8,876,705

的股份

普通股

本招股说明书涉及发售股东持有的Blue Water Vaccines Inc.(“Blue Water”、“BWV”、“Company”、“We”、“Us”或“Our”)总计8,876,705股普通股的要约和回售，每股面值0.00001美元(“配售股份”)，包括(A)1,350,000股配售股份，(B)220，997配售股份(“Wainwright认股权证”)，可在行使于2022年8月22日以私人交易方式向H.C.Wainwright&Co.，LLC或其指定人发行的认股权证(“Wainwright认股权证”)时发行，(C)2,333，于行使于“私募配售”中向出售股东发行的预资资权证(“预资资权证”)时可发行的280股配售股份(“预资资权证”)，其厘定犹如未发行认股权证已于紧接本登记声明最初提交予美国证券交易委员会的日期前一个交易日悉数行使，每股于紧接适用厘定日期前一个交易日行使，并均须按登记权协议的规定作出调整及(D)4,972,428股配售股份(“优先投资期权股份”，连同预资资权证股份，于行使优先投资选择权时可发行的“认股权证”(“优先投资选择权”，连同预付资金的认股权证，“认股权证”)，按尚未行使的优先投资选择权已于紧接本登记声明最初提交予美国证券交易委员会的日期的前一个交易日悉数行使而厘定，每份均于紧接适用的厘定日期前的前一个交易日行使，并均须按登记权协议的规定作出调整, 所有这些都是由出售股票的股东在。配售股份、认股权证股份及认股权证的持有人在本文中均称为“出售股东”，并统称为“出售股东”。

本招股说明书还涵盖由于股票拆分、股票分红和其中所述的其他事件，根据向出售股东发行的认股权证的条款进行任何反稀释调整后可能变得可发行的任何额外普通股。

出售股份的股东或其各自的受让人、质权人、受让人或其他权益继承人，可按现行市价、与现行市价相关的价格或私下议定的价格，透过公开或非公开交易出售配售股份或认股权证股份。出售股东可以出售本招股说明书所提供的任何、全部或全部证券，我们不知道出售股东在本注册声明生效日期后何时或以多少金额出售其在本招股说明书下的配售股份或认股权证。我们在第165页标题为“分配计划”的章节中提供了有关出售股东如何出售其配售股份或认股权证股份的更多信息。

我们代表出售股东登记配售股份及认股权证股份，由他们不时发售及出售。在本招股说明书所述的发售中，我们不会从出售普通股的股东出售我们的普通股中获得任何收益。我们无法预测何时、以什么金额或是否会行使认股权证。吾等已同意承担所有与配售股份及认股权证股份登记有关的开支。出售股东将支付或承担因出售配售股份及认股权证股份而产生的折扣、佣金、承销商、出售经纪或交易商经理的费用及类似开支(如有)。

我们是联邦证券法定义的“新兴成长型公司”和“较小的报告公司”，因此我们已选择利用本招股说明书中某些降低的上市公司报告要求，并可能选择在未来的文件中这样做。

本招股说明书描述配售股份及认股权证股份发售及出售的一般方式。

如有需要，配售股份及认股权证股份的发售及出售的具体方式将于本招股说明书的附录中说明。

自上市以来，我们的普通股经历了市场价格和交易量的极大波动。从2022年2月18日(我们的股票在纳斯达克首次上市之日)到今天，我们普通股的市场价格从2022年7月15日纳斯达克上1.8美元的盘中低点到2022年2月22日每股90.9美元的盘中高点一直波动。相比之下，我们于2022年2月23日完成的首次公开募股(IPO)价格为每股9.00美元。在此期间，我们已经宣布了六项关于我们候选疫苗的某些研究进展和合作伙伴关系的声明。尽管如此，自我们于2022年2月18日首次公开招股以来，本公司的财务状况或经营业绩(如我们的收益或收入)最近并无与我们股价变化一致或相关的重大公开披露变化。我们普通股的交易价格一直并可能继续受到各种因素的广泛价格波动的影响，其中许多因素是我们无法控制的，包括从本招股说明书第14页开始的“风险因素”标题下描述的那些因素。

投资我们的普通股涉及很高的风险。请阅读本招股说明书第14页开始的“风险因素”。

美国证券交易委员会和任何州证券委员会都没有批准或不批准这些证券，也没有就本招股说明书的充分性或准确性发表意见。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

本招股说明书的日期为9月 19, 2022

目录

关于这份招股说明书

本招股说明书描述出售股东可不时发售最多8,876,705股由出售股东持有的配售股份的一般方式，包括(A)1,350,000股配售股份、(B)2,333,280股预筹资金认股权证股份及(C)4,972,428股私人投资期权股份。阁下在作出投资决定前，只应倚赖本招股章程及相关证物、其任何招股章程补充或修订，以及以参考方式并入本招股章程或吾等已转介阁下的文件所载的资料。我们和出售股票的股东都没有授权任何人向您提供不同的信息。如果有人向你提供了不同或不一致的信息，你不应该依赖它。本招股说明书、任何招股说明书附录或其修正案不构成在任何司法管辖区向任何人出售或邀请购买本招股说明书所提供的普通股、任何招股说明书附录或其修正案的任何人，而在该司法管辖区向任何人或向任何人发出此类要约或征求要约是违法的。阁下不应假设本招股说明书、任何招股说明书补充或修订，以及吾等先前向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交的资料，截至适用文件封面上的日期以外的任何日期均属准确。

如有必要，普通股发行和出售的具体方式将在本招股说明书的附录中说明，该附录还可以增加、更新或更改本招股说明书中包含的任何信息。如果本招股说明书和任何招股说明书附录中包含的信息之间存在冲突，您应依赖该招股说明书附录中的信息，前提是如果其中一个文件中的任何陈述与另一个较晚日期的文件中的陈述不一致-例如，通过引用并入本招股说明书或任何招股说明书附录中的文件-具有较晚日期的文件中的陈述修改或取代较早的陈述。

本招股说明书的交付或根据本招股说明书进行的任何普通股分配，在任何情况下都不能暗示自本招股说明书发布之日起，本招股说明书所载或通过引用并入本招股说明书的信息或我们的事务没有发生任何变化。自该日期以来，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能发生了变化。

除非上下文另有说明，否则术语“Blue Water”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”指的是位于特拉华州的Blue Water Vaccines Inc.及其子公司。

风险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下有关这些风险的信息，以及本招股说明书中其他地方出现的其他信息，包括我们的财务报表、财务报表附注和“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”一节。以下任何风险的发生都可能对我们的业务、声誉、财务状况、经营结果和未来增长前景以及我们实现战略目标的能力产生重大不利影响。因此，我们普通股的交易价格可能会下降，你可能会损失你的全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

我们正处于疫苗开发的早期阶段，运营历史非常有限，没有任何产品被批准用于商业销售，这可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度和我们未来的生存能力。

到目前为止，我们已经投入了几乎所有的资源进行研发、开展临床前研究和促进制造活动，以支持我们的产品开发努力，招聘人员，许可和开发我们的技术和候选疫苗，组织我们的公司并为其配备人员，执行业务规划，建立我们的知识产权组合，并筹集资金支持和扩大这些活动。作为一个组织，我们尚未证明有能力成功完成临床开发、获得监管批准、制造商业规模的产品或进行成功商业化所需的销售和营销活动，或安排第三方代表我们进行这些活动。因此，如果我们有更长的运营历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。

我们目前的候选疫苗包括四个临床前计划。在实现我们的业务目标时，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知或未知的因素，包括与我们的候选疫苗有关的因素。我们未来需要从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司，在这样的转型中可能不会成功。

自成立以来，我们发生了重大的净亏损，没有产生任何收入，并预计在可预见的未来我们将继续遭受重大净亏损，可能永远无法实现盈利。我们的股票是一种高度投机的投资。

我们是一家临床前阶段生物技术疫苗公司，成立于2018年10月。对临床前阶段公司和疫苗开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，以及任何潜在的候选疫苗无法获得监管批准或无法在商业上可行的重大风险。我们没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。因此，我们没有盈利，自成立以来每年都出现亏损。截至2022年6月30日的三个月和六个月，我们的净亏损分别为430万美元和630万美元。截至2022年6月30日，我们的累计赤字为1230万美元。在截至2022年6月30日的六个月里，我们还产生了410万美元的负运营现金流。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为340万美元和160万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为600万美元。

我们预计将继续花费大量资源为我们的候选疫苗的研究和开发提供资金，并寻求监管部门的批准。随着我们的研究、开发、制造、临床前试验和临床试验活动的增加，我们预计在未来几年内将产生大量且不断增加的运营亏损。因此，我们的累积赤字也将大幅增加。此外，不能保证目前正在开发或我们未来可能正在开发的候选产品将被批准在美国或其他地方销售。此外，不能保证如果这些产品获得批准，它们将成功商业化，我们未来亏损的程度和盈利的时间也非常不确定。如果我们无法实现盈利，我们可能无法继续运营。

我们将需要大量的额外资金来资助我们的长期运营。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被迫推迟、减少或终止某些开发计划或其他业务。

截至2022年6月30日，我们拥有2220万美元的现金，截至2022年8月26日，我们拥有2950万美元的现金。截至2021年12月31日，我们拥有190万美元的现金。2022年4月19日，我们完成了4月份的私募，扣除配售代理费和其他发售费用后，我们总共获得了约690万美元的净收益。2022年8月11日，我们完成了8月的私募，在扣除配售代理费和其他首次公开募股费用后，我们获得了约880万美元的净收益。我们估计，根据我们截至2022年6月30日的现有现金，加上从8月份私募中收到的净收益，我们手头的现金足以为我们的运营提供至少12个月的资金。我们认为，从长远来看，我们将需要筹集大量额外资本，以支持我们的持续运营以及我们当前和未来候选产品的开发和商业化。由于许多目前未知的因素，我们的业务或运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。我们预计将通过公共或私人股本或债务融资、第三方(包括政府)融资以及营销和分销安排，以及其他合作、战略联盟和许可安排或这些方法的任何组合，为我们随后的现金需求提供资金。此外，我们可能需要加快我们的销售能力和分销能力的增长，使其超出目前的预期，这将需要额外的资本。

然而，我们可能无法在需要的时候或在优惠的条件下获得资金，也可能无法筹集足够的资金将我们打算开发的当前和未来的候选产品商业化。我们筹集额外资本的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化的不利影响，以及最近美国和世界各地信贷和金融市场的中断和波动，包括持续的新冠肺炎疫情导致的普通股交易价格。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

•        研发、测试、筛查、制造、临床前开发和临床试验的时间、范围、进度、结果和成本；

•        向FDA和类似的外国监管机构寻求和获得监管批准的结果、时间和成本，包括这些机构可能要求我们为我们的候选疫苗进行现场疗效研究，需要比我们目前预期的更多的研究，或者改变他们对支持营销申请所需数据的要求；

•        在任何产品商业化的预期下建立一支销售队伍的成本；

•        未来商业化活动的成本，包括我们获得市场批准的任何候选疫苗的产品制造、营销、销售、特许权使用费和分销；

•        我们维持现有和建立新的战略合作、许可或其他安排的能力以及任何此类协议的财务条款，包括根据任何此类协议应支付的任何未来里程碑、特许权使用费或其他付款的时间和金额；

•        与我们的产品有关的任何产品责任或其他诉讼；

•        吸引、聘用和留住技术人员所需的费用；

•        我们可能获得上市批准的我们的候选疫苗的商业销售或向外国政府销售获得的收入(如果有)；

•        建立、维护、扩大、强制执行和捍卫我们的知识产权组合范围的成本，包括我们可能被要求支付的任何付款的金额和时间，或者我们可能收到的与任何专利或其他知识产权的许可、准备、提交、起诉、辩护和强制执行相关的任何付款的金额和时间；

•        吸引、聘用和留住技术人员所需的费用；

•        作为上市公司的运营成本；以及

•        新冠肺炎大流行或最近爆发的猴痘的影响，这可能会加剧上述因素的规模。

我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外资金，或者根本不能。我们没有确定的额外资金来源，如果我们无法筹集足够的额外资金或按我们可以接受的条件筹集额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们候选疫苗的开发或商业化或其他研发活动。如果我们无法履行协议下的付款义务或里程碑，我们的许可协议也可能被终止。我们可能被要求在比其他情况更可取的更早阶段为我们的候选疫苗寻找合作伙伴，或者以比其他情况下更不优惠的条款为我们的候选疫苗寻找合作伙伴，或者以不利的条款放弃或以不利的条款许可我们对我们的候选疫苗的权利，否则我们将寻求自己的开发或商业化。

我们可能会考虑战略选择，以实现股东价值的最大化，包括融资、战略联盟、许可安排、收购或可能的出售我们的业务。我们可能无法确定或完善任何合适的战略替代方案，而任何完善的战略替代方案可能会对我们的候选疫苗产生不利影响。

我们可能会考虑所有可能的战略选择，以使股东价值最大化，包括融资、战略联盟、许可安排、收购或可能的出售我们的业务。我们对各种战略选择的探索可能不会导致任何具体的行动或交易。在此活动导致交易的范围内，我们的业务目标可能会根据交易的性质而变化。不能保证我们会因为这一约定而达成任何交易。此外，如果我们决定从事一项战略交易，我们无法预测这种战略交易可能对我们的运营或股票价格产生的影响。如果我们无法达成交易，我们也无法预测对我们股票价格的影响。

此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为我们的候选疫苗建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于合作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们的候选疫苗具有展示安全性和有效性的必要潜力。与我们的候选疫苗相关的新战略合作伙伴协议的任何延误都可能推迟我们候选疫苗在某些地区的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

如果我们许可产品或业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。我们不能确定，在战略交易或许可证之后，我们将实现证明此类交易合理的结果、收入或特定净收入。

筹集额外资本可能会稀释我们在此次发行中的现有股东和投资者，限制我们的运营，或者要求我们以对我们不利的条款放弃对我们候选产品的权利。

我们可以通过各种方式寻求额外资本，包括通过私募和公开发行以及债务融资、合作、战略联盟和营销、分销或许可安排。如果我们通过出售股权或可转换债务证券，或通过根据其他类型的合同发行股票，或在行使或转换未偿还期权、认股权证、可转换债务或其他类似证券时筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，而此类融资的条款可能包括清算或其他优惠、反稀释权利、转换和行使价格调整以及其他对我们股东权利产生不利影响的条款，包括就支付股息或在发生清算时优先于我们普通股持有人的权利、优惠和特权。此外，债务融资可能包括限制或限制我们采取某些行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出、达成许可安排或宣布股息，并可能要求我们

授予我们资产的担保权益。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、产品或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要缩减或停止我们的业务。

由于开发我们的候选疫苗需要大量资源，并根据我们获得资金的能力，我们必须优先开发某些候选疫苗。此外，我们可能会将有限的资源花在不能生产成功疫苗的候选疫苗上，而不能利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选疫苗。

由于开发我们的候选疫苗需要大量资源，我们必须决定要追求和推进哪些候选疫苗，以及分配给每个候选疫苗的资源数量。我们关于将研究、开发、管理和财政资源分配给特定候选疫苗的决定可能不会导致任何可行的商业疫苗的开发，并可能从更好的机会中转移资源。同样，我们关于某些候选疫苗的延迟、终止、许可或与第三方合作的潜在决定也可能随后被证明不是最优的，并可能导致我们错过预期的宝贵机会。如果我们对任何候选疫苗的生存能力或市场潜力做出错误的判断，或者误读生物制药行业的趋势，特别是疫苗，我们的业务可能会受到严重损害。因此，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或推迟追求与其他候选疫苗的机会，这些候选疫苗后来可能被证明具有比我们选择的更大的商业潜力，我们选择通过合作、许可或其他特许权使用费安排追求或放弃此类候选疫苗的宝贵权利，在这种情况下，投资额外资源以保留独家开发权和商业化权利是有利的。

我们已经发现了内部控制中的弱点，我们不能保证这些弱点将得到有效补救，或者未来不会发生更多重大弱点。

作为一家上市公司，我们必须遵守《交易法》和《萨班斯-奥克斯利法案》的报告要求。我们预计这些规章制度的要求将继续增加我们的法律、会计和财务合规成本，使一些活动变得更加困难、耗时和昂贵，并给我们的人员、系统和资源带来巨大压力。

萨班斯-奥克斯利法案要求我们保持有效的披露控制和程序，以及对财务报告的内部控制。

我们还没有有效的披露控制和程序，或者对我们财务报告的所有方面进行内部控制。我们正在继续发展和完善我们的披露控制和其他程序，旨在确保我们在提交给美国证券交易委员会的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。我们的管理层认为某些条件是我们内部控制的重大弱点。例如，我们未能雇用足够数量的工作人员来维持最佳的职责分工和提供最佳的监督水平，以便及时处理财务信息，分析和核算复杂的非例行交易，并编制财务报表。此外，我们还没有足够的内部控制措施来及时识别、批准或报告关联方交易。我们的管理层负责建立和维护对我们的财务报告的充分的内部控制，如《交易法》第13a-15(F)条所定义。我们将需要花费时间和资源来进一步改善我们对财务报告的内部控制，包括扩大我们的工作人员，包括财务顾问和其他合格资源，我们从2021年第四季度开始。然而，我们不能向您保证，我们对财务报告的内部控制经修改后，将使我们能够识别或避免未来的重大弱点。

我们目前的控制和我们开发的任何新控制可能会因为我们业务条件的变化而变得不够充分，包括我们的国际扩张导致的复杂性增加。此外，我们在披露控制或财务报告内部控制方面的弱点可能会在未来被发现。任何未能开发或保持有效控制，或在实施或改进过程中遇到任何困难，都可能损害我们的经营业绩，或导致我们无法履行我们的报告义务，并可能

导致重述我们之前几个时期的财务报表。任何未能实施和保持有效的财务报告内部控制也可能对管理报告和独立注册会计师事务所对我们财务报告内部控制的审计结果产生不利影响，我们最终将被要求将这些内容包括在我们提交给美国证券交易委员会的定期报告中。无效的披露控制和程序，以及对财务报告的内部控制，也可能导致投资者对我们报告的财务和其他信息失去信心，这可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。

我们目前没有被要求遵守实施萨班斯-奥克斯利法案第404条的美国证券交易委员会规则，因此也没有被要求为此目的对我们的财务报告内部控制的有效性进行正式评估。我们将被要求提供一份关于财务报告内部控制有效性的年度管理报告，从我们的第二份年度报告Form 10-K开始。我们的独立注册会计师事务所在我们不再是JOBS法案定义的“新兴成长型公司”之前，不需要审计我们对财务报告的内部控制的有效性。此时，如果我们的独立注册会计师事务所对我们的财务报告内部控制的记录、设计或操作水平不满意，它可能会出具一份不利的报告。

我们使用净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能有限，每一项都可能损害我们的业务。

截至2021年12月31日，我们在美国联邦和州的净营业亏损分别约为490万美元和510万美元。根据《国税法》第382和383条，如果一家公司经历了所有权变更，该公司利用所有权变更前的净营业亏损结转和其他所有权变更前的税收属性，如研究税收抵免，抵消所有权变更后的收入和税收的能力可能会受到限制。一般而言，当本公司持有一名或多名“5%股东”的所有权(按价值计算)的百分比(如守则所界定)较该等股东在过去三年内任何时候所拥有的最低百分比(按滚动计算)增加50%以上时，便会发生所有权变更。类似的规则可能适用于州税法。经历所有权变更的实体，其所有权变更前的税收损失和信用结转将受到年度限制，等于所有权变更前公司的股权价值乘以美国国税局每月公布的长期免税税率(受某些调整)。如果前一年有未使用的限制，则每年都会增加年度限制。如果确定我们过去曾因股票交易而发生所有权变更，或如果我们因未来股票交易而经历一次或多次所有权变更，则我们利用净营业亏损结转和其他税务资产减少我们所得应纳税所得净额的能力可能受到限制。使用我们的净营业亏损结转和其他税务资产的能力受到任何限制，都可能损害我们的业务。

我们的保险覆盖范围可能不足或昂贵。

在正常业务过程中，我们会受到索赔的影响。这些索赔可能涉及大量资金，并涉及巨额国防费用。不可能阻止或发现所有引起索赔的活动，我们采取的预防措施可能并不在所有情况下都有效。我们维持自愿和必要的保险范围，包括一般责任、财产、董事和高级职员、业务中断、网络和数据泄露等。我们的保险范围很昂贵，维持或扩大我们的保险范围可能会对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。

我们的保险范围可能不足以保护我们免受因操作和技术故障而产生的所有损失和成本，我们不能确定此类保险将继续以经济合理的条款提供给我们，或者根本不能确定任何保险公司不会拒绝承保任何未来的索赔。成功地向我们提出超出可用保险范围的一项或多项大额索赔，或我们的保单发生变化，包括增加保费或强制实施大额保留、免赔额或共同保险要求，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们完全依赖于数量有限的候选产品的成功，这些产品处于临床前开发阶段，还没有开始临床试验。如果我们没有获得监管机构对我们的一个或多个候选产品的批准并成功将其商业化，或者我们在这样做的过程中遇到了重大延误，我们可能永远无法盈利。

我们没有任何获得监管部门批准的产品，可能永远无法开发出适销对路的候选产品。我们预计，在未来几年，我们的大部分努力和支出将专门用于开发我们的候选产品；具体地说，就是开始我们的候选疫苗的第一阶段临床试验。因此，我们的业务目前在很大程度上依赖于这些候选产品的成功开发、监管批准和商业化。我们不能确定我们的候选产品是否会获得监管部门的批准，或者即使它们获得了监管部门的批准，也会成功商业化。我们候选产品的研究、测试、制造、安全性、有效性、标签、批准、销售、营销和分销都将受到FDA和类似外国监管机构的全面监管。在获得任何候选产品商业销售的监管批准之前，我们必须通过临床前研究和临床试验证明，该候选产品在每个目标适应症中使用是安全和有效的。疫苗开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在我们的临床试验的任何阶段都可能出现延误或失败。如果我们的候选产品在美国未能获得监管部门的批准，我们将无法对我们的候选产品进行商业化和营销。我们候选产品的成功将取决于其他几个因素，包括：

•        完成证明其有效性和安全性的临床试验；

•        获得相关监管部门的上市批准；

•        完成适用监管机构要求的任何上市后研究；

•        建立商业制造能力；

•        开展商业销售、市场营销和分销业务；

•        我们的候选产品所经历的不良事件的流行率和严重性；

•        患者、医学界和第三方付款人对我们产品的接受度；

•        批准后持续可接受的安全状况；

•        为我们的候选产品获得并维持医疗保险和足够的报销；

•        有效地与其他疗法竞争，包括在我们候选产品的销售和营销方面，如果获得批准；以及

•        有资格获得、维护、执行和捍卫我们的知识产权和主张。

其中许多因素是我们无法控制的，包括充分完成临床测试所需的时间、监管提交程序、对我们知识产权的潜在威胁以及竞争格局的变化。即使我们花费大量时间和资源寻求监管部门的批准，我们的候选产品也可能永远不会获得监管部门的批准。如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功完成临床试验，无法获得监管部门的批准，或者如果获得批准，我们的候选产品将商业化，这将对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大损害。

FDA的上市审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法为我们打算开发的当前候选产品和未来候选产品获得上市审批，我们的业务将受到严重损害。

对于我们所有的候选产品，我们都处于非常早期的开发阶段。我们打算开发的候选产品尚未在美国获得上市批准，我们不能保证我们会有适销对路的产品。我们的业务在很大程度上取决于我们完成开发、获得

及时对我们当前和未来的候选产品进行市场批准，并成功将其商业化。我们不能在美国将我们的候选产品商业化，除非首先获得FDA的批准，以营销每一种候选产品。我们的候选产品可能会因为许多原因而无法获得上市批准，其中包括：

•        FDA可能不同意我们临床试验的设计或实施；

•        如果我们要通过分别向美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)提交新的生物许可证申请(BLA)和上市授权申请(MAA)来寻求和获得监管营销申请，我们对候选产品的临床试验必须成功。即使之前的试验成功，高级临床试验通常也不会成功，即使我们能够进行高级临床试验，而那些试验是成功的，我们也可能无法为我们的候选产品获得必要的监管批准，或者即使我们获得必要的监管批准，我们也可能无法成功地将我们的产品商业化。

此外，寻求监管部门批准将我们打算开发的候选产品推向市场的过程既昂贵又耗时，尽管付出了努力和费用，但永远不能保证获得批准。如果我们不能及时获得FDA对我们候选产品的批准，我们可能永远无法产生可观的收入，并可能被迫停止运营。新的生物许可证申请，或称BLA，过程昂贵、漫长且不确定。我们提交的任何BLA申请都必须有广泛的数据支持，包括但不限于技术、临床前、临床、制造和标签数据，以向FDA满意地证明该产品用于其预期用途的安全性和有效性。

为了在美国开始临床试验，我们将被要求寻求FDA接受我们的每个候选产品的IND。我们不能保证我们向FDA提交的任何IND或我们在其他国家提交的任何类似的临床试验申请都会被接受。如果监管机构要求我们在提交IND或类似申请以对我们的任何候选产品进行临床评估之前进行额外的临床前测试，这可能会导致我们候选产品的开发延迟。任何此类临床前试验的结果可能不是阳性的，也可能不支持在额外的临床试验中研究我们的任何候选产品的申请。

FDA或EMA可能出于任何一个或多个原因，包括试验设计或执行的因素、安全问题或其他试验结果，不认为我们正在进行的或计划中的试验为未来的临床试验或上市批准申请提供了足够的支持。如果我们无法在更大的患者组中确认或复制我们的试验结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止我们的任何候选产品进一步临床开发。

此外，FDA或EMA可能不同意我们建议的对第三方学术赞助试验产生的临床前、生产或临床数据的依赖程度，或我们对正在进行的试验中的临床前、生产或临床数据的解释。如果是这样的话，FDA或EMA可能会要求我们获得并提交额外的临床前、生产或临床数据。

从FDA和其他国家的监管机构获得批准是一个昂贵和耗时的过程，而且结果还不确定。FDA和其他机构可以要求我们补充提交的材料，收集非临床数据，进行额外的临床试验或采取其他耗时的行动，或者干脆拒绝我们的申请。此外，即使我们在其他国家获得了BLA批准或上市前批准，如果上市后数据显示存在安全问题或缺乏有效性，批准可能会被撤销或施加其他限制。我们无法肯定地预测FDA将如何或何时采取行动。如果我们无法获得必要的监管批准，我们的财务状况和现金流可能会受到不利影响，我们在国内和国际上增长的能力可能会受到限制。此外，即使获得批准或批准，我们的产品也可能不会被批准用于成功商业化或盈利最必要或最可取的特定适应症。

我们可能会在完成临床研究方面遇到重大延误，这反过来又需要额外的成本，或者我们可能无法证明足够的安全性和有效性，使适用的监管机构满意。

我们无法预测我们目前或未来的候选产品是否或何时会在人体上被证明是安全或有效的，或者是否会获得监管部门的批准。在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试既昂贵又耗时，而且结果不确定。我们不能保证任何临床研究将按计划进行或如期完成，如果有的话。一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

•        延迟或未能与监管机构就研究设计达成共识；

•        延迟或未能与足够数量的预期合同研究组织或CRO和临床研究地点就可接受的条款达成协议，这些组织和临床研究地点的条款可以进行广泛的谈判，不同的CRO和试验地点可能会有很大差异；

•        延迟招募足够数量的合适患者参与我们的临床研究；

•        在检查了我们的临床研究操作或研究地点后，由监管机构强制实施临床搁置；

•        我们的CRO、其他第三方或我们未能遵守临床研究、法规或法律要求；

•        未能按照FDA的良好临床实践或GCP或其他国家适用的监管指南进行操作；

•        在测试、验证、制造和向临床现场交付足够数量的我们的候选产品时出现延误；

•        延迟让患者完全参与一项研究或返回治疗后随访；

•        临床研究地点或患者退出研究；

•        延误或未能解决试验过程中出现的任何患者安全问题；

•        我们候选产品的临床试验的意外成本或成本增加；

•        与候选产品相关的严重不良事件的发生，被认为超过了其潜在的好处；或

•        需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的变化。

如果临床试验被我们、机构审查委员会或IRB、进行此类试验的机构的道德委员会、独立的安全审查委员会或SRB暂停或终止，或者FDA或其他监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。此类机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。

任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，或者削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑以及特许权使用费中获得收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与更早的版本联系起来。

临床研究延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力。此外，完成工作的任何延误

我们的临床试验将增加我们的成本，减缓我们候选产品的开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到各种解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得上市批准。如果我们的临床研究结果不确定，或者如果与我们的候选产品相关的安全问题或不良事件，我们可以：

•        延迟获得我们候选产品的上市批准，如果完全获得批准的话；

•        获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛；

•        获得包括重大使用或分销限制或安全警告在内的标签的批准；

•        被要求改变产品的给药方式；

•        被要求进行额外的临床研究以支持批准或接受额外的上市后测试要求；

•        让监管当局撤回对一种产品的批准或以修改后的风险评估和缓解战略的形式对其分销施加限制；

•        被起诉；或

•        我们的声誉受到了损害。

此外，我们的候选产品可能会导致其他尚未预测的不良事件。将患病患者纳入我们的临床研究可能会由于这些患者可能使用的其他疗法或药物而导致死亡或其他不良医疗事件。如上所述，这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受，并削弱我们将产品商业化的能力。

在一个司法管辖区获得并保持我们候选疫苗的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选疫苗的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持我们候选疫苗的监管批准并不能保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。例如，即使FDA批准候选疫苗上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选疫苗在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能不会被其他司法管辖区的监管当局接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选疫苗必须获得报销批准，才能在该司法管辖区获准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。

我们也可以在其他国家提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管当局对候选疫苗的批准有要求，在这些司法管辖区上市之前，我们必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现候选疫苗完全市场潜力的能力将受到损害。

对我们产品的修改可能需要新的BLA批准。

一旦特定产品获得FDA批准，扩大我们产品的用途或用于新的适应症可能需要更多的人体临床试验和新的监管批准，包括更多的IND和BLA提交以及上市前批准，然后我们才能开始临床开发，和/或在营销和销售之前。如果FDA要求对特定用途或适应症进行新的批准，我们可能会被要求进行额外的临床研究，这将需要额外的支出，并损害我们的运营结果。如果这些产品已经被用于这些新的适应症，我们也可能受到重大执法行动的影响。进行临床试验和获得批准可能是一个耗时的过程，延迟获得所需的未来批准可能会对我们及时推出新产品或增强型产品的能力产生不利影响，这反过来又会损害我们未来的增长。

如果在给定试验中发生的情况保证和/或要求对方案进行修改，则临床研究完成的额外延迟可能由于在临床试验期间对方案进行修改而导致。

临床试验期间对方案的每一次修改都必须提交给FDA。这可能会导致在评估修改期间临床试验的延迟或暂停。此外，根据所做更改的数量和性质，FDA可以采取这样的立场，即临床试验产生的数据不能汇集，因为在整个试验过程中没有使用相同的方案。这可能需要登记更多的受试者，这可能会导致临床试验的延长和FDA推迟对产品的批准。任何此类延误都可能对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

不能保证使用修改后的方案从我们的临床试验中产生的数据将被FDA或其他监管机构接受。

不能保证使用修改后的方案生成的数据将被FDA或其他监管机构接受，或者如果在试验期间需要进一步修改，任何此类修改都将被FDA或其他监管机构接受。如果FDA或其他监管机构认为特定的修改需要事先批准，他们可以在评估有关更改的更多信息时推迟或停止临床试验。

我们的候选产品在当前或未来的临床试验中失败导致的严重伤害或死亡也可能导致FDA或其他监管机构推迟我们的临床试验，或者拒绝或推迟产品的批准。

即使不良事件可能不是我们候选产品失败的结果，FDA或其他监管机构也可以在审查不良事件期间无限期推迟或停止临床试验，如果发生多个此类事件，也可能会这样做。

由于上述风险而导致的当前或未来临床试验的任何延迟或终止，包括在获得或保持FDA或其他监管机构所需的批准方面的延迟、患者登记的延迟、患者未能继续参与临床试验，以及由于试验期间的方案修改或不良事件导致的临床试验的延迟或终止，都可能导致成本增加和向FDA或其他监管机构提交任何产品提交的延迟，推迟我们产品的批准和商业化，或导致临床试验失败，这可能对我们的业务、运营结果和前景产生不利影响。

我们的候选产品将取决于临床试验中患者的登记和保留情况。如果我们在临床试验中招募或留住患者时遇到延误或困难，我们的研发工作以及业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响。

成功和及时地完成临床试验将需要我们招募和保留足够数量的候选患者。我们进行的任何临床试验都可能由于各种原因而延迟，包括患者登记时间比预期更长、患者退出或不良事件。这些类型的发展可能会导致我们推迟试验或停止进一步的开发。

我们的临床试验将与与我们的候选产品在相同治疗领域的其他临床试验竞争，这种竞争减少了我们可用患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手之一进行的试验。此外，将患者纳入有经批准的护理标准的疾病的临床试验是具有挑战性的，因为患者将首先接受适用的护理标准。许多对护理标准反应积极的患者没有参加临床试验。这可能会限制能够登记参加我们的临床试验的合格患者的数量，这些患者有可能从我们的候选产品中受益，并可能延长开发时间表或增加这些计划的成本。对护理治疗标准反应不佳的患者将有资格进行未经批准的候选药物的临床试验。然而，这些先前的治疗方案可能会使我们的疗法在临床试验中效果不佳。

由于合格的临床研究人员和临床试验地点的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。

患者入选取决于许多因素，包括：

•        患者群体的大小和性质；

•        正在调查的疾病、状况或感染的严重程度；

•        试验的资格标准；

•        患者与临床地点的距离；

•        临床方案的设计；

•        获得和维护患者同意的能力；

•        被评估的候选产品的感知风险和收益；

•        招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力；

•        参加临床试验的患者在我们的产品候选药物或试验完成前退出试验的风险；

•        竞争性临床试验的可用性；

•        在新冠肺炎大流行和/或猴痘暴发期间此类患者的可用性；

•        根据临床试验正在调查的适应症批准的新药的供应情况；以及

•        临床医生和患者对正在研究的药物相对于其他现有疗法的潜在优势的看法。

这些因素可能会使我们很难招募足够的患者来及时和具有成本效益地完成我们的临床试验。延迟完成我们候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和审批过程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，导致或导致临床试验开始或完成延迟的一些因素，最终也可能导致我们的候选产品被拒绝监管部门的批准。

进行成功的临床研究可能需要招募大量的患者，而合适的患者可能很难识别和招募。

患者参加临床试验和完成患者参与和随访取决于许多因素，包括患者群体的规模；试验方案的性质；受试者接受的治疗的吸引力或与之相关的不适和风险；是否有合适的临床试验研究人员；支持人员；以及患者是否接近临床地点，以及是否有能力遵守参与临床试验的资格和排除标准以及患者依从性。例如，如果试验方案要求患者接受广泛的临床试验，则可能会阻止患者参加我们的临床试验。

为了评估我们产品的安全性和有效性，或者如果他们确定根据试验方案接受的治疗不具吸引力或涉及不可接受的风险或不适，需要进行治疗后程序或后续检查。如果患者选择参与竞争产品的同期临床试验，他们也可能不参与我们的临床试验。

我们未来的临床试验结果可能不支持我们候选产品的说法，或者可能导致发现意想不到的不良副作用。

即使我们的临床试验按计划完成，我们也不能确定他们的结果是否支持我们的候选产品声明，或者FDA或外国当局是否会同意我们的结论。临床前研究和早期临床试验的成功并不能确保后来的临床试验将会成功，我们也不能确定后来的试验会复制以前的试验和临床前研究的结果。临床试验过程可能无法证明我们的候选产品对于建议的指定用途是安全和有效的。如果FDA得出结论，我们可能寻求批准的任何产品的临床试验未能证明其安全性和有效性，我们将不会获得FDA的批准，以在美国销售该产品以获得所寻求的适应症。

此外，这样的结果可能会导致我们放弃某个候选产品，并可能推迟其他产品的开发。我们临床试验的任何延迟或终止都将推迟向FDA提交任何产品申请，并最终推迟我们将候选产品商业化并创造收入的能力。参加临床试验的患者也有可能会经历目前不在我们候选产品档案中的不良副作用。

涉及我们产品的不良事件可能会导致FDA或其他监管机构推迟或拒绝批准我们的产品，或者导致产品召回，从而损害我们的声誉、业务和财务业绩。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA可以要求我们采用风险评估和缓解策略，或REMS，而其他非美国监管机构可以施加其他特定义务作为批准条件，以确保益处大于其风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南、面向保健从业者的沟通计划，以及对如何或在哪里分发、分配或使用产品的限制。此外，如果我们或其他人后来发现我们的任何候选产品引起的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

•        监管部门可以暂停或撤回对此类产品候选产品的审批；

•        监管部门可能会要求在产品标签上附加使用警告或限制；

•        我们可能被要求改变候选产品的分配、分配或给药方式，或者进行额外的临床试验；

•        我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；以及

•        我们的声誉可能会受损。

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

一旦产品获得FDA批准，该机构有权要求在出现不良副作用、材料缺陷或设计或制造缺陷的情况下召回商业化产品。要求召回的权力必须基于FDA发现该产品有合理的可能性会导致严重伤害或死亡。如果在产品中发现任何重大缺陷，制造商可以主动召回产品。由于不良副作用、杂质或其他产品污染、制造错误、设计或标签缺陷或其他缺陷和问题，我们或我们的某个分销商可能会发生政府强制或自愿召回。召回我们的任何产品都会转移管理和财务资源，并对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。FDA要求某些类别的召回在召回开始后十个工作日内向FDA报告。公司被要求保留某些召回记录，即使这些召回不需要向FDA报告。我们

未来可能会发起涉及我们产品的自愿召回。未来的召回声明可能会损害我们在客户中的声誉，并对我们的销售产生负面影响。此外，FDA和/或其他监管机构可以采取执法行动，因为在召回进行时没有报告召回。

即使我们获得了监管机构对我们候选疫苗的批准，这些产品也可能无法获得监管机构、顾问委员会、医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。

即使我们的候选疫苗获得了上市批准，他们也可能无法收到推荐疫苗的监管机构或咨询委员会使用的建议，或者无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些候选疫苗没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。任何候选疫苗的市场接受程度，如果被批准用于商业销售，将取决于许多因素，包括但不限于：

•        接受疾控中心和ACIP的使用建议，以及类似的外国监管和咨询机构的建议；

•        我们的候选疫苗获得批准的疾病目标的流行率和严重程度；

•        医生、医院、第三方付款人和患者认为我们的候选疫苗安全有效；

•        我们的候选疫苗相对于现有疫苗的潜在和公认的优势，包括在光谱覆盖或免疫原性方面；

•        任何副作用的流行率和严重程度；

•        FDA或类似的外国监管和咨询机构的产品标签或产品插入要求；

•        FDA或类似的外国监管和咨询机构批准的标签中包含的限制或警告；

•        我们的候选疫苗和竞争产品进入市场的时机；

•        与替代治疗相关的治疗费用；

•        包括政府当局在内的第三方付款人提供保险以及适当的补偿和定价；

•        在包括政府当局在内的第三方付款人没有承保和适当补偿的情况下，患者愿意自付费用；

•        相对方便和易于管理，包括与竞争对手的疫苗和替代疗法相比；以及

•        我们的销售和营销努力的有效性。

在美国，CDC和ACIP为儿童和成人制定疫苗建议，世界各地的类似机构也是如此。为了制定其建议，ACIP成立了工作组，收集、分析和准备科学信息。ACIP还考虑了上述许多因素，以及无数其他因素，如关于结果、卫生经济数据和执行问题的疫苗接种对目标人群的价值。ACIP建议也是在类别中提出的，例如在一个年龄段或一个特定的风险组。例如，ACIP可能会确定，在较小的儿童人口中推荐疫苗可能比为较大的成人人口推荐疫苗更经济，这可能会对我们的市场机会产生不利影响。

获得ACIP优先推荐的新型儿科疫苗几乎被普遍采用，获得优先推荐的成人疫苗被广泛采用。例如，2014年，ACIP投票建议将Prevnar 13作为常规使用，以帮助保护65岁及以上的成年人免受肺炎球菌疾病的侵袭，这导致Prevnar 13与继续使用肺炎卵子23一起成为护理的标准。

ACIP还可以修改其首选建议。例如，2019年6月，ACIP投票修订了肺炎球菌疫苗接种指南，并根据提供者和患者共同的临床决策向65岁及以上的成年人推荐Prevnar 13，而不是首选使用建议，这意味着接种疫苗的决定应在医疗保健提供者和他们的患者之间的个人层面上做出。辉瑞最近指出，这一修订后的建议预计将对Prevnar 13未来的收入产生负面影响。

如果我们的候选疫苗获得批准，但未能收到CDC和ACIP的建议，或其他类似外国监管和咨询机构的建议，或获得医生、医疗保健提供者、患者、第三方付款人或医学界其他人的市场接受，我们将无法产生可观的收入。即使我们的产品获得市场认可，如果推出了比我们的产品更受欢迎、更具成本效益或使我们的产品过时的新产品或技术，我们可能无法随着时间的推移保持市场接受度。

要获得监管部门对我们候选疫苗在儿童和青少年的临床试验的批准，可能需要额外的研究和/或更长时间的研究，因为对儿科人群的监管批准要求更严格。

儿科候选疫苗的开发可能需要额外的研究来确定安全剂量和长期监测。这些额外的研究可能需要投入大量的额外资源，而不是监管部门批准成人接种疫苗所需的资源。由于这些额外的要求，我们候选疫苗的批准可能会被推迟，这可能会对我们候选疫苗的商业前景产生不利影响，特别是我们的儿科候选疫苗BWV-201，并推迟我们创造产品收入的能力，可能是实质性的。此外，由于新冠肺炎(或其他潜在的流行病)，我们可以登记参加临床试验的儿童人数可能会减少。我们不能保证我们将获得监管部门的批准，将我们的候选产品在儿科人群或成人人群中商业化。

即使我们能够将我们的候选产品商业化，此类产品也可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。

管理新药上市审批、定价、覆盖范围和报销的规定因国家而异。在美国，新的和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准上市或产品许可后开始。在一些国外市场，处方药的价格仍然受到政府的持续控制，即使在最初的上市批准之后。因此，我们可能会在特定国家获得疫苗的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟疫苗的商业推出，可能会推迟很长一段时间，并对我们能够从该国家的药物销售中产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们将候选产品商业化并从其获得收入的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。

我们能否成功地将我们当前和任何未来的候选产品商业化，还将在一定程度上取决于政府健康计划、私人健康保险公司、综合交付网络和其他第三方付款人为这些产品和相关治疗提供的覆盖范围和足够的补偿。第三方付款人决定他们将支付哪些疫苗的费用，并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个重要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定疫苗的覆盖范围和支付金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们商业化的任何产品可能都不提供保险和报销，如果有报销，报销水平可能不足以取得商业成功。承保范围和报销可能会影响我们获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

对于新批准的产品，在获得保险和适当补偿方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该产品的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着任何产品在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。承保范围和报销率可能因药物的使用而有所不同，其使用的医疗情况可能基于已经为成本较低的产品或程序设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。商业第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助的项目和私人付款人那里获得我们开发的任何经批准的产品的承保范围和有利可图的付款率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集将我们的经批准的产品商业化所需的资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

我们获得上市批准的任何候选产品都可能受到营销限制或退出市场，如果我们未能遵守监管要求或我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的制造工艺和设施、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交宣传材料和安全及其他上市后信息和报告，注册和上市要求，产品设施的现行良好制造规范(“cGMP”)要求，记录和文件的质量保证和相应维护，以及关于向医生分发样本和相关记录保存的要求。即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到该产品可能上市的指定用途的限制，或受批准条件的限制，或包含对昂贵的上市后测试和监督的要求，以监测该药物的安全性或有效性。FDA密切监管药品的批准后营销和促销，以确保它们只针对批准的适应症销售，并符合批准的标签的规定。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制，如果我们不遵守这些限制，我们可能会受到执法行动的影响。

此外，后来发现我们的产品、制造商或制造工艺和设施存在以前未知的问题，或未能遵守监管要求，除其他外，可能会导致：

•        对此类产品、制造商或制造工艺或设施的限制；

•        对产品的标签、营销、分销或使用的限制；

•        要求进行批准后的临床试验、其他研究或其他批准后的承诺；

•        警告信或无标题信件；

•        将产品从市场上召回或召回；

•        拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；

•        罚款、返还或返还利润或收入；

•        暂停或撤回上市审批；

•        拒绝允许我公司产品进出口的；

•        产品检获；以及

•        禁制令或施加民事或刑事处罚。

如果不能获得外国司法管辖区的监管批准，我们将无法在国际上销售我们的产品。

我们打算将未来的产品推向国际市场。为了在欧洲经济区(EEA)、亚太区(APAC)和许多其他外国司法管辖区销售我们未来的产品，我们必须获得单独的监管批准。

例如，在EEA中，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。在授予MA之前，欧洲药品管理局或欧洲药品管理局成员国的主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准对产品的风险-效益平衡进行评估。在日本，厚生劳动省(MHLW)的药品和医疗器械署(PMDA)必须根据《药学事务法》批准申请，然后新药才能在日本上市。

我们与外国监管机构的互动有限。批准程序因国家而异，可能涉及额外的临床测试，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。此外，在一个国家进行的临床研究可能不会被其他国家的监管机构接受。FDA的批准并不确保其他国家监管机构的批准，一个或多个外国监管机构的批准并不确保其他国家的监管机构或FDA的批准。然而，在一个国家未能或拖延获得监管批准，可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。外国监管机构的审批过程可能包括与获得FDA批准相关的所有风险。我们可能不会及时获得外国监管部门的批准，如果有的话。我们可能无法申请监管批准，即使我们提交了申请，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。

如果我们的产品没有得到有利的第三方报销，或者如果采用了新的限制性立法，市场对我们产品的接受度可能会受到限制，我们可能不会产生显著的收入。

我们将产品商业化的能力将在一定程度上取决于政府当局、私人健康保险公司和其他组织(如健康维护组织或医疗保健组织)为我们建议的配方和产品以及相关治疗的成本获得适当补偿水平的程度。第三方的报销在很大程度上取决于我们能否提供数据，证明积极的结果和其他产品或服务的使用减少，以及成本数据，表明使用新产品的治疗成本等于或低于其他产品目前覆盖的成本。如果我们的产品没有得到优惠的第三方报销，并且患者不愿意或没有能力自掏腰包购买我们的产品，这可能会限制我们的收入并损害我们的业务。

政府和保险公司、医疗保健组织和其他医疗成本支付者控制或降低医疗成本的持续努力，可能会影响我们未来的收入和盈利能力，以及我们潜在客户、供应商和合作伙伴的未来收入和盈利能力，以及资本的可用性。例如，在某些外国市场，处方药的定价或盈利能力受到政府的控制。在美国，联邦和州政府最近的举措旨在降低医疗保健的总成本。2010年3月，总裁·奥巴马签署了《患者保护和平价医疗法案》，这是一部全面的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。联邦和州立法机构可能会继续关注医疗改革，控制处方药的成本，以及医疗保险和医疗补助制度的改革。虽然我们无法预测是否会采用任何此类立法或监管建议，但宣布或采用此类建议可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大损害。

与我们的商业和工业有关的风险

我们可能受到正在进行的冠状病毒大流行的不利影响。

新型冠状病毒新冠肺炎(“新冠肺炎”)的爆发已演变为一场全球大流行。冠状病毒已经蔓延到世界许多地区。冠状病毒对我们的业务和经营业绩的影响程度将取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展，包括可能出现的关于冠状病毒的新信息，以及遏制冠状病毒或治疗其影响的行动等。

