T W
美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，邮编：20549
表格
(标记一)
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根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条规定的季度报告 |
截至本季度末
或
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根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
关于从到的过渡期
委托文件编号：
(注册人的确切姓名载于其章程)
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(述明或其他司法管辖权 公司或组织) |
(税务局雇主 识别号码) |
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(主要执行机构地址，包括邮政编码) |
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注册人的电话号码，包括区号：(
前姓名、前地址和前财政年度，自上次报告以来如有更改：不适用
根据《交易法》第12(B)条登记的证券：
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每个班级的标题 |
交易代码 |
注册的每个交易所的名称 |
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(纳斯达克全球市场) |
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
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大型加速文件服务器 |
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☐ |
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加速文件管理器 |
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规模较小的报告公司 |
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新兴成长型公司 |
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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是
截至2022年7月29日，注册人拥有
Aeglea BioTreateutics公司
Form 10-Q季度报告
截至2022年6月30日的季度
目录
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页码 |
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第一部分财务信息 |
1 |
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第1项。 |
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财务报表(未经审计) |
1 |
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截至2022年6月30日和2021年12月31日的简明综合资产负债表 |
1 |
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截至2022年和2021年6月30日止三个月和六个月的简明综合业务报表 |
2 |
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截至2022年和2021年6月30日止三个月和六个月的简明综合全面亏损报表 |
3 |
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截至2022年和2021年6月30日止三个月和六个月股东权益变动简明综合报表 |
4 |
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截至2022年6月30日和2021年6月30日止六个月简明合并现金流量表 |
5 |
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简明合并财务报表附注 |
6 |
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第二项。 |
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管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 |
19 |
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第三项。 |
|
关于市场风险的定量和定性披露 |
30 |
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第四项。 |
|
控制和程序 |
31 |
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第二部分：其他信息 |
32 |
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第1项。 |
|
法律诉讼 |
32 |
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|
第1A项。 |
|
风险因素 |
32 |
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第二项。 |
|
未登记的股权证券销售和收益的使用 |
77 |
|
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|
|
第三项。 |
|
高级证券违约 |
77 |
|
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|
第四项。 |
|
煤矿安全信息披露 |
77 |
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|
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|
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|
第五项。 |
|
其他信息 |
77 |
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第六项。 |
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陈列品 |
78 |
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签名 |
79 |
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关于前瞻性陈述的说明
本季度报告包含符合《1934年证券交易法》(经修订)第21E节或《交易法》和《1933年证券法》(经修订)第27A条或《证券法》含义的前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本季度报告中包含的所有陈述，包括有关我们未来的运营结果和财务状况、业务战略、我们相信现有现金资源将为运营提供资金的时间长度、市场规模、潜在增长机会、非临床和临床开发活动、我们候选产品的有效性和安全性、我们候选产品的潜在治疗效益和经济价值、我们公开发行产品的净收益的使用、我们维持和确认候选产品收到的某些指定的好处的能力、非临床研究和临床试验的时间和结果、与第三方的商业合作，以及我们确认商业化协议中的里程碑和特许权使用费的能力。本新闻稿所含的前瞻性表述包括但不限于新冠肺炎疫情对我们业务的预期影响，以及潜在监管机构对候选产品的指定、批准和商业化的接收和时间安排。“相信”、“可能”、“将会”、“可能”、“估计”、“继续”、“预期”、“预测”、“目标”、“打算”、“可能”、“应该”、“项目”、“计划”、“预期”以及表达未来事件或结果不确定性的类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些可识别的词语。
这些前瞻性陈述会受到许多风险、不确定因素和假设的影响，包括第1A项“风险因素”和本季度报告其他部分所述的风险、不确定因素和假设。此外，我们在一个竞争非常激烈、变化迅速的环境中运营，新的风险不时出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本季度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。
你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或发生。除法律要求外，我们没有义务在本报告发布之日后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述符合实际结果或我们预期的变化。您阅读本季度报告时应了解，我们未来的实际业绩、活动水平、业绩以及事件和情况可能与我们预期的大不相同。
除非上下文另有说明，否则，除非另有说明，否则术语“Aeglea”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”是指特拉华州的Aeglea BioTreateutics，Inc.及其合并子公司，作为一个整体，除非另有说明。“Aeglea”和所有候选产品名称是我们的普通法商标。本季度报告包含其他公司的其他商号、商标和服务标志，这些都是它们各自所有者的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商标、商标或服务标志，以暗示与这些其他公司的关系，或这些其他公司对我们的支持或赞助。
第一部分--财务信息
|
第1项。 |
财务报表 |
Aeglea生物治疗公司
简明综合资产负债表
(未经审计)
(单位为千，不包括每股和每股金额)
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6月30日， |
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十二月三十一日， |
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2022 |
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2021 |
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资产 |
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流动资产 |
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现金和现金等价物 |
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有价证券 |
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许可证和开发应收账款 |
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预付费用和其他流动资产 |
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流动资产总额 |
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受限现金 |
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财产和设备，净额 |
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经营性租赁使用权资产 |
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其他非流动资产 |
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总资产 |
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负债和股东权益 |
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流动负债 |
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应付帐款 |
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经营租赁负债 |
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递延收入 |
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应计负债和其他流动负债 |
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流动负债总额 |
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非流动经营租赁负债 |
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递延收入，扣除当期部分 |
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其他非流动负债 |
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总负债 |
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承付款和或有事项(附注7) |
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股东权益 |
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优先股，$ June 30, 2022 and December 31, 2021; 截至2022年6月30日和2021年12月31日的未偿还款项 |
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普通股，$ June 30, 2022 and December 31, 2021; 分别于2021年12月31日 |
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额外实收资本 |
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累计其他综合损失 |
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累计赤字 |
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股东权益总额 |
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总负债和股东权益 |
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附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
1
Aeglea生物治疗公司
简明综合业务报表
(未经审计)
(单位为千，不包括每股和每股金额)
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截至三个月 |
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截至六个月 |
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6月30日， |
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6月30日， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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收入： |
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许可证 |
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开发费 |
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总收入 |
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运营费用： |
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研发 |
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一般和行政 |
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总运营费用 |
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运营亏损 |
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其他收入(支出)： |
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利息收入 |
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其他收入(费用)，净额 |
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其他收入(费用)合计 |
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所得税费用前亏损 |
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所得税费用 |
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净亏损 |
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每股基本和稀释后净亏损 |
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加权平均已发行普通股， 基本的和稀释的 |
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附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
2
Aeglea生物治疗公司
简明综合全面损失表
(未经审计)
(单位：千)
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截至三个月 |
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截至六个月 |
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6月30日， |
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6月30日， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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净亏损 |
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( |
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( |
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( |
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其他全面收益(亏损)： |
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外币折算调整 |
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有价证券的未实现收益(亏损) |
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全面损失总额 |
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( |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
3
Aeglea生物治疗公司
简明合并股东权益变动表
(未经审计)
(单位：千)
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截至2022年和2021年6月30日的六个月 |
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其他内容 |
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累计 其他 |
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总计 |
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普通股 |
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已缴费 |
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全面 |
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累计 |
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股东的 |
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股票 |
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金额 |
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资本 |
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收入(亏损) |
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赤字 |
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权益 |
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余额-2021年12月31日 |
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( |
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与员工购股计划相关的普通股发行 |
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基于股票的薪酬费用 |
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外币折算调整 |
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有价证券未实现亏损 |
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( |
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( |
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净亏损 |
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— |
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( |
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( |
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余额-2022年3月31日 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
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发行与登记直接发售有关的普通股和预筹资权证，扣除发售成本 |
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— |
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— |
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与行使预筹资权证相关的普通股发行 |
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基于股票的薪酬费用 |
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外币折算调整 |
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有价证券未实现亏损 |
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净亏损 |
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余额-2022年6月30日 |
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( |
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其他内容 |
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累计 其他 |
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总计 |
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普通股 |
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已缴费 |
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全面 |
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累计 |
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股东的 |
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股票 |
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金额 |
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资本 |
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收入(亏损) |
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赤字 |
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权益 |
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余额-2020年12月31日 |
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$ |
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与员工购股计划相关的普通股发行 |
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与行使股票期权有关的普通股发行 |
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与行使预筹资权证相关的普通股发行 |
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余额-2021年3月31日 |
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与行使股票期权有关的普通股发行 |
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基于股票的薪酬费用 |
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有价证券未实现亏损 |
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净亏损 |
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余额-2021年6月30日 |
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附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
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Aeglea生物治疗公司
现金流量表简明合并报表
(未经审计)
(单位：千)
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截至六个月 |
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6月30日， |
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2022 |
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2021 |
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经营活动的现金流 |
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净亏损 |
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对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： |
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折旧及摊销 |
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购买有价证券的净溢价 |
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有价证券溢价(折价增加)的净摊销 |
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基于股票的薪酬 |
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其他 |
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经营性资产和负债变动情况： |
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许可证和开发应收账款 |
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预付费用和其他资产 |
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递延收入 |
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应计负债和其他负债 |
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用于经营活动的现金净额 |
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投资活动产生的现金流 |
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购置财产和设备 |
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购买有价证券 |
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投资活动提供(用于)的现金净额 |
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融资活动产生的现金流 |
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在登记直接发售中发行普通股和预筹资权证所得款项，扣除发售成本 |
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购买员工股票计划和行使股票期权的收益 |
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融资租赁债务本金支付 |
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融资活动提供的现金净额 |
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汇率对现金、现金等价物和限制性现金的影响 |
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现金、现金等价物和 受限现金 |
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现金、现金等价物和受限现金 |
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补充披露非现金投融资信息： |
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以租赁义务换取的租赁资产 |
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与购置财产和设备有关的未付款项 |
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附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
5
Aeglea生物治疗公司
简明合并财务报表附注
1.提交的公司和依据
Aeglea BioTreateutics，Inc.(“Aeglea”或“公司”)是一家临床阶段的生物技术公司，它重新定义了人类酶疗法的潜力，以造福于治疗选择有限的罕见代谢性疾病患者。该公司于2013年12月16日在特拉华州成立为有限责任公司(LLC)，名称为Aeglea BioTreateutics Holdings，LLC，并于2015年3月10日从特拉华州的有限责任公司转变为特拉华州的公司。该公司在以下地区运营
流动性
截至2022年6月30日，公司的营运资金为
该公司面临着许多与其他生命科学公司类似的风险，包括但不限于，与候选产品的成功发现、开发和商业化、筹集额外资本、竞争药物和疗法的开发、专利技术的保护以及公司产品的市场接受度相关的风险。由于这些和其他因素以及相关的不确定因素，不能保证公司未来的成功。
根据ASC 205-40《持续经营》，本公司已评估是否存在综合考虑的条件和事件，令人对本公司在财务报表发布之日起一年内作为持续经营企业的能力产生重大怀疑。根据公司目前的运营计划，公司相信它有足够的资源用现有的现金、现金等价物和有价证券为2023年第二季度的运营提供资金。因此，基于自成立以来发生的经营经常性亏损、持续经营亏损的预期，以及需要筹集额外资本为未来的运营提供资金，本公司认定，在这些财务报表发布之日起12个月内，本公司作为持续经营企业的能力存在很大疑问。随附的综合财务报表不包括这种不确定性的结果可能导致的任何调整，并假设公司将继续作为一家持续经营的企业，在正常业务过程中通过变现资产和偿还负债和承诺。该公司计划通过在公开发行和/或私募、债务融资中出售普通股，或通过其他资本来源，包括与其他公司的合作或其他战略交易来解决这一问题。
虽然本公司过往已成功筹集资金，但不能保证本公司会按本公司可接受的条款成功取得该等额外融资，亦不能根据会计准则认为这是可能的。如果公司不能在可接受的条件下获得足够的资金，它可能会被迫推迟、减少或取消部分或全部研发计划或商业化活动，这可能会对其业务前景或继续运营的能力造成重大不利影响。
未经审计的中期财务信息
本文件所载中期简明综合财务报表未经审计。未经审核的中期财务报表已按年度财务报表的相同基准编制，管理层认为，这些调整反映了公司截至2022年6月30日的财务状况及其截至2022年和2021年6月30日的三个月和六个月的经营业绩、截至2022年和2021年6月30日的三个月和六个月的股东权益变化以及截至2022年和2021年6月30日的六个月的现金流量的所有必要的正常和经常性调整。截至2022年6月30日的三个月和六个月的运营结果不一定表明截至2022年12月31日的一年或任何其他未来年度或中期的预期结果。2021年12月31日的资产负债表来自经审计的财务报表，但不包括美国普遍接受的会计原则(“美国公认会计原则”)要求的所有披露。这些财务报表应与公司提交给证券交易委员会的截至2021年12月31日的10-K表格中包括的经审计财务报表一并阅读。
6
2.主要会计政策摘要
预算的使用
按照美国公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响简明综合财务报表和附注中报告的金额。管理层根据过往经验及管理层认为在当时情况下合理的其他各种特定市场及相关假设作出估计，而这些假设的结果构成对资产、负债及权益的账面价值及收入及开支金额作出判断的基础。实际结果可能与这些估计大相径庭。管理层在编制财务报表时考虑的最重要的估计和假设涉及应计研发成本和收入确认。
现金和现金等价物
自购买之日起，所有原始到期日为三个月或以下的高流动性投资均视为现金等价物。现金等价物包括货币市场基金和债务证券，并按公允价值列报。
有价证券
所有投资均被归类为可供出售，并按基于类似证券的报价市场价格或定价模型确定的估计公允价值列账。管理层在购买时确定其债务证券投资的适当分类。公司可以持有规定到期日超过
对于处于未实现亏损状态的可供出售债务证券，本公司首先评估其是否打算出售，或者更有可能在其摊销成本基础收回之前被要求出售该证券。如果符合出售意向或要求的任何一项标准，证券的摊余成本基础将减记为公允价值，并在经营业绩的其他收入(费用)中确认。对于不符合上述标准的可供出售债务证券，本公司评估公允价值下降是否由信用损失或其他因素造成。在进行评估时，管理层会考虑公允价值低于摊余成本的程度、评级机构对证券评级的任何变化以及与证券具体相关的不利条件等因素。如果这项评估表明存在信贷损失，则为预期收取的现金流量现值与证券的摊销成本基础之间的差额计入备抵。减值l当管理层认为可供出售的证券无法收回或符合有关出售意向或要求的任何一项准则时，可归因于信贷损失因素的OSE将从拨备中扣除。
因非信贷损失因素导致公允价值下降至摊余成本基础以下而产生的任何未实现亏损，与未实现收益一起确认为累计其他综合收益(亏损)的组成部分。已实现损益和公允价值下降(如果有的话)，可供出售证券计入其他收入 (费用)在经营结果中。卖出证券的成本是基于特定的识别方法。
受限现金
限制性现金包括金融机构持有的货币市场账户，作为公司在信贷协议下的义务的抵押品，以及公司在德克萨斯州奥斯汀的公司总部的设施租赁。
信用风险集中
可能使公司面临集中信用风险的金融工具包括现金、现金等价物、有价证券和受限现金。该公司的投资政策将投资限制在由美国政府、美国政府支持的机构、评级较高的银行和公司发行人发行的高信用质量证券，并受到一定的集中限制和到期日限制。公司的现金、现金等价物、有价证券和限制性现金由管理层认为具有高信用质量的金融机构持有。存款金额有时可能会超过联邦保险的限额。该公司的现金、现金等价物和限制性现金存款没有出现任何损失，其账户受到管理层的监控，以降低风险。如果持有其现金、现金等价物和受限现金的金融机构和债券发行人违约，本公司将面临信用风险。
7
财产和设备，净额
财产和设备按累计折旧和摊销后的成本列报。折旧和摊销在资产的估计使用年限内使用直线法计算。不能延长使用寿命或改善资产的维修和保养在发生时计入费用。在报废或出售时，处置资产的成本及其相关累计折旧和摊销将从资产负债表中剔除，任何由此产生的收益或亏损将反映在我们的综合经营报表中。
财产和设备的使用年限如下：
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实验室设备 |
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家具和办公设备 |
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计算机设备 |
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软件 |
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租赁权改进 |
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长期资产减值准备
当事件或环境变化显示某项资产的账面金额可能无法收回时，便会对长期资产进行审查，以确定可能出现的减值迹象。回收能力是通过将账面值与该等资产的未来未贴现现金流量进行比较来衡量的。当某一资产组无法收回且账面值超过其公允价值时，确认减值损失。有几个
应计研究和开发成本
该公司将与研究、非临床研究、临床试验和制造开发相关的成本记录为已发生费用。这些成本是公司研究和开发费用的重要组成部分，公司正在进行的研究和开发活动的很大一部分是由第三方服务提供商进行的，包括合同研究和制造组织。
本公司根据与合同研究组织(“CRO”)、合同制造组织(“CMO”)和其他外部服务提供商的协议义务产生的费用应计费用，其付款流程与向本公司提供材料或服务的期限不匹配。应计项目是根据与CRO、CMO和其他外部服务提供商达成的协议，对收到的服务和花费的努力估计数进行记录的。这些估计数通常是根据适用于所完成工作的比例的合同金额，并通过与内部人员和外部服务提供者就服务的进度或完成阶段进行分析而确定的。本公司在确定各报告期的应计余额时作出重大判断和估计。如果向CRO、CMO或外部服务提供商预付款，付款将被记录为预付资产，并将在执行合同服务时摊销。由于实际成本已知，本公司调整其应计项目。投入，如提供的服务、纳入的患者数量或研究持续时间，可能与公司的估计不同，从而导致对未来时期的研发费用进行调整。这些估计的变化导致公司应计项目发生重大变化，可能会对公司的经营业绩产生重大影响。从历史上看，本公司的应计研发费用与实际研发费用之间没有任何重大偏差。
租契
