美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，邮编：20549
表格
(标记一)
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根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条规定的季度报告 |
截至本季度末
或
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根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
的过渡期 至
委托文件编号：
(注册人的确切姓名载于其章程)
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(述明或其他司法管辖权 公司或组织) |
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(税务局雇主 识别号码) |
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(主要行政办公室地址) |
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(邮政编码) |
注册人的电话号码，包括区号：(
根据该法第12(B)条登记的证券：
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每个班级的标题 |
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交易 符号 |
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各交易所名称 在其上注册的 |
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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
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大型加速文件服务器 |
☐ |
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加速文件管理器 |
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☒ |
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规模较小的报告公司 |
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新兴成长型公司 |
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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是
截至2022年5月3日，注册人拥有
目录表
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页面 |
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第一部分： |
财务信息 |
1 |
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第1项。 |
简明合并财务报表(未经审计) |
1 |
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资产负债表 |
1 |
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|
经营性报表和全面亏损 |
2 |
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|
报表Of股东权益 |
3 |
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|
现金流量表 |
4 |
|
|
合并财务报表附注 |
5 |
|
第二项。 |
管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 |
19 |
|
第三项。 |
关于市场风险的定量和定性披露 |
26 |
|
第四项。 |
控制和程序 |
27 |
|
第二部分。 |
其他信息 |
28 |
|
第1项。 |
法律诉讼 |
28 |
|
第1A项。 |
风险因素 |
28 |
|
第二项。 |
未登记的股权证券销售和收益的使用 |
71 |
|
第三项。 |
高级证券违约 |
71 |
|
第四项。 |
煤矿安全信息披露 |
71 |
|
第五项。 |
其他信息 |
71 |
|
第六项。 |
陈列品 |
72 |
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签名 |
73 |
i
风险因素摘要
我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，您在评估我们的业务时应该意识到这一点。这些风险包括但不限于以下风险：
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• |
自成立以来，我们遭受了净亏损。我们预计在可预见的未来将出现净亏损，可能永远不会实现或保持盈利。 |
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• |
我们将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能。如果不能在需要时获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他业务。 |
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• |
我们的定期贷款协议包含可能限制我们经营业务灵活性的限制，我们可能被要求提前还款或偿还我们的未偿债务。此外，由于我们的Fabry计划被剥夺，我们不能再提取2000万美元的定期贷款，这些贷款取决于与我们开发治疗Fabry病的AVR-RD-01相关的某些里程碑的实现情况。 |
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• |
持续的冠状病毒病(新冠肺炎)大流行或类似的公共卫生危机造成的业务中断已经并可能继续导致我们候选产品的开发中断，并对我们的业务产生不利影响。 |
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• |
我们基于慢病毒的候选基因治疗产品基于一种新技术，这使得很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本。 |
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• |
我们的候选产品和管理候选产品的流程可能会导致不良的副作用，或具有其他可能延迟或阻碍其监管批准、限制其商业潜力或在任何潜在的市场批准后导致重大负面后果的特性。 |
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• |
临床前研究或早期临床试验的成功可能并不意味着在以后的试验中取得的结果。 |
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• |
我们可能会发现很难招募患者参加我们的临床试验，这可能会推迟或阻止我们继续进行候选产品的临床试验。 |
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• |
我们的临床试验可能会遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全性和有效性，使适用的监管机构满意。 |
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|
• |
即使我们完成了必要的临床前和临床研究，我们也无法预测何时或是否会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，批准的范围可能比预期的窄。 |
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• |
我们的临床试验中只有一项使用了柏拉图®站台。 |
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• |
我们在我们的行业面临着激烈的竞争，不能保证我们的候选产品如果获得批准，将在市场上获得市场的接受，而不是现有的现有疗法。此外，我们的竞争对手可能开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们成功营销或商业化我们的任何候选产品的能力产生不利影响。 |
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• |
基因疗法是新颖、复杂和难以制造的。我们可能会遇到生产问题，导致我们的开发或商业化计划延迟，或者以其他方式对我们的业务产生不利影响。 |
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• |
我们预计将依赖第三方进行我们的载体生产、产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试的部分或全部方面，而这些第三方的表现可能不令人满意。 |
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• |
我们目前依赖，并预计将继续依赖唯一来源的供应商提供我们的自动化、封闭式细胞处理系统；媒介供应；质粒供应；细胞培养基供应；以及药品生产。此外，在我们的候选产品中，我们使用的一些其他部件和材料依赖于有限数量的供应商。 |
|
|
• |
第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。 |
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|
• |
我们开发和商业化我们的候选产品的权利在一定程度上受制于他人授予我们的许可证的条款和条件。 |
II
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• |
如果我们在未来遇到重大弱点或不足，或未能建立和维持有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表，我们可能会得出结论，我们对财务报告的内部控制无效，这可能会对我们的投资者信心和我们的股价造成不利影响。 |
上述风险因素摘要应与下文完整的风险因素文本一起阅读，在题为“风险因素”的部分和本Form 10-Q季度报告中列出的其他信息中，包括我们的合并财务报表和相关注释，以及我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他文件中。以上概述或下文完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们不确切知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景产生重大不利影响。
三、
关于以下内容的说明前瞻性陈述
这份Form 10-Q季度报告包含前瞻性陈述，这些陈述是根据修订后的1933年证券法(“证券法”)第27A节和修订后的1934年证券交易法(“交易法”)第21E节的安全港条款作出的。这些陈述可以用前瞻性术语来识别，比如“目标”、“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“旨在”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“努力”、“应该”或这些术语或其他类似术语的否定。我们的前瞻性陈述是基于对我们公司的一系列预期、假设、估计和预测，不是对未来结果或业绩的保证，涉及重大风险和不确定性。我们可能无法真正实现前瞻性声明中披露的计划、意图或期望。实际结果或事件可能与这些前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们的业务和前瞻性陈述涉及大量已知和未知的风险和不确定性，包括我们的陈述中固有的风险和不确定性，这些风险和不确定性涉及：
|
|
• |
持续的新冠肺炎疫情对我们的临床试验计划、临床供应和总体业务的影响，以及我们关于因新冠肺炎疫情而暂停或可能暂停的任何开发活动的时间安排和恢复的计划和预期； |
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• |
我们的计划和候选产品的临床前研究和临床试验的时间、进度和结果，包括关于研究或试验和相关准备工作的开始和完成的时间、试验结果的期限以及我们的研究和开发计划； |
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• |
与我们的候选产品相关的副作用或其他特性的存在或不存在，可能会推迟或阻止其监管批准，限制其商业潜力，或在任何潜在的上市批准后导致重大负面后果； |
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• |
我们的候选产品所产生的效果的持久性； |
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• |
监管备案和批准的时间、范围或可能性； |
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• |
我们候选产品的预期监管途径以及与监管机构的计划互动； |
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• |
我们有能力开发和推进候选产品，并成功完成临床研究； |
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• |
我们对候选产品的患者数量的期望，如果被批准用于商业用途； |
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• |
实施我们的商业模式和我们的业务、候选产品、技术和柏拉图平台的战略计划； |
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• |
我们的商业化、营销和制造能力和战略； |
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• |
如果获得批准，我们的候选产品的定价和报销； |
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• |
我们制造方法和流程的可扩展性和商业可行性，包括我们向封闭、自动化系统的转变； |
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• |
我们的候选产品，特别是基因疗法的市场接受度和临床实用性的速度和程度； |
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• |
我们建立或维持合作或战略关系或获得额外资金的能力； |
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• |
我们的竞争地位； |
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• |
我们和/或我们的许可人能够为我们当前和未来的候选产品建立和维护的知识产权保护范围，以及关于我们是否侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方知识产权的任何声明； |
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• |
我们的财务业绩； |
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• |
我们有能力继续聘用我们的主要专业人士，以及物色、聘用和留住更多合资格的专业人士； |
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• |
与我们的竞争对手和我们的行业相关的发展和预测，包括其他基于慢病毒的基因治疗公司； |
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• |
我们的预期与使用我们的现金储备有关； |
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• |
我们对费用、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计； |
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|
• |
我们遵守定期贷款协议条款的能力； |
四.
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|
• |
我们有能力避免在未来发现任何重大缺陷或重大缺陷； |
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• |
法律法规的影响，包括但不限于最近颁布的税改立法； |
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|
• |
我们对根据《2012年创业法案》或《就业法案》成为一家新兴成长型公司的时间的期望；以及 |
|
|
• |
其他风险和不确定性，包括在“风险因素”标题下列出的风险和不确定性。 |
我们所有的前瞻性陈述都是截至本季度报告发布之日的10-Q表格。在每一种情况下，实际结果都可能与这些前瞻性信息大不相同。我们不能保证这样的期望或前瞻性陈述将被证明是正确的。本公司在提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他公开披露或其他定期报告、其他文件或文件中提及的一个或多个风险因素或风险及不确定因素，如出现或出现任何重大不利变化，均可能对本公司的业务、前景、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。除非法律另有要求，否则我们不承诺或计划更新或修改任何此类前瞻性表述，以反映实际结果、计划、假设、估计或预测的变化，或在本季度报告10-Q表日之后发生的影响此类前瞻性表述的其他情况，即使这些结果、变化或情况明确表示任何前瞻性信息将无法实现。我们在本Form 10-Q季度报告之后发布的任何公开声明或披露，如果修改或影响本Form 10-Q季度报告中包含的任何前瞻性陈述，将被视为修改或取代本Form 10-Q季度报告中的此类陈述。
关于商标的说明
本季度报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。除文意另有所指外，本季度报告中提及的“公司”、“我们”、“我们”和“我们”均指AVROBIO，Inc.
v
第一部分-财务信息
|
第1项。 |
财务报表。 |
简明合并资产负债表
(未经审计)
(单位为千，每股数据除外)
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3月31日， 2022 |
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十二月三十一日， 2021 |
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资产 |
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流动资产： |
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现金和现金等价物 |
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预付费用和其他流动资产 |
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流动资产总额 |
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财产和设备，净额 |
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受限现金 |
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其他资产 |
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总资产 |
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负债和股东权益 |
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流动负债： |
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应付帐款 |
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应计费用和其他流动负债 |
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递延租金 |
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流动负债总额 |
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应付票据，扣除折扣后的净额 |
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递延租金，扣除当期部分 |
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总负债 |
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承付款和或有事项(附注6) |
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股东权益： |
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普通股，$ |
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额外实收资本 |
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累计赤字 |
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( |
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股东权益总额 |
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总负债和股东权益 |
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附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
1
简明合并经营报表和全面亏损
(未经审计)
(单位为千，每股数据除外)
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|
截至3月31日的三个月， |
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2022 |
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2021 |
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运营费用： |
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研发 |
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一般和行政 |
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总运营费用 |
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运营亏损 |
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其他(费用)收入： |
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利息(费用)收入，净额 |
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其他费用，净额 |
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( |
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其他(费用)合计，净额 |
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( |
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) |
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净亏损 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
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综合损失 |
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( |
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( |
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每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 |
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( |
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( |
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|
加权-已发行普通股的平均数-基本和稀释后普通股 |
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|
附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
2
简明合并股东权益报表
(未经审计)
(单位：千)
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截至2021年3月31日的三个月 |
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普通股 |
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其他内容 |
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累计 |
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总计 股东的 |
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股票 |
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金额 |
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实收资本 |
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赤字 |
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权益 |
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2020年12月31日的余额 |
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基于股票的薪酬费用 |
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股票期权的行使 |
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净亏损 |
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( |
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( |
) |
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截至2021年3月31日的余额 |
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( |
) |
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截至2022年3月31日的三个月 |
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普通股 |
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其他内容 |
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累计 |
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总计 股东的 |
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股票 |
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金额 |
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实收资本 |
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赤字 |
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权益 |
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截至2021年12月31日的余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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基于股票的薪酬费用 |
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— |
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— |
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— |
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2018年员工股以下普通股发行 采购计划 |
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净亏损 |
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— |
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— |
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( |
) |
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( |
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截至2022年3月31日的余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
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附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
3
简明合并现金流量表
(未经审计)
(单位：千)
|
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|
截至3月31日的三个月， |
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2022 |
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2021 |
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经营活动的现金流： |
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净亏损 |
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$ |
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对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： |
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基于股票的薪酬费用 |
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折旧及摊销费用 |
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非现金利息支出 |
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财产和设备处置损失 |
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— |
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递延租金费用 |
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( |
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( |
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经营性资产和负债变动情况： |
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预付费用和其他流动资产 |
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其他资产 |
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应付帐款 |
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应计费用和其他流动负债 |
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用于经营活动的现金净额 |
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( |
) |
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投资活动产生的现金流： |
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购置财产和设备 |
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) |
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用于投资活动的现金净额 |
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( |
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融资活动的现金流： |
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行使股票期权所得收益 |
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公开发行完成后发行普通股所得款项， 扣除发售成本后的净额 |
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发行ESPP股票所得款项 |
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融资活动提供的现金净额 |
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现金、现金等价物和限制性现金净减少 |
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期初现金、现金等价物和限制性现金 |
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期末现金、现金等价物和限制性现金 |
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补充披露非现金投资和融资活动： |
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应付账款所列财产和设备的购置和 应计费用 |
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支付的利息 |
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— |
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简明综合资产负债表内报告的现金、现金等价物和限制性现金的对账： |
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期末现金和现金等价物 |
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$ |
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受限现金 |
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现金、现金等价物和受限现金，期末 |
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附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
4
AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
1.业务性质
AVROBIO，Inc.(“公司”或“AVROBIO”)是一家临床阶段的基因治疗公司，专注于开发潜在的治疗离体慢病毒基因疗法在单剂治疗方案后用于治疗罕见疾病。
该公司受到生物技术行业临床阶段公司常见的风险和不确定因素的影响，包括但不限于与完成临床前研究和临床试验、开发和扩大临床和商业供应链、获得监管机构对候选产品的批准、竞争对手开发新的生物制药产品、对关键人员的依赖、对专有技术的保护、遵守政府法规以及获得额外资本为运营提供资金的能力有关的风险。目前正在开发的候选产品在商业化之前将需要大量额外的研究和开发努力，包括临床前和临床测试以及监管部门的批准。这些努力需要大量额外资本、充足的人员和基础设施以及广泛的合规报告能力。即使该公司的产品开发努力取得了成功，该公司何时(如果有的话)将从产品销售中实现收入也是不确定的。
该公司自成立以来发生经常性亏损，包括净亏损#美元。
2.主要会计政策摘要
陈述的基础
随附的简明综合财务报表(“未经审核简明综合财务报表”)乃按照美国公认会计原则(“公认会计原则”)编制。本附注内对适用指引的任何提及，均指财务会计准则委员会(“FASB”)的会计准则编纂(“ASC”)及“会计准则更新”(“ASU”)所载的权威美国公认会计原则。