由于新冠肺炎的持续传播，我们的业务运营可能会延迟或中断。目前，我们实际上是在运作，即我们的计划活动现在是，并将继续由在临床前、临床和/或化学和制造领域具有专业知识的合格合同研究组织(CRO)代表我们进行。由于新冠肺炎的原因，我们计划的项目时间表可能会因为执行此类计划所需的人力资源或关键物资的减少而推迟。由于原地避难所/待在家里的订单和其他政府限制，我们在全球各地的外部供应商地点进行研发或制造活动的员工可能无法进入他们的实验室或制造空间，这可能会导致我们的核心活动受到显著限制或减少，可能会持续很长一段时间。

此外，我们的临床试验可能会受到新冠肺炎大流行的影响。由于医院或大学政策、联邦、州或地方法规的变化、医院资源用于大流行工作的优先顺序或其他与新冠肺炎大流行相关的原因，站点启动、参与者招募和登记、参与者剂量、临床试验材料的可用性和分发、研究监测和数据分析可能会暂停或延迟。如果冠状病毒继续传播，一些参与者和临床研究人员可能无法按照预期的时间表执行临床试验方案。病毒的新变异也可能让我们更难预测新冠肺炎的发展对我们的发展项目的确切影响(如果有的话)。例如，隔离或其他旅行限制(无论是自愿的还是必需的)可能会阻碍参与者的行动，影响赞助商进入研究地点，或中断医疗服务，我们可能无法进行临床试验。此外，如果新冠肺炎疫情继续蔓延，我们的运营受到不利影响，我们可能会根据现有协议面临延迟、违约和/或无法履行的风险，这可能会增加我们的成本。这些增加的费用可能不能完全收回，也不能由保险充分覆盖。

与大流行相关的感染和死亡可能会扰乱美国的医疗保健和医疗保健监管系统。这种中断可能会将医疗资源从我们的临床试验中分流出来，或者实质性地推迟FDA的审查或其他监管机构的审查和/或与我们的临床试验有关的批准。目前尚不清楚，如果发生这些干扰，这些干扰还会持续多久。此类中断导致我们的临床试验的任何延长或取消优先顺序或监管审查的延迟，都可能对我们候选产品的开发和研究产生重大影响。

冠状病毒的传播已经在全球范围内造成了广泛的影响，包括对企业和政府实施的旅行和检疫政策的限制，可能会对我们的业务产生实质性的经济影响。虽然疫情带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但它已经造成并可能导致全球金融市场进一步严重混乱，这可能会降低我们获得资本的能力，无论是完全还是以有利的条件。此外，冠状病毒传播导致的经济衰退、萧条或其他持续的不利市场事件可能会对我们的业务和我们的普通股价值产生实质性的不利影响。

目前的大流行或任何其他卫生流行病的最终影响是高度不确定的，可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、我们的临床试验、我们的研究项目、医疗保健系统或全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的运营产生实质性影响，我们将继续密切关注情况。

我们可能会受到持续爆发的猴痘的不利影响。

2022年爆发的猴痘疫情已经蔓延到世界许多地区，包括美国。猴痘爆发对我们的业务和经营业绩的影响程度将取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展，包括可能

如果疫情最终升级为大流行，以及遏制猴痘或治疗其影响的行动等，就会出现这种情况。截至2022年8月，它仍被世界卫生组织列为暴发，但如果未来疾病蔓延，这可能升级为大流行。

由于猴痘感染的持续传播，我们的业务运营可能会延迟或中断。目前，我们实际上是在运营，也就是说，我们的计划活动正在并将继续由在临床前、临床和/或化学和制造领域拥有专业知识的合格合同研究组织(CRO)代表我们进行。由于猴痘，我们计划的项目时间表可能会因为执行此类计划所需的人力资源或关键物资的减少而被推迟。如果未来有任何原地避难所/待在家里的订单和其他政府限制，我们在全球各地的外部供应商地点进行研发或制造活动的员工可能无法进入他们的实验室或制造空间，这可能会导致我们的核心活动受到显著限制或减少，可能会持续很长一段时间。

此外，我们的临床试验可能会受到猴痘疫情的影响。由于医院或大学政策、联邦、州或地方法规的变化、医院资源用于大流行工作的优先顺序或其他与疫情相关的原因，站点启动、参与者招募和登记、参与者剂量、临床试验材料的可用性和分发、研究监测和数据分析可能会暂停或延迟。如果猴痘继续传播，并制定和颁布法规，一些参与者和临床研究人员可能无法按照预期的时间表执行临床试验方案。此外，如果猴痘疫情继续蔓延，我们的运营受到不利影响，我们可能会根据现有协议面临延误、违约和/或无法履行的风险，这可能会增加我们的成本。这些增加的费用可能不能完全收回，也不能由保险充分覆盖。

与此次疫情相关的感染和死亡可能会扰乱美国的医疗保健和医疗保健监管系统。这种中断可能会将医疗资源从我们的临床试验中分流出来，或者实质性地推迟FDA的审查或其他监管机构的审查和/或与我们的临床试验有关的批准。目前尚不清楚，如果发生这些干扰，这些干扰还会持续多久。此类中断导致我们的临床试验的任何延长或取消优先顺序或监管审查的延迟，都可能对我们候选产品的开发和研究产生重大影响。

猴痘的传播可能会在全球范围内造成广泛影响，包括企业和政府实施的旅行限制和检疫政策，如果病毒继续传播，可能会对我们的业务产生实质性的经济影响。虽然它带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但它可能会导致全球金融市场混乱，这可能会降低我们获得资本的能力，无论是以有利的条件还是以有利的条件。此外，猴痘传播导致的经济衰退、萧条或其他持续的不利市场事件可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性的不利影响。

当前疫情或任何其他卫生流行病的最终影响是高度不确定的，可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、我们的临床试验、我们的研究项目、医疗保健系统或全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的运营产生实质性影响，我们将继续密切关注情况。

我们对第三方的依赖增加了我们业务面临的风险。

我们在业务的某些关键方面依赖供应商、供应商和合作伙伴，包括对信息技术系统和某些人力资源职能的支持。我们不控制这些合作伙伴，但我们依赖他们的方式可能对我们意义重大。如果这些当事人没有达到我们的期望或履行他们对我们的义务，我们可能无法获得预期的好处。此外，如果这些第三方中的任何一方在为我们提供服务的过程中未能遵守适用的法律和法规，我们也有可能被追究此类违规行为的责任。这一风险在新兴市场尤为严重，在新兴市场，腐败往往很普遍，而我们所依赖的许多第三方的内部合规资源都比不上我们自己的合规资源。第三方在新兴市场或其他地方的任何此类失败都可能对我们的业务、声誉、财务状况或运营结果产生不利影响。

我们依赖并打算继续依赖第三方进行我们的临床前测试、研究和临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成该等试验、研究或测试。

我们的临床前研究一直依赖第三方，我们预计将继续依赖第三方，如CRO、临床用品合同制造商、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来进行我们的临床试验，并进行我们的研究和临床前测试的某些方面。这些第三方可以随时终止与我们的合同。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的协议成功履行其职责、在预期期限内完成或进行我们的研究，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延误我们将候选产品成功商业化的努力。此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果我们被要求达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动。

我们对第三方研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，FDA和其他国际监管机构要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的GCP标准，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和保密性。我们还被要求在一定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府赞助的数据库中，该数据库可在www.Clinicaltrials.gov上获得。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

在我们的产品商业化后，我们可能依赖第三方来营销、分销和销售我们的产品。

我们获得收入的能力可能取决于未来任何联合营销合作伙伴和第三方分销商的销售和营销努力。目前，我们还没有与任何商业化合作伙伴达成协议，只计划在商业化之前这样做。如果我们不能与任何商业化合作伙伴达成协议，或者在达成协议后，合作伙伴无法大量销售我们的产品，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。

我们没有临床或商业规模制造候选产品的经验，将依赖第三方生产我们的候选产品。如果我们与这些第三方中的任何一方遇到问题，他们可能会推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者我们销售任何批准的产品的能力。

我们没有任何生产设施。我们希望依靠第三方制造商生产我们的临床试验候选产品，并为我们获得市场批准的任何候选产品提供商业供应。

我们可能无法以对我们有利的条款与第三方制造商达成临床或商业供应协议，或者根本无法达成协议。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

•        依赖第三方进行监管合规和质量保证；

•        第三方可能违反制造协议，包括无法供应足够数量或无法达到质量标准或时限；以及

•        第三方可能在代价高昂或对我们造成不便的情况下终止或不续签协议。

第三方制造商可能无法遵守美国cGMP或美国以外的类似监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守cGMP或其他适用法规，即使此类不符合与我们的候选产品或经批准的产品无关，也可能导致对我们或制造商的制裁，包括罚款、禁令、

民事处罚、延迟、暂停或撤回审批、吊销许可证、扣押或召回候选产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应造成不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

我们开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争这些制造设施。在cGMP下运营的制造商数量有限，而且可能有能力为我们制造产品。

我们制造商的任何表现失败，包括可能与我们的候选产品或批准的产品无关的失败，都可能推迟临床开发或营销批准，或对我们创造商业销售的能力产生不利影响。如果我们的合同制造商不能履行协议，我们可能被要求更换该制造商。

我们预期未来依赖他人生产我们当前和未来的候选产品或产品，可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

此外，我们预计将依赖第三方为我们的临床试验发放、标记、存储和分发药品供应。这些第三方的任何表现失败，包括可能与我们的候选产品无关的失败，都可能延迟或以其他方式对我们候选产品的临床开发或营销批准或我们的药物商业化产生不利影响，造成损失并剥夺我们潜在的收入。

此外，我们的制造商和供应商可能会遇到与其整体业务和财务稳定相关的困难，这可能会导致我们候选产品的供应延迟或中断。

制造风险可能会对我们生产产品的能力产生不利影响，并可能降低我们的毛利率和盈利能力。

我们的业务战略取决于我们是否有能力适时地大量生产我们的候选产品，以履行我们在临床试验和上市批准方面的义务，满足消费者需求，同时坚持产品质量标准，遵守法规要求并管理制造成本。我们面临着与我们的制造能力相关的许多风险，包括：

•        我们从第三方供应商处采购的产品组件中的质量或可靠性缺陷，包括制造符合联邦和州法规；

•        我们无法以及时、充足的数量或商业上合理的条件确保产品部件的安全；

•        我们未能增加产品产量以满足需求

•        我们无法修改生产线以使我们能够有效地生产未来的产品或对现有产品进行更改以响应监管要求；以及

•        对我们的制造设备或制造设施的潜在损坏或破坏。

如果未来对我们的候选产品的需求增加，我们将不得不投入额外的资源来购买组件、雇用和培训员工，并改进我们的制造工艺。如果我们不能有效地提高产能，我们的销售额可能不会按照我们的预测增长，我们的营业利润率可能会波动或下降。此外，尽管我们希望我们的一些正在开发的候选产品具有相同的产品功能和组件，但我们的一些候选产品的制造可能需要修改我们的生产线、雇用专业员工、为特定组件确定新的供应商或开发新的制造技术。我们可能不可能以足够的成本或数量制造这些候选产品，以使这些候选产品具有商业可行性。这些因素中的任何一个都可能影响我们生产产品的能力，并可能降低我们的毛利率和盈利能力。

我们对某些关键部件保持单一供应关系，如果供应受到限制或终止或制造过程中使用的原材料价格上涨，我们的业务和运营结果可能会受到损害。

我们依赖于独家供应商或有限数量的供应商来提供其成品所必需的某些零部件。如果这些或其他供应商遇到财务、运营或其他困难，或者如果我们与他们的关系发生变化，我们可能无法快速建立或鉴定替代供应来源，并可能面临生产中断、延误和效率低下。此外，我们供应商的技术变化可能会扰乱对所需制造能力的访问，或者需要昂贵且耗时的开发工作来适应和集成新设备或流程。我们的增长可能超过一家或多家供应商的能力，无法生产足够数量的所需设备和材料来支持我们的增长。这些因素中的任何一个都可能损害我们的业务和增长前景。

我们可能无法有效地管理我们的制造和供应链，这将损害我们的运营结果。

我们必须准确预测我们的临床试验义务，以及未来对我们的候选产品的市场需求，以便有足够的产品库存来及时履行我们的时间表和客户订单。我们的预测将基于多个假设，这些假设可能导致我们的估计不准确，从而影响我们确保足够的制造能力来满足产品候选需求或市场需求的能力。我们从制造设施和配料供应商那里及时获得产品库存的能力出现任何重大延误，都可能阻止我们满足消费者对我们产品日益增长的需求，从而对我们的临床试验、品牌和业务造成实质性损害。此外，我们将需要根据预测的需求持续监控我们的库存和产品组合，以避免产品库存不足或手头产品库存过多。如果我们不能有效地管理供应链，我们的运营成本可能会大幅增加。

我们未来可能会与我们当前或未来的合作伙伴或第三方提供商发生冲突，这可能会推迟或阻止我们当前和未来候选产品的开发或商业化。

我们未来可能会与我们当前或未来的合作伙伴或第三方提供商发生冲突，例如在解释临床前或临床数据、里程碑的实现、合同义务的解释、服务付款、开发义务或在我们合作期间开发的知识产权所有权方面的冲突。如果与我们的任何合作伙伴发生任何冲突，该合作伙伴可能会以违背我们最大利益的方式行事。任何此类分歧都可能导致以下一种或多种情况，其中每一种情况都可能延迟或阻止我们当前和未来候选产品的开发或商业化，进而阻止我们产生收入：

•        合作伙伴不愿向我们支付里程碑式的付款或我们认为在合作下应向我们支付的特许权使用费；

•        我们的合作活动产生了知识产权所有权方面的不确定性，这可能会阻止我们进行更多的合作；

•        合作伙伴不愿在产品的开发或制造中进行合作，包括向我们提供产品数据或材料；

•        合作伙伴不愿随时向我们通报其开发和商业化活动的进展情况或允许公开披露这些活动的结果；

•        由任何一方启动诉讼或替代争议解决方案以解决争议；或

•        任何一方试图终止协议。

我们的候选产品可能会比预期更早地面临来自生物相似产品的竞争。

即使我们成功地获得了监管部门的批准，比我们的竞争对手更快地将候选产品商业化，我们的候选产品也可能面临来自生物相似产品的竞争。在美国，我们的候选产品作为生物制品受到FDA的监管，我们打算根据BLA途径寻求这些候选产品的批准。2009年的《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简明的途径。这个

简化的监管路径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与现有品牌产品的相似性，可能将其指定为“可互换的”。根据BPCIA，生物相似产品的申请只有在最初的品牌产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。

如果我们的任何候选产品根据BLA被批准为生物制品，我们可能获得的任何排他性可能会由于国会行动、最近诉讼的结果或其他原因而缩短，或者FDA不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地为仿制药或生物相似竞争创造机会。此外，一旦获得批准，生物相似产品将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物产品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。此外，竞争对手可以决定放弃生物相似的批准程序，在完成自己的临床前研究和临床试验后提交完整的BLA。在这种情况下，根据BPCIA我们可能有资格获得的任何排他性不会阻止竞争对手在其产品获得批准后立即销售其产品。

此外，生物相似途径法中12年排他期的批评者可能会继续寻求缩短数据排他期和/或鼓励FDA狭隘地解释关于哪些新产品获得数据排他性的法律条款。2019年12月，美国同意从美国-墨西哥-加拿大协议中取消生物制品至少10年数据排他性的要求。此外，FDA正在考虑，对许可生物的后续更改是否会受到参考产品最初12年排他期的剩余时间的保护(在仿制药上下文中，这一概念被称为“伞形排他性”)。如果FDA决定保护伞排他性不适用于生物参比产品，或者对排他性期限做出其他改变，这可能会让我们更早地面临生物相似的竞争。还已经并可能继续作出立法和监管努力，通过简化仿制药和生物相似药的审批和商业化的政策来促进竞争，包括努力降低证明生物相似性或互换性的标准，限制可能提起诉讼的专利和/或专利和解，以及实施生物仿制药的优惠补偿政策。

如果竞争对手能够获得参考我们候选产品的生物仿制药的营销批准，如果获得批准，此类产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和潜在的不利后果。这些有竞争力的产品可能会在我们的候选产品可能获得批准的每一项指标上立即与我们竞争。

我们的主要竞争对手拥有比我们多得多的资源和经验，这可能会使我们难以成功开发我们的候选疫苗，或者可能导致其他人在我们之前或比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

疫苗市场竞争激烈，由少数拥有大量资源的全球知名跨国制药公司主导；辉瑞、默克、葛兰素史克和赛诺菲总共控制着全球疫苗市场约75%的份额。我们还可能面临来自许多不同来源的竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。例如，赛诺菲和SK化学公司合作开发了PCV，Affinivax和Astellas合作开发了亲和力结合的肺炎球菌疫苗。

我们成功开发和商业化的候选疫苗可能会与现有疫苗和未来可能出现的新疫苗竞争。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力、游说、技术、人力和其他资源，可能更有能力开发、制造和销售技术优越的疫苗，包括我们的竞争对手可能开发化学工艺或利用新技术开发可能优于我们的疫苗。此外，许多竞争对手在承担新产品的临床前测试和临床试验以及获得监管批准(包括许多疫苗特许经营)方面的经验比我们丰富得多。因此，我们的竞争对手可能会成功地获得FDA的批准或其产品的首选推荐。例如，Prevnar 13获得了FDA的批准，用于基于相对于Prevnar的非劣质免疫球蛋白抗体反应，使用替代免疫预防婴儿侵袭性肺炎球菌病(IPD)。

通过先前的Prevnar现场药效研究确定的终点。辉瑞目前正在实施类似的方法来开发其20价PCV候选疫苗，考虑到辉瑞和FDA之前对Prevnar 13的经验，可能有一条更有效的途径获得监管部门的批准。

我们的许多竞争对手已经为其疫苗产品的商业化建立了分销渠道，而我们没有这样的既定渠道或能力。此外，许多竞争对手拥有更高的知名度、更广泛的合作关系或利用更广泛的疫苗产品组合的能力。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选疫苗更安全、更有效、更方便、更便宜或标签更优惠的疫苗，我们的商业机会可能会减少或消失。

由于这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门对他们产品的批准，这可能会限制我们开发或商业化我们的候选疫苗的能力。我们的竞争对手还可能开发出比我们更安全、更有效、更被广泛接受或更便宜的疫苗，而且在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。这些优势可能会使我们的候选疫苗过时或缺乏竞争力，然后我们才能收回这些候选疫苗的开发和商业化成本。

制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学、管理和商业人员、建立临床试验场地和临床试验的受试者登记，以及在获取补充我们的计划或为我们的计划所需的技术方面与我们竞争。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

在人类临床试验中，我们面临着与测试当前候选产品或未来候选产品相关的固有产品责任风险，如果我们将可能开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。参与我们临床试验的受试者、患者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

•        对任何候选产品或我们可能开发的产品的需求减少；

•        终止临床试验地点或者整个临床试验项目；

•        损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；

•        临床试验参与者的退出；

•        相关诉讼的巨额抗辩费用；

•        对试验对象或患者给予巨额金钱奖励；

•        收入损失；

•        从我们的业务运营中分流管理和科学资源；以及

•        无法将我们可能开发的任何产品商业化。

在从事未来的临床试验之前，我们打算获得产品责任保险，其水平是我们认为对于处境相似的公司来说是惯例的，并足以为我们提供可预见风险的保险；然而，我们可能无法以合理的成本获得此类保险(如果有的话)。如果我们能够获得产品责任保险，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以满足可能出现的任何责任，并且此类保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。此外，如果我们获得监管机构对我们正在开发的产品的批准，我们打算扩大我们的产品的保险范围，将商业产品的销售包括在内，但我们

可能无法为任何获得监管批准的产品获得商业上合理的产品责任保险。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了大量判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，特别是如果判决超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务产生不利影响。

我们可能会进行收购，这可能会扰乱我们的业务，导致我们的股东股权被稀释，或者减少我们的财务资源。

在未来，我们可能会进行交易以获得其他业务、产品或技术。如果我们确实找到了合适的候选人，我们可能无法以有利的条件进行这样的收购，甚至根本不能。我们进行的任何收购都可能无法加强我们的竞争地位，客户或投资者可能会对这些交易持负面看法。我们可能会决定产生与收购相关的债务，或者向被收购公司的股东发行我们的普通股或其他股权证券，这将减少我们现有股东的所有权百分比。我们可能会因被收购企业未发现的债务而蒙受损失，而这些债务不在我们可能从卖方获得的赔偿范围之内。此外，我们可能无法以有效、及时和无中断的方式将收购的人员、技术和运营成功整合到我们现有的业务中。收购还可能转移管理层对日常职责的注意力，增加我们的支出，减少我们可用于运营和其他用途的现金。我们无法预测未来收购的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

对我们的信息技术基础设施和/或我们的物理建筑的安全威胁可能使我们承担责任，并损害我们的声誉和业务。

对于我们的业务战略来说，我们的技术和网络基础设施以及我们的物理建筑必须保持安全，并被我们的客户和企业合作伙伴认为是安全的。然而，尽管采取了安全措施，任何网络基础设施都可能容易受到黑客的网络攻击和其他安全威胁。我们可能面临网络攻击，这些攻击试图渗透我们的网络安全，破坏或以其他方式使我们的研究、产品和服务失效，挪用我们或我们客户和合作伙伴的专有信息(可能包括个人身份信息)，或导致我们的内部系统和服务中断。尽管采取了安全措施，我们也不能保证我们有形建筑物的安全。物理建筑渗透或任何网络攻击可能会对我们的声誉造成负面影响，损害我们的网络基础设施以及我们部署产品和服务的能力，损害我们与受影响客户和合作伙伴的关系，并使我们承担财务责任。

此外，还有许多州、联邦和国际法律保护健康信息和个人数据的隐私和安全。例如，1996年的《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)对医疗保健提供者、医疗信息交换所和医疗保险计划或集体覆盖的实体使用和披露个人医疗信息施加了限制，并授予个人关于其健康信息的权利。HIPAA还对向医疗保健提供者和其他承保实体提供服务的个人和实体施加合规义务和相应的处罚。作为2009年美国复苏和再投资法案(ARRA)的一部分，HIPAA的隐私和安全条款进行了修订。根据HIPAA，ARRA还大幅增加了对不正当使用或披露个人健康信息的处罚，并将执法权力扩大到州总检察长。经ARRA修订并随后经2013年通过的最终综合规则修订后，HIPAA还规定了在某些健康信息被不当获取或披露的情况下对覆盖实体的通知要求，对个人、联邦监管机构的通知要求，以及在某些情况下对地方和国家媒体的通知。根据HIPAA，如果被不当使用或披露的健康信息被认为是根据美国卫生与公众服务部制定的加密或其他标准受到保护的，则不需要通知。大多数州都有法律要求在个人信息被泄露的情况下通知受影响的个人和/或州监管机构, 这是一种比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。许多州的法律规定了重要的数据安全要求，如加密或强制性合同条款，以确保对个人信息的持续保护。美国以外的活动牵涉到当地和国家的数据保护标准，施加了额外的合规要求，并为不遵守产生了额外的执法风险。我们可能需要花费大量资本和其他资源，以确保持续遵守适用的隐私和数据安全法律，防止安全漏洞和黑客，或缓解此类漏洞造成的问题。

我们未来需要扩大我们组织的规模，我们可能会在管理这种增长时遇到困难。

截至2022年9月19日，我们有5名全职员工和8名分包员工。我们将需要扩大我们组织的规模，以支持我们的候选产品的持续开发和潜在的商业化。随着我们的开发和商业化计划和战略的不断发展，我们对管理、运营、制造、销售、营销、财务和其他资源的需求可能会增加。我们现有的管理、人员和系统可能不足以支持未来的增长。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

•        有效管理我们的临床试验；

•        识别、招聘、维持、激励和整合更多的员工；

•        有效管理我们的内部开发工作，同时遵守我们对许可方、被许可方、承包商和其他第三方的合同义务；

•        改善我们的管理、发展、营运、资讯科技和财务系统；以及

•        扩建我们的设施。

如果我们的业务扩大，我们还需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的额外关系。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力，以及我们在适当情况下发展销售和营销队伍的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作、临床前研究和临床试验，并招聘、培训和整合更多的管理、研发、制造、行政、销售和营销人员。未能完成这些任务中的任何一项都可能阻碍我们成功地发展我们的公司。

我们未来的成功有赖于我们能否留住我们的行政人员，以及吸引、留住和激励合格的人员。

我们高度依赖我们的员工，包括首席执行官约瑟夫·埃尔南德斯和董事会成员。失去Hernandez先生的服务可能会阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。我们没有获得，也没有拥有，也不是关键人物人寿保险的受益人。我们未来的增长和成功取决于我们招聘、留住、管理和激励员工的能力。我们高级管理团队任何成员的流失或无法聘用或留住有经验的管理人员都可能危及我们执行业务计划的能力，并损害我们的经营业绩。由于我们的业务具有专业的科学和管理性质，我们在很大程度上依赖于我们吸引和留住合格的科学、技术和管理人员的能力。生物技术领域对合格人才的竞争非常激烈，因此，我们可能无法继续吸引和留住我们业务发展所需的合格人员。

我们的首席执行官Joseph Hernandez和我们的首席财务官Jon Garfield也在其他公司担任某些管理职位和董事职务，并可能将他们的时间分配给这些其他业务，从而导致他们在决定将多少时间投入到我们的事务上存在利益冲突。这可能会对我们执行行动计划的能力产生负面影响。

我们的首席执行官Joseph Hernandez从事其他业务，他可能有权获得巨额补偿，这可能导致在我们的运营和他的其他业务之间分配他的时间时存在利益冲突。根据Hernandez先生的雇佣协议，Hernandez先生将全职受雇于本公司，但应获准参与某些有限的商业活动。如果事先得到我们董事会的批准，埃尔南德斯先生可以担任非竞争性营利性企业和慈善组织的高级管理人员、利益相关者或董事会或顾问委员会成员(如果是非公司实体)，但这些活动不得单独或总体上对他履行对Blue Water Vaccines Inc.的职责造成实质性干扰。因此，尽管Hernandez先生的主要职业是为Blue Water Vaccines Inc.服务，但他也在其他公司担任某些管理职位和董事职务，并可能将他的时间分配给此类其他企业。因此，在他决定将多少时间投入到我们的事务上时，导致了利益冲突。

此外，我们的首席财务官乔恩·加菲尔德从事其他业务，他可能有权获得巨额补偿，这可能导致在我们的运营和他的其他业务之间分配他的时间时存在利益冲突。根据加菲尔德先生的雇佣协议，加菲尔德先生将全职受雇于本公司，但应被允许参加某些有限的商业活动，但须遵守上文对埃尔南德斯先生施加的限制。因此，加菲尔德先生在其他公司担任某些管理职位和董事职务，并可能将他的时间分配给其他公司，从而在他决定将多少时间投入到我们的事务中造成利益冲突

Hernandez和Garfield先生中的每一位也可能在与我们的利益冲突的其他商业项目中承担竞争性受托义务和金钱利益。Hernandez先生和Garfield先生在受雇于Blue Water Vaccines Inc.时的每一份雇佣协议都包含某些限制性契约。这些限制性契约一般限制Hernandez先生和Garfield先生从事(X)与公司利益相冲突、(Y)干扰他正确和有效地履行公司职责、或(Z)干扰他行使对公司最佳利益的判断的任何其他业务或职业。Hernandez先生和Garfield先生还受到关于招募员工、某些客户以及使用或披露蓝水疫苗公司业务的任何机密信息的一般限制。尽管如此，如果这些额外的活动可能会在他们的利益和我们的利益之间发生冲突，这可能会对我们实施运营计划的能力产生负面影响。

某些重要人员可能会将他们的时间分配给其他业务，这可能会导致他们在决定将多少时间投入到我们的事务中产生利益冲突，并可能导致与我们的利益冲突的竞争性信托和金钱利益。

我们的高管得到了罗纳德·科布、布莱恩·普莱斯和安德鲁·斯基博的支持，他们为我们提供了宝贵的技术和战略能力。他们目前不需要把全部时间投入到我们的事务中。因此，他们可能会将时间分配给其他企业。有时，这些其他承诺可能会限制Cobb、Price和Skibo先生向我们公司提供的服务的性质，例如，此类活动可能涉及重叠的行业和产品。如果这些个人的其他商务事务需要他们在此类事务上投入的时间超过他们目前的承诺水平，这可能会限制他们在我们的事务上投入时间或资源的能力，这可能会对我们完成运营计划的能力产生负面影响。

我们的管理团队和董事会成员作为其他公司的创始人、董事会成员、高级管理人员或高管具有丰富的经验。因此，其中一些人已经并可能参与与他们曾经、现在或将来可能与之有关联的公司的商业事务有关的法律程序、调查和诉讼。这可能会对我们产生不利影响，可能会损害我们的声誉和业务。

在他们的职业生涯中，我们的管理团队和董事会成员作为其他公司的创始人、董事会成员、高管或高管拥有丰富的经验。由于他们在这些公司的参与和地位，某些人过去、现在或将来可能参与与该等公司的商业事务或该等公司达成的交易有关的诉讼、调查或其他程序。任何此类诉讼、调查或其他程序都可能转移我们管理团队和董事会的注意力和资源，使其不再关注我们的事务，并可能对我们的声誉和业务产生负面影响。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。该机构的平均审查时间近年来波动较大

结果。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始，美国政府已经多次关门，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，在此次发行完成后，在我们作为一家上市公司的运营中，未来的政府关闭可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的运营。

我们可能受到自然灾害、流行病和其他灾难性事件的不利影响，也可能受到恐怖主义和战争行为等人为问题的不利影响，这些问题可能会扰乱我们的业务运营，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

如果发生灾难、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如企业财务系统、制造资源计划或企业质量系统，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。我们的合同制造商和供应商的工厂位于多个地点，其他自然灾害或类似事件，如暴风雪、龙卷风、火灾、爆炸或大型事故或停电，以及其他突发公共卫生事件可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营业绩和前景产生重大不利影响。例如，最近的新冠肺炎疫情可能会对我们的业务运营、我们的第三方承包商和供应商的运营以及我们的临床试验的运营造成重大中断，包括由于我们的制造商生产我们的候选产品或我们进行临床试验的地理区域内旅行受到严重限制或禁止。突发公共卫生事件也可能影响FDA和其他监管或公共卫生机构的运作，导致与计划或完成的临床试验相关的会议延迟，并最终延误对我们候选产品的审查和批准。此类中断可能会阻碍、延迟、限制或阻止我们的员工和第三方承包商开始或继续研究和开发或与临床试验相关的活动，这可能会阻碍、延迟、限制或阻止我们正在进行的临床试验和临床前研究的开始或完成，并最终导致我们候选产品的监管批准被推迟或拒绝。, 这可能会严重损害我们的运营和财务状况。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、供应商和临床研究组织或CRO可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、供应商和CRO可能从事欺诈性或其他非法活动的风险。这些人员的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或违反以下法律或法规的未经授权的活动：法律或法规，包括要求向FDA或外国监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；联邦、州和外国医疗欺诈和滥用法律和数据隐私；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和其他商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律可能限制或禁止广泛的商业活动，包括研究、制造、分销、定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，或非法挪用药品，这可能导致监管制裁或其他因未能遵守此类法律或法规而引发的诉讼，并严重损害我们的声誉。此外，联邦采购法对与政府合同有关的不当行为施加了实质性的惩罚，并要求某些承包商保持商业道德和行为准则。如果对我们采取任何此类行动，我们可能不得不解雇员工或其他相关人员，这种解雇的影响可能会导致我们遇到延误

以及与替换所提供的服务相关联的附加成本。如果我们没有成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、FDA除名、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的经营业绩产生不利影响。

我们经营的市场面临的宏观经济压力，包括但不限于新冠肺炎疫情的影响以及当前乌克兰和俄罗斯之间的冲突，可能会改变我们开展业务运营和管理财务能力的方式。

我们开展业务和管理财务能力的方式在不同程度上受到宏观经济状况的影响，这些宏观经济状况影响到直接参与药物和生物制品开发或提供与药物和生物制品开发相关服务的公司。例如，实际国内生产总值增长、商业和投资者信心、新冠肺炎疫情、乌克兰和俄罗斯之间的冲突、通货膨胀、就业水平、油价、利率、税率、消费者和商业融资的可用性、房地产市场状况、外汇汇率波动、燃料和食品等项目的成本和其他宏观经济趋势不仅会对我们从事研发和临床试验的决策和能力产生不利影响，而且会对我们的管理层、员工、第三方承包商、制造商和供应商、竞争对手、股东和监管机构的决策和能力产生不利影响。此外，世界各地的地缘政治问题以及我们的市场定位也可能影响宏观经济状况，并可能对我们的财务业绩产生实质性的不利影响。

经济不确定性可能会对我们获得资金的机会、资金成本以及如期执行业务计划的能力产生不利影响。

总体而言，全球经济状况仍然不确定。进入资本市场对我们的运营能力至关重要。传统上，生物技术公司通过在股票市场筹集资金来为其研发支出提供资金。过去，这些市场的下跌和不确定性严重限制了筹集新资本，并影响了公司继续扩大现有研发努力或为其提供资金的能力。我们需要大量资金用于我们的候选疫苗和临床试验的研究和开发。美国和全球的总体经济和资本市场状况过去一直不稳定，有时对我们获得资本的机会造成不利影响，并增加了资本成本。资本和信贷市场是否能够以有利的条件筹集更多资本，这一点并不确定。如果经济状况恶化，我们未来的股权或债务资本成本以及进入资本市场的机会可能会受到不利影响。此外，如果我们不能以有利的条件进入资本市场，我们如期执行业务计划的能力将受到影响。此外，我们依赖并打算依赖第三方，包括临床研究组织、代工组织和其他重要的供应商和顾问。全球经济状况可能会导致我们的第三方承包商和供应商的业绩中断或延迟。如果这些第三方不能及时充分履行他们对我们的合同承诺，我们的业务可能会受到不利影响。

我们可能会受到法律程序的影响，这可能会对此次发行和我们的证券产生不利影响。

2022年4月15日，本公司收到其首次公开募股的承销商Boustead Securities，LLC(“Boustead”)发出的要求函(“要求函”)。要求函指该公司违反Boustead与本公司于2022年2月17日就本公司首次公开招股订立的包销协议(“包销协议”)。要求函指，本公司于四月私募中委任Wainwright为配售代理，违反了根据包销协议授予Boustead作为配售代理的优先购买权，并因在四月私募中出售证券而违反根据包销协议完成首次公开发售后的12个月锁定责任。要求函要求该公司撤销4月份的私募。该公司尚未对要求函作出回应，Boustead迄今也没有提起任何法律诉讼。本公司已根据权威会计指引评估相关或有事项，并于2022年6月30日在简明资产负债表中记录约50万美元的应计亏损或有事项。虽然应计项目代表了公司的最佳估计，并包含了目前可获得的所有信息，但不能保证未来的季度或年度经营业绩不会受到这一意外情况的重大影响。

与我们的知识产权有关的风险

保护我们的所有权是困难和昂贵的，我们可能无法确保他们的保护。如果我们的专利地位不足以保护我们的候选产品，其他公司可能会更直接地与我们竞争，这将损害我们的业务，可能是实质性的。

我们的商业成功将在一定程度上取决于获得和维护我们当前候选产品和未来候选产品的专利保护和商业秘密保护，以及用于制造它们的工艺和使用它们的方法，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有的权利的程度。

生物技术和制药公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，重要的法律原则仍未解决。到目前为止，美国或美国以外的外国司法管辖区尚未出现关于药品专利中允许的权利要求范围的一致政策。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权价值。因此，我们无法预测可能在专利中强制执行的权利要求的广度，这些专利可能通过我们目前许可的应用程序发布，或者未来可能拥有或从第三方获得许可。此外，如果我们获得或许可的任何专利被认为是无效和不可执行的，我们将我们的候选产品或技术商业化或许可的能力可能会受到不利影响。

其他公司可能会提交专利申请，涉及与我们的产品和技术相似、相同或具有竞争力或对我们的业务重要的产品和技术。我们不能确定第三方拥有的任何专利申请不会优先于我们提交或许可的专利申请，或者我们或我们的许可人不会参与美国或非美国专利局的干扰、反对、重新审查、重新发布、授权后审查或无效诉讼。这样的程序也是昂贵和耗时的。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

•        其他公司可能能够制造与我们的候选产品相似的化合物，但不在我们授权专利的权利要求范围内；

•        我们通过许可或其他方式获得的任何专利可能不会为我们提供任何竞争优势；

•        由于第三方的法律挑战，我们所依赖的任何已授予的专利可能被认定为无效或无法强制执行；以及

•        他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。

我们依赖授权的知识产权。如果我们失去了许可知识产权的权利，如果获得批准，我们可能无法继续开发或商业化我们的候选产品。如果我们违反任何协议，根据这些协议，我们将从第三方获得我们的候选产品或技术的使用、开发和商业化权利，或者在某些情况下，我们未能在特定的开发期限内完成，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们目前没有任何专利，我们严重依赖于许多许可协议，根据这些协议，我们被授予对我们的业务至关重要的知识产权权利，我们可能需要或选择在未来签订额外的许可协议。我们现有的许可协议规定，我们预计未来的许可协议将规定我们承担各种开发、监管和/或商业尽职调查义务、支付里程碑和/或特许权使用费和其他义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，或者我们面临破产，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可涵盖的产品。例如，我们的业务可能会受到影响，

如果任何当前或未来的许可终止，如果许可人未能遵守许可的条款，如果被许可的专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

•        根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；

•        我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；

•        我们将专利和其他权利再许可给第三方的权利；

•        我们在使用与我们的候选产品的开发和商业化有关的许可技术方面的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；

•        我们有义务追求或许可他人追求我们目前没有追求的适应症的发展；

•        我们的许可人和我们以及我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权所产生的发明和专有技术的所有权；

•        我们转让或转让许可证的权利；以及

•        终止合同的影响。

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

我们已经签订了几个许可证，以支持我们的各种计划。终止这些许可协议中的任何一项都将对我们根据各自协议开发和商业化衍生产品的能力产生重大不利影响。

我们可能会签订对我们的业务必要或有用的第三方知识产权的额外许可。我们当前的许可证和我们可能加入的任何未来许可证对我们施加了各种特许权使用费付款、里程碑和其他义务。根据一些许可协议，我们可能不控制对被许可的知识产权的起诉，或者可能没有优先执行知识产权的权利。在这些情况下，我们可能无法充分影响专利的起诉或执行，或防止因未能支付维护费而导致的意外承保失误。如果我们未能履行当前或未来许可协议下的任何义务，许可方可能会声称我们违反了许可协议，并可能相应地寻求终止我们的许可。终止我们当前或未来的任何许可可能会导致我们失去使用许可知识产权的权利，这可能会对我们开发和商业化候选产品或产品(如果获得批准)的能力产生重大不利影响，并损害我们的竞争业务地位和业务前景。根据某些许可协议，终止还可能导致转让或授予我们某些知识产权下的权利，以及与根据许可开发的候选产品相关的信息，如法规信息。

我们向第三方或从第三方许可知识产权或技术的协议是复杂的，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷妨碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功地开发和商业化受影响的候选产品。

此外，如果我们的许可人未能遵守许可的条款，如果许可人未能防止第三方的侵权，如果被许可的专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可，我们的业务可能会受到影响。此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，无论其是非曲直，我们可能会受到侵犯、挪用或以其他方式侵犯许可人权利的索赔。

同样，如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不寻求替代选择，例如利用围绕设计的技术开发新的候选产品，这可能需要更多的时间和投资，或者放弃开发相关的研究计划或产品候选，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到影响。

我们的许可证涵盖的一些知识产权涉及专利申请和临时申请。我们不能向投资者保证，任何目前待决或未来的专利申请都将导致授予专利，也无法预测需要多长时间才能授予此类专利。

我们的许可证涵盖的一些知识产权涉及特定的特定专利权(包括专利申请、临时专利申请和PCT专利申请)。虽然在某些情况下，许可人同意承担许可专利权涵盖的专利申请的准备、提交、起诉和维护的责任，但我们不能确定何时或是否会为许可专利权涵盖的专利申请颁发最终专利。然而，许可人可能不会成功地起诉某些专利申请，这些专利申请是他们控制的，而我们只是被许可人，我们的业务在很大程度上依赖于这些专利申请。即使这些申请颁发了专利，也不能保证这些专利不会有缺陷或经受住有效性或可执行性的挑战，许可人可能无法维护这些专利，可能决定不对第三方侵权者提起诉讼，可能无法证明侵权，或者可能无法对专利无效或不可强制执行的反索赔进行抗辩。

此外，已获许可的待决专利申请可能不会产生已获批予的专利，即使该等待决专利申请以专利形式批予，也未必能为商业上可行的疫苗产品提供知识产权保护的基础，或不会为我们提供任何竞争优势。此外，对于未来可能授予的任何专利，其他人可能会围绕许可的专利权进行设计，或者确定与我们的许可证所涵盖的权利无关的预防或治疗传染病的方法。此外，我们不能向投资者保证，其他各方不会挑战授予许可人的任何专利，或者法院或监管机构将裁定许可人的专利有效或可强制执行。我们不能向投资者保证，如果被要求为所涵盖的专利辩护，我们将有资金或成功地辩护对许可专利和专利申请提出的挑战。任何成功的第三方对许可专利的挑战都可能导致此类专利的不可执行性或无效，或导致此类专利被狭隘地解释或以不利于我们利益的方式解释。由于这些不确定性，我们建立或保持相对于竞争对手的技术或竞争优势的能力可能会减弱。

即使专利是基于我们已经获得许可的专利申请而颁发的，因为制药和生物技术产品的专利地位是复杂和不确定的，我们无法预测我们的候选产品的专利保护的范围和程度。

基于我们已获得许可的专利申请可能颁发的任何专利都不能确保对我们的活动提供足够的保护，原因包括但不限于以下几个原因：

•        任何已颁发的专利可能不够广泛或强大，不足以阻止来自其他疫苗产品的竞争，包括相同或类似的产品；

•        如果不颁发专利或颁发的专利到期，就不会有针对竞争对手制造仿制药的保护措施；

•        可能存在我们不知道的可能影响专利权利要求的有效性或可执行性的现有技术；

•        在我们的候选产品的专利版图中，现在或将来可能存在其他专利，我们寻求将其商业化或开发，如果有的话，这将影响我们的运营自由；

•        如果我们获得许可的专利受到挑战，法院可以裁定它们无效或不可强制执行；

•        法院可以裁定竞争对手的技术或产品没有侵犯我们已获得许可的专利；

•        我们已获得许可的专利可能会因为没有支付费用或未能遵守规定而无可挽回地失效，或者可能受到强制许可；以及

•        如果我们在开发或临床试验中遇到延误，我们可以在专利保护下销售我们产品的时间将会缩短。

获得和维持专利保护取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局(USPTO)和外国知识产权局。在一些国家，待决的专利申请也需要支付维护费。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的时限内对当局的行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

专利保护期是有限的，第三方可以开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，并在授权给我们的专利到期后直接与我们竞争，这可能会对我们将产品和技术商业化的能力造成实质性和不利影响。

专利的有效期及其提供的保护是有限的。例如，在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。在欧洲，发明专利的有效期是自申请之日起20年。即使我们成功地为批准的候选疫苗获得了专利保护，它也可能面临来自生物相似药物的竞争。生物相似药物的制造商可能会在法庭或专利局对作为我们技术基础的专利的范围、有效性或可执行性提出质疑，专利持有人可能无法成功地执行或保护这些知识产权，因此，我们可能无法独家开发或营销相关候选产品，这将对该产品的任何潜在销售产生重大不利影响。

考虑到新候选疫苗的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选疫苗的专利可能会在这些候选疫苗商业化之前或之后不久到期。因此，授权给我们的专利和专利申请可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。即使我们认为所涉及的专利有资格获得某些(和有时间限制的)专利期延长，也不能保证包括FDA和USPTO在内的适用当局和其他国家/地区的任何同等监管机构会同意我们对此类延长是否可用的评估，这些当局可能拒绝批准此类专利的延长，或可能批准比请求更有限的延长。例如，根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们获得许可的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复行动》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不能超过自产品批准之日起的14年，只能延长一项专利，并且只有那些涵盖

经批准的药物、其使用方法或其制造方法可以延长。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。

此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比所要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或任何此类延长的期限少于要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务可能会受到损害。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。

为我们的候选产品授权的专利和未决的专利申请预计将在不同的日期到期。专利权到期后，我们将不能向潜在竞争对手主张此类许可专利权，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能需要从第三方获得知识产权许可，而此类许可可能无法获得，也可能无法以商业合理的条款或根本无法获得。

现在或将来可能存在与我们的候选产品相关的知识产权，我们寻求将其商业化或开发(如果有的话)，这可能会影响我们将此类候选产品商业化的能力。尽管本公司不知道有任何此类知识产权，但第三方可能持有对我们的候选产品的开发或制造非常重要或必要的知识产权，包括专利权。即使我们的所有主要候选产品都受专利保护，我们也可能需要使用第三方的专利或专有技术来将我们的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。这样的许可证可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不能获得，我们可能会被迫接受不利的合同条款。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们的业务可能会受到损害。

第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会侵犯他人的知识产权，这可能会阻止或推迟我们的产品开发努力，并阻止我们将候选产品商业化或增加商业化成本。

我们的成功在一定程度上将取决于我们在不侵犯第三方所有权的情况下运营的能力。我们不知道我们计划中的产品会侵犯或挪用任何第三方专有权，但我们还没有进行任何运营自由的研究，因为我们处于最早的开发阶段。因此，我们不能保证我们的候选产品或我们候选产品的制造或使用不会侵犯第三方专利。此外，第三方可能声称我们正在使用第三方专利权涵盖的发明，并可能向法院提起诉讼，阻止我们从事正常的运营和活动，包括制造或销售我们的候选产品。这些诉讼代价高昂，可能会影响我们的运营结果，并转移管理和科学人员的注意力。这些第三方中的一些可能比我们拥有更好的资本和更多的资源。法院有可能判定我们侵犯了第三方的专利，并命令我们停止专利所涵盖的活动。在这种情况下，我们可能没有可行的方法绕过专利，可能需要停止将我们的候选产品商业化。此外，法院可能会命令我们向对方支付损害赔偿金，因为我们违反了对方的

专利。此外，我们可能有义务就第三方提出的某些知识产权侵权索赔对我们的许可人和合作者进行赔偿，这可能需要我们花费额外的资源。制药和生物技术行业产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。

如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选产品或方法要么没有侵犯相关专利的专利主张，要么专利主张无效，而我们可能无法做到这一点。证明无效性是困难的。例如，在美国，证明无效需要出示明确和令人信服的证据，以推翻对已颁发专利享有的有效性的推定。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额成本，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求可能无法获得的许可，为侵权诉讼辩护或在法庭上挑战专利的有效性。专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源来使这些行动取得成功。此外，如果我们没有获得许可、开发或获得非侵权技术、未能成功抗辩侵权行为或侵权专利被宣布无效，我们可能会遭受重大金钱损失，在将我们的候选产品推向市场的过程中遇到重大延误，并被禁止制造或销售我们的候选产品。

我们的一些竞争对手可能比我们或从我们获得知识产权许可的第三方更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定因素都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响。

