿大的ALBRIOZA和AMX0035的销售(如果在其他司法管辖区获得批准)，和/或美国或国外公众对AMX0035的看法。

如果FDA、加拿大卫生部、EMA或其他类似的外国监管机构批准了AMX0035的仿制版本或我们未来获得监管批准的任何候选产品 ，或者这些机构在批准此类产品的仿制版本之前没有授予我们的产品适当的非专利专有期，此类产品的销售可能会受到不利影响。

在美国，一旦NDA获得批准，其涵盖的产品将成为FDA出版物、具有治疗等效性评估的已批准药物产品或橙色手册中列出的参考药物。制造商可以在美国通过提交简化的新药申请或ANDA来寻求参考上市药物的仿制药版本的批准。为了支持ANDA，仿制药制造商通常必须证明其产品具有与参考上市药物相同的有效成分、剂型、强度、给药途径和适当的标签，并且仿制药与参考上市药物具有生物等效性，这意味着在一定程度上，它在体内的吸收速度和程度相同。仿制药上市的成本可能比参考上市药物低得多，生产仿制药的公司通常能够以更低的价格提供这些产品。此外，许多州允许或要求在 药房级别替代治疗上等效的仿制药，即使开了品牌药也是如此。因此，在推出仿制药后，任何品牌产品或参考清单药物的销售额中有很大一部分可能会流失到仿制药。

FDA可能不会最终批准仿制药的ANDA，直到参考上市药物的任何适用的非专利专有期 到期。FDCA为含有新化学实体或NCE的新药提供了五年的非专利专有期。就此 条款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。 具体地说，在授予这种排他性的情况下，除非提交文件附有第四段证明，即涵盖所列药物的专利无效、不可强制执行或不会受到仿制药的侵犯，否则ANDA不得向FDA提交。在这种情况下，申请人可以在上市药物获得批准四年后提交申请，并寻求推出其仿制药，即使我们的产品仍然拥有专利 保护，除非NDA或专利持有人及时提起侵权诉讼，在这种情况下，FDA在30个月内不能批准ANDA，除非更早发布有利于仿制药制造商的法院裁决。对于固定剂量的组合产品，FDA的立场是，如果组合产品包含新的活性部分，则该组合产品将符合NCE排他性(也称为数据排他性)，即使固定组合也包含具有先前批准的活性部分的药物 物质。

虽然我们认为，根据适用的要求和FDA将RELYVRIO 指定为新的分子实体，RELYVRIO有资格获得NCE独家许可，但在我们收到正式确认之前，无法保证。此外，与我们的加拿大健康营销有关

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在有条件的授权下，ALBRIOZA被添加到创新药物注册中，该注册提供了八年的市场排他期。美国和欧洲的监管机构可能会从加拿大卫生部就AMX0035的排他性得出不同的结论。

如果我们开发的任何产品没有获得 五年的NCE独家专利权，FDA可以在批准日期三年后批准该产品的仿制药版本，条件是ANDA申请人必须证明我们产品在橙皮书中列出的任何专利无效或 没有侵权。如果NDA或专利持有人及时提起侵权诉讼，FDA在30个月内不能最终批准ANDA，除非更早发布对仿制药制造商有利的法院裁决。如果药物含有先前已获批准的活性部分，则给予该药物三年的排他性，且NDA包括一项或多项新的临床 研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，这些研究由申请人或为申请人进行，并被FDA确定为批准NDA所必需的。这种形式的数据独占性称为新临床 调查或NCI独占性。如果AMX0035获得批准，或者如果未来的候选产品仅获得NCI独家专利，仿制药制造商可以在AMX0035获得批准后随时提交ANDA，并在三年市场独家经营期结束后寻求推出其仿制药产品 ，即使我们的产品仍拥有专利保护。

此外，在美国，对于治疗少于200,000名患者或超过200,000名患者的药物，FDCA提供七年的孤儿药物专营期，但没有合理的预期 此类疾病或状况的药物开发和制造成本将从此类药物在美国的销售中收回。AMX0035已被授予治疗肌萎缩侧索硬化症的孤儿药物指定，并于2022年9月获得FDA批准用于成人ALS治疗的AMX0035 (RELYVRIO)，该产品有权获得孤儿药物独家经营权，FDA不能批准含有与AMX0035相同的孤儿 适应症的仿制药或品牌产品，有效期为七年，但某些例外情况除外。这一期限与授予的任何NCE专营期同时生效。

加拿大的数据保护制度为创新药物提供了独立于专利保护的八年市场独占期。创新药物是指含有先前未经加拿大卫生部批准的药物成分，并且不是先前批准的药物成分的变体，如盐、酯、对映体、溶剂酸盐或 晶型。如果一种药物在加拿大符合创新药物的资格，仿制药/和制造商不允许在数据保护期的前六年内根据与创新药物的直接或间接比较来寻求对其产品的批准，加拿大卫生部在八年内不能发布合规通知(NOC或上市批准)。ALBRIOZA的其中一个成分(熊果酸)是一种创新药物，因此ALBRIOZA在获得批准后被添加到创新药物注册中。ALBRIOZA的数据保护期至2030年6月10日，即自其NOC发布之日起八年。

加拿大没有监管条款为获得批准的治疗罕见疾病的产品提供孤儿药物排他性。

在欧盟，创新的医药产品(包括小分子和生物医药产品)，有时被称为新的活性物质，或NAS，在获得营销授权后，有资格获得八年的数据独家经营权，并有另外两年的市场独占权。如果授予数据排他性，则在自 申请仿制药或生物相似产品上市授权之日起八年内，仿制药或生物相似药申请人在申请仿制药或生物相似药上市授权时，不得参考参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。

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参考产品首先在欧盟获得授权。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似产品的营销授权，并可以参考创新者的数据，但在市场独占期到期之前，不能销售仿制药或生物相似产品。如果在这10年中的前8年，营销授权持有人获得了与现有疗法相比可带来显著临床益处的一个或多个新的治疗适应症的批准，则这10年的市场专营期可延长至11年。 然而，即使一种创新的医药产品获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于 具有完整和独立的药物测试、临床前测试和临床试验数据包的应用程序的营销授权，该公司也可以销售该产品的另一个版本。我们已经在欧盟申请了AMX0035的NAS地位。无论NAS的状态如何，如果保持孤立指定，我们预计AMX0035将有资格 获得监管数据保护和/或孤立市场独占。

AMX0035或任何未来的产品，如果获得批准，可能会面临此类产品的仿制版本的竞争，可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生负面影响，并极大地限制我们从这些候选产品中获得投资回报的能力。

AMX0035或我们或任何未来合作伙伴获得监管批准的任何未来候选产品将受到持续义务和 持续监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用。AMX0035和任何未来的候选产品，如果获得批准，可能会受到上市后的限制、要求或退出市场，如果我们或他们未能遵守法规要求，或者如果我们或他们的产品在获得批准后遇到意想不到的问题，我们或任何未来的合作伙伴可能会受到重大处罚。

AMX0035于2022年9月获得FDA批准用于治疗成人肌萎缩侧索硬化症(称为RELYVRIO)，并于2022年6月获得加拿大卫生部关于治疗ALS(称为ALBRIOZA)的上市授权。我们针对AMX0035的治疗ALS向EMA提交了一份待决的MAA，我们可能会在其他司法管辖区和其他适应症上寻求AMX0035的批准。我们或任何未来的合作伙伴获得监管批准的任何未来候选产品，以及此类产品的制造工艺、批准后研究、标签、广告和促销活动等，将受到FDA、加拿大卫生部、EMA和其他适用监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告， 注册和上市要求，与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的要求，关于向医生分发样本的要求和 记录保存的要求。对于某些商业处方药产品，制造商和供应链中涉及的其他方还必须满足分销链要求，并建立电子、可互操作的系统，以进行产品跟踪和 跟踪，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或其他不适合在美国分销的产品。我们和我们的合同制造商还将接受 使用费和监管机构的定期检查，以监控对这些要求和我们可能获得的任何产品批准条款的遵守情况。即使监管部门批准了候选产品, 批准可能受到对产品可能上市的适应症或用途的限制或批准条件的限制，包括美国实施风险评估和缓解战略或REMS的要求。

FDA、加拿大卫生部、EMA和其他监管机构也可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验，并进行监督以监测产品的安全性或有效性。例如，作为我们在美国批准RELYVRIO的一部分，我们有上市后要求在小鼠和大鼠身上进行致癌性研究，进行药物-药物相互作用研究，以及对肾脏或肝脏受损患者进行研究。此外，FDA和包括司法部在内的其他机构密切监管和监测批准后的营销和

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推广产品，以确保产品的制造、销售和分销仅适用于批准的适应症，并符合批准的标签的规定。监管部门对制造商关于标签外使用的通信实施了严格的限制。但是，公司通常可能会分享与产品批准的标签 一致的真实且不具误导性的信息。如果我们或任何未来的合作伙伴不营销AMX0035或我们或他们仅就其批准的适应症获得监管批准的任何未来候选产品，如果有人指控我们这样做，我们或他们可能会因标签外营销而受到警告或执法行动。违反与处方药促销和广告相关的法律法规 可能会导致调查或指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法，包括《虚假申报法》和任何类似的外国法律。在欧盟，直接面向消费者禁止刊登处方药广告。违反欧盟医药产品推广规则的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。这些法律可能会进一步限制或限制向公众宣传和推广我们的产品，也可能会限制我们与医疗保健专业人员进行的促销活动。

加拿大的上市后要求与美国类似。在我们的新药 提交或有条件的NDS获得批准后，加拿大卫生部要求我们提交风险管理计划或RMP。作为RMP的一部分，加拿大卫生部可能要求我们进行额外的临床研究。例如，AMX0035(ALBRIOZA)在加拿大获得销售授权的条件之一是提供我们正在进行的菲尼克斯试验和其他其他计划或正在进行的研究的数据。任何上市的药品也必须进行标准的药物警戒活动。产品供应链中的任何标签更改或更改都需要提交加拿大卫生部批准，然后才能实施更改。我们的广告可能会被竞争对手或医疗保健提供者仔细审查，并且可以向加拿大卫生部或其他机构投诉。在加拿大，报销是复杂的，需要向公共和私人付款人提交，才能获得处方药处方清单。此外，如果存在与AMX0035相关的任何专利，该产品将受到专利药品价格审查委员会(PMPRB)的价格监管。

此外，以后 发现我们的产品或其制造商或制造流程出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：

•

对制造此类产品的限制；

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对这类产品的标签或营销的限制；

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对产品分销或使用的限制；

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要求进行上市后研究或临床试验；

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警告信或无标题信；

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产品退出市场的；

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拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；

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产品召回；

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对第三方付款人承保的限制；

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罚款、返还或返还利润或收入；

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被排除在联邦医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助；

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暂停或撤回监管审批；

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拒绝允许进出口产品的；

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产品检获；或

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禁制令或施加民事或刑事处罚。

如果我们不能遵守批准后的监管要求，我们可能会被监管机构撤回对AMX0035或任何未来批准的产品的营销批准，或者我们可能会自愿这样做，我们营销AMX0035或任何未来批准的产品、在美国、加拿大或其他司法管辖区开发AMX0035或获得更多适应症的能力 以及开发和寻求其他候选产品的批准可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。因此，遵守审批后监管要求的成本可能会 对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

对于美国的RELYVRIO和加拿大的ALBRIOZA，以及AMX0035和任何未来的候选产品(如果在其他地方获得批准)，公共药品计划和私人医疗保险公司的医疗保险覆盖范围和报销可能是有限的或不可用的，这可能会使我们难以销售任何 候选产品或疗法。

AMX0035和任何未来候选产品的成功(如果获得批准)取决于 第三方付款人是否提供足够的保险和报销。由于AMX0035和任何未来的候选产品代表了治疗其目标疾病的新方法，我们不能确保AMX0035和任何未来的候选产品或我们可能开发的任何产品的承保范围和报销 将可用，或准确估计潜在收入。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功 营销和销售任何此类候选产品的能力将受到不利影响。对于与我们可能开发的任何当前或未来候选产品相关的服务(例如，为患者管理我们的 候选产品)，报销的方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生和付款人抵制，并对我们营销或销售AMX0035或我们可能开发的任何未来候选产品的能力产生不利影响。此外，我们可能需要开发新的报销模式，以实现足够的价值。付款人可能不能或不愿意采用这种新模式，而患者可能无法负担这种模式可能需要他们承担的部分费用。如果我们确定这些新模式是必要的，但我们没有成功地开发它们，或者如果付款人不采用这些模式，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。有关承保范围和报销的其他信息，请参阅题为《商业和政府条例》的章节。

为其病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)以及商业付款人(如私人健康保险公司和健康维护组织)的充分覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。政府当局和其他第三方付款人决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。第三方付款人的承保范围和补偿可能取决于许多因素。

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保范围和 报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，以便在逐个付款人在此基础上，不能保证将从第三方付款人那里获得保险和适当的补偿。与新批准的产品的保险范围和报销相关的不确定性很大 ，在以下情况下，这种不确定性可能会加剧

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该产品受上市后条件或提供其他临床数据的要求的限制。在美国，有关新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部的一个机构，由CMS决定新药是否在Medicare下承保和报销，以及在多大程度上报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。即使我们获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不足以使我们实现或维持盈利，或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。在美国和国际市场，未来的保险和报销可能会受到更多限制，例如事先授权要求。孤儿药物通常被放在费用分担最高的级别，相当大的比例受到事先授权的要求。欧盟的报销机构可能比CMS更保守。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们 相信加拿大、欧盟和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续对AMX0035等药物产品以及我们可能开发的任何未来候选产品的定价和使用施加压力。 如果获得批准。如果AMX0035或任何未来的候选产品已根据上市后条件获得批准，我们在向公共和私人付款人寻求补偿时也可能会遇到额外的挑战。在许多国家，特别是欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家/地区，在收到产品的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。例如，在加拿大，与省级当局进行价格谈判可能需要18个多月的时间才能达成商定的定价和报销费率。在这些谈判之前，由被称为加拿大卫生药物和技术机构(CADTH)和l Institut National d Experience en Santéet en Services Social(INESSS)的机构进行审查，以评估一种药物将为医疗系统提供的价值。对于专利药品，PMPRB对药品的销售价格拥有管辖权，PMPRB对可接受价格的评估可能会影响与付款人的谈判。此类谈判还可能导致 组合产品在获得报销之前所需的额外研究和理论基础。因此，我们可能会获得某一产品在特定国家/地区的销售许可, 但随后会受到价格法规的约束，延迟或 甚至可能会阻止我们产品的商业发布，可能会持续很长一段时间。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低很多。其他国家允许公司自行定价，但监督和控制公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，AMX0035 和我们可能开发的任何未来候选产品的报销金额可能会低于美国，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，第三方付款人可能不会为使用候选产品后所需的长期后续评估提供保险或提供足够的报销。患者不太可能使用AMX0035或任何未来的候选产品，除非提供保险并且报销足以支付AMX0035或任何未来候选产品的很大一部分成本。由于AMX0035和任何未来的候选产品可能比传统疗法具有更高的商品成本，并且可能需要长期的后续评估，因此 覆盖范围和报销率可能不足以使我们实现盈利的风险可能更大。虽然在加拿大卫生部批准AMX0035治疗ALS的条件后，我们从加拿大的一些提供者那里收到了积极的回应，但在保险覆盖范围和报销方面存在重大不确定性。目前很难预测第三方付款人将就AMX0035和任何未来候选产品的承保范围和报销做出什么决定。

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此外，加拿大、欧盟、美国和其他外国司法管辖区的政府和其他第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，他们可能无法为AMX0035或任何未来的候选产品提供足够的 付款。在美国，关于特殊药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。我们预计将面临与销售AMX0035或任何未来候选产品相关的定价压力，原因是管理型医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力越来越大、成本控制举措和额外的立法变化。

正在进行的医疗立法和监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

法规、法规或对现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求： (I)更改我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果实施任何此类更改，可能会对我们的业务运营产生不利影响。有关更多信息，请参阅标题为“商业和政府监管符合美国当前和未来的医疗改革立法。

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。

这些法律以及未来可能采取的州和联邦医疗改革措施可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能为AMX0035或我们可能获得监管批准的任何未来候选产品获得的价格，或任何此类候选产品的处方或使用频率。任何减少联邦医疗保险或其他政府计划的报销都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们 产生收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们的 候选产品支付或提供足够的付款。在美国，关于特殊药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并 颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及 改革政府计划药品报销方法。2022年8月16日，总裁·拜登签署了《2022年降低通货膨胀法案》，其中允许CMS谈判某些单一来源药物和根据联邦医疗保险B部分和D部分报销的生物制品的价格，首先是从2026年开始由联邦医疗保险D部分支付的10种高成本药物，然后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物 。该立法要求药品制造商对未能遵守立法的药品制造商处以民事罚款和潜在的消费税，因为它们提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的最高公平价格，或者采取超过通胀的价格上涨。这项立法还规定了联邦医疗保险受益人的年度上限自掏腰包药品费用 2,000美元。《2022年通胀削减法案》对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。

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预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对某些药品的需求减少或额外的定价压力。

虽然其中一些措施和其他拟议的措施可能需要额外授权才能生效，但国会和拜登政府都已表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。

美国以外的政府可能会实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响(如果有的话)。

在一些国家，包括加拿大和某些欧盟成员国，处方药的定价在一定程度上受到政府的控制。其他国家可能会对处方药的定价采取类似的做法。在这些国家/地区，在收到产品的监管批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。欧盟为欧盟成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供报销的药品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准产品的具体价格，也可以对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他欧盟成员国允许公司固定自己的药品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布指导以限制处方。此外，政府和其他利益攸关方可能在价格和报销水平上施加相当大的压力，包括作为成本控制措施的一部分。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得承保和报销后，定价谈判可能会继续 。各国使用的参考定价以及低价和高价国家之间的平行分销或套利可以进一步降低价格。 在一些国家，我们可能需要进行临床研究或其他研究，将AMX0035或任何未来的候选产品与其他可用的疗法进行成本效益比较，以获得或保持报销或定价批准 , 这既耗时又昂贵。我们不能保证这样的价格和报销会为我们所接受。第三方付款人或当局公布折扣可能会对公布国家和其他国家/地区的价格或报销水平造成进一步压力。如果定价水平不令人满意，或者我们的产品无法获得报销或报销范围或金额有限，我们或我们的战略合作伙伴的销售收入以及AMX0035或这些国家/地区未来的任何候选产品的潜在盈利能力都将受到负面影响。

我们与医疗保健提供者、医生、患者和第三方付款人的关系可能受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方药品方面发挥着主要作用。与第三方付款人和客户的协议可能会使制药商面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案(FCA)，这些法律和法规可能会限制此类公司进行药品研究、销售、营销和分销的业务或财务安排和关系。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业中的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和

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推广、组织和佣金、某些客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不适当地使用在招募患者进行临床试验的过程中获得的信息。有关更多信息，请参阅商业法规和政府法规以及其他美国医保法。

在美国，为了帮助患者负担得起我们批准的产品，我们可能会实施帮助他们的计划，包括患者援助计划和符合条件的患者的自付优惠券计划。政府执法机构对制药公司的产品和患者援助计划(包括报销支持服务)表现出越来越大的兴趣，对这些计划的多项调查已导致重大的民事和刑事和解。此外，至少有一家保险公司已指示其网络药店不再接受保险公司 确定的某些特殊药物的自付优惠券。我们的自付优惠券计划可能成为保险公司类似行动的目标。2014年9月，HHS监察长办公室(简称OIG)发布了一份特别咨询公告，警告制造商，如果他们不采取适当措施排除D部分受益人使用共同支付优惠券，他们可能会受到联邦反回扣法规和/或民事罚款法律的制裁 。因此，公司排除这些D部分受益人使用自付优惠券 ，我们的Amylyx关怀团队也是如此。保险公司有关自付优惠券政策的改变和/或新立法或监管行动的引入和颁布可能会限制或以其他方式负面影响这些患者支持计划，这可能会导致更少的患者使用受影响的产品，如美国的RELYVRIO，因此可能对我们的销售、业务和财务状况产生实质性的不利影响。

从公司获得资金支持的第三方患者援助计划也成为政府和监管机构加强审查的对象。OIG已经制定了指导方针，表明制药商向向医疗保险患者提供自付援助的慈善组织捐款是合法的。然而，对患者援助计划的捐赠受到了一些负面宣传，并成为政府多项执法行动的对象，涉及滥用捐款推广品牌药品而不是其他成本较低的替代方案的指控。 具体地说，近年来，根据各种联邦和州法律，政府提出的质疑第三方患者援助计划合法性的索赔导致了多起和解。我们可能会不时地向独立的慈善基金会提供慈善赠款，帮助经济困难的患者履行保费、共同支付和共同保险的义务。如果我们选择这样做，并且我们或我们的供应商或捐赠接受者被认为在提供慈善捐赠或运营这些项目时未能 遵守相关法律、法规或不断变化的政府指导，我们可能会受到损害赔偿、罚款、处罚或其他刑事、民事或行政处罚或执法行动。我们不能确保我们的合规控制、政策和程序足以防止我们的员工、业务合作伙伴、供应商或慈善基金会的行为违反我们所在司法管辖区的法律或法规。无论我们是否遵守了法律，政府的调查，包括对任何商业合作伙伴、供应商或慈善基金会的调查，都可能影响我们的商业行为，损害我们的声誉 , 转移管理层的注意力，增加我们的费用，并减少对需要帮助的患者提供基础支持的可能性。

医药产品的分销还须遵守额外的要求和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和旨在防止未经授权销售医药产品的安全要求。确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律法规 将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。范围和

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{br]这些法律的执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)或其他国家或司法管辖区的类似计划之外、交还、监禁、合同损害、名誉损害、利润减少、额外报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及延迟、减少、终止或重组我们的业务。此外，防御任何此类操作都可能代价高昂且耗时，可能需要大量的财力和人力资源。因此，即使我们成功抵御了可能对我们提起的任何此类诉讼，我们的业务也可能 受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括将 排除在政府资助的医疗保健计划之外和监禁。如果发生上述任何一种情况，可能会对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力 ，而不遵守这些要求可能会对我们的业务、财务状况或运营结果造成重大罚款和处罚。

全球范围内收集、使用、保护、共享、传输和其他信息处理的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，我们开展业务的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。例如，收集、使用、披露、转移或以其他方式处理与欧盟个人有关的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月在欧洲经济区所有成员国生效的欧盟一般数据保护条例或GDPR的约束。 GDPR范围广泛，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括处理健康和其他敏感数据、获得个人数据相关个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性，提供数据泄露通知，并在 使用第三方处理器时采取某些措施。GDPR通过扩大个人数据的定义以包括编码数据，并要求更改知情同意做法和针对临床试验受试者和研究人员的更详细通知，增加了我们对在欧洲经济区进行的临床试验的义务。此外，GDPR还对将个人数据转移到欧盟以外的国家(包括美国)实施了严格的规则，因此加强了审查，即位于欧洲经济区的临床试验地点应适用于将个人数据从此类地点转移到被认为缺乏足够数据保护水平的国家, 比如美国。GDPR还允许数据保护当局要求销毁不正当收集或使用的个人信息，或对违反GDPR的行为处以巨额罚款，罚款金额最高可达全球收入的4%或2000万欧元，以金额较大者为准。它还授予数据主体和消费者协会对数据主体和消费者协会提起私人诉讼的权利，以向监管机构投诉、寻求司法补救，并就违反GDPR行为造成的损害获得赔偿。此外，GDPR还规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律和法规，限制个人数据的处理，包括遗传、生物识别或健康数据。

类似的行动要么已经在美国实施，要么正在进行中。有各种各样的数据保护法律适用于我们的活动，州和联邦层面的各种执法机构可以审查公司的隐私和数据安全问题

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基于一般消费者保护法。联邦贸易委员会和州总检察长都在积极审查消费者隐私和数据安全保护措施。州和联邦两级也在考虑新的法律。例如，2020年1月1日生效的加州消费者隐私法带来了与GDPR类似的风险和义务，尽管该法案确实豁免了作为临床试验的一部分收集的某些信息，受联邦保护人类受试者政策或共同规则的约束。其他许多州也在考虑类似的立法。在联邦一级也引入了广泛的立法措施。因此，不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律(包括当前生效的法律和未来的立法)，可能会使我们面临此类法律的罚款和处罚。还有与这些法律和个人数据整体保护相关的消费者集体诉讼的威胁。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和业务。

鉴于数据保护义务变化的广度和深度，准备和遵守这些要求是严格和时间密集的，需要大量资源和对我们的技术、系统和实践以及处理或传输在欧盟收集的个人数据的任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和实践进行审查。GDPR和其他与加强对某些类型的敏感数据的保护相关的法律或法规的变化，例如来自我们临床试验的医疗数据或其他个人信息，可能需要我们改变我们的业务做法并建立额外的合规机制，可能会中断或推迟我们的开发、监管和商业化活动，并增加我们的业务成本，并可能导致政府对我们采取执法行动、私人诉讼以及对我们的巨额罚款和处罚，并可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

与我们当前或未来候选产品的发现和开发相关的风险

我们目前依赖于AMX0035的成功。如果我们无法维护或获得AMX0035的额外监管批准，并成功将其商业化，或在此过程中遇到重大延误，我们的业务可能会受到严重损害。

我们目前只有一个候选产品AMX0035，我们目前的业务和未来的成功完全取决于我们开发、维护或获得额外的监管批准，然后成功将AMX0035商业化的能力，我们正在为ALS、AD和其他神经疾病患者开发AMX0035。到目前为止，我们获得的支持AMX0035的临床试验数据有限，只完成了137名ALS患者的临床试验和95名AD患者的临床试验。我们正在进行AMX0035在ALS的全球3期临床试验，并打算在未来对其他适应症进行更多的临床试验。这可能会使对我们公司的投资风险高于拥有多个候选产品且正在进行 开发的类似公司，这些候选产品可能能够更好地承受某一主要候选产品的失败。

我们最近获得FDA批准RELYVRIO用于成人肌萎缩侧索硬化症的治疗，并获得加拿大卫生部关于ALBRIOZA治疗肌萎缩侧索硬化症的条件的营销授权，我们有一项AMX0035的MAA正在等待EMA的批准。因此，我们正在投入我们的大部分努力和 财力来进一步开发我们的候选产品AMX0035并将其商业化，用于治疗ALS、AD和其他疾病。AMX0035对于我们最初的 和潜在的其他适应症的成功持续开发和额外的监管批准对于我们业务的未来成功至关重要。我们需要筹集足够的资金，并成功地登记和完成我们治疗ALS的AMX0035的临床开发，

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AD和其他指征。AMX0035或任何未来候选产品未来的监管和商业成功都会受到一些风险的影响，包括以下风险：

•

圆满完成临床前研究和临床试验；

•

成功的患者入选临床试验；

•

来自我们的临床前研究和临床试验的成功数据，支持目标人群中可接受的AMX0035或任何未来候选产品的风险-收益概况；

•

满足适用的法规要求，包括满足管理固定剂量组合产品的适用规则。

•

监管机构对我们的临床前和临床数据的解释，以支持上市审批；

•

潜在的不可预见的安全问题或不良副作用；

•

获得和维护来自适用监管机构的上市批准，包括任何预期的NCE和 新的临床研究数据排他性和孤立药物市场排他性；

•

获得并维护AMX0035或任何未来候选产品的专利和商业秘密保护以及法规排他性 ；

•

与第三方制造商安排或建立制造能力，以供应AMX0035或任何未来候选产品的临床和商业供应；

•

参与合作，以进一步开发AMX0035或任何未来的候选产品；

•

建立销售、营销和分销能力，并启动我们产品的商业销售，包括在美国的RELYVRIO、加拿大的ALBRIOZA和AMX0035，如果获得其他司法管辖区的批准，无论是单独或与其他司法管辖区合作；

•

成功启动RELYVRIO在美国、ALBRIOZA在加拿大和AMX0035或任何未来候选产品的商业销售(如果在其他司法管辖区获得批准)；

•

接受AMX0035或任何其他产品，如果患者、医疗界和第三方付款人批准；

•

获得并维持第三方保险和适当的补偿；

•

在批准后，保持产品的持续可接受的安全状况；

•

有效地与其他疗法竞争；

•

确保我们按照所有适用的医疗保健法律推广和分销我们的产品；以及

•

执行和捍卫知识产权和索赔。

其中许多风险是我们无法控制的，包括与临床开发、监管提交流程相关的风险、对我们知识产权的潜在威胁，以及任何未来合作者的制造、营销和销售努力。如果我们无法开发、获得或维持对AMX0035的额外监管批准，或无法成功地将AMX0035商业化，以满足我们开发AMX0035的目的，或者如果我们因任何这些风险或其他原因而出现延误，我们的业务可能会受到实质性损害。

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此外，在制药业大量正在开发的药物中，只有一小部分向监管机构提交了上市申请，更少的药物获得了商业化批准。此外，即使我们确实获得了AMX0035的任何适应症的监管批准，任何此类批准也可能 受到我们销售该产品的适应症或用途或患者群体的限制。因此，即使我们能够获得必要的资金继续为我们的开发活动提供资金，我们也不能向您保证，我们将在任何司法管辖区成功开发AMX0035或将其商业化。如果我们或我们未来的任何合作伙伴无法为我们的初始或潜在的其他适应症开发、维护或获得额外的监管批准，或者如果获得批准， 成功地将AMX0035商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。此外，我们在开发AMX0035的任何适应症中未能在临床试验中显示出积极的结果，或未能满足其他法规要求，可能会对我们在其他适应症中开发AMX0035的努力产生不利影响。

如果延迟或拒绝获得监管批准、无法维持监管批准、无法完成上市后要求，或要求在任何司法管辖区重新提交任何营销申请并提供有关AMX0035的其他数据或信息，都可能意味着我们需要推迟甚至停止运营，而延迟获得或无法保持此类批准将推迟 AMX0035的商业化，并对我们的创收能力、我们的业务和我们的运营结果产生不利影响。

如果我们未能成功地将AMX0035商业化，或在商业化方面出现重大延误，我们的业务将受到严重损害，我们可能需要缩减或停止运营。药品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销受到美国和其他国家/地区FDA、加拿大卫生部、EMA和其他监管机构的广泛监管，这些监管规定因国家/地区而异。在获得相关监管机构的批准或营销授权之前，我们不允许 销售AMX0035。我们最近获得FDA批准AMX0035(RELYVRIO)用于治疗成人肌萎缩侧索硬化症，作为我们在美国批准RELYVRIO的一部分，我们有上市后要求在小鼠和大鼠身上进行致癌研究，药物-药物相互作用研究，以及对肾脏或肝脏损伤患者的研究。我们还从加拿大卫生部获得了治疗ALS的AMX0035(ALBRIOZA)的营销授权 。在加拿大获得批准的条件之一是提供我们正在进行的菲尼克斯试验和其他计划或正在进行的研究的数据。在EMA之前，我们还有一份 待定的MAA。FDA、加拿大卫生部、EMA或任何其他外国监管机构可以出于多种原因推迟、限制、拒绝或撤回对AMX0035的上市批准，包括：

•

我们无法向FDA、加拿大卫生部、EMA或任何其他适用的外国监管机构证明AMX0035对于所要求的适应症是安全有效的；

•

我们无法从适用的外国监管机构获得AMX0035在适用的监管途径下适合批准的协议 ；

•

FDA、加拿大卫生部、EMA或任何其他适用的外国监管机构不同意对来自非临床和临床研究和试验的数据的解释，例如FDA对来自我们的Centaur试验和OLE的某些数据的不同解释，包括敏感性和统计分析，如在2022年3月30日和2022年9月7日的FDA咨询委员会会议上提交的；

•

我们无法证明AMX0035的临床和其他好处超过了任何安全性或其他可感知的风险；

•

我们能够招募足够数量的患者参加并成功完成我们正在进行的全球第三阶段菲尼克斯试验；

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•

FDA、加拿大卫生部、EMA或任何其他适用的外国监管机构要求进行额外的非临床或临床研究或试验，包括研究以满足管理固定剂量组合产品或上市后要求的适用规则；

•

FDA、加拿大卫生部、EMA或任何其他适用的外国监管机构对我们临床试验中使用的试验方案有不同的要求；

•

FDA、加拿大卫生部、EMA或任何其他适用的外国监管机构不批准AMX0035的配方、标签和/或规格；

•

FDA、加拿大卫生部、EMA或任何其他适用的外国监管机构未能接受与我们签订合同的制造工艺或第三方制造商；或

•

批准政策或法规的可能性FDA、加拿大卫生部、EMA或任何其他适用的外国监管机构可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。

在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功完成了FDA、加拿大卫生部、EMA或其他监管审批程序并已商业化。

即使我们完成了临床测试并获得了AMX0035的任何监管批准，FDA或适用的外国监管机构也可能会根据批准后可能需要的昂贵的额外临床前研究和临床试验的表现而批准。FDA或适用的外国监管机构也可能批准AMX0035的适应症比我们最初要求的更有限和/或患者人数更少，而FDA、加拿大卫生部、EMA或任何其他适用的外国监管机构可能不会批准我们认为AMX0035成功商业化所必需或需要的标签。任何延迟获得或无法获得适用的监管批准都将推迟或阻止AMX0035的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

AMX0035是一种固定剂量的组合药物产品，某些监管机构可能要求证明，除了证明该组合对目标人群安全有效外，还需要证明每种成分对所声称的效果都有贡献。

根据FDA的组合规则，FDA不得提交或批准固定剂量组合产品的NDA，除非建议药物产品的每个成分被证明对声称的效果有贡献，并且每个成分的剂量(量、频率、持续时间)对目标人群安全有效。为了满足这些要求，FDA通常需要一项临床因素研究，旨在评估联合产品中每种药物的疗效。当成分针对疾病或状况的相同征兆或症状时，这一点尤其正确。

FDA接受了多种 方法来满足组合规则。2015年12月，FDA提出法规，允许该机构在特定情况下免除某些药物产品的组合规则要求。到目前为止，FDA还没有最终确定这些规定，但FDA已经表示，析因研究可能是不道德的(例如，省略已知的提高存活率的药物)或不切实际的(可能有太多的成分进行析因研究，这意味着试验 无法进行)。FDA还表示，或许可以使用其他类型的临床和非临床数据以及可用的机制信息来证明单独的活性成分对组合效果的贡献。

欧盟的EMA和我们打算寻求监管批准的其他司法管辖区的类似监管机构可能会对我们施加类似的要求。在欧盟，我们只有

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在我们的MAA中提交了临床前数据，以演示AMX0035、PB和Turso(也称为TUDCA)中每个成分的临床效果。我们不能保证EMA会得出结论：我们的临床前数据对于这些目的是足够的，或者即使是这样，我们的临床前研究结果也不能证明AMX0035中的每一种成分对治疗ALS的临床效果。

虽然FDA已批准AMX0035(称为RELYVRIO)作为治疗成人肌萎缩侧索硬化症的固定剂量组合产品，但FDA和类似的外国监管机构可能会要求我们满足AMX0035或我们可能开发的任何其他固定剂量组合产品的固定剂量组合规则，以治疗我们可能在批准之前追求的任何其他适应症。

如果FDA、EMA或其他类似的外国监管机构要求我们进行一项或多项临床试验来支持这种演示，如析因研究，则此类临床试验的设计、持续时间和范围将在与这些机构和其他类似的外国监管机构进一步讨论后决定。因此，我们无法 确切地预测我们可能需要进行的任何AMX0035未来临床试验的估计时间或范围，以满足不同司法管辖区对固定剂量组合产品的这些要求。关于我们的产品或其他产品的神经学方面正在进行的第三方数据，特别是在ALS内部，可能会影响监管决策，包括固定剂量组合。

我们 将我们的研究和开发努力集中在神经退行性疾病和中枢神经系统疾病的治疗上，这一领域在产品开发方面的成功非常有限。

我们的研究和开发努力集中在解决神经退行性疾病和中枢神经系统疾病上。从历史上看，制药公司在神经退行性疾病和中枢神经系统疾病领域的努力在产品开发方面取得的成功有限。神经退行性疾病和中枢神经系统疗法的开发带来了独特的挑战，包括对生物学的了解不完善， 血脑屏障的存在可能限制药物向大脑的流动，在随后的临床试验和剂量选择中，临床前研究结果往往缺乏可译性，以及候选产品的影响可能太小而无法通过临床试验中选择的结果指标检测到，或者如果测量的结果没有达到统计学意义。对于肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的患者，几乎没有批准的治疗方案。我们未来的成功高度依赖于AMX0035的成功开发和商业化，以及任何未来治疗神经退行性疾病和中枢神经系统疾病的候选产品。AMX0035和任何未来用于治疗神经退行性疾病和中枢神经系统疾病的候选产品的开发和商业化使我们面临许多挑战，包括确保我们选择了最佳剂量，执行适当的临床试验以测试 疗效，以及获得和维护加拿大卫生部、FDA、EMA和其他类似外国监管机构的监管批准。

FDA、加拿大卫生部、EMA和其他类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时且本质上不可预测，如果我们最终无法获得或维持对AMX0035或任何未来候选产品的监管批准，我们的业务将受到严重损害。如果发现我们的全球第三阶段菲尼克斯试验不足以支持ALS当前或额外的营销授权，可能会导致FDA或加拿大卫生部 分别撤回先前对RELYVRIO或ALBRIOZA的监管批准，或者我们可以在与监管机构协商后决定自愿从市场上撤回RELYVRIO或ALBRIOZA。

未经监管部门批准，我们和任何未来的合作伙伴不得在美国、加拿大或欧盟商业化、营销、推广或销售任何候选产品

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分别是FDA、加拿大卫生部或EMA。其他司法管辖区的监管当局可能也有类似的要求。获得FDA、加拿大卫生部、EMA和其他类似外国监管机构的批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括这些监管机构的相当大的自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。FDA在任何批准中都需要确定是否有确凿的有效性证据。这一发现可以根据两项充分和良好控制的研究来证实，或者在某些情况下，基于一项非常有说服力的单一、大型、多中心、充分和良好控制的研究，或者来自一项充分且控制良好的研究和确认性证据。FDA的法规和指南还允许在罕见和致命疾病的情况下对不确定性有更大的灵活性和容忍度。2022年6月，我们在加拿大获得了AMX0035(ALBRIOZA)的上市条件授权，2022年9月，我们获得了FDA对AMX0035(RELYVRIO)在美国的批准。虽然我们已经获得了FDA的批准和加拿大卫生部的上市授权，并已向EMA提交了MAA，但到目前为止，我们还没有向 AMX0035或任何其他候选产品的类似外国监管机构提交任何其他类似的药物批准申请。我们的MAA还没有得到EMA的批准，也不能保证我们会得到这样的批准。

加拿大市场授权的条件之一是提供我们正在进行的菲尼克斯试验的数据。不能保证 加拿大卫生部将接受我们菲尼克斯试验的数据为满足条件，并无条件批准ALBRIOZA用于治疗ALS的上市授权。如果加拿大卫生部对菲尼克斯试验的数据不满意，可以要求我们在确认性临床试验方面做出进一步的承诺，以便AMX0035继续在加拿大销售。

我们对RELYVRIO的批准是在咨询委员会于2022年9月7日举行的第二次虚拟会议上提出批准的积极建议后由FDA批准的。咨询委员会最初于2022年3月30日举行会议，就我们的随机对照2期Centaur试验和OLE的数据是否确定AMX0035在治疗ALS患者方面有效的结论进行了4次(是)和6次(否)的投票。在咨询委员会第二次会议上，咨询委员会以7票赞成、2票反对的结果回答了现有有效证据是否足以支持批准AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症的问题，同时考虑到肌萎缩侧索硬化症尚未得到满足的需求、正在进行的菲尼克斯试验的状况以及肌萎缩侧索硬化症的严重性。尽管FDA随后批准了RELYVRIO用于成人肌萎缩侧索硬化症的治疗，但在这次会议和上一次咨询委员会会议上，FDA提出了对预先指定的主要分析的统计模型的选择以及我们的营销应用程序中包含的生存结果的可解释性的担忧。 其他监管机构在审查以支持AMX0035用于治疗肌萎缩侧索硬化症的营销应用时，可能会对我们的数据提出类似的担忧。如果我们在获得和保持监管批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得或保持此类批准，AMX0035的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力和我们普通股的价值将受到严重损害。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果本身就不确定。我们无法 保证任何临床试验将按计划进行或按计划完成(如果有的话)。AMX0035为我们的初始和潜在的附加适应症或任何未来的候选产品进行的临床开发容易受到任何开发阶段固有的失败风险的影响，包括未能在临床试验中或在广泛的患者群体中证明有效性，发生严重的、医学上或商业上不可接受的不良事件， 未能遵守协议或适用的法规要求，

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并由FDA、加拿大卫生部、EMA或任何其他类似的外国监管机构确定，候选产品不得继续开发或不可批准。此外，如果FDA、加拿大卫生部、EMA或任何其他类似的外国监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验，或者如果在完成我们的临床试验或开发AMX0035的额外适应症方面出现任何延误，我们的费用可能会增加。即使AMX0035或任何未来的候选产品具有有益的效果，也可能由于一种或多种因素(包括我们临床试验的规模、持续时间、设计、测量、进行或分析)，在临床评估过程中检测不到该效果。相反，由于同样的因素，我们的临床试验可能显示AMX0035或任何未来候选产品的明显积极效果大于实际积极效果(如果有的话)。同样，在我们的临床试验中，我们可能无法检测到AMX0035或任何未来候选产品的毒性或耐受性，或者错误地认为 AMX0035或任何未来候选产品有毒或耐受性不佳，但事实并非如此。

AMX0035可能无法获得额外的监管批准，我们未来的任何产品候选产品也可能无法获得监管批准，原因有很多，包括：

•

FDA、加拿大卫生部、EMA或其他类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施，并可能需要额外的数据来支持监管批准；

•

我们可能无法向FDA、加拿大卫生部、EMA或其他类似的外国监管机构证明候选产品对于其建议的适应症是安全有效的，如果需要，候选产品及其任何有效成分对于建议的适应症是安全有效的；

•

临床试验结果可能不符合FDA、加拿大卫生部、EMA或其他类似外国监管机构批准的统计意义水平；

•

我们可能无法证明候选产品的临床和其他益处大于其安全风险；

•

FDA、加拿大卫生部、EMA和其他国家的类似机构可能不同意我们对临床试验或临床前研究数据的解释，并可能需要额外的试验或研究来支持上市批准；

•

从AMX0035或任何未来候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持 向FDA或其他类似的外国监管机构提交保密协议或其他提交以获得美国、加拿大、欧盟或其他地方的监管批准；

•

FDA、加拿大卫生部、EMA或其他类似的外国监管机构可能发现临床试验地点存在缺陷，或未能批准我们与其签订临床和商业供应合同的第三方制造商的制造工艺或设施；以及

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FDA、加拿大卫生部、EMA或其他类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。

这一漫长的审批过程以及 临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门对AMX0035或我们开发的任何未来产品的批准，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。 不能保证用于批准目前已批准的治疗神经退行性疾病药物的终点和试验设计将被未来的批准接受，包括AMX0035。FDA、加拿大卫生部、EMA和其他类似的外国当局在批准过程中拥有很大的自由裁量权，并决定何时或是否将监管批准

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我们开发的任何候选产品都可以获得 。即使我们相信从AMX0035或任何未来候选产品的过去或未来临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA或任何其他监管机构的批准。

