2022 年 8 月 Larimar Therapeutics 企业演示文稿

前瞻性陈述本演示文稿包含基于Larimar Therapeutics, Inc.（“公司”）的信念和假设以及管理层目前可用的信息的前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本演示文稿中包含的所有陈述均为前瞻性陈述，包括但不限于有关公司业务未来的预期和假设的陈述，包括其解决美国食品药品管理局与 CTI-1601 相关的临床搁置问题的能力以及此类决议的时机、公司开发和商业化 CTI-1601 和其他计划中的候选产品的能力、公司计划的研发工作以及与公司业务有关的其他事项的陈述战略, 资本的使用, 经营业绩和财务状况以及未来运营的计划和目标.在某些情况下，你可以用 “可能”、“将”、“可能”、“将”、“应该”、“期望”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“项目”、“潜在”、“继续” 或否定这些术语或其他类似术语来识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些词语。这些陈述涉及风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致实际业绩、业绩或成就与这些前瞻性陈述所表达或暗示的信息存在重大差异。这些风险、不确定性和其他因素包括 Larimar 能否成功与 FDA 合作并令人满意地回应 FDA 要求提供有关 CTI-1601 的更多信息和数据、美国食品药品管理局接受我们提议的为期四周的剂量探索研究及其任何修改、任何额外毒理学研究的请求、Larimar 计划与 FDA 就临床搁置 CTI-1601 进行互动的时间和结果、Larimar 的成功、成本和时机 imar 的产品开发活动，非临床研究和临床试验，包括 CTI-1601 临床里程碑；初步临床试验结果可能与最终临床试验结果不同，早期的非临床和临床数据以及 CTI-1601 的测试可能无法预测后期临床试验和评估的结果或成功；COVID-19 疫情对 Larimar 未来临床试验、制造、监管、非临床研究时间表和运营的持续影响，以及俄罗斯入侵乌克兰对 Larimar 的潜在影响的筹款能力额外的资本和总体经济状况；Larimar 和第三方制造商 Larimar 参与、优化和扩展 CTI-1601 制造流程的能力；Larimar 获得 CTI-1601 和未来候选产品的监管部门批准的能力；Larimar 发展销售和营销能力，无论是单独还是与潜在的未来合作者一起发展，以及成功将任何经批准的候选产品商业化的能力；Larimar 筹集必要资金开展产品开发活动的能力; 和其他Larimar向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件中描述的风险，包括但不限于Larimar的定期报告，包括10-K表年度报告、10-Q表季度报告以及向美国证券交易委员会提交或提供的表格8-K的最新报告，可在www.sec.gov上查阅。这些前瞻性陈述基于Larimar目前已知的事实和因素及其对未来的预测，对此尚无法确定。因此，前瞻性陈述可能不准确。本新闻稿中的前瞻性陈述仅代表Larimar管理层截至本文发布之日的观点。除非法律要求，否则Larimar没有义务以任何理由更新任何前瞻性陈述。

投资亮点针对 FA 患者的双盲、安慰剂对照的 1 期概念验证试验完成数据显示，在所有接受评估的每日给药的组织中，与安慰剂相比，frataxin (FXN) 水平在剂量依赖性上升了长达 13 天的临床阶段生物技术公司专注于解决弗里德赖希共济失调 (FA) 和其他复杂症中未得到满足的需求基于由强大知识分子支持的平台技术的罕见疾病 CTI-1601房地产投资组合主要候选人：CTI-1601，一种旨在向线粒体输送 frataxin 的重组融合蛋白 Orhan Drug（美国和欧盟）、罕见儿科疾病（美国）、Fast Track（美国）和 PRIME（欧盟）在一项非人灵长类动物毒理学研究中死亡后暂停的 FA 计划提交完整答复，纳入有关临床暂停的 C 型会议反馈计划提出第 2 阶段、第四阶段的计划作为 CTI-1601 的下一项临床试验，对 FA 患者进行为期一周的剂量探索研究计划提议延长较低剂量的给药时间提供更多安全/耐受性数据，评估延长剂量后FXN水平的增加，同时保持可接受的风险敞口。强大的财务基础优质的机构投资者基础包括创始投资者迪尔菲尔德管理公司；截至22年6月30日的5,490万美元现金/投资预计将持续到2023年第三季度