我们可能会卷入保护或执行我们的知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

除了可能对其提起的侵权诉讼外，我们还可能成为其他专利诉讼和其他诉讼的一方，包括各方之间的审查程序、授权后审查程序、USPTO宣布的派生程序和外国的类似程序，涉及我们当前或未来的技术或产品候选或产品的知识产权。对我们来说，任何专利诉讼或其他程序的成本，即使解决对我们有利，也可能是巨大的。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源要大得多。专利诉讼和其他诉讼也可能会占用大量的管理时间。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会削弱我们在市场上的竞争能力。

竞争对手可能侵犯或以其他方式侵犯我们的知识产权，包括可能向我们颁发或由我们许可的专利。因此，我们可能会被要求提出索赔，以努力阻止第三方侵权或未经授权的使用。任何此类索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，包括声称我们侵犯了他们的专利或其他知识产权，和/或我们的任何知识产权，包括许可的知识产权，是无效和/或不可执行的。这可能是令人望而却步的昂贵，特别是对于像我们这样规模的公司来说，而且非常耗时，即使我们成功了，我们可能获得的任何金钱损害赔偿或其他补救措施也可能没有商业价值。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们所主张的知识产权无效或不可强制执行，或者可以以我们的知识产权不涵盖其技术为由拒绝阻止另一方使用争议技术。任何诉讼或辩护程序中的不利裁决可能会使我们的知识产权面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。

如果我们的专利或其他知识产权的广度或强度受到损害或威胁，可能会允许第三方利用我们的技术或产品，尤其是将我们的技术或产品商业化，或者导致我们无法在不侵犯第三方知识产权的情况下开发和/或商业化我们的技术和产品。此外，第三方可能会被劝阻与我们合作。

美国专利商标局或其外国同行提起的干扰或派生程序对于确定与我们的专利申请有关的发明的优先权可能是必要的，我们也可能参与其他程序，如美国专利商标局或其外国同行的复审程序。由于制药领域的激烈竞争，这类诉讼的数量可能会增加。这可能会推迟

起诉我们未决的专利申请或影响我们未来可能获得的任何专利的有效性和可执行性。此外，任何此类诉讼、提交或程序可能会对我们不利，即使成功，也可能导致巨额成本和我们管理层的分心。

如果我们不能充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露，我们的技术和产品的价值可能会大幅缩水。

我们还依靠商业秘密来保护我们的专有技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。我们在一定程度上依赖与我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订的保密协议来保护我们的商业秘密和其他专有信息。这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供适当的补救措施。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。例如，作为其透明度倡议的一部分，FDA目前正在考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，如果不能获得或维持商业秘密保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。

我们可能会受到指控，称我们的员工或顾问错误地使用或披露了所谓的商业机密。

就像在生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用的个人以前曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或我们的员工或顾问可能会因疏忽或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业秘密或其他专有信息而受到指控。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

我们的知识产权可能不足以保护我们的候选产品免受竞争，这可能会对我们的业务产生负面影响，并限制我们的合作伙伴关系或收购吸引力。

我们可能会受到竞争，尽管存在我们许可的或未来可能拥有的知识产权。我们不能保证我们的知识产权主张将足以阻止第三方围绕我们拥有或许可的专利进行设计，并开发和商业化竞争产品。避开我们知识产权的竞争产品的存在可能会对我们的经营业绩和财务状况产生重大不利影响。此外，如果第三方认为我们的候选产品或未来候选产品的商业化风险高于可接受的风险，则我们知识产权中的限制或感觉到的限制可能会限制第三方与我们合作、合作或以其他方式进行交易的兴趣。

我们可以选择起诉第三方，或以其他方式提出索赔，指控我们拥有或从第三方获得许可的专利、商标、商业外观、版权、商业秘密、域名或其他知识产权受到侵犯或以其他方式违反。如果我们不能在这类诉讼中强制执行我们的知识产权，我们可能会受到：

•        支付与第三人的法律费用有关的金钱损害赔偿；

•        面临可能对我们的产品定价、市场份额、业务运营、财务状况和产品的商业可行性产生重大不利影响的额外竞争；以及

•        重组我们的公司或推迟或终止选定的商业机会，包括但不限于研发、临床试验和商业化活动，因为我们的财务状况或市场竞争力可能恶化。

第三方也可能对我们许可或拥有的知识产权的有效性、可执行性或范围提出质疑，这些质疑的结果可能会缩小专利的范围或主张，或使未来我们的候选产品不可或缺的专利无效。由于诉讼的不可预测性和与知识产权诉讼相关的高昂费用等因素，不能保证我们将能够在针对第三方的诉讼中成功地捍卫我们拥有或许可的专利。

在美国以外的司法管辖区，知识产权可能不那么广泛，执法也更困难。因此，我们可能无法保护我们的知识产权，第三方可能能够销售可能使用我们的部分或全部知识产权的有竞争力的产品。

专利法的变化，包括2011年的《莱希-史密斯美国投资法》和2009年的《专利改革法》以及未来的其他立法条款，可能会极大地改变有关专利申请、专利颁发和专利起诉的法规和程序。我们不能保证我们许可方的专利能够得到保护，或将保护我们免受未来的知识产权挑战，特别是当这些挑战与专利法的变化和未来的专利法解释有关时。

与医疗合规和其他法规相关的风险

如果我们不遵守医疗保健法规，我们可能面临重大执法行动，包括民事和刑事处罚，我们的业务、运营和财务状况可能会受到不利影响。

我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的医疗欺诈和虐待法律以及患者隐私法的约束。这些法律包括：

•        联邦医疗保健方案反回扣法，除其他外，禁止个人直接或间接索取、收受或提供报酬，以引荐个人购买或订购物品或服务，或购买或订购商品或服务，可根据联邦保健方案，如联邦医疗保险和医疗补助计划进行支付；

•        联邦虚假索赔法律，其中禁止个人或实体故意提交或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方支付者的付款索赔，并且可能适用于像我们这样向客户提供编码和账单信息的实体；

•        HIPAA禁止执行欺诈任何医疗福利计划的计划或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述，并对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出某些要求；

•        食品药品监督管理局除其他事项外，严格监管药品制造和产品营销，禁止制造商销售药品用于标签外用途，并对药品样本的分发进行监管；以及

•        州法律相当于上述每一项联邦法律，例如可能适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的物品或服务的反回扣和虚假索赔法律，以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，往往不被联邦法律优先考虑，从而使合规工作复杂化。

如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款以及削减或重组我们的业务。对我们业务的任何处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。尽管合规项目可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险并不能完全消除。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移管理层对我们业务运营的注意力。此外，实现并维持对适用的联邦和州隐私、安全和欺诈法律的遵守可能会被证明代价高昂。

美国过去已经实施了医疗改革，我们预计未来还会提出进一步的改革，导致医疗行业存在潜在的不确定性。违反医保法可能会对我们推动产品候选和运营业绩的能力产生不利影响。

在美国，已经并将继续对医疗保健系统进行多项立法和监管改革以及拟议中的改革，这些改革可能会影响制药商未来的运营结果。特别是，联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本。例如，最初于2010年3月颁布并随后修订的《平价医疗法案》(Affordable Care Act，简称ACA)包括了一些措施，旨在显著改变政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式。ACA中对制药和生物技术行业最重要的条款如下：

•        对生产或进口某些品牌处方药和生物制剂的任何实体收取的不可扣除的年度费用，根据它们在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间分摊；

•        执行联邦医生支付透明度要求，有时被称为“医生支付阳光法案”；

•        后续生物制品的许可框架；

•        一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床疗效比较研究，以及为此类研究提供资金；

•        在医疗保险和医疗补助服务中心建立医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出；

•        根据医疗补助药品退税计划，将制造商必须支付的法定最低退税提高到大多数品牌和仿制药平均制造商价格的23.1%和13%，并将创新药物的总退税金额限制在平均制造商价格的100%；

•        一种新的方法，用于计算某些药物和生物制品，包括我们的候选产品，即吸入、输注、滴注、植入或注射的制造商在医疗补助药品返点计划下所欠的回扣；

•        将制造商的医疗补助退税责任扩大到向参加医疗补助管理保健组织的个人分发的承保药品；

•        扩大医疗补助计划的资格标准，其中包括允许各州为更多的个人提供医疗补助，并为收入低于或低于联邦贫困水平133%的个人增加新的强制性资格类别，从而潜在地增加制造商的医疗补助回扣责任；

•        一项新的联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格50%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分承保的条件；以及

•        扩大公共卫生计划下有资格享受折扣的实体。

ACA的一些条款尚未实施，ACA的某些方面存在法律和政治挑战。前特朗普政府发布了某些行政命令和其他指令，旨在推迟、规避或放松ACA规定的某些要求。与此同时，国会审议了将废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过废除立法，但2017年的减税和就业法案包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制医保”。国会可能会考虑其他立法，以废除或取代ACA的内容。

有关ACA实施的许多细节尚未确定，目前，ACA将对制药制造商产生的全部影响仍不清楚。特别是，《ACA》下的生物仿制药条款的适用性存在不确定性。总裁·拜登于2021年1月28日发布的关于加强医疗补助和平价医疗法案的行政命令加剧了这种不确定性，这表明拜登政府可能会大幅修改ACA，并可能撤销特朗普政府实施的任何变化。

FDA已经发布了几份关于生物仿制药的指导文件，但没有实施条例。在过去的几年里，已经批准了一些生物相似的申请。最终颁布和实施的条例可能会对制药商的经营方式产生相当大的影响，可能需要改变目前的战略。生物相似是一种生物产品，它与批准的药物高度相似，尽管临床上没有活性成分的微小差异，而且就产品的安全性、纯度和效力而言，生物产品和批准的药物之间没有临床上有意义的差异。

个别州在通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规方面变得越来越积极，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，以及鼓励从其他国家进口和批量采购。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害制药制造商的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对某些产品的最终需求或对产品定价造成压力，这可能会对制药制造商的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。

总裁·拜登也有可能进一步改革ACA和其他联邦项目，可能会影响我们的运营。例如，拜登政府已经表示，其政府的一个目标是扩大和支持医疗补助和ACA，并使高质量的医疗保健变得可获得和负担得起。政府资助的保险覆盖的患者数量可能会增加，这可能会影响我们的定价。此外，拜登政府可能会进一步加强对药品定价的审查，包括最近出台的2023年通胀削减法案的条款，允许联邦医疗保险直接与药品制造商谈判药品价格。

此外，鉴于联邦和州政府最近旨在降低医疗总成本的举措，拜登政府、国会和州立法机构可能会继续关注医疗改革、处方药和生物制品的成本以及医疗保险和医疗补助计划的改革。例如，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议的州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下药品的成本，并改革政府计划对药品的报销方法。此外，2020年7月，前总裁·特朗普发布了一系列旨在降低处方药产品成本的行政命令，其中一项命令指示卫生和公众服务部敲定修改反回扣法的规则制定程序，为计划、药店和药品福利经理提供折扣的安全港。不能保证这些命令是否会在拜登政府的领导下继续有效。

虽然没有人能预测任何此类立法的全部结果，但它可能会导致药品和生物制品的报销减少，这可能会进一步加剧整个行业降低处方药价格的压力。这可能会损害制药商的创收能力。从外国进口或再进口药品到美国的数量增加，可能会对制药商为产品定价带来竞争压力，进而可能对业务、经营结果、财务状况和前景产生不利影响。制药商可能选择不在外国管辖区寻求批准或销售产品，以最大限度地减少再次进口的风险，这也可能减少产品销售产生的收入。也有可能通过其他具有类似效果的立法建议。

此外，监管当局对证明安全性和有效性所需的数据和结果的评估可能会随着时间的推移而变化，并可能受到许多因素的影响，例如出现新的信息，包括关于其他产品的信息、不断变化的政策和机构资金、人员配置和领导能力。我们不能确定未来监管环境的变化对我们的业务前景是有利还是不利。例如，FDA对上市批准申请的平均审查时间可能会受到各种因素的影响，包括预算和资金水平以及法律、法规和政策的变化。

我们的员工可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险，包括故意未能遵守FDA的规定或类似外国监管机构的类似规定、向FDA或类似的外国监管机构提供准确的信息、遵守我们制定的制造标准、遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规以及由类似的外国监管机构制定和执行的类似法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助，以及诚信监督和报告义务。

我们的疫苗开发可能依赖政府资助和与政府实体的合作，这给我们的研究和开发工作增加了不确定性，并可能要求增加根据这些政府资助项目开发的任何项目的开发、商业化和生产成本。

由于我们预计开发我们的候选疫苗产品所需的资源将是巨大的，我们可能会探索与美国政府及其机构进行资金和开发合作的机会。例如，我们可以从BARDA、NIH或其他政府机构申请某些赠款资金，以进一步推动我们候选疫苗产品的研究、开发、制造、测试和监管批准。对于是否接受或批准BARDA赠款资金或任何其他资金的申请，我们没有控制权或意见，无论是全部或部分，我们也不能向投资者提供任何我们将获得此类资金的保证。

由美国政府及其机构资助的合同和赠款包含反映政府实质性权利和补救措施的条款，其中许多通常不存在于商业合同中，包括政府以下权力：

•        未经另一方同意，减少或修改政府在此类协议下的义务；

•        对根据此类协议开发的产品和数据的权利主张，包括知识产权；

•        审计与合同有关的费用和费用，包括分配的间接费用；

•        暂停承包商或受让人接收新合同，等待据称违反采购法律或条例的问题得到解决。

•        对包含根据此类协议构思或首次付诸实施的发明的产品实施美国制造要求；

•        暂停或禁止承包商或受让人今后与政府开展业务；

•        控制并可能禁止产品出口；

•        根据《虚假申报法》、《虚假陈述法》以及针对政府协议的类似补救规定寻求刑事或民事补救；以及

•        将政府的财政责任限制在美国国会按财政年度拨付的金额，因此即使在项目最初阶段获得资金后，未来资金的可获得性仍存在一些不确定性。

如果我们收到了这样的赠款或协议，我们可能没有权利禁止美国政府使用我们开发的某些技术，我们也可能无法禁止包括我们的竞争对手在内的第三方使用这些技术向美国政府提供产品和服务。此外，根据这样的协议，我们可能受到1980年贝赫-多尔法案规定的美国政府的义务和权利的约束，这意味着美国政府可能对根据这些政府资助的协议开发的某些发明拥有权利，包括为任何政府目的使用发明的非独家、不可转让、不可撤销的全球许可证。此外，如果美国政府确定：(I)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)为满足公共卫生或安全需要而采取必要的政府行动；或(Iii)为满足联邦法规对公众使用的要求，有必要采取行动，则美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可。尽管美国政府对这些权利的历史限制表明它们不太可能被使用，但任何游行权利的行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景。如果我们受到美国政府行使这种介入权利的约束，我们可能会获得美国政府认为合理的补偿，这可能低于我们在公开市场上能够获得的补偿。

此外，美国政府要求，任何包含通过使用美国政府资金产生的任何发明的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可证，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

虽然我们可能需要履行其中一些义务，但并非所有上述义务都适用于我们，除非且仅在我们收到政府赠款、合同或其他协议的情况下适用。然而，作为一个组织，我们对政府合同相对较新，对此类合同所涉及的法规遵从性义务也是新的。如果我们未能遵守这些义务，我们可能会承担潜在的责任并终止合同，这可能会对我们开发候选疫苗产品的能力产生实质性的不利影响。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法、美国联邦法典第18篇第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解释，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作者直接或间接地授权、承诺、提供或提供不正当的付款或任何其他有价值的东西给公共或私营部门的接受者。我们可能会在美国境外聘请第三方进行临床试验，在我们进入商业化阶段和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准后，将我们的产品销往国外。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为我们的员工、代理、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些行为

活动。任何违反上述法律和条例的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税额、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

与持有我们的普通股和本次发行相关的风险

我们普通股的市场价格一直非常不稳定，由于许多我们无法控制的情况，可能会继续高度波动，股东可能会损失他们的全部或部分投资。

我们普通股的市场价格可能会非常不稳定。我们的股价可能会因各种因素而大幅波动，这些因素包括：

•        我们是否实现了预期的公司目标；

•        财务状况和经营业绩的实际或预期波动；

•        财务或业务估计或预测的变化；

•        我们候选产品的开发状况以及我们的产品何时获得监管部门的批准；

•        我们执行我们的销售和营销、制造和其他方面的业务计划；

•        我们生产我们的产品、产品组件和候选产品所依赖的第三方的表现，包括他们遵守法规要求的能力；

•        我们的临床研究和临床试验结果；

•        经营业绩与竞争对手的业绩以及证券分析师和投资者的预期不同；

•        对我们未来财务业绩的预期的变化，包括证券分析师和投资者的财务估计；

•        我们宣布的重大合同、收购或资本承诺；

•        我们的竞争对手宣布竞争产品或其他举措；

•        第三方对我们提出的重大索赔或诉讼的公告；

•        美国和国外的监管和报销动态；

•        未来我们普通股的销售；

•        产品责任索赔；

•        美国的医疗改革措施；

•        关键人员的增减；

•        美国或其他地方的一般经济或政治状况。

此外，股票市场，特别是像我们这样的医疗生物技术公司的股票，经历了极端的价格和成交量波动，往往与发行人的经营业绩无关或不成比例。例如，2022年3月15日和2022年8月24日，我们普通股在纳斯达克的收盘价分别为67.90美元和3.25美元，这两天的日成交量分别约为12,500股和1,273,055股。此外，我们的盘中交易价格经历了极大的波动。2022年2月22日，我们的高、低价差为40.80美元。这些广泛的市场波动可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。特别是，我们普通股的一部分可能被卖空者交易，这可能会对我们普通股的供求造成压力，进一步影响其市场价格的波动性。此外，这些和其他外部因素已经并可能继续导致我们普通股的市场价格和需求波动，这可能会限制或阻止投资者随时出售他们的普通股，并可能

否则会对我们普通股的流动性产生负面影响。虽然我们普通股的市场价格可能会对经营业绩和前景、扩张计划、我们参与直接承包的发展、新冠肺炎的影响以及本行业的发展做出反应，但我们认为，我们最近经历的极端波动反映的是与我们的基础业务、我们的实际或预期经营业绩、我们的财务状况或宏观或行业基本面无关的市场和交易动态，我们不知道这些动态是否会持续或持续多久。在这种情况下，我们告诫您不要投资我们的普通股，除非您准备承担损失全部或大部分投资的风险。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移我们管理层的注意力。

我们证券的市场价格可能是波动的，过去，经历过证券市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

我们修订和重新修订的公司注册证书要求，在法律允许的最大范围内，以我们的名义提起的派生诉讼、针对我们的董事、高级管理人员、其他员工或股东的违反受托责任的诉讼和其他类似的诉讼只能在特拉华州的衡平法院提起，如果在特拉华州以外提起，提起诉讼的股东将被视为同意向该股东的律师送达法律程序文件，这可能会阻止对我们的董事、高级管理人员、其他员工或股东的诉讼。

我们修订和重新发布的公司注册证书要求，在法律允许的最大范围内，以我们的名义提起的派生诉讼、针对我们的董事、高级管理人员、其他员工或股东的违反受托责任的诉讼和其他类似的诉讼只能在特拉华州的衡平法院提起，如果在特拉华州以外提起，提起诉讼的股东将被当作已同意向该股东的代表律师送达法律程序文件，但以下诉讼除外：(A)特拉华州衡平法院裁定有不受衡平法院司法管辖权管辖的不可或缺的一方(且不可或缺的一方在作出该裁定后10天内不同意衡平法院的属人司法管辖权)；(B)归属于衡平法院以外的法院或法院的专属司法管辖权的诉讼；(C)衡平法院对该诉讼没有标的司法管辖权的诉讼，或(D)根据《证券法》提起的任何诉讼，对于该诉讼，大法官法院和特拉华州联邦地区法院应同时拥有管辖权。任何个人或实体购买或以其他方式获得我们股本股份的任何权益，应被视为已通知并同意我们修订和重新发布的公司注册证书中的论坛条款。这种法院条款的选择可能会使股东提出索赔的成本更高，也可能限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高管、其他员工或股东发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔有关的诉讼, 尽管我们的股东不能放弃我们对联邦证券法及其规则和条例的遵守。或者，如果法院发现我们修订和重新发布的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、经营业绩和财务状况。

我们修订和重申的公司注册证书规定，排他性论坛条款将在适用法律允许的最大范围内适用。《交易法》第27条规定，联邦政府对为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼享有专属联邦管辖权。因此，排他性法庭条款将不适用于为执行《交易法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。此外，我们修订和重申的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则在法律允许的最大范围内，美利坚合众国联邦地区法院应成为解决根据修订后的1933年证券法或根据其颁布的规则和法规提出的任何申诉的独家法院。然而，我们注意到，对于法院是否会执行这一条款存在不确定性，投资者不能放弃对联邦证券法及其规则和法规的遵守。《证券法》第22条规定，州法院和联邦法院对为执行《证券法》或其下的规则和条例所规定的任何义务或责任而提起的所有诉讼具有同时管辖权。

活跃的普通股交易市场可能不会发展或持续下去。

在我们的普通股于2022年2月18日开始交易之前，我们的普通股不存在公开市场。虽然我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，但活跃的普通股交易市场可能不会发展，如果发展起来，也会持续下去。缺乏活跃的市场可能会削弱你在你希望出售股票的时候或以你认为合理的价格出售股票的能力。缺乏活跃的市场也可能会降低你股票的公允价值。

此外，不活跃的市场还可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，可能会削弱我们达成战略合作伙伴关系或以我们的普通股作为对价收购公司或产品的能力。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股本，并将能够对我们的商业事务和提交给股东批准的事项施加控制性影响。

我们的高级管理人员和董事，连同本次发行前持有我们5%或以上已发行普通股的持有人及其各自的关联公司，将实益拥有或控制我们普通股的7,505,087股，总计将占我们普通股已发行股票的约548%。因此，如果这些个人或实体中的一些人或实体一起行动，他们将有能力对提交给我们的股东批准的事项施加重大影响，包括选举和罢免董事、修订和重新修订我们的公司注册证书以及修订和重新制定公司章程、批准任何业务合并和任何其他重大公司交易。即使遭到其他股东的反对，这些行动也可能被采取。这种所有权的集中还可能延迟或阻止我们公司的控制权变更，或者阻止其他人对我们的股票提出收购要约，这可能会阻止我们的股东从他们的股票中获得溢价。构成我们主要股东的这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的利益不同。

不能保证我们将能够遵守纳斯达克的持续上市标准。

我们是否继续有资格在纳斯达克上市取决于我们是否有能力遵守纳斯达克的持续上市要求。如果纳斯达克因未能达到上市标准而将普通股在其交易所退市，我们和我们的股东可能面临重大不利后果，包括：

•        我们证券的市场报价有限；

•        确定我们的普通股是“细价股”，这将要求交易我们普通股的经纪商遵守更严格的规则，这可能会导致我们普通股在二级交易市场的交易活动减少；

•        有限数量的分析师报道；以及

•        未来发行更多证券或获得更多融资的能力下降。

如果我们的股票受到细价股规则的约束，交易我们的股票将变得更加困难。

美国证券交易委员会已出台规则，规范与低价股交易相关的经纪自营商行为。细价股通常是价格低于5.00美元的股权证券，但在某些国家证券交易所注册的证券或在某些自动报价系统上授权报价的证券除外，前提是交易所或系统提供有关此类证券交易的当前价格和交易量信息。如果我们不保留在纳斯达克的上市，如果我们的普通股价格低于5美元，我们的普通股将被视为细价股。细价股规则要求经纪交易商在进行不受这些规则约束的细价股交易之前，提交一份包含特定信息的标准化风险披露文件。此外，“细价股规则”规定，经纪交易商在进行任何细价股的交易前，必须特别以书面决定该细价股是买家的合适投资项目，并收到(I)买家已收到风险披露声明的书面确认；(Ii)涉及细价股的交易的书面协议；及(Iii)经签署及注明日期的书面适当性声明副本。这些披露要求可能会减少我们普通股在二级市场的交易活动，因此股东可能难以出售他们的股票。

现有股东未来出售我们的股票可能会导致我们的股票价格下跌。

如果我们或我们的现有股东、董事和高级管理人员在2023年2月17日之后或2022年8月16日之后在公开市场出售大量我们的普通股或可转换为我们普通股的证券，对于董事、高级管理人员和股东、合同锁定和本招股说明书中讨论的其他法律限制失效，我们普通股的交易价格可能大幅下降，并可能跌破首次公开募股价格。截至本公告日期，我们已发行普通股13,744,851股，假设没有行使未行使的期权或认股权证，可以或将不受限制地在公开市场自由交易。如果我们的现有股东在公开市场上出售了大量我们的普通股，或者如果公众认为可能发生这种出售，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，即使这种出售与我们的业务表现之间没有关系。我们还打算登记根据我们的股权补偿计划可能发行的所有普通股。一旦我们登记了这些股票，它们就可以在发行时在公开市场上自由出售，但要遵守适用于关联公司和锁定协议的数量限制。

在与我们的首次公开招股有关的锁定协议到期后，额外的8,826,365股将有资格在公开市场出售。此外，于发行时，1,383,801股受我们的股票期权计划下的已发行期权约束的股份以及根据我们的股票期权计划为未来发行而预留的股份将有资格在未来的公开市场上出售，但受某些法律和合同限制的限制。如果我们的现有股东在公开市场上出售了大量我们的普通股，或者如果公众认为可能发生这种出售，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，即使这种出售与我们的业务表现之间没有关系。

我们是一家“新兴成长型公司”，降低适用于新兴成长型公司的披露要求，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。我们可能一直是“新兴成长型公司”，直到2027年12月31日(我们首次公开募股完成五周年后的财政年度结束)，但在某些情况下，我们可能会提前停止成为“新兴成长型公司”，包括(1)如果截至6月30日，非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元，在这种情况下，我们将从下一个12月31日起不再是“新兴成长型公司”，或(2)如果我们的毛收入在任何一个财年超过10.7亿美元。“新兴成长型公司”可能会利用适用于其他上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬举行非约束性咨询投票的要求，以及免除股东批准任何先前未获批准的金降落伞付款的要求。投资者可能会发现我们的普通股不那么有吸引力，因为我们可能会依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

此外，《就业法案》第102条还规定，“新兴成长型公司”可以利用《证券法》第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。因此，“新兴成长型公司”可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。

作为一家上市公司，我们的运营成本会增加，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们产生了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有发生的，包括与上市公司报告要求相关的成本。经修订的2002年萨班斯-奥克斯利法案，或称萨班斯-奥克斯利法案，以及美国证券交易委员会和纳斯达克资本市场后来为实施萨班斯-奥克斯利法案的条款而通过的规则，对上市公司提出了许多要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，2010年7月颁布了《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》，或称《多德-弗兰克法案》。多德-弗兰克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会采用额外的规则

以及这些领域的法规，如“支付话语权”和代理访问。新兴成长型公司可能会从此次发行定价起，在更长的时间内实施其中许多要求，最长可达5年。我们打算利用这些延长的过渡期，但不能保证我们不会被要求比预算或计划更早地执行这些要求，从而产生意外费用。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。我们的管理层和其他人员将花费大量时间在这些合规计划和对上市公司报告义务的监控上，由于多德-弗兰克法案所推动的新的公司治理和高管薪酬相关规则、法规和指导方针，以及预计未来将出台的进一步规定和披露义务，我们可能需要投入更多的时间和成本来遵守这些合规计划和规则。这些规则和条例将导致我们产生巨大的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。

为了符合上市公司的要求，我们可能需要采取各种行动，包括实施新的内部控制和程序，以及雇用新的会计或内部审计人员。萨班斯-奥克斯利法案要求我们对财务报告保持有效的披露控制和程序以及内部控制。我们正在继续发展和完善我们的披露控制和其他程序，旨在确保我们在提交给美国证券交易委员会的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并确保根据1934年《证券交易法》(修订本)或《交易法》规定的报告中必须披露的信息经过积累并传达给我们的主要高管和财务官。我们目前的控制和我们开发的任何新控制可能会变得不够充分，未来可能会发现我们在财务报告方面的内部控制存在弱点。当我们受到这一要求的约束时，如果我们未能制定或维持有效的控制措施，可能会对定期管理评估结果和关于我们财务报告内部控制有效性的年度独立注册会计师事务所认证报告产生负面影响，我们可能需要在我们根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条或萨班斯-奥克斯利法案向美国证券交易委员会提交的定期报告中包括这些报告，损害我们的经营业绩，导致我们未能履行报告义务或导致重报我们之前的财务报表。在我们无法证明遵守萨班斯-奥克斯利法案的情况下, 如果我们对财务报告的内部控制被认为是不充分的，或者我们无法及时或准确地编制财务报表，投资者可能会对我们的经营业绩失去信心，我们的普通股价格可能会下跌。此外，如果我们无法继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克上市。

适用于上市公司的规则和法规大幅增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将减少我们的净收入，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们产品或服务的价格。例如，这些规章制度使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，我们可能需要在未来产生大量成本才能保持相同或类似的承保范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

我们的管理团队管理上市公司的经验有限。

我们管理团队中的大多数成员在管理上市公司、与上市公司投资者互动以及遵守与上市公司相关的日益复杂的法律方面的经验有限。我们的管理团队可能无法成功或有效地管理我们向上市公司的过渡，根据联邦证券法，我们受制于重大的监管和报告义务，以及对证券分析师和投资者的持续审查。这些新的义务和构成需要我们的高级管理层给予极大的关注，并可能转移他们对我们业务日常管理的注意力，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

如果我们未能保持有效的内部控制系统，我们可能无法准确报告我们的财务业绩或防止欺诈，这可能会使我们受到监管制裁，损害我们的业务和经营业绩，并导致我们的股票交易价格下跌。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，有效的内部控制对于我们提供可靠的财务报告和有效防止欺诈是必要的。如果我们不能提供可靠的财务报告或防止欺诈，我们的业务、声誉和经营业绩可能会受到损害。我们已经发现，将来也可能会发现，我们的内部控制需要改进的领域。我们不能肯定我们已经采取或打算采取的措施将确保我们在未来对我们的财务流程和报告保持适当的控制。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施或在实施过程中遇到的困难都可能使我们受到监管制裁，损害我们的业务和经营业绩，或导致我们无法履行我们的报告义务。较差的内部控制也可能损害我们的声誉，并导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究，或发表不准确或不利的研究，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。证券和行业分析师可能永远不会发表对我们的研究。如果没有或很少有证券或行业分析师开始报道我们，我们普通股的价格可能会受到负面影响。在证券或行业分析师发起报道的情况下，如果一名或多名跟踪我们的分析师下调了我们的普通股评级，或发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。此外，如果我们的经营业绩未能达到分析师的预测，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

我们修改和重新发布的公司注册证书以及我们修改和重新发布的章程和特拉华州法律可能具有反收购效果，可能会阻止、推迟或阻止控制权的变更，这可能会导致我们的股票价格下跌。

我们重新修订的公司注册证书以及我们修订和重新修订的章程和特拉华州法律可能会使第三方更难收购我们，即使完成这样的交易对我们的股东来说是有利的。我们修订后的公司注册证书授权我们发行最多10,000,000股优先股。该优先股可分成一个或多个系列发行，发行条款可由我们的董事会在发行时确定，不需要股东采取进一步行动。任何系列优先股的条款可包括投票权(包括作为特定事项系列的投票权)、股息、清算、转换和赎回权的优先以及偿债基金条款。发行任何优先股都可能对我们普通股持有者的权利产生重大不利影响，从而降低我们普通股的价值。特别是，授予未来优先股持有者的特定权利可能被用来限制我们与第三方合并或将我们的资产出售给第三方的能力，从而保留目前管理层的控制权。

我们修订和重新修订的公司注册证书、我们修订和重新修订的章程和特拉华州法律的条款也可能具有以下效果：阻止潜在的收购提议或提出收购要约，或推迟或阻止控制权的变化，包括股东可能认为有利的变化。这些规定还可能阻止或挫败我们的股东更换或撤换我们管理层的企图。特别是，我们修订和重新发布的公司注册证书、我们修订和重新发布的章程以及适用的特拉华州法律，以及其他事项：

•        使董事会有权在未经股东批准的情况下修改公司章程；

•        对罢免董事施加限制；

•        规定提名董事会成员或提出可在股东会议上采取行动的事项的事先通知要求；以及

关于前瞻性的警示说明
报表以及行业和市场数据

关于前瞻性陈述的特别说明

本招股说明书包含涉及重大风险和不确定因素的前瞻性陈述。前瞻性陈述主要包含在题为“招股说明书摘要”、“风险因素”、“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及“业务”的部分，但也包含在本招股说明书的其他部分。在某些情况下，您可以通过“可能”、“可能”、“将”、“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“项目”、“潜在”、“继续”和“正在进行”或这些术语的否定来识别前瞻性陈述，或旨在识别有关未来的陈述的其他可比术语，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些词语。这些表述与未来事件或我们未来的财务表现或状况有关，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性表述中明示或暗示的大不相同。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

•        我们预计的财务状况和估计的现金消耗率；

•        我们对费用、未来收入和资本需求的估计；

•        我们作为一个持续经营的企业继续存在的能力；

•        我们需要筹集大量额外资本为我们的运营提供资金；

•        我们临床试验的成功、成本和时机；

•        我们在进行临床试验时对第三方的依赖；

•        我们有能力获得必要的监管批准，将我们的候选产品推向市场并商业化；

•        正在进行的新冠肺炎大流行或任何其他健康流行病对我们的业务、我们的临床试验、我们的研究项目、医疗保健系统或全球经济的最终影响；

•        临床前和临床试验结果表明我们当前的候选产品或我们可能寻求开发的任何未来候选产品是不安全或无效的；

•        我们或他人进行的市场调查结果；

•        我们有能力为我们当前的候选产品获得并维护知识产权保护；

•        我们保护知识产权的能力，以及我们在执行或保护知识产权的诉讼中可能产生的巨额费用；

•        第三方可能声称我们或我们的第三方许可人侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权，并且我们可能会产生大量成本，并被要求花费大量时间为针对我们的索赔进行辩护；

•        我们对第三方的依赖；

•        已有或即将推出的竞争疗法和产品的成功；

•        我们扩大组织以适应潜在增长的能力，以及我们留住和吸引关键人员的能力；

•        我们可能因针对我们的产品责任诉讼而产生的大量成本，以及这些产品责任诉讼可能导致我们限制我们候选产品的商业化；

•        我们候选产品的市场接受度，我们当前候选产品和我们可能寻求开发的任何未来候选产品的潜在市场的规模和增长，以及我们为这些市场提供服务的能力；以及

•        我们的商业化能力的成功发展，包括销售和营销能力。

这些前瞻性陈述会受到许多风险、不确定性和假设的影响，包括“风险因素”中描述的那些。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险时有出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本招股说明书中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。

你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或发生。此外，除法律规定外，我们或任何其他人均不对前瞻性陈述的准确性和完整性承担责任。我们没有义务在本招股说明书发布之日之后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述与实际结果或我们预期的变化保持一致。

您应阅读本招股说明书以及我们在本招股说明书中引用并已提交给美国证券交易委员会的文件作为注册说明书的附件，并理解我们未来的实际业绩、活动水平、业绩以及事件和情况可能与我们预期的大不相同。

行业和市场数据

本招股说明书包含来自我们自己的内部估计和研究以及独立行业出版物、一般出版物和由第三方进行的研究调查和研究的行业、市场和竞争地位数据。这些数据涉及许多假设和限制，虽然我们认为本招股说明书中包括的这些行业出版物的数据是可靠的，但我们没有独立核实来自第三方来源的数据。此外，虽然我们相信我们内部研究的结果和估计是可靠的，但这些结果和估计还没有得到任何独立来源的核实。由于各种因素，包括“风险因素”和本招股说明书中其他部分所描述的因素，我们经营的行业面临着高度的不确定性和风险。这些因素和其他因素可能导致结果与独立各方和我们所作估计中的结果大相径庭。

收益的使用

出售股东根据本招股说明书提供的所有普通股股份，将由出售股东代为出售。我们将不会从这些销售中获得任何收益。

本公司普通股市场价格及相关股东事项

我们的普通股于2022年2月18日在纳斯达克资本市场开始交易，代码为BWV。在此之前，我们的普通股没有公开市场。2022年9月19日，我们普通股在纳斯达克资本市场上的最后销售价格为每股2.53美元。

截至2022年9月19日，我们大约有25名普通股持有者。实际的股东人数超过了这一记录持有人的人数，包括作为受益者的股东，但其股票由经纪人和其他被提名者以街头名义持有。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。未来任何与我们的股息政策有关的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的经营结果、财务状况、资本要求、合同限制、业务前景、现有或当时存在的债务工具的要求以及董事会可能认为相关的其他因素。

管理层的讨论与分析
财务状况和经营成果

你应该阅读以下关于我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及“选定的财务数据”和我们的财务报表，以及本招股说明书中其他地方包含的那些报表的相关注释。本讨论和分析以及本招股说明书的其他部分包含-看起来基于涉及风险、不确定性和假设的当前信念、计划和预期的陈述。我们的实际结果和选定事件的时间可能与这些前瞻性报告中预期的大不相同-看起来由于几个因素，包括在“风险因素”和本招股说明书其他部分所列的因素，可能会导致财务报表的变动。您应仔细阅读本招股说明书的“风险因素”部分，以了解可能导致实际结果与我们的预期大不相同的重要因素。-看起来发言。另请参阅标题为《关于转发的告诫》一节-看起来本招股说明书中的“声明及行业和市场数据”。

概述

我们是一家生物技术公司，专注于研究和开发变革性疫苗，以预防全球传染病。我们的多功能疫苗平台具有独特的分子特性，能够传递各种抗原，可用于开发单一或多靶点疫苗。我们的领先流感(流感)疫苗计划使用专利技术来识别具有交叉反应特性的特定表位或抗原蛋白，从而使通用流感疫苗的潜在开发成为可能。我们专注于开发能够诱导持久和长期免疫的新型疫苗。我们相信，我们的流水线和疫苗平台在开发下一代预防性疫苗方面是协同的，以改善全球的健康结果和生活质量。

自2022年3月31日以来，影响我们业务的主要发展包括：

•        成功完成880万美元的私募：2022年第三季度，我们完成了1,350,000股普通股和预融资权证的私募，购买了总计2,333,280股普通股。在扣除配售代理费和其他首次发售费用后，我们从此次发行中获得的现金净收益总额为880万美元。

•        高级BWV-201工业-正在启用活动：我们继续在BWV-201方面取得重大进展，包括最新一代的主细胞库(MCB)和工作细胞库(WCB)。

•        扩大我们与圣裘德儿童研究医院的许可协议：2022年5月11日，我们与圣裘德儿童研究医院签订了修订的许可协议，扩大了我们的全球独家许可，包括使用我们的肺炎链球菌菌株作为载体呈递额外的上呼吸道感染细菌抗原，包括导致急性中耳炎的关键感染性病原体非分型流感嗜血杆菌(“NTHi”)。

•        我们与牛津大学关于BWV的科学研究协议的修正案-101：我们修改了与牛津大学的研究协议，延长了协议的期限，以支持BWV-101的进一步开发。

•        与布坦坦研究所签署关于BWV的谅解备忘录-101在巴西的发展：我们与布坦坦研究所签署了一份谅解备忘录，以开发我们的通用流感候选疫苗BWV-101。布坦坦研究所获得圣保罗州研究基金会(FAPESP)的拨款，用于在巴西开发BWV的通用流感候选疫苗。这一项目赠款是整个CERDI的一个更大的财团的一部分，该财团旨在开发一个集中的资源，以实现疫苗和生物制品制造和开发的国家自主权。

•        成功完成690万美元的私募：2022年第二季度，我们完成了1,180,812股普通股的私募，其中包括全面行使预融资权证，购买590,406股普通股。在扣除配售代理费和其他发售费用后，我们从此次发行中获得的现金净收益总额为690万美元。

•        在BWV上提供的数据-101H3&Flu B新的有限变异性表位：我们于2022年4月20日在华盛顿举行的世界疫苗大会上展示了新设计的有限变异性表位，支持我们的通用流感候选疫苗。

•        在各种会议上介绍公司概况：我们继续通过定向拓展与投资界发展关系。我们应邀在5月举行的H.C.Wainwright全球投资大会和6月举行的JMP证券生命科学大会上发言。此外，该公司在6月份的BIO国际会议上向超过25名潜在投资者、合作伙伴、合作者和主要利益相关者介绍了他们的公司概况。

•        开始探索VLP平台用于猴痘疫苗候选：2022年8月，我们发起了一个研究项目，探索使用我们的诺如病毒外壳和突起(S&P)病毒样颗粒(VLP)计划开发猴子痘候选疫苗的可能性。在这项工作中，我们将尝试在标准普尔平台内呈现猴痘抗原，以潜在地创造一种能够保护个人免受猴痘疾病影响的候选疫苗。

该公司为所有候选疫苗提供的最新渠道摘要如下：

自2018年10月成立以来，我们将几乎所有资源投入到研发、临床前研究和促进制造活动，以支持我们的产品开发努力，招聘人员，获取和开发我们的技术和候选疫苗，组织我们的公司并为其配备人员，执行业务规划，建立我们的知识产权组合，并筹集资金支持和扩大此类活动。我们没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们的运营资金主要来自向种子投资者出售优先证券、首次公开募股结束和4月份私募结束的收益。我们将继续需要额外的资金来开发我们的候选疫苗，并为长期运营提供资金。因此，在我们能够通过销售我们的候选疫苗产生大量收入之前，如果有的话，我们预计将通过公共或私人股本或债务融资、第三方(包括政府)资金以及营销和分销安排，以及其他合作、战略联盟和许可安排，或这些方法的任何组合来为我们的现金需求提供资金。

我们自成立以来一直出现净亏损，预计在可预见的未来还将继续出现净亏损。我们的净亏损可能在季度间和年度间波动很大，这在很大程度上取决于我们的临床前研究、临床试验和制造活动的时机，以及我们在其他研究和开发活动上的支出。截至2022年6月30日，该公司的营运资金约为2050万美元，累计赤字约为1230万美元。我们将需要筹集更多的资本来维持运营，并在随附的简明财务报表发布后的一年内满足我们的长期运营需求。

虽然我们相信我们可以筹集额外的资本来支持我们计划的运营，但在我们产生足以支持自给自足现金流的收入之前，我们将需要筹集额外的资本来支持我们的持续运营，以执行我们的长期业务计划，包括我们与当前和未来产品相关的产品开发和商业化活动。我们不能保证我们会以可接受的条件获得额外的资本，或者根本不能保证我们会产生足够的收入来提供自给自足的现金流。

我们预计不会从商业产品销售中获得任何收入，除非我们成功完成开发并获得监管部门对我们的一个或多个候选疫苗的批准，我们预计这将需要数年时间。我们预计我们与持续活动相关的费用将大幅增加，因为我们：

•        通过临床前研究和临床试验推进候选疫苗；

•        需要为我们的临床前研究和临床试验制造用品；

•        寻求监管部门对候选疫苗的批准；

•        增聘人员；

•        作为一家上市公司运营。

•        获取、发现、验证和开发更多候选疫苗；以及

•        获取、维护、扩大和保护我们的知识产权组合。

我们依赖并将继续依赖第三方进行我们的临床前研究和临床试验，以及生产和供应我们的候选疫苗。我们没有内部制造能力，我们的临床前和临床试验材料将继续依赖第三方，其中主要供应商是单一来源的供应商。鉴于我们的发展阶段，我们还没有营销或销售组织或商业基础设施。因此，如果我们的任何候选疫苗获得监管部门的批准，我们还预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。

由于与疫苗开发相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够从疫苗销售中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并可能被迫减少运营。

某些重要的关系

我们已经与不同的第三方达成了授权、许可和合作安排，概述如下。有关这些及其他协议的进一步详情，请参阅本招股说明书其他部分所载经审核财务报表及未经审计财务报表的“业务-知识产权”一节及附注5。

《生态协议》

2019年7月，我们与Oology Bioservices(后来被National Resilience，Inc.收购)签订了开发和制造主服务协议。经修订的《奥里奇协议》，我们将其称为《奥里奇协议》，根据该协议，奥里奇有义务进行制造工艺开发以及临床制造和零部件供应。

根据Ologic协议，我们将为Ologic提供制造服务和监管支持支付约定的费用，我们将报销与采购原材料相关的自付费用，外加惯例手续费。

2022年4月20日，本公司与奥里奇签订了第二个项目附录的第一修正案(“奥里奇修正案”)。《法律修正案》规定，该公司的债务将增加30万美元，特别是与该项目的监管支持有关。

有关我们与Oology关系的更多细节，请参阅本招股说明书中其他部分的“业务--制造和供应”一节和我们财务报表的附注5。

辛辛那提儿童医院医疗中心协议

2021年6月1日，我们与辛辛那提儿童医院医疗中心(CHMC)签订了独家的全球许可协议，我们称之为CHMC协议，根据该协议，我们获得了针对病毒样颗粒(VLP)疫苗平台的某些CHMC专利和相关技术的开发和商业化的权利，该平台利用纳米颗粒递送技术，可能具有开发多种传染病疫苗的潜在广泛应用。

根据CHMC协议，我们同意从第一次净销售(其中包括)开始向CHMC支付某些许可费、递延许可费、开发里程碑费用和运营使用费。有关我们与CHMC关系的更多详细信息，请参阅本招股说明书中其他部分包含的题为“与辛辛那提儿童医院医疗中心签订的商业-知识产权-独家许可协议”一节。CHMC许可证包括：

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*如果专利问题，预计到期日：自最早的非临时申请提交日期起20年。

#尚未提交的非临时申请。预计自临时申请提交之日起21年内到期。依赖于及时转换为非临时申请和专利颁发。

**这是一项待决的申请。索赔类型将在美国起诉完成后确定。所要求的索赔类型包括疫苗和疫苗平台的组合物。

中国医学会赞助的研究协议

除CHMC协议外，本公司亦于2022年6月30日与CHMC就与CHMC协议相关的研究订立赞助研究协议(“CHMC SRA”)。根据这项研究协议，公司有义务向CHMC支付总额不超过247,705美元的款项。CHMC SRA的有效期为一年，为方便起见，任何一方可在60天内书面通知取消。此外，如果另一方(A)根据《破产法》(除其他事项外)提交或已对其提出申诉，或(B)未能履行或以其他方式违反协议规定的义务，且未在重大违约通知30天内纠正此类不履行或违约行为，任何一方均可终止CHMC SRA。

牛津大学创新有限公司协议

2019年7月16日，我们与牛津大学创新有限公司达成了一项独家的全球许可协议，我们称之为OUI协议，根据该协议，我们获得了开发和商业化特定授权技术的权利，该授权技术的名称为“免疫原性成分”。

根据OUI协议，我们同意通过与牛津大学的赞助研究协议，为大学动物系克雷格·汤普森博士提供三年的工资，以及特许产品所有净销售额的特许权使用费，以及某些开发和里程碑付款(等等)。有关我们与OUI关系的更多详细信息，请参阅题为“牛津大学创新有限公司和Blue Water Vaccines Inc.之间的商业-知识产权-许可协议”一节。包括在本招股说明书的其他地方。OUI许可证包括：

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*如果专利问题，预计到期日：自最早的非临时申请提交日期起20年。

**这是一项待决的申请。索赔类型将在美国起诉完成后确定。所寻求的权利要求类型包括组合物和治疗方法。

圣裘德儿童研究医院公司协议

2020年1月27日，我们与圣裘德儿童研究医院公司签订了经修订的独家全球许可协议，我们称之为圣裘德协议，根据该协议，我们获得了开发某些许可产品和生产用于人类的疫苗的权利。