FDA审查保密协议，以确定该产品对于其预期用途是否安全有效，后者的确定是基于大量证据。这一发现可以根据两项充分和良好控制的研究来证实，或者在某些情况下基于 一项非常有说服力的单一、大型、多中心、充分和良好控制的研究，或者来自一项充分且控制良好的研究和确认性证据。FDA可能不会同意这一标准得到满足。因此， 不能保证对于AMX0035或未来的候选产品，FDA和其他监管机构，包括加拿大卫生部和EMA，不会要求进行超出我们可能计划进行的额外临床试验。情况可能是这样的 ，尤其是因为这些监管机构可能会相互咨询，或者我们可能需要向各自的机构通报我们正在进行的针对ALS的AMX0035研究，同时要求我们申请上市批准，或者 回应各自机构的上市后要求。2022年9月，我们获得FDA批准AMX0035用于治疗成人肌萎缩侧索硬化症，作为批准的一部分，我们有上市后要求在小鼠和大鼠身上进行致癌性研究，药物-药物相互作用研究，以及对肾脏或肝脏受损患者的研究。2022年7月，我们从加拿大卫生部获得了AMX0035的营销授权，条件是用于治疗肌萎缩侧索硬化症。批准的条件之一是提供我们正在进行的菲尼克斯试验的数据。不能保证加拿大卫生部将接受我们菲尼克斯试验的数据，并无条件批准AMX0035用于治疗ALS。此外，EMA还可能发现我们对半人马的试验, 连同我们在这些申请的审查期内或之后提供的全球第三阶段菲尼克斯试验的任何数据，都不足以支持我们在欧盟的营销授权请求。不仅在美国，在加拿大和欧洲，上市批准通常都是基于两项3期临床研究。此外，另一个监管机构发现我们的全球3期Phoenix试验不足以支持ALS的额外营销授权，可能会导致FDA或加拿大卫生部分别撤回对RELYVRIO和ALBRIOZA的先前监管批准。在咨询委员会2022年9月7日的第二次会议上，我们表示，如果我们的菲尼克斯试验不成功，我们将采取对患者正确的措施，包括自愿将该产品从市场上下架。监管机构的任何此类发现或自愿将AMX0035从市场上撤出的决定都将严重损害我们创造收入和盈利的能力。

此外，新冠肺炎大流行造成的中断可能会增加我们在启动、筛选、登记、进行或完成我们正在进行的和计划中的临床前研究和临床试验时遇到困难或延迟的可能性。临床站点启动以及患者筛选和登记可能会因医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序而延迟。如果隔离阻碍患者移动或中断医疗服务，调查人员和患者可能无法遵守临床试验协议。 同样，我们招募和留住患者以及主要调查人员和现场工作人员的能力也可能有限，因为作为医疗保健提供者，他们可能会增加对新冠肺炎的接触，这反过来可能会对我们的临床试验运营产生不利影响。此外，我们可能会遇到关键的临床试验活动中断，如临床试验场地监测，由于旅行、隔离或社会距离协议的限制， 联邦或州政府、雇主和其他人因正在进行的新冠肺炎大流行而强加或建议的限制。由于新冠肺炎大流行，我们可能会在满足正在进行和计划中的临床试验的预期时间表方面面临 延迟。

美国食品药品监督管理局指出，它正在继续确保在正在进行的新冠肺炎大流行期间根据其用户费用绩效目标对医疗产品申请进行及时审查，并进行关键任务的国内外检查，以确保 生产设施符合

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FDA质量标准。然而，FDA可能无法继续其目前的进度，审批时间表可能会延长，包括需要进行审批前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于持续的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA无法在审查期内完成 此类必要检查。自2020年3月以来，由于新冠肺炎疫情，国内外的检查基本上被搁置，美国食品和药物管理局一直在努力恢复大流行前的检查活动，包括按优先顺序进行常规监测、生物研究监测和审批前检查。如果FDA确定检查是批准所必需的，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA没有确定远程交互评估是足够的，则该机构表示，它通常打算根据情况对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到检查可以完成。此外，如果没有足够的信息来确定设施的可接受性，FDA可能会推迟对申请采取行动，直到检查完成。在新冠肺炎大流行期间，许多公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能在监管活动中遇到延误。例如，对于欧洲经济区(EEA)中从未进行过当前良好制造规范或cGMP、检查或授权的新场地或设施, EMA 表示，可以进行远距离评估，以便在不进行现场审批前检查的情况下评估该地点是否可以获得授权。如果批准，应注明该证书是在远距离评估的基础上颁发的，并应在情况允许的情况下进行现场检查。如果由于远程评估而无法 颁发cGMP证书，则监管审批过程将暂停，直到可以进行现场检查。此外，即使我们获得批准，监管机构也可能批准AMX0035或任何未来的候选产品，其适应症少于或超过我们要求的范围，可能不批准我们打算为产品收取的价格，可能批准取决于 昂贵的上市后临床前研究和临床试验的表现，或者可能批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。 上述任何情况都可能对AMX0035或任何未来的候选产品的商业前景造成重大损害。

在加拿大，批准前的GMP检查不与NDS关联进行。相反，加拿大卫生部依靠药品机构许可证(DEL)来确定该网站是否符合GMP。DELs只能由加拿大的公司持有，该公司成为该药物的记录进口商。进口时，药品和药品的生产、检验、包装场所必须在药品目录上列明。上市取决于是否有公认的姊妹监管机构(如EMA或FDA)的检验报告。由于新冠肺炎大流行，检验报告现在最多可以是三年前的。AMX0035药品的生产地点在加拿大，并接受加拿大卫生部的例行检查。由于新冠肺炎大流行，加拿大的这些检查目前正在远程进行。

我们可能会在完成 AMX0035或任何未来候选产品的开发和商业化过程中产生意外成本或遇到延迟，或最终无法完成。

要获得监管部门的批准，将AMX0035和任何未来的候选产品商业化，我们必须 通过广泛的临床前研究和临床试验证明这些候选产品对人体是安全有效的。临床前和临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身就不确定。临床试验过程中随时可能发生失败，我们未来的临床试验结果可能不会成功，这可能会影响我们获得AMX0035的额外法规批准以满足任何适用的上市后要求的能力

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条件或要求，或继续在美国和加拿大销售AMX0035。监管部门还可能要求我们将AMX0035从市场上召回。这 可能会影响我们针对其他适应症和未来候选产品的AMX0035开发计划，并可能影响我们的运营结果。

我们 可能会在完成临床试验或临床前研究以及启动或完成其他临床试验方面遇到延迟。在我们的临床试验期间，我们还可能遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将AMX0035或我们开发的任何未来候选产品商业化的能力，包括：

•

监管机构、机构审查委员会或IRBs或其他审查机构不得授权我们或我们的调查人员 开始临床试验，或在预期或特定的试验地点进行或继续临床试验；

•

我们可能无法与未来的合同研究组织或CRO和临床试验地点就可接受的条款达成协议，其条款可以进行广泛的谈判，并且可能在不同的CRO和试验地点之间存在显著差异；

•

AMX0035在适应症或任何未来候选产品的临床试验所需的受试者或患者数量可能比我们预期的多，这些临床试验的登记人数可能不足或比我们预期的要慢，并且在任何给定时间进行的临床试验数量可能很高，导致任何 给定临床试验的可用患者更少，或者患者退出这些临床试验的比率高于我们的预期；

•

我们的第三方承包商，包括制造AMX0035或任何未来产品候选产品或代表我们进行临床试验的第三方承包商，可能未能及时遵守法规要求或履行其对我们的合同义务，或者根本不遵守；

•

我们可能需要修改提交给监管机构的临床试验方案或进行额外的研究，以反映监管要求或指南的变化，我们可能需要重新提交给IRB和监管机构进行重新检查；

•

临床试验过程中可能发生不可预见的安全事件，这些事件可能导致临床试验暂时中止或终止，或需要紧急安全措施或限制以在临床试验期间保护受试者；

•

监管机构、IRBs或其他审查机构可能无法批准或随后发现我们与之签订临床和商业供应协议的第三方制造商的制造工艺或设施有问题，或AMX0035或任何未来候选产品的供应或质量或进行AMX0035临床试验所需的其他材料或任何未来候选产品可能不充分、不充分或无法以可接受的成本获得，或者我们可能会遇到供应中断；以及

•

加拿大卫生部、FDA、EMA或任何其他适用的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。

监管机构、正在进行临床试验的机构或数据监测委员会的IRBs 可能会由于多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未按照监管 要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。

对我们早期AMX0035治疗ALS或AD的临床试验或我们在动物身上进行的任何其他临床试验或临床前研究的结果的负面或不确定的印象

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进行，可能会要求重复或额外的临床前研究或临床试验，并可能推迟上市审批，或导致AMX0035在其他适应症的临床前研究或临床试验的更改或延迟。我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否会证明足够的有效性和安全性，从而导致监管部门批准将AMX0035用于我们的初始或潜在的额外 适应症，或任何未来的候选产品。如果后期临床试验，包括我们正在进行的ALS全球第三阶段菲尼克斯试验，没有产生具有非常强统计意义的有利结果，我们获得或保持 任何先前发布的针对ALS的AMX0035的监管批准(包括我们的FDA批准和我们的营销授权，条件来自加拿大卫生部)或潜在的其他适应症，或任何未来的候选产品，可能会受到不利影响。

我们未能成功启动和完成AMX0035针对ALS、AD或潜在的其他适应症的临床试验，并未能证明AMX0035的有效性和安全性(包括其每个组件)，这是获得和维持上市AMX0035所必需的监管批准所必需的，包括如果我们的全球第三阶段凤凰试验不成功，将严重损害我们的业务以及继续开发和营销AMX0035用于任何适应症的能力。如果我们在测试或获得和维护监管批准方面遇到延误，我们的候选产品开发成本也会增加，我们可能需要 获得额外资金才能完成临床试验。我们不能向您保证我们的临床试验将按计划开始或如期完成，或者我们将不需要在试验开始后重组我们的试验。重大的 临床试验延迟或对临床试验额外数据的需要也可能缩短我们拥有独家商业化AMX0035或任何未来候选产品的权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将此类候选产品商业化的能力，这可能会损害我们的业务和运营结果。此外，许多导致或导致临床试验延迟的因素 最终可能导致AMX0035或任何未来候选产品的监管审批被拒绝。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们或任何未来的合作伙伴为我们的初始或 潜在的其他适应症以及我们开发的任何未来产品候选产品获得或保持对AMX0035商业化的批准。

我们可能开发的任何候选产品以及与其开发和商业化相关的 活动，包括其设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、审批、广告、促销、销售和分销，都受到美国和其他国家/地区的加拿大卫生部、FDA、EMA和其他监管机构的全面 监管。如果未获得候选产品的营销批准，我们将无法在指定的司法管辖区将该候选产品商业化。尽管到目前为止，我们已经投入了大量的时间和资源来寻求监管批准和潜在的商业化，但我们只在美国获得了AMX0035(RELYVRIO)的监管批准，并在加拿大获得了具有AMX0035(ALBRIOZA)条件的营销授权，还没有从任何司法管辖区的监管机构获得任何其他监管批准，以营销任何候选产品，而且我们未来可能寻求开发的 候选产品可能永远也不会获得监管批准。我们没有提交和支持获得营销批准所需的申请的经验，并依赖第三方CRO或监管顾问来帮助我们完成这一过程。要获得监管部门的批准，需要针对每个治疗适应症向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选生物产品的安全性、纯度、有效性和效力。要获得监管部门的批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们开发的任何候选产品可能不是有效的，可能只是中等有效, 或可能被证明具有不良的或

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意外的副作用、毒性或其他特征，可能会妨碍我们获得上市批准，或阻止或限制商业用途。

在美国、加拿大、欧盟和其他外国司法管辖区，获得上市批准的过程成本高昂，如果需要 额外的临床试验，可能需要数年时间，如果获得批准，可能会根据各种因素(包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性)而有很大差异。开发期间市场审批政策的更改、附加法规或法规的更改或对每个提交的产品申请的监管审查的更改，都可能导致延迟批准或拒绝申请。FDA、加拿大卫生部、EMA和其他国家/地区的类似机构在审批过程中拥有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以在审查过程中决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。例如，在审查我们针对AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症的保密协议期间，FDA要求澄清有关我们的临床前和临床数据的信息，在咨询委员会会议期间，咨询委员会注意到对我们临床数据解释的某些担忧。此外，对从临床前和临床试验获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准，或者 限制候选产品的批准标签。例如，虽然我们已经对各种神经退行性疾病模型进行了临床前研究，但FDA的观点是，RELYVRIO对ALS患者发挥治疗作用的机制尚不清楚。此外，在批准的RELYVRIO标签中，FDA注意到, 考虑到对照研究之外收集的数据的局限性，对长期探索性生存分析的解释应谨慎。此外，FDA有权将新药或提出安全性或有效性难题的药物的申请提交咨询委员会。例如，我们由FDA批准的RELYVRIO是在咨询委员会于2022年9月7日举行的第二次虚拟会议之后 批准的。咨询委员会于2022年3月30日举行了首次会议，就我们的随机对照 Centaur 2期试验和OLE是否确定AMX0035对ALS患者的治疗有效的结论进行了4次(赞成)和6次(反对)的投票。在咨询委员会第二次会议上，咨询委员会以7票赞成、2票反对的结果回答了以下问题：考虑到肌萎缩侧索硬化症未得到满足的需求、正在进行的菲尼克斯试验的状况以及肌萎缩侧索硬化症的严重性，现有有效证据是否足以支持批准AMX0035用于治疗肌萎缩侧索硬化症。在这次会议和之前的咨询委员会会议上，FDA提出了对预先指定的主要分析的统计模型的选择和生存结果的可解释性的担忧。另外, 2022年7月，我们从加拿大卫生部获得了治疗ALS的市场 授权，条件为AMX0035(ALBRIOZA)。加拿大市场授权的条件之一是提供我们正在进行的菲尼克斯试验的数据。不能保证加拿大卫生部接受我们的菲尼克斯试验数据满足条件，并无条件批准ALBRIOZA用于治疗ALS或菲尼克斯试验将成功的上市授权。如果加拿大卫生部对菲尼克斯试验的数据不满意，可以要求我们就验证性临床试验做出进一步的承诺，以便AMX0035继续在加拿大销售。因此，我们可能无法获得或 维持我们正在寻求的营销审批，我们最终获得的任何营销审批，包括任何有条件的审批，可能会被拒绝、限制、撤回，或者受到限制或审批后承诺的限制，这些限制或审批后承诺可能会使 批准的产品在商业上不可行。

如果我们在获得和保持批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得我们可能开发的任何候选产品的批准，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，包括其他适应症中的AMX0035，我们的创收能力将受到严重损害。

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早期临床试验和临床前研究的结果可能不能预测未来的结果。 我们临床试验中的初始数据可能不能指示这些试验完成时或在后期试验中获得的结果。

临床前研究的结果可能不能预测临床试验的结果，我们开始的任何早期临床试验的结果也可能不能预测后期临床试验的结果。此外，临床试验中的初始数据 可能不能指示此类试验完成后所获得的结果。不能保证我们的任何临床试验最终会成功或支持AMX0035或任何未来候选产品的进一步临床开发。此外，Centaur试验中看到的临床结果可能不会在我们的全球第三阶段菲尼克斯临床试验中重复，这可能会对我们在加拿大无条件获得ALBRIOZA授权的能力产生重大影响，维持我们在美国对RELYVRIO的批准，并继续开发AMX0035以用于其他适应症或未来的候选产品。通过临床试验的药物和生物制品的失败率很高。制药和生物技术行业的许多公司即使在早期研究中取得了有希望的结果，但在临床开发方面仍遭遇了重大挫折，我们临床开发中的任何此类挫折都可能对我们的业务和运营业绩产生实质性的不利影响。

此外，我们过去已经使用，将来也可能使用开放标签临床试验设计。？开放标签临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。大多数开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会以不同的剂量水平进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到患者偏见的影响，患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，开放标签临床试验可能会受到调查者偏见的影响，在这种情况下，评估和审查临床试验的生理结果的人知道 哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。在安慰剂或主动对照的受控环境中进行研究时，开放标签试验的结果可能无法预测未来使用AMX0035或任何未来候选产品的临床试验结果。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时背线和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

有时，我们可能会公布临床试验的临时背线或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能会随着患者登记的继续和更多患者数据的出现而面临一个或多个临床结果可能发生实质性变化的风险。初步或最新结果仍需遵守审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。 初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。

在临床试验中登记和保留患者是一个昂贵且耗时的过程，可能会因我们无法控制的多种因素而变得更加困难或无法实现。

患者登记是临床试验时间安排的一个重要因素，我们临床试验的时间安排部分取决于我们招募患者参与试验的速度。

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作为完成所需的跟踪期。如果我们 无法根据加拿大卫生部、FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续AMX0035或任何未来候选产品的临床试验。此外，AMX0035和任何未来候选产品的某些临床试验可能侧重于患者人数相对较少的适应症，这可能会进一步限制符合条件的患者的登记，或者可能导致登记速度低于我们 预期。我们的临床试验的资格标准一旦确立，可能会进一步限制可用的试验参与者。例如，患有肌萎缩侧索硬化症的患者数量很少，在某些情况下，还没有得到准确的确定。如果这些疾病的实际患者数量比我们预期的要少，我们在招募患者参加临床试验时可能会遇到困难，从而推迟或阻止AMX0035或任何未来候选产品的开发和批准。即使一旦登记，我们也可能无法留住足够数量的患者来完成我们的任何试验。例如，肌萎缩侧索硬化症患者有严重的活动障碍、发病率和其他并发症，这在历史上使肌萎缩侧索硬化症试验中的保留更具挑战性。这些挑战也存在于许多其他神经退行性疾病的适应症中，包括我们未来可能进行临床试验的适应症。在过去，我们的临床试验中有 次中止, 包括我们的半人马座试验和半人马座奥勒试验。中止可能在未来发生，可能会导致我们的临床试验延迟，影响我们在临床试验中招募更多患者的能力，并影响我们临床试验数据的完整性。

患者在临床试验中的登记和保留取决于许多 因素，包括患者群体的大小、正在调查的疾病的严重程度、试验方案的性质、候选产品的现有安全性和有效性数据、竞争疗法的数量和性质、正在进行的竞争疗法的临床试验或扩大获得相同适应症的竞争疗法的机会、患者是否接近临床地点、试验的资格标准、在试验期间充分监测患者的能力、临床医生和患者对正在研究的候选产品的潜在优势的看法，以及患者在完成所有现场访问之前退出试验的风险。为了及时且经济高效地完成我们的临床试验，可以从 中抽取有限的患者池，这包括因为我们针对的神经疾病很少见。

此外，我们与患者社区建立关系的努力可能不会成功，这可能会导致我们 临床试验的患者登记延迟。

我们可能在AMX0035或任何未来候选产品的临床试验中报告的任何负面结果也可能使该候选产品的其他临床试验招募和留住患者变得困难或不可能。计划中的患者登记或保留的延迟或失败可能会导致成本增加、计划延迟或两者兼而有之，这可能会对我们在ALS、AD和其他适应症以及任何未来候选产品中开发AMX0035的能力产生有害影响，或者可能使进一步的开发变得不可能。例如，公共卫生流行病的影响，如正在进行的新冠肺炎大流行，可能会推迟或阻止患者根据协议和所需的时间表进行登记或接受治疗，这可能会推迟我们的临床试验，或者根本阻止我们或我们的合作伙伴完成我们的临床试验，并损害我们获得和保持对该候选产品的批准的能力。此外，如果患者退出我们的临床试验，错过预期剂量或 后续访问，或因其他原因未能遵循临床试验方案，无论是由于新冠肺炎大流行和相关疾病，还是因采取行动减缓新冠肺炎的传播或其他原因，我们临床试验数据的完整性可能会受到损害，或不被加拿大卫生部、食品和药物管理局、欧洲药品管理局或其他监管机构接受，这将是适用计划的 重大挫折。此外，我们可能依赖CRO和临床试验站点来确保正确和及时地进行我们未来的临床试验，虽然我们打算签订管理他们服务的协议，但我们 在强制他们实际表现方面的能力将受到限制。

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更改候选产品的制造方法或配方可能会导致额外的成本或延迟。

随着候选产品从临床前研究到后期临床试验，以获得潜在的批准和商业化，开发活动的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中进行更改以努力优化过程和结果，这是很常见的。任何这些变化都可能导致AMX0035或任何未来的候选产品 表现不同，并影响正在进行的临床试验或使用使用改变工艺制造的材料进行的其他未来临床试验的结果。例如，在寻求在欧洲批准AMX0035的过程中，我们 提交了支持AMX0035配方与Centaur试验中评估的配方不同的数据。对那些临床研究的商业配方的更改可能会导致监管机构推迟批准我们的上市申请，直到我们可以通过更多的临床数据证明这两种不同配方的生物利用度具有可比性，或者可能要求我们恢复到临床评估的先前配方。如果 我们必须进行可比性测试，以将根据早期制造方法或配方生产的候选产品获得的早期临床数据与计划中的商业配方联系起来，监管机构可能会对此测试结果的解释产生分歧。这可能会推迟临床试验的完成，需要重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟批准AMX0035或任何未来的候选产品，并 危及我们开始销售和创造收入的能力。

如果获得监管批准，AMX0035或任何未来的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他 属性，这些属性可能会推迟或阻止其获得监管批准，限制已批准标签的商业形象，或导致监管批准后的重大负面后果。

AMX0035或任何未来候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止 临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA、加拿大卫生部、EMA或类似的外国监管机构延迟、拒绝或撤回监管批准。我们的临床前研究或临床试验的结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和盛行率。到目前为止，在AMX0035的临床试验中，AMX0035的耐受性普遍良好，最常见的治疗紧急不良反应包括腹泻、腹痛、恶心、上呼吸道感染、便秘、头痛、疲劳、蛋白尿和食欲下降。在动物研究中，在怀孕和哺乳期间给大鼠服用AMX0035会导致所有测试剂量的子代死亡率增加，低于或接近我们临床试验测试的临床剂量。然而，不能保证我们在正在进行的全球第三期菲尼克斯临床试验或其他未来临床试验中观察到AMX0035的类似耐受性。许多最初在临床或早期测试中表现出希望的化合物后来被发现会导致不良或意想不到的副作用，从而阻止该化合物的进一步发展。

如果在开发AMX0035或任何未来的候选产品时出现不可接受的副作用，我们、FDA、加拿大卫生部、EMA或类似的外国监管机构、IRB或进行我们试验的机构的独立道德委员会，或者独立的安全监控委员会可以暂停或终止我们的临床试验，或者监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准AMX0035或任何未来候选产品的任何或所有目标适应症。被认为与药物相关的治疗突发副作用也可能影响受试者招募或受试者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。AMX0035在一个适应症的临床试验中出现的不良副作用可能会对AMX0035在其他适应症中的临床试验登记、监管批准和商业化产生不利影响。此外，其他方可能会对AMX0035的组件或未来的候选产品做出负面调查结果。例如，

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Humanitas Mirasole spa或Humanitas正在欧盟进行一项第三阶段临床试验，以评估Turso对ALS患者的安全性和有效性，这可能会导致关于Turso安全性的更多发现。第三方的任何负面发现都可能影响AMX0035或我们可能开发的其他候选产品未来的批准或标签。此外，治疗医务人员可能无法正确识别或处理副作用。我们与阿比塔斯没有任何关系。如果他们的第三阶段临床试验成功，并且Turso获得FDA或任何其他监管机构的批准，Turso可能成为与AMX0035竞争的商业化产品， 除非我们的知识产权保护和我们拥有或未来可能拥有的任何监管排他性阻止这种商业化。在认识或管理AMX0035或任何未来候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会导致患者受伤或死亡。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

在我们对AMX0035的临床试验中，经常观察到苦味。虽然苦味本身不会给患者带来安全风险，但它 可能会导致患者更多的不依从，这可能会降低AMX0035在我们的临床试验中的观察到的疗效，包括我们正在进行的全球3期菲尼克斯试验，或者 限制其商业应用。

此外，AMX0035的临床试验是在精心定义的同意进入临床试验的患者组中进行的。因此，我们的临床试验或任何未来合作伙伴的临床试验可能会显示AMX0035的明显积极效果或未来的候选产品大于实际的积极效果(如果有)，或者无法识别不良副作用。

最后，AMX0035是Turso和PB的组合。PB已被FDA和其他监管机构批准用于治疗某些尿素循环障碍的患者，Turso已在意大利获得批准用于治疗肝硬变疾病，如原发性胆汁性肝硬变。AMX0035中的一个或多个活性部分也可能已获得FDA或其他监管机构的批准。即使AMX0035获得上市批准并在某个司法管辖区实现商业化，我们仍将面临以下风险：适用的监管机构可能撤销对PB或Turso或AMX0035中任何激活部分的批准(如果适用)，或者PB或Turso或AMX0035中的任何激活部分(如果适用)可能出现疗效、制造或供应问题。这可能会 导致我们自己的产品退出市场或在商业上不那么成功。

增加对AMX0035访问权限的需求可能会 对我们的声誉造成负面影响，并损害我们的业务。

我们正在开发AMX0035，用于治疗肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病和其他潜在的未来适应症，目前治疗方案有限或没有。个人或团体可以针对公司开展颠覆性的社交媒体活动，这些活动与请求为 有重大未满足医疗需求的患者获得未经批准的药物有关。如果我们在扩大访问权限政策下决定提供或不提供对AMX0035或任何未来候选产品的访问权限，我们的声誉可能会受到负面影响，我们的业务可能会受到损害。2022年3月18日，我们在美国启动了FDA授权的针对某些ALS成人的AMX0035扩大使用计划，该计划将随着RELYVRIO在美国的商业推出而结束。我们可能会在欧盟推出AMX0035的更多扩展接入计划。

在过去，媒体对个别患者扩大准入请求的关注导致了 地方和国家层面的立法出台和颁布，包括加速获得ALS关键疗法的法律和优先试用权法律，如2017年联邦试用权法案，旨在允许患者在 之前获得未经批准的疗法

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传统的扩展接入计划，前者旨在支持与ALS相关的研究和开发，特别是。激进主义和立法在这一领域的可能后果 可能是我们需要启动一个扩展的准入计划，而不是我们已经提交给FDA的计划，或者比预期更早地让AMX0035或任何未来的候选产品更广泛地上市。

此外，一些患者在获得商业批准之前通过恩恤使用、扩大使用计划或尝试获得药物的权利获得药物，他们患有危及生命的疾病，并已用尽所有其他可用的治疗方法。在这些患者群体中，SAE的风险很高，这可能会对AMX0035或未来的候选产品的安全状况产生负面影响， 这可能会导致重大延迟或无法成功将AMX0035或未来的候选产品商业化，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。我们未来可能需要重组或暂停我们启动的任何未来恩恤使用和/或扩大准入计划，以便执行AMX0035或未来候选产品的监管批准和成功商业化所需的受控临床试验，这可能会引发与此类计划的现有或潜在参与者相关的负面宣传或其他 中断。

社交媒体平台的使用越来越多，带来了新的风险和挑战。

社交媒体越来越多地被用于交流我们的临床开发活动和正在开发的AMX0035用于治疗的疾病 我们打算继续利用适当的社交媒体来实现我们在美国的RELYVRIO和加拿大的ALBRIOZA的商业化努力，以及在我们获得监管批准的任何其他司法管辖区。 生物技术和制药行业的社交媒体实践在继续发展，与此类使用相关的法规和监管指导也在不断发展，并不总是明确的。这一变化带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险 ，导致可能对我们采取监管行动，以及可能与标签外营销或其他被禁止活动相关的诉讼，以及美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他监管机构的更严格审查。例如，患者可以使用社交媒体渠道评论他们使用AMX0035的治疗经验，或正在进行的盲法临床试验中的经验，或报告据称的不良事件。如果发生此类披露，可能会对试用登记产生不利影响，我们可能无法监控和遵守适用的不良事件报告义务，或者我们可能无法在社交媒体因我们对候选产品的言论受到限制而产生的政治和市场压力下，捍卫我们的业务或公众的合法利益。此外，还存在在任何社交网站上不当披露有关我们的敏感或机密信息或负面或不准确帖子或评论的风险。此外，我们可能会在社交媒体上遇到关于我们公司、管理层的攻击, AMX0035或未来产品 候选产品。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会承担责任、面临监管行动或对我们的业务造成其他损害。

如果我们不能开发AMX0035并将其商业化以用于其他用途，或者不能发现、开发和商业化其他候选产品，我们可能会 无法发展我们的业务，我们实现战略目标的能力将受到损害。

尽管治疗肌萎缩侧索硬化症的AMX0035的开发和商业化是我们目前的主要重点，但作为我们长期增长战略的一部分，我们计划评估AMX0035在其他适应症中的应用，并开发其他候选产品。我们打算评估AMX0035或其他潜在候选产品的内部机会，也可能选择授权或收购其他候选产品以及商业产品，以治疗患有神经退行性疾病和中枢神经系统或其他疾病的患者，这些患者具有重大的未满足的医疗需求和有限的治疗选择。在商业销售之前，这些其他潜在的候选产品将需要额外的、耗时的开发工作，包括临床前研究、临床试验和

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FDA、加拿大卫生部、EMA和/或其他适用的外国监管机构的批准。所有候选产品都容易面临制药 产品开发固有的失败风险，包括候选产品可能不会被证明足够安全和有效，无法获得监管机构的批准。此外，我们不能向您保证，获得批准的任何此类产品将 以经济的方式制造或生产、成功商业化或被市场广泛接受，或者比其他市面上可获得的替代产品更有效。

确定候选产品的研究活动需要大量的技术、财力和人力资源，无论最终是否确定了任何候选产品 。我们的研究活动最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于许多原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括以下原因：

•

所使用的研究方法可能不能成功地确定潜在的候选产品；

•

竞争对手可能会开发替代产品，使我们潜在的候选产品过时；

•

我们开发的候选产品可能仍受第三方专利或其他独家权利的保护；

•

在进一步的研究中，候选产品可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明其不太可能有效或不符合适用的监管标准；

•

候选产品可能无法以可接受的成本进行商业批量生产，或者根本无法生产；以及

•

候选产品可能不会被患者、医学界或第三方付款人接受为安全有效。

如果我们未能成功识别和开发其他候选产品，我们的增长潜力和实现我们的 战略目标的潜力可能会受到影响。

我们可能无法通过确定将来要研究的AMX0035的其他适应症和修改来扩展我们的渠道。我们可能会花费有限的资源来追求AMX0035的特定适应症或配方，而无法利用可能更有利可图或 更有可能成功的候选产品、适应症或配方。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于AMX0035的具体适应症和修改。因此，我们可能无法为AMX0035创造更多的临床开发机会，原因有很多，包括AMX0035可能在某些适应症中，在进一步的研究中被证明具有 有害的副作用，仅限于无疗效，或者其他特征表明它不太可能在此类额外的适应症中获得上市批准和市场认可。

我们计划在未来几年内同时对AMX0035进行几项临床试验，包括对患有ALS 和其他适应症的患者进行多项临床试验，这可能会使我们更难决定专注于哪种适应症。因此，我们可能会放弃或推迟寻找具有更大商业潜力或成功可能性更大的其他迹象的机会。此外，我们正在继续评估探索AMX0035在AD、Wolfram综合征和其他适应症患者中使用的计划。然而，我们可能会将重点放在我们的一个或多个目标适应症上，而不是其他潜在的适应症，而这种开发努力可能不会成功，这将导致我们推迟AMX0035的临床开发和批准。

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此外，确定AMX0035的其他适应症的研究活动需要大量的技术、财力和人力资源。由于化学相关、稳定性相关或其他原因，我们可能无法成功开发这些额外的 修改。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来针对特定适应症的研发活动上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。

此外，我们可能会寻求许可证内或收购开发阶段的资产或计划，这会给我们带来额外的风险。确定、选择和获取有前景的候选产品需要大量的技术、财务、 和人力资源专长。这样做的努力可能不会导致实际获得或许可特定的候选产品，可能会导致我们管理层的时间和资源支出的分流，而不会产生任何好处。例如，如果我们无法确定最终导致批准产品的计划，我们可能会花费大量资本和其他资源来评估、收购和开发最终不能 提供投资回报的产品。

竞争产品可能会减少或消除AMX0035当前或未来的商业机会 。如果我们的竞争对手比我们更快地开发技术或候选产品，或者他们的技术或候选产品比我们更有效或更安全，我们开发AMX0035并将其成功商业化的能力可能会 受到不利影响。

治疗肌萎缩侧索硬化症和包括阿尔茨海默病在内的其他神经退行性疾病的临床和商业前景竞争激烈，并受到快速和重大技术变化的影响。我们在目前的AMX0035适应症方面面临竞争，在AMX0035的任何未来适应症或我们未来可能寻求开发或商业化的其他候选药物 方面也将面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。例如，Humanitas Mirasole spa目前正在欧盟进行3期临床试验，以评估Turso在ALS患者中的安全性和有效性，如果获得批准，该药可能作为AMX0035的竞争对手商业化。如果这项研究达到临床终点，这种单一疗法可能会得到FDA、EMA和其他监管机构的批准，Turso可能成为与AMX0035竞争的商业化产品，除非我们拥有或未来可能拥有的任何知识产权保护和任何监管排他性阻止这种商业化。还有一些大型制药和生物技术公司目前正在营销和销售药物，或正在开发用于治疗我们 正在寻求的适应症的候选药物。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并在研究、开发、制造和商业化方面建立合作安排。

几家大型制药公司销售FDA批准的治疗肌萎缩侧索硬化症的药物。这些药物包括：由赛诺菲-安万特美国有限责任公司销售的利鲁唑和由三菱Tanabe Pharma America，Inc.销售的Radicava。此外，三菱Tanabe制药美国公司(Mtpa)正在开发Radicava的口服替代品。2022年第一季度，FDA接受了MTPA申请优先审查其口服替代Radicava的申请，并于2022年5月批准了其口服替代Radicava。我们的潜在竞争对手包括制药和生物技术公司，如Biogen，Inc.，Orphazyme A/S，Bioaven Pharmtics Holding Co.，UCB S.A.，Alexion PharmPharmticals，Inc.和Apellis PharmPharmticals， Inc.，专业制药和仿制药公司，学术机构，政府机构和研究机构。2022年第三季度，FDA接受了Biogen，Inc.的非专利药品toferson，这是一种治疗超氧化物歧化酶1(SOD1)肌萎缩侧索硬化症的研究药物。

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与我们相比，我们的许多竞争对手拥有更多的财务资源，在市场上站稳脚跟，在研发、制造、临床前和临床测试方面拥有专业知识，获得监管批准、报销和营销批准的产品。因此，我们的竞争对手可能会比我们 更成功地获得治疗的监管批准并获得广泛的市场接受。我们的竞争对手的产品可能比我们可能商业化的任何候选产品更有效，或者更有效地营销和销售，并且在我们收回开发和商业化费用之前，可能会使AMX0035或任何未来的候选产品过时或失去竞争力。如果AMX0035被批准用于我们目前正在寻求的适应症，它可能会与一系列正在开发的治疗方法竞争。此外，我们的竞争对手可能会成功开发、获取或许可比AMX0035或我们可能开发的任何未来候选产品更有效或更便宜的技术和药物产品，这可能会使这些候选产品过时且不具竞争力。

在AMX0035或任何其他未来候选产品获得批准后，我们可能会面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的有效性、安全性和耐受性、管理我们产品的容易程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。现有和未来的竞争产品可能会提供卓越的 治疗替代方案，包括比我们商业化的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地营销和销售。在我们 收回开发和商业化候选产品的费用之前，竞争产品可能会使我们商业化的任何产品过时或不具竞争力。这些竞争对手还可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。

此外，我们的竞争对手可能获得专利保护、监管排他性或监管批准，并比我们更快地将产品商业化，这可能会影响我们任何获得监管批准的候选产品的未来批准或销售。我们预计在RELYVRIO在美国和ALBRIOZA在加拿大的商业化以及未来的任何候选产品(如果获得批准)方面都将面临竞争。在获得加拿大卫生部、FDA或EMA批准AMX0035或任何未来候选产品的商业销售后，我们还将在营销能力和制造效率方面进行竞争。我们预计产品之间的竞争将基于产品功效和安全性、监管批准的时间和范围、供应、营销和销售能力的可用性、产品价格、政府和私人第三方付款人的报销范围、监管排他性和专利地位。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，但无法在市场上有效竞争，我们的盈利能力和财务状况将受到影响。

制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手中。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地以及获取与我们的活动互补或必要的技术方面与我们展开竞争。

在一个司法管辖区获得并保持对AMX0035或任何未来候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得这些候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持对AMX0035 和任何未来候选产品的监管批准并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批流程产生负面影响。例如，尽管FDA已经

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已批准的AMX0035(RELYVRIO)和加拿大卫生部已批准以AMX0035(ALBRIOZA)为条件的营销授权，欧盟和其他外国司法管辖区的类似监管机构也必须批准AMX0035在这些国家/地区的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国、加拿大或欧盟不同或更长的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区(包括加拿大)和欧盟的某些司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要审批。

我们已经在美国获得了AMX0035(RELYVRIO)的批准，并在加拿大获得了具有 条件的AMX0035(ALBRIOZA)的营销授权，并在欧盟提交了营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的审批有要求，我们必须遵守这些要求，然后才能在这些司法管辖区进行营销，这些监管要求可能因国家/地区而有很大差异。获得其他监管批准和遵守其他监管要求可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并可能需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的，可能会推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。外国监管部门的审批流程涉及与FDA审批相关的所有风险。除美国和加拿大外，我们没有任何候选产品被批准在任何司法管辖区销售，我们也没有在加拿大以外的国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得并保持适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现AMX0035或任何未来候选产品的全部市场潜力的能力将受到损害。

即使我们已经获得了AMX0035的孤儿药物名称，用于在美国和欧盟治疗ALS，以及在美国治疗Wolfram综合征，我们也可能无法获得或保持与孤儿药物状态相关的好处，包括市场排他性。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常被定义为在美国患者人数少于200,000人，或者在美国患者人数超过200,000人，但没有合理的期望在美国的销售中收回开发药物的成本。在欧盟，EMA孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，在欧盟，影响不超过每10,000人中就有5人。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病的产品，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该药物或生物制品的必要投资是合理的，则可获得指定。在任何一种情况下，被指定为孤儿的申请人还必须证明，没有针对这种情况的令人满意的诊断、预防或治疗方法(或者，如果存在这样的方法，与现有产品相比，新产品将对受影响的人产生重大好处)。

2017年9月，FDA授予AMX0035治疗美国ALS患者的孤儿药物地位，并于2022年9月批准AMX0035(RELYVRIO)用于治疗成人ALS，该产品有权获得孤儿药物独家经营权

51

除某些例外情况外，FDA在七年内不能批准含有与AMX0035相同的孤儿适应症的仿制药或品牌产品。 此外，2020年6月，EMA批准AMX0035为欧盟ALS患者的治疗孤儿药物。我们还于2020年11月在美国获得了治疗Wolfram综合征患者的AMX0035的孤儿药物状态。一般来说，如果具有孤儿药物名称的药物随后获得了其具有该名称的适应症的第一次上市批准，该药物可能有权享有一段市场排他期，这将阻止FDA或EMA在该时间段内批准同一药物的另一种上市申请。另一种药物可能在AMX0035之前获得上市批准。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年 ，如果候选产品符合各自监管机构商定的儿科调查计划，则可分别延长六个月和两年。如果一种药物不再符合指定孤儿药物的标准，或者如果该药物具有足够的利润从而不再具有市场排他性，则可以将欧盟的排他性期限缩短至六年。在欧盟，在孤儿销售排他性的十年期间，欧盟成员国的主管当局、欧洲药品管理局或欧盟委员会都不允许接受其他类似医药产品的申请或授予销售 授权。？类似医药产品的定义是含有与授权孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品, 而这是用于相同的治疗适应症的。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物 来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤立药物的排他性。此外，即使在一种药物被授予孤儿独家专营权并获得批准后，如果FDA或EMA得出结论认为后一种药物在临床上更好，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA和EMA随后可以在七年(或欧盟为十年)专营期到期之前批准另一种药物治疗相同的疾病。此外，如果孤儿指定产品获得了上市批准，其适应症范围大于或不同于指定的适应症，则该产品可能无权获得孤儿排他性。尽管FDA已批准AMX0035用于治疗Wolfram综合征的孤儿药物，但如果我们获得AMX0035的修改或不同适应症的批准，我们目前的孤儿药物指定可能不会为我们提供排他性。

孤儿药物指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。此外，任何候选产品的监管审批可能会被撤回，其他候选产品可能会在我们之前获得批准并获得孤立药物独家经营权，这可能会阻止我们进入市场。

即使我们获得了AMX0035的孤立药物独家经营权，这种独占性可能也不能有效地保护我们免受竞争，因为不同的药物可以在孤立药物独占期到期之前针对相同的情况获得 批准。例如，即使AMX0035有权获得孤儿药物独家经营权，但这种独占性可能不会阻止FDA、EMA或其他监管机构批准Turso作为ALS的单一疗法，如果这些监管机构确定Turso是与AMX0035不同的药物产品。此外，监管部门可能会发现这种单一疗法在临床上优于我们的固定剂量产品，即使我们被授予孤儿药物排他性专利，监管机构也可能会批准它。美国立法者最近还提出了一种可能性，即可能需要对《孤儿药物法案》进行监管或立法修改，以促进竞争。这包括引入立法，如果通过成为法律，将要求我们向FDA证明，在面临竞争以保持我们的排他性时，AMX0035在经济上是不可行的。

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我们可能会寻求将AMX0035指定为孤儿药物，用于治疗其他适应症。这些适应症的目标患者人群的发病率和患病率将基于我们的估计和第三方数据。如果这些目标人群的市场机会比我们估计的要大，我们可能无法获得孤儿药物 称号。此外，如果授予孤儿药物指定，我们可能无法维持与孤儿药物指定相关的任何好处，包括市场排他性。

我们定期根据各种第三方来源和内部生成的分析对目标患者人群的发病率和流行率进行估计。我们的估计可能不准确，或者基于不准确的数据。如上所述，根据《孤儿药品法》，如果一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常被定义为在美国患者人数少于200,000人，或在美国患者人数超过200,000人，但没有合理的预期 将从美国的销售中收回研发药物的成本。如果我们可能寻求孤儿药物指定的未来适应症的发病率或流行率估计不正确，我们可能无法获得孤儿药物指定。

即使FDA批准AMX0035用于其他适应症的孤立药物指定，如果我们 寻求FDA对范围比孤立指定适应症更广泛的适应症的上市批准，则在美国的独家营销权可能会受到限制。此外，任何最初获得孤儿药物状态指定的候选产品，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去此类指定。此外，其他人可能会因 与我们正在开发的产品具有相同疾病或条件的产品而获得孤儿药物地位，从而在相当长的一段时间内限制我们在解决此类疾病或条件的市场中竞争的能力。因此，我们的业务和前景可能会受到影响。

我们可能会为我们可能开发的候选产品寻求优先审查指定，但我们可能不会收到此类指定，并且优先审查指定可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程。

如果FDA确定候选产品 提供了治疗严重疾病的方法，并且如果获得批准，该产品将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可以指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定 意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。例如，我们收到了治疗肌萎缩侧索硬化症的AMX0035的优先审查，我们可能在未来请求任何未来候选产品的优先 审查指定，但是，我们不能假设任何申请AMX0035或我们可能开发的任何其他候选产品的未来适应症都将符合该指定的标准。FDA在是否授予候选产品优先审查地位方面拥有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为特定候选产品有资格获得此类指定或地位，FDA也可能决定不授予该资格。此外，指定优先审查并不一定意味着开发或监管审查或审批过程更快，也不一定意味着与FDA标准审查和批准相比，在批准方面有任何优势。例如，FDA 最初将治疗ALS的AMX0035的PDUFA日期设定为2022年6月29日，然后将我们NDA的审查时间表延长至2022年9月。接受FDA的优先审查并不能保证在六个月的审查周期内获得批准，或者根本不能。

