美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
表格
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根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条规定的季度报告 |
截至本季度末
或
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根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
的过渡期 至
佣金文件编号
(注册人的确切姓名载于其章程)
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(述明或其他司法管辖权 公司或组织) |
(税务局雇主 识别号码) |
(主要执行机构地址，包括邮政编码)
(
(注册人的电话号码，包括区号)
根据该法第12(B)条登记的证券：
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每个班级的标题 |
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交易符号 |
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注册的每个交易所的名称 |
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(纳斯达克资本市场) |
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。
用复选标记表示注册人是否大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
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大型加速文件服务器 |
☐ |
加速文件管理器 |
☐ |
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☒ |
规模较小的报告公司 |
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新兴成长型公司 |
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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是
截至2022年8月3日，有
索引
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页面 |
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第一部分财务信息 |
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第1项。 |
财务报表 |
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截至J年的简明资产负债表9月30日, 2022和2021年12月31日 |
5 |
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截至2013年12月底止三个月及六个月的简明经营报表及全面亏损9月30日, 2022 and 2021 |
6 |
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三家公司股东权益简明报表还有六个截至J年度底的月份9月30日, 2022 and 2021 |
7 |
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企业现金流量表简明表IX截至J年度底的月份9月30日, 2022 and 2021 |
8 |
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简明财务报表附注 |
9 |
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第二项。 |
管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 |
19 |
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第三项。 |
关于市场风险的定量和定性披露 |
33 |
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第四项。 |
控制和程序 |
33 |
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第二部分：其他信息 |
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第1项。 |
法律诉讼 |
34 |
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第1A项。 |
风险因素 |
34 |
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第六项。 |
陈列品 |
58 |
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签名 |
59 |
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2
关于前瞻性陈述的特别说明
本10-Q表格包含符合修订后的1934年证券交易法第21E节和修订后的1933年证券法第27A节的前瞻性陈述。在本Form 10-Q季度报告中使用的“相信”、“预期”、“打算”、“计划”、“估计”、“预期”、“可能”、“将会”、“可能”以及类似的表述均为前瞻性表述。此类前瞻性陈述是基于当前的预期和信念。任何此类前瞻性陈述都不是对未来业绩的保证，涉及风险和不确定因素。由于各种因素，实际事件或结果可能与前瞻性陈述中讨论的大不相同。 本报告中所作的前瞻性陈述包括但不限于关于:
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• |
落叶松甾醇的临床试验计划和时间表； |
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• |
用来治疗酒精性肝炎(也称为“酒精性肝炎”或“AH”)、非酒精性脂肪性肝炎或其他疾病的潜在用途和益处； |
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• |
这个临床试验的结果和时间，以及时和具有成本效益的方式招募患者参加临床试验的能力； |
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• |
未来临床试验结果呈阳性和/或与以前试验结果相似的可能性、未来临床试验可能开始的可能性、注册率以及宣布临床试验结果的时间； |
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• |
用于治疗急性肝炎的拉索类固醇申请上市批准的可能性阿评估SaF安全和效果I洛杉矶的凯西R蔗糖甾醇治疗MENT(AHFIRM)试验成功以及美国食品和药物管理局(FDA)或其他监管机构批准此类上市的可能性； |
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• |
我们的寻求、建立和维持战略联盟和合作的意愿和能力; |
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• |
我们的产品、候选产品和技术的潜在优势和用途，包括拉索甾醇、POSIMIR以及我们的军刀和云技术； |
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|
• |
我们可能从Innocoll收到的与POSIMIR相关的潜在里程碑和特许权使用费付款，我们可能从Indior UK Limited(“Indior”)收到的与PERSERIS商业化相关的收益付款，以及我们可能从Santen制药有限公司(“Santen”)或东方医药有限公司(“Orient Pharma”)收到的里程碑、分许可费和特许权使用费付款； |
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|
• |
我们第三方合作的进展情况，包括估计的里程碑； |
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|
• |
第三方合作伙伴的责任，包括向我们支付费用报销、里程碑、特许权使用费和其他付款的责任，以及我们对合作伙伴关于我们的产品和候选产品的计划以及我们产品和候选产品的持续开发的期望； |
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|
• |
我们对第三方合作者的责任，包括我们进行研发、临床试验和/或生产辅料、产品或候选产品的责任； |
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• |
在我们的产品开发渠道中为候选产品提供市场机会； |
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• |
可能的监管备案或批准的拉索甾醇或任何我们或任何第三方的其他候选产品； |
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• |
我们研发计划的进展和结果，以及我们对其他发展计划的评估； |
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• |
要求我们从第三方购买候选产品和/或产品的临床前、临床试验和商业供应，以及原材料或活性药物成分，以及第三方向我们提供此类供应和原材料的能力； |
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• |
我们的候选产品获得监管部门批准的条件； |
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• |
提交监管批准申请的时间和时间，以及对我们的监管提交的回应时间； |
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• |
FDA、欧洲药品管理局(“EMA”)和其他政府法规对我们业务的影响； |
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• |
我们有能力获得、主张和保护专利和其他知识产权，包括授权给我们的合作者的知识产权，以及避免他人的知识产权； |
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• |
将与我们的产品以及我们开发和/或授权给第三方合作者的候选产品竞争的产品和公司； |
3
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• |
我们可能会将自己的产品商业化，并建立我们的商业、销售和营销能力以及其他必要的基础设施； |
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• |
我们可能开发更多制造能力的可能性； |
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• |
我们的员工，包括员工的数量和继续服务的关键管理、技术和科学人员； |
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• |
我们未来的业绩，包括我们对至少在未来12个月内不会从我们的产品和正在开发的产品中获得有意义的收入的预期、未来库存注销的可能性以及我们对实现盈利能力的预期； |
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• |
我们的现金资源充足，预期的资本需求和资本支出，我们遵守定期贷款契约的能力，以及我们对额外融资的需要或愿望，包括根据我们的搁置登记报表可能的销售； |
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• |
我们对研发费用、销售费用、一般费用和行政费用的预期； |
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• |
未来收入的构成；以及 |
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• |
会计政策和估算。 |
我们提醒您，上述列表可能不包含本季度报告中关于Form 10-Q的所有前瞻性陈述。前瞻性陈述不是对未来业绩的保证，涉及风险和不确定性。由于各种因素，实际事件或结果可能与前瞻性陈述中讨论的大不相同。有关此类前瞻性陈述以及可能影响其准确性的潜在风险和不确定因素的更详细讨论，请参阅本管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析的“风险因素”部分和“概述”部分。这些前瞻性陈述仅反映了我们截至本报告日期的观点。我们不承担更新任何前瞻性陈述的义务。您还应仔细考虑我们不时向美国证券交易委员会提交的其他报告或文件中列出的因素。
4
第一部分财务信息
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第1项。 |
财务报表 |
DURECT公司
简明资产负债表
(单位：千)
(未经审计)
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6月30日， 2022 |
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十二月三十一日， 2021 |
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A S S E T S |
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流动资产： |
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现金和现金等价物 |
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短期投资 |
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应收账款净额 |
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库存，净额 |
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预付费用和其他流动资产 |
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流动资产总额 |
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财产和设备，净额 |
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经营性租赁使用权资产 |
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商誉 |
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长期限制性投资 |
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其他长期资产 |
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总资产 |
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L I A B I L I T I E S A N D S T O C K H O L D E R S‘E Q U I T Y |
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流动负债： |
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应付帐款 |
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应计负债 |
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递延收入，本期部分 |
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定期贷款、当期部分、净额 |
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经营租赁负债，本期部分 |
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流动负债总额 |
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递延收入，非当期部分 |
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经营租赁负债，非流动部分 |
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定期贷款，非流动部分，净额 |
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其他长期负债 |
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承付款和或有事项 |
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股东权益： |
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普通股 |
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额外实收资本 |
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累计其他综合损失 |
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累计赤字 |
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股东权益 |
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总负债和股东权益 |
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$ |
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附注是这些简明财务报表的组成部分。
5
DURECT公司
经营和全面损失简明报表
(以千为单位，每股除外)
(未经审计)
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截至三个月 6月30日， |
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截至六个月 6月30日， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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协作研发和其他收入 |
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产品收入，净额 |
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总收入 |
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运营费用： |
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产品收入成本 |
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研发 |
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销售、一般和行政 |
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总运营费用 |
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运营亏损 |
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其他收入(支出)： |
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利息和其他收入 |
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利息和其他费用 |
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净其他费用 |
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净亏损 |
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可供出售证券未实现亏损净变化，扣除重新分类调整和税收后的净额 |
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全面损失总额 |
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每股净亏损 |
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基本信息 |
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稀释 |
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用于计算每股净亏损的加权平均股份 |
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基本信息 |
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稀释 |
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附注是这些简明财务报表的组成部分。
6
DURECT公司
股东权益简明报表
(以千为单位，每股除外)
(未经审计)
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普通股 |
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其他内容 已缴费 |
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累计 其他 全面 |
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累计 |
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总计 股东的 |
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股票 |
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金额 |
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资本 |
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损失 |
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赤字 |
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权益 |
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2021年12月31日的余额 |
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( |
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行使股票期权时发行普通股 |
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股票期权和ESPP股票的股票薪酬费用 |
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净亏损 |
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可供出售证券未实现亏损净变化，扣除重新分类调整和税收后的净额 |
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( |
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( |
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2022年3月31日的余额 |
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( |
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行使股票期权时发行普通股 |
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股票期权和ESPP股票的股票薪酬费用 |
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净亏损 |
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可供出售证券未实现亏损净变化，扣除重新分类调整和税收后的净额 |
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2022年6月30日的余额 |
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2020年12月31日余额 |
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行使股票期权时发行普通股 |
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在股权融资时发行普通股，扣除发行成本#美元 |
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股票期权和ESPP股票的股票薪酬费用 |
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净亏损 |
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可供出售证券未实现亏损净变化，扣除重新分类调整和税收后的净额 |
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2021年3月31日的余额 |
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在股权融资时发行普通股 |
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在行使股票期权、ESPP购买和其他方式时发行普通股 |
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股票期权和ESPP股票的股票薪酬费用 |
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净亏损 |
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可供出售证券的未实现收益，税后净额 |
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2021年6月30日的余额 |
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附注是这些简明财务报表的组成部分。
7
DURECT公司
简明现金流量表
(单位：千)
(未经审计)
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截至六个月 6月30日， |
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2022 |
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2021 |
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经营活动的现金流 |
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净亏损 |
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对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： |
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折旧及摊销 |
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基于股票的薪酬 |
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债务发行成本摊销 |
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投资摊销净额 |
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经营租赁负债变动 |
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资产和负债变动情况： |
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应收账款 |
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盘存 |
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预付费用和其他资产 |
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应付帐款 |
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应计负债 |
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递延收入 |
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调整总额 |
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用于经营活动的现金净额 |
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投资活动产生的现金流 |
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购置财产和设备 |
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购买可供出售的证券 |
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可供出售证券到期日收益 |
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出售Lactel产品线的净收益 |
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投资活动提供的现金净额 |
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融资活动产生的现金流 |
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设备融资债务的付款 |
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支付长期债务修改费 |
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发行普通股的净收益 |
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融资活动提供的现金净额 |
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现金、现金等价物和限制性现金净(减)增 |
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期初现金、现金等价物和限制性现金(1) |
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现金、现金等价物和受限现金，期末(1) |