公司在一开始就确定一项安排是否为租约。使用权(“ROU”)资产代表公司在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债代表公司支付租赁所产生的租赁款项的义务。本公司的租赁分类为经营性或融资性租赁，以及相关ROU资产和租赁负债的初始计量和确认，于租赁开始日进行。租赁负债的计量以租赁期内未来租赁付款的现值为基础。由于本公司的租约并无提供隐含利率，因此本公司根据租赁开始日所得的资料，采用递增借款利率厘定未来租赁付款的现值。投资收益资产基于对租赁负债的计量，还包括在租赁开始之前或租赁开始时支付的任何租赁付款，并不包括租赁激励措施和最初产生的直接成本(如适用)。租赁条款可包括在合理确定公司将行使任何此类选择权时延长或终止租约的选择权。本公司经营租赁的租金支出按租赁期内的直线基础确认。与其融资租赁相关的ROU资产的摊销费用在租赁期内以直线方式确认，与其融资租赁相关的利息支出采用基于估计增量借款利率的实际利息法在租赁负债余额上确认。
8
该公司与租赁和非租赁组成部分签订了租赁协议。根据ASC主题842，租赁(“主题842”)所允许的，对于涉及房地产和办公设备类别资产类别的任何租赁，本公司已选择不将租赁和非租赁组成部分分开，因此，将租赁和非租赁组成部分作为单一租赁组成部分进行会计处理。本公司还选择不将主题842的确认要求应用于所有类别资产的租期为12个月或以下的租约。
金融工具的公允价值
该公司使用公允价值计量来记录对某些金融和非金融资产和负债的公允价值调整，并确定公允价值披露。会计准则定义了公允价值，建立了公允价值计量框架，并要求披露公允价值计量。公允价值被定义为在计量日期在市场参与者之间的有序交易中从出售资产中获得的价格或支付的转移负债的价格。在确定需要按公允价值记录的资产和负债的公允价值计量时，本公司将进行交易的本金或最有利的市场以及市场参与者在为资产或负债定价时将使用的假设，如固有风险、转让限制和不履行风险。
公允价值会计准则根据三个级别的投入建立了公允价值等级，前两级被认为是可观测的，最后一级被认为是不可观测的，这要求一个实体在计量公允价值时最大限度地使用可观测投入，并最大限度地减少使用不可观测投入。金融工具在公允价值层次中的分类是基于对公允价值计量有重要意义的最低投入水平。
可用于计量公允价值的三种投入水平如下：
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1级： |
可观察的投入，例如相同资产或负债在活跃市场上的报价。 |
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第2级： |
1级价格以外的可观察投入，例如类似资产或负债的报价，或资产或负债实质上整个期限的可观测或可由可观测市场数据证实的其他投入。 |
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第3级： |
估值基于对估值方法的不可观察的输入，并包括关于市场参与者将根据在该情况下可获得的最佳信息对资产或负债定价时所使用的假设的数据。 |
按公允价值列账的金融工具包括现金、现金等价物、有价证券和限制性现金。由于应付账款和应计负债的到期日相对较短，其账面价值接近公允价值。
收入确认
在ASC主题606“与客户的合同收入”(“主题606”)下，实体在其客户获得对承诺的货物或服务的控制权时确认收入，其数额反映了实体预期从这些货物或服务的交换中获得的对价。为了确定实体确定在主题606范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：(I)识别与客户的合同；(Ii)识别合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格，包括可变对价(如果有的话)；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)当实体履行履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。
本公司根据本框架评估其在专题606范围内的许可安排如下：
许可证收入
该公司评估每份合同中承诺的货物或服务是否不同，以确定哪些是履约义务。这种评估涉及主观确定，要求管理层对个别承诺的货物或服务以及这些货物或服务是否可与合同关系的其他方面分开作出判断。在评估承诺的商品或服务是否是独特的，从而是履约义务时，公司会考虑以下因素：研究、特许产品的开发阶段、客户的制造和商业化能力，以及在一般市场上相关专业知识的可用性。在评估承诺的货物或服务是否可以与合同中的其他承诺分开识别时，公司还考虑合同的预期利益。如果承诺的货物或服务不明确，则要求公司将该货物或服务与其他承诺的货物或服务合并，直到确定捆绑为止
9
指不同的商品或服务。包括可由客户酌情行使的额外商品或服务的权利的安排通常被认为是备选办法。该公司评估这些选项是否为客户提供了实质性的权利，如果是，则将其视为履行义务。
交易价按按相对SSP基准的独立销售价格(“SSP”)的比例厘定及分配予已确认的履约责任。SSP是基于履约债务的可观察价格，或当此类价格不可观察时，对其进行估计。对SSP的估计可能包括一些因素，如预计的收入或成本、开发时间表、贴现率、技术和监管成功的可能性，以及市场状况和实体特定因素等考虑因素。在某些情况下，如果产品或服务的SSP被认为是高度可变或不确定的，公司可以应用残差法来确定该产品或服务的SSP。本公司通过评估用于确定SSP的关键假设的变化是否会对多个履约义务之间的安排对价的分配产生重大影响，从而确认SSP的履约义务。
如果合同中承诺的对价包括可变金额，公司估计它将有权获得的对价金额，以换取将承诺的货物或服务转移给客户。本公司采用期望值法或最大可能值法确定可变对价金额。在确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的情况下，公司在交易价格中计入估计可变对价金额。于其后每个报告期结束时，本公司会重新评估交易价格所包含的估计变动代价及任何相关限制，并于必要时调整其对整体交易价格的估计。任何此类调整都是在调整期内以累积追赶的方式记录的。
如果一项安排包括开发、监管或商业里程碑付款，本公司评估里程碑是否被认为有可能达到，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在公司控制或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管批准，通常在收到这些批准之前不被认为是可能实现的。
在确定交易价格时，如果支付时间为本公司提供了重大的融资利益，则本公司将对货币时间价值的影响进行对价调整。如果合同开始时的预期是，从被许可人付款到向被许可人转让承诺的货物或服务之间的时间将是一年或更短的时间，则本公司不评估合同是否有重大融资部分。对于包括基于销售的使用费(包括基于销售水平的里程碑付款)的知识产权许可安排，如果许可被视为与使用费相关的主要项目，本公司将在(I)发生相关销售时或(Ii)当已分配使用费的履约义务得到履行时确认使用费收入和基于销售的里程碑。
当每项履约义务在某一时间点或一段时间内得到履行时，公司将分配给相应履约义务的交易价格的金额确认为收入，如果随着时间的推移，确认是基于使用产出或输入法。
本公司的合同可能会因客户要求的变化而修改。如果合同修改是针对与现有合同不同的额外商品和服务，则根据额外商品或服务是否反映SSP，修改将被视为单独的合同或现有合同的终止。
如果合同修改中增加的货物或服务与现有合同没有区别，则将其视为原始合同的一部分进行会计处理。合同修改对交易价格和与合同有关的履约义务的进度计量的影响被确认为在累积追赶的基础上对收入的调整。累计追赶调整数是使用更新的进度计量计算的，该进度计量适用于(1)分配给部分已履行的履约义务的剩余对价和(2)已就该履约义务确认的收入之和。与剩余履约义务不同的完全得到满足的货物或服务确认的收入不会因修改而改变。
协作安排
本公司分析其许可证安排，以评估此类安排是否涉及由既是活动的积极参与者并面临重大风险的各方进行的联合经营活动，以及
10
奖励取决于此类活动的商业成功，因此属于ASC主题808--合作安排(“主题808”)的范围。这项评估是在安排的整个生命周期内根据安排各方责任的变化进行的。对于包含多个元素的主题808范围内的安排，公司首先确定协作的哪些元素被认为在主题808的范围内，以及协作的哪些元素更能反映供应商-客户关系并因此在主题606的范围内。对于根据专题808核算的协作安排的要素，通过类比权威会计文献或通过适用合理和合理的政策选择，确定并一致适用适当的确认方法。对于根据专题606说明的安排要素，本公司适用上述五步模式。
研发成本
研究和开发成本在发生时计入费用。研发成本包括但不限于工资、福利、差旅、股票薪酬、咨询成本、合同研究服务成本、实验室用品和设施、合同制造成本，以及支付给代表公司开展研发活动的其他第三方的成本。与许可协议相关的金额也包括在研发费用中。
未来将用于研究和开发活动的商品或服务的预付款被记录为预付资产，并在交付相关商品或提供服务时计入费用。
基于股票的薪酬
该公司根据授予员工和非员工的股票奖励的估计公允价值确认股票奖励的成本。股票期权的公允价值在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型进行估计。限制性股票单位(“RSU”)的公允价值以授予之日公司普通股的公允价值为基础。赔偿金的价值被确认为在必要的服务期内按直线计算的补偿费用。没收在发生时予以确认，这可能会导致在随后的期间内随着没收的发生而冲销补偿费用。当绩效条件被认为是可能的时，员工和非员工基于股份的薪酬奖励的薪酬支出被确认。
所得税
公司和它的
对递延税项资产计提估值准备，以将其账面价值降至更有可能变现的金额。递延税项资产和负债与相关的估值准备一起归类为非流动资产和负债。由于没有盈利记录，递延税项净资产已由估值拨备完全抵销。
本公司确认不确定税务头寸的利益，如该等头寸经审核后更有可能仅基于技术上的优点而得以维持，则为最终结算时更有可能变现的最大金额利益。本公司的政策是，如果适用，将与未确认的税收优惠相关的利息和罚款确认为所得税支出的组成部分。
综合损失
综合损失是指股东权益因交易和其他事件和情况而发生的变化，而不是由于股东投资和分配给股东造成的变化。公司的其他全面收益(亏损)目前包括未实现亏损和可供出售证券收益的变化，以及反映外国实体本位币和报告货币之间汇率变化的累积影响的外币换算调整。
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3.公允价值计量
本公司按公允价值经常性计量和报告某些金融工具作为资产和负债。
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June 30, 2022 |
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1级 |
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2级 |
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3级 |
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总计 |
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金融资产： |
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金融资产总额 |
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$ |
— |
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$ |
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2021年12月31日 |
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1级 |
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2级 |
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3级 |
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总计 |
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金融资产： |
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货币市场基金 |
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商业票据 |
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公司债券 |
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金融资产总额 |
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本公司根据相同资产或负债在活跃市场的报价计量货币市场基金的公允价值。二级资产包括商业票据和公司债券，并根据活跃市场中类似资产的报价和根据可观察到的市场数据得出的报价以外的投入进行估值。本公司在每个报告期结束时评估不同级别之间的转移。
4.现金等价物和有价证券
下表汇总了公司现金等价物和有价证券的估计公允价值以及未实现损益总额(单位：千)：
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June 30, 2022 |
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摊销 成本 |
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毛收入 未实现 收益 |
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毛收入 未实现 损失 |
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估计数 公允价值 |
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现金等价物： |
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货币市场基金 |
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商业票据 |
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现金等价物合计 |
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有价证券： |
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美国国债 |
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商业票据 |
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公司债券 |
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有价证券总额 |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
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12
|
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2021年12月31日 |
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摊销 成本 |
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毛收入 未实现 收益 |
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毛收入 未实现 损失 |
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估计数 公允价值 |
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现金等价物： |
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货币市场基金 |
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商业票据 |
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现金等价物合计 |
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有价证券： |
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商业票据 |
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公司债券 |
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有价证券总额 |
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$ |
( |
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$ |
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下表汇总了截至2022年6月30日和2021年12月31日未实现损失头寸中未计提信贷损失准备的可供出售证券，按主要证券类型和持续未实现损失头寸的时间长度汇总：
|
|
|
June 30, 2022 |
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|
|
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少于12个月 |
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12个月或更长时间 |
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总计 |
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公允价值 |
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未实现 损失 |
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公允价值 |
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未实现 损失 |
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公允价值 |
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未实现 损失 |
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美国国债 |
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商业票据 |
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公司债券 |
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有价证券总额 |
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$ |
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$ |
( |
) |
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2021年12月31日 |
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少于12个月 |
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12个月或更长时间 |
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总计 |
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公允价值 |
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未实现 损失 |
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公允价值 |
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未实现 损失 |
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公允价值 |
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未实现 损失 |
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商业票据 |
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- |
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公司债券 |
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有价证券总额 |
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( |
) |
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$ |
— |
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$ |
— |
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$ |
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|
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$ |
( |
) |
截至2022年6月30日和2021年12月31日，公司持有
有几个
下表汇总了该公司按估计公允价值计算的有价证券的合同到期日(单位：千)：
|
|
|
6月30日， |
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|
十二月三十一日， |
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2022 |
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2021 |
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在一年或更短的时间内到期 |
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$ |
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在此之后到期 |
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— |
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有价证券总额 |
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$ |
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$ |
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13
公司可以随时出售用于当前业务的投资，即使这些投资尚未到期。因此，该公司将有价证券归类为流动资产，包括期限超过12个月的有价证券。
5.应计负债和其他流动负债
应计负债和其他流动负债包括以下各项(以千计)：
|
|
|
6月30日， |
|
|
十二月三十一日， |
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2022 |
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2021 |
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应计补偿 |
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应计合同研究和开发费用 |
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应计专业人员和咨询费 |
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其他 |
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应计负债和其他流动负债总额 |
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6.股东权益
注册的直销产品
2022年5月，公司发行并出售
预先出资认股权证
于2019年2月、2020年4月及2022年5月，本公司发行预融资权证，以承销公开发行方式购买本公司普通股，按普通股发行价减去美元
截至2022年6月30日，已发行和未偿还的普通股预融资权证如下：
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发行日期 |
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到期日 |
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行权价格 |
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未清偿认股权证数目 |
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预资权证合计 |
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基于股票的薪酬
2016年股权激励计划(“2016计划”)规定，在该计划的剩余期限(至2028年)内，每年1月1日根据该计划为发行预留的股票数量自动增加，相当于(A)
截至2022年6月30日，2016年计划有
14
下表汇总了公司在每一段时间内授予的股票奖励：
|
|
|
截至6月30日的三个月， |
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|
截至6月30日的六个月， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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|
赠款 |
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加权平均授予日期公允价值 |
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赠款 |
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加权平均授予日期公允价值 |
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赠款 |
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加权平均授予日期公允价值 |
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赠款 |
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加权平均授予日期公允价值 |
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股票期权 |
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$ |
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$ |
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2020年7月，公司授予
有几个
与2016年计划和2016年ESPP相关的股票薪酬支出总额如下(以千为单位)：
|
|
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截至三个月 |
|
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截至六个月 |
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||||||||||
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6月30日， |
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6月30日， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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研发 |
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$ |
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$ |
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$ |
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一般和行政 |
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基于股票的薪酬总支出 |
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$ |
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$ |
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$ |
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$ |
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下表汇总了用于估计根据公司2016年计划授予的股票期权的公允价值的加权平均Black-Scholes期权定价模型假设，以及在本报告所述期间根据2016 ESPP可购买的股票：
|
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截至三个月 |
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截至六个月 |
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6月30日， |
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6月30日， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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2016年计划 |
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预期期限(以年为单位) |
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预期波动率 |
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无风险利息 |
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股息率 |
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2016 ESPP |
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预期期限(以年为单位) |
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预期波动率 |
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股息率 |
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— |
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— |
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— |
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15
7.战略许可协议
在……上面
|
|
i. |
提供在由欧洲经济区成员国、联合王国、瑞士、安道尔、摩纳哥、圣马力诺、梵蒂冈城、土耳其、沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、卡塔尔、科威特、巴林和阿曼组成的领土(“领土”)开发和商业化pegzilarginase(“产品”)的独家、可再许可的许可证和技术诀窍(“许可证”)； |
|
|
二、 |
完成向美国食品和药物管理局(FDA)提交的全球Pivotal PRESS(Pegzilarginase Effect On Arginase 1)临床终点的第三阶段试验(“和平试验”)和相关的生物制品许可证申请(“BLA”)包，ImMedica将利用这一包在领土获得必要的监管批准；以及 |
|
|
三、 |
执行儿科调查计划试验(“PIP试验”)，以便ImMedica能够在领土内获得某些监管批准。 |
此外，公司和ImMedica成立了联合指导委员会(“JSC”)，以监督根据协议进行的活动；然而，公司参与JSC的实质并不代表额外的承诺服务，而是公司在安排中保护自身利益的权利。
此外，该公司同意向ImMedica供应该产品的几乎所有商业需求，并同意从该公司购买该产品。协议条款未规定(I)ImMedica以独立销售价格的折扣从本公司购买产品的选择权，或(Ii)最低购买量。最后，ImMedica将承担(I)在许可范围内任何产品开发或商业化的所有成本和开支，但不包括本公司以上概述的承诺商品和服务，以及(Ii)与在区域内申请监管机构批准产品相关的所有成本和费用。
该公司收到了一笔不可退还的#美元款项。
公司的结论是，ImMedica符合被视为客户的定义，因为公司在公司的正常业务过程中提供知识产权和其他服务，在这些服务中，各方没有共同分担风险和回报。因此，该公司得出结论，上述承诺代表与客户的交易在ASC 606的范围内。该公司确定以下承诺代表不同的承诺服务，因此履行义务：(I)许可证，(Ii)和平试验和BLA包，以及(Iii)PIP试验。
具体地说，在作出这些决定时，该公司考虑了以下因素：
|
|
- |
截至协议签订时，该公司已经完成了与该产品相关的1/2期临床试验，并正在进行和平试验。因此，该公司不承诺，也不期望根据该协议进行更多的研究和开发活动，这些活动将显著修改、定制或被视为与pegzilarinase高度相互依赖或相互关联。 |
|
|
- |
许可证代表功能性知识产权，鉴于许可证的功能预计不会因公司正在进行的活动而发生实质性变化。 |
|
|
- |
完成和平审判、BLA一揽子计划和PIP审判所需的服务可以由其他各方执行。 |
鉴于ImMedica没有义务购买任何最低数量或数量的产品，因此，向ImMedica供应用于商业用途的产品被确定为ImMeda的一个选项，而不是公司在合同开始时的一项履约义务，并将在行使合同时入账。该公司还确定，ImMeda购买该产品的选择权不会产生实质性权利，因为预期的定价不会有折扣。
16
本公司确定预付固定付款金额为#美元。
该公司已拨出$
该公司有资格获得的潜在监管里程碑付款被排除在交易价格之外，因为里程碑金额完全基于实现的可能性而受到限制，因为里程碑涉及成功获得某些监管批准，而这些批准可能无法实现。本公司确定，特许权使用费和商业里程碑付款主要与知识产权许可有关，因此不包括在主题606的基于销售或使用的特许权使用费例外项下的交易价格中。本公司将在每个报告期结束时重新评估交易价格，包括所有受限制的金额，随着不确定事件的解决或其他情况的变化，本公司将在必要时调整其对交易价格的估计。当发生关联销售并达到基于销售的相关门槛时，公司将确认特许权使用费和商业里程碑付款为收入。该公司评估了与ImMedica的安排，并得出结论，不存在重要的融资部分。
在许可证转让的某个时间点，公司确认分配给许可证履行义务的收入。该公司于2021年6月完成了ImMedica从许可证中受益所需的专有技术转让，并确认了$
截至2022年6月30日的三个月和六个月，公司确认的收入为
来自客户合同的合同余额
收入确认、账单和现金收取的时间安排导致资产负债表上的合同资产和合同负债。该公司根据收费服务确认许可证和开发应收账款，这些应收账款在报销时取消确认。在根据合同条款将货物或服务转让给客户之前，收到客户的对价或无条件地支付这种对价时，记录合同责任。合同负债在货物或服务的控制权转移到客户手中并满足所有收入确认标准后确认为收入。
下表列出了所列期间公司合同负债的变化(以千为单位)：
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十二月三十一日， |
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6月30日， |
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截至2022年6月30日的六个月 |
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2021 |
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加法 |
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扣除额 |
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2022 |
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合同责任： |
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递延收入 |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
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该公司拥有
17
8.每股净亏损
每股基本和摊薄净亏损的计算方法是将净亏损除以期内已发行的普通股和预付资权证的加权平均数。由于行使价可忽略不计，且已完全归属及可行使，故预先出资认股权证计入每股基本净亏损。对于本公司产生净亏损的期间，本公司不将摊薄证券的潜在影响计入每股摊薄净亏损，因为这些项目的影响是反摊薄的。
下列加权平均权益工具不计入每股摊薄净亏损的计算范围，因为它们在本报告所述期间具有反摊薄作用：
|
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截至三个月 |
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截至六个月 |
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6月30日， |
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6月30日， |
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2022 |
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2021 |
|
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2022 |
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2021 |
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购买普通股的期权 |
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未归属的限制性股票单位 |
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|
18
|
第二项。 |
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析 |
您应该阅读以下关于我们财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们未经审计的简明综合财务报表和本季度报告第一部分第1项中的相关附注，以及审计后的综合财务报表和附注以及管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析，这些讨论和分析包括在我们于2022年3月8日提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的10-K表格年度报告中。本讨论和本季度报告的其他部分包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，例如对我们的计划、目标、预期和意图的陈述。我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中讨论的结果大不相同。可能导致或促成这种差异的因素包括但不限于本报告题为“风险因素”一节所讨论的因素。如本报告所用，除非上下文另有说明，否则“我们”、“本公司”或“Aeglea”是指Aeglea BioTreateutics，Inc.。
概述
我们是一家临床阶段的生物技术公司，正在重新定义人类酶疗法的潜力，以造福于治疗选择有限的罕见代谢性疾病患者。我们相信，我们在酶科学、生物工程和罕见疾病药物开发方面的专业知识，加上专注于未得到满足的医疗需求的疾病的方法，使我们能够开发具有改变罕见代谢性疾病患者和家庭生活的潜力的药物。
我们使用一个独特的平台来为我们的创新人体酶管道提供燃料，我们相信这将降低整个开发过程中的关键风险，并提供更大的临床成功和商业采用的可能性。
我们的使命是为那些没有足够或没有治疗选择来解决这些令人衰弱的疾病的患者群体提供变革性的治疗方法。在这一目标和迫切的患者需求的推动下，我们采取了一种有针对性的方法，选择和开发新资产进行临床评估，并以明确的战略考虑为指导：
|
|
- |
明确、紧急、未得到满足的医疗需求 |
|
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- |
严谨的临床前数据和强大的科学理论基础 |
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- |
通过新工程创造或增强酶活性的机械性机会 |
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- |
有意义和可持续的商业机会 |
|
|
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有可能成为班上第一名或班上最好的学生，几乎没有竞争 |
我们的主要候选产品pegzilarginase是一种重组人精氨酸酶1，它被设计为在精氨酸酶1缺乏症患者中通过酶促降解氨基酸精氨酸来降低精氨酸水平。我们对培基精氨酸酶进行了修饰，以增强该酶在人血浆中的稳定性和精氨酸降解活性。对于精氨酸酶1缺乏症，这是一种罕见的进展性疾病，出现在儿童早期，会导致严重的并发症和早期死亡，我们相信培基精氨酸酶可以减少因积累高水平的精氨酸和其他精氨酸衍生代谢物而造成的有害代谢影响。我们正在继续评估pegzilarinase在我们和平的开放标签延伸中的作用精氨酸酶对精氨酸酶1缺乏症临床终点的影响第三阶段试验和第二阶段开放标签试验。
