目录表
美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，邮编：20549
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表格
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(标记一)
截至本季度末
或
佣金文件编号
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(注册人的确切姓名载于其章程)
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| ||
(述明或其他司法管辖权 |
| (税务局雇主 |
|
| |
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(主要行政办公室地址) |
| (邮政编码) |
(
(注册人的电话号码，包括区号)
(前姓名、前地址和前会计年度，如果自上次报告以来发生变化)
用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
非加速文件服务器☐ | 加速文件服务器☐ 规模较小的报告公司 新兴成长型公司 |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是
根据该法第12(B)条登记的证券：
每个班级的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 |
注册人普通股的股票数量，$
目录表
目录
页面 | ||
第一部分-财务信息 | ||
项目1.财务报表(未经审计) | 5 | |
截至2022年6月30日和2021年12月31日的简明综合资产负债表 | 5 | |
截至2022年和2021年6月30日止三个月和六个月的简明综合经营报表和全面亏损 | 6 | |
截至2022年和2021年6月30日止三个月和六个月股东权益简明综合报表 | 7 | |
截至2022年6月30日和2021年6月30日止六个月简明合并现金流量表 | 8 | |
简明合并财务报表附注 | 9 | |
项目2.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析 | 31 | |
项目3.关于市场风险的定量和定性披露 | 53 | |
项目4.控制和程序 | 54 | |
第二部分--其他资料 | ||
项目1.法律诉讼 | 55 | |
第1A项。风险因素 | 55 | |
项目5.其他信息 | 105 | |
项目6.展品 | 106 | |
签名 | 106 | |
1
目录表
除非另有说明，否则在本Form 10-Q季度报告中提及的“我们”、“我们”、“Blueprint”、“Blueprint Medicines”、“We”、“公司”和类似名称均指Blueprint Medicines Corporation及其合并子公司。蓝图药品公司，AYVAKIT®、AYVAKYT®、GAVRETO®相关标识是Blueprint Medicines公司的商标。本季度报告Form 10-Q中包含的其他品牌、名称和商标均为其各自所有者的财产。
前瞻性陈述
这份关于Form 10-Q的季度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除有关历史事实的陈述外，本季度报告中所载的10-Q表格中的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“目标”、“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“意志”等词语来识别前瞻性陈述，“将”或这些词语的否定或其他类似术语，尽管并不是所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。
本季度报告中关于Form 10-Q的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：
| ● | 我们当前和未来的候选药物的监管行动、备案和批准的时机或可能性，包括我们为其他适应症或其他地区获得avapritinib和pralsetinib的上市批准的能力; |
| ● | 我们有能力和计划继续扩展我们的商业基础设施，并成功推出、营销和销售AYVAKIT®(Avapritinib)(在欧洲以AYVAKYT品牌销售®)、GAVRETO®(Pralsetinib)以及我们获得上市批准的任何当前和未来的候选药物； |
| ● | 我们与美国食品和药物管理局(FDA)和其他监管机构互动的计划、时间表和期望； |
| ● | 我们在非进展期SM患者中更新AYVAKIT注册先锋试验的主要终点的计划和时间表； |
| ● | 我们对AYVAKIT治疗非进展期SM和进展期SM患者的潜在益处的期望； |
| ● | AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO和我们获得上市批准的任何当前和未来候选药物的市场接受率和程度； |
| ● | AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO以及我们获得上市批准的任何当前和未来候选药物的定价和报销； |
| ● | 我们的临床前研究和临床试验的启动、时间、进度和结果，包括我们正在进行的临床试验以及我们当前和未来的候选药物作为单一疗法或与其他药物联合进行的任何计划的临床试验和研究和发展计划； |
| ● | 我们推动候选药物进入并成功完成临床试验的能力； |
| ● | 我们有能力成功地为我们当前和未来的任何药物或候选药物开发制造工艺，并为开发活动和商业生产确保制造、包装和标签安排； |
| ● | 针对我们的业务、药物、候选药物、平台和技术，实施我们的商业模式和战略计划； |
| ● | 我们能够为我们当前和未来的药物、候选药物和技术建立和维护的知识产权的保护范围和期限； |
2
目录表
| ● | 我们与F.Hoffmann-La Roche Ltd和Genentech，Inc.合作在全球(不包括大中华区)开发和商业化pralsetinib的潜在好处，我们与F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.的癌症免疫治疗合作，我们与Cstone PharmPharmticals的合作在大中华区开发和商业化avapritinib、pralsetinib和feogatinib，我们与再鼎医药-SB合作开发和商业化作为表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的BLU-701和BLU-945，以及我们与Proteovant Treeutics合作发现和推进新型靶向蛋白质降解疗法，以及我们保持这些合作和建立额外战略合作的能力； |
| ● | 我们与克莱门蒂亚制药公司达成的独家许可协议的潜在好处，该协议将开发和商业化治疗进行性骨化纤维发育不良的BLU-782； |
| ● | 与我们的战略融资交易的潜在好处加尼奇邻近投资公司S.a.r.l.(第六街合伙人)和特许权使用费医药投资2019 ICAV(特许权使用费制药)以及非稀释增长资本带来的商业产品和流水线的潜在加速； |
| ● | 为我们当前或未来的药物或候选药物开发配套的诊断测试； |
| ● | 我们的财务业绩，对我们的收入、费用和资本需求的估计，以及我们对未来融资的需求，包括我们实现自给自足的财务状况的能力； |
| ● | 与我们的竞争对手和我们的行业有关的发展； |
| ● | FDA批准的指定的实际或潜在好处，如孤儿药物、快速通道和突破性治疗指定或优先审查；以及 |
| ● | 这些风险包括我们正在和计划中的研究和发现活动、进行正在和计划中的临床试验的能力、我们当前或未来的候选药物或用作联合疗法或对照药物的第三方产品的临床供应，以及AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO以及我们获得上市批准的任何当前或未来候选药物的推出、营销、销售和商业供应。 |
本季度报告中的10-Q表格中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些风险、不确定性和其他重要因素可能会导致我们的实际结果、表现或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。我们在这份Form 10-Q季度报告中的警示性声明中包含了重要因素，特别是在“风险因素”部分，这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性声明大不相同。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。我们的前瞻性陈述不反映我们可能进行或进行的任何未来收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。
您应完整阅读这份Form 10-Q季度报告以及我们在此Form 10-Q季度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果、业绩或成就可能与我们预期的大不相同。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。
这份Form 10-Q季度报告还包含关于我们的行业、我们的业务和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模以及某些疾病的发病率和流行率的数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和由市场研究公司和其他第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据。
3
目录表
在这份Form 10-Q季度报告中，包括我们简明合并财务报表的脚注，(I)关于我们与pralsetinib的合作，罗氏是指F.Hoffmann-La Roche有限公司和基因泰克公司，以及(Ii)关于我们的癌症免疫治疗合作，罗氏是指F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.。
4
目录表
第一部分-财务信息
项目1.财务报表
蓝图医药公司
简明综合资产负债表
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
(未经审计)
6月30日， | 十二月三十一日， | |||||
| 2022 |
| 2021 | |||
资产 | ||||||
流动资产： | ||||||
现金和现金等价物 | $ | | $ | | ||
有价证券 | | | ||||
应收账款 | | | ||||
未开单应收账款 | | | ||||
库存 | | | ||||
预付费用和其他流动资产 |
| |
| | ||
流动资产总额 |
| |
| | ||
有价证券 |
| | | |||
财产和设备，净额 | |
| | |||
经营性租赁使用权资产净额 | | | ||||
受限现金 |
| |
| | ||
其他资产 |
| |
| | ||
总资产 | $ | | $ | | ||
负债和股东权益 | ||||||
流动负债： | ||||||
应付帐款 | | | ||||
应计费用 |
| |
| | ||
经营租赁负债的当期部分 | | | ||||
递延收入的当期部分 | | | ||||
与出售未来特许权使用费有关的责任 | | — | ||||
流动负债总额 |
| |
| | ||
经营租赁负债，扣除当期部分 | | | ||||
递延收入，扣除当期部分 | | | ||||
与出售未来特许权使用费有关的负债，扣除当前部分 | | — | ||||
其他长期负债 | | | ||||
总负债 | | | ||||
承付款和或有事项(附注15) | ||||||
股东权益： | ||||||
优先股，$ | ||||||
普通股，$ |
| |
| | ||
额外实收资本 |
| |
| | ||
累计其他综合损失 | ( | ( | ||||
累计赤字 |
| ( |
| ( | ||
股东权益总额 |
| |
| | ||
总负债和股东权益 | $ | | $ | | ||
5
目录表
蓝图医药公司
简明合并经营报表和全面亏损
(单位为千，每股数据除外)
(未经审计)
截至三个月 | 截至六个月 | |||||||||||
6月30日， | 6月30日， | |||||||||||
2022 |
| 2021 |
| 2022 |
| 2021 | ||||||
收入： | ||||||||||||
产品收入，净额 | $ | | $ | | $ | | $ | | ||||
协作收入 | | | | | ||||||||
总收入 | | | | | ||||||||
成本和运营费用： | ||||||||||||
销售成本 | | | | | ||||||||
协作损失分担 | | — | | — | ||||||||
研发 | | | | | ||||||||
销售、一般和行政 |
| |
| |
| | | |||||
总成本和运营费用 |
| |
| |
| |
| | ||||
其他收入(支出)： | ||||||||||||
利息收入，净额 |
| |
| |
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其他收入(费用)，净额 |
| |
| ( |
| | ( | |||||
其他收入合计 |
| |
| |
| |
| | ||||
所得税前亏损 | ( | ( | ( | ( | ||||||||
所得税费用 | ( | ( | ( | ( | ||||||||
净亏损 | $ | ( | $ | ( | $ | ( | $ | ( | ||||
其他全面亏损： | ||||||||||||
可供出售投资的未实现亏损 | ( | ( | ( | ( | ||||||||
货币换算调整 | | ( | | | ||||||||
综合损失 | $ | ( | $ | ( | $ | ( | $ | ( | ||||
每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | $ | ( | $ | ( | $ | ( | $ | ( | ||||
加权-每股净亏损中使用的普通股平均数-基本和摊薄 | | | | | ||||||||
6
目录表
蓝图医药公司
股东权益简明合并报表
(单位：千，共享数据除外)
(未经审计)
累计 |
| |||||||||||||||||
其他内容 | 其他 |
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普通股 | 已缴费 | 全面 | 累计 | 股东的 |
| |||||||||||||
| 股票 |
| 金额 |
| 资本 |
| 损失 | 赤字 | 权益 |
| ||||||||
2021年12月31日的余额 | | $ | | $ | | $ | ( | $ | ( | $ | | |||||||
股票计划下普通股的发行 | | | | — | — |
| | |||||||||||
基于股票的薪酬费用 | — | — | | — | — |
| | |||||||||||
其他综合损失 | — | — | — | ( | — | ( | ||||||||||||
净亏损 | — | — | — | — | ( |
| ( | |||||||||||
2022年3月31日的余额 | | $ | | $ | | $ | ( | $ | ( | $ | | |||||||
股票计划下普通股的发行 | | $ | — | $ | | $ | — | $ | — | $ | | |||||||
根据ESPP购买普通股 | | — | | — | — | | ||||||||||||
基于股票的薪酬费用 | — | — | | — | — | | ||||||||||||
其他综合损失 | — | — | — | ( | — | ( | ||||||||||||
净亏损 | — | — | — | — | ( | ( | ||||||||||||
2022年6月30日的余额 | | $ | | $ | | $ | ( | $ | ( | $ | | |||||||
2020年12月31日余额 |
| | $ | | $ | | $ | ( | $ | ( | $ | | ||||||
股票计划下普通股的发行 | | — | | — | — |
| | |||||||||||
基于股票的薪酬费用 | — | — | | — | — |
| | |||||||||||
其他综合收益 | — | — | — | | — | | ||||||||||||
净亏损 | — | — | — | — | ( |
| ( | |||||||||||
2021年3月31日的余额 | | $ | | $ | | $ | ( | $ | ( | $ | | |||||||
股票计划下普通股的发行 | | $ | | $ | | $ | — | $ | — | | ||||||||
根据ESPP购买普通股 | | — | | — | — | | ||||||||||||
基于股票的薪酬费用 | — | — | | — | — | | ||||||||||||
其他综合损失 | — | — | — | ( | — | ( | ||||||||||||
净亏损 | — | — | — | — | ( | ( | ||||||||||||
2021年6月30日的余额 | | $ | | $ | | $ | ( | $ | ( | $ | | |||||||
7
目录表
蓝图医药公司
现金流量表简明合并报表
(单位：千)
(未经审计)
截至六个月 | ||||||
6月30日， | ||||||
| 2022 |
| 2021 | |||
经营活动的现金流 | ||||||
净亏损 | $ | ( | $ | ( | ||
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | ||||||
折旧及摊销 |
| | | |||
非现金租赁费用 |
| | | |||
基于股票的薪酬 | | | ||||
其他 | | | ||||
资产和负债变动情况： |
| |||||
应收账款 | ( | ( | ||||
未开单应收账款 | | | ||||
库存 | ( | ( | ||||
预付费用和其他流动资产 | ( | ( | ||||
其他资产 |
| ( | ( | |||
应付帐款 |
| | ( | |||
应计费用 | | ( | ||||
其他长期负债 | | — | ||||
递延收入 |
| ( | ( | |||
经营租赁负债 | ( | ( | ||||
用于经营活动的现金净额 |
| ( | ( | |||
投资活动产生的现金流 |
| |||||
购置财产和设备 | ( | ( | ||||
购买投资 | ( | ( | ||||
投资到期日 | | | ||||
投资活动提供的现金净额 |
| | | |||
融资活动产生的现金流 |
| |||||
出售未来特许权使用费的毛收入 | | — | ||||
行使股票期权和员工购股计划的净收益 |
| | | |||
融资活动提供的现金净额 |
| | | |||
现金、现金等价物和限制性现金净减少 | ( | ( | ||||
期初现金、现金等价物和限制性现金 | | | ||||
汇率变动对现金、现金等价物和限制性现金的影响 | ( | ( | ||||
期末现金、现金等价物和限制性现金 | $ | | $ | | ||
补充现金流量信息 | ||||||
期末已发生但未支付的债务发行成本 | | — | ||||
期末未支付的财产和设备购置 | $ | | $ | | ||
缴税现金，净额 | $ | | $ | | ||
下表提供了简明综合资产负债表内报告的现金、现金等价物和限制性现金的对账，这些现金合计为简明综合现金流量表中显示的相同金额的总和(以千计)。
6月30日， | 6月30日， | ||||||
2022 | 2021 | ||||||
现金和现金等价物 | $ | | $ | | |||
受限现金 | | | |||||
简明合并现金流量表中显示的现金、现金等价物和限制性现金总额 | $ | | $ | | |||
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目录表
蓝图医药公司
简明合并财务报表附注
(未经审计)
1.业务性质
Blueprint Medicines Corporation(The Company)是特拉华州的一家公司，成立于2008年10月14日，是一家专注于基因定义的癌症和血液疾病的精准治疗公司。该公司的方法是利用其新的研究引擎，系统地和可重复地在基因定义的患者群体中识别疾病的驱动因素，并制造高度选择性和有效的候选药物，旨在为患者提供显著和持久的临床反应。
该公司有两种已获批准的精确疗法，并正在全球推进多个项目，用于系统性肥大细胞增多症(SM)、肺癌和其他基因定义的癌症，以及癌症免疫疗法。该公司正致力于目前和未来候选药物的研究和开发，以及AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO和任何获得上市批准的当前或未来候选药物的商业化。
截至2022年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券
2.主要会计政策和近期会计公告摘要
陈述的基础
本文所包括的本公司未经审计的中期简明综合财务报表是根据美国公认会计原则编制的，见财务会计准则委员会的《会计准则汇编》、《会计准则更新》以及美国证券交易委员会的规则和条例(美国证券交易委员会)。根据公认会计原则编制的财务报表中通常包含的某些信息和脚注披露已在该等规则和法规允许的情况下在本报告中被浓缩或省略。因此，这些财务报表应与截至2021年12月31日及截至2021年12月31日的财务报表以及公司于2022年2月17日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的Form 10-K年度报告(2021年Form 10-K年度报告)中的财务报表一起阅读。
未经审核的中期简明综合财务报表按与经审核财务报表相同的基准编制，并在必要时在本报告中更新。公司管理层认为，随附的未经审计的中期简明综合财务报表包含所有必要的调整，以公平地反映公司截至2022年6月30日的财务状况、截至2022年和2021年6月30日的三个月和六个月的经营业绩、截至2022年和2021年6月30日的三个月和六个月的股东权益以及截至2022年和2021年6月30日的六个月的现金流量。这样的调整是正常的和反复出现的。截至2022年6月30日的三个月和六个月的业绩不一定代表截至2022年12月31日的一年或任何未来时期的业绩。
随附的未经审计的中期简明综合财务报表包括公司及其全资子公司Blueprint Medicines Security Corporation的账目，Blueprint Medicines Security Corporation是马萨诸塞州为买卖和持有证券而创建的子公司，Blueprint Medicines(瑞士)GmbH、Blueprint Medicines(荷兰)B.V.、Blueprint Medicines(UK)Ltd、Blueprint Medicines(德国)GmbH、Blueprint Medicines(西班牙)S.L.、Blueprint Medicines(France)SAS和Blueprint Medicines(Italia)S.r.L.Lengo Treateutics，Inc.(Lengo)于2022年6月解散。所有公司间交易和余额均已注销。
9
目录表
预算的使用
按照公认会计原则编制财务报表要求公司管理层作出估计和假设，以影响财务报表和附注中报告的金额。实际结果可能与这些估计不同。管理层在选择适当的财务会计政策以及制定编制财务报表时使用的估计和假设时考虑了许多因素。管理层必须在这一过程中做出重大判断。管理层的估算过程往往可能产生一系列潜在的合理估算，管理层必须选择一个在该合理估算范围内的数额。估计数用于下列领域：收入确认、库存、经营性租赁使用权资产、经营性租赁负债、基于股票的补偿费用、应计费用、与未来特许权使用费销售有关的负债和所得税。正在进行的新冠肺炎大流行将直接或间接影响公司业务、运营结果和财务状况(包括收入、费用、储备和津贴、制造和供应、临床试验、研发成本和员工相关金额)的持续时间和全面程度将取决于高度不确定、可能发生变化和难以预测的未来发展，包括可能出现的关于新冠肺炎的新信息，包括新变种的识别和传播，以及为控制或治疗冠状病毒-19而采取的行动。以及其对当地、区域和地区的经济影响, 国内外客户和市场。本公司在综合财务报表中作出估计时会考虑新冠肺炎的影响，该等估计在未来期间可能会有所改变。实际结果可能与这些估计不同。俄罗斯入侵乌克兰并未对该公司的业务、经营业绩和财务状况产生实质性影响。
重大会计政策
编制截至2022年6月30日止三个月及六个月简明综合财务报表时所采用的主要会计政策，与2021年年报10-K表格中综合财务报表附注2所述的政策一致，但以下例外情况除外。
与出售未来特许权使用费有关的责任
如果公司继续大量参与相关的未来现金流的产生，公司将出售公司收到未来特许权使用费的权利的净收益作为与销售未来特许权使用费相关的负债。与未来特许权使用费销售有关的负债的利息将在相关特许权使用费流的有效期内使用有效利率方法确认。与出售未来特许权使用费及相关利息开支有关的负债是根据本公司对未来特许权使用费及预期在安排有效期内可达到及收到的商业里程碑的当前估计而厘定的，而该估计是根据对相关地区相关药品的预测而厘定的。本公司将定期评估预期付款，若未来估计付款的金额或时间与先前的估计有重大差异，本公司将通过调整与出售未来特许权使用费相关的负债并前瞻性确认相关利息支出来计入任何此类变化。
新会计公告
自指定生效日期起，财务会计准则委员会或公司采用的其他准则制定机构会不时发布新的会计声明。本公司认为，采用最近发布的准则不会对其简明综合财务报表和披露产生或可能产生重大影响。
3.与销售未来特许权使用费有关的责任
在……上面
尽管公司向Royalty Pharma出售了GAVRETO全球净销售额(不包括CStone地区和美国地区)的所有版税权利，但该公司仍在继续共同开发pralsetinib
10
目录表
与罗氏在全球范围内合作，因此参与这些未来特许权使用费的产生。由于公司持续的重大参与，公司继续将根据罗氏pralsetinib合作协议赚取的与基础地区相关的任何特许权使用费以及开发和商业化里程碑，作为其综合经营报表和全面亏损的合作收入。这笔交易的净收益在综合资产负债表上记为与出售未来特许权使用费有关的负债。该公司将摊销美元
当向Royalty Pharma支付款项时，债务余额将在特许权使用费购买协议的有效期内有效偿还。为了确定债务的摊销，本公司估计了本公司在协议有效期内收到并支付给Royalty Pharma的未来特许权使用费的总金额。每个报告期的具体还款金额可能会有所不同。该公司将定期评估对Royalty Pharma的预期付款，并将前瞻性地调整与销售未来专利使用费相关的负债摊销，以应对此类付款的重大变化。
截至2022年6月30日，与出售未来特许权使用费有关的是#美元
下表显示了负债账户内的活动(以千为单位)：
截至2022年1月1日的账面价值 | $ | | |
出售未来的特许权使用费 | | ||
已确认利息支出 | — | ||
资本化结账成本 | ( | ||
付款 | — | ||
截至2022年6月30日的账面价值 | $ | |
根据专利权使用费购买协议，该公司有资格获得总额高达$
4.有价证券
截至2022年6月30日和2021年12月31日，可交易证券包括以下内容(以千为单位)：
摊销 | 未实现 | 未实现 | 公平 | |||||||||
June 30, 2022 | 成本 |
| 利得 | 损失 | 价值 | |||||||
可供出售的有价证券： | ||||||||||||
美国政府机构证券 | $ | $ | — | ( | $ | | ||||||
美国国库债务 | — | ( | | |||||||||
总计 | $ | | $ | — | $ | ( | $ | | ||||
摊销 | 未实现 | 未实现 | 公平 | |||||||||
2021年12月31日 | 成本 |
| 利得 | 损失 | 价值 | |||||||
可供出售的有价证券： | ||||||||||||
美国政府机构证券 | $ | | $ | | $ | ( | $ | | ||||
美国国库债务 | | — | ( | | ||||||||
总计 | $ | | $ | | $ | ( | $ | | ||||
截至2022年6月30日，公司持有
11
目录表
公允价值合计为$的未实现亏损的证券
As of June 30, 2022,
公司收到了以下收益$
5.金融工具的公允价值
下表汇总了截至2022年6月30日按公允价值经常性计量的现金等价物和有价证券(单位：千)：
|
| 主动型 |
| 可观察到的 |
| 看不见 | ||||||
6月30日， | 市场 | 输入量 | 输入量 | |||||||||
描述 | 2022 | (1级) | (2级) | (3级) | ||||||||
现金等价物： | ||||||||||||
货币市场基金 | $ | | $ | | $ | — | $ | — | ||||
可供出售的有价证券： | ||||||||||||
美国政府机构证券 | | — | | — | ||||||||
美国国库债务 | | | — | — | ||||||||
总计 | $ | | $ | | $ | | $ | — | ||||
下表汇总了截至2021年12月31日按公允价值经常性计量的现金等价物和有价证券(单位：千)：
|
| 主动型 |
| 可观察到的 |
| 看不见 | ||||||
十二月三十一日， | 市场 | 输入量 | 输入量 | |||||||||
描述 | 2021 | (1级) | (2级) | (3级) | ||||||||
现金等价物： | ||||||||||||
货币市场基金 | $ | | $ | | $ | — | $ | — | ||||
可供出售的有价证券： | ||||||||||||
美国政府机构证券 | | — | | — | ||||||||
美国国库债务 | | | — | — | ||||||||
总计 | $ | | $ | | $ | | $ | — | ||||
6.产品收入准备金和免税额
2020年1月，美国食品和药物管理局(FDA)批准AYVAKIT用于治疗携带PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的无法切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)。2020年9月，欧盟委员会授予AYVAKYT有条件的营销授权，作为治疗携带PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性GIST的成年患者的单一疗法。2021年6月，FDA批准了AYVAKIT，将标签适应症扩大到包括患有进展性系统性肥大细胞增多症(Advanced SM)的成年患者，包括侵袭性SM(ASM)、伴有血液肿瘤的SM(SM-ANN)和肥大细胞白血病(MCL)。2022年3月，欧盟委员会扩大了AYVAKYT的营销授权，将至少一种系统治疗后的ASM、SM-Ahn或MCL成年患者的治疗包括在内。
2020年9月，FDA批准GAVRETO加速批准用于经FDA批准的测试检测出的转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。在……里面
12
目录表
2020年12月，FDA批准了GAVRETO的加速批准，将标签适应症扩大到12岁及以上的成人和儿童患者，他们患有晚期或转移性RET突变型甲状腺癌(MTC)，需要系统治疗，或者患有晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌，需要系统治疗，并且是放射性碘不耐受的(如果放射性碘合适)。
公司记录了2021年GAVRETO美国产品销售的净产品收入，直到2021年7月1日将与向客户销售产品相关的某些职责、与GAVRETO在美国产品销售相关的定价和分销事宜移交给其合作伙伴。在这一过渡日期之后，公司没有记录来自GAVRETO产品销售的任何产品净收入。关于更多信息，见附注10，协作和许可协议.
下表汇总了截至6月30日的三个月和六个月的产品销售确认收入，2022年和2021年(千人)：
截至三个月 |
| 截至六个月 | ||||||||||
6月30日， |
| 6月30日， | ||||||||||
2022 |
| 2021 |
| 2022 |
| 2021 | ||||||
AYVAKIT/AYVAKYT | $ | | $ | | $ | | $ | | ||||
GAVRETO | — | | — | | ||||||||
产品总收入 | $ | | $ | | $ | | $ | | ||||
下表汇总了截至2022年6月30日和2021年6月30日的6个月每个产品收入津贴和准备金类别的活动(单位：千)：
截至6月30日的六个月， | |||||
2022 | 2021 | ||||
1月1日期初余额 | $ | | $ | | |
与产品销售有关的准备金 |
| | | ||
与前期销售相关的调整 |
| ( | — | ||
贷方和付款 |
| ( | ( | ||
6月30日期末余额 | $ | | $ | | |
截至2022年6月30日和2021年12月31日，公司未经审计的简明综合资产负债表中包含的准备金总额摘要如下(以千计)：
6月30日， |
| 十二月三十一日， | |||
2022 |
| 2021 | |||
应收账款减少额，净额 | $ | | $ | | |
应计费用的组成部分 | | | |||
与收入相关的准备金总额 | $ | | $ | | |
7.库存
2022年6月30日和2021年12月31日的资本化库存包括以下内容(以千为单位)：
6月30日， | 十二月三十一日， | |||||
2022 |
| 2021 | ||||
原料 | $ | | $ | | ||
Oracle Work in Process | | | ||||
成品 |
| |
| | ||
总计 | $ | | $ | | ||
13
目录表
资产负债表分类
6月30日， | 十二月三十一日， | |||||
2022 |
| 2021 | ||||
库存 | $ | $ | | |||
其他资产 |
| |
| | ||
总计 | $ | | $ | | ||
由于过剩、陈旧、滞销或其他原因而减记的存货金额计入销售成本。《公司》做到了 任何 截至2022年6月30日的三个月和六个月，以及截至2021年6月30日的三个月和六个月。长期存货主要由在制品和原材料组成，计入未经审计的简明综合资产负债表中的其他资产。
8.受限现金
在2022年6月30日和2021年12月31日，
9.应计费用
应计费用包括以下各项(以千计)：
6月30日， | 十二月三十一日， | |||||
| 2022 |
| 2021 | |||
研究、开发和商业合同成本 | $ | | $ | | ||
员工薪酬 | | | ||||
应计专业费用 |
| |
| | ||
与收入相关的准备金 | | | ||||
其他 | | | ||||
总计 | $ | | $ | | ||
10.协作和许可协议
变种生物
2022年2月，本公司签订了独家报道与OnCopia Treateutics，Inc.，d/b/a Proteovant Treateutics，Inc.(Proteovant)的合作协议(Proteovant合作协议)，根据该协议，双方将共同研究并将最多两种新的蛋白质降解物疗法推进为开发候选药物，以及由公司和Proteovant共同同意的最多两个新的蛋白质降解剂目标计划(每个目标计划). 在逐个目标计划的基础上，该公司将拥有获得全球独家许可证的独家选择权，以开发和商业化每个目标计划下的任何许可化合物和许可产品。Proteovant将有权选择参与公司选择的第二个目标计划下某些许可化合物和许可产品的全球开发和美国商业化，如果双方增加了其他目标计划，Proteovant将拥有与公司选择的第四个目标计划相同的选择加入权利。
公司向Proteovant预付了#美元
14
目录表
本公司的结论是，Proteovant在整个期间向本公司提供研究服务，直到本公司能够行使其选择权获得全球独家许可证，以开发和商业化任何特许化合物。因此，公司记录了#美元。
再鼎医药-SB
于2021年11月，本公司与再鼎医药-SB(上海)有限公司(再鼎医药-SB)订立合作(再鼎医药-SB协议)，据此本公司授予再鼎医药-SB独家权利，于大中华区(包括中国内地、香港、澳门及台湾(统称为再鼎医药-SB地区))作为单一疗法或联合疗法的一部分，开发及商业化本公司的候选药物BLU-701及BLU-945，以治疗由表皮生长因子受体驱动的非小细胞肺癌。本公司保留再鼎医药-SB境外特许产品的独家权利。
根据再鼎医药-SB协议，公司收到一笔现金预付款#美元。
根据再鼎医药-SB协议的条款，再鼎医药-SB负责在再鼎医药-SB地区进行与获得许可的候选药物有关的所有开发和商业化活动。此外，根据再鼎医药-SB协议，双方已向对方授予特定知识产权许可，以使对方能够履行其在再鼎医药-SB协议下的义务和行使其权利，包括授予许可，使各方能够根据再鼎医药-SB协议的条款进行研究、开发和商业化活动。
再鼎医药-SB协议将在逐个产品和地区逐个许可的基础上继续下去，直到(I)12这是(I)许可产品在再鼎医药-SB地区首次商业销售的周年日；(Ii)与本公司在再鼎医药-SB地区的产品专利权有关的最后一项有效专利权利要求届满之日；及(Iii)该产品在再鼎医药-SB地区的最后一项监管独家经营权届满之日。再鼎医药-SB为方便起见，可以在协议终止后书面通知解除协议。生效日期的周年(A)至少
本公司对再鼎医药-SB协议进行评估，以确定该协议是否属于ASC808范围内的合作安排。本公司的结论是，再鼎医药-SB协议是ASC808项下的合作协议，因为双方均为临床试验的积极参与者，并根据再鼎医药-SB协议面临该等活动的重大风险和回报。公司认定，再鼎医药-SB协议中包含
15
目录表
包括制造在内的发展活动被计入相关费用的减少。截至2022年6月30日止三个月及六个月内，再鼎医药-SB协议并无录得重大开支削减。
公司根据ASC606评估了再鼎医药-SB地区特定许可证和相关活动，因为这些交易被视为与客户的交易，并已确定
该公司根据ASC 606对该许可证进行了评估，并得出结论认为该许可证是一个功能性知识产权许可证。本公司确定，再鼎医药-SB在授出时受益于许可证以及初始技术转让，因此相关履行义务在某个时间点得到履行。此外，未来在再鼎医药-SB地区销售特许产品时，本公司有权获得再鼎医药-SB的销售里程碑和特许权使用费，收入将在相关销售发生时确认。与再鼎医药-SB地区特定活动相关的费用可从ZAI报销，并确认为收入。截至2022年6月30日止三个月及六个月内，本公司录得
就ASC606而言，再鼎医药-SB协议于安排开始时的交易价被厘定为$
本公司将在每个报告期结束时，随着不确定事件的解决或其他情况的变化，重新评估交易价格，如有必要，本公司将调整其对交易价格的估计，当纳入交易价格可能不会导致重大收入逆转时，交易价格的任何增加将被确认为收入。
罗氏-普拉塞替尼合作
2020年7月，公司与F.Hoffmann-La Roche有限公司和罗氏集团(统称为罗氏)的成员基因泰克公司签订了一项合作协议(Roche pralsetinib合作协议)，根据该协议，公司授予罗氏公司在全球独家开发和商业化该公司的候选药物pralsetinib的权利，不包括CStone地区(定义如下)，以及在美国开发和商业化pralsetinib的共同独家许可。此外，罗氏有权选择加入由该公司和罗氏共同开发的下一代RET化合物。
根据罗氏的pralsetinib合作协议，该公司收到了一笔预付现金#美元
16
目录表
普罗塞替尼和任何含有下一代RET化合物的许可产品的监管和销售里程碑。
在美国，该公司和罗氏公司同意合作，共同将Pralsetinib商业化，并平等分担责任、利润和亏损。此外，该公司有资格从美国以外的地区(不包括大中华区(罗氏地区))获得普拉塞替尼的年净销售额的分级特许权使用费，从十几岁到二十五岁不等。该公司和罗氏公司还同意在全球范围内共同开发Pralsetinib治疗RET改变的实体肿瘤，包括非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其他甲状腺癌以及其他实体肿瘤。该公司和罗氏公司将分担普拉塞替尼的全球开发成本，费率为
除非根据其条款提前终止，否则罗氏pralsetinib合作协议将在下列基础上按许可产品终止：(I)在美国该许可产品的毛利润分成期限届满时；(Ii)在美国以外的国家/地区该许可产品适用的许可使用费期限结束时到期。在一定的通知期内，罗氏可以完全终止协议，或逐个许可产品或逐个国家/地区终止协议。任何一方都可以因另一方未治愈的重大违约或资不抵债而终止罗氏普拉塞替尼的合作协议。根据罗氏Pralsetinib合作协议的条款，该协议终止后生效，公司有权保留特定的许可证，以便能够继续开发授权产品。
关于与罗氏的合作协议，本公司于2020年7月13日亦与罗氏控股有限公司(罗氏控股)订立购股协议，根据协议，本公司发行及出售合共
该公司考虑了ASC 606关于合并合同的标准，并决定将罗氏Pralsetinib合作协议和股票购买协议合并为一份合同，因为它们是在相互考虑的情况下谈判和签订的。该公司根据普通股在发行之日的公允市值计算向罗氏控股公司发行的普通股。向罗氏控股公司发行的普通股的公平市场价值为#美元。
该公司确定，罗氏普拉塞替尼的合作协议包含
该公司根据ASC 606对罗氏的pralsetinib许可进行了评估，得出结论认为pralsetinib许可是一种功能性知识产权许可，是一项独特的履行义务。本公司确定，罗氏在授予时受益于pralsetinib许可证，因此相关的履行义务在某个时间点得到履行。
公司根据ASC 606对罗氏地区的活动进行了评估，并确定了
17
目录表
领土最多可达
就ASC 606而言，在安排开始时，罗氏合作协议的交易价格被确定为$
下表汇总了截至2022年6月30日和2021年6月30日的三个月和六个月根据罗氏pralsetinib合作确认的收入(单位：千)：
| 截至三个月 |
| 截至六个月 | |||||||||
| 6月30日， |
| 6月30日， | |||||||||
| 2022 |
| 2021 |
| 2022 |
| 2021 | |||||
与罗氏地区特定活动相关的制造和研发服务 |
| $ | |
| $ | |
| $ | |
| $ | |
专利权使用费收入 |
| |
| — |
| |
|
| — | |||
罗氏pralsetinib协作总收入 |
| $ | |
| $ | |
| $ | |
| $ | |
对于双方参与普罗塞替尼的全球开发和GAVRETO的美国商业化活动，该公司得出结论，与这些活动相关的活动和成本分摊付款属于ASC 808的范围，因为双方都是开发、制造和商业化活动的积极参与者，根据罗氏普罗塞替尼合作协议，双方都面临这些活动的重大风险和回报。向罗氏公司支付或偿还与全球开发活动有关的款项，均作为研究和开发费用的增加或减少入账。在2021年7月1日之前，该公司是向美国客户销售产品的主体，并将向第三方销售的收入确认为产品收入、综合经营报表中的净额和全面亏损。2021年7月1日，罗氏接管了GAVRETO在美国与向客户销售产品、定价和分销相关的某些责任，成为记录向美国客户销售产品的负责人，该公司在其合并运营报表和全面亏损中确认其分担的部分商业损失为协作损失分担。
下表汇总了罗氏成为GAVRETO向美国客户销售产品的负责人后从协作损失分摊中确认的金额(以千为单位)：
截至三个月 | 截至六个月 | |||||||||||
6月30日， | 6月30日， | |||||||||||
2022 |
| 2021 | 2022 |
| 2021 | |||||||
该公司在美国为普罗塞替尼承担的亏损份额 | $ | | $ | — | $ | | $ | — | ||||
18
目录表
下表汇总了在截至6月30日的三个月和六个月内，与GAVRETO在美国商业化相关的销售、一般和管理费用的减少，以及与罗氏公司合作的普拉塞替尼的全球开发活动相关的研究和开发费用的减少或增加的金额。2022年和2021年(千人)：
截至三个月 |
| 截至六个月 | ||||||||||
6月30日， |
| 6月30日， | ||||||||||
| 2022 |
| 2021 |
| 2022 |
| 2021 | |||||
减少销售、一般和行政费用 |
| $ | | $ | |
| $ | | $ | | ||
减少(增加)研发费用 |
| $ | ( | $ | |
| $ | ( | $ | | ||
下表汇总了截至2022年6月30日和2021年12月31日与罗氏pralsetinib合作相关的合同资产(单位：千)：
6月30日， | 十二月三十一日， | |||||
2022 | 2021 | |||||
应收账款净额 | $ | |
| $ | | |
未开单应收账款 | $ | — |
| $ | | |
2022年6月，虽然公司向Royalty Pharma出售了罗氏在罗氏地区销售GAVRETO的特许权使用费付款的权利，但鉴于公司继续大力参与未来特许权使用费的产生，公司继续将根据罗氏pralsetinib合作协议获得的与罗氏地区活动相关的任何特许权使用费以及开发和商业化里程碑作为合并运营报表和全面亏损的合作收入。有关其他资料，请参阅附注3-与出售未来特许权使用费有关的责任.