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(1) |
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附注是这些简明财务报表的组成部分。
8
DURECT公司
未经审计的简明财务报表附注
附注1.主要会计政策摘要
运营的性质
DURECT公司(“公司”)于#年#月在特拉华州注册成立
陈述的基础
这些简明财务报表是根据美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的规则和规定编制的，因此不包括按照美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)完整展示公司的经营结果、财务状况和现金流量所需的所有信息和脚注。未经审计的简明财务报表反映管理层认为为公平列报截至2022年6月30日的财务状况、截至2022年6月30日和2021年6月30日的三个月和六个月的经营业绩和全面亏损、股东权益以及截至2022年6月30日和2021年6月30日的六个月的现金流量所必需的所有调整(仅包括正常经常性调整)。截至2021年12月31日的资产负债表是从该日经审计的财务报表中得出的，但不包括美国公认会计准则要求的所有信息和脚注，以完成财务报表。这些财务报表和附注应与公司经审计的财务报表及其附注一并阅读，这些报表和附注包括在公司提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的财年的10-K表格年度报告中。
所列中期业务成果不一定代表任何其他中期或整个财政年度的预期成果。
流动性和筹集额外资本的需要
截至2022年6月30日，该公司的累计亏损为$
该公司的经营活动普遍出现了负现金流，预计其负现金流将继续下去。该公司将继续需要大量资金来继续研究和开发，包括对其候选产品进行临床试验。为了在财务报表提交之日起的未来12个月内满足其运营现金流要求，管理层的计划可能包括为公司的某些项目寻求额外的合作协议，从合作和许可协议中获得资金，以及进行融资活动，如公开发行和私募其普通股、优先股发行、发行债务和可转换债务工具。
不能保证会获得这样的额外资金，也不能保证公司在未来的运营中会取得成功。如果公司不能在需要时成功筹集额外资本并实施其战略发展计划，其流动资金、财务状况和业务前景将受到重大不利影响。
该公司相信，其现有现金、现金等价物和投资足以满足自这些财务报表发布之日起12个月以上的运营现金流需求。
盘存
存货按成本或可变现净值中较低者列报，成本按先进先出原则确定。该公司在获得监管机构对产品的批准后，对为产品推出做准备而生产的库存进行资本化。由于新的信息表明库存将无法出售，公司可能需要在管理层的判断发生变化时支出以前资本化的库存成本。如果公司随后能够销售用以前减记的原材料制造的产品，公司将报告异常高的毛利润，因为这些材料将没有或几乎没有关联的商品成本。
9
该公司的库存包括以下内容(以千计)：
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6月30日， 2022 |
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十二月三十一日， 2021 |
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原料 |
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Oracle Work in Process |
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成品 |
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总库存 |
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收入确认
产品收入，净额
该公司销售用于实验室研究的渗透泵，并为制药客户生产某些辅料，作为其产品的原材料。
产品销售收入在客户获得对公司产品的控制权时确认，这发生在某个时间点，通常是在发货给客户时。如果本公司本应确认的资产的预期摊销期限为一年或更短时间，则本公司将在发生合同时支出获得合同的增量成本。
贸易折扣和补贴：公司向某些客户提供在公司合同中明确规定的折扣，并在确认相关产品收入的期间记录为收入减少。
产品退货：对于已购买的产品，本公司一般为客户提供有限的退货权利。本公司估计其客户可能退回的产品销售金额，并将这一估计记录为相关产品收入确认期间的收入减少。该公司目前主要使用其历史销售信息来估计产品退货负债。该公司预计产品退货将是最低限度的。
合作研发和其他收入
该公司签订许可协议，根据该协议，它将其候选产品或产品的某些权利许可给第三方。这些安排的条款通常包括向公司支付以下一项或多项费用：不可退还的预付许可费；公司根据批准的工作计划发生的开发成本的偿还；开发、监管、知识产权和商业里程碑付款；公司自己或通过其合同制造商提供的制造供应服务的付款；以及许可产品净销售的特许权使用费。这些付款中的每一项都会产生合作研发收入，但特许产品净销售额的版税收入除外，这些收入被归类为其他收入。
在确定履行每项协议规定的义务时应确认的适当收入数额时，公司执行以下步骤：(1)确定合同中承诺的货物或服务；(2)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同中是否不同；(3)交易价格的计量，包括对可变对价的限制；(4)将交易价格分配给履约义务；(5)当公司履行每项履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。对于被确定包括多个履约义务的安排，公司必须制定需要判断的假设，以确定确定的每一项履约义务的估计独立售价。这些假设可能包括：预测收入、开发时间表、人员成本偿还率、贴现率以及技术和监管成功的概率。当收入很可能不会发生重大逆转时，公司预计将确认目前受到限制的可变对价的收入。
知识产权许可：如果公司的知识产权许可被确定有别于协议中确定的其他履行义务，当许可转让给客户并且客户能够使用许可并从中受益时，公司将与许可相关的交易价格确认为收入。对于由与其他承诺捆绑在一起的许可证组成的履约义务，本公司利用其判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，公司将采用适当的进度衡量方法来确认相关收入。对于随着时间推移确认的绩效义务，公司在每个报告期内评估进展的衡量标准，并在累积追赶的基础上将收入确认为合作研究和开发收入和净收益(亏损)。
里程碑付款：在包括发展里程碑付款的每项安排开始时，公司评估里程碑是否被认为有可能达到，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在公司或被许可方控制范围内的里程碑式付款，如监管批准，在收到这些批准之前不被认为是可能实现的。然后，交易价格按相对独立的销售价格分配给每项履约义务，公司在履行合同项下的履约义务时确认收入。在随后的每个报告期结束时，本公司
10
重新评估实现这些发展里程碑的可能性和任何相关限制，并在必要时调整其对整体交易价格的估计。
制造供应服务：包括由客户自行决定未来为临床开发或商业供应提供原材料或药品的承诺的安排通常被视为选项。本公司评估该等选择权是否向客户提供重大权利，如有，则作为单独的履约责任入账，并根据该重大权利的估计独立售价分配交易价格的一部分。如果公司有权在客户行使这些选择权时获得额外付款，当客户获得商品控制权时，递延交易价格和任何额外付款将记录在合作研发收入中。
特许权使用费和收益：对于包括基于销售的特许权使用费或收益的安排，包括基于第一次商业销售或销售水平的里程碑付款，并且许可证被视为与特许权使用费相关的主要项目，公司将在(I)发生相关销售时，或(Ii)部分或全部特许权使用费分配给的履约义务已履行(或部分满足)时确认收入。到目前为止，公司还没有确认从公司的合作安排中产生的重大特许权使用费收入或从公司的任何专利购买协议中获得的重大收入。
研究和开发服务：研究和开发服务的收入被确定为与公司的第三方合作者承担不同的绩效义务，随着时间的推移，相关的研究和开发服务的收入将被确认，因为相关的研究和开发服务是使用适当的进度衡量方法进行的。该公司在每个报告期评估进展情况，并在累积追赶的基础上确认收入，作为合作研发收入和净收益(亏损)。合作研究和开发协议项下的研究和开发费用一般接近或超过在各自协议期限内根据此类协议确认的收入。当公司在特定时期内与根据各自协议收到的资金相比没有花费所需的努力水平时，可能会产生递延收入。
该公司根据每份合同中确定的开发成本时间表从客户那里获得付款。预付款于收到或到期时记为递延收入，并可能要求将收入确认推迟至未来期间，直至公司履行其在该等安排下的义务。当公司的对价权利是无条件的时，金额被记录为应收账款。如果合同开始时的预期是从客户付款到向客户转让承诺的货物或服务之间的时间间隔为一年或更短时间，则本公司不评估合同是否有重大融资部分。
截至2022年6月30日和2021年6月30日的三个月和六个月，按地理区域划分的总收入如下(以千为单位)：
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截至三个月 6月30日， |
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截至六个月 6月30日， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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美国 |
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$ |
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欧洲 |
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日本 |
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其他 |
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总计 |
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预付和应计合同研究费用
该公司在临床前研究、临床试验、合同研究和制造、验证、测试、监管建议和其他与研究和开发有关的服务方面与第三方顾问和组织有关的费用很高。公司需要根据管理层对项目状态的估计，定期估算提供但未开具账单的服务的成本。如果这些善意的估计是不准确的，实际发生的费用可能与这些估计大不相同。
研发费用
研发费用主要包括与研发人员相关的工资和福利、管理费用和设施成本、临床前和非临床开发成本、临床试验和相关临床制造成本、合同服务和其他外部成本。研究和开发成本在发生时计入费用。根据赞助研究协议向第三方支付的研究和开发费用在提供相关服务时确认。此外，由公司合作伙伴报销的研究和开发费用被记录为合作研究和开发收入。
11
综合损失
其他全面亏损的组成部分全部由公司所有期间可供出售证券的未实现收益和亏损组成。全面亏损已在公司的经营报表和全面亏损报表中披露。
每股净亏损
每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以已发行普通股的加权平均数量。每股摊薄净亏损是根据期间内已发行普通股和普通股等价物(即购买普通股的期权)的加权平均数来计算的，如果稀释，则使用期权的库存股方法。
计算每股基本净亏损和摊薄净亏损的分子和分母如下(除每股金额外，以千计)：
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截至三个月 6月30日， |
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截至六个月 6月30日， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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分子： |
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净亏损 |
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分母： |
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用于计算每股基本净亏损的加权平均股份 |
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来自股票期权和ESPP的稀释性普通股 |
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用于计算稀释每股净亏损的加权平均股份 |
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每股净亏损： |
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基本信息 |
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稀释 |
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$ |
( |
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$ |
( |
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$ |
( |
) |
购买选项约为
近期会计公告
2016年6月，FASB发布了会计准则更新第2016-13号(ASU 2016-13)《金融工具-信用损失：金融工具信用损失的计量》。ASU 2016-13要求对金融资产的预期信贷损失进行衡量和确认。该标准在2022年12月15日之后开始的会计年度对小型报告公司生效，包括该年度内的中期报告期间，必须采用修改后的追溯方法，但某些例外情况除外。允许及早领养。本公司预计采用这一准则不会对其财务报表产生实质性影响。
2020年3月，FASB发布了ASU 2020-04，参考汇率改革(主题848)：促进参考汇率改革对财务报告的影响。针对对停止伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)的结构性风险的担忧，本ASU中的修正案在有限的时间内提供了可选的指导，以减轻在会计(或认识到)参考利率改革对财务报告的影响方面的潜在负担。本ASU中的修订为将GAAP应用于合同、套期保值关系和其他受参考汇率改革影响的交易提供了可选的权宜之计和例外，如果满足某些标准的话。本ASU中的修订仅适用于参考LIBOR或其他参考利率的合约和套期保值关系，其他参考利率预计将因参考利率改革而终止。修正案提供的权宜之计和例外情况不适用于2022年12月31日之后签订或评估的合同修改和套期保值关系。本ASU中的修正案是选择性的，自2020年3月12日起至2022年12月31日对所有实体有效。采用这一准则并未对公司的财务报表产生实质性影响。
附注2.战略协议
与该公司的合作者或交易对手相关的合作研发和其他收入为$
12
与.相比$
与Innocoll达成协议
于2021年12月21日，本公司与Innocoll PharmPharmticals Limited(“Innocoll”)签订许可协议。
根据INNOCOL协议，该公司授予INNOCOL独家的、有版税的、可再许可的权利和许可，在美国开发、制造和商业化该公司批准的手术后疼痛产品POSIMIR®，用于人类的所有用途和应用。Innocoll协议规定将公司与其合同制造组织的供应协议转让给Innocoll，并使Innocoll有权在美国境内扩大POSIMIR的批准适应症。该公司保留在美国以外地区对POSIMIR的所有全球权利。
在签署Innocoll协议后，Innocoll向公司支付了一笔不可退还的预付费用#美元
百万美元，以及一笔金额为$的费用
Innocoll协议包括代表公司和Innocoll的惯例陈述和保证，包括关于许可知识产权、监管事项和遵守适用法律的陈述。Innocoll协议还规定了对违反陈述、保证和契约的某些相互赔偿。
该公司还评估了Innocoll未来从公司购买赋形剂的情况，并得出结论，这些购买是期权权利，按市场价格计算，不构成实质性权利履行义务。因此，这些未来的采购被排除在交易价格的分配之外，当Innocoll选择发布赋形剂的采购订单时，公司将把它们作为单独的合同进行核算。
在2021年12月期间，预付费用为$
与个人签订的专利购买协议
2017年9月，我们与InDior达成了一项协议(“Indior协议”)，根据该协议，我们向InDior分配了某些专利，这些专利可能会为Indior治疗成人精神分裂症的PERSERIS提供进一步的知识产权保护。作为这种分配的代价，InDior向DURECT支付了总额为#美元的不可退还的预付款和里程碑付款。
与三天药业有限公司达成协议。
2014年12月11日，本公司与Santen Pharmtics Co.，Ltd.(“Santen”)达成最终协议(Santen协议)。根据Santen协议，公司向Santen授予了公司专有Saber配方平台和其他知识产权的全球独家许可，以开发和商业化利用公司Saber技术提供眼科药物的缓释产品。Santen控制开发和商业化计划并为其提供资金，双方成立了一个联合管理委员会，以监督、审查和协调Santen协议下各方的开发活动。
关于Santen协议，Santen同意向公司预付#美元的费用。
13
按国家/地区确定的年度产品净销售额收取从个位数到较低的两位数的分级特许权使用费。2018年1月，公司接到Santen的通知，由于近期优先事项的变化，Santen选择重新分配研发资源，并暂停公司的计划，直到另行通知. 当主程序暂停时，各方定期共同参与由Santen资助的一系列有限的研究和开发活动。 自.起6月30日, 2022，本公司根据本协议收到的累计付款总额为$
注3.金融工具
公允价值被定义为在计量日市场参与者之间的有序交易中，为资产或负债在本金或最有利的市场上转移负债而收取或支付的交换价格。本公司用于计量公允价值的估值技术最大限度地利用了可观察到的投入，最大限度地减少了不可观察到的投入的使用。本公司遵循基于三个投入水平的公允价值层次结构，其中前两个水平被认为是可观察的，最后一个不可观察水平可用于计量公允价值。这些投入水平如下：
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• |
第1级-相同资产或负债在活跃市场的报价。 |
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• |
第2级-第1级以外可直接或间接观察到的投入，例如类似资产或负债的报价；非活跃市场的报价；或基本上整个资产或负债的可观测或可观测的市场数据证实的其他投入。 |
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• |
第三级-市场活动很少或没有市场活动支持的不可观察的投入，并且对资产或负债的公允价值具有重大意义。 |
该公司的金融工具使用活跃市场的报价或基于其他可观察到的投入进行估值。货币市场基金被归类为一级金融资产。存单、商业票据、市政债券、公司债务证券和美国政府机构证券被归类为二级金融资产。2级资产的公允价值是根据类似证券的当前可观察市场信息使用定价模型估计的。该公司的二级投资包括美国政府支持的证券和公司证券，这些证券基于可观察到的投入进行估值，这些投入可能包括基准收益率、报告的交易、经纪商/交易商报价、发行人价差、双边市场、基准证券、投标、报价和包括市场研究出版物在内的参考数据。商业票据的公允价值基于到期时间，并使用三个月期国库券利率进行贴现。截至2022年6月30日，公司二级投资的平均剩余期限不到12个月，标准普尔和穆迪对这些投资的评级为AAA或AA-，对商业票据的评级为A1、A2、P1或P2。
以下为截至2022年6月30日和2021年12月31日可供出售证券摘要(单位：千)：
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6月30日， 2022 |
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摊销 成本 |
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未实现 利得 |
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未实现 损失 |
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估计数 公平 价值 |
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货币市场基金 |
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商业票据 |
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报告为： |
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14
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十二月三十一日， 2021 |
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摊销 成本 |
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未实现 利得 |
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未实现 损失 |
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估计数 公平 价值 |
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货币市场基金 |
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报告为： |
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现金和现金等价物 |
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短期投资 |
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长期限制性投资 |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
( |
) |
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$ |
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以下是按合同到期日计算的2022年6月30日可供出售证券的成本和估计公允价值摘要(以千为单位)：
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6月30日， 2022 |
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摊销 成本 |
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估计数 公平 价值 |
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在一年或更短的时间内成熟 |
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一年到五年后成熟 |
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$ |
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$ |
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有几个
截至2022年6月30日，可供出售投资的未实现亏损不归因于信用风险，被认为是暂时的。本公司认为，持有未实现亏损头寸的投资极有可能持有至到期或收回投资的成本基础。到目前为止，该公司尚未记录任何与非暂时性市值下跌有关的有价证券减值费用。
附注4.应计负债
截至2022年6月30日和2021年12月31日的应计负债构成如下(以千计)：
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6月30日， 2022 |
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十二月三十一日， 2021 |
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应计薪酬和福利 |
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应计合同研究和制造成本 |
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应计临床成本 |
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其他 |
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总计 |
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$ |
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15
注5.基于股票的薪酬
截至2022年6月30日，公司有两个股票薪酬计划。
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截至三个月 6月30日， |
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截至六个月 6月30日， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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产品收入成本 |
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研发 |
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销售、一般和行政 |
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基于股票的薪酬总额 |
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$ |
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$ |
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截至2022年6月30日和2021年12月31日，美元
该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型对其股票期权进行估值。预期寿命的计算基于历史锻炼模式和授予后的终止行为。该公司在制定其预期波动率估计时考虑了其历史波动性。
该公司使用以下假设来估计截至2022年6月30日和2021年6月30日的三个月和六个月根据其员工股票购买计划授予的股票期权和购买的股票的公允价值：
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截至三个月 6月30日， |
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截至六个月 6月30日， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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股票期权 |
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无风险利率 |
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2.9-3.0% |
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1.2-1.3% |
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1.8-3.0% |
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0.8-1.3% |
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预期股息收益率 |
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期权的预期寿命(年) |
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7.0-7.3 |
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7.0-7.3 |
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7.0-7.3 |
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波动率 |
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85-86% |
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83-86% |
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74-86% |
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截至三个月 6月30日， |
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截至六个月 6月30日， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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员工购股计划 |
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无风险利率 |
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0.04-1.49% |
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0.04-0.1% |
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预期股息收益率 |
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期权的预期寿命(年) |
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波动率 |
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80% |
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注6.定期贷款
2016年7月，本公司签订了一项美元
定期贷款以本公司几乎所有资产为抵押，但抵押品不包括任何知识产权(包括与之相关的许可、合作和类似协议)，以及某些其他除外资产。2016年贷款协议包含本公司的惯例陈述、担保和契诺，这些契诺限制本公司转让、出售、租赁、转让、转让或以其他方式处置本公司某些资产的能力；从事任何
16
除本公司目前从事的业务或与之合理相关的业务以外的业务；清算或解散；进行某些管理变动；经历某些控制权变更事件；创造、招致、承担或对某些债务承担责任；授予某些留置权；支付股息和进行某些其他限制性付款；进行某些投资；以及支付任何次级债务.
贷款协议亦载有惯常的赔偿责任及惯常违约事件，包括(其中包括)本公司未能履行贷款协议项下本公司的若干责任，以及发生重大不利变化(定义为本公司业务、营运或状况(财务或其他方面)的重大不利变化)、偿还任何部分贷款的前景出现重大减损、或贷款人对抵押品或该等抵押品的留置权或抵押品价值的完善或优先权出现重大减损。倘若本公司根据贷款协议违约，贷款人将有权根据该贷款协议行使其补救措施，包括加快偿还债务的权利，而本公司可能被要求偿还贷款协议下当时尚未清偿的所有款项，以致可能损害本公司的财务状况。与违约事件相关的可有条件行使的看涨期权被认为是一种嵌入的衍生品，需要被分成两部分并作为单独的金融工具核算。在本报告所述期间，嵌入衍生品的价值并不重要，但如果违约事件发生的可能性比目前估计的更高，则在未来期间可能成为重大事件。
定期贷款的公允价值接近账面价值。截至2022年6月30日，定期贷款的未来到期日如下(以千为单位)：
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截至2022年12月31日的六个月 |
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$ |
- |
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2023 |
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2024 |
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2025 |