我们的第二个候选产品Agle-177是一种新型的聚乙二醇化或聚乙二醇化的人类酶，设计用于降解患者的游离同型半胱氨酸和同型半胱氨酸。同型半胱氨酸尿症是一种严重的罕见代谢紊乱，其特征是血浆同型半胱氨酸升高，导致一系列改变生命的并发症和预期寿命减少。我们通过定向突变半胱氨酸γ裂解酶中的氨基酸，获得了一种对同型半胱氨酸和同型半胱氨酸具有高度底物专一性的分子，但对天然底物胱硫氨酸没有底物专一性。由胱硫氨酸β合成酶或CBS酶缺陷引起的同型半胱氨酸尿症是一种遗传性蛋氨酸代谢紊乱的最常见形式，导致同型半胱氨酸和同型半胱氨酸升高。我们认为Agle-177可以通过为高血浆总同型半胱氨酸水平的酶降解提供另一条途径，从而减轻CBS酶缺乏在硫化途径中的不利影响。我们目前正在进行一项治疗同型半胱氨酸尿症患者的1/2期临床试验。
我们的第三个项目，治疗胱氨酸尿症的Agle-325，正在进行临床前开发和正在进行的IND使能活动。胱氨酸尿症是一种罕见的遗传性疾病，其特征是肾结石形成频繁和反复，需要多种程序干预，并增加慢性肾脏疾病的风险。胱氨酸尿症的发生是由于一种氨基酸转运蛋白的基因突变导致尿中胱氨酸含量增加。这会导致高胱氨酸
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尿液中的浓度和肾结石的形成。因此，我们设计了我们的胱氨酸尿症方案候选人降低血浆半胱氨酸和半胱氨酸水平，同时降低尿胱氨酸浓度，作为抑制胱氨酸结晶和肾结石形成的方法。 W虽然一些促进印度工业发展的活动仍在继续，但目前良好的制造做法或cGMP、药品供应和其他活动已被推迟，以待获得原材料和额外的资本资源。
自成立以来，我们每年都出现净亏损。截至2022年6月30日和2021年6月30日的六个月，我们的净亏损分别为4680万美元和2500万美元，原因是与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政费用。截至2022年6月30日，我们的累计赤字为3.886亿美元。我们预计，随着我们继续我们的候选产品的临床开发活动，为我们的主要候选产品pegzilarginase的潜在商业化做准备，同时开发我们的流水线产品候选产品，扩大和保护我们的知识产权组合，招聘更多的人员，并继续作为一家上市公司运营，我们的费用将会增加。因此，基于自成立以来发生的经营经常性亏损、持续经营亏损的预期，以及需要筹集更多资本为我们未来的运营提供资金，我们确定，在本财务报表发布之日起一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。
最新发展动态
下面总结了我们最先进的候选产品，下面将对每个产品进行更详细的描述。
精氨酸酶1缺乏症患者的Pegzilarinase
Pegzilarinase是有史以来第一种直接针对高精氨酸水平的研究疗法，这些精氨酸被认为是精氨酸酶1缺乏症患者这种毁灭性疾病的关键驱动因素。我们于2021年12月公布了我们的和平3期试验的双盲安慰剂对照部分的TOPLINE数据，目前正在进行一项长期扩展研究，以评估培基精氨酶的安全性和有效性。我2022年4月，我们宣布了正在进行的和平第三阶段试验的更多数据。到目前为止，和平第三阶段试验的数据摘要如下：
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在接受培基精氨酸酶治疗的患者中，达到了主要终点，平均血浆精氨酸水平下降了76.7%，具有高度统计学意义(p |
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与没有服用安慰剂的患者相比，接受培基精氨酸酶治疗的患者中90.5%的患者血浆精氨酸水平达到正常(40-115微米)。 |
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同时，与安慰剂组相比，接受聚乙二胺精氨酸酶治疗的患者的关键二次活动能力评估终点有所改善。 |
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粗大运动功能测量E部分(GMFM-E)：接受培基精氨酸酶治疗的患者的最小二乘平均得分提高了4.2U，而安慰剂组的平均得分下降了0.4U(p=0.1087)，建立了积极的趋势。 |
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o |
2分钟步行试验(2MWT)：最小二乘平均距离在服用培基精氨酸酶的患者组增加了7.4m，在安慰剂组增加了1.9m(p=0.5961)。 |
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Pegzilarginase耐受性良好，安全性数据与之前的临床试验结果一致。不良反应的严重程度一般为轻度至中度。没有研究因不良事件而中断。 |
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在对粗大运动功能分类系统(GMFCS)I-III级和预先定义的临床反应标准的患者进行的个体分析中，服用培基精氨酸酶的患者(n=17)和安慰剂组(n=9)在临床上存在重要差异。 |
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o |
接受培基精氨酸酶治疗的11名患者(65%)在至少一次活动能力评估中达到或超过了预先指定的反应标准，相比之下，安慰剂组有4名患者(44%)。 |
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与没有服用安慰剂的患者相比，接受培基精氨酸酶治疗的8名患者(47%)至少有两项活动效果达到或超过了预先指定的临床反应标准。 |
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在接受pegzilarginase治疗的患者中，有6名患者达到了至少两种活动结果的临床反应阈值，在其他任何终点也没有恶化。 |
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在一项特别分析中，纠正了错过预期评估的错误评分为0，而不是“未评估”，与安慰剂组相比，最小二乘平均粗大运动功能测量部分D部分的分数比基线提高了2.25%(p=0.0896)。 |
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与安慰剂组相比，接受培基精氨酸酶治疗的患者在鸟氨酸和胍基化合物的测量方面也显示出统计上显著的生化改善，这与培基精氨酸酶的作用机制一致。 |
监管：2022年2月28日，我们参加了B型指导-突破性治疗会议，或与美国食品和药物管理局(FDA)举行的关于我们的候选产品pegzilarginase的“2月会议”。在2月份的会议纪要中，FDA指出，虽然在和平3期试验中提交的数据总体上看起来很有希望，并产生了假设，但它不同意疗效结果提供了培基精氨酸酶有效性的实质性证据。FDA重申，考虑到基于努力依赖的临床结果评估和相关终点的疗效数据有很高的偏差可能性，并且生物制品许可证申请(BLA)目前提交不合理，需要通过持续时间超过24周的额外随机安慰剂对照试验来产生候选产品有效性的证据。
2022年4月，我们宣布，经过仔细考虑和进一步审查正在进行的和平3期试验的疗效和安全性数据，包括该试验的最新疗效数据和pegzilarginase计划的长期安全性数据，我们向FDA提交了BLA，以便提供所有研究结果供FDA详细审查。
2022年6月2日，我们宣布，我们收到了FDA关于用于治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶的BLA的拒绝提交或RTF的信函。在RTF的信中，FDA要求提供更多数据来支持有效性，例如有证据表明，血浆精氨酸和代谢物减少可以预测ARG1-D患者的临床益处，或者临床数据表明治疗效果对临床有意义的结果。FDA还要求提供与化学制造和控制(CMC)相关的额外信息。信中没有提到与安全有关的问题。在收到RTF信件后，我们有30天的时间要求与FDA举行A类会议，以澄清和回应RTF信件中确定的项目。我们继续与FDA进行对话，以确定可行的监管方法和重新提交BLA的途径。
我们已获得FDA和欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药物称号，以及FDA的快速跟踪和突破疗法称号，用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者。此外，FDA批准了一种罕见的儿科疾病名称，用于治疗精氨酸酶1缺乏的聚乙二胺精氨酸酶。FDA的这一指定确认了我们有资格在2026年10月1日之前获得聚乙二胺精氨酸酶的合格BLA批准后获得罕见儿科疾病优先审查凭证。
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许可： 我们向ImMedica Pharma AB或ImMedica授予了在欧洲经济区、英国、瑞士、安道尔、摩纳哥、圣马力诺、梵蒂冈城、土耳其、沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、卡塔尔、科威特、巴林和阿曼实现pegzilarinase商业化的权利。我们与ImMedica签订的许可和供应协议或ImMedica协议包括ImMedica提供的2150万美元的不可退还预付款和向ImMedica提供的开发服务，最高可达300万美元。根据ImMedica协议的条款，假设汇率为1.04美元兑1.00欧元，我们有资格获得高达约1.184亿美元的监管和商业里程碑付款的额外付款。此外，我们有权在伊梅迪拉协议所包括的国家/地区的产品净销售额上获得20%左右的版税。2021年7月，对《伊梅迪拉协议》进行了修改，纳入了高达300万美元的额外发展服务，以支持和平第三阶段试验和我们的《基本法》一揽子履行义务。我们将继续负责某些临床开发活动和培基精氨酸酶的制造，并将保留在美国和世界其他地区的商业化权利。
于截至2022年6月30日止三个月及六个月内，吾等根据ImMedica协议确认收入分别为60万美元及200万美元，与履行与和平第三阶段试验及BLA一揽子计划执行有关的义务的进展有关。在截至2021年6月30日的三个月和六个月内，我们确认了1370万美元的许可和开发收入，这是分配给许可的1200万美元和分配给和平审判和BLA一揽子计划的170万美元。
同型半胱氨酸尿症患者的Agle-177
我们目前正在进行治疗同型半胱氨酸尿症患者的1/2期临床试验，以评估Agle-177的安全性和临床活性。该试验的主要目的是评估Agle-177对同型半胱氨酸尿症患者的安全性和耐受性。作为次要目标，该试验还将表征Agle-177在静脉和皮下给药后单次和多次给药后的药代动力学和药效学关系，以及血浆总同型半胱氨酸(THcy)的变化幅度。我们计划招募16到20名被诊断为同型半胱氨酸尿症的患者，年龄在12岁或以上，血浆同型半胱氨酸水平超过80μM。患者将每周服用一次，为期四周，四个剂量队列中的每一个都计划有四名患者，并根据需要选择包括第五个队列。
2022年3月，我们宣布在2021年1/2期临床试验中，我们已经完成了0.15 mg/kg静脉队列给药。Agle-177耐受性良好，没有安全问题，来自第一个队列的数据显示，所有患者的总同型半胱氨酸水平都有所降低。根据第一个队列的结果，我们进入下一个队列，每周皮下注射一次0.45 mg/kg。截至2022年8月，我们已经完成了第二个队列中患者的剂量分配，并正在招募第三个队列中的患者。我们预计将在2022年第四季度报告1/2期试验的初步临床数据。此外，我们还在美国开设了第一个临床试验站点，以支持试验的登记。
我们已经从FDA和EMA获得了用于治疗同型半胱氨酸尿症患者的Agle-177的孤儿药物名称。此外，FDA还批准了Agle-177治疗同型半胱氨酸尿症的罕见儿科疾病名称。FDA的这一指定使人们有可能在2026年10月1日之前获得AGLE-177的合格BLA批准后，获得罕见的儿科疾病优先审查凭证。
鉴于最近与新冠肺炎疫情相关的事态发展，我们一直在采取措施，将与新冠肺炎相关的中断对我们1/2期临床试验的潜在影响降至最低。我们目前有足够的供应来完成我们正在进行的临床试验。患者筛查和剂量已经受到新冠肺炎的影响，由于网站受到新冠肺炎相关限制的影响，筛查的节奏尚不确定，包括工作人员感染新冠肺炎和限制手术。
Agle-325治疗胱氨酸尿症
胱氨酸尿症是一种罕见的遗传性疾病，其特征是肾结石形成频繁和反复，需要多种程序干预，并增加慢性肾脏疾病的风险。胱氨酸尿症的发生是由于氨基酸转运蛋白的基因突变导致尿中胱氨酸含量增加，从而形成肾结石。因此，我们设计和优化了Agle-325，以降低血浆半胱氨酸和半胱氨酸水平，同时降低尿胱氨酸浓度，作为抑制胱氨酸结晶和肾结石形成的一种方法。
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我们提供了有关Agle-325前体分子的临床前数据，表明在临床前的胱氨酸尿症模型中，肾结石的形成减少了。鉴于令人信服的临床前数据和当前疾病管理方法的局限性，我们已将Agle-325推进到IND使能活动中。由于资源和制造方面的限制，我们推迟了某些支持IND的活动，等待原材料和额外的资本资源可用。
注册的直销产品
于2022年5月，我们发行及出售了10,752,688股普通股，发行价为每股1.6美元，并根据表格S-3的搁置登记声明，发行及出售了10,752,688股普通股，并根据表格S-3的搁置登记声明，以每份认股权证1.5999美元的发行价(相当于发售中出售的普通股每股价格减去每份认股权证的行使价0.0001美元)，在登记直接发售中购买17,372,312股普通股。在扣除配售代理费和210万美元的发售成本后，我们从此次发行中获得的净收益约为4290万美元。
新冠肺炎大流行的影响
新冠肺炎及其变种对我们运营和财务业绩的影响程度将继续取决于某些事态发展，包括疫情的持续时间和传播、新变种、疫苗接种率和增强率、对我们临床研究的影响、员工或行业事件以及对我们的供应商和制造商的影响，所有这些都是不确定和无法预测的。新冠肺炎疫情及其不利影响在我们、我们的CRO、供应商或第三方业务合作伙伴开展业务的许多地点非常普遍，因此，我们经历了业务中断，并可能继续经历更明显的业务中断。在我们的临床试验方面，我们有患者错过了预期的预定剂量，并经历了登记延迟。我们可能会继续遇到此类延迟，以及在分发临床试验材料、研究监测和数据分析方面的延迟，这可能会对我们的业务、运营结果和未来的整体财务表现产生重大不利影响。具体地说，我们已经并预计将继续感受到我们和公司在全球范围内开展业务的方式因新冠肺炎疫情而发生的变化的影响，包括但不限于旅行和面对面会议的限制、供应链(包括制造所需的原材料)的中断、用于研究的动物、临床试验现场激活和登记的延迟以及医院资源针对大流行工作的优先次序。我们可能还会遇到FDA和类似的外国监管机构对我们的候选产品进行审查的延迟。截至本10-Q表格的提交日期，新冠肺炎可能在多大程度上影响我们的财务状况, 手术或指导的结果不确定。新冠肺炎疫情的影响要到未来一段时期才会在我们的运营结果和整体财务业绩中充分反映出来。有关新冠肺炎疫情对我们业务可能产生的影响的进一步讨论，请参阅风险因素。
经营成果的构成部分
收入
我们已经确认了2021年3月与ImMedica签订的许可和供应协议的许可和开发收入，并预计在履行协议规定的绩效义务时继续确认收入。我们也可能有权获得额外的里程碑付款，根据伊梅迪亚协议，在实现特定的里程碑。由于开发收入的确认将基于迄今发生的成本相对于完工时的总估计成本，以及各种里程碑事件何时得到解决的不确定性，我们预计我们的许可证和开发收入将在不同时期波动。
我们没有从商业产品销售中获得任何收入。 我们未来创造产品收入的能力将取决于我们候选产品的成功开发、监管批准和商业化。未来，我们还可能寻求通过研发付款、许可费和其他预付款或里程碑付款的组合来创造收入，包括根据ImMedica协议。
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研发费用
研发费用主要包括发现和开发我们的候选产品所产生的成本，包括我们的主要候选产品pegzilarginase和Agle-177。除了运营内部研究实验室外，我们还与外部供应商签订了非临床研究和临床试验的合同。我们的研发费用包括：
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获得临床试验材料的费用和与合同制造组织签约服务所提供的服务的费用； |
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支付给临床试验地点、临床研究机构、CRO、CMO、非临床研究公司和学术机构的费用；以及 |
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与雇员和顾问有关的费用，包括薪金、福利、差旅和股票薪酬。 |
研究和开发成本在发生时计入费用。对将来用于研究和发展活动的货物或服务的预付款予以延期和资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。
研发费用历来是我们总运营费用的最大组成部分。
我们在当前和未来非临床和临床开发项目上的支出受到时间和完成成本的许多不确定性的影响。我们候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：
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我们正在进行的研究活动以及任何额外的临床试验和其他研究和开发活动的范围、进度和费用； |
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未来的临床试验结果； |
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临床试验注册率或患者的辍学率或中途停用率的不确定性； |
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竞争激烈的药物开发环境的变化； |
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潜在的安全监测或监管机构要求的其他研究； |
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重大且不断变化的政府监管； |
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监管批准的时间和接收情况(如有)；以及 |
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与新冠肺炎全球大流行有关的事态发展。 |
进行必要的临床研究以获得FDA和其他监管机构的批准的过程既昂贵又耗时，我们候选产品的成功开发也非常不确定。与我们的研究和开发项目相关的风险和不确定因素在本季度报告中题为“风险因素”的10-Q表格的第II部分第1A项中进行了更全面的讨论。由于这些风险和不确定性，我们无法以任何程度的确定性确定我们的研发项目的持续时间和完成成本，或者我们是否、何时或在多大程度上将从任何获得监管部门批准的候选产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地让我们的任何候选产品获得监管部门的批准。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括行政、财务、会计、商业发展、业务和人力资源职能人员的薪金和其他相关费用，包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括与公司事务有关的法律费用，以及保险、会计、咨询、设施和招聘服务的费用。
我们预计未来我们的一般和行政费用将增加，以支持我们持续的研发活动和提高培基精氨酸酶的商业化能力。这些增加可能包括与雇用更多人员有关的更高费用以及外部顾问、律师和会计师的费用，以及其他费用。此外，我们已经并预计将继续产生与上市公司相关的成本增加，包括与保持遵守纳斯达克上市规则和美国证券交易委员会要求相关的服务费用、保险和投资者关系成本。
利息收入
利息收入包括从我们的现金、现金等价物、有价证券和受限现金获得的利息。
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所得税
我们是我们在美国、英国和欧盟的十家全资子公司的控股公司。我们为八家子公司提交了一份合并的美国企业联邦所得税申报单。此外，我们还在英国开展业务。我们的所得税申报单要接受当地税务机关的审计和调整。我们采用资产负债法来核算所得税。根据这种方法，递延税项资产和负债因财务报表与资产和负债的计税基础之间的暂时性差异而产生的预期未来税项后果予以确认。对递延税项资产计提估值准备，以将其账面价值降至更有可能变现的金额。递延税项资产和负债与相关的估值准备一起归类为非流动资产和负债。由于我们没有盈利历史，递延税项净资产已由估值拨备完全抵销。
我们确认不确定税务头寸的利益，如果该等头寸在审查后更有可能仅基于技术上的优点而得以维持，则该等头寸是在最终和解时更有可能实现的最大金额的利益。我们的政策是将与未确认的税收优惠相关的利息和罚款确认为所得税费用的一个组成部分。
关键会计政策和估算
我们的简明合并财务报表是根据美国公认会计原则或GAAP编制的。在编制这些精简合并财务报表时，我们需要做出影响资产、负债、收入、成本和费用以及相关披露报告金额的估计和假设。这些估计构成了我们对资产、负债和权益的账面价值以及收入和支出金额的判断的基础，这些估计从其他来源并不容易看出。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。在持续的基础上，我们评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计值大不相同。
我们的关键会计政策是那些在编制我们的精简综合财务报表时需要最重要的判断和估计的政策。因此，我们认为与我们最关键的会计政策相关的假设和估计是与应计研发成本和收入确认有关的假设和估计。我们的重要会计政策在本季度报告其他部分的简明综合财务报表附注2中有更全面的描述。
与截至2021年12月31日的Form 10-K年度报告中管理层对财务状况和运营的讨论和分析中披露的关键会计政策和估计相比，我们的关键会计政策和估计没有重大变化。
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经营成果
截至2022年6月30日及2021年6月30日止三个月的比较
下表汇总了截至2022年6月30日和2021年6月30日的三个月的业务结果，以及这些项目的变化(以美元和百分比表示)：
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截至三个月 |
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6月30日， |
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美元 |
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2022 |
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2021 |
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变化 |
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更改百分比 |
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(千美元) |
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收入： |
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许可证收入 |
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$ |
— |
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$ |
12,000 |
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$ |
(12,000 |
) |
|
* |
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开发费 |
|
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625 |
|
|
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1,696 |
|
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(1,071 |
) |
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|
63 |
% |
|
总收入 |
|
|
625 |
|
|
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13,696 |
|
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(13,071 |
) |
|
|
95 |
% |
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运营费用： |
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研发 |
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15,373 |
|
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13,579 |
|
|
|
1,794 |
|
|
|
13 |
% |
|
一般和行政 |
|
|
7,675 |
|
|
|
6,822 |
|
|
|
853 |
|
|
|
13 |
% |
|
总运营费用 |
|
|
23,048 |
|
|
|
20,401 |
|
|
|
2,647 |
|
|
|
13 |
% |
|
运营亏损 |
|
|
(22,423 |
) |
|
|
(6,705 |
) |
|
|
(15,718 |
) |
|
* |
|
|
|
利息收入 |
|
|
104 |
|
|
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19 |
|
|
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85 |
|
|
* |
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|
其他(费用)收入，净额 |
|
|
5 |
|
|
|
(52 |
) |
|
|
57 |
|
|
* |
|
|
|
所得税费用前亏损 |
|
|
(22,314 |
) |
|
|
(6,738 |
) |
|
|
(15,576 |
) |
|
* |
|
|
|
所得税费用 |
|
|
(9 |
) |
|
|
(92 |
) |
|
|
83 |
|
|
|
90 |
% |
|
净亏损 |
|
$ |
(22,323 |
) |
|
$ |
(6,830 |
) |
|
$ |
(15,493 |
) |
|
* |
|
|
|
* |
百分比没有意义 |
许可和开发收入。在截至2022年6月30日的三个月里，我们确认了与伊梅迪拉协议相关的60万美元开发费用收入。产生的总收入为60万美元，归因于和平第三阶段试验和《工作人员法》一揽子计划。在截至2021年6月30日的三个月中，我们确认了1370万美元的许可和开发收入，这是由于分配给许可的1200万美元和分配给和平审判和BLA一揽子计划的170万美元。
研究和开发费用。截至2022年6月30日的三个月，研发费用增加了180万美元，增幅为13%，从截至2021年6月30日的三个月的1360万美元增至1540万美元。研究和开发费用的变化主要是由于：
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• |
与Agle-325的IND使能活动有关的费用增加190万美元，用于治疗胱氨酸尿症患者； |
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|
• |
与聚乙二胺精氨酸酶生产相关的60万美元的增长，以支持除美国以外的供应； |
|
|
• |
用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者的pegzilarinase和平3期试验费用减少了90万美元，部分抵消了这一增加；以及， |
|
|
• |
由于临床前实验室工作的减少，减少了40万美元。 |
一般和行政费用。截至2022年6月30日的三个月，一般和行政费用增加了90万美元，增幅为13%，从截至2021年6月30日的三个月的680万美元增加到770万美元。一般和行政费用的增加是由于薪酬和其他人员费用增加了60万美元，以及与我们的商业能力和基础设施有关的费用增加了0.3美元。
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经营成果
截至2022年6月30日及2021年6月30日止六个月的比较
下表汇总了截至2022年6月30日和2021年6月30日的六个月的业务结果，以及这些项目的变化(以美元和百分比表示)：
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截至六个月 |
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6月30日， |
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美元 |
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2022 |
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2021 |
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变化 |
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更改百分比 |
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(千美元) |
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收入： |
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|
许可证收入 |
|
$ |
— |
|
|
$ |
12,000 |
|
|
$ |
(12,000 |
) |
|
* |
|
|
|
开发费 |
|
|
1,987 |
|
|
|
1,696 |
|
|
|
291 |
|
|
|
17 |
% |
|
总收入 |
|
|
1,987 |
|
|
|
13,696 |
|
|
|
(11,709 |
) |
|
|
85 |
% |
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|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
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|
|
|
|
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运营费用： |
|
|
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|
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研发 |
|
|
32,351 |
|
|
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25,434 |
|
|
|
6,917 |
|
|
|
27 |
% |
|
一般和行政 |
|
|
16,500 |
|
|
|
13,176 |
|
|
|
3,324 |
|
|
|
25 |
% |
|
总运营费用 |
|
|
48,851 |
|
|
|
38,610 |
|
|
|
10,241 |
|
|
|
27 |
% |
|
运营亏损 |
|
|
(46,864 |
) |
|
|
(24,914 |
) |
|
|
(21,950 |
) |
|
|
88 |
% |
|
利息收入 |
|
|
139 |
|
|
|
41 |
|
|
|
98 |
|
|
* |
|
|
|
其他费用，净额 |
|
|
1 |
|
|
|
(83 |
) |
|
|
84 |
|
|
|
101 |
% |
|
所得税费用前亏损 |
|
|
(46,724 |
) |
|
|
(24,956 |
) |
|
|
(21,768 |
) |
|
|
87 |
% |
|
所得税费用 |
|
|
(35 |
) |
|
|
(92 |
) |
|
|
57 |
|
|
|
62 |
% |
|
净亏损 |
|
$ |
(46,759 |
) |
|
$ |
(25,048 |
) |
|
$ |
(21,711 |
) |
|
|
87 |
% |
|
* |
百分比没有意义 |
许可和开发收入。在截至2022年6月30日的六个月中，我们确认了与伊梅迪拉协议相关的200万美元的开发费用收入。产生的总收入200万美元归因于和平第三阶段试验和《工作人员法》一揽子计划。在截至2021年6月30日的六个月中，我们确认了1370万美元的许可和开发收入，这些收入与伊梅迪拉协议有关。1370万美元的总收入归因于分配给许可证的1200万美元和分配给和平审判和《法案》一揽子计划的170万美元。
研究和开发费用。截至2022年6月30日的6个月，研发费用增加了690万美元，增幅为27%，从截至2021年6月30日的6个月的2540万美元增至3230万美元。研究和开发费用的变化是由于：
|
|
• |
200万美元的新支出，用于支持我们的聚乙二胺精氨酸酶的BLA提交活动； |
|
|
• |
在我们的pegzilarginase和平阶段3试验中，与正在进行的患者的管理和剂量相关的费用增加了310万美元，增加了参加我们治疗同型半胱氨酸尿症患者的Agle-177 1/2阶段试验的人数，以及与Agle-325治疗半胱氨酸尿症患者的Ind活动相关的费用；以及 |
|
|
• |
增加了与人员相关的费用，由于员工人数的变化和额外的薪酬以支持我们的临床和研究开发能力，增加了180万美元。 |
一般和行政费用。截至2022年6月30日的6个月，一般和行政费用增加了330万美元，增幅为25%，从截至2021年6月30日的6个月的1320万美元增加到1650万美元。一般和行政费用的增加主要是由于与我们的商业能力和基础设施有关的费用增加了170万美元，以及薪酬和其他人员费用增加了160万美元，其中包括20万美元的非现金股票薪酬。
27
流动性与资本资源
流动资金来源
我们是一家临床阶段的生物技术公司，运营历史有限，由于我们的巨额研发支出，我们自成立以来就产生了运营亏损，没有从销售任何产品中获得任何收入。自公司成立以来至2022年6月30日，我们主要通过出售和发行可转换优先股和普通股证券、预先出资的认股权证、收取赠款收益以及许可我们的产品权利在欧洲和中东某些国家商业化销售我们的产品权利，总共筹集了约5.062亿美元的毛收入。
2021年3月，我们签订了《印美达协议》，根据该协议，印美达授权在欧洲经济区、英国、瑞士、安道尔、摩纳哥、圣马力诺、梵蒂冈城、土耳其、沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、卡塔尔、科威特、巴林和阿曼使用pegzilarginase的商业化产品权利。2021年4月，我们从ImMedica收到了2150万美元的预付款。根据ImMedica协议的条款，假设汇率为1.04美元兑1.00欧元，我们还有资格获得高达约1.184亿美元的监管和商业里程碑付款的额外付款。此外，我们有权在伊梅迪拉协议所包括的国家/地区的产品净销售额上获得20%左右的版税。2021年7月，对《伊梅迪拉协定》进行了修改，纳入了额外的发展服务，最高可达300万美元，以支持和平第三阶段试验和《行动纲领》一揽子履约义务。
在截至2020年12月31日的一年中，我们通过承销的公开发行和在市场上的发行计划筹集了1.633亿美元的毛收入。我们出售了15,442,303股普通股和预融资权证，在承销的公开发行中购买了至多13,610,328股普通股，即2020年公开发行，总收益1.38亿美元，扣除承销折扣、佣金和发行成本后，净收益为1.29亿美元。此外，在扣除承销折扣、佣金和发行成本后，我们根据市场发行计划(2020 ATM)出售了总计3,245,077股普通股，总收益为2,530万美元，净收益为2,460万美元。
2020年公开发售中出售的普通股和预筹资权证是根据美国证券交易委员会于2019年2月宣布生效的S-3表格中的搁置登记声明或2019年登记声明而发售的，吾等就可能发售、发行及出售高达2亿美元的普通股、用以购买普通股的认股权证、以及其他担保类型及认购权而发售。根据2020年自动柜员机出售的普通股是根据2019年注册声明并根据2020年4月的销售协议或销售协议，由Jones Trading Institution Services LLC作为销售代理发行和出售我们的普通股，总发行价为6,000万美元。于2022年2月，《2019年注册声明及销售协议》到期，因此，将不会根据该销售协议进行进一步销售。
2020年7月，我们提交了一份S-3表格的搁置登记声明，即2020年登记声明，用于我们可能发行、发行和出售高达4.0亿美元的普通股、优先股、债务证券、购买普通股的权证、优先股和债务证券、普通股认购权以及全部或部分由这些证券组成的单位。
2022年5月，我们出售了10,752.688股普通股和预融资权证，以在登记直接发行中购买最多17,372,312股普通股，即2022年RDO，总收益为4,500万美元，扣除配售代理费用和发行成本后，净收益为4,290万美元。2022年RDO中出售的普通股和预筹资权证的股份是根据2020年注册声明提供的。
同样在2022年5月，我们与Jones Trading Institution Services LLC作为销售代理签订了一项销售协议，即2022年销售协议，根据2019年注册声明，根据与Jones Trading Institution Services LLC的市场发售计划，我们将以6000万美元的总发行价发行和出售我们的普通股。截至本报告提交之日，根据2022年销售协议，我们的普通股中仍有6000万美元可供出售。根据2022年销售协议将出售的普通股的任何销售将根据2020年注册声明进行。
我们现金的主要用途是为我们候选产品的开发提供资金，为我们的主要候选产品pegzilarginase的潜在商业化做准备，并推进我们的流水线。这包括研究和开发费用以及支持这些业务所需的一般和行政费用。由于我们是一家临床阶段的生物技术公司，我们自成立以来已经发生了重大的运营亏损，我们预计，随着我们继续进行候选产品的临床开发，为pegzilarginase的潜在商业化做准备，以及扩大我们在非临床候选产品流水线中的开发努力，以绝对美元计算，此类亏损将会增加。
28
未来的资金需求和业务计划
我们在不久的将来的运营计划是继续对我们的主要候选产品pegzilarginase治疗精氨酸酶1缺乏症和我们的Agle-177候选产品治疗同型半胱氨酸尿症进行临床试验，为pegzilarginase的潜在商业化做准备，并推进治疗胱氨酸尿症的Agle-325的开发活动。因此，我们计划将我们的研发支出以及一般和行政支出集中在非临床研究、临床试验、制造和商业开发上。我们预计这段时间内的主要支出将包括以下费用：
|
|
• |
为继续开发聚乙二胺精氨酸酶和Agle-177提供资金； |
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|
• |
为建立商业运作提供资金； |
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|
• |
资助更多候选产品的发展；以及 |
|
|
• |
为营运资金提供资金，包括一般运营费用。 |
由于我们的巨额研发支出，自成立以来，我们在每个时期都产生了重大亏损。截至2022年6月30日，我们的累计赤字为3.886亿美元。我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生亏损，因为我们开发了我们的候选产品，寻求这些候选产品的监管批准，并开始将任何批准的产品商业化。在我们能够产生可观的产品收入之前，我们预计将通过股权或债务融资、研究拨款、合作、许可和开发协议或其他来源来满足我们的现金需求。我们目前没有债务、信贷安排或额外的承诺资本。在我们筹集额外股本的程度上，我们股东的所有权权益将被稀释。
根据我们截至2022年6月30日的可用现金、现金等价物、有价证券和9040万美元的限制性现金，我们相信我们有足够的资源为2023年第二季度的运营提供资金。我们估计，这些资金将足以(I)资助我们正在进行的两项针对精氨酸酶1缺乏症患者的扩展研究，(Ii)通过我们的1/2期临床试验推进Agle-177的临床开发，并为治疗同型半胱氨酸尿症患者的潜在3期试验做准备，以及(Iii)通过IND使能研究推进Agle-325。 因此，基于自成立以来发生的经营经常性亏损、持续经营亏损的预期，以及需要筹集额外资本为我们未来的运营提供资金，我们确定，在本财务报表发布之日起一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。因此，为了在这段时间之后继续运营我们的业务，我们将需要筹集额外的资金。然而，不能保证我们将能够以我们可以接受的条件、及时或根本不能筹集资金。此外，我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的资本资源。
现金流
下表汇总了所示期间的现金流(以千为单位)：
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截至六个月 |
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|||||
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6月30日， |
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|||||
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2022 |
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2021 |
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||
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现金净额、现金等价物和限制性现金(用于)由： |
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|
|
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|
经营活动 |
|
$ |
(46,936 |
) |
|
$ |
(17,448 |
) |
|
投资活动 |
|
|
26,509 |
|
|
|
(38,059 |
) |
|
融资活动 |
|
|
42,816 |
|
|
|
170 |
|
|
汇率对现金、现金等价物和限制性现金的影响 |
|
|
(95 |
) |
|
|
11 |
|
|
现金、现金等价物和限制性现金净增加(减少) |
|
$ |
22,294 |
|
|
$ |
(55,326 |
) |
用于经营活动的现金
截至2022年6月30日的6个月，经营活动中使用的现金为4690万美元，净亏损4680万美元。我们的净亏损被410万美元的基于股票的薪酬、80万美元的折旧和摊销以及30万美元的运营租赁费用的非现金支出部分抵消。营业资产和负债净变化550万美元，主要原因是预付资产和其他流动资产增加240万美元，应计补偿成本减少170万美元，递延收入减少90万美元。
29
用于经营活动的现金对于截至2021年6月30日的六个月是$17.4百万美元，反映净亏损#美元25.0百万。我们的净亏损被一笔非现金支出部分抵消了 $3.8百万对于基于股票的薪酬, $0.8百万用于折旧和摊销, and $0.2百万美元用于运营租赁费用. 这个网络营业资产和负债变动#美元2.9百万美元主要与a $7.8百万在……里面折痕在递延收入中， 伊梅迪拉协议项下的2150万美元预付款，由确认分配给许可证、和平审判和《法案》申请的收入抵销。其他抵销包括预付费用和其他资产因#年预付款增加290万美元这个相位 1/2 审判Agle-177，因商业前制造和赔偿费用付款而应计负债和应付账款减少190万美元.
