前瞻性陈述

本年报以表格10-K(年报或年报)包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除有关历史事实的陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、管理目标和预期市场增长的陈述，均为前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜在”、“将”、“可能”、“可能”、“应该”、“继续”以及类似的表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。这些前瞻性陈述包括，除其他外，关于以下方面的陈述：

这些前瞻性陈述只是预测。我们可能无法实际实现我们的前瞻性陈述中披露的计划、意图或期望，因此您不应过度依赖我们的前瞻性陈述。实际结果或事件可能与我们在本年度报告中的一个或多个前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营业绩。我们在本年度报告所载的警示声明中列入了重要因素，特别是在第一部分题为“风险因素，这可能导致未来的实际结果或事件与我们所作的前瞻性陈述大不相同。我们在本年度报告中的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资企业或投资的潜在影响。

您应该阅读本年度报告和我们作为本年度报告的证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。除适用法律要求外，我们不承担任何义务更新本年度报告中的任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。

第一部分

本年度报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。除文意另有所指外，本报告中提及“VistaGen，”这个“公司，” “我们,” “我们,”和“我们的”请参考内华达州的VistaGen治疗公司。本年度报告中对未来季度和年份的所有提及均指日历季度和日历年份，除非另有说明。

概述

我们是临床晚期的中枢神经系统(氯化萘)-专注于生物制药公司，努力改变患有焦虑、抑郁和其他中枢神经系统疾病的患者的治疗格局。我们正在推进治疗方法的开发，与目前可用的治疗方法相比，我们有可能更快地发挥作用，并减少副作用和安全问题。我们的临床阶段候选人针对的是多种形式的焦虑和抑郁。它们主要属于一类被称为信息素的新药物，这是一种无味的神经活性类固醇，与鼻道化学感受器上的不同受体结合，可以影响边缘杏仁核，而不会对大脑中的中枢神经系统神经元产生全身摄取或直接活动。我们的主要候选药物PH94B是一种鼻用喷雾剂，目前正在美国进行多个3期试验，预计2022年将有两个此类3期试验的结果。如果正在进行的第三阶段研究成功，PH94B有可能成为FDA批准的第一个针对患有社交焦虑障碍的成年人的快速、急性治疗焦虑症的药物。VistaGen热衷于改变精神卫生保健，并重新定义患者和卫生保健提供者在治疗焦虑和抑郁方面的可能性-一次只想一个人.

PH94B正被开发用于治疗多发性焦虑症。我们针对PH94B的Palisade第三阶段计划正在进行中，以Palisade-1和Palisade-2为基础，每一项都是美国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段临床研究，以评估PH94B对患有社交焦虑障碍的成年人急性治疗焦虑的有效性、安全性和耐受性(悲伤的)。此外，我们的Palisade第三阶段计划包括一项正在美国进行的长期安全性研究，以及另外两项计划中的临床研究，我们认为这两项研究是支持潜在的美国新药申请(NDA根据我们之前与美国食品和药物管理局(FDA)的讨论(林业局)，如果我们的Palisade第三阶段计划总体上成功。此外，我们针对PH94B的探索性第2A期临床计划正在进行中，该计划旨在评估PH94B对焦虑障碍(SAD以外的焦虑症)的治疗潜力，并正在进行一项针对患有焦虑的适应障碍的成年人的第2A期临床研究(阿吉达)。我们正准备在2022年扩大我们的PH94B探索性计划，启动2A阶段生物标记物研究，作为评估PH94B对程序性焦虑和创伤后应激障碍的治疗潜力的第一步。我们还准备启动PH94B的探索性产后焦虑计划，将第一阶段哺乳研究作为评估PH94B是否被排泄到母乳中的第一步。

PH10正被开发为治疗严重抑郁障碍的独立药物(MDD)以及可能的其他抑郁障碍。用于MDD的PH10的第2A期探索性临床开发已经完成。基于该研究显示的积极结果，我们正在为进一步开发PH10治疗MDD做准备，包括但不限于计划中的2B期临床研究。

美国正在进行AV-101与丙磺舒联合应用的1B期临床开发，以进一步评估这种联合应用在涉及NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体的多种神经学适应症中的潜力。

我们的目标是成为一家生物制药公司，为高度流行的神经精神和神经适应症开发和商业化创新的中枢神经系统疗法，目前的治疗方案不足以满足全球数百万患者的需求。

我们的候选产品

PH94B喷鼻剂

PH94B是一种一流的、无臭、无味、快速起效(约15分钟)的合成研究性弗林喷雾剂，具有新的作用机理(MOA)，调节恐惧和焦虑的嗅觉-杏仁核神经回路，并减弱交感自主神经系统的音调。基于SAD患者的阳性第二阶段数据，VistaGen目前正在评估PH94B在美国的两项第三阶段临床研究，即Palisade-1和Palisade-2，以及一项长期安全性研究，用于急性治疗成年SAD患者的焦虑。PH94B的新型MOA专为低微克剂量的鼻腔给药而设计，与目前所有的抗焦虑药物有根本的区别，包括FDA批准的所有用于治疗SAD的抗抑郁药，以及所有非标签基础上用于治疗SAD的苯二氮卓类和β受体阻滞剂。VistaGen为PH94B提出的MOA既不涉及直接激活GABA-A受体，也不涉及与中枢神经系统中的神经元受体结合。相反，PH94B提出的MOA涉及与鼻腔通道中的外周化学感觉神经元结合，以调节嗅觉-杏仁核恐惧和焦虑神经回路。临床和临床前数据都表明，PH94B具有在不需要全身摄取或进入大脑的情况下实现快速起效抗焦虑作用的潜力，降低了苯二氮类副作用和其他安全问题的风险。

我们正在进行的针对PH94B的Palisade第三阶段计划旨在进一步展示其作为一种快速、非镇静、非成瘾的急性治疗成人SAD焦虑的潜力。除了FDA已授予快速通道称号的SAD外，我们还有可能患上患有焦虑、程序性焦虑、创伤后应激障碍、产后焦虑和恐慌症的适应障碍的PH94B。

PH10喷鼻剂

PH10是一种无臭、无味的合成研究用信息素鼻喷雾剂，具有新颖、快速起效的潜在MOA，从根本上区别于目前批准的所有抑郁症治疗方法的MOA。PH10的剂量为微克，它参与并激活鼻腔通道中的化学感觉细胞，这些细胞连接到大脑中产生抗抑郁作用的神经回路。具体地说，与PH94B类似，PH10提出的MOA涉及与鼻腔通道中的外周化学感觉神经元结合，以调节嗅觉-杏仁核神经回路，据信该回路可增加边缘-下丘脑交感神经系统的活动，并增加儿茶酚胺的释放。重要的是，与目前批准的所有口服抗抑郁药不同，(广告)和以氯胺酮为基础的快速疗法(KBT)，包括静脉注射氯胺酮和鼻腔注射氯胺酮(埃斯氯胺酮)，我们认为PH10不需要全身摄取和分布来产生快速的抗抑郁作用。在迄今完成的所有临床研究中，PH10耐受性良好，没有引起心理副作用(如分离和幻觉)或可能与KBT有关的其他安全问题。我们计划的PH10 2B期临床计划旨在进一步证明其作为MDD快速独立治疗的潜力。我们也有潜在的机会开发PH10来治疗多种其他与抑郁症相关的疾病。

AV-101

NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)是大脑中的一种离子型谷氨酸受体，其功能异常与许多中枢神经系统疾病有关。AV-101是7-氯犬尿酸(7-Cl-KYNA)的口服前药，它是NMDAR甘氨酸协同激动剂位点的有效和选择性完全拮抗剂，它抑制NMDAR的功能。与氯胺酮和许多其他NMDAR拮抗剂不同，7-Cl-KYNA不是离子通道阻滞剂。在迄今为止完成的所有研究中给予的剂量，已观察到AV-101耐受性良好，没有表现出解离或致幻的心理副作用或安全问题。根据这些观察和临床前研究的结果，我们相信，AV-101与FDA批准的口服丙磺舒联合使用，有可能成为涉及NMDAR的某些中枢神经系统适应症的新的口服治疗替代品。我们正在进行AV-101的1B期药物相互作用的探索性临床研究。

我们的战略

我们的目标是成为一家领先的生物制药公司，致力于开发新型专有中枢神经系统疗法并将其商业化，这些疗法超越了目前治疗焦虑、抑郁和其他中枢神经系统疾病和障碍的标准，具有高度未得到满足的需求。我们实现目标的战略的关键要素如下：

我们的CNS产品线

下表汇总了截至本年度报告提交日期的CNS临床开发计划的状况。

PH94B喷鼻剂

社交焦虑症

社交焦虑症(悲伤的)影响了2500多万美国人。患有SAD的人在某些社交场合，如结识新朋友、约会、参加工作面试、在课堂上回答问题或在商店与收银员交谈时，会感到强烈而持久的焦虑或恐惧症状。在人们面前做一些常见的日常事情--比如当着别人的面吃喝或使用公共厕所--会让人极度焦虑，或者害怕被羞辱、评估、评判或拒绝。SAD患者在社交场合的恐惧是如此强烈，以至于他们觉得这超出了他们的控制能力。悲伤可能会妨碍你去上班、上学或做各种各样的事情，这些事情都有可能与人之间产生互动。患有SAD的人可能会在这些和其他事情发生前担心几周。有时，他们最终会远离他们认为自己可能不得不做的事情会让他们难堪的地方或活动。有些SAD患者在社交场合没有焦虑，而是有表现焦虑。他们在表演场合会感到焦虑的身体症状，比如在学校或单位做演讲、演讲或陈述，或者玩体育游戏，或者在舞台上跳舞或演奏乐器。如果不进行治疗，SAD可能会持续多年或终身，并导致回避和机会成本，这可能会严重影响一个人的就业、社会活动和人际关系，并对整体生活质量造成严重破坏。

对于患有SAD的大量患者来说，现有的SAD治疗方法并不是有效的急性治疗选择。只有少数慢性口服抗抑郁药物(广告S)，是FDA专门批准用于治疗SAD的药物，没有FDA批准的药物用于急性、按需治疗成人SAD患者的焦虑。这些FDA批准的慢性口服美国存托股份起效缓慢(通常是几周或几个月)，并且有明显的副作用，这可能使它们不足以或不适合许多受到急性SAD发作影响的患者作为替代治疗方案。苯二氮类药物，通常被称为“苯并”，以及β受体阻滞剂，这两种药物都没有在SAD急性治疗的对照研究中进行系统研究。它们没有被FDA批准用于治疗SAD，但由精神病学家和其他内科医生在标签外的基础上开出用于治疗SAD的处方。与美国存托股份可能需要几周时间才能完全生效不同，苯二氮卓类药物作为GABA-A受体的直接正向调节剂，通过增强GABA-A并减缓神经系统产生持续12小时的镇静作用，具有快速效应。然而，苯二氮卓类药物的安全问题，包括滥用和误用的风险，以及苯二氮卓类药物的副作用，也可能很快出现，其中许多类似于酒精的副作用。长期使用苯二氮卓类药物可能会导致身体依赖。此外，停用和停用苯二氮卓类药物可能需要长达数月的时间，通常会导致严重的戒断症状，包括肌肉疼痛、出汗、视力模糊、抑郁、癫痫发作和类似于酒精戒断的颤动症。苯二氮卓类药物的使用者也可以建立一种耐受性，随着时间的推移，这种耐受性需要越来越大的剂量。当与阿片类药物一起服用时，苯二氮卓类药物的使用可能相当危险。, 以至于在2020年9月，FDA发布了2016年药物安全通信的更新版本，要求苯二氮卓类药物在瓶子上展示“黑匣子”标签，以警告它们与阿片类药物危险相互作用的可能性，以及滥用、误用、过度使用和成瘾的潜在风险。我们认为，PH94B具有快速起效的抗焦虑效果，在第二阶段的开发中无需全身服用，并且在迄今完成的所有临床研究中缺乏苯二氮类副作用和安全性问题，有可能在目前治疗SAD的范例中大幅取代美国存托股份、苯二氮卓类药物和β受体阻滞剂。

在一项同行评议的、随机、双盲、安慰剂对照的第二阶段临床试验中(n=91)，Liebowitz社交焦虑量表(LSA)，作为首席研究人员，PH94B在减少实验室诱发的焦虑(p=0.002)和社交焦虑(p=0.009)方面明显比安慰剂有效，这是通过患者报告的痛苦主观单位量表(肥皂水)在自我给药非全身1.6微克剂量PH94B的15分钟内。

 

 

在到目前为止完成的所有第一阶段和第二阶段研究中，PH94B的安全性一直是例外的，没有迹象表明滥用潜力、心理副作用(如分离、欣快感或幻觉)、镇静或其他副作用和安全顾虑，这些可能与美国食品和药物管理局批准的用于治疗SAD的美国存托股份以及非标签处方的苯二氮卓类和β受体阻滞剂有关。

基于PH94B的新的药理作用机制、迅速的疗效以及迄今所有临床研究中出众的安全性和耐受性，我们与Palisade-1一起启动了PH94B Palisade-3计划，这是一项美国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段临床研究，以评估PH94B对患有SAD的成人焦虑的急性治疗的有效性、安全性和耐受性。Palisade-2-3期研究是Palisade-1的镜像，我们的Palisade长期安全性研究以及支持我们潜在的美国新药应用(NDA)这一迹象表明，我们针对SAD的PH94B Palisade第三阶段计划是否成功，也正在进行中。关于SAD，我们计划在美国自行开发PH94B并将其商业化，并与美国以外市场的合作伙伴合作。我们相信PH94B有可能成为FDA批准的第一种针对成人SAD患者的快速、按需、急性治疗焦虑的药物。我们还向FDA提交了我们的初步计划，以类似的方式开发PH94B并将其商业化，用于急性治疗患有SAD的儿童患者的焦虑。

伴焦虑的适应障碍

几乎每个人都会经历重大的生活事件、变化或压力源，虽然有些人会在几个月内适应这些变化，但其他人不能，也可能会与适应障碍作斗争。伴焦虑的适应障碍(阿吉达)是一种情绪或行为反应，被认为是对突然变化、应激性事件或重大生活变化，如失去工作、离婚或健康挫折，在应激源三个月内发生的过度或不成比例的反应，和/或显著损害一个人的社会、职业和/或其他重要的功能领域。与压力相关的障碍并不代表正常的丧亲之痛，也不符合其他精神障碍的标准，也不仅仅是先前存在的精神障碍的恶化。

与新冠肺炎大流行相关的心理健康应激源直接或间接影响了世界各地数以亿计的人，并极大地增加了阿吉达的患病率。我们认为，新冠肺炎大流行对精神健康的影响将是长期的，在广泛的焦虑症中会有不同的影响。PH94B有潜力作为一种新型的治疗成人阿尔茨海默病焦虑的方法，包括由于健康、安全、经济和社会环境(包括但不限于与新冠肺炎大流行相关的环境和后果以及公民、经济、政治和社会动荡)最近出现的应激源所导致的压力和功能受损。在我们正在进行的SAD Palisade第三阶段计划的同时，我们还在进行PH94B的探索性第2A期临床研究，以评估PH94B用于治疗患有Ajda的成年人焦虑的可能性。迈克尔·利博维茨博士是哥伦比亚大学临床精神病学教授，也是纽约市医学研究网络的董事公司，他是这项探索性2A阶段研究的首席研究员。

我们还准备评估涉及PH94B的更多潜在发展机会，包括PH94B的1B期生物标记物研究和2A期临床研究，以用于治疗其他与焦虑相关的疾病，包括程序性焦虑、创伤后应激障碍、产后焦虑和恐慌症。

PH10喷鼻剂

重度抑郁障碍

抑郁症是一种严重的医学疾病，也是一种全球公共卫生问题，在人的一生中随时可能发生。根据世界卫生组织(谁)，抑郁症是全世界残疾的主要原因，影响着超过2.5亿人。美国国家精神卫生研究所报告的统计数据(NIMH)表明，2020年，美国约有2100万成年人，约占所有成年人的8.4%，至少有一次严重的抑郁发作。虽然大多数人会在一生中的某个时候经历抑郁情绪，但MDD是不同的。MDD是一种慢性的、普遍的极度不快乐和痛苦的感觉，它损害了日常功能。在典型的抑郁症发作中，一个人会经历情绪低落、失去兴趣和乐趣、精力减少，导致活动减少，日常功能受损，持续至少两周甚至更长时间。MDD的症状还可能包括活动乐趣降低、食欲改变导致体重变化、失眠或睡过头、精神运动激动、精力丧失或疲倦加剧、感觉无用或不适当的负罪感、思考困难、注意力集中或做出决定，以及想到死亡或自杀和企图自杀。MDD是最常见的与自杀有关的精神病学诊断。

对于许多人来说，如果不进行治疗，抑郁症无法在任何时间内得到控制。目前口服美国存托股份疗效不高，起效时间较晚，副作用较大。大约每三名抑郁症患者中就有两名无法从标准AD的初始治疗中获得足够的治疗益处，而且随着AD治疗的每一次后续尝试，抑郁症状得到缓解的可能性都会下降。即使经过目前美国存托股份的多次治疗尝试，大约三分之一的抑郁症患者仍然无法找到足够有效的AD。此外，这种反复试验的过程以及涉及的各种美国存托股份的系统性效应可能会增加患者耐受性问题和严重副作用的风险，包括某些群体中的自杀想法和行为。对当前美国存托股份的反应不足是MDD成为美国主要公共卫生问题之一的关键原因之一，它导致对具有根本不同作用机制和安全性的新制剂的巨大未得到满足的医疗需求。

在一项同行评议、已发表的第2A期临床研究中(n=30)，自行给药6.4微克的PH10耐受性良好，并显示出显著的(p=0.022)快速起效的抗抑郁作用，根据汉密尔顿抑郁评定量表-17(HAM-D-17)，没有某些口服美国存托股份或静脉或鼻腔氯胺酮治疗可能引起的副作用或安全顾虑(KBT).

PH10具有在6.4微克剂量水平快速起效的潜力，我们认为这不需要全身摄取就能达到持续的抗抑郁效果，而且到目前为止已完成的研究中的安全性与目前的美国存托股份不同，我们相信PH10具有变革性的潜力，是一种治疗MDD的创新独立疗法，并有可能在多种其他抑郁症疾病中发展。根据PH10第2A期探索性计划的积极结果，我们正在进行必要的非临床研究，以支持我们的研究性新药(工业)向FDA申请在美国进一步开发用于MDD的PH10 IND。我们的目标是在2022年提交我们的用于MDD的PH10 IND，如果FDA授权，之后将尽快开始用于MDD的PH10的2B阶段临床开发。虽然我们最初的计划是开发PH94B作为治疗MDD的新的独立快速发作疗法，但我们也相信PH10有潜在的发展机会，作为治疗难治性抑郁症的独立疗法(TRD)、产后抑郁症(PPD)和自杀意念(是的)，并作为美国食品和药物管理局批准的当前美国存托股份的一种辅助疗法，用于对目前的美国存托股份反应不佳的MDD、TRD、PPD和SI患者，并防止在成功使用KBT治疗后复发。

AV-101与丙磺舒联合应用

AV-101(4-氯-KYN)是一种新型的口服前药，靶向NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)，NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)是大脑中的一种离子型谷氨酸受体。NMDAR功能异常与多种中枢神经系统疾病和障碍有关。AV-101的活性代谢物7-氯犬尿酸(7-Cl-KYNA)是NMDAR甘氨酸共振剂部位的一种有效和选择性的完全拮抗剂，它抑制NMDAR的功能。与氯胺酮和许多其他NMDAR拮抗剂不同，7-Cl-KYNA不是离子通道阻滞剂。到目前为止，在完成的临床和非临床试验中，AV-101表现出良好的口服生物利用度和良好的药代动力学(pk)配置文件。一项广泛的受体筛选研究表明，AV-101或7-Cl-KYNA没有与异位靶标结合。此外，在到目前为止完成的所有临床试验中，AV-101是安全的，耐受性非常好，没有心理副作用或安全问题，也没有与治疗有关的严重不良反应，这与经典的通道阻断NMDAR拮抗剂，如氯胺酮和金刚烷胺有关。

体内成功的AV-101临床前研究的发现表明，当AV-101与丙磺舒一起服用时，脑中AV-101和7-Cl-KYNA的浓度大幅增加。丙磺舒是FDA批准的一种治疗痛风的药物，已知可以阻断肾脏中某些有机离子外流转运体的活性。在大脑中的这些令人惊讶的结果首先是在我们最近的临床前研究中发现的，并与有充分记录的临床研究一致，这些研究表明丙磺舒提高了几类无关已批准药物的血液治疗水平，包括某些抗菌、抗癌和抗病毒药物。许多临床研究表明丙磺舒是安全的，耐受性良好。在动物模型中，丙磺舒与AV-101联合应用可显著增加AV-101(7倍)和7-Cl-KYNA(35倍)的脑内浓度。我们最近还发现，脑水平的这些增加可能是由于阻断了血脑屏障中一些相同的转运蛋白，这些转运蛋白在肾脏中表达，用于调节血液中的药物水平。丙磺舒的这种7-氯-KYNA外流阻断作用，以及由此导致的7-氯-KYNA脑水平和持续时间的增加，表明使用丙磺舒的AV-101的潜在影响可能会为以NMDAR为重点的中枢神经系统疾病和障碍的患者带来更深刻的治疗益处。非临床结果还表明，长期给予4-氯-KYN可诱导海马神经发生，这是抗抑郁药物的一个标志，并增加内源性KYNA的水平，KYNA也是一种功能性的NMDAR甘氨酸位点拮抗剂。

我们正在进行2021年下半年AV-101和辅助丙磺舒的1B期药物相互作用临床研究，以评估它们联合使用的安全性和未来在一个或多个中枢神经系统适应症(我们现有的仅使用AV-101的令人鼓舞的临床前数据，包括MDD、癫痫、左旋多巴诱导的运动障碍和神经病理性疼痛)中开发2A期的可能性。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务重要的专有技术和技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们的候选产品和相关药物组合物的专利，它们的治疗使用方法，包括治疗和预后方法，以及它们的制造工艺，以及我们的发现和发明的任何其他对我们业务发展具有重要商业意义的方面。

我们也可能依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们还利用专有技术、持续的技术创新和授权机会来发展和保持我们的专有地位。我们寻求在适当的市场上获得国内和国际专利保护，并努力为具有商业价值的新发明及时提交专利申请。

为了保护我们专有技术的权利，我们要求所有员工以及我们的外部合作者、顾问和CRO(如果可行)签订协议，要求向我们披露和转让这些员工、顾问和CRO在为我们提供服务的过程中所做的想法、开发、发现和发明。

我们计划通过提交针对成分、使用方法(包括治疗和患者选择)、配方和制造工艺的专利申请，继续扩大我们的知识产权，这些专利是根据我们候选产品的持续开发而创建或确定的。

专利

我们在美国和某些外国拥有并许可了已授予的专利和未决的专利申请。这些专利财产包括但不限于：

PH94B(由我们从Pherin制药公司(Pherin)获得许可)

与PH94B相关的美国专利将分别在2025年或2028年名义上到期，外国专利名义上将在2026年到期，但可能会在各国(包括美国)进行延期。

VistaGen拥有的PH94B专利申请

名义上可能授予该专利申请的专利将于2041年到期，包括在美国。

PH10(由我们从Pherin获得许可)

与PH10相关的美国和外国专利名义上将于2033年到期，但可能会在各国(包括美国)进行延期。

AV-101

与AV-101相关的美国和外国专利名义上在2034年至2040年之间到期，具体取决于特定的主题，但可能会在各国(包括美国)进行延期。

干细胞技术(由我们拥有和/或由我们从大学健康网络(多伦多)或西奈山伊坎医学院获得许可)

心肌细胞

与心脏干细胞相关的美国和外国专利和专利申请名义上在2031年至2037年之间到期，但可能会在各国(包括美国)进行延期。此外，根据拜耳协议，我们已将治疗和某些其他用途领域的许可授权给拜耳。

血细胞

与血液干细胞相关的美国和外国专利和专利申请名义上将在2023年至2032年之间到期，但可能会在各国(包括美国)的基础上进行延期。

软骨和软骨细胞

与软骨和软骨细胞相关的美国和外国专利和专利申请名义上将于2034年到期，但可能会在各国(包括美国)进行延期。

肝和胆管细胞

美国和外国与肝脏和胆管细胞相关的专利和专利申请名义上将在2021年至2034年之间到期，包括在美国。

专利期

美国专利的基本期限是自该专利要求优先权的最早提交的非临时专利申请的申请日起20年。美国专利的有效期可以通过专利期限调整来延长，这将补偿专利所有者在美国专利商标局(T.N：行情)的行政延迟.PTO)。在某些情况下，美国专利的期限通过终止免责声明而缩短，缩短其期限以与相关专利的期限保持一致。

根据FDA批准我们的候选药物的时间、期限和细节(如果有)，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为IND生效日期和NDA提交日期之间时间的一半(测试阶段)，加上由提交保密协议之日起至该申请获批准之间的时间(审批阶段)。如果FDA发现申请人在测试阶段或批准阶段没有进行尽职调查，则该专利期限恢复期限可能会缩短。只有一项与批准的药物相关的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，如果情况允许，我们打算申请恢复我们适用专利的专利期(如果有)，以延长专利寿命超过其正常到期日，这取决于临床试验的长度和提交相关保密协议所涉及的其他因素。

数据独占性

根据《联邦食品、药品和化妆品法》(FDCA)及其相关规定。FDCA为第一个获得新化学实体(NCE)。一种药物是一种新的化学实体，如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，这种活性部分是负责该药物物质的药理作用的分子。在数据独占期内，一项简短的新药申请(安达)，或由另一家公司提交的505(B)(2)保密协议可能不会被FDA批准用于含有相同活性部分的另一种药物，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或没有法律权利参考作为批准原始保密协议基础的所有数据。

然而，如果创新者NDA持有者没有FDA橙皮书中列出的产品的专利，或者如果申请包含FDA橙皮书中列出的专利之一的专利无效或非侵权证明，则可以在四年后提交ANDA或505(B)(2)NDA申请。FDCA还为完整的NDA提供三年的数据排他性，或在申请人进行或赞助的新临床研究(生物利用度研究除外)被FDA认为对批准申请至关重要的情况下，为现有NDA提供补充，例如，现有药物的新适应症、剂量或强度。三年的排他性阻止FDA批准ANDA和505(B)(2)申请，这些申请依赖于作为授予新的完整或补充NDA的基础的信息。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准含有原适应症或使用条件的活性成分的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有非临床研究和充分和良好控制的临床试验的权利，这些试验是证明安全性和有效性所必需的。