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最低付款总额 |
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减去未摊销债务贴现和应计末期付款 |
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( |
) |
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定期贷款账面价值，净额 |
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截至2022年6月30日，本公司遵守贷款协议项下的所有重大契诺，并无重大不利变化。
附注7.承诺
经营租约
该公司对其设施的租赁安排如下。
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位置 |
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近似值 平方英尺 |
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操作 |
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期满 |
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加利福尼亚州库比蒂诺 |
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办公室、实验室和制造业 |
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租约到期 |
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加利福尼亚州库比蒂诺 |
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办公室和实验室 |
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租约到期
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加利福尼亚州瓦卡维尔 |
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制造业 |
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租约到期 |
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根据这些租约，该公司除每月租金外，还须支付一定的维修费用。租金支出按预定租金增加的租约在租赁期内以直线方式确认。租赁费用包括采用实际利息法估计的相关利息部分的资产权利摊销。所有经营租约的租金开支为$
17
根据这些不可取消的租赁，未来的最低付款如下(以千为单位)：
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运营中 租契 |
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截至2022年12月31日的六个月 |
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$ |
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2023 |
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2024 |
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$ |
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附注8.股东权益
2018年8月，公司向美国证券交易委员会提交了S-3表格的货架登记说明书(《2018年登记说明书》)(文件编号333-226518)，该说明书于2018年10月宣布生效后，允许公司提供最高$
2021年2月，公司完成了承销的公开发行
2021年7月，公司向美国证券交易委员会提交了S-3表格搁置登记声明(文件编号333-258333)，自2021年8月宣布生效后，终止了2018年注册声明，并允许公司提供最高$
于截至2022年6月30日止三个月及六个月内，本公司并无根据2018年或2021年注册声明及2015或2021年销售协议在公开市场出售任何普通股股份。于截至2021年6月30日止三个月内，本公司并无根据2018年注册声明及2015年销售协议发行任何股份。在截至2021年6月30日的六个月内，公司筹集净收益(扣除佣金)约为$
截至2022年8月3日，该公司拥有高达
注9.后续事件
2022年8月2日，该公司被美国专利局授予一项新专利，将POSIMIR在美国的专利覆盖范围扩大到至少2041项。根据公司与Innocoll的协议，这将触发$
18
|
第二项。 |
管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 |
管理层对截至2022年6月30日的三个月和六个月的财务状况和经营业绩的讨论和分析应与(I)本季度报告中其他部分的10-Q表格中出现的未经审计的简明财务报表和相关说明以及(Ii)我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的截至2021年12月31日的10-K表格年度报告以及本季度报告第II部分IA项中的“风险因素”部分一并阅读。凡提及“公司”、“DURECT”、“我们”、“我们”和“我们”时，指的是DURECT公司。
概述
我们是一家生物制药公司，正在推进从我们的表观遗传调节程序派生出来的新颖和潜在的挽救生命的研究疗法。拉索甾醇(也称为“DUR-928”)，是临床开发中的一种新的化学实体，是我们表观遗传调节计划的主要候选者。一种内源性的口服生物可利用的小分子，乳糖甾醇已经在这两种情况下被显示出来。体外培养和体内研究在脂代谢、应激和炎症反应以及细胞死亡和存活方面发挥重要的调节作用。我们正在开发一种治疗酒精相关性肝炎(“AH”)的拉索甾醇，这是一种威胁生命的急性肝病，没有获得批准的治疗方法，28天和90天的历史死亡率分别为20%-26%和29%-31%。在完成了一项2a期试验，在这项试验中，100%接受拉索类固醇治疗的AH患者在28天的研究期内存活了下来，我们现在正在进行一项名为AHFIRM的2b期临床试验，该试验名为AHFIRM(试验在阿评估SaF安全和效果I洛杉矶的凯西R蔗糖甾醇治疗MENTER)。通过我们的AHFIRM试验，我们正在根据研究人员的判断，与使用或不使用类固醇的安慰剂相比，评估拉索类固醇降低死亡率或肝移植的潜力。目前，我们预计AHFIRM试验中的最后一名患者将于2023年年中给药。如果AHFIRM试验成功，它可能会支持新药申请(“NDA”)申请，我们可能会决定建立自己的商业、销售和营销组织。我们还研究了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的乳糖醇，在1b期临床试验中取得了令人鼓舞的结果，并正在考虑进一步开发这一适应症和其他适应症。
除了我们的表观遗传调节计划外，我们还开发了一种名为POSIMIR的新型专利手术后疼痛产品，该产品利用我们创新的军刀平台技术，使布比卡因-一种非阿片类局部止痛剂-在成人体内连续持续给药三天。2021年2月，POSIMIR获得了美国FDA的批准，可用于关节镜下肩峰下减压术后长达72小时的术后疼痛缓解。2021年12月，我们与Innocoll PharmPharmticals Limited签订了一项许可协议，根据该协议，公司向Innocoll授予了在美国开发、制造和商业化POSIMIR的独家、特许权使用费、可再许可的权利和许可。根据协议，DURECT将从POSIMIR的净销售额中赚取中低两位数的特许权使用费，并有资格获得高达1.32亿美元的额外里程碑付款。
注：POSIMIR®是Innocoll PharmPharmticals，Ltd.在美国的商标，是DURECT Corporation在美国以外的商标®、云™、ORADUR™ 和ALZET ®是DURECT公司的商标。所指的其他商标属于其各自的所有者。有关POSIMIR的完整处方信息，包括盒装警告和用药指南，请访问Www.posimir.com。PERSERIS的完整处方信息，包括盒装警告和药物指南，可在www.perseris.com上找到。
19
作为转让某些专利权的结果，DURECT还从InDior UK Limited(“InDior”)的PERSERIS在美国的净销售额中获得个位数的销售收入™东方医药股份有限公司(“Orient Pharma”)治疗精神分裂症的利培酮(Risperidone)药物和治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的美度度缓释胶囊(METYDUR)在台湾净销售额的个位数特许权使用费。我们也该公司制造和销售用于实验室研究的ALZET渗透泵，并与企业合作者有多个早期开发计划，通常要求我们的合作者为未来开发成本的全部或大部分提供资金，然后根据特定开发或商业成就向我们支付里程碑式的付款，外加产品销售的特许权使用费。
这些方案和相关战略协议的更多细节载于我们截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K以及上文第1项所列财务报表的附注2。
表观遗传调控计划与新的化学实体
表观遗传调控通过沉默或启动基因活性来影响基因的表达，而不改变DNA序列。例如，在DNMTS的推动下，DNA启动子区胞嘧啶核苷酸的甲基化通常会导致基因表达下调，而去甲基化通常会导致基因表达上调。因此，DNA甲基化/去甲基化可以调节相关基因的表达，特别是进一步调节关键细胞活动的主基因簇。
DURECT的表观遗传调节计划涉及与弗吉尼亚联邦大学(VCU)内科、VCU医疗中心和McGuire VA医疗中心的多年合作。支持这一项目的知识库是VCU医学中心内科教授任顺林30多年来脂质研究的结果。这个项目中的先导化合物是一种内源性的硫化氧化甾醇，它起着表观遗传调节的作用。根据与VCU的许可，我们拥有在全球范围内开发和商业化该项目中发现的乳甾醇和相关分子的独家特许权。
2021年3月，一篇同行评议的研究论文提出了拉索甾醇的作用机制，发表在《血脂研究杂志》上。该出版物显示，乳糖甾醇(在论文中称为“25HC3S”)结合并抑制DNA甲基转移酶(DNMT)1、3a和3b的活性，这些酶为DNA增加甲基基团的酶(称为“DNA甲基化”)，以及减少DNA的超甲基化。DNMT1和3a已被证明在重型急性肝炎患者的肝脏中过度表达。因此，通过抑制DNMT活性，落叶松甾醇可能会抑制DNA的超甲基化，从而调节与关键细胞活动有关的基因和途径的表达，包括与细胞死亡、应激反应和脂质生物合成相关的基因和途径。这些调节可能导致改善细胞存活率，减少脂肪堆积或脂肪毒性，最大限度地减少炎症，并增强肝再生，正如在各种不同的体内动物模型和我们在AH和NASH患者中完成的临床试验的结果。
在涉及三种动物的十几种不同的动物疾病模型中，已经证明了乳糖甾醇的生物活性。其中一些模型代表急性器官损伤(例如，内毒素休克、药物诱导的急性氧化应激损伤、缺血再灌注导致的肾脏和脑损伤)，另一些模型代表慢性代谢紊乱(例如，糖尿病-NASH和非酒精性脂肪肝)。
下表描述了我们在拉索甾醇方面的主要产品研发工作：
20
在小鼠、大鼠、兔子、狗、小型猪和猴子身上进行的药代动力学(“PK”)和毒理学研究中，迄今为止测试的所有给药途径都发现，乳糖甾醇具有良好的耐受性和安全性。这些结果支持在已完成和正在进行的人体安全性、PK、概念验证和疗效试验中使用拉索甾醇。在一项为期6个月的大鼠口服研究和一项为期9个月的狗口服研究中，进一步评估了拉索甾醇的慢性毒性。这些研究支持在长期的人体试验中使用拉索甾醇。
注射用拉索甾醇的急性器官损伤方案
市场机会。酒精性肝炎(又称酒精性肝炎或AH)是一种急性酒精性肝病，与长期大量饮酒有关，通常发生在最近一段时间酒精摄入量增加后。急性酒精性肝炎的典型特征是近期发病的黄疸和肝功能衰竭。根据2019年公布的现有数据，2019年，AH与大约13.7万例美国住院有关。对1971年至2016年发表的77项研究进行了回顾分析，其中包括总共8184名患者的数据，结果显示，28天时急性肝炎的总死亡率为26%，90天时为29%，180天时为44%。随后于2021年12月发表的一项全球研究，包括三大洲11个国家的85个三级中心，前瞻性地招募了2581名AH患者，中位MELD评分为23.5，28天和90天的死亡率分别为20%和30.9%。
终末期肝病模型(MELD)评分是评估急性肝炎患者病情严重程度和预后的常用评分系统。目前还没有FDA批准的治疗AH的方法，停止饮酒是必要的，但对于许多中、重度患者来说，往往不足以恢复。皮质类固醇不能提高90天或一年的存活率，而且已经显示出感染风险的增加。此外，只有不到50%的急性肝炎患者有资格使用皮质类固醇。根据最近的一项研究，与治疗住院的AH患者相关的医疗费用和他们的住院时间是相当可观的。
|
符合以下条件的患者的每一次带有AH诊断的住院事件： |
平均逗留时间 |
住院期间平均总费用 |
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在住院期间死亡 |
9天 |
$147,000 |
|
已经出院了 |
6天 |
$53,000 |
|
Marlowe，N.，Lam，D.，Krebs，W.，Lin，W.&Liangpensakul，S.(2022)2015-2019年美国酒精相关性肝炎住院患者的患病率、合并症和住院死亡率。酒精中毒：临床和实验研究。 |
||
近年来，接受肝移植的急性肝炎患者的比例一直在上升，尽管此类移植的总数仍然相对较少。肝移植的平均费用超过87.5万美元，患者需要终身免疫抑制治疗来防止器官排斥反应。
临床计划。2019年，我们完成了2a期临床试验，评估静脉输注拉索甾醇治疗中重度AH的安全性和PK。这是一项开放标签、剂量递增(30毫克、90毫克和150毫克)的多中心美国研究，设计分两个连续部分进行。A组包括中度急性胰腺炎患者，B组包括重度急性胰腺炎患者。急性脑出血的严重程度由MELD评分确定，中度定义为MELD 11-20，重度定义为MELD 21-30。
在这项2a期试验中，剂量递增委员会审查了先前剂量水平的安全性和PK结果后，允许剂量递增。这项研究的目标患者数量为每个剂量组4人。最终的登记包括19名中度(7/19)和重度(12/19)的急性脑出血患者，他们接受30 mg、90 mg或150 mg剂量的拉索甾醇静脉注射。8名患者(4名中度和4名重度)服用30毫克，7名患者(3名中度和4名重度)服用90毫克，4名患者(均为重度)服用150毫克。在第2天出院后，1名患者没有按预定的第7天和第28天进行后续访问；因此，下文报告的LILL、胆红素和MELD数据基于18名患者。这项研究的目标包括评估安全性、PK和药效学信号，包括肝脏生化、生物标记物和预后评分，包括Lille评分。
2019年11月，拉索甾醇治疗急性肝炎的2a期临床试验的结果作为最新的口头报告在肝脏会议上公布®。研究总结结果也被选为酒精相关肝病类别的“最佳肝脏会议”的演示文稿。
21
在这项试验中，所有19名接受拉索甾醇治疗的患者都在28天的随访期内存活下来，没有发生与药物相关的严重不良反应。使用另一种衡量急性脑出血严重程度的指标MELD，即Maddrey辨别函数(“DF”)，19名患者中有15名的DF评分为32或更高，表明他们患有严重的急性脑出血。服用拉索甾醇的患者在第7天和第28天的胆红素水平和第28天的MELD水平均显著低于基线水平。Lille评分，如下所述，在统计上也显著低于当代试验和几个已发表的历史对照中匹配良好的患者组。74%接受拉索甾醇治疗的患者和67%的重度AH患者在接受单剂拉索甾醇治疗后4天内出院。
里尔
临床实践中使用Lille评分来帮助判断治疗7天后AH患者的预后和反应。Lille评分越低，预后越好。治疗应答者的Lille评分低于0.45的患者的六个月存活率为85%，而Lille评分高于0.45的患者的六个月存活率仅为25%。下面的图表显示了接受拉索甾醇治疗的个别AH患者的LILL评分，该图表是作为他们的基线MELD评分的函数。在我们的研究中，接受拉索甾醇治疗的患者的Lille评分中位数为0.10。路易斯维尔大学(“UL”)接受标准护理治疗的15名患者的中位Lille评分为0.41(显示为历史对照)。
|
|
1) |
我们的顾问，来自UL的Craig McClain博士，分享了来自他的研究的匿名数据，在该研究中，15名初始MELD评分在15-30之间的AH患者要么接受单独的支持性治疗(n=8名中度AH患者)，要么接受皮质类固醇治疗的支持性治疗(n=7名重度AH患者)。UL对照组的两名患者在第28天死亡。 |
|
|
2) |
在服用Larsuosterol(也称为“DUR-928”)的患者中，有一名患者在第7天或第28天的就诊中没有返回。在这项试验中，所有19名患者，包括这名患者，都在28天的随访期内存活下来。 |
|
|
3) |
在Lille评分中，乳糖类固醇组显著低于UL组(p=0.01；Wilcoxon‘s Rank Sum检验)。 |
22
如图所示在桌子上下面，全根据患者的Lille评分，30 mg和90 mg组的患者是治疗应答者，与DF、MELD或基线血清胆红素水平的疾病严重程度无关。89%的乳糖甾醇患者 (16 of 18)是以里尔为基础的治疗应答者。DF定义的严重急性呼吸综合征患者≥32或MELD 21-30，以及基线血清胆红素高于8 mg/dL时，对拉索甾醇治疗的应答率同样很高。
|
啊患者类别 |
|
n1 |
应答者 (里尔 |
里尔 中位数(四分位数) |
|
所有患者2 30毫克或90毫克落叶松甾醇3 |
|
18 14 |
89% 100% |
0.10 (0.04, 0.20) 0.05 (0.04, 0.19) |
|
DF≥32 (SAH)2, 4 30毫克或90毫克落叶松甾醇3 |
|
15 11 |
87% 100% |
0.19 (0.05, 0.22) 0.12 (0.05, 0.19) |
|
梅尔德21-302 30毫克或90毫克落叶松甾醇3 |
|
12 8 |
83% 100% |
0.19 (0.11, 0.25) 0.19 (0.10, 0.19) |
|
基线胆红素>8 mg/dl2 30毫克或90毫克落叶松甾醇3 |
|
11 8 |
82% 100% |
0.10 (0.05, 0.20) 0.10 (0.05, 0.19) |
|
|
1) |
一名患者在第7天和第28天的就诊中没有回来。 |
|
|
2) |
包括接受30毫克、90毫克和150毫克落叶松甾醇的患者。 |
|
|
3) |
不包括接受150毫克拉索甾醇的患者。 |
|
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4) |
使用患者的凝血酶原时间和血清胆红素水平来计算df。DF于1978年被引入，作为AH患者显著死亡风险的预测因子。DF≥鉴定出32例AH患者，其30天死亡率为≥50%。 |
在这项试验中，接受拉索甾醇治疗的患者的Lille评分也显著低于几项选定的已发表的历史研究(Hepatology 2007, 45:1348-1354; Gut 2011, 60:255-260)患者的基线胆红素、白蛋白、肌酐、凝血酶原时间和DF评分相似，并接受使用或不使用皮质类固醇的标准护理。由于这些研究的历史性质，这样的比较应该谨慎对待。
在UL的一项同期研究中，对30 mg和90 mg剂量组(n=8)的重度AH患者与匹配良好的接受皮质类固醇治疗28天的重度AH患者(n=13)进行了亚组分析。下表所示的UL类固醇组患者的平均基线MELD为24.46，平均基线Maddrey‘s DF评分为62.98。拉索类固醇组8例患者的基线MELD平均值为24.50，基线Maddrey‘s DF评分平均值为61.25。所有接受拉索类固醇治疗的患者都在28天的随访期内存活下来，而UL类固醇组的13名患者中有3名(23%)在最初的28天内死亡。
上图中的类固醇组包括7名接受来自UL组的类固醇治疗的重度AH患者，这些患者来自上面的MELD VS LILL图表所示的UL组，外加随后在UL研究中接受治疗的另外6名严重AH患者。
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胆红素
胆红素是由体内的红细胞分解形成的。血液中总胆红素的水平是肝脏功能的一个指标。胆红素水平升高通常意味着肝功能障碍和疾病。在这项试验中(如下图所示)，服用拉索类固醇治疗的患者在第7天时胆红素水平较基线有显著下降。基线时胆红素水平升高较多(血清胆红素>8毫克/分升)的患者在第7天时较基线水平下降25%，到第28天时下降48%。
*p
如上所述，MELD是另一种常用的评分系统，用于评估AH患者的严重程度和预后。MELD评分11~20分为中度急性脑出血，21~30分为重度急性脑出血。与Lille评分一样，MELD评分越低，AH患者的预后越好。在这项试验中(如下图所示)，所有接受拉索甾醇治疗的患者的MELD较基线水平的中位数下降了>2点，而基线胆红素水平>8 mg/dL的患者到第28天时下降了5点。
*p
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MELD根据(A)胆红素、(B)血清肌酐(Scr)和(C)国际标准化比率(INR)计算，国际标准化比率(INR)是凝血酶原时间的衡量标准。
安全性和药代动力学
在2a期研究中，拉索甾醇在所有受试剂量下耐受性良好。未发生与药物相关的严重不良事件，仅有3例可能或可能与拉索类固醇有关：1例出现中度全身瘙痒，1例出现轻度皮疹，1例出现2级碱性磷酸酶升高。没有因不良事件而中止、提前撤回或终止研究药物或参与研究的病例。所有接受拉索甾醇治疗的患者都在28天的随访期内存活下来。药物暴露是剂量成比例的，不受疾病严重程度的影响。
2020年12月，我们宣布FDA已批准拉索甾醇快速通道指定用于治疗AH。FDA批准快速通道指定，以促进开发和加快审查有可能治疗严重疾病的治疗方法，其中有未得到满足的医疗需求。获得Fast Track称号的治疗师除了滚动提交营销申请外，还可能受益于与该机构的早期和频繁沟通，目的是更快地将重要的新疗法提供给患者。
2021年1月，我们宣布了2b期研究中的第一个患者在重症急性肝炎(AHFIRM)患者中的剂量。AHFIRM是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际性、多中心的2b期研究，目的是评估拉索甾醇在大约300名严重急性肝炎患者中的安全性和有效性。这项研究由三组药物组成，每组针对大约100名患者：(1)安慰剂加支持性治疗，使用或不使用甲基强的松龙胶囊，由研究人员自行决定；(2)乳糖醇(30毫克)；(3)乳糖醇(90毫克)。服用类固醇的患者在没有类固醇的情况下接受同样的支持性护理。为了保持失明，如果研究人员开出类固醇，两个活跃手臂的患者会得到匹配的安慰剂胶囊。患者在第一天接受静脉注射(IV)剂量的拉索类固醇或安慰剂(无菌水)，如果他们仍在住院，则在第四天接受第二次相同剂量的静脉注射。主要的结果衡量标准将是与安慰剂治疗的患者相比，接受拉索甾醇治疗的患者的90天死亡率或肝移植的发生率。次要终点包括服用拉索类固醇的患者与服用安慰剂的患者之间90天死亡率的差异，服用拉索类固醇的患者与服用安慰剂的患者之间的28天死亡率或肝移植的差异，以及服用拉索类固醇的患者与服用安慰剂的患者之间的死亡率差异。我们现在在美国、英国、欧盟和澳大利亚拥有60多个临床试验地点。
通过注射给药的1期试验支持了乳甾醇在急性肝炎中的发展。健康受试者的初始阶段1试验是一项单地点、随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量的研究，评估肌肉注射拉索甾醇(IM)的安全性、耐受性和PK。这项有24名受试者参加的研究(16名健康志愿者服用拉索甾醇，8名服用安慰剂)，四个剂量水平的递增导致了拉索甾醇全身暴露的剂量比例。拉索甾醇在所有剂量水平下耐受性良好，没有报告与治疗相关的严重不良事件。我们还进行了一项涉及10名健康受试者的多剂量研究，受试者连续5天肌注拉索类固醇(8名受试者服用拉索类固醇，2名服用安慰剂)，使用单剂量研究中倒数第二大剂量。没有报告与治疗相关的严重不良事件，没有受试者退出研究，重复给药观察到血浆浓度没有积累，疼痛评分和注射部位反应最小。我们还对16名健康受试者进行了单次递增剂量静脉输液研究，没有观察到与治疗相关的严重不良反应。静脉注射后全身暴露与剂量成正比。
在健康受试者中进行的一期药物-药物相互作用研究表明，无论是口服还是静脉注射测试剂量的拉索甾醇都不影响咪达唑仑的安全性和PK，咪达唑仑是一种由CYP3A4代谢的药物，是与临床相关的药物相互作用相关的重要酶之一。
我们还对肾功能受损的患者(慢性肾脏病(CKD)3期和4期)和年龄、体重和性别匹配、肾功能正常的匹配对照组(MCS)进行了注射拉索甾醇的1b期研究。这项研究是一项单部位、开放标签、单剂量递增的研究，在两个连续的队列中(先是低剂量30毫克，然后是高剂量120毫克)评估肌肉注射拉索甾醇的安全性和PK。低剂量组包括6例CKD患者和3例MCS，高剂量组包括5例CKD患者和3例MCS。在这项试验中，所有受试者对乳糖甾醇的耐受性良好，肾功能受损患者与MCS之间的PK参数具有可比性。
口服拉索甾醇治疗慢性肝病
市场机会。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是儿童和成人最常见的慢性肝病。据估计，在美国，大约30%至40%的成年人和10%的儿童会受到NAFLD的影响。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种更为严重和进行性的NAFLD，是全球最常见的慢性肝病之一，估计全球患病率为3-5%。目前还没有药物被批准用于治疗NAFLD或NASH。除了这些肝病，还有一些孤儿肝病，我们可能会寻求开发拉索甾醇。
临床计划。2020年，我们在美国完成了一项1b期的随机、多中心、开放标签的临床研究，以评估1-3期纤维化的NASH患者使用拉索甾醇的安全性、PK和生物活性信号。口服拉索甾醇(50 mg，qd，150 mg，qd，300 mg，2次/d)，共28天，每剂量组20例或以上，共65例。关键终点包括安全性和PK，以及临床化学/疗效信号，如肝酶
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(ALT、AST和GGT)、血脂(例如甘油三酯)、生物标志物(例如CK-18s、炎症细胞因子)和胰岛素抵抗(即HOMA-IR)，以及通过成像(例如MRI-PDFF)检测肝脏脂肪含量和肝脏硬度(定义如下)和光纤扫描®).
在第28天，50毫克和600毫克剂量组的血清丙氨酸氨基转移酶(“ALT”)水平的中位数分别为-16%和-17%，差异有统计学意义。在第28天，600毫克剂量组的血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和伽马-谷氨酰转移酶(GGT)的中位数也比基线显著降低(-18%)和伽马-谷氨酰转移酶(“GGT”)(-8%)，而50毫克剂量组在第28天的纤维扫描测量的肝脏硬度比基线显著降低(-10%)。
50毫克或150毫克剂量组的患者在第28天的血清甘油三酯(50毫克组-13%)或低密度脂蛋白-C(150毫克组-11%)的中位数也有统计学意义的下降。在所有剂量组中，基线甘油三酯升高(≥200 mg/dL；n=16)的患者在第28天的中位数比基线降低了-24%(p
在第28天，根据磁共振成像质子密度脂肪分数(≥-PDFF值)的测量，所有三个剂量组的43%的患者的肝脏脂肪比基线减少了10%。在这一亚组中，肝脏脂肪含量的中位数较基线显著降低(50毫克组、150毫克组和600毫克组分别为-18%、-19%和-23%)。肝脏脂肪含量的降低伴随着血清ALT的中位数显著下降(50 mg、150 mg和600 mg组分别为-21%、-19%和-32%)，以及50 mg和600 mg组的CK-18、M30和M65均显著下降。
在评估的所有三种剂量下，拉索甾醇耐受性都很好。在研究期间没有报告严重的不良事件，也没有因不良事件而中断、提前停药或终止研究药物或参与研究的情况。重复给药后的PK参数与单次给药后的PK参数相当(来自先前的研究)，表明重复给药后药物没有累积。我们正在与一些疾病专家合作，以确定在NASH中使用Lasosterol的下一步步骤。
我们已经在健康受试者中完成了口服拉索甾醇的多个1期试验。这些研究包括单次递增剂量和多次递增剂量研究，以及食物效应研究。在所有这些研究中，拉索甾醇在所有剂量水平下耐受性良好，没有报告与治疗相关的严重不良事件。观察到与剂量相关的血浆浓度增加，重复给药没有观察到血浆浓度累积或食物效应。
我们还在肝硬变和非肝硬变的NASH患者和匹配的对照组(MCS)(年龄、体重指数和性别匹配，肝功能正常)中进行了一项1b期试验，使用口服拉索甾醇。这是一项在澳大利亚进行的开放标签、单剂量递增的安全性和PK研究，在两个连续的剂量队列中进行(首先是50毫克的低剂量，然后是200毫克的高剂量)。两组均由10例NASH患者和6例MCS组成。这项研究的数据于2017年4月在阿姆斯特丹由欧洲肝脏研究协会(™)组织的2017年国际肝脏大会上公布。所有患者和本研究中的MCS对拉索甾醇耐受性良好。高剂量组中有一名患者(有心律失常和持续的病毒感染病史)经历了严重的不良事件(即呼吸急促)，没有发生异常的生化变化，在没有干预的情况下得到了缓解，但由于其与剂量的暂时关联，医生认为可能与治疗有关。在低剂量和高剂量队列中，NASH患者和MCS之间的PK参数是相似的。此外，低剂量和高剂量的拉索甾醇引起的全身暴露具有剂量依赖性。
虽然这项研究不是为了评估疗效，但我们观察到，在两种剂量的乳糖甾醇治疗后，几个生物标记物的水平在统计学上显著下降。在这些受试者中，单剂量口服拉索甾醇显著降低全长(M65)和裂解(M30)细胞角蛋白-18(CK-18)、胆红素、hsCRP和IL-18水平。在测量的最有效时间点(给药后12小时)，全长CK-18(一种广义细胞死亡标志物)的平均下降在低剂量队列中为33%，在高剂量队列中为41%。在测定的最有效时间点(给药后12小时)，细胞凋亡标志物CK-18的平均降幅在低剂量组为37%，在高剂量组为47%。在测量的最有效时间点(服药后12小时)，总胆红素(肝功能指标)的平均降幅在低剂量队列中为27%，在高剂量队列中为31%。在最有效的时间点(给药后24小时)，高敏C反应蛋白(HsCRP)(炎症标志物)的平均降幅在低剂量组为8%，在高剂量组为13%。在测量的最有效时间点(给药后8小时)，IL-18(一种炎症介质)的平均降幅在低剂量组为4%，在高剂量组为8%。
我们还进行了一项1b期开放的多中心美国研究，以评估在肝功能正常的中度(Child-Pugh B评分，n=10)和重度(Child-Pugh C评分，n=7)肝功能受损(HI)患者和MCS(n=10)肝功能正常的受试者中，拉索类固醇的安全性、耐受性和药代动力学(PK)。每个受试者都接受了单剂量200毫克的乳糖甾醇口服。这项研究的结果在2021年国际肝脏会议(EASL)上公布。 乳糖甾醇在整个研究过程中，所有中度和重度HI受试者都安全且耐受性良好，没有不良事件和剂量限制性毒性报告。正如预期的那样，清除了落叶松甾醇与肝功能正常的MCS相比，HI患者的Cmax和AUC降低，导致HI患者的药物暴露(Cmax和AUC)增加4-10倍。此外，单次口服200毫克的落叶松甾醇在HI患者中，在服药后12小时，细胞凋亡生物标记物M30(CCK-18)的中位数较基线显著降低。
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总的来说，在NASH和HI患者中观察到的生物信号加上我们动物的结果模型细胞培养研究表明，拉索甾醇对肝病患者具有潜在的治疗活性。然而，还需要更多的研究来评估拉索甾醇的安全性和有效性，并且不能保证这些生物标记物、临床化学和肝脏成像效果将与临床相关的益处相关，或者在我们正在进行的或未来的试验中，拉索甾醇将证明其在治疗肝病方面的安全性或有效性。
经批准的药品和商业药品
POSIMIR®(布比卡因溶液)
POSIMIR(布比卡因溶液)用于渗透 USE是一种新颖的专利产品，它将660毫克布比卡因基座的强度与创新的Saber®平台技术相结合，能够在成人体内连续持续提供三天以上的非阿片类局部止痛剂，我们认为这恰逢大多数患者最需要术后疼痛控制的时期。POSIMIR含有比任何其他批准的单剂量缓释布比卡因产品更多的布比卡因。在手术结束时，POSIMIR在关节镜下直接可视化下进入肩峰下间隙，在那里它持续释放布比卡因72小时或更长时间。
2021年2月，FDA批准POSIMIR用于成人渗透，用于在关节镜下直接可视化下向肩峰下间隙给药，以在关节镜下肩峰下减压后产生长达72小时的术后止痛。
2021年12月，我们与Innocoll签订了许可协议(“Innocoll协议”)。根据Innocoll协议，我们向Innocoll授予了在美国开发、制造和商业化POSIMIR的独家、有版税、可再许可的权利和许可。Innocoll协议规定将我们与一家合同制造组织的供应协议转让给Innocoll，并使Innocoll有权在美国境内扩大POSIMIR的批准适应症。在美国以外，我们保留POSIMIR的所有全球权利。Innocoll向我们支付了400万美元的初始不可退还的预付费用，以及130万美元的费用，主要用于支付根据Innocoll协议的条款转移给Innocoll的制造用品和辅料和某些设备，以及双方谈判为Innocoll偿还的某些最近发生的DURECT费用。在2021年第四季度，我们确认了410万美元的协作研发和其他收入，110万美元的产品收入，以及10万美元的净设备减少。截至2021年12月31日，我们在资产负债表上计入了Innocoll应收账款中的530万美元；这些资金是在2022年1月收到的。2022年8月2日，我们获得了美国专利局颁发的一项新专利，使POSIMIR在美国的专利覆盖范围至少扩大到2041项。根据我们与Innocoll的协议，这将触发应向我们支付的800万美元的里程碑式付款。我们还将在美国首次商业销售POSIMIR时获得200万美元。我们有资格获得总计高达1.3亿美元的额外里程碑付款(包括800万美元的专利里程碑付款)，这取决于某些监管和商业方面的成就, 和关于POSIMIR的知识产权里程碑。此外，在商业化后，我们将收到净销售额的分阶段低至中两位数的版税
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美国的POSIMIR。 根据《Innocoll协议，除非另有明文规定Innocoll协议，Innocoll负责与POSIMIR在美国的制造、开发和商业化有关的费用。我们相信Innocoll 目前正处于商业发射准备的最后阶段.