由投资活动提供(用于)的现金
截至2022年6月30日的6个月，投资活动提供的现金为2650万美元，其中包括5430万美元的到期和出售有价证券，被购买有价证券的2780万美元所抵消。
截至2021年6月30日的6个月，用于投资活动的现金为3810万美元，其中包括9360万美元的有价证券购买和50万美元的房地产和设备购买，被5600万美元的有价证券到期日所抵消。
融资活动提供的现金
截至2022年6月30日的六个月，融资活动提供的现金为4,280万美元，其中包括2022年5月登记直接发售我们的普通股和预融资权证的4,500万美元，被配售代理费和发售成本210万美元抵消，以及根据我们的2016年员工购股计划出售普通股20万美元，被我们融资租赁义务的本金支付30万美元所抵消。
截至2021年6月30日的六个月，融资活动提供的现金为20万美元，其中包括我们2016年员工购股计划下的40万美元的股票期权行使和普通股销售，被我们的融资租赁债务本金支付的20万美元所抵消。
合同义务和其他承诺
2019年4月，该公司就其位于德克萨斯州奥斯汀的公司总部和实验室空间签订了租赁协议。根据该租约，截至2028年4月的未来最低租赁承诺为670万美元。有关更多信息，请参阅我们截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K中包含的附注7“租赁”。
在正常业务过程中，我们与临床试验的合同研究机构和合同制造机构签订了协议，并与非临床研究研究和用于运营目的的其他服务和产品的供应商签订了协议。我们可以随时取消这些合同义务，通常需要提前30至60天向供应商发出书面通知。
最近采用的会计公告
没有。
|
第三项。 |
关于市场风险的定量和定性披露。 |
我们在正常的业务过程中面临着市场风险。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的投资是在有价证券上。我们的有价证券受到利率风险的影响，如果市场利率上升，可能会贬值。然而，我们认为我们对利率风险的风险敞口并不大，因为我们的大部分投资都是短期的，而且由于我们的投资的风险较低，10%的利率变化不会对我们投资组合的总市值产生实质性影响。我们有能力持有我们的有价证券直至到期，因此我们预计我们的经营业绩或现金流不会受到市场利率变化对我们投资的影响的任何重大影响。
截至2022年6月30日，我们持有9040万美元的现金、现金等价物、有价证券和限制性现金，所有这些都以美元资产计价，主要包括对货币市场基金、商业票据和公司债券的投资。
30
我们还面临着与外币汇率变化相关的市场风险，作为.的结果以美元以外的货币进行交易。由于时间不确定， 对于预期的外币付款，我们不使用任何远期外汇合约。所有外国交易均以适用的现汇结算。 在支付这类款项时的基准。对于 截至2022年6月30日的六个月, 大多数人我们的支出是 以美元计价的。假设外汇汇率在上述任何期间发生10%的变动，都不会对我们的综合财务报表产生实质性影响。
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第四项。 |
控制和程序。 |
信息披露控制和程序的评估
在首席执行官和首席财务官的参与下，我们的管理层在本10-Q表格季度报告所涉期间结束时评估了我们的披露控制和程序的有效性。根据对我们截至2022年6月30日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。1934年修订后的《证券交易法》或《交易法》下的第13a-15(E)和15d-15(E)条规则中定义的“披露控制和程序”一词，是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累，并酌情传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时做出有关要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，我们的管理人员必须在评估可能的控制和程序的成本效益关系时应用其判断。
财务报告内部控制的变化
在截至2022年6月30日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
31
第二部分--其他信息
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第1项。 |
法律诉讼 |
有时，我们可能会卷入与正常业务过程中产生的索赔有关的法律程序。我们的管理层认为，目前没有针对我们的索赔或诉讼待决，最终处置这些索赔或诉讼可能会对我们的运营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。
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第1A项。 |
风险因素 |
投资我们的普通股涉及很高的风险。在投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本季度报告Form 10-Q中的所有其他信息，包括我们的合并财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到，或者我们目前认为不是实质性的其他风险和不确定性，也可能成为影响我们的重要因素。如果发生下列风险之一，我们的业务、经营业绩和前景可能会受到实质性损害。在这种情况下，我们普通股的价格可能会下跌，你可能会损失部分或全部投资。
汇总风险因素
我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括本摘要后面标题为“风险因素”的章节中强调的那些风险和不确定性。其中一些风险包括：
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• |
我们和我们的独立审计师对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力表示怀疑。 |
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• |
我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。 |
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• |
我们在很大程度上依赖于我们最先进的候选产品pegzilarginase和Agle-177的成功。我们候选产品的现有和未来临床试验，包括聚乙二胺精氨酸酶和Agle-177，可能不会成功。如果我们无法将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。 |
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• |
我们的全球Pivotal和平3期试验的结果可能不支持上市批准，FDA可能要求我们进行额外的临床试验或评估当前受试者的额外随访期。 |
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• |
新型冠状病毒株的爆发， 导致新冠肺炎的SARS-CoV-2及其新兴变种已经并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括我们临床试验的时间和供应链中断。 |
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临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成任何候选产品的开发和商业化方面遇到延迟或最终无法完成的情况。 |
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• |
我们设计的候选人类酶产品代表了一种新的治疗方法，这可能会导致更严格的监管审查、临床开发的延迟，或者我们实现监管批准或我们候选产品商业化的能力的延迟。 |
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• |
我们只启动了用于治疗某些疾病的聚乙二胺精氨酸酶和Agle-177的临床试验，并且只在人类身上使用了聚乙二胺精氨酸酶和Agle-177。我们还没有给我们的其他候选产品在人体上服用任何药物。我们现有的和未来计划的临床试验可能会揭示我们的非临床研究或早期临床试验中未见的重大不良事件、毒性或其他副作用，并可能导致安全状况，可能会阻碍监管部门批准或市场接受我们的任何候选产品。 |
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• |
如果我们在正在进行或计划中的临床试验中遇到患者登记的延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。 |
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• |
我们与第三方签订合同，生产我们的非临床研究候选产品以及我们正在进行和未来计划的临床测试，并预计将继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本和质量获得足够数量的候选产品的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。 |
32
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• |
如果我们无法在美国或外国司法管辖区获得所需的监管批准，或者如果在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们的候选产品商业化，我们的创收能力将受到严重损害。 |
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• |
如果我们无法为我们的技术和候选产品获得并维护知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的技术和产品候选，我们成功将我们的技术和候选产品商业化的能力可能会受到损害。 |
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
我们和我们的独立审计师对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力表示怀疑。
我们截至2021年12月31日的年度财务报表所附的独立注册会计师事务所审计师报告包含一段解释性段落，对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力表示严重怀疑。有鉴于此，我们能否继续经营下去，取决于我们能否通过外部来源筹集更多资金。我们打算通过出售公开发行的普通股和/或私募、债务融资或通过其他资本来源获得资金，包括与其他公司的合作或其他战略交易。如果不能获得足够的资金或战略伙伴关系，可能会对我们实现业务目标和继续经营的能力产生不利影响。
我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。
我们是一家临床阶段的生物技术公司。我们于2013年12月开始作为一家有限责任公司运营，并于2015年3月转变为特拉华州的一家公司。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备公司人员、业务规划、筹集资金、获取和开发我们的技术、确定潜在的候选产品、进行非临床研究以及准备、启动和进行我们最先进的候选产品pegzilarginase和Agle-177的临床试验。
除了pegzilarinase的和平3期试验外，我们还没有证明我们有能力成功完成一项关键的临床试验。我们尚未证明我们有能力成功获得市场批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。产品从被发现到获得批准并用于治疗患者，平均需要10到15年的时间来开发。虽然我们招募了一支在临床试验方面有经验的团队，但作为一家公司，我们在进行临床试验方面的经验有限。在一定程度上，由于经验有限，我们不能确定计划中的或正在进行的临床试验是否会按时开始或完成，如果有的话。因此，您根据我们迄今较短的运营历史对我们未来成功或生存能力做出的任何预测，可能都不会像我们拥有较长的运营历史或在产品商业化或进行临床试验方面的既定记录那样准确。
此外，作为一项新业务，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们需要从一个专注于研究的公司过渡到一个也有能力支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。
我们没有产品收入来源，自成立以来一直蒙受重大损失。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
我们的经营历史有限，没有获得批准的产品。我们创造收入和盈利的能力取决于我们能否成功完成我们的任何候选产品的开发，包括针对我们的任何目标适应症的pegzilarginase和Agle-177，并获得必要的监管批准。到目前为止，我们已经确认了来自许可和供应协议的收入以及充分利用的政府拨款，还没有产生任何产品收入。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，我们也不知道这些候选产品何时会为我们带来收入，如果有的话。
此外，自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2022年6月30日的6个月，我们报告净亏损4680万美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我们分别录得净亏损6,580万美元和8,090万美元。截至2022年6月30日，我们的累计赤字为3.886亿美元。根据我们目前的运营计划，我们相信我们有足够的资源用我们现有的现金、现金等价物和有价证券为2023年第二季度的运营提供资金。因此，根据自成立以来发生的业务经常性亏损、预计将继续出现业务亏损以及需要提高
33
考虑到为我们未来的业务提供额外资本，我们认定，在这些财务报表发布之日起12个月内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。我们计划通过在公开发行和/或私募中出售普通股、债务融资或通过其他资本来源，包括与其他公司的合作或其他战略交易来解决这一问题。过去，我们主要通过私募我们的优先股、首次公开发行我们的普通股、我们的普通股和预先出资的认股权证的后续公开发行、收集研究拨款以及许可我们的产品权利在欧洲和中东某些国家商业化我们的产品权利来为我们的运营提供资金。我们已经投入了大量的资金所有的我们致力于研究和开发。目前，我们正在进行治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶和治疗同型半胱氨酸尿症的Agle-177的临床开发。我们还没有启动其他候选产品的临床开发，我们的候选产品还没有准备好商业化。我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损，我们产生的净亏损可能会在每个季度之间大幅波动。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：
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• |
继续我们的研究，非临床和临床开发我们的候选产品； |
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寻求确定其他候选产品； |
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为我们的候选产品进行额外的非临床研究并启动临床试验； |
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为我们成功完成临床试验(包括关键试验)的任何候选产品寻求市场批准； |
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建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得上市批准的任何候选产品商业化； |
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维护、扩大和保护我们的知识产权组合； |
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聘请更多的行政、临床、质量控制和科学人员； |
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增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们产品开发的人员；以及 |
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收购或授权其他候选产品和技术。 |
由于与产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。此外，如果FDA、EMA、MHRA或其他相关监管机构或卫生当局要求我们修改临床试验的方案或执行我们目前预期之外的研究，我们的费用可能会大幅超出预期。即使pegzilarginase或我们的任何其他候选产品被批准商业化销售，我们预计与任何候选产品的商业推出相关的成本也会很高。
为了实现并保持盈利，我们必须开发一个或多个具有巨大市场潜力的候选产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成非临床测试，启动和完成我们的一个或多个候选产品的临床试验，获得这些候选产品的营销批准，制造、营销和销售我们获得营销批准并满足任何上市后要求的候选产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。我们2022年4月报道，我们向FDA提交了用于治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶的BLA，并于2022年6月2日宣布，我们收到了FDA关于我们提交的BLA的拒绝提交信函或RTF信函。在RTF的信中，FDA要求提供额外的数据来支持有效性，以及与化学制造和控制有关的额外信息。我们正在为剩下的候选产品进行非临床开发阶段。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持或扩大我们的研发努力、扩大我们的业务或继续运营的能力。
我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。
我们预计，随着我们正在进行的活动，我们的费用将会增加，特别是当我们继续我们的研究和非临床开发，以确定新的临床候选对象，启动和继续我们的候选产品的临床试验，并寻求对这些候选产品的营销批准。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得大量额外资金来支持我们的持续运营。如果我们因任何原因(包括但不限于美国联邦政府关门)而无法在需要时筹集资金，或者
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在可接受的条件下，我们将被迫推迟，减缩或者取消我们的发现和非临床开发计划、我们正在进行的临床开发、或任何未来的临床开发或商业化努力。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
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与我们候选产品的化合物发现、非临床开发、实验室测试和临床试验的范围、进度和结果相关的成本； |
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为了进一步开发我们的候选产品，我们与第三方建立伙伴关系或达成其他安排的程度； |
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与产品候选或技术的发现、获取或许可相关的成本和费用； |
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我们在有利条件下建立合作的能力(如果有的话)； |
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对于我们获得市场批准的任何候选产品，商业化活动的成本，包括产品销售、营销、制造和分销； |
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如果我们的任何候选产品获得上市批准，从我们候选产品的商业销售中获得的收入；以及 |
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准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权相关的索赔辩护的成本。 |
我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自产品的销售，这些产品到目前为止还没有得到批准。因此，我们将继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标，这些资金可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。
筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权或股权挂钩产品、债务融资、研究机构的赠款、合作以及许可和开发协议的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，或者如果现有认股权证持有人行使其购买普通股的权利，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能优先于我们的普通股，并包括清算或其他优惠、契诺或其他对您作为普通股持有人的权利产生不利影响的条款。此外，我们未来出售普通股或现有股东转售我们普通股的任何行为都可能导致我们普通股的市场价格下跌。我们公司的价值下降也会导致您的部分甚至全部投资损失。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。
如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可证。
与我们的产品开发和监管审批相关的风险
我们可能不会成功地推进我们的候选产品的临床开发，包括聚乙二胺精氨酸酶和Agle-177。
为了执行我们推进候选产品临床开发的战略，我们完成了全球关键的SPACE 3期临床试验的双盲安慰剂对照部分，并正在进行两项长期扩展研究，即用于治疗精氨酸酶1缺乏症的和平3期临床试验和1/2期开放标签延伸研究，以及用于治疗同型半胱氨酸尿症患者的Agle-177 1/2期临床试验。如果我们的候选产品未能达到我们预期的效果，或者如果我们需要进行额外的研究以更好地了解我们的候选产品与临床活动之间的关系，我们评估治疗效果、寻求监管批准或以其他方式开始或进一步临床开发的能力可能会受到影响。虽然我们向FDA提交了我们的血乳酸，以支持根据和平3期试验的结果批准培基精氨酸酶，但o2022年6月2日，我们宣布收到了FDA关于我们提交的BLA的RTF信函。在RTF的信中，FDA要求提供额外的数据来支持有效性，以及与化学制造和控制有关的额外信息。FDA注意到，虽然在和平阶段3试验中公布的数据总体上看起来很有希望，并产生了假设，但它不同意疗效结果提供了培基精氨酸酶有效性的实质性证据。FDA此前也重申了需要提供该产品有效性的证据
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候选人通过额外的持续时间超过24周的随机安慰剂对照试验，因为基于努力依赖的临床结果评估和相关终点的疗效数据具有很高的偏倚潜力。如果我们重新提交BLA，FDA可能会再来一次决定不提交我们的BLA 或者及时批准BLA，或者根本不批准。如果FDA不批准我们的血乳酸，我们可能需要进行额外的研究，我们预期的培基精氨酸酶商业化的时间可能会推迟，否则我们可能永远不会将培基精氨酸酶商业化。
在过去，我们不得不停止其他适应症候选产品的临床开发。由于缺乏临床疗效的证据，我们于2017年12月停止了用于治疗血液系统恶性肿瘤急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)的聚乙二胺精氨酸酶的临床开发。此外，我们完成了用于研究小细胞肺癌、葡萄膜黑色素瘤和皮肤黑色素瘤的晚期实体肿瘤的聚乙二胺精氨酸酶治疗晚期实体肿瘤的第一阶段临床试验，以及用于治疗小细胞肺癌患者的聚乙二胺精氨酸酶和培溴利珠单抗的联合试验。我们目前正在探索在肿瘤学领域进一步发展的合作机会。这种终止可能导致更长的开发时间、更大的试验以及更大的终止试验或未获得监管部门批准的可能性。
我们在很大程度上依赖于我们最先进的候选产品pegzilarginase和Agle-177的成功。我们候选产品的现有和未来临床试验，包括聚乙二胺精氨酸酶和Agle-177，可能不会成功。如果我们无法将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。
我们投入了大量的精力和财力用于非临床和临床开发和测试我们最先进的候选产品pegzilarginase，用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者和某些肿瘤学试验。我们创造产品收入的能力，如果有的话，将在很大程度上取决于pegzilarinase的成功开发和商业化。Pegzilarginase、Agle-177和我们的其他候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：
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获得必要的监管批准，将我们的候选产品作为单一疗法或与其他产品联合开发和商业化； |
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建立商业制造能力或与第三方制造商进行安排； |
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获得并维护我们的候选产品及其组件的专利和商业秘密保护以及非专利专有权； |
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执行和捍卫知识产权和索赔； |
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为我们候选产品的预期适应症实现理想的治疗特性； |
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如果我们的候选产品获得批准，无论是单独还是与第三方合作，都可以开始商业销售； |
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如果患者、医疗界和第三方付款人批准了我们的产品候选，则接受该产品； |
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有效地与其他疗法竞争；以及 |
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通过临床试验和监管批准，保持我们候选产品的可接受安全性。 |
如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。
我们的全球Pivotal和平3期试验的结果可能不支持上市批准，FDA可能会要求我们进行额外的临床试验，以评估受试者的额外随访期。
我们于2021年12月宣布了正在进行的和平第三阶段试验的最新数据和2022年4月的其他数据，并向FDA提交了一份BLA，要求完全批准培基精氨酸酶。2022年6月2日，我们报告说，我们收到了FDA关于BLA的RTF信函。在RTF的信中，FDA要求提供额外的数据来支持有效性，以及与化学制造和控制有关的额外信息。尽管和平阶段3试验在其主要终点上达到了统计意义，并且观察到关键次要终点的一个组成部分出现了积极的趋势，但在评估运动评估的任何预先指定的关键次要终点或次要终点上，都没有达到名义上的统计学意义。即使我们重新提交了BLA，FDA也提交了我们的BLA，FDA可能不会得出结论，认为试验的设计或试验中看到的结果充分证明了有效性，包括证明了临床上有意义的效果。FDA还会权衡产品的益处和风险，FDA可能会从安全性的角度看待疗效结果，认为它不支持监管部门的批准。我们无法预测我们未来可能提交的任何用于pegzilarginase的BLA是否会及时提交或获得批准，或者根本不会。
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新型冠状病毒株的爆发， SARS冠状病毒-2而导致新冠肺炎的其变体已经并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床试验和非临床研究, 供应链中断，原材料延误。
大流行或类似疫情等公共卫生危机可能会对我们的业务产生不利影响。为了应对新冠肺炎疫情和正在进行的疫苗接种活动，我们已根据我们的新冠肺炎保护协议重新开放了我们的执行办公室和研究实验室。虽然我们的一些行政员工继续在我们的办公室之外工作，但我们的相当一部分员工，包括实验室人员，已经全职或兼职回到办公室。
我们的临床试验能否及时登记取决于全球临床试验地点，这些地点可能会受到全球健康问题(如流行病)的不利影响。我们目前正在许多国家和地区为我们的候选产品进行临床试验，包括美国、加拿大、澳大利亚、英国和整个欧盟。我们开展业务的地区目前正在或未来可能会受到新冠肺炎的影响。
由于新冠肺炎爆发或类似的流行病，我们已经并可能继续经历可能严重影响我们的业务、临床试验和非临床研究的中断，包括：
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延迟或难以招募患者参加我们的临床试验； |
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临床站点启动的延迟或困难，包括在招聘临床站点调查员和临床站点工作人员方面的困难； |
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延迟或中断非临床实验和此类实验的补给，包括此类实验所需的动物； |
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研究新药申请的延迟或中断--由于我们供应链中不可预见的情况，使良好的实验室实践成为标准的毒理学研究； |
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患者因感染新冠肺炎、被迫隔离和其他旅行限制，或不接受家庭健康访问而错过给药预约或因感染新冠肺炎而退出我们的临床试验的比率增加； |
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将医疗资源从临床试验的进行中转移出去，包括转移作为我们临床试验地点的医院和支持我们进行临床试验的医院工作人员，或限制进入临床试验地点进行现场监测活动； |
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中断关键临床试验活动，如试验期间预先指定时间点的临床评估和临床试验现场数据监测，原因是联邦、州或外国政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制，或临床试验受试者访问和研究程序中断(特别是任何可能被认为不必要的程序)，这可能会影响受试者数据和临床研究终点的完整性； |
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FDA和类似的外国监管机构的运作中断或延迟，这可能会影响反馈和审批时间表； |
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对员工资源的限制，否则将专注于进行我们的非临床研究和临床试验，包括员工或他们的家人生病、员工希望避免与大量人群接触、对在家工作或公共交通中断的日益依赖； |
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由于人员短缺、生产放缓或停顿、交付系统中断以及新冠肺炎疫苗和治疗的制造设施被征用，我们的CMO中断或延迟接收我们的候选产品； |
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由于取消全年预定的会议，与科学界、医学界和投资界接触的能力降低；以及 |
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供应链的延误和中断，包括制造所需的原材料。 |
例如，由于我们所有的临床试验站点暂时暂停筛查，我们的和平3期试验的双盲安慰剂对照部分的时间受到了新冠肺炎的影响。所有最初因新冠肺炎而暂停服药的患者都已于2020年9月重新开始治疗。我们于2021年4月完成了和平3期试验患者的登记和随机分组，并于2021年12月宣布了试验的TOPLINE数据，在和平3期试验的两项长期扩展研究和用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者的1/2期开放标签扩展研究中，仍在继续对培基精氨酸酶进行评估。此外，我们正在进行Agle-177治疗同型半胱氨酸尿症患者的1/2期开放标签临床试验。这些研究需要亲自访问临床试验地点。这些网站中的许多位于经历了重大影响的地区，由于新冠肺炎以及因此许多以前暂停招募患者的地区，他们的医疗系统可能会继续受到更明显的影响，未来可能会再次这样做。当我们在研究Agle-177治疗同型半胱氨酸尿症的1/2期临床试验中于2021年6月开始剂量时，继续
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受新冠肺炎和当地限制的影响，未来可能会推迟招生。例如，在2021年9月，我们宣布，我们认为Delta变体和封锁在澳大利亚的出现减缓了试验登记，这将影响我们的Agle-177 1/2期临床试验的数据可用性，因此，我们表示，我们不再计划在2021年提供与该试验相关的临床更新。此外，研究中患者未达到预期剂量可能会对试验中收集的数据的有用性产生不利影响。
新冠肺炎大流行引发的上述和其他因素可能会在已经感染新冠肺炎的国家恶化，可能会继续蔓延到更多国家，或者可能重新出现在疫情已部分得到控制的国家/地区，每一种情况都可能进一步对我们进行临床试验的能力和我们的业务产生不利影响，并可能对我们的运营、财务状况和业绩产生重大不利影响。
此外，由于新冠肺炎疫情及其对经济活动的影响，我们普通股和其他生物制药公司以及更广泛的股票和债券市场的交易价格一直高度波动。新冠肺炎疫情还导致了其他宏观经济状况，包括利率上升和通胀。因此，我们可能会在需要的时候面临筹集资金的困难，而且任何此类出售都可能以对我们不利的条款进行。此外，如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，现有股东的所有权权益将被稀释。
新冠肺炎的爆发，包括其变种的出现及其影响，继续快速演变。疫情可能在多大程度上影响我们的业务、临床试验和非临床研究，将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，也无法充满信心地预测，例如新冠肺炎的最终地理传播、疫情持续时间、新冠肺炎大规模疫苗接种和助推器的速度和广度以及此类疫苗和治疗方法的效力、旅行限制以及遏制疫情或治疗其影响的行动，例如美国和其他国家的社会距离和隔离或封锁、企业关闭或商业中断，以及美国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。
临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成任何候选产品的开发和商业化方面遇到延迟或最终无法完成的情况。
我们已经开始了我们的主要候选产品pegzilarginase和Agle-177的临床试验。我们所有候选产品的失败风险都很高。在从监管部门获得销售任何候选产品的市场批准之前，我们必须完成非临床开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上针对各自的目标适应症的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。
我们候选产品的非临床研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果，后者在设计和规模上可能与早期临床试验不同，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。例如，虽然我们观察到，在精氨酸酶1缺乏的患者中，服用聚乙二胺精氨酸酶导致血液精氨酸和精氨酸代谢物水平降低，在晚期实体肿瘤患者中，服用聚乙二胺精氨酸酶导致血液精氨酸水平下降，但这些数据可能不一定预测所有打算参加我们正在进行或未来的临床试验的患者的最终结果，也可能不能预测培基精氨酸酶在较长时间内降低这些患者的精氨酸或精氨酸代谢物水平的能力，也不能预测积极的临床结果。此外，虽然我们打算不时公布我们临床试验的中期数据，但此类报告可能基于我们的临床试验研究人员提供的未经审计的数据。对这些数据的审计或随后的审查可能会改变从我们的临床试验研究人员提供的未经审计的数据中得出的结论，这些数据表明结果不如我们预期的那么有希望。此外，我们通过临床医生和评估员反馈或评估工具在1/2期临床试验、2期开放标签研究、和平3期临床试验及其累积剂量后精氨酸酶缺乏症患者的pegzilarginase开放标签扩展中观察到的临床改善，可能不能代表我们在随后给予类似或更长累积剂量的患者中的观察结果。
我们完成了我们单一的全球关键和平阶段3临床试验的登记，以评估培基精氨酸酶治疗精氨酸酶1缺乏症患者的安全性和有效性。由于新冠肺炎的原因，我们所有的临床试验站点都暂时暂停了筛查，限制了患者的访问，并导致一些患者错过了预期的剂量预约。所有最初因新冠肺炎而暂停服药的患者都已于2020年9月重新开始治疗。此外，当我们在2021年6月开始我们的1/2期临床试验研究Agle-177治疗同型半胱氨酸尿症时，
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受新冠肺炎和当地限制的影响，未来继续招生的时间可能会推迟。此外，研究中患者未达到预期剂量可能会对试验中收集的数据的有用性产生不利影响。
此外，虽然我们已经在某些肿瘤学适应症中进行了聚乙二胺精氨酸酶的临床试验，但我们目前正在探索进一步发展肿瘤学的合作机会。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明有效或安全，或者是否会获得监管部门的批准。
我们可能会在正在进行和计划中的临床试验中遇到延误，我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始或招募受试者，受试者是否会按时或根本不会完成试验，他们是否需要重新设计，或者他们是否能够如期完成，如果有的话。不能保证卫生当局会允许我们开始临床试验，也不能保证他们不会在未来暂停我们任何进入或已经进入临床开发的候选产品的任何试验。在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化。临床试验可能会因为成本高于我们预期或出于各种原因而被推迟、暂停或提前终止，例如：
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延迟或未能与卫生当局就我们能够执行的试验设计达成协议； |
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延迟或未能获得开始试验的授权，或不能遵守监管机构就临床试验的范围或设计施加的条件； |
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延迟或未能就可接受的临床试验合同或临床试验方案与计划的试验地点达成协议； |
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由于监管机构的监管要求或决定，对我们正在进行和计划中的临床试验方案进行修改； |