2005 2010 2020 2025 2035 2035 2040 2045 2000 2015 TAT-MTS-FXN 物质成分（CTI-1601 的广泛报道）美国 9,045,552（Wake Forest 的独家许可）到 2024 年 10 月到期使用 TAT-MTS-FXN 向线粒体输送 TAT-MTS-FXN 的方法（广泛覆盖 CTI-1601）美国 8,735,341（维克森林的独家许可）2025 年 12 月到期（包括 Wake Forest 的专利）期限调整）将相应地在外国司法管辖区提交 *平台疾病靶点的其他待处理申请平台技术*：蛋白质分子美国/PCT申请正在等待美国东部标准时间2041 年 3 月 CTI-1601 物质成分和治疗方法（CTI-1601 的具体覆盖范围）美国/外国申请待定（印第安纳大学的独家许可）美国东部标准时间2040 年 7 月到期 CTI-1601 专利/应用平台技术得到强大知识产权组合的支持 CTI-1601 专利申请如果获得颁发，则将知识产权延长至 2040 年额外 CTI-1601 知识产权保护 CTI-1601 待审申请涵盖关键生物标志物、分析工具和量化方法 CTI-1601 在美国获得批准后有资格获得 12 年的市场独家经营权（与专利无关）待批平台申请

由遗传缺陷导致 frataxin 水平低所致 FA 患者仅产生正常 frataxin 水平的约 20-40%，具体取决于所考虑的组织、采样技术和检测。1 影响全球约 20,000 名患者，美国约有 5,000 名患者，其余大多数患者在 14 岁之前出现初始症状可能包括姿势不稳定、经常跌倒和渐进式行走困难；当症状出现时，心脏损伤可能已经发生了。进行性疾病：症状恶化，患者最终只能坐在轮椅上，言语变得犹豫不决和生动（通常称为 “语音扫描”）预期寿命为 30-50 年过早死亡通常由心脏病引起目前治疗选择仅限于症状管理 LRMR 与弗里德赖希共济失调研究联盟 (FARA) 的紧密关系 FA 患者专项倡导以治愈 FA 弗里德雷希共济失调 (FA) 罕见和进行性疾病 5 1.E.C. Deutsch 等人分子遗传学与代谢 101 (2010) 238—245

CTI-1601 旨在提供额外的 FRATAXIN (FXN) 维护裂解位点允许线粒体处理肽酶去除 CPP 和 MTS，从而在线粒体中产生成熟的人类 FXN 的内源性 FXN 结构 CTI-1601 的结构 cleavage 通过线粒体处理肽酶 (MPP) 在该位点产生成熟的人类 FXN 线粒体靶向序列 (MTS) 通过线粒体处理肽酶 (MPP) 在该位点产生成熟的人类 FXN 成熟人类 FXN 细胞中产生成熟的人类 FXN穿透肽 (CPP) 线粒体靶向序列 (MTS) CTI-1601 维持 MTS 和成熟人类 FXN 之间的裂解位点

CTI-1601 在每天给药 100 mg 的剂量下似乎耐受性良好，持续 13 天 1 期头条数据 FA 中已证实 CTI-1601 的 POC 与所有评估组织中的安慰剂对照相比，FXN 水平与基线相比呈剂量依赖性增加。药代动力学分析支持评估 CTI-1601 每日一次的给药方案每日皮下 (SC) 给药 50 mg 和 100 mg 剂量 CTI-1601 导致 FXN 水平在达到或超过我们预期的口腔细胞 CTI-1601表型正常的杂合子携带者（FXN 水平约为未受影响人群的 50%）药效学安全药代动力学结论 7 POC：概念验证

CTI-1601：FA 患者 1 期临床项目 1 期发展计划两项针对 FA 患者给药患者的双盲、安慰剂对照剂量试验 2019 年 12 月开始安全审查委员会评估了每个队列之间的所有失明数据，以确保患者安全受试者人数：28 剂量水平：25 mg、50 mg、75 mg 和 100 mg（皮下给药）治疗持续时间：1 天 1° 终点：安全性和耐受性 2° 终点：PK；；FXN 等级；多重探索状态：完成单剂量递增剂量 (SAD) 受试者人数：27 剂量范围：25 mg、50 mg、100 mg（皮下给药）治疗方案：在 13 天内增加多次皮下给药 1° 终点：安全性和耐受性 2° 终点：PK；PD；FXN 水平（口腔细胞、血小板、可选皮肤活检）；多项探索状态：完成多剂量递增剂量 (MAD) SAD 试验中符合条件的患者可以报名参加 MAD 试验计划包括双盲、安慰剂对照单剂量和多剂量递增试验