未经审计的简明综合财务报表已按截至2021年12月31日及截至该年度的经审计年度综合财务报表的相同基准编制，管理层认为该等财务报表反映所有调整，包括为公平列报本公司截至2022年3月31日及2022年3月31日的财务状况所需的正常经常性调整、截至2022年及2021年3月31日止三个月的经营业绩、截至2022年及2021年3月31日止三个月的股东权益表及截至2022年及2021年3月31日止三个月的现金流量表。
截至2022年3月31日的三个月的业绩不一定表明截至2022年12月31日的一年、任何其他过渡期或任何未来一年或任何时期的预期结果。这些中期财务报表应与截至2021年12月31日及截至2021年12月31日的经审计财务报表及其附注一并阅读，这些报表及其附注包含在公司于2022年3月17日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的10-K表格年度报告中。
未经审核简明综合财务报表反映该等附注所述若干重大会计政策在未经审核简明综合财务报表中的应用情况。截至2022年3月31日，公司在截至2021年12月31日的财政年度的Form 10-K年度报告中所述的重大会计政策没有变化。
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AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
细分市场信息
经营部门被确定为企业的组成部分，关于这些部门的独立财务信息可供首席运营决策者或决策小组在就如何分配资源和评估业绩作出决定时进行评估。公司的首席运营决策者是首席执行官(“CEO”)。公司和首席执行官将公司的运营和业务管理视为
预算的使用
根据公认会计原则编制未经审核简明综合财务报表时，本公司须作出可能影响报告期内已呈报资产、负债及费用金额、或有资产及负债相关披露及报告期间已呈报费用金额的估计及判断。在持续的基础上，该公司评估其估计、判断和方法。本公司根据过往经验及相信合理的其他各种假设作出估计，而这些假设的结果构成对资产及负债账面值作出判断的基础。实际结果可能与这些估计不同。估计数的变化反映在已知期间的报告结果中。
编制未经审核简明综合财务报表时所依赖的重大估计包括厘定已发行股份奖励的公允价值及估计应计研究及发展开支。
基于股票的薪酬
就为表彰雇员及本公司董事会(“董事会”)成员在董事会的服务而发出的股票奖励而言，本公司会在授予日计量股票奖励的估计公允价值，并确认该等奖励在所需服务期(一般为有关奖励的归属期间)内的补偿开支。本公司发行基于股票的奖励，只包含基于服务的归属条件，并使用直线法记录这些奖励的费用。本公司并未发行任何基于业绩或市场归属条件的股票奖励。本公司对发生的没收行为进行核算。
在通过《会计准则更新》(ASU)第2018-07号之前，薪酬-股票薪酬(主题718)：非员工股份薪酬会计的改进此外，非雇员奖励的计量日期一般为服务完成之日，因此在归属期间，财务报告期会因奖励公允价值的变动而对股票薪酬作出调整。在采用ASU 2018-07年度后，非员工奖励的衡量日期为采用ASU 2018-07的日期或授予日期中较晚的日期，奖励的公允价值不变。对于授予只包含服务条件的分级归属的非员工的股票奖励，公司选择使用直线确认方法确认股票薪酬支出。
该公司在其综合经营报表中对基于股票的补偿费用和全面损失进行分类，其方式与对获奖者现金补偿成本进行分类的方式相同。
鉴于本公司的普通股在首次公开招股(“IPO”)前缺乏活跃的市场，本公司和董事会(本公司认为其成员具有广泛的商业、金融和风险投资经验)必须在每次授予以股票为基础的奖励时估计本公司普通股的公允价值。本公司及董事会根据多项因素厘定本公司权益工具的估计公允价值，这些因素包括影响生物科技行业的外部市场情况。公司和董事会根据美国注册会计师协会技术实践援助的框架使用了各种估值方法，作为补偿发行的私人持股公司股权证券的估值，以估计其普通股的公允价值。每种估值方法都包括需要公司判断的估计和假设。这些估计和假设包括在每个授予日确定公司普通股价值的一些客观和主观因素，包括：(1)公司在公平交易中出售给外部投资者的公司可赎回可转换优先股的支付价格，以及公司可赎回可转换优先股和普通股的权利、优惠和特权；(2)由独立估值专家进行的估值；(3)公司的发展阶段；(4)基于股票的奖励涉及私人公司非流动性证券的事实；和(5)
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(以千为单位，不包括每股和每股数据)
在当时的市场条件下，实现基于股票奖励的普通股的流动性事件的可能性，例如首次公开募股或出售公司。
每个股票期权奖励的公允价值是在授予之日使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计的。由于其普通股在2018年6月21日(即第一个交易日)之前没有公开市场，并且公司普通股的交易历史限制到2021年12月31日，本公司根据对一组发布条款基本相似的期权的指导公司报告数据的分析，确定了截至2021年12月31日授予的奖励的波动性。从2022年授予的期权开始，本公司使用基于本公司和上市同行公司的历史波动率的加权平均计算来估计其预期的股票波动率，并预计将继续这样做，直到它拥有关于其自身交易股价波动性的足够历史数据。本公司股票期权的预期期限是利用“简化”方法确定的，用于奖励符合“普通”期权资格的股票。无风险利率是通过参考授予奖励时生效的美国国债收益率曲线确定的，时间段大致等于奖励的预期期限。该公司尚未支付，也不预期支付其普通股的现金股利；因此，预期股息收益率被假定为零。
新兴成长型公司的地位
根据JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act的定义，本公司是一家“新兴成长型公司”，并可能利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的某些豁免。本公司可利用这些豁免，直至本公司不再是一家“新兴成长型公司”。JOBS法案第107条规定，“新兴成长型公司”可以利用JOBS法案提供的延长过渡期来实施新的或修订的会计准则。本公司已选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，由于这次选举，其综合财务报表可能无法与遵守上市公司生效日期的公司相媲美。该公司可以利用这些豁免，直到其首次公开募股五周年后的财政年度的最后一天，或不再是“新兴成长型公司”的更早时间。
后续活动注意事项
本公司考虑在资产负债表日之后但在综合财务报表发布之前发生的事件或交易，以便为某些估计提供额外证据或确定需要额外披露的事项。后续活动已按要求进行了评估。
近期发布的会计公告
2016年2月，FASB发布了ASU第2016-02号，(主题842)租赁，或亚利桑那州立大学2016-02年度。ASU 2016-02要求实体确认融资租赁和经营租赁的租赁产生的资产和负债。ASU还将要求新的定性和定量披露，以帮助投资者和其他财务报表用户更好地了解租赁产生的现金流的数量、时间和不确定性。对于公共实体，ASU 2016-02在2018年12月15日之后开始的财政年度有效。由于公司已根据JOBS法案第107(B)条选择延长过渡期以遵守新的或修订的会计准则，ASU 2016-02对公司在截至2022年12月31日的年度及其之后的所有过渡期有效。允许及早领养。本公司目前正在评估采用ASU 2016-02将对其综合财务报表产生的影响。基于此评估测试公司目前预计，其经营租赁承诺将受新标准的约束，并在采用该标准后确认为使用权资产和经营租赁负债，这将增加公司的总资产和总负债。
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(以千为单位，不包括每股和每股数据)
在……里面六月2016年，FASB发布了ASU第2016-13号，金融工具.信用损失(主题326)：金融工具信用损失的测量，或ASU 2016-13年。ASU 2016-13要求使用预期损失模型将信贷损失报告为拨备，该模型代表实体当前对预期发生的信贷损失的估计。目前生效的会计准则是基于已发生的损失模型。对于有未实现损失的可供出售债务证券，这一标准现在要求记录准备金，而不是减少投资的摊销成本。 ASU 2016-13在2019年12月15日开始的财年和这些财年的过渡期内对非EGC有效年头，还有将在2022年12月15日之后的会计年度和该会计年度内的过渡期内对该公司有效，前提是该公司仍为EGC。允许及早领养。本公司目前正在评估采用ASU 2016-13年度可能对其财务报表产生的影响。
在……里面 2019年11月，FASB发布了ASU 2019-11，对主题326“金融工具--信贷损失”的编纂改进或ASU 2019-11。ASU 2019-11是一份会计声明，对ASU 2016-13进行了修正。金融工具.信用损失(主题326)：金融工具信用损失的测量“修正案更新了关于报告金融资产信贷损失的指导意见。这些修订影响到贷款、债务证券、应收贸易账款、租赁净投资、表外信贷敞口、再保险应收账款，以及不被排除在合同权利范围之外的任何其他金融资产。ASU 2016-13年和ASU 2019-11年的修正案均适用于2019年12月15日之后开始的年度报告期，包括这些会计年度内的过渡期。由于本公司已根据《就业法案》第107(B)节选择延长过渡期以遵守新的或修订的会计准则，2016-13年度和ASU 2019-11年度对本公司有效，适用于2022年12月15日之后的财政年度，以及该等财政年度内的过渡期。本公司目前正在评估ASU 2016-13年度和ASU 2019-11年度及其对合并财务报表和财务报表披露的影响。
2019年12月，FASB发布了ASU第2019-12号，简化所得税的会计核算，或ASU 2019-12。ASU 2019-12取消了与期间内税收分配方法、中期所得税计算方法以及确认外部基差的递延税项负债有关的某些例外情况。它还澄清和简化了所得税会计的其他方面。ASU 2019-12年度对2020年12月15日之后开始的财年和该财年内的中期有效，并将在2021年12月15日之后的财年和2022年12月15日之后开始的过渡期对公司有效，前提是公司仍是EGC。允许及早领养。本公司目前正在评估采用ASU 2019-12年度可能对其财务报表产生的影响。
3.许可协议
与曼彻斯特大学达成协议
于2020年9月30日，本公司与英国曼彻斯特大学订立协议(“MPSII许可协议”)，授予本公司计量单位在某些专利和其他知识产权下的独家全球许可，在某些保留的权利的约束下，开发、商业化和销售离体慢病毒基因疗法用于治疗Hunter综合征或粘多糖病II型(“MPSII”)。作为MPSII许可协议的对价，公司同意向UOM支付一笔一次性费用$
作为协议的一部分，公司有义务支付总额高达$的里程碑式付款
除非提前终止，否则该协议过期
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(以千为单位，不包括每股和每股数据)
在签订MPSII许可协议的同时，本公司与UOM签订了合作研究资助协议(“CRFA”)。根据CRFA，该公司已同意为研究人员赞助的1/2期临床试验的预算成本提供资金，该试验将由UOM赞助，与MPSII许可协议下的开发活动相关，目前预计这些费用约为 £
在截至2022年3月31日的三个月内，本公司产生了
与大学健康网(UHN)签订的协议
Fabry许可协议-
于二零一六年一月二十七日，本公司与UHN订立一项协议，据此，UHN授予本公司一项选择权，可根据预先议定的许可条款，在UHN知识产权项下订立与Fabry病有关的独家许可。于二零一六年十一月四日，本公司行使其选择权并与UHN订立许可协议，据此，UHN根据若干知识产权授予本公司独家全球许可及根据若干专有技术授予本公司非独家全球许可，每项许可均须受若干保留权利规限，以开发、商业化及销售用于治疗Fabry病的产品。此外，在协议签署后的三年内，UHN向公司授予了独家选择权，以根据许可知识产权的某些改进获得许可，并授予公司在某些其他改进下谈判许可的选择权。
根据该协议，该公司支付了#加元的期权费用。
该协议要求该公司在规定的时间范围内达到某些业绩里程碑。UHN可终止协议，如果公司未能达到这些业绩里程碑，尽管使用了商业上合理的努力，并且公司无法与UHN就修订的时间框架达成协议。本公司的许可使用费义务在每个许可产品和国家/地区的许可产品到期或终止最后一个有效索赔在该国家/地区、该许可产品在该国家/地区首次商业销售十周年以及在该国家/地区的任何适用的监管排他性到期后到期。
除非提前终止，否则本协议将在本公司对所有许可产品的版税义务到期时失效。如果UHN公司在收到书面通知后未能在规定的期限内支付任何款项，或在公司未能获得或维持保险的情况下，UHN可以终止协议。如果另一方发生重大违约行为，并且未能在一定时间内纠正违约行为，公司或UHN均可终止许可协议。本公司可以在事先通知UHN的情况下自愿终止协议。
截至2022年3月31日及2021年3月31日止三个月，本公司录得与UHN的本协议有关的研发开支为$
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(以千为单位，不包括每股和每股数据)
白介素12许可协议-
于2016年1月27日，本公司与UHN订立独家许可协议，据此，UHN向本公司授予若干专利权许可，以商业开发、制造、分销及使用因开发与IL-12有关的专利权而产生的任何产品或工艺。于签署本协议时，本公司预付许可费加元。
该协议要求该公司根据特定的里程碑来满足某些尽职调查要求。本协议将于最后一个国家的最后一项专利权到期之日或自第一次销售之日起十年内到期。如果UHN公司在收到书面通知后未能在规定的期限内支付任何款项，或在公司未能获得或维持保险的情况下，UHN可以终止协议。本公司可以在事先通知UHN的情况下自愿终止协议。如果另一方发生重大违约行为，并且未能在一定时间内纠正违约行为，公司或UHN均可终止许可协议。
在截至2022年3月31日的三个月内，公司
与BioMarin制药公司(“BioMarin”)达成协议
2017年8月31日，该公司与BioMarin签订了一项许可协议，根据该协议，BioMarin根据BioMarin拥有或控制的某些知识产权授予该公司全球独家许可，以开发、商业化和销售用于治疗庞贝病的产品。许可协议在2018年2月和2020年1月分别进行了修订，其中包括规定BioMarin将向该公司提供某些技术材料。作为本协议的对价，公司支付了一笔预付许可费$
该公司已认识到
除非提前终止，否则该协议将在该公司对全球所有授权产品的版税义务到期时失效。如果另一方发生重大违约，并且未能在一定时间内纠正违约，BioMarin和公司可以终止协议。公司可在书面通知BioMarin后随意终止协议。BioMarin有权在公司破产或资不抵债时，或在公司或其关联公司或再被许可人对许可专利权或相关诉讼提出任何挑战或反对的情况下，或如果公司、其关联公司或再被许可人在知情的情况下协助第三方挑战或以其他方式反对许可专利权，除非根据法院命令或传票的要求。
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(以千为单位，不包括每股和每股数据)
与Papillon治疗公司(前身为GenStem治疗公司)达成协议
于2017年10月2日，本公司与GenStem订立许可协议，据此，GenStem根据GenStem拥有或控制的若干知识产权，向本公司授予独家全球许可，以开发、商业化及销售用于治疗胱氨酸病的产品，但须受若干保留权利规限。根据该协议，该公司预付许可费#美元。
该公司已认识到
与隆德大学版权持有人达成协议
于2016年11月17日，本公司与隆德大学附属公司及若干其他可能不时增加的相关权利持有人订立许可协议，据此，该等权利持有人根据若干知识产权向本公司授予独家全球许可，以开发、商业化及销售与高谢病有关的任何及所有用途的产品，但须受若干保留权利规限。作为许可证的对价，公司被要求支付与实现某些里程碑相关的款项，总额最高可达$
该公司已认识到
4.公允价值计量
下表列出了公司按公允价值经常性计量的金融资产的信息，并显示了截至2022年3月31日和2021年12月31日用于确定此类公允价值的公允价值等级：
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截至2022年3月31日的公允价值计量 |
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1级 |
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2级 |
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总计 |
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资产： |
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现金等价物—货币市场基金 |
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截至2021年12月31日的公允价值计量 |
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1级 |
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2级 |
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3级 |
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总计 |
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资产： |
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现金等价物--货币市场基金 |
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AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
现金等价物的公允价值是通过第三方定价服务的报价确定的。
在截至2022年3月31日的三个月内，
5.补充资产负债表信息
预付费用和其他流动资产
预付费用和其他流动资产包括：
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3月31日， 2022 |
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十二月三十一日， 2021 |
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预付研发费用 |
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税收优惠退税 |
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预付保险 |
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预付补偿福利 |
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其他流动资产 |
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财产和设备，净额
财产和设备，净额包括：
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3月31日， 2022 |
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十二月三十一日， 2021 |
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实验室和办公设备 |
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租赁权改进 |
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计算机设备 |
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减去：累计折旧和摊销 |
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财产和设备，净额 |
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折旧和摊销费用为#美元
受限现金
截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司已限制现金$
应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括：
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3月31日， 2022 |
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十二月三十一日， 2021 |
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研发费用 |
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薪酬和福利费用 |
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咨询费和专业费 |
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其他负债 |
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AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
6.承付款和或有事项
法律诉讼
本公司可能不时成为在正常业务过程中发生的诉讼的一方。本公司于截至2022年3月31日及2021年3月31日止三个月内并无任何重大法律诉讼，据本公司所知，目前并无任何重大法律诉讼待决或受到威胁。
其他
该公司也是各种协议的缔约方，主要是与许可技术有关的协议，这些协议要求未来支付与2022年3月31日和2021年12月31日未达到的里程碑相关的款项，或未来销售的特许权使用费。除非在附注3中披露，否则这些协议下的里程碑或特许权使用费预计不会在短期内支付“许可协议。”
本公司在正常业务过程中签订标准赔偿协议。根据协议，本公司同意赔偿、保持无害，并补偿受补偿方(通常为本公司的业务合作伙伴)因任何美国专利或任何第三方对本公司产品提出的任何版权或其他知识产权侵权索赔而遭受或发生的损失。此外，本公司对目前或过去应本公司要求以该等身分服务的董事及高级职员作出补偿。截至2022年3月31日，该公司在这些安排下的最大风险敞口未知。该公司预计不会确认与这些安排有关的任何重大损失。这些赔偿协议的期限一般在协议签署后的任何时候永久有效。根据这些赔偿协议，公司未来可能被要求支付的最大潜在金额是无限的。本公司从未为与这些赔偿协议相关的诉讼辩护或解决索赔而产生费用。
7.应付票据
于二零二一年十一月二日(“截止日期”)，本公司与矽谷银行(“SVB”)订立贷款及保证协议(“贷款协议”)，根据该协议，本金总额最高达$
定期贷款工具下的预付款的利息将等于(I)最优惠利率(如《华尔街日报》所报道)加
本公司可在任何时间根据贷款协议预付全部或部分预付款，但须收取相等于以下金额的预付款(“预付款溢价”)：
在预付或偿还定期贷款安排下的全部或任何定期贷款后，本公司将支付(除任何预付保费外)下列各项的期末费用
定期贷款工具以除公司知识产权以外的几乎所有公司资产作抵押。本公司已同意不将其知识产权质押或担保给他人。
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未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
期末费用记为债务贴现，初始账面余额为#美元。
截至2022年3月31日，应付票据的账面价值包括：
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3月31日， 2022 |
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(单位：千) |
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应付票据，包括期末费用 |
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债务贴现，扣除债务增值后的净额 |
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( |
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长期应付票据，扣除折扣后的净额 |
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截至2022年3月31日，根据该安排应支付的未来本金(不包括利息和定期期末费用)如下：
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截至十二月三十一日止的年度： |
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原理 |
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2022 |
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2023 |
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2024 |
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2025 |
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2026 |
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总计 |
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在截至2022年3月31日的三个月内，公司确认了美元
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AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
8.股东权益
C普通股
截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司的法定股本包括
截至2022年3月31日，
预留供未来发行的普通股
截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司已预留以下普通股供未来发行：
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3月31日， 2022 |
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十二月三十一日， 2021 |
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为行使已发行股票期权预留的股份 |
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预留作归属受限制股份单位的股份 |
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根据2018年股票期权及授予计划预留供发行的股份 |
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根据2018年员工购股计划预留发行的股份 |
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根据2019年激励计划预留供发行的股份 |
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根据2020年激励计划预留发行的股份 |
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为未来发行预留的法定普通股总股份 |
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9.股票薪酬
股票期权估值
公司用来确定授予员工和董事会成员的股票期权授予日的公允价值的假设如下，这些假设是在加权平均的基础上提出的：
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截至3月31日的三个月， |
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2022 |
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2021 |
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预期期权寿命(年) |
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无风险利率 |
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预期波动率 |
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% |
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% |
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预期股息收益率 |
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— |
% |
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— |
% |
15
AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
下表汇总了公司截至2022年3月31日的三个月的股票期权活动：
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数量 选项 |
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加权的- 平均值 锻炼 价格 |
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加权的- 平均值 剩余 合同 术语 (年) |
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集料 固有的 价值 |
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截至2021年12月31日的未偿还债务 |
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$ |
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授与 |
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已锻炼 |
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- |
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取消或没收 |
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( |
) |
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$ |
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截至2022年3月31日未偿还 |
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$ |
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$ |
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自2022年3月31日起可行使 |
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$ |
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$ |
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股票期权的内在价值合计为行权价格低于公司普通股估计公允价值的股票期权的行权价格与公司普通股估计公允价值之间的差额。
截至2021年3月31日止三个月内，已行使期权的内在价值合计为$
截至二零二二年及二零二一年三月三十一日止三个月内，本公司已授出之购股权之加权平均授出日公平价值为$
限售股单位
下表汇总了公司截至2022年3月31日的三个月的限制性普通股单位：
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数 的股份 |
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加权的- 平均值 格兰特 约会集市 价值 |
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截至2021年12月31日发行和未归属 |
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授与 |
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既得 |
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) |
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$ |
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没收、取消或过期 |
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( |
) |
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$ |
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截至2022年3月31日发行和未归属 |
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$ |
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截至2022年3月31日及2021年3月31日止三个月内，归属的限制性股票单位的公允价值总额为
基于股票的薪酬
基于股票的薪酬费用分配如下：
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截至3月31日的三个月， |
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2022 |
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2021 |
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研发 |
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$ |
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一般和行政 |
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基于股票的薪酬总支出 |
$ |
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$ |
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16
AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
截至2022年3月31日，与未归属的基于股票的奖励相关的未确认补偿成本总额为$
10.每股净亏损
就计算摊薄每股净亏损而言，股票期权和未归属限制性股票被视为普通股等价物，但已被排除在每股摊薄净亏损的计算之外，因为它们的影响在所有列报期间都是反摊薄的。因此，用于计算基本每股净亏损和稀释后每股净亏损的加权平均流通股数量是相同的。
下列可能稀释的普通股等价物是根据每个期间末的未偿还金额列报的，在计算所指期间的每股摊薄净亏损时不包括在内：
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截至3月31日的三个月， |
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2022 |
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2021 |
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购买普通股的期权 |
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限制性股票单位 |
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11.关联方交易
UHN
截至2022年3月31日及2021年3月31日止三个月，本公司确认
其他
截至2022年3月31日和2021年3月31日的三个月，公司记录的费用为#美元
12.重组活动
2022年1月，该公司宣布剥夺其治疗法布里病的研究基因治疗计划AVR-RD-01的权利。做出这一决定是出于几个因素，包括新的临床数据显示，在该公司治疗法布里病的AVR-RD-01第二阶段临床试验中，最近服用的5名患者的植入模式不同，该公司将其称为FAB-GT临床试验。这些新数据的出现将大大延长该计划的开发时间表。这一发展，再加上法布里病日益严峻的市场和监管环境，是导致该公司取消法布里计划的主要因素之一。由于被剥夺资格，该公司已经停止了其第二阶段FAB-GT临床试验，并将专注于其其他流水线计划。
关于上文提到的AVR-RD-01的剥夺，2022年1月，公司批准了对公司组织结构的改变以及更广泛的运营成本削减计划。作为这项计划的一部分，公司批准将公司的员工人数减少约
在裁员项下，公司确认重组费用总额为#美元。
17
AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
未清偿重组负债计入综合资产负债表的应计费用及其他流动负债。
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员工离职率 和其他好处 |
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重组费用 |
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$ |
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现金支付 |
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2022年3月31日计入应计费用和其他流动负债的负债 |
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$ |
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第二项。 |
管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。 |
您应阅读以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的综合财务报表和本季度报告中其他部分的相关注释，以及我们截至2021年12月31日的年度报告中的经审计的综合财务报表和相关注释，这些报表包括我们的Form 10-K年度报告。本讨论和分析中包含的或本季度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。可能导致未来结果与前瞻性表述中预测的结果大不相同的因素包括但不限于我们在截至2021年12月31日的10-K表格年度报告中阐述的那些内容，以及在我们随后提交给美国证券交易委员会的报告中补充的那些内容。
概述
我们是一家领先的临床阶段基因治疗公司，其使命是让人们从终生的遗传病中解脱出来。我们公司致力于开发潜在的治疗药物离体以慢病毒为基础的基因疗法，用于治疗单剂量治疗方案下的罕见疾病患者。我们的基因疗法使用从患者身上采集的造血干细胞，然后用慢病毒载体进行修饰，插入相当于在目标疾病中突变的基因的功能副本。我们相信，我们的方法旨在将患者的干细胞转化为治疗产品，有可能为一系列疾病提供治疗益处。我们最初的重点是一组罕见的遗传性疾病，称为溶酶体疾病，其中一些目前主要通过酶替代疗法或ERT进行治疗。这些溶酶体疾病具有众所周知的生物学特征，确定了患者群体，建立了护理标准，但仍有大量未得到满足的需求，并代表着巨大的市场机会，2021年全球净销售额约为34亿美元。