铁线莲属
2019年10月，该公司与Ipsen S.A.的全资子公司克莱门蒂亚制药公司(Clemania)签订了一项许可协议(克莱门蒂亚协议)。根据克莱门蒂亚协议，公司向克莱门蒂亚授予了全球独家、收取特许权使用费的许可，以开发和商业化BLU-782，BLU-782是该公司用于治疗进展性纤维发育不良(FOP)的口服高选择性研究ALK2抑制剂，以及与BLU-782计划相关的特定其他化合物。
根据克莱门蒂亚协议，该公司收到一笔预付现金#美元。
除非根据Clemens协议的条款提前终止，否则该协议将在没有或将到期的版税支付之日按国家和逐个许可产品的基础上到期。Clemens可在协议生效之日起两周年当日或之后的任何时间终止协议，至少
该公司根据ASC 606对Clemens协议进行了评估，因为该协议代表了与客户的交易。该公司根据协议确定了以下重大承诺：(1)开发、制造和商业化BLU-782的独家许可证；(2)BLU-782计划的技术转让；(3)转让
19
目录表
现有制造库存的转移；以及(4)过程中制造库存的转移。此外，本公司认定独家许可与技术转让没有区别，因为独家许可在没有相应技术转让的情况下价值有限。因此，为了ASC 606的目的，公司确定这些
该公司确定，截至安排开始时的交易价格为#美元。
在截至2022年6月30日的三个月里，没有确认来自Clemens合作的收入。在截至2022年6月30日的六个月内，与实现的发展里程碑相关的现金对价为
在截至2021年6月30日的三个月和六个月内，Clemens的合作没有确认任何实质性收入。曾经有过
CStone制药公司
于2018年6月，本公司与中石医药(中石)订立合作及许可协议(中石协议)，据此，本公司授予中石独家权利，于中国内地、香港、澳门及台湾(各自为中石地区及合称中石地区)作为单一疗法或作为联合疗法的一部分，开发及商业化本公司的候选药物avapritinib、pralsetinib及feogatinib，包括备用形式及若干其他形式。
公司收到了一笔现金预付款#美元。
根据CStone协议的条款，CStone负责在CStone领土内进行与特许产品有关的所有开发和商业化活动。除特定的例外情况外，在CStone协议的有效期内，双方同意其或其关联公司不会在CStone的领土上进行与FGFR4、KIT、PDGFRA和RET的选择性抑制剂有关的特定开发和商业化活动。此外，根据CStone协议，每一方都向另一方授予了特定的知识产权许可，使另一方能够履行其在CStone协议下的义务和行使其权利
20
目录表
协议，包括授予许可证，使各方能够根据CStone协议的条款进行研究、开发和商业化活动。
CStone协议将继续以逐个许可产品和逐个CStone区域的许可产品为基础，直到(I)
该公司对CStone协议进行了评估，以确定它是否是针对ASC 808的合作安排。该公司确定，有
与全球开发活动有关的制造和研发服务摘要，扣除在截至6月30日的三个月和六个月期间应付给CStone的费用，2022年和2021年情况如下(单位：千)：
截至三个月 | 截至六个月 | |||||||||||
6月30日， | 6月30日， | |||||||||||
2022 |
| 2021 | 2022 |
| 2021 | |||||||
与全球发展活动有关的制造和研发服务，扣除应付给CStone的费用 | $ | |
| $ | |
| $ | |
| $ | | |
该公司根据ASC 606评估了CStone领域的特定许可证和相关活动，因为这些交易被视为与客户的交易。该公司在该安排下确定了以下重大承诺：(1)
21
目录表
履行义务。因此，该公司决定，这些
该公司根据ASC 606评估了与许可产品的开发和商业供应相关的制造活动的提供作为一种选择，以确定这些制造活动是否为CStone提供了任何物质权利。本公司的结论是，制造活动不是以显著和递增的折扣发行的，因此不向CStone提供任何实质性权利。因此，制造活动在安排开始时作为履约义务被排除在外。
根据这些评估，该公司确定了
根据CStone协议，为了评估ASC 606的交易价格，公司确定预付金额为$
《公司》做到了实现以下目标根据CStone协议，在截至2022年6月30日和2021年6月30日的三个月内。在截至2022年6月30日和2021年6月30日的六个月内，与实现监管和发展里程碑相关的现金对价为
于2021年，本公司与CStone就供应Avapritinib药材及Avapritinib及Pralsetinib药品订立商业供应协议及Avapritinib制造技术转让协议，以协助CStone专门为CStone地区进行的商业化活动。2022年第一季度，本公司与CStone签订了普罗塞替尼生产技术转让协议，内容涉及普罗塞替尼药材的供应。这些协议中的制造活动被视为与CStone合作协议不同的履约义务，合作收入在向CStone交付药物物质和药物产品时确认。
截至6月30日的三个月和六个月根据CStone协议确认的收入摘要，2022年和2021年情况如下(单位：千)：
截至三个月 | 截至六个月 | |||||||||||
6月30日， | 6月30日， | |||||||||||
2022 |
| 2021 | 2022 |
| 2021 | |||||||
许可证里程碑收入 | $ | — |
| $ | — |
| $ | |
| $ | | |
与CStone地区特定活动相关的制造服务和特许权使用费收入 | | | | | ||||||||
CStone协作总收入 | $ | | $ | | $ | | $ | | ||||
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目录表
下表显示了截至2022年6月30日和2021年12月31日与CStone协作关联的合同资产(以千为单位)：
6月30日， | 十二月三十一日， | |||||
2022 | 2021 | |||||
应收账款净额 | $ | |
| $ | | |
未开单应收账款 | $ | |
| $ | | |
截至2022年6月30日，该公司拥有
罗氏--免疫治疗合作
2016年3月，该公司与F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.(统称为罗氏)签订了合作和许可协议(修订后的罗氏免疫治疗协议)，以发现、开发和商业化针对被认为在癌症免疫治疗中重要的激酶的小分子疗法(包括BLU-852，一种开发候选的激酶靶标MAP4K1，据信在T细胞调节中发挥作用)，作为单一产品或可能与其他疗法联合使用。
根据罗氏免疫疗法协议，罗氏最初被授予最高
在罗氏公司行使选择权之前，该公司负责所有合作项目的药物发现和临床前开发。此外，除与罗氏治疗药物组合相结合的任何产品的第一阶段临床试验外，该公司对所有第一阶段临床试验负有牵头责任，罗氏公司有权领导此类第一阶段临床试验的进行。根据罗氏免疫疗法协议，双方将分担每个合作项目的第一阶段开发成本。此外，罗氏公司将负责其保留全球商业化权利的每一种许可产品的第一阶段后开发费用，公司和罗氏公司将分摊公司保留在美国商业化权利的每一种许可产品的第一阶段后开发费用。
公司收到了一笔现金预付款#美元。
除非根据罗氏免疫治疗协议的条款提前终止，否则罗氏免疫治疗协议将一直持续到没有专利费或其他付款义务到期或将到期之日为止。在行使第一项选择权之前，罗氏可以随意、全部或部分终止罗氏免疫治疗协议
23
目录表
基于逐个协作目标的协作目标，基于
在2018年1月1日采用新标准后，公司根据ASC 606对这一安排进行了评估，并得出结论，合同对手方罗氏在罗氏行使选择权(如果有)之前是客户。该公司根据该安排确定了以下重大承诺：(1)使用公司的知识产权和合作化合物进行研究活动的不可转让、可分许可和非独家许可证；(2)通过研究计划下的第一阶段临床试验进行的研究和开发活动；(3)
该公司评估了开发、制造和商业化合作目标的许可证的选择权，以确定它是否向罗氏提供了任何实质性权利。该公司的结论是，期权不是以显著和递增的折扣发行的，因此不提供实质性权利。因此，它们在安排开始时作为履约义务被排除在外。
根据这些评估，该公司确定了
根据罗氏免疫疗法协议，为了评估适当的交易价格，该公司决定，截至2018年1月1日，预付金额为$
截至2022年6月30日，该公司实现的总收益为
该公司根据与每个项目的研究和开发活动相关的成本以及未来为履行绩效义务而预计发生的成本，确认与绩效义务相关的收入，因为研究和开发服务是使用输入法提供的。这个
24
目录表
控制权的移交发生在这段时间内，在管理层看来，这是在履行履约义务方面取得进展的最佳衡量标准。收到的尚未确认为收入的金额将作为公司综合资产负债表上的合同负债递延，并将在剩余的研究和开发期间确认，直到履行义务得到履行。在2022年第一季度，由于罗氏和公司批准了第一阶段临床开发计划，预计未来为履行合作下的某些业绩义务而产生的成本可能会减少正在进行的计划之一是与罗氏的产品相结合.
因为对履行履约义务预计发生的费用进行了修订，并减少了#美元
截至三个月 | 截至六个月 | |||||||||||
6月30日， | 6月30日， | |||||||||||
2022 |
| 2021 | 2022 |
| 2021 | |||||||
罗氏合作研发服务收入 | $ | |
| $ | |
| $ | ( |
| $ | | |
在截至2022年6月30日和2021年6月30日的三个月和六个月期间，由于合同负债余额的变化，公司确认了以下收入(以千为单位)：
截至三个月 | 截至六个月 | |||||||||||
6月30日， | 6月30日， | |||||||||||
2022 |
| 2021 | 2022 |
| 2021 | |||||||
期初列入合同负债的数额 | $ | |
| $ | |
| $ | |
| $ | | |
下表汇总了截至2022年6月30日和2021年12月31日与罗氏免疫治疗协议相关的合同责任(单位：千)：
| June 30, 2022 |
| 2021年12月31日 | |||||||||||||||
| 当前 |
| 非电流 |
| 总计 |
| 当前 |
| 非电流 |
| 总计 | |||||||
递延收入 |
| $ | | $ | | $ | |
| $ | | $ | | $ | | ||||
应计费用 |
|
| |
| |
| |
|
| — |
| — |
| — | ||||
与履约义务有关的研究和开发服务预计将在大约#年的剩余期间内进行。
11.基于股票的薪酬
2015年股票期权和激励计划
2015年，公司董事会和股东批准了2015年股票期权和激励计划(2015计划)，取代了经修订的公司2011年股票期权和授予计划(2011计划)。2015年计划包括激励性股票期权、非法定股票期权、股票增值权、限制性股票、限制性股票单位、非限制性股票、绩效股票奖励和现金奖励。该公司最初总共保留了
25
目录表
2020年激励计划
2020年3月，本公司董事会通过了《2020年激励计划》(以下简称《激励计划》)，根据《激励计划》和《纳斯达克规则》的规定，本公司可授予非法定股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位等以股票为基础的奖励。该公司最初总共保留了
股票期权
下表汇总了截至2022年6月30日的6个月的股票期权活动：
加权平均 | |||||
股票 | 行权价格 | ||||
截至2021年12月31日的未偿还债务 |
| | $ | | |
授与 |
| | | ||
已锻炼 |
| ( | | ||
取消 |
| ( | | ||
截至2022年6月30日的未偿还债务 |
| | $ | | |
可于2022年6月30日行使 |
| | $ | | |
截至2022年6月30日，与未归属股票期权奖励相关的未确认补偿支出总额为$
限制性股票单位
下表汇总了截至2022年6月30日的六个月的限制性股票单位活动：
加权平均 | |||||
| 股票 |
| 授予日期公允价值 | ||
截至2021年12月31日的未归属股份 |
| | $ | | |
授与 |
| |
| | |
既得 |
| ( |
| | |
被没收 |
| ( |
| | |
截至2022年6月30日的未归属股份 |
| | $ | | |
截至2022年6月30日，与未归属限制性股票单位相关的未确认补偿支出总额为$
2015年员工购股计划
2015年，公司董事会和股东批准了2015年员工购股计划(2015 ESPP)，该计划于2015年5月公司首次公开募股结束时生效。该公司最初总共保留了
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目录表
基于股票的薪酬费用
公司确认了基于股票的薪酬费用总额$
截至三个月 | 截至六个月 | ||||||||||
6月30日， | 6月30日， | ||||||||||
2022 |
| 2021 | 2022 |
| 2021 | ||||||
股票期权 | $ | | $ | | $ | | $ | | |||
限制性股票单位 | | | | | |||||||
员工购股计划 | | | | | |||||||
小计 | | | | | |||||||
资本化股票薪酬成本 | ( | ( | ( | ( | |||||||
计入总成本和运营费用的股票薪酬费用 | $ | | $ | | $ | | $ | | |||
基于股票的薪酬费用，包括在运营费用中，按未经审计的简明综合业务报表和综合亏损分类如下(以千计)：
截至三个月 | 截至六个月 | |||||||||||
6月30日， | 6月30日， | |||||||||||
2022 |
| 2021 | 2022 |
| 2021 | |||||||
研发 | $ | |
| $ | |
| $ | |
| $ | | |
销售、一般和行政 |
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总计 | $ | | $ | | $ | | $ | | ||||
12.每股净亏损
每股基本净亏损的计算方法是净亏损除以期间已发行的加权平均股份，不考虑普通股等价物。每股摊薄净亏损是通过根据当期已发行普通股等价物的稀释效应调整加权平均已发行股份来计算的。在计算稀释每股净亏损时，股票期权、未归属的限制性股票单位和ESPP股票被视为普通股等价物，但由于它们的影响将是反摊薄的，因此不包括在计算稀释后每股净亏损；因此，由于公司净亏损，每股基本和稀释后净亏损在所有期间都是相同的。
以下普通股等价物不包括在截至2022年6月30日和2021年6月30日的三个月和六个月的稀释每股净亏损的计算中，因为计入它们将产生反稀释效应(以千计)：
6月30日， | ||||
| 2022 |
| 2021 | |
股票期权 |
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限制性股票单位 |
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ESPP股票 | | | ||
总计 |
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13.所得税
本公司采用资产负债法核算所得税。根据这一方法，递延税项资产和负债是根据资产和负债的财务报表账面金额和计税基础之间的差额确定的，采用的是现行税率。
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目录表
预计分歧将会逆转。当递延税项资产极有可能无法变现时，本公司会提供估值拨备。
递延所得税资产的变现取决于未来期间能否产生足够的应税收入，在这些期间，暂时性差异有望逆转。如该等资产的变现不符合较可能的准则，本公司将对考虑中的递延所得税资产应用估值减值。估值免税额会定期检讨，若估值免税额的评估较有可能改变，则估值免税额会作出相应调整。截至2022年6月30日，该公司拥有针对其美国和外国递延税项资产的全额估值津贴。
2021年3月11日，总裁·乔·拜登签署了一项被称为2021年美国救援计划法案(ARPA)刺激计划的救济和刺激方案，使之成为法律。虽然该法规定了各种税收条款，例如，将员工留任抵免延长至2021年底，修改带薪病假和探亲假抵免，废除原定于2021年生效的全球利息分配规则，并从2027年开始扩大受第162(M)条高管薪酬扣除限制的员工数量，但其中包括，基于公司对ARPA中提供的各种营业税条款的初步审查，以及对其美国递延税项资产的估值扣除。本公司并不认为会对本公司造成影响，因此于截至2022年6月30日止三个月及六个月内并无需要记录独立项目。
自2022年1月1日起，《减税和就业法案》(TCJA)的一项规定已生效，从而大大改变了IRC(美国证券交易委员会)第174节对研究和实验(R&E)支出的处理方式。174项费用)。从历史上看，商家可以选择扣除美国证券交易委员会。174发生的年度费用或在五年内对成本进行资本化和摊销。然而，新的TCJA条款取消了这一选项，将需要美国证券交易委员会。174项与在美国进行的研究相关的费用将在五年内资本化和摊销。对于与美国以外的研究相关的费用，美国证券交易委员会。174项费用将在15年内资本化和摊销。该公司准备了一份对在所需时期内资本化和摊销这些成本的税务影响的分析，预计在截至2022年12月31日的日历年度的估计回拨之后，该公司将处于应纳税收入状况。
2022年6月30日，本公司与Royalty Pharma签订了特许权使用费购买协议，并与Sixth Street Partners签订了购销协议。根据协议，该公司收到的毛收入为#美元。
截至2022年6月30日，公司预计在截至2022年12月31日的日历年度将处于应纳税所得额，并记录了所得税支出$
14.租契
该公司的建筑租约包括不可撤销的经营租约下的办公和实验室空间。租赁协议包含可由本公司选择续期的各种条款，由于截至2022年6月30日，续期选择权不能合理地被行使，因此续订选择权不包括在经营租赁资产和经营租赁负债的计算中。租赁协议不包含剩余价值担保和截至2022年6月30日和2021年6月30日的三个月和六个月的租赁费构成如下(以千计)：
截至三个月 | 截至六个月 | ||||||||||
6月30日， | 6月30日， | ||||||||||
经营租赁： | 2022 | 2021 | 2022 | 2021 | |||||||
租赁费 | $ | | $ | | $ | | $ | | |||
转租收入 | ( | ( | ( | ( | |||||||
净租赁成本 | $ | | $ | | $ | | $ | | |||
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目录表
截至2022年6月30日，本公司尚未签订任何重大短期租赁或融资租赁。
截至2022年6月30日和2021年6月30日的六个月与租赁有关的补充现金流量信息如下(单位：千)：
截至六个月 | |||||
6月30日， | |||||
2022 | 2021 | ||||
为计量租赁负债所包括的金额支付的现金： | $ | | $ | | |
取得使用权资产所产生的租赁负债： | |||||
经营租约 | $ | — | $ | — | |
经营租赁的加权平均剩余租期和加权平均贴现率如下：
经营租约 | |||||
加权平均剩余租赁年限(年) | |||||
加权平均贴现率 |
15.承付款和或有事项
与商业供应协议相关的采购承诺
关于AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO的商业化，公司已经与某些供应商谈判了制造协议，这些协议要求公司每年履行最低采购义务。在截至2022年6月30日的六个月内，公司的合同义务没有重大变化在公司截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K中的合并财务报表附注18中所述.
法律诉讼
本公司目前并不是任何重大法律程序的一方。于每个报告日期，本公司评估潜在亏损金额或潜在亏损范围是否根据权威性指引处理或有事项的规定而可能及合理地评估。本公司支付与其法律诉讼相关的费用。
赔偿协议
在正常业务过程中，公司可以就某些事项向供应商、出租人、业务合作伙伴和其他各方提供不同范围和条款的赔偿，包括但不限于因违反此类协议或第三方提出的知识产权侵权索赔而产生的损失。此外，本公司已与其董事会成员及高级管理人员订立弥偿协议，要求本公司(其中包括)就彼等作为本公司董事或高级管理人员的身份或服务而可能产生的若干责任作出弥偿。在许多情况下，根据这些赔偿协议，公司可能被要求支付或以其他方式承担责任的未来潜在付款的最高金额是无限制的。到目前为止，本公司尚未因该等赔偿而产生任何重大成本。该公司不知道有任何赔偿安排下的索赔，而且它已经应计的任何在截至2022年6月30日或2021年12月31日的合并财务报表中与此类债务相关。
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目录表
16.后续活动
合成版税设施
2022年7月，公司根据与Sixth Street Partners的买卖协议完成了一笔交易，并收到了$
债务工具
2022年7月，该公司完成了一项高达$
除若干例外情况外，本公司在融资协议下的债务将以本公司几乎所有资产及本公司某些附属公司的担保权益作抵押。融资协议包含负面契诺，除其他事项外，除若干例外情况外，该等契约可能限制本公司产生额外留置权、招致额外债务、作出投资(包括收购)、进行根本性改变、出售或处置构成抵押品的资产(包括若干知识产权)、派发股息或就其作出任何分派或付款或赎回、注销或购买任何股权、修订、修改或豁免若干重大协议或组织文件，以及支付若干附属债务。融资协议还要求公司拥有至少(I)的综合流动资金$
与IDRx的许可协议和股票购买及权利协议
2022年8月，该公司与最近成立的临床阶段生物制药公司IDRx，Inc.签订了一项许可协议以及股票购买和权利协议。根据协议，该公司将其内部发现的试剂盒外显子13抑制剂授权给IDRx，以换取
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目录表
项目2.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析
以下对我们财务状况和经营成果的讨论和分析应与本季度报告10-Q表中其他部分的未经审计的简明综合财务报表和相关说明以及已审计的综合财务报表和相关附注以及管理层对截至2021年12月31日的10-K表年度报告中包括的财务状况和经营成果的讨论和分析一起阅读，该年报于2022年2月17日提交给美国证券交易委员会(SEC)。本讨论和分析中包含的一些信息或本Form 10-Q季度报告中的其他信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本季度报告10-Q表格中“风险因素”部分陈述的因素，我们对某些事件的实际结果或时机可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的结果或时机大不相同。
概述
我们是一家全球精准治疗公司，正在为癌症和血液疾病患者发明改变生活的药物。应用一种既精确又灵活的方法，我们创造了选择性地针对遗传驱动因素的疗法，目标是在疾病的各个阶段保持领先一步。自2011年以来，我们利用我们的研究平台，包括在分子靶向方面的专业知识和世界级的药物设计能力，迅速且可重复地将科学转化为广泛的精确疗法管道。今天，我们正在运送我们批准的药物AYVAKIT®/AYVAKYT®(Avapritinib)和GAVRETO®我们正在向美国和欧洲的患者推广普罗塞替尼(Pralsetinib)，我们正在全球推进多个项目，用于系统性肥大细胞增多症(SM)、肺癌和其他基因定义的癌症以及癌症免疫治疗。
我们的药物发现方法将我们的生物学见解与我们专有的化合物库和化学专业知识相结合，以设计高度选择性和有效的精确疗法，目标是根据患者疾病的基因驱动因素为患者提供显著和持久的临床益处。这一独特的目标明确、可扩展的方法旨在支持新疗法的快速设计和开发，并增加成功的可能性。此外，我们的商业模式将我们的研究引擎与强大的临床开发和肿瘤学和血液学领域的商业能力相结合，创造了一个创新周期。
系统性肥大细胞增多症和其他肥大细胞疾病-AYVAKIT®/AYVAKYT®(Avapritinib)和BLU-263
阿瓦利替尼
我们正在开发和商业化用于治疗晚期SM的avapritinib，并正在开发用于治疗非晚期SM的avapritinib。SM是一种罕见的血液疾病，会导致肥大细胞过度生产，并在骨髓和其他器官中积聚肥大细胞，这可能会导致广泛的衰弱症状，在疾病的晚期，器官功能障碍和衰竭。几乎所有的SM病例都是由KIT D816V突变驱动的，该突变异常地激活肥大细胞。
2021年6月，FDA批准AYVAKIT品牌的avapritinib用于治疗患有进展性SM(ASM)、伴发血液肿瘤的SM(SM-ANN)和肥大细胞白血病(MCL)的成人患者。2022年3月，欧盟委员会扩大了AYVAKYT的营销授权，将至少一种系统治疗后的ASM、SM-Ahn或MCL成年患者的治疗包括在内。我们在获得欧盟委员会批准后一周内在德国推出了高级SM中的AYVAKYT，并计划根据当地的报销和准入途径在其他欧洲国家/地区推出AYVAKYT。
在2022年6月的欧洲血液学协会(EHA)年会上，我们提交的数据显示，与先前最佳可用治疗的真实数据相比，AYVAKIT间接改善了晚期SM患者的总存活率(OS)和其他临床结果。
我们还在评估avapritinib在非先进SM中正在进行的注册使能第二阶段临床试验，我们称之为先驱试验。2022年1月，我们宣布先行者试验全面招生。
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目录表
2022年6月，我们宣布，根据FDA在计划中的数据库锁定之前关于统计考虑的书面建议，我们更新了AYVAKIT在非晚期SM患者中启用注册的先驱试验的主要终点。总症状评分(TSS)的平均绝对变化，以前是关键的次要终点，现在是主要终点，TSS下降30%或更多的患者比例，以前是主要终点，现在是关键次要终点。这两项分析之前都被定义为先锋试验有权评估的关键终点。此外，这两个终端都基于惰性SM症状评估表，这是一种患者报告的结果工具，已与SM社区和全球监管机构合作开发和验证。我们计划在2022年8月报告先锋试验第二部分的主要数据，并在2022年下半年向FDA提交用于非晚期SM的avapritinib的补充新药申请(SNDA)。
FDA已经授予avapritinib突破性治疗称号，用于(I)治疗晚期SM，包括ASM、SM-Ahn和MCL亚型，以及(Ii)治疗中到重度惰性SM。此外，FDA已批准将治疗肥大细胞增多症的孤儿药物指定给avapritinib，欧盟委员会已批准将孤儿药物指定给avapritinib用于治疗肥大细胞增多症。
BLU-263
我们正在开发BLU-263，一种研究中的、口服可用的、有效的和高选择性的试剂盒抑制剂，用于治疗非晚期SM和其他肥大细胞疾病。基于临床前数据，BLU-263被设计为与Avapritinib具有同等效力，具有较低的非靶向活性和较低的中枢神经系统(CNS)渗透率，我们相信这将使BLU-263能够在广泛的非晚期SM患者中开发，包括疾病负担较低的患者和可能患有其他肥大细胞疾病的患者。
2021年4月，我们在虚拟的美国癌症研究协会(AACR)年会上公布了BLU-263在健康志愿者中的第一阶段试验结果，结果显示BLU-263在所有测试剂量下耐受性良好。基于这些数据，我们在2021年第二季度启动了BLU-263在非晚期SM患者中的2/3期试验，我们称之为我们的港湾试验。我们预计将在2022年下半年提交Harbor试验的初步数据。
RET-改变的癌症-GAVRETO®(普拉塞替尼)
我们正在开发和商业化普拉塞替尼，用于治疗RET融合阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，以及治疗RET基因改变的甲状腺癌，包括甲状腺髓样癌(MTC)。我们还在开发普罗塞替尼，用于治疗其他RET改变的实体肿瘤。我们已经向F.Hoffmann-La Roche Ltd和Genentech，Inc.授予独家许可证，让他们在各自的地区开发和商业化Pralsetinib。请参阅下面的“-协作和许可证摘要”。
Pralsetinib在美国以GAVRETO的品牌获得加速批准，用于治疗(I)经FDA批准的测试检测出转移性RET融合阳性非小细胞肺癌的成人患者，(Ii)12岁及以上患有晚期或转移性RET突变MTC的成人和儿童患者，这些患者需要系统治疗，以及(Iii)12岁及以上的成人和儿童患者患有晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌，需要系统治疗，并且是放射性碘不耐受的(如果放射性碘合适)。
2021年11月，罗氏宣布，欧盟委员会有条件地批准GAVRETO作为单一疗法，用于治疗RET融合阳性的晚期非小细胞肺癌成人，以前没有使用RET抑制剂治疗。罗氏于2021年12月向EMA提交了治疗RET改变的甲状腺癌的Pralsetinib的II型变异MAA，以及2021年在全球多个地区推广Pralsetinib治疗RET改变的NSCLC和甲状腺癌的申请。计划在2022年将pralsetinib用于RET改变的非小细胞肺癌和甲状腺癌在全球其他地区的营销应用。
2021年3月，中国国家药品监督管理局批准GAVRETO用于以前接受铂类化疗的RET融合阳性非小细胞肺癌患者的治疗。2022年3月，中国国家医药产品
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目录表
美国国家药品监督管理局(NMPA)批准GAVRETO用于治疗RET突变MTC和RET融合阳性甲状腺癌。2022年2月，台湾食品药品监督管理局(TFDA)接受了CStone的NDA，用于治疗RET融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌、RET突变MTC和RET融合阳性TC。GAVRETO于2022年7月在香港获得批准，用于治疗RET融合阳性的非小细胞肺癌。
我们在对RET改变的NSCLC、MTC和其他晚期实体肿瘤患者进行的注册启用1/2阶段临床试验中评估了pralsetinib，我们称之为ARRAW试验。此外，罗氏正在进行多项研究，包括针对RET融合阳性非小细胞肺癌初治患者的注册启用第三阶段临床试验，称为ACCELERET肺试验；以及针对患有局部晚期或转移性RET突变的MTC且以前从未接受标准护理的多激酶抑制剂治疗的患者的注册启用第三阶段临床试验，称为ACCELERET-MTC试验。2021年6月，我们在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告了转移性RET融合阳性非小细胞肺癌和其他晚期实体肿瘤的ARROW试验的最新数据。ARROW试验于2021年12月全面纳入，随后于2022年5月转移到罗氏。根据我们与罗氏的合作，我们正在全球范围内共同开发Pralsetinib，用于RET改变的实体肿瘤，包括NSCLC、MTC和其他甲状腺癌，以及其他实体肿瘤。
FDA已经授予pralsetinib突破性的治疗称号，用于(I)治疗RET融合阳性非小细胞肺癌患者，这些患者在基于铂的化疗后出现进展，以及(Ii)治疗RET突变阳性MTC患者，这些患者需要系统治疗，并且没有可接受的替代治疗方法。此外，FDA还批准了Pralsetinib用于治疗RET重排NSCLC、JAK1/2阳性NSCLC或TrkC阳性NSCLC的孤儿药物.