根据圣裘德协议，我们同意根据许可产品的净销售额支付初始许可费、年度维护费、里程碑付款、专利报销和运营使用费。2022年5月11日，本公司与圣裘德签订了圣裘德协定的第一修正案(“圣裘德修正案”)。《圣犹大修正案》规定了修订后的开发里程碑时间表，一次性许可费为5,000美元，并将特许权使用费从4%提高到5%。《圣裘德修正案》还规定将或有里程碑付款总额从100万美元增加到190万美元；具体地说，开发里程碑付款为30万美元，监管里程碑付款为60万美元，商业里程碑付款为100万美元。有关我们与圣裘德的关系的更多细节，请参阅本招股说明书中其他地方包含的题为“圣裘德儿童研究医院与蓝水疫苗之间的商业-知识产权-独家许可协议”的章节。圣犹大许可证包括：

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*如果专利问题，预计到期日：自最早的非临时申请提交日期起20年。

# U.S. National stage entry of WO 2020/183420 (PCT/IB2020/052250).

**这是一项待决的申请。索赔类型将在美国起诉完成后确定。所寻求的权利要求类型包括组合物和治疗方法。

圣犹大儿童赞助研究协议

除圣犹大协议外，本公司亦于2021年5月3日与圣犹大就与圣犹大协议有关的研究订立赞助研究协议(“圣犹大协议”)。根据圣裘德SRA，公司有义务分两部分向圣裘德支付总计73,073美元，第一阶段为57,624美元，第二阶段为15,449美元。这一受赞助的研究项目始于2021年。

新冠肺炎带来的影响

我们的业务、运营结果和财务状况已经并可能继续受到新冠肺炎大流行的影响，并可能受到供应链中断、延长“就地避难”订单或建议、设施关闭或其他与大流行相关的原因的进一步影响。截至本招股说明书日期，新冠肺炎可能在多大程度上对我们的财务状况、流动性或经营结果产生实质性影响尚不确定。

如果新冠肺炎中断继续对我们的业务、运营结果和财务状况产生负面影响，它还可能会增加与我们成功将新开发或收购的产品商业化的能力、医疗保健行业的整合以及我们合同关系的维护相关的风险。

新冠肺炎疫情对我们的发展和监管努力的影响程度，我们以可接受的条件筹集足够额外资本的能力(如果有的话)，以及我们普通股的未来价值和市场，将取决于目前高度不确定和无法自信地预测的未来事态发展，例如疫情的最终持续时间、美国和其他国家的旅行限制、隔离、社会距离和企业关闭要求，以及全球采取行动遏制和治疗新冠肺炎的有效性。有关新冠肺炎疫情可能影响我们的业务、财务状况和运营结果的风险和不确定性的更多信息，请参阅“风险因素”一节。

经营成果的构成部分

研究和开发费用

我们几乎所有的研究和开发费用都是与我们的候选产品开发相关的费用。这些支出包括支付给第三方的代表我们进行某些研究和开发活动的费用、咨询费、实验室用品成本、产品采购和许可证成本、某些工资和人员相关费用，包括工资和奖金、员工福利成本和我们研究和产品开发员工的股票薪酬支出，以及分配的管理费用，包括信息技术成本和公用事业费用。我们的内部和外部研发费用都是按实际发生的方式支出的。

我们不按候选产品分配我们的成本，因为相当数量的研发费用包括内部成本，如工资和其他人员费用、实验室用品和分配的管理费用，以及外部成本，如支付给第三方代表我们进行研发活动的费用，不按候选产品跟踪。

我们预计，至少在未来几年内，我们的研发费用将大幅增加，因为我们寻求为我们的候选产品启动更多的临床试验，完成我们的临床计划，寻求监管机构对我们的候选产品的批准，并为这些候选产品可能的商业化做准备。预测完成我们的临床计划或验证我们的商业制造和供应过程的时间或成本是困难的，可能会因为许多因素而发生延误，包括我们无法控制的因素。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预期的临床试验，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。此外，我们无法肯定地预测我们的候选产品何时或是否会获得监管部门的批准。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括薪金及人事开支，包括薪金及花红、福利及股票薪酬开支、法律、谘询、会计及税务服务的专业费用(包括资讯科技费用)，以及其他非列为研究及发展开支的一般营运开支。

我们预计，与历史水平相比，我们的一般和行政费用将继续增加，这是由于人员成本增加，基础设施扩大，以及与遵守适用的证券交易所和美国证券交易委员会要求相关的咨询、法律和会计服务成本增加，投资者关系成本以及与上市公司相关的董事和高级管理人员保险费。

经营成果

截至2022年6月30日及2021年6月30日止三个月的比较

下表汇总了我们在所示期间的业务报表：

____________

*没有意义

截至2022年6月30日及2021年6月30日止六个月的比较

下表汇总了我们在所示期间的业务报表：

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*没有意义

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比较

下表汇总了我们在所示期间的经营报表和全面亏损：

一般和行政费用

在截至2022年6月30日的三个月里，与2021年同期相比，一般和行政费用增加了约270万美元。这主要是由于员工和董事的薪酬和福利(包括年度奖金和基于股票的薪酬)增加了约140万美元，审计、会计和法律服务增加了约20万美元，与公司增长和发展有关的各种业务活动(如签订新租约)、与专利相关的费用和商业咨询服务总计约为20万美元，或有亏损约50万美元，以及与现在上市公司相关的其他业务活动增加了约40万美元。

截至2022年6月30日的6个月，与2021年同期相比，一般和行政费用增加了410万美元。这主要是由于员工和董事的薪酬和福利(包括年度奖金和基于股票的薪酬)增加了约190万美元，审计、会计和法律服务增加了约50万美元，与公司增长和发展有关的各种业务活动(如专利相关费用、差旅和商业咨询服务)增加了约30万美元，应计亏损或有事项增加了50万美元，以及与现在上市公司相关的其他业务活动增加了约50万美元。此外，在截至2022年6月30日的6个月中，公司因提前终止与前承销商的协议而向该承销商支付了约30万美元的非经常性终止罚款。

在截至2021年12月31日的一年中，与2020年相比，一般和行政费用增加了100万美元。这一增长主要是由于可自由支配的奖金薪酬增加了约50万美元，审计和会计服务增加了30万美元，以及公共关系、差旅费用和特许经营税费等其他业务活动和费用的增加，这些费用分别增加了10万美元。工资和基于股票的薪酬减少约10万美元，部分抵消了这些增加。

研究和开发费用

在截至2022年6月30日的三个月里，研发费用与2021年同期相比增加了约80万美元。这一增长主要是由于员工薪酬和福利(包括年度奖金薪酬和基于股票的薪酬)增加了约70万美元，主要与BWV-201有关的临床前开发活动增加了约30万美元，以及外部研发人员成本增加了约10万美元，但被许可费减少约30万美元所抵消，这主要与截至2021年6月30日的三个月内根据CHMC协议产生的一次性许可费有关。

在截至2022年6月30日的6个月中，研发费用与2021年同期相比增加了约110万美元。这一增长主要是由于员工薪酬和福利(包括年度奖金薪酬和基于股票的薪酬)增加了约70万美元，主要与BWV-201有关的临床前开发活动增加了约50万美元，以及外部研发人员成本增加了约20万美元，但被许可费减少约30万美元所抵消，这主要与截至2021年6月30日的六个月内根据CHMC协议产生的一次性许可费有关。

在截至2021年12月31日的一年中，研发费用比2020年增加了约80万美元。这一增长主要是由于主要与BWV-301和BWV-302有关的许可费和专利报销增加了约30万美元，主要与BWV-201有关的临床前开发活动增加了约40万美元，以及研究和开发人员成本增加了约20万美元。这些增加被基于股票的薪酬减少约20万美元部分抵消。

其他收入

其他收入与或有认股权证负债的公允价值变动有关，或有认股权证负债是在截至2022年6月30日的三个月私募结束时产生的。在截至2021年6月30日的三个月内，没有其他收入或支出。

其他收入与或有认股权证负债的公允价值变动有关，或有认股权证负债是在截至2022年6月30日的六个月内于私募结束时产生的。在截至2021年6月30日的六个月内，没有其他收入或支出。

在截至2021年12月31日的一年中，其他收入比2020年减少了2.3万美元。这主要是由于我们的银行账户从货币市场账户转换为商业支票账户后利息收入减少所致。

流动性与资本资源

流动性与资本资源

自成立以来，我们将几乎所有的努力都投入到研究和开发上，开展临床前研究和促进制造活动，以支持我们的产品开发努力，招聘人员，获取和开发我们的技术和候选疫苗，组织我们的公司并为其配备人员，执行业务规划，建立我们的知识产权组合，并筹集资金支持和扩大此类活动。我们没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。自成立以来，我们每年都出现净亏损，预计在可预见的未来还将继续出现净亏损。截至2022年6月30日的三个月和六个月，我们的净亏损分别约为430万美元和630万美元。截至2022年6月30日，我们的累计赤字约为1230万美元。在截至2022年6月30日的六个月里，我们还产生了约410万美元的负运营现金流。

截至2021年12月31日的一年中，我们的净亏损为340万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为600万美元。在截至2021年12月31日的一年中，我们还产生了200万美元的负运营现金流。

2022年2月23日，我们完成了IPO，扣除承销折扣和发行费用后，我们获得了约1710万美元的净收益。此外，在2022年4月19日，我们完成了4月份的私募，在扣除配售代理费和其他发售费用后，我们获得了约690万美元的现金净收益。此外，在2022年8月11日，公司完成了8月份的定向增发，在扣除配售代理费和其他首次公开发行费用后，公司获得了约880万美元的净收益。

我们相信，2022年6月30日的现有现金，加上我们8月私募结束时收到的净收益，将足以继续运营，履行我们的义务，并为未来开展临床和监管工作以开发我们的候选产品所需的支出提供资金，至少在本招股说明书发布之日起12个月内。

然而，我们将需要大量额外资本，以继续为我们的长期运营提供资金，并完成我们的研究和开发活动。我们将继续寻求更多的资金来源，以满足我们的营运资金要求，继续在研发方面进行投资，并为我们维持和扩大业务所需的资本支出。我们可能无法以对我们有利的条款获得额外的融资，如果有的话。如果我们无法获得足够的融资或在我们需要时以令我们满意的条件获得融资，或者如果我们将资本花费在不成功的项目上，我们继续支持我们的业务增长和应对业务挑战的能力可能会受到极大限制，甚至我们可能不得不停止运营。如果我们通过进一步发行股本或可转换债务证券筹集更多资金，我们现有的股东可能会遭受重大稀释，我们发行的任何新股本证券可能拥有高于我们普通股持有人的权利、优先和特权，包括在此次发行中出售的普通股。

未来的资金需求

我们现金的主要用途是为我们的运营提供资金，主要包括与我们的计划相关的研发支出以及一般和行政支出。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续推进我们的候选疫苗，扩大我们的公司基础设施，包括与上市公司相关的成本，以及进一步我们对候选疫苗的研究和开发计划，我们将继续产生巨额费用。我们面临着与新药开发相关的所有风险，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们预计，为了执行我们的长期业务计划，我们将需要与我们的持续运营相关的大量额外资金。

我们估计，根据我们截至2022年6月30日的现有现金，加上8月私募结束后收到的净收益，我们手头的现金足以为我们的运营提供至少12个月的资金。在开始对我们的某些候选疫苗进行额外的关键试验之前，我们将需要筹集额外的资金。在我们能够从候选疫苗的商业化或与第三方的合作协议中产生足够的收入之前，如果有的话，我们预计将通过公共或私人股本或债务融资、第三方(包括政府)资金以及营销和分销安排，以及其他合作、战略联盟和许可安排，或这些方法的任何组合，为我们未来的现金需求提供资金。未来出售股权或可转换债务证券可能会导致我们的股东的股权被稀释，就优先股权证券或可转换债券而言，这些证券可能提供优先于我们普通股的权利、优先或特权。债务融资可能会使我们受到契约的限制或对我们采取具体行动的能力的限制，例如招致额外的债务、进行资本支出或宣布股息。我们筹集额外资金的能力可能会受到全球经济状况恶化以及美国和全球信贷和金融市场最近因持续的新冠肺炎疫情而中断和波动的不利影响。不能保证我们将成功地以足以为我们的运营提供资金的水平或以对我们有利或可接受的条款获得额外资金。如果我们不能在需要时或按对我们有利或可接受的条件获得足够的融资, 我们可能会被迫推迟、缩小或取消我们的一个或多个研发项目。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

•        研发、测试、筛查、制造、临床前和非临床研究及临床试验的时间、范围、进度、结果和成本，包括与新冠肺炎大流行有关的任何影响；

•        向FDA和类似的外国监管机构寻求和获得监管批准的结果、时间和成本，包括这些机构可能要求我们为我们的候选疫苗进行现场疗效研究，需要比我们目前预期的更多的研究，或者改变他们对支持营销申请所需数据的要求；

•        在任何产品商业化的预期下建立一支销售队伍的成本；

•        未来商业化活动的成本，包括我们获得市场批准的任何候选疫苗的产品制造、营销、销售、特许权使用费和分销；

•        我们维持现有和建立新的战略合作、许可或其他安排的能力以及任何此类协议的财务条款，包括根据任何此类协议应支付的任何未来里程碑、特许权使用费或其他付款的时间和金额；

•        与我们的产品有关的任何产品责任或其他诉讼；

•        吸引、聘用和留住技术人员所需的费用；

•        我们可能获得上市批准的我们的候选疫苗的商业销售或向外国政府销售获得的收入(如果有)；

•        建立、维护、扩大、强制执行和捍卫我们的知识产权组合范围的成本，包括我们可能被要求支付的任何付款的金额和时间，或者我们可能收到的与许可、准备、提交、起诉、辩护和执行我们的专利或其他知识产权相关的任何付款的金额和时间；

•        吸引、聘用和留住技术人员所需的费用；

•        作为上市公司的运营成本；以及

•        新冠肺炎大流行的影响，这可能加剧上述因素的严重性。

这些或其他变量的任何一个结果的变化都可能显著改变与我们的候选疫苗开发相关的成本和时间。此外，我们的运营计划未来可能会发生变化，我们可能需要额外的资金来满足与这种变化相关的运营需求和资本要求。

现金流

下表汇总了所示期间的现金流：

下表汇总了所示期间的现金流：

经营活动的现金流

在截至2022年6月30日的6个月中，用于经营活动的现金净额约为410万美元，这主要是由于净亏损约630万美元，被约150万美元的非现金股票薪酬以及约80万美元的运营资产和负债净变化部分抵消。

在截至2021年6月30日的6个月中，经营活动中使用的现金净额约为60万美元，这主要是由于净亏损约110万美元，但被约10万美元的非现金股票薪酬和约40万美元的运营资产和负债净变化所部分抵消。

截至2021年12月31日止年度，营运活动中使用的现金净额为200万美元，主要来自净亏损340万美元，但营运资产及负债净变动120万美元及股票薪酬10万美元部分抵销。

截至2020年12月31日止年度的经营活动所用现金净额为170万美元，主要来自净亏损160万美元及营业资产及负债净变动50万美元，但被30万美元的股票薪酬部分抵销。

投资活动产生的现金流

截至2022年6月30日的6个月，用于投资活动的现金净额为9000美元，这是购买财产和设备的结果。在截至2021年6月30日的六个月里，没有这样的购买或其他投资活动。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额分别为2,000美元和12,000美元，原因是购买了财产和设备。

融资活动产生的现金流

截至2022年6月30日的六个月，融资活动提供的净现金约为2440万美元，主要来自我们首次公开募股(IPO)和4月份私募的结束。在截至2021年6月30日的六个月内，没有发生任何融资活动。

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，用于融资活动的现金净额分别为30万美元和0美元，分别与递延发行成本的支付有关。

法律或有事项

有时，我们可能会卷入因正常业务过程而引起的法律诉讼。当未来可能发生损失且该等损失可合理估计时，我们会就该等事项记录负债。

表外安排

在本报告所述期间，我们没有，目前也没有美国证券交易委员会规则和法规定义的任何表外安排。

近期尚未采用的会计公告

有关更多信息，请参阅本招股说明书中其他部分包含的财务报表附注3。

关键会计政策和估算

我们的财务报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。编制这些财务报表需要我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们财务报表中报告的资产、负债和费用以及或有资产和负债的披露。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与应计研究和开发费用相关的估计和判断、普通股的公允价值、评估中使用的判断

潜在的或有损失和基于股票的补偿。我们根据过往经验、已知趋势及事件及各种其他被认为在当时情况下属合理的因素作出估计，其结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非由其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

虽然我们的主要会计政策在本招股说明书其他部分的财务报表附注3中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策和估计对我们编制财务报表所使用的判断和估计最为关键。

应计研究与开发费用

我们已经与代工组织(CMO)达成了各种协议，未来还可能与临床研究组织(CRO)签订合同。作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计截至每个资产负债表日期的应计研究和开发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员和第三方沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们根据我们当时所知的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计研究和开发费用进行估计。我们定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们的应计研究和开发费用中的重大估计包括我们的供应商提供的与研究和开发活动相关的服务所产生的成本，但我们尚未收到发票。

我们根据我们对收到的服务和根据报价和与代表我们进行研究和开发的供应商(包括CMO)的合同所花费的努力的估计，应计与研究和开发活动相关的成本。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，并导致研发费用的预付款。将用于未来研究和发展活动的货物和服务的预付款在活动完成或收到货物时计入费用。我们在确定每个报告期的应计研究和开发负债时，会根据预计将提供服务的时间段和将花费的努力水平做出重大判断和估计。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付费用。

尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额太高或太低。到目前为止，我们对这类费用的估计与实际发生的金额之间没有实质性差异。

或有事件

当一项负债很可能已经发生，并且相关损失的金额可以合理估计时，应计项目被记录为或有损失。本公司每季度评估法律程序和其他可能导致先前应计负债金额增加或减少的事态发展。考虑到评估时已知的事实，本公司确定潜在损失是否被认为是合理的可能或可能的，以及它们是否可以估计。基于这一评估，本公司对披露要求进行了评估，并考虑了财务报表中可能的应计项目。

认股权证

本公司在厘定已发行认股权证的会计分类时，首先会根据ASC 480-10“兼具负债及权益性质的若干金融工具的会计处理”(“ASC 480-10”)评估权证是否符合负债分类，然后再根据ASC 815-40“实体本身权益衍生工具及对冲合约”(“ASC 815-40”)评估权证是否符合负债分类。

根据ASC 480-10，如果认股权证是可强制赎回的，发行人有义务通过支付现金或其他资产来结算权证或相关股份，或者必须或可能通过发行可变数量的股票来结算，则认股权证被视为负债分类。

如果认股权证不符合ASC 480-10下的负债分类，本公司将评估ASC 815-40下的要求，该要求规定，要求或可能要求发行人以现金结算合同的合同是按公允价值记录的负债，无论发生触发净现金结算特征的交易的可能性如何。如果认股权证不需要根据ASC 815-40进行负债分类，为了完成股权分类，公司将评估认股权证是否与其普通股挂钩，以及认股权证是否根据ASC 815-40或其他适用的GAAP分类为股权。在作出所有相关评估后，公司将权证归类为负债或权益。负债分类认股权证必须在发行之日和随后的会计期间结束日按公允价值入账，发行日之后的所有公允价值变动均记为其他收入(费用)的组成部分，并在经营报表中净额入账。股权分类认股权证于发行日按公允价值入账，发行日后确认的公允价值无变动。

基于股票的薪酬

该公司根据奖励的估计授予日公允价值，在必要的服务期内向雇员和非雇员支付基于股票的补偿。对具有分级归属时间表的员工的股票奖励，使用加速归属法，在奖励的每个单独归属部分的必要服务期内，以直线为基础予以确认。

该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计股票期权授予的公允价值，计算基于股票的奖励的公允价值时使用的假设代表管理层的最佳估计，涉及内在不确定性和管理层判断的应用。

预期期限-期权的预期期限是指根据简化方法，公司基于股票的奖励预期未偿还的期间，即从归属到合同期限结束的半衰期。

预期波动率-波动率是衡量公司股价在一段时间内的历史波动或预期波动(即预期波动率)的程度。由于缺乏公开市场交易公司普通股的充分历史，以及缺乏足够的公司特定历史和隐含波动率数据，公司根据可比公司的历史普通股交易价格计算预期条件下的股价波动率。在这些分析中，该公司选择了具有可比特征的公司，包括企业价值、风险概况和在行业中的地位。

普通股公允价值-由于首次公开募股前公司普通股缺乏活跃的市场，公司在首次公开募股前授予的股票期权相关普通股的公允价值在每个授予日进行估计，并在独立第三方估值专家的协助下确定。这些估值所依据的假设代表管理层的最佳估计，其中涉及固有的不确定性和管理判断的重要水平的应用。新股发行完成后，每股普通股的公允价值以纳斯达克资本市场报告的公司普通股收盘价为准。

风险-免费利率-该公司根据美国国债的隐含收益率计算无风险利率，剩余期限与估计的预期期限相称。

预期股息-公司从未宣布或支付其普通股的任何现金股息，也不打算在可预见的未来支付现金股息，因此在其估值模型中使用预期股息率为零。

本公司在发生股权奖励没收时予以确认。

普通股公允价值

为了在首次公开招股前发行股票期权时厘定本公司普通股股份的公允价值，并计算其基于股票的估计薪酬支出，其董事会考虑了第三方估值的意见，其中包括本公司普通股的同期估值。鉴于首次公开招股前本公司股本并无公开交易市场，本公司董事会已作出合理判断，并考虑多项客观及主观因素，以确定本公司普通股及优先股公允价值的最佳估计，包括：

•        我们的优先股相对于我们普通股的价格、权利、优惠和特权；

•        我们的业务、财务状况和经营结果，包括影响我们经营的相关行业趋势；

•        在当时的市场条件下，实现流动性事件的可能性，如首次公开募股或IPO，或出售我们公司；

•        我们的普通股缺乏市场性；

•        可比上市公司的市场表现；

•        美国和全球经济和资本市场状况和前景；以及

•        普通股估值方法。

在估计本公司普通股的公允市值时，其董事会首先使用公认的估值方法确定其业务的权益价值。

本公司聘请第三方估值专家进行估值，该评估以其最近的优先股融资为起点，并基于Backsolve方法确定公司的股权价值，使用期权定价方法(OPM)基于市场法计算隐含价值。公司的股权价值是使用OPM来分配的，以估计公司股权类别的公平市场价值。

新股发行完成后，每股普通股的公允价值以纳斯达克资本市场报告的公司普通股收盘价为准。

关于市场风险的定量和定性披露

根据交易法第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项目所要求的其他信息。

《就业法案》

JOBS法案第107条还规定，“新兴成长型公司”可以利用证券法第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期来遵守新的或修订的会计准则。换句话说，“新兴成长型公司”可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用这一延长的过渡期。

根据最近颁布的《就业法案》，只要我们仍是一家“新兴成长型公司”，我们就会采取其他措施：

•        豁免萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条的规定，该条款要求我们的独立注册会计师事务所提供一份关于我们财务报告内部控制有效性的证明报告；

•        允许在根据《交易法》提交的委托书和报告中省略详细的薪酬讨论和分析，而是降低关于高管薪酬的披露水平；以及

•        不受上市公司会计监督委员会可能采用的任何规则的限制，这些规则要求强制轮换审计公司或补充审计师关于财务报表的报告。

尽管我们仍在评估JOBS法案，但我们目前打算利用部分或全部降低的监管和报告要求，只要我们有资格成为一家“新兴成长型公司”，包括延长遵守JOBS法案第102(B)节规定的新的或修订的财务会计准则的时间。除其他事项外，这意味着只要我们符合新兴成长型公司的资格，我们的独立注册会计师事务所就不需要提供关于我们财务报告内部控制有效性的证明报告，这可能会增加我们财务报告内部控制的弱点或缺陷未被发现的风险。同样，只要我们符合新兴成长型公司的资格，我们就可以选择不向您提供某些信息，包括某些财务信息和某些关于我们高管薪酬的信息，否则我们将被要求在提交给美国证券交易委员会的文件中提供这些信息，这可能会增加投资者和证券分析师评估我们公司的难度。因此，投资者对我们公司的信心和我们普通股的市场价格可能会受到实质性的不利影响。

截至2022年6月30日止三个月内的关联方交易

股票期权

2022年5月4日，公司薪酬委员会批准根据公司2022年股权激励计划向公司某些高管、董事会成员、员工和某些顾问授予股票期权。授予的股票期权共计694,540份，其中500,000份授予公司高管，所有这些期权的行权价均为6.45美元。

一次性奖金

董事长兼首席执行官Joe·埃尔南德斯

2022年5月6日，公司薪酬委员会批准向Hernandez先生一次性发放140,000美元奖金，以表彰Hernandez先生为公司首次公开募股所做的努力。

首席商务官兼秘书Erin Henderson

2022年4月4日，本公司薪酬委员会批准向韩德胜女士一次性发放100,000美元奖金，以表彰韩德胜女士为本公司首次公开募股所做的努力。

布斯特德索要信

2022年4月15日，公司收到了布斯特德的索要函(即索要函)。要求函声称，该公司违反了Boustead与该公司于2022年2月17日签订的与该公司首次公开募股有关的承销协议。要求函指，本公司于四月私募中委任Wainwright为配售代理，违反了根据包销协议授予Boustead作为配售代理的优先购买权，并因在四月私募中出售证券而违反根据包销协议完成首次公开发售后的12个月锁定责任。要求函要求该公司撤销4月份的私募。该公司尚未对要求函作出回应，Boustead迄今也没有提起任何法律诉讼。本公司已根据权威会计指引评估相关或有事项，并于2022年6月30日在简明资产负债表中记录约50万美元的应计亏损或有事项。虽然应计项目代表了公司的最佳估计，并包含了目前可获得的所有信息，但不能保证未来的季度或年度经营业绩不会受到这一意外情况的重大影响。

生意场

概述

我们是一家生物技术公司，专注于研究和开发变革性疫苗，以预防全球传染病。我们的多功能疫苗平台具有独特的分子特性，能够传递各种抗原，可用于开发单一或多靶点疫苗。我们的领先流感(流感)疫苗计划使用专利技术来识别具有交叉反应特性的特定表位或蛋白质，从而使通用流感疫苗的潜在开发成为可能。我们专注于开发能够诱导持久和长期免疫的新型疫苗。我们相信，我们的流水线和疫苗平台在开发下一代预防性疫苗方面是协同的，以改善全球的健康结果和生活质量。

我们的流水线包括由著名研究机构独家授权的新型候选疫苗。我们寻求开发能够对有害的病毒和细菌病原体提供持久免疫的疫苗，这些病原体会导致高度未得到满足需求的患者群体的感染。我们的独家许可协议包括有限变异性或ELV的专利流感表位，这些表位是由牛津大学的Sunetra Gupta博士和她的团队通过专有计算研究和发现过程确定的。我们的合作者是疫苗发现和开发的先驱。我们正在利用我们从辛辛那提儿童医院医学中心(CHMC)获得许可的诺如病毒壳和突起(S&P)纳米颗粒疫苗平台来探索这些流感ELV的开发。我们还在利用我们的平台开发一种疫苗，用于预防由诺沃克病毒和轮状病毒引起的胃肠炎。我们独家许可的肺炎链球菌疫苗候选来自圣裘德儿童研究医院。该疫苗旨在预防儿童中有害的中耳感染，目前正在开发适合儿童患者鼻腔给药的疫苗。我们利用我们的合作者的专业知识来探索和开发这些疾病的疫苗，这些疾病在全球范围内都是高度未得到满足的需求。

此外，我们在为我们的平台疫苗技术和产品组合寻找商业发展机会方面拥有专业知识。这既允许内部管道扩展，也允许从潜在许可合作伙伴那里产生非稀释性收入，以利用我们的发现引擎疫苗平台。有可能进行辅助或下一代治疗探索，以提高目前的护理选择标准。

接种疫苗被用作一种有效的方法，通过利用人体的自然防御系统来产生对感染的抵抗力或免疫力，从而保护个人免受有害疾病的侵袭(世界卫生组织，https://www.who.int/news-房间/q-a-详细信息/牛群-豁免权-封锁-和--新冠肺炎)。人体的免疫系统自然会产生抗体和细胞免疫来抵御外来病原体。疫苗引入或呈现这些外来病原体，促使人体免疫系统产生对病原体具有保护作用的反应，而不会使身体暴露在相关的致命或有害感染中(世界卫生组织，https://www.who.int/news-房间/q-a-详细信息/牛群-豁免权-封锁-和--新冠肺炎)。虽然疫苗通常能够提供对疾病的抵抗力，但许多传染病可能会进化或突变，导致传统疫苗的缺点，如每年重新配制。我们相信，我们的候选疫苗可以通过利用对特定或多种抗原的持久和长期免疫反应，提供当前护理标准的替代方案。

全球疫苗市场最近经历了显着增长，这是由于新兴市场对免疫和疫苗益处重要性的认识不断提高，以及推动进一步扩大全球市场的项目所致。例如，世界卫生组织(世卫组织)已采取主动行动，通过其全球疫苗行动计划和全球免疫远景和战略提高免疫意识。

因此，市场研究专业人士预测，到2028年，全球疫苗市场规模将达到737.8亿美元，在预测期内的复合年增长率为7.3%，这是受传染病流行率上升、政府增加疫苗生产资金以及日益重视接种疫苗的推动。

这种市场加速与该行业的各种战略交易相结合，包括近年来的合并和并购。主要市场参与者从战略上收购了初创公司和中型公司，以扩大其产品组合和服务范围。例如，2019年2月，Bharat Biotech收购了全球领先的狂犬病疫苗制造商之一ChIron Behring疫苗。此外，2018年10月，跨国专业公司Emergent BioSolutions

生物制药公司，以2.7亿美元收购了PaxVax，2017年7月，赛诺菲以6.5亿美元收购了蛋白质科学公司。这些公司支持其疫苗计划和管道的胃口反映了疫苗在国内和世界范围内医疗保健部门日益增长的重要性。

美国疾病控制中心(CDC)、其免疫实践咨询委员会(ACIP)和类似的国际咨询机构为儿童和成人制定疫苗建议。获得ACIP优先推荐的新的儿科疫苗几乎被普遍采用，获得优先推荐的成人疫苗被广泛采用。我们相信，我们的候选疫苗将处于有利地位，能够获得这些首选的建议，因为它们具有更长时间和更持久的免疫力，这可能会推动快速和重大的市场采用。

管道

我们的候选疫苗正在以一种可扩展的方式开发，旨在具有成本效益，并为患者提供长期感染病原体的好处。

FDA的监管审批过程既漫长又耗时，我们的候选疫苗的临床开发和监管审批可能会出现重大延误。我们的候选疫苗正处于开发的早期阶段，可能会在开发中失败或遭受延误，从而对其商业可行性产生实质性和不利的影响。我们可能无法完成我们的候选疫苗的开发或商业化，或者由于监管或其他不确定性而在这方面遇到重大延误。

战略

我们的目标是识别、发现和开发新的传染病预防性疫苗。我们战略的关键要素包括：

•        通过IND投资推进我们的新型疫苗流水线计划的开发-正在启用活动和I期临床研究。

•        我们计划推进我们的主要疫苗项目：流感、肺炎链球菌诱导的AOM诺如病毒-轮状病毒和诺如病毒-疟疾。

•        我们的许可候选疫苗是根据以下标准精心挑选的：预防性长期疫苗的重大未得到满足的医疗需求领域；强大的科学基础和既定的临床和监管途径；明确的竞争格局和潜在的未来商业机会；以及许可证排他性。

•        优先研究和开发我们的主要流感候选疫苗BWV-101和BWV-102通过第一阶段。

•        我们的目标是开发一种通用的流感疫苗，可以预防所有流感病毒株，包括大流行病毒株。与牛津大学和CHMC合作，我们正在评估候选疫苗，以寻求刺激持久和广谱免疫原性的最佳发展道路。

•        我们将利用我们从BWV-102开发中获得的临床前和临床经验来加快BWV-101计划的发展。我们期望收集的生产和临床数据将为通用候选疫苗的开发提供宝贵的见解。

•        最大限度地利用我们的合作者的价值，第三-派对卖家。

•        我们将结合纪律严明的业务战略，进一步扩大与现有合作者的潜在协同效应。

•        部署和扩展我们专有的诺沃克病毒标准普尔纳米颗粒平台。

•        我们的免疫原性多用途疫苗平台技术可以与一系列传染病制剂一起使用，以访问多种开发途径，并允许潜在的下一代生命周期管理，以扩大我们的渠道和追求业务发展机会。该平台有可能寻求现有药物的辅助疗法，并对现有疗法进行重新优化和配方，以防止多种抗原。

管理与历史

蓝水疫苗公司是由我们的首席执行官或首席执行官约瑟夫·埃尔南德斯于2018年10月创立的，最初目标是开发一种变革性的通用流感疫苗，以治疗和预防全球患者的感染。我们的初始技术获得了牛津大学的许可，为开发通用流感疫苗提供了一种新的方法。随后，我们的团队确定了其他候选计划和技术，以拓宽和多样化我们的疫苗流水线。

我们的董事长兼首席执行官埃尔南德斯先生是一位经验丰富的企业家、慈善家和经营者，在创建、建立和出售公司以及执行业务发展交易和获得私人和公共资本方面拥有广泛的技能，包括Digene、Noachim Terra和Blue Water Acquisition Corp.。埃尔南德斯先生负责我们最初一轮700万美元的种子融资，投资者包括CincyTech。除了我们的董事长兼首席执行官，埃尔南德斯先生还在克拉鲁斯治疗公司(纳斯达克：CRXT)的董事会任职至2022年8月，并在其他一些私营公司的董事会任职。随后，组建了一支由资深行业高管和顾问组成的团队，为我们不断壮大的传染病公司带来了宝贵的专业知识。

我们的首席财务官乔恩·加菲尔德拥有20多年的财务领导经验，包括在医疗保健公司的领导经验。加菲尔德先生定期为私募股权基金和私人持股公司提供咨询服务，自2021年2月以来一直担任Unity MSK的首席执行官，并从2021年9月担任Blue Water Vaccines Inc.的临时首席财务官，直到2022年2月我们首次公开募股完成，之后他成为我们的全职首席财务官。Erin Henderson是我们的首席商务官和公司秘书，他在领导战略交易、政府和利益相关者关系以及公司扩张方面拥有20多年的经验。此前，自2010年以来，她一直担任Aetos Group的董事总经理，这是一家为公共和私营部门提供服务的管理咨询公司。安德鲁·斯凯博是我们的生物运营主管，最近曾担任MedImmune/AstraZeneca的全球生物运营主管，之前曾在安进和基因泰克(现为罗氏)工作，负责与生物制药制造相关的大型资本项目的运营、工程、建设和验证。罗纳德·科布博士，我们的科学和发现部主管，最近担任Oology Bioservices(前身为纳米疗法)的首席科学官，之前曾在RTI Biologics和Berlex Biosciences工作。我们的技术战略主管Brian Price博士拥有20多年的成功产品开发经验和基于毒理学、分析以及治疗和疫苗开发项目的业务开发增长。

此外，我们的董事会成员在生命科学、商业和金融领域拥有广泛的专业知识。除了Hernandez先生，我们的董事还包括CincyTech首席执行官Michael Venerable、葛兰素史克流感业务前副总裁金伯利·墨菲、Oragenics公司(纳斯达克：OGen)首席执行官兼董事总裁总裁、克拉勒斯治疗公司(纳斯达克：CRXT)主席Simon Tarsh、具有生命科学经验的退休德勤咨询公司董事管理总裁Simon Tarsh及第一波生物制药公司(纳斯达克：FWBI)首席执行官兼董事长James Sapirstein。我们的科学顾问委员会成员包括牛津大学理论流行病学教授苏内特拉·古普塔(Sunetra Gupta)博士，他是全球传染病领域的领先声音；约翰·赖斯(John Rice)博士，他在鑫赛科技管理董事，拥有30多年的生物技术咨询经验。

在受到某些竞业禁止限制的情况下，我们的首席执行官约瑟夫·埃尔南德斯和其他关键人员在受雇于我们期间可以从事其他业务或投资项目。因此，他们可能会在各种商业活动之间分配时间方面存在利益冲突，并可能存在与我们的利益冲突的竞争性信托和金钱利益。风险因素-我们的首席执行官约瑟夫·埃尔南德斯和我们的首席财务官乔恩·加菲尔德担任其他公司的某些管理职位和董事职务，并可能将他们的时间分配给这些其他公司，这可能会导致他们在决定将多少时间投入到我们的事务以及与我们的利益冲突的潜在竞争性信托和金钱利益时产生利益冲突。有关我们高级管理人员、董事和其他人员的商务事务的完整讨论，请参阅“管理层-高级管理人员和董事”。任何此类额外的商业活动或风险投资都可能与我们的利益发生冲突。我们认为，任何这种潜在冲突都不会对我们开展行动的能力造成实质性影响。

我们的疫苗平台

BWV诺如病毒(11月)S&P纳米多用途疫苗平台

诺如病毒衣壳蛋白外壳(S)和突起(P)结构域、多价纳米粒子和聚合物/低聚物的生物工程提供了一个具有广泛应用的通用疫苗平台

我们刺激免疫系统预防传染病的方法

我们的S&P平台是由辛辛那提儿童医院医学中心感染科的两名研究人员Xi Jason酱博士和Ming Tan博士共同发明的。在CHMC进行的临床前研究提供了令人鼓舞的数据，支持我们的候选疫苗平台的进一步研究和开发。S&P平台将两个或更多免疫原组分，一个诺沃克病毒抗原加上至少一个额外的抗原，结合在一起，创造了新的结构。诺如病毒纳米颗粒增强了插入的抗原的免疫原性。S&P颗粒本身也充当抗原，其大小足以引发对外来物质的免疫反应。通过将诺沃克病毒纳米颗粒与来自其他传染病的一个或多个抗原结合，刺激免疫系统产生针对诺沃克病毒和额外抗原的抗体。

我们平台的关键要素

我们正在利用我们的颠覆性诺沃克病毒纳米颗粒平台，通过以下优势开发用于成人和儿童传染病预防的新型广谱疫苗：

•        灵活且可扩展的发现平台引擎。我们相信，我们能够设计和创造出用于广谱预防的稳定和可扩展的新型疫苗。通过这个平台的适应性，我们可能会机会性地扩大我们的渠道，并可能与第三方合作开发更多的疫苗和疗法。

•        成本-有效以及新型疫苗的快速生产。与使用其他更长生产时间的平台(如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞)的传统疫苗生产相比，我们有可能通过利用大肠杆菌表达平台来减少制造候选疫苗的成本和时间。我们已经通过动物免疫原性研究确定了这些纳米粒子的稳定和有效的生物工程，使用大肠杆菌表达，与其他需要真核表达系统的VLP相比，这可能提供成本节约和效率。(PharmPharmtics 2019，11,472；DOI：10.3390/PharmPharmtics11090472)。

•        多头-抗原以及病原体的能力。我们平台的关键特征之一是它能够同时携带多个抗原，从而创造出一种多靶点疫苗。它还提供了开发疫苗的机会，不仅可以预防病毒病原体，而且还可以预防细菌和潜在的寄生虫和真菌病原体。

•        治疗潜力。我们相信，我们的平台可能会为开发非传染性疾病治疗产品提供机会，例如被用作将药物运送到特定目标地点的载体或载体。

病毒衣壳蛋白负责病毒生命周期所必需的许多基本功能，如病毒附着和进入，因此在免疫人和动物后可以产生针对病毒感染的中和抗体。因此，病毒衣壳蛋白是预防病毒感染的有希望的疫苗靶点。事实上，各种衣壳蛋白纳米颗粒和复合体已经被开发出来，并用作非复制亚单位疫苗来对抗各种传染病。

与传统的需要培养传染性病毒粒子并与某些安全问题相关的减毒灭活病毒疫苗不同，由生物工程病毒衣壳蛋白衍生的非复制VLP疫苗不涉及感染剂，因此可能比传统疫苗更安全，制造成本更低。因此，VLP疫苗代表了下一代创新疫苗战略。

结构

•        NOV(VP1)衣壳结构由两个主要结构域组成：(I)N-末端外壳(S)结构域和(Ii)C-末端突起(P)结构域。S结构域构成衣壳的内壳，P结构域形成衣壳的二聚体突起。

•        诺如病毒衣壳的突起(P)与病毒多糖受体相互作用，附着在宿主细胞上，启动感染。

•        S结构域相互作用，并驱动大约60 nm VLP的自我形成。

•        P结构域具有同型相互作用，形成具有稳定病毒衣壳的二聚体突起的24 nm VLP。此外，它还可以形成低聚物或聚合物。

图1.    诺如病毒衣壳蛋白或病毒蛋白1(VP1)的谱系结构以及源自全长或截短VP1的各种纳米颗粒。图中显示了N-末端的壳(S)(绿色)和C-末端突出的(P)(深蓝色)结构域，中间有一个短的柔性铰链(浅蓝色)(氨基酸编号基于GI.1诺沃克病毒VP1)。(A)通过真核表达系统生产全长诺沃克病毒VP1，并自组装成病毒样颗粒(VLP)。(B)通过大肠杆菌表达系统产生的S或P结构域自组装成S或P纳米颗粒。

由于诺如病毒衣壳结构域的同型相互作用，CHMC的研究人员通过生物工程设计并生产了两种亚病毒纳米颗粒，24价P24和60价S60纳米颗粒，以及P衍生聚合物，作为针对不同病原体和疾病的多功能疫苗平台。

•        这些纳米颗粒和聚合物易于生产，高度稳定，具有极强的免疫原性，我们认为这使它们成为展示外来抗原的有吸引力的平台，自组装成嵌合纳米颗粒或聚合物作为疫苗候选。

•        有几项临床前研究表明，P24/S60嵌合疫苗候选可以显示不同的外来抗原和表位，如下表1和2所示。因此，可能有更多的候选疫苗作为人类疫苗进行进一步探索。(夏等人)ACS Nano 2018， 12, 10665−10682).