PerSERIS™(利培酮)
2017年9月，我们与InDior达成了一项协议，根据该协议，我们将某些专利转让给InDior，这些专利可能会为PerSERIS提供进一步的知识产权保护，PERSERIS是InDior治疗成人精神分裂症的缓释注射混悬剂。作为对这种转让的补偿，InDior向DURECT支付了总计1,750万美元的不可退还的预付款和里程碑付款。此外，根据与InDior达成的协议条款，DURECT将获得基于2026年之前PERSERIS美国净销售额的个位数百分比的季度收益付款。InDivior于2019年2月在美国商业推出了PERSERIS。
ORADUR™-ADHD计划
我们与总部设在台湾的多元化跨国制药、保健和消费品公司东方医药合作，开发了一种治疗ADHD的专利药物产品，名为甲硫磷。我们已经在全球范围内授权了甲硫磷的OP版权，他们于2020年9月在台湾商业推出了甲硫磷。OP可能会在世界其他国家寻求商业化合作伙伴，包括中国和美国。我们从OP或其商业化合作伙伴销售甲硫磷的交易中获得个位数的特许权使用费，以及潜在的里程碑和转授许可费。
药物输送技术和程序
我们的药物输送技术旨在将正确的药物输送到正确的地点、正确的数量和正确的时间，以治疗各种慢性、急性和发作性疾病和状况。我们的目标是通过控制给药的速度和持续时间来改善对特定疾病或患者群体的治疗。此外，如果对治疗有利，我们的技术可以将药物靶向其预期的作用部位。
我们的技术适合提供长期药物治疗，因为它们通常可以小体积储存高度集中、稳定的药物，并保护药物不被人体降解。这与持续提供所需剂量的药物的能力相结合，可以扩大各种药物的治疗价值，在某些情况下，包括那些原本无效、太不稳定、太有效或造成不良副作用的药物。在某些情况下，直接将药物输送到预期的作用部位可以提高疗效，同时将身体其他部位的不良副作用降至最低，这可能会限制许多药物的长期使用。因此，我们的技术可以取代多次注射疗法或口服疗法，为慢性病或某些需要或有利的急性疾病提供更好的治疗方法，从而提高药物疗效、减少副作用并确保服药合规性。因此，我们的技术可能会通过消除更多重复治疗，减少对照顾者的依赖，并允许患者过上更独立的生活，从而提高患者的生活质量。
我们目前将药物输送技术的努力集中在我们的Saber和云生物可腐蚀注射剂仓库系统上。Saber使用高粘度的基本成分，如蔗糖醋酸异丁酸酯(SAIB)，以提供药物的受控释放。当高粘度的SAIB与药物、生物相容辅料和其他添加剂一起配制时，所得到的配方很容易用标准的注射器和针头注射。注射军刀制剂后，辅料随时间扩散，留下一个粘性储存库，提供受控的药物缓释。CLOUD是一种生物可降解注射库技术，它通常不含SAIB，但包括各种其他释放速率调节剂和/或生物可降解聚合物，以实现从一次注射到几天到几个月的药物输送。
SABER技术是POSIMIR(如上所述)的基础。SABER技术也被用于我们与Santen制药有限公司(Santen)的眼科项目以及可行性项目中。
产品收入
我们目前还通过销售两个产品系列获得产品收入：
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ALZET®用于动物研究的渗透泵；以及 |
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某些关键辅料包含在甲硫磷中，一种辅料包含在POSIMIR和上市的动物保健品中。 |
由于我们认为我们的核心业务是开发和商业化药品，我们不打算大幅增加对我们现有产品线的投资或努力销售或营销我们的任何现有产品线。然而，我们预计我们将继续努力增加与合作研发相关的收入，方法是延长和扩大我们目前的合作，并与第三方合作者签订更多的研发协议，以开发基于我们的药物输送技术的候选产品。
经营业绩
自1998年成立以来，我们通常都有运营亏损的历史。截至2022年6月30日，我们的累计赤字为5.484亿美元。截至2022年6月30日的三个月和六个月，我们的净亏损分别为1,150万美元和2,240万美元
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与净亏损相比ES2021年同期分别为910万美元和1930万美元。这些亏损主要是由于研究和开发我们的候选产品所产生的成本，其次是与我们的运营和产品销售相关的销售、一般和行政成本。我们预计在不久的将来，我们的研发费用将比2022年第二季度有所增加，因为我们继续产生与以下方面相关的研发费用落叶松甾醇。我们预计，在不久的将来，我们的销售、一般和行政费用将与2022年第二季度相当。在接下来的12个月里，我们预计收入将有有限的增长，主要来自我们的被许可方推出POSIMIR，Innocoll。然而，我们预计在可预见的未来，运营将导致持续亏损和负现金流。.
关键会计政策和估算
按照美国公认会计原则编制财务报表，要求管理层作出估计和假设，以影响财务报表日期的资产和负债额以及或有资产和负债的披露，以及报告期内收入和费用的报告金额。最重要的估计和假设涉及收入确认、预付和应计合同研究费用以及基于股票的薪酬。实际金额可能与这些估计值大不相同。与我们在截至2021年12月31日的年度报告中披露的10-K表格相比，我们的其他关键会计政策和估计没有实质性变化。
运营结果
截至2022年和2021年6月30日的三个月和六个月
协作研发和其他收入
我们确认来自合作研发活动和服务合同的收入。合作研发和其他收入主要是报销与各种第三方合作协议有关的合格费用，以使用我们的药物输送技术研究、开发和商业化潜在产品，以及确认与我们的合作或许可协议相关的预付费用和里程碑付款的收入。
我们预计我们的合作研发和其他收入将在未来一段时间内波动，直到我们努力进入潜在的新合作、我们现有的第三方合作伙伴对研发计划的承诺和进展，以及从合作伙伴或交易对手那里确认的任何特许权使用费或赚取的收入。与我们的主要合作者或交易对手相关的协作研发和其他收入如下(以千为单位)：
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截至三个月 6月30日， |
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截至六个月 6月30日， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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全面协作研发和其他 收入(1) |
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606 |
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$ |
735 |
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$ |
1,101 |
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$ |
1,309 |
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(1) |
包括：(A)与PERSERIS净销售额有关的InDior UK Limited(InDior)的收入；(B)可行性计划；(C)由Santen制药有限公司(Santen)资助的研究和开发活动；以及(D)Orient Pharma与Methydur净销售额相关的特许权使用费收入。自2018年以来，我们不时与Santen合作，开展由Santen资助的一系列有限的研发活动。 |
产品收入
我们收入的一部分来自产品销售，其中包括我们的ALZET迷你泵产品线，以及甲硫磷和动物保健品中包含的某些辅料。截至2022年6月30日的三个月和六个月，净产品收入分别为150万美元和290万美元，而2021年同期分别为160万美元和320万美元。在截至2022年6月30日的三个月和六个月中，下降的主要原因是我们的ALZET迷你泵产品线的收入下降，原因是销量减少，但与2021年同期相比，甲硫磷和动物保健品中包含的某些辅料的收入增加，部分抵消了这一下降。
产品收入成本
截至2022年6月30日的三个月和六个月，产品收入成本分别为393,000美元和728,000美元，而2021年同期分别为359,000美元和711,000美元。在截至2022年6月30日的三个月和六个月中，产品收入的成本略有增加，主要是由于与甲硫磷和动物保健品中包含的某些辅料相关的商品成本上升，但与2021年同期相比，我们ALZET产品线的销量下降部分抵消了这一影响。截至2022年6月30日的三个月和六个月，与产品收入成本相关的已确认股票薪酬支出分别为5,000美元和10,000美元，而2021年同期分别为6,000美元和11,000美元。
在截至2022年6月30日和2021年6月30日的六个月里，我们每个月都有10名制造业员工。我们预计，在不久的将来，参与制造业的员工数量将保持不变。
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研发
研发费用主要包括工资、福利、股票薪酬及与研发人员相关的其他薪酬成本、管理费用及设施成本、临床前及非临床开发成本、临床试验及相关临床制造成本、合同服务及其他外部成本。
截至2022年6月30日的三个月和六个月的研发费用分别为880万美元和1700万美元，而2021年同期分别为740万美元和1540万美元。与2021年同期相比，在截至2022年6月30日的三个月里，我们产生了与拉索甾醇相关的更高的研发成本，部分抵消了与POSIMIR、仓库可注射计划、现已终止的Gilead计划和其他研究计划相关的研发成本，如下所述。与2021年同期相比，在截至2022年6月30日的六个月里，我们产生了与拉索甾醇和可注射库计划相关的较高研发成本，但与POSIMIR、Gilead计划和其他研究计划相关的研发成本较低，部分抵消了这一成本。截至2022年6月30日的三个月和六个月，与研发人员相关的已确认股票薪酬支出分别为296,000美元和626,000美元，而2021年同期分别为320,000美元和635,000美元。截至2022年6月30日，我们有43名研发员工，而截至2021年6月30日，我们有45名研发员工。我们预计在不久的将来，与2022年第二季度相比，研发费用将会增加，因为我们预计会产生更高的乳清甾醇研发费用。
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截至三个月 6月30日， |
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截至六个月 6月30日， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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乳糖甾醇 |
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$ |
8,104 |
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|
$ |
5,955 |
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$ |
15,362 |
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|
$ |
11,471 |
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Depot可注入程序 |
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376 |
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441 |
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806 |
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703 |
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POSIMIR |
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154 |
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785 |
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490 |
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2,459 |
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基列 |
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— |
|
|
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— |
|
|
|
— |
|
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65 |
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其他 |
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183 |
|
|
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252 |
|
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370 |
|
|
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710 |
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研发费用总额 |
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$ |
8,817 |
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|
$ |
7,433 |
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|
$ |
17,028 |
|
|
$ |
15,408 |
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乳糖甾醇
在截至2022年6月30日的三个月和六个月里，我们的研究和开发费用分别为810万美元和1540万美元，而2021年同期分别为600万美元和1150万美元。截至2022年6月30日的三个月和六个月的增长主要是由于与临床试验相关的费用和与员工有关的成本增加，但与2021年同期相比，该候选药物的合同制造费用较低部分抵消了这一增长。
我们将继续评估新冠肺炎疫情对我们业务的影响，包括我们的酒精相关性肝炎的拉索甾醇2b期试验；新冠肺炎可能会影响我们在计划的时间框架内启动和/或完成临床试验(包括拉索甾醇试验)的招募和数据分析的能力。
Depot可注入程序
在截至2022年6月30日的三个月和六个月里，我们用于仓库注射计划的研发费用分别为376,000美元和806,000美元，而2021年同期分别为441,000美元和703,000美元。截至2022年6月30日的三个月下降的主要原因是，与2021年同期相比，这些项目的外部费用减少。截至2022年6月30日的六个月增长主要是因为与2021年同期相比，这些计划的员工相关成本更高。
POSIMIR
截至2022年6月30日的三个月和六个月，我们用于POSIMIR的研发费用分别为154,000美元和490,000美元，而2021年同期分别为785,000美元和250万美元。在截至2022年6月30日的三个月中，下降的主要原因是与2021年同期相比，该计划的制造供应和员工相关成本降低。截至2022年6月30日的六个月的下降主要是由于与2021年同期相比，该计划的咨询费用和员工相关成本较低。
新冠肺炎可能会对POSIMIR的商业化时机产生不利影响，POSIMIR目前由Innocoll控制。
吉列德计划
在截至2022年6月30日的三个月和六个月里，我们在吉利德项目上的研发费用为零，而2021年同期为零和65,000美元。在截至2022年6月30日的六个月中，下降的主要原因是与2021年同期相比，用于该计划的员工相关成本较低。2020年6月，吉列德发出通知，将终止我们与他们的协议。
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其他DURECT研究项目
在截至2022年6月30日的三个月和六个月里，我们所有其他项目的研发费用分别为183,000美元和37,000美元，而2021年同期为252,000美元和710,000美元。截至2022年6月30日的三个月和六个月的下降主要是由于与2021年同期相比，与这些计划相关的员工相关成本降低。
由于本报告“风险因素”部分概述的与药物开发相关的风险和不确定因素，我们无法合理估计我们研发计划的时间和成本。我们的研发计划的开发持续时间可能长达十年或更长时间，对完成日期或完成成本的估计具有很高的投机性和主观性，这是由于与开发药品相关的大量风险和不确定性造成的，这些风险和不确定性包括重大的和不断变化的政府法规、未来临床前和临床研究结果的不确定性、与新冠肺炎相关的不确定性、与我们的合作者对计划的承诺和进展有关的不确定性、与工艺开发和制造以及销售和营销相关的不确定性。此外，对于受第三方协作约束的我们的开发计划，完成这些计划的时间和支出受我们的协作者的控制。因此，我们不能合理地估计完成研究和开发计划所需努力的时间和成本。有关这些风险和不确定性的更多信息，请参阅下文“风险因素”。
销售，一般和行政。销售、一般及行政开支主要包括薪金、福利、股票薪酬及与财务、法律、业务发展、销售及市场推广及其他行政人员有关的其他补偿成本、间接费用及设施成本，以及其他一般及行政成本。
截至2022年6月30日的三个月和六个月，销售、一般和行政费用分别为400万美元和770万美元，而2021年同期分别为320万美元和670万美元。与2021年同期相比，截至2022年6月30日的三个月和六个月的增长主要是由于专利费用以及咨询和员工费用的增加。截至2022年6月30日的三个月和六个月，与销售、一般和行政人员有关的已确认股票薪酬支出分别为317,000美元和660,000美元，而2021年同期分别为384,000美元和766,000美元。
截至2022年6月30日，我们有25名销售、一般和行政员工，而截至2021年6月30日，我们有24名员工。我们预计，在不久的将来，销售、一般和行政费用将与2022年第二季度相当。
其他收入(费用)。截至2022年6月30日的三个月和六个月的利息和其他收入分别为127,000美元和181,000美元，而2021年同期分别为39,000美元和76,000美元。截至2022年6月30日的三个月和六个月的增长主要是由于与2021年同期相比，与我们的现金和投资相关的利率上升。
截至2022年6月30日的三个月和六个月的利息和其他支出分别为592,000美元和110万美元，而2021年同期分别为528,000美元和110万美元。截至2022年6月30日的三个月和六个月的增长主要是由于我们的定期贷款利率比2021年同期更高。
流动性与资本资源
截至2022年6月30日，我们的现金、现金等价物和投资总额为5430万美元，而截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物、托管现金和投资总额为7000万美元。这些余额包括截至2022年6月30日和2021年12月31日在我们的资产负债表上被归类为受限投资的15万美元有息可交易证券。现金、现金等价物和投资减少的主要原因是持续经营活动中使用的现金和利息支付，但从协作伙伴和客户收到的付款部分抵消了这一减少额。截至2021年12月31日，我们在资产负债表上计入了Innocoll应收账款中的530万美元；这些资金是在2022年1月收到的。
在截至2022年6月30日的6个月中，我们在运营活动中使用了1560万美元的现金，而2021年同期为1880万美元。用于运营的现金主要用于资助运营以及我们的营运资金需求，但被应收账款、预付费用和其他资产以及应计和其他负债的变化部分抵消。
在截至2022年6月30日的六个月里，我们在投资活动中产生了1290万美元的现金，而2021年同期为310万美元。投资活动提供的现金增加的主要原因是，与2021年同期相比，截至2022年6月30日的6个月可供出售证券的净购买量减少，部分被可供出售证券到期日的收益减少所抵消。此外，在截至2021年6月30日的六个月里，我们从Lactel产品线的销售中获得了1500万美元的现金。
在截至2022年6月30日的六个月里，我们从融资活动中获得了34,000美元的现金，而2021年同期为5,050万美元。来自融资活动的现金减少主要是由于我们选择不根据我们的搁置注册表出售股票，以及截至2022年6月30日的六个月行使股票期权的收益低于2021年同期。2021年2月，根据与Cantor Fitzgerald&Co.的承销协议，我们完成了20,364,582股普通股的包销公开发行，在扣除估计的发行费用之前，筹集了大约4,560万美元的毛收入。总计
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与这笔融资相关的股票发行成本约为19.5万美元，净收益约为4540万美元。在六截至的月份6月30日, 2021，我们还根据2018年10月的注册声明和2015年的销售协议，通过在公开市场以每股2.60美元的加权平均价出售我们的普通股950,009股，筹集了约240万美元的净收益(扣除佣金)。
我们预计，与2022年第二季度相比，在不久的将来用于经营活动的现金将会增加，因为我们经历了与拉索甾醇相关的更高的研究和开发费用。
2021年7月，我们向美国证券交易委员会提交了S-3表格的搁置登记声明(“2021年登记声明”)(文件编号333-258333)，该声明在2021年8月宣布生效后，终止了我们于2018年8月提交的登记声明(文件第333-226518号)，并允许我们通过一次或多次公开发行不时提供至多2.5亿美元的证券，包括我们可以出售的最多7,500万美元的普通股，根据2021年7月30日与Cantor Fitzgerald签订的销售协议(“2021年销售协议”)，我们可以出售受某些限制限制的普通股。2021年的销售协议取代了之前的2015年销售协议。
截至2022年8月3日，根据2021年注册声明，我们有多达2.5亿美元的证券可供出售，其中7500万美元的普通股根据2021年销售协议可供出售。
根据2021年销售协议或根据2021年注册声明，我们普通股在公开市场上的任何重大销售都可能对我们普通股的现行市场价格产生不利影响。
在截至2022年6月30日的六个月内，与截至2021年12月31日的Form 10-K年度报告中提供的信息相比，我们的商业承诺和合同义务没有重大变化。
新冠肺炎疫情继续在几个方面影响我们的业务。新冠肺炎对我们ALZET产品线的订单产生了负面影响，因为许多ALZET客户在大流行期间减少了他们的活动。对于落叶松甾醇，我们可能会继续遇到2b期AHFIRM临床试验的患者登记延迟或临床试验所需的落叶松甾醇或其他项目供应中断的情况。延迟和潜在的干扰将增加拉索甾醇开发的总成本。我们正在积极监测新冠肺炎的影响，以及可能对我们的财务状况、流动性、运营、临床试验、供应商、行业和劳动力产生的影响。然而，目前无法预测新冠肺炎的全部范围、后果和持续时间以及由此对公司产生的影响。我们将继续评估这些事件可能对我们的运营、财务状况以及运营和现金流的结果产生的影响。资本市场的额外波动和/或新冠肺炎影响导致的临床试验延迟也可能限制我们以可接受的条件筹集资金的能力，如果有的话。
我们相信，我们现有的现金、现金等价物和投资将足以为我们计划的运营、现有的债务和合同承诺以及计划的资本支出提供资金，至少在2022年6月30日起的未来12个月内。我们可能会比目前预期的更快地消耗可用资源，从而需要额外的资金。在接下来的12个月里，我们预计收入将有有限的增长，主要来自Innocoll推出POSIMIR。然而，我们预计在可预见的未来，运营将导致持续亏损和负现金流。
根据我们是否在短期内签订额外的合作协议，以及我们从我们的合作协议中获得收入的程度，我们可能决定在短期和长期通过各种来源筹集额外资本，包括：
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公募股权市场； |
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私募股权融资； |
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协作安排；和/或 |
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公共或私人债务。 |
我们不能保证我们将在短期内签订额外的合作协议或维持现有的合作协议，是否会获得合作收入，或者是否会以优惠的条款获得额外的资本(如果有的话)。如果没有足够的资金可用，我们可能被要求大幅缩减或调整我们的业务，或通过可能要求我们放弃某些产品、技术或潜在市场的权利的安排来获得资金，这两种安排中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。就通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本而言，发行此类证券将导致我们现有股东的所有权稀释(假设可转换债务证券已转换为股票)。
我们的现金和投资政策强调流动性和本金的保存，而不是其他投资组合的考虑。考虑到这两个限制，我们选择最大限度地增加利息收入的投资。我们通过将多余的现金投资于不同期限的证券来满足流动性要求，以满足预期的现金需求，并通过在各种高信用质量发行人之间分散投资来限制信用风险的集中。
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我们正在经历新冠肺炎带来的某些运营和其他挑战，这可能会推迟或停止我们的研发计划或临床计划。有关当前和预期对我们的业务和计划的影响的进一步讨论，请参阅项目1A-风险因素。
可用信息
我们的公司网站地址是www.durect.com。我们使用我们网站的投资者关系页面是为了遵守FD法规，并作为发布重要信息的常规渠道，包括新闻稿、分析师演示文稿、财务信息和公司治理实践。我们向美国证券交易委员会提交的文件将张贴在我们的网站上，并在以电子方式向美国证券交易委员会提交或提供给美国证券交易委员会后，在合理可行的情况下尽快免费提供。美国证券交易委员会的网站www.sec.gov包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的发行人的报告、委托书和其他信息。除非特别注明，否则本季度报告中提及的任何网站上的10-Q表格内容均不包含在本10-Q表格中作为参考。此外，公司对网站URL的引用仅用于非活动文本引用。
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第三项。 |
关于市场风险的定量和定性披露 |
截至2022年6月30日，我们的市场风险敞口自2021年12月31日以来没有实质性变化。有关与利率变动有关的金融市场风险的更多信息，请参阅第7A项。我们于2022年3月8日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的财年10-K表格年度报告第二部分中包含的有关市场风险的定量和定性披露。
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第四项。 |
控制和程序 |
信息披露控制和程序的评估：公司的主要高管和主要财务官审查和评估了截至本季度报告10-Q表格所涵盖的期间结束时公司的披露控制和程序(如交易法规则13a-15(E)所定义)。基于这一评估，公司主要高管和主要财务官得出结论，公司的披露控制和程序有效地确保公司根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并被积累并传达给管理层，包括公司的主要高管和首席财务官，以便及时做出有关披露要求的决定。
财务报告内部控制的变化：在公司最近完成的会计季度中，公司对财务报告的内部控制(根据交易法规则13a-15(F)的定义)没有发生重大变化，这对公司的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对其产生重大影响。