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管理美国、加拿大、欧洲等不同卫生当局的临床试验设计和完成的地理复杂性； |
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关于安全问题、副作用或剂量限制毒性的报告，或在迄今观察到的安全问题之外的任何其他或更严重的安全问题； |
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在确定和维护足够数量的试验点方面无法、延迟或失败，其中许多试验点可能已经参与了其他临床计划； |
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延迟或未能招募合适的受试者参加一项或多项临床试验； |
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延迟或未能让受试者完成试验或返回进行治疗后跟进。例如，之前有两名患者用于治疗精氨酸酶1缺乏症的1/2期临床试验中服用的聚乙二胺精氨酸酶因个人原因退出试验; |
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临床站点和调查人员偏离试验规程，未按管理要求进行试验，或者退出试验的； |
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我们正在进行或计划进行的任何临床试验的临床搁置，包括pegzilarginase或Agle-177的临床搁置，其中一个适应症的临床搁置可能导致其他适应症的临床试验的临床搁置； |
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我们候选产品的临床试验可能会产生否定或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行比我们预期的更多的临床试验，或者放弃产品开发计划； |
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我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的多，这些临床试验的登记人数可能比我们预期的要慢或不足，或者参与者可能以比我们预期更高的速度退出这些临床试验； |
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我们可能会遇到患者登记的延迟或困难，包括识别精氨酸酶1缺乏和同型半胱氨酸尿症的患者； |
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我们的第三方承包商可能未能及时遵守法规要求或履行其对我们的合同义务，或者根本不遵守； |
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我们可能很难与经验丰富的CRO合作，这些CRO可以有效地运行我们的临床试验； |
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监管机构可能会要求我们或我们的研究人员出于各种原因暂停或终止临床研究，包括不遵守监管要求或发现参与者面临不可接受的健康风险或隐私问题； |
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我们的候选产品的供应或质量或对我们的候选产品进行临床试验所需的其他材料可能不足或不足；或 |
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政府规章或行政行为可能会发生变化。 |
如果我们被要求修改我们正在进行的临床试验方案，对我们的候选产品进行额外的临床试验或其他测试，而不是我们目前考虑的那些，如果我们无法成功启动或完成
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对于我们的候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不能证明有足够的临床益处，或者如果我们的候选产品没有可接受的安全性概况，我们可以：
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延迟获得我们的候选产品的上市批准； |
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根本没有获得上市批准； |
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停止开发我们的候选产品； |
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获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛； |
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通过包括重大使用或分销限制或安全警告的标签获得批准，这些限制或安全警告将降低我们候选产品的潜在市场或抑制我们成功将候选产品商业化的能力； |
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受到额外的上市后限制和/或测试要求；或 |
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在获得上市批准后将该产品从市场上撤下。 |
我们不知道我们的任何计划或当前的非临床研究，或正在进行的或计划中的临床试验，是否需要重组或将按计划完成，或者根本不需要。例如，2017年6月，由于与FDA在支持纳入儿科患者所需数据方面存在意见分歧，我们推迟了治疗精氨酸酶1缺乏的1/2期临床试验中儿科患者的招募。尽管我们在2017年11月与FDA达成了一项协议，并开始为儿科患者提供剂量，但FDA可能会要求进行更多信息或研究，或者施加条件，进一步推迟或限制我们未来计划的其他临床活动。我们开始了我们的全球关键的和平3期临床试验，我们正在研究血浆精氨酸在24周内从基线水平下降的情况，作为我们的主要终点。然而，除了主要终点外，可能还需要精氨酸酶1缺乏的临床症状和体征稳定或改善的证据，例如我们的次要终点，包括主要关注活动能力的临床结果评估，以及临床医生和护理人员对有效性的总体印象，以支持批准。我们的某些临床结果次级终点正在使用运动评估进行测量，这些评估以前没有被证实为精氨酸酶1缺乏，包括粗大运动功能分类系统。这种运动评估只在患有脑瘫的活动儿童中得到验证。考虑到脑瘫儿童和精氨酸酶1缺乏症人群的症状相似，我们认为这些运动功能评估可以翻译到精氨酸酶1缺乏症患者，但FDA或其他卫生当局可能不同意。例如，在2022年6月2日, 我们报告说，我们收到了FDA的一封RTF信，内容涉及我们提交的聚乙二胺精氨酸酶的BLA。在RTF的信中，FDA要求提供额外的数据来支持有效性，以及与化学制造和控制有关的额外信息。
重大的非临床或临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能对我们的业务和运营结果造成实质性损害。
我们可能无法提交IND或美国以外的外国等价物，以在我们预期的时间范围内开始候选产品的临床试验，即使我们能够，卫生当局也可能不允许我们继续进行计划中的临床试验。
我们目前正在对我们的候选产品进行非临床开发，而不是我们用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者的pegzilarginase和治疗同型半胱氨酸尿症患者的Agle-177的临床试验。任何候选者进入临床试验的进展都具有内在的风险，并取决于非临床计划中获得的结果，以及其他潜在的结果，如其他临床计划的结果和第三方计划的结果。如果没有预期的结果，或者在治疗发展过程中发现了问题，我们可能会在临床发展方面遇到重大延误。这也可能影响我们实现某些财务里程碑的能力，以及营销我们的任何候选产品的预期时间框架。此外，启动任何未来的临床试验都需要最终确定试验设计，并在其他司法管辖区提交IND、CTA或类似的提交文件。我们计划通过启用IND的研究和可能随后启动的临床开发，推动Agle-325用于治疗胱氨酸尿症患者。即使我们在其他司法管辖区提交了IND、CTA或类似的提交材料，卫生当局也可能不同意我们已满足他们开始临床试验的要求，不同意我们的研究设计，或可能改变他们的指导标准，这可能要求我们完成额外的非临床研究或修改我们的方案，或在临床试验开始时施加更严格的条件。未能提交或拥有有效的IND、CTA或其他类似的外国等价物并启动临床计划，最终将限制我们创造收入的机会。
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我们设计的候选人类酶产品代表了一种新的治疗方法，这可能会导致更严格的监管审查、临床开发的延迟，或者我们实现监管批准或我们候选产品商业化的能力的延迟。
人类基因工程酶产品是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新且不断扩大的新型治疗干预措施领域，因此不能保证试验期的长度、监管机构必须满足的制造和质量控制标准、卫生当局为确定工程人类酶产品的安全性、有效性、纯度和效力而要求参加试验的患者数量，或者这些试验中产生的数据是否可以被FDA或其他适用的监管机构接受以支持上市批准。
我们只启动了用于治疗某些疾病的聚乙二胺精氨酸酶和Agle-177的临床试验。我们还没有给我们的其他候选产品在人体上服用任何药物。我们现有的和未来计划的临床试验可能会揭示我们的非临床研究或早期临床试验中未见的重大不良事件、毒性或其他副作用，并可能导致安全状况，可能会阻碍监管部门批准或市场接受我们的任何候选产品。
为了获得我们的任何候选产品的上市批准，我们必须通过非临床研究和临床试验以及其他支持数据来证明相关临床适应症的候选产品的安全性和有效性。如果我们的候选产品在非临床研究或临床试验、单一疗法或联合疗法中与不良副作用有关，或者具有意想不到的特征，我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发，或者将其开发限制在更狭窄的用途或子群中，在这些人群中，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或从风险效益的角度来看更容易接受。
我们完成了我们的全球关键的和平3期试验的双盲安慰剂对照部分，在和平3期试验中的两项长期扩展研究中继续对培基精氨酸酶进行评估，并在治疗精氨酸酶1缺乏患者的1/2期开放标签扩展研究中继续进行评估。我们还在进行Agle-177治疗同型半胱氨酸尿症患者的1/2期试验。鉴于参与这些试验的患者群体的性质，我们已经并预计将继续观察可能与聚乙二胺精氨酸酶相关或无关并可能影响聚乙二胺精氨酸酶的安全性或有效性的严重不良事件，我们可能观察到可能与Agle-177相关或无关并可能影响Agle-177的安全性或有效性的严重不良事件。我们还根据同情的使用请求，给服用培基精氨酸酶的患者剂量，并可能继续给他们剂量。虽然这类患者不作为我们正在进行的临床试验的一部分进行监测，但此类患者发生重大不良事件可能会对我们计划的前景产生负面影响。
在我们先前的临床试验中，我们观察到了一些患者的严重不良反应，包括死亡。我们已经报告了这些试验的结果，在这些试验中，我们观察到被认为可能或可能与使用培基精氨酸酶有关的严重不良事件，包括虚弱、疲劳、无法茁壮成长、高血压、腹泻、恶心、呕吐、脱水、头晕、颅内出血和脑病。在我们完成的聚乙二胺精氨酸酶和培溴利珠单抗在先前治疗的小细胞肺癌患者中的联合试验中，安全性观察与先前关于聚乙二胺精氨酸酶在癌症患者中的研究一致。
在已完成的1/2期临床试验和正在进行的用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者的pegzilarinase的2期开放标签扩展研究中，以及和平3期临床试验中，我们观察到一些患者的严重不良反应，包括过敏和高氨血症，这些不良反应很少见，可预期和可控。高氨血症是精氨酸酶1缺乏症患者的重要代谢反应。在这些试验中，没有一名患者因不良事件而停用，而三名患者因非医疗原因停用。
在我们正在进行的和计划中的临床试验中，使用pegzilarinase和Agle-177的受试者可能会出现轻微、严重、甚至危及生命的不良事件，包括与药物相关的不良事件。我们正在进行和计划中的临床试验的受试者还可能遭受我们之前和正在进行的任何临床或非临床研究中尚未观察到的副作用，包括但不限于对神经系统、肝脏、心脏、肺、肾、血液、肺或免疫系统的毒性。我们还没有给我们的其他候选产品在人体上服用任何药物。
在动物身上进行的试验，例如我们在灵长类动物中对聚乙二胺精氨酸酶、Agle-177和Agle-325的研究，可能不会发现人类的所有副作用，或者任何在动物身上观察到的副作用可能在人类身上更严重。例如，有可能
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患者的免疫系统可能会识别我们改造的人类酶是外来的，并引发免疫反应。这种风险在许多缺乏目标酶的遗传酶缺乏症患者中增加，包括我们在全球枢纽治疗的精氨酸酶1缺乏症患者。和平第三阶段试验，我们的第二阶段试验开始-标签延伸研究，以及我们对这种罕见遗传病进行的任何未来临床试验，或在使用Agle-177进行的同型半胱氨酸尿症患者的试验中。此外，我们的产品候选产品如聚乙二胺精氨酸酶, Agle-177和Agle-325分解目标氨基酸，从而将代谢产物释放到血液中。一些患者可能对这些代谢物敏感，增加了因治疗而发生不良反应的风险，这种风险可能无法通过剂量来减轻。最后，虽然我们的工程化人类酶产品，如pegzilarginase和agle-177是从人类基因组中设计出来的，但pegzilarginase和agle-177是在大肠杆菌。这一制造过程可能会导致产品比我们预期的更有可能引发免疫反应。
如果在我们的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用，我们可能难以招募患者参加临床试验，患者可能会退出我们的试验，或者我们可能被要求完全放弃试验或我们对该候选产品的开发努力。生物技术行业开发的一些潜在疗法最初在早期研究中显示出治疗前景，但后来发现它们会产生副作用，阻碍它们的进一步发展。即使副作用并不妨碍药物获得或保持上市批准，但由于与其他疗法相比，药物的耐受性，不良副作用可能会阻碍市场对批准产品的接受。任何这些事态的发展都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的损害。
此外，与我们的候选产品相关的毒性也可能在监管部门批准后发展，并导致该产品退出市场。我们无法预测我们的候选产品是否会对人体造成器官或其他伤害，从而排除或导致基于非临床研究或早期临床测试的监管批准被撤销。
如果我们在正在进行或计划中的临床试验中遇到患者登记的延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。
如果我们无法找到并招募足够数量的符合条件的患者参加卫生当局要求的这些试验，我们可能无法启动或继续我们正在进行或计划中的临床试验。例如，尽管我们已经完成了和平3期试验的双盲安慰剂对照部分，目前正在登记参加我们的1/2期临床试验，研究Agle-177治疗同型半胱氨酸尿症，但每个试验的时间都受到新冠肺炎的影响。和平阶段3试验的所有临床试验站点暂时暂停筛查，限制了患者的访问，并导致一些患者错过了预期的剂量预约。所有最初因新冠肺炎而暂停服药的患者都已于2020年9月重新开始治疗。此外，虽然我们在2021年6月开始进行1/2期临床试验，研究Agle-177用于治疗同型半胱氨酸尿症，但由于新冠肺炎的影响和当地限制，继续登记的时间可能会推迟。此外，我们的许多候选产品，包括pegzilarginase和Agle-177，最初的目标是可能被描述为孤立市场的适应症，如果不能及时招募足够的患者，这可能会延长临床试验时间表。精氨酸酶1缺乏症是一种罕见的疾病，目前还没有发表的疾病流行报告。
我们委托进行了一项遗传患病率分析，并根据该分析估计，在全球可定位市场中，精氨酸酶1缺乏症患者人数超过2,500人，在正在制定监管和启动计划的地区超过1,150人。以遗传患病率为基础的方法旨在解释疾病的误诊，并解决新生儿筛查方法的局限性，包括新生儿精氨酸水平自然较低，以及缺乏地理可获得性或检测标准化。目前，美国只有34个州进行新生儿精氨酸酶1缺乏症筛查，而欧洲国家目前还没有广泛进行新生儿筛查。我们估计全球潜在市场的同型半胱氨酸尿症患者人数可能超过30,000人，包括B6反应型和B6无反应型患者，估计B6无反应型患者约为15,000至18,000人(其中美国、法国、德国、意大利、西班牙和英国的关键商业市场估计约为6,000至6,600人)，但我们可能无法按预期继续登记试验，或根据卫生当局的要求找到并招募足够数量的合格患者，必要的监管批准可能会被推迟或阻止
患者登记的延迟可能会导致成本增加、我们产品开发的延迟、我们技术有效性测试的延迟或临床试验的完全终止。
患者登记受以下因素影响：
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新冠肺炎的影响和相关的地方限制； |
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正在调查的疾病的严重程度； |
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临床试验方案的设计； |
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候选产品的新颖性和医生的接受度； |
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有关研究的病人资格标准； |
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患者总人数的规模； |
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临床试验的设计； |
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被研究的产品候选产品的感知风险和收益； |
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竞争性疗法和临床试验的可用性和有效性； |
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我们为进行临床试验支付的费用； |
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医生的病人转诊做法； |
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在候选产品治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；以及 |
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临床试验地点的近似性和对潜在患者的可用性。 |
此外，一些精氨酸酶1缺乏的患者会出现氨水平升高或高氨血症。Horizon Treateutics公司积极营销Ravicti®(苯丁酸甘油)和丁苯基®(苯丁酸钠)治疗尿素循环障碍伴高氨血症患者。一些可能符合我们正在进行或计划中的临床试验的患者可以通过服用Ravicti®(苯丁酸甘油)来寻求这方面的治疗。我们无法为任何临床试验招募足够数量的患者，可能会导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，如果获得批准，我们候选产品的商业发布也会延迟，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。
在与其他现有或未来药物的联合治疗中，聚乙二胺精氨酸酶或任何当前或未来候选产品的安全性或有效性可能会有所不同，因此可能会阻止其进一步开发或批准，这将对我们的业务造成实质性损害。
有时，我们的商业化战略可能包括将我们的候选产品与第三方的产品或候选产品相结合。例如，我们完成了一项与默克公司的联合试验，以评估培基精氨酸酶与默克公司的抗PD-1疗法KEYTRUDA的组合®(Pembrolizumab)，用于治疗小细胞肺癌。这类联合研究由于依赖于我们无法控制的情况而涉及额外的风险，例如与研究涉及的第三方产品的可用性和适销性有关的情况。此外，当需要时，我们可能无法以合理的商业条款确保和维持此类第三方产品的充足供应。任何此类短缺都可能导致我们推迟或终止联合试验。
也很难预测pegzilarginase或任何当前或未来的候选产品将以何种方式与用于联合临床试验的第三方产品相互作用。因此，这样的联合试验可能会显示出疗效降低，增加或加剧单独使用聚乙二胺精氨酸酶或任何当前或未来候选产品的副作用，或者导致以前没有单独使用聚乙二胺精氨酸酶或任何当前或未来候选产品发现的新副作用。此外，从任何组合试验中获得的数据可能会受到不同的解释。例如，由于靶向适应症治疗的竞争或监管环境的变化，积极的数据可能不能保证取得进展的能力，而未能实现我们的主要终点可能不一定排除可行的商业道路。任何不良副作用、联合试验中看到的疗效不足、不断变化的监管和商业审批要求、对临床数据的不同解释或其他不可预见的情况都可能影响我们继续进行联合治疗并获得监管部门批准的能力，以及我们继续使用并获得监管部门批准的培基精氨酸酶单一治疗的能力。
此外，在临床开发中结合其他产品评估pegzilarinase或任何当前或未来的候选产品可能需要我们与第三方建立合作、许可安排或联盟。我们不能保证我们能够以有利的条件达成这样的安排，或者根本不能保证。
即使我们在美国和欧洲获得了用于治疗精氨酸酶1缺乏症(高精氨酸血症)的pegzilarginase的孤儿药物名称，在美国和欧洲获得了用于治疗同型半胱氨酸尿症患者的Agle-177的孤儿药物名称，但我们可能无法获得或保持针对pegzilarinase或Agle-177的孤儿药物独家专利，并且我们可能无法获得任何其他候选产品或适应症的孤儿药物名称或独家专利。
包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物或生物制品指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，FDA可以指定一名
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如果产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制剂，则将其列为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于200,000人。同样，在某些情况下，欧盟委员会可能会将一种产品指定为孤儿药物。
一般来说，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次上市批准，该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这将阻止FDA或EMA在该时间段内批准针对同一疾病的同一药物的另一次上市申请。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，从而不再有理由获得市场排他性，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。
我们已经在美国和欧洲获得了用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者的聚乙二胺精氨酸酶的孤儿药物名称。我们还在美国和欧洲获得了治疗同型半胱氨酸尿症患者的Agle-177的孤儿药物指定。这种孤儿药物的排他性使FDA或EMA无法批准另一种申请，包括美国的生物制品许可证申请(BLA)或欧盟的MAA，以针对相同的孤儿适应症销售包含相同主要分子结构特征的药物，除非在非常有限的情况下，包括FDA或EMA得出结论认为后者更安全、更有效或对患者护理做出重大贡献的情况。此外，指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。
尽管我们已经在美国和欧洲获得了治疗精氨酸酶1缺乏症的pegzilarinase的孤儿药物名称，在美国和欧洲获得了治疗同型半胱氨酸尿症患者的Agle-177的孤儿药物名称，但由于与开发候选药物相关的不确定性，我们可能不是第一个在这些司法管辖区获得孤儿指定药物的上市批准的公司。我们还可能寻求在其他国际司法管辖区获得孤儿药物称号。然而，不能保证我们能够及时这样做，或者根本不能保证。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件，或者具有相同主要分子结构特征的药物可以被批准用于不同的适应症。FDA或EMA指定的孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。此外，即使我们打算为其他候选产品或适应症寻求孤儿药物称号，我们也可能永远不会获得这样的称号或获得孤儿药物排他性。
FDA指定的罕见儿科疾病不保证产品的NDA或BLA在获得批准后有资格获得优先审查凭证，也不会导致更快的开发或监管审查过程，也不会增加我们的任何候选产品获得上市批准的可能性。
根据罕见儿科疾病优先审查代金券计划，在符合治疗罕见儿科疾病的BLA或NDA批准后，此类申请的发起人将获得一张可转让的罕见儿科疾病优先审查代金券，可用于获得后续BLA或NDA的优先审查。2018年9月，FDA通知我们，我们获得了儿童罕见疾病的称号聚乙二胺精氨酸酶治疗精氨酸酶1缺乏症，并在2020年11月，FDA通知我们，我们获得了治疗同型半胱氨酸尿症的Agle-177的儿科罕见疾病名称。2020年12月27日，《创造希望重新授权法案》延长了罕见儿科疾病优先审查代金券计划，在2024年9月30日之后，FDA只能在赞助商具有罕见儿科疾病药物指定的情况下，才能为批准的罕见儿科疾病产品申请颁发代金券，并且该指定是在2024年9月30日之前授予的。2026年9月30日之后，FDA可能不会授予任何罕见儿科疾病优先审查代金券。然而，不能保证我们的任何候选产品将在该日期之前获得批准，或者根本不能获得批准，因此，除非国会进一步重新授权该计划，否则我们可能无法在该计划到期之前获得优先审查券。此外，指定一种治疗罕见儿科疾病的药物并不保证在申请获得批准时，BLA将满足罕见儿科疾病优先审查凭证的其他资格标准。最后，罕见的儿科疾病指定不会导致产品更快的开发或监管审查，也不会增加它获得上市批准的可能性。
如果不能在国际司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在海外销售。
为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们或我们的第三方合作伙伴必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。
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批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试和不同的批准标准。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批流程通常包括所有的与获得FDA批准相关的风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或我们的第三方合作伙伴可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一些国家或司法管辖区未能获得批准，可能会影响我们在其他地方获得批准的能力。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。
如果我们的候选产品需要，我们或第三方在开发诊断分析或增强的生物标记方法方面可能不会成功。
在开发某些适应症的候选产品时，我们可能会决定使用基于生物标记物的测试来确定要登记的患者和/或监测临床试验或商业环境中的患者，这可能需要开发新的和/或修改现有的生化监测方法。在这种情况下，FDA可能要求开发和监管部门批准配套的诊断试验，作为批准候选产品的条件。或者，一些基于酶的疗法在加强目前可用的生化监测方法方面可能会有临床好处。虽然我们不知道有任何需要这种方法获得监管批准的先例，但FDA或其他监管机构可以要求提供新的生化监测方法来支持一些候选产品。利用基于生物标记物的测试来选择患者的临床试验可能需要更长的时间，并需要额外的资金。我们没有开发或商业化这些配套诊断的经验或能力，并计划在很大程度上依赖第三方来执行这些功能。一些诊断化验作为医疗设备受到FDA的监管，在将此类诊断化验用于候选治疗产品之前，需要单独获得监管部门的批准。如果我们或我们聘请的任何第三方无法成功开发与我们的候选产品一起使用的配套诊断分析，或者遇到开发延迟的情况，我们可能无法识别具有我们的候选产品所针对的特定特征的患者，以登记我们的临床试验。因此，可能需要进一步投资，以进一步开发或获得相关诊断化验所需的监管批准, 这将推迟或极大地影响我们进行进一步临床试验或获得监管批准的能力。此外，如果我们的任何候选产品需要配套诊断，测试开发的延迟，或者配套诊断的延迟或未能获得监管部门的批准，都会推迟或阻止候选治疗产品的批准。或者，我们也可以决定我们的治疗不需要配套诊断，但卫生当局可能不同意，并要求开发和监管部门批准配套诊断试验作为批准候选产品的条件， 造成了额外的成本和将我们的候选产品推向市场的延迟。
我们预计将扩大我们的开发和监管能力，并可能实施商业化能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在产品候选开发、法规事务以及如果我们的任何候选产品获得营销批准、销售、营销、访问、报销和分销方面。
我们目前没有一个完全整合的商业团队来分销和营销我们的候选产品，如果获得监管部门批准的话。为了将任何候选产品商业化，我们必须在每个地区的基础上建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排提供这些服务，但我们这样做可能不会成功。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，我们打算建立一个具有技术专长和支持分销能力的完全集成的商业组织，将我们的候选产品商业化，这将是昂贵和耗时的，并且需要我们的高管高度重视管理。我们还必须与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住商业人员。在开发我们的内部销售、营销、访问、报销和分销能力方面的任何失败或延迟，都将对我们获得市场批准的任何候选产品的商业化产生不利影响。
对于我们所有或某些候选产品的商业化，我们可以选择在全球范围内或在逐个地区的基础上，与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。特别是，我们已经并预计将继续与第三方合作，在美国以外的地方将pegzilarginase商业化。例如，2021年3月，我们与ImMedica签订了一项许可协议，其中
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无药可救年获得聚乙二胺精氨酸酶商品化的产品权利欧洲经济区和某些中东司法管辖区。 我们可能很少或根本无法控制这些第三方的营销和销售活动，我们的产品销售收入可能会低于我们自己将候选产品商业化的收入。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品时也面临着竞争。如果我们不能在需要时以可接受的条件达成这样的安排，或者根本不能，我们可能无法成功地将我们的任何接受监管的候选产品商业化。批核或者，任何这样的商业化都可能会遇到延迟或限制。如果我们不能成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入将受罪而且我们可能会招致重大的额外损失。
为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的上市公司方面的有限经验，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。
我们在寻找更多候选产品的努力可能不会成功。由于我们的资源和资金有限，我们必须优先开发某些候选产品，这可能被证明是错误的，并可能对我们的业务产生不利影响.
尽管我们打算探索其他治疗机会，但除了我们目前正在开发的候选产品外，由于多种原因，我们可能无法找到可行的新产品候选进行临床开发。如果我们不能发现更多潜在的候选产品，我们的业务可能会受到实质性的损害。
为了开发我们现有的和计划中的其他适应症候选产品，并确定新的候选产品和疾病靶点，研究计划需要大量的技术、财政和人力资源，无论它们最终是否成功。我们的研究计划最初可能在确定潜在适应症和/或候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生临床开发结果，包括：
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所使用的研究方法可能不能成功地确定潜在的适应症和/或候选产品； |
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在进一步研究后，潜在的候选产品可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是有效的药物； |
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可能需要比我们拥有的更多的人力和财力来为我们的候选产品确定更多的治疗机会，或者通过内部研究计划开发合适的潜在候选产品，从而限制我们开发、多样化和扩展我们的产品组合的能力；或 |
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替代研究或治疗方法可能比Aeglea提供的研究方法更有效。 |
由于我们的财力和人力资源有限，我们打算最初将重点放在研究项目和产品候选上，以获得有限的适应症。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力或更大成功可能性的其他迹象。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。
因此，不能保证我们能够为我们的候选产品确定更多的治疗机会，或者通过内部研究计划开发合适的潜在候选产品，这可能会对我们未来的增长和前景产生实质性的不利影响。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的候选产品或其他最终被证明不成功的潜在计划上。
与商业化相关的风险
如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们未来的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们对精氨酸酶1缺乏或同型半胱氨酸尿症等疾病患者数量的了解，以及那些可能从我们的候选产品治疗中受益的人的潜在子集，都是基于估计的。我们希望我们针对罕见疾病的产品候选对象是患有我们寻求治疗的各种疾病的较小一部分患者。这些估计可能会被证明是
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不正确和新的研究可能会降低这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧洲或其他地区的患者数量可能会低于预期，可能无法接受我们的候选产品治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和接触，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
此外，有几个因素可能会导致接受我们潜在产品候选的实际患者数量少于潜在的潜在市场。这些问题包括许多不发达市场缺乏新疗法的广泛可获得性和有限的报销。此外，我们对潜在市场的假设可能是不正确的，并且潜在市场可能会随着时间的推移而变化，包括从候选产品的宣布日期到卫生当局的批准和商业化。即使我们为我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为某些潜在的目标人群很少，如果没有获得监管部门对更多适应症的批准，我们可能永远不会实现盈利。
即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。
即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医疗社区中商业成功所必需的其他人的足够市场接受度。目前治疗精氨酸酶1缺乏症和同型半胱氨酸尿症的方法包括限制饮食蛋白质，以及精氨酸酶1缺乏症的治疗，在某些情况下，使用氨清除药物，如®(苯丁酸甘油)和Cystadane®治疗同型半胱氨酸尿症。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能永远不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场对其的接受程度将取决于许多因素，包括：
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与替代疗法相比，它们的疗效、安全性和其他潜在优势； |
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我们有能力以具有竞争力的价格出售这些产品； |
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与替代疗法相比，它们的方便性和易服性； |
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目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿； |
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医疗保健专业人员准确识别和诊断具有相关/指示情况的患者的能力； |
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有实力的营销和分销支持； |
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第三方付款人覆盖范围的可用性和我们的产品候选人的足够报销； |
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其副作用的流行率和严重程度； |
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对我们的候选产品与其他药物一起使用的任何限制； |
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我们的候选产品与患者正在服用的其他产品的互动；以及 |
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有特定病史的患者无法服用我们的候选产品。 |
我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。
生物技术和制药行业竞争激烈。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、生物技术公司、大学和其他研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织，以及完善的销售队伍。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或授权比我们目前正在开发或可能开发的任何候选产品更有效或成本更低的候选产品。
对于尿素循环障碍患者通常经历的高氨血症，有多种被批准的治疗方法和研究疗法。虽然这些被称为氨清除剂的产品并不针对精氨酸酶1缺乏的核心代谢缺陷，但它们可以帮助患者管理他们升高的氨水平。Horizon Treateutics公司积极营销两种品牌的氨清除剂疗法(Ravicti®(甘油苯丁酸钠)和丁苯基®(苯丁酸钠))，至少有一种苯丁酸钠的仿制药已上市。从临床开发的角度来看，宏碁治疗公司正在开发一种用于治疗高氨血症的苯丁酸钠(Acer-001)的口感掩蔽、速释制剂，并已被指定PDUFA的目标作用日期为2022年6月5日。我们知道另一个
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Erytech Pharma SA是一家拥有临床前阶段精氨酸酶1缺乏症研究疗法的公司，该公司于2022年2月宣布允许一项美国专利申请，该申请涉及将精氨酸脱亚胺酶包裹到红细胞中用于治疗精氨酸酶1缺乏症.