我们目前正在筹备的五个基于慢病毒的基因治疗计划：用于治疗胱氨酸病的AVR-RD-04；用于治疗1型高谢病的AVR-RD-02；用于治疗亨特综合征的AVR-RD-05；用于治疗高谢病3型的AVR-RD-06；以及用于治疗庞贝病的AVR-RD-03。
AVR-RD-04目前正在研究中用于治疗胱氨酸病 由我们在加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的合作者在1/2阶段合作者赞助的临床试验中进行。这项临床试验的登记工作已经完成，总共有6名患者参加，5名患者已经服药。2022年2月，我们在第18届世界年会上报告了AVR-RD-04 1/2期临床试验的最新中期数据专题讨论会™在圣地亚哥报道。在今年FDA计划的互动结果出来之前，我们预计将于2023年启动一项由公司赞助的试验，最初地点在美国，随后在欧洲和英国。我们目前的计划包括一个两部分的策略，首先是肾移植前的人群，然后是肾移植后的人群。
在我们公司赞助的AVR-RD-02第1/2期临床试验中，已有3名患者用于治疗1型高谢病，我们称之为Guard1临床试验，我们正在积极为我们目前活跃的网站招募更多的潜在患者。我们计划在2022年提供最新的中期临床试验数据。
我们曼彻斯特大学的合作者正在研究AVR-RD-05用于亨特综合征的治疗。我们预计2022年将在英国批准临床试验申请，预计2023年启动由调查员赞助的1/2阶段临床试验。
AVR-RD-06是我们治疗高谢病3型的临床前计划，我们预计今年将与监管机构接触，讨论进入临床的途径，包括将于2023年启动的潜在的2/3期临床试验。
我们治疗庞贝病的AVR-RD-03计划已经完成了计划的临床前开发，我们计划今年与监管机构接触，讨论进入临床的潜在路径，目标是在2023年启动临床试验。
自2015年成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到组织和配备公司人员、业务规划、筹集资金、获取或发现候选产品并保护相关知识产权、为我们的计划开展发现、研究和开发活动以及规划潜在的商业化。到目前为止，我们还没有产生任何产品收入，主要通过私募我们的证券和公开发行我们的普通股来为我们的运营提供资金。到2022年3月31日，我们通过出售优先股获得了8750万美元的现金收益总额；扣除承销折扣、佣金和开支前的现金收入总额为4.281亿美元，来自通过首次公开发行和后续发行的普通股销售收入；扣除佣金和支出前的现金收入总额为2350万美元，来自通过我们的“市场交易”或自动取款机销售普通股。
此外，我们还出现了严重的运营亏损。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们目前或
19
未来的候选产品和计划。我们的净亏损是$29.8百万美元和美元26.9百万美元 截至2022年和2021年3月31日的三个月，分别为。自.起March 31, 2022, 我们有一个累积的赤字为$413.4百万美元。我们预计至少在未来几年内，随着我们将当前和未来的候选产品从发现阶段推进到临床前开发和临床试验，并寻求监管部门对我们候选产品的批准，我们将继续产生巨额费用。我们目前共有五种研究中的基因疗法在我们的管道中, 二 其中一些目前正在临床开发中。F这些项目的进一步发展将需要我们花费大量资源来提拔这些候选人。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。我们还可能产生与许可内或获取其他候选产品相关的费用。
我们将需要大量的额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中产生大量收入之前，我们预计将通过外部来源的收益为我们的运营提供资金，其中大部分收益将来自股权销售，包括我们的后续发行和在我们的ATM设施下出售普通股的净收益，以及我们与贷款人不时签订的贷款和担保协议或定期贷款协议的收益，以及作为贷款人或代理人的行政代理和抵押品代理的硅谷银行。我们还可能寻求从外部来源获得更多资金，包括扩大或加入新的借款安排；从澳大利亚政府获得研发奖励；以及我们未来可能就我们的一个或多个项目达成合作协议。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或者根本无法。如果我们未能在需要时筹集资金或达成此类协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们潜在的许可证内或收购。
由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们未能实现盈利或无法持续盈利，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。
截至2022年3月31日，我们拥有1.617亿美元的现金和现金等价物。我们相信，截至2022年3月31日，我们现有的现金和现金等价物将使我们能够为2024年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。见“--流动性和资本资源”。要为超出这一点的业务提供资金，我们将需要筹集额外的资本，这一点无法保证。
我们的综合运营结果的组成部分
运营费用
研究和开发费用
研究和开发费用主要包括与发现和开发我们的候选产品相关的成本。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。这些费用包括与我们的候选产品开发相关的成本，包括：
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• |
与各种许可协议相关的许可维护费和里程碑费用； |
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• |
与合同研究组织(CRO)、合同制造组织(CMO)以及进行我们的临床试验、临床前研究和其他科学开发服务的研究地点和顾问签订的协议所产生的费用； |
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• |
制造规模扩大费用以及获取和制造临床前和临床试验材料和商业材料的成本，包括制造验证批次； |
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• |
购买临床前活动中使用的实验室用品和非资本设备的成本； |
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• |
与员工有关的费用，包括工资、相关福利、差旅和从事研发职能的员工的股票薪酬费用； |
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• |
与遵守法规要求有关的成本；以及 |
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• |
分配的设施成本、折旧和其他费用，包括租金和水电费。 |
我们根据服务提供商向我们提供的信息对完成特定任务的进度进行评估，确认外部开发成本。
我们对候选产品的直接研发费用按计划进行跟踪，主要包括外部成本，如支付给外部顾问、CRO、CMO和中心实验室的费用
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我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动。我们按计划进行的直接研发费用还包括根据许可协议产生的费用。我们不会将员工成本或设施费用(包括折旧或其他间接成本)分配给特定计划，因为这些成本部署在多个计划中，因此不会单独分类。我们主要使用内部资源来监督研究和发现，以及管理我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动。这些员工在多个计划中工作，因此，我们不按计划跟踪他们的成本。
下表汇总了我们与候选产品相关的研发费用(单位：千)：
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截至三个月 3月31日， |
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2022 |
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2021 |
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法布里 |
$ |
2,116 |
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|
$ |
2,044 |
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高谢尔 |
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1,289 |
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1,766 |
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|
|
庞贝 |
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(399 |
) |
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346 |
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胱氨酸病 |
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1,293 |
|
|
|
557 |
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猎人 |
|
1,499 |
|
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(185 |
) |
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其他研究活动 |
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(7 |
) |
|
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96 |
|
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未分配的研究和开发费用 |
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13,462 |
|
|
|
13,903 |
|
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|
研发费用总额 |
$ |
19,253 |
|
|
$ |
18,527 |
|
|
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，我们预计未来几年我们的研发费用将大幅增加，特别是随着我们继续推进候选产品的开发，我们增加了人员成本，包括基于股票的薪酬、承包商成本和设施成本。我们还预计向与我们签订许可协议以获得我们候选产品权利的第三方支付与里程碑和特许权使用费相关的额外费用。
我们候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性。目前，我们无法合理估计或知道完成我们的任何候选产品的临床前和临床开发所需的努力的性质、时间和成本，也无法知道我们的任何候选产品何时可能开始大量现金净流入。这种不确定性是由于与产品开发和商业化相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：
|
|
• |
我们临床前开发活动、临床试验和其他研究和开发活动的范围、进度、结果和成本； |
|
|
• |
通过支持IND的研究建立适当的安全概况； |
|
|
• |
成功的患者登记以及临床试验的设计、启动和完成； |
|
|
• |
来自适用监管机构的任何上市批准的时间、接收和条款； |
|
|
• |
建立商业制造能力或与第三方制造商进行安排； |
|
|
• |
开发并及时交付可用于我们的临床试验和商业投放的商业级药物配方； |
|
|
• |
取得、维护、捍卫和执行专利权利要求和其他知识产权； |
|
|
• |
重大且不断变化的政府监管； |
|
|
• |
如果我们的候选产品获得批准，无论是单独还是与其他公司合作，都可以开始商业销售； |
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|
• |
在批准后，保持候选产品的持续可接受的安全状况；以及 |
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• |
在本季度报告表格10-Q的“风险因素”一节披露的风险。 |
我们可能永远不会成功地让我们的任何候选产品获得监管部门的批准。我们的临床试验可能会得到意想不到的结果。我们可能会选择停止、推迟或修改一些候选产品的临床试验，或者专注于其他产品。在临床前和临床开发中，这些变量中的任何一个变量的结果的任何变化都可能意味着与这些产品开发相关的成本和时间的重大变化
21
候选人。例如，如果FDA或其他监管机构推迟我们计划的临床试验开始，或要求我们进行超出我们目前预期的临床试验或其他测试，或者如果我们在任何计划的临床试验中遇到重大延迟登记不管出于什么原因，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成该候选产品的临床开发。确定潜在的候选产品以及进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金、相关福利、旅费和股票补偿费用。一般和行政费用还包括法律、咨询、会计和审计服务的专业费用。
我们预计，随着我们增加员工以支持我们持续的研究活动和候选产品的开发，未来我们的一般和行政费用将会增加。我们还预计，与上市公司相关的会计、审计、法律、监管、合规、董事和高管保险成本以及投资者和公关费用将继续增加。我们预计这些服务的额外成本将大幅增加我们的一般和行政费用。此外，如果我们认为候选产品有可能获得监管部门的批准，我们预计，由于我们为商业运营做准备，尤其是与我们候选产品的销售和营销有关的准备工作，工资和费用将会增加。
其他(费用)收入，净额
其他(费用)收入，净额主要包括从我们的现金和现金等价物和外币变化中赚取的利息收入，以及与我们的定期贷款协议相关的利息支出。
综合经营成果
截至2022年3月31日及2021年3月31日止三个月的比较
下表汇总了我们的综合运营结果(单位：千)：
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截至三个月 3月31日， |
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2022 |
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2021 |
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变化 |
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运营费用： |
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|
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研发 |
|
$ |
19,253 |
|
|
$ |
18,527 |
|
|
$ |
726 |
|
|
一般和行政 |
|
|
10,165 |
|
|
|
8,357 |
|
|
|
1,808 |
|
|
总运营费用 |
|
|
29,418 |
|
|
|
26,884 |
|
|
|
2,534 |
|
|
运营亏损 |
|
|
(29,418 |
) |
|
|
(26,884 |
) |
|
|
(2,534 |
) |
|
其他(费用)收入： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
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利息收入 |
|
|
(370 |
) |
|
|
10 |
|
|
|
(380 |
) |
|
其他费用 |
|
|
(45 |
) |
|
|
(25 |
) |
|
|
(20 |
) |
|
其他(费用)收入合计，净额 |
|
|
(415 |
) |
|
|
(15 |
) |
|
|
(400 |
) |
|
净亏损 |
|
$ |
(29,833 |
) |
|
$ |
(26,899 |
) |
|
$ |
(2,934 |
) |
研究和开发费用
在截至2022年3月31日的三个月里，研究和开发费用增加了大约70万美元，从截至2021年3月31日的三个月的1850万美元增加到1930万美元。这一增长是由临床试验咨询费用增加180万美元推动的，但与人员有关的费用减少了110万美元，包括基于非现金股票的薪酬，部分抵消了这一增加。
一般和行政费用
22
一般和行政费用为#美元。10.2百万美元 截至2022年3月31日的三个月，相比之下，8.4百万美元 截至2021年3月31日的三个月。这是是增加$1.8 百万美元是可归因性至一个增加$0.7 与人员相关的成本达百万美元 由与裁员相关的遣散费推动和 a $1.1百万人的增长在其他费用中，主要涉及设施费用、专业费用和律师费.
其他(费用)收入，净额
截至2022年3月31日的三个月，其他(费用)净额为40万美元，而截至2021年3月31日的三个月不到(10万美元)。这一变化主要是由于与2021年第四季度签订的定期贷款协议相关的利息支出。
流动性与资本资源
自成立以来，我们没有产生任何收入，并因我们的运营而产生了重大的运营亏损和负现金流。到目前为止，我们的运营资金主要来自通过IPO出售优先股和普通股的收益，我们通过后续发行和我们的自动取款机设施筹集了额外的资本。 到2022年3月31日，我们通过出售优先股获得了8750万美元的现金收益总额；在扣除承销折扣、佣金和费用之前，通过我们的首次公开募股和后续发行出售我们的普通股所得的现金收入总额为4.281亿美元；扣除佣金和费用后的现金收入总额为2350万美元，来自在我们的自动取款机设施下出售我们的普通股；根据我们的定期贷款协议，我们已经提取了1500万美元的定期贷款.
2019年7月1日，我们向美国证券交易委员会或2019年7月货架提交了S-3表格的货架登记声明，其中包括我们发售、发行和出售总计2.0亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和/或单位。我们同时与作为销售代理的Cowen and Company，LLC签订了一项销售协议，以规定我们不时在2019年7月货架下的ATM产品中提供、发行和销售高达5,000万美元的普通股。2019年7月10日，美国证券交易委员会宣布2019年7月上架生效。
2019年12月20日，我们向美国证券交易委员会或2019年12月提交了S-3表格搁置登记声明，其中包括我们发售、发行和出售总计2.5亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和/或单位。2019年12月架于2020年1月14日被美国证券交易委员会宣布生效。
2019年7月，我们完成了2019年7月的承销公开发行，即2019年7月的后续发行，发行了7,475,000股我们的普通股，公开发行价为每股18.50美元，其中包括975,000股我们的普通股，这是由于承销商充分行使了以公开发行价购买额外股份的选择权。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，本次发行给我们的净收益为1.295亿美元。
2020年2月，我们完成了承销的公开发行，或2020年2月的后续发行，在2019年12月的货架下，我们的普通股为4,350,000股，公开发行价为每股23.00美元。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，本次发行给我们的净收益为9360万美元。
2020年6月，我们在自动柜员机下出售了总计384,140股普通股，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后的净收益为810万美元。
2020年11月，我们完成了承销的公开发行，或2020年11月的后续发行，以每股15.00美元的公开发行价发行500万股我们的普通股。在扣除承销折扣和佣金以及我们应付的其他发售费用后，我们从2020年11月的后续发行中获得的净收益为7,020万美元。
2021年5月，我们在ATM设施下出售了总计1,829,268股普通股，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后的净收益为1,450万美元。截至2022年3月31日，约有2650万美元的普通股可根据自动取款机设施进行未来发行。
23
在……上面11月2日，2021年，或截止日期，我们签订了定期贷款协议。定期贷款协议规定：(I)于截止日期，截至2023年10月31日止可用定期贷款本金总额为3,000,000美元；(Ii)于提取时间或里程碑融资前达到若干监管或临床里程碑时，可于2023年10月31日前额外提供2,000,000美元的额外定期贷款安排；及(Iii)可应吾等的要求及代理人及贷款人的批准，或合共提供定期贷款，额外提供1,500万美元的酌情定期贷款安排。我们在成交日提取了1500万美元的定期贷款。由于我们的Fabry病计划被剥夺了方向，我们不再能够根据定期贷款协议的条款提取2000万美元的里程碑资金。贷款偿还时间表规定，在2024年11月1日之前只支付利息，然后连续按月支付本金和利息。每笔定期贷款的所有未付本金以及应计和未付利息将于2026年10月1日到期并全额支付。
截至2022年3月31日，我们拥有1.617亿美元的现金和现金等价物。超过即时需求的现金主要是为了流动资金和保本进行投资。我们相信，截至2022年3月31日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2024年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。
现金流
下表汇总了所列每个期间的现金流(以千为单位)：
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截至三个月 3月31日， |
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2022 |
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2021 |
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用于经营活动的现金净额 |
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$ |
(28,014 |
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$ |
(27,339 |
) |
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用于投资活动的现金净额 |
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(32 |
) |
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(115 |
) |
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融资活动提供的现金净额 |
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142 |
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799 |
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现金及现金等价物净额(减少) |
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$ |
(27,904 |
) |
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$ |
(26,655 |
) |
经营活动
在截至2022年3月31日的三个月中，经营活动使用了2,800万美元的现金、现金等价物和限制性现金，这是由于我们的净亏损2,980万美元，以及我们的运营资产和负债的变化使用的现金200万美元，并被380万美元的非现金费用部分抵消。我们营业资产和负债的净变化主要是由于应计费用和其他负债减少290万美元，但被预付款和其他流动资产减少30万美元以及应付账款增加60万美元所抵消。非现金费用主要包括340万美元的基于股票的薪酬支出和40万美元的折旧和摊销费用。
在截至2021年3月31日的三个月内，经营活动使用了2,730万美元的现金、现金等价物和限制性现金，这是由于我们的净亏损2,690万美元以及我们的运营资产和负债变化使用的现金530万美元被490万美元的非现金费用部分抵消。营业资产和负债的净变化主要是由于应计费用和其他负债减少了380万美元，预付和其他流动资产增加了150万美元。非现金费用主要包括460万美元的基于股票的薪酬费用和30万美元的折旧和摊销费用.
投资活动
年用于投资活动的现金净额不到10万美元截至2022年3月31日的三个月相比之下，截至2021年3月31日的三个月。用于投资活动的现金减少的主要原因是购买的财产和设备减少。
融资活动
年，融资活动提供的现金净额为10万美元截至2022年3月31日的三个月相比之下，截至2021年3月31日的三个月。融资活动提供的现金减少主要是由于在截至2021年3月31日的三个月内，行使股票期权的收益为90万美元，但根据我们的2018年员工股票购买计划发行股票的收益被部分抵消。
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资金需求
我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是当我们推进我们的候选产品的临床前活动和临床试验时。我们的支出也将增加，因为我们：
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继续开发我们的候选产品，包括在我们正在进行的临床试验中继续招募和给患者配药； |
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• |
INI为我们当前和未来的候选产品提供更多的临床试验和临床前研究； |
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• |
寻求识别和开发、授权或获取更多候选产品和技术； |
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• |
寻求实现我们的工业化离体将慢病毒基因治疗方法转化为一个健壮的、可扩展的、如果获得批准，具有商业可行性的过程； |
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• |
为我们成功完成临床试验的候选产品寻求市场批准(如果有)； |
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• |
建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得上市批准的任何候选产品商业化； |
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• |
聘用和保留更多的人员，如临床、医疗、制造、质量、商业和科学人员； |
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• |
扩大我们的基础设施、办公空间和设施，以容纳我们的员工基础，包括增加设备和有形基础设施，以支持我们的研发；以及 |
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• |
继续招致与上市公司相关的额外成本。 |
我们相信，截至2022年3月31日，我们现有的1.617亿美元现金和现金等价物将使我们能够为2024年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这些估计，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用，具体取决于我们选择在哪里进行商业化。
在我们能够产生足够的产品收入来实现盈利之前，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作协议、政府和其他第三方资金、战略联盟、许可安排或营销和分销安排的组合来满足我们的现金需求。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过政府和其他第三方资金、合作协议、战略联盟、许可安排或营销和分销安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意开发和营销的产品或候选产品的权利。
合同义务和承诺
我们的合同义务和承诺的披露在我们于2022年3月17日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的财政年度Form 10-K年度报告中以“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析-合同义务和承诺”的标题下阐述。
关键会计政策与重大判断和估计
我们的综合财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。在编制综合财务报表和相关披露时，我们需要做出影响资产、负债、收入、成本和费用的报告金额以及财务报表中或有资产和负债的披露的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。在截至2022年3月31日的三个月内，我们的关键会计政策没有重大变化。我们的关键会计政策在我们于2022年3月17日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的财政年度10-K表格年度报告和第一项合并财务报表的附注中，在以下标题下描述了我们的关键会计政策：“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--关键会计政策和重大判断和估计”。简明合并未经审计财务报表，“本季度报告的表格10-Q。
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新兴成长型公司的地位
我们是一家“新兴成长型公司”，根据2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act的定义，我们可能会利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的某些豁免。我们可能会利用这些豁免，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。《就业法案》第107条规定，新兴成长型公司可以利用《就业法案》规定的延长过渡期实施新的或经修订的会计准则。我们选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，因此，由于这次选举，我们的财务报表可能无法与遵守上市公司生效日期的公司相比较。我们可以利用这些豁免，直到我们IPO五周年后本财年的最后一天，或者更早的时间，以至于我们不再是一家新兴的成长型公司。如果我们的年收入超过10.7亿美元，非关联公司持有的股票市值超过7.00亿美元(我们已经上市至少12个月，并提交了一份Form 10-K年报)，或者我们在三年内发行了超过10亿美元的不可转换债务证券，我们将不再是一家新兴的成长型公司。
近期发布的会计公告
附注2披露了最近发布的可能影响我们财务状况和经营业绩的会计声明的说明，“重要会计政策摘要”我们的合并财务报表出现在本季度报告开头的Form 10-Q中。
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第三项。 |
关于市场风险的定量和定性披露。 |
利率风险
截至2022年3月31日，我们拥有1.617亿美元的现金和现金等价物，其中主要包括货币市场基金。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，这会受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的现金等价物是在短期货币市场基金中持有的。由于我们投资组合的持续期较短，而且我们的投资风险较低，利率立即变化100个基点不会对我们投资组合的公平市场价值产生实质性影响。
外币兑换风险
我们面临着汇率风险。我们的总部设在美国，在那里我们的大部分一般和行政费用以及研发成本都是以美元计价的。我们的部分研发成本是由我们在澳大利亚和加拿大的子公司产生的，这些子公司的功能货币是美元，但分别以澳元和加元进行交易。在截至2022年和2021年3月31日的三个月中，我们分别确认了4.6万美元和2.5万美元的外币交易损失。这些亏损主要与我们的澳大利亚和加拿大子公司以美元以外的货币进行交易而产生的未实现和已实现外币损益有关。这些外币交易损益计入其他费用，净额计入我们的综合经营报表。我们相信，美元、澳元、英镑和加元之间10%的汇率变化不会对我们的财务状况或经营业绩产生实质性影响。
随着我们业务的持续增长，我们的经营业绩和现金流将受到外币汇率变化的影响，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。到目前为止，我们没有签订任何外币对冲合约，以减轻我们面临的外币兑换风险。
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第四项。 |
控制和程序。 |
信息披露控制和程序的评估
我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官(分别是我们的首席执行官和首席财务官)的参与下，评估了截至2022年3月31日我们的披露控制和程序的有效性。《交易法》规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义的术语“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保公司根据《交易所法》提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累，并酌情传达给公司管理层，包括其主要高管和主要财务官，以便及时做出关于要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理部门在评估可能的控制和程序的成本-效益关系时必须运用其判断。虽然我们继续评估我们的披露控制和程序，包括与我们的财务报告内部控制相关的新程序和程序，但根据对我们截至2022年3月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2022年3月31日，我们的披露控制和程序在合理保证水平下是有效的。
财务报告内部控制的变化
在截至2022年3月31日的三个月内，我们对财务报告的内部控制(根据《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条的定义)没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
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第二部分--其他资料
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第1项。 |
法律诉讼。 |
我们可能会不时地受到各种法律程序和索赔的影响，这些诉讼和索赔是在我们正常的商业活动过程中出现的。虽然诉讼和索赔的结果不能肯定地预测，但截至2022年3月31日，我们目前没有受到我们认为的任何悬而未决或受到威胁的诉讼如果被确定为对我们不利，将个别或整体合理地预计将对我们的业务产生重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。
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第1A项。 |
风险因素。 |
投资我们的普通股涉及很高的风险。在投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下风险和不确定性，以及本Form 10-Q季度报告中的所有其他信息，包括我们的综合财务报表和相关说明、“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”，以及我们提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的其他文件。我们下面描述的任何风险因素都可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。如果发生其中一个或多个风险或不确定性，我们普通股的市场价格可能会下跌，这可能会导致您损失购买我们普通股的全部或部分资金。我们目前未知或我们目前认为无关紧要的其他风险也可能损害我们的业务。以下某些陈述是前瞻性陈述。请参阅本季度报告中的Form 10-Q“前瞻性信息”。
与我们的业务、财务状况和额外资本需求相关的风险
自成立以来，我们遭受了净亏损。我们预计在可预见的未来将出现净亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
自成立以来，我们发生了净亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.191亿美元和1.197亿美元，截至2022年3月31日的三个月，净亏损为2980万美元。在历史上，我们主要通过私募我们的优先股，以及最近我们的首次公开发行和普通股的后续公开发行，以及在我们的自动取款机设施下出售我们的普通股来为我们的业务提供资金。此外，我们于2021年11月签订了定期贷款协议。我们将几乎所有的努力都投入到研究和开发上，包括我们候选产品的临床和临床前开发，以及组建我们的团队。我们预计，如果有的话，还需要几年时间才能实现任何候选产品的商业化。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计，在下列情况下，我们的费用将大幅增加：
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继续开发我们的候选产品，包括继续参加我们正在进行的临床试验，特别是如果我们开始并继续为我们的候选产品进行临床阶段的活动； |
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• |
为我们当前和未来的候选产品启动更多的临床试验和临床前研究； |
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• |
由于持续的新冠肺炎疫情，临床前研究、临床试验或我们的供应链出现延误或中断； |
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• |
寻求确定和开发或授权其他候选产品； |
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• |
为我们成功完成临床试验的候选产品寻求市场批准(如果有)； |
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建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得上市批准的任何候选产品商业化； |
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• |
继续我们的柏拉图平台的实施，因为我们寻求将我们的离体将慢病毒基因治疗方法转化为一个健壮的、可扩展的、如果获得批准，具有商业可行性的过程； |
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• |
聘用和保留更多的人员，如临床、质量控制和科学人员； |
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• |
扩大我们的办公空间、基础设施和设施，以容纳我们的员工基础，包括增加设备和有形基础设施，以支持我们的研发；以及 |
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• |
继续招致与上市公司相关的额外成本。 |
为了实现并保持盈利，我们必须开发具有巨大市场潜力的候选产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，随着我们寻求完成候选产品的临床前和临床试验，以及制造、营销和销售这些或任何未来的产品，我们的费用将大幅增加
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我们可以获得上市批准的候选人，如果有，并满足任何上市后的要求。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失.