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我们可能会为我们开发的候选产品寻求FDA的快速通道指定，但我们可能不会成功。如果我们成功了，这项指定实际上可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为我们开发的未来候选产品寻求快速通道认证。如果产品用于治疗严重或危及生命的疾病，且临床前或临床数据显示有可能满足该疾病未得到满足的医疗需求，则产品赞助商可申请快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予此 认证，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得此认证，我们也不能向您保证FDA会决定授予该认证。即使我们确实获得了快速通道认证，我们可能也不会体验到与传统FDA程序相比更快的开发、审查或批准流程。如果FDA认为来自我们临床开发活动的数据不再支持快速通道指定，它可能会撤销该指定。

我们可能会为我们开发的候选产品寻求FDA指定的突破疗法，但我们可能不会成功。如果我们成功了，指定 可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们可以为我们开发的任何候选产品寻求突破疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在 一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速审批和优先审查。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们 认为我们开发的候选产品符合指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的突破疗法指定 可能不会带来更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们 开发的任何候选产品都符合突破性疗法的条件，FDA可能会在以后决定该药物不再符合资格条件并撤销该指定。

针对我们或我们任何未来合作伙伴的产品责任诉讼可能会分散我们的资源和注意力，导致我们承担重大责任，并 限制AMX0035或任何未来候选产品的商业化。

我们面临潜在的产品责任和专业赔偿风险，这些风险存在于医药产品的研究、开发、制造、营销和使用中。我们和任何合作者在临床试验中使用AMX0035，以及AMX0035在美国、加拿大和其他司法管辖区的销售(如果获得批准)，未来可能会使我们面临责任索赔。参与我们临床试验的参与者、患者、医疗保健提供者、制药公司、我们的合作者或使用、管理或销售我们未来批准的任何产品的其他人可能会向我们或我们的合作伙伴提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对任何此类索赔为自己辩护，我们可能会承担重大责任或被要求 限制AMX0035或任何未来候选产品的商业化。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

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对我们未来批准的任何产品的需求减少；

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损害我们的声誉；

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临床试验参与者的退出；

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终止临床试验地点或整个试验项目；

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巨大的诉讼费用，包括潜在的集体诉讼费用；

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给予患者或其他索赔人巨额金钱赔偿，或与其达成代价高昂的和解；

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产品召回或可能用于产品召回的适应症的改变；

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收入损失；

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从我们的业务运营中分流管理和科学资源；以及

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无法将AMX0035或任何未来的候选产品商业化。

尽管临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用，但临床开发并不总是完全描述新药的安全性和有效性，而且即使在监管部门批准之后，药物也总是有可能表现出不可预见的副作用。如果AMX0035在临床试验期间或批准后导致不良反应，我们可能会承担重大责任。医生和患者可能不遵守任何确定已知的潜在不良反应的警告，以及不应使用AMX0035或我们未来任何候选产品的患者。如果我们当前或未来的任何候选产品被批准进行商业销售，我们将高度依赖消费者对我们的看法以及我们产品的安全和质量。如果我们受到与患者使用或误用我们的产品或其他公司分销的任何类似产品导致的疾病或其他不良影响相关的负面宣传的影响，我们可能会受到不利影响。

尽管我们保有总计高达500万美元的产品责任保险，包括临床试验责任，但该保险可能不能完全覆盖我们可能产生的潜在责任。任何产品责任诉讼或其他诉讼的费用，即使解决了对我们有利的问题，也可能是巨大的。当我们在美国、加拿大和其他司法管辖区将AMX0035商业化(如果获得批准)或任何获得监管部门批准的未来候选产品时，我们将需要扩大我们的保险覆盖范围。此外，保险覆盖范围正变得越来越昂贵。如果我们无法 以可接受的成本维持足够的保险范围，或以其他方式针对潜在的产品责任索赔提供保护，则可能会阻止或阻止AMX0035或任何未来候选产品的开发和商业生产和销售 ，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

即使我们或任何未来的合作伙伴获得并 保持对AMX0035或任何未来候选产品的监管批准，对我们产品的批准条款和持续的监管可能会限制我们生产和营销产品的方式，这可能会削弱我们的创收能力。

一旦获得监管批准，经批准的产品及其制造商和营销商将接受持续审查和广泛的 监管。因此，我们和任何未来的合作伙伴必须遵守有关AMX0035或我们或他们获得监管部门批准的任何未来候选产品的广告和促销要求。与 有关处方药的促销信息受到各种法律和法规的限制，并且必须与产品批准的标签中的信息一致。因此，我们和任何未来的合作伙伴将不能推广我们为未经批准的适应症或用途而开发的任何产品。

此外，经批准的产品的制造商和制造商工厂必须符合FDA、加拿大卫生部和EMA的广泛要求，包括确保质量

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控制程序和制造程序符合cGMP，其中包括与质量控制和质量保证相关的要求以及相应的记录维护和文件和报告要求。我们、我们的合同制造商、任何未来的合作者及其合同制造商可能不符合cGMP，并接受FDA、加拿大卫生部和EMA的定期突击检查，以监控和确保符合cGMP。尽管我们努力检查和验证监管合规性，但FDA、加拿大卫生部、EMA或其他 当局在监管检查中可能发现我们的一个或多个第三方制造供应商不符合cGMP规定，这可能导致第三方供应商关闭或药品批次或工艺无效。在某些情况下，可能需要或需要召回产品，这将严重影响我们供应和营销我们药品的能力。

因此，在我们或任何未来的合作者获得AMX0035或一个或多个未来候选产品的监管批准的任何司法管辖区，我们、任何未来的合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在合规的所有领域投入时间、金钱和精力，包括 制造、生产、产品监控和质量控制。

如果我们和任何未来的协作者不能遵守审批后的监管要求 ，我们和任何未来的协作者可能会获得监管机构对AMX0035或任何未来产品的监管批准，而我们或任何未来的协作者营销任何未来产品的能力可能会受到限制 ，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

管理我们未来预期的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些 产品，并将要求我们制定和实施代价高昂的合规计划。

我们在美国和加拿大都有业务，并希望在其他司法管辖区开展业务，包括欧盟和其他潜在的司法管辖区，我们必须投入额外的资源，以遵守我们目前或计划在其中开展业务的每个司法管辖区的众多法律和法规。《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求我们保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维护适当的内部会计控制系统。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，在腐败是公认问题的国家尤其如此。此外，《反海外腐败法》对制药业提出了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

各种法律、法规和行政命令，包括出口管制和贸易制裁法，也限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。如果我们 将我们的业务扩展到美国以外，将需要我们投入更多的资源来遵守这些法律，而这些法律可能

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禁止我们在美国以外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本 。

不遵守管理国际商业惯例的法律可能会导致重大的民事和刑事处罚，以及暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料， 还可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订了处置这些材料和废品的合同，我们也不能完全消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果因使用或处置我们的危险材料而造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，并且任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律法规的惩罚相关的巨额成本。

我们维持工人补偿保险，以支付我们因员工受伤而可能产生的费用和支出，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。但是，对于可能针对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔，我们不保有保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规，我们可能会产生巨额成本。环境法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们 可能会寻求建立合作关系，如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作关系，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

AMX0035的推进以及任何未来的候选产品和开发计划或活动，以及RELYVRIO在美国和ALBRIOZA在加拿大的商业化，以及AMX0035在其他司法管辖区和任何未来候选产品的潜在商业化，都需要大量额外的现金来支付费用。对于AMX0035或未来候选产品的某些迹象，我们可能会决定与其他制药和生物技术公司就开发和潜在商业化进行合作。可能的合作者可能包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。此外，如果我们能够获得外国监管机构对候选产品的监管批准，我们可能会与国际生物技术或制药公司合作，将此类候选产品商业化。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对

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协作者的资源和专业知识、提议的协作的条款和条件以及提议的协作者对多个因素的评估。这些因素可能包括我们的候选产品与竞争候选产品的潜在差异、临床试验的设计或结果、获得加拿大卫生部、FDA、EMA或其他类似外国监管机构批准的可能性和此类批准的监管途径、候选产品的潜在市场、制造和向患者交付产品的成本和复杂性以及竞争产品的潜力。协作者还可以 考虑替代候选产品或技术，以获得可能可用于协作的类似指示，以及对于我们的候选产品，此类协作是否会比与我们的协作更具吸引力。如果我们选择增加我们的支出以资助我们自己的开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法 进一步开发AMX0035或任何未来的候选产品，或将它们推向市场并产生产品收入。

协作非常复杂，而且谈判和文档记录非常耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。我们未来达成的任何协作 协议可能会对我们进行潜在协作或以其他方式开发特定候选产品的能力进行限制。我们可能无法以 可接受的条款或根本无法协商合作。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划或活动，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。

我们已经并可能在未来与第三方就AMX0035或任何未来候选产品的开发和商业化进行合作，我们在这些候选产品方面的前景将在很大程度上取决于这些合作的成功。

我们可能会依靠合作来开发AMX0035和任何未来的候选产品并将其商业化。例如，我们可能会利用与一个或多个第三方的各种分销、合作和其他营销安排来促进AMX0035的商业化或确定神经退行性疾病的新药候选药物，就像我们与Sunnybrook Research Institute的合作伙伴关系一样。我们在任何分销、开发、销售、营销、许可或更广泛的协作安排方面可能的合作伙伴包括大中型制药公司、地区和国家制药公司以及生物技术公司。如果我们参与此类合作，我们可能会对我们的合作者用于AMX0035或任何未来候选产品的开发或商业化的资源数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于任何未来的合作者成功履行在这些 安排中分配给他们的职能的能力。此外，任何未来的合作者可能有权在商定的条款到期之前或之后放弃研究或开发项目并终止适用的协议，包括资金义务。

涉及AMX0035和任何未来候选产品的协作会带来许多风险，包括：

•

协作者在确定他们将应用于这些 协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权；

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合作者可能未按预期履行其义务；

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•

协作者不得对AMX0035或任何未来的候选产品进行开发和商业化，或者可以根据临床试验结果、协作者战略重点的变化或可用资金或外部因素(如收购)，选择不继续或续订开发或商业化计划；

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合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试；

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合作伙伴可以独立开发或与第三方开发直接或间接与AMX0035或我们未来的任何候选产品竞争的产品；

•

拥有一个或多个产品的营销和分销权利的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销该产品或产品；

•

与合作者的分歧，包括对包括商业秘密和知识产权在内的专有权、合同解释或首选开发过程的分歧，可能会导致候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能会导致我们对候选产品承担额外的责任，或者可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将耗时和昂贵；

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合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或可能以引发诉讼的方式使用我们的专有信息，从而危害或使我们的知识产权或专有信息失效，或使我们面临潜在的诉讼；

•

合作者可能侵犯第三方的知识产权，这可能使我们面临诉讼和潜在的责任；以及

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合作可能会终止，如果终止，可能会导致需要额外资金来进一步开发适用的候选产品或将其商业化。

协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们未来的任何合作伙伴参与业务合并，它可能会决定推迟、减少或终止任何经我们许可的候选产品的开发或商业化。

我们依赖第三方来协助我们进行临床试验。如果它们的表现不令人满意，我们可能 无法获得或保持监管部门的批准，或无法成功地将AMX0035或任何未来的候选产品商业化，或者此类批准或商业化可能会被推迟，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员进行临床试验，并预计将依靠这些第三方对我们开发的任何未来候选产品进行临床试验。这些第三方中的任何一方在 某些情况下可以终止与我们的合约。我们可能无法达成替代安排，或以商业上合理的条款这样做。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足预期临床开发时间表的能力产生负面影响，并损害我们的业务、财务状况和前景。临床试验涉及多个临床站点、供应商和其他第三方，我们依赖这些供应商来确保适当的研究实施、统计分析和随机化。他们在这些活动中犯下的任何错误或偏差都可能影响监管机构对临床试验结果的有用性和可解释性。例如，在咨询委员会2022年3月30日和

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2022年9月7日，FDA注意到了一些担忧，在FDA看来，这些担忧影响了Centaur试验结果的可解释性。临床试验有时会出现偏差，其中方案或标准操作程序没有得到完美执行，并采取了纠正措施。虽然我们可能认为这些事件风险较低，但我们对风险和适当的纠正措施的看法可能与监管机构的看法不同。在研究过程中偏离方案或标准操作程序可能会导致负面的监管意见和结果。

此外，尽管我们对这些第三方的临床开发活动的依赖限制了我们对这些活动的控制，但我们仍然有责任确保我们的每一项试验都按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行。此外，FDA、EMA和欧盟成员国主管当局 要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的良好临床实践或GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和保密性 。FDA通过定期检查试验赞助商、主要研究人员、临床试验地点和IRBs来执行这些GCP。如果我们或我们的第三方承包商未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或EMA可能会要求我们在批准AMX0035之前进行额外的临床试验，包括其他适应症或任何未来的候选产品，这将推迟监管部门的批准过程。我们不能确定，在检查后，FDA或EMA是否会确定我们的任何临床试验都符合GCP。例如，我们的临床试验站点和研究人员在过去和将来可能会出现规程偏差，这可能会影响我们临床试验结果的整体可解释性。我们还被要求在一定的时间范围内注册某些临床试验，并在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上公布完成的临床试验的结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，代表我们进行临床试验的第三方不是我们的员工，除了根据我们与这些承包商的协议我们可以获得的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间、技能和资源投入到我们正在进行的开发活动中。这些承包商还可能与其他商业实体有关系，包括我们的 竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会阻碍他们将适当的时间投入到我们的临床活动中。如果这些第三方，包括临床研究人员， 未能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们可能无法获取或延迟获取AMX0035或任何未来候选产品的法规批准所需的临床 数据。如果发生这种情况，我们将无法或可能推迟我们的努力，成功地将AMX0035或任何未来的候选产品商业化。在这种情况下，我们的财务业绩和AMX0035或我们寻求开发的任何未来候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会延迟、受损或丧失抵押品赎回权。

此外，隔离，就地避难所，以及类似的政府命令，或认为可能会发生与新冠肺炎大流行或其他传染病相关的此类命令、关闭或其他业务运营限制，可能会影响我们CRO的人员，这可能会扰乱我们的临床时间表，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们还依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们 分销商的任何业绩失误都可能推迟AMX0035或任何未来候选产品的临床开发或监管批准，或任何最终产品的商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

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我们使用第三方按照当前良好的生产实践来生产AMX0035和批准的产品，这可能会增加我们无法按时或以可接受的成本获得足够数量的符合cGMP标准的AMX0035、产品或必要数量的此类材料的风险。

我们不拥有或运营用于生产临床或商业批量AMX0035的制造设施，目前我们缺乏这样做的资源和能力。因此，我们目前依赖第三方生产和供应AMX0035中的活性药物成分或原料药，以及AMX0035的混合和包装。我们目前的战略是将AMX0035的所有制造和未来的任何候选产品外包给第三方。

我们目前聘请第三方制造商提供AMX0035的原料药和AMX0035的最终药品配方，用于我们的临床试验以及扩大准入和商业供应，我们还聘请单独的第三方对成品 临床材料进行混合和包装。我们必须能够证明不同供应商的药物物质的可比性，以及不同供应商的稳定性数据。我们目前依赖一家制造商提供我们的一种API，另一家制造商 提供另一种。尽管我们相信有几家潜在的替代制造商可以生产AMX0035中的每一种原料药，但在确定和鉴定任何此类替代产品时，我们可能会产生额外的成本和延误。此外， 我们通常以采购订单为基础订购原材料和服务，不与任何商业制造商签订长期专用产能或最低供应安排。此外，新冠肺炎疫情对我们为AMX0035的开发以及未来任何产品和候选产品获得足够供应的能力的影响程度将取决于病毒传播的严重程度和持续时间，以及为遏制新冠肺炎或治疗其影响而采取的行动。我们不能保证我们能够以令人满意的条件及时获得所需的供应安排，或者根本不能保证。我们未能根据需要确保这些安排，可能会对我们完成AMX0035或任何未来候选产品的开发或将其商业化(如果获得批准)的能力产生重大不利影响。我们可能无法与第三方制造商达成商业供应协议，或无法以可接受的条款这样做。AMX0035的商业批量和配方可能会遇到困难, 而制造成本可能会高得令人望而却步。

即使我们能够与第三方制造商建立和维护安排，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

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第三方制造商未能遵守适用的法规要求，包括cGMP，以及依赖第三方进行制造工艺开发、法规遵从性和质量保证；

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如果我们的第三方制造商比AMX0035更重视其他产品的供应，或者 任何未来的候选产品，或者没有按照我们之间的协议条款令人满意地执行，则制造延迟；

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由于第三方的能力和进度限制，或由于经济或政治事态发展，包括乌克兰持续的冲突和全球经济不稳定，供应供应受到限制；

•

由于我们无法控制的因素，第三方可能违反制造协议；

•

第三方可能在成本高昂或对我们造成不便时终止或不续订制造协议；以及

•

可能盗用我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术。

61

如果我们不保持我们的关键制造关系，或者如果我们的任何合同制造商未能履行其义务 ，我们可能无法找到替代制造商或发展我们自己的制造能力，这可能会对我们在美国和加拿大将AMX0035商业化的能力产生不利影响，并推迟或削弱我们获得监管部门对我们产品的批准的能力。如果我们确实找到了替代制造商，我们可能无法按照对我们有利的条款和条件与他们达成协议，而且在新工厂获得FDA、加拿大卫生部、EMA和其他外国监管机构的资格和注册之前，可能会有很大的延误。

制造商的任何更改也可能涉及制造程序和流程的更改，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应与任何新制造商的临床供应之间进行过渡研究。此外，我们 将需要验证任何新的制造流程是否会根据之前提交给FDA、加拿大卫生部、EMA或其他监管机构的规格生产我们的候选产品。我们在证明临床用品的可比性方面可能不会成功，这可能需要进行额外的临床试验。

在某些情况下，制造AMX0035或任何未来产品或候选产品所需的技术技能可能是原始合同制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者合同限制禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。此外，合同制造商可以拥有或获取与AMX0035或该合同制造商独立拥有的任何未来产品候选产品的制造相关的技术。这将增加我们对此类合同制造商的依赖，或要求我们获得此类合同制造商的许可证，以便让其他合同制造商生产AMX0035或任何未来的候选产品。如果AMX0035用于我们的任何初始或潜在的附加适应症或任何未来的候选产品获得任何监管机构的批准，我们打算利用与第三方合同制造商的 安排来进行这些产品的商业生产。这一过程既困难又耗时，我们可能会面临进入制造设施的竞争，因为在cGMP下运营的能够生产AMX0035或任何未来产品的合同制造商数量有限。因此，我们可能无法与第三方制造商就令人满意的条款达成协议，这可能会推迟我们的商业化。

我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能导致对我们实施制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、扣押或自愿召回AMX0035或任何未来的候选产品、操作限制和刑事起诉，其中任何一项都可能严重影响AMX0035或任何未来的候选产品的供应。我们的合同制造商用于生产AMX0035或任何未来候选产品的设施必须经过FDA、加拿大卫生部、EMA和某些其他外国监管机构的评估。我们不控制我们的合同制造伙伴的制造过程，并且完全依赖他们来遵守cGMP。如果我们的合同制造商 不能成功地生产符合我们的规格和FDA、加拿大卫生部、EMA或其他机构严格监管要求的材料，我们可能无法确保和/或保持在这些工厂生产的产品的监管批准 。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA、加拿大卫生部、EMA或其他类似的外国监管机构发现不足之处或不批准这些设施用于制造AMX0035或任何未来的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销AMX0035或任何未来候选产品的能力(如果获得批准)。此外，如果我们被要求更换合同制造商, 我们将被要求 核实新合同制造商是否

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符合质量标准和所有适用法规的设施和程序，这可能会导致进一步的成本和延误。合同制造商可能面临制造或质量控制问题，导致药品生产和发货延迟，或承包商可能无法保持遵守适用的cGMP要求的情况。任何未能遵守cGMP要求或FDA、加拿大卫生部、EMA和类似的外国法规要求的行为都可能对我们的临床研究活动和我们开发AMX0035或任何未来候选产品和营销我们产品的能力产生不利影响。

FDA、加拿大卫生部、EMA和其他外国监管机构要求制造商注册制造设施。FDA、加拿大卫生部、EMA和相应的外国监管机构也会检查这些设施，以确认是否符合cGMP。合同制造商可能面临制造或质量控制问题，导致药品生产和发货延迟，或者承包商可能无法保持遵守适用的cGMP要求的情况。任何未能遵守cGMP要求或其他FDA、加拿大卫生部、EMA和类似的外国法规要求的行为都可能对我们的临床研究活动以及我们开发AMX0035或任何未来候选产品以及在获得批准后销售我们的产品的能力产生不利影响。

如果AMX0035的任何第三方制造商或任何未来的候选产品无法扩大此类候选产品的生产规模，和/或提高其制造的产品良率，则我们生产该产品的成本可能会增加 ，并可能推迟商业化。

为了生产足够数量的产品以满足临床试验的需求， AMX0035在美国和加拿大的扩大访问和商业化，以及AMX0035在其他司法管辖区的任何后续商业化，如果获得批准，或我们可能开发的任何未来产品候选，我们的第三方 制造商将被要求在保持产品质量的同时增加生产并优化其制造工艺。向更大规模生产的过渡可能会被证明是困难的。此外，如果我们的第三方制造商 无法优化其制造流程以提高AMX0035或任何未来候选产品的产品良率，或者如果他们无法在保持产品质量和符合cGMP的同时增加此类候选产品的数量，则我们可能无法满足临床试验的需求或市场需求，这可能会降低我们创造利润的能力，并对我们的业务和运营结果产生重大不利影响 。

自新冠肺炎大流行开始以来，新冠肺炎的几种疫苗已经获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权，其中一些后来获得了上市批准。未来可能会授权或批准更多的疫苗。由此产生的对疫苗的需求以及根据1950年《国防生产法》或类似的外国立法征用的生产设施和材料的可能性，正在对整个合同制造业产生连锁反应，这可能会使我们的临床试验所需的生产所需的材料或制造槽变得更加困难，如果获得批准，我们未来的商业供应也将更加困难，这可能会导致我们的试验和商业分销的延迟。

我们可能需要维护来自第三方的活性成分许可证才能开发和商业化AMX0035或未来的候选产品，这可能会 增加我们的开发成本，并推迟我们将此类候选产品商业化的能力。

如果我们决定在任何AMX0035 或任何未来的产品候选产品中使用原料药，而这些产品是一个或多个第三方的专有产品，我们将需要维护来自这些第三方的那些活性成分的许可证。如果在进行旨在支持临床试验的临床前毒理学研究之前，我们无法获得或继续访问这些活性成分的权利，我们可能需要

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通过获取或开发替代活性成分来开发这些计划的替代候选产品，从而增加开发成本并延迟这些候选产品的商业化 。如果我们无法以商业合理的条款获得或保持对所需活性成分的持续访问权限，或无法开发合适的替代活性成分，则我们可能无法将这些计划的候选产品 商业化。

与我们的知识产权有关的风险

我们的商业成功取决于我们保护知识产权和专有技术的能力。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们通过专利候选产品AMX0035和任何未来的专利候选产品在美国和其他国家/地区通过专利、商标和商业秘密获得和维护知识产权保护的能力。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会 侵蚀、否定或抢占我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。为了保护我们的专有地位，我们已经提交了专利申请，并可能在美国或国外提交与AMX0035相关的其他专利申请或任何对我们的业务至关重要的未来候选产品；我们还可能许可或购买其他公司提交的专利或专利申请。专利申请过程既昂贵又耗时。我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。

如果我们获得的专利保护范围不够广泛，我们可能无法阻止其他人开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品。我们在市场上成功竞争所需的专利保护程度在某些情况下可能无法获得或受到严重限制，并且可能无法充分保护我们的权利或允许我们 获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们的任何专利都有，或者我们的任何未决专利申请成熟为已颁发的专利将包括范围足以保护我们的专有疗法或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。其他方已经或可能开发了可能与我们的方法相关或与我们的方法竞争的技术，并且可能已经或可能提交了专利申请，并可能已经或可能已获得与我们的专利申请重叠或冲突的权利要求的专利，无论是通过要求相同的化合物、配方或方法，还是通过要求可能主导我们专利地位的标的。此外，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后二十年。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。结果, 我们的专利组合可能不会为我们提供充分和持续的专利保护，不足以阻止其他公司将类似于AMX0035的产品或任何未来的候选产品商业化。如果一种替代组合或Turso作为单一药物产品被开发并被批准用于我们可能寻求批准的适应症，并超出我们专利权利要求的范围，AMX0035的适销性和商业成功可能会受到实质性损害。

即使没有受到挑战，我们的 拥有的专利和待处理的专利申请(如果已发布)可能不会为我们提供任何有意义的保护，或者阻止竞争对手绕过我们的专利声明，以非侵权的方式 开发类似或替代疗法来绕过我们的专利。例如，第三方可能开发一种竞争性疗法，提供与我们的候选产品类似的益处，但不在我们的专利保护或许可权的范围 范围内。如果这项专利

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我们持有或申请的有关AMX0035或任何未来候选产品的专利和专利申请所提供的保护不够广泛，不足以阻碍此类竞争，因此我们成功将候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。

我们或任何未来的合作伙伴、合作者或被许可人可能无法识别在开发和商业化活动过程中产生的发明的可专利方面，否则将无法获得专利保护。因此，我们可能会错失巩固我们专利地位的潜在机会。

我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或将来可能出现形式上的缺陷，例如在适当的优先权权利要求、库存、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们或我们的合作伙伴、合作者或被许可方，无论是现在还是将来， 未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，此类权利可能会减少或取消。如果我们的合作伙伴、合作者或被许可方在起诉、维护或执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，则此类专利权可能会受到损害。如果我们的专利或专利申请在形式、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，此类专利可能无效和/或 不可执行，并且此类申请可能永远不会产生有效的、可执行的专利。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

生物技术和制药公司的专利状况存在不确定性。此外，药物化合物专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，这取决于当前的法律和知识产权背景、现有的法律先例和个人对法律的解释。因此，我们专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值具有不确定性。

未决专利申请 不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非且直到专利从此类申请中颁发。假设满足可专利性的其他要求，目前，第一个提交专利申请的人通常有权获得专利。然而，在2013年3月16日之前，在美国，最先发明者享有该专利。科学文献中发现的发布往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请在提交后18个月才发布，在某些情况下根本不发布。因此，我们不能确定我们是第一个将 中要求的发明作为我们的专利或正在申请专利申请的公司，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的公司。如果第三方已经就我们的专利中所要求的发明提交了先前的专利申请，或者在2013年3月15日或之前提交的申请，则此类第三方可以在美国启动干涉程序，以确定谁是第一个发明我们的申请的专利权利要求所涵盖的任何主题的人。如果第三方 在2013年3月15日之后提交了此类先前的申请，则此类第三方可以在美国启动派生程序，以确定我们的发明是否源自他们的发明。

此外，由于专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此外，虽然我们相信我们已经披露了与我们的专利和专利申请相关的所有潜在相关的在先技术，但不能保证我们已经在每个相关的司法管辖区发现或披露了所有此类 在先技术。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。

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因此，我们不能确切地知道我们是第一个做出我们的专利或正在申请的专利申请中要求的发明，还是我们第一个申请专利 保护这类发明。如果存在这样的现有技术，它可以用于宣告专利无效，或者可以阻止专利从未决的专利申请中颁发。例如，此类专利申请可能需要通过第三方将现有技术提交给美国专利商标局或世界各地的其他专利局。作为替代或补充，我们可能参与授权后审查程序、异议、派生程序、单方面复审、各方间复审、补充审查，或在地区法院、美国或各种外国专利局进行干扰诉讼或挑战，包括我们拥有权利的国家和地区、具有挑战性的专利或专利申请，包括我们赖以保护业务的专利。在任何此类挑战中做出不利裁决可能会导致专利的损失或专利或专利申请索赔的范围缩小， 全部或部分无效或无法执行，或拒绝专利申请，或专利或专利申请的一项或多项索赔的范围丧失或缩小，其中任何一项都可能限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。

未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们全部或部分业务的专利，或有效地 阻止其他竞争产品商业化的专利。竞争对手也可以绕过我们的专利进行设计。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。例如，不同司法管辖区的专利法，包括覆盖重要商业市场的司法管辖区，如欧洲专利局、中国和日本，对人体治疗方法的专利性的限制比美国法律更大。 如果发生这些事态发展，可能会对我们的创收能力产生重大不利影响。

专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们的任何未来开发合作伙伴能够通过获得和保护专利来成功保护AMX0035或任何未来的候选产品。这些风险和不确定性包括：

•

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。在某些情况下，不遵守规定，无论是故意的还是无意的，都可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致专利在相关司法管辖区的部分或全部权利丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场；

•

专利申请不得导致专利被授予；

•

可能颁发或许可的专利可能被质疑、宣布无效、修改、撤销、规避、被发现不可执行或以其他方式可能不提供任何竞争优势；

•

我们的竞争对手可能寻求或已经获得限制、干扰或消除我们制造、使用和销售AMX0035的能力的专利，其中许多竞争对手拥有更多的资源，许多竞争对手在竞争技术上进行了重大投资。

•

美国政府和国际政府机构可能面临巨大压力，要求限制美国国内和国外的专利保护范围

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事实证明成功的疾病治疗，作为涉及全球卫生问题的公共政策问题；

•

美国以外的国家的专利法可能不如美国法院支持的专利法对专利权人有利，使外国竞争者有更好的机会创造、开发和营销竞争对手的候选产品；以及

•

在某些情况下，美国以外的国家可能会强迫我们向竞争对手授予专利许可，从而允许竞争对手在该司法管辖区与我们竞争，或迫使我们在该司法管辖区降低我们的药品价格。

我们已经或可能获得或许可的已颁发专利可能不会为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手与我们竞争或 以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们的专利。我们的 竞争对手也可能寻求批准销售他们自己的产品，这些产品与我们的产品相似或在其他方面与我们的产品竞争。或者，我们的竞争对手可以通过在 中向FDA提交ANDA来寻求销售任何经批准的产品的仿制版本，他们声称我们拥有或许可的专利无效、不可强制执行或未被侵犯。在这种情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的专利，或者两者兼而有之，包括通过提起诉讼指控专利侵权。在任何这类诉讼中，法院或其他有管辖权的机构可能会认定我们的专利无效或不可强制执行，或者我们的竞争对手没有侵犯我们的专利。因此，即使我们拥有有效且可强制执行的专利，这些专利仍可能 无法针对足以实现我们的业务目标的竞争产品或流程提供保护。

此外，我们依赖于对我们的商业秘密和专有的、未申请专利的专有技术的保护。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问、合作者、供应商和顾问签订保密信息和发明转让协议，但我们不能保证所有此类 协议均已正式执行，第三方仍可能获得此信息或可能独立获得此信息或类似信息。与我们业务相关的技术有可能由并非此类保密或发明转让协议的一方的人员 独立开发。我们可能无法阻止顾问、合作者、供应商、顾问、前 员工和现任员工未经授权披露或使用我们的技术知识或商业机密。此外，如果我们保密协议的各方违反或违反这些协议的条款，我们可能没有足够的补救措施来补救任何此类违反或违规行为，我们可能会因此类违反或违规行为而丢失我们的商业秘密 。否则，我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手知道或独立发现。此外，如果为保护我们的商业秘密而采取的措施被认为不充分，我们可能没有足够的追索权 针对盗用我们的商业秘密的第三方。如果发生任何此类事件，或者如果我们失去了对我们的商业秘密或专有技术的保护，我们的业务可能会受到损害 。

保护我们的知识产权和我们的专有技术是困难和昂贵的，我们可能无法确保它们的保护。

我们的商业成功将在一定程度上取决于获得和维护我们的专利候选产品AMX0035的专利保护和商业秘密保护，以及成功地保护这些专利免受潜在的第三方挑战。我们是否有能力保护我们的候选产品不被第三方未经授权制造、使用、销售、提供销售或进口 取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行专利下拥有的权利的程度。

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制药、生物技术和其他生命科学公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，重要的法律原则仍未解决，近年来已成为许多诉讼的主题。美国和其他国家/地区专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值。在过去十年中，美国联邦法院越来越多地在诉讼中宣布制药和生物技术专利无效，这些诉讼往往基于专利法解释的变化。此外，确定一项专利申请或专利权利要求符合可专利性的所有要求是基于法律适用和判例的主观确定。无法保证由美国专利商标局或USPTO，或由美国法院或其他事实审查员，或相应的外国国家专利局或法院对权利要求是否满足所有可专利性要求作出最终裁决 。因此，我们无法预测在我们拥有的专利或专利申请中可能允许或执行的权利要求的广度。

我们 不能保证我们的任何专利申请将被发现是可申请专利的，包括我们自己的现有技术出版物或专利文献，或将作为专利发布。我们也不能保证我们未决和未来的专利申请可能提出的任何索赔的范围，也不能保证任何潜在的第三方可能挑战我们的专利和专利申请在美国或外国司法管辖区的专利性、有效性或可执行性的任何诉讼的结果。任何此类挑战，如果成功，都可能限制对我们的产品和当前或未来的候选产品的专利保护，和/或对我们的业务造成实质性损害。

除了在诉讼期间提出挑战外，第三方还可以使用授权后审查和各方间审查程序来质疑我们在美国的专利的有效性，一些第三方一直在利用这些程序来取消竞争对手已发布专利的部分或全部权利要求。对于2013年3月16日或更晚提交的专利，第三方可以在专利发布后9个月的窗口内 提交授权后审查申请。如果专利的有效申请日期在2013年3月16日之前，可以在专利发布后立即提交各方之间的审查申请。对于有效提交日期为2013年3月16日或更晚的专利，可以在提交授权后复审申请的九个月期限届满后， 提交各方间复审申请。授予后复审程序可以基于任何无效理由提起，而当事各方之间的复审程序只能根据已公布的现有技术和专利提出无效质疑。USPTO的这些对抗性诉讼在没有推定美国专利在美国联邦法院诉讼中的有效性的情况下审查专利主张，并使用比在美国联邦法院诉讼中使用的更低的举证责任。因此，通常认为，竞争对手或第三方在USPTO授权后审查或各方间审查程序中宣布美国专利无效比在美国联邦法院的诉讼中无效更容易。如果我们的任何专利在这样的USPTO诉讼中受到第三方的挑战，不能保证我们将 成功地捍卫该专利，这可能会导致我们失去被质疑的专利权。

在欧盟，第三方可以通过向欧洲专利局提交反对意见来挑战我们专利的有效性。反对党委员会的不利裁决可能导致欧洲专利的范围缩小或无效。如果我们的任何欧洲专利在此类 异议诉讼中受到第三方的挑战，不能保证我们会成功地捍卫该专利，这可能会导致我们失去被质疑的专利权。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

•

我们可能无法生成足够的数据来支持完整的专利申请，以保护我们一个或多个计划中的整个开发范围；

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•

我们的一个或多个未决专利申请可能不会成为已颁发的专利，或者如果已发布，则专利主张将具有足够的范围来保护我们的技术、为我们提供商业上可行的专利保护或为我们提供任何竞争优势；

•

如果我们的待定申请作为专利颁发，则根据美国或外国法律，这些申请可能会被第三方质疑为无效或不可执行。

•

在我们的相关专利到期之前，我们可能无法将AMX0035成功商业化；

•

我们可能不是第一个做出我们每项专利和未决专利申请所涵盖的发明的公司；或者

•

我们可能不会开发可单独申请专利的其他专有技术或候选产品。

此外，如果我们无法获得和保持对AMX0035或任何未来候选产品的专利保护，或者在此类专利保护到期的情况下，通过为后续 适应症进一步开发产品或候选产品来扩展我们的产品组合可能不再具有成本效益。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到实质性的不利影响，我们的业务将受到损害。

除了专利之外，我们还可能依靠商业秘密来保护我们的专利候选产品，尤其是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。商业秘密很难保护。我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问、承包商和合作者签订保密协议和发明转让协议来部分保护我们的机密专有信息。这些协议旨在保护我们的专有信息。但是，我们不能确定已经与所有相关方签订了此类协议，我们也不能确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发基本上 同等的信息和技术。例如，我们的员工、顾问、承包商、外部科学合作者和其他顾问可能无意或故意向竞争对手披露我们的信息。强制要求第三方实体非法获取并使用我们的任何商业秘密是昂贵和耗时的，结果不可预测，我们可能无法针对此类违规行为获得足够的补救措施。我们还试图通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全来保护我们机密专有信息的完整性和机密性，但这些安全措施 可能会被破坏。此外，美国以外的法院有时也不太愿意保护商业机密。此外，我们的竞争对手可以自主开发同等的知识、方法和技术诀窍。值得注意的是, 受商业秘密保护的专有技术不会抢占独立开发的同等技术的专利权，即使这种同等技术是在受商业秘密保护的技术之后发明的。如果我们的任何机密专有信息由竞争对手合法获取或独立开发，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。这个

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美国专利的专利期限可以通过专利期限调整来延长，这会补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政延误而造成的损失；如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短专利期限。

可能有多种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。

在美国，1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》允许专利期限在正常到期后延长最多五年，以补偿专利所有者因漫长的监管审批过程而失去可执行的专利期限。PTE仅限于批准的适应症(或延期期间批准的任何其他适应症)。我们期待着在美国申请PTE。在我们起诉专利的其他国家/地区可能也有类似的延期，我们同样预计会申请 这样的延期。

这种专利期的延长并不是有保证的，而且需要满足许多要求。我们可能因为未能在适用期限内申请、未能在相关专利到期前申请或未能以其他方式满足众多适用要求中的任何一项而无法获得延期。此外，适用的 当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的 专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够在我们的专利到期后通过参考我们的临床和临床前数据获得竞争产品的批准，并比其他情况下更早推出他们的 产品。如果出现这种情况，可能会对我们的创收能力产生实质性的不利影响。

美国和其他司法管辖区专利法解释的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国国会负责通过确立可专利性标准的法律。与任何法律一样，实施取决于联邦机构和联邦法院对法律的解释。对专利标准的解释在美国专利商标局内部以及包括最高法院在内的各个联邦法院之间可能会有很大差异。 最近，最高法院对几个专利案件做出了裁决，一般限制了可以申请专利的发明的类型。此外，关于对可专利性标准的解释，最高法院还没有果断解决的问题。由于没有最高法院的明确指导，美国专利商标局在解释专利法和标准时变得越来越保守。

除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，美国的法律环境还造成了关于专利价值的不确定性。根据国会的任何行动、联邦下级法院和最高法院未来的裁决以及美国专利商标局的解释，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，并可能削弱我们获得新专利或强制执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。

我们可能无法在世界各地强制执行我们的知识产权。

在世界上所有国家/地区对我们的候选产品申请、起诉、强制执行和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们的知识产权在一些国家和地区

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美国以外的国家可能没有美国的国家那么广泛。对可专利性的要求在某些国家可能有所不同，尤其是在发展中国家；因此，即使在我们确实寻求专利保护的国家，也不能保证任何专利将与涵盖我们产品的权利要求一起发布。

此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响 。此外，美国和欧盟以外的一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧盟的法律。许多公司在保护和捍卫某些外国司法管辖区的知识产权方面遇到了严重的 问题。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国和欧盟以外的某些国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区内销售或进口由我们的发明制成的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发和销售他们自己的产品，此外，如果我们执行专利以阻止侵权活动的能力不足，竞争对手可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区。这些产品可能与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

执行我们专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移到 。此外，此类诉讼可能会使我们的专利面临被宣布无效或无法强制执行的风险，或被狭隘地解释为无效，并可能使我们的未决专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，虽然我们打算在产品的主要 市场保护我们的知识产权，但我们不能确保如果获得批准，我们将能够在我们希望销售产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。

其他人可能会挑战我们的发明权或要求我们知识产权的所有权权益，这可能会使我们的知识产权面临诉讼，并对其前景产生重大不利影响。

第三方或前雇员或合作者可以要求我们或我们的许可人的一个或多个专利或其他专有或知识产权的发明权或所有权权益。第三方可以对我们提起法律诉讼，并寻求金钱赔偿和/或禁止对受影响的产品或产品进行临床测试、制造和营销。虽然我们目前不知道第三方就我们的专利或其他知识产权的库存或所有权提出的任何索赔或主张，但我们不能 保证第三方不会主张任何此类专利或知识产权的索赔或利益。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权， 例如对AMX0035或任何未来产品候选产品重要的知识产权的独家所有权或使用权。此外，无论结果如何，如果我们卷入任何诉讼，都可能消耗我们很大一部分资源，并导致我们的技术和管理人员大量分心。

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如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权，这类诉讼可能代价高昂且耗时，并可能阻止或推迟我们开发或商业化AMX0035或任何未来的候选产品。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们在不侵犯第三方知识产权和其他专有权利的情况下开发、制造、营销和销售我们的候选产品的能力。但是，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。第三方可能拥有美国和非美国颁发的专利以及与化合物、化合物制造方法和/或用于治疗我们正在开发的AMX0035或任何未来候选产品的疾病适应症的方法相关的未决专利申请。如果发现任何第三方专利或专利申请涵盖AMX0035或任何未来的候选产品或它们的使用或制造方法，我们可能无法在未获得许可的情况下按计划自由制造或销售此类候选产品 该许可可能无法按商业合理条款提供，或者根本无法获得。

生物技术和制药行业有大量的知识产权诉讼，我们可能会成为与我们的候选产品有关的知识产权诉讼或其他对抗性诉讼的一方或受到威胁，包括在美国或国外的专利侵权诉讼。可能存在与AMX0035或任何未来候选产品的组成、使用或制造有关的材料、配方、制造方法或处理方法的第三方专利或专利申请。当我们定期搜索与我们的候选专利药物AMX0035相关的专利和专利申请时，我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括但不限于相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了美国和海外与AMX0035或任何未来产品候选产品在任何司法管辖区的商业化相关或必要的每一项和 每项专利和待决申请。由于专利申请可能需要数年时间才能 发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致已颁发的专利被AMX0035或任何未来的候选产品指控侵权。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。相应地，, 第三方可能会根据现在存在的或未来出现的知识产权向我们提出侵权索赔。知识产权诉讼的结果 受到不确定因素的影响，这些不确定因素无法预先充分量化。制药和生物技术行业产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用或制造方法。专利提供的保护范围取决于法院的解释，解释并不总是一致的。如果我们被起诉侵犯专利， 我们需要证明我们的候选产品、产品或方法没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。证明无效是困难的 。例如，在美国，证明无效性需要出示明确和令人信服的证据，以推翻对已颁发专利享有的有效性的推定。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额成本，我们管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会严重损害我们的业务和经营业绩。此外，对我们提出索赔的当事人 可能比我们更有效地承担复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源，而我们可能没有足够的资源来成功完成这些诉讼。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被迫停止开发、制造或商业化侵权候选产品，包括法院命令。