包括欧洲和日本在内的一些外国司法管辖区也有专利期限延长条款，允许延长涵盖经适用的外国监管机构批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的药品获得FDA批准，我们预计将申请延长涵盖这些产品、其使用方法和/或制造方法的专利期限。

商业秘密

除了专利，我们还可能依靠商业秘密来发展和保持我们的竞争地位。我们通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和合作伙伴建立保密协议和发明转让协议来保护商业秘密(如果有的话)以及技术诀窍。这些协议规定，在个人或实体与我们的关系过程中开发或公布的所有机密信息，在关系期间和之后必须保密。这些协议还一般规定，为我们履行的工作或与我们的业务有关的所有相关发明，以及在受雇或转让期间构思或完成的所有相关发明，应为我们的专有财产。此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止我们的专有信息被第三方盗用。

商标

该公司还在美国拥有“VistaGen”的注册商标，这是国际类别42中“生物技术服务”的注册商标，于2021年续展。我们有一份VistaGen在美国的注册申请，申请在国际10级中进行，以用于“医疗用途的人类和兽医制剂”。

战略交易和关系

战略协作是我们企业发展战略的重要基石。我们相信，我们高度选择性地外包某些研究、开发、法律、制造和监管活动，使我们能够以低于全职在内部开发和维护此类能力和专业知识的总体成本灵活地获得广泛的能力和专业知识。特别是，我们为某些法律、会计、制造、非临床开发、临床开发和监管事务支持保留了第三方。

我们已经并可能寻求多种额外的战略合作和关系，专注于我们的候选产品在美国以外地区的开发和/或商业化。

商业协议

我们与多个合同制造组织签订了惯常的临床供应协议(Cmos)和与多个CRO的惯例协议，以帮助我们推进和管理我们的非临床项目，包括制造和临床开发计划。我们的每一项商业协议都是非排他性的，我们在此类协议下没有实质性的合同义务，除非我们根据我们不时与此类第三方生成的特定工作订单订购物资或请求执行服务。

材料许可协议

与Pherin签订独家许可和协作协议

2018年9月，我们从Pherin PharmPharmticals，Inc.(Pherin)拥有开发和商业化PH94B的全球独家许可证。2018年10月，我们从Pherin那里获得了开发和商业化PH10的全球独家许可。根据PH94B和PH10许可协议的条款，我们有义务就涉及PH94B和/或PH10的再许可、开发和商业化合作，以及在实现某些开发里程碑和商业销售的情况下，向Pherin支付额外的现金和特许权使用费。此外，在许可协议方面，我们有义务向Pherin支付每月10,000美元的支持付款，期限从每个许可协议的日期或许可协议终止之日起18个月内；然而，如果已经根据PH94B许可协议的条款支付支持付款，则在PH10许可协议中确定的18个月期间内不需要每月支持付款。2020年4月，我们完成了根据PH94B许可协议和PH10许可协议向Pherin支付所有此类每月支持付款的所有义务，因此完全满足了合同要求。

与AffaMed治疗公司(前身为EverInsight治疗公司)达成独家许可和合作协议

2020年6月，我们签订了许可和协作协议(EverInsight许可协议)与EverInsight Treateutics Inc.合作，后者是一家根据英属维尔京群岛法律成立的公司(EverInsight)，据此，我们授予EverInsight独家许可证，在大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾)、韩国和东南亚(印度尼西亚、马来西亚、菲律宾、泰国和越南)开发、制造和商业化治疗多种焦虑症的PH94B(统称为领土)。在签订EverInsight许可协议后，EverInsight于2020年10月与AffaMed Treateutics，Inc.合并，作为一个合并、互补的实体，后者专注于开发治疗药物并将其商业化，以解决大中华区及其他地区的眼科和中枢神经系统疾病。因此，我们将EverInsight和EverInsight许可协议分别称为AffaMed和AffaMed协议。我们保留了PH94B在世界其他地区的开发、制造和商业化权利。

根据AffaMed协议的条款，我们在2020年8月收到了500万美元的预付款。在AffaMed完成了与PH94B相关的某些开发、监管和销售里程碑事件后，我们还可能获得高达1.72亿美元的里程碑付款。此外，我们有权在收到任何所需的监管批准后，在领土内按PH94B的净销售额(如果有的话)获得某些特许权使用费。然而，无法保证AffaMed的任何此类开发、监管和销售里程碑事件的实现，或PH94B在领土上的商业销售。AffaMed有权向领土内的附属公司和第三方发放再许可。AffaMed负责与领土内PH94B的开发、获得监管批准和商业化有关的所有费用。该公司和AffaMed之间已经成立了一个联合开发委员会，以协调和审查与该领土的PH94B有关的开发、制造和商业化计划。除非之前因某些重大违约或其他原因而终止，否则AffaMed协议将在每个司法管辖区的基础上终止，直到在该司法管辖区的PH94B许可专利下的最后一项有效索赔到期、该司法管辖区的法规排他性到期或PH94B在该司法管辖区的首次商业销售后十年为止。

制造和供应

我们候选产品的药物物质和药物产品的制造是由CMO进行的，他们必须遵守当前良好的制造规范(CGMP)条例。我们的候选产品由合成小分子组成，这些小分子通过一系列有机化学步骤从商业上可用的有机化学原料开始制造。我们目前不拥有或运营，也不打算拥有或运营用于生产我们的非临床、临床或商业用途的候选药物和药物产品的制造设施。我们在独立CMO的单个项目工单下进行制造和分析测试活动，以满足我们所有的非临床和临床试验需求。我们定期对CMO的每个设施进行质量审核，以确保它们完全符合cGMP。我们相信，我们现有的所有CMO都能够或将能够提供足够数量的药物物质和药物产品，以满足我们的非临床和临床开发需求。未来可能会在我们的供应链战略中添加新的CMO，以确保满足我们的非临床、临床以及商业制造和测试需求(有待NDA批准)。

根据设计，我们目前没有与任何CMO订立任何固定的合同安排，为我们的候选药物产品长期供应或多余供应药物物质或药物产品。如果我们的候选产品被批准用于商业分销，我们打算与我们的CMO执行长期商业供应协议，以代表我们生产未来的商业供应。我们计划通过库存管理，并通过在美国和美国以外寻找更多的后备制造商来提供药物和/或药物产品，来降低未来获得批准的任何产品的潜在商业供应风险。

销售和市场营销

如果我们的Palisade第三阶段计划成功，我们打算在FDA可能批准PH94B的药物之前在美国建立一个商业基础设施。我们相信，如果PH94B和我们的其他候选产品获得批准，我们可以经济高效地实施一支有针对性的销售队伍，将PH94B和我们的其他候选产品在美国商业化。对商业化准备情况的支持将包括营销、洞察和分析、内部销售支持、分销支持以及潜在的患者支持服务。其他必需的功能将包括集中管理关键客户，如管理型医疗组织、团购组织和政府帐户。如果FDA批准，我们预计PH94B和我们的其他候选产品在美国未来的销售和营销努力将主要针对精神科医生和精选的初级保健医生、护士和医生助理，如果我们获得FDA批准用于青少年人群，则针对可能看青少年的精选儿科医生，以及在某些州被允许开药的护士从业者、儿童精神病学家和心理学家。为了实施这一基础设施，我们必须分配管理资源并进行重大财务投资，包括在产品审批之前进行的一些投资。在未来的某个时候，我们可能会为我们的销售努力寻找共同推广合作伙伴，以实现更广泛的覆盖范围或与美国更多合适的目标医生群体进行通话。

我们相信，我们的产品在美国以外有很大的市场机会。因此，正如我们根据AffaMed协议为大中华区、韩国和东南亚的PH94B所做的那样，我们计划寻求与第三方建立更多的战略合作伙伴关系，这些第三方可能在美国以外的选定市场开发我们的产品和将其商业化方面拥有更好的机会和经验。我们未来可能会选择利用更多的战略合作伙伴、分销商或合同销售队伍来协助我们产品的开发和商业化。

竞争

我们的行业竞争激烈，受到快速而重大的技术变革的影响。中枢神经系统市场的巨大规模和不断扩大的范围，特别是焦虑和抑郁障碍的巨大和不断增长的全球市场的高度未得到满足的需求，使它们成为生物制药企业的有吸引力的治疗领域。虽然我们相信我们的员工和顾问、科学知识、技术和开发经验为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。其中几个实体拥有强大的药品管道、随时可用的资本以及大型和成熟的研发和商业组织。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面可能比我们拥有更多的财力和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手, 特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的疗效、安全性、耐受性、便利性、价格、品牌和仿制药竞争水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

目前还没有FDA批准的成人SAD焦虑的急性治疗方法。此外，目前还没有FDA批准的具有PH94B作用机制的SAD疗法，我们也不知道没有公司为成人SAD开发一种潜在的急性焦虑症治疗方法，这是一种鼻喷剂，涉及与PH94B相同的药理作用机制。我们知道有几家公司正在开发针对SAD市场急性治疗的疗法，其中包括Bionomics、Vanda PharmPharmticals和Receptor Life Sciences等。此外，我们可能面临与PH94B的竞争，以急性治疗成人和青少年SAD患者的焦虑，来自仿制抗抑郁药以及非标签使用仿制苯二氮卓类和仿制β受体阻滞剂，尽管这两种仿制药类别中的任何一种都没有系统地开发出用于治疗SAD的药物，因此这两种仿制药类别中的任何一种药物都没有被FDA批准用于急性治疗成人SAD患者的焦虑。尽管FDA批准了三种口服抗抑郁药用于SAD的慢性治疗，但此类药物不能达到快速起效的治疗效果，并与不良副作用有关。认知行为疗法也是SAD的一种重要治疗方法，在临床开发中可与抗抑郁药、苯二氮卓类药物、β受体阻滞剂、PH94B和其他候选药物一起使用或替代药物治疗。

MDD患者通常使用各种口服抗抑郁药物或口服非典型抗精神病药物进行治疗。这些治疗通常包括非专利抗抑郁药，例如：以前由礼来公司销售的氟西汀(Prozac)；以前由辉瑞公司销售的舍曲林(Zoloft)和文拉沙芬(Effexor)；以及之前由葛兰素史克(GlaxoSmithKline)(现在的GSK)销售的帕罗西汀(Paxil)和安非他酮(Wellbutrin)。治疗药物还可能包括目前销售的治疗MDD的专有品牌药物，例如：由武田美国制药公司和H.Lundbeck A/S销售的Trintellix；由Abbvie销售的Viibryd；以及由大冢美国销售的Rexulti。虽然目前还没有FDA批准的具有PH10或AV-101药理作用机制的MDD疗法，但我们知道许多公司正在开发针对MDD市场的疗法，其中包括Axome Treeutics、Sage Treeutics、Relmada Treeutics、细胞内治疗Usona Institute、Clexio Biosciences、Eleusis和Sharma。此外，关于MDD，我们预计PH10和AV-101将不得不与各种治疗MDD的非药物替代药物竞争，如心理治疗和电休克治疗。

政府管制与产品审批

美国联邦、州和地方各级以及其他国家和超国家地区的政府当局对我们正在开发的药品的研究、开发、测试、制造、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、进出口等方面进行了广泛的监管。此外，美国和世界各地的医疗监管机构对药品支付提出了一系列要求，包括旨在防止欺诈、浪费和滥用医疗保健资金的法律。例如，这包括要求参加Medicaid和Medicare的药品制造商遵守强制性价格报告、折扣、回扣要求和其他成本控制措施，以及反回扣法律和禁止虚假声明的法律。一些州还颁布了欺诈、浪费和滥用法律，这些法律与联邦法律平行(在某些情况下适用范围更广)，在某些情况下还适用于价格透明度要求。在美国和外国获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例的遵守，都需要花费大量的时间和财力。此外，医疗保健是政府审查的一个积极领域，在可预见的未来，这些要求可能会变得更加严格，这是合理的。

FDA法规

在美国，FDA根据FDCA及其实施条例对药品进行监管。FDA在候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前研究和IND提交

候选产品的测试和审批流程需要大量的时间、精力和财力。临床前研究包括对药物化学、药理学、毒性和药物制剂的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。这类研究通常必须按照FDA的GLP规定进行。在开始候选产品的第一次临床试验之前，IND赞助商必须向FDA提交临床前试验和临床前文献的结果，以及制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献，以及建议的临床研究方案等，作为IND的一部分。

IND在FDA收到后30天生效，除非FDA在30天内通知申请人与一项或多项拟议临床试验有关的安全和/或产品质量问题或问题，并将试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。出于安全考虑或不符合规定，FDA也可以在试验前或试验期间的任何时候强制实施临床搁置。因此，提交IND可能不会导致FDA授权开始临床试验。

临床试验

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用正在研究的新药，这些要求包括要求所有研究受试者以书面形式就他们参与任何临床试验提供知情同意，以及由IRB审查和批准该研究。调查人员还必须向临床试验赞助商提供某些信息，以允许赞助商向FDA披露某些财务信息。临床试验是在详细说明试验目标、试验程序、用于监测安全性的参数、评价有效性标准和统计分析计划等内容的方案下进行的。作为IND的一部分，每个临床试验的方案和任何后续的方案修改必须提交给FDA。此外，参与临床试验的每个研究地点的IRB或中央IRB必须在该研究地点开始研究之前审查和批准任何临床试验的计划、知情同意书和与研究对象的通信。IRB除考虑其他事项外，还考虑参与试验的个人面临的风险是否降至最低，相对于预期的好处是否合理，以及计划中的人体受试者保护是否足够。在临床试验进行期间，IRB必须继续监督该试验。

一旦IND生效，每个新的临床方案和对该方案的任何修改都必须提交FDA审查，并提交IRB批准。详细说明临床试验结果的进度报告也必须至少每年提交给FDA和IRB，如果发现严重的不良事件或其他重要的安全信息，则更频繁地提交进度报告。

有关某些临床试验的信息，包括研究和研究结果的描述，必须在特定的时间框架内提交给NIH，以便在其临床试验网站上公开发布。

此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组定期审查积累的数据，并就试验对象的持续安全性、潜在试验对象的登记以及临床试验的持续有效性和科学价值向研究发起人提供建议。数据安全监测委员会在临床试验期间获得对非盲目数据的特殊访问，如果它确定对受试者存在不可接受的安全风险或基于其他理由(例如没有显示疗效)，可以建议赞助商停止临床试验。

用于进行人体临床试验的研究药物(及其活性药物成分)的制造受cGMP要求的约束。进口到美国的研究药物和活性药物成分也受到FDA关于其标签和分销的监管。此外，研究用药物产品出口到美国以外的地方，必须遵守接受国的监管要求以及《食品和药物管制法》下的美国出口要求。

一般说来，出于NDA批准的目的，人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并。

FDA还可能要求或公司可能在产品获得批准后对同一适应症进行额外的临床试验。FDA可能会要求这些所谓的4期研究作为批准NDA的条件，在批准后才能满足。4期研究的结果可以证实候选产品的有效性，并可以提供重要的安全信息。除了批准NDA所需的上述传统类型的临床试验数据外，21世纪治疗法案还规定FDA在监管决策中可能使用不同类型和来源的数据，例如患者体验数据、已经批准的产品的真实证据，以及通过补充营销申请寻求的适当适应症。这项法律和相关举措的执行工作仍在进行中，我们不知道今后能够在多大程度上利用这些类型和来源的数据。在505(B)(2)保密协议的情况下，这是一项营销申请，在该申请中，赞助商可能依赖不是由申请人或为申请人进行的调查，并且申请人没有从进行调查的人或为其进行调查的人那里获得参照权或使用权，因此上述一些研究和临床前研究可能不是必需的，或者可以缩写。然而，可能需要过渡研究，以证明以前由其他赞助商进行的研究对作为营销应用对象的药物的适用性。

任何阶段的临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。监管机构、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险、临床试验没有按照FDA或IRB的要求进行、如果药物与受试者受到意想不到的严重伤害有关，或者基于不断变化的商业目标或竞争环境。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，其中，制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

在新药开发期间，赞助商可以申请特别议定书评估(水疗中心)，其目的是与FDA就3期临床试验方案设计和分析达成协议，这将构成疗效声明以及临床前致癌试验和稳定性研究的主要基础。只有在得到FDA和试验赞助商的同意，或者FDA审查部门的董事确定在测试开始后发现了对确定药物的安全性或有效性至关重要的重大科学问题的情况下，才可以修改SPA。SPA旨在提供保证，在临床试验的情况下，如果遵循商定的临床试验方案，达到临床试验终点，并且存在有利的风险-收益概况，则数据可作为支持NDA的疗效声明的主要基础。然而，SPA协议并不保证产品候选获得批准或关于该候选产品的任何可允许的声明。特别是，如果在临床试验的执行过程中出现了以前未被认识到的公共卫生问题，出现了关于候选产品的安全性或有效性的其他新的科学问题，或者如果赞助公司未能遵守商定的临床试验方案，则SPA对FDA没有约束力。

NDA提交、FDA审查和上市审批

假设成功完成所需的临床和临床前测试，产品开发的结果，包括化学、制造和控制(CMC)信息、非临床研究和临床试验结果，包括阴性或模棱两可的结果以及阳性发现，都与拟议的标签一起提交给FDA，作为申请批准将该产品用于一个或多个适应症的NDA的一部分。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳一笔可观的申请使用费，国会根据《处方药使用费法案》(PDUFA)。使用费必须在首次提交申请时支付，即使申请是滚动提交的，如果获得批准，必须按年支付计划费用。被指定为孤儿药物的候选产品不收取申请使用费，除非申请包括孤儿适应症以外的其他适应症，下文将进一步说明。

此外，根据《儿科研究平等法》(PREA)新活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药途径的保密协议或补充协议必须包含足够的数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商如计划为含有新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方法或新给药途径的药物产品提交市场推广申请，必须提交初步儿科研究计划(PSP)在第二阶段会议结束后60天内，或赞助商与FDA可能达成一致的情况下。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从临床前研究、早期临床研究或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。

FDA可能要求提交风险评估和缓解策略(REMS)以确保药物的益处大于药物的风险。REMS计划可能包括用药指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。还必须每隔一段时间对可再生能源管理系统进行评估。在产品批准后，如果发现了新的安全信息，并且FDA确定有必要进行REMS，以确保药物的益处继续超过药物的风险，FDA也可能要求进行REMS。

一旦FDA收到申请，它将在60天内确定所提交的NDA是否足够完整，以允许进行实质性审查(该决定通常被称为NDA“接受提交”)。如果FDA确定NDA不够完整，不允许进行实质性审查，则必须重新提交申请，并提供FDA要求的额外信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入的实质性审查。

FDA已同意PDUFA下的一套绩效目标和程序，在首次审查新分子实体标准NDA的60天申请日起10个月内审查90%的申请(NME)。对于非NME标准申请，FDA设定的目标是自提交收到申请之日起十个月内完成90%的申请审查。这样的截止日期被称为PDUFA日期。PDUFA日期只是一个目标，因此，FDA并不总是达到其PDUFA目标日期。如果FDA要求或NDA赞助商以其他方式提供关于提交的大量补充信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期也可以延长。

FDA可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否批准申请，并在咨询委员会会议上一般讨论新分子实体的申请，除非FDA确定在这种情况下不需要进行这种类型的咨询。

咨询委员会通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组，他们审查、评估申请，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时仔细考虑这些建议，并通常遵循这些建议。

FDA审查申请，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及制造方法和控制是否足以确保和保持产品的特性、强度、质量、安全性、效力和纯度。在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施，称为批准前检查。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施，包括合同制造商和分包商，符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA将检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP。

审批过程漫长而困难，涉及许多FDA人员，他们被指派审查NDA的不同方面，如果适用的监管标准不满足或可能需要额外的临床前、CMC或其他数据和信息，FDA可能会拒绝批准NDA。审查员在审查过程中行使判断力和自由裁量权的能力可能会带来不确定性。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA可能会以不同的方式解释数据，就像申请者解释相同的数据一样。

在评估保密协议和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有的话)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会发出批准函，或在某些情况下，发出完整的回复信(CRL)。如果发放了CRL，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处；撤回申请；或者请求有机会进行听证。CRL表明申请的审查周期已经完成，申请还没有准备好以目前的形式获得批准，并描述了FDA在NDA中确定的所有具体缺陷。CRL通常包含必须满足的特定条件的声明，以确保NDA的最终批准，并可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。所确定的缺陷可能是轻微的，例如，需要标签更改；或者重大的，例如，需要额外的临床试验。FDA的目标是在两个月或六个月内(从收到后)审查90%的补充剂申请和疗效重新提交，分别为1类或2类重新提交。对于非功效补充剂(即标签和生产补充剂)，FDA的目标是在与初始审查周期相同的时间内(从收到)审查补充剂(不包括因对初始补充剂进行重大修改而延长的时间)。

即使提交了额外的信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果CRL中确定的问题已经得到FDA满意的解决和解决，FDA可能会发出批准信。批准函授权针对特定适应症和具有特定处方信息的药物进行商业营销，这些信息已根据NDA进行了审查。

即使FDA批准了一种产品，它也可以限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，包括方框警告，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性和有效性，要求测试和监督计划，以在商业化后监控产品，或施加其他条件，包括在REMS下的分销限制或其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利产生重大影响。FDA也可能不批准成功商业化和营销所必需的标签声明。

在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。如果没有保持对上市前和上市后监管标准的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA也可以撤回产品批准。此外，如果出现新的安全信息，可能需要额外的测试、产品标签或FDA通知。

营销应用程序的类型

FDCA的第505节描述了三种类型的营销申请，这些申请可以提交给FDA，以请求新药的上市授权。第505(B)(1)条的保密协议是一项包含安全性和有效性调查的完整报告的申请。第505(B)(2)条不扩散审批是指申请人部分地依赖于不是由申请人或为其进行的调查，而申请人没有从由其进行或为其进行调查的人那里获得转介或使用的权利。第505(J)节通过提交简化的新药申请，为批准的药品的仿制药建立了简化的审批程序(安达)。ANDA是一种仿制药产品的营销申请，该仿制药产品具有与先前批准的产品相同的有效成分、剂型、强度、给药途径、标签、性能特征和预期用途等。有限的变化必须通过适宜性请愿书预先获得FDA的批准。ANDA被称为“缩写”，因为它们通常不需要包括临床前和临床数据来确定安全性和有效性。取而代之的是，仿制药申请者必须通过体外、体内或其他测试，科学地证明他们的产品与创新者药物在生物上等效，或以相同的方式发挥作用。仿制药必须在与创新药物相同的时间内将相同数量的有效成分输送到受试者的血液中，并且根据州替代法，可以在药房替代参考上市药物。

505(B)(2)审批流程

FDCA的第505(B)(2)条为FDA批准以前批准的药物产品的新的或改进的配方或新用途提供了另一种监管途径。具体而言，第505(B)(2)条是作为1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为《哈奇-瓦克斯曼法修正案》)的一部分制定的，它允许在至少部分批准所需的信息来自不是由申请人或不是为申请人进行的研究的情况下提交保密协议，并且申请人没有从进行调查的人那里获得参考或使用的权利。申请人可以部分地依赖FDA先前对作为参考上市药物的批准产品的安全性和有效性的调查结果，或者依据支持其申请的已发表的科学文献。FDA还可能要求505(B)(2)申请者进行额外的研究或测量，以支持参考上市药物的变化，以及将研究过渡到参考上市药物。然后，FDA可以批准所有或部分已批准参考产品的标签适应症的新产品候选，以及第505(B)(2)条申请人寻求的任何新适应症。

橙色图书清单

在通过保密协议(包括505(B)(2)保密协议)寻求对药物的批准时，申请人必须向FDA证明包含针对申请人的产品和/或使用方法的权利要求的专利。一旦获得保密协议的批准，每一项已确定的专利就会列在经批准的药物产品及其治疗等效性评价，也被称为橙色书。

申请人申请ANDA或505(B)(2)NDA申请批准橙册中所列药物的仿制药，必须向FDA提交专利证明，证明(1)作为申请标的的药物或使用方法的专利信息尚未提交给FDA；(2)专利已经到期；(3)专利已经到期的日期，直到专利到期后才会寻求批准；(四)申请人认为并尽其所知，该专利因制造、使用、销售被申请的药品而无效、不能强制执行或者不受侵犯的。最后一项认证称为第四款认证。一般而言，ANDA或505(B)(2)NDA批准在所有列出的专利都已过期之前不能生效，除非ANDA或505(B)(2)NDA申请人通过第四段认证对一项列出的专利提出质疑，或者申请人不是在寻求批准专利使用方法。如果申请人未对所列专利提出异议，或未表明其不寻求专利使用方法的批准，则ANDA或505(B)(2)NDA申请批准将在所引用产品所要求的所有已列专利到期之前不会生效。

如果竞争对手已经向FDA提供了第四款认证，竞争对手还必须在FDA接受申请备案后20天内向参考上市药物的NDA持有人和专利所有人发送第四款认证的通知。然后，保密协议持有人或专利权人可以针对第四款证明的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证通知后45天内提起专利侵权诉讼，将阻止FDA对ANDA或505(B)(2)申请的批准，直到诉讼日期、专利到期、诉讼和解、侵权案件中对申请人有利的裁决或法院可能下令的较短或较长期限的较早30个月。这一禁令通常被称为自动30个月的逗留。

在实践中，如果ANDA或505(B)(2)NDA申请人提交了第四段证明，NDA持有人或专利权人通常会采取行动触发自动30个月的暂缓执行，从而导致可能需要数月或数年才能解决的专利诉讼。因此，ANDA或505(B)(2)申请的批准可能会被推迟很长一段时间，这取决于申请人所作的专利证明和参考药物赞助商发起专利诉讼的决定。

监管排他性

FDCA中的监管排他性条款也可能推迟某些申请的提交或批准生效日期。监管排他性可以为获得批准的NDA的持有者提供保护，使其免受市场上以其批准的药物为代表的创新的新竞争。NCE有五年的独家经营权。NCE是一种不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是指分子或离子，不包括使药物成为酯、盐，包括具有氢键或配位键的盐，或分子的其他非共价衍生物，如络合物、螯合物或笼合物，对药物物质的治疗活性负责。在NCE专营期内，FDA可能不接受包含先前批准的活性部分的另一家公司的ANDA或505(B)(2)NDA申请进行审查。然而，如果提交了第四款认证，ANDA或505(B)(2)申请可以在NCE排他性到期前一年提交。

