美国 美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格 10-K

☒ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告

对于 截止的财政年度12月31日, 2021

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告

佣金 文件编号：001-41160 

ALLARITY 治疗公司

(注册人的确切名称与其章程中规定的名称相同)

(401)426-4664

(注册人电话号码，含 区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是《证券法》第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐  不是☒

如果注册人不需要根据法案第13条或第15(D)条提交报告，请用复选标记表示。是的☐不是☒

用复选标记表示注册人(1)是否已在前12个月内(或在发行人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类 提交要求。是☒不是☐

用复选标记表示注册人 是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章第232.405节 条)要求提交的每个交互数据文件。是☒不是☐

用复选标记表示注册人 是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的申报公司或新兴成长型公司。 请参阅《交易法》第12b-2条规则中对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人 是否已提交报告并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告进行内部控制的有效性的评估，该报告是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐  不是☒

截至2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的证券没有公开交易，因此，注册人无法计算截至该日期非关联公司持有的普通股的总市值。

截至2022年5月1日，注册人拥有 8,842,290已发行普通股的股份。

通过引用并入的文件：无。

目录表

关于前瞻性陈述的特别说明

本《Form 10-K年度报告》(以下简称《年度报告》)包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。我们根据《美国私人证券诉讼改革法》、修订后的1934年《证券交易法》第21E条以及其他联邦证券法的安全港条款作出此类前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有 陈述。包括有关我们战略、未来临床前研究和临床试验、未来财务状况、预计成本、前景、计划和管理层目标的陈述，均为前瞻性陈述。词语“预期”、“相信”、“考虑”、“可能”、“估计”、“期望”、“打算”、“寻求”、“可能”、“ ”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“ ”目标、“”目标“”、“应该”、“”将“”将，“这些词语的否定或其他类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并非所有前瞻性表述 都包含这些词语。前瞻性陈述反映了我们对未来事件的当前看法，是基于假设的，受风险和不确定性的影响。如果这些风险因素或不确定性中的一个或多个成为现实，或者如果任何基本假设被证明是不正确的，我们的实际结果、业绩或成就可能与这些前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。此外，我们在竞争激烈且变化迅速的环境中运营。新的风险和不确定性不时出现，我们无法预测可能对本年度报告中的前瞻性陈述产生影响的所有风险和不确定性。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。本年度报告中与警报有关的前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

本年度报告中包含的 前瞻性陈述是截至本年度报告之日作出的，除非适用的法律另有要求，否则我们不承担任何义务 更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。

注

除非上下文另有说明，否则本年度报告中提及的“公司”、“Allarity”、“We”、“We”、“Our”及类似术语均指Allarity Treateutics，Inc.、Allarity Treateutics A/S(前身)及其各自的 合并子公司。

除非另有说明或上下文另有要求，否则在本文件中，引用：

除非另有说明，本年度报告中的金额均以美国(“美国”)表示。美元。

本年度报告中包含的财务报表中定义的术语具有财务报表中赋予它们的含义。

2022年4月18日，关于(I)进入Allarity Treateutics丹麦(f/k/a OV-SPV2)(我们的全资子公司Allarity Treateutics Europe APS的子公司)与诺华制药(“Novartis”)的许可协议第一修正案， 和(Ii)向诺华重新发行本金为1,000,000美元的可转换本票(“票据”)， 我们向美国证券交易委员会提交了一份当前的8-K表格报告，披露了我们的董事会及其审计委员会成员在与我们的管理层讨论后的决定，我们将重述我们之前发布的截至2020年12月31日止年度的综合财务报表和相关披露，以反映该附注应于2018年作为OV-SPV2的负债入账的结论，以及 与经营净亏损相关的递延税项资产的估值准备在2019年和2020年被少报的结论。有关更多信息，请参阅 本年度报告末尾的附注3，重述以前发布的经审计财务报表附注中的财务报表。

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，通过与我们的专有DRP一起开发差异化和新颖的候选治疗方案，瞄准了肿瘤学中一些最大的未得到满足的需求。^®精准医疗方法中的配套诊断。 我们的业务战略包括重点利用我们专有的DRP^®伙伴诊断平台，以简化药物开发流程并确定将从其他生物技术或制药公司在向FDA提交的IND申请下启动临床试验后放弃或搁置的候选治疗方案中受益的患者 ，包括在其临床试验中建立的原始终点未能达到统计学意义的候选方案。我们使用我们专有的DRP^®配套诊断平台，通过针对和评估具有DRP确定的基因签名的患者亚群来推进候选治疗方案^® 配套诊断平台，可能与药物疗效和患者对治疗的反应相关。虽然我们尚未 成功获得任何候选治疗药物或辅助诊断药物的监管或营销批准，而且我们 相信我们的方法有可能通过识别和选择更有可能对治疗有反应的患者群体来减少药物开发的成本和时间，但我们的战略涉及风险和不确定性，不同于其他生物技术公司 那些仅专注于没有临床开发失败历史的新候选治疗药物的公司。通过利用我们的 DRP^®为我们的每个候选治疗药物生成特定于药物的配对诊断的平台，如果FDA批准，我们相信我们的候选治疗药物有潜力通过选择最有可能从我们的候选治疗药物中受益的患者来推进个性化药物的目标，并避免治疗无效患者。 我们所有的候选治疗药物都是临床阶段资产，FDA尚未批准我们的任何候选治疗药物或任何 我们的DRP^®伴随诊断。正如本年度报告中所使用的，有关使用我们专有的DRP的声明^®配套诊断程序或我们专有的DRP^® 平台或我们观察到的候选治疗药物可能具有抗癌或抗肿瘤活性或在患者群体中观察到耐受性良好 不应被理解为我们已经解决了任何治疗候选药物或DRP的所有安全性和/或有效性问题^®伴随诊断。任何候选治疗或伴随诊断的安全性和有效性问题只能由美国FDA或美国以外司法管辖区的其他适用监管机构 确定。

我们的DRP^®伴侣诊断平台已由我们通过35项临床试验的回溯性观察性研究进行了回顾性验证，这些试验 由其他公司进行或赞助。FDA认为，回溯性观察性研究是指研究确定人群，并根据历史数据(即研究开始前产生的数据)和研究设计时确定的相关变量和结果确定暴露/治疗情况。看见,FDA真实世界证据计划的框架，第6页(2018年12月)，Https://www.fda.gov/media/120060/download。FDA已接受我们的追溯性验证，以支持两项用于进行临床试验的研究设备豁免(“IDE”)申请，其中一项针对LiPlaCis^® 和一种是关于司多帕利的。然而，虽然回溯性研究指导我们的伴随诊断的临床开发，但可能需要进行前瞻性临床试验才能获得FDA颁发的PMA

我们于2021年12月21日向美国食品和药物管理局(FDA)提交了我们的主要治疗候选药物多维替尼(Dovitinib)的新药申请(NDA)，多维替尼是一种第二代“PAN”酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，FDA随后认定该申请不够完整，无法进行实质性审查，因此未被接受备案。正如下面进一步讨论的，我们已请求与FDA召开会议， 讨论额外的临床数据的性质和范围，这可能包括一项或多项额外的临床试验，这将是证明完整的NDA申请所必需的。在FDA对我们的NDA做出结论的同时，FDA也对我们的联合诊断多维替尼的PMA申请做出了类似的决定。我们继续扩大我们正在进行的其他两个优先计划的第二阶段临床试验的患者人数，这两个计划是关键DNA损伤修复酶多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的新型抑制剂Statoparib和Ixempra^®(伊克沙比隆)，一种选择性微管抑制剂。我们还打算 机会性地收购其他有希望的肿瘤学资产，这些资产已经由其他制药公司进行了先前的临床试验 ，其临床数据有助于我们评估这些候选对象在测试患者群体中是否具有良好的耐受性，在某些情况下，观察到的抗癌或抗肿瘤活性将支持使用我们的DRP进行其他临床试验^®我们是由我们的首席科学官Steen Knudsen博士和我们的信息技术高级副总裁Thomas Jensen于2004年在丹麦创立的，他们两人都曾是丹麦技术大学的学术研究人员，致力于推进 新的生物信息学和诊断方法，以提高癌症患者对治疗的反应。我们于2021年12月20日完成了我们的资本重组 股票交换并在纳斯达克上市，收购了几乎所有的资产，并承担了我们的前身Allarity Treateutics A/S的几乎所有 债务。

我们的临床和商业 开发团队正在推进我们的靶向肿瘤学候选治疗方案，所有这些候选方案之前都至少成功了 ，但第一阶段临床证明该候选方案耐受性良好。我们的三项优先资产，dovitinib、Naroparib、 和Ixempra^®都是大型制药公司的前候选药物 。

我们的主要候选治疗药物dovitinib是包括FGFR和VEGFR在内的几类酪氨酸激酶的选择性抑制剂，以前由诺华制药公司通过多个适应症的3期临床试验开发。如上所述，我们于2021年12月21日向FDA提交了一份NDA，用于根据我们的dovitinib-DRP选择的转移性肾细胞癌(mRCC或肾癌)的三线治疗。^® 伴随诊断。在提交NDA之前，我们向FDA提交了上市前批准(PMA)申请，以批准我们针对多维替尼的DRP^®配对诊断，用于选择和治疗可能对多维替尼有反应的患者。在2022年2月15日，我们收到了针对dovitinib NDA和DRP的拒绝提交(RTF)信函^®-多维替尼伴侣 诊断PMA。FDA声称，我们的NDA或PMA都不符合监管机构保证进行全面审查的要求。 FDA断言的主要拒绝理由与Allarity使用先前的3期临床试验数据有关，这些数据是由诺华公司在针对索拉非尼(拜耳)进行的“优势”终点研究中生成的，以支持与DRP相关的“非劣势”终点 ^®-多维替尼配对诊断。Allarity预计可能需要进行一项新的、预期的第三阶段研究，以获得多维替尼在美国的批准。该公司计划在2022年第二季度与FDA进行讨论，以澄清批准这一领先计划的前进道路。

我们的第二优先治疗候选药物是斯通帕利布(以前的E7449)，这是一种关键的DNA损伤修复酶多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的新型抑制剂， 还对另一组重要的DNA损伤修复酶Tankyrase有抑制作用。Stenoparib以前是由卫材公司(Eisai)通过第一阶段临床试验开发的，我们目前正在Dana-Farber癌症研究所(波士顿，美国马萨诸塞州)推进这种治疗卵巢癌候选药物的第二阶段临床试验，以及在美国和欧洲的更多试验地点)及其特定于Stenoparib的DRP^®配套诊断，FDA此前已批准调查设备豁免(IDE)申请。

我们的第三优先治疗方案是Ixempra^®一种选择性微管抑制剂，已被证明干扰癌细胞分裂，导致细胞死亡。Ixempra^® (Ixabpione)以前由百时美施贵宝开发并推向市场，目前由R-Pharm美国有限责任公司在美国销售和销售，用于治疗转移性乳腺癌，在此之前接受两种或两种以上化疗。我们目前正在推进Ixempra^®， 及其药物特异性DRP^®用于相同适应症的欧洲临床试验2期的配套诊断，目标是最终向欧洲医药机构(EMA)提交营销授权(MA)申请，以营销Ixempra^®及其药物特异性DRP^® 欧洲市场上的配套诊断。

我们已获得知识产权许可，可开发、使用和营销我们的两种主要候选治疗药物多维替尼和斯通帕利布。因此，我们必须履行 这些许可协议下的所有义务，包括支付重大开发里程碑付款和未来销售的特许权使用费 如果我们将来获得多维替尼或速效普利布的营销批准。如果我们未能履行许可协议规定的义务，我们可能会失去这些候选治疗药物的知识产权，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们专注于解决肿瘤学中未得到满足的主要需求的方法利用了我们管理层在发现、药物化学、制造、 临床开发和商业化方面的重要专业知识。因此，我们为我们的新化学实体创造了围绕 物质组成的大量知识产权。我们方法的基础包括：

下表总结了我们的候选治疗方案：

最近 资本重组换股、资产收购和融资

我们以前称为肿瘤学合资A/S，并于2020年10月7日更名为Allarity Treateutics A/S。2021年4月6日，我们成立了特拉华州的Allarity治疗公司，以便进行资本重组换股，与投资者进行管道融资，并将我们股票的交易从纳斯达克第一北方增长市场：斯德哥尔摩转移到美国的纳斯达克。2021年5月20日，我们与我们、我们特拉华州的全资子公司Allarity收购子公司Allarity 收购子公司Allarity治疗公司A/S签订了资本重组换股协议，并于2021年9月23日对该协议进行了修订和重述。Aktieselskab 根据丹麦法律(“Allarity Treateutics A/S，或Allarity A/S”)组织，但须经Allarity A/S股东特别股东大会(“股东特别大会”)批准资本重组 股份交易所。Allarity治疗A/S的股东于2021年11月22日在股东特别大会上批准资本重组股份交易所。于2021年12月17日，就资本重组股份交易所而言，吾等与吾等收购附属公司及Allarity A/S订立资产购买协议(“收购协议”)，据此，Allarity A/S同意出售，而吾等收购附属公司同意购买Allarity A/S的全部资产及与Allarity A/S业务有关的若干指定负债(定义见购买协议)， 总收购价为8,075,824股本公司普通股，外加承担指定负债。

于2021年12月20日，吾等 完成购买协议中拟进行的交易，据此，吾等的收购附属公司收购了Allarity A/S的实质 所有资产并承担了Allarity A/S的几乎所有负债。在交易完成之际，吾等的收购 附属公司收购了Allarity A/S的实质所有资产和负债，以交换根据S-4表格(美国证券交易委员会文件第333-258968号)发布的登记声明 所发行的普通股股份，该声明于2021年11月5日宣布生效。在资本重组股票交易所结束时，Allarity A/S的所有股东成为我们的股东，拥有我们与他们在Allarity A/S拥有的基本相同的百分比所有权。Allarity之前拥有的所有业务 A/S由我们通过我们的收购子公司拥有和经营。

由于吾等为进行资本重组而成立为 美国证券交易委员会规则第405条所界定的“企业合并相关壳公司” 股份交易所，故于资本重组股份交易所完成后成为吾等前身的前母公司Allarity Treeutics A/S被视为资本重组股份交易所的会计收购人。虽然我们是Allarity治疗A/S在资本重组换股中的合法收购人，但由于Allarity治疗A/S被视为会计收购人，因此Allarity治疗A/S的 历史合并财务报表在资本重组换股完成时成为我们的历史合并财务报表。

私募(PIPE融资)