我们从未从产品销售中获得收入，未来几年也不会这样做，如果有的话。
我们从产品销售中获得收入并实现盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴成功完成候选产品的开发并获得将其商业化所需的监管批准的能力。我们预计未来几年不会从产品销售中获得收入，如果有的话。我们从产品销售中获得未来收入的能力在很大程度上取决于我们或我们的合作者在以下方面的成功：
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完成我们候选产品的研究、临床前和临床开发，并确定新的基于慢病毒的基因治疗产品候选； |
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为我们完成临床试验的候选产品寻求并获得监管和营销批准； |
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• |
通过建立销售队伍、营销和分销基础设施或与商业化合作伙伴合作，推出和商业化我们获得监管和营销批准的候选产品； |
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• |
有资格获得政府和第三方付款人为我们的产品候选人提供足够的保险和补偿； |
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• |
建立和维护供应和制造流程以及与第三方的关系，以在数量和质量上提供足够的产品和服务，以支持我们的候选产品的临床开发和市场需求(如果获得批准)； |
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使我们的候选产品获得市场认可，如果获得批准，作为一种可行的治疗方案； |
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应对任何相互竞争的技术和市场发展； |
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在我们可能达成的任何合作、许可或其他安排中谈判有利条件，并履行此类安排下的义务；以及 |
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吸引、聘用和留住人才。 |
即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何经批准的候选产品商业化相关的巨额成本。如果FDA或其他外国监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床和其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。
我们将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能。如果不能在需要时获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他业务。
截至2022年3月31日，我们拥有1.617亿美元的现金和现金等价物。我们相信，截至2022年3月31日，我们现有的现金和现金等价物将使我们能够为2024年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。这一对现金资源的预测是前瞻性信息，涉及风险和不确定因素，我们的实际支出金额可能会因许多因素而发生重大变化和不利影响。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的支出可能会被证明比我们目前的预期要高得多。
我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研发我们的候选产品、启动进一步的临床试验并寻求营销批准，以及继续增强和优化我们的载体技术和制造工艺时。此外，我们目前总共有五种正在研究中的基因疗法，其中两种正在临床开发中。这些项目的进一步发展将需要我们花费大量资源来提拔这些候选人。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在合理的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些研发计划。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
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我们当前和未来候选产品的药物发现、实验室测试、临床前开发和临床试验的范围、进度、结果和成本，包括来自进行中新冠肺炎大流行对这些活动的影响; |
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对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果； |
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对于我们获得上市批准的任何候选产品，未来活动的成本，包括产品销售、医疗事务、市场营销、制造和分销； |
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与我们的制造工艺开发和第三方制造商评估相关的成本； |
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如果我们的任何候选产品获得上市批准，从我们产品的商业销售中获得的收入； |
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准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权有关的索赔辩护的成本； |
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我们当前和未来的任何许可协议和合作的条款；以及 |
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我们获得或许可其他候选产品、技术和知识产权的程度。 |
确定潜在的候选产品以及进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的产品收入，如果有的话，将来自或基于销售的产品，这些产品可能在很多年内无法商业化，如果根本没有的话。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。
我们的定期贷款协议包含可能限制我们经营业务灵活性的限制，我们可能被要求提前还款或偿还我们的未偿债务。此外，由于我们的Fabry计划被剥夺，我们不能再提取2000万美元的定期贷款，这些贷款取决于与我们开发治疗Fabry病的AVR-RD-01相关的某些里程碑的实现情况。
2021年11月2日，我们签订了定期贷款协议。定期贷款协议规定可分三批发放总计高达6500万美元的定期贷款，但由于我们的Fabry计划被剥夺，我们不能再提取2000万美元的定期贷款，这些贷款取决于与我们开发治疗Fabry病的AVR-RD-01相关的某些里程碑的实现情况。因此，在满足定期贷款协议中的条件的情况下，我们仍可用于未来提取的金额为3,000万美元，其中1,500万美元需要代理人和贷款人的同意。定期贷款协议包含各种契约，限制了我们从事特定类型交易的能力。这些公约限制了我们的能力，其中包括：
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招致或承担某些债务； |
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合并、合并或收购另一实体的全部或几乎所有股本或财产； |
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改变我们的业务性质； |
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改变我们的组织结构或类型； |
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许可、转让或处置某些资产； |
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对我们的资产授予某些类型的留置权； |
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进行一定的投资； |
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支付现金股利；以及 |
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与关联公司进行物料交易。 |
根据定期贷款协议，任何违反这些公约的行为都可能导致违约。如果(其中包括)我们的业务、运营或条件发生重大不利变化，可能包括我们偿还定期贷款协议项下我们所欠金额的任何部分的前景发生重大减损，也将发生违约事件。在根据定期贷款协议持续发生违约事件的情况下，贷款人可选择宣布所有未清偿款项立即到期和应付、以吾等根据定期贷款协议授予贷款人担保权益的抵押品为抵押品，或以其他方式行使有担保债权人的权利。定期贷款协议项下的未偿还金额以吾等所有现有及未来资产作抵押，不包括受负质押安排规限的知识产权。
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收盘时，我们抽出了$152000万美元3作为第一批资金的一部分，我们可以获得一千万美元。在执行时，t定期贷款协议也提供能够访问最高可达额外的$352000万美元，其中20800万可能将分两批额外提取，但须满足某些条件监管和临床里程碑，或里程碑基金，而其中的$15800万可能在代理人和贷款人的批准下，可在额外的部分中提取。然而，由于剥夺化对于我们的Fabry病项目，我们不再能够根据定期贷款协议的条款提取2000万美元的里程碑式资金。 此外，我如果代理人和贷款人不同意，我们将无法提取决赛 1,500万美元融资的一部分。如果我们无法获得最后的1500万美元，就不能保证我们会能够获得替代融资以取代这一部分在商业上合理的条款或根本没有，这可能会对我们的业务产生不利影响。
在需要偿还债务时，我们可能没有足够的可用现金来偿还或再融资。在这种情况下，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的临床前和临床产品开发，或授予他人开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的不利影响。
筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者导致我们放弃宝贵的权利。
我们可能会通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。如果我们通过出售股权、可转换债务证券或其他基于股权的衍生证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。我们产生的任何额外债务都将导致固定支付义务的增加，并可能涉及限制性契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制、对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。此外，我们发行额外的证券，无论是股权还是债务，或这种发行的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下跌，现有股东可能不同意我们的融资计划或此类融资的条款。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。
我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。
我们是一家临床阶段的公司，成立于2015年11月。到目前为止，我们的业务仅限于公司组织、招聘关键人员、业务规划、筹集资金、获得我们技术的权利、确定潜在的候选产品、进行临床前研究以及规划和支持某些候选产品的临床试验，以及建立研发和制造能力。我们还没有证明有能力完成我们的候选产品的临床试验，获得市场批准，生产商业规模的产品，或进行成功商业化所需的销售和营销活动。因此，你对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像我们有更长的运营历史时那样准确。此外，作为一家初创公司，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。
与发现和开发我们的候选产品相关的风险
冠状病毒病(新冠肺炎)大流行或类似的公共卫生危机造成的业务中断已经并可能继续导致我们候选产品的开发中断，并对我们的业务产生不利影响。
大流行或类似疫情等公共卫生危机可能会对我们的业务产生不利影响。持续不断的新冠肺炎大流行继续扰乱受影响地区内外的正常商业运营，并对世界各地的企业和金融市场产生重大负面影响。我们继续监督我们的运作，并遵循适用的政府建议，我们的大多数员工，除了我们的实验室工作人员外，都采用了旨在限制任何特定时间在我们办公室的人数的“混合”工作时间表。尽管采取了这些措施，但不断演变的新冠肺炎大流行，包括可能爆发的新变种，可能会影响我们以及我们所依赖的第三方劳动力的健康和可用性。如果我们的管理层成员和其他关键人员因新冠肺炎而无法履行他们的职责或有限的时间，我们可能无法执行我们的业务战略和/或我们的运营可能受到负面影响。我们可能会遇到员工资源有限的情况，包括员工或他们的家人生病，或员工希望避免与个人或大群人接触。
31
此外，临床试验活动，包括患者登记和数据收集，取决于全球临床试验地点，这些地点已经并将继续受到进行中新冠肺炎大流行。例如，作为全球医疗界回应发送到波动在新冠肺炎病例和住院期间，包括我们的临床站点在内的许多医院暂时 暂停了选择性程序，其中包括用我们的研究基因疗法给新患者剂量。在给新患者配药的同时于2021年上半年开始恢复，我们继续临床活动而不再拖延或中断的能力将取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展。此外，虽然我们继续对服用药物的患者进行持续的数据收集，但某些数据收集在此之前与新冠肺炎相关的中断可能导致延迟和额外的延迟，特别是在病毒的新变种被发现并继续传播的情况下。我们目前正在进行并计划进行我们的产品在不同地区的临床试验那 已受新冠肺炎影响。
持续的新冠肺炎疫情已经并可能继续推迟或以其他方式对我们的候选产品以及我们的业务的临床试验的登记或进展产生不利影响的其他因素包括：
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可能将医疗资源从进行临床试验转移到关注大流行问题，包括作为我们临床试验调查员的医生、作为我们临床试验地点的医院以及支持我们进行临床试验的医院工作人员的注意力； |
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对可能中断关键试验活动的旅行限制，例如临床试验地点的启动和监测、员工、承包商或患者前往临床试验地点的国内和国际旅行，包括政府实施的任何旅行限制或隔离，这些限制或隔离可能会影响患者、员工或承包商前往我们临床试验地点的能力或意愿，或获得签证或入境许可，其中任何一项都可能延误或对我们的临床试验的进行或进展产生不利影响； |
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全球运输中断影响临床试验材料的运输，如临床试验中使用的患者样本、研究药物产品和调节药物以及其他供应品； |
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工作场所、实验室和办公室关闭以及对在家工作员工的依赖增加所造成的业务中断、正在进行的实验室实验和操作的中断或延迟、人员短缺、旅行限制或公共交通中断，其中任何一项都可能对我们的业务运营或我们所依赖的第三方服务提供商、承包商或供应商的业务运营产生不利影响， 损害我们人员的生产力，使我们面临额外的网络安全风险，造成数据可访问性问题，使我们更容易受到通信中断的影响，或推迟与当地监管机构、道德委员会和其他重要机构和承包商的必要互动； |
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涉及我们所依赖的第三方的业务中断，包括进行临床试验的CRO和其他合作者，或者我们的第三方供应商或制造商，这可能会影响他们充分发挥作用的能力或扰乱我们的供应链；以及 |
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医院或研究机构政策或政府法规的变化，这可能会推迟或对我们进行临床试验的能力产生不利影响。 |
自新冠肺炎大流行开始以来，新冠肺炎的三种疫苗已获得美国食品和药物管理局的紧急使用授权，其中两种后来获得了上市批准。未来可能会授权或批准更多的疫苗。由此产生的对疫苗的需求以及根据1950年《国防生产法案》或类似的外国立法征用的制造设施和材料的可能性，可能会使我们的临床试验所需的产品更难获得材料或制造槽，这可能会导致这些试验的延迟。
持续的新冠肺炎疫情引发的这些和其他因素可能会恶化并进一步对我们进行临床试验的能力和我们的业务产生不利影响，并可能对我们的运营、财务状况和业绩产生重大不利影响。正在发生的新冠肺炎大流行对我们或我们第三方合作伙伴的业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法充满信心地预测，包括大流行的持续时间、疫苗的效力和安全性(包括针对新出现的变种)、第三方制造和分销疫苗的能力和公众接受此类疫苗的意愿、以及可能出现的有关导致新冠肺炎的冠状病毒变异的新信息等。
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我们基于慢病毒的候选基因治疗产品基于一种新技术，这使得很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本。
我们将研发工作集中在基于慢病毒的基因治疗方法上，我们未来的成功取决于我们成功开发出可行的基因治疗产品候选产品。不能保证我们在开发新的候选产品时不会遇到问题或延误，也不能保证这些问题或延误不会导致意想不到的成本，也不能保证任何此类开发问题都能得到解决。例如，我们临床试验的及时招募取决于全球临床试验地点，这些地点已经并可能继续受到持续的新冠肺炎大流行的不利影响，特别是在病例死灰复燃的情况下。此外，我们柏拉图平台的实施和升级，包括我们目前的调理方案或我们未来实施的任何调理方案，可能会导致我们的研发活动延迟或受挫，我们可能无法实现这些努力预期的好处。此外，我们还可能在开发可持续、可重复和可扩展的制造工艺或将该工艺转移给商业合作伙伴方面遇到延误，这可能会阻止我们完成临床研究或将我们的产品在及时或有利可图的基础上商业化。例如，截至本季度报告的日期，我们只使用我们的柏拉图平台给9名患者开了药，其中包括我们已经停止登记的FAB-GT临床试验中的6名患者。我们将lv2慢病毒载体或我们的细胞处理应用到使用一次性供应的工业化、自动化封闭系统可能不会成功，或者可能会遇到不可预见的延迟，这可能会导致可用于临床试验和未来商业销售的产品供应短缺或延迟，或者损害我们的研究和开发努力。, 包括我们正在进行的和未来的临床试验中的那些。此外，不能保证使用我们专有的LV2慢病毒载体或使用该自动化系统生产的产品最终将获得迄今观察到的同样有利的初步结果。此外，FDA通常倾向于临床试验是双盲的，并可能包括假对照。由于慢病毒基因疗法的治疗方案的性质，这样的试验设计可能难以实施。
此外，FDA和其他外国监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准，因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的产品候选产品更昂贵，花费的时间也更长。到目前为止，只有数量有限的基因疗法获得了FDA或外国监管机构的上市授权。很难确定我们的候选产品在美国、加拿大、欧洲、日本或其他主要市场需要多长时间或多少费用才能获得监管部门的批准，也很难确定我们的候选产品需要多长时间才能商业化(如果有的话)。外国监管机构的批准可能并不表明FDA可能需要批准什么，反之亦然。
在接受美国国立卫生研究院(NIH)重组DNA研究资金的机构进行的基因治疗临床试验也受NIH指南的约束，根据该指南，对人类基因转移试验的监督包括由机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。在任何机构开始临床试验之前，该机构的审查委员会或IRB及其IBC会评估研究的安全性，并确定对公共卫生或环境的任何潜在风险。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。尽管FDA决定是否可以继续进行个别基因治疗方案，但其他审查机构的审查过程和决定可能会阻碍或推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了该试验并批准了其启动。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何候选产品的批准要求。同样，外国监管机构可能会就基因治疗药物的开发和营销授权发布新的指导方针，并要求我们遵守这些新指导方针。
FDA、NIH和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)都表示有兴趣进一步监管生物技术，包括基因治疗和基因测试。例如，EMA倡导以风险为基础的方法来开发基因治疗产品。美国联邦和州一级的机构以及美国国会委员会和其他政府或管理机构也表示有兴趣进一步监管生物技术行业。这样的行动可能会推迟或阻止我们的部分或全部候选产品的商业化。
这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的任何新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推进我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组进行协商，并遵守适用的指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止开发我们的某些候选产品。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。延迟或未能获得监管批准，或在获得必要的监管批准时发生意外成本
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潜在的产品上市可能会降低我们产生足够产品收入的能力，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到实质性和不利的影响。
FDA继续发展其评估基因和细胞治疗产品的方法。例如，该机构发布了一系列草案和最终指导文件，除其他主题外，涉及基因治疗产品开发、审查和批准的各个方面，包括与基因治疗产品相关的临床和制造问题的方面。2020年1月，FDA发布了一份最终指南，建议对接受人类基因治疗的患者进行长期跟踪研究，因为基因治疗的不良和不可预测结果的风险增加，可能会出现延迟的不良事件。我们不能确定此类指导或FDA可能发布的其他指导是否会与我们的候选基因治疗相关或对其产生不利影响，或者任何适用的监管开发和审查过程的持续时间或费用。
我们的候选产品和管理候选产品的流程可能会导致不良的副作用，或具有其他可能延迟或阻碍其监管批准、限制其商业潜力或在任何潜在的市场批准后导致重大负面后果的特性。
在进行临床试验期间，患者的健康可能会发生变化，包括疾病、受伤、不适或致命后果。当我们在更大、更长和更广泛的临床计划中测试我们的候选产品时，或者当我们的候选产品获得监管部门批准后使用变得更加广泛时，患者将报告在早期临床试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的临床试验中未发生或未检测到的情况。此外，任何及早获得该公司的研究疗法，例如通过扩大或尝试获得的权利，都可能导致发现不良副作用，这可能会对当前和未来候选产品的开发计划产生不利影响。基因治疗还面临这样的潜在风险，即由于遗传物质或用于携带遗传物质的载体的其他成分的持续生物活性，在给予基因治疗后，不良事件的发生将被推迟。许多时候，只有在研究产品在更大规模的关键临床试验中进行测试后，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的产品后，才能检测到副作用。FDA指南建议接受基因治疗的患者接受长达15年的潜在不良事件的长期跟踪观察。如果额外的临床或长期随访经验表明，我们的任何候选产品有副作用或引起严重或危及生命的副作用，候选产品的开发可能会失败或推迟，或者，如果候选产品已获得监管部门的批准，这种批准可能会被撤销或限制。
过去，基因治疗有几个显著的副作用，包括多个报道的白血病、骨髓增生异常综合征和其他临床试验中出现的死亡病例。基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生更多的副作用。基因治疗产品治疗可能出现的副作用包括给药后早期的免疫反应，这可能会大大限制治疗的有效性或对患者构成安全风险。使用病毒载体进行基因治疗的另一个传统安全问题是载体插入致癌的可能性，从而导致转导细胞的恶性转化。随着更多的患者服用离体慢病毒基因治疗和更高的VCNs已经实现，预计可能会发生非常罕见的插入性致癌病例。例如，几名患有脑肾上腺脑白质营养不良的患者在第三方接受治疗离体慢病毒基因治疗临床试验已被诊断为与治疗相关骨髓增生异常综合征，1例被认为很可能是通过插入慢病毒载体来介导的。此外，由于载体整合，在第三方观察到了持续的显性克隆扩张离体慢病毒基因治疗临床试验。虽然我们的慢病毒基因治疗方法旨在避免给药后对药物产品的免疫原性，但不能保证患者不会产生可能影响治疗的抗体。此外，尽管未来我们可能会实施分子细胞遗传学筛查，但不能保证我们将及时或完全成功地实施此类筛查程序，或者如果实施，它们将提高我们基因治疗产品候选产品的安全性。如果我们的任何候选基因治疗产品以不可接受的比率或严重程度显示不良副作用，我们可能决定或被要求停止或推迟此类候选产品的临床开发。
除了我们的候选产品造成的副作用外，作为我们过程改进和优化努力的一部分，我们不时评估的调理、管理过程或相关程序也可能导致不利的副作用。基因治疗患者通常会被给予一种或多种清髓药物，以从骨髓中移除干细胞，以便在骨髓中为修改后的基因校正的干细胞植入并产生后代创造足够的空间。这一过程会产生副作用，可能会暂时损害患者的免疫系统，称为中性粒细胞减少症，并减少血液凝结，称为血小板减少症。
2019年，我们开始结合公司赞助的临床试验，为我们的候选产品过渡到一种新的调理方案，使用白消安作为清髓调理剂，而不是我们之前使用的马法兰。该调理方案的使用被设计为利用被称为靶向浓度干预的精确剂量程序，
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或TCI，在从患者体内移除足够数量的骨髓细胞与潜在风险(如毒性或移植失败)之间实现平衡。此外，我们正在评估替代调理剂的潜在未来用途，以取代目前的白花丹TCI调理方案。例如，我们已经与Jasper Treeutics和Magenta Treeutics签订了合作协议，目前正在评估它们各自的单抗调节剂的潜在用途。我们还在评估其他药物的潜在用途，以适应某些疾病的适应症。 然而，不能保证这些替代调理疗法将会实施，或者如果实施，将会成功。我们的调理疗法可能不会成功，也可能会导致不良副作用。例如，在我们正在进行的每一项临床试验中，都有几个不良事件，包括条件化过程后中性粒细胞和血小板计数的抑制，已观察到的。虽然这种与条件反射有关的不良事件是预计，如果未来由调理过程或相关程序引起的任何此类不良事件继续以不可接受的比率或严重程度持续，FDA或其他外国监管机构可以命令我们停止开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。已经有过与治疗相关的病例骨髓增生异常综合征，一种血液疾病，它是急性髓系白血病的潜在先兆，在先前存在的癌症患者中，白消安治疗被认为是这种继发性恶性肿瘤的一个促成因素。虽然在未来，我们可能尽管有可能实施分子细胞遗传学筛查作为一项额外的降低风险措施，但不能保证这些程序将及时实施或如果实施将取得成功。即使我们能够证明不良事件与产品无关，此类事件也可能对患者招募或入选患者完成临床试验的能力产生不利影响，并导致我们的股票价格下跌。
此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA可能会要求我们采用风险评估和缓解策略(REMS)，以确保好处大于风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南、针对医疗从业者的沟通计划，以及对如何或在哪里分发、分配或使用产品的限制。此外，如果我们或其他人后来发现我们的候选产品造成了不良的副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：
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监管部门可以暂停或撤回对该产品候选产品的审批； |
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监管机构可能要求在标签上附加或加方框的警告； |
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我们可能被要求改变候选产品的分配、分配或给药方式，或者进行额外的临床试验； |
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我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；以及 |
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我们的声誉可能会受损。 |
这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们候选产品的接受程度，导致我们的股价下跌，并对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成严重损害。
我们从来没有完成过关键的或注册的临床试验，而且可能无法完成我们可能开发的任何候选产品。
对于我们所有的候选产品，我们都处于早期开发阶段。截至本季度报告的日期，只有22名患者在我们的临床试验中服用了药物，其中包括我们在2022年1月取消的Fabry计划中的14名患者。我们正在进行的临床试验以及潜在的其他关键临床试验(也称为注册试验)必须完成，才能获得FDA或其他监管机构的批准，才能将这些候选产品推向市场。我们在准备、提交和起诉监管备案文件方面的经验有限，之前还没有为任何产品候选提交过生物制品许可证申请或BLA。进行后期临床试验是一个复杂而漫长的过程，我们不希望参与临床试验的患者的所有数据都是相关的或有意义的。
此外，在我们公司赞助的临床试验中，我们在美国只给两名患者服用了药物，我们与FDA的互动通常是有限的。我们不能确定需要多少额外的AVR-RD-04、AVR-RD-02或任何其他候选产品的临床试验，或者这些试验应该如何设计。为了在美国开始临床试验，我们需要寻求FDA对我们每个候选产品的IND的接受。我们不能保证我们向FDA提交的任何IND或我们在其他国家提交的任何类似的临床试验申请都会被接受。虽然我们已经从FDA获得了在美国开始AVR-RD-02和AVR-RD-04临床测试的许可，并且由合作者领导的AVR-RD-04临床试验的赞助商也收到了同样的许可，但不能保证我们将能够提交并确保我们任何其他候选产品的类似许可。我们还可能被要求在为我们的任何候选产品提交IND之前进行额外的临床前测试，并且任何此类测试的结果可能都不是阳性的。因此，我们可能无法成功和高效地执行和完成必要的临床试验，从而导致提交BLA并批准我们的任何候选产品。我们可能比我们的竞争对手需要更多的时间和更多的成本，
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可能无法成功获得我们开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成或推迟我们计划的临床试验，可能会阻止或推迟我们的任何候选产品的商业化。
正在进行的AVR-RD-04的1/2期临床试验由我们在加州大学圣地亚哥分校的合作者进行。此外，计划中的AVR-RD-05的1/2期临床试验将是由我们在曼彻斯特大学的合作者赞助的研究人员赞助的试验。我们不控制由研究人员赞助的试验的设计或管理，也不控制进行这些试验所需的任何IND或国外同类试验的提交或批准，而由研究人员赞助的试验可能会根据这些第三方的行动而危及所产生的临床数据的有效性，识别可能影响我们的研究结果或临床试验的对我们候选产品的重大担忧，并对我们从FDA或其他适用的监管机构获得上市批准的能力产生不利影响。如果此试验或其他研究人员赞助的试验结果与我们计划的公司赞助试验的结果不一致或不同，或引起对我们的候选产品的担忧，FDA或外国监管机构可能会质疑公司赞助试验的结果，或对此类结果进行比其他情况更严格的审查。在这种情况下，FDA或此类外国监管机构可能会要求我们获取并提交额外的临床数据，这可能会推迟我们候选产品的临床开发或上市审批。此外，虽然研究人员赞助的试验可能有助于为我们自己的临床开发工作提供信息，但不能保证我们将能够使用这些试验的数据来形成监管部门批准我们的候选产品的基础。
临床前研究或早期临床试验的成功可能并不意味着在以后的试验中取得的结果。
临床前研究或早期临床试验的结果不一定是未来临床试验结果的预测，也不一定是最终结果的指示。不能保证从临床前研究或临床试验中观察到的先前结果，如安全性、活性或效果持久性的信号，将在正在进行的或未来的研究或试验中重复或继续。此外，在收集和分析了所有数据之后，初步结果可能不能代表试验的最终结果。例如，2022年1月，我们宣布由于几个因素而取消了我们的Fabry计划，其中包括新的临床数据，显示了5名最近服用药物的2期FAB-GT患者的不同植入模式。尽管之前报道的13名患者在我们的临床阶段计划中接受治疗的数据显示植入期为9至54个月，但最近服用2期FAB-GT的5名患者的新数据与其他数据不一致，并显示植入性不同。来自五名患者中的三名患者的数据显示，白细胞和血浆中的α-半乳糖苷酶A酶活性降低到接近基线水平，全血中的载体拷贝数减少，这可能表明在注射AVR-RD-01三到九个月后观察到对转基因细胞持续植入的抵抗。根据我们的内部评估，我们认为，由于Fabry病的高度异质性，在某些情况下，可能存在与未经治疗的Fabry病独特的潜在病理生理相关的内在植入抵抗，可能是由于持续的血管内皮细胞压力所致。然而，尽管这种信念是基于公司进行的彻底审查和分析, 这仍然是一个假设，不能保证在我们其他候选产品的临床试验中不会发生类似的植入或其他问题，这些产品都基于我们的技术和相同的离体慢病毒方法用于AVR-RD-01。例如，尽管我们认为可变植入数据是由某些Fabry病患者固有的因素引起的，我们预计不会出现在其他临床试验中，但如果可变植入数据实际上是由任何其他因素直接或间接造成的，包括我们柏拉图平台的任何方面或条件化过程，我们可以在其他临床试验中看到类似的问题。
基因治疗和生物产品候选通过临床试验的失败率很高。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，关键临床试验的设计可以确定其结果是否支持对产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。我们公司在设计和进行临床试验方面的经验有限，我们可能无法设计和执行临床试验来支持监管部门的批准。
我们还可能由于许多因素而遇到监管延迟或拒绝，包括由于监管政策的变化或在我们的候选产品开发期间批准竞争疗法。我们目前或未来的任何候选产品可能无法在临床开发中显示出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中取得了积极的结果。任何这样的失败都会导致我们放弃候选产品。
此外，到目前为止进行的临床试验是开放标签研究，并在有限数量的临床地点对有限数量的患者进行。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，被选中的患者
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早期临床研究通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能肯定会改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道患者已经接受了治疗，并可能在了解这些知识的情况下更有利地解释信息。 因为我们的临床试验%s是正在进行中，我们报告的数据是初步的，可能会有变化。AS在提供中期报告的开放标签研究中是典型的，安全性和功效定期审查和验证数据。因此，某些数据可能会随着时间的推移而变化，包括报告的安全事件数量的减少或增加，直到研究结束时锁定数据库。
我们可能会发现很难招募患者参加我们的临床试验，这可能会推迟或阻止我们继续进行候选产品的临床试验。
我们的患者招募和临床试验活动的时机和成功与否取决于我们招募患者参与的能力以及所需的随访期的完成情况。患者可能不愿意参加我们的基因治疗临床试验，因为生物技术或基因治疗领域相关不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验、使用我们载体的候选产品的临床试验、现有治疗方法的存在或其他原因。此外，我们目前和未来可能瞄准的迹象是罕见疾病，这可能会限制我们正在进行或计划进行的临床试验中可能登记的患者池。招募患者、进行研究和获得监管部门对我们候选产品的批准的时间可能会推迟，包括持续的新冠肺炎疫情，这可能会导致成本增加、推迟推进我们的候选产品、推迟测试我们候选产品的有效性或完全终止临床试验。例如，由于新冠肺炎大流行，我们正在进行的临床试验中暂时暂停了患者登记和剂量，某些数据收集也被推迟。虽然患者登记和剂量活动已经恢复，但由于正在进行的新冠肺炎大流行或其他因素，未来可能会有更多的暂停。