当申请包含赞助商进行的对批准申请至关重要的新的临床研究的报告时，包括505(B)(2)NDA在内的NDA的持有人可以获得三年的排他性，用于特定的批准条件，或对上市产品的更改，例如含有先前已批准的活性部分的药物产品的新配方或适应症。如果一项新的临床研究(NCI)对于批准包含这些更改的申请至关重要。在NCI专营期内，FDA不得批准另一家公司的ANDA或505(B)(2)NDA作为新药批准的条件。NCE和NCI的排他性不会延迟提交或批准完整的NDA；但是，提交完整的NDA的申请人将被要求进行或获得参考所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全性和有效性。

儿科排他性是美国的一种监管排他性，规定在任何现有的监管和法定排他性期限(包括上述非专利排他期以及适用的专利条款)的基础上再附加六个月的营销保护。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告在规定的时间框架内提交给FDA并得到FDA的接受，无论是法定或监管的独家期限或橙皮书列出的专利保护范围，该药物都将延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA因监管排他性或列出的专利而不能使ANDA或505(B)(2)申请批准生效的监管期限。此外，儿科专有性适用于具有现有市场独占性或专利有效期的产品的所有配方、剂型和适应症，这些产品含有与所研究的产品相同的活性部分。

《孤儿药品法》为开发用于治疗罕见疾病或疾病的药物提供了激励措施，这些疾病或疾病通常是指每年在美国影响不到20万人，或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，在美国的销售中将收回在美国开发和提供药物的成本。如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的批准，该产品通常有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售同一适应症的同一药物，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。孤儿药物指定还使一方有权获得财政激励，如为临床研究费用提供赠款资金的机会、税收优惠和申请用户费用减免。

FDA特别快速审查和批准计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、优先审查和突破指定，旨在加快或简化某些用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物产品的开发和FDA审查过程，并展示解决未满足的医疗需求或对现有治疗方法进行重大改进的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。

为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并展示出满足未得到满足的医疗需求的潜力。FDA将确定，如果一种产品将提供一种不存在的疗法，或提供一种基于有效性、安全性或公共健康因素的潜在优于现有疗法的疗法，则该产品将满足未满足的医疗需求。如果获得快速通道指定，药物赞助商可能有资格参加更频繁的开发会议和与FDA的通信。

此外，如果申请人获得“滚动审查”，FDA可以在申请提交完成之前接受并启动对NDA部分的审查，尽管不能保证FDA将在申请提交完成之前开始审查，审查的时间取决于许多因素，包括FDA审查人员的可用性，以及竞争机构的优先事项等。申请人必须提供，并且FDA必须同意，在保密协议的初始部分之后的剩余信息的时间表。

在某些情况下，Fast Track指定产品可能有资格获得加速审批或优先审查。

FDA可对用于治疗严重疾病的药物给予优先审查指定，如果获得批准，将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面提供重大改进。优先审查指定意味着FDA的目标是在收到NDA后六个月内审查NDA，而不是根据当前PDUFA指南的标准审查，在提交非NME的60天申请日的六个月内和非NME的提交收到日起六个月内审查。符合快速通道指定资格的产品也可能被认为适合接受优先审查。

此外，根据食品和药物管理局安全和创新法的规定(FDASIA)，赞助商可以要求将候选产品指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物有资格获得如上所述的快速通道指定功能、早在第一阶段试验就开始的高效药物开发计划的密集指导，以及FDA承诺让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与积极主动的协作、跨学科审查。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

邮政‑审批要求

根据FDA的批准生产或分销的任何产品均须遵守FDA以及其他联邦和州机构的普遍和持续的监管规定，其中包括与制造、记录保存和报告有关的要求，包括不良经验报告、药品短缺报告和其他定期报告；药品供应链安全监控和跟踪要求；产品抽样和分销；广告；营销；促销；某些电子记录和签名；某些州的药品生产和分销许可证；以及作为批准条件施加的批准后义务，例如第4阶段临床试验、REMS和监测，以评估商业化后的安全性和有效性。

在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。对于任何批准的产品，也有持续的年度处方药计划使用费要求。此外，药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构并列出其药品，并接受FDA和这些州机构定期宣布和突击检查cGMP和其他要求的遵守情况，这些要求对公司和第三方制造商施加了某些程序和文件要求。

对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准或通知才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP和产品规格的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

FDA还对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。一家公司只能提出与FDA批准的安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。医生根据其独立的专业医学判断，可以为未批准的适应症开出合法可用的产品，这些适应症在产品标签中没有描述，并且与FDA测试和批准的不同。然而，制药公司被要求仅根据批准的适应症和根据批准的标签的规定宣传其药物产品。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律和法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能面临重大责任，包括但不限于根据FDCA和虚假索赔法案进行的刑事和民事处罚、被排除在联邦医疗保健计划之外、根据公司诚信协议强制合规计划、被取消资格以及拒绝政府合同。根据第一修正案的考虑，最近的法院裁决影响了FDA关于标签外推广的执法活动；然而，这一领域仍然存在重大风险，部分原因是潜在的虚假声明法暴露。此外，在第一修正案的法律挫折之后，FDA并没有实质性地改变其在标签外推广的立场，司法部在FCA简报中一直坚称，“作为违法渠道的言论不受宪法保护。”

《药品供应链安全法》(DSCSA)规定了用于商业分销的处方药生物药品制造商的义务，规范了产品在联邦一级的分销，并为供应链中的实体(制造商和分装商、批发商、第三方物流提供商和分销商)的联邦或州注册和合规设定了某些标准。DSCSA抢先于先前颁布的某些州系谱法律和《处方药营销法》的系谱要求(PDMA)。药品供应链中的贸易伙伴现在必须确保满足某些产品跟踪要求，即他们正在与其他授权的贸易伙伴做生意；他们必须交换交易信息、交易历史和交易对账单。此外，DSCSA限制处方药产品的分销，并要求确保药品供应链的总体问责和安全。现在还需要产品标识信息(产品跟踪方案的一个方面)。DSCSA的要求、标准的制定和产品跟踪系统已经并将继续在2023年之前的一段时间内分阶段实施，主题公司将需要继续努力实施。许多州仍然对药品制造商和经销商有许可证和其他要求。产品样品的分配继续受到PDMA的监管，一些州还对药品样品的分配实施了规定。

后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能会导致重大的监管行动。此类行动可能包括拒绝批准待决申请、吊销或吊销执照、撤回批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告信、无标题信件、修改宣传材料或贴标签、提供纠正信息、施加上市后要求，包括需要额外检测、实施分销或其他限制、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、FDA禁令、禁令、罚款、同意法令、企业诚信协议、禁止接受政府合同和现有合同下的新订单、排除参与联邦和州医疗保健计划、归还、返还或民事或刑事处罚，包括罚款和监禁，并可能导致不良宣传，以及其他不利后果。

欺诈和滥用以及透明度法律和法规

产品批准后，我们的业务活动，包括但不限于研究、销售、促销、营销、分销、医学教育、赞助、与处方者的关系和其他转介来源，以及其他活动，将受到除FDA之外的许多美国联邦和州监管和执法机构的监管，可能包括司法部、卫生和公共服务部及其各个部门，包括Medicare和Medicaid Services中心(胞质)、监察长办公室(OIG)，以及卫生资源和服务管理局(HRSA)、退伍军人事务部、国防部以及某些州和地方政府。我们的业务活动必须遵守众多医疗保健法律，包括但不限于反回扣和虚假声明法律法规以及数据隐私和安全法律法规，如下所述。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱使或作为购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁、陈设或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可全部或部分报销的任何物品或服务的回报。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为一方面适用于药品制造商与处方者、购买者、处方管理人和受益人之间的安排。有一定的法定例外和监管避风港，可以保护一些常见的活动免受起诉。例外和避风港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查。然而，未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着根据《反回扣法规》，这种行为本身是非法的。相反，这项安排的合法性将根据对其所有事实和情况的累积审查，在个案的基础上进行评估，以确定涉及薪酬的安排的一个目的是否是为了促使转介联邦医疗保险覆盖的业务。《患者保护和平价医疗法案》(ACA经修订的2010年《反回扣法令》修改了《反回扣规约》的意图要求，使之达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解该规约或有违反该规约的具体意图即可实施违法行为。ACA进一步修订了联邦民事虚假索赔法案，规定包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔，根据虚假索赔法案构成虚假或欺诈性索赔。因此，联邦政府或普通公民可根据《虚假申报法》的Qui tam条款(下文进一步讨论)根据《虚假申报法》就违反《反回扣条例》提起诉讼，这可能会使被指控的违规者面临巨额金钱损害赔偿和处罚。某些保护药品制造商向第三方支付回扣的反回扣避风港条款也可能被废除或进行实质性修订，正如最近的一项监管提案所设想的那样。

政府主张虚假索赔法案对制造商承担责任，指控与订购医生的不当安排导致他们或其他提供商提交虚假索赔，违反了虚假索赔法案，或者制造商对患者援助计划的支持不正当地诱使受益人选择他们的产品，违反了反回扣法规。医疗保健行业的销售、营销和商业安排也受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划、患者援助计划和其他商业安排。Medicare Advantage和Medicaid管理保健计划条例禁止向参保人进行某些形式的营销，这些营销旨在根据受益人的健康状况或历史对他们进行歧视。这些法规可能要求对营销材料进行监管审查，并与健康计划或政府监管机构协调。此外，联邦政府还推行电子健康记录(电子病历)供应商和制药商建立报酬关系，涉及电子健康记录平台对特定药物的推荐，并“促使”技术增加特定药物的处方。

ACA进一步制定了新的联邦要求，要求根据《医生支付阳光法案》(The Doctors Payments Sunlight Act)进行报告《阳光法案》)适用制造商向医生和教学医院支付费用和进行其他价值转移，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。2018年立法将阳光法案扩大到向医生助理、护士从业人员和其他中层从业者支付和转移价值的范围(2022年支付和转移价值的报告要求将于2022年生效)。

联邦民事虚假索赔法案(FCA)除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准申请，故意制作、使用或导致制作或使用与向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或陈述，或逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。民事FCA被用来主张责任的基础是回扣和其他不正当的推荐，不正确报告的政府定价指标，如最佳价格或平均制造商价格，或提交政府合同要求的不准确信息，在详细说明服务提供商时不正确使用联邦医疗保险提供商或供应商编号，在药品标签上未明确批准的标签外用途的不当宣传，以及关于所提供产品或服务的虚假陈述的指控。根据这些法律，几家制药和其他医疗保健公司还被起诉，称其向客户免费提供产品，并期望客户为该产品向联邦计划收费。根据民事FCA确立责任并不需要意图欺骗；然而，2017年11月司法部的一份备忘录现在禁止使用次监管指导文件对联邦政府行政部门以外的实体施加新的或更严格的要求。由于司法部最近经历了行政部门的变动，目前还不清楚新的司法部长是否会继续这一政策。FCA民事诉讼可以由政府提起，也可以由个人代表政府提起, 称为“Qui Tam”的行动。如果政府决定干预Qui Tam诉讼并在诉讼中获胜，个人将分享任何罚款或和解基金的收益。如果政府拒绝干预，个人可以单独起诉，但要经过政府审查和某些批准。Qui Tam的投诉是在密封的情况下提出的，在投诉被解封和制造商意识到它的存在之前，案件可能会持续数年。自2004年以来，这些针对制药公司的FCA诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了几起涉及某些销售做法和促进标签外药物使用的重大民事和刑事和解，金额高达30亿美元。例如，对于医疗保险或医疗补助因供应商提出索赔而多付的民事FCA责任，但据称是由于制造商的激励、不允许的折扣或因少报返点金额导致的多付。FCA的执行也可能源于因制造营销材料而提出的索赔，这些材料包含不准确的陈述或提供了一定的补偿指导。

政府可根据刑事《边境禁区法》进一步起诉构成虚假索赔的行为。刑事FCA禁止在明知此类主张是虚假的、虚构的或欺诈性的情况下向政府提出或提出索赔，而且与民事FCA不同，FCA要求提供提交虚假索赔的意图证据。

同样，刑事医疗欺诈法规规定，除其他事项外，明知而故意试图或执行诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，通过虚假或欺诈性手段获得福利计划的金钱或财产，或伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或提交与医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的重大虚假陈述，均应承担刑事责任。这些法规不仅限于由政府医疗保健计划报销的项目和服务，还被用来起诉商业保险欺诈。

民事罚款法规是另一个可能的法规，根据该法规，生物制药公司可能会受到强制执行。除其他事项外，民事罚款法规对任何被确定已经或导致向联邦医疗保健计划提出索赔的人处以罚款，而该人知道或应该知道是为了一项没有如所声称的那样提供的项目或服务，或者是虚假或欺诈性的。

排除法规要求排除那些被判犯有与联邦计划相关的罪行或医疗保健重罪、欺诈或受控物质指控的实体和个人。该法规还允许排除那些因妨碍调查或审计、轻罪受控物质指控、其医疗许可证被吊销或暂停的人，以及那些提出过高收费或不必要服务索赔的人，以及那些因任何形式的欺诈而被定罪的人。如果一家公司被排除在外，其产品将没有资格从任何联邦计划中获得报销，包括联邦医疗保险和医疗补助，而且参与这些计划的任何其他实体都将被允许与该公司签订合同。此外，与被排除在联邦医疗保健计划之外的个人或实体的就业或合同可作为使该实体提交的项目或服务的索赔无效的依据，并将该实体排除在此类计划之外。为了保持获得有益药物的机会，政府可能会选择将制造商的官员和关键员工排除在外，而不是将该组织排除在外。此类执法行动将禁止公司聘用这些个人，这可能会对运营产生不利影响，并可能导致重大的声誉损害。

通过Medicaid或Medicare支付或报销处方药要求药品制造商向CMS提交定价信息。医疗补助药品回扣法规要求制造商计算和报告价格点，这些价格点用于确定各州和联邦政府之间分享的医疗补助回扣付款，以及某些药品的医疗补助支付率。对于根据联邦医疗保险B部分支付的药品，制造商还必须计算和报告他们的平均销售价格，该平均销售价格用于确定该药物的联邦医疗保险B部分支付率。根据生物许可证申请获得批准的药物(BLA)或保密协议，包括505(B)(2)药品，将受到额外的通货膨胀惩罚，这可能会大幅增加退税支付。此外，对于BLA和NDA药物，《退伍军人医疗法案》(VHCA)要求制造商计算并向退伍军人管理局报告不同的价格，称为非联邦平均制造价格，该价格用于确定可以向某些联邦机构收取的最高价格，称为联邦最高价格，或FCP。与医疗补助退税金额一样，FCP也包括通胀处罚。国防部的一项规定要求制造商在由TRICARE计划支付时，通过零售药店分发的药品的处方药回扣来提供这种折扣。所有这些价格报告要求都会产生向政府提交虚假信息的风险，从而导致潜在的FCA责任。

VHCA还要求参与医疗补助计划的承保药品制造商与退伍军人管理局签订联邦供应时间表合同，通过这些合同，他们的承保药品必须销售给FCP的某些联邦机构，并报告定价信息。这需要遵守适用的联邦采购法律和法规，并使我们受到合同补救以及行政、民事和刑事制裁。此外，VHCA要求参与医疗补助的制造商同意根据340B药品定价计划向某些公共卫生服务受赠者和其他安全网医院和诊所提供不同的强制性折扣，并向卫生与公众服务部内的HRSA报告最高价格。制造商可能会接受HRSA的审计，并因故意向承保实体收取过高的药品费用而受到民事罚款。

1996年联邦医疗保险可携带性和责任法案(HIPAA)还制定了联邦刑法，禁止明知而故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，骗取或获得医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，无论付款人是公共的还是私人的，明知而故意挪用或窃取医疗福利计划的资金或财产，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，以及明知而故意伪造、隐瞒或掩盖与交付或支付有关的重要事实或作出任何重大虚假陈述，与医疗事项有关的医疗福利、项目或服务。修订后的ACA修改了这些联邦刑法某些部分下的意图要求，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA，经《卫生信息技术促进经济和临床卫生法》(HITECH)及其各自的实施条例，扩展了与隐私、安全和将个人可识别的健康信息直接传输给HIPAA所涵盖实体的商业伙伴有关的某些要求。业务伙伴被定义为执行某些职能或活动的个人或组织，但不是覆盖实体的员工，这些职能或活动涉及代表覆盖实体使用或披露受保护的健康信息，或向覆盖实体提供服务。我们不是HIPAA的承保实体，但在某些有限的情况下，我们可能会被视为业务伙伴。HITECH还加强了可能对覆盖实体、商业伙伴和个人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，其他联邦和州法律可能会在某些情况下管理健康和其他信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

根据美国联邦贸易委员会(FTC)的说法，即使是那些不被HIPAA视为“涵盖实体”或“商业伙伴”的实体，也是如此。联邦贸易委员会)未能采取适当步骤保护消费者的个人信息安全，构成违反联邦贸易委员会法第5(A)条的不公平行为或做法或影响商业(FTCA)15 USC第45(A)条。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。医疗数据被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。联邦贸易委员会关于适当保护消费者个人信息的指导与HIPAA安全规则所要求的类似。联邦贸易委员会根据第5条的权力与HIPAA的管辖权和根据州法律采取的任何行动同时进行。

此外，其他联邦和州法律可能会在某些情况下管理健康和其他信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。例如，加利福尼亚州最近颁布了立法--《加州消费者隐私法》(CCPA)于2020年1月1日生效。CCPA除其他外，为覆盖的公司创造了新的数据隐私义务，并为加州居民提供了新的隐私权，包括选择不披露其信息的权利。CCPA还创建了对某些数据泄露具有法定损害赔偿的私人诉权，从而潜在地增加了与数据泄露相关的风险。加州总检察长将发布澄清规定。尽管法律包括有限的例外，包括法律规定的作为临床试验的一部分收集的某些信息，但它可能会根据上下文来规范或影响我们对个人信息的处理，并且尚不清楚最终的总检察长法规将包含什么语言，或者法规和法规将如何解释。

许多州还通过了类似于上述每一项联邦法律的法律，这些法律的范围可能更广，适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的物品或服务，一些州的透明度法律要求报告价格上涨和相关信息。某些州的法律也对制造商使用处方者识别数据进行了监管。某些州还要求实施商业合规计划，并遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的适用合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付或提供其他有价值的物品；对营销行为施加限制；或要求药品制造商跟踪并向医生和其他医疗保健提供者报告与付款、礼物和其他有价值物品有关的信息。这些法律可能会对我们未来的销售、营销和其他促销活动施加行政和合规负担，从而影响我们的销售、营销和其他促销活动。

由于这些法律的广泛性，以及这些法律提供的法定例外和监管安全港的范围很窄，某些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对制药公司与供应商和患者之间互动的审查，这导致了医疗行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保与第三方的业务安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能转移管理层对业务的注意力，即使调查人员最终发现没有发生违规行为。

如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或法规或适用于我们的任何其他法律，我们可能会受到惩罚或其他执法行动，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府医疗保健计划之外、企业诚信协议、禁止接受政府合同或拒绝根据现有合同获得新订单、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的缩减或重组，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律，以及实施公司合规计划和向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

承保范围和一般报销

我们候选产品的商业成功以及我们成功地将任何经批准的候选产品商业化的能力，在一定程度上将取决于联邦和州一级的政府支付者计划，包括Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和其他第三方支付者为我们的候选产品提供保险并建立足够的报销水平的程度。政府当局、私人健康保险公司和其他组织通常决定他们将为哪些药物买单，并建立报销水平和潜在的准入限制。联邦医疗保险是由联邦医疗保险和医疗补助服务中心(Centers For Medicare And Medicaid Services)管理的一项由联邦政府资助的计划。胞质)通过当地承包商管理向老年人和残疾人提供的某些医疗保健项目和服务的覆盖和补偿。医疗补助计划是为收入和资产低于州定义水平的特定类别的患者提供的保险计划，这些患者在其他方面没有保险，由联邦和州政府资助并由每个州管理。联邦政府为医疗补助制定了一般指导方针，每个州都制定了管理其个别计划的具体规定，包括补充回扣计划，优先覆盖州首选药物清单上的药物。同样，政府法律和条例规定了Tricare处方药的覆盖范围，Tricare是军事人员、退休人员和相关受益人的医疗保健计划。许多州还为没有资格参加联邦计划的个人设立了药房援助计划。在美国，私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过联邦医疗保险或医疗补助计划为这些产品和服务提供补偿的水平来为这些产品和服务提供补偿。

对于我们的候选产品来说，在美国和其他潜在的重要市场，政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这往往会导致平均售价低于正常情况下的销售价格。例如，在美国，联邦和州政府以低于平均批发价的不同费率报销承保处方药。政府和私人支付者还可以建立某些准入限制，例如对现有药物或疗法的事先批准或失败的证据。

这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买。第三方支付者正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物产品。第三方支付者还通过要求事先授权或在覆盖某些产品之前施加其他配药限制，以及通过扩大治疗类别以增加竞争来控制成本。第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。如果没有临床上的区别，第三方付款人可能会将产品视为治疗上等效的产品，并根据净成本做出处方决定。为了降低处方成本，制造商经常将处方价格的一部分返还给第三方付款人。

联邦计划还通过对联邦机构和联邦资助的医院和诊所的购买实施强制性最高价格，以及对联邦医疗补助和Tricare支付的零售药房处方强制回扣来实施价格控制。这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买。根据政府计划，改革医疗保健或降低成本的立法提案可能会导致我们的候选产品获得更低的报销，或者将我们的候选产品排除在保险范围之外。此外，像医疗补助这样的政府计划包括对商业价格高于通货膨胀率的大幅罚款，这可能会影响变现和投资回报。

私人支付者往往依靠政府支付者的带头提供保险和补偿决定。因此，实现良好的CMS覆盖和报销通常是成功推出新产品的一个重要门槛问题。此外，许多政府计划作为参与条件，强制要求制造商提供固定折扣或回扣，无论其地位或用途如何，然后依靠市场竞争实现进一步降价，这可能会极大地减少销售的变现。

此外，美国对受控医疗保健以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗组织和医疗技术评估机构的规则和实践、治疗类别内的竞争、仿制药的可用性、与Medicare、Medicaid和医疗改革相关的司法裁决和政府法律法规、药品覆盖和报销政策，以及总体定价。因其病情接受处方治疗的患者和提供规定服务的患者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，我们候选产品的销售将在很大程度上取决于我们产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理式医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府健康管理机构(如Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和其他第三方付款人)报销。

因此，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA和其他类似外国监管机构批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医疗上必要的或具有成本效益的，或者确保保险所需的返点百分比可能无法产生足够的成本利润率。

经常有重新谈判定价和报销水平的压力，特别是与医疗保险改革有关的压力。第三方支付者继续要求折扣的费用结构，第三方支付者之间的整合趋势往往会增加他们在价格结构上的议价能力。如果第三方付款人降低我们产品的费率，那么我们的收入和盈利能力可能会下降，我们的运营利润率也会下降。由于一些第三方支付者依赖全部或部分联邦医疗保险支付系统来确定支付率，因此更改政府医疗保健计划以减少这些计划下的支付可能会对第三方支付者的支付产生负面影响。我们无法与第三方付款人保持适当的财务安排，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，报销过程复杂，可能涉及长时间的延误。第三方付款人可以完全或部分拒绝提供者的报销请求，理由是确定某些金额在计划覆盖范围内不能报销，所提供的药物不是医疗上必要的，或者需要额外的证明文件。追溯调整可能会改变从第三方支付者变现的金额。报销过程中的延迟和不确定性可能会对市场对我们产品的接受和使用产生不利影响，导致收入减少。第三方保险和报销的不可获得性或不足可能会对我们的产品的市场接受度以及我们可能从这些产品获得的未来收入产生负面影响。此外，我们无法预测未来可能会制定哪些与医疗行业或第三方保险和报销有关的额外立法或法规, 或者这样的立法或法规会对我们的业务产生什么影响。许多医院实施受控和明确的流程来开发和批准处方。任何被确定为违反这些政策的营销努力都可能导致我们的产品被拒绝或从该医院的处方中移除。

此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。改革医疗保健或降低政府保险计划下成本的立法提案可能会导致我们的产品和候选产品的报销金额较低，或者将我们的产品和候选产品排除在保险范围之外。医疗保健支付者和提供者正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能显著减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。我们不能保证我们将能够获得并维持第三方保险，或为我们的候选产品提供全部或部分足够的补偿。

药房福利经理(PBM)回扣和定价透明度是立法和监管关注的关键领域，监管格局可能会发生变化，可能会对药品供应链和更广泛的药品定价产生重大影响，这可能会以未知和实质性的方式影响我们的业务运营和前景。

医疗改革措施

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列立法和监管提案，旨在以可能影响我们销售产品盈利能力的方式改变医疗体系。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和扩大覆盖范围。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

例如，2003年的《医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)为医疗保险受益人建立了处方药福利计划。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药的保险。D部分计划包括独立的处方药福利计划和处方药覆盖范围，作为Medicare Advantage计划的补充。与不使用处方限制承保范围的联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分承保范围因计划而异。除一些例外情况外，D部分处方药计划发起人不需要为所有D部分药物支付费用，每个药物计划可以制定自己的药物处方，确定它将涵盖哪些药物以及级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，尽管不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的任何产品的需求。然而，D部分计划利用覆盖范围的竞争来利用制造商的回扣。此外，法律要求制造商在受益人的保险缺口期间，吸收为包括504(B)(2)药物在内的NDA药物支付的相当大比例的处方药价格。从2019年开始，2018年两党预算法案将制造商在承保差距中对处方药价格的责任从50%永久增加到70%，同时加快了差距的弥合。这些降低成本的举措和立法的其他条款，以及D部分处方药计划涵盖的我们未来产品的任何协商价格折扣, 可能会降低我们获得的承保范围和报销率，降低我们向药店销售时实现的净价，或者两者兼而有之。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。联邦医疗保险D部分导致的任何付款减少都可能导致非政府支付者支付的类似减少。

ACA建立了以患者为中心的结果研究所，以组织和协调联邦资助的研究，以比较同一疾病不同治疗方法的有效性。虽然比较有效性研究的结果并不是要为公共或私人支付者规定承保政策，但尚不清楚，如果任何此类产品或其打算治疗的情况是研究的主题，研究将对任何产品的销售产生什么影响。也有可能的是，比较有效性研究表明竞争对手的产品具有好处，这可能会对我们候选产品的销售产生不利影响。如果第三方付款人认为我们的候选产品与其他可用的疗法相比不具成本效益，他们可能不会将我们的候选产品作为他们计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们认为支付水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的产品。

