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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

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表格20-F

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(标记一)

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或

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☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

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截至本财政年度止12月31日, 2021

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或

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或

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需要此空壳公司报告的事件日期：不适用

关于从到的过渡期

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佣金文件编号001-36622

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PROQR Treeutics N.V.

(注册人的确切姓名载于其章程)

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这个荷兰

(注册成立或组织的司法管辖权)

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Zernikedreef 9

2333 CK莱顿

这个荷兰

(主要执行办公室地址)

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Smital Shah，首席业务和财务官

电话：+3188 166 7000

邮箱：sshah@proqr.com, Zernikedreef 9, 2333 CK莱顿、、荷兰

(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码及地址)

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根据该法第12(B)条登记或将登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记或将登记的证券：

无

(班级名称)

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根据该法第15(D)条负有报告义务的证券：

无

(班级名称)

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说明截至年度报告所涉期间结束时发行人的每一类资本或普通股的流通股数量。

普通股，每股面值0.04欧元：71,290,805

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如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。

◻是⌧ 不是

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如果本报告是年度报告或过渡报告，请用勾号表示注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交报告。

◻是⌧ 不是

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注-勾选上述复选框不会解除根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交报告的任何注册人在这些条款下的义务。

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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。

⌧ 是   ◻不是

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用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。

⌧ 是   ◻不是

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用复选标记表示注册人是大型加速申请者、加速申请者、非加速申请者还是新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申请者”、“加速申请者”和“新兴成长型公司”的定义。(勾选一项)：

如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表，用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守†根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。 ◻

†“新的或修订的财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对编制或发布其审计报告的注册会计师事务所的财务报告内部控制的有效性进行了评估： ☒

用复选标记表示注册人在编制本文件所包括的财务报表时使用了哪种会计基础：

如果在回答前一个问题时勾选了“其他”，请用勾号表示登记人选择遵循哪个财务报表项目。

◻ Item 17 ◻项目18

如果这是一份年度报告，请用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。

☐是⌧不是

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与我们的业务相关的重大风险和其他风险摘要

我们的业务受到许多重大风险和不确定性的影响，您在评估我们的业务时应该意识到这些风险和不确定性，包括本20-F年度报告或本年度报告第I部分第3.D项“风险因素”中描述的风险和不确定因素。这些风险包括但不限于以下风险：

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以上总结的重大风险和其他风险应与“风险因素”一节中讨论的完整风险因素的文本和本年度报告中列出的其他信息(包括我们的综合财务报表和相关说明)以及我们提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的其他文件一起阅读。如果实际发生任何此类重大和其他风险和不确定因素，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到重大不利影响。以上概述或本年度报告其他部分完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

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引言

本文包含ProQR Treateutics N.V.截至2021年12月31日的Form 20-F年度报告(该年度报告)所需的信息。除非上下文另有说明，否则本年度报告中提及的“ProQR Treateutics N.V.”、“ProQR Treateutics”、“ProQR”、“We”、“Our”、“Our”、“Us”、“Company”和类似名称均指ProQR Treateutics N.V.，这是一家根据荷兰法律成立的公司，并在适当情况下是指其合并子公司。

基于国际财务报告准则的信息

年报所载截至2021年12月31日及2020年12月31日的经审核财务报表，以及截至2021年12月31日、2020年12月31日及2019年12月31日止年度的经审计财务报表，乃根据国际会计准则理事会(IASB)颁布的国际财务报告准则(IFRS)编制。

非GAAP信息

在介绍和讨论我们的财务状况、经营结果和现金流时，管理层使用某些非公认会计准则的财务衡量标准。不应将这些非公认会计准则财务计量孤立地视为同等国际财务报告准则计量的替代办法，而应与最直接可比的国际财务报告准则计量一起使用。

汇率

本年度报告中所提及的“美元”或“$”均为美国的法定货币，所有提及的“欧元”或“欧元”均为欧洲经济与货币联盟的货币。到目前为止，我们的业务主要是在欧盟进行的，我们以欧元保存我们的账簿和记录。我们以欧元编制财务报表，欧元是公司的功能货币。

公允价值信息

在列报我们的财务状况时，公允价值被用于根据适用的会计准则对各种项目进行计量。这些公允价值是基于市场价格(如有)，并从被认为可靠的来源获得。请读者注意，这些值可能会随着时间的推移而发生变化，并且仅在资产负债表日期有效。当报价或可见市值并不存在时，公允价值乃使用估值模式估计，吾等认为该等估值模式适合其目的。它们要求管理层对未来的发展作出重大假设，这些发展本身就是不确定的，因此可能偏离实际的发展。所用的关键假设在财务报表中披露。在某些情况下，获得独立估值以支持管理层确定公允价值。

商标

我们使用各种商标和商号，包括但不限于“ProQR”、“Aximer”、“三叉戟”和我们的公司徽标，用于我们的业务运营。本年度报告中以引用方式提及或合并的第三方的其他商标或商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中的商标和商号可在不使用®、™或^SM但这种提及不应被解释为其各自所有者不会在适用法律允许的最大程度上主张其权利的任何指标。我们不打算使用或展示其他公司的商标和商号，以暗示我们与任何其他公司的关系，或对我们的支持或赞助。

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有关前瞻性陈述的警示性语言

本年度报告包含符合1933年证券法(修订后的证券法)第27A节和1934年修订的证券交易法(交易法)第21E节的前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定因素。前瞻性陈述主要载于第一部分，项目4.B“业务概览”，第一部分，项目3.D。“风险因素”和第一部分，第5项。“经营和财务回顾及展望”，但也包含在本年度报告的其他部分。前瞻性陈述一般可被识别为包含以下词语的陈述：“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜在”、“将”、“将”、“可能”、“应该”、“继续”或这些术语的否定，或其他旨在识别关于未来的陈述的类似术语，尽管并不是所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性表述中明示或暗示的信息大不相同。本年度报告中包含的前瞻性陈述基于截至本年度报告发布之日我们所掌握的信息，虽然我们相信我们对本年度报告中的每个前瞻性陈述都有合理的基础，但我们提醒您，这些陈述是基于我们目前已知的事实和因素以及我们对未来的预期的组合，我们不能确定这些事实和因素。

从本质上讲，前瞻性陈述包含风险和不确定性，因为它们与事件、竞争动态和行业变化有关，并取决于未来可能发生或可能不发生的经济情况，或者可能发生的时间比预期的更长或更短。尽管我们相信本年度报告中包含的每一项前瞻性陈述都有合理的基础，但我们提醒您，前瞻性陈述并不是对未来业绩的保证，它涉及已知和未知的风险、不确定性和其他在某些情况下超出我们控制范围的因素。已知和未知的风险、不确定性和其他因素可能会导致我们的实际结果、表现或成就，包括与sepofarsen(以前称为QR-110)、ultevursen(以前称为QR-421a)或任何其他流水线计划的临床开发有关的结果、表现或成就，与我们的预期大不相同。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

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此外，即使我们的业绩、业绩、财务状况和流动性，以及我们经营的行业的发展与这些前瞻性陈述一致，它们也可能不能预测未来的结果或发展。在可能导致差异的因素中，包括我们对与持续的新冠肺炎大流行对我们的业务、运营、战略、目标和预期里程碑的影响相关的风险和不确定性的预期，包括我们正在和计划中的研究活动，进行正在进行和计划中的临床试验的能力，当前或未来候选药物的临床供应，当前或未来批准产品的商业供应，以及当前或未来批准产品的推出、营销和销售，以及我们获得和维持必要的监管批准和将患者纳入我们计划中的临床试验的能力，与监管机构的额外互动和对未来监管申报的期望，我们对与第三方合作的依赖。评估我们的开发项目的商业潜力以及本报告和其他提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的文件中包含的风险因素中指示的其他风险。

由于许多因素，实际结果可能与我们的前瞻性陈述大不相同，包括本报告“风险因素”部分和本年度报告其他部分列出的风险。

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我们在本年度报告中所作的任何前瞻性陈述仅在该等陈述之日有效，我们没有义务更新该等陈述以反映本年度报告日期之后的事件或情况，或反映意外事件的发生。

本年度报告包含从行业出版物获得的市场数据和行业预测。这些数据涉及许多假设和限制，提醒您不要过度重视这些估计。虽然我们相信本年报所载的市场地位、市场机会及市场规模信息大致可靠，但该等信息本质上并不准确。

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第一部分

项目1：董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用。

项目2：报价统计和预期时间表

不适用。

项目3：关键信息

A. [已保留]

不适用。

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B.资本化和负债

不适用。

C.提出和使用收益的理由

不适用。

D.风险因素

阁下应审慎考虑以下所述的风险及不确定因素，以及本年度报告内的所有其他资料，包括本年度报告内其他地方的财务报表及相关附注。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到或我们目前认为不是实质性的其他风险和不确定性也可能成为对我们的业务产生不利影响的重要因素。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营结果和未来前景都可能受到实质性的不利影响。

与我们的资本需求和财务状况相关的风险

我们是一家临床阶段的生物制药公司，有亏损的历史。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大亏损，可能永远不会实现或保持盈利，这可能导致我们普通股的市值下降。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，致力于发现和开发基于RNA的疗法，用于治疗严重的遗传疾病，并开发可用于开发跨多个治疗领域的新产品候选的RNA编辑平台。自从我们在二月份成立以来自2012年以来，我们已投入大量资源用于Leber先天性黑发(LCA)、Sepofarsen和Usher综合征、Ultevursen等候选产品的开发。我们还将很大一部分资源用于治疗常染色体显性遗传性视网膜色素变性(ADRP)的QR-1123，我们打算停止或暂停投资的Fuchs内皮角膜营养不良的QR-504a，我们已经停止投资的囊性纤维化的Euforsen，以及我们已经剥离的大疱性表皮松解症的QR-313。此外，我们已将部分资源用于开发我们的RNA编辑平台，并于2022年4月宣布，作为我们战略更新的一部分，我们将增加对我们的Aximer RNA编辑平台的投资。自我们成立以来，我们一直存在严重的运营亏损。截至2019年12月31日、2020年12月31日和2021年12月31日的年度净亏损分别为56,746,000欧元，46,614,000欧元和61,680,000欧元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为317,770,000欧元。我们几乎所有的亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。虽然Sepofarsen和Ultevursen处于发展的后期阶段，

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我们的RNA编辑平台仍处于开发的早期阶段，在开发新技术和基于新技术的候选产品时，我们面临固有的失败风险。

到目前为止，我们唯一产生的物质收入来自(政府)研究拨款和合作协议的接收。我们能否从产品销售中创造收入并实现盈利，取决于我们能否获得监管部门的批准，并成功地将sepofarsen和ultevursen或我们未来可能开发、授权或收购的任何其他候选产品商业化，签订新的合作协议，并根据现有或未来的合作协议产生里程碑和特许权使用费付款。

即使我们能够成功地让我们的候选产品获得监管部门的批准，我们也不知道这些候选产品中的任何一个何时会为我们带来收入，如果有的话。在可预见的未来，我们没有也不会产生任何产品收入，我们预计在可预见的未来，由于RNA编辑平台和候选产品的研发成本、临床前研究和临床试验以及候选产品的监管批准程序的成本，我们将继续产生重大运营亏损。未来的损失数额是不确定的。我们实现盈利的能力(如果有的话)将取决于我们利用我们的RNA编辑平台开发候选产品的能力，我们或任何当前或未来的合作伙伴成功开发候选产品的能力，获得将候选产品推向市场和商业化的监管批准，以商业合理的条款制造任何批准的产品，为任何批准的产品建立销售和营销组织或合适的第三方替代品的能力，以及筹集足够的资金为商业活动提供资金的能力。如果我们或任何当前或未来的合作伙伴无法开发和商业化我们的一个或多个候选产品，或者如果任何获得批准的候选产品的销售收入不足，我们将无法实现盈利，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们从候选产品中获得收入的能力还取决于许多其他因素，包括我们的能力：

此外，由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，包括我们的候选产品可能无法在开发过程中取得进展的风险，就像我们已暂停或停止开发活动的产品候选产品的情况一样，或者被证明对其预期用途不安全有效，FDA、EMA或其他监管机构可能需要额外的临床试验或临床前研究，或对确实在开发过程中取得进展的产品候选产品实施批准后要求。

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我们无法预测增加支出的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够完成上述过程，我们预计也会产生与我们的候选产品商业化相关的巨额成本。此外，根据我们与抗盲基金会(FFB)达成的协议，Ultevursen的商业化将引发高达3750万美元的付款。根据我们与Ionis就我们暂停的QR-1123候选产品进行的合作，我们将被要求在实现开发和销售里程碑时向Ionis付款，并按年净销售额的百分比支付版税。有关这些交易的更多详情，见本年度报告其他部分所列“项目5.业务和财务审查及展望”和财务报表附注。

即使我们能够通过销售我们的任何候选产品获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。如果我们未能实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营，这可能导致我们普通股的市值下降。

我们将需要额外的资金为我们的运营提供资金，如果我们无法获得必要的融资，我们将无法完成我们候选产品的开发和商业化。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计将继续花费大量现金对我们的候选产品进行进一步的研究和开发以及临床前测试和临床试验，为我们的候选产品寻求监管批准，并将我们获得监管批准的任何候选产品推出并商业化，包括可能建立我们自己的商业组织，以服务于美国、欧盟和某些其他市场。截至2021年12月31日，我们拥有187,524,000欧元的现金和现金等价物。根据我们在2022年4月作为战略更新的一部分宣布的当前运营计划，我们相信现有的现金和现金等价物将足以为我们到2025年的预期运营水平提供资金。然而，我们未来的资本需求和现有资源支持我们运营的期限可能与我们预期的大不相同。我们每月的支出水平将根据新的和正在进行的开发和公司活动而有所不同。由于与成功开发我们的RNA编辑平台和候选产品相关的时间和活动的长度非常不确定，我们无法估计用于开发以及与候选产品相关的任何经批准的营销和商业化活动所需的实际资金。我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

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我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外资金，或者根本不能。如果我们无法以我们可以接受的金额或条款筹集额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个产品或候选产品或一个或多个其他研发计划(如RNA编辑平台)的开发或商业化。我们还可能被要求为我们当前或未来的一个或多个候选产品寻找合作伙伴，而不是在其他情况下是可取的，或者以不太有利的条款为我们寻找合作伙伴，或者放弃或以不利的条款许可我们的权利，否则我们将寻求开发或商业化我们自己的技术或产品候选。

我们的经营历史有限，这可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们成立于2012年2月，于2012年5月开始运营。到目前为止，我们的业务仅限于组织和为我们的公司配备人员，获得和开发产品和技术权利，为我们的候选产品开展开发活动，以及进行合作。此外，我们还不时修订我们的战略，包括在2022年4月宣布有关我们的管道的最新计划。因此，如果我们拥有更长的运营历史、在研发计划和临床开发方面的更多经验或市场上获得批准的产品，对我们未来成功、业绩或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害和/或全球卫生大流行的不利影响，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到不利影响。

不可预见或灾难性事件的发生，包括极端天气事件和其他自然灾害、人为灾害或流行病或流行病的出现，视其规模而定，可能对国家和地方经济造成不同程度的损害，并可能导致我们的运营中断，并对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。与我们所在地区相关的人为灾难、流行病和其他事件可能会产生类似的影响。如果发生自然灾害、健康大流行或其他超出我们控制范围的事件，使我们无法使用全部或很大一部分办公室和/或实验室空间，损坏关键基础设施，如我们的制造设施或我们的第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难在很长一段时间内继续我们的业务。

筹集额外资本可能会稀释我们现有股东的权益。此外，任何未来的融资安排，以及现有的债务融资，可能会限制我们的运营或要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们可能会通过私募和公开发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的范围内，现有所有权权益可能被稀释，此类融资的条款可能包括清算或其他对现有股东权利产生不利影响的优惠。例如，我们在与优先贷款人Pontifax Medison Finance和Kreos Capital的贷款安排下产生的债务，加上股权转换期权和购买股票的认股权证，可能会导致我们现有股东的所有权被稀释。截至本报告之日，我们已在这一安排下提取了两笔款项：2021年12月提取的一笔款项项下的债务26 520 000欧元，可按11.94美元的折算率兑换；2020年第三季度提取的一笔款项项下的13 847 000欧元债务，可按7.88美元的折算率兑换。

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此外，这种债务还导致固定支付义务和某些限制性公约的增加，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响并可能导致对我们的资产和知识产权施加留置权的其他运营限制。如果我们对这些债务违约，我们可能会失去这些资产和知识产权。

此外，如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

持续的新冠肺炎疫情可能会对我们的业务和财务业绩产生实质性的不利影响。

新冠肺炎疫情的持续影响可能会对我们的临床试验或临床前研究产生不利影响，包括我们招募和留住患者以及主要调查人员和现场工作人员的能力，这些人作为医疗保健提供者，对新冠肺炎的风险敞口更大。例如，新冠肺炎疫情导致我们正在进行的和预定的试验延迟，包括我们正在进行的治疗LCA10的关键试验Sepofarsen和正在进行的治疗亚瑟综合征的关键试验乌替武森。虽然我们已经实施了旨在使我们能够继续我们的开发活动的缓解程序，但不能保证这些程序将继续成功，也不能保证我们可以避免对我们的业务造成实质性的不利干扰，以防感染人数进一步激增，包括由于新变种的出现，发生在预计将招收患者或患者所在的国家/地区。随着疫情的持续，我们经历了医院资源优先用于治疗新冠肺炎患者和旅行限制的情况。此外，如果新的隔离或旅行限制会阻碍患者的行动或中断医疗服务，具有ProQR候选产品目标适应症的患者可能不愿参加我们的试验或无法遵守临床试验方案。新冠肺炎的限制也可能对我们进行临床试验所依赖的第三方合同研究机构(CRO)的运营产生负面影响。此外，新冠肺炎可能会影响我们第三方制造商的运营，这可能会导致我们候选产品的供应延迟或中断。自新冠肺炎大流行开始以来, 新冠肺炎的三种疫苗已经获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权，其中两种后来获得了上市批准。未来可能会授权或批准更多的疫苗。由此产生的对疫苗的需求以及根据1950年《国防生产法案》或类似的外国立法征用的制造设施和材料的可能性，可能会使我们的临床试验所需的产品更难获得材料或制造槽，这可能会导致这些试验的延迟。虽然我们目前不认为我们的供应链受到了影响，但不能保证我们未来不会经历供应中断。新冠肺炎已经并可能继续对患者登记或治疗或我们临床试验的时间和执行产生的负面影响可能会导致我们的临床试验活动代价高昂的延迟，这可能会对我们获得监管机构批准我们的候选产品并将其商业化的能力产生不利影响，增加我们的运营费用，并对我们的业务和财务业绩产生实质性的不利影响。

此外，新冠肺炎导致政府实施了一些重大措施来控制病毒的传播，包括隔离、旅行限制和关闭企业。我们已经并可能继续采取临时预防措施，旨在帮助将病毒对我们员工的风险降至最低，包括要求我们的大多数员工远程工作，暂停我们员工在世界各地的所有非必要旅行，以及远程参加行业活动和与工作相关的会议。这些措施可能会对我们的业务产生负面影响。例如，要求员工远程工作可能会导致我们运营的效率和有效性降低，并增加网络安全事件的风险。新冠肺炎还导致全球金融市场波动，并威胁到全球经济放缓，这可能会对我们以有吸引力的条款筹集更多资本的能力产生负面影响，甚至根本不影响。

新冠肺炎继续影响我们的业务、经营业绩和财务状况的程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，无法有把握地预测，例如疫情的持续时间，可能出现的有关新冠肺炎严重程度的新信息，新病毒株，包括Delta和奥密克戎变种，以及可能出现的任何未来变种，可能影响感染率和疫苗接种努力，关于疫苗安全性的事态发展或看法，或

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遏制新冠肺炎并应对其影响的行动的有效性，包括疫苗接种运动和封锁措施等。此外，新冠肺炎病例的复发或额外浪潮可能会造成其他广泛或更严重的影响，具体取决于感染率最高的地区。我们目前无法预测任何潜在业务关闭或中断的范围和严重程度，但如果我们或与我们接触的任何第三方经历长期业务关闭或其他中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到重大负面影响，这可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