MAD 试验患者入组 MAD 试验患者入组 (n=27) 参数统计总体参与了 SAD 试验？是 n (%) 16 (59%) 否 n (%) 11 (41%) 队列 1 (25 mg) Active vs 安慰剂 Active n (%) 6 (75%) 安慰剂 n (%) 2 (25%) 队列 2 (50 mg) Active vs 安慰剂 n (78%) Cohort 3 (100 mg) Active vs 安慰剂 n (100 mg) Active (100 mg)%) 7 (70%) 安慰剂 n (%) 3 (30%) 参加 SAD 试验的 28 名患者中有 16 名报名参加 MAD 试验

多剂量递增剂量研究为每个队列 13 天治疗期设计治疗时间表队列 2 (50 mg; n = 9) 2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 12 14 = 给药 CTI-1601 或安慰剂 = 不给药 13 天治疗期队列 1 (25 mg; n = 8) 2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 12 13 14 = 不给药 CTI-1601 或安慰剂 13 天治疗期队列 1 (25 mg; n = 8) 2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 12 13 14 = 不给药或安慰剂 13 天治疗期队列 Hort 3 (100 mg n = 10) 2 3 4 5 1 6 7 8 8 9 10 11 11 13 14 = 给药 CTI-1601 或安慰剂 = 未给药 FXN 水平抽样天数为每个队列队列 1 个抽样日口腔细胞基线，第 4 天，第 13 天皮肤基线，第 13 天血小板基线，第 4 天，第 13 天队列 2 采样天口腔细胞基线，第 7 天，第 13 天皮肤基线，第 13 天血小板基线，第 7 天，第 13 天皮肤基线，第 7 天，第 13 天血小板基线，第 7 天，第 13 天

数据与杂合子携带者预期的 FXN 水平相比获得的 FXN 水平中位数 FXN 水平大于健康对照组 FXN 水平中位数 60% FXN* 按剂量组（口腔细胞）划分的水平 FXN 水平（pg/μg 总蛋白）基线第 4/7 天 *FXN 水平通过检测来自成熟 FXN 的肽测得的 FXN 水平；#Data 存档；数据代表中位数以及第 25 和第 75 个百分位；显示了来自25 mg队列的数据来自基线、第4天和第13天测量值的N水平；与基线、第7天和第13天测量值相比的FXN水平为显示了来自50和100 mg队列的数据；根据试验方案，每个队列的样本收集天数各不相同。1.拉扎罗普洛斯等人。Ann Clin Transl Neurol。2015 年 8 月；2 (8)：831—842；2.E.C. Deutsch 等人分子遗传学与代谢 101 (2010) 238—245。基准临床相关性已证明口腔细胞和血液中的 FXN 水平与 FA 患者的神经系统功能相关1 FA 患者产生的正常 frataxin 水平仅为 20-40%，具体取决于所考虑的组织。2 没有出现疾病迹象的杂合子携带者的 FXN 水平约为未受影响健康人的 50% 2 与 Healthy Controls 的比较 FXN 水平使用来自 8 个健康对照组的口腔细胞中测量与 1 期 MAD 试验中使用的分析和采样技术相同。如果每天给药，Cohorts 2 中的患者MAD 第 1 期试验的 & 3 的口腔细胞 FXN 水平中位数超过健康对照组 FXN 水平中位数的 60%，将在另一项非干预性研究中收集来自其他健康对照口腔细胞、皮肤和血小板的数据 60% 的健康对照组 FXN 水平中位数 (n=8) #