我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有所需或所需特征的患者，以及时或根本不能完成我们的临床试验。尽管我们目前预计到2022年底将有多达8名患者参加我们公司赞助的治疗1型高谢病的AVR-RD-02临床试验，我们称之为Guard1临床试验，但不能保证我们将实现这一目标或我们的任何其他患者登记目标。例如，在2019年，我们在Guard1临床试验中遇到了患者登记延迟的情况，原因是患者预筛查失败，影响了登记的开始。此外，由于新冠肺炎大流行，2020年我们的Guard1调查站点启动活动遇到了漫长的时间表，这也影响了患者登记。
影响患者登记和试验完成的因素包括：
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由于持续的新冠肺炎大流行，有能力招募患者并进行研究； |
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患者群体的规模和识别患者的程序； |
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试验方案的设计； |
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资格和排除标准； |
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接受研究的产品候选产品的感知风险和收益； |
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以基因治疗为基础的疾病治疗方法的已知风险和好处，包括任何必要的预处理方案； |
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竞争疗法和临床试验的可用性； |
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正在调查的疾病的严重程度； |
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对潜在患者进行基因检测的可用性； |
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为潜在患者提供临床试验地点的近似性和可用性； |
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获得和维护当事人同意的能力； |
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参加试验的患者在试验结束前退出的风险； |
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医生的病人转介做法；以及 |
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有能力在治疗期间和治疗后充分监测患者。 |
我们扩大了患者登记活动，包括居住在适用临床站点所在国家/地区以外的国家/地区的患者，以及需要出差进行以下所需的部分或全部临床测试和程序的患者
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应用程序中的患者lICABLE临床试验。我们已经遇到并在未来可能会继续遇到可能延迟或阻止任何此类国际患者成功登记和完成临床试验程序的后勤和监管挑战，包括延误处理或获得患者旅行签证或拒绝入境边境，潜在的旅行中断，或-对非常驻国际临床试验参与者的临床地点的资源进行优先排序或不可用，其中任何一项都可能延误我们计划的临床试验的进度和完成，并将对我们的业务产生不利影响。此外，一旦这些国际患者返回他们的祖国，他们可能需要返回适用的临床地点所在的国家。如果这些患者不愿意或不能返回临床现场进行测试和程序，临床试验的进度和完成可能会被推迟或阻止。
我们目前的候选产品正在开发中，以治疗罕见的疾病。我们计划在美国、欧洲和包括日本在内的某些其他主要市场寻求初步营销批准。如果我们不能招募足够数量的合格患者参加FDA或其他外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响，包括：
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难以建立或管理与合同研究组织或CRO、临床研究站点和医生的关系； |
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进行临床试验的不同标准； |
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在一些国家，缺乏具有足够的监管专门知识来审查基因治疗方案的现有小组； |
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我们无法找到合格的本地顾问、医生和合作伙伴；以及 |
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遵守各种外国法律、医疗标准和监管要求的潜在负担，包括对药品和生物技术产品和治疗的监管。 |
如果我们难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
我们的临床试验可能会遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全性和有效性，使适用的监管机构满意。
在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试既昂贵又耗时，而且结果不确定。我们不能保证任何临床研究将按计划进行或如期完成，如果有的话。一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：
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持续的新冠肺炎大流行造成的延误； |
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延迟与监管机构就研究设计达成共识； |
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延迟与未来的CRO和临床研究地点就可接受的条款达成协议； |
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在每个临床研究地点延迟获得所需的机构审查委员会或IRB的批准； |
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延迟招募合适的患者参与我们的临床研究； |
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在检查了我们的临床研究操作或研究地点后，由监管机构强制实施临床搁置； |
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我们的CRO、其他第三方或我们未能遵守临床研究要求； |
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未能按照FDA的良好临床实践或GCP或其他国家/地区适用的监管指南进行操作； |
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我们的候选产品的测试、验证、制造和交付到临床现场的延迟； |
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延迟让患者完全参与一项研究或返回治疗后随访； |
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临床研究地点或患者退出研究； |
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与候选产品相关的严重不良事件的发生，被认为超过了其潜在的好处；或 |
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需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的变化。 |
任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们创造收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行更改，我们可能需要进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与更早的版本连接起来，这可能会推迟我们的临床开发计划或对我们候选产品的营销批准。例如，我们已经将慢病毒载体转换为与我们的柏拉图平台实现相关的LV2版本。此外，从LV1到LV2的过渡需要(预计将继续要求)向适用的监管机构提交与我们的某些监管申报相关的数据，包括我们的IND和临床试验申请，以证明LV1和LV2之间的分析可比性。我们在加拿大和美国针对高谢病进行的针对AVR-RD-02的Guard1临床研究的CTA(包括修正案)和IND，加拿大卫生部没有对此分别发出反对信，FDA已经批准，包括使用LV2和我们的自动化制造平台的数据。虽然这些申请包括与我们的LV2慢病毒载体和自动化制造过程相关的数据，这些数据是我们柏拉图平台的组成部分，但我们预计FDA、加拿大卫生部或其他监管机构将要求我们采取与我们向柏拉图平台过渡相关的额外行动，包括提交与未来监管申报相关的额外可比性研究，这可能会导致正在进行的或未来的临床试验的延迟、暂停或终止，或者我们无法根据我们预期的计划或时间表进行试验。例如, 由合作者赞助的AVR-RD-04在美国用于治疗胱氨酸病的1/2期临床研究已获得FDA的批准，不包括我们的LV2慢病毒载体或我们的自动化制造平台。此外，计划由研究人员赞助的AVR-RD-05治疗亨特综合征临床研究的研究药物将不会使用我们的柏拉图平台生产，自动化、封闭式生产系统和LV2都不会用于此次临床试验。此外，我们目前正在评估一种额外的、新的调理方案的实施情况，该方案使用了除白花丹之外的调理剂。我们预计，我们将被要求在未来的监管申报文件中提交与我们过渡到LV2、自动化制造平台和我们实施的任何新的调整团有关的可比性数据。任何这样的申请都可能导致正在进行的或未来的临床试验的延迟、暂停或终止，等待我们提交，以及适用的监管机构对此类更新的审查。如果获得批准，临床试验延迟还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。
如果我们的临床研究结果不确定，或者如果与我们的候选产品相关的安全问题或不良事件，我们可以：
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延迟获得我们的候选产品的市场批准(如果有的话)； |
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获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛； |
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通过包括重大使用或分销限制或安全警告的标签或REMS获得批准； |
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产品的使用方式可能会发生变化； |
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被要求进行额外的临床研究以支持批准或接受额外的上市后测试要求； |
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让监管部门撤回对该产品的批准或以REMS的形式对其分销施加限制； |
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附加标签说明，如警告或禁忌症； |
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被起诉；或 |
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我们的声誉受到了损害。 |
这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受，并削弱我们将产品商业化的能力。
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即使我们完成了必要的临床前和临床研究，我们也无法预测何时或是否会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，而且批准的范围可能比我们寻求的范围更窄。
在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，我们不能将产品商业化。即使我们的候选产品在临床研究中表现出安全性和有效性，监管机构也可能无法及时完成审查过程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者在产品开发、临床研究和审查过程中监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。监管机构也可以批准比要求的更少或更有限的适应症的候选治疗方案，也可以根据上市后研究的表现批准。此外，监管机构可能不会批准对我们的候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。如果我们无法获得必要的监管批准，我们的业务、前景、财务状况和运营结果可能会受到影响。
我们正在进行的临床试验中只有一项使用了我们的商业规模的柏拉图平台。
虽然我们已经并打算继续根据需要就我们商业规模的柏拉图平台的实施向FDA和其他监管机构提交可比性研究，但不能保证FDA或其他监管机构未来不会要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，这可能会导致我们候选产品的开发或商业化计划的延迟和额外成本，这可能会对我们的业务产生不利影响。我们打算继续实施我们的商业规模的柏拉图平台，包括提高矢量效率，我们的封闭式自动化制造系统，以及针对我们的每个研究产品候选产品使用定制的调节方案。我们开发了柏拉图平台，以形成我们商业计划的支柱，目的是用改进的解决方案取代我们原来的学术平台，为多种疾病适应症的患者提供我们的基因治疗候选方案。我们相信，我们柏拉图平台的改进可能会导致我们的基因治疗候选患者获得更好的结果。为了实现这一过渡，我们已经并将被要求进行额外的研究，以将我们的修改后的候选产品与更早的版本连接起来，这可能会推迟我们的临床开发计划或营销批准(如果有的话)。如果获得批准，临床试验延迟还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。
我们在我们的行业面临着激烈的竞争，不能保证我们的候选产品如果获得批准，将在市场上获得市场的接受，而不是现有的现有疗法。此外，我们的竞争对手可能开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们成功营销或商业化我们的任何候选产品的能力产生不利影响。
我们在竞争激烈的生物制药市场开展业务。我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括较大的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构和私营和公共研究机构的竞争。我们的候选产品，如果成功开发和批准，将与现有的疗法竞争，其中一些正在由大型和国际公司销售。此外，我们预计将与正在开发或可能被我们的竞争对手推进到临床的新疗法展开竞争。对于我们的目标适应症，有各种候选产品，包括基因疗法，正在开发中。
我们预计将与世界上最大的制药公司竞争。例如，对于高谢病，被武田制药有限公司收购的赛诺菲Genzyme、辉瑞和Shire销售代表高谢病患者护理标准的现有酶替代疗法或ERT。对于高谢病，我们还希望与Actelion和赛诺菲销售的口服疗法竞争。赛诺菲还推出了一种治疗庞培病的酶替代疗法，夏尔也推出了一种治疗亨特综合征的酶替代疗法。目前，治疗胱氨酸病的药物有Horizon Orphan、Mylan、Chiesi、Recordati、Orphan Europe和Leadiant Biosciences。此外，我们可能会与我们行业内的其他基因治疗公司竞争，如Freeline Treeutics、Generation Bio、Pvail Treeutics或Graphite Bio。特别是，一些基因治疗公司已经宣布了临床前或临床非病毒和腺相关病毒基因治疗计划，如果成功获得监管批准，可能会与我们的基因治疗竞争。
我们的许多竞争对手拥有比我们多得多的财务、候选产品开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在临床测试和产品获得监管批准方面拥有丰富的经验，这些行业内的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的较大竞争对手身上。老牌制药公司也可能大举投资，以加速新疗法的发现和开发，或者授权可能使产品成为候选产品的新疗法。
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我们开发的是过时的。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、具有更广泛的市场接受度、更方便或更便宜的产品，我们的业务将受到实质性和不利的影响。
即使我们获得了监管机构对我们候选产品的批准，我们竞争对手的产品的供应和价格也可能限制我们对我们候选产品的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从现有治疗方法转向我们的候选产品，或者如果医生改用其他新药或生物产品或选择保留我们的候选产品，我们可能无法实施我们的商业计划。
虽然我们打算为我们的候选产品向FDA和类似的外国监管机构寻求指定，旨在提供更快的开发过程或更快的监管途径，但不能保证我们将成功获得此类指定。此外，即使我们的一个或多个候选产品获得此类指定，我们也可能无法实现此类指定的预期好处。
FDA和类似的外国监管机构为候选产品提供了某些名称，旨在鼓励研究和开发旨在解决重大未得到满足的医疗需求的候选产品。这些指定可能会带来好处，例如与监管当局的额外互动、可能加速的监管途径和优先审查。然而，不能保证我们会成功地为我们的任何候选产品获得这样的认证。此外，虽然这种指定可以加快开发或审批过程，但它们通常不会改变审批的标准。即使我们为我们的一个或多个候选产品获得了这样的称号，也不能保证我们将实现它们预期的好处。
我们可能会为我们的一些候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的疗法，初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的疗法，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的疗法也有资格获得加速批准。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的疗法相比，收到针对候选产品的突破疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定这些候选产品不再符合资格条件。
此外，我们可能会为我们的一些候选产品寻求快速通道认证。如果一种疗法的目的是治疗一种严重或危及生命的疾病，并且该疗法显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则治疗赞助商可以申请快速通道指定。2021年7月，我们从FDA获得了用于治疗胱氨酸病以改善肾功能的AVR-RD-04的快速跟踪指定。然而，FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为另一种候选产品有资格获得该称号，也不能保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了Fast Track认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，而且获得Fast Track认证并不能保证FDA的最终批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。
此外，我们可能会为我们的一些候选产品寻求再生医学高级疗法或RMAT称号。RMAT被定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。基因疗法，包括导致细胞或组织持久修改的转基因细胞，可能符合再生医学疗法的定义。RMAT计划旨在促进RMATs的有效开发和加快审查，RMATs旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况。RMAT的新药申请或BLA可能有资格通过以下方式获得优先审查或加速批准：(1)合理地预测长期临床益处的替代或中间终点，或(2)依赖于从大量地点获得的数据。这种指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点。获得加速批准并受到批准后要求的再生医学疗法可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实世界证据来源，如电子健康记录；收集更大的
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验证性数据集；或在批准前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测。指定RMAT是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的某个候选产品符合被指定为再生医学高级疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA常规程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得RMAT认证，FDA稍后也可能会决定这些生物制品不再符合资格条件。
我们可能无法为我们的候选产品获得孤立药物指定，即使我们获得了此类指定，我们也可能无法实现此类指定的好处，包括如果获得批准，我们候选产品的潜在市场排他性。
包括美国和其他主要市场在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将旨在治疗影响相对较小患者群体的疾病或疾病的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药物法案》，如果打算治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物。这种疾病或疾病通常被定义为在美国的患者人数少于20万人，或者在美国的患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发药物的成本。在欧洲联盟，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，影响到欧盟每10,000人中不超过5人。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明有必要投资开发该药物或生物制品，可被指定为孤儿。
2019年10月和2020年3月，FDA批准了我们分别为治疗高谢病的AVR-RD-02和治疗胱氨酸病的AVR-RD-04指定孤儿药物的请求。2020年9月和2021年3月，我们宣布欧盟委员会批准了我们的孤儿药物指定请求，分别用于治疗高谢病的AVR-RD-02和治疗胱氨酸病的AVR-RD-04。然而，如果我们要求为任何其他候选产品指定孤儿药物(或国外同等产品)，不能保证FDA或外国监管机构会批准我们的任何候选产品获得此类称号。此外，将我们的任何候选产品指定为孤立产品并不意味着任何监管机构将加快对该候选产品的监管审查或最终批准，也不限制任何监管机构在我们的候选产品获得独家上市批准之前，向与我们的候选产品具有相同适应症的其他公司的候选产品授予孤立药物指定的能力。
一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有这种指定的适应症的第一次上市批准，该产品有权获得一段市场排他期，这使得FDA或外国监管机构不能批准构成相同药物的产品的另一营销申请，在该营销排他期内治疗相同的适应症，除非在有限的情况下。如果其他赞助商在我们之前获得这种批准(无论我们的孤儿药物名称如何)，我们将被禁止在适用的专营期内获得我们产品的上市批准。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果一种产品不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，从而不再有理由获得市场排他性，则欧盟的排他性期限可以缩短到9年。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可以撤销孤儿药物的排他性。
即使我们获得了候选产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为在美国，不同的药物可以针对相同的情况获得批准。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种药物不是同一种药物，或者在临床上更好，因为它被证明更安全，更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后可能会批准另一种药物治疗相同的疾病。在欧洲联盟，在下列情况下，可对同一孤儿适应症的类似医药产品授予营销授权：
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第二申请人可以在其申请中证明，其药品虽然与已获授权的孤儿药品相似，但更安全、更有效或在其他方面具有临床优势； |
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原孤儿药品上市授权书持有人同意再次申请孤儿药品的； |
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持有原孤儿药品上市授权书的，不能供应足量的孤儿药品。 |
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即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的监督。
即使我们为我们的候选产品获得了任何监管批准，它们也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存以及提交安全和其他上市后信息方面的持续监管要求的约束。我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到REMS、对产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监测产品质量、安全性和有效性的监测。例如，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件以及产品不符合BLA中的规格的任何故障。FDA指南建议接受基因治疗的患者接受长达15年的潜在不良事件的长期跟踪观察。经批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，才能对经批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。
此外，产品制造商及其设施必须支付使用费，FDA和其他监管机构必须持续审查和定期检查是否符合当前良好的制造实践或cGMP、要求以及遵守BLA或外国营销申请中做出的承诺。制造商和制造商的工厂必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规和适用的产品跟踪和追踪要求。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，或与该产品的促销、营销或标签不一致，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。
如果在我们的任何候选产品获得批准后，我们未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：
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发出警告信，声称我们违反了法律； |
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寻求禁制令或处以行政、民事或刑事处罚或罚款； |
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暂停或撤回监管审批； |
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暂停任何正在进行的临床试验； |
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拒绝批准我们或我们的战略合作伙伴提交的悬而未决的BLA或类似的国外营销申请(或其任何补充)； |
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限制产品的销售或制造； |
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扣押或扣留该产品或以其他方式要求将该产品撤出市场的； |
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拒绝允许进出口产品的；或 |
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拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同。 |
政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。发生上述任何事件或处罚都可能抑制我们将候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
此外，FDA的政策以及同等的外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。
我们专注于开发目前的候选产品，可能不会产生任何商业上可行的产品，如果我们未能成功识别和开发其他候选产品，可能会削弱我们的增长能力。
作为我们增长战略的一部分，我们打算在现有候选产品之外识别、开发和营销更多候选产品。我们可能会花费数年时间来完成当前或未来任何特定候选产品的开发，
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失败可能发生在任何阶段。我们将资源分配给的候选产品可能不会成功。由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟寻求某些计划或候选产品的机会，或寻求后来被证明比我们的候选产品具有更大商业潜力的指示。我们在当前和未来研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。如果发生这些事件中的任何一种，我们可能会被迫放弃针对特定候选产品的开发工作，或者无法开发出可能成功的候选产品。
由于我们的内部研究能力有限，我们可能依赖生物技术公司、学术科学家和其他研究人员向我们销售或许可候选产品、经批准的产品或基础技术。这一战略的成功在一定程度上取决于我们识别、选择、发现和获得有前途的候选产品和产品的能力。
此外，我们目前或未来的某些候选产品可能无法在患者身上展示我们认为它们可能具有的任何或所有药理益处，或与现有的、经批准的疗法(如ERT)相比具有优势。我们还没有，也可能永远不会成功地证明我们的候选产品或任何未来的候选产品在临床试验中或之后获得市场批准的有效性和安全性。因此，我们专注于治疗这些疾病可能不会导致商业上可行的产品的开发。
如果我们的开发努力不成功，我们可能无法推进我们候选产品的开发，无法将产品商业化，无法筹集资金，无法扩大业务或继续运营。
与制造业相关的风险
基因疗法是新颖、复杂和难以制造的。我们可能会遇到生产问题，导致我们的开发或商业化计划延迟，或者以其他方式对我们的业务产生不利影响。
我们用来生产我们的候选产品的制造工艺复杂、新颖，还没有经过商业用途的验证。几个因素可能导致生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断。
我们的候选产品需要比大多数化学药物所需的加工步骤更复杂的加工步骤。此外，与化学药物不同，像我们这样的生物的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，对成品的检测可能不足以确保产品以预期的方式运行。因此，我们和我们的制造供应商采用多个步骤来控制制造过程，以确保候选产品严格和一致地符合该过程。制造过程的问题，包括与预定过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔或库存不足。我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，这些材料符合FDA或其他适用的法规标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。
此外，FDA和其他外国监管机构可能会要求我们在任何时间提交任何批次的经批准产品的样品，以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA或其他外国监管机构可能会要求我们在该机构授权发布之前不要分发大量产品。即使是制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，都可能导致产品发生不可接受的变化，从而可能导致批量故障或产品召回。不能保证我们在未来不会经历很多失败。批次失败或产品召回可能会导致我们推迟临床试验，或如果获得批准，商业产品的推出，这可能会给我们带来高昂的成本，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
与我们依赖第三方相关的风险
我们预计将依赖第三方进行我们的载体生产、产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试的部分或全部方面，而这些第三方的表现可能不令人满意。
我们不希望独立进行载体生产、产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试的所有方面。就这些项目而言，我们目前并预计将继续依赖第三方。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同或重新协商我们协议的条款。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动。我们对这些第三方的依赖
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因为研究和开发活动将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有规定和研究方案的责任。例如，对于我们自己开发和商业化的候选产品，我们将继续负责确保我们的每项临床前和临床研究都按照研究计划、方案和法规要求进行。
如果我们的合同对手方未能按照法规要求或我们声明的研究计划和方案成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的研究，我们将无法完成或可能延迟完成支持批准我们的候选产品所需的临床前和临床研究，或者FDA或其他监管机构可能拒绝接受我们的临床或临床前数据。例如，在2019年，我们遇到了公司赞助的治疗高谢病的AVR-RD-02 Guard1临床试验的患者登记延迟。虽然一些感兴趣的患者已经被确定参加Guard1临床试验，但我们遇到了患者预筛查失败，影响了这些研究的开始登记。此外，由于新冠肺炎大流行，在2020年，我们的Guard1临床试验的研究站点启动活动遇到了漫长的时间表，这也影响了患者登记。2020年，在AVR-RD-01的FAB-GT临床试验中，对第三名患者进行了肾脏活检，但由于外部实验室供应商在处理活检样本时出现人为错误，无法评估肾脏Gb3包裹体，也将无法获得。
依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：
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无法在商业上合理的条件下与第三方谈判制造协议； |
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由于将第三方制造商用于制造活动的所有方面而减少了控制； |
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以对我们造成代价或损害的方式或时间终止或不续订与第三方的制造协议；以及 |
