目录表
美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区,20549
表格
(标记一)
根据1934年《证券交易法》第12(B)或(G)条所作的登记声明 |
或
截至本财政年度止
或
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
或
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的空壳公司报告 |
需要此空壳公司报告的事件日期:不适用
关于从到的过渡期
佣金文件编号
(注册人的确切姓名载于其章程)
这个
(注册成立或组织的司法管辖权)
这个
(主要执行办公室地址)
电话:
(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码及地址)
根据该法第12(B)条登记或将登记的证券:
每个班级的标题 | 交易代码 |
| 注册的每个交易所的名称 | |
根据该法第12(G)条登记或将登记的证券:
无
(班级名称)
根据该法第15(D)条负有报告义务的证券:
无
(班级名称)
目录表
说明截至年度报告所涉期间结束时发行人的每一类资本或普通股的流通股数量。
普通股,每股面值0.04欧元:
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人,请用复选标记表示。
◻是⌧
如果本报告是年度报告或过渡报告,请用勾号表示注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交报告。
◻是⌧
注-勾选上述复选框不会解除根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交报告的任何注册人在这些条款下的义务。
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告,以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。
⌧
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。
⌧
用复选标记表示注册人是大型加速申请者、加速申请者、非加速申请者还是新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申请者”、“加速申请者”和“新兴成长型公司”的定义。(勾选一项):
◻大型加速文件服务器 | ⌧ | ◻非加速文件服务器 |
如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表,用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守†根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。 ◻
†“新的或修订的财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告,证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对编制或发布其审计报告的注册会计师事务所的财务报告内部控制的有效性进行了评估:
用复选标记表示注册人在编制本文件所包括的财务报表时使用了哪种会计基础:
◻美国公认会计原则 | ⌧ | ◻其他 |
如果在回答前一个问题时勾选了“其他”,请用勾号表示登记人选择遵循哪个财务报表项目。
◻ Item 17 ◻项目18
如果这是一份年度报告,请用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。
目录表
与我们的业务相关的重大风险和其他风险摘要
我们的业务受到许多重大风险和不确定性的影响,您在评估我们的业务时应该意识到这些风险和不确定性,包括本20-F年度报告或本年度报告第I部分第3.D项“风险因素”中描述的风险和不确定因素。这些风险包括但不限于以下风险:
● | 我们是一家临床阶段的生物制药公司,有亏损的历史。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大亏损,可能永远不会实现或保持盈利,这可能导致我们普通股的市值下降。 |
● | 我们将需要额外的资金为我们的运营提供资金,如果我们无法获得必要的融资,我们将无法完成我们候选产品的开发和商业化。 |
● | 我们的经营历史有限,这可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度,也很难评估我们未来的生存能力。 |
● | 我们依赖于我们候选产品的成功,其中一些产品还处于开发的早期阶段。我们不能确定我们将能够成功地完成我们候选产品的临床开发,获得监管部门的批准,或者成功地将其商业化。 |
● | 美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和类似的外国监管机构的监管审批过程漫长、耗时,而且本质上是不可预测的,如果我们最终无法为我们的候选产品获得监管批准,我们的业务将受到严重损害。 |
● | 我们的临床前研究或正在进行或计划中的候选产品临床试验的开始或完成失败或延迟可能会导致我们的成本增加,并可能延迟、阻止或限制我们创造收入和继续业务的能力。 |
● | 我们候选产品的早期临床试验和临床前测试的阳性结果不一定能预测我们候选产品的后续临床试验结果。如果我们不能在我们的候选产品的临床试验中取得积极的结果,我们可能无法成功地开发、获得监管部门的批准并将其商业化。 |
● | 如果我们不能获得和维持sepofarsen或ultevursen的孤立产品独家经营权,或我们寻求此地位的其他/未来候选产品获得此类地位,或者如果我们的竞争对手能够在我们之前获得孤立产品独家经营权,我们可能在很长一段时间内无法获得竞争产品的批准。 |
● | 我们对候选产品的开发和商业化战略在一定程度上依赖于我们从第三方获得的某些专利权,终止此类许可可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。 |
● | 我们依赖第三方制造商和供应商,我们打算依赖第三方为我们的候选产品生产临床前、临床和商业供应。 |
● | 我们从第三方所有者或被许可人那里许可专利权,如果我们不遵守我们在知识产权许可中的义务,我们可能会失去对我们的业务至关重要的权利。 |
● | 获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求,如果不符合这些要求,我们的专利保护可能会减少或取消。 |
● | 我们或我们的许可人或任何当前或未来的合作伙伴或战略合作伙伴可能会受到第三方索赔或诉讼,指控侵犯专利或其他专有权利或试图使专利或其他专有权利无效,我们可能需要诉诸诉讼来保护或强制执行我们的专利或其他专有权利,所有这些都可能耗费成本、时间、延迟或阻止我们候选产品的开发和商业化,或者危及我们的专利和其他专有权利。 |
目录表
● | 第三方可能会提起法律诉讼,指控我们侵犯了他们的知识产权,其结果将是不确定的,并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。 |
● | 我们面临着来自已经或可能为我们的目标适应症开发出候选产品的实体的竞争。如果这些公司开发技术或候选产品的速度比我们更快,或者他们的技术(包括交付技术)更有效,我们开发和成功商业化我们候选产品的能力可能会受到不利影响。 |
● | 即使我们能够将我们的任何候选产品商业化,这些产品也可能无法从第三方付款人那里获得保险和足够的补偿,这可能会损害我们的业务。 |
● | 如果不能吸引和留住合格的关键管理和技术人员,就会削弱我们实施业务计划的能力。 |
● | 我们的管理委员会和监事会成员以及我们的主要股东及其关联公司对我们的公司拥有重大控制权,这将限制其他利益相关者影响公司事务的能力,并可能推迟或阻止公司控制权的变更。 |
● | 我们是一家外国私人发行人,因此,我们不受美国委托书规则的约束,并受1934年修订后的《证券交易法》(The Exchange Act)的报告义务的约束,在某种程度上,这些义务比美国国内上市公司更宽松、更少发生。 |
● | 如果出于美国联邦所得税的目的,我们被描述为被动的外国投资公司,我们普通股的某些美国持有者可能会遭受不利的税收后果。 |
● | 我们股东的权利和责任受荷兰法律管辖,在某些重要方面不同于美国法律规定的股东权利和责任。 |
● | 持续的新冠肺炎疫情可能会对我们的业务和财务业绩产生实质性的不利影响。 |
以上总结的重大风险和其他风险应与“风险因素”一节中讨论的完整风险因素的文本和本年度报告中列出的其他信息(包括我们的综合财务报表和相关说明)以及我们提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的其他文件一起阅读。如果实际发生任何此类重大和其他风险和不确定因素,我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到重大不利影响。以上概述或本年度报告其他部分完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大不利影响。
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目录
页面 | ||
与我们的业务相关的重大风险和其他风险摘要 | ||
引言 | 4 | |
有关前瞻性陈述的警示性语言 | 5 | |
第一部分 | 7 | |
项目1: 董事、高级管理人员和顾问的身份 | 7 | |
项目2: 优惠统计数据和预期时间表 | 7 | |
第3项: 关键信息 | 7 | |
A. [已保留] | 7 | |
B.资本化和负债 | 7 | |
C.提出和使用收益的理由 | 7 | |
D.风险因素 | 7 | |
项目4: 关于公司的信息 | 54 | |
A.公司的历史和发展 | 54 | |
B.业务概述 | 55 | |
C.组织结构 | 92 | |
D.财产、厂房和设备 | 93 | |
第4A项: 未解决的员工意见 | 93 | |
第5项: 经营与财务回顾与展望 | 93 | |
A.经营业绩 | 93 | |
B.流动资金和资本资源 | 99 | |
C.研究和开发 | 104 | |
D.趋势信息 | 104 | |
E.关键会计政策和重大判断和估计 | 104 | |
| ||
F.SF.安全港 | 105 | |
项目6: 董事、高级管理人员和员工 | 105 | |
A.董事和高级管理人员 | 105 | |
B.补偿 | 108 | |
C.董事会惯例 | 109 | |
D.员工 | 114 | |
E.股份所有权 | 114 | |
第7项: 大股东和关联方交易 | 114 | |
A.主要股东 | 114 | |
B.关联方交易 | 116 | |
C.专家和律师的利益 | 116 | |
项目8: 财务信息 | 117 | |
A.合并报表和其他财务信息 | 117 |
1
目录表
B.重大变化 | 117 | |
项目9: 报价和挂牌 | 117 | |
A.产品介绍和上市详情 | 117 | |
B.配送计划 | 117 | |
C.市场 | 118 | |
D.出售股东 | 118 | |
E.稀释 | 118 | |
F.发行债券的费用 | 118 | |
第10项: 附加信息 | 118 | |
A.股本 | 118 | |
B.组织备忘录和章程 | 118 | |
C.材料合同 | 127 | |
D.外汇管制 | 127 | |
E.征税 | 127 | |
F.股息和支付代理人 | 136 | |
G.专家的发言 | 136 | |
H.展出的文件 | 136 | |
一、附属信息 | 137 | |
项目11: 关于市场风险的定量和定性披露 | 137 | |
项目12: 除股权证券外的其他证券说明 | 137 | |
A.债务证券 | 137 | |
B.认股权证和权利 | 137 | |
C.其他证券 | 138 | |
D.美国存托股份 | 138 | |
第II部 | 139 | |
第13项: 违约、拖欠股息和拖欠股息 | 139 | |
项目14: 对担保持有人权利和收益使用的实质性修改 | 139 | |
项目15: 控制和程序 | 139 | |
A.披露控制和程序 | 139 | |
B.管理层财务报告内部控制年度报告 | 139 | |
C.注册会计师事务所的认证报告 | 140 | |
D.财务报告内部控制的变化 | 141 | |
第16条:[已保留] | 141 | |
项目16A:审计委员会财务专家 | 141 | |
2
目录表
项目16B: 道德守则 | 141 | |
项目16C: 首席会计师费用及服务 | 141 | |
项目16D: 对审计委员会的上市标准的豁免 | 141 | |
项目16E: 发行人及关联购买人购买股权证券 | 141 | |
项目16F: 更改注册人的认证会计师 | 142 | |
项目16G: 公司治理 | 142 | |
项目16H: 煤矿安全信息披露 | 142 | |
项目16I:披露妨碍检查的外国司法管辖区 | 142 | |
第三部分 | 142 | |
项目17: 财务报表 | 142 | |
项目18: 财务报表 | 143 | |
项目19: 陈列品 | 143 |
3
目录表
引言
本文包含ProQR Treateutics N.V.截至2021年12月31日的Form 20-F年度报告(该年度报告)所需的信息。除非上下文另有说明,否则本年度报告中提及的“ProQR Treateutics N.V.”、“ProQR Treateutics”、“ProQR”、“We”、“Our”、“Our”、“Us”、“Company”和类似名称均指ProQR Treateutics N.V.,这是一家根据荷兰法律成立的公司,并在适当情况下是指其合并子公司。
基于国际财务报告准则的信息
年报所载截至2021年12月31日及2020年12月31日的经审核财务报表,以及截至2021年12月31日、2020年12月31日及2019年12月31日止年度的经审计财务报表,乃根据国际会计准则理事会(IASB)颁布的国际财务报告准则(IFRS)编制。
非GAAP信息
在介绍和讨论我们的财务状况、经营结果和现金流时,管理层使用某些非公认会计准则的财务衡量标准。不应将这些非公认会计准则财务计量孤立地视为同等国际财务报告准则计量的替代办法,而应与最直接可比的国际财务报告准则计量一起使用。
汇率
本年度报告中所提及的“美元”或“$”均为美国的法定货币,所有提及的“欧元”或“欧元”均为欧洲经济与货币联盟的货币。到目前为止,我们的业务主要是在欧盟进行的,我们以欧元保存我们的账簿和记录。我们以欧元编制财务报表,欧元是公司的功能货币。
公允价值信息
在列报我们的财务状况时,公允价值被用于根据适用的会计准则对各种项目进行计量。这些公允价值是基于市场价格(如有),并从被认为可靠的来源获得。请读者注意,这些值可能会随着时间的推移而发生变化,并且仅在资产负债表日期有效。当报价或可见市值并不存在时,公允价值乃使用估值模式估计,吾等认为该等估值模式适合其目的。它们要求管理层对未来的发展作出重大假设,这些发展本身就是不确定的,因此可能偏离实际的发展。所用的关键假设在财务报表中披露。在某些情况下,获得独立估值以支持管理层确定公允价值。
商标
我们使用各种商标和商号,包括但不限于“ProQR”、“Aximer”、“三叉戟”和我们的公司徽标,用于我们的业务运营。本年度报告中以引用方式提及或合并的第三方的其他商标或商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见,本年度报告中的商标和商号可在不使用®、™或SM但这种提及不应被解释为其各自所有者不会在适用法律允许的最大程度上主张其权利的任何指标。我们不打算使用或展示其他公司的商标和商号,以暗示我们与任何其他公司的关系,或对我们的支持或赞助。
4
目录表
有关前瞻性陈述的警示性语言
本年度报告包含符合1933年证券法(修订后的证券法)第27A节和1934年修订的证券交易法(交易法)第21E节的前瞻性陈述,涉及重大风险和不确定因素。前瞻性陈述主要载于第一部分,项目4.B“业务概览”,第一部分,项目3.D。“风险因素”和第一部分,第5项。“经营和财务回顾及展望”,但也包含在本年度报告的其他部分。前瞻性陈述一般可被识别为包含以下词语的陈述:“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜在”、“将”、“将”、“可能”、“应该”、“继续”或这些术语的否定,或其他旨在识别关于未来的陈述的类似术语,尽管并不是所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素,可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性表述中明示或暗示的信息大不相同。本年度报告中包含的前瞻性陈述基于截至本年度报告发布之日我们所掌握的信息,虽然我们相信我们对本年度报告中的每个前瞻性陈述都有合理的基础,但我们提醒您,这些陈述是基于我们目前已知的事实和因素以及我们对未来的预期的组合,我们不能确定这些事实和因素。
从本质上讲,前瞻性陈述包含风险和不确定性,因为它们与事件、竞争动态和行业变化有关,并取决于未来可能发生或可能不发生的经济情况,或者可能发生的时间比预期的更长或更短。尽管我们相信本年度报告中包含的每一项前瞻性陈述都有合理的基础,但我们提醒您,前瞻性陈述并不是对未来业绩的保证,它涉及已知和未知的风险、不确定性和其他在某些情况下超出我们控制范围的因素。已知和未知的风险、不确定性和其他因素可能会导致我们的实际结果、表现或成就,包括与sepofarsen(以前称为QR-110)、ultevursen(以前称为QR-421a)或任何其他流水线计划的临床开发有关的结果、表现或成就,与我们的预期大不相同。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述:
● | 我们和我们的合作伙伴进行的临床前研究、临床试验和其他开发活动的成本、时间和结果; |
● | 持续的新冠肺炎疫情可能会减缓或停止对我们的运营和活动的影响; |
● | 我们的临床项目在提供的时间表上执行的可能性,以及对我们的合同研究组织的依赖,以及及时招募受试者和患者以推进我们的临床试验和维持他们自己的操作的可预测性; |
● | 我们对合同制造商提供研发材料的依赖以及合同制造商供应中断的风险; |
● | 未来数据改变早期临床试验初始和初步结果的可能性; |
● | 对申请或许可的监管审查的持续时间和结果的不可预测性,这些申请或许可对于启动和继续推进我们的临床计划是必要的; |
● | 确保、维护和实现与合作伙伴合作的预期收益的能力; |
● | 可能损害、无法获得知识产权以及获得知识产权的成本; |
● | 在研究和开发中产生新数据时可能出现的可能的安全性或有效性问题; |
● | 我们维持和偿还债务的能力; |
● | 我们吸引和留住关键科学或管理人员的能力;我们为我们的运营获得资金的能力,包括完成我们候选产品的进一步开发和商业化所需的资金(如果获得批准); |
● | 我们对未来收入、支出、资本需求和额外融资需求的估计是否准确; |
● | 我们对当前和未来项目以及任何未来候选产品的市场机会的估计; |
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目录表
● | 一般业务、财务和会计风险以及与诉讼和与第三方的纠纷有关的风险;以及 |
● | 其他风险和不确定性,包括在“风险因素”标题下列出的风险和不确定因素。 |
此外,即使我们的业绩、业绩、财务状况和流动性,以及我们经营的行业的发展与这些前瞻性陈述一致,它们也可能不能预测未来的结果或发展。在可能导致差异的因素中,包括我们对与持续的新冠肺炎大流行对我们的业务、运营、战略、目标和预期里程碑的影响相关的风险和不确定性的预期,包括我们正在和计划中的研究活动,进行正在进行和计划中的临床试验的能力,当前或未来候选药物的临床供应,当前或未来批准产品的商业供应,以及当前或未来批准产品的推出、营销和销售,以及我们获得和维持必要的监管批准和将患者纳入我们计划中的临床试验的能力,与监管机构的额外互动和对未来监管申报的期望,我们对与第三方合作的依赖。评估我们的开发项目的商业潜力以及本报告和其他提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的文件中包含的风险因素中指示的其他风险。
由于许多因素,实际结果可能与我们的前瞻性陈述大不相同,包括本报告“风险因素”部分和本年度报告其他部分列出的风险。
我们在本年度报告中所作的任何前瞻性陈述仅在该等陈述之日有效,我们没有义务更新该等陈述以反映本年度报告日期之后的事件或情况,或反映意外事件的发生。
本年度报告包含从行业出版物获得的市场数据和行业预测。这些数据涉及许多假设和限制,提醒您不要过度重视这些估计。虽然我们相信本年报所载的市场地位、市场机会及市场规模信息大致可靠,但该等信息本质上并不准确。
6
目录表
第一部分
项目1:董事、高级管理人员和顾问的身份
不适用。
项目2:报价统计和预期时间表
不适用。
项目3:关键信息
A. [已保留]
不适用。
B.资本化和负债
不适用。
C.提出和使用收益的理由
不适用。
D.风险因素
阁下应审慎考虑以下所述的风险及不确定因素,以及本年度报告内的所有其他资料,包括本年度报告内其他地方的财务报表及相关附注。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到或我们目前认为不是实质性的其他风险和不确定性也可能成为对我们的业务产生不利影响的重要因素。如果实际发生以下任何风险,我们的业务、财务状况、经营结果和未来前景都可能受到实质性的不利影响。
与我们的资本需求和财务状况相关的风险
我们是一家临床阶段的生物制药公司,有亏损的历史。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大亏损,可能永远不会实现或保持盈利,这可能导致我们普通股的市值下降。
我们是一家临床阶段的生物制药公司,运营历史有限,致力于发现和开发基于RNA的疗法,用于治疗严重的遗传疾病,并开发可用于开发跨多个治疗领域的新产品候选的RNA编辑平台。自从我们在二月份成立以来自2012年以来,我们已投入大量资源用于Leber先天性黑发(LCA)、Sepofarsen和Usher综合征、Ultevursen等候选产品的开发。我们还将很大一部分资源用于治疗常染色体显性遗传性视网膜色素变性(ADRP)的QR-1123,我们打算停止或暂停投资的Fuchs内皮角膜营养不良的QR-504a,我们已经停止投资的囊性纤维化的Euforsen,以及我们已经剥离的大疱性表皮松解症的QR-313。此外,我们已将部分资源用于开发我们的RNA编辑平台,并于2022年4月宣布,作为我们战略更新的一部分,我们将增加对我们的Aximer RNA编辑平台的投资。自我们成立以来,我们一直存在严重的运营亏损。截至2019年12月31日、2020年12月31日和2021年12月31日的年度净亏损分别为56,746,000欧元,46,614,000欧元和61,680,000欧元。截至2021年12月31日,我们的累计赤字为317,770,000欧元。我们几乎所有的亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。虽然Sepofarsen和Ultevursen处于发展的后期阶段,
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目录表
我们的RNA编辑平台仍处于开发的早期阶段,在开发新技术和基于新技术的候选产品时,我们面临固有的失败风险。
到目前为止,我们唯一产生的物质收入来自(政府)研究拨款和合作协议的接收。我们能否从产品销售中创造收入并实现盈利,取决于我们能否获得监管部门的批准,并成功地将sepofarsen和ultevursen或我们未来可能开发、授权或收购的任何其他候选产品商业化,签订新的合作协议,并根据现有或未来的合作协议产生里程碑和特许权使用费付款。
即使我们能够成功地让我们的候选产品获得监管部门的批准,我们也不知道这些候选产品中的任何一个何时会为我们带来收入,如果有的话。在可预见的未来,我们没有也不会产生任何产品收入,我们预计在可预见的未来,由于RNA编辑平台和候选产品的研发成本、临床前研究和临床试验以及候选产品的监管批准程序的成本,我们将继续产生重大运营亏损。未来的损失数额是不确定的。我们实现盈利的能力(如果有的话)将取决于我们利用我们的RNA编辑平台开发候选产品的能力,我们或任何当前或未来的合作伙伴成功开发候选产品的能力,获得将候选产品推向市场和商业化的监管批准,以商业合理的条款制造任何批准的产品,为任何批准的产品建立销售和营销组织或合适的第三方替代品的能力,以及筹集足够的资金为商业活动提供资金的能力。如果我们或任何当前或未来的合作伙伴无法开发和商业化我们的一个或多个候选产品,或者如果任何获得批准的候选产品的销售收入不足,我们将无法实现盈利,这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们从候选产品中获得收入的能力还取决于许多其他因素,包括我们的能力:
● | 成功完成开发活动,包括为我们的候选产品进行和计划的临床前和临床研究; |
● | 完成并向美国食品和药物管理局(FDA)提交新药申请(NDA),向欧洲药品管理局(EMA)提交上市授权申请(MAA),并获得监管部门对有商业市场的适应症的批准; |
● | 填写并向其他外国监管机构提交申请,并获得监管部门的批准; |
● | 为我们可能获得批准的任何产品设定一个商业上可行的价格; |
● | 以可接受的成本水平获得我们产品的商业数量; |
● | 建立一个商业组织,能够销售、营销和分销我们可能打算在我们保留商业化权利的市场上销售的任何产品; |
● | 寻找合适的合作伙伴,帮助我们营销、销售和分销我们不打算在一个或多个市场销售的经批准的产品; |
● | 使患者、临床医生和倡导团体接受我们开发的任何产品;以及 |
● | 从包括政府付款人在内的第三方获得我们产品的承保范围和足够的报销。 |
此外,由于与产品开发相关的众多风险和不确定性,包括我们的候选产品可能无法在开发过程中取得进展的风险,就像我们已暂停或停止开发活动的产品候选产品的情况一样,或者被证明对其预期用途不安全有效,FDA、EMA或其他监管机构可能需要额外的临床试验或临床前研究,或对确实在开发过程中取得进展的产品候选产品实施批准后要求。
8
目录表
我们无法预测增加支出的时间或金额,也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够完成上述过程,我们预计也会产生与我们的候选产品商业化相关的巨额成本。此外,根据我们与抗盲基金会(FFB)达成的协议,Ultevursen的商业化将引发高达3750万美元的付款。根据我们与Ionis就我们暂停的QR-1123候选产品进行的合作,我们将被要求在实现开发和销售里程碑时向Ionis付款,并按年净销售额的百分比支付版税。有关这些交易的更多详情,见本年度报告其他部分所列“项目5.业务和财务审查及展望”和财务报表附注。
即使我们能够通过销售我们的任何候选产品获得收入,我们也可能无法盈利,可能需要获得额外的资金才能继续运营。如果我们未能实现盈利或无法持续盈利,那么我们可能无法继续按计划运营,并被迫减少运营,这可能导致我们普通股的市值下降。
我们将需要额外的资金为我们的运营提供资金,如果我们无法获得必要的融资,我们将无法完成我们候选产品的开发和商业化。
自成立以来,我们的业务消耗了大量现金。我们预计将继续花费大量现金对我们的候选产品进行进一步的研究和开发以及临床前测试和临床试验,为我们的候选产品寻求监管批准,并将我们获得监管批准的任何候选产品推出并商业化,包括可能建立我们自己的商业组织,以服务于美国、欧盟和某些其他市场。截至2021年12月31日,我们拥有187,524,000欧元的现金和现金等价物。根据我们在2022年4月作为战略更新的一部分宣布的当前运营计划,我们相信现有的现金和现金等价物将足以为我们到2025年的预期运营水平提供资金。然而,我们未来的资本需求和现有资源支持我们运营的期限可能与我们预期的大不相同。我们每月的支出水平将根据新的和正在进行的开发和公司活动而有所不同。由于与成功开发我们的RNA编辑平台和候选产品相关的时间和活动的长度非常不确定,我们无法估计用于开发以及与候选产品相关的任何经批准的营销和商业化活动所需的实际资金。我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素,包括但不限于:
● | 我们候选产品的临床前研究和临床试验的启动、进度、时间、成本和结果,以及在持续的新冠肺炎大流行和政府强加的相关限制性措施的影响下,继续我们的开发活动的挑战和相关费用; |
● | 我们为这些候选产品制定的临床开发计划; |
● | 我们开发或可能获得许可的候选产品的数量和特征; |
● | 我们创新部门可能开展的项目的数量和特点,包括RNA编辑平台的开发; |
● | 我们可能选择加入的任何合作安排的条款; |
● | 满足FDA、EMA和其他类似外国监管机构制定的监管要求的结果、时间和成本; |
● | 提交、起诉、辩护和执行我们的专利主张和其他知识产权的成本; |
● | 任何知识产权纠纷的辩护费用,包括第三方对我们或我们的候选产品提起的专利侵权诉讼; |
● | 竞争的技术和市场发展的影响; |
9
目录表
● | 完成商业规模的外包制造活动的成本和时间;以及 |
● | 在我们选择将我们的产品商业化的地区,为我们可能获得监管批准的任何候选产品建立销售、营销和分销能力的成本。 |
我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外资金,或者根本不能。如果我们无法以我们可以接受的金额或条款筹集额外资本,我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个产品或候选产品或一个或多个其他研发计划(如RNA编辑平台)的开发或商业化。我们还可能被要求为我们当前或未来的一个或多个候选产品寻找合作伙伴,而不是在其他情况下是可取的,或者以不太有利的条款为我们寻找合作伙伴,或者放弃或以不利的条款许可我们的权利,否则我们将寻求开发或商业化我们自己的技术或产品候选。
我们的经营历史有限,这可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度,也很难评估我们未来的生存能力。
我们成立于2012年2月,于2012年5月开始运营。到目前为止,我们的业务仅限于组织和为我们的公司配备人员,获得和开发产品和技术权利,为我们的候选产品开展开发活动,以及进行合作。此外,我们还不时修订我们的战略,包括在2022年4月宣布有关我们的管道的最新计划。因此,如果我们拥有更长的运营历史、在研发计划和临床开发方面的更多经验或市场上获得批准的产品,对我们未来成功、业绩或生存能力的任何预测都可能不那么准确。
我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害和/或全球卫生大流行的不利影响,我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到不利影响。
不可预见或灾难性事件的发生,包括极端天气事件和其他自然灾害、人为灾害或流行病或流行病的出现,视其规模而定,可能对国家和地方经济造成不同程度的损害,并可能导致我们的运营中断,并对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。与我们所在地区相关的人为灾难、流行病和其他事件可能会产生类似的影响。如果发生自然灾害、健康大流行或其他超出我们控制范围的事件,使我们无法使用全部或很大一部分办公室和/或实验室空间,损坏关键基础设施,如我们的制造设施或我们的第三方合同制造商的制造设施,或以其他方式中断运营,我们可能很难在很长一段时间内继续我们的业务。
筹集额外资本可能会稀释我们现有股东的权益。此外,任何未来的融资安排,以及现有的债务融资,可能会限制我们的运营或要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
我们可能会通过私募和公开发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的范围内,现有所有权权益可能被稀释,此类融资的条款可能包括清算或其他对现有股东权利产生不利影响的优惠。例如,我们在与优先贷款人Pontifax Medison Finance和Kreos Capital的贷款安排下产生的债务,加上股权转换期权和购买股票的认股权证,可能会导致我们现有股东的所有权被稀释。截至本报告之日,我们已在这一安排下提取了两笔款项:2021年12月提取的一笔款项项下的债务26 520 000欧元,可按11.94美元的折算率兑换;2020年第三季度提取的一笔款项项下的13 847 000欧元债务,可按7.88美元的折算率兑换。
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此外,这种债务还导致固定支付义务和某些限制性公约的增加,例如对我们产生额外债务的能力的限制,对我们获取或许可知识产权的能力的限制,以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响并可能导致对我们的资产和知识产权施加留置权的其他运营限制。如果我们对这些债务违约,我们可能会失去这些资产和知识产权。
此外,如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金,我们可能不得不放弃对我们的候选产品的宝贵权利,或者以对我们不利的条款授予许可。
持续的新冠肺炎疫情可能会对我们的业务和财务业绩产生实质性的不利影响。
新冠肺炎疫情的持续影响可能会对我们的临床试验或临床前研究产生不利影响,包括我们招募和留住患者以及主要调查人员和现场工作人员的能力,这些人作为医疗保健提供者,对新冠肺炎的风险敞口更大。例如,新冠肺炎疫情导致我们正在进行的和预定的试验延迟,包括我们正在进行的治疗LCA10的关键试验Sepofarsen和正在进行的治疗亚瑟综合征的关键试验乌替武森。虽然我们已经实施了旨在使我们能够继续我们的开发活动的缓解程序,但不能保证这些程序将继续成功,也不能保证我们可以避免对我们的业务造成实质性的不利干扰,以防感染人数进一步激增,包括由于新变种的出现,发生在预计将招收患者或患者所在的国家/地区。随着疫情的持续,我们经历了医院资源优先用于治疗新冠肺炎患者和旅行限制的情况。此外,如果新的隔离或旅行限制会阻碍患者的行动或中断医疗服务,具有ProQR候选产品目标适应症的患者可能不愿参加我们的试验或无法遵守临床试验方案。新冠肺炎的限制也可能对我们进行临床试验所依赖的第三方合同研究机构(CRO)的运营产生负面影响。此外,新冠肺炎可能会影响我们第三方制造商的运营,这可能会导致我们候选产品的供应延迟或中断。自新冠肺炎大流行开始以来, 新冠肺炎的三种疫苗已经获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权,其中两种后来获得了上市批准。未来可能会授权或批准更多的疫苗。由此产生的对疫苗的需求以及根据1950年《国防生产法案》或类似的外国立法征用的制造设施和材料的可能性,可能会使我们的临床试验所需的产品更难获得材料或制造槽,这可能会导致这些试验的延迟。虽然我们目前不认为我们的供应链受到了影响,但不能保证我们未来不会经历供应中断。新冠肺炎已经并可能继续对患者登记或治疗或我们临床试验的时间和执行产生的负面影响可能会导致我们的临床试验活动代价高昂的延迟,这可能会对我们获得监管机构批准我们的候选产品并将其商业化的能力产生不利影响,增加我们的运营费用,并对我们的业务和财务业绩产生实质性的不利影响。
此外,新冠肺炎导致政府实施了一些重大措施来控制病毒的传播,包括隔离、旅行限制和关闭企业。我们已经并可能继续采取临时预防措施,旨在帮助将病毒对我们员工的风险降至最低,包括要求我们的大多数员工远程工作,暂停我们员工在世界各地的所有非必要旅行,以及远程参加行业活动和与工作相关的会议。这些措施可能会对我们的业务产生负面影响。例如,要求员工远程工作可能会导致我们运营的效率和有效性降低,并增加网络安全事件的风险。新冠肺炎还导致全球金融市场波动,并威胁到全球经济放缓,这可能会对我们以有吸引力的条款筹集更多资本的能力产生负面影响,甚至根本不影响。
新冠肺炎继续影响我们的业务、经营业绩和财务状况的程度将取决于未来的事态发展,这些事态发展具有高度的不确定性,无法有把握地预测,例如疫情的持续时间,可能出现的有关新冠肺炎严重程度的新信息,新病毒株,包括Delta和奥密克戎变种,以及可能出现的任何未来变种,可能影响感染率和疫苗接种努力,关于疫苗安全性的事态发展或看法,或
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遏制新冠肺炎并应对其影响的行动的有效性,包括疫苗接种运动和封锁措施等。此外,新冠肺炎病例的复发或额外浪潮可能会造成其他广泛或更严重的影响,具体取决于感染率最高的地区。我们目前无法预测任何潜在业务关闭或中断的范围和严重程度,但如果我们或与我们接触的任何第三方经历长期业务关闭或其他中断,我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到重大负面影响,这可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。
与我们候选产品的开发和监管审批相关的风险
我们的业务在一定程度上取决于我们的候选产品的成功。我们不能确定我们将能够成功地完成我们候选产品的临床开发,获得监管部门的批准,或者成功地将其商业化。
我们目前没有产品上市,只有两个候选产品sepofarsen和ultevursen目前处于2/3阶段的关键试验。2022年2月,我们宣布,与安慰剂相比,我们的Sepofarsen 2/3期关键试验的主要结果在12个月时没有达到BCVA的主要终点。然而,对2/3期关键试验的事后分析似乎显示,当比较多个终点的治疗眼和对侧眼时,显示出令人鼓舞的活动信号,我们计划在2022年第三季度与EMA和FDA讨论这些发现。与此同时,我们计划继续这项为期两年的试验,直到我们收到进一步的监管指导,随后将确定下一步措施。此外,在2021年3月,我们报告了我们的乌特武森1/2期试验的中期结果,此后开始了乌特武森的两个2/3期关键试验,第一批患者于2021年12月开始服药。作为我们2022年4月战略更新的一部分,我们宣布现在将专注于Ultevursen的单一2/3阶段试验,并在2023年进行潜在的中期/无效分析,同时逐步结束另一项Ultevursen的2/3阶段试验。在与监管当局协调后,将根据与虚假控制有关的调查结果,提供计划中对持续试验进行调整的最新情况。不能保证我们将在预期的时间框架内或根本不能保证完成sepofarsen的2/3期关键试验或ultevursen的2/3期试验。
此外,作为2022年4月战略更新的一部分,我们暂停了治疗常染色体显性视网膜色素变性(ADRP)的QR-1123计划和治疗Fuchs内皮角膜营养不良的QR-504a计划的早期临床试验,并暂停了与我们的遗传性视网膜疾病管道相关的所有其他研究活动。只要我们在未来恢复任何这些计划或开始任何新的临床计划,这些候选产品的成功的临床开发、监管批准和商业化将需要额外的或新的临床前试验以及实质性的额外或新的临床开发和监管批准工作,然后我们才能被允许开始商业化。我们需要几年时间才能完成任何其他候选产品的关键试验,如果真的能完成的话。
我们现有候选产品或任何未来候选产品的临床试验、制造和营销将受到美国、欧盟和其他司法管辖区众多政府机构的广泛和严格的审查和监管,我们打算在这些司法管辖区测试我们的候选产品,并在获得批准后销售我们的候选产品。在获得任何候选产品商业销售的监管批准之前,我们必须通过临床前测试和临床试验证明,该候选产品在每个目标适应症中使用是安全和有效的,并可能用于特定的患者群体,包括儿科人群。这一过程可能需要多年时间,可能包括上市后研究和监督,这将需要在现有资金之外支出大量资源。在美国和欧盟大量正在开发中等待批准的药物中,只有一小部分成功地完成了FDA或EMA的监管批准程序,并已商业化。因此,即使我们能够获得必要的资金,继续为我们的研究、开发和临床计划提供资金,我们也不能确定我们的任何候选产品将成功开发或商业化。
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FDA、EMA和类似的外国监管机构的监管审批过程漫长、耗时,而且本质上是不可预测的,如果我们最终无法为我们的候选产品获得监管批准,我们的业务将受到实质性损害。
我们不被允许在美国或欧盟销售我们的候选产品,直到我们分别获得FDA的NDA批准或欧盟委员会的MAA批准,或者在我们获得这些国家的必要批准之前,我们不被允许在任何其他国家销售我们的候选产品。在向FDA提交NDA或向EMA提交MAA以批准任何候选产品之前,我们需要完成临床前和毒理学研究,以及概念验证研究和该候选产品的第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验。虽然我们打算为成功完成临床开发的候选产品提交营销申请,但不能保证我们能够及时或根本不这样做。成功启动和完成临床计划并获得NDA或MAA的批准是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程,FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会出于许多原因推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品,其中包括:
● | 我们可能无法证明我们的候选产品在治疗患者方面是安全和有效的,使FDA或EMA满意; |
● | 我们的临床试验结果可能不符合FDA或EMA对上市批准所要求的统计或临床意义水平; |
● | FDA或EMA可能不同意我们临床试验的数量、设计、规模、进行或实施; |
● | FDA或EMA可能会要求我们进行额外的临床试验,包括关键试验; |
● | FDA或EMA或其他适用的外国监管机构不得批准我们候选产品的配方、标签或规格; |
● | 我们聘请进行临床试验的CRO可能会采取我们无法控制的行动,对我们的临床试验产生实质性的不利影响; |
● | FDA或EMA可能会发现来自临床前研究和临床试验的数据不足以证明我们产品的临床和其他好处超过了它们的安全风险; |
● | FDA或EMA可能不同意我们对临床前研究和临床试验数据的解释; |
● | FDA或EMA可能不接受在我们的临床试验站点产生的数据; |
● | 如果我们的NDA或MAA在提交时被FDA或EMA审查,这些监管机构可能难以及时安排必要的审查会议,可能建议不批准我们的申请,或者可能要求作为批准条件的额外临床前研究或临床试验,对批准的标签或分销和使用限制的限制; |
● | FDA可能要求制定风险评估和缓解策略作为批准或批准后的条件,而EMA可能只给予有条件的批准或施加特定义务作为上市授权的条件,或者可能要求我们进行授权后的安全研究; |
● | FDA、EMA或其他适用的外国监管机构不得批准我们与之签订合同的第三方制造商的制造工艺或设施;或 |
● | FDA或EMA可能会改变他们的批准政策或采用新的法规。 |
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任何这些因素,其中许多都是我们无法控制的,都可能危及我们获得监管部门批准并成功营销我们的候选产品的能力。我们在寻求监管批准方面的任何此类挫折都将对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。
我们的临床前研究或正在进行或计划中的候选产品临床试验的开始或完成失败或延迟可能会导致我们的成本增加,并可能延迟、阻止或限制我们创造收入和继续业务的能力。
成功完成临床试验是向FDA提交NDA或向EMA提交MAA,从而最终批准我们的候选产品并进行商业营销的先决条件。临床试验昂贵,难以设计和实施,可能需要很多年才能完成,而且结果还不确定。候选产品在临床开发的任何阶段都可能出人意料地失败。由于科学可行性、安全性、有效性、不断变化的医疗护理标准和其他变量,候选产品的历史失败率很高。我们不知道我们的临床试验是否会如期开始或完成,如果可以的话,因为临床试验的开始和完成可能会因为几个原因而延迟或阻止,其中包括:
● | 延迟与(预期的)CRO和审判地点就可接受的条款达成协议或未能达成协议,其条款可以进行广泛的谈判,不同的CRO和审判地点之间可能存在很大差异; |
● | 进行临床试验所需的候选产品或其他材料的数量或质量不足; |
● | 难以获得机构审查委员会(IRB)或伦理委员会的批准,以便在一个或多个预期地点进行临床试验,或获得机构生物安全委员会(IBC)的批准(如果适用); |
● | 在招募和招募患者参与临床试验方面面临的挑战,包括患者群体的规模和性质、患者与临床地点的接近程度、临床试验的资格标准、临床试验方案的性质、相关疾病的批准有效治疗的可用性以及类似适应症与其他临床试验计划的竞争; |
● | 我们的临床试验中的患者或使用与我们的候选产品类似的药物的个人遇到的严重或意想不到的药物相关副作用; |
● | 来自引起安全性或有效性问题的其他RNA疗法的临床前或临床试验的报告; |
● | 难以留住已登记参加临床试验但可能因缺乏疗效、副作用、个人原因或失去兴趣而倾向于退出的患者;或 |
● | 不可抗力事件,如正在进行的新冠肺炎大流行。 |
临床试验也可能因中期结果不明确或负面而被推迟或终止。此外,我们、FDA、EMA、IRBs监督临床试验的地点的IRBs、监督相关临床试验的数据安全监测委员会(DSMB)或其他监管机构可能会暂停或终止临床试验,原因包括:
● | 未按照法规要求或我们的临床方案进行临床试验; |
● | FDA、EMA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查,发现存在缺陷或违规行为,要求我们采取纠正措施,包括实施临床暂停; |
● | 不可预见的安全问题,包括我们正在进行的毒理学研究中可能发现的任何问题、不良副作用或缺乏有效性; |
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● | 政府规章或者行政行为的变化; |
● | 临床用品方面的问题;以及 |
● | 缺乏足够的资金来继续进行临床试验。 |
我们候选产品的早期临床试验和临床前测试的阳性结果不一定能预测我们候选产品的后续临床试验结果。如果我们不能在我们的候选产品的后期临床试验中取得积极的结果,我们可能无法成功地开发、获得监管部门的批准并将其商业化。
我们的候选产品的早期临床试验和临床前测试的阳性结果体外培养和体内可能不一定能预测后期临床试验的结果。例如,2022年2月,我们宣布,与安慰剂相比,我们的sepofarsen 2/3期关键试验在12个月时没有达到最佳矫正视力(BCVA)的主要终点,尽管我们的1/2期临床试验最初观察到了令人鼓舞的结果。2022年4月,我们公布了对2/3期关键试验的后期分析结果,当比较多个终点的治疗眼和对侧眼时,似乎显示出令人鼓舞的活动信号,这与早期试验中看到的结果更一致,在早期试验中,以对侧眼作为对照。虽然我们计划在2022年第三季度与EMA和FDA讨论这些发现,但我们可能不会收到支持该计划继续的反馈或指导。此外,从我们的1/2期临床试验中观察到的结果可能不会在我们正在进行的该候选产品的2/3期临床试验中复制。制药和生物技术行业的许多公司在临床前和早期临床试验取得积极结果后,在后期临床试验中遭受了重大挫折,我们不能确定我们不会面临类似的挫折。除其他外,这些挫折是由已经进行临床试验时的临床前发现或在临床试验中进行的安全性或有效性观察造成的,包括不良事件。例如,在我们的Sepofarsen 1/2期临床试验中, 较长疗程后观察到的不良反应包括轻度黄斑囊样水肿和晶状体混浊。这些事件被认为可能与研究用药有关,并与其他眼科和玻璃体内寡核苷酸治疗的结果一致。虽然这些不良事件没有导致任何试验中止,但不能保证在我们的候选产品正在进行的或未来的临床试验中不会出现更严重的不良事件。此外,临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响,许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意,但仍未能获得FDA或EMA的批准。如果我们未能在我们的主要候选产品的临床试验中产生积极的结果,这些候选产品的开发时间表和监管批准及商业化前景,以及相应的我们的业务和财务前景将受到重大不利影响。
此外,我们的一些临床试验采用“开放标签”试验设计。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选,或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是,开放标签临床试验只测试候选的研究产品,有时可能会在不同的剂量水平上进行测试。开放标签临床试验受到各种限制,这些限制可能夸大任何治疗效果,因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响,即患者认为他们的症状已经改善,仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外,被选中进行早期临床研究的患者通常包括最严重的患者,尽管采用了新的治疗方法,但他们的症状可能肯定会改善。此外,开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响,即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗,并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。在使用安慰剂或主动对照的受控环境中进行研究时,开放标签试验的结果可能无法预测我们的任何候选产品的未来临床试验结果。
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如果我们不能获得和保持Sepofarsen、ultevursen、QR-1123或QR-411的孤立产品独家经营权,或者我们为未来的候选产品申请这种地位,或者如果我们的竞争对手能够在我们之前获得孤立产品独家经营权,我们可能在很长一段时间内无法获得对我们竞争产品的批准。
包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》,如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物,FDA可以将其指定为孤儿药物。孤儿药物通常被定义为在美国被诊断患有这种疾病或疾病的患者人数少于20万人,或在美国被诊断为患有这种疾病或疾病的患者人数超过20万人,但在提交孤儿药物指定申请时,无法合理预期在美国开发和提供该产品的成本将从该产品在美国的销售中收回。关于欧洲联盟,根据第(EC)关于孤儿药品的第141/2000号决议规定,除其他事项外,一种药品可被指定为孤儿药品,其目的是诊断、预防或治疗一种危及生命或使人长期虚弱的疾病,其影响不超过欧洲联盟每10,000人中的5人。一般来说,如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次上市批准,则该产品有权享有一段市场排他期。这种排他性排除了EMA或FDA在适用的情况下,在该时间段内批准相同或在欧盟的类似药物的相同适应症的另一种营销申请,除非, 后者的临床疗效更好。美国的适用期限为7年,欧盟的适用期限为10年。如果一种药物不再符合指定孤儿药物的标准,例如,如果该药物足够有利可图,以至于市场排他性不再合理,欧盟的排他性期限可以缩短到六年。
如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷,或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求,或者如果有资格在这些市场接受药物的患者的发病率和流行率大幅增加,则可能失去孤儿药物的排他性。尽管我们在欧盟和美国的几个候选产品已获得孤儿称号,但即使在孤儿药物获得批准后,如果主管监管机构得出结论认为后一种药物更安全、更有效或在临床上更优越,相同或类似的药物随后也可以被批准用于相同的条件。
如果我们失去了孤儿药物的独家经营权,或者如果我们的竞争对手在我们之前获得了针对其他罕见疾病或疾病的孤儿药物独家经营权,我们可能会失去市场独家经营的潜在好处,或者我们可能会被排除在获得营销授权之外,视情况而定。
我们可能会为未来的候选产品寻求孤儿药物称号,但我们可能无法获得此类称号,或者,如果我们获得孤儿药物称号,我们可能无法维持与孤儿药物状态相关的福利。
FDA、EMA或其他适用监管机构的监管要求或指南的变化,或我们临床研究期间发生的意外事件,可能会导致临床研究方案或额外的临床研究要求的变化,这可能会导致我们的成本增加,并可能推迟我们的开发时间表。
监管要求的变化,或FDA、EMA或其他适用监管机构的指导,适用监管机构施加的额外临床研究要求,或我们临床研究期间发生的意外事件,可能会迫使我们修改临床研究方案或进行额外试验,或涉及我们的临床试验和临床开发战略的延迟,所有这些都可能导致我们的临床开发计划成本增加。如果FDA、EMA或其他适用的监管机构要求我们,或者如果我们自愿决定在启动后重新设计或重组临床研究,我们可能会遇到延迟。对我们临床研究方案的修订可能需要重新提交给适用的监管机构、IRBs和道德委员会进行审查和批准,这可能会对临床研究的成本、时间和/或成功完成产生不利影响。例如,作为我们优先战略和重组计划的一部分,我们计划将ultevursen计划集中在单一的2/3期试验上,并可能在2023年增加中期/无效性分析,以及对试验设计和方案进行其他可能的更改,例如将对照从假手术更改为治疗眼与对侧眼的比较。我们可以
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如果我们无法就任何临床试验的可接受临床研究设计或统计分析计划与FDA、EMA或其他适用的监管机构取得一致,包括可能对乌替武森的2/3期试验进行修改,则可能会推迟我们的临床开发。此外,FDA、EMA或其他适用的监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验,包括关键试验,以支持市场应用。如果我们延迟完成或终止任何临床研究,或者如果我们被要求进行额外的临床研究,我们候选产品的商业前景可能会受到损害,我们创造产品收入的能力将被推迟。
我们的RNA技术在正在开发和测试的疾病适应症中未经验证,可能不会导致开发或产生适销对路的产品。
我们正在开发RNA编辑平台和使用这些针对严重遗传疾病的专利RNA技术的候选产品管道。我们认为,以信使核糖核酸为靶点来恢复功能蛋白的生产是一种独特的方法,与小分子、基因治疗和其他治疗方法相比具有优势。然而,形成我们努力开发候选产品的基础的科学研究既是初步的,也是有限的。我们化合物的作用机制可能与我们今天的假设不同。此外,我们可能会发现,我们开发的分子不具备药物有效所需的某些特性,例如在药物到达目标组织所需的一段时间内在人体内保持稳定的能力,或者穿过细胞壁进入目标组织内细胞以有效传递的能力。我们可能会花费大量资金试图引入这些物业,但可能永远不会成功。例如,虽然我们已经发现并正在开发我们的新型Aximer和三叉戟RNA编辑平台,并将增加我们对Aximer的投资,这是我们2022年4月战略更新的一部分,但不能保证我们能够利用我们的技术创建可行的候选产品以进入临床,或开发这些候选产品以提交监管部门批准。此外,基于RNA技术的候选产品在人类身上可能表现出与实验室研究或动物不同的化学和药理学特性。即使我们的候选产品在动物实验中取得了成功的结果,它们也可能不会在人类身上表现出相同的化学和药理学特性,并且可能会在不可预见的情况下与人类生物系统或其他现有的治疗方法相互作用。, 无效或者有害的方式。我们的RNA技术可能会引发不必要的免疫反应或免疫原性,这可能会中和我们候选产品的治疗效果,并可能导致患者的有害后果。因此,我们可能永远不会成功地开发出适销对路的产品,反过来,我们可能无法盈利,我们的普通股价值将会下降。
此外,FDA和EMA在基于RNA的疗法方面的经验相对有限。这可能会增加我们候选产品的监管审批过程的复杂性、不确定性和长度。我们或任何未来的合作伙伴都不能获得将任何候选产品推向市场和商业化的批准。即使我们或合作者获得了监管部门的批准,批准的对象也可能不像我们预期的那样广泛,或者可能需要包括重大使用或分发限制或安全警告在内的标签。我们或合作者可能被要求进行额外的或意想不到的临床试验以获得批准,或接受上市后测试要求以维持监管部门的批准。如果我们的RNA技术被证明是无效的、不安全的或在商业上不可行的,我们的整个平台和管道将几乎没有价值,这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
如果未能在美国和欧盟以外的司法管辖区获得监管批准,我们的候选产品将无法在这些司法管辖区销售。
为了在美国和欧盟以外的司法管辖区营销和销售我们的产品,我们必须获得单独的营销批准,并遵守众多不同的监管要求。美国和欧盟以外的监管审批过程通常包括与获得FDA和EMA批准相关的所有风险,但可能涉及额外的测试。我们可能需要与第三方合作才能获得美国和欧盟以外的批准。此外,在世界各地的许多国家,在批准产品在该国销售之前,必须先批准产品的报销。我们可能不会及时获得美国和欧盟以外的监管机构的批准,如果有的话。即使我们在美国或欧盟获得批准,FDA或EMA的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构也批准。同样,美国和欧盟以外的一个监管机构的批准也不能确保监管机构的批准
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其他国家或司法管辖区的当局或FDA或EMA。我们可能无法申请营销批准,也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。如果我们无法获得其他外国司法管辖区监管机构对我们候选产品的批准,这些候选产品的商业前景可能会显著降低,我们的业务前景可能会下降。
FDA为我们的候选产品指定的突破性疗法可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程,也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们可能会在未来为Sepofarsen、Ultevursen或其他候选产品寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物,初步临床证据表明,该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善。对于被指定为突破性疗法的候选产品,FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径,同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的候选产品也可能有资格获得加速批准。
指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此,即使我们认为我们的任何候选产品符合被指定为突破性疗法的标准,FDA也可能不同意,而是决定不进行此类指定。突破性疗法指定的可用性是随着2012年《食品和药物管理局安全与创新法案》的通过而确立的,虽然FDA已经发布了关于将药物指定为突破性疗法的标准的指南,但我们不能确保我们的候选产品将符合FDA的此类指定的资格标准。在任何情况下,与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比,收到针对候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准,也不能确保FDA最终批准。此外,即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件,FDA也可能稍后决定该产品不再符合此类资格条件,或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。
FDA的快速通道指定或EMA的Prime指定实际上可能不会导致更快的开发、监管审查或批准过程。
由于CEP290基因p.Cys998X突变,我们已经从FDA获得了用于治疗LCA的sepofarsen的快速通道,用于Usher综合征和视网膜色素变性的ultevursen,以及用于由视紫红质基因P23H突变引起的常染色体显性遗传性视网膜色素变性的QR-1123。由于CEP290基因的p.Cys998X突变,我们还获得了EMA对Sepofarsen用于LCA的优先药物(Prime)称号。我们可能会为其他候选产品寻求快速通道指定或优质指定。如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病,并且候选产品显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力,赞助商可能有资格获得FDA快速通道指定。要被接受为Prime指定,候选产品必须根据早期临床数据显示其使需求未得到满足的患者受益的潜力。FDA和EMA拥有广泛的自由裁量权,是否授予此类认证,即使我们相信我们的一个或多个候选产品有资格获得此类认证,我们也不能确定FDA或EMA是否会决定授予它。即使我们获得了Fast Track或Prime认证,与传统的FDA或EMA程序相比,我们可能也不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA和EMA认为我们的临床开发计划的数据不再支持这种指定,他们可能会撤回这种指定。
罕见儿科疾病的指定可能不会导致收到罕见儿科疾病优先审查凭证,即使sepofarsen或ultevursen获得批准。
FDA已向旨在治疗罕见儿科疾病产品的药物产品的赞助商颁发了罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV),如果治疗和产品应用符合某些标准。根据这一计划,在治疗或预防一种罕见儿科疾病的合格NDA或生物制品许可证申请(BLA)获得批准后,申请的发起人可能有资格获得PRV,该PRV可用于获得后续NDA或BLA的优先审查。PRV可以无限次地出售或转让。FDA已经批准了罕见的
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儿童疾病名称:Sepofarsen用于LCA,ultevursen用于USH2a相关性视网膜色素变性。FDA在2024年9月30日之后授予PRV的权力目前仅限于在2024年9月30日或之前获得罕见儿科疾病指定的候选产品,FDA只能授予2026年9月30日之前的PRV,但国会可能会进一步延长FDA授予PRV的权力。然而,不能保证我们会接受治疗sepofarsen或ultevursen的PRV,即使这两种药物都被FDA批准用于治疗一种罕见的儿科疾病。
与我们对第三方的依赖相关的风险
如果合作伙伴终止或未能履行与我们达成的协议规定的义务,我们候选产品的商业化(如果获得批准)可能会被推迟或终止。
如果获得批准,我们是候选产品开发和商业化的合作安排的一方,未来我们可能会不时地追求这一安排。我们已经执行并继续考虑战略替代方案,包括衍生、外发许可或合作伙伴关系,以开发我们的RNA技术并将其商业化,包括我们的Aximer计划或计划。例如,在2021年,我们与礼来公司(Lilly)达成了一项许可和研究合作协议,重点是发现、开发和商业化潜在的治疗肝脏和神经系统遗传性疾病的新药。如果我们的任何合作伙伴在未来产品候选商业化的合作安排或类似安排中没有为与我们的合作安排投入足够的时间和资源,我们可能没有意识到该安排的潜在商业利益,我们的运营结果可能会受到重大不利影响。此外,如果任何这样的合作伙伴违反或终止与我们的协议,我们候选产品的商业化可能会被推迟、缩减或终止。
此外,我们还与Ionis PharmPharmticals签订了内部许可合作协议,根据该协议,我们对QR-1123进行了内部许可,以换取预付款、里程碑和特许权使用费。2022年4月,我们宣布暂停该项目的开发,作为我们战略更新的一部分。这一许可安排对我们施加了尽职义务,如果我们不遵守这些义务,Ionis PharmPharmticals可能有权终止这一许可安排。此外,鉴于我们的QR-1123计划暂停,不能保证我们将实现这一安排的预期好处,也不能保证我们已经支付或未来有义务支付的对价,以及我们为开发QR-1123所做的投资或任何进一步的投资,将产生任何回报。此外,QR-1123未来的任何发展都将取决于我们保持这种合作的能力。
当前和未来合作的大部分潜在收入可能包括或有付款,如实现监管里程碑的付款或药品销售应支付的特许权使用费。我们在这些合作下可能获得的里程碑式的收入和版税收入将取决于我们的合作者成功开发、推出、营销和销售新产品的能力。此外,合作伙伴可能决定与第三方达成协议,使用我们的技术将合作开发的产品商业化,这可能会减少我们可能获得的里程碑和版税收入(如果有的话)。未来的协作合作伙伴可能无法使用我们的产品或技术开发产品或将其有效商业化,因为他们:
● | 由于内部限制,决定不投入必要的资源,例如具有所需专业知识的人员有限、现金资源有限或专用设备有限,或者认为其他药物开发计划可能更有可能获得上市批准或可能产生更大的投资回报; |
● | 决定单独或与包括我们的竞争对手在内的其他人合作开发其他技术或开发其他候选产品,以治疗我们自己的合作计划所针对的相同疾病; |
● | 没有足够的资源使候选产品通过临床开发、市场批准和商业化;或 |
● | 无法获得必要的市场审批。 |
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此外,竞争可能会对合作伙伴对我们的候选产品的关注和承诺产生负面影响,因此,可能会推迟或以其他方式负面影响候选产品的商业化。如果任何现有或未来的协作合作伙伴因上述任何原因而未能开发我们的候选产品或将其有效商业化,将对我们的运营结果和财务状况产生重大不利影响。
我们对候选产品的开发和商业化战略在一定程度上依赖于我们从第三方获得的某些专利权,终止此类许可可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们的一些RNA技术在一定程度上依赖于我们从第三方授权的某些专利权。根据我们的许可协议,我们有义务使用商业上合理的努力来开发和提供公共产品或流程,以及实现某些特定的开发、法规和商业里程碑。如果我们没有达到指定的里程碑,第三方可能会终止许可协议。如果我们违反了某些财务义务,或者我们没有履行许可协议下的某些义务,他们也可以终止许可协议。如果许可协议终止,可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们依赖第三方制造商和供应商,我们打算依赖第三方为我们的候选产品生产临床前、临床和商业供应。
我们依赖第三方为我们的研发、临床前和临床试验用品提供材料和组件,并进行制造。我们不拥有制造设施,也不提供此类零部件和材料的来源。我们不能保证我们的研发、临床前和临床开发药物和其他材料的供应不会受到限制、中断、限制在某些地理区域或质量令人满意或继续以可接受的价格供应。特别是,我们的药品配方制造商的任何更换都可能需要大量的努力和专业知识,因为合格的替代品可能数量有限。
候选产品的制造过程要接受FDA、EMA和其他外国监管机构的审查。供应商和制造商必须满足适用的制造要求,并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试,以符合cGMP等监管标准。如果我们的任何供应商或制造商未能遵守此类要求或未能履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务,或者如果我们的零部件或其他材料的供应因其他原因变得有限或中断,我们可能会被迫自己制造材料,而我们目前没有能力或资源,或者与其他第三方达成协议,而我们可能无法以合理的条款这样做,即使我们根本不能这样做。在某些情况下,制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的,我们可能会遇到困难,或者可能存在合同限制,禁止我们将此类技能或技术转让给另一方,并且可能不存在可行的替代方案。这些因素将增加我们对该制造商的依赖,或要求我们获得该制造商的许可证,以便让另一第三方生产我们的候选产品。如果我们因任何原因被要求更换制造商,我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。我们还需要验证,例如通过制造可比性研究,任何新的制造商或制造工艺将根据先前提交给FDA的规格生产我们的候选产品, EMA或其他监管机构。与新制造商或制造流程验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。