于2021年5月20日签立资本重组股份交易所的同时，吾等与投资者订立证券购买协议(“SPA”)及相关 协议，其中吾等同意出售20,000股A系列优先股(“优先股”)，而投资者同意购买20,000股A系列优先股(“优先股”)，以及认购权证以购买额外普通股(“管道认股权证”)，总购买价为2,000万美元，成交条件为完成我们的资本重组股份交换及 我们的普通股在纳斯达克上市。在执行SPA的同时，吾等还与投资者签订了登记权利协议(RRA)，其中吾等同意登记的普通股数量等于优先股转换后可发行的普通股的最大数量 ，转换价格等于$80,000,000 的20%除以当时已发行的普通股数量(“底价”)加上行使PIPE认股权证时可发行普通股的125%，或最高12,618，590股我们的普通股。这类股票是在最初于2021年9月13日提交给美国证券交易委员会的S-1表格登记声明(美国证券交易委员会档案号333-259484)上登记转售的，该登记声明于2021年12月20日宣布生效。根据RRA的条款，如果我们未能保持注册声明的有效性超过RRA规定的定义的允许宽限期, 如果我们未能保持注册声明的有效性，我们将产生相当于投资者投资的2%的某些注册延迟付款，并在此之后每三十(30)天支付一次。未能维持登记声明的有效性亦构成优先股成本责任下的“触发事件”，将导致应计及支付股息，并使投资者有权赎回其剩余优先股 ，最低溢价为优先股换股金额的125%，详情如下。

在其资本重组股票交易所结束的同时，我们根据SPA结束了PIPE投资。2021年12月20日，我们以每股1,000美元的价格向投资者发行了20,000股 优先股和普通股认购权证，以9.9061美元的初始行权价向投资者购买2018,958股普通股，总购买价为2,000万美元。优先股每股有权以9.9061美元的初始固定转换价格转换为我们普通股的股票。然而，如果(I)我们的普通股价格在一段时间内低于9.9061美元(“价格失败”)；或者(Ii)在确定日期之前的前一个交易日结束的十(Br)个交易日内，我们的普通股在纳斯达克上的日总美元交易量(如彭博社报道)除以(Y)十(10)美元的总和少于1,500,000美元(“交易量 最大故障”)，每股优先股有权以90%的价格转换，价格等于紧接交割前十(10)个交易日内最低的两(br}个VWAP之和的90%除以两(2)(“90%转换价格”)，但不低于底价，或在该价格失败或成交量最大失败时，我们普通股在转换前十(10)天内的日均美元成交量除以十(10)美元的总和小于2,000美元，000(“成交量 交替失效”)，则每股优先股有权以固定转换价格或等于紧接交割前十(10)个交易日内最低的两(2)个VWAP之和的80%除以两个 (2)(“80%转换价格”)的较低价格进行转换。, 但不低于底价(如90%换算价或80%换算价，视情况而定，即“替代换算价”)。如果发生COD 中定义的某些“触发事件”，例如违反注册权协议、暂停交易，或我们在行使转换权时未能将优先股转换为普通股，在行使PIPE认股权证时未能发行我们的普通股，未能在任何股息日宣布 并向任何持有人支付任何股息，我们的债务或合同义务的某些违约，或“破产 触发事件”(如COD中的定义)，然后，只要触发事件继续，我们可能被要求支付股息，股息加在优先股的声明价值上，金额为每年18%，但每季度以现金支付，或者赎回优先股，现金金额至少为优先股转换金额(如COD中定义)的125%，或优先股有权以替代转换价格转换为普通股的 转换金额的125%。在 我们遇到“控制权变更”的情况下(定义见COD)，我们还可能被要求赎回优先股 ，以换取至少为其转换金额125%的现金。此外，如果我们的普通股在纳斯达克开始交易后30天 转换前十(10)天的日均美元交易量除以十(10)美元之和小于2,500,000美元，则 优先股应有权获得相当于优先股声明价值增加8%或每股声明价值增加 80美元的一次性股息，得出声明价值1美元, 每股优先股收益为080欧元。此股息是在2022年第一季度支付的。Allarity Treateutics，Inc.的A系列可转换优先股指定证书已于2021年9月13日作为公司S-1表格注册说明书的附件3.4提交给美国证券交易委员会。

于2022年5月4日，本公司与投资者于2022年4月27日订立容忍协议及豁免，其中投资者确认在2022年4月27日之前并未发生根据《消费者责任法案》所界定的触发事件，第5(A)(Ii)项下的触发事件将于并已于2022年4月29日发生 ，而就注册延迟付款而言，本公司有义务根据《注册延迟协议》支付，以及根据《容忍协议》和豁免条款，公司有义务支付的额外费用和投资者在准备《容忍协议》和豁免时产生的法律费用共计538,823.00美元，且只要本公司支付在《容忍协议》和《豁免协议》执行后根据《宽恕协议》到期并应支付的登记延迟付款， 投资者同意不行使因《破产触发事件》第5(A)(Ii)节和《管道认股权证》第4(C)(Ii)节下的触发事件而产生的《破产保护协议》项下的任何权利或补救措施，直至(I)紧接破产触发事件发生之日的前一天，(Ii)《承诺书》第(Br)5(A)节规定的任何其他触发事件发生的日期(不包括仅因《承诺书》第5(A)(Ii)节和《管道保证书》第4(C)(Ii)节而产生的任何触发事件)；(Iii)本公司根据《容忍协议》和豁免条款违反规定的时间；(Iv)根据《承诺书》定义的转售可用日期；及(V)2022年6月4日(该期间，“承诺期”)。只要本公司没有违反其根据《容忍协议》和《豁免协议》承担的义务，自本公司根据《化学需氧量协议》第5(A)(Ii)条治愈触发事件之日起的第二个交易日起生效, 投资者同意放弃其在《容忍协议》和《豁免协议》日期之前因《COD》第5(A)节和《PIPE认股权证》第4(C)(Ii)节的触发事件而产生的《COD》项下 项下可能拥有的任何权利或补救。

最近的业务发展

与OnCoheros签订许可协议

2022年1月，我们与OnCoheros生物科学公司(“OnCoheros”)签订了若干独家许可协议(统称为“许可协议”)。根据许可协议，OnCoheros将获得我们的治疗候选药物dovitinib(泛靶向激酶抑制剂)和Stenoparib(PARP抑制剂)的独家全球开发权，并负责它们在儿科癌症领域的进一步临床开发。作为许可协议的一部分，OnCoheros将获得儿科癌症的商业化权利 ，这取决于我们对每个计划的第一个回购选项，我们将获得每个计划的预付许可费和监管 里程碑。如果我们不重新获得儿科领域的权利，我们将进一步从OnCoheros获得在儿科癌症市场销售Stenoparib和dovitinib的某些临床/监管里程碑付款和特许权使用费。

发展里程碑 付款

根据许可协议，如果发生以下情况， 我们还将有权获得与dovitinib和Stenoparib的开发和商业化有关的某些里程碑式付款：(I)产品在美国获得监管批准，以及(Ii)产品在欧盟获得监管批准。每笔里程碑付款仅支付一次，无论产品实现相应里程碑事件的次数为 次，也无论实现此类里程碑事件的产品数量有多少。 如果实现了所有里程碑事件，则根据每个相应的许可协议，我们将有权获得最高200万美元的里程碑付款 。

专利权使用费支付

除上述里程碑式的付款外，OnCoheros还同意根据dovitinib和Stenoparib衍生的所有 产品在使用费期限内的年净销售额向我们支付使用费，该使用费期限由各个国家/地区和逐个产品 确定，该期限自任何产品在该国家/地区的首次商业销售开始，截止于(A) 在(I)我们的知识产权和/或(Ii)在该国家/地区的联合知识产权的最后一个有效权利要求期满(如果但仅在以下情况下，这种共同知识产权产生于(Br)协议中规定的临床开发计划下的活动，或(B)该许可药物在该国首次商业销售之日的十五(15)周年。我们将有权按年净销售额的3%(3%)至8%(8%)、年净销售额的6%(6%)至11%(11%)、年净销售额的6%(6%)至11%(11%)以及超过2亿美元的年净销售额的8%(8%)至13%(12%)支付版税。如果某一产品不在该国家/地区的许可专利的有效主张范围内，我们有权获得的许可使用费金额可能会减少 。

与OnCoheros的 许可协议将按产品和国家/地区继续生效，直至上述适用的 版税期限到期。然而，许可协议可由OnCoheros在每个许可协议生效日期一周年 之后的任何时间终止，原因包括：(I)九十(90)天的书面通知(如果该通知是在首次商业销售之前提供的)，以及(Ii)180(180)天的书面通知(如果该通知是在第一次商业销售的当天或之后提供的)。如果OnCoheros 对许可协议中包括的我们的任何许可专利提出质疑，我们也可以提前六十(60)天书面通知终止许可协议。如果另一方在六十(60)天内未得到纠正，或者在任何一方申请破产的情况下，任何一方也可以在另一方严重违反协议时终止许可协议。

修改并重新签署了与Liplome和Chosa的许可协议

2022年3月28日，我们的全资子公司Allarity欧洲治疗公司(“Allarity Europe”)与根据丹麦法律成立的公司Liplome Pharma APS(“Liplome”)和根据丹麦法律成立的公司Chosa APS(“Chosa”)就LiPlaCis的开发和商业化签订了经修订和重述的许可协议(经修订的许可协议)。^® 作为治疗癌症的药物。经修订的许可协议转让、修订和重述了日期为2016年2月15日的原始许可协议 ，随后由我们和Liplome之间于2021年1月27日对其进行了修订和重述(“原 协议”)。根据最初的协议，我们获得了开发和商业化LiPlaCis的独家许可^®作为癌症治疗药物。根据与根据挪威法律成立的Smerud医学研究国际AS公司(“Smerud”)于2020年6月26日签订的独家许可协议(“2020分许可协议”) ，我们将我们的独家权利再许可给LiPlaCis。^®和2X-111(一种2期抗癌药物，是化疗药物阿霉素的靶向脂质体制剂)，给Smerud。根据经修订的许可协议，双方同意终止2020年的再许可协议，并以Smerud的关联公司Chosa取代Allarity Europe作为独家许可方，以进一步推进LiPlaCis的临床开发和商业化 ^®.

根据修订后的许可协议，Chosa取代Allarity Europe成为LiPlaCI的独家许可方^®技术。 此外，我们还授予Chosa独家、免版税、可转让和可再许可的许可证，用于(I)我们的DRP^® 专用于顺铂或LiPlaCI的配套诊断程序^®(顺铂的脂质体制剂)用于研究和开发顺铂^® 产品，以及(Ii)使用我们拥有的任何和所有专有技术和知识产权，以供Chosa使用我们的DRP^® 专用于顺铂或LiPlaCI的配套诊断^®(顺铂的脂质体制剂)用于LiPlaCis的开发和商业化^® 产品，如修改后的许可证协议所设想的那样。

发展里程碑 付款

根据经修订的许可协议，我们有权从Chosa获得与LiPlaCI的开发和商业化有关的某些里程碑式付款 ^® 在发生以下事件时，哪些里程碑付款将与LiPlatome共享： (I)产品在美国监管部门批准后，(Ii)产品在欧洲任何国家/地区获得监管部门批准后， 包括欧洲市场管理局集中备案时，(Iii)根据产品在美国的累计净销售额首次实现，以及(Iv)根据产品在欧洲任何国家/地区的累计净销售额首次实现。每笔 里程碑付款仅支付一次，无论产品 实现相应里程碑事件的次数，也不管实现此类里程碑事件的产品数量。如果实现了所有里程碑，则我们将有权根据修订后的许可协议获得高达350万美元的里程碑付款(“里程碑付款”)。

由于修改后的许可协议，我们不再拥有任何使用或商业化LiPlaCI的权利^® 并且 只有在实现各自的里程碑时才有权获得里程碑付款。

LiPlaCis支持协议 与Smerud、Chosa和LiPlatome

在签订经修订的许可协议的同时，我们于2022年3月28日与Allarity欧洲公司、Smerud公司、Chosa公司和Liplome公司签订了LiPlaCis支持协议(“支持协议”)。根据支持协议的条款，我们同意(I) 向LiPlatome支付我们从 Smerud获得的一定比例的商业化收益(定义见原始协议)，作为与LiPlaCis之前工作相关的债务取消^® Smerud将于签署支持协议时向LiPlatome支付2,273,020丹麦克朗以履行其责任，(Ii)根据许可协议的条款平均分享里程碑付款 ，据此预期于所有里程碑达成后，吾等按比例分享里程碑付款最高可达350万美元，(Iii)修订及重述原有许可协议，及(Iv) 终止订约方根据支持协议的条款预期的2020年再许可协议。

尽管 2020年再许可协议第8.1条关于与某些知识产权(以及其中定义的术语)的所有权相关的权利的规定，但根据支持协议的条款并与终止我们对LiPlaCI的独家许可权利有关，这些知识产权(及其定义的术语)已同意不受限制地继续存在。^®根据修订后的许可协议，Smerud和Allarity Europe于2022年3月28日同意终止2020年的再许可协议。然而，尽管终止了 2020分许可协议，我们目前仍在与Smerud就进一步开发2X-111进行谈判。

与诺华公司许可协议的第一修正案

2022年4月12日，Allarity Treateutics丹麦APS(“Allarity丹麦”或“OV-SPV2”)，Allarity欧洲治疗公司(“Allarity Europe”)的子公司，我们的作为一家全资子公司，诺华制药公司(Novartis Pharma AG)向根据瑞士法律成立的公司诺华制药公司(Novartis Pharma AG)重新发行了本金为100万美元(1,000,000美元)的可转换本票(“票据”)。本附注乃根据《许可协议第一修正案》重新发行，生效日期为二零二二年三月三十日(“第一修正案”)，由许可方及双方订立，修订了许可方先前就该化合物订立的于2018年4月6日订立的许可协议(“原协议”) 。《第一修正案》修订并重申了原协议第11.7节，将修订后的附注添加到第11.7节第二段的可强制执行索赔清单中，使修订后的附注可根据纽约州法律作为Allarity丹麦公司的法定义务(f/k/a OV-SPV2 APS)强制执行。 原始协议和附注的所有其他条款保持不变，并保持完全有效。

成为一家新兴成长型公司和一家规模较小的报告公司的意义

我们是2012年JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act中定义的“新兴成长型公司”，我们打算利用适用于非“新兴成长型公司”的其他上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404(B)节的审计师认证要求，减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及豁免 就高管薪酬和股东批准之前未获批准的任何黄金降落伞付款举行不具约束力的咨询投票的要求 。此外，《就业法案》第107条还规定，“新兴成长型公司”可以利用《证券法》第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则 。换句话说，“新兴成长型公司”可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们没有选择推迟采用新的或修订的会计准则，因此，我们将在非新兴成长型公司需要采用新的或修订的会计准则的相关日期遵守该等准则。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力降低，因为我们可能会依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降, 我们的普通股交易市场可能不那么活跃，我们的股价可能更不稳定。我们可能会利用这些报告豁免，直到我们不再是 一家“新兴成长型公司”。我们将一直是一家“新兴成长型公司”，直至(I)我们的年度总收入达到或超过10.7亿美元的财政年度的最后一天；(Ii)我们的财政年度的最后一天；(br}我们的资本重组换股完成五周年之日；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；或(Iv)根据美国证券交易委员会规则，我们被视为大型加速申请者的日期。