与我们候选产品的开发和监管审批相关的风险

我们的业务在一定程度上取决于我们的候选产品的成功。我们不能确定我们将能够成功地完成我们候选产品的临床开发，获得监管部门的批准，或者成功地将其商业化。

我们目前没有产品上市，只有两个候选产品sepofarsen和ultevursen目前处于2/3阶段的关键试验。2022年2月，我们宣布，与安慰剂相比，我们的Sepofarsen 2/3期关键试验的主要结果在12个月时没有达到BCVA的主要终点。然而，对2/3期关键试验的事后分析似乎显示，当比较多个终点的治疗眼和对侧眼时，显示出令人鼓舞的活动信号，我们计划在2022年第三季度与EMA和FDA讨论这些发现。与此同时，我们计划继续这项为期两年的试验，直到我们收到进一步的监管指导，随后将确定下一步措施。此外，在2021年3月，我们报告了我们的乌特武森1/2期试验的中期结果，此后开始了乌特武森的两个2/3期关键试验，第一批患者于2021年12月开始服药。作为我们2022年4月战略更新的一部分，我们宣布现在将专注于Ultevursen的单一2/3阶段试验，并在2023年进行潜在的中期/无效分析，同时逐步结束另一项Ultevursen的2/3阶段试验。在与监管当局协调后，将根据与虚假控制有关的调查结果，提供计划中对持续试验进行调整的最新情况。不能保证我们将在预期的时间框架内或根本不能保证完成sepofarsen的2/3期关键试验或ultevursen的2/3期试验。

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此外，作为2022年4月战略更新的一部分，我们暂停了治疗常染色体显性视网膜色素变性(ADRP)的QR-1123计划和治疗Fuchs内皮角膜营养不良的QR-504a计划的早期临床试验，并暂停了与我们的遗传性视网膜疾病管道相关的所有其他研究活动。只要我们在未来恢复任何这些计划或开始任何新的临床计划，这些候选产品的成功的临床开发、监管批准和商业化将需要额外的或新的临床前试验以及实质性的额外或新的临床开发和监管批准工作，然后我们才能被允许开始商业化。我们需要几年时间才能完成任何其他候选产品的关键试验，如果真的能完成的话。

我们现有候选产品或任何未来候选产品的临床试验、制造和营销将受到美国、欧盟和其他司法管辖区众多政府机构的广泛和严格的审查和监管，我们打算在这些司法管辖区测试我们的候选产品，并在获得批准后销售我们的候选产品。在获得任何候选产品商业销售的监管批准之前，我们必须通过临床前测试和临床试验证明，该候选产品在每个目标适应症中使用是安全和有效的，并可能用于特定的患者群体，包括儿科人群。这一过程可能需要多年时间，可能包括上市后研究和监督，这将需要在现有资金之外支出大量资源。在美国和欧盟大量正在开发中等待批准的药物中，只有一小部分成功地完成了FDA或EMA的监管批准程序，并已商业化。因此，即使我们能够获得必要的资金，继续为我们的研究、开发和临床计划提供资金，我们也不能确定我们的任何候选产品将成功开发或商业化。

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FDA、EMA和类似的外国监管机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法为我们的候选产品获得监管批准，我们的业务将受到实质性损害。

我们不被允许在美国或欧盟销售我们的候选产品，直到我们分别获得FDA的NDA批准或欧盟委员会的MAA批准，或者在我们获得这些国家的必要批准之前，我们不被允许在任何其他国家销售我们的候选产品。在向FDA提交NDA或向EMA提交MAA以批准任何候选产品之前，我们需要完成临床前和毒理学研究，以及概念验证研究和该候选产品的第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验。虽然我们打算为成功完成临床开发的候选产品提交营销申请，但不能保证我们能够及时或根本不这样做。成功启动和完成临床计划并获得NDA或MAA的批准是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程，FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会出于许多原因推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品，其中包括：

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任何这些因素，其中许多都是我们无法控制的，都可能危及我们获得监管部门批准并成功营销我们的候选产品的能力。我们在寻求监管批准方面的任何此类挫折都将对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。

我们的临床前研究或正在进行或计划中的候选产品临床试验的开始或完成失败或延迟可能会导致我们的成本增加，并可能延迟、阻止或限制我们创造收入和继续业务的能力。

成功完成临床试验是向FDA提交NDA或向EMA提交MAA，从而最终批准我们的候选产品并进行商业营销的先决条件。临床试验昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，而且结果还不确定。候选产品在临床开发的任何阶段都可能出人意料地失败。由于科学可行性、安全性、有效性、不断变化的医疗护理标准和其他变量，候选产品的历史失败率很高。我们不知道我们的临床试验是否会如期开始或完成，如果可以的话，因为临床试验的开始和完成可能会因为几个原因而延迟或阻止，其中包括：

临床试验也可能因中期结果不明确或负面而被推迟或终止。此外，我们、FDA、EMA、IRBs监督临床试验的地点的IRBs、监督相关临床试验的数据安全监测委员会(DSMB)或其他监管机构可能会暂停或终止临床试验，原因包括：

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我们候选产品的早期临床试验和临床前测试的阳性结果不一定能预测我们候选产品的后续临床试验结果。如果我们不能在我们的候选产品的后期临床试验中取得积极的结果，我们可能无法成功地开发、获得监管部门的批准并将其商业化。

我们的候选产品的早期临床试验和临床前测试的阳性结果体外培养和体内可能不一定能预测后期临床试验的结果。例如，2022年2月，我们宣布，与安慰剂相比，我们的sepofarsen 2/3期关键试验在12个月时没有达到最佳矫正视力(BCVA)的主要终点，尽管我们的1/2期临床试验最初观察到了令人鼓舞的结果。2022年4月，我们公布了对2/3期关键试验的后期分析结果，当比较多个终点的治疗眼和对侧眼时，似乎显示出令人鼓舞的活动信号，这与早期试验中看到的结果更一致，在早期试验中，以对侧眼作为对照。虽然我们计划在2022年第三季度与EMA和FDA讨论这些发现，但我们可能不会收到支持该计划继续的反馈或指导。此外，从我们的1/2期临床试验中观察到的结果可能不会在我们正在进行的该候选产品的2/3期临床试验中复制。制药和生物技术行业的许多公司在临床前和早期临床试验取得积极结果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。除其他外，这些挫折是由已经进行临床试验时的临床前发现或在临床试验中进行的安全性或有效性观察造成的，包括不良事件。例如，在我们的Sepofarsen 1/2期临床试验中, 较长疗程后观察到的不良反应包括轻度黄斑囊样水肿和晶状体混浊。这些事件被认为可能与研究用药有关，并与其他眼科和玻璃体内寡核苷酸治疗的结果一致。虽然这些不良事件没有导致任何试验中止，但不能保证在我们的候选产品正在进行的或未来的临床试验中不会出现更严重的不良事件。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA或EMA的批准。如果我们未能在我们的主要候选产品的临床试验中产生积极的结果，这些候选产品的开发时间表和监管批准及商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景将受到重大不利影响。

此外，我们的一些临床试验采用“开放标签”试验设计。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，被选中进行早期临床研究的患者通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能肯定会改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。在使用安慰剂或主动对照的受控环境中进行研究时，开放标签试验的结果可能无法预测我们的任何候选产品的未来临床试验结果。

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如果我们不能获得和保持Sepofarsen、ultevursen、QR-1123或QR-411的孤立产品独家经营权，或者我们为未来的候选产品申请这种地位，或者如果我们的竞争对手能够在我们之前获得孤立产品独家经营权，我们可能在很长一段时间内无法获得对我们竞争产品的批准。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将其指定为孤儿药物。孤儿药物通常被定义为在美国被诊断患有这种疾病或疾病的患者人数少于20万人，或在美国被诊断为患有这种疾病或疾病的患者人数超过20万人，但在提交孤儿药物指定申请时，无法合理预期在美国开发和提供该产品的成本将从该产品在美国的销售中收回。关于欧洲联盟，根据第(EC)关于孤儿药品的第141/2000号决议规定，除其他事项外，一种药品可被指定为孤儿药品，其目的是诊断、预防或治疗一种危及生命或使人长期虚弱的疾病，其影响不超过欧洲联盟每10,000人中的5人。一般来说，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次上市批准，则该产品有权享有一段市场排他期。这种排他性排除了EMA或FDA在适用的情况下，在该时间段内批准相同或在欧盟的类似药物的相同适应症的另一种营销申请，除非, 后者的临床疗效更好。美国的适用期限为7年，欧盟的适用期限为10年。如果一种药物不再符合指定孤儿药物的标准，例如，如果该药物足够有利可图，以至于市场排他性不再合理，欧盟的排他性期限可以缩短到六年。

如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，或者如果有资格在这些市场接受药物的患者的发病率和流行率大幅增加，则可能失去孤儿药物的排他性。尽管我们在欧盟和美国的几个候选产品已获得孤儿称号，但即使在孤儿药物获得批准后，如果主管监管机构得出结论认为后一种药物更安全、更有效或在临床上更优越，相同或类似的药物随后也可以被批准用于相同的条件。

如果我们失去了孤儿药物的独家经营权，或者如果我们的竞争对手在我们之前获得了针对其他罕见疾病或疾病的孤儿药物独家经营权，我们可能会失去市场独家经营的潜在好处，或者我们可能会被排除在获得营销授权之外，视情况而定。

我们可能会为未来的候选产品寻求孤儿药物称号，但我们可能无法获得此类称号，或者，如果我们获得孤儿药物称号，我们可能无法维持与孤儿药物状态相关的福利。

FDA、EMA或其他适用监管机构的监管要求或指南的变化，或我们临床研究期间发生的意外事件，可能会导致临床研究方案或额外的临床研究要求的变化，这可能会导致我们的成本增加，并可能推迟我们的开发时间表。

监管要求的变化，或FDA、EMA或其他适用监管机构的指导，适用监管机构施加的额外临床研究要求，或我们临床研究期间发生的意外事件，可能会迫使我们修改临床研究方案或进行额外试验，或涉及我们的临床试验和临床开发战略的延迟，所有这些都可能导致我们的临床开发计划成本增加。如果FDA、EMA或其他适用的监管机构要求我们，或者如果我们自愿决定在启动后重新设计或重组临床研究，我们可能会遇到延迟。对我们临床研究方案的修订可能需要重新提交给适用的监管机构、IRBs和道德委员会进行审查和批准，这可能会对临床研究的成本、时间和/或成功完成产生不利影响。例如，作为我们优先战略和重组计划的一部分，我们计划将ultevursen计划集中在单一的2/3期试验上，并可能在2023年增加中期/无效性分析，以及对试验设计和方案进行其他可能的更改，例如将对照从假手术更改为治疗眼与对侧眼的比较。我们可以

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如果我们无法就任何临床试验的可接受临床研究设计或统计分析计划与FDA、EMA或其他适用的监管机构取得一致，包括可能对乌替武森的2/3期试验进行修改，则可能会推迟我们的临床开发。此外，FDA、EMA或其他适用的监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验，包括关键试验，以支持市场应用。如果我们延迟完成或终止任何临床研究，或者如果我们被要求进行额外的临床研究，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造产品收入的能力将被推迟。

我们的RNA技术在正在开发和测试的疾病适应症中未经验证，可能不会导致开发或产生适销对路的产品。

我们正在开发RNA编辑平台和使用这些针对严重遗传疾病的专利RNA技术的候选产品管道。我们认为，以信使核糖核酸为靶点来恢复功能蛋白的生产是一种独特的方法，与小分子、基因治疗和其他治疗方法相比具有优势。然而，形成我们努力开发候选产品的基础的科学研究既是初步的，也是有限的。我们化合物的作用机制可能与我们今天的假设不同。此外，我们可能会发现，我们开发的分子不具备药物有效所需的某些特性，例如在药物到达目标组织所需的一段时间内在人体内保持稳定的能力，或者穿过细胞壁进入目标组织内细胞以有效传递的能力。我们可能会花费大量资金试图引入这些物业，但可能永远不会成功。例如，虽然我们已经发现并正在开发我们的新型Aximer和三叉戟RNA编辑平台，并将增加我们对Aximer的投资，这是我们2022年4月战略更新的一部分，但不能保证我们能够利用我们的技术创建可行的候选产品以进入临床，或开发这些候选产品以提交监管部门批准。此外，基于RNA技术的候选产品在人类身上可能表现出与实验室研究或动物不同的化学和药理学特性。即使我们的候选产品在动物实验中取得了成功的结果，它们也可能不会在人类身上表现出相同的化学和药理学特性，并且可能会在不可预见的情况下与人类生物系统或其他现有的治疗方法相互作用。, 无效或者有害的方式。我们的RNA技术可能会引发不必要的免疫反应或免疫原性，这可能会中和我们候选产品的治疗效果，并可能导致患者的有害后果。因此，我们可能永远不会成功地开发出适销对路的产品，反过来，我们可能无法盈利，我们的普通股价值将会下降。

此外，FDA和EMA在基于RNA的疗法方面的经验相对有限。这可能会增加我们候选产品的监管审批过程的复杂性、不确定性和长度。我们或任何未来的合作伙伴都不能获得将任何候选产品推向市场和商业化的批准。即使我们或合作者获得了监管部门的批准，批准的对象也可能不像我们预期的那样广泛，或者可能需要包括重大使用或分发限制或安全警告在内的标签。我们或合作者可能被要求进行额外的或意想不到的临床试验以获得批准，或接受上市后测试要求以维持监管部门的批准。如果我们的RNA技术被证明是无效的、不安全的或在商业上不可行的，我们的整个平台和管道将几乎没有价值，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果未能在美国和欧盟以外的司法管辖区获得监管批准，我们的候选产品将无法在这些司法管辖区销售。

为了在美国和欧盟以外的司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。美国和欧盟以外的监管审批过程通常包括与获得FDA和EMA批准相关的所有风险，但可能涉及额外的测试。我们可能需要与第三方合作才能获得美国和欧盟以外的批准。此外，在世界各地的许多国家，在批准产品在该国销售之前，必须先批准产品的报销。我们可能不会及时获得美国和欧盟以外的监管机构的批准，如果有的话。即使我们在美国或欧盟获得批准，FDA或EMA的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构也批准。同样，美国和欧盟以外的一个监管机构的批准也不能确保监管机构的批准

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其他国家或司法管辖区的当局或FDA或EMA。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。如果我们无法获得其他外国司法管辖区监管机构对我们候选产品的批准，这些候选产品的商业前景可能会显著降低，我们的业务前景可能会下降。

FDA为我们的候选产品指定的突破性疗法可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们可能会在未来为Sepofarsen、Ultevursen或其他候选产品寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善。对于被指定为突破性疗法的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的候选产品也可能有资格获得加速批准。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的任何候选产品符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。突破性疗法指定的可用性是随着2012年《食品和药物管理局安全与创新法案》的通过而确立的，虽然FDA已经发布了关于将药物指定为突破性疗法的标准的指南，但我们不能确保我们的候选产品将符合FDA的此类指定的资格标准。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到针对候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA也可能稍后决定该产品不再符合此类资格条件，或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

FDA的快速通道指定或EMA的Prime指定实际上可能不会导致更快的开发、监管审查或批准过程。

由于CEP290基因p.Cys998X突变，我们已经从FDA获得了用于治疗LCA的sepofarsen的快速通道，用于Usher综合征和视网膜色素变性的ultevursen，以及用于由视紫红质基因P23H突变引起的常染色体显性遗传性视网膜色素变性的QR-1123。由于CEP290基因的p.Cys998X突变，我们还获得了EMA对Sepofarsen用于LCA的优先药物(Prime)称号。我们可能会为其他候选产品寻求快速通道指定或优质指定。如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且候选产品显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，赞助商可能有资格获得FDA快速通道指定。要被接受为Prime指定，候选产品必须根据早期临床数据显示其使需求未得到满足的患者受益的潜力。FDA和EMA拥有广泛的自由裁量权，是否授予此类认证，即使我们相信我们的一个或多个候选产品有资格获得此类认证，我们也不能确定FDA或EMA是否会决定授予它。即使我们获得了Fast Track或Prime认证，与传统的FDA或EMA程序相比，我们可能也不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA和EMA认为我们的临床开发计划的数据不再支持这种指定，他们可能会撤回这种指定。

罕见儿科疾病的指定可能不会导致收到罕见儿科疾病优先审查凭证，即使sepofarsen或ultevursen获得批准。

FDA已向旨在治疗罕见儿科疾病产品的药物产品的赞助商颁发了罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV)，如果治疗和产品应用符合某些标准。根据这一计划，在治疗或预防一种罕见儿科疾病的合格NDA或生物制品许可证申请(BLA)获得批准后，申请的发起人可能有资格获得PRV，该PRV可用于获得后续NDA或BLA的优先审查。PRV可以无限次地出售或转让。FDA已经批准了罕见的

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儿童疾病名称：Sepofarsen用于LCA，ultevursen用于USH2a相关性视网膜色素变性。FDA在2024年9月30日之后授予PRV的权力目前仅限于在2024年9月30日或之前获得罕见儿科疾病指定的候选产品，FDA只能授予2026年9月30日之前的PRV，但国会可能会进一步延长FDA授予PRV的权力。然而，不能保证我们会接受治疗sepofarsen或ultevursen的PRV，即使这两种药物都被FDA批准用于治疗一种罕见的儿科疾病。

与我们对第三方的依赖相关的风险

如果合作伙伴终止或未能履行与我们达成的协议规定的义务，我们候选产品的商业化(如果获得批准)可能会被推迟或终止。

如果获得批准，我们是候选产品开发和商业化的合作安排的一方，未来我们可能会不时地追求这一安排。我们已经执行并继续考虑战略替代方案，包括衍生、外发许可或合作伙伴关系，以开发我们的RNA技术并将其商业化，包括我们的Aximer计划或计划。例如，在2021年，我们与礼来公司(Lilly)达成了一项许可和研究合作协议，重点是发现、开发和商业化潜在的治疗肝脏和神经系统遗传性疾病的新药。如果我们的任何合作伙伴在未来产品候选商业化的合作安排或类似安排中没有为与我们的合作安排投入足够的时间和资源，我们可能没有意识到该安排的潜在商业利益，我们的运营结果可能会受到重大不利影响。此外，如果任何这样的合作伙伴违反或终止与我们的协议，我们候选产品的商业化可能会被推迟、缩减或终止。

此外，我们还与Ionis PharmPharmticals签订了内部许可合作协议，根据该协议，我们对QR-1123进行了内部许可，以换取预付款、里程碑和特许权使用费。2022年4月，我们宣布暂停该项目的开发，作为我们战略更新的一部分。这一许可安排对我们施加了尽职义务，如果我们不遵守这些义务，Ionis PharmPharmticals可能有权终止这一许可安排。此外，鉴于我们的QR-1123计划暂停，不能保证我们将实现这一安排的预期好处，也不能保证我们已经支付或未来有义务支付的对价，以及我们为开发QR-1123所做的投资或任何进一步的投资，将产生任何回报。此外，QR-1123未来的任何发展都将取决于我们保持这种合作的能力。

当前和未来合作的大部分潜在收入可能包括或有付款，如实现监管里程碑的付款或药品销售应支付的特许权使用费。我们在这些合作下可能获得的里程碑式的收入和版税收入将取决于我们的合作者成功开发、推出、营销和销售新产品的能力。此外，合作伙伴可能决定与第三方达成协议，使用我们的技术将合作开发的产品商业化，这可能会减少我们可能获得的里程碑和版税收入(如果有的话)。未来的协作合作伙伴可能无法使用我们的产品或技术开发产品或将其有效商业化，因为他们：

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此外，竞争可能会对合作伙伴对我们的候选产品的关注和承诺产生负面影响，因此，可能会推迟或以其他方式负面影响候选产品的商业化。如果任何现有或未来的协作合作伙伴因上述任何原因而未能开发我们的候选产品或将其有效商业化，将对我们的运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们对候选产品的开发和商业化战略在一定程度上依赖于我们从第三方获得的某些专利权，终止此类许可可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们的一些RNA技术在一定程度上依赖于我们从第三方授权的某些专利权。根据我们的许可协议，我们有义务使用商业上合理的努力来开发和提供公共产品或流程，以及实现某些特定的开发、法规和商业里程碑。如果我们没有达到指定的里程碑，第三方可能会终止许可协议。如果我们违反了某些财务义务，或者我们没有履行许可协议下的某些义务，他们也可以终止许可协议。如果许可协议终止，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们依赖第三方制造商和供应商，我们打算依赖第三方为我们的候选产品生产临床前、临床和商业供应。

我们依赖第三方为我们的研发、临床前和临床试验用品提供材料和组件，并进行制造。我们不拥有制造设施，也不提供此类零部件和材料的来源。我们不能保证我们的研发、临床前和临床开发药物和其他材料的供应不会受到限制、中断、限制在某些地理区域或质量令人满意或继续以可接受的价格供应。特别是，我们的药品配方制造商的任何更换都可能需要大量的努力和专业知识，因为合格的替代品可能数量有限。