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第二部分--其他资料
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第1项。 |
法律诉讼 |
我们不是任何实质性法律程序的一方。
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项目 1A. |
风险因素。 |
除了这份Form 10-Q季度报告中的其他信息外，许多因素可能会影响我们的业务和前景。这些因素包括但不限于以下因素，您在评估我们的业务和前景时应仔细考虑这些因素。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景都可能受到重大不利影响。
以下标有“*”的风险因素是从我们于2022年3月8日提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告中新增或大幅更新的。
摘要
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我们依赖于Llarsuosterol(也称为DUR-928)的成功，而获得监管批准的道路是不确定的；我们不能确定它是否会获得监管批准或商业化 |
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FDA在AH中快速指定拉索甾醇可能不会导致更快的开发或监管审查或批准 |
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已完成的拉索甾醇临床试验的安全性数据和活性指征可能不能预测未来试验的安全性、活性或有效性。 |
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拉索甾醇在NASH和AH中的开放标签试验有固有的局限性 |
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正在进行的和未来的拉索甾醇临床试验可能会被推迟，可能不会证明有效性或安全性 |
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我们可能会在完成候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或者最终无法完成 |
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落叶松甾醇的关键成分由数量有限的供应商提供，这些供应商的供应短缺或失去供应可能导致供应延误或中断或成本增加 |
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新冠肺炎疫情已经影响并可能在可预见的未来对我们的业务产生不利影响，包括对进行临床试验构成挑战 |
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我们有一大笔债务。履行还款义务和其他公约可能很困难；不履行我们的义务可能会导致还款义务加速。 |
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我们未来在筹集所需资金方面可能会遇到困难，也可能失败。 |
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我们不能控制POSIMIR、PERSERIS或甲硫磷的商业化 |
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对于我们的某些候选产品，我们在很大程度上依赖于第三方合作伙伴，我们对它们的开发、销售、分销、披露、监管策略或潜在的商业化控制有限或根本没有控制权 |
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取消第三方协作可能会对潜在的经济效益产生不利影响 |
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如果我们不签订新的协作协议，我们的收入和/或现金流将比上一时期减少 |
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我们的现金流可能与我们报告的收入不同 |
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我们的业务战略包括签订额外的合作协议，以支持候选产品的开发、临床试验、制造和商业化。我们可能无法成功谈判或达成可接受的合作协议 |
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不遵守政府规定可能会对我们的业务造成实质性损害 |
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我们有运营亏损的历史，预计将继续亏损，可能永远不会实现或保持盈利，我们可能无法成功管理公司度过不同的商业周期，包括新冠肺炎疫情 |
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我们可能会发展自己的销售队伍和商业团队来推销未来的产品，但我们的销售和营销经验有限，可能无法有效地做到这一点 |
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与商誉、长期资产、库存和其他非现金费用的减值有关的注销可能对盈利能力产生不利影响，并导致现金流与报告的收入不同。 |
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全球信贷和金融市场状况可能会对我们的投资价值产生负面影响 |
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我们依赖于可能随时终止聘用的关键人员，我们可能无法及时吸引和留住足够的合格人员，如果有的话 |
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网络攻击或电信或信息技术系统的其他故障可能导致信息被盗、数据损坏和我们的业务运营严重中断 |
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我们的公司总部、某些生产设施和人员位于地震多发区，靠近野火区；我们的业务还涉及环境风险和与处理受管制物质有关的风险 |
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作为一家非加速申报机构，我们不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案的审计师认证要求，因此，一些投资者可能会发现我们的普通股吸引力下降 |
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如果我们无法保护、维护或执行我们的知识产权或确保第三方知识产权的权利，我们可能会损失宝贵的资产、失去市场份额或招致代价高昂的诉讼，或者我们的第三方合作者可能选择终止与我们的协议，这可能取决于我们的知识产权。 |
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我们可能会被第三方起诉，声称我们的产品或候选产品侵犯了他们的知识产权，特别是因为生物制药专利的有效性和广度存在很大的不确定性。 |
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竞争激烈的产品或技术可能会削弱我们建立、维持或发展业务的能力 |
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我们与医生、患者和第三方付款人的关系受到反回扣、欺诈和滥用、隐私和其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。 |
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我们可能面临重大的产品责任索赔，并受到医疗法律和法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害和声誉损害 |
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医疗改革措施可能会阻碍或阻止我们的候选产品在商业上取得成功 |
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市场对我们的产品或候选产品的接受度是不确定的，如果不能获得市场认可或第三方付款人的足够补偿，将损害我们未来的收入和盈利能力。 |
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无法培训医生使用我们的产品可能会阻碍市场接受我们的产品 |
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我们可能会受到通货膨胀影响的不利影响 |
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与美国和外国政府的贸易行动、新的会计声明和立法行动有关的风险可能会对公司的经营业绩和财务状况产生不利影响 |
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我们的经营历史使我们很难评估我们的股票，我们的股票价格可能会波动 |
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投资者的投资可能会被大幅稀释。 |
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我们利用净营业亏损和其他税收属性的能力是不确定的，可能是有限的 |
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我们对现金和投资的使用拥有广泛的自由裁量权，这可能并不总是产生良好的回报。 |
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我们的公司证书、章程和特拉华州的法律可能会阻止对我们的收购 |
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将特拉华州作为我们和我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，可能会限制我们的股东为纠纷获得有利的司法法庭的能力。 |
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由于本公司是一家“较小的报告公司”，我们可能会利用我们可获得的某些大规模披露，导致我们证券的持有者获得的公司信息少于他们从非较小报告公司的上市公司获得的信息 |
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我们的股价目前没有达到纳斯达克继续上市的最低买入价 |
与我们的业务相关的风险
我们依赖于拉索甾醇的成功，而获得监管批准的道路是不确定的；我们不能确定它是否会获得监管批准或商业化
我们的业务在很大程度上依赖于Larsuosterol的成功开发，该公司已经完成了多项临床试验，包括NASH的1b期临床试验和AH的2a期临床试验，目前正在招募患者参加针对严重AH患者的2b期临床试验(AHFIRM)。在AH和NASH，目前还没有批准的药物。正在进行的和未来的临床试验将需要建立具有临床和统计意义的有效性证据，以及足够的安全性证据，以支持申请监管批准和/或额外的临床试验，并最终获得监管批准。在将其商业化之前，将需要进一步的开发，包括完成正在进行的临床试验和可能的额外的临床试验，以及可能的进一步的临床前研究和其他非临床参数，以获得监管许可。我们将不得不与FDA和其他监管机构就临床开发计划的重要方面进行互动，可能包括临床试验的规模和设计、临床试验的特定主要和次要终点、纳入和排除标准、停止规则、后续行动的持续时间、安全数据库的大小、统计分析计划和其他事项。在早期开发期间取得的积极成果并不一定意味着以后的开发将会成功，或者将获得监管部门的批准或批准。对我们临床试验设计的任何这些方面的改变都可能导致要求进行额外的试验，或者推迟拉索甾醇的开发和批准。我们的药物开发努力可能不会导致商业药物, 由于几个原因，例如，如果没有证明拉索甾醇是安全有效的，或者如果我们没有足够的财政或其他资源来通过临床开发和批准程序来推进拉索甾醇。我们认为乳糖甾醇是我们的主要资产，也是最重要的资产。如果在任何时间或在开发的任何阶段，拉索甾醇未能证明其安全性或有效性，我们将经历潜在的重大延误，或被要求放弃拉索甾醇的开发，这将对我们的业务造成实质性损害。即使2b期AHFIRM试验成功证明死亡率或肝移植的死亡率低于安慰剂加标准护理，(1)可能需要额外的临床试验来支持NDA申请，并最终支持FDA和/或其他监管机构的批准；以及(2)可能没有加速监管途径(如FDA优先审查指定)。
我们预计，在几年内，如果真的有的话，海龙甾醇将不会有资格获得FDA或类似的外国当局的监管批准并开始商业化。这种不确定性可能会导致很难预测获得监管部门批准所需的时间或费用。我们还可能需要在试验开始或完成后修改我们的临床开发计划，这可能会增加与拉索甾醇临床开发相关的时间和费用。如果我们无法与FDA或其他监管机构就拉索甾醇的临床开发计划达成协议，我们可能会缩减或限制我们对该候选产品的开发活动。即使我们最终获得监管部门的批准，我们或我们未来的潜在合作伙伴，如果有的话，也可能无法成功地将其商业化一年
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原因多种多样。例如，这些问题包括替代疗法的可获得性、可能更好或更便宜的疗法、缺乏成本效益、缺乏有利的机会和/或商业定价、在商业规模生产产品的成本或技术挑战以及与其他疗法的竞争。的成功之处落叶松甾醇也可能受到包括死亡率在内的任何不良副作用的流行率和严重程度的限制。如果我们未能获得监管部门的批准并成功实现商业化落叶松甾醇，我们可能无法筹集足够的资本或产生足够的收入来实现或保持盈利，我们的财务状况和股票价格可能会下降。
FDA对拉索甾醇的快速指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准
FDA授予那些被认为能够解决未得到满足的医疗需求并具有治疗严重或危及生命的疾病的潜力的疗法快速通道指定，以促进其发展并加快审查程序。尽管拉索甾醇已经获得了治疗AH的快速通道指定，但与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，或者根本不会获得FDA的批准，无论是在该适应症还是在任何其他方面。快速通道指定不会更改审批标准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它也可能撤销该指定。
此外，界定批准药品和生物制品的时间表和标准的法规和条例可能会被国会和负责的行政机构改变。例如，《处方药使用费法案》授权FDA收取费用，并将其用于审查人类药物申请，并规定了此类申请的审查时间目标。PDUFA的现行立法授权于2017年9月到期。新的立法将要求FDA在未来的财政年度继续收取处方药使用者的费用，并要求制造商明确FDA在给予监管批准之前将花费在审查上的时间。如果PDUFA的重新授权没有完成，像拉索甾醇这样的新药的审查和批准时间可能会比目前预期的要长得多，这可能会推迟潜在的上市批准和上市。
在未来的试验中，来自已完成的1期和2期临床试验的安全数据和活性指征可能无法预测安全性、活性或治疗效果
尽管在AH患者的第1期和第2期临床试验中显示了积极的初步数据，包括胆红素和MELD评分较基线降低，以及有希望的Lille评分，并在NASH患者中证明了Larsuosterol可能导致肝酶、肝脏僵硬和血脂以及某些生物标记物的基线降低，但这些初始结果、活性和生物标记物的变化以及良好的耐受性最终可能与相关疾病的治疗或改善无关，而且尽管在AHFIRM等较大的安慰剂对照试验中有令人鼓舞的初步数据和生物标记物水平的改善，但Larsuosterol仍有可能不显示疗效。在一个适应症中未能显示出疗效，可能会对其在其他适应症中的感知价值产生负面影响，并且在正在进行的或未来的临床试验中出现安全信号将严重损害我们的业务。
拉索甾醇在NASH和AH中的开放标签试验有固有的局限性
最近完成的拉索甾醇的NASH和AH试验都是开放标签试验，没有对照组。开放标签试验存在固有的偏见风险，因为患者和医生知道患者接受了积极的研究药物，这可能会导致安慰剂效果。没有对照组的试验有内在的风险，因为用于确定研究药物的疗效和副作用概况的比较是基于与基线(治疗前)水平(血液化学和生物标记物终点)和/或与历史对照的比较，而历史对照可能没有在足够相似的条件下进行，无法进行准确的比较和/或从这些比较中得出准确的结论。此外，还需要进行更大规模的安慰剂对照临床试验，以评估拉索甾醇治疗包括AH和NASH在内的任何适应症的安全性和有效性。不能保证正在进行的或未来的研究将以具有统计学意义或临床意义的方式证明拉舒固醇的安全性或有效性。
正在进行的和未来的拉索甾醇临床试验可能会被推迟，可能不会证明有效性或安全性
在急性肝炎患者中进行的2b期AHFIRM临床试验可能会受到新冠肺炎疫情、与临床站点和合同研究机构(“CRO”)签订合同、获得机构审查委员会批准的时间以及在每个临床试验站点启动临床试验之前需要实施的其他活动的延迟的影响。鉴于新冠肺炎对美国、英国、欧盟和澳大利亚临床试验地点的影响的不确定性，无法确切地预测这项试验的主要数据的提供时间。不能保证试验是否会按预期进行登记，而且登记延迟可能会增加试验的成本和费用，并损害我们的业务。也不能保证在以前的动物疾病模型或早期临床试验中显示的生物活性也会出现在正在进行的试验或未来的临床试验中，也不能保证任何临床相关的生物活性将被观察到，或者注册率将是有利的，或者这些额外的试验将不会发现安全问题。如果AHFIRM试验未能在预期时间内达到预期结果，将对我们的业务和筹集额外资金的能力产生负面影响。
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我们可能会在完成或最终无法完成的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟我们的候选产品s
我们可能会在完成临床前研究和启动或完成临床试验方面遇到延迟，并且在我们可能进行的任何未来临床试验期间或由于可能会延迟或阻止我们获得市场批准或将我们的候选产品商业化的能力，我们可能会遇到许多不利的事件，包括：
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监管机构、机构审查委员会(IRBs)或伦理委员会不得授权我们或我们的研究人员在一个或多个预期试验地点开始临床试验或进行临床试验； |
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我们可能会在与潜在的试验地点和潜在的CRO就可接受的条款达成协议方面遇到延误或无法达成协议，这些条款可能需要进行广泛的谈判，并且可能在不同的CRO和试验地点之间存在很大差异。我们可能被迫接受基于国家、地区或当地法律的此类协议中的不利合同条款，或重要临床研究人员执业的机构或IRBs的要求； |
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我们候选产品的临床试验可能产生否定或不确定的结果，接受安慰剂或标准护理的临床试验受试者可能体验到比预期更好的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，或者我们可能决定放弃产品开发计划； |
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临床试验地点或临床研究人员不遵守研究方案或适用法律的； |
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我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的多，这些临床试验的登记速度可能比我们预期的要慢，或者参与者可能退出这些临床试验或未能以高于我们预期的速度回来进行治疗后随访； |
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我们的第三方承包商可能未能及时遵守法规要求或履行他们对我们的合同义务，或者根本不遵守，或者可能偏离临床试验方案或退出试验，这可能需要我们增加新的临床试验地点或调查人员； |
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我们可能会选择，或者监管机构、IRBs或伦理委员会可能会出于各种原因要求我们或我们的研究人员暂停或终止临床研究，包括不遵守监管要求或发现参与者暴露在不可接受的健康风险中； |
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我们候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高； |
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我们的候选产品的供应或质量，或对我们的候选产品进行临床试验所需的其他材料可能不足或不足；以及 |
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我们的候选产品可能具有不良副作用或其他意想不到的特征，导致我们或我们的研究人员、监管机构、IRBs或伦理委员会暂停或终止试验，或者报告可能因其他疗法的临床前或临床测试而引起对我们候选产品的安全性或疗效的担忧。 |
如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延迟。此类主管部门可能会因多种因素而暂停、终止或暂停临床试验，这些因素包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查、临床试验设计的变更、安全问题或不良副作用、未能证明使用产品带来的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，FDA可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者即使在审查和评论了我们的临床试验设计后，也可能改变批准要求。
如果我们在测试或监管审批方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们未来的临床试验是否会按计划开始，也不知道我们目前或未来的临床试验是否需要重组，或者是否会如期完成。重大的临床前研究或临床试验延迟，包括新冠肺炎疫情造成的延迟，也可能缩短我们拥有候选产品商业化独家权利的任何时间，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。我们正在进行的或未来的临床前或临床开发计划中的任何延误都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
落叶松甾醇的关键成分由数量有限的供应商提供，这些供应商的供应短缺或失去供应可能导致供应延误或中断或成本增加
虽然我们已经与多家供应商签订了拉索甾醇的合同制造协议，但我们目前有一家第三方独家供应拉索甾醇的GMP供应商。该第三方是该候选药物开发和商业化所需的药物产品的唯一来源。
依赖单一或有限数量的供应商可能会导致：
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不能获得足够的乳糖甾醇供应； |
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与寻找新供应商并与之签订合同有关的延误(如果我们能找到一家能够取代旧供应商并就商业合理条款进行谈判的供应商)，然后将履行服务所需的专门知识和技术转让给新供应商；以及 |
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减少对定价、质量和交货时间的控制。 |
不能保证我们将获得足够数量的拉索甾醇，以开始和进行我们正在计划的非临床试验、临床试验和CMC活动，供应的延误可能会推迟拉索甾醇的开发。此外，我们的某些第三方制造商和供应商可能因新冠肺炎疫情而出现延误，或在提供他们的商品和服务方面遇到延误。因此，我们可能无法生产用于临床试验的候选产品，无法进行其他研究和开发操作，也无法维持当前的临床和临床前时间表。此外，如果我们供应链中更多的第三方受到疫情造成的限制的不利影响，包括人员短缺、原材料短缺、生产放缓和/或交付系统中断，我们的供应链可能会以其他方式中断，进一步限制我们生产用于临床试验的产品和进行研发运营的能力。
我们已经为我们产品的某些组件和候选产品签订了供应协议，但没有关于我们任何产品或候选产品的所有组件的长期供应协议。因此，在未经DURECT同意的情况下，可随时终止某一特定部件的供应，而不会对供应商造成惩罚。此外，我们可能无法以商业上合理的数量、质量、成本和时间从第三方供应商那里采购所需的组件或药物。此外，我们的某些供应商可能因新冠肺炎疫情而出现延误，或在提供服务方面遇到延误。单一来源成分(包括活性药物成分、赋形剂或小瓶、塞子、过滤器等)、产品或候选产品供应的任何中断，都可能导致我们寻找替代供应来源或尝试在可行的情况下在内部制造这些物品。此外，在某些情况下，我们依赖我们的第三方合作伙伴来采购必要的零部件供应。如果我们的产品或候选产品的任何组件供应中断，替代供应商的组件可能无法在所需的时间范围内以足够的数量或可接受的质量水平供应，以满足我们或我们第三方合作伙伴的需求。这可能会推迟我们获得商业产品供应或完成开发并获得批准将我们的候选产品商业化和营销的能力，导致我们失去销售，产生额外成本，推迟新产品的推出，并可能损害我们的声誉，使获得资金变得更加困难。, 昂贵的或不可能的。新冠肺炎疫情已经并可能继续影响全球的商品制造和运输。许多国家已经或正在对人员和货物的流动施加某些限制，并可能根据需要继续取消和重新实施这种限制。在我们的产品或候选产品中使用的成分和药物的生产或交付因任何原因而延迟，包括由于努力限制新冠肺炎传播而导致供应商工厂延长关闭，都可能对我们的业务造成不利影响，并阻碍我们的增长。
新冠肺炎疫情已经影响并可能在可预见的未来对我们的业务产生不利影响，包括对进行临床试验构成挑战
全球新冠肺炎大流行扰乱了我们的运营，推迟了我们的临床试验。特别是，新冠肺炎大流行推迟了我们的AHFIRM 2b期临床试验的启动，以评估Larsuosterol对重度AH患者的安全性和有效性，并推迟了，甚至未来可能会推迟参加这项试验和其他临床试验的步伐。由于新冠肺炎大流行，我们已经并可能继续需要更长的交货期来获得用于制造拉索甾醇的组件和供应品，而且对用于科学和临床前研究的我们的ALZET产品的需求也曾有过一段时间的减少。此外此外，新冠肺炎可能会对许多国家的经济和金融市场产生不利影响，导致严重而持久的全球经济低迷，从而可能继续影响对我们ALZET产品线的需求，并影响我们的经营业绩。新冠肺炎疫情还可能对我们筹集额外资本以提供足够资金继续我们的产品开发努力，包括临床试验的能力产生不利影响。新冠肺炎最初对资本市场产生了不利影响，而且可能再次产生影响，这将使我们这样的公司更难获得资金。这场大流行对我们业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，也无法充满信心地预测，包括大流行的持续时间和严重程度、病毒新变种的影响，以及遏制新冠肺炎病毒或治疗其影响可能需要采取的行动。由于新冠肺炎大流行，我们可能会继续经历可能严重影响我们的业务、临床前研究和临床试验的中断，包括：
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延迟或难以招募患者参加我们的临床试验； |
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临床站点启动的延迟或困难，包括在招聘临床站点调查员和临床站点工作人员方面的困难； |
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将医疗资源从临床试验的进行中转移出来，包括将作为我们临床试验地点的医院和支持我们进行临床试验的医院工作人员转移到其他地方； |