此外，我们是S-K条例第10(F)(1)项所界定的“较小的报告公司”。即使在我们不再符合新兴成长型公司的资格后， 我们仍有资格成为“较小的报告公司”，这将使我们能够继续利用许多相同的 豁免披露要求，包括仅提供最近两个财政年度的已审计财务报表，以及在我们的定期报告和委托书中减少有关高管薪酬的披露义务。在资本重组股票交易所完成后，如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元或(Ii)我们在最近结束的财政 财年的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元，我们可能继续是一家规模较小的报告公司。在我们利用这种减少的披露义务的程度上，这也可能使我们的财务报表难以或不可能与其他上市公司进行比较。

企业信息

于2021年4月6日，我们被注册为Allarity Treeutics，Inc.，一家特拉华州的公司，目的是进行我们的资本重组股票交换， 我们的管道融资，并将我们股票的交易从纳斯达克第一北方增长市场：斯德哥尔摩转移到美国的纳斯达克。在我们的资本重组股票交易所于2021年12月完成时，我们收购了几乎所有的 资产，并承担了我们的母公司Allarity Treeutics A/S的几乎所有债务。因此，我们的母公司在资本重组股票交易所完成后成为我们的前身 。我们的母公司最初组织为肿瘤学风险投资公司A/S，以及阿克提塞尔斯卡布 根据丹麦法律组织，并于2020年10月7日更名为Allarity Treateutics A/S。

我们的主要行政办公室位于马萨诸塞州坎布里奇市百老汇201室210号，邮编：02139，电话号码是(401)426-4664。我们的公司网站 地址是Www.allarity.com。本年度报告中包含或可通过我们的网站访问的信息不属于本年度报告的一部分， 本年度报告中包含我们的网站地址仅作为非活动文本参考。

Allarity及其子公司拥有或有权使用与其业务运营相关的商标、商号和服务标志。此外， 其名称、徽标以及网站名称和地址是其商标或服务标志。本年度报告中出现的其他商标、商号和服务标记 均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，在某些情况下，本年度报告中提及的商标、商品名称和服务标志未列出适用的^®、™和 SM符号，但它们将根据适用法律在最大程度上维护其对这些商标、商品名称和服务 标记的权利。

生意场

本年度报告包含关于我们的行业、我们的业务和我们的候选治疗对象的市场的 估计、预测和其他信息，包括有关这些市场的估计规模和某些医疗条件的发生率的 数据。我们从内部估计和研究以及学术和行业研究、出版物、调查和第三方(包括政府机构)进行的研究中获得了本年度报告中列出的行业、市场和类似数据。在某些情况下，我们不会明确提及此数据的来源 。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息固有地受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与本信息中假设的事件和情况大不相同。虽然我们相信我们的内部研究是可靠的，但此类研究尚未得到任何第三方的验证。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，通过与我们的专有DRP一起开发差异化和新颖的候选治疗方案，瞄准了肿瘤学中一些最大的未得到满足的需求。^®精确医学方法中的伴随诊断学。我们的业务战略包括重点 利用我们专有的DRP^®配套诊断平台，以简化药物开发流程，并识别将从其他生物技术或制药公司在根据向FDA提交的IND申请启动临床试验后 放弃或搁置的候选治疗方案中受益的患者，包括未能在其临床试验中建立的原始终点获得统计 显著性的候选方案。我们使用我们专有的DRP^®伴随诊断平台，通过针对和评估具有基因签名(由我们的DRP确定)的患者亚群来推进候选治疗^®配套诊断平台，这可能会与药物疗效和患者对治疗的反应相关。 虽然我们尚未成功获得任何候选治疗或配套诊断的监管或营销批准，但我们相信我们的方法有可能通过识别和选择更有可能对治疗有反应的患者群体来减少药物开发的成本和时间，但我们的战略存在风险和不确定性，不同于其他 生物技术公司，这些公司只专注于没有失败临床开发历史的新候选治疗。通过使用我们的DRP^®为我们的每个候选治疗方案生成特定药物配对诊断的平台，如果获得FDA的批准，我们相信我们的候选治疗方案有潜力通过选择最有可能从我们的每个候选治疗方案中受益的患者来推进个性化药物的目标，并避免治疗无效患者。我们的所有候选疗法都是临床阶段资产，FDA尚未批准我们的任何候选疗法或我们的任何 DRP^®伴随诊断。正如本年度报告中所使用的，有关使用我们专有DRP的声明^® 附带诊断程序或我们专有的DRP^®平台或我们观察到的候选治疗药物可能具有抗癌或抗肿瘤活性，或者在患者群体中观察到耐受性良好，不应被解释为我们已经解决了任何候选治疗药物或DRP的所有安全性和/或有效性问题^®伴随诊断。任何候选治疗或伴随诊断的安全性和有效性问题只能由美国FDA或美国以外司法管辖区的其他适用监管机构确定。

我们的DRP^®伴侣诊断平台已由我们通过35项临床试验的回溯性观察性研究进行了回顾性验证，这些试验 由其他公司进行或赞助。FDA认为，回溯性观察性研究是指研究确定人群，并根据历史数据(即研究开始前产生的数据)和研究设计时确定的相关变量和结果确定暴露/治疗情况。看见,FDA真实世界证据计划的框架，第6页(2018年12月)，Https://www.fda.gov/media/120060/download。FDA已接受我们的追溯性验证，以支持两项用于进行临床试验的研究设备豁免(“IDE”)申请，其中一项针对LiPlaCis^® 和一种是关于司多帕利的。然而，虽然回溯性研究指导我们的伴随诊断的临床开发，但可能需要进行前瞻性临床试验才能获得FDA颁发的PMA

我们于2021年12月21日向美国食品和药物管理局(FDA)提交了我们的主要治疗候选药物多维替尼(Dovitinib)的新药申请(NDA)，多维替尼是一种第二代“PAN”酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，FDA随后认定该申请不够完整，无法进行实质性审查，因此未被接受备案。正如下面进一步讨论的，我们已请求与FDA召开会议， 讨论额外的临床数据的性质和范围，这可能包括一项或多项额外的临床试验，这将是证明完整的NDA申请所必需的。在FDA对我们的NDA做出结论的同时，FDA也对我们的联合诊断多维替尼的PMA申请做出了类似的决定。我们继续扩大我们正在进行的其他两个优先计划的第二阶段临床试验的患者人数，这两个计划是关键DNA损伤修复酶多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的新型抑制剂Statoparib和Ixempra^®(伊克沙比隆)，一种选择性微管抑制剂。我们还打算 机会性地收购其他有希望的肿瘤学资产，这些资产已经由其他制药公司进行了先前的临床试验 ，其临床数据有助于我们评估这些候选对象在测试患者群体中是否具有良好的耐受性，在某些情况下，观察到的抗癌或抗肿瘤活性将支持使用我们的DRP进行其他临床试验^®我们是由我们的首席科学官Steen Knudsen博士和我们的信息技术高级副总裁Thomas Jensen于2004年在丹麦创立的，他们两人都曾是丹麦技术大学的学术研究人员，致力于推进 新的生物信息学和诊断方法，以提高癌症患者对治疗的反应。我们于2021年12月20日完成了我们的资本重组 股票交换并在纳斯达克上市，收购了几乎所有的资产，并承担了我们的前身Allarity Treateutics A/S的几乎所有 债务。

我们的临床和商业开发团队正在 推进我们的靶向肿瘤候选治疗方案，所有这些方案之前都取得了成功，至少在第一阶段临床 表明该候选方案耐受性良好。我们的三项优先资产，dovitinib、mitoparib和Ixempra^® (依沙比隆)都是大型制药公司的前候选药物。

我们的主要候选治疗药物dovitinib是包括FGFR和VEGFR在内的几类酪氨酸激酶的选择性抑制剂，以前由诺华制药公司通过多个适应症的3期临床试验开发。如上所述，我们于2021年12月21日向FDA提交了一份NDA，用于根据我们的dovitinib-DRP选择的转移性肾细胞癌(mRCC或肾癌)的三线治疗。^® 伴随诊断。在提交NDA之前，我们向FDA提交了上市前批准(PMA)申请，以批准我们针对多维替尼的DRP^®配对诊断，用于选择和治疗可能对多维替尼有反应的患者。在2022年2月15日，我们收到了针对dovitinib NDA和DRP的拒绝提交(RTF)信函^®-多维替尼伴侣 诊断PMA。FDA声称，我们的NDA或PMA都不符合监管机构保证进行全面审查的要求。 FDA断言的主要拒绝理由与Allarity使用先前的3期临床试验数据有关，这些数据是由诺华公司在针对索拉非尼(拜耳)进行的“优势”终点研究中生成的，以支持与DRP相关的“非劣势”终点 ^®-多维替尼配对诊断。Allarity预计可能需要进行一项新的、预期的第三阶段研究，以获得多维替尼在美国的批准。该公司计划在2022年第二季度初与FDA进行讨论，以明确批准这一领先计划的前进道路。

我们的第二优先治疗候选药物是斯通帕利布(以前的E7449)，这是一种关键的DNA损伤修复酶多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的新型抑制剂， 还对另一组重要的DNA损伤修复酶Tankyrase有抑制作用。Stenoparib以前是由卫材公司(Eisai，Inc.)通过第一阶段临床试验开发的，我们目前正在Dana-Farber癌症研究所(美国马萨诸塞州波士顿)推进这种治疗卵巢癌候选药物的第二阶段临床试验。以及其特定于速记多巴利尿的DRP^®伴随诊断，FDA此前已批准了调查设备豁免(IDE)申请。

我们的第三优先治疗方案是Ixempra^®(一种选择性微管抑制剂)，已被证明干扰癌细胞分裂，导致细胞死亡。Ixempra^®(Ixabpione)以前由百时美施贵宝开发并推向市场， 目前由R-Pharm US LLC在美国营销和销售，用于治疗转移性乳腺癌，在此之前接受两种或两种以上化疗。我们目前正在推进Ixempra^®及其药物特异性DRP^®配对诊断， 针对相同适应症的欧洲第二阶段临床试验，目标是最终向欧洲药品管理局(EMA)提交营销授权(MA)申请，以营销Ixempra^®及其药物特异性DRP^®欧洲市场上的伴侣诊断软件。

我们已获得知识产权许可，可开发、使用和营销我们的两种主要候选治疗药物多维替尼和斯通帕利布。因此，我们必须履行 这些许可协议下的所有义务，包括支付重大开发里程碑付款和未来销售的特许权使用费 如果我们将来获得多维替尼或速效普利布的营销批准。如果我们未能履行许可协议规定的义务，我们可能会失去这些候选治疗药物的知识产权，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们专注于解决肿瘤学中未得到满足的主要需求的方法利用了我们管理层在发现、药物化学、制造、 临床开发和商业化方面的重要专业知识。因此，我们为我们的新化学实体创造了围绕 物质组成的大量知识产权。我们方法的基础包括：

下表总结了我们的候选治疗方案：

我们的主要候选治疗药物dovitinib(以前的TKI258)旨在成为第二代“PAN”酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，具有抑制多种类型的肿瘤驱动酪氨酸激酶(受体和内部)的能力，包括FGFR、VEGFR、PDGFR、c-Kit、Flt-3、 和CSF-1。许多泛TKI被批准并用于癌症的治疗，包括索拉非尼(Nexar^®，拜耳) 和Lenvatinib(LENVIMA^®，卫材)，这类药物越来越显示出与免疫肿瘤学药物相结合的前景，包括检查点抑制剂。多维替尼之前由诺华公司在56项临床试验和3期临床试验中开发，在第三阶段临床试验中，它显示出与拜耳的索拉非尼对第三种肾癌治疗的等效性(具有相似的不良事件描述) 。此前，多维替尼还显示出令人鼓舞的2期临床试验结果，用于治疗胃肠道间质瘤、子宫内膜癌、乳腺癌和肝癌。我们已经追溯验证了我们的DRP^®使用临床试验基因表达数据(来自患者活组织检查)对多维替尼进行伴随诊断 ，该候选治疗方案的前2期和3期临床试验的基因表达数据。在对这些试验的回顾分析中，选择了使用我们的多维替尼-DRP的患者^®与DRP相比，中位总存活率提高了50%(50%^®阴性患者。我们计划在美国和欧洲寻求多维替尼的初步市场批准，用于治疗肾细胞癌或其他适应症(根据FDA的反馈) 使用我们针对多维替尼的DRP^®辅助诊断以选择和治疗可能有反应的患者。随后，我们 计划扩大该候选治疗方案的批准单一疗法适应症，潜在地将乳腺癌、GIST、子宫内膜、 和/或肝癌中的一种或多种药物用于治疗，并寻求联合治疗的批准，例如使用PD-1抑制剂的多维替尼。我们相信，如果获得批准，多维替尼将作为单一疗法和联合疗法产品广泛适用，并在泛TKI市场获得市场份额。如上所述 ，由于FDA认定我们于2021年12月21日提交的保密协议不够完整，不足以进行实质性审查，因此未被接受备案，我们预计我们将需要进行额外的预期临床试验 以支持我们对先前临床试验的回顾分析。

我们的第二优先治疗候选药物斯通帕利是关键DNA损伤修复酶多聚ADP核糖聚合酶(PARP)的选择性抑制剂，在临床相关剂量中，它还具有对另一组重要的DNA损伤修复酶Tankyrase的独特抑制作用。DNA损伤修复机制对哺乳动物细胞的生存和复制至关重要，因此抑制关键的DNA损伤修复酶，如PARP，已被临床证明在治疗癌症方面是有益的。Tankyrase是细胞复制过程中参与稳定和维持端粒(染色体DNA末端)的酶，因此Tankyrase的破坏被认为提供了另一种阻碍癌细胞生长的机制。目前有许多PARP抑制剂被批准并用于治疗癌症，主要是卵巢癌和乳腺癌。这些批准的PARP抑制剂大多使用BRCA基因的突变，BRCA基因编码另一种重要的DNA损伤修复酶，作为患者是否对PARP抑制剂有反应的生物标记物。理论 是，在BRCA中已经有缺陷的肿瘤，然后用PARP抑制剂治疗，将遭受比BRCA活跃的肿瘤更高的细胞/肿瘤死亡 ，这有效地导致了多个DNA损伤修复途径的协同抑制。与竞争对手的PARP抑制剂相比，Stenoparib表现出了更好的治疗和毒性特征，如果 获得批准，它有可能成为一种有益的药物。除了斯奈帕利布的双重PARP和tankyrase抑制活性外，我们认为它可能跨越血脑屏障(Bbb)--可能导致治疗原发脑癌和体内其他肿瘤脑转移的机会 --表现出更好的细胞输出抵抗性, 与许多其他批准的PARP抑制剂相比，显示出更低的骨髓毒性。