我们预计同型半胱氨酸尿症将出现竞争局面。目前有一种FDA批准的治疗同型半胱氨酸尿症和多种医疗食品的方法。Cystadane®(甜菜碱无水口服液)于1986年获得美国食品和药物管理局批准，目前由Recordati罕见疾病公司在北美销售。我们还知道一种治疗同型半胱氨酸尿症的研究方法正在临床开发中。Travere Treateutics Inc.专注于聚乙二醇酶的开发，这是一种针对由于胱硫醚β合成酶缺乏而导致的同型半胱氨酸尿症患者的酶替代疗法。Travere于2021年12月发布了Pegtibatinase 1/2期研究的TOPLINE数据，显示在最高剂量组(1.5 mg/kg，每周2次)，同型半胱氨酸降低了55%。我们知道还有另外三种处于临床前阶段的研究疗法。第一个是Synlogic，研究SYNB1353，这是一个口服合成生物平台，可以消耗胃肠道中的有毒代谢物。第二个是Codexis，研究CDX-6512，一种口服蛋氨酸-伽马裂解酶疗法。此外，Erytech Pharma SA在临床前开发中有一种治疗同型半胱氨酸尿症的候选产品。竞争对手可能会生产、开发和商业化治疗药物，或利用其他方法治疗同型半胱氨酸尿症。
我们成功竞争的能力将在很大程度上取决于我们利用我们在候选产品发现和开发方面的经验来：
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发现并开发与市场上其他产品有足够差异化的候选产品； |
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吸引高素质的管理、科研、产品开发和商务人才； |
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获得并维护我们的候选产品和技术的专利和/或其他专有保护； |
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获得所需的监管批准； |
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成功推出我们批准的产品并将其商业化；以及 |
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在新候选产品的发现、开发和商业化方面与研究机构或制药公司成功合作。 |
如果获得批准，我们竞争对手的产品的供应和价格可能会限制我们任何候选产品的需求和我们能够收取的价格。如果因价格竞争或患者、医生或付款人不愿接受我们的候选产品而阻碍接受，我们将无法实现我们的商业计划。
老牌生物技术公司可能会大举投资，以加快产品的发现和开发，这可能会降低我们的候选产品的竞争力。此外，任何与批准产品竞争的新产品都必须在疗效、便利性、耐受性和/或安全性方面表现出令人信服的优势，才能为患者、医生和付款人建立有意义的差异化价值主张。因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得专利保护、获得FDA或非美国监管机构的批准，或者发现、开发和商业化候选产品，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。我们的许多竞争对手拥有比我们更多的资源，并建立了销售、营销和市场准入能力，无论是在内部还是通过第三方。如果不在内部或通过战略合作伙伴建立销售和营销能力，我们将无法成功地将我们的候选产品商业化。
新批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果不能为新的或现有的候选产品获得或保持足够的保险和报销，可能会限制我们营销这些候选产品的能力，并降低我们创造收入的能力。
政府和私人付款人的可获得性和报销范围是大多数患者能够负担得起昂贵治疗费用的关键。我们的任何候选产品获得营销批准的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。
与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，有关新产品报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部的一个机构，因为CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将如何决定对我们这样的新产品的补偿，因为没有关于这些新产品的既定做法和先例。
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欧洲的报销机构可能比CMS更保守。例如,一批抗癌药物在美国已获准报销，而在某些欧洲国家尚未获批报销。
在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选产品等治疗药物的定价和使用带来压力。在许多国家，特别是联合王国和欧洲联盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低很多。其他国家允许公司自行定价，但监控公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
此外，在美国和国际上，政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。美国政府也同样表达了对药品定价的担忧，无法保证这种审查将如何影响未来总体上的药品定价。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。其结果是，对新产品进入医疗保健市场的壁垒越来越高。
除了CMS和私人付款人，专业组织还可以通过确定护理标准来影响新产品的报销决定。此外，许多私人付款人与销售软件的商业供应商签订合同，这些供应商提供指导方针，试图限制某些被认为对现有替代产品提供有限好处的产品的使用，从而限制对这些产品的补偿。此类组织可能会制定准则，限制报销或使用我们的候选产品。
此外，我们的一些目标适应症，包括精氨酸酶1缺乏症和Agle-177的同型半胱氨酸尿症，在患者数量较少的地方是孤立的适应症。为了使旨在治疗较小患者群体的疗法在商业上可行，这种疗法的报销金额必须相对较高，以解决数量不足的问题。因此，我们将需要为任何考虑到较小潜在市场规模的经批准的候选产品实施覆盖和报销战略。如果我们无法从第三方付款人那里为任何未来的候选产品建立或维持承保范围和足够的补偿，这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，这反过来可能对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响(如果获得批准)，并最终影响我们的财务业绩。
我们打算寻求批准的生物制品候选产品可能会比预期的更早面临竞争。
随着2009年《生物制品价格竞争和创新法》(BPCIA)的颁布，为批准生物相似生物制品(包括高度相似和可互换的生物制品)开辟了一条简短的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据其与现有参考产品的相似性，可能将生物相似物指定为可互换的。根据BPCIA，生物相似产品的申请只有在根据BLA获得许可的参考产品的第一次许可日期12年后才能获得FDA的批准。2015年3月6日，FDA批准了BPCIA下的第一个生物相似产品，并于2021年7月28日批准了第一个可互换的生物相似产品。然而，这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定FDA何时可能完全采用旨在实施BPCIA的工艺，但任何此类工艺都可能对我们生物制品未来的商业前景产生重大不利影响。
根据《法案》提交申请许可的生物制品有资格享有自其获得许可之日起的一段专有期，除非其许可日期不被视为首次许可日期，因为它属于
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《BPCIA》规定的例外情况。由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，这可能会比预期更早地为生物相似的竞争创造机会。此外，这一监管排他期不适用于通过自己的传统BLA寻求监管批准的公司，而不是通过简化的途径。大多数州都颁布了替代法，只允许替代可互换的生物仿制药。一旦获得批准，我们的任何一种参考产品将在多大程度上被生物相似产品取代，其方式可能是类似于非生物制品的传统仿制药替代尚不明确，将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。
如果我们不能开发更多的候选产品，我们的商业机会将是有限的。
为我们确定的任何其他候选产品开发和获得监管部门的批准并将其商业化将需要大量额外资金，并且容易出现医疗产品开发固有的失败风险。我们不能向您保证我们将能够在开发过程中成功推进其他候选产品(如果有的话)。
即使我们获得FDA批准销售用于治疗我们目标疾病的其他候选产品，我们也不能向您保证任何此类候选产品将成功商业化、被市场广泛接受或比其他商业替代产品更有效。如果我们不能成功地开发和商业化更多的候选产品，我们的商业机会将是有限的。此外，未能获得监管部门对其他候选产品的批准可能会对我们其他候选产品的审批流程产生负面影响，或导致失去对任何已批准的候选产品的批准。
如果未来我们无法在美国或全球建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，那么如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化，从而限制我们创造任何产品收入的能力。
我们还没有一个完全整合的商业组织，具有营销、销售和分销我们的候选产品所需的所有职能，这些产品可能会获得监管部门的批准。为了在批准后将任何候选产品商业化，我们必须在每个地区的基础上建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排这些服务，而我们这样做可能不会成功。如果我们的候选产品获得监管机构的批准，我们可能会决定建立一个具有技术专长和支持分销能力的内部销售或营销团队，将我们的候选产品商业化，这将是昂贵和耗时的，并且需要我们的高管非常注意管理。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延迟都将对我们获得市场批准的任何候选产品的商业化产生不利影响。
对于我们所有或某些候选产品的商业化，我们可以选择在全球范围内或在逐个地区的基础上，与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。特别是，我们已经并预计将继续与第三方合作，在美国以外的地方将pegzilarginase商业化。2021年3月，我们与ImMedica签订了一项许可和供应协议，根据该协议，ImMedica获得了美国以外某些地区的pegzilarginase商业化的产品权利。如果我们不能在需要时以可接受的条款进入或维持这样的安排，或者根本不能，我们可能无法成功地将我们的任何候选产品商业化，因为这些产品获得了监管部门的批准，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们没有成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。
如果我们获得批准将我们的候选产品在美国以外的地方商业化，特别是在欧盟，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们预计，在将我们的候选产品在美国境外商业化时，我们将面临其他风险，包括：
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国外对药品和生物制品审批的监管要求不同； |
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不同的流程和要求，以获得我们批准的治疗的适当补偿； |
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减少对知识产权的保护； |
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关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化； |
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经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济体和市场的政治不稳定； |
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在国外居住或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法； |
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外汇波动，这可能导致营业费用增加和收入减少，以及在另一国开展业务所附带的其他义务； |
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在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性； |
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因任何影响国外原材料供应或制造能力的事件而造成的生产短缺；以及 |
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因地缘政治行动(包括战争和恐怖主义)或地震、台风、洪水和火灾等自然灾害造成的业务中断。 |
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们目前依赖并将依赖第三方进行我们正在进行的和未来计划中的临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验。
我们目前并将继续依靠第三方提供制造和临床开发能力。例如，我们目前依赖第三方合同制造机构生产和供应我们的主要候选产品pegzilarginase Agle-177的非临床和临床试验数量，以及其他流水线产品候选产品。我们还预计将继续依赖这样的第三方来生产和供应商业数量的聚乙二胺精氨酸酶，以及用于我们的1/2期临床试验的Agle-177。
我们与第三方CRO达成了协议，并依赖第三方CRO来进行我们正在进行的和未来计划中的聚乙二胺精氨酸酶和Agle-177的临床试验。我们不打算对我们的其他候选产品进行独立的临床试验。这些协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们需要达成替代安排，那将推迟我们的产品开发活动。
我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们正在进行的每一项临床试验和未来计划的每一项临床试验都按照试验的总体研究计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守通常被称为进行、记录和报告临床试验结果的良好临床实践的监管标准，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和保密性。其他国家的监管机构也对临床试验有要求，我们必须遵守这些要求。我们还将被要求登记正在进行的临床试验，并将已完成的临床试验的结果发布在政府赞助的数据库中，ClinicalTrials.gov，在规定的时间范围内。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。
此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们正在进行的和未来计划中的临床试验，我们将无法完成我们的临床试验，无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，也将无法或可能延误我们将候选产品成功商业化的努力。此外，为了满足新冠肺炎疫苗生产的需求，制造商被要求优先考虑联邦紧急事务管理署根据1950年美国国防生产法案发布的额定订单。根据DPA或同等的外国立法，可能会征用制造设施和材料，这可能会使我们的临床试验或候选产品商业化所需的产品更难获得材料或制造槽，这可能会导致这些试验的延迟和成功的商业化。
我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们的经销商的任何业绩失败，包括由于新冠肺炎引起的，都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者我们候选产品的商业化，造成额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。
我们与第三方签订合同，生产我们的非临床研究候选产品以及我们正在进行和未来计划的临床测试，并预计将继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本和质量获得足够数量的候选产品的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们不拥有或运营用于生产我们的候选产品的设施。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。我们依赖，并预计将继续依赖第三
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用于生产我们的非临床研究以及我们现有和未来计划的临床试验的候选产品。如果我们的任何候选产品获得上市批准，我们还预计将依赖第三方进行商业生产。这种对第三方的依赖增加了我们不会有的风险足够的数量以可接受的成本或质量购买我们的候选产品或此类数量，这可能会延迟、阻碍或损害我们的开发或商业化努力。
我们现有或未来的制造商的任何表现不佳，包括由于新冠肺炎引起的，都可能推迟临床开发或上市批准。我们目前没有多余供应的安排，也没有大量毒品物质的来源。目前，第三方制造商正在供应，并预计将继续供应我们正在进行的和计划中的聚乙二胺精氨酸酶和Agle-177临床试验所需的药物物质。如果这些第三方制造商不能根据商定的产品要求向我们供应足够的数量，我们可能需要寻找替代制造商，这将导致我们在确定和鉴定任何替代产品时产生额外的成本和延误。
早期研究中使用的配方可能不是商业化的最终配方。如果我们无法证明我们的商业规模产品可与临床试验中使用的产品相媲美，则在没有额外的临床试验的情况下，我们可能无法获得该产品的监管批准。我们已经与第三方制造商签订了合同，进行与可能的商业规模生产聚乙二胺精氨酸酶相关的某些研究，但不能保证此类研究、向此类设施转让技术或在此类设施进行任何潜在的制造将成功、按时或根本不会完成。我们也不能保证我们能够在当前预期的时间范围内进行任何所需的修改，或者这些修改如果做出，将获得监管部门的批准，或者新流程或修改后的流程将在当前预期的时间范围内由任何第三方合同供应商成功实施或转移到任何第三方合同供应商。这些可能需要更多的研究，并可能推迟我们的临床试验和/或商业化。
我们希望依靠第三方制造商或第三方战略合作伙伴为我们的战略合作伙伴或我们获得营销批准的任何候选产品提供商业供应。我们可能无法与第三方制造商建立任何其他协议，或以可接受的条款这样做。即使我们能够在可接受的条件下与第三方制造商达成协议，这些第三方制造商生产用于商业化的药品的经验也可能有限，依赖第三方制造商提供我们的产品可能会使我们面临各种风险，包括：
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第三方可能不遵守法规要求和质量保证； |
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第三方可能违反制造协议； |
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此类第三方的运营可能会受到与我们的业务或运营无关的条件的干扰，包括此类第三方的破产、FDA Form 483通知或警告信的发布，或FDA或其他监管机构的其他执法行动； |
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因影响国内外供应或制造能力的任何事件而导致的生产短缺造成的延误； |
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可能盗用我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术；以及 |
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第三方可能在代价高昂或对我们造成不便的情况下终止或不续签协议。 |
第三方制造商可能无法遵守当前良好的制造实践，或cGMP，或美国以外的类似监管要求。虽然我们没有对第三方制造商遵守这些法规和标准的日常控制，但我们有责任确保这些法规和标准的遵守。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都会对我们候选产品的供应和我们的业务产生重大不利影响。如果第三方制造商的工厂未通过审批前检查，或不具有FDA或类似的外国监管机构可接受的cGMP合规状态，我们的候选产品将不会获得批准。
此外，制造和管理我们的候选产品的过程非常复杂，并且受到严格监管。由于这些复杂性，我们的制造和供应成本可能比更传统的制造工艺更高，制造工艺更不可靠，更难复制。
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我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们的分销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者我们候选产品的商业化，造成额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。
我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。
我们目前和预期的未来对其他候选产品生产的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的营销批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。
如果未来的任何第三方合作伙伴未能成功地将为我们的候选治疗产品开发的诊断或监测分析商业化，可能会损害我们将这些候选产品商业化的能力。
我们不打算在内部开发诊断或监测化验或化验。因此，我们依赖于我们的第三方战略合作伙伴的努力，以成功地将任何所需的Assay商业化。我们的战略合作伙伴：
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不能按照预期履行义务的； |
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可能会遇到生产困难，这可能会限制Assay的供应； |
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可能难以在临床社区中接受该检测方法的使用； |
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不得将任何化验结果商业化； |
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可以根据战略合作伙伴的战略重点或可用资金的变化，或基于转移资源或创造相互竞争的优先事项的外部因素(如收购)，选择不继续或更新商业化计划； |
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可能没有投入足够的资源用于此类候选检测产品的营销和分销；以及 |
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可能会终止他们与我们的关系。 |
如果与我们的候选治疗产品一起使用所需的Assay未能获得市场接受，我们从这些候选治疗产品的销售中获得收入的能力可能会受到损害。如果我们的战略合作伙伴未能开发和商业化这些化验结果，可能会对我们候选治疗产品的开发或商业化产生不利影响并延迟其商业化。
我们可能无法成功地找到战略合作伙伴来继续开发我们的某些候选产品或将其商业化。
由于开发候选产品所需的资金成本或制造限制，我们可能会寻求发展战略合作伙伴关系来开发我们的某些候选产品。我们还已经并预计将在未来达成合作协议，将pegzilarginase在美国以外的地区商业化，包括通过我们与ImMedica的许可协议。我们可能无法成功地为我们的候选产品建立这样的战略合作伙伴关系或其他替代安排，因为我们的研发渠道可能不足，我们的候选产品可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，或者第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性和有效性所需的潜力。此外，根据现有的合作或许可和开发协议，我们可能会受到限制，无法与潜在的战略合作伙伴签订未来的协议。我们不能肯定，在战略交易或许可证之后，我们将获得经济利益，从而证明这种交易是合理的。
如果我们不能及时、以可接受的条款或根本不能与合适的战略合作伙伴达成协议，我们可能不得不减少候选产品的开发，减少或推迟其开发计划，推迟其潜在的商业化，缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己为开发或商业化活动提供资金，或者我们现有或未来的合作伙伴无法根据我们的安排为他们的开发或商业化活动提供足够的资金，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能不是我们可以接受的条款或根本无法获得的。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来进行必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性和不利的影响。
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我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或我们挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。
我们的许多员工以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，即这些员工或我们使用或披露了任何此类员工前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。
此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。我们和他们的转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。
如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。
与政府监管相关的风险
如果我们无法在美国或外国司法管辖区获得所需的监管批准，或者如果在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们的候选产品商业化，我们的创收能力将受到严重损害。
在商业化之前，我们的候选产品必须根据美国的BLA获得FDA的批准，根据MAA获得EMA的批准，以及美国以外的其他类似监管机构的批准。无论是在美国还是在国际上，获得营销批准的过程都是昂贵的，如果真的获得了批准，也需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。在欧洲或其他非美国司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或我们的第三方战略合作伙伴可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。此外，英国退欧的实施可能会扰乱欧洲任何授权前和授权后的临床试验基础设施和监管框架的运行，如下所述。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场上将我们的候选产品商业化所需的批准。
未能获得候选产品的营销批准将阻止我们将候选产品商业化。我们还没有从任何司法管辖区的监管机构那里获得销售我们的任何候选产品的批准。我们在提交和支持获得市场批准所需的申请方面经验有限，预计将依赖第三方CRO在这一过程中帮助我们。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的非临床和临床数据和支持信息，以确定每个治疗适应症的安全性和有效性。要获得上市批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业用途。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的非临床、临床或其他研究。此外，对从非临床和临床试验获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，也可能导致申请的延迟或阻止批准。
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我们候选产品的审批可能会因多种原因而延迟或被拒绝，包括以下原因：
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卫生当局可能不同意我们临床试验的设计或实施； |
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我们可能无法向卫生当局证明我们的候选产品对于其建议的任何适应症都是安全有效的； |
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临床试验结果可能达不到卫生部门批准的统计显著性水平； |
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我们可能无法证明我们的候选产品的临床和其他益处超过了它们的安全风险； |
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卫生当局可能不同意我们对非临床项目或临床试验数据的解释； |
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从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以令卫生当局满意，不足以支持在其他司法管辖区提交BLA、MAA或其他类似的提交，或在美国或其他地方获得监管批准； |
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实施英国退欧可能造成的干扰和不确定性，如下所述； |
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与我们合作的第三方制造商的设施可能不足以支持我们的候选产品获得批准；以及 |
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卫生当局的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。 |
治疗癌症的新产品通常最初只适用于对现有治疗没有反应或复发的患者。如果我们的任何候选产品获得市场批准，批准的标签可能会以这种方式限制我们候选产品的使用，这可能会限制该产品的销售。此外，我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。
此外，英国退出欧盟的实施可能会对欧洲目前的监管框架造成干扰和不确定性。英国脱欧导致EMA从英国迁至荷兰。在英国，这一过渡可能会导致EMA和MHRA之间的行政和医学科学联系中断。随着联合王国脱离欧盟，它不再自动遵守《欧洲药品指令》所适用的临床疗效、安全性和化学控制以及制造标准。根据集中的EMA程序提交的营销授权申请将不再自动在英国进行授权验证，英国进行的收益-风险评估可能与EMA的结论不一致。对监管框架的破坏的累积影响可能会大大增加产品在欧洲联盟和/或联合王国的营销授权和商业化的开发准备时间。鉴于目前缺乏有关英国退欧过渡的细节和解决方案，我们无法自信地预测这种扰乱对欧洲监管框架的影响，以及这可能如何推迟或损害任何潜在的监管审批、我们任何候选产品的商业化以及我们创造潜在收入的能力。如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得我们候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。
FDA的任何快速通道认证，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们已经从FDA获得了用于治疗继发于精氨酸酶1缺乏症的高精氨酸血症的主要候选产品pegzilarginase的Fast Track称号，并可能为我们的部分或全部候选产品寻求这样的称号。如果一种药物或生物制剂打算用于治疗严重或危及生命的疾病，而该药物或生物制剂显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则该药物或生物制剂赞助商可以申请FDA快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号。即使我们相信某一特定的候选产品有资格获得这一认证，我们也不能向您保证FDA会决定批准该认证。即使我们已经获得了用于治疗继发于精氨酸酶1缺乏的高精氨酸血症的pegzilarginase的Fast Track称号，即使我们在未来获得了其他候选产品或适应症的Fast Track称号，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。许多获得快车道指定的药物或生物制品都未能获得批准。
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林业局也可能考虑对我们产品的认可通过使用加快审批程序，但这种机制可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程。即使我们在加速审批程序下获得FDA的批准，如果我们的确认性售后试验没有证实临床益处，或者如果我们不遵守严格的售后要求，FDA可能会寻求撤回批准。
根据FDA的加速审批计划，FDA可以批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物或生物制剂，该药物或生物制剂为患者提供比现有治疗方案更有意义的治疗益处，其依据是合理地可能预测临床益处的替代终点，或者被认为可以预测临床益处但本身不是临床益处的衡量标准的临床终点，或者是可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的生物标志物，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可获得性或缺乏。FDA根据是否接受拟议的替代物或中间临床终点来决定是否接受该终点的科学支持。证明一种药物对代用或中间临床终点的影响的研究必须按照《食品和药物管制法》的要求进行充分和良好的控制。
如果FDA在审查任何候选产品的申请时考虑加速批准，FDA可能会认定没有足够的理由支持我们的替代终点合理地预测患者的临床益处。
对于获得加速批准的药物或生物制品，通常需要在上市后进行控制良好、动力充足的足够持续时间的验证性试验，以描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。这些验证性试验必须在尽职调查的情况下完成，FDA可以要求在提交BLA时设计、启动和/或完全纳入试验。此外，在下列情况下，FDA可能会撤回对我们的候选产品或在加速审批路径下批准的适应症的批准：
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验证我们候选产品的预期临床益处所需的一项或多项试验未能验证此类益处，或未显示出足够的临床益处来证明与药物相关的风险； |
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其他证据表明，我们的候选产品在使用条件下并不安全或有效； |
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我们没有尽职地对我们的候选产品进行任何必要的批准后试验；或 |
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我们散布与相关候选产品有关的虚假或误导性的促销材料。 |
FDA指定的突破性疗法，即使被授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们已经从FDA获得了用于治疗精氨酸酶1缺乏症的主要候选产品pegzilarginase的突破性疗法称号，并可能为我们的部分或全部候选产品寻求这样的称号。突破性疗法被定义为一种药物或生物疗法，旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物或生物疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出相对于现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物或生物制品，FDA和赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的开发途径。
FDA有权将其指定为突破性疗法。因此，即使我们认为，在完成早期临床试验后，我们的一种候选产品符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，并决定不进行此类指定。即使我们已经获得了用于治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶的突破疗法称号，或者即使我们在未来获得了其他候选产品或适应症的突破性疗法称号，与根据FDA传统程序考虑批准的药物或生物制品相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，而且这样的称号并不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们获得了用于治疗精氨酸酶1缺乏症的聚乙二胺精氨酸酶的突破疗法指定，或者如果我们的一个或多个其他候选产品符合突破疗法的条件，FDA稍后可能会决定这些候选产品不再符合资格条件。
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我们可能会为我们的一个或多个其他候选产品寻求优先审查指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会导致更快的监管审查或批准过程。
如果FDA确定一种候选产品提供了治疗严重疾病的方法，并且如果获得批准，该产品将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可以指定该产品候选产品的申请进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。我们可以要求优先审查我们为pegzilarginase提交的任何未来的BLA，以及我们其他候选产品的申请。FDA在是否给予申请优先审查指定方面拥有广泛的自由裁量权，因此即使我们认为特定候选产品的申请有资格获得此类指定，FDA也可能决定不批准。此外，与传统的FDA程序相比，优先审查指定并不一定会加快监管审查或批准过程，也不会赋予批准方面的任何优势。接受FDA的优先审查并不能保证在六个月的审查周期内获得批准，或者根本不能。
我们获得上市批准的任何候选产品都将受到广泛的审批后营销监管要求的约束，并可能受到审批后营销限制或退出市场，如果我们未能遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。
我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其测试、制造、记录保存、标签、存储、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和其他监管机构的全面监管。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、cGMP、与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的要求，包括FDA和其他监管机构的定期检查、关于向医生分发样本和保存记录的要求。
FDA密切监管药品和生物制品的批准后营销和促销，以确保药品和生物制品仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定进行销售。FDA对制造商使用其产品的沟通施加了严格的限制，如果我们宣传我们的候选产品超出了他们批准的适应症，我们可能会受到标签外宣传的执法行动。违反与促进处方药有关的联邦食品、药物和化妆品法案可能会导致调查，指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。
FDA还可能要求进行昂贵的批准后市场研究或临床试验和监测，以监测任何批准的产品的安全性或有效性。特别是，我们的某些候选产品如果获得批准，预计将长期服用，因此可能需要在监管部门批准后对我们的患者进行后续研究和密切监测，以建立对潜在不良反应的更广泛、更长期的了解，而不是临床研究。这些研究可能既昂贵又耗时，并可能揭示在我们的治疗产品上市后使用我们的治疗产品的患者的副作用或其他有害影响，这可能导致我们的药物受到限制或退出市场。或者，我们可能无法进行这样的额外临床试验，这可能会迫使我们放弃开发某些候选产品或将其商业化的努力。即使没有要求或要求进行批准后研究，在我们的产品获得批准并上市后，随着时间的推移，可能会出现需要更改产品标签或要求将产品从市场上撤回的安全问题，这将导致我们的收入下降。如果我们未能遵守任何此类审批后的监管要求，我们产品的审批可能会被撤回，产品销售可能会暂停。我们可能无法重新获得合规，或者我们可能只有在漫长的延迟、巨额费用、收入损失和我们的声誉受损后才能重新获得合规。