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与我们的业务或运营无关的条件造成的第三方制造商或供应商的运营中断，包括持续的新冠肺炎疫情的影响或制造商或供应商的破产。 |
这些事件中的任何一项都可能导致我们的临床前和临床研究延迟，或无法获得监管部门的批准，或影响我们成功将未来产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。
我们目前依赖，并预计将继续依赖唯一来源的供应商提供我们的自动化、封闭式细胞处理系统；媒介供应；质粒供应；细胞培养基供应；以及药品生产。此外，在我们的候选产品中，我们使用的一些其他部件和材料依赖于有限数量的供应商。
我们已经将我们的细胞处理转移到一个自动化的、封闭的系统中，只有一个来源供应商。此外，我们目前依赖，并预计将继续依赖独家来源供应商提供载体供应、质粒供应和细胞培养介质，以及我们公司赞助的临床试验的药物产品制造。我们的独家来源供应商可能不愿意或无法可靠地、持续地或以我们预期或我们临床试验活动所要求的水平向我们供应产品。尽管我们已经与我们的独家供应商签订了书面供货协议，例如供应商仍可能因多种原因延迟、暂停或终止向我们供应产品，包括制造或质量问题、与我们的付款纠纷、与第三方的知识产权纠纷、破产或资不抵债或其他事件。
此外，我们目前依赖有限数量的供应商提供我们的候选产品所需的一些其他组件。我们不能确定我们的任何供应商是否会继续经营，或者不会被我们的竞争对手之一或其他对继续为我们的预期目的生产这些材料感兴趣的公司购买。我们使用单一来源或有限数量的供应商提供原材料、零部件和成品，使我们面临几个风险，包括供应中断、价格上涨、交货延迟以及无法满足客户需求。一般而言，这些部件和设备的替代供应来源相对较少。我们的任何供应商都可能无法或不愿意满足我们未来对临床试验或商业销售的需求。为这些部件和材料建立额外的或替换的供应商可能需要大量的时间，而且可能很难建立符合管理要求的替换供应商。任何供应商或制造地点的任何供应中断都可能导致供应延迟或中断，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
如果我们被要求更换供应商或自己制造材料，我们候选产品的制造和交付可能会中断很长一段时间，对我们的业务造成不利影响。建立其他或替代供应商可能不会很快完成，我们可能无法以合理的条件与替代供应商达成协议，如果有的话。在任何一种情况下，随着我们建立替代供应，我们的临床试验供应都可能显著延迟
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消息来源。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始CMO独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。如果我们能够找到替代供应商，替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管机构批准，这可能会导致进一步的延误。例如，如果我们依赖新的供应商，FDA可能需要额外的补充桥接数据。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。虽然我们寻求保持我们候选产品中使用的组件和材料的充足库存，但组件或材料供应的任何中断或延迟，或者我们无法及时以可接受的价格从替代来源获得组件或材料，都可能会削弱我们进行临床试验的能力，如果我们的候选产品获得批准，可能会损害我们满足客户需求并导致他们取消订单的能力。
此外，作为FDA批准我们的候选产品的一部分，FDA必须审查和批准我们生产过程中的各个组件，包括我们供应商的制造过程和设施。我们目前的供应商没有经历过这一过程，他们也没有在FDA批准的任何产品中包含任何组件。
我们对供应商的依赖使我们面临一系列风险，这些风险可能损害我们的声誉、业务和财务状况，其中包括：
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持续的新冠肺炎疫情或乌克兰战争导致的贸易制裁、禁运和出口要求提高导致生产、供应、装运或交付的延误； |
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因供应商业务的变更或中断而导致的供应中断； |
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因未纠正的缺陷、可靠性问题或供应商在部件上的变化而导致的产品发货延迟； |
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与我们的供应商缺乏关键部件的长期供应安排； |
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无法及时获得足够的供应，或无法以商业上合理的条件获得足够的供应； |
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及时为我们的部件寻找和确定替代供应商的难度和成本； |
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与评估和测试替代供应商的产品有关的生产延误，以及相应的监管资格； |
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由于我们的供应商优先考虑其他客户订单而导致交货延迟； |
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供应商生产的有缺陷的零部件对我们的声誉造成的损害； |
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由于供应商生产的部件存在缺陷而进行的产品维修或更换增加了保修计划的成本；以及 |
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由于我们或其其他客户的需求变化，我们的供应商的交货量出现波动。 |
如果这些风险中的任何一个成为现实，成本可能会大幅增加，我们进行临床试验的能力以及如果我们的候选产品获得批准，满足对我们产品的需求的能力可能会受到影响。
我们和我们的合同制造商在生产我们的产品时受到严格的监管。我们所依赖的制造设施可能无法继续满足监管要求，产能有限。
我们目前依赖于我们的自动化、封闭式细胞处理系统、载体供应、质粒供应、细胞培养基以及我们公司赞助的临床试验的药物产品制造的独家来源供应商。此外，我们目前依赖有限数量的供应商提供我们的候选产品所需的一些其他组件。我们的每个供应商可能需要许可证才能制造此类组件，如果此类工艺不属于供应商所有或在公共领域内，并且我们可能无法转让或再许可我们可能拥有的与此类活动相关的知识产权。
所有参与为临床研究或商业销售准备治疗药物的实体，包括我们现有的候选产品合同制造商，都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或用于临床研究的成品治疗产品的成分必须按照cGMP生产。这些条例管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运作，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来因素或其他污染物，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的良好实验室实践或GLP和cGMP法规。我们的一些合同制造商还没有生产出
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经商业批准的产品，以前从未接受过FDA的检查。我们的设施和质量体系以及我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过符合适用法规的审批前检查，作为监管部门批准我们的候选产品或任何其他潜在产品的条件。此外，监管当局可随时审核或检查与准备我们的候选产品或我们的其他潜在产品或相关质量体系有关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查，或者如果这个FDA无法进行此类检查，原因是进行中新冠肺炎大流行，FDA可能会对我们的申请发出完整的回复信或推迟采取行动，产品的批准可能 被推迟或可能不被批准。
监管当局还可以在批准产品销售后的任何时间对我们的制造设施或我们的第三方承包商的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果在此类检查或审核之外发生了违反我们的产品规格或适用法规的情况，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能昂贵和/或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床研究或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。
如果我们或我们的任何第三方制造商未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新药产品或生物制品申请，或撤销先前存在的批准。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。
这些因素可能会导致我们候选产品的临床研究、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将产品商业化。此外，如果我们的供应商未能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床前和临床研究可能会被推迟。
我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。
因为我们依赖第三方来制造我们的载体和候选产品，而且我们与各种组织和学术机构合作推进我们的基因治疗方法，我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。
尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。
此外，这些协议通常会限制我们的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，只要我们事先得到通知，并可能推迟发布一段指定的时间，以确保我们的合作产生的知识产权。在其他情况下，出版权由我们独家控制，尽管在某些情况下，我们可能与其他各方共享这些权利。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，无论是通过违反这些协议、独立开发或公布信息(包括我们的商业秘密)，在我们在公布时没有专有权或其他保护权利的情况下。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。
与我们候选产品商业化相关的风险
如果我们无法建立销售、分销和营销能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们将无法产生任何产品收入。
为了成功地将我们目前或未来的任何候选产品商业化，如果获得批准，我们将需要发展我们的商业能力，无论是我们自己还是与其他公司合作。建立和发展我们自己的商业团队或建立一支合同销售队伍来营销我们可能开发的任何候选产品都将是昂贵和耗时的
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可能会推迟任何产品的发布。此外，我们不能肯定我们将能够成功地发展这一能力。我们可以与其他实体就任何经批准的候选产品达成合作，以利用其已建立的营销和分销能力，但我们可能无法以有利的条款达成此类协议，如果有的话。如果任何未来的合作伙伴没有投入足够的资源将我们的候选产品商业化，或者我们无法自行开发必要的功能，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛、经验丰富和资金雄厚的销售、分销和营销业务，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。如果获得批准，我们在寻找第三方以帮助我们的候选产品的销售和营销努力方面也面临着竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。
如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们专注于治疗严重溶酶体疾病的研究和产品开发。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集的了解是基于估计的。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会减少这些疾病的估计发病率或流行率。美国和其他地方的患者数量可能会低于预期，或者可能不适合使用我们的产品进行治疗，患者可能变得越来越难以识别和接触，我们从监管机构获得的任何批准可能是针对比预期更窄的适应症和更少的患者人数，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
任何当前或未来候选产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。
即使我们的候选产品获得了任何监管部门的批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医学界、患者和第三方付款人是否普遍接受基因治疗产品，特别是我们的候选产品是否有效、安全和具有成本效益。我们向市场推出的任何产品都可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些候选产品获准用于商业销售，市场对它们的接受程度将取决于许多因素，包括：
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与替代疗法相比的潜在疗效和潜在优势，包括任何类似的非专利疗法； |
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在关键的临床试验中证明的有效性和安全性，并发表在同行评议的期刊上； |
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任何不良事件或副作用的发生率和严重程度，包括产品批准的标签中包含的任何限制或警告，或后来发现与产品相关的任何限制或警告，包括长期跟踪研究的结果； |
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使用我们候选产品的调理方案所产生的任何副作用的流行率和严重程度； |
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能够以具有竞争力的价格提供产品销售； |
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产品经FDA或类似监管机构批准的临床适应症； |
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与替代疗法相比，给药和给药相对方便和容易； |
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目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿； |
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市场营销和分销支持的实力以及竞争产品进入市场的时机； |
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对产品如何分销的限制； |
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关于我们的产品或竞争产品和治疗方法的宣传；以及 |
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有利的第三方保险覆盖面和充足的报销。 |
医疗产品的销售还取决于医生开出治疗处方的意愿，这很可能是基于这些医生确定产品是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。此外，将产品纳入或排除在由不同医生团体制定的治疗指南以及有影响力的医生的观点可能会影响其他医生开出治疗处方的意愿。我们无法预测医生、医生组织、医院、其他医疗保健提供者、政府机构或私人保险公司是否会确定我们的产品与竞争对手的疗法相比是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。
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即使一种候选产品在临床前和临床研究中表现出良好的疗效和安全性，如果该产品被批准用于商业销售，市场对该产品的接受度也要等到它推出后才能知道。我们教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。这种教育市场的努力可能需要比我们的竞争对手销售的传统技术所需的更多的资源。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。
如果我们获得批准将我们的候选产品在美国以外的地方商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们目前正在美国、加拿大和澳大利亚对我们的候选产品进行临床试验，并计划扩大到其他地区。如果我们的任何候选产品被批准商业化，我们可能会与第三方达成协议，在全球范围内或在更有限的地理区域销售这些产品。我们预计，与建立国际业务关系相关的额外风险包括：
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国外对药品和生物制品审批的监管要求不同； |
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减少对知识产权的保护； |
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关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化； |
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经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济体和市场的政治不稳定； |
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在国外居住或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法； |
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外汇波动，这可能导致营业费用增加和收入减少，以及在另一国开展业务所附带的其他义务； |
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在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性； |
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因任何影响国外原材料供应或制造能力的事件而造成的生产短缺；以及 |
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因地缘政治行动(包括战争和恐怖主义)或地震、台风、洪水和火灾等自然灾害造成的业务中断。 |
新获批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果我们的任何候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。
管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。在美国，最近颁布的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们或他们的产品的商业发布，可能会推迟很长一段时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们可能开发的任何候选产品获得了市场批准。见标题为“企业-政府监管-承保范围和补偿.”
我们能否成功地将我们的候选产品或我们或他们可能开发的任何其他产品商业化，还将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的报销程度。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。政府和私人付款人的可获得性和报销范围是大多数患者能够负担得起治疗费用的关键。我们候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和补偿方面的认可。如果无法获得报销，或仅限于有限级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。
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与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，关于新药报销的主要决定通常由CMS做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构，由CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将对像我们这样的根本性新产品的报销做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划和商业支付者的足够覆盖和补偿对于新产品的接受度至关重要。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。
美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。在美国以外，国际运营通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们认为，在欧洲和我们计划商业化的某些其他主要市场，对成本控制举措的日益重视可能会对我们候选产品的定价和使用造成压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约，在收到产品的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
此外，美国和国外的政府和其他第三方付款人为限制或降低医疗成本所做的努力可能会导致这些组织限制已批准的新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的法律变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
由于我们技术的新颖性和我们的候选产品在单一管理下提供治疗益处的潜力，我们面临着与这些候选产品的定价和报销相关的不确定性。
我们的目标患者人数相对较少，因此，如果我们的候选产品获得批准，其定价和报销必须足以支持商业基础设施。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售我们的候选产品的能力将受到不利影响。对于与我们的候选产品相关的服务(例如，向患者管理我们的产品)，报销的方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生抵制，如果获得批准，还会对我们营销或销售我们的候选产品的能力产生不利影响。
医疗保健立法改革措施和对国家预算社会保障制度的限制可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟我们的候选产品或任何未来候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的产品的能力。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。联邦和州一级已经有并可能继续有立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并遏制或降低医疗保健成本。见标题为“企业--政府监管--医疗改革。”我们无法预测未来可能采取的举措。
政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本，可能会对以下方面产生不利影响：
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对我们的任何候选产品的需求，如果获得批准； |
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有能力设定我们认为对我们的任何候选产品公平的价格，如果获得批准的话； |
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我们创造收入、实现或保持盈利的能力； |
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我们须缴交的税项水平；及 |
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资金的可得性。 |
已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品和生物产品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们的候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。
此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。在美国，关于特殊药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。
我们预计，已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。
FDA和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对我们行动可能依赖的其他机构的资助，包括那些为研发活动提供资金的机构，受到政治进程的影响，这一进程本质上是不稳定和不可预测的。
FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA和其他政府关键员工休假，并停止关键活动。自2020年3月以来 当国内外对设施的检查在很大程度上被搁置时，FDA一直在努力优先恢复例行监测、生物研究监测和审批前检查。自2021年4月以来，FDA进行了有限的检查，并使用风险管理方法进行远程互动评估，以满足用户的费用承诺和目标日期。目前的旅行限制和其他不确定因素继续影响国内和国外的监督行动，尚不清楚何时能恢复标准业务水平。FDA正在继续完成关键任务工作，确定其他更高级别的检查需求的优先顺序(例如，原因检查)，并使用基于风险的方法进行监督检查，以评估公共卫生。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA认为远程交互评估不够充分，则FDA已表示，根据情况，它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到可以完成检查。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于美国食品药品监督管理局无法完成对其申请的规定检查，多家公司宣布收到完整的回复函。此外，在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，美国食品和药物管理局表示，它正在继续努力，确保根据其用户付费性能目标及时审查医疗产品的申请，并进行关键任务的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。然而，FDA可能无法继续目前的步伐，审批时限可能会延长, 包括需要批准前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于持续的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA无法在审查期内完成此类要求的检查。
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美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会在监管活动中遇到延误。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来美国证券交易委员会等其他政府机构的关闭也可能通过审查我们的公开备案文件和我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。
我们制造过程中的任何污染、材料短缺或我们的任何关键供应商未能交付必要的组件都可能导致我们候选产品的供应中断，并推迟我们的临床开发或商业化时间表。
鉴于生物制品制造的性质，我们的制造过程中存在污染的风险。任何污染都可能对我们按计划生产候选产品的能力造成实质性的不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。
我们制造过程中所需的一些材料来自生物来源。这类材料很难获得，可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我们的候选产品的生产中使用生物衍生物质可能会对商业制造或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
与我们的业务运营相关的风险
我们的基因治疗方法利用来自病毒的慢病毒载体，这种病毒可能被认为不安全或可能导致不可预见的不良事件。负面舆论和加强对基因治疗和基因研究的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或对我们开展业务或为我们的候选产品获得监管批准的能力产生不利影响。
基因治疗仍然是一项新技术，到目前为止只有有限数量的基因治疗产品获得批准。公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们的候选产品所针对的那些疾病的医生，他们将使用我们的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并可能获得更多的临床数据。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括白血病、骨髓增生异常综合征和使用其他载体的其他试验中出现的死亡病例。在我们的临床研究中或在长期跟踪中发现的不良事件，即使不是最终归因于我们的候选产品(例如，在调理过程中通常产生的许多不良事件)，或者其他基因治疗试验中的不良事件，以及由此产生的宣传可能导致我们的股票价格下跌、政府监管加强、不利的公众认知、在测试或批准我们潜在的候选产品方面可能的监管延迟、对已批准的候选产品更严格的标签要求以及对任何此类候选产品的需求的减少。
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我们未来的成功取决于我们留住关键员工、顾问和顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。
我们高度依赖高管团队的主要成员和关键员工，失去他们的服务可能会对我们目标的实现产生不利影响。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议，但他们中的任何一位都可以随时离开我们的工作，因为我们的所有员工都是“随意”的员工。我们不为这些个人或我们任何其他员工的生命维持“关键人物”保险单。失去一名或多名现有员工的服务可能会阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。我们在2022年1月实施了一项与剥夺我们的Fabry病计划有关的裁员，像这样的人事决定可能会对我们连续员工的士气产生不利影响。虽然我们相信我们与继续留任员工的关系是良好的，但不能保证我们可以避免在未来招聘和留住技术人员的挑战。目前，我们的行业缺乏有技能的高管，这种情况很可能会持续下去。因此，对包括基因治疗研究和载体制造在内的技能人才的竞争非常激烈，流失率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为许多制药和生物技术公司都在争夺拥有类似技能的人。此外，我们招聘和留住合格人员的能力可能会受到其他因素的影响，例如远程或混合工作安排，包括正在进行的新冠肺炎大流行造成的影响, 这可能会影响员工的生产力和士气，以及任何在临床前或临床试验中失败的情况。无法招聘或失去任何高管、关键员工、顾问或顾问的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。
我们可能需要扩大业务，在管理这种增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
随着我们的成熟，我们可能需要迅速扩大我们的全职员工基础，并聘请更多的顾问和承包商。我们的管理层可能需要将过多的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱、操作错误、失去商业机会、员工流失以及剩余员工的生产率下降。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发更多的候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造和/或增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。
如果我们无法管理我们业务规模和复杂性的预期增长，我们的业绩可能会受到影响。
如果我们成功地执行我们的业务战略，我们将需要扩大我们的管理、运营、财务和其他系统和资源，以管理我们的运营，继续我们的研发活动，并从长远来看，建立一个商业基础设施，以支持我们任何获准销售的候选产品的商业化。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任。我们现有的管理、财务、开发人员、系统和设施可能不足以支持未来的增长。我们需要有效地管理我们的运营、增长和候选产品，这要求我们继续开发更强大的业务流程，改进我们在这些领域的系统和程序，并吸引和保留足够数量的有才华的员工。我们可能无法在更大范围内成功实施这些任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和增长目标。
我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。
我们面临着员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA或其他外国监管机构的规定，向FDA和其他外国监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了一项
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我们遵守适用于所有员工的行为守则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。
我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。
除其他事项外，美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规统称为贸易法，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可能导致大量刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计，我们在美国以外的活动将及时增加。我们计划聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准，我们可能要为我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或事先知道此类活动。如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会还可能因发行人违反美国《反海外腐败法》的会计条款而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。
我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假声明法律、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。
如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们的运营将直接或间接地通过我们的处方者、客户和购买者，受到各种联邦和州欺诈和滥用法律法规的约束，包括但不限于联邦医疗保健计划反回扣法令、联邦民事和刑事虚假索赔法案以及医生支付阳光法案和法规。这些法律将影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州的患者隐私法的约束。见标题为“企业-政府法规-其他医疗法律和合规要求.”