候选产品的制造过程要接受FDA、EMA和其他外国监管机构的审查。供应商和制造商必须满足适用的制造要求，并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试，以符合cGMP等监管标准。如果我们的任何供应商或制造商未能遵守此类要求或未能履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务，或者如果我们的零部件或其他材料的供应因其他原因变得有限或中断，我们可能会被迫自己制造材料，而我们目前没有能力或资源，或者与其他第三方达成协议，而我们可能无法以合理的条款这样做，即使我们根本不能这样做。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能或技术转让给另一方，并且可能不存在可行的替代方案。这些因素将增加我们对该制造商的依赖，或要求我们获得该制造商的许可证，以便让另一第三方生产我们的候选产品。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。我们还需要验证，例如通过制造可比性研究，任何新的制造商或制造工艺将根据先前提交给FDA的规格生产我们的候选产品, EMA或其他监管机构。与新制造商或制造流程验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。

如果我们获得监管部门对任何候选产品的批准，我们预计将继续依赖第三方制造商。在我们与第三方已有或将来达成制造安排的范围内，我们将依赖这些第三方以符合合同和监管要求的方式及时履行其义务，包括与质量控制和保证有关的要求。如果我们无法获得或维持候选产品的第三方制造，或以商业合理的条款这样做，我们可能无法开发和

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成功地将我们的候选产品商业化。如果我们或第三方未能执行我们的制造要求，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

如果我们进行临床前研究或临床试验所依赖的第三方没有按照合同要求执行，未能满足法规或法律要求或错过预期的最后期限，我们的开发计划可能会被推迟，从而对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们依靠合同研究组织(CRO)、临床数据管理组织和顾问为我们的候选产品设计、实施、监督和监督临床前研究和临床试验。我们和我们的临床研究人员和CRO必须遵守各种法规，包括FDA执行的良好临床实践(GCP)，以及欧洲经济区(EEA)成员国主管当局和类似的外国监管机构的指导方针，以确保患者的健康、安全和权利在临床开发和临床试验中受到保护，并确保试验数据的完整性。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点，确保遵守这些要求。如果我们或我们的任何研究人员或CRO未能遵守适用的要求，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能确定，在特定监管机构进行检查后，该监管机构是否会确定我们的临床试验是否符合这些要求。此外，我们的临床试验必须使用根据当前良好制造规范(CGMP)要求生产的产品，该要求要求在药品的制造、加工和包装中使用的方法、设施和控制措施，以确保其安全性和身份。如果不遵守这些规定，我们可能需要重复临床前研究和临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。

我们的CRO不是我们的员工，除了根据我们与此类CRO的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床和临床前计划中。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期的最后期限内完成，或者如果由于他们未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因，他们获得的临床数据的质量或准确性受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准，或无法成功地将其商业化。因此，我们的运营和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。此外，任何重大延误都可能导致我们错过许可协议下的预期尽职调查里程碑，并可能导致许可方终止协议，这将进一步损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

由于我们一直依赖并继续依赖第三方，我们履行这些职能的内部能力是有限的。外包这些职能涉及到第三方可能无法按照我们的标准执行、可能无法及时产生结果或根本无法执行的风险。此外，使用第三方服务提供商要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加这些信息被挪用的风险。我们目前的员工数量相对较少，这限制了我们可用于识别和监控第三方服务提供商的内部资源。在某种程度上，我们无法确定和

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成功管理第三方服务提供商的业绩，可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们谨慎地管理我们与CRO的关系，也不能保证我们在未来不会受到此类挑战或延误的影响，或者这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方没有履行他们的合同职责，不满足进行临床前研究或临床试验的法律和法规要求，或者不能在预期的最后期限内完成，我们的临床开发计划可能会被推迟，并以其他方式受到不利影响。在任何情况下，我们都有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照试验的总体调查计划和方案进行的。FDA和EMA要求临床试验必须按照GCP进行，包括进行、记录和报告临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。我们对我们无法控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在我们获得市场批准的任何候选产品的推荐和处方中扮演着主要角色。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。作为一家生物制药公司，即使我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人开具账单，某些与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规，可能会影响我们的运营能力的限制包括：

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生物制药产品的分销须遵守额外的要求和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售生物制药产品。

在欧洲经济区(EEA)内的国家和我们未来可能在其中销售我们产品的其他国家，包括但不限于英国、加拿大和巴西，都有类似的法律法规。尽管在欧洲经济区，此类法律部分以欧盟法律为基础，但它们可能因国家而异。医疗保健和行业特定，以及欧盟和各国的一般法律、法规和行业规范都限制了我们与政府官员和医疗从业者的互动，以及医疗保健数据的处理。不遵守这些法律或法规中的任何一项都可能导致刑事或民事责任。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、名誉损害、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、削减或重组我们的业务，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，则我们可能面临额外的报告义务和监督。如果我们预期与之有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到类似的处罚。此外，我们在美国以外开发的任何候选产品的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。所有这些都可能损害我们的业务运营能力和财务业绩。

我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守FDA或EMA法规或其他外国监管机构的类似法规，向FDA、EMA或其他外国监管机构提供准确信息，遵守某些制造标准，遵守美国联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规以及类似外国监管机构制定和执行的类似法律法规，未能准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过并实施了《商业行为和道德准则》，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施，如关于执行《商业行为和道德准则》的员工培训，可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利, 这些行动以及施加的任何巨额罚款或其他制裁都可能对我们的业务和业务结果产生重大影响。

与我们的知识产权有关的风险

我们从第三方所有者或被许可人那里许可专利权，如果我们不遵守我们在知识产权许可中的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的权利。

我们依赖并将继续依赖从第三方授权的知识产权来保护我们的技术。我们是许可证的一方，这些许可证赋予我们对我们的业务所必需或有用的第三方知识产权的权利。对于我们的LCA计划，我们拥有全球独家、可再许可和承担版税的专利许可

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由Radboud大学医学中心(Radboud)拥有的权利和Inserm Transfer(Inserm)拥有的专利权许可，用于商业销售导致外显子跳过的反义寡核苷酸CEP290前信使核糖核酸。对于我们的Usher计划，我们拥有Radboud拥有的专利权的全球独家可再许可和版税许可，用于导致外显子跳过的反义寡核苷酸的商业销售USH2a前信使核糖核酸。对于我们暂停的ADRP计划，我们拥有Ionis PharmPharmticals，Inc.拥有的全球独家专利权，用于靶向突变视紫红质(P23H)mRNA的Gapmer的商业用途。对于我们暂停的FECD计划，我们拥有由Vico Treeutics B.V.拥有的全球独家、可再许可和承担版税的专利权许可证，用于预防和治疗FECD的反义寡核苷酸的使用。

我们的许可安排将勤奋、开发、监管和商业化里程碑以及特许权使用费、保险和其他义务强加给我们。如果我们未能履行这些义务，包括我们在2022年4月宣布的战略更新中暂停的计划，许可方可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法在未来开发、制造或营销这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临协议下的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止任何此类协议或减少或取消我们在任何此类协议下的权利可能会导致我们不得不谈判新的或修订了条款较差的协议，以便我们在未来继续进行相关计划，或导致我们失去此类协议下的权利，包括我们对构成我们RNA技术基础的重要知识产权和技术的权利，然后这些权利可能会被我们的一个或多个竞争对手授予许可，其中任何一项都可能对我们的竞争业务地位产生不利影响，并损害我们的业务前景。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局(US PTO)、欧洲专利局(EPO)和其他外国专利机构。美国专利办公室、欧洲专利局和各种外国国家或国际专利代理机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域专利权的部分或全部丧失。可能导致专利权被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能根据我们的国际专利申请及时提交国家和地区阶段的专利申请，未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们或我们的许可方未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们的竞争对手可能能够进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们或我们的许可人或任何未来的合作伙伴或战略合作伙伴可能会受到第三方索赔或诉讼，指控侵犯专利或其他专有权利或试图使专利或其他专有权利无效，我们可能需要诉诸诉讼来保护或强制执行我们的专利或其他专有权利，所有这些都可能是昂贵、耗时、延迟或阻止我们候选产品的开发和商业化，或者将我们的专利和其他专有权利置于危险之中。

我们或我们的许可人或任何未来的合作伙伴或战略合作伙伴可能会因侵犯或挪用专利或其他专有权而受到第三方索赔。根据我们的许可或合作协议，我们通常有义务赔偿我们的许可人或合作者因我们侵犯知识产权而造成的损害，并使其不受损害。如果我们或我们的许可方、或任何未来的合作伙伴或战略合作伙伴被发现侵犯了第三方专利或其他知识产权，如果我们被发现故意侵权，我们可能被要求支付损害赔偿金，可能包括三倍的损害赔偿金。此外，我们或我们的许可人，或任何未来的合作伙伴或战略合作伙伴，可能会选择寻求或被要求寻求第三方的许可，而这些许可可能无法以可接受的条款提供，如果根本没有的话。即使可以以可接受的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会使我们的竞争对手获得向我们许可的相同技术或知识产权。如果我们未能获得所需的许可，我们或任何未来的合作伙伴可能无法基于以下条件有效地营销候选产品

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我们的技术，这可能限制我们创造收入或实现盈利的能力，并可能阻止我们产生足够的收入来维持我们的运营。此外，我们可能会发现有必要提出索赔或提起诉讼，以保护或执行我们的专利或其他知识产权。我们为任何与专利或其他专有权有关的诉讼或其他程序辩护或提起诉讼的成本可能是巨大的，即使解决方案对我们有利，而且诉讼将在相当长的一段时间内转移我们管理层的注意力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发努力，并限制我们继续运营的能力。

此外，如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的产品或技术的专利，被告可以反诉我们的专利无效或不可强制执行。在美国和大多数欧洲国家的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉司空见惯。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与该专利的起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性的声明。在专利诉讼期间，法律断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们的一个或多个产品或我们平台技术的某些方面的专利保护的至少部分，甚至全部。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果竞争对手在没有合法侵犯我们的专利或其他知识产权的情况下围绕我们受保护的技术进行设计，专利和其他知识产权也无法保护我们的技术。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品的能力，以及使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。我们不能保证我们的候选产品及其制造、使用、销售、提供销售或进口到美国或欧洲经济区的任何国家都不会被认定侵犯了第三方专利。因此，我们可能成为与我们的产品和技术有关的未来对抗诉讼或知识产权诉讼的一方或受到威胁，包括联邦地区法院的诉讼，或美国专利商标局的干预或授权后诉讼，或外国法院的诉讼或外国专利局的诉讼。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。

此外，如果到目前为止身份不明的第三方对我们提出侵权索赔，而我们最终被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发我们的产品和技术并将其商业化。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本不能获得适当的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。我们可能会被迫停止将侵权技术或产品商业化，包括通过法院命令。此外，在任何此类诉讼或诉讼中，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。任何第三方声称我们盗用了他们的机密信息或商业秘密，都可能对我们的业务产生类似的负面影响。

如果我们向其授予专利权的第三方没有正确或成功地获得、维护或强制执行这些许可所依据的专利，或者如果他们保留或许可他人任何相竞争的权利，我们的竞争地位和业务前景可能会受到不利影响。

我们的成功将在一定程度上取决于我们的许可人获得、维护和执行对我们许可的知识产权的专利保护的能力，特别是我们获得独家权利的那些专利。Ionis、Radboud、Inserm和Vico以及我们的其他许可方可能无法成功起诉授权给我们的专利申请。即使颁发或授予专利，Ionis、Radboud、Inserm和Vico或我们的其他许可方也可能无法

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保护这些专利，可能决定不对侵犯这些专利的其他公司提起诉讼，或者可能不像我们那样积极提起诉讼。此外，许可协议可能不会为我们提供在各自领域运营的完全自由，这将允许第三方开发竞争产品。如果没有对我们许可的知识产权的保护或独家权利，其他公司可能会提供基本上相同的产品供销售，这可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响，并损害我们的业务前景。

如果我们不能充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露，我们的技术和产品的价值可能会大幅缩水。

我们依靠商业秘密来保护我们的专有技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。我们在一定程度上依赖与员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员、合同制造商、供应商和其他顾问签订的保密协议来保护我们的商业秘密和其他专有信息。这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供适当的补救措施。此外，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密的每一方执行了这些协议。

与我们签署保密协议的任何一方都可能违反该协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其泄露此类商业秘密的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位可能会受到损害。

我们可能会受到指控，称我们或我们的员工或顾问错误地使用或披露了我们员工或顾问的前雇主或其客户的所谓商业机密。这些索赔的辩护成本可能很高，如果我们不这样做，我们可能会被要求支付金钱损害赔偿，并可能失去宝贵的知识产权或人员。

我们的许多员工以前受雇于大学或生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔悬而未决，但我们未来可能会受到这些员工或我们无意或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业秘密或其他专有信息的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。失去关键的研究人员或他们的工作成果可能会损害我们将候选产品商业化的能力，或者阻止我们将其商业化，这可能会严重损害我们的业务。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

对我们在世界各地的所有候选产品申请、起诉和捍卫专利的费用将高得令人望而却步。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们的产品竞争，而我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。

在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成强制执行专利和其他知识产权保护，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售

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竞争产品普遍侵犯了我们的专有权利。例如，美国贸易代表办公室的《特别301报告》(2020年4月)指出，包括印度和中国在内的一些国家报告在专利权的采购和执行方面遇到了挑战。自1989年以来，包括印度和中国在内的几个国家每年都被列入该报告。因此，在某些外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。

与我们的候选产品商业化相关的风险

如果我们的任何候选产品被批准用于营销和商业化，而我们无法自行开发销售、营销和分销能力，或无法与第三方达成协议，以可接受的条款履行这些功能，我们将无法成功地将任何此类未来产品商业化。

即使我们的任何候选产品获得批准，我们目前也没有销售、营销或分销能力或经验。此外，我们打算考虑外包许可、衍生或合作伙伴关系，以开发我们的RNA技术或计划并将其商业化。如果我们的任何候选产品获得批准，我们将需要与第三方合作，提供销售、营销和分销能力，将此类产品商业化或在内部开发这些能力，这将是昂贵和耗时的。如果我们决定依赖具有这种能力的第三方来营销我们的产品，或者决定与合作伙伴共同推广产品，我们将需要与这些第三方建立和维护营销和分销安排，并且不能保证我们能够以可接受的条款或根本不能达成这样的安排。在达成第三方营销或分销安排时，我们获得的任何收入将取决于第三方的努力，不能保证这些第三方对我们的产品具有足够的销售和分销能力，或成功地获得市场对任何经批准的产品的接受。如果我们决定直接营销我们的产品，我们将需要投入大量的财务和管理资源来发展一支具有技术专长和支持分销、管理和合规能力的营销和销售队伍。如果我们不能成功地将未来批准的任何产品商业化，无论是我们自己还是通过第三方，我们的业务、财务状况、运营结果和前景都可能受到实质性的不利影响。

此外，我们还估计了患者群体的大小和某些适应症的市场潜力，这些适应症是我们的候选产品的目标。虽然我们的估计是基于我们从包括科学期刊在内的来源获得的行业和市场数据，但我们认为这些数据是可靠的，但实际潜力可能与这些估计不同。

我们面临着来自已经或可能为我们的目标适应症开发出候选产品的实体的竞争。如果这些公司比我们更快地开发技术或候选产品，或者他们的技术，包括交付技术，更有效，我们开发和成功商业化的能力。无论是我们自己还是与合作伙伴合作，我们的候选产品都可能受到不利影响。

药品的开发和商业化竞争激烈。我们与各种跨国制药公司和专业生物技术公司以及大学和其他研究机构正在开发的技术竞争。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的候选产品和工艺。竞争性治疗包括那些已经被医学界批准和接受的治疗方法，以及任何可能进入市场的新治疗方法。我们相信，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发产品候选的条件。项目4.B：“业务概览--竞争”中载有潜在竞争对手的概览。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得了对任何候选产品的批准，我们可能会面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的管理容易程度和患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。与之竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能提供的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效的营销和销售

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发展。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力。这些竞争对手还可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。此外，在我们的临床研究中，我们可能会竞争相同的患者群体，导致合适的候选人人数较少，可能会延误和增加成本。

即使我们能够将我们的任何候选产品商业化，无论是我们自己还是与合作伙伴合作，这些产品可能无法从第三方付款人那里获得保险和足够的补偿，这可能会损害我们的业务。

对于大多数患者来说，政府和私人付款人提供报销是支付得起昂贵治疗费用的关键。我们的任何候选产品的销售，如果获得我们或合作伙伴的批准，将在很大程度上取决于这些候选产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府健康管理机构、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销或仅限于有限级别，我们或我们的协作者可能无法成功地将任何候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部的一个机构，由CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将对像我们这样的根本性新产品的报销做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。此外，欧洲的报销机构可能比CMS更保守。例如，一些抗癌药物在美国已获准报销，但在某些欧洲国家尚未获批报销。付款人在确定报销时考虑的因素是基于产品是否：(I)其健康计划下的承保福利；(Ii)安全、有效和医学上必要的；(Iii)适合特定患者；(Iv)成本效益；以及(V)既不是试验性的也不是研究性的。

医生对药物产品的预期使用也会影响定价。例如，CMS可以启动全国覆盖范围确定行政程序，通过该程序，该机构确定在联邦医疗保险下，治疗产品的哪些用途可以报销，哪些用途不可以报销。这一确定过程可能会很长，从而造成一个很长的时期，在此期间特定产品的未来报销可能不确定。

在美国以外，特别是在欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判或成功完成卫生技术评估程序可能需要相当长的时间。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。某些国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧洲联盟各成员国使用的参考定价和平行分配，或低价和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。在一些国家，我们或我们的合作者可能被要求进行临床试验或其他研究，将我们的RNA技术候选与其他现有疗法的成本效益进行比较，以获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。如果任何获准营销的候选产品无法获得或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们的业务、财务状况、运营结果或前景可能会受到不利影响。

此外，美国和国外的政府和其他第三方付款人为限制或降低医疗成本所做的努力可能会导致这些组织限制已批准的新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。我们希望

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体验与销售我们的任何候选产品相关的定价压力，无论是我们还是合作伙伴，这是由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的法律变化。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

即使我们的任何候选产品获得了营销批准，它们也可能无法获得广泛的市场接受，这将限制我们从其销售中获得的收入。

我们的任何候选产品的商业成功，如果得到FDA、EMA或其他监管机构的批准，将取决于医学界对该产品的认识和接受程度，包括医生、患者、患者权益倡导团体和医疗保健付款人。市场是否接受我们的任何候选产品，如果获得批准，将取决于许多因素，其中包括：

此外，根据我们与FFB的协议，Ultevursen的商业化将引发高达3750万美元的付款。根据我们与Ionis就我们暂停的QR-1123候选产品进行的合作，如果我们未来要恢复该计划，我们将被要求在实现开发和销售里程碑时向Ionis付款，并按年净销售额的百分比支付版税。如果触发我们对FFB和IONIS的里程碑式付款义务，我们可能没有足够的资金来支持这些义务，这可能会对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。

最近颁布和未来的立法，包括可能不利的定价法规或其他医疗改革举措，可能会增加我们获得候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并可能对我们可能获得的价格产生负面影响。

在美国和一些外国司法管辖区，关于医疗保健系统的几项立法和监管改革以及拟议的改革，可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动，或影响我们或合作伙伴有利可图地销售我们获得营销批准的任何候选产品的能力。

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在美国，2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(《联邦医疗保险现代化法案》)建立了联邦医疗保险D部分计划，并授权限制该计划下任何治疗类别所涵盖的药物数量。联邦医疗保险现代化法案，包括其降低成本的举措，可能会降低我们或协作者获得的任何经批准产品的承保范围和报销率。此外，私人支付者在设定自己的报销费率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，医疗保险现代化法案导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

2010年3月，《平价医疗法案》(ACA)颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国生物制药行业产生了重大影响。ACA向生产或进口品牌处方药产品的公司征收高额年费。它还包含大量新条款，旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对医疗欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，并实施额外的医疗政策改革，任何这些都可能对我们的业务产生负面影响。除其他事项外，它使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，扩大了符合340B药品折扣计划的实体类型，引入了一种新的方法，用于计算制造商在医疗补助药物回扣计划下对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物的回扣；增加了医疗补助药品退税计划下制造商应支付的最低医疗补助退税，并将退税计划扩大到参加医疗补助管理保健组织的个人，建立了对某些品牌处方药制造商的年费和税收，并创建了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商必须同意在适用品牌药品的协议价格基础上向符合条件的受益人提供50%的销售点折扣(根据2018年两党预算法，自2019年1月起生效), 作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件，ACA可能会继续对药品和医疗设备价格施加下行压力，特别是在联邦医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。

自颁布以来，对ACA的某些方面提出了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法和监管改革：

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2019年12月20日，前总裁·特朗普签署了《进一步综合拨款法案》(H.R.1865)，废除了凯迪拉克税、医疗保险提供者税和医疗器械消费税。不可能确定未来是否会开征类似的税。