在口腔细胞中观察到 FXN 水平的剂量依赖性增加每日 SC 注射 100 mg CTI-1601 导致 FXN 水平比基线 FXN* 按剂量组（颊细胞）划分的水平 FXN* 与基线相比的变化按剂量组（颊细胞）额外的 FXN（与基线的变化）（pg/μg 总蛋白质）第 4 天 /7 天 FXN 浓度（pg/μg 总蛋白质）基线日 4/7 第 13 天 *FXN 水平通过检测来自成熟 FXN 的肽来测量；数据代表中位数以及第 25 和第 75 个百分位数；基线、第 4 天和第 13 天的 FXN 水平显示了来自25 mg队列的数据的测量值；显示了来自50和100 mg队列的数据的FXN水平；根据试验方案，每个队列的样本收集天数各不相同

在皮肤每日注射 100 mg CTI-1601 时观察到的 FXN 水平因剂量依赖性增加导致 FXN 水平比基线 FXN* 按剂量组划分的水平（皮肤活检）FXN* 与基线的变化按剂量组划分的水平（皮肤活检）第 13 天基线第 13 天 *FXN 水平通过检测来自成熟 FXN 的肽来测量；数据表示中位数以及第 25 和第 75 个百分位数额外 FXN（与基线的变化）(pg/μg 总蛋白质）FXN 浓度（pg/μg 总蛋白质）

与安慰剂相比，在每日剂量 SC 注射 100mg CTI-1601 的血小板中观察到剂量依赖性的 FXN 水平增加导致 FXN 水平比基线升高* 按剂量组（血小板）划分的水平 FXN* 与基线的变化按剂量组（血小板）划分的第 4/7 天基线第 13 天 4/7 天 *FXN 水平通过检测来自成熟 FXN 的肽来测量；数据表示中位数以及第 25 和第 75 个百分位数; 显示了来自25 mg队列的数据来自基线、第4天和第13天测量值的FXN水平；FXN水平与基线相比，显示了来自 50 和 100 mg 队列的数据的第 7 天和第 13 天测量值；根据试验方案，每个队列的样本采集天数各不相同 Adotal FXN（与基线相比的变化）（pg/μg 总蛋白）FXN 浓度（pg/μg 总蛋白质）

MAD 试验安全数据摘要：反复给药（25 mg、50 mg 和 100 mg）的 CTI-1601 或安慰剂。试验中对 27 名患者进行了给药。26 名患者完成了试验。队列 2 中 1 名接受 CTI-1601（50 mg）的患者在出现轻度/中度症状（恶心和呕吐）后退出。无严重不良事件 (SAE)、重要医疗事件或与治疗相关的严重不良事件最常见的不良事件是轻度和中度注射部位反应（43% 的安慰剂患者和 100% 的 CTI-1601 患者中至少出现过一次注射部位反应）不良事件的数量和严重程度没有随着 CTI-1601 暴露的增加反复的 SC 注射 CTI-1601 似乎耐受性良好，每天给药 100 mg，持续 13 天

PK 分析摘要 CTI-1601 在皮下给药后迅速被吸收，随着 CTI-1601 剂量的增加，观察到暴露量的剂量成比例增加。在给药 100 mg 13 天后 CTI-1601 似乎处于或接近稳定状态暴露。在每日 PK 分析支持评估每日一次的 CTI-1601 给药方案 CTI-1601

第 1 阶段 Topline 数据已证实的口腔细胞和血液中 FA FXN 水平的 POC 已证明与 FA 患者的疾病严重程度相关1 剂量 FRATAXIN 测量与所有评估组织中的安慰剂对照相比，每天 SC 注射 CTI-1601 会导致 FXN 水平比基线的剂量依赖性增加。每日给药（50 mg 和 100 mg），FXN 水平中位数大于 FXN 水平中位数的 60% 在健康对照组中观察到剂量安全数据反复注射 CTI-1601 的 SC 似乎通常耐受性良好 CTI-1601剂量不超过 100 mg 每天给药 13 天最常见的 AE 是轻度和中度注射部位反应没有报道剂量药代动力学数据 CTI-1601 在皮下给药后很快被吸收随着剂量成比例地增加 CTI-1601 剂量的增加观察到暴露量成比例的增加数据支持评估了 CTI-1601 1 的每日给药方案。拉扎罗普洛斯等人。Ann Clin Transl Neurol. 2015 年 8 月；2 (8)：831—842；POC：概念验证；OLE：开放标签延期；AE：不良事件