PDGFRA驱动的胃肠道间质瘤-AYVAKIT®/AYVAKYT®(Avapritinib)
我们正在将avapritinib商业化，用于治疗PDGFRA外显子18的胃肠道间质瘤(GIST)，这是一种罕见的疾病，是胃肠道的肉瘤或骨或结缔组织肿瘤。阿瓦利替尼在美国以AYVAKIT的品牌名称被批准用于治疗患有PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的成人GIST，并在欧洲获得有条件的营销授权，作为治疗携带PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性GIST的成年患者的单一疗法。
2021年3月，CStone宣布，中国国家药品监督管理局批准AYVAKIT用于治疗携带PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的无法切除或转移性GIST的成人患者。AYVAKIT于2021年4月获得TFDA的加速批准，并于2021年12月在香港获得批准，均适用于携带PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性GIST的成人。
FDA已经批准了avapritinib的突破性治疗指定，用于治疗携带PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性GIST。此外，FDA已授予治疗GIST的Avapritinib孤儿药物称号，欧盟委员会已授予Avapritinib治疗GIST的孤儿药品称号。
EGFR突变的NSCLC-BLU-945、BLU-701和BLU-451
我们正在开发三种正在研究的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂BLU-945、BLU-701和BLU-451(以前称为LNG-451)，目标是解决EGFR驱动的非小细胞肺癌中几乎所有激活突变(>90%)；具体地说，外显子19缺失、L858R突变和外显子20插入。EGFR靶向治疗的引入，包括奥西美替尼，已经改变了EGFR驱动的非小细胞肺癌患者的护理。然而，对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者来说，仍然有重大的机会来改善预后。首先，奥西美替尼在L858R激活突变的患者中表现出较短的总生存期和无进展生存期。其次，大多数患者会由于肿瘤耐药的出现而进展，包括特异性EGFR驱动的靶向耐药以及靶外旁路耐药。第三，大脑是疾病进展的常见部位，已被证明难以治疗。我们的研究疗法组合旨在单独或与其他疗法结合处理每一种机会，目的是延长患者的利益并防止肿瘤耐药出现在第一线，解决目标上和目标外的耐药性机制。
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目录表
二线及后线治疗，加强中枢神经系统穿透防治脑转移瘤。
BLU-945和BLU-701是专门设计的，旨在全面覆盖常见的激活和耐药突变，备用野生型EGFR和其他激酶，以限制非靶向毒性，预计将提高与其他疗法的潜在可组合性，并治疗或防止中枢神经系统转移。我们相信，这些配置文件可能使BLU-945和BLU-701成为一系列组合策略的骨干，有可能满足EGFR驱动的非小细胞肺癌患者的重要医疗需求，包括在早期一线治疗环境中。我们计划将BLU-945和BLU-701相互结合开发，并开发其他疗法，包括奥西美替尼化疗和抗体药物结合物，作为初步治疗，旨在解决激活突变患者的突出未满足需求，并防止靶上和靶外耐药的出现。此外，我们计划开发BLU-945和BLU-701作为单一疗法，并在二线和以后的治疗线中与某些生物标记物选择的患者群体联合使用。我们计划在EGFR突变的NSCLC的1/2阶段试验中作为扩展队列启动这些联合研究，我们将其称为我们的交响乐与和谐试验，目标是在2022年剩余时间和2023年之前产生数据，进一步为发展和注册战略提供信息，包括加快批准的机会。我们相信，我们的全面发展计划将使我们能够解决EGFR突变非小细胞肺癌中未得到满足的需求，这些需求影响到主要市场的近60,000名患者，包括美国、欧盟(EU)、英国和日本。
2021年12月，我们完成了对Lengo治疗公司及其领先化合物LNG-451的收购，我们现在称为BLU-451。BLU-451是一种口服精密疗法，正在开发中，用于治疗携带EGFR外显子20突变的非小细胞肺癌患者。
EGFR阳性的NSCLC-BLU-945
BLU-945是一种选择性和有效的EGFR研究抑制剂，它含有激活的L858R或外显子19缺失突变，以及获得性T790M和C797S突变，这是分别对第一代EGFR抑制剂和奥西美替尼最常见的靶向耐药突变。在2022年4月AACR年会上公布的SYMPHONY试验正在进行的第一阶段剂量递增部分的早期数据中，BLU-945通过循环肿瘤DNA(CtDNA)分析显示，EGFR变异等位基因部分随剂量而减少，放射学肿瘤减少，包括在一名患者接受每日一次400毫克治疗(QD)时观察到未经证实的部分反应(PR)，这是截至数据截止日期测试的最高剂量。药代动力学结果显示，较高剂量的BLU-945暴露与广泛的EGFR突变覆盖有关，包括激活的L858R突变，有或没有获得性耐药突变。BLU-945一般耐受性良好，没有与野生型EGFR抑制相关的重大不良事件(AEs)。最大耐受剂量和建议的第二阶段剂量尚未确定，剂量上升仍在继续。我们在2022年第二季度正在进行的1/2期交响乐试验中启动了BLU-945和osimertinib联合队列，并计划在2022年下半年和2023年启动进一步的联合队列。
EGFR阳性的NSCLC-BLU-701
BLU-701是一种选择性和有效的EGFR研究抑制剂，具有激活的L858R或外显子19缺失突变和获得性C797S突变。在2021年4月举行的虚拟AACR年会上公布的临床前数据中，BLU-701显示出在EGFR野生型备用剂量下对肿瘤生长的强烈而持久的抑制，并具有在一线和二线环境中使用的潜力。BLU-701在临床前模型中显示出显著的中枢神经系统渗透，在血浆和脑中的暴露与之相当，这表明它有治疗或防止EGFR驱动肿瘤患者中枢神经系统转移的潜力。基于这些临床前数据，在2021年第四季度，我们启动了BLU-701在EGFR突变的NSCLC中的1/2期试验，我们称之为我们的和谐试验。我们计划在2022年下半年公布Harmonity试验的初步临床数据.
EGFR阳性的非小细胞肺癌-与BLU-945和/或BLU-701的组合
基于它们不同的选择性分布和对抗靶上EGFR激活和耐药突变株的效力，我们相信BLU-945和BLU-701有潜力成为一线和后线治疗EGFR阳性非小细胞肺癌的一系列单一疗法或联合策略的骨干疗法。这些联合策略包括BLU-945和BLU-701与奥西美替尼、化疗和抗体药物结合物，
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目录表
以及BLU-945和BLU-701。我们的开发计划是由BLU-945和BLU-701临床前数据驱动的，这些数据表明EGFRm非小细胞肺癌的激活和耐药突变的覆盖率、比野生型更宽的窗口以及强大的中枢神经系统渗透率。在2022年1月的英国胸科肿瘤学小组(BTOG)年会和2022年4月的AACR会议上公布的临床前数据显示，外显子19缺失或LR驱动疾病的模型具有强大的抗肿瘤活性，无论是否具有靶向耐药，支持这两种研究药物在一线和二线设置中的组合开发。我们计划在2022年剩余时间和2023年作为扩展队列在正在进行的1/2阶段交响乐和和声试验中启动这些组合研究。
EGFR外显子20插入阳性NSCLC-BLU-451
BLU-451是一种选择性和有效的研究抑制剂，正在开发中，用于治疗EGFR外显子20插入阳性的非小细胞肺癌。2022年4月，我们在AACR年会上公布了BLU-451的第一个临床前数据，表明BLU-451是一种野生型EGFR保守的中枢神经系统渗透性分子，它有效地抑制了广泛的外显子20插入和罕见的致癌点突变。此外，在临床前颅内肿瘤模型中，BLU-451导致了可测量的肿瘤消退。基于这些基础的临床前数据，2022年3月，我们在携带外显子20插入突变的EGFR驱动的非小细胞肺癌患者中启动了BLU-451的1/2期试验。我们计划在2023年上半年提供BLU-451的临床概念验证数据。
CDK2-易患癌症-BLU-222
我们正在开发一种针对CDK2的研究抑制剂BLU-222，用于治疗易患CDK2的癌症患者。CDK2是细胞周期调节因子和重要的肿瘤靶点，与多种恶性肿瘤相关，包括激素受体阳性的乳腺癌和其他CCNE1扩增的肿瘤，包括卵巢癌和子宫内膜癌的亚型。在多种癌症类型的患者亚群中，异常的CCNE1过度激活CDK2，导致细胞周期失调和肿瘤增殖。CCNE1的异常被认为是疾病的主要驱动因素，也是对CDK4/6抑制剂和其他治疗方法产生抵抗的机制。
在2022年4月的AACR年会上，我们公布了临床前数据，显示BLU-222在CCNE1扩增的卵巢癌模型中显示出显著的抗肿瘤活性。BLU-222与包括化疗和PARP抑制剂olaparib在内的标准护理药物相结合，即使在治疗停止后也能导致肿瘤持续消退。2022年第一季度，我们启动了BLU-222在CDK2易感性癌症中的1/2期试验，我们称之为VELA试验。BLU-222正在作为单一疗法和其他药物联合开发，包括CDK4/6抑制剂和ER拮抗剂，用于激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌(HR+/HER-BC)，以及作为单一药物和联合用于CCNE1扩增的肿瘤类型。我们计划在2023年上半年公布BLU-222的初步临床数据。
晚期癌症-BLU-852
BLU-852是MAP4K1的选择性和有效的研究抑制剂，MAP4K1是一种参与免疫细胞调节的免疫激酶。在2021年4月举行的虚拟AACR年会上公布的临床前数据显示，MAP4K1抑制增强了肿瘤内免疫细胞的激活，克服了Treg介导的T细胞抑制，并降低了肿瘤负担，无论是作为单一疗法还是与检查点抑制相结合。这些临床前数据支持BLU-852的继续开发。在我们正在进行的癌症免疫治疗合作下，我们预计罗氏将在2023年启动BLU-852作为单一药物并与阿替唑单抗联合治疗晚期癌症的第一阶段试验。
发现平台
我们计划继续利用我们的发现平台，系统地和可重复地识别在基因组定义的患者群体中是疾病驱动因素的激酶，并设计出有效和选择性地针对这些激酶的候选药物。此外，我们计划扩大我们的发现平台，在外部合作的支持下，建立在精确肿瘤学中对激酶和非激酶靶标进行定向蛋白质降解的能力，目标是向患者推进变革性疗法，并进一步扩大我们研究引擎的显著生产率。除了上述发现计划之外，我们还有多个开发前候选项目
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用于未披露的激酶靶点的程序。2022年，我们计划从我们的发现项目中提名两名开发候选人。我们还计划在2022年下半年的研发日上分享我们对扩展发现平台的愿景。
根据我们与Proteovant的目标蛋白质降解合作，我们计划研究和推进最多两个新的蛋白质降解器计划，并可选择扩展到另外两个计划。在我们与罗氏的免疫治疗合作下，我们正在开展多达两个发现项目的活动，其中包括BLU-852。见“-协作和许可证“总结如下。
发展权和商业化权利
我们目前拥有Avapritinib的全球开发权和商业化权利，但CStone在中国大陆、香港、澳门和台湾(Cstone地区)获得的这些候选药物的许可权除外。我们已经为某些欧洲国家签订了分销协议，在这些国家我们没有自己的基础设施，我们计划在更多的国家寻求更多的监管批准和avapritinib的商业化，包括通过更多的分销协议。
我们已经授予罗氏在全球范围内(不包括CStone地区和美国)开发和商业化pralsetinib的独家许可，以及在美国开发和商业化pralsetinib的联合独家许可。我们已经向CStone授予了在Cstone地区开发和商业化pralsetinib的独家许可证。
我们目前拥有BLU-945和BLU-701的全球开发权和商业化权利，但再鼎医药-SB在中国大陆、香港、澳门和台湾(统称为ZAI地区)获得的这些候选药物的权利除外。
除了我们与罗氏合作的发现阶段癌症免疫治疗计划(包括BLU-852)外，我们拥有所有开发和发现计划的全球开发权和商业化权利，包括BLU-451、BLU-222和BLU-263。
我们已经向Ipsen S.A.的全资子公司Clemens PharmPharmticals，Inc.(Clemens)授予了全球独家许可证，以开发和商业化BLU-782。
协作和许可证
罗氏-免疫治疗合作。2016年3月，我们与罗氏合作，发现、开发和商业化针对被认为在癌症免疫治疗中重要的激酶的小分子疗法(包括被认为在T细胞调节中发挥作用的激酶靶向MAP4K1)，作为单一产品或可能与其他疗法联合使用。
罗氏-普拉塞替尼合作。2020年7月，我们与罗氏公司达成合作，开发用于治疗RET改变的癌症的普拉塞替尼并将其商业化。根据这项合作，我们和基因泰克将在美国共同商业化GAVRETO，罗氏拥有美国以外地区(不包括CStone地区)Pralsetinib的独家商业化权利。我们和罗氏还在全球范围内共同开发Pralsetinib，用于RET改变的实体肿瘤，包括NSCLC、MTC和其他甲状腺癌，并在多种治疗环境中扩大Pralsetinib的开发。
CStone公司。2018年6月，我们与CStone达成合作，在CStone领域开发和商业化avapritinib、pralsetinib和feogatinib，以及备份形式和某些其他形式，作为单一疗法或联合疗法的一部分。
铁线莲属。2019年10月，我们与Ipsen S.A.的全资子公司Clemens PharmPharmticals，Inc.(Clemania)签订了一项许可协议，并向Clemens授予了全球独家、收取特许权使用费的许可，以开发和商业化BLU-782以及与BLU-782计划相关的指定其他化合物。BLU-782是一种研究中的、口服可用的、有效的和高选择性的抑制剂，针对突变的ALK2在
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FOP的治疗进展。FDA已授予BLU-782罕见的儿科疾病称号、孤儿药物称号和快速通道称号，分别用于治疗FOP。2022年第一季度，克莱门氏症在BLU-782(现在被称为IPN60130)的第二阶段临床试验中启动了患者剂量。
再鼎医药-SB。2021年11月，我们与再鼎医药-SB达成合作，在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门和台湾)开发和商业化BLU-701和BLU-945，用于治疗由EGFR驱动的非小细胞肺癌。该合作旨在加速和扩大BLU-701和BLU-945的全球开发。
变种生物。2022年2月，我们与Proteovant合作，研究和推进新型靶向蛋白质降解剂疗法，以满足肿瘤学和血液学的医疗需求。这项合作将利用Proteovant的人工智能增强型靶向蛋白质降解平台和我们的小分子精准医学能力，发现并推进最多两个新的蛋白质降解器靶向计划，并可选择扩展到另外两个计划。
并购摘要
Lengo治疗公司。2021年12月，我们完成了对Lengo Treateutics，Inc.及其先导化合物LNG-451的收购，LNG-451现在被称为BLU-451，正在开发中，用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的患者的非小细胞肺癌。此次收购还带来了更多未披露的临床前精确肿瘤学计划和研究工具，包括我们计划添加到我们专有化合物库中的共价、高大脑渗透性激酶抑制剂的目录，以进一步支持未来的药物发现工作。
我们将继续评估其他合作、收购、合作伙伴关系和许可证，以最大限度地提高我们计划的价值，并使我们能够利用战略协作者、合作伙伴和许可方的专业知识，包括在我们可能没有当前业务或专业知识的其他地区。我们还专注于参与合作、收购、合作伙伴关系和许可协议，以利用或扩大我们的发现平台。
融资安排摘要
版税购买。2022年6月，我们与Royalty Pharma签订了一项特许权使用费购买协议。根据特许权使用费购买协议，我们收到了1.75亿美元的预付现金，并有权获得高达1.65亿美元的某些里程碑式付款。在罗氏实现指定的净销售额里程碑的情况下，根据罗氏pralsetinib合作协议的条款，我们现有的所有权利都可以从GAVRETO在全球范围内的净销售额(不包括CStone地区和美国地区)获得版税支付。
合成版税设施。2022年6月，我们与第六街合伙公司签订了买卖协议。于二零二二年七月，于根据买卖协议完成交易时，吾等获得2.5亿美元之总收益，以换取未来每年最高达9亿美元之特许权使用费支付，包括(I)AYVAKIT/AYVAKYT(Avapritinib)及(如获批准)BLU-263(不包括大中华区)之全球年产品销售总额，及(Ii)BLU-263之全球年销售净额，累计上限为前期投资资本之1.45倍或总计3.625亿美元。如果某些收入目标未能在指定日期前实现，特许权使用费税率和累计上限应分别提高到投资资本(或4.625亿美元)的15%和1.85倍。
债务工具。2022年6月，我们与Sixth Street Partners达成了一项高达6.6亿美元的融资协议。融资协议规定(I)高达1.5亿美元的优先担保定期贷款安排及(Ii)高达2.5亿美元的优先担保延迟提取定期贷款安排将由本公司选择分两批提供资金。贷款将于2028年6月30日到期，利率为SOFR加6.5%(6.50%)或基本利率加5.5%(5.50%)，最低利率分别为SOFR和基本利率的1%(1%)和2%(2%)。最初的毛收入1.5亿美元是在2022年7月提供资金的。此外，吾等可随时申请一笔金额不超过2.6亿美元的递增定期贷款，其条款须经提供此等递增定期贷款的贷款人同意。
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关于持续的新冠肺炎大流行的说明
由于新冠肺炎疫情的持续演变和全球影响，我们无法准确确定或量化此次疫情将对我们的业务、运营和财务业绩产生的影响。对于我们正在进行和计划中的临床试验，虽然我们预计并经历了一些由于新冠肺炎疫情而导致的延迟或中断，但我们已经成功地与受影响的临床试验地点合作，以确保研究的连续性。我们积极监测新冠肺炎对我们供应链的影响，目前我们有足够的供应或供应计划，以满足我们对已批准的药物和临床阶段候选药物的预期全球商业和临床开发需求。新冠肺炎也可能影响和已经影响我们的商业活动，包括患者获得检测和鉴定，但我们观察到面对面参与的情况有所增加，并将继续以虚拟形式在无法进行面对面互动的产品组合中开展商业和医疗现场活动。我们将继续评估新冠肺炎大流行的持续时间、范围和严重程度，以及对我们的业务、运营和财务业绩的现有和潜在影响，我们将继续与第三方供应商、合作者和其他各方密切合作，以寻求尽快推进我们的靶向治疗管道，同时保持我们员工及其家人、医疗保健提供者、患者和社区的健康和安全为重中之重。请参阅本季度报告10-Q表格第II部分IA项中的风险因素，以进一步讨论与新冠肺炎大流行相关的风险。
关于乌克兰冲突的笔记
2022年2月24日，俄罗斯军队入侵乌克兰，导致该地区发生冲突和破坏。针对俄罗斯的这一举动，美国等国立即对俄罗斯实施了各种经济制裁。如果俄罗斯继续入侵或在地理上扩张，可能会实施额外的政府制裁。这种不断变化的局势的直接和间接影响及其在未来时期对全球经济的影响是难以预测的。我们正在监测入侵乌克兰的行动、对该地区的影响，以及危机带来的任何更广泛的经济影响。到目前为止，俄罗斯入侵乌克兰还没有对我们的业务、运营或财务业绩产生实质性影响。
财务运营概述
到目前为止，我们主要通过公开发行我们的普通股、私募我们的可转换优先股和普通股、合作、许可协议和特许权使用费货币化来为我们的运营提供资金。截至2022年6月30日，我们已从此类交易中获得总计32亿美元的收入，其中包括首次公开募股(IPO)中出售普通股的总收益19亿美元，通过我们的在市场上的股票发行计划和罗氏的股权投资进行后续公开发行的总收益19亿美元，发行可转换优先股的总收益1.151亿美元，我们与Royalty Pharma达成的特许权使用费购买协议的总收益1.75亿美元，与罗氏、Cstone和再鼎医药-SB合作的10亿美元预付款和里程碑付款。我们与Clemens的许可协议以及我们以前与Alexion Pharma Holding(Alexion)的合作。此外，在2022年7月，我们收到了与我们的买卖协议和融资协议有关的总计4.0亿美元的毛收入。第六街合伙人。自2020年1月以来，我们还通过销售我们批准的药品创造了收入。
自成立以来，除了截至2020年12月31日的年度外，我们发生了重大的运营亏损。截至2022年6月30日的六个月，我们的净亏损为2.657亿美元。在截至2021年12月31日的一年中，我们的净亏损为6.441亿美元，其中包括与收购Lengo相关的2.6亿美元的费用，而在截至2020年12月31日的一年中，我们的净收益为3.139亿美元，这主要是由于我们与罗氏就pralsetinib的合作记录的协作收入。截至2019年12月31日的年度，我们的净亏损为3.477亿美元。截至2022年6月30日，我们的累计赤字为15.411亿美元。 我们预计未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将继续增加，特别是在我们：
| ● | 维护和扩大我们的销售、营销和分销基础设施，以继续将我们的药物和我们可能获得上市批准的任何当前或未来候选药物商业化； |
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| ● | 为我们的候选药物寻求市场批准，包括在其他适应症中的avapritinib和pralsetinib，或在其他地区的avapritinib； |
| ● | 继续推进阿瓦普替尼和普罗塞替尼的临床开发活动，启动或推进作为单一疗法或与其他药物联合使用的其他当前或未来候选药物的临床开发活动； |
| ● | 继续发现、验证和开发其他候选药物或开发候选药物，包括BLU-701、BLU-945、BLU-451、BLU-263和BLU-222； |
| ● | 继续生产越来越多的用于临床前研究、临床试验和商业化的药物物质和药物产品材料，并购买大量其他药物用于我们的临床试验，同时开发我们的药物和候选药物作为潜在的联合疗法或用作对照药物； |
| ● | 为我们的药物和候选药物开展配套诊断测试的开发和商业化活动； |
| ● | 与罗氏、世通、再鼎医药-SB和普罗特合作开展研发活动； |
| ● | 维护、扩大和保护我们的知识产权组合； |
| ● | 收购或许可其他企业、技术、药品或候选药物，与第三方结成战略联盟或建立合资企业；以及 |
| ● | 招聘更多的研究、临床、质量、制造、监管、商业以及一般和行政人员。 |
收入
2020年1月，FDA批准AYVAKIT品牌的avapritinib用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的无法切除或转移性GIST的成年人，包括PDGFRA D842V突变。2020年9月，欧盟委员会授予AYVAKYT有条件的营销授权，作为治疗携带PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性GIST的成年患者的单一疗法。2021年6月，FDA随后批准了AYVAKIT，将标签适应症扩大到包括患有进展性SM、伴有血液肿瘤的SM和肥大细胞白血病的成年患者。2022年3月，欧盟委员会扩大了AYVAKYT的营销授权，将至少一种系统治疗后的ASM、SM-Ahn或MCL成年患者的治疗包括在内。
2020年9月，FDA批准加速批准品牌为GAVRETO的pralsetinib用于治疗FDA批准的测试检测到的转移性RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者。2020年12月，FDA批准了GAVRETO的加速批准，将标签适应症扩大到12岁及以上的成人和儿童患者，这些患者患有晚期或转移性RET突变MTC，需要系统治疗，或者患有晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌，需要系统治疗，并且是放射性碘不耐受的(如果放射性碘合适)。
在截至2022年6月30日的三个月和六个月内，我们的收入主要包括AYVAKIT/AYVAKYT的产品销售以及我们与CStone和Roche的合作以及与Clemens的许可协议下的协作收入。我们于2021年7月1日将与GAVRETO美国产品销售相关的某些责任移交给客户，并将与GAVRETO美国产品销售相关的定价和分销事宜移交给罗氏，此后GAVRETO产品销售没有记录任何产品净收入。有关更多信息，请参见附注10、协作和许可协议，到我们未经审计的简明合并财务报表。截至2022年6月30日的三个月和六个月的协作收入主要包括与以下项目相关的确认金额
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里程碑付款、应付给我们的库存供应(根据我们的合作协议)和研发服务的金额，以及药品销售的特许权使用费。
在未来，我们预计将从多种来源获得收入，包括我们当前药物产品和我们获得上市批准的任何当前或未来候选药物的销售、药品销售的版税、预付、里程碑、利润分享和任何当前或未来合作和许可下的其他付款(如果有)，包括与向我们的各种合作伙伴供应我们的候选药物或批准的药物相关的收入。我们预计，我们产生的任何收入都将因产品销售、许可费、研发服务、制造服务付款以及根据我们的协作或许可协议支付的期权费用、里程碑付款或其他付款(如果有的话)的时间和金额的不同而不同。
销售成本
我们的销售成本包括生产和分配与产品收入相关的库存的成本，以及在各自期间向我们的合作伙伴销售药品物质和药品的成本，包括与生产和分销有关的员工的工资相关费用和基于股票的薪酬费用、运费和间接管理费用。此外，产品运输的运输和搬运成本在发生时计入销售成本。
在分别于2020年1月和2020年9月获得FDA对AYVAKIT和GAVRETO的初步批准以及随后于2021年6月获得对AYVAKIT的批准之前，我们生产了将在商业化时出售的库存，并将与此库存相关的约3770万美元记录为研发费用。因此，在FDA批准之前发生的与库存积累相关的某些制造成本在前期支出，因此不包括在截至2022年6月30日的三个月和六个月的销售商品成本中。我们估计，我们销售的与产品收入相关的商品成本占产品净收入的百分比将继续受到积极影响，因为我们通过在FDA批准之前消耗的某些库存进行销售。我们预计将在较长一段时间内利用低成本库存。一旦低成本库存余额出售，我们估计与产品销售相关的商品销售成本将保持在个位数的中位数百分比范围内。与向我们的协作合作伙伴销售药品相关的销售成本处于较低的利润率，将部分抵消先前消耗的库存的积极影响。
费用
协作损失分担
2021年7月1日，罗氏接管了与在美国向客户销售GAVRETO相关的产品销售、定价和分销事宜的某些责任，并成为记录向美国客户销售产品的负责人。协作损失分担包括我们与罗氏合作的普拉塞替尼向美国客户销售GAVRETO所产生的损失份额。有关更多信息，请参见附注10、协作和许可协议，到我们未经审计的简明合并财务报表。我们预计协作损失分摊将因GAVRETO销售的时间和金额而在每个季度波动。
研究和开发费用
研究和开发费用主要包括我们的研究和开发活动产生的成本，包括我们的药物发现努力和我们的候选药物开发，其中包括：
| ● | 收购正在进行的研究和开发资产而产生的费用，未来没有其他用途； |
| ● | 与员工有关的费用，包括工资、福利和股票薪酬费用； |
| ● | 根据与代表我们进行研发、临床前活动、临床活动和制造的第三方达成的协议而发生的费用； |
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| ● | 根据与第三方就配套诊断测试的开发和商业化达成的协议而产生的费用； |
| ● | 与我们与罗氏公司的免疫治疗合作下的研究和开发活动以及我们与罗氏公司合作的普罗塞替尼的开发活动相关的费用； |
| ● | 与我们的研发活动相关的顾问费用; |
| ● | 与监管质量保证和质量控制业务相关的成本； |
| ● | 实验室用品以及获取、开发和制造临床前研究材料、临床试验材料和商业供应材料的成本；以及 |
| ● | 设施、折旧和其他费用，包括设施租金和维护、保险和支持研究和开发活动的其他运营成本的直接和已分配费用。 |
研究和开发成本在发生时计入费用。某些活动的费用是根据对完成具体任务的进度的评价来确认的。未来用于研究和开发活动的货物或服务的预付款不予退还，并将其资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。
我们的候选药物能否成功开发具有很大的不确定性。因此，目前我们不能合理地估计或知道完成这些候选药物剩余开发所需努力的性质、时间和估计成本。我们也无法预测，从我们获得上市批准的当前或未来候选药物的销售开始，何时(如果有的话)将开始大量现金净流入。这是由于与开发药物有关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：
| ● | 通过支持IND的毒理学研究建立适当的安全概况； |
| ● | 成功启动、登记和完成临床试验； |
| ● | 收到相关监管部门的上市批准； |
| ● | 建立制造能力或与第三方制造商达成安排，以确保充足的临床和商业供应； |
| ● | 获得和维护AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO和我们的候选药物的专利和商业秘密保护以及法规排他性； |
| ● | 将AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO和我们的候选药物商业化，如果获得批准，无论是单独还是与其他公司合作； |
| ● | 市场接受AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO和我们可能商业化的任何未来药物；以及 |
| ● | 在批准后，这些药物的安全性继续可接受。 |
对于我们的任何候选药物的开发，这些变数中的任何一个的结果的变化都将显著改变与该候选药物的开发相关的成本和时间。
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选药物通常比处于临床开发早期阶段的候选药物具有更高的开发成本，
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主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加。我们预计，在可预见的未来，随着我们候选药物开发计划的进展，以及我们进行和继续进行临床试验以评估我们批准的药物的更多适应症，研究和开发成本将大幅增加。然而，我们认为目前不可能通过商业化来准确预测特定计划的总费用。与我们批准的任何药物或候选药物成功商业化相关的因素有很多，我们可能会获得上市批准，包括未来的试验设计和各种监管要求，其中许多因素目前无法根据我们的开发阶段准确确定。此外，我们无法控制的未来商业和监管因素将影响我们的临床开发计划和计划。
我们研发费用的很大一部分是外部费用，在被提名为开发候选人后，我们逐个计划地跟踪这些费用。我们的内部研发费用主要是与人员有关的费用，包括基于股票的薪酬费用。除了与协作协议相关的内部研发费用外，我们不按计划跟踪内部研发费用，因为它们部署在多个正在开发的项目中。
下表按计划汇总了截至2022年6月30日和2021年6月30日的三个月和六个月的外部研发费用。其他开发和开发前候选费用、未分配费用和内部研发费用已单独归类。
截至6月30日的三个月， | 截至6月30日的六个月， | |||||||||||
2022 |
| 2021 |
| 2022 |
| 2021 | ||||||
(单位：千) | (单位：千) | |||||||||||
阿瓦利替尼外用费用 | $ | 13,961 | $ | 16,640 | $ | 23,933 | $ | 32,504 | ||||
普拉塞替尼外部费用 | 8,674 | 1,868 | 19,631 | 10,785 | ||||||||
BLU-263外部费用 | 8,925 | 5,934 | 18,021 | 9,150 | ||||||||
BLU-701/945外部费用 | 22,459 | 12,098 | 36,936 | 22,299 | ||||||||
BLU-222外部费用 | 14,640 | 2,706 | 20,719 | 5,248 | ||||||||
BLU-451外部费用 | 4,368 | — | 6,503 | — | ||||||||
其他开发和开发前候选费用和未分配费用 | 22,073 | 16,898 | 40,411 | 32,197 | ||||||||
内部研发费用 |
| 33,366 |
| 23,883 |
| 65,445 |
| 47,555 | ||||
研发费用总额 | $ | 128,466 | $ | 80,027 | $ | 231,599 | $ | 159,738 | ||||
* | Pralsetinib外部费用包括减少罗氏的可报销费用，或根据我们与罗氏的合作增加对罗氏的报销，其他开发和开发前候选费用包括根据我们的其他合作协议减少的可报销费用。 |
我们预计，随着我们扩大业务并产生与临床试验和准备监管文件相关的额外成本，我们的研究和开发费用在未来将会增加。这些增加可能包括与实施和扩大临床试验地点以及相关的患者登记、监测、计划管理和有效药物成分(API)、当前和未来临床试验和商业库存的药物产品和药物的制造费用有关的成本。此外，我们预计未来我们的研究和开发费用将增加，因为我们在与罗氏的免疫疗法合作下的研究和开发活动、在我们与罗氏的普罗塞替尼的合作下的开发活动、在我们与Proteovant的合作下的研究和开发活动以及为任何当前和未来的候选药物进行伴随诊断测试的开发活动产生了额外的成本。
销售、一般和行政费用
销售、一般和行政费用主要包括商业运营以及行政、财务、会计、商业、业务发展、信息技术、法律和人力资源职能人员的薪酬和福利，包括基于股票的薪酬支出。其他重大成本包括未以其他方式计入研发费用的设施成本、商业开发
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与知识产权和公司事务有关的律师费以及会计和咨询服务费。
我们预计，未来我们的销售、一般和管理费用将继续增加，以支持更多的研发活动和商业化活动，包括扩大我们的销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得上市批准的任何药物商业化，以获得更多适应症或更多地区的批准，并扩大我们的全球业务。这些增加可能包括与雇用额外人员有关的增加成本、法律、审计和备案费用以及一般合规和咨询费用，以及其他费用。我们已经并将继续承担与上市公司运营和扩大业务范围相关的额外费用。
利息收入(费用)，净额
利息收入(费用)，净额主要由现金等价物和有价证券产生的收入组成。
由于与Royalty Pharma签订了特许权使用费购买协议，我们预计未来我们的利息支出将会增加。与未来特许权使用费销售相关的负债利息支出包括在买卖协议有效期内使用有效利率法计算的对应付特许权使用费的未来估计特许权使用费的定期利息。关于更多信息，见附注3，与销售未来特许权使用费有关的责任，到我们未经审计的简明合并财务报表。
其他收入(费用)，净额
其他收入(费用)，净额主要由外币交易损益组成。
所得税费用
所得税支出包括发生的联邦、州和外国所得税。
关键会计政策和估算
有关我们的关键会计政策和估计的说明，请参阅我们截至2021年12月31日的年度报告中的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析-财务运营概述-关键会计政策和估计”。自2021年12月31日以来，除以下新政策外，我们的关键会计政策和估计没有重大变化。
与出售未来特许权使用费有关的责任
如果我们继续大量参与相关的未来现金流的产生，我们将出售我们的未来特许权使用费付款的净收益作为与出售未来特许权使用费相关的负债。与未来特许权使用费销售有关的负债的利息将在相关特许权使用费流的有效期内使用有效利率方法确认。与未来特许权使用费销售相关的负债和预期利息支出是基于我们目前对未来特许权使用费和预期在安排有效期内实现和收到的商业里程碑的估计，我们通过使用相关地区的基本药品产品的预测来确定这一估计。吾等将定期评估预期付款，如未来估计付款的金额或时间与吾等先前的估计有重大差异，吾等将通过调整与出售未来特许权使用费有关的负债及预期确认相关利息开支来计入任何该等变动。
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经营成果
截至2022年6月30日及2021年6月30日止三个月的比较
下表汇总了截至2022年6月30日和2021年6月30日的三个月的业务结果，以及这些项目的变化(以美元和百分比表示)：
截至三个月 |
| |||||||||||
6月30日， |
| |||||||||||
| 2022 |
| 2021 |
| 美元零钱 |
| 更改百分比 |
| ||||
(单位：千) |
| |||||||||||
收入： | ||||||||||||
产品收入，净额 | $ | 28,454 | $ | 11,433 | $ | 17,021 | 149 | % | ||||
协作收入 | 8,093 | 15,862 | (7,769) | (49) | ||||||||
总收入 | 36,547 | 27,295 | 9,252 | 34 | ||||||||
成本和运营费用： | ||||||||||||
销售成本 | 4,886 |
| 6,493 |
| (1,607) |
| (25) | |||||
协作损失分担 | 2,145 | — | 2,145 | 100 | ||||||||
研发 |
| 128,466 |
| 80,027 |
| 48,439 |
| 61 | ||||
销售、一般和行政 |
| 58,688 |
| 49,286 |
| 9,402 |
| 19 | ||||
总成本和运营费用 |
| 194,185 |
| 135,806 |
| 58,379 |
| 43 | ||||
其他收入(支出)： | ||||||||||||
利息收入，净额 |
| 427 |
| 633 |
| (206) |
| (33) | ||||
其他收入(费用)，净额 |
| 632 |
| (373) |
| 1,005 |
| 269 | ||||
其他收入合计，净额 |
| 1,059 |
| 260 |
| 799 |
| 307 | ||||
所得税前亏损 | (156,579) | (108,251) | (48,328) | (45) | ||||||||
所得税费用 | (3,130) | (193) | (2,937) | (1,522) | ||||||||
净亏损 | $ | (159,709) | $ | (108,444) | $ | (51,265) |
| (47) | % | |||
产品收入，净额
净产品收入增加了1700万美元，从截至2021年6月30日的三个月的1140万美元增加到截至2022年6月30日的三个月的2850万美元。
在FDA批准AYVAKIT用于治疗携带PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的无法切除或转移性GIST的成年人后，我们于2020年第一季度开始从AYVAKIT的销售中获得收入。2020年9月，欧盟委员会以AYVAKYT为品牌向avapritinib授予了有条件的营销授权，作为治疗携带PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性GIST的成年患者的单一疗法。2021年6月，FDA随后批准了AYVAKIT，将标签适应症扩大到包括患有进展性SM、伴有血液肿瘤的SM和肥大细胞白血病的成年患者。2022年3月，欧盟委员会扩大了AYVAKYT的营销授权，将至少一种系统治疗后的ASM、SM-Ahn或MCL成年患者的治疗包括在内。
在FDA初步批准GAVRETO后，我们于2020年第三季度开始从GAVRETO的销售中获得收入。GAVRETO最初被批准用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌的成人患者，随后被批准用于12岁及以上患有晚期或转移性甲状腺癌的成人和儿童患者，这些患者需要系统治疗，并且是放射性碘难治的(如果放射性碘合适)。2021年7月1日，我们将与产品销售相关的某些责任移交给客户，将与GAVRETO美国产品销售相关的定价和分销事宜移交给我们的协作合作伙伴，此后再未记录到GAVRETO产品销售的任何产品净收入。有关更多信息，请参见附注10、协作和许可协议，到我们未经审计的简明合并财务报表。
44
目录表
下表汇总了AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO在截至2022年6月30日和2021年6月30日的三个月中确认的销售收入(单位：千)：
截至6月30日的三个月， | ||||||||||||||||||