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由于联邦、州或地方政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制或临床试验受试者访问和研究程序中断，导致关键临床试验活动中断，如临床试验地点数据监测，这可能影响受试者数据和临床研究终点的完整性，由于担心样本可能受到污染和/或临床工作人员暴露于新冠肺炎患者，而中断收集、运输和分析临床试验患者的生物样本的能力； |
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FDA或其他监管机构的运作中断或延迟，这可能会影响审查和批准时间表； |
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由于我们的合同制造组织遇到的问题和/或在获得制造过程中所需的原材料和供应方面的短缺和延误，导致临床和商业用品的制造中断或延误； |
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由于人员短缺、生产减速或停工、将与流行病有关的活动优先于我们的活动以及交付系统中断，导致从我们的合同制造组织接收我们的产品和候选产品的供应中断或延迟； |
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由于实验室设施的限制或有限的操作而中断临床前研究； |
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对员工资源的限制，否则将专注于进行我们的临床前研究、临床试验和制造活动，包括因为员工或他们的家人生病或员工希望避免与人群接触；以及 |
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与我们的研发计划有关的重大延误和复杂情况。 |
临床试验受试者登记的延迟或困难可能会增加我们的整体开发费用，并延误临床试验数据和收到必要的监管批准
成功和及时地完成临床试验将需要我们在合理的时间内招募足够数量的受试者和/或患者。招募是临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质、我们招募临床站点的能力以及临床站点成功招募受试者参与临床试验的能力。许多临床试验的启动和登记已经并正在受到新冠肺炎的不利影响，它有时导致一些机构停止招募患者，创建了大量临床试验提案供潜在的临床试验地点审查和考虑，并导致许多人避免与医院或其他医疗保健提供者接触。此外，我们临床试验中的一些患者，包括AH患者，都是住院患者，对暴露于新冠肺炎的担忧限制了临床试验人员接触患者、患者与工作人员互动的频率、获取血样和其他生物样本采集的能力，并可能限制将样本运送到外部实验室进行分析的能力。在受新冠肺炎影响严重的地区，可用于临床试验活动的医院工作人员可能有限，因为工作人员被感染或临床试验活动的优先顺序被打乱。由于患者登记的时间比预期的长或患者撤回，试验可能会受到延迟的影响。如果我们不能签署和维持足够的临床站点，我们可能不能启动或继续进行拉索甾醇的临床试验, 根据FDA或其他监管机构的要求，或者如果我们无法收集和分析试验终点所需的生物样本，请找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验。纳入和排除这些试验的患者的标准或与新冠肺炎相关的问题可能会使试验更难进行，或者可能会显著延长登记所需的时间和这些试验的成本。
我们无法预测我们在招募患者参加临床试验方面会有多成功。招生受多种因素影响，包括：
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有关试验的资格标准； |
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正在研究的疾病的患病率和发病率； |
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与新冠肺炎相关的挑战，包括患者准入、医院优先顺序、临床试验人员的可用性、收集、运输和分析患者生物样本的能力、个人防护装备、拭子、试剂和其他材料和用品的可用性； |
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我们的候选产品的可感知风险和收益； |
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临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法的潜在优势的看法，包括可能被批准用于我们正在研究的适应症的任何新药或治疗性生物制剂； |
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促进及时登记参加临床试验的努力； |
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其他临床试验对临床地点和患者的竞争； |
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潜在临床试验患者是否愿意提供参与试验的知情同意书； |
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医生的病人转诊做法； |
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在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；以及 |
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临床试验地点的近似性和对潜在患者的可用性。 |
我们无法注册和维护足够的临床试验站点和/或招募足够数量的患者进行临床试验，将导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。这些临床试验的登记延迟可能会导致我们候选药物的开发成本增加，或者监管申请和批准的延迟，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。
FDA或其他监管机构可能要求我们的所有候选产品提供更多信息或进行临床研究，而我们的候选产品可能永远不会获得批准
未能充分证明正在开发的候选药品的安全性和有效性，使FDA和其他监管机构满意，将导致我们候选产品的监管审批延迟或不可审批，并可能对我们的业务造成实质性损害。临床试验可能无法证明我们的候选产品获得必要的监管批准所需的足够的安全性和有效性水平，或者可能需要如此大量的患者或额外的成本，从而使满足监管机构的要求不切实际，因此我们的候选产品可能不被批准上市。在审查过程中，FDA或其他监管机构可能要求提供有关我们候选产品的有效性或安全性的额外信息，提供此类附加信息可能需要大量额外工作和费用，并需要大量时间，从而导致审批的重大延迟或未能获得批准，或导致公司放弃该候选产品的开发。在审查过程中，FDA或其他监管机构还可能要求提供与我们的候选产品相关的化学、制造或控制方面的更多信息，回答这些问题可能需要大量的额外工作和费用，并需要大量的时间，从而导致审批的重大延误或未能获得批准或放弃候选产品。此外，即使我们的候选产品获得了FDA或其他监管机构的批准，监管机构也可能要求我们在获得批准后进行额外的临床或非临床研究，在适用的标签上限制我们的产品的使用，要求在REMS计划下进行营销, 在批准的产品标签中包含商业上不具吸引力的语言、推迟批准销售我们的产品或限制我们产品的指示使用，这可能会损害我们的业务和运营结果。
我们有一大笔债务。履行还款义务和其他契约可能很困难，如果我们不履行适用贷款协议下的义务，可能会导致我们的还款义务加速。
于2016年7月，吾等与Oxford Finance LLC(Oxford Finance)订立贷款及担保协议(经修订，“贷款协议”)，根据该协议，Oxford Finance向吾等提供一笔2,000万美元的有担保一次提取定期贷款，初始到期日为2020年8月1日。这笔定期贷款已在收盘时全部提取，所得款项可用于营运资金和一般业务需求。定期贷款偿还时间表最初规定前18个月只支付利息，随后从2018年3月1日开始连续按月支付拖欠本金和利息，一直持续到2020年8月1日到期日。在五项修订后，我们根据修订后的贷款协议只支付利息，直至2023年6月1日，贷款的最终到期日为2025年9月1日。贷款协议规定浮动利率(最初为7.95%，截至2022年6月30日为8.43%)，基于指数利率加上利差和相当于定期贷款本金10%的额外付款，定期贷款在定期贷款到期或预付贷款时到期。现行利率的任何增加都可能增加我们在贷款协议下的费用。如果我们选择提前偿还贷款，根据提前还款的时间，还需要支付定期贷款本金的0.75%至2.5%的预付款费用。我们在经修订的贷款协议下的债务偿还义务可能会在到期时对本公司造成负担，特别是在仅限利息期限到期后。2023年6月之后开始的更高的付款要求将增加我们的现金支出，并要求我们筹集额外资本或重新谈判或为贷款协议再融资。不能保证在可接受的条件下会有额外的资本，如果有的话。, 或者，我们将能够以可接受的条款成功地重新谈判贷款协议或为其再融资，如果有的话。如果我们的债务偿还增加，我们可能会被要求缩减开发计划或其他业务，这可能会对我们的业务产生不利影响。
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贷款协议包含惯常的违约事件，包括(但不限于)吾等未能履行吾等在贷款协议下的若干义务及吾等的业务、营运或状况(财务或其他方面)出现重大不利变化、偿还贷款任何部分的前景出现重大减损、未能在贷款协议规定的期限内提交无保留审计报告及董事会批准的财务预测，或贷款人对抵押品或该等抵押品的留置权或抵押品价值的完善或优先权出现重大减损。倘若吾等根据贷款协议违约，贷款人将有权行使其根据贷款协议作出的补救，包括加速偿还债务的权利，吾等可能被要求偿还贷款协议下所有当时未清偿的款项，这可能会损害吾等的业务、营运及财务状况。
此外，定期贷款以我们的所有资产为抵押，但抵押品不包括公司的任何股权、任何知识产权(包括与之相关的所有许可、合作和类似协议)以及某些其他被排除在外的资产。贷款协议包含吾等的惯常陈述、保证及契诺，该等契诺限制吾等转让、出售、租赁、转让、转让或以其他方式处置吾等的某些资产的能力；从事吾等目前所从事或与之合理相关的业务以外的任何业务；清算或解散；作出某些管理层变动；经历某些控制权变动；产生、招致、承担或对某些债务承担责任；授予某些留置权；支付股息及作出某些其他受限制的付款；作出某些投资；支付任何次级债务；并在正常业务过程之外与我们的任何关联公司进行交易，或允许我们的子公司这样做。遵守这些公约可能会使我们更难成功地执行我们的商业战略。
我们未来在筹集所需资金方面可能会遇到困难，也可能失败。
我们的业务目前没有产生足够的收入来满足我们的资本要求，我们预计不会在不久的将来做到这一点。我们已经并将继续花费大量资金对我们的候选产品进行研究、开发、制造和临床测试，资助和建立额外的临床和商业规模的制造安排和设施，并为与我们的产品和候选产品的营销、销售和分销相关的商业前和商业活动提供准备。我们将需要额外的资金用于这些目的。我们可能无法按可接受的条款获得额外资金，这将取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的，包括一般资本市场状况以及投资者对我们的前景和估值的看法。如果无法从运营或其他融资来源获得足够的资金，或者如果我们的协作合作伙伴未能向我们支付里程碑付款，或者我们无法及时获得足够的融资或与协作合作伙伴达成协议，我们可能不得不推迟、缩小或取消上述一项或多项活动，这些活动将对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害。
我们相信，我们的现金、现金等价物、投资和预期收入将足以满足我们从2022年6月30日起至少12个月的资本需求。然而，我们的独立审计师可能不同意这一评估，我们的实际资本需求将取决于许多因素，包括：
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我们研发项目的持续进展和成本； |
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临床前研究和临床试验的进展； |
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获得监管部门批准所需的时间和费用(如果有的话)； |
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为我们的产品和候选产品建立临床前、非临床、临床和商业数量的制造能力所涉及的成本； |
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成功缔结合作协议并在此类协议下实现里程碑； |
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继续我们的合作协议，为我们的某些活动提供财政资金； |
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对我们和我们的合作者的产品和候选产品采取的监管行动； |
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知识产权的准备、备案、起诉、维护、辩护和执法所涉及的费用； |
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开发销售、营销和分销渠道的成本，以及我们和我们的合作者销售我们的产品、我们有经济利益的产品以及最终产品候选的能力； |
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相互竞争的技术和市场发展； |
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市场对我们的产品、我们有经济利益的产品以及最终候选产品的接受度； |
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任何未能遵守我们债务工具中的公约，导致加快偿还义务的行为； |
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新冠肺炎大流行的影响； |
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招聘和留住员工和顾问的费用；以及 |
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意外的法律、会计和其他与我们业务相关的成本和负债。 |
我们可能会比目前预期的更快地消耗可用资源，从而需要额外的资金。我们可能寻求通过股权或债务融资、可转换债券融资、与公司合作者或其他来源的合作安排来筹集额外资金，在每一种情况下，这都可能稀释现有股东的股权，并可能导致我们普通股的价格下跌。此外，如果通过与合作者或其他来源的安排获得额外资金，我们可能不得不放弃一些我们本来寻求开发或商业化的技术、产品或候选产品的权利。如果没有足够的资金，我们可能需要大幅减少或调整我们的产品开发努力和其他活动的重点，导致未来产生收入的延迟。
我们不能控制POSIMIR、PERSERIS或甲硫磷的商业化
我们依赖Innocoll来实现POSIMIR的商业化。目前批准的POSIMIR的标签是有限的，Innocoll负责完成上市后的非临床研究和FDA要求的任何额外研究，这些研究的负面结果可能会对POSIMIR的商业化产生不利影响。Innocoll还负责制造POSIMIR。如果Innocoll未能成功推出POSIMIR产品并随后实现销售增长，根据我们与他们的协议，我们收到的版税付款将是有限的，我们可能无法从他们那里获得任何里程碑式的付款。我们依靠InDior将PERSERIS商业化。不能保证PERSERIS的销售额将保持目前的水平或大幅增长。如果Indior没有成功地增加PERSERIS的销售额，根据我们与他们的协议，我们未来收到的收益付款将是有限的。我们依靠东方医药实现甲硫磷的商业化。如果Orient Pharma不能成功地增加甲硫磷的销售额，根据我们与他们的协议，我们收到的特许权使用费将受到限制。这些产品中的每一种的销售都可能受到新冠肺炎疫情的负面影响。
对于我们的某些候选产品，我们在很大程度上依赖于第三方合作伙伴，我们对他们的开发、销售、分发和披露这些候选产品的控制权有限或没有控制权
对于我们的某些候选产品，我们的表现在很大程度上取决于我们的第三方合作伙伴成功开发和获得监管批准的能力。我们已经与Innocoll、InDior、Santen和Orient Pharma签订了协议，根据协议，我们授予这些第三方开发、申请监管批准、营销、推广或分销某些产品或候选产品的权利，但须以产品使用费、收益和其他付款的形式向我们支付。我们对任何合作者可能致力于这些候选产品的开发、临床试验策略、监管批准、营销或销售或其活动时间的专业知识或资源的控制有限或没有控制权。我们现在或未来的任何合作者可能不会按预期履行他们的义务。这些协作者可能会违反或终止他们与我们的协议，或以其他方式无法成功和及时地开展他们的合作活动。在另一方违约的情况下执行这些协议中的任何一项都可能需要花费大量的资源，并消耗大量的管理时间和注意力。我们的合作者也可能以与我们推荐或选择的方式不同的方式进行活动，如果我们自己开发这些候选产品的话。此外，我们的合作者可能会选择不开发或商业化在我们的合作安排中产生的候选产品，或者没有投入足够的资金
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用于这些候选产品的开发、临床试验、监管批准、制造、营销或销售的资源。如果发生上述任何事件，我们可能不会确认基于此类合作将我们的候选产品商业化所带来的收入。此外，这些第三方可能拥有与他们与我们合作或与我们的竞争对手建立关系的产品类似或具有竞争力的产品，这可能会降低他们开发或销售我们的产品或候选产品的兴趣。我们可能无法控制我们的一些第三方合作者的公开披露，这可能会对我们的股价产生负面影响。
取消第三方协作可能会对潜在的经济效益产生不利影响
第三方协作协议通常允许第三方通过提供通知来随意终止协议(或协议中的特定计划)。终止可能是由于合作未能达到预期的里程碑、另一方的战略变化或其他原因。在这些情况下，产品权利将恢复给我们，或者合作伙伴使用我们专有技术的某些权利被终止。如果根据此类协议支付的款项随着时间的推移而得到确认，终止此类协议(或计划)可能会导致我们报告的收入在短期内增加，原因是立即确认了此类付款的余额。终止协议剥夺了我们在此类协议下未来的潜在经济利益，并可能使我们更难、更不具吸引力或不可能与其他第三方就使用受终止协议约束的资产和/或技术达成协议。例如，终止我们与Innocoll、Santen或Orient Pharma的协议可能会对公司产生负面影响。
如果我们不签订新的协作协议，我们的收入和/或现金流将比上一时期减少
我们的收入在很大程度上是基于与第三方的合作安排，根据这些安排，我们根据这些协议中规定的研发活动的表现获得付款。例如，我们2019年总收入的约58%来自我们与Gilead的合作协议。2020年6月，Gilead通知我们，他们将终止这项合作，从而加速确认了与不可退还的预付许可费和之前收到的总计3,500万美元的里程碑付款相关的2,270万美元递延收入。此外，我们还看到与我们的其他协作协议相关的收入出现周期性波动，这反映了受这些协议约束的候选产品的当前开发阶段，以及我们的合作者对我们服务的需求。我们协作收入的长期增长要求我们签订新的协作协议，而且不能保证我们会这样做。即使我们签订了新的合作协议，我们也可能无法履行我们的义务或实现任何特定协议中规定的里程碑，这可能会导致我们的收入和/或现金流波动或低于预期，并可能使我们承担违约责任。此外，这些协议可能要求我们投入大量时间和资源与这些合作者沟通和管理我们的关系，并解决可能出现的合同解释问题，这些问题可能会减少我们管理层原本用于管理我们运营的时间。这类协议通常很复杂，而且包含可能引发法律纠纷的条款, 包括关于知识产权所有权的潜在纠纷。此类纠纷可能会推迟或阻碍潜在新产品候选产品的开发，或者可能导致漫长而昂贵的诉讼或仲裁。一般而言，我们的合作协议可由另一方随意终止或根据指定的条件终止，例如，如果我们未能满足指定的绩效里程碑或如果我们违反协议条款。收购我们的合作者或对我们的合作者进行战略更改或重新组织或重新确定优先顺序可能会导致计划人员的离职、收购方对开发计划和战略的审查，以及可能扰乱计划的其他事件，从而导致计划延迟或中断。
如果我们不签订新的合作协议，我们的预期收入和/或现金流将相对于研发收入增加的时期减少，如2020年的情况。
我们的现金流可能与我们报告的收入不同
我们的收入可能不同于我们来自创收活动的现金流。在签署合作协议时收到的预付款可能被记录为递延收入，在这种情况下，根据适用的协议，这些预付款通常在我们与第三方协作者履行义务期间确认。履约义务期也可以在预期的基础上加以修订。截至2022年6月30日，我们有812,000美元的递延收入将在未来几个时期确认，可能导致我们报告的收入大于我们持续创收活动的现金流。与递延收入确认有关的假设在每个会计期间进行审查，并在本期记录变化。在某些情况下，与完成与递延收入有关的履约义务所需的时间和工作量方面的假设发生变化，可能导致某一会计期间的收入为负或加速确认非现金收入。
我们的业务战略包括依赖第三方来支持我们的产品和候选产品的开发、临床测试、制造和商业化。
我们目前的业务战略包括依赖第三方CRO、顾问、服务提供商和供应商提供关键服务，以支持我们产品和候选产品的开发、临床测试和制造，包括但不限于拉索甾醇等。例如，我们目前依赖第三方供应商来管理和监控我们的大多数临床试验。我们依赖第三方来制造或执行与我们的产品、候选产品和组件相关的制造步骤。我们预计，我们将继续依赖这些承包商和其他第三方承包商来支持开发、临床
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我们的产品和候选产品的测试和制造。T第三方可能无法按照其对我们的合同义务、适用的法律和法规或以及时或具有成本效益的方式胜任地履行其责任和任务。如果这些承包商不能以称职或及时的方式或以合理的商业条款提供所需的服务，可能会严重拖延我们候选产品的开发和批准或我们产品的商业化，增加我们的费用，并对我们的业务、财务状况、运营结果和获得资金造成重大损害。
不遵守政府规定可能会对我们的业务造成实质性损害
药物的开发、制造、营销或推广都受到非常严格的法规和控制。此外，批准或批准可能意味着对上市后研究或监督的持续要求。药品的制造和营销受到FDA和外国监管机构的持续审查，并要求我们更新监管备案文件。后来发现产品、制造商或设施存在以前未知的问题，或者我们未能更新监管文件，可能会导致限制，包括将产品从市场上撤回。如果发生下列或其他类似事件，可能会延迟或阻止我们进一步开发、营销或实现我们的产品或候选产品的全部商业价值，这反过来又会对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害：
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未能获得或保持必要的政府批准； |
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未能满足GMP、GLP和/或其他政府对药物开发的要求； |
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我们的产品和候选产品的具有商业价值的预期用途未能获得批准；或 |
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FDA要求产品撤回、临床暂停或因发现我们的产品和候选产品存在严重不良副作用而发出警告。 |
药品制造商必须遵守适用的FDA良好制造规范(GMP)法规，其中包括生产设计控制、测试、质量控制和质量保证要求以及相应的记录和文件维护。遵守现行的GMP法规是困难和昂贵的。制造设施受到FDA和相应州的持续定期检查，在某些情况下，还接受外国机构的定期检查，包括未经宣布的检查，在用于我们的产品和候选产品的商业生产之前，必须获得许可。我们和/或我们现在或将来的供应商和分销商可能无法遵守适用的GMP法规和其他FDA和/或外国法规要求。如果我们、我们的第三方合作伙伴或我们各自的供应商未能使我们或他们生产的产品或候选产品达到合规性，FDA或外国同等机构可能拒绝或撤回上市许可或批准，暂停我们或我们合作伙伴的临床试验，撤回或拒绝研究新药申请，或要求产品召回，这可能会导致我们的产品和候选产品的开发、制造和销售中断或延迟。
我们有运营亏损的历史，预计将继续亏损，可能永远不会实现或保持盈利，我们可能无法在不同的商业周期中成功管理公司
自1998年成立以来，我们发生了严重的运营亏损，截至2022年6月30日，我们的累计赤字约为5.484亿美元。由于研发、临床试验、制造、销售以及一般和行政职能方面的巨大成本，我们预计未来几年将继续出现重大运营亏损。我们实现盈利的能力取决于我们单独或与他人合作成功完成我们推荐的候选产品的开发、获得所需的监管许可、制造和营销我们推荐的候选产品以及成功将我们批准的产品商业化的能力。开发候选药品的成本很高，需要大量投资。此外，我们可以选择从第三方获得特定药物或其他适当技术和/或知识产权的许可权，以便在我们的产品和候选产品中使用。许可费以及使用或开发这些技术或权利的运营成本将增加我们的产品和候选产品的成本，以及我们的运营成本。
到目前为止，我们还没有从版税、赚取报酬、里程碑付款或我们的产品或候选产品的商业销售中产生大量收入，预计在不久的将来也不会产生这样的收入。我们目前的收入来自ALZET产品线、某些赋形剂销售、InDior与PERSERIS销售相关的收益、Orient Pharma与在台湾销售Methydur相关的特许权使用费以及与第三方合作研发协议项下的付款。我们预计我们的产品收入在不久的将来不会大幅增加，我们也预计合作研发收入在不久的将来不会超过我们的运营费用。我们预计在不久的将来，我们的产品和候选产品的商业化和营销不会带来可观的收入，在产品成功推出并实现有意义的销售(如果有的话)之前，我们不会期望从POSIMIR获得可观的版税，因此也不希望在不久的将来产生足够的收入来支付费用或实现盈利。
我们的成功将取决于在一定程度上由商业环境变化引起的增长和收缩周期中适当调整公司规模，这给我们的管理层以及我们的行政、运营和财务资源带来了巨大的压力。例如，关于新冠肺炎疫情，我们要求我们的大多数人员，包括所有行政人员，远程工作，将现场工作人员限制为那些必须执行必须在现场完成的活动的人员，在现场实施社交距离，并暂时关闭我们的某些办公室。我们对在家工作人员的更多依赖可能会对生产力产生负面影响，或扰乱、延迟或以其他方式对我们的业务产生不利影响。在……里面
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此外，这可能会增加我们的网络安全风险，造成数据可访问性问题，并使我们更容易受到通信中断的影响，任何通信中断都可能对我们的业务运营产生不利影响，或推迟与FDA的必要互动,制造地点、研究或临床试验地点。为了在这样的周期中进行管理，我们可能会扩大或收缩我们的设施、我们的运营、财务和管理系统以及我们的人员。如果我们不能有效地管理增长和收缩,我们的业务将受到损害。
税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响
涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。例如，2021年3月11日，总裁·拜登签署了《美国救援计划法案》，其中包括根据冠状病毒援助、救济和经济保障(CARE)法案延长可退还员工留任抵免的条款，以及对高管薪酬的限制，从2026年后的纳税年度开始生效。未来税法的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。
我们可能会发展自己的销售队伍和商业团队来营销未来的产品，但我们的销售和营销经验有限，可能无法有效地做到这一点
我们有一个小型的销售和营销小组，专注于我们的ALZET产品线。如果获得批准，我们可以选择发展自己的销售队伍和商业团体来销售拉索甾醇，或者我们未来可能开发的其他产品。发展一支销售队伍和商业集团将需要大量支出和雇用合格人员。我们的销售和营销经验有限，可能无法有效地招聘、培训或留住销售和营销人员。如果我们不能为我们正在开发的产品建立适当的销售队伍和商业团队，并为该商业团队提供足够的财政和其他资源，我们可能无法有效地推出这些或任何其他产品或将其商业化。如果获得批准，我们可能无法有效地销售我们的产品和候选产品，如果我们不这样做，可能会限制或实质性损害我们的业务。
我们和我们的第三方合作伙伴可能无法有效地销售我们的候选产品