这些法律的范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对业务的注意力。
如果不遵守任何这些法律或法规要求，实体将面临可能的法律或法规行动。视情况而定，未能满足适用的监管要求可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外、合同损害和我们业务的缩减或重组，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及额外的报告义务和监督。任何违反这些法律的行为，即使得到了成功的辩护，也可能导致制药商招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力。如果我们预计与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，该个人或实体可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。禁止或限制销售或撤回未来上市的产品可能会以不利的方式对业务产生重大影响。
确保我们的业务安排符合适用的医保法的努力可能会涉及巨额成本。政府和执法当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、归还、
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罚款，可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外，合同损害，声誉损害，利润和未来收益减少，以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。此外，我们在美国以外的任何候选人的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国对等法律的约束。
不遵守健康和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。
我们和任何潜在的合作者可能受到联邦、州和外国数据保护法律和法规(即涉及隐私和数据安全的法律和法规)的约束。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法和联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)可能适用于我们的运营或我们的合作者的运营。此外，我们可能会从受HIPAA(经HITECH修订)隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息。根据事实和情况，如果我们故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到民事、刑事和行政处罚。
遵守美国和国际数据保护法律法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守这些法律法规可能导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获取其个人信息的临床试验患者、员工和其他个人，以及与我们共享此信息的提供者，可能会限制我们收集、使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。
欧洲的数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性规定的约束。
我们目前计划在欧盟和英国进行临床试验，因此将受到额外的隐私限制。在欧盟，个人健康数据的收集、使用、披露、转移或其他处理受一般数据保护条例(GDPR)的规定管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括以下方面的要求：处理健康和其他敏感数据、向个人提供有关数据处理活动的信息、获得与数据处理有关的个人的同意、回应其他数据当事人的请求、向国家数据保护主管部门通报个人数据被泄露的情况、实施与个人数据的安全和保密有关的保障措施、问责要求，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施。GDPR告知我们在欧洲经济区(EEA)进行的任何临床试验的义务，扩大了个人数据的定义，将编码数据包括在内，并要求改变知情同意做法，并向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知。此外, GDPR对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规则，因此加强了对此类规则可能适用于从位于欧盟和英国的任何临床试验地点向美国转移个人数据的审查。GDPR还允许数据保护当局要求销毁不正当收集或使用的个人数据和/或对违反GDPR的行为处以巨额罚款，罚款金额最高可达全球收入的4%或2000万欧元，以金额较大者为准，并赋予数据主体和消费者协会对数据主体和消费者协会提起私人诉讼的权利，以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR行为造成的损害获得赔偿。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律和法规，限制个人数据的处理，包括遗传、生物识别或健康数据。
鉴于其义务的广度和深度，遵守GDPR的要求是严格和耗时的，需要大量资源，并需要对我们的技术、系统和做法以及处理或转移在欧盟收集的个人数据的任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和做法进行评估。
此外，英国从2020年1月31日起退出欧盟，过渡期至2020年12月31日结束。在英国于2020年1月31日退出欧盟后，根据英国和欧盟之间商定的过渡安排，GDPR根据英国法律继续有效，并持续到2020年12月31日，就好像英国
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出于这种目的，它仍然是欧盟的成员国。在2020年12月31日和这些过渡安排期满后，GDPR的数据保护义务继续适用于UK-在所谓的“英国GDPR” (即，GDPR继续成为美国的一部分K根据经修订的《2018年欧洲联盟(退出)法》第3条(包括各种《数据保护、隐私和电子通信(修正案等)》)制定的法律.)(欧盟退出)。 尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会现在发布了一项决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧盟的个人数据转移到英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。英国政府已经证实，从英国到欧洲经济区的个人数据传输仍然是自由流动的。
为了能够将个人数据转移到欧洲经济区或英国以外的地区，必须按照欧洲和英国的数据保护法实施足够的保障措施。2021年6月4日，欧共体发布了新形式的标准合同条款，用于从欧盟/欧洲经济区(或以其他方式受GDPR约束)的控制器或处理器向欧盟/欧洲经济区以外(不受GDPR约束)的控制器或处理器传输数据。新的标准合同条款取代了以前根据欧盟数据保护指令采用的标准合同条款。英国不受欧盟新标准合同条款的约束，但已经公布了专门针对英国的转移机制草案，一旦敲定，将允许从英国转移。在欧盟和英国GDPR下进行受限数据传输时，我们将被要求实施这些新的保障措施，这样做将需要大量的努力和成本。
此外，某些欧洲数据保护法限制将个人数据转移到欧洲以外不能确保足够保护水平的国家，如美国(所谓的“第三国”)。除非实施了欧洲数据保护法规定的适当保障措施，如欧盟委员会批准的标准合同条款或SCC，或者适用克减，否则禁止此类转移。欧洲联盟法院(CJEU)对C-311/18案的裁决(数据保护专员诉Facebook爱尔兰和Maximillian Schrems, 或 Schrems II，)认为SCC是有效的。然而，CJEU裁定，根据SCCS和其他替代转移机制进行的转移需要在个案基础上进行评估，同时考虑到目的地国适用的法律制度，特别是关于适用的监督法和个人对转移的个人数据的相关权利，以确保与数据进口者所在司法管辖区的欧洲经济区所保障的保护水平“基本相同”。2021年6月4日，欧盟委员会发布了新版本的SCCS，旨在解决CJEU Schrems II决定中确定的问题，并提供有关各方在实施新SCCS时必须进行的进口国第三国法律转让评估的进一步细节。2021年6月18日，在CJEU做出决定后，欧洲数据保护委员会(EDPB)发布了最终指导意见，该决定对在欧洲经济区以外传输数据提出了重要的新的尽职调查要求，包括在批准的传输机制下。该指导意见要求对所转让的目的地国的法律进行“基本对等”的评估。如果CJEU决定中概述的“基本等同”保护标准在目的地国得不到满足，则出口实体必须评估是否可以采取补充的技术、组织和/或合同措施，这些措施与选定的转让机制相结合，将解决法律中的不足，并确保可以为数据提供基本等同的保护。遵守本指南将是昂贵和耗时的，并可能最终阻止我们将个人数据转移到EEA以外的地方, 这将导致严重的业务中断。目前，几乎没有可行的方案来替代标准控制方案。与从欧洲各地出口个人数据相关的风险与我们的业务尤其相关，因为我们的集团由几个运营实体组成，其中许多实体位于欧洲，和/或赞助临床试验。我们尚未在我们的组织内和/或与我们的相关合作者、服务提供商、承包商或顾问采用和实施全面的程序、系统和其他相关措施，以适当地满足与欧洲个人数据国际转移有关的相关要求，并将这些要求在整个组织范围内产生的潜在影响和风险降至最低。未能实施有效的欧洲个人数据传输机制可能会导致我们面临更多的监管行动、巨额罚款和禁止处理来自欧洲的个人数据的禁令。无法出口个人数据还可能：限制我们在欧洲以外的活动；限制我们与合作伙伴以及欧洲以外的其他服务提供商、承包商和其他公司合作的能力；和/或要求我们以巨额费用提高在欧洲的处理能力，或以其他方式导致我们改变地理位置或相关系统和运营的隔离-任何或所有这些都可能对我们的运营或财务业绩产生不利影响。此外，欧洲以外的其他国家已经或正在考虑制定类似的跨境数据传输限制和要求本地数据驻留的法律，这可能会增加我们提供服务和运营业务的成本和复杂性。我们在欧洲面临的挑战类型将
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在采用与GDPR结构类似的法律或同等复杂的监管框架的其他法域中也可能出现这种情况。
我们面临潜在的产品责任，如果对我们提出的索赔成功，我们可能会招致大量的责任和成本。如果使用我们的候选产品伤害了患者，或被认为伤害了患者，即使这种伤害与我们的候选产品无关，我们的监管批准可能会被撤销或以其他方式受到负面影响，我们可能会受到代价高昂和破坏性的产品责任索赔。
在临床研究中使用我们的候选产品，以及销售我们获得市场批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的候选产品可能会引发不良事件。如果我们不能成功地抗辩产品责任索赔，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：
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损害了我们的商业声誉； |
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临床研究参与者的退出情况； |
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因相关诉讼而产生的费用； |
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向患者或其他索赔人提供巨额金钱奖励； |
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无法将我们的候选产品商业化；以及 |
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减少对我们的候选产品的需求，如果被批准用于商业销售。 |
我们为每个事故投保500万美元的主产品责任保险，在美国投保总计500万美元。对于在美国以外的某些国家进行的研究，我们维持当地的准入政策，但有不同的限制。我们相信，根据我们目前的临床计划，我们的产品责任保险范围是足够的；但是，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受责任损失。如果我们获得候选产品的上市批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内；然而，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。
患有我们某些候选产品所针对的疾病的患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，既有已知的也有未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会因可能与我们的候选产品有关的原因而遭受包括死亡在内的不良事件。此类事件可能会使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付巨额费用，推迟、负面影响或终止我们获得或维持监管部门批准营销我们产品的机会，或者要求我们暂停或放弃我们的商业化努力。即使在我们不认为不良事件与我们的产品有关的情况下，对该情况的调查也可能是耗时的或不确定的。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的产品候选人获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。此外，为了符合当前或未来的环境、健康和安全，我们可能会产生巨大的成本。
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法律法规。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料或其他工伤导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法提供足够的保险，以应对潜在的责任。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们可能无法利用我们净营业亏损的很大一部分结转和研发税收抵免结转。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转分别为3.13亿美元和2.14亿美元，联邦研发税收抵免结转约620万美元和370万美元。如果没有利用，结转和研发净营业亏损通常将在不同的日期到期，直至2038年(不包括在2017年12月31日之后的应纳税年度产生的联邦净营业亏损结转，这些结转不受到期的影响，通常也不能追溯到之前的纳税年度，但2018、2019年和2020年产生的净营业亏损可能会向前结转五个纳税年度)。这些净营业亏损和税收抵免结转可能到期时未使用，无法用于抵消未来的所得税负债。此外，根据修订后的1986年《国内税法》第382条或该法规以及州法律的相应规定，如果一家公司在三年期间经历了按价值计算的股权所有权发生“所有权变更”超过50个百分点，则该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能是有限的。我们可能在过去经历过所有权的变化。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化，其中一些可能是我们无法控制的。如果发生或发生所有权变更，并且我们使用历史净营业亏损和税收抵免结转的能力受到实质性限制，或者如果我们的研究和开发结转进行了调整, 这将损害我们未来的经营业绩，因为它实际上增加了我们未来的纳税义务。对于2020年12月31日之后的应税年度，对2017年12月31日之后的应税年度产生的联邦净营业亏损的扣除只能抵消应税收入的80%。
与我们的知识产权有关的风险
第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。
我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内和国外，有大量的诉讼涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权，包括专利侵权诉讼、干扰、反对和各方间美国专利商标局或USPTO和相应的外国专利局的复审程序。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。
第三方可能会断言我们或我们的许可人未经授权使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。特别是，我们知道在美国颁发的专利涵盖了用于生产我们候选产品的慢病毒载体。虽然我们相信我们对侵权索赔有合理的抗辩，可能包括这些专利中的某些专利预计将在我们的候选产品在美国商业化之前到期，但不能保证我们会在这些专利持有者的任何此类诉讼中获胜。如果这些专利的持有者试图加强其专利权，而我们对侵权索赔的抗辩不成功，我们可能无法在没有获得部分或全部这些专利的许可的情况下，将我们的候选产品在美国商业化(如果获得批准)，而这些专利可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得。此外，任何侵权指控的辩护，即使成功，也是耗时、昂贵的，并转移了我们管理层对我们正在进行的业务运营的注意力。
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由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能侵犯或被指控侵犯的已颁发专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们或我们许可方的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的任何候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可，或直到该等专利到期。
同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的方方面面，包括联合疗法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发适用的候选产品并将其商业化的能力，除非我们获得了许可证或该专利到期。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。
对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。即使在没有侵权裁决的情况下，我们也可以选择获得许可，如果有这样的许可的话。如果针对我们的专利或其他知识产权侵权索赔成功，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。
我们开发和商业化我们的候选产品的权利在一定程度上受制于他人授予我们的许可证的条款和条件。
我们依赖第三方授予我们的知识产权，这些许可对我们的技术和产品的开发是重要的或必要的，包括与我们的制造过程和我们的基因治疗产品候选产品相关的技术。特别是，我们从大学健康网络(与AVR-RD-01和我们的Fabry计划相关，我们于2022年1月剥夺了该计划)和隆德大学附属公司(与AVR-RD-02和我们的Gaucher Type 1计划相关)获得了某些知识产权和专有技术的内部许可。此外，我们还拥有BioMarin Pharmtics Inc.或BioMarin(与AVR-RD-03和我们的Pompe计划相关)、GenStem Treateutics，Inc.的授权专利和专利申请，该公司随后被分配给Papillon Treateutics，Inc.或Papillon(与AVR-RD-04和我们的膀胱病计划相关)和曼彻斯特大学(与AVR-RD-05和我们的Hunter计划相关)分别涉及与AVR-RD-03、AVR-RD-04和AVR-RD-05的制造和使用有关的组合物和方法。这些许可证的任何终止都可能导致重大权利的丧失，并可能损害或阻止我们将候选产品商业化的能力。
我们现有的每个许可证都是独家的，但仅限于特定领域，如Fabry病、胱氨酸病、Gaucher病1、Hunter综合征或Pompe病，并受某些保留权利的约束。如果没有修改或附加协议，我们可能无权在许可内将知识产权用于我们的一个程序用于另一个程序。此外，我们未来可能签订的许可证可能不会提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发我们的技术和产品或将其商业化的所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。因此，我们可能无法阻止竞争对手在我们所有许可证所包括的地区开发和商业化竞争产品。我们的开发计划可能需要的其他第三方技术的许可可能在未来无法获得，或可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
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在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。例如，根据我们与Papillon、BioMarin、隆德大学和曼彻斯特大学的相关权利持有人的每一份知识产权许可，我们的许可人保留对此类活动的控制权。因此，我们不能确定这些专利和申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式进行起诉、维护和执行。如果我们的许可人未能维护这些专利，或失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化属于此类许可权利标的的任何产品的权利可能会受到不利影响。
我们目前的许可协议强加了，我们预计未来可能签订的许可协议将强加各种义务，包括勤勉和某些付款义务。如果我们未能履行我们的义务，许可方可能有权终止协议。根据此类协议和其他问题，我们与我们的任何许可人之间可能会发生关于知识产权的纠纷。有关我们许可的知识产权或许可协议条款的争议可能会阻止或削弱我们以可接受的条款维持当前安排的能力，或者根本不会，或者可能会损害安排对我们的价值。任何此类纠纷都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们无法维护必要的许可协议或协议终止，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。
如果我们无法为我们的候选产品获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品，我们成功将我们的候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。
我们有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力保持我们技术和制造工艺的专有性质。我们依靠制造和其他技术、专利、商业秘密、商标、许可协议和合同条款来建立我们的知识产权并保护我们的产品。然而，这些法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利。由于任何原因未能获得、维护、强制执行或保护此类知识产权，可能会允许第三方制造与之竞争的产品，或者影响我们在商业上可行的基础上开发、制造和营销我们的产品的能力，或者根本不可能，这可能会对我们的财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
特别是，我们主要依赖商业秘密、专有技术和其他难以保护的非专利技术。尽管我们通过与我们的供应商、员工、顾问和其他可能获得专有信息的人签订保密协议来寻求这种保护，但我们不能确保这些协议不会被违反，任何违规行为都有足够的补救措施，或者我们的商业秘密、专有技术和其他非专利专有技术不会被我们的竞争对手知晓或独立开发。如果我们在保护知识产权方面不成功，我们产品的销售可能会受到影响，我们的创收能力可能会受到严重影响。
为了保护我们的专有地位，我们已经寻求并打算继续寻求通过在美国提交专利申请，至少在某些情况下，在美国以外的一个或多个国家提交与当前和未来对我们业务重要的候选产品相关的专利申请。然而，我们无法预测我们和我们的许可方目前正在寻求的专利申请是否将作为专利发布，任何已发布专利的声明是否会为我们提供竞争优势，或者我们是否能够在未来成功地寻求与我们当前或未来的候选产品相关的专利申请。虽然我们有与AVR-RD-03相关的授权内专利和专利申请，但我们目前还没有涵盖AVR-RD-01、AVR-RD-02或AVR-RD-06的自有或授权内专利或专利申请，我们授权的与AVR-RD-04和AVR-RD-05相关的专利申请处于非常早期的阶段。我们的许多候选产品都是从第三方获得许可的。因此，在某些情况下，根据我们的许可人或发明人之前的决定，潜在专利保护的可用性和范围是有限的，例如关于何时提交专利申请或是否提交专利申请的决定。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。尽管我们的许可协议授予我们全球权利，并且我们目前获得许可的美国专利权拥有某些相应的外国专利或专利申请，但不能保证我们将在未来的任何许可协议中获得或保持这些相应的专利或专利申请。此外，即使在我们和我们的许可人寻求专利保护的司法管辖区，一些外国的法律对知识产权的保护程度也不如美国的联邦和州法律。因此，我们和我们的许可人可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，即使在我们和我们的许可人寻求专利保护的司法管辖区，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们和我们的许可方没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的技术
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此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，即使获得，也可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
涵盖我们候选产品的已颁发专利如果在法庭上受到质疑，可能会被认定为无效或不可执行。我们可能无法在法庭上保护我们的商业秘密。
如果我们的许可合作伙伴之一或我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，如果此类专利发布，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了与专利可执行性有关的信息，或做出了误导性的声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新审查、赠款后审查、各方间在外国司法管辖区的审查和同等程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而专利审查员和我们或我们的许可合作伙伴在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们可能会失去对我们一个或多个候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。
我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。
我们的某些员工、顾问或顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。我们的许可方可能面临类似的风险，这可能会对我们获得许可的知识产权产生不利影响。
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此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。
我们可能会面临对我们拥有或许可的专利和其他知识产权的发明权或所有权提出质疑的索赔。
我们或我们的许可人可能会要求前雇员、合作者或其他第三方对我们拥有或许可的专利和知识产权拥有所有权权益，或我们未来可能拥有或许可的专利和知识产权。虽然我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议；我们的许可人可能面临类似的障碍。我们可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突。诉讼可能是必要的，以对抗任何挑战库存或所有权的索赔。如果我们或我们的许可人未能为任何此类索赔辩护，我们可能不得不支付金钱损害赔偿，并可能失去宝贵的知识产权，如知识产权的独家所有权或使用权，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
我们授权的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国工业的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。
我们许可的一些知识产权，包括Papillon许可给我们的权利，可能是通过使用美国政府和加利福尼亚州的资金产生的，因此可能受到某些联邦和州法律和法规的约束。例如，关于针对胱氨酸病的AVR-RD-04计划，美国国立卫生研究院之前向加州大学圣迭戈分校提供了资金，用于与开发加州大学圣迭戈分校的膀胱氨酸病基因治疗计划有关的某些研究，我们最初从GenStem Treateutics，Inc.获得许可，后者随后将许可分配给Papillon。因此，美国政府可能对我们的AVR-RD-04计划或其他候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利，只要美国政府根据1980年的贝赫-多尔法案或贝赫-多尔法案资助的范围内。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，前提是：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动以满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)。如果我们或适用的许可方，美国政府也有权取得这些发明的所有权, 不向政府披露发明，不在规定期限内提出知识产权登记申请的。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可证，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。只要我们当前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，《贝赫-多尔法案》的条款也可能同样适用。政府对某些权利的任何行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景。关于国家资助，特别是通过加州再生医学研究所(CIRM)提供的资金，该研究所为研究AVR-RD-04治疗胱氨酸病提供了资金，受赠人有一定的义务，国家或CIRM有某些权利。例如，受赠人有义务分享知识产权，包括由CIRM资助的研究产生的研究成果，用于加州的研究。
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美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。
美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及对已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。莱希-史密斯法案包括对美国专利法的几项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。这些条款还包括将美国从“先发明”制度转变为“先申请”制度，允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，并规定了由美国专利商标局管理的授权后程序来攻击专利有效性的附加程序。在先申请制度下，假设可专利性的其他要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，而无论是否有另一位发明人较早地提出了该发明。USPTO制定了新的法规和程序来管理Leahy-Smith法案的管理，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
从事生物制品和药品的开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。今年，美国最高法院裁决了两起涉及诊断方法主张和“基因专利”的案件。2012年3月20日，最高法院在Mayo Collaborative Services诉普罗米修斯实验室公司或普罗米修斯一案中做出裁决，该案涉及针对测量患者新陈代谢产品以优化患者药物剂量的过程的专利主张。根据最高法院的说法，增加众所周知的常规或常规活动，如“管理”或“确定”步骤，不足以将本来不符合专利条件的自然现象转变为符合专利条件的主题。2012年7月3日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，指出针对自然规律、自然现象或自然发生的关系或关联的过程权利要求不包括将自然原理整合到所要求保护的发明中的额外元素或步骤，从而使自然原理得到实际应用，并且权利要求本身的金额远远超过自然原理本身，应因针对不符合专利资格的主题而驳回。2013年6月13日，最高法院发布了分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.或Myriad的裁决，该案涉及Myriad Genetics，Inc.持有的与乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2有关的专利主张。Myriad认为，自然产生的DNA的一个分离片段，如组成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合专利条件的主题，而是互补DNA，这是一种人工构建，可以从基因的RNA转录中创建, 可能具有专利资格。2014年3月4日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，题为《2014年陈述或涉及自然/自然原理、自然现象和/或天然产品的法律权利要求的主题资格分析程序》。这些指南指导美国专利商标局审查普罗米修斯和万万裁决的后果，并将万豪裁决适用于天然产品和原则，包括所有自然产生的核酸。
我们授权的专利和专利申请的某些主张包含，我们可能获得的任何未来专利可能包含与特定重组DNA序列相关的主张，这些重组DNA序列至少部分是自然发生的，因此可能成为第三方未来挑战的主题。此外，2014年美国专利商标局的指导意见可能会影响我们在未来可能提起诉讼的专利申请中寻求类似专利主张的能力。
我们不能向您保证，我们为我们的候选产品寻求专利保护的努力不会受到上述决定、其他案件的裁决或USPTO发布的指导或程序变化的负面影响。我们不能完全预测最高法院对普罗米修斯和Myriad的裁决可能会对生命科学公司未来获得或执行与其产品相关的专利的能力产生什么影响。这些裁决、USPTO发布的指导意见和其他案件的裁决，或者USPTO指导意见或程序的变化，可能会对我们现有的专利权以及我们未来保护和执行我们知识产权的能力产生实质性的不利影响。
此外，尽管最高法院在Myriad案中裁定，自然产生的DNA的孤立片段不是符合专利条件的标的物，但某些第三方可能会声称我们可能进行的活动侵犯了其他与基因相关的专利主张，我们可能认为有必要通过主张不侵权和/或无效立场，或通过付费获得这些主张的许可证来为自己辩护。在上述任何情况或涉及第三方知识产权的其他情况下，如果我们未能成功抗辩专利侵权索赔，我们可能被迫支付损害赔偿金或受到禁令的限制，以阻止我们使用专利标的。这样的结果可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果或前景。
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如果我们没有为我们的候选产品获得专利期限延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性的损害。
根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、持续时间和细节，我们许可或可能拥有或未来许可的一项或多项美国专利(如果有)可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或哈奇-瓦克斯曼修正案获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起的14年，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。一项专利只能延期一次，而且只能基于单一批准的产品。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。此外，我们不能控制我们的许可人为获得专利期延长所做的努力，也不能保证他们会寻求或获得我们从他们那里获得的专利的延长。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们已经在美国专利商标局和某些其他国家注册了“AVROBIO”和“柏拉图”商标，但我们没有“Avro”或AVROBIO标志的USPTO商标或商标申请。将来，即使我们申请注册这些商标，也不能保证这样的注册会被批准。一旦注册，我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。
知识产权和监管排他性权利不一定能解决所有潜在威胁。
我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：