2022 | 2021 | |||||||||||||||||
美联航 |
| 其余部分 |
| 总计 | 美联航 |
| 其余部分 |
| 总计 | |||||||||
AYVAKIT/AYVAKYT |
| $ | 24,682 |
| $ | 3,772 |
| $ | 28,454 |
| $ | 6,718 |
| $ | 1,837 |
| $ | 8,555 |
GAVRETO |
|
| — |
|
| — |
|
| — |
|
| 2,878 |
|
| — |
|
| 2,878 |
产品总收入，净额 | $ | 24,682 |
| $ | 3,772 |
| $ | 28,454 | $ | 9,596 |
| $ | 1,837 |
| $ | 11,433 | ||
协作收入
协作收入从截至2021年6月30日的三个月的1,590万美元减少到截至2022年6月30日的3个月的810万美元。下表汇总了在截至2022年6月30日和2021年6月30日的三个月中，我们从协作和许可协议中确认的收入(以千为单位)：
截至三个月 | ||||||
6月30日， | ||||||
2022 | 2021 | |||||
CStone协作 | $ | 6,082 | $ | 12,302 | ||
罗氏公司的癌症免疫治疗 | 1,183 | 1,349 | ||||
其他 |
| 828 |
| 2,211 | ||
协作和许可总收入 | $ | 8,093 | $ | 15,862 | ||
在截至2022年6月30日的三个月中，我们在CStone合作下确认的收入包括与CStone区域特定活动相关的制造服务和药品销售的特许权使用费。在截至2022年6月30日的三个月里，我们与罗氏的癌症免疫治疗合作确认的收入包括截至2022年6月30日实现的5350万美元预付款和里程碑付款的摊销。截至2022年6月30日的三个月的其他收入与我们与罗氏合作的罗氏区域特定活动和我们与再鼎医药-SB合作的普罗塞替尼区域特定活动相关。
在我们的CStone协作基金下确认的收入或截至2021年6月30日的三个月，主要来自本季度与CStone地区特定活动相关的制造服务，包括向CStone供应在其地区销售的药品和药品。在截至2021年6月30日的三个月里，我们与罗氏的癌症免疫治疗合作确认的收入包括摊销截至该期间实现的总计6,450万美元的预付款和里程碑付款。截至2021年6月30日的三个月的其他收入主要与我们与罗氏就pralsetinib进行的合作下的罗氏地区特定活动相关的服务相关.
45
目录表
产品销售成本
在截至2021年6月30日的三个月中，产品销售成本减少了160万美元，从截至2021年6月30日的三个月的650万美元降至截至2022年6月30日的三个月的490万美元，这与与我们的产品销售相关的制造成本以及与向我们的合作伙伴销售药品相关的成本相关。下表汇总了截至2022年6月30日和2021年6月30日的三个月内按类型划分的销售成本(单位：千)：
截至三个月 | ||||||
6月30日， | ||||||
2022 |
| 2021 | ||||
产品销售成本 |
| $ | 795 |
| $ | 1,362 |
协作销售成本 | 4,091 | 5,131 | ||||
销售总成本 |
| $ | 4,886 |
| $ | 6,493 |
产品销售成本的下降主要是由于向我们的合作伙伴销售的药品减少。此外，与我们的净产品收入相关的成本仍然处于较高的利润率，因为在FDA批准之前与我们的药物制造相关的某些成本被记录为研发费用，因此没有计入该期间的销售成本。
协作损失分担
在截至2022年6月30日的三个月里，我们在与罗氏合作治疗普拉塞替尼的情况下分担的亏损为210万美元。
研发费用
研发支出增加了4840万美元，从截至2021年6月30日的三个月的8000万美元增加到截至2022年6月30日的三个月的1.285亿美元。研发费用的增加主要是由于我们的临床试验的进展和扩大导致临床供应制造和临床开发活动增加了3,050万美元，与早期发现和扩大平台相关的成本增加了980万美元，以及人员支出增加了810万美元。
销售、一般和管理费用
销售、一般和行政费用增加了940万美元，从截至2021年6月30日的三个月的4930万美元增加到截至2022年6月30日的三个月的5870万美元。销售、一般和行政费用增加的主要原因是，与为AYVAKIT/AYVAKIT商业化扩展我们的商业基础设施相关的人事费用增加了670万美元，包括基于股票的薪酬支出增加了100万美元.
利息收入，净额
净利息收入从截至2021年6月30日的三个月的60万美元减少到截至2022年6月30日的三个月的40万美元。
其他收入(费用)，净额
其他收入净额从截至2021年6月30日的三个月的40万美元支出增加到截至2022年6月30日的三个月的60万美元收入。
所得税费用
所得税支出增加了290万美元，从截至2021年6月30日的三个月的20万美元增加到截至2022年6月30日的三个月的310万美元。2022年6月30日，我们与Royalty Pharma签订了特许权使用费购买协议，并与Sixth Street Partners签订了购销协议。根据协议，我们收到了
46
目录表
交易完成后，Royalty Pharma在2022年6月的毛收入为1.75亿美元，Six Street Partners在2022年7月的毛收入为2.5亿美元。这两项现金因素全部被视为截至2022年12月31日的日历年度的应税收入，这导致公司在截至2022年12月31日的日历年度处于估计的应纳税所得额，并导致截至2022年6月30日的三个月的所得税支出增加。关于更多信息，见附注13，所得税，到我们未经审计的简明合并财务报表。
截至2022年6月30日及2021年6月30日止六个月的比较
下表汇总了截至2022年6月30日和2021年6月30日的六个月的业务结果，以及这些项目的美元和百分比变化：
截至六个月 |
| |||||||||||
6月30日， |
| |||||||||||
| 2022 |
| 2021 |
| 美元零钱 |
| 更改百分比 |
| ||||
(单位：千) |
| |||||||||||
收入： | ||||||||||||
产品收入，净额 | $ | 52,295 | $ | 20,388 | $ | 31,907 | 156 | % | ||||
协作收入 | 46,983 | 28,483 | 18,500 | 65 | ||||||||
总收入 | 99,278 | 48,871 | 50,407 | 103 | ||||||||
成本和运营费用： | ||||||||||||
销售成本 | 9,964 | 6,595 | 3,369 |
| 51 | |||||||
协作损失分担 | 5,410 | — | 5,410 | 100 | ||||||||
研发 | 231,599 | 159,738 | 71,861 |
| 45 | |||||||
销售、一般和行政 |
| 115,747 |
| 91,288 |
| 24,459 |
| 27 | ||||
总成本和运营费用 |
| 362,720 |
| 257,621 |
| 105,099 |
| 41 | ||||
其他收入(支出)： | ||||||||||||
利息收入，净额 |
| 869 |
| 1,371 |
| (502) |
| (37) | ||||
其他收入(费用)，净额 |
| 177 |
| (587) |
| 764 |
| 130 | ||||
其他收入合计，净额 |
| 1,046 |
| 784 |
| 262 |
| 33 | ||||
所得税前亏损 | (262,396) | (207,966) | (54,430) | (26) | ||||||||
所得税费用 | (3,313) | (193) | (3,120) | (1,617) | ||||||||
净亏损 | $ | (265,709) | $ | (208,159) | $ | (57,550) |
| (28) | % | |||
产品收入，净额
净产品收入增加了3,190万美元，从截至2021年6月30日的6个月的2,040万美元增加到截至2022年6月30日的6个月的5,230万美元。
在FDA批准AYVAKIT用于治疗携带PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的无法切除或转移性GIST的成年人后，我们于2020年第一季度开始从AYVAKIT的销售中获得收入。2020年9月，欧盟委员会以AYVAKYT为品牌向avapritinib授予了有条件的营销授权，作为治疗携带PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性GIST的成年患者的单一疗法。2021年6月，FDA随后批准了AYVAKIT，将标签适应症扩大到包括患有进展性SM、伴有血液肿瘤的SM和肥大细胞白血病的成年患者。2022年3月，欧盟委员会扩大了AYVAKYT的营销授权，将至少一种系统治疗后的ASM、SM-Ahn或MCL成年患者的治疗包括在内。
在FDA初步批准GAVRETO后，我们于2020年第三季度开始从GAVRETO的销售中获得收入。GAVRETO最初被批准用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌的成人患者，随后被批准用于12岁及以上患有晚期或转移性甲状腺癌的成人和儿童患者，这些患者需要系统治疗，并且是放射性碘难治的(如果放射性碘合适)。2021年7月1日，我们将与产品销售相关的某些职责移交给客户，将与GAVRETO美国产品销售相关的定价和分销事宜移交给我们的协作合作伙伴，
47
目录表
在此日期之后，GAVRETO的产品销售没有录得任何产品净收入。关于更多信息，见附注10，协作和许可协议，到我们未经审计的简明合并财务报表。
下表汇总了AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO在截至2022年6月30日和2021年6月30日的六个月中确认的销售收入(单位：千)：
截至6月30日的六个月， | ||||||||||||||||||
2022 |
| 2021 | ||||||||||||||||
美联航 |
| 其余部分 |
| 总计 |
| 美联航 |
| 其余部分 |
| 总计 | ||||||||
AYVAKIT/AYVAKYT |
| $ | 45,834 |
| $ | 6,461 |
| $ | 52,295 |
| $ | 12,293 |
| $ | 3,389 |
| $ | 15,682 |
GAVRETO |
|
| — |
|
| — |
|
| — |
|
| 4,706 |
|
| — |
|
| 4,706 |
产品总收入，净额 | $ | 45,834 |
| $ | 6,461 |
| $ | 52,295 |
| $ | 16,999 |
| $ | 3,389 |
| $ | 20,388 | |
协作收入
协作收入从截至2021年6月30日的6个月的2850万美元增加到截至2022年6月30日的4,700万美元。下表汇总了截至2022年6月30日和2021年6月30日的六个月内，我们从协作和许可协议中确认的收入(以千为单位)：
截至六个月 | ||||||
6月30日， | ||||||
2022 | 2021 | |||||
Clementia型许可协议 | $ | 30,000 | $ | 40 | ||
CStone协作 |
| 15,294 |
| 21,574 | ||
与罗氏合作开发pralsetinib | 1,291 | 3,684 | ||||
其他 |
|
| 398 |
| 3,185 | |
协作和许可总收入 | $ | 46,983 | $ | 28,483 | ||
在截至2022年6月30日的六个月中，根据我们与Clemens的许可协议确认的收入包括指定的开发里程碑付款。在截至2022年6月30日的六个月中，我们在CStone合作下确认的收入包括指定的监管里程碑付款中的400万美元，以及与CStone区域特定活动相关的制造服务相关的1130万美元和药品销售的特许权使用费。在截至2022年6月30日的六个月中，我们与罗氏合作为普拉塞替尼确认的收入与罗氏地区特定活动相关的服务和药品销售的特许权使用费相关。
在截至2021年6月30日止六个月期间，我们在CStone合作下确认的收入主要包括与期内取得的法规和发展里程碑有关的900万美元里程碑收入，以及与期内与CStone区域特定活动相关的制造服务相关的1,050万美元，包括向CStone供应药品和药品以供在其地区销售。在截至2021年6月30日的六个月中，我们与罗氏就普拉塞替尼的合作确认的收入与与罗氏地区特定活动相关的服务相关。截至六月底止六个月的其他收入2021年的30,000美元主要与我们与罗氏的癌症免疫治疗合作期间实现的6,450万美元的预付款和里程碑付款的摊销有关。
48
目录表
产品销售成本
产品销售成本从截至2021年6月30日的6个月的660万美元增加到截至2022年6月30日的6个月的1,000万美元，与我们产品销售相关的制造成本以及与向我们的协作合作伙伴销售药品相关的成本相关。下表汇总了截至2022年6月30日和2021年6月30日的六个月内按类型划分的销售成本(单位：千)：
截至六个月 | ||||||
6月30日， | ||||||
2022 |
| 2021 | ||||
产品销售成本 |
| $ | 1,428 |
| $ | 1,464 |
协作销售成本 | 8,536 | 5,131 | ||||
销售总成本 |
| $ | 9,964 |
| $ | 6,595 |
产品销售成本的增加主要是由对我们的协作合作伙伴的销售增加推动的。与我们的产品净收入相关的成本保持在较高的利润率，这是因为在FDA批准之前与我们的药物制造相关的某些成本被记录为研发费用，因此没有计入该期间的销售成本。
协作损失分担
在截至2022年6月30日的六个月里，我们在与罗氏合作治疗普拉塞替尼的情况下分担的亏损为540万美元。
研发费用
研发支出从截至2021年6月30日的6个月的1.597亿美元增加到截至2022年6月30日的6个月的2.316亿美元，增加了7190万美元。研发费用的增加主要是由于我们的临床试验的进展和扩大导致临床供应制造和临床开发活动增加了4,160万美元，与早期发现和扩大平台相关的成本增加了1,370万美元，以及人员支出增加了1,660万美元，其中包括基于股票的薪酬支出增加了110万美元。
销售、一般和管理费用
销售、一般和行政费用从截至2021年6月30日的6个月的9130万美元增加到截至2022年6月30日的6个月的1.157亿美元，增加了2450万美元。销售、一般和行政费用的增加主要是由于人员费用增加了1590万美元，包括基于股票的薪酬费用增加了260万美元，运营业务的其他一般费用增加了660万美元，主要与扩展我们的商业基础设施以实现AYVAKIT/AYVAKYT商业化有关的商业费用增加了190万美元。
利息收入，净额
净利息收入从截至2021年6月30日的6个月的140万美元减少到截至2022年6月30日的6个月的90万美元。
其他收入(费用)，净额
其他收入净额从截至2021年6月30日的6个月的60万美元支出增加到截至2022年6月30日的6个月的20万美元收入。
49
目录表
所得税费用
所得税支出增加了310万美元，从截至2021年6月30日的6个月的20万美元增加到截至2022年6月30日的6个月的330万美元。2022年6月30日，我们与Royalty Pharma签订了特许权使用费购买协议，并与Sixth Street Partners签订了购销协议。根据协议，我们于2022年6月从Royalty Pharma获得1.75亿美元的总收益，并于2022年7月交易完成时从Sixth Street Partners获得2.5亿美元的收益。这两个全部现金因素都被视为截至2022年12月31日的日历年度的应纳税收入，这导致公司在截至2022年12月31日的日历年度处于应纳税所得额，并导致截至2022年6月30日的6个月的所得税支出增加。关于更多信息，见附注13，所得税，到我们未经审计的简明合并财务报表。
流动性与资本资源
流动资金来源
到目前为止，我们主要通过公开发行我们的普通股、私募我们的可转换优先股和普通股、合作、许可协议和特许权使用费货币化来为我们的运营提供资金。截至2022年6月30日，我们已从此类交易中获得总计32亿美元的收入，其中包括通过我们的首次公开募股、后续公开发行、我们的“在市场上”股票发行计划和罗氏的股权投资出售普通股获得的总计19亿美元的总收益，来自发行可转换优先股的1.151亿美元的毛收入，我们与Royalty Pharma签订的特许权使用费购买协议的毛收入1.75亿美元，根据我们与罗氏、Cstone和再鼎医药-SB的合作预付款和里程碑付款10亿美元。此外，在2022年7月，我们收到了与我们的买卖协议和与Sixth Street Partners的融资协议相关的总计4.0亿美元的毛收入。自2020年1月以来，我们还通过销售我们批准的药品创造了收入。
截至2022年6月30日，我们拥有9.472亿美元的现金、现金等价物和有价证券。
现金流
下表提供了截至2022年6月30日和2021年6月30日的六个月我们的现金流信息：
截至六个月 | |||||||
6月30日， | |||||||
(单位：千) |
| 2022 |
| 2021 | |||
用于经营活动的现金净额 | $ | (250,982) | $ | (188,943) | |||
投资活动提供的现金净额 |
| 35,977 |
| 17,021 | |||
融资活动提供的现金净额 |
| 178,762 |
| 21,865 | |||
现金、现金等价物和限制性现金净减少 | $ | (36,243) | $ | (150,057) | |||
经营活动中使用的净现金。截至2022年6月30日的6个月，与2021年同期相比，用于经营活动的现金净额增加了6200万美元，这主要是由于净亏损增加了5760万美元。
投资活动提供的现金净额。截至2022年6月30日的6个月，与2021年同期相比，投资活动提供的现金净额增加了1900万美元，这主要是由于可供出售的有价证券的到期日净收益增加了2180万美元。
融资活动提供的现金净额。截至2022年6月30日的6个月，与2021年同期相比，融资活动提供的现金净额增加1.569亿美元，主要是由于出售与Royalty Pharma进行的未来特许权使用费交易所获得的毛收入。
50
目录表
债务融资
2022年6月，我们与Royalty Pharma签订了一项特许权使用费购买协议。根据特许权使用费购买协议，我们收到了1.75亿美元的预付款，作为根据罗氏pralsetinib合作协议的条款，我们有权获得GAVRETO全球净销售额的特许权使用费付款的权利，CStone和美国领土除外。这笔交易的净收益在综合资产负债表上记为与出售未来特许权使用费有关的负债。截至2022年6月30日，与出售未来特许权使用费相关的负债的账面价值为1.713亿美元，扣除结算成本370万美元。
根据特许权使用费购买协议，我们有资格获得总额高达1.65亿美元的某些里程碑式付款，条件是罗氏实现了指定的净销售额里程碑。当达到和收到里程碑时，潜在的里程碑付款将被添加到与销售未来特许权使用费相关的负债的账面价值中。关于更多信息，见附注3，与销售未来特许权使用费有关的责任，到我们未经审计的简明合并财务报表。
于2022年7月，吾等完成与Sixth Street Partners的购销协议，并获得2.5亿美元的毛收入，以换取未来每年最多9亿美元的特许权使用费(I)AYVAKIT/AYVAKYT(Avapritinib)的全球年净产品销售总额，以及(Ii)BLU-263的全球年净产品销售总额(不包括大中华区)，累计上限为前期投资资本的1.45倍或总计3.625亿美元。如果某些收入目标未能在指定日期前实现，特许权使用费税率和累计上限应分别提高到投资资本(或4.625亿美元)的15%和1.85倍。这笔交易的净收益将作为负债计入综合资产负债表。
2022年7月，我们与Sixth Street Partners达成了一项高达6.6亿美元的融资协议。订约方就交易订立的融资协议规定(I)高达1.5亿美元的优先担保定期贷款安排及(Ii)高达2.5亿美元的优先担保延迟提取定期贷款安排可由吾等选择分两批提供资金。贷款将于2028年6月30日到期，利率为有担保隔夜融资利率(SOFR)加6.5厘(6.50%)或基本利率加5.5厘(5.50%)的浮动利率，最低利率分别为SOFR和基本利率的1%(1%)和2%(2%)。最初的毛收入1.5亿美元是在2022年7月提供资金的。此外，吾等可随时申请一笔金额不超过2.6亿美元的递增定期贷款，其条款须经提供此等递增定期贷款的贷款人同意。
除某些例外情况外，我们在融资协议下的债务将以我们几乎所有资产和我们某些子公司的担保权益为抵押。融资协议包含负面契诺，除其他事项外，除某些例外情况外，可能会限制本公司产生额外留置权、招致额外债务、进行投资(包括收购)、进行根本性改变、出售或处置构成抵押品的资产(包括某些知识产权)、派发股息或就或赎回任何股权作出任何分派或付款、注销或购买任何股权、修订、修改或豁免若干重大协议或组织文件，以及支付若干次级债务的能力。融资协议亦要求吾等拥有至少(I)5,000,000美元的综合流动资金，由提供定期贷款之日起至下一笔定期贷款获得融资的前一天为止，以及(Ii)其后每一天8,000,000,000美元。
资金需求
我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研究和开发、启动或继续临床试验，并为我们的候选药物寻求上市批准时，包括批准在更多地区的其他适应症的avapritinib和pralsetinib或avapritinib，只要这些费用不是我们的合作者的责任。此外，我们预计，如果获得批准，AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO和其他候选药物将产生与药品销售、营销、制造和分销相关的额外重大商业化费用，但此类销售、营销、制造和分销不是潜在合作者或许可方的责任。如果我们选择为我们批准的任何药物或候选药物寻求更多的适应症或地理位置，或者以其他方式比我们目前预期的更快地扩张，我们还将产生额外的巨额成本。因此，我们可以寻求获得
51
目录表
与我们的持续运营相关的额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消某些研发计划或未来的商业化努力。
截至2022年6月30日，我们拥有9.472亿美元的现金、现金等价物和有价证券。根据我们目前的运营计划，我们预计我们现有的现金、现金等价物和有价证券，加上预期的未来产品收入，将提供足够的资本，使我们能够实现自给自足的财务状况。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
| ● | AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO或我们目前或未来获得上市批准的任何候选药物的商业化努力和市场接受度的成功； |
| ● | 与AYVAKIT/AYVAKYT和我们目前或未来获得上市批准的任何候选药物商业化相关的销售、营销和分销能力的维护、扩展或合同成本； |
| ● | 确保生产、包装和标签安排的成本，以确保为开发活动和商业生产提供足够的供应，包括用于临床前研究、临床试验、我们的恩恤使用计划和用作商业供应的原料药、药物物质和药物产品材料； |
| ● | 与我们努力开发我们的药物和候选药物，包括作为联合疗法的开发相关的临床试验中使用的大量试剂的购买成本； |
| ● | 我们批准的药物和候选药物的药物发现、临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、进度、结果和成本； |
| ● | 对我们候选药物的上市申请进行监管审查的成本、时间和结果，包括为更多适应症寻求上市批准，或在更多地区寻求上市批准； |
| ● | 我们与罗氏、Cstone、再鼎医药-SB和Proteovant的成功合作，以及我们与克莱门蒂亚的许可协议，以及我们以优惠条款建立和维持更多合作、合作伙伴关系或许可的能力； |
| ● | 根据我们现有的合作或许可协议，或我们未来可能签订的任何合作、合作伙伴关系或许可协议，实现里程碑或发生触发付款的其他发展； |
| ● | 根据未来合作协议，我们有义务报销或有权报销研发、临床或其他费用(如果有的话)的程度; |
| ● | 我们获得或许可其他经批准的药物、候选药物或技术的程度以及任何此类安排的条款； |
| ● | 我们目前或未来在配套诊断测试的开发和商业化方面的合作是否成功； |
| ● | 准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权有关的索赔辩护的费用；以及 |
| ● | 继续扩大我们业务的成本。 |
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目录表
确定潜在的候选药物、进行临床前开发和测试以及临床试验，以及对于获得上市批准的任何候选药物，建立和维护商业基础设施是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远不会产生获得额外上市批准所需的必要数据或结果，包括其他适应症的avapritinib和Pralsetinib或其他地区的avapritinib，以及我们获得上市批准的任何药物的巨额收入，包括AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO。此外，我们的药物和任何当前或未来获得上市批准的候选药物，包括其他适应症的avapritinib和pralsetinib或其他地区的avapritinib，可能无法获得商业成功。因此，我们可能需要依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。
在此之前，如果我们能够产生可观的药品收入，我们预计主要通过公共和私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排来满足我们的现金需求。除我们与罗氏、嘉士通和再鼎医药-SB的合作、与克莱门蒂亚的许可协议、与Royalty Pharma的特许权使用费购买协议以及与Sixth Street Partners的融资协议外，我们没有任何承诺的外部资金来源，这些协议在范围和持续时间上受到限制，并受制于里程碑的实现或许可产品销售的特许权使用费(如果有)。如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生重大不利影响的优惠。债务融资如果可行，将增加我们的固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。
如果我们通过与第三方的额外合作、战略联盟或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入来源、研究项目、药物或候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的药物开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的药物和候选药物的权利。
合同义务
我们的合同义务主要包括不可撤销经营租赁项下的义务和与某些商业制造协议相关的无条件购买义务。
在截至2022年6月30日的六个月内，我们在截至2021年12月31日的Form 10-K年度报告中所述的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”中所述的合同义务和承诺没有实质性变化。
项目3.关于市场风险的定量和定性披露
截至2022年6月30日和2021年12月31日，我们分别拥有9.472亿美元和10.346亿美元的现金、现金等价物和有价证券，主要包括货币市场基金以及对美国政府机构和国债的投资。
我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美联储加息导致的美国利率总体水平变化的影响。由于我们投资组合的存续期较短，而且我们的投资风险较低，我们相信即时10%的利率变动不会对我们投资组合的公平市场价值产生实质性影响。我们有能力持有我们的投资直到到期，因此，我们预计我们的经营业绩或现金流不会受到市场利率变化对我们投资组合的影响的任何重大影响。
我们还面临与外币汇率变化相关的市场风险，包括最近俄罗斯入侵乌克兰导致的变化。我们不时地与位于亚洲和欧洲的以外币计价的供应商签约。我们受到外币汇率波动的影响。
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与这些协议有关的信息。我们目前没有对冲我们的外币汇率风险。截至2022年6月30日和2021年12月31日，我们持有以外币计价的有限资金和未来债务。
通货膨胀通常通过增加劳动力成本、临床试验成本和制造成本来影响我们。我们认为，在截至2022年6月30日和2021年6月30日的三个月和六个月内，通胀对我们的业务、财务状况或运营结果没有实质性影响。
项目4.控制和程序
管理层对我们的披露控制和程序的评估
我们维持《1934年证券交易法》(经修订)或《交易法》下的第13a-15(E)和15d-15(E)规则所定义的“披露控制和程序”，旨在确保我们根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息：(1)在证券交易委员会的规则和表格规定的时间内记录、处理、汇总和报告；(2)积累并酌情传达给我们的管理层，包括我们的主要高管和主要财务官，以便及时做出关于所需披露的决定。我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，我们的管理层必须在评估可能的控制和程序的成本效益关系时应用其判断。我们的披露控制和程序旨在为实现其控制目标提供合理保证。
我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官(分别是我们的首席执行官和首席财务官)的参与下，评估了截至2022年6月30日我们的披露控制程序的有效性。基于这样的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2022年6月30日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。
财务报告内部控制的变化
在本报告所涵盖的财政季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
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第二部分--其他资料
项目1.法律诉讼
我们目前不是任何实质性法律程序的一方。
第1A项。风险因素
应仔细考虑本10-Q表格季度报告中包含的以下风险因素和其他信息。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。有关受这些风险因素限制的一些前瞻性陈述的讨论，请参阅本季度报告中题为“前瞻性陈述”的Form 10-Q部分。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。
风险因素摘要
以下是我们的业务、运营和普通股投资面临的重大风险的摘要。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。关于本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论可以在下面找到，在就我们的普通股做出投资决定之前，应该仔细考虑本季度报告10-Q表格中的其他信息。
| ● | 我们作为一家商业公司和AYVAKIT的营销和销售经验有限®(Avapritinib)(在欧洲以AYVAKYT品牌销售®)、GAVRETO®(Pralsetinib)或任何未来批准的药物可能不会成功或不如预期成功。 |
| ● | 我们目前和未来药物的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。 |
| ● | 如果我们无法建立更多的商业能力和基础设施，我们可能无法产生足够的收入来维持我们的业务。 |
| ● | 如果我们批准的药物或候选药物的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何批准是基于对患者群体的更狭隘的定义，我们的收入和实现盈利的能力将受到不利影响。 |
| ● | 我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地将药物商业化、开发或发现。 |
| ● | 针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何经批准的药物或候选药物的商业化。 |
| ● | 如果我们无法将我们的候选药物推向临床开发，无法将我们的候选药物作为单一疗法或与其他药物联合开发，无法获得监管部门对我们候选药物的批准，包括用于更多适应症或更多地区的avapritinib和pralsetinib，并最终将其商业化，或在这样做方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。 |
| ● | 如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。 |
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| ● | 如果我们不能为我们的候选药物以及任何相关的配套诊断测试获得所需的监管批准，或者如果延迟获得，我们将无法将这些候选药物商业化，或者可能在商业化过程中延迟，我们的创收能力将受到严重损害。 |
| ● | 我们的药物和候选药物可能会导致不良副作用，这些副作用可能会延迟或阻止其临床开发或监管批准，限制已批准标签的商业形象，导致限制性分销，或在上市批准后造成重大负面后果(如果有的话)。 |
| ● | 我们扩大候选药物渠道的努力可能不会成功。 |
| ● | 对于我们目前或未来批准的任何药物，我们都必须遵守全面和持续的监管要求，包括对任何获得加速批准的药物进行验证性临床试验。此外，我们目前或未来批准的药物可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们未能遵守监管要求或遇到意想不到的药物问题，我们可能会受到惩罚。 |
| ● | 我们是一家精准治疗公司，运营历史有限。自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来我们还将继续亏损。 |
| ● | 我们已经与我们的合作伙伴就我们的几种药物和候选药物的开发和商业化进行了合作和许可。如果我们的合作不成功，我们可能无法利用这些药物和候选药物的市场潜力。 |
| ● | 我们依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方不能成功地履行合同职责、遵守监管要求或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管机构对我们的候选药物的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。 |
| ● | 我们与第三方签订合同，生产我们批准的药物和候选药物，包括临床前、临床和商业供应。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的批准药物或候选药物或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。 |
| ● | 如果我们不能充分保护我们的专有技术，或对我们的技术和药物获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和药物，我们成功将我们的技术和药物商业化的能力可能会受到损害。 |
| ● | 第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。 |
| ● | 我们的业务、运营结果和未来增长前景可能会受到持续的新冠肺炎疫情的实质性不利影响。 |
| ● | 我们未来可能会收购或许可企业、技术或平台、批准的药物、候选药物或发现阶段的计划，或形成战略联盟、合作或伙伴关系，但我们可能没有意识到此类收购、许可、联盟、合作或伙伴关系的好处。 |
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| ● | 我们普通股的价格一直是，未来也可能是波动很大的。 |
与商业化相关的风险
作为一家商业公司，我们的经验有限，AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO或任何未来批准的药物的营销和销售可能不成功或不如预期成功。
我们有两种批准的精准疗法，AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO。虽然我们一直在美国将AYVAKIT和GAVRETO商业化，在欧洲将AYVAKYT商业化，但作为一家商业公司，我们的经验有限，有关我们成功克服生物制药行业药物商业化公司遇到的许多风险和不确定性的能力的信息也有限。目前，美国或全球正在审查或计划对avapritinib和pralsetinib的营销申请进行审查。为了执行我们的业务计划，除了成功营销和销售我们批准的药物外，我们还需要成功地：
如果我们不能成功地实现这些目标，我们可能无法成功地将我们目前或未来批准的药物商业化，开发当前或未来的候选药物，扩大我们的业务或继续我们的业务。
AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO以及我们可能推向市场的任何其他药物的商业成功，将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。
AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO，以及我们可能推向市场的任何其他药物，可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些药物没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。市场对AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO以及我们获得上市批准的任何当前或未来候选药物的接受程度将取决于许多因素，包括：
| ● | 与替代疗法相比的潜在疗效和潜在优势； |
| ● | 任何副作用的流行率和严重程度，包括药物批准标签中包含的任何限制或警告； |
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即使候选药物在临床前和临床研究中表现出良好的疗效和安全性，并且候选药物获得了上市批准，市场对该药物的接受程度也要到上市后才能知道。我们教育医学界和第三方付款人了解我们药物的好处的努力可能需要大量资源，包括比竞争对手销售的治疗所需的资源更多的资源，而且可能永远不会成功。这些因素中的任何一种都可能导致我们批准的药物以及我们获得上市批准的任何当前或未来的候选药物不成功或不如预期成功。
如果我们无法建立更多的商业能力和基础设施，我们可能无法产生足够的收入来维持我们的业务。
我们正在继续扩大我们的商业能力和基础设施，销售和分销经验有限，营销和市场准入能力有限。为了成功地将我们批准的药物或我们获得上市批准的任何当前或未来的候选药物商业化，我们需要发展这些能力，并进一步扩大我们的基础设施，以支持美国、欧洲和其他地区的商业运营，无论是我们自己还是与其他人合作。我们可能正在与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛且资金充足的营销和销售业务。如果没有强大的内部团队或第三方的支持来履行这些职能，包括营销和销售职能，我们可能无法与这些更成熟的公司成功竞争。
我们不能确定我们是否能够或能够成功地与其他公司竞争，以招聘、聘用和保留足够数量的销售代表，或者他们将有效地宣传我们的药物。此外，我们将需要投入大量额外的管理和其他资源来维持和发展我们的销售组织。我们可能无法以具有成本效益的方式实现必要的发展和增长，也无法实现投资的正回报。
可能抑制我们的药物商业化努力的因素包括：
如果我们不能及时、高效地有效部署我们的销售组织或分销战略，我们的药品的商业化可能会被推迟，这将对我们创造产品收入的能力产生负面影响。
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如果我们批准的药物或候选药物的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何批准是基于对患者群体的更狭隘的定义，我们的收入和实现盈利的能力将受到不利影响。