•        这种VLP和衣壳状纳米颗粒可能是对抗相应病毒病原体的优秀候选疫苗，因为它们可以保留一系列忠实地模仿天然病毒粒子的抗原表位，并且这些重复的病毒抗原和表位在动物和人类宿主中激发强大的免疫反应。此外，这种高度免疫原性的亚病毒纳米颗粒也可以作为多功能平台，能够展示外源抗原，以提高免疫反应，促进针对各种病原体和疾病的新型疫苗的开发。

•        P24 VLP纳米颗粒和聚合物由正宗的诺沃克病毒抗原组成，并保留了诺沃克病毒的特异性分子模式，这使其成为对抗诺沃克病毒的优秀候选疫苗。

•        此外，纳米颗粒和聚合物的自我形成、高稳定性、多价性和高免疫原性的性质被在生猪模型和小鼠模型上进行的动物研究所证明，结果包括在此，纳米颗粒和聚合物使它们成为展示外来抗原的强大疫苗候选平台，从而使嵌合纳米颗粒成为对抗进一步病原体和疾病的候选疫苗。

我们的多功能疫苗平台是一个强大的发现引擎，并具有广泛的应用，使用S60和P24纳米颗粒来靶向多种病原体和疾病。

P24纳米颗粒还被用于展示多个病毒表位，以增强新型亚单位疫苗开发的免疫原性，见下文表1。这些表位包括流感病毒基质2(M2)蛋白的M2e表位和HA2蛋白的B细胞表位，肠道病毒71(EV71)的VP3的B细胞表位，人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的4E10和10E8表位等。

表1.诺沃克病毒纳米粒子和聚合物作为疫苗候选和展示外来抗原和表位的平台的摘要。

注：EV71，肠道病毒71；HIV-1，人类免疫缺陷病毒1型；HEV，戊型肝炎病毒；AST，星状病毒，NOV，诺沃克病毒，P，突出结构域；P+，末端连接的半胱氨酸多肽，可自组装成寡聚体；PP，P颗粒；GI，诺沃克病毒基因I组；GII，诺沃克病毒基因II。详情见正文。

S60纳米粒子作为多功能疫苗平台的研究

最近的技术已经使用具有稳定表达和自组装的大肠杆菌系统来产生S纳米颗粒。S纳米颗粒具有裸露的C-末端柔性铰链部位，为展示外来抗原提供了理想的融合部位。

CHMC的研究人员开发了一种技术，使用简单的细菌表达系统高效地生产出均匀的60价NOV S60纳米颗粒。这是通过利用NoVVP1 S结构域的同型相互作用(天然地构建NOV衣壳内壳)以及分别稳定S结构域蛋白质和增强S结构域之间的相互作用来实现的。具体地说，我们引入了R69A突变来破坏天然外壳表面暴露的蛋白酶裂解位点，否则会导致S蛋白的容易降解。此外，我们引入了三个半胱氨酸突变(V57C/Q58C/S136‘C)，以在属于两个相邻S结构域的两对空间紧密残基之间建立S结构域之间的二硫键。这大大提高了由简单的大肠杆菌系统产生的自组装S60纳米颗粒的稳定性和产量。标准普尔平台的共同发明者谭明明和他在CHMC的研究团队发布的数据支持了以下几点。

•        我们技术的一个重要特点是合理地引入分子间二硫键来稳定S60纳米颗粒。这种方法也可以用来稳定其他病毒蛋白颗粒或复合体。

•        60个自由暴露的C-末端是促进S60纳米颗粒成为有用的疫苗平台的关键特征。通过重组DNA技术，外源抗原或表位可以通过柔性连接子简单地融合到S结构域的末端。

•        在细菌表达系统中产生的均一的60价NOV VLP或S颗粒以前从未被生产过。

•        重要的是，我们的S60纳米颗粒保持了天然构象，具有真正的抗原性；因此，我们的NOV S60纳米颗粒技术代表着重大的生物工程进步，因为以前从未通过表达系统生产出均匀的60价NOV VLP或S颗粒(Xia等人)。ACSNano 2018年，12,10665−10682)。

•        疫苗颗粒的统一复杂性和大小是疫苗产品质量控制的重要因素，因为复杂性和大小的不同将导致疫苗免疫结果的不同。

将几种抗原融合到S60纳米颗粒上的广泛应用，基于CHMC进行的以下多项研究(Xia等人。ACES Nano 2018年，12,10665−10682)

CHMC已经能够通过相同的连接子将S60纳米颗粒的几个抗原融合到相同的暴露的S结构域的C-末端。它们包括(1)轮状病毒(RV)表面刺突蛋白VP8*；(2)H7N9甲型流感病毒血凝素(HA)的HA1抗原或受体结合结构域(RBD)(223个氨基酸)；(2)疟疾寄生虫环子孢子表面蛋白(CSP)的TSR抗原(67个氨基酸)；(3)戊型肝炎病毒的突出结构域抗原(187个氨基酸)；(4)RV VP8*抗原的较长版本(231个氨基酸)；(5)小鼠轮状病毒(MRV)EDIM株的VP8*抗原(159个氨基酸)(表1)。凝胶过滤和/或EM显示了这些融合蛋白的颗粒形成(表1)。此外，他们还表明，S60纳米颗粒展示的HA1和MRV VP8*抗原分别诱导的HA1和MRV VP8*特异性抗体效价显著高于游离HA1或MRV VP8*抗原(表2)。

表2.S60纳米颗粒显示的抗原列表

____________

a        含有受体结合位点的HA1抗原是H7N9甲型流感病毒血凝素(HA)的头部部分。

b        TSR/CSP抗原是不动子孢子虫主要表面蛋白(CSP)的C末端部分，在恶性疟原虫宿主细胞入侵过程中起关键作用。

c        轮状病毒VP8*全长抗原是人P。[8]轮形病毒。

d        小鼠轮状病毒VP8*抗原是构成小鼠轮状病毒EDIM株刺突蛋白头部的VP8*蛋白的核心部分。

e        HEV突出区抗原是戊型肝炎病毒衣壳突出区的一部分。

f         S60纳米颗粒展示抗原的免疫增强作用在小鼠身上进行了测量，并以游离单体抗原作为对照进行比较。“ND”=未确定。

S60纳米颗粒可用作多价疫苗平台(Xia等人)。ACES Nano 2018年，12,10665−10682)

•        我们认为，自组装的具有60个灵活暴露的S结构域C-末端的多价S60纳米颗粒是一种理想的抗原呈递和免疫原性增强的疫苗平台。

•        这一点得到了研究的支持，研究表明，当Hisx6标签通过连接子融合到S结构域的铰链上时，融合蛋白自我形成S60纳米颗粒。

•        构建了一个嵌合体，并通过CyroEM密度图证实了这一点，S60纳米颗粒展示了轮状病毒的主要中和抗原60 RV(轮状病毒)VP8*蛋白。S60-VP8*粒子易于制备，稳定性高。该嵌合纳米颗粒在小鼠(n=6)中对展示的VP8*抗原的免疫球蛋白或免疫球蛋白(IgG)反应高于可溶性VP8*抗原。完成了小鼠血清实验，分析了疫苗接种组和对照组的中和活性。两组间的统计差异为(*P

•        通过电子显微镜观察和ESI-MS分析，验证了轮状病毒表面刺突蛋白VP8*作为S60纳米粒子的可行性。S60-VP8*颗粒在接种后的小鼠(n=6)血清中表现出更强的阻断作用(P=0.0003)(Xia等人)。ACSNano 2018年，12,10665−10682)。

•        与游离抗原的单价表位相比，多价VLP平台上抗原的多价B细胞表位和T细胞表位分别在动物和人类中诱导更强的体液和细胞免疫反应。因此，多价VLP平台可能会增加所展示抗原的免疫原性。完成了小鼠血清实验，分析了疫苗接种组和对照组的中和活性。两组间的统计差异为(*P

图2。    S60-VP8*颗粒增强对所展示的RV VP8*抗原的免疫原性。将相同剂量/剂量的S60-VP8*颗粒、游离VP8*抗原和不含VP8*的S60纳米颗粒分别给予小鼠(N=6)，然后测定VP8*特异性免疫球蛋白应答(A)、对RV VP8*-糖链配体相互作用的50%阻断效价(BT50)以及在培养中对RV感染/复制的中和活性

产生的小鼠抗血清的细胞。(A)分别由S60-VP8*颗粒、游离VP8*抗原和S60纳米粒诱导的VP8*特异性免疫球蛋白应答/滴度。(B)用相同的三种免疫原免疫小鼠血清，分别检测BT50与RVVP8*−配体的相互作用。(C)分别用相同的三种免疫原免疫后的小鼠血清中和培养细胞中RV感染/复制的活性。所有实验均以稀释剂(PBS)免疫后的小鼠血清作为阴性对照。

P24纳米颗粒作为多功能平台(Tan等人纳米医学，2012年。7.6、1-9)

诺如病毒VLP的晶体结构表明，P结构域参与了病毒表面形成二聚体突起的强二聚体相互作用。在五重轴上也观察到P结构域的寡聚相互作用，以进一步稳定衣壳结构。当使用大肠杆菌系统表达P结构域蛋白时，它自组装成P二聚体，以及24价P纳米颗粒，P24。P二聚体和P24纳米颗粒可以根据P结构域蛋白的浓度动态交换，这表明在这个阶段组装的P24颗粒是不稳定的，很容易分解成P二聚体。为了促进P24纳米颗粒的形成，通过将含有半胱氨酸的多肽融合到P结构域的末端，引入了P结构域之间的二硫键。在P24纳米颗粒组装过程中，半胱氨酸斑块被带到P24纳米颗粒的中心，导致空间上的紧密接触，从而形成P结构域间的二硫键，从而显著稳定了P24纳米颗粒，使其不能再分解回到P二聚体中。

•        使用大肠杆菌表达系统可以比VLP更快、更低的成本生产P24纳米颗粒。

•        VLP和P24纳米粒在没有佐剂的情况下都能产生天然免疫、体液免疫和细胞免疫。

•        该平台可用于展示外源抗原、表位和病毒病原体及非传染性疾病。

•        研究已经证明了使用使用这种方法开发的二价或三价候选疫苗对流感、轮状病毒和诺沃克病毒的免疫反应，并指出了开发通用流感疫苗的潜力。下面提供了流感和轮状病毒的临床前研究，以支持我们的候选疫苗计划。看--我们的传染病疫苗候选疫苗。

我们的传染病候选疫苗

传染病是世界范围内主要的死亡原因之一。传染病是由微生物或病原体引起的，包括感染个人并导致疾病的病毒、细菌、真菌和寄生虫。疾病通常会引起高烧、炎症或其他症状。虽然一些疾病可以用药物或疗法治疗，但一些感染性病原体会演变成对常用药物(如抗生素)产生抗药性，并可能变得难以控制。传染病可以在人与人之间传播，也可以通过昆虫或其他动物传播。在许多情况下，疫苗被用来在没有感染的情况下诱导保护性免疫反应，使个人对特定传染病产生免疫力。

BWV-101：全球通用流感和BWV-102 H1流感

该公司的主要疫苗计划专注于开发变革性和新型流感疫苗：BWV-101用于流感疫苗，以提供对H1、H3和B型流感感染的保护；BWV-102用于仅用于H1的疫苗。这个项目是由牛津大学授权的，所有相关的研究都是为了支持我们的假设。我们的目标是开发一种疫苗，通过针对流感病毒的特定部分来预防所有通常感染人类的流感病毒株，这些流感病毒在流感株之间的变异性有限，并诱导强大的保护性免疫反应。这一POC将通过研究不同流感毒株H1、H3和B型流感的交叉反应来开发BWV-101。BWV-101疫苗候选可能提供一种治疗益处，消除每年接种疫苗的需要，重新配制疫苗，并为全球数百万人提供长期广泛的流感保护(Thompson等人)。自然通讯。2018年。9：385)。

流行性感冒

流感是一种呼吸系统的病毒感染，会导致感染者出现某些症状，包括发烧、肌肉酸痛、流鼻水、咳嗽、充血、头痛和疲劳。这四种流感病毒包括A型、B型、C型和D型。A型和B型流感病毒被称为人类流感病毒，它们是每年季节性流感流行的主要原因。A型流感病毒进一步分为两个亚型，根据两种病毒表面蛋白血凝素(H)和神经氨酸酶(N)的不同而命名。C型和D型流感疫苗接种的优先级较低，因为C型病毒会在人类中引起轻微的呼吸道疾病，与人类流行病无关，而D型病毒主要影响牛，并不知道会导致人类(https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm).

图3.    这张图显示了流感病毒的类型，包括两种类型的流感病毒(A、B)，这两种病毒导致了大多数人类疾病，并导致每年的流感季节。甲型流感病毒进一步分为亚型，而乙型流感病毒进一步分为两个谱系：B/Yamagata和B/Victoria。

开发一种新的通用流感疫苗作为预防疗法是一项尚未得到满足的重大需求。流感是一种主要的呼吸道病原体。世界卫生组织估计，全球每年估计有10亿例流感感染病例，其中300-500万例重症病例，29万-65万人与呼吸道相关的死亡。这一估计没有考虑其他疾病的死亡人数，如心血管疾病，这些疾病可能与流感有关。许多专家认为，下一次流感大流行可能会对全球健康构成毁灭性威胁。流感死亡率在幼年和老年人群中最高。

2018年，全球流感疫苗市场价值39.6亿美元，预计到2026年将达到62亿美元，2019年至2026年的复合年增长率为5.9%。目前，预防流感的标准护理和最有效的预防措施是每年接种疫苗。世界卫生组织估计，全球每年用于流感疫苗的费用约为40亿美元。然而，流感也是旷工的主要原因，导致美国每年估计损失870亿美元的生产力。流感疫苗接种包括每年注射减毒或灭活(死亡)的流感病毒，以针对当前流行的或预期的季节性流感病毒株的抗体的形式诱导体液免疫。通过接种疫苗诱导产生抗体的B细胞使免疫系统能够保护身体免受冬季流行的流感病毒的侵袭。

每年一次的季节性流感疫苗是帮助预防流感的最好方法。接种疫苗已被证明有许多好处，包括降低儿童患流感、住院甚至与流感相关的死亡的风险。疾控中心建议在2020-2021年流感季节使用任何获得许可的、适合年龄的流感疫苗，包括灭活流感疫苗(IIV)、重组流感疫苗(RIV)或减毒活流感疫苗(LAIV)。没有人表示对任何一种流感疫苗比另一种更有偏好。

三价和四价流感疫苗都将可用。三价疫苗配方将包括A(H1N1)pdm09、A(H3N2)和B/Victoria。四价疫苗配方包括A(H1N1)pdm09、A(H3N2)和B/维多利亚，外加B/Yamagata(https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm).

(1)目前的流感疫苗诱导的抗体针对的是高度可变和有严重缺陷的病毒区域，因为必须每年接种，

(2)通常只向50%接受保护的个人提供保护；以及

(Iii)需要每年更新，并在流感季节前6个月重新配制，以使随后在适用的“流感季节”流行的毒株不受疫苗的保护。

我们专有的表位发现

使用我们从牛津大学获得独家许可的技术，我们正在开发一种通用的流感疫苗。我们的独家许可协议包括有限变异性或ELV的专利流感表位，这些表位是由牛津大学的Sunetra Gupta博士和她的团队通过专有计算研究和发现过程确定的。我们已经获得了用于我们候选疫苗的交叉保护表位的知识产权，这些表位是通过牛津大学独特的计算发现过程开发和识别的。牛津大学通过计算分析产生的数据表明，流感的抗原进化仅限于病毒的某些区域，这些区域便于与宿主细胞结合和进入，这些有限的抗原变异性区域具有天然的免疫原性，因此可用于发展对流感病毒的普遍免疫力。我们已经确定了在整个历史上(自1918年以来)流传的H1流感的有限变异性表位，并成为理想的疫苗靶标，并完成了对H3和流感B毒株的类似表位的类似分析，这些表位将用于生产我们的主要候选疫苗BWV-101，作为流感感染的通用疫苗。由于甲型H1流感大流行前的H1表位具有交叉反应的性质，我们还在致力于开发独立的H1疫苗(BWV-102)。这些表位能够使用我们的VLP平台技术被配制成候选疫苗，并可以通过合作伙伴关系使用其他疫苗技术进行评估，以加快潜在疫苗的开发或探索辅助疗法(Thompson等人)。自然通讯。2018年。9：385)。

图4。    目前的流感疫苗目标。

抗原性漂移(Thompson等人自然通讯。2018年。9：385)

单个构象表位的长度通常为8到15个氨基酸，在极端情况下(每个变化都会产生一个逃逸突变)，从理论上讲，从208到2015年，单个表位可能会以不同的方式变化。因此，像流感这样高度可变的病毒应该能够在随后的每个季节以无数种方式变异。这将不可避免地导致基因多样性的爆炸性增长和大量的流通菌株。

然而，似乎有一个限制流感如何演变的限制，导致单个或有限数量的毒株在每个季节占据主导地位。2007年，苏内特拉·古普塔带领牛津大学的一组研究人员发表了一个专有的数学模型，提出了单一菌株的优势，通常可以看到

每年在世界范围内，可以用“有限变异性”表位存在的假设来解释(抗原性漂移假说)。该模型假设，虽然流感病毒株存在大量突变，但这种变异性发生在病毒的特定部分，而某些表位需要保持相对不变，其变异性更有限，才能使病毒感染个体，从而澄清流感为什么不像人们通常认为的那样可变。

抗原漂移假说图解

图5。    在H1Ha的头部区域中识别变异性有限的位置。

B、c    变异性最低的ABS位置包含位置147，位置147显示为黄色，位置的其余部分显示为红色。

d       大流行前和大流行后的系统发育树突出显示了长方形H1N1，其尖端根据有限变异性表位的构象(以下称为OREO)着色。请注意，1977年重新引入H1N1流感涉及一种以前在1949/50年传播的毒株。

抗原漂移假说表明，有限变异性表位的存在调节了人群对流感病毒株的免疫力。当一种特定的流感毒株在人群中传播时，就会诱导对特定表位模式的免疫。这导致病毒通过其有限的抗原构象库改变其抗原构象和循环。然而，群体免疫也会因群体内的出生和死亡而发生变化(即群体中经历和发展了对某些构象免疫的个人死亡)。这允许先前的表位构象重现。对这些有限变异性表位的群体免疫力的丧失导致了流行病的出现(Thompson等人。自然通讯。2018年。9：385)。

牛津大学的科学家已经确定了驱动流感免疫的天然抗原区，方法是使用分析方法评估来自不同年龄段人类的这些抗原区的血清，ELISA显示对ELV的周期性交叉反应。假型微中和数据揭示了表位识别的循环模式。对儿童血清的研究被用来检测抗体，并证明6至12岁的幼儿对历史上流行的流感毒株具有免疫力，这些毒株在他们出生前许多年就传播了，他们永远不可能接触到，其中一种最后一次传播是在1934年。对各种历史病毒中已识别的变异有限的区域进行突变，消除了保护性免疫。此外，如下所示，用流感病毒的这些区域接种小鼠产生了与在儿童中观察到的相同的免疫反应。例如，接种了2006年或1977年流行的流感病毒区域的小鼠，用一种上一次传播的病毒保护小鼠免受流感的感染，这种病毒复制了6至12岁儿童的免疫力。自然通讯。2018年。9：385)

图6。    使用嵌合HA构建的序贯疫苗接种。用H6、H5和H11HAS的2009-样(蓝色)、2006-样(红)、1995-样(橙色)、1977-样(绿色)和1940-样(粉红色)表位序列依次免疫5组小鼠。另外两个对照组依次接种H6、H5和H11构建体，没有任何序列被替换到HAS(免疫对照组)。另外两组接受模拟疫苗接种(未接种对照组)。C、d、f、g假型微中和分析使用21周时出血量为0.5μl的血清。试验组和对照组的误差条均值为±s.e.m.n=6。提供的值是两次重复的平均值

这项工作表明，仅用H1流感有限变异性的一个区域的四个变种接种就能够诱导对所有历史的H1流感毒株的免疫。随着时间的推移，这些区域周期性地出现和消失，接种所有可能的变种疫苗也有望提供对未来流感病毒株的保护。由于二硫键之间存在受体结合位点和小的α螺旋结构，已识别的表位的可变性受到限制。

以下研究结果构成了我们候选流感疫苗的基础：

1.流感病毒内存在处于强烈免疫选择下的变异性有限的表位。

2.这些表位推动了流感病毒的抗原进化。

3.这些表位在有限数量的不同构象之间循环。

4.变异性有限的表位将成为理想的疫苗靶标。

BWV-101：通用流感疫苗

我们开发一种新型、通用的流感疫苗，通过针对特定的有限变异性表位来预防和保护人类流感病毒株和潜在的大流行病毒株，方法包括以下步骤和过程。

我们正在探索开发一种流感疫苗，利用标准普尔纳米颗粒来确定我们ELV的最有效和最高效的呈现方式，并利用CHMC提供的带有H1流感抗原的通用标准普尔纳米颗粒疫苗平台。临床前小鼠(无轮状病毒特异性抗体的BALB/c小鼠，n=5-7)的挑战研究将流感的尖峰蛋白M2e插入P粒子环；显示接种疫苗的小鼠在注射致死剂量的流感时获得100%保护(Tan等人。《病毒学杂志》，2011年1月，第753-764页)。这种双重方法将使我们在进一步开发和制造BWV-102计划并将其用于BWV-101的开发时获得有价值的信息。我们目前正在对ELV进行评估，以确定最有效和最高效的抗原呈递途径。此外，我们目前正在优化H3和流感B的抗原，将其包括在已确定的H1抗原中，以最终确定我们的通用流感疫苗配方。

我们正在使用现有的制造方法，包括大肠杆菌发酵来生产我们的嵌合蛋白，以降低成本，提高我们疫苗制造过程的效率和可扩展性。这些抗原将由一种可在大肠杆菌中产生的专有病毒样颗粒(VLP)显示(PharmPharmtics 2019，11,472；DOI：10.3390/PharmPharmtics11090472)。我们的研究和发现模型使用生物信息学和系统发育分析来确定变异性有限的表位的可能位置，然后通过实验确认它们的存在。

到目前为止，我们已经确定了H1、H3和B型流感的天然免疫原性表位。生物信息学研究和湿实验室研究表明，这些表位，特别是H1N1，以及我们疫苗的嵌合支架结构，由于在其他毒株如H10N3(禽流感)和大流行毒株包括H5NX、H7NX和H9NX中诱导广泛的交叉反应抗体而诱导免疫。H9NX(Thompson et al.自然通讯。2018年。9：385)。因此，我们预计H1N1疫苗的开发将是优先事项，因为它具有高度的交叉反应优先事项。

BWV-102单株H1疫苗

我们正在开发我们的H1独立流感预防产品BWV-102，以应对潜在的大流行人畜共患病H1毒株，特别是科学家确定并于2020年6月报告的G4 EA H1N1毒株，作为下一次大流行的潜在毒株。BWV-102正在使用牛津大学团队确定的H1 ELV进行开发。虽然该产品旨在保护免受任何H1病毒株的感染，但也有可能交叉保护免受H5和H10病毒株的感染。临床前研究是在Balb C小鼠(n=6)中使用Prime-Boost-Boost方案进行的(Thompson等人。自然通讯。2018年。9：385)。拟议的I期临床研究将采用这种Prime-Boost方案；然而，候选疫苗的单剂可能会用Prime-Boost剂量或单剂提供对当前和历史上的H1毒株的保护。

据2020年报告，G4EAH1N1毒株是中国猪群中最流行的流感病毒株。该菌株于2016年首次被发现，中国科学家通过他们的生猪监测项目对其进行了监测。该毒株的基因来自猪、禽和人类病毒的混合，包括2009年H1N1流感大流行病毒的基因。目前，G4EA H1N1毒株不能在人与人之间传播，然而，科学家假设很有可能发生毒株重组，这可能使人与人之间的传播成为可能。目前流行的H1N1流感毒株可能会对G4EA H1N1感染引起的疾病提供一些保护。

在Balb-C小鼠(n=6)中评估了BWV-102 ELV诱导免疫反应和抵御历史毒株异源攻击的能力(Thompson等人)。自然通讯。2018年。9：385)。我们目前正在结合S60颗粒、P24颗粒和目前正在开发的专利VLP来评估ELVS，以确定最有效和最高效的抗原呈递途径。该产品的制造预计将在大肠杆菌(PharmPharmtics 2019， 11,472；DOI：10.3390/PharmPharmtics11090472)。我们预计2022年上半年VLP演示评估的结果。

BWV-201肺炎链球菌疫苗

我们的BWV-201候选疫苗是一种不依赖血清型的减毒活疫苗，其早期数据支持进一步研究，以寻求针对肺炎链球菌所致急性中耳炎(AOM)的长期预防性鼻内疫苗。我们从圣裘德儿童研究医院获得了新型肺炎链球菌减毒活株的许可，作为一种潜在的非血清型疫苗。

这种疫苗有可能为AOM提供一种长期的、领先的替代疗法，并随后引入一种新的预防性护理标准。开发一种新的疫苗可以消除感染病毒带来的潜在短期痛苦和/或长期有害副作用。AOM的并发症包括成人的感觉神经性听力损失，或SNHL，但与儿童的危害更相关。

来自圣裘德的研究人员开发了一种肺炎链球菌，这种菌株的毒力大大降低，但可以瞬时在鼻咽腔定植，诱导免疫反应，显著降低AOM和鼻窦炎的发生率，这在动物模型中得到了证明。我们的疫苗生产是一个简单的过程，只在下游过程中利用整个新型减毒细菌的纯化和浓缩步骤，因此与常用的多糖或结合疫苗相比，显著减少了生产时间和成本。

根据美国儿科学会的信息，美国每年报告的AOM病例超过500万例，导致约3000万次就诊和1000多万张抗生素处方。在美国，AOM是用抗生素治疗的最常见的疾病，引起AOM的微生物对抗生素耐药性的增加引起了研究人员的关注。

支持需要一种新型预防性疫苗的其他统计数据：

•        全球AOM发病率为10.85%，即每年7.09亿例，其中51%发生在5岁以下儿童(童某等人)。BMC Health Serv Res.2018；18：318)。

•        到3岁时，全球80%的儿童预计至少会有一次AOM发作。(Vergison A，《柳叶刀》感染疾病。2010年3月；10(3)：195-203。DOI：10.1016/S1473-3099(10)70012-8PMID：20185098。)。

•        目前AOM的治疗是通过抗生素处方进行的，超过80%的会诊都是通过处方进行的。(Haggard，M.EUR J Pediatr 170,323-332(2011)。Https://doi.org/10.1007/s00431-010-1286-4).

•        即使在2010年引入肺炎球菌结合疫苗(PCV13)后，美国仍有26%-36%的AOM病例是由肺炎链球菌引起的。(小Casey，Kaur R，Friedel VC，Pichiccho ME。2008年至2010年纽约州罗切斯特市急性中耳炎病原体调查。《儿科传染病》2013；32(8)：805-809。DOI：10.1097/INF.0b013e31828d9acc)。

•        据估计，全世界有30-50%的肺炎链球菌引起的急性呼吸窘迫综合征病例。(伯根费尔茨C，哈坎森美联社。Curr Otorhinolaryngol Rep.2017；5(2)：115-124DOI：10.1007/s40136-0170152-6.EPub 2017年5月20日。PMID：28616365；PMC5446555。)

•        据估计，仅在美国，每年用于AOM治疗的费用就高达43亿美元。童山，BMC Health Serv Res.2018年5月2日；18(1)：318.电话：10.1186/s12913-0183139-1。PMID：29720156；PMC5932897。

目前儿童AOM的护理治疗标准依赖于抗生素。未经抗生素治疗的儿童AOM的消失率为81%，而使用抗生素治疗的AOM消退率为93%。儿童AOM的抗生素治疗有局限性，包括30天内复发。

疾控中心建议2岁以下的儿童和65岁以上的成年人接种广泛的肺炎球菌疫苗。疾控中心还建议2至64岁的儿童和成年人接种疫苗，要么以前没有接种过疫苗，要么部分接种过。目前有两种疫苗在美国和其他国家获得批准：Prevnar13或PCV13(辉瑞)(Ii)Pappovax或PPSV23(默克)。另一种疫苗Synflorix在美国以外被批准用于预防肺炎球菌病，肺炎链球菌导致疫苗中包括的10个血清型的AOM。

因此，一种有效的非血清型肺炎链球菌AOM疫苗可以显著影响儿科保健需求。作为一种预防性治疗，该疫苗的优点包括：减少近期疼痛；减少可能导致需要鼓室造瘘管放置的复发AOM；减少抗生素的使用，这将减少环境中对抗生素具有耐药性的微生物的数量；以及避免潜在的长期听力损失。

以前的肺炎链球菌减毒活株是通过删除几个高度免疫原性的毒力基因而产生的，因此可能不是最佳的候选疫苗。其中一些缺失包括在肺炎球菌携带者和幼儿中耳炎后诱导抗体反应的抗原，因此可能不是最佳的候选疫苗。

我们的技术从圣裘德获得许可，专注于在维持毒力决定因素的同时，对微生物适应宿主环境至关重要的候选基因。圣裘德的研究人员开发了一种肺炎链球菌，该菌株缺失了信号识别途径(SRP)的中心组成部分ftsY。SRP突变体大大降低了毒力，但仍产生毒力因子。肺炎链球菌ftsY缺失株可能成为理想的减毒活疫苗，因为它可以在鼻咽腔内瞬时定植，而不会引发对毒力蛋白抗原的免疫反应，也不会导致侵袭性疾病。

我们的候选疫苗是一种非血清型减毒活疫苗，早期数据支持进一步开发潜在的长期预防性鼻腔治疗。BWV-201可能需要两剂才能提供终身保护。BWV-201能够在动物模型中瞬时定植于鼻咽腔，并显著降低AOM和鼻窦炎的发生率。候选疫苗来自非侵袭性血清型BHN97菌株，该菌株通常会导致鼻窦炎/化脓性鼻炎和AOM。如前所述，ftsY基因是由圣犹大的研究人员删除的，并被命名为BHN97⊗ftsY(Rosch，Jason W等人)。EMBO分子医学第6卷第1期(2014)：141-54。DOI：10.1002/emmm.201202150)。

我们的疫苗生产是一种简单的方法，只在下游过程中利用整个细菌的纯化和浓缩步骤，因此与多糖或结合疫苗相比，显著减少了生产时间和成本。

临床前数据定植和侵袭性与中耳炎/鼻窦炎疗效

我们的临床前数据显示，BWV-201作为一种潜在的鼻腔给药候选疫苗的研究和开发取得了令人鼓舞的结果。许多动物模型已经证明了对AOM的保护作用。

用Prevnar 7(PCV7)、Prevnar 13(PCV13)、肺炎病毒(PCV23)、D39x和BHN197 caxP和ftsY缺失突变株免疫小鼠，观察疫苗对AOM和鼻窦炎的免疫效果。信号识别颗粒(SRP)途径的中心成分ftsY的缺失显示出对环境胁迫的高度敏感性，并极大地降低了毒力。钙/镁转运蛋白caxP的缺失会使宿主血液和粘膜中的生理条件对细菌产生毒性。BHN97ftsY血清型19F在PCV7、PCV13和PCV23中也具有特征(Rosch，Jason W等人)。EMBO分子医学第6卷第1期(2014)：141-54。DOI：10.1002/emmm.201202150)。

这项面对面的临床前研究小鼠(n=25-31)，要么用模拟疫苗接种，要么用2型或19F背景缺失的活体减毒。这是通过生物发光BMH97X每天两次挑战AOM和鼻窦炎。用组织病理学方法对小鼠的耳朵进行分析。以Xenogen显像剂PPV23作为阴性对照。

第二次免疫后2周，将Prevnar 7中包含的生物发光菌株BNH97x(19F型)、肺炎杆菌和BHN97ftsY(称为同源挑战)引入小鼠体内。与模拟感染动物相比，只有BHN97∆ftsY(BWV-201)和Prevnar 7(程度较小)的鼻窦炎显著减少，并且只有BHN97∆ftsY的鼻窦炎显著减少。AOM的发生率显著高于对照组(p

图7。    预防中耳炎和鼻窦炎的疫苗保护。小鼠(n=25~31只/组，每组至少进行2次免疫)在2型(D39⊗caxP，D39⊗ftsY)或19F型(BNH97⊗caxP，BNH97⊗ftsY)背景下接种pBS模拟疫苗或缺失caxP或ftsY的减毒活疫苗。用生物发光肺炎链球菌BNH97X(19F型)攻击小鼠，每天两次成像，以观察AOM或鼻窦炎的发生。A.通过Xenogen成像，小鼠发生耳朵或鼻窦感染的比例。*=p

为了确定BHN97BWVFtsY或BWV201(19F血清型)是否能诱导异型肺炎保护(由疫苗中未包含的肺炎链球菌血清型引起的AOM)，将BHN54(7型)免疫20只小鼠，并用BHN54(7型)攻击，约50%的被攻击动物中耳炎。对照疫苗Prevnar 13含有7型血清；因此，本研究比较了异型疫苗(BHN97∆ftsY)和同型疫苗(Prevnar 13)的保护作用。BHN97∆ftsY的AOM发生率降低了10倍，(*p

此外，BHN97∆ftsY对灰鼠(n=20)动物模型的保护作用也得到证实。这些动物接受了免疫(第一次免疫和两次加强免疫)，然后在最后一次免疫后两周用BHN97进行攻击。接种疫苗的动物的耳朵培养呈阳性的发生率降低，中耳可回收细菌的数量显著减少(A)。接种疫苗后，与模拟动物相比，接种组培养阳性耳的数量减少(B)，并且在攻击后7天中耳可恢复的CFU显著减少(C)*=p

图8。    龙猫中耳炎模型的疫苗保护作用。BHN97菌株能够通过鼻腔给药引起龙猫中耳炎，这是通过攻击后中耳(A)的可恢复细菌菌落形成单位(CFU)观察到的。B、C接种BHN97∆ftsY(BWV-201)后，免疫组培养阳性耳数明显减少(B)，攻击后7天中耳可回收的CFU显著减少(C)。*=p

BHN97∆ftsY等肺炎链球菌减毒疫苗的一个潜在优势是，免疫反应针对细菌蛋白，而不仅仅是多糖，而且不应局限于血清型特异性保护。精制多糖(PPV)疫苗，如肺炎疫苗(由默克公司生产)而肺炎球菌结合疫苗，如Prevnar 7/13/20(由惠氏/辉瑞公司生产)或Synflorix(由葛兰素史克生产)通常被认为是血清型特异性的，仅对疫苗中包含的肺炎球菌菌株引起的疾病产生保护作用。

BWV-301诺如病毒-轮状病毒疫苗计划

我们正在开发BWV-201，以预防由诺沃克病毒和轮状病毒引起的急性胃肠炎，利用我们疫苗平台的P24纳米颗粒。该疫苗基于一剂或两剂诺沃克病毒P24纳米颗粒，呈现24种轮状病毒VP8*抗原。大多数胃肠炎病例都是由病毒引起的。美国疾病控制与预防中心报告称，每年全球有20万儿童死于病毒性胃肠炎。病毒性胃肠炎的常见症状会引起恶心、呕吐、腹泻、厌食、体重减轻和脱水。

胃肠炎

胃肠炎，通常被称为胃流行性感冒，是胃肠道--胃和肠道的炎症。症状可能包括腹泻、呕吐和腹痛。还可能出现发烧、缺乏能量和脱水的情况。虽然胃肠炎通常是由病毒、细菌、寄生虫和真菌引起的，但也可以引起胃肠炎。食用准备不当的食物、饮用受污染的水或与感染者密切接触都会传播疾病。诺如病毒和轮状病毒是引起成人和儿童胃肠炎的两种病毒。

2015年，全球有20亿例胃肠炎病例，导致130万人死亡。儿童和发展中国家的儿童受到的影响最大。2011年，约有17亿个病例，导致约70万名五岁以下儿童死亡。在发展中国家，不到两岁的儿童经常每年感染六次或更多。这在成年人中较少见，部分原因是免疫力的发展。在成年人中，诺沃克病毒是导致严重疾病的最常见原因。然而，轮状病毒是儿童变老的常见原因。

诺沃克病毒

根据疾控中心的数据，诺沃克病毒导致严重衰弱的年龄，据报道有7亿人感染，占全球每年报告的腹泻病例的20%。约有2亿例病例发生在5岁以下儿童中，估计每年导致5万名儿童死亡。诺沃克病毒是每年全球约20%的所有年龄段病例的原因。据估计，每1000人中就有68.9例诺沃克病毒感染。在北美，诺沃克病毒引起的衰老往往是季节性的，发生在凉爽多雨的月份，特别是影响附近的群体，如学校、宿舍、医疗设施和游轮。

诺沃克病毒每年在全球范围内的成本为603亿美元(CDC)。在全球范围内，诺沃克病毒每年导致的直接卫生系统成本约为42亿美元，社会成本约为603亿美元。5岁以下儿童的疾病给社会造成了398亿美元的损失，而所有其他年龄段的总和为204亿美元。每种诺沃克病毒疾病的成本因地区和年龄而异，在55岁及以上的成年人中最高。生产率损失占总成本的84%-99%，不同地区有所不同。虽然中低收入国家和高收入国家的发病率相似(每10万人患病10,148例和9,935例)，但高收入国家产生了全球卫生系统成本的62%(Bartsch等人)。PLOS One 2016；11：E0151219)。

在北美，疫情每年的直接医疗成本中值为760万美元，生产力损失为1.653亿美元。平均约11.3万人住院，820万-1.229亿不及预期预期上学/工作日，2亿-23亿美元的直接医疗费用，14亿-207亿美元的生产力损失是由于零星疾病造成的。根据目前的发病率估计，诺沃克病毒感染造成的总经济影响为106亿美元，每1000人中有68.9例，或每个感染者约为15万美元。

幼儿的总经济负担最大，但在一些地区的老年群体中，每种疾病的成本最高。这些巨大的成本绝大多数是由急性疾病导致的生产力损失造成的。低收入、中等收入和高收入国家都有相当大的经济负担，这表明诺沃克病毒胃肠炎是一个真正的全球经济问题。

目前市场上还没有诺沃克病毒疫苗。然而，目前有许多轮状病毒疫苗在世界各地销售。世界卫生组织(WHO)建议全球儿童使用由默克公司(Merck)拥有的口服五价活疫苗Rotateq和葛兰素史克(GSK)拥有的单价人用减毒活疫苗Rotarix，并批准在美国、加拿大和欧洲使用。其他单价疫苗也有，但只被批准在一个国家使用，要么是中国，要么是越南或印度。

发展

大肠杆菌中产生的p24 VLP和杆状病毒表达系统中产生的诺如病毒VP1 VLP都能在小鼠模型中诱导天然免疫、体液免疫和细胞免疫，表明这两种结构物都有可能成为诺沃克病毒的候选结构。此外，当给药时，两种载体都能在生猪模型中诱导出对腹泻的部分交叉变异保护作用。Ramesh等人。疫苗2019、7、777。

轮形病毒

根据疾控中心的数据，轮状病毒是婴幼儿腹泻疾病最常见的原因，估计每年导致1.11亿例腹泻发作，200万人住院，35.2万至592,000人死亡。在引入减毒活疫苗后，轮状病毒住院和死亡的发生率显着下降。然而，仍然需要有效、成本效益高的轮状病毒疫苗。

轮状病毒疫苗是疾控中心和ACIP推荐的儿童预防疫苗。然而，控制症状是帮助感染这两种病毒的成年人和儿童的唯一方法。由于有死亡的可能，大多数治疗都集中在脱水的预防和管理上。治疗需要获得足够的液体。对于轻度或中度病例，通常可以通过饮用口服补液液(水、盐和糖的组合)来实现这一点。对于那些母乳喂养的人，建议继续母乳喂养。对于更严重的病例，可能需要静脉输液，并在医院提供护理。液体也可以通过鼻胃管输送。建议儿童服用补锌剂。抗生素通常是不需要的。然而，建议有发烧和血性腹泻的幼儿使用抗生素。

为了确定P24 VLP作为轮状病毒候选疫苗的潜力，将159个氨基酸的VP8*蛋白插入到P24结构域的表面环中。融合蛋白自组装成P24VLP，24个轮状病毒VP8*抗原经冷冻-EM证实展示在嵌合P24VLP的最外表面。用P24-VP8*滴鼻或肌肉注射弗氏佐剂免疫的小鼠(n-5-7)产生的中和抗体显著高于相同条件下(IN或IM)的游离VP8*免疫组。(P>0.05)，(Tan et al.J.维罗尔。85(2)：753-764。2011年。

P24-VP8*VLP是一种潜在的轮状病毒疫苗，在小鼠和生猪攻击研究中被进一步鉴定。构建了由P24和来自小鼠轮状病毒EDIM株的VP8*抗原组成的载体，并用小鼠轮状病毒攻击模型进行了测试。小鼠(n=5-7)分别用P24-小鼠VP8*、单纯小鼠VP8*或P24-人VP8*滴鼻免疫3次，不加佐剂。P24-鼠VP8*免疫组的轮状病毒排泄量显著低于模拟疫苗组或仅接种P24-人VP8*组(P>0.05)(Tan等人)。J.维罗尔。85(2)：753-764。2011年)。

此外，还对诺氏菌病猪(n=25)进行了免疫原性研究。人轮状病毒Wa株P24和VP8*抗原的构建在GnotoBiotic猪攻击模型中被测试。将P24-Wu VP8*与氢氧化鲁米诺佐剂或单独用氢氧化鲁米诺进行三次肌肉免疫，3次免疫后第7天用人Wa轮状病毒攻击。与单纯佐剂对照组相比，免疫P24-Wu VP8*的动物平均腹泻持续时间、病毒脱落时间和粪便累积一致性分数显著缩短(*，p

图9。    P24-VP8*疫苗可预防病毒引起的腹泻，并减少接种疫苗的猪的总病毒散失。从攻毒后第1天至攻毒后第7天每天监测粪便浓度(A)和病毒排泄量(B)。粪便稠度评分≥-2被认为是腹泻(虚线表示腹泻阈值)。通过多重t检验确定疫苗接种组和对照组之间的统计学意义，用星号(*，p )表示

此外，在P24-VP8疫苗接种(PID0、PID10、PID21和PID21)、VirHRV攻击(PID27)和安乐死(PCD7)时采集血清样本。P24-VP8*疫苗对Gn猪具有高度的免疫原性。从接种后第21天到第7天，它诱导了VP8*特异性血清免疫球蛋白和Wa特异性病毒中和抗体反应。相同时间点的组间比较采用学生t检验，经*(n=10-15；p

图10。    分别于免疫后0、10、21、28、7d采集Gn猪血清中VP8*特异性免疫球蛋白Ig G(A)、Ig A(B)和Wa-HRV中和抗体(C)的几何平均滴度。每个血清样本都以1：4的初始稀释度进行检测。阴性样本被分配

用于计算和图形演示目的的任意值2。相同时间点的组间比较使用学生t检验，并通过*(n=10-15；p )确定显著差异

由于缺乏有效的细胞培养系统来生产人诺沃克病毒，目前还没有有效的基于诺沃克病毒培养的中和试验。因此，在现场建立了替代中和试验，检测抗血清阻断诺如病毒VLP与宿主受体结合的能力。除了产生轮状病毒中和抗体外，Tan等人(J.Virol.86：753-764。结果表明，抗P24-VP8*小鼠血清阻断了诺如病毒VLP的结合，表明VP8*片段的插入不能抑制诺如病毒VLP结合抗体的产生，提示P24-VP8构建体有可能成为同时对抗轮状病毒和诺如病毒病的单一疫苗(P>0.05)。

我们的疫苗

我们从辛辛那提儿童医院医学中心(CHMC)获得了新型诺如病毒-轮状病毒联合疫苗的全球独家许可(中国和香港除外)，CHMC的研究人员改造了诺如病毒主要结构蛋白VP1，使VPI的N-末端外壳(S)和C-末端突起(P)结构域可以表达为单独的S60和P24病毒样颗粒(VLP)。与由完整的VP1蛋白或未修饰的S60片段组成的诺如病毒VLPs不同，我们的S60和P24VLPs可以在大肠杆菌中表达。研究人员证明，S60 VLP可以用来在S60 VLP的表面呈现外来抗原。此外，这也证明了外源抗原也可以表达在P24 VLP的表面。拟议的诺沃克病毒-轮状病毒疫苗是基于P24 VLP技术。我们的疫苗生产是基于大肠杆菌表达平台。

发展

在IND提交后，如果被接受，我们打算在18至54岁的健康成年人中启动我们的I期临床试验。如果获得批准，我们相信我们的疫苗将很好地接受疾控中心、ACIP和类似国际咨询组织的建议，将其纳入疫苗计划。

BWV-302：诺如病毒-疟疾疫苗计划

此外，我们目前正在利用我们的诺沃克病毒平台研究一种疟疾疫苗BWV-302。该疫苗旨在提供对诺沃克病毒和疟疾的保护，这两种传染病经常在地理区域同时发生。该疫苗利用在诺沃克病毒纳米颗粒表面呈现的疟原虫表面鉴定的蛋白质。

疟疾

疟疾可能是一种致命的疾病，由疟原虫家族的原虫引起，主要通过蚊子传播(CDC，https://wwwnc.cdc.gov/travel/diseases/malaria).疟疾有时也可能通过输血、器官移植和从母亲传给胎儿传播。(疾控中心，https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2020/travel与传染病相关的疾病/疟疾)。虽然通过输血传播在美国很少见，但目前还没有获得批准的血液测试来筛查献血疟疾。2019年全球报告的疟疾病例约为2.19亿例，造成约40.9万人死亡，其中约67%是儿童。(谁，https://www.who.int/news-房间/事实-板材/细节/疟疾)。疟疾症状通常在暴露后7至10天内出现，有时可能被误认为包括流感在内的其他疾病。严重疟疾危及生命，可导致成人出现多器官衰竭，儿童出现严重贫血、代谢性酸中毒和脑型疟疾。世界卫生组织估计，全球近一半的人口面临感染疟疾的风险。婴儿、5岁以下儿童、孕妇和免疫功能受损的人患上这种疾病的风险最高。此外，非免疫移民、流动人口和旅行者有患严重疾病的风险。在脑型疟疾之后，儿童的神经问题可能会继续存在，包括共济失调、瘫痪、言语障碍、耳聋和失明。

目前已鉴定出100多种疟原虫。其中四种已被确认为自然感染人类，另一种感染猕猴，并已被确定为人畜共患疟疾的原因之一。在极少数情况下，其他物种可能会感染人类。引起人类感染的四种主要寄生虫是恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和(https://www.cdc.gov/malaria/about/biology/index.html).。诺氏疟原虫在东南亚的猕猴中自然存在，最近被报道为人畜共患疟疾的病因，特别是在马来西亚。恶性疟原虫在世界各地都有发现，可以导致严重的疟疾，是导致世界各地疟疾的主要人类物种。

目前有一种针对恶性疟原虫CS蛋白的疟疾疫苗RTS，S/AS01(MVI-GSK)，该疫苗得到了欧洲药品管理局(EMA)的肯定意见，可在欧盟以外用于6周及以上的婴儿。(https://www.ema.europa.eu/en/news/first)-malaria-vaccine-receives-positive-scientific-opinion-ema根据EMA的说法，世界卫生组织和欧盟以外国家的相关监管机构可以授权使用它。该疫苗目前正在非洲部分高传播区的婴儿和儿童中接种。疫苗的效力似乎在五年后减弱(Laurens MB。S/AS01疫苗(Mosquirix™)：概述。HUM疫苗免疫试剂。2020年；16(3)：480-489。DOI：10.1080/21645515.2019.1669415)。预防疟疾的建议行动方针是防止蚊子叮咬，对于最脆弱的人，使用磺胺多辛-乙胺进行预防性治疗，特别是在高传播地区(世卫组织)。在某些地区，世卫组织建议在高发季节每月向5岁以下儿童添加阿莫地喹以及磺胺多辛-乙胺嘧啶。许多地区采取蚊子控制措施来减少蚊子数量，然而，73个国家报告蚊子对4种最常用杀虫剂中的至少1种具有抗药性，而23个国家报告对所有常用杀虫剂具有抗药性。

一旦诊断出疟疾，两种最常见的治疗方法是磷酸氯喹和基于青蒿素的联合疗法(ACT)。氯喹是首选的治疗方法，然而，一些疟疾寄生虫已经对氯喹产生抗药性，这可能不是一种有效的治疗方法。ACT是两种或两种以上药物的组合，这些药物以不同的方式对抗疟疾寄生虫。这通常是抗氯喹疟疾的首选治疗方法。然而，正如最近在《自然医学》上报道的那样，在大湄公河次区域(柬埔寨、泰国、越南、缅甸和老挝)，对青蒿素衍生物耐药恶性疟原虫的担忧日益加剧(https://www.nature.com/articles/s41591-020-1005-2.pdf)。以前出现的耐药菌株也首先出现在大湄公河次区域，然后蔓延到世界其他地区。(https://www.nature.com/articles/s41591)-020-1005-2.pdf)。

我们的疫苗

我们持有辛辛那提儿童医院医学中心(CHMC)新型诺沃克病毒-疟疾联合疫苗的全球独家许可证，CHMC的研究人员改造了诺沃克病毒主要结构蛋白VP1，使VPI的N-末端外壳(S)和C-末端突起(P)结构域可以表达为单独的S60和P24病毒样颗粒(VLP)。与由完整的VP1蛋白或未修饰的S60片段组成的诺如病毒VLPs不同，我们的S60和P24VLPs可以在大肠杆菌中表达。研究人员Xi Jason酱博士和Ting Tan博士证明了S60 VLP可以用来在S60 VLP表面呈递外来抗原。此外，这也证明了外源抗原也可以表达在P24 VLP的表面。(参见BWV诺如病毒(11月)S&P纳米颗粒通用疫苗平台)。建议的诺如病毒疟疾疫苗(P-CS)TSR基于P24 VLP技术。我们的疫苗生产是基于大肠杆菌表达平台。

环子孢子蛋白是恶性疟原虫子孢子的主要表面成分，对宿主细胞的入侵起着至关重要的作用。我们的疫苗是由CHMC的酱和明开发的，它将CS蛋白的一个小区域与诺沃克病毒P24颗粒结合在一起，创建了一种能够引发免疫反应的嵌合纳米颗粒。用呈现CS蛋白小结构域的P24颗粒进行了小鼠免疫研究。以氢氧化铝为佐剂、3D7-His、3D7-GST和PBS为佐剂的嵌合纳米粒免疫16只小鼠3次。收集血清并进行评估。

第二次免疫后抗体效价较高，第三次免疫后抗体滴度较高。免疫荧光检测表明，该抗体能识别恶性疟原虫3D7株。这些数据证明了我们的疟疾候选疫苗的潜力。我们希望进行一项动物挑战研究，以进一步分析BWV-302的保护性质，并支持IND应用。

表3.免疫后小鼠疟疾抗体效价

图11。疟原虫子孢子(3D7)的IFA染色呈现CS蛋白小鼠血清小结构域的抗P24颗粒

发展

我们预计在2023年下半年为BWV-302进行一项动物挑战研究。完成后，该技术将转让给合作伙伴CDMO，用于工艺优化、GMP生产和毒理学研究，以及FDA要求提交IND的其他研究，目前预计将于2022年下半年提交。在完成毒理学研究后立即提交IND，如果成功，我们打算在FDA接受后在18至54岁的健康成年人中启动我们的I期临床试验。

政府管制与产品审批

FDA和其他联邦、州和地方以及外国的监管机构，除其他外，对我们正在开发的药物和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等方面进行广泛监管。

小分子药物受到食品、药物和化妆品法案(FDCA)的监管，生物制品也受到公共卫生服务法(PHSA)的监管，这两种药物都受到其他联邦、州、地方和外国的法规和法规的约束。我们与第三方承包商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选产品的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。

美国

美国的生物制药法规

FDA在候选药物和生物制品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

•        根据适用法规，包括FDA的良好实验室规范或GLP法规，完成广泛的临床前实验室测试和动物研究；

•        向FDA提交试验性新药申请IND，该申请必须在临床试验开始前生效；

•        在试验开始前，由每个临床地点的独立机构审查委员会或伦理委员会批准；

•        根据FDA的良好临床实践或GCP规定，进行充分和受控的人体临床试验，以确定候选药物的安全性和有效性，以及建议的生物产品候选产品的安全性、纯度和效力；

•        在完成所有关键临床试验后，准备并向FDA提交新药申请或NDA或生物制品许可证申请或BLA(视情况而定)；

•        如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；

•        FDA在收到NDA或BLA后60天内决定提交复审申请；

•        令人满意地完成FDA对生产建议产品的一个或多个制造设施的批准前检查，以评估是否符合当前的良好制造规范要求，以及选定的临床调查地点，以评估对GCP的遵守情况；以及

•        FDA审查和批准NDA或BLA的许可证，以允许在美国使用的特定适应症的产品的商业营销。

临床前和临床发展

在开始候选产品的第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是一般研究计划以及临床前研究和临床试验的方案。IND还包括评估产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果、化学、制造和控制信息，以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，建议进行临床试验的每个地点的独立机构审查委员会必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。监管当局、机构审查委员会或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其规定的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。