ACA进行了其他改革，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗保健行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。该法律扩大了医疗补助计划的资格标准，从而潜在地增加了销售量和制造商的医疗补助回扣责任。该法律还扩大了根据340B药品折扣计划有资格获得折扣的实体，该计划强制向某些医院、社区中心和其他符合条件的提供者提供折扣，尽管除儿童医院外，这些新符合条件的实体没有资格获得孤儿药品的折扣340B定价，卫生资源和服务管理局缩小了对哪些受益人可以通过340B库存满足处方的解释。该法律还将制造商的医疗补助退税责任扩大到向参加医疗补助管理保健组织的患者分发的承保药物，提高了根据医疗补助药品退税计划制造商必须支付的法定最低退税，并为某些现有产品的某些新配方创建了替代退税公式，旨在增加这些药物的到期退税金额。对医疗补助退税公式的修订可能会产生进一步的影响，增加所需的340B折扣。最后，ACA向生产或进口品牌处方药产品的公司征收高额年费。还通过ACA和其他方式颁布了大量影响遵从性的新规定，包括报告药物样本分配, 这可能需要我们与医疗从业者一起修改我们的业务实践。此外，在未来几年，政府医疗保健计划可能会做出额外的改变，这可能会对我们的候选产品的成功产生重大影响。

ACA还规定了一项肯定义务，即在发现多付款项后六十(60)天内报告和偿还任何多付款项，包括因违反《反回扣法规》、《虚假申报法》或民事罚款法规而产生的多付款项。相应的判例法规定各实体有义务在查明这种多付款项时进行合理的努力。未能及时报告和偿还本身被认为构成了违反《虚假申报法》的行为。

药品成本继续引起政府和第三方付款人的极大兴趣，药品定价和营销目前受到国会和行政部门的高度关注。美国联邦和州一级有许多全面改革的举措，影响到医疗服务的支付、可获得性和报销。特别是，在过去几年中，联邦和州政府就药品和生物制药产品的定价、限制药品和其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制和美国国会对医疗保健系统的其他改革提出了一些建议，并提出并颁布了联邦和州立法，这些提案旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划药品的报销方法。最近的联邦预算提案包括允许联邦医疗保险D部分计划谈判联邦医疗保险B部分下某些药物的价格，允许一些州在医疗补助下谈判药品价格，以及取消低收入患者仿制药的成本分担。当前和未来的美国立法医疗改革可能会导致对任何经批准的产品进行价格控制和其他限制，如果涵盖在内，可能会严重损害我们的业务。药品定价现在是，未来一年仍将是两党的一个关键问题。未来可能会推行药品定价改革政策，而且可能会更加激进，无论哪个政党控制着白宫。鉴于药品定价控制是一项关键的立法和行政优先事项, 很可能会实施额外的定价控制，可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。一些州，如加利福尼亚州，已经制定了透明度法律，要求制造商报告药品价格上涨和相关信息。针对药品定价的州法律的激增是史无前例的，各州的要求并不统一，给制造商带来了额外的合规和商业化挑战。我们进一步预计，制药行业将面临定价压力，原因是管理型医疗保健的趋势、管理型医疗保健组织的影响力不断增加、医疗保健改革努力的司法解释，以及其他立法和监管提案导致适用法律和法规持续、相对快速的变化。我们的运营结果可能会受到当前和未来医疗改革的不利影响。

政府和私人付款人也越来越多地需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，或不成功的替代治疗的条件承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。对于一些特殊药物，支付者以客观指标衡量的成功治疗为条件进行付款。虽然我们无法预测未来是否会采用或以其他方式实施任何拟议的成本控制措施，但宣布或采用这些建议可能会对我们为候选产品获得足够价格和盈利运营的能力产生重大不利影响。

与过去一样，可能会有其他努力来废除或实质性修改ACA的各个方面。这些努力的结果和影响，包括司法和国会挑战，可能会以未知的方式影响我们的业务运营和前景。此外，尚不清楚ACA和其他法律最终将如何全面实施或修改。例如，在德克萨斯州诉阿扎尔案中，德克萨斯州的一家联邦地区法院推翻了ACA的全部内容，认为2017年的减税和就业法案使个人强制令违宪。2019年12月15日的意见书得出结论，由于个人授权对ACA至关重要，因此不能将其与ACA的其他部分分开，因此，整个ACA是违宪的。然而，尽管作出了裁决，法院并没有发布禁制令，因此不要求立即遵守。在对第五巡回法院维持联邦地区法院裁决的决定提出上诉后，2021年6月17日，最高法院推翻了第五巡回法院的裁决，第五巡回法院撤销了判决，并指示下级法院驳回此案。

尽管最高法院最近对加利福尼亚州诉德克萨斯州(前德克萨斯州诉阿扎尔)一案做出了裁决，但目前尚不清楚最高法院和全国各地其他法院未来做出的废除和取代ACA的决定将如何影响ACA和我们的业务。也不清楚不断变化的法规和次要法规政策如何影响对ACA的解释和实施，以及它对我们业务的实际影响。

未来，可能会继续有更多与美国医疗体系改革有关的提案，其中一些提案可能会进一步限制我们能够向我们的候选产品收取的价格，或我们的候选产品可获得的报销金额。如果未来的立法直接实施政府价格管制或准入限制，可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，随着政府的更迭，拜登总统可能会发布行政命令，有可能改变之前行政部门对药品定价的一些行动。我们继续监测降低联邦和州一级处方药成本提案的潜在影响。管理医疗组织以及医疗补助和其他政府机构继续寻求价格折扣。一些州已经实施了降低医疗补助计划成本的措施，另一些州正在考虑采取措施，这些措施将适用于不符合医疗补助资格的更广泛的人口群体。由于当前经济和市场动态的波动性，我们无法预测任何不可预见或未知的立法、监管、付款人或政策行动的影响，这些行动可能包括成本控制和医疗改革措施。这样的政策行动可能会对我们的盈利能力产生实质性的不利影响。

这些和其他医疗改革举措可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，这可能会对我们的财务运营产生实质性的不利影响。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(《反海外腐败法》)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》已被应用于药品营销和在美国境外进行临床试验。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计条款，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。违反《反海外腐败法》的活动，即使完全发生在美国以外，也可能导致刑事和民事罚款、监禁、交还、监督和取消政府合同的资格。

外国监管

只要我们选择在美国以外开发或销售任何产品，我们将受到其他国家/地区关于安全性和有效性的各种外国监管要求的约束，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管。例如，在欧盟(欧盟)我们必须在每个我们打算进行临床试验的成员国获得临床试验申请的授权，然后才能在即将推出的欧盟门户网站上获得欧盟范围的批准。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得外国可比监管机构的必要批准，才能在这些国家开始临床试验或销售该产品。审批过程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。一个国家的监管批准不能确保另一个国家的监管批准，但在一个国家未能获得监管批准或拖延可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。与美国一样，批准后的监管要求，如有关产品制造、营销或分销的要求，将适用于在美国境外获得批准的任何产品。

子公司和公司间关系

VistaGen治疗公司。加州公司dba VistaStem Treateutics(VistaStem)，是我们的全资子公司，截至2022年3月31日，有两家全资子公司，Artemis NeuroScience，Inc.，这是一家根据马里兰州法律(阿耳特弥斯)和VistaStem Canada，Inc.，这是一家根据加拿大安大略省法律成立的公司(VistaStem加拿大)。2022年3月31日之后，VistaStem Canada和Artemis分别于2022年4月和2022年6月解散。VistaStem的运营由我们位于加利福尼亚州旧金山南部的高级管理团队管理。

企业历史

VistaGen治疗公司是我们的全资子公司，是一家于1998年5月26日成立的加利福尼亚州公司，名为dba VistaStem。卓越企业股份有限公司(超大口径)，一家上市公司(前场外交易市场代码：EXCA)于2005年10月6日根据内华达州法律注册成立。根据2011年5月11日的战略合并交易，ExCaliber收购了VistaStem的所有流通股，以换取341,823股我们的普通股，并承担了VistaStem的所有合并前债务(合并)。合并后不久，ExCaliber的名称更名为“VistaGen治疗公司”。(一家内华达公司)。

VistaStem作为合并中的会计收购方，将合并记录为发行普通股以换取ExCaliber的货币资产净额，同时进行资本重组。合并的会计处理与反向收购的会计处理相同，只是我们没有记录商誉或其他无形资产。本公司共有78,450股普通股，即在紧接合并前由ExCaliber股东持有的股份，在本年报第8项所载的本公司综合财务报表中反映为所有期间的未偿还股份。此外，综合资产负债表反映了ExCaliber普通股的0.001美元面值。

本年度报告第8项中包含的综合财务报表代表了VistaStem从1998年5月26日开始的活动，以及VistaStem和ExCaliber(现在是内华达州的VistaGen治疗公司)从2011年5月11日(合并之日)到2022年3月31日的综合活动。合并财务报表还包括VistaStem的两家不活跃的全资子公司Artemis和VistaStem Canada的账户。

研究与开发

进行研究和开发是我们商业模式的核心。我们已经并预计将继续在我们的研发业务上投入大量的时间和资金。在截至2022年和2021年3月31日的财年，我们的研发费用分别为3540万美元和1190万美元。我们预计，在可预见的未来，随着我们寻求完成PH94B、PH10和AV-101的开发，我们的研发费用仍将占我们总运营成本的很大一部分。

环境、社会、治理和人力资本

我们相信企业责任是我们使命的根本，我们致力于让自己达到较高的道德标准。除了寻求开发创新的治疗解决方案来对抗影响众多生命的中枢神经系统疾病并改善医疗保健结果之外，我们还努力对我们的员工、我们的当地社区、我们的患者、我们的股东、医疗保健生态系统和整个社会产生积极影响。

治理和领导力

作为一家热衷于改变精神卫生保健的晚期临床公司，我们相信，创造一个让我们的团队共同发展并实现其全部潜力的环境，首先要从我们的董事会开始，董事会由在药品开发、商业化和公司治理方面具有不同和动态背景的董事组成。按照纳斯达克股票市场关于董事独立性的持续上市标准，我们的七名董事中有五名是独立的。在管理层面，我们建立了一支经验丰富的专业人员团队，我们相信他们为我们提供了多样化和包容性的文化，同时也提供了必要的技术诀窍，使我们能够实现我们的短期和长期目标。这些目标之一是制定正式的环境、社会和治理(ESG)将指导我们的行动的战略路线图和框架，以确保我们的行动方式与我们转变精神卫生保健的使命一致--一次只想一个人.

核心价值观与伦理道德

我们致力于推动改善和创新中枢神经系统疾病患者的护理。在这一追求中，我们的正直、同情心、团队合作和卓越的核心价值观指导着我们的内部流程，并确定了我们从根本上改善全球心理健康和福祉的使命。此外，我们的所有董事、高级管理人员和员工都有责任维护我们的商业行为和道德准则中规定的这些价值观，这些价值观构成了我们政策和实践的基础。我们的商业行为和道德准则可在我们的网站上找到，网址是Www.vistagen.com.

环境承诺

我们致力于保护环境，并试图减轻我们业务的任何负面影响。我们致力于解决我们运营的建筑对环境的影响，并通过主要在数字环境中运营来减少纸张的使用，从而最大限度地减少浪费。我们在实验室中制定了处理生物危险废物的安全协议，并使用第三方供应商来处理生物危险废物和化学处置。

人力资本与员工

我们相信我们的员工是我们最大的资产之一。我们把多样性和包容性列为优先事项，因为它们是释放我们人民潜力的关键。多元化对于打造一家成功的企业以及创造一种充满活力的文化至关重要。有了能够为业务的各个方面提供独特观点和不同观点的同事，我们相信我们的文化可以更具协作性，更能接受差异，并为我们重塑医学形象的旅程中的全面成功做好更多准备。

截至2022年6月15日，我们雇佣了36名全职员工，其中女性17名，男性19名。24名全职员工在研发和实验室支持服务部门工作，12名全职员工在业务开发、商业化以及一般和行政职位工作。其他职能领域的人员配备是通过我们与多个CRO、CDMO和其他第三方服务提供商和顾问的不同战略关系网络实现的。这些服务提供商和顾问在灵活、实时、按需的基础上为我们提供支持服务，包括与薪资、信息技术、法律、投资者和公共关系、制造、产品开发、法规事务和FDA项目管理等相关的服务，以补充我们在这些领域的内部资源。

我们从来没有停工过，我们的员工中没有一个是由劳工组织或任何集体谈判协议代表的。我们认为我们的员工关系很好。

设施

根据2027年7月31日到期的租约，我们租赁了位于加利福尼亚州旧金山南部的办公和实验室空间，面积约为10,900平方英尺，并提供了五年续约选项。

法律诉讼

没有。

可用信息

根据《交易法》的要求，我们向美国证券交易委员会提交报告和其他信息。我们通过我们的网站(http://www.vistagen.com)我们关于Form 10-K的年度报告、Form 10-Q的季度报告、Form 8-K的当前报告以及根据《交易法》第13(A)和15(D)条提交或提交的报告的修正案。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或向提交此类报告后，我们将在合理可行的范围内尽快通过我们的网站提供这些报告。此外，我们经常使用我们的网站发布有关我们的业务、产品开发计划和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是标题为“投资者”的部分中的信息，作为有关我们的信息来源。上述对本公司网站的引用，并不是有意也不应被视为将本公司网站上的信息以引用方式纳入本Form 10-K年度报告中。

第1A项。风险因素

风险因素摘要

我们的业务面临很大的风险，而投资我们的证券涉及各种风险。一些重大风险包括下面列出的风险。您应该仔细考虑这些风险，以及“风险因素”下面，在投资我们的证券之前。这些风险包括：

●成功完成我们的Palisade-1、Palisade-2和/或针对SADPH94B的Palisade第三阶段计划中的其他临床或非临床研究可能不足以使FDA批准我们可能提交的任何保密协议，或促使任何其他机构提供PH94B的监管批准，即使批准，也不能确保临床医生接受PH94B，从而带来支持我们运营的收入来源；

如果我们不能留住或吸引关键的管理和科学人才，我们可能就不能成功地生产、开发和商业化我们的候选产品；

●我们是一家发展阶段的生物制药公司，没有产品销售或批准产品的经常性收入，开发或商业化新药候选药物的经验有限，这使得评估我们未来的生存能力变得困难；

●我们在很大程度上依赖于我们目前的中枢神经系统候选产品PH94B、PH10和AV-101的成功，我们不能确定我们能够获得监管部门的批准，或成功地将我们当前或未来的任何候选产品商业化；

●失败或延迟开始或完成我们计划的临床试验，其中包括我们针对SADPH94B的Palisade第三阶段计划的临床研究，可能会推迟、阻止或限制我们创造收入和继续业务的能力；

●新冠肺炎大流行已经并可能继续对我们的业务产生影响，包括在某些药物和药物产品的制造和测试方面的延迟和潜在的延迟，在Palisade第三阶段计划和我们候选产品的其他计划的临床和非临床研究中的招募和登记的潜在的延迟；

●我们面临着激烈的竞争，如果我们不能有效竞争，我们可能无法实现或保持显著的市场渗透率，也无法改善我们的经营业绩；

●如果我们不能充分保护我们的专有技术，或无法获得和维护足以保护我们的候选产品的已颁发专利，其他人可能会更直接地与我们竞争，这将对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响；

自成立以来，我们发生了重大的净亏损，在可预见的未来，我们将继续遭受重大的运营亏损；

●我们需要大量的额外资金来执行我们的长期业务计划，包括进一步开发和商业化PH94B和我们的其他候选CNS产品，并继续作为持续经营的企业运营；

●在基于股权的融资交易中筹集额外资本可能会导致我们现有股东的大量稀释，可能会限制我们的运营或要求我们放弃权利，并可能要求我们寻求股东批准才能批准我们的普通股增发；以及

●其他风险和不确定性，包括以下风险因素中描述的风险和不确定性。

如果我们不能有效地管理这些风险和其他风险的影响，我们运营和执行业务计划的能力将受到严重损害。反过来，我们证券的价值将大幅缩水。

风险因素

在投资我们的证券之前，您应该仔细考虑下面描述的风险和不确定性，以及本年报中的所有其他信息。下面描述的风险并不是我们公司面临的唯一风险。  我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况和/或经营业绩产生重大不利影响。如果有下列风险之一 如果实现，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的不利影响。

新冠肺炎疫情已经并可能继续对我们的业务产生不利影响。

从2019年底开始，一种新的冠状病毒株(新冠肺炎)在世界各地传播，自那以后疫情已被世界卫生组织宣布为大流行。作为对疫情的回应，美国卫生与公众服务部部长也宣布美国进入公共卫生紧急状态。围绕新冠肺炎和新冠肺炎病毒变异株及其潜在影响，以及在国际、国家和地方各级采取的应对措施的程度和有效性，仍存在相当大的不确定性。为限制这一大流行病的影响而采取的措施，包括就地避难令、社会疏远措施、旅行禁令和限制以及企业和政府关闭，在全球范围内造成了重大的负面经济影响。

由于新冠肺炎病毒变异株的出现，如达美航空和奥密克戎变异株，以及病毒亚型的出现，如奥密克戎的BA2亚型，我们目前无法准确预测大流行对我们业务未来的潜在影响。大流行的持续时间、为抗击大流行而设计的治疗和疫苗的成功，以及旅行限制和商业中断的持续时间、范围和间歇性，包括受影响国家和地方政府实施的商业关闭，仍然存在不确定性。持续的新冠肺炎大流行、新冠肺炎病毒变异株和亚变型病毒或其他高传染性和致病性传染病的传播可能会导致采取进一步的应对措施，包括额外的旅行限制、政府强制实施的隔离或呆在家里的命令以及其他公共卫生安全措施，这可能会导致我们或我们合作伙伴的业务及运营进一步中断。新冠肺炎疫情已经影响了我们的业务，而且随着疫情的持续，这种影响可能会继续下去。此外，未来的疫情可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生几个不利影响。

新冠肺炎还对国家、地区和地方经济和市场造成了重大破坏和波动。与新冠肺炎相关或感觉到或经历到的负面影响的不确定性，可能会导致我们的证券交易价格、资本市场状况和总体经济状况大幅波动或下跌。我们未来的运营结果和流动性可能会受到供应链中断和我们的CRO、CMO、参与我们临床研究的临床站点和其他承包商面临的运营挑战的不利影响。正在进行的新冠肺炎大流行或另一种高传染性和致病性的传染病可能导致广泛的卫生危机，可能对许多国家的经济和金融市场造成不利影响，导致经济进一步下滑或全球衰退。此类事件可能会限制或限制我们以有利条件获得资本的能力，或者根本不会导致整合，从而对我们的业务产生负面影响，削弱需求，增加竞争，导致我们进一步减少资本支出，或者以其他方式扰乱我们的业务，或者使我们的战略计划更难实施。

与产品开发、监管审批和商业化相关的风险

我们在很大程度上依赖于我们目前的一个或多个CNS候选药物的成功，我们不能确定我们将能够获得监管部门的批准，或成功地将我们的任何候选产品商业化。

我们目前没有销售的药品，可能永远无法开发和商业化适销对路的药品。我们的业务目前在很大程度上依赖于我们目前一种或多种候选中枢神经系统药物的成功开发、制造、监管批准和商业化，以及我们获得、许可或生产、开发和商业化其他候选产品的能力，但在更有限的程度上。我们目前正在研究的每一种中枢神经系统候选药物在商业化之前都需要大量额外的非临床和临床开发、制造和监管批准，而且不能保证它们中的任何一种都会获得监管批准。我们候选产品的非临床和临床开发，以及我们候选产品的制造和营销，都将受到美国和其他国家和地区众多政府机构的广泛和严格的审查和监管，在这些国家，我们或我们的合作者打算测试和销售任何候选产品。在获得任何候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须通过大量的非临床和临床研究证明，该候选产品用于每个目标适应症是安全和有效的。制药行业候选产品的研究和开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在任何非临床或临床研究的任何阶段都可能出现延迟或失败。这一过程需要多年时间，还可能包括上市后研究、监督义务和药物安全计划，这将需要我们迄今筹集的收益之外的大量资源支出。在美国正在开发的大量候选药物中。, 只有一小部分将成功完成FDA监管批准程序，并将商业化。因此，我们不能向您保证，我们目前的任何候选药物或任何未来的候选产品将在美国或美国以外的任何市场成功开发或商业化。

我们不被允许在美国销售我们的候选产品，直到我们获得新药申请(NDA)，或在任何外国，直到我们从这些国家获得必要的批准。获得FDA对NDA的批准是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程。FDA可能会以多种理由拒绝我们的保密协议的提交、推迟、限制或拒绝批准保密协议，其中包括：

这些因素中的任何一个，其中许多都是我们无法控制的，都可能危及我们获得监管部门批准并成功将我们可能开发的任何当前或未来候选药物商业化的能力。我们在寻求任何候选产品的监管批准方面的任何此类挫折，都将对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。

此外，我们的某些候选产品，包括PH94B和PH10，将作为组合产品受到监管，这意味着它们既包括药物产品，也包括设备产品。尽管我们没有考虑这样做，但如果单独上市，每个成分都将受到不同的监管途径，并由FDA内部的不同中心进行审查。我们的候选产品被认为是药物-设备组合产品，在批准之前需要FDA药物和设备中心的审查和协调，这可能会推迟批准。在美国，带有药物主要作用模式的组合产品一般会根据1938年《联邦食品、药物和化妆品法》下的药品审批程序进行审查和批准。然而，在审查此类产品的NDA申请时，药品中心的FDA审查员可以咨询设备中心的审查员，以确保组合产品的设备组件满足安全、有效性、耐用性和性能方面的适用要求。根据FDA的规定，组合产品受到适用于药物和器械的cGMP要求，包括质量体系(QS)适用于医疗器械的法规。与候选组合产品的设备组件相关的问题可能会推迟或阻止批准。

我们已获得FDA的快速通道称号，用于开发用于治疗社交焦虑症(SAD)的PH94B和用于辅助治疗严重抑郁障碍(MDD)和治疗神经病理性疼痛(NP)的AV-101。然而，这些指定实际上可能不会导致PH94B或AV-101的更快开发或监管审查或批准过程。此外，不能保证FDA将批准PH94B或AV-101快速通道指定为其他中枢神经系统适应症或我们未来任何其他候选产品的治疗选项。

快车道指定是FDA根据1997年FDA现代化法案的某些授权提供的计划，旨在促进药物开发并加快对旨在治疗严重或危及生命的疾病的新药的审查。选定的化合物必须显示出解决未得到满足的医疗需求的潜力。FDA的快速通道指定允许与FDA进行密切和频繁的互动。还可以考虑优先审查指定的快速通道药物，缩短审查时间、滚动提交和加快审批(如果适用)。然而，该指定并不保证FDA批准或加快批准任何候选产品的申请。

2017年12月，FDA批准了开发AV-101的快车道指定，用于对现有抗抑郁药物反应不足的患者进行MDD的辅助(附加)治疗。2018年9月，FDA批准开发用于治疗NP的AV-101的快速通道。2019年12月，FDA批准开发用于治疗SAD的PH94B的快速通道。然而，这些FDA Fast Track的指定可能不会导致PH94B或AV-101的更快开发或监管审查或批准过程，如果FDA认为各自的指定不再得到我们临床开发计划的数据支持，它可能会撤回对PH94B或AV-101的Fast Track指定。

此外，我们可能会申请PH94B、PH10和AV-101的快速通道指定，作为其他中枢神经系统适应症的治疗选项。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予快速通道认证，即使我们认为PH94B、PH10、AV-101或其他候选产品可能有资格获得这一认证，我们也不能确定FDA是否会批准。

早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。

PH94B、PH10、AV-101和/或我们未来的其他候选产品(如果有)的临床前研究和早期临床试验的结果，包括阳性结果，可能不能预测后期临床试验的结果。PH94B、PH10、AV-101或任何其他未来的候选产品在临床开发的后期阶段可能无法显示出预期的安全性和有效性结果，尽管已通过非临床研究和初步临床试验取得进展。尽管在早期的研究中取得了令人振奋的结果，但由于不良的安全性或缺乏有效性，生物制药行业的许多公司在后期临床试验中遭受了重大挫折。同样，由于这些或其他原因，我们未来的临床试验结果可能不会成功。

此外，非临床和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在非临床研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA的批准或另一个国家类似监管机构的批准。就我们目前的候选产品而言，如果我们的Palisade第三阶段计划，包括Palisade-1和PASLISADE-2，以及未来对PH94B、PH10或AV-101的任何非临床或临床研究未能产生积极结果，则PH94B、PH10或AV-101的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，可能会受到重大不利影响。

与已完成的临床试验相比，计划中的临床试验的时间安排或性质的任何变化都可能阻碍我们实现候选产品的临床开发目标的能力.