此外，美国对药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查，这导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。

在联邦一级，总裁·拜登于2021年7月9日签署了一项行政命令，确认了政府的政策，即(I)支持降低处方药和生物制品价格的立法改革，包括允许联邦医疗保险谈判药品价格，设定通胀上限，支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场；以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外，行政命令还指示HHS提供一份报告，说明打击处方药定价过高、加强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格以及解决该行业价格欺诈的行动；并指示FDA与各州合作，解决从加拿大进口药品的计划。如果实施，从加拿大进口药品可能会对我们在美国获得上市批准的任何候选产品的价格产生实质性的不利影响。

此外，2020年11月20日，CMS发布了一项实施最惠国(MFN)模式的暂行最终规则，根据该模式，某些药物和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值类似的经济合作与发展组织国家的药品制造商收到的最低价格计算。然而，2021年12月29日，CMS撤销了最惠国待遇规则。

此外，2020年11月30日，HHS发布了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。根据法院命令，上述安全港的移除和增加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。

尽管其中一些措施和其他拟议的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。

我们预计，未来可能采取的这些和其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或我们的合作伙伴将收到的任何批准的药物的价格产生额外的下行压力，这可能会对我们候选产品的客户产生不利影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

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此外，还提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市批准(如果有的话)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后条件和其他要求的约束。

美国个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们产品的最终需求或给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。

在欧盟，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们或我们的合作者将我们当前或任何未来产品有利可图地商业化的能力。除了继续对价格和成本控制措施施加压力外，欧洲联盟或成员国一级的立法发展可能会导致大量额外要求或障碍，从而可能增加我们的业务成本。在欧洲联盟提供保健服务，包括保健服务的建立和运作以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧洲联盟的法律和政策问题。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健以及产品定价和补偿方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧洲联盟成员国的保健预算限制导致相关保健服务提供者对药品的定价和报销进行了限制。再加上希望开发和营销产品的欧盟和国家监管负担不断增加，这可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们或我们的合作者将我们获得营销批准的任何产品商业化的能力。在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。这些改革可能会对我们可能成功开发并获得监管批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，他们仍可能面临未来的开发和监管困难，我们将受到广泛的审批后监管要求和审查。

如果我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，我们和任何获得批准的候选产品将受到FDA、EMA和外国监管机构的广泛持续要求和审查，这些要求和审查涉及安全和其他上市后信息的制造、质量控制、进一步开发、标签、包装、储存、分销、安全监控、进出口、广告、促销、记录保存和报告。任何产品的安全状况在获得批准后，都将继续受到FDA、EMA和类似的外国监管机构的密切监测。如果FDA、EMA或类似的外国监管机构在批准我们的任何候选产品后了解到新的安全信息，这些监管机构可能会要求更改标签或建立风险管理战略，对产品的指示用途或营销施加重大限制，对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督实施持续要求，或强制召回。

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此外，治疗产品的制造商及其设施受到FDA、EMA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP法规。对于某些商业处方药产品，制造商和参与供应链的其他各方还必须满足分销链要求，并建立电子、可互操作的系统，以跟踪和追踪产品，并向FDA通报假冒、转移、被盗和故意掺假的产品或其他不适合在美国分销的产品。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。如果我们、我们的候选产品或我们候选产品的制造设施未能遵守适用的监管要求，监管机构可能会采取其他措施：

上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将产品商业化或创造收入的能力。

我们必须遵守反腐败法，以及出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们的业务必须遵守反腐败法，包括英国《2010年反贿赂法》(《反贿赂法》)、美国《反海外腐败法》(FCPA)和其他适用于我们开展业务以及未来可能开展业务的国家/地区的反腐败法律。《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他类似法律一般禁止我们、我们的官员、我们的员工和中间人贿赂、被贿赂或向政府官员或其他人支付其他被禁止的款项，以获得或保留业务或获得一些其他商业利益。如果我们在未来从事销售、营销或分销活动，我们可能会在可能违反《反贿赂法》或《反海外腐败法》的多个司法管辖区开展业务，我们可能会参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能会使我们承担《反贿赂法》、《反海外腐败法》或当地反腐败法所规定的责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或影响，我们的国际业务可能受到这些要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。

我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由英国和美国政府以及欧盟当局管理的法规，

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包括适用的出口管制条例、对国家和个人的经济制裁、海关要求和货币兑换条例，统称为贸易管制法和反洗钱法。

不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反贿赂法》、《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法、贸易控制法或反洗钱法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生不利影响。同样，对英国、美国或其他当局可能违反《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法、贸易控制法或反洗钱法的任何调查，也可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

如果我们获得监管部门的批准，并自行开展销售、营销或分销活动，我们可能会在多个司法管辖区营销我们的候选产品，在这些司法管辖区，我们的运营经验有限或没有运营经验，可能会受到更多的商业和经济风险的影响，这些风险可能会影响我们的财务业绩。

如果我们获得监管部门的批准，我们可以在我们在营销、开发和分销我们的产品方面经验有限或没有经验的司法管辖区自己推销我们的候选产品。某些市场具有相当大的法律和监管复杂性，我们可能没有驾驭这些市场的经验。我们在国际上开展业务时会面临各种固有的风险，包括：

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FDA、EMA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。如果我们被发现不正当地推广非标签用途，我们可能会承担重大责任。

FDA、EMA和其他监管机构严格监管如果获得批准，可能会对处方药提出的促销主张。特别是，产品不得用于未经FDA、EMA或其他类似监管机构批准的用途，如该产品批准的标签所反映的那样。如果我们的候选产品获得了市场批准，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。

在美国，根据联邦和州法规，从事不允许的促销我们的产品用于标签外用途也可能使我们面临虚假声明诉讼，这可能导致民事和刑事处罚、罚款以及实质性限制我们促销或分销这些产品的方式的协议。这些虚假索赔法规包括联邦虚假索赔法案，该法案允许任何个人代表联邦政府对制药或医疗器械公司提起诉讼，指控其提交虚假或欺诈性索赔，或导致提交此类虚假或欺诈性索赔，以便由联邦医疗保险或医疗补助等联邦计划支付。如果政府在诉讼中获胜，个人将分担任何罚款或和解资金。自2004年以来，《虚假索赔法》针对制药和医疗器械公司的诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了几项基于某些销售做法的重大民事和刑事和解，以促进非标签药物的使用。诉讼的这种增长增加了公司不得不为虚假索赔诉讼辩护、支付和解罚款或恢复原状、同意遵守繁重的报告和合规义务以及被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦和州医疗保健计划之外的风险。如果我们不合法地推广我们批准的产品，我们可能会受到此类诉讼，如果我们不能成功地对抗此类诉讼，这些诉讼可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

税务机关的不利决定或税务条约、法律、规则或解释的变化可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和现金流产生重大不利影响。

荷兰的税收法律和法规、我们公司的管辖权以及我们目前居住的州的税收目的可能会发生变化，税法的执行也可能会发生变化。此外，欧洲和其他税收法律法规很复杂，受到不同解释的影响。我们不能确定我们的解释是准确的，或者负责的税务机关同意我们的观点。如果我们的税务立场受到税务机关的质疑，我们可能会产生额外的纳税义务，这可能会增加我们的运营成本，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

由于经济合作与发展组织(OECD)正在进行的税基侵蚀和利润转移(BEPS)项目，我们开展业务的司法管辖区的税法可能会进一步变化。经合组织代表着一个成员国联盟，涵盖了我们开展业务的某些司法管辖区，或者我们未来可以选择在其中设立业务的司法管辖区。经合组织正在进行研究，并发布行动计划，其中包括旨在解决他们认为可能导致公司避税的税收制度内问题的建议。我们开展业务的司法管辖区可能会对BEPS倡议或他们自己的担忧做出反应，制定税收立法，从而增加我们的纳税义务，从而对我们或我们的股东造成不利影响。

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与我们的组织、结构和运营相关的风险

我们的管理委员会和监事会成员以及我们的主要股东及其关联公司对我们的公司拥有重大控制权，这将限制其他利益相关者影响公司事务的能力，并可能推迟或阻止公司控制权的变更。

本公司管理委员会及监事会成员及本公司主要股东及其联营公司所持股份合共代表本公司已发行普通股的重大拥有权(见第7.A.项主要股东)。因此，如果这些股东一起行动，他们将能够影响我们的管理和事务，并控制提交给我们股东批准的事项的结果，包括选举我们的管理委员会和监事会成员，以及任何出售、合并、合并或出售我们所有或几乎所有资产。这些股东可能拥有与其他投资者不同的普通股权益，这些股东集中投票权可能会对我们的普通股价格产生不利影响。此外，这种所有权集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响：

有关本公司管理层及监事会及本公司主要股东及其联营公司持有本公司已发行普通股的更多资料，请参阅“7.A.大股东”。

如果不能吸引和留住合格的关键管理和技术人员，就会削弱我们实施业务计划的能力。

我们的成功在很大程度上取决于关键管理人员和其他专门人员的持续服务。失去一名或多名管理委员会成员或其他关键员工或顾问可能会推迟我们的研发计划，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。我们的主要管理人员在我们的行业内建立的关系使我们特别依赖他们继续与我们合作。此外，我们依赖于我们技术人员的持续服务，因为我们的候选产品和技术具有高度技术性，以及监管审批过程的专业性。由于我们的管理委员会和主要员工没有义务为我们提供持续的服务，他们可以随时终止与我们的雇佣或服务，而不会受到惩罚，但需要提前发出任何必要的通知。我们未来的成功将在很大程度上取决于我们继续吸引和留住其他高素质的科学、技术和管理人员，以及具有临床测试、制造、政府监管和商业化专业知识的人员。我们面临着来自其他公司、大学、公共和私人研究机构、政府实体和其他组织的人员竞争。

我们需要与员工保持良好的关系，以维持我们的运营。我们与员工关系的恶化可能会对我们的业务产生不利影响。

2022年4月，我们宣布了公司战略的更新，其中包括设想裁减员工总数约30%的人员。我们决定进行这一削减是根据我们最新的业务战略对我们的内部资源需求进行评估的结果。这一削减代表着整个组织的成本削减措施，旨在将我们的现金跑道延长到2025年，并将我们的开发努力集中在我们的Ultevursen计划和我们的Aximer技术平台上。这些行动对我们其他员工的工作保障造成了很大的不确定性，可能会损害整个组织的员工士气，损害我们的招聘和留住努力，并可能分散公司和管理层的注意力，使他们无法执行我们的业务战略。此外，由于这在荷兰属于集体解雇，已经通知了荷兰三个最大的工会。通常情况下，如果这些工会中的任何一个感兴趣，他们通常会想要谈判一项社会计划，其中包含适用于被解雇员工的条件和安排，由此他们很可能

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要求在公司已经提供给受影响员工的基础上再做一些安排，这会增加成本。根据任何这种社会计划谈判，工会可能威胁或发起劳工行动，例如罢工，以支持他们的要求，这可能会导致业务和声誉损害。其他声誉方面的担忧包括员工或工会公开质疑公司的决策。在荷兰终止雇佣合同的其他风险是，如果公司不能与受影响的雇员达成共同终止协议，则必须向荷兰当局(即荷兰就业局)提交经证实的单方面终止雇佣协议的批准请求，这将延误终止程序。如果UWV拒绝这种批准请求，公司不能单方面终止雇佣协议，除非它在法庭上成功地挑战了这一拒绝。如果进一步的法庭诉讼不成功，受影响的雇员将继续受雇于公司，并有权继续获得支付他们的工资。如果UWV接受批准请求，而雇佣协议被单方面终止，雇员可以在法庭上对终止雇佣协议提出异议，或者要求额外的(无上限的)赔偿。即使获得了UWV的批准，如果也与工会商定了一项社会计划，这一赔偿要求也是可能的。与我们的员工保持良好的关系，并在整个组织内有效和高效地运营，对我们的运营和成功至关重要。如果我们无法成功地维持这种关系或管理由于我们剩余劳动力数量减少而产生的不确定性, 而操作的复杂性，可能会对我们的业务造成不利影响。

我们在管理我们的增长和扩大业务方面可能会遇到困难。

我们在药物开发方面的经验有限。随着我们的候选产品进入临床前研究和临床试验并取得进展，我们将需要扩大我们的开发、监管和制造能力，或者与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。在未来，我们预计必须管理与合作者或合作伙伴、供应商和其他组织的更多关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的不足之处。

欧洲联盟和联合王国的数据收集和使用受到有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性规定的约束.

我们须遵守多项与私隐及数据保护有关的法律及法规，包括就欧盟而言，《一般数据保护条例》(EU)2016/679(欧盟GDPR)，以及就英国而言，《2018年数据保护法》及《欧盟GDPR》，因为根据《2018年欧盟(退出)法案》(The UK GDPR)，数据保护法是英国法律的一部分。随着监管对隐私问题的关注不断增加，以及有关个人数据处理的全球法律法规不断扩大和变得更加复杂(包括与隐私、人工智能的使用、数字平台的运营和数字服务的提供有关)，我们预计与业务内的数据收集和使用相关的潜在风险可能会加剧。此外，可能会出台有关隐私、安全、人工智能的使用、提供数字服务和数据保护的新法律或法规，这些法律或法规可能在未来适用。此类数据保护法律或法规的增加和更改的性质和程度，以及它们对公司的应用或可能产生的影响，都是不确定的。

适用于我们的数据保护法影响我们收集、增加、分析、使用、传输和共享个人数据的能力。例如，欧盟GDPR和英国GDPR除其他义务和要求外：(I)就组织如何收集和依赖从个人获得的同意来处理其个人数据施加要求；(Ii)就向个人提供与处理其个人数据有关的信息施加义务；(Iii)要求组织向主管数据保护当局和/或个人通报违反个人数据的行为；以及(4)对某些类别的数据(即“敏感信息”或特殊类别数据)的处理施加额外要求，这些数据包括健康数据、揭示种族或族裔血统的数据以及遗传数据。欧盟GDPR和英国GDPR还授予个人某些权利，但须受某些限制，包括请求和访问组织处理的个人数据的副本、更正或填写不准确的个人数据(如果不完整)、反对或限制对其个人数据的处理，以及请求删除个人数据的权利。

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监管机构可以对违反隐私和数据保护相关法律法规的行为处以巨额罚款。例如，不遵守欧盟GDPR和英国GDPR规定的某些义务，可能会导致高达4%以上的罚款。本公司上一财政年度的全球营业额为2,000万欧元(根据欧盟GDPR)或1,750万GB(根据英国GDPR)。欧盟GDPR和英国GDPR，以及与加强个人数据保护相关的其他法律或法规的变化，意味着与数据保护相关的潜在罚款规模以及我们提供产品和服务的成本，可能会导致我们的业务做法发生变化，并可能阻止我们在我们运营的司法管辖区提供某些服务。尽管我们已执行旨在确保遵守适用法律和法规的合同、政策和程序，但不能保证我们的员工、承包商、合作伙伴、服务器提供商或代理不会违反此类法律和法规或我们的合同、政策和程序。此外，公众对个人数据隐私的看法和标准可能会迅速变化，可能会影响我们的声誉、监管机构执行现有法律的方法，或者影响监管机构制定可能限制我们处理个人数据或提供某些产品和服务的能力的法规和法律。

欧盟GDPR和英国GDPR以及其他适用的数据保护法也对个人数据的国际转移施加了限制。例如，为了将欧洲经济区或英国以外的数据转移到不适当的国家，欧盟GDPR和英国GDPR(视情况而定)要求我们建立适当的转移机制，并经常采取额外措施，以确保基本上同等水平的数据保护。这些转让机制可能会发生变化，实施新的或修订的转让机制或确保基本相同的保护可能涉及额外费用和可能增加的遵约风险。如果立法者、政府、监管机构或法院对国际转账施加额外限制，为客户提供的服务和员工信息的内部处理可能会出现业务中断。这些限制还可能增加我们在进行个人数据国际转移方面的义务，并招致额外的费用和更多的监管责任。

我们不遵守美国数据保护法律和法规可能会导致政府对我们采取执法行动并处以重罚，并对我们的经营业绩产生不利影响。

美国联邦和州一级也有许多法律和立法和监管举措，以解决隐私和安全问题，一些州的隐私法适用范围比HIPAA和相关法规更广泛。例如，加州最近颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理加州居民个人信息的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转移的方法。CCPA于2020年1月1日生效，并于2020年7月1日由加州总检察长强制执行。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对某些导致个人信息丢失的数据泄露行为的私人诉权。这种私人诉权可能会增加数据泄露诉讼的可能性和相关风险。虽然目前受保护的健康信息例外，受1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)和临床试验条例的约束，但CCPA可能会影响我们的业务活动。CCPA的执行和实施仍然存在不确定性，这表明我们的业务易受与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境的影响。

此外，加州一项新的投票倡议--加州隐私权法案(CPRA)于2020年11月获得通过。从2023年1月1日起，CPRA对立法涵盖的公司施加了额外的义务，并将大幅修改CCPA，包括扩大消费者在某些敏感个人信息方面的权利。CPRA还创建了一个新的国家机构，该机构将被授予实施和执行CCPA和CPRA的权力。CCPA和CPRA的影响可能是重大的，可能需要我们修改我们的数据收集或处理做法和政策，并产生大量成本和支出，以努力遵守并增加我们在监管执法和/或诉讼中的潜在风险。

某些其他州的法律规定了类似的隐私义务，我们预计更多的州可能会制定类似于CCPA的立法。CCPA促使了一系列新的联邦和州一级隐私立法的提案。这种拟议的立法如果通过，可能会增加额外的复杂性、要求的变化、限制和

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潜在的法律风险，需要在合规计划、影响战略和以前有用的数据的可用性方面投入额外的资源，并可能导致合规成本增加和/或业务实践和政策的变化。

我们越来越依赖信息技术系统，我们的系统和基础设施面临某些风险，包括网络安全漏洞和数据泄露，这反过来可能导致我们被认定未能遵守欧盟GDPR和英国GDPR，从而导致罚款或监管执法行动。

我们越来越依赖技术系统和基础设施，包括我们的合作伙伴和第三方提供的支持来支持我们的业务。例如，我们经常依赖我们的技术系统和基础设施来帮助我们收集、使用、存储和传输、披露和以其他方式处理大量数据(包括机密、商业、个人和其他敏感信息)。我们还依赖于制造、监管合规和各种其他事项的系统。

包括云计算在内的技术的日益使用和发展以及对第三方的依赖为我们的技术系统、基础设施和产品中存储的机密信息的无意、故意和/或未经授权的暴露、传播和/或破坏创造了更多的机会。我们的计算机系统、服务器和其他技术系统(以及我们使用的第三方系统)很容易受到故障、中断、网络和其他安全攻击、系统故障、未经授权的访问和其他事件的影响。包括网络和其他攻击在内的安全威胁正变得日益复杂、频繁和适应性强。任何此类漏洞都可能危及我们的技术系统和基础设施，并可能将个人和/或专有信息(包括敏感个人信息)暴露给未经授权的第三方和/或导致此类数据永久丢失。虽然我们在保护数据和信息技术方面进行了投资，但不能保证我们的努力将防止我们的系统出现故障、入侵或其他事件，或确保遵守所有适用的安全和隐私法律、法规和标准。例如，2021年2月，未经授权的第三方侵入了五名员工的电子邮件帐户，并访问了我们员工的联系信息以及向其发送了钓鱼电子邮件的约300名第三方联系人。我们向荷兰的数据保护机构提交了所需的报告，并将这一网络钓鱼事件通知了受影响的各方。此外, 我们聘请了一家安全专家公司对这起事件进行调查，并提交了一份带有调查结果的报告，我们采取了适当的措施，目的是将未来发生此类事件的风险降至最低。这些不同类型的事件可能导致监管罚款和处罚、业务中断、声誉损害、经济损失等损害。我们还可能遭受关系紧张、成本增加(安全措施、补救措施或其他方面)、诉讼(包括集体诉讼和股东派生诉讼)或其他负面后果(包括股价下跌)、入侵、网络和其他安全攻击、工业间谍活动、勒索软件、电子邮件或钓鱼诈骗、恶意软件或其他网络事件，这些可能会危及我们的系统基础设施或导致数据泄露，无论是在内部还是在我们的第三方提供商或其他业务合作伙伴。

一些网络安全事件可能很难预防。例如，涉及广泛使用的软件中以前未知漏洞的供应链事件正变得越来越常见，最近的SolarWinds和Log4j事件就是例子。虽然我们目前还不知道供应链漏洞的任何影响，包括但不一定限于SolarWinds和Log4j，但这些是最近发生的事件，攻击的全部范围尚不清楚。因此，由于SolarWinds、Log4j和其他供应链漏洞，我们可能会遇到安全漏洞的残余风险。