为了生物制药开发的目的，人体临床试验通常在三个连续的阶段进行，这些阶段可能重叠或合并；

•        阶段1.研究产品最初被引入目标疾病或状况的患者。这些研究旨在测试研究产品在人体内的安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢和分布，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。

•        阶段2.研究产品用于有限的患者群体，以评估初步疗效、最佳剂量和剂量计划，并确定可能的不良副作用和安全风险。

•        第三阶段：研究产品用于扩大的患者群体，以进一步评估剂量，提供临床疗效的统计显著证据，并进一步测试安全性，通常在多个地理上分散的临床试验地点进行。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/收益比率，并为产品批准提供充分的基础。

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究可能是批准申请的一个条件。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品特征的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度，或者对于生物制品，必须开发安全、纯度和效力的测试方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究调查人员进行广泛的监测和审计。FDA或赞助商或其数据安全监测委员会可以随时以各种理由暂停临床研究，包括发现研究患者或患者暴露在不可接受的健康风险中。同样，如果临床研究不是按照机构审查委员会的要求进行的，或者如果候选生物制品与患者受到意想不到的严重伤害有关，机构审查委员会可以暂停或终止对其机构的临床研究的批准。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。FDA监管产品的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息，这些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公开获得。

NDA/BLA提交和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有必需的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为NDA或BLA(视情况而定)的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。申请必须包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。提交申请需要向FDA支付大量的申请使用费，除非适用豁免或豁免。FDA自申请人提交申请之日起有60天的时间发出拒绝提交信函或接受提交申请，表明该申请足够完整，可以进行实质性审查。

一旦NDA或BLA被接受备案，FDA的目标是在接受备案申请后10个月内审查标准申请，如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受备案申请后6个月内审查标准申请。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延长了审查过程。FDA审查NDA以确定药物是否对其预期用途安全有效，并审查BLA以确定生物是否安全、纯净和有效。FDA还审查制造、加工、包装或持有产品的设施是否符合旨在确保和保存产品的身份、安全、强度、质量、效力和纯度的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准申请之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果FDA确定该应用程序、制造

工艺或制造设施是不可接受的，它将在提交中列出不足之处，并经常要求额外的测试或信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA对申请进行评估并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可以出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信将描述FDA在申请中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会发出完整的回复信，而不首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使申请处于批准状态，包括要求提供更多信息或澄清，其中可能包括可能需要进行更多临床研究。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准申请，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会通过风险评估和缓解战略(REMS)批准该申请，以确保该产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品的过程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队频繁互动，一旦提交了保密协议或BLA，该产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA或BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请的部分，并确定时间表是可接受的，赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交FDA审批的药物或生物营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品，都可能符合FDA旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果一种产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改进，则有资格优先审查该产品。优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后六个月内对营销申请采取行动。

此外，在治疗严重或危及生命的疾病或状况方面的安全性和有效性而研究的产品，如果确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点有效，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，则可获得加速批准。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物授予孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者在美国影响超过20万人，而在美国，无法合理预期在美国开发和提供治疗此类疾病或疾病的药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果具有孤儿药物指定的产品随后获得FDA对其具有此类指定的疾病的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物独家批准(或排他性)，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的NDA或BLA，在七年内销售相同的药物或生物药物，除非在有限的情况下，例如，显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物排他性持有人没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免，以及免除NDA或BLA申请费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，则可能会失去在美国的独家营销权。

审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的用户费用要求，根据这一要求，FDA评估批准的NDA或BLA中确定的每种产品的年度计划费用。生物制药制造商及其分包商必须向

FDA和某些州机构，并接受FDA和某些州机构对cGMP合规性的定期突击检查，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守和其他方面的监管遵守。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

•        限制产品的销售或制造、从市场上完全撤出该产品或召回该产品；

•        对批准后的临床研究处以罚款、警告或无标题信件或搁置；

•        FDA拒绝批准待批准的申请或对已批准申请的补充，或暂停或撤销现有的产品批准；

•        产品被扣押或扣留，或美国食品药品监督管理局拒绝允许产品进出口；

•        同意法令、公司诚信协议、取消联邦医疗保健计划的资格或将其排除在外；

•        强制修改宣传材料和标签，并发布更正信息；

•        发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿和包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信；或

•        禁制令或施加民事或刑事处罚。

FDA密切监管生物制药产品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

美国市场排他性

生物制品可以在美国获得儿科市场排他性，如果获得批准，现有的排他期将增加6个月，包括一些与专利条款相关的监管排他期。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

2009年《生物制品价格竞争与创新法》(BPCIA)为被证明与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。PHSA的这项修正案试图将重复检测降至最低。

生物相似性要求生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床试验来证明。互换性要求产品与参比产品在生物上相似，并且该产品必须证明它可以预期产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，在先前给药后生物和参比生物可以互换，而不会增加安全风险或与独家使用参比生物相比疗效降低的风险。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造工艺，对FDA仍在制定的实施构成了重大障碍。

FDA将不会接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日起四年，FDA将不会批准基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品第一次获得许可之日起12年。“首次许可”通常是指特定产品在美国获得许可的最初日期。首次许可日期不包括生物制品的许可日期(且新的专有期不适用于)，如果许可是针对生物制品的补充剂或生物制品的同一赞助商或制造商(或许可方、利益相关者或其他相关实体)的后续申请，以进行导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、递送系统、递送装置或强度的改变(不包括对生物制品结构的修改)，或对生物制品的结构进行不会导致安全性、纯度或效力改变的修饰。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终实施和影响受到重大不确定性的影响。

儿科研究计划和儿科排他性

根据修订后的《儿科研究公平法》或PREA，某些NDA和某些NDA补充剂必须包含可用于评估所有相关儿科亚群中声称适应症的候选产品的安全性和有效性的数据，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。PREA要求，计划为包括新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的候选产品提交营销申请的赞助商应在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划，或在没有此类会议的情况下，在第三阶段或第二/3阶段研究开始之前尽早提交初步儿科研究计划或PSP。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。除条例另有规定外，PREA不适用于已被批准为孤儿指定的适应症的药物, 除了PREA将适用于一种新的有效成分的原始NDA，如果该药物是用于治疗成人癌症的分子靶向癌症产品，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展实质相关的分子靶点，则该药物是孤儿指定的。

一种药物也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

专利期限的恢复和延长

根据FDA批准我们候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格获得有限的专利期限延长。《药品价格竞争和专利期限恢复法》(非正式名称为《哈奇-瓦克斯曼法案》)的条款允许最长五年的专利恢复期限，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为IND的生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，延期申请必须在专利期满之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的其中一项专利的专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度以及相关BLA的提交所涉及的其他因素。

许多其他国家也规定延长专利期或延长生物产品专利保护的类似期限。例如，在日本，可以将专利期延长到最多五年，在欧洲，可以获得有效地将专利保护延长到最多五年的补充专利证书。

联邦和州欺诈和滥用、数据隐私和安全以及透明度法律和法规

除了FDA对药品营销的限制外，联邦和州医疗保健法律法规还限制生物制药行业的商业行为。这些法律可能会影响我们当前和未来的业务运营，包括我们的临床研究活动，以及拟议的销售、营销和教育计划，并约束我们通过其营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排以及与医疗保健提供商和其他方的关系。这些法律包括反回扣和虚假声明法律法规、数据隐私和安全以及透明度法律法规，包括但不限于下述法律。

美国联邦反回扣法规禁止任何个人或实体在知情的情况下故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购或安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。美国联邦反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。虽然有一些法定的例外情况和监管安全港保护一些常见的活动不被起诉，但例外情况和安全港的范围很窄。涉及薪酬的做法如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查，因为这些做法可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐。几家法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保健覆盖的业务，则该法规已被违反。

个人或实体不需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。此外，政府可以断言，根据联邦民事虚假索赔法或民事罚款法的目的，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

联邦民事和刑事虚假索赔法和民事罚款法，包括联邦民事虚假索赔法，可由个人通过民事举报人和法定诉讼强制执行，禁止任何个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，对向联邦政府的虚假或欺诈性索赔具有重要意义。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。几家制药和其他医疗保健公司已根据这些法律被起诉，因为它们涉嫌向客户提供免费产品

期望客户会为该产品向联邦计划开具账单。还有一些公司因推销产品用于未经批准的用途而导致虚假申报而被起诉，因此无法报销。

1996年的联邦健康保险可携性和责任法，或HIPAA，制定了额外的联邦刑法，禁止明知和故意执行诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《促进经济和临床健康的卫生信息技术法》及其各自的实施条例修订后，对某些类型的个人和实体提出了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的具体要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于“商业伙伴”，“商业伙伴”被定义为覆盖实体的独立承包商或代理，包括某些医疗保健提供者、医疗信息交换所和健康计划，他们创建、接收、维护或传输与为覆盖实体或代表覆盖实体提供服务相关的可单独识别的健康信息。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多没有得到HIPAA的先发制人，在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生和教学医院支付或以其他方式转移价值有关的信息，以及适用的制造商和适用的团购组织每年向CMS报告医生及其直系亲属持有的所有权和投资利益。

我们还可能受到州法律的约束，州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，州法律要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移、营销支出或药品定价有关的信息，以及州和当地法律要求药品销售代表注册。

由于这些法律的广泛性，以及现有的法定例外情况和监管安全港的范围很窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会面临重大的刑事、民事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、监禁、交还、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、返还、被排除在政府医疗保健计划之外以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律、实施公司合规计划、向医疗保健专业人员报告付款或价值转移，以及额外的数据隐私和安全要求。

医疗改革

承保和报销

我们候选产品的未来商业成功，如果获得批准，将在一定程度上取决于第三方付款人，如联邦和州一级的政府付款人计划，包括联邦医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他第三方付款人，为我们的候选产品提供保险并建立足够的补偿水平。第三方付款人通常决定他们将为哪些产品付款，并为这些产品建立报销水平。特别是在美国，没有统一的保险和报销政策。私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过联邦医疗保险计划为此类产品提供保险和补偿的水平，但也根据他们自己的方法和审批程序，而不是联邦医疗保险的确定。因此，承保范围和报销范围因付款人而异。

在美国、欧盟或欧盟，以及我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管产品的价格，特别是新产品和创新产品的价格，这往往会导致平均售价低于正常情况下的销售价格。此外，美国对管理医疗保健的日益重视，以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视，将给产品定价、报销和使用带来额外的压力。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和实践、与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品覆盖和报销政策以及总体定价相关的司法裁决和法律法规。

第三方付款人越来越多地对保险范围施加额外要求和限制，并限制产品的报销水平。例如，联邦和州政府以低于平均批发价的不同费率偿还产品。这些限制和限制影响了产品的购买。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或配方表上的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。同样，由于我们的某些候选产品是由医生管理的，因此产品本身的单独报销可能会也可能不会。相反，管理医生可能只会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。第三方支付者越来越多地挑战价格，检查产品的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们的候选产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。可能无法获得足够的第三方付款人报销，使我们无法实现产品开发投资的适当回报。改革医疗保健或降低政府保险计划成本的立法提案如果获得批准，可能会导致我们产品候选产品的报销减少, 或将我们的候选产品排除在保险范围和报销范围之外。第三方付款人和提供商正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能大幅减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些额外的立法和监管提案，以改变医疗保健系统，如果获得批准，这些提案可能会影响我们销售候选产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，其中包括通过医疗保健制度改革降低医疗成本的重大立法举措，包括限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及加强政府对药品定价的控制。

在过去的几年里，美国政府采取了几项举措来资助和激励某些比较有效性研究，包括在ACA下创建以患者为中心的结果研究所。也有可能的是，比较有效性研究表明竞争对手的产品具有好处，这可能会对我们候选产品的销售产生不利影响。

ACA于2010年3月成为法律，极大地改变了医疗保健由第三方支付者融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。在其他可能对我们的业务产生影响的措施中，ACA建立了对任何生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的实体征收不可扣除的年费；新的Medicare Part D Coverage Gap折扣计划；以及一个新的公式，增加了制造商根据Medicaid药品返点计划必须支付的回扣。此外，ACA延长了制造商的医疗补助回扣责任，扩大了医疗补助计划的资格标准，并扩大了根据公共卫生服务法有资格获得折扣的实体。目前，我们不确定ACA将对我们的业务产生什么全面影响。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了司法和国会的挑战，以及特朗普政府最近为废除或取代ACA的某些方面所做的努力，我们预计此类挑战和修正案将继续下去。自2017年1月以来，总裁·特朗普签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟实施ACA的某些条款，或以其他方式规避ACA授权的医疗保险要求。与此同时，国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但两项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。2017年减税和就业法案，或税法，包括一项条款，废除了从2019年1月1日起，ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人实施的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制”。2018年1月22日，总裁·特朗普签署了一项关于2018财年拨款的持续决议，推迟了美国医学会强制收取的某些费用的实施，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收所谓的凯迪拉克税，根据市场份额向某些医疗保险提供商征收年费，以及对非免税医疗器械征收医疗器械消费税。2018年两党预算法(BBA)等对ACA进行了修订，自2019年1月1日起生效，将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小了大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，即通常所说的“甜甜圈洞”。2018年7月, CMS发布了一项最终规则，允许根据ACA调整计划向某些ACA合格的健康计划和健康保险发行商进一步收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS用于确定此风险调整的方法的诉讼结果。2018年12月，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官或德克萨斯州地区法院法官裁定，个人强制令是ACA的一个关键且不可分割的特征，因此，由于它作为税法的一部分被废除，ACA的其余条款也无效。虽然德克萨斯州地区法院法官以及特朗普政府和CMS表示，这项裁决不会立即生效，但尚不清楚这一裁决、随后的上诉以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，总裁签署了经修订的2011年预算控制法，其中除其他外，包括从2013年开始将向提供者支付的医疗保险支付总额削减2%，并在包括BBA在内的后续立法获得通过后，将持续到2027年，除非国会采取进一步行动。2013年1月，2012年颁布了《美国纳税人救济法》，其中包括减少了对几类提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，美国对药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦层面，特朗普政府的2019财年预算提案包含了进一步的药品价格控制措施，这些措施可能会在2019年预算过程中或在未来的其他立法中颁布。此外，特朗普政府发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的《蓝图》，其中包含了增加制造商竞争、增加某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商降低产品标价以及降低消费者支付的药品自付成本的额外建议。2022年8月，国会通过了2022年通胀削减法案，其中包括一项条款，允许医疗保险直接与制药商谈判药品价格。这一规定可能会影响未来的定价策略和决定。美国卫生与公众服务部(HHS)已经开始就其中一些措施征求反馈意见，并正在根据现有权力实施其他措施。例如，在

2018年9月，CMS宣布，将允许Medicare Advantage计划从2019年1月1日起选择对B部分药物使用阶梯疗法。2019年1月31日，HHS监察长办公室提议修改美国联邦反回扣法规安全港，其中可能会影响制造商向Medicare Part D计划支付的回扣，其目的是进一步降低消费者的药品成本。此外，CMS发布了一项最终规则，于2019年7月9日生效，该规则要求处方药和生物制品的直接面向消费者的电视广告，可通过或根据联邦医疗保险或医疗补助付款，在广告中包括该药物或生物制品的批发采购成本或标价，如果该药品或生物制品的每月供应或正常疗程的批发价等于或大于35美元。违反这些要求的处方药和生物制品将被列入公开名单。国会和特朗普政府都表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其医疗保健计划。更有甚者, 第三方付款人和政府当局对参考定价系统和公布折扣和标价越来越感兴趣。这些措施可能会减少未来对我们产品的需求，或者给我们的定价带来压力。

此外，2018年5月，2017年的Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act，即Right to Trial Act，被签署为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。

外国监管

为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家/地区关于安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们候选产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。例如，在欧盟，我们必须在我们打算进行临床试验的每个成员国获得临床试验申请或CTA的授权。无论我们是否获得FDA对一种药物的批准，我们都需要获得外国可比监管机构的必要批准，才能在这些国家开始临床试验或销售该药物。审批过程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。一个国家的监管批准不能确保另一个国家的监管批准，但在一个国家未能获得监管批准或拖延可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。

此外，美国以外的一些国家，包括欧盟成员国、瑞士和英国，也通过了数据保护法律和法规，规定了重大的合规义务。在欧盟，个人健康数据的收集和使用受一般数据保护条例(GDPR)的规定管辖。GDPR于2018年5月25日生效，废除了之前的指令，并增加了制药公司在处理欧盟受试者个人数据方面的责任和责任。GDPR与欧盟成员国管理个人数据处理的国家立法一起，对处理个人数据的能力施加了严格的义务和限制，包括来自临床试验的健康数据和不良事件报告。特别是，这些义务和限制涉及可能繁重的文件要求，授予个人某些权利，以控制我们如何收集、使用、披露、保留和处理有关他们的信息、向个人提供的信息、将个人数据转移出欧盟、违反安全规定的通知以及个人数据的安全和保密。处理敏感的个人数据，如身体健康状况，可能会增加GDPR下的合规负担，这是外国监管机构积极感兴趣的话题。此外，GDPR还规定了更强有力的监管执法，并对违规公司处以最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。来自不同欧盟的数据保护机构

成员国可能会对GDPR和国家法律做出不同的解释，并提出额外的要求，这会增加欧盟处理个人数据的复杂性。经常更新或以其他方式修订关于执行和合规做法的指南。

欧盟

欧盟承保范围、报销和定价

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售药品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选药物的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的药品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准药品的具体价格，也可以对公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。

欧盟药品监管条例

为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在外国和司法管辖区(如中国和日本)开始该产品的临床试验或营销。尽管上述有关美国的许多问题同样适用于欧盟，但审批程序因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。如果不遵守适用的外国监管要求，除其他外，可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。

非临床研究和临床试验

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床研究必须遵循欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室操作规范(GLP)原则。特别是，体外和体内的非临床研究必须按照GLP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

在欧盟，医疗产品的临床试验必须符合欧盟和国家的法规和国际协调会议(ICH)关于良好临床实践(GCP)的指南，以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则。来自欧盟委员会的额外GCP指南，特别注重可追溯性，适用于先进治疗药物的临床试验。如果临床试验的发起人没有在欧盟内成立，它必须指定欧盟内的一个实体作为其法定代表人。赞助商必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟成员国，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。

美国以外的某些国家，包括欧盟，也有类似的程序，要求在开始人类临床研究之前提交临床研究申请(CTA)，就像IND一样。CTA必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，

就像FDA和IRB一样。一旦CTA获得国家卫生当局的批准，并且伦理委员会根据一个国家的要求对在相关成员国进行的试验给予了积极的意见，临床研究开发就可以继续进行。

除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。目前，CTA必须提交给将进行试验的每个欧盟成员国的主管当局。根据目前预计将于2022年初生效的新的临床试验条例，将有一个集中的申请程序，其中一个国家当局带头审查申请，其他国家当局只有有限的参与。对提交给CTA的试验方案或其他信息的任何重大修改，必须通知有关主管当局和道德委员会，或得到其批准。临床试验中使用的药品必须按照良好生产规范(GMP)生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也适用。

营销授权

要在欧盟和许多其他外国司法管辖区销售医药产品，我们必须获得单独的监管批准。更具体地说，在欧盟，候选药品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。要在欧盟监管制度下获得监管机构对研究用药品的批准，我们必须提交营销授权申请(MAA.)这样做的过程，除其他外，取决于医药产品的性质。有两种类型的MA：

•        欧盟MA是欧盟委员会根据欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)的意见，通过集中程序颁发的，在整个欧盟领土上有效。对于某些类型的产品，如(I)生物技术医药产品衍生的医药产品，(Ii)指定的孤儿医药产品，(Iii)高级治疗产品(如基因疗法、躯体细胞疗法或组织工程药物)，以及(Iv)含有指示用于治疗某些疾病的新活性物质的医药产品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、其他自身免疫性疾病和病毒性疾病，必须实行集中程序。对于含有欧盟尚未授权的新活性物质的产品，或对于构成重大治疗、科学或技术创新或授权将有利于欧盟公共卫生的产品，集中程序是可选的；以及

•        “国家MA”由欧盟成员国的主管当局颁发，仅覆盖其各自的领土，适用于不属于集中程序的强制范围的产品。如果一种产品已经被授权在欧盟成员国销售，则该国家MA可以通过相互承认程序在另一个成员国得到承认。如果该产品在申请时没有在任何成员国获得国家MA，它可以通过分散的程序在各个成员国同时获得批准。根据分权程序，向寻求MA的每个成员国的主管当局提交一份相同的卷宗，申请者选择其中一个作为参考成员国。

根据上述程序，为了授予市场准入，欧洲市场管理局或欧盟成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

根据中央程序，环境评估机构对重大影响评估进行评估的最长时限为210天。在涉及重大公共卫生利益和产品未得到满足的医疗需求的情况下，CHMP可以在不超过150天(不包括时钟停顿)内对MA进行加速审查。针对未得到满足的医疗需求并有望对公众健康具有重大利益的创新产品可能有资格获得一些快速开发和审查计划，例如Prime计划，该计划提供类似于美国突破性疗法指定的激励措施。Prime计划是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未满足的医疗需求的药物开发的支持。它的基础是增加与开发有希望的药物的公司的互动和早期对话，以优化他们的产品开发计划，并加快他们的评估，以帮助他们更早地接触到患者。受益于Prime认证的产品开发人员可以

产品特性，因此所有标签外的促销都是禁止的。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。虽然药品广告和促销的一般要求是根据欧盟指令制定的，但细节由每个成员国的法规管理，各国可能有所不同。

上述欧盟规则普遍适用于由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区(EEA)。

至于欧盟以外的其他国家，例如拉丁美洲或亚洲国家(例如中国和日本)，有关进行临床研究、产品许可、定价和发还费用的规定因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床研究都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。

隐私和数据保护法

我们还受到非美国国家的法律法规的约束，这些法律法规涉及数据隐私以及与健康相关的信息和其他个人信息的保护。例如，欧盟成员国和其他司法管辖区通过了数据保护法律和法规，规定了重大的合规义务。这些司法管辖区的法律和法规广泛适用于收集、使用、存储、披露、处理和保护识别或可用于识别个人的个人信息，如姓名、联系信息和敏感的个人数据，如健康数据。这些法律法规经常修改，有不同的解释，

自2018年5月起，欧盟在处理个人数据方面，《一般数据保护条例》(GDPR)取代了《数据保护指令》。GDPR对个人数据的控制人和处理者提出了许多要求，例如，在获得个人同意以处理其个人数据方面有更高的标准，向个人披露更可靠的信息和加强个人数据权利制度，缩短数据泄露通知的时间，限制信息的保留和二次使用，增加关于健康数据和假名(即关键编码)数据的要求，以及当我们与第三方处理者就个人数据的处理签订合同时，我们有更多的义务。GDPR允许欧盟成员国制定额外的法律和法规，进一步限制对遗传、生物识别或健康数据的处理。不遵守GDPR的要求和欧盟成员国适用的国家数据保护法可能会导致高达20,000,000欧元的罚款或上一财政年度全球年营业额的4%(以较高者为准)，以及其他行政处罚。

日本

日本药品监管

非临床研究和临床试验

作为国际协调会议(ICH)的成员，日本的药品法规与美国或欧盟的法规基本相似。

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康安全性。非临床研究必须符合反映经济合作与发展组织要求的日本良好实验室规范(GLP)原则。目前，日本和欧盟对GLP有相互承认的协议，生成的符合欧盟要求的数据将被日本当局接受。与美国没有类似的协议。

在日本，医疗产品的临床试验必须根据基于ICH良好临床实践指南(GCP)的日本法规进行。它们侧重于临床试验的伦理和对试验对象隐私的保护。如果临床试验的赞助商没有在日本境内成立，它必须在日本国内指定一个实体作为其看守人，该实体应该被授权代表赞助商行事。赞助商必须购买临床试验保险，并根据行业协议，为试验造成的伤害制定共同的赔偿政策。

在人体临床研究开始之前，赞助商必须完成对研究产品的安全性的评估，并在得到参与机构的IRB的同意后，提前向当局提交临床试验通知和方案。当当局对通知不予置评时，发起人可以继续进行临床试验。

对试验方案或提交的其他信息的任何重大改变都必须得到IRB的批准并通知当局。临床试验中使用的药品必须按照良好生产规范(GMP)生产。

产品审批

要在日本销售医药产品，我们必须获得监管部门的批准。要获得研究用药品的监管批准，我们必须提交新药申请。这样做的过程取决于医药产品的性质，目前有几种不同的批准途径。如果该产品是为治疗某些“疑难疾病”或那些患者规模有限的疾病而设计的，如果它显示出独特的治疗价值，我们可能能够获得指定为孤儿药物产品。此类指定孤儿产品的审批申请将得到快速处理，当局对临床数据的要求将受到很大限制。另外，该法律的最新修正案为(I)具有独特行动模式的真正创新产品和(Ii)将满足未得到满足的医疗需求的产品引入了不同的途径。这些产品也将在加速的基础上进行加工。

对申请的评估将基于对产品的风险-效益平衡的评估，评估的基础是关于其质量、安全性和有效性的科学标准。一旦审查机构完成审查任务，该事项将由专家咨询委员会审议，政府将根据委员会的积极建议予以批准。

临床数据的数量和质量将是批准决定的关键决定因素。海外产生的临床试验数据将被接受为符合ICH建议的数据包的一部分。通常，需要对日本受试者进行有限剂量反应临床试验，以确保数据对日本人群是可外推的。在最近的发展中，当局鼓励制造商根据联合协议组织一项有日本人参与的国际联合临床试验，以加快临床试验过程。监管部门的批准不会过期。

许可要求

除了批准要求外，还必须拥有适当类别的分销许可证，制造商才能在日本进行商业分销。只拥有产品批准的非日本公司可以在日本指定适当的许可证持有人以商业方式分销产品，而不是自行分销。许可证的有效期为5年。

知识产权

与儿童医院医疗中心、d/b/a辛辛那提儿童医院医疗中心签订独家许可协议

于2021年6月1日(“生效日期”)，本公司与辛辛那提儿童医院医疗中心(“CHMC”)签订许可协议，开发及商业化CHMC的若干专利及相关技术，该等专利及相关技术针对一种利用纳米颗粒递送技术的病毒样颗粒(VLP)疫苗平台，该平台可能会被广泛应用于多种传染病的疫苗开发(“CHMC协议”)。该许可证是全球范围内的独家许可证，适用于所有用途(中国内地和香港的轮状病毒和诺如病毒引起的胃肠炎的免疫接种和预防、控制或减轻严重程度的“排除领域”除外)。许可证可以在事先获得CHMC书面批准的情况下再许可，这与CHMC协议的条款一致。

《CHMC协议》包括以下专利，我们将其称为“许可专利”，及其任何分割、延续和部分延续(仅在部分延续中的权利要求指向许可专利中明确要求的主题的范围内，且它们具有与许可专利相同的优先权日期，但不包括任何不同或额外的权利要求)，以及由此产生的任何专利：

____________

*如果专利问题，预计到期日：自最早的非临时申请提交日期起20年。

#尚未提交的非临时申请。预计自临时申请提交之日起21年内到期。依赖于及时转换为非临时申请和专利颁发。

**这是一项待决的申请。索赔类型将在美国起诉完成后确定。所要求的索赔类型包括疫苗和疫苗平台的组合物。

CHMC协议还授予本公司非独家有限许可，以便在内部使用和复制任何现有的和CHMC在生效日期前所知的仅为使用和实施许可专利(“技术”)所需的技术信息。

CHMC协议的有效期从生效日期开始，并根据司法管辖区和产品的不同而延长，直至(I)最后一个许可专利到期；(Ii)第一次商业销售后十(10)年；或(Iii)生物相似或可互换产品进入市场。CHMC保留将许可专利和技术用于包括教育、研究、教学、出版和公共服务在内的研究和开发目的的实践、已经实践和转让的权利，但不得将许可专利或技术用于任何商业或盈利目的。

如果某些专利或技术是在政府资助或非营利性实体资助的研究过程中创造的，根据CHMC协议授予公司的许可专利也受美国联邦、州和/或地方政府以及非营利性实体的任何权利的约束。CHMC协议还包含强制许可条款，根据该条款，CHMC必须在CHMC获悉第三方有兴趣为超出本公司开发和商业化计划范围的目的而获取许可专利或技术的权利时，以书面形式通知本公司。公司可以选择自己实现新的目的(并谈判商业上合理的开发目标)，或与感兴趣的第三方进行再许可谈判。然而，如果本公司未能达到其新用途的开发目标，或未能在接到中国移动的通知后九(9)个月内与感兴趣的第三方达成再许可协议，则该新目的将被排除在许可授予之外，并且中国移动将可自由地向有利害关系的第三方寻求许可该被排除领域内的已许可专利或技术。

许可专利或技术中声称的任何发明的任何专利修改、更改或改进(“公司改进”)由公司所有；但是，对于任何此类公司改进，公司将自动向CHMC授予全球范围内的、永久的、可再许可的、非排他性的、付费的、免版税的许可，以仅将公司改进用于临床或非临床、非商业研究、测试、教育和患者护理目的。CHMC协议还为公司提供了许可任何CHMC或联合

对许可专利中要求的任何发明的专利修改、更改或改进(分别为“CHMC改进”和“联合改进”)，以及公司选择包括在CHMC协议的许可授予中的每项改进的选择费。

在达到特定的开发里程碑(约50万美元)、监管里程碑(约125万美元)和商业里程碑(约5800万美元)后，公司需要向CHMC支付总计高达5975万美元(不包括任何特许权使用费安排)。如果本公司与非关联公司的第三方签订了再许可协议，则本公司有义务向CHMC支付所有非特许权使用费再许可收入的一定比例。具体地说，公司必须为特许产品首次净销售之前从转让方获得的收入支付25%(25%)，为首次净销售特许产品后收到的收入支付15%(15%)，或为第二次许可产品首次销售后收到的收入支付5%。不需要每年的维护费。

根据CHMC协议，本公司向CHMC一次性支付25,000美元的初始许可费；此后，本公司须在生效日期后首次进行可转换债务或股权募集时支付100,000美元的递延许可费。在生效日期的一年纪念日，公司将被要求向CHMC支付额外的递延100,000美元的许可费。

根据CHMC协议，公司有义务通过勤奋的研发、测试、制造和商业化，以商业上合理的努力将特许产品推向市场，并尽最大努力提交所有必要的监管文件并获得所有必要的监管批准，实现与开发和销售相关的里程碑，并向CHMC报告进展情况。该公司还将有义务向CHMC支付商定的开发里程碑付款。

开发里程碑包括：(I)每种特许产品的IND文件；(Ii)特许产品在美国或欧盟允许的BLA或同等产品；(Iii)特许产品在美国的首次商业销售；(Iv)特许产品在欧盟的首次商业销售；(V)特许产品在日本的首次商业销售；(Vi)世界其他地区的首次商业销售(ROW)；(Vii)第一个历年的结束。根据CHMC协议的条款，如果本公司未能实现里程碑或就某些里程碑支付里程碑付款，并且无法与CHMC就里程碑的修订达成一致，则CHMC将有权将任何和所有此类独家许可转换为非独家许可。

除上述费用外，自第一次净销售起，本公司将按季度按本公司、其附属公司及任何附属公司的净销售额(定义见《CHMC协议》)的百分比，支付CHMC的营业特许权使用费。同样，在本公司签订再许可协议的情况下，本公司应向CHMC支付从分被许可人收到的所有非特许权使用费再许可收入的一定比例。针对诺如病毒和轮状病毒的P-粒子VLP双价疫苗的产品和过程有5%的特许权使用费；通用流感疫苗的产品和过程有4%的特许权使用费；对于其他适应症的所有其他产品或过程有2%的特许权使用费。到目前为止，还没有支付与里程碑或特许权使用费有关的款项。在存在任何有效索赔(如《CHMC协议》中所定义的)之前，运行版税率将降低50%(50%)。

CHMC协议还包含一项反重叠条款，根据该条款，如果本公司在法律上被要求向专利权支配许可专利的一个或多个第三方支付使用费，并因此因行使CHMC协议授予的许可权而受到侵犯，则本公司可将运营使用费支付减少50%(50%)。如果公司授予再许可，公司有义务向CHMC支付以下费用：(I)第一许可产品首次净销售之前收到的收入的指定百分比；(Ii)第一许可产品第一次净销售之后但第二次许可产品第一次净销售之前收到的收入的指定百分比；或(Iii)第二许可产品第一次净销售之后收到的收入的指定百分比。

CHMC保留使用CHMC挑选的内部或外部法律顾问准备、提交、起诉、维护和延长专利和专利申请的第一和唯一权利，公司同意补偿CHMC在此过程中产生的法律和行政费用。该公司还同意偿还CHMC自生效之日起发生的约177,100美元的法律费用。CHMC将在起诉期间为公司提供合理的评论机会，并将考虑公司的评论，但CHMC保留对所有最终决定的控制权。如果CHMC选择不负责起诉或维护任何此类专利，公司将收到六十(60)天的书面通知，公司可在此基础上做出选择，地址为

本公司承担起诉和维护专利(除其他事项外)的责任和义务；此后，本公司将尽合理努力给予CHMC发表评论的机会，但有关该事项的最终决定权仍由本公司作出。

CHMC协议不包含CHMC的陈述或保证。CHMC协议还要求本公司赔偿CHMC和其他相关方因本公司根据CHMC协议生产的任何产品而产生的所有索赔、诉讼、诉讼、要求、判决或调查，并要求本公司从第一次临床试验或商业销售或其他商业化的较早者开始获得责任保险。

CHMC将拥有第一个也是唯一的权利，但没有义务自费对第三方侵权者提起侵权诉讼或其他适当行动，并从中获得一切。对第三人侵权人提起的共同诉讼，收取损害赔偿或者从中追回的利润。如果CHMC在意识到侵权行为后六(6)个月内没有确保停止侵权行为，公司将有权自费提起诉讼。公司追回的任何损害或利润将被视为净销售额，在公司获得处理此类诉讼的成本补偿后，将收取特许权使用费。在发生共同侵权诉讼的情况下，本公司和CHMC将以书面形式商定谁将控制诉讼以及如何分摊费用和赔偿。

为方便起见，本公司可以在产品或工艺首次商业销售之前的任何时间，通过向CHMC提供180(180)天的书面通知来终止CHMC协议。它也可能因CHMC未固化的材料漏洞而终止。CHMC可因未治愈的公司重大违约或破产或破产而终止CHMC协议。如果公司的重大违约是由于未能支付任何里程碑式的付款，公司有权获得非排他性许可，继续开发在任何阶段已经进入开发或公司已经投资开发的适应症。在公司或其关联公司对任何许可专利的有效性或可执行性提出质疑或引发他人提出质疑的情况下，CHMC也可在全球领土所在国家的法律允许的最大限度内终止CHMC协议，并且公司将有义务偿还CHMC的费用，包括合理的律师费。

除CHMC协议外，本公司亦于2022年6月30日与CHMC就与CHMC协议相关的研究订立赞助研究协议(“CHMC SRA”)。根据这项研究协议，公司有义务向CHMC支付总额不超过247,705美元的款项。

牛津大学创新有限公司和蓝水疫苗公司之间的期权协议。

2018年12月18日，本公司与牛津大学创新有限公司(OUI)签订了一项期权协议，根据该协议，本公司在筹款1,500万美元(15,000,000美元)之前，向OUI支付25,000美元的期权费用，以换取一段时间的独家经营权。根据期权协议，本公司有权行使选择权，向本公司授予PCT专利申请号PCT/GB/2017/052510的全球独家许可、针对该申请授予的任何专利、任何相应的外国专利和从该申请获得优先权的申请，以及基于该申请的任何增加、延续、部分延续、再发行、续展或延期，以及相关的专有技术和机密信息(“技术”)。

公司行使选择权的条件是公司提交随后两年的业务计划，包括技术开发计划和财务预测，证明公司有能力开发技术，证明公司的偿付能力，并收到1500万美元(15,000,000美元)的技术开发资金。该公司同意，作为许可证生效的先决条件，它必须为牛津大学动物学系克雷格·汤普森博士提供42万英镑(GB 420,000)的三年工资资金。目前，不需要额外资金来履行三年薪金承诺，预计在三年任期结束之前也不需要任何额外资金。

牛津大学创新有限公司和蓝水疫苗公司之间的许可协议。

2019年7月16日，本公司与牛津大学创新有限公司(OUI)签订了一项全球独家协议(OUI协议)，根据该协议，本公司获得了PCT专利申请号为PCT/GB/2017/052510的所有领域的全球独家许可，以及针对该申请授予的任何专利、任何相应的外国专利和从该申请获得优先权的任何申请，以及基于该申请的任何添加、继续、部分继续、分割、重新发布、续订或扩展，以及相关专有技术和机密信息的非独家许可，如下图所示(“许可技术”)：

____________

*如果专利问题，预计到期日：自最早的非临时申请提交日期起20年。

**这是一项待决的申请。索赔类型将在美国起诉完成后确定。所寻求的权利要求类型包括组合物和治疗方法。

OUI协议的期限为OUI协议条款所定义的所有许可专利和专利申请到期后的最后十年。该许可证的条件是公司与牛津大学签订单独协议，为大学动物系Craig Thompson博士的三年工资提供资金，总额为42万英镑(420,000英磅)，由公司于2020年1月支付。目前，不需要额外资金来履行三年薪金承诺，预计在三年任期结束之前也不需要任何额外资金。

OUI协议中定义的对许可技术的改进属于OUI，并包含在许可技术中。公司的所有改进都归公司所有。本公司授予OUI以及随后授予牛津大学不可转让、不可撤销、永久、免版税的许可，以使用和发布许可技术以及公司对许可技术的改进，用于非商业用途。如果许可产品受牛津大学药品获取政策的保护，公司应遵守药品获取政策的要求。

在达到特定的开发里程碑(约225万美元)、监管里程碑(约950万美元)和商业里程碑(约3950万美元)后，公司需要支付OUI里程碑付款总额高达5100万美元(不包括任何特许权使用费安排)。从2023年开始到发布，每年的维护费或最低金额将需要10,000至20,000美元，增加到250,000美元，这将是在涉及授权产品的最后一项有效索赔到期或撤销之前的任何一年中最高的专利使用费“最低金额”，在这种情况下，将不再需要年度维护费，并将适用“逐步降低”的版税费率。

公司没有向OUI支付签约费，并有义务为OUI协议中定义的所有许可产品的净销售额支付6%的特许权使用费，以及公司从任何再被许可人那里收到的任何款项的25%之间的特许权使用费(包括公司从公司就许可技术授予的任何分许可或其他合同中收到的所有预付款、里程碑和其他一次性付款)。在涉及许可产品的最后一项有效索赔(在OUI协议中定义)到期或被撤销后，该许可技术应适用“降级”版税费率，公司将不支付任何最低金额。如果公司必须向第三方支付版税以使用专有制造工艺专有佐剂来制造或已经制造许可产品，公司将能够从所有版税支付中扣除，最高金额为OUI应支付的版税的25%(25%)。OUI协议使公司有权提供商业上合理的数量(不超过任何季度销售单位的5%)的特许产品用于促销抽样。

如上所述，如果支付给OUI的特许权使用费没有达到特定年度OUI协议下的“最低金额”，公司有义务弥补实际支付的特许权使用费与该最低金额之间的差额。最低金额随着时间的推移而变化，一旦“下台”，最低金额将降至0美元。

适用。最低金额和里程碑费用与RPI(英国国家统计局发布的所有商品的零售价格指数或其任何替代指数)挂钩，并将根据OUI协议的规定适当增加或减少。

公司有义务根据其发展计划报告，尽最大努力开发和销售许可产品，并就进展情况和实现以下里程碑向OUI支付不退款的里程碑费用：启动第一阶段研究；启动第一阶段第二研究；启动第一阶段第三阶段/关键注册研究；首次提交监管批准申请(BLA/NDA)；在美国的营销授权；在任何欧盟国家的营销授权；在日本的营销授权；在任何其他国家的首次营销授权；在日本的首次商业销售；在任何国家的首次商业销售；年销售额等于或超过特定门槛的第一年。

该公司有义务向OUI支付并且已经向OUI支付了在签署OUI协议之前发生的任何过去的专利费用。在与公司协商并由公司承担费用后，OUI应在OUI协议期间起诉、尽一切合理努力维护和续订专利。公司和OUI同意以书面形式告知对方任何挪用或侵犯许可技术权利的行为；然而，公司有权就任何此类挪用或侵权行为自费采取法律行动，但必须与OUI讨论任何拟议的法律行动，并考虑到OUI在其采取的法律行动中的任何合法利益。如果公司通知OUI它不打算在此类问题上采取法律行动，OUI可以采取任何法律行动，费用自费。在扣除未收回的成本和费用后收回的所有利润或损害将被视为应支付特许权使用费的净销售额。

OUI对许可的技术或使用该技术是否会侵犯第三方权利完全不作任何保证。公司必须赔偿OUI和牛津大学因使用许可技术、营销许可产品或违反OUI协议而直接或间接引起的第三方索赔、损害和责任。OUI协议受英国法律管辖，双方同意接受英国法院的专属管辖权，以解决由OUI协议引起的或与OUI协议相关的任何纠纷，但与知识产权纠纷或机密信息有关的诉讼除外，这些诉讼可向任何具有司法管辖权的法院提起。

任何一方都可以因未治愈的重大违规行为而终止OUI协议。本公司可在OUI协议三周年后六个月的书面通知届满后，随时以任何理由终止OUI协议。如本公司提出清盘呈请，或通过清盘决议案，而非与债权人进行真正合并或重组，或委任接管人或管理人，则OUI可立即终止。如果公司反对或质疑许可技术中的任何专利或应用的有效性；提出许可技术的专有知识不是开发和营销许可产品所必需的；或者OUI合理地认为正在采取不适当或不充分的步骤来开发或营销许可产品，并且没有在合理时间内采取OUI书面通知要求的任何进一步步骤，OUI也可以终止。

根据OUI协议的条款，本公司于2019年12月18日与牛津大学就与OUI协议相关的研究订立了一项赞助研究协议(“OUI SRA”)，为期三年，总额为420,000 GB。该公司于2020年1月向牛津大学预付了554,802美元的全额服务费。根据2022年5月16日对《SRA修正案》的修正，《SRA》下的研究期限延长了18个月，最终于2024年6月18日结束。OUI SRA修正案还要求该公司提供与研究相关的额外资金，金额为53,500 GB。

圣裘德儿童研究医院公司和蓝水疫苗公司之间的独家许可协议。

于2020年1月27日(“生效日期”)，该公司与圣犹大儿童研究医院有限公司(“圣犹大”)签订了全球独家许可协议，根据该协议，圣犹大根据第61/537,290号美国临时专利申请(2016年2月23日颁发的美国第9,265,819号美国临时专利申请)和第62/817,748号美国临时专利申请(2019年3月13日提交)，授予该公司开发许可产品和生产用于人类的疫苗的独家许可(“圣裘德协议”)，在权利要求针对上述专利申请中描述的主题并且有权享有现有专利权的优先日期的范围内，

重新检查、替换、续订、恢复、添加或注册，以及其非美国对应项，及其扩展和补充保护证书(“专利权”)，所有这些都如下表所示：

____________

*如果专利问题，预计到期日：自最早的非临时申请提交日期起20年。

# U.S. National stage entry of WO 2020/183420 (PCT/IB2020/052250).

**这是一项待决的申请。索赔类型将在美国起诉完成后确定。所寻求的索赔类型包括成分和处理方法。

本许可证可根据圣裘德协议的条款和条件进行再许可，前提是本公司仍对其每一分被许可人的履行负责。该许可受美国保留的任何政府权利的约束，圣裘德保留了为圣裘德的非商业性研究和临床目的制造、制造、提供和使用的权利，包括按照科学界的惯例，将专利权中披露和主张的圣裘德用于非商业性学术研究的生物材料分发给非商业性实体的权利，以及将生物材料作为研究试剂仅供科学界使用的权利。

在达到特定的开发里程碑(约20万美元)、监管里程碑(约30万美元)和商业里程碑(约50万美元)后，公司需要向St.Jude里程碑支付总计高达100万美元的付款(不包括任何特许权使用费安排)。如果本公司与非关联公司的第三方签订了再许可协议，则本公司有义务向圣裘德支付任何再许可对价的15%，但受特定排除的限制，但包括任何预付或里程碑费用，以及再被许可人为公司股票支付的高于公平市价(如协议所定义)的任何溢价。

作为许可证的交换，公司向St.Jude支付了15,000美元的初始许可费，并需要从生效日期一周年起支付10,000美元的年度维护费(如果计划在该年度费用到期之前完成的所有开发里程碑都已实现，则免除维护费)、里程碑付款、专利报销，以及根据圣裘德协议授权产品的净销售额计算的运营使用费。

根据《圣裘德协议》，该公司有义务使用商业上合理的努力来开发和商业化授权产品。若本公司未能达到圣裘德协议所载的发展里程碑，且本公司与圣裘德未能就双方满意的修订时间表达成协议，则圣裘德有权终止圣裘德协议。

这些里程碑包括以下事件：(I)到2020年完成IND使能研究；(Ii)到2020年下半年启动动物毒理学研究；(Iii)到2021年上半年提交IND文件；(Iv)到2022年上半年完成第一阶段临床试验；(V)到2024年上半年开始第二阶段临床试验；(Vi)到2026年开始第三阶段临床试验；以及，(Vii)到2026年获得监管部门的批准，美国或外国的等价物。在实现某些开发和商业化里程碑后，该公司必须在实现某些里程碑(通过首次商业销售开始第三阶段临床试验)之间向圣裘德支付里程碑款项。

此外，本公司有义务根据《圣裘德协议》期间的净销售额，为本公司、其关联公司或分被许可人销售的每个许可产品支付4%的使用费。此外，公司有义务为任何再许可支付其他对价的15%之间的百分比。

2022年5月11日，本公司与圣裘德签订了圣裘德协定的第一修正案(“圣裘德修正案”)。《圣犹大修正案》规定了修订后的开发里程碑时间表，一次性许可费为5,000美元，并将特许权使用费从4%提高到5%。《圣裘德修正案》还规定将或有里程碑付款总额从100万美元增加到190万美元；具体地说，开发里程碑付款为30万美元，监管里程碑付款为60万美元，商业里程碑付款为100万美元。

本公司向圣犹大支付圣犹大在《圣犹大协议》生效日期前发生的若干专利费用约32,400美元，并有责任向圣犹大偿还圣犹大在生效日期后发生的合理专利费用。

本公司负责并承担与提交、起诉和维护根据《圣裘德协议》授权的所有专利权有关的所有费用。本公司拥有针对侵权行为强制执行任何专利的优先权利，并应随时向圣裘德通报这类专利的状况；然而，在本公司就任何此类指控的侵权行为开始任何诉讼之前，本公司应考虑圣裘德的意见及其对公共利益的潜在影响。

在授权产品的首次人体测试或首次商业销售之前，以及之后，只要授权产品在任何特定国家/地区销售，公司(及其再授权)必须获得和维持保险，以履行其赔偿义务，并获得和维持产品责任保险。

St.Jude陈述并保证其拥有良好的和可销售的专利权，但没有做出其他陈述和保证。协议的期限自生效之日起生效，并在每个国家持续到该国专利权中包含的有效权利要求最后到期之日为止。如果另一方(A)根据《破产法》(除其他事项外)提交或已向其提交请愿书，或(B)未能履行或以其他方式违反其在《圣犹大协议》项下的义务，且未在六十(60)天内纠正此类不履行或违约行为，则任何一方均可终止《圣犹大协议》。本公司可在三十(30)天内发出书面通知，以任何理由终止合同。