即将进行的 CTI-1601 试验和监管相互作用未来计划中的试验和监管互动包括：计划在科学会议上发表的 1 期项目的其他分析全球双盲安慰剂对照关键试验围绕临床暂停进行 FDA 互动，包括计划提交临床暂停的完整答复，并就下一次拟议临床试验的设计与 FDA 保持一致。Jive OLE 试验，适用于参加 SAD、MAD 和/或四周剂量探索研究 MAD 试验的符合条件的患者，针对 2 至 17 岁的患者。参与者有资格筛查 Jive OLE 试验，为期四周的 2 期剂量探索研究，为长期有效剂量和剂量方案提供信息 OLE：开放标签延期

谢谢你 Larimar Therapeutics 企业

领导团队南希·鲁伊斯，医学博士，FACP，FIDSA 首席医学官约翰·伯曼，注册会计师财务与运营副总裁 David Bettoun，博士发现与非临床研发副总裁 Noreen Scherer 副总裁 Michael Celano 首席财务官 Keith E. Lynch, Jr.制造和供应链副总裁弗朗西斯·迈克尔·康威副总裁、财务总监卡罗尔·本·迈蒙、医学博士首席执行官穆罕默德·哈姆达尼生物识别副总裁詹妮弗·约翰逊、京东副总裁、监管事务兼法律顾问

最近和即将举行的科学演讲会议日期会议名称演讲摘要近期演讲 2022 年 5 月 26 日至 28 日第四届泛美帕金森氏病和运动障碍国会接受两份摘要。包括来自评估弗里德赖希共济失调 (FA) 患者 CTI-1601 的 1 期临床项目的安全性、药代动力学和药效学数据 2022 年 6 月 8 日至 11 日联合线粒体疾病基金会线粒体医学 2022 年 6 月 12 日至 15 日重点临床前研究 2022 年 6 月 12 日至 15 日第二十四届世界大会国际心脏研究学会精选了脂质组学的发现对来自健康个体和FA患者的血浆的研究，其特征是血浆中途径失调 CTI-1601FA 患者。在 FA 的背景下，介绍并讨论了 CTI-1601 逆转在 Larimar 的 1 期 MAD 研究患者中观察到的血脂异常的能力 2022 年 7 月 17 日至 22 日戈登线粒体和叶绿体研究会议重点介绍探索性生物标志物研究，这些研究确定了健康个体和 FA 患者之间存在差异表达的基因 2022 年 8 月 7 日至 12 日戈登脑疾病神经生物学研究会议重点临床前研究评估 CTI-1601 对基因表达和神经变性的影响即将举行的演讲 2022 年 9 月 4 日至 7 日第 62 届代谢健康与疾病中的脂质生物科学国际会议重点介绍包括足部脂质疾病在内的多种线粒体疾病的血脂异常的发现。在我们的 1 期 MAD 研究中，Larimar 的 CTI-1601 对逆转 FA 患者血脂异常的影响的数据是在线粒体疾病的生物标志物和疗效标志物表征的背景下介绍和讨论的 2022 年 9 月 15 日至 18 日帕金森氏病和运动障碍国际大会演讲将重点介绍分析接受 CTI-1601 或安慰剂治疗的 Frataxin 敏感基因标志物表达变化的研究结果在 Larimar 的 1 期 MAD 研究中。

公司与弗里德赖希的共济失调研究联盟 (FARA) National 有着牢固的关系，该非营利组织致力于追求科学研究，从而为FA的治疗和治疗提供FA的治疗和治疗方法 FARA为业界提供多个关键项目访问全球患者登记处提供1,000多名FA患者的人口统计和临床信息 2017 年赞助了一次以患者为中心的药物开发会议，最终出版了一份名为《患者之声》的出版物，与 FARA 的密切关系