此外，我们已经开发并追溯验证了我们的Stenoparib-DRP^®使用该候选治疗方案的前一阶段临床试验的临床试验活组织切片进行伴随诊断。在这项试验的回顾分析中，我们观察到，选择使用我们的Stenoparib-DRP的患者^®与DRP相比，总体存活率提高了四倍^®阴性 名患者。我们推定的Stenoparib-DRP^®与单独使用包括BRCA突变在内的单一生物标记物相比，伴随诊断确定了更广泛的应答患者亚组 ，从而潜在地使更多患者能够接受治疗。目前上市的PARP抑制剂在过去几年中产生了超过20亿美元的销售额，随着这些药物联合使用 治疗方法，销售额正在增加。根据已公布的行业消息来源，仅用于治疗卵巢癌和胰腺癌的PARP抑制剂的销售额在2026年预计将达到90亿美元。我们计划使用我们的Stenoparib-DRP，在美国为治疗晚期卵巢癌申请初步市场批准^®辅助诊断以选择和治疗可能的响应者 患者。我们目前正在推进Dana-Farber癌症研究所(波士顿，美国马萨诸塞州)治疗晚期卵巢癌的Stenoparib第二阶段临床试验，以及在美国和欧洲的更多试验点，以及Stenoparib特异性DRP^® 配套诊断，FDA此前已批准了调查设备豁免(IDE)申请。

我们的第三优先治疗候选药物Ixempra^®(Ixabpione)，是一种选择性微管抑制剂，通过有丝分裂阻滞干扰癌细胞分裂，导致细胞死亡。微管是结构蛋白微管的聚合物，它构成细胞骨架的一部分，为哺乳动物细胞提供结构和形状。它们在有丝分裂纺锤体的形成中起着至关重要的作用，该纺锤体确保在细胞分裂过程中将复制的染色体适当地分离到子细胞中。Ixempra^® 以前由百时美施贵宝(百时美施贵宝)开发并推向市场，目前由R-Pharm US LLC在美国销售和销售，用于治疗转移性乳腺癌，在此之前接受两种或两种以上化疗。目前有许多微管抑制剂 被批准用于治疗许多癌症，如卵巢癌和乳腺癌，包括Halaven^® (甲磺酸淫羊藿素)，泰素帝^®(多西紫杉醇)和阿布拉沙星^® (纳米白蛋白结合紫杉醇)。目前上市的微管抑制剂在过去几年里产生了巨大的销售额。 例如，Halaven的销售^®仅卫材(Eisai)在2019年的收入就约为4亿美元。我们已经 以前开发并回顾验证了我们的Ixabpione-DRP^®使用Ixempra先前第二阶段临床试验的基因表达数据进行诊断^® 通过BMS。在这项试验的回顾分析中，选择了使用我们推定的Ixabpione-DRP的患者^® 与随机选择的接受伊克沙比隆治疗的患者相比，伴随诊断的完全缓解率增加了58%。 我们目前正在推进Ixempra^®以及它的DRP^® 配对诊断，在转移性乳腺癌的2期欧洲临床试验中，接受两种或更多先前化疗的治疗， 最终向欧洲市场的EMA提交上市批准。R-Pharm US，LLC持有该资产的第一个回购选择权 。

我们还在通过外部伙伴关系和外部许可安排开发几个次要的候选治疗方案，包括DRP^®LiPlaCis的配套诊断^®和Irofulven与Irofulven特定的DRP相结合^®配对诊断，通过选择和治疗最有可能对每种药物有反应的患者来提高治疗效益和患者结果。LiPlaCis^®顺铂是一种先进的靶向脂质体顺铂，是世界上使用最广泛的化疗药物之一。虽然我们之前拥有从LiPlatome Pharma APS开发该药物的独家许可，但在2022年3月28日，我们同意将我们的独家开发权转让给Smerud医学研究国际AS的附属公司Chosa APS，并已超过我们的DRP许可^®LiPlaCis的配套诊断^®致 Chosa。具体的LiPlaCis^®制剂利用专有的磷脂酶A(sPLA2-IIA)裂解底物，在肿瘤细胞存在的情况下控制、选择性地水解、破坏和释放药物有效载荷。这种给药载体可能导致药物直接聚集在肿瘤部位，从而潜在地增加针对肿瘤的药物靶向性 ，并减少众所周知的顺铂的负面、偏离目标的药物效果和毒性。我们之前已开发并 回溯验证了DRP^®顺铂的伴随诊断特异性，我们认为它使我们能够识别 并治疗最有可能对该治疗候选药物有反应的患者。

我们的治疗候选药物 2X-111是世界上使用最广泛的化疗药物之一多柔比星的先进靶向脂质体配方。我们从2BBB Medicines，B.V.独家获得了该候选治疗药物的许可。我们相信，利用谷胱甘肽增强型聚乙二醇脂质体给药系统的特定2X-111配方可能允许2X-111穿过血脑屏障(BBB)，从而有可能治疗原发脑肿瘤，如多形性胶质母细胞瘤(GBM)和源于脑外癌症的继发性脑肿瘤， 如转移性乳腺癌。这类脑瘤的治疗在癌症护理中是一个重要的未得到满足的需求，因为患有原发脑瘤和转移瘤的患者几乎没有有意义的治疗选择。我们之前开发并回溯验证了DRP^®阿霉素的配对诊断特异性，这可能使我们能够识别和治疗最有可能对该治疗候选药物有反应的患者。2X-111之前在第二阶段试验(未使用DRP)中显示了令人鼓舞的结果^®(Br)同时治疗GBM和MBC脑转移。2020年6月，我们将此计划的许可外包给了我们在欧洲的长期CRO合作伙伴Smerud 国际医学研究组织，该合作伙伴随后于2022年3月28日终止了与我们的DRP的外包许可 相关的许可^®LiPlaCis的配套诊断^®给上面讨论过的乔萨。我们目前正在与Smerud讨论一项修订后的协议，根据该协议，Smerud将与原始药物所有者2BBB Medicines，B.V.一起获得赠款资金，以推进这一计划，并与DRP合作^®来自Allarity的配套诊断支持。

Irofulven(6-羟甲基酰基富烯)， 是一种独特的DNA损伤剂，是从香菇中分离出来的天然毒素Irofulven S的半合成倍半萜衍生物。白纹伊蚊)。直到2021年7月23日，我们独家授权了Lantern Pharma公司的这种候选治疗药物。Irofulven有两个主要的抗肿瘤作用机制：第一，它产生巨大的单链DNA加合物，只能通过转录耦合核苷酸切除修复(TC-NER)途径修复；第二，它阻止RNA聚合酶II导致转录、细胞周期停滞和细胞凋亡。该候选药物是在1995至2007年间在41个不同的临床试验中开发的，包括通过第三阶段临床试验，这些试验证明了Irofulven的单一药物在一系列适应症中的活性， 包括去势抵抗前列腺癌(CRPC)、卵巢癌、肝癌和胰腺癌，以及针对CRPC、结直肠癌和甲状腺癌的联合治疗 的临床活性。我们之前已经开发了一种推定的DRP并获得了专利^® Irofulven特有的配对诊断，我们认为这使我们能够识别和治疗最有可能对该候选治疗方案有反应的患者，尽管我们尚未向FDA提交该配对诊断的PMA。为了将我们的开发资源更多地用于我们的优先候选治疗方案，我们于2021年7月23日终止了Irofulven的药物开发协议，并将我们的原料药库存、我们的临床数据和记录以及与Irofulven相关的技术诀窍出售给Lantern Pharma，并授予Lantern Pharma使用我们推定的DRP的非独家许可^®Irofulven特定的配套诊断 ，以换取100万美元以及未来额外的里程碑和版税。尽管我们可能有权获得未来的里程碑付款和特许权使用费，但如果Lantern Pharma在使用或不使用我们推定的DRP的情况下推进Irofulven的开发，我们可能有权获得未来的里程碑付款和版税^® Irofulven专用的配套诊断，我们将不再投入任何开发资源来推进这一候选治疗方案。

我们保留除Ixempra以外的所有候选治疗药物的全球独家权利^®我们拥有欧洲独家权利和我们推定的DRP^®专用于Irofulven的配套诊断程序，我们已将其授权给Lantern Pharma， Inc.和我们的DRP^®LiPlaCis的配套诊断^®我们已将其授权给Chosa。我们拥有广泛的 知识产权组合，其中包括超过15个授权的DRP^®专利涉及70种不同的抗癌药物，另外还有19种DRP^®正在申请专利，涉及另外两种抗癌药物。我们最近收到了美国专利商标局(USPTO)对包括我们的dovitinib-DRP在内的3项未决申请的许可^®，我们的滚动专利 策略允许我们的DRP^®出现在批准标签上的药品的专利清单。我们还控制剩余的物质成分、配方和使用方法，根据产品和相关专利，将多维替尼和司托帕利的专利覆盖范围延长至2028年或2032年。

我们的团队

我们的首席执行官Steve R.Carchedi在财富500强企业中拥有30多年的专业制药、诊断和精准医学领域的商业经验。他之前曾担任肿瘤学发现和开发公司Apexian PharmPharmticals，Inc.的首席执行官兼总裁，以及肿瘤学发现和开发公司Raphael PharmPharmticals，Inc.(前身为Cornerstone PharmPharmticals)的首席执行官兼总裁，在那里他筹集了2000多万美元的投资。在此之前，他担任Mallinckrodt PharmPharmticals的高级副总裁兼商业运营总裁，管理着5家运营公司的20亿美元业务。他还曾担任通用电气(GE)医疗保健-分子诊断公司的首席营销官，负责领导通用电气价值25亿美元的医疗诊断业务的全球营销。在加入GE Healthcare之前，Carchedi先生曾在Endo PharmPharmticals、Enzon PharmPharmticals、强生、礼来公司和百时美施贵宝担任过高级商业领导职位。在Enzon期间，他领导了公司的退出战略，导致2009年以超过3.27亿美元的价格将公司出售给Sigma Tau制药公司。在强生工作期间，他领导了VELCADE的全球发布^® (Bortezomib)，目前在80多个国家治疗多发性骨髓瘤，目前全球销售额为15亿美元。在礼来公司工作期间，他在将Gemzar商业化方面发挥了关键作用^®(吉西他滨)和ALIMTA^® (培美曲塞二钠)是当今市场上两种领先的化疗药物，并领导了礼来公司肿瘤学战略的开发， 带来了15亿美元的年销售额。

我们的临床高级管理团队拥有广泛的专业知识，在临床开发和商业化新药以及开发和利用伴随诊断以实现个性化医疗方面有着成功的记录。我们的首席医疗官Marie Foegh医学博士拥有三十多年的制药和生物技术行业经验，在临床开发和医疗事务方面拥有可靠的医疗领导记录。她之前曾担任亨利·美福研究所所长，在益普森制药公司担任医学董事 ，后来在拜耳制药公司担任负责医疗事务、战略和发展、女性健康护理的副总裁。在她职业生涯的早期，她曾在Berlex实验室担任临床开发副总裁，并在Agile治疗公司担任临床研发副总裁。在她的职业生涯中，Marie通过开发和监管批准改进了许多治疗产品，包括Decapeptyl(前列腺癌)；Somatuline(胃-胰腺-神经内分泌肿瘤和肢端肥大症)；Yaz(经前焦虑症、痤疮、口服避孕药)；Yasmin(口服避孕药)；以及Menostar，每周一次的透皮贴片(骨质疏松)。她在人类疗法的临床开发和审批方面拥有深厚的专业知识，包括监管文件以及与FDA和EU EMA的关系。

我们的首席科学官Steen Knudsen博士于2004年与他人共同创立了我们的公司，他是DRP的发明者和世界领先的专家^® 平台，这是Allarity的核心配套诊断技术。他曾任丹麦技术大学系统生物学教授，在数学、生物信息学、生物技术和肿瘤系统生物学方面拥有丰富的专业知识。他开发了 并获得了针对药物的DRP专利^®70多种不同抗癌药物的生物标记物， 经过DRP验证^®在超过35项临床试验(回顾)中进行诊断，并在为我们的药物计划和DRP准备和向FDA提交所有管理文件方面发挥了核心作用^® 配套诊断，包括PMA、IND和IDE应用程序。

战略

我们致力于通过开发潜在的突破性疗法，以及我们专有的DRP，为在肿瘤学方面有严重未满足医疗需求的患者提供有意义的 好处^®伴随诊断，以个性化的医疗方法。我们战略的核心要素 包括：

配套诊断

我们的DRP概述^®配套的 诊断平台

我们的专利DRP^® Platform是一项专有技术，可以开发特定于药物的配套诊断方法，用于识别最有可能对特定癌症治疗有效的患者 。虽然我们的策略是使用我们的DRP^® 平台推进我们自己的治疗候选方案，我们相信我们的DRP^®Platform可以 用于许多其他抗癌药物，无论是临床开发还是市场上的药物。

与之配套的诊断是体外培养为安全有效地使用相应的治疗产品提供必要信息的诊断设备或测试。在FDA批准使用伴随诊断后，在伴随诊断和相应的治疗性产品的标签使用说明中规定了使用经过批准的治疗产品的伴随诊断。

在癌症治疗中，个性化药物，也称为精准医学，旨在将治疗产品与那些对该治疗产品有积极反应的患者(且仅限于那些患者)相匹配，以最大限度地提高所收到的治疗产品的益处，并将风险降至最低。因此，肿瘤学领域的个性化医学取决于(1)了解癌症的分子病理生理学和(2)伴随诊断人员准确可靠地检测和测量分子生物标记物的能力。因此，这些伴随诊断为候选治疗方案的临床开发和治疗产品的批准使用提供了信息。

我们的DRP^® 平台通过解决以下关键事实来促进癌症患者的个性化医疗：患者体内的特定癌症肿瘤生物学决定患者对特定抗癌药物的反应在很大程度上是该患者独有的：

我们相信我们的DRP^® Platform解决了癌症的巨大复杂性，与经典或竞争性方法有着根本的不同，因为我们 让肿瘤告诉我们，哪些细胞机制对其对给定抗癌药物的反应(或耐药性)具有重要作用：

我们的DRP^®平台是一个强大的生物信息引擎，它基于先进的系统生物学和转录组学，这意味着它分析所有转录的 基因(I.e。在肿瘤中以RNA和/或microRNA的形式表达)，以及这些转录基因是否在用特定批准的药物或治疗候选药物治疗肿瘤(或癌细胞)时受到影响。我们的方法与简单的基因测试有很大的不同，例如针对单个基因的关键突变的测试，并提供了对肿瘤对特定批准的药物或治疗候选药物的反应的更深层次的洞察，这可能不是通过简单地查看患者的DNA序列信息来观察到的。