除圣犹大协议外，本公司亦于2021年5月3日与圣犹大就与圣犹大协议相关的研究订立赞助研究协议(“圣犹大SRA”)。根据圣裘德SRA，公司有义务向圣裘德支付总计73,073美元，分两部分支付，第一阶段为57,624美元，第二阶段为15,449美元，这一受赞助的研究项目在截至2021年12月31日的一年内开始。

制造和供应

我们目前并不拥有或运营任何制造设施，但我们与Oology Bioservices，Inc.(后来被National Resilience，Inc.收购)的战略合作伙伴关系(“石油”)为我们提供了获得大量资源的途径，以促进独立的市场供应途径。奥拓是一家全球领先的合同制造商，在临床和商业阶段产品的大小生产方面拥有深厚的领域专业知识和经验。我们已经与奥里奇签订了协议，以确保产能、技术专长和资源，以支持我们的产品和工艺的生产，这些产品和工艺旨在在奥里奇或其他商业制造基地实现商业规模。

于2019年7月，吾等与Ologic订立一项开发及制造主服务协议，经修订后称为Ologic协议，根据该协议，Otics有责任进行制造流程开发及临床制造及供应组件。

根据Oology协议，我们将为Ologic提供制造服务支付约定的费用，并将报销与采购原材料相关的自付费用，外加惯例手续费。该公司于2019年10月18日签订了一份初步项目附录，并被要求向Ologic支付总计约400万美元。由于与新冠肺炎相关的意外延误，本公司和Resilience于2020年1月9日签订了一项书面协议，停止该项目的工作。该公司向Ologic支付了10万美元的服务费，其中4.86万美元截至2020年12月31日仍为预付费用。第二个项目增补件于2021年5月21日实施，公司有义务向Ologic支付总计约280万美元，外加材料和外包测试的报销，这将按成本加15%的价格计费。该项目始于截至2021年12月31日的年度，公司已产生约328,000美元的相关研究和开发费用，其中约164,000美元和115,000美元分别记录为截至2021年12月31日的应付账款和应计费用。2022年4月20日，该公司签署了一项对Ologic MSA的修正案，根据该修正案，公司的债务增加了30万美元，特别是与该项目的监管支持有关。于截至2022年6月30日止三个月及六个月内，本公司分别产生约275,000美元及492,000美元的相关研发开支，并于2022年6月30日分别有约144,000美元及453,000美元的相关应付账款及应计开支入账。

如果违约方在收到违约方书面通知后三十(30)个日历日内未纠正违反本协议的任何条款，任何一方可在另一方实质性违反本协议任何条款时终止项目附录和/或现场协议。公司可在提前六十(60)天书面通知奥立信后，以任何理由或无故终止《奥里奇协议》或相关项目附录。

有关我们与Oology关系的更多细节，请参阅本招股说明书中其他部分包含的我们财务报表的注释5。

员工

截至2022年9月19日，我们有5名全职员工和8名分包员工。我们的员工中没有一个是由集体谈判协议代表的，我们也从未经历过任何停工。我们相信，我们与员工的关系很好。

物业和设施

我们目前正在租用位于辛辛那提，俄亥俄州45202，第五街201 E，Suite1900，俄亥俄州，每月续订的办公室。我们的所有研究和开发都是在我们的第三方供应商的办公场所进行的。

法律诉讼

我们可能会不时涉及日常业务过程中出现的各种纠纷和诉讼事宜。我们目前不是任何实质性法律程序的一方。

会计师的变动及与会计师的分歧

没有。

企业信息

我们于2018年10月26日在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于俄亥俄州辛辛那提第五街201 E，Suite1900，邮编：45202，我们的电话号码是(513)6204101。我们的公司网站地址是www.Bluewateraccines.com。本招股说明书中包含或可通过本公司网站获取的信息不是本招股说明书的一部分，本招股说明书中包含本公司网站地址仅作为非主动的文本参考。

管理

行政人员及董事

下表提供了截至2022年9月19日我们的高管和董事的信息：

行政人员及董事

行政人员

约瑟夫·埃尔南德斯

约瑟夫·埃尔南德斯于2018年10月创立了蓝水疫苗公司，自成立以来一直担任该公司的首席执行官兼执行主席。他在公司创建、早期技术开发以及私募和公开市场融资方面拥有丰富的背景。他为团队带来了领导力，并在生物学、医学、分子遗传学、微生物学、流行病学、市场营销和金融方面拥有强大的教育基础。在他的职业生涯中，他在医疗保健和制药等尖端领域创立或领导了8家创业公司。埃尔南德斯先生于1998年12月至2001年1月在默克公司(纽约证券交易所股票代码：MRK)工作多年，2005年至2009年在迪格内公司(2005年至2009年被启元公司(纽约证券交易所股票代码：QGEN)收购)工作多年后，于2004年至2009年创立并担任创新生物传感器公司的总裁兼首席执行官。后来，Hernandez先生于2013年8月至2017年1月担任Microlin Bio Inc.的创始人兼董事长，并于2014年4月至2019年1月担任Ember Treateutics(OTCMKTS：EMBT)董事会主席。2016年5月至2019年1月，他也是Sydys Corporation的董事长。2018年，埃尔南德斯创立了蓝水疫苗公司，这是一家早期生物技术公司，专注于与英国牛津大学合作生产通用流感疫苗。自2019年以来，他一直担任蓝水疫苗公司的董事长。最近的一次是在2020年1月，他创立并于2020年5月出售了诺阿奇斯Terra公司(被Oragenics(纽约证券交易所代码：OGEN)收购)，这家公司正在为新冠肺炎开发疫苗。从2020年5月至2021年9月，Hernandez先生还担任Blue Water Acquisition Corp.(“BWAC”)的董事长兼首席执行官，该公司是一家特殊目的收购公司，于2020年12月完成首次公开募股。2021年9月9日, 蓝水收购公司完成了与克拉鲁斯治疗控股公司(纳斯达克代码：CRXT)(简称克拉鲁斯)的业务合并。在2022年8月之前，埃尔南德斯一直是合并后的公司克拉鲁斯的董事账户。Clarus于2022年9月根据破产法第11章提交了自愿请愿书。他完成了神经科学硕士学位的本科学业。在分子遗传学和微生物学方面，他在佛罗里达大学获得了工商管理硕士学位，正在完成他的理学硕士学位。耶鲁大学慢性病流行病学和生物统计学专业。

乔恩·加菲猫

乔恩·加菲尔德从2021年9月起担任我们的临时首席财务官，直到我们完成首次公开募股(2022年2月)，之后他成为我们的全职首席财务官。加菲尔德先生拥有20多年的财务领导经验，包括在医疗保健公司的领导经验。加菲尔德定期为私募股权基金和私人持股公司提供咨询服务。加菲尔德自2021年2月以来一直担任Unity MSK的首席执行官。2018年6月至2019年2月，他担任海湾州立大学理疗顾问，2019年2月开始担任董事顾问。2016至2017年，加菲猫先生

曾担任金字塔医疗保健公司的首席财务官，这也是一家以私募股权为基础的医疗保健公司。在加入金字塔医疗保健公司之前，加菲尔德先生于2012年至2016年加入蒙特尼多担任首席财务官。在加入MonteNido之前，他曾担任上市医疗设备公司Clearant，Inc.以及网络知识产权和简化开发公司的首席财务官，负责监督财务和财务职能，实施系统升级，并推行一系列增长计划。加菲尔德先生之前是Coach USA收购的联合创始人兼副总裁总裁，Coach USA是北美各地地面运输实体的整合者，他积极参与了50多项收购和公司最终的首次公开募股。在他职业生涯的早期，他曾在普华永道和安达信任职。加菲尔德先生从2020年12月开始担任BWAC的首席财务官，直到该公司于2021年9月完成与Clarus的业务合并。加菲尔德先生获得了德克萨斯大学会计学学士学位。

艾琳·亨德森

Erin Henderson自2020年9月以来一直担任Blue Water Vaccines，Inc.的首席商务官，在计划和项目管理、业务运营管理、营销、筹资以及公私合作伙伴关系的发展和实施方面拥有丰富的经验。她于2019年9月加入公司。在加入Blue Water Vaccines之前，自2010年以来，Henderson女士是Aetos Group的创始人兼管理负责人，Aetos Group是一家管理咨询公司，与公共、私人、政府和非政府组织合作，专注于运营效率、精益六西格玛实施、收入发展战略和房地产收购战略。艾琳在洛克伍德·格林工程师公司开始了她的职业生涯，随后是设施集团。她为西乔治亚大学领导地方、州和联邦政府关系，负责确定和确保公共和私营部门的财政支持。艾琳在奥本大学完成了化学工程专业的本科学业。艾琳在大盖恩斯维尔商会董事会和盖恩斯维尔丹斯公司董事会任职。

重要员工和顾问

罗纳德·R·柯布博士。

罗恩·科布自2021年8月起担任蓝水疫苗公司科学和发现部门的负责人，是一名遗传学家和分子生物学家，拥有25年的药物研发和制造经验。科布博士于1985年在三角研究所开始了他的职业生涯，在那里他获得了与沃尔博士和瓦尼博士合作的独特机会，他们发现了喜树碱和紫杉醇。在田边研究实验室，Cobb博士启动了寻找炎症性疾病的小分子抑制剂的发现计划，同时通过蛋白质表达服务支持所有内部药物发现筛选工作。1999年，Cobb博士应聘到Berlex Biosciences(先灵公司美国分公司)，领导蛋白质表达和基因治疗小组的蛋白质表达部门，在那里他为研究和临床开发阶段项目的基因表达提供支持，并是先灵葆雅的科学咨询委员会和全球抗体开发委员会的成员。2005年底，Cobb博士加入了RTI Biologics的研发部门，在那里他被任命为董事研究部的负责人，然后又加入了研发部门的董事。在他的指导下，2009年发布了21款新产品。柯布博士于2011年1月加入NanoTreateutics，Inc.(现为National Resilience)，担任生物制品副总裁总裁，并于2014年至2021年担任首席科学官，并在超过2亿美元的药物开发合同中担任PI。他与人合著了60多篇同行评议的手稿，目前正作为董事的管理者与BioDeals，LLC合作。科布博士在维克森林大学获得生物学学士学位，并在佐治亚州医学院获得生物化学博士学位。

安德鲁·斯基博

Skibo先生自2021年6月以来一直担任Blue Water Vaccines Inc.的生物制品运营主管。Skibo先生是一名经验丰富的生物制药业务高管，在国际生物制药制造、工艺放大、内部和外部供应链网络设计战略和重大资本项目扩张方面拥有丰富的跨职能部门经验。他拥有丰富的国际经验，曾负责美国、英国、欧洲、俄罗斯、新加坡和中国的主要制药制造设施的设计和启动。他对生物技术产品放大和推出的方方面面都非常熟悉，从大规模生物技术商业化生产成立之日起就担任过相关职务。他对许多企业运营有广泛的了解，曾在研究和流程开发、商业/业务开发、工程和战略规划方面担任过职务。

Skibo先生在Medimmune担任执行副总裁，并在阿斯特拉捷利康担任生物制品运营负责人长达11年。他于2019年4月从这一全职职位退休，但继续担任阿斯利康执行副总裁运营的技术顾问。在任职期间，他负责开发和改进阿斯利康的单克隆抗体业务，以及流感季节性和大流行性LAIV流感业务。他为这些业务制定了网络战略，并在美国、英国、欧洲和中国的八个地点(包括两个新地点)的十家工厂实施了这些战略。他将以前具有挑战性的监管质量环境(警告信)转变为一流的地位。2017年至2019年，他监督了四次BLA和生物制品产品发布的开发，并在他的职业生涯中担任了九次产品发布的相关角色。

在医疗免疫/阿斯利康公司和ISPE董事会的工作中，Skibo先生经常与主要国际监管机构，特别是FDA的领导层打交道。他帮助解决了一个死锁的产品审批/cGMP监管问题，涉及多家公司，FDA与最近推出的阿斯利康最重要的肿瘤学产品之一有关。

Skibo先生在麻省理工学院获得化学学士学位和化学工程硕士学位。他在孟山都最初的职业生涯中拥有聚合物薄膜挤出方面的专利。他曾担任旧金山市长财政咨询委员会成员，以及宾夕法尼亚州伯明翰/切斯特县监事会成员和主席。

布莱恩·普莱斯博士

布莱恩·普莱斯自2020年9月以来一直担任Blue Water Vaccines Inc.的技术战略主管，此前他曾在2019年8月至2020年9月担任首席合规官。普赖斯先生是FDA监管行业的一名经验丰富的专业人士，专注于CMC开发、法规遵从性和QC分析方法开发和验证。他在政府和商业资助的毒理学、治疗和疫苗开发以及分析客户方面拥有成功的业务发展记录。Brian的专长是分子生物学、微生物学、传染病、免疫学、疫苗和药物发现与开发，以及FDA合规。他之前的经历包括，从2018年8月至2019年3月，在MyonexusTreateutics，Inc.担任药物开发部副总裁，并于2011年11月至2018年8月在巴特尔公司担任多个职位，包括最近担任的健康业务部业务发展部副总裁。在Battelle，Brian为毒理学、疫苗和疗效评估、医疗器械开发、环境微生物学、化验开发和验证以及疫苗生产领域的多家商业和政府客户支持、指导和监督基础和应用研究项目的销售，包括参与VaxGen公司基于重组保护性抗原的下一代炭疽疫苗临床前试验材料的开发。

非执行董事

金伯利·墨菲自2020年1月起担任我们的董事之一，在诺华(纽约证券交易所代码：NVS)和默克公司(纽约证券交易所代码：MRK)等领先制药公司拥有超过25年的经验。墨菲女士于2022年6月被任命为Oragenics(纽约证券交易所代码：OGEN)的首席执行官兼首席执行官，并自2020年5月以来一直是该公司的董事会成员。在默克杰出的职业生涯中，她经历了各种公共事务和商业职位的晋升，先后担任过美国商业运营的区域营销主管、成人疫苗的美国营销主管以及人乳头状瘤病毒/加德西特许经营的董事等领导职位。2016年至2019年，墨菲女士担任葛兰素史克(纽约证券交易所股票代码：GSK)流感特许经营部全球疫苗商业化负责人总裁副总裁。自2011年以来，Murphy女士一直在葛兰素史克工作，从2012年10月到2014年6月担任美国疫苗客户战略副总裁，然后从2014年6月到2015年6月担任北美疫苗整合规划副总裁，从2015年5月到2016年2月担任带状疱疹疫苗副总裁兼全球营销主管，然后过渡到流感专营权的全球疫苗商业化主管。Kim拥有董事会和咨询经验，包括在Oragenics公司(纽约证券交易所市场代码：OGEN)的董事会以及葛兰素史克公司在生物技术产业组织生物防御咨询委员会的代表，以及在圣约瑟夫大学制药和医疗保健营销MBA项目的顾问委员会任职。此外，在2020年12月至2021年9月期间，墨菲女士是华侨银行的董事会员。

她与克拉鲁斯治疗控股公司(纳斯达克股票代码：CRXT)的业务合并继续担任合并后实体的董事会主席，也是薪酬、提名和公司治理委员会的成员。Clarus于2022年9月根据破产法第11章提交了自愿请愿书。墨菲女士拥有老道明大学的英语学士学位，圣约瑟夫大学的市场营销MBA学位，以及宾夕法尼亚大学沃顿商学院的市场营销卓越计划。

Mike自2020年4月以来一直担任蓝水疫苗公司的董事之一。作为新禧科技的首席执行官兼董事管理人员，Mike拥有丰富的经验，既是软件行业的企业家和高管，也是经验丰富的投资和风险投资专业人士。Mike于2006年加入信而思科技，帮助筹集了该公司的首只基金。他在董事担任了十年的管理工作，评估投资机会，为初创公司提供咨询服务，帮助建立投资者和战略合作伙伴网络，并筹集新世纪科技基金II-IV。在此之前，Mike是领先的数据仓库咨询公司Talus的联合创始人兼首席执行官，该公司被赛特科技收购。1999年，Mike带领公司的服务机构成功上市。他在筹集天使和风险投资、软件业务设计和运营、软件产品管理、企业估值、财务分析和知识产权方面拥有丰富的经验。作为一名行业从业者，Mike是数据仓库设计、商业智能和分析应用以及软件开发流程方面的专家。他曾为包括Siebel、Advent和Micros在内的领先科技公司的战略产品开发计划提供咨询。Mike从代顿大学毕业后，曾在美国陆军服役，担任韩国语言学家。

詹姆斯·萨皮尔斯坦自2022年2月以来一直担任我们的董事之一，他拥有超过35年的领导、创立、发展和销售医疗保健公司的经验，尤其是在制药领域。萨皮尔斯坦先生目前是第一波生物制药公司(纳斯达克：FWBI)首席执行官兼董事长总裁，自2019年10月以来一直在该公司工作。他的职业生涯始于礼来公司的销售，1996年7月至2000年6月晋升为百时美施贵宝国际营销部门的董事，后来在吉利德科学公司(纳斯达克代码：GILD)领导推出VIREAD(替诺福韦)，并于2020年6月至2002年6月担任该公司的全球营销主管。2006年11月至2011年1月，他担任托比拉治疗公司(纳斯达克：TBRA)的创始首席执行官，该公司当时是一家私人公司，后来被艾尔建(纽约证券交易所代码：AGN)收购。此后，他于2012年9月至2014年2月担任Aliqua Biomedical(纳斯达克：ALQA)首席执行官，并于2014年3月至2018年10月担任康特维制药(纳斯达克：CTRV)首席执行官。他参与了近20多种药物产品的推出，具体来说，他要么领导了几种艾滋病产品的推出，要么一直是当时不同新疗法类别的关键成员。此外，Sapirstein先生自2018年4月起担任Marizyme(场外交易市场代码：MRZM)(执行主席)职务，自2018年4月起担任以诺基亚生物科学公司(纳斯达克股票代码：ENOB)的董事会成员，并自2016年3月起领导生物科学公司。他曾于2017年2月至2019年2月担任新泽西州生物制药行业协会董事董事，2017年2月至2019年2月担任新泽西州生物制药行业协会主席，2014年4月至2020年1月担任RespireRX公司(场外交易代码：RSPI)，2018年11月至2020年1月担任NanoViricdes Inc.(纽约证券交易所代码：NNVC)，2020年12月至2021年9月担任BWAC与Clarus的业务合并。他也是董事生物科技公司的董事会成员, 他是领先的Biophma工业组织，促进医疗保健领域的公共政策和网络，在那里他是卫生科和新兴公司科管理委员会的成员。Sapirstein先生拥有罗格斯大学的药学学士学位和费尔利·迪金森大学的MBA学位。

西蒙·塔什自2022年8月起担任我们的董事之一，拥有40多年的金融经验，曾在英国和美国工作过。他最近从德勤咨询有限公司退休，在那里他是董事财务和企业绩效实践的高级董事总经理，自2007年以来一直在那里为全球客户服务。他领导着围绕运营转型的不断增长的全球业务，包括支持美国以及印度、中国、东欧和拉丁美洲等国际地点的创业交易、合资企业和混合结构。他在高增长公司全球化的过程中为它们的金融业务提供支持，并能够为它们的扩张提供建议，同时平衡增长和适当的控制。在2007年移居美国之前，Tarsh先生的咨询生涯始于1988年在伦敦的PA Consulting Group，1997年他在那里被选为合伙人，并于2001至2006年间在欧洲建立了ISG的业务流程外包咨询业务。塔什早期的职业生涯是在金融行业，在马拉松石油公司和陶氏化学公司工作，在此期间，他取得了特许会计师的资格。塔什先生于1981年获得英国曼彻斯特索尔福德大学工商管理学士学位，并于1988年获得英国伦敦城市大学商学院工商管理硕士学位。他是英国特许管理会计师协会(1984)的会员，该协会被认为是相当于注册会计师的机构。

家庭关系

任何现任董事、行政人员或获提名或被提名为董事或行政人员的人士之间并无亲属关系。我们的高级管理人员和董事以及我们的子公司和关联公司的高级管理人员和董事之间没有家族关系。

董事会组成

我们的业务和事务是在董事会的领导下组织的，董事会由五名成员组成。我们的董事会分为三类，第一类、第二类和第三类，每一类成员交错任职三年。我们的董事分为以下三类：

•        第一类董事是西蒙·塔什和Mike，他们的任期将在我们2025年的年度股东大会上届满；

•        第二类董事是Mike和詹姆斯·萨皮尔斯坦，他们的任期将在我们2023年的股东年会上届满；以及

•        三类董事是约瑟夫·埃尔南德斯和金伯利·墨菲，他们的任期将在我们2024年年度股东大会上到期。

我们修订和重新签署的公司注册证书规定，只有董事会通过决议，才能更改授权的董事人数。我们的董事任期到他们去世、辞职、免职或丧失资格的较早者，或直到他们的继任者被选举并获得资格为止。我们的董事会没有关于首席执行官和董事会主席的角色是否应该分开的正式政策。我们董事会的主要职责是为我们的管理层提供监督、战略指导、咨询和指导。我们的董事会定期开会。经修订和重新修订的附例规定，只有在董事会通过决议后，才能更改法定董事人数。

我们没有关于董事会多元化的正式政策。在挑选董事会成员时，我们的首要任务是确定哪些成员将通过其既定的专业成就、对董事会成员之间的合作文化做出积极贡献的能力、对我们业务的了解以及对竞争格局的了解来促进我们股东的利益。

董事独立自主

纳斯达克市场规则要求，上市公司董事会在上市一年内必须由独立董事组成。此外，纳斯达克市场规则要求，除特定的例外情况外，上市公司的审计、薪酬和提名以及公司治理委员会的每个成员都是独立的，并且审计委员会成员也必须满足交易法第10A-3条规则中规定的独立性标准。

根据纳斯达克市场规则第5605(A)(2)条，董事只有在我们的董事会认为该人在履行董事责任时不存在干扰独立判断行使的关系的情况下，才有资格成为“独立董事”。上市公司审计委员会成员除以审计委员会、董事会或任何其他董事会委员会成员的身份外，不得直接或间接接受上市公司或其任何附属公司的任何咨询、咨询或其他补偿费，或以其他方式成为上市公司或其任何附属公司的关联人。

我们的董事会已经审查了我们董事会和委员会的组成以及每个董事的独立性。根据各董事要求及提供的有关其背景、工作及关系(包括家庭关系)的资料，本公司董事会已决定Simon Tarsh先生、James Sapirstein先生及Kimberly Murphy女士均为“独立纳斯达克商城”，定义见“纳斯达克商城规则”第5605(A)(2)条。董事会还决定，组成审计委员会和薪酬委员会的西蒙·塔什先生和詹姆斯·萨皮尔斯坦先生以及金伯利·墨菲女士，以及西蒙·塔什先生和詹姆斯·萨皮尔斯坦先生以及金伯利·墨菲女士，

我们提名和公司治理委员会的成员应满足美国证券交易委员会和纳斯达克商城规则为此类委员会设立的独立性标准(如果适用)。在做出这样的决定时，我们的董事会考虑了每个这样的非员工董事与我们公司的关系，以及董事会认为与确定独立性相关的所有其他事实和情况，包括每个非员工董事对我们股本的实益所有权。

董事会委员会

我们的董事会设立了三个常设委员会--审计、薪酬和提名以及公司治理--每个委员会都根据我们董事会通过的章程运作。每个委员会的章程副本都张贴在我们网站的投资者关系部分，网址是www.Bluewateraccines.com。每个委员会的组成和职责如下所述。我们的董事会可能会不时成立其他委员会。

审计委员会

我们的审计委员会由委员会主席西蒙·塔什、金伯利·墨菲和詹姆斯·萨皮尔斯坦组成。我们的董事会已经确定，我们的审计委员会的每一名成员都符合纳斯达克商城规则和美国证券交易委员会的独立性要求。除其他外，该委员会的职能包括：

•        评估我们的独立审计师的表现、独立性和资格，并决定是保留我们现有的独立审计师还是聘用新的独立审计师；

•        审查和批准聘请我们的独立审计师执行审计服务和任何允许的非审计服务；

•        审查我们的年度和季度财务报表和报告，包括“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”标题下的披露，并与我们的独立审计师和管理层讨论报表和报告；

•        与我们的独立审计师和管理层一起审查与会计原则和财务报表列报有关的重大问题，以及与我们财务控制的范围、充分性和有效性有关的事项；

•        检讨我们所面对的主要金融风险，包括监管风险评估和风险管理程序的指引和政策；以及

•        每年审查和评价审计委员会的业绩，包括审计委员会遵守其章程的情况。

我们的董事会认定，西蒙·塔什符合适用的美国证券交易委员会法规所指的“审计委员会财务专家”的资格，并符合“纳斯达克商城规则”对财务复杂性的要求。在作出这一决定时，我们的董事会考虑了塔什先生丰富的金融经验和商业背景。我们的独立注册会计师事务所和管理层都会定期与我们的审计委员会私下会面。

薪酬委员会

我们的薪酬委员会由委员会主席詹姆斯·萨皮尔斯坦、金伯利·墨菲和西蒙·塔什组成。我们的董事会已经确定，我们薪酬委员会的每一名成员都是董事的外部人士，这符合1986年国内税法(经修订)第162(M)节或该守则的定义，并符合纳斯达克商城规则的独立性要求。除其他外，该委员会的职能包括：

•        审查、修改和批准我们的整体薪酬战略和政策(或如果它认为合适，向董事会全体成员提出建议)；

•        审查和批准我们的高管的薪酬、与薪酬相关的绩效目标和目的以及其他聘用条件；

•        审核(或认为适当时，向全体董事会提出建议)适合本公司的股权激励计划、薪酬计划和类似计划，以及修改、修改或终止现有的计划和计划；

•        审查和批准任何雇佣协议、遣散费安排、控制权保护的变化和我们高管的任何其他补偿安排的条款；

•        在我们将提交给美国证券交易委员会的定期报告或委托书中，与管理层一起审查和批准我们的披露，标题为“薪酬讨论和分析”；以及

•        准备美国证券交易委员会在我们的年度委托书中要求的报告。

提名和公司治理委员会

我们的提名和公司治理委员会由委员会主席金伯利·墨菲、西蒙·塔什和詹姆斯·萨皮尔斯坦组成。我们的董事会已经确定，这个委员会的每一名成员都符合纳斯达克商城规则的独立性要求。除其他外，该委员会的职能包括：

•        根据董事会批准的标准确定、审查和评估董事会成员人选；

•        评估董事在董事会和适用委员会的表现，并确定是否适合继续在我们的董事会任职；

•        评估、提名和推荐个人成为董事会成员；以及

•        评估股东提名的董事会成员候选人。

科学顾问委员会

2020年1月，我们正式成立了科学顾问委员会，就我们的临床和法规开发计划以及其他惯例事项向我们的管理层提供建议。我们的科学顾问是多个医学领域的专家，包括理论流行病学、疫苗研发和生物技术。我们的科学顾问委员会由以下人士组成：

•        苏内特拉·古普塔，博士，牛津大学理论流行病学教授，全球传染病领域的领先声音；以及

•        约翰·赖斯博士，在鑫赛科技管理董事，拥有30多年的生物技术咨询经验。

商业行为和道德准则

我们已经通过了适用于我们的董事、高级管理人员和员工的书面商业行为和道德准则，包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或财务总监，或执行类似职能的人员。商业行为和道德准则张贴在我们的网站www.Bluewateraccines.com上。我们希望法律或纳斯达克商城规则所要求的对代码的任何修改或豁免都将在我们的网站上披露。

董事会领导结构

我们的董事会可以自由地选择董事会主席和首席执行官，并在选择时以其认为最符合公司利益的方式选择。目前，约瑟夫·埃尔南德斯先生担任我们的首席执行官和执行主席。我们的五名董事会成员中有三名被董事会认为是“独立的”，我们认为这对我们的管理层提供了足够的独立监督。

我们的董事会，作为一个整体，也在委员会层面上，发挥着积极的作用，监督我们的风险的全面管理。我们的审计委员会与我们的管理层和我们的独立注册会计师事务所一起审查与财务和运营项目相关的风险。我们的董事会与我们的首席执行官保持定期联系，首席执行官直接向董事会报告，并监督日常风险管理。

董事会在风险监督过程中的作用

我们面临许多风险，包括在本招股说明书其他部分的“风险因素”标题下描述的风险。我们的董事会认为，风险管理是制定、更新和执行我们的业务战略的重要组成部分。我们的董事会对可能影响公司战略、业务目标、合规、运营以及公司财务状况和业绩的风险负有监督责任。我们的董事会将监督重点放在我们面临的最重大风险上，以及我们识别、优先处理、评估、管理和缓解这些风险的流程上。我们的董事会定期收到高级管理层成员关于我们面临的重大风险领域的报告，包括战略、运营、财务、法律和监管风险。虽然我们的董事会有监督作用，但管理层主要负责管理和评估风险以及实施流程和控制措施，以减轻风险对我们的影响。

潜在的利益冲突

在受到某些竞业禁止限制的情况下，我们的首席执行官Joseph Hernandez、我们的首席财务官Jon Garfield和其他关键人员在受雇于我们期间可以从事其他业务或投资项目。因此，他们可能会在各种商业活动之间分配时间方面存在利益冲突，并可能存在与我们的利益冲突的竞争性信托和金钱利益。风险因素-我们的首席执行官约瑟夫·埃尔南德斯和我们的首席财务官乔恩·加菲尔德担任其他公司的某些管理职位和董事职务，并可能将他们的时间分配给这些其他公司，这可能会导致他们在决定将多少时间投入到我们的事务以及与我们的利益冲突的潜在竞争性信托和金钱利益时产生利益冲突。有关我们高级管理人员、董事和其他人员的商务事务的完整讨论，请参阅“管理层-高级管理人员和董事”。任何此类额外的商业活动或风险投资都可能与我们的利益发生冲突。我们认为，任何这种潜在冲突都不会对我们开展行动的能力造成实质性影响。

我们的高管得到了罗纳德·科布、布莱恩·普莱斯和安德鲁·斯基博的支持，他们为我们提供了宝贵的技术和战略能力。Cobb先生、Price先生和Skibo先生目前不需要全职处理我们的事务。因此，他们可能会将时间分配给其他企业。有时，这些其他承诺可能会限制Cobb、Price和Skibo先生向我们公司提供的服务的性质，例如，此类活动可能涉及重叠的行业和产品。如果这些个人的其他商务事务需要他们在此类事务上投入的时间超过他们目前的承诺水平，这可能会限制他们在我们的事务上投入时间或资源的能力，这可能会对我们完成运营计划的能力产生负面影响。

高管和董事薪酬

下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度支付给我们指定的高管的总薪酬。在截至2021年12月31日的财年中，首席执行官和另一位薪酬最高的高管的工资和奖金均超过10万美元，我们将其称为“被提名的高管”。

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(1)此数字为根据FASB ASC 718的规定计算的在该财政年度内授予的股票期权的总授予日期公允价值。计算这些金额时使用的假设包括在本招股说明书其他部分所包括的我们财务报表的附注中。根据美国证券交易委员会规则的要求，显示的金额不包括与基于服务的归属条件相关的估计没收的影响。

行政人员的雇用协议

我们已经与我们的某些执行官员签订了各种雇佣协议。以下是此类协议的许多实质性条款的摘要，这些摘要并不声称包含每个此类协议的所有实质性条款和条件。

约瑟夫·埃尔南德斯

于首次公开招股完成后，吾等与Hernandez先生订立雇佣协议，根据该协议，Hernandez先生受聘为本公司行政总裁，取代Hernandez先生先前与本公司订立的咨询协议。雇佣协议规定了每年的基本工资，但须经我们的薪酬委员会公司酌情决定每年增加，以及年度绩效奖金。根据雇佣协议，在我们完成首次公开募股后，Hernandez先生的基本工资为595,000美元。年度绩效奖金最高为年度基本工资的50%(“目标年度奖金”)，实际奖金基于公司年度业绩水平和个人在该财年的绩效目标，由我们的薪酬委员会确定。

如果公司无故终止对Hernandez先生的雇用(如雇佣协议所定义)，或Hernandez先生因“正当理由”(如雇佣协议所界定)终止雇用，除应计未付工资、报销和假期外，他将有权获得某些遣散费和福利，包括：(I)在终止日期之前结束的任何已完成的财政年度的任何未付年度奖金；(2)在符合雇佣协议规定的某些条件的情况下，数额等于：(A)发生解雇的财政年度的目标年度奖金，假设埃尔南德斯先生一直受雇至适用的支付日期，乘以(B)分数，其分子是从该财政年度开始到解雇之日经过的天数，其分母为365(或366，视情况适用)；(3)相当于基本工资十二(12)个月的付款；以及(4)支付相当于在他被解雇后18个月内在职雇员为相同保险支付的每月COBRA保费与每月供款之间的差额。雇佣协议还规定，如果控制权发生变更(根据雇佣协议的定义)，并且在控制权变更前三个月开始至控制权变更后十八(18)个月结束的期间内，Hernandez先生被无故解雇或他有充分理由辞职，则Hernandez先生将有权获得：(I)在终止日期之前结束的任何完成的财政年度的任何未付年度奖金；(Ii)符合雇佣协议中规定的某些条件, 如果埃尔南德斯先生在适用的支付日期之前一直受雇，则该数额等于(A)发生这种终止的财政年度的目标年度奖金，乘以(B)分数，其分子是从该财政年度开始到终止日期所经过的天数和分母

(Iii)遣散费为18个月薪金的遣散费；及(Iv)支付相当于在职雇员在被解雇后18个月的相同保险的每月眼镜蛇保费成本与每月供款之间的差额。此外，埃尔南德斯持有的受时间归属限制的股权奖励中的任何未归属部分都将自动归属。

雇佣协议受俄亥俄州法律管辖，其中包括竞业禁止和竞业禁止公约(每一公约在雇用期限内和终止雇用后的六个月内仍然有效)以及保密、商业秘密和知识产权转让条款。

根据非招标书和竞业禁止公约，Hernandez先生已同意不会直接或间接向广大客户招揽任何可比业务，不会要求或建议客户削减、取消或撤回蓝水疫苗公司的业务，不会协助任何其他实体从客户那里获得可与蓝水疫苗提供的任何产品或服务相媲美或相似的业务，也不会以其他方式干扰蓝水疫苗与公司的任何客户或潜在客户之间的任何交易、协议、商业关系和/或商机。

在聘用期内和终止后的六个月内(“终止后限制期”)，Hernandez先生不得招募、鼓励、招揽或诱导，或以任何方式试图招募、鼓励、招揽或诱导蓝水疫苗公司或其子公司雇用或聘用的任何人员终止该人员在Blue Water Vaccines Inc.或其子公司的雇用或服务(或在顾问的情况下，大幅减少此类服务)。或聘用在聘用或聘用之日前六(6)个月内受雇于Blue Water Vaccines Inc.或其子公司或向其提供服务的任何个人，或鼓励、招揽或诱导，或试图以任何方式鼓励、招揽或诱导Blue Water Vaccines Inc.或其子公司的任何现有或潜在客户、客户、被许可人、供应商或其他商业关系，或在前六(6)个月期间内是客户、客户、被许可人或其他商业关系的任何此类关系，以停止与Blue Water Vaccines Inc.或其子公司的业务往来或减少与其业务往来的金额，或以任何方式干扰任何此类当事人与蓝水疫苗公司或其子公司之间的关系。

乔恩·加菲猫

于首次公开招股完成后，吾等与加菲尔德先生订立雇佣协议，根据该协议，加菲尔德先生受聘为本公司首席财务官。雇佣协议规定了每年的基本工资，但须经我们的薪酬委员会公司酌情决定每年增加，以及年度绩效奖金。根据雇佣协议，在我们完成首次公开募股后，加菲尔德先生的基本工资为435,000美元。年度绩效奖金最高为年度基本工资的50%(“目标年度奖金”)，实际奖金基于公司年度业绩水平和个人在该财年的绩效目标，由我们的薪酬委员会确定。

如果公司无故终止对加菲猫先生的雇用(如雇佣协议所界定)，或加菲猫先生因“充分理由”(如雇佣协议所界定)而终止雇用，除应计未付薪金、补偿及假期外，他将有权获得某些遣散费及福利，包括：(I)在终止日期前已结束的任何财政年度的任何未付年度奖金；(2)在符合雇佣协议规定的某些条件的情况下，数额等于：(A)发生解雇的财政年度的目标年度奖金，假设加菲尔德先生一直受雇至适用的付款日期，乘以(B)分数，其分子是从该财政年度开始到解雇之日经过的天数，其分母为365(或适用的366)；(3)相当于基本工资十二(12)个月的付款；以及(4)支付相当于在他被解雇后18个月内在职雇员为相同保险支付的每月COBRA保费与每月供款之间的差额。雇佣协议还规定，如果控制权发生变更(根据雇佣协议的定义)，并且在控制权变更前三个月开始至控制权变更后十八(18)个月结束的期间内，加菲尔德先生被无故解雇或因正当理由辞职，加菲尔德先生将有权获得：(I)在终止日期之前结束的任何完成的财政年度的任何未支付的年度奖金；(Ii)在某些情况下

雇用协议规定的条件，数额等于(A)目标年度奖金，假设加菲尔德先生一直受雇至适用的支付日期，乘以(B)分数，分子是从该财政年度开始到终止之日经过的天数，分母为365(或适用的366)；(3)遣散费18个月的工资；以及(4)支付相当于在他被解雇后18个月内在职雇员为相同保险支付的每月COBRA保费与每月供款之间的差额。此外，加菲尔德持有的受时间归属限制的股权奖励中的任何未归属部分将自动归属。

雇佣协议受俄亥俄州法律管辖，其中包括竞业禁止和竞业禁止公约(每一公约在雇用期限内和终止雇用后的六个月内仍然有效)以及保密、商业秘密和知识产权转让条款。

根据非招标书和竞业禁止公约，加菲尔德先生同意不会直接或间接向广大客户招揽任何可比业务，不会要求或建议客户削减、取消或撤回蓝水疫苗公司的业务，不会帮助任何其他实体从客户那里获得可与蓝水疫苗公司提供的任何产品或服务相媲美或相似的业务，也不会以其他方式干扰蓝水疫苗公司与公司任何客户或潜在客户之间的任何交易、协议、商业关系和/或商机。

在聘用期内和终止后的六个月内(“终止后限制期”)，加菲尔德先生不得招募、鼓励、招揽或诱导，或以任何方式试图招募、鼓励、招揽或诱导蓝水疫苗公司或其子公司雇用或聘用的任何人终止该人员在蓝水疫苗公司或其子公司的雇用或服务(或在顾问的情况下，大幅减少此类服务)。或聘用在聘用或聘用之日前六(6)个月内受雇于Blue Water Vaccines Inc.或其子公司或向其提供服务的任何个人，或鼓励、招揽或诱导，或试图以任何方式鼓励、招揽或诱导Blue Water Vaccines Inc.或其子公司的任何现有或潜在客户、客户、被许可人、供应商或其他商业关系，或在前六(6)个月期间内是客户、客户、被许可人或其他商业关系的任何此类关系，以停止与Blue Water Vaccines Inc.或其子公司的业务往来或减少与其业务往来的金额，或以任何方式干扰任何此类当事人与蓝水疫苗公司或其子公司之间的关系。

Erin Henderson-雇佣协议

于首次公开招股完成后，吾等与亨德森女士订立雇佣协议，据此，彼获聘为本公司首席商务官。雇佣协议规定了每年的基本工资，但须经我们的薪酬委员会公司酌情决定每年增加，以及年度绩效奖金。根据雇佣协议，在我们完成首次公开募股后，亨德森女士的基本工资为325,000美元。年度绩效奖金最高为年度基本工资的40%(“目标年度奖金”)，实际奖金基于公司年度业绩水平和个人在该财年的绩效目标，由我们的薪酬委员会确定。

如果公司无故终止对亨德森女士的雇佣(如雇佣协议所定义)，或如果亨德森女士因“正当理由”(如雇佣协议所定义)而终止雇佣关系，除应计未付工资、报销和假期外，她将有权获得某些遣散费和福利，包括：(I)在终止之日之前结束的任何已完成的财政年度的任何未付年度奖金；(2)在符合雇佣协议规定的某些条件的情况下，数额等于(A)发生解雇的财政年度的目标年度奖金，假设亨德森女士一直受雇至适用的支付日期，乘以(B)分数，其分子是从该财政年度开始到解雇之日经过的天数，其分母为365(或适用的366)；(3)相当于其基本工资九(9)个月的报酬；以及(4)支付相当于在她被解雇后18个月内在职雇员为相同保险支付的每月COBRA保费与每月缴费之间的差额。雇佣协议还规定，如果改变

如果发生控制权变更(如雇佣协议所定义)，且在控制权变更前三个月开始至控制权变更十八(18)个月日止期间，亨德森女士被无故解雇或因正当理由辞职，亨德森女士将有权获得(I)在该终止日期之前结束的任何已结束的财政年度的任何未付年度奖金；(2)在符合雇佣协议规定的某些条件的情况下，数额等于(A)发生解雇的财政年度的目标年度奖金，假设亨德森女士一直受雇至适用的支付日期，乘以(B)分数，其分子是从该财政年度开始到解雇之日经过的天数，其分母为365(或适用的366)；(3)12个月工资的遣散费；以及(4)支付相当于在她被解雇后九个月内在职雇员为相同保险支付的每月COBRA保费与每月供款之间的差额。此外，亨德森女士持有的受时间归属限制的股权奖励中的任何未归属部分都将自动归属。

雇佣协议受俄亥俄州法律管辖，其中包括竞业禁止和竞业禁止公约(每一公约在雇用期限内和终止雇用后的六个月内仍然有效)以及保密、商业秘密和知识产权转让条款。

根据非招标书和竞业禁止公约，亨德森女士已同意不会直接或间接向广大客户招揽任何可比业务，不会要求或建议客户削减、取消或撤回蓝水疫苗公司的业务，不会帮助任何其他实体从客户那里获得与蓝水疫苗公司提供的任何产品或服务相当或相似的业务，也不会以其他方式干扰蓝水疫苗公司与公司的任何客户或潜在客户之间的任何交易、协议、商业关系和/或商机。

在聘用期内和终止后的六个月内(“终止后限制期”)，禁止亨德森女士招募、鼓励、招揽或诱导，或以任何方式试图招募、鼓励、招揽或引诱蓝水疫苗公司或其子公司雇用或聘用的任何人员终止该人员在蓝水疫苗公司或其子公司的雇用或服务(或在顾问的情况下，大幅减少此类服务)。或聘用在聘用或聘用之日前六(6)个月内受雇于Blue Water Vaccines Inc.或其子公司或向其提供服务的任何个人，或鼓励、招揽或诱导，或试图以任何方式鼓励、招揽或诱导Blue Water Vaccines Inc.或其子公司的任何现有或潜在客户、客户、被许可人、供应商或其他商业关系，或在前六(6)个月期间内是客户、客户、被许可人或其他商业关系的任何此类关系，以停止与Blue Water Vaccines Inc.或其子公司的业务往来或减少与其业务往来的金额，或以任何方式干扰任何此类当事人与蓝水疫苗公司或其子公司之间的关系。

终止或控制权变更时的潜在付款

见上文“指定执行干事的雇用协议”。

财政年度结束时的杰出股票奖励

下表汇总了截至2021年12月31日每位被任命的高管获得的普通股相关流通股激励计划奖励的股份数量。

董事薪酬

从历史上看，我们的董事并没有因他们的服务而获得现金薪酬。我们计划采用我们的公司治理委员会和/或薪酬委员会建议的新的董事薪酬计划，根据该计划，我们将支付现金薪酬或股权薪酬，或两者兼而有之。我们的公司治理委员会将继续审查并向董事会提出关于董事薪酬的建议，包括基于股权的计划。我们将报销非雇员董事出席董事会和委员会会议所产生的合理旅费。我们还打算允许我们的非雇员董事参与我们的股权薪酬计划。

董事薪酬表

下表列出了截至2021年12月31日的财年我们董事的薪酬信息：

____________

(1)此数字为根据FASB ASC 718的规定计算的在该财政年度内授予的股票期权的总授予日期公允价值。在计算这些数额时使用的假设包括在本报告其他部分所载我们财务报表的附注中。根据美国证券交易委员会规则的要求，显示的金额不包括与基于服务的归属条件相关的估计没收的影响。

​(2)截至2021年12月31日，墨菲女士拥有45,920份未平仓股票期权。

​(3)截至2021年12月31日，邵逸夫拥有45,920份未平仓股票期权。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

下表提供了截至2021年12月31日，根据公司2019年股权激励计划(“2019年计划”)可能发行的普通股的信息。

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(1)2019年计划允许向员工、董事、顾问和其他独立承包商授予股权奖励。我们的董事会和股东已经批准了总储备140万股，用于2019年计划的发行。

2022年股权激励计划

我们的董事会通过了我们的2022年计划，我们的股东也批准了我们的计划，该计划将在我们完成首次公开募股后生效。我们的2022年计划是我们2019年计划的继承和延续。我们的2022年计划自我们首次公开募股完成之日起生效。一旦2022年计划生效，将不会在2019年计划下提供进一步的赠款。

奖项。    我们的2022年计划规定向员工(包括任何母公司或子公司的员工)授予《国税法》第422节所指的激励性股票期权或ISO，并向员工、董事和顾问(包括我们附属公司的员工和顾问)授予非法定股票期权或NSO、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励、业绩奖励和其他形式的奖励。

授权股份。    根据我们的2022年计划，我们可以发行的普通股的最大数量将不超过我们普通股的2600,000股，这是(I)1,200,000股新股加上(Ii)不超过1,400,000股的额外股票数量，包括根据我们的2022计划可用于发行奖励的股票。根据我们的2022年计划，可供发行的普通股数量将减少：(I)根据股票期权或股票增值权发行的每股普通股，其行使或执行价格至少为受股票期权或增值权制约的普通股在授予日的公平市值的100%；以及(Ii)根据任何限制性股票单位或其他“全额奖励”发行的每股普通股1.20股。根据我们的2022年计划，在行使ISO时可以发行的普通股的最大数量等于任何时候根据2022年计划预留的股份数量。

根据我们的2022计划授予的股票奖励到期或终止而未完全行使或以现金而不是股票支付的股票不会减少根据我们的2022计划可供发行的股票数量。根据股票奖励扣留的股票，以满足股票奖励的行使、执行或购买价格，或履行预扣税款义务，不会减少我们2022计划下可供发行的股票数量。如果根据股票奖励发行的我们普通股的任何股份被没收，或被吾等回购或收购，(I)由于未能满足该等股票归属所需的或有或有或条件，(Ii)未能满足奖励的行使、行使或购买价格，或(Iii)履行与奖励相关的预扣税款义务，则被没收或回购或回购的股票将恢复并再次可用于根据2022计划发行。以前发行的任何股票，如果是为了偿还预扣税义务或作为股票奖励的行使或购买价格的对价而重新获得的，将再次可以根据2022年计划进行发行。根据我们的2022年计划，可供发行的股票数量将增加每股1.20股，但受限股票单位或其他全额奖励(不包括股票期权或股票增值权)因前面两句话所述的原因被没收或重新获得。

截至2022年9月19日，根据我们的2022计划，包括694,540股、20,000股、4,073股和50,000股的股票期权，分别为每股6.45美元、2.55美元、3.48美元和2.91美元，是我们2022计划下唯一未偿还的股票奖励，我们的普通股中还有1,050,747股可供未来根据我们的2022计划授予奖励。