如果我们获得监管部门对任何候选产品的批准,我们预计将继续依赖第三方制造商。在我们与第三方已有或将来达成制造安排的范围内,我们将依赖这些第三方以符合合同和监管要求的方式及时履行其义务,包括与质量控制和保证有关的要求。如果我们无法获得或维持候选产品的第三方制造,或以商业合理的条款这样做,我们可能无法开发和
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成功地将我们的候选产品商业化。如果我们或第三方未能执行我们的制造要求,可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响,包括:
● | 无法启动或继续正在开发的候选产品的临床前研究或临床试验; |
● | 延迟提交监管申请或接受监管部门对候选产品的批准; |
● | 失去合作者的合作; |
● | 让我们的候选产品接受监管机构的额外检查; |
● | 要求停止分销或召回我们的候选产品批次;以及 |
● | 在批准将候选产品推向市场和商业化的情况下,无法满足我们产品的商业需求。 |
如果我们进行临床前研究或临床试验所依赖的第三方没有按照合同要求执行,未能满足法规或法律要求或错过预期的最后期限,我们的开发计划可能会被推迟,从而对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们依靠合同研究组织(CRO)、临床数据管理组织和顾问为我们的候选产品设计、实施、监督和监督临床前研究和临床试验。我们和我们的临床研究人员和CRO必须遵守各种法规,包括FDA执行的良好临床实践(GCP),以及欧洲经济区(EEA)成员国主管当局和类似的外国监管机构的指导方针,以确保患者的健康、安全和权利在临床开发和临床试验中受到保护,并确保试验数据的完整性。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点,确保遵守这些要求。如果我们或我们的任何研究人员或CRO未能遵守适用的要求,在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的,FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能确定,在特定监管机构进行检查后,该监管机构是否会确定我们的临床试验是否符合这些要求。此外,我们的临床试验必须使用根据当前良好制造规范(CGMP)要求生产的产品,该要求要求在药品的制造、加工和包装中使用的方法、设施和控制措施,以确保其安全性和身份。如果不遵守这些规定,我们可能需要重复临床前研究和临床试验,这将推迟监管部门的批准过程。
我们的CRO不是我们的员工,除了根据我们与此类CRO的协议向我们提供的补救措施外,我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床和临床前计划中。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务,或未能在预期的最后期限内完成,或者如果由于他们未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因,他们获得的临床数据的质量或准确性受到影响,我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止,我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准,或无法成功地将其商业化。因此,我们的运营和候选产品的商业前景将受到损害,我们的成本可能会增加,我们创造收入的能力可能会被推迟。此外,任何重大延误都可能导致我们错过许可协议下的预期尽职调查里程碑,并可能导致许可方终止协议,这将进一步损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
由于我们一直依赖并继续依赖第三方,我们履行这些职能的内部能力是有限的。外包这些职能涉及到第三方可能无法按照我们的标准执行、可能无法及时产生结果或根本无法执行的风险。此外,使用第三方服务提供商要求我们向这些方披露我们的专有信息,这可能会增加这些信息被挪用的风险。我们目前的员工数量相对较少,这限制了我们可用于识别和监控第三方服务提供商的内部资源。在某种程度上,我们无法确定和
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成功管理第三方服务提供商的业绩,可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们谨慎地管理我们与CRO的关系,也不能保证我们在未来不会受到此类挑战或延误的影响,或者这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。
如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同,或者如果这些第三方没有履行他们的合同职责,不满足进行临床前研究或临床试验的法律和法规要求,或者不能在预期的最后期限内完成,我们的临床开发计划可能会被推迟,并以其他方式受到不利影响。在任何情况下,我们都有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照试验的总体调查计划和方案进行的。FDA和EMA要求临床试验必须按照GCP进行,包括进行、记录和报告临床试验的结果,以确保数据和报告的结果是可信和准确的,并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。我们对我们无法控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束,这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少。
医疗保健提供者、医生和第三方付款人在我们获得市场批准的任何候选产品的推荐和处方中扮演着主要角色。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规,这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。作为一家生物制药公司,即使我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人开具账单,某些与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规,可能会影响我们的运营能力的限制包括:
● | 除其他事项外,美国联邦反回扣法规禁止个人和实体在知情的情况下,直接或间接地以现金或实物形式索取、提供、接受或支付报酬,以诱导或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务,而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗计划进行支付。在不实际了解法规或没有违反法规的具体意图的情况下,一个人或实体可能被判违反法规罪。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。此外,法院还发现,如果薪酬的“一个目的”是诱导推荐,那么联邦反回扣法规就被违反了。违规行为将被处以巨额民事和刑事罚款,以及每一次违规行为的处罚,外加高达所涉薪酬的三倍、监禁和被排除在政府医疗保健计划之外。此外,根据联邦虚假索赔法案(FCA)的目的,向任何联邦医疗保健计划提交的付款索赔,如果包括因违反联邦反回扣法规而做出的物品或服务,则构成虚假或欺诈性索赔。反回扣法规被解释为一方面适用于生物制药制造商与处方者、购买者和处方经理等之间的安排; |
● | 联邦民事和刑事虚假报销法,包括FCA和民事罚款法,对故意向联邦政府(包括Medicare和Medicaid计划)提交或导致向联邦政府(包括Medicare和Medicaid计划)提交虚假或欺诈性或虚假陈述或记录以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务的个人或实体施加刑事和民事处罚,包括通过民事举报人或法定诉讼。根据FCA,包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。根据FCA,即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔,如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔,他们也可能被追究责任。FCA还允许作为“告密者”的个人代表联邦政府提起诉讼 |
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政府指控违反FCA,并在任何货币追回或和解中分享。当一个实体被确定违反了FCA时,政府可以对每个虚假索赔处以民事罚款和惩罚,外加三倍的损害赔偿,并将该实体排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外; |
● | 美国联邦1996年《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)对实施欺诈任何医疗福利计划的计划施加了刑事和民事责任,并制定了联邦刑法,禁止故意和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实,或作出任何重大虚假陈述,或使用或制作任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的虚假或欺诈性文件。与联邦反回扣法规类似,一个人或实体可以被判违反HIPAA欺诈条款,而不实际知道该法规或违反该法规的具体意图; |
● | 经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的HIPAA还规定了保护某些承保医疗服务提供者、健康计划和医疗信息交换所(称为承保实体)及其各自的“业务伙伴”的隐私、安全和传输个人可识别健康信息的义务,包括强制性合同条款,这些承保实体是代表承保实体提供服务而创建、接收、维护、传输或获取受保护健康信息的独立承包商或代理人。HITECH还创建了新的民事罚款等级,修订了HIPAA,使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴,并赋予州总检察长新的权力,可以向联邦法院提起民事诉讼,要求损害赔偿或禁制令,以执行联邦HIPAA法律,并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外,可能还有其他联邦、州和非美国法律在某些情况下管理健康和其他个人信息的隐私和安全,其中许多法律在很大程度上彼此不同,可能不会产生相同的效果,从而使合规工作复杂化; |
● | 《患者保护和平价医疗法案》(ACA)下的美国联邦医生支付透明度要求,经2010年《医疗保健和教育和解法案》(统称为《平价医疗法案》)修订,要求承保药品、设备、生物制品和医疗用品的适用制造商每年向卫生与公众服务部(HHS)报告与直接或间接向医生(定义包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊医)、教学医院以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益有关的直接或间接付款和其他价值转移的信息。从2022年1月1日起,这些报告义务扩大到包括将前一年的价值转移给某些非医生提供者,如医生助理和执业护士; |
● | 联邦政府价格报告法,它要求我们准确和及时地计算和报告复杂的定价指标给政府项目; |
● | 联邦消费者保护法和不正当竞争法,这些法律广泛地监管市场活动和可能损害消费者的活动;以及 |
● | 类似的州、地方和外国法律法规,如州反回扣和虚假索赔法,可能适用于销售或营销安排以及涉及由任何第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔。一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南,并可能要求药品制造商报告与向医生和某些其他医疗保健提供者或营销支出支付和其他价值转移有关的信息。此外,国家和外国法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全,其中许多法律在很大程度上彼此不同,而且往往不被HIPAA抢先,从而使合规工作复杂化。 |
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生物制药产品的分销须遵守额外的要求和条例,包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求,以防止未经授权销售生物制药产品。
在欧洲经济区(EEA)内的国家和我们未来可能在其中销售我们产品的其他国家,包括但不限于英国、加拿大和巴西,都有类似的法律法规。尽管在欧洲经济区,此类法律部分以欧盟法律为基础,但它们可能因国家而异。医疗保健和行业特定,以及欧盟和各国的一般法律、法规和行业规范都限制了我们与政府官员和医疗从业者的互动,以及医疗保健数据的处理。不遵守这些法律或法规中的任何一项都可能导致刑事或民事责任。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论,我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法规,我们可能面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、名誉损害、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、削减或重组我们的业务,以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束,以解决有关违反这些法律的指控,则我们可能面临额外的报告义务和监督。如果我们预期与之有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律,他们可能会受到类似的处罚。此外,我们在美国以外开发的任何候选产品的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。所有这些都可能损害我们的业务运营能力和财务业绩。
我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动,包括不遵守监管标准和要求,这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守FDA或EMA法规或其他外国监管机构的类似法规,向FDA、EMA或其他外国监管机构提供准确信息,遵守某些制造标准,遵守美国联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规以及类似外国监管机构制定和执行的类似法律法规,未能准确报告财务信息或数据,或向我们披露未经授权的活动。特别是,医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息,这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过并实施了《商业行为和道德准则》,但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为,我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施,如关于执行《商业行为和道德准则》的员工培训,可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失,或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动,而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利, 这些行动以及施加的任何巨额罚款或其他制裁都可能对我们的业务和业务结果产生重大影响。
与我们的知识产权有关的风险
我们从第三方所有者或被许可人那里许可专利权,如果我们不遵守我们在知识产权许可中的义务,我们可能会失去对我们的业务至关重要的权利。
我们依赖并将继续依赖从第三方授权的知识产权来保护我们的技术。我们是许可证的一方,这些许可证赋予我们对我们的业务所必需或有用的第三方知识产权的权利。对于我们的LCA计划,我们拥有全球独家、可再许可和承担版税的专利许可
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由Radboud大学医学中心(Radboud)拥有的权利和Inserm Transfer(Inserm)拥有的专利权许可,用于商业销售导致外显子跳过的反义寡核苷酸CEP290前信使核糖核酸。对于我们的Usher计划,我们拥有Radboud拥有的专利权的全球独家可再许可和版税许可,用于导致外显子跳过的反义寡核苷酸的商业销售USH2a前信使核糖核酸。对于我们暂停的ADRP计划,我们拥有Ionis PharmPharmticals,Inc.拥有的全球独家专利权,用于靶向突变视紫红质(P23H)mRNA的Gapmer的商业用途。对于我们暂停的FECD计划,我们拥有由Vico Treeutics B.V.拥有的全球独家、可再许可和承担版税的专利权许可证,用于预防和治疗FECD的反义寡核苷酸的使用。
我们的许可安排将勤奋、开发、监管和商业化里程碑以及特许权使用费、保险和其他义务强加给我们。如果我们未能履行这些义务,包括我们在2022年4月宣布的战略更新中暂停的计划,许可方可能有权终止这些协议,在这种情况下,我们可能无法在未来开发、制造或营销这些协议涵盖的任何产品,或者可能面临协议下的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止任何此类协议或减少或取消我们在任何此类协议下的权利可能会导致我们不得不谈判新的或修订了条款较差的协议,以便我们在未来继续进行相关计划,或导致我们失去此类协议下的权利,包括我们对构成我们RNA技术基础的重要知识产权和技术的权利,然后这些权利可能会被我们的一个或多个竞争对手授予许可,其中任何一项都可能对我们的竞争业务地位产生不利影响,并损害我们的业务前景。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求,如果不符合这些要求,我们的专利保护可能会减少或取消。
任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局(US PTO)、欧洲专利局(EPO)和其他外国专利机构。美国专利办公室、欧洲专利局和各种外国国家或国际专利代理机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下,可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效,但在某些情况下,不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效,从而导致相关法域专利权的部分或全部丧失。可能导致专利权被放弃或失效的不合规事件包括但不限于:未能根据我们的国际专利申请及时提交国家和地区阶段的专利申请,未能在规定的期限内对官方行动做出回应,未支付费用,以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们或我们的许可方未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请,我们的竞争对手可能能够进入市场,这将对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们或我们的许可人或任何未来的合作伙伴或战略合作伙伴可能会受到第三方索赔或诉讼,指控侵犯专利或其他专有权利或试图使专利或其他专有权利无效,我们可能需要诉诸诉讼来保护或强制执行我们的专利或其他专有权利,所有这些都可能是昂贵、耗时、延迟或阻止我们候选产品的开发和商业化,或者将我们的专利和其他专有权利置于危险之中。
我们或我们的许可人或任何未来的合作伙伴或战略合作伙伴可能会因侵犯或挪用专利或其他专有权而受到第三方索赔。根据我们的许可或合作协议,我们通常有义务赔偿我们的许可人或合作者因我们侵犯知识产权而造成的损害,并使其不受损害。如果我们或我们的许可方、或任何未来的合作伙伴或战略合作伙伴被发现侵犯了第三方专利或其他知识产权,如果我们被发现故意侵权,我们可能被要求支付损害赔偿金,可能包括三倍的损害赔偿金。此外,我们或我们的许可人,或任何未来的合作伙伴或战略合作伙伴,可能会选择寻求或被要求寻求第三方的许可,而这些许可可能无法以可接受的条款提供,如果根本没有的话。即使可以以可接受的条款获得许可,这些权利也可能是非排他性的,这可能会使我们的竞争对手获得向我们许可的相同技术或知识产权。如果我们未能获得所需的许可,我们或任何未来的合作伙伴可能无法基于以下条件有效地营销候选产品
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我们的技术,这可能限制我们创造收入或实现盈利的能力,并可能阻止我们产生足够的收入来维持我们的运营。此外,我们可能会发现有必要提出索赔或提起诉讼,以保护或执行我们的专利或其他知识产权。我们为任何与专利或其他专有权有关的诉讼或其他程序辩护或提起诉讼的成本可能是巨大的,即使解决方案对我们有利,而且诉讼将在相当长的一段时间内转移我们管理层的注意力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用,因为他们拥有更多的资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发努力,并限制我们继续运营的能力。
此外,如果我们对第三方提起法律诉讼,以强制执行涵盖我们的产品或技术的专利,被告可以反诉我们的专利无效或不可强制执行。在美国和大多数欧洲国家的专利诉讼中,被告声称无效或不可执行的反诉司空见惯。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项,例如,缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是,与该专利的起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息,或做出了误导性的声明。在专利诉讼期间,法律断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如,关于有效性问题,我们不能确定没有无效的先前技术,而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜,我们将失去对我们的一个或多个产品或我们平台技术的某些方面的专利保护的至少部分,甚至全部。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果竞争对手在没有合法侵犯我们的专利或其他知识产权的情况下围绕我们受保护的技术进行设计,专利和其他知识产权也无法保护我们的技术。
第三方可能会提起法律诉讼,指控我们侵犯了他们的知识产权,其结果将是不确定的,并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品的能力,以及使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。我们不能保证我们的候选产品及其制造、使用、销售、提供销售或进口到美国或欧洲经济区的任何国家都不会被认定侵犯了第三方专利。因此,我们可能成为与我们的产品和技术有关的未来对抗诉讼或知识产权诉讼的一方或受到威胁,包括联邦地区法院的诉讼,或美国专利商标局的干预或授权后诉讼,或外国法院的诉讼或外国专利局的诉讼。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。
此外,如果到目前为止身份不明的第三方对我们提出侵权索赔,而我们最终被发现侵犯了第三方的知识产权,我们可能被要求从该第三方获得许可证,以继续开发我们的产品和技术并将其商业化。然而,我们可能无法以商业上合理的条款或根本不能获得适当的许可。即使我们能够获得许可,它也可能是非排他性的,从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。我们可能会被迫停止将侵权技术或产品商业化,包括通过法院命令。此外,在任何此类诉讼或诉讼中,我们可能被判承担金钱损害赔偿责任。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化,或者迫使我们停止一些业务运营,这可能会对我们的业务造成实质性损害。任何第三方声称我们盗用了他们的机密信息或商业秘密,都可能对我们的业务产生类似的负面影响。
如果我们向其授予专利权的第三方没有正确或成功地获得、维护或强制执行这些许可所依据的专利,或者如果他们保留或许可他人任何相竞争的权利,我们的竞争地位和业务前景可能会受到不利影响。
我们的成功将在一定程度上取决于我们的许可人获得、维护和执行对我们许可的知识产权的专利保护的能力,特别是我们获得独家权利的那些专利。Ionis、Radboud、Inserm和Vico以及我们的其他许可方可能无法成功起诉授权给我们的专利申请。即使颁发或授予专利,Ionis、Radboud、Inserm和Vico或我们的其他许可方也可能无法
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保护这些专利,可能决定不对侵犯这些专利的其他公司提起诉讼,或者可能不像我们那样积极提起诉讼。此外,许可协议可能不会为我们提供在各自领域运营的完全自由,这将允许第三方开发竞争产品。如果没有对我们许可的知识产权的保护或独家权利,其他公司可能会提供基本上相同的产品供销售,这可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响,并损害我们的业务前景。
如果我们不能充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露,我们的技术和产品的价值可能会大幅缩水。
我们依靠商业秘密来保护我们的专有技术,特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而,商业秘密很难保护。我们在一定程度上依赖与员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员、合同制造商、供应商和其他顾问签订的保密协议来保护我们的商业秘密和其他专有信息。这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露,也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供适当的补救措施。此外,我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密的每一方执行了这些协议。
与我们签署保密协议的任何一方都可能违反该协议,泄露我们的专有信息,包括我们的商业秘密,我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的,结果是不可预测的。此外,美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的,我们将无权阻止他们或他们向其泄露此类商业秘密的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方,或由竞争对手或其他第三方独立开发,我们的竞争地位可能会受到损害。
我们可能会受到指控,称我们或我们的员工或顾问错误地使用或披露了我们员工或顾问的前雇主或其客户的所谓商业机密。这些索赔的辩护成本可能很高,如果我们不这样做,我们可能会被要求支付金钱损害赔偿,并可能失去宝贵的知识产权或人员。
我们的许多员工以前受雇于大学或生物技术或制药公司,包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔悬而未决,但我们未来可能会受到这些员工或我们无意或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业秘密或其他专有信息的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为此类索赔辩护,除了支付金钱损害赔偿外,我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。失去关键的研究人员或他们的工作成果可能会损害我们将候选产品商业化的能力,或者阻止我们将其商业化,这可能会严重损害我们的业务。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护,诉讼也可能导致巨额成本,并分散管理层的注意力。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
对我们在世界各地的所有候选产品申请、起诉和捍卫专利的费用将高得令人望而却步。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品,此外,还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们的产品竞争,而我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。
在某些外国司法管辖区,许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度,特别是某些发展中国家的法律制度,不赞成强制执行专利和其他知识产权保护,特别是与生物制药有关的专利保护,这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售
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竞争产品普遍侵犯了我们的专有权利。例如,美国贸易代表办公室的《特别301报告》(2020年4月)指出,包括印度和中国在内的一些国家报告在专利权的采购和执行方面遇到了挑战。自1989年以来,包括印度和中国在内的几个国家每年都被列入该报告。因此,在某些外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本,并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。
与我们的候选产品商业化相关的风险
如果我们的任何候选产品被批准用于营销和商业化,而我们无法自行开发销售、营销和分销能力,或无法与第三方达成协议,以可接受的条款履行这些功能,我们将无法成功地将任何此类未来产品商业化。
即使我们的任何候选产品获得批准,我们目前也没有销售、营销或分销能力或经验。此外,我们打算考虑外包许可、衍生或合作伙伴关系,以开发我们的RNA技术或计划并将其商业化。如果我们的任何候选产品获得批准,我们将需要与第三方合作,提供销售、营销和分销能力,将此类产品商业化或在内部开发这些能力,这将是昂贵和耗时的。如果我们决定依赖具有这种能力的第三方来营销我们的产品,或者决定与合作伙伴共同推广产品,我们将需要与这些第三方建立和维护营销和分销安排,并且不能保证我们能够以可接受的条款或根本不能达成这样的安排。在达成第三方营销或分销安排时,我们获得的任何收入将取决于第三方的努力,不能保证这些第三方对我们的产品具有足够的销售和分销能力,或成功地获得市场对任何经批准的产品的接受。如果我们决定直接营销我们的产品,我们将需要投入大量的财务和管理资源来发展一支具有技术专长和支持分销、管理和合规能力的营销和销售队伍。如果我们不能成功地将未来批准的任何产品商业化,无论是我们自己还是通过第三方,我们的业务、财务状况、运营结果和前景都可能受到实质性的不利影响。
此外,我们还估计了患者群体的大小和某些适应症的市场潜力,这些适应症是我们的候选产品的目标。虽然我们的估计是基于我们从包括科学期刊在内的来源获得的行业和市场数据,但我们认为这些数据是可靠的,但实际潜力可能与这些估计不同。
我们面临着来自已经或可能为我们的目标适应症开发出候选产品的实体的竞争。如果这些公司比我们更快地开发技术或候选产品,或者他们的技术,包括交付技术,更有效,我们开发和成功商业化的能力。无论是我们自己还是与合作伙伴合作,我们的候选产品都可能受到不利影响。
药品的开发和商业化竞争激烈。我们与各种跨国制药公司和专业生物技术公司以及大学和其他研究机构正在开发的技术竞争。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的候选产品和工艺。竞争性治疗包括那些已经被医学界批准和接受的治疗方法,以及任何可能进入市场的新治疗方法。我们相信,有相当数量的产品目前正在开发中,并可能在未来投入商业使用,用于治疗我们可能尝试开发产品候选的条件。项目4.B:“业务概览--竞争”中载有潜在竞争对手的概览。
我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得了对任何候选产品的批准,我们可能会面临基于许多不同因素的竞争,包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的管理容易程度和患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。与之竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案,包括比我们可能提供的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效的营销和销售
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发展。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前,有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力。这些竞争对手还可能招聘我们的员工,这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。此外,在我们的临床研究中,我们可能会竞争相同的患者群体,导致合适的候选人人数较少,可能会延误和增加成本。
即使我们能够将我们的任何候选产品商业化,无论是我们自己还是与合作伙伴合作,这些产品可能无法从第三方付款人那里获得保险和足够的补偿,这可能会损害我们的业务。
对于大多数患者来说,政府和私人付款人提供报销是支付得起昂贵治疗费用的关键。我们的任何候选产品的销售,如果获得我们或合作伙伴的批准,将在很大程度上取决于这些候选产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付,或由政府健康管理机构、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销或仅限于有限级别,我们或我们的协作者可能无法成功地将任何候选产品商业化。即使提供了保险,批准的报销金额也可能不够高,不足以让我们建立或保持足够的定价,以实现足够的投资回报。
与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国,关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出,CMS是美国卫生与公众服务部的一个机构,由CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将对像我们这样的根本性新产品的报销做出什么决定,因为这些新产品没有既定的做法和先例。此外,欧洲的报销机构可能比CMS更保守。例如,一些抗癌药物在美国已获准报销,但在某些欧洲国家尚未获批报销。付款人在确定报销时考虑的因素是基于产品是否:(I)其健康计划下的承保福利;(Ii)安全、有效和医学上必要的;(Iii)适合特定患者;(Iv)成本效益;以及(V)既不是试验性的也不是研究性的。
医生对药物产品的预期使用也会影响定价。例如,CMS可以启动全国覆盖范围确定行政程序,通过该程序,该机构确定在联邦医疗保险下,治疗产品的哪些用途可以报销,哪些用途不可以报销。这一确定过程可能会很长,从而造成一个很长的时期,在此期间特定产品的未来报销可能不确定。
在美国以外,特别是在欧盟成员国,处方药的定价受到政府的控制。在这些国家,在收到产品上市许可后,与政府当局进行定价谈判或成功完成卫生技术评估程序可能需要相当长的时间。此外,作为费用控制措施的一部分,各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。某些国家允许公司固定自己的药品价格,但监控公司的利润。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化,在获得补偿后,定价谈判可能会继续进行。欧洲联盟各成员国使用的参考定价和平行分配,或低价和高价成员国之间的套利,可以进一步降低价格。在一些国家,我们或我们的合作者可能被要求进行临床试验或其他研究,将我们的RNA技术候选与其他现有疗法的成本效益进行比较,以获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。如果任何获准营销的候选产品无法获得或在范围或金额上受到限制,或者如果定价设定在不令人满意的水平,我们的业务、财务状况、运营结果或前景可能会受到不利影响。
此外,美国和国外的政府和其他第三方付款人为限制或降低医疗成本所做的努力可能会导致这些组织限制已批准的新产品的承保范围和报销水平,因此,它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。我们希望
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体验与销售我们的任何候选产品相关的定价压力,无论是我们还是合作伙伴,这是由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的法律变化。总体上,医疗成本的下行压力变得非常大,特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此,对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
即使我们的任何候选产品获得了营销批准,它们也可能无法获得广泛的市场接受,这将限制我们从其销售中获得的收入。
我们的任何候选产品的商业成功,如果得到FDA、EMA或其他监管机构的批准,将取决于医学界对该产品的认识和接受程度,包括医生、患者、患者权益倡导团体和医疗保健付款人。市场是否接受我们的任何候选产品,如果获得批准,将取决于许多因素,其中包括:
● | 我们的候选产品证明,与其他可用的治疗方法相比,我们有能力治疗患者,并为患者提供增量治疗益处; |
● | 我们的候选产品相对方便和易于管理,包括与患者的其他治疗方法相比; |
● | 任何不良副作用的流行率和严重程度; |
● | FDA、EMA或其他监管机构为我们的候选产品批准的标签中包含的限制或警告; |
● | 是否有替代治疗方法; |
● | 定价和成本效益; |
● | 我们的销售和营销策略或我们的合作伙伴的策略的有效性; |
● | 我们或我们的合作者有能力通过营销努力提高我们的候选产品的知名度; |
● | 我们有能力获得足够的第三方保险或补偿;以及 |
● | 患者在没有第三方保险的情况下自付费用的意愿。 |
此外,根据我们与FFB的协议,Ultevursen的商业化将引发高达3750万美元的付款。根据我们与Ionis就我们暂停的QR-1123候选产品进行的合作,如果我们未来要恢复该计划,我们将被要求在实现开发和销售里程碑时向Ionis付款,并按年净销售额的百分比支付版税。如果触发我们对FFB和IONIS的里程碑式付款义务,我们可能没有足够的资金来支持这些义务,这可能会对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。
最近颁布和未来的立法,包括可能不利的定价法规或其他医疗改革举措,可能会增加我们获得候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本,并可能对我们可能获得的价格产生负面影响。
在美国和一些外国司法管辖区,关于医疗保健系统的几项立法和监管改革以及拟议的改革,可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批,限制或监管审批后活动,或影响我们或合作伙伴有利可图地销售我们获得营销批准的任何候选产品的能力。
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在美国,2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(《联邦医疗保险现代化法案》)建立了联邦医疗保险D部分计划,并授权限制该计划下任何治疗类别所涵盖的药物数量。联邦医疗保险现代化法案,包括其降低成本的举措,可能会降低我们或协作者获得的任何经批准产品的承保范围和报销率。此外,私人支付者在设定自己的报销费率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此,医疗保险现代化法案导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。
2010年3月,《平价医疗法案》(ACA)颁布,极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式,并对美国生物制药行业产生了重大影响。ACA向生产或进口品牌处方药产品的公司征收高额年费。它还包含大量新条款,旨在扩大获得医疗保险的机会,减少或限制医疗支出的增长,加强针对医疗欺诈和滥用的补救措施,增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求,并实施额外的医疗政策改革,任何这些都可能对我们的业务产生负面影响。除其他事项外,它使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争,扩大了符合340B药品折扣计划的实体类型,引入了一种新的方法,用于计算制造商在医疗补助药物回扣计划下对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物的回扣;增加了医疗补助药品退税计划下制造商应支付的最低医疗补助退税,并将退税计划扩大到参加医疗补助管理保健组织的个人,建立了对某些品牌处方药制造商的年费和税收,并创建了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划,制造商必须同意在适用品牌药品的协议价格基础上向符合条件的受益人提供50%的销售点折扣(根据2018年两党预算法,自2019年1月起生效), 作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件,ACA可能会继续对药品和医疗设备价格施加下行压力,特别是在联邦医疗保险计划下,还可能增加我们的监管负担和运营成本。
自颁布以来,对ACA的某些方面提出了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战。2021年6月17日,美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战,但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前,总裁·拜登发布了一项行政命令,启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期,目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则,包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划,以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。
此外,自ACA颁布以来,美国还提出并通过了其他立法和监管改革:
● | 2011年8月2日,美国2011年预算控制法案等内容包括,向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额每财年削减2%。减税措施于2013年4月1日生效,由于随后对法规进行了立法修订,减税措施将一直有效到2030年,但因新冠肺炎疫情而从2020年5月1日起至2022年3月31日期间暂停使用除外。暂停后,自2022年4月1日至2022年6月30日将降低1%的付款,并将于2022年7月1日恢复2%的付款减免。 |
● | 2013年1月2日,2012年美国纳税人救济法签署成为法律,其中包括进一步减少向几种类型的提供者支付的医疗保险。 |
● | 2017年4月13日,CMS发布了一项最终规则,赋予各州在个人和小团体市场为保险公司设定基准方面更大的灵活性,这可能会放宽ACA对通过此类市场销售的保险计划所要求的基本健康福利。 |
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● | 2018年5月30日,《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外,该法律还为某些患者提供了一个联邦框架,允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下,符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》,制药商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。 |
● | 2019年5月23日,CMS发布了一项最终规则,允许 Advantage计划从2020年1月1日开始对B部分药物使用阶梯疗法。 |
2019年12月20日,前总裁·特朗普签署了《进一步综合拨款法案》(H.R.1865),废除了凯迪拉克税、医疗保险提供者税和医疗器械消费税。不可能确定未来是否会开征类似的税。
此外,美国对药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查,这导致美国国会进行了几次调查,并提出并颁布了联邦和州立法,旨在提高药品定价的透明度,降低联邦医疗保险制度下处方药的成本,并审查定价与制造商患者计划之间的关系。
在联邦一级,总裁·拜登于2021年7月9日签署了一项行政命令,确认了政府的政策,即(I)支持降低处方药和生物制品价格的立法改革,包括允许联邦医疗保险谈判药品价格,设定通胀上限,支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场;以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外,行政命令还指示HHS提供一份报告,说明打击处方药定价过高、加强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格以及解决该行业价格欺诈的行动;并指示FDA与各州合作,解决从加拿大进口药品的计划。如果实施,从加拿大进口药品可能会对我们在美国获得上市批准的任何候选产品的价格产生实质性的不利影响。
此外,2020年11月20日,CMS发布了一项实施最惠国(MFN)模式的暂行最终规则,根据该模式,某些药物和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值类似的经济合作与发展组织国家的药品制造商收到的最低价格计算。然而,2021年12月29日,CMS撤销了最惠国待遇规则。
此外,2020年11月30日,HHS发布了一项法规,取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护,直接或通过药房福利经理,除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港,以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。根据法院命令,上述安全港的移除和增加被推迟,最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。
尽管其中一些措施和其他拟议的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效,拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施,但拜登政府和国会都表示,他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。
我们预计,未来可能采取的这些和其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准,并对我们或我们的合作伙伴将收到的任何批准的药物的价格产生额外的下行压力,这可能会对我们候选产品的客户产生不利影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。
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此外,还提出了立法和监管建议,以扩大批准后的要求,并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化,或者FDA的法规、指南或解释是否会改变,或者这些变化对我们候选产品的上市批准(如果有的话)可能会产生什么影响。此外,美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批,并使我们受到更严格的产品标签和上市后条件和其他要求的约束。
美国个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规,包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施,在某些情况下,旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外,地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们产品的最终需求或给我们的产品定价带来压力,这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。
在欧盟,类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们或我们的合作者将我们当前或任何未来产品有利可图地商业化的能力。除了继续对价格和成本控制措施施加压力外,欧洲联盟或成员国一级的立法发展可能会导致大量额外要求或障碍,从而可能增加我们的业务成本。在欧洲联盟提供保健服务,包括保健服务的建立和运作以及药品的定价和报销,几乎完全是国家法律和政策的问题,而不是欧洲联盟的法律和政策问题。在这方面,各国政府和保健服务提供者在提供保健以及产品定价和补偿方面有不同的优先事项和办法。然而,总的来说,大多数欧洲联盟成员国的保健预算限制导致相关保健服务提供者对药品的定价和报销进行了限制。再加上希望开发和营销产品的欧盟和国家监管负担不断增加,这可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批,限制或监管审批后的活动,并影响我们或我们的合作者将我们获得营销批准的任何产品商业化的能力。在国际市场上,报销和医疗保健支付制度因国家而异,许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。
外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议,旨在扩大医疗保健的可获得性,控制或降低医疗保健成本。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。这些改革可能会对我们可能成功开发并获得监管批准的候选产品的预期收入产生不利影响,并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。
即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准,他们仍可能面临未来的开发和监管困难,我们将受到广泛的审批后监管要求和审查。
如果我们的任何候选产品获得了监管机构的批准,我们和任何获得批准的候选产品将受到FDA、EMA和外国监管机构的广泛持续要求和审查,这些要求和审查涉及安全和其他上市后信息的制造、质量控制、进一步开发、标签、包装、储存、分销、安全监控、进出口、广告、促销、记录保存和报告。任何产品的安全状况在获得批准后,都将继续受到FDA、EMA和类似的外国监管机构的密切监测。如果FDA、EMA或类似的外国监管机构在批准我们的任何候选产品后了解到新的安全信息,这些监管机构可能会要求更改标签或建立风险管理战略,对产品的指示用途或营销施加重大限制,对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督实施持续要求,或强制召回。
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此外,治疗产品的制造商及其设施受到FDA、EMA和其他监管机构的持续审查和定期检查,以确保符合cGMP法规。对于某些商业处方药产品,制造商和参与供应链的其他各方还必须满足分销链要求,并建立电子、可互操作的系统,以跟踪和追踪产品,并向FDA通报假冒、转移、被盗和故意掺假的产品或其他不适合在美国分销的产品。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题,如意外严重性或频率的不良事件,或该产品的制造设施存在问题,监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制,包括要求召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。如果我们、我们的候选产品或我们候选产品的制造设施未能遵守适用的监管要求,监管机构可能会采取其他措施:
● | 发出无题信件或警告信; |
● | 强制修改宣传材料或要求我们向医疗从业者提供更正信息; |
● | 要求我们签订同意法令,其中可以包括施加各种罚款、报销检查费用、具体行动所需的到期日以及对不遵守规定的处罚; |
● | 寻求禁制令或施加民事或刑事处罚或罚款; |
● | 暂停或撤回监管审批; |
● | 暂停任何正在进行的临床研究; |
● | 拒绝批准待处理的申请或对我们提交的申请的补充; |
● | 暂停或对业务施加限制,包括代价高昂的新制造要求;或 |
● | 扣押或扣留产品,拒绝允许产品进出口,或要求我们启动产品召回。 |
上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将产品商业化或创造收入的能力。
我们必须遵守反腐败法,以及出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律,我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用,这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
我们的业务必须遵守反腐败法,包括英国《2010年反贿赂法》(《反贿赂法》)、美国《反海外腐败法》(FCPA)和其他适用于我们开展业务以及未来可能开展业务的国家/地区的反腐败法律。《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他类似法律一般禁止我们、我们的官员、我们的员工和中间人贿赂、被贿赂或向政府官员或其他人支付其他被禁止的款项,以获得或保留业务或获得一些其他商业利益。如果我们在未来从事销售、营销或分销活动,我们可能会在可能违反《反贿赂法》或《反海外腐败法》的多个司法管辖区开展业务,我们可能会参与与第三方的合作和关系,这些第三方的行为可能会使我们承担《反贿赂法》、《反海外腐败法》或当地反腐败法所规定的责任。此外,我们无法预测未来监管要求的性质、范围或影响,我们的国际业务可能受到这些要求的约束,也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。
我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和法规,包括由英国和美国政府以及欧盟当局管理的法规,
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包括适用的出口管制条例、对国家和个人的经济制裁、海关要求和货币兑换条例,统称为贸易管制法和反洗钱法。
不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律,包括《反贿赂法》、《反海外腐败法》或其他法律要求,包括贸易控制法。如果我们不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法、贸易控制法或反洗钱法,我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施,以及法律费用,这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生不利影响。同样,对英国、美国或其他当局可能违反《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法、贸易控制法或反洗钱法的任何调查,也可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
如果我们获得监管部门的批准,并自行开展销售、营销或分销活动,我们可能会在多个司法管辖区营销我们的候选产品,在这些司法管辖区,我们的运营经验有限或没有运营经验,可能会受到更多的商业和经济风险的影响,这些风险可能会影响我们的财务业绩。
如果我们获得监管部门的批准,我们可以在我们在营销、开发和分销我们的产品方面经验有限或没有经验的司法管辖区自己推销我们的候选产品。某些市场具有相当大的法律和监管复杂性,我们可能没有驾驭这些市场的经验。我们在国际上开展业务时会面临各种固有的风险,包括:
● | 与非美国司法管辖区的法律和监管环境相关的风险,包括隐私和数据安全方面的风险,以及法律、监管要求和执法方面的意外变化; |
● | 在多个司法管辖区遵守各种外国法律的负担; |
● | 遵守当地法律可能对我们的品牌和声誉造成损害; |
● | 货币汇率的波动; |
● | 政治、社会或经济不稳定; |
● | 在地方司法管辖区有效执行合同条款的困难; |
● | 当地商业文化和做法的差异,客户态度和倾向的差异,以及文化和当地趋势的总体差异; |
● | 可能需要通过当地合作伙伴招聘和开展工作; |
● | 在一些国家减少对侵犯知识产权的保护或增加对知识产权的侵犯; |
● | 对不正当商业使用的保护不足; |
● | 管理与多个国际地点有关的全球业务和法律合规成本方面的困难; |
● | 遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》、《经合组织关于打击在国际商业交易中贿赂外国公职人员的公约》以及其他司法管辖区的类似法律; |
● | 自然灾害,包括地震、海啸和洪水; |
● | 当地基础设施不足; |
● | 遵守贸易管制法和反洗钱法; |
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● | 适用的外国税收结构的影响和潜在的不利税收后果;以及 |
● | 暴露于当地银行、货币控制和其他与金融相关的风险。 |
FDA、EMA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。如果我们被发现不正当地推广非标签用途,我们可能会承担重大责任。
FDA、EMA和其他监管机构严格监管如果获得批准,可能会对处方药提出的促销主张。特别是,产品不得用于未经FDA、EMA或其他类似监管机构批准的用途,如该产品批准的标签所反映的那样。如果我们的候选产品获得了市场批准,医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用,我们可能会承担重大责任。
在美国,根据联邦和州法规,从事不允许的促销我们的产品用于标签外用途也可能使我们面临虚假声明诉讼,这可能导致民事和刑事处罚、罚款以及实质性限制我们促销或分销这些产品的方式的协议。这些虚假索赔法规包括联邦虚假索赔法案,该法案允许任何个人代表联邦政府对制药或医疗器械公司提起诉讼,指控其提交虚假或欺诈性索赔,或导致提交此类虚假或欺诈性索赔,以便由联邦医疗保险或医疗补助等联邦计划支付。如果政府在诉讼中获胜,个人将分担任何罚款或和解资金。自2004年以来,《虚假索赔法》针对制药和医疗器械公司的诉讼在数量和广度上都大幅增加,导致了几项基于某些销售做法的重大民事和刑事和解,以促进非标签药物的使用。诉讼的这种增长增加了公司不得不为虚假索赔诉讼辩护、支付和解罚款或恢复原状、同意遵守繁重的报告和合规义务以及被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦和州医疗保健计划之外的风险。如果我们不合法地推广我们批准的产品,我们可能会受到此类诉讼,如果我们不能成功地对抗此类诉讼,这些诉讼可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
税务机关的不利决定或税务条约、法律、规则或解释的变化可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和现金流产生重大不利影响。
荷兰的税收法律和法规、我们公司的管辖权以及我们目前居住的州的税收目的可能会发生变化,税法的执行也可能会发生变化。此外,欧洲和其他税收法律法规很复杂,受到不同解释的影响。我们不能确定我们的解释是准确的,或者负责的税务机关同意我们的观点。如果我们的税务立场受到税务机关的质疑,我们可能会产生额外的纳税义务,这可能会增加我们的运营成本,并对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
由于经济合作与发展组织(OECD)正在进行的税基侵蚀和利润转移(BEPS)项目,我们开展业务的司法管辖区的税法可能会进一步变化。经合组织代表着一个成员国联盟,涵盖了我们开展业务的某些司法管辖区,或者我们未来可以选择在其中设立业务的司法管辖区。经合组织正在进行研究,并发布行动计划,其中包括旨在解决他们认为可能导致公司避税的税收制度内问题的建议。我们开展业务的司法管辖区可能会对BEPS倡议或他们自己的担忧做出反应,制定税收立法,从而增加我们的纳税义务,从而对我们或我们的股东造成不利影响。
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与我们的组织、结构和运营相关的风险
我们的管理委员会和监事会成员以及我们的主要股东及其关联公司对我们的公司拥有重大控制权,这将限制其他利益相关者影响公司事务的能力,并可能推迟或阻止公司控制权的变更。
本公司管理委员会及监事会成员及本公司主要股东及其联营公司所持股份合共代表本公司已发行普通股的重大拥有权(见第7.A.项主要股东)。因此,如果这些股东一起行动,他们将能够影响我们的管理和事务,并控制提交给我们股东批准的事项的结果,包括选举我们的管理委员会和监事会成员,以及任何出售、合并、合并或出售我们所有或几乎所有资产。这些股东可能拥有与其他投资者不同的普通股权益,这些股东集中投票权可能会对我们的普通股价格产生不利影响。此外,这种所有权集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响:
● | 推迟、推迟或阻止本公司控制权的变更; |
● | 妨碍涉及我公司的兼并、合并、收购或其他业务合并; |
● | 阻止潜在收购者提出收购要约或以其他方式试图获得对我们公司的控制权。 |
有关本公司管理层及监事会及本公司主要股东及其联营公司持有本公司已发行普通股的更多资料,请参阅“7.A.大股东”。
如果不能吸引和留住合格的关键管理和技术人员,就会削弱我们实施业务计划的能力。
我们的成功在很大程度上取决于关键管理人员和其他专门人员的持续服务。失去一名或多名管理委员会成员或其他关键员工或顾问可能会推迟我们的研发计划,并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。我们的主要管理人员在我们的行业内建立的关系使我们特别依赖他们继续与我们合作。此外,我们依赖于我们技术人员的持续服务,因为我们的候选产品和技术具有高度技术性,以及监管审批过程的专业性。由于我们的管理委员会和主要员工没有义务为我们提供持续的服务,他们可以随时终止与我们的雇佣或服务,而不会受到惩罚,但需要提前发出任何必要的通知。我们未来的成功将在很大程度上取决于我们继续吸引和留住其他高素质的科学、技术和管理人员,以及具有临床测试、制造、政府监管和商业化专业知识的人员。我们面临着来自其他公司、大学、公共和私人研究机构、政府实体和其他组织的人员竞争。
我们需要与员工保持良好的关系,以维持我们的运营。我们与员工关系的恶化可能会对我们的业务产生不利影响。
2022年4月,我们宣布了公司战略的更新,其中包括设想裁减员工总数约30%的人员。我们决定进行这一削减是根据我们最新的业务战略对我们的内部资源需求进行评估的结果。这一削减代表着整个组织的成本削减措施,旨在将我们的现金跑道延长到2025年,并将我们的开发努力集中在我们的Ultevursen计划和我们的Aximer技术平台上。这些行动对我们其他员工的工作保障造成了很大的不确定性,可能会损害整个组织的员工士气,损害我们的招聘和留住努力,并可能分散公司和管理层的注意力,使他们无法执行我们的业务战略。此外,由于这在荷兰属于集体解雇,已经通知了荷兰三个最大的工会。通常情况下,如果这些工会中的任何一个感兴趣,他们通常会想要谈判一项社会计划,其中包含适用于被解雇员工的条件和安排,由此他们很可能
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要求在公司已经提供给受影响员工的基础上再做一些安排,这会增加成本。根据任何这种社会计划谈判,工会可能威胁或发起劳工行动,例如罢工,以支持他们的要求,这可能会导致业务和声誉损害。其他声誉方面的担忧包括员工或工会公开质疑公司的决策。在荷兰终止雇佣合同的其他风险是,如果公司不能与受影响的雇员达成共同终止协议,则必须向荷兰当局(即荷兰就业局)提交经证实的单方面终止雇佣协议的批准请求,这将延误终止程序。如果UWV拒绝这种批准请求,公司不能单方面终止雇佣协议,除非它在法庭上成功地挑战了这一拒绝。如果进一步的法庭诉讼不成功,受影响的雇员将继续受雇于公司,并有权继续获得支付他们的工资。如果UWV接受批准请求,而雇佣协议被单方面终止,雇员可以在法庭上对终止雇佣协议提出异议,或者要求额外的(无上限的)赔偿。即使获得了UWV的批准,如果也与工会商定了一项社会计划,这一赔偿要求也是可能的。与我们的员工保持良好的关系,并在整个组织内有效和高效地运营,对我们的运营和成功至关重要。如果我们无法成功地维持这种关系或管理由于我们剩余劳动力数量减少而产生的不确定性, 而操作的复杂性,可能会对我们的业务造成不利影响。
我们在管理我们的增长和扩大业务方面可能会遇到困难。
我们在药物开发方面的经验有限。随着我们的候选产品进入临床前研究和临床试验并取得进展,我们将需要扩大我们的开发、监管和制造能力,或者与其他组织签订合同,为我们提供这些能力。在未来,我们预计必须管理与合作者或合作伙伴、供应商和其他组织的更多关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统,并可能发现现有系统和控制中的不足之处。
欧洲联盟和联合王国的数据收集和使用受到有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性规定的约束.