当我们创建新的、特定于药物的DRP时^®使用我们的DRP进行配套诊断^® 平台，我们从已建立的已用抗癌药物或候选治疗药物治疗的癌症细胞系小组开始， 以关联对药物或治疗候选药物敏感或耐药的细胞系的基因表达谱。 在开发配套诊断时，我们通常使用来自国家癌症研究所的众所周知的60个人类肿瘤细胞株的集合，称为“NCI-60”小组，但我们也使用专有的癌症细胞系小组。癌细胞系的基因表达谱来自微阵列(商业可获得的Affymetrix基因芯片)，以量化从这些细胞中的基因转录而来的mRNA和/或microRNA的水平。高级生物信息学算法是我们DRP的核心^®然后，平台从所有的信使核糖核酸和微核糖核酸中识别与药物或治疗候选药物的反应或耐药性相关的特定基因，这些生物标志物的集合成为对该 药物或治疗候选药物的反应(或耐药性)的“指纹”。我们的DRP^®然后，Platform应用我们认为是 独特的“生物相关性过滤器”--通过分析来自多种癌症类型以及癌症药物和治疗候选类型的3,000多个人类临床 试验的实际活检样本而创建--去除与肿瘤的实际临床反应(来自患者)无关的生物标记物，从而减少我们观察到的背景噪音。此过程 生成推定的DRP^®配对诊断，特定于药物或治疗候选药物，确定最有可能对药物或治疗候选药物有反应的癌症患者亚群。通常， 50到400个生物标志物(I.e。表达的基因)包含一个推定的DRP^® 特定药物或候选治疗药物的配套诊断。

但是，在我们可以放心地使用DRP之前^®对于真实癌症患者的配对诊断，无论是针对候选治疗药物还是针对已批准上市的药物的临床试验，我们都必须回顾验证DRP的预测能力^® 通过访问该药物或候选治疗方案以前的临床试验中的肿瘤活检(或此类活检的基因表达数据)，然后回溯预测哪些患者会对该药物或候选治疗方案有反应。 在可能的情况下，我们以“盲目”的方式进行分析，这意味着我们无法访问患者信息以及 他们对该药物或候选治疗方案是否有反应。使用此分析方案，我们相信我们能够追溯 验证我们推定的DRP^®伴随诊断将正确地识别那些对药物或候选治疗有反应的患者。在此阶段，我们还会为假定的DRP建立一个截止分数^®伴随诊断，以便捕获大多数有反应的患者，同时排除测试人群中的大多数无反应的患者。通常，我们会设置DRP^® 给定抗癌药物的截止分数为50%，尽管我们可能会对某些癌症类型或药物使用更严格的截止分数。

下图显示了用于创建我们的dovitinib-DRP的示例性流程^®配套诊断：

如果我们成功地完成了最后的回顾验证步骤，那么我们推定的DRP^®配套诊断已准备好作为IDE提交给FDA，如果获得批准，将用于临床试验中的实际患者。根据我们临床试验的结果，可能会向FDA提出售前授权(PMA) 申请，如果获得批准，还可以向我们的DRP提出申请^®在癌症治疗中，伴随诊断可与批准的药物 一起使用。下图显示了如何使用药物特定的DRP^®实践中的伴随诊断，用于测试患者是否对给定的抗癌药物有反应：

例如，我们可能会在我们的诊断实验室(或合作诊断实验室)收到患者正在接受治疗的医院或癌症中心的活检样本。通常，这种活检样本是福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)。一般来说，我们更喜欢近期的活检，而不是较早的活检 (E.g。诊断)活组织检查，因为肿瘤可能在分子生物学水平上随着每一轮治疗而发生变化 。以与上述细胞系相同的方式确定来自活检的肿瘤细胞中的基因表达。 相关生物标记物的表达水平(构成DRP^®将患者肿瘤中的伴随诊断)与DRP进行比较^®参照顺序 以评估患者的生物标记物表达水平与参照的匹配程度。然后我们应用相关的DRP^® 该药物的评分临界值(例如50%)，以确定患者的DRP是否足够高^® 被确定为该药物的可能响应者的分数。

我们的DRP^®平台 已由我们使用由其他公司进行或赞助的35项临床试验的回溯性观察性研究进行了回顾性验证。FDA认为，回溯性观察性研究是指研究确定人群并根据历史数据(即研究开始前产生的数据)确定暴露/治疗，以及在研究设计时确定感兴趣的变量和结果。参见FDA真实世界证据计划的框架，第6页(2018年12月 )，Https://www.fda.gov/media/120060/download。FDA已接受我们的追溯验证，以支持两个IDE应用程序进行临床试验，其中一个涉及LiPlaCis^® 和一种是关于司多帕利的。我们相信我们的DRP^®平台已成功生成特定于药物的推定DRP^®为多种抗癌药物和具有不同作用机制的候选治疗药物(例如，激酶抑制剂、化疗药物、HDAC抑制剂、PARP抑制剂、激素受体抑制剂等)提供配套诊断。以及实体癌和血液癌。尽管我们推定的DRP^®配套诊断尚未获得FDA的上市批准，下图说明了我们进行的一些回顾验证(强烈的临床影响表明，推定的DRP的使用^®伴随诊断可能会使DRP的治疗效益增加3倍至5倍^®-选定的患者， 而适度的临床影响表明DRP^®伴随诊断可将治疗效益提高2倍)：

虽然这些回顾的观察研究验证了DRP的能力^®作为预测可能的应答者的平台，这些回溯性研究中很少有符合FDA要求的有效性和安全性证明标准的。通常，FDA 要求在PMA获得批准之前进行足够强大的III期临床试验。

尽管我们相信我们的DRP^® 平台非常强大且经过追溯验证，我们在发现推定的DRP时并不总是成功^® 所有病例均伴随诊断。一般来说，我们遇到的失败次数有限的癌症药物的作用机制 是不直接细胞毒性(即它直接作用于癌细胞(导致细胞死亡)，如干扰肿瘤新血管发育的血管生成抑制剂。此外，我们在开发假定的DRP方面遇到了一些失败^® 当活检材料太旧，或者从最初的活检时间到当前治疗期间进行了太多的介入治疗时，针对给定药物或候选治疗的伴随诊断 。

我们的DRP^®在广泛的抗癌药物中，70多种抗癌药物获得了相应的诊断专利。涉及我们的DRP的研究^®平台，以及由此推定的DRP^®伴随的诊断学也在同行评审文献中广泛发表，并在主要肿瘤学会议上发表。

与其他生物标记方法相比的优势

个性化药物在癌症护理中的实现一直受到阻碍，部分原因是普遍缺乏FDA批准的配套诊断方法来选择和治疗最有可能对给定药物有反应的癌症患者(同时避免治疗那些可能无反应的患者)。我们认为，缺乏合适的伴随诊断在很大程度上是由于对癌症的一种过时和过于简单化的观点，这种观点未能 充分解决单个肿瘤对给定药物或候选药物的巨大复杂性，并且完全依赖于肿瘤学社区对癌症生物学的了解，而不考虑我们所不知道的更大范围。因此，历史上和竞争激烈的伴随诊断方法主要依赖于一种“知识驱动”的方法，这种方法只关注单一的生物标志物，而不是更具信息量和可靠性的、复杂的生物标志物签名，这些签名很少在临床上站得住脚，或者在市场上用于实际患者。

具有竞争力的方法和技术及其缺点的示例包括：

与其他替代诊断技术相比，我们相信我们的DRP^®平台拥有几个独特的竞争优势：

优先治疗计划

多维替尼(PAN-TKI)概述

我们的主要候选治疗药物多维替尼(以前的TKI258)是一种针对多种酪氨酸激酶的有效和选择性小分子抑制剂。它抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等。在临床开发过程中，由于多维替尼独特的药理学特性，最初的重点是FGFR驱动的疾病，以及多维替尼额外的抗血管生成特性将提供治疗优势的那些疾病。正如本年度报告中描述我们的治疗候选药物多维替尼的这一部分所使用的那样，有关使用我们专有DRP的声明^®配套诊断程序或我们专有的DRP^®我们的治疗候选药物多维替尼可能具有抗癌或抗肿瘤活性，或者在患者群体中观察到耐受性良好，这不应被理解为我们已经解决了我们的候选治疗药物多维替尼或推定的多维替尼-DRP的所有安全性和/或有效性问题。^®伴随诊断。 任何候选治疗或伴随诊断的安全性和有效性问题只能由美国FDA或美国以外司法管辖区的其他适用监管机构确定。

多维替尼是一种有效的抑制FGFR1(IC50为8 nM)、FGFR2(IC50为40 nM)和FGFR3(IC50为9 nM)以及VEGFR 1、2和3，PDGFR的双重作用机制β、c-Kit、RET、TrkA、CSF 1R和Flt3，IC50小于40 nm。干细胞因子(SCF)，也被称为KIT配体或钢铁因子，已被证明调节肿瘤血管生成。在培养的人内皮细胞和表达c-Kit的癌细胞中，观察到多维替尼抑制了血管内皮生长因子和干细胞因子刺激的有丝分裂；在由成纤维细胞生长因子-2驱动的第二个血管生成模型中，观察到多维替尼有效地抑制了Matrigel的新生血管^®体内平均有效剂量(50%抑制)(ED50) 为3 mg/kg。对血管内皮细胞的影响提示多维替尼可能具有强大的抗血管生成活性。FGFR和PDGFR也被认为在某些肿瘤细胞和支持基质细胞的增殖中发挥作用。由于多维替尼抑制靶标受体酪氨酸激酶(RTK)，其他配体刺激的细胞功能被阻断，包括激活下游信号分子，细胞增殖和存活。因此，该药物的抗肿瘤作用可能次于抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖活性和抗间质活性。

受体酪氨酸激酶(RTK)，如VEGFR1、2，3、FGFR1、2，3和PDGFRβ 已证明 在肿瘤血管生成中发挥重要作用(Dvorak 2003)。血管内皮生长因子是由宿主细胞和癌细胞产生的，血管内皮细胞生长因子直接作用于内皮细胞，导致其增殖、迁移、侵袭和生长(Nagy等人，2002年)。舒尼替尼和索拉非尼都是针对血管内皮生长因子途径的多酪氨酸激酶抑制剂，已成为晚期肾癌患者的标准护理。随后，其他抗血管生成药物，包括贝伐单抗与干扰素α、帕佐帕尼、Axitinib和Cabozantinib也已被FDA批准用于晚期肾癌。

研究表明，mTOR通路通过调节HIF和控制细胞增殖的蛋白，如c-myc和细胞周期蛋白D1的合成，在血管生成中发挥重要作用。 (姜柏华，刘立志。MTOR在抗癌耐药性中的作用：改进药物治疗的前景。耐药性更新2008；11(3)：63-76。基于有利的风险收益比，FDA已批准将替西罗莫斯和伊波利莫斯等mTOR抑制剂用于晚期肾癌，这些药物 通过对缺氧诱导因子的作用和停止细胞周期调节物质的产生而显示出抗血管生成和抗肿瘤活性。所有这些靶向治疗都已被确定为晚期肾癌患者的首选一线或二线治疗方案，中位总生存期长达26个月，尽管最初的原型受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)索拉非尼已被降级为3^研发靶向血管内皮生长因子和mTOR通路失败后的行设置。

多维替尼以前是由诺华公司通过3期试验开发的，在第三阶段试验中，它显示出与拜耳的Sorafenib 治疗三线肾癌的疗效相同(不良事件特征相似)。多维替尼此前还在诺华赞助的治疗胃肠道间质瘤(GIST)、子宫内膜癌、乳腺癌和肝癌的研究中显示了有希望的第二阶段结果。

临床前研究

多维替尼已在许多体外和体内模型中显示出活性。它能有效地抑制包括PDGFR在内的多受体酪氨酸激酶(RTK)的活性β、CSF1R、KIT、Flt3、VEGFRs 1-3、TrkA、RET和FGFR(IC50=1-40 nm)。抑制这些RTK通过不同的机制阻碍肿瘤的生长和进展，包括直接的抗肿瘤作用和对宿主组织的作用，如内皮细胞和支持基质细胞，这是肿瘤细胞增殖和转移所必需的。

多维替尼的体内效应被证明是其直接抗肿瘤作用和抗血管生成作用的结果。直接抑制RTK对肿瘤细胞的激活(PDGFRβ、Flt3和FGFR3)通过减少肿瘤移植瘤中这些靶RTK的磷酸化以及信号通路成分(ERK、STAT5和AKT)来确认。 在单次大剂量多维替尼治疗后，靶抑制长达24小时。抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡，与多维替尼的抗血管生成作用相结合，具有显著的抗肿瘤活性。多维替尼的靶向RTK曲线通过对内皮细胞和肿瘤细胞的作用，预测了在许多不同类型的实体和血液肿瘤模型中的活性。在测试的人类肿瘤异种移植模型中，包括结肠癌、前列腺癌、骨髓瘤、AML、乳腺和卵巢，多维替尼对小的和大的已建立的异种肿瘤移植瘤都有抗肿瘤作用。

基于RIP-Tag的实验性肿瘤模型的研究表明，在抗VEGF治疗下，肿瘤血管生成可以从VEGFR依赖转换为FGFR依赖。 这种逃逸机制可以解释针对单个血管生成靶点的药物治疗失败的原因。多维替尼结合了强大的抗VEGFR2 和FGFR1-3活性，这表明与仅针对血管内皮生长因子的药物相比，肾脏肿瘤的反应或反应持续时间有可能增强。

在小鼠肾细胞癌Renca模型中评价多维替尼。Renca细胞(1×106个/只)皮下移植。进入Balb/c小鼠的右侧 ，当平均肿瘤体积为~70mm3时开始治疗。多维替尼还在两种人类透明细胞肾癌模型中进行了评估：Caki-1，VHLWT和786-O，VHL基因缺失，并与舒尼替尼和索拉非尼进行比较。在这两种人类肾癌模型中，多维替尼在MTDS中至少与两种临床批准的抑制剂一样有效。

先前的临床试验

在之前的56项临床试验中对多维替尼进行了研究，其中23项由诺华公司赞助，33项由研究人员发起。下表总结了赞助商发起的试验 ：

我们相信，这些试验中的临床数据证明了多维替尼在胃肠道间质瘤、子宫内膜癌、乳腺癌、肾癌和肝细胞癌(肝癌或肝癌)的进一步临床试验的合理性。

肾透明细胞癌A2302和A2107分别是多维替尼NDA和PD02-044的关键研究和支持性研究。^® 验证研究。NDA的适应症是治疗经过两次或两次以上系统治疗的晚期肾癌患者，这些患者选择使用多维替尼-DRP进行治疗。^®伴随诊断。如上所述，由于FDA 认定我们于2021年12月21日提交的保密协议不够完整，不能进行实质性审查，因此未被接受备案，我们预计我们将需要进行更多的前瞻性临床试验，以支持我们对先前临床试验的回顾分析 。