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其他人可能能够制造与我们的候选产品相似的基因治疗产品，但这些产品不在我们许可的、或未来可能拥有或许可的专利的权利要求范围内； |
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我们，我们的许可合作伙伴或当前或未来的合作者，可能不是第一个做出我们许可或未来可能拥有或许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的人； |
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我们，我们的许可合作伙伴或当前或未来的合作者，可能不是第一个提交涵盖我们或他们的某些发明的专利申请的人； |
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其他公司可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们拥有或许可的知识产权； |
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我们未决的许可专利申请或我们未来可能拥有或许可的专利申请可能不会导致已颁发的专利； |
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我们拥有或将来可能拥有权利的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行，包括由于我们的竞争对手的法律挑战； |
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我们的一个或多个候选产品可能永远不受专利保护； |
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我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售； |
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我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术； |
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他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响；以及 |
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我们可以选择不为某些商业秘密或专有技术提交专利申请，而第三方随后可能会提交专利申请或获得涵盖此类知识产权的专利。 |
如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
与我们普通股所有权相关的风险
我们普通股的市场价格可能波动很大，您可能无法以您购买我们股票的价格或高于您购买我们股票的价格转售您的股票。
我们的股票价格可能会波动。从2018年6月我们的首次公开募股(IPO)到2022年5月1日，我们普通股的交易价格从53.70美元到0.91美元不等。总的来说，股票市场，特别是生物制药公司的市场，经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法以或高于你购买股票的价格出售你的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：
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正在进行的新冠肺炎大流行； |
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正在进行或计划中的临床前研究或临床试验出现不良结果或延迟； |
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其他基因治疗产品的不良反应报告或临床研究报告； |
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无法获得额外资金； |
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我方未能遵守我方定期贷款协议的条款； |
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我们未能成功开发我们的候选产品并将其商业化； |
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我们未能维持现有的战略合作关系或进行新的合作； |
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我们或我们的许可方和战略合作伙伴未能起诉、维护或执行我们的知识产权； |
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适用于未来产品的法律或法规的变化； |
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无法为我们的候选产品获得足够的产品供应或无法以可接受的价格这样做； |
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不利的监管决定； |
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我们的竞争对手推出新的产品、服务或技术； |
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我们未能达到或超过我们可能向公众提供的财务预测； |
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我们未能达到或超过投资界的财务预测； |
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公众、立法机构、监管机构和投资界对制药业的看法； |
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我们、我们的战略合作伙伴或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺； |
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与专有权有关的争议或其他发展，包括专利、诉讼事项和我们为我们的技术获得专利保护的能力； |
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关键科学技术人员或管理人员的增减； |
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重大诉讼，包括专利或股东诉讼； |
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同类公司的市场估值变化； |
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我们或我们的股东将来出售我们的普通股；以及 |
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我们普通股的交易量。 |
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此外，在股票市场交易的公司，尤其是纳斯达克全球精选市场，都经历过极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。
我们可能会受到证券集体诉讼的影响。
过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。
我们普通股的活跃交易市场可能无法持续。
在我们于2018年6月首次公开募股之前，我们的普通股还没有公开市场。尽管我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，但我们股票的活跃交易市场可能永远不会持续下去。如果我们普通股的活跃市场无法持续，您可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售您购买的股票，甚至根本不可能。
不活跃的交易市场还可能削弱我们通过出售额外股份筹集资金以继续为运营提供资金的能力，并可能削弱我们以股票为对价收购其他公司或技术的能力。
如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场可能在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。尽管我们已经从某些分析师那里获得了研究报道，但不能保证分析师会继续报道我们或提供有利的报道。如果一个或多个分析师下调我们的股票评级或改变他们对我们股票的看法，我们的股价可能会下跌。此外，如果一名或多名分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去知名度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。
我们普通股的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东中，可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。
根据截至2022年4月11日的已发行股票，我们的高管、董事、5%的股东及其关联公司实益拥有我们约38%的有表决权股票。因此，如果这些股东共同采取行动，他们将能够对提交给我们股东批准的所有事项以及我们的管理和事务产生重大影响。例如，这些股东共同行动，可能能够影响董事选举、修改我们的组织文件，或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东的最佳利益。这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如，由于这些股东中的许多人以大大低于我们股票当前交易价格的价格购买了他们的股票，并且持有他们的股票的时间更长，他们可能比其他投资者更有兴趣将我们的公司出售给收购者，或者他们可能希望我们采取偏离其他股东利益的策略。
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我们是一家“新兴成长型公司”，降低适用于新兴成长型公司的披露要求可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。
我们是一家“新兴成长型公司”，或EGC，根据《就业法案》的定义。我们将一直是EGC，直到以下最早的一天：(I)我们的年度总收入达到或超过10.7亿美元的财政年度的最后一天；(Ii)我们的IPO完成五周年后的财政年度的最后一天；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；或(Iv)根据美国证券交易委员会规则我们被视为大型加速申请者的日期，这意味着在任何一年中，截至6月30日，我们的非关联公司持有的普通股的市值超过7亿美元的第一年的第二天。只要我们仍然是EGC，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的公众公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：
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未被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条或第404条的审计师认证要求； |
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未被要求遵守上市公司会计监督委员会可能通过的关于强制轮换审计公司的任何要求或提供有关审计和财务报表的补充信息的审计师报告的补充； |
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除任何规定的未经审计的中期财务报表外，只能提供两年的已审计财务报表，并相应减少“管理层对财务状况和业务结果的讨论和分析”的披露； |
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减少有关高管薪酬的披露义务；以及 |
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免除就高管薪酬或黄金降落伞安排寻求不具约束力的咨询投票的要求。 |
我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。我们利用了这份Form 10-Q季度报告中减少的报告负担。特别是，我们没有在本季度报告中包括，也不打算在我们的年度报告或2022年委托书中包括如果我们不是EGC所需的所有高管薪酬信息。我们无法预测，如果我们依赖某些或所有这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。
此外，《就业法案》规定，EGC可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这允许企业会计准则委员会推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择豁免遵守新的或修订的会计准则，因此，我们不会与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新或修订的会计准则。
即使我们不再有资格成为一家新兴成长型公司，但如果截至任何一年的6月30日，非关联公司持有的普通股市值低于2.5亿美元(如果我们的年收入低于1亿美元，则为7亿美元)，我们仍有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多同样的豁免，不受披露要求的影响。
作为一家上市公司，我们预计将继续产生更高的成本，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。
作为一家上市公司，特别是在我们不再是EGC之后，我们将产生大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有发生的。此外，2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》以及随后由美国证券交易委员会和纳斯达克实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的信息披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将继续为这些合规倡议投入大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并将继续使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规章制度可能会使我们获得和维护董事和高级职员责任保险变得更加困难，成本也越来越高。
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根据第404条，我们必须提交管理层关于我们财务报告的内部控制的报告，一旦我们不再是EGC或“较小的报告公司”，我们将被要求提供由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的认证报告。为了遵守第404条的规定，我们继续致力于记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续拨出内部资源，有可能继续聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，正如第404条所要求的那样。这可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不利反应。
如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。
对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据第404条进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是重大弱点，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的更改，或者可能会发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。
我们被要求每季度披露内部控制和程序的变化，我们的管理层被要求每年评估这些控制的有效性。然而，只要我们是EGC或“较小的报告公司”，我们的独立注册会计师事务所就不需要根据第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性。我们可以在首次公开募股完成后的五年内成为EGC，如果在任何一年的6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值低于2.5亿美元(如果我们的年收入低于1亿美元，则低于7亿美元)，我们将有资格成为一家“较小的报告公司”。对我们财务报告内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层的评估可能无法发现的问题。我们对财务报告的内部控制存在未被发现的重大缺陷，可能会导致财务报表重述，并要求我们产生补救费用。
如果我们在未来经历了实质性的弱点或缺陷，或以其他方式未能如果我们不能建立和维持有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表，我们可能会得出结论，我们对财务报告的内部控制无效，这可能会对我们的投资者信心和我们的股价造成不利影响。
我们预计将继续努力改进我们的控制程序，尽管不能保证我们的努力最终会成功或避免潜在的重大弱点，我们预计这些努力将继续招致额外的费用。如果我们不能成功纠正财务报告内部控制中的任何重大弱点，我们的财务报告的准确性和时机可能会受到不利影响，我们可能无法继续遵守证券法关于及时提交定期报告的要求，以及适用的证券交易所上市要求，投资者可能对我们的财务报告失去信心，我们的股票价格可能会因此下跌。我们还可能成为纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构调查的对象。
我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。
我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息得到积累，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。
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因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。
我们总流通股的很大一部分被限制立即转售，但可能在不久的将来出售到市场，这可能导致我们普通股的市场价格大幅下降。
我们的普通股可以随时在公开市场上出售，但必须遵守下文所述的某些限制。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。截至2022年5月1日，在某些条件的限制下，我们普通股总计约450万股的持有者将有权要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。此外，根据我们的股权激励计划，在行使已发行的股票期权时预留供发行的股票将有资格在未来的公开市场上出售。我们已经登记了我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股，发行后可以在公开市场自由出售，但受适用于附属公司的数量限制。
我们不打算为我们的普通股支付股息，所以任何回报都将限制在我们股票的价值上。
我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。例如，我们的定期贷款协议限制了我们支付某些类型的股息或进行某些类型的分配的能力，因为我们的股本，我们可能会在未来达成类似的限制协议。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。
我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益或罢免我们目前的管理层。
我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程和特拉华州法律包含的条款可能会延迟或阻止我们控制权的变更或我们管理层的变更。我们修订和重述的公司注册证书和附例包括以下条款：
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授权“空白支票”优先股，无需股东批准即可由我们的董事会发行，可能包含投票权、清算、分红和其他优于我们普通股的权利； |
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创建一个分类的董事会，其成员交错任职三年； |
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明确规定股东特别会议只能由本公司董事会、本公司董事长、本公司首席执行官或本公司总裁召集； |
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禁止股东在书面同意下采取行动； |
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为股东在年度股东大会上的批准建立一个预先通知程序，包括建议提名的董事会成员人选； |
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规定我们的董事只有在有理由的情况下才能被免职； |
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规定我们董事会的空缺只能由当时在任的大多数董事填补，即使不到法定人数； |
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明确规定任何股东不得在任何董事选举中累积投票权； |
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明确授权我们的董事会修改、更改或废除我们修订和重述的公司章程；并要求我们的普通股持有人以绝对多数票修改我们修订和重述的公司证书以及修订和重述的公司章程的特定条款。 |
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这些条款单独或一起可能会推迟或阻止敌意收购、控制权变更或我们管理层的变动。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。
我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或威慑控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。
我们的章程包含排他性的法院条款，这可能会限制股东在其认为有利的司法法院提出索赔的能力，并可能阻止与此类索赔有关的诉讼。
我们修订和重述的章程规定，除非我们以书面形式同意另一法院，否则特拉华州衡平法院将是任何州法律索赔的唯一和独家法院，这些索赔涉及(1)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；(2)任何声称违反或基于我们任何现任或前任董事、官员或其他员工对我们或我们股东的受托责任的索赔的诉讼；(3)根据“特拉华州公司法”、“我们的修订和重述的公司注册证书”或“我们的修订和重述的公司章程”的任何规定，对我们或我们的任何现任或前任董事、高级管理人员、雇员或股东提出索赔的任何诉讼；或(4)根据内部事务原则或特拉华州论坛规定提出索赔的任何诉讼。特拉华州论坛条款将不适用于根据证券法或交易法产生的任何诉讼因由。我们修订和重述的章程进一步规定，除非我们书面同意另一家法院，否则美国马萨诸塞州地区法院将是解决根据证券法或联邦论坛条款提出的任何申诉的独家法院，因为我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市。此外，我们修订和重述的章程规定，任何购买或以其他方式获得我们股本股份权益的个人或实体，均被视为已知悉并同意前述特拉华论坛条款和联邦论坛条款；然而，如果股东不能也不会被视为放弃遵守美国联邦证券法及其下的规则和法规。
我们认识到，特拉华州论坛条款和联邦论坛条款可能会对声称该条款不可执行的股东施加额外的诉讼费用，并可能在寻求任何此类索赔时施加更一般的额外诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或马萨诸塞州联邦或附近的情况下。此外，我们修订和重述的章程中的这些论坛选择条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高管或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和员工的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。《证券法》第22条规定，州法院和联邦法院对与证券法、规则和条例所规定的义务或责任有关的所有诉讼享有同时管辖权。虽然特拉华州最高法院于2020年3月裁定，根据特拉华州法律，旨在要求根据证券法提出索赔的联邦法院选择条款在表面上是有效的，但其他法院是否会执行我们的联邦论坛条款仍存在不确定性。联邦论坛条款还可能对声称该条款不可执行的股东施加额外的诉讼费用，如果联邦论坛条款被发现不可执行，我们可能会因解决此类问题而产生额外成本。特拉华州衡平法院和美国马萨诸塞州地区法院也可以作出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院, 这样的判断可能或多或少对我们的股东有利。
一般风险因素
不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。
我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，新冠肺炎疫情已导致资本和信贷市场极度波动和中断。此外，俄罗斯入侵乌克兰可能会对全球经济、社会和市场状况造成长期的不利影响。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致第三方付款人或我们的合作者延迟支付我们的服务。例如，虽然我们目前在乌克兰或俄罗斯没有任何业务，但我们不知道俄罗斯入侵乌克兰会在多大程度上影响我们目前的任何供应商，以及他们向我们提供供应和服务的能力。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济环境和金融市场状况可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响的所有方式。
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我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
地震或其他自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏了关键基础设施，如我们第三方合同制造商的制造设施，或者以其他方式中断了运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，不太可能在发生严重灾难或类似事件时证明是足够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。
尽管我们采取了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的任何合作者和其他承包商或顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。例如，2017年，我们受到第三方的网络攻击，导致我们的部分资金被盗。我们在此次违规事件发生后立即采取了补救措施，并不认为此次违规行为对我们的业务产生了实质性的不利影响。此外，2019年2月，我们的一家供应商受到第三方的网络攻击，导致我们支付了一张欺诈性发票。我们已在这次违规事件后实施了补救措施，并不认为此次违规事件对我们的业务产生了实质性影响。 然而，如果未来发生任何网络攻击或数据泄露，并导致我们或我们的合作者、承包商或顾问的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业数据、商业机密或其他专有信息的丢失或其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。
税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。我们敦促投资者就税法的潜在变化对投资我们普通股的影响咨询他们的法律和税务顾问。
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第二项。 |
未登记的股权证券的销售和收益的使用。 |
不适用。
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ITEM 3. |
高级证券违约。 |
不适用。
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第四项。 |
煤矿安全信息披露。 |
不适用。
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第五项。 |
其他信息。 |
不适用。
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第六项。 |
展品。 |
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展品 数 |
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描述 |
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3.1 |
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第四次修订和重新注册的注册人注册证书(作为我们当前报告的附件3.1提交于JUNE25,2018年，并通过引用结合于此)。 |
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3.2 |
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注册代理人和/或注册人注册办事处的变更证明(作为我们于2020年11月5日提交的Form 10-Q季度报告的附件3.2(文件编号001-38537)，并通过引用并入本文)。 |
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3.3 |
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修订和重新修订注册人章程(作为我们于2018年6月25日提交的8-K表格当前报告的附件3.2提交，并通过引用并入本文)。 |
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10.1# |
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登记人和克里斯·梅森之间于2022年4月25日签署的就业协议第2号修正案。 |
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31.1 |
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根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行干事证书。 |
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31.2 |
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根据依照2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条认证首席财务干事。 |
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32.1* |
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根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官和首席财务官的认证。 |
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101.INS |
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按照法规S-T规则405以内联可扩展商业报告语言(“内联XBRL”)格式化的交互数据文件。 |
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101.SCH |
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内联XBRL分类扩展架构文档。 |
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101.CAL |
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内联XBRL分类扩展计算链接库文档。 |
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101.DEF |
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内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档。 |
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101.LAB |
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内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档。 |
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101.PRE |
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内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档。 |
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104 |
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封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含附件101.*中包含的适用分类扩展信息)。 |
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指管理合同或任何补偿计划、合同或安排。 |
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表明展品是与这份报告一起提供的，而不是归档的。 |
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签名
根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式促使本报告由正式授权的签署人代表其签署。
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AVROBIO，Inc. |
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Date: May 10, 2022 |
由以下人员提供： |
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/s/杰夫·麦凯 |
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杰夫·麦凯 |
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总裁、首席执行官和首席执行官 |
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Date: May 10, 2022 |
由以下人员提供： |
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/s/Erik Ostrowski |
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埃里克·奥斯托夫斯基 |
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首席财务官兼首席财务会计官 |
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