SM、RET改变的癌症、EGFR突变的NSCLC、CCNE异常癌症和GIST的确切发病率和/或患病率尚不清楚。我们对患有这些疾病的人数、我们的药物和候选药物所针对的基因改变的频率以及有可能从我们的治疗方案中受益的患者子集的预测是基于估计的。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或第三方市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些癌症的估计发病率或流行率，患者数量可能会低于预期。此外，我们批准的药物和候选药物的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的精确疗法。
因此，美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国(英国)和日本(我们统称为主要市场)和其他地方的患者数量(包括这些市场的潜在患者数量)可能会低于预期，患者可能无法接受我们的药物治疗，使用我们药物治疗的患者和候选药物可能会发生突变，导致治疗产生抗药性，或者新患者可能变得越来越难以识别或获得，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。
我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地将药物商业化、开发或发现。
新药的开发和商业化竞争激烈。我们在我们的药物和目前的临床阶段候选药物方面面临竞争，我们将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争，以及我们未来可能寻求开发或商业化的任何药物和候选药物的竞争。目前有一些大型制药和生物技术公司正在营销和销售药物，或正在开发治疗癌症和其他疾病的激酶抑制疗法。这些竞争性药物和疗法中的一些是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则是基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。具体地说，有大量公司开发或营销癌症治疗方法，包括许多主要的制药和生物技术公司。
AYVAKIT/AYVAKYT面临来自诺华制药的米多妥林和伊马替尼的先进SM的竞争，并可能面临来自正在开发的候选药物的竞争，包括由Cogent Biosciences，Inc.正在开发的药物。如果avapritinib和BLU-263被批准用于非先进SM，它们可能面临来自正在开发的候选药物的竞争，包括AB Science S.A.、Allakos Inc.和Cogent Biosciences，Inc.正在开发的那些药物。
GAVRETO面临着来自礼来公司的赛珀卡替尼的RET融合阳性非小细胞肺癌和RET改变的甲状腺癌(包括MTC)的竞争。如果普拉塞替尼获得了用于其他实体肿瘤患者的上市批准，它很可能还将在这些额外的适应症上面临来自赛培卡替尼的竞争。此外，普拉塞替尼可能面临来自其他候选药物的竞争，这些候选药物包括阿斯利康、波士顿制药公司、卫材公司、Exelixis公司、葛兰素史克、Mirati治疗公司、诺华制药、辉瑞、Stemline治疗公司和Turning Point治疗公司正在开发的治疗RET改变癌症的药物，以及几种已批准的、正在临床试验中评估RET活性的多激酶抑制剂，包括alectinib、Apatinib、Cabozantinib、dovitinib、lenvatinib、sorafenib、itsuninib和vandisinib。普拉塞替尼的商业潜力还可能面临来自化疗药物和免疫肿瘤学产品的间接竞争，其中包括阿斯利康、百时美施贵宝公司、EMD Serono&辉瑞公司、默克公司和Regeneron制药公司开发的产品。
AYVAKIT/AYVAKYT可能面临来自开发PDGFRA驱动的GIST的候选药物的竞争，包括由AB Science S.A.、武田制药有限公司的全资子公司ARIAD制药公司、AROG制药公司、阿斯利康、Celldex治疗公司、
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科金特生物科学公司、Deciphera制药公司、Exelixis公司、宁波泰康医疗科技有限公司、特修斯制药公司和Xencor公司。
我们正在开发用于耐药的EGFR突变非小细胞肺癌的BLU-701和BLU-945，如果获得批准，将面临来自阿斯利康的奥西美替尼和奥莫替尼的竞争，奥莫替尼是由江苏翰森制药股份有限公司和EQRX，Inc.合作并在中国获得批准的。此外，BLU-701和BLU-945可能面临来自开发EGFR突变非小细胞肺癌候选药物的竞争，这些候选药物包括Allist制药公司、到达生物制药公司、Betta制药公司、黑钻石治疗公司、勃林格英格尔海姆公司、Bridge BioTreateutics公司、C4治疗公司、Daiichi Sankyo公司、EpimAb BioTreateutics公司、Janssen制药公司、Kanaph治疗公司、Merus N.V.、SystImmune，Inc.、Theesus制药公司、RedCloud Bio和Erasca，Inc.。BLU-701和BLU-945还可能面临来自化疗药物和免疫肿瘤学产品的间接竞争，包括阿斯利康公司、百时美施贵宝公司、EMD Serono&辉瑞公司、默克公司和Regeneron制药公司开发的产品。
我们正在为EGFR外显子20插入阳性的非小细胞肺癌开发BLU-451，如果获得批准，将面临来自扬森制药公司和武田制药公司的竞争。此外，BLU-451还可能面临来自EGFR外显子20插入阳性非小细胞肺癌候选药物开发的竞争，这些候选药物包括阿比斯科治疗有限公司、拜耳股份公司、库利南肿瘤学公司、迪扎尔制药有限公司、深圳前进制药有限公司、上海君士生物科学有限公司、奥利克制药公司和蝎子治疗公司正在开发的药物。
我们正在为易受CDK2抑制的癌症开发BLU-222，包括周期蛋白E异常癌症，如果获得批准，将面临来自适应症特定疗法的竞争，如基因泰克的贝伐单抗、阿斯利康和默克的奥拉帕布、阿斯利康和第一三共的曲妥珠单抗、Clovis Oncology的rucaparib、葛兰素史克的niraparib、默克的pembrolizumab和卫材的lenvatinib。此外，BLU-222还可能面临来自正在开发的候选药物的竞争，这些候选药物包括由Allorian治疗公司、ARC治疗公司、Cedilla治疗公司、Cyclacel制药公司、De生物制药集团、Incell公司、蒙特罗莎治疗公司、Nuvation Bio公司、Regor治疗公司、薛定谔公司、Simcere制药公司、辉瑞、阿斯利康、Zentaris制药公司、Relay治疗公司和Repare治疗公司正在开发的那些药物。
我们正在为易受MAP4K1抑制的晚期癌症开发BLU-852，如果获得批准，它将面临来自免疫肿瘤学产品的竞争，包括由百时美施贵宝公司、默克公司、Regeneron制药公司、赛诺菲公司和阿斯利康开发的产品。此外，BLU-852可能面临针对MAP4K1抑制的晚期癌症的候选药物开发的竞争，包括特雷德韦尔治疗公司、百济神州有限公司、Nimbus治疗公司、有限责任公司、明德生物技术有限公司和辉瑞正在开发的药物。我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和销售批准的药物方面比我们拥有更多的财力和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。
如果我们的竞争对手开发和商业化比我们或我们的合作者可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选药物成功的关键竞争因素，如果获得批准，可能是它们的疗效、安全性、便利性、价格、任何相关配套诊断测试的有效性、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。
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针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何经批准的药物或候选药物的商业化。
我们面临着与在人体临床试验中测试我们批准的药物和候选药物以及通过同情使用计划使用我们的候选药物相关的固有产品责任风险，以及与我们当前和未来的药物商业化相关的更大风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的任何批准的药物或候选药物造成了伤害，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：
| ● | 减少对我们可能开发和商业化的任何经批准的药物或候选药物的需求； |
| ● | 损害我们的声誉和媒体的严重负面关注； |
| ● | 临床试验参与者的退出； |
| ● | 相关诉讼的巨额抗辩费用； |
| ● | 对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励； |
| ● | 收入损失；以及 |
| ● | 无法将我们可能开发的任何经批准的药物或候选药物商业化。 |
虽然我们维持产品责任保险，但它可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们预计，随着我们开始更多的临床试验，或者如果我们成功地将更多的候选药物商业化，我们可能需要进一步增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。
增加对我们候选药物的同情使用的需求可能会对我们的声誉造成负面影响，并损害我们的业务。
我们正在开发候选药物，用于治疗目前有限或没有可用的治疗选择的适应症。个人或团体可能会以公司为目标，通过颠覆性的社交媒体活动，与请求为有重大未得到满足的医疗需求的患者获得未经批准的药物有关。如果我们在扩大访问权限政策下决定向当前或未来的候选药物提供或不提供访问权限，我们的声誉可能会受到负面影响，我们的业务可能会受到损害。
媒体对个别患者扩大准入请求的关注，导致在地方和国家层面引入并颁布了被称为“试用权”法律的立法，例如2017年的联邦试用权法案，旨在允许患者比传统的扩大准入计划更早获得未经批准的治疗。这一领域的激进主义和立法的一个可能后果可能是，我们需要启动一个意想不到的扩大准入计划，或者比预期更早地让我们的候选药物更广泛地获得。
此外，一些患者在获得商业批准之前通过同情使用、扩大获取计划或尝试获得权利获得药物，统称为同情使用计划，他们患有危及生命的疾病，并已用尽所有其他可用的治疗方法。这些患者群体中发生严重不良事件的风险很高，如果这些不良事件被确定与药物有关，如果我们向这些患者提供这些药物，可能会对我们候选药物的安全性产生负面影响，这可能会导致重大延误或无法成功将我们的候选药物商业化，并对我们的业务造成实质性损害。如果我们在爱心使用计划下向患者提供我们的任何候选药物，我们的供应能力可能会限制能够登记参加该计划的患者的数量，并且我们未来可能需要重组或暂停任何爱心使用计划，以便在我们的受控计划中招募足够数量的患者
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我们的候选药物的监管批准和成功商业化所需的临床试验，这可能会引发与此类计划的现有或潜在参与者相关的负面宣传或其他干扰。
如果我们或我们的合作者无法成功开发我们的药物和候选药物的配套诊断测试并将其商业化，或者在这样做方面遇到重大延误，我们可能无法实现我们的药物和候选药物的全部商业潜力。
因为我们专注于精确医学，即预测性生物标记物将被用来为我们的药物和候选药物识别合适的患者，我们相信我们的成功可能在一定程度上取决于配套诊断测试的开发和商业化。到目前为止，在整个行业内，在开发和商业化这些类型的伴随诊断测试方面取得的成功有限。为了取得成功，我们需要解决一些科学、技术和后勤方面的挑战。我们已经与第三方达成协议，开发和/或商业化配套诊断测试，包括avapritinib，以确定具有PDGFRA D842V突变的GIST患者，以及pralsetinib，以确定具有RET融合的NSCLC患者和具有RET突变的MTC患者。我们在与第三方开发和商业化配套诊断测试方面的经验有限，可能无法成功地与第三方开发和商业化适当的配套诊断测试，以与我们批准的药物或获得上市批准的候选药物配对。此外，目前商业上可用的诊断测试在未来可能变得不可用。配套诊断测试作为医疗设备受到FDA和美国以外类似监管机构的监管，在商业化之前需要单独的监管批准或批准。我们依赖第三方来设计、制造、获得监管许可或批准配套诊断测试并将其商业化，包括avapritinib和pralsetinib，我们预计将完全或部分依赖第三方来设计、制造, 为当前和未来的候选药物获得监管部门的批准或批准，并将任何其他配套诊断测试商业化。我们和我们的合作者在开发和获得配套诊断测试的批准或批准方面可能会遇到困难，包括与选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证有关的问题。此外，我们可能寻求开发的任何配套诊断测试的合作者：
我们或我们的合作者在开发或获得配套诊断测试的监管批准或批准方面的任何延误或失败，都可能推迟、阻止或撤销对我们候选药物的批准。如果我们或我们已经聘请或未来可能聘请协助我们的任何第三方无法成功开发我们的药物和候选药物的配套诊断测试并将其商业化，或在这样做时遇到延误：
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因此，我们的业务可能会受到实质性的损害。
此外，第三方合作者可能会遇到生产困难，这可能会限制配套诊断测试的供应，他们和我们都可能难以在临床社区中接受配套诊断测试的使用。如果这些配套的诊断测试不能被市场接受，将对我们从当前和未来药物的销售中获得收入的能力产生不利影响。此外，与我们签约的诊断公司可能决定停止销售或制造我们预期用于我们批准的药物和候选药物的开发和商业化的配套诊断测试，或者我们与该诊断公司的关系可能终止。我们可能无法与另一家诊断公司达成安排，以获得替代诊断测试的供应，以用于我们的药物和候选药物的开发和商业化，或者以商业合理的条款这样做，这可能会对我们的药物和候选药物的开发或商业化造成不利影响和/或延迟。
我们对单一来源第三方供应商的依赖可能会损害我们将我们的药物或未来可能获得批准的任何候选药物商业化的能力。
我们目前没有拥有或运营生产我们的药物或任何可能在未来获得批准的候选药物的制造设施。我们主要依靠单一来源的第三方供应商来制造和供应我们的药品，这些供应商可能无法生产足够的库存来及时满足商业需求，或者根本无法。我们的第三方供应商可能不会被要求为我们的药品提供任何保证的最低生产水平或专用产能。因此，不能保证我们将能够获得足够数量的我们的药物或任何其他可能在未来获得批准的候选药物，这可能会对我们的整体业务产生实质性的不利影响。
如果在未来，我们无法维持销售和营销能力，或无法与第三方达成销售和营销我们的药物和候选药物的协议，那么，如果我们的药物和候选药物获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。
建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何药物的推出。如果我们为其建立营销能力的候选药物的商业投放被推迟或因任何原因没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用，这可能是代价高昂的。
如果我们与第三方达成销售、营销和分销服务的安排，我们的药品收入或这些药品收入给我们带来的盈利能力可能会低于我们自己营销和销售任何当前或未来的药物。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的药物。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们当前和未来药物的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。
如果我们不能成功地建立和保持销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，如果我们的药物和候选药物获得批准，我们就不会成功地将其商业化。此外，我们的业务、经营业绩、财务状况和前景都将受到重大不利影响。
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与药品开发和监管审批相关的风险
如果我们无法将我们的候选药物推向临床开发，无法获得监管部门对我们候选药物的批准，包括在其他适应症或其他地区用于avapritinib和pralsetinib，并最终将它们商业化，或者在这样做方面遇到重大拖延，我们的业务将受到实质性损害。
我们是否有能力创造可观的药物收入，将在很大程度上取决于我们的药物和候选药物的成功开发和商业化。我们的每一种候选药物都将需要额外的临床前或临床开发，临床、临床前和制造活动的管理，多个司法管辖区的监管批准，获得制造供应，大量投资和重大营销努力，然后我们才能从这些候选药物的销售中获得可观的收入，如果获得批准。此外，对于我们的一些候选药物，为了选择最有可能对治疗有反应的患者并快速确认机械和临床概念验证，或者为我们的药物识别合适的患者或我们获得批准的候选药物，我们可能需要或我们可能寻求开发配套诊断测试，这是识别适当患者群体的分析或测试。配套诊断测试作为医疗设备受到监管，在我们的候选药物商业化之前，它们本身必须经过FDA或某些其他外国监管机构的批准或批准才能上市。我们批准的药物和候选药物的成功将取决于几个因素，包括以下几个因素：
如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的药物和候选药物商业化，这将对我们的
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公事。如果我们的候选药物得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。
如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。
如果我们无法找到并招募足够数量的符合FDA或美国以外类似监管机构要求的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们的候选药物的临床试验，包括用于其他适应症的avapritinib和pralsetinib。由于我们的候选药物和用于其他适应症的临床开发中的批准药物的目标患者人数相对较少，因此可能很难成功识别患者。尽管我们已经或计划与第三方达成协议，开发配套诊断测试，用于我们目前或未来的一些其他临床试验，以帮助识别符合条件的患者，但我们可能会在达成可接受的条款以开发此类配套诊断测试方面遇到延误或无法达成协议。我们聘请的任何第三方开发配套诊断测试可能会遇到延迟或可能无法成功开发此类配套诊断测试，从而进一步增加为我们的临床试验识别患者的难度。此外，目前商业化的诊断测试为我们的临床试验或任何批准的候选药物确定合适的患者，未来可能会变得不可用。
此外，由于新冠肺炎疫情，我们在参加我们正在进行的临床试验方面遇到了一些延误或中断，我们预计未来可能会遇到更多延误或中断，原因是持续的新冠肺炎疫情以及当地站点或IRB政策的变化、站点工作人员的可用性、医院资源的重新排序、对医疗专业人员和测试站点的访问限制以及其他遏制措施，或者患者对在疫情爆发期间参与临床试验的担忧。此外，我们的一些竞争对手正在进行候选药物的临床试验，这些候选药物与我们的候选药物治疗相同的适应症，并在临床开发中获得批准的药物以获得额外的适应症，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手候选药物的临床试验。
患者入选可能受到其他因素的影响，包括：
| ● | 正在调查的疾病的严重程度； |
| ● | 目标患者群体的规模； |
| ● | 临床试验的资格标准； |
| ● | 适当的基因组筛选测试的可用性； |
| ● | 接受研究的候选药物的已知风险和益处； |
| ● | 促进及时登记参加临床试验的努力； |
| ● | 医生的病人转诊做法； |
| ● | 在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；以及 |
| ● | 临床试验地点的近似性和对潜在患者的可用性。 |
我们无法确定适合参加临床试验的患者，或无法在临床试验中招募足够数量的患者，这将导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选药物的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。如果我们不能包括具有疾病驱动因素的患者，包括在基因组定义的患者群体中适用的疾病基因组改变，这可能会损害我们寻求参与FDA的能力
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加快审查和批准计划，包括突破性治疗指定和快速通道指定，或以其他方式寻求加快临床开发和监管时间表。
如果我们不能为我们的候选药物以及任何相关的配套诊断测试获得所需的监管批准，或者如果延迟获得，我们将无法将这些候选药物商业化，或者可能在商业化过程中延迟，我们的创收能力将受到严重损害。
我们的候选药物和与我们批准的药物或候选药物相关的任何配套诊断测试，包括我们正在开发或已经开发的用于识别带有PDGFRA D842V突变的GIST患者的配套诊断测试，以及用于识别患有RET融合的非小细胞肺癌患者和携带RET突变的MTC患者的pralsetinib，以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售、分销、进出口，都必须受到美国FDA和其他国家类似监管机构的全面监管。在我们可以将任何候选药物商业化之前，我们必须获得上市批准。我们可能还需要市场批准或批准任何相关的配套诊断测试，包括我们正在开发的针对avapritinib和pralsetinib的配套诊断测试。
我们预计将依靠第三方CRO和/或监管顾问来帮助我们提交和支持获得监管批准所需的申请。为了获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选药物的安全性和有效性。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关药品制造过程的信息，并由其检查生产设施。如果FDA确定有必要进行检查以批准营销申请，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，FDA已表示，它通常打算出具完整的回复信。此外，如果没有足够的信息来确定设施的可接受性，FDA可以推迟对申请采取行动，直到检查完成。我们的候选药物可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。
如果在美国和国外获得批准，获得监管部门的批准的过程可能会很昂贵，如果需要额外的临床试验，可能需要很多年，而且可能会根据各种因素而有很大不同，包括所涉及候选药物的类型、复杂性和新颖性。开发期间上市审批政策的变化、附加法规或法规的变化，或对候选药物的每个提交的NDA、配套诊断试验的上市前批准(PMA)申请或同等申请类型的监管审查的变化，可能会导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。我们目前在世界各地有多个候选药物的营销申请正在审查中。
我们的候选药物可能会因为许多原因而推迟获得或未能获得监管部门的批准，包括以下原因：
| ● | FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施； |
| ● | 我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明候选药物对于其建议的适应症是安全和有效的，或者相关的伴随诊断测试适合识别适当的患者群体； |
| ● | 临床试验结果可能不符合美国食品药品监督管理局或类似的外国监管机构批准的统计意义水平； |
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| ● | 我们可能无法证明候选药物的临床和其他益处大于其安全风险； |
| ● | FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释； |
| ● | 从我们候选药物的临床试验中收集的数据可能不足以支持提交保密协议或其他提交，或者不足以获得美国或其他地方的监管批准； |
| ● | FDA或类似的外国监管机构可能会发现与我们签订临床和商业供应合同的第三方制造商的制造工艺或设施存在缺陷或无法批准； |
| ● | FDA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准；以及 |
| ● | 由于持续的新冠肺炎大流行，影响美国食品和药物管理局或类似外国监管机构的延迟或中断。 |
截至2021年5月26日，美国食品和药物管理局指出，它正在继续确保根据其用户付费性能目标，及时审查正在进行的新冠肺炎大流行期间的医疗产品申请，并进行关键任务的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。2020年7月16日，FDA指出，它正在继续加快肿瘤学产品的开发，其员工全职远程工作。然而，FDA可能无法继续保持目前的速度，批准时间表可能会延长，包括需要进行批准前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于持续的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA无法在审查期内完成此类必需的检查。在新冠肺炎大流行期间，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。此外，即使我们获得批准，监管机构也可能批准我们的任何候选药物的适应症比我们要求的更少或更有限，可能不批准我们打算对我们的药物和相关伴随诊断测试收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验或其他上市后要求的表现而批准，或者可能批准候选药物的标签不包括该候选药物成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们候选药物的商业前景造成实质性损害。
如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得我们的候选药物的批准以及与我们的已批准药物和候选药物相关的配套诊断测试，我们已批准的药物或候选药物的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。
FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药候选药物被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。
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早期试验的结果可能不能预测后期试验的结果，我们不时宣布或公布的临床试验的中期和初步数据可能会随着获得更多患者数据或进行更多分析以及这些数据受到审计和验证程序的影响而发生变化，这可能会导致最终数据发生重大变化。
我们候选药物的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后所取得的结果。通常，由于候选药物在临床试验中失败而导致的自然流失率极高。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选药物可能无法显示出预期的安全性和有效性。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，原因是缺乏疗效或出现了不可接受的安全问题，尽管在早期的试验中取得了良好的结果。大多数开始临床试验的候选药物从未作为产品获得批准，也不能保证我们未来的任何临床试验最终会成功或支持我们任何候选药物的进一步临床开发。在开发初期看起来很有希望的候选药物可能会因为几个原因而无法进入市场，包括：
| ● | 临床前研究或临床试验可能显示候选药物的效果不如预期(例如，临床试验可能未能达到其主要终点)或具有不可接受的副作用或毒性； |
| ● | 未能建立适用监管机构认为具有临床意义的临床终点； |
| ● | 未获得必要的监管批准的； |
| ● | 制造问题、配方问题、定价或报销问题或其他使候选药物不经济的因素；以及 |
| ● | 他人的专有权利和EIR竞争产品和技术可能会阻止我们的候选药物商业化。 |
此外，早期临床试验和后期临床试验在试验设计上的差异，使得很难将早期临床试验的结果外推到后期临床试验。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选药物在临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的上市批准。
此外，我们可能会不时公布临床研究的中期或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步数据仍需接受审计和核查程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的重大不利变化可能会严重损害我们的业务前景。
我们的药物和候选药物可能会导致不良副作用，这些副作用可能会推迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象、导致限制性分销或导致上市批准后的重大负面后果(如果有的话)。
我们批准的任何药物或候选药物引起的不良副作用可能会导致我们中断、推迟或停止临床前研究，或者可能导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或其他监管机构延迟或拒绝监管批准。与所有肿瘤学药物一样，使用我们的药物和候选药物可能会有副作用。我们的试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，fda或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的药物或候选药物。
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任何或所有有针对性的适应症。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或登记患者完成临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
此外，我们批准的药物和候选药物可能会在与靶标毒性相关的临床前研究或临床试验中引起不良副作用。如果观察到靶向毒性，或者如果我们的药物或候选药物具有意想不到的特征，我们可能需要放弃它们的开发，或将其开发限制在更狭隘的用途或亚群中，从风险效益的角度来看，在这些亚群中，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。许多化合物最初在治疗癌症的早期测试中表现出了希望，但后来被发现会产生副作用，阻止这种化合物的进一步发展。
此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于患者数量和暴露时间有限，我们的药物或候选药物的罕见和严重副作用可能只有在接触该药物或候选药物的患者数量显著增加时才会被发现。如果我们或其他人在上市批准后发现我们批准的任何药物或候选药物(或任何其他类似药物)造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：
| ● | 监管部门可以撤回或限制对该药物的批准； |
| ● | 监管当局可能要求添加标签声明，如“方框”警告或禁忌症； |
| ● | 我们可能被要求创建一份药物指南，概述此类副作用的风险，以便分发给患者； |
| ● | 我们可能被要求改变这种药物的分配或给药方式，进行额外的临床试验或改变这种药物的标签； |
| ● | 监管机构可能需要风险评估和缓解策略(REMS)计划以降低风险，其中可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具； |
| ● | 我们可能会受到监管调查和政府执法行动的影响； |
| ● | 我们可能会决定将这种药物从市场上撤下； |
| ● | 我们可能会被起诉，并对接触或服用我们的药物和候选药物的个人造成伤害承担责任；以及 |
| ● | 我们的声誉可能会受损。 |
我们认为，任何这些事件都可能阻止我们实现或维持市场对受影响药物或候选药物的接受程度，并可能大幅增加我们的批准药物和候选药物的商业化成本，并显著影响我们成功将我们的批准药物和候选药物商业化并创造收入的能力。
FDA为我们的候选药物指定的快速通道或突破性疗法可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选药物获得上市批准的可能性。
我们可能会为我们目前或未来的一些候选药物寻求快速通道或突破性的治疗指定。快速通道指定是为用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选药物设计的，在这些情况下，非临床或临床数据表明有可能解决这种疾病或状况未得到满足的医疗需求。突破性疗法被定义为一种药物，旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明
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该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为快车道或突破性疗法的药物，FDA与试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。FDA已批准BLU-782用于治疗FOP的快速通道指定。FDA已经批准了Avapritinib的突破性治疗指定，用于治疗中到重度惰性SM。此外，FDA此前授予我们的药物AYVAKIT和GAVRETO突破性指定，分别用于治疗某些GIST、晚期SM和RET改变癌症患者。
指定为快车道或突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选药物之一符合指定为快速通道或突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。无论如何，与其他药物相比，获得候选药物的快速通道或突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选药物符合快速通道或突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定这些药物不再符合资格条件。
我们过去曾在FDA的加速审批途径下，在适用的情况下寻求我们的候选药物的批准，未来也可能如此。这一途径可能不会带来更快的开发、监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选药物获得上市批准的可能性。
在适用的情况下，我们可以根据FDA的加速审批途径寻求我们的候选药物的批准。如果一种产品治疗严重或危及生命的疾病，通常提供了比现有疗法更有意义的优势，并对合理地可能预测临床益处的替代终点产生影响，或者对可以比不可逆转发病率或死亡率(IMM)更早测量的临床终点显示效果，则该产品可能有资格获得加速批准，该产品合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响。作为加速批准的条件，FDA可能会要求我们进行充分和良好控制的上市后临床试验，以确认该产品的临床益处。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。此外，除非FDA另行通知，否则FDA目前要求对获得加速批准的产品的促销材料进行预先批准，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。因此，即使我们寻求使用加速审批途径，我们也可能无法获得加速审批，即使我们获得了加速审批，我们也可能无法体验到该产品更快的开发、监管审查或审批过程。此外，获得加速审批并不能保证产品的加速审批最终会转换为传统审批。
我们可能无法获得或无法维持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。
FDA已经批准了用于治疗GIST和肥大细胞增多症的Avapritinib，用于治疗RET重排NSCLC的Pralsetinib，用于治疗肝癌的JAK1/2阳性NSCLC或TrkC阳性NSCLC的孤儿药物。此外，欧盟委员会已经批准了治疗胃肠道间质瘤和肥大细胞增多症的药物名称为avapritinib。作为我们商业战略的一部分，我们可能会为我们的一些其他候选药物寻求孤儿药物指定，但我们可能不会成功。包括美国和欧盟(EU)在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种药物是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，孤儿药物通常被定义为每年患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，而在美国，开发药物的成本无法从美国的销售中收回的合理预期。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。
同样，在欧盟，欧盟委员会在收到欧洲药品管理局(EMA)孤儿药品委员会对孤儿药品指定申请的意见后，批准孤儿药品指定。孤儿药品指定旨在促进用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病的药物的开发，这些疾病在欧盟影响不超过每万(10,000)人中就有五(5)人，并且没有令人满意的治疗方法
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诊断、预防或治疗已被授权在欧盟上市(或者，如果存在这样的方法，该药物将对那些受疾病影响的人有重大好处)。此外，被指定用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的药物，以及在没有激励措施的情况下，在欧盟销售该药物不太可能产生足够的回报，以证明开发该药物的必要投资是合理的。在欧盟，孤儿药品指定使当事人有权获得经济激励，如降低费用或免除费用。
一般而言，如果具有孤儿药物名称的药物随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次上市批准，则该药物有权享有一段市场排他期，这使得EMA或FDA不能批准同一药物和适应症在这段时间内的另一种上市申请，除非在有限的情况下。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果一种药物不再符合孤儿药品指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，欧盟的排他性期限可以缩短到六年。
即使我们获得了一种药物的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护指定药物免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为，后一种药物在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准同样的药物治疗相同的疾病。
2017年8月3日，国会通过了FDA 2017年重新授权法案(FDARA)。除其他事项外，FDARA还编纂了FDA先前存在的监管解释，要求药品赞助商证明一种孤儿药物的临床优越性，该药物在其他方面与之前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。这项法律推翻了先前的先例，即《孤儿药品法》明确要求FDA承认孤儿排他期，无论其临床优势如何。此外，在2021年的《综合拨款法案》中，国会没有进一步改变这一解释，因为它澄清了FDARA中编纂的解释将适用于FDA在FDARA颁布之前发布孤儿指定但产品批准在FDARA颁布之后的情况。FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。此外，指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。更有甚者, 如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。虽然我们打算继续为我们的候选药物寻求孤儿药物指定，但我们可能永远不会收到这样的指定。即使我们获得了任何候选药物的孤儿药物名称，也不能保证我们将享受这些名称的好处。
FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。
我们扩大候选药物渠道的努力可能不会成功。
我们战略的一个关键要素是使用我们新的靶点发现引擎来识别在基因组定义的具有高度未满足医疗需求的患者群体中是疾病驱动因素的激酶，以便建立候选药物的管道。尽管到目前为止，我们的研究和开发工作已经产生了一系列候选药物，但我们可能无法继续识别新的激酶驱动因素和开发候选药物。我们还可能寻求机会收购或许可更多的业务、技术或药品，与第三方组成战略联盟或创建合资企业，以补充或扩大我们现有的业务。例如，2022年2月，我们与Proteovant达成合作，利用Proteovant的人工智能增强型靶向蛋白质降解平台和我们的小分子精确度，研究和推进新型靶向蛋白质降解剂疗法
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医学能力。然而，通过这样的收购或许可证内，我们可能无法确定我们正在开发的任何候选药物。
即使我们成功地继续建立和扩大我们的管道，我们确定的潜在候选药物可能不适合临床开发。例如，它们可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是在临床试验中取得成功或获得上市批准并获得市场接受的药物。如果我们不成功地开发候选药物并将其商业化，我们将无法在未来获得药物收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格产生不利影响。
我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选药物或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选药物或适应症。
由于我们的人力资本和财政资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究项目和候选药物上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选药物或后来被证明具有更大商业潜力的其他适应症的机会。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选药物上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果我们没有准确评估特定候选药物的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排向该候选药物放弃宝贵的权利，而在这种情况下，我们保留对该候选药物的独家开发和商业化权利会更有利。
在任何时候，出于任何原因，我们可能会确定我们的一个或多个发现计划或临床前或临床候选药物或计划没有足够的潜力来保证将资源分配给该计划或候选药物。因此，我们可以选择不开发潜在的候选药物，或者选择暂停、剥夺或终止我们的一个或多个发现计划或临床前或临床候选药物或计划。如果我们暂停、剥夺或终止我们在其中投入了大量资源的计划或候选药物，我们将在一个不能提供全部投资回报的计划上花费资源，并可能错过将这些资源分配到潜在更有成效的用途的机会，包括现有或未来的计划或候选药物。
我们打算开发与其他疗法相结合的候选药物，这将使我们面临额外的风险。
我们打算开发、推出BLU-945、BLU-701、BLU-222以及潜在的其他候选药物，并将其与一种或多种已批准或未批准的疗法相结合。即使我们开发的任何候选药物获得了与其他批准的疗法联合使用的上市批准，FDA、EMA或其他监管机构仍可以撤销与我们的候选药物联合使用的治疗批准。如果与我们的候选药物结合使用的疗法被替换为我们为任何候选药物选择的适应症的护理标准，FDA、EMA或监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验，这些试验可能会遇到与试验执行有关的复杂问题，例如围绕试验设计的复杂性、建立试验方案和结果的可解释性、临床站点访问和启动、患者招募和登记、临床剂量的质量和供应、安全性问题或缺乏临床相关活动。我们的候选药物与其他已批准或未批准的疗法结合使用所产生的不确定性，可能会使在未来的临床试验中准确预测副作用变得困难。任何这些风险的发生都可能导致我们自己的候选药物如果获得批准，如果它们不被也作为单一疗法获得批准，那么它们将被从市场上移除，或者在商业上不那么成功。
此外，如果未经批准的疗法最终没有单独或与我们的候选药物组合获得上市批准，我们将无法营销和销售我们开发的与未经批准的联合适应症联合使用的任何候选药物。此外，未经批准的疗法面临与我们目前正在开发和临床试验的候选药物相同的风险，包括可能出现严重的不良反应、临床试验延迟以及缺乏FDA批准。
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如果FDA、EMA或其他监管机构不批准这些其他产品或撤销其对我们选择与候选药物联合评估的药物的安全性、有效性、质量、制造或供应问题，我们可能无法获得此类联合疗法的批准或销售。
与政府立法和法规有关的风险
对于我们目前或未来批准的任何药物，我们都必须遵守全面和持续的监管要求，包括对任何获得加速批准的药物进行验证性临床试验。此外，我们目前或未来批准的药物可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们未能遵守监管要求或遇到意想不到的药物问题，我们可能会受到惩罚。
我们在过去和将来可能会根据FDA的加速审批途径，在适用的情况下寻求当前或未来的候选药物的批准。任何当前或未来的候选药物，如果我们获得FDA的加速批准，包括GAVRETO，或来自EMA(包括AYVAKYT)或其他司法管辖区类似监管机构的类似有条件批准，则可能需要接受一项或多项验证性临床试验，作为加速批准的条件，必须进行充分且受控的上市后临床试验，以确认该产品的临床疗效。这些上市后的验证性试验必须根据与FDA商定的时间表完成。如果该候选药物在此类验证性临床试验中未能达到其安全性和有效性终点，监管部门可以撤回其批准。不能保证任何这样的候选药物将成功地通过其验证性临床试验。因此，即使候选药物获得了FDA的加速批准或EMA或类似监管机构的类似有条件批准，这种批准也可能在以后的日期被撤回。
如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的任何候选药物，该药物的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及对于我们在批准后进行的任何临床试验，继续遵守当前的良好制造规范(CGMP)和良好临床规范(GCP)。此外，参与生产和分销已批准药品的药品制造商和其他实体将接受FDA和州政府机构的定期突击检查，以确定是否符合cGMP要求。对于某些商业处方药产品，制造商和参与供应链的其他各方还必须满足分销链要求，并建立电子、可互操作的系统，以跟踪和追踪产品，并向FDA通报假冒、转移、被盗和故意掺假的产品或其他不适合在美国分销的产品。我们为我们的候选药物获得的任何监管批准也可能受到该药物可能上市的批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监测药物的安全性和有效性。后来发现以前未知的药物问题，包括预料不到的严重或频率的不良事件，或与我们的第三方制造商或制造工艺有关的问题，或未能遵守监管要求，除其他外，可能会导致：
FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选药物的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有环境的变化
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要求或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。
监管机构还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性。FDA和包括司法部(DoJ)在内的其他机构密切监管和监督产品的批准后营销和促销活动，以确保仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定制造、销售和分销产品。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们或任何未来的合作伙伴不销售我们或他们仅获得批准的适应症上市许可的任何产品，我们或他们可能会因标签外营销、政府调查或诉讼而受到警告或执法行动。违反《联邦食品、药品和化妆品法》和其他与处方药促销和广告有关的法规，包括《虚假索赔法》，可能会导致调查或指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。
即使我们能够将我们批准的任何药物或候选药物商业化，如果获得批准，这些药物或候选药物可能会受到不利的定价法规或第三方保险和报销政策的约束，这将损害我们的业务。
管理新药的监管审批、定价和报销的规定因国家而异。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准上市后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得候选药物在特定国家/地区的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们候选药物的商业推出，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售候选药物所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个候选药物的投资的能力，即使我们的候选药物获得了上市批准。
我们能否成功地将任何药物和候选药物商业化，还将在一定程度上取决于政府当局、私营健康保险公司和其他组织为这些药物和候选药物及相关治疗提供的保险和补偿程度。在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。我们成功地将更多产品商业化的能力将部分取决于政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和足够补偿的程度。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，该中心是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。政府和私人付款人提供的保险范围和报销范围是大多数患者能够负担得起治疗费用的关键。这些或我们可能确定的其他产品的销售将在很大程度上取决于我们产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理保健支付，无论是在国内还是国外, 药房福利和类似的医疗保健管理机构，或由政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。如果没有保险和足够的补偿，或者只有有限的水平，我们可能无法成功地将我们的产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药品的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对药品的定价提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选药物都有保险，如果有保险，报销水平也是如此。报销可
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影响我们获得上市批准的任何候选药物的需求或价格。如果无法获得报销或仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将我们获得上市批准的任何候选药物商业化。此外，由于持续的新冠肺炎疫情，许多人已经或将失去雇主保险，这可能会对我们的产品商业化能力产生不利影响。目前尚不清楚美国救援计划和其他政府扩大覆盖范围的努力将对覆盖的个人数量产生什么影响。请参阅我们截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K中题为“业务承保和报销”的章节。
在获得新近批准的药物的报销方面可能会有很大的延误，覆盖范围可能比FDA或美国以外的类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得报销并不意味着任何药物将在所有情况下或以覆盖我们成本的费率支付，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，并可能纳入其他服务的现有付款中。药品净价可以通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来法律的任何放松来降低，这些法律目前限制从销售价格低于美国的国家进口药品。私人第三方付款人在制定自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人支付者那里获得我们开发的任何经批准的药物的承保范围和有利可图的支付率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集药品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。
医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
美国已经颁布或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟我们目前的候选药物或任何未来候选药物的上市批准，限制或规范批准后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得上市批准的产品的能力。法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年3月，ACA获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。请参阅我们截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K中题为“业务承保和报销”的章节。
在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。
如果获得批准，我们可能会在美国面临来自对药品实施价格管制的外国疗法的竞争，竞争对象是我们的研发候选药物和研究药物。毒品重新进口的支持者可能会试图通过立法，在某些情况下直接允许再次进口。如果立法或法规允许重新进口药物，可能会降低我们可能开发的任何产品的价格，并对我们未来的收入和盈利前景产生不利影响。例如，2021年7月9日，总裁·拜登发布了一项行政命令，指示FDA继续澄清和完善仿制药审批框架，并确定和解决任何可能阻碍仿制药竞争的努力，这可能对我们的业务产生不利影响。
《创造和恢复平等获得同等样本法案》(Creates Act)于2019年颁布，要求已批准的新药申请和生物制品许可证申请的赞助商以商业合理、基于市场的条款向开发仿制药和生物相似生物制品的实体提供足够数量的产品样本。该法律确立了一项私人诉权，允许开发商起诉拒绝向他们出售支持其申请所需的产品样本的应用程序持有者。如果我们被要求提供产品样品或
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分配额外的资源来回应此类请求或根据该法律提出的任何法律挑战，我们的业务可能会受到不利影响。
其他立法措施也已颁布，可能会对我们的业务施加额外的定价和产品开发压力，我们预计未来将采取额外的外国、联邦和州医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致有限的覆盖范围和报销，以及对我们的药品和候选药物的需求减少(如果获得批准)，或额外的定价压力。
我们目前无法预测未来可能会颁布哪些与医疗行业相关的额外立法或法规(如果有的话)，或者最近颁布的联邦立法或任何此类额外立法或法规将对我们的业务产生什么影响。此类提议或改革的搁置或批准可能会导致我们的股票价格下跌，或限制我们筹集资金或达成合作协议，以进一步开发我们批准的药物和候选药物并将其商业化。
我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府医疗计划之外、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少。
我们与第三方付款人和客户的安排使我们面临广泛适用的欺诈和滥用行为及其他医疗法律法规，包括但不限于联邦医疗保健反回扣法令、虚假索赔法、1996年联邦医疗保险可携带性与责任法案(HIPAA)、医生付款阳光法案、经2009年医疗信息技术促进经济和临床健康法案(HITECH)修订的HIPAA、联邦虚假陈述法令、联邦消费者保护法和不正当竞争法以及类似的州和外国法律法规，这些法律和法规可能会规范我们营销、销售和分销我们的药品的业务或财务安排及关系。联邦、州和外国法律的数量和复杂性继续增加，政府正在使用更多的资源来执行这些法律，并起诉据信违反这些法律的公司和个人。请参阅我们截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K中题为“商业-其他医疗保健法”的章节。
在美国，为了帮助没有保险或保险不足的患者获得我们的药物，我们有一个患者援助计划，我们与患者支持计划供应商一起管理该计划。如果我们或我们的供应商被认为在这些程序的运行中未能遵守相关的法律、法规或不断变化的政府指导，我们可能会受到损害赔偿、罚款、处罚或其他刑事、民事或行政处罚或执法行动。我们不能确保我们的合规控制、政策和程序足以防止我们的员工、业务合作伙伴或供应商的行为违反我们所在司法管辖区的法律或法规。无论我们是否遵守了法律，政府的调查都可能影响我们的商业行为，损害我们的声誉，转移管理层的注意力，增加我们的费用，并减少对我们患者的援助。
确保我们未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营，包括预期由我们的销售团队进行的活动，被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助，并削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。
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我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们打入外国市场的能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定因素的影响。
我们未来的盈利能力可能在一定程度上取决于我们将当前或未来的候选药物在国外市场商业化的能力，而我们可能依赖于与第三方的合作。在获得外国市场相关监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选药物。为了在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守这些国家关于安全性和有效性以及管理我们候选药物的临床试验、制造、商业销售、定价和分销等方面的众多和不同的监管要求，我们无法预测在这些司法管辖区能否成功。如果我们寻求开发我们的候选药物或获得我们候选药物的批准，并最终将我们的候选药物在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定因素，包括：
我们候选药物的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。
美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。
在一些国家，特别是欧盟国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到药品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选药物的成本效益与其他可用的药物进行比较。
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治疗。如果我们的药品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。
虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
我们是一家精准治疗公司，运营历史有限。自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来我们还将继续亏损。
我们是一家精准治疗公司，运营历史有限。到目前为止，我们还没有证明我们有能力进行成功商业化所需的大规模销售和营销活动。我们目前有两种获得批准的精准疗法，并正在向一家有能力支持商业活动的公司过渡。在这样的过渡中，我们可能不会成功。
我们于2011年4月开始运营，到目前为止，我们的所有努力和财务资源基本上都集中在组织和配备公司人员、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权建立我们的发现平台，包括我们的专有化合物库和新的靶点发现引擎、识别激酶药物靶标和潜在候选药物、为我们的候选药物进行临床前研究和临床开发、开始AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO的商业发布、以及生产活性药物成分(API)、药物物质和药物产品材料，用于我们的候选药物的临床前研究和临床试验以及我们批准的药物的商业销售。
到目前为止，我们主要通过公开发行我们的普通股、私募我们的可转换优先股和普通股、合作、许可协议和特许权使用费货币化来为我们的运营提供资金。截至2022年6月30日，我们已从此类交易中获得总计32亿美元的收入，其中包括通过我们的首次公开募股、后续公开募股、我们的“在市场上”股票发行计划和罗氏的股权投资获得的普通股销售总收益19亿美元，来自发行可转换优先股的毛收入1.151亿美元，我们与Royalty Pharma签订的特许权使用费购买协议的毛收入1.75亿美元，根据我们与罗氏、Cstone和再鼎医药-SB的合作预付款和里程碑式付款10亿美元。此外，在2022年7月，我们收到了与我们的买卖协议和与Sixth Street Partners的融资协议相关的总计4.0亿美元的毛收入。自2020年1月以来，我们还通过销售我们的药品创造了收入。
自成立以来，除了截至2020年12月31日的年度外，我们发生了重大的运营亏损。截至2022年6月30日的六个月，我们的净亏损为2.657亿美元。在截至2021年12月31日的一年中，我们的净亏损为6.441亿美元，其中包括与收购Lengo相关的2.6亿美元的费用，而在截至2020年12月31日的一年中，我们的净收益为3.139亿美元，这主要是由于我们与罗氏就pralsetinib的合作记录的协作收入。截至2019年12月31日的年度，我们的净亏损为3.477亿美元。截至2022年6月30日，我们的累计赤字为15.411亿美元。
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我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将继续增加。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们预计，由于继续进行现有的临床试验并开始进行额外的临床试验，我们的研究和开发费用将大幅增加。此外，我们将产生与我们的任何药物或我们可能获得上市批准的任何候选药物的商业化相关的巨额销售、营销和外包制造费用。此外，作为一家上市公司，我们已经并将继续承担与运营相关的巨额成本。由于与开发制药相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。我们盈利的能力取决于我们创造可观收入的能力。
到目前为止，我们还没有从药品销售中获得大量收入。我们创造可观收入的能力取决于许多因素，包括但不限于，我们有能力：
当我们将AYVAKIT/AYVAKYT商业化，与罗氏联合将GAVRETO商业化，并将我们获得上市批准的任何当前或未来候选药物商业化时，我们预计将产生巨大的销售和营销成本。即使我们启动并成功完成我们候选药物的关键临床试验，我们的候选药物被批准进行商业销售，尽管花费了这些成本，我们的候选药物也可能不会在商业上成功。在产生药品销售后，我们可能不会很快实现盈利，如果有的话。如果我们无法产生可观的药品收入，我们就不会盈利，如果没有持续的资金，我们可能无法继续运营。
我们可能会不时寻求筹集额外资金。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消一些药物开发计划或商业化努力。
药品的开发和商业化是资本密集型的。我们目前正在通过临床和临床前开发推进多种候选药物和开发计划。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研究和开发、启动或继续临床试验，并为我们的候选药物寻求上市批准时，包括用于更多适应症或更多地区的avapritinib以及Pralsetinib的上市批准。此外，我们预计，如果获得批准，AYVAKIT/AYVAKYT、GAVRETO和其他候选药物将产生与药品销售、营销、制造和分销相关的额外重大商业化费用，但此类销售、营销、制造和分销不是潜在合作者或许可方的责任。如果我们选择为我们批准的任何药物或候选药物寻求更多的适应症或地域，或者以其他方式比我们目前预期的更快地扩张，我们可能还需要筹集额外的资金。
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我们未来的资本需求将取决于许多因素，并可能因此而大幅增加，这些因素包括：
因此，我们可能会寻求与我们的持续运营或业务目标相关的额外资金。任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的任何经批准的药物或候选药物的能力产生不利影响。我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，而我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。我们还可能被要求通过合作、伙伴关系、许可安排或其他方式在比预期更早的阶段寻求资金，并可能被要求放弃对我们的一些
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技术、药物或候选药物或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、经营业绩和前景产生实质性的不利影响。
如果我们不能及时或以有吸引力的条款获得资金，我们可能会被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研究或开发计划，或我们批准的任何药物的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。
筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选药物的权利。
在此之前，如果我们能够产生可观的药品收入，我们预计主要通过公共和私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源，除了我们与罗氏、中通和再鼎医药-SB的合作以及与克莱门蒂亚的许可协议，这些合作在范围和持续时间上受到限制，并取决于是否实现里程碑或销售许可产品的特许权使用费(如果有)。如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生重大不利影响的优惠。债务融资如果可行，将增加我们的固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。
如果我们通过与第三方的额外合作、战略联盟或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入来源、研究项目、药物或候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的药物开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的药物和候选药物的权利。
于2022年6月，吾等与Royalty Pharma订立一项特许权使用费购买协议，根据本公司与罗氏之间于2020年7月13日订立的合作协议，吾等售出就罗氏于除中国、香港、澳门、台湾(统称“大中华区”)及美国以外的所有国家及地区的净销售额向本公司支付的所有特许权使用费。作为这一安排的对价，我们收到了1.75亿美元的预付现金，并可能获得高达1.65亿美元的里程碑付款。因此，除了根据与Royalty Pharma签订的特许权使用费购买协议，我们将不再从GAVRETO在大中华区和美国以外的所有国家/地区的销售中获得特许权使用费支付的现金。
于2022年6月，吾等与Sixth Street Partners、不时与买方之其他买方，以及Six Street Partners作为买方代表订立买卖协议，据此，吾等售出将按9.75%比率收取未来特许权使用费的权利，每年最高可达9亿美元，包括(I)AYVAKIT/AYVAKYT(不包括大中华区)的全球年产品净销售额及(Ii)BLU-263的全球年产品净销售额，累积上限为前期投资资本的1.45倍或总计3.625亿美元。如果某些收入目标未能在指定日期前实现，特许权使用费税率和累计上限应分别提高到投资资本(或4.625亿美元)的15%和1.85倍。作为这项安排的对价，我们收到了2.5亿美元的现金。
我们的负债水平和第六街融资协议的条款可能会对我们的运营产生不利影响，并限制我们计划或应对业务变化的能力。如果我们不能遵守融资协议中的限制，我们现有债务的偿还速度可能会加快。
根据本公司、其他贷款方不时订立的融资协议及作为贷款方行政代理的陶氏人才有限责任公司订立的融资协议，吾等已产生巨额债务，可能对吾等的业务造成不利影响。2022年7月，我们动用了1.5亿美元的优先担保定期贷款。该贷款还包括一笔高达2.5亿美元的优先担保延迟提取定期贷款，将分两批提供资金：(I)本金总额为1.00亿美元的A部分延迟提取贷款和(Ii)B部分延迟提取期限贷款。
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本金总额高达1.5亿美元的贷款。我们也可以在任何时候申请不超过2.6亿美元的增量定期贷款，条件是必须得到提供此类增量定期贷款的贷款人的同意。
我们的负债水平可能会在以下方面影响我们的业务：使我们更难履行合同和商业承诺；要求我们将运营现金流的很大一部分用于支付利息和本金，这将减少可用于营运资本、资本支出和其他一般公司目的的资金；限制我们为营运资本、资本支出、收购和其他投资或一般公司目的获得额外融资的能力；增加我们在业务、行业或整体经济低迷时的脆弱性；使我们与按比例负债较少的竞争对手相比处于劣势；限制管理层在经营业务时的自由裁量权；限制我们在规划或应对业务、我们经营的行业或总体经济变化方面的灵活性。
融资协议要求我们随着时间的推移支付一定的本金和利息，并包含其他几个限制性公约。除融资协议的其他要求外，吾等及订立融资协议的附属公司必须维持至少8,000万美元的综合流动资金。第六街融资协议中的这些条款和其他条款可能会限制我们发展业务或进行我们认为对我们的业务有利的交易的能力。
我们的业务未来可能不会从足以偿还债务和支持我们增长战略的运营中产生现金流。如果我们无法产生这样的现金流，我们可能被要求采取一个或多个替代方案，例如以可能繁琐或高度稀释的条款获得额外股本、出售资产或重组债务。我们对债务进行再融资的能力将取决于资本市场和我们目前的财务状况。我们可能无法从事这些活动中的任何一项，或以理想的条件从事这些活动，这可能导致我们的债务违约。
与我们对第三方的依赖相关的风险
我们已经与我们的合作伙伴就我们的几种药物和候选药物的开发和商业化进行了合作和许可。如果我们的合作不成功，我们可能无法利用这些药物和候选药物的市场潜力。
我们已经与罗氏、中石、再鼎医药-SB、Proteovant和克莱门亚就我们的几种药物和候选药物的开发和商业化达成了合作和许可，未来还可能与其他第三方达成更多合作和许可。这些安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者和许可合作伙伴的努力和活动。协作者通常在确定他们将应用于这些协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权。在某些情况下，我们可能无法影响我们的合作伙伴关于我们的合作药物和候选药物的开发和合作的决策，因此，我们的合作伙伴可能无法以符合我们最佳利益的方式追求或优先考虑这些合作药物和候选药物的开发和商业化。合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致开发过程的延误或适用候选药物的商业化，在某些情况下，合作安排的终止或导致诉讼或仲裁，这将是耗时和昂贵的。许可人通常在决定他们将应用于许可产品的努力和资源方面拥有唯一的自由裁量权。
与制药或生物技术公司和其他第三方的合作和许可证通常被另一方终止或允许到期。例如，在Alexion对其研发组合进行战略审查后，Alexion在2017年第四季度终止了我们与进展性骨化纤维发育不良的合作，以方便合作。我们与罗氏、Cstone、再鼎医药-SB、Proteovant或Clemens的合作或许可协议的任何终止或到期，或任何未来的合作或许可协议的终止或到期，都可能对我们的财务造成不利影响，或损害我们的商业声誉。
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我们依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方不能成功地履行合同职责、遵守监管要求或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管机构对我们的候选药物的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。
我们没有能力独立进行临床试验。我们依赖医疗机构、临床研究人员、CRO、合同实验室和其他第三方为我们批准的药物和候选药物进行或以其他方式支持临床试验。我们严重依赖这些缔约方为我们的药物和候选药物执行临床试验，并仅控制其活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都是按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会解除我们的监管责任。对于我们临床试验期间的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到警告信或执法行动，其中可能包括最高达刑事起诉的民事处罚。
我们和我们的CRO必须遵守进行、监测、记录和报告临床试验结果的法规，包括GCP，以确保数据和结果具有科学可信度和准确性，并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险并保护他们的权利。这些规定由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构对临床开发中的任何药物执行。FDA通过对临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点的定期检查来执行GCP规定。如果我们或我们的CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们当前或未来的临床试验是否符合GCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMPs规定生产的候选药物进行。我们的CRO未能或我们的CRO未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程，也可能使我们受到执法行动的影响。我们还被要求在一定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上公布完成的临床试验结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。
尽管我们打算为我们批准的药物和候选药物设计和赞助临床试验，但CRO将进行我们的所有临床试验。因此，我们开发计划的许多重要方面，包括它们的实施和时机，都将不在我们的直接控制范围之内。与完全依靠我们自己的员工相比，我们对第三方进行当前或未来临床试验的依赖也将导致对通过临床试验开发的数据管理的直接控制减少。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动的困难。外部各方可以：
其中一些因素可能不是我们所能控制的。例如，我们的CRO的业绩也可能因持续的新冠肺炎疫情而延迟或中断，这包括由于旅行或检疫政策、工作人员的可用性、CRO工作人员在新冠肺炎的暴露或由于大流行而重新排列CRO资源的优先顺序。这些因素可能会对第三方进行临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。如果CRO没有以令人满意的方式进行临床试验，违反他们对我们的义务或未能遵守监管要求，我们批准的额外适应症药物的开发、监管批准和商业化可能会推迟，我们的候选药物可能无法获得监管批准并商业化，或者我们的开发计划受到实质性和不可逆转的损害。如果我们不能依赖我们的
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对于CRO，我们可能被要求重复、延长或增加我们进行的任何临床试验的规模，这可能会显著推迟商业化，并需要显著增加支出。
如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务或在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因而受到影响，与此类CRO相关的任何临床试验都可能被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的药物的额外适应症或我们的候选药物的批准或成功将其商业化。因此，我们认为，我们的财务业绩以及我们的药物或候选药物的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造可观收入的能力可能会被推迟。
我们与第三方签订合同，生产我们批准的药物和候选药物，包括临床前、临床和商业供应。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的批准药物或候选药物或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们目前没有拥有或运营，也没有任何计划在未来建立任何制造设施或人员。我们主要依靠第三方生产我们的候选药物，用于临床前开发和临床试验，以及我们当前和未来药物的商业生产，预计将继续依赖。这种对第三方的依赖增加了我们将无法以可接受的成本或质量获得足够数量的药物或候选药物或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们的合同生产组织(CMO)用于生产我们的药物和候选药物的设施必须得到FDA的批准，检查将在我们向FDA提交营销申请后进行。我们不控制药物和候选药物的生产过程，并将完全依赖我们的CMO遵守与我们的药物和候选药物相关的cGMP。制造商和制造商的工厂必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规和适用的产品跟踪和追踪要求。如果我们的CMO不能成功地制造符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制我们的CMO保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果fda或类似的外国监管机构不批准这些用于生产我们的药物和候选药物的设施，或者由于持续的新冠肺炎大流行造成的延误或中断而无法进行必要的检查来批准这些设施，或者如果fda或类似的监管机构在未来撤回任何此类批准，我们可能会推迟获得这些用于生产我们的药物和候选药物的设施的批准，或者需要寻找替代生产设施，这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销我们的候选药物的能力。, 并可能要求对在替代设施的制造操作的设置进行可比性研究。如果与我们签订合同的任何CMO未能履行其义务，我们可能会被迫自己制造材料，而我们可能没有能力或资源，或者与不同的CMO达成协议，而我们可能无法以合理的条款做到这一点。在任何一种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们的临床试验供应或商业分销都可能显著延迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选药物所需的技术技能可能是原始CMO独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。此外，如果我们因任何原因被要求更换CMO，我们将被要求核实新的CMO保持符合质量标准和所有适用法规的设施和程序。我们还需要验证，例如通过制造可比性研究，任何新的制造工艺将根据先前提交给FDA或其他监管机构或经FDA或其他监管机构批准的规格生产我们的候选药物。与新的CMO验证相关的延误可能会对我们及时或在预算内开发候选药物或将我们的产品商业化的能力产生负面影响。此外，CMO可以拥有与该CMO独立拥有的我们的候选药物的制造相关的技术。这将增加我们对该CMO的依赖，或者要求我们获得该CMO的许可才能拥有另一家CMO制造商