A2107是一项I/II期研究 ，对对标准疗法无效的经过深度预处理的晚期肾癌患者进行为期5天的为期2天的治疗计划。在I期用500 mg(N=15)或600 mg(N=5)多维替尼治疗的20例患者中，MTD定义为500 mg。观察到多维替尼耐受性良好，在使用血管内皮生长因子和mTOR抑制剂后，观察到了抗肿瘤活性。在这项研究的第二阶段中，67名接受大量预治疗的患者接受了500 mg的多维替尼治疗，疗程为5天/2天，这些患者具有可测量的、组织学或细胞学证实的进展性晚期或转移性肾癌，并以透明细胞组织学为主。35名患者之前接受了至少2种先前的血管内皮生长因子抑制剂(最常见的是舒尼替尼和索拉非尼)和一种mTOR抑制剂(最常见的是伊维莫司)的治疗，55名患者接受了至少一种血管内皮生长因子和一种mTOR抑制剂的治疗。根据独立的中心评价和局部评价，ORR为3%(90%CI 0.5~9.1)，疾病控制率(DCR；CR，PR和SD)为55.2%，中位无进展生存期3.7个月(95%CI 3.0~5.6个月)。

在RCC进行了进一步的第三阶段登记试验CTKI258A2302(研究A2302)，也称为黄金试验。关键的III期试验是一项开放标签、随机、多中心研究，目的是比较多维替尼和索拉非尼在抗血管生成(血管内皮生长因子靶向和mTOR抑制剂)抗血管生成治疗失败后转移性肾癌患者(N=570)中的耐受性和抗癌活性。支持性数据将来自I/II期剂量递增最大耐受剂量(MTD)和对晚期或转移性肾癌(N=82,500 mg)患者的剂量扩展研究CTKI258A2107(研究2107)。

最初，研究人员对多维替尼进行了连续的每日给药计划。然而，初步的PK数据表明，每天服用可能会出现过度比例的药物蓄积。因此，研究A2107提出了5天开/2天停药的给药时间表。在500 mg和600 mg的受试剂量水平下，连续给药5天/停药2天的第15天(稳态)未观察到过比例的药物蓄积。两名患者的剂量限制毒性为600毫克，MTD被确定为500毫克。因此，诺华公司选择了500 mg 5天服用/2天休息方案，用于晚期RCC适应症的第三阶段注册试验(研究A2302)。

根据在试验A2107中观察到的多维替尼对晚期肾癌的抗肿瘤作用，诺华公司进入了第三阶段登记试验，旨在证明其优于索拉非尼。A2302是第三阶段注册试验，也称为黄金试验。这项关键的III期试验是一项开放标签、随机、多中心研究，目的是比较多维替尼和索拉非尼在抗血管生成药物(一种以血管内皮生长因子为靶点的药物和一种mTOR抑制剂)和其他疗法失败后转移性肾癌患者(N=570)的耐受性和抗癌活性。随机化：多维替尼500 mg/天，5天/2天，与索拉非尼400 mg，2次/日的随机化比率为1：1。该试验未能通过中心放射学评估确定其主要抗癌活性(优于索拉非尼)无进展生存期(PFS)(多维替尼和索拉非尼组的PFS中位数分别为3.7个月和3.6个月，HR为0.86(95%CI：0.72，1.04))。多维替尼组和索拉非尼组的中位总生存期分别为11.9个月和11.2个月(HR：0.95；95%CI：0.78，1.15)。这项研究发表在《柳叶刀》肿瘤学2014年的结论是“多维替尼显示了活性，但在肾癌患者中，这并不比索拉非尼更好，因为这些患者在以前的血管内皮生长因子靶向治疗和mTOR抑制剂方面取得了进展。”

A2302试验旨在显示多维替尼优于索拉非尼，在PFS和OS方面观察到的优势在统计学上并不显著。 后来，诺华公司没有进行进一步的开发。然而，试验证实，在PFS和OS方面，多维替尼并不逊于索拉非尼。非劣质是一个统计学术语，描述的是一种药物显示出与其对照药物同等的治疗效果。

非劣势方法的两个关键要求是：(I)关键研究的化验灵敏度的存在，这一发现在A2302研究中很容易得到证明，以及(Ii)非劣势边缘的选择，基于肾癌-亚专业从业者提供他们的临床观点的统计推理和临床判断 在特定的恶性肿瘤和特定的疾病背景下被认为是“有效的”干预所需的有效性的保留。风险比的非劣势边际，即1.153，是使用全部为3期的随机对照试验(RCT)确定的，其中索拉非尼作为二线、三线或四线治疗。如上所述，在A2302研究中，PFS的危险比的点估计为0.86，其双侧95%可信区间为(0.72，1.04)。由于在PFS的非分层分析中95%可信区间的上限为1.04，因此多维替尼与索拉非尼的相关性并不逊色，因为上限为1.04，小于估计的1.153。PFS的亚组和敏感性分析与初步分析一致，证明了多维替尼在该患者群体中的有效性。多维替尼组≥-90评分的中位PFS(中位数18.4个月，95%CI：12.9，不可评估)高于索拉非尼组(中位数13.9，95%CI：10.7，15.5)。

使用风险比(OS上的HR；多维替尼/索拉非尼作为次要终点)对OS进行非劣势后分析，边际为1.153， 与PFS相同的假设。多维替尼和索拉非尼治疗组的OS风险比为0.9495%CI：0.779，1.146%。由于危险比的双边95%可信区间的上界是

下图显示了A2302阶段3试验的无进展和总存活率)：

PD02-044研究旨在确定A2302研究中更有可能从多维替尼治疗中获益的患者，从而验证多维替尼-DRP^®135例接受多维替尼治疗的患者的肾活检组织构成了“多维替尼DRP研究”的研究分支。在这135名患者中，49名患者接受了多维替尼-DRP治疗。^®得分 >50%。这个关键临床结果比较49例肿瘤DRP患者的PFS、OS和ORR^® 评分>50%，索拉非尼对照组286例。“多维替尼DRP临床表现评价研究”的方案是与PMA一起提交的。疗效结局测量的结果显示，DRP的中位PFS为3.75个月^®-选择接受多维替尼治疗的患者与接受索拉非尼治疗的患者3.6个月的中位PFS 相比，产生未调整HR为0.714(95%CI为0.5051，1.0103；p=0.0572)。这些结果显示DRP的中位数PFS略有改善^®-选择接受多维替尼治疗的患者 。(请参阅下面的图1。)

图1：Kaplan Meier图-PFS的摘要，可评估疗效的人群

对另一种疗效结果测量OS的“多维替尼DRP研究”的结果显示，结果是有利的。它显示DRP选择的多维替尼治疗患者的中位OS为14.95个月，而索拉非尼治疗的患者的中位OS为11.20个月。这些中位数的比较产生了一个未调整比率为0.685(95%可信区间0.4736，0.9897；p=0.0439)，其中95%可信区间上限不是统一的，因此在统计学上显示选择多维替尼治疗的患者的中位数OS显著改善。(请参阅下面的图2)。

图2：Kaplan Meier图-OS、疗效可评估人群的摘要

在对增加DRP的影响的探索性分析中^®临床结果的评分阈值，显示为DRP^®阈值增加，PFS和OS的临床结果也增加。 具体地说，当DRP^®得分阈值从50分增加到67分，主要疗效终点PFS进一步提高到DRP的5.7个月中位PFS^®-选择接受多维替尼治疗的患者，而接受索拉非尼治疗的患者的中位PFS为3.6个月。中位数PFS值的比较(DRP阈值分数的增加产生了 )产生了未调整HR为0.420(95%CI 0.2054，0.8585；p=0.0174)，并显示DRP的中位数PFS有统计学上的显著改善^®-选择多维替尼治疗的患者在DRP治疗时^®分数门槛提高。(请参阅下面的图3)。

图3：Kaplan Meier图-PFS汇总，截止67%，可评估疗效的人群

下表总结了在RCC之前的3期试验中观察到的不良事件：

最常见的不良事件 按MedDRA系统器官类别和首选术语划分：

注：所有百分比 均基于人口和治疗组(N)的受试者数量。

(1)MedDRA版本 16.0。

注：所有百分比 均基于人口和治疗组(N)的受试者数量。

肾细胞癌的研究概况

在全球范围内，肾癌的发病率因区域而异，白俄罗斯、捷克共和国和北美的发病率最高。2020年，全球约有431,000例新确诊肾癌病例，179,000名患者死于这种恶性肿瘤。在美国，每年约有79,000例新病例和近14,000人死于RCC。在欧洲，2020年大约有130,000例肾癌病例和54,000例死于肾癌。

肾细胞癌起源于近端输卵管上皮。肾细胞癌也称为透明细胞癌或肾腺癌，其特征是光镜下可见明显的透明或颗粒状细胞。

透明细胞肾细胞癌最常见的分子异常是Von Hippel-Lindau(VHL)丢失，约50-70%的散发性肾细胞癌患者有VHL基因缺失。散发性体细胞和遗传性生殖细胞突变导致VHL蛋白9Pvhl0丢失，VHL负调控低氧诱导基因，如编码缺氧诱导因子(HIF 1)-α、血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)？和葡萄糖转运体GLUT-1的基因。

大约25%的患者在确诊时患有晚期疾病，包括局部浸润性或转移性肾细胞癌，而接受根治性手术的患者中有50%预计会在远处复发。转移性疾病患者的中位生存期约为2年，总生存期为5年。

在过去的15年里，肾癌的治疗已经从主要基于细胞因子的治疗演变为以针对血管内皮生长因子和PDGF的药物、针对雷帕霉素(MTOR)通路的哺乳动物靶点和免疫治疗为基础的治疗。

在肾细胞癌中靶向多个激酶的基本原理

在晚期肾癌的一线治疗方案中，已确立的治疗方案包括可抑制血管内皮生长因子途径的药物(例如，舒尼替尼、帕佐帕尼和卡波赞替尼)、mTOR途径抑制药(伊维洛莫斯、泰西莫司)、大剂量白介素2，但最近，这已转向免疫肿瘤学药物的组合或免疫治疗与酪氨酸激酶抑制剂的组合。

在二线方案中， 在一线方案出现疾病进展或对一线方案不耐受后，再次有许多潜在的治疗方案，包括靶向药物，如Axitinib、Cabozantinib、lenvatinib与依维莫司联合使用，以及检查点抑制剂 nivolumab和iplimumab。最佳治疗顺序仍然是一个积极研究的领域，部分源于这样的观察，即肾细胞癌是一种异质性疾病，其特征是对初始和后续治疗的自然病史和反应各不相同。

在第三行RCC设置中，存在未满足的配套诊断需求，如dovitinib-drp^®，以帮助 指导该患者组的治疗选择和决定。直到最近，在这种环境下还没有新批准的药物。然而，tivozanib最近被批准(2021年3月)作为三线RCC设置的治疗选项。

尽管这些新批准的靶向药物在治疗晚期肾癌方面取得了重大进展，但大多数晚期肾癌患者对这些治疗方案产生了耐药性或难治性。尽管接受了血管内皮生长因子和mTOR抑制剂和免疫疗法的治疗，但癌症进展的患者仍有大量和重要的医疗需求未得到满足。因此，开发新的治疗方法，特别是将其与预测性生物标记物相结合，是三线晚期肾癌尚未满足的医学需求。

目前，只有一种新的疗法适用于之前两种系统疗法失败的患者，即最近批准的TKI tivozanib。在一项对34名患者的回顾性分析中，三线索拉非尼在一线舒尼替尼和二线埃维莫司或替西罗莫斯之后，在mRCC中似乎是有效的和耐受性良好的。此外，最近批准用于二线晚期RCC的药物axitinib也是基于比较axitinib与sorafenib的第三阶段试验。在抗血管内皮生长因子和mTOR治疗均失败的患者中，索拉非尼被选为多维替尼III期试验(A2302)的适当活性比较剂。

现有的泛将军澳和我们的机会

众多泛TKI，包括Nexavar^®(索拉非尼)，萨坦特^® (孙尼替尼)，Votrient^®(Pazopanib)和Lenvima^® (Lenvatintib)目前用于治疗肾癌和许多其他适应症。福蒂维达^® (替伏扎尼)最近被批准为肾癌的三线治疗药物，但其临床应用尚未确定。2019年全球激酶抑制剂市场约为330亿美元，根据Leerink引用的共识估计，预计将以每年约13%的速度增长，到2022年将超过500亿美元。泛TKI的销售极大地促进了整个市场的发展。例如，Sutent的销售^® 2018年为10亿美元，而Nexavar的销售额^®和Votrient^® 那一年每个人大约有8亿美元。此外，某些泛TKI的销售，如Lenvima^®， 越来越多地受到免疫检查点抑制剂的联合治疗，如PD-1抑制剂(例如默克的Keytruda^®)。在RCC设置中，Nexavar的销售^®例如，仅2019年一年就达到了1.25亿美元。2016年，全球肾癌药物市场规模为44亿美元，预计2022年将增长至63亿美元。

下表列出了PAN-TKI以及其他获准用于治疗肾癌的药物的治疗益处：

目前可用的治疗晚期肾癌的疗效和MOA -FDA批准

在过去的15年里，PAN靶向的激酶抑制剂的商业成功导致了七种酪氨酸激酶的开发和FDA的批准，用于治疗肾癌。这类药物的3-4级不良反应包括高血压、肝脏毒性、胃肠道问题(恶心、呕吐、腹泻)、贫血、淋巴细胞减少、血小板减少和疲劳。其他常见的不良反应包括食欲减退、粘膜炎、腹痛、掌底红肿和皮疹。这些不良事件在批准用于肾癌的不同酪氨酸激酶中的频率和严重程度各不相同。

此外，大多数患者 通过多种机制(即基因改变、激活其他信号通路)对PAN-TKI产生耐药性，或者对给定的PAN-TKI无反应。因此，仍然需要开发和批准额外的新的泛TKI，用于肾癌和其他适应症的治疗。

我们认为我们的泛TKI， dovitinib，连同它的DRP^®伴随诊断-它使我们能够 选择和治疗最有可能对该药物有反应的患者(同时排除那些不会对该药物有反应的患者)，它独特地克服了当前泛TKIs的许多限制 一旦它与其DRP一起获得批准^®FDA的配对诊断，有可能成为一种独特的药物，可以在许多癌症适应症的市场上取得成功并进行竞争。如果FDA批准，治疗肿瘤学家将拥有一种新的诊断工具，多维替尼-DRP^®， 评估癌症患者对多维替尼治疗的反应可能性，从而确定该药物与其他治疗方案相比对患者的风险/益处。

多维替尼的未来机遇和发展计划

肝细胞癌的研究概况(Br)&肝细胞癌靶向多种激酶的基础

成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4及其相应的成纤维细胞生长因子配体(FGF2、FGF8、FGF17或FGF18)在人肝细胞癌中呈高表达。肝癌约占原发性肝癌病例的80%，其中大多数是在疾病的晚期被诊断出来的，不适合手术治疗。FGF2是一种强大的肝细胞癌血管生成因子，已被证明可促进血管内皮细胞生长因子(VEGF)介导的肝细胞癌的发生和血管生成，并可能逃避对VEGFR调节剂的耐药性。