科学顾问委员会乔瓦尼·曼弗雷迪，医学博士、芬巴博士和威尔康奈尔医学院临床和研究神经病学教授玛丽安·肯尼。威尔康奈尔医学院神经科学教授。罗素·克莱顿，DO（主席）医疗器械公司 Alcresta Therapeutics 前首席医学官前制药和医疗器械公司 Discovery Labs 研发高级副总裁 Chondrial Therapeutics 的联合创始人，后者成为 Larimar Therapeutics, Inc. 印第安纳大学医学院儿科教授费城儿童医院（CHOP）线粒体医学前沿项目执行主任人类遗传学，儿科系宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院马克·佩恩，医学博士 Marni J. Falk，医学博士加州大学旧金山分校（UCSF）运动障碍和神经调节中心医学主任兼处长。卡林和艾伦·维格纳捐赠神经病学教授吉尔·奥斯特姆，医学博士

MAD 试验患者人口统计参数统计所有安慰剂 (n=7) 25 mg CTI-1601 (n=6) 50 mg CTI-1601 (n=7) 100 mg CTI-1601 (n=7) 所有 CTI-1601 (n=20) 总体 (n=27) 性别男性 n (%) 5 (71.4) 3 (50.0) 3 (42.9) 10 (50.0) 15 (55.6) 女 n (%) 2 (28.0) 6) 3 (50.0) 3 (42.9) 4 (57.1) 10 (50.0) 12 (44.4) 年龄 (岁) 平均值 25.7 39.7 34.7 28.0 33.9 SD 6.37 16.59 8.96 12.40 中位数 23 37 36 24 34 28 分钟，最大 20,36 21,65 19,47 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,) 6 (100.0) 6 (85.7) 6 (85.7) 18 (90.0) 24 (88.9) Asian n (%) 0 0 1 (14.3) 1 (14.3) 2 (10.0) 2 (7.4) 美洲印第安人 n (%) 1 (14.3) 0 0 0 0 1 (3.7) 种族西班牙裔/拉丁裔 n (%) 2 (28.6) 0 0 0 0 2 (7.4) 不是西班牙裔/拉丁裔 n (%) 5 (71.4) 6 (100.0) 7 (100.0) 7 (100.0) 20 (100.0) 25 (92.6)) SD：标准差

MAD 试验患者疾病特征参数统计数据所有安慰剂 (n=7) 25 mg CTI-1601 (n=6) 50 mg CTI-1601 (n=7) 100 mg CTI-1601 (n=7) 所有 CTI-1601 (n=20) 症状发作时的总年龄 14.1 24.0 19.3 11.9 18.1 17.1 SD 5.34 6.48 6.21 10.37 9.39 中位数 15.0 18.0 18.0 最小，最大 8,23 12,44 8,28 5,22 5,44 5,44 诊断年龄平均值 18.3 31.5 26.4 15.9 24.3 SD 7.87 19.88 4.28 13.24 12.23 中位数 20.5 28.0 13.0 21.0 分钟，最大 9,32 14,64 17,30 5,64 5,64 5,64 辅助设备 Walker n (%) 0 2 (33.3) 3 (42.9) 0 5 (25).0) 5 (18.5) 轮椅 n (%) 4 (57.1) 3 (50.0) 1 (14.3) 6 (85.7) 10 (50.0) 14 (51.9) 其他 n (%) 1 (14.3) 0 (5.0) 2 (7.4) 无 n (%) 2 (28.6) 1 (28.7) 2 (28.6) 1 (14.3) 4 20.0) 6 (22.2) SD：标准差

CTI-1601：阳性小鼠模型数据支持开发心脏敲除小鼠模型研究（mck-cre FXN KO Mouse）概念验证在 FA 神经学敲除小鼠模型研究（pvalb-cre FXN KO Mouse）的小鼠模型中展示了延长存活期防止共济失调步态的出现已证明接受治疗的小鼠比未经治疗的小鼠存活时间更长琥珀酸脱氢剂量依赖性增加酶 (SDH) 活性。SDH 是一种 FXN 依赖性酶，其活性表明线粒体功能。由于 hfxN 存在于大脑、背根神经节和脊髓中，因此表现出中枢神经系统穿透性，防止左心室扩张并维持功能

CTI-1601 延长 FXN 缺乏 KO 小鼠的存活期 mcK-cre FXN-KO 小鼠的中位存活期 166 天（CTI-1601）比 98 天（车辆）CTI-1601 每隔一天给药 10 mg/kg SC 超出载体平均值（107.5 天）87.5%（CTI-1601）对比 33％（车辆）表明 CTI-1601 能够向线粒体输送足够量的 FXN 天数存活百分比 CTI-1601 在井中拯救严重疾病表型 FA 的特征性心脏小鼠模型 P=0.0001 FA 心脏小鼠模型中 FXN 替代疗法的初步概念验证