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我们的候选药物。此外，就供应我们候选药物的CMO而言，制造商的变化通常涉及生产程序和工艺的变化，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应与任何新制造商的临床供应之间进行衔接研究。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。此外，我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销执照、扣押或召回候选药物或药物(如果获得批准)、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的业务和我们的药品和候选药物的供应产生重大不利影响。
自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，FDA一直在努力优先恢复例行监测、生物研究监测和审批前检查。自2021年4月以来，FDA进行了有限的检查，并使用风险管理方法进行远程互动评估，以满足用户的费用承诺和目标日期。目前的旅行限制和其他不确定因素继续影响国内和国外的监督行动，尚不清楚何时能恢复标准业务水平。FDA正在继续完成关键任务工作，确定其他更高级别的检查需求的优先顺序(例如，原因检查)，并使用基于风险的方法进行监督检查，以评估公共卫生。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA认为远程交互评估不够充分，该机构已表示，根据情况，它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到检查可以完成。在新冠肺炎大流行期间，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会在监管活动中遇到延误。
我们没有与我们所有的CMO签订长期供应协议，我们可能会在与某些CMO的采购订单基础上购买我们所需的药品供应，包括我们药品和候选药物中使用的原料药、药品和药物物质。此外，我们可能无法与第三方制造商建立或维护任何协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商建立和维护协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：
我们可能开发的任何药物和候选药物都可能与其他批准的药物和候选药物竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。2020年3月，为了应对美国新冠肺炎疫情，美国颁布了CARE法案。在正在进行的新冠肺炎大流行期间，公众一直对关键医疗产品的可获得性和可及性感到担忧，CARE法案加强了FDA在药品短缺措施方面的现有权威。根据《CARE法案》，我们必须制定风险管理计划，以确定和评估针对某些严重疾病的批准药物的供应风险，或针对生产药物或原料药的每个机构的情况。风险管理计划将在检查期间接受FDA的审查。如果我们的市场产品供应短缺，我们的业绩可能会受到实质性影响。
我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们目前还没有为我们所有的散装药物物质作出多余供应的安排。如果我们目前的CMO不能按协议执行，我们可能会遇到短缺，需要向FDA或外国监管机构报告，并可能被要求更换这些制造商。尽管我们认为
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有几个潜在的替代制造商可以生产我们批准的药物和候选药物，我们可能会在识别和鉴定任何此类替代药物时产生额外成本和延迟。
我们目前和预期未来依赖他人生产我们的药物或候选药物可能会导致此类药物或候选药物供应的重大延迟或缺口，并可能对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的药物商业化的能力产生不利影响。
我们依赖的第三方供应用于avapritinib和pralsetinib的原料药、药品和药品是我们唯一的供应来源，失去这些供应商中的任何一个都可能严重损害我们的业务。
我们在药物和候选药物中使用的原料药、药物物质和药物产品主要来自单一来源的供应商。我们能否成功开发我们的候选药物，为临床试验供应我们的候选药物，并最终提供足够数量的商业药物以满足市场需求，这在一定程度上取决于我们是否有能力根据法规要求获得这些药物的原料药、药材和药物产品，并为临床测试和商业化提供足够的数量。尽管我们已经达成安排，为avapritinib和pralsetinib建立部分原料药、药品或药材的多余或第二来源供应，但如果我们的任何供应商因任何原因停止运营，或者不能或不愿意供应足够数量的原料药、药品或药材，或在满足我们需求所需的时间内供应原料药、药品或药材，包括持续的新冠肺炎大流行，这可能会对我们的业务、我们候选药物或批准药物的供应以及我们的财务状况产生重大不利影响。
对于我们所有的候选药物，在向FDA和/或MAA提交NDA和/或MAA之前，我们可能会不时地探索机会，以确定和资格其他制造商提供此类原料药、药物物质和药物产品。我们不确定我们的单一来源供应商是否能够满足我们对其产品的需求，要么是因为我们与这些供应商达成的协议的性质，要么是因为我们与这些供应商的经验有限，或者因为我们作为客户对这些供应商的相对重要性。根据过去的表现，我们可能很难评估他们在未来及时满足我们需求的能力。虽然我们的供应商过去通常会及时满足我们对他们产品的需求，但他们未来可能会将我们的需求从属于他们的其他客户。此外，我们目前有足够的供应或供应计划，以满足我们预期的全球商业和临床开发需求，直到2022年，我们的批准药物和临床候选药物。然而，持续的新冠肺炎疫情可能会对我们的供应商造成不利影响，并导致我们当前或未来的供应链延迟或中断。
如果需要，为我们的候选药物或批准的药物中使用的原料药、药物物质和药物产品建立额外的或替换的供应商可能不会很快完成。如果我们能够找到替代供应商，该替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管批准，这可能会导致进一步的拖延。虽然我们寻求保持我们候选药物和批准药物中使用的原料药、药物物质和药物产品的充足库存，但组件或材料供应的任何中断或延误，或者我们无法以可接受的价格从替代来源获得该等原料药、药物物质和药物产品，都可能阻碍、拖延、限制或阻止我们的开发努力，这可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。
我们的某些研发、临床试验以及用于我们的药物和候选药物的某些原材料的制造和供应都是通过第三方CRO、合作者或制造商在中国进行的。如果这些CRO、合作者或制造商的运营出现重大中断，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
我们依赖位于中国的某些第三方来制造和供应用于我们的药物和候选药物的某些原材料，我们预计将继续使用这些第三方制造商来实现这些目的。此外，在我们与CStone的合作下，我们的某些候选药物正在中国的临床试验地点进行评估，并通过位于中国的CRO进行评估。自然灾害、流行病或大流行性疾病的爆发，包括中国正在发生的新冠肺炎大流行、贸易战、政治动荡或其他事件，都可能扰乱我们现在或未来与之开展业务的CRO、合作者、制造商或其他第三方的业务或运营。在中国发生的任何对此类第三方产生重大影响的中断，包括CRO为
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我们的研发计划、CRO或我们的合作者进行的临床试验操作，或我们的制造商生产足够数量的原材料以满足我们的需求的能力，可能会削弱我们日常运营的能力，并阻碍、延迟、限制或阻止我们当前和未来批准的药物或候选药物的研究、开发或商业化。此外，对于在中国进行的任何活动，如果美国或中国政府的政策发生变化、中国的政治动荡或不稳定的经济状况，我们可能会面临产品供应中断和成本增加的可能性，我们可能会受到商品和服务在中国当地货币价值波动的影响。如果中国对熟练劳动力的需求增加，而中国熟练劳动力的可获得性下降，那么未来中国人民币的升值或劳动力成本的增加，也可能导致我们这些服务或活动的成本增加。
有关知识产权的风险
如果我们不能充分保护我们的专有技术，或对我们的技术和药物获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和药物，我们成功将我们的技术和药物商业化的能力可能会受到损害。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们在美国和其他国家为我们的药物和候选药物以及我们的核心技术(包括我们的新型靶标发现引擎和我们的专有化合物库和其他技术诀窍)获得和维护专利或知识产权保护的能力。我们寻求保护我们的专有和知识产权地位，其中包括在美国和海外申请与我们的专有化合物相关的专利申请，以及将这些化合物用于治疗疾病、制剂、固态形式和制造工艺以及对我们业务的发展和实施至关重要的其他技术、发明和改进。我们还依靠版权、商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和维护我们的专有和知识产权地位。
我们拥有或许可与我们批准的药物AYVAKIT相关的专利和专利申请®(Avapritinib)和GAVRETO®(普拉塞替尼)和我们的候选药物BLU-263、BLU-945、BLU-701、BLU-451、BLU-222和BLU-852。我们还拥有或许可其他化合物的专利和专利申请，这些化合物是KIT和PDGFRA、RET、EGFR、CDK2和MAP4K1的抑制剂，以及使用方法、配方、固态形式和制造工艺。授予AYVAKIT的美国专利®物质成分的法定到期日是2034年，颁发给GAVRETO的美国专利®物质构成的法定到期日为2036年。
截至2022年7月12日，我们的KIT和PDGFRA计划的专利组合，包括AYVAKIT®BLU-263包含12项已颁发的美国专利、20项已颁发的外国专利，包括在38个国家和12个国家和地区验证的两项欧洲专利、6项未决的美国非临时专利申请、1项未决的美国临时申请、4项未决的PCT国际专利申请和54项未决的外国专利申请。已经发布或将发布的涵盖我们的套件和PDGFRA计划的专利将在2034年至2043年之间具有法定到期日。专利期限调整、专利期限延长和补充保护证书可能会导致更晚的到期日。
截至2022年7月12日，我们RET计划的专利组合，包括GAVRETO®包括9项已颁发的美国专利、4项未决的美国非临时专利申请、3项未决的PCT国际申请、56项未决的外国专利申请和13项已颁发的外国专利。已经发布或将发布的涵盖我们的RET计划的专利将在2036年至2041年之间具有法定到期日。专利期限调整、专利期限延长和补充保护证书可能会导致更晚的到期日。
截至2022年7月12日，我们的EGFR计划的专利组合，包括BLU-945、BLU-701和BLU-451，包含一项已颁发的美国专利、两项未决的美国非临时专利申请、8项未决的美国临时申请、12项未决的PCT国际专利申请和41项未决的外国专利申请，以及两项已颁发的外国专利，其中一项欧洲专利在6个国家/地区验证，涉及我们的EGFR计划，包括BLU-945、BLU-701和BLU-451。已经发布或将发布的涵盖我们的EGFR计划的专利将在2034年至2043年之间具有法定到期日。专利期限调整、专利期限延长和补充保护证书可能会导致更晚的到期日。
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截至2022年7月12日，我们的CDK2项目(包括BLU-222)的专利组合包括一项未决的美国非临时申请、两项未决的美国临时申请、两项未决的PCT国际申请和三项未决的外国专利申请。将发布的涵盖我们CDK2计划的专利将具有2042年的法定到期日。专利期限调整、专利期限延长和补充保护证书可能会导致更晚的到期日。截至2022年7月12日，我们的MAP4K1项目(包括BLU-852)的专利组合包括一项未决的美国非临时申请、三项未决的美国临时申请、两项未决的PCT国际申请和两项未决的外国专利申请。将发布的涵盖我们MAP4K1计划的专利的法定到期日将在2041年至2042年之间。专利期限调整、专利期限延长和补充保护证书可能会导致更晚的到期日。
针对我们平台的知识产权组合包括针对新型基因融合的专利和专利申请，以及这些融合用于检测和治疗与这些融合有关的疾病的用途。截至2022年7月12日，针对我们平台的专利组合包括9项已颁发的美国专利、5项未决的美国非临时专利申请、1项未决的欧盟专利申请和8项已颁发的欧洲专利。根据针对该技术的未决申请颁发的任何美国或前美国专利，如果颁发，将具有从2034年到2035年的法定到期日。
生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。
在某些情况下，我们需要的专利保护程度可能无法获得或受到严格限制，无法充分保护我们的权利，也不允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们的任何专利都有，或者我们的任何未决专利申请成熟为已颁发的专利将包括具有足够保护我们的药物和候选药物的范围的权利要求。此外，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。此外，专利的生命周期有限。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新药候选药物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能会在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供充分和持续的专利保护，足以阻止其他公司将与我们的药物和候选药物相似或相同的药物商业化，包括此类药物或候选药物的仿制药。
其他方开发了可能与我们自己的技术相关或具有竞争力的技术，这些方可能已经或可能提交专利申请，或者可能已经或可能已经收到专利，要求与我们自己的专利申请或已颁发专利中声称的发明重叠或冲突，涉及相同的方法或配方或相同的主题，在这两种情况下，我们可以依靠这些发明来主导我们在市场上的专利地位。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请后18个 月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个在我们拥有的或许可的专利或正在申请的专利申请中提出要求的发明，还是第一个为此类发明申请专利保护的公司。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值不能有任何确定的预测。例如，我们知道第三方拥有的一项专利，该专利具有可能涵盖普拉塞替尼的通用治疗方法权利要求。如果第三方专利的权利主张对我们不利，我们认为普拉塞替尼或我们建议的与此类化合物相关的活动不会被发现侵犯本专利的任何有效权利要求。虽然我们可能决定在未来发起诉讼以挑战这些专利的有效性，但我们可能不会成功，美国和海外的法院或专利局可以维持任何此类专利的有效性。如果我们要在法庭上挑战任何已颁发的美国专利的有效性，我们将需要克服附在每一项美国专利上的法定有效性推定。这意味着，为了取得胜利，, 我们必须就专利主张的无效性提出明确和令人信服的证据。
此外，专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。专利诉讼是一个漫长的过程，在此期间，美国专利商标局(USPTO)最初提交审查的权利要求的范围在发布时已显著缩小(如果有的话)。也有可能的是，在获得专利之前，我们将无法识别我们研发成果的可申请专利的方面
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保护。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。
即使我们获得了我们希望能够保持这种竞争优势的专利保护，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能受到第三方向美国专利商标局提交的现有技术的约束，质疑我们其中一项专利所要求的发明的优先权，这种提交也可能在专利颁发之前提交，从而排除了我们任何未决专利申请的批准。我们可能会卷入反对、派生、重新审查、各方之间的审查、授予后审查或干扰程序，挑战我们的专利权或我们从其获得此类权利许可证的其他人的专利权。竞争对手可能声称他们在我们之前发明了我们已颁发的专利或专利申请中声称的发明，或者可能在我们之前提交专利申请。竞争对手也可能声称我们侵犯了他们的专利，因此，如果我们的专利被授予，我们就不能实践我们的技术。竞争对手也可以通过向专利审查员表明发明不是原创的、不是新颖的或显而易见的，来挑战我们的专利。在诉讼中，竞争对手可能会声称，如果我们的专利被颁发，出于多种原因，我们的专利无效。如果法院同意，我们将失去对这些受到质疑的专利的权利。
此外，我们未来可能会受到前员工、顾问、顾问和其他第三方的索赔，这些第三方可以访问我们的专有技术，主张我们专利或专利申请的所有权，这是他们代表我们所做工作的结果。尽管我们通常要求我们的所有员工、顾问和顾问以及能够访问我们专有技术、信息或技术的任何其他第三方将其发明的类似权利转让或授予我们，但我们不能确定我们已经与可能对我们的知识产权做出贡献的所有各方签署了此类协议，也不能确定我们与这些各方的协议在面临潜在挑战时是否会得到维护，或者我们可能没有足够的补救措施来违反这些协议。
在任何此类提交或程序中做出不利裁决可能会导致失去排他性或经营自由，或导致专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人在不向我们付款的情况下使用或商业化类似或相同的技术和药物的能力，或者可能限制我们的技术、药物和候选药物的专利保护期限。这些挑战还可能导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下生产或商业化我们的药物或候选药物(如果获得批准)。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，对当前或未来的药物和候选药物进行许可、开发或商业化。
即使未受到挑战，我们的已颁发专利和未决专利(如果已颁发)可能不会为我们提供任何有意义的保护，或阻止竞争对手围绕我们的专利声明进行设计，通过以非侵权方式开发类似或替代技术或药物来规避我们拥有或许可的专利。例如，第三方可能开发一种具有竞争力的药物，该药物提供的益处与我们的一种或多种药物和候选药物相似，但该药物的成分不同，不在我们的专利保护范围内。如果我们对我们的药物和候选药物持有或申请的专利和专利申请提供的专利保护不够广泛，不足以阻碍此类竞争，我们成功将我们的药物或候选药物商业化的能力如果获得批准，可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们当前和未来的药物以及使用我们的专有技术而不侵犯第三方的专有权利和知识产权的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而频繁。我们可能在未来成为与我们的知识产权有关的对抗程序或诉讼的一方，或受到威胁
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药物、候选药物和技术，包括美国专利商标局的干预程序。我们的竞争对手或其他第三方可能会对我们提出侵权索赔，声称我们的药物受他们的专利保护。鉴于我们的技术领域有大量的专利，我们不能确定我们没有侵犯现有的专利，或者我们不会侵犯未来可能授予的专利。许多公司已经提交了，并将继续提交与小分子疗法相关的专利申请。其中一些专利申请已经被允许或发布，另一些可能在未来发布。例如，我们知道第三方拥有的一项专利，该专利具有可能涵盖普拉塞替尼的通用治疗方法权利要求。如果第三方专利的权利主张对我们不利，我们认为普拉塞替尼或我们建议的与此类化合物相关的活动不会被发现侵犯本专利的任何有效权利要求。虽然我们可能决定在未来发起诉讼以挑战这些专利的有效性，但我们可能不会成功，美国和海外的法院或专利局可以维持任何此类专利的有效性。如果我们要在法庭上挑战任何已颁发的美国专利的有效性，我们将需要克服附在每一项美国专利上的法定有效性推定。这意味着，为了胜诉，我们必须就专利权利要求的无效性提出明确和令人信服的证据。
由于这一领域竞争激烈，制药和生物技术公司对此兴趣浓厚，未来可能会提交更多专利申请和授予更多专利，以及预计未来会有更多研究和开发项目。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，而且未决的专利声明可以在发布之前进行修改，因此可能存在正在等待的申请，这些申请可能会导致已发布的专利因制造、使用或销售我们的药物和候选药物而受到侵犯。如果专利持有人认为我们批准的任何药物或候选药物侵犯了其专利，即使我们的药物、候选药物和技术获得了专利保护，专利持有人也可能起诉我们。此外，我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的药品收入，因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。
如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发和营销我们的候选药物和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得这样的许可，它也可以以非排他性条款授予，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术。如果没有这样的许可证，我们可能会被迫停止开发和商业化侵权技术、药物或候选药物，包括法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯第三方专利权，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权行为的发现可能会阻止我们将当前和未来的药物商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利和其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔。然而，法院可能不同意我们的指控，并可能以我们的专利不包括有问题的第三方技术为理由，拒绝阻止另一方使用有争议的技术。此外，这些第三方可以反诉我们侵犯了他们的知识产权，或者我们针对他们所主张的专利是无效的或不可执行的。在美国的专利诉讼中，被告反诉对所主张的专利的有效性、可执行性或范围提出质疑是司空见惯的。此外，第三方可以对我们提起法律诉讼，以主张对我们的知识产权提出此类挑战。任何此类诉讼的结果通常都是不可预测的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。如果与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述，专利可能无法强制执行。有可能存在我们和专利审查员在起诉期间不知道的先前技术，这可能会使我们的专利无效。此外，也有可能存在我们知道但不相信与我们当前或未来的专利相关的现有技术，但这可能会被确定为使我们的专利无效。
任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险。如果被告胜诉，认为我们的专利无效或不可执行，涉及我们的任何经批准的药物或候选药物，我们将失去至少部分，甚至全部专利。
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对这种药物或候选药物的保护。竞争药物也可能在我们的专利覆盖范围可能不存在或同样强大的其他国家/地区销售。如果我们在外国专利诉讼中败诉，声称我们侵犯了竞争对手的专利，我们可能会被阻止在一个或多个外国销售我们的药物。这些结果中的任何一个都会对我们的业务产生实质性的不利影响。
知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。
无论是否有正当理由，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序都是不可预测的，通常代价高昂且耗时，可能会从我们的核心业务中分流大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。
我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。此外，已颁发专利的定期维护费通常必须在专利有效期内向美国专利商标局和外国专利代理机构支付。虽然在许多情况下，根据适用的规则，通过支付滞纳金或通过其他方式可以纠正无意的过错，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们未能保持涵盖我们的药物、候选药物或程序的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们的药物或候选药物相同或相似的药物，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们可能无法在世界各地有效地执行我们的知识产权。
在世界所有国家申请、起诉和捍卫我们的药物和候选药物的专利将是令人望而却步的昂贵。可专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，一些国家的专利法不像美国法律那样提供知识产权保护。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了严重的问题。一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权的执行。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明。竞争对手可能会在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的药物、候选药物和技术来开发他们自己的药物，此外，如果我们有能力，还可以将其他侵权药物出口到我们拥有专利保护的地区
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强制执行我们的专利以阻止侵权活动是不够的。这些药物可能会与我们的药物和候选药物竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。
在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论成功与否，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移出去。此外，虽然我们打算为我们的药物和候选药物在主要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望销售我们的候选药物的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。
美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的药物和候选药物的能力。
与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。美国和其他国家最近的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith Act)，可能会增加这些不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。此外，《莱希-史密斯法案》还将美国的专利制度转变为一种先提交文件的制度。然而，第一批备案的条款直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会使我们的发明更难获得专利保护，并增加围绕我们的专利申请的起诉以及我们已发布的专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、运营结果和财务状况。
近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们为我们的专有技术获得专利保护的能力，或者我们执行我们专有技术的能力。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。
除了专利提供的保护外，我们还依靠非专利的商业秘密保护、非专利的技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。关于我们专有化合物文库的建设，我们认为商业秘密和技术诀窍是我们的主要知识产权。我们寻求通过与我们的合作者、科学顾问、员工和顾问签订保密协议，以及与我们的顾问和员工签订发明分配协议，来保护我们的专有技术和工艺。然而，尽管普遍存在保密协议和其他合同限制，我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果作为这些协议当事方的任何合作者、科学顾问、员工和顾问违反或违反这些协议的任何条款，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反或违规行为，我们可能会因此丢失我们的商业机密。就像专利诉讼一样，强制要求第三方非法获取并使用我们的商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时不太愿意保护商业秘密。
否则，我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手知道或独立发现。竞争对手可以购买我们的药物和候选药物，并试图复制部分或全部竞争对手的
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我们从我们的发展努力中获得的优势，故意侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或者开发他们自己的具有竞争力的技术、药物和不属于我们知识产权的候选药物。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业秘密得不到足够的保护，以保护我们的市场不受竞争对手的药物的影响，我们的竞争地位可能会受到不利的影响，我们的业务也可能受到影响。
如果我们或我们的员工错误地使用或披露了竞争对手的所谓商业秘密，或违反了与竞争对手的竞业禁止或竞业禁止协议，我们可能会受到损害赔偿。
我们未来可能会受到这样的指控，即我们或我们的员工无意中或以其他方式使用或泄露了前雇主或竞争对手的所谓商业秘密或其他专有信息。尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的知识产权、专有信息、技术诀窍或商业秘密，但我们未来可能会受到以下指控：我们导致员工违反了其竞业禁止或竞业禁止协议的条款，或者我们或这些个人无意或以其他方式使用或披露了前雇主或竞争对手的所谓商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。如果我们对这些索赔的抗辩失败，除了要求我们支付金钱损害赔偿外，法院还可以禁止我们使用对我们的药物或候选药物至关重要的技术或功能，如果这些技术或功能被发现包含或源自前雇主的商业秘密或其他专有信息。无法整合这些技术或功能将对我们的业务产生实质性的不利影响，如果获得批准，可能会阻止我们成功地将我们的药物和候选药物商业化。此外，我们可能会因此类索赔而失去宝贵的知识产权或人员。此外，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们雇用员工或与独立销售代表签订合同的能力产生不利影响。如果获得批准，关键人员或他们的工作成果的损失可能会阻碍或阻止我们将药物和候选药物商业化的能力, 这将对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
与我们的业务相关的风险，包括员工事务、管理增长和其他
我们的业务、运营结果和未来增长前景可能会受到持续的新冠肺炎疫情的实质性不利影响。
由于新冠肺炎大流行的持续演变和不确定的全球影响，以及新冠肺炎新变种的识别，我们无法准确确定或量化这次大流行将对我们的业务、运营和财务业绩产生的影响。持续的新冠肺炎疫情可能对我们的业务、运营结果和未来增长前景造成多大程度的影响，将取决于多种因素和未来的事态发展，这些因素和事态发展具有很高的不确定性，无法充满信心地预测，包括疫情的持续时间、范围和严重程度，美国和其他国家实施旅行限制和社会距离的持续时间和程度，企业关闭或业务中断，以及美国和其他国家采取行动遏制和治疗新冠肺炎的有效性。
例如，全球为应对正在进行的新冠肺炎大流行而采取的公共卫生行动，包括隔离、呆在家里、行政和类似的政府命令以及医疗资源的优先顺序，可能会对我们的业务、运营结果和未来增长前景产生不利影响。对于正在进行和计划中的临床试验，我们预计并已经经历了一些由于新冠肺炎大流行而导致的临时延误或中断，包括患者接触试验研究人员、医院和试验地点的机会有限或减少，新的临床试验地点推迟启动，以及各试验地点的现场人员支持有限，这些都可能对我们的发展计划产生不利影响，包括计划临床试验的启动、参保率以及我们进行持续临床试验的能力。还可能有影响一个或多个试验站点的本地命令，这可能会触发我们的临床试验方案的强制更改或受影响试验站点的临时暂停。此外，隔离、待在家中、行政命令和类似的政府命令，或认为此类命令、关闭或对企业业务行为的其他限制已经发生并可能继续发生或在范围或持续时间上扩大的看法，可能会产生不利影响：
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就目前的新冠肺炎疫情对我们的业务、运营结果和未来增长前景产生不利影响的程度而言，它可能还会加剧本“风险因素”一节中描述的许多其他风险。
我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。
我们高度依赖我们的高管以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研发、临床、商业、业务发展、财务和法律专业知识。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但我们的每位高管都可以随时终止与我们的雇佣关系。此外，保险范围越来越昂贵，包括董事和高级管理人员责任保险(D&O保险)。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持D&O保险，以满足可能出现的任何责任。无法获得和维护D&O保险可能会使我们难以留住和吸引有才华和技能的董事和高级管理人员为我们的公司服务，这可能会对我们的业务产生不利影响。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。
此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。
我们预计将继续招聘合格的开发人员。招聘和留住合格的科学、临床、监管、制造以及销售和营销人员是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换关键员工和高管可能很困难，可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和商业化所需技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。未能在临床试验中取得成功，可能会使招聘和留住合格的科学人员变得更具挑战性。
我们将需要发展和扩大我们的公司，我们可能会在管理这种发展和扩张方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
截至2022年7月15日，我们拥有580名全职和兼职员工，我们预计将继续增加员工数量，扩大业务范围。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些活动
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发展活动。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作上的错误，失去商业机会，失去员工，并降低剩余员工的生产率。我们未来业务的实际扩张可能会导致巨大的成本，包括资本支出，并可能将财政资源从其他项目中转移出来，例如我们的候选药物的开发。如果我们的管理层不能有效地管理我们预期的发展和扩张，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选药物商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理公司未来发展和扩张的能力。
不利的全球经济或政治环境可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。
我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，正在进行的新冠肺炎大流行已导致资本和信贷市场极度波动和中断。此外，地缘政治事态发展，如俄罗斯入侵乌克兰或美中双边关系恶化，可能会导致全球市场的混乱、不稳定和波动，以及通胀加剧，这反过来可能对我们的业务和我们所依赖的第三方的业务产生不利影响。美国、欧盟或俄罗斯等国可能发起的相关制裁、出口管制或其他行动(例如，潜在的网络攻击、能源流动中断)可能会对我们的业务、我们的供应链、CRO、CMO、临床试验站点、合作伙伴或与我们有业务往来的其他第三方产生不利影响。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们候选药物的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或导致我们的客户推迟支付我们的服务。
政治发展也可能导致法规和规则的不确定性，这可能会对我们的业务产生实质性影响。例如，由于英国的监管体系现在独立于欧盟，英国退欧可能导致英国大幅改变其法规，影响我们的药物或在英国开发的候选药物的审批。与欧盟和其他地方相比，任何新的法规都可能增加我们的业务开展以及我们的候选药物在英国获得监管批准的时间和费用。
如果我们产品的价格上涨或价格下降，通货膨胀率的上升可能会对我们的收入和盈利能力产生负面影响 通常，在生物制药行业产品上的支出会导致我们或我们的合作伙伴的销售额下降。此外，如果我们的成本增加，而我们无法相应地调整我们的商业关系，以应对这种增长，我们的净收入将受到不利影响，不利影响可能是实质性的。
通货膨胀率，尤其是在美国，最近上升到了多年来未曾见过的水平。通胀上升可能会导致对我们产品的需求下降，运营成本(包括我们的劳动力成本)增加，流动性减少，以及我们获得信贷或以其他方式筹集债务和股权资本的能力受到限制。此外，美国联邦储备委员会已经提高了利率，并可能再次提高利率，以回应对通胀的担忧。利率上升，特别是如果再加上政府支出减少和金融市场波动，可能会进一步增加经济的不确定性，并加剧这些风险。在通货膨胀的环境下，我们可能无法将产品的销售价格提高到或高于我们成本的增长速度，这可能会降低我们的利润率，并对我们的财务业绩和净收入产生实质性的不利影响。如果生物制药行业的总体产品支出减少，或者对我们的定价或我们正在或将与之合作的产品的定价产生负面反应，我们也可能经历低于预期的销售额，并对我们的竞争地位产生潜在的不利影响。我们收入的减少将不利于我们的盈利能力和财务状况，也可能对我们未来的增长产生不利影响。
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我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