我们和我们的第三方合作伙伴(包括Innocoll、InDior和Orient Pharma)与许多其他公司竞争，这些公司目前拥有广泛且资金充足的营销和销售业务。我们的营销和销售努力以及我们的第三方合作伙伴可能无法成功地与这些其他公司竞争。如果适用，我们和我们的第三方协作者可能无法及时建立足够的销售和营销组织(如果有的话)。如果适用，我们和我们的第三方合作伙伴可能无法聘用合格的总代理商。即使参与，这些协作者和总代理商也可能：
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未能充分推销我们的产品或候选产品； |
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未能履行对我方的财务或合同义务； |
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在很少或根本没有通知我们的情况下，停止运营、终止我们的合作或将资源重新分配给我们的产品或候选产品； |
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提供、设计、制造或推广竞争产品线； |
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未能保持足够的库存，从而限制我们的产品或候选产品的使用；或 |
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积累的库存超过了需求，从而限制了我们未来对候选产品的购买，导致我们的销售在季度之间存在显着的差异。 |
如果我们或我们的第三方合作伙伴未能有效开发、获得监管批准、销售、制造和营销我们的产品和候选产品，将损害我们的业务、前景和财务业绩，并可能影响我们获得资本的途径。
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与商誉减值、长期资产、库存和其他非现金费用有关的注销可能会对盈利能力产生不利影响 并导致现金流与报告的收入不同
我们可能会产生与减值减值相关的重大非现金费用，包括商誉。我们被要求至少每年对我们的商誉进行定期减值审查。截至2022年6月30日，我们资产负债表上的商誉账面价值为620万美元。如果该等审核得出结论认为，我们的业务活动产生的预期未来现金流量不足以收回我们长期资产的成本，我们将被要求计量和记录减值费用，以将这些资产减记至其可变现价值。我们在2021年第四季度完成了最后一次审查，并确定截至2021年12月31日商誉没有减损。然而，不能保证在完成后续审查后不会记录重大减值费用。如果未来的定期审查确定我们的资产减值，需要减记，这将对我们的盈利能力产生不利影响或推迟。
库存部分包括销售给客户并包含在产品中的某些辅料和正在开发的候选产品。这些存货的资本化是根据管理层对其到期日之前可能出售的判断，而到期日的判断主要是基于管理层的内部估计。存货的估价要求我们估计在使用前可能过期的存货的价值。当我们的判断发生变化时，我们可能被要求支付以前资本化的库存成本，原因包括必要的监管机构拒绝或推迟批准产品，产品开发时间表的变化，或其他表明库存将无法销售的信息。
全球信贷和金融市场状况可能会对我们的投资价值产生负面影响
我们的现金和现金等价物在购买时剩余期限为90天或更短的高流动性投资中保持不变。我们的短期投资主要包括原始到期日自购买之日起90天以上但剩余到期日自资产负债表日起不到一年的可随时出售的债务证券。我们的长期投资主要包括从资产负债表日起一年或更长时间到期的可随时出售的债务证券。虽然截至本文件提交之日，我们并不知道自2022年6月30日以来我们的现金等价物、短期投资或长期投资的公允价值有任何下调、重大损失或其他重大恶化，但不能保证全球信贷和金融市场状况的恶化不会对我们目前的现金等价物、短期投资或长期投资组合或我们实现融资目标的能力产生负面影响。
我们依赖于可能随时终止聘用的关键人员，我们可能无法及时吸引和留住足够的合格人员，如果有的话
我们的成功在很大程度上将取决于关键管理人员、技术和科学人员的持续服务。此外，我们的成功将取决于我们吸引和留住其他高技能人才的能力，特别是在我们开发和扩大我们的表观遗传调节计划的时候。对合格人才的竞争非常激烈，雇用和整合这些合格人员的过程往往很漫长。旧金山湾区的人才市场竞争非常激烈，我们可能无法及时招聘到这类人员，如果有的话。我们的管理层和其他员工可以随时自愿终止与我们的雇佣关系。此外，2021年，美国劳动力市场开始经历工人离职人数的大幅增加(通常被称为“大辞职”)，这使得接替这些人的市场竞争日益激烈，并导致针对劳动力短缺的工资大幅上涨，并可能进一步增加像我们这样的公司在吸引和留住员工方面的挑战。失去关键人员的服务，或无法吸引和留住更多的合格人员，可能会导致产品开发或审批的延误、销售损失和管理资源的转移，以及难以或无法筹集足够的资本为公司的运营提供资金。
网络攻击或电信或信息技术系统的其他故障可能导致信息被盗、数据损坏和我们的业务运营严重中断
我们利用信息技术、系统和网络来处理、传输和存储与我们的业务活动相关的电子信息。随着数字技术的使用越来越多，网络事件，包括蓄意攻击和企图未经授权进入计算机系统和网络，其频率和复杂性都有所增加。这些威胁对我们的系统和网络的安全以及我们的数据的机密性、可用性和完整性构成了风险，并可能导致我们的运营中断，损害我们的声誉，导致我们在数据被感染或以其他方式受到勒索软件攻击时付费检索我们的数据，并增加我们的股票交易风险。不能保证我们将成功地防止网络攻击或成功地减轻其影响。同样，不能保证我们的第三方合作者、分销商和其他承包商和顾问将成功保护存储在他们系统上的我们的临床和其他数据。任何网络攻击、数据破坏或丢失都可能对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。此外，我们可能因网络攻击或其他数据安全漏洞而遭受声誉损害或面临诉讼或不利的监管行动，并可能因实施进一步的数据保护措施而招致重大额外费用。
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我们的公司总部、某些制造设施和人员都位于地震活跃的面积靠近野火区
我们的公司总部、某些制造设施和人员位于一个以地震活动和地震、野火和相关停电或电力短缺而闻名的地理区域。如果发生这样的自然灾害或停电或电力短缺，我们开展业务的能力可能会受到严重限制，我们的业务和资产，包括我们的研发和制造努力的成果，可能会受到损害或摧毁。
我们的业务涉及环境风险和与处理受管制物质有关的风险
关于我们的研发活动以及材料、产品和候选产品的制造，我们受联邦、州和地方法律、法规和政策的约束，这些法律、法规和政策涉及某些材料、生物标本和废物的使用、生产、制造、储存、空气排放、污水排放、处理和处置。尽管我们相信我们在所有实质性方面都遵守了适用的法律、法规和政策，并且没有被要求纠正任何重大违规行为，但我们可能会被要求在未来遵守环境、健康和安全法规而产生巨额成本。我们的研究和开发涉及危险材料的使用、产生和处置，包括但不限于某些危险化学品、溶剂、制剂和生物危险材料。尽管我们相信我们储存、搬运和处置此类材料的安全程序符合州和联邦法规规定的标准，但我们不能完全消除这些材料造成意外污染或伤害的风险。我们目前与第三方签订了处置由我们产生的这些物质的合同，我们依赖这些第三方按照适用的法律和法规妥善处置这些物质。如果这些第三方没有按照适用的法律法规妥善处置这些物质，我们可能会因不当处置这些物质而受到政府机构或私人的法律诉讼。为这类行动辩护的费用和这类行动可能造成的责任往往非常大。如果我们受到此类法律诉讼，或者我们未能遵守有关危险材料和化学品的使用、产生和处置的适用法律和法规, 我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何此类责任都可能超出我们的资源范围。
作为一家非加速申报机构，我们不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案的审计师认证要求，因此，一些投资者可能会发现我们的普通股吸引力下降
我们是交易法规则12b-2所定义的非加速申报机构，因此，我们不需要提供审计师证明管理层对财务报告的内部控制评估，而根据萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条，通常要求美国证券交易委员会报告公司提供审计师证明。因此，我们对财务报告的内部控制将不会得到与发行人年度报告中的核数师认证相关的程序所提供的审查水平，这些程序受到核数师认证要求的约束。由于我们不需要我们的审计师提供我们管理层对财务报告的内部控制评估的证明，内部控制的重大缺陷可能会在更长的一段时间内保持不被发现。此外，如果投资者认为我们的普通股不那么有吸引力，因为我们不需要遵守审计师的认证要求。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们普通股的交易价格以及我们筹集资金的能力可能会受到负面影响。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法保护、维护或执行我们的知识产权或获得第三方知识产权的权利，我们可能会损失宝贵的资产、失去市场份额或引发代价高昂的诉讼，或者我们的第三方合作者可能选择终止与我们的协议。
我们对产品进行商业开发的能力将在很大程度上取决于我们获得和维护专利、维护商业秘密保护以及在不侵犯他人专有权的情况下运营的能力。
截至2022年8月3日，我们拥有或独家授权了超过25项未到期的已发行美国专利和超过95项未到期的已发行外国专利(包括已授予的已在欧盟多个成员国验证的欧洲专利权)。此外，我们在欧洲、澳大利亚、日本、加拿大和其他国家还有超过25项美国专利申请和180多项外国申请正在等待申请。
不能保证未决的专利申请会被批准。此外，不能保证VCU不会试图终止他们对我们的许可，终止许可可能导致我们失去对这些专利家族中的某些专利系列的权利。
包括我们在内的制药公司的专利地位是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。此外，在专利颁发之前，专利申请中要求的覆盖范围可以大大减少。因此，我们的专利申请或授权给我们的专利申请不得授予专利，任何已颁发的专利可能无法提供针对竞争技术的保护，或者可能在受到挑战时被认定为无效。我们的竞争对手也可能独立开发与我们类似的产品，或围绕我们的设计或以其他方式绕过向我们发放或许可的专利。此外，一些外国的法律可能不会像美国法律那样保护我们的专有权利，如果有的话。
我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们要求我们的员工、顾问、顾问和合作者执行保密和分配-
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与我们签订的发明协议。这些协议通常规定，在个人与我们的关系过程中开发或向个人披露的所有材料和机密信息均应保密，除非在特定情况下不向第三方披露，而因个人与我们的关系而产生的所有发明将是我们的专有财产。这些协议可能会被违反，在某些情况下，我们可能没有适当的补救措施来解决违反协议的问题。此外，我们的竞争对手可能会独立开发基本相同的专有信息和技术，对我们的信息和技术进行反向工程，或以其他方式获得我们的专有技术。
我们可能无法有意义地保护我们在商业秘密、技术诀窍和其他非专利技术方面的权利。我们可能不得不诉诸诉讼或仲裁来保护我们的知识产权，或确定其范围、有效性或可执行性。此外，在我们的专利和专利申请中，可能需要干扰、派生、授予后的异议和类似的程序来确定发明权。执行或捍卫我们的专有权代价高昂，可能导致我们的资源被转移，而且可能不会成功。任何未能执行或保护我们的权利都可能导致我们失去排除他人使用我们的技术开发或销售竞争产品的能力。此外，在某些情况下，我们的合作者有权向第三方侵权者强制执行我们的专利，而这些合作者可能不会充分或成功地或以我们自己会执行的方式强制执行此类权利要求。
我们的合作协议可能取决于我们的知识产权
我们与Innocoll、Orient Pharma和Santen等公司签署了合作协议。我们的第三方合作伙伴基于我们的知识产权赋予正在开发的产品的排他性而签订了这些协议。我们知识产权的损失或减损可能会导致我们的第三方合作伙伴决定终止与我们的协议。此外，这些协议通常很复杂，包含可能引起法律纠纷的条款，包括关于知识产权所有权和合作数据的潜在纠纷。此类纠纷可能导致漫长、昂贵的诉讼或仲裁，要求我们将管理时间和资源投入到此类纠纷中，否则我们将花费在我们的业务上。
我们可能会被第三方起诉，声称我们的产品或候选产品侵犯了他们的知识产权，特别是因为生物制药专利的有效性和广度存在很大的不确定性。
我们或我们的合作者可能会因我们的产品、候选产品或活动侵犯他人的知识产权或我们或我们的合作者盗用他人的商业秘密而面临第三方未来的诉讼。医疗技术、制药和生物技术专利所涉权利要求的有效性和广度以及商业秘密保护的广度和范围涉及复杂的法律和事实问题，这些问题的重要法律原则尚未得到解决，这一事实加剧了这一风险。任何针对我们或我们的合作者的诉讼或索赔，无论是否有效，都可能导致巨额成本，可能会给我们的财务资源带来巨大压力，并可能损害我们的声誉和业务前景。我们也可能没有足够的资金提起诉讼，特别是对拥有更多资源的当事人。此外，根据我们的合作协议，我们向我们的合作者提供了在特定情况下针对侵犯第三方知识产权的任何索赔进行抗辩的权利，此类合作者可能无法充分或成功地或以我们自己采取的方式对此类索赔进行抗辩。知识产权诉讼或索赔可能迫使我们或我们的合作者执行以下一项或多项操作，其中任何一项都可能损害我们的业务或财务业绩：
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停止销售、合并或使用我们的任何产品或包含受质疑知识产权的候选产品； |
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从被侵犯知识产权的持有者那里获得许可，该许可可能代价高昂，或者可能无法以合理的条件获得许可；或者 |
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重新设计我们的产品或候选产品，这将是昂贵和耗时的，而且可能不会成功。 |
与我们的行业相关的风险
我们的医药产品、候选产品和ALZET产品线的市场正在迅速变化和竞争，其他人开发的新产品或技术可能会削弱我们建立、维持或发展业务和保持竞争力的能力
制药业受到快速而实质性的技术变革的影响。其他人的开发可能会使我们的产品、正在开发的候选产品或技术失去竞争力或过时，或者我们可能无法跟上技术发展或其他市场因素的步伐。来自制药和生物技术公司、大学、政府实体和其他多元化进入该领域的公司在该行业的技术竞争非常激烈，预计还会加剧。
我们可能会在许多行业面临来自其他公司的竞争，包括制药、生物技术、医疗器械和药物输送。如果批准，对拉索甾醇的竞争将取决于拉索甾醇被批准用于的具体适应症。89Bio，AbbVie，Af免疫，Akaza Bioscience，Akero Treateutics，Ascletis，AstraZeneca，Axcell Health，百时美施贵宝，Cirius Treeutics，Cytodyn，Dr.Falk Pharma，礼来公司，Enanta，Enyo Pharma，Evive Biotech，Galectin，Galmed，
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基因泰克金菲特、基列德、韩密, 涨潮生物制药，拦截，不通风Pharma，Ionis制药，等技术、和和，Lifemax, 利皮迪奥, 利普西林，Madrigal，MediciNova, 医学免疫、三菱Tanabe、NGM生物制药、Nimbus、北海治疗公司、诺华、诺和诺德、辉瑞、PharmaKing, Poxel, 扑美沙罗生物科学，海豹石治疗，苏罗森、Terns制药公司、Thera Technologies、Viking Treeutics和其他公司都有治疗NAFLD/NASH、AH或其他肝病的产品开发计划。
对我们ALZET产品线的竞争主要包括客户选择使用渗透泵以外的输送方法进行研究项目。我们的ALZET产品线也面临着来自其他公司的竞争，包括低成本的外国竞争对手。
我们致力于开发新的治疗技术。我们的资源有限，我们可能会遇到这些新技术所固有的技术挑战。竞争对手已经或正在开发技术，这些技术是或未来可能成为有竞争力的产品的基础。其中一些产品可能具有与我们的产品和候选产品完全不同的方法或方法来实现类似的治疗效果。我们的竞争对手可能会开发比我们的产品和候选产品更安全、更有效或成本更低的产品，因此对我们的候选产品和产品构成严重的竞争威胁。
作为我们的替代品的疗法被广泛接受，如果商业化，可能会限制市场对我们的产品和候选产品的接受。手术后疼痛目前正通过口服药物、经皮给药系统(如贴片)、长效和短效注射产品以及植入式药物输送设备进行治疗，这些产品和候选产品将与我们的产品和候选产品竞争。其中许多治疗方法被医学界广泛接受，并有很长的使用历史。这些竞争产品的既定用途可能会限制我们的产品和候选产品在商业化后获得广泛接受的潜力。
我们与医生、患者和第三方付款人的关系受到反回扣、欺诈和滥用、隐私和其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。
医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在POSIMIR和我们获得市场批准的任何其他候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与第三方付款人和客户的未来安排可能会使我们和我们的合作伙伴面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们和我们的合作伙伴营销、销售和分销我们的产品的业务或财务安排和关系。作为一家制药公司，即使我们没有也可能不会控制医疗服务的转介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人开具账单，但与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。这些规例包括：
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联邦医疗保健反回扣法规，除其他事项外，禁止任何人在知情和故意的情况下，以现金或实物的形式，直接或间接地索要、提供、接受或提供报酬，以诱导或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗计划进行支付，这将约束我们的营销做法和我们被许可人的营销做法、教育计划、定价政策以及与医疗保健提供者或其他实体的关系； |
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联邦医生自我转介禁令，通常被称为斯塔克法，禁止医生将医疗保险或医疗补助患者转介给与医生或医生直系亲属有所有权利益或补偿安排的“指定健康服务”提供者，除非适用法律或法规例外； |
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联邦虚假索赔法律禁止个人或实体故意提交或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保险、医疗补助或其他政府报销计划的付款索赔，并可能使向客户提供编码和账单建议的实体面临潜在的刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或Qui-tam诉讼，以及由于违反联邦医疗保健反回扣法规、斯塔克法或其他医疗保健相关法律(包括FDA执行的法律)而提出的索赔； |
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1996年的联邦《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)对实施欺诈任何医疗福利计划的计划施加了刑事和民事责任，并制定了联邦刑法，禁止故意和故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述，经《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH)修订后，还规定了保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面的义务，包括强制性合同条款； |
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平价医疗法案下的联邦医生阳光要求，该法案要求药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向HHS报告与支付和其他价值转移有关的信息 |
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医生、其他医疗保健提供者和教学医院，以及医生和其他医疗保健提供者及其直系亲属和适用的团购组织持有的所有权和投资权益； |
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联邦食品、药品和化妆品法案，除其他事项外，严格管理药品营销，禁止制造商销售药品用于标签外用途，并监管药品样品的分发； |
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州和外国法律相当于上述每一项联邦法律，例如反回扣和虚假索赔法，这些法律可能适用于销售或营销安排和涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)偿还的医疗项目或服务的索赔，州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，这些法律可能要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值或营销支出有关的信息，其中许多方面存在重大差异，而且往往不受HIPAA等联邦法律的限制，从而使合规工作复杂化；和 |
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HIPPA以及管理健康信息或其他个人信息的隐私和安全的其他国家和外国法律，如欧盟一般数据保护条例(EU 2016/679)，这些法律要求对某些个人和健康信息的访问和使用进行限制。 |
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确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健和隐私法律法规的努力确实并将在未来涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健或隐私法律法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及我们的业务削减或重组。如果我们预计与之有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现没有遵守……如果适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。
医疗改革措施可能会阻碍或阻止我们的候选产品在商业上取得成功
在美国和一些非美国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续存在多项法律和法规改革，这些改革可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，影响我们有利可图地销售任何产品或我们获得营销的候选产品的能力，以及影响我们未来的收入和盈利能力，以及我们的合作者或潜在合作者的未来收入和盈利能力。
例如，2010年3月，美国颁布了经《医疗保健教育和和解法案》(统称为《平价医疗法案》)修订的《患者保护和平价医疗法案》，以扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健和医疗保险行业增加新的透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。这项法律似乎可能会继续对医疗项目和服务的定价施加下行压力，特别是在联邦医疗保险计划下，并增加了该行业的监管负担和运营成本。
上届美国总统政府签署了几项行政命令，旨在推迟或取消《平价医疗法案》某些条款的实施。与此同时，国会审议了废除或废除并取代全部或部分《平价医疗法案》的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但几项影响《平价医疗法案》下某些税收实施的法案已经签署成为法律。例如，2017年的减税和就业法案包括一项条款，该条款从2019年1月1日起废除了《平价医疗法案》对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制医保”。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，平价医疗法案整体违宪，因为国会废除了个人强制令。因此，《平价医疗法案》将以目前的形式继续有效。《平价医疗法案》有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚任何此类挑战和其他诉讼，以及现任美国总统政府的医疗改革措施将如何影响《平价医疗法案》和我们的业务。
此外，自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。这些变化包括，除非采取额外的国会行动，否则在2020年5月1日至2022年3月31日期间暂停支付，以及因新冠肺炎疫情而从2022年4月1日至2022年6月30日期间，医疗保险支付金额限制在1%以内，这一削减将持续到2031年。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的3%不等。此外，2012年的《美国纳税人救济法》，除其他外，进一步减少了对几类提供者的医疗保险付款，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。最近，政府对制造商为其销售的产品定价的方式进行了更严格的审查，导致了几项总统行政命令、国会调查和拟议的法案，这些法案旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的补偿方法。例如，该公司产品的营销、定价和销售受到监管、调查和法律行动，包括根据《平价医疗法案》的医疗补助药品回扣计划，该计划增加了制造商根据该计划必须支付的法定最低回扣，以及一种新的方法，根据该方法，对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物进行回扣。我们还受到联邦和州虚假申报法的约束, 以及联邦和州的反垄断和消费者保护法。近年来，美国政府机构和州总检察长加强了对医疗保健行业商业行为的审查，以及由此引发的任何调查和起诉，都有可能受到重大的民事和刑事处罚，包括但不限于禁止参与此类政府医疗保健计划。
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美国个别州也越来越积极地通过立法和实施法规，以控制药品和医疗器械的定价，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，2017年10月，加利福尼亚州通过了一项法律，于2019年1月生效，该法律要求生物制药公司在处方药涨价方面保持透明度。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定要购买哪些药品和医疗器械，以及哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。
我们预计，《平价医疗法案》以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准、新的支付方法，并对我们收到的任何批准或批准的产品的价格构成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们的合作伙伴缓慢或无法适应新的要求或政策，或者如果我们或我们的合作伙伴无法保持监管合规性，我们的产品和候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，这将降低我们实现或维持盈利或能够达成有吸引力的合作协议的可能性，这将对我们的业务产生不利影响。
我们可能会面临重大的产品责任索赔，这可能会耗费时间和成本进行辩护，分散管理层的注意力，并对我们获得和维持保险范围的能力产生不利影响