索拉非尼(拜耳)是一种血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的多激酶抑制剂。这是第一个对晚期肝癌有效的抗血管生成疗法，十年来一直是唯一被批准的治疗方法。Lenvatinib(Eisai)成为第二个被批准用于肝癌一线治疗的泛TKI。紧随其后的是2017年和2019年批准的另外两个TKI，作为二线疗法 。2020年，免疫检查点抑制剂和抗血管内皮生长因子抗体的联合治疗确实取代索拉非尼成为一线标准治疗。几项研究正在进行中，结合了免疫疗法和泛TKI。

多维替尼是FGFRs、VEGFRs和PDGFRb的有效抑制剂，其抗肿瘤活性由双重作用机制介导，包括抗增殖和抗血管生成作用。多维替尼的初步抗肿瘤活性已被报道用于转移性肾细胞癌、转移性黑色素瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤和急性髓系白血病患者。多维替尼的活性已在多种临床前异种肝细胞癌模型中进行了评估。在索拉非尼敏感的PLC5肝癌模型中，观察到多维替尼以剂量依赖的方式抑制肿瘤生长。此外，在患者来源的肝癌异种移植模型中，多维替尼的抗肿瘤活性优于索拉非尼，抗血管生成作用与FGFR、PDGFRb和VEGFR2信号通路激活有关。这些数据支持了在亚太地区进行的一项先前的2期开放标签多中心随机研究，评估了在晚期肝癌患者中多维替尼与索拉非尼的抗癌活性和耐受性。

在随机第二阶段研究中，作为亚太地区晚期肝癌患者的一线治疗，多维替尼的活性不高于索拉非尼。然而，多维替尼和索拉非尼的中位OS相似(34.6周对36.7周[8.0个月与8.4个月])。同样，当地研究人员确定的TTP中位数在本研究中与多维替尼和索拉非尼治疗(17.6周和17.9周)没有差异[4.0个月与4.1个 个月])。这些结果类似于评估其他酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)与索拉非尼的研究，尽管在毒性和OS方面观察到了差异。下图总结了该研究的设计和注册情况：

我们之前已经观察到我们的多维替尼-DRP的能力^®配对诊断，使用先前的2期肝细胞癌试验的活检数据，正确识别最有可能对药物有反应的肝细胞癌患者。鉴于多维替尼在肝细胞癌中有良好的先期活性，以及我们的多维替尼-DRP的观察能力^®伴随诊断为了选择和治疗最有可能对药物有反应的患者，我们正在评估是否进行未来的DRP^®-指导的肝癌第二阶段临床试验，此前FDA可能批准将多维替尼作为mRCC的初始适应症。我们还在考虑其他潜在的替代后续适应症，包括多维替尼与Fulvestrant联合治疗雌激素受体阳性(ER+)转移性乳腺癌，这是基于诺华公司之前取得的第二阶段研究结果。

多维替尼治疗肝癌的临床发展计划

我们预计，这项研究 将作为一项开放的、非对照的第二阶段多维替尼研究在多达30名接受PD-1抑制剂治疗的稳定肝细胞癌患者中进行。^® 伴随诊断将包括在研究中。在这项研究中，对多维替尼有较高反应的可能性将被定义为服用多维替尼-DRP的患者^®得分>50%。然而，这一DRP^® 根据临床结果，可以修改截止时间。

一旦启动，这项研究将按照Simon两阶段设计(Simon 1989)进行。患者将在首次使用多维替尼前2周内进行筛查。患者每天服用500毫克的多维替尼5天/2天，作为片剂服用，28天为一周期。治疗将继续进行，直到疾病进展或不可接受的毒性。根据RECIST的说法，我们预计临床终点将是临床缓解率和客观缓解率。

患者将继续进行治疗，直到发生以下情况：(I)病情进展，或(Ii)不可接受的毒性，或(Iii)患者拒绝/撤回同意， 或(Iv)不遵守协议，或(V)医生决定停止治疗，或治疗延迟超过2周(除 患者受益的情况外)。当多维替尼停止给药时，将进行治疗结束访问。已停止治疗的CR、PR或SD患者将每12周通过电话继续随访，直至死亡。

附加适应症的发展

基于之前的2期临床试验(由诺华公司进行)和我们对多维替尼-DRP的积极观察^®使用来自子宫内膜癌、转移性ER阳性乳腺癌(多维替尼联合富维司琼)和胃肠间质瘤(GIST)的活检材料/数据，这三种适应症是近期进一步发展的机会，并且，一旦获得批准，多维替尼将上市。此外，鉴于泛TKI Lenvima在商业上的成功^®卫材与PD-1抑制剂Keytruda联合应用^®(默克)，对于众多适应症的治疗，我们相信有机会进一步开发并在获得批准后与另一种批准的PD-1抑制剂联合上市，如Opdivo^®(BMS)。

此外，我们正在开发用于DRP的协议^®-多维替尼治疗儿童骨肉瘤的2期指导试验。在此之前，将对年龄>2岁的儿童实体肿瘤患者进行1B期剂量递增研究。美国食品和药物管理局目前的法规要求，根据《儿童赛马法》(标题V，美国证券交易委员会。504，FDA重新授权法案(FDARA，2017年8月18日颁布) 作为药物NDA提交的一部分，伴随而来的是至少一种儿科癌症药物的临床开发计划的提交。我们计划对儿童骨肉瘤进行的研究是基于之前进行的多维替尼的临床前动物模型研究，显示该药物在儿童骨肉瘤这一儿科适应症中具有良好的活性，这是儿童和年轻人最常见的原发恶性骨肿瘤。这些临床前研究是与伊利诺伊大学(美国伊利诺伊州香槟)合作进行的。肿瘤英雄生物科学公司将推动用于儿科适应症的多维替尼的临床开发，我们于2022年1月3日与该公司宣布了开发许可证和合作伙伴关系。

临床前研究的目的是研究单用多维替尼的能力，并结合特定的检查点抑制策略(抗PD-1)，在骨肉瘤动物模型中减缓实验性肺转移的进展。在使用K7M2细胞系的小鼠实验性肺肉瘤转移的同基因小鼠模型中，同时进行了两项独立的研究，得出了以下关键结果：

此外，研究还发现，在所研究的剂量和给药程序下，单剂抗PD-1抗体处理的小鼠没有明显的抗肿瘤活性。此外，在小鼠骨肉瘤模型中，多维替尼和抗PD-1抗体的组合没有产生等于或大于多维替尼单独观察到的相加或协同抗肿瘤活性。

DRP^®多维替尼的配对诊断

我们正在与DRP一起开发dovitinib{br^®配套诊断，我们相信这将使我们能够在临床试验中选择最有可能对该药物有反应的患者。我们的dovitinib-DRP的上市前批准(PMA)申请^®配套诊断已于2021年4月1日提交给FDA。2022年2月15日，我们收到了针对dovitinib NDA和我们的DRP的拒绝提交(RTF)信函^®-多维替尼伴随诊断性PMA。FDA声称，我们的NDA或PMA都不符合监管要求， 保证机构进行全面审查。FDA声称的主要拒绝理由与Allarity使用先前的3期临床试验数据有关，该数据由诺华公司在针对索拉非尼(拜耳)的“优势”终点研究中产生，以支持与DRP有关的“非劣势”终点^®-多维替尼配对诊断。我国PMA用于DRP的RTF的主要依据^®-dovitinib 伴随诊断是我们对多维替尼的NDA的RTF，我们的PMA与之相关。Allarity预计可能需要 进行一项新的预期3期研究，以获得多维替尼在美国的批准。我们计划与FDA进行讨论，以澄清 这一领先计划的未来批准路径。

多维替尼-DRP^®包括58个表达基因的伴随诊断最初是使用NCI60小组中的细胞系测试开发的。测定了60株细胞对多维替尼的敏感性。在60个细胞系中，观察到的敏感性差异与观察到的基线基因 的表达有关，58个基因被鉴定为正相关或负相关。

推定的多维替尼-DRP^® 通过我们的DRP开发的配套诊断^®该平台使用来自癌细胞系测试数据的基因表达数据 ，使用2010年至2015年由诺华制药赞助的5项药物2期试验和3期单期试验的活检材料(临床试验.gov编号NCT01223027、NCT01379534、 NCT01232296、NCT01478373、NCT00958971、NCT01528345)呈阳性观察。

下表分别显示了我们使用DRP进行分析时的 主端点和次端点^®Score 截止值50%是由诺华制药主办的单期三期试验。所有观察到的指标都显示DRP有所改善^® 服用多维替尼的患者与服用索拉非尼的患者比较：

多维替尼组有188名患者同意，其中135名患者通过了已建立的生物标记物质量标准。DRP-dovitinib将患者分为两组，敏感组(n=49，DRP评分>50%)或耐药组(n=86，DRP评分

接受多维替尼-DRP治疗的患者总存活率有统计学意义的改善^®与接受索拉非尼治疗的患者相比，接受多维替尼治疗的患者被认为是支持监管部门批准多维替尼及其伴随诊断药物多维替尼-DRP的有力论据^®。 然而，我们预计FDA将要求在监管部门批准多维替尼及其伴随诊断药物多维替尼-DRP之前进行预期的3期临床试验

我们还观察到， 正如预期的那样，多维替尼-DRP^®在3期RCC研究中，不选择PFS或OS较长的应答者或患者。这表明，DRP^®是高度药物特异性的，因此多维替尼-DRP^®不能使用 选择索拉非尼的响应者。我们的dovitinib-drp的某些细节^®在2021年6月9日至12日举行的欧洲癌症研究协会(EACR)2021年虚拟大会和2021年9月16日至9月21日举行的欧洲医学肿瘤学会(ESMO)2021年虚拟大会上以电子海报的形式发布。

我们进一步测试了多维替尼-DRP的预测能力^®已获得治疗前或诊断性活组织检查的其他第二阶段研究队列中的伴随诊断如下：

在GIST试验IC02(二线多维替尼，N=16次活检)和乳腺癌试验A2202(1-3次转移治疗，N=57次活组织检查，其中19次符合QC)的队列中，临床结果与DRP之间没有正相关^®-多维替尼 预测。但OS和PFS风险比的95%可信区间包括其他队列和RCC III期队列观察到的风险比。

总而言之，基于这些研究，我们认为我们推定的多维替尼-DRP^®伴随诊断准确且 可靠地识别出对该候选治疗方案有效的患者(肾小细胞癌、肝细胞癌、乳腺癌(ER阳性)和子宫内膜癌)， 我们计划使用此DRP^®我们所有临床项目的伴随诊断 ，以促进包括mRCC在内的这些适应症的多维替尼的临床开发。2022年2月15日，我们收到了关于我们的dovitinib NDA和DRP的拒绝提交(RTF) 信^®-多维替尼伴随诊断PMA。 FDA断言，我们的NDA或PMA都不符合监管要求，无法保证机构进行全面审查。FDA声称的拒绝的主要理由与Allarity使用先前的3期临床试验数据有关，该数据由诺华公司在针对索拉非尼(拜耳)的“优势”终点研究中产生，以支持与DRP相关的“非劣势”终点^®-Dovitinib 伴随诊断。我们认为，我们收到的多维替尼-DRP的RTF的主要依据^®伴随诊断 链接到我们收到的针对多维替尼本身的NDA的RTF。因此，我们预计我们的多维替尼-DRP可能会获得PMA的批准^®一旦FDA接受并批准，我们对多维替尼的NDA伴随诊断。

Stenoparib(PARP抑制剂)综述

行动机制

PARP是40多年前发现的一种酶，它能从NAD产生大的、支链的聚(ADP)核糖(PAR)。在人类中，有17个PARP基因家族成员，但大多数都没有得到很好的描述。在17个PARP家族成员中，仅有PARP1和PARP 2参与DNA修复。PARP是一种含量丰富的核酶，可被DNA链断裂激活，从NAD合成多聚ADP-核糖。PARP的主要功能是通过BER途径促进DNA修复，从而维持基因组的完整性。BER是癌细胞抵消细胞毒剂或辐射引起的DNA损伤，从而对化疗或放射治疗产生抵抗力的一种机制。抑制PARP可能为难治性肿瘤的化疗和放疗增敏提供了一种新的机制。

PARP抑制在同源DNA修复缺陷肿瘤中显示出抗肿瘤活性，例如具有BRCA1和BRCA2突变的肿瘤。此外，众所周知，缺乏同源重组的细胞对DNA交联剂特别敏感，包括铂盐(顺铂和卡铂)；它们对BRCA的选择作用与PARP抑制剂的机制相似。因此，由于铂盐经常用于卵巢癌的治疗，包括一些BRCA1或BRCA2突变的个体，与PARP抑制剂和DNA试剂的组合是一个有趣的组合，应该在临床试验中探索。

正如本年度报告中描述我们的治疗候选药物斯通帕利的这一部分所使用的那样，关于使用我们专有的DRP的声明^® 附带诊断程序或我们专有的DRP^®平台或我们观察到的我们的候选治疗药物Stenoparib可能具有抗癌或抗肿瘤活性，或者在患者群体中观察到耐受性良好 不应被理解为我们已经解决了我们的治疗候选药物Stenoparib或我们推定的Stenoparib-DRP的所有安全性和/或有效性问题^®伴随诊断。 任何候选治疗或伴随诊断的安全性和有效性问题只能由美国FDA或美国以外司法管辖区的其他适用监管机构确定。

Stenoparib是PARP1和PARP2酶的有效抑制剂，这两种酶都证明了这一点体外培养和体内研究。临床前研究支持将司诺帕利作为单用药和联合用药。Stenoparib抑制来自各种肿瘤的细胞系面板中的细胞亚群的增殖。Stenoparib作为一种单一疗法，在包括BRCA突变乳腺癌在内的具有潜在DNA修复缺陷的肿瘤的几个动物模型中显示出强大的肿瘤生长抑制作用。此外，锡诺帕利还展示了 体内在B细胞淋巴瘤和AML模型中作为单一药物的活性。

除了是一种有效的PARP1/2抑制剂外，斯奈帕利布还抑制PARP5a/5b，也被称为tankyrase1和2(TNKS1和2)，这是经典Wnt/的重要调节因子。测试版-连环蛋白信号和维持染色体端粒酶的完整性。因此，斯通帕利布抑制了Wnt/测试版-连环蛋白在结肠癌细胞系中的信号转导，可能是通过抑制TNKS。与这一可能性一致的是，锡诺帕利稳定了Axin和TNKS蛋白，导致测试版-连环蛋白失稳，并显著改变Wnt靶基因的表达。这表明有可能治疗几种癌症，其中Wnt/异常激活测试版-连环蛋白信号可能是癌症发生和肿瘤进展的一部分。

替莫唑胺(TMZ)是一种化疗药物，其活性可通过抑制PARP而增强。抑制PARP也被证明可以克服细胞对TMZ的耐药性。在黑色素瘤和胶质母细胞瘤的原位模型中观察到TMZ活性的增强。在异种移植模型中，通过使用PARP药效学测定PAR水平，在肿瘤组织中观察到狭窄的PARP抑制。