此外，后来发现我们的候选产品、制造商或制造工艺出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：
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对此类候选产品、制造商或制造工艺的限制； |
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对产品的标签或营销的限制； |
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对产品分销或使用的限制； |
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要求进行上市后研究或临床试验； |
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警告信或无标题信件； |
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从市场上撤回任何经批准的产品； |
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拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请； |
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召回候选产品； |
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罚款、返还或返还利润或收入； |
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暂停或撤回上市审批； |
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拒绝允许进口或出口我方候选产品； |
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产品检获；或 |
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禁制令或施加民事或刑事处罚。 |
不遵守欧洲关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品有关的要求，也可能导致重大经济处罚。同样，不遵守欧洲和美国某些州关于保护个人信息的要求也可能导致重大处罚和制裁。
我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少。
医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。适用于美国联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：
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除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何人故意或故意索取、提供、接受或提供直接或间接的现金或实物报酬，以诱使或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划支付； |
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联邦虚假申报法规定了刑事和民事处罚，包括民事举报人或魁担对个人或实体故意向联邦政府提出或导致向联邦政府提出虚假或欺诈性的付款要求或作出虚假陈述以逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务而提起的诉讼； |
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1996年的联邦健康保险可携性和责任法案，或HIPAA，对执行诈骗任何医疗福利计划或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述的计划施加刑事和民事责任； |
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经《经济和临床健康信息技术法》及其实施条例修订的《健康信息技术促进经济和临床健康法》还规定了保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面的义务，包括强制性合同条款； |
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联邦法律要求适用的承保药品制造商报告对医生和教学医院的付款和其他价值转移，其中包括年度数据收集和报告义务，并每年在可搜索的网站上披露报告信息；以及 |
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类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗保健项目或服务的销售或营销安排和索赔。 |
一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。其他州要求报告定价信息，包括价格上涨。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将候选产品排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。
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最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。
在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。
在美国，2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)改变了联邦医疗保险覆盖和支付药品的方式。该立法扩大了老年人购买药品的医疗保险覆盖范围，并引入了一种基于医生管理的药品平均销售价格的新报销方法。此外，这项立法为限制任何治疗类别将涵盖的药物数量提供了权力。降低成本的举措和这项立法的其他条款可能会降低我们为任何经批准的候选产品所获得的覆盖范围和价格。虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的报销费率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，MMA导致的任何偿还减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。
《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，简称ACA)是一部全面的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。除其他事项外，ACA还扩大了医疗补助药品退税计划下制造商的退税责任，并向生产或进口某些品牌处方药产品的公司征收巨额不可抵扣的年费。
此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括从2013年开始，向提供商支付的联邦医疗保险总金额从2013年开始每财年最高减少2%。虽然由于新冠肺炎疫情而暂停了减免付款，但减免正在逐步恢复，目前预计将持续到2030年。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。2017年1月20日，根据ACA拥有权力和责任的联邦机构被指示放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA的任何条款，这些条款会给各州带来财政负担，或者给个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担。最近，减税和就业法案签署成为法律，取消了ACA的某些要求，包括个人强制要求。2021年6月17日，美国最高法院裁定，原告没有资格质疑个人授权的合宪性。目前尚不清楚ACA是否会面临更多挑战。另外，在……上面 2021年1月28日，美国总裁发布行政命令，启动特殊招生计划eRod从2月开始尿酸2021年5月15日至2021年5月15日，用于获得医疗保险覆盖率通过ACA市场。该行政命令还指示某些政府机构审查一项发送重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查M边ICAID示范项目和豁免方案，包括工作要求，以及创建通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围的不必要障碍。目前还不确定其他此类诉讼如何 或者美国的医疗保健措施ADM监管将影响ACA和我们的业务。
我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准产品的价格构成额外的下行压力。例如，2021年9月9日，拜登政府公布了一份范围广泛的政策提案清单，其中大部分需要由国会执行，以降低药品价格和药品支付。卫生与公众服务部的计划除其他改革措施外，还包括降低处方药价格的建议，包括允许医疗保险谈判价格和抑制价格上涨，以及支持加强供应链、推广生物仿制药和仿制药以及提高价格透明度的市场改革。许多类似的提案，包括赋予联邦医疗保险D部分谈判药品价格的权力，要求药品制造商对价格涨幅超过通货膨胀率的药品支付回扣，以及限制自掏腰包成本的计划，已经包括在国会目前正在审议的政策声明和立法中。目前尚不清楚这些和其他法定、监管和行政举措将在多大程度上得到颁布和实施。 联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。
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已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们的候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的影响。
全面的税改法案可能会增加我们孤儿药物项目的税收负担，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。
新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。此外，现有的税收法律、法规、规则、法规或条例可能被解释、更改、修改或适用于我们。例如，2017年的减税和就业法案等将孤儿药物抵免从合格支出的50%降至25%。当我们盈利时，税收抵免的减少可能会导致我们的孤儿药物项目的联邦所得税负担增加。2020年3月27日，颁布了冠状病毒援助、救济和经济安全法案，并修改了2017年减税和就业法案的某些部分，包括关于净营业亏损的结转。未来公司税率、与实现递延税项净资产相关的规则以及其他税收法规的变化可能会对我们递延税项资产的价值产生实质性影响，可能会导致重大的一次性费用，并可能增加我们未来在美国的税费。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法为我们的技术和候选产品获得并维护知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的技术和产品候选，我们成功将我们的技术和候选产品商业化的能力可能会受到损害。
我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权。
特别是，我们的成功在很大程度上取决于我们的能力，以及我们的许可人在美国和其他国家/地区就我们的专有技术和候选产品(包括我们或第三方战略合作伙伴开发的任何诊断程序)获得和维护专利保护的能力。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的新技术和候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位，并依赖我们的许可人为我们获得许可的知识产权获得专利保护。我们的专利组合包括我们拥有或独家许可的德克萨斯大学奥斯汀分校的专利和专利申请。这一专利组合包括已颁发的专利和正在申请的专利申请，涉及物质的组合物和使用方法。
专利诉讼过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时或在所有司法管辖区提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请。我们可以选择不为某些创新寻求专利保护，也可以选择不在某些司法管辖区寻求专利保护，并且根据某些司法管辖区的法律，专利或其他知识产权可能无法获得或范围受到限制。在获得专利保护之前，我们也可能无法识别我们发现的可申请专利的方面以及非临床和临床开发成果。此外，与我们的专利和知识产权有关的风险也适用于我们从第三方授权的知识产权。在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。我们也可能需要许可人的合作来执行许可的专利权，而这种合作可能不会被提供。因此，这些专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和强制执行，我们获得许可的权利可能会减少或取消。
生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。美国专利商标局(U.S.Patent and Trademark Office，简称PTO)尚未就生物技术专利中允许的权利要求的广度制定一致的政策。此外，外国司法管辖区的法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确切地知道我们是第一个在我们拥有的或许可的专利或正在申请的专利申请中提出权利要求的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的人，我们也不能知道我们授权专利的人是第一个提出权利要求的发明还是第一个提交专利申请的人。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决的和未来的专利申请可能不会导致颁发保护
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我们的技术或产品候选，全部或部分，或有效地阻止其他人将竞争技术和候选产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，在起诉任何专利申请期间，任何基于申请的专利的颁发可能取决于我们是否有能力生成额外的非临床或临床数据，以支持我们提议的权利要求的专利性。我们可能无法及时生成这样的数据，让美国PTO满意，或者根本不能。
此外，我们可能受到第三方向美国专利办公室或外国司法管辖区的专利局提交现有技术的第三方预发行的约束，或者参与反对、派生、重新审查、各方之间的审查、授予后审查或干扰程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化候选产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。
即使我们拥有和许可的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或候选产品来绕过我们拥有或许可的专利。
专利的颁发，虽然根据法律被认为是有效的，但对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致排他性丧失，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用相似或相同的候选技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们候选技术和产品的专利保护期限。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是专利家族中第一次非临时申请后20年。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。
如果我们不能充分保护我们的知识产权，可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
定期维护费、续期费、年金费以及与专利和/或申请有关的各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利办公室和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师来支付这些费用。美国专利办公室和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在某些情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来纠正。但是，我们也依赖许可方对我们授权的专利和专利申请进行此类付款。此外，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况将对我们的业务产生实质性的不利影响。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们的商业成功取决于我们以及我们的合作伙伴开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和制药行业，有相当多的知识产权诉讼。我们可能会成为未来与我们的候选产品和技术有关的知识产权对抗诉讼或诉讼的一方或受到威胁，包括在美国专利商标局和其他司法管辖区类似机构的干扰或派生诉讼。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。我们也可以在法院或专利局提起诉讼，寻求
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关于第三方拥有的专利的有效性或范围的决定。例如，我们已经就两项与精氨酸酶有关的德国专利向德国联邦专利法院提起了无效诉讼。
我们也有可能未能确定相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的某些申请，在专利发布之前将不会在美国境外提交，但仍将保密。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定可能与我们的产品候选和技术相关的所有第三方专利权，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或可能识别潜在利益的未决专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能提出与我们的技术相关的索赔的可能性。此外，我们可能不知道当前或未来候选产品的制造、销售或使用将侵犯一个或多个已颁发的专利，或者我们可能错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或未被我们的活动侵犯的结论。此外，已公布的未决专利申请可以在受到某些限制的情况下，在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的产品或我们产品的使用。
如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发和营销我们的候选产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。我们可能会被迫停止将侵权技术或产品商业化，包括通过法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。
我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息或商业秘密，或者我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了前雇主或其他雇主的所谓商业秘密。
我们的许多员工、独立承包商和顾问，包括我们的高级管理层，以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。此外，我们的许多顾问目前受雇于其他生物技术或制药公司，可能对这些第三方负有相互冲突的义务。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用第三方的专有信息或专有技术，并且不为我们执行与他们对另一个雇主或任何其他实体的义务相冲突的工作，但我们可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意或以其他方式不当使用或泄露了前雇主或其他第三方的机密信息，包括商业秘密或其他专有信息。我们还可能会受到员工、顾问、顾问或独立承包商为我们执行的工作与此人对第三方(如雇主)的义务相冲突的索赔的约束，因此，第三方对为我们执行的工作产生的知识产权拥有所有权利益。我们不知道有任何与这些问题有关的威胁或未决索赔，但未来可能需要提起诉讼来抗辩此类索赔。
此外，虽然我们的政策是要求我们的员工、可能参与知识产权开发的独立承包商和顾问签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法及时与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方达成此类协议。即使及时获得，这些协议也可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。
如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的人员或知识产权，如宝贵知识产权的专有权或使用权。因此，我们也可能选择签订许可协议，以解决专利侵权索赔或在诉讼前解决纠纷，任何此类许可协议都可能要求我们支付版税和其他可能高额的费用。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。
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第三方非法分销和销售我们产品的假冒版本或被盗产品可能会对我们的声誉和业务产生负面影响。
第三方可能会非法分发和销售不符合我们严格的制造和测试标准的我们批准的产品的假冒或不合适版本。接受假冒或不合适药物的患者可能面临一系列危险的健康后果。我们的声誉和业务可能会因为以我们的品牌销售的假冒或不合适的药品而受到损害。此外，仓库、工厂或运输途中的库存被盗，储存不当，并通过未经授权的渠道销售，可能会对患者安全、我们的声誉和我们的业务造成不利影响。
任何与侵犯知识产权有关的诉讼都是为我们辩护或执行我们的权利所必需的，这些诉讼既昂贵又耗时，而且可能不会成功。
由于我们行业的竞争非常激烈，竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们颁发的专利、我们许可方的专利或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对被认为侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，其中包括指控我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，当事人有许多理由可以断言专利的无效或不可强制执行，法院可以裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，狭隘地解释该专利的权利要求或以我们的专利不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。诉讼是不确定的，我们无法预测我们是否会在任何此类诉讼中获胜。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政、管理或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政、管理和其他资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，由于与知识产权诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。
知识产权纠纷可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。
即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和/或管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。在某些情况下，我们可能会选择不对那些侵犯我们专利或未经授权使用专利的公司提起诉讼，因为监控这些活动需要相关的费用和时间。如果我们不能成功地保护或执行我们的知识产权，我们的竞争地位可能会受到影响，这可能会损害我们的运营结果。
我们可能无法成功地通过收购和许可证内获得或维护我们的开发流程所需的权利。
目前，我们拥有开发我们候选产品的知识产权，包括我们拥有或独家许可的德克萨斯大学奥斯汀分校的专利和专利申请。由于我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些专有权的能力。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在寻求我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。
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如果我们不能阻止我们的商业秘密和其他专有信息的泄露，我们的技术和候选产品的价值可能会大幅下降。
我们依赖商业秘密保护来保护我们在专有技术和不可申请专利或难以获得或执行专利的过程中的利益。我们可能无法充分保护我们的商业秘密。我们有一项政策，要求我们的顾问、顾问和战略合作伙伴签订保密协议，我们的员工签订发明、保密和竞业禁止协议。然而，我们不能保证我们已经与所有接触到我们的商业秘密、专有技术或其他专有信息的各方达成了适当的协议，或者这些协议将在任何未经授权使用或披露信息的情况下对我们的商业秘密、专有技术或其他专有信息提供有意义的保护。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。即使我们成功地起诉了这类索赔，所判给的任何补救措施也可能不足以完全补偿我们的不当披露或挪用。此外，尽管我们试图通过维护我们场所的实体安全以及我们信息技术系统的实体和电子安全来维护我们的数据、商业秘密和专有技术的完整性和保密性，但我们的商业秘密、专有技术或其他专有信息也可能因此类系统被入侵而被第三方获取。
任何向公共领域或第三方披露机密信息都可能使我们的竞争对手了解我们的商业秘密，并将这些信息用于与我们竞争。此外，其他人可以独立发现或开发我们的商业秘密和专有信息或实质上相同的技术。任何强制执行我们权利的行动都可能既耗时又昂贵，最终可能不会成功，或者可能导致没有商业价值的补救措施。这些风险在外国更加突出，在这些国家，法律或执法实践可能不会像在美国或欧洲那样完全保护所有权。任何未经授权披露我们的商业秘密或机密信息都可能损害我们的竞争地位。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在世界各地为我们所有候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的专利权可能没有美国那么广泛。在某些国家，特别是发展中国家，对可专利性的要求可能不同。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。
作为普通诉讼和维护活动的一部分，我们决定是否在美国以外以及在哪些国家寻求专利保护。这也适用于我们从第三方获得或授权的专利。在某些情况下，这意味着我们，或我们感兴趣的前辈或我们投资组合中的专利许可人，已经为我们的产品候选专利在有限的几个国家/地区寻求专利保护。竞争对手可以在我们没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以向我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区出口其他侵权产品。这些产品可能会在我们没有任何已授权专利的司法管辖区与我们的产品竞争，即使在我们拥有或能够获得已授权专利的司法管辖区，我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。, 可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请可能面临不颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，某些国家有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。在这些国家，如果我们的专利被侵犯，或者如果我们被迫将我们的专利授权给第三方，我们可能会获得有限的补救措施，这可能会大幅降低这些专利的价值。此外，外国司法管辖区可能会进行专利法改革，这可能会增加围绕我们的专利申请的起诉以及在这些外国司法管辖区执行或保护我们发布的专利的不确定性和成本。这可能会限制我们潜在的收入机会。
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因此，我们在世界各地获取、登记和执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得显著的商业优势。此外，最终必须在逐个国家的基础上寻求专利保护，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择不在某些国家寻求专利保护，我们也不会在这些国家享受专利保护的好处。
如果我们违反了许可使用、开发和商业化我们的候选产品或来自第三方的技术的任何协议，或者在某些情况下，我们未能在特定的开发截止日期前完成，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。
我们是许可协议的一方，根据这些协议，我们被授予对我们的业务重要的知识产权权利，我们预计我们未来可能需要签订额外的许可协议。
2013年12月，我们的全资子公司AECase，Inc.和AEMase，Inc.分别与德克萨斯大学奥斯汀分校签订了一项独家的全球许可协议，包括授予德克萨斯大学奥斯汀分校拥有的与我们的项目考生的胱氨酸酶和甲硫氨酸酶相关的某些知识产权。2017年1月，我们与德克萨斯大学奥斯汀分校签订了修订和重新签署的专利许可协议或重新签署的许可协议，合并了两项许可协议，修改了某些义务，并向我们许可了额外的专利申请和发明披露。重新发布的许可证分别于2017年8月、2017年12月和2018年12月进行了修改，以修改勤奋里程碑并许可其他专利申请，包括Agle-177和Cystinuria计划下的我们计划候选者。根据重新签署的许可证获得许可的知识产权包括在美国政府支持下做出的发明。因此，根据适用的资助协议和适用的法律，美国政府对此类发明拥有某些权利。此外，我们还必须遵守一项要求，即在美国销售或使用的适用专利所涵盖的产品必须在美国大量生产，除非事先获得美国政府的书面豁免。重新签署的许可证规定，我们有义务在实现某些里程碑时，在许可证的整个生命周期内定期支付某些款项。德克萨斯大学奥斯汀分校在某些情况下可能会终止重新颁发的许可证，包括我们在通知后30或60天内未纠正的违规行为(取决于违规类型), 或者，如果我们或我们的任何关联公司或从属被许可人参与任何挑战许可专利权的诉讼(除非对于从属被许可人，我们终止适用的从属许可)。
知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。我们可能签订的任何其他许可或其他知识产权协议可能会将各种勤勉、里程碑付款、使用费和其他义务强加给我们。如果我们与许可方之间发生纠纷，或如果我们未能履行当前或未来知识产权协议规定的义务，有可能使我们的交易对手有权终止这些协议，我们可能无法开发、制造或营销协议涵盖的任何产品，或面临协议规定的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。
失去我们当前的任何一个许可证，或我们未来可能获得的任何其他许可证，可能会阻止或削弱我们成功开发和商业化受影响的候选产品的能力，从而对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成实质性损害。
知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。
我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，为我们的竞争对手或潜在竞争对手提供进入壁垒，或使我们能够保持竞争优势。此外，如果第三方拥有覆盖我们候选技术或产品实践的知识产权，我们可能无法充分行使我们的知识产权或从我们的知识产权中提取价值。以下示例是说明性的：
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其他公司可能能够制造与我们的候选产品相似的化合物，但这些化合物不在我们拥有或许可的专利权利要求的范围内； |
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我们或我们的许可人或合作者可能不是第一个做出我们拥有或许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的人； |
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我们或我们的许可人或合作者可能不是第一个提交专利申请的人； |
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其他人可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯或盗用我们的知识产权； |
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我们拥有或许可的未决专利申请可能不会导致已颁发的专利； |
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我们拥有或许可的已颁发专利可能不会为我们提供任何竞争优势，或者可能会因竞争对手的法律挑战而被狭隘地解释或认定为无效或不可执行； |
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我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售； |
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我们可能不会开发或许可其他可申请专利的专有技术；以及 |
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他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。 |
这些事件中的任何一个都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。
专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力，而最近的专利立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本。
与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外，美国最近还制定了专利改革立法。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这还造成了对一旦获得专利的价值的更大不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力。
2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。美国PTO已经颁布了管理Leahy-Smith法案的法规和程序。Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。
Leahy-Smith法案还要求发明人在任何其他真正的独立发明人之前就他们的发明提交专利申请。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个(I)提交与我们的候选产品相关的任何专利申请或(Ii)发明我们的专利或专利申请中要求的任何发明的公司。
Leahy-Smith法案允许第三方在美国PTO程序中提供可能使我们的专利主张无效的证据。因此，第三方可以使用美国的专利申请程序来宣布我们的专利主张无效。在这种情况下，这种情况可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》和类似的法律获得专利期限的延长，从而没有延长我们的候选产品的营销独家期限，我们的业务可能会受到实质性的损害。
根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节(如果有)，涵盖每种此类批准产品或其使用的一项美国专利可能有资格获得最长五年的专利期恢复。专利期限延长允许每个FDA批准的产品最多延长一项专利。如果我们的候选产品获得监管部门的批准(如果有的话)，在某些国家/地区也可以延长专利期限。然而，我们可能不会在美国或任何其他国家/地区获得延长专利期的许可，例如，由于未能在适用的最后期限内申请、未能在相关专利到期前申请或未能满足适用的要求。此外，政府当局提供的延期期限以及在任何此类延期期间的专利保护范围可能比我们要求的要短。此外，如果我们希望延长的专利由另一方拥有并授权给我们，我们可能需要获得许可方的批准和合作才能请求延长。
如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限或范围比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的产品的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能会造成重大损失。
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我们还没有在我们所有的潜在市场注册我们的商标，如果不能获得这些注册，可能会对我们的业务产生不利影响。
我们试图根据商标法保护我们的药品开发、服务和产品。然而，我们的商标申请可能不被允许注册，注册商标可能不会得到维护或强制执行。在商标注册过程中，我们可能会收到拒绝。尽管我们有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。如果我们没有为我们的商标获得注册，我们在针对第三方执行这些注册时可能会遇到比其他情况下更大的困难。
第三方可能会对我们提起商标侵权诉讼，这可能会导致巨额成本和重大延误。
随着我们活动的增长，我们可能会受到越来越多的诉讼，这些诉讼在制药行业中很常见，因为我们被指控侵犯或其他被指控的侵犯商标行为。任何侵权指控，无论有没有正当理由，都可能耗时、代价高昂，而且很难辩护。此外，知识产权诉讼或索赔可能要求我们重新设计与我们的包装相关的包装和广告材料，这可能会导致大量成本和材料延迟。
与员工事务相关的风险、管理增长以及与我们业务相关的其他风险
我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。
我们是一家临床阶段的生物技术公司，运营历史有限，截至2022年6月30日，我们拥有92名员工。我们高度依赖我们的高管以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研发、临床和业务发展专业知识。我们的任何管理团队成员都可以随时终止他们在我们公司的工作。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。
招聘和留住合格的科学、临床、制造以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、促进监管批准和产品候选商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。
此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，如我们的科学顾问委员会，帮助我们制定我们的发现和非临床及临床开发和商业化战略。我们的顾问和顾问，包括我们科学顾问委员会的成员，可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体的咨询或咨询合同做出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。
我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。
我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险，包括故意未能(I)遵守FDA的规定或类似非美国监管机构的类似规定，(Ii)向FDA或类似的非美国监管机构提供准确的信息，(Iii)遵守我们已制定的制造标准，(Iv)遵守“反海外腐败法”和由类似的非美国监管机构制定和执行的联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规及类似法律法规，或(V)准确地向我们报告财务信息或数据或披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和
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严重损害了我们的声誉。我们并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼的影响遵守……这样的法律、标准或规章。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。
如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化.