随着候选产品的开发从临床前到早期和后期的临床试验走向监管批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造和给药方法，通常都会在过程中进行更改，以努力优化过程和结果。虽然这些类型的变化是常见的，旨在优化后期临床试验、批准和商业化的候选产品，但此类变化确实存在无法实现这些预期目标的风险。

例如，计划中的临床试验的时间可能会受到持续的新冠肺炎疫情造成的延误的影响，包括Palisade第三阶段计划的招募和登记可能出现的延误，以及我们某些CMO和/或CRO经历的其他计划中的临床和非临床研究或供应链中断。此外，如果我们或我们的任何合作者寻求优化和扩大候选产品的生产，我们产品的临床开发可能会进一步受到影响。在这种情况下，我们需要证明新制造的药物物质和/或药物产品与以前制造的药物物质和/或药物产品之间的可比性。展示可比性可能会导致我们产生额外成本或推迟临床试验的启动或完成，包括需要启动剂量递增研究，如果不成功，可能需要我们完成其他候选产品的非临床或临床研究。此外，在与新冠肺炎大流行相关的临床地点采取健康和安全预防措施可能会导致我们产生额外成本，或者推迟计划中的临床和/或非临床试验的启动或完成。

如果出现与我们的候选产品有关的严重不良事件或其他不良副作用或安全问题，包括Palisade第三阶段计划中的PH94B，它们可能会对我们的临床开发和PH94B、PH10或AV-101的商业化产生不利影响或延迟。

我们的候选产品引起的不良副作用或安全问题可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止我们的临床试验，并可能导致更严格的标签或延迟或拒绝监管批准。虽然没有与治疗相关的严重不良事件(SAE)，如果在未来的任何临床试验中(包括针对SAD中PH94B的Palisade第三阶段计划中的临床研究)和/或涉及我们候选药物的其他临床试验中报告与PH94B、PH10和/或AV-101有关的意外特征，则这些事件的发生可能会对我们的临床开发和受影响候选产品的商业化产生不利影响或延迟，并且这些事件的发生可能对我们的业务和财务前景产生重大不利影响。我们未来的临床试验结果可能会显示不良副作用的严重程度和普遍性，这是不可接受的。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现这些候选产品引起的不良或不可接受的副作用或安全问题，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们或任何合作伙伴实现或保持市场对我们候选产品的接受程度，或者可能大幅增加商业化成本和支出，这反过来又可能推迟或阻止我们从销售我们的候选产品中获得可观的收入。

我们计划中的PH94B、PH10、AV-101或其他候选产品的非临床和临床研究的开始或延迟的开始或延迟可能会导致我们的成本增加，并可能延迟、阻止或限制我们创造收入和继续业务的能力。

除了Palisade-1和Palisade-2，我们还需要完成我们的Palisade长期安全性研究，以及某些其他较小的临床和非临床研究，然后我们可能会提交NDA，以供监管部门批准PH94B作为治疗患有SAD或任何其他焦虑症的成人焦虑的急性疗法。对于PH10，目前，我们认为我们需要完成至少一项额外的2B期临床研究，两项充分和受控的第三阶段临床试验，以及标准的非临床和长期临床安全性研究，以及其他较小的临床研究，然后才有可能将PH10作为MDD或任何其他抑郁障碍的独立快速发作疗法提交监管部门批准。对于AV-101联合丙磺舒，目前对于任何CNS适应症的治疗，我们认为我们将需要完成我们正在进行的探索性1B期临床研究、两项第二阶段临床研究、两项充分且受控良好的第三阶段临床试验、额外的毒理学和其他标准的非临床和长期临床安全性研究，以及某些标准的较小规模的临床研究，然后可能在任何CNS适应症的NDA提交监管部门批准之前。成功完成我们的非临床和临床试验是提交保密协议的先决条件，因此，在我们可能开发的任何候选产品进行商业营销之前，需要获得最终批准。我们不知道我们未来计划的PH94B、PH10、AV-101或任何其他候选产品的任何非临床和临床试验是否会如期完成，如果可以的话，因为非临床和临床试验的开始和完成可能会因多种原因而被推迟或阻止，其中包括：

由于中期结果不明确或负面，临床试验也可能在完成之前被推迟或终止。此外，临床试验可由我们、监管当局、监督临床试验的IRBs、数据和安全监测委员会(数字用户线路板)，监督有争议的临床试验或其他监管机构，原因有很多，其中包括：

在我们的PH94B、PH10、AV-101或其他CNS候选产品的非临床研究和临床试验期间，可能会发生监管要求、监管指南或意外事件的变化，这可能会导致非临床研究和临床试验方案的变化，或其他非临床研究和临床试验要求的变化，这可能会导致我们的成本增加，并可能推迟我们的开发时间表。

在我们的PH94B、PH10、AV-101或其他CNS候选产品的非临床研究和临床试验期间，法规要求、指南或意外事件的变化可能会迫使我们修改非临床研究和临床试验方案，或者监管机构可能会强制实施额外的非临床研究和临床试验要求。修订或更改我们的临床试验方案将需要重新提交监管机构和IRBs进行审查和批准，这可能会对临床试验的成本、时间或成功完成产生不利影响。同样，对我们非临床研究的修改可能会对成本、时间或成功完成这些非临床研究产生不利影响。如果我们延迟完成或终止任何非临床研究或临床试验，或者如果我们被要求进行额外的非临床研究或临床试验，则PH94B、PH10、AV-101或其他CNS候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造产品收入的能力将被推迟。

我们依赖，并预计我们将继续依赖第三方对我们当前的CNS候选产品进行非临床和临床试验，并将继续对未来的任何其他CNS候选产品这样做。如果这些第三方未能成功履行其合同职责和/或在预期的截止日期前完成，我们的非临床或临床试验以及PH94B、PH10、AV-101或其他CNS未来候选产品的开发可能会推迟，我们可能无法获得监管部门的批准或无法将PH94B、PH10、AV-101或其他未来CNS候选产品商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据战略设计，我们没有广泛的内部员工资源来完全独立地对我们的候选产品进行非临床和临床试验。我们依靠与各种学术研究中心、医疗机构、非临床和临床研究人员、合同实验室、CRO和其他第三方的战略关系网络来帮助我们进行和完成我们的候选产品的非临床和临床试验。我们与第三方CRO签订协议，为我们的临床试验提供监测和管理数据，以及提供准备、进行和完成临床试验所需的其他服务。我们严重依赖这些和其他第三方来有效地执行我们的候选产品的非临床和临床试验，我们只控制他们活动的某些方面。因此，与完全依靠我们自己的内部人员资源相比，我们对这些非临床和临床试验的进行、时间和完成以及通过非临床和临床试验开发的数据的管理的直接控制较少。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，有可能导致在协调活动方面出现错误以及困难和低效。CRO和其他外部各方可以：

这些因素可能会对第三方进行我们的非临床和临床试验的意愿或能力产生实质性的不利影响，并可能使我们遭受超出我们控制的意外成本增加。然而，我们有责任确保我们的每一项非临床研究和临床试验都是根据适用的方案、法律、法规和科学要求和标准进行和完成的，我们对CRO或独立调查人员的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO，以及研究人员赞助的研究中的任何研究人员都必须遵守法规和指南，包括当前的良好临床实践法规(中央关税区)进行、监测、记录和报告临床试验的结果，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险。这些法规由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构对临床开发中的任何产品执行。FDA通过定期检查临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点来执行CGCP法规。如果我们、我们的任何CRO或我们的任何第三方合作伙伴未能遵守适用的CCCP，涉及我们的候选产品的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们的任何临床试验是否符合CCCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP生产的候选产品进行，并将需要大量的测试患者。我们的CRO或其他第三方合作者未能遵守这些规定，可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管审批过程，还可能使我们面临最高可达民事和刑事处罚的执法行动。

虽然我们为我们的候选产品设计临床试验，但我们的临床开发战略涉及让CRO和其他第三方研究人员以及医疗机构对我们的候选产品进行临床试验。因此，我们药物开发计划的许多重要方面都不在我们的直接控制范围之内。此外，尽管CRO、独立调查人员或医疗机构(视情况而定)可能无法根据与我们的安排或遵守适用的法规要求履行其所有义务，但在某些情况下，我们可能需要承担责任并受到执法行动的约束，这些行动可能包括对我们候选产品的临床试验期间违反FDA法律和法规的行为进行民事处罚，包括刑事起诉。如果这些第三方没有以令人满意的方式对我们的候选产品进行临床试验，违反他们对我们的义务或未能遵守适用的法规要求，我们候选产品的开发和商业化可能会被推迟，或者我们的开发计划可能受到实质性和不可逆转的损害。在某些情况下，包括贝勒研究和其他研究人员赞助的临床研究，我们无法控制这些第三方投入涉及我们候选产品的临床试验的资源的数量和时间。如果我们无法依赖我们的第三方合作者收集的非临床和临床数据，我们可能需要重复、延长或增加临床试验的规模，这可能会显著推迟商业化，并需要显著增加支出。

如果我们与我们的一个或多个第三方协作者的关系终止，我们可能无法与其他第三方协作者达成安排。如果这些第三方合作伙伴(包括我们的CRO)未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期的最后期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因他们未能遵守适用的临床方案、法规要求或其他原因而受到影响，则与这些第三方相关的任何临床试验都可能被延长、延迟或终止，并且我们可能无法获得监管部门的批准，也可能无法成功地开发我们的候选产品并将其商业化。因此，我们认为，我们的财务业绩和我们的候选产品在主题指示中的商业前景将受到损害，我们的成本将增加，我们的创收能力将被推迟。

我们完全依赖第三方来制造、制定、分析、持有和分销我们的CNS候选产品，用于所有非临床和临床研究，我们打算在未来继续依赖第三方生产我们的CNS候选产品的所有非临床、临床和商业供应。

根据战略设计，我们目前没有，也不打算获得或开发广泛的内部基础设施或技术能力，以制造、制定、分析、持有或分发我们的候选产品供应，用于非临床和临床研究或商业规模。因此，对于我们所有的候选产品，我们完全依赖并将继续依赖CMO来制造原料药和配制、持有和分销最终的药物产品。我们的CMO用于生产PH94B、PH10和AV-101原料药以及配制PH94B、PH10和AV-101最终药品的设施必须接受FDA和其他类似外国监管机构的审批前检查，以评估是否符合适用的监管指南和要求，包括cGMP，并可能在我们提交INDS、NDA或与适用监管机构相当的相关外国监管机构提交的相关外国监管文件后，接受FDA或其他类似外国监管机构的类似检查。

我们不直接控制生产过程或用于生产、分析和配制我们候选产品的材料的供应或质量，并且，对于我们所有的候选产品，我们完全依赖我们的CMO在原料药和成品药物的生产中遵守所有适用的cGMP。如果我们的CMO由于持续的新冠肺炎疫情或其他原因造成供应链中断，或无法成功生产出符合我们的规格和FDA或适用的外国监管机构的严格监管要求的候选产品，包括PH94B、PH10和AV-101原料药和成品，则我们候选产品(包括PH94B、PH10和AV-101原料药和成品)的充足供应可能会被推迟，我们的CMO可能无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准，或者FDA可能采取其他措施。包括实施临床搁置。此外，我们无法直接控制我们的CMO保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。我们所有的CMO都与其他公司合作，为其他公司供应和/或制造材料或产品，这使我们的CMO在生产此类材料和产品时面临监管风险。因此，如果不能满足生产这些材料和产品的法规要求，可能会影响CMO设施的法规批准，或影响生产PH94B、PH10和AV-101的时间，以进行所需或计划的非临床和/或临床研究。如果FDA或适用的外国监管机构现在或将来确定我们CMO的设施不符合要求, 我们可能需要寻找替代的制造设施，这将对我们开发、获得监管部门批准或营销我们的候选产品的能力产生不利影响。我们对CMO的依赖也使我们面临这样的可能性，即他们或有权访问其设施的第三方将获得并可能侵占我们的商业秘密或其他专有信息。

关于PH94B、PH10和AV-101，我们还没有与我们的CMO签订长期供应协议，每批PH94B、PH10和AV-101正在或将根据单独的供应协议单独签订合同。如果我们聘用新的CMO，这些承包商必须完成FDA和其他适用的外国监管机构的检查。我们计划继续依靠CMO以及潜在的合作伙伴来生产研发规模的候选产品，如果获得批准，还将进行商业批量生产。尽管我们相信我们目前生产的原料药的规模，以及我们为PH94B和PH10生产的原料药的预期规模，以及PH94B、PH10和AV-101原料药和成品的当前和预计供应将足以支持我们计划的PH94B、PH10和AV-101原料药和/或成品的非临床和临床研究，但我们不能保证在未来PH94B、PH10或AV-101原料药和/或成品的制造和配方中不会发生意外的供应短缺或与CMO相关的延迟。

此外，PH94B和PH10将被视为药物-装置组合产品。第三方制造商可能无法遵守适用于药品/器械组合产品的cGMP要求，包括FDA或类似外国监管机构的药品cGMP法规的适用条款、质量体系法规(QSR)或美国以外的类似法规要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能严重影响我们候选产品的供应。我们的CMO用于生产我们的候选产品的设施必须得到FDA和类似的外国监管机构的批准，检查将在我们提交NDA后进行或可能进行。我们不控制CMO合作伙伴的制造过程，并完全依赖其遵守cGMP和QSR。如果我们的CMO不能成功地制造符合我们的规格和FDA或其他类似外国监管机构的严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果fda或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力。, 如果批准的话。可能面临制造或质量控制问题，导致药品生产和发货延迟，或承包商可能无法保持遵守适用的cGMP和QSR要求的情况。任何未能遵守cGMP或QSR要求或其他FDA、EMA和类似的外国法规要求的行为都可能对我们的临床研究活动以及我们开发我们的候选产品和在获得批准后销售我们的产品的能力造成不利影响。

即使我们在美国获得了PH94B、PH10、AV-101或任何其他CNS候选产品的营销批准，我们也可能永远不会获得在美国以外销售PH94B、PH10、AV-101或任何其他CNS候选产品的监管批准。

为了在美国境外销售PH94B、PH10、AV-101或任何其他CNS候选产品，我们必须建立并遵守其他国家/地区众多且各不相同的安全性、有效性和其他法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品候选测试和额外的行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。在其他国家/地区的上市审批流程可能会牵涉到上面详述的有关FDA在美国的审批的所有风险以及其他风险。特别是，在美国以外的许多国家，产品在商业化之前必须获得定价和报销批准。获得这一批准可能会导致产品在这些国家推向市场的时间大大推迟。一个国家的上市审批不能确保另一个国家的上市审批，但一个国家的上市审批失败或延迟可能会对其他国家的监管流程产生负面影响。未能在其他国家获得上市批准，或在获得批准方面出现任何延误或其他挫折，都将削弱我们在这些海外市场营销我们的候选产品的能力。任何此类减值都将缩小我们潜在市场的规模，这可能对我们的业务、运营业绩和前景产生重大不利影响。

如果我们的任何CNS候选产品最终被监管为受控物质，我们、我们的CMO以及未来的分销商、处方商和配药商将被要求遵守额外的法规要求，这些要求可能会推迟我们候选产品的营销，并增加制造、分销、分配和处方我们候选产品的成本和负担。

在我们可以将我们的候选产品在美国或美国以外的任何市场商业化之前，美国缉毒局(USDA)(DEA)或其外国对应机构可能需要考虑FDA或其外国对应机构(视情况而定)的建议，确定这些候选产品是否将被视为受控物质。这可能是一个漫长的过程，可能会推迟我们对候选产品的营销，并可能缩短我们可能有资格获得的任何监管排他期，这将增加与此类产品商业化相关的成本，并反过来可能对我们的运营结果产生不利影响。虽然我们目前不知道DEA或任何外国同行是否会考虑将我们目前或未来的任何候选产品作为受控物质，但我们还不能保证该等候选产品，包括PH94B、PH10和AV-101不会作为受控物质受到监管。

如果我们的任何候选产品被管制为受控物质，取决于放置该候选产品的DEA受控物质附表或其国外对应产品的附表，我们、我们的CMO以及该候选产品未来的任何分销商、处方人和配药商可能会受到重要的法规要求的约束，例如注册、安全、记录保存、报告、储存、分销、进口、出口、库存、配额以及由DEA或DEA的外国对应机构根据具体情况实施的其他要求。此外，如果我们的任何候选产品被管制为受控物质，我们和我们的CMO将接受DEA的初步和定期检查。如果我们或我们的CMO无法获得或维护任何必要的DEA注册或类似的国外注册，我们可能无法将任何被视为受控物质的候选产品商业化，或者我们可能需要寻找替代CMO，这将花费时间并导致我们产生额外成本，从而推迟或限制我们的商业化努力。

由于它们的限制性，如果我们的候选产品被认为含有受控物质，这些法律法规可能会限制它们的商业化。不遵守适用的受控物质法律和条例也可能导致行政、民事或刑事强制执行。缉毒局或其外国同行可以寻求民事处罚，拒绝续展必要的登记，或提起行政诉讼撤销这些登记。在某些情况下，违反行为可能导致刑事诉讼或同意法令。各个州也独立地对受控物质进行监管。

如果我们自己无法建立广泛的销售和营销能力，或者无法与第三方达成协议来营销和销售我们的CNS候选产品，我们可能无法产生任何收入。

我们目前用于销售、营销和分销药品的内部资源有限，在可预见的未来，我们可能无法创建广泛的内部能力。因此，为了营销我们的CNS候选产品，如果获得FDA或任何其他监管机构的批准，我们必须在市场批准之前，建立与销售、营销、管理和其他与我们候选产品商业化相关的广泛内部能力，或与第三方达成执行此类服务的合同安排。如果我们无法建立足够的内部销售、营销和分销能力，或者如果我们不能以商业合理的合同条款做到这一点，我们的业务、运营结果、财务状况和前景将受到重大不利影响。

即使我们的CNS候选产品获得了营销批准，我们的候选产品也可能无法获得广泛的市场接受，这将限制我们从他们的销售中获得的收入。

我们的CNS候选产品的商业成功，如果得到FDA或其他监管机构的批准，将取决于我们的候选产品在医学界的知名度和接受度，包括医生、患者和医疗保健支付者。市场是否接受我们的候选产品，如果获得批准，将取决于许多因素，其中包括：

如果我们的CNS候选产品获得批准，但没有达到患者、医生和付款人足够接受的水平，我们可能无法从我们的候选产品中产生足够的收入来实现或保持盈利。在批准报销之前，医疗保健支付者可能要求我们证明我们的候选产品除了治疗这些目标适应症外，还为患者提供递增的健康福利。我们教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

我们的CNS候选产品可能会引起不良的安全问题和副作用，可能会推迟或阻止监管部门的批准，限制已批准的标签的商业形象，或在上市批准后导致重大负面后果(如果有的话)。

如果我们的候选产品被确定为导致不良副作用和安全问题，我们或监管机构可能会中断、推迟或暂停非临床研究和临床试验，并可能导致更严格的标签或监管机构推迟或拒绝监管批准。

此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于患者数量和暴露时间有限，我们的候选产品罕见而严重的副作用可能只会在接触候选产品的患者数量显著增加时才会暴露出来。如果我们的候选产品获得市场批准，而我们或其他人在获得批准后发现此类候选产品(或任何其他类似产品)引起的不良安全问题或副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

我们认为，这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对受影响的候选产品的市场接受度，并将大幅增加我们候选产品的商业化成本，并显著影响我们成功将候选产品商业化并创造收入的能力。

即使我们的CNS候选产品获得了上市批准，我们仍可能面临未来的开发和监管困难。

即使我们的CNS候选产品获得上市批准，监管机构仍可能对我们的候选产品、指示用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的审批后研究提出持续要求。我们的候选产品还将遵守持续的法规要求，管理产品的标签、包装、储存和推广，以及记录保存和提交安全信息和其他上市后信息。FDA和其他监管机构拥有重要的上市后权力，例如，有权要求根据新的安全信息更改标签，并要求上市后研究或临床试验评估与使用药物有关的严重安全风险。FDA和其他监管机构也有权要求，作为NDA或批准后的一部分，提交REMS或类似的药物安全计划。FDA或其他监管机构要求的任何REMS或类似的药物安全计划可能会导致成本增加，以确保遵守新的批准后监管要求和对批准产品销售的潜在要求或限制，所有这些都可能导致销售量和收入下降。

药品和器械产品的制造商及其设施受到FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP和其他法规。如果我们或监管机构发现我们的候选产品存在问题，例如意外严重性或频率的不良事件，或我们候选产品的生产设施存在问题，监管机构可能会对我们的候选产品、制造商或我们施加限制，包括要求我们的候选产品退出市场或暂停生产。如果我们、我们的候选产品或我们候选产品的制造设施未能遵守适用的监管要求，监管机构可能会采取其他措施：

竞争疗法的出现可能会对我们从销售我们的CNS候选产品中获得收入的机会产生不利影响。

制药业竞争激烈。有许多公共和私营制药公司、大学、政府机构和其他研究机构积极参与候选产品的研究和开发，这些候选产品可能与我们的候选产品相似，并与我们的候选产品竞争，或者面向类似的市场。未来，寻求开发与我们的候选产品相似并具有竞争力的候选产品的公司数量可能会增加。

目前，管理层还不知道FDA批准的任何针对患有SAD的成年人焦虑的快速、急性治疗具有与PH94B相同的药理作用机制和安全性。此外，管理层目前还不知道FDA批准的MDD口服治疗与我们的PH10鼻腔给药或我们的口服AV-101与丙磺舒联合使用具有相同的药理作用机制和安全性。然而，具有其他药理作用机制的新的抗抑郁产品或被批准用于其他适应症的产品，包括FDA批准的麻醉剂盐酸氯胺酮，正在或可能被用于治疗MDD，以及PH10或AV-101与丙磺舒联合可能具有治疗潜力的其他中枢神经系统适应症。此外，其他非药物治疗选择，如心理治疗和电休克治疗(电休克疗法)是在治疗MDD患者的标准抗抑郁药物之前或替代标准药物使用的。

关于PH94B和美国目前治疗SAD的选择，我们的竞争可能包括但不限于FDA目前批准的用于治疗SAD的非专利口服抗抑郁药，以及某些类别的非标签基础上用于治疗SAD的药物，包括苯二氮卓类药物(如阿普唑仑)和β受体阻滞剂(如心得安)，以及处于第二阶段开发的某些研究用口服药物候选药物。在新一代成人MDD患者的口服治疗领域，我们认为我们的主要竞争对手可能是Axome、Alkermes、Relmada和Sage。其他潜在的竞争对手可能包括但不限于，提供非标签基础上静脉注射氯胺酮疗法的学术和私人商业诊所，以及Janssen的鼻腔给药埃斯氯胺酮。

我们的许多潜在竞争对手，单独或与他们的合作者一起，比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，在发现和开发、获得FDA和其他监管批准以及研究候选产品的商业化方面拥有显著更多的经验。关于PH94B，除了来自目前FDA批准的某些抗抑郁药以及苯二氮卓类和β受体阻滞剂的非标签使用的潜在竞争之外，我们认为其他正在开发的SAD候选药物可能包括但可能不限于Janssen正在开发的一种口服脂肪酸酰胺水解酶抑制剂，以及两种作用于α-7烟碱型乙酰胆碱受体的口服候选药物，一种正在由Bionomics开发，另一种正在由Vanda开发。关于PH10和AV-101与丙磺舒联合用于治疗抑郁症，包括MDD，以及AV-101与丙磺舒联合用于治疗某些神经疾病，包括与帕金森病、神经病理性疼痛和癫痫的治疗相关的左旋多巴诱发的运动障碍，我们相信一系列制药和生物技术公司有计划为这些适应症开发新药和/或医疗设备技术，包括但不限于雅培、阿卡迪亚、艾尔建、艾尔建、阿普替尼、阿斯利康、安盛、礼来、葛兰素史克、细胞内、杨森、但不限于伦贝克、默克、Neurocrine、诺华、小野、大冢、辉瑞、Relmada、罗氏、Sage、住友第一核电站、武田和氙气, 以及上述公司的任何关联公司。生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

我们可能会寻求建立合作关系，如果我们不能以商业上合理的条件建立合作关系，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的药物开发计划和我们的研究候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。对于我们的一些候选产品，我们可能会决定与制药和生物技术公司合作，开发这些候选产品并进行潜在的商业化，例如AffaMed协议。

根据我们签订的任何合作协议，包括AffaMed协议和拜耳协议，我们可以从研发费用、许可费、里程碑付款和特许权使用费中获得收入。然而，我们从这种安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。此外，我们的合作者有权在商定的条款到期之前或之后放弃研究或开发项目并终止适用的协议，包括资金义务。因此，我们可以预期将对我们许可的候选产品未来成功与否的部分或全部控制权让给许可证所包括地区的第三方。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成额外的最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对一些因素的评价。这些因素可能包括非临床和临床试验的设计或结果，FDA或美国以外的类似监管机构批准的可能性，候选产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点以及行业和市场条件的情况下对这种所有权提出挑战，就可能存在不确定性。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这种协作是否会比我们与我们的候选产品的协作更具吸引力。我们可能建立的任何合作或其他安排的条款可能对我们不利。

根据现有的合作协议，我们也可能会受到限制，不能与潜在的合作伙伴就某些条款签订未来协议。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法及时、以可接受的条款谈判更多的合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

此外，我们未来进行的任何合作都可能不会成功。我们合作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作者通常在确定他们将应用于这些协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权。合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致开发过程的延迟或将适用的候选产品商业化，在某些情况下，还会终止合作安排。如果双方都没有最终决策权，这些分歧可能很难解决。与制药或生物技术公司及其他第三方的合作常常被另一方终止或终止。任何此类终止或到期都将对我们的财务造成不利影响，并可能损害我们的商业声誉。

我们可能无法成功地识别或发现其他CNS候选产品，或者我们可能会将有限的资源用于追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的产品候选者或适应症。

我们业务的成功主要取决于我们识别、开发和商业化具有治疗和商业潜力的CNS候选产品的能力。由于多种原因，我们可能无法为PH94B、PH10或AV-101寻找更多的开发机会，或者无法确定更多的CNS候选产品进行开发和商业化。我们的研究方法可能无法成功识别新的候选产品，或者我们的候选产品可能被证明具有有害的副作用，或者可能具有使产品无法销售或不太可能获得上市批准的其他特征。

我们在战略上专注于有限数量的研发计划和候选产品，目前主要专注于PH94B、PH10和AV-101的开发。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或PH94B、PH10和/或AV-101的其他潜在中枢神经系统相关适应症的机会，这些适应症后来被证明具有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过未来的合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。识别和推进新产品候选产品的研发计划需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上。

我们受到医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

尽管我们目前没有任何产品上市，但一旦我们开始将我们的CNS候选产品商业化，我们可能会受到额外的医疗保健法律和法规要求以及联邦政府以及我们开展业务的州和外国政府的强制执行。如果获得批准，医疗保健提供者、医生和其他人将在推荐和开出我们候选产品的处方中发挥主要作用。我们未来与第三方付款人的协议将使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，如果我们获得营销批准，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销候选产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

确保我们未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能代价高昂。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款，并被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助，任何这些都可能严重扰乱我们的运营。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现违反适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。如果我们被发现不正当地推广非标签用途，我们可能会承担重大责任。

FDA和其他监管机构严格监管可能对处方产品提出的促销主张，如PH94B、PH10和AV-101，如果获得批准的话。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。例如，如果我们获得FDA对PH94B作为成人SAD焦虑症急性治疗药物的上市批准，医生可能会以与FDA批准的标签不一致的方式给他们的患者开PH94B。然而，如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当标签外促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销活动。FDA还要求公司签订同意法令或实施永久禁令，根据这些禁令，特定的促销行为将被改变或限制。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

即使获得批准，报销政策也可能限制我们销售我们的CNS候选产品的能力。

我们候选产品的市场接受度和销售将在很大程度上取决于报销政策，并可能受到医疗改革措施的影响。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将为哪些药物付费，并为这些药物建立报销水平。成本控制是美国医疗保健行业和其他地方的主要关切。政府当局和这些第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。我们不能确定我们的产品候选人是否可以获得报销，如果可以报销，报销的级别是多少。报销可能会影响我们候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅提供有限级别的报销，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。