我们须遵守多项与私隐及数据保护有关的法律及法规,包括就欧盟而言,《一般数据保护条例》(EU)2016/679(欧盟GDPR),以及就英国而言,《2018年数据保护法》及《欧盟GDPR》,因为根据《2018年欧盟(退出)法案》(The UK GDPR),数据保护法是英国法律的一部分。随着监管对隐私问题的关注不断增加,以及有关个人数据处理的全球法律法规不断扩大和变得更加复杂(包括与隐私、人工智能的使用、数字平台的运营和数字服务的提供有关),我们预计与业务内的数据收集和使用相关的潜在风险可能会加剧。此外,可能会出台有关隐私、安全、人工智能的使用、提供数字服务和数据保护的新法律或法规,这些法律或法规可能在未来适用。此类数据保护法律或法规的增加和更改的性质和程度,以及它们对公司的应用或可能产生的影响,都是不确定的。
适用于我们的数据保护法影响我们收集、增加、分析、使用、传输和共享个人数据的能力。例如,欧盟GDPR和英国GDPR除其他义务和要求外:(I)就组织如何收集和依赖从个人获得的同意来处理其个人数据施加要求;(Ii)就向个人提供与处理其个人数据有关的信息施加义务;(Iii)要求组织向主管数据保护当局和/或个人通报违反个人数据的行为;以及(4)对某些类别的数据(即“敏感信息”或特殊类别数据)的处理施加额外要求,这些数据包括健康数据、揭示种族或族裔血统的数据以及遗传数据。欧盟GDPR和英国GDPR还授予个人某些权利,但须受某些限制,包括请求和访问组织处理的个人数据的副本、更正或填写不准确的个人数据(如果不完整)、反对或限制对其个人数据的处理,以及请求删除个人数据的权利。
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监管机构可以对违反隐私和数据保护相关法律法规的行为处以巨额罚款。例如,不遵守欧盟GDPR和英国GDPR规定的某些义务,可能会导致高达4%以上的罚款。本公司上一财政年度的全球营业额为2,000万欧元(根据欧盟GDPR)或1,750万GB(根据英国GDPR)。欧盟GDPR和英国GDPR,以及与加强个人数据保护相关的其他法律或法规的变化,意味着与数据保护相关的潜在罚款规模以及我们提供产品和服务的成本,可能会导致我们的业务做法发生变化,并可能阻止我们在我们运营的司法管辖区提供某些服务。尽管我们已执行旨在确保遵守适用法律和法规的合同、政策和程序,但不能保证我们的员工、承包商、合作伙伴、服务器提供商或代理不会违反此类法律和法规或我们的合同、政策和程序。此外,公众对个人数据隐私的看法和标准可能会迅速变化,可能会影响我们的声誉、监管机构执行现有法律的方法,或者影响监管机构制定可能限制我们处理个人数据或提供某些产品和服务的能力的法规和法律。
欧盟GDPR和英国GDPR以及其他适用的数据保护法也对个人数据的国际转移施加了限制。例如,为了将欧洲经济区或英国以外的数据转移到不适当的国家,欧盟GDPR和英国GDPR(视情况而定)要求我们建立适当的转移机制,并经常采取额外措施,以确保基本上同等水平的数据保护。这些转让机制可能会发生变化,实施新的或修订的转让机制或确保基本相同的保护可能涉及额外费用和可能增加的遵约风险。如果立法者、政府、监管机构或法院对国际转账施加额外限制,为客户提供的服务和员工信息的内部处理可能会出现业务中断。这些限制还可能增加我们在进行个人数据国际转移方面的义务,并招致额外的费用和更多的监管责任。
我们不遵守美国数据保护法律和法规可能会导致政府对我们采取执法行动并处以重罚,并对我们的经营业绩产生不利影响。
美国联邦和州一级也有许多法律和立法和监管举措,以解决隐私和安全问题,一些州的隐私法适用范围比HIPAA和相关法规更广泛。例如,加州最近颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA),为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义),并对处理加州居民个人信息的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露,并为受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转移的方法。CCPA于2020年1月1日生效,并于2020年7月1日由加州总检察长强制执行。CCPA规定了对违规行为的民事处罚,以及对某些导致个人信息丢失的数据泄露行为的私人诉权。这种私人诉权可能会增加数据泄露诉讼的可能性和相关风险。虽然目前受保护的健康信息例外,受1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)和临床试验条例的约束,但CCPA可能会影响我们的业务活动。CCPA的执行和实施仍然存在不确定性,这表明我们的业务易受与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境的影响。
此外,加州一项新的投票倡议--加州隐私权法案(CPRA)于2020年11月获得通过。从2023年1月1日起,CPRA对立法涵盖的公司施加了额外的义务,并将大幅修改CCPA,包括扩大消费者在某些敏感个人信息方面的权利。CPRA还创建了一个新的国家机构,该机构将被授予实施和执行CCPA和CPRA的权力。CCPA和CPRA的影响可能是重大的,可能需要我们修改我们的数据收集或处理做法和政策,并产生大量成本和支出,以努力遵守并增加我们在监管执法和/或诉讼中的潜在风险。
某些其他州的法律规定了类似的隐私义务,我们预计更多的州可能会制定类似于CCPA的立法。CCPA促使了一系列新的联邦和州一级隐私立法的提案。这种拟议的立法如果通过,可能会增加额外的复杂性、要求的变化、限制和
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潜在的法律风险,需要在合规计划、影响战略和以前有用的数据的可用性方面投入额外的资源,并可能导致合规成本增加和/或业务实践和政策的变化。
我们越来越依赖信息技术系统,我们的系统和基础设施面临某些风险,包括网络安全漏洞和数据泄露,这反过来可能导致我们被认定未能遵守欧盟GDPR和英国GDPR,从而导致罚款或监管执法行动。
我们越来越依赖技术系统和基础设施,包括我们的合作伙伴和第三方提供的支持来支持我们的业务。例如,我们经常依赖我们的技术系统和基础设施来帮助我们收集、使用、存储和传输、披露和以其他方式处理大量数据(包括机密、商业、个人和其他敏感信息)。我们还依赖于制造、监管合规和各种其他事项的系统。
包括云计算在内的技术的日益使用和发展以及对第三方的依赖为我们的技术系统、基础设施和产品中存储的机密信息的无意、故意和/或未经授权的暴露、传播和/或破坏创造了更多的机会。我们的计算机系统、服务器和其他技术系统(以及我们使用的第三方系统)很容易受到故障、中断、网络和其他安全攻击、系统故障、未经授权的访问和其他事件的影响。包括网络和其他攻击在内的安全威胁正变得日益复杂、频繁和适应性强。任何此类漏洞都可能危及我们的技术系统和基础设施,并可能将个人和/或专有信息(包括敏感个人信息)暴露给未经授权的第三方和/或导致此类数据永久丢失。虽然我们在保护数据和信息技术方面进行了投资,但不能保证我们的努力将防止我们的系统出现故障、入侵或其他事件,或确保遵守所有适用的安全和隐私法律、法规和标准。例如,2021年2月,未经授权的第三方侵入了五名员工的电子邮件帐户,并访问了我们员工的联系信息以及向其发送了钓鱼电子邮件的约300名第三方联系人。我们向荷兰的数据保护机构提交了所需的报告,并将这一网络钓鱼事件通知了受影响的各方。此外, 我们聘请了一家安全专家公司对这起事件进行调查,并提交了一份带有调查结果的报告,我们采取了适当的措施,目的是将未来发生此类事件的风险降至最低。这些不同类型的事件可能导致监管罚款和处罚、业务中断、声誉损害、经济损失等损害。我们还可能遭受关系紧张、成本增加(安全措施、补救措施或其他方面)、诉讼(包括集体诉讼和股东派生诉讼)或其他负面后果(包括股价下跌)、入侵、网络和其他安全攻击、工业间谍活动、勒索软件、电子邮件或钓鱼诈骗、恶意软件或其他网络事件,这些可能会危及我们的系统基础设施或导致数据泄露,无论是在内部还是在我们的第三方提供商或其他业务合作伙伴。
一些网络安全事件可能很难预防。例如,涉及广泛使用的软件中以前未知漏洞的供应链事件正变得越来越常见,最近的SolarWinds和Log4j事件就是例子。虽然我们目前还不知道供应链漏洞的任何影响,包括但不一定限于SolarWinds和Log4j,但这些是最近发生的事件,攻击的全部范围尚不清楚。因此,由于SolarWinds、Log4j和其他供应链漏洞,我们可能会遇到安全漏洞的残余风险。
虽然我们已投资于保护数据和信息技术以及相关培训,正如上述网络钓鱼事件所表明的那样,但不能保证我们的努力将防止我们的系统发生重大故障、攻击、入侵或其他网络事件,或确保遵守所有适用的安全和隐私法律、法规和标准,包括针对使用敏感个人信息的第三方服务提供商,包括代表我们使用受保护的健康信息的第三方服务提供商。
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我们的内部计算机系统,或我们的CRO或其他承包商或顾问的系统,可能会出现故障或遭遇安全漏洞,这可能会导致我们的产品开发计划严重中断,被认定我们未能遵守欧盟GDPR和英国GDPR,从而导致罚款,并对我们的业务产生不利影响。
尽管实施了安全措施,但我们的信息技术和其他内部基础设施系统以及我们的CRO和其他承包商和顾问的系统很容易受到计算机病毒、网络攻击和未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。我们的信息技术和其他内部基础设施系统的可用性出现重大中断,可能会导致我们与合作伙伴的合作中断,并延误我们的研究和开发工作。例如,涉及我们的候选产品的临床前或临床数据的丢失可能会导致我们的开发和监管申报工作的延迟,并显著增加我们的成本。如果任何中断或安全漏洞导致未经授权披露、访问或意外或非法丢失、销毁、更改或损坏我们的数据,或不适当地披露机密或专有信息,我们可能会招致责任,包括因未能遵守适用的欧盟GDPR或英国GDPR(如果数据包含个人数据)而被罚款,我们候选产品的开发可能会被推迟。
我们目前的行动主要集中在一个地点,任何影响该地点的事件都可能产生实质性的不利后果。
我们目前的业务主要位于我们在荷兰莱顿的工厂。任何计划外事件,如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气状况、医疗流行病、电力短缺、通讯故障或其他自然或人为事故或事件,导致我们无法充分利用这些设施,可能会对我们的业务运营能力产生重大不利影响,特别是在日常基础上,并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断。作为我们风险管理政策的一部分,我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而,如果这些设施发生事故或事件,我们不能向您保证保险金额将足以弥补任何损害和损失。如果我们的设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行,即使是很短的一段时间,我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。
我们的国际业务使我们面临各种运营风险,如果我们不能管理这些风险,可能会对我们的运营结果产生不利影响。
由于在国际上开展业务,我们面临重大的运营风险,例如:
● | 外币汇率的波动;潜在的不利和/或意想不到的税收后果,包括因税务规划失败或税务机关根据转让定价提出质疑而受到处罚,以及因执法不一致而施加的责任; |
● | 相关会计准则的潜在变化,这可能会影响我们报告的财务状况和业绩; |
● | 受制于多个司法管辖区不同、复杂和不断变化的法律、法规和法院系统,并遵守各种外国法律、条约和法规; |
● | 某些国家对知识产权的保护减少,或在执行方面遇到很大困难; |
● | 由于我们业务所在地的原因,在吸引和留住合格人才方面存在困难; |
● | 当地劳工惯例和我们所在司法管辖区法律对我们的业务和运营施加的限制,包括单方面取消或修改合同; |
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● | 全球政府、经济和政治政策和条件的快速变化、政治或内乱或不稳定、恐怖主义或流行病和其他类似的爆发或事件,以及由于这些变化或事件而可能对我们的供应商或客户失去信心;以及 |
● | 关税、贸易保护措施、进出口许可要求、贸易禁运和其他贸易壁垒。 |
英国退出欧盟可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响,这可能会降低我们普通股的价格。
2016年6月,英国多数选民在全民公投中投票赞成英国退出欧盟,也就是通常所说的脱欧。2017年3月29日,英国首相正式递交退出通知。2019年3月和4月,英国和欧盟就两次延长撤军最后期限达成一致。2019年10月28日,第三次延长退出截止日期,最终退出日期被推迟到2020年1月31日。根据《欧洲联盟条约》第50条,联合王国于2020年1月31日停止为欧洲联盟成员国。有一个过渡期,在此期间欧盟的规则继续适用于联合王国,但这一过渡期于2020年12月31日结束。英国和欧盟签署了欧盟-英国贸易与合作协定,该协定于2021年1月1日临时生效,一旦得到英国和欧盟的批准,将正式适用。该协议详细说明了联合王国和欧盟在医药产品方面的关系将如何运作,特别是在良好制造规范方面,但仍有许多不确定因素。
我们还可能面临新的监管成本和挑战,这些成本和挑战可能会因英国退欧而对我们的运营产生不利影响。过渡期结束后,英国有一个独立的药品和医疗器械监管制度,药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)是英国独立的药品和医疗器械监管机构。在英国国内,监管框架在大不列颠及北爱尔兰联合王国之间划分,因为根据北爱尔兰议定书,欧盟规则将继续适用于北爱尔兰。以下各节列出了有关某些英国退欧监管变化的更高级别的细节。此外,英国将失去欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协定的好处,这可能会导致贸易壁垒增加,使我们在英国做生意变得更加困难。我们普遍预计,现在过渡期已经结束,英国退欧可能会导致法律上的不确定性,并可能导致国家法律法规的差异,因为英国将决定复制或取代哪些欧盟法律,包括与药品监管相关的法律。英国退欧的任何这些影响,以及我们无法预测的其他影响,都可能对我们在英国的业务、前景和运营结果产生负面影响。
关于数据隐私,英国于2020年12月31日成为欧盟GDPR的第三个国家,欧盟委员会于2021年6月28日就欧盟GDPR的目的通过了一项关于英国的数据保护充分性决定。这意味着,将个人数据从欧洲经济区转移到英国不需要合同保障。然而,这一充分性决定仅限于每四年更新一次。如果欧盟委员会重新审查充分性决定(在续签之前或更新时),并决定不更新英国的充分性决定,则必须根据欧盟GDPR中概述的适当保障措施(即国际转移机制)将个人数据从欧洲经济区转移到英国。实施这些适当的保障措施可能涉及额外的费用,并可能增加合规风险。
此外,尽管我们已经审查了我们的数据隐私政策和程序,以确保遵守英国GDPR,并任命了一名英国代表代表我们就遵守英国GDPR和处理英国数据保护机构(根据英国GDPR第27条)采取行动,但英国数据隐私监管可能与欧盟关于处理与活人有关的数据的法律,包括欧盟一般数据保护条例2016/679(欧盟GDPR)-尽管欧盟GDPR和其他在英国有效的欧盟隐私立法(截至2020年12月31日)已实质上保留在英国法律中。如果英国数据保护法在未来与欧盟法律背道而驰,我们可能需要实施额外的程序和程序,以遵守英国和/或欧盟的数据隐私法。实施这些额外的程序和流程以适应不同的
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欧盟和英国的法律,或者英国的额外合规措施,可能会涉及额外的费用,并可能增加合规风险。
此外,这些事态发展已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场稳定产生重大不利影响,并可能显著减少全球市场流动性,限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。过渡期结束后,英国目前适用的许多法规(包括金融法律法规、税收、知识产权、数据保护法、供应链物流、环境、健康和安全法律法规、药品审批和法规、移民法和就业法)可能会在未来随着联合王国确定其新方法而进行修改,这可能会导致与欧盟法规的重大差异。由于这种分化的不确定性及其可能产生的经济和商业影响,全球金融市场可能会经历重大波动,这可能会对我们普通股的市场价格以及我们进入股票和债券市场的能力产生不利影响。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。此外,随着英国决定取代或复制哪些欧盟规则和法规,包括金融法律和法规、税收和自由贸易协定、知识产权、供应链物流、环境、健康和安全法律法规、移民法和就业法,英国未来的法律和法规缺乏清晰度,这可能会减少英国的外国直接投资,增加成本,并抑制经济活动, 这可能会对我们在英国的业务前景产生不利影响。英国退欧的长期影响将在一定程度上取决于欧盟-英国贸易与合作协议,以及英国和欧盟未来签署的任何协议在实践中如何生效。这种退出欧盟的做法是史无前例的,目前尚不清楚对英国进入欧盟内商品、资本、服务和劳动力的欧洲单一市场以及更广泛的商业、法律和监管环境的限制,会如何影响我们目前和未来在英国的业务和临床活动。
除其他外,英国退欧的任何这些影响都可能对我们公司的业务、商机和财务状况产生重大不利影响。
FDA和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力,这反过来可能会阻止新产品的及时开发或商业化,或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能,这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响,包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力,以及法律、法规和政策变化。因此,该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外,政府对我们行动可能依赖的其他机构的资助,包括那些为研发活动提供资金的机构,受到政治进程的影响,这一进程本质上是不稳定和不可预测的。
FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间,这将对我们的业务产生不利影响。例如,在过去的几年里,美国政府已经关闭了几次,某些监管机构,如FDA,不得不让FDA和其他政府关键员工休假,并停止关键活动。如果政府长期停摆,可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力,这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外,未来美国证券交易委员会等其他政府机构的关闭也可能会推迟对我们公开申报文件的审查,从而影响我们的业务,这反过来可能会推迟或削弱我们进入公共资本市场的能力。其他国家的监管机构(包括EMA)的类似发展可能会对我们的上市审批申请和我们的业务产生类似的影响。
为应对全球新冠肺炎疫情,自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来,美国食品和药物管理局一直在努力优先恢复常规监测、生物研究监测和审批前检查。自2021年4月以来,FDA进行了有限的检查,并使用风险管理方法进行远程互动评估,以满足用户的费用承诺和目标日期。目前的旅行限制和其他不确定因素继续影响国内和国外的监督行动,尚不清楚何时能恢复标准业务水平。FDA正在继续完成任务-
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关键工作,确定其他更高层次的检查需求的优先顺序(例如,原因检查),并使用基于风险的方法进行监督检查,以评估公共卫生。 如果FDA确定批准上市申请需要进行检查,并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查,并且FDA认为远程交互评估不够充分,则FDA已表示,根据情况,它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动,直到可以完成检查。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间,由于美国食品药品监督管理局无法完成对其申请的规定检查,多家公司宣布收到完整的回复函。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情,并可能会在监管活动中遇到延误。
我们的现金和现金等价物的投资会受到风险的影响,这些风险可能会导致损失,并影响这些投资的流动性。
截至2021年12月31日,我们有187,524,000欧元的现金和现金等价物。到目前为止,我们的现金和现金等价物主要存入原始到期日不超过12个月的储蓄和存款账户。储蓄和存款账户产生少量利息收入,如果有的话。在2020年和2021年,我们的一些欧元储蓄账户要求我们产生少量利息支出。未来的任何投资可能包括定期存款、公司债券、货币市场基金和政府证券,所有这些都符合我们的现金管理政策。这些投资受到一般信贷、流动性、市场和利率风险的影响。例如,欧盟的利率可能为负值。我们可能会在这些投资的公允价值中实现损失,或者完全损失这些投资,这将对我们的财务报表产生负面影响。
此外,如果我们的投资停止支付或减少支付给我们的利息金额,我们的利息收入将受到影响。与我们的投资组合相关的任何市场风险的实现都可能对我们的运营结果、流动性和财务状况产生不利影响。
我们可能面临重大的外汇风险。
我们产生的部分费用,以及未来可能获得的收入,都是以我们的功能货币(即欧元)以外的货币,特别是美元计算的。因此,由于我们的经营结果和现金流受到外币汇率波动的影响,我们面临外币兑换风险。我们目前不从事对冲交易,以防范特定外币与欧元之间未来汇率的不确定性。因此,例如,美元对欧元的升值可能会对我们的支出产生负面影响,尽管我们的政策是尽可能使我们的现金和现金等价物的货币与预期的现金流出流量相匹配。我们无法预测外币波动的影响,未来外币波动可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。
我们的业务存在重大的产品责任风险,我们获得足够保险的能力可能会对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生实质性影响。
将我们的候选产品用于临床前研究、临床试验以及销售我们的任何候选产品(如果获得批准),将使我们面临产品责任索赔的风险。患者、医疗保健提供者或其他出售或以其他方式接触我们的候选产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。例如,如果我们开发的任何产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合,我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有的危险(包括与酒精或其他药物相互作用的结果)、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法,索赔也可以主张。如果我们受到产品责任索赔的约束,而不能成功地为自己辩护,我们可能会招致巨大的责任。此外,无论是非曲直或最终结果如何,产品责任索赔可能会导致:
● | 患者退出我们的临床试验; |
● | 向患者或其他索赔人提供巨额金钱奖励; |
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● | 如果获得上市批准,对我们当前或未来的任何候选产品的需求减少; |
● | 损害我们的声誉并暴露在负面宣传中; |
● | 在产品标签上增加了FDA或EMA的警告; |
● | 诉讼费用; |
● | 分散管理层对我们主要业务的注意力; |
● | 收入损失;以及 |
● | 如果获得批准,无法成功地将我们当前或未来的任何候选产品商业化。 |
我们将需要为我们的临床试验维持产品责任保险。我们可能无法以合理的费用或足够的金额获得此类保险,以保护我们免受损失,包括如果保险范围变得越来越昂贵。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中,已经做出了大量判决。任何产品责任诉讼或其他诉讼的成本,即使解决对我们有利,也可能是巨大的,特别是考虑到我们的业务规模和财务资源。对我们提出的产品责任索赔或一系列索赔可能会导致我们的股价下跌,如果我们未能成功抗辩此类索赔,而由此产生的判决超出了我们的保险范围,我们的财务状况、业务和前景可能会受到重大不利影响。
我们利用净营业亏损来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。
我们在荷兰使用净营业亏损(‘NOL’或‘税损’)的能力目前是有限的,而且可能会进一步受到限制。根据2022年1月1日生效的荷兰所得税法,税收损失可以无限期结转。然而,与第一笔100万欧元的应税利润相比,在给定的一年中,对亏损的抵消将是有限的。超过这一数额的应税利润,亏损最多只能抵销超过这一数额的50%。截至2021年12月31日,我们总共有3.126亿欧元的税收损失结转,可用于抵消未来的应税利润。我们的第一笔税损结转已经在2021年到期。
还有一个风险是,由于法规的变化,如暂停使用NOL,我们现有的NOL可能到期或无法抵消未来的所得税债务。出于这些原因,即使我们实现了盈利,我们也可能无法使用NOL的很大一部分。
会计规则和条例的变化,或其解释,可能导致不利的会计费用或要求我们改变我们的薪酬政策。
生物制药公司的会计方法和政策,包括收入确认、研发和相关费用以及以股份为基础的薪酬会计政策,都要接受相关会计当局以及美国证券交易委员会的审查、解释和指导。会计方法或政策的改变,或其解释,可能需要我们重新分类、重新陈述或以其他方式改变或修订我们的财务报表,包括本年度报告中包含的财务报表。
与我们普通股所有权相关的风险
我们无法预测我们普通股的市场价格。因此,投资者可能很难按照或高于他们购买普通股的价格出售我们的普通股。
我们股票的活跃交易市场可能无法持续。我们普通股的市值可能会不时缩水。由于这些和其他因素,投资者可能无法以或高于他们购买股票的价格转售我们的股票。缺乏活跃的市场可能会削弱投资者出售我们股票的能力
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他们希望将其出售或以他们认为合理的价格出售。缺乏活跃的市场也可能降低我们股票的公平市场价值。此外,不活跃的市场也可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力,并可能削弱我们以普通股为代价达成战略合作伙伴关系或收购公司或产品的能力。我们股票的市场价格可能会波动,投资者可能会损失他们的全部或部分投资。
我们普通股的交易价格可能波动很大,可能会因应各种因素而出现大幅波动,其中一些因素是我们无法控制的。例如,我们普通股的价格在2015年3月16日收盘时达到每股27.60美元的创纪录高位,在2022年4月18日收盘时跌至每股0.75美元。除了“风险因素”一节和本年度报告其他部分讨论的因素外,这些因素还包括:
● | 我们的临床试验结果 |
● | 我们和/或我们的竞争对手在行业会议上展示数据; |
● | 对FDA的任何IND申请和EMA的任何CTA申请的回应; |
● | 我们候选产品的任何当前或未来的临床前或临床试验,包括这些试验的注册率或时间的任何延迟; |
● | 对我们的产品或我们竞争对手的产品采取的监管行动; |
● | 关键人员的招聘或离职; |
● | 我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作、合资企业、合作或资本承诺; |
● | 我们竞争对手的临床试验结果; |
● | 有竞争力的产品或技术的成功; |
● | 相对于竞争对手,我们增长率的实际或预期变化; |
● | 美国、欧盟和其他司法管辖区的法规或法律动态; |
● | 与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的发展或者纠纷; |
● | 与我们的任何候选产品或临床前或临床开发计划相关的费用水平; |
● | 关于财务结果、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化; |
● | 我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异; |
● | 投资者认为公司估值的波动与我们不相上下; |
● | 股价和成交量波动可归因于我们股票的成交量水平不一致; |
● | 宣布或预期将作出额外的融资努力; |
● | 本公司、本公司内部人士或其他股东出售本公司普通股; |
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● | 改变医疗保健支付制度的结构; |
● | 制药和生物技术行业的市场状况;以及 |
● | 一般的经济、行业和市场状况。 |
此外,股票市场,特别是制药和生物技术公司,经历了极端的价格和成交量波动,有时与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何,广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险,包括这些“风险因素”中描述的风险,可能会对我们普通股的市场价格产生重大的不利影响。
如果我们无法保持对纳斯达克上市标准的遵守,我们的普通股可能会从纳斯达克股票市场退市,您的股票转售可能会面临重大限制。
不能保证我们未来能够保持在纳斯达克全球市场的上市。例如,纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条要求上市证券维持每股1.00美元的最低买入价,而纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条规定,如果短板持续连续30个工作日,则存在未能达到最低买入价要求的情况。为了重新获得合规,我们普通股的出价必须在至少连续10个工作日内达到每股至少1.00美元的收盘价。在本报告提交前的30个交易日内,我们的普通股已连续30天低于每股1.00美元的交易价格,2022年4月26日我们普通股的收盘价为每股0.72美元。因此,我们未来可能会收到纳斯达克的通知,称我们普通股的交易价格未达到最低买入价要求,可能被摘牌,但受纳斯达克规则规定的治愈期限和延期的限制。重新获得合规的方法可能包括反向股票拆分,旨在在拆分后的基础上提高我们普通股的交易价格。
如果我们无法保持遵守纳斯达克全球市场上市标准,而我们的普通股从交易所退市,那么除其他外,它可能会导致许多负面影响,包括对我们的普通股价格的不利影响、我们普通股的流动性减少、失去联邦政府对州证券法的优先购买权、违反与我们的贷款人和某些投资者的协议中的契约,以及获得融资的更大困难。如果发生退市事件,我们会采取行动恢复遵守纳斯达克的上市要求,但我们不能保证我们采取的任何此类行动会允许我们的普通股重新上市、稳定市场价格或提高我们普通股的流动性、防止我们的普通股未来跌破纳斯达克最低买入价要求,或防止未来不符合纳斯达克的上市要求。如果我们不能恢复遵守纳斯达克的上市要求,我们将寻求在其他市场或交易所交易这些证券的资格,例如场外交易市场或场外交易市场,这些市场是无组织的、交易商间的场外交易市场,提供的流动性明显低于纳斯达克全球市场或其他国家证券交易所。
不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和我们普通股的交易价格产生严重的不利影响。
全球信贷和金融市场在过去几年中经历了极端的波动和破坏,包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升和经济稳定的不确定性。我们认为,全球经济状况仍然特别不稳定和不确定,这不仅是因为持续的新冠肺炎疫情和由此导致的各地区经济下滑,各国政府为应对疫情和经济下滑而启动的财政刺激计划的影响,以及持续的供应链问题和通胀压力,而且是由于最近和预期中涉及国际贸易和税收等政治、立法和监管条件的变化,以及复苏不平衡或全球经济再度低迷可能对我们按照预期的规模和时间表进行临床试验的能力造成负面影响。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、商业或政治波动的不利影响
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环境或持续的不可预测和不稳定的市场状况。如果当前的股票和信贷市场恶化,可能会使获得任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资,可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响,并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外,我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法在经济低迷中生存下来,这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。如果我们的盈利能力和战略受到总体经济状况的低迷或波动的负面影响,我们的业务和运营结果可能会受到重大不利影响。
如果证券或行业分析师发表不准确或不利的研究报告,或者停止发表关于我们业务的研究报告,我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果报道我们的证券或行业分析师下调了我们的普通股评级,或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告,我们的股价可能会下跌。此外,如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告,对我们普通股的需求可能会减少,这可能会导致我们的股价和交易量下降。
我们的现有股东在公开市场出售大量我们的普通股可能会导致我们的股价下跌。
如果我们的现有股东在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的普通股,我们普通股的交易价格可能会下降。此外,在不同归属附表的条文许可的范围内,受未行使购股权规限的相当数量普通股有资格或将有资格在公开市场出售。如果这些额外的普通股在公开市场上出售,或者如果人们认为它们将被出售,我们普通股的交易价格可能会下降。
如果我们在未来的融资中出售我们的普通股,股东可能会立即经历稀释,因此,我们的股价可能会下跌。
我们可能会不时发行额外的普通股或可转换为我们普通股的证券,包括我们可能承担的未来融资。例如,2021年9月,公司根据公司与礼来公司之间的全球许可和研究合作,向礼来公司(礼来公司)发行了3989,976股股票,总收益为23,223,000欧元。2021年4月,公司完成了15,923,077股普通股的包销公开发行,发行价为每股6.50美元。此次发行的总收益为88,115,000欧元。
2020年3月,我们与Citigroup Global Markets Inc.和Cantor Fitzgerald&Co.签订了一项市场(ATM)发行普通股的销售协议,最高总发行价为75,000,000美元。2021年1月,我们根据该销售协议发行了585,398股普通股,总收益达3,262,000美元。2021年11月,我们与Cantor Fitzgerald&Co.签订了一项新的ATM产品销售协议,取代了2020年3月签署的协议,最高总发行价为7.5万美元的普通股。由于上述发行以及未来任何额外发行我们普通股或可转换为普通股的证券,包括根据我们的货架登记声明或我们的自动取款机设施,我们的股东可能会立即经历稀释,因此我们的股票价格可能会下跌。
此外,根据我们与Ionis PharmPharmticals Inc.的合作条款,我们于2018年11月向他们发行了112,473股普通股。根据同一合作协议,我们于2019年12月向IONIS发行了371,306股普通股。在未来,我们还可能向IONIS支付未来的里程碑付款,其中某些将以股权形式支付,其他将以现金或股权形式支付,由我们自行决定。
在2020年第三季度,我们与我们的高级贷款人Pontifax Medison Finance和Kreos Capital达成了一项贷款安排。2021年12月,对这一贷款安排进行了修订,将其总规模增加到93,472,000欧元。
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截至2021年12月31日,根据第一批贷款,总共动用了13,847,000欧元。本批已发行款项可按每股7.88美元的价格转换为普通股。此外,作为第一批普通股的一部分,我们发行了五年期认股权证,购买了总计302,676股普通股。此外,截至2021年12月31日,在第二次付款下总共动用了26,520,000欧元。本批已发行款项可按每股11.94美元的价格转换为普通股。此外,作为第二批普通股的一部分,我们发行了五年期认股权证,购买了总计376,952股普通股。在进一步提取贷款时,我们可能需要发行额外的认股权证来购买普通股。如果我们的普通股是与贷款转换或行使认股权证来购买普通股而发行的,我们的股东可能会受到稀释,因此我们的股票价格可能会下跌。
由于我们预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何现金股息,资本增值(如果有的话)将是我们股东潜在收益的唯一来源。
我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益,如果有的话,为我们业务的增长和发展提供资金。此外,我们与优先贷款人Pontifax Medison Finance和Kreos Capital的贷款安排条款禁止我们支付股息,未来的债务协议可能会有类似的负面契约。因此,我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东在可预见的未来唯一的收益来源。
我们自2014年9月以来一直是一家上市公司。遵守所有要求将增加我们的成本,需要额外的管理资源和合格的会计和财务人员,我们可能无法履行所有这些义务。
作为一家上市公司,我们面临着巨大的法律、会计、行政和其他成本和支出。例如,遵守2002年的萨班斯-奥克斯利法案、2010年的多德-弗兰克法案、荷兰金融监督法及其颁布的规则,以及美国证券交易委员会和纳斯达克规则以及荷兰公司治理准则,预计将导致我们的法律、审计和财务合规成本持续增加。经修订的1934年证券交易法(交易法)要求我们提交关于我们的业务和财务状况的某些定期报告。我们还必须遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404节的审计师认证要求。遵守第404条的成本很高,管理层的注意力可能会被转移到其他业务上,这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。
我们目前没有内部审计小组,我们将需要继续招聘更多具有适当上市公司经验和技术会计知识的会计和财务人员,而且可能很难招聘和维持这样的人员。对我们的内部控制实施任何适当的改变可能需要对我们的董事、高级管理人员和员工进行特定的合规培训,需要大量成本来修改我们现有的会计制度,并需要相当长的时间才能完成。然而,这些变化可能不能有效地维持我们内部控制的充分性,任何未能保持这种充分性,或因此而无法及时编制准确的财务报表或其他报告,都可能增加我们的运营成本,并可能严重损害我们的业务运营能力。
如果我们不能建立和维护有效的财务报告内部控制制度,我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此,股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心,这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。
对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的,并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施,或在执行过程中遇到的困难,都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外,我们根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条进行的任何测试,或我们独立注册会计师事务所随后进行的任何测试,都可能揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷,这些缺陷被认为是实质性的弱点,或者可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的更改,或者发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心,这可能会对我们普通股的交易价格产生负面影响。
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我们的管理委员会被要求每年评估我们内部控制和程序的有效性,如果我们成为国内申报机构,我们将被要求每季度披露这些控制的变化。根据第404条,我们的独立注册会计师事务所必须证明我们对财务报告的内部控制的有效性。对我们内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层评估可能无法发现的问题。我们的内部控制中未被发现的重大缺陷可能导致财务报表重述,并要求我们产生补救费用。
我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。
我们必须遵守《交易法》的某些报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息得到积累,并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们相信,任何披露控制和程序或内部控制和程序,无论构思和运作如何完善,都只能提供合理的、而不是绝对的保证,确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实,即决策过程中的判断可能是错误的,故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外,某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制,都可以规避控制。因此,由于我们的控制系统的固有限制,由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生,而不会被发现。
投资外国私人发行商或荷兰公司的相关风险
我们是一家外国私人发行人,因此,我们不受美国委托书规则的约束,并受《交易法》报告义务的约束,在某种程度上,这些义务比美国国内上市公司更宽松、更少发生。
根据《交易法》,我们是一家拥有外国私人发行人地位的非美国公司。由于我们符合《交易法》规定的外国私人发行人资格,而且尽管我们在此类事项上受荷兰法律法规的约束,并打算每季度向美国证券交易委员会提供财务信息,但我们不受《交易法》中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束,包括:
● | 《交易法》中规范就根据《交易法》登记的证券征集委托书、同意或授权的章节; |
● | 《交易法》中要求内部人士提交其股票所有权和交易活动的公开报告的条款,以及从短期内进行的交易中获利的内部人士的责任;以及 |
● | 交易法规定的规则,要求在发生指定的重大事件时,向美国证券交易委员会提交包含未经审计的财务和其他指定信息的Form 10-Q季度报告,或Form 8-K的当前报告。 |
此外,外国私人发行人在每个财年结束后120天之前不需要提交Form 20-F年度报告,而作为加速提交者的美国国内发行人则被要求在每个财年结束后75天内提交Form 10-K年度报告。外国私人发行人也不受《公平披露条例》的约束,该条例旨在防止发行人选择性地披露重大信息。因此,我们的股东可能得不到向非外国私人发行人公司的股东提供的同等保护。
如果出于美国联邦所得税的目的,我们被描述为被动的外国投资公司,我们普通股的某些美国持有者可能会遭受不利的税收后果。
一般来说,如果在任何纳税年度,我们的总收入中至少有75%是被动收入,或者我们的资产价值中至少有50%可归因于产生被动收入的资产或为产生被动收入而持有的资产,包括现金,我们将被描述为被动外国投资公司(PFIC),用于美国联邦所得税目的。就这些测试而言,被动收入包括股息、利息和出售或交换
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投资财产以及租金和特许权使用费,但租金和特许权使用费除外,是从与积极开展贸易或商业有关的无关各方获得的。如果我们被定性为PFIC,我们的美国股东可能会遭受不利的税收后果,包括出售我们的普通股所实现的收益被视为普通收入,而不是资本收益,失去适用于美国持有者从我们的普通股收到的股息的优惠利率,以及对我们的分配和股票销售收益收取利息费用。更多信息见第10.E项:“征税”。
我们资产的市值可能在很大程度上参考我们普通股的市场价格来确定,鉴于科技公司的市场价格尤其不稳定,普通股的市场价格可能会波动,可能会有很大波动。此外,我们的收入和资产的构成将受到我们使用现金的方式和速度的影响,包括根据先前发行的任何现金筹集的现金。根据我们总资产的平均价值和我们的收入构成,我们认为我们在2021纳税年度不是PFIC。然而,我们作为PFIC的地位是每年作出的事实密集型决定,我们不能就本纳税年度、之前或未来纳税年度的PFIC地位提供任何保证。
如果我们在任何课税年度被视为合格选举基金(QEF),我们目前不打算为美国持有者提供进行“合格选举基金”(QEF)选举所需的信息,潜在投资者应假设QEF选举将不可用。
我们股东的权利和责任受荷兰法律管辖,在某些重要方面不同于美国法律规定的股东权利和责任。
我们的公司事务受我们的公司章程、我们的内部规则以及管理在荷兰注册的公司的法律管辖。根据荷兰法律,我们股东的权利和我们监事会成员的责任与一些美国司法管辖区的法律不同。在履行职责时,荷兰法律要求我们的管理委员会和监事会考虑ProQR治疗公司、其股东、员工和其他利益相关者的利益,而不仅仅是我们股东的利益。此外,作为一家荷兰公司,我们不需要为股东大会征集委托书或准备委托书。荷兰法律对美国式的委托书征集没有监管制度,尽管荷兰法律允许通过委托书进行投票,但委托书征集在荷兰并不是一种广泛使用的商业做法。此外,股份持有人的权利和股东的许多权利,例如与股东权利的行使有关,受荷兰法律和我们的公司章程管辖,不同于美国法律下的股东权利。例如,荷兰法律不授予希望在公司合并或合并时对要支付的对价提出异议的公司股东评价权。
我们可能会失去外国私人发行人的身份,这将要求我们遵守《交易法》的国内报告制度,并导致我们产生巨额法律、会计和其他费用。
我们是一家外国私人发行人,因此我们不需要遵守适用于美国国内发行人的《交易法》的所有定期披露和当前报告要求。为了保持我们目前作为外国私人发行人的地位,可以:
● | 我们的大部分普通股必须由非美国居民直接或间接拥有;或 |
● | 我们的大多数“高管”和大多数董事可能不是美国公民或居民,我们50%以上的资产不能位于美国,我们的业务必须主要在美国以外的地区管理。 |
如果我们失去这一地位,我们将被要求遵守《交易法》报告和其他适用于美国国内发行人的要求,这些要求比对外国私人发行人的要求更详细、更广泛。
我们也可能被要求根据美国证券交易委员会和纳斯达克的各种规则改变我们的公司治理做法。根据美国证券法,如果我们被要求遵守,我们将承担监管和合规成本
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适用于美国国内发行人的报告要求可能远远高于我们作为外国私人发行人所产生的成本。因此,我们预计,失去外国私人发行人的地位将增加我们的法律和财务合规成本,将使一些活动更加耗时和成本更高,并可能需要雇用更多的会计、财务和法律人员。我们还预计,如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的规章制度,将使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵,我们可能被要求接受降低的承保范围或产生大幅提高的承保成本。这些规章制度还可能使我们更难吸引和留住合格的监事会成员。
我们目前根据国际财务报告准则报告我们的财务业绩,这在某些重大方面与美国公认会计准则不同。
目前,我们根据国际财务报告准则(IFRS)报告我们的财务报表。国际财务报告准则和美国公认会计原则之间已经并可能存在某些重大差异,包括与收入确认、基于股份的薪酬支出、所得税和每股收益相关的差异。因此,如果我们的财务信息和报告的收益是根据美国公认会计准则编制的,那么它们可能会有很大的不同。此外,除非适用法律要求,否则我们不打算提供IFRS和美国公认会计准则之间的对账。因此,您可能无法将我们根据国际财务报告准则编制的财务报表与根据美国公认会计准则编制财务报表的公司进行有意义的比较。
我们的公司章程或荷兰公司法的条款可能会阻止对我们有利的收购要约,并阻止或挫败任何更换或撤换管理委员会和监事会的尝试。
我们公司章程的某些条款可能会使第三方更难获得对我们的控制权或对我们的管理委员会或监事会进行变更。这些规定包括:
● | 一类优先股的授权,可在向保护基金会支付其面值的25%后发行,对于该保护基金会,我们已向该保护基金会授予永久且可重复行使的看涨期权,在行使看涨期权时,最多可持有同等数量的优先股,(I)相当于我们当时已发行股本的股份总数减去保护基金会当时已持有的优先股数目(如有)或(Ii)根据我们的组织章程不时根据我们的法定股本可发行的最高优先股数目; |
● | 规定我们的管理委员会成员和监事会成员只能在我们的监事会具有约束力的提名下任命,而监事会的提名可以由代表我们已发行股本一半以上的三分之二多数股东予以搁置; |
● | 规定我们的管理委员会成员和监事会成员只能由我们的股东大会以相当于我们已发行股本50%以上的三分之二多数票罢免或停职(除非是由监事会提议的);以及 |
● | 要求某些事项,包括对我们公司章程的修改,只能提交给我们的股东进行表决,因为我们的管理委员会已经批准了我们的监事会的提议。 |
此外,根据荷兰法律,我们的管理委员会和监事会需要按照公司和我们的业务的利益行事。董事会必须考虑到我们所有利益相关者的利益,包括通过促进我们业务的可持续成功和为我们和我们的业务创造长期价值。董事会负责确定我们的战略和选择我们的战略方向。在这样做时,视情况而定,他们可能决定不考虑拟议的收购或其他战略提议,即使该提议得到我们大多数股东的支持和/或将创造更多的股东价值。董事会还可根据荷兰公司法和《荷兰公司治理守则》(DCGC)的一般权力,使用(特别)防御机制来对抗和/或不与提案合作,例如,通过不提供尽职调查和/或通过不与股东提案合作来在股东大会上通过可能改变我们
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策略。例如,董事会可以援引DCGC中规定的最长180天的响应时间和/或荷兰法定的最长250天的反思期限,以回应股东维权人士要求改变董事会组成和/或恶意收购企图的情况。
如上所述,我们采取了反收购措施,向保护基金会授予永久和可重复行使的看涨期权,赋予保护基金会在某些条件下获得上述数量的优先股的权利。此类优先股的发行将在保护基金会行使认购选择权后进行,不需要股东同意。这项措施会令收购我们变得更困难或更具吸引力,因此,我们的股东可能无法从控制权的变更中获益,也无法实现任何可能对我们的普通股市场价格产生重大不利影响的控制权溢价的变化。
我们没有义务也没有遵守《荷兰公司治理守则》的所有最佳实践条款。这可能会影响我们的股东权利。
作为一家荷兰公司,我们受《荷兰公司治理守则》(DCGC)的约束。《股东大会条例》载有规管管理委员会、监事会和股东(即股东大会)之间关系的原则和最佳做法条文。DCGC是基于“要么遵守,要么解释”的原则。因此,公司被要求在其在荷兰提交的年度报告中披露它们是否遵守了DCGC的规定。如果他们不遵守这些规定(例如,由于纳斯达克要求相互冲突),我们需要说明不遵守的原因。
《荷兰上市规则》适用于所有在政府认可的证券交易所上市的荷兰公司,无论是在荷兰还是在其他地方,包括纳斯达克。我们并不遵守《地区管治委员会》的所有最佳做法规定。这可能会影响我们股东的权利,他们可能不会得到与完全遵守DCGC的荷兰公司的股东相同的保护水平。
在某些情况下,我们打算依赖允许我们遵守适用的荷兰公司治理实践的纳斯达克证券市场规则,而不是相应的美国国内公司治理实践,因此我们的股东的权利将不同于他们作为美国国内发行人的股东所享有的权利。
作为一家普通股在纳斯达克全球市场上市的外国私人发行人,我们在某些情况下被允许遵循荷兰的公司治理做法,而不是纳斯达克市场规则的相应要求。选择遵循母国做法而不是纳斯达克要求的外国私人发行人必须提前向纳斯达克提交发行人母国独立律师的书面声明,证明发行人的做法不受母国法律的禁止。此外,外国私人发行人必须在提交给美国证券交易委员会的年报中披露其不遵循的每一项此类要求,并描述其未遵循的母国做法,而不是任何此类要求。我们打算在适用于股东大会的法定人数要求和为股东大会提供委托书方面遵循荷兰的公司治理做法,而不是相应的美国国内公司治理做法。根据荷兰法律和普遍接受的商业惯例,我们的公司章程并不规定一般适用于股东大会的法定人数要求(荷兰法律规定除外)。尽管我们确实打算向股东提供股东大会的议程和其他相关文件,但荷兰法律没有关于征集委托书的监管制度,而且征集委托书在荷兰并不是一种普遍接受的商业惯例。因此,我们的股东可能得不到纳斯达克公司治理规则所提供的同等保护。
投资者可能获得的任何针对我们的美国或其他外国判决,可能很难在荷兰对我们执行。
我们是根据荷兰法律注册成立的。我们目前在美国只有有限的业务。我们的大部分资产目前位于荷兰。我们的大多数管理委员会、监事会和官员都居住在美国以外的地方。因此,投资者可能无法在美国境内向该等人士送达法律程序文件,或在美国法院对他们或本公司执行法律程序文件,包括
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判决依据的是美国联邦证券法的民事责任条款。此外,目前尚不清楚荷兰法院是否会在仅根据美国联邦证券法向荷兰有管辖权的法院提起的原始诉讼中,要求本公司或我们的任何董事总经理或监督董事承担民事责任。
美国和荷兰目前没有一项条约规定相互承认和执行除仲裁裁决以外的民商事判决。因此,由美国法院作出的最终付款判决,无论是否完全基于美国证券法,都不会自动在荷兰得到承认或强制执行。为了获得在荷兰可执行的判决,被美国法院做出最终和决定性判决的一方将被要求向荷兰有管辖权的法院提出索赔。该方当事人可向荷兰法院提交美国法院作出的最终判决。如果荷兰法院认定美国法院的管辖权基于国际上可以接受的理由,并且遵守了适当的法律程序,荷兰法院原则上将使美国法院的判决具有约束力,除非该判决违反荷兰的公共政策原则。荷兰法院可能拒绝承认和执行惩罚性赔偿或其他裁决。此外,荷兰法院可以减少美国法院给予的损害赔偿金额,并仅在必要时才承认损害赔偿,以补偿实际损失或损害。美国法院在荷兰的判决的执行和承认完全受《荷兰民事诉讼法》的规定管辖。
基于上述条约的缺失,美国投资者可能无法针对我们或我们的管理委员会或监事会成员、代表或本文中提到的荷兰或美国以外国家居民的某些专家,执行在美国法院获得的任何民商事判决,包括根据美国联邦证券法作出的判决。
第四项:公司信息
A.公司的历史和发展
ProQR Treateutics致力于通过创建变革性RNA疗法来改变生活,用于治疗严重的遗传性罕见疾病,重点是遗传性视网膜疾病,如Leber先天性黑色素10、Usher综合征2型和常染色体显性遗传性视网膜色素变性。基于我们独特的专有RNA平台技术,我们正在扩大我们的管道,为患者和亲人着想。
ProQR由Daniel·德波尔、杰拉德·普拉滕堡、已故的亨利·特梅尔和丁科·瓦莱里奥于2012年创立。自2014年9月18日起,我们的普通股已在纳斯达克全球市场挂牌上市,股票代码为“PRQR”。截至2021年12月31日,我们通过公开发行股票和私募股权证券筹集了4.2亿欧元的总收益,以及4300万欧元的可转换债券。此外,我们还从支持我们项目的患者组织和政府机构获得了赠款、贷款和其他资金,包括基金会抗盲基金会和荷兰政府在创新信贷计划下的资助。
我们的法定名称是ProQR Treateutics N.V.,于2012年2月21日在荷兰注册成立。2014年9月23日,我们从一家私人有限责任公司重组为上市有限责任公司。我公司已在荷兰商会荷兰贸易登记处注册(商号范·德·卡默·范·库潘德尔在54600790号下。我们的公司总部设在荷兰莱顿。我们总部和注册办事处的地址是Zernikedreef 9,2333 CK Leiden,荷兰,电话号码+31 88 166 7000。我们的美国办事处位于美国马萨诸塞州坎布里奇市主街245号,邮编02142。我们在美国的代理商的名称和地址是美国马萨诸塞州坎布里奇市主街245号,邮编:02142。
美国证券交易委员会维护着一个互联网站,其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明,以及有关ProQR等发行人的其他信息。该网站网址为www.sec.gov。我们在www.ProQR.com上有一个公司网站。在本公司网站上找到或可通过本公司网站访问的信息不会以参考方式并入本年度报告,也不应被视为本年度报告的一部分,本年度报告中对本公司网站的引用仅为非主动文本参考。
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B.业务概述
我们的战略聚焦于两个关键支柱:遗传性眼病和我们的Aximer RNA碱基编辑技术平台。
遗传性眼病
遗传性视网膜疾病是一组使人衰弱的眼病,影响着世界上500多万人,是一个高度未得到满足的医疗需求领域,只有一种批准的治疗方法可供几千名患者使用。我们相信,我们的基于玻璃体内传递的RNA平台可能适合修复眼睛中有缺陷的RNA,阻止疾病进展,甚至逆转与疾病相关的视力丧失。我们的临床方案包括Sepofarsen,用于CEP290介导的Leber先天性黑色素10,或LCA10,以及ultevursen,用于USH2A介导的Usher综合征和视网膜色素变性。
RNA编辑平台技术
除了我们的临床产品组合外,我们还发现并开发了两项新的专有RNA编辑平台技术:Aximer和三叉戟。自2014年发现Aximer RNA编辑技术以来,我们已经在ADAR编辑领域建立了领先的知识产权,这是第一个行业合作伙伴,凭借其广泛的适用性,我们相信该平台具有巨大的进一步潜力。
2021年,我们与礼来公司达成了全球许可和研究合作,我们的Aximer RNA编辑平台将用于将治疗肝脏和神经系统遗传性疾病的新药靶点推向临床开发和商业化。
我们不断评估进一步的有益合作或战略伙伴关系的机会,以有效地将我们的药物带给患者。
我们还在加快Aximer的开发,并扩展到眼睛以外的领域,最初包括肝脏和中枢神经系统(CNS),这与我们的RNA寡核苷酸递送方法有很强的一致性。
与这些战略优先事项相对应,2022年4月,我们暂停了QR-1123和QR-504a开发计划,暂停了IRD的研究,并进行了裁员。
我们的RNA疗法
我们的研究RNA疗法旨在修复有缺陷的RNA,以阻止或逆转遗传性疾病。遗传病是由DNA中的基因突变引起的。突变被复制到作为蛋白质生产蓝图的RNA中。通过设计我们的RNA疗法来修复RNA中的特定突变,蛋白质的功能可以恢复。这种方法使我们能够消除疾病的根本原因,而不必对患者的DNA进行永久性改变。
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我们正在研究的RNA疗法是经过化学修饰的单链RNA寡核苷酸,以增强稳定性和细胞摄取。我们的每一种研究RNA疗法都旨在修复特定的RNA突变,我们相信,与其他治疗方法相比,这种有针对性的方法在治疗我们瞄准的罕见遗传病方面可能提供几个优势。
Sepofarsen治疗Leber先天性巨结肠10例
Leber先天性黑发(LCA)是导致儿童失明的最常见遗传原因,其中LCA10型(LCA10)是最严重的形式之一。患有LCA10的人通常在生命的头几年就会失明,目前还没有批准的治疗方法。最常见的突变是C.2991+1655A>G(也称为p.Cys998X)CEP290吉恩。我们估计这种突变发生在西方世界大约2000名患者中。
Sepofarsen正在开发中,作为一种潜在的治疗方法,用于治疗因p.Cys998X突变而患有LCA10的患者。Sepofarsen的目标是通过剪接纠正修复RNA中的潜在原因。这种RNA剪接校正允许生产正常的(野生型)CEP290可以恢复LCA10患者视力的蛋白质。Sepofarsen是通过玻璃体内注射在眼睛内给药的。
Sepofarsen对因p.Cys998X突变导致的成人和儿童LCA10的1/2期临床试验已经完成。我们在2020年视觉和眼科研究协会(ARVO)年会上公布了这项试验的最终数据,在会上,Sepofarsen在LCA10患者中展示了临床概念验证,大多数患者的视力都有了显著、快速和持续的改善。
2022年2月,我们宣布照亮,我们关键的Sepofarsen 2/3期试验CEP290-LCA10,与假手术对照组相比,在12个月时没有达到最佳矫正视力(BCVA)的主要终点。事后分析显示,在BCVA、全场刺激测试(FST)和其他终点(包括患者报告的结果(PRO))中,将积极治疗和假眼与相应的对侧眼睛进行比较时,sepofarsen的疗效信号与早期研究结果(以对侧眼作为对照)中看到的结果更一致。我们计划在2022年第三季度与EMA和FDA会面,讨论这些数据。
数据来自照亮试验将在2022年4月29日举行的第七届年度视网膜细胞和基因治疗创新峰会和2022年5月1日至4日举行的视觉和眼科研究协会(ARVO)年会上公布。
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Sepofarsen已获得FDA和EMA对LCA的孤儿药物指定,并获得FDA对LCA10的快速通道指定。2019年,我们还获得了EMA对LCA的优质称号,因为CEP290P.Cys998X突变以及FDA对LCA10的罕见儿科疾病指定。
Ultevursen治疗USH2A介导的视网膜色素变性和Usher综合征
Usher综合征是导致听力损失和失明的主要原因。患者通常出生时就有中度到重度的听力损失,随着时间的推移可能会恶化。视网膜表型,称为视网膜色素性视网膜炎,开始于夜盲,随后逐渐丧失周边视野(隧道视力),直到没有视力。视网膜表型可以在没有听力损失的情况下存在,这种疾病称为RP。Usher综合征和RP都可以由基因突变引起USH2a基因,该基因编码一种名为Uherin的蛋白质。到目前为止,还没有被批准的治疗方法或临床开发中的候选产品来治疗与USH2a突变。
我们正在为患有以下疾病的患者开发乌替武仑USH2a外显子13突变。在西方世界,大约有16,000名患者由于基因外显子13的突变而丧失视力USH2a吉恩。
Ultevursen是一种一流的RNA疗法,旨在调节RNA,然后导致眼睛中功能性引座素蛋白的表达,以维持视力。该候选药物打算通过玻璃体内注射的方式给药。
2021年3月,我们公布了乌特武森的1/2期临床试验的数据,名为星光灿烂,在患有Usher综合征或NSRP的成人中,由于外显子13USH2a突变。结果表明,单次玻璃体内注射乌替伏生耐受性良好,未发现严重不良反应。在晚期和早中度患者群体中,接受Ultevursen治疗的患者分别在与他们的疾病阶段一致的终点进行反应,包括BCVA和静态视野检查。在评估视网膜结构和功能的其他终点也测量到了一致的改善。在这些发现的基础上,我们将乌替武森推进到两个假对照2/3期临床试验,于2021年12月给第一批患者用药。来自Sepofarsen的结果照亮试验表明,在登记的患者群体中,患者间的可变性大于患者内的可变性。因此,我们认为假比较器可能不是最好的对照,而对侧眼可能是更好的对比,以减少患者之间的变异性。因此,ultevursen计划将在与监管机构调整为单一的2/3期试验后进行修改,并可能在2023年增加一项中期/无效性分析。
Ultevursen从FDA和EMA获得了治疗RP的孤儿药物指定。Ultevursen还获得了治疗Usher综合征2型的快速通道称号和由以下原因引起的罕见儿科疾病的称号USH2aFDA的外显子13突变。
新的RNA编辑技术
在过去的几十年里,反义寡核苷酸(AON)已经被用作治疗药物。ProQR在现有技术的基础上建立了广泛的研究RNA疗法流水线。但我们的科学家已经超越了这一点,发明了使用寡核苷酸治疗遗传病的全新方法。公理派和三叉戟派RNA编辑平台是ProQR或与我们的学术合作者共同发明的新颖、专有的RNA技术。我们围绕这些技术建立了广泛的知识产权,并与RNA领域的领先学术专家一起,继续推动这些技术的发展。
我们的Aximer RNA编辑技术旨在实现对RNA中特定单核苷酸的编辑。这项技术基于编辑寡核苷酸,即eONS,旨在招募内源性ADAR酶(作用于RNA的腺苷脱氨酶),以高度特异和有针对性的方式在RNA中进行单个腺苷到肌苷(A-to-I)的变化。这项技术可以逆转人类人口中导致疾病的2万多个G-to-A突变。体外和体内的研究表明,Eons普遍适用于纠正mRNA G-to-A突变。这项技术还旨在使从头开始蛋白质功能的改变,因此对遗传性和非遗传性疾病具有广泛的适用性。
与礼来公司的全球许可和研究合作专注于治疗肝脏和神经系统遗传性疾病的潜在新药的发现、开发和商业化。两家公司将使用Aximer RNA编辑平台将最多五个新药靶点推向临床开发和
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商业化。根据协议条款,ProQR从礼来公司获得5000万美元的预付款,并有资格获得高达约12.5亿美元的里程碑费用,以及潜在产品销售的特许权使用费。我们相信,该平台在战略交易方面具有巨大的进一步潜力。
我们的三叉戟RNA假脱氧核糖核酸平台旨在抑制导致11%的人类遗传病的无义突变和过早终止密码子(PTC)。由于所有过早终止密码子都含有尿苷,尿苷的假尿酸化将这些无意义密码子转化为有义密码子。三叉戟技术利用内源性表达的假尿路机制和引导RNA,以序列特异性的方式抑制无意义mRNA介导的衰退(NMD),并促进PTC的通读。三叉戟这项技术有潜力应用于由PTCs引起的遗传病。
我们的战略
我们战略的关键要素包括:
● | 为有需要的患者开发RNA疗法。通过我们以患者为中心的方法,我们致力于开发一流的治疗方法,并促进对我们目标条件的理解。随着RNA疗法已经成为一种既定的治疗方式,我们正在为患有罕见疾病的患者翻译新的候选产品应用。我们对遗传性眼病的关注将包括探索选定眼科项目的发展道路,基于比较积极治疗和假眼与相应的对侧眼睛,取决于EMA和FDA的监管反馈,我们计划在2022年第三季度与他们会面。 |
● | 加快我们的RNA编辑技术平台和流水线。我们新颖而专有的RNA编辑平台技术Aximer和三叉戟是使用寡核苷酸编辑RNA中单核苷酸的新方法。我们相信Aximer技术可能适用于20,000多种致病突变,旨在对蛋白质功能进行从头开始的改变,因此对遗传性和非遗传性疾病具有广泛的适用性。三叉戟RNA编辑平台技术可能适用于11%的遗传病。我们打算利用这些平台为眼睛开发新的疗法,并扩展到肝脏、中枢神经系统和其他领域。我们继续通过寻求这一核心治疗领域以外的额外许可、合作和其他战略关系,如我们与礼来公司的合作,来验证和创造这些平台的价值。 |
以病人为中心的方法
ProQR致力于开发一流的RNA疗法,以改善受到罕见和服务不足疾病影响的患者、家庭和社区的生活。为了实现这一目标,ProQR努力在整个药物开发过程中将患者的声音融入我们的决策过程,因为我们相信以患者为中心的策略对我们的成功至关重要。因此,我们的患者和医疗社区参与(PMCE)团队积极与我们服务的社区合作并听取他们的意见,以确保患者的声音是我们在ProQR所做的所有工作的核心。
将患者的声音传递到我们在ProQR所做工作的核心的一个关键倡议是全球患者和护理人员指导委员会。指导委员会成立于2020年1月,是一个让患者直接就广泛主题发表意见的论坛,以确保ProQR满足我们正在努力为其寻求解决方案的个人的需求。
2020年,ProQR与My Retina Tracker计划中的基金会抗击失明合作,这是一个合作的开放获取计划,为居住在美国的临床诊断为IRD的个人提供免费基因测试和遗传咨询。基因检测对于获得准确的诊断,然后以最好的护理进行治疗至关重要。
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Sepofarsen治疗Leber先天性巨结肠10例(LCA10)
生命周期评价背景
Leber先天性黑发(LCA)是导致儿童失明的最常见的遗传原因。C.2991+1655A>G突变(也称为p.Cys998X)CEP290中心体蛋白(290 KDa)基因是最常见的突变,通常导致最严重的疾病表型(LCA10)。这种突变导致显著减少了CEP290视网膜光感受器细胞内的蛋白质。受这种突变影响的患者通常在出生后的头几年就会失明。LCA10的临床特征包括视力丧失、非自主性眼球运动或眼球震颤、瞳孔反应异常以及视网膜电图(ERG)上检测不到光感受器电信号。
导致LCA10的p.Cys998X突变的表现
生命周期评价遗传学
有20多个基因与导致LCA的遗传缺陷有关。最常见的突变是P.Cys998XCEP290导致LCA10的基因。P.Cys998X突变是一种单核苷酸替换CEP290在26号外显子和27号外显子之间创建新的剪接点的基因,也称为隐式剪接点。在Pre-mRNA的剪接过程中,这会导致部分内含子或伪外显子被包括在mRNA中。伪外显子含有一个提前终止密码子,因此该mRNA不能翻译成全长的CEP290蛋白。CEP290蛋白参与光感受器细胞连接纤毛的形成和稳定,促进蛋白质从细胞内段到外段的运输。当没有CEP290时,光感受器细胞外节的正常蛋白质运输受到干扰,导致外节缩短,不能执行其光传导功能。
LCA的患病率和诊断
在西方世界,LCA影响着大约15,000名患者。尽管诊断率不同,但我们的估计表明,最常见的.Cys998X突变发生在西方世界约2,000名患者中。
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患者最初是通过出现临床症状来诊断的。眼球震颤,即眼睛的快速不自主运动,往往是第一个可见的症状,以及包括戳眼睛、按压和摩擦在内的眼数位体征。随着年龄的增长,视力障碍或失明变得明显。经过眼科检查,LCA被诊断为LCA。进行包括所有导致LCA的已知突变的基因筛查以确认诊断并确定LCA的类型,以便尽可能给患者最准确的预后。
LCA10的治疗方法探讨
目前还没有批准用于P.Cys998X相关LCA10患者的治疗方法,目前疾病管理是支持性的。眼睛非常适合进行寡核苷酸治疗,因为它是一个含有物理细胞屏障的器官。这些天然屏障强烈地限制了细胞和较大分子进出眼睛的自由进出,从而限制了局部给药疗法的全身暴露。
Sepofarsen用于LCA10,P.Cys998X CEP290 mRNA的剪接校正
Sepofarsen被设计成与Pre-mRNA结合,并沉默导致正常mRNA产生的隐蔽剪接位点。
赛波法森治疗LCA10的临床研究
Sepofarsen被设计用来通过剪接纠正来治疗LCA10。通过与Pre-mRNA结合,sepofarsen旨在沉默由p.Cys998X突变引起的隐秘剪接位点。因此,剪接设备可以正确地处理前mRNA,从而产生正常的mRNA,我们期待产生全长的功能野生型CEP290蛋白。Sepofarsen通过玻璃体内注射的方式给药。
Sepofarsen获得了FDA和EMA指定的治疗LCA的孤儿药物。Sepofarsen还被FDA授予LCA10的快速通道称号和LCA10的罕见儿科疾病称号,并被EMA授予治疗LCA的Prime称号。CEP290P.Cys998X突变。
赛波法森的临床研究进展
在第1/2阶段测试中,观察到Sepofarsen显著改善了视力,其反应持续了长达12个月。关键次要结果指标的一致改善支持了观察到的视力变化。在
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靶登记剂量组(160微克/80微克),赛波法森耐受性良好,具有良好的益处/风险概况。1/2期研究(PQ-110-001)的现有数据证实了BCVA的显著改善所显示的临床概念验证,并得到了活动课程和FST表现的进一步支持。重要的是,分析的三个终点显示出一致的改善,如表1所总结。在大约60%的受试者中,接受治疗的眼睛的多项独立视觉功能测量得到改善,但对侧眼没有改善。
表1.Sepofarsen第1/2阶段研究(PR 110-001)的疗效终点摘要
端点 | 单位 | 方向标 改进 | 应答者 阀值 | 与第12个月的基线相比有所变化 平均值(扫描电子显微镜) | |
已处理 | 未经治疗 | ||||
总括 | |||||
最佳矫正视力 | -0.55 (0.26) | ||||
(ETDRS/BRVT)(n=11) | LogMAR | ↓=改进 | ≥ -0.3 | p | -0.122 (0.07) |
全场激励红(FST红) | -0.91 (0.18) | ||||
(n=10) | 记录CD/m2 | ↓=改进 | -0.5 | p | -0.16 (0.16) |
全场激励蓝(FST蓝) | -0.79 (0.23) | ||||
(n=10) | 记录CD/m2 | ↓=改进 | -0.5 | p | -0.02 (0.11) |
机动性课程 | 2.5 (0.98) | ||||
(n=10) | 水平 | ↑=改进 | ≥ 2 | P=0.1与CE | 1.75 (0.75) |
缩写:BRVT=伯克利初级视力测试;CD/m2=烛光对数/平方米;CE=对侧眼;ETDRS=早期治疗糖尿病视网膜病变研究;LogMAR=最小分辨率对数
BCVA和功能视力(活动度)的测量证实了这些受试者的视力改善。此外,仅在接受治疗的眼睛中,红光和蓝光的FST都有明显的改善。
机动性课程的成绩也有所提高。机械性和功能性结果指标的协调改善支持Sepofarsen的潜在目标益处。
第一阶段/第二阶段洞察力扩展研究
正在进行的洞察力这项研究或PQ-110-002是一项开放标签的扩展研究,旨在评估在完成PQ-110-001研究的受试者中使用赛波法森的安全性、耐受性、有效性和药代动力学(PK)。洞察力将在接受治疗的眼睛和对侧眼睛的治疗中提供继续使用研究产品的途径。2020年7月,来自洞察力研究结果表明,研究结果与阶段1/2的研究结果一致。我们报告了更多和更新的数据洞察力2021年11月的研究表明,绝大多数接受治疗的眼睛在多个终点都有改善。
机动性课程验证研究
这项研究旨在评估使用模拟现实世界条件的多个光线级别的移动课程是否可以检测到具有LCA10表型的受试者的视觉变化。这项研究是在9个国家的17个地点进行的,最终将包括48名正在进行的分析。一旦最终敲定,我们打算与监管机构讨论将这一流动性课程作为未来IRDS研究的终点的可能性。
第一阶段/第二阶段亮化研究
点亮Sepofarsen是针对8岁以下儿童患者的2/3期试验。这项研究始于2021年,主要目标是安全性和耐受性。
2/3阶段说明关键试验
照亮(PQ-110003)是一项2/3期关键试验,旨在确定安全性并量化治疗效果,相对于遮盖和假处理的对照受试者,在一个以上剂量水平(160mgg/80ug目标登记剂量水平和80μg/40ug)下进行。这项研究随机选择了36名年龄在8岁或以上的患者,接受目标注册剂量、低剂量或假治疗的Sepofarsen。招生工作于2021年1月完成。2022年2月,我们报道了照亮与假手术对照组相比,12个月时未达到BCVA的主要终点。
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阶段2/3说明特别会议后的分析
2022年4月,我们报道了对该试验的事后分析,结果显示,当比较积极治疗和假眼与相应的对侧眼睛在BCVA、FST和其他终点(包括PROS)时,Sepofarsen的疗效与早期试验中看到的结果更一致,在早期试验中,对侧眼睛被用作对照。Sepofarsen的总体安全性与早期试验一致。
在图1中,当对同一患者的治疗眼(TE)和未治疗的对侧眼(CE)的效果进行比较时,在12个月时,观察到sepofarsen治疗组的视力较基线的BCVA平均变化为-0.12logMAR(n=23)。在假手术组(n=12)和同样的对照(治疗眼和对侧眼)中,没有观察到这种效果。
图1.12个月时Sepofarsen BCVA的特殊分析--将TE与Sham CE进行比较时,Sham没有变化
如图2所示,与对侧眼进行比较时,包括FST在内的其他终点显示出类似的效果。
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图2.Sepofarsen FST--比较假眼和对侧眼作为对照
这些发现得到了基于患者总体印象变化(PGI-C)的PRO分析的支持,该分析表明,治疗组中61%的患者报告视力有所改善,并得到了视觉功能问卷25(VFQ-25)的支持。
图3显示了一项特别后荟萃分析,结合了来自sepofarsen治疗患者的1/2期试验和照亮Ph 2/3试用。
图3.结合sepofarsen阶段1/2和阶段2/3数据的Meta分析-BCVA TE-CE与Sham TE-CE相比显示出一致且显著的好处
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考虑到在几个患者的两个试验中观察到的有意义的反应,明显的未得到满足的需求和我们以患者为中心的方法,我们计划在2022年第三季度与EMA和FDA会面,讨论来自照亮审判。在这次讨论之后,我们打算根据监管会议的时间,在2022年第三季度或第四季度初分享最新情况。
根据dsmc的建议,我们计划继续照亮,这是一个为期两年的研究,点亮儿科研究,以及洞察力,直到获得进一步的监管指导,之后将确定下一步措施。
我们计划报告来自照亮在即将于2022年4月29日举行的第七届年度视网膜细胞和基因治疗创新峰会和2022年5月1日至4日举行的视觉和眼科研究协会(ARVO)年会上进行试验。
Ultevursen forUSH2a介导性视网膜色素变性与Usher综合征
Usher综合征与RP背景
Usher综合征是遗传性耳聋和失明的主要原因。患有这种综合征的患者通常进展到中心和外围视力非常有限的阶段,并被分为两个亚组:Usher综合征患者和由于视网膜色素变性(RP)而导致的视网膜色素变性(RP)患者USH2a吉恩。Usher综合征的患者迟早会出现视力损失,通常出生时就有中到重度的听力损失,随着时间的推移可能会恶化,而RP患者只会出现视力损失。每个亚群约占总人口的50%。
视网膜的表型称为RP,其特征是光感受器退化,导致进行性视力丧失。第一个视觉症状通常出现在生命的第二个十年,并开始于夜盲,原因是杆状感光细胞开始退化。当视杆细胞变性进展时,患者失去他们的周边视野,直到只剩下残留的中央视岛(隧道视觉)。随着疾病的进一步发展,视锥感光细胞退化,最终导致完全失明。
的代表USH2a导致视网膜色素变性的外显子13突变
Usher综合征与RP遗传学
Usher综合征和RP可由常染色体隐性突变引起USH2a基因,编码的蛋白迎来了。基因突变USH2a基因可以破坏光感受器中表达的一种蛋白质--迎春素的产生,而光感受器是维持光感受器的必需蛋白质。Usherin也在耳朵中表达,在那里它是正常所需的
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耳蜗毛细胞发育,因此听力正常。在眼睛中,引座素的缺陷会导致RP。外显子13突变代表最常见的突变USH2a吉恩。
疾病流行和诊断
这种疾病的诊断是基于临床症状和眼科评估。基因筛查可以确定导致这种疾病的特定突变。因以下原因而致视力丧失的病人数目USH2a在西方世界,外显子13的突变估计约为16,000个。缺乏基因分型可能会导致许多遗传性视网膜疾病的严重漏诊。
Usher综合征和RP的治疗方法
虽然Usher综合征2型患者的听力障碍至少可以通过助听器或人工耳机得到部分缓解,但与以下疾病相关的视力损失尚无批准的治疗方法USH2a突变。疾病管理本质上是支持性的。我们认为,玻璃体内RNA疗法乌特武森是关键的2/3期开发中的唯一候选产品,用于治疗由视网膜病变基因外显子13突变引起的RP患者。USH2a吉恩。由于文件的大小USH2a基因,这种类型的RP不适用于基因治疗方法。此外,鉴于这种疾病同时影响外周和中央视网膜,目前的基因置换和基因编辑方法具有根本局限性,因为这些治疗方法必须通过手术程序提供给有限的视网膜下区域。因此,USH2A患者周边视力的重要缺陷并未得到解决。
乌特沃森治疗Usher综合征合并RP
Ultevursen正在被开发为一种治疗由该基因外显子13突变引起的RP的方法USH2a吉恩。外显子13的突变,包括流行的c.2299delG突变,可以扰乱光感受器维持所需的迎春素的产生。Ultevursen的目标是诱导切除或跳过从USH2a导致基因框内缺失的基因USH2aMRNA.由于外显子13编码一个重复部分的引导素蛋白,外显子13的切除有望导致一个截短的(部分)功能的引导素蛋白。由于跳过外显子的方法,ultevursen不是针对单个突变,而是针对存在于该基因外显子13的任何突变USH2a吉恩。
USH2a外显子13跳过外显子
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Ultevursen获得了FDA和EMA指定的治疗RP的孤儿药物。Ultevursen还获得了治疗Usher综合征2型的快速通道称号和由以下原因引起的罕见儿科疾病的称号USH2aFDA的外显子13突变。
乌特沃森的临床研究进展
星光灿烂(PQ-421a-001)是一项1/2期随机单次递增剂量研究,旨在评估乌替呋喃在因外显子13突变而导致视力丧失的受试者中的安全性和耐受性。USH2a吉恩。试验的主要目的是评估安全性和耐受性。次要目标包括评估视力(用BCVA测量)、视野(用静态视野和微视野测量)和视网膜结构的变化(用光学相干断层扫描(OCT)测量)。这项研究是在北美和欧洲的专家网站进行的。
这个星光灿烂试验于2020年底完成招生。这项研究总共包括20名患者,其中14人接受了单剂量的乌替武森治疗,6人接受了单一的假手术进行掩饰。纳入的14名治疗患者(平均年龄46岁)因疾病阶段不同而不同,被归类为晚期患者(定义为具有USH2A外显子13突变的基线视力的患者)。所有患者都被随访了长达48周,其中一名患者被随访到96周。
2021年3月,来自星光灿烂审判被报道过。
安全数据
观察到Ultevursen耐受性良好,没有严重不良反应的报告。观察到两例先前存在的白内障,一例发生在同一患者的治疗眼,另一例发生在未治疗眼。两者都被认为与治疗无关。据了解,在超过30%的患者中,白内障是背景疾病的一部分。这项研究中没有新的白内障报告。黄斑囊样水肿,或CME,经常与疾病有关,是超过30%的患者的自然病史的一部分,通常通过局部滴眼液就能得到充分的治疗。一名先前存在CME的受试者被登记到200微克队列中。CME在研究过程中有所进展,但被归类为轻度,并通过标准的护理治疗进行管理。在研究期间没有发生新的CME病例。
功效数据
由于患者之间的疾病进展速度不同,患者未经治疗的对侧眼睛被用作对照。在晚期疾病患者中,疗效的主要衡量标准是最佳矫正视力,即BCVA。在早、中度疾病患者中,疗效的主要衡量标准是通过静态视野检查测量视野。在晚期和早中度患者群体中,接受Ultevursen治疗的患者在与他们的疾病阶段一致的终点上做出反应。在评估视网膜结构和功能的其他终点也测量到了一致的改善。
如图4所示,数据将给药间隔确定为6个月,对多个终点的持续影响约为6个月。效果的6个月持久性与乌特伏森的半衰期一致,也是天狼星2/3期试验中的给药方案。
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图4.OCT、BCVA和静态视野检查大约6个月的持续效果
在不同剂量水平的反应或纯合子和杂合子以及Usher综合征和RP患者之间的反应没有观察到差异。
如图5所示,在单次注射后一年的时间点上,先进人群的平均收益为9.3个字母。在72周的随访中,治疗益处进一步扩大到单次注射后平均13个字母的益处。这是阶段2/3的基础天狼星学习。
图5.Ultevursen阶段1/2表示单次注射后BCVA较基线的变化
Ultevursen的2/3期试验
获得了对乌特武森的两个潜在关键试验的设计的监管意见-天狼星和塞莱斯特。第一批患者于2021年12月在这些研究中接受了剂量治疗。
2022年4月,根据Sepofarsen的结果照亮试验表明,登记的患者群体、患者间的变异性大于患者内部的变异性,因此Sham比较器可能不是最佳对照,而对侧眼可能是更好的对照以减少变异性,该计划将修改为专注于单期2/3天狼星试验,并可能在2023年增加中期/无效性分析。关于计划调整的最新情况天狼星根据与虚假控制相关的调查结果,将在与监管机构协调后提供试验,我们打算在2022年第三季度寻求。
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第1/2期Helia推广研究
一项开放标签治疗延伸研究,赫莉娅,已开始招募已完成第1/2阶段的合格参与者星光灿烂审判。将为患者提供双眼多剂量治疗。
其他管道项目
2022年4月,我们宣布重新调整投资组合的优先顺序,并暂停了用于常染色体显性视网膜色素变性的QR-1123、用于Fuchs内皮角膜营养不良的QR-504a的开发,以及我们早期的IRD研究计划。
Aximer RNA碱基编辑平台技术
利用我们在ProQR实验室发现的Aximer平台,我们可以利用细胞中的内源性编辑系统以一种全新的方式修复RNA,方法是编辑旨在将ADAR(作用于RNA的腺苷脱氨酶)酶招募到选定的目标RNA上的寡核苷酸(EON),然后在那里执行腺苷到碘(A-to-I)编辑。因为‘I’被翻译机构读作鸟苷(G),这个创新的平台有可能逆转20,000个已知的致病G-to-A突变。除了逆转突变,这项技术还有能力使从头开始通过编辑野生型RNA改变蛋白质功能,将该平台的潜力进一步扩展到遗传性和非遗传性疾病。
Adar RNA编辑
ADAR是一种存在于所有人类细胞中的RNA编辑系统,于1987年首次被发现。在人体内,ADAR负责编辑RNA,例如创造不同亚型的蛋白质,改变小RNA分子的功能,并调节剪接。A-to-I RNA编辑是一个非常频繁的自然过程。我们的平台是从自然发展的机制演变而来的。
编辑寡核苷酸
我们根据我们在自然界中看到的东西,创造了人工编辑寡核苷酸,或称eons。它模仿由内源ADAR识别的双链RNA靶序列,然后使RNA中的靶‘A’脱氨基,产生‘I’。Eons是短的单链化学修饰的寡核苷酸,可以在没有载体的情况下传递。在Eons的特定区域进行的一系列化学修饰有助于提高稳定性和编辑效率。例如,ADAR结合区的骨架修饰使ADAR能够结合并提高EON的稳定性。在编辑使能区域中对DZ基座进行具体修改,可以极大地提高编辑效率。
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礼来合伙企业
与礼来公司的全球许可和研究合作专注于治疗肝脏和神经系统遗传性疾病的潜在新药的发现、开发和商业化。两家公司将使用Aximer RNA编辑平台,在临床开发和商业化方面取得最多五个新药靶点。根据协议条款,ProQR从礼来公司获得5000万美元的预付款,并有资格获得高达约12.5亿美元的里程碑费用,以及潜在产品销售的特许权使用费。我们相信,该平台在战略交易方面具有巨大的进一步潜力。
治疗遗传性疾病的Aximer平台
Aximer平台技术具有广泛的适用性,有可能解决一系列目前无法治疗的疾病。我们已经优化了我们的设计规则,现在可以将这些规则应用于导致多个不同器官疾病的目标。我们的重点将是开发眼睛、肝脏和中枢神经系统疾病的平台。我们在细胞中实现了大约60%的编辑效率,在我们的人类视网膜器官模型中实现了高达20%的编辑效率。我们正在加快这项工作,并将选择我们的内部开发候选人,并在2022年下半年提供进一步的管道指导。