Pvalb-Cre FXN-KO 鼠标单剂量水平：10 mg/kg CTI-1601 或每周腹腔注射三次的载体 HfxN 替换 CTI-1601 可防止共济失调步态的发展 CTI-1601 治疗的小鼠比未经治疗的小鼠存活更长的人类 frataxin 存在于大脑、背根神经节和脊髓中的人类 frataxin 证明中枢神经系统穿透 CTI-1601 防止 KO 小鼠出现共济失调步态 In-Vivo 功效数据神经学 KO 小鼠模型

CTI-1601 向 KO 小鼠线粒体输送 HfxN 线粒体内的 hfxN 浓度以剂量依赖性方式增加给定皮下，CTI-1601 在功能上取代了 KO 小鼠线粒体中的 hfxN 琥珀酸脱氢酶 (SDH) 活性，这表明线粒体功能，在给药 CTI-1601 后以剂量依赖性方式增加；活性在 30 mg/kg 时趋于稳定等同于野生型动物的活性 MPK = mg/kg MPK = mg/kg 标准化线粒体 FXN (心脏) 正常化 SDH 活动（肌肉）

CTI-1601 可防止 KO 小鼠左心室扩张未经治疗的小鼠的左心室 (LV) 体积增加 8 周（用载体给药 4 周后），但使用 CTI-1601 治疗后仍与野型相似（每隔一天 10 mg/kg）经过 CTI-1601 的小鼠的左心室体积与健康对照组相似；超声心动图显示接受过的载体和 CTI-1601 治疗的小鼠之间存在显著差异（每隔一天 10 mg/kg）直径 (mm) 周龄周龄体积 (μL) KO: CTI-1601 Wild-type: 车辆 KO: 车辆左心室内径（收缩）左心室容积（收缩）

CTI-1601 保持 KO 小鼠的左心室功能 CTI-1601 治疗的第 8 周，接受车辆治疗的小鼠左心室 (LV) 功能显著下降（每隔一天 10 mg/kg）小鼠的左心室功能与健康对照组相似；超声心动图显示接受过载体和 CTI-1601 治疗的 KO 小鼠之间存在显著差异 KO：CTI-1601 野生型：车辆 KO：车辆左心室射血功能左心室射血功能左心室分数缩短百分比以周为单位更改年龄

Healthy cynomolgus Monkeys 体内良好的 PK/PD 谱在皮下给药 CTI-1601 具有生物利用度。早在第 7 天便在血细胞（血小板）和外周组织（颊细胞、皮肤）中发现持续的 HfxN 水平，14 天后仍然存在。在猴子的脑脊液中 14 天后发现 hfXN 持续水平，这表明中枢神经系统穿透研究设计（服用 CTI-1601 14 天）6 cynomolgus monkeys (3M /3F) 预先给药 2 天，车辆用药前采集血小板、脑脊液、口腔拭子、皮肤punch 开始给药 15 mg/kg SC BID 第 10 天（7 天给药）采集血小板、口腔拭子、皮肤打孔第 16 天（在给药第 14 天之后）收集脑脊液、血小板、口腔拭子、皮肤打针

Healthy cynomolgus Monkeys 的生物分布使用 CTI-1601 对猴子进行治疗可使临床可接触的外周组织中的 HfxN 水平持续增加 CTI-1601 后 FXN 水平升高约 4 倍或更多。相比之下，FA 患者表现出的 FXN 水平介于正常 FXN 水平的约 20-40% 之间，具体取决于所考虑的组织。1 杂合子携带者没有表现出任何表型，显示的 FXN 水平比大多数人高约 2-3 倍 FA patients1 口腔拭子皮肤活检血小板 CTI-1601 Human FXN Human + Monkey FXN（治疗前）（预处理）（预处理）1.E.C. Deutsch 等人分子遗传学与新陈代谢 101 (2010) 238—245 服用 CTI-1601 14 天后，外周组织中人类 FXN (HfxN) 水平保持不变