在一些外国，特别是在加拿大和欧洲国家，处方药的定价受到政府的严格控制。在这些国家，在收到监管批准和产品发布后，与政府当局进行定价谈判可能需要六个月或更长时间。为了在一些国家获得有利的适应症报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们要求报销的任何国家/地区无法为我们的候选产品提供报销，如果报销范围或金额有限，如果以我们完成其他临床试验为条件，或者如果定价水平不令人满意，我们的经营业绩可能会受到实质性的不利影响。

我们可能会为我们的一个或多个CNS候选产品寻求FDA孤儿药物认证。即使我们已经获得了FDA对候选产品的孤儿药物指定，这种指定所提供的监管排他性可能会受到限制。

在未来，我们可能会选择为我们当前或未来的一个或多个候选CNS产品寻求FDA孤儿药物认证。即使我们从FDA获得了候选产品的孤儿药物指定，这种指定所提供的排他性也是有限制的。在美国，首次获得FDA批准用于治疗特定罕见疾病或疾病的指定孤儿药物的公司将获得该药物的孤儿药物市场独家经营权，有效期为7年。这种孤儿药物的排他性阻止了FDA批准另一项申请，包括为同一孤儿适应症销售同一药物的完整保密协议，除非在非常有限的情况下，包括FDA得出结论认为后者更安全、更有效或对患者护理有重大贡献的情况。对于小分子药物，FDA将“同一药物”定义为含有相同活性部分并与所述药物具有相同用途的药物。要获得与已经批准的药物具有相同活性部分的药物的孤儿药物状态，必须向FDA证明该药物比批准的孤儿指定药物更安全或更有效，或者它对患者护理做出了重大贡献。此外，指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，或者如果具有相同活性部分的另一种药物被确定为更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们打入外国市场的能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定因素的影响。

我们未来的盈利能力可能在一定程度上取决于我们在国外市场将我们的候选产品商业化的能力，为此我们可能依赖于与第三方的合作，例如我们与AffaMed的合作，以在关键的亚洲市场开发和商业化PH94B。如果我们将我们的候选产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定因素，包括：

我们候选产品的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。

我们是一家处于发展阶段的生物制药公司，没有产品销售或批准产品的经常性收入，开发新的候选治疗产品经验有限，包括进行临床试验和治疗产品成功开发和商业化所需的其他领域，这使得评估我们未来的生存能力变得困难。

我们是一家处于发展阶段的生物制药公司。我们目前没有获得批准的产品，也没有产品销售的经常性收入，我们还没有完全证明有能力克服发展阶段公司在新的和快速发展的技术领域，特别是生物技术领域经常遇到的许多基本风险和不确定因素。为了成功执行我们的业务计划，我们需要单独或与协作者一起完成或继续实现以下基本目标：

我们未来的成功在很大程度上取决于我们自己或与合作伙伴成功开发和商业化我们现有的任何CNS候选产品的能力，获得或许可其他CNS候选产品的能力，我们不能保证我们将成功开发和商业化PH94B、PH10或AV-101，或获得或许可更多CNS候选产品，或者如果获得批准，PH94B、PH10、AV-101或任何其他CNS候选产品将成功商业化。

旨在识别、获取或许可其他候选产品的业务开发和研发计划需要大量的技术、财政和人力资源，无论是否获得或许可了任何其他CNS候选产品。我们正处于建立销售和营销基础设施的开始阶段，包括招聘某些高管和具有药品销售、营销或分销经验的其他员工。此外，如果有益，我们可能会寻求与其他公司合作开发和商业化PH94B、PH10、AV-101和/或其他CNS候选产品，如果它们被收购和开发，或者我们可能寻求自己建立这些商业能力。如果我们与第三方达成协议，为我们的产品提供销售、营销和分销服务，由此产生的收入或这些收入为我们带来的盈利能力可能会低于我们自己销售、营销和分销产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售、营销和分销PH94B、PH10、AV-101或其他CNS候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，这些第三方中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售、营销和分销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

此外，我们可能会因遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁，这可能会对我们的运营产生实质性的不利影响。

与我们的财务状况有关的风险

自成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，在可预见的未来，我们将继续遭受重大的运营亏损。我们可能永远不会实现或保持盈利，这将压低我们普通股的市场价格，并可能导致您损失全部或部分投资。

自1998年成立以来，我们在每个财年都出现了重大净亏损，其中截至2022年3月31日和2021年3月31日的财年分别净亏损约4780万美元和1790万美元。截至2022年3月31日，我们的累计赤字约为2.676亿美元，由于我们作为持续经营企业继续经营的能力存在不确定性，我们的审计师已将他们对2022年3月31日的财务报表的意见纳入了限制条件。我们不知道我们是否或何时会盈利。我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计，在未来几年和可预见的未来，运营亏损水平将不断上升。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们预计，由于计划中的非临床和临床研究以及我们候选产品的外包制造，我们的研究和开发费用将大幅增加。此外，如果我们的候选产品获得市场批准，我们预计将产生巨额商业运营费用，包括医疗教育、销售和营销费用。作为一家上市公司，我们承担着与上市公司运营相关的额外成本。因此，在可预见的未来，我们预计将继续遭受重大且不断增加的运营亏损。由于与开发药品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。即使我们真的盈利了, 我们可能无法维持或提高我们的季度或年度盈利能力。

我们盈利的能力取决于我们创造经常性收入的能力。截至2022年3月31日，我们已经创造了大约2270万美元的收入，包括来自合作者的非稀释现金支付的收入，再许可收入，包括截至2020年9月30日的季度根据AffaMed协议收到的500万美元现金支付，其中很大一部分在2022年3月31日仍被记录为递延收入，以及来自NIH的研究和开发拨款奖励。我们还没有将任何产品商业化，也没有从产品销售中获得任何收入，我们也不知道何时或是否会从产品销售中获得任何收入。除非我们获得PH94B、PH10、AV-101或其他未来的CNS候选产品的市场批准并开始销售，或者我们与PH94B、PH10、AV-101或一个或多个其他未来的CNS候选产品签订了一项或多项开发和商业化协议，否则我们预计不会产生大量收入。我们产生经常性收入的能力取决于许多因素，包括但不限于，我们的能力：

如果我们的PH94B的Palisade第三阶段计划用于急性治疗成人SAD患者的焦虑成功，除非我们达成PH94B在美国商业化的合同安排，否则当我们准备在美国自行商业化PH94B并最终将其商业化时，我们预计会产生巨大的销售和营销成本。即使我们为我们的其他CNS候选产品启动并成功完成Palisade第三阶段计划和类似计划，并且我们所有的CNS候选产品都被批准进行商业销售，尽管我们花费了大量资金用于销售和营销成本，PH94B和我们的其他候选产品可能也不会在商业上成功。在产生产品销售之后，我们可能不会很快实现盈利，如果有的话。如果我们无法产生产品收入，我们将无法盈利，如果没有持续的资金，我们可能无法继续运营。

我们需要额外的资金来执行我们的长期业务计划。

从我们成立到2019年，我们的大部分资源都致力于AV-101和VistaStem干细胞技术平台的研究和开发。特别是，(I)对于AV-101，我们在与原料药和药品生产相关的方法和流程的研究和开发上投入了大量资源，使IND成为可能的临床前研究、第一阶段临床安全性研究和第二阶段临床研究；以及(Ii)对于VistaStem，心脏干细胞技术的开发。

自2019年以来，我们花费了相当大一部分资源用于与PH94B相关的研究、临床开发、制造和监管费用，包括与Palisade第三阶段计划相关的成本，以及与生产PH10原料药和药物产品相关的方法和流程的研发，以及涉及PH10的美国启用IND的临床前研究。我们预计，在可预见的未来，我们将继续投入大量资源，自主和合作开发PH94B、PH10和AV-101并将其商业化。这些支出将包括与一般和行政成本、设施成本、研发、获取新技术、制造候选产品、进行非临床试验和临床试验以及获得监管部门批准相关的成本，以及将PH94B和我们的其他候选产品商业化(如果FDA批准任何此类候选产品销售的话)。

尽管截至2022年3月31日，我们拥有约6810万美元的现金和现金等价物，但如果我们在SAD的PH94B的Palisade第三阶段计划中的临床开发和监管举措被证明是成功的，这些现金状况很可能不足以为我们计划的运营提供资金，特别是在这些财务报表发布后的12个月内，我们计划扩大PH94B在美国商业化的适当阶段准备，这引发了人们对我们能否在没有获得额外资本的情况下继续经营下去的极大怀疑。此外，我们还没有开发出产生经常性收入的产品，假设我们计划的临床和非临床项目成功完成，我们将需要投入大量额外的资本资源将其中任何一项商业化。

在接下来的12个月里，如果Palisade-1和Palisade-2成功，我们计划(I)继续推进和完成我们的Palisade第三阶段计划，旨在开发PH94B作为一种治疗患有SAD的成人焦虑的新的急性疗法并将其商业化，(Ii)继续推进我们的机会，在一系列小型临床和非临床研究中探索PH94B的治疗潜力，(Iii)完成临床和非临床准备，启动PH10的2B阶段临床开发，作为MDD的潜在独立治疗。(Iv)结合丙磺舒完成我们的探索性1B期药物-药物相互作用临床研究，以更好地了解探索其在某些神经疾病中的治疗潜力的机会，(V)进行涉及PH94B、PH10和AV-101的各种非临床研究，以及(Vi)如果我们的Palisade第三阶段计划的开发和监管举措被证明成功，继续为PH94B的商业化做适当的阶段准备。

虽然我们在2020年8月根据AffaMed协议收到了500万美元的预付款，并预计将该金额确认为未来期间的收入，但我们没有其他经常性收入来源或产品销售的经常性现金流来维持我们目前的活动，我们预计不会产生可持续的正运营现金流，除非我们(I)将随后成功开发和商业化的候选产品授予第三方许可或销售，(Ii)进行涉及我们干细胞技术的额外交易，或(Iii)获得FDA和其他监管机构的批准并成功将PH94B或我们的其他候选产品之一商业化，我们在美国自己和通过在美国以外的合作。

由于我们正在进行的研究和开发活动的结果，包括未来预期的非临床研究和临床试验的结果，高度不确定，我们无法合理估计成功完成PH94B或我们目前的其他CNS候选产品的开发和商业化所需的实际金额，无论是我们自己还是与其他合作伙伴合作。与以前一样，我们将继续产生与PH94B、PH10和AV-101的其他临床和非临床开发计划相关的巨额成本。此外，还可能产生其他意想不到的成本。由于这些和其他因素，我们将需要寻求额外的资本来满足我们未来的运营计划和要求，包括开发、获得监管部门批准以及将PH94B和我们的其他CNS候选产品商业化所需的资本，如果存在有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来满足我们当前或未来的运营计划和要求。

我们过去已经完成了一系列潜在的融资交易，包括公共或私人股本或债务融资、政府或其他第三方融资、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟和许可安排或这些方法的组合，我们未来可能会寻求和完成更多的融资安排。即使我们认为我们有足够的资金来满足目前或未来的运营计划和要求，如果市场状况有利或如果我们有特定的战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。

我们未来的资本需求可能取决于许多因素，包括：

任何额外的筹款努力都将使我们管理团队的某些成员从日常活动中分心，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。我们不能保证未来的融资将以充足的金额、及时的方式或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。任何未来融资的条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行的额外证券(无论是股权还是债务)，或此类发行的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股本证券以及转换、交换或行使我们的某些已发行证券将稀释我们所有的股东。债务的产生可能导致固定支付义务的增加，我们可能被要求同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们还可能被要求通过与包括美国在内的某些地区的合作伙伴的安排寻求资金，或者在比我们的业务计划更早的阶段寻求资金，并且我们可能被要求放弃对我们的一些技术或产品候选的权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

必要时，如果我们不能在可接受的条件下及时获得额外资金，我们可能被要求大幅缩减、推迟或停止我们的一个或多个研究或产品开发计划或任何候选产品的商业化，或者无法继续或扩大我们的业务，或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

目前美国或国外动荡和/或衰退的经济状况可能会对我们的业务或我们进入资本市场的机会产生实质性的不利影响。

到目前为止，我们用于资助我们的发展计划和其他业务的资本的主要来源是我们从出售股权证券中获得的净收益。我们已经并将继续使用大量资本来开发和商业化我们的候选产品，因此，我们预计将从未来发行我们的证券(可能包括发行股票和/或债务证券)中寻求额外资本，为我们计划的运营提供资金。

因此，我们的运营结果以及我们短期和长期业务计划的实施可能会受到全球经济总体状况的不利影响，包括我们无法控制的状况，例如当前新冠肺炎疫情带来的健康和安全担忧的影响。持续的新冠肺炎疫情已导致资本和信贷市场极度波动和中断。长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，并可能对我们产生实质性的不利影响，包括限制或限制我们以有利条件获得资本的能力，或者根本就是限制我们获得足够资金维持运营的能力。

我们之前发现了财务报告内部控制中的重大弱点，我们可能会发现未来财务报告内部控制中的重大弱点。如果我们无法弥补这些重大弱点，或者如果我们未能建立和维护足够的财务报告内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表，我们可能会得出结论，我们对财务报告的内部控制无效，这可能会对我们的业务产生不利影响。

我们此前发现，截至2022年3月31日，我们对财务报告的内部控制存在重大弱点，已得到补救。重大缺陷是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期简明合并财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。

尽管我们已确定，截至2022年3月31日，以前发现的重大弱点已得到补救，但我们不能向您保证，我们未来不会发现其他重大弱点，这可能会对我们未来的运营结果产生负面影响。

确保我们对财务报告有足够的内部控制，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项既昂贵又耗时的工作，需要经常重新评估。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性提供合理保证的程序，并根据公认的会计原则编制财务报表。

对我们财务报告的内部控制进行任何适当的改变，可能需要花费大量成本来修改我们现有的流程，并需要大量时间才能完成。然而，这些变化可能不能有效地建立和维持我们的内部控制的充分性，任何未能保持这种充分性，或由此导致的无法及时编制准确财务报表的情况，都可能增加我们的运营成本，损害我们的业务。

任何未能对财务报告维持或实施所需的有效内部控制，或我们在执行该等内部控制时遇到任何困难，可能会导致额外的重大弱点，导致我们未能履行我们的报告义务，或导致我们的财务报表出现重大错报。此外，如果我们不能提供可靠的财务报告或防止因欺诈或错误而导致的重大错报，我们的业务和运营结果可能会受到损害，投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心。我们还可能成为纳斯达克证券市场、美国证券交易委员会或其他监管机构的调查对象，这可能需要额外的财务和管理资源。

筹集额外资本可能会对我们现有的股东造成大量稀释，可能会限制我们的运营或要求我们放弃权利，并可能要求我们寻求股东批准才能批准额外的普通股。

我们未来可能会寻求私募和公开股权发行、债务融资，以及战略收购、合作和许可安排。如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，或者在某种程度上，出于战略目的或在战略收购的背景下，我们发行普通股，我们目前股东对我们公司的所有权权益将被大幅稀释。此外，任何此类证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生重大不利影响的优惠。债务融资如果可行，将增加我们的固定支付义务，并将涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略收购、合作伙伴关系和许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、我们的知识产权、未来收入流的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。

我们可能需要通过发行条款或权利高于我们现有证券持有人的新证券来筹集额外资金，这可能会对我们普通股的市场价格和我们的业务产生不利影响。

我们将需要大量的额外资金来资助未来的运营，包括我们的CNS候选产品的研究和开发活动，以及我们预期的投放前和其他商业化活动，假设我们的临床开发计划是成功的，并且我们获得了FDA必要的监管批准。我们可能无法以优惠条件获得融资，如果有的话。如果我们通过发行股本证券筹集更多资金，我们现有股东的所有权百分比将会减少，新股本证券的持有者可能拥有比我们现有证券持有人更高的权利，这可能对我们普通股的市场价格和我们普通股的投票权产生不利影响。如果我们通过发行债务证券筹集更多资金，这些债务证券的持有人将同样拥有一些优先于我们现有证券持有人的权利，这些债务证券的条款可能会对我们的运营施加限制，并为我们创造大量利息支出，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们利用净营业亏损来抵消未来应税收入的能力受到一定的限制。

截至2022年3月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转分别约为1.822亿美元和6550万美元，这些亏损已于2022财年开始到期，并将在未来期间继续到期。根据经修订的1986年《国内收入法》第382条(代码)，我们所有权的改变可能会限制我们每年可用于抵消我们未来应纳税所得额的净营业亏损结转金额(如果有的话)。这一限制一般适用于我们公司所有权在三年内累计变化超过50%的情况。任何此类限制都可能大大降低我们在净营业亏损结转和税收抵免结转到期前利用它们的能力。任何此类限制，无论是由于未来的发行、先前的私募、我们现有股东出售我们的普通股或我们未来额外出售我们的普通股，都可能对我们未来几年的经营业绩产生重大不利影响。我们尚未完成一项研究，以评估根据第382条规定的所有权变更是否已经发生，或者自我们成立以来是否发生了多次所有权变更，因为与此类研究相关的重大成本和复杂性。

与公司相关的一般风险

如果我们不能留住和吸引高级管理人员和关键科学人员，我们可能无法成功地生产、开发和商业化我们的候选产品。

我们的成功在一定程度上取决于我们继续吸引、留住和激励多个关键职能领域的高素质管理和技术人员的能力，包括但不限于临床运营、商业运营、财务、人力资源、信息技术、制造和质量保证、监管事务和医疗事务。我们高度依赖我们的首席执行官、首席医疗官、首席财务官和首席商务官，以及我们的其他高级管理人员、顾问、顾问以及科学和临床合作者。截至本报告日期，我们有36名全职员工，这可能使我们比拥有更多员工的公司更依赖于我们的个人员工。这些人中的任何一人失去服务都可能延迟或阻止我们候选产品的成功开发，或者扰乱我们的行政职能。

尽管我们在吸引和留住合格员工方面历史上没有遇到过独特的困难，但我们未来可能会遇到这样的问题。例如，制药领域对合格人才的竞争非常激烈。我们将需要招聘更多的人员，以扩大我们在多个职能领域的内部能力，包括一般管理、研发、制造、监管、金融、人力资源、信息技术、投资者关系、法律、公共关系和商业。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住优质人才。

此外，我们依赖广泛多样的战略顾问和顾问，包括制造业、非临床和临床开发和监管顾问以及CMO和CRO，以帮助我们为我们的候选产品设计和实施我们的研发和监管战略和计划。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。

随着我们寻求推进我们的候选产品的开发，我们将需要进一步扩大我们的研发能力和我们与第三方的合同安排，以为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴和其他第三方的更多关系。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任。

我们未来的财务业绩以及我们开发和商业化我们的候选产品并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的研究、开发和监管工作，并招聘、培训和整合更多的管理、行政、研发、监管、商业和其他人员。招聘、培训和整合新员工对我们来说可能更困难、更昂贵和/或更耗时，因为我们的资源比规模更大的组织更少。我们可能无法完成这些任务，如果我们没有完成其中任何一项任务，可能会阻碍我们成功地发展公司。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

当我们开发我们的候选产品时。无论是我们自己还是与其他人合作，我们都将面临由于对这些候选产品进行必要的临床测试而产生的固有产品责任风险，如果我们或我们的合作者将任何此类候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果PH94B、PH10、AV-101或我们或我们的合作者开发的任何其他候选产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们开发的产品的商业化。虽然我们目前维持一般和产品责任保险，但任何针对我们提出的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们的保险范围内，或超出我们的保险范围。我们的保险单也有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们将不得不支付任何由法院裁决或在和解协议中谈判达成的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。

不利的全球经济或政治环境可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营结果可能会受到全球政治状况以及全球经济和全球金融和股票市场总体状况的不利影响。全球金融和政治危机导致资本和信贷市场极度波动和混乱。严重或长期的经济下滑，例如最近由持续的新冠肺炎疫情引发的经济下滑，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或导致我们的客户推迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们第三方CMO的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果发生网络安全问题，我们的业务和运营将受到影响 或其他系统故障。 我们的业务依赖于复杂的信息系统，如果不能成功维护这些系统或实施新系统来满足我们不断变化的需求，可能会对我们的候选产品造成实质性的破坏’发展计划或以其他方式对我们的运营造成实质性损害。 

在我们的正常业务过程中，我们收集和存储敏感数据，包括知识产权、我们的专有业务信息和供应商的信息，以及员工的个人身份信息。同样，我们的第三方CRO、CMO和其他承包商和顾问拥有我们的某些敏感数据。这些信息的安全维护对我们的运营和业务战略至关重要。尽管我们实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的第三方CRO、CMO和其他承包商和顾问的计算机系统很容易受到黑客的攻击、计算机病毒的破坏、未经授权的访问、由于员工错误、渎职或其他中断而造成的入侵、自然灾害、恐怖主义以及电信和电气故障。此外，在大量转向远程工作安排后，我们还面临着更高的网络安全攻击或数据安全事件的风险，并更依赖互联网和电信接入和能力。任何此类攻击或入侵都可能危及我们的网络，存储在那里的信息可能被访问、公开披露、丢失或被窃取。隐私和数据保护的立法和监管环境继续发展，隐私和数据保护问题受到越来越多的关注，可能会影响我们的业务，包括最近在大多数州颁布的要求安全违规通知的法律。因此，任何访问、披露或其他信息丢失，包括我们的数据在我们的合作伙伴或第三方提供商处被泄露，都可能导致法律索赔或诉讼，并根据保护个人信息隐私的法律承担责任，扰乱我们的运营，损害我们的声誉，这可能对我们的业务产生不利影响。

虽然到目前为止，我们还没有经历过任何此类系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的计划严重中断。例如，PH94B、PH10、AV-101或其他候选产品的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作大幅延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的候选技术或产品相关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。

新冠肺炎疫情推动的远程工作安排可能会大幅增加公司’的数字和网络安全风险。

新冠肺炎疫情导致我们大幅调整了业务做法。我们的大多数员工都分散在旧金山南部的总部之外，现在经常远程工作。随着新冠肺炎推动的向远程工作的持续转变以及虚拟董事会和高管会议的使用，网络安全风险呈指数级增加，包括网络钓鱼和其他网络安全攻击的风险增加，以及关于我们或我们的客户、员工或业务合作伙伴的敏感个人信息或专有或机密信息的未经授权传播的风险增加。尽管我们采取了网络安全措施，但我们可能更容易受到安全漏洞和其他安全事件的影响，因为我们实施、监测和执行我们的信息安全和数据保护政策的能力较弱。用于获得未经授权的访问和/或禁用、降级或损害我们的系统的技术或软件可能很难在很长一段时间内被检测到，我们可能无法预料到这些技术或采取保护或预防措施。我们系统的损坏或中断，或我们的技术、数据或知识产权被盗或泄露，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果、声誉、股票价格和长期价值产生负面影响，从而对我们公司的业务产生不利影响。

我们可能会在未来收购企业或候选产品，或者形成战略联盟，但我们可能没有意识到这种收购的好处。

我们可能会收购更多的业务或CNS候选产品，形成战略联盟，或者与第三方建立合资企业，我们认为这些将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们在开发、制造和营销因战略联盟、许可交易或收购而产生的任何新产品候选产品时，可能会遇到许多困难，推迟或阻止我们实现预期利益或增强我们的业务。我们不能向您保证，在任何此类收购或许可交易之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。

美国当前的政治可能会降低制药业的价值，从而降低我们证券的价值。

美国目前的政治环境导致许多现任议员和政治候选人提出了各种措施来降低药品价格。这些建议可能会得到越来越多的宣传，这反过来可能会导致投资公众降低制药公司的感知价值。制药业整体认知度的任何下降都可能对我们的股价产生不利影响，并可能限制我们筹集继续药物开发计划所需资金的能力。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法充分保护我们的专有技术，或无法获得和维护足以保护我们的候选产品的已颁发专利，其他公司可能会更直接地与我们竞争，这将对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们努力保护和加强我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括申请专利，以涵盖我们的候选产品、它们的组成和配方、它们的使用方法和制造方法，以及我们认为对我们的业务发展重要的任何其他发明。我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，是否有能力捍卫和执行我们的专利，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。我们还依靠专有技术、持续的技术创新和许可内机会来发展、加强和保持我们候选产品的专有地位。我们拥有并拥有与候选产品PH94B、PH10、AV-101以及某些干细胞技术相关的专利和专利申请。

尽管我们在美国和其他司法管辖区的部分国家拥有并许可了与PH94B、PH10和AV-101相关的已颁发和允许的专利和专利申请，但我们还不能保证我们的任何未决的美国和其他外国专利申请将成熟为已颁发的专利，如果他们成熟，我们的任何专利将包括足以保护我们的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。

此外，其他方可能已经开发了可能与我们的方法相关或具有竞争力的技术，并可能已经或可能提交了专利申请，并可能已经或可能已经收到了可能与我们的专利财产重叠或冲突的专利，例如，通过要求相同的方法或配方或通过要求可能主导我们专利地位的标的。这种第三方专利头寸可能会限制甚至丧失我们获得或维持专利保护的能力。

关于充分保护的不确定性包括通过改变法定专利法的立法行动或可能以影响已颁发专利的范围或有效性的方式重新解释现有法律的法院行动来改变专利法。此外，各国的相关法律也不尽相同。

生物制药公司的专利地位，包括我们与我们候选产品相关的专利组合，涉及复杂的法律和事实问题，因此，我们可能被授予的任何专利主张的颁发、范围、有效性和可执行性无法确定地预测。

我们能否获得有效和可强制执行的专利，除其他因素外，还取决于我们的技术与现有技术之间的差异是否允许我们的发明比相关现有技术获得专利。这种现有技术包括，例如，科学出版物、投资博客、授予的专利和公布的专利申请。专利不确定性无法消除，因为可能存在其他我们目前不知道的、可能与我们的专利申请和专利相关的其他现有技术，这些技术可能会阻止未决的专利申请被授予或导致已发布的专利被认定为无效或不可执行。此外，授予和审查专利的相关标准因我们追求专利的国家而异。