由于在临床试验中测试我们的候选产品，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床试验、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：
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无法将候选产品推向市场； |
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对我们产品的需求减少； |
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损害我们的声誉； |
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临床试验参与者退出，不能继续进行临床试验； |
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由监管机构发起调查； |
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相关诉讼的辩护费用； |
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转移管理层的时间和资源； |
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对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励； |
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产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制； |
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收入损失； |
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耗尽所有可用的保险和我们的资本资源； |
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无法将任何候选产品商业化；以及 |
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我们的股价下跌了。 |
我们的产品责任保险单也可能有各种排除，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。
我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。
根据修订后的《1986年国税法》第382条，如果一家公司经历了一次“所有权变更”，通常被定义为在三年内其股权所有权发生了超过50%的变化(按价值计算)，那么该公司使用变更前净营业亏损结转或NOL以及其他变更前税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后收入或税项的能力可能是有限的。我们可能已经触发了“所有权变更”限制。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化(其中一些不是我们所能控制的)。因此，如果我们赚取净应纳税所得额，我们使用变动前NOL和其他变动前税收属性来抵销美国联邦应税收入或税款的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。我们在2015年从特拉华州有限责任公司转换为特拉华州公司之前产生的NOL和其他税收属性也可能受到单独退货限制年规则的限制，这可能会增加我们的美国联邦税收负担。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。
与我们普通股相关的风险
如果我们的高管、董事和主要股东选择共同行动，他们可能继续有能力控制提交给股东批准的所有事项。
我们有一个集中的股东基础，我们的高管和董事，再加上我们所知的股东，他们各自拥有我们总收益超过5%的已发行普通股，实益拥有
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占本公司股本相当大的股份，截至 June 30, 2022。因此，如果这些股东选择共同行动，他们可能能够控制提交给我们股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择共同行动，他们可能会控制董事的选举和任何合并的批准，整合或出售我们所有或几乎所有的资产。所有权控制的这种集中可能：
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推迟、推迟或阻止控制权的变更； |
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巩固我们的管理层和董事会；或 |
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妨碍其他股东可能希望或可能导致您从您的股票中获得溢价的涉及我们的合并、合并、收购或其他业务合并。 |
未能根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条实现并保持对财务报告的有效内部控制，可能会对我们的业务和股票价格产生重大不利影响。
根据第404条，我们的管理层要求我们提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一个非加速申报机构，我们将不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告的内部控制的证明报告。财务报告的内部控制是一个旨在根据美国公认的会计原则对财务报告的可靠性和财务报表的编制提供合理保证的过程。我们可能会遇到问题或延迟实施任何必要的变化，以对我们的财务报告内部控制做出有利的评估。如果我们不能有利地评估我们对财务报告的内部控制的有效性，或者如果我们的独立注册会计师事务所在需要时无法提供关于我们的内部控制的无保留的证明报告，投资者可能会对我们的财务信息失去信心，我们的普通股价格可能会下跌。
此外，如果存在任何重大弱点或重大缺陷，管理层将需要投入大量时间和大量费用来补救任何此类重大弱点或重大缺陷，而管理层可能无法及时补救任何此类重大弱点或重大缺陷。我们对财务报告的内部控制存在任何重大缺陷也可能导致我们的财务报表出现错误，要求我们重述财务报表，导致我们无法履行报告义务，并导致股东对我们报告的财务信息失去信心，所有这些都可能对我们产生重大和不利影响。
我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使对我们公司的收购变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。
公司注册证书和公司章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：
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建立一个分类的董事会，每年只选举三类董事中的一类； |
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经董事会决议后，方可变更本公司授权的董事人数； |
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限制股东将董事从董事会中除名的方式； |
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制定股东提议的提前通知要求，可在股东会议和董事会提名中采取行动； |
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要求股东的行动必须在正式召开的股东大会上进行，并禁止股东在书面同意下采取行动； |
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限制谁可以召开股东大会； |
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授权我们的董事会在未经股东批准的情况下发行优先股，这可能被用来制定一种“毒丸”，以稀释潜在敌意收购者的股权，有效地防止未经我们董事会批准的收购；以及 |
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要求我们的所有股东有权投票修改或废除公司注册证书或公司章程的特定条款时，需要获得至少三分之二的股东的批准。 |
此外，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止拥有我们已发行有表决权股票超过15%的人与我们合并或合并
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在交易之日起三年内，该人购入超过我们已发行有表决权股票的15%，除非该合并或合并以规定的方式获得批准。
在某些情况下，我们的宪章文件或特拉华州法律中的任何这些条款都可能压低我们普通股的市场价格。
我们修订和重述的公司注册证书指定特拉华州衡平法院为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，我们修订和重述的章程将美国联邦法院指定为根据证券法提起的诉讼的独家论坛，其中每一项都可能限制我们的股东获得有利的司法论坛处理与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或代理人的纠纷。
本公司经修订及重述的公司注册证书规定，除非吾等以书面形式同意另一法院，否则特拉华州衡平法院将是代表吾等提起的任何衍生诉讼或法律程序、任何声称违反吾等任何董事、高级管理人员、雇员或代理人对吾等或本公司股东所负受托责任的申索的任何诉讼、任何声称根据DGCL、我们经修订及重述的公司注册证书或经修订及重述的附例的任何规定而产生的任何诉讼、或任何声称受内部事务原则管辖的任何诉讼的唯一及排他性法院。在每一案件中，衡平法院对被指名为被告的不可或缺的当事人具有属人管辖权，并且该申索不属于衡平法院以外的法院或法院的专属管辖权，或衡平法院对其没有标的物管辖权。任何人士购买或以其他方式取得本公司股本中任何股份的任何权益，应被视为已知悉并同意本公司经修订及重述的公司注册证书的这项规定。
2020年3月，我们修订并重申了我们重述的章程，规定美利坚合众国的联邦地区法院将在法律允许的最大范围内，成为解决根据证券法(联邦论坛的一项规定)提出的任何申诉的独家论坛。我们决定通过联邦论坛的一项规定之前，特拉华州最高法院裁定，根据特拉华州的法律，这些规定在事实上是有效的。虽然不能保证联邦或州法院将遵循特拉华州最高法院的判决，或决定在特定案件中执行联邦论坛条款，但联邦论坛条款的应用意味着，我们的股东为执行证券法所产生的任何义务或责任而提起的诉讼必须向联邦法院提起，而不能向州法院提起。
这些法院条款的选择可能会限制我们的股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或代理发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员、员工和代理的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。向指定法院提出索赔的股东在提出任何此类索赔时可能面临额外的诉讼费用。指定的法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，这些判决或结果可能比我们的股东更有利。或者，如果法院发现我们的治理文件中的这些条款不适用于一种或多种特定类型的诉讼或法律程序，或无法强制执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类问题相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。
我们普通股的价格已经并可能大幅波动，这可能会给我们普通股的购买者带来重大损失。
我们的股票价格波动很大。一般的股票市场，特别是规模较小的生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：
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竞争产品或技术的成败； |
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我们的候选产品或我们的竞争对手正在进行的或计划的临床试验结果； |
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美国和其他国家的法规或法律发展； |
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与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的发展或者纠纷； |
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关键人员的招聘或离职； |
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与我们的任何候选产品或临床开发计划相关的费用水平； |
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我们努力发现、开发、获取或许可其他候选产品或产品的结果； |
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关于财务结果、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化； |
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经营业绩未达到覆盖我公司的证券分析师的预期； |
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我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异； |
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改变医疗保健支付制度的结构； |
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制药和生物技术部门的市场状况； |
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总体经济和市场状况，包括利率和通胀上升以及乌克兰战争和持续的新冠肺炎疫情对经济的影响；以及 |
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“风险因素”一节中描述的其他因素。 |
我们在使用公开招股的净收益方面拥有广泛的自由裁量权，可能不会有效地使用它们。
我们的管理层在运用我们公开招股的净收益方面拥有广泛的自由裁量权，您将没有机会作为您投资决策的一部分来评估净收益是否得到适当的使用。我们的管理层可能会以不会改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式来使用我们公开募股的净收益。如果我们的管理层未能有效地使用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在使用之前，我们可能会将公开募股的净收益以不产生收入或贬值的方式进行投资。
未来我们普通股在公开市场上的销售可能会导致我们普通股的市场价格大幅下降，即使我们的业务表现良好。
在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格，并使您更难在您认为合适的时间和价格出售您的普通股。
此外，我们还根据证券法登记了普通股，我们可能会根据我们的股权补偿计划发行普通股。
2020年7月，我们提交了一份新的S-3表格搁置登记声明，该声明于2020年7月被美国证券交易委员会宣布生效，用于我们可能发售、发行和销售高达4.0亿美元的普通股、优先股、债务证券、用于购买普通股、优先股和债务证券的权证、购买普通股的认购权以及由全部或部分这些证券组成的单位。如果我们根据S-3表格中的搁置登记声明在其他交易中出售普通股、优先股、可转换证券和其他股权证券，现有投资者可能会因随后的出售而被严重稀释，而新投资者可能获得高于我们现有股东的权利。2021年5月，我们提交了S-3表格的搁置登记声明，美国证券交易委员会宣布于2021年6月8日生效，登记了由667，L.P.，或667，贝克兄弟生命科学，L.P.或生命科学持有的19,020,434股我们的普通股，与667一起，贝克基金，其中包括15,610,328股普通股，可通过行使贝克基金持有的预先出资的认股权证而发行，用于转售或进行登记声明中所述的其他不时处置。
于2022年5月，吾等与若干机构投资者订立证券购买协议，规定在扣除配售代理费及估计发售开支前，以登记直接发售的总收益约4,500万美元，买卖本公司普通股及预筹资金认股权证。融资包括发行和出售10,752,688股我们的普通股，以及购买17,372,397股我们的普通股的预融资权证。
2022年5月，我们根据我们与琼斯交易机构服务有限责任公司(Jones Trading Institution Services LLC，简称Jones Trading)之间的销售协议，在S-3表格的货架登记声明下，进行了我们的普通股在市场上的发行。在销售协议的某些限制和遵守适用法律的情况下，我们有权在销售协议期限内的任何时间向Jones Trading发送配售通知，其期限相当于S-3表格中登记声明的期限，除非我们或Jones Trading根据销售协议的条款提前终止。Jones Trading在发出配售通知后出售的股票数量将根据我们在销售期内普通股的市场价格和我们与Jones Trading设定的限制而波动。由于根据销售协议出售的每股股票价格将在销售期内根据我们普通股的市场价格波动，因此在现阶段无法预测最终发行的股票数量。根据销售协议出售的任何股份的发行将对我们现有的股东产生稀释效应。
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此外，在未来，我们可能会发行额外的普通股或其他可转换为普通股的股票或债务证券，用于融资、收购、诉讼和解、员工安排或其他方面，包括在行使我们的预融资认股权证时。任何此类发行都可能导致我们现有股东的大量稀释，并可能导致我们的股票价格下跌。
WE将不会收到一大笔钱,或潜在行使我们的预付资金认股权证时的任何额外资金；然而，任何锻炼都会增加未来有资格在公开市场转售的股份数目并对我们的股东造成了严重的稀释。
截至2022年6月30日，我们已发行预资权证，共购买34,982,640股我们的普通股，其中2,000,000股已行使，32,982,640股已发行。每一份预筹资权证可按每股普通股0.0001美元的价格行使，这可以通过无现金行使的方式支付，这意味着持有人在行使时可能不支付现金购买价，而是在行使时获得根据预资金权证中规定的公式确定的普通股净数量。因此，我们将不会收到很大的金额,或潜在任何,在行使预先出资认股权证时的额外资金。只要行使这种预先出资的认股权证，将以象征性或不额外的代价发行额外的普通股，这将导致我们普通股的现有持有者大幅稀释，并将增加有资格在公开市场上转售的股票数量。在公开市场上出售大量这类股票可能会对普通股的市场价格产生不利影响，导致我们的股票价格下跌。
我们的预融资权证没有公开市场。
我们在2019年2月、2020年4月和2022年5月发行的预融资权证没有公开交易市场，我们预计市场不会发展。此外，我们不打算申请将预融资权证在任何证券交易所或国家公认的交易系统上市，包括纳斯达克全球市场。如果没有活跃的市场，预筹资权证的流动资金将受到限制，其价值可能会受到不利影响。
此外，每个预先出资认股权证的持有人将无权行使任何预先出资认股权证的任何部分，一旦行使，将导致(I)持有人(及其关联公司)实益拥有的普通股股份总数超过行使后立即发行的普通股股份总数的4.99%，或某些持有人的9.99%，或(Ii)持有人(及其关联公司)实益拥有的我们证券的综合投票权超过4.99%，或某些持有人的9.99%。在行使权力生效后，我们所有当时未偿还的证券的综合投票权。然而，任何持有人可在持有人向吾等发出至少61天的事先通知后，将该百分比增加或减少至任何其他百分比(对于大部分该等认股权证，不超过19.99%)。
我们是一家“较小的报告公司”，适用于较小的报告公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。
根据《交易法》，我们是一家“较小的报告公司”。只要我们仍然是一家规模较小的报告公司，我们就可以并打算依赖于适用于其他非较小报告公司的公众公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：
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除任何规定的未经审计的中期财务报表外，只允许提供两年的已审计财务报表，并相应减少“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的披露； |
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在评估我们对财务报告的内部控制时，没有被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条的审计师认证要求；以及 |
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减少了有关高管薪酬的披露义务。 |
我们可能会继续利用这些豁免，直到我们不再是一家规模较小的报告公司。在以下情况下，我们仍将是一家较小的报告公司：(I)在我们第二财季的最后一个营业日，非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)我们最近一个会计年度的年收入低于1亿美元，并且截至我们第二财季的最后一个工作日，非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元。我们可能会选择利用部分但不是全部这些按比例调整的披露要求。因此，我们向股东提供的信息可能与从其他上市公司获得的信息不同。此外，如果一些投资者因此发现我们的普通股的吸引力下降，我们的普通股的交易市场可能会不那么活跃，这类普通股的市场价格可能会更加波动。
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作为一家上市公司，我们的运营成本将继续增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。
作为一家上市公司，尤其是现在我们不再是一家新兴的成长型公司，我们产生了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有发生的。2002年的萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规将继续增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规章制度可能会使我们更难获得和维护董事和高级管理人员责任保险，这反过来可能会使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。
我们正在评估这些规则和条例，不能预测或估计我们可能产生的额外成本金额或此类成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。
根据第404条，我们必须由我们的管理层提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告。如上所述，如果我们不再是非加速申报者，我们将被要求按照第404(B)条的要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告的内部控制的证明报告。为了在规定的时间内遵守第404条，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续提供内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场的不利反应，因为我们对合并财务报表的可靠性失去了信心。
由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此股价上涨(如果有的话)将是您唯一的收益来源。
我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的市场价格如果有升值，将是您唯一的收益来源。
我们普通股的价格不符合纳斯达克继续上市的条件。如果我们未能重新遵守最低上市要求，我们的普通股将被摘牌。如果我们的普通股退市，我们公开或私下出售股权证券的能力以及我们普通股的流动性可能会受到不利影响。
纳斯达克的持续上市标准要求，除其他事项外，上市公司股票的最低投标价格不得低于1.00美元。如果收盘最低投标价格连续30个交易日以上低于1美元，上市公司将不符合纳斯达克的上市规则，如果在宽限期内没有重新获得合规，将被退市。如前所述，2022年7月18日，我们收到纳斯达克上市资格部的通知，通知我们，我们普通股的投标价格连续30个交易日收盘低于每股1.00美元的最低要求。根据纳斯达克的上市规则，我们获得了180个日历日的宽限期，即到2023年1月16日，以重新遵守投标价格要求。为了重新获得合规，我们普通股的投标价格必须在至少连续10个交易日内以每股至少1.00美元的价格收盘。
如果我们未能在2023年1月16日之前重新获得合规，如果我们选择转移到纳斯达克资本市场，我们可能有资格获得第二个180天合规期，前提是在该日期，我们满足公开持有的股票市值继续上市的要求和所有其他适用的纳斯达克上市要求(最低收盘价要求除外)，并且我们向纳斯达克提供书面通知，表明我们打算在第二合规期内通过进行反向股票拆分来弥补这一不足，如有必要。宽限期的延长将取决于纳斯达克的酌情决定权，并且不能保证我们会被批准延期。
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我们不能保证我们将在宽限期内重新获得合规，或能够在未来保持对纳斯达克上市要求的合规。如果我们不能在宽限期内重新获得合规，或我们有资格获得的任何宽限期延长，我们的普通股将被摘牌。从纳斯达克退市可能会对我们通过公开或私下出售股权证券筹集额外资金的能力产生不利影响，将显著影响投资者交易我们证券的能力，并将对我们普通股的价值和流动性产生负面影响。退市还可能带来其他负面结果，包括员工可能失去信心、机构投资者失去兴趣以及业务发展机会减少。
一般风险因素
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。
我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。
尽管我们维持着我们认为符合行业规范的工人赔偿保险，以支付我们因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但我们不能向您保证，在这种情况下，这将足以支付我们的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。
此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些当前或未来的法律法规可能会损害我们的发现、非临床和临床开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
我们的信息技术系统，或我们的CRO、第三方供应商、承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞、网络攻击和数据丢失，这可能会损害我们的业务、声誉、财务状况和运营。
网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。尽管采取了安全措施，但我们的信息技术系统以及我们所依赖的战略伙伴和第三方的信息技术系统很容易受到网络攻击、安全漏洞、计算机病毒的破坏、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括网络钓鱼或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传输给非预期的收件人。此外，我们很少或根本无法控制第三方的安全措施和计算机系统，包括我们未来可能合作的任何CRO。虽然我们和据我们所知，我们的第三方战略合作伙伴到目前为止还没有经历过任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件，可能会给我们带来实质性的负面后果，包括我们的运营、我们的战略合作伙伴或我们的制造商或供应商的运营中断、挪用机密商业信息和商业机密、披露公司战略计划，以及导致我们的候选产品开发计划发生重大中断。此外，我们或我们的CRO、第三方供应商或我们可能利用的其他承包商或顾问的成本可能会很高，以缓解网络安全问题、错误、病毒、蠕虫、恶意软件程序和安全漏洞, 虽然我们已经实施了安全措施来保护我们的数据安全和信息技术系统，但我们解决这些问题的努力可能不会成功，这些问题可能会导致意外的系统故障、中断、延迟、服务停止和对我们的业务和竞争地位的其他损害。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，我们可能会在尝试恢复或复制数据时产生大量成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，包括个人信息或健康信息，我们可能会招致责任，或者我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。
此外，如果安全漏洞影响我们的系统或导致未经授权访问、使用或泄露个人信息，我们的声誉可能会受到重大损害。此外，此类违规行为可能需要通知
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政府机构、媒体和/或受影响的个人根据各种联邦、状态和国际隐私和安全法律，如适用，包括HIPAA或HITECH及其实施细则和条例，以及联邦贸易委员会颁布的条例和州违规通知法。我们还将面临损失或诉讼的风险，以及根据保护个人信息隐私和安全的法律、法规和合同可能承担的责任。例如，《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)对安全漏洞施加了私人诉权，这可能会导致某种形式的补救措施，包括监管审查、罚款、私人诉权和解以及其他后果。其他州，包括弗吉尼亚州、科罗拉多州和犹他州,最近颁布了与隐私相关的法律，其他许多州的立法也在等待通过。上述事件的财务风险可能无法通过我们可能维持的任何保险进行保险或不能完全覆盖，也不能保证我们任何合同中的责任限制是可强制执行的或充分的，或以其他方式保护我们免受责任或损害。作为.的结果上面提到的事件。上述任何一项都可能对我们的业务、声誉、运营结果、财务状况产生重大不利影响条件和前景。
我们依赖我们的信息技术和基础设施，中断可能会危及与我们的业务或其他个人信息相关的敏感信息或阻止我们访问关键信息，这可能会对我们的业务、声誉、运营结果、财务状况和前景产生不利影响。
我们依赖信息技术系统的高效和不间断运行来管理我们的业务，处理、传输和存储电子和金融信息，并遵守法规、法律和税务要求。我们还依赖我们的信息技术基础设施在我们的人员、承包商、顾问和供应商之间进行通信。系统故障或停机可能会严重影响我们及时执行这些功能的能力，这可能会损害我们开展业务的能力或延迟我们的财务报告，否则可能会危及敏感信息的安全，包括个人信息和健康信息。此外，我们对系统故障、停机或安全漏洞的补救努力可能不会成功。如果我们不分配和有效管理建立和维持适当的技术和网络安全基础设施所需的资源，我们可能会遭受严重的业务中断，包括交易错误、供应链或制造中断、处理效率低下、数据丢失或知识产权或其他专有信息(包括个人信息和健康信息)的丢失或损坏。此外，我们依赖第三方来运营和支持我们的信息技术系统。如果这些提供商未能充分提供合同服务，可能会对我们的业务产生不利影响，进而可能对我们的经营业绩和财务状况产生重大不利影响。
我们受到各种严格和不断变化的隐私和数据安全法律、法规和标准以及与数据隐私和安全相关的合同义务的约束，我们实际或被认为未能遵守这些法律、法规和标准可能会损害我们的业务和声誉，并使我们面临巨额罚款和责任。
我们保留了大量敏感信息，包括与我们的临床试验相关的机密业务和患者健康信息，并受管理此类信息的隐私和安全的法律和法规的约束。在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私和数据安全法律法规，包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和州消费者保护法。这些定律中的每一个都会受到不同的解释，并不断演变。2018年5月，一项新的隐私制度-一般数据保护条例(GDPR)在欧洲经济区(EEA)生效。GDPR扩大了“个人数据”的定义，要求改变知情同意做法，并为临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知，从而增加了我们对在欧洲经济区进行的临床试验的义务。GDPR授权对某些违规行为处以高达全球年收入4%或2000万欧元的罚款，以金额较大者为准，并授权进行其他行政处罚。此外，GDPR还加强了对个人信息从欧洲经济区临床试验地点向美国转移的审查。例如，2020年7月16日，欧盟法院(The Court Of Justice)宣布欧盟-美国(EU-U.S.)隐私盾牌，理由是欧盟-美国隐私盾牌未能为转移到美国的欧盟个人信息提供足够的保护。虽然法院支持使用其他数据传输机制，如标准合同条款或SCC, 这一裁决导致了对使用这种机制向美国传输数据的一些不确定性，法院明确表示，在所有情况下，仅依赖SCC可能并不一定足够。一些欧洲数据保护监督机构也仍在审查使用SCC专门向美国转移个人信息的问题。例如，德国和爱尔兰的监管当局表示，SCC本身对欧盟-美国的数据传输提供的保护不够充分。现在必须逐案评估数据传输机制的使用情况，同时考虑到目的地国适用的法律制度，特别是适用的监督法和个人权利。欧洲数据保护委员会(EDPB)就法院的决定发布了额外的指导意见
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11月11日，2020这对使用诸如SCC的数据传输机制进行跨境数据传输施加了更大的负担。为了遵守本指南，我们可能需要实施额外的保障措施，以进一步增强从EEA传出的数据的安全性，这可能会增加我们的合规成本，使我们面临进一步的监管审查和责任，并对我们的业务产生不利影响。此外，欧盟委员会6月4日通过了两套新的SCC，2021并为它们何时生效设定时间表。这些义务的解释和适用可能在不同的司法管辖区之间不一致，并可能与其他要求或我们的做法相冲突。
此外，英国退欧给这一监管框架带来了一些不确定性。例如，由于英国退欧的过渡期截至2020年12月31日，从欧洲经济区到英国的跨境数据传输仍然存在一些不确定性。关于将个人数据从欧洲经济区转移到英国，2021年6月28日，欧盟委员会发布了一项关于联合王国数据保护框架的充分性决定，允许从欧盟成员国向联合王国的数据转移继续进行，而无需要求组织实施合同或其他措施，以便在领土之间合法转移个人数据。尽管计划持续至少四年，但欧盟委员会可以在任何时候单方面撤销充足率决定，如果发生这种情况，可能会导致额外的成本，并增加我们的总体风险敞口。此外，联合王国于2018年5月实施了《数据保护法》，并于2019年进行了法定修订，该法案实质上实施了GDPR，并包含关于如何在联合王国适用GDPR的条款，包括联合王国特有的克减。由于英国退欧过渡期结束，我们必须继续遵守GDPR和数据保护法，每个制度都有能力处以高达2000万欧元(1700万GB)或全球营业额4%的罚款。遵守这些隐私和数据安全法律法规是一个严格且耗时的过程，如果我们不遵守任何此类法律或法规，我们可能面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
在美国，除HIPAA外，多个联邦和州监管机构已经或正在考虑通过有关个人信息和数据安全的法律和法规。某些州的法律在个人信息方面可能比联邦、国际或其他州的法律更严格或更广泛，或者提供更大的个人权利，而且这些法律可能彼此不同，所有这些都可能使合规工作复杂化。例如，增加加州居民隐私权并对处理其个人信息的公司施加义务的CCPA于2020年1月1日生效，并于2020年7月1日由加州总检察长强制执行，相关法规于2020年8月14日生效。此外，尽管直到2023年1月1日才生效，但在2020年11月3日的最近一次选举中，扩大了CCPA的加州隐私权法案或CPRA获得通过。除其他事项外，CCPA要求覆盖的公司向加州消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的新披露，并为这些消费者提供新的数据保护和隐私权利，包括选择退出某些个人信息销售的能力，请求更正、访问和删除其个人信息的权利，选择退出某些个人信息共享的权利，以及获得有关其个人信息如何处理的详细信息的权利。如上所述，CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对导致个人信息丢失的数据泄露的私人诉权。这种私人诉权可能会增加数据泄露诉讼的可能性和相关风险。CPRA显著修改了CCPA, 包括扩大消费者在某些个人信息方面的权利，以及创建一个新的国家机构来监督实施和执法工作。CCPA和CPRA可能会增加我们的合规成本和潜在责任，特别是在数据泄露的情况下，并可能对我们的业务产生重大不利影响，包括我们如何使用个人信息、我们的财务状况、我们的运营结果或前景。该州的法律正在迅速变化。例如，包括弗吉尼亚州、科罗拉多州和犹他州在内的几个州最近颁布了与隐私相关的法律，其他许多州的立法正在等待通过。美国也在讨论一项新的全面的联邦数据隐私法，如果它获得通过，我们将受到该法的约束。
所有这些不断变化的合规和业务要求都带来了巨大的成本，例如与组织变革、实施额外保护技术、培训员工和聘用顾问有关的成本，这些成本可能会随着时间的推移而增加。此外，这些要求可能需要我们修改我们的数据处理做法和政策，分散管理层的注意力或将资源从其他计划和项目中转移出来，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果我们未能或被认为未能遵守与数据隐私和安全有关的任何适用的联邦、州或类似的外国法律和法规，可能会导致我们的声誉受损，以及政府机构或其他第三方的诉讼或诉讼，包括在某些司法管辖区的集体诉讼隐私诉讼，这将使我们面临巨额罚款、制裁、裁决、禁令、惩罚或判决。上述任何一项都可能对我们的业务、经营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。
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我们和我们依赖的战略合作伙伴可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
自然灾害可能会严重扰乱我们的运营或我们第三方制造商工厂的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电、全球流行病、大流行或传染病或其他事件，使我们无法使用我们总部或研究实验室的全部或很大一部分，损坏了关键基础设施，如我们的第三方制造商的设施，或者以其他方式中断了运营，我们可能很难，或者在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，在发生严重灾难或类似事件时可能证明不够充分。我们目前供应的几乎所有候选产品都位于单一第三方制造商的设施中，我们没有任何现有的后备设施或此类后备设施的计划。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。
我们的股票价格波动很大，过去经历股票市场价格波动的公司被证券集体诉讼的几率增加。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。
如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者发表关于我们业务的负面报告，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。不能保证分析师会报道我们或提供有利的报道。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者改变了他们对我们股票的看法，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去知名度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。
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ITEM 2. |
未登记的股权证券的销售和收益的使用。 |
没有。
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ITEM 3. |
高级证券违约。 |
不适用。
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ITEM 4. |
煤矿安全信息披露。 |
不适用。
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ITEM 5. |
其他信息。 |
不适用。
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第六项。 |
展品。 |
作为本季度报告10-Q表格的一部分而提交或提供的证据如下。
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展品 |
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合并方式 |
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展品 |
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已归档 |
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描述 |
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文件编号 |
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提交日期 |
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不是的。 |
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特此声明 |
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4.1 |
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预先出资认股权证的格式 |
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8-K |
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001-37722 |
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May 6,2022 |
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4.1 |
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31.1 |
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根据1934年《证券交易法》第13a-14(A)或15d-14(A)条认证首席执行干事。 |
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X |
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31.2 |
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根据1934年《证券交易法》第13a-14(A)或15d-14(A)条认证首席财务干事。 |
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X |
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32.1(1) |
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根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官的认证。 |
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X |
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32.2(1) |
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根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席财务官的证明。 |
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X |
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101.INS |
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内联XBRL实例文档-实例文档不显示在交互数据文件中，因为其XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。 |
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X |
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101.SCH |
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内联XBRL分类扩展架构文档 |
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X |
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101.CAL |
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内联XBRL分类扩展计算链接库文档 |
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X |
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101.DEF |
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内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 |
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X |
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101.LAB |
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内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 |
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X |
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101.PRE |
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内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 |
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X |
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104 |
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本季度报告的封面为截至2022年6月30日的Form 10-Q，格式为内联XBRL，包含在附件101中 |
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(1) |
本合同附件32中的证明被视为未根据《交易法》第18条的规定提交或以其他方式承担该条款的责任。此类证明不会被视为通过引用而并入证券法或交易法下的任何文件中。 |
78
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签署人代表其签署本报告。
日期：2022年8月4日
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Aeglea BioTreateutics公司 |
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发信人： |
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/s/Anthony G.Quinn |
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安东尼·G·奎因，M.B.Ch.B.，Ph.D. |
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董事首席执行官总裁 |
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(首席行政主任) |
79
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签署人代表其签署本报告。
日期：2022年8月4日
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|
Aeglea BioTreateutics公司 |
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发信人： |
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/s/乔纳森·阿尔斯波 |
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乔纳森·阿尔斯波 |
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首席财务官 |
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(首席财务官和正式授权的签字人) |
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