知识产权
广泛的Aximer®专利财产保护了EON设计和ADAR招募的关键特征,拥有11个患者家庭和另外一个待处理的组合。该遗产保护ADAR招募编辑寡核苷酸(EON)、ADAR1和ADAR2招募、未经修饰和化学修饰的EON以及立体EON设计的不同设计。这些专利可以追溯到2014年,保护平台超过2040年
人力资本资源
我们相信激情和承诺,并建立了一支由来自各行各业和大约35个不同国籍的ProQRians组成的强大团队,他们能够迎接挑战,并致力于为我们服务的患者做出改变。我们积极营造一种关爱的氛围,在这种氛围中,我们热爱工作,保持富有成效和幸福的生活。在ProQR,我们培养赋权、自我发展、创造力和社区意识。
作为一家雇主,我们真正相信这样一种劳动力的价值,在这种劳动力中,来自不同背景的人被鼓励在个人和职业上发展自己。这反映在我们平等的性别平衡的领导团队和更广泛的员工队伍中。我们相信,快乐和精力充沛的人,在一个他们茁壮成长的环境中很好地合作,将会做出非凡而令人敬畏的事情。
我们致力于确保任何员工、候选人或求职者都不会因为种族、年龄、残疾、怀孕、宗教、性别认同和表达、性取向、婚姻或民事伴侣地位而受到不利待遇。在ProQR,我们希望创造一种包容的文化,在这种文化中,每个人都可以因为他们是谁而受到重视,在这种文化中,个人差异和各种形式的贡献都得到了承认和重视。
动物福利
监管机构要求,在新药可以在人体上进行试验之前,必须证明其在动物身上的安全性和有效性(如果可能的话)。由于科学研究的伦理、质量、可靠性和适用性的原因,我们临床前研究中的动物福利对ProQR非常重要。为了确保高质量的(科学)研究,动物福利是必不可少的。通过积极奉行3R原则(减少、改进和替换),ProQR致力于减少所需动物的数量,最大限度地减少使用动物的不适和痛苦,并尽可能使用动物研究的替代方案。
只有在没有其他选择的情况下,动物实验才会进行,比如在硅胶、体外或体外研究中进行。将对研究设计进行评估,以确定减少实现研究目标所需动物数量的机会。通过进行小规模的试验性(耐受性)研究,并使用创新的新技术和建模方法,ProQR进一步追求减少、改进和取代动物研究的雄心。
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在执行之前,需要得到(机构或国家)动物护理和使用委员会的批准体内研究。
签约执行我们体内临床前研究的外部合作者,也称为合同研究组织(CRO),是根据他们在实验室动物护理和福利方面的专业知识、质量和认证来选择的。CRO设施在签约前由ProQR进行审计,以确保动物的住房、饲养和福利符合最高的国际标准。负责住房、畜牧业和动物护理的人员必须接受过充分和相关的书面教育。
制造和供应
我们目前没有拥有或运营制造设施来生产我们的任何候选产品的临床或商业批量。我们目前与药品制造商签订了生产玻璃体内注射用sepofarsen溶液和玻璃体内注射用ultevursen溶液的合同,我们希望继续这样做,以满足我们候选产品的计划临床要求。
目前,我们生产活动中的每一种活性成分都由单一来源的供应商供应。我们与制造商签订了供应此类活性成分的协议,我们认为这些制造商有足够的能力满足我们的需求。此外,我们认为,有足够的替代来源来提供这种供应。我们通常是在采购订单的基础上订购临床用品和服务,不会签订长期专用产能或最低供应量安排。我们已经签订了一项商业供应协议,用于生产Sepofarsen中的活性成分。该协议于2019年7月生效,涵盖工艺鉴定活动,并将一直有效,直到首次商业销售Sepofarsen之日起十年。如果发生重大违约,本协议可由任何一方提前终止,或在以下情况下由我方提前终止:(I)产品或其开发中断;(Ii)产品供应不足;或(Iii)拒绝实施监管机构要求的变更。在第一次商业销售后的头五年内,我们将被要求根据本协议独家订购Sepofarsen的需求,此后只需订购一半的需求。每半年,我们将提交36个月的预测,其中前12个月是具有约束力的接受或支付承诺。
制造业受到广泛的法规约束,这些法规规定了各种程序和文件要求,其中包括记录保存、制造过程和控制、人员、质量控制和质量保证等。我们使用的合同制造组织在cGMP条件下生产我们的候选产品。CGMP是将用于人类的药物生产的监管标准。
竞争
制药业竞争激烈,受到快速而重大的技术变革的影响。我们的潜在竞争对手包括大型制药、生物技术、专业制药和仿制药公司、学术机构、政府机构和研究机构。影响我们候选产品商业成功的关键竞争因素可能是疗效、安全性和耐受性、交付、可靠性、给药的便利性、临床研究的患者招募、价格和报销。我们的许多现有或潜在竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源,在发现和开发候选产品、获得FDA、EMA和其他监管机构对产品的批准以及这些产品的商业化方面拥有显著更多的经验。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。因此,我们的竞争对手可能比我们更成功地获得FDA或EMA对治疗的批准,并获得广泛的市场接受。我们竞争对手的产品可能比我们可能商业化的任何候选产品更有效,或者更有效地营销和销售,并可能在我们收回开发和商业化费用之前使我们的疗法过时或缺乏竞争力。
我们的竞争对手在RNA修复和RNA编辑领域也在研究类似的技术,但也在基因编辑和基因治疗以及其他类型的治疗领域,如小分子、蛋白质替代或抗体。针对遗传性眼科适应症的行业是由基因治疗、基因编辑和其他方法推动的。
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知识产权
我们努力通过各种方法保护我们的技术平台和我们的候选产品,包括为我们当前和未来的技术平台、我们的候选产品及其使用方法和制造工艺以及对我们的业务具有重要商业意义的任何其他发明或发现获取和维护专利和商业秘密保护。我们寻求获得国内和国际专利保护,并努力及时提交与新的、具有商业价值的发明有关的专利申请或许可内专利权,以扩大我们的知识产权组合。
我们的商业成功将在一定程度上取决于为我们当前和未来的技术平台和候选产品获得和维护专利和商业秘密保护,以及成功地保护我们的专利权免受第三方挑战。我们阻止或阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品的能力在一定程度上将取决于我们是否拥有涵盖第三方活动的有效和可执行的专利权。
我们不能确定是否会将专利授予我们自己或我们授权内的任何未决专利申请,或我们未来可能拥有或许可内的任何专利申请,也不能确保我们自己或授权内的任何专利或我们未来可能拥有或许可的任何专利将有助于保护我们的技术。有关与我们的知识产权战略和投资组合相关的风险的更多信息,请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。
专利权
我们一直在建设,并将继续建设我们的专利组合。在可能的情况下,我们寻求或计划为我们的技术平台和候选产品及其制造、配方和使用寻求多层次的专利保护。除了美国,我们还在我们认为可能具有成本效益的国家和地区提交专利申请,并计划提交这些申请。
个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交或计划提交的大多数国家/地区,专利期为自非临时专利申请最早提交之日起20年。在美国,专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长,这是为了补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政拖延而造成的损失。然而,如果一项专利的所有者最终放弃了另一项专利,则美国专利的有效期可能会缩短。此外,根据情况,某些美国专利可能有资格获得专利期延长,以补偿专利权人延迟批准专利活性成分或活性成分的使用的上市批准。在欧洲,也有类似的机制,即专利可能有资格获得补充保护证书,以补偿获得活性成分营销授权所损失的时间。
与我们的LCA计划相关的专利权
关于我们的LCA计划和我们在LCA领域的领先候选者sepofarsen,我们于2014年4月与荷兰奈梅亨的Radboud大学医学中心签订了一项独家许可协议,以获得一个专利家族的权利,该专利家族的组成包括用于治疗LCA的反义寡核苷酸权利主张和与调节剪接相关的使用方法权利要求CEP290基因产物。专利已在欧洲(EP 2753694 B1)、美国(US 9,771,580和US 10,167,470)、澳大利亚(AU 2012305053)和欧亚大陆(EA 033653)获得授权,目前在美国(续展申请)以及巴西和加拿大正在等待申请。由这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2032年。此外,我们于2018年1月与法国巴黎Inserm Transfer SA和法国巴黎公共援助公司(AP-HP)签订了独家许可协议,以获得一个专利家族的权利,其中包括针对用于治疗LCA的反义寡核苷酸的事项权利主张以及与调节剪接相关的治疗方法权利主张CEP290基因产物。专利在美国(9,012,425美元;9,487,782美元;9,777,272美元)和欧洲(EP 2718437 B1)获得授权,目前在美国(继续申请)和欧洲(分区申请)正在等待申请。由这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2032年。我们用Inserm Transfer SA和AP-HP修改了上述许可证,增加了针对专利家族的非排他性许可证,该专利家族的方法权利要求针对执行反义寡核苷酸介导的外显子的方法
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跳过有需要的受试者的视网膜。专利已在欧洲授予(EP 3019610 B1),申请目前正在美国待定(续展申请)。由这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2034年。
为了进一步加强我们在Sepofarsen方面的地位,我们于2016年2月提交了自己的国际专利申请,以获得包括Sepofarsen在内的各种改进的反义寡核苷酸的知识产权,并将其用于LCA的治疗。专利已在南非(ZA2017/05331)和美国(10,421,963美元)获得授权,申请目前正在美国(续展申请)、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥和新西兰等待申请。由这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2036年。
与我们的Usher计划相关的专利权
关于我们的Usher计划和我们在Usher领域的主要候选者QR-411和QR-421a,我们于2015年6月与荷兰奈梅亨的Radboud大学医学中心签订了一项独家许可协议,以获得一个专利家族的权利,该专利家族包含用于治疗Usher综合征II型的反义寡核苷酸权利主张和与调节剪接相关的使用方法权利主张USH2a基因产物。一项专利已在美国(10,131,910美元)获得批准,申请目前正在美国(续展申请)以及欧洲、加拿大、澳大利亚和以色列等待申请。由这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2035年。
为了进一步加强我们对领先候选QR-411和QR-421a的地位,我们分别于2017年4月和2017年9月提交了两项国际专利申请。这两个申请都在美国、欧洲和其他几个国家继续进行。如果这些申请产生的任何专利的有效期预计将延长到至少2037年。
与我们的Aximer计划相关的专利权
关于我们的Aximer计划,我们在2014-2020年间提交了多项国家和国际专利申请,其中几项在各自的国际阶段之后继续在国家和地区专利申请中进行。如果这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2035年至2040年之间。
与我们的三叉戟计划相关的专利权
关于我们的三叉戟计划,我们在2019年提交了一项国际专利申请,针对适用于核苷酸特异性假尿酸的反义寡核苷酸。在三叉戟项目中,我们与美国纽约罗切斯特大学的余一涛教授合作。在国家和地区专利申请中继续进行国际申请。由这些申请产生的任何专利的有效期如果发布,预计将至少延长到2039年。
与我们的常染色体显性遗传性视网膜色素变性计划相关的专利权
2018年10月26日,我们与Ionis PharmPharmticals,Inc.签订了一项许可协议,根据该协议,Ionis向我们授予了一项全球独家许可,允许我们开发和商业化某些药品,包括被Ionis指定为Ionis-Rho-2.5Rx的产品,该产品已被我们重新指定为QR-1123,用于预防或治疗人类常染色体显性遗传性视网膜色素变性,或ADRP,包括患者筛查。Ionis还向公司授予了某些子许可权。IONIS向我们授予了一系列技术和制造专利系列的非独家权利,以及与QR-1123相关的一个专利系列的独家权利。产品专利系列包括在美国(US 10,426,789)授予的专利和在美国(续展申请)、欧洲、巴西、加拿大、以色列、印度、墨西哥和新西兰正在进行的申请。
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商业秘密
除了专利保护,我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。然而,我们寻求通过与我们的员工和顾问签订保密和发明转让协议等方式来保护我们的商业秘密和技术诀窍。我们还试图通过实施和维护我们的场所和信息的安全,并限制对我们的商业秘密和专有技术的访问,来保护我们的商业秘密和专有技术的机密性。
与Radboud签订LCA许可协议
2014年4月,我们与Radboud大学医学中心(Radboud)签订了基于反义寡核苷酸治疗Leber先天性黑色素(LCA)领域的专利许可协议。根据本许可协议的条款,根据某些Radboud专利权,我们拥有独家的、全球范围的版税许可,可以开发、制造、制造、使用、销售、销售和进口Radboud的某些许可产品,用于LCA领域的所有预防和治疗用途。根据许可协议的条款,我们有义务支付与Radboud净销售额相关的较低个位数的特许权使用费,这将根据产品和国家/地区的情况确定。如果我们被要求支付任何第三方版税,我们可以从欠Radboud的金额中扣除该金额。Radboud将提供临床前和临床试验所需的人力资源、材料、设施和设备,如果我们不从Radboud购买此类试验设施,我们将被要求支付与净销售额相关的增加的特许权使用费。根据我们的自行决定权,我们可以选择将支付与净销售额相关的版税的义务转换为许可协议中包含的两个一次性版税选项之一,具体金额取决于我们选择在提交监管部门批准之前还是之后进行转换。
我们可以将我们的权利转授给任何第三方,只要此类转授许可包括对转授被许可人的义务与对我们的义务相同,并且我们立即向Radboud提供已签署的转授许可协议的副本。
该许可协议将一直有效,直至所有相关专利申请和由该等申请产生的所有已授予专利到期或根据协议提前终止之日为止。如果另一方不履行协议规定的实质性义务,而该义务在收到违约通知后30天内仍未得到纠正,则任何一方均可终止协议。如果另一方宣布破产、解散、清算或受到其他类似程序的影响,任何一方也可以终止协议。如果我们没有支付协议项下的任何欠款,并且在收到Radboud关于到期金额的通知后至少30天内仍未支付此类款项,Radboud也可以终止许可协议。
与Radboud签署了治疗Usher综合征的许可协议
2015年6月,我们与Radboud签订了另一份许可协议。根据本许可协议的条款,根据某些Radboud专利权,我们拥有独家的、全球范围的版税许可,可以开发、制造、制造、使用、销售、销售和进口Radboud的某些许可产品,用于亚瑟综合征领域的所有预防和治疗用途。根据许可协议的条款,我们有义务支付与Radboud净销售额相关的较低个位数的特许权使用费,这将根据产品和国家/地区的情况确定。如果我们被要求支付任何第三方版税,我们可以从欠Radboud的金额中扣除该金额。Radboud将提供临床前和临床试验所需的人力资源、材料、设施和设备,如果我们不从Radboud购买此类试验设施,我们将被要求支付与净销售额相关的增加的特许权使用费。根据我们的自行决定权,我们可以选择将支付与净销售额相关的版税的义务转换为许可协议中包含的两个一次性版税选项之一,具体金额取决于我们选择在提交监管部门批准之前还是之后进行转换。
我们可以将我们的权利转授给任何第三方,只要此类转授许可包括对转授被许可人的义务与对我们的义务相同,并且我们立即向Radboud提供已签署的转授许可协议的副本。
该许可协议将一直有效,直至所有相关专利申请和由该等申请产生的所有已授予专利到期或根据协议提前终止之日为止。如果另一方不履行协议规定的实质性义务,而该义务在收到违约通知后30天内仍未得到纠正,则任何一方均可终止协议。任何一方也可以终止协议,如果另一方
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宣布破产、解散、清算或者受到其他类似程序的约束。如果我们没有支付协议项下的任何欠款,并且在收到Radboud关于到期金额的通知后至少30天内仍未支付此类款项,Radboud也可以终止许可协议。
与Inserm Transfer SA签订的LCA许可协议
2018年1月,我们与Inserm Transfer SA和巴黎公共援助公司签订了一项许可协议。根据协议条款,我们拥有属于Inserm Transfer SA和其他共同所有人的专利权下的全球独家、有版税的许可,可以开发、开发、制造、制造、使用、使用和销售、销售或以其他方式分销与用于治疗LCA的反义寡核苷酸相关的某些许可产品以及与调节LCA剪接有关的治疗方法主张CEP290基因产物。
我们有权在一定的限制条件下向第三方授予再许可,例如,再被许可人的活动不与Inserm Transfer SA或任何共同所有人的公共秩序或道德义务相冲突,并且不损害Inserm Transfer SA或任何共同所有人的形象。
2020年1月,对与Inserm Transfer SA和法国巴黎公共援助公司签订的许可协议进行了修订,纳入了属于Inserm Transfer SA和其他共同所有人专利权的全球非排他性、有版税的许可,以开发、开发、制造、制造、使用、使用和销售、销售或以其他方式分销某些许可产品,用于在感光细胞中进行反义寡核苷酸介导的外显子跳过的方法。
部分考虑到许可协议授予的权利和许可,我们被要求支付一次性付款和每年的许可维护费,并在完成某些里程碑时支付:完成比First in in Man更先进的临床试验,如2b期;以及第一个产品的第一次营销授权或任何外国等价物。在进一步考虑根据协议授予的权利和许可时,我们将向Inserm Transfer SA支付我们或我们的分被许可人销售的产品净销售额的较低个位数的运行特许权使用费。
除非根据《协议》的终止条款提前终止,否则许可协议将在每个国家的基础上保持有效,直至下列情况中较晚发生的情况发生为止:(I)涵盖产品在相关国家的制造、使用或销售的专利权失效或失效;或(Ii)产品在销售国家首次商业销售后五年内,监管机构授予的产品独家商业化权利到期。如果另一方违约未得到纠正,则任何一方都可以终止协议。如果我们成为自愿或非自愿清盘程序或司法恢复的对象,如果我们或我们的再许可人中断开发活动至少一年,如果我们或我们的再许可人在一个国家/地区首次商业化后中断商业化超过12个月,如果我们在一个国家/地区获得营销批准后两年内没有将产品商业化,或者如果我们或我们的再许可人没有将产品投入商业使用,并且没有在协议生效日期的12年内将产品合理地提供给公众,Inserm Transfer SA可能会终止协议。
与Ionis PharmPharmticals,Inc.就ADRP达成许可协议
2018年10月,我们与Ionis PharmPharmticals,Inc.(Ionis)签订了许可协议。根据许可协议,我们需要预付总计600万美元的分期付款,并在满足某些开发和销售里程碑后支付总额高达2000万美元的某些付款。此外,IONIS有权获得年总净销售额较低的两位数的特许权使用费,在某些情况下受最低销售额的限制,在某些情况下受费率降低的限制。专利权使用费期限以产品和国家/地区为基础,直至授权给我们的专利权到期和此类产品在该国家/地区的基于监管的排他性到期。许可协议也可由任何一方基于另一方的某些未治愈的重大违约或破产而终止,或由我们在任何时候提前通知。
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于预付款及发展里程碑付款方面,吾等亦同时与IONIS订立购股协议,根据协议,吾等同意发行合共250万美元普通股以支付首期预付款及于该等分期到期日厘定的普通股预付款项的剩余部分。此外,购股协议规定吾等可酌情于发展里程碑付款到期时以普通股支付发展里程碑付款。吾等不得向IONIS发行普通股,只要发行普通股会导致IONIS拥有超过18.5%的已发行及已发行股份,亦不得发行普通股,倘若该等发行连同先前根据购股协议作出的发行,于购股协议签署之日将超过吾等已发行普通股的19.9%。在这种情况下,我们需要以现金支付预付款和/或发展里程碑付款的剩余部分。
此外,于购股协议方面,吾等亦与永利订立投资者协议,据此吾等同意在投资者协议所述的情况下,登记转售吾等根据购股协议发行的普通股。投资者协议还包含与我们登记此类股份、准备与此相关的文件以及赔偿IONIS的惯例契约。投资者协议还包含锁定条款,禁止在适用发行日期起12个月内出售根据股票购买协议发行的普通股,以及投票条款,要求IONIS根据董事会的建议对其普通股进行投票,每种情况下均受某些例外情况的限制。
其他许可协议
2016年1月,我们与莱顿大学医学中心(LUMC)达成了一项协议,根据LUMC关于反义寡核苷酸疗法的某些专利权,我们在淀粉样β相关疾病领域,特别是阿尔茨海默病和HCHWA-D领域获得了全球独家的、有版税的许可。该许可协议包含该公司的某些尽职义务以及里程碑付款,并补充了该公司与其CNS计划相关的知识产权。根据本许可协议应支付的版税为较低的个位数。2017年9月12日,我们将该计划剥离为Amlen Treateutics B.V.,我们保留了该公司的多数股权。
2017年1月,我们与LUMC达成了一项协议,根据LUMC关于反义寡核苷酸治疗的某些专利权,我们在亨廷顿病领域获得了全球独家的、有版税负担的许可。本许可协议包含公司的某些尽职义务,以及里程碑付款,并补充了公司与高清计划相关的知识产权。根据本许可协议应支付的版税为较低的个位数。
2019年2月,我们与纽约罗切斯特大学达成了一项协议,根据罗切斯特大学的某些专利权,我们在反义寡核苷酸领域获得了全球范围内的独家、版税负担、可再许可的许可,用于通过伪尿苷进行核苷酸特异性RNA编辑。本许可协议包含公司的某些尽职义务,以及里程碑式的付款,并补充了公司与Aximer/伪尿路计划相关的知识产权。根据本许可协议应支付的版税为较低的个位数。
2020年9月,本公司与维科治疗公司签订了一项协议,根据维科治疗公司的某些专利权,我们在预防和治疗反义寡核苷酸用于治疗由三核苷酸重复引起的Fuchs内皮性角膜营养不良(FECD)领域获得了全球范围的独家、特许权使用费和可再许可许可。根据本许可协议,应支付的特许权使用费为较低的个位数。作为对许可协议授予的权利和许可的部分对价,该公司被要求每年支付维护费。除非根据许可协议提前终止,否则该协议将一直有效,直到所有许可的专利权到期。如果违约方有未治愈的违约行为,则任何一方都可以终止许可协议。如果公司申请命令或作出命令,宣布公司破产或暂停付款,或为公司指定清算人,或公司被解散、清算或停止经营其全部或大部分业务,或作出这样的决定,或在未治愈的付款违约的情况下,维科治疗公司可能终止许可协议。
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监管事项
政府管制与产品审批
美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销、进出口等方面进行了广泛的监管。
美国药物开发进程
在美国,FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)及其执行条例和其他联邦、州和地方法规对药品进行监管。获得监管批准和遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时候,如果申请人未能遵守适用的美国要求,可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置、未命名或警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面:
● | 根据《良好实验室规范》或《GLP》规定完成临床前实验室测试、动物研究和配方研究; |
● | 按照现行的良好生产规范(GMP)规定生产药品; |
● | 向FDA提交IND,该IND必须在人体临床试验开始之前生效; |
● | 根据良好临床实践(GCP)规定进行充分和受控的人体临床试验,以确定拟用于其预期用途的药物的安全性和有效性; |
● | 编制并向食品和药物管理局提交保密协议; |
● | 支付FDA审查保密协议的使用费; |
● | 令人满意地完成FDA对生产产品或其部件的一个或多个制造设施的检查,以评估符合cGMP的情况; |
● | 令人满意地完成FDA对临床试验地点的审计,以评估GCP的遵从性;以及 |
● | FDA对NDA的审查和批准。 |
测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力,我们不能确定是否会及时批准我们的产品候选产品。
一旦确定了要开发的候选药物,它就进入了临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、毒性、配方和稳定性的实验室评估,以及动物研究。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献一起作为IND的一部分提交给FDA。赞助商还必须包括一份协议,其中详细说明了初始临床试验的目标、用于监测安全性的参数以及如果初始临床试验适合进行疗效评估时要评估的有效性标准。即使在IND提交之后,一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效,除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题,并将试验
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在30天的时间内被临床扣留。在这种情况下,IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA也可以在临床试验之前或期间的任何时候,出于安全考虑或不符合规定的原因实施临床暂停,并可能对某类药物中的所有药物产品实施临床暂停。FDA还可以实施部分临床搁置,例如,禁止启动特定持续时间或特定剂量的临床试验。
根据GCP规定,所有临床试验必须在一名或多名合格研究人员的监督下进行。这些规定包括要求所有研究对象在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。此外,在任何机构开始任何临床试验之前,IRB必须审查和批准该计划,并且IRB必须至少每年进行持续审查和重新授权该试验。IRB除考虑其他事项外,还考虑参与临床试验的个人面临的风险是否降至最低,以及相对于预期收益是否合理。IRB还批准有关临床试验的信息和同意书,这些信息和同意书必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表,并必须监督临床试验直到完成。
每个新的临床方案和对方案的任何修改都必须提交FDA审查,并提交IRBs批准。协议详细说明了临床试验的目标、给药程序、受试者的选择和排除标准、评估疗效的参数以及用于监测受试者安全性的参数。
人体临床试验通常分三个连续阶段进行,这些阶段可能重叠或合并:
第一阶段。该产品最初被引入少量健康的人体受试者或患者中并进行测试 用于安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布和排泄,并在可能的情况下获得有效性的早期证据。对于一些严重或危及生命的疾病的产品,特别是当产品被怀疑或已知不可避免地有毒时,最初的人体试验可能会在患者身上进行。
第二阶段。在有限的患者群体中进行临床试验,以确定可能的不良反应和安全风险, 初步评价该产品对特定靶向疾病的疗效,确定剂量耐受性及最佳剂量和方案。
第三阶段。进行临床试验以进一步评估剂量、临床疗效和安全性。 病人群体。这些临床试验旨在确定产品的总体风险/益处关系,并为产品标签提供充分的基础。
批准后试验,有时被称为4期临床试验,可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下,FDA可以强制执行4期临床试验,作为批准NDA的条件。
详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA。在赞助商确定信息符合书写条件后的15个历日内,必须向FDA和调查人员提交书面的IND安全报告,以了解严重和意外的可疑不良事件、任何临床上重要的严重可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中列出的增加,或来自其他研究或动物或体外培养测试表明,接触这种产品药物的人有很大的风险。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内,将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段测试可能不会在任何指定的期限内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验,包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样,如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的,或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害,IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。此外,一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督,该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问,授权试验是否可以在指定的检查点进行。
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在临床试验的同时,公司通常会完成额外的动物研究,还必须开发关于产品化学和物理特性的额外信息,并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次,其中,制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外,必须选择和测试适当的包装,并进行稳定性研究,以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
临床试验中正在研究的药物可能在临床试验之外的某些情况下提供给个别患者,称为扩大使用范围或“同情性使用”。没有要求公司提供更多访问其研究产品的机会。然而,如果一家公司决定将其研究产品用于扩大准入,FDA将审查每一项扩大准入的请求,并确定是否可以继续治疗。根据FDCA,用于治疗严重疾病或状况的一种或多种研究产品的赞助商必须公开提供,例如通过在其网站上张贴其关于评估和回应个别患者获得此类研究药物的请求的政策。这一要求适用于研究药物的2期或3期试验首次启动时的较早者,或在药物获得突破性疗法、快速通道产品或再生先进疗法的指定后15天(如果适用)。
美国审查和审批流程
产品开发、临床前研究和临床试验的结果,以及对制造工艺的描述、对药物进行的分析测试、拟议的标签和其他相关信息,作为新药NDA的一部分提交给FDA,请求批准该产品上市。提交保密协议需要支付一笔可观的使用费;在某些有限的情况下,可以免除这种费用。例如,该机构将免除小企业或其附属机构提交审查的第一个人类药物申请的申请费。获得批准的NDA的赞助商还需要缴纳处方药产品计划的年度费用。
FDA审查所有提交的NDA,以确保它们在接受备案之前足够完整,可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息,而不是接受保密协议的申请。在这种情况下,必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受,FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA审查保密协议,以确定产品对于其预期用途是否安全有效,以及其制造是否符合cGMP,以确保产品的身份、强度、质量和纯度。在批准保密协议之前,FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请,除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求,并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA可以将NDA提交给一个咨询委员会进行审查、评估和建议,以决定是否应该批准该申请以及在什么条件下批准。咨询委员会是一个专家小组,包括临床医生和其他科学专家,他们在FDA要求时提供建议和建议。FDA不受咨询委员会建议的约束,但它在做出决定时会考虑这些建议。
审批过程漫长而困难,如果适用的监管标准未得到满足,或可能需要额外的临床数据或其他数据和信息,FDA可能会拒绝批准NDA。即使提交了这样的数据和信息,FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的,FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果FDA决定不批准目前形式的NDA,FDA将发布一封完整的回复信。完整的回复信通常描述FDA在NDA中发现的所有具体缺陷,在批准之前必须令人满意地解决这些缺陷。所确定的缺陷可能是微小的,例如,需要标签改变,或者是重大的,例如,需要额外的临床试验。此外,完整的回复信可以包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信,申请人可以重新提交保密协议,解决信中发现的所有不足之处,或者撤回申请或请求听证机会。
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如果一种产品获得了监管部门的批准,批准可能会明显限于特定的患者和剂量,或者使用的适应症可能会受到限制,这可能会限制该产品的商业价值。此外,FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。此外,FDA可能要求进行批准后的研究,包括第四阶段临床试验,以进一步评估NDA批准后药物的安全性和有效性,并可能要求测试和监督计划,以监控已商业化的已批准产品的安全性。FDA可能要求将风险评估和缓解策略(REMS)计划作为批准的条件,这可能需要对患者的长期随访、用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求,如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。
快速审批指定和加速审批
FDA有一个快速通道计划,旨在加快或促进审查符合某些标准的新药的过程。具体地说,如果新药旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或病情,而该疾病的医疗需求尚未得到满足,并显示出解决该疾病未得到满足的医疗需求的潜力,则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药的赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间要求FDA将该药物指定为快速通道产品,FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定候选药物是否有资格获得快速通道指定。除了其他好处,如能够与FDA进行更频繁的互动,FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track药物的NDA部分的审查。如果申请人提供了提交保密协议每一部分的时间表,并且申请人支付了适用的使用费,则可以进行滚动审查。然而,FDA审查申请的时间段目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。此外,如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持,FDA可能会撤回该指定。
根据FDA的加速审批规定,FDA可以批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物,该药物为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处,其基础是合理地可能预测临床益处的替代终点,或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点,该临床终点合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响,同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。在临床试验中,替代终点是一个标记,例如对一种疾病或状况的实验室或临床症状的测量,被认为可以预测临床益处,但本身并不是临床益处的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。在此基础上批准的候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求,包括完成批准后临床试验,有时被称为4期试验,以确认对临床终点的影响。如果不尽职地进行所需的批准后研究,或在上市后研究期间未能确认临床益处,将允许FDA加速将该药物从市场上撤回。所有根据加速法规批准的候选药物的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。
突破性指定
如果一种药物产品旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或状况,并且初步临床证据表明,它可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善,则该药物产品可被指定为突破性疗法。赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间要求将某一药物产品指定为突破性疗法,FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定该候选药物是否有资格获得突破性疗法指定。如果被指定,FDA应采取行动加快产品上市申请的开发和审查,包括在产品开发过程中与赞助商会面,及时向赞助商提供建议,以确保开发计划收集临床前和临床数据的效率尽可能高,让高级经理和经验丰富的审查人员参与跨学科审查,为FDA审查小组指派一名跨学科项目负责人,以促进开发计划的有效审查,并在审查小组和赞助商之间充当科学联络人,并采取措施确保临床试验的设计尽可能有效。
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优先审查
FDA可以授予NDA优先审查指定,该指定将FDA对新分子实体的申请采取行动的目标日期定为FDA接受申请后六个月。如果有证据表明,与现有疗法相比,建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善,则给予优先审查。如果不符合优先审查的标准,申请将受到FDA接受申请后10个月的标准FDA审查期的约束。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。
儿科罕见病优先审查券
FDA可能会为治疗或预防一种罕见疾病或疾病的适应症授予罕见的儿科疾病称号,这种疾病在美国影响不到20万人,是一种严重或危及生命的疾病,主要影响从出生到18岁的人,包括通常被称为新生儿、婴儿、儿童和青少年的年龄段。根据FDCA,赞助商如果获得了用于预防或治疗罕见儿科疾病的产品的NDA批准,并满足某些额外标准,就有资格获得罕见儿科疾病优先审查凭证,即PRV。PRV可以在加快的时间范围内获得优先审查,以便后续针对不同产品的营销申请。PRV也可以从最初的赞助商出售或转让给另一家赞助商,并在使用之前进一步转让任何次数。2020年12月27日,儿科罕见病优先审查代金券计划延期。根据目前的法定日落条款,在2024年9月30日之后,FDA只能在赞助商具有药物或生物的罕见儿科疾病指定,并且该指定是在2024年9月30日之前授予的情况下,才能为批准的儿科罕见疾病产品申请颁发代金券。2026年9月30日之后,FDA可能不会授予任何罕见儿科疾病优先审查代金券。国会有可能进一步延长FDA授予罕见儿科疾病优先审查凭证的权力。
审批后要求
我们获得FDA批准的任何产品都将受到FDA的持续监管,其中包括记录保存要求、产品不良反应的报告、向FDA提供最新的安全和疗效信息、产品抽样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求以及遵守FDA的宣传和广告要求。FDA严格监管上市产品的标签、广告、促销和其他类型的信息。产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。此外,制造商必须继续遵守cGMP要求,这些要求是广泛的,需要相当长的时间、资源和持续的投资来确保遵守。此外,对制造工艺的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施,对批准的产品的其他类型的更改,如增加新的适应症和额外的标签声明,也需要接受FDA的进一步审查和批准。
参与制造和分销批准产品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其工厂,并接受FDA和某些州机构的定期突击检查,以确保其遵守cGMP和其他法律。CGMP要求适用于制造过程的所有阶段,包括产品的生产、加工、灭菌、包装、贴标签、储存和运输。制造商必须建立经过验证的体系,以确保产品符合规格和法规标准,并在发布之前对每个产品批次或批次进行测试。参与处方药和生物制品药品供应链的制造商和其他方还必须遵守产品跟踪和追踪要求,并向FDA通报假冒、挪用、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。
如果没有遵守监管要求,或者产品上市后出现问题,FDA可能会撤回产品批准。后来发现一种产品以前未知的问题可能会导致该产品受到限制,甚至完全从市场上撤出。此外,不遵守监管要求可能会导致行政或司法行动,如罚款,但无标题
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或警告信、暂停临床试验、产品扣押、扣留产品或拒绝允许进出口产品、拒绝批准待决的申请或补充剂、限制营销或制造、禁令或民事或刑事处罚。
国会不时会起草、提出和通过立法,这些立法可能会显著改变FDA监管产品的审批、制造和营销的法定条款。除了新的立法外,FDA的法规、指导方针和政策经常被该机构以可能对我们的业务和我们的候选产品产生重大影响的方式进行修订或重新解释。无法预测是否会颁布或实施进一步的立法或FDA法规或政策变化,以及这些变化的影响(如果有的话)。
专利期恢复与市场排他性
根据FDA批准使用我们的候选产品的时间、期限和细节,我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年,作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而,专利期限恢复不能延长专利的剩余期限,从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为IND的生效日期和NDA的提交日期之间的时间的一半加上NDA的提交日期和该申请获得批准之间的时间,但在申请人没有进行尽职调查的任何时间内,审查期限被缩短。只有一项适用于经批准的药物的专利有资格延期,延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商,审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来,我们打算为我们目前拥有或许可的一些专利申请恢复专利期,以延长其当前到期日之后的专利寿命,这取决于临床试验的预期长度和相关保密协议的提交所涉及的其他因素;然而,我们不能保证会批准任何此类延期。
FDCA中的市场排他性条款也可能推迟某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药,药物是一种新的化学实体,活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内,FDA可能不接受另一家公司为该药物的另一版本提交的简化新药申请或ANDA或505(B)(2)NDA,如果申请人不拥有或拥有合法参考批准所需的所有数据的权利。然而,如果申请包含专利无效或不侵权的证明,则可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的,FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性,例如现有药物的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的排他性只包括与新的临床研究相关的使用条件,并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而,提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利,以证明安全和有效。
在美国,儿科专营权是另一种类型的专营权。如果授予儿科专有权,将为现有的专有权或因专利认证而导致的法定批准延迟提供额外的六个月。这项为期六个月的专营权从其他排他性保护或专利延迟结束时开始,可以根据FDA发布的此类临床试验的“书面请求”自愿完成儿科临床试验来授予。
孤儿药物
根据《孤儿药品法》,FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物--一种在美国影响不到20万人或超过20万人的疾病或疾病
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在美国的个人,并且没有合理的期望在美国开发和制造治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从产品的销售中收回。在提交保密协议之前,必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后,FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势,也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的用于治疗具有FDA孤儿药物称号的特定疾病或疾病的特定活性成分的NDA申请者,有权针对该适应症在美国获得该产品七年的独家营销期。在七年的独占期内,FDA可能不会批准任何其他针对相同疾病或状况的药物上市申请,除非在有限的情况下,例如,如果第二申请人通过展示卓越的安全性、卓越的疗效或对患者护理的重大贡献来证明其产品相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物,或针对不同疾病或状况的相同药物。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除NDA申请使用费。
儿科信息
根据修订后的2003年《儿科研究平等法》,新药或新药补充剂必须包含足够的数据,以评估药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性,并支持对药物安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDCA要求计划为包含新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物产品提交营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商与FDA之间的协议提交初步儿科研究计划或PSP。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要,包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法,或不包括此类详细信息的理由,以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA可主动或应申请人的请求,批准推迟提交数据或给予全部或部分豁免。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化,赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。
临床试验信息的披露
FDA监管的产品(包括药物)的某些临床试验的赞助商必须注册并披露某些临床试验信息,这些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公开获得。然后,作为注册的一部分,与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。这些试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准之后。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。
药品承保范围、定价和报销
对于我们可能获得监管批准的任何药品的覆盖范围和报销状态,存在很大的不确定性。在美国,我们可能获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于承保范围和第三方付款人的报销。第三方付款人包括政府当局、管理医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与设定付款人将为药品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品,其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。此外,付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平,以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。
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第三方付款人越来越多地挑战价格,审查医疗产品和服务的医疗需求和成本效益,以及它们的安全性和有效性。为了获得可能被批准销售的任何产品的保险和补偿,我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究,以证明任何产品的医疗需求和成本效益,以及获得监管批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益,他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖,或者,如果他们这样认为,支付水平可能不足以让公司销售其产品以盈利。
美国政府和州立法机构对实施成本控制计划表现出极大的兴趣,以限制政府支付的医疗成本的增长,包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。例如,经2010年《医疗保健和教育协调法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》,统称为《平价医疗法案》(ACA),包含可能降低药品盈利能力的条款,例如,增加医疗补助计划报销的药品的回扣、将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理的医疗保健计划、对某些联邦医疗保险D部分受益人强制折扣以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取的年费。采取政府控制和措施,以及在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策,可能会限制药品支付。
如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿,我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。此外,美国对成本控制措施的日益重视已经增加,我们预计将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态,未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。
其他医疗保健法律和合规性要求
如果我们的产品获得监管部门的批准,我们将受到针对医疗保健行业欺诈和滥用的各种联邦和州法律的约束。这些法律可能会影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外,我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。可能影响我们运作能力的法律包括:
● | 联邦反回扣法规,除其他事项外,禁止任何人在知情和故意的情况下,以现金或实物的形式,直接或间接地索要、接受、提供或支付报酬,以诱导或奖励个人,或作为回报,推荐个人购买、订购或推荐联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)下可报销的项目或服务。在不实际了解法规或没有违反法规的具体意图的情况下,一个人或实体可能被判违反法规罪。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。此外,法院还发现,如果薪酬的“一个目的”是诱导推荐,那么联邦反回扣法规就被违反了。违规行为将被处以巨额民事和刑事罚款,以及每一次违规行为的处罚,外加高达所涉薪酬的三倍、监禁和被排除在政府医疗保健计划之外。此外,根据联邦虚假索赔法案(FCA),向任何联邦医疗保健计划提交的付款索赔,如果包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务,则构成虚假或欺诈性索赔。反回扣法规被解释为适用于生物制药制造商与处方者、购买者和处方经理等之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见活动不受起诉,2020年11月20日,监察长办公室(OIG)敲定了对联邦反回扣法规的进一步修改; |
● | 联邦民事和刑事虚假索赔法和民事罚款法,包括FCA和民事罚款法,对故意向联邦政府(包括Medicare和Medicaid计划)提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性付款索赔的个人或实体施加刑事和民事处罚,包括通过民事举报人或刑事诉讼 |
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为逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付款项的义务而作虚假陈述或记录。根据FCA,包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。根据FCA,即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔,如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔,他们也可能被追究责任。《反海外腐败法》还允许个人扮演举报人的角色,代表联邦政府提起诉讼,指控违反《反海外腐败法》,并参与任何金钱追回或和解。当一个实体被确定违反了FCA时,政府可以对每个虚假索赔处以民事罚款和惩罚,外加三倍的损害赔偿,并将该实体排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外; |
● | 1996年的联邦《健康保险携带和责任法案》,或HIPAA,规定了执行欺诈任何医疗福利计划的计划的联邦刑事和民事责任,并制定了联邦刑法,禁止故意和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实,或作出任何重大虚假陈述,或使用或制作任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的虚假或欺诈性文件。与联邦反回扣法规类似,一个人或实体可以被判违反HIPAA欺诈条款,而不实际知道该法规或违反该法规的具体意图; |
● | 联邦透明度法,包括被称为联邦医生支付阳光法案的ACA的条款,该法案要求适用的承保药物制造商披露向医生提供的付款和其他价值转移(界定为包括医生、牙医、视光师、足科医生及脊医)以及教学医院和内科医生的所有权和投资权益。从2022年1月1日起,这些报告义务将扩大到包括将前一年的价值转移给某些非医生提供者,如医生助理和执业护士; |
● | HIPAA,经《经济和临床卫生信息技术法》(HITECH)及其实施条例修订,对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求关于某些承保医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所,称为承保实体及其各自的业务伙伴; |
● | 联邦政府价格报告法,它要求我们准确和及时地计算和报告复杂的定价指标给政府项目; |
● | 联邦消费者保护法和不正当竞争法,这些法律广泛地监管市场活动和可能损害消费者的活动;以及 |
● | 州法律相当于上述每一项联邦法律,例如可能适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的物品或服务的反回扣和虚假索赔法律,以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律,其中许多法律在很大程度上彼此不同,可能不会产生相同的效果,从而使合规工作复杂化。 |
医疗保健立法改革
在美国和某些外国司法管辖区,医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化,可能会影响我们销售产品的盈利能力。特别是,2010年颁布了ACA,其中除其他外,使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争;解决了一种新的方法,即对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药物退税计划下的退税;增加了大多数制造商在医疗补助药物退税计划下欠下的最低医疗补助退税;将医疗补助药物退税计划扩大到使用在医疗补助管理的护理机构登记的个人的处方;使制造商对某些品牌的处方药征收新的年费和税;创建了新的Medicare Part D承保缺口折扣计划,制造商必须同意在承保缺口期间向符合条件的受益人提供50%(根据2018年两党预算法增加到70%,自2019年1月1日起生效)的销售点折扣,作为制造商
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医疗保险D部分涵盖的门诊药物;并为增加联邦政府比较有效性研究的项目提供激励。
自颁布以来,ACA的某些方面一直受到司法、国会和行政方面的挑战。2021年6月17日,美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战,但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前,总裁·拜登发布了一项行政命令,启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期,目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则,包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划,包括工作要求,以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。
此外,美国对药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说,政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查,导致美国国会进行了几次调查,并提出并颁布了联邦和州立法,旨在提高药品定价的透明度,降低联邦医疗保险制度下处方药的成本,并审查定价与制造商患者计划之间的关系。在联邦一级,总裁·拜登于2021年7月9日签署了一项行政命令,确认了政府的政策,即(I)支持降低处方药和生物制品价格的立法改革,包括允许联邦医疗保险谈判药品价格,设定通胀上限,支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场;以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外,行政命令还指示HHS提供一份报告,说明为打击处方药定价过高、加强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格、以及解决行业价格欺诈而采取的行动;并指示FDA与提议根据2003年《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》和FDA的实施条例制定第804条进口计划的州和印第安人部落合作。FDA于2020年9月24日发布了此类实施条例,并于2020年11月30日生效,为各州制定和提交加拿大药品进口计划提供了指导。2020年9月25日, CMS表示,根据这一规则,各州进口的药物将没有资格根据社会保障法第1927条获得联邦退税,制造商不会出于“最佳价格”或平均制造商价格的目的报告这些药物。由于这些药物不被认为是覆盖的门诊药物,CMS进一步表示,它不会公布这些药物的全国平均药物采购成本。如果实施,从加拿大进口药品可能会对我们的任何候选产品的价格产生实质性和不利的影响。此外,2020年11月20日,CMS发布了实施最惠国(MFN)模式的暂行最终规则,根据该模式,某些药物和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值类似的经济合作与发展组织国家的药品制造商收到的最低价格计算。然而,2021年12月29日,CMS撤销了最惠国待遇规则。此外,2020年11月30日,HHS发布了一项法规,取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护,直接或通过药房福利经理,除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港,以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。根据法院命令,上述安全港的移除和增加被推迟,最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。尽管其中一些措施和其他拟议的措施可能需要通过额外的立法授权才能生效,拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施, 拜登政府和国会都表示,他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。
其他废除和替代举措如果成为法律,可能最终会导致拥有医疗保险的个人减少,和/或拥有保险的个人提供的福利不那么慷慨。因此,ACA的全部影响、任何取代它的内容的法律,或者围绕它的废除或取代对我们业务的政治不确定性仍不清楚。采取政府控制和措施,以及在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策,可能会限制药品支付。
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欧盟的监管
欧盟对药品及其制造商的产品开发、监管审批过程和安全监测的方式与美国大致相同。因此,上述讨论的许多问题也同样适用于欧洲联盟。此外,医药产品受到欧盟各成员国广泛的价格和补偿条例的约束。
临床试验批准
与美国的情况一样,欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。
2014年4月,欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号,或称条例,该条例于2022年1月31日取代了现行的临床试验指令2001/20/EC或指令。如果临床试验的授权请求是在《条例》生效后的一年内提交的,新《条例》的暂时性条款使发起人有可能在先前《指令》和新《条例》的要求之间做出选择。如果赞助商选择根据该指令提交,临床试验将继续受该指令的管辖,直到该法规适用后三年。如某项临床试验在该规例生效后持续超过3年,则该规例届时将开始适用于该临床试验。
根据过渡性规则,该规定彻底改革了欧盟以前的临床试验审批制度。具体地说,这项直接适用于所有成员国的新规定(这意味着原则上不需要每个成员国都有国家实施立法),旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。例如,新的临床试验规例规定了简化的申请程序,使用单一切入点和严格定义的最后期限来评估临床试验申请。最近提出了一项法规,允许减损或豁免《临床试验规例》中关于在联合王国以及塞浦路斯、爱尔兰和马耳他提供的研究用药品的某些义务,但该法规仍有待通过。
在英国退欧过渡期结束后,MHRA继续授权在英国进行临床试验。英国已通过《2004年人用药物(临床试验)条例》(经修订)将现已废除的《临床试验指令》纳入国家法律。目前尚不清楚,英国对临床试验的监管将在多大程度上反映已生效的新临床试验法规,但英国药品监管机构药品和保健产品监管机构(MHRA)已就一系列旨在改善和加强英国临床试验立法的提案展开咨询。这样的咨询将持续到2022年3月14日。
素数标号
PRIME是EMA发起的一项自愿计划,旨在加强对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。该计划的重点是那些可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势,或使没有治疗选择的患者受益的药物。这些药物被EMA视为优先药物。该计划对正在开发中的药品开放,申请人打算通过集中程序申请上市授权申请。这一计划的基础是加强与有希望的药物开发商的互动和早期对话,以优化开发计划和加快评估,以加快对药物应用的评估。Prime计划下的药品有望在申请上市授权时获得加速评估。在研发过程中,如果一种药物不再符合资格标准,可撤销Prime计划下的资助。
对Prime方案的接受是基于该药物基于早期临床数据证明了使有未得到满足的医疗需求的患者受益的潜力。来自学术界和微型、中小型企业(SME)的申请者可以根据令人信服的非临床数据和初步临床试验的耐受性数据更早地提出申请。
一旦为Prime选择了候选药物,EMA将:
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● | 在高级疗法的情况下,从人用药品委员会(CHMP)或高级疗法委员会(CAT)任命一名报告员,以在营销授权申请之前提供持续的支持和帮助建立知识; |
● | 与气候变化管理计划/禁止酷刑委员会报告员和一个多学科专家组组织一次启动会议,以便他们就总体发展计划和监管战略提供指导; |
● | 指定一个专用的接触点; |
● | 在关键的发展里程碑上提供科学建议,让卫生技术评估机构等其他利益攸关方参与进来,以促进患者更快地获得新药;以及 |
● | 在申请营销授权时确认加速评估的可能性。 |
上市审批
欧洲联盟监管制度下的上市批准可以通过中央程序或国家程序获得。集中程序的结果是授予对所有欧洲联盟成员国(目前为27个)和欧洲经济区其他成员国(冰岛、列支敦士登和挪威)有效的单一营销授权。
英国于2020年1月31日格林尼治标准时间23:00停止为欧盟成员国,此后英国进入过渡期,至2020年12月31日格林尼治标准时间23:00。在此期间,中央程序继续适用于联合王国。在过渡期结束时,与英国退欧相关的法律文书修订了联合王国的主要药品立法--《2012年人类药品条例》。根据该等条例(经修订),现有的欧盟营销授权(即遵循中央程序):(A)在北爱尔兰仍然有效(只要授权在北爱尔兰销售或供应医药产品);及(B)具有根据《2012年人类药品法规》授予的“UKMA(GB)”(即在英国有效的营销授权)的效力(以授权在英国销售或供应医药产品为限,除非授权持有人已选择退出)。有关英国的销售授权制度的进一步资料,请参阅英国的营销审批--英国退欧后的制度 下面一节。
根据经修订的(EC)第726/2004号条例,对于某些类型的产品,包括根据(EC)第141/2000号条例指定为孤儿医疗产品的产品,通过生物技术生产的药物,先进治疗药物(基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物),以及含有指示用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病的新活性物质的药物,必须进行集中管理。如果其他产品含有新的活性物质,或构成重大治疗、科学或技术创新的产品,或符合欧盟公共卫生利益的产品,CHMP还有权允许其他产品使用集中程序。鉴于Sepofarsen和Ultevursen已在欧盟被授予孤儿称号,目前他们有资格进行集中程序。
在上市授权申请或MAA中,申请人必须适当和充分地证明产品的质量、安全性和有效性。在中央程序下,药品和药物管理局可能与其他委员会一起,负责就按照中央程序提交的档案可否受理的任何事项,如关于批准、变更、暂停或撤销上市许可和药物警戒的意见,起草环境管理局的意见。
CHMP和其他委员会也负责提供指导,并发布了许多可能适用于我们的候选产品的指导方针。这些指南就EMA将考虑的与产品开发和评估相关的因素提供了额外的指导,除其他外,可能包括特定病例所需的临床前研究;应在MAA中提交的制造和控制信息;以及监测患者和评估长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。虽然这些指南没有法律约束力,但我们认为,为了获得我们的任何候选产品的批准,我们很可能有必要遵守这些指南。
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在中央程序下,卫生与公众服务部对重大影响评估进行评估的最长时限为收到有效申请后210天,不包括计时器停止,申请人应在此期间提供补充信息或书面或口头解释,以回答卫生与公众服务部提出的问题。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架,使其超过210天。当申请人就预期会对公众有重大利益的产品提出上市授权申请时,特别是从治疗创新的角度而言,申请人可要求加快评估程序。如果CHMP接受这一请求,210天的评估时限将减少到150天(不包括时钟停止),但如果CHMP认为申请不再适合进行加速评估,则可以恢复到中央程序的标准时限。
如果CHMP得出结论认为产品的质量、安全性和有效性得到了充分的证明,它就会采取积极的意见。这将被发送给欧盟委员会,后者起草一项决定。在与成员国协商后,欧盟委员会通过一项决定并授予营销授权,该授权对整个欧盟有效。上市授权可能受到某些条件的制约,这些条件可能包括但不限于,进行授权后的安全性和/或有效性研究。
欧盟立法还规定了一套监管数据和市场排他性制度。根据经修订的(EC)第726/2004号条例第14(11)条和经修订的2001/83/EC指令第10(1)条,在获得上市授权后,根据完全独立的数据包批准的创新医药产品将受益于八年的数据独占和额外两年的市场独家。数据排他性阻止了这些创新产品的生物仿制药仿制药的授权申请者在欧盟申请仿制药或生物相似MA时,在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内,参考该参考产品的档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场独占期内,可以提交和授权仿制药或生物相似产品的营销授权申请,并可以参考创新者的数据,但在市场独家经营权到期之前,任何仿制药或生物相似药品都不能进入欧盟市场。如果在这十年的前八年中,营销授权持有者或MAH获得了对一个或多个新治疗适应症的授权,那么整个十年的期限将延长到最多十一年,在授权之前的科学评估中,这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。不能保证一个产品会被EMA视为创新的医药产品,而且产品可能没有资格获得数据独占性。即使一种化合物被认为是创新的医药产品,这样创新者也能够获得数据排他期, 然而,另一家公司也可以销售该药物的另一种版本,前提是该公司获得了基于MAA的营销授权,该MAA具有药物测试、临床前测试和临床试验的完整独立数据包。
根据(EC)第1901/2006号条例,附加规则适用于儿科用药品。潜在的奖励措施包括将根据(EC)第469/2009号条例颁发的任何补充保护证书延长六个月,但如果相关产品根据修订后的(EC)第141/2000号条例被指定为孤儿药品,则不包括在内。相反,根据(EC)第1901/2006号条例有资格获得额外保护的被指定为孤儿医药产品的药品,可根据适用于孤儿医药产品的条件,将根据(EC)第141/2000号条例授予的十年市场专营期延长至12年。
英国的营销审批--英国退欧后的制度
在2020年12月31日格林尼治标准时间23:00英国退欧相关过渡期结束后,MHRA是英国独立的药品和医疗器械监管机构,负责做出任何决定并执行以前由EMA在欧盟层面执行的任何职能(除了关于通过欧盟程序在北爱尔兰销售产品的营销授权申请的决定)。
根据《2012年人类药品条例》(经修订),所有通过中央程序颁发的欧盟现有营销授权,只要它们授权在英国销售产品,就会自动转换为“UKMA(GB)s”(即在英国有效的英国营销授权),从过渡期结束时起生效。MHA可以选择(在2021年1月21日之前)退出根据中央程序批准的所有或部分产品的转换过程。以支持对这些转换后的营销的持续监管
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根据授权,MHRA要求卫生部在过渡期结束后一年内(根据适用的管理规定和指南)提交某些基准数据。转换后的营销授权被视为在相应的欧盟营销授权被授予的日期授予。
根据《2012年人类药品条例》,对于2021年1月1日悬而未决的集中程序下的申请,以及根据分散和相互认可程序获得批准或等待批准的产品,还有额外的程序和程序。
除其他事项外,还有其他程序和程序涉及:(A)提交给EMA但未在2021年1月1日之前批准的欧盟营销授权的变更或续签;(B)在2021年1月1日之后但基准数据提交日期之前提交给EMA的欧盟营销授权的变更;以及(C)在2021年1月1日之后但基准数据提交日期之前向EMA提交的欧盟营销授权的续签。
根据《北爱尔兰议定书》,通过集中程序授权的医药产品将被直接授权在北爱尔兰使用。也就是说,欧盟层面现有和未来的中央授权产品将继续有效,用于在北爱尔兰销售产品。欧盟营销授权的任何变更都将由EMA集中管理。
展望未来,MHRA有几种途径可供申请者申请新的英国营销授权--UKMA(NI)(北爱尔兰有效的授权)、UKMA(GB)(英国有效的授权)或UKMA(UK)(整个联合王国有效的授权)--具体路径取决于预期的市场和申请类型。根据预期的市场和遵循的申请程序,对必须在哪里设立此类营销授权的申请人有要求。
在从2021年1月1日起的两年内,MHRA在决定UKMA(GB)申请时,可能会依赖欧盟委员会通过集中程序批准新的欧盟营销授权的决定。MHRA还有权考虑欧盟成员国(或冰岛、列支敦士登、挪威)通过分散或相互承认(但不是纯粹的国家程序)程序批准的营销授权,以期在英国或英国授予营销授权。
《孤儿指定规则》
在欧洲联盟,经修订的(EC)第141/2000号条例规定,如果一种产品的发起人能够证明:
● | 其目的是诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病; |
● | 或者(I)在提出申请时,这种情况影响的欧盟人口不超过万分之五,或者(Ii)如果没有孤儿身份带来的好处,该产品不太可能在欧盟产生足够的回报,以证明其开发所需的投资是合理的;以及 |
● | 欧洲联盟授权没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法,或者,如果存在这种方法,与可用于该疾病的产品相比,该产品将对受该疾病影响的人有重大好处。 |
(EC)第847/2000号条例对产品被指定为孤儿药品的标准的执行作了进一步规定。在提交上市许可申请之前,必须在产品开发的任何阶段提交将产品指定为孤儿药品的申请。欧盟委员会已将孤儿指定给sepofarsen(EU/3/16/1641)、ultevursen(EU/3/18/1973)和QR-411(EU/3/17/1853)。
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被指定为孤儿使一方有权获得经济奖励,如减少费用或免除费用,并在授予营销授权后授予十年的市场排他性。在这一市场排他期内,欧洲药品管理局、欧盟委员会或欧盟成员国的任何主管当局都不能接受“类似医药产品”的申请或授予销售授权。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品,其目的是用于相同的治疗适应症。但是,如果在第五年结束时确定有关产品不再符合指定孤儿的标准,例如,根据现有证据表明该产品的利润足够高,不足以证明维持市场排他性是合理的,则这十年可缩短为六年。尽管有上述规定,在下列情况下,对于相同的治疗适应症,可对类似的医药产品授予上市授权:
● | 原孤儿药品上市授权书持有人对第二申请人表示同意的; |
● | 原孤儿药品的上市许可持有人不能供应足够数量的产品的; |
● | 第二申请人可以在申请中证明,第二种产品虽然类似于已获授权的孤儿药物,但更安全、更有效或在临床上更好。 |
(EC)第847/2000号条例规定了“临床优势”概念的定义。指定孤儿并不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
在过渡期结束前立即生效的欧盟中央授权营销授权(包括关于孤儿产品的授权)已转换为UKMA(GB)(关于在英国销售的产品)(除非授权持有人已选择退出),并在北爱尔兰继续有效。
对于新的营销授权,MHRA已经承担了在英国指定孤儿的责任。如果某一医药产品已被欧盟指定为孤儿根据(EC)第141/2000号条例,则可根据《2012年人类药品条例》(经修订)提出英国孤儿上市授权(UKMA(GB))申请。只有在没有欧盟级别的孤儿指定的情况下,才能考虑新的英国范围(UKMA(UK))或北爱尔兰(UKMA(NI))孤儿营销授权申请。目前,英国对孤儿指定的要求在很大程度上反映了欧盟的要求。欧盟制度的一个主要区别是,英国没有上市前授权的孤儿称号。相反,在英国,MHRA将在决定是否批准营销授权申请时就孤儿身份做出决定。
与在欧盟一样,自产品在英国首次获得批准之日起,具有孤儿地位的药品将受益于长达十年的市场排他性。在中央授权的孤儿营销授权已根据2012年人类药品法规转换为英国(GB)的情况下,否则将继续适用于北爱尔兰,剩余的市场专营期将继续适用。
制造和制造商许可证
根据纳入成员国国家法律的第2003/94/EC号指令,研究用药品和经批准的药品的生产必须获得单独的制造商许可证,并且必须严格遵守cGMP要求,该要求规定了药品制造、加工和包装所使用的方法、设施和控制措施,以确保其安全性和身份。制造商必须至少有一个在欧盟长期和持续地为他们提供服务的合格人员。合格人员最终负责证明投放市场的每一批成品都是按照cGMP和上市授权或研究药品档案中规定的规格生产的。通过对设施进行强制性登记和对这些设施进行检查来执行cGMP要求。不遵守这些要求可能会中断供应并导致延误、意外成本和
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这可能导致收入损失,并使申请人面临潜在的法律或监管行动,包括但不限于警告信、暂停生产、扣押产品、禁令行动或可能的民事和刑事处罚。
在英国脱欧过渡期结束后,指令2003/94/EC的规定在英国总体上得到保留(但须作出适用的修订,以确保其在英国脱欧后的背景下有效运作)。英国-欧盟贸易与合作协定还包含关于相互承认cGMP检查和文件的条款。
广告
在欧盟和英国,处方药的推广受到严格的监管和控制,包括欧盟和国家立法以及自律法规(行业法规)。广告法,除其他外,包括禁止直接面向消费者的处方药广告。所有处方药广告必须与产品批准的产品特性摘要一致,必须真实、准确、平衡且不具有误导性。处方药不得在审批前或标签外投放广告。一些司法管辖区要求处方药的所有宣传材料必须事先接受内部或外部监管审查和批准。
其他监管要求
医药产品上市授权的持有者由于其MAH的身份,在法律上有义务履行一些义务。MAH可以将相关任务的执行委托给第三方,例如分销商或营销合作伙伴,只要这种授权有适当的文件记录,并且MAH保持法律责任和责任。
MAH的义务包括:
● | 制造和批量发布。MAHs应保证所有制造作业符合相关规定 法律法规、适用的良好制造规范、销售许可中规定的产品规格和制造条件,以及每批产品都要经过适当的放行手续。 |
● | 药物警戒。卫生部有义务建立和维持药物警戒系统,包括 负责监督的合格人员,向监管机构提交安全报告,并遵守EMA通过的良好药物警戒实践指南。 |
● | 广告和促销。MAHs继续负责其产品的所有广告和推广,包括 其他公司或个人代表他们进行的促销活动,在某些情况下,必须对促销材料进行内部或监管部门的预先审批。这一领域的法规还包括与医疗从业者和/或患者群体的互动,在某些司法管辖区,有义务披露存在这种互动。 |
● | 医疗事务/科学服务。麻管局必须在其网站上传播科学和医学信息 向医疗保健专业人员、监管机构和患者提供医疗产品。 |
● | 法律代表和经销商问题。MAHs对其监管行为或不作为负责 经销商和代理商。 |
● | 准备、归档和维护申请以及随后的营销授权。Mahs必须 保持适当的记录,遵守营销授权的条款和条件,履行向监管机构报告的义务,提交续签申请,并向当局支付所有适当的费用。 |
同样,在英国,营销授权的持有者受到一些持续义务的约束。
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我们可能会以自己的名义持有未来为我们的候选产品授予的任何营销授权,或者指定附属公司或合作伙伴代表我们持有营销授权。任何MAH未能遵守这些义务都可能导致针对MAH的监管行动,并最终威胁到我们将产品商业化的能力。
报销
在欧洲联盟,私营和公共健康保险公司的定价和补偿机制在很大程度上因国家而异,甚至在国家内部也不尽相同。公共系统对标准药品的报销由立法者或负责的国家当局制定的指导方针确定。各成员国采取的做法各不相同。一些法域实行正面清单和负面清单制度,只有在商定了补偿价格后,才能销售产品。其他成员国允许公司确定自己的药品价格,但监测和控制公司利润,并可能限制或限制报销。总体上,医疗成本,特别是处方药的下行压力变得非常大。因此,对新产品的进入设置了越来越高的壁垒,一些欧盟国家要求完成将特定候选产品的成本效益与现有疗法进行比较的研究,以获得报销或定价批准。孤儿药品可以实行特殊定价和报销办法。与任何药品一样,将孤儿药品纳入报销制度往往侧重于患者和医疗保健系统的医疗有用性、需求、质量和经济利益。接受任何医疗产品的报销可能会伴随着成本、用途以及通常的数量限制,这些限制同样可能因国家而异。此外,可能适用基于结果的报销规则。
英国也有自己的定价和报销规则。
上述欧盟规则普遍适用于由欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区(EEA)。
C.组织结构
2021年12月31日,ProQR Treateutics N.V.是以下实体的最终母公司:
● | ProQR治疗控股公司(荷兰,100%); |
● | ProQR Treeutics I B.V.(荷兰,100%); |
● | ProQR治疗II B.V.(荷兰,100%); |
● | ProQR Treeutics III B.V.(荷兰,100%); |
● | ProQR Treeutics IV B.V.(荷兰,100%); |
● | ProQR Treeutics V B.V.(荷兰,100%); |
● | ProQR Treateutics VI B.V.(荷兰,100%); |
● | ProQR Treateutics VII B.V.(荷兰,100%); |
● | ProQR Treateutics VIII B.V.(荷兰,100%); |
● | ProQR Treateutics IX B.V.(荷兰,100%); |
● | ProQR治疗I公司(美国,100%);以及 |
● | Amylon Treeutics B.V.(荷兰,80%)。 |
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ProQR Treateutics N.V.也是Stichting Bewaarneming Aandelen ProQR(员工持股计划基金会)的法定董事,并完全控制这一实体。截至2021年12月31日,ProQR治疗控股公司持有Yrow Biotech,Inc.4.9%的少数股权。
D.财产、厂房和设备
该公司在荷兰莱顿的Zernikedreef租用了4818平方米的办公和实验室设施,我们的总部和实验室都设在那里。目前这些设施的租赁协议将于2031年6月30日终止,并可能续签后续5年的租约。该公司还在美国中投剑桥租赁了办公空间。办公空间目前占地13平方米,位于马萨诸塞州坎布里奇市主街245号,邮编:02142。我们相信,我们现有的设施足以应付目前的需要,并相信日后会以商业上合理的条款,提供合适的替代用地。
项目4A:未解决的工作人员意见
不适用。
项目5:经营和财务回顾及展望
阁下应阅读本年报其他部分所载有关本公司财务状况及经营业绩的以下讨论及分析,以及本公司经审计的财务报表,包括财务报表附注。以下讨论基于我们根据国际会计准则委员会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS)编制的财务报表,该准则可能在重大方面与美国公认的会计准则不同。除历史财务信息外,以下讨论和分析还包括涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。请参阅“关于前瞻性陈述的告诫”。由于许多因素,我们的实际结果和时间可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同,包括但不限于第3.D项“风险因素”和本年度报告其他部分中描述的那些因素。
A.经营业绩
概述
到目前为止,我们主要通过首次公开募股和后续发行、自动取款机设施和股权证券的私募、可转换贷款、许可和研究合作来为我们的业务提供资金,其次是来自政府机构和患者组织、抗盲基金会(FFB)和荷兰企业局(RVO)的资金.