此外，还存在一些与专利有关的不确定性，因为在寻找和处理生物技术和制药领域的所有相关和材料现有技术方面存在挑战。例如，科学文献中有许多报告表明，针对类似细胞受体的化合物与我们的某些候选产品一样，或者在早期(通常是临床前)研究中进行了评估，但没有获得监管部门的批准。此外，甚至在我们的AV-101专利申请提交日期之前，行业报刊上的一些报道和我们的公开公告也提到，AV-101正在开发中，用于某些治疗目的。例如，在我们最初的AV-101专利申请提交之前，我们在NIH临床试验网站上发布了一篇网络帖子，其中描述了随后未来研究的单位剂量，但没有提到抑郁症的治疗，也没有提供与抑郁症或任何其他医学状况、疾病或障碍有关的任何临床前或临床研究数据。这篇文章没有提交给美国专利商标局(USPTO)在我们授予的两项美国专利中，分别涉及(I)有效治疗抑郁症的单位剂量配方的AV-101和(Ii)使用AV-101治疗抑郁症的方法。然而，它是在两个与持续抑郁症相关的AV-101专利申请中提交的，这两个专利申请有类似的权利要求，美国专利商标局没有基于该帖子做出进一步的拒绝。另一个不确定的来源与我们授权的专利财产有关，而先前的技术提交是在许可人的控制下提交的。我们依赖这些许可人履行相关的披露义务。

如果先前发布的任何先前技术被视为使先前技术失效，则可能导致我们已发布的某些专利无效和/或无法强制执行，这将导致我们失去对相关候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和其他各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。

即使专利确实成功发布，第三方也可能会质疑此类已发布专利或我们拥有或许可的任何其他已发布专利的有效性、可执行性或范围，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。

美国和外国的专利和专利申请可能会受到各种类型的侵权和有效性诉讼，包括干扰诉讼，单方面复试，各方间在地方法院复核诉讼程序、补充审查和质疑。专利可能会受到反对、授权后审查、无效诉讼或在各种外国、国家和地区、专利局或法院提起的类似诉讼。这些诉讼可能导致专利丢失或专利申请被拒绝，或专利或专利的一项或多项权利要求的范围丢失或缩小，从而不再涵盖我们的候选产品或竞争产品。

此外，尽管已颁发的专利被推定为有效和可强制执行的，但其颁发并不能确定其有效性或可执行性，而且它可能无法为我们提供足够的专有保护或针对拥有类似产品的竞争对手的竞争优势。即使一项专利颁发并被认为是有效和可强制执行的，竞争对手也可能能够绕过我们的专利进行设计，例如，通过使用预先存在的或新开发的技术。其他缔约方可以为更有效的技术、设计或方法开发并获得专利保护。

如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，包括与PH94B、PH10或AV-101相关的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由包括与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述的指控。

第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，这种与专利相关的诉讼可能代价高昂。因此，我们最终可能拥有或独家许可的任何专利财产可能无法针对竞争对手提供有商业意义的保护。此外，干预程序中的不利决定可能导致第三方获得我们寻求的专利权，这反过来可能会影响我们开发、营销或以其他方式将我们的候选产品商业化的能力。

我们可能无法阻止顾问、供应商、前任或现任员工未经授权披露或使用我们的技术知识或商业机密。一些外国的法律对我们的专有权利的保护程度不如美国的法律，我们在这些国家保护我们的专有权利可能会遇到重大问题。如果发生这些事态发展，可能会对我们的销售产生实质性的不利影响。

我们行使专利权的能力还取决于我们检测侵权行为的能力。很难发现不宣传其产品中使用的零部件或制造工艺的侵权者。此外，可能很难或不可能获得竞争对手或潜在竞争对手的产品侵权的证据。任何旨在强制执行或捍卫我们专利权的诉讼，即使我们胜诉，也可能代价高昂且耗时，并将转移我们管理层和关键人员对我们业务运营的注意力。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，如果我们获胜，获得的损害赔偿或其他补救措施可能没有商业意义。

此外，强制执行或保护我们的专利的程序可能会使我们的专利面临无效、不可执行或狭隘解释的风险。此类诉讼还可能引发第三方对我们提出索赔，包括我们的一项或多项专利中的部分或全部索赔无效或以其他方式不可执行。如果涵盖我们候选产品的任何专利被宣布无效或无法强制执行，我们的财务状况和运营结果将受到实质性和不利的影响。此外，如果法院发现第三方持有的有效、可强制执行的专利涵盖了我们的候选产品，我们的财务状况和运营结果也将受到实质性的不利影响。

总体而言，未来对我们所有权的保护程度是不确定的，我们不能确保：

我们还依靠非专利的商业秘密、非专利的技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位，我们寻求通过与我们的员工以及我们的合作者和顾问签订保密协议来部分保护我们的竞争地位。与我们的业务相关的技术可能会由不是此类协议缔约方的人独立开发。此外，如果作为这些协议当事方的员工、合作者和顾问违反或违反了这些协议的条款，我们可能无法发现或无法对任何此类违反或违规行为进行足够的补救，并且我们可能会因此类违反或违规行为而丢失我们的商业秘密。此外，我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手知道或独立发现。

第三方可能会对我们提起诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，这可能会阻止或推迟我们的产品开发工作，并阻止我们将候选产品商业化或增加商业化成本(如果获得批准)。此外，我们可能会对第三方提起反诉或提起其他法律程序，以质疑其知识产权的有效性或范围，其结果也将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们不能保证我们的业务、候选产品和方法不会或不会侵犯第三方的专利或其他知识产权。第三方可能会对我们或我们的许可人或合作者提起法律诉讼，指控我们或我们的许可人或合作者侵犯了他们的知识产权。此外，我们或我们的许可人或合作者可以在此类诉讼中提起反诉或单独对第三方提起法律诉讼，以质疑其知识产权的有效性或范围，包括在异议、干扰、复审、各方间美国或其他司法管辖区的审查或派生程序。

我们的成功在一定程度上将取决于我们在不侵犯第三方知识产权和专有权利的情况下运营的能力。成功还将取决于我们是否有能力在诉讼中获胜，如果我们被指控侵权，或以对我们有利的权利和费用解决诉讼事项。

生物制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。其他方可能会声称，我们的候选产品或使用我们的技术侵犯了他们持有的专利主张或其他知识产权，或者我们未经授权使用了他们的专有技术。随着我们继续开发和商业化我们当前的候选产品和未来的候选产品，竞争对手可能会声称，我们的技术侵犯了他们的知识产权，这是他们旨在阻碍我们成功商业化的商业战略的一部分。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此第三方可能有当前正在处理的专利申请，这些申请稍后会导致我们的候选产品可能会侵犯已发布的专利，或者这些第三方声称我们的技术会侵犯这些专利。

上述类型的诉讼可能既昂贵又耗时，许多我们自己或我们的许可人或合作者的对手在这些诉讼中可能有能力投入比我们或我们的许可人或合作者更多的资源来起诉这些法律行动。我们对诉讼或其他诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能不如美国或欧盟那样充分保护这些权利的国家。

知识产权诉讼的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们被起诉专利侵权，我们需要证明我们的候选产品、产品或方法要么没有侵犯相关专利的专利主张，要么专利主张无效，而我们可能无法做到这一点。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额成本，我们管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会对我们产生实质性的不利影响。此外，我们可能没有足够的财政资源来圆满结束这些行动。

上述诉讼中的不利结果可能要求我们或我们的许可人或合作者停止使用相关技术，或停止开发我们的候选产品或将其商业化，或试图从胜利方获得许可权利。如果胜利方不以商业上合理的条款或根本不向我们或我们的许可人或合作者提供许可，我们的业务可能会受到损害。即使我们或我们的许可方或协作者获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们或我们的许可方或协作者许可的相同技术。

此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果是不确定的。任何与知识产权侵权有关的索赔如果被成功地针对我们提出，可能会要求我们支付实质性损害赔偿，包括三倍的损害赔偿(如果我们被发现故意侵犯第三方的专利)、过去对所主张的知识产权的使用和使用费，以及如果我们被迫接受许可的其他考虑。此外，如果针对我们的任何此类索赔被成功主张，而我们无法获得此类许可证，我们可能会被迫停止或推迟开发、制造、销售或以其他方式商业化我们的候选产品。

专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源来使这些行动取得成功。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额费用，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求许可，为侵权行为辩护，或者在法庭上挑战专利的有效性，或者重新设计我们的产品。

此外，知识产权诉讼或索赔可能迫使我们执行以下一项或多项操作：

这些风险中的任何一项都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们与我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订保密和知识产权分配协议。这些协议一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地将知识产权分配给我们。例如，即使我们与学术顾问签订了咨询协议，根据该协议，该学术顾问被要求转让与向我们提供服务相关的任何发明，但该学术顾问可能无权将此类发明转让给我们，因为这可能与他或她将其知识产权转让给其雇用机构的义务相冲突。

诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们不寻求在世界各地的所有司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的司法管辖区，我们也可能无法充分执行我们的知识产权。

在全球所有国家和司法管辖区申请、起诉和保护候选产品专利的费用高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛，假设权利是在美国获得的。此外，一些外国国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明。或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。在个别外国司法管辖区寻求专利保护的法定截止日期是以我们每项专利申请的优先日期为基础的。对于与AV-101相关的未决专利申请，以及我们拥有或许可的其他专利家族，相关的法定截止日期尚未到期。因此，对于我们认为为我们的主要候选产品或技术提供保护的每个专利系列，我们将需要决定是否在美国以外的地方寻求保护以及在哪里寻求保护。

竞争对手可以在我们没有寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并进一步向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权产品，但执法力度没有美国那么强。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。即使我们在特定司法管辖区申请并获得已颁发的专利，我们的专利主张或其他知识产权也可能不能有效或不足以阻止第三方进行竞争。

一些外国法律对知识产权的保护程度不如美国法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了严重的问题。一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物技术和药品有关的专利和其他知识产权保护。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利(如果获得)或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人在某些情况下必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。专利保护最终必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择不在某些国家寻求专利保护，我们也不会在这些国家享受专利保护的好处。

不利的结果可能要求我们或我们的许可方或合作者停止使用相关技术，或停止开发我们的候选产品或将其商业化，或者试图从胜利方那里获得许可权利。如果胜利方不以商业上合理的条款或根本不向我们或我们的许可人或合作者提供许可，我们的业务可能会受到损害。即使我们或我们的许可方或协作者获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们或我们的许可方或协作者许可的相同技术。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

此外，在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

我们在一定程度上依赖于许可的知识产权。如果我们失去了许可知识产权的权利，如果获得批准，我们可能无法继续开发或商业化我们的候选产品。如果我们违反任何协议，根据这些协议，我们将从第三方获得对我们的候选产品或技术的使用、开发和商业化权利，或者在某些情况下，我们未能在特定的开发或付款期限内完成，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

对于PH94B、PH10和某些干细胞技术，我们是许多许可协议的缔约方，根据这些协议，我们被授予对我们的业务重要或可能变得重要的知识产权的权利。我们现有的许可协议规定，我们预计未来的任何许可协议都将要求我们承担各种开发、监管和/或商业尽职调查义务、支付费用、里程碑和/或特许权使用费和其他义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，或者我们面临破产，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法开发或销售许可涵盖的产品。例如，如果任何当前或未来的许可证终止，如果许可人未能遵守许可证的条款，如果被许可的专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可证，我们的业务可能会受到影响。

正如我们以前所做的那样，我们可能需要从第三方获得许可证来推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，并且我们不能提供任何第三方专利的存在，如果没有这样的许可证，可能会对我们当前的候选产品或未来的产品强制执行这些专利。我们可能无法以商业上合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令，或就我们的销售而言，我们一方有义务支付版税和/或其他形式的赔偿。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

我们已经签订了几个许可证，包括许可证内协议和许可证外协议，以支持和利用我们的各种干细胞技术相关计划。我们可能会签订对我们的业务必要或有用的第三方知识产权的附加许可。我们当前的许可证，以及我们可能进入的任何未来许可证，都会对我们施加各种版税付款、里程碑和其他义务。例如，许可人可以根据许可协议保留对专利起诉和维护的控制权，在这种情况下，我们可能无法充分影响专利起诉或防止因未能支付维护费而导致的意外覆盖失误。如果我们未能履行当前或未来许可协议下的任何义务，我们的许可方可能会声称我们违反了许可协议，并可能相应地寻求终止与他们的许可。此外，未来的许可方可以随意决定终止我们的许可。终止我们当前或未来的任何许可可能会导致我们失去使用许可知识产权的权利，这可能会对我们开发和商业化候选产品或产品(如果获得批准)的能力产生重大不利影响，并损害我们的竞争业务地位和业务前景。

此外，如果我们的许可人未能遵守许可的条款，如果许可人未能防止第三方的侵权，如果被许可的专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可，我们的业务可能会受到影响。

我们许可的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，例如“进行时”权利，某些报告要求，以及对美国工业的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，使我们不得不在报告要求方面花费资源，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们已经许可或将在未来许可的一些知识产权可能是通过使用美国政府资金产生的，因此可能受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》(Bayh-Dole Act)，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利(贝赫-多尔法案)。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。

此外，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，前提是：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动以满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)。如果我们未能或适用的许可方未能向政府披露发明，并且未能在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。此外，美国政府可以在任何没有在规定的期限内提交专利申请的国家获得这些发明的所有权。

在政府资助的计划下产生的知识产权还受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求包含主题发明的任何产品或通过使用主题发明生产的任何产品都必须在美国大量制造。如果知识产权所有者能够证明已经做出合理但不成功的努力，以类似条款向潜在被许可人授予许可，而这些许可很可能在美国大量制造，或者在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

如果我们申请额外的美国政府资助，并且我们因此类资助而发现化合物或候选药物，则此类发现的知识产权可能受《贝赫-多尔法案》适用条款的约束。

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼修正案》和类似的外国立法，通过延长专利期限和为我们的候选产品获得数据独占权来获得额外的保护，我们的业务可能会受到实质性的损害。

在美国，根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们拥有或许可的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期恢复。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。但是，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。例如，如果另一家制药公司的候选产品使用PH94B、PH10或AV-101的活性成分，而该候选产品是第一个获得FDA批准的，我们可能不会获得延期。

此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的创收能力可能会受到实质性的不利影响。

在美国以外也有类似类型的专利期以及监管和数据保护期。我们将寻求这样的机会来延长我们产品的排他性，但我们无法预测这种排他性途径的可用性，也无法预测我们是否会成功地追求这些途径。

美国的变化. 专利法可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他制药和生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外，美国近年来颁布并目前正在实施范围广泛的专利改革立法：《莱希-史密斯美国发明法》，简称《美国发明法》。美国发明法包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。目前还不清楚美国发明法将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们专利申请可能颁发的任何专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

此外，美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这些决定的全部影响尚不清楚。例如，2012年3月20日梅奥协作服务，DBA梅奥医学实验室等人。V.普罗米修斯实验室公司法院认为，从患者样本中测量药物代谢物水平并将其与药物剂量相关的几项权利要求不是专利标的。这一裁决似乎影响了仅仅通过一系列例行公事应用自然规律的诊断专利，并给某些发明获得专利保护的能力带来了不确定性。此外，2013年6月13日分子病理学协会诉Myriad Genetics公司..，法院认为，声称分离的基因组DNA不能申请专利，但声称互补的DNA分子是有资格申请专利的，因为它们不是天然产品。该决定对其他孤立天然产品专利的影响尚不确定。

此外，2014年3月4日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份备忘录，为审查根据Myriad和Prometheus裁决背诵自然法则、自然现象或自然产品的权利要求提供指导。该指南没有限制Myriad对DNA的应用，而是将该决定应用于其他天然产品。此外，在2015年，在Ariosa诊断公司诉Sequenom，Inc...，联邦巡回上诉法院裁定，检测胎儿基因缺陷的方法不是符合专利资格的标的。必须考虑其他较新的法院裁决和相关的USPTO审查指南，特别是当它们涉及哪些类型的发明有资格获得专利保护的变化时。外国的专利和知识产权法律也在不断演变，它们对公司和其他生物制药公司的影响是不可预测的。

除了对我们获得未来专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的这些和其他决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行未来可能颁发的任何专利的能力。

我们可能会因我们或我们的员工错误地使用或披露其前雇主的所谓商业秘密而受到损害。

我们的某些现有员工以前曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手，我们未来的某些员工可能也曾受雇于其他生物技术或制药公司。我们还聘请同时受雇于大学或为其他实体提供服务的顾问和顾问。

尽管我们不知道目前有任何针对我们的索赔悬而未决或受到威胁，但我们可能会受到以下索赔的影响：我们或我们的员工、顾问或顾问无意中或以其他方式使用或披露了前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。我们已经并在未来可能还会受到这样的索赔：员工、顾问或顾问为我们完成的工作与该人对第三方(如雇主)的义务相冲突，因此，第三方对为我们完成的工作产生的知识产权拥有所有权利益。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。如果我们不能为此类索赔辩护，除了支付金钱索赔外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。关键人员或他们的工作产品的流失可能会阻碍或阻止我们将候选产品商业化的能力，这将对我们的商业开发努力产生实质性的不利影响。

许多因素可能会限制我们的知识产权所提供的任何潜在竞争优势。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，为我们的竞争对手或潜在竞争对手提供进入壁垒，或使我们能够保持竞争优势。此外，如果第三方拥有覆盖我们技术实践的知识产权，我们可能无法充分行使我们的知识产权或从我们的知识产权中提取价值。以下示例是说明性的：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务和运营结果。

关于我们的干细胞技术，如果我们没有根据我们在公共领域获得的信息来确定潜在的NCE候选人，而是寻求从生物技术、药物化学和制药公司、学术、政府和非营利研究机构(包括NIH)或其他第三方获得NCE候选人的许可，则不能保证我们将获得对我们可能生产和开发的NCE的此类许可或类似权利所产生的知识产权的物质所有权或经济参与权。如果我们无法获得与我们生产和开发的NCE相关的知识产权的所有权或实质性的经济参与权，我们的业务可能会受到不利影响。

与我们的证券相关的风险

市场波动可能会影响我们的股价和您的投资价值。

我们普通股的市场价格，与其他生物制药公司的价格类似，可能会保持高度波动。我们普通股的市场价格可能会因一些我们无法控制的因素而大幅波动，其中包括：

未来我们普通股的出售和发行可能会导致我们的股票价格下跌。

在公开市场出售或发行相当数量的普通股，或认为此类出售或发行正在或可能发生，包括根据我们的销售协议，可能会大幅降低我们普通股的市场价格，并削弱我们通过出售额外股权证券筹集足够资本的能力。

股票市场，特别是像我们这样的小型生物制药公司，经常经历证券市场价格的大幅波动，而这些证券价格往往与标的公司的经营业绩无关。这些广泛的市场和行业波动可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，无论我们的实际经营业绩如何。在某些情况下，股票的市场价格一直不稳定，该股票的持有者对发行股票的公司提起了证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，诉讼的辩护和处置可能会代价高昂，分散我们管理层的时间和注意力，并损害我们的经营业绩。此外，如果我们普通股的交易量保持在低水平和有限的水平，波动性将会增加，您的投资可能无法产生回报。

我们总流通股的一部分被限制立即转售，但可能在不久的将来出售给市场。即使我们的业务做得很好，现有股东未来出售股票也可能导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。未来在公开市场出售和发行我们的大量普通股，包括最近转换我们之前发行的所有A、B、C和D系列优先股而发行的股票，以及因最近或未来在公开市场上行使普通股的未偿还期权和认股权证而发行的股票，或者认为任何此类出售和发行正在发生或可能发生的情况，可能会大幅降低我们普通股的市场价格，并削弱我们通过出售股权证券筹集足够资本的能力。

如果股票研究分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表不利评论或下调我们的普通股评级，我们普通股的价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告。我们不能控制这些分析师。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的普通股评级，或者如果这些分析师发布其他不利评论或停止发布关于我们或我们业务的报告，我们普通股的价格可能会下跌。

未来可能会有更多优先股的发行。

经修订的本公司重订公司章程(文章)，允许我们发行最多1,000万股优先股。本公司董事会已批准发行950万股优先股，截至本报告日期，已无剩余流通股。因此，我们的董事会可以授权在未来发行额外的系列优先股，最多500,000股，这些优先股可以授予持有人在清算时对我们的资产的优先权利，在向我们的普通股持有人宣布股息之前获得股息的权利，以及在普通股赎回之前赎回该等股份的权利，可能还包括溢价。如果我们未来确实发行了额外的优先股，我们普通股持有人的权利可能会因此而受到损害，包括但不限于清算方面的权利。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此也不打算为我们的股东支付股息。’实现投资回报的能力将取决于我们普通股价格的升值。

我们从未宣布或支付我们普通股的任何现金股息，目前也不打算在可预见的未来这样做。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，投资我们普通股的成功将取决于其未来的价值是否升值。不能保证我们普通股的价值会升值，甚至不能保证我们的股东购买时的价格不变。

为了确保遵守公司治理、联邦证券法和会计要求，我们会产生巨额成本。

我们须遵守经修订的1934年证券交易法的报告要求(《交易所法案》)，它要求我们提交关于我们的业务和财务状况的年度、季度和当前报告，以及由美国证券交易委员会、2002年的萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克法案和上市公司会计监督委员会实施的规则和法规，其中每一个都要求上市公司承担额外的报告和其他义务。我们已经并将继续承担遵守这些上市公司报告要求的巨额成本，包括会计和相关审计成本、遵守公司治理要求的法律成本以及作为上市公司运营的其他成本。这些法律和财务合规成本将继续要求我们转移大量资源，否则我们可以使用这些资源来实现我们的研发和其他战略目标。

联邦证券法、规则和法规对不是联邦证券法规定的“较小申报公司”的公司提出了严格的备案和内部控制报告要求，一旦我们不再是一家较小的申报公司，我们可能无法满足这些要求，导致我们的普通股价格可能下跌，我们无法获得未来的融资。其中某些要求可能要求我们进行我们以前没有做过的活动，遵守这些要求可能会将管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和现金流产生重大不利影响。任何未能充分遵守适用的联邦证券法律、规则或法规的行为都可能使我们面临罚款或监管行动，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

此外，与公司治理和公开披露相关的不断变化的法律、法规和标准正在给上市公司带来不确定性，增加了法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。这些法律、条例和标准在许多情况下由于缺乏特殊性而受到不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。我们将继续投入资源以遵守不断变化的法律、法规和标准，但这种投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。如果我们遵守新法律、法规和标准的努力由于与其应用和实践相关的含糊不清而与监管机构的预期活动不同，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到不利影响。

项目1B。未解决的员工意见

由于我们是一家较小的报告公司，因此不需要在这一部分进行披露。

项目2.财产

我们的公司总部和实验室位于加利福尼亚州旧金山南部艾勒顿大道343号，邮政编码94080，根据2027年7月31日到期的租约，我们占用了约10,900平方英尺的办公和实验室空间，其中包含5年续约选项。我们相信，我们的设施适合和足够满足我们目前和可预见的需求。

项目3.法律诉讼

没有。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

第II部

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股获批上市，自2016年5月11日起在纳斯达克资本市场挂牌交易，交易代码为VTGN。

以下是纳斯达克资本市场报告所示时期内我们普通股的最高和最低销售价格范围。市场报价反映的是交易商间的价格，没有零售加价、降价或佣金，不一定代表实际交易。

2022年6月22日，我们普通股在纳斯达克资本市场的收盘价为每股1.02美元。

截至2022年6月22日，我们约有20,000名股东持有206,640,955股已发行普通股。在截至2022年3月31日的财政年度内，我们A系列优先股500,000股的托管持有人(首选A系列)将这些股份转换为750,000股我们的普通股；B系列1,131,669股流通股的托管持有人10%可转换优先股(首选B系列)，将该等股份转换为1,131,669股我们的普通股，并获发行3,295,778股我们的普通股，以支付从2015年5月至2021年11月B系列优先股转换时应计的股息；以及我们C系列可转换优先股2,318,012股的托管持有人(首选C系列)将这些股份转换为我们普通股的2,318,012股。截至2022年3月31日和2022年6月22日，我们的优先股没有流通股。

股利政策

我们从未对我们的普通股支付或宣布任何现金股息，我们预计在可预见的未来不会对我们的普通股支付任何现金股息。我们的B系列优先股应计股息的年利率为10%，在B系列优先股转换为普通股时，这些股息仅以我们普通股的未登记股票支付。如上所述，我们的B系列优先股已转换为普通股，并在截至2022年3月31日的财年发行普通股以支付应计股息，目前没有B系列优先股未偿还。

最近出售的未注册证券

没有。

项目6.选定的财务数据

本节中的披露不是必需的，因为根据联邦证券法，我们有资格成为一家较小的报告公司。

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

有关前瞻性陈述的注意事项

这份Form 10-K年度报告(报告)包括前瞻性陈述。除有关历史事实的陈述外，本报告中包含的所有陈述，包括有关我们未来经营结果和财务状况、我们的业务战略和计划以及我们未来经营目标的陈述，均为前瞻性陈述。这句话“相信，” “可能,” “估计，” “继续，” “预想，” “打算，” “期望”类似的表述旨在识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的财务状况、运营结果、业务战略、短期和长期业务运营以及目标和财务需求。这些前瞻性陈述会受到许多风险、不确定性和假设的影响。我们的业务面临重大风险，包括但不限于我们获得大量额外资金的能力、我们研发努力的结果、非临床和临床测试的结果、持续的新冠肺炎大流行的影响、美国食品和药物管理局及其他国内外监管机构监管的影响、竞争产品的影响、产品开发、商业化和技术困难、我们会计政策的影响以及在题为“风险因素”在这份报告中。  此外，即使我们的候选产品在不同的开发阶段看起来很有希望，我们的股价可能会下降，以至于我们无法在没有重大稀释或其他可能为我们的管理层、董事会(董事会)和股东接受的条款的情况下筹集额外资本。

此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险时有出现。我们的管理层或董事会无法预测所有风险，我们也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本报告讨论的未来事件和趋势可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。

你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证未来的结果、活动水平、业绩或成就。我们没有义务在本报告发表之日之后更新这些前瞻性陈述中的任何一项，也没有义务使这些陈述符合实际结果或修订后的预期。如果我们确实更新了一个或多个前瞻性陈述，则不应推断我们将对这些或其他前瞻性陈述进行额外更新。

业务概述

我们是临床晚期的中枢神经系统(氯化萘)-专注于生物制药公司，努力改变患有焦虑、抑郁和其他中枢神经系统疾病的患者的治疗格局。我们正在推进治疗方法的开发，与目前可用的治疗方法相比，我们有可能更快地发挥作用，并减少副作用和安全问题。我们的临床阶段候选人针对的是多种形式的焦虑和抑郁。它们主要属于一类被称为信息素的新药物，这是一种无味的神经活性类固醇，与鼻道化学感受器上的不同受体结合，可以影响边缘杏仁核，而不会对大脑中的中枢神经系统神经元产生全身摄取或直接活动。我们的主要候选药物PH94B是一种鼻用喷雾剂，目前正在美国进行多个3期试验，预计2022年将有两个此类3期试验的结果。如果正在进行的第三阶段研究成功，PH94B有可能成为FDA批准的第一个针对患有社交焦虑障碍的成年人的快速、急性治疗焦虑症的药物。VistaGen热衷于改变精神卫生保健，并重新定义患者和卫生保健提供者在治疗焦虑和抑郁方面的可能性-一次只想一个人.