72

或产品。或者，我们可能需要从该第三方获得许可，才能使用侵权技术并继续开发、制造或销售侵权候选产品或产品。如果我们被要求获得许可才能继续制造或销售受影响的产品，我们可能需要支付巨额版税或授予我们的专利交叉许可。但是，我们无法 向您保证任何此类许可证都将以可接受的条款提供(如果有的话)。最终，我们可能会因为专利侵权或侵犯其他知识产权的索赔而被阻止将产品商业化，或被迫停止某些方面的业务运营。此外，知识产权诉讼的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化，包括证人的举止和可信度以及任何敌方的身份。在知识产权案件中尤其如此，这些案件可能取决于专家就专家可能合理地不同意的技术事实所作的证词。此外，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术；此外，它可能包含阻碍或摧毁我们在商业市场上成功竞争的能力的条款。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判对重大金钱损害负责，包括三倍的损害赔偿和律师费。侵权发现可能会阻止我们将AMX0035或任何未来的候选产品商业化，或迫使我们停止部分业务运营, 这可能会损害我们的业务。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼相关的大量发现 ，我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或我们挪用了他们的知识产权，或者要求我们 认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的许多现任和前任员工以及我们的授权方现任和前任员工，包括我们的高级管理层，都曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括一些可能是竞争对手或潜在竞争对手的公司。其中一些员工，包括我们 高级管理层的成员，可能签署了与之前的 雇佣相关的专有权、保密和竞业禁止协议或类似协议。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些员工可能会被要求使用或披露任何此类第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来对此类索赔进行辩护。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能遭受损害或失去关键人员、宝贵的知识产权或人员的工作成果，这可能会阻碍或阻止我们的技术商业化，进而可能对我们的商业开发努力产生重大影响。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。此类许可证可能无法以商业上合理的条款 获得，或者根本无法获得。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商 签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法成功地与每一方执行此类协议，这些各方实际上

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开发我们视为自己的知识产权，这可能会导致我们对此类知识产权的所有权提出索赔或对我们提出索赔。如果我们未能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩此类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并 分散我们的高级管理层和科学人员的注意力。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们的商标中建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们的商标依赖于注册和普通法保护。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者 可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。在商标注册过程中，我们可能会收到拒绝。尽管我们将有机会 回应这些拒绝，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并 寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。此外，我们计划在美国使用的任何产品名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。FDA通常会对建议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。 如果FDA反对我们建议的任何产品名称，我们可能需要花费大量额外资源，以确定符合适用商标法、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的可用替代名称。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

知识产权不一定能解决我们业务面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能 无法充分保护我们的业务，或使我们无法保持竞争优势。以下示例是说明性的：

•

其他公司可能能够生产与AMX0035竞争的产品，例如Turso单一疗法，或我们未来的任何候选产品，但不在我们拥有的专利权利要求的涵盖范围内；

•

其他公司可以独立开发类似或替代技术或以其他方式规避我们的任何技术 而不侵犯我们的知识产权；

•

我们或我们的任何合作者可能不是第一个发明我们拥有的专利或专利申请所涵盖的发明的人；

•

我们或我们的任何合作者可能不是第一个提交专利申请的人，这些专利或专利申请涵盖我们或他们拥有或已经获得许可、或将拥有或将获得许可的某些专利或专利申请；

•

我们正在处理的专利申请有可能不会产生已颁发的专利；

•

我们拥有的已颁发专利可能不会为我们提供任何竞争优势，或者可能会因竞争对手的法律挑战而被认定为无效或不可执行；

•

我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家或有研究和开发安全港法律的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中获得的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；

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•

我们的专利或专利申请的所有权可能会受到第三方的挑战；

•

第三方的专利或第三方的待定或未来申请，如果发布，可能会对我们的业务产生不利影响；以及

•

专利实施既昂贵又耗时，而且难以预测；因此，我们可能无法针对竞争对手强制实施我们的任何专利。

我们依赖第三方进行研发和制造，这要求我们共享我们的商业秘密，这增加了我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性，而与员工和第三方签订的保密协议可能无法充分防止商业秘密的泄露并保护其他 专有信息。

我们认为专有的商业秘密或机密专有技术和非专利专有技术对我们的业务非常重要。我们可能依靠商业秘密或机密技术来保护我们的技术，尤其是在我们认为专利保护价值有限的情况下。我们依赖第三方进行研究和开发工作，并预计未来我们的专利候选产品AMX0035和任何未来候选产品的制造都将依赖第三方。我们 还希望与第三方合作开发AMX0035和任何未来的候选产品。作为上述合作的结果，我们有时必须与我们的合作者分享商业秘密。

商业秘密或机密专有技术可能很难作为机密进行维护。为保护此类 信息不被竞争对手披露或窃取，我们的政策是要求我们的员工、顾问、承包商和顾问在开始研究或披露专有信息之前与我们签订保密协议以及材料转让协议、咨询 协议或其他类似协议。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的行业机密。但是，现任或前任员工、顾问、承包商和顾问可能无意或故意向竞争对手披露我们的机密信息，保密协议可能无法在未经授权泄露机密信息的情况下提供足够的补救措施。共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中并入他人的 技术中、或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务和运营结果产生不利影响。强制要求第三方非法获取并使用商业秘密或机密技术是昂贵、耗时且不可预测的。此外，保密协议的可执行性可能因管辖范围的不同而不同。

此外，这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力 ，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业机密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

我们可能需要从第三方获取或许可知识产权，而此类许可可能无法获得或可能无法以商业合理的条款获得。

第三方可以持有知识产权，包括对开发其他未来候选产品非常重要或必要的专利权。我们可能有必要使用

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一个或多个第三方的专利或专有技术，将我们当前和未来的候选产品商业化。如果我们无法直接获得此类知识产权，或在需要时或按商业上合理的条款从此类第三方获得此类知识产权的许可，我们将有可能推迟将未来其他候选产品商业化的能力。

其他地方描述的与我们的知识产权有关的风险也适用于我们可能获得许可的知识产权，如果我们或我们的许可人未能获得、维护、捍卫和执行这些权利，可能会对我们的业务产生不利影响。在某些情况下，我们可能无法控制我们许可的专利的起诉、维护或强制执行，并且可能没有足够的能力为此类专利的专利起诉、维护和辩护流程提供投入，未来的潜在许可人可能无法 采取我们认为必要或适宜的步骤来获取、维护、辩护和强制执行许可的专利。

与我们的业务运营、员工事务和管理增长相关的风险

大流行、流行病或传染病的爆发，例如持续和正在演变的新冠肺炎大流行，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，包括我们的临床前研究、临床试验、我们依赖的第三方、我们的供应链、我们筹集资金的能力、 我们开展常规业务的能力和我们的财务业绩。

我们面临与公共卫生危机相关的风险，例如持续和不断演变的新冠肺炎大流行。这场大流行以及各国政府为应对大流行而实施的政策和条例，往往指示企业和政府机构停止在实际地点的非必要业务，禁止某些非必要的集会和停止非必要的旅行，也对企业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为出现了劳动力短缺，供应链中断，设施和生产中断，对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增。到目前为止，我们已经经历了新冠肺炎大流行的某些影响，包括不得不对我们的临床前和临床试验活动进行某些更改，例如安排某些非现场工作和执行非现场评估。例如，我们不得不修改我们的Centaur试验方案，以允许患者远程访问，而不是患者进行站点访问。此外，在某些情况下，我们被迫推迟了最近完成的AMX0035在AD中的第二阶段临床试验的某些地点的登记。不能保证我们不会遇到其他影响，例如被迫 进一步推迟或暂停登记、供应链可能中断、在未来的临床试验中招募患者时面临困难或额外成本，或者能够在我们预期的时间范围内实现我们的研究的完全登记，或者根本不能。

新冠肺炎大流行的影响已经并可能继续在社会的许多方面广泛存在，并可能继续对全球经济以及世界各地的企业和资本市场造成重大破坏。尽管政府实施的许多新冠肺炎限制措施已经放松，但新冠肺炎疫情最终可能对我们的业务、临床前研究、临床试验和财务结果产生影响的程度将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，也无法准确预测，包括导致新冠肺炎的病毒新变种和亚变种的出现，例如奥密克戎变种和亚变种，当前的疫苗接种可能对这些变种和亚变种效果较差或无效等。其他全球健康问题也可能导致我们或与我们接触的第三方所在国家的社会、经济和劳动力不稳定。

为了应对新冠肺炎疫情，我们继续采取 预防措施，旨在帮助将病毒对员工的风险降至最低，包括关闭或减少对我们执行办公室的访问，并暂时要求员工远程工作，暂停所有

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我们员工的非必要差旅以及阻碍员工参加行业活动和面对面的工作会议，所有这些都可能对我们的业务产生负面影响。

虽然我们一直与第三方制造商、分销商和其他合作伙伴密切合作，以管理我们的供应链活动并缓解新冠肺炎疫情对AMX0035生产的潜在中断，但如果尽管采取了疫苗接种努力，新冠肺炎疫情仍在很长一段时间内继续造成社会和商业中断，我们的供应链和运营可能会出现重大和实质性的中断，以及AMX0035和任何未来候选产品的制造和供应方面的相关延迟 。任何此类供应中断，包括采购对我们的研发活动至关重要的项目以及确保此类活动所需产品的制造时段的中断，都可能对我们启动和完成临床前研究或临床试验以及产生我们候选产品的销售和收入(如果获得批准)的能力产生不利影响，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大 不利影响。

新冠肺炎大流行已经并可能在未来影响到位于受影响地区的第三方CRO的员工，我们依赖这些CRO进行临床试验。如果当前控制新冠肺炎大流行的努力不成功，如果病毒或病毒任何变体的传播增加，或者如果出现新的变体、病毒或大流行，我们可能会经历其他中断，可能会严重影响我们的业务和临床试验，包括：

•

我们商业化努力的延迟或困难；

•

延迟或难以招募患者参加我们的临床试验；

•

临床站点启动的延迟或困难，包括招聘临床站点调查员和临床站点工作人员的困难；

•

转移医疗资源，使其远离临床试验的进行，包括转移用作我们临床试验地点的地点或设施，以及支持我们进行临床试验的工作人员，包括我们训练有素的治疗师，或者减少地点资源的缺勤；

•

由于联邦、州或国家政府、雇主和其他方面强加或建议的旅行限制，或临床试验受试者访问和研究程序中断，如临床试验地点监测等关键临床试验活动中断，其发生可能影响临床试验数据的完整性；

•

参加我们临床试验的参与者在临床试验进行期间感染新冠肺炎或其他病毒或疾病的风险，这可能会影响临床试验的结果，包括增加观察到的不良事件或患者退出试验的数量；

•

员工资源的限制，否则将专注于进行我们的临床试验，包括由于员工或他们的家人生病或员工希望避免与大群人接触；

•

延迟收到监管部门的授权以启动我们未来的临床试验；

•

临床地点延迟收到进行临床试验所需的用品和材料；

•

全球运输中断，可能会影响临床试验材料的运输，例如我们临床试验中使用的AMX0035；

•

作为应对新冠肺炎大流行或其他大流行的一部分，当地法规的变化可能需要我们改变进行临床试验的方式，这可能会导致意想不到的成本，或者完全停止临床试验；

•

由于研发实验室设施的限制或有限的操作而中断或延迟临床前研究 ；

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•

由于员工资源有限或政府雇员被迫休假，与当地监管机构、道德委员会和其他重要机构和承包商的必要互动出现延误；以及

•

FDA、加拿大卫生部、EMA或其他监管机构拒绝接受美国、加拿大或欧盟以外受影响地区或其他相关地区的临床试验数据。

新冠肺炎大流行或未来的任何大流行或类似中断对患者登记或治疗，或AMX0035和任何未来候选产品的开发产生的任何负面影响，都可能导致临床试验活动代价高昂的延误，这可能对我们获得监管部门批准并将AMX0035和任何未来候选产品商业化的能力产生不利影响，如果获得批准，将增加我们的运营费用，这可能对我们的财务业绩产生重大不利影响。新冠肺炎疫情过去也曾导致公开股票市场大幅波动，并对美国和全球经济造成干扰，未来的任何疫情或类似的破坏都可能导致进一步的市场混乱。任何这种波动性和经济混乱的加剧，都可能使我们更难以有利的条件筹集资金，或者根本不是。如果我们或与我们接触的任何第三方再次遭遇停工或其他业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性的负面影响，这可能会对我们的业务以及我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。如果新冠肺炎大流行或未来的任何大流行或类似的中断对我们的业务和财务业绩产生不利影响，它可能还会 增加本风险因素一节中描述的许多其他风险，例如与我们临床试验的时间和完成以及我们获得未来融资的能力有关的风险。

我们目前正处于经济不确定和资本市场混乱的时期，地缘政治不稳定、俄罗斯和乌克兰之间持续的军事冲突以及创纪录的通胀都对我们的业务、财务状况和运营结果产生了重大不利影响。

随着地缘政治紧张局势的升级以及俄罗斯和乌克兰之间的军事冲突，美国和全球市场正在经历动荡和破坏。2022年2月，俄罗斯军队开始对乌克兰进行全面军事入侵。尽管正在进行的军事冲突的持续时间和影响非常不可预测，但乌克兰的冲突导致了市场混乱，包括商品价格、信贷和资本市场的大幅波动，以及供应链中断，这导致了全球创纪录的通胀。我们正在继续监测通货膨胀、乌克兰局势和全球资本市场，并评估其对我们业务的潜在影响，包括对我们生产AMX0035或其他未来候选产品所依赖的供应链的影响。

尽管到目前为止，我们的业务尚未受到俄罗斯和乌克兰之间持续的军事冲突、地缘政治紧张局势或创纪录的通胀的实质性影响，但无法预测我们的业务在短期和长期内将受到多大程度的影响，或这些问题可能以何种方式影响我们的业务。乌克兰冲突的程度和持续时间、地缘政治紧张局势、创纪录的通胀以及由此造成的市场混乱是无法预测的，但可能是巨大的。任何此类中断也可能放大我们面临的其他风险的影响。

为食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构提供的资金不足，包括政府停摆或这些机构运作的其他中断，可能会阻碍它们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止

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这些机构无法履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、 雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对美国证券交易委员会和我们业务可能依赖的其他政府机构的资助，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会延长新产品候选产品由必要的 政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

我们严重依赖我们的高管、主要顾问和其他人，失去他们的服务将对我们的业务造成严重损害。

我们的成功取决于我们是否有能力聘用和留住现任高管、主要顾问和其他人的服务，包括联席首席执行官乔什·科恩和贾斯汀·克利、首席财务官詹姆斯·弗雷茨、全球商务主管兼首席商务官玛格丽特·奥林格以及临床研发全球主管兼首席医疗官帕特里克·耶拉米安。我们已经与Cohen先生、Klee先生、Frates先生、Olinger女士和Yeramian博士签订了雇佣协议，但他们可以随时终止与我们的雇佣关系。失去他们的服务可能会阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。

我们在生物技术和制药行业的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质管理、科学和医疗人员的能力。近年来，我们行业的管理人员流失率很高。更换高管或其他关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。

从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，考虑到众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些额外的关键员工。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。

我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，来帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于其他实体，并可能根据与这些实体的咨询或咨询合同做出承诺，这可能会限制我们对他们的可用性。如果我们无法继续吸引和留住高素质人才，我们开发和商业化AMX0035或任何未来候选产品的能力将受到限制。

我们只有有限数量的员工来管理和运营我们的业务。

截至2022年6月30日，我们有226名全职员工。我们对AMX0035开发的关注要求我们优化现金使用，并在高度集中的环境下管理和运营我们的业务

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高效的方式。我们不能向您保证，我们将能够雇佣和/或保留足够的人员来开发AMX0035或运营我们的业务和/或实现我们原本寻求实现的所有目标 。

我们的员工、独立承包商、顾问、合作者和CRO可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临员工、独立承包商、顾问、合作者和CRO可能从事欺诈行为或其他 非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动：

•

FDA法规或类似的非美国监管机构的类似法规，包括要求向此类机构报告真实、完整和准确信息的法律；

•

制造标准；

•

由类似的非美国监管机构制定和执行的联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及类似的法律法规；以及

•

要求准确报告财务信息或数据的法律。

受这些法律约束的活动还包括不当营销、使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息， 在我们的临床前研究或临床试验中制造欺诈性数据，或非法挪用产品材料，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止 不当行为，我们采取的检测和防止此类活动的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因 未能遵守此类法律、标准或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、 罚款、交还、诚信监督和报告义务、可能被排除在参与Medicare、Medicaid和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来 收益，以及削减我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生实质性的不利影响。

我们希望扩大我们的组织，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们目前预计将继续大幅增加我们的员工数量和业务范围，特别是在监管事务和销售、营销和分销领域，并支持我们的上市公司运营。为了管理这些增长活动，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。我们的管理层可能需要投入大量精力来管理这些增长活动。此外，我们的预期增长可能需要我们搬迁到该国不同的地理区域。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张或搬迁，留住关键员工，或确定、招聘和培训更多合格的人员

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人员。我们无法有效地管理我们业务的扩展或搬迁，这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致运营失误、失去业务机会、员工流失以及剩余员工的生产率下降。我们的预期增长还可能需要大量资本支出，并可能将财务资源从其他项目中分流出来，例如开发其他候选产品。如果我们不能有效地管理我们的预期增长，我们的费用可能会比预期增加得更多，我们的创收能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略，包括AMX0035或任何未来候选产品的成功商业化。

与我们的普通股和本次发行相关的风险

如果您在本次发行中购买我们的普通股，您将立即遭受重大稀释。

我们普通股的发行价大大高于我们普通股的每股有形账面净值，预计截至2022年6月30日，每股有形账面净值为3.29美元。基于每股32.00美元的公开发行价，您将立即经历每股25.97美元的摊薄，即本次发行生效后我们的预计每股有形账面净值与普通股每股公开发行价之间的差额 。这意味着您将支付比我们的总有形资产减去我们的总负债除以已发行普通股数量的每股价格。此外，如果承销商行使购买额外股份的选择权，或我们之前发行的选择权和其他以低于公开发行价的价格收购普通股的权利被行使，您将经历进一步的稀释。此外，如果行使或转换购买我们未来可能发行的普通股的期权或其他权利，或者我们以低于当时有形账面净值的价格发行额外的 普通股，您还可能经历额外的摊薄。有关更多信息，请参见？稀释。？

我们 股票的价格可能会波动，您可能会损失全部或部分投资。

我们普通股的交易价格可能波动很大， 可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括交易量有限。除了本风险因素部分和本招股说明书中的其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：

•

我们正在进行的和未来的临床前研究和临床试验的开始、登记或结果，或任何未来的临床前研究或临床试验，我们可以对AMX0035和任何未来的候选产品进行研究，或对我们当前和任何未来候选产品的开发状态进行更改；

•

针对AMX0035或任何未来候选产品的任何其他监管提交，以及与适用监管机构对此类提交的审查有关的任何不利发展或认为不利的发展，包括但不限于FDA拒绝提交信函或请求提供更多信息；

•

我们的临床前研究和临床试验出现不良结果或延迟；

•

我们决定启动临床试验，不启动临床试验，或终止现有临床试验；

•

不利的监管决定，包括未能获得AMX0035和任何未来候选产品的监管批准 ；

•

适用于AMX0035和任何未来候选产品的法律或法规的变化，包括但不限于批准的临床试验要求；

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•

如果获得批准，无法获得AMX0035和任何未来产品候选产品的保险和足够的补偿；

•

医疗保健支付制度结构的变化；

•

我们与任何制造商、供应商、许可方、未来的合作伙伴或其他战略合作伙伴关系的任何变化；

•

我们无法为任何经批准的药品获得足够的产品供应，或无法以可接受的价格这样做；

•

如果需要，我们无法建立合作关系；

•

我们未能成功地将AMX0035和任何未来的候选产品商业化；

•

关键科学技术人员或管理人员的增减；

•

与使用AMX0035和任何未来候选产品相关的意外严重安全问题；

•

介绍我们或我们的竞争对手提供的新产品或服务，或发布或公布竞争对手候选产品的临床试验结果。

•

我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺；

•

我们有能力有效地管理我们的增长；

•

季度经营业绩的实际或预期变化；

•

我们的现金状况和开支率；

•

我们未能达到投资界的估计和预测，或我们可能以其他方式提供给公众的；

•

发表关于我们或本行业的研究报告或正面或负面建议或撤回证券分析师的研究报道 ；

•

同类公司的市场估值变化；

•

股票市场的整体表现；

•

发行债务证券或股权证券；

•

我们或我们的股东在未来出售我们的普通股，或认为可能发生此类出售；

•

本公司普通股成交量；

•

会计惯例的变化；

•

内部控制不力；

•

与专有权有关的纠纷或其他发展，包括专利、诉讼事项以及我们为我们的技术获得专利保护的能力；

•

重大诉讼，包括专利或股东诉讼；

•

总体政治、地理和经济条件，包括新冠肺炎大流行的影响、历史高位通胀、利率上升和乌克兰不断演变的冲突；以及

•

其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的。

82

此外，股票市场，特别是制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。

不稳定的市场、经济、政治和地理条件可能会对我们的业务、财务状况和股价产生严重的不利影响。

正如广泛报道的那样，全球信贷和金融市场在过去几年中经历了极端的波动和 中断，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长放缓、通货膨胀率上升、失业率上升和经济稳定性的不确定性 ，包括最近与持续和不断演变的新冠肺炎大流行和乌克兰冲突有关的不确定性。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续的不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。 我们的业务还可能受到地缘政治事件(如乌克兰局势)造成的波动的影响。如果当前的股票和信贷市场恶化或没有改善，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。此外，我们的股价可能会下跌，部分原因是股票市场的波动和整体经济低迷。

如果不能以有利的条件及时获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生重大不利影响，并可能要求我们推迟、缩减或停止一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们潜在的许可证内或收购。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法挺过经济困难时期，这可能会直接影响我们按时按预算实现运营目标的能力。

我们是一家新兴成长型公司和一家较小的报告公司， 适用于新兴成长型公司和较小报告公司的报告要求降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家新兴的成长型公司。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括不需要遵守2022年《萨班斯-奥克斯利法案》或《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的审计师认证要求，减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬和股东批准之前未获批准的任何金降落伞付款进行非约束性咨询投票的要求。我们可以成为新兴成长型公司，直到2027年12月31日，尽管情况可能导致我们更早失去这一地位，包括如果我们成为1934年《证券交易法》(经修订)或《交易法》下规则12b-2所定义的大型加速申请者，或者如果我们在该时间之前的任何财年的年总收入为12.35亿美元或更多，在这种情况下，我们将不再是新兴成长型公司，或者，如果我们在该时间之前的任何三年期间发行超过10亿美元的不可转换债券，在这种情况下，我们将立即停止成为一家新兴的成长型公司。即使在我们不再有资格成为新兴成长型公司后，我们 仍有资格成为较小的报告公司，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案 第404条的审计师认证要求，以及在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务

83

条语句。投资者可能会发现我们的普通股不那么有吸引力，因为我们可能会依赖这些豁免。我们可能会利用报告规模较小的公司可获得的某些按比例披露的信息，并且只要我们的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个营业日低于2.5亿美元，或我们在最近结束的财年的年收入低于1,000万美元，并且我们的非关联方持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个营业日衡量低于7,000万美元，我们就可以利用这些按比例披露的信息。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这一规定允许新兴成长型公司推迟采用对上市公司和私营公司具有不同生效日期的会计准则，直到这些准则适用于私营公司为止。我们已选择利用这一豁免来遵守新的或修订的会计准则，因此我们将不会像其他非新兴成长型公司的上市公司那样受到采用新的或修订的会计准则的相同要求。

我们在使用此次发行的净收益方面拥有广泛的自由裁量权，并可能以您不同意的方式投资或使用收益，以及可能不会为您的投资带来回报的方式。

尽管我们目前打算按照本招股说明书中有关使用收益净额一节中所述的方式使用此次发行的净收益，但我们的管理层在使用本次发行的净收益时将拥有广泛的自由裁量权，并且可以以不会改善我们的运营业绩或提升我们普通股价值的方式使用收益。您将没有机会影响我们如何使用此次发行的净收益的决定。如果我们的管理层未能有效地使用这些资金，可能会导致财务损失，从而损害我们的业务，导致我们的普通股价格下跌，并推迟AMX0035或任何未来候选产品的开发。在使用之前，我们可能会将此次发行的净收益以不产生收入或贬值的方式进行投资。

我们总流通股的很大一部分可能会在 市场上出售，这可能会导致我们普通股的市场价格大幅下降，即使我们的业务表现良好。

我们的普通股在任何时候都可能在公开市场上出售。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。截至2022年6月30日，我们有58,533,226股已发行普通股，这些普通股可以立即在公开市场上不受限制地转售，除非由我们的关联公司或现有股东持有，但须遵守锁定协议。此外，持有合计约1,730万股本公司普通股的股东有权在符合特定条件的情况下，要求我们提交其股票的登记说明，或将其股份纳入我们可能为自己或其他股东提交的登记说明中。

我们预计在可预见的未来不会为我们的股本支付任何现金股息。因此，股东必须依赖资本增值(如果有的话)才能获得投资回报。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前计划保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的运营、发展和增长提供资金。此外，未来任何债务或信贷协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

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我们普通股的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东中，可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。

我们的高管和董事，加上持有我们已发行普通股5%以上的股东，拥有我们普通股的很大一部分。因此，这些股东共同行动，将能够对提交给我们股东审批的所有事项以及我们的管理和事务产生重大影响。例如，如果这些股东选择共同行动，他们将显著影响董事的选举以及对我们所有或基本上所有资产的任何合并、合并或出售的批准。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，因为我们的股东可能认为这符合他们的最佳利益。

特拉华州的法律和我们修订并重述的公司注册证书或我们的公司注册证书、修订和重述的章程或我们的 附例中的条款可能会使合并、要约收购或代理权竞争变得困难，从而压低我们普通股的交易价格。

公司注册证书和章程的条款 可能会延迟或阻止涉及实际或潜在的控制权变更或管理层变更的交易，包括股东可能因其股份而获得溢价的交易，或者我们的股东可能认为符合其最佳利益的交易。因此，这些规定可能会对我们普通股的价格产生不利影响。除其他事项外，我们的公司证书和 章程：

•

允许我们的董事会发行最多10,000,000股优先股，以及他们可能指定的任何权利、优先权和 特权(包括批准收购或我们控制权的其他变化的权利)；

•

规定经董事会决议方可变更授权董事人数；

•

规定我们的董事会或任何个人董事只有在有理由和 持有我们当时已发行的所有普通股至少66-2/3%投票权的持有人的赞成票的情况下才能被免职；

•

规定，除法律另有要求外，所有空缺，包括新设立的董事职位，均可由当时在任的董事投赞成票，即使不足法定人数；

•

把我们的董事会分成三个级别；

•

要求我们的股东采取的任何行动必须在正式召开的股东年度会议或特别会议上进行，而不是经书面同意；

•

规定寻求在股东会议上提出建议或在股东会议上提名董事选举候选人的股东必须及时提供书面通知，并对股东通知的形式和内容提出要求；

•

不规定累积投票权(因此，允许有权在任何董事选举中投票的普通股多数股份的持有人选举所有参加选举的董事，如果他们应该这样做的话)；

•

规定我们的股东特别会议只能由董事会根据授权董事总数的多数通过的决议召开；以及

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•

规定特拉华州衡平法院是根据州、成文法和普通法提起的下列 诉讼或诉讼的唯一和独家论坛：(I)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；(Ii)声称我们的任何现任或前任董事、管理人员或其他员工违反对我们或我们的股东的受托责任的任何诉讼或诉讼；(Iii)因或依据《特拉华州公司法》、我们的公司注册证书或公司章程的任何规定而对我们或我们的任何现任或前任董事、高级职员或其他雇员提出索赔的任何诉讼或程序；(Iv)解释、应用、强制执行或确定我们的公司注册证书或公司章程的有效性的任何诉讼或程序；(V)特拉华州公司法赋予特拉华州衡平法院管辖权的任何诉讼或程序；和(Vi)针对我们或我们的任何董事、高级职员或其他雇员提出索赔的任何诉讼，在所有情况下，在法律允许的最大范围内，并受法院对被指定为被告的不可或缺的各方拥有个人管辖权的限制， 受内部事务原则管辖，但我们公司注册证书和章程中的这些规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，或联邦法院具有专属管辖权的任何其他索赔；并规定，除非我们书面同意在法律允许的最大范围内选择替代法院，否则美利坚合众国联邦地区法院应是解决根据修订后的《1933年证券法》或《证券法》提出诉因的任何申诉的独家论坛。

除本公司董事会有权发行优先股并指定任何权利、优惠和特权外，任何这些条款的修订都需要得到持有当时已发行普通股的至少66-2/3%的持有者的批准。

此外，作为一家特拉华州公司，我们受特拉华州公司法第203条的约束。 这些条款可能禁止大股东，特别是那些拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的股东，在一段时间内与我们合并或合并。特拉华州公司可以通过在其原始公司注册证书中明确规定，或通过修改其公司注册证书或股东批准的章程来选择退出这一条款。然而，我们并没有选择退出这一条款。

我们的公司注册证书、章程和特拉华州法律中的这些和其他条款可能会使股东或潜在的收购者更难获得对我们董事会的控制权，或者发起当时我们的董事会反对的行动，包括推迟或阻碍涉及我们公司的合并、要约收购或代理权竞争。这些条款的存在可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并限制您在公司交易中实现价值的机会。

有关这些规定和其他规定的信息，请参阅股本说明。

我们有义务对财务报告制定并保持适当和有效的内部控制，任何未能保持这些内部控制的充分性都可能对投资者对我们公司的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条或第404条，我们将被要求提交一份由管理层提交的报告，内容包括截至2023年12月31日的财年财务报告内部控制的有效性。此评估将需要包括披露我们管理层在财务报告内部控制中发现的任何重大弱点。我们的独立注册会计师事务所将不会被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性，直到我们的第一份年度报告被要求

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在我们不再是《就业法案》中定义的新兴成长型公司，也不是年收入低于1亿美元的较小报告公司之后，向美国证券交易委员会提交申请。在我们被要求获得审计师认证的时候，如果我们有重大弱点，我们将收到我们的独立注册会计师事务所对我们的财务报告内部控制的负面意见。我们被要求每季度披露内部控制程序中的重大变化。

我们继续在必要时加强我们的财务报告系统和流程，以允许对财务报告实施有效的内部控制，以符合第404条的要求，这一过程成本高昂且具有挑战性。我们可能无法及时完成对财务报告的内部控制的评估、测试和任何必要的补救。我们遵守第404条将要求我们产生大量的法律、会计和其他合规费用，并花费大量的管理工作。我们目前没有内部审计小组。我们将需要聘请更多具有适当上市公司经验和技术会计知识的会计和财务人员和顾问，以制定和维护遵守第404条所需的财务报告内部控制。

我们已经确定了过去财务报告内部控制中的重大弱点。如果在评估和测试我们的财务报告内部控制时，我们发现未来期间还有一个或多个重大弱点， 我们将无法断言我们的财务报告内部控制有效。我们不能向您保证，我们对财务报告的内部控制在未来不会有更多的重大弱点。任何未能对财务报告进行有效的内部控制的行为都会严重抑制我们准确报告财务状况或经营结果的能力。如果我们无法得出我们对财务报告的内部控制 有效的结论，我们可能会对投资者对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制中的任何重大缺陷，或未能实施或维护上市公司所需的其他有效控制系统，也可能对我们进入资本市场的能力造成负面影响。

此外，有效的披露控制和程序使我们能够及时准确地披露我们必须披露的财务和非财务信息。作为一家上市公司，如果我们的披露控制和程序无效，我们可能无法准确和及时地报告我们的财务业绩或 进行其他披露，这可能导致我们报告的财务业绩或其他披露发生重大错报，导致投资者信心丧失，并导致我们普通股的市场价格下跌 。

我们的章程规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院将是我们与股东之间几乎所有纠纷的独家论坛，这可能会限制我们的股东就与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷获得有利的司法论坛的能力。

我们的附例规定，在法律允许的最大范围内，并在法院对被列为被告的不可或缺的 当事人拥有个人管辖权的情况下，特拉华州衡平法院是特拉华州成文法或普通法下下列类型诉讼或程序的独家法庭：

•

代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；

•

任何声称违反本公司任何现任或前任董事、高级职员或其他员工对本公司或本公司股东的受托责任的诉讼或程序；

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•

因或依据特拉华州公司法、我们修订和重述的公司注册证书或章程的任何条款而对我们或我们的任何现任或前任董事、高级管理人员或其他员工提出索赔的任何诉讼或程序；

•

解释、应用、强制执行或确定公司注册证书或公司章程的有效性的任何行为或程序；

•

特拉华州公司法赋予特拉华州衡平法院管辖权的任何诉讼或程序；以及

•

任何针对我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工提出索赔的行为，受 内部事务原则管辖。

该条款不适用于为执行《交易所法案》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼拥有同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。为了防止不得不在多个司法管辖区提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁等考虑因素，我们的公司注册证书进一步规定，美利坚合众国的联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛。虽然特拉华州法院已确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍可寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们期望有力地维护我们公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他司法管辖区的法院执行。

这些排他性法院条款可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。如果法院发现我们公司注册证书中的任何一项排他性法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决纠纷相关的进一步重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。

未来出售和发行我们的普通股或普通股购买权，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，未来我们将需要大量的额外资金来继续我们计划的运营，包括进行临床试验、商业化努力(如果我们能够获得任何AMX0035或任何未来候选产品的营销批准)、研究和开发活动，以及与运营上市公司相关的成本。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。此类出售还可能导致对我们现有股东的实质性稀释，新投资者可以获得优先于我们普通股持有者的权利、优惠和特权，包括本次发行中出售的普通股。

根据我们的2022年计划，我们的管理层有权向我们的员工、董事和顾问授予股票期权。此外，根据我们的2022年计划，我们为发行而保留的普通股数量将在每年的1月1日自动增加，从2023年1月1日开始，一直到2032年1月1日(包括2032年1月1日)，增加5.0%。

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上一历年12月31日本公司已发行股本的总数量，或本公司董事会确定的较少数量的股票。此外， 根据我们的ESPP，自2023年1月1日(至2032年1月1日)起，我们为发行预留的普通股数量将在每个日历年的1月1日自动增加，增量为(I)自动增持日期前一个日历月最后一天已发行普通股总数的1.0%，以及(Ii)1,210,000股；但在任何此类增加的日期之前，我们的董事会可以 确定增加的金额将少于第(I)和(Ii)款中规定的金额。除非我们的董事会选择每年不增加未来可供授予的股票数量，否则我们的股东可能会经历 额外的稀释，这可能会导致我们的股票价格下跌。

一般风险因素

作为一家上市公司，我们的运营成本很高，我们的管理层需要投入大量时间在合规计划上。

作为一家上市公司，我们产生了大量和持续的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有发生的。我们 受交易法的报告要求约束，其中要求我们向美国证券交易委员会提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，萨班斯-奥克斯利法案以及美国证券交易委员会和纳斯达克全球精选市场随后为实施萨班斯-奥克斯利法案条款而通过的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，2010年7月颁布了《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》，或称《多德-弗兰克法案》。多德-弗兰克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会在这些领域采取额外的规章制度，例如关于薪酬和代理访问的规定。新兴成长型公司和较小的报告公司可以免除其中某些要求，但我们可能需要比预算或计划更早地实施这些要求，从而产生意外费用。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预料的方式运营业务的方式。

我们预计，适用于上市公司的规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使某些活动更加耗时和成本高昂。如果这些要求将我们管理层和人员的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将减少我们的净收益或增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高产品或服务的价格。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员在我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

我们的电信或信息技术系统或我们的合作者、CRO、第三方物流提供商、分销商或其他承包商或顾问的网络攻击或其他故障可能会导致信息被盗、数据损坏和严重中断我们的业务运营。

我们、我们的合作者、我们的CRO、第三方物流提供商、分销商以及其他承包商和顾问利用信息技术或IT、系统和网络来处理、传输和

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存储与我们的业务活动相关的电子信息。随着数字技术的使用越来越多，网络事件的频率和复杂性也在增加，包括第三方使用被盗或推断的凭据访问员工帐户、计算机恶意软件、病毒、垃圾邮件或其他方式，以及蓄意攻击和试图未经授权访问计算机系统和网络。网络攻击 还可能包括网络钓鱼尝试或电子邮件欺诈，以将付款或信息传输给非预期收件人。这些威胁对我们、我们的合作伙伴、我们的CRO、第三方物流提供商、分销商和其他承包商和顾问的系统和网络的安全以及我们数据的机密性、可用性和完整性构成风险。不能保证我们将 成功地防止网络攻击或成功地减轻其影响。同样，不能保证我们的合作者、CRO、第三方物流提供商、分销商以及其他承包商和顾问将 成功地保护我们存储在其系统上的临床和其他数据。任何网络攻击、数据泄露或数据破坏或丢失都可能导致违反适用的美国和国际隐私、数据保护和其他法律，并使我们受到美国联邦、州和地方监管实体以及国际监管实体的诉讼和政府调查和诉讼，从而承担重大的民事和/或刑事责任。进一步, 我们的一般责任保险和公司风险计划可能不涵盖我们面临的所有潜在索赔，也可能不足以赔偿我们可能施加的所有责任；并且可能对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。例如，AMX0035或我们未来的任何候选产品的已完成、正在进行或未来的临床试验的临床试验数据的丢失可能会导致我们的开发和监管审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，由于网络攻击或其他数据安全漏洞，我们可能遭受声誉损害或面临诉讼或不利的监管行动，并可能因实施进一步的数据保护措施而产生重大额外费用。

我们使用净营业亏损和研发抵免来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。

截至2021年12月31日，美国联邦和州的净运营亏损分别为1.157亿美元和1.029亿美元，其中一些将于2034年到期。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们还分别有270万美元和160万美元的美国联邦研发税收抵免结转，这些抵免将于2029年开始到期。这些净营业亏损和税收抵免结转可能分别到期未使用和不可用于抵消未来的应税收入或纳税义务。 在2017年12月31日之后的纳税年度中产生的美国联邦和某些州的净营业亏损不受到期影响。联邦净营业亏损一般不能追溯到以前的纳税年度，但根据《冠状病毒援助、救济和经济安全法》，2018年、2019年和2020年产生的联邦净营业亏损可以追溯到产生亏损的纳税年度之前的五个纳税年度中的每一年。此外，在2020年12月31日之后的纳税年度中，在2017年12月31日之后的纳税年度中产生的联邦净营业亏损的扣除额不得超过该纳税年度应纳税所得额的80%。

一般而言，根据修订后的1986年《国内税法》第382和383节，或该法典以及州法律的相应规定，经历所有权变更的公司利用变更前净营业亏损结转或税收抵免、或NOL或抵免来抵消未来应纳税所得额的能力受到限制。出于这些目的，所有权变更通常发生在以下情况：在指定测试期间内，拥有公司股票至少5%的一个或多个股东或股东群体的总股权比其最低持股百分比增加了50个百分点以上。我们现有的联邦和州NOL以及我们现有的研发积分可能会受到 之前所有权变更的限制，如果我们经历所有权变更，我们使用NOL或积分的能力可能会受到本守则第382和383节的进一步限制。我们有

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尚未完成第382节分析。此外，此次发行或未来我们股票所有权的变更，其中许多都不在我们的控制范围内，可能会导致根据守则第382和383条的所有权变更 。根据州法律，我们的NOL或信用也可能受损。因此，我们可能无法使用我们的NOL或信用的实质性部分。此外，我们是否有能力使用我们的NOL或抵免取决于我们能否实现盈利并产生美国联邦和州的应税收入。如上所述，我们自成立以来已发生重大净亏损，并预计在可预见的未来我们将继续蒙受重大亏损；因此，我们不知道我们是否或何时会产生必要的美国联邦或州应税收入，以利用受《守则》第382和383节限制的NOL或抵免。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

如果我们不能满足纳斯达克持续的上市要求，可能会导致我们的普通股被摘牌。

如果我们不能满足纳斯达克全球精选市场的持续上市要求，例如公司治理要求或最低收盘价要求，纳斯达克可能会采取措施将我们的普通股退市。这样的退市可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并会削弱您出售或购买我们 普通股的能力。如果发生退市事件，我们不能保证我们为恢复遵守上市要求而采取的任何行动将允许我们的普通股重新上市，稳定市场价格 或提高我们普通股的流动性，防止我们的普通股跌破最低买入价要求，或防止未来不符合纳斯达克全球精选市场的上市要求。

如果证券分析师发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果可能报道我们的一位或多位分析师对我们的公司发表负面看法，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的研究，或未能定期发布有关我们的报告， 我们可能会失去在金融市场的可见度，进而可能导致我们的股价或交易量下降。

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关于前瞻性陈述的特别说明

本招股说明书以及通过引用并入本招股说明书的文件含有前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定性。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这样的前瞻性声明。除本招股说明书中包含的有关历史事实的陈述和通过引用并入本招股说明书的文件外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。这些表述包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、管理计划和目标以及预期市场增长的表述，均为前瞻性表述。预期、相信、继续、可能、估计、预期、意向、可能、可能、预测、项目、应该、目标、以及类似的表述旨在识别前瞻性表述，尽管并非所有前瞻性表述都包含这些识别词语。

这些前瞻性表述包括，除其他事项外，有关以下方面的表述：

•

我们使用本次发行的净收益；

•

我们有能力获得并保持对AMX0035和任何未来候选产品的监管批准；

•

我们成功地商业化和营销AMX0035和任何未来候选产品的能力(如果获得批准)，以及任何商业化和营销努力的时机；

•

我们与第三方供应商、制造商和其他服务提供商签订合同的能力，以及他们充分履行职责并生产足够数量的临床和商业用品的能力；

•

AMX0035和任何未来候选产品的潜在市场规模、机会和增长潜力(如果获得批准)；

•

我们有能力建立自己的销售和营销能力，或寻找合作伙伴，将AMX0035和任何未来的候选产品商业化(如果获得批准)；

•

我们为我们的业务获得资金的能力；

•

我们临床前研究和临床试验的启动、时间、进展和结果，包括我们治疗ALS的AMX0035第三阶段临床 试验，即菲尼克斯试验，以及我们的研发活动；

•

我们有能力留住关键专业人员的持续服务，并发现、聘用和留住更多合格的专业人员 ；

•

我们有能力推动AMX0035和任何未来的候选产品进入并成功完成临床试验；

•

我们有能力在临床试验中成功招募和招募合适的患者；

•

完成各种科学、临床、法规备案和批准以及其他产品开发目标的时间或可能性；

•

AMX0035在美国和加拿大以及AMX0035获得批准的任何其他司法管辖区(如果有)的定价和报销，以及任何其他候选产品(如果批准)的定价和报销；

•

医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对AMX0035和任何未来产品候选产品的市场接受率和程度；

•

执行我们的业务模式、业务战略计划、候选产品和技术；

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•

我们能够为我们的产品、候选产品和技术建立和维护的知识产权保护范围；

•

与我们的竞争对手和我们的行业有关的发展，包括任何监管发展；

•

我们对费用、资本要求、现金跑道和未来以及额外融资需求的估计；

•

我们的财务表现；以及

•

其他风险和不确定性，包括在题为风险因素的章节中列出的风险和不确定性，以及本招股说明书中通过引用并入的文件中列出的风险和不确定性。

我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性声明中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在本招股说明书中包含的警示性声明和通过引用纳入本招股说明书的文件中包含了重要因素，特别是在本招股说明书中的风险因素部分， 这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性陈述大不相同。我们的前瞻性陈述不反映我们可能进行或参与的任何未来收购、合并、处置、合作、合资企业或投资的潜在影响。

您应阅读本招股说明书、通过引用并入本 招股说明书的文件，以及我们作为证物提交给注册说明书的文件(本招股说明书是注册说明书的一部分)，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们不承担任何义务更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。

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收益的使用

我们估计，根据每股32.00美元的公开发行价，在扣除承销折扣和佣金以及估计我们应支付的发售费用后，我们在此次发行中发行和出售我们普通股6,693,750股的净收益将约为2,060万美元。如果承销商完全行使购买 额外股份的选择权，我们估计，在扣除承销折扣和佣金以及我们估计应支付的发售费用后，本次发行的净收益约为2.308亿美元。

我们目前估计，我们将使用此次发行的净收益，以及我们现有的现金、现金等价物和短期投资，如下所示：

•

约1亿美元，用于资助AMX0035在美国和加拿大治疗肌萎缩侧索硬化症的生产和商业化活动，以及AMX0035在欧洲治疗肌萎缩侧索硬化症的监管批准程序和市场准备工作；