2021年9月,公司根据公司与礼来公司之间的全球许可和研究合作,向礼来公司(“礼来公司”)发行了3,989,976股股票,总收益为23,223,000欧元,没有重大交易成本。此外,2021年10月收到了17 651 000欧元的预付款。
2021年4月,公司完成了15,923,077股普通股的包销公开发行,发行价为每股6.50美元。此次发行的总收益为88,115,000欧元,交易费用为5,499,000欧元,净收益为82,616,000欧元。
2020年第三季度,公司与Pontifax Medison Finance和Kreos Capital签订了一项可转换债务融资协议,根据该协议,初步提取了1390万欧元。2021年12月,该协议被修订。根据经修订的协议,该公司已额外提取2,650万美元,将在54个月内到期,仅有33个月的利息期限。修正案取代了原有可转换债务融资协议下的两个未提取部分。截至2021年12月31日,根据与Pontifax Medison Finance和Kreos Capital达成的可转换债务融资协议,总共提取了40,367,000欧元。
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2020年3月,本公司签订了一项销售协议,允许本公司发行、发行和出售其普通股的最高总发行价为75,000,000美元,这些普通股可以在花旗全球市场公司和Cantor Fitzgerald&Co.的一次或多次市场发行中发行和出售。2021年1月,本公司根据本销售协议发行了585,398股普通股。这笔交易的总收益为2,767,000欧元,交易费用为114,000欧元,净收益为2,653,000欧元。
2019年12月,该公司向Ionis PharmPharmticals,Inc.发行了371,306股股票,总金额为3,501,000美元,每股9.43美元(8.51欧元)。根据协议条款,在1/2期Aurora临床试验的第一名患者服用QR-1123后,向Ionis支付了普通股预付的第二笔款项。第一笔普通股预付款是在2018年11月签署全球许可协议时支付给IONIS的。该公司获得了QR-1123和相关专利的全球独家许可。该公司还将支付未来的里程碑式付款,其中某些将以股权形式支付,其他一些将以现金或股权形式支付,并根据特许权使用费条款对净销售额支付20%的特许权使用费。
2019年10月,本公司完成了10,454,545股普通股的包销公开发行,发行价为每股5.50美元。此次发行的总收益为51,597,000欧元,交易费用为3,047,000欧元,净收益为48,550,000欧元。
截至2021年12月31日,我们拥有187,524,000欧元的现金和现金等价物。2021年,我们的收入包括不可退还的预付费用以及与协作和许可协议相关的研发服务费。到目前为止,我们还没有从版税或产品销售中获得任何收入。根据我们目前的计划,我们预计在可预见的未来不会产生特许权使用费或产品收入。
自2012年2月成立以来,我们已经产生了亏损。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度,我们的净亏损分别为61,680,000欧元,46,614,000欧元和56,746,000欧元。截至2021年12月31日,我们的累计赤字为317,770,000欧元。我们预计在可预见的未来,随着我们继续对我们的候选产品进行临床前研究,继续对我们的候选产品Sepofarsen和Ultevursen进行临床开发,增加对我们其他研究项目的投资,包括Aximer平台,我们将继续蒙受损失。
近期会计公告
没有国际会计准则委员会发布的IFRS准则或IFRS解释委员会发布的解释首次对2021年1月1日或之后的财政年度生效,这对我们的财务报表产生了实质性影响。
一些新准则、准则修正案和解释在2022年1月1日之后的年度期间生效,并未在编制这些合并财务报表时应用。预计所有这些都不会在当前或未来的报告期内对公司以及可预见的未来交易产生实质性影响。该公司不打算提早采用这些标准。
外国私人发行人的豁免
作为一家外国私人发行人,我们不受美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会对美国国内发行人的要求。根据《交易法》,我们将受到报告义务的约束,在某些方面,这些义务比美国国内报告公司的报告义务更详细、更少。例如,尽管我们打算按季度报告我们的财务业绩,但我们不会被要求发布季度报告、符合适用于美国国内报告公司的要求的委托书,或与美国国内报告公司要求的一样详细的个人高管薪酬信息。我们还将在每个财年结束后有四个月的时间向美国证券交易委员会提交年度报告,而不会被要求像美国国内报告公司那样频繁或迅速地提交当前报告。我们也可以根据国际财务报告准则而不是美国公认会计准则提交财务报表。此外,尽管我们的管理层和监事会成员将被要求向荷兰金融市场管理局通报他们可能进行的某些交易,包括关于我们的普通股,但我们的高级管理人员、董事和负责人
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股东将免于报告我们的股权证券交易的要求,以及《交易法》第16节中包含的短期周转利润责任条款。与适用于美国国内报告公司的信息和保护相比,这些豁免和宽大将减少向您提供信息和保护的频率和范围。
财务运营概述
收入
到目前为止,收入主要包括与合作和许可协议有关的不可退还的预付费用和研发服务费。
其他收入
其他收入主要包括来自与政府有关的组织和慈善机构的赠款收入。(政府)补助金在确认相关研发成本的同一期间在其他收入中确认。
研发成本
研究和开发费用主要包括:
● | 研发人员工资和相关费用,包括社会保障费用和按股份计算的薪酬费用; |
● | 与我们的临床前和临床活动及试验相关的成本; |
● | 合同制造商生产临床和临床前化合物以及药物物质的费用,包括对化合物进行稳定性研究和其他分析等支助研究; |
● | 支付给合同研究机构或CRO的与额外的临床前试验相关的费用和其他费用; |
● | 有关设施、材料和设备的费用; |
● | 与获得和维护专利及其他知识产权相关的成本;以及 |
● | 有形固定资产折旧用于开发我们的候选产品。 |
我们的研发费用主要涉及以下关键项目:
● | 赛波法森治疗LCA |
与我们的候选产品Sepofarsen相关的研发成本主要包括支付给CRO进行临床研究的工资和费用,包括统计分析,以及生产工艺性能合格的药物物质批次以及(商业)药品批次。其他重大成本是我们的内部实验室成本,包括实验室使用的材料和分配给实验室空间的租金,以及支持我们研究和开发活动的咨询成本。
● | 乌特武森治疗Usher综合征 |
与我们的候选产品Ultevursen相关的研发成本主要包括工资、支付给CRO的临床研究管理成本和统计分析成本。其他重大成本是我们的内部实验室成本,包括实验室使用的材料和分配给实验室空间的租金,以及支持我们研究和开发活动的咨询成本。
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● | QR-1123治疗常染色体显性遗传性视网膜色素变性 |
与我们的候选产品QR-1123相关的研究和开发成本主要包括支付给CRO进行临床研究的工资和费用。其他重大成本是我们的内部实验室成本,包括实验室使用的材料和分配给实验室空间的租金,以及支持我们研究和开发活动的咨询成本。
● | QR-504a治疗Fuchs内皮性角膜营养不良 |
与我们的候选产品QR-504相关的研发成本主要包括毒理学研究和工资,以及支付给CRO的临床研究管理成本和统计分析成本。此外,我们还产生了与生产用于临床试验的药物产品相关的成本。
● | 其他发展计划 |
其他研发费用主要与我们的创新部门有关,这是我们的内部发现引擎。我们的创新部门一直在积极建设基于我们的RNA技术工具箱的管道,这些技术是我们获得许可或内部开发的,包括Aximer。这些费用主要包括工资、生产临床前化合物的成本以及支付给CRO进行临床前研究的费用。
在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度内,我们在研发方面的支出分别为42,220,000欧元、38,135,000欧元和46,491,000欧元。
根据我们研发活动的时间安排,我们的研发费用在不同时期可能会有很大差异。随着我们启动和继续sepofarsen和ultevursen的临床试验,并继续投资Aximer平台,研发费用预计将适度增加。
与开发sepofarsen、ultevursen或我们可能开发的任何其他候选产品相关的内部或外部变量的变化可能会导致与开发此类候选产品相关的成本和时间发生重大变化。例如,如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们进行临床前和临床研究,而不是我们目前预计的完成临床开发所需的研究,或者如果我们在任何临床试验的登记方面遇到重大延误,我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成我们的临床开发计划。
一般费用和行政费用
我们的一般和行政费用主要包括:
● | 研究开发人员以外的员工工资及相关费用,包括社会保障费用和股份补偿费用; |
● | 审计师的专业费用和其他与研发活动无关的咨询费; |
● | 与保护和维护我们的知识产权无关的律师的专业费用; |
● | 设施费用、通信费和办公费; |
● | 资讯科技开支;以及 |
● | 与研发活动无关的财产、厂房和设备的折旧,包括与莱顿总部租赁合同相关的使用权资产的折旧费用。 |
自2014年9月首次公开募股以来,我们产生了与上市公司运营相关的额外成本。这些与上市公司有关的费用包括额外人员费用、额外法律费用、会计和审计费用。
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目录表
费用、董事总经理和监事责任保险费以及与投资者关系有关的费用。我们预计未来几年我们的一般和行政费用将保持相当稳定。
基于股份的薪酬
基于股份的补偿反映了我们的股权结算股票期权计划的成本,该成本按授予日期权和受限股票单位的公允价值计量,并在所涉期权的适用归属期间的每个单独归属部分的过程中确认。以股份为基础的薪酬在损益表中确认,并相应计入权益结算的员工福利准备金,这是权益的一部分。有关股份薪酬的其他资料,请参阅本年度报告其他部分所载财务报表附注13(D)。
财政收入
到目前为止,我们的现金和现金等价物主要存入储蓄和短期存款账户。储蓄和存款账户产生的利息收入或利息支出有限。在2021年、2020年和2019年,我们持有美元存款。
所得税
由于自成立以来发生的营业亏损,截至2021年12月31日,公司没有所得税拨备。递延税项资产的变现取决于未来的收益(如果有的话),而收益的时间和数额是不确定的。因此,我们尚未确认任何与营业亏损相关的递延税项资产。此外,没有发生其他会导致递延纳税头寸的交易。
经营成果
2021年12月31日终了期间和2020年12月31日终了期间比较
下表列出了我们在所示期间的业务成果。
截至十二月三十一日止的年度: | ||||||
| 2021 |
| 2020 |
| 变化 | |
(以千计的欧元) | ||||||
收入 |
| 1,354 |
| — |
| 1,354 |
其他收入 |
| 1,043 |
| 9,452 |
| (8,409) |
研发成本 |
| (42,220) |
| (38,135) |
| (4,085) |
一般和行政费用 |
| (17,368) |
| (13,685) |
| (3,683) |
运营结果 |
| (57,191) |
| (42,368) |
| (14,823) |
财政收入 |
| 616 |
| 313 |
| 303 |
财务费用 | (3,405) | (4,029) | 624 | |||
与按公允价值通过损益计量的金融负债有关的结果 | (1,880) | (84) | (1,796) | |||
与员工相关的结果 | (217) | (322) | 105 | |||
出售联营公司的收益 | 514 | — | 514 | |||
企业所得税 | (117) | (124) | 7 | |||
净亏损 |
| (61,680) |
| (46,614) |
| (15,066) |
收入
2021年,我们通过与礼来公司和雅罗公司的许可和研究合作协议实现了收入。
97
目录表
其他收入
2020年,ProQR获得了对该公司囊性纤维化计划的全额创新信贷的最终豁免。因此,2020年的其他收入包括与这一豁免有关的收益8,423,000欧元。在2021年和2020年,其他收入还包括抗盲基金会(FFB)为开发乌尔特沃森而提供的赠款收入。FFB赠款收入在2021年达到97.7万欧元,而2020年为62.4万欧元。
研发成本
截至2021年12月31日的一年,研发成本为42,220,000欧元,而截至2020年12月31日的一年,研发成本为38,135,000欧元。这些成本主要与我们的候选产品sepofarsen、ultevursen、QR-1123、QR-504a和我们的创新部门有关。我们的研发费用高度依赖于我们候选产品的开发阶段,预计将基本保持在同一水平,尽管它们可能会在不同时期大幅波动。
与截至2020年12月31日的年度相比,截至2021年12月31日的年度研发成本增加的主要原因是:
● | 我们为乌特武森的2/3期临床试验产生的费用,该试验于2021年开始; |
● | 我们为Sepofarsen的2/3期临床试验产生的费用,2021年比2020年有所增加,当时由于新冠肺炎大流行造成的延误,相关费用较低; |
● | 与2020年相比,2021年研发人员平均人数增加导致员工福利增加(不包括基于股份的薪酬); |
● | 上述影响部分被基于股份的薪酬减少所抵消,这反映了向研发人员授予股票期权。 |
一般和行政费用
截至2021年12月31日的一年,一般和行政成本为17,368,000欧元,而截至2020年12月31日的一年为13,685,000欧元。与截至2020年12月31日的年度相比,截至2021年12月31日的年度一般和行政费用增加的主要原因是:
● | 我们为我们的候选产品未来可能的商业化做准备而产生的成本; |
● | 与2020年相比,2021年一般和行政工作人员平均人数增加导致雇员福利增加(不包括按份额计算的薪酬); |
● | 上述影响因基于股票的薪酬减少而部分抵消,反映了向一般工作人员和行政人员授予股票期权。 |
● | 增加了我们D&O保险的成本。 |
财务费用
截至2021年12月31日的一年,我们的财务支出为3,405,000欧元,而截至2020年12月31日的一年,我们的财务支出为4,029,000欧元。财务支出主要反映以美元计价的现金和现金等价物的汇兑结果以及利息支出。
98
目录表
2020年12月31日终了期间和2019年12月31日终了期间比较
请参阅我们于2021年3月24日提交的Form 20-F 2020年年度报告,以比较截至2020年12月31日和2019年12月31日的两个时期。
B.流动资金和资本资源
到目前为止,我们通过首次公开募股、后续发行、自动取款机设施、私募股权证券、可转换贷款、许可和研究合作以及政府机构和患者组织的资金为我们的运营提供资金。
于二零二零年三月三十一日,本公司订立销售协议,允许
该公司的普通股最高总发行价为75,000,000美元,可在与花旗全球市场公司和坎托·菲茨杰拉德公司的一次或多次市场发行中发行和出售。根据协议,股票的销售将被视为根据1933年证券法下的规则415(A)(4)所定义的“市场发行”,包括按市场价直接在纳斯达克全球市场上进行的销售,按销售时的市场价进行的谈判交易,或按与该等当前市场价格相关的价格进行的交易。和/或法律允许的任何其他方法。
上述协议的描述并不声称是完整的,而是通过参考其全文进行限定的,全文作为附件4.17附于本协议,并通过引用并入本文。2021年1月,本公司根据本销售协议发行了585,398股普通股。这笔交易的总收益为2,767,000欧元,交易费用为114,000欧元,净收益为2,653,000欧元。
2021年4月,公司完成了15,923,077股普通股的包销公开发行,发行价为每股6.50美元。此次发行的总收益为88,115,000欧元,交易费用为5,499,000欧元,净收益为82,616,000欧元。
2021年9月,公司根据公司与礼来公司之间的全球许可和研究合作,向礼来公司发行了3,989,976股股票,净收益为23,223,000欧元。
截至2021年12月31日,公司流通股总数为71,290,805股。以下项目可能会导致我们的股东未来的股权稀释:
● | 公司持有的1,065,516股库存股,可用于所有一般用途,包括根据员工股票期权计划行使期权; |
● | 员工持股基金会持有的2,509,060股库存股,可用于员工股票期权计划下的期权行使; |
● | 10,693,620股,授权发行,以供根据员工股票期权计划进行未来授予; |
● | 可转换债券持有人持有的5,209,577份转换期权及认股权证。 |
若上述各项于2021年12月31日全部转为股份,则流通股数目为90,768,578股。
99
目录表
现金流
下表汇总了我们截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度现金流量表。
截至十二月三十一日止的年度: | ||||||
| 2021 |
| 2020 |
| 变化 | |
(以千计的欧元) | ||||||
用于经营活动的现金净额 |
| (26,012) |
| (47,060) |
| 21,048 |
用于投资活动的现金净额 |
| (425) |
| (924) |
| 499 |
融资活动产生的现金净额 |
| 136,832 |
| 14,500 |
| 122,332 |
现金和现金等价物净增加/(减少) |
| 110,395 |
| (33,484) |
| 143,879 |
货币效应现金和现金等价物 |
| 1,291 |
| (2,628) |
| 3,919 |
期初的现金和现金等价物 |
| 75,838 |
| 111,950 |
| (36,112) |
期末现金和现金等价物 |
| 187,524 |
| 75,838 |
| 111,686 |
经营活动中使用的净现金从截至2020年12月31日的一年的47,060,000欧元减少到截至2021年12月31日的一年的26,012,000欧元。这主要是由于2021年10月收到礼来公司17,651,000欧元的预付款以及营运资金的其他变化造成的。
用于投资活动的净现金从截至2020年12月31日的一年的92.4万欧元减少到截至2021年12月31日的一年的42.5万欧元。这一下降主要是由于我们的临床研究中使用的实验室设备和设备的投资减少。此外,我们临床研究中使用的某些设备在2021年售出。
融资活动产生的净现金从截至2020年12月31日的一年的14,500,000欧元增加到截至2021年12月31日的一年的136,832,000欧元。2021年4月,该公司通过发行15,923,077股普通股筹集了88,115,000欧元的总收益。交易费用为5499,000欧元,净收益为82,616,000欧元。此外,2021年9月,该公司根据全球许可和研究合作,向礼来公司发行了3989,976股股票,净收益为23,223,000欧元。最后,在2021年12月,我们发放了额外的可转换贷款,净收益为2652万欧元。
请参阅我们于2021年3月24日提交的Form 20-F 2020年年度报告,以比较截至2020年12月31日和2019年12月31日的两个时期。
现金和资金来源
下表汇总了截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度我们的主要资金来源。
| 权益 |
| 敞篷车 |
| 政府 |
| ||
| 资本 | 贷款 | 借债 | 总计 | ||||
(以千计的欧元) | ||||||||
截至2019年12月31日的年度 |
| 48,550 | 690 | 2,027 |
| 51,267 | ||
截至2020年12月31日的年度 |
| — | 13,791 | 579 | 14,370 | |||
截至2021年12月31日的年度 |
| 108,477 | 26,520 | 1,137 | 136,134 | |||
总计 |
| 157,027 |
| 41,001 |
| 3,743 |
| 201,771 |
2021年,我们的主要资金来源包括4月份承销的公开发行15,923,077股普通股,净收益为82,616,000欧元。此外,2021年9月,我们根据全球许可和研究合作,向礼来公司发行了3989,976股股票,净收益为23,223,000欧元。最后,在2021年12月,又发放了可兑换贷款,净收益为26520,000欧元。
2020年,我们的主要资金来源是发行可转换贷款,净收益为13,791,000欧元。我们2019年的主要资金来源是10月份承销的公开发行10,454,545股普通股,净收益为48,550,000欧元。
100
目录表
2020年7月,本公司与Pontifax Medison债务融资订立可转换债务融资协议。根据协议,该公司将获得高达3000万美元的可转换债务融资,分三批进行,每批1000万美元,期限为54个月,仅限利息,期限为24个月。截至2020年12月31日,已提取一批1000万美元。可转换债务融资协议的第二次完成于2020年8月与Kreos Capital完成。根据第二项协议,该公司将获得高达1500万欧元的可转换债务融资,分三批进行,每批500万欧元,在54个月内到期,只有24个月的利息。截至2021年12月31日,已提取一批500万欧元。
Pontifax和/或Kreos(贷款人)可选择在偿还前的任何时间将未偿还贷款转换为ProQR普通股,固定转换价格为每股7.88美元。如果公司的股票价格达到预定的门槛,ProQR还有能力以相同的转换价格将贷款转换为普通股。关于贷款协议,该公司向贷款人发行了认股权证,以7.88美元的固定行使价购买最多302,676股普通股。
2021年12月29日,本公司修改了与贷款人的可转换债务融资协议。根据经修订的协议,该公司已额外提取3000万美元,将在54个月内到期,仅有33个月的利息期限。修正案取代了原有可转换债务融资协议下的两个未提取部分。
贷款人可选择在偿还前的任何时间将未偿还贷款转换为ProQR普通股,固定转换价为每股11.94美元。如果公司的股票价格达到预定的门槛,ProQR还有能力以相同的转换价格将贷款转换为普通股。关于经修订的贷款协议,本公司向贷款人发出认股权证,以11.94美元的固定行使价购买最多376,952股普通股。
可转换贷款于2018年和2019年向Amlen Treeutics B.V.发放,平均年利率为8%。在符合融资标准的情况下,根据持有人或本公司的选择,这些股票可在36个月内转换为数量可变的普通股。任何未转换的贷款将在24-36个月后按相同的季度条款按需支付。
截至2021年12月31日,我们有44,090,000欧元的借款,其中包括来自政府机构的借款(3,077,000欧元)和可转换贷款(39,538,000欧元)。现金以美元和欧元两种货币计价。
截至2020年12月31日,我们有17,324,000欧元的借款,其中包括来自政府机构的借款(10,315,000欧元)和可转换贷款(14,247,000欧元)。现金以美元和欧元两种货币计价。
101
目录表
有关我们的财务承诺的说明,请参见下文。
资金需求
已知的合同债务和其他债务对我们的重大现金需求包括偿还借款、租赁债务、贸易和其他应付款的合同承诺。2022年,此类现金需求包括以下未贴现金额:
● | 借款总额为7,520,000欧元。 |
● | 租赁负债2,378,000欧元 |
● | 贸易和其他应付款项共计12,181,000欧元。 |
2022年后,我们的现金需求包括以下未贴现金额:
● | 借款总额为51,472,000欧元。 |
● | 租赁负债2,378,000欧元 |
● | 贸易和其他应付款项共计12,181,000欧元。 |
我们预计,我们的现金和现金等价物将使我们能够为2025年之前的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计,我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们目前及未来的拨款需求,将视乎多项因素而定,包括:
● | 进一步开发我们的Aximer平台所需的投资,以及目前和未来涉及Aximer技术的潜在合作的结果。 |
● | 我们当前或任何未来候选产品的临床前测试和临床试验的进度、时间、恢复和完成情况; |
● | 我们确定并决定开发的潜在新产品候选数量; |
● | 将我们的组织发展到允许我们当前或任何未来候选产品的研究、开发和潜在商业化所需的规模所涉及的成本; |
● | 提交专利申请、维护和实施专利或对第三方提出的权利要求或侵权行为进行抗辩的费用; |
● | 为我们的候选产品获得监管批准所涉及的时间和成本,以及由于监管要求的变化或与这些候选产品相关的不利结果而可能遇到的任何延误; |
● | 在我们当前或任何未来候选产品的未来开发过程中,我们可能必须支付的任何许可或里程碑费用; |
● | 与我们当前或任何未来候选产品的预期商业化相关的销售和营销活动,以及建立有效的销售和营销组织所涉及的成本;以及 |
● | 如果获得批准,我们可以直接或以专利使用费的形式从我们的候选产品的未来销售中获得收入(如果有)。 |
关于与我们未来资金需求有关的风险的更多信息,见项目3.D:“风险因素”。
102
目录表
资本支出
下表列出了截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的资本支出:
截至十二月三十一日止的年度: | ||||||
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 | |
(以千计的欧元) | ||||||
有形固定资产购置额 |
| 718 |
| 924 |
| 835 |
有形固定资产购买量从2019年的835,000欧元增加到2020年的924,000欧元,主要是由于我们对实验室设备和2020年临床研究所使用的设备进行了投资。2021年有形固定资产购买量降至71.8万欧元。这一下降主要是由于我们的临床研究中使用的实验室设备和设备的投资减少。
承付款
租金
自2012年起,公司注册地设在荷兰莱顿。我们目前是莱顿实验室和办公空间租赁协议的一方。上表“合约责任及承担”项下对租赁责任的承担包括我们在本实验室及办公室租赁协议下的承诺,以及我们在英国伦敦一项研究空间租赁协议下的承诺。
专利许可协议
该公司与拉德布大学医学中心签订了一项专利许可协议,根据该协议,我们获得了全球独家许可,根据该许可,我们可能对我们的Leber先天性黑发症候选产品Sepofarsen负有某些版税义务。
该公司和拉德布大学医学中心还签订了一项专利许可协议,根据该协议,我们获得了全球独家许可,根据该许可,我们可能对II型亚瑟综合征负有某些版税义务。
该公司与莱顿大学医学中心签订了一项专利许可协议,根据该协议,我们获得了全球独家许可,根据该许可,我们可能对几种中枢神经系统疾病承担某些专利使用费义务。
本公司与Inserm Transfer SA和巴黎公共援助公司签订了一项专利许可协议,根据该协议,我们获得了全球范围的许可,根据该协议,我们可能对我们的Leber先天性黑发候选产品Sepofarsen负有某些版税义务,该许可对于一个已许可的专利家族是独家的,对于另一个专利家族是非独家的。
2018年10月29日,ProQR与Ionis PharmPharmticals签署了一项协议,授权QR-1123(前身为Ionis-Rho-2.5Rx),这是一种治疗视紫红质(Rho)基因P23H突变引起的常染色体显性视网膜色素变性(ADRP)的RNA药物。根据协议条款,ProQR获得了QR-1123和相关专利的全球独家许可。2018年,ProQR在签署协议时向IONIS支付了普通股预付款的第一期,总金额为2,500,000美元,每股22.23美元,较其普通股溢价20%(基于前20个交易日的成交量加权平均价格)。2019年,ProQR以普通股支付了第二期预付款,总金额为3,501,000美元,每股9.43美元。ProQR还将在未来进行里程碑式的付款,其中一些将以股权支付,其他一些将以现金或股权的形式支付,并根据特许权使用费条款对净销售额支付20%的特许权使用费。
103
目录表
本公司与维科治疗公司签订了一项专利许可协议,根据该协议,我们获得了全球独家许可,根据该协议,我们可能对我们的产品候选QR-504承担某些版税义务,用于治疗Fuchs内皮角膜营养不良。
有关专利许可协议的更多细节,请参阅项目4.B:“业务概述”。
临床支持协议
2018年2月9日,我们与抗盲基金会(FFB)达成了一项协议,根据协议,FFB将提供750万美元的资金,以推动乌特武森进入临床,并将获得未来的里程碑。
根据协议条款,我们有义务向FFB支付高达3750万美元的一次性里程碑付款,在首次商业销售Ultevursen之后分四次平均每年支付,第一次应在第一次商业销售后60天内支付。如果我们出于某些临床或开发目的以外的目的转让、出售或许可ultevursen,或者如果我们达成控制权变更交易,我们还有义务向FFB支付最高1500万美元。然而,前一句中的付款可能会与3750万美元的里程碑付款相抵销。FFB或我们可能会因故终止协议,包括我们未能实现某些商业化和开发里程碑的重大原因。我们的付款义务在协议终止后继续存在。
研究和开发承诺
截至2021年12月31日,该公司已承诺承担总额达27,884,000欧元的债务(2020年:12,003,000欧元)。在这些债务中,有13,024,000欧元将于2021年到期,其余债务将在1至5年内到期。
我们的承诺载于本年度报告其他部分的财务报表附注25及26。
C.研究和开发
见项目4.B:“业务概览”和项目5:“经营和财务审查及展望”。
D.趋势信息
除本年度报告的其他部分披露外,我们不知道2021年1月1日至2021年12月31日期间的任何趋势、不确定性、需求、承诺或事件可能对公司的净收入、盈利能力、流动资金或资本资源产生重大不利影响,或导致报告的财务信息不一定指示未来的经营结果或财务状况。关于趋势的讨论,见项目5.a:“业务成果”。
E.关键会计政策和重大判断和估计
我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的财务报表,该报表是我们根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的。编制这些财务报表需要我们作出估计和假设,以影响在财务报表日期报告的资产和负债的报告金额和或有资产和负债的披露,以及报告期内报告的收入和费用。在不同的假设或条件下,实际结果可能与这些估计值不同。本年度报告所列任何期间的上期估计数均未作重大调整。
我们的重要会计政策已在本年报其他部分的财务报表附注中详细说明。
104
目录表
F.安全港
本年度报告包含《证券法》第27A节和《交易所法》第21E节以及1995年《私人证券诉讼改革法》所界定的前瞻性陈述。请参阅“关于前瞻性陈述的警示语言”。
项目6:董事、高级管理人员和雇员
A.董事和高级管理人员
我们有一个两层的董事会结构,由我们的管理董事会(‘Raad van bestuur’)和一个单独的监事会(‘Raad van Commissarissen’)组成。以下是我们监事会、管理委员会和高级管理人员的相关信息摘要。
监事会
下表列出了我们每一位监事会成员的信息及其各自的出生日期。我们监事会所有成员的任期根据我们监事会制定的轮换时间表届满。我们监事会成员的营业地址是我们的注册办公室地址,荷兰CK Leiden,Zernikedreef 9,2333 CK Leiden。
我们的监事会目前由以下成员组成,根据适用的纳斯达克标准,所有成员都是独立的,根据荷兰公司治理准则,除了丁科·瓦莱里奥先生之外,所有成员都是独立的:
名字 |
| 出生日期 |
| 职位 |
| 会员自 | 任期届满 | |||||||||
丁科·瓦莱里奥 | (一九五六年八月三日) | 监事会成员(主席) | 2014年1月1日 | 2024 | ||||||||||||
艾莉森·劳顿 | (一九六一年九月二十六日) | 监事会成员 | 2014年9月17日 | 2022 | ||||||||||||
安托万·帕皮尔尼克 | July 21, 1966 | 监事会成员 | 2014年1月1日 | 2025 | ||||||||||||
詹姆斯·香农 | June 5, 1956 | 监事会成员 | June 21, 2016 | 2024 | ||||||||||||
巴特·菲利乌斯 | July 5, 1970 | 监事会成员 | May 21, 2019 | 2023 |
以下是关于我们监事会成员的个人信息。我们的监事会成员、管理委员会成员或执行官员之间没有家庭关系。
丁科·瓦莱里奥是我们的创始人之一,目前是我们监事会的主席,他于2014年加入监事会。作为一名科学家和经验丰富的生物技术企业家,瓦莱里奥是Crucell的创始人和前首席执行官,也是其子公司加拉帕戈斯基因组公司的创始人之一。他是生命科学风险投资公司艾斯卡普风险投资公司的创始人和前普通合伙人,莱登实验室的联合创始人和现任董事会成员,以及阿米伦治疗公司的董事会成员。他曾在莱顿大学担任基因治疗教授,在阿姆斯特丹大学获得生物学硕士学位,并在莱顿大学以优异成绩完成了分子遗传学博士学位。瓦莱里奥是基因泰克公司的客座科学专家,也是索尔克研究所的博士后研究员。他是同行评议期刊上100多篇文章的作者,也是11个专利家族的发明人。
艾莉森·劳顿自2014年以来一直在我们的监事会任职。劳顿是一位在生物制药领域拥有30多年经验的高管。最近,她担任卡莱多生物科学公司的首席执行官兼总裁。劳顿女士之前曾担任奥拉生物科学公司、奥瓦科学公司和X4制药公司的首席运营官。她曾在Genzyme担任过责任越来越大的各种职位,随后在赛诺菲-安万特工作,包括担任Genzyme生物外科和全球市场准入主管。劳顿女士目前在上市生物制药公司Aeglea BioTreateutics、X4 PharmPharmticals和Magenta Treeutics以及私营公司AgBiome和SwanBio的董事会任职。她曾在Verastem、CoLucid和Cubist PharmPharmticals的董事会任职,直到被礼来公司收购,直到被默克公司收购。她已经超过总裁,担任公司董事会主席
105
目录表
监管事务专业协会和前FDA细胞和基因治疗委员会咨询委员会成员。她以优异的成绩获得了伦敦国王学院的药理学学士学位。
安托万·帕皮尔尼克自2014年以来一直在我们的监事会任职。他是Sofinnova Partners的董事长兼管理合伙人,他于1997年加入该公司。Papiernik先生是上市公司的初始投资者和活跃的董事会成员,包括Actelion、ShockWave Medical、NovusPharma(出售给CTI)、Movetis(出售给Shire)和Pixium Vision。交易销售的成功案例包括CoreValve(出售给美敦力)、Fovea(出售给赛诺菲安万特)、ethical Oncology Science(出售给Clovis Oncology)和Recor Medical(出售给大冢)。他还投资了Refleion Medical、Tisium、Pi-Cardia、SafeHeal、Noema Treeutics、Ablacare、HighLife和Inspirna(前身为Rgenix),并担任该公司的董事会成员。帕皮尔尼克拥有宾夕法尼亚大学沃顿商学院的MBA学位。他曾两次入选福布斯迈达斯排行榜,这是一份年度排行榜,表彰世界顶级风险资本投资者。帕皮尔尼克是为数不多的出现在这份著名榜单上的欧洲和生命科学投资者之一。
詹姆斯·香农自2016年6月以来一直担任我们的监事会成员,并自2020年以来一直担任我们的科学咨询委员会主席。香农先生在药物开发和制药领域有着广泛的职业生涯。从2012年到2015年退休,他一直担任葛兰素史克的首席医疗官。在此之前,他在诺华公司担任全球药物开发主管,在斯特林温斯罗普制药公司担任临床开发高级副总裁总裁。此前,他曾在Biotie、CirCassia、Crucell、Endocyte和Cerimon PharmPharmticals等公司担任董事会职务。香农先生目前是曼金德公司、MyTomorrow和Kyowa Kirin NA的董事会主席,并在Horizon Pharma和Leyden Labs担任董事会职务。他在贝尔法斯特女王大学获得本科和研究生学位,是皇家医师学院的成员。
巴特·菲利乌斯自2019年以来一直担任我们的监事会成员。他于2014年加入加拉帕戈斯,担任首席财务官,并于2017年增加了首席运营官的职位。2021年晋升为总裁兼首席运营官。在加入加拉帕戈斯之前,菲利乌斯先生曾在赛诺菲担任过多个高管职位,担任过总裁副首席财务官、欧洲区首席财务官、荷兰地区经理和总裁副并购主管。在加入赛诺菲之前,菲利乌斯是阿瑟·D·利特尔的战略顾问。菲利乌斯先生拥有欧洲工商管理学院的MBA学位和奈耶罗德大学的商业学士学位。
管理委员会
下表列出了关于我们唯一的管理委员会成员的信息、他的出生日期以及截至本年度报告日期他在公司的职位。我们管理委员会成员的营业地址是我们的注册办公室地址,荷兰CK Leiden,Zernikedreef 9,2333 CK Leiden。
名字 |
| 出生日期 |
| 职位 |
| 委任日期 |
| 任期届满 |
|
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Daniel·德波尔 | April 12, 1983 | 首席执行官 | 2012年2月21日 | 2022 |
以下是关于我们管理委员会成员的个人信息。
Daniel·德波尔是我们自2012年成立以来的创始人兼首席执行官。德波尔是一位连续创业者,也是罕见疾病患者的热情倡导者。在他的一个孩子被诊断出患有一种罕见疾病后,他开始了ProQR,以开发针对罕见疾病的RNA疗法。在德波尔的领导下,ProQR开发了一个平台,为罕见疾病的潜在治疗提供了多样化的流水线。在创立ProQR之前,德波尔先生是几家科技公司的创始人兼首席执行官。他也是杂交治疗公司、框架治疗公司、Meatable公司、Algram o公司、Sinvento公司、Avanzanite公司的战略顾问,以及Termeer基金会的顾问委员会成员。2018年,德波尔先生被安永评为“年度新兴企业家”。2019年,德波尔先生被选为世界经济论坛全球青年领袖项目。
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目录表
高级船员
我们的管理委员会得到了我们的官员的支持。下表列出了截至本年度报告日期的每一名军官的资料、他们各自的出生日期和职位。我们高级职员的办公地址是我们的注册办公地址,荷兰CK Leiden,Zernikedreef 9,2333 CK Leiden。
名字 |
| 出生日期 |
| 职位 |
|
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杰拉德·普拉滕堡 | (一九六四年二月二十四日) | 首席创新官 | |||
Smital Shah | April 25, 1976 | 首席业务和财务官 | |||
阿尼兹·吉拉奇 | May 13, 1967 | 首席医疗官 | |||
纳维德·沙姆斯 | (1956年8月16日) | 首席科学官 | |||
特蕾莎·黑吉 | (1960年11月17日) | 首席运营官 |
杰拉德·普拉滕堡是联合创始人,自2014年以来一直担任我们的首席创新官。普拉滕伯格先生在RNA调制和孤儿药物发现和开发方面拥有广泛的背景,目前负责我们的创新部门。普拉滕伯格先生在成长型生物科技公司拥有超过25年的高级管理经验。在加入我们公司之前,Platenburg先生曾在Isa制药公司担任首席执行官。普拉滕伯格先生与他人共同创立了ProSensa Holding N.V.,将其发展成为一家知名的临床阶段RNA调制公司,并担任过包括首席执行官和首席开发官在内的各种职位。普拉滕伯格还曾在Pharming B.V.工作。他是一位充满激情和干劲十足的早期技术先驱。普拉滕伯格先生于1987年在莱顿大学获得化学和分子生物学硕士学位,并在莱顿大学攻读博士学位。普拉滕伯格目前是雅罗生物技术公司的董事会成员,也是混合治疗公司的科学顾问委员会成员。
Smital Shah自2014年起担任我们的首席财务官,并于2018年晋升为首席业务和财务官,负责财务、投资者关系和沟通、业务发展和商业。她在生物制药公司和投资银行拥有20年的管理和领导经验。在加入ProQR之前,Shah女士管理着Gilead Sciences数十亿美元的债务、现金和投资组合。在加入Gilead之前,Shah女士曾在Leerink Partners和JP Morgan的生物科技领域的投资银行工作过几年,帮助筹集了超过10亿美元的股权资本和超过70亿美元的债务资本,并为各种战略交易提供咨询。此前,她曾在强生担任过各种研发职位。沙阿女士拥有加州大学伯克利分校的化学工程学士和硕士学位以及工商管理硕士学位。沙阿目前是Pplant Treeutics和Graphite Bio的董事。
阿尼兹·吉拉奇是我们的首席医疗官。在学术界/临床实践工作了11年后,他加入了礼来公司的制药行业,专注于视网膜疾病。他拥有20多年的行业经验,曾在默克公司担任全球眼科主管,在爱尔康公司担任临床开发部副主任总裁,在爱尔康公司担任全球眼科主管/首席医疗官,负责监督视网膜疾病的生物疗法Ocriplin(Jetrea)的开发和批准。除了美国费城Wills眼科医院的名誉教授,Girach先生最近还担任Nightstar Treeutics的首席医疗官,负责监督遗传性视网膜疾病的基因疗法的开发。他目前是国际眼科组织3个科学顾问委员会的成员,以及5个同行评议期刊的审稿人,包括眼科和IOVS。吉拉赫先生编辑了4本书,在同行评议的期刊上发表了100多篇摘要/手稿。
纳维德·沙姆斯是我们的首席科学官。在2020年加入ProQR之前,Shams先生是全球眼科公司Santen的高级企业官兼全球研发主管和CSO。他在诺华和基因泰克/罗氏等初创企业和大型跨国公司的全球药物开发方面拥有20多年的经验。他在开发重要的眼科产品方面发挥了重要作用,包括ZADITOR®/ZADITEN®、Rescula®、Lucentis®和Omndenapag。在基因泰克任职期间,沙姆斯帮助建立了眼科开发小组,并领导了朗讯®的开发和审批工作。纳维德在巴基斯坦卡拉奇的陶氏医学院获得医学博士学位,在南卡罗来纳大学获得微生物学和免疫学博士学位。他在哈佛医学院完成了角膜和外部疾病以及组织相容性方面的奖学金
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目录表
和马萨诸塞州总医院的免疫遗传学。沙姆斯先生是谢彭斯眼科研究所和哈佛医学院眼科的教员。
特蕾莎·黑吉自2021年担任首席商务官并自2019年以来进入我们的监事会后,于2022年成为我们的首席运营官。在加入ProQR之前,她曾担任Freeline治疗公司的首席执行官。她曾在Alnylam制药公司担任高级商业和运营职务,担任中东欧和夏尔地区负责人高级副总裁,在那里她建立了欧洲、中东和非洲地区的罕见疾病业务,并领导了罕见疾病的全球商业运营,并在Shire收购Jerini后担任首席执行官。在她职业生涯的早期,赫吉在扬森制药公司和巴克斯特医疗保健公司的商业组织中担任着越来越高的职位。Heggie女士也是SOBI(瑞典孤儿生物基金会)的董事会成员,目前是BioCryst的董事会成员。她获得了康奈尔大学的理科学士学位。
B.补偿
根据荷兰法律和我们的公司章程,股东大会必须根据我们监事会的提议通过管理委员会的薪酬政策,其中包括在我们管理委员会任职的任何成员的薪酬大纲。2020年6月23日(关于我们的管理层)和2021年5月19日(关于我们的监事会),股东大会通过了我公司现行的薪酬政策。监事会根据薪酬政策确定管理层成员的薪酬。监事会就股份或股份权利形式的薪酬方案提出的建议,提交监事会批准给股东大会。该建议必须至少列出将授予管理委员会和监事会的股份或股份权利的最高数量,包括授予此类股份的标准或此类授予的变更。股东大会可以对监事会成员给予报酬。监事会将报销他们的费用。
监事会的薪酬问题
监事会成员2021年的薪酬如下表所示:
2021 | ||||||||
| 短期 |
| 就业后 |
| 以股份为基础 |
| ||
员工福利 | 优势 | 付款 | 总计 | |||||
(以千计的欧元) | ||||||||
丁科·瓦莱里奥先生 |
| 70 | — | 86 | 156 | |||
安托万·帕皮尔尼克先生 |
| — | — | — | — | |||
艾莉森·劳顿女士 |
| 47 | — | 86 | 133 | |||
詹姆士·香农先生 |
| 50 | — | 86 | 136 | |||
巴特·菲利乌斯先生 | 44 | — | 80 | 124 | ||||
Theresa Heggie女士* |
| 29 | — | 77 | 106 | |||
| 240 |
| — |
| 415 |
| 655 |
股份支付反映年内根据我们的购股权计划授出的购股权的公允价值,按IFRS 2股份支付的要求及厘定(请参阅本年报其他部分所载财务报表附注13(D))。
*Heggie女士于2021年10月1日辞去监事会职务,原因是她被任命为公司首席商务官。上表所列赫吉女士的薪酬为2021年1月1日至2021年10月1日。
2021年,Papiernik先生放弃了他的薪酬。根据目前的薪酬原则,我们的监事会成员每年获得3.5万美元的董事会费用,董事长每年获得7万美元的董事会费用。此外,审计委员会主席在该委员会任职每年获得15 000美元,审计委员会其他成员每人每年在该委员会任职获得7 500美元。薪酬、提名和公司治理委员会主席在该委员会任职的年薪为10,000美元,薪酬、提名和公司治理委员会的其他成员每年为该委员会的服务获得5,000美元。研究和发展委员会主席在该委员会任职的年薪为10,000美元,研究和发展委员会的其他成员每人每年可获得5,000美元
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目录表
为该委员会服务。此外,监事会成员可获得每年77,500美元的额外现金补偿,或授予潜在价值为155,000美元的期权。
管理委员会的薪酬
下表列出了管理委员会现任成员2021年的薪酬细目:
2021 | ||||||||
| 短期 |
| 就业后 |
| 以股份为基础 |
| ||
| 员工福利 |
| 优势 | 付款 | 总计 | |||
| (以千计的欧元) | |||||||
D.A.de Boer先生 |