计划管理。    我们的董事会已将管理2022年计划的权力分配给我们的薪酬委员会，但可以随时重新授予我们的薪酬委员会的部分或全部权力。薪酬委员会可授权我们的一名或多名高级职员(I)指定雇员(高级职员除外)接受指定的股票奖励，以及(Ii)决定适用于该等股票奖励的股份数目。根据我们的2022计划，我们的薪酬委员会有权决定获奖者、授予日期、要授予的股票奖励的数量和类型、适用的公平市值以及每种股票奖励的规定，包括适用于股票奖励的可行使期和归属时间表。

股票期权。    ISO和NSO是根据股票期权协议以补偿委员会核准的形式授予的。薪酬委员会根据《2022年计划》的条款和条件确定股票期权的行权价格，条件是股票期权的行权价格一般不能低于授予日我们普通股的公平市值的100%。根据2022年计划授予的期权按薪酬委员会确定的股票期权协议中指定的利率授予。

薪酬委员会决定根据2022年计划授予的股票期权的期限，最长可达10年。除非期权持有人的股票期权协议条款或赔偿委员会批准的吾等与接受者之间的其他书面协议另有规定，否则如果期权持有人与吾等或吾等任何关联公司的服务关系因残疾、死亡或原因以外的任何原因终止，期权持有人一般可在服务终止后三个月内行使任何既得期权。在适用的证券法禁止行使期权的情况下，这一期限可以延长。如果期权持有人与我们或我们的任何附属公司的服务关系因死亡或期权而终止

如果期权持有人在服务终止后的一段时间内死亡，期权持有人或受益人一般可以在死亡之日起18个月内行使任何既得期权。如果期权持有人与我们或我们的任何关联公司的服务关系因残疾而终止，期权持有人一般可在停止服务后12个月内行使任何既得期权。在因原因终止的情况下，期权通常在终止日期终止。在任何情况下，期权的行使不得超过其期满。

在行使股票期权时购买普通股的可接受对价将由补偿委员会决定，可能包括(I)现金、支票、银行汇票或汇票，(Ii)经纪人协助的无现金行使，(Iii)认购权持有人以前拥有的我们普通股的投标，(Iv)如果是NSO，则净行使认购权，或(V)董事会批准的其他法律对价。

除非赔偿委员会另有规定，否则期权或股票增值权一般不得转让，除非根据遗嘱或继承法和分配法。经赔偿委员会或正式授权的官员批准，可根据家庭关系令、正式婚姻和解协议或其他离婚或分居文书转让选择权。

对国际标准化组织的税收限制。    根据我们的所有股票计划，获奖者在任何日历年内首次可行使的与ISO有关的普通股的公平市值总额，在授予时确定，不得超过100,000美元。超过这一限制的期权或期权的一部分通常将被视为非国有企业。任何人如于授出授权日拥有或被视为拥有超过本公司或任何母公司或附属公司总投票权10%的股票，则不得授予ISO，除非(I)购股权行权价至少为授出日受购股权规限的股票公平市价的110%，以及(Ii)ISO的有效期不超过授出日期起计五年。

限制性股票单位奖。    限制性股票单位奖励是根据限制性股票单位奖励协议，以赔偿委员会核准的形式授予的。限制性股票单位奖励可以作为任何形式的法律代价授予，这可能是我们的董事会可以接受的，也是适用法律允许的。限制性股票单位奖励可以通过现金、交付股票、补偿委员会认为适当的现金和股票的组合或限制性股票单位奖励协议中规定的任何其他形式的对价来解决。此外，对于限制性股票单位奖励所涵盖的股票，股息等价物可以计入贷方。除非适用的奖励协议或赔偿委员会批准的吾等与接受者之间的其他书面协议另有规定，否则一旦参与者的连续服务因任何原因终止，尚未授予的限制性股票单位奖励将被没收。

限制性股票奖。    限制性股票奖励是根据限制性股票奖励协议以补偿委员会批准的形式授予的。限制性股票奖励可作为现金、支票、银行汇票或汇票、过去或未来为我们提供的服务或我们董事会可能接受并在适用法律允许的任何其他形式的法律对价的对价。薪酬委员会决定限制性股票奖励的条款和条件，包括归属和没收条款。如果参与者与我们的服务关系因任何原因终止，我们可能会收到参与者持有的、截至参与者通过没收条件或回购权利终止与我们的服务之日尚未归属的任何或全部普通股。

股票增值权。    股票增值权是根据股票增值权协议以补偿委员会批准的形式授予的。补偿委员会决定股票增值权的执行价格，通常不能低于授予日我们普通股公平市场价值的100%。根据2022年计划授予的股票增值权，按照补偿委员会确定的股票增值权协议中规定的比率授予。股票增值权可以现金、普通股或董事会确定并在股票增值权协议中规定的任何其他支付形式进行结算。

薪酬委员会决定根据2022年计划授予的股票增值权的期限，最长可达10年。如果参与者与我们或我们的任何关联公司的服务关系因除原因、残疾或死亡以外的任何原因而终止，参与者一般可在服务终止后的三个月内行使任何既得股票增值权。如果适用的法律禁止在服务终止后行使股票增值权，则这一期限可以进一步延长

证券法。如果参与者与我们或我们的任何附属公司的服务关系因残疾或死亡而终止，或参与者在服务终止后的一段时间内死亡，参与者或受益人通常可以行使任何既得股票增值权，在残疾情况下为12个月，在死亡情况下为18个月。在因故终止的情况下，股票增值权一般在导致个人因故终止的事件发生后立即终止。股票增值权在任何情况下不得超过期满行使。

表演奖。    2022年计划允许授予可能以股票、现金或其他财产结算的绩效奖励。绩效奖励的结构可以是，只有在指定的绩效期间内实现了某些预先设定的绩效目标之后，才会发行或支付股票或现金。以现金或其他财产结算的绩效奖励不需要全部或部分参照普通股或以其他方式基于普通股进行估值。

业绩目标可以基于董事会或薪酬委员会选定的任何业绩衡量标准。业绩目标可以基于全公司业绩或一个或多个业务部门、部门、附属公司或业务部门的业绩，可以是绝对的，也可以是相对于一个或多个可比公司的业绩或一个或多个相关指数的业绩的。除非董事会在授予业绩奖时另有说明，否则董事会或薪酬委员会将在计算实现业绩目标的方法时作出如下适当调整：(1)排除重组和/或其他非经常性费用；(2)排除汇率影响；(3)排除公认会计原则变化的影响；(4)排除对公司税率的任何法定调整的影响；(5)排除根据公认会计原则确定的性质“不寻常”或“不常见”的项目的影响；(Vi)排除收购或合资企业的摊薄影响；。(Vii)假设剥离业务的任何部分在剥离后的一段业绩期间内达到目标业绩目标；。(Viii)排除因任何股息或拆分、股票回购、重组、资本重组、合并、合并、分拆而导致的普通股流通股变动的影响。, 合并或交换股票或其他类似的公司变动，或向普通股股东进行定期现金股息以外的任何分配；(Ix)排除基于股票的补偿和根据我们的红利计划发放奖金的影响；(X)不包括与潜在收购或资产剥离相关的成本，这些成本根据公认会计原则必须支出；(Xi)不包括根据公认会计原则要求记录的商誉和无形资产减值费用；和(Xi)排除接受提交给美国食品和药物管理局或任何其他监管机构的审查和/或批准的时间的影响。

其他股票奖励。    薪酬委员会可以全部或部分参照我们的普通股授予其他奖励。薪酬委员会将确定股票奖励(或现金等价物)下的股票数量以及此类奖励的所有其他条款和条件。

非-员工董事赔偿限额。于任何历年已授予或支付予任何非雇员董事的所有薪酬总额，包括吾等向该非雇员董事授予的奖励及支付的现金费用，总值将不超过150,000美元；但新委任或当选的非雇员董事的薪酬总额在第一年将增加至200,000美元。

资本结构的变化。    如果我们的资本结构发生特定类型的变化，例如股票拆分、反向股票拆分或资本重组，我们将对(I)根据2022年计划为发行预留的股份类别和最大数量、(Ii)股份储备每年可自动增加的股份类别和最高数量、(Iii)行使ISO时可能发行的股份类别和数量以及所有已发行股票奖励的类别和数量(如果适用)进行适当调整。

公司交易。    除非参与者的股票奖励协议或与我们或我们的关联公司的其他书面协议另有规定，或者除非在授予时董事会或薪酬委员会另有明确规定，否则以下条款适用于2022计划下的公司交易(定义见2022计划)下的股票奖励。

如果发生公司交易，根据2022年计划未完成的任何股票奖励可由任何尚存或收购的公司(或其母公司)承担、继续或取代，我们就股票奖励持有的任何回购或回购权利可转让给继承人(或其母公司)。如果尚存或收购的公司(或其母公司)不承担、继续或替代此类股票奖励，则(I)对于在公司交易生效时间之前持续服务未终止的参与者或当前参与者持有的任何此类股票奖励，此类股票奖励的授予(以及可行使性，如果适用)将完全加速至公司交易生效时间之前的日期(视公司交易的有效性而定)，如果在公司交易生效时间或之前不行使(如果适用)，此类股票奖励将终止，吾等就该等股票奖励而持有的任何回购或回购权利将会失效(视乎公司交易的有效性而定)，及(Ii)由非现任参与者所持有的任何该等股票奖励如不在公司交易生效前行使(如适用)，将会终止，但吾等就该等股票奖励持有的任何回购或回购权利不会终止，即使公司交易仍可继续行使。

如果股票奖励不在公司交易生效时间之前行使而终止，董事会可全权酌情规定，股票奖励持有人不得行使股票奖励，而是将获得相当于(I)与公司交易相关的普通股持有人应支付的每股金额超过(Ii)该持有人应支付的每股行使价格(如适用)的金额的付款。此外，公司交易的最终协议中的任何代管、扣留、赚取或类似条款均可适用于此类付款，适用范围和方式与适用于普通股持有人的相同。

计划修订或终止。    我们的董事会有权修改、暂停或终止我们的2022计划，前提是这样的行动不会在没有参与者书面同意的情况下实质性地损害任何参与者的现有权利。某些重大修改还需要得到我们股东的批准。在我们的董事会通过我们的2022年计划之日的十周年之后，不能授予任何ISO。在我们的2022计划暂停期间或终止后，不能授予任何股票奖励。

2019年股权激励计划

我们的董事会于2019年7月通过并获股东批准我们的2019年股权激励计划(“2019计划”)，授予我们或我们任何子公司的员工、董事、高级管理人员和顾问奖励。一旦2022年计划生效，将不会在2019年计划下提供进一步的赠款。然而，2019年计划将继续管理先前根据2019年计划授予的未完成奖项的条款和条件。

奖项。    我们的2019年计划规定向我们或我们的任何子公司的员工、董事、高级管理人员和顾问授予股票奖励(统称为“股票奖励”)，包括(I)国内税法(“守则”)第422节所指的激励性股票期权(“ISO”)；(Ii)非法定股票期权(“NSO”)；(Iii)股票增值权；(Iv)限制性股票奖励；(V)限制性股票单位奖励；以及(Vi)其他形式的奖励。

授权股份。    截至2022年9月19日，根据我们的2019年计划，涵盖615,188股的股票期权(每股行使价为0.01美元)是我们2019年计划下唯一未偿还的股票奖励，我们的普通股都不能用于我们2019年计划下的未来奖励，该计划在2022年计划通过后成为可根据2022年计划发行的。

计划管理。    2019年计划可能由我们的董事会管理，我们的董事会可能会将这种管理委托给董事会委员会(适用的情况下，即“署长”)。行政长官可酌情选择可授予奖励的个人、授予此类奖励的时间以及此类奖励的条款和条件。

股票期权。    根据股票期权授予的条款和条件，股票期权持有人有权以特定的价格(行使价)购买指定数量的普通股。我们的董事会可以授予激励性股票期权(必须遵守守则第422节)或非限制性股票期权。ISO只能授予公司或母公司或子公司的员工

公司名称(这些术语在《守则》第424(E)和424(F)节中定义)。我们的管理人设定了行权价格以及条款和条件，但授予股票期权时的行权价格必须不低于授予日我们普通股的公平市场价值的100%。除非我们的管理人另有决定，否则公允市场价值是指在给定日期，我们普通股的收盘价。在授予时，我们的董事会决定股票期权的条款和条件，包括行使数量、行使价格、授予期限、期限(不超过10年)和其他行使条件。根据2019年计划，我们只能发布140万个ISO。

资格。    根据2019年计划，可以向高级管理人员、员工、董事、高级管理人员以及我们和我们的子公司颁发奖项。激励性股票期权只能授予我们或我们子公司的员工。

限制性股票、限制性股票单位和其他以股票为基础的奖励。我们的董事会可以授予限制性股票(受特定限制的普通股)和限制性股票单位(RSU)的奖励，限制性股票单位代表着未来接受我们普通股的权利。这些奖励可能受到回购、没收或归属限制的限制，由我们的董事会酌情决定。这些限制可能是基于在我们公司的连续服务或达到董事会确定的特定业绩目标。股票单位的支付方式可以是股票，也可以是现金，也可以是股票和现金的组合，由董事会决定。通过参考普通股或以其他方式基于普通股进行全部或部分估值的其他股票奖励，包括其价值增值(例如，行使价格或执行价格低于授予时普通股公平市值的100%(100%)的期权或股票权利)，可单独授予，或在2019年计划规定的股票奖励之外授予。

股票增值权。    在行使特别提款权时，特别行政区持有人有权收取每股股票或现金，或股票和现金的组合，相当于股票在行使日的公平市值超过参与者在该日行使特别行政区的普通股等价物数量的总执行价格(“授权价”)的超额部分。行使与股票期权同时发行的特别行政区，将在行使特别行政区的范围内减少相关股票期权所涉及的股票数量。特区的任期不能超过10年。

资本结构的变化。    如果我们的资本结构发生特定类型的变化，例如股票拆分、反向股票拆分或资本重组，将对(I)受2019年计划约束的股票类别和最大数量、(Ii)因行使ISO而可能发行的股票类别和最大数量以及(Iii)所有已发行股票奖励的股票类别和数量以及行使价、执行价或购买价(如果适用)进行适当调整。

公司交易。    以下规定适用于2019年计划下的公司交易(定义见2019年计划)的股票奖励，除非参与者与我们或我们的关联公司达成的股票奖励协议或其他书面协议中另有规定，或除非董事会在授予时另有明确规定。

如果发生公司交易，董事会可根据公司交易完成情况采取下列行动之一：(I)安排尚存或收购的公司(或其母公司)承担、继续或以股票奖励取代类似的股票奖励；(Ii)安排将公司根据股票奖励发行的普通股的任何回购或回购权利转让给尚存或收购的公司(或其母公司)；(Iii)加快(全部或部分)股票奖励的归属；(Iv)安排本公司就股票奖励而持有的任何回购或回购权利全部或部分失效；。(V)取消或安排取消股票奖励，但以在公司交易生效前未予授予或未行使的范围为限，以换取董事会须支付的现金代价；。及(Vi)支付相当于(A)参与者在紧接公司交易生效时间前行使股票奖励时应获得的财产价值超过(B)该持有人就行使该等权力而须支付的任何行使价的超额(如有)，董事会无须就所有股票奖励或其部分或所有参与者采取相同的行动。董事会也可以对股票奖励的既得部分和非既得部分采取不同的行动。

此外，根据2019年计划，股票奖励可在控制权变更(定义见2019年计划)时或之后额外加速归属及行使，如有关股票奖励的授予协议所规定，或参与者与本公司或其任何附属公司之间可能雇用该参与者的任何其他书面协议所规定的，但如无该等规定，则不会出现该等加速。

计划修订或终止。    我们的董事会有权在满足某些条件的情况下修改、暂停或终止我们的2019年计划，包括在没有参与者书面同意的情况下，此类行动不会对任何参与者的现有权利造成实质性损害。某些重大修改还需要得到我们股东的批准。在我们的董事会通过我们的2019年计划之日的十周年之后，不能授予任何ISO。

法律责任限制及弥偿事宜

我们修改和重新发布的公司注册证书和我们修改和重新发布的章程限制了我们董事的责任，并可能在特拉华州公司法(DGCL)允许的最大程度上保护我们的董事和高级管理人员。DGCL规定，公司董事对违反其董事受托责任的金钱损害不承担个人责任，但下列责任除外：

•        董事牟取不正当利益的交易；

•        非善意的行为或者不作为，或者涉及故意的不当行为或者明知违法的；

•        非法支付股息或赎回股份；或

•        违反董事对公司或其股东的忠诚义务。

这些责任限制不适用于根据联邦证券法产生的责任，也不影响公平救济的可获得性，例如禁令救济或经济衰退。

DGCL及其修订和重新修订的附例规定，在某些情况下，我们将在法律允许的最大程度上对我们的董事和高级管理人员进行赔偿，并可能对其他员工和其他代理人进行赔偿。除某些限制外，任何受保障的人也有权在诉讼最终处理之前预支、直接支付或偿还合理费用(包括律师费和支出)。

此外，我们已经并打算继续与我们的一些董事和高级职员签订单独的赔偿协议。这些赔偿协议除其他事项外，要求吾等赔偿董事及高级职员的某些开支，包括律师费、判决书、罚款及和解金额，包括因董事或高级职员作为董事或高级职员或应吾等要求向其提供服务的任何其他公司或企业而进行的任何行动或诉讼所招致的律师费、判决费、罚款及和解金额。

我们维持一份董事及高级职员保险单，根据该保险单，我们的董事及高级职员可就其以董事及高级职员身份采取的行动所负的责任投保。我们相信，修订及重订公司注册证书、修订及重订附例及这些弥偿协议中的这些规定，对吸引及挽留合资格人士担任董事及高级职员是必需的。

美国证券交易委员会认为，就可能允许董事、高级管理人员或控制人对根据修订后的1933年证券法或证券法产生的责任进行赔偿的范围而言，这种赔偿违反了证券法中规定的公共政策，因此无法执行。

主要股东

下表列出了有关我们普通股所有权的某些信息，涉及：(I)我们所知的每一个人或一组关联人，他们是我们普通股超过5%的实益所有者；(Ii)我们的每一位董事；(Iii)我们指定的每一位高管；以及(Iv)我们所有现任董事和高管作为一个集团。

适用的所有权百分比是基于截至本招股说明书日期的13,744,851股已发行普通股。

我们按照美国证券交易委员会的规则确定了实益权属。这些规则一般将有价证券的实益所有权归于对此类有价证券拥有单独或共同投票权或投资权的人。此外，根据这些规则，我们被视为普通股流通股，受该人持有的目前可在2022年9月19日起60天内可行使或可行使的期权或认股权证的限制。然而，为了计算任何其他人的所有权百分比，我们并没有将这些股份视为已发行股份。除以下脚注所示外，我们相信，根据向我们提供的信息，下表所列实益所有人对他们实益拥有的我们普通股的所有股份拥有唯一投票权和投资权，但须符合适用的社区财产法。

____________

*代表实益拥有权少于1%。

(1)由辛辛那提基石投资者BWV I登记持有的3,611,201股普通股(优先股转换后)组成。辛辛那提基石资本有限责任公司对辛辛那提基石投资者BWV I持有的普通股拥有投票权和处置权。这些实体的地址是俄亥俄州辛辛那提45206,410 Suite2900Readr.。

(2)包括(I)由CincyTech Fund IV，LLC登记持有的806,068股普通股(在转换优先股后)和(Ii)32,504股目前可在2022年9月19日起60天内行使的普通股基础期权。CincyTech，LLC对CincyTech Fund IV，LLC持有的普通股股份拥有投票权和处置权。这些实体的地址是俄亥俄州辛辛那提410室雷丁路2900号，邮编：45206。

(3)由1,841,640股普通股和2,486,214股可在行使优先投资期权时发行的普通股组成，所有普通股均可在2022年9月19日起60天内行使。所有持有的认股权证均载有若干实益拥有权限制，规定持有人不得行使其认股权证的任何部分，前提是该持有人连同其联属公司及归属方于行使该等限制后，实益持有的已发行普通股股数将超过4.99%或9.99%(视何者适用而定)，惟持有人须于至少61天前通知吾等，可增加或减少该等限制至最多9.99%的已发行普通股股数(每项限制均为“实益拥有权限制”)。Sabby Management，LLC是Sabby波动率权证总基金有限公司的投资管理人，并以这一身份拥有对这些股票的投票权和投资权。作为Sabby Management，LLC的经理，Hal Mintz还代表Sabby波动率权证主基金有限公司分享投票权和投资权。Sabby Management、LLC和Hal Mintz各自否认对上市证券的实益所有权，除非他们在其中拥有金钱利益。

(4)不包括因实益拥有权限制而不可行使的3,428,366份认股权证所涉及的认股权证股份。

(5)包括(I)1,350,000股普通股；(Ii)491,640股普通股；(Ii)可于行使预付资金认股权证后向获开曼群岛豁免公司(“总基金”)的停战资本总基金有限公司(“总基金”)发行的491,640股普通股；及(Iii)2,486,214股行使优先投资期权后可发行的普通股，全部可于2022年9月19日起60天内行使。所有持有的认股权证均载有若干实益拥有权限制，规定持有人不得行使其认股权证的任何部分，前提是该持有人连同其联属公司及归属方于行使该等限制后，实益持有的已发行普通股股数将超过4.99%或9.99%(视何者适用而定)，惟持有人须于至少61天前通知吾等，可增加或减少该等限制至最多9.99%的已发行普通股股数(每项限制均为“实益拥有权限制”)。本报告所述证券由主基金持有，并可被视为由以下人士间接实益拥有：(I)停战资本有限责任公司(“停战资本”)，作为主基金的投资经理；及(Ii)Steven Boyd，作为停战资本的管理成员。停战资本和史蒂文·博伊德否认对这些证券的实益所有权，除非他们各自拥有其中的金钱利益。主基金的地址是C/o停战资本有限责任公司，地址：纽约麦迪逊大道510号，7楼，NY 10022。

(6)不包括因实益拥有权限制而不可行使的2,543,298份认股权证所涉及的配售股份。

(7)由2,650,351股普通股和200,000股普通股标的期权组成，目前可在2022年9月19日起60天内行使。

(8)由35,390股普通股标的期权组成，目前可在2022年9月19日起60天内行使。

(9)由2886股普通股标的期权组成，目前可在2022年9月19日起60天内行使。

(10)由10,534股普通股标的期权组成，目前可在2022年9月19日起60天内行使。

(11)包括(I)24,752股普通股和(Ii)138,504股普通股相关期权，目前可在2022年9月19日起60天内行使。

(12)由27,083股普通股基础期权组成，目前可在2022年9月19日起60天内行使。

某些关系和关联方交易

以下是我们自2020年1月1日以来参与的交易的描述，其中(I)所涉及的金额超过或将超过在过去两个完整财政年度的年终平均总资产的1%(1%)的12万美元，以及(Ii)我们的任何董事、高管或持有超过5%的股本的任何董事、高管或持有超过5%的股本的任何成员，或任何上述人士的直系亲属或与上述人士共住一户的人，他们曾经或将拥有直接或间接的重大利益(股权和其他补偿、终止、控制权变更和其他类似安排除外)，这些薪酬在“高管和董事薪酬”一节中有描述。

股票期权

2022年5月4日，公司薪酬委员会批准根据公司2022年股权激励计划向公司某些高管、董事会成员、员工和某些顾问授予股票期权。授予的股票期权共计694,540份，其中500,000份授予公司高管，所有这些期权的行权价均为6.45美元。

一次性奖金

董事长兼首席执行官Joe·埃尔南德斯

2022年5月6日，公司薪酬委员会批准向Hernandez先生一次性发放140,000美元奖金，以表彰Hernandez先生为公司首次公开募股所做的努力。

首席商务官兼秘书Erin Henderson

2022年4月4日，本公司薪酬委员会批准向韩德胜女士一次性发放100,000美元奖金，以表彰韩德胜女士为本公司首次公开募股所做的努力。

与蓝水地产控股有限公司达成协议

我们于2018年11月28日从首席执行官Blue Water Real Estate Holdings，Inc.的附属公司租赁了办公空间。截至2020年12月31日和2021年12月31日的年度，租金支出分别约为66,000美元和26,000美元。租约于2021年3月31日终止；然而，该公司直到2021年5月26日才腾出房产。自本招股说明书所包含的注册说明书生效之日起，我们在本协议项下没有未履行的义务。

与约瑟夫·埃尔南德斯的咨询协议

2018年10月22日，我们与Blue Water Vaccines Inc.首席执行官约瑟夫·埃尔南德斯签订了一项咨询协议。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们记录的咨询费用为42万美元。根据咨询协议，Joseph Hernandez向我们提供咨询服务，我们需要在协议期限内向他支付总计168万美元，每月支付35,000美元。咨询协议的有效期至2022年11月1日，任何一方均可在90天内书面通知取消。截至2021年12月31日，我们已就本咨询协议预付了140,000美元，截至合同期限结束的剩余月度付款总额为210,000美元。在完成首次公开招股后，咨询协议即告失效。

截至2022年6月30日和2021年12月31日，公司从关联方获得的应收账款分别约为20,000美元和153,000美元。截至2022年6月30日的余额包括公司代表公司首席执行官支付的杂项付款。截至2021年12月31日的余额主要包括向公司首席执行官预付的咨询费，金额为140,000美元。这些咨询费预付已偿还给公司，以代替2022年5月应支付给首席执行官的奖金。截至2021年12月31日的余额包括公司代表首席执行官支付的杂项付款。

高级人员及董事的弥偿

本公司经修订及重订的公司注册证书及经修订及重订的附例规定，本公司将在DGCL许可的最大程度上对本公司的每一名董事及高级职员作出赔偿。此外，我们已经与我们的每一位董事和高级管理人员签订了赔偿协议，我们还购买了一份董事和高级管理人员责任保险，以确保我们的董事和高级管理人员在某些情况下免受辩护、和解或支付判决的费用。有关更多信息，请参见“高管和董事薪酬-责任限制和赔偿事项”。

关联方交易的政策和程序

我们与我们的高级管理人员、董事或5%的股东以及各自联营公司之间的所有未来交易将以不低于从独立第三方获得的优惠条款进行，并将得到我们的大多数独立董事的批准，他们在交易中没有权益，他们可以使用我们的法律顾问或独立法律顾问，费用由我们承担。

据吾等所知，在过去两个财政年度内，除上文所述外，并无任何重大交易、或一系列类似交易、或任何现时建议中的交易或一系列类似交易，涉及的金额超过120,000美元，而任何董事或高管、或据我们所知持有任何类别普通股超过5%的任何证券持有人，或任何上述人士的直系亲属成员，拥有权益(在正常业务过程中向我们的高级管理人员和董事支付薪酬除外)。

股本说明

以下是我们普通股和优先股权利的摘要、我们修订和重新注册证书的某些条款以及我们修订和重新调整的章程和适用法律。本摘要并不声称完整，并受本公司经修订及重订的公司注册证书及经修订及重订的附例的条文所规限，其副本已作为注册说明书的证物存档，并通过参考吾等的注册说明书纳入本招股说明书，而本招股说明书是注册说明书的一部分。

法定股本

截至本招股说明书的日期，我们的法定股本包括2.5亿股普通股，每股面值0.00001美元和1000万股优先股，每股面值0.00001美元。我们的授权但未发行的普通股和优先股可供发行，无需股东采取进一步行动，除非适用法律或任何证券交易所或未来我们证券可能在其上上市或交易的自动报价系统的规则要求采取此类行动。

普通股

截至本招股说明书发布之日，已发行和已发行的普通股为13,744,851股，行使已发行认股权证时可发行的普通股为7,708,665股，行使已发行股票期权后可发行的普通股为1,383,801股。

根据我们修订和重新发布的公司注册证书的条款，我们普通股的持有者有权就提交股东投票的所有事项(包括董事选举)持有的每股普通股享有一票投票权，并且没有累积投票权。普通股流通股的持有者有权从合法可用于支付股息的资产或资金中获得股息，股息的支付时间和金额由我们的董事会不时决定。我们的普通股不享有优先购买权，也不受转换或赎回的限制。在本公司清算、解散或清盘时，可合法分配给股东的资产在支付清算优先权(如果有的话)后，可按比例在本公司普通股持有人之间分配，以支付债权人任何其他债权的未偿还款项。普通股持有人的权利、优先权和特权受制于我们未来可能指定和发行的任何系列优先股的持有者的权利，并可能受到这些权利的不利影响。

优先股

截至本招股说明书的日期，我们没有指定或发行的优先股，但我们的董事会将被授权设立一个或多个类别或系列，并确定公司未指定股本的相对权利和优先股，而不需要股东采取进一步行动。

选项

截至本次招股说明书发布之日，我们拥有以每股0.01美元的行权价购买615,188股普通股的未偿还期权，以每股6.45美元的行权价购买694,540股普通股的期权，以每股2.55美元的行权价购买20,000股普通股的期权，以3.48美元的行权价购买4,073股普通股的期权，以及以2.91美元的行权价购买50,000股普通股的期权。

认股权证

代表的手令

除了可行使合共7,305,708股的认股权证(详情请参阅第9页“私募配售”一节)，以及就4月和8月的私募发行合共291,846股普通股而向Wainwright发行的认股权证外，我们还向Boustead、首次公开发售的承销商代表或其获准指定人发行认股权证，以购买111,111股我们的普通股。该等认股权证

行使价格为10.35美元(相当于首次公开招股中公开招股价的115%)，可在首次公开招股开始销售后五年内行使，并将包含惯常的“无现金”行使和注册权条款。

特拉华州法的反收购条款与我国修订后的公司注册证书和修订后的附则

特拉华州公司法第203条

我们受DGCL第203条的约束，该条款禁止特拉华州公司在股东成为利益股东之日起三年内与任何利益股东进行任何业务合并，但以下情况除外：

•        在此日期之前，公司董事会批准了导致股东成为利益股东的企业合并或交易；

•        在导致该股东成为有利害关系的股东的交易完成后，该有利害关系的股东在交易开始时至少拥有该公司尚未发行的有表决权股票的85%，但不包括为确定尚未发行的有表决权股票(但不包括由该有利害关系的股东拥有的未发行有表决权股票)而拥有的股份(I)由董事和高级管理人员所拥有的股份，以及(Ii)雇员参与者无权秘密决定是否将按照该计划持有的股份以投标或交换要约的形式进行的雇员股票计划；或

•        在该日或之后，企业合并由董事会批准，并在股东年度会议或特别会议上批准，而不是通过书面同意，以至少66⅔%的已发行有表决权股票的赞成票批准，而不是由感兴趣的股东拥有。

第203条定义了“企业组合”，包括以下内容：

•        涉及公司和利益相关股东的任何合并或合并；

•        将公司10%以上的资产出售、转让、质押或以其他方式处置，涉及利害关系人；

•        除某些例外情况外，导致公司向有利害关系的股东发行或转让公司任何股票的任何交易；

•        任何涉及该公司的交易，而该交易的效果是增加该有利害关系的股东实益拥有的股份或该公司的任何类别或系列的股份比例；及

•        有利害关系的股东通过公司或通过公司获得的任何贷款、垫款、担保、质押或其他财务利益。

一般而言，第203条将“有利害关系的股东”定义为与此人的关联公司和联营公司一起实益拥有公司已发行有表决权股票的15%或以上的实体或个人，或在确定有利害关系的股东地位之前的三年内实益拥有该公司的已发行有表决权股票的实体或个人。

该法规可能禁止或推迟合并或其他收购或控制权变更的企图，并因此可能阻止收购我们的尝试，即使此类交易可能为我们的股东提供机会，以高于现行市场价格的价格出售他们的股票。

修订及重订公司注册证书及修订及重订附例

除其他事项外，本公司经修订及重订的公司注册证书及经修订及重订的附例：

•        允许我们的董事会发行最多10,000,000股优先股，以及他们指定的任何权利、优惠和特权，包括批准收购或其他控制权变更的权利；

•        规定只有经我公司董事会决议，才能变更授权董事人数；

•        规定我们的董事会将分为三类董事会；

•        规定，在任何一系列优先股选举董事的权利的约束下，董事只有在有理由的情况下才能被免职，在法律规定的任何限制的限制下，持有我们当时已发行的股本中有投票权的至少66⅔%的持有者一般有权在董事选举中投票；

•        规定，除法律另有规定外，所有空缺，包括新设立的董事职位，均可由当时在任董事的过半数投赞成票，即使不足法定人数；

•        要求我们的股东采取的任何行动必须在正式召开的股东年会或特别会议上进行，而不是通过书面同意或电子传输；

•        规定寻求在股东会议上提出建议或提名候选人在股东会议上当选为董事的股东必须事先提供书面通知，并对股东通知的形式和内容规定要求；

•        规定股东特别会议只能由本公司董事长、本公司首席执行官或总裁或本公司董事会根据授权董事总数过半数通过的决议召开，而不能由本公司股东召开；以及

•        没有规定累积投票权，因此允许有权在任何董事选举中投票的普通股多数股份的持有人选举所有参加选举的董事，如果他们应该这样做的话。

任何这些条款的修订都需要我们当时所有有权在董事选举中投票的所有已发行普通股至少66⅔%投票权的持有者的批准，作为一个类别一起投票。

这些规定的结合将使我们现有的股东更难更换我们的董事会，以及另一方通过更换我们的董事会来获得对我们的控制权。由于我们的董事会有权保留和解雇我们的高级管理人员，这些规定也可能会使现有股东或另一方更难实现管理层的变动。此外，非指定优先股的授权使我们的董事会有可能发行具有投票权或其他权利或优先股的优先股，这可能会阻碍任何改变我们控制权的尝试的成功。

这些规定旨在提高董事会组成及其政策持续稳定的可能性，并阻止强制性收购做法和不充分的收购要约。这些条款还旨在降低我们在敌意收购面前的脆弱性，并阻止可能在代理权之争中使用的某些策略。然而，这些条款可能会阻止其他人对我们的股票提出收购要约，并可能推迟我们控制权或管理层的变化。因此，这些条款还可能抑制我们股票市场价格的波动，这些波动可能会因实际或传言的收购企图而导致。我们相信，这些条款的好处，包括增加对我们与收购或重组我们公司的不友好或主动提议的提倡者谈判的潜在能力的保护，超过了阻止收购提议的坏处，因为收购提议的谈判可能导致其条款的改善。

论坛的选择

我们修订和重新发布的公司注册证书规定，在法律允许的最大范围内，以我们的名义提起的派生诉讼、针对董事、高级职员和雇员的违反受托责任的诉讼以及某些其他诉讼只能在特拉华州的衡平法院提起，但特拉华州的衡平法院裁定存在不受衡平法院管辖权的不可或缺的一方(且不可或缺的一方在裁定后10天内不同意衡平法院的属人管辖权)的任何诉讼除外，(B)

衡平法院以外的法院或法院的专属管辖权，或(C)衡平法院没有管辖标的的法院或法院。如果诉讼在特拉华州以外提起，提起诉讼的股东将被视为同意向该股东的律师送达法律程序文件。尽管我们相信这一条款对我们有利，因为它在适用的诉讼类型中提供了更多的法律适用一致性，但法院可能会裁定这一条款不可执行，并且在其可执行的范围内，该条款可能具有阻止针对我们的董事和高级管理人员的诉讼的效果。

我们修订和重申的公司注册证书规定，除某些例外情况外，排他性论坛条款将在适用法律允许的最大范围内适用。《交易法》第27条规定，联邦政府对为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼享有专属联邦管辖权。因此，排他性法庭条款将不适用于为执行《交易法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。此外，我们经修订和重新修订的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则在法律允许的最大范围内，美利坚合众国联邦地区法院应成为解决根据证券法或根据证券法颁布的规则和法规提出的任何诉因的独家法院。然而，我们注意到，对于法院是否会执行这一条款存在不确定性，投资者不能放弃对联邦证券法及其规则和法规的遵守。《证券法》第22条规定，州法院和联邦法院对为执行《证券法》或其下的规则和条例所规定的任何义务或责任而提起的所有诉讼具有同时管辖权。

法律责任及弥偿的限制

见标题为“管理--责任和赔偿事项的限制”一节。

上市

我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，交易代码为BWV。

转会代理和注册处

我们普通股的转让代理和登记人是大陆股票转让信托公司。转账代理的地址是纽约道富银行1号30层，邮编：10004。

出售股东

出售股东所发售的配售股份及认股权证股份乃先前在私募中向出售股东发行的股份，以及在行使优先投资选择权及预筹资认股权证后可向出售股东发行的股份。我们正在登记配售股份和认股权证股份，以便允许出售股东不时提供股份转售。除拥有普通股股份及优先投资选择权及预筹资认股权证外，出售股东在过去三年内与本公司并无任何重大关系，但前提是Michael Vasinkevich、Noam Rubinstein、Craig Schwabe及Charles Worthman均为Wainwright的联营人士，而Wainwright曾担任我们的配售代理，参与Wainwright的私募配售，Wainwright因此获得补偿。

下表列出了出售股东及各出售股东对普通股的实益所有权的其他信息。第二列列出每个出售股东根据其对普通股和认股权证的股份所有权，截至2022年9月19日实益拥有的普通股股份数量，假设出售股东在该日持有的认股权证被行使，而不考虑对行使的任何限制。

第三栏列出了本招股说明书由出售股东提供的配售股票。第四栏列出了本招股说明书由出售股东提供的认股权证股票。

根据与出售股东订立的登记权协议的条款，本招股说明书一般涵盖(I)向出售股东发行的普通股股份数目及(Ii)因行使相关认股权证而可发行的普通股最高股份数目的回售，其厘定犹如未行使认股权证已于紧接本登记声明最初提交予美国证券交易委员会的日期前一交易日悉数行使，每份认股权证均于紧接适用决定日期前一个交易日行使，并均须按登记权协议的规定作出调整，而不受行使认股权证的任何限制。第五栏假设出售股东根据本招股说明书提供的所有股份。

该表基于出售股东提供给我们的信息，实益所有权和百分比所有权是根据美国证券交易委员会的规则和规定确定的，包括普通股的投票权或投资权。该信息不一定表明受益所有权用于任何其他目的。在计算出售股东实益拥有的普通股股数和该出售股东的所有权百分比时，受该出售股东持有的认股权证约束的普通股股份在2022年9月19日后60天内可行使的普通股被视为已发行。然而，就计算任何其他股东的所有权百分比而言，该等股份并不视为已发行股份。

根据认股权证的条款，售出股东不得行使认股权证，条件是该等认股权证的行使会导致该售出股东连同其联属公司及归属方实益拥有若干普通股股份，而该等股份将超过我们当时已发行股份的4.99%或9.99%(视何者适用而定)。

行使该等认股权证后的普通股，就厘定而言，不包括因行使该等认股权证而可发行但尚未行使的普通股。第二和第四栏中的股票数量没有反映这一限制。出售股份的股东可以全部出售、部分出售或不出售本次发行的股份。请参阅“分配计划”。

____________

(1)所有可行使认股权证股份的认股权证均载有若干实益拥有权限制，该等限制规定，如果认股权证持有人连同其联属公司及归属各方在行使认股权证后，立即实益拥有超过4.99%或9.99%(视何者适用而定)的已发行普通股股数，则该等认股权证持有人将无权行使其认股权证的任何部分，但须在至少61天前通知吾等。持有者可以增加或减少这种限制，最多增加或减少普通股流通股数量的9.99%(每一种限制，即“受益所有权限制”)。

(2)代表在定向增发中向出售股东发行的普通股股份，并在此发售。

(3)代表售出股东在充分行使所提供认股权证后所拥有的普通股股份。

(4)我们不知道出售股份的股东可在何时或以多少金额出售股份。出售股份的股东可能不会出售或可能出售本招股说明书所提供的全部股份。由于出售股份的股东可能会根据是次发售发售全部或部分股份，而目前并无有关出售任何股份的协议、安排或谅解，故我们无法估计出售股份的股东在完成发售后将持有的股份数目。然而，就本表而言，吾等假设于发售完成后，本招股说明书所涵盖的任何股份均不会由出售股东持有，包括在行使于私募中发行的认股权证后可发行的普通股。

(5)Sabby Management，LLC是Sabby Volatility Currant Master Fund，Ltd.的投资经理，并以此身份对这些股份拥有投票权和投资权。作为Sabby Management，LLC的经理，Hal Mintz还代表Sabby波动率权证主基金有限公司分享投票权和投资权。Sabby Management、LLC和Hal Mintz各自否认对上市证券的实益所有权，除非他们在其中拥有金钱利益。

(6)包括因4.99%实益拥有权限制而目前不能行使的3,428,366份认股权证。

(7)本文所述证券由获开曼群岛豁免的公司停战资本总基金有限公司(“总基金”)持有，并可被视为由以下人士间接实益拥有：(I)停战资本有限责任公司(“停战资本”)，作为主基金的投资经理；及(Ii)Steven Boyd，作为停战资本的管理成员。停战资本和史蒂文·博伊德否认对这些证券的实益所有权，除非他们各自拥有其中的金钱利益。主基金的地址是C/o停战资本有限责任公司，地址：纽约麦迪逊大道510号，7楼，NY 10022。

(8)包括2,543,298项因9.99%实益拥有权限制而目前不能行使的优先投资选择权。

(9)每个出售股票的股东都隶属于注册经纪交易商H.C.Wainwright&Co.，LLC，注册地址为c/o H.C.Wainwright&Co.，LLC，430 Park Ave，Three Floor，New York，NY 10022。出售股东在正常业务过程中购入认股权证，而在购买登记转售的证券时，出售股东并无直接或间接与任何人士订立协议或谅解以分销证券。

配送计划

证券的每一出售股东(“出售股东”)及其任何质押人、受让人和权益继承人均可不时在纳斯达克资本市场或任何其他证券交易所、市场或交易设施上出售其在本协议中涵盖的任何或全部证券，或以私下交易的方式出售。这些销售可能是固定价格，也可能是协商价格。出售证券的股东，可以采用下列方式之一或者多种方式出售证券：

•        普通经纪交易和经纪自营商招揽买受人的交易；

•        大宗交易，经纪交易商将试图以代理人的身份出售证券，但可能会以委托人的身份持有和转售部分大宗证券，以促进交易；

•        经纪自营商作为本金买入，并由经纪自营商代为转售；

•        根据适用交易所的规则进行的交易所分配；

•        私下协商的交易；

•        卖空结算；

•        在通过经纪自营商进行的交易中，与销售股东约定以每种证券的约定价格出售一定数量的此类证券；

•        通过买入或结算期权或其他套期保值交易，无论是通过期权交易所还是其他方式；

•        任何该等销售方法的组合；或

•        依照适用法律允许的任何其他方法。

出售股票的股东还可以根据规则144或根据修订后的1933年证券法(“证券法”)获得的任何其他豁免登记出售证券，而不是根据本招股说明书出售证券。

销售股东聘请的经纪公司可以安排其他经纪公司参与销售。经纪-交易商可以从卖方股东(或，如果任何经纪-交易商充当证券买方的代理人，则从买方)收取佣金或折扣，金额有待协商，但除本招股说明书附录中所述外，在代理交易不超过FINRA规则2121规定的惯常经纪佣金的情况下，以及在主要交易的情况下，根据FINRA规则2121加价或降价。

在出售证券或其权益时，出售股东可与经纪自营商或其他金融机构进行套期保值交易，而经纪自营商或其他金融机构又可在对其所持头寸进行套期保值的过程中卖空证券。出售证券的股东也可以卖空证券并交割这些证券以平仓，或将证券借给或质押给经纪自营商，经纪自营商又可以出售这些证券。出售股东亦可与经纪自营商或其他金融机构订立期权或其他交易，或创造一种或多项衍生证券，要求向该经纪自营商或其他金融机构交付本招股说明书所提供的证券，而该经纪自营商或其他金融机构可根据本招股说明书转售证券(经补充或修订以反映该等交易)。

出售证券的股东和参与出售证券的任何经纪自营商或代理人可被视为证券法所指的与此类出售有关的“承销商”。在这种情况下，此类经纪自营商或代理人收取的任何佣金以及转售其购买的证券的任何利润，均可被视为证券法规定的承销佣金或折扣。每名出售股票的股东已通知本公司，其与任何人没有直接或间接的书面或口头协议或谅解来分销证券。

本公司须支付本公司因证券登记而产生的若干费用及开支。该公司已同意赔偿出售股东的某些损失、索赔、损害和责任，包括证券法下的责任。

吾等同意本招股说明书的有效期至以下较早者：(I)出售证券的股东可转售证券的日期以较早者为准，无须注册，且不受第144条所规定的任何数量或方式的限制，亦无须要求本公司遵守证券法第144条或任何其他类似效力规则下的现行公开资料，或(Ii)所有证券均已根据本招股章程或证券法第144条或任何其他类似效力规则出售。根据适用的州证券法的要求，转售证券只能通过注册或持牌的经纪商或交易商销售。此外，在某些州，此处涵盖的转售证券不得出售，除非它们已在适用的州注册或获得销售资格，或获得注册或资格要求的豁免并得到遵守。

根据《交易法》下的适用规则和条例，任何从事经销转售证券的人不得在经销开始之前，同时在规则M所界定的适用限制期间内从事与普通股有关的做市活动。此外，出售股票的股东将受制于《交易法》的适用条款及其下的规则和条例，包括可能限制出售股票的股东或任何其他人购买和出售普通股的时间的M规则。我们将向出售股东提供本招股说明书的副本，并已通知他们需要在出售时或之前向每位买方交付本招股说明书的副本(包括遵守证券法第172条的规定)。

法律事务

纽约Ellenoff Grossman&Schole LLP是根据证券法注册我们证券的法律顾问，因此，将传递本招股说明书中提供的证券的有效性。

专家

本注册说明书中包含的Blue Water Vaccines Inc.截至2021年和2020年12月31日及截至2020年12月31日的财务报表(本招股说明书是其中的一部分)已由独立注册会计师事务所Mayer Hoffman McCann P.C.审计，如本文其他部分所述，并依据审计和会计专家事务所在提供该报告时提供的该报告的权威而包括在内。

在那里您可以找到更多信息

我们已根据证券法向美国证券交易委员会提交了关于本招股说明书中提供的普通股的S-1表格登记声明。本招股说明书是注册说明书的一部分，并不包含注册说明书及其展品和附表中列出的所有信息，其中部分信息在美国证券交易委员会规则和条例允许的情况下被遗漏。有关我们和我们的普通股的更多信息，请参阅注册声明及其展品和时间表。本招股说明书中有关任何合同、协议或其他文件内容的陈述不一定完整，在每一种情况下，我们都请您参考作为注册声明证物存档的该等合同、协议或文件的副本，每项该等陈述在各方面均参照其所指的文件加以限定。任何人都可以在美国证券交易委员会维护的公共资料室查阅和复制注册声明及其展品和时间表，地址为华盛顿特区20549。有关美国证券交易委员会公共资料室运作的更多信息，请致电美国证券交易委员会，电话：1-800-美国证券交易委员会-0330。您也可以在美国证券交易委员会维护的网站上免费查阅注册声明及其展品和时间表等信息。这个网站的地址是www.sec.gov。

我们还向美国证券交易委员会提交定期报告、委托书和其他信息。这些报告、委托书和其他信息将在上述美国证券交易委员会的公共资料室和网站上供查阅和复制。我们还设立了一个网站www.Bluewaterrvocines.com，在这些材料以电子方式存档或提供给美国证券交易委员会后，您可以在合理可行的情况下尽快通过该网站免费访问。本招股说明书不包含本招股说明书中包含的信息或可能通过本网站获取的信息。我们在招股说明书中包括我们的网站只是作为一个不活跃的文本参考。

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财务报表索引

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运营简明报表
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股东权益简明报表
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现金流量表简明表
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