虽然我们已投资于保护数据和信息技术以及相关培训，正如上述网络钓鱼事件所表明的那样，但不能保证我们的努力将防止我们的系统发生重大故障、攻击、入侵或其他网络事件，或确保遵守所有适用的安全和隐私法律、法规和标准，包括针对使用敏感个人信息的第三方服务提供商，包括代表我们使用受保护的健康信息的第三方服务提供商。

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我们的内部计算机系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划严重中断，被认定我们未能遵守欧盟GDPR和英国GDPR，从而导致罚款，并对我们的业务产生不利影响。

尽管实施了安全措施，但我们的信息技术和其他内部基础设施系统以及我们的CRO和其他承包商和顾问的系统很容易受到计算机病毒、网络攻击和未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。我们的信息技术和其他内部基础设施系统的可用性出现重大中断，可能会导致我们与合作伙伴的合作中断，并延误我们的研究和开发工作。例如，涉及我们的候选产品的临床前或临床数据的丢失可能会导致我们的开发和监管申报工作的延迟，并显著增加我们的成本。如果任何中断或安全漏洞导致未经授权披露、访问或意外或非法丢失、销毁、更改或损坏我们的数据，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，包括因未能遵守适用的欧盟GDPR或英国GDPR(如果数据包含个人数据)而被罚款，我们候选产品的开发可能会被推迟。

我们目前的行动主要集中在一个地点，任何影响该地点的事件都可能产生实质性的不利后果。

我们目前的业务主要位于我们在荷兰莱顿的工厂。任何计划外事件，如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气状况、医疗流行病、电力短缺、通讯故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用这些设施，可能会对我们的业务运营能力产生重大不利影响，特别是在日常基础上，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生事故或事件，我们不能向您保证保险金额将足以弥补任何损害和损失。如果我们的设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的一段时间，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。

我们的国际业务使我们面临各种运营风险，如果我们不能管理这些风险，可能会对我们的运营结果产生不利影响。

由于在国际上开展业务，我们面临重大的运营风险，例如：

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英国退出欧盟可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响，这可能会降低我们普通股的价格。

2016年6月，英国多数选民在全民公投中投票赞成英国退出欧盟，也就是通常所说的脱欧。2017年3月29日，英国首相正式递交退出通知。2019年3月和4月，英国和欧盟就两次延长撤军最后期限达成一致。2019年10月28日，第三次延长退出截止日期，最终退出日期被推迟到2020年1月31日。根据《欧洲联盟条约》第50条，联合王国于2020年1月31日停止为欧洲联盟成员国。有一个过渡期，在此期间欧盟的规则继续适用于联合王国，但这一过渡期于2020年12月31日结束。英国和欧盟签署了欧盟-英国贸易与合作协定，该协定于2021年1月1日临时生效，一旦得到英国和欧盟的批准，将正式适用。该协议详细说明了联合王国和欧盟在医药产品方面的关系将如何运作，特别是在良好制造规范方面，但仍有许多不确定因素。

我们还可能面临新的监管成本和挑战，这些成本和挑战可能会因英国退欧而对我们的运营产生不利影响。过渡期结束后，英国有一个独立的药品和医疗器械监管制度，药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)是英国独立的药品和医疗器械监管机构。在英国国内，监管框架在大不列颠及北爱尔兰联合王国之间划分，因为根据北爱尔兰议定书，欧盟规则将继续适用于北爱尔兰。以下各节列出了有关某些英国退欧监管变化的更高级别的细节。此外，英国将失去欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协定的好处，这可能会导致贸易壁垒增加，使我们在英国做生意变得更加困难。我们普遍预计，现在过渡期已经结束，英国退欧可能会导致法律上的不确定性，并可能导致国家法律法规的差异，因为英国将决定复制或取代哪些欧盟法律，包括与药品监管相关的法律。英国退欧的任何这些影响，以及我们无法预测的其他影响，都可能对我们在英国的业务、前景和运营结果产生负面影响。

关于数据隐私，英国于2020年12月31日成为欧盟GDPR的第三个国家，欧盟委员会于2021年6月28日就欧盟GDPR的目的通过了一项关于英国的数据保护充分性决定。这意味着，将个人数据从欧洲经济区转移到英国不需要合同保障。然而，这一充分性决定仅限于每四年更新一次。如果欧盟委员会重新审查充分性决定(在续签之前或更新时)，并决定不更新英国的充分性决定，则必须根据欧盟GDPR中概述的适当保障措施(即国际转移机制)将个人数据从欧洲经济区转移到英国。实施这些适当的保障措施可能涉及额外的费用，并可能增加合规风险。

此外，尽管我们已经审查了我们的数据隐私政策和程序，以确保遵守英国GDPR，并任命了一名英国代表代表我们就遵守英国GDPR和处理英国数据保护机构(根据英国GDPR第27条)采取行动，但英国数据隐私监管可能与欧盟关于处理与活人有关的数据的法律，包括欧盟一般数据保护条例2016/679(欧盟GDPR)-尽管欧盟GDPR和其他在英国有效的欧盟隐私立法(截至2020年12月31日)已实质上保留在英国法律中。如果英国数据保护法在未来与欧盟法律背道而驰，我们可能需要实施额外的程序和程序，以遵守英国和/或欧盟的数据隐私法。实施这些额外的程序和流程以适应不同的

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欧盟和英国的法律，或者英国的额外合规措施，可能会涉及额外的费用，并可能增加合规风险。

此外，这些事态发展已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场稳定产生重大不利影响，并可能显著减少全球市场流动性，限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。过渡期结束后，英国目前适用的许多法规(包括金融法律法规、税收、知识产权、数据保护法、供应链物流、环境、健康和安全法律法规、药品审批和法规、移民法和就业法)可能会在未来随着联合王国确定其新方法而进行修改，这可能会导致与欧盟法规的重大差异。由于这种分化的不确定性及其可能产生的经济和商业影响，全球金融市场可能会经历重大波动，这可能会对我们普通股的市场价格以及我们进入股票和债券市场的能力产生不利影响。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。此外，随着英国决定取代或复制哪些欧盟规则和法规，包括金融法律和法规、税收和自由贸易协定、知识产权、供应链物流、环境、健康和安全法律法规、移民法和就业法，英国未来的法律和法规缺乏清晰度，这可能会减少英国的外国直接投资，增加成本，并抑制经济活动, 这可能会对我们在英国的业务前景产生不利影响。英国退欧的长期影响将在一定程度上取决于欧盟-英国贸易与合作协议，以及英国和欧盟未来签署的任何协议在实践中如何生效。这种退出欧盟的做法是史无前例的，目前尚不清楚对英国进入欧盟内商品、资本、服务和劳动力的欧洲单一市场以及更广泛的商业、法律和监管环境的限制，会如何影响我们目前和未来在英国的业务和临床活动。

除其他外，英国退欧的任何这些影响都可能对我们公司的业务、商机和财务状况产生重大不利影响。

FDA和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，这反过来可能会阻止新产品的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对我们行动可能依赖的其他机构的资助，包括那些为研发活动提供资金的机构，受到政治进程的影响，这一进程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA和其他政府关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来美国证券交易委员会等其他政府机构的关闭也可能会推迟对我们公开申报文件的审查，从而影响我们的业务，这反过来可能会推迟或削弱我们进入公共资本市场的能力。其他国家的监管机构(包括EMA)的类似发展可能会对我们的上市审批申请和我们的业务产生类似的影响。

为应对全球新冠肺炎疫情，自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，美国食品和药物管理局一直在努力优先恢复常规监测、生物研究监测和审批前检查。自2021年4月以来，FDA进行了有限的检查，并使用风险管理方法进行远程互动评估，以满足用户的费用承诺和目标日期。目前的旅行限制和其他不确定因素继续影响国内和国外的监督行动，尚不清楚何时能恢复标准业务水平。FDA正在继续完成任务-

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关键工作，确定其他更高层次的检查需求的优先顺序(例如，原因检查)，并使用基于风险的方法进行监督检查，以评估公共卫生。 如果FDA确定批准上市申请需要进行检查，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA认为远程交互评估不够充分，则FDA已表示，根据情况，它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到可以完成检查。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于美国食品药品监督管理局无法完成对其申请的规定检查，多家公司宣布收到完整的回复函。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会在监管活动中遇到延误。

我们的现金和现金等价物的投资会受到风险的影响，这些风险可能会导致损失，并影响这些投资的流动性。

截至2021年12月31日，我们有187,524,000欧元的现金和现金等价物。到目前为止，我们的现金和现金等价物主要存入原始到期日不超过12个月的储蓄和存款账户。储蓄和存款账户产生少量利息收入，如果有的话。在2020年和2021年，我们的一些欧元储蓄账户要求我们产生少量利息支出。未来的任何投资可能包括定期存款、公司债券、货币市场基金和政府证券，所有这些都符合我们的现金管理政策。这些投资受到一般信贷、流动性、市场和利率风险的影响。例如，欧盟的利率可能为负值。我们可能会在这些投资的公允价值中实现损失，或者完全损失这些投资，这将对我们的财务报表产生负面影响。

此外，如果我们的投资停止支付或减少支付给我们的利息金额，我们的利息收入将受到影响。与我们的投资组合相关的任何市场风险的实现都可能对我们的运营结果、流动性和财务状况产生不利影响。

我们可能面临重大的外汇风险。

我们产生的部分费用，以及未来可能获得的收入，都是以我们的功能货币(即欧元)以外的货币，特别是美元计算的。因此，由于我们的经营结果和现金流受到外币汇率波动的影响，我们面临外币兑换风险。我们目前不从事对冲交易，以防范特定外币与欧元之间未来汇率的不确定性。因此，例如，美元对欧元的升值可能会对我们的支出产生负面影响，尽管我们的政策是尽可能使我们的现金和现金等价物的货币与预期的现金流出流量相匹配。我们无法预测外币波动的影响，未来外币波动可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。

我们的业务存在重大的产品责任风险，我们获得足够保险的能力可能会对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生实质性影响。

将我们的候选产品用于临床前研究、临床试验以及销售我们的任何候选产品(如果获得批准)，将使我们面临产品责任索赔的风险。患者、医疗保健提供者或其他出售或以其他方式接触我们的候选产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。例如，如果我们开发的任何产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有的危险(包括与酒精或其他药物相互作用的结果)、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们受到产品责任索赔的约束，而不能成功地为自己辩护，我们可能会招致巨大的责任。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔可能会导致：

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我们将需要为我们的临床试验维持产品责任保险。我们可能无法以合理的费用或足够的金额获得此类保险，以保护我们免受损失，包括如果保险范围变得越来越昂贵。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了大量判决。任何产品责任诉讼或其他诉讼的成本，即使解决对我们有利，也可能是巨大的，特别是考虑到我们的业务规模和财务资源。对我们提出的产品责任索赔或一系列索赔可能会导致我们的股价下跌，如果我们未能成功抗辩此类索赔，而由此产生的判决超出了我们的保险范围，我们的财务状况、业务和前景可能会受到重大不利影响。

我们利用净营业亏损来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。

我们在荷兰使用净营业亏损(‘NOL’或‘税损’)的能力目前是有限的，而且可能会进一步受到限制。根据2022年1月1日生效的荷兰所得税法，税收损失可以无限期结转。然而，与第一笔100万欧元的应税利润相比，在给定的一年中，对亏损的抵消将是有限的。超过这一数额的应税利润，亏损最多只能抵销超过这一数额的50%。截至2021年12月31日，我们总共有3.126亿欧元的税收损失结转，可用于抵消未来的应税利润。我们的第一笔税损结转已经在2021年到期。

还有一个风险是，由于法规的变化，如暂停使用NOL，我们现有的NOL可能到期或无法抵消未来的所得税债务。出于这些原因，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用NOL的很大一部分。

会计规则和条例的变化，或其解释，可能导致不利的会计费用或要求我们改变我们的薪酬政策。

生物制药公司的会计方法和政策，包括收入确认、研发和相关费用以及以股份为基础的薪酬会计政策，都要接受相关会计当局以及美国证券交易委员会的审查、解释和指导。会计方法或政策的改变，或其解释，可能需要我们重新分类、重新陈述或以其他方式改变或修订我们的财务报表，包括本年度报告中包含的财务报表。

与我们普通股所有权相关的风险

我们无法预测我们普通股的市场价格。因此，投资者可能很难按照或高于他们购买普通股的价格出售我们的普通股。

我们股票的活跃交易市场可能无法持续。我们普通股的市值可能会不时缩水。由于这些和其他因素，投资者可能无法以或高于他们购买股票的价格转售我们的股票。缺乏活跃的市场可能会削弱投资者出售我们股票的能力

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他们希望将其出售或以他们认为合理的价格出售。缺乏活跃的市场也可能降低我们股票的公平市场价值。此外，不活跃的市场也可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们以普通股为代价达成战略合作伙伴关系或收购公司或产品的能力。我们股票的市场价格可能会波动，投资者可能会损失他们的全部或部分投资。

我们普通股的交易价格可能波动很大，可能会因应各种因素而出现大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。例如，我们普通股的价格在2015年3月16日收盘时达到每股27.60美元的创纪录高位，在2022年4月18日收盘时跌至每股0.75美元。除了“风险因素”一节和本年度报告其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：

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此外，股票市场，特别是制药和生物技术公司，经历了极端的价格和成交量波动，有时与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括这些“风险因素”中描述的风险，可能会对我们普通股的市场价格产生重大的不利影响。

如果我们无法保持对纳斯达克上市标准的遵守，我们的普通股可能会从纳斯达克股票市场退市，您的股票转售可能会面临重大限制。

不能保证我们未来能够保持在纳斯达克全球市场的上市。例如，纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条要求上市证券维持每股1.00美元的最低买入价，而纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条规定，如果短板持续连续30个工作日，则存在未能达到最低买入价要求的情况。为了重新获得合规，我们普通股的出价必须在至少连续10个工作日内达到每股至少1.00美元的收盘价。在本报告提交前的30个交易日内，我们的普通股已连续30天低于每股1.00美元的交易价格，2022年4月26日我们普通股的收盘价为每股0.72美元。因此，我们未来可能会收到纳斯达克的通知，称我们普通股的交易价格未达到最低买入价要求，可能被摘牌，但受纳斯达克规则规定的治愈期限和延期的限制。重新获得合规的方法可能包括反向股票拆分，旨在在拆分后的基础上提高我们普通股的交易价格。

如果我们无法保持遵守纳斯达克全球市场上市标准，而我们的普通股从交易所退市，那么除其他外，它可能会导致许多负面影响，包括对我们的普通股价格的不利影响、我们普通股的流动性减少、失去联邦政府对州证券法的优先购买权、违反与我们的贷款人和某些投资者的协议中的契约，以及获得融资的更大困难。如果发生退市事件，我们会采取行动恢复遵守纳斯达克的上市要求，但我们不能保证我们采取的任何此类行动会允许我们的普通股重新上市、稳定市场价格或提高我们普通股的流动性、防止我们的普通股未来跌破纳斯达克最低买入价要求，或防止未来不符合纳斯达克的上市要求。如果我们不能恢复遵守纳斯达克的上市要求，我们将寻求在其他市场或交易所交易这些证券的资格，例如场外交易市场或场外交易市场，这些市场是无组织的、交易商间的场外交易市场，提供的流动性明显低于纳斯达克全球市场或其他国家证券交易所。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和我们普通股的交易价格产生严重的不利影响。

全球信贷和金融市场在过去几年中经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升和经济稳定的不确定性。我们认为，全球经济状况仍然特别不稳定和不确定，这不仅是因为持续的新冠肺炎疫情和由此导致的各地区经济下滑，各国政府为应对疫情和经济下滑而启动的财政刺激计划的影响，以及持续的供应链问题和通胀压力，而且是由于最近和预期中涉及国际贸易和税收等政治、立法和监管条件的变化，以及复苏不平衡或全球经济再度低迷可能对我们按照预期的规模和时间表进行临床试验的能力造成负面影响。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、商业或政治波动的不利影响

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环境或持续的不可预测和不稳定的市场状况。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使获得任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法在经济低迷中生存下来，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。如果我们的盈利能力和战略受到总体经济状况的低迷或波动的负面影响，我们的业务和运营结果可能会受到重大不利影响。

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如果证券或行业分析师发表不准确或不利的研究报告，或者停止发表关于我们业务的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果报道我们的证券或行业分析师下调了我们的普通股评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。此外，如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

我们的现有股东在公开市场出售大量我们的普通股可能会导致我们的股价下跌。

如果我们的现有股东在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。此外，在不同归属附表的条文许可的范围内，受未行使购股权规限的相当数量普通股有资格或将有资格在公开市场出售。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

如果我们在未来的融资中出售我们的普通股，股东可能会立即经历稀释，因此，我们的股价可能会下跌。

我们可能会不时发行额外的普通股或可转换为我们普通股的证券，包括我们可能承担的未来融资。例如，2021年9月，公司根据公司与礼来公司之间的全球许可和研究合作，向礼来公司(礼来公司)发行了3989,976股股票，总收益为23,223,000欧元。2021年4月，公司完成了15,923,077股普通股的包销公开发行，发行价为每股6.50美元。此次发行的总收益为88,115,000欧元。

2020年3月，我们与Citigroup Global Markets Inc.和Cantor Fitzgerald&Co.签订了一项市场(ATM)发行普通股的销售协议，最高总发行价为75,000,000美元。2021年1月，我们根据该销售协议发行了585,398股普通股，总收益达3,262,000美元。2021年11月，我们与Cantor Fitzgerald&Co.签订了一项新的ATM产品销售协议，取代了2020年3月签署的协议，最高总发行价为7.5万美元的普通股。由于上述发行以及未来任何额外发行我们普通股或可转换为普通股的证券，包括根据我们的货架登记声明或我们的自动取款机设施，我们的股东可能会立即经历稀释，因此我们的股票价格可能会下跌。

此外，根据我们与Ionis PharmPharmticals Inc.的合作条款，我们于2018年11月向他们发行了112,473股普通股。根据同一合作协议，我们于2019年12月向IONIS发行了371,306股普通股。在未来，我们还可能向IONIS支付未来的里程碑付款，其中某些将以股权形式支付，其他将以现金或股权形式支付，由我们自行决定。

在2020年第三季度，我们与我们的高级贷款人Pontifax Medison Finance和Kreos Capital达成了一项贷款安排。2021年12月，对这一贷款安排进行了修订，将其总规模增加到93,472,000欧元。

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截至2021年12月31日，根据第一批贷款，总共动用了13,847,000欧元。本批已发行款项可按每股7.88美元的价格转换为普通股。此外，作为第一批普通股的一部分，我们发行了五年期认股权证，购买了总计302,676股普通股。此外，截至2021年12月31日，在第二次付款下总共动用了26,520,000欧元。本批已发行款项可按每股11.94美元的价格转换为普通股。此外，作为第二批普通股的一部分，我们发行了五年期认股权证，购买了总计376,952股普通股。在进一步提取贷款时，我们可能需要发行额外的认股权证来购买普通股。如果我们的普通股是与贷款转换或行使认股权证来购买普通股而发行的，我们的股东可能会受到稀释，因此我们的股票价格可能会下跌。

由于我们预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是我们股东潜在收益的唯一来源。

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，我们与优先贷款人Pontifax Medison Finance和Kreos Capital的贷款安排条款禁止我们支付股息，未来的债务协议可能会有类似的负面契约。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东在可预见的未来唯一的收益来源。

我们自2014年9月以来一直是一家上市公司。遵守所有要求将增加我们的成本，需要额外的管理资源和合格的会计和财务人员，我们可能无法履行所有这些义务。

作为一家上市公司，我们面临着巨大的法律、会计、行政和其他成本和支出。例如，遵守2002年的萨班斯-奥克斯利法案、2010年的多德-弗兰克法案、荷兰金融监督法及其颁布的规则，以及美国证券交易委员会和纳斯达克规则以及荷兰公司治理准则，预计将导致我们的法律、审计和财务合规成本持续增加。经修订的1934年证券交易法(交易法)要求我们提交关于我们的业务和财务状况的某些定期报告。我们还必须遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404节的审计师认证要求。遵守第404条的成本很高，管理层的注意力可能会被转移到其他业务上，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们目前没有内部审计小组，我们将需要继续招聘更多具有适当上市公司经验和技术会计知识的会计和财务人员，而且可能很难招聘和维持这样的人员。对我们的内部控制实施任何适当的改变可能需要对我们的董事、高级管理人员和员工进行特定的合规培训，需要大量成本来修改我们现有的会计制度，并需要相当长的时间才能完成。然而，这些变化可能不能有效地维持我们内部控制的充分性，任何未能保持这种充分性，或因此而无法及时编制准确的财务报表或其他报告，都可能增加我们的运营成本，并可能严重损害我们的业务运营能力。