•

大约3,000万美元，用于完成我们正在进行的治疗肌萎缩侧索硬化症的菲尼克斯第三阶段临床试验，包括开放标签延长阶段，以及完成上市后要求；

•

约2,000万美元，用于开发和扩大我们的管道，以解决其他神经退行性疾病的适应症，以及AMX0035的配方和衍生物；以及

•

其余部分用于营运资金和其他一般公司活动，其中可能包括作为上市公司运营的成本的资金。

此次发行的净收益与我们现有的现金、现金等价物和短期投资的预期用途代表了我们基于当前计划和业务状况的意图，这些意图可能会随着我们计划和业务条件的发展而在未来发生变化。例如，我们可能会将净收益的一部分用于收购业务、产品或技术，以继续建设我们的管道、我们的研发能力和我们的知识产权地位，尽管我们目前没有就任何此类交易达成协议、承诺或 谅解。我们实际支出的金额和时间可能会因众多因素而有很大不同，包括我们的开发和销售、营销和商业化工作的进展 美国和加拿大对AMX0035或任何未来产品的需求(如果获得批准)、我们的运营成本、临床试验的状态和结果、我们可能与第三方就AMX0035或任何未来候选产品进行的任何合作，以及任何不可预见的现金需求。此外，我们对目前和未来试验的资金成本的估计是基于试验的设计。例如，如果我们修改其中任何一项试验的设计，以增加试验中的患者数量，我们资助试验的成本可能会增加。因此，我们的管理层将保留分配此次发行净收益的广泛自由裁量权。

根据我们目前的计划，我们相信，我们现有的现金、现金等价物和短期投资，加上此次发行的净收益，将足以满足我们至少在未来12个月的预期运营和资本支出需求。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的可用资金 资源。我们没有任何承诺的外部资金来源。

在我们使用此次发行的净收益之前，我们打算将净收益投资于各种保本投资，包括短期、投资级、计息工具和美国政府证券。

94

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的将来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。

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大写

下表列出了截至2022年6月30日的现金、现金等价物、短期投资和资本总额：

•

在实际基础上；以及

•

在调整后的基础上，以公开发行价每股32.00美元的价格，在扣除承销折扣和佣金以及我们截至2022年6月30日应支付的估计发售费用后，实施我们在此次 发行中发行和出售6,693,750股我们的普通股。

现金、现金等价物和短期投资不是我们总资本的组成部分。您应阅读本表以及我们截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K和截至2022年6月30日的Form 10-Q季度报告中题为《管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析》的章节，以及我们的合并财务报表和相关说明，这两份报告均通过引用并入本招股说明书中。

		截至2022年6月30日
		实际				调整后的
		(以千为单位，但 每股和每股数据)
现金、现金等价物和短期投资		$	206,681			$	407,273
股东(赤字)权益：
普通股，面值0.0001美元；经调整后，300,000,000股授权股票，58,533,226股已发行和已发行股票， 实际；300,000,000股已授权股票，65,226,976股已发行和已发行股票			6				7
额外实收资本			450,739				651,330
累计赤字			(257,760	)			(257,760	)
累计其他综合损失			(196	)			(196	)
股东权益总额			192,789				393,381
总市值		$	192,789			$	393,381

上表不包括：

•

8,528,039股我们的普通股，可在2022年6月30日行使已发行股票期权时发行，加权平均行权价为每股12.08美元；

•

根据我们的2022年计划，截至2022年6月30日，在授予已发行的限制性股票单位后，可发行670,013股我们的普通股；

•

截至2022年6月30日，根据我们的2022年计划，可供未来发行的普通股3,121,919股， 以及根据该计划的条款，根据该计划为未来发行预留的普通股数量的任何增加，包括每年自动增加常青树；以及

•

605,000股我们的普通股，根据我们的2022年ESPP可供未来发行。

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稀释

如果您在本次发行中投资于我们的普通股，您的所有权权益将立即稀释至本次发行后我们普通股每股公开发行价与调整后普通股每股有形账面净值之间的差额。

截至2022年6月30日，我们的历史有形账面净值为1.928亿美元，或普通股每股3.29美元。我们的历史有形账面净值是我们的总有形资产减去我们的总负债的金额，不包括在股东权益中。每股历史有形账面净值代表我们的历史有形账面净值除以截至2022年6月30日已发行普通股的58,533,226股。

在本次发行中以每股32.00美元的公开发行价发行和出售6,693,750股我们的普通股后，扣除承销折扣和佣金以及我们估计应支付的发售费用后，截至2022年6月30日，我们的调整后有形账面净值为3.934亿美元，或每股6.03美元。这意味着对现有股东的调整后每股有形账面净值立即增加2.74美元，对在此次发行中购买普通股的新投资者的调整后每股有形账面净值立即稀释25.97美元。对新投资者的每股摊薄是通过从新投资者支付的每股公开发行价格中减去本次发行后调整后的每股有形账面净值 确定的。下表说明了按每股计算的摊薄情况：

每股公开发行价						$	32.00
截至2022年6月30日的每股有形账面净值		$	3.29
可归因于新投资者购买本次发行股票的调整后每股有形账面净值增加			2.74
作为本次发行后的调整后每股有形账面净值							6.03
对购买本次发行股票的新投资者的每股摊薄						$	25.97

如果承销商全数行使购买额外股份的选择权，我们在本次发行后的调整后每股有形账面净值将为每股6.40美元，对现有股东来说，调整后每股有形账面净值将立即增加3.11美元，对于在此次发行中购买普通股的新投资者来说，扣除承销折扣和佣金以及估计应支付的发售费用后，调整后每股有形账面净值将立即稀释为25.60美元。如果在行使已发行期权时发行任何股票，您将经历 进一步稀释。

以上讨论和表格(不包括历史有形账面净值计算)基于截至2022年6月30日的已发行普通股58,533,226股，不包括：

•

8,528,039股我们的普通股，可在2022年6月30日行使已发行股票期权时发行，加权平均行权价为每股12.08美元；

•

根据我们的2022年计划，截至2022年6月30日，在授予已发行的限制性股票单位后，可发行670,013股我们的普通股；

•

根据我们的2022年6月计划，截至2022年6月可供未来发行的普通股3,121,919股，以及 根据该计划的条款，根据该计划为未来发行保留的普通股数量的任何增加，包括年度自动常青增加；以及

•

605,000股我们的普通股，根据我们的2022年ESPP可供未来发行。

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生意场

引言

我们的使命是有朝一日结束神经退行性疾病造成的痛苦。与身体中大多数其他细胞定期死亡并作为健康功能的一部分被替换不同，成熟的神经元通常对细胞死亡具有抵抗力，通常不能再生。我们相信AMX0035是第一个在ALS患者的大规模临床试验中同时显示出功能和生存益处的候选药物。2022年9月29日，美国食品和药物管理局(FDA)批准AMX0035(在美国被称为RELYVRIO)用于治疗成人肌萎缩侧索硬化症，我们正在准备该产品的商业推出。AMX0035于2022年6月获得加拿大卫生部以ALBRIOZA为条件治疗ALS的营销授权，并于2022年第三季度开始在加拿大 商业销售ALBRIOZA。我们在2022年第一季度向欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)提交了营销授权申请(MAA)，并在同一季度进行了验证。我们的AMX0035第二阶段临床试验(称为Centaur试验)的结果已于2020年9月在《新英格兰医学杂志》并在2020年10月肌肉和神经杂志并展示了对ALS患者的功能和生存益处。我们相信AMX0035有潜力成为一种基础疗法，这意味着它可以单独使用或与其他疗法联合使用，以改变广泛的神经退行性疾病的治疗范式。

AMX0035是一种由PB和Turso(又称TUDCA)组成的双重UPR-Bax凋亡抑制剂。通过对UPR的解析和通过抑制Bax到线粒体膜外膜的移位，我们在多种模型中表明AMX0035可以在各种不同条件和应激条件下保持神经元的存活，包括在神经退行性变、内质网应激、线粒体功能障碍、氧化应激和各种其他条件下的疾病特异性模型以及在体ALS、AD和多发性硬化症模型中。我们正在寻求ALS作为我们的第一个适应症，因为它是一种快速和严重的神经变性疾病，我们专注于AMX0035在全球范围内针对ALS的开发和潜在的商业化。

我们已经获得了加拿大卫生部对ALBRIOZA治疗ALS的条件的营销授权。我们于2022年7月宣布该产品已投入商业使用。我们已经向国家报销机构CADTH和INESSS提交了加拿大省政府对ALBRIOZA的报销建议，并正在积极与加拿大的私人支付者合作，以获得报销范围。

我们还在积极寻求监管部门批准AMX0035用于治疗ALS欧洲。我们的MAA 也仍在接受EMA人用药品委员会(CHMP)的审查。审查进程正在按预期进行，在2022年6月的CHMP会议之后收到了第120天的问题清单。我们打算在EMA的审查过程中继续与其合作，我们预计将在2023年上半年做出决定。

2021年11月，我们在美国和欧洲的临床试验地点启动了AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症的3期临床试验，称为Phoenix试验。菲尼克斯试验的登记工作已于2022年3月在美国完成，目前仍在欧洲进行。我们预计2024年凤凰城试验的TOPLINE结果。这项试验旨在提供进一步的数据，评估AMX0035治疗ALS的安全性和有效性，以进一步支持我们的全球监管努力。2022年7月，我们宣布了凤凰城试用的OLE计划。2022年3月，我们宣布在美国启动FDA授权的EAP，适用于符合参与资格标准的ALS患者。美国针对AMX0035的EAP与菲尼克斯试验同步进行。有资格申请凤凰城的肌萎缩侧索硬化症患者没有资格获得美国EAP，因为进入标准不重叠。然而，EAP将随着RELYVRIO在美国的商业发布而关闭。

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FDA于2022年9月29日批准AMX0035作为治疗成人肌萎缩侧索硬化症的RELYVRIO，是在FDA的外周和中枢神经系统药物咨询委员会于2022年9月7日举行第二次虚拟会议后 批准的。咨询委员会最初于2022年3月30日举行会议，就我们的随机对照2期半人马试验和OLE的数据是否确定AMX0035在治疗ALS患者方面有效的结论进行了投票。在咨询委员会第二次会议上，咨询委员会以7票赞成、2票反对的结果回答了现有有效性证据是否足以支持批准AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症的问题，同时考虑到肌萎缩侧索硬化症未得到满足的需求、正在进行的菲尼克斯试验的状况和肌萎缩侧索硬化症的严重性。在这次会议和咨询委员会的前一次会议上，FDA提出了对预先指定的主要分析的统计模型的选择以及生存结果的可解释性的担忧。在咨询委员会的两次会议上，我们与该领域的专家一起提出了科学论据和分析，我们认为这些论据和分析充分解决了这些关切。在咨询委员会的第二次会议上，我们表示，如果我们的菲尼克斯试验不成功，我们将采取对患者正确的措施，包括自愿将该产品从市场上下架。当凤凰卫视的数据可用时，我们将与监管部门进行磋商。监管部门还可能要求我们将AMX0035从市场上召回。由于FDA批准了AMX0035，我们正在为RELYVRIO在美国的商业推出做准备。

我们还利用我们对神经退行性疾病的深厚知识和关系，为其他神经退行性疾病开发AMX0035。我们相信，一种旨在帮助保持神经元存活的双重UPR-Bax凋亡抑制剂的方法可能对治疗除ALS之外的其他神经退行性疾病的适应症具有临床意义。许多常见和罕见的神经退行性疾病的特点是大量神经元细胞丢失，包括AD和Wolfram综合征，以及帕金森病、亨廷顿病、进行性核上性瘫痪、多系统萎缩等。我们在AD中进行了一项名为Pegasus试验的第二阶段临床试验，以获得安全性数据以及初步疗效和生物标记物数据，这些数据可以帮助我们确定使用AMX0035的其他适应症的优先顺序。我们相信，2021年11月报道的Pegasus试验的TOPLINE结果提供了关于AMX0035的进一步生物学知识，这将有助于为AMX0035治疗AD和其他潜在适应症的未来临床开发提供信息。基于这些TOPLINE结果，AMX0035达到了Pegasus试验的安全性和耐受性的主要终点。这项为期6个月的试验没有评估两组之间在疗效结果方面的差异，在新开发的认知、功能和成像测量的综合结果，或认知、功能和成像的次要疗效终点方面也没有发现差异。在这项试验中，AMX0035对包括神经颗粒素、YKL-40或类几丁质酶1(CHI3L1)和脂肪酸结合蛋白3(FABP3)在内的生物标志物显示出显著的影响。这些结果建立在先前报道的发现的基础上，即AMX0035对tau蛋白具有显著影响，tau 在苏氨酸181处磷酸化，8-羟基-2脱氧鸟苷，或8-OHdG，脑脊液中淀粉样β蛋白比值为42~40(Aβ1~42，Aβ1~40)。我们将继续评估这些数据，并与科学顾问讨论Pegasus试验的结果，同时考虑在我们的临床开发战略范围内开发治疗AD的AMX0035的潜在下一步措施。基于临床前证据，我们正在继续评估探索在Wolfram综合征患者中使用AMX0035的计划。我们打算优先考虑神经退行性疾病的发展努力，这些疾病会导致严重残疾，并最终导致死亡，而这些疾病的医疗需求得不到满足。

自2013年成立以来，我们的目标一直是提高神经退行性疾病患者的质量，延长他们的生命。我们实现这一目标的关键战略之一是与患者、他们的家人、倡导团体和医疗保健专业人员建立直接关系，为患者带来亟需的创新。在AMX0035的整个开发过程中，我们与我们所服务的疾病社区的成员建立了合作伙伴关系，包括ALS协会、东北ALS联盟或Neals、ALS Finding a Cure、马萨诸塞州综合医院Healey中心、治愈阿尔茨海默病基金会、阿尔茨海默氏症协会和阿尔茨海默氏症药物

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Discovery Foundation，以确保我们的目标与患者需求保持一致。此外，肌萎缩侧索硬化症社区的许多关键意见领袖过去和现在都是我们最近和正在进行的试验的调查人员。这些关系是我们文化和企业战略的基石。

下表列出了我们目前的产品线，包括AMX0035在我们的目标适应症中的开发阶段和批准情况。

AMX0035是一种由两种小分子组成的专利口服固定剂量组合：PB和Turso，PB是一种小分子伴侣，可以减少UPR，防止UPR导致的细胞死亡；Turso(也称为TUDCA)是一种Bax抑制剂，通过凋亡减少细胞死亡。虽然PB和Turso分子分别不是我们的专利，但我们拥有涵盖AMX0035的专利和专利申请，包括AMX0035本身的固定剂量组合。我们相信，这两种分子的专利组合将使我们能够针对异常细胞死亡，比单独使用任何一种作用机制治疗更好地预防神经退化。在……里面体外培养研究表明，PB和Turso联合使用可防止近100%的神经元死亡。然而，仅PB和Turso仅阻止了中等比例的神经元死亡体外培养研究。

我们的半人马座试验结果于2020年9月发表在《新英格兰医学杂志》并在2020年10月肌肉和神经杂志。试验结果显示，服用AMX0035的患者在ALSFRS-R衡量的功能方面获得了统计上的显著好处，在通过OLE试验在后期分析(2020年7月20日和2021年3月1日数据截止点)对全部随机人群进行分析时，总体存活率或OS名义上也有显著改善。这些数据在以下为观察到的生存益处提供一致支持的特殊后分析中进一步进行了评估：利用统计方法对交叉治疗的效果进行调整的新分析；将Centaur试验中观察到的存活与使用从ALS自然历史数据库派生的欧洲ALS治疗网络生存预测模型进行比较的新分析；以及将Centaur治疗组观察到的生存与来自ALS历史临床试验的匹配治疗初始参与者的生存进行比较的新分析。AMX0035被证明总体耐受性良好，不良事件的发生率在安慰剂组和 治疗组中相当。我们相信，AMX0035是第一个在ALS患者中表现出统计上显著的功能益处的候选药物，这是通过ALSFRS-R中预先指定的平均速率变化来衡量的，以及在对OS的长期事后分析中名义上的显著益处，这两个结果对ALS患者都是重要的结果。

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我们的公司和团队

Amylyx成立的雄心勃勃的目标是提高神经退行性疾病患者的生活质量和寿命。2013年，在布朗大学的一间宿舍里，我们的联合首席执行官兼联合创始人乔希·科恩和贾斯汀·克利开始研究神经元死亡的原因，自那以来一直致力于开发AMX0035，我们认为它是第一个显示ALS患者功能和生存益处的候选药物，以及其他新疗法。为了帮助实现我们的目标，我们组建了一支拥有深厚的科学、临床、商业和领导经验的团队，并得到生物技术专业知识的支持。我们的首席财务官James Frates作为Alkermes的首席财务官拥有20多年的经验。我们的首席商务官玛格丽特·奥林格在商业发射和运营方面拥有30年的专业知识，最近在Alexion工作。我们的首席技术运营官Tom Holmes在Biogen公司拥有超过25年的供应链、药品制造和项目管理方面的领导经验。我们的全球临床研发主管兼首席医疗官Patrick D.Yeramian拥有30多年的医疗和制药行业经验。我们的监管事务主管Tammy Sarnelli 带来了来自Biogen和其他公司在早期和晚期神经学和罕见疾病开发方面30多年的经验。我们的全球人力资源主管Debra Canner拥有20多年的经验，曾担任Akamai的首席人力资源官和Genzyme的一部分。我们的首席法律官兼总法律顾问Gina M.Mazzariello在医疗保健行业拥有20多年的企业和商业法律经验，包括在美国勃林格-英格尔海姆律师事务所担任领导职位, 这个团队带来了一系列独特的技能，特别适合推动AMX0035在ALS中的成功商业化，同时继续推动AMX0035在其他适应症中的进步。

我们的战略

我们的使命是有朝一日结束神经退行性疾病造成的痛苦。我们实现这一使命的战略的关键要素包括：

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在美国有效和高效地将针对ALS成人的RELYVRIO和针对ALS的ALBRIOZA在加拿大进行商业化。我们于2022年9月在美国获得FDA批准AMX0035作为RELYVRIO用于治疗成人ALS。我们于2022年6月在加拿大获得了治疗ALS的ALBRIOZA的营销授权，并于2022年7月在加拿大推出了ALBRIOZA的商业应用。我们相信，我们的商业能力，再加上我们对ALS患者和医学界的了解，将使我们能够在美国成功地将治疗ALS的RELYVRIO和加拿大的ALBRIOZA商业化，并在其他关键地区成功推出治疗ALS的AMX0035(如果获得批准)。

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获得AMX0035治疗ALS的额外监管批准，最初重点放在欧洲。2022年6月，AMX0035在加拿大获得了治疗ALS的条件ALBRIOZA的上市授权，2022年9月，AMX0035在美国获得了RELYVRIO的批准，用于治疗成人ALS。基于我们半人马试验的结果，我们一直在探索在包括欧洲在内的其他几个地区获得监管批准的途径。我们相信，Centaur试验可能还能够支持欧洲和其他司法管辖区的营销授权。我们于2022年第一季度在欧洲提交了一份MAA，预计将在2023年上半年做出决定。

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如果获得批准，可在其他关键地区高效地将AMX0035商业化。我们正在继续 建立我们的销售团队、内部能力和外部供应商网络，以支持美国和加拿大的商业化。如果获得批准，我们将继续在欧洲和其他司法管辖区建设能力，以支持商业化。我们

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预计，如果我们在其他关键市场也获得营销批准，我们的商业基础设施将可扩展，以供后续在这些市场推出。

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通过扩展到更多的神经退行性疾病，最大限度地发挥AMX0035的治疗潜力。我们认为，来自Centaur试验的数据显示，使用AMX0035治疗的ALS患者在功能和生存方面都有好处，这支持了AMX0035靶向内质网(ER)、应激和线粒体功能障碍的潜在机制。基于我们对疾病途径的广泛了解，我们相信AMX0035可能会为以神经退化为特征的多种疾病提供益处。当我们为AMX0035选择下一个适应症时，我们将优先选择那些我们认为如果成功，将最快地导致产品上市和患者受益的适应症。我们在AD中进行了Pegasus第二阶段临床试验，以获得安全性数据以及初步疗效和生物标记物数据，这将帮助我们在我们的临床开发战略中评估AMX0035治疗AD的开发。我们还在继续评估探索在Wolfram综合征患者中使用AMX0035的计划。我们还计划在2022年提交两个额外适应症的IND 。

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继续培养患者倡导团体、关键意见领袖、研究机构和医疗保健专业人员组成的网络，为我们以患者为中心的方法提供信息。我们已经建立了一个关键成分网络，我们相信这将继续帮助我们以高效和有效的方式开发治疗方法。结合这些方面的经验和见解，包括患者、他们的家人和ALS协会、Neals、ALS Finding a Cure、马萨诸塞州综合医院Healey中心、治愈阿尔茨海默氏症基金会、阿尔茨海默氏症协会和阿尔茨海默氏症药物发现基金会等组织，继续指导我们开发可能改变患者及其家人生活的治疗方法。随着AMX0035的进一步开发和商业化，我们打算继续通过会议、临床试验和非正式沟通与这些参与者中的每一个进行接触。

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部署战略方法来设计、获取和开发新疗法。我们遵循科学的 严格方法来评估新的机会，以扩大我们的投资组合。我们计划瞄准那些使我们能够利用我们在神经退行性变途径和AMX0035作用机制方面的经验的资产，主要专注于预防神经元死亡。在评估资产时，我们不仅考虑我们应用AMX0035经验的能力，还考虑各种因素，包括未满足的医疗需求、生物学原理、临床开发的可行性、监管批准的潜力、开发成本、竞争格局和商业潜力。例如，2022年7月，我们宣布与Sunnybrook研究所签订了一项为期两年的赞助研究协议，以加快确定抑制BAX和BAK的新药候选药物，以开发治疗神经退行性疾病，特别是ALS的药物。

神经退行性疾病

预防神经退行性变是当今最重要的未得到满足的医疗需求之一。保护神经元健康的治疗方法的发展历来面临着独特的挑战，包括对潜在生物学的不完美理解 ，以及缺乏将临床前研究中观察到的活动转化为临床试验结果。目前批准的许多神经退行性疾病的治疗方法通常只是改善症状，并显示出有限的疗效。仍然迫切需要新的方法来解决大多数神经退行性疾病，特别是渐进性和严重的疾病，如肌萎缩侧索硬化症。

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内质网和线粒体在神经退行性疾病中的作用

与身体中大多数其他细胞定期死亡并作为健康功能的一部分被替换不同，成熟的神经元通常对细胞死亡具有抵抗力，通常不能再生。只有当多种应激因素被激活超过神经元的恢复能力时，神经元死亡才会被触发，这种情况在神经退行性疾病中常见。大多数神经退行性疾病具有复杂的病理生理学，多个途径参与并汇聚最终导致神经元死亡。神经元中的这些病理变化中的很大一部分可能与内质网和线粒体功能障碍有关，后者影响新陈代谢、脂类和蛋白质的分泌、钙稳态和能量产生。这两个基本细胞结构的功能障碍涉及许多神经退行性疾病，突出了它们在维持神经元健康和生存方面发挥的核心作用，并为我们的重点提供了理论基础，即挽救内质网和线粒体功能，并保护和保存神经元。

ER应激

内质网负责蛋白质和脂肪的合成、蛋白质的折叠和质量控制，以及储存钙以供线粒体产生细胞能量。内质网也是细胞内应激状态的主要感受器，激活了许多分子通路，这些通路属于一个特定的过程，称为内质网应激反应，控制着蛋白质的动态平衡。内质网应激，或与蛋白质错误折叠和聚集相关的功能障碍，与神经退行性疾病的发病机制有关。在神经退行性疾病中，错误折叠的蛋白质和蛋白质聚集体的积累可导致氧化应激和导致内质网应激的反馈循环。当错误折叠和聚集的蛋白质激活内质网应激反应时，UPR被用作一种调节机制，以减少错误折叠蛋白质的负载，恢复健康的细胞状态。分子伴侣是内质网应激下蛋白质动态平衡的重要调节者。病理性疾病，如扰乱蛋白质折叠和成熟的神经退行性疾病

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可触发内质网应激并参与UPR。如下图所示，当细胞内的天然蛋白质动态平衡不能实现时，UPR就会触发细胞死亡或细胞凋亡。

内质网在神经退行性疾病中的作用

线粒体功能障碍

线粒体是控制细胞死亡的中心调节点。当线粒体检测到足够的细胞损伤时，它们会向细胞发出信号， 启动细胞死亡下跌。在其他步骤中，这位下跌包括招募一系列凋亡蛋白，包括BCL-2相关基因X蛋白，或Bax，从线粒体膜上称为线粒体通透性转换孔的孔中释放细胞色素c，最后激活caspase 3，这是一种促进细胞凋亡的执行蛋白。

在神经退行性疾病中，触发因素，如钙稳态的改变，细胞的谷氨酸兴奋，线粒体或线粒体DNA的损伤，线粒体双链DNA的异常检测和未折叠蛋白的积聚，都会导致线粒体介导的细胞死亡。抑制Bax等蛋白质可能导致更高的细胞死亡阈值和与神经退行性疾病进展有关的关键神经元更长的存活时间。

线粒体与内质网的连锁

线粒体和内质网通常由一种称为线粒体相关内质网膜的膜物理上连接在一起。通过这种连接，钙和分子在两个细胞器之间穿梭。我们认为，这种连接或串扰允许细胞整合两个细胞器之间的反应，激活线粒体损伤途径将激活UPR和反之亦然.

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内质网中的线粒体和UPR都可以引发细胞死亡。因此，我们认为这两条途径在神经退行性疾病的发病机制中都是至关重要的，需要同时解决这两条途径，以实现经历神经退行性疾病过程的神经元存活的实质性变化。

内质网和线粒体在神经元死亡中的作用

上图描述了与最终细胞损伤和死亡相关的内质网应激和线粒体功能障碍事件。

AMX0035的背景和基本原理

我们设计了AMX0035，通过同时缓解内质网应激和线粒体功能障碍来减少神经元死亡。AMX0035是两个小分子PB和Turso的共同配方。PB已被证明通过上调作为主要伴侣调节因子的DJ-1蛋白、招募其他伴侣蛋白以及作为小分子伴侣蛋白来减轻内质网应激。Turso是一种胆汁酸，已被证明可以通过掺入线粒体膜、减少Bax到线粒体膜的易位、降低线粒体通透性和提高细胞的凋亡阈值来恢复线粒体的生物能量缺陷。通过我们的研究，我们确定了PB和Turso组合针对这些关键的、相互关联的通路的特定比率，并显示出在提高神经细胞活力方面的协同活性在……里面 体外。然后我们开发了AMX0035作为优化的口服配方进行测试体内临床上也是如此。

我们的临床前研究表明，PB和Turso联合使用，可以在细胞培养和动物模型中抑制与神经退行性疾病相关的多种病理途径。例如，在一个体外培养在神经退行性变模型上，我们分别测试了PB和Turso单独和联合使用防止氧化诱导的神经元死亡或细胞存活的潜在能力，这是用PrestoBlue试剂测量的。在本实验中，过氧化氢被应用于大鼠原代皮质神经元，其浓度足以杀死大约40%的神经元。特定剂量的PB和Turso分别保护部分神经元免于死亡，细胞存活率达到约80%。然而，当这些大鼠的原代皮质神经元被注射剂量时

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在PB和Turso的特定比例组合下，几乎100%地防止了氧化诱导的神经元死亡。这样做的结果体外培养型号如下图所示。

此外，我们还观察到了使用特定比例的PB和Turso的好处在试管中内质网应激、线粒体功能障碍、氧化应激的模型，以及ALS、AD、帕金森氏病、多发性硬化症或MS、Friedreich‘s共济失调、原发线粒体肌病和各种其他疾病的疾病特定模型。我们还进行了体内PB和Turso的组合模型，包括ALS、AD和MS的模型。此外，学术小组还在ALS、AD、MS、帕金森病、亨廷顿病、进行性核上性瘫痪、多系统萎缩、X连锁肾上腺脑白质营养不良和其他各种模型的模型中进行了Turso和/或PB的单一治疗研究。我们相信，这一系列证据共同支持使用这种组合来治疗神经退行性疾病的适应症，并促使我们继续开发我们的候选专利药物AMX0035。

AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症

肌萎缩侧索硬化概述

我们最初正在开发AMX0035用于治疗ALS，这是一种成人型、进行性和致命性神经退行性疾病，会导致肌肉无力和瘫痪导致死亡。肌萎缩侧索硬化症涉及脊髓和大脑中负责控制随意肌肉运动的运动神经元的进行性退化。运动神经元的这种渐进性丧失会导致肌肉无力、肌肉质量丧失和无法控制运动。ALS仍然普遍是致命的，症状出现后的中位生存期不到三年，确诊后的中位生存期不到两年。尽管被FDA和EMA列为罕见疾病，肌萎缩侧索硬化症被认为是全球较常见的成人发病的神经肌肉疾病之一。我们根据公开消息来源估计，美国大约有29,000名ALS患者。 估计有30,000多名ALS患者位于欧盟和英国，约3,000名ALS患者位于加拿大。超过90%的患者没有ALS家族史，即散发性ALS。虽然其他开发方法寻求解决ALS的遗传实例，但AMX0035旨在针对所有ALS实例，无论它是散发性的还是遗传性的。由于被诊断为肌萎缩侧索硬化症的患者的中位生存期为两年，最近确诊的患者比例很高，能够提高肌萎缩侧索硬化症患者存活率的治疗方法有可能增加能够继续与其疾病生活在一起的患者数量。

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在美国，新诊断为肌萎缩侧索硬化症的患者的医疗费用很高，而且随着每个残疾里程碑的出现，医疗费用迅速增加。肌萎缩侧索硬化症患者的护理是密集的，需要一支医疗专业团队、特殊设备和日常活动协助。照顾者经常被迫错过预期的工作或放弃工作 提供护理的机会，导致经济压力增加。这种疾病还会影响患者的家人，他们通常提供大部分护理，这往往需要提供24小时护理。照顾者不断适应肌萎缩侧索硬化症疾病进展的要求，需要付出巨大的体力和精神上的疲惫，特别是在疾病的晚期。

肌萎缩侧索硬化症的重大需求未得到满足

肌萎缩侧索硬化症是一种由多种机制引起的异质性疾病，导致患者经历不同的发病和延迟诊断，肌肉功能的持续进展和丧失，以及生存时间的缩短。

针对多种致病途径、可改善疾病、可为患者提供功能性和生存期益处的ALS疗法仍有大量未得到满足的需求。只有两种FDA批准的ALS治疗剂，抗谷氨酸能药利鲁唑和自由基清除剂依达拉奉，被证明可以调节ALS的进程。在关键的临床试验中，利鲁唑与安慰剂相比，气管切开或死亡的时间更长，依达拉奉与安慰剂相比，功能保留时间更长。然而，对ALS疗法的需求仍然存在，这种疗法既能保留功能，又能延长生存期，使患者能够在更长时间内保持更大的独立性。

由于肌萎缩侧索硬化症的多途径病理生理学，专家们一致认为，成功的治疗可能需要同时靶向多个关键的神经元死亡途径。有一个强有力的理由来针对这些关键通路的汇聚点进行治疗，包括在内质网和线粒体中，我们相信一种同时针对多条通路的治疗方法，如AMX0035，与新兴的ALS治疗范式一致。

AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化的临床研究进展

我们根据Neals的主要ALS专家的意见设计了我们的第二阶段半人马试验，以检测AMX0035和安慰剂之间的显著差异。该研究还为参与者提供了在试验期间继续使用现有的经批准的治疗方法利鲁唑和依达拉奉的选项。FDA于2017年9月批准AMX0035为治疗ALS患者的孤儿药物。EMA于2020年4月授予AMX0035孤儿资格，用于治疗ALS患者。2019年12月，我们宣布了我们的半人马试验的积极背线结果。这项试验达到了主要终点，我们在《新英格兰杂志》 医学在2020年9月和 肌肉和神经杂志2020年10月。2021年第二季度，我们在加拿大提交了NDS，2021年第四季度在美国提交了NDA，2022年第一季度在欧洲提交了MAA。

2022年6月，AMX0035获得加拿大卫生部的ALBRIOZA条件下治疗ALS的上市授权。2022年9月，在FDA咨询委员会于2022年9月7日举行的第二次虚拟会议之后，AMX0035 获得了FDA对成人ALS治疗的批准。咨询委员会最初于2022年3月30日召开会议，就我们的随机对照2期半人马试验和OLE的数据是否确立了AMX0035对ALS患者的有效治疗这一问题进行了4次(是)和6次(否)的投票。在咨询委员会第二次会议上，咨询委员会以7票赞成、2票反对的结果回答了现有有效证据是否足以支持批准AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症的问题，同时考虑到肌萎缩侧索硬化症的需求尚未得到满足。

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正在进行的菲尼克斯试验的状况和肌萎缩侧索硬化的严重性。在这次会议和咨询委员会的前一次会议上，FDA提出了对预先指定的主要分析的统计模型的选择和生存结果的可解释性的关注。在咨询委员会的两次会议上，我们与该领域的专家一起提出了科学论据和分析，我们认为这些论据和分析充分解决了这些关切。在描述其批准的基础时，FDA承认了这一科学辩论，但得出结论称，数据符合实质性证据标准，并注意到探索性和事后分析的局限性。由于FDA批准了AMX0035，我们正在为RELYVRIO在美国的商业推出做准备。在欧洲，我们的MAA也仍在接受CHMP的审查。审查过程正在按预期进行，我们已收到并答复了6月CHMP会议之后的第120天问题清单。我们打算在EMA的审查过程中继续与其合作，我们预计将在2023年上半年做出决定。

Centaur，我们在ALS中使用AMX0035的第二阶段试验

2020年9月，我们公布了第二阶段随机、双盲、安慰剂对照的Centaur试验的详细结果。Centaur试验在Neals的25个中心进行，并评估了患有ALS的成年患者。关键的纳入标准是由修订的El Ecore ial标准定义的明确的ALS，要求在至少三个定义的身体区域有各种临床体征和症状，定义为上下运动神经元体征，距离症状出现不到18个月，肺活量缓慢 容量，或SVC，大于60%。选择这些标准是为了选择一个同质的、进展迅速的患者群体，以潜在地增加观察治疗效果的可能性。参与者被允许继续他们选定的护理标准，包括利鲁唑和/或依达拉奉治疗。符合条件的参与者(n=137)被随机分组二比一对于使用AMX0035治疗的患者，前三周每天给药一次(每个香包包含一克Turso和三克PB)，如果耐受，则在24周的剩余治疗期间将剂量增加到每天两次，或匹配的安慰剂。两名参与者没有进行后续疗效评估，也不包括在疗效人群中(改良意向治疗，或MITT，n=135)。这两名参与者包括在安全人群中(意向治疗，或ITT，n=137)。在完成为期24周的平行分组试验阶段后，参与者有资格登记参加OLE试验，在该试验中，所有参与者都被跟踪长达35个月，而参与者和医生对原始治疗组仍然视而不见。在完成Centaur试验随机阶段的参与者中，92%的人选择参加OLE。第一个

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OLE协议于2021年3月完成。使用PB-Turso和安慰剂的患者在随机化阶段和OLE中的实际治疗持续时间如下图所示：

Centaur试验的主要疗效结果衡量标准是ALSFRS-R总分的下降率。ALSFRS-R量表是ALS临床实践和临床试验中使用最广泛的ALS分级标准。它衡量患者的功能能力，分为四个领域：球(包括说话、流口水和吞咽)、精细运动(包括手写、切食物/处理器皿、穿衣和卫生)、大运动(包括在床上翻身、行走和爬楼梯)和呼吸(包括呼吸困难、矫形呼吸和呼吸功能不全)。ALSFRS-R量表降低1分可能反映患者独立性受到严重限制，而ALSFRS-R量表增加2分将与以下方面相关：

•

成功进食有些困难，而不是需要喂养管；

•

只在走路时呼吸急促，而不是坐着或躺着时呼吸困难；以及

•

能够独立穿衣，而不需要帮助。

Centaur试验达到了其主要终点，与安慰剂(n=48)相比，随机服用AMX0035 (n=87)的参与者的临床下降率在统计上显著降低(p值

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0.03)超过24周。这些结果表明，与24周后接受安慰剂治疗的患者相比，接受AMX0035治疗的患者在ALSFRS-R上的得分平均高出2.32分，相差25%，如下图所示。在Neals进行和赞助的一项针对ALS临床医生和研究人员的调查中，大多数接受调查的临床医生和研究人员认为ALSFRS-R总分的差异大于或等于20%具有临床意义，目的是确定ALSFRS-R的减少多少百分比将被认为具有临床意义。

衡量无疾病进展的次要疗效结果是肢体等长力量准确测试(ATLIS)测量的肌力下降，SVC测量的测试和肺功能，两者均表示为预测值的百分比和关键研究事件(包括死亡、永久呼吸机和住院)的百分比。神经丝也被作为生物学测量进行了测量。分析还表明，在ATLIS上测量的AMX0035治疗对上肢力量的保护具有统计学意义(p=0.042)，而对下肢的测量没有达到统计学意义(p=0.34)。这两个指标的平均值，称为ATLIS总分，倾向于AMX0035(p=0.11)。根据上腔静脉容量的测量，也有支持AMX0035治疗保留肺功能的趋势，数字差异为5.11% ，尽管这在统计学上没有显著意义(p=0.076)。下表汇总了这些功效数据。此外，a到活动的时间在为期24周的随机试验阶段，对包括死亡、永久机械通气和住院事件在内的关键研究事件进行了分析。由于Centaur试验的患者登记仅限于研究人员认为能够完成6个月随访的患者 ，因此在试验的最初24周随机 阶段预计很少会发生这种性质的事件。结果，在研究的24周随机阶段，我们观察到试验治疗组和对照组之间的积极差异，但没有统计学上的显著差异。 血浆水平下降的速度在统计学上没有显著差异。

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在为期24周的随机研究阶段，试验治疗组和对照组中观察到的神经丝的数量。

在Centaur试验中，测定了血浆中磷酸化神经丝重链的含量。在统计学上，这一结果在两组之间没有显著差异。这一结果的局限性在于它是在血浆而不是脑脊液中测量的，而且这一结果与ALS的最终相关性仍在现场调查中。

值得注意的是，大多数参与者(77%)在研究开始时或之前正在接受利鲁唑或依达拉奉治疗，与AMX0035组(25%)相比，安慰剂组接受依达拉奉治疗的比例(50%)更大。进行了预先指定的分析，以确定伴随药物的使用是否会影响结果。这些分析发现，AMX0035对主要结局的影响是一致的，而不考虑配套药物(利鲁唑和/或依达拉奉)的基线使用。

对Centaur试验中随机选取的所有受试者进行了OS 分析(ITT分析)，并将最初随机服用AMX0035的患者(n=89)与随机服用安慰剂的患者(n=48)进行了比较。在这项特殊分析中，每个参与者的生命状态是由参与者定位服务 衡量的，该服务使用美国社会保障死亡指数等来源，直到2020年7月20日，即使他或她没有继续接受OLE、停止研究药物、退出研究或失去随访。在随访期间，最初随机服用AMX0035的患者与最初随机服用安慰剂的患者相比，死亡风险降低了44%(风险比或HR为0.56；95%可信区间为0.34至0.92；p值为0.023)。AMX0035组和安慰剂组的中位生存期分别为25.0个月(95%可信区间19.0~33.6个月)和18.5个月(95%可信区间13.5~23.2个月)，如下图所示。如下表所示，最初随机服用AMX0035的参与者与最初随机服用安慰剂的参与者相比，中位生存期分别延长了6.5个月(数据截止日期为2020年7月20日)和4.8个月(数据截止日期为2021年3月1日)。FDA认为RELYVRIO可获得的生存数据是探索性的，考虑到在对照研究之外收集的数据的局限性，应该谨慎地解释。

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临时性岗位生存分析(2020年7月20日数据截止)

临时性后生存分析(2021年3月1日数据截止)

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我们还对AMX0035的生存数据进行了另外三次特别分析，这些数据作为我们在Centaur试验中发现的确证证据提供给FDA，以支持我们的AMX0035营销申请。这些分析包括：利用统计方法对交叉治疗的效果进行调整的新分析；将Centaur试验中观察到的存活率与使用来自ALS自然历史数据库的欧洲ALS治愈预测模型预测的存活率进行比较的新分析；以及将Centaur治疗组观察到的存活率与来自ALS历史临床试验的匹配治疗初始参与者的存活率进行比较的新分析。

我们还对Centaur试验数据进行了敏感性分析，包括联合等级检验，该检验表明，由于参与者死亡而导致的数据丢失，对主要功能结果的估计没有偏差。还进行了敏感性分析，以说明丢失数据和死亡或死亡等值事件。这些敏感性分析得出了与初步分析类似的结果。在为解释伴随用药而设计的敏感性分析中，初步分析和修正伴随用药的分析之间的治疗效果大小是一致的。

AMX0035总体耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂基本相似。服用AMX0035的参与者中有97%(86/89)报告了不良事件，而服用安慰剂的参与者中有96%(46/48)报告了不良事件，两组不良事件的性质基本相似。下表显示了任一治疗组中最常见的不良反应(大于或等于5%)。由于肌萎缩侧索硬化症的进行性神经退行性变的本质，许多这些AEs(例如：、肌肉无力、跌倒、呼吸困难、疲劳)可能是潜在的ALS疾病。与接受安慰剂的患者相比，接受AMX0035治疗的患者中发生事件的比例大于或等于5%，而接受AMX0035的患者发生的频率更高(大于或等于2%)，这些事件主要是 胃肠道事件，这些事件并不严重，强度大多较轻，治疗三周后发生率显著下降。AMX0035治疗组中共有19%的患者和安慰剂组中的8%的患者因不良反应而停止参与试验。

最常见的不良反应是腹泻、腹痛、恶心、上呼吸道感染、便秘、肌肉无力、跌倒、头痛、头晕和病毒性上呼吸道感染。加拿大卫生部也注意到出现了过度兴奋的情况。与已知的Turso安全性特征一致，服用AMX0035的患者与接受安慰剂的患者相比，腹泻和恶心的发生率更高。相比之下，接受安慰剂治疗的患者肌肉无力、跌倒、便秘和头痛的发生率更高。观察到的半人马座试验的不良反应如下图所示。

不良事件(AES)(1)在≥中发生5%的患者在任一治疗组 (安全人口，n=137)
MedDRA系统器官类 首选术语		安慰剂+SOC (n=48)				AMX0035+SOC (n=89)				总括 (n=137)
胃肠道疾病			29 (60.4%)				60 (67.4%)				89 (65.0%)
肌肉骨骼和结缔组织疾病			21 (43.8%)				38 (42.7%)				59 (43.1%)
损伤、中毒和程序并发症			23 (47.9%)				35 (39.3%)				58 (42.3%)
神经系统疾病			19 (39.6%)				33 (37.1%)				52 (38.0%)
感染和侵扰			21 (43.8%)				28 (31.5%)				49 (35.8%)
呼吸系统、胸部和纵隔疾病			10 (20.8%)				29 (32.6%)				39 (28.5%)
调查			10 (20.8%)				26 (29.2%)				36 (26.3%)
全身性障碍和用药部位情况			13 (27.1%)				20 (22.5%)				33 (24.1%)
皮肤和皮下组织疾病			8 (16.7%)				16 (18.0%)				24 (17.5%)
精神障碍			9 (18.8%)				14 (15.7%)				23 (16.8%)
肾脏和泌尿系疾病			8 (16.7%)				10 (11.2%)				18 (13.1%)
新陈代谢与营养失调			4 (8.3%)				10 (11.2%)				14 (10.2%)
心脏疾病			0 (0.0%)				7 (7.9%)				7 (5.1%)
眼疾			1 (2.1%)				5 (5.6%)				6 (4.4%)