| 733 | 10 | 1,472 |
| 2,215 |
股份支付反映年内根据我们的购股权计划授出的购股权的公允价值,按IFRS 2股份支付的要求及厘定(请参阅本年报其他部分所载财务报表附注13(D))。
短期员工福利包括德波尔每年28.4万欧元的奖金。根据我们的薪酬政策,年度奖金由监事会确定,并与监事会在2021年开始之前设定的预先确定的量化财务目标、非财务/个人目标和/或公司目标有关。每年,公司的非财务目标和目标源自我们的战略和组织优先事项,还包括与德波尔先生的职责相关的定性目标。此外,de Boer先生的年度股份薪酬数额由监事会根据对公司战略的贡献、公司的长期发展、个人业绩以及总薪酬与根据我们的薪酬政策选择的薪酬参考小组的中位数的一致性而确定。
有关本公司监事会、管理委员会及高级管理人员的薪酬详情,请参阅本年报其他部分的财务报表附注27。
C.董事会惯例
监事会
我们的监事会负责监督我们的管理委员会的活动和我们公司的一般事务和业务。我们的监事会亦可主动向管理委员会提供意见,并可要求管理委员会提供其认为适当的任何资料。在履行其职责时,监事会必须以本公司(包括其利益相关者)及其关联业务作为一个整体的利益行事。监事会成员无权代表我们与第三方进行交易。
根据荷兰法律,监事会成员必须是自然人。根据我们的公司章程,监事会成员的数量由我们监事会本身决定,前提是至少有三名监事会成员。我们的公司章程规定,监事会成员由股东大会根据监事会具有约束力的提名任命。本公司的股东大会可在任何时候以占本公司已发行股本50%以上的投票数的至少三分之二通过决议,剥夺该项提名的约束力,其后本公司的监事会应拟定一项新的具有约束力的提名。
我们的监事会规则规定,监事会成员的任期最长为三届,最长为四年。我们的公司章程规定,监事会成员必须按照监事会通过的轮换时间表定期退休。按照轮换时间表退休的监事会成员可以立即连任。监事会从成员中任命一名主席。
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目录表
根据我们的公司章程,股东大会可以随时停职或罢免监事会成员。我们的股东大会暂停或罢免监事会成员的决议可以简单多数票通过,前提是该决议是基于我们监事会的提议。在我们的监事会没有提议的情况下,我们的股东大会决议停职或罢免监事会成员将需要至少三分之二的多数票,相当于我们已发行股本的50%以上。
在监事会会议上,每位监事会成员有权投一票。监事会成员可以书面委托其他监事会成员代表其出席监事会会议。我们监事会的所有决议都是以投票的简单多数通过的,除非我们的监事会规则另有规定。监事会投票结果一致的,监事会主席有权投决定票。我们的监事会也可以在会议之外通过决议,只要该决议是书面的,所有监事会成员都熟悉将要通过的决议,并且没有监事会成员反对这样的决策过程。
管理委员会
我们的管理委员会在监事会的监督下负责我们的日常经营管理。管理委员会必须:
● | 及时向监事会通报情况,以便监事会履行职责; |
● | 就重要事项与监事会磋商;以及 |
● | 将某些重要决策提交监事会批准。 |
除法律或公司章程禁止的行为外,我们的管理委员会可以执行实现我们的公司目标所必需或有用的所有行为。管理委员会作为一个整体和任何管理委员会成员个人,有权代表我们与第三方打交道。管理委员会可以将这一权力全部或部分授权给公司的员工。
根据我们的公司章程,管理委员会的成员人数由监事会决定,管理委员会必须至少由一名成员组成。监事会从管理委员会成员中选出一名首席执行官。
管理委员会成员由股东大会根据监事会具有约束力的提名任命。本公司的股东大会可在任何时候以占本公司已发行股本50%以上的投票数的至少三分之二通过决议,剥夺该项提名的约束力,其后本公司的监事会应拟定一项新的具有约束力的提名。
我们的管理委员会规则规定,除非委任管理委员会成员的决议另有规定,否则管理委员会成员的任期最长为四年。我们的公司章程规定,管理委员会成员必须按照管理委员会通过的轮换时间表定期退休。按照轮换时间表退休的管理委员会成员可立即连任,每次任期不超过四年。
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目录表
董事会多元化矩阵(截至本年度报告日期)
下表汇总了截至本年度报告日期有关我们监事董事多样性的某些自我确认的信息。
主要执行机构所在国家/地区 | 荷兰 |
外国私人发行商 | 是 |
荷兰法律禁止披露信息 | 不是 |
董事总数 | 5 |
女性 | 男性 | 非二进制 | 没有透露性别 | |
第一部分:性别认同 | ||||
董事人数 | 1 | 4 | - | - |
第二部分:人口统计背景 | 每个类别的董事人数 | |||
在母国管辖范围内任职人数不足的个人 | - | |||
LGBTQ+ | - | |||
没有透露人口统计背景 | 5 |
服务协议
我们已经与我们的首席执行官签订了一项服务协议。服务协议包含两个月的终止通知期。服务协议可在紧急情况下终止(德里根德·里登),恕不另行通知。与Daniel·德波尔签订的服务协议规定,在某些条件下,控制权发生变化后可一次性支付。这笔款项相当于该个人在控制权变更时有效的每月固定工资总额的24个月。服务协议还包含某些限制性契约,包括终止后的竞业禁止和竞业禁止契约,这些契约在终止后的12个月内有效。
监事会的委员会
在2021年期间,监事会有一个审计委员会、一个薪酬、提名和公司治理委员会以及一个研发委员会,每个委员会都有一个通过的章程。
审计委员会
我们的审计委员会由Bart Filius(主席)、Alison Lawton和Antoine Papiernik组成。各会员符合纳斯达克上市标准和规则10A的独立性要求-3(B)(1),并且每个成员都符合DCGC最佳实践条款2.1.8中规定的独立标准。Bart Filius有资格成为“审计委员会财务专家”,正如美国证券交易委员会在第16A项中定义的那样:“审计委员会财务专家”,并由我们的监事会确定。审计委员会监督我们的会计和财务报告流程以及对我们财务报表的审计。除其他事项外,审计委员会负责:
● | 向我们的监事会建议股东大会任命我们的独立审计师; |
● | 监督我们的独立审计师的工作,包括解决管理委员会、高级管理人员和独立审计师之间关于财务报告的分歧; |
● | 预先批准允许由独立审计师执行的所有审计和非审计服务; |
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● | 审查独立审计员的独立性和质量控制程序; |
● | 与管理委员会和独立审计师讨论重大表外交易、安排和义务; |
● | 审查和批准所有拟议的关联方交易; |
● | 与管理委员会讨论年度经审计的法定财务报表; |
● | 每年审查和重新评估我们审计委员会章程的充分性; |
● | 分别与独立审计师开会,讨论关键会计政策、关于内部控制的建议、审计师聘书和独立性信函以及独立审计师与管理委员会和高级管理人员之间的其他书面材料;以及 |
● | 处理监事会不定期委托审计委员会处理的其他事项。 |
薪酬、提名和公司治理委员会
我们的薪酬、提名和公司治理委员会由詹姆斯·香农(董事长)、丁科·瓦莱里奥和艾莉森·劳顿组成。各成员均满足纳斯达克上市标准的独立性要求。此外,除Dinko Valerio先生外,每个成员都符合DCGC最佳做法条款2.1.8中规定的独立标准。关于薪酬问题,薪酬、提名和公司治理委员会协助我们的监事会审查和批准或推荐我们的薪酬结构,包括与我们的监事会成员、我们的管理委员会成员和我们的高级管理人员有关的所有形式的薪酬。首席执行官在审议其薪酬时,不得出席任何薪酬委员会会议。关于提名及企业管治事宜,薪酬、提名及企业管治委员会协助我们的监事会挑选合资格的人士成为本公司的监事会成员及管理委员会成员,决定管理委员会、监事会及其委员会及本公司高级人员的组成,以及制定及推荐一套适用于本公司的企业管治指引。根据荷兰法律的要求,根据我们的股东大会不时批准的薪酬政策的条款,薪酬、提名和公司治理委员会负责除其他事项外:
● | 审查并向监事会提出有关本公司管理委员会和监事会成员薪酬的建议; |
● | 按其认为适当的情况,检讨及批准本公司高级职员(并非本公司管理委员会或监事会成员)的薪酬,包括股权补偿、控制权变更福利及遣散费安排; |
● | 监督对管理委员会成员和高级管理人员的评估; |
● | 定期审查并就任何激励性薪酬和股权计划、计划或类似安排向监事会提出建议; |
● | 行使监事会在任何股权计划下的权利,但修改任何此类计划的权利除外,除非另有明确授权; |
● | 处理监事会不定期委托给我司薪酬委员会的其他事项; |
● | 批准军官的薪酬方案; |
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● | 与我们的首席执行官、管理委员会和官员的继任计划进行磋商,定期进行审查; |
● | 在股东大会上向监事会推荐拟选举或者连任的监事会、管理委员会成员; |
● | 监督监事会对其自身表现和各委员会表现的年度审查;以及 |
● | 考虑、准备并向监事会推荐一套公司治理准则。 |
我们的监事会还可以将我们期权计划下的某些任务和权力委托给薪酬、提名和公司治理委员会。
研究与发展委员会
我们的研发委员会由詹姆斯·香农(主席)、丁科·瓦莱里奥和艾莉森·劳顿组成。各成员均满足纳斯达克上市标准的独立性要求。此外,除Dinko Valerio先生外,每个成员都符合DCGC最佳做法条款2.1.8中规定的独立标准。研发委员会协助监事会监督我们的产品线和研发战略。除其他事项外,研究与发展委员会负责:
● | 审查公司的研发战略,包括长期战略目标和目的; |
● | 审查和评估研究和开发计划的质量; |
● | 审查产品流水线的进展情况,包括审查和分析临床前研究和临床试验的进展和结果; |
● | 就加强创新和发展的战略机遇向管理委员会提供审查和建议; |
● | 审查和评估对公司研发战略的成功至关重要的科学活动;以及 |
● | 组织并主持与公司科学顾问委员会的会议,以支持其审查和评估公司的研发战略。 |
管理委员会和监事会成员的保险和赔偿
根据荷兰法律,管理委员会成员、监事会成员和某些其他代表可能在不当或疏忽履行职责的情况下承担损害赔偿责任。他们可能因违反公司章程或《荷兰民法典》的某些规定而对公司承担连带损害赔偿责任。他们还可能对违反《荷兰民法典》某些规定的第三方负责。在某些情况下,它们还可能招致额外的具体民事和刑事责任。
本公司的组织章程规定,吾等将向本公司的管理委员会成员、监事会成员、前管理委员会成员及前监事会成员(每名“受保障人士”)就(I)该受保障人士所蒙受的任何财务损失或损害及(Ii)该受保障人士因涉及任何受威胁、待决或已完成的诉讼、申索、诉讼或法律程序(不论是民事、刑事、行政或调查,亦不论是正式或非正式的)而合理支付或招致的任何开支作出赔偿,只要这与他在公司的职位有关,在适用法律所容许的范围内。(A)如果荷兰法院已在没有上诉可能性的情况下确定受补偿人的行为或不作为导致了经济损失,则不应给予该受补偿人赔偿,
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损害赔偿、诉讼、索赔、诉讼或法律程序是由于以下原因造成的:(A)不适当地履行其作为公司高级管理人员的职责,或(B)其财务损失、损害赔偿和费用由保险公司承保,且保险人已解决这些财务损失、损害赔偿和费用(或已表示将这样做)。我们的监事会可以规定与此类赔偿有关的附加条款、条件和限制。
D.员工
截至2021年12月31日,我们共有181.6名员工(转换为全员)。在这些员工中,140.7人从事研发工作,40.9%从事一般和行政工作。关于更多细节,请参阅财务报表附注20。据我们所知,我们的员工没有工会代表。我们从未经历过任何与雇佣有关的停工,我们认为我们与员工的关系很好。2022年4月13日,我们宣布裁员约30%,预计将于2022年第二季度生效。关于与裁员有关的风险的更多信息,见项目3.D:“风险因素”。
E.股份所有权
请参阅本年报第7.A项:“大股东”。
项目7:大股东及关联方交易
A.主要股东
下表列出了截至2021年12月31日我们普通股的实益所有权信息:
● | 我们监事会和管理委员会的每一位成员;以及 |
● | 据吾等所知,每名人士或联属人士实益拥有本公司超过5%的普通股。 |
实益拥有股份的百分比是根据截至2021年12月31日的已发行普通股总数71,290,805股计算。实益拥有普通股的数量和比例,按照《美国证券交易委员会》关于证券实益所有权确定的规定进行报告。根据适用的美国证券交易委员会规则,任何人如果拥有或分享投票权(包括对该证券的投票权或直接投票权)或投资权(包括处置或指示处置该证券的权力),或拥有或分享该证券的“实益拥有人”,则被视为该证券的“实益拥有人”。任何人也被视为该人有权在2021年12月31日起60天内获得实益所有权的任何证券的实益拥有人,就计算该人的所有权百分比而言,此类证券被视为未偿还证券,但在计算任何其他人的所有权百分比时,该等证券被视为未偿还证券。根据这些规则,多于一人可被视为同一证券的实益拥有人,而一人可被视为该人并无经济利益的证券的实益拥有人。除另有说明外,据我们所知,每个实益拥有人对指定普通股拥有唯一投票权和投资权,但须遵守适用的社区财产法。除非下文另有规定,受益所有人的地址是C/o ProQR Treateutics N.V.,Zernikedreef 9,2333 CK,Leiden,荷兰。
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目录表
实益拥有的股份 |
| ||||
实益拥有人姓名或名称及地址 |
| 数 |
| 百分比 |
|
5%或更大的股东: |
|
|
|
| |
RTW Investments LP1 | 7,027,725 | 9.9 | % | ||
Stichting Aescap2.02 |
| 4,827,372 |
| 6.8 | % |
Adage Capital Partner GP,L.L.C.3 |
| 4,715,152 |
| 6.6 | % |
FMR L.L.C.4 | 4,462,438 | 6.3 | % | ||
惠灵顿管理公司5 |
| 4,017,760 |
| 5.6 | % |
礼来公司6 | 3,989,976 | 5.6 | % | ||
高盛股份有限公司7 | 3,973,650 | 5.6 | % | ||
Sofinnova合作伙伴8 | 2,764,194 | 3.9 | % | ||
监事会成员和管理委员会成员 |
|
|
| ||
丁科·瓦莱里奥9 |
| 838,652 |
| 1.2 | % |
安托万·帕皮尔尼克10 |
| 2,764,194 |
| 3.9 | % |
詹姆斯·香农11 |
| 183,578 |
| 0.3 | % |
艾莉森·劳顿12 |
| 125,780 |
| 0.2 | % |
巴特·菲利乌斯13 |
| 24,496 |
| 0.0 | % |
Daniel·德波尔14 |
| 2,032,177 |
| 2.9 | % |
全体监事会成员和管理委员会成员(6人)15 |
| 5,968,877 |
| 8.4 | % |
1 | 信息基于RTW Investments,LP于2022年2月14日提交的关于附表13G/A的报告。这些股份由RTW Master Fund,Ltd.和由RTW Investments,LP管理的一个或多个私募基金持有。RTW Investments,LP的注册办事处是412 West 15这是纽约大街,纽约9楼,邮编:10011。 |
2 | 资料基于Stichting AesCap Life Science(“AesCap”)、Privium Fund Management B.V.(“Privium”)(作为AesCap的基金经理)于2022年2月4日提交的有关附表13G的报告、Inspirative Visions BV(“Inspirative Visions”)及Privium的投资组合经理兼Inspirative Visions的董事总经理Patrick Johan Hendrik Krol(“Krol”)于2022年2月4日提交的报告。实益拥有股份总数包括由Aescap4,765,659股直接持有的普通股、35,411股由Inspirative Visions直接持有的普通股及由Patrick Johan Hendrick Krol持有的26,302股普通股。Stichting AescapLife Science、Privium Fund Management B.V.和Patrick Johan Hendrick Krol的地址分别是荷兰阿姆斯特丹Gustav Mahlerplein 3,1082 MS。Inspirative Visions BV的地址是荷兰阿姆斯特丹HN 1083号Barbara Strozzilaan 101。 |
3 | 信息基于Adage Capital Partners,L.P.(“ACP”)于2022年2月10日提交的关于附表13G/A的报告。Adage Capital Partners GP L.L.C.(“ACPGP”)是ACP的普通合伙人。Adage Capital Advisors,L.L.C.(“ACA”)是ACPGP的管理成员和ACP的普通合伙人。Adage Capital Partners,L.P.的地址是马萨诸塞州波士顿克拉伦登大街200号52楼,邮编:02116。 |
4 | 信息基于FMR LLC于2022年2月9日提交的关于附表13G的报告。FMR LLC的地址是萨默街245号,波士顿,马萨诸塞州02210。 |
5 | 信息基于惠灵顿管理集团有限责任公司、惠灵顿集团控股有限责任公司、惠灵顿投资顾问控股有限责任公司和惠灵顿管理公司于2022年2月4日联合提交的一份关于附表13G的报告。这些股份由若干投资顾问公司的客户登记持有,包括惠灵顿管理公司LLP(合称“Wellington Investment Advisers”),而Wellington Management Group LLP是其母公司。惠灵顿投资顾问控股有限责任公司直接或间接通过惠灵顿管理全球控股有限公司,惠灵顿投资顾问公司进行控制。惠灵顿投资顾问控股有限公司由惠灵顿集团控股有限责任公司所有。惠灵顿集团控股有限责任公司由惠灵顿管理集团有限责任公司所有。惠灵顿管理公司的注册办事处是马萨诸塞州波士顿国会街280号,邮编:02210。 |
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目录表
6 | 信息基于印第安纳州礼来公司于2021年9月10日提交的一份关于附表13G的报告。礼来公司的地址是印第安纳州印第安纳波利斯礼来公司中心,邮编:46285。 |
7 | 信息基于高盛股份有限公司(“GS集团”)和高盛有限责任公司(“高盛”)于2022年2月4日提交的关于附表13G的报告。GS集团是高盛的母公司。这些实体的营业地址是纽约州西街200号,邮编:10282。 |
8 | 信息基于Sofinnova Capital VII FCPR(“SC VII”)、Sofinnova Partners SAS(“SP SAS”)以及SP SAS的管理合伙人Dennis Lucquin、Antoine Papiernik、Henrijette Richter、Monique Saulnier和Graziano Seghezzi于2019年2月14日提交的关于附表13G/A的报告。由2,764,194股股份组成,惟该等股份的持有人SC VII可被视为拥有处置该等股份的唯一或共享权力,而上述SP SA的管理合伙人可被视为对该等股份拥有共同投票权及投资权。Sofinnova Capital VII FCPR的地址是16-法国巴黎,75002,Quatre Du Quatre 18号。 |
9 | 包括725,692股普通股和收购112,960股普通股的期权,这些普通股目前可行使或将于2021年12月31日后60天内行使。此外还包括瓦莱里奥家族基金会Endavit持有的304,963股股份,瓦莱里奥是该基金会的董事执行董事。Stichting Administration antoor Endavit的地址是荷兰阿姆斯特丹EW 1016 Keizers sgracht 290A。 |
10 | 由Sofinnova Capital VII FCPR持有的2,764,194股普通股组成。作为Sofinnova Capital VII FCPR的管理公司Sofinnova Partners SAS的管理合伙人,Antoine Papiernik可能被视为在该等股份方面拥有共享投票权和投资权。 |
11 | 包括61,538股普通股和收购122,040股普通股的期权,这些普通股目前可行使或将在2021年12月31日后60天内行使。 |
12 | 包括购买125,780股普通股的期权,这些普通股目前可行使或将在2021年12月31日后60天内行使。 |
13 | 包括购买24,496股普通股的期权,这些普通股目前可行使或将在2021年12月31日后60天内行使。 |
14 | 包括收购1,326,868股目前可行使或将于2021年12月31日后60天内行使的普通股的期权,以及由Appl BV和JDG BV持有的705,309股普通股。 |
15 | 包括4,256,733股普通股和收购1,712,144股普通股的期权,这些普通股目前可行使或将于2021年12月31日后60天内行使。 |
美国股东持有的股份
截至2021年12月31日,我们99.94%的普通股由美国的记录持有者持有,这不包括其股票是由经纪人以代名人或街头名义持有的股东。
B.关联方交易
自2021年1月1日以来,除本报告其他部分所载财务报表附注27所载的交易外,吾等与任何关联方并无在性质或条件上属不寻常的重大交易。
C.专家和律师的利益
不适用。
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目录表
项目8:财务信息
A.合并报表和其他财务信息
合并财务报表
合并财务报表作为本年度报告的一部分提交,从F-1页开始,并通过引用并入本文。
法律程序
我们可能会不时地卷入正常业务过程中出现的法律程序。截至2021年12月31日,我们相信并无任何诉讼程序的结果会对我们的财务状况产生重大不利影响。于本报告所载经审核及批准之财务报表所涵盖期间内,吾等并无参与或支付任何对吾等财务状况造成重大不利影响之诉讼损害赔偿。未来的任何诉讼都可能导致巨额费用,并分散管理层和员工的注意力。我们不能保证日后的诉讼不会对我们的财政状况造成重大的不利影响。请参阅项目3.D:“风险因素”。
股息和其他分配
我们只能向我们的股东和其他有权获得可分配利润的人进行分配,前提是我们的股东权益超过了已缴足股本和催缴股本的总和,以及荷兰法律或我们的公司章程要求保留的准备金。
根据我们的公司章程,如果任何优先股可供分配,(累计)股息首先从利润中支付。利润中剩余的任何金额都将由管理委员会决定计入准备金。在管理委员会保留任何利润后,剩余利润将由股东大会支配。在符合某些要求并经监事会批准的情况下,允许管理委员会在未经股东大会批准的情况下宣布中期股息。
分配应以我们管理委员会确定的货币支付。我们打算在我们管理委员会决定的日期支付分配(如果有的话)。我们的管理委员会将设定将适用的日期,以确定哪些股东(或用益物权或质权人,视情况而定)有权获得分配,该日期不早于宣布分配的日期。有关支付股息及其他分派的申索,自该等股息或分派开始支付之日起计五年内并未作出者,将会失效,而任何该等款项将被视为已被没收并归吾等所有(“弗加林”).
我们从未宣布或支付过我们普通股的任何股息,目前我们也不打算在可预见的未来宣布我们的普通股分红。
B.重大变化
自年度财务报表之日起,没有发生重大变化。
第9项:报价和挂牌
A.产品介绍和上市详情
见“项目9.C--报价和上市--市场”。
B.配送计划
不适用。
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目录表
C.市场
自2014年9月18日起,我们的普通股已在纳斯达克全球市场挂牌上市,股票代码为“PRQR”。
D.出售股东
不适用。
E.稀释
不适用。
F.发行债券的费用
不适用。
第10项:更多信息
A.股本
不适用。
B.组织备忘录和章程
一般信息
我们于2012年2月21日成立为一家私人有限责任公司(‘这是一次又一次的聚会‘)根据荷兰法律。关于2014年的首次公开募股,我们的股东决定修改我们的公司章程,并通过修订和转换契约的方式转换为有限责任上市公司,根据该契约,我们转换为有限责任上市公司(‘Naamloze Vennootschap‘)根据荷兰法律。与此相关,我们的法定名称从ProQR Treateutics B.V.改为ProQR Treateutics N.V.。2016年6月22日,公司章程进行了修改,以(I)增加某些可举行股东大会的地点,以及(Ii)将“年度报告”一词修订为“管理委员会报告”,以符合实施法案年度账目指令(‘)。他说:“这是一件很重要的事情。‘)(法令公报(’斯塔茨布莱德‘)2015,349),据此对该术语进行了相应的修改。2018年2月27日,将公司章程修改为(一)增加法定股本,(二)删除发行股份契据的要求。2021年6月10日,对公司章程进行了修改,(I)将现有的薪酬委员会和提名及公司治理委员会合并为一个委员会,命名为薪酬、提名及公司治理委员会,并设立新的研发委员会,以及(Ii)增加法定股本。
我公司已在荷兰商会贸易登记处注册(‘)。范德卡默·范库潘德尔·法布里肯‘),荷兰莱顿,编号54600790。我们的公司总部设在荷兰莱顿,注册办事处位于荷兰莱顿Zernikedreef 9,2333 CK Leiden。
截至2021年12月31日,我们的法定股本为13,600,000欧元,分为170,000,000股普通股和170,000,000股优先股,每股面值为0.04欧元。
我们的普通股在纳斯达克全球市场上市,代码为“PRQR”。
我们以登记的形式将我们的普通股上市,我们的股票没有证书。我们已指定美国股票转让信托公司作为我们的代理,以维护我们的股东名册,并担任转让代理,
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目录表
普通股的登记和支付代理人。我们的普通股在纳斯达克全球市场以登记入账的形式进行交易。
公司章程与荷兰法律
以下是关于我们的公司章程的实质性规定和适用的荷兰法律的相关信息摘要。本摘要不构成关于这些事项的法律咨询意见,也不应视为法律咨询意见。
反收购措施
为了使我们能够执行我们的业务战略和我们的产品线的成功开发,并保护我们和我们的利益相关者(包括股东、员工和患者)的利益、我们的业务战略、我们的连续性以及我们针对实际和潜在威胁的独立性,我们采取了一项反收购措施,向保护基金会Stichting Continence ProQR Treeutics授予了永久且可重复行使的看涨期权。认购期权赋予保障基金会在若干条件下取得优先股数目的权利,其数目等于于行使认购期权时:(I)相当于吾等当时已发行股本的股份总数减去保障基金会当时已持有的优先股数目(如有)或(Ii)根据吾等不时根据本公司的组织章程细则根据吾等的法定股本可发行的优先股的最高数目。保护基金会的章程规定,它将采取行动,通过反对任何与我们的利益冲突并可能破坏我们的战略、连续性、独立性和认同感的影响,促进和保护我们、我们的企业和我们的利益相关者的最佳利益,包括可能从我们的产品和管道中受益的患者群体。保护基金会的董事会独立于我们、我们的利益相关者和我们的子公司。
于行使认购期权时,优先股将按面值发行予保障基金会,其中只有25%于发行时到期,如保障基金会提出要求,亦可按本公司储备发行优先股。我们股票的投票权是以面值为基础的,由于我们预计我们的股票的交易价格将大大超过面值,因此收购以面值25%的价格发行的优先股的基金会可以以大幅降低的价格获得重大投票权,从而被用作防御措施。这些优先股将比我们的普通股同时拥有清算和股息优先权,并将按固定利率应计现金股息,优先股息赤字将结转。保护基金会可能会行使看涨期权来收购优先股,以保护我们免受不符合我们最佳利益的影响,并有可能破坏我们的战略、连续性、独立性和身份。这些影响可能包括第三方收购我们相当大比例的普通股、宣布公开要约收购我们的普通股、对我们普通股的其他集中控制权或任何其他形式的压力,要求我们改变我们的战略政策。
公司股东名册
我们所有的登记股票都登记在我们的股东名册上。根据荷兰法律和我们的公司章程,我们必须保持我们的股东登记准确和最新。我们的股东名册由我们的管理委员会保存。分册由我们的代理人代表管理委员会保存。我们的股东名册包括所有登记股份持有人的姓名、地址和其他相关细节,并显示股份被收购的日期、吾等确认或通知的日期以及每股支付的金额。股东名册还包括拥有用益物权的人的姓名、地址和其他相关细节(‘)。Vruchtgebroik‘)或质权(’潘德雷希特‘)就任何股份而言。我们的记名普通股是通过DTC持有的,因此DTC在股东名册上被记录为该等普通股的持有人。
股东、用益物权公司和质权人的详细信息必须记录在我们的股东名册上,他们必须及时向我们的管理委员会提供必要的详细信息。应要求,应向股东、用益物权人和质权人提供关于他们对一股或多股记名股份的权利的股东登记册摘录。
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目录表
发行股份及优先认购权
根据荷兰法律,根据股东大会的决议发行股票并授予认购权。我们的公司章程规定,我们的股东大会只有在我们管理委员会的提议下才能通过这样的决议,该提议必须得到我们监事会的批准。我们的股东大会可以授权我们的管理委员会发行新股或授予认购权。授权可以授予和延长,每种情况的期限都不超过五年。只要这种授权有效,我们的股东大会就没有发行股份的权力和认购股份的权利。根据我们的公司章程,我们的管理董事会只有在我们的监事会批准的情况下才能行使发行股票的权力。
根据荷兰法律,如果发行普通股或授予认购普通股的权利,每个股东将拥有按其持有的普通股总面值按比例分配的优先购买权。普通股持有人对于(I)普通股以现金以外的代价发行或授予认购权,或(Ii)向吾等或吾等其中一家集团公司的雇员发行普通股,或(Iii)向行使先前授予认购权的人士发行普通股,或(Iv)优先股,并无优先认购权。
对新发行普通股的优先购买权,可以通过股东大会决议予以限制或排除。我们的公司章程规定,我们的股东大会只有在我们管理委员会的提议下才能通过这样的决议,该提议必须得到我们监事会的批准。本公司股东大会可授权本公司管理层限制或排除有关新发行普通股的优先认购权。可以批准和延长对管理委员会的这种授权,每次授权的期限不超过五年。只要该授权有效,本公司的股东大会将无权限制或排除优先购买权,除非授权另有规定,否则不得撤销该授权。如果股东大会决议限制或排除优先购买权,或指定我们的管理委员会作为授权机构这样做,则需要至少三分之二的多数投票,如果我们的已发行股本少于一半的话。
优先股不对新发行的普通股或优先股具有优先购买权,普通股持有人也不对新发行的优先股拥有优先购买权。保护基金会收购公司新发行优先股的看涨期权,见《股本说明书-反收购措施》,是一项不可撤销且可反复行使的优先股认购权利。
2014年9月15日,我们的股东大会通过了一项决议,根据该决议,我们的管理董事会将被不可撤销地授权在监事会批准后,限制或排除普通股持有人的优先购买权,自该决议之日起五年内。
2018年5月16日,我们的股东大会通过了一项决议,据此续展了上述发行股票和限制和排除优先购买权的授权。在这项新的授权中,经监事会批准,管理委员会被授权,自股东大会决议之日起5年内,根据适用法律和纳斯达克上市规则:(A)发行不超过上文所述公司法定股本100%的普通股,以及根据公司股票期权计划发行的普通股,条件是根据股票期权计划发行的普通股不得超过公司截至2018年5月16日已发行股本的15%(减去任何库存股);(B)授予(A)项所述认购普通股的权利;及(C)限制或排除普通股持有人的优先认购权,该项转授应包括决定任何该等股份发行或授予的价格及进一步条款及条件的权力。
2020年6月23日,我们的股东大会通过了一项决议,据此续展了上述发行股票和限制和排除优先购买权的授权。经监事会批准,管理委员会获授权于股东大会决议日期起计五年内,根据适用法律及纳斯达克上市规则:(A)发行不超过本公司法定股本100%的普通股,以供一般用途。
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目录表
(B)授予(A)项所述认购普通股的权利;及(C)限制或排除普通股持有人的优先认购权,该等权利将限制或排除普通股持有人的优先认购权,而该项转授将包括厘定任何有关股份发行或授予的价格及进一步条款及条件的权力。
2021年5月19日,我们的股东大会通过了一项决议,据此延长了上述发行股票和限制和排除优先购买权的授权。在新的授权中,经监事会批准,管理委员会被授权,自股东大会决议之日起5年内,根据适用法律和纳斯达克上市规则:(A)为一般目的发行不超过公司法定股本100%的普通股,以及根据公司股权激励计划或股票期权计划发行普通股,但条件是根据股权激励计划或股票期权计划发行的股份不得超过公司不时发行股本的15%(减去任何库存股);(B)授予(A)项所述认购普通股的权利;及(C)限制或排除普通股持有人的优先认购权,该等转授应包括决定任何该等股份发行或授予的价格及进一步条款及条件的权力。
回购我们的股票
根据荷兰法律,我们不能以自有资金认购新发行的股票。在符合荷兰法律和我们的公司章程的适用条款和限制的情况下,我们可以收购我们的股份,条件是:
● | 该等股份已缴足股款; |
● | 这些股份是免费收购的,或者回购不会导致我们的股东权益低于已发行股本的实缴和催缴部分以及根据荷兰法律或我们的公司章程我们必须保持的准备金的总和;以及 |
● | 收购股份后,本公司及其附属公司将不会持有或不会作为质权人持有面值总额超过本公司已发行股本50%的股份。 |
除无代价或通过普遍继承获得的股份外,我们只有在我们的股东大会授权管理委员会这样做的情况下才能获得股份。股东大会授权收购股份的期限最长可达18个月。这种授权必须具体说明可以收购的股份数量、收购这些股份的方式以及收购股份的价格范围。如果吾等在纳斯达克上购入普通股,意图根据适用于吾等或集团公司雇员的安排将该等普通股转让予吾等或集团公司雇员,则无须获得股东大会授权。我们的公司章程进一步规定,我们管理委员会的决议收购我们股本中的全部缴足股款,需要得到我们监事会的批准。
2017年5月10日,我们的股东大会通过决议,授权我们的管理董事会收购我们已发行股本的10%,如果公司进行重大资本结构重组,则再以纳斯达克或其他方式收购10%的股份,为期18个月,每股价格不超过纳斯达克普通股市场价的110%(市场价格被视为收购日前三个交易日之前连续五个交易日每个交易日的收盘价平均值)。
2020年6月23日,我们的股东大会通过了一项决议,根据该决议,延续了上述收购股份的授权。在这项新的授权中,管理委员会获授权本公司收购(I)本公司已发行股本的最多10%,以及(Ii)如本公司的资本结构进行重大重组,则可额外收购本公司已发行股本的10%,收购方式包括衍生产品、在任何证券交易所购买、任何私人购买或大宗交易或其他方式,价格介乎0.01美元至不高于该等普通股在纳斯达克上的市场平均市价110%(市价被视为
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目录表
收购日期前三个交易日之前连续五个交易日的每个交易日的平均收盘价),由股东周年大会起计为期18个月。
2021年5月19日,我们的股东大会通过了一项决议,根据该决议,续展了上述收购股份的授权。在这一新的授权中,管理委员会被授权执行公司收购(I)公司已发行股本的10%,以及(Ii)在公司资本结构进行重大重组的情况下,(Ii)通过任何方式,包括通过衍生产品、在任何证券交易所购买、通过任何私人购买或大宗交易或其他方式,收购公司已发行股本的10%。价格介乎0.01美元至不高于纳斯达克普通股市值平均价110%(市场价格视为收购日期前三个交易日前五个连续五个交易日每个交易日收市价的平均值),由股东大会起计十八(18)个月内生效。在这方面,“已发行股本”一词是指本公司不时的已发行股本。为免生疑问,已发行股本包括库藏股。
减资;注销
在股东大会上,我们的股东可以通过以下方式减少我们的已发行股本:(I)注销股份或(Ii)通过修订我们的公司章程来降低股份的面值。在任何一种情况下,这一削减都将受制于适用的法律规定。注销股份的决议只能涉及(X)公司本身持有的股份或公司持有存托凭证的股份,以及(Y)所有优先股。我们的公司章程规定,我们的股东大会只有在我们的管理委员会提出建议后才能通过这样的决议,该建议必须得到我们监事会的批准。为获得股东大会通过,减少资本的决议需要在股东大会上获得简单多数的投票,如果在股东大会上有至少一半的已发行资本代表,如果在股东大会上有少于一半的已发行资本代表,则需要在股东大会上至少获得三分之二的投票。
在不偿还和不免除偿付义务的情况下,股票面值的减少必须按比例对同一类别的股票进行(除非所有相关股东都同意进行不成比例的减持)。一项会导致资本减少的决议,需要得到因资本减少而权利受到损害的一类或多类股份的每一组持有人的会议的批准。此外,资本减少涉及两个月的等待期,在此期间,债权人有权在特定情况下反对资本减少。
在优先股全部注销的情况下,应向作为该等优先股唯一持有人的保护基金会进行分配。
企业目标
根据我们的公司章程,我们的公司目标是:
● | 生物技术领域产品和技术的开发、推向市场和销售; |
● | 专利、专有技术、知识产权和工业产权的研究和开发(或研究和开发的委员会); |
● | 将我们的产品提供给可能受益于此类产品的患者群体,并维持可能有利于相关患者群体的适当产品流水线; |
● | 参与、融资、持有其他实体、公司、合伙企业和企业的任何其他权益,并对其进行管理或监督; |
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目录表
● | 就集团公司或其他各方的义务提供担保、提供担保、保证以任何其他方式履行义务以及承担责任,无论是共同和各别的还是以其他方式承担责任;以及 |
● | 做任何在最广义的意义上与这些目的有关或可能有助于实现这些目的的事情。 |
公司章程的修订
根据本公司管理层的提议,经本公司监事会事先批准,本公司股东大会可决议修改本公司的公司章程。股东大会通过的修改公司章程的决议需要投票的简单多数。
股东大会
股东大会可在荷兰莱顿、阿姆斯特丹、鹿特丹、史基浦机场(Haarlemmermeer市)、海牙、Oegstgeest、Leidschendam、Katwijk、Noordwijk或Wassenaar举行,或通过视频会议举行。所有股东及其他有权出席股东大会的人士均获授权出席股东大会,在大会上发言,并有权亲身或委派代表投票。
然而,由于新冠肺炎大流行,荷兰暗示了几项限制措施。我们可能会偏离我们的组织章程和/或《荷兰民法典》,按照不时延长或修订的紧急法案《司法和安全部关于新冠肺炎(Tijdelike Wet Justitie&Veiligheid)爆发的临时措施》的许可,以虚拟方式召开我们的股东大会。
我们必须每年至少召开一次股东大会,在财政年度结束后六个月内召开。在我们的管理委员会认为公司的股本很可能已减少到等于或低于其已缴足和催缴资本的一半后,也应在三个月内召开股东大会。如果管理委员会和监事会未能确保如期召开上述股东大会,荷兰法院可以授权每位股东和其他有权出席股东大会的人召开股东大会。
我们的管理委员会和我们的监事会可以随时召开额外的股东特别大会。根据荷兰法律,一名或多名股东和/或其他有权单独或共同代表我们已发行股本至少10%的股东参加股东大会的人,可应他们的申请,获得荷兰法院的授权,召开股东大会。如果荷兰法院认为申请人以前没有要求管理委员会或监事会召开股东大会,而管理委员会和监事会都没有采取必要的步骤,以便在提出请求后8周内召开股东大会,则该申请将被驳回。
股东大会是通过通知召开的,通知中包括说明要讨论的事项的议程。年度股东大会的议程将包括通过我们的年度账目、分配我们的利润或亏损以及与管理委员会或监事会任何空缺的组成和填补有关的建议。此外,股东大会的议程可以包括我们的管理委员会或我们的监事会已经列入的事项。根据荷兰法律,一名或多名股东及/或其他有权单独或联名代表至少占已发行股本3%的股东出席股东大会的人士,有权要求在股东大会议程上加入其他项目。该等要求必须以书面提出、证明属实或提出决议案,并须于有关股东大会举行日期前60天内送交吾等。除列入议程的项目外,不会就其他项目通过任何决议。
我们将在我们的网站上发布每次股东大会的通知,并在适用法律要求的范围内,在一份在全国发行的荷兰日报上发布,以及以任何其他可能需要我们的方式发布。
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目录表
遵守荷兰法律以及适用的证券交易所和美国证券交易委员会的要求。我们将遵守股东大会的法定最低召集通知期。
根据我们的公司章程,我们的管理委员会可以决定一个记录日期(‘区域层级数据于股东大会前28个历日),以确定哪些股东及其他享有会议权利的人士有权出席股东大会及(如适用)于股东大会上投票。登记日期(如有)以及股东登记和行使其权利的方式将在股东大会的召集通知中列出。吾等的组织章程细则规定,股东必须以书面通知公司其身份及出席(或派代表出席)股东大会的意向,而吾等最终将于股东大会召开前第七天收到该通知。如果这一要求不被遵守,或者如果公司指示,任何希望参加股东大会的人没有提供适当的身份证明,股东大会主席可以全权酌情拒绝该股东或其委托书持有人进入。
根据我们的公司章程,我们的股东大会由我们监事会主席主持。监事会主席缺席且未委托他人代为主持会议的,由出席会议的监事会成员指定其中一人担任主席。如果没有监事会成员出席股东大会,股东大会将由我们的首席执行官主持,如果我们的首席执行官缺席,则由出席会议的另一名管理委员会成员主持,如果他们都没有出席,股东大会应指定自己的主席。应当主持会议的人可以指定另一人代替他或她。
股东大会主席可以酌情决定接纳其他人参加会议。股东大会主席应当指定出席股东大会的另一人担任秘书,并记录会议程序。股东大会主席可以委托民法公证员出具公证报告,公证费用由公司承担,不需要制作会议记录。如果股东大会主席认为任何人扰乱了有序的议事程序,则有权将该人逐出股东大会。股东大会应以英文进行。
投票权和法定人数要求
根据荷兰法律和我们的公司章程,每股发行的普通股和优先股赋予其持有人在股东大会上投一票的权利。我们或我们的直接或间接子公司持有的任何股份所附带的投票权,只要它们是以国库形式持有的,就被暂停。荷兰法律不允许对管理委员会成员或监事会成员的选举进行累积投票。
投票权可由股东或股东正式指定的委托书持有人(书面委托书可由股东大会主席接受)行使,委托书持有人不必是股东。我们的公司章程没有限制单一股东可以投票表决的股份数量。
根据我们的章程,空白票、弃权票和无效票不应算作已投的票。此外,在厘定出席或派代表出席股东大会的已发行股本部分时,已投下空白票或无效票的股份及出席或派代表出席会议的拥有会议权利人士放弃投票的股份亦会计算在内。股东大会主席应决定表决方式以及表决是否可以鼓掌方式进行。
根据荷兰法律和普遍接受的商业惯例,我们的公司章程并不规定一般适用于股东大会的法定人数要求。在这方面,我们的做法与纳斯达克上市规则第5620(C)条的要求有所不同,后者要求发行人在其章程中规定普遍适用的法定人数,并且该法定人数不得少于已发行有表决权股份的三分之一。
股东大会的决议以简单多数票通过,无需法定人数,除非荷兰法律或我们的组织章程细则就特定决议规定了特别多数和/或法定人数。
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目录表
股东大会主席决定表决方式,可以决定表决程序。股东大会主席对表决结果的决定是决定性的。然而,如在主席的决定作出后立即对其准确性提出质疑,则如股东大会过半数成员有此要求,或如原来的表决并非以唱名或书面方式进行,则如有出席会议的任何有表决权的人士提出要求,则须重新进行表决。
我们的管理委员会将记录每一次股东大会通过的决议。任何有权出席股东大会的人士均可于本公司办事处查阅该记录,如有要求,该记录的副本或摘录将以不超过成本价的价格提供予该人士。
我们的公司章程和荷兰法律规定,我们管理委员会关于公司或我们业务的身份或性质的重大变化的决议须经股东大会批准。无论如何,这些改变包括:
● | 将我们的全部或实质上所有业务转让给第三方; |
● | 加入或终止公司或子公司与另一实体或公司的长期联盟,或作为有限合伙或合伙的完全责任合伙人,如果这种联盟或终止对公司具有重大意义;以及 |
● | 根据附注说明的资产负债表,或如果公司编制了合并资产负债表,则根据公司最近采用的年度账目中的附注说明的合并资产负债表,公司或子公司收购或处置公司资本的权益,其价值至少为资产价值的三分之一。 |
采用年度账目和解除管理和监督责任
根据荷兰法律,我们必须在通过后8天内公布我们的年度账目,并最终在我们财政年度结束后13个月内公布。
每年在本公司财政年度结束后五个月内,除股东大会因特殊情况而将该期限延长至最多六个月外,本公司管理委员会将编制年度账目。年度账目必须附有审计师证书、管理委员会报告和某些其他强制性信息,并必须在同一时期内在我们的办公室供我们的股东查阅。根据荷兰法律,股东大会可以任命和罢免我们的独立审计师,如第2节:393荷兰民法典所述,这些审计师负责审计年度账目。如果股东大会没有任命独立的审计师,审计师将由监事会任命,如果监事会没有任命,则由管理委员会任命。年度账目由我们的股东在股东大会上通过,并将根据荷兰民法典第二册第9部分的规定编制。
我们的股东采用年度账目并不能免除我们的管理委员会成员和监事会成员对这些文件所反映的行为的责任。任何这种免除责任的行为都需要单独的股东决议。
我们的财务报告将接受荷兰监管机构AFM的监督。渔农处会检讨财务报告的内容,如根据公开资料,对财务报告的完整性有合理怀疑,并有权向我们索取资料。有关更详细的说明,请参阅下面标题为“荷兰财务报告监管法”下的说明。
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股息和其他分配
我们只能向我们的股东和其他有权获得可分配利润的人进行分配,前提是我们的股东权益超过了已缴足股本和催缴股本的总和,以及荷兰法律或我们的公司章程要求保留的准备金。
根据我们的公司章程,如果任何优先股可供分配,(累计)股息首先从利润中支付。利润中剩余的任何金额都将由管理委员会决定计入准备金。在管理委员会保留任何利润后,剩余利润将由股东大会支配。在符合某些要求并经监事会批准的情况下,允许管理委员会在未经股东大会批准的情况下宣布中期股息。
分配应以我们管理委员会确定的货币支付。我们打算在我们管理委员会决定的日期支付分配(如果有的话)。我们的管理委员会将设定将适用的日期,以确定哪些股东(或用益物权或质权人,视情况而定)有权获得分配,该日期不早于宣布分配的日期。自支付股息或分配之日起五年内未支付的股息和其他分配的索赔将失效,并且任何此类金额将被视为已被没收(‘弗加林’).