我们的产品和候选产品的测试、临床开发、制造、营销和销售涉及到针对我们的产品责任索赔的内在风险。尽管我们为我们的产品和候选产品的临床试验和商业销售投保了不超过年度总限额的此类风险，但我们目前的产品责任保险可能不够充分，可能不能完全涵盖我们可能需要支付的任何索赔或任何最终损害赔偿的费用。产品责任索赔或与我们的产品和候选产品相关的其他索赔，无论其结果如何，都可能要求我们在诉讼中花费大量时间和金钱，或支付巨额损害赔偿。任何成功的产品责任索赔可能会阻止我们在未来以商业上合意或合理的条款获得足够的产品责任保险。此外，产品责任保险可能不再有足够的金额或可接受的费用。无法以可接受的成本获得足够的保险范围或以其他方式针对潜在的产品责任索赔提供保护，可能会阻止或阻碍我们的产品或候选产品的商业化，如果获得批准。产品责任索赔还可能严重损害我们的声誉，延迟或阻止市场接受我们的产品和候选产品。
市场对我们的产品或候选产品的接受度是不确定的，如果不能获得市场认可，将推迟我们创造或增长收入的能力
我们未来的财务业绩将取决于我们的产品或我们授权给其他公司的产品能否成功推出并获得客户接受，包括Llarsuosterol(如果获得批准)、POSIMIR(如果商业化推出)，以及InDior的PERSERIS和Orient Pharma的Methydur。即使获准上市，这些产品和候选产品也可能无法获得市场接受。市场的接受程度将取决于多个因素，包括：
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市场对批准的适应症的需求未得到满足的程度； |
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收到对我们正在开发的用途的营销索赔的监管许可； |
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经批准的产品标签； |
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定价、报销和处方准入； |
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用于促销和其他商业活动的资源程度； |
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在医学界建立和展示我们的产品的安全性和临床疗效，以及它们相对于现有疗法的潜在优势；以及 |
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政府和第三方付款人，如保险公司、健康维护组织、医院处方和其他健康计划管理者的定价、获取和报销政策。 |
医生、患者、付款人或医学界一般可能不愿接受、使用或推荐我们开发的任何产品。如果这些产品不能获得广泛的市场接受，我们就不会获得有意义的收入。
如果我们产品的用户无法从第三方付款人那里获得足够的补偿，无法使用我们的产品，或者如果通过了新的限制性法规，市场对我们产品的接受度可能会受到限制，我们可能无法实现有意义的收入或盈利
政府和保险公司、医疗保健组织和其他医疗成本支付者控制或降低医疗成本的持续努力，可能会影响我们未来的收入和盈利能力，以及我们潜在客户、供应商和第三方合作伙伴的未来收入和盈利能力，以及资本的可用性。例如，在某些外国
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处方药的市场、定价、获取和/或盈利能力受政府控制。在美国，联邦和州政府最近的举措旨在降低医疗保健的总成本，美国国会和州立法机构可能会继续关注医疗保健改革、处方药成本以及联邦医疗保险和医疗补助制度的改革。虽然我们无法预测是否会采用任何此类立法或监管建议，但宣布或采用此类建议可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大损害。
我们当前和未来产品的成功商业化将在一定程度上取决于我们产品和相关治疗费用的适当补偿水平从政府当局、私营健康保险公司和其他组织(如保健组织)获得的程度。第三方付款人往往限制医疗产品和服务的使用、付款和/或报销。此外，美国管理式医疗保健的趋势，以及可能控制或显著影响医疗保健服务和产品购买的卫生保健组织等组织的同时增长，以及改革医疗保健或减少政府保险计划的立法建议，可能会限制我们产品的获取、报销或付款。医疗保健支付者和提供者正在制定的成本控制措施以及任何医疗改革的影响都可能严重损害我们盈利运营和获得资本的能力。
如果我们或我们的第三方合作伙伴无法培训医生使用我们的产品和产品候选来治疗患者的疾病或医疗状况，我们可能无法实现市场对我们的产品的接受
广泛使用我们的某些产品或非授权产品，如POSIMIR，将需要对众多医生进行广泛的培训，了解其正确和安全的使用。培训医生所需的时间可能会推迟我们产品的推出，并对市场对我们产品的接受度产生不利影响。我们或销售我们产品的第三方可能无法快速培训足够数量的医生来产生对我们产品的足够需求。培训方面的任何延误都将严重延迟对我们产品的需求，并损害我们的业务和财务业绩。此外，在订购我们的产品之前，我们或我们的合作伙伴可能会在此类培训上花费大量资金，这将增加我们的费用并损害我们的财务业绩。
潜在的新会计声明和立法行动可能会影响我们未来的财务状况或经营业绩。
未来财务会计准则的变化可能会在确认收入或费用的时间上造成不利的、意想不到的波动，并可能影响我们的财务状况或经营结果。新的声明和对声明的不同解释已经频繁出现，并可能在未来发生，我们未来可能会改变我们的会计政策。遵守不断变化的公司治理和公开披露法规可能会导致额外的费用。与公司治理和公开披露相关的不断变化的法律、法规和标准，包括2002年的萨班斯-奥克斯利法案、新的美国证券交易委员会法规、州和地方法律法规、上市公司会计准则委员会公告和纳斯达克规则，正在给我们这样的公司带来不确定性，并且由于这种不确定性和其他因素，保险、会计和审计成本都很高。遵守不断变化的公司治理和公开披露标准可能导致一般和行政费用增加，管理时间和注意力从创造价值的活动转移到合规活动。
我们可能会受到通货膨胀影响的不利影响
通货膨胀可能会增加我们的整体成本结构，从而对我们的流动性、业务、财务状况和运营结果产生不利影响。经济中通货膨胀的存在已经并可能继续导致更高的利率和资本成本、供应短缺、劳动力成本增加、制造成本和临床试验成本增加、汇率疲软和其他类似的影响。由于通货膨胀，我们已经并可能继续经历成本上升。虽然我们可能会采取措施缓解通胀的影响，但如果这些措施不奏效，我们的业务、财务状况、经营业绩和流动性可能会受到实质性的不利影响。即使这些措施是有效的，这些缓解行动影响我们的运营结果的时间与发生成本膨胀的时间可能会有所不同。
与美国和外国政府贸易行动有关的风险可能对公司的经营业绩和财务状况产生不利影响
上届政府领导下的美国政府表示，它打算采取一种新的贸易政策方法，在某些情况下，重新谈判或可能终止某些现有的双边或多边贸易协定。它还开始对某些外国产品征收关税。美国贸易政策的变化已经并可能继续导致一个或多个美国贸易伙伴采取响应性的贸易政策，使我们向这些国家出口产品变得更加困难或成本更高。这些措施还可能导致进口到美国的商品成本增加。这反过来可能要求我们提高对客户的价格，这可能会减少需求，或者，如果我们无法提高价格，就会导致我们销售产品的利润率下降。
还有一种担忧是，美国加征额外关税可能会导致其他国家采取额外关税。一场潜在的贸易战可能会对世界贸易和世界经济产生重大不利影响。我们无法预测未来的贸易政策或任何重新谈判的贸易协定的条款及其对我们业务的影响。采取和扩大贸易限制、贸易战的发生或与关税或贸易有关的其他政府行动
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协议或政策有可能对我们产品的需求、我们的成本、我们的客户、我们的供应商和美国经济产生不利影响，这反过来又可能对我们的业务、财务状况、资金获取和运营结果产生不利影响.
与我们普通股相关的风险
我们的经营历史使评估我们的股票变得困难
我们的季度和年度运营业绩在历史上一直存在波动，我们预计在可预见的未来将继续波动。我们认为，不应依赖对我们经营业绩的逐期比较来预测未来的业绩。我们的前景必须考虑到获得批准的药品数量有限的公司所遇到的风险、费用和困难，特别是在制药和生物技术等新的和快速发展的市场中的公司。为了应对这些风险，我们必须为我们的候选产品获得监管部门的批准并将其商业化，但这可能不会发生。我们可能不会成功地解决这些风险和困难。我们预计需要更多的资金来完成拉索甾醇或我们的其他候选产品的开发，并为未来几年将发生的运营亏损提供资金。
投资者的投资可能会被大幅稀释。
为筹集资本及其他目的，吾等可在未来发售及发行额外普通股或其他可转换为普通股或可兑换普通股的证券，而在未来交易中，吾等出售额外普通股或其他可转换为普通股或可交换为普通股的其他证券的每股价格可能高于或低于普通股投资者购买其股份的每股价格。2021年7月，我们提交了一份搁置注册声明(“2021年注册声明”)，以在一次或多次公开发行中不时出售至多2.5亿美元的证券，包括通过与Cantor Fitzgerald的市场销售协议(“2021年销售协议”)出售最多7500万美元的普通股。当2021年8月注册声明宣布生效时，2021年销售协议用康托·菲茨杰拉德取代了之前类似的2015年销售协议。根据我们的2021年销售协议，我们普通股在公开市场上的任何销售，无论是根据我们的货架登记声明提供的产品还是其他方式，都可能对我们普通股的现行市场价格产生不利影响。通过2019年至2022年8月3日的几次融资，以及在此期间我们与Cantor Fitzgerald签订的2015年销售协议和2018年销售协议，我们总共筹集了7940万美元。截至2022年8月3日，根据2021年注册声明，我们有多达2.5亿美元的证券可供出售，其中7500万美元的普通股根据2021年销售协议可供出售。
此外，截至2022年6月30日，根据我们的股票期权计划，27,955,547股普通股可根据我们的股票期权计划按加权平均行使价每股1.32美元行使，可发行27,955,547股普通股，根据我们的股票期权计划，为未来可能的发行预留了22,185,890股普通股，根据我们的2000员工股票购买计划，为未来的潜在发行预留了总计313,408股普通股。此外，我们的股东在2022年6月15日召开的2022年股东年会上批准了对我们公司注册证书的修正案，将普通股的授权股份数量从3.5亿股增加到600,000,000股，并批准了对我们2000年股票计划的修正案，将根据该计划授权发行的普通股数量增加18,000,000股。由于我们的股东批准了这些提议，我们将有能力在未来发行更多的股票和期权，这将导致我们的股东，包括此次发行的投资者的股份被大幅稀释。
我们的股价过去和目前都没有达到纳斯达克继续上市的最低买入价。如果我们从纳斯达克退市，我们继续运营或公开或私下出售股权证券的能力以及我们普通股的流动性可能会受到不利影响
在过去的几次和2022年2月9日的情况下，我们收到纳斯达克的书面通知，通知我们，由于我们普通股的收盘价连续30个交易日低于1.00美元，我们的股票不再符合纳斯达克市场规则下继续在纳斯达克上市的最低收盘价要求。我们获得了自通知之日起180天的期限，就像我们过去所做的那样，在之前的一个案例中，我们获得了额外的180天期限，通过让我们的普通股在纳斯达克上市的收盘价在至少连续10个交易日至少为1.00美元，重新遵守纳斯达克的上市要求。
虽然我们在过去的适用时间内恢复了合规，但我们不能保证我们将能够再次根据纳斯达克市场规则第5550(A)(2)条重新获得纳斯达克资本市场继续上市的最低收盘价要求。如果我们没有在适用的180天期限内重新获得合规，纳斯达克将通知我们，我们的证券将被退市。在这种情况下重新获得合规的一种策略是实施反向股票拆分。该公司可以就纳斯达克决定将其证券退市一事向听证会小组提出上诉。在任何上诉过程中，我们的普通股将继续在纳斯达克资本市场交易。
根据我们与牛津大学的贷款安排，从纳斯达克退市将构成违约事件，使牛津有权加快我们在此类安排下的义务，以及采取其他行动。在这种情况下，我们可能被要求重新谈判我们贷款安排的偿还条款，条款不会像我们目前的条款那样对公司有利，或者我们可能被要求采取其他行动，如停止部分或全部业务、出售资产或其他行动。退市还可能对我们通过公开或非公开出售股权证券筹集额外资本的能力产生不利影响，将显著影响投资者交易我们证券的能力，并将对我们普通股的价值和流动性产生负面影响。退市也可能会
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其他负面结果，包括员工可能失去信心、机构投资者兴趣丧失和业务发展机会减少。
我们使用净营业亏损和某些其他税务属性的能力是不确定的，可能是有限的
我们利用联邦和州净营业亏损抵销未来潜在应税收入和相关所得税的能力取决于我们在净营业亏损到期日之前产生的未来应税收入，我们无法确定地预测我们何时或是否会产生足够的应税收入来使用我们的任何或所有净营业亏损。此外，根据经修订的1986年《国税法》(《国税法》)第382和383节的“所有权变更”条款以及类似的国家规定，利用净营业亏损来抵销潜在的未来应纳税所得额和相关所得税受到年度限制，这可能导致净营业亏损在未来使用之前到期。一般而言，根据该守则，如果一间公司经历“所有权变更”，一般定义为其股权在三年期间的变动超过50%(按价值计算)，则该公司使用变动前净营业亏损及其他变动前税项属性(例如研究及发展信贷结转)抵销变动后应课税收入或税项的能力可能有限。我们的股票发行和股票所有权的其他变化，其中一些不在我们的控制之下，可能已经或可能在未来导致所有权变化。如果适用所有权变更限制，我们的净营业亏损和税收抵免结转的使用可能在未来期间受到限制，部分结转可能在可用于减少未来所得税负债之前到期。
由于本公司是一家“较小的报告公司”，我们可能会利用我们可获得的某些大规模披露，导致我们证券的持有者获得的公司信息少于他们从非较小报告公司的上市公司获得的信息
根据《交易法》的定义，我们是一家“较小的报告公司”。作为一家较小的报告公司，我们可能会利用某些对较小的报告公司可用的大规模披露，并将能够利用这些大规模披露，只要(I)我们的非关联公司持有的有投票权和非投票权普通股在我们第二财季的最后一个营业日低于2.5亿美元，或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于1亿美元，并且我们的非关联方持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个营业日低于7亿美元。在我们利用任何减少的披露义务的范围内，这可能会使投资者更难与其他上市公司相比分析公司的运营结果和财务招股说明书。
我们普通股的价格可能会波动
一般的股票市场，特别是制药股市场，都经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。这些广泛的市场波动可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。
我们普通股的价格下跌可能是由于一般市场和经济状况以及各种其他因素造成的，包括：
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不良结果(包括不良事件或未能证明安全性或有效性)或延迟我们的临床和非临床试验，或其他候选产品； |
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宣布FDA不批准我们的候选产品、批准适应症狭窄、商业限制标签、临床搁置或FDA或其他外国监管机构审查过程中的延误； |
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监管机构或执法机构对我们的产品和候选产品、临床试验、制造流程、会计惯例或销售和营销活动，或我们的第三方合作伙伴采取的不利行动； |
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宣布竞争对手的技术创新、专利、产品批准、销售业绩或新产品； |
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第三方合作者未能继续开发各自的产品或将其正在开发或商业化的候选产品成功商业化； |
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我们的商业被许可方(Innocoll)未能在合理时间内成功推出POSIMIR，生产和储存足够的供应，和/或未能实现销售预期并成功将POSIMIR商业化； |
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美国和其他国家的法规、司法和专利发展； |
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涉及我们或我们的产品和候选产品的任何诉讼或仲裁，包括知识产权侵权或产品责任诉讼； |
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关于我们的竞争对手，或整个生物技术或制药行业的公告； |
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关于我们的战略联盟或收购或终止此类联盟的事态发展； |
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我们经营业绩的实际或预期变化； |
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证券分析师建议的变更，分析师报告中的错误陈述或错误描述，或者分析师覆盖面的缺失或缺失； |
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关于公司或其合作伙伴或其各自产品或人员的负面新闻报道或在线或社交媒体错误信息； |
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我们的经营业绩与分析师的估计存在偏差； |
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我们的高管或董事出售我们的普通股或我们或其他人出售大量普通股； |
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可能无法达到纳斯达克资本市场的持续上市标准； |
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因自然灾害造成设施损失或中断的； |
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由于我们的贷款人确定发生了重大不利变化，加快了我们的债务义务； |
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会计原则的变更；或 |
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失去我们的任何关键科学或管理人员。 |
我们普通股的市场价格可能会因我们无法控制的因素而大幅波动。一般来说，股票市场会周期性地经历极端的价格和成交量波动。例如，新冠肺炎冠状病毒及其新变种的爆发、美联储的声明、通胀、俄罗斯和乌克兰之间爆发的战争、油价波动等因素造成了股市和行业的广泛波动。此外，科技和制药公司的证券市场价格也非常不稳定，并经历了往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例的波动。这些广泛的市场波动可能导致我们普通股价格的极端波动，这可能导致我们普通股的价值下降。
在过去，在特定公司的证券市场价格波动之后，经常会有针对该公司的诉讼。如果对我们提起这类诉讼，代价可能会非常高昂，特别是如果我们输掉了诉讼并不得不支付损害赔偿金，并分散了管理层的注意力和我们公司的资源。
我们对现金和投资的使用拥有广泛的自由裁量权，他们的投资并不总是能带来良好的回报。
我们的管理层对我们的现金和投资如何进行和使用拥有广泛的自由裁量权。我们可能会不时地以我们的股东可能不同意的方式进行投资，这些方式不会产生良好的回报。
我们的公司注册证书、我们的章程和特拉华州法律包含可能阻止另一家公司收购我们的条款。
根据特拉华州法律的条款，我们的公司注册证书和章程可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并或收购，包括您可能从您的股票获得溢价的交易。这些规定包括：
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授权发行“空白支票”优先股，无需股东采取任何行动； |
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规定了一个交错任期的分类董事会； |
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要求绝对多数股东投票以实现对公司注册证书和公司章程的某些修订； |
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取消股东召开股东特别会议的能力； |
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禁止股东在书面同意下采取行动；以及 |
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规定提名进入董事会或提出可由股东在股东大会上采取行动的事项的事先通知要求。 |
我们的章程规定，特拉华州衡平法院是我们与股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东就与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷获得有利的司法论坛的能力。
我们的章程规定，特拉华州衡平法院是代表公司提起的任何衍生诉讼或法律程序、任何声称董事违反公司任何高管或其他员工的受托责任的诉讼、任何声称根据特拉华州公司法或我们的公司注册证书或公司章程的任何条款产生的索赔的诉讼、或任何主张受内部事务原则管辖的索赔的诉讼的独家场所。选择法院条款可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与之发生纠纷的索赔的能力
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我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的此类诉讼。
或者，如果法院发现我们的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
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第六项。 |
陈列品 |
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展品 数 |
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展品名称 |
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3.1 |
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修正后的杜克公司注册证书(参照公司于2022年6月16日提交给美国证券交易委员会的8-K表格的附件3.1并入). |
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10.1 |
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经修订的DURECT Corporation 2000股票计划(通过参考2022年6月16日提交给美国证券交易委员会的公司当前报告8-K表的附件10.1并入). |
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31.1* |
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依据以下规定对行政总裁的证明根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的《交易法》第13a-14(A)条和第15d-14(A)条。 |
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31.2* |
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首席财务官依据以下规定的证明《交易法》第13a-14(A)条和第15d-14(A)条 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过。 |
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32.1** |
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根据《交易法》第13a-14(B)条和根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条颁发的首席执行官证书。 |
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32.2** |
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根据《交易法》第13a-14(B)条和根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条颁发首席财务官证书。 |
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101 |
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以下财务报表摘自公司截至2022年6月30日的季度报告Form 10-Q，格式为内联XBRL：(I)简明资产负债表，(Ii)简明经营报表，(Iii)简明全面收益表，(Iv)股东权益变动表简明，(V)现金流量简明报表和(Vi)简明财务报表附注，以文本块标记并包括详细标签。 |
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104 |
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公司截至2022年6月30日的季度报告10-Q表的封面，格式为内联XBRL(包含在附件101中)。 |
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现提交本局。 |
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带家具的，没有归档的。 |
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签名
根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式安排由正式授权的签署人代表其签署本报告。
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DURECT公司 |
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发信人： |
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/S/詹姆斯·E·布朗 |
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詹姆斯·E·布朗 首席执行官 |
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日期：2022年8月5日 |
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发信人： |
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/S/Timothy M.Papp |
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蒂莫西·M·帕普 首席财务官 (首席会计主任) |
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日期：2022年8月5日 |
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