地震或其他自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如临床试验场或我们第三方CMO的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们的内部计算机系统，或我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的计算机系统可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的药物和候选药物开发计划的实质性中断，并对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。
我们的内部计算机系统以及我们当前或未来的第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。对信息技术系统的攻击在频率、持续程度、复杂程度和强度方面都在增加，而且这些攻击是由具有广泛动机和专长的日益复杂和有组织的团体和个人实施的。除了提取敏感信息外，此类攻击还可能包括部署有害恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性，威胁信息的机密性、完整性和可用性。移动设备的普遍使用也增加了数据安全事件的风险。虽然到目前为止，我们还没有遇到任何重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营或第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的运营中断，可能会导致我们的药物和候选药物开发计划的实质性中断，并造成重大的声誉、财务、法律、监管、商业或运营损害。例如，我们的药物或候选药物的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的技术或候选药物有关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息, 我们可能会招致责任，我们候选药物的进一步开发可能会被推迟。此外，我们的责任保险在类型或金额上可能不足以涵盖我们对安全漏洞、网络攻击和其他相关违规行为的索赔。
我们或任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问未能或被认为未能遵守我们对第三方的隐私、保密、数据安全或类似义务，或任何数据安全事件或其他安全漏洞，导致未经授权访问、发布或传输敏感信息，包括医生数据、患者数据或任何个人身份信息，可能会导致政府调查、执法行动、监管罚款、诉讼或针对我们的公开声明，可能导致第三方失去对我们的信任，或可能导致第三方声称我们违反了我们的隐私、保密、数据安全或类似义务，其中任何一项都可能对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。此外，数据安全事件和其他安全漏洞可能很难检测到，在识别它们方面的任何延误都可能导致更大的危害。虽然我们已经实施了旨在保护我们的信息技术系统和基础设施的数据安全措施，但不能保证这些措施将成功地防止服务中断或数据安全事件。
服务器系统的可用性或与互联网或基于云的服务的通信中断，或未能维护此类系统上存储的数据的安全性、保密性、可访问性或完整性，都可能损害我们的业务。
我们依赖各种互联网服务提供商、第三方托管设施和云计算平台提供商来支持我们的业务。若不能保持储存在这类系统上的数据的安全性、保密性、可访问性或完整性，可能会损害我们在市场上的声誉，导致我们失去收入或市场份额，增加我们的服务成本，导致我们招致巨额成本，使我们承担损害赔偿和/或罚款的责任，并转移我们的资源。
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其他任务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。此类系统的任何损坏或故障，或此类系统之间或之间的通信，都可能导致我们的运营中断。如果我们的安全措施或我们的第三方数据中心托管设施、云计算平台提供商或第三方服务合作伙伴的安全措施被破坏，并获得对我们的数据或我们的信息技术系统的未经授权访问，我们可能会招致重大的法律和财务风险及责任。
我们无法控制我们的云服务提供商的设施的运营，我们的第三方提供商可能容易受到自然灾害、网络安全攻击、恐怖袭击、停电和类似事件或不当行为的损害或中断。此外，我们云服务提供商服务级别的任何变化都可能对我们满足要求和运营业务的能力产生不利影响。
遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。
隐私和数据安全已成为美国、欧洲和许多其他司法管辖区的重大问题，我们在这些司法管辖区开展或未来可能开展业务。全世界收集、使用、保护、共享和转让信息的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，我们开展业务的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。值得注意的是，例如，2018年5月25日，《欧洲通用数据保护条例2016/679》(俗称GDPR)生效。GDPR适用于在欧洲经济区设立的任何公司，以及欧洲经济区以外收集或以其他方式处理与向欧洲经济区内的个人提供商品或服务或监测其行为有关的个人数据的任何公司。GDPR加强了个人数据处理者和控制人的数据保护义务，例如，包括扩大披露如何使用个人信息、对保留信息的限制、强制性数据泄露通知要求以及服务提供者繁重的新义务。GDPR对我们的业务施加了额外的义务和风险，并大幅增加了我们在发生任何违规行为时可能受到的惩罚，包括高达2000万欧元或全球年营业额4%的罚款，以较高者为准。继英国于2020年1月31日退出欧盟后，GDPR于2020年12月31日过渡期结束时停止在英国适用。然而，截至2021年1月1日，英国2018年欧盟(退出)法案纳入了GDPR(与12月31日存在的一样, 2020年，但须受英国某些具体修订的限制)纳入英国法律(称为“英国GDPR”)。英国GDPR和2018年英国数据保护法规定了英国的数据保护制度，该制度独立于欧盟的数据保护制度，但与欧盟的数据保护制度保持一致。违反英国GDPR可能会导致高达1750万GB或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。在本文件中，“GDPR”是指欧盟和英国的GDPR，除非另有说明。鉴于数据保护义务变化的广度和深度，准备和遵守GDPR要求已经并将继续需要大量时间、资源和对我们的技术、系统和做法以及处理或传输在欧洲经济区收集的个人数据的第三方协作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和做法进行审查。
此外，欧洲数据保护法还禁止将个人数据从欧洲经济区和瑞士转移到被认为没有为个人数据提供足够保护的第三国，包括美国。关于从欧洲经济区转移个人数据，除非实施了GDPR规定的适当保障措施，如欧盟委员会批准的标准合同条款(SCC)或具有约束力的公司规则，否则禁止向第三国转移未被批准为“适当”的个人数据，或适用克减。2020年，欧洲联盟法院(CJEU)认为，根据欧盟SCCS和其他替代转移机制(包括具有约束力的公司规则)进行的转移需要逐一进行分析，以确保数据进口商所在地的司法管辖区符合欧盟的数据保护标准，人们仍然担心这些转移机制是否会面临额外的挑战。在CJEU案件之后，欧洲监管机构最近发布了指导意见，该案件对向欧盟以外转移数据施加了重大的新的尽职调查要求，包括在批准的转移机制下。该指导意见要求对所转让的目的地国的法律进行“基本对等”的评估。如果目的地国没有基本同等的保护，则出口实体必须评估是否可以采取补充措施，与选定的转让机制相结合，以解决法律中的不足，并确保能够给予数据基本同等的保护。
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2021年6月4日，欧盟委员会发布了新的SCC，说明了CJEU的决定和其他事态发展，需要对涉及自2021年9月27日以来从欧洲经济区向第三国转移个人数据的新合同实施，并在2022年12月27日之前纳入现有合同。新的SCC不适用于英国，但英国信息专员办公室已经公布了自己的传输机制，即2022年3月21日生效的国际数据传输协议(UK IDTA)，并允许来自英国的数据传输。它需要对进口商国家提供的数据保护进行类似的评估。自2022年9月22日起，英国IDTA需要签订涉及从英国转移个人数据的新合同。各组织必须在2024年3月21日之前更新现有协议。遵守这些义务和有关跨境数据传输的适用指导可能既昂贵又耗时，可能需要我们修改我们的数据处理政策和程序，并可能最终阻止或限制我们将个人数据传输到英国欧洲经济区以外的地区，这可能会导致重大业务中断。
虽然我们已采取措施减轻数据转移对我们的影响，例如在与我们的服务提供商、客户、子公司的新合同中实施SCC，并正在更新与新SCC的现有合同，以迎接2022年12月的最后期限，但这些转移机制的有效性仍不确定。遵守本指南目前的存在和发展将是昂贵和耗时的，并可能最终阻止我们将个人数据传输到欧盟以外的地区，这将给我们自己和我们的客户造成重大业务中断，并可能需要改变我们产品的配置、托管和支持方式。
此外，我们受瑞士数据保护法的约束，包括《联邦数据保护法》(FADP)。虽然FADP为个人数据提供了广泛的保护，但2020年9月25日，瑞士联邦议会颁布了FADP的修订版，预计将于2022年或2023年初生效。新版本的FADP使瑞士的数据保护法与GDPR保持一致。
此外，除了现有的欧洲数据保护法外，欧盟还在考虑另一项数据保护法规草案。这项拟议的法规名为《隐私和电子通信条例》(EPrivacy Reguling)，将取代目前的《电子隐私指令》。该条例草案仍是欧洲联盟理事会和欧洲议会之间谈判的主题。预计将在2022年进行更新。其目标是使该条例草案在2023年的某个时候生效。与电子隐私法规相关的新规则可能包括增强的同意要求，以使用通信内容和通信元数据，以及对处理来自最终用户的终端设备的数据的义务和限制，这可能会对我们的产品供应和我们与客户的关系产生负面影响。
准备和遵守GDPR、瑞士和英国的国家法律以及电子隐私条例(如果和当它生效)的不断发展的应用已经并将继续要求我们产生大量的运营成本，并可能要求我们改变我们的业务做法。尽管我们努力使实践符合GDPR和适用的国家数据保护法，并在电子隐私条例生效日期之前，但由于资源分配限制等内部或外部因素，我们可能无法成功。不遵守规定可能会导致政府实体、客户、数据主体、消费者协会或其他人对我们提起诉讼、罚款或处罚。
作为另一个突出的例子，我们也受到英国的数据保护法规的约束。随着英国于2020年1月31日退出欧盟，以及自2021年1月1日起英国与欧盟达成的过渡安排结束，GDPR已凭借2018年欧盟(退出)法案第3条纳入英国国内法，并经数据保护、隐私和电子通信(修正案等)修订。《2019年(欧盟退出)条例》(英国GDPR)。在欧洲联盟开展业务的联合王国组织将需要继续遵守GDPR。尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会现在发布了一项决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧盟的个人数据转移到英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。英国政府已经证实，从英国到欧洲经济区的个人数据传输仍然是自由流动的。违反英国GDPR可能会导致高达1750万GB或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会现在发布了一项决定，承认英国提供了足够的
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受欧盟GDPR保护，因此，源自欧盟的个人数据转移到英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。信息专员办公室(ICO)最近为源自英国的个人数据的国际传输引入了新的机制(国际数据传输协议，或IDTA，以及欧盟SCC的单独附录)，该协议于2022年3月21日生效，以取代旧形式的欧盟SCC，用于英国的传输。新的IDTA或英国附录必须用于2022年9月21日之前签订的任何新合同，并在2024年3月21日之前包含SCCS先前版本的现有合同中执行。我们将被要求在进行受限制的跨境数据传输时实施这些新的保障措施，这样做将需要付出巨大的努力和成本。这些和其他有关数据跨境流动的未来发展可能会增加在某些市场提供我们服务的成本和复杂性，并可能导致政府执法行动、诉讼、罚款和处罚或负面宣传，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
除了欧洲的数据保护要求外，我们还必须遵守2020年1月1日生效的《加州消费者隐私法》(CCPA)，该法案对许多在加州开展业务的公司施加了全面的隐私和安全义务，并规定了对不遵守规定的行为处以巨额罚款，在某些情况下，还规定了涉及其未经编辑或加密的个人信息的数据泄露受害者的消费者的私人诉讼权。虽然目前受HIPAA和临床试验法规约束的受保护的健康信息有例外情况，但CCPA可能会影响我们的业务活动。CCPA自2020年7月1日起生效，但该法律将如何解释和执行仍存在不确定性。
此外，加州一项新的投票倡议--加州隐私权法案(CPRA)于2020年11月获得通过。从2023年1月1日起，CPRA对立法涵盖的公司施加了额外的义务，并将大幅修改CCPA，包括扩大消费者在某些敏感个人信息方面的权利。CPRA还创建了一个新的国家机构，该机构将被授予实施和执行CCPA和CPRA的权力。CCPA和CPRA的影响可能是重大的，可能需要我们修改我们的数据收集或处理做法和政策，并产生大量成本和支出，以努力遵守并增加我们在监管执法和/或诉讼中的潜在风险。
此外，2021年3月2日，弗吉尼亚州颁布了《消费者数据保护法》(CDPA)。CDPA将于2023年1月1日起生效。CDPA将规范企业如何收集和共享个人信息。CDPA将企业称为“控制者”。该法律适用于在弗吉尼亚州开展业务的公司或面向弗吉尼亚州居民的产品或服务：(1)每年控制或处理至少100,000名弗吉尼亚州居民的个人数据；或(2)控制或处理至少25,000名弗吉尼亚州居民的个人数据，并从出售个人数据获得超过50%的总收入。虽然CDPA包含了许多与CCPA和CPRA类似的概念，但在范围、适用和执法方面也存在几个关键差异，这些差异将改变管制员的运营实践。新法律将影响控制器收集和处理个人敏感数据、进行数据保护评估、将个人数据传输到附属公司以及回应消费者权利请求的方式。此外，2021年7月8日，科罗拉多州州长签署了科罗拉多州隐私法(CPA)，使之成为法律。CPA与弗吉尼亚州的CPDA非常相似，但也包含了额外的要求。这项新措施适用于在科罗拉多州开展业务或生产或提供商业产品或服务的公司，这些公司故意针对该州居民，并且：(1)在一个日历年度内控制或处理至少10万名科罗拉多州居民的个人数据；或(2)从销售个人数据中获得收入或获得商品或服务价格的折扣，并处理或控制至少2.5万名科罗拉多州居民的个人数据。
此外，2022年3月24日，犹他州州长签署了犹他州消费者隐私法(UCPA)，使之成为法律。《反海外腐败法》将于2023年12月31日生效。此外，2022年5月，康涅狄格州州长拉蒙特签署了康涅狄格州数据隐私法(CTDPA)，使之成为法律。UCPA和CTDPA在很大程度上依赖于弗吉尼亚州和科罗拉多州的前辈。有了CTDPA，康涅狄格州成为第五个颁布全面隐私法的州。美国超过一半的州和美国国会提出了新的隐私和数据安全法律。随着许多其他司法管辖区提出法案，其他州仍很有可能效仿。此类拟议立法如果获得通过，可能会增加额外的复杂性、要求变化、限制和潜在的法律风险，需要在合规计划、影响战略和以前有用的数据的可用性方面投入额外的资源，并可能导致合规成本增加和/或业务实践和政策的变化。国家不同州全面隐私法的存在将使我们的合规义务更多
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复杂且成本高昂，并可能增加我们可能受到执法行动或以其他方式招致不遵守法律责任的可能性。
随着地区、国家和美国各州数据保护法的数量和复杂性的增加，以及全球法律或法规的其他变化，特别是与加强对某些类型的敏感数据的保护相关的法律或法规的变化，例如来自我们临床试验的医疗数据或其他个人信息，可能会导致政府对我们采取执法行动和重大处罚，并可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。
我们的员工、首席调查员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。
我们面临员工、首席调查员、CRO和顾问可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反FDA和其他监管机构规定的未经授权的活动，包括要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律；美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规；或要求准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，或在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于我们所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即有人可能会指控这种欺诈或其他不当行为。, 即使什么都没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。
我们未来可能会收购或许可企业、技术或平台、批准的药物、候选药物或发现阶段的计划，或形成战略联盟、合作或伙伴关系，但我们可能没有意识到此类收购、许可、联盟、合作或伙伴关系的好处。
我们可能会收购或授权更多的业务、技术或平台、批准的药物、候选药物或发现阶段的计划，或者形成战略联盟、合作或合作伙伴关系，我们相信这将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们在开发、制造和营销因战略联盟、合作、伙伴关系或收购而产生的任何新药或候选药物时可能会遇到许多困难，推迟或阻止我们实现其预期利益或增强我们的业务。此外，我们不能向您保证，在任何此类交易之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。
我们可能会受到不利的立法或监管税收变化的影响，这可能会对我们的财务状况产生负面影响。
涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变更(这些变更可能具有追溯力)可能会对我们的股东或我们产生不利影响。我们会评估各项税制改革建议及现行税务条约修订在所有司法管辖区的影响，以确定对我们业务的潜在影响，以及我们对未来应课税收入所作的任何假设。我们不能
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目录表
预测是否会制定任何具体的提案，任何此类提案的条款，或者如果这些提案生效，将对我们的业务产生什么影响(如果有的话)。在2021年12月31日之后的纳税年度，2017年的减税和就业法案取消了目前曾经可用的扣除研发支出的选择，并要求纳税人在五年内摊销研发支出。美国国会正在考虑立法，将摊销要求推迟到未来一段时间；然而，我们不能保证该条款将被废除或以其他方式修改。如果这项规定不被废除或修改，将对用于抵消未来应纳税所得额的应税亏损的结转产生重大影响，进而影响我们未来几年的现金流。
与我们普通股相关的风险
我们普通股的价格一直是，未来也可能是波动很大的。
我们的股票价格一直在大幅波动，未来也可能出现大幅波动。例如，从2015年4月30日，也就是我们在纳斯达克全球精选市场交易的第一天到2022年7月29日，我们的股票在每股125.61美元的高价和13.04美元的低价之间交易。由于这种波动，我们的股东可能会遭受重大损失。
最近，股市总体上经历了较大的价格和成交量波动，特别是在应对新冠肺炎爆发的时候。特别是，纳斯达克上市公司和生物制药公司的证券市场价格经历了极端波动，这种波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。持续的市场波动可能导致我们普通股价格的极端波动，其中可能包括我们普通股价值的下降。此外，我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：
| ● | 如果获得批准，我们的药物和候选药物的商业化成功； |
| ● | 竞争性药物或技术的成功； |
| ● | 我们候选药物或我们竞争对手的临床试验结果； |
| ● | 美国和其他国家的法规或法律发展； |
| ● | 与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的发展或者纠纷； |
| ● | 关键人员的招聘或离职； |
| ● | 与我们的任何候选药物或临床开发计划相关的费用水平； |
| ● | 我们努力发现、开发、获取或许可更多候选药物或药物的结果； |
| ● | 关于财务结果、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化； |
| ● | 我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异； |
| ● | 改变医疗保健支付制度的结构； |
| ● | 制药和生物技术部门的市场状况； |
| ● | 自然灾害、疫情或大流行性疾病爆发，包括新冠肺炎大流行、贸易战、政治动荡或其他类似事件； |
| ● | 一般经济、工业和市场情况；以及 |
| ● | “风险因素”一节中描述的其他因素。 |
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未来出售或发行普通股或其他股权相关证券也可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。2022年2月，我们与Cowen签订了一项新的销售协议，根据该协议，我们可以不时地发行和出售我们普通股的股票，总发行价高达3.00亿美元，符合新销售协议的条款和条件。如果我们寻求授权根据销售协议出售额外的普通股，进入新的“市场”股票发行计划，或通过其他方式进行公开募股或非公开募股，可能会导致我们的股东进一步稀释，并可能对我们的股票价格造成不利影响。
这些以及其他市场和行业因素可能会导致我们普通股的市场价格和需求大幅波动，无论我们的实际经营业绩如何，这可能会限制或阻止投资者随时出售他们的普通股，否则可能会对我们普通股的流动性产生负面影响。过去，当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有者会对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，我们可能会产生巨额诉讼辩护费用。这样的诉讼也可能转移我们管理层的时间和注意力。
过去，我们在一定程度上依赖于通过在市场上发行(ATM)计划出售普通股来筹集资金。股权证券，特别是我们普通股的市场价格的波动增加和下降，可能会对我们继续通过自动取款机发售普通股的意愿和/或能力产生不利影响。这些销售额的减少可能会影响股权资本的成本或可获得性，进而可能对我们的业务产生不利影响，包括当前的运营、未来的增长、收入、净收入和我们普通股的市场价格。
2022年2月，我们启动了一项新的市场自动取款机计划，以筹集资金。根据我们的自动取款机计划，我们已经达成了一项销售协议，通过一次或多次市场发行，出售普通股，总市值最高可达3.00亿美元。鉴于资本市场的波动性，我们可能不愿意或不能继续通过我们的自动取款机计划筹集股权资本。因此，我们可能需要转向其他资金来源，这些资金来源的条款可能对我们不利，或者由于资本限制而减少我们的业务运营。
如果我们寻求另类融资安排，可能涉及发行一种或多种证券，包括普通股、优先股、可转换债券、收购普通股或其他证券的权证。这些证券的发行价可以达到或低于当时我们普通股的现行市场价格。此外，如果我们发行债务证券，在本金、应计利息和未付利息以及任何溢价或补偿支付完毕之前，债务持有人对我们资产的权利将高于股东的权利。此外，若吾等透过附属公司借入资金及/或发行债务证券，该等债务证券的贷款人及/或持有人将有权获得实际上优先于本公司于附属公司的股权所有权的付款，这将对本公司股权证券及其债务及债务证券持有人的权利造成不利影响。
任何新发行的债务证券和/或新发生的借款的利息将增加我们的运营成本和增加我们的净亏损，这些影响可能是实质性的。如果新证券的发行导致我们普通股持有者的权利减少，我们普通股的市场价格可能会受到实质性的不利影响。如果我们需要时无法获得维持营运资金需求所需的融资，或融资成本高得令人望而却步，其后果可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景造成实质性的不利影响。
如果股票研究分析师发表对我们普通股的负面评价或下调评级，我们普通股的价格可能会下跌。
我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于股票研究分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们不能控制这些分析师。如果追踪我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们普通股的评估，我们普通股的价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止跟踪我们的普通股，我们可能会失去普通股在市场上的可见度，这反过来可能导致我们的普通股价格下跌。
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我们的高管、董事、主要股东和他们的关联公司有能力对我们的公司和提交给股东批准的所有事项施加重大影响。
我们的高管、董事和股东持有超过5%的已发行普通股，连同他们的关联公司和相关人士，实益拥有普通股股份，占我们股本的很大比例。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够影响我们的管理和事务，以及提交给我们股东批准的事项的结果，包括董事选举和任何出售、合并、合并或出售我们全部或几乎所有资产。这种投票权的集中可能会推迟或阻止以其他股东可能希望的条款收购我们公司。此外，这种所有权集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响：
| ● | 推迟、推迟或阻止我们控制权的变更； |
| ● | 妨碍涉及我们的合并、合并、接管或其他业务合并；或 |
| ● | 阻止潜在的收购者提出收购要约或以其他方式试图控制我们。 |
根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。
我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的条款可能会推迟或阻止对我们的收购或我们管理层的变动。这些规定包括一个保密的董事会，禁止经我们股东的书面同意采取行动，以及我们的董事会有权在没有股东批准的情况下发行优先股。此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。尽管我们相信这些条款通过要求潜在收购者与我们的董事会进行谈判，为股东提供了一个为股东获得更大价值的机会，但即使我们董事会拒绝的要约被一些股东认为是有益的，这些条款也将适用。此外，这些规定可能会使股东更难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。
我们的章程包含排他性的法院条款，这可能会限制股东在其认为有利的司法法院提出索赔的能力，并可能阻止与此类索赔有关的诉讼。
我们修订和重述的经修订和重述的章程或细则规定，除非我们以书面形式同意另一个法庭，否则特拉华州衡平法院将是州法律就以下各项提出索赔的唯一和独家法庭：(1)任何派生诉讼，(2)任何违反受托责任的索赔，(3)针对董事现任或前任高管、员工或股东的任何索赔，以及(4)针对本公司受内部事务原则管辖的任何诉讼，我们统称为“特拉华州法庭条款”。特拉华州法院条款不适用于根据1934年《证券交易法》或经修订的1933年《证券法》或《证券法》提出的任何索赔。我们的章程进一步规定，除非我们书面同意另一家法院，否则美国马萨诸塞州地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家法院，我们将该法案称为联邦法院条款。我们选择美国马萨诸塞州地区法院作为此类证券法诉讼理由的独家论坛，因为我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州。此外，我们的章程规定，任何购买或以其他方式获得我们普通股股份权益的个人或实体，均被视为已通知并同意特拉华州论坛条款和联邦论坛条款。
特拉华州法院条款和联邦法院条款可能会对声称该条款不可执行的股东施加额外的诉讼费用，并可能在寻求任何此类索赔时施加更一般的额外诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或马萨诸塞州联邦或附近的情况下。此外，我们章程中的这些论坛选择条款可能会限制我们的股东的
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有能力在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高管或员工发生纠纷的索赔，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和员工的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。联邦法院的条款还可能会对声称该条款不可执行或无效的股东施加额外的诉讼费用。或者，如果联邦法院的规定被发现不适用于一种或多种特定类型的诉讼或诉讼程序，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类问题相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。特拉华州衡平法院和美国马萨诸塞州地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，此类判决可能或多或少对我们的股东有利。
未来出售我们的普通股，包括我们或我们的董事和高管或行使当前未偿还期权时发行的股票，可能会导致我们的股价下跌。
我们已发行普通股的很大一部分可以在任何时候不受限制地进行交易。此外，由于联邦证券法的规定，我们已发行普通股的一部分目前受到限制，但可以在任何时间根据适用的数量限制出售。因此，我们普通股的大量股票随时可能在公开市场上出售。这些出售，或市场上认为大量股票的持有者打算出售我们或其他人的股票，可能会降低我们普通股的市场价格，或削弱我们通过出售额外股权证券筹集足够资本的能力。此外，我们有相当数量的股票受到流通股期权的约束。这些期权的行使和随后标的普通股的出售可能会导致我们的股价进一步下跌。这些出售也可能使我们很难在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权证券。我们无法预测未来发行的数量、时间或规模，也无法预测任何未来发行可能对我们普通股的市场价格产生的影响。
作为一家上市公司，我们已经并将继续承担巨额成本，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理做法。
作为一家上市公司，我们已经并预计将继续承担巨额的法律、会计和其他费用。此外，2002年的萨班斯-奥克斯利法案以及美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)和纳斯达克随后实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规章制度将增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和成本更高。
根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404节(第404节)，我们必须提交管理层关于财务报告内部控制的年度报告。为了在规定的期限内达到第404条的要求，我们一直并将继续致力于记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续提供内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。
尽管我们做出了努力，但未来我们和我们的独立注册会计师事务所都有可能无法在规定的时间框架内得出结论，证明我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求，或者我们将无法及时遵守第404条的要求。如果发生这种情况，我们的股票市场价格可能会下跌，我们可能会受到美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。此外，如果发现不足，投资者对我们公司的看法可能会受到影响，这可能会导致我们股票的市场价格下降。无论是否遵守第404条，我们对财务报告的任何内部控制的失败都可能对我们声明的经营业绩产生重大不利影响，并损害我们的声誉。如果我们不能有效或高效地执行这些要求，可能会损害我们的运营、财务
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报告或财务结果，可能会导致我们的独立注册会计师事务所对财务报告的内部控制产生负面意见。
由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值将是我们股东的唯一收益来源。
我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。
我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。
根据经修订的1986年《国内税法》(以下简称《守则》)第382条的规定，如果一家公司经历了“所有权变更”(一般定义为在三年内其股权所有权发生了超过50%的变化(按价值计算))，该公司使用变更前净营业亏损结转和某些其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能会受到限制。我们过去可能经历过这样的所有权变化，未来我们可能会因为股票所有权的变化而经历所有权变化，其中一些变化是我们无法控制的。截至2021年12月31日，我们有大约8.726亿美元的联邦净营业亏损结转，而我们利用这些净营业亏损结转的能力可能会受到如上所述的“所有权变更”的限制，这可能会导致我们的纳税义务增加。此外，根据TCJA(经CARE法案修订)，我们不能使用2017年12月31日之后的纳税年度产生的净营业亏损结转来减少2020年12月31日之后任何年度的应纳税所得额超过80%，并且我们不能将任何净营业亏损结转到前几年。无论发生所有权变更，这些规则都适用。
2022年4月，该公司完成了对先前第382条研究的更新，日期为2021年2月25日。由于第382条所有者变更是在累积的基础上进行测试，因此当前更新包含从2017年2月7日(最后一次确定的所有权变更之日)到2021年12月31日的时间段。分析得出的结论是，在更新分析期间，很可能没有发生额外的所有权变更。这是在假设，由于尚未在公开的美国证券交易委员会备案文件中报告的股票事件，股权没有发生进一步的重大转移。
作为此次更新的一部分，本公司还分析了2021年12月29日收购的公司Lengo Treateutics，Inc.(Lengo)的股票所有权变动，以确定(1)从2019年3月6日开始至2021年12月29日Blueprint收购Lengo股票之日止期间，Lengo是否以及何时经历了《国税法》第382(G)(1)节所定义的“所有权变更”(所有者变动分析)。以及(2)Lengo的净营业亏损和税项抵免结转可能在多大程度上因该等所有权变更而受到第382及383条的限制(限制分析)(统称为分析)。分析得出的结论是，所有权变更极有可能发生在(1)2020年3月26日与发行A系列优先股相关，以及(2)与Blueprint收购本公司相关的2021年12月29日。
项目5.其他信息
更换董事
2022年6月23日，公司董事会一致任命哈比卜·J·戴布尔填补因查尔斯·A·罗兰辞职而产生的董事会空缺。戴布尔先生被委任为本公司第三类董事人士，任职至本公司股东于2024年举行的股东周年大会或其较早前辞职、去世或被免职为止。
2022年4月4日，凯瑟琳·哈维兰成为公司董事会成员，原因是她被聘为我们的总裁和首席执行官，接替杰弗里·阿尔贝斯，杰弗里·阿尔伯斯于当天过渡到我们的执行主席的新角色。
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项目6.展品
展品索引
展品 数 |
| 展品说明 |
10.1* † | 注册人和Royalty Pharma Investments 2019 ICAV之间的买卖协议，日期为2022年6月30日 | |
10.2* † | 买卖协议，日期为2022年6月30日，由注册人Garnich Neighbent Investments S.a.r.L.签署。不同的其他买方不时作为买方代表参与并装饰相邻的投资公司S.a.r.l | |
10.3* † | 于2022年6月30日由注册人、作为借款人的注册人、注册人的若干附属公司、作为担保人的若干附属公司、不时与其订立的各贷款人以及作为贷款人的行政代理的Tao Talents，LLC签订的融资协议 | |
31.1* | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的《交易法》第13a-14(A)条或第15d-14(A)条对首席执行官的认证 | |
31.2* | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的《交易法》第13a-14(A)条或第15d-14(A)条对首席财务官的证明 | |
32.1+ | 根据《美国法典》第18编第1350条，根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的首席执行官和首席财务官的证书 | |
101.INS | 内联XBRL实例文档-实例文档不显示在交互数据文件中，因为其XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中 | |
101.SCH* | 内联XBRL分类扩展架构文档 | |
101.CAL* | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档 | |
101.DEF* | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 | |
101.LAB* | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 | |
101.PRE* | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 | |
104 | 封面交互数据文件-封面交互数据文件不会显示在交互数据文件中，因为其XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中 | |
* | 现提交本局。 |
# | 指管理合同或补偿计划或安排。 |
† | 根据S-K规则第601(B)项的规定，展品的某些部分已被省略，因为它既是(I)对投资者不重要的，也是(Ii)本公司视为私人或机密的信息。 |
+ | 本合同附件32.1中提供的证明被视为与本季度报告中的10-Q表一起提供，并且不被视为根据交易法第18节的目的而被“存档”。除非注册人通过引用明确地将其纳入，否则此类证明不会被视为通过引用被纳入根据1933年证券法(经修订)或交易法提交的任何文件。 |
签名
106
目录表
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签署人代表其签署本报告。
| 蓝图医药公司 | |||
日期：2022年8月2日 |
| 发信人： |
| /s/凯瑟琳·哈维兰 |
|
| 凯瑟琳·哈维兰 | ||
|
| 董事首席执行官总裁 (首席行政主任) | ||
日期：2022年8月2日 |
| 发信人： |
| /s/迈克尔·兰西特尔 |
|
| 迈克尔·兰西特尔 | ||
|
| 首席财务官 (首席财务官) | ||
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