如果我们不能建立和维护有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条进行的任何测试，或我们独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，都可能揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是实质性的弱点，或者可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的更改，或者发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们普通股的交易价格产生负面影响。

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我们的管理委员会被要求每年评估我们内部控制和程序的有效性，如果我们成为国内申报机构，我们将被要求每季度披露这些控制的变化。根据第404条，我们的独立注册会计师事务所必须证明我们对财务报告的内部控制的有效性。对我们内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层评估可能无法发现的问题。我们的内部控制中未被发现的重大缺陷可能导致财务报表重述，并要求我们产生补救费用。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易法》的某些报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息得到积累，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。

投资外国私人发行商或荷兰公司的相关风险

我们是一家外国私人发行人，因此，我们不受美国委托书规则的约束，并受《交易法》报告义务的约束，在某种程度上，这些义务比美国国内上市公司更宽松、更少发生。

根据《交易法》，我们是一家拥有外国私人发行人地位的非美国公司。由于我们符合《交易法》规定的外国私人发行人资格，而且尽管我们在此类事项上受荷兰法律法规的约束，并打算每季度向美国证券交易委员会提供财务信息，但我们不受《交易法》中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束，包括：

此外，外国私人发行人在每个财年结束后120天之前不需要提交Form 20-F年度报告，而作为加速提交者的美国国内发行人则被要求在每个财年结束后75天内提交Form 10-K年度报告。外国私人发行人也不受《公平披露条例》的约束，该条例旨在防止发行人选择性地披露重大信息。因此，我们的股东可能得不到向非外国私人发行人公司的股东提供的同等保护。

如果出于美国联邦所得税的目的，我们被描述为被动的外国投资公司，我们普通股的某些美国持有者可能会遭受不利的税收后果。

一般来说，如果在任何纳税年度，我们的总收入中至少有75%是被动收入，或者我们的资产价值中至少有50%可归因于产生被动收入的资产或为产生被动收入而持有的资产，包括现金，我们将被描述为被动外国投资公司(PFIC)，用于美国联邦所得税目的。就这些测试而言，被动收入包括股息、利息和出售或交换

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投资财产以及租金和特许权使用费，但租金和特许权使用费除外，是从与积极开展贸易或商业有关的无关各方获得的。如果我们被定性为PFIC，我们的美国股东可能会遭受不利的税收后果，包括出售我们的普通股所实现的收益被视为普通收入，而不是资本收益，失去适用于美国持有者从我们的普通股收到的股息的优惠利率，以及对我们的分配和股票销售收益收取利息费用。更多信息见第10.E项：“征税”。

我们资产的市值可能在很大程度上参考我们普通股的市场价格来确定，鉴于科技公司的市场价格尤其不稳定，普通股的市场价格可能会波动，可能会有很大波动。此外，我们的收入和资产的构成将受到我们使用现金的方式和速度的影响，包括根据先前发行的任何现金筹集的现金。根据我们总资产的平均价值和我们的收入构成，我们认为我们在2021纳税年度不是PFIC。然而，我们作为PFIC的地位是每年作出的事实密集型决定，我们不能就本纳税年度、之前或未来纳税年度的PFIC地位提供任何保证。

如果我们在任何课税年度被视为合格选举基金(QEF)，我们目前不打算为美国持有者提供进行“合格选举基金”(QEF)选举所需的信息，潜在投资者应假设QEF选举将不可用。

我们股东的权利和责任受荷兰法律管辖，在某些重要方面不同于美国法律规定的股东权利和责任。

我们的公司事务受我们的公司章程、我们的内部规则以及管理在荷兰注册的公司的法律管辖。根据荷兰法律，我们股东的权利和我们监事会成员的责任与一些美国司法管辖区的法律不同。在履行职责时，荷兰法律要求我们的管理委员会和监事会考虑ProQR治疗公司、其股东、员工和其他利益相关者的利益，而不仅仅是我们股东的利益。此外，作为一家荷兰公司，我们不需要为股东大会征集委托书或准备委托书。荷兰法律对美国式的委托书征集没有监管制度，尽管荷兰法律允许通过委托书进行投票，但委托书征集在荷兰并不是一种广泛使用的商业做法。此外，股份持有人的权利和股东的许多权利，例如与股东权利的行使有关，受荷兰法律和我们的公司章程管辖，不同于美国法律下的股东权利。例如，荷兰法律不授予希望在公司合并或合并时对要支付的对价提出异议的公司股东评价权。

我们可能会失去外国私人发行人的身份，这将要求我们遵守《交易法》的国内报告制度，并导致我们产生巨额法律、会计和其他费用。

我们是一家外国私人发行人，因此我们不需要遵守适用于美国国内发行人的《交易法》的所有定期披露和当前报告要求。为了保持我们目前作为外国私人发行人的地位，可以：

如果我们失去这一地位，我们将被要求遵守《交易法》报告和其他适用于美国国内发行人的要求，这些要求比对外国私人发行人的要求更详细、更广泛。

我们也可能被要求根据美国证券交易委员会和纳斯达克的各种规则改变我们的公司治理做法。根据美国证券法，如果我们被要求遵守，我们将承担监管和合规成本

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适用于美国国内发行人的报告要求可能远远高于我们作为外国私人发行人所产生的成本。因此，我们预计，失去外国私人发行人的地位将增加我们的法律和财务合规成本，将使一些活动更加耗时和成本更高，并可能需要雇用更多的会计、财务和法律人员。我们还预计，如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的规章制度，将使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，我们可能被要求接受降低的承保范围或产生大幅提高的承保成本。这些规章制度还可能使我们更难吸引和留住合格的监事会成员。

我们目前根据国际财务报告准则报告我们的财务业绩，这在某些重大方面与美国公认会计准则不同。

目前，我们根据国际财务报告准则(IFRS)报告我们的财务报表。国际财务报告准则和美国公认会计原则之间已经并可能存在某些重大差异，包括与收入确认、基于股份的薪酬支出、所得税和每股收益相关的差异。因此，如果我们的财务信息和报告的收益是根据美国公认会计准则编制的，那么它们可能会有很大的不同。此外，除非适用法律要求，否则我们不打算提供IFRS和美国公认会计准则之间的对账。因此，您可能无法将我们根据国际财务报告准则编制的财务报表与根据美国公认会计准则编制财务报表的公司进行有意义的比较。

我们的公司章程或荷兰公司法的条款可能会阻止对我们有利的收购要约，并阻止或挫败任何更换或撤换管理委员会和监事会的尝试。

我们公司章程的某些条款可能会使第三方更难获得对我们的控制权或对我们的管理委员会或监事会进行变更。这些规定包括：

此外，根据荷兰法律，我们的管理委员会和监事会需要按照公司和我们的业务的利益行事。董事会必须考虑到我们所有利益相关者的利益，包括通过促进我们业务的可持续成功和为我们和我们的业务创造长期价值。董事会负责确定我们的战略和选择我们的战略方向。在这样做时，视情况而定，他们可能决定不考虑拟议的收购或其他战略提议，即使该提议得到我们大多数股东的支持和/或将创造更多的股东价值。董事会还可根据荷兰公司法和《荷兰公司治理守则》(DCGC)的一般权力，使用(特别)防御机制来对抗和/或不与提案合作，例如，通过不提供尽职调查和/或通过不与股东提案合作来在股东大会上通过可能改变我们

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策略。例如，董事会可以援引DCGC中规定的最长180天的响应时间和/或荷兰法定的最长250天的反思期限，以回应股东维权人士要求改变董事会组成和/或恶意收购企图的情况。

如上所述，我们采取了反收购措施，向保护基金会授予永久和可重复行使的看涨期权，赋予保护基金会在某些条件下获得上述数量的优先股的权利。此类优先股的发行将在保护基金会行使认购选择权后进行，不需要股东同意。这项措施会令收购我们变得更困难或更具吸引力，因此，我们的股东可能无法从控制权的变更中获益，也无法实现任何可能对我们的普通股市场价格产生重大不利影响的控制权溢价的变化。

我们没有义务也没有遵守《荷兰公司治理守则》的所有最佳实践条款。这可能会影响我们的股东权利。

作为一家荷兰公司，我们受《荷兰公司治理守则》(DCGC)的约束。《股东大会条例》载有规管管理委员会、监事会和股东(即股东大会)之间关系的原则和最佳做法条文。DCGC是基于“要么遵守，要么解释”的原则。因此，公司被要求在其在荷兰提交的年度报告中披露它们是否遵守了DCGC的规定。如果他们不遵守这些规定(例如，由于纳斯达克要求相互冲突)，我们需要说明不遵守的原因。

《荷兰上市规则》适用于所有在政府认可的证券交易所上市的荷兰公司，无论是在荷兰还是在其他地方，包括纳斯达克。我们并不遵守《地区管治委员会》的所有最佳做法规定。这可能会影响我们股东的权利，他们可能不会得到与完全遵守DCGC的荷兰公司的股东相同的保护水平。

在某些情况下，我们打算依赖允许我们遵守适用的荷兰公司治理实践的纳斯达克证券市场规则，而不是相应的美国国内公司治理实践，因此我们的股东的权利将不同于他们作为美国国内发行人的股东所享有的权利。

作为一家普通股在纳斯达克全球市场上市的外国私人发行人，我们在某些情况下被允许遵循荷兰的公司治理做法，而不是纳斯达克市场规则的相应要求。选择遵循母国做法而不是纳斯达克要求的外国私人发行人必须提前向纳斯达克提交发行人母国独立律师的书面声明，证明发行人的做法不受母国法律的禁止。此外，外国私人发行人必须在提交给美国证券交易委员会的年报中披露其不遵循的每一项此类要求，并描述其未遵循的母国做法，而不是任何此类要求。我们打算在适用于股东大会的法定人数要求和为股东大会提供委托书方面遵循荷兰的公司治理做法，而不是相应的美国国内公司治理做法。根据荷兰法律和普遍接受的商业惯例，我们的公司章程并不规定一般适用于股东大会的法定人数要求(荷兰法律规定除外)。尽管我们确实打算向股东提供股东大会的议程和其他相关文件，但荷兰法律没有关于征集委托书的监管制度，而且征集委托书在荷兰并不是一种普遍接受的商业惯例。因此，我们的股东可能得不到纳斯达克公司治理规则所提供的同等保护。

投资者可能获得的任何针对我们的美国或其他外国判决，可能很难在荷兰对我们执行。

我们是根据荷兰法律注册成立的。我们目前在美国只有有限的业务。我们的大部分资产目前位于荷兰。我们的大多数管理委员会、监事会和官员都居住在美国以外的地方。因此，投资者可能无法在美国境内向该等人士送达法律程序文件，或在美国法院对他们或本公司执行法律程序文件，包括

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判决依据的是美国联邦证券法的民事责任条款。此外，目前尚不清楚荷兰法院是否会在仅根据美国联邦证券法向荷兰有管辖权的法院提起的原始诉讼中，要求本公司或我们的任何董事总经理或监督董事承担民事责任。

美国和荷兰目前没有一项条约规定相互承认和执行除仲裁裁决以外的民商事判决。因此，由美国法院作出的最终付款判决，无论是否完全基于美国证券法，都不会自动在荷兰得到承认或强制执行。为了获得在荷兰可执行的判决，被美国法院做出最终和决定性判决的一方将被要求向荷兰有管辖权的法院提出索赔。该方当事人可向荷兰法院提交美国法院作出的最终判决。如果荷兰法院认定美国法院的管辖权基于国际上可以接受的理由，并且遵守了适当的法律程序，荷兰法院原则上将使美国法院的判决具有约束力，除非该判决违反荷兰的公共政策原则。荷兰法院可能拒绝承认和执行惩罚性赔偿或其他裁决。此外，荷兰法院可以减少美国法院给予的损害赔偿金额，并仅在必要时才承认损害赔偿，以补偿实际损失或损害。美国法院在荷兰的判决的执行和承认完全受《荷兰民事诉讼法》的规定管辖。

基于上述条约的缺失，美国投资者可能无法针对我们或我们的管理委员会或监事会成员、代表或本文中提到的荷兰或美国以外国家居民的某些专家，执行在美国法院获得的任何民商事判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。

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第四项：公司信息

A.公司的历史和发展

ProQR Treateutics致力于通过创建变革性RNA疗法来改变生活，用于治疗严重的遗传性罕见疾病，重点是遗传性视网膜疾病，如Leber先天性黑色素10、Usher综合征2型和常染色体显性遗传性视网膜色素变性。基于我们独特的专有RNA平台技术，我们正在扩大我们的管道，为患者和亲人着想。

ProQR由Daniel·德波尔、杰拉德·普拉滕堡、已故的亨利·特梅尔和丁科·瓦莱里奥于2012年创立。自2014年9月18日起，我们的普通股已在纳斯达克全球市场挂牌上市，股票代码为“PRQR”。截至2021年12月31日，我们通过公开发行股票和私募股权证券筹集了4.2亿欧元的总收益，以及4300万欧元的可转换债券。此外，我们还从支持我们项目的患者组织和政府机构获得了赠款、贷款和其他资金，包括基金会抗盲基金会和荷兰政府在创新信贷计划下的资助。

我们的法定名称是ProQR Treateutics N.V.，于2012年2月21日在荷兰注册成立。2014年9月23日，我们从一家私人有限责任公司重组为上市有限责任公司。我公司已在荷兰商会荷兰贸易登记处注册(商号范·德·卡默·范·库潘德尔在54600790号下。我们的公司总部设在荷兰莱顿。我们总部和注册办事处的地址是Zernikedreef 9,2333 CK Leiden，荷兰，电话号码+31 88 166 7000。我们的美国办事处位于美国马萨诸塞州坎布里奇市主街245号，邮编02142。我们在美国的代理商的名称和地址是美国马萨诸塞州坎布里奇市主街245号，邮编：02142。

美国证券交易委员会维护着一个互联网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明，以及有关ProQR等发行人的其他信息。该网站网址为www.sec.gov。我们在www.ProQR.com上有一个公司网站。在本公司网站上找到或可通过本公司网站访问的信息不会以参考方式并入本年度报告，也不应被视为本年度报告的一部分，本年度报告中对本公司网站的引用仅为非主动文本参考。

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B.业务概述

我们的战略聚焦于两个关键支柱：遗传性眼病和我们的Aximer RNA碱基编辑技术平台。

遗传性眼病

遗传性视网膜疾病是一组使人衰弱的眼病，影响着世界上500多万人，是一个高度未得到满足的医疗需求领域，只有一种批准的治疗方法可供几千名患者使用。我们相信，我们的基于玻璃体内传递的RNA平台可能适合修复眼睛中有缺陷的RNA，阻止疾病进展，甚至逆转与疾病相关的视力丧失。我们的临床方案包括Sepofarsen，用于CEP290介导的Leber先天性黑色素10，或LCA10，以及ultevursen，用于USH2A介导的Usher综合征和视网膜色素变性。

RNA编辑平台技术

除了我们的临床产品组合外，我们还发现并开发了两项新的专有RNA编辑平台技术：Aximer和三叉戟。自2014年发现Aximer RNA编辑技术以来，我们已经在ADAR编辑领域建立了领先的知识产权，这是第一个行业合作伙伴，凭借其广泛的适用性，我们相信该平台具有巨大的进一步潜力。

2021年，我们与礼来公司达成了全球许可和研究合作，我们的Aximer RNA编辑平台将用于将治疗肝脏和神经系统遗传性疾病的新药靶点推向临床开发和商业化。

我们不断评估进一步的有益合作或战略伙伴关系的机会，以有效地将我们的药物带给患者。

我们还在加快Aximer的开发，并扩展到眼睛以外的领域，最初包括肝脏和中枢神经系统(CNS)，这与我们的RNA寡核苷酸递送方法有很强的一致性。

与这些战略优先事项相对应，2022年4月，我们暂停了QR-1123和QR-504a开发计划，暂停了IRD的研究，并进行了裁员。

我们的RNA疗法

我们的研究RNA疗法旨在修复有缺陷的RNA，以阻止或逆转遗传性疾病。遗传病是由DNA中的基因突变引起的。突变被复制到作为蛋白质生产蓝图的RNA中。通过设计我们的RNA疗法来修复RNA中的特定突变，蛋白质的功能可以恢复。这种方法使我们能够消除疾病的根本原因，而不必对患者的DNA进行永久性改变。

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我们正在研究的RNA疗法是经过化学修饰的单链RNA寡核苷酸，以增强稳定性和细胞摄取。我们的每一种研究RNA疗法都旨在修复特定的RNA突变，我们相信，与其他治疗方法相比，这种有针对性的方法在治疗我们瞄准的罕见遗传病方面可能提供几个优势。

Sepofarsen治疗Leber先天性巨结肠10例

Leber先天性黑发(LCA)是导致儿童失明的最常见遗传原因，其中LCA10型(LCA10)是最严重的形式之一。患有LCA10的人通常在生命的头几年就会失明，目前还没有批准的治疗方法。最常见的突变是C.2991+1655A>G(也称为p.Cys998X)CEP290吉恩。我们估计这种突变发生在西方世界大约2000名患者中。

Sepofarsen正在开发中，作为一种潜在的治疗方法，用于治疗因p.Cys998X突变而患有LCA10的患者。Sepofarsen的目标是通过剪接纠正修复RNA中的潜在原因。这种RNA剪接校正允许生产正常的(野生型)CEP290可以恢复LCA10患者视力的蛋白质。Sepofarsen是通过玻璃体内注射在眼睛内给药的。

Sepofarsen对因p.Cys998X突变导致的成人和儿童LCA10的1/2期临床试验已经完成。我们在2020年视觉和眼科研究协会(ARVO)年会上公布了这项试验的最终数据，在会上，Sepofarsen在LCA10患者中展示了临床概念验证，大多数患者的视力都有了显著、快速和持续的改善。

2022年2月，我们宣布照亮，我们关键的Sepofarsen 2/3期试验CEP290-LCA10，与假手术对照组相比，在12个月时没有达到最佳矫正视力(BCVA)的主要终点。事后分析显示，在BCVA、全场刺激测试(FST)和其他终点(包括患者报告的结果(PRO))中，将积极治疗和假眼与相应的对侧眼睛进行比较时，sepofarsen的疗效信号与早期研究结果(以对侧眼作为对照)中看到的结果更一致。我们计划在2022年第三季度与EMA和FDA会面，讨论这些数据。

数据来自照亮试验将在2022年4月29日举行的第七届年度视网膜细胞和基因治疗创新峰会和2022年5月1日至4日举行的视觉和眼科研究协会(ARVO)年会上公布。

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Sepofarsen已获得FDA和EMA对LCA的孤儿药物指定，并获得FDA对LCA10的快速通道指定。2019年，我们还获得了EMA对LCA的优质称号，因为CEP290P.Cys998X突变以及FDA对LCA10的罕见儿科疾病指定。

Ultevursen治疗USH2A介导的视网膜色素变性和Usher综合征

Usher综合征是导致听力损失和失明的主要原因。患者通常出生时就有中度到重度的听力损失，随着时间的推移可能会恶化。视网膜表型，称为视网膜色素性视网膜炎，开始于夜盲，随后逐渐丧失周边视野(隧道视力)，直到没有视力。视网膜表型可以在没有听力损失的情况下存在，这种疾病称为RP。Usher综合征和RP都可以由基因突变引起USH2a基因，该基因编码一种名为Uherin的蛋白质。到目前为止，还没有被批准的治疗方法或临床开发中的候选产品来治疗与USH2a突变。

我们正在为患有以下疾病的患者开发乌替武仑USH2a外显子13突变。在西方世界，大约有16,000名患者由于基因外显子13的突变而丧失视力USH2a吉恩。

Ultevursen是一种一流的RNA疗法，旨在调节RNA，然后导致眼睛中功能性引座素蛋白的表达，以维持视力。该候选药物打算通过玻璃体内注射的方式给药。

2021年3月，我们公布了乌特武森的1/2期临床试验的数据，名为星光灿烂，在患有Usher综合征或NSRP的成人中，由于外显子13USH2a突变。结果表明，单次玻璃体内注射乌替伏生耐受性良好，未发现严重不良反应。在晚期和早中度患者群体中，接受Ultevursen治疗的患者分别在与他们的疾病阶段一致的终点进行反应，包括BCVA和静态视野检查。在评估视网膜结构和功能的其他终点也测量到了一致的改善。在这些发现的基础上，我们将乌替武森推进到两个假对照2/3期临床试验，于2021年12月给第一批患者用药。来自Sepofarsen的结果照亮试验表明，在登记的患者群体中，患者间的可变性大于患者内的可变性。因此，我们认为假比较器可能不是最好的对照，而对侧眼可能是更好的对比，以减少患者之间的变异性。因此，ultevursen计划将在与监管机构调整为单一的2/3期试验后进行修改，并可能在2023年增加一项中期/无效性分析。