我们预计在可预见的未来不会支付任何股息。
清盘及解散
股东大会可根据本公司管理委员会的提议,以简单多数票通过决议解散公司,该提议已获本公司监事会批准。公司解散时,除股东大会另有决定外,由本公司管理委员会在监事会监督下进行清算。
在解散和清算的情况下,偿还公司所有债务(包括任何清算费用)后的剩余资产将首先分配给优先股持有人,其金额为优先股持有人(如有),金额为优先股面值(以缴足股款为准)加未付应计股息和优先股息赤字(如有),以及(Ii)按普通股持有人的普通股总面值按比例剩余的余额。本款提及的清算和所有分配将根据荷兰法律的有关规定进行。
对非居民和外汇管制的限制
根据荷兰法律或我们的公司章程,非荷兰居民持有或投票持有我们的普通股没有任何限制。根据荷兰法律,目前没有适用于将与荷兰公司股票有关的股息或其他分配或出售荷兰公司股份的收益转让给荷兰以外的人的外汇管制。
荷兰排挤诉讼程序
根据《荷兰民法典》第2:92a条,股东如自行(或与其集团公司一起)持有本公司至少95%的已发行股本,可对本公司其他股东提起诉讼,要求将其股份转让给本公司。诉讼程序在阿姆斯特丹上诉法院企业分庭(‘)进行。Ondernemingskamer‘),并可根据《荷兰民事诉讼法》的规定,以向每名小股东送达传票的方式提起诉讼(’Wetboek van Burgerlijke Rechtsverding‘)。企业商会可以批准对所有少数股东的排挤请求,并将在必要时在任命一到三名专家后确定股份支付价格,这些专家将就少数股东的股份价值向企业商会提出意见。一旦阿姆斯特丹上诉法院企业分庭的转让命令成为最终的和不可撤销的,提起排挤程序的大股东应向大股东已知地址的拟收购股份的持有者发出关于付款日期和地点以及价格的书面通知。除非
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获得股份的大股东知道所有小股东的地址后,大股东必须在全国发行的报纸上发布相同的公告。
持有本公司大部分已发行股本,但低于上述排挤程序所需的95%的股东,可寻求提出及实施一项或多项重组交易,以期取得本公司至少95%的已发行股本,从而获准提出排挤程序。除其他事项外,该等重组交易可能包括涉及本公司的合法合并或分拆、就涉及本公司的股份发行作出现金及/或资产出资,以及向大股东发行新股,但不包括小股东与该等发行或资产出售交易有关的任何优先认购权。
在荷兰的公开收购实践中,视情况而定,资产出售交易有时被用作排挤少数股东的一种方式(例如,在成功的公开要约或要约收购之后,要约人通过这一要约获得绝对多数,但不是全部股份)。在这种情况下,目标公司的业务将被出售给要约人、买方或特殊目的载体,然后对目标公司进行清算。随着清算的进行,收购价格将按股东各自所持股份的比例分配给所有股东,从而将业务与少数股东参与的公司分开。
根据我们的公司章程,任何出售和转让我们所有资产以及解散和清算我们公司的提议都必须得到我们股东大会的多数票的批准,在此之前,我们的管理委员会必须提出一项建议,这必须得到我们监事会的批准。
C.材料合同
除本年报(包括证物)另有披露外,除在正常业务过程中订立的合约外,吾等目前及在本年报刊发前两年并无订立任何重大合约。
D.外汇管制
我们普通股的应付现金股息可以从荷兰正式转移到非居民手中,并在不受荷兰法律限制的情况下兑换成任何其他货币,但出于统计目的,此类支付和交易必须向荷兰中央银行报告。此外,不得向受到荷兰政府通过的制裁和执行联合国安全理事会决议的司法管辖区支付任何款项,包括支付股息。
E.征税
荷兰的税制
一般信息
以下是持有和处置普通股的某些重大荷兰税收后果的一般摘要。本摘要并不旨在描述可能与所有类别投资者相关的所有可能的税务考虑因素或后果,其中一些可能根据适用法律受到特殊对待(例如信托或其他类似安排),鉴于其一般性,应相应谨慎对待。持有者应就在其特定情况下投资普通股的税收后果咨询他们的税务顾问。以下讨论仅供参考。
请注意,此摘要不描述以下方面的税务考虑:
(i) | 普通股持有人,就个人而言,其配偶或其直系亲属(包括寄养子女)根据2001年《荷兰所得税法》(荷兰语:‘2001年湿喷墨印刷‘)。一般而言,公司的证券持有人被视为持有该等证券的重大权益。 |
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(I)持有该公司已发行及已发行股本总额的5%或以上的权益,或该公司某类股份的已发行及已发行股本的5%或以上的权益;或(Ii)直接或间接取得该等权益的权利;或(Iii)与该公司的年度利润的5%或以上及/或该公司清算收益的5%或以上有关的某些利润分享权。如果一家公司的重大权益(或其部分)已在非确认基础上处置或被视为已处置,则可能产生被视为重大权益; |
(Ii) | 持有符合或符合1969年《荷兰企业所得税法》规定的普通股的股东(荷兰语:‘湿润的Op de vennootschaps 1969‘)。一般来说,纳税人在一家公司的名义实收股本中持有5%或更多的股份就符合参股资格。如果持股人没有5%的股份,但相关实体(法定定义的术语)有参与,或者持有股份的公司是关联实体(法定定义的术语),则该持有人也可以参与; |
(Iii) | 普通股持有人,即普通股或从普通股获得的任何利益是补偿或被视为补偿就业活动的个人,包括该等持有人或与该等持有人(定义见2001年荷兰所得税法)或法定董事(‘)有关的某些个人所进行的被视为雇佣活动。暴发户的)或监事(‘政委)一家居住在荷兰的公司;以及 |
(Iv) | 养老基金、投资机构(荷兰语:‘财政支持正在安装中),豁免投资机构(荷兰语:‘Vrijsterelde BeleggingsInstellingen)和在荷兰全部或部分不缴纳或免征企业所得税的其他实体,以及在其居住国免征企业所得税的实体,此类居住国是欧洲联盟的另一个国家、挪威、列支敦士登、冰岛或荷兰同意按照国际标准与其交换信息的任何其他国家。 |
除另有说明外,本摘要仅涉及荷兰的国家税法和已公布的条例,其中荷兰是指荷兰王国位于欧洲的部分,其生效日期和已公布的判例法对其的解释截至该日,但不影响以后提出并实施的任何具有追溯力或无追溯力的修正案。
(A)预提股息税
我们派发的股息一般按15%的税率缴纳荷兰股息预扣税。“分红”一词除其他外包括:
● | 未确认为荷兰股息预扣税目的的现金或实物分配、视为和推定的实收资本分配和偿还; |
● | 清算收益、普通股赎回收益或我们或我们的子公司回购普通股的收益,只要该等收益超过为荷兰股息预扣税目的确认的该等股票的平均实收资本; |
● | 相当于已发行普通股的面值或普通股面值的增加的数额,只要似乎没有为荷兰股息预扣税的目的而确认的贡献已经或将会作出的贡献;以及 |
● | 部分偿还为荷兰股息预扣税目的确认的实收资本,前提是我们有净利润(荷兰语:‘祖韦尔风‘),除非普通股持有人已于股东大会上预先议决作出该等偿还,而有关普通股的面值已因修订本公司的组织章程细则而相应减少。 |
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如果普通股持有人居住在荷兰以外的国家,并且荷兰与该另一个国家之间存在双重征税协定,则根据双重征税公约的条款,该普通股持有人有资格获得荷兰股息预扣税的全部或部分豁免或退还。
就荷兰税务而言,在荷兰居住或被视为居住在荷兰的个人及法人实体(“荷兰居民个人”及“荷兰居民实体”视情况而定)一般可将荷兰股息预扣税抵免其所得税或企业所得税责任。如果普通股归属于该非居民持有人的荷兰常设机构,则一般同样适用于既不是荷兰居民也不被视为荷兰居民的普通股持有人。
一般来说,我们将被要求将作为荷兰股息预扣税预扣的所有金额汇给荷兰税务当局。然而,在某些情况下,我们被允许减少汇给荷兰税务当局的金额,金额以下列较小者为准:
● | 我们支付的应缴纳荷兰股息预扣税的分派部分的3%;以及 |
● | 本日历年(截至吾等分配之日)及前两个日历年,吾等从符合资格的境外子公司收到的未扣除外国预扣税前的股息和利润分配的3%,只要该等股息和利润分配尚未被计入以确定上述扣减。(符合条件的外国子公司是在阿鲁巴、库拉索、圣马丁岛、BES群岛或与荷兰缔结了双重征税条约的国家设立的实体) |
虽然这一减税减少了我们必须汇给荷兰税务当局的荷兰股息预提税额,但它并没有减少我们必须为分配的股息预扣的税额。
根据《1965年荷兰股息预扣税法》(荷兰语:)规定,如果股息的接受者不是《1965年荷兰股利预扣税法》所述的实益所有人,则拒绝减免、免除、抵免或退还荷兰股息预扣税。1965年后的湿润评论‘)。这项立法一般针对这样的情况,即股东保留其在股票中的经济利益,但通过与另一方的交易减少股息的预扣税成本。这些规则并不要求股利的接受者知道发生了股利剥离交易。荷兰财政国务秘书的立场是,这项立法提出的受益所有权的定义也将适用于双重征税公约。
(B)所得税和资本利得税
(I)荷兰居民个人
如果普通股持有人是荷兰居民个人,则从普通股获得或被视为从普通股获得的任何利益应按累进所得税税率(最高为49.50%)征税,条件是:
(a) | 普通股归属于一家企业,荷兰居民个人从该企业获得利润份额,无论是作为企业家还是作为共同享有净值权利的人(荷兰语:他说:“我不想吃虫子。”),但不是2001年《荷兰所得税法》所界定的企业家或股东;或 |
(b) | 普通股的持有者被认为在普通股方面从事超越普通资产管理的活动(荷兰语:《Actief Vermogensbeheer》杂志)或从普通股获得利益,而普通股应作为其他活动的利益征税(荷兰语)结果就是统治了’). |
如果上述条件(A)和(B)不适用于普通股的个人持有人,普通股被确认为投资资产,并作为投资资产计入该持有人的净投资资产基础(荷兰语:碾压炉渣‘)。无论实现的实际收入和资本利得如何,所有
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根据这一制度纳税的荷兰居民普通股个人持有者的资产和允许负债是根据资产的公平市场价值减去允许负债在每年1月1日确定的视为回报。适用于收益率基准的被视为回报百分比根据收益率基准的金额而递增。视乎资产的公平市价减去负债的总额而定,被视为回报率由1.898%至5.69%(2021年)不等。储蓄和投资的视为回报按31%(2021年)的税率征税。只有当资产减去负债后的公平市场价值超过某一门槛时(荷兰语:Heffingvrij Vermogen)5万欧元(如果是财政伙伴关系,则为10万欧元)。视作报税额将按年调整。
2021年12月24日,荷兰最高法院在集体诉讼上诉中裁定,上述2017年和2018年的Box 3税制与《欧洲人权公约》(ECHR)相抵触,特别是不间断享有财产的权利和禁止歧视。此外,最高法院裁定,不应对视为报税表征税,而应(仅)对实际报税表征税。这一判决影响到2017年后的几年。
在以前的案件中,最高法院已经裁定,Box 3税收制度可能违反了《欧洲人权公约》,但在截至2016年的几年里,法院无法纠正因违反该规定而产生的法律缺陷。这是留给立法者提供法律上的恢复。然而,最高法院现在看到了恢复权利的空间,因为在2025年前不可能引入基于实际申报单的税收(立法者宣布将引入新的第三框税收制度,根据该税制将对实际申报单征税)。
目前,关于第三框的(未来)仍然存在很大的不确定性,例如实际回报应该如何计算,以及这项裁决将如何影响其他不参与集体诉讼的纳税人。财政部副部长宣布,他最终将在2022年4月1日就这些话题提供更多澄清。
(2)荷兰常驻实体
从荷兰居民实体持有的普通股获得或被视为获得的任何利益,包括出售这些股份所实现的任何资本收益,一般将按25%的税率缴纳荷兰公司所得税(245,000欧元以下的应税利润适用15%的公司所得税税率)(2021年)。
(三)非荷兰居民
普通股持有人将不需要就普通股下的任何付款或出售或当作出售普通股所获得的任何收益的收入或资本利得缴纳荷兰税,条件是:
(a) | 该持有人既不是荷兰居民,也不被视为荷兰居民,如果该持有人是个人,则该持有人没有资格适用2001年荷兰所得税法的规则,因为这些规则适用于荷兰居民; |
(b) | 对于全部或部分在荷兰得到有效管理,或通过荷兰常设机构、常设机构或常驻荷兰代表开展的企业或被视为企业(法律定义的术语),且普通股可归因于或被视为可归因于哪个企业或企业的一部分,或被视为作为荷兰居民公司的法定董事(‘董事’)或监管董事(‘Commissaris’)进行的活动的企业,上述持有人并无任何权益;及 |
(c) | 如果该持有人是个人,则该持有人不在荷兰从事任何超出普通资产管理范围的普通股活动,也不从普通股中获得应作为在荷兰其他活动中的利益而应课税的利益。 |
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(C)赠与税和遗产税
(I)荷兰居民
荷兰的赠与税和遗产税涉及普通股持有人以赠与方式转让普通股,或普通股持有人去世时在荷兰居住或被视为居住在荷兰。
(二)非荷兰居民
普通股持有人既不在荷兰居住,也不被视为居住在荷兰,普通股持有人以赠与的方式转让普通股或去世时,不征收荷兰赠与税或遗产税,除非:
(a) | 如果赠送普通股的个人在赠与之日既不在荷兰居住,也不被视为在荷兰居住,则该个人在赠与之日后180天内在荷兰居住或被视为在荷兰居住时死亡;或 |
(b) | 在其他情况下,转让被解释为由赠与或死亡时居住或被视为居住在荷兰的人或其代表作出的赠与或继承。 |
就荷兰赠与税和遗产税等而言,如果拥有荷兰国籍的人在赠与之日或其死亡之日之前的十年内的任何时候一直居住在荷兰,则该人将被视为在荷兰居住。此外,就荷兰赠与税等而言,如果非荷兰国籍的人在赠与之日之前12个月内的任何时间一直居住在荷兰,则该人将被视为在荷兰居住。适用的税收条约可以凌驾于被视为居留的地位。
(D)其他税项及关税
普通股持有人将不会就持有或出售普通股的任何代价支付荷兰增值税及荷兰登记税、印花税或任何其他类似文件税或税项。
(E)住所
股东不会仅仅因为持有普通股而成为荷兰居民或被视为荷兰居民。
美国联邦所得税的某些重要考虑因素
以下是与美国持有者对我们普通股的所有权和处置(定义如下)有关的某些重大美国联邦所得税考虑事项的摘要。本摘要仅针对将持有我们的普通股作为资本资产的美国持有者的美国联邦所得税考虑因素。本摘要并不涉及可能与特定美国持有人相关的所有美国联邦所得税事宜。本摘要不涉及适用于可能受特别税收规则约束的普通股持有者的税收考虑因素,包括但不限于以下内容:
● | 银行、金融机构或保险公司; |
● | 证券、货币、商品或名义主力合同的经纪商、交易商或交易商; |
● | 免税实体或组织,包括《守则》第408节或第408A节(定义见下文)分别界定的“个人退休账户”或“个人退休账户”; |
● | 房地产投资信托、受监管的投资公司或设保人信托; |
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● | 持有普通股,作为“对冲”、“整合”或“转换”交易的一部分,或作为美国联邦所得税的“跨境”头寸的人; |
● | 合伙企业(包括为美国联邦所得税目的归类为合伙企业的实体)或其他传递实体(包括S公司),或将通过此类实体持有我们股份的个人; |
● | 某些前美国公民或长期居民; |
● | 获得我们股份作为履行服务报酬的人员; |
● | 因持有或拥有我们的优先股而获得普通股的人; |
● | 直接、间接或通过归属拥有我们股份投票权或价值10%或以上的持有人;以及 |
● | 持有美元以外的“功能货币”。 |
此外,本摘要不涉及美国联邦遗产、赠与或替代最低税额考虑因素,或任何美国州、地方或非美国的税收考虑因素(上述荷兰税收考虑因素除外),也不涉及我们普通股的所有权和处置。
本说明基于1986年修订后的《美国国税法》,或根据《国税法》颁布的现有的、拟议的和临时的美国财政部法规及其行政和司法解释,每种情况下均于本合同生效之日生效。所有上述事项均可能会有所改变,而这些改变可能追溯适用,以及不同的解释,所有这些都可能影响下文所述的税务考虑因素。不能保证美国国税局或国税局不会对我们普通股的所有权和处置的税收后果采取相反的立场,也不能保证这种立场不会持续下去。股东应就持有和处置我们的普通股在其特定情况下产生的美国联邦、州、地方和非美国税收后果咨询他们自己的税务顾问。
就本摘要而言,“美国持有人”是指普通股的实益所有人,就美国联邦所得税而言,该普通股是(或被视为):
● | 美国公民或美国居民; |
● | 为美国联邦所得税目的而被视为公司的公司或其他实体,在美国、其任何州或哥伦比亚特区的法律内或根据其法律创建或组织的; |
● | 其收入应缴纳美国联邦所得税的遗产,无论其来源如何;或 |
● | 如果美国境内的法院能够对其管理行使主要监督,并且一名或多名美国人有权控制此类信托的所有实质性决定,或者如果该信托根据适用的美国财政部法规有效地选择被视为美国人,则该信托可以被视为美国人。 |
如果合伙企业(或在美国联邦所得税方面被视为合伙企业的任何其他实体)持有普通股,投资于我们普通股的美国联邦所得税后果将部分取决于合伙人的地位和合伙企业的活动。此类合伙人或合伙企业应就在其特殊情况下拥有和处置我们的普通股的美国联邦所得税考虑事项咨询其税务顾问。
如下所示,这一讨论受制于适用于“被动型外国投资公司”或PFIC的美国联邦所得税规则。
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考虑投资我们普通股的人应该咨询他们自己的税务顾问,了解与我们普通股的所有权和处置有关的适用于他们的特殊税收后果,包括美国联邦、州和地方税法以及非美国税法的适用性。
(A)分发
根据下文“被动型外国投资公司考虑事项”的讨论,美国持有者就普通股实际或建设性地收到的任何分派(包括任何预扣荷兰预扣税的金额)的总额将作为股息向美国持有者征税,只要该分派是从我们根据美国联邦所得税原则确定的当前和累积的收益和利润中进行的。超过收益和利润的分派将对美国持有者免税,范围为美国持有者在每股此类普通股中的调整税基,并将适用于并减少该分派。超过收益和利润的分配以及这种调整后的纳税基础通常将作为长期或短期资本利得对美国股东征税,这取决于美国股东在收到此类分配时是否持有我们的普通股超过一年。然而,由于我们不根据美国联邦所得税原则计算我们的收入和利润,预计所有分配都将报告为股息,即使根据上述规则,分配将被视为免税资本回报或资本收益。
非美国公司持有者可能有资格享受适用于长期资本收益(即出售持有一年以上的资本资产的收益)的普通股股息的优惠税率,适用于合格的股息收入(如下所述)。根据荷兰王国法律注册成立的本公司认为,就美利坚合众国和荷兰王国于1992年12月18日签署并经修订并有效的《避免对所得税双重征税和防止逃税公约》或《美国-荷兰税务条约》而言,本公司有资格成为荷兰居民,并有资格享受该公约的好处,尽管在这方面不能得到保证。此外,美国国税局已经确定,就有保留的股息规则而言,美国-荷兰税收条约是令人满意的,并且它包括一个信息交换计划。因此,根据下文“被动型外国投资公司考虑事项”的讨论,如果美国-荷兰税收条约适用,只要满足某些条件,包括持有期要求以及不存在某些风险降低交易,此类股息通常将是美国个人持有者手中的“合格股息收入”。
美国持有者通常可以申请荷兰预扣所得税的金额,作为从总收入中扣除或抵免美国联邦所得税债务的金额。然而,外国税收抵免受到许多复杂的限制,这些限制必须在个案的基础上确定和适用。每个美国持有者都应该就外国税收抵免规则咨询自己的税务顾问。
一般来说,以外币支付给美国持有者的分派金额将是根据美国持有者收到分派当天的现货汇率计算的外币美元价值,无论当时该外币是否兑换成美元。美国持有者在随后将外币兑换成美元时实现的任何外币收益或损失都将是美国的普通收入或损失。如果收到的外币股息在收到当天兑换成美元,美国持有者不应被要求确认股息的外币收益或损失。
(B)出售、交换或其他应课税处置我们的普通股
美国持有者一般将在出售、交换或其他应税处置普通股时确认美国联邦所得税的收益或损失,其金额等于出售或交换所实现的金额的美元价值与美国持有者在该普通股中的纳税基础之间的差额。但须视乎“被动型外商投资公司应注意的问题以下,这种收益或损失通常将是资本收益或损失,通常将被视为来自美国国内。普通股的经调整税基一般将等于该普通股的成本。非公司美国股东出售、交换或其他应税处置普通股所获得的资本收益通常有资格享受以下优惠税率 适用于资本利得的税收,如果非公司美国持有人的持有期在 该普通股的出售、交换或其他应税处置超过一年(即该收益为长期应税收益)。出于美国联邦所得税的目的,资本损失的扣除额受到该准则的限制。
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就外国税收抵免限制而言,美国持有者一般确认的任何此类损益将被视为美国来源的收入或损失。
对于现金收付制纳税人,支付或收到的外币单位在购买或出售结算日按即期汇率换算成美元。在这种情况下,交易日期和结算日期之间的汇率波动不会产生外币汇兑收益或损失。然而,权责发生制纳税人在购买和出售在既定证券市场交易的普通股时,可以选择与现金制纳税人相同的待遇,前提是这种选择每年都适用。未经美国国税局同意,不得更改此类选举。对于没有做出这种选择的权责发生制纳税人,支付或收到的外币单位在购买或出售的交易日按即期汇率换算成美元。这种权责发生制纳税人可根据交易日和结算日之间的汇率波动确认汇兑损益。美国持有者意识到的任何外币收益或损失都将是来自美国的普通收入或损失。
(C)投资所得税净额
作为个人、遗产或信托基金的某些美国持有者,须对其全部或部分“净投资收入”缴纳3.8%的税,其中可能包括其全部或部分股息收入和出售普通股的净收益。我们敦促每一位个人、遗产或信托基金的美国持有者咨询其税务顾问,了解净投资所得税对其在普通股投资中的收入和收益的适用性。
(D)被动型外国投资公司考虑
如果我们在任何纳税年度被归类为被动型外国投资公司或PFIC,美国持有者将受到特殊规则的约束,这些规则一般旨在减少或消除美国持有者投资于一家不按当前基础分配其所有收益的非美国公司可能获得的任何美国联邦所得税延期带来的好处。如果我们确定我们是PFIC,我们将在Form 20-F的年度报告中通知我们的股东。
就美国联邦所得税而言,在美国境外成立的公司一般在下列任何课税年度被归类为PFIC:(I)至少75%的总收入是“被动收入”或(Ii)至少50%的平均季度价值 在其总资产中(为此,假设我们根据守则第1297(E)(3)条被视为一家上市公司,我们的资产总价值可能部分由我们普通股的市值决定,这一点可能会发生变化)可归因于产生“被动收入”或为产生“被动收入”而持有的资产。
就此目的而言,被动收入一般包括股息、利息、特许权使用费、租金、来自商品及证券交易的收益、出售产生被动收益的资产的盈亏差额,以及因临时投资于发行普通股所筹得的资金而取得的款项。就PFIC测试而言,公司的毛收入和总资产包括其在任何其他公司的毛收入和总资产中的比例份额,而按股票价值计算,该公司直接或间接拥有该公司至少25%的股份。
如果我们在美国股东持有我们普通股的任何一年被归类为PFIC,在美国股东拥有我们普通股的随后所有年份,我们将继续被视为PFIC,无论我们是否继续符合上述测试,除非美国股东进行清洗选择,这允许股东通过做出视为出售选择或在特定条件下进行视为股息选择来清除持续的PFIC污点。此外,如果我们被归类为PFIC,那么我们股票的美国持有者将被视为按比例拥有我们所拥有的较低级别公司的股票。如果任何此类较低级别的公司是PFIC,则美国持有者将被视为该较低级别PFIC的(间接)股东。
根据我们总资产的平均价值和我们的收入构成,我们认为我们在2021纳税年度不是PFIC。我们在任何课税年度的地位将视乎我们在每一年度的资产和活动而定,由于这是在每个课税年度结束后每年作出的事实决定,因此不能保证我们在本课税年度或任何未来课税年度不会被视为PFIC。我们资产的市值可能在很大程度上参考我们普通股的市场价格来确定,普通股的市场价格可能会波动。
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如果我们是PFIC,而您是美国持有者,那么将适用特殊的税收制度,除非您进行按市值计价的选择(如下所述)。如果我们在任何课税年度被视为PFIC,我们目前不打算为美国持有人提供必要的信息,以进行合格的选举基金选举。该特别税制将适用于吾等向阁下作出的任何“超额分派”(一般而言,指阁下于任何年度所占的分派份额,超过阁下于过去三年或阁下持有本公司普通股期间较短的一年内所收到的平均年度分派的125%)。(在确定平均年度分配时,不考虑分配给上一年PFIC期间的上一年超额分配部分。)这一特别制度也将适用于出售或以其他方式处置普通股而变现的任何收益。根据这一特别制度,任何超额分配和已实现收益将被视为普通收入,并将按如下方式纳税:(A)超额分配或收益已在您的持有期内按比例实现,(B)每年被视为已实现的金额已在该持有期的每一年按适用于您的该年度的最高边际税率纳税(不包括分配给本期或我们成为PFIC之前的任何应税期间的收入,这些收入将按美国持有人本年度的正常正常所得税率征税,且不受下文讨论的利息费用的影响),以及(C)一般适用于少缴税款的利息收费,是对被视为在该等年度应缴的税款征收的。此外,对您进行的股息分配将不符合上文“分配”中讨论的适用于长期资本利得的较低税率。
美国持有者可以选择按市值计价的待遇,这可能会减轻PFIC地位的一些不利后果。如果美国持有者做出按市值计价的选择,美国持有者一般会将每个纳税年度末普通股的公允市场价值超出其调整后纳税基础的任何超额部分确认为普通收入,并将就普通股的调整计税基础超过其公允市场价值的任何超额部分确认普通亏损,但仅限于之前因按市值计价选择而计入的收入净额,且未被先前的按市场计价损失所抵消。如果美国持有者做出选择,美国持有者在普通股中的纳税基础将进行调整,以反映这些收入或损失金额。在我们是PFIC的一年中,在出售或以其他方式处置普通股时确认的任何收益将被视为普通收入,任何亏损将被视为普通亏损(但仅限于之前计入按市值计价选举的净收入)。只有当我们是PFIC,并且我们的普通股在“合格交易所”“定期交易”时,才能进行按市值计价的选举。我们的普通股将在任何日历年被视为“定期交易”,在任何日历年中,超过最低数量的普通股在每个日历季内至少15天在合格交易所进行交易(受将满足交易要求作为其主要目的之一的交易规则的约束)。纳斯达克全球市场是一个有资格达到这一目的的交易所,因此,如果普通股在该市场定期交易, 按市值计价的选举将由美国持有者进行。美国持有者应该咨询他们的税务顾问,以确定是否会进行按市值计价的选举,如果是的话,在他们的特定情况下,进行这种选举会产生什么后果。
如果我们是PFIC,本节描述的针对美国持有者的一般税收待遇将适用于被视为由作为较低级别PFIC的间接股东的美国持有者实现的间接分配和收益,如上所述。
如果美国持有人在我们是PFIC的任何课税年度内持有普通股,美国持有人通常需要提交该公司(以及任何较低级别的PFIC)的IRS Form 8621(被动型外国投资公司或合格选举基金的股东的信息申报单)和美国持有人在该年度的联邦所得税申报单。如果我们公司在特定的纳税年度是PFIC,那么您应该就您的年度申报要求咨询您的税务顾问。
与PFIC相关的美国联邦所得税规则很复杂。我们敦促美国投资者就以下事项咨询他们自己的税务顾问:我们普通股的所有权和处置、投资PFIC对他们的影响、关于我们普通股的任何选择,以及关于我们普通股所有权和处置的美国国税局信息报告义务。
(E)备用扣缴和信息报告
美国持有者一般将遵守有关普通股股息以及出售、交换或处置在美国境内或通过与美国有关的金融中介支付的普通股收益的信息报告要求,除非美国持有者是“豁免接受者”。此外,美国持有者
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可对此类付款进行备用预扣,除非美国持有者提供纳税人识别号和正式签署的美国国税局W-9表格或以其他方式确立豁免。备用预扣不是附加税,任何备用预扣的金额将被允许作为美国持有者的美国联邦所得税债务的抵免,并可能使该持有者有权获得退款,前提是所需信息及时提供给美国国税局。
(F)境外资产报告
某些作为个人的美国持有者被要求报告与我们普通股权益有关的信息,但某些例外情况除外(包括在美国金融机构维护的账户中持有的股票的例外情况),方法是将IRS Form 8938(指定外国金融资产报表)与其联邦所得税申报单一起提交。敦促美国股东就他们的信息报告义务咨询他们的税务顾问,如果他们有关于他们对我们普通股的所有权和处置的信息报告义务。
以上讨论仅供一般参考,并可能不适用于持有人的具体情况。它不包括所有可能与持有者相关的税务事项。我们敦促每位股东就股份所有权和处置的税收后果咨询他们的税务顾问,包括州、地方和其他税法下的税收后果,以及美国联邦和其他税法变化可能产生的税收影响。
F.股息和支付代理人
不适用。
G.专家的发言
不适用。
H.展出的文件
我们遵守适用于外国私人发行人的《交易法》的信息报告要求,根据这些要求,我们将向美国证券交易委员会提交报告。这些报告可在下文所述网站上免费查阅。作为一家外国私人发行人,我们不受《交易法》有关委托书的提供和内容的规定的约束,我们的高级管理人员、董事和主要股东也不受《交易法》第16条所载的报告和短期周转利润回收条款的约束。此外,根据交易法,我们不需要像根据交易法注册证券的美国公司那样频繁或及时地向美国证券交易委员会提交定期报告和财务报表。然而,我们将向美国证券交易委员会提交一份Form 20-F年度报告,其中包含已审查和报告的财务报表,以及由独立注册会计师事务所表达的意见。
我们维护着一个公司网站:Www.ProQR.com。我们打算在向美国证券交易委员会提交年度报告后,立即在我们的网站上发布我们的年度报告。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不构成本年度报告的一部分。我们在本年度报告中包括我们的网站地址,仅作为不活跃的文本参考。
美国证券交易委员会有一个网站(Www.sec.gov),其中包含以电子方式提交给美国证券交易委员会的报告、委托书和信息声明以及与注册人有关的其他信息,例如ProQR。
关于本年度报告中提到的与ProQR有关的任何合同或其他文件,此类引用不一定完整,您应参考本年度报告所附或并入本年度报告的证据,以获取实际合同或文件的副本
136
目录表
一、附属信息
不适用。
项目11:关于市场风险的定量和定性披露
我们面临着各种金融风险:市场风险(包括汇率风险和利率风险)、信用风险和流动性风险。我们的整体风险管理计划侧重于金融市场的不可预测性。
我们的现金管理政策专注于优化投资于存款的资金的净利息结果,同时接受有限的风险(穆迪对短期和长期的最低评级分别为P-1或A2,标准普尔对短期和长期的最低评级分别为A-1或A)。超过规定门槛的个别外币承付款可对冲我们的功能货币欧元,以避免外币风险与预算相比影响损益表。
市场风险
外汇风险来自未来的商业交易和确认的外币资产和负债,主要与美元有关。我们目前不从事对冲交易,以防范特定外币与欧元之间未来汇率的不确定性。我们有与签订合同、预算或预测之间的时间延迟相关的风险敞口。为尽量减少与货币波动有关的经济风险,资产负债表上的货币将与每年的现金流相匹配,以确保每种货币至少有12个月的流动资金。公允价值计量对财务报表的影响有限。
截至2021年12月31日,以美元计价的资产和负债净头寸为32,213,000欧元(2020年:22,237,000欧元)。以外币计价的应收款和贸易应付款具有短期性质(一般为30至45天)。因此,应收账款和贸易应付账款在列报年度的汇率变动对财务报表产生了非实质性影响。
由于使用固定利率贷款,我们的利率风险敞口有限。截至2021年12月31日,我们有几笔固定利率的贷款,总额为44,090,000欧元(2020年:17,324,000欧元)。
信用风险
信用风险是指交易对手违约造成经济损失的风险。我们与外部各方之间没有大笔应收账款余额。我们的主要金融资产是现金和现金等价物,根据我们的现金政策,存放在符合我们定义的最低信用评级的银行。
流动性风险
管理层预测我们的流动性需求,以确保有足够的现金满足运营需求。我们相信,我们现有的现金和现金等价物将使我们能够为2025年之前的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计,我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。
第12项:除股权证券外的其他证券的名称
A.债务证券
不适用。
B.认股权证和权利
不适用。
137
目录表
C.其他证券
不适用。
D.美国存托股份
不适用。
138
目录表
第II部
第13项:违约、拖欠股息和拖欠股息
没有要报告的事情。
项目14:对担保持有人权利的实质性修改和收益的使用
没有要报告的事情。
项目15:控制和程序
A.披露控制和程序
在我们的首席执行官(CEO)和首席业务和财务官(CFO)的监督下,我们的披露控制和程序(根据1934年证券交易法规则13a-15(E)和15d-15(E)的定义)的设计和运营的有效性已在年度报告涵盖的期间(2021年12月31日)结束时进行了评估。术语“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序,旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告,并且我们根据交易法提交或提交的报告中要求披露的此类信息经过积累并传达给我们的管理层,包括我们的主要高管和主要财务官,以便及时做出有关所需披露的决定。
根据这一评价,首席执行官和首席业务和财务官得出结论,这些披露控制和程序自2021年12月31日起生效。
B.管理层财务报告内部控制年度报告
我们的管理层负责建立和维护《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条所规定的适当的“财务报告内部控制”。本规则将财务报告的内部控制定义为由公司首席执行官和首席财务官设计或在其监督下,由我们的董事会、管理层和其他人员实施的程序,以根据公认的会计原则就财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证,并包括以下政策和程序:(1)与保存记录有关的政策和程序,这些记录合理详细地准确和公平地反映公司资产的交易和处置;(2)提供合理保证,确保按需要记录交易,以便按照公认的会计原则编制财务报表,并且公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行;以及(3)提供合理保证,防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权的公司资产的收购、使用或处置。
本公司对财务报告的内部控制是一个程序,旨在为财务报告的可靠性和根据公认会计原则编制综合财务报表提供合理但非绝对的保证。由于其固有的局限性,财务报告的内部控制并不是为了绝对保证我们的财务报表的错误陈述将被防止或被发现。
在编制公司年度综合财务报表时,管理层对截至2021年12月31日的公司财务报告内部控制的有效性进行了评估。根据这一评估,管理层得出结论,公司对财务报告的内部控制于2021年12月31日生效。
139
目录表
C.注册会计师事务所的认证报告
本年度报告包括本公司注册会计师事务所关于本公司财务报告内部控制有效性的证明报告。
独立注册会计师事务所报告
财务报告内部控制之我见
我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准,审计了ProQR Treateutics N.V.及其子公司(本公司)截至2021年12月31日的财务报告内部控制。我们认为,根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准,截至2021年12月31日,公司在所有实质性方面都保持了对财务报告的有效内部控制。
我们亦已按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的准则,审计本公司截至2021年12月31日的综合财务状况表、截至2021年12月31日止年度的相关综合损益表及全面收益表、权益变动表、现金流量表及相关附注(统称为综合财务报表),我们于2022年4月29日的报告对该等综合财务报表表达了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制,并负责评估财务报告内部控制的有效性,包括在随附的管理层财务报告内部控制年度报告中。我们的责任是根据我们的审计,对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规,我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计,以获得合理的保证,以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。我们对财务报告的内部控制的审计包括了解财务报告的内部控制,评估存在重大弱点的风险,以及根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信,我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序,旨在根据公认的会计原则,为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序:(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录;(2)提供合理的保证,即交易被记录为必要的,以便按照公认的会计原则编制财务报表,公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行;(三)提供合理保证,防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性,财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外,对未来期间的任何有效性评估的预测也可能受到控制措施可能成为
140
目录表
由于条件的变化而不充分,或遵守政策或程序的程度可能恶化。
/s/毕马威会计师事务所
荷兰阿姆斯特尔文
April 29, 2022
D.财务报告内部控制的变化
于截至2021年12月31日止年度内,我们对财务报告的内部控制并无重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变动。
第16条:[已保留]
项目16A:审计委员会财务专家
目前,巴特·菲利乌斯有资格成为美国证券交易委员会定义和我们监事会确定的“审计委员会财务专家”。此外,彼亦符合“纳斯达克”上市准则及交易所法令第10A-3(B)(1)条的独立性要求,以及香港上市公司董事局最佳实务2.1.8所载的独立性准则。
项目16B:道德守则
我们通过了适用于我们所有管理委员会和监事会成员和员工的商业行为和道德准则,包括首席执行官、首席财务官、财务总监或首席会计官,或其他履行类似职能的人员,这是美国证券交易委员会定义的“道德准则”。《商业行为和道德准则》全文刊登在我们公司的网站www.ProQR.com上。
如果吾等对“商业行为及道德守则”作出任何修订,或给予本公司监事会成员、管理委员会成员或其他主管人员任何“商业行为及道德守则”条文之豁免,包括任何默示豁免,吾等将于五个工作日内在“美国证券交易委员会”规章制度所要求的范围内,在本公司网站上披露此等修订或豁免的性质。
《商业行为和道德准则》包括DCGC中所设想的举报人政策。
项目16C:首席会计师费用和服务
截至2021年12月31日的年度,我们的独立会计师事务所为
截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度,我们的独立会计师事务所为德勤会计师事务所,荷兰阿姆斯特丹,PCAOB审计师ID 1243。
所需资料载于财务报表附注28。
项目16D:豁免审计委员会遵守上市标准
不适用。
项目16E:发行人和关联购买人购买股权证券
于2021年,吾等或代表吾等或代表任何关联买家并无购买我们的注册股本证券。
141
目录表
项目16F:更改注册人的认证会计师
不适用。
项目16G:公司治理
2002年的萨班斯-奥克斯利法案以及美国证券交易委员会随后实施的相关规则要求包括我公司在内的外国私人发行人遵守各种公司治理惯例。作为境外私募发行人,除某些例外情况外,纳斯达克上市标准允许境外私募发行人遵循本国惯例,而不是纳斯达克上市标准。此外,外国私人发行人必须在提交给美国证券交易委员会的年报中披露其不遵循的每一项此类要求,并描述其未遵循的母国做法,而不是任何此类要求。
下面介绍我们公司代替纳斯达克规则所遵循的国家/地区惯例:
● | 我们不打算遵循纳斯达克适用于股东大会的法定人数要求。根据荷兰法律和普遍接受的商业惯例,我们的公司章程并不规定一般适用于股东大会的法定人数要求。 |
● | 我们不打算遵循纳斯达克关于为股东大会提供委托书的要求。荷兰法律没有关于征集委托书的管理制度,在荷兰,征集委托书并不是一种普遍接受的商业惯例。我们确实打算向股东提供股东大会的议程和其他相关文件,股东将有权向我们和/或第三方发出委托书和投票指示。 |
我们打算采取一切必要行动,根据2002年萨班斯-奥克斯利法案的适用公司治理要求、美国证券交易委员会采用的规则和纳斯达克的上市标准,保持我们作为外国私人发行人的合规性。
纳斯达克的某些公司治理要求没有反映在荷兰公司治理准则或荷兰法律中。因此,我们的股东可能得不到纳斯达克公司治理规则所提供的同等保护,只要DCGC或荷兰法律没有提供类似的保护。此外,作为一家外国私人发行人,我们将不受《交易法》有关委托书的提供和内容的规则和规定的约束,我们的高级管理人员、董事和主要股东将不受《交易法》第16条所载的报告和短期周转利润回收条款的约束。此外,根据交易法,我们将不需要像根据交易法注册证券的国内公司那样频繁或及时地向美国证券交易委员会提交年度、季度和当前报告和财务报表。
项目16H:矿山安全披露
不适用。
项目16I:披露妨碍检查的外国司法管辖区
不适用
第三部分
项目17:财务报表
财务报表作为本年度报告的一部分提交,从F-1页开始。
142
目录表
项目18:财务报表
财务报表作为本年度报告的一部分提交,从F-1页开始。
第19项:展品
在本年度报告结束时列入《展品索引》的展品将作为展品提交给本年度报告。
143
目录表
展品索引
证物编号: |
| 描述 |
---|---|---|
1.1 | 修订后的注册人章程自2016年6月22日起生效(参考2017年3月31日提交的注册人年度报告20-F表(第001-36622号文件)附件1.1) | |
1.2 | 修订后的注册人章程自2018年2月19日起生效(参考附件1.2并入2019年3月28日提交的注册人截至2018年12月31日的财政年度20-F表格年度报告(第001-36622号文件)) | |
1.3 | 修订后的注册人章程自2021年6月10日起生效(参考2021年7月8日提交的注册人报告6-K表(档号:001-36622)附件1.1并入) | |
2.1 | 注册人及其股东之间的登记权协议表格(参考注册人于2014年9月8日提交的F-1表格登记声明(第333-198151号文件)的附件4.1并入) | |
2.2 | 登记人与其中所列各方之间的登记权协议,日期为2020年7月14日(通过引用附件10.2并入登记人于2020年7月14日提交的6-K表格(第001-36622号文件)登记人报告中) | |
2.3 | 授权证协议格式,签发给其中指定的贷款人,日期为2020年7月14日(通过引用附件10.3并入2020年7月14日提交的注册人6-K表格报告(第001-36622号文件)中) | |
2.4 | 登记权协议,日期为2021年12月29日,由登记人和其中所指名的当事人签订(通过引用附件10.3并入登记人于2021年12月30日提交的表格6-K外国私人发行人报告(第001-36622号文件)中) | |
2.5 | 签发给其中指定的贷款人的授权证协议表格(通过引用附件10.4并入2021年12月30日提交给美国证券交易委员会的外国私人发行商登记人报告6-K表(文件编号001-36622)中的附件10.4) | |
4.1# | ProQR Treateutics B.V.股票期权计划及其下的授予通知表格(通过引用附件10.1并入2014年8月14日提交的注册人注册声明的F-1表格(第333-198151号文件)) | |
4.2# | ProQR Treateutics N.V.股票期权计划及其下的授予通知表格(通过参考2014年9月8日提交的注册人在F-1表格上的注册声明(第333-198151号文件)附件10.2而并入) | |
4.3# | 注册人与Daniel·安东·德布尔之间的管理服务协议书表格(通过参考2014年9月8日提交的注册人注册声明(第333-198151号文件)附件10.3而并入) | |
4.4 | 注册人和Stichting Continence ProQR治疗公司之间的看涨期权协议格式(通过参考2014年9月16日提交的注册人F-1注册声明(文件编号333-198151)的附件10.5并入) | |
144
目录表
证物编号: |
| 描述 |
---|---|---|
4.5# | 注册人董事总经理、监事和高级管理人员赔偿协议表(于2014年9月8日提交的注册人注册说明书(第333-198151号文件)附件10.10) | |
4.6 | 注册人与荷兰应用科学研究组织(TNO)签订和之间的租赁协议的英文译本,日期为2016年1月1日,注册人在荷兰莱顿的Zernikedreef设施的租赁协议(通过参考2017年3月31日提交的注册人年度报告Form 20-F(文件编号001-36622)的附件4.13并入) | |
4.7†† | 注册人和利兹投资公司之间的租赁协议英文译本,日期为2019年9月30日(通过引用附件4.7并入注册人于2020年3月31日提交的截至2019年12月31日的20-F表格年度报告(文件编号001-36622)) | |
4.8† | 截至2014年4月17日,拉德布达马克作为许可方和注册方作为被许可方之间的许可协议(通过引用附件4.14并入注册方于2017年3月31日提交的20-F表格年度报告(文件编号001-36622)中) | |
4.9† | 巴黎公共援助公司Inserm Transfer SA与注册人之间于2018年1月17日签署的许可协议(通过引用附件4.15并入注册人于2019年3月28日提交的截至2018年12月31日的20-F表格年度报告(文件编号001-36622)) | |
4.10† | 截至2018年2月9日抗盲临床研究所与ProQR Treateutics IV B.V.的书面协议(通过引用附件4.16并入注册人于2019年3月28日提交的Form 20-F年度报告(文件编号001-36622)) | |
4.11† | 截至2018年10月26日的Ionis PharmPharmticals,Inc.与注册人之间的许可协议(通过引用附件4.17并入注册人于2019年3月28日提交的截至2018年12月31日的20-F表格年度报告(文件编号001-36622)) | |
4.12† | 截至2018年10月26日Ionis制药公司与注册人之间的股票购买协议(通过引用附件4.18并入注册人于2019年3月28日提交的截至2018年12月31日的20-F表格年度报告(文件编号001-36622)) | |
4.13† | 截至2018年10月26日的Ionis PharmPharmticals,Inc.和注册人之间的投资者协议(通过引用附件4.19并入注册人于2019年3月28日提交的Form 20-F年度报告中(文件编号001-36622)) | |
4.14†† | 注册人和永利治疗公司之间的资产购买协议,日期为2019年5月22日(通过引用附件4.14并入注册人于2020年3月31日提交的截至2019年12月31日的20-F表格年度报告(文件编号001-36622)) | |
4.15†† | 注册人与Wings治疗公司之间的认购协议,日期为2019年5月22日(通过引用附件4.15并入注册人于2020年3月31日提交的截至2019年12月31日的Form 20-F年度报告(文件编号001-36622)) | |
4.16†† | 由注册人和日东电工Avecia Inc.签订和之间的《供应和服务协议》,日期为2019年7月12日(通过引用附件4.16并入注册人于2020年3月31日提交的20-F表格年度报告(文件编号001-36622)) |
145
目录表
证物编号: |
| 描述 |
---|---|---|
4.17 | 注册人与花旗全球市场公司和Cantor Fitzgerald&Co.之间的销售协议,日期为2020年3月31日(通过引用附件4.17并入注册人于2020年3月31日提交的Form 20-F年度报告(文件编号001-36622)) | |
4.18 | 注册人证券描述(参考附件4.18并入注册人于2020年3月31日提交的20-F表格年度报告(第001-36622号文件)) | |
4.19 | 贷款和担保协议,由登记人和其中所指名的当事人签订,日期为2020年7月14日(通过引用附件10.1并入登记人于2020年7月14日提交的6-K表格外国私人发行商报告(第001-36622号文件)) | |
4.20 | 登记人与登记各方签订的贷款协议和登记权协议的合并和第一修正案,日期为2020年8月4日(通过参考2020年8月6日提交的注册人6-K表格报告(第001-36622号文件)附件10.1并入) | |
4.21 | 登记人与其中所列各方之间的贷款协议第二修正案,日期为2021年1月5日 (参考附件4.21并入注册人于2021年3月24日提交的20-F表格年度报告(文件编号001-36622)) | |
4.22† | 研究与合作协议,日期为2021年9月3日,由注册人、礼来公司和ProQR Treateutics VIII B.V.签署(通过引用2021年9月8日提交的注册人的外国私人发行者报告表格6-K(第001-36622号文件)附件10.1并入) | |
4.23 | 登记人和礼来公司之间的股份购买协议,日期为2021年9月3日(通过参考2021年9月8日提交的登记人的外国私人发行人报告表格6-K(文件编号001-36622)附件10.2合并) | |
4.24 | 受控股权发行SM登记人与Cantor Fitzgerald&Co.之间签订的销售协议,日期为2021年11月4日(参照登记人于2021年11月4日提交的F-3表格登记声明(第333-260775号文件)附件1.2) | |
4.26 | 对贷款和担保协议的第三次修正,日期为2021年12月29日,由登记人和其中所列各方之间的修正案(通过参考2021年12月30日提交的登记人的外国私人发行者报告表格6-K(第001-36622号文件)附件10.1并入) | |
4.27 | 经修订的贷款和担保协议,日期为2021年12月29日,由登记人和其中所指名的各方签订(通过引用附件10.2并入登记人于2021年12月30日提交的表格6-K外国私人发行商报告(文件编号001-36622)中) | |
8.1* | 注册人的子公司 | |
12.1* | 首席执行干事根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条颁发的证书 | |
12.2* | 首席财务官根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条所作的证明 | |
13.1** | 首席执行官和首席财务官根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906条的认证 | |
146
目录表
证物编号: |
| 描述 |
---|---|---|
15.1* | 独立注册会计师事务所毕马威会计师事务所同意 | |
15.2* | 独立注册会计师事务所德勤会计师事务所同意 | |
101.INS* | XBRL实例文档。 | |
101.SCH* | XBRL分类扩展架构文档。 | |
101.CAL* | XBRL分类扩展计算链接库文档。 | |
101.DEF* | XBRL分类扩展定义Linkbase文档。 | |
101.LAB* | XBRL分类扩展标签Linkbase文档。 | |
101.PRE* | XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档。 | |
104* | 封面交互数据文件(格式为内联XBRL,包含在附件101中) |
* | 随函存档 |
** | 表示提供的是证物,不会被视为根据修订后的1934年《证券交易法》(以下简称《交易法》)第18条的规定而被提交,或不受该条款责任的约束。此类证物不会被视为通过引用被纳入根据修订后的1933年《证券法》或《交易法》提交的任何申请,除非通过引用明确纳入此类申请的范围。 |
† | 对某些部分给予了保密待遇,这些部分已被省略,并单独提交给证券交易委员会。 |
†† | 本展品的某些机密部分(用括号和星号表示)已从本展品中省略。 |
# | 指管理合同或补偿计划或安排。 |
147
目录表
签名
注册人特此证明,它符合提交20-F表格的所有要求,并已正式安排并授权以下签署人代表其签署本年度报告。
莱顿,2022年4月29日
PROQR Treeutics N.V. | ||
发信人: | /s/Daniel德波尔 | |
姓名: | Daniel·德波尔 | |
标题: | 首席执行官 | |
发信人: | /s/Smital Shah | |
姓名: | Smital Shah | |
标题: | 首席业务和财务官 |
148
目录表
财务报表索引
页 | |
截至2021年12月31日及2020年12月31日及截至2021年12月31日、2020年12月31日及2019年12月31日止年度的综合财务报表 |
|
独立注册会计师事务所报告 | F-2 |
综合财务状况表 | F-5 |
综合损益表和全面收益表 | F-6 |
综合权益变动表 | F-7 |
合并现金流量表 | F-8 |
合并财务报表附注 | F-9 |
F-1
目录表
独立注册会计师事务所报告
致ProQR治疗公司的股东和监事会。
对财务报表的几点看法
我们已经审计了随附的ProQR Treateutics N.V.和
截至2021年12月31日的子公司(本公司),截至2021年12月31日的相关综合损益表和全面收益表,截至2021年12月31日的年度的权益和现金流量变化表,以及相关附注(统称为综合财务报表)。我们认为,综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日的财务状况,以及截至2021年12月31日的年度的经营结果和现金流量,符合国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则。
我们还根据美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准,根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准,对公司截至2021年12月31日的财务报告内部控制进行了审计,我们于2022年4月29日发布的报告对公司财务报告内部控制的有效性发表了无保留意见。
意见基础
这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些合并财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规,我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计,以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证,无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序,无论是由于错误还是欺诈,以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计,以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信,我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期综合财务报表审计所产生的事项:(1)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露;(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见,我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
收入确认
如合并财务报表附注3(D)及附注17所述,本公司主要产生协作收入。2021年9月,该公司与礼来公司达成全球许可和研究合作。作为交易价格的一部分,ProQR收到了1760万欧元的预付款和210万欧元的股票溢价。ProQR根据最能反映业绩义务履行情况的模式,确认一段时间内的收入。
F-2
目录表
我们将评估公司确定的不同履约义务和确定衡量进展的适当方法确定为一项重要的审计事项。在评估协议中的条款和条件以评估明确的履约义务的确定情况和评估衡量完全履行已确定履约义务的进展情况的最适当方法时,需要具有挑战性的审计员的判断。
我们为解决这一关键审计问题而执行的主要程序包括:
● | 我们评估了设计并测试了对公司收入流程的内部控制的操作有效性,包括确定不同的业绩义务和确定衡量进展的适当方法。 |
● | 我们获得并阅读了礼来公司的协议,评估了协议的条款和条件,并向研发人员进行了询问,以评估协议中的履约义务已根据相关会计指导完整而准确地确定,并选择了最能描述控制权移交给客户的适当进度衡量标准。 |
/s/毕马威会计师事务所
自2020年以来,我们一直担任本公司的审计师。
荷兰阿姆斯特尔文
April 29, 2022
F-3
目录表
独立注册会计师事务所报告
致ProQR治疗公司的股东和监事会。
对财务报表的几点看法
我们已审计随附的ProQR Treateutics N.V.及其附属公司(“贵公司”)于2020年12月31日的综合财务状况表、截至2020年12月31日的两个年度的相关综合损益表及全面收益表、权益及现金流量变动表,以及相关附注(统称为“财务报表”)。吾等认为,该等财务报表在各重大方面均按照国际会计准则委员会颁布的国际财务报告准则(“IFRS”),公平地反映本公司于2020年12月31日的财务状况,以及截至2020年12月31日止两个年度的经营业绩及现金流量。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规,我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计,以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证,无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序,无论是由于错误还是欺诈,以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计,以及评价财务报表的整体列报。我们相信,我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
/s/德勤会计师事务所
荷兰阿姆斯特丹
April 29, 2022
我们从2013年开始担任公司的审计师。2021年,我们成为了前身审计师。
F-4
目录表
PROQR Treeutics N.V.
综合财务状况表
|
| 十二月三十一日, |
| 十二月三十一日, | ||
2021 | 2020 | |||||
(以千计的欧元) | ||||||
资产 |
|
|
|
|
|
|
财产、厂房和设备 |
| 7 |
| |
| |
对联营公司的投资 | 8 | | | |||
对金融资产的投资 | 9 | | — | |||
非流动资产 |
|
|
| |
| |
其他税种 |
| 10 |
| |
| |
预付款和其他应收款 |
| 11 |
| | | |
现金和现金等价物 |
| 12 |
| |
| |
流动资产 |
|
|
| |
| |
总资产 |
|
|
| |
| |
股东权益 |
|
|
|
|
|
|
股本 |
|
|
| |
| |
股票溢价 |
|
|
| |
| |
储量 |
|
|
| |
| |
累计赤字 |
|
|
| ( |
| ( |
公司所有者应占权益 |
| 13 |
| |
| |
非控制性权益 | ( | ( | ||||
总股本 | | | ||||
负债 |
|
|
|
|
|
|
借款 |
| 14 |
| |
| |
租赁负债 |
| 25 |
| |
| |
递延收入 | 15 | | — | |||
非流动负债 |
|
| |
| | |
借款 | 14 | | | |||
租赁负债 | 25 | | | |||
衍生金融工具 | 14 | | | |||
贸易应付款 |
|
|
| |
| |
社会保障及其他税项 |
|
| |
| | |
退休金保费 |
|
|
| — |
| |
递延收入 |
| 15 |
| |
| |
其他流动负债 |
|
| |
| | |
流动负债 |
| 16 |
| |
| |
总负债 |
|
|
| |
| |
权益和负债总额 |
|
|
| |
| |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
F-5
目录表
PROQR Treeutics N.V.
综合损益表和全面收益表
截至十二月三十一日止的年度: | |||||||||||
|
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 | |||||
(以千计的欧元) | |||||||||||
收入 | 17 | | — | — | |||||||
其他收入 |
| 18 |
| |
| |
| | |||
研发成本 |
|
| ( |
| ( |
| ( | ||||
一般和行政费用 |
|
|
| ( |
| ( |
| ( | |||
总运营成本 |
| 19 |
| ( |
| ( |
| ( | |||
运营结果 |
|
|
| ( |
| ( |
| ( | |||
财政收入 |
| 21 |
|
| |
| |
| | ||
财务费用 | 21 | ( | ( | ( | |||||||
与员工相关的结果 | 8 | ( | ( | | |||||||
出售联营公司的收益 | 9 | | — | — | |||||||
与按公允价值通过损益计量的金融负债有关的结果 | 22 | ( | ( | — | |||||||
未计企业所得税的业绩 |
|
|
| ( |
| ( |
| ( | |||
企业所得税 |
| 23 |
| ( |
| ( |
| ( | |||
本年度业绩 |
|
|
| ( |
| ( |
| ( | |||
其他综合收益 |
|
|
|
|
|
|
| ||||
永远不会重新归类为损益的项目 |
|
|
|
| |||||||
已重新分类或可能重新分类为损益的项目 |
|
|
|
|
|
|
| ||||
国外业务--外币折算差异 |
|
|
| |
| ( |
| | |||
全面损失总额 |
|
|
| ( |
| ( |
| ( | |||
|
| ||||||||||
结果归因于 |
|
| |||||||||
本公司的业主 | ( |
| ( |
| ( | ||||||
非控制性权益 | ( |
| ( |
| ( | ||||||
( |
| ( |
| ( | |||||||
|
| ||||||||||
可归因于以下原因的全面损失总额 |
|
| |||||||||
本公司的业主 | ( |
| ( |
| ( | ||||||
非控制性权益 | ( |
| ( |
| ( | ||||||
( |
| ( |
| ( | |||||||
共享信息 |
| 24 |
|
|
|
|
| ||||
加权平均流通股数 |
|
|
| |
| |
| | |||
公司股东应占业绩的每股收益(以欧元为单位) |
|
|
|
|
|
|
| ||||
每股基本亏损和摊薄亏损 |
|
| ( | ( | ( |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
F-6
目录表
PROQR Treateutics N.V.股权变动综合报表
公司股权持有人应占 | ||||||||||||||||||
已结算的股权 | 选择权 | |||||||||||||||||
员工 | 溢价 | |||||||||||||||||
分享 | 分享 | 效益 | 敞篷车 | 翻译 | 累计 | 非控制性 | 总计 | |||||||||||
资本 | 补价 | 储备 | 贷款 | 储备 | 赤字 | 总计 | 利益 | 权益 | ||||||||||
| (以千计的欧元) |
| (以千计的欧元) |
| (以千计的欧元) |
| (以千计的欧元) | (以千计的欧元) | (以千计的欧元) |
| (以千计的欧元) | (以千计的欧元) | (以千计的欧元) | |||||
2019年1月1日的余额 |
| |
| |
| |
| — | | ( |
| | ( | | ||||
本年度业绩 |
| — | — | — | — | — | ( |
| ( | ( | ( | |||||||
其他综合收益 |
| — | — | — | — | | — |
| | — | | |||||||
确认基于股份的支付 |
| | | | — | — | — |
| | — | | |||||||
发行普通股 | | | — | — | — | — | | — | | |||||||||
股票期权失效 | — | — | ( | — | — | | — | — | — | |||||||||
行使的股份期权 |
| — | | ( | — | — | |
| | — | | |||||||
2019年12月31日的余额 |
| |
| |
| |
| — | | ( |
| | ( | | ||||
本年度业绩 |
| — | — | — | — | — | ( |
| ( | ( | ( | |||||||
其他综合收益 |
| — | — | — | — | ( | — |
| ( | — | ( | |||||||
确认基于股份的支付 |
| | | | — | — | — |
| | — | | |||||||
发行普通股 | | | — | — | — | — | | — | | |||||||||
可转换贷款的权益部分 | — | — | — | | — | — | | — | | |||||||||
股票期权失效 | — | — | ( | — | — | | — | — | — | |||||||||
行使的股份期权 |
| — | | ( | — | — | |
| | — | | |||||||
2020年12月31日余额 |
| |
| |
| |
| | ( | ( |
| | ( | | ||||
本年度业绩 |
| — | — | — | — | — | ( |
| ( | ( | ( | |||||||
其他综合收益 |
| — | — | — | — | | — |
| | — | | |||||||
确认基于股份的支付 |
| | | | — | — | — |
| | — | | |||||||
发行普通股 | | | — | — | — | — | | — | | |||||||||
可转换贷款的权益部分 | — | — | — | | — | — | | — | | |||||||||
股票期权失效 | — | — | ( | — | — | | — | — | — | |||||||||
行使的股份期权 |
| | | ( | — | — | |
| | — | | |||||||
2021年12月31日的余额 |
| |
| |
| |
| | | ( |
| | ( | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。具体参照附注13。
F-7
目录表
PROQR Treeutics N.V.
合并现金流量表
截至十二月三十一日止的年度: | ||||||||
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 | |||
(以千计的欧元) | ||||||||
经营活动现金流 |
|
|
|
|
|
| ||
本年度业绩 |
| ( |
| ( |
| ( | ||
对以下各项进行调整: |
|
|
| |||||
折旧 |
| 7 | |
| |
| | |
与员工相关的结果 | 8 | | | ( | ||||
出售联营公司的收益 | 9 | ( | — | — | ||||
基于股份的薪酬 |
| 13 | |
| |
| | |
其他收入 | 18 | — | ( | — | ||||
财务收支 |
| 21 | |
| |
| ( | |
与按公允价值通过损益计量的金融负债有关的结果 | 22 | | | — | ||||
所得税费用 | 23 | | | | ||||
营运资金的变动 |
| |
| ( |
| | ||
运营中使用的现金 | ( | ( | ( | |||||
已缴纳的企业所得税 |
| ( |
| ( |
| ( | ||
收到的利息 |
| |
| |
| | ||
支付的利息 | ( | ( | ( | |||||
用于经营活动的现金净额 |
| ( |
| ( |
| ( | ||
投资活动产生的现金流 |
|
|
|
|
|
| ||
购买房产、厂房和设备 |
| ( |
| ( |
| ( | ||
房地产、厂房和设备的销售 | | — | — | |||||
用于投资活动的现金净额 |
| ( |
| ( |
| ( | ||
融资活动产生的现金流 |
|
|
|
|
|
| ||
发行股票所得款项,扣除交易成本 |
| 13 | |
| — |
| | |
行使购股权所得款项 |
| |
| |
| | ||
借款收益 |
| 14 | |
| |
| | |
可转换贷款收益 | 14 | | | | ||||
偿还租赁债务 |
| 25 | ( |
| ( |
| ( | |
融资活动产生的现金净额 |
| |
| |
| | ||
现金和现金等价物净增加/(减少) |
| |
| ( |
| | ||
货币效应现金和现金等价物 |
| |
| ( |
| | ||
年初的现金和现金等价物 |
| 12 | |
| |
| | |
年终现金和现金等价物 |
| 12 | |
| |
| |
附注是这些综合财务报表不可分割的一部分。
F-8
目录表
PROQR Treeutics N.V.