(1)	包括严重的不良事件。

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与安慰剂治疗组(18.8%)相比，AMX0035治疗组(12.4%)发生SAE的频率较低。这一差异在很大程度上是由于与AMX0035治疗组(3.4%的患者)相比，安慰剂治疗组(8.3%的患者)呼吸衰竭等呼吸事件的发生率更高。肌萎缩侧索硬化症的疾病进展通常会导致呼吸衰竭，是肌萎缩侧索硬化症患者最常见的死亡原因。在Centaur试验中观察到的SAE汇总在下表中。

严重不良事件(SAE)

总体而言，在这项为期24周的双盲研究中，共有7名患者(2名(4%)接受安慰剂治疗，5名(6%)接受AMX0035治疗)死亡。调查人员认为，所有死亡病例都与AMX0035有关。与肌萎缩侧索硬化症患者最常见的死亡原因一致，研究期间的大多数死亡(七名患者中有四名)是呼吸衰竭(每组两名患者)。其他死亡原因(在AMX0035组中)包括拔管后的声门上和声门下吸入(归因于吸入性肺炎)、憩室炎和继发于跌倒的硬膜下血肿。死亡当量定义为气管切开术或永久辅助通气术，或PAV。PAV定义为持续一周(7天)以上的每天22小时以上的无创机械通气。在为期24周的研究中，安慰剂组中有1名患者(2%的患者)和AMX0035组中没有一名患者经历了死亡等效事件(即气管切开术)。

我们相信，AMX0035是第一个在ALS中表现出统计上显著益处的候选药物，无论是通过预先指定的ALSFRS-R的平均速率变化来衡量，还是在OS的长期分析中都是如此，这两个结果对ALS患者都是重要的。综上所述，在我们的Centaur试验中，患者的功能在统计上有显著改善，总存活率也有统计上的显著改善，AMX0035被证明总体耐受性良好。

AMX0035在肌萎缩侧索硬化中的临床开发计划

我们在2021年第四季度向FDA提交了一份NDA，并在2022年9月29日，FDA批准AMX0035作为RELYVRIO用于治疗成人ALS。我们在2021年第二季度向加拿大卫生部提交了治疗ALS的AMX0035的NDS，2022年6月，AMX0035在加拿大获得了上市授权，条件是ALBRIOZA。我们还在2022年第一季度向EMA CHMP提交了一份MAA，要求批准AMX0035用于治疗ALS，我们预计将在2023年上半年做出决定。

2021年11月，我们在美国和欧洲的临床站点启动了为期48周的全球凤凰城随机双盲安慰剂对照试验。参加这项试验的人数是

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已于2022年3月在美国完成，目前仍在欧洲进行。我们预计2024年凤凰城试验的TOPLINE结果。我们菲尼克斯试验的主要终点将是对存活率和ALSFRS-R总分48周进展以及48周安全性和耐受性的综合衡量。我们的菲尼克斯试验的次要终点将是SVC、ALSAQ-40(提供主观健康指标的问卷，专门评估ALS患者的生活质量)、EQ5D-5L(标准的生活质量指标)、King-Ur下降(ALS的分期指标，基于涉及的中枢神经系统(CNS)区域的数量以及胃造口或非侵入性机械通气的需求)和Mitos分期(一种功能性分期指标，可使用标准方法从ALSFRS-R亚分中预期得出)、无通风生存和长期生存。菲尼克斯试验的主要纳入标准包括临床确诊或临床上可能患有肌萎缩侧索硬化症的肌萎缩侧索硬化症患者(2-4个身体部位的临床症状与肌萎缩侧索硬化症一致)，55%，以及允许使用利鲁唑/依达拉奉。2022年7月，我们宣布了菲尼克斯试验的OLE计划，2022年3月，我们宣布启动FDA授权用于符合特定参与资格标准的ALS患者的美国EAP。EAP将随着RELYVRIO在美国的商业发布而结束 。菲尼克斯试验旨在提供进一步的数据，评估AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症的安全性和有效性，以进一步支持我们的全球监管努力。 因为我们获得的上市批准可能是有限的，受到限制或批准后要求的限制，我们可能需要在这些司法管辖区提供上市后支持。例如, 作为我们在美国批准RELYVRIO的一部分 ，我们有上市后要求在小鼠和大鼠身上进行致癌性研究，药物-药物相互作用研究，以及对肾脏或肝脏受损患者的研究。此外，AMX0035(ALBRIOZA)在加拿大上市的授权条件之一是提供我们正在进行的菲尼克斯试验和其他其他计划或正在进行的研究的数据。菲尼克斯试验的结果和任何可能的撤资都可能对我们的业务产生实质性影响。

我们可能获得的任何其他监管审批可能是有限的，或受限制或审批后承诺的约束。

AMX0035用于治疗其他潜在的适应症

基于我们对疾病途径的广泛了解，我们相信AMX0035可以为多种疾病提供益处，包括AD、Wolfram综合征、帕金森综合征、亨廷顿病、进行性核上性瘫痪、多系统萎缩、原发性侧索硬化症、缺血性中风、多发性硬化症、Friedreich‘s共济失调、Leigh’s综合征和Leber‘s遗传性视神经病变。

我们正在对这些情况进行优先级排序 逐个指示根据支持AMX0035潜力的数据的强度，包括我们最近完成的Pegasus试验的数据；未得到满足的需求的紧迫性；在这些条件下进行临床试验的可行性；临床开发活动的效率；以及商业潜力。对于其中一些适应症，考虑到 公司已经在AMX0035上产生的数据，我们认为可能直接进入第三阶段的安全性和有效性评估，这可能会允许快速开发路径。我们将优先考虑那些我们认为最有可能为患者带来好处和最快进入市场的适应症。

我们继续评估探索AMX0035在Wolfram综合征患者中使用的计划。此外，我们还在评估在2022年提交AMX0035在其他适应症中潜在的额外IND的计划。

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AMX0035治疗AD的临床研究进展

我们与AD专家一起设计了我们的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的飞马2期试验，以评估AMX0035在晚期轻度认知障碍或MCI患者中的安全性、耐受性和活性。早至中痴呆症。Pegasus试验旨在采用广泛的入选标准 以纳入AD不同阶段的参与者，以使我们能够评估AMX0035对各种疾病的生物影响，并确定是否有患者可能从治疗中获得更大好处。符合条件的参与者 (n=95)，年龄在55岁到89岁之间的成年人被随机分配三比二对于使用AMX0035的治疗，24周内每天两次给予一个香囊(每个香包包含1克Turso和3克PB) ，或匹配的安慰剂。

Pegasus试验的首席研究员Steven Arnold博士在2021年第四季度举行的阿尔茨海默病临床试验会议(CTAD)上介绍了Pegasus试验的结果。根据这些TOPLINE结果，AMX0035总体耐受性良好，约80%的患者在AMX0035组的试验中完成了剂量。安全效果如下图所示。与Centaur试验中一样，服用AMX0035的患者中有更高比例的患者出现胃肠道不良事件。然而，在Pegasus试验中，没有任何SAE 归因于AMX0035。

这项为期6个月的试验并没有评估AMX0035和安慰剂在认知、功能或成像方面的差异。

试验的主要终点是比较固定剂量的AMX0035组合与安慰剂在24周的治疗期内对患有MCI(AD引起的高或中可能性)或AD引起的痴呆症的安全性和耐受性。

试验的次要终点是：

•

确定AMX0035治疗对全脑和局部脑萎缩的影响，通过体积MRI进行评估；

•

评估AMX0035治疗对阿尔茨海默病评估(ADAS-Cog)、痴呆严重程度评定量表(DSR)和常见问题解答(FAQ)的临床症状的影响；

•

评估AMX0035治疗对神经精神病学问卷评估的神经精神症状测量的影响；以及

•

测量AMX0035治疗对功能MRI测量的影响，包括与静息状态血液的连通性 氧合水平依赖成像。

此外，这项试验评估了AMX0035和安慰剂之间的差异，通过GST进行了测量，GST是一种新开发的认知、功能和成像的综合结果

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名为全球统计测试或GST的指标在24周的治疗期内。商品及服务税是三个从基准到学习结束终点：认知(改良阿尔茨海默病综合评分，或MADCOMS)、功能(功能活动问卷，或FAQ)和海马区总脑体积(磁共振成像，或MRI)。每个受试者的GST是作为试验中每个受试者的上述三个组成部分终点的平均分数计算的。然后将这一平均得分作为疗效变量进行分析。

最后，该试验的探索性目标是测量AMX0035治疗对所有志愿者脑脊液中淀粉样蛋白1-42、淀粉样蛋白1-40、总tau(t-tau)、苏氨酸181磷酸化tau(Ptau 181)、神经元损伤标志物、线粒体氧化还原和功能标志物以及神经炎症的影响。

虽然功能磁共振分析仍在进行中，但在本试验中，各剂量组之间没有观察到任何疗效终点的显著差异(p>0.05)。关键疗效结果如下图所示：

a

海马体体积成分基于标准的ADNI MRI算法，但也通过统计分析计划中包括的其他MRI算法进行评估，并得出类似的结果。

在试验中观察到对AD感兴趣的多个生物标志物的显著影响。在脑脊液中，AMX0035组的tau蛋白181(p8-羟基-2-脱氧鸟苷，p

我们相信，试验的生物标志物和成像结果已经有了实质性的改善，并将继续为我们提供有关AMX0035对神经退行性变途径的影响的知识

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与AD的进展相关，随着我们继续AMX0035在AD和其他潜在适应症的临床开发，这些已经并将提供信息。我们相信这些见解将帮助我们检查AMX0035对AD进展的任何影响，这可能会为AD的未来工作以及其他适应症的临床试验设计提供参考。我们将继续评估这些数据，并与科学顾问讨论Pegasus试验的结果，同时考虑在我们的临床开发战略范围内开发治疗AD的AMX0035的潜在下一步措施。

AMX0035治疗Wolfram综合征的临床研究进展

Wolfram综合征是一种罕见的儿科、危及生命的疾病，被认为是由Wolfram综合征WFS1基因(或WFS1)的变异引起的，在一小部分患者中，CDGSH铁硫域蛋白2 CISD2基因(或CISD2)的致病变异引起的。Wolfram综合征会导致耳聋、失明、共济失调、神经变性，最终导致死亡。目前没有批准用于治疗Wolfram综合征的药物 。

Wolfram综合征似乎是一种内质网应激疾病。WFS1编码并产生重要的wolframin蛋白，它似乎参与了ER的调节过程。WFS1缺乏导致慢性内质网应激和UPR。WFS1还负性调节UPR分子激活转录因子6(ATF6)，导致细胞死亡。此外，最近的一项研究表明，WFS1通过MAM将钙离子从内质网输送到线粒体，从而影响线粒体的功能。

AMX0035针对Wolfram综合征的中心通路，包括UPR，并在各种Wolfram综合征模型中显示了有益的效果，包括细胞模型和患者来源的细胞系模型。例如，为了在Wolfram综合征的背景下测试AMX0035在内质网应激调节中的潜在作用，PB、Turso和AMX0035的效果在体外培养野生型和WFS1缺陷的胰岛β细胞系模型。在这些细胞中，与对照组相比，只有AMX0035，而不是PB或TURSO单独能够显著阻止衣霉素诱导的WFS1缺陷胰岛β细胞系的细胞死亡，caspase3/7活性测定(p=0.017)。此外，还研究了PB和Turso的组合体外培养在人类患者衍生的神经前体细胞中，WFS1基因突变会导致Wolfram综合征。与对照组相比，单独应用PB和Turso时，可以抑制三种不同的人类细胞系的细胞死亡；与对照或单独使用PB或Turso相比，PB和Turso的联合应用显著降低了三个单独的患者来源的Wolfram综合征细胞株的细胞死亡水平，这些细胞分化为产生患者来源的神经前体细胞。在每一种Wolfram综合征模型中，与对照组或PB或Turso单独处理相比，AMX0035被观察到具有显著的降低细胞死亡的协同效应。出于这些原因，我们相信AMX0035是治疗Wolfram综合征的有前景的临床候选药物，我们正在继续评估探索AMX0035在该疾病患者中使用的计划。

患者代言人

肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的患者宣传背景很大，涵盖了国际、多区域和特定国家的群体。我们已经在国际层面上建立了强大的医疗和商业关系，目前我们的重点是美国、加拿大和欧洲的ALS倡导团体。我们计划根据临床试验结果以及我们的医疗和商业优先事项在欧洲吸引特定国家的小组参与。

与关键的倡导团体合作对我们的使命至关重要，因为患者是我们所做一切的中心。这从 对我们的科学、数据进行透明的交流和认识开始

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和发展计划。我们寻求确保这些倡导团体了解并能够回答其成员提出的关于PB、Turso和AMX0035的问题。

我们与美国和欧洲的患者权益倡导团体接触，就我们正在进行的AMX0035治疗ALS的全球第三阶段菲尼克斯试验的设计进行反馈，这是我们正在与社区建立的伙伴关系的象征。此外，我们将患者权益倡导团体视为重要的利益相关者，因为我们解决了在正在进行的临床试验之外获得AMX0035的问题， 例如扩大准入和同情使用计划。我们已经并将继续寻求尽可能多的患者倡导团体的指导和见解，并已制定计划，不断与这些团体接触。这些小组 还审查了公司的消息和新闻稿，以确保他们考虑到患者的声音。

商业化

我们相信，AMX0035在ALS中的全球商业机会是因为它是第一种也是唯一一种治疗ALS的方法，我们知道 可能提供了更长的功能保留、更长的生存期、普遍良好的耐受性副作用和方便的口服给药的组合。AMX0035已被证明对临床上有意义的终点有重大影响，包括减少ALS患者的首次住院时间和永久呼吸机。AMX0035也被考虑用于其他神经退行性疾病。

肌萎缩侧索硬化症是一种罕见的疾病，但公共消息来源估计，全世界至少有20万人患有肌萎缩侧索硬化症，我们估计美国大约有29,000名肌萎缩侧索硬化症患者。在欧盟和英国，估计有超过30,000名ALS患者与ALS一起生活，在加拿大，估计约有3,000名ALS患者与ALS一起生活。在美国，肌萎缩侧索硬化症由注册的肌萎缩侧索硬化症中心的神经科医生或其他神经科医生进行治疗。在加拿大和欧洲，大多数肌萎缩侧索硬化症患者在肌萎缩侧索硬化症中心接受治疗。绝大多数ALS患者(超过90%)都有零星疾病，没有明确的家族史。 大多数ALS患者的年龄在40岁到70岁之间，确诊时的中位年龄为55岁。然而，这种疾病的病例确实发生在二三十岁的人身上。肌萎缩侧索硬化症患者大约三分之一的病程都在寻找诊断结果，一旦确诊，几乎没有获得批准的治疗方法。肌萎缩侧索硬化症是一种持续进行性和高度异质性的疾病，由多种机械性基础引起，导致患者经历不同的发病、持续的进展和缩短的生存时间。这种疾病仍然是普遍致命的，症状出现后中位生存期不到三年，确诊后中位生存期不到两年。

我们与美国、西欧和加拿大的医生、患者、护理人员、护士和付款人进行了市场调查，以了解AMX0035在ALS中未得到满足的需求和潜力。临床医生普遍报告对目前批准的治疗方案不满意，并表示需要为他们的ALS患者提供额外的选择。当我们向我们展示AMX0035的目标产品简介时，与我们交谈的大多数ALS专家和神经学家都愿意在 中使用它早至中期患者，一些人还陈述了用于晚期患者的潜力。

我们在2021年第四季度向FDA提交了一份NDA，并在2022年9月29日，FDA批准AMX0035作为RELYVRIO用于治疗成人ALS 。我们于2021年第二季度向加拿大卫生部提交了AMX0035在ALS中的NDS，并于2022年6月获得了加拿大卫生部以ALBRIOZA为条件的营销授权。我们还于2022年第一季度在欧洲提交了MAA，我们预计将在2023年上半年做出决定。我们还计划与世界各地的其他卫生当局讨论AMX0035，以确定在其各自领土上最合适的前进道路。我们还在2021年第四季度启动了正在进行的凤凰三期试验，以进一步支持AMX0035治疗ALS的安全性和有效性以及我们的全球监管努力。

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我们在其他关键司法管辖区的启动前活动包括： 建立对ALS疾病严重性和病理生理学的认识和教育，增加对患者ALSFRS-R评分变化的临床影响的了解，并通过积极参与关键神经学会议、患者会议、与患者倡导团体的合作伙伴关系、有针对性的全方位渠道倡议和每个关键地区的付款人教育， 建立对我们公司的总体认识。此外，我们还打算继续推行积极的公关战略。例如，我们的半人马试验的双盲结果已经发表在《新英格兰医学杂志》，而长期生存研究 结果发表在《肌肉杂志》&神经.

我们的初步计划是继续在美国和加拿大扩大我们的商业运营，并在欧洲建立商业运营，为AMX0035在欧盟的潜在批准做准备。美国大约有186个ALS协会认证、认可或附属中心，加拿大有17个加拿大ALS研究网络诊所，欧盟主要国家每个国家不到11个ALS卓越中心，我们计划以专业的大客户管理团队为目标。我们将继续评估这些地区以外的市场进入机会，无论是我们自己还是与合作伙伴。

竞争

概述

生物技术和制药 行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并强调专利产品。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品，包括AMX0035，都可能与当前的疗法 和未来可能推出的新疗法竞争。我们相信，影响我们任何候选产品成功的关键竞争因素将包括疗效、安全性、剂量、成本、促销支持的有效性和知识产权保护。

我们的许多竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、临床前测试、临床试验、制造和营销方面拥有比我们多得多的 财力和专业知识。未来的协作和并购可能会导致资源进一步集中在数量较少的竞争对手中。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场或使我们的开发变得更加复杂之前建立强大的市场地位。这些竞争对手还可能为临床试验争夺类似的合格科学和管理人才库、地点和患者群体，以及与我们的计划相辅相成或必不可少的技术。

AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症

在AMX0035之前，在过去的30年里，在美国和加拿大只有两种候选产品被批准用于治疗ALS，在欧洲只有一种候选产品被批准用于治疗ALS。这两种以前批准的药物，利鲁唑(以Rilutek的名称销售)和依达拉奉(在美国的销售名称为Radicava，在日本的销售名称为Radicut)，经常联合使用。我们预计，未来可能获得批准的更多疗法和药物也将与现有药物结合使用，如果没有配伍不相容或其他组合障碍。例如，2022年5月，三菱Tanabe Pharma America，Inc.宣布，FDA已经批准了一种口服替代Radicava用于治疗ALS的药物。

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我们认为，目前还没有其他批准的治疗ALS的方法，可以同时显示出对ALS患者的功能性和生存益处。肌萎缩侧索硬化症患者通常使用利鲁唑和依达拉奉治疗，这两种药物本质上是姑息性的。我们认为这两种药物不会直接与AMX0035竞争，因为我们认为成功的治疗可能需要同时靶向多个关键的神经元死亡途径。然而，我们知道临床开发中的几种候选产品可能会在治疗ALS方面与AMX0035竞争，包括Biogen、Bioaven和UCB正在开发的候选产品。到目前为止，我们认为上述候选产品中没有一种在任何先前的试验中显示出对预先指定的结果具有统计学意义的临床结果。我们预计肌萎缩侧索硬化症将继续是医疗保健领域的一个研究领域，并将继续开发和研究治疗该疾病的候选药物。

虽然我们 预计ALS的一般做法将继续是经批准的药物的组合，但如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业潜力可能会减少或消除。此外，我们知道在欧洲正在进行的一项临床研究正在评估Turso的疗效，Turso是AMX0035中的两种成分之一。这项研究的结果可能对AMX0035的商业潜力产生影响。

我们正在为AMX0035的未来临床工作评估许多其他神经退行性疾病，包括AD、Wolfram综合征、帕金森综合征、亨廷顿病、进行性核上性瘫痪、多系统萎缩、原发性侧索硬化症、缺血性中风、MS、Friedreich‘s共济失调、Leigh’s综合征和Leber‘s遗传性视神经病变，这些疾病的大量试验和研究正在进行中。这些疾病中的一些还批准了影响疾病进展的治疗方法。这些疾病领域的竞争格局将影响AMX0035的潜在机会。

供应和制造

我们依赖，并预计在可预见的未来将继续依赖第三方合同制造组织或CMO来生产符合当前良好制造流程或cGMP要求的AMX0035，用于商业供应以及在我们组织成员的指导下用于临床试验。对于AMX0035，我们使用两种活性药物成分，即原料药PB和Turso，这两种原料药是由第三方制造商制造并发布给我们的。我们为这些原料药签订了长期的单一来源供应协议，包括授权参考这些供应商的相关药品主文件 。我们有单一来源的安排，在现有的CMO生产和包装原料药，以供商业供应和我们的临床试验。我们在Patheon Inc.或Patheon生产AMX0035原料药，Patheon是赛默飞世尔的子公司，位于加拿大惠特比。我们已经扩大了我们的第三方制造能力，我们相信这种能力将支持商业需求，并已 签订了涵盖AMX0035制造到2025年的协议。生产后，散装药品随后被送往位于伊利诺伊州罗克福德的PCI Pharma Services进行一次和二次包装。随着我们将目光投向美国以外的市场，我们 计划增加更多的制造和经销地点，以支持当地市场需求。此外，我们利用基于风险的方法，根据需要引入更多的制造地点。

我们已经建立了一支由制药行业技术运营负责人组成的团队。该团队拥有丰富的技术、制造、分析、质量、监管(包括cGMP)和项目管理经验，可以监督我们的第三方制造商并保持质量和监管合规性。此外，该团队成员还参与了全球罕见疾病产品的商业化和推出工作。我们计划在迈向商业化的过程中继续建设我们的技术运营团队。

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与Patheon达成制造协议

2019年11月，我们与Patheon签订了主制造服务协议或制造协议，根据该协议，Patheon 为我们提供cGMP制造、质量控制、质量保证、稳定性测试、包装及相关服务。我们已根据《制造协议》签署了一份初步产品协议，其中包括AMX0035。制造 协议的初始期限将在2025年12月结束，如果存在有效的产品协议，该协议将自动续订，续约期将在最后一个有效的产品协议终止时结束。涵盖AMX0035的产品协议 的初始期限在2025年12月结束，并自动续订两年的连续期限，除非任何一方事先通知其不打算审查。

我们可以终止《制造协议》或任何产品协议：如果任何政府或监管机构 在30天前发出书面通知，永久阻止我们在加拿大、欧盟或美国销售AMX0035(如果获得批准)，或者在90天前发出书面通知，如果我们由于AMX035在市场上的停产而不再打算订购制造服务，则Patheon可以提前30天发出书面通知终止《制造协议》下的任何产品协议，如果我们在产品协议期限内连续12个月预计产品数量为零。此外，如果在Patheon因不付款而暂停制造服务的30天内未收到全额付款，或者在某些情况下，如果我们转让制造协议或产品协议下的任何权利，Patheon可在九个月前发出书面通知， 如果我们未收到任何逾期的、无争议的发票，Patheon可终止制造协议或任何产品协议。此外，任何一方均可因故终止制造协议或任何产品协议，包括另一方未治愈的重大违约，以及在另一方无力偿债或破产的情况下，经书面通知终止。

与CU Chemie签订的供应协议

于2019年10月，吾等与CU Chemie Utikon，GmbH或CU Chemie(SEQENS集团的分公司)订立供应协议，根据该协议，CU Chemie同意以非独家方式向吾等供应原料药PB，以用于制造AMX0035。该协议的初始期限为五年，除非提前终止，否则将自动续订 ，连续期限为两年。初始期限届满后，为方便起见，任何一方均可提前三个月书面通知终止本协议。此外，任何一方均可在另一方未治愈的重大违约或另一方破产或破产的情况下终止协议。

与 ICE签订供应协议

于2019年12月，吾等与Prodotti Chimici e Alimentari S.p.A.(现ICE S.p.A.，或ICE)订立经2021年7月修订的供应协议，根据该协议，ICE同意以非独家方式向吾等供应用于制造AMX0035的Turso原料药。该协议的初始期限为五年，除非提前终止，否则 将自动续订连续五年的期限。ICE可以在三个月的书面通知下终止协议。此外，任何一方均可在另一方无力偿债或破产的情况下，或在另一方未治愈违约的情况下终止协议。

知识产权

知识产权在我们的领域和一般的制药行业都至关重要。我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力 获得保护AMX0035及其用途以及任何未来候选产品的知识产权。我们寻求保护和加强

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对我们的业务和AMX0035的发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，特别是通过寻求、维护和捍卫美国和 外国专利权。

我们正在积极建立我们治疗领域的知识产权组合，包括围绕AMX0035。截至本招股说明书之日，我们现有的 专利组合包括三个专利系列。在这三个系列中，我们目前总共拥有99项针对我们技术的已发布专利和未决专利申请，其中包括AMX0035。目前，我们的专利组合包括4项已颁发的美国专利、50项已颁发的外国专利、13项正在申请的美国专利和32项正在申请的外国专利。我们已发布的专利和待处理的申请涵盖了苯丁酸酯化合物和胆汁酸(如TUDCA)的相对数量，我们已发布和待处理的一些索赔涵盖了这两种药物的具体比例。

我们最早的专利家族涉及胆汁酸和苯丁酸酯化合物(包括Turso和4-PBA)的组合物，以及使用这些组合物在细胞水平上治疗神经退行性疾病及其相关原因的方法。这一系列包括4项已获授权的美国专利和50项已获授权的外国专利(包括我们已获授权的欧洲专利所在国家/地区的权利)。我们获得专利的外国司法管辖区包括阿尔巴尼亚、奥地利、澳大利亚、波斯尼亚和黑塞哥维那、比利时、保加利亚、中国、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、爱沙尼亚、欧盟、芬兰、法国、德国、希腊、香港、匈牙利、爱尔兰、冰岛、意大利、日本、立陶宛、拉脱维亚、澳门、马其顿、马耳他、摩纳哥、黑山、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、圣马力诺、塞尔维亚、斯洛文尼亚、斯洛伐克、韩国、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和英国。我们还在澳大利亚、中国、欧盟、香港、日本、韩国、美国和其他司法管辖区等待专利申请。在这个家族中，我们有在美国(美国专利号11,071,742，于2021年7月27日发布)和澳大利亚发布的、在中国和香港提交的申请中正在等待的事项索赔的构成。这些已颁发的专利以及该家族颁发的其他专利最早可能在2033年12月开始到期。

我们的第二个专利系列涉及苯丁酸酯化合物和胆汁酸(包括Turso和4-PBA)的特定组合物及其制造方法。我们在美国、欧盟和其他司法管辖区有这一系列的专利申请正在审批中，还有一项专利合作条约或PCT申请。在这一系列中，我们有在美国、阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧盟、以色列、日本、韩国、墨西哥和台湾提交的申请以及PCT 申请中待处理的事项索赔。尽管该系列尚未颁发专利，但我们预计该系列颁发的专利的有效期将至少延长至2040年7月。

我们的第三个专利系列针对治疗肌萎缩侧索硬化症的特殊症状和/或通过苯丁酸酯化合物和胆汁酸(包括Turso和4-PBA)的组合减少相关不良事件的方法。我们在美国、欧盟和其他司法管辖区有该系列的专利申请待决，以及一项PCT申请。 目前，我们在该系列中没有任何待决的物质构成索赔。尽管该系列尚未颁发专利，但我们预计该系列颁发的专利的有效期将至少延长至2040年8月。

我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请都将获得专利。此外，我们不能确定我们现有的任何专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品方面是否具有商业用途。最后，我们不能确定 我们已授予的专利以及未来授予我们的任何专利是否在诉讼或行政程序后被认定为有效和/或可强制执行。

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2021年1月，布鲁切蒂尼S.r.l.和Leeller&Keller PatentanwäLTE Partnerschaft(MBB)各自向欧洲专利局提交了对我们颁发的欧洲专利EP2978419的异议。在更高的层面上，这项专利要求使用胆汁酸和苯丁酸酯化合物治疗神经退行性疾病(及其原因或条件)的各种方法。反对者争辩说，该专利应以各种理由全部撤销，包括据称披露不足和缺乏创造性。欧洲专利局发布了日期为2021年10月13日的初步意见和出席口头程序的传票(日期也是2021年10月13日)，将口头程序的日期定为2022年6月2日。在2022年6月2日的口头诉讼中，反对党维持了欧洲专利EP2978419的授权。发出的索赔的范围不受限制。2022年6月17日，反对党分部发布了书面决定，为口头诉讼的结果提供了详细的法律理由。2022年8月4日，布鲁切蒂尼S.r.l.提交了上诉通知。另一名反对者没有提交上诉通知。2022年9月29日，布鲁切蒂尼公司提出撤回上诉的请求。由于唯一上诉人已撤回上诉，上诉委员会现可结束上诉程序。因此，反对党分区的决定将成为最终决定，EP2978419将保持不变。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提出申请的大多数国家/地区，专利期为自第一个要求优先权的非临时申请提交之日起20年。在美国，可以通过专利期限调整来延长专利期限，这是对专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政延误而进行的补偿，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短专利期限。在美国，根据《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)，涵盖FDA批准的药物的专利有效期也有资格延长最多五年，该法案旨在补偿FDA 监管审查过程中失去的专利期。专利期限延长的长度是根据监管审查所需的时间长度计算的。根据《哈奇-瓦克斯曼法案》延长的专利有效期不能超过自产品批准之日起计的14年，并且只能延长一项适用于经批准药物的专利。此外，一项专利只能延期一次，因此，如果一项专利适用于多个产品，则只能基于一个产品 延期。欧洲和某些其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。如果可能，根据临床试验的长度和提交保密协议所涉及的其他 因素，我们预计将为涵盖我们的候选产品和/或其使用方法的专利申请延长专利期限。

我们还依靠商标、商业秘密、技术诀窍、持续技术创新、保密协议和发明转让协议来发展和维护我们的专有地位。保密协议旨在保护我们的专有信息，发明转让协议旨在授予我们对由我们的员工、顾问或其他第三方为我们开发的技术的所有权。我们寻求通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全来保护我们的数据和商业秘密的完整性和机密性。虽然我们对我们的协议和安全措施有信心，但其中任何一项都可能被违反，我们可能没有足够的补救措施。此外，我们的商业秘密可能会 被竞争对手知晓或独立发现。

我们的商业成功在一定程度上还取决于我们在不侵犯他人专有权的情况下运营的能力，以及防止其他人侵犯我们专有权的能力。在本招股说明书题为风险因素和与我们知识产权相关的风险一节中，对与知识产权有关的风险进行了全面讨论。

我们针对AMX0035在特定地点和特定司法管辖区进行了专利版图搜索，根据这些搜索和我们的分析，我们没有发现任何

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颁发了我们认为有效且可以成功断言的专利，以阻止我们将AMX0035商业化。

欧洲专利EP3016654名为牛磺酸脱氧胆酸(TUDCA)，用于治疗神经退行性疾病，由布鲁塞尔公司拥有。这项专利涉及Turso在治疗哺乳动物ALS中的使用。欧洲专利局(EPO)对授予EP3016654提出了反对意见，要求EPO撤销EP3016654。欧洲专利局于2019年11月18日发布了一份初步意见，发现至少EP3016654的主要主张缺乏新颖性。2021年6月11日，在欧洲专利局反对部举行了口头程序。在口头程序结束时，反对党 分部宣布了撤销EP3016654所有索赔的决定。已经发布了一份书面裁决；然而，布鲁切蒂尼已向上诉委员会上诉反对党分部的决定。已于2022年6月7日对布鲁切蒂尼的上诉作出回应，请求驳回上诉，并维持反对党分部撤销EP3016654所有索赔的决定。

政府监管

FDA和州和地方司法管辖区以及包括加拿大和欧盟成员国在内的其他国家/地区的类似监管机构对参与药物临床开发、制造、营销和分销的公司提出要求，例如我们正在开发的公司。这些机构和其他联邦、州和地方实体对我们的候选产品的研发、测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、记录保存、批准、广告和促销、分销、批准后监测和报告、抽样和进出口等方面进行监管。

美国政府对药品的监管

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准以及随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。如果申请人在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准待定的NDA、撤回批准、实施临床搁置、发布警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退货或民事或刑事处罚。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下内容：

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按照FDA良好的实验室实践或GLP规定完成临床前实验室测试、动物研究和配方研究；

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向FDA提交正在研究的新药或IND申请，该申请必须在人类临床试验开始之前生效；

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在每个临床试验开始之前，每个临床站点的独立IRB批准；

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根据当前良好临床实践或CGCP的要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定每个适应症的拟议药物产品的安全性和有效性；

•

向FDA提交保密协议，包括支付应用程序使用费；

•

FDA在收到保密协议后60天内决定接受上市申请进行审查；

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如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；

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令人满意地完成FDA对生产产品的一个或多个制造设施的检查 ，以评估符合当前良好制造实践或cGMP要求的情况，并确保设施、方法和控制足以保持产品的特性、强度、质量和纯度；

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令人满意地完成FDA对临床试验地点的审计，以确保符合cGCP和临床数据的完整性；以及

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FDA对NDA的审查和批准。

临床前研究

临床前研究包括实验室对产品化学、毒性和配方的评估，以及体外培养和动物研究，以评估潜在的安全性和有效性。临床前研究的实施受联邦法规和要求的约束，包括安全/毒理学研究的良好实验室操作规程。

IND赞助商必须将临床前试验的结果连同生产信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人体临床试验开始之前生效。一些临床前试验，例如生殖不良事件和致癌性的动物试验，即使在IND提交之后也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许启动临床试验。

临床试验

临床试验涉及根据CGCP要求，在合格研究人员的监督下向人类受试者投放研究用新药，其中包括要求所有研究受试者以书面形式提供参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是在详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每个临床试验的方案和任何后续方案修正案。此外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须审查和批准任何临床试验的计划，然后才能在该机构启动。IRB还必须审查和批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验，直到完成为止。

有关某些临床试验的信息必须在特定的时间范围内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其www.Clinicaltrials.gov网站上公开传播。与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及其他方面相关的信息将作为临床试验注册的一部分公开。虽然赞助商有义务在完成后披露其临床试验结果，但在某些情况下，结果的披露可能会推迟长达两年，直到试验完成之日起。未能按照法律规定及时注册所涵盖的临床研究或提交研究结果可能会导致民事罚款，还会阻止不合规方 获得联邦政府未来的拨款。美国国立卫生研究院的最终规则

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ClinicalTrials.gov注册和报告要求于2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府愿意开始对不符合要求的临床试验赞助商执行这些要求。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠或合并：

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第一阶段：该药物最初被引入到健康的人体受试者或有目标疾病或状况的患者中，并进行安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄的测试，如果可能的话，获得其有效性的早期迹象。

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第二阶段：该药物用于有限的患者群体，以确定可能的不良反应和安全风险， 初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。

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第三阶段：该药物在受控良好的临床试验中，通常在地理上分散的临床试验 地点，对更多的患者人群进行管理，以生成足够的数据，以统计方式评估产品的有效性和安全性以供批准，建立产品的总体风险-效益概况，并为产品的标签提供足够的信息。

批准后试验，有时称为4期临床试验，可在初步上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可能会强制执行4期临床试验，作为批准保密协议的条件。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生SAE，则更频繁地提交。对于严重和意想不到的可疑不良事件、其他研究或动物或体外试验的结果表明对人类受试者有重大风险，以及与方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应发生率相比有任何临床上重要的增加，必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告。赞助商必须在 赞助商确定信息符合报告条件后15个日历日内提交IND安全报告。赞助商还必须在首次收到 信息后七个日历日内通知FDA任何意外的致命或危及生命的疑似不良反应。

第一阶段、第二阶段和第三阶段试验可能不会在任何指定的期限内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物对患者造成了意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止其机构对临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的独立的合格专家小组监督，称为数据安全监测委员会或委员会。此组根据对试验中某些数据的访问权限，授权试验是否可以在指定的检查点继续进行。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够持续生产高质量的产品批次，此外，公司还必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

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扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时称为同情使用，是在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，使用临床试验之外的研究产品来治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大访问相关的规则和法规旨在改善可能受益于研究治疗的患者获得研究产品的机会。FDA的规定允许公司或治疗医生出于治疗目的获得IND项下的研究产品逐个案例基础：个别患者(在急诊和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及在治疗方案或治疗IND申请下使用研究产品的较大人群。

在考虑IND申请扩大使用研究产品以治疗一名患者或一组患者时， 赞助商和治疗医生或调查人员将在以下所有标准适用的情况下确定是否合适：患者患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有类似或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在要治疗的背景或条件下并非不合理；将研究药物扩大用于所要求的治疗不会干扰可能支持产品上市批准的临床研究的启动、进行或完成，也不会影响产品潜在的 开发。

赞助商没有义务将其药品提供给更广泛的访问；但是，根据2016年通过的《21世纪治疗法案》或《治疗法案》的要求，如果赞助商有关于如何响应扩大访问请求的政策，则必须公开该政策。赞助商必须在2期或3期试验开始后，或在研究药物或生物药物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天内，公开提供此类保单。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些 患者提供了联邦框架，以访问已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的某些研究产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制造商没有义务将其研究产品提供给符合条件的患者。

固定剂量组方产品的组方规则

根据组合规则，FDA不得提交或批准固定剂量组合产品的保密协议，除非拟议药物产品的每个成分被证明对声称的效果有贡献，并且每个成分的剂量(数量、频率、持续时间)对目标人群安全有效。为了满足这些要求，FDA通常需要一项临床因素研究，旨在评估联合产品中每种药物的疗效。当成分针对疾病或状况的相同征兆或症状时，这一点尤其正确。

FDA接受了多种 方法来满足组合规则。2015年12月，FDA提出法规，允许该机构在特定情况下免除某些药物产品的组合规则要求。到目前为止，FDA还没有最终确定这些规定，但FDA已经表示，析因研究可能是不道德的(例如，省略已知的提高存活率的药物)或不切实际的(可能有太多的成分进行析因研究，这意味着试验 无法进行)。FDA还表示，或许可以使用其他类型的临床和非临床数据以及可用的机制信息来证明单独的活性成分对组合效果的贡献。

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欧盟的EMA和其他司法管辖区的类似监管机构可能会对我们施加类似的要求。虽然加拿大没有类似的组合规则正式存在，但加拿大卫生部可能会在审查NDS时考虑组合产品中每种成分的贡献。

NDA提交和上市审批

假设成功完成所需的临床测试，则临床前和临床研究的结果以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息将作为保密协议的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳高额的申请使用费。FDA将首先审查保密协议的完整性，然后才接受其备案。根据FDA的程序，机构在收到保密协议后有60天的时间来确定申请是否将被接受备案，这是基于机构的门槛 确定申请足够完整，可以进行实质性审查。根据目前生效的《处方药使用费法案》(PDUFA)指南，FDA的目标是自提交标准NDA之日起十个月内，让新的分子实体审查提交并采取行动，以及从优先审查的新分子实体提交之日起六个月内。因此，这一审查过程通常需要12个月 和8个月，从NDA提交给FDA之日起算。FDA并不总是满足标准或优先NDA的PDUFA目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或 澄清而延长。FDA审查NDA的目的之一是确定该药物对于其预期用途是否安全有效，后一种确定是基于大量证据。这一发现可以基于两项充分的、受控良好的研究，或者在某些情况下对单个、大型、多中心的研究来证实, 充分和良好控制的研究，非常有说服力，或者来自单一的充分和良好控制的研究和确凿的证据。FDA的法规和指南还允许在罕见和致命疾病的背景下对不确定性有更大的灵活性和容忍度。FDA还评估生产、加工、包装或持有产品的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。

此外，根据修订后的《2003年儿科研究公平法》(PREA)，某些NDA或NDA补充剂必须包含足够的数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并 支持该产品对每个儿科亚群安全有效的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准将部分或全部儿科数据的提交推迟到该产品获得成人使用批准后，或完全或部分免除儿科数据要求。赞助商如果计划提交一种药物的营销申请，其中包括新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径，则必须在提交申请后60天内提交初步儿科研究计划或PSP期末2会议，或者，如果没有这样的会议，在启动第三阶段或第二/3阶段研究之前尽可能早地举行。最初的PSP必须包括赞助商计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变更，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。PREA不适用于已被授予孤儿药物指定的适应症的药物。

FDA在接受备案之前，在提交后的第一个60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，从而允许

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实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。

FDA可以将新药或提出安全性或有效性难题的药物的申请提交咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请，并就申请是否应获得批准以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

如果FDA确定有必要提交REMS，以确保药物的益处大于其风险，并确保药物的安全使用，则FDA还可以要求提交REMS。RMS可以包括一个或多个元素，包括药物指南、医生沟通计划、患者包插入和/或确保安全使用的元素，如受限分发方法、患者登记或其他风险最小化工具。FDA确定对REMS的要求，以及具体的REMS条款逐个案例基础。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会批准没有REMS的NDA。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产该产品的工厂。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的 规格内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合CGCP要求。

在评估了保密协议和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及有关生产设施和临床试验场所的检查报告，FDA可能会出具批准信，或在某些情况下，发出完整的回复信。完整的回复信通常包含为确保获得NDA的最终批准而必须满足的特定条件的声明，并且可能需要额外的临床或临床前测试才能让FDA重新考虑申请。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处，也可以撤回申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA满意的满足，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了产品，它也可以限制该产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对 产品进行监控，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

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孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或疾病的药物产品的孤儿称号，这种疾病或疾病通常是一种影响(I)在美国少于200,000人，或(Ii)在美国超过200,000人，并且无法合理预期在美国开发和 提供治疗此类疾病或疾病的产品的成本将从产品销售中收回的疾病或疾病。公司必须在提交保密协议之前申请孤儿药物指定。如果申请获得批准，FDA将 披露治疗剂的身份及其潜在用途。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果具有孤儿状态的产品获得了FDA对其具有此类指定的疾病或条件的第一次批准，或在指定用于罕见疾病或条件的情况下选择 适应症或使用，则该产品有权获得孤儿产品独家经营权。孤立产品排他性意味着FDA可能不会批准任何其他申请，在七年内销售同一适应症的同一 产品，除非在某些有限的情况下。如果被指定为孤儿药物的药物最终获得了上市批准，其适应症范围比其指定的范围更广，则该药物可能无权获得独家经营权。在某些情况下，孤儿专利不会阻止另一种产品的批准，包括如果具有相同适应症的具有相同活性成分的后续产品被证明在临床上优于批准的 产品，因为它具有更好的疗效或安全性，或者对患者护理做出了重大贡献，或者如果拥有孤儿药物专利的公司无法满足市场需求。此外，FDA可以批准一种以上的产品用于相同的孤儿适应症或疾病，只要这些产品含有不同的有效成分。此外，竞争对手可能会因孤儿药物具有排他性的适应症而获得不同产品的批准，或获得 相同产品但孤儿药物具有排他性的不同适应症的批准。美国立法者最近还提出了一种可能性，即可能需要对《孤儿药物法案》进行监管或立法修改，以促进竞争。这包括引入立法，如果通过成为法律，将要求我们向FDA证明，在面临竞争以保持我们的排他性时，AMX0035在经济上是不可行的。

加快发展和优先审查方案

FDA 维护多个计划，旨在促进和加快新药的开发和审查，以满足在治疗严重或危及生命的疾病或条件方面未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速审批，这些计划的目的是加快重要新药的开发或审查，使其在FDA标准开发和审查程序下更早到达患者手中。