PH94B正被开发用于治疗多发性焦虑症。我们针对PH94B的Palisade第三阶段计划正在进行中，以Palisade-1和Palisade-2为基础，每一项都是美国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段临床研究，以评估PH94B对患有社交焦虑障碍的成年人急性治疗焦虑的有效性、安全性和耐受性(悲伤的)。此外，我们的Palisade第三阶段计划包括一项正在美国进行的长期安全性研究，以及另外两项计划中的临床研究，我们认为这两项研究是支持潜在的美国新药申请(NDA根据我们之前与美国食品和药物管理局(FDA)的讨论(林业局)，如果我们的Palisade第三阶段计划总体上成功。此外，我们针对PH94B的探索性第2A期临床计划正在进行中，该计划旨在评估PH94B对焦虑障碍(SAD以外的焦虑症)的治疗潜力，并正在进行一项针对患有焦虑的适应障碍的成年人的第2A期临床研究(阿吉达)。我们正准备在2022年扩大我们的PH94B探索性计划，启动2A阶段生物标记物研究，作为评估PH94B对程序性焦虑和创伤后应激障碍的治疗潜力的第一步。我们还准备启动PH94B的探索性产后焦虑计划，将第一阶段哺乳研究作为评估PH94B是否被排泄到母乳中的第一步。

PH10正被开发为治疗严重抑郁障碍的独立药物(MDD)以及可能的其他抑郁障碍。用于MDD的PH10的第2A期探索性临床开发已经完成。基于该研究显示的积极结果，我们正在为进一步开发PH10治疗MDD做准备，包括但不限于计划中的2B期临床研究。

美国正在进行AV-101与丙磺舒联合应用的1B期临床开发，以进一步评估这种联合应用在涉及NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体的多种神经学适应症中的潜力。

我们的目标是成为一家生物制药公司，为高度流行的神经精神和神经适应症开发和商业化创新的中枢神经系统疗法，目前的治疗方案不足以满足全球数百万患者的需求。

我们的候选产品

PH94B喷鼻剂

PH94B是一种一流的、无臭、无味、快速起效(约15分钟)的合成研究性弗林喷雾剂，具有新的作用机理(MOA)，调节恐惧和焦虑的嗅觉-杏仁核神经回路，并减弱交感自主神经系统的音调。基于SAD患者的阳性第二阶段数据，VistaGen目前正在评估PH94B在美国的两项第三阶段临床研究，即Palisade-1和Palisade-2，以及一项长期安全性研究，用于急性治疗成年SAD患者的焦虑。PH94B的新型MOA专为低微克剂量的鼻腔给药而设计，与目前所有的抗焦虑药物有根本的区别，包括FDA批准的所有用于治疗SAD的抗抑郁药，以及所有非标签基础上用于治疗SAD的苯二氮卓类和β受体阻滞剂。VistaGen为PH94B提出的MOA既不涉及直接激活GABA-A受体，也不涉及与中枢神经系统中的神经元受体结合。相反，PH94B提出的MOA涉及与鼻腔通道中的外周化学感觉神经元结合，以调节嗅觉-杏仁核恐惧和焦虑神经回路。临床和临床前数据都表明，PH94B具有在不需要全身摄取或进入大脑的情况下实现快速起效抗焦虑作用的潜力，降低了苯二氮类副作用和其他安全问题的风险。

我们正在进行的针对PH94B的Palisade第三阶段计划旨在进一步展示其作为一种快速、非镇静、非成瘾的急性治疗成人SAD焦虑的潜力。除了FDA已授予快速通道称号的SAD外，我们还有可能患上患有焦虑、程序性焦虑、创伤后应激障碍、产后焦虑和恐慌症的适应障碍的PH94B。

PH10喷鼻剂

PH10是一种无臭、无味的合成研究用信息素鼻喷雾剂，具有新颖、快速起效的潜在MOA，从根本上区别于目前批准的所有抑郁症治疗方法的MOA。PH10的剂量为微克，它参与并激活鼻腔通道中的化学感觉细胞，这些细胞连接到大脑中产生抗抑郁作用的神经回路。具体地说，与PH94B类似，PH10提出的MOA涉及与鼻腔通道中的外周化学感觉神经元结合，以调节嗅觉-杏仁核神经回路，据信该回路可增加边缘-下丘脑交感神经系统的活动，并增加儿茶酚胺的释放。重要的是，与目前批准的所有口服抗抑郁药不同，(广告)和以氯胺酮为基础的快速疗法(KBT)，包括静脉注射氯胺酮和鼻腔注射氯胺酮(埃斯氯胺酮)，我们认为PH10不需要全身摄取和分布来产生快速的抗抑郁作用。在迄今完成的所有临床研究中，PH10耐受性良好，没有引起心理副作用(如分离和幻觉)或可能与KBT有关的其他安全问题。我们计划的PH10 2B期临床计划旨在进一步证明其作为MDD快速独立治疗的潜力。我们也有潜在的机会开发PH10来治疗多种其他与抑郁症相关的疾病。

AV-101

NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)是大脑中的一种离子型谷氨酸受体，其功能异常与许多中枢神经系统疾病有关。AV-101是7-氯犬尿酸(7-Cl-KYNA)的口服前药，它是NMDAR甘氨酸协同激动剂位点的有效和选择性完全拮抗剂，它抑制NMDAR的功能。与氯胺酮和许多其他NMDAR拮抗剂不同，7-Cl-KYNA不是离子通道阻滞剂。在迄今为止完成的所有研究中给予的剂量，已观察到AV-101耐受性良好，没有表现出解离或致幻的心理副作用或安全问题。根据这些观察和临床前研究的结果，我们相信，AV-101与FDA批准的口服丙磺舒联合使用，有可能成为涉及NMDAR的某些中枢神经系统适应症的新的口服治疗替代品。我们正在进行AV-101的1B期药物相互作用的探索性临床研究。

关键会计政策和估算

我们认为与收入确认、租赁交易及相关租赁责任项下使用权资产的确定、长期资产减值、研发、基于股票的补偿、认股权证负债及所得税有关的某些会计政策属于关键会计政策，需要使用与固有不确定性事项相关的重大判断和估计，并可能在不同的假设和条件下产生重大不同的结果。按照美国公认会计原则编制财务报表(公认会计原则)要求我们作出估计和假设，以影响财务报表和合并财务报表附注中报告的金额。该等估计包括但不限于以股票为基础的薪酬、收入确认、研发开支、租赁交易下使用权资产的厘定及相关租赁责任，以及用于评估认股权证、权证修订、物业及设备的使用年限及相关折旧计算的假设。我们的实际结果可能与这些估计不同。

收入确认

从历史上看，我们的收入主要来自合作研发安排、许可和技术访问费以及政府拨款。我们根据最新会计准则(ASU) No. 2014-09, 与客户签订合同的收入(主题606)及其相关修正案，统称为ASC(会计准则编撰)主题606。

根据ASC主题606，当我们的客户获得对承诺的商品或服务的控制权时，我们确认收入，金额反映了我们预期从这些商品或服务交换中获得的对价。为了确定我们确定属于主题606范围内的安排的收入确认，我们执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格，包括可变对价(如果有的话)；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)在我们满足履约义务时(或作为履行义务)确认收入。只有当我们可能会收取我们有权获得的对价，以换取我们转移给客户的商品或服务时，我们才会将五步模型应用于合同。

一旦合同被确定在主题606的范围内，我们就评估每个合同中承诺的商品或服务，并确定那些是履行义务。包括可由客户酌情行使的额外商品或服务的权利的安排通常被认为是备选办法。我们评估这些选项是否为客户提供了实质性的权利，如果是，则将其视为绩效义务。为会计目的，物质权利的行使可被视为合同的修改或合同的延续。

我们评估每一项承诺的货物或服务是否不同，以确定合同中的履约义务。这种评估涉及主观判断，并要求对个别承诺的货物或服务作出判断，以及这种判断是否可与合同关系的其他方面分开。承诺的货物和服务被认为是不同的，前提是：(I)客户可以单独或与客户随时可以获得的其他资源(即，货物或服务能够不同)一起受益于货物或服务，以及(Ii)我们向客户转让货物或服务的承诺可与合同中的其他承诺分开识别(即，转移货物或服务的承诺在合同范围内是不同的)。在评估承诺的商品或服务在受主题606约束的协作安排的评估中是否不同时，我们考虑诸如协作伙伴的研究、制造和商业化能力以及相关专业知识在一般市场中的可用性等因素。在评估承诺的货物或服务是否可以与合同中的其他承诺分开识别时，我们也会考虑合同的预期利益。如果承诺的商品或服务不是不同的，我们需要将该商品或服务与其他承诺的商品或服务结合起来，直到我们识别出一包不同的商品或服务。

然后确定交易价格，并按其独立售价的比例分配给已确定的履约义务(SSP)在相对SSP基础上。SSP是在合同开始时确定的，没有更新以反映合同开始和履行义务的履行之间的变化。确定履约义务的SSP需要作出重大判断。在制定履约义务的SSP时，吾等考虑适用的市场条件和相关的公司特定因素，包括与客户谈判协议时预期的因素和估计成本。在某些情况下，如果独立销售价格被认为是高度可变或不确定的，我们可以应用残差法来确定商品或服务的SSP。我们通过评估用于确定SSP的关键假设的变化是否会对多个履约义务之间的安排对价的分配产生重大影响来验证SSP的履约义务。

如果合同中承诺的对价包括可变金额，我们估计我们有权获得的对价金额，以换取将承诺的商品或服务转移给客户。我们通过使用期望值方法或最可能数量法来确定变量对价金额。我们将不受限制的估计可变对价金额计入交易价格。交易价格中包含的金额受限于确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的金额。于其后各报告期结束时，吾等会重新评估交易价格所包含的估计变动对价及任何相关限制，并于必要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都是在调整期内以累积追赶的方式记录的。

如果安排包括开发和监管里程碑付款，我们评估里程碑是否被认为有可能达到，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管批准，通常在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。

在确定交易价格时，如果支付时间为我们提供了显著的融资收益，我们将调整对货币时间价值的影响的考虑。如果合同开始时的预期是，从被许可人付款到将承诺的货物或服务转让给被许可人之间的时间将是一年或更短的时间，我们不会评估合同是否有重要的融资部分。对于知识产权许可安排，包括基于销售的使用费，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可被视为与使用费相关的主要项目，我们在(I)发生相关销售时，或(Ii)当已分配使用费的履约义务得到履行时，确认使用费收入和基于销售的里程碑。

然后，当每项履约义务在某个时间点或一段时间内得到履行时，如果随着时间的推移，基于产出或投入方法的使用，我们将分配给各个履约义务的交易价格的金额确认为收入。

使用权资产和租赁义务

我们按照2016-02号会计准则更新的指导对我们的租赁进行会计处理。租赁(主题842)” (ASU 2016-02). ASU 2016-02要求我们在一项安排开始时，根据存在的独特事实和情况来确定该安排是否属于或包含租约。经营性租赁资产代表我们在租赁期内使用标的资产的权利(使用权资产)和经营租赁负债代表我们有义务支付租赁所产生的租赁款项。使用权资产及经营性租赁负债于租赁开始日根据租赁期内租赁付款的现值确认。在确定租赁期限时，我们包括在开始时合理确定我们将行使该选择权时延长或终止租约的选项。租赁合同中隐含的利率通常不容易确定；因此，我们使用我们的递增借款利率，即根据开始日期可获得的信息，在类似期限内以抵押基础借入与类似经济环境下的租赁付款相等的金额所产生的利率。用于确定我们的经营租赁资产的租赁支付可能包括租赁奖励、声明的租金增长和与通货膨胀率挂钩的升级条款(如果可以确定)，并在确定我们的使用权资产时确认。我们的经营租赁反映在我们合并资产负债表中的使用权资产-经营租赁、经营租赁债务-流动部分和经营租赁债务-非流动部分。

最低租赁付款的租赁费用在租赁期限内以直线基础确认。短期租约被定义为在开始日期的租期为12个月或更短的租约，不包括在此处理范围内，并在租赁期内以直线基础确认。可变租赁付款是我们欠出租人的非固定金额，例如我们设施租赁的公共区域维护费用的报销；并在发生时支出。

融资租赁(以前称为资本化租赁)的处理方式与经营租赁类似，不同之处在于，受租赁约束的资产被纳入适当的固定资产类别，而不是记录为使用权资产，并在其估计使用寿命或租赁期限(如果较短)内折旧。

长期资产减值准备

根据ASC 360-10、物业、厂房及设备—总括，当事件或情况变化显示财产和设备的账面价值可能无法收回时，我们会审查长期资产的减值。可回收性的确定是基于对资产使用及其最终处置所产生的未贴现未来现金流量的估计。如预期该等现金流量不足以收回资产的账面金额，我们会将资产减记至其估计公允价值，并在综合经营报表及全面亏损表中确认亏损。我们没有将任何资本化的知识产权或产品许可证作为减值资产计入我们的综合资产负债表。

研究和开发费用

研发费用包括内部成本和外部成本。内部成本包括科技人员工资和雇佣相关费用，包括基于股票的薪酬费用和直接项目成本。外部研究和开发费用主要包括与PH94B、PH10和AV-101的临床和非临床开发相关的成本。所有这些费用都在发生时计入费用。

我们还记录了估计的正在进行的临床试验成本的应计项目。临床试验成本是指合同研究机构产生的成本(CROS)和临床试验站点。进度付款通常支付给CRO、临床站点、调查人员和其他专业服务提供商。在评估应计负债的充分性时，我们分析临床试验的进展，包括受试者登记水平、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期的临床试验应计费用时，必须作出重要的判断和估计。实际结果可能与在不同假设下的估计结果不同。修订在引起修订的事实被知道的期间计入研究和开发费用。

如果获得许可的产品或技术未获得监管批准或达到技术可行性，且未来没有其他用途，则获得产品或技术许可所产生的成本将立即计入研究和开发费用。2018年9月，我们获得了开发和商业化PH94B的独家许可证，并获得了通过发行总计1,630,435股未登记普通股、公平市值为2,250,000美元的许可证来开发和商业化PH10的选择权。2018年10月，我们通过发行925,926股公平市值为2,000,000美元的未登记普通股，行使了获得PH10开发和商业化的独家许可证的选择权。由于在每次收购之日，两种候选产品都没有获得监管部门的批准，而且每种产品都需要大量额外的开发和费用，因此我们在截至2019年3月31日的财年中将与获得许可证和选项相关的成本记录为研发费用。

基于股票的薪酬

我们根据授予日期和奖励的公允价值确认所有基于股票奖励的员工和非员工顾问的薪酬成本。我们在员工或其他受赠人被要求履行服务以换取奖励的期间记录基于股票的薪酬支出，这通常代表预定的归属期间。我们没有向员工或顾问授予限制性股票奖励，也没有任何带有市场或业绩条件的奖励。将我们的普通股补偿性授予非员工的非现金支出由授予之日股票的市场报价确定，并在授予时确认为全额收入，或在相关服务协议的期限内按比例支出，具体取决于具体协议的条款。

我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来估计股票奖励截至授予日的公允价值。布莱克-斯科尔斯模型很复杂，而且依赖于关键数据输入估计。判断程度最高的主要数据输入是股票期权的预期期限和我们股票价格的估计波动率。布莱克-斯科尔斯模型对这两个输入的变化高度敏感。期权的预期期限代表授予的期权预期未偿还的时间段。我们根据美国证券交易委员会提供的指引(美国证券交易委员会)估计预期期限，将其作为Black-Scholes期权定价模型的输入。我们使用历史方法来确定预期波动率，由于我们的股票在主要交易所公开交易期间的交易量在历史上是有限的，这种方法是基于期权预期期限内同行上市公司普通股的历史每日交易数据。

与股权融资有关的认股权证发行

我们评估我们发行的权证的适当资产负债表分类，无论是作为股权还是作为衍生负债。根据ASC 815-40，衍生品和套期保值-实体合同’的自有权益 (ASC 815-40)，我们将权证归类为股权，如果它“与公司的股权挂钩”，并满足股权分类的几个特定条件。一般来说，当权证包含某些类型的行权或有事项或对其行权价格的潜在调整时，不被视为“与公司股本挂钩”。如果权证没有与公司的权益挂钩，或者它的现金净额结算导致权证根据ASC 480入账，区分负债与股权根据美国会计准则815-40，其被分类为衍生负债，按公允价值计入综合资产负债表，其公允价值的任何变动立即在经营及全面损失表中确认。截至2022年3月31日和2021年3月31日，我们都有归类为股权的投资者权证和基于股份的补偿权证未偿还。

所得税

我们使用ASC 740颁布的资产负债法来核算所得税，所得税，用于财务报告目的。我们确认递延税项资产和负债是由于现有资产和负债的账面金额及其各自的计税基础与营业亏损和税项抵免结转之间的差异而产生的未来税项后果。递延税项资产及负债以制定税率计量，预期适用于预计收回或结算该等暂时性差额的年度的应税收入。税率变动对递延税项资产和负债的影响在包括颁布日期在内的期间的收入中确认。如有需要，可设立估值拨备，以将递延税项资产减至预期变现的金额。

近期会计公告

见本报告第8项所列合并财务报表附注3(财务报表)获取有关最近会计声明的信息。

财务业务概述和业务成果

净亏损

我们还没有从我们的任何候选产品或技术中获得经常性创收地位，其金额足以维持我们的运营并支持我们的战略业务计划。自我们于2020年6月签订有关PH94B的AffaMed协议及于2016年12月订立有关心脏干细胞技术的拜耳协议以来，该等协议已提供初步的非摊薄现金付款，但并无经常性收入，尽管我们未来可能会根据此类协议获得额外的现金付款及特许权使用费，以期达到某些以业绩为基础的里程碑及商业销售。自2018年获得我们的鼻腔候选研究产品PH94B和PH10的全球独家许可以来，我们投入了大量资源来推进与此类候选产品的研究、开发和合同制造相关的倡议，包括与药物物质和成品的制造工艺、分析方法和生产计划相关的倡议，以及专注于神经精神病学适应症候选产品潜在商业化的临床前和临床研究。例如，对于PH94B，在2021年期间，我们启动了针对患有SAD的成人焦虑的急性治疗的Palisade第三阶段计划，而对于PH10，我们进行并正在继续进行各种临床前研究和制造活动，旨在启动PH10作为MDD独立治疗药物的2B阶段临床研究。此外，我们投入了大量资源来推进与我们的口服前药候选药物AV-101的研究、开发和合同制造有关的倡议，包括与制造工艺有关的倡议, 药物物质和成品的分析方法和生产计划，以及几项临床前研究和临床研究，重点是AV-101在几种中枢神经系统适应症中的潜在商业化。例如，我们目前对AV-101的关注是与丙磺舒联合使用，这可能为探索该组合对涉及NMDAR的某些中枢神经系统适应症的治疗潜力提供机会。此外，在过去但不是在本报告所述期间，我们不时地将资源投入VistaStem的干细胞技术研究和开发、生物检测开发和小分子药物救援相关倡议，此外还创造、保护和申请知识产权(IP)与我们的候选产品和技术相关，以及招聘和留住人员以及筹集营运资金等必然举措。截至2022年3月31日，我们的累计赤字约为2.676亿美元。截至2022年3月31日和2021年3月31日的财年，我们的净亏损分别约为4780万美元和1790万美元。我们预计在可预见的未来将继续亏损，主要是因为我们从事与PH94B、PH10和AV-101相关的进一步研究、开发和商业化活动。

截至2022年3月31日的财政年度摘要

在截至2021年3月31日的财政年度内(2021财年)在2020年12月完成1亿美元的承销公开募股之前，我们完成了总计约2500万美元的融资和开发以及商业化合作交易2020年12月 公开发行)，在扣除折扣、佣金和发售费用后，我们获得了大约9360万美元的净收益。在截至2022年3月31日的财政年度内，我们因这些交易而产生的财务状况，加上认股权证的行使和其他融资活动(2022财年)总计约1,050万美元，扣除费用，使我们能够加速我们CNS管道中一系列重要的潜在催化剂，其中包括我们针对PH94B的Palisade第三阶段计划，用于急性治疗患有SAD的成人焦虑。

从运营的角度来看，在整个2022财年和截至本报告之日，我们一直在继续推进我们的非临床和临床开发、制造和监管活动，这些活动对于(I)PH94B作为潜在的急性治疗成人SAD焦虑的PH94B的第三阶段临床开发，(Ii)推进我们计划的PH94B的2A阶段临床计划，启动我们对患有Ajda的成年人的2A阶段临床研究，同时还探索PH94B在SAD以外的焦虑症的2A阶段临床开发的潜在机会，(3)将PH10作为MDD的潜在单独治疗药物的2B阶段开发，以及(4)与丙磺舒联合开发AV-101的探索性1B阶段，以探索开发用于治疗多种中枢神经系统适应症的组合的潜在机会。值得注意的是，我们在2021年5月启动了针对SAD PH94B的Palisade第三阶段计划，并于2021年5月启动了Palisade-1，并于2021年8月启动了Palisade-2。每一项都是一项美国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，以评估PH94B对患有SAD的成人焦虑症的急性治疗的有效性、安全性和耐受性。每项研究都是在美国的不同地点进行的，目标是大约416名随机受试者。Michael Liebowitz博士，哥伦比亚大学精神病学家，前董事，纽约州精神病研究所焦虑障碍诊所创始人，纽约市医学研究网络董事，Liebowitz社交焦虑量表(LSA)担任这两项研究的首席调查员。Palisade-1的背线结果预计将于2022年年中发布，Palisade-2的背线结果预计将于2022年晚些时候发布。除了Palisade-1和Palisade-2的启动外，在2022财年，我们启动了Palisade长期安全性研究，并推进了我们计划的PH94B的探索性第2A期临床计划，启动了我们对患有AJDA的成年人的第2A期临床研究。我们正在继续为PH94B和PH10的额外临床试验做准备，我们计划在2022年晚些时候开始。此外，我们继续扩大我们的监管和知识产权基础，以支持广泛的临床开发，并最终支持我们的CNS候选产品在美国和国外市场的商业化。

为了推进这些计划，从2021财年第四季度开始，贯穿整个2022财年，我们大幅扩展了我们的员工基础设施，增加了多个职能领域的经验丰富的人员，包括临床运营、临床研究、数据管理、化学、制造和控制(CMC)和质量保证、生物统计和临床分析、监管事务、医疗事务、转化医学、商业运营、法律和合同及公司事务、开发运营以及投资者和公共关系。在2021年4月至2021年7月期间，我们填补了董事会的空缺，部分原因是两名长期董事会成员离职，任命了三名新的独立成员加入董事会。我们董事会的五名成员是独立的。我们相信，这些任命增加了我们董事会的多样性，并扩大了其在多个领域的专业知识，其中包括通信、药物开发、监管事务、产品商业化和营销。

在整个2021财年和2022财年以及截至本报告之日，SARS-CoV-2毒株(俗称新冠肺炎)及其多个变种已在全球传播，世界卫生组织已宣布疫情为大流行，美国卫生与公共服务部部长已宣布美国进入突发公共卫生事件。我们在旧金山南部总部的业务在2021财年和2022财年上半年大幅缩减，此后在某种程度上还会定期缩减，而州和地方的限制要求远程工作条件。我们最近增加的大多数员工都位于远离我们位于旧金山南部的总部设施的地理位置，并且经常远程工作。无论是由于新冠肺炎疫情还是其他原因，我们的员工在远程和在家工作时都能高效地工作。然而，在新冠肺炎大流行期间，某些临床前和临床开发项目以及我们的第三方合作者的效率和生产力，包括合同研发组织(CRO)、代工组织(Cmos)和其他第三方服务提供商一直受到并可能在未来受到新冠肺炎变体传播激增的影响，例如在2021财年和2022财年期间，达美航空和奥密克戎变体及其亚变体造成的传播、就地安置订单、社会疏远措施、旅行禁令和限制，以及某些企业和政府关闭或减少服务。自新冠肺炎大流行开始以来，我们不时遇到有效药物产品供应的延误(应用编程接口)或继续开发PH94B和PH10所需的其他关键材料，以及第三方人员和参与我们的临床前和临床计划实施的其他人员的临时中断。未来的意外延误可能会导致我们当前的临床开发计划、计划和运营出现重大的实质性延误或中断。

从财务角度来看，除了2020年12月的公开发行，在2020年12月至2022财年结束期间，购买我们普通股共计13,695,093股的流通权证持有人行使了该等权证，我们获得了约11,132,200美元的现金收益，其中包括行使认股权证以购买7,298,791股股票，在2022财年期间获得6,207,400美元的现金收益。

2021年5月，我们签订了公开市场销售协议^SM(销售协议)，由Jefferies LLC担任销售代理(杰富瑞)，关于在市场上提供的计划(自动取款机)，我们可以根据我们的选择，不时通过杰富瑞作为我们的销售代理，发售和出售总发行价高达7500万美元的普通股。在2021年9月至10月初，我们出售了总计1,517,798股普通股，并在自动取款机下获得了约445万美元的现金收益总额。从2021年10月2日到本报告日期，我们没有在自动取款机下出售任何股票。

在某些限制下，我们在表格S-3上的注册声明(S-3货架登记表)仍可用于未来在一次或多次公开发行中出售我们的股权证券，包括不时通过与杰富瑞的自动取款机出售。我们在2021年6月底罗素指数年度重组结束时被纳入罗素2000®指数。罗素2000®指数是小盘股公司被引用最多的业绩基准之一，被投资经理和机构投资者广泛用作指数基金的基础和积极投资策略的基准。我们相信，我们被纳入罗素2000®指数的情况有所增加，并将通过向更广泛的投资者受众介绍我们，继续提高公司的整体知名度和曝光度。

截至2022年3月31日和2021年3月31日的财政年度比较

下表汇总了截至2022年3月31日和2021年3月31日的财年的运营结果(以千为单位)。