Ultevursen从FDA和EMA获得了治疗RP的孤儿药物指定。Ultevursen还获得了治疗Usher综合征2型的快速通道称号和由以下原因引起的罕见儿科疾病的称号USH2aFDA的外显子13突变。

新的RNA编辑技术

在过去的几十年里，反义寡核苷酸(AON)已经被用作治疗药物。ProQR在现有技术的基础上建立了广泛的研究RNA疗法流水线。但我们的科学家已经超越了这一点，发明了使用寡核苷酸治疗遗传病的全新方法。公理派和三叉戟派RNA编辑平台是ProQR或与我们的学术合作者共同发明的新颖、专有的RNA技术。我们围绕这些技术建立了广泛的知识产权，并与RNA领域的领先学术专家一起，继续推动这些技术的发展。

我们的Aximer RNA编辑技术旨在实现对RNA中特定单核苷酸的编辑。这项技术基于编辑寡核苷酸，即eONS，旨在招募内源性ADAR酶(作用于RNA的腺苷脱氨酶)，以高度特异和有针对性的方式在RNA中进行单个腺苷到肌苷(A-to-I)的变化。这项技术可以逆转人类人口中导致疾病的2万多个G-to-A突变。体外和体内的研究表明，Eons普遍适用于纠正mRNA G-to-A突变。这项技术还旨在使从头开始蛋白质功能的改变，因此对遗传性和非遗传性疾病具有广泛的适用性。

与礼来公司的全球许可和研究合作专注于治疗肝脏和神经系统遗传性疾病的潜在新药的发现、开发和商业化。两家公司将使用Aximer RNA编辑平台将最多五个新药靶点推向临床开发和

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商业化。根据协议条款，ProQR从礼来公司获得5000万美元的预付款，并有资格获得高达约12.5亿美元的里程碑费用，以及潜在产品销售的特许权使用费。我们相信，该平台在战略交易方面具有巨大的进一步潜力。

我们的三叉戟RNA假脱氧核糖核酸平台旨在抑制导致11%的人类遗传病的无义突变和过早终止密码子(PTC)。由于所有过早终止密码子都含有尿苷，尿苷的假尿酸化将这些无意义密码子转化为有义密码子。三叉戟技术利用内源性表达的假尿路机制和引导RNA，以序列特异性的方式抑制无意义mRNA介导的衰退(NMD)，并促进PTC的通读。三叉戟这项技术有潜力应用于由PTCs引起的遗传病。

我们的战略

我们战略的关键要素包括：

以病人为中心的方法

ProQR致力于开发一流的RNA疗法，以改善受到罕见和服务不足疾病影响的患者、家庭和社区的生活。为了实现这一目标，ProQR努力在整个药物开发过程中将患者的声音融入我们的决策过程，因为我们相信以患者为中心的策略对我们的成功至关重要。因此，我们的患者和医疗社区参与(PMCE)团队积极与我们服务的社区合作并听取他们的意见，以确保患者的声音是我们在ProQR所做的所有工作的核心。

将患者的声音传递到我们在ProQR所做工作的核心的一个关键倡议是全球患者和护理人员指导委员会。指导委员会成立于2020年1月，是一个让患者直接就广泛主题发表意见的论坛，以确保ProQR满足我们正在努力为其寻求解决方案的个人的需求。

2020年，ProQR与My Retina Tracker计划中的基金会抗击失明合作，这是一个合作的开放获取计划，为居住在美国的临床诊断为IRD的个人提供免费基因测试和遗传咨询。基因检测对于获得准确的诊断，然后以最好的护理进行治疗至关重要。

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Sepofarsen治疗Leber先天性巨结肠10例(LCA10)

生命周期评价背景

Leber先天性黑发(LCA)是导致儿童失明的最常见的遗传原因。C.2991+1655A>G突变(也称为p.Cys998X)CEP290中心体蛋白(290 KDa)基因是最常见的突变，通常导致最严重的疾病表型(LCA10)。这种突变导致显著减少了CEP290视网膜光感受器细胞内的蛋白质。受这种突变影响的患者通常在出生后的头几年就会失明。LCA10的临床特征包括视力丧失、非自主性眼球运动或眼球震颤、瞳孔反应异常以及视网膜电图(ERG)上检测不到光感受器电信号。

导致LCA10的p.Cys998X突变的表现

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生命周期评价遗传学

有20多个基因与导致LCA的遗传缺陷有关。最常见的突变是P.Cys998XCEP290导致LCA10的基因。P.Cys998X突变是一种单核苷酸替换CEP290在26号外显子和27号外显子之间创建新的剪接点的基因，也称为隐式剪接点。在Pre-mRNA的剪接过程中，这会导致部分内含子或伪外显子被包括在mRNA中。伪外显子含有一个提前终止密码子，因此该mRNA不能翻译成全长的CEP290蛋白。CEP290蛋白参与光感受器细胞连接纤毛的形成和稳定，促进蛋白质从细胞内段到外段的运输。当没有CEP290时，光感受器细胞外节的正常蛋白质运输受到干扰，导致外节缩短，不能执行其光传导功能。

LCA的患病率和诊断

在西方世界，LCA影响着大约15,000名患者。尽管诊断率不同，但我们的估计表明，最常见的.Cys998X突变发生在西方世界约2,000名患者中。

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患者最初是通过出现临床症状来诊断的。眼球震颤，即眼睛的快速不自主运动，往往是第一个可见的症状，以及包括戳眼睛、按压和摩擦在内的眼数位体征。随着年龄的增长，视力障碍或失明变得明显。经过眼科检查，LCA被诊断为LCA。进行包括所有导致LCA的已知突变的基因筛查以确认诊断并确定LCA的类型，以便尽可能给患者最准确的预后。

LCA10的治疗方法探讨

目前还没有批准用于P.Cys998X相关LCA10患者的治疗方法，目前疾病管理是支持性的。眼睛非常适合进行寡核苷酸治疗，因为它是一个含有物理细胞屏障的器官。这些天然屏障强烈地限制了细胞和较大分子进出眼睛的自由进出，从而限制了局部给药疗法的全身暴露。

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Sepofarsen用于LCA10，P.Cys998X CEP290 mRNA的剪接校正

Sepofarsen被设计成与Pre-mRNA结合，并沉默导致正常mRNA产生的隐蔽剪接位点。

赛波法森治疗LCA10的临床研究

Sepofarsen被设计用来通过剪接纠正来治疗LCA10。通过与Pre-mRNA结合，sepofarsen旨在沉默由p.Cys998X突变引起的隐秘剪接位点。因此，剪接设备可以正确地处理前mRNA，从而产生正常的mRNA，我们期待产生全长的功能野生型CEP290蛋白。Sepofarsen通过玻璃体内注射的方式给药。

Sepofarsen获得了FDA和EMA指定的治疗LCA的孤儿药物。Sepofarsen还被FDA授予LCA10的快速通道称号和LCA10的罕见儿科疾病称号，并被EMA授予治疗LCA的Prime称号。CEP290P.Cys998X突变。

赛波法森的临床研究进展

在第1/2阶段测试中，观察到Sepofarsen显著改善了视力，其反应持续了长达12个月。关键次要结果指标的一致改善支持了观察到的视力变化。在

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靶登记剂量组(160微克/80微克)，赛波法森耐受性良好，具有良好的益处/风险概况。1/2期研究(PQ-110-001)的现有数据证实了BCVA的显著改善所显示的临床概念验证，并得到了活动课程和FST表现的进一步支持。重要的是，分析的三个终点显示出一致的改善，如表1所总结。在大约60%的受试者中，接受治疗的眼睛的多项独立视觉功能测量得到改善，但对侧眼没有改善。

表1.Sepofarsen第1/2阶段研究(PR 110-001)的疗效终点摘要

缩写：BRVT=伯克利初级视力测试；CD/m²=烛光对数/平方米；CE=对侧眼；ETDRS=早期治疗糖尿病视网膜病变研究；LogMAR=最小分辨率对数

BCVA和功能视力(活动度)的测量证实了这些受试者的视力改善。此外，仅在接受治疗的眼睛中，红光和蓝光的FST都有明显的改善。

机动性课程的成绩也有所提高。机械性和功能性结果指标的协调改善支持Sepofarsen的潜在目标益处。

第一阶段/第二阶段洞察力扩展研究

正在进行的洞察力这项研究或PQ-110-002是一项开放标签的扩展研究，旨在评估在完成PQ-110-001研究的受试者中使用赛波法森的安全性、耐受性、有效性和药代动力学(PK)。洞察力将在接受治疗的眼睛和对侧眼睛的治疗中提供继续使用研究产品的途径。2020年7月，来自洞察力研究结果表明，研究结果与阶段1/2的研究结果一致。我们报告了更多和更新的数据洞察力2021年11月的研究表明，绝大多数接受治疗的眼睛在多个终点都有改善。

机动性课程验证研究

这项研究旨在评估使用模拟现实世界条件的多个光线级别的移动课程是否可以检测到具有LCA10表型的受试者的视觉变化。这项研究是在9个国家的17个地点进行的，最终将包括48名正在进行的分析。一旦最终敲定，我们打算与监管机构讨论将这一流动性课程作为未来IRDS研究的终点的可能性。

第一阶段/第二阶段亮化研究

点亮Sepofarsen是针对8岁以下儿童患者的2/3期试验。这项研究始于2021年，主要目标是安全性和耐受性。

2/3阶段说明关键试验

照亮(PQ-110003)是一项2/3期关键试验，旨在确定安全性并量化治疗效果，相对于遮盖和假处理的对照受试者，在一个以上剂量水平(160mgg/80ug目标登记剂量水平和80μg/40ug)下进行。这项研究随机选择了36名年龄在8岁或以上的患者，接受目标注册剂量、低剂量或假治疗的Sepofarsen。招生工作于2021年1月完成。2022年2月，我们报道了照亮与假手术对照组相比，12个月时未达到BCVA的主要终点。

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阶段2/3说明特别会议后的分析

2022年4月，我们报道了对该试验的事后分析，结果显示，当比较积极治疗和假眼与相应的对侧眼睛在BCVA、FST和其他终点(包括PROS)时，Sepofarsen的疗效与早期试验中看到的结果更一致，在早期试验中，对侧眼睛被用作对照。Sepofarsen的总体安全性与早期试验一致。

在图1中，当对同一患者的治疗眼(TE)和未治疗的对侧眼(CE)的效果进行比较时，在12个月时，观察到sepofarsen治疗组的视力较基线的BCVA平均变化为-0.12logMAR(n=23)。在假手术组(n=12)和同样的对照(治疗眼和对侧眼)中，没有观察到这种效果。

图1.12个月时Sepofarsen BCVA的特殊分析--将TE与Sham CE进行比较时，Sham没有变化

如图2所示，与对侧眼进行比较时，包括FST在内的其他终点显示出类似的效果。​

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图2.Sepofarsen FST--比较假眼和对侧眼作为对照

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这些发现得到了基于患者总体印象变化(PGI-C)的PRO分析的支持，该分析表明，治疗组中61%的患者报告视力有所改善，并得到了视觉功能问卷25(VFQ-25)的支持。

图3显示了一项特别后荟萃分析，结合了来自sepofarsen治疗患者的1/2期试验和照亮Ph 2/3试用。

图3.结合sepofarsen阶段1/2和阶段2/3数据的Meta分析-BCVA TE-CE与Sham TE-CE相比显示出一致且显著的好处
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考虑到在几个患者的两个试验中观察到的有意义的反应，明显的未得到满足的需求和我们以患者为中心的方法，我们计划在2022年第三季度与EMA和FDA会面，讨论来自照亮审判。在这次讨论之后，我们打算根据监管会议的时间，在2022年第三季度或第四季度初分享最新情况。

根据dsmc的建议，我们计划继续照亮，这是一个为期两年的研究，点亮儿科研究，以及洞察力，直到获得进一步的监管指导，之后将确定下一步措施。

我们计划报告来自照亮在即将于2022年4月29日举行的第七届年度视网膜细胞和基因治疗创新峰会和2022年5月1日至4日举行的视觉和眼科研究协会(ARVO)年会上进行试验。

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Ultevursen forUSH2a介导性视网膜色素变性与Usher综合征

Usher综合征与RP背景

Usher综合征是遗传性耳聋和失明的主要原因。患有这种综合征的患者通常进展到中心和外围视力非常有限的阶段，并被分为两个亚组：Usher综合征患者和由于视网膜色素变性(RP)而导致的视网膜色素变性(RP)患者USH2a吉恩。Usher综合征的患者迟早会出现视力损失，通常出生时就有中到重度的听力损失，随着时间的推移可能会恶化，而RP患者只会出现视力损失。每个亚群约占总人口的50%。

视网膜的表型称为RP，其特征是光感受器退化，导致进行性视力丧失。第一个视觉症状通常出现在生命的第二个十年，并开始于夜盲，原因是杆状感光细胞开始退化。当视杆细胞变性进展时，患者失去他们的周边视野，直到只剩下残留的中央视岛(隧道视觉)。随着疾病的进一步发展，视锥感光细胞退化，最终导致完全失明。

的代表USH2a导致视网膜色素变性的外显子13突变

Usher综合征与RP遗传学

Usher综合征和RP可由常染色体隐性突变引起USH2a基因，编码的蛋白迎来了。基因突变USH2a基因可以破坏光感受器中表达的一种蛋白质--迎春素的产生，而光感受器是维持光感受器的必需蛋白质。Usherin也在耳朵中表达，在那里它是正常所需的

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耳蜗毛细胞发育，因此听力正常。在眼睛中，引座素的缺陷会导致RP。外显子13突变代表最常见的突变USH2a吉恩。

疾病流行和诊断

这种疾病的诊断是基于临床症状和眼科评估。基因筛查可以确定导致这种疾病的特定突变。因以下原因而致视力丧失的病人数目USH2a在西方世界，外显子13的突变估计约为16,000个。缺乏基因分型可能会导致许多遗传性视网膜疾病的严重漏诊。

Usher综合征和RP的治疗方法

虽然Usher综合征2型患者的听力障碍至少可以通过助听器或人工耳机得到部分缓解，但与以下疾病相关的视力损失尚无批准的治疗方法USH2a突变。疾病管理本质上是支持性的。我们认为，玻璃体内RNA疗法乌特武森是关键的2/3期开发中的唯一候选产品，用于治疗由视网膜病变基因外显子13突变引起的RP患者。USH2a吉恩。由于文件的大小USH2a基因，这种类型的RP不适用于基因治疗方法。此外，鉴于这种疾病同时影响外周和中央视网膜，目前的基因置换和基因编辑方法具有根本局限性，因为这些治疗方法必须通过手术程序提供给有限的视网膜下区域。因此，USH2A患者周边视力的重要缺陷并未得到解决。

乌特沃森治疗Usher综合征合并RP

Ultevursen正在被开发为一种治疗由该基因外显子13突变引起的RP的方法USH2a吉恩。外显子13的突变，包括流行的c.2299delG突变，可以扰乱光感受器维持所需的迎春素的产生。Ultevursen的目标是诱导切除或跳过从USH2a导致基因框内缺失的基因USH2aMRNA.由于外显子13编码一个重复部分的引导素蛋白，外显子13的切除有望导致一个截短的(部分)功能的引导素蛋白。由于跳过外显子的方法，ultevursen不是针对单个突变，而是针对存在于该基因外显子13的任何突变USH2a吉恩。

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USH2a外显子13跳过外显子

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Ultevursen获得了FDA和EMA指定的治疗RP的孤儿药物。Ultevursen还获得了治疗Usher综合征2型的快速通道称号和由以下原因引起的罕见儿科疾病的称号USH2aFDA的外显子13突变。

乌特沃森的临床研究进展

星光灿烂(PQ-421a-001)是一项1/2期随机单次递增剂量研究，旨在评估乌替呋喃在因外显子13突变而导致视力丧失的受试者中的安全性和耐受性。USH2a吉恩。试验的主要目的是评估安全性和耐受性。次要目标包括评估视力(用BCVA测量)、视野(用静态视野和微视野测量)和视网膜结构的变化(用光学相干断层扫描(OCT)测量)。这项研究是在北美和欧洲的专家网站进行的。

这个星光灿烂试验于2020年底完成招生。这项研究总共包括20名患者，其中14人接受了单剂量的乌替武森治疗，6人接受了单一的假手术进行掩饰。纳入的14名治疗患者(平均年龄46岁)因疾病阶段不同而不同，被归类为晚期患者(定义为具有USH2A外显子13突变的基线视力的患者)。所有患者都被随访了长达48周，其中一名患者被随访到96周。

2021年3月，来自星光灿烂审判被报道过。

安全数据

观察到Ultevursen耐受性良好，没有严重不良反应的报告。观察到两例先前存在的白内障，一例发生在同一患者的治疗眼，另一例发生在未治疗眼。两者都被认为与治疗无关。据了解，在超过30%的患者中，白内障是背景疾病的一部分。这项研究中没有新的白内障报告。黄斑囊样水肿，或CME，经常与疾病有关，是超过30%的患者的自然病史的一部分，通常通过局部滴眼液就能得到充分的治疗。一名先前存在CME的受试者被登记到200微克队列中。CME在研究过程中有所进展，但被归类为轻度，并通过标准的护理治疗进行管理。在研究期间没有发生新的CME病例。

功效数据

由于患者之间的疾病进展速度不同，患者未经治疗的对侧眼睛被用作对照。在晚期疾病患者中，疗效的主要衡量标准是最佳矫正视力，即BCVA。在早、中度疾病患者中，疗效的主要衡量标准是通过静态视野检查测量视野。在晚期和早中度患者群体中，接受Ultevursen治疗的患者在与他们的疾病阶段一致的终点上做出反应。在评估视网膜结构和功能的其他终点也测量到了一致的改善。

如图4所示，数据将给药间隔确定为6个月，对多个终点的持续影响约为6个月。效果的6个月持久性与乌特伏森的半衰期一致，也是天狼星2/3期试验中的给药方案。

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图4.OCT、BCVA和静态视野检查大约6个月的持续效果

在不同剂量水平的反应或纯合子和杂合子以及Usher综合征和RP患者之间的反应没有观察到差异。

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如图5所示，在单次注射后一年的时间点上，先进人群的平均收益为9.3个字母。在72周的随访中，治疗益处进一步扩大到单次注射后平均13个字母的益处。这是阶段2/3的基础天狼星学习。

图5.Ultevursen阶段1/2表示单次注射后BCVA较基线的变化

Ultevursen的2/3期试验

获得了对乌特武森的两个潜在关键试验的设计的监管意见-天狼星和塞莱斯特。第一批患者于2021年12月在这些研究中接受了剂量治疗。

2022年4月，根据Sepofarsen的结果照亮试验表明，登记的患者群体、患者间的变异性大于患者内部的变异性，因此Sham比较器可能不是最佳对照，而对侧眼可能是更好的对照以减少变异性，该计划将修改为专注于单期2/3天狼星试验，并可能在2023年增加中期/无效性分析。关于计划调整的最新情况天狼星根据与虚假控制相关的调查结果，将在与监管机构协调后提供试验，我们打算在2022年第三季度寻求。

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第1/2期Helia推广研究

一项开放标签治疗延伸研究，赫莉娅，已开始招募已完成第1/2阶段的合格参与者星光灿烂审判。将为患者提供双眼多剂量治疗。

其他管道项目

2022年4月，我们宣布重新调整投资组合的优先顺序，并暂停了用于常染色体显性视网膜色素变性的QR-1123、用于Fuchs内皮角膜营养不良的QR-504a的开发，以及我们早期的IRD研究计划。

Aximer RNA碱基编辑平台技术

利用我们在ProQR实验室发现的Aximer平台，我们可以利用细胞中的内源性编辑系统以一种全新的方式修复RNA，方法是编辑旨在将ADAR(作用于RNA的腺苷脱氨酶)酶招募到选定的目标RNA上的寡核苷酸(EON)，然后在那里执行腺苷到碘(A-to-I)编辑。因为‘I’被翻译机构读作鸟苷(G)，这个创新的平台有可能逆转20,000个已知的致病G-to-A突变。除了逆转突变，这项技术还有能力使从头开始通过编辑野生型RNA改变蛋白质功能，将该平台的潜力进一步扩展到遗传性和非遗传性疾病。

Adar RNA编辑

ADAR是一种存在于所有人类细胞中的RNA编辑系统，于1987年首次被发现。在人体内，ADAR负责编辑RNA，例如创造不同亚型的蛋白质，改变小RNA分子的功能，并调节剪接。A-to-I RNA编辑是一个非常频繁的自然过程。我们的平台是从自然发展的机制演变而来的。