FDA有一项FastTrack计划，旨在加快或促进审查符合 特定标准的新药的过程。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据表明有可能解决这种情况下未得到满足的医疗需求，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。赞助商可以在获得NDA批准之前的任何时间请求FDA将该产品指定为快速通道状态，但最好不迟于NDA前会议。快速通道指定为赞助商在临床前和临床开发期间与FDA互动提供了更多机会，此外，在提交营销申请后， 有可能进行滚动审查，这意味着该机构可以在赞助商提交完整申请之前审查部分营销申请，以及下文讨论的优先审查。

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此外，如果产品旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合用于治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善，则该药物可能有资格被指定为突破性疗法。突破性治疗指定的好处包括与快速通道指定相同的好处，以及FDA的密集指导，以确保高效的药物开发计划 。如果一种产品治疗了一种严重或危及生命的疾病，并且如果获得批准，与现有的治疗方法相比，它将在安全性和有效性方面提供显著的改进，那么它也可能有资格接受优先审查。FDA 在提交营销申请时确定逐个案例与其他现有疗法相比，建议的药物是否代表着在治疗、预防或疾病诊断方面的显著改进。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药申请，以努力促进审查，并将FDA对新分子实体的NDA采取行动的目标从提交之日起10个月缩短至6个月。

如果一种产品治疗严重或危及生命的疾病或状况，通常提供了比现有疗法有意义的 优势，并对合理地可能预测临床益处的替代终点产生影响，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率或IMM更早测量的临床终点显示效果，则该产品也有资格获得加速批准。作为加速批准的条件，FDA要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果FDA得出结论，被证明有效的药物只有在分销或使用受到限制的情况下才能安全使用，它将要求实施其认为必要的上市后限制，以确保该产品的安全使用。

即使产品符合其中一个或多个计划的条件，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定不会更改审批标准，但可能会加快开发或审查流程。获得加速批准的药品还必须符合与获得传统批准的药品相同的安全和有效性法定标准。

美国的非专利排他性

FDCA中的数据独占性条款可能会延迟提交或批准某些后续申请 。FDCA为第一个获得NCE保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内数据排他期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，则该药物是NCE，该活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，如果申请人不拥有或合法地参考批准所需的所有数据，FDA可能不接受对该药物的仿制药的ANDA或该药物的另一种版本的505(B)(2)NDA进行审查。但是，如果后续申请包含专利无效或未侵权的证明，则可以在四年后提交。

FDA此前的立场是，如果固定剂量组合产品中的活性部分之一先前已在药物产品中获得批准，则NCE 不适用于该组合产品。然而，2014年10月，FDA改变了这一立场，发布了最终的 指南，规定如果固定剂量组合产品的申请包含具有单一新活性部分的药物物质，即使该固定剂量组合产品也包含具有先前批准的活性部分的药物物质，也将有资格获得5年的NCE排他性。

FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性，如果新的临床研究(生物利用度研究除外)

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由申请人进行或赞助的药物被FDA认为对批准申请至关重要，例如，现有药物的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的专营期仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准不引用受保护临床数据的后续申请。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请者将被要求进行或获得参考所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全性和有效性。

儿科专营权是美国另一种监管市场专营权。如果授予儿科专有权，将把现有的监管专有期或上市专利增加6个月。根据FDA发布的儿科试验书面请求，可在自愿完成儿科试验的基础上授予这六个月的排他性 。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。任何市场产品都有持续的年度使用费 要求。

FDA可能会施加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

FDA的规定要求产品在特定的设施中生产，并符合cGMP规定，其中要求质量控制和质量保证、记录和文件的维护以及调查和纠正与cGMP的任何偏差的义务。此外，参与生产和分销批准药品的药品制造商和其他实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP要求。 处方药产品的药品供应链中涉及的制造商和其他各方也必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或产品，否则这些产品不适合在美国分销。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP要求的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦药物获得批准， 如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，则FDA可以撤回批准，例如，如果基于申请中没有包含的临床经验的新证据，或者在申请获得批准后FDA才能获得，缺乏实质性证据表明批准的产品将在规定的使用条件下具有其声称或表示的效果， 建议或建议在其标签中建议的效果。赞助商也可以出于类似的原因自愿将其批准的产品从市场上撤回。后来发现以前未知的产品问题，包括未预料到的严重不良事件 或

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频率、生产工艺或不遵守法规要求，可能会导致强制修订已批准的标签以添加新的安全信息；实施 上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。除其他外，其他潜在后果包括：

•

限制产品的销售或制造，将产品从市场上完全召回或召回；

•

对批准后的临床试验处以罚款、警告信或暂停；

•

FDA拒绝批准待批准的NDA或已批准的NDA的补充剂，或暂停或撤回产品批准 ；

•

扣押或扣留产品，或拒绝允许进口或出口产品；

•

禁制令或施加民事或刑事处罚。

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。制造商和代表制造商行事的任何第三方只能针对经批准的适应症并以与产品经批准的标签一致的方式推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规 ，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

美国其他医保法

医疗保健提供者、 医生和第三方付款人将在推荐和处方我们获得上市批准的药品方面发挥主要作用。与第三方付款人、医疗保健提供者和医生以及患者和其他第三方就产品的临床研究、销售、营销和推广以及相关活动达成的安排，一旦获得批准，可能会使制药商面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。在美国，这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、虚假声明、医生透明度以及患者数据隐私和安全法律法规，包括但不限于以下内容：

•

反回扣法规，或AKS，规定任何个人或实体，包括处方药制造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，旨在 诱导或奖励转介，包括购买、推荐、订购或开出可根据联邦医疗保健计划(如Medicare和Medicaid计划)支付的特定药物的处方，这是非法的。AKS已被解释为适用于治疗产品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。个人或实体不需要实际了解法规或具体意图即可违反法规，即可实施违规。此外，法院还发现，如果薪酬的一个目的是诱导转介，那么AKS就被违反了。此外，政府可以断言，就《反海外腐败法》而言，包括因违反《反洗钱法》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔；

•

联邦民事和刑事虚假申报法，包括FCA，可由普通公民通过Qui Tam或举报人诉讼强制执行，以及民事罚款法，除其他外，对个人或实体实施刑事和民事处罚

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故意提出或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健计划的付款或批准索赔；故意作出或导致虚假陈述，对虚假或欺诈性索赔或向联邦政府支付或转移金钱或财产的义务具有重要意义；或故意隐瞒或故意不正当地逃避或减少此类义务。 制药和其他医疗保健公司一直并将继续受到这些法律的起诉，其中包括涉嫌向客户免费提供产品，预期客户将为该产品向联邦计划开具账单，并导致提交虚假声明，因为这些公司营销该产品用于未经批准的、标签外的用途，因此通常是 不可报销的用途。与AKS类似，个人或实体不需要实际了解这些法规，也不需要具有违反这些法规的具体意图，即可实施违规。

•

1996年的联邦《健康保险可携带性和责任法案》，或称HIPAA，制定了额外的联邦刑法，禁止故意和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，而无论付款人(例如公共或私人)，以及明知而故意伪造、隐瞒或掩盖任何诡计或装置的重大事实或作出任何与交付、交付或控制有关的重大虚假陈述或支付与医疗事项有关的医疗福利、项目或服务。与AKS一样，患者保护和平价医疗法案(ACA)修订了HIPAA下某些医疗欺诈法规的意图标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图才能实施违规；

•

经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例，对某些承保医疗服务提供者、健康计划和医疗信息交换所及其各自的业务伙伴提出了要求，这些服务涉及创建、使用、接收、维护或披露涉及个人可识别健康信息的隐私、安全和传输个人可识别健康信息。HITECH还创建了四个新的民事罚款级别，修改了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或强制执行HIPAA，并要求律师支付与提起联邦民事诉讼相关的费用和费用；

•

根据ACA创建的联邦医生支付阳光法案及其实施条例，要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年根据开放式支付计划向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院支付或以其他方式转移价值有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。从2022年1月1日起，这些报告义务扩大到包括在前一年向某些非医生提供者，如医生助理和护士从业人员转移价值；以及

•

类似的国家和外国法律法规，例如州和外国的反回扣、虚假声明、消费者保护和不正当竞争法，可能适用于药品商业实践，包括但不限于，研究、分销、销售和营销安排，以及提交涉及任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的保健项目或服务的索赔 ；要求药品的州法律

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公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，否则限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付款项；州法律要求药品制造商向州提交有关定价和营销信息的报告，如跟踪和报告礼物、 补偿和提供给医疗保健专业人员和实体的其他薪酬和价值项目；州和地方法律要求药品销售代表注册；以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的国家和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

由于这些法律的广度，以及现有法定例外和监管安全港的狭窄，制药制造商的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。确保商业安排符合适用的医保法的努力涉及大量成本。 政府和执法当局可能会得出结论，认为制药商的商业行为不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对制药制造商提起任何此类诉讼，而该公司未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些诉讼可能会对其业务产生重大影响，包括 施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、监禁、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、报告义务和 如果我们受到诚信和监督协议的约束，以解决违规指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及削减 业务。其中任何一项都可能对制药商经营其业务的能力和经营结果产生不利影响。此外，任何药品在美国境外的商业化也可能受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国对等法律的约束。

在美国，许多联邦和州法律和法规，包括州数据泄露通知法、州和联邦健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法，管理着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。例如，加利福尼亚州最近颁布了《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更高的隐私和安全义务。CCPA将要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转移的方法。CCPA于2020年1月1日生效，加利福尼亚州总检察长已提交了各种版本的最终法规。加利福尼亚州总检察长现在也有权从2020年7月1日起开始对违规者采取执法行动。此外，加州选民于2020年11月3日通过了一项新的加州隐私法--加州隐私权法案，简称CPRA。CPRA将对计划于2023年1月1日生效的个人信息的处理和存储增加额外的义务(某些条款具有追溯效力至1月1日, 2022年)。我们将继续监测与CPRA相关的发展，并预计与CPRA合规相关的额外成本和费用。美国其他州也在考虑综合隐私立法(科罗拉多州和弗吉尼亚州已经通过了另外一项法律)，行业组织经常在这些领域采用和倡导新标准。虽然CCPA和CPRA包含HIPAA下涉及PHI的某些活动的例外情况，但我们还不能确定CCPA、CPRA或其他此类未来法律、法规和标准可能对我们的业务产生的影响，因为这些法律要么尚未适用于我们，要么尚未生效。

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如果我们决定进行临床试验或继续招募受试者参加我们正在进行的或未来的临床试验，根据州和联邦法律或其他义务，我们可能会受到额外的隐私限制。我们还可能受制于其他国家/地区的法律，包括欧洲的一般数据保护条例。

美国当前和未来的医疗改革立法

支付方，无论是国内还是国外，或者政府或私人，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本， 这些方法并不总是专门适用于新技术，如基因疗法和针对罕见疾病的疗法，如我们正在开发的那些。在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，这可能会影响我们销售产品盈利的能力。特别是，2010年颁布了经2010年《医疗保健和教育协调法》(或统称为《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》，其中除其他外，使生物产品受到较低成本生物仿制药的潜在竞争；解决了一种新的方法，即针对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药物返点计划下所欠的回扣；提高了大多数制造商在医疗补助药物返点计划下欠下的最低医疗补助返点；将医疗补助药品返点计划扩大到使用在医疗补助管理的护理组织中登记的个人的处方；要求制造商为某些品牌处方药缴纳新的年费和税费；创建了新的Medicare Part D保险缺口折扣计划，制造商必须同意提供50%(根据2018年两党预算法增加到70%，自2019年1月1日起生效) 销售点在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品的协商价格折扣，作为制造商的门诊药品在联邦医疗保险D部分承保的条件；并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。

自颁布以来，对ACA的某些方面提出了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战。2021年6月17日，最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登 发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，其中包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及为通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围制造不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议2013年至2021年至少1.2万亿美元的有针对性的赤字削减，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法对几个政府计划的自动削减。这包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险费用总计减少2% 。这些削减于2013年4月1日生效，由于随后对法规进行的立法修订，这些削减将一直有效到2030年，但由于新冠肺炎大流行而从2020年5月1日持续到2022年3月31日的临时暂停除外。暂停支付后，从2022年4月1日开始降低1%的付款，一直持续到2022年6月30日。2%的付款减免于2022年7月1日恢复。2012年的美国纳税人救济法进一步减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，包括医院和癌症治疗

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中心，并将政府向供应商追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。2018年两党预算法也修订了ACA， 2019年1月1日生效，增加了销售点参与Medicare Part D并弥补大多数Medicare药物计划中的覆盖缺口的制药制造商所欠的折扣，通常称为甜甜圈漏洞。

加拿大审批流程

在加拿大，我们的小分子产品候选产品和我们的研究和开发活动主要受《食品和药物法》及其下的规则和法规的监管，这些法规和条例由加拿大卫生部执行。除其他事项外，加拿大卫生部对药品的研究、开发、测试、批准、制造、包装、标签、储存、记录保存、广告、促销、分销、营销、批准后监测以及进出口进行监管。根据加拿大法律，药品审批流程需要对生产设施进行许可，对产品进行严格控制的研究和测试， 政府在批准药品商业化销售之前对试验结果进行审查和批准。监管机构通常还要求在任何药物产品的制造、非临床开发和临床开发中分别遵循严格和具体的标准，如持续良好制造规范或cGMP、GLP和CGCP。在加拿大获得监管批准的过程，以及随后遵守适用的法规和法规，都需要花费大量的时间和财力。欲了解更多信息，请参阅风险因素。

在加拿大进行药品审批所需的主要步骤如下：

非临床安全性药理学和毒理学研究

非临床研究在体外和动物体内进行，以评估药代动力学、代谢和可能的毒性效应，以提供候选药物在临床研究和整个开发过程中给药之前的安全性证据。此类研究是根据适用的法律和普洛斯进行的。

临床试验

类似的法规适用于加拿大 与美国一样的临床试验。在加拿大，当在加拿大进行试验时，研究伦理委员会或REB用于审查和批准临床试验计划。对于涉及给人类受试者使用研究用新药的临床试验，必须向加拿大卫生部提出申请并获得批准，然后才能在加拿大地点开始试验。试验是在符合CGCP要求的合格调查人员的监督下进行的，大多数情况下是一名医生。临床试验是根据详细说明试验目标、试验程序、用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准以及统计分析计划等的方案进行的。由受试者签署的方案和知情同意书由试验地点所属的REB审查和批准。新药的人体临床试验通常分三个连续阶段进行，如上文在美国政府监管范围内讨论的那样，第一阶段、第二阶段和第三阶段。与FDA类似，加拿大卫生部也接受外国临床试验数据，以支持市场应用。此外，用于进行人体临床试验的研究药物的制造受到cGMP要求的约束。

新的 药品提交

在加拿大，如果加拿大卫生部同意，在成功完成3期临床试验或早期试验后，赞助新药的公司将组装所有非临床和临床药物

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与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据和其他测试，并将其作为NDS的一部分提交给加拿大卫生部。NDS随后由加拿大卫生部进行审查。

加拿大卫生部将不会批准新药，除非符合cGMP-监管生产的质量体系令人满意，并且NDS包含的数据提供了大量证据，证明该药物在所研究的适应症和剂量下是安全有效的。如果加拿大卫生部对NDS包含足够的信息感到满意，则可能会批准该新药的上市 。在加拿大，新药的上市授权被称为合规通知，或NOC。

生成包含在NDS中的数据以及NDS的审批流程所需的 测试需要大量的时间、精力和财力，可能需要数年时间才能完成。这对于确保产品的功效、安全性和质量是必要的。从非临床和临床测试中获得的数据并不总是决定性的，可能会受到不同解释的影响，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。加拿大卫生部可能不会及时批准或根本不批准NDS。在加拿大，NDSS需要缴纳使用费，这些费用通常每年都会增加，以反映通货膨胀。

加拿大卫生部有权在对一种治疗严重、危及生命或严重虚弱的疾病或状况的新药进行NDS审查后，授予有条件的上市批准。符合条件通知(NOC/C)可在以下情况下被批准：根据现有数据，基于现有数据，有可能提供(I)对目前在加拿大未销售药物的疾病或疾病的有效治疗、预防或诊断，或(Ii)显著提高疗效和/或显著降低风险，从而改善针对在加拿大销售的药物不能充分管理的疾病或疾病的现有疗法、预防药物或诊断试剂，从而改善总体 益处/风险概况。当授予NOC/c时，获得NOC/c的公司必须对加拿大卫生部做出某些承诺，其中通常包括要求向加拿大卫生部提供确认性数据，以支持新药的安全使用和疗效。

即使加拿大卫生部批准了候选产品，它也可以限制候选产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求进行测试和 监测计划，以监控上市后的产品，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制。

加拿大卫生部可能会根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在 批准后，对已批准产品的某些类型的更改，如添加新的适应症、制造更改和附加标签声明，需要进一步的测试要求、通知以及审查和批准，然后才能实施更改 。此外，如果出现新的安全信息，可能需要额外的测试和/或监管通知，或者加拿大卫生部可能要求更新产品标签，从而影响批准的适应症的范围或临床使用的其他 条件。

欧盟审批程序

欧盟对医药产品的审批流程与美国大致相同。它需要令人满意的 完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定产品的安全性和有效性的每个建议的适应症。它还要求向相关主管当局提交MAA，并由这些当局授予营销授权，然后该产品才能在欧盟销售和销售

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英国脱离欧盟后，将需要单独的营销授权才能将医药产品推向英国市场(根据北爱尔兰议定书，欧盟监管框架将继续适用于北爱尔兰，欧盟集中授权将继续得到承认)。

临床试验批准

临床试验指令2001/20/EC、关于GCP的指令2005/28/EC以及欧盟个别成员国或欧盟成员国的相关国家实施条款管理着欧盟临床试验审批制度。根据这一制度，申请者必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国的国家主管当局或NCA的批准。此外，只有在独立的伦理委员会(EC)发布了赞成的意见后，申请者才可以在特定的研究地点开始临床试验。临床试验申请必须附有一份研究用药品档案(通用技术文件)，其中包括2001/20/EC号指令、2005/28/EC号指令和欧盟成员国相应的国家法律规定的支持信息，并在适用的指导文件中进一步详细说明。根据现行制度，在临床试验期间发生的所有疑似意外严重不良反应都必须向发生这些反应的欧盟成员国的国家药品监督管理局和欧洲药品监督管理局报告。

2014年4月，通过了新的临床试验条例，(欧盟)第536/2014号， 将取代当前的临床试验指令。临床试验条例将直接适用于所有欧盟成员国，而不需要任何国家执行立法。它将彻底改革欧盟目前的临床试验审批制度。新的临床试验条例旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。

根据新的临床试验批准协调程序，临床试验的赞助商将被要求通过一个集中的欧盟门户向提交报告的欧盟成员国提交一份临床试验批准申请。无论临床试验是在一个欧盟成员国还是在多个欧盟成员国进行，提交程序都是相同的。

《临床试验条例》尚未生效。预计新的临床试验条例将在 通过独立审计确认临床试验信息系统的全部功能之后生效，该系统是新的临床试验条例所预见的临床试验的欧盟中央门户和数据库。目前预计这将在2021年12月发生。当《临床试验条例》适用时，现有的《临床试验指令》和为实施该指令而制定的国家立法将被废除。在《临床试验规例》实施后，过渡期将为期一年，在此期间，新的临床试验申请可以根据现有的《临床试验指令》或根据新的《临床试验条例》提交。

欧盟的顶级称号

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症通常很罕见，目前几乎没有治疗方法。优先药品计划或Prime计划旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对代表重大创新的产品提供加速评估，在这些产品中，上市授权申请将通过集中程序进行。符合条件的产品必须针对未满足医疗需求的条件(EEA中没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果有，新药将带来主要的治疗方法

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优势)，他们必须展示出通过引入新的治疗方法或改进现有方法来满足未得到满足的医疗需求的潜力。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于：与EMA进行早期和积极的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快MAA评估。重要的是，EMA的CHMP或高级治疗委员会的专职联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA的委员会级别对产品的更多了解。启动会议将启动这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于整体发展和监管战略的指导。

固定剂量联合指南

与FDA一样，EMA也发布了针对固定剂量组合产品的审查和批准的规定。本EMA《固定联合用药临床开发指南》已于2017年10月1日起施行。任何固定组合医药产品的基本科学要求是证明组合的药理和医学原理，并建立证据基础，证明所有活性物质对预期的治疗效果(有效性和/或安全性)的相关贡献，以及目标适应症中组合的积极益处-风险。对于涉及两种活性成分的初始组合的产品，EMA表示，临床 有效性/安全性研究的设计支持用于初始治疗的固定组合药物产品，将取决于其原理，特别是与使用单一活性物质相比，实现更好的疗效或更高的安全性。在已确定单一疗法不足以、不适当或不合乎道德地达到预期治疗效果的情况下，最初使用联合疗法应很容易被证明是合理的(例如：艾滋病毒)。

营销授权

要获得欧洲经济区产品的营销授权 (即如果申请者是欧盟、欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威)或欧洲经济区，申请人必须根据欧洲环境管理局管理的中央程序或欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或互认程序)提交MAA。营销授权只能授予在欧洲经济区设立的申请人。第(EC)1901/2006号条例规定，在获得欧盟的营销授权之前，申请人必须证明符合EMA批准的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，该计划涵盖儿科人口的所有子集，除非EMA已批准(1)特定产品豁免、(2)类别豁免或(3)推迟PIP中包括的一项或多项措施(例如，当不需要或适当时，因为产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品与儿童患者现有的治疗方法相比没有显著的治疗效益时)。获得根据PIP进行的儿科临床试验结果的上市授权的产品(即使结果为阴性)有资格获得6个 个月的补充保护证书延期(如果在批准时有效)。

集中化程序规定由欧盟委员会授予在整个欧洲经济区有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例，对于特定产品，包括由某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗药品(即基因治疗、体细胞治疗和组织工程医疗产品)

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含有新活性物质的产品用于治疗某些疾病，包括艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍和病毒性疾病。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理过程有利于公众健康的产品，集中处理程序可能是可选的。在某些其他情况下，应申请人的请求，也可使用集中程序。我们预计，对于我们正在开发的候选产品，集中化程序将是强制性的。

在中央程序下，CHMP负责对产品进行初步评估，并负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。根据中央程序，在申请人提供补充资料或书面或口头解释以答复《气候变化管理计划》问题时，综合评估评估的最长时限为210天，不包括计时器停止。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架，使其超过210天。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大意义时，CHMP可能会批准加速评估。如果CHMP接受这样的请求，210 天的时限将减少到150天(不包括时钟停止)，但如果CHMP认为不再适合进行加速评估，它可能会恢复到集中程序的标准时限。在这一期限结束时，CHMP就是否应该批准与医药产品有关的销售授权提供科学意见。如果CHMP给出了肯定的意见，则EMA将该意见与支持文件一起提供给欧盟委员会，后者将在收到EMA的建议后67天内发出最终决定，批准市场营销授权。

在特殊情况下，欧盟委员会可授予所谓的营销授权。此类授权适用于申请人能够证明其在正常使用条件下无法提供有关有效性和安全性的全面数据的产品，原因是：(I)相关产品预期用于的适应症非常少见，因此无法合理地期望申请人提供全面证据；(Ii)在目前的科学知识状态下，无法提供全面信息 ；或(Iii)收集此类信息将违反公认的医学道德原则。因此，在特殊情况下，可根据特定的 义务授予营销授权，这些义务可能包括：

•

申请人必须在主管当局指定的时间内完成已确定的研究计划，其结果构成重新评估收益/风险概况的基础；

•

有关医药产品只能根据医疗处方供应，在某些情况下，只能在严格的医疗监督下使用，可能是在医院，如果是放射性药物，则由授权人员使用；以及

•

包装传单和任何医疗信息必须提请医生注意，有关所涉药品的现有详情在某些具体方面尚不充分。

在特殊情况下的营销授权须接受年度审查，以在年度重新评估程序中重新评估风险与收益的平衡。授权的延续与年度重新评估相关联，负面的 评估可能会导致营销授权被暂停或撤销。然而，在特殊情况下，医药产品的营销授权续签遵循与正常营销授权相同的规则。因此，在特殊情况下授予营销授权。

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最初为五年，之后授权将无限期生效，除非EMA决定安全理由值得再续签一次五年。

欧盟药品规则明确允许欧盟成员国通过国家立法，禁止或限制销售、供应或使用任何含有、组成或源自特定类型的人类或动物细胞的医药产品，如胚胎干细胞。虽然我们正在开发的产品不使用胚胎干细胞，但某些欧盟成员国的国家法律可能会禁止或限制我们将产品商业化，即使它们已获得欧盟营销授权。

与集中授权程序不同，分散营销授权程序需要单独向产品销售所在的每个欧盟成员国的主管当局提出申请，并由其单独批准。此申请与将通过集中程序提交环境管理协会批准的申请相同。 欧盟参考成员国在收到有效申请后120天内准备评估草案和相关材料草案。由此产生的评估报告将提交给有关欧盟成员国，这些成员国必须在收到评估报告和相关材料后90天内决定是否批准评估报告和相关材料。如果有关欧盟成员国出于对公众健康的潜在严重风险的担忧而不能批准评估报告和相关材料，则可将争议内容提交欧盟委员会，其决定对所有欧盟成员国具有约束力。

互认程序同样以欧盟成员国主管当局接受欧盟其他成员国主管当局对某一医药产品的销售授权为基础。国家营销授权的持有者可以向欧盟成员国的主管当局提交申请，要求该主管机构承认另一个欧盟成员国的主管当局提供的营销授权。

有条件营销授权

欧盟委员会还可以在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前，批准所谓的有条件营销授权。此类有条件的 上市授权可授予候选产品(包括被指定为孤儿药品的药品)，条件是：(I)候选产品的风险-收益平衡为正，(Ii)申请人很可能在授权后能够提供所需的全面临床试验数据，(Iii)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(Iv)相关医药产品立即上市对公众健康的好处超过了仍需要额外数据这一事实所固有的风险。有条件的营销授权可能包含营销授权持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据方面的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡 保持为正，并在评估了附加或修改的条件和/或特定义务的必要性后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。一旦营销授权持有人履行了施加的 义务，并且完整的数据确认药品的收益继续大于其风险，有条件的营销授权就可以转换为标准的集中营销授权(不再受特定义务的约束)。

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欧盟的监管数据保护

在欧洲药品管理局，根据完整的独立数据包批准的创新医药产品在获得市场授权后，有资格获得八年的数据独家经营权和另外两年的市场独家经营权。如果授予数据独占性，则在自参考产品首次在欧洲药品管理局获得授权之日起的八年内，禁止这些创新产品的仿制药或生物仿制药的授权申请人在申请仿制药或生物相似产品的上市授权时参考创新者的临床前 和临床试验数据。 在额外的两年市场独占期内，可以提交和授权仿制药或生物相似药，并且可以参考创新者的数据，但在市场独家授权到期之前，任何仿制药或生物相似药用产品都不能进入欧洲药品管理局市场。如果在这十年中的前八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，则整个十年期限将延长至最多11年，这些新的治疗适应症在授权前的科学评估期间被认为与现有疗法相比可带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种创新的医疗产品，因此创新者获得了规定的数据独占期，但如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司拥有完整的独立数据包，包括药物试验、临床前试验和临床试验，则另一家公司也可以销售该产品的另一个版本。

授权期和续期

营销授权的初始有效期原则上为五年。营销授权可在五年后根据EMA(针对中央授权产品)或相关欧盟成员国的主管当局(针对中央授权产品)对风险-收益平衡进行重新评估而续签。为此，营销授权持有人必须在营销授权失效前至少六个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全和有效性的文件的合并版本，包括自授予营销授权以来引入的所有变化。欧盟委员会或欧盟成员国主管当局可基于与药物警戒有关的正当理由，决定继续进行为期五年的上市授权期。一旦随后最终续订，营销授权应无限期有效。任何授权之后，如果没有在授权后三年内将药品实际投放到欧洲药品管理局市场(在集中程序的情况下)或授权欧盟成员国的市场上，或者如果产品连续三年从市场上移除，则不再有效(所谓的日落条款)。

孤儿药物的指定和排他性

由(EC)第847/2000号条例实施的条例(EC)第141/2000号规定，欧盟委员会可将一种药物指定为孤儿药物，条件是其赞助商能够证明：该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，并且(I)在提出申请时，该疾病的流行率影响到欧盟不超过万分之五的人，或者(Ii)如果没有激励措施，该药物在欧盟的营销不太可能产生足够的回报，从而证明对其开发的必要投资是合理的。在每种情况下，申请者必须证明欧盟授权的诊断、预防或治疗相关疾病的方法不令人满意，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大好处。

一旦获得授权，孤儿药品有权在所有欧盟成员国享有十年的市场排他性，并在开发和监管期间获得一系列其他福利

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审查过程包括对研究方案的科学协助、通过集中营销授权程序进行授权以及减少或取消注册和营销授权费用。在市场独占期内，只有在以下情况下，才能对具有相同孤儿说明的类似医药产品授予营销授权：(I)原始孤儿医药产品的营销授权持有人同意授权第二个孤儿产品；或(Ii)原始孤儿医药产品的制造商无法供应足够的数量。如果证实具有相同孤儿适应症的类似药品比原来的孤儿药品更安全、更有效或在临床上更好，则也可以 批准该产品上市。？类似医药产品 被定义为含有与经授权的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。此外，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，则可将市场专营期缩短至六年，因为例如，最初的孤儿药物产品利润足够高， 不足以证明维持市场专有性是合理的。

获得营销授权后的监管要求

如果一种医药产品在欧盟获得授权，营销授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

•

必须确保遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则。这些规则可以强加 授权后研究和额外的监测义务。

•

授权药品的制造还必须严格遵守适用的欧盟法律、法规和指南，包括2001/83/EC号指令、2003/94/EC号指令、(EC)第726/2004号法规和欧盟委员会良好制造规范指南。 这些要求包括在制造医药产品和活性药物成分时遵守欧盟cGMP标准，包括在欧盟以外制造活性药物成分以将活性药物成分进口到欧盟。

•

授权药品的营销和推广，包括行业赞助的继续医学教育和面向药品处方者和/或普通公众的广告，在欧盟受到严格监管，特别是在修订后的2001/83EC指令下，还受欧盟成员国国家法律的约束。直接面向消费者在欧盟各地，处方药的广告都是被禁止的。

一般数据 保护条例

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，受欧盟一般数据保护法规(GDPR)的约束，该法规于2018年5月25日生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求， 包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据相关的个人同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、提供数据泄露通知以及在使用第三方处理器时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对将个人数据转移到欧盟以外的国家(包括美国)实施了严格的规则，并允许数据保护当局施加巨额处罚

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对于违反GDPR的行为，包括最高可达2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR将是一个严格且耗时的过程，可能会增加业务成本或要求公司改变其业务做法以确保完全合规。

英国脱欧与英国的监管框架

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱欧，也就是俗称的脱欧。经过旷日持久的谈判，英国于2020年1月31日脱离欧盟。过渡期从2020年2月1日开始，在此期间欧盟制药法仍然适用于英国，但过渡期于2020年12月31日结束。由于英国涵盖药品的质量、安全性和有效性的监管框架、临床试验、营销授权、商业销售和分销源自欧盟的指令和法规，英国退欧可能会对英国未来对产品应用的监管制度和对候选产品的批准产生重大影响，因为英国的立法现在有可能与欧盟立法背道而驰。从长远来看，英国退欧将如何影响英国对候选产品和产品的监管要求，仍有待观察。由于过渡期已经结束，MHRA最近发布了详细的指导意见，供行业和组织从2021年1月1日起遵循，并将随着英国对医疗产品的监管立场随着时间的推移而更新。

此外，尽管英国2018年实施并补充欧盟GDPR的《数据保护法》现已在英国生效，但仍不清楚根据GDPR将数据从欧洲经济区(EEA)转移到英国是否仍然合法。《贸易与合作协议》规定，自2021年1月1日起，英国在处理和转移个人数据方面将被视为欧盟成员国，为期四个月。 这一过渡期可以再延长两个月。在此之后，联合王国将成为GDPR下的第三个国家，除非欧盟委员会就向联合王国转移个人数据通过适当决定。英国已经确定，它认为所有欧盟和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，确保从联合王国流向欧盟和欧洲经济区的数据不受影响。

批准产品的定价决策

在欧盟，定价和报销方案因国家/地区而异。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。有些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的健康技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟成员国可以选择限制其国家健康保险系统提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以转而对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他欧盟成员国允许公司确定自己的产品价格，但监测和控制处方数量，并向医生发布指导以限制处方。最近，欧盟许多国家增加了药品折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得很大。

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因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治方面， 经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易，即低价和高价欧盟成员国之间的套利，可以进一步降低价格。不能保证对药品实行价格控制或报销限制的任何国家/地区 如果在这些国家/地区获得批准，将允许对任何产品进行优惠的报销和定价安排。

世界其他地区的监管

对于加拿大、欧盟和美国以外的其他国家/地区，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家/地区，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家/地区而异。此外，临床试验必须按照GCP要求和适用的法规要求以及起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。

承保和报销

新药产品的成功商业化在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私营健康保险公司和其他组织对这些药物产品的报销程度。在美国，政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将为哪些药物产品买单并建立报销水平。政府和私人付款人的可获得性和报销范围是大多数患者能够负担得起药品的关键。药品的销售在很大程度上取决于药品成本在多大程度上由医疗保健、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药品的覆盖范围和报销金额来控制成本。除了质疑医疗产品、治疗和服务的安全性和有效性外，第三方付款人越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查医疗产品、治疗和服务的成本效益。为我们的产品获得报销可能特别困难，因为品牌药物和在医生监督下使用的药物通常价格较高。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA和外国批准所需的成本。这些 研究可能会对我们开发的产品造成延迟或不利的覆盖。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，以便在逐个付款人在此基础上，不能保证将获得保险和适当的补偿。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准适当的报销率 。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能无法获得足够的第三方报销来启用

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我们需要保持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能 无法成功将我们成功开发的任何候选产品商业化。

在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，药品价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司自行定价药品价格，但监督和控制公司利润。相应地，在美国以外的市场，药品的报销可能会比美国减少。

在美国，有关新药产品报销的主要决定通常由卫生与公众服务部下属的CMS机构做出。CMS决定新药产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。但是，第三方付款人之间没有统一的药品承保和报销政策，不同付款人之间的药品承保和报销水平可能会有很大差异。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对药品使用情况的确定：

•

在其健康计划下有保障的福利；

•

安全、有效和医学上必要的；

•

适用于特定的患者；

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具有成本效益；以及

•

既不是试验性的，也不是调查性的。

我们不能确定我们商业化的任何产品是否有保险或报销，如果有保险和报销，报销级别是多少。覆盖范围也可能比FDA或类似的外国监管机构批准该产品的目的更有限。未来的承保和报销可能会受到更多的限制，例如事先授权的要求，以及美国和国际市场上的孤儿药物产品报销费率的变化。报销可能会影响我们获得监管部门批准的任何产品的需求或价格。

MMA建立了Medicare Part D计划，为Medicare受益人提供自愿处方药 福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药的保险。虽然所有Medicare药物计划必须至少提供Medicare设定的 标准承保水平，但D部分处方药计划赞助人不需要为所有承保D部分药物付费，每个D部分处方药计划可以制定自己的药物处方，以确定它将涵盖哪些药物以及覆盖的级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，尽管不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的药物的需求。D部分处方药计划涵盖的任何产品的任何 协商价格都可能低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA仅适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人付款人 在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。MMA导致的任何付款减少都可能导致 非政府付款人付款的类似减少。

对于根据Medicaid或Medicare B部分计划获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须延长折扣

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有资格参与340B药品定价计划的实体。给定产品所需的340亿折扣是根据制造商报告的平均制造商价格或AMP和医疗补助 返点金额计算的。自2010年起，ACA扩大了有资格获得340B折扣定价的实体类型，尽管根据当前法律状态，这些新符合资格的实体(儿童医院除外)将没有资格获得孤儿药品340B折扣定价。由于所需的340B折扣是根据制造商平均价格或AMP和医疗补助返点数据确定的，因此上述对Medicaid 返点公式和AMP定义的修订可能会导致所需的340B折扣增加。2009年《美国复苏和再投资法案》为联邦政府提供资金，以比较同一疾病不同治疗方法的有效性。这项研究的计划于2012年由HHS、医疗保健研究和质量局和NIH公布，并定期向国会提交研究状况和相关支出的报告。尽管比较有效性研究的 结果并不打算强制要求公共或私人付款人的承保政策，但尚不清楚，如果任何此类药物或它们打算治疗的情况是试验的对象，研究将对我们候选产品的销售产生什么影响(如果有的话)。也有可能的是，比较有效性研究表明，在竞争对手的药物中的益处可能会对我们候选产品的销售产生不利影响。如果第三方付款人不认为我们的药物与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将我们的药物作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为的话, 付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的药品。

这些法律以及未来的州和联邦医疗改革措施可能会在未来被采纳，任何可能导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金进一步减少的措施，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或任何此类候选产品的处方或使用频率 。

在美国以外的许多国家/地区，药品和医疗器械的定价受政府管制。例如，在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。有些国家/地区可能需要完成其他研究，将特定疗法的成本效益与当前可用的疗法或所谓的医疗技术评估进行比较，以获得报销或定价审批。其他国家可能允许公司为产品定价，但监控产品数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。随着各国试图管理医疗支出，控制药品和医疗设备价格和使用的努力可能会继续下去。

法律诉讼

我们目前没有受到任何实质性法律程序的影响。

设施

我们的办公室位于马萨诸塞州剑桥市，租赁办公面积约为8,850平方英尺。租约将于2026年10月到期。2022年1月，我们在马萨诸塞州剑桥市签订了额外办公空间的运营租约。租赁包括 按当时的市场价格将租赁期延长一次、为期三年的选项。租约要求支付50万美元的保证金。2022年3月修改了租约，提高了每月最低租金支付金额 。最初三年租赁期内的最低租金总额预计为570万美元。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需求，如果需要，将有合适的额外或替代空间可用。

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员工与人力资本

截至2022年6月30日，我们有226名全职员工。在我们的员工队伍中，有47名员工直接从事研发工作，其余的 提供行政、业务和运营支持。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为与员工的关系很好。对于有限的项目，我们还使用具有独特专业知识和技能的外部顾问和承包商。截至2022年6月30日，我们聘用了多名外部顾问或承包商，约相当于6名全职员工，以补充我们的全职员工队伍。

我们的人力资本对于帮助我们实现结束神经退行性疾病造成的痛苦的目标是不可或缺的。我们的人力资本资源目标包括识别、招聘、留住、激励和整合现有员工和其他员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

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主要股东

下表列出了截至2022年9月15日我们普通股的受益所有权信息：

•

我们每一位董事；

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我们的每一位被任命的执行官员；

•

作为一个整体，我们所有的董事和行政人员；以及

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我们所知的实益持有我们普通股5%以上的每一个人或一组附属公司。

题为发行前实益拥有股份百分比的专栏基于截至2022年9月15日已发行普通股的总数58,533,226股 。《发售后实益拥有股份的百分比》一栏基于本次发售后将发行的65,226,976股我们的普通股，包括我们在此次发售中出售的6,693,750股普通股，但不包括因行使未偿还期权或承销商行使其购买额外股份的选择权而可发行的任何额外股份。

受益所有权是根据美国证券交易委员会的规则和规定确定的，包括对我们普通股的投票权或 投资权。受当前可行使或可在2022年9月15日后60天内行使的期权约束的普通股股票被视为已发行和实益由持有该等期权的人持有，目的是为了计算该人的所有权百分比，而不是为了计算任何其他人的所有权百分比。除非另有说明，否则本表中的个人和实体对其实益拥有的我们普通股的所有股份拥有 独家投票权和投资权，但须遵守适用的社区财产法。除下文另有规定外，受益所有人的地址为c/o Amylyx制药公司，邮编：02141，邮编：Thorndike St.，43。

						实益股份百分比 拥有
实益拥有人姓名或名称		股票 实益拥有				在报价之前				报价后
5%的股东
晨兴风险投资有限公司(1)			9,302,142				15.9	%			14.3	%
维京环球机会非流动投资分主有限责任公司(2)			5,770,536				9.9	%			8.8	%
肌萎缩侧索硬化投资1B.V.(3)			5,795,280				9.9	%			8.9	%
感知顾问有限责任公司(4)			2,971,413				5.1	%			4.6	%
获任命的行政人员及董事
约书亚·科恩(5)			2,973,609				5.1	%			4.6	%
贾斯汀·克利(6)			2,973,609				5.1	%			4.6	%
詹姆斯·弗雷迪斯(7)			197,768				*					*
玛格丽特·奥林格(8)			268,775				*					*
帕特里克·D·耶拉米安医学博士(9)			260,771				*					*
乔治·麦克莱恩·米尔恩，博士。(10)			921,221				1.6	%			1.4	%
艾萨克·郑，医学博士(11)			14,978				*					*
保罗·方泰恩(12)			46,155				*					*
达芙妮·奎米(13)			35,452				*					*
所有现任执行干事和董事为一组(10人)(14)			7,692,338				13.0	%			11.8	%

*	代表实益持有我们流通股不到1%的股份。

151

(1)

包括(I)由Morningside Venture Investments Limited或Morningside持有的9,057,264股普通股，以及(Ii)由晨兴的全资附属公司MVIL，LLC或MVIL持有的244,878股普通股。弗朗西丝·安妮·伊丽莎白·理查德、吉尔·玛丽·富兰克林、彼得·斯图尔特·艾伦比·爱德华兹和张家和是晨兴证券的董事，对晨兴证券(包括其全资子公司MVIL)持有的证券拥有股份投票权和处置权。理查德女士、富兰克林女士、爱德华兹先生和张先生均否认实益拥有晨兴和MVIL持有的证券。郑义荣及Wong世伟为美维集团之管理人，并拥有对美维集团所持证券之股份投票权及处置权。程女士和Wong先生分别否认拥有MVIL拥有的证券的所有权。晨兴最终由陈丹青芬女士建立的家族信托基金全资实益拥有。晨兴的地址是摩纳哥MC 98000西特尼尔斯大道3-5号Le Prince de Galles 2楼。

(2)

根据维京全球投资者有限责任公司(VGI)于2022年9月12日提交给美国证券交易委员会的时间表13G/A，维京全球机会母公司GP LLC，或机会母公司维京全球机会有限责任公司，或机会GP，维京全球机会投资组合有限责任公司，或机会投资组合GP，维京全球机会非流动性投资子 LP，或维京，DRAGSA 96 LLC，或DRAGSA 96，O.Andreas Halvorsen，David C.Ott和Rose S.Shabet。包括(1)由维京公司持有的3,919,596股普通股和(2)由DRAGSA 96持有的1,850,940股普通股。VGI为维京和DRAGSA 96提供管理服务。VGI有权处置和投票维京和DRAGSA 96直接拥有的普通股。Opportunities Parent是Opportunities GP的普通合伙人，后者有权处置和表决Opportunities Portfolio GP控制的普通股股份(由Viking直接持有的普通股股份组成)和DRAGSA 96直接持有的普通股股份。Opportunities GP是Opportunities Portfolio GP的唯一成员，有权处置和表决由Opportunities Portfolio GP控制的普通股股份，该普通股由Viking直接持有的普通股组成。此外，Opportunities GP是Viking Global Opportunities Intermediate LP和Viking Global Opportunities LP各自的普通合伙人。DRAGSA 96的会员权益由Viking Global Opportunities Intermediate LP和Viking Global Opportunities LP持有。 , Opportunities GP有权处置DRAGSA 96直接持有的普通股并对其进行投票。机会组合GP作为Viking的普通合伙人，有权处置和表决Viking直接拥有的普通股 。Viking有权处置其直接拥有的普通股并对其进行投票，这一权力可由其普通合伙人Opportunities Portfolio GP以及为Viking提供管理服务的机会Portfolio GP的附属公司VGI行使。Viking Global Opportunities LP(一家特拉华州的有限合伙企业)及Viking Global Opportunities III LP(一家获开曼群岛豁免的有限合伙企业)透过其对Viking Global Opportunities Intermediate LP(一家获开曼群岛豁免的有限合伙企业)的投资 ，将其几乎所有资产投资于Viking Global Opportunities Master LP(一家获开曼群岛豁免的有限合伙企业)，后者再透过Viking投资 。DRAGSA 96有权处置和投票其直接拥有的普通股股份，这一权力可由Opportunities GP及其普通合伙人Opportunities Parent以及为DRAGSA 96提供管理服务的Opportunities GP的附属公司VGI行使。DRAGSA 96的会员权益由Viking Global Opportunities Intermediate LP和Viking Global Options LP持有。Opportunities GP是Viking Global Opportunities LP和Viking Global Opportunities Intermediate LP的普通合伙人。Halvorsen先生、Ott先生和Shabet女士作为Viking Global Partners LLC(VGI的普通合伙人)和Opportunities母公司的执行委员会成员， 共同拥有处置和表决VGI和Opportunities母公司实益拥有的普通股股份的权力。每个实体的地址都是c/o Viking Global Investors LP, 康涅狄格州格林威治铁路大道55号，邮编：06830。