预测生物标记物共济失调-毛细血管扩张突变(ATM)被选择用于B细胞淋巴瘤，因为在这些细胞中，ATM缺失会增加狭窄抗体的敏感性。已知某些血液学适应症上调P-糖蛋白(P-gp)，P-gp与多药耐药的发展有关，导致治疗失败和不良结局。Stenoparib的活性不受P-gp过表达的影响，因此在临床上提供了潜在的优势。

临床前研究

PARP利用烟酰胺基腺嘌呤二核苷酸(NAD)为底物，催化聚腺苷二磷酸核糖(PAR)聚合和转移到受体蛋白上。通过添加PAR的翻译后修饰导致靶蛋白功能的调节。Stenoparib是一种模拟烟酰胺的竞争性PARP抑制剂，可同等地抑制PARP1和PARP2。

在以细胞为基础的分析中，斯通帕利布有效地抑制了BRCA1突变的人乳腺癌细胞系MDA-MB-436的增殖。此外，在人的血液细胞系：SR(B细胞淋巴瘤)和MV-4-11-LUC2/AcGFP(急性髓系白血病)中，斯奈帕利布抑制增殖。在小鼠白血病细胞系P388中，P-糖蛋白(P-gp)的过表达对司多巴抑制细胞增殖的影响很小。

在皮下移植的MDA-MB-436模型中，口服斯奈帕利布28天显著抑制了体内肿瘤的生长，且没有任何明显的体重减轻。单剂量给药后，对移植瘤组织中PARP活性的药效学效应呈剂量效应关系。PARP活性的下降持续了几个小时。这些结果表明，在BRCA突变的乳腺癌模型中，斯通帕利布具有单一治疗活性。在AML MV-4-11-LUC2/AcGFP生存模型中也观察到了单剂活性。 通过荧光素酶信号测量，斯通帕利治疗导致肿瘤负担减少，疾病的减少转化为 显著的生存益处。

在黑色素瘤(小鼠黑色素瘤B16细胞株)和脑胶质母细胞瘤(人多形性胶质母细胞瘤SJGBM2细胞株)的颅内生存模型中，与单用TMZ相比，在TMZ中加入SIMOPAB后，TMZ的生存收益显著增加。

先前的临床试验

最初计划进行的首次人体研究(由卫材公司进行)这是一项开放的、多中心的1期研究，将PARP抑制剂斯诺帕利(以前的E7449) 作为单药用于晚期实体肿瘤或B细胞恶性肿瘤患者，并联合TMZ或卡铂和紫杉醇用于晚期实体肿瘤患者。研究的第一部分(第一阶段)从2012年1月31日开始，到2015年7月14日最后一次就诊时结束。由于以下所述原因，决定停止临床开发，因此停止了进一步的临床评估。治疗首批28名患者后的初步数据已在2014年ESMO会议上公布。最终数据，包括回顾/预期的Stenoparib-DRP^®评选结果已在2018年ASCO大会上公布。

该研究为1期单药ARM(ARM 1)，执行标准的3+3剂量递增。在剂量递增期间，3至6名受试者(剂量递增队列)依次接受50 mg、100 mg、200 mg、400 mg、600 mg和800 mg的递增剂量(表5-1)。 41名受试者中有33人完成了“治疗阶段”(接受第一周期治疗)，8名受试者停止治疗。 32名受试者继续进入“剂量扩展阶段”。在剂量扩展阶段，停止研究治疗的主要原因是疾病进展(27名受试者因客观疾病进展，定义为治疗完成)。 600 mg剂量组中有两名受试者因不良反应而停止研究治疗，而AE是停止研究的主要原因，从病例报告表(CRF)的处置页面记录 。

所有41名受试者都接受了至少1剂量的司他普利，并纳入了安全性、PK和药效学分析。十二(12)名受试者在进食和禁食状态下均服用600 mg的斯通帕利布，对其食物效应进行了分析。

在单次或多次口服后，斯通帕利布在受试者和剂量组之间的Tmax为0.5至4小时，吸收良好。消除半衰期约为8小时，不到1.5%的给药剂量在尿液中恢复。基于AUC的累积在15天的剂量范围内是最小的 (不到1.2倍)。

Stenoparib暴露(Cmax和AUC)在单次或多次口服50 mg至800 mg后似乎与剂量成近似比例，400 mg和600 mg剂量时略有偏差。在600 mg剂量下，食物延迟了狭窄泛影葡胺的吸收，表现为Tmax移位2小时，Cmax降低60%，AUC增加10%。无论有无进食，患者间的药代动力学变异性都很大。因此，进食的影响随着Cmax的降低和AUC的增加而降低。

上图显示了平均(+SD)E7449血浆浓度与治疗、禁食和进食后的名义时间(小时)之间的线性曲线。

PAR水平的百分比变化表明，PARP活性受到剂量依赖性的抑制。对PARP活性的抑制作用在单药司多巴的MTD剂量(600 Mg)时达到最大。在食物效应队列中，对司多巴(600 Mg)MTD剂量的PAR水平的评估显示，PAR水平在服药后2至4小时出现最大下降，可观察到高达90%的PAR水平(从基线)。 观察到持续的PARP抑制，在服药后24小时，PAR水平下降70%或更多。随着血药浓度的增加，PAR水平下降幅度更大，最大的抑制作用对应于第2天和第1周期第15天的峰值血药浓度。不进食时的PAR水平下降幅度大于进食时的Cmax。尾巴DNA百分含量无明显变化。

在最终的第1阶段研究中， 大多数受试者(35/41；85.4%)接受了最多8个周期的治疗，26名受试者(63.4%)接受了最多2个周期(

在已完成的第一阶段研究中，报告了以下安全结果：

初步的抗癌活性评估是第一阶段的次要目标。在接受单一药物治疗的41名受试者中，有6名受试者未能评估最佳总体应答(BOR)，其中5名受试者在第一次治疗后进行肿瘤评估前停止研究治疗，1名受试者没有任何靶点损害(即可测量的疾病)。根据使用RECIST 1.1的调查者评估，35名受试者中没有一人有CR的BOR。总的客观有效率(ORR；CR+PR)为4.9%(n=2)，其中PR 2例(均为卵巢癌)，SD为31.7%(13/41)，疾病控制率超过23周为24.4%(CR+PR+SD：n=10)。这两个PR都是由DRP预测的^®在分析了13名患者的活组织检查后，对斯通帕利进行了分析。来自安全队列的35名受试者的个体反应的瀑布图如下：

按剂量分组的抗癌活性

整个人群的PFS为55天。PR(绿线)、SD(橙线)、NE(黄线)和 PD(蓝线)受试者的Kaplan Meier无进展生存曲线图如下：

这项研究发表在2020年的《英国癌症杂志》上。其结论是，药物司诺帕利“表现出良好的耐受性、良好的抗肿瘤活性和显著的浓度依赖性PARP抑制作用”，并且“结果支持进一步的临床研究”。然而卫材决定追求其他优先事项，并出于未披露的原因向我们提供了治疗候选药物，因为我们已经开发出了Stenoparib-DRP。^®我们认为可以识别 个响应较少的患者的响应预测器。

DRP^®-指导下的第二阶段试验

我们之前已经进行了一项开放标签的单臂2期研究，以调查转移性乳腺癌患者对司诺帕利的耐受性和抗癌活性。患者通过Stenoparib-DRP进行选择^®Stenoparib口服，每日1次，600 mg，21天为一个周期(研究SMR-3475/2X-1001)。该研究于2018年6月启动，2020年6月因结果不确定而终止。14例患者接受了至少1剂司他滨的治疗。 既往化疗次数的中位数为6次。3例患者在接受治疗后病情稳定，1例患者病情稳定超过26周，直至病情恶化。可评估人群的总体CBR为9.1%，PFS为6周，OC为8个月。最常见的不良反应是乏力(n=11；79%)，其次是食欲减退和恶心(n=8；57%)。5例患者共报告8例SAE，其中6例与治疗无关，1例与治疗无关，1例(尿路感染)可能与治疗有关。这项MBC试验的数据表明，诊断活检不能用Stenoparib-DRP来预测药物反应的可能性。^®(Br)伴随诊断，在经过大量预治疗的MBC患者中，需要新的活组织检查。通过终止MBC研究，Allarity 决定将重点放在成功可能性更高的适应症上，包括卵巢癌和胰腺癌。

我们目前正在进一步进行DRP^®-指导阶段2，开放标记，单臂研究，以调查PARP抑制剂斯通帕利在晚期卵巢癌患者中的耐受性和抗癌活性。该方案(2X-1002)解决了卵巢癌患者未得到满足的医疗需求，这些患者在以前的PARPI治疗中取得了进展，不需要重复的铂类治疗，并选择了HR熟练者和HR突变的患者/肿瘤，这些患者/肿瘤的反应可能性很高。主要终点是ORR，如RECIST 1.1所确定的。次要终端是CBR、PFS和OS。这项研究由达纳-法伯癌症研究所(美国马萨诸塞州波士顿)进行。和盖伊医院(英国伦敦)，以及美国和欧洲的其他试验地点。使用Stenoparib-DRP选择患者^®得分>50%。Stenoparib(Br)每天口服一次，剂量为600毫克，28天为一个周期(研究2X-1002)。这项研究于2019年4月启动，10名受试者 需要独立于DRP进行登记^®SCORE已经接受了至少1剂司他普利，并被包括在安全SAE报告中。Stenoparib-DRP^®-选定的患者于2021年6月开始登记。Stenoparib-DRP注册延迟 ^®-选定的患者主要是由于新冠肺炎大流行问题。由于第二阶段研究目前正在进行中，这些研究的抗癌活性数据还为时过早。

卵巢癌综述

卵巢癌是一种致命性疾病，晚期卵巢癌的5年生存率为20%-30%。它是女性癌症相关死亡的第二大原因。很大一部分OC患者是在肿瘤晚期被诊断出来的。晚期OC化疗后的结果变得越来越差，在先前治疗的基础上每进行一次新的治疗，结果就会变得越来越差。每年约有14,000名OC患者因疾病进展而死亡。

随着BRCA1和BRCA2基因在20世纪90年代初被克隆，使得高危个体得以识别，OC(以及乳腺癌)的治疗取得了进步。 这些基因编码了参与DNA同源重组(HR)的蛋白质。携带生殖系BRCA1/2突变的患者在每个细胞中都携带有缺陷的基因副本，如果剩余的副本通过体细胞突变或表观遗传失活而成为缺陷副本，则会增加癌症发生的可能性。然而，也有其他HR途径基因有胚系突变的患者，以及没有遗传性胚系突变但有散发性HRD突变的肿瘤患者。来自癌症基因组图谱(TCGA)的数据显示，大约50%的高级别浆液性卵巢癌在HR修复中存在异常。

流行病学研究表明，胚系BRCA1/2(gBRCA1/2)突变与卵巢癌(BC)的发生有关，胰腺癌和子宫内膜癌的发生率较低。据估计，被诊断为OC的患者的突变频率约为15-20%，而被诊断为BC(15)的患者的突变频率约为5%。最近的一项研究表明，对于BRCA1和BRCA2携带者，80岁前患BC的累积风险分别为72%和69%。对于OC，累积风险分别为44%和17%。

BRCA1和BRCA2突变携带者的BC发病率高峰分别出现在41-50岁组(28.3/1000人年)和51-60岁组(30.6/1000人年)。BRCA1的OC发病率是BRCA2携带者的3.6倍，在61-70岁年龄组的女性中，癌症的发病率最高(29.4/1000)。对于BRCA1和BRCA2携带者，乳腺癌的风险随着患乳腺癌的一级和二级亲属数量的增加而增加。相比之下，OC的风险与这种疾病的家族史无关。涉及BRCA1/2的DNA修复途径涉及单链或双链DNA断裂，其发生的原因可能是紫外线、活性氧物种的产生、环境或治疗性照射、日常复制错误或化学暴露。缺乏功能性BRCA1/2的细胞也缺乏HR，并显示出高度的染色体不稳定性 因为对导致双链断裂的电离辐射和化疗药物的敏感性增加。

靶向PARP治疗卵巢癌的理论基础

多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPS)是一类依赖DNA的核酶，催化ADP-核糖部分从细胞内的烟酰胺-腺嘌呤-二核苷酸(NAD+)转移到多种靶蛋白上。通过催化结构域的序列同源性鉴定出17个PARP家族成员蛋白。PARP1、2和3都与DNA修复有关，其中PARP1含量最高。PARP抑制剂旨在与NAD+竞争与PARP结合的底物并抑制PARP活性。含有功能障碍的BRCA1或BRCA2的细胞已被证明对PARP酶活性的抑制变得非常敏感，导致染色体不稳定、细胞周期停滞和随后的细胞凋亡。PARP抑制被认为可以诱导合成致死性，这描述了至少两个单独不致命的遗传损伤在同一细胞中结合时变得致命的过程。例如，缺乏HR的细胞本身并不致命，它们对PARP抑制剂降低PARP活性高度敏感。然而，对参与HR DNA修复而不是BRCA的其他蛋白质的干扰可能会对PARP抑制剂的敏感性产生同样的影响。

PARP抑制作用的另一个重要机制是将PARP1和PARP2酶捕获在受损的DNA上，导致细胞毒性和细胞死亡。最近的研究揭示了一个更复杂的基本细胞过程网络，PARP1参与了DNA损伤修复以外的关键细胞过程，如染色质重塑和细胞周期的转录或调节。

目前有三种PARP抑制剂在许多国家获得批准，用于单一疗法或维持疗法或两者兼而有之，用于晚期OC患者。在BRCA 1和2突变的晚期OC患者中批准了2例，这些患者接受了>3种化疗方案(奥拉帕利)或>2种化疗方案(Rucaparib)。两种PARPI(niraparib和olaparib)被批准作为晚期OC患者的维持治疗，这些患者对铂类化疗完全或部分有效。

PARP抑制剂作为单一疗法或维持疗法的有效性显著提高了OC患者的无进展生存率，并可能有望改善OC患者的总体生存率。PARP抑制剂作为单一药物或作为引起DNA损伤的细胞毒性药物的潜在增强剂，如烷基化药物和化疗，已在许多研究中进行了研究，包括奥拉帕利布、鲁卡帕利、尼拉帕利布、维利帕利和他唑帕利布，其中后两种PARPI仍在开发中。

对于在PARPI治疗方面取得进展的OC患者，目前存在尚未满足的需求 。我们正在进行的卵巢癌二期研究允许登记以前接受PARPI治疗的患者。我们打算用我们的Stenoparib-DRP^® 从这组患者中选择对我们的PARPI Stenoparib有很高反应的患者。

Stenoparib的未来机遇和发展计划

胰腺导管腺癌(PDAC)概述及在PDAC中靶向PARP的基础