合并财务报表附注
1.一般信息
ProQR Treateutics N.V.(“ProQR”或“本公司”)是一家总部设在荷兰的发展阶段公司,主要专注于新型治疗药物的开发和商业化。
自2014年9月18日起,公司普通股在纳斯达克全球市场挂牌上市,股票代码为PRQR。
本公司于2012年2月21日在荷兰注册成立,并于2014年9月23日从一家私人有限责任公司重组为上市有限责任公司。该公司在荷兰莱顿设有法定办事处,并在美国商会的贸易登记处注册,注册号为54600790。其总部和注册办事处的地址是荷兰CK Leiden Zernikedreef 9,2333 CK Leiden。
2021年12月31日,ProQR Treateutics N.V.是以下实体的最终母公司:
● | ProQR治疗控股公司(荷兰, |
● | ProQR治疗公司I B.V.(荷兰, |
● | ProQR治疗II B.V.(荷兰, |
● | ProQR治疗III B.V.(荷兰, |
● | ProQR Treeutics IV B.V.(荷兰, |
● | ProQR Treeutics V B.V.(荷兰, |
● | ProQR Treeutics VI B.V.(荷兰, |
● | ProQR Treeutics VII B.V.(荷兰, |
● | ProQR Treeutics VIII B.V.(荷兰, |
● | ProQR Treeutics IX B.V.(荷兰, |
● | ProQR治疗I公司(美国, |
● | Amron Treateutics B.V.(荷兰, |
ProQR Treateutics N.V.也是Stichting Bewaarneming Aandelen ProQR(员工持股计划基金会)的法定董事,并完全控制这一实体。2021年12月31日,ProQR治疗控股公司举行了
在这些合并财务报表中使用的,除非上下文另有说明,否则所有提及的“ProQR”、“公司”或“集团”均指ProQR治疗公司及其子公司和员工持股计划基金会。
2.准备基础
(A)合规声明
这些合并财务报表是根据国际会计准则理事会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS)编制的。这些合并财务报表于2022年4月29日经公司管理委员会及其高级管理层授权发布。
F-9
目录表
(B)计量基础
财务报表是按历史成本编制的,但金融工具和基于股份的付款义务除外,它们是按公允价值编制的。历史成本一般以资产交换对价的公允价值为基础。
(C)职能货币和列报货币
这些合并财务报表以欧元表示,欧元是公司的功能货币。除另有说明外,所有金额均已四舍五入至最接近的千元。
(D)持续经营的企业
ProQR管理委员会在编制和最终确定2021年财务报表时,评估了该公司在签署这些财务报表之日起至少一年内为其运营提供资金的能力。管理层尚未发现重大的持续经营风险。
本公司的财务报表乃以持续经营假设为基础,以其现有资金为基础,并考虑到本公司目前的现金状况,以及根据ProQR的业务计划和预算所执行的活动而预计的现金流量。
(E)使用估计数和判决书
在编制这些综合财务报表时,管理层作出了影响会计政策应用和报告的资产、负债、收入和费用金额的判断、估计和假设。实际结果可能与这些估计不同。
我们会不断检讨估计数字和基本假设。对会计估计的修订,如果修订仅影响该期间,则在修订估计的期间确认;如果修订影响本期和未来期间,则在修订期间和未来期间确认。
有关可能导致重大调整的假设和估计不确定性的信息如下。
(I)礼来公司合作和许可协议的收入确认
A.履行义务的确定附注17描述了公司与礼来公司的合作和许可协议。根据这项协议,ProQR向礼来公司提供了开采合作产生的化合物的许可证(带有转授许可证的权利)。要确定许可证是否有别于合同中的其他承诺,需要进行大量的判断。基于以下考虑,许可证的签订与合同中的其他承诺没有区别:
● | 在礼来公司没有参与研发合作的情况下,该许可对礼来公司没有独立的价值; |
● | 许可证和公司将提供的研发服务之间存在显著的相互依存关系。 |
B.确定履行履行义务的时间
对于礼来公司的合作,该公司使用一种输入法来确认一段时间内的收入,该输入法将履约义务的履行情况估计为完成承诺服务所需的总估计劳动小时数与所产生的劳动小时数的百分比。由于我们对所需总工时的估计取决于研发活动的发展,因此可能会发生变化。如果某些研究和开发活动的进展和/或结果与在
F-10
目录表
在编制这些财务报表时,这可能导致对总估计工作时数进行实质性调整,从而可能导致收入在本期间和未来期间之间重新分配。我们与礼来公司履约义务相关的递延收入余额总额为欧元
C.确定成交价格
该公司应用判断来确定礼来公司对ProQR进行的股权投资是否为合作和许可协议的交易价格的一部分。该公司的结论是,礼来公司支付的溢价高于订立股权投资协议当天的收盘价,是因为根据合作和许可协议的条款,公司有义务向礼来公司提供研究和开发服务。因此,股权投资被认为是交易价格的一部分。合同还包括可变对价,但交易价格中没有包括可变对价,因为在随后消除与可变对价相关的不确定性时,确认的累计收入数额不会发生重大逆转的可能性不大。
(Ii)研究及发展开支
研究支出反映在损益表中。发展费用目前也反映在损益表中,因为不符合资本化标准。在每个资产负债表日期,公司都会估计供应商所提供的服务水平以及所提供服务所产生的相关成本。
尽管我们预计估计不会与实际发生的金额有实质性差异,但对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同,并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。
(Iii)可转换债务
我们对可转换债务协议的条款进行评估,以确定可转换债务工具是否同时包含负债和股权成分,在这种情况下,该工具是一种复合金融工具。还会对可转换债务协议进行评估,以确定它们是否包含嵌入的衍生品,在这种情况下,该工具是一种混合金融工具。需要根据可转换债务协议的条款和条件、债务工具的计价货币和公司的功能货币来确定该等金融工具的分类。
评估方法用于确定复合金融工具的负债和权益部分的公允价值,以及确定混合金融工具所包含的嵌入衍生品的公允价值。混合金融工具的宿主合同和复合金融工具的负债部分所使用的实际利息的确定取决于此类估计的结果。评估这些估计值以及估值方法中使用的假设和投入的合理性需要大量的判断,因此存在固有的出错风险。
(F)会计政策的变化
以下准则和解释自2021年1月1日或之后的年度报告期起生效:
● | 国际财务报告准则改革第二阶段对国际财务报告准则9、国际会计准则39、国际财务报告准则7、国际财务报告准则4和国际财务报告准则16的修正; |
● | 《国际财务报告准则》第16号与新冠肺炎相关的租金优惠修正案; |
所有这些新的准则和解释都没有对我们的财务报表产生实质性影响。2021年,会计政策没有发生变化。
F-11
目录表
3.重大会计政策
本公司对这些合并财务报表中列报的所有期间始终如一地执行以下会计政策。
(A)合并基础
(I)附属公司
子公司是由公司控制的实体。当本公司对某一实体拥有权力、因参与该实体而面临或有权获得可变回报,并有能力通过其对该实体的权力影响该等回报时,本公司即可控制该实体。如果事实和情况表明这些要素中的一个或多个发生了变化,公司将重新评估它是否控制了一个实体。附属公司的财务报表自控制开始之日起至控制终止之日止计入综合财务报表。
(Ii)非控股权益(“NCI”)
NCI按其在收购日被收购方可识别净资产中的比例份额计量。本公司于附属公司权益的变动,如不会导致失去控制权,则计入股权交易。
(Iii)失控
当公司失去对子公司的控制权时,它将不再确认子公司的资产和负债,以及任何非控股权益和其他股权组成部分。由此产生的任何收益或亏损都在利润或亏损中确认。当失去控制权时,保留在前子公司的任何权益均按公允价值计量。
(四)合并时被剔除的交易
集团内结余和交易,以及集团内交易产生的任何未实现收入和费用都将被冲销。与股权会计被投资人的交易产生的未实现收益将从投资中抵销,但以公司在被投资人中的权益为限。未实现亏损的抵销方式与未实现收益相同,但只是在没有减值证据的情况下。
(V)联营公司
联营公司是指公司对其有重大影响的实体。重大影响力是参与被投资方的财务和经营政策决策的权力,但不是对这些政策的控制或共同控制。
对联营公司的投资采用权益会计方法在合并财务报表中入账。权益会计涉及按成本记录对联营公司的投资,并在综合收益表中确认公司在联营公司收购后业绩中的份额,以及在合并其他全面收益中确认公司在收购后其他全面收益中的份额。累计收购后变动根据综合财务状况表中联营公司投资的账面金额进行调整。
当本公司于一间联营公司的亏损份额等于或超过其于该联营公司的权益时,本公司不会确认进一步的亏损,除非本公司已就该联营公司招致或担保债务。
F-12
目录表
(B)金融工具类别
金融工具既是主要的金融工具,如应收账款和应付款项,也是金融衍生品。对于本公司的主要金融工具,参照相应资产负债表项目的处理。
金融衍生品按公允价值计价。在首次确认时,金融衍生品按公允价值确认,然后于资产负债表日重估。衍生工具的公允价值变动一般在损益中确认。如果本公司涉及混合合同,则本公司对混合合同中嵌入的衍生品适用以下条款。如果主合同不是金融资产,并且满足以下标准,则嵌入衍生品将与主合同分开并单独入账:
● | 嵌入衍生品的经济特征和风险与主办合同的经济特征和风险没有密切关系; |
● | 与嵌入衍生品具有相同术语的单独文书将符合衍生品的定义;以及 |
● | 混合合同不按公允价值计量,公允价值变动在损益中确认。 |
如果嵌入的派生从混合合同中分离,则根据为这种合同确定的策略来核算主机合同。嵌入衍生品按照适用衍生品的公司原则入账。
(C)外币
(I)外币交易
外币交易使用交易日期的现行汇率折算为本位币。
以外币计价的货币资产和负债按报告日的汇率折算为本位币。以公允价值计量的以外币计价的非货币性资产和负债按公允价值确定时的汇率折算为功能货币。外币差额一般在利润或亏损中确认。以外币历史成本计量的非货币性项目按交易当日的汇率折算。
(Ii)海外业务
外国业务的资产和负债在报告日期按汇率折算为欧元。外国业务的收入和支出按交易日期的汇率换算成欧元。外币差额在OCI中确认,并累计在换算准备金中,但换算差额分配给NCI的情况除外。
(D)收入
到目前为止,收入主要包括与合作和许可协议有关的不可退还的预付费用和研发服务费。当其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时,该公司确认收入,其数额反映了公司预期从这些商品和服务的交换中获得的对价。收入确认为IFRS 15范围内的协议收入,基于以下五个步骤:
F-13
目录表
(i) | 确定合同 |
本公司签订了合作和许可协议,其中本公司许可其知识产权和/或提供研究和开发服务。这些安排包括预付款、基于临床和监管标准的里程碑付款、研发服务费和未来基于销售的里程碑和基于销售的特许权使用费。在某些情况下,在签订协作和许可协议的同时,公司还与客户签订股份购买协议。如果是这样的话,公司将分析是否符合IFRS 15规定的合并合同的标准。
(2)确定履约义务
根据《国际财务报告准则》第15条,与客户签订的合同可以有一项或多项不同的履约义务。确定履约义务的依据是评估协议中的承诺是否能够不同,是否有别于合同中转让货物和/或服务的其他承诺。该公司评估,在我们正在进行的材料合作和许可协议中只有一项履行义务,即转让许可与提供研发服务相结合。
这是因为本公司认为,在合同范围内,履行义务不可能是不同的,因为在没有公司参与研发合作的情况下,许可证没有独立的价值,而且许可证和将提供的研发服务之间存在相互依存的关系。
(三)确定成交价格
我们的合作和许可协议包括不可退还的预付款;股权部分;里程碑付款,这取决于某些临床、监管或商业里程碑的实现;销售和研发服务费的特许权使用费。
a. | 不退还预付款或许可费 |
如果对公司知识产权的许可被确定为有别于安排中确定的其他履行义务,公司将确认在许可转让给客户且客户有权使用许可时分配给该许可的不可退还的预付费用的收入。
对于我们正在进行的所有重大合作和许可协议,公司认为与转让许可相关的履行义务与转让货物和/或服务的其他承诺没有区别;公司使用判断来评估合并履行义务的性质,以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行。如果随着时间的推移,收入将根据最能反映服务控制权转移到客户的模式进行确认。
b. | 基于销售的里程碑以外的里程碑付款 |
里程碑付款是一项可变对价,只有在与可变对价相关的不确定性随后得到解决时,累计收入确认金额极有可能不会发生重大逆转的情况下,才会包括在交易价格中。本公司估计,在实现这一里程碑式的事件后,交易价格将包括的金额。交易价格随后在独立销售价格的基础上分配给每项履约义务,公司在履行合同项下的履约义务时确认收入。在每个报告期结束时,本公司会重新评估实现该等里程碑的可能性及任何相关限制,并在必要时调整对整体交易价格的估计。任何此类调整均按累积追赶原则入账,这将影响调整期间的收入和收益。
c. | 研发服务费 |
我们的协作和许可协议可能包括研发服务的报销。研发服务是随着时间的推移而进行和满足的,因为客户同时获得和消费我们提供的好处。然后,根据最能反映服务控制权转移给客户的模式,确认与此类研发服务费相关的收入。
F-14
目录表
d. | 基于销售的里程碑付款和特许权使用费 |
我们的材料协作和许可协议包括基于销售的版税,包括基于销售水平的商业里程碑付款。该公司的结论是,许可证不是特许权使用费和商业里程碑付款所涉及的主要项目。相关收入将在随后发生的基础销售中确认。
(四)分配成交价
一个实体应当按照相对独立的销售价格为合同中确定的每项履约义务分配交易价格。由于我们的协作和许可协议只包含一项单一的履行义务,因此交易价格完全分配给这一单一的履行义务。
(五)确认收入
收入在客户获得合作和许可协议中规定的对商品和/或服务的控制权时确认。控制权可以随时间或在某个时间点转移,这会导致收入随时间或在某个时间点确认。
我们的许可和协作协议只包含一个履约义务,在该义务中,公司的履约创建并随后增强客户在创建和/或增强资产时控制的资产(例如可开采的化合物)。因此,公司会在一段时间内确认收入。
一段时间内收入的确认以最能反映相关履约义务履行情况的模式为基础,采用输入法。输入法以完成承诺的服务所需的总估计工作时数与产生的工作时数的百分比来估计履行义务的满足度。
(E)其他收入
其他收入包括从第三方赚取的金额,并在根据实质内容和相关协议的条款赚取时确认,且与交易相关的经济利益很可能会流向本公司,收入金额可以可靠地计量。赠款在公司确认为支出的期间,在系统的基础上在其他收入中确认,预计赠款将弥补相关成本。
(F)政府赠款--世界银行
WBSO(“afdrachtverminding Speur-en ontwikkelingswerk”)是荷兰的一项财政机制,向从事研究和开发活动的公司、知识中心和自雇人士提供补贴(根据WBSO法案的定义)。根据该法案,对直接参与研究和开发的员工的劳动力成本支付一笔捐款。缴费的形式是减少工资税和社会保障缴费,这些缴费是在劳动力成本内按净额确认的。工资税和社会保障缴费的减少被归类在研究和开发费用项下。
(政府)在合理保证公司将遵守附加的条件之前,不会确认赠款收入。(政府)赠款在公司确认为支出的期间内系统地在损益中确认,而赠款旨在补偿的相关成本。
(G)雇员福利
(I)短期雇员福利
短期雇员福利在提供相关服务时计入费用。如果公司因雇员过去提供的服务而目前负有支付这笔款项的法律或推定义务,并且该义务可以可靠地估计,则就预期支付的金额确认债务。
F-15
目录表
(Ii)基于股份的支付交易
授予员工的以股权结算的股份支付奖励的授予日公允价值一般被确认为支出,并在奖励归属期间相应增加股本。确认为费用的金额进行调整,以反映预计将满足相关服务和非市场业绩条件的奖励数量,从而最终确认的金额基于在归属日期满足相关服务条件的奖励数量。对于有非归属条件的以股份为基础的支付奖励,以股份为基础的支付的授予日公允价值被计量以反映该等条件,并且不存在预期与实际结果之间的差异的真实情况。
(3)养恤金义务
该公司为所有通过向保险公司支付资金而提供资金的员工实施固定缴款养老金计划。公司没有法律或推定义务在缴款后支付进一步的缴款。当员工提供了使他们有权获得缴款的服务时,缴款被确认为员工福利支出。预付缴款在有现金退款或未来付款减少的情况下被确认为资产。
(H)课税
所得税支出是指当前应缴税金和递延税金的总和。它在损益中确认,除非它与业务合并有关,或直接在权益或保监处确认的项目。
(I)当期税项
目前应缴纳的税款是根据该年度的应税利润计算的。应税利润不同于损益表中报告的利润,因为其他年度应纳税或可扣除的收入或费用项目,以及从不应纳税或可扣除的项目。本公司的当期税项是按报告期结束时已颁布或实质颁布的税率计算的。
(Ii)递延税项
递延税项是根据财务报表中资产和负债的账面价值与计算应纳税利润时使用的相应计税基准之间的差额确认的。
递延税项资产的账面金额于每个报告期结束时予以审核,并在不再可能有足够的应课税利润可收回全部或部分资产的情况下予以减少。由于公司预计在可预见的未来不会盈利,其递延税项资产的估值为
递延税项资产及负债是根据报告期结束时已颁布或实质颁布的税率(及税法),按预期于清偿负债或变现资产期间适用的税率计量。递延税项负债及资产的计量反映本公司预期于报告期末收回或结算其资产及负债账面值的方式所产生的税务后果。
(I)物业、厂房及设备
(一)确认和计量
物业、厂房及设备项目按成本减去累计折旧及任何累计减值亏损计量。如果一项财产、厂房和设备的重要部分具有不同的使用寿命,则它们应作为财产、厂房和设备的单独项目(主要组成部分)入账。处置一项财产、厂房和设备的任何收益或亏损在损益中确认。
F-16
目录表
(Ii)折旧
折旧乃以物业、厂房及设备的成本减去其估计可用年限的估计剩余价值后的成本计算,并于损益中确认。使用权资产按租赁期及其使用年限中较短的时间折旧,除非合理地确定本公司将于租赁期结束时取得所有权。
本期间和比较期间的财产、厂房和设备的估计使用年限如下:
●建筑物和租赁设施的改进: |
| 年数; | |
●实验室设备: |
| 年数; | |
●其他: |
| 好几年了。 |
折旧方法、使用年限和剩余价值在每个报告日期进行审查,并在适当情况下进行调整。
(J)无形资产
研究活动支出在发生期间确认为支出。由开发(或内部项目的开发阶段)产生的内部产生的无形资产,如果且仅当证明了下列所有条件时,才予以确认:
● | 完成无形资产以供使用或出售的技术可行性; |
● | 完成无形资产并使用或出售该无形资产的意图; |
● | 使用或出售无形资产的能力; |
● | 无形资产如何产生未来可能产生的经济效益; |
● | 有足够的技术、财政和其他资源来完成开发和使用 |
● | 或出售该无形资产;以及 |
● | 能够可靠地计量无形资产在发展过程中应占的支出。 |
内部产生的无形资产最初确认的金额是自该无形资产首次符合上述确认标准之日起发生的支出的总和。在无法确认内部产生的无形资产的情况下,发展支出在发生期间的综合损益表和其他全面收益表中确认。
由于其产品的开发和向相关保健当局注册的固有不确定性,该公司估计,在这些保健当局所要求的监管程序最终敲定之前,资本化的条件不会得到满足。本公司目前并不拥有经相关医疗保健当局批准的产品,这导致所有开发成本在发生期间被确认为费用。
(K)资产减值
在每个报告期结束时,本公司会审查其非流动资产(包括使用权资产)的账面价值,以确定是否有任何迹象表明该等资产遭受了减值损失。如果存在任何此类迹象,则估计资产的可收回金额,以确定减值损失的程度(如有)。若无法估计个别资产的可收回金额,本公司估计该资产所属的现金产生单位的可收回金额。在可以确定合理和一致的分配基础的情况下,公司资产也被分配给各个现金产生单位,否则,它们被分配给可以确定合理和一致分配基础的最小的现金产生单位组。
F-17
目录表
可收回金额为公允价值减去处置成本和使用价值两者中的较高者。在评估使用价值时,使用税前贴现率将估计未来现金流量贴现至现值,该贴现率反映了当前市场对货币时间价值的评估,以及对未来现金流量估计未进行调整的资产特有的风险。
如果一项资产(或现金产生单位)的可收回金额估计少于其账面金额,则该资产(或现金产生单位)的账面金额减至其可收回金额。减值损失立即在损益中确认。
若减值亏损其后转回,则该资产(或现金产生单位)的账面值将增加至其可收回金额的修订估计,但增加的账面值不会超过假若该资产(或现金产生单位)在过往年度未确认减值亏损而厘定的账面值。减值亏损的冲销立即在损益中确认,除非相关资产以重估金额入账,在这种情况下,减值亏损的冲销被视为重估增加。
(L)金融资产
所有金融资产均于交易日确认及终止确认,而购买或出售金融资产的合约的条款要求在有关市场设定的时限内交付该金融资产,而该等金融资产最初按公允价值计量,其后根据该实体管理金融资产的业务模式及合约现金流量特征,按摊销成本或公允价值计量。
具体地说,就是:
● | 在一种商业模式下持有的债务工具,其目标是收取合同现金流量,并且合同现金流量仅为未偿还本金的本金和利息支付,随后按摊销成本计量,以及 |
● | 所有其他债务投资和股权投资随后按公允价值损益(FVTPL)计量。 |
本公司采用国际财务报告准则第9号简化方法计量预期信贷损失,对所有应收贸易账款采用终身预期损失准备。为了衡量预期的信用损失,根据共同的信用风险特征和逾期天数对贸易应收账款进行了分组。当没有合理的回收预期时,应收贸易账款被注销。没有合理的回收预期的指标,除其他外,包括债务人未能与该集团进行还款计划,以及未能按合同规定付款超过120天。应收贸易账款和合同资产的减值损失在营业利润内列示为净减值损失。随后收回的先前注销的金额记入同一行项目的贷方。
当一项金融资产的现金流的合同权利到期,或本公司在一项交易中转让了收取该金融资产的合同现金流的权利时,本公司将不再确认该金融资产,在该交易中,金融资产所有权的几乎所有风险和回报都被转移了。
(M)现金和现金等价物
现金及现金等价物包括手头现金及所有原始到期日为三个月或以下的高流动性投资,可随时兑换为已知数额的现金,并承担微不足道的价值变化风险。
F-18
目录表
(N)金融负债和权益工具
债务和权益工具根据合同安排的实质内容被归类为金融负债或权益。
股权工具
权益工具是任何证明在扣除实体的所有负债后对其资产的剩余权益的合同。本公司发行的股权工具按收到的收益扣除直接发行成本后确认。
复合金融工具
本公司发行的复合金融工具包括以欧元计价的可转换票据,当发行的股份数目固定且不随公允价值变动时,可由持有人选择转换为股本。
本集团发行的可转换贷款票据的组成部分根据合同安排的实质内容以及金融负债和股权工具的定义分别归类为金融负债和股权。以固定数额的现金或其他金融资产交换固定数量的公司自身权益工具的转换选择权称为权益工具。于发行日期,负债部分的公允价值按类似不可转换票据的现行市场利率估计。该金额按实际利息法按摊余成本计入负债,直至转换时或票据到期日清偿为止。
归类为权益的转换选择权是通过从整个复合工具的公允价值中减去负债部分的金额来确定的。这已确认并计入扣除所得税影响的权益,随后不会重新计量。此外,归类为股权的转换期权将保留为股权,直至转换期权被行使,在此情况下,在股权中确认的余额将转移至股份溢价。若转换选择权于可转换贷款票据到期日仍未行使,则于权益中确认的余额将转移至累计亏损。在转换或转换期权到期时,不会在损益中确认任何收益或亏损。
与发行可转换贷款票据有关的交易成本按毛收入分配比例分配给负债和权益部分。与权益部分相关的交易成本直接在权益中确认。与负债部分相关的交易成本计入负债部分的账面金额,并使用实际利息法在可转换贷款票据的存续期内摊销。
与财务负债相关的利息在损益中确认。
按公允价值计提损益的财务负债
为交易而持有的金融负债归类为按公允价值计提损益(FVTPL)。金融负债如属衍生工具(金融担保合约或指定及有效的对冲工具的衍生工具除外),则分类为持有以供交易。
FVTPL的财务负债按公允价值计量,公允价值变动产生的任何损益在损益中确认。确认的净收益或亏损计入损益中的“与按公允价值通过损益计量的金融负债有关的结果”项目。
公允价值按附注5所述方式厘定。
F-19
目录表
其他财务负债
其他金融负债(包括借款)最初按公允价值扣除所产生的交易成本后计量,其后按实际利息法按摊销成本计量,利息支出按实际收益率确认。
实际利息法是一种计算金融负债摊余成本和在相关期间分配利息支出的方法。实际利率是在金融负债的预期年限内,或在适当情况下,在较短的期间内,准确贴现估计未来现金付款的利率。
借款和其他金融负债被归类为非流动负债,但期限不超过一年的负债被归类为流动负债。
当债务解除、注销或到期时,本公司将不再确认金融负债。对于所有金融负债,公允价值近似于其账面价值。
偏移
当及仅当本公司目前拥有法律上可强制执行的权利以抵销该等金额,且本公司拟按净额结算或同时变现资产及清偿负债时,金融资产及金融负债将予抵销,并于财务状况表内列报净额。
(O)租契
当公司获得在一段时间内控制已确定资产的使用权,以换取对价时,该公司评估合同是否为租赁或包含租赁。本公司就其为承租人的所有租赁安排确认使用权资产及相应的租赁负债,但短期租赁(定义为租期12个月或以下的租赁)和低价值资产(如平板电脑和个人电脑、小型办公家具和电话)的租赁除外。就该等租赁而言,本公司按直线法确认租赁期间的营运成本中的租赁付款,除非另一系统基准更能代表租赁资产产生的经济利益被消耗的时间模式。
租赁负债最初按开始日期未支付的租赁付款的现值计量,并使用租赁隐含的利率进行贴现。当租赁中隐含的利率不能轻易确定时,本公司使用其递增借款利率。
在计量租赁负债时计入的租赁付款包括:
● | 固定租赁付款(包括实质固定付款)减去任何应收租赁奖励; |
● | 取决于指数或费率的可变租赁付款,最初是使用开始日期的指数或费率来衡量的; |
● | 根据剩余价值担保,公司预计应支付的金额; |
● | 购买期权的行权价格,如果公司合理地确定将行使该等期权;以及 |
● | 支付终止租赁的罚款,如果租赁期限反映了行使终止租赁的选择权。 |
租赁负债在综合财务状况表中单独列示。在现金流量表中,租赁负债本金部分的偿还计入融资活动。相关付款
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目录表
租赁负债的利息部分包括在经营活动中。短期租赁付款和租赁低价值资产的付款计入经营活动。
租赁负债随后通过增加账面金额以反映租赁负债的利息来计量(使用实际利息法),并通过减少账面金额以反映所支付的租赁付款来计量。
公司在下列情况下重新计量租赁负债(并对相关使用权资产进行相应调整):
● | 租赁期限发生变化或发生重大事件或情况变化,导致对行使购买选择权的评估发生变化,在这种情况下,租赁负债通过使用修订贴现率对修订租赁付款进行贴现来重新计量。 |
● | 租赁付款因指数或利率的变动或担保剩余价值下预期付款的变动而变动,在此情况下,租赁负债通过使用不变的贴现率对修订租赁付款进行贴现来重新计量(除非租赁付款变动是由于浮动利率的变化,在这种情况下使用修订贴现率)。 |
● | 租赁合同经修订,而租赁修订不作为独立租赁入账,在此情况下,租赁负债根据修订租赁的租期重新计量,方法是在修订生效日期使用修订贴现率对修订租赁付款进行贴现。 |
使用权资产包括对相应租赁负债的初始计量、在开业之日或之前支付的租赁付款减去收到的任何租赁奖励和任何初始直接成本。随后按成本减去累计折旧和减值损失计量。
每当本公司产生拆除和移走租赁资产、恢复其所在地点或将相关资产恢复到租赁条款和条件所要求的条件的费用的义务时,根据国际会计准则第37号确认和计量拨备。在成本与使用权资产有关的范围内,成本计入相关的使用权资产,除非这些成本是为了生产库存而产生的。
使用权资产按标的资产的租赁期和使用年限较短的时间折旧。如果租赁转让标的资产的所有权或使用权资产的成本反映本公司预期行使购买选择权,则相关的使用权资产将在标的资产的使用年限内折旧。折旧自租约开始之日起计。
使用权资产在综合财务状况表中的不动产、厂房和设备项下列入建筑物和租赁改进类别。
作为一种实际的权宜之计,国际财务报告准则第16号允许承租人不将非租赁组成部分分开,而是将任何租赁和相关的非租赁组成部分作为单一安排进行核算。该公司已经使用了这一实用的权宜之计。
4.尚未采用的新标准和解释
一些新准则、准则修正案和解释在2022年1月1日之后的年度期间生效,并未在编制这些合并财务报表时应用。目前尚无尚未生效的准则,预计会在本报告期或未来报告期内对本公司以及可预见的未来交易产生重大影响。该公司不打算提早采用这些标准。
F-21
目录表
5.金融风险管理
5.1金融风险因素
公司的活动使其面临各种财务风险:市场风险(包括货币风险、利率风险和价格风险)、信用风险和流动性风险。公司的整体财务风险管理力求将金融市场的不可预测性对公司财务业绩的潜在不利影响降至最低。
金融风险管理由财政部门负责。财务部门识别和评估财务风险,并在认为适当的情况下提出缓解措施。
(一)市场风险
市场风险是指市场价格的变化--如外汇汇率、利率和股票价格--将影响本公司的收入或其所持金融工具的价值的风险。市场风险管理的目标是将市场风险敞口管理和控制在可接受的参数范围内,同时优化收益。
外汇风险
外汇风险来自未来的商业交易和确认的外币资产和负债,主要与美元有关。公司存在与签订合同、预算或预测与实现合同、预算或预测之间的时间延迟有关的风险。公司实行外汇政策,根据公司的现金余额和预计的每种主要货币的未来支出,管理对本位币的外汇风险。
在年底,我们的现金余额中有相当大一部分是以美元计价的。这一数额反映了我们目前对未来美元支出的预期。
截至2021年12月31日,以美元计价的欧元资产和负债净头寸
美元可能出现的合理走弱
价格风险
生产临床前和临床材料和服务以及外部合同研究的市场价格可能会随着时间的推移而变化。目前,该公司任何候选产品的商业价格都不确定。当开发产品接近监管批准日期或潜在监管批准日期时,潜在销售价格的不确定性降低。本公司不存在商品价格风险。
此外,本公司并无持有指定供出售的投资,因此不存在权益证券价格风险。
现金流量与公允价值利率风险
由于使用固定利率贷款,该公司的利率风险敞口有限。该公司有几笔固定利率的贷款,总额为欧元
F-22
目录表
(B)信贷风险
信用风险是指交易对手违约造成经济损失的风险。本公司与外部各方没有大额应收账款余额。该公司的主要金融资产是现金和现金等价物,分别存放在荷兰银行、荷兰合作银行和富国银行。我们的现金管理政策专注于保存资本、为运营提供流动性和优化收益,同时接受有限的风险(短期信用评级必须至少获得国家认可的统计评级机构(NRSRO)之一的评级,特别是穆迪、标准普尔或惠誉)。长期信用评级必须至少由一个NRSRO评级为A2或A)。
于2021年12月31日及2020年12月31日,我们几乎所有的现金及现金等价物均持有于
确实有
(C)流动性风险
流动资金风险是指一个实体在履行与其金融负债相关的债务方面遇到困难的风险。审慎的流动性风险管理意味着确保有足够的现金资源为运营提供资金,并计划在需要时通过发行股票或信贷安排筹集现金。管理层根据预期现金流监测公司流动资金储备的滚动预测。
下表根据年终至合同到期日的剩余期间,将ProQR的未贴现负债按相关期限分组进行分析:
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| 少于 |
| 在1之间 |
| 在2之间 |
| |
1年 | 和2年 | 和5年 | 超过5年 | |||||
(以千计的欧元) | ||||||||
2021年12月31日 |
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借款 |
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租赁负债 | | | | | ||||
递延收入 | | | | — | ||||
贸易应付款项及其他应付款项 |
| | — | — |
| — | ||
总计 |
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2020年12月31日 |
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借款 |
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| — | ||
租赁负债 | | | | | ||||
贸易应付款项及其他应付款项 |
| | — | — |
| — | ||
总计 |
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根据我们目前的运营计划,我们相信现有的现金和现金等价物将足以为我们到2025年的预期运营水平提供资金。然而,我们未来的资本需求和现有资源支持我们运营的期限可能与我们预期的大不相同。我们每月的支出水平将根据新的和正在进行的开发和公司活动而有所不同。由于与成功开发我们的候选产品相关的时间和活动的长度非常不确定,我们无法估计我们将需要多少实际资金来开发我们的候选产品。
F-23
目录表
5.2资本风险管理
公司在管理资本时的目标是保障公司作为持续经营企业的能力,以便为股东提供回报,为其他利益相关者提供利益,并保持最佳资本结构,以降低资本成本。
为维持或调整资本结构,公司可能会调整支付给股东的股息金额(虽然目前公司没有留存收益,因此目前无法支付股息)、向股东返还资本、发行新股或出售资产以减少债务。
在资产负债表上记录的权益总额由本公司作为资本管理。
5.3公允价值计量
对于在资产负债表上按公允价值计量的金融工具,IFRS 13要求按以下公允价值计量层次披露公允价值计量:
● | 相同资产或负债的活跃市场报价(未经调整)(第1级); |
● | 对资产或负债直接(即作为价格)或间接(即从价格衍生)(第2级)可观察到的第1级所列报价以外的投入;以及 |
● | 不以可观察到的市场数据为基础的资产或负债的投入(即,不可观察的投入)(第3级)。 |
按公允价值经常性计量的金融资产和负债的公允价值
本公司的部分金融资产和负债在每个报告期结束时按公允价值计量。下表提供了有关这些金融资产和负债的公允价值如何确定的信息(特别是所使用的估值技术和投入)。
关系和 的敏感性 重大不可察觉 对公允价值的投入 | ||||||
金融资产和 |
| 估价技术 |
| 重大不可察觉 |
| |
负债 | 和按键输入 | 输入 | ||||
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| ||
对Phoenicis治疗公司的投资。 | 市场比较法:估值模型基于从与被投资方可比的公司的报价中得出的市场倍数,并根据股权证券的非市场性的影响和被投资方的结果进行调整。这一估计数根据被投资方的净债务进行了调整。 | 调整后的市场-倍数 | 如果调整后的市盈率更高(更低),估计公允价值将增加(减少)。 | |||
认股权证和转换期权 |
| 布莱克-斯科尔斯模型。考虑了以下变量:公司股票的当前标的价格、期权执行价格、预期寿命、ProQR股票回报在等于预期寿命的一段时间内的历史波动性、无风险利率:基于估值日期(内插)预期寿命的美国国债收益率曲线利率。 | 无 | 不适用 | ||
对Phoenicis治疗公司的投资是使用基于所谓的3级投入的估值方法来衡量的。3级输入是不可观察的输入。改变一个或多个不可观察到的输入以反映合理可能的替代假设不会显著改变为Phoenicis治疗公司确定的公允价值。
F-24
目录表
权证和转换期权是使用基于所谓的二级投入的估值方法来衡量的。第2级投入是除报价以外的、可直接或间接观察到的负债的投入。
所有金融资产及金融负债的账面值均为公允价值的合理近似值,因此有关每类金融资产及金融负债的公允价值的资料并未披露。
授予员工和顾问的股票期权和限制性股票单位(RSU)按授予的股权工具的公允价值计量。期权的公允价值是通过使用期权定价模型来确定的,除其他外,该模型考虑了以下变量:
● | 期权的行权价格; |
● | 期权的预期寿命; |
● | 标的股份的现值; |
● | 股价的预期波动; |
● | 预期股份的股息;及 |
● | 期权有效期内的无风险利率。 |
6.细分市场信息
该公司在以下地区运营
收入来自主要注册办事处均位于美国的外部客户。该公司几乎所有的非流动资产都位于荷兰。向管理委员会提供的有关总资产和负债的数额按照与财务报表一致的方式计量。
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目录表
7.物业、厂房及设备(‘PP&E’)
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| 建筑物和 |
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租赁权 | 实验室 | |||||||
改进 | 装备 | 其他 | 总计 | |||||
(以千计的欧元) | (以千计的欧元) | (以千计的欧元) | (以千计的欧元) | |||||
2020年1月1日的余额 |
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成本 |
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累计折旧 |
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| ( |
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账面金额 |
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加法 |
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折旧 |
| ( | ( | ( |
| ( | ||
确认使用权资产(附注25) | | — | — | | ||||
契约修订的影响(附注25) | | — | — | | ||||
处置 |
| — | — | — |
| — | ||
该期间的变动情况 |
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| ( |
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2020年12月31日余额 |
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成本 |
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累计折旧 |
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| ( |
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账面金额 |
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2021年1月1日的余额 | ||||||||
成本 |
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累计折旧 |
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| ( |
| ( |
账面金额 |
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加法 |
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折旧 |
| ( | ( | ( |
| ( | ||
确认使用权资产(附注25) | | — | — | | ||||
使用权资产调整(附注25) | | — | — | | ||||
转接 | ( | | ( | — | ||||
处置 |
| — | ( | — |
| ( | ||
该期间的变动情况 |
| ( |
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| ( |
| ( |
2021年12月31日的余额 |
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成本 |
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累计折旧 |
| ( | ( | ( |
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账面金额 |
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2021年的折旧费用包括在研究和开发费用中,金额为欧元
建筑和租赁改进包括与租赁莱顿办公室和实验室空间有关的使用权资产,账面价值为欧元
8.对联营公司的投资
2019年5月,公司收购了Wings Treeutics Inc.的非控股权益,作为营养不良性大疱性表皮松解症(DEB)活动的战略剥离的一部分。WING治疗公司是由EB成立并资助的
F-26
目录表
研究伙伴关系(EBRP),全球最大的非营利性组织,致力于治疗和治疗EB。WING Treeutics专注于开发治疗DEB的方法,并继续进行针对外显子73的QR-313的正在进行的临床试验,以及针对导致DEB的其他突变而设计的其他RNA分子的进展。
2021年1月,Wings治疗公司合并为Phoenicis治疗公司。因此,Wings治疗公司不复存在,相关投资被取消确认。ProQR对Phoenicis Treateutics Inc.没有重大影响。我们在Phoenicis的权益被确认为金融资产,如附注9所披露。
2021年5月,公司获得了
2021年,与员工相关的结果总计为欧元
|
| 投资 |
在合作伙伴中 | ||
(以千计的欧元) | ||
2020年1月1日的余额 | | |
持续经营的亏损份额 |
| ( |
2020年12月31日余额 |
| |
对联营公司(Wings Treateutics Inc.)的投资取消确认 | ( | |
确认对Associate(Yrow Biotech,Inc.)的投资 | | |
持续经营的亏损份额 |
| ( |
2021年12月31日的余额 |
| |
9.对金融资产的投资
2021年1月,Wings治疗公司以非现金交易的方式并入Phoenicis治疗公司。ProQR持有
本公司选择在其他全面收益中确认我们在Phoenicis的投资的公允价值的后续变化。有过
|
| 投资 |
在金融资产中 | ||
(以千计的欧元) | ||
2020年1月1日和2021年1月1日的余额 | — | |
对Phoenicis治疗公司的投资。 | | |
2021年12月31日的余额 |
| |
F-27
目录表
10.其他税项
|
| 十二月三十一日, |
| 十二月三十一日, |
2021 | 2020 | |||
| (以千计的欧元) | |||
增值税 |
| |
| |
| |
| |
所有应收账款都被认为是短期的,并在一年内到期。
11.预付款和其他应收款
|
| 十二月三十一日, |
| 十二月三十一日, |
2021 | 2020 | |||
| (以千计的欧元) | |||
提前还款 |
| |
| |
其他应收账款 |
| |
| |
| |
| |
所有应收账款都被认为是短期的,并在一年内到期。截至2021年12月31日和2020年12月31日,预付款主要包括公司为供应商尚未提供的服务支付的款项。
12.现金及现金等价物
|
| 十二月三十一日, |
| 十二月三十一日, |
2021 | 2020 | |||
| (以千计的欧元) | |||
银行里的现金 |
| |
| |
| |
| |
银行的现金由本公司全权支配。
13.股东权益
(A)股本
2021年股份数量 | 2020年股份数量 | 2019年股数 | ||||
|
| 普通 |
| 普通 |
| 普通 |
1月1日的余额 |
| |
| |
| |
以现金出具 |
| |
| |
| |
为服务颁发的 | | | | |||
行使购股权 |
| |
| |
| |
已发行(转让)库存股 |
| ( |
| ( |
| ( |
12月31日的结余 |
| |
| |
| |
本公司法定股本为欧元
F-28
目录表
2019年10月,本公司完成了承销公开发行
2019年12月,本公司发布
于2020年3月,本公司订立一项销售协议,允许本公司发售、发行及出售最高合计发行价为$
2021年4月,本公司完成了承销的公开发行
2021年9月,本公司发布
2021年11月,本公司提交了一份货架登记声明,其中允许:(A)本公司发售、发行和出售最高总发行价为#美元。
(B)股权结算的雇员福利储备
员工、监事会成员和管理委员会成员的股票期权和RSU的成本在损益表中确认,同时考虑到(递延)公司所得税,在归属期间增加了相应的股本。损益表中确认的以股份为基础的薪酬的累计支出在“权益变动表”的权益类别“权益结清员工福利准备金”中单独列示。2017年9月25日,我们成立了一个名为Stichting Bewaarneming Aandelen ProQR的荷兰基金会,以信托方式为公司及其集团公司的员工、管理委员会成员和监事会成员持有股份,他们可以不时根据公司的股权激励计划行使期权。
(C)翻译储备
折算准备金包括因折算外国业务财务报表而产生的所有外币差额。
(D)股票期权和限制性股票单位
本公司于2013年推出股权结算股份薪酬计划。可向员工、监事会成员、管理委员会成员和顾问授予期权和RSU。该计划的运营成本中包括的补偿费用为欧元。
F-29
目录表
€
根据本股票期权计划授予的期权一经授予即可行使。任何归属明细表都可以附加到授予的期权和受限股票单位(RSU),但典型的归属期限是
期权的公允价值是在授予之日使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计的,平均假设如下:
| 授予的期权 |
| 授予的期权 |
| 授予的期权 |
| |
in 2021 | in 2020 | in 2019 |
| ||||
无风险利率 |
| | % | | % | | % |
预期股息收益率 |
| — | % | — | % | — | % |
预期波动率 |
| | % | | % | | % |
预期寿命(以年为单位) |
| 年份 | 年份 | 年份 |
由此产生的期权的加权平均授予日公允价值为欧元
RSU的公允价值于授出日以本公司于授出日的股价厘定。由此产生的加权平均授权日公允价值为欧元。
未偿还期权数量及其相关加权平均行权价的变动情况如下:
| 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||||||
|
| 数量 |
| 平均值 |
| 数量 |
| 平均值 |
| 数量 |
| 平均值 | |||
选项 | 行权价格 | 选项 | 行权价格 | 选项 | 行权价格 | ||||||||||
1月1日的余额 |
| | € | |
| | € | |
| | € | | |||
授与 |
| | € | |
| | € | |
| | € | | |||
被没收 |
| ( | € | |
| ( | € | |
| ( | € | | |||
已锻炼 |
| ( | € | |
| ( | € | |
| ( | € | | |||
过期 |
| ( | € | |
| ( | € | |
| ( | € | | |||
12月31日的结余 |
| | € | |
| | € | |
| | € | | |||
可于12月31日行使 |
| |
|
|
| |
|
|
| |
|
|
截至2021年12月31日的未偿还期权的行权价在欧元范围内
未清偿债务单位数目的变动情况如下:
| 2021 | 2020 | 2019 | |||
|
| 数量 |
| 数量 |
| 数量 |
RSU | RSU | RSU | ||||
1月1日的余额 |
| — |
| — |
| — |
授与 |
| |
| — |
| — |
被没收 |
| ( |
| — |
| — |
已释放 |
| — |
| — |
| — |
12月31日的结余 |
| |
| — |
| — |
F-30
目录表
关键管理人员的股份薪酬,详见附注27。
14.借款
|
| 十二月三十一日, |
| 十二月三十一日, |
2021 | 2020 | |||
| (以千计的欧元) | |||
创新信贷 |
| | | |
创新信贷应计利息 | | | ||
可转换贷款 | | | ||
可转换贷款的应计利息 |
| | | |
借款总额 | | | ||
当前部分 | ( | ( | ||
非流动借款总额 |
| |
| |
创新信用(“Innovatiekredie”)
2012年6月1日,ProQR通过其经济部下属机构RVO获得了荷兰政府授予的创新信用,以表彰该公司的囊性纤维化计划。在2013年至2017年期间,根据这一安排提取的金额。信用额包括
2018年12月10日,ProQR因sepofarsen计划获得创新学分。从2018年到2022年,将根据这一安排提取金额。欧元的信用
与授予的创新信贷共同融资的资产受为RVO利益质押的权利的约束。
可转换贷款
2020年7月,本公司与Pontifax Medison债务融资订立可转换债务融资协议。根据协议,该公司可以获得高达$
Pontifax和/或Kreos(贷款人)可选择在偿还前的任何时间将未偿还贷款转换为ProQR普通股,固定转换价格为#美元。
2021年12月29日,本公司修改了与贷款人的可转换债务融资协议。根据经修订的协议,截至2021年12月31日,该公司额外支取了#美元
F-31
目录表
在一年多的时间里成熟
来自Pontifax和Kreos的可转换贷款的利息为
贷款人可选择在还款前的任何时间将未偿还贷款转换为ProQR普通股,固定转换价格为#美元。
Pontifax的转换选择权和认股权证作为嵌入衍生品入账,并从主合同中单独确认为按公允价值计入损益的金融负债。东道主合同按摊余成本确认。
Kreos贷款被视为一种复合金融工具。负债部分按摊余成本确认。股本部分最初按公允价值确认为可转换贷款的期权溢价,其后将不会重新计量。Kreos的权证被计入嵌入衍生品,并按公允价值通过损益确认为金融负债。
作为Pontifax和Kreos可转换贷款的担保,该公司质押了以下项目,其账面金额分别为2021年12月31日:银行现金,账面金额为欧元
相当于欧元的可兑换贷款
F-32
目录表
负债变动与融资产生的现金流量的对账 活动
|
| 创新 |
| 敞篷车 | 租赁 | |
学分 | 贷款 | 责任 | ||||
| (以千计的欧元) | |||||
2020年1月1日的余额 | | | | |||
融资现金流的变化 | ||||||
借款收益 | | — | — | |||
可转换贷款收益 | — | | — | |||
偿还租赁债务 | — | — | ( | |||
外汇汇率变动的影响 | — | ( | — | |||
其他变化 | — | |||||
利息支出 | | | — | |||
支付的利息 | — | ( | — | |||
豁免创新信贷 | ( | — | — | |||
转换为股权 | — | ( | — | |||
交易成本 | — | ( | — | |||
确认为衍生金融负债的收益 | — | ( | — | |||
在股本中确认为可转换贷款期权溢价的收益 | — | ( | — | |||
以股份为基础偿还租赁债务 | — | — | ( | |||
新租约 | — | — | | |||
契约修订的效力 | — | — | | |||
2021年1月1日的余额 |
| | | | ||
融资现金流的变化 | ||||||
借款收益 | | — | — | |||
可转换贷款收益 | — | | — | |||
偿还租赁债务 | — | — | ( | |||
外汇汇率变动的影响 | — | | — | |||
其他变化 | ||||||
利息支出 | | | — | |||
支付的利息 | — | ( | — | |||
交易成本 | — | ( | — | |||
确认为衍生金融负债的收益 | — | ( | — | |||
在股本中确认为可转换贷款期权溢价的收益 | — | ( | — | |||
以股份为基础偿还租赁债务 | — | — | ( | |||
新租约 | — | — | | |||
契约修订的效力 | — | — | | |||
| ||||||
2021年12月31日的余额 |
| |
| | |
F-33
目录表
15.递延收入
下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的递延收入明细。与礼来公司和亚罗公司有关的递延收入的性质载于附注17。
|
| 十二月三十一日, |
| 十二月三十一日, |
2021 | 2020 | |||
| (以千计的欧元) | |||
礼来公司预付款项和股权对价溢价 |
| | — | |
Yrow预付款和股权对价溢价 | | — | ||
抗盲基金会奖助金 | | | ||
Horizon 2020赠款 |
| | | |
递延收入总额 | | | ||
当前部分 | ( | ( | ||
非当期递延收入合计 |
| |
| — |
16.流动负债
| 十二月三十一日, |
| 十二月三十一日, | |
2021 | 2020 | |||
(以千计的欧元) | ||||
借款 | |
| | |
租赁负债 | | | ||
衍生金融工具 | | | ||
贸易应付款 |
| |
| |
社会保障和其他税收 |
| |
| |
退休金保费 |
| — |
| |
递延收入 |
| |
| |
应计费用和其他负债 |
| |
| |
| |
| |
于二零二一年十二月三十一日、二零二一年及二零二零年十二月三十一日,流动负债包括衍生金融工具,包括与我们的可转换贷款有关的转换期权及认股权证,详情见附注14。
截至2021年12月31日和2020年12月31日,流动负债还包括为我们的研究和创新计划收到的资金产生的递延收入。应计费用和其他负债主要包括供应商提供的服务的应计费用、与薪金有关的应计费用和其他杂项负债。
F-34
目录表
17.收入
下表汇总了截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度按合作协议和收入类别确认的收入细节:预付款、研发服务费和股权对价。
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 | |
(以千计的欧元) | ||||||
预付款 | ||||||
礼来公司 |
| | — | — | ||
亚罗 |
| | — | — | ||
研发服务 | ||||||
礼来公司 | — | — | — | |||
亚罗 | | — | — | |||
股权对价 | ||||||
礼来公司 | | — | — | |||
亚罗 | | — | — | |||
| |
| — |
| — |
下表汇总了截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度的当期和非当期递延收入变动。
| 礼来公司 |
| 亚罗 | |
(以千计的欧元) | ||||
2020年12月31日的余额 |
| — | — | |
2021年1月1日的余额 | — | — | ||
已收到 | ||||
预付款 | | | ||
研发服务 | — | | ||
股权对价 | | | ||
收入确认 | ||||
预付款 | ( | ( | ||
研发服务 | — | ( | ||
股权对价 | ( | ( | ||
外币折算效应 | — | ( | ||
2021年12月31日的余额 |
| |
| |
礼来公司
2021年9月,该公司与礼来公司(Eli Lilly And Company)达成全球许可和研究合作,专注于治疗肝脏和神经系统遗传性疾病的潜在新药的发现、开发和商业化。ProQR和礼来公司将使用ProQR公司专有的Aximer®核糖核酸编辑平台,将新的药物靶标推向临床开发和商业化。
根据协议条款,ProQR收到了预付款和股权对价,并有资格获得任何最终产品净销售额的里程碑式付款和特许权使用费。2021年9月,本公司发布
关于与礼来公司的合作,该公司的结论如下:
F-35
目录表
● | 根据《国际财务报告准则》第15条,只有一项履约义务,即转让许可证与履行研究和开发活动相结合。公司的结论是,许可证不能区分开来,也不能在合同范围内区分开来。 |
● | 这项协议的交易价格目前只包括固定部分,包括预付费用和股权部分。该协议还包含可变部分,但这些部分尚未包括在交易价格中。只有在与里程碑相关的不确定性随后得到解决时,确认的累计收入极有可能不会发生重大逆转的情况下,里程碑付款才会被包括在内。基础销售发生时,将包括基于销售的里程碑和基于销售的版税。 |
● | 随着时间的推移,公司确认收入,使用一种输入法来估计履行义务的履行情况,即所产生的工作小时数占完成承诺服务所需的总估计工作小时数的百分比。 |
亚罗生物技术
2021年5月,该公司与亚罗生物技术公司(“亚罗”)就一个未披露的目标达成了独家全球许可和发现合作。根据协议条款,ProQR获得了持续研发服务的预付款、股权对价和报销。ProQR还有资格在任何最终产品的净销售额上获得里程碑式的付款和版税。2021年5月,ProQR收到了一笔预付款欧元
关于与雅罗的合作,该公司的结论如下:
● | 根据《国际财务报告准则》第15条,只有一项履约义务,即转让许可证与履行研究和开发活动相结合。公司的结论是,许可证不能区分开来,也不能在合同范围内区分开来。 |
● | 这份协议的成交价目前包括固定部分和可变部分。固定部分由预付费用和股权部分组成。可变部分包括研究和开发活动的费用补偿。该协议还包含其他可变部分,但这些部分尚未包括在交易价格中。只有在与里程碑相关的不确定性随后得到解决时,确认的累计收入极有可能不会发生重大逆转的情况下,里程碑付款才会被包括在内。基础销售发生时,将包括基于销售的里程碑和基于销售的版税。 |
● | 随着时间的推移,公司确认收入,使用一种输入法来估计履行义务的履行情况,即所产生的工作小时数占完成承诺服务所需的总估计工作小时数的百分比。 |
F-36
目录表
18.其他收入
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 | |
(以千计的欧元) | ||||||
补助金收入 |
| |
| |
| |
其他收入 | | | | |||
| |
| |
| |
2020年6月,ProQR获得了对该公司囊性纤维化计划的全额创新信贷的最终豁免。因此,欧元的账面价值
2018年2月9日,公司与抗盲基金会(FFB)签订了合作协议,根据协议,FFB同意提供$
19.营运成本
总运营成本从性质上包括以下费用:
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 | |
(以千计的欧元) | ||||||
员工福利 |
| | | | ||
外部研发成本 | | | | |||
实验室费用和其他消耗品 | | | | |||
咨询费 | | | | |||
保险费 | | | | |||
折旧 | | | | |||
专利费和许可费 | | | | |||
其他 | | | | |||
| |
| |
| |
20.员工福利
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 | |
(以千计的欧元) | ||||||
工资和薪金 |
| |
| |
| |
社会保障费用 |
| |
| |
| |
养恤金费用--确定的缴款计划 |
| |
| |
| |
基于股权结算的股份付款 |
| |
| |
| |
| |
| |
| | |
该期间的平均雇员人数 |
| |
| |
| |
F-37
目录表
12月31日每个活动的员工数(转换为全时当量):
|
| 2021年12月31日 |
| 2020年12月31日 |
| 2019年12月31日 |
研究与开发 |
| |
| |
| |
一般和行政 |
| |
| |
| |
截至12月31日的员工总数(换算为全时当量) |
| |
| |
| |
在所有员工中
2021年的工资和薪金中包括一欧元的信用
21.财务收入与财务支出
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 | |
(以千计的欧元) | ||||||
利息收入: |
|
|
|
|
|
|
经常账户和存款 |
| |
| |
| |
利息成本: |
|
|
|
|
|
|
经常账户和存款 | ( | ( | — | |||
租赁责任 | ( | ( | ( | |||
贷款和借款 |
| ( |
| ( |
| ( |
换汇结果: |
|
|
|
|
|
|
净汇兑收益/(损失) |
| |
| ( |
| |
| ( |
| ( |
| |
以欧元计的财务收入
22.与按公允价值通过损益计量的金融负债有关的结果
于2021年及2020年,与按公允价值透过损益计量的金融负债有关的结果,反映衍生金融工具的公允价值自最初确认以来的变动。该等衍生金融工具包括与我们的可转换贷款有关的转换期权及认股权证,详情见附注14。
F-38
目录表
在…
23.所得税
税费的计算方法如下:
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 |
| |
(以千计的欧元) |
| ||||||
企业所得税税前合并结果 | ( | ( | ( | ||||
排除:与员工相关的结果 | ( | ( | | ||||
( | ( | ( | |||||
按国内税率计算的所得税( |
| |
| |
| | |
以下项目的税务影响: |
|
|
| ||||
外国司法管辖区的不同税率 | | | | ||||
不可扣除的费用 |
| ( |
| ( |
| ( | |
应纳税的股票和贷款发行支出 | | | | ||||
未确认的可扣除暂时性差异的变化 |
| ( |
| ( |
| ( | |
未确认递延税项资产的本年度亏损 |
| ( |
| ( |
| ( | |
上一年的真实情况 |
| ( |
| ( |
| ( | |
所得税税费 |
| ( |
| ( |
| ( | |
实际税率 |
| — | % | — | % | — | % |
本公司确认因未使用税项亏损或税项抵免而产生的递延税项资产,只限于公司有足够的应课税暂时性差额,或有令人信服的证据证明有足够的应课税利润可用来抵销未使用的税项亏损或未使用的税项抵免。管理层的判断是,此类令人信服的证据目前尚不充分,因此只有在公司有足够的应税临时差额的情况下,才会确认递延税项资产。因此,公司没有确认与营业亏损有关的递延税项资产。
截至2021年12月31日,公司总金额为欧元
24.每股收益
(A)基本每股收益和稀释后每股收益
每股基本收益的计算方法是将公司所有者应占的业绩除以本年度的加权平均流通股数量。
|
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 | |||
归因于公司所有者的业绩(以千欧元为单位) |
| ( |
| ( |
| ( | |||
加权平均流通股数 |
| |
| |
| | |||
基本(和稀释后)每股收益(每股欧元) | ( | ( | ( |
(B)稀释后每股收益
就该等财务报表所包括的期间而言,由于本公司于所有期间均处于亏损状态,因此该等购股权并未计入每股摊薄收益计算内。由于未偿还期权的反摊薄性质,基本每股收益和稀释后每股收益是相等的。
F-39
目录表
(C)每股股息
该公司在这些财务报表中列出的任何一年中都没有宣布分红。
25.租契
本公司租赁办公及实验室设施
首字母
该租赁合同的租赁负债和相应的使用权资产于2020年7月1日初步确认,金额为欧元
2021年,公司签订了一项协议,在英国伦敦租用研究空间,租期为
下表汇总了与我们2021年和2020年的租赁相关的披露:
| 2021 | 2020 | ||
(以千计的欧元) | (以千计的欧元) | |||
使用权资产折旧费用 |
| | | |
租赁负债利息支出 |
| | | |
与短期租赁有关的费用 |
| | | |
租赁现金流出总额 |
| | | |
期内新增使用权资产 | | |
报告期末使用权资产的账面金额在附注7《财产、厂房及设备》中披露。
我们租赁负债的到期日分析包含在(C)流动性风险下的附注5财务风险管理中。截至2021年12月31日,该公司承诺的租赁协议未贴现承付款总额为欧元
26.承付款和或有事项
(A)申索
确实有
(B)专利许可协议
2018年10月26日,本公司与Ionis PharmPharmticals,Inc.签订了一项许可协议,根据该协议,Ionis向我们授予了独家的、在全球范围内承担特许权使用费的许可,以开发和商业化某些
F-40
目录表
药品,包括IONIS指定为IONIS-RHO-2.5Rx的产品,我们已将其重新指定为QR-1123,用于预防或治疗人类视网膜色素变性,包括患者筛查。Ionis还向公司授予了某些子许可权。根据许可协议,我们需要预付总额高达$
2014年4月,该公司与拉德布大学医学中心(Radboud)签订了基于反义寡核苷酸治疗Leber先天性黑色素(LCA)领域的专利许可协议。根据本许可协议的条款,根据某些Radboud专利权,该公司拥有独家的、可再许可的、全球范围内的版税许可,可以开发、制造、制造、使用、销售、提供销售和进口某些Radboud的许可产品,用于LCA领域的所有预防和治疗用途。根据许可协议的条款,该公司有义务支付与Radboud净销售额相关的特许权使用费,该特许权使用费应根据产品和国家/地区的情况确定。如果公司被要求支付任何第三方特许权使用费,它可以从欠Radboud的金额中扣除该金额。Radboud应提供临床前和临床试验所需的人力资源、材料、设施和设备,如果公司不从Radboud购买此类试验设施,则需要支付与净销售额相关的增加的特许权使用费。公司可自行决定将支付与净销售额相关的特许权使用费的义务转换为许可协议中包含的两个一次性特许权使用费选项之一,其金额取决于公司选择在提交监管批准之前还是之后进行转换。该许可协议将一直有效,直至所有相关专利申请和由该等申请产生的所有已授予专利到期或根据协议提前终止之日为止。如果另一方不履行协议规定的实质性义务,而该义务尚未在以下时间内得到解决,任何一方均可终止协议
2015年6月,该公司与Radboud签订了另一份许可协议。根据本许可协议的条款,根据某些Radboud专利权,公司拥有独家的、可再许可的、全球范围内的版税许可,可以开发、制造、制造、使用、销售、提供销售和进口某些Radboud的许可产品,用于亚瑟综合征领域的所有预防和治疗用途。根据许可协议的条款,公司有义务支付与Radboud净销售额相关的特许权使用费,该特许权使用费应在以下产品上确定-
F-41
目录表
在副产品和国别基础上。如果公司被要求支付任何第三方特许权使用费,它可以从欠Radboud的金额中扣除该金额。Radboud应提供临床前和临床试验所需的人力资源、材料、设施和设备,如果公司不从Radboud购买此类试验设施,则需要支付与净销售额相关的增加的特许权使用费。公司可自行决定将支付与净销售额相关的特许权使用费的义务转换为许可协议中包含的两个一次性特许权使用费选项之一,其金额取决于其选择在提交监管批准之前还是之后进行转换。该许可协议将一直有效,直至所有相关专利申请和由该等申请产生的所有已授予专利到期或根据协议提前终止之日为止。如果另一方不履行协议规定的实质性义务,而该义务尚未在以下时间内得到解决,任何一方均可终止协议
2018年1月,该公司与Inserm Transfer SA和巴黎公共援助公司签订了一项许可协议。根据协议条款,根据Inserm Transfer SA和其他共同所有人的专利权,该公司拥有全球范围的独家专利权许可,可以开发、开发、制造、制造、使用、使用和销售、销售或以其他方式分销某些与反义寡核苷酸相关的许可产品,用于治疗LCA,以及与调节CEP290基因产品的剪接有关的治疗方法主张。本公司有权在一定的限制条件下向第三方授予再许可,例如,再被许可人的活动不与Inserm Transfer SA或任何共同所有人的公共秩序或道德义务相冲突,并且不损害Inserm Transfer SA或任何共同所有人的形象。2020年1月,与Inserm Transfer SA和法国巴黎公共援助公司签订的许可协议进行了修改,纳入了Inserm Transfer SA和其他共同所有人专利权下的全球性、非排他性、版税许可,以反义寡核苷酸介导的视网膜外显子跳过的方法为我们开发、开发、制造、制造、使用、使用和销售、销售或以其他方式分发某些许可产品。作为对许可协议授予的权利和许可的部分考虑,本公司被要求支付一次性付款和年度许可维护费,并在完成某些里程碑时支付:完成比First in in Man更先进的临床试验,如第IIb阶段;以及第一个产品的首次营销授权或任何外国等价物。在进一步考虑根据协议授予的权利和许可时, 公司应向Inserm Transfer SA支付由我们或我们的再被许可人销售的产品净销售额的运行特许权使用费。除非根据协议的终止条款提前终止,否则许可协议将在每个国家的基础上保持有效,直到下列情况中较晚发生的情况发生为止:(I)涵盖产品在该国家的制造、使用或销售的最后一个到期或失效的专利权失效或失效,或直到监管机构授予作为孤儿药物的产品的独家商业化权利到期或(Ii)
2016年1月,该公司与莱顿大学医学中心(LUMC)签署了一项协议,根据LUMC关于反义寡核苷酸疗法的某些专利权,我们在淀粉样β相关疾病领域,特别是阿尔茨海默病和HCHWA-D领域获得了全球独家的、有版税的许可。该许可协议包含该公司的某些尽职义务以及里程碑付款,并补充了该公司与其CNS计划相关的知识产权。2017年9月12日,该计划被转让给Amylon Treateutics B.V.,该公司保留多数股权。
2017年1月,该公司与LUMC签订了一项协议,根据LUMC关于反义的某些专利权,我们在亨廷顿病领域获得了全球独家的、承担版税的许可
F-42
目录表
以寡核苷酸为基础的治疗。本许可协议包含公司的某些尽职义务,以及里程碑付款,并补充了公司与高清计划相关的知识产权。
2019年2月,本公司与纽约罗切斯特大学达成协议,根据罗切斯特大学的某些专利权,我们在反义寡核苷酸领域获得了全球范围内的独家、版税负担、可再许可的许可,用于通过伪尿苷进行核苷酸特异性RNA编辑。本许可协议包含公司的某些尽职义务,以及里程碑式的付款,并补充了公司与Aximer/伪尿路计划相关的知识产权。
2020年9月,该公司与维科治疗公司签订了一项协议,根据维科治疗公司的某些专利权,该公司在预防和治疗反义寡核苷酸用于预防和治疗由三核苷酸重复引起的Fuchs内皮性角膜营养不良(FECD)领域给予我们全球范围的独家、特许权使用费和可再许可的许可。除非根据本许可协议提前终止,否则该协议将一直有效,直到所有许可专利权到期。如果违约方有未治愈的违约行为,则任何一方都可以终止许可协议。如果公司申请命令或作出命令,宣布公司破产或暂停付款,或为公司指定清算人,或公司被解散、清算或停止经营其全部或大部分业务,或作出这样的决定,或在未治愈的付款违约的情况下,维科治疗公司可能终止许可协议。
(C)临床支持协议
2018年2月9日,公司与抗盲基金会(FFB)签订了一项协议,根据协议,FFB将提供$
根据协议条款,公司有义务向FFB一次性支付高达#美元的里程碑款项
(D)研究和发展承诺
该公司有研发承诺,主要是与CRO的,总额达欧元
27.关联方交易
本公司与关联方之间的交易详情如下。
F-43
目录表
(A)监事会的薪酬
监事会成员2021年的薪酬如下表所示:
2021 | ||||||||
| 短期 |
| 就业后 |
| 以股份为基础 |
| ||
员工福利 | 优势 | 付款 | 总计 | |||||
(以千计的欧元) | ||||||||
丁科·瓦莱里奥先生 |
| | — | | | |||
安托万·帕皮尔尼克先生 |
| — | — | — | — | |||
艾莉森·劳顿女士 |
| | — | | | |||
詹姆士·香农先生 |
| | — | | | |||
巴特·菲利乌斯先生 | | — | | | ||||
Theresa Heggie女士* |
| | — | | | |||
| |
| — |
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*Heggie女士于2021年10月1日辞去监事会职务,原因是她被任命为公司首席商务官。上表所列赫吉女士的薪酬为2021年1月1日至2021年10月1日。
2021年,帕皮尔尼克放弃了他的补偿。
监事会成员2020年的薪酬如下表所示:
2020 | ||||||||
| 短期 |
| 岗位就业 |
| 以股份为基础 |
| ||
员工福利 | 优势 | 付款 | 总计 | |||||
(以千计的欧元) | ||||||||
丁科·瓦莱里奥先生 |
| — | — | | | |||
安托万·帕皮尔尼克先生 |
| — | — | — | — | |||
艾莉森·劳顿女士 |
| | — | | | |||
詹姆士·香农先生 |
| | — | | | |||
巴特·菲利乌斯先生 | | — | | | ||||
Theresa Heggie女士 |
| | — | | | |||
| |
| — |
| |
| |
2020年,瓦莱里奥先生和帕皮尔尼克先生放弃了在新冠肺炎疫情期间为公司提供支持的短期福利。
2019年薪酬如下表所示:
2019 | ||||||||
| 短期 |
| 岗位就业 |
| 以股份为基础 |
| ||
员工福利 | 优势 | 付款 | 总计 | |||||
(以千计的欧元) | ||||||||
丁科·瓦莱里奥先生 |
| | — | | | |||
安托万·帕皮尔尼克先生 |
| | — | — | | |||
艾莉森·劳顿女士 |
| | — | | | |||
保罗·巴特先生 | | — | — | | ||||
詹姆士·香农先生 |
| | — | |
| | ||
巴特·菲利乌斯先生 | | — | | | ||||
Theresa Heggie女士 |
| | — | | | |||
|
| — |
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| |
F-44
目录表
截至2021年12月31日:
● | 丁科·瓦莱里奥先生持有 |
● | Antoine Papiernik先生并无持有本公司任何股份或购股权。作为Sofinnova Partners SAS的管理合伙人,Sofinnova Capital VII FCPR的管理公司持有 |
● | 艾莉森·劳顿女士持有 |
● | 詹姆斯·香农先生持有 |
● | 巴特·菲利乌斯先生持有 |
F-45
目录表
(B)密钥管理的补偿
我们的管理委员会得到我们的高级管理人员或高级管理层的支持。D.A.de Boer先生是本公司的唯一法定董事。2021年管理委员会和高级管理人员的薪酬总额为欧元
2021 | ||||||||
| 短期 |
| 邮政 |
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| |||
员工 | 就业 | 以股份为基础 | ||||||
优势 | 优势 | 付款 | 总计 | |||||
(以千计的欧元) | ||||||||
D.A.de Boer先生1 |
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| | ||
管理委员会 |
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高级管理层 |
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| | ||
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1 | 短期员工福利包括欧元的Daniel·德波尔先生的奖金 |
管理委员会和高级管理人员2020年的薪酬总额为欧元
2020 | ||||||||
| 短期 |
| 邮政 |
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| |||
员工 | 就业 | 以股份为基础 | ||||||
优势 | 优势 | 付款 | 总计 | |||||
(以千计的欧元) | ||||||||
D.A.de Boer先生1 |
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| | ||
管理委员会 |
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| |
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高级管理层 |
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| |
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1 | 短期员工福利包括欧元的Daniel·德波尔先生的奖金 |
2019年管理委员会和高级管理人员的薪酬总额为欧元
2019 | ||||||||
| 短期 |
| 邮政 |
|
| |||
员工 | 就业 | 以股份为基础 | ||||||
优势 | 优势 | 付款 | 总计 | |||||
(以千计的欧元) | ||||||||
D.A.de Boer先生1 |
| | |
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| | |
管理委员会 |
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| |
高级管理层 |
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1 | 短期员工福利包括欧元的Daniel·德波尔先生的奖金 |
截至2021年12月31日:
● | Daniel·德波尔先生 |
F-46
目录表
等额的年度分期付款,剩余的加权平均合同期限为 |
ProQR不向管理和监事会成员提供任何贷款、预付款和担保。
(C)与亚罗生物科技公司的交易.
附注17描述了该公司与其联营公司亚罗生物技术公司的交易。
28.核数师费用
我们的外部审计师毕马威会计师事务所(毕马威会计师事务所)在截至2021年12月31日的年度和德勤会计师事务所(德勤会计师事务所)在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度提供服务的费用如下:
| 2021 |
| 2020 |
| 2019 | |
(以千计的欧元) | ||||||
审计费 |
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审计相关费用 |
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税费 |
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所有其他费用 |
| — |
| — |
| — |
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审计费用包括与年度审计财务报表、季度财务报表程序、与审计直接相关的会计事项咨询相关的专业服务的总费用。审计相关费用包括与股票发行相关的程序,如慰问函,以及对提交给美国证券交易委员会的文件的同意和审查。
29.后续事件
2022年2月11日,该公司宣布了SEPOFARSEN在CEP290介导的LCA10中的2/3阶段照明试验的主要结果。该研究既没有达到其主要终点,也没有达到任何值得注意的次要终点。与假手术组相比,治疗组和假手术组都没有发现任何益处。这些公布的结果不影响这些财务报表中确认的金额。在确定这些财务报表中披露的流动资金预测时,已经考虑到这一事件的潜在后果。
2022年4月13日,该公司宣布将重新关注或暂停某些临床研究,并暂停所有其他与遗传性视网膜疾病相关的研究活动。该公司还宣布,将裁员约
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