152

(3)	由ALS Invest持有的5,795,280股普通股组成。ALS Invest由Sunu Ventures BV管理。 Felix-Andrévon Coerper是Sunu Ventures BV的唯一企业董事，对ALS Invest持有的股份拥有投票权和处置权。ALS Invest和Sunu Ventures BV的地址是Eerste Weteringdwarsstraat 54E，荷兰阿姆斯特丹TP 1017。

(4)

根据感知顾问有限责任公司(Perceptive Advisors LLC)或感知顾问公司(Perceptive Advisors)于2022年6月21日提交给美国证券交易委员会的时间表13G 感知生命科学大师基金有限公司(Perceptive Life Science Master Fund)和约瑟夫·埃德尔曼(Joseph Edelman)。由感知总基金直接持有的2,971,413股普通股组成。Perceptive Advisors担任Perceptive Master Fund的投资经理，并可能被视为实益拥有该等股份。埃德尔曼先生是Perceptive Advisors的管理成员，可能被视为实益拥有该等股份。

(5)	包括(I)2,823,585股普通股和(Ii)150,024股普通股标的股票期权 可在2022年9月15日起60天内行使。

(6)	包括(I)2,823,585股普通股和(Ii)150,024股普通股标的股票期权 可在2022年9月15日起60天内行使。

(7)	包括197,768股普通股标的股票期权，可在2022年9月15日起60天内行使。

(8)	包括(I)188,425股普通股和(Ii)80,350股普通股标的股票期权，可在2022年9月15日起60天内行使。

(9)	包括(I)178,000股普通股和(Ii)82,771股普通股标的股票期权 可在2022年9月15日起60天内行使。

(10)	包括(I)910,821股普通股和(Ii)10,400股普通股标的股票期权 可在2022年9月15日起60天内行使。

(11)	包括(I)6,578股普通股和(Ii)8,400股普通股相关股票期权，可于2022年9月15日起60天内行使 。程博士为本公司董事会成员，是Morningside Technology Consulting，LLC的投资专业人士，亦是Morningside Venture Investments Limited及MVIL，LLC的间接顾问。 郑博士对Morningside股东实体持有的股份并无投票权或处置权，因此放弃上文脚注1所述所有股份的实益拥有权。

(12)	包括(I)3947股普通股和(Ii)42,208股可于2022年9月15日起60天内行使的普通股标的股票期权。

(13)	包括35,452股普通股标的股票期权，可在2022年9月15日起60天内行使。

(14)	包括购买757,397股普通股的选择权，普通股可在2022年9月15日起60天内由 高管和董事持有。

153

股本说明

以下是我们普通股和优先股的概要说明，概述了我们股本的主要条款和拨备。以下对本公司股本的描述并不完整，完全受本公司的公司注册证书和章程以及适用法律的约束，并受本招股说明书 构成的注册说明书的证物的约束。我们普通股和优先股的条款也可能受到特拉华州法律的影响。

一般信息

我们的法定股本包括300,000,000股普通股，每股面值0.0001美元，以及10,000,000股优先股，每股面值0.0001美元，所有优先股均未指定。

截至2022年6月30日，我们有58,533,226股普通股流通股，由134名登记在册的股东持有，没有我们的优先股流通股。

普通股

我们普通股的持有者有权就提交股东表决的所有事项对所持的每股股份投一票。我们 普通股的持有人没有任何累积投票权。我们普通股的持有者有权按比例获得董事会宣布的任何股息，这些股息来自合法可用于此目的的资金，但受任何已发行优先股的任何优先股息 权利的限制。我们的普通股没有优先购买权、转换权或其他认购权，也没有赎回或偿债基金条款。

在我们清算、解散或清盘的情况下，我们普通股的持有者将有权按比例分享在偿还所有债务和其他债务以及任何未偿还优先股的任何清算优先权后剩余的所有资产。

优先股

我们的董事会有权在我们的股东不采取进一步行动的情况下，在一个或多个 系列中发行最多10,000,000股优先股，并确定其权利、优惠、特权和限制。这些权利、优先权和特权可能包括股息权、转换权、投票权、赎回条款、清算优先权、偿债基金 条款和构成或指定此类系列的股份数量，其中任何一个或全部可能大于普通股的权利。发行我们的优先股可能会对普通股持有者的投票权以及这些持有者在我们清算时获得股息和付款的可能性产生不利影响。此外，优先股的发行可能会延迟、推迟或阻止我们公司控制权的变更或其他公司行动。没有优先股的流通股，我们目前也没有计划发行任何优先股。

注册权

根据《证券法》，我们普通股的某些持有者有权登记这些证券。这些权利是根据我们与我们普通股的某些持有人之间修订和重述的投资者权利协议或投资者权利协议的条款提供的。投资者权利协议包括需求注册权、简式注册权和搭载式注册权。以下各项的所有费用、成本及开支

154

投资者权利协议下的承销登记将由我们承担，所有出售费用，包括承销折扣和出售佣金，将由正在登记的股票的 持有人承担。

索要登记权

我们普通股的某些持有者有权要求登记权利。根据投资者配股协议的条款，本公司将被要求 在持有至少25%的已发行的可登记证券(如投资者配股协议中的定义)的持有人的书面要求下，或如果被要求登记的应登记股票的总金额对公众的预期总发行价(扣除销售费用)至少为1,500万美元，则要求我们提交登记声明并采取商业上合理的努力将其 全部或部分可登记证券登记以供公开转售。根据投资者权利协议的这一条款，我们只需完成两次注册。

简体登记权

根据投资者权利协议，如果吾等有资格以表格S-3提交登记声明，在持有吾等至少10%的已发行应登记证券(如投资者权利协议所界定)的书面要求下，吾等可书面要求吾等根据证券法登记其须予登记的证券，只要被要求登记的须予登记股份的总金额达到预期向公众发售的总价(扣除销售费用)至少300万美元即可。根据这项投资者权益协议的规定，吾等只须在任何十二个月期间进行两次登记。在表格S-3上登记此类股份的权利 还受其他具体条件和限制的限制。

携带式注册 权利

根据投资者权利协议，如果我们为我们自己的账户或其他证券持有人的账户注册我们的任何证券，应注册证券的持有人有权将其股票纳入注册。除投资者权利协议所载的某些例外情况外，吾等及承销商可将承销发售的股份数目 限制为吾等及承销商自行决定不会危及发售成功的股份数目。

赔偿

我们的投资者权利协议 包含惯常的交叉赔偿条款，根据该条款，如果登记声明中存在可归因于我们的重大错误陈述或遗漏，我们有义务赔偿可登记证券的持有人，而他们有义务就其造成的重大错误陈述或遗漏赔偿我们。

注册权的有效期届满

根据投资者权利协议授予的需求注册权和简短注册权将不迟于我们首次公开募股完成五周年的2027年1月11日终止。

我们的公司注册证书和章程以及特拉华州法律的反收购效果

我们的公司证书和章程包括一些条款，这些条款可能会延迟、推迟或阻止另一方获得对我们的控制，并鼓励

155

考虑主动收购要约或其他单方面收购提议的人员与我们的董事会进行谈判，而不是进行非谈判收购尝试。这些规定包括以下所述的项目。

董事会组成和填补空缺

我们的公司注册证书规定，我们的董事会分为三个级别，交错 三年任期，每年选举一个级别。我们的公司证书还规定，董事只有在有理由的情况下才能被免职，并且只有在当时有权在董事选举中投票的 66-2/3%或更多股份的持有者投赞成票的情况下才能免职。此外，我们董事会的任何空缺，无论如何发生，包括因扩大董事会规模而产生的空缺，只能由当时在任的大多数董事投赞成票才能填补，即使不足法定人数也是如此。董事的分类，加上对罢免董事和处理空缺的限制， 使股东更难改变我们董事会的组成。

没有股东的书面同意

我们的公司注册证书规定，所有股东的行动都必须在年度或特别会议上由股东投票表决，股东不得以书面同意代替会议采取任何行动。这一限制可能会延长采取股东行动所需的时间，并将阻止我们的股东在没有召开股东大会的情况下修改我们的章程或罢免董事。

股东大会

我们的公司注册证书和章程规定，只有当时在任的董事会多数成员可以召开股东特别会议，只有特别会议通知中列出的事项才能在股东特别会议上审议或采取行动。我们的章程将股东年度会议上可能进行的事务限制在适当提交会议的事项上。

事先通知的规定

我们的章程规定了关于股东提议的预先通知程序，这些提议涉及提名候选人担任董事或将在股东会议上提出的新业务。这些程序规定，股东提案的通知必须在采取行动的会议之前及时以书面形式提交给我们的公司秘书。 通常情况下，为了及时，通知必须在上一年年度会议一周年纪念日之前不少于90天也不超过120天到达我们的主要执行办公室。我们的章程将所有股东通知的形式和内容要求明确为 。这些要求可能会阻止股东在年度会议或特别会议上向股东提出问题。

公司注册证书及附例的修订

对公司注册证书的任何修改必须首先获得公司董事会的多数批准，如果法律或公司注册证书要求，则必须获得有权就修订投票的流通股和每一类别有权投票的流通股的多数批准，但有关股东行动、董事会组成、责任限制和公司章程和公司注册证书的条款的修改必须获得不少于66-2/3%的股东批准。

156

有权就修正案投票的流通股，以及作为一个类别有权就修正案投票的每个类别流通股的不少于66-2/3%。本公司的章程可经当时在任董事的多数赞成票修订，但须受章程所载任何限制的规限；亦可由至少有权就修订动议投票的流通股的66-2/3%的赞成票修订，或如董事会建议股东批准修订动议，则由有权就修订动议投票的 流通股的多数赞成票修订，在每种情况下，作为单一类别一起投票。

非指定优先股

我们的公司注册证书规定了10,000,000股优先股的授权股份。优先股的授权但未发行股份的存在可能使我们的董事会能够阻止通过合并、要约收购、代理权竞争或其他方式获得对我们的控制权的企图。例如，如果在适当行使其受托责任时，我们的董事会确定收购提议不符合我们股东的最佳利益，我们的董事会可以在一个或多个非公开发行或其他 交易中，在未经股东批准的情况下发行优先股，这可能会稀释拟议收购者或反叛股东或股东团体的投票权或其他权利。在这方面，我们的公司注册证书授予我们的董事会广泛的权力，以确立优先股的授权和未发行股份的权利和 优先股。发行优先股可能会减少可分配给普通股持有人的收益和资产数额。发行还可能对这些持有人的权利和权力(包括投票权)产生不利影响，并可能具有延迟、威慑或阻止我们控制权变更的效果。

某些诉讼的专属司法管辖权

我们的章程 规定，除非我们以书面形式同意另一个法庭，否则特拉华州衡平法院将是以下案件的唯一和独家法庭：(I)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；(Ii)任何声称我们的任何董事、高级管理人员和员工违反对我们或我们股东的受托责任的诉讼；(Iii)根据特拉华州公司法、我们的公司注册证书或我们的章程的任何规定提出索赔的任何诉讼；或(Iv)主张受内部事务原则管辖的索赔的任何诉讼。在每一案件中，受衡平法院对其中被列为被告的不可或缺的当事人拥有属人管辖权的管辖。尽管我们认为这一条款对我们有利，因为它提高了特拉华州法律在其适用的诉讼类型中的适用一致性，但该条款可能会起到阻止针对我们董事和高级管理人员的诉讼的效果。其他公司章程中类似的排他性论坛条款的可执行性已在法律程序中受到质疑，法院可能会裁定我们章程中的这一条款不适用或不可执行。

我们的章程还规定，美国联邦地区法院将是解决根据《证券法》或《交易法》提出的任何诉因的独家论坛，除非我们书面同意另一个论坛，其目的是允许合并多司法管辖区的诉讼，避免选择州法院论坛，提高管理证券诉讼的程序方面的效率，并降低多个司法管辖区的案件结果可能不一致的风险。虽然我们的章程包含上述法院条款的选择 ，但法院可能会裁定这些条款不适用于特定的索赔或诉讼，或者这些条款不能执行。例如，根据《证券法》，联邦法院对为执行《证券法》规定的任何义务或责任而提起的所有诉讼同时拥有管辖权，投资者不能放弃遵守联邦证券法及其下的规章制度。

157

特拉华州公司法第203条

我们受制于特拉华州公司法第203节的规定。一般来说，第203条禁止公开持股的特拉华州公司在该股东成为利益股东后的三年内与该股东进行业务合并，除非该业务合并 以规定的方式获得批准。根据第203条，公司和有利害关系的股东之间的商业合并是被禁止的，除非它满足下列条件之一：

•

在股东产生兴趣之前，我们的董事会批准了企业合并或导致股东成为利益股东的交易；

•

在导致股东成为有利害关系的股东的交易完成后，有利害关系的股东在交易开始时至少拥有公司已发行有表决权股票的85%，不包括为确定已发行有表决权股票、董事和高级管理人员所拥有的股份，在某些情况下不包括员工股票计划，但不包括有利害关系的股东所拥有的未发行有表决权股票；或在股东开始感兴趣时或之后，企业合并得到我们董事会的批准，并在股东年度或特别会议上以至少三分之二的已发行但不属于感兴趣的股东拥有的有表决权股票的赞成票授权。

•

在股东开始感兴趣时或之后，企业合并得到我们董事会的批准，并在股东年度会议或特别会议上以至少三分之二的已发行但不属于感兴趣股东的有表决权股票的赞成票批准。

第203条定义了企业合并，包括：

•

涉及公司和有利害关系的股东的任何合并或合并；涉及有利害关系的股东持有公司资产10%或以上的任何出售、转让、租赁、质押或其他处置；除例外情况外，导致公司向有利害关系的股东发行或转让公司任何股票的任何交易；

•

除例外情况外，任何涉及该公司的交易，而该交易的效果是增加由有利害关系的股东实益拥有的该公司任何类别或系列的股份的比例；及

•

利益相关股东从公司提供或通过公司提供的任何贷款、垫款、担保、质押或其他财务利益中获得利益。

一般来说，第203条将利益股东定义为实益拥有公司15%或以上已发行有表决权股票的任何实体或个人，以及与该实体或个人有关联或由该实体或个人控制或控制的任何实体或个人。

交易所上市

我们的普通股在纳斯达克 全球精选市场上市，交易代码为AMLX。

转会代理和注册处

我们普通股的转让代理和登记人是ComputerShare Trust Company，N.A.。

158

有资格在未来出售的股份

我们普通股的未来出售，包括因行使已发行期权或认股权证而发行的股票，在此次发行后在公开市场上的销售，或有关该等出售可能发生的看法，可能会导致我们普通股的现行市场价格下跌或削弱我们未来筹集股权资本的能力。如下所述，由于下文所述的转售合同和法律限制，本次发售完成后，我们的 普通股中只有有限数量的股票将被限制在公开市场出售。

限售股份的出售

根据截至2022年6月30日本公司已发行普通股的数量，并假设(1)没有行使承销商购买额外普通股的认购权，以及(2)没有行使任何其他未偿还认购权，本次发行后我们将拥有总计约65,226,976股普通股的已发行普通股。本次发行中出售的所有股票将可以在公开市场自由交易，不受证券法的限制或进一步注册，除非 由我们的关联公司持有，该术语根据证券法第144条定义，或受锁定协议的约束。

在我们首次公开募股之前由我们在根据证券法豁免注册的交易中 最初发行和出售的股票中，约有1,610万股被视为受限证券，该术语根据证券法下的规则 144定义。仅当受限证券的发售和销售已根据《证券法》登记，或这些证券的发售和销售符合豁免登记的条件时，才可在公开市场出售。 包括《证券法》第144条和第701条规定的豁免，概述如下。我们关联公司持有的任何股份只能在符合下述限制的情况下出售。

规则第144条

一般而言，根据第144条，任何不是我们联营公司且在之前三个月内任何时间都不是我们联营公司且持有股份至少六个月的人士，包括除我们联营公司以外的任何先前所有人的持股期，均可不受 限制地出售股份，但须受有关我们的最新公开信息的限制。此外，根据第144条，任何不是我们关联公司且在之前三个月内的任何时间都不是我们关联公司且持有其股票至少一年的人，包括除我们关联公司之外的任何先前所有人的持有期，都将有权立即出售无限数量的股票，而不考虑是否可以获得关于我们的当前公开信息。

根据第144条，身为吾等联属公司或在前三个月内任何时间曾是吾等联营公司的人士可出售其实益拥有至少六个月(包括除吾等联营公司以外的任何先前所有人的持有期)的任何无限制证券，以及 作为受限制证券。销售受限或非受限证券的关联公司可 在任何三个月内出售数量不超过以下较大者的股票：

•

当时流通股数量的1%，假设承销商没有行使购买额外股份的选择权，那么紧接此次发行后，这将相当于约652,270股；或

•

在提交有关出售的表格144通知之前的四周内，我们的普通股在纳斯达克全球精选市场的每周平均交易量 。

我们关联公司根据规则144进行的销售也受销售条款和通知要求的方式以及有关我们的当前公开信息的可用性的约束。

159

规则第701条

一般而言，根据证券法第701条，我们的任何员工、顾问或顾问，除我们的关联公司外，根据合格补偿性股票计划或其他书面协议从我们购买股票 ，有资格根据第144条转售这些股票，但不遵守第144条的持有期要求，也不考虑此类出售的数量或有关我们的公开信息的可用性。

禁售协议

我们所有的董事和管理人员以及某些股东已经签署了一份锁定协议，禁止他们 在未经高盛、美国银行证券公司、SVB证券有限责任公司和Evercore Group L.L.C.事先书面同意的情况下，在不少于90天的时间内出售我们的任何普通股或任何可转换为普通股或可行使或可交换为普通股的证券。有关更多信息，请参阅本招股说明书中其他部分的承销部分。

注册权

根据《证券法》，我们证券的某些持有者享有与其股票登记相关的各种权利。根据证券法注册这些股票将导致这些股票在注册生效后立即完全可以交易，不受证券法的限制 。有关更多信息，请参阅本招股说明书中其他地方出现的注册权。

股权激励计划

我们已根据证券法以表格S-8的形式提交了一份或多份 登记声明，以登记我们根据股权激励计划发行或预留发行的股票。因此，根据该等登记声明登记的股份可在公开市场出售，除非该等股份受吾等的归属限制或上文所述的禁售限制所限制。

160

美国联邦所得税的重要考虑因素

对于普通股的非美国持有者

以下讨论是适用于非美国 持有人(定义如下)的某些美国联邦所得税考虑事项的摘要，这些考虑因素涉及他们对根据本次发行发行的我们普通股的所有权和处置。在本讨论中，非美国持有者指的是我们普通股的受益所有者，用于美国联邦所得税目的：

•

非居民外籍个人；

•

为美国联邦所得税的目的而按公司纳税的公司或任何其他组织，该公司或组织是根据或根据美国法律、其任何州或哥伦比亚特区以外的法律创建或组织的；

•

其收入按净收入计算不需缴纳美国联邦所得税的遗产；或

•

(1)没有根据适用的美国财政部法规 和(2)选择被视为美国人的信托，或者(I)不受美国境内法院的主要监督，或(Ii)不受一个或多个美国人的实质控制。

本讨论不涉及合伙企业或其他在美国联邦所得税中属于直通实体的实体，或通过合伙企业或其他直通实体持有普通股的个人的税务处理。将持有我们普通股的合伙企业或其他传递实体的合伙人应就通过合伙企业或其他传递实体持有和处置我们的普通股的税务后果咨询其税务顾问。

本讨论基于1986年修订后的《美国国税法》的现行条款、根据该法典颁布的现有和拟议的美国财政部法规、现行的行政裁决和司法裁决，所有这些都在本招股说明书的 日期生效，所有这些都可能会发生变化或有不同的解释，可能具有追溯力。任何此类更改或不同的解释都可能改变本招股说明书中描述的对非美国持有者的税收后果。不能保证国税局，也就是我们所说的美国国税局，不会对本文所述的一个或多个税收后果提出质疑。在此讨论中，我们假设非美国持有者持有我们普通股的股份，作为守则第1221节所指的资本资产，这通常是为投资而持有的财产。

本讨论不涉及与特定非美国持有人的个人情况相关的美国联邦所得税的所有方面，包括替代性最低税或对净投资收入征收的联邦医疗保险税、守则第451(B)节所要求的应计收入的时间、守则第1202节所指的合格小型企业股票的规则，以及是否选择将守则第1400Z-2节应用于就我们普通股确认的收益。本讨论也不涉及美国的任何州、地方或非美国的税收或除所得税以外的任何美国联邦税收的任何其他方面。本讨论也不考虑可能适用于非美国持有者的任何特定事实或情况，也不涉及适用于特定非美国持有者的特殊税收规则，例如：

•

保险公司；

•

免税或政府组织；

•

金融机构；

161

•

证券经纪或交易商；

•

受监管的投资公司；

•

养老金计划；

•

受控制的外国公司、被动外国投资公司和通过积累收益来逃避美国联邦所得税的公司；

•

？合格外国养老基金，或由合格外国养老基金全资拥有的实体；

•

根据守则的推定出售条款被视为出售我们普通股的人；

•

持有我们普通股的人，作为跨境、对冲、转换交易、合成证券或其他综合投资的一部分；

•

选择按市价计价的人；

•

具有美元以外的功能货币的人；

•

根据任何员工股票期权的行使或以其他方式作为补偿而持有或接受我们的普通股的人；以及

•

某些美国侨民。

本讨论仅供一般信息参考，不是税务建议。因此，我们普通股的所有潜在非美国持有者应就购买、拥有和处置我们普通股的美国联邦、州、地方和非美国税收后果咨询他们的税务顾问。

关于我们普通股的分配

我们普通股上的分派(如果有)将构成美国联邦所得税的股息，根据美国联邦所得税原则从我们当前或累计的收益和利润中支付。如果分配超过我们当前的 和累计收益和利润，超出的部分将被视为非美国持有人投资的免税回报，最高可达该持有人在 普通股中的纳税基础。任何剩余的超额部分将被视为资本利得，受以下销售收益或我们普通股的其他应税处置中所述的税收待遇的约束。任何此类分配也将受到以下章节的讨论，其标题为？备份预扣和信息报告？和？预扣和信息报告要求？FATCA。

根据本节以下两段的讨论，支付给非美国持有者的股息 一般将按30%的税率或美国与该持有者居住国之间适用的所得税条约规定的较低税率预扣美国联邦所得税。如果我们或其他扣缴义务人申请超额扣缴，或者如果非美国持有人没有及时向我们提供所需的证明，非美国持有人可能有权通过及时向美国国税局提出适当的索赔，获得 任何扣缴的超额税款的退款或抵免。

被视为与非美国持有者在美国境内开展的贸易或业务有效关联的股息，以及可归因于非美国持有者在美国境内设立的常设机构或固定基地的股息(如果适用的所得税条约有此规定)，如果非美国持有者满足适用的认证和披露要求，则通常免征30%的预扣税。然而，这种与美国有效关联的收入，扣除特定的扣除和抵免后，按适用于美国个人的相同的美国联邦所得税税率(如《准则》所定义)征税。任何有效关联的美国收入 由

162

作为公司的非美国持有者在某些情况下还可能需要缴纳额外的分支机构利得税，税率为30%或 美国与其居住国之间适用的所得税条约可能规定的较低税率。

我们普通股的非美国持有者如申请美国与其居住国之间适用的所得税条约的好处，一般将被要求提供经适当签署的美国国税局W-8BEN表格或W-8BEN-E(或接班人表格)提交给适用的扣缴义务人，并满足适用的证明和其他要求。敦促非美国持有者咨询他们的税务顾问，了解他们根据相关所得税条约有权享受的福利。根据所得税条约有资格享受美国预扣税降低税率的非美国 持有者，可以通过及时向美国国税局提交美国纳税申报单，获得任何超额预扣金额的退款或抵免。

出售我们普通股的收益或其他应税处置

根据FATCA中关于备份预扣和信息报告以及预扣和信息报告要求的讨论，非美国持有者出售普通股或以其他应税方式处置普通股所获得的任何收益一般不需缴纳任何美国联邦所得税，除非：

•

收益实际上与非美国持有者在美国的贸易或业务行为有关，如果适用的所得税条约有此规定，则可归因于该非美国持有者在美国设立的常设机构或固定基地，在这种情况下，非美国持有者通常将按适用于美国个人的美国联邦所得税税率(如守则所定义)按净收益征税，如果非美国持有者是外国公司，上述对我们普通股的分配中所述的分支机构利得税也可能适用；

•

非美国持有人是指在处置的纳税年度内在美国居住一段或更长时间的非美国居民 ，并且满足某些其他条件，在这种情况下，非美国持有人将对从处置中获得的净收益征收30%的税(或美国与该持有人居住国之间适用的所得税条约可能规定的较低税率)，这一税率可由非美国持有人的某些美国来源资本损失抵消。如果有(即使该个人不被视为美国居民)，前提是非美国持有人已就此类损失及时提交了美国联邦收入纳税申报单。或

•

在出售或其他应税处置之前的五年期间(或非美国持有人的持有期，如果较短)，我们是或曾经是美国房地产控股公司，除非我们的普通股定期在成熟的证券市场交易，并且非美国持有人在截至处置日期或非美国持有人持有我们普通股的较短的五年期间内，直接或间接、实际上或建设性地持有不超过我们已发行普通股的5%。一般来说，一家公司只有在其美国不动产权益的公平市场价值等于或超过其全球不动产权益的公平市场价值加上其用于或持有用于贸易或业务的其他资产的总和的50%时，才是美国不动产控股公司。虽然不能保证，但我们不相信我们 是或曾经是美国房地产控股公司，也不相信我们未来可能成为美国房地产控股公司。不能保证我们的普通股将根据上述规则在成熟的证券市场上定期交易

备份扣缴和信息报告

我们必须每年向美国国税局和每个非美国持有者报告支付给该持有者的普通股分配总额以及为此而扣缴的税款(如果有的话)。

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分发。非美国持有者可能必须遵守特定的认证程序，以确定持有者不是美国人(如守则中所定义的)，以避免以适用的比率对我们普通股的股息进行备用扣缴。支付给非美国持有者的股息需预扣美国联邦所得税 如上所述，我们的普通股分配中描述的股息通常将免除美国的备用预扣。

信息 报告和备份预扣一般适用于非美国持有人通过任何美国或外国经纪人的美国办事处处置我们普通股的收益，除非该持有人证明其非美国持有人身份并满足某些其他要求，或以其他方式确立豁免。通常，如果交易是通过经纪人的非美国办事处在美国境外完成的，则信息报告和备份预扣不适用于向非美国持有人支付处置收益。然而，出于信息报告的目的，通过拥有大量美国所有权或业务的经纪商的非美国办事处进行的处置通常将以类似于通过经纪商美国办事处进行的处置的方式处理。非美国持有者应就信息报告和备份预扣规则对他们的应用咨询他们的税务顾问。信息申报单的复印件 可提供给非美国持有者所在国家的税务机关，或根据特定条约或协议的规定成立公司。备份预扣不是 附加税。根据备用预扣规则从向非美国持有人的付款中预扣的任何金额都可以退还或记入非美国持有人的美国联邦所得税义务(如果有)中，前提是及时向美国国税局提出适当的索赔。

扣缴和 信息报告要求遵循FATCA

通常称为《外国账户税收合规法》(FATCA)的条款， 通常对支付给外国实体的普通股股息征收美国联邦预扣税，税率为30%，除非(I)如果该外国实体是外国金融机构，该外国实体承担一定的尽职调查、报告、扣缴和认证义务，(Ii)如果该外国实体不是外国金融机构，则该外国实体识别其特定的美国投资者，如果有，或 (三)外国实体在其他方面根据FATCA获得豁免。根据适用的美国财政部法规，根据FATCA的扣缴目前适用于我们普通股的股息支付。虽然《守则》的FATCA条款将要求FATCA对毛收入进行扣缴，但目前拟议的美国财政部法规规定，FATCA预扣不适用于处置可产生美国来源股息或利息的财产的毛收入。 纳税人(包括扣缴义务人)通常可以依赖拟议的财政部法规，直到财政部最终法规发布。在某些情况下，非美国持有者可能有资格获得此预扣税的退款或抵免。美国与适用的外国之间的政府间协定可修改本款所述的要求。非美国持有者 应咨询他们的税务顾问，了解本法规对他们对我们普通股的投资以及他们持有我们普通股的实体可能产生的影响，包括但不限于，满足适用要求的流程和截止日期，以防止根据FATCA征收30%的预扣税。

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承销

本公司与下列承销商已就所发行的股份订立承销协议。在符合某些条件的情况下，各承销商已各自同意购买下表所示数量的股票。高盛有限责任公司、美国银行证券有限责任公司、SVB证券有限责任公司和Evercore Group L.L.C.将担任此次发行的联合簿记管理人和承销商代表。

承销商		股份数量
高盛有限责任公司			2,342,813
美国银行证券公司			1,472,625
SVB证券有限责任公司			1,472,625
Evercore Group L.L.C.			1,204,874
H.C.温赖特公司			200,813
总计			6,693,750

承销商承诺认购及支付以下所述期权所涵盖的 股以外的所有发售股份(如有的话)，除非及直至行使此项认购权。

承销商有权选择以向公众出售的价格减去承销折扣从我们手中额外购买最多1,004,062股。他们可以在30天内行使这一选择权。如果根据这一选项购买任何股份，承销商将按照上表所列的大致相同的比例分别购买股份。

下表显示了我们将支付给承销商的每股和总承保折扣和佣金。假设没有行使和完全行使承销商购买1,004,062股额外股份的选择权，则显示该等金额。

		不锻炼身体				全面锻炼
每股		$	1.92			$	1.92
总计		$	12,852,000.00			$	14,779,799.04

承销商向公众出售的股票最初将按本招股说明书封面上的公开发行价发行。承销商出售给证券交易商的任何股票，可能会在公开发行价的基础上，以每股1.152美元的折扣价出售。首次发行股票后，代表人可以更改发行价和其他出售条款。承销商发售股份须视乎收据及接受情况而定，并受承销商有权全部或部分拒绝任何订单的规限。

吾等、吾等高级职员、吾等董事及若干股东已与承销商达成协议，除某些例外情况外，自本招股说明书日期起至本招股说明书日期后90天期间，除非事先获得代表的书面同意，否则不得处置或对冲其任何普通股或可转换为普通股或可交换为普通股的证券。有关某些转让限制的讨论，请参阅有资格未来出售的股票。

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，代码为AMLX。

承销商可以在公开市场上买卖普通股。这些交易可能包括卖空、稳定交易和买入，以回补卖空建立的头寸。卖空涉及承销商出售更大的

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股票数量超过其在发行中需要购买的股票数量，空头头寸代表尚未被后续购买覆盖的此类出售的金额。备兑空头头寸是指不超过可行使上述承销商选择权的额外股份金额的空头头寸。承销商可以通过行使购买额外股份的选择权或在公开市场购买股份来回补任何回补空头头寸。在决定回补淡仓的股份来源时，承销商将特别考虑公开市场上可供购买的股份价格与根据上述期权可购买额外股份的价格的比较。O裸卖空是指任何空头头寸超过可行使上述选择权的额外股票金额的卖空行为。承销商必须通过在公开市场购买股票来回补任何此类赤裸裸的空头头寸。如果承销商担心定价后普通股在公开市场的价格可能存在下行压力，从而可能对购买此次发行的投资者产生不利影响，则更有可能建立裸空头头寸。稳定交易包括承销商在发行完成前在公开市场上对普通股进行的各种出价或购买。

承销商也可以施加惩罚性报价。 当特定承销商将其收到的承销折扣的一部分偿还给承销商时，发生这种情况的原因是代表在稳定或做空回补交易时回购了该承销商出售或代其出售的股票。

回补空头和稳定交易的买入，以及承销商为其自己的账户进行的其他买入，可能具有防止或延缓我们股票市场价格下跌的效果，与实施惩罚性出价一起，可能会稳定、维持或以其他方式影响普通股的市场价格。因此，普通股的价格可能会高于公开市场上可能存在的价格。承销商不需要从事这些活动，并可以随时结束任何这些活动。这些交易可能 在纳斯达克全球精选市场、非处方药不管是不是市场。

我们估计，不包括承销折扣和佣金在内，此次发行的总费用约为80万美元。我们已 同意向承保人报销某些费用，金额最高可达25,000美元。

我们已同意赔偿几家承销商的某些责任，包括证券法下的责任。

承销商及其关联公司是从事各种活动的全方位金融机构，包括销售和交易、商业和投资银行、咨询、投资管理、投资研究、本金投资、套期保值、做市、经纪和其他 金融和非金融活动和服务。某些承销商及其关联公司已经并可能在未来向发行人以及与发行人有关系的个人和实体提供各种此类服务，这些服务已收取或将收取惯常费用和开支。

承销商及其关联公司、高级管理人员、董事和雇员在正常的业务活动中，可以为自己的账户和客户的账户购买、出售或持有各种投资和交易活跃的证券、衍生品、贷款、商品、货币、信用违约互换和其他金融工具，此类投资和交易活动可能涉及或涉及发行人的资产、证券或工具(直接作为担保其他义务或其他义务的抵押品)或与发行人有关系的个人和实体。承销商及其各自的关联公司也可以独立沟通

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关于该等资产、证券或工具的投资建议、市场色彩或交易理念，或发表或表达独立研究意见，并可随时持有或向客户推荐他们应持有该等资产、证券及工具的多头及/或空头头寸。

销售限制

欧洲经济区

对于欧洲经济区的每个成员国(均为相关国)，在发布招股说明书之前，没有或将不会根据招股说明书在该相关国向公众发行股票，而招股说明书已由该相关国的主管当局批准，或在适当的情况下，在另一个相关国批准并通知该相关国的主管当局，所有这些都是按照招股说明书条例进行的，但可以在任何时候向该相关国的公众发行股票：

(a)

招股说明书第2条所界定的合格投资者的任何法人实体；

(b)

向150名以下的自然人或法人(招股说明书第2条所界定的合格投资者除外)出售，但须事先征得任何此类要约代表的同意；或

(c)

招股章程第一条第(四)项规定范围内的其他情形。

但该等股份的要约不得要求吾等或任何代表根据招股章程规例第3条刊登招股章程或根据招股章程规例第23条补充招股章程。

就本条款而言，就任何相关国家的股票向公众提出要约一词，是指以任何形式和手段就要约条款和任何拟要约股份向公众传达信息，以使投资者能够决定购买或认购任何股份，而招股说明书法规意指(EU)2017/1129号条例。

英国

在发布与已获金融市场行为监管局批准的股份有关的招股说明书之前，英国没有或将没有根据此次发行向公众发行任何股票，但可以随时在联合王国向公众发行股票：

(a)

属于英国招股说明书条例第2条所界定的合格投资者的任何法人实体；

(b)

向150名以下的自然人或法人(英国《招股说明书条例》第2条定义的合格投资者除外)出售，但须事先征得代表的同意；或

(c)

符合《2000年金融服务和市场法》第86条规定的任何其他情形。

提供任何此类股份要约均不得要求发行人或任何经理根据FSMA第85条刊登招股说明书，或根据英国招股说明书条例第23条补充招股说明书。就本条款而言，向

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与英国股份有关的公开资料指以任何形式及以任何方式就要约条款及将予要约的任何股份作出充分资料的沟通 以使投资者能够决定购买或认购任何股份，而英国招股章程规例一词指根据《欧盟(退出)法》而构成国内法律的2017/1129号法规 。

加拿大

股票只能出售给国家文书45-106招股说明书豁免或证券法(安大略省)第73.3(1)款中定义的作为本金购买或被视为购买的 购买者，并且是国家文书31-103注册要求、豁免和持续登记义务中定义的许可客户。股票的任何转售必须根据豁免适用证券法的招股说明书要求或在不受适用证券法招股说明书要求的交易中进行。

如果本招股说明书(包括其任何修正案)包含失实陈述，加拿大某些省或地区的证券法可向买方提供撤销或损害赔偿，条件是买方在买方所在省或地区的证券法规定的时限内行使撤销或损害赔偿 。买方应参考买方所在省份或地区的证券法规的任何适用条款，以了解这些权利的详情或咨询法律顾问。

根据《国家文书33-105承销冲突》(NI 33-105)第3A.3节的规定，承销商无需遵守NI 33-105 关于与本次发行相关的承销商利益冲突的披露要求。

香港

除《证券及期货条例》(第章)所界定的(A)向专业投资者发售或出售外，该等股份并未于香港发售或出售，亦不会以任何文件方式在香港发售或出售。或(B)在其他情况下，而该文件并不会导致该文件 成为《公司(清盘及杂项条文)条例》(第571章)所界定的招股章程。32)，或《公司条例》，或不构成《公司条例》所指的对公众的要约。除证券及期货条例及其下订立的任何规则所界定的只出售予或拟出售予香港以外人士或仅出售予专业投资者的股份外，任何人士并无或可能已发出或可能已发出或已持有任何有关股份的广告、邀请函或文件，而该等广告、邀请或文件是针对或相当可能会被香港公众人士查阅或阅读的，不论是在香港或其他地方发行，或其内容相当可能 供香港公众查阅或阅读的。

168

新加坡

各联合簿记管理人均已承认，本招股说明书尚未在新加坡金融管理局登记为招股说明书。 因此，各联合簿记管理人已声明并同意，其并未提出或出售任何股份，或导致股份成为认购或购买邀请的标的，且不会要约或出售任何股份或 导致股份成为认购或购买邀请的标的，且未传阅或分发、亦不会传阅或分发本招股说明书或与要约或出售有关的任何其他文件或资料。或直接或间接向新加坡的任何人发出认购或购买股份的邀请，但下列人士除外：

(a)

向机构投资者(如新加坡《证券及期货法》(第289章)第4A节所界定，经不时修改或修订的)，或根据SFA第274节的SFA；

(b)

根据SFA第275(1)条向相关人士(如SFA第275(2)条所界定)，或根据SFA第275(1A)条并按照SFA第275条规定的条件向任何人支付；或

(c)

否则，根据本协定的任何其他适用条款并按照其条件。

如果股份是由相关人士根据SFA第275条认购或购买的，即：

(a)

其唯一业务是持有投资，且其全部股本由一名或多名个人拥有，且每个人都是合格投资者的公司(不是合格投资者(定义见SFA第4A节))；或一个信托(如果受托人不是认可投资者)，其唯一目的是持有投资，且每个信托的受益人都是个人，是该公司的认可投资者、证券或基于证券的衍生品合同(每个条款在SFA第2(1)节中定义)或该信托中的受益人权利和利益(无论如何描述)，不得在该公司或该信托根据SFA第275条的要约收购股份后六个月内转让，但以下情况除外：

(I)向机构投资者或有关人士，或向因SFA第276(4)(I)(B)条所指的要约而产生的任何人；

未考虑或将不考虑转让的；

转让是通过法律实施的；如国家林业局第276(7)条所规定的；或

按照《证券及期货(投资要约)(证券及以证券为本的衍生工具合约)规例》第37A条的规定 2018。

新加坡SFA产品分类根据SFA第309b条和《2018年新加坡证券交易所规则》，除非在债券要约发行前另有规定，我们已确定并特此通知所有相关人士(如SFA第309a(1)条所界定)，该等股份为订明资本市场产品(定义见《证券及期货事务监察条例》 2018年)及除外投资产品(定义见MAS公告SFA 04-N12：关于出售投资产品的公告及MAS公告FAA-N16：关于投资产品建议的公告)。

日本

根据《金融工具及交易法》第4条第1款，该等股份尚未登记，亦将不会登记。因此，任何股份或其中的任何权益均不得

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直接或间接地在日本或为了日本居民的利益而提供或销售给任何日本居民(这里使用的术语是指任何在日本居住的人，包括根据日本法律组织的任何 公司或其他实体)，或为了直接或间接在日本或向日本居民或为了日本居民的利益而转售或再销售的其他人，除非 免除《金融工具和交易法》的登记要求，并以其他方式遵守相关时间有效的日本任何其他适用法律、法规和部长级指导方针。

瑞士

股票可能不会在瑞士公开发售，也不会在瑞士证券交易所、瑞士证券交易所、瑞士证券交易所或瑞士任何其他证券交易所或受监管的交易机构上市。本文件不构成招股说明书意义上的招股说明书，并且在编制时没有 关于ART项下发行招股说明书的披露标准。652a或Art.根据《瑞士义务法典》的1156条或上市招股说明书的披露标准。从27岁起。六项上市规则或瑞士任何其他证券交易所或受监管交易机构的上市规则。本文档以及与股票或发售相关的任何其他发售或营销材料均不得在瑞士公开分发或以其他方式公开提供。

本文件或与此次发行、我们或股票有关的任何其他发售或营销材料都没有或将 提交给任何瑞士监管机构或获得其批准。特别是，本文件不会向瑞士金融市场监督管理局FINMA提交，股票发行也不会受到瑞士金融市场监管机构FINMA的监管，而且股票发行没有也不会根据瑞士联邦集体投资计划法案(CISA)获得授权。根据《中钢协》，对集合投资计划中的权益收购人提供的投资者保护并不延伸到股份收购人。

迪拜国际金融中心

本 文件涉及根据迪拜金融服务管理局(DFSA)的市场规则2012年的豁免要约。本文档仅适用于DFSA《市场规则2012》中指定类型的人员。 不得将其交付给任何其他人，也不得由任何其他人依赖。DFSA不负责审查或核实与豁免报价有关的任何文件。DFSA未批准本招股说明书附录，也未采取措施核实 本文所列信息，对本文档不负任何责任。与本文件有关的证券可能缺乏流动性和/或受转售限制。

有意购买所发售证券的人士应自行对有关证券进行尽职调查。如果您不了解本 文档的内容，请咨询授权的财务顾问。关于本文件在迪拜国际金融中心(DIFC)的使用，本文件严格保密，分发给有限数量的投资者，不得提供给原始收件人以外的任何人，也不得复制或用于任何其他目的。证券权益不得在迪拜国际金融中心直接或间接向公众提供或出售。

阿拉伯联合酋长国

除非遵守阿拉伯联合酋长国(和DIFC)管理证券发行、发售和销售的法律，否则股票尚未、也不会在阿拉伯联合酋长国(包括DIFC)公开发售、出售、推广或广告。 此外，本招股说明书不构成在阿拉伯联合酋长国(包括DIFC)公开发售证券，也不打算公开发售。本招股说明书尚未获得阿拉伯联合酋长国中央银行、证券和商品管理局或DFSA的批准或备案。

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