编辑寡核苷酸

我们根据我们在自然界中看到的东西，创造了人工编辑寡核苷酸，或称eons。它模仿由内源ADAR识别的双链RNA靶序列，然后使RNA中的靶‘A’脱氨基，产生‘I’。Eons是短的单链化学修饰的寡核苷酸，可以在没有载体的情况下传递。在Eons的特定区域进行的一系列化学修饰有助于提高稳定性和编辑效率。例如，ADAR结合区的骨架修饰使ADAR能够结合并提高EON的稳定性。在编辑使能区域中对DZ基座进行具体修改，可以极大地提高编辑效率。

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礼来合伙企业

与礼来公司的全球许可和研究合作专注于治疗肝脏和神经系统遗传性疾病的潜在新药的发现、开发和商业化。两家公司将使用Aximer RNA编辑平台，在临床开发和商业化方面取得最多五个新药靶点。根据协议条款，ProQR从礼来公司获得5000万美元的预付款，并有资格获得高达约12.5亿美元的里程碑费用，以及潜在产品销售的特许权使用费。我们相信，该平台在战略交易方面具有巨大的进一步潜力。

治疗遗传性疾病的Aximer平台

Aximer平台技术具有广泛的适用性，有可能解决一系列目前无法治疗的疾病。我们已经优化了我们的设计规则，现在可以将这些规则应用于导致多个不同器官疾病的目标。我们的重点将是开发眼睛、肝脏和中枢神经系统疾病的平台。我们在细胞中实现了大约60%的编辑效率，在我们的人类视网膜器官模型中实现了高达20%的编辑效率。我们正在加快这项工作，并将选择我们的内部开发候选人，并在2022年下半年提供进一步的管道指导。

知识产权

广泛的Aximer®专利财产保护了EON设计和ADAR招募的关键特征，拥有11个患者家庭和另外一个待处理的组合。该遗产保护ADAR招募编辑寡核苷酸(EON)、ADAR1和ADAR2招募、未经修饰和化学修饰的EON以及立体EON设计的不同设计。这些专利可以追溯到2014年，保护平台超过2040年

人力资本资源

我们相信激情和承诺，并建立了一支由来自各行各业和大约35个不同国籍的ProQRians组成的强大团队，他们能够迎接挑战，并致力于为我们服务的患者做出改变。我们积极营造一种关爱的氛围，在这种氛围中，我们热爱工作，保持富有成效和幸福的生活。在ProQR，我们培养赋权、自我发展、创造力和社区意识。

作为一家雇主，我们真正相信这样一种劳动力的价值，在这种劳动力中，来自不同背景的人被鼓励在个人和职业上发展自己。这反映在我们平等的性别平衡的领导团队和更广泛的员工队伍中。我们相信，快乐和精力充沛的人，在一个他们茁壮成长的环境中很好地合作，将会做出非凡而令人敬畏的事情。

我们致力于确保任何员工、候选人或求职者都不会因为种族、年龄、残疾、怀孕、宗教、性别认同和表达、性取向、婚姻或民事伴侣地位而受到不利待遇。在ProQR，我们希望创造一种包容的文化，在这种文化中，每个人都可以因为他们是谁而受到重视，在这种文化中，个人差异和各种形式的贡献都得到了承认和重视。

动物福利

监管机构要求，在新药可以在人体上进行试验之前，必须证明其在动物身上的安全性和有效性(如果可能的话)。由于科学研究的伦理、质量、可靠性和适用性的原因，我们临床前研究中的动物福利对ProQR非常重要。为了确保高质量的(科学)研究，动物福利是必不可少的。通过积极奉行3R原则(减少、改进和替换)，ProQR致力于减少所需动物的数量，最大限度地减少使用动物的不适和痛苦，并尽可能使用动物研究的替代方案。

只有在没有其他选择的情况下，动物实验才会进行，比如在硅胶、体外或体外研究中进行。将对研究设计进行评估，以确定减少实现研究目标所需动物数量的机会。通过进行小规模的试验性(耐受性)研究，并使用创新的新技术和建模方法，ProQR进一步追求减少、改进和取代动物研究的雄心。

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在执行之前，需要得到(机构或国家)动物护理和使用委员会的批准体内研究。

签约执行我们体内临床前研究的外部合作者，也称为合同研究组织(CRO)，是根据他们在实验室动物护理和福利方面的专业知识、质量和认证来选择的。CRO设施在签约前由ProQR进行审计，以确保动物的住房、饲养和福利符合最高的国际标准。负责住房、畜牧业和动物护理的人员必须接受过充分和相关的书面教育。

制造和供应

我们目前没有拥有或运营制造设施来生产我们的任何候选产品的临床或商业批量。我们目前与药品制造商签订了生产玻璃体内注射用sepofarsen溶液和玻璃体内注射用ultevursen溶液的合同，我们希望继续这样做，以满足我们候选产品的计划临床要求。

目前，我们生产活动中的每一种活性成分都由单一来源的供应商供应。我们与制造商签订了供应此类活性成分的协议，我们认为这些制造商有足够的能力满足我们的需求。此外，我们认为，有足够的替代来源来提供这种供应。我们通常是在采购订单的基础上订购临床用品和服务，不会签订长期专用产能或最低供应量安排。我们已经签订了一项商业供应协议，用于生产Sepofarsen中的活性成分。该协议于2019年7月生效，涵盖工艺鉴定活动，并将一直有效，直到首次商业销售Sepofarsen之日起十年。如果发生重大违约，本协议可由任何一方提前终止，或在以下情况下由我方提前终止：(I)产品或其开发中断；(Ii)产品供应不足；或(Iii)拒绝实施监管机构要求的变更。在第一次商业销售后的头五年内，我们将被要求根据本协议独家订购Sepofarsen的需求，此后只需订购一半的需求。每半年，我们将提交36个月的预测，其中前12个月是具有约束力的接受或支付承诺。

制造业受到广泛的法规约束，这些法规规定了各种程序和文件要求，其中包括记录保存、制造过程和控制、人员、质量控制和质量保证等。我们使用的合同制造组织在cGMP条件下生产我们的候选产品。CGMP是将用于人类的药物生产的监管标准。

竞争

制药业竞争激烈，受到快速而重大的技术变革的影响。我们的潜在竞争对手包括大型制药、生物技术、专业制药和仿制药公司、学术机构、政府机构和研究机构。影响我们候选产品商业成功的关键竞争因素可能是疗效、安全性和耐受性、交付、可靠性、给药的便利性、临床研究的患者招募、价格和报销。我们的许多现有或潜在竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，在发现和开发候选产品、获得FDA、EMA和其他监管机构对产品的批准以及这些产品的商业化方面拥有显著更多的经验。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得FDA或EMA对治疗的批准，并获得广泛的市场接受。我们竞争对手的产品可能比我们可能商业化的任何候选产品更有效，或者更有效地营销和销售，并可能在我们收回开发和商业化费用之前使我们的疗法过时或缺乏竞争力。

我们的竞争对手在RNA修复和RNA编辑领域也在研究类似的技术，但也在基因编辑和基因治疗以及其他类型的治疗领域，如小分子、蛋白质替代或抗体。针对遗传性眼科适应症的行业是由基因治疗、基因编辑和其他方法推动的。

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目录表

知识产权

我们努力通过各种方法保护我们的技术平台和我们的候选产品，包括为我们当前和未来的技术平台、我们的候选产品及其使用方法和制造工艺以及对我们的业务具有重要商业意义的任何其他发明或发现获取和维护专利和商业秘密保护。我们寻求获得国内和国际专利保护，并努力及时提交与新的、具有商业价值的发明有关的专利申请或许可内专利权，以扩大我们的知识产权组合。

我们的商业成功将在一定程度上取决于为我们当前和未来的技术平台和候选产品获得和维护专利和商业秘密保护，以及成功地保护我们的专利权免受第三方挑战。我们阻止或阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品的能力在一定程度上将取决于我们是否拥有涵盖第三方活动的有效和可执行的专利权。

我们不能确定是否会将专利授予我们自己或我们授权内的任何未决专利申请，或我们未来可能拥有或许可内的任何专利申请，也不能确保我们自己或授权内的任何专利或我们未来可能拥有或许可的任何专利将有助于保护我们的技术。有关与我们的知识产权战略和投资组合相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

专利权

我们一直在建设，并将继续建设我们的专利组合。在可能的情况下，我们寻求或计划为我们的技术平台和候选产品及其制造、配方和使用寻求多层次的专利保护。除了美国，我们还在我们认为可能具有成本效益的国家和地区提交专利申请，并计划提交这些申请。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交或计划提交的大多数国家/地区，专利期为自非临时专利申请最早提交之日起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，这是为了补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政拖延而造成的损失。然而，如果一项专利的所有者最终放弃了另一项专利，则美国专利的有效期可能会缩短。此外，根据情况，某些美国专利可能有资格获得专利期延长，以补偿专利权人延迟批准专利活性成分或活性成分的使用的上市批准。在欧洲，也有类似的机制，即专利可能有资格获得补充保护证书，以补偿获得活性成分营销授权所损失的时间。

与我们的LCA计划相关的专利权

关于我们的LCA计划和我们在LCA领域的领先候选者sepofarsen，我们于2014年4月与荷兰奈梅亨的Radboud大学医学中心签订了一项独家许可协议，以获得一个专利家族的权利，该专利家族的组成包括用于治疗LCA的反义寡核苷酸权利主张和与调节剪接相关的使用方法权利要求CEP290基因产物。专利已在欧洲(EP 2753694 B1)、美国(US 9,771,580和US 10,167,470)、澳大利亚(AU 2012305053)和欧亚大陆(EA 033653)获得授权，目前在美国(续展申请)以及巴西和加拿大正在等待申请。由这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2032年。此外，我们于2018年1月与法国巴黎Inserm Transfer SA和法国巴黎公共援助公司(AP-HP)签订了独家许可协议，以获得一个专利家族的权利，其中包括针对用于治疗LCA的反义寡核苷酸的事项权利主张以及与调节剪接相关的治疗方法权利主张CEP290基因产物。专利在美国(9,012,425美元；9,487,782美元；9,777,272美元)和欧洲(EP 2718437 B1)获得授权，目前在美国(继续申请)和欧洲(分区申请)正在等待申请。由这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2032年。我们用Inserm Transfer SA和AP-HP修改了上述许可证，增加了针对专利家族的非排他性许可证，该专利家族的方法权利要求针对执行反义寡核苷酸介导的外显子的方法

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跳过有需要的受试者的视网膜。专利已在欧洲授予(EP 3019610 B1)，申请目前正在美国待定(续展申请)。由这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2034年。

为了进一步加强我们在Sepofarsen方面的地位，我们于2016年2月提交了自己的国际专利申请，以获得包括Sepofarsen在内的各种改进的反义寡核苷酸的知识产权，并将其用于LCA的治疗。专利已在南非(ZA2017/05331)和美国(10,421,963美元)获得授权，申请目前正在美国(续展申请)、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥和新西兰等待申请。由这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2036年。

与我们的Usher计划相关的专利权

关于我们的Usher计划和我们在Usher领域的主要候选者QR-411和QR-421a，我们于2015年6月与荷兰奈梅亨的Radboud大学医学中心签订了一项独家许可协议，以获得一个专利家族的权利，该专利家族包含用于治疗Usher综合征II型的反义寡核苷酸权利主张和与调节剪接相关的使用方法权利主张USH2a基因产物。一项专利已在美国(10,131,910美元)获得批准，申请目前正在美国(续展申请)以及欧洲、加拿大、澳大利亚和以色列等待申请。由这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2035年。

为了进一步加强我们对领先候选QR-411和QR-421a的地位，我们分别于2017年4月和2017年9月提交了两项国际专利申请。这两个申请都在美国、欧洲和其他几个国家继续进行。如果这些申请产生的任何专利的有效期预计将延长到至少2037年。

与我们的Aximer计划相关的专利权

关于我们的Aximer计划，我们在2014-2020年间提交了多项国家和国际专利申请，其中几项在各自的国际阶段之后继续在国家和地区专利申请中进行。如果这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2035年至2040年之间。

与我们的三叉戟计划相关的专利权

关于我们的三叉戟计划，我们在2019年提交了一项国际专利申请，针对适用于核苷酸特异性假尿酸的反义寡核苷酸。在三叉戟项目中，我们与美国纽约罗切斯特大学的余一涛教授合作。在国家和地区专利申请中继续进行国际申请。由这些申请产生的任何专利的有效期如果发布，预计将至少延长到2039年。

与我们的常染色体显性遗传性视网膜色素变性计划相关的专利权

2018年10月26日，我们与Ionis PharmPharmticals，Inc.签订了一项许可协议，根据该协议，Ionis向我们授予了一项全球独家许可，允许我们开发和商业化某些药品，包括被Ionis指定为Ionis-Rho-2.5Rx的产品，该产品已被我们重新指定为QR-1123，用于预防或治疗人类常染色体显性遗传性视网膜色素变性，或ADRP，包括患者筛查。Ionis还向公司授予了某些子许可权。IONIS向我们授予了一系列技术和制造专利系列的非独家权利，以及与QR-1123相关的一个专利系列的独家权利。产品专利系列包括在美国(US 10,426,789)授予的专利和在美国(续展申请)、欧洲、巴西、加拿大、以色列、印度、墨西哥和新西兰正在进行的申请。

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商业秘密

除了专利保护，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。然而，我们寻求通过与我们的员工和顾问签订保密和发明转让协议等方式来保护我们的商业秘密和技术诀窍。我们还试图通过实施和维护我们的场所和信息的安全，并限制对我们的商业秘密和专有技术的访问，来保护我们的商业秘密和专有技术的机密性。

与Radboud签订LCA许可协议

2014年4月，我们与Radboud大学医学中心(Radboud)签订了基于反义寡核苷酸治疗Leber先天性黑色素(LCA)领域的专利许可协议。根据本许可协议的条款，根据某些Radboud专利权，我们拥有独家的、全球范围的版税许可，可以开发、制造、制造、使用、销售、销售和进口Radboud的某些许可产品，用于LCA领域的所有预防和治疗用途。根据许可协议的条款，我们有义务支付与Radboud净销售额相关的较低个位数的特许权使用费，这将根据产品和国家/地区的情况确定。如果我们被要求支付任何第三方版税，我们可以从欠Radboud的金额中扣除该金额。Radboud将提供临床前和临床试验所需的人力资源、材料、设施和设备，如果我们不从Radboud购买此类试验设施，我们将被要求支付与净销售额相关的增加的特许权使用费。根据我们的自行决定权，我们可以选择将支付与净销售额相关的版税的义务转换为许可协议中包含的两个一次性版税选项之一，具体金额取决于我们选择在提交监管部门批准之前还是之后进行转换。

我们可以将我们的权利转授给任何第三方，只要此类转授许可包括对转授被许可人的义务与对我们的义务相同，并且我们立即向Radboud提供已签署的转授许可协议的副本。

该许可协议将一直有效，直至所有相关专利申请和由该等申请产生的所有已授予专利到期或根据协议提前终止之日为止。如果另一方不履行协议规定的实质性义务，而该义务在收到违约通知后30天内仍未得到纠正，则任何一方均可终止协议。如果另一方宣布破产、解散、清算或受到其他类似程序的影响，任何一方也可以终止协议。如果我们没有支付协议项下的任何欠款，并且在收到Radboud关于到期金额的通知后至少30天内仍未支付此类款项，Radboud也可以终止许可协议。

与Radboud签署了治疗Usher综合征的许可协议

2015年6月，我们与Radboud签订了另一份许可协议。根据本许可协议的条款，根据某些Radboud专利权，我们拥有独家的、全球范围的版税许可，可以开发、制造、制造、使用、销售、销售和进口Radboud的某些许可产品，用于亚瑟综合征领域的所有预防和治疗用途。根据许可协议的条款，我们有义务支付与Radboud净销售额相关的较低个位数的特许权使用费，这将根据产品和国家/地区的情况确定。如果我们被要求支付任何第三方版税，我们可以从欠Radboud的金额中扣除该金额。Radboud将提供临床前和临床试验所需的人力资源、材料、设施和设备，如果我们不从Radboud购买此类试验设施，我们将被要求支付与净销售额相关的增加的特许权使用费。根据我们的自行决定权，我们可以选择将支付与净销售额相关的版税的义务转换为许可协议中包含的两个一次性版税选项之一，具体金额取决于我们选择在提交监管部门批准之前还是之后进行转换。

我们可以将我们的权利转授给任何第三方，只要此类转授许可包括对转授被许可人的义务与对我们的义务相同，并且我们立即向Radboud提供已签署的转授许可协议的副本。

该许可协议将一直有效，直至所有相关专利申请和由该等申请产生的所有已授予专利到期或根据协议提前终止之日为止。如果另一方不履行协议规定的实质性义务，而该义务在收到违约通知后30天内仍未得到纠正，则任何一方均可终止协议。任何一方也可以终止协议，如果另一方

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宣布破产、解散、清算或者受到其他类似程序的约束。如果我们没有支付协议项下的任何欠款，并且在收到Radboud关于到期金额的通知后至少30天内仍未支付此类款项，Radboud也可以终止许可协议。

与Inserm Transfer SA签订的LCA许可协议

2018年1月，我们与Inserm Transfer SA和巴黎公共援助公司签订了一项许可协议。根据协议条款，我们拥有属于Inserm Transfer SA和其他共同所有人的专利权下的全球独家、有版税的许可，可以开发、开发、制造、制造、使用、使用和销售、销售或以其他方式分销与用于治疗LCA的反义寡核苷酸相关的某些许可产品以及与调节LCA剪接有关的治疗方法主张CEP290基因产物。

我们有权在一定的限制条件下向第三方授予再许可，例如，再被许可人的活动不与Inserm Transfer SA或任何共同所有人的公共秩序或道德义务相冲突，并且不损害Inserm Transfer SA或任何共同所有人的形象。

2020年1月，对与Inserm Transfer SA和法国巴黎公共援助公司签订的许可协议进行了修订，纳入了属于Inserm Transfer SA和其他共同所有人专利权的全球非排他性、有版税的许可，以开发、开发、制造、制造、使用、使用和销售、销售或以其他方式分销某些许可产品，用于在感光细胞中进行反义寡核苷酸介导的外显子跳过的方法。

部分考虑到许可协议授予的权利和许可，我们被要求支付一次性付款和每年的许可维护费，并在完成某些里程碑时支付：完成比First in in Man更先进的临床试验，如2b期；以及第一个产品的第一次营销授权或任何外国等价物。在进一步考虑根据协议授予的权利和许可时，我们将向Inserm Transfer SA支付我们或我们的分被许可人销售的产品净销售额的较低个位数的运行特许权使用费。

除非根据《协议》的终止条款提前终止，否则许可协议将在每个国家的基础上保持有效，直至下列情况中较晚发生的情况发生为止：(I)涵盖产品在相关国家的制造、使用或销售的专利权失效或失效；或(Ii)产品在销售国家首次商业销售后五年内，监管机构授予的产品独家商业化权利到期。如果另一方违约未得到纠正，则任何一方都可以终止协议。如果我们成为自愿或非自愿清盘程序或司法恢复的对象，如果我们或我们的再许可人中断开发活动至少一年，如果我们或我们的再许可人在一个国家/地区首次商业化后中断商业化超过12个月，如果我们在一个国家/地区获得营销批准后两年内没有将产品商业化，或者如果我们或我们的再许可人没有将产品投入商业使用，并且没有在协议生效日期的12年内将产品合理地提供给公众，Inserm Transfer SA可能会终止协议。

与Ionis PharmPharmticals，Inc.就ADRP达成许可协议

2018年10月，我们与Ionis PharmPharmticals，Inc.(Ionis)签订了许可协议。根据许可协议，我们需要预付总计600万美元的分期付款，并在满足某些开发和销售里程碑后支付总额高达2000万美元的某些付款。此外，IONIS有权获得年总净销售额较低的两位数的特许权使用费，在某些情况下受最低销售额的限制，在某些情况下受费率降低的限制。专利权使用费期限以产品和国家/地区为基础，直至授权给我们的专利权到期和此类产品在该国家/地区的基于监管的排他性到期。许可协议也可由任何一方基于另一方的某些未治愈的重大违约或破产而终止，或由我们在任何时候提前通知。

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于预付款及发展里程碑付款方面，吾等亦同时与IONIS订立购股协议，根据协议，吾等同意发行合共250万美元普通股以支付首期预付款及于该等分期到期日厘定的普通股预付款项的剩余部分。此外，购股协议规定吾等可酌情于发展里程碑付款到期时以普通股支付发展里程碑付款。吾等不得向IONIS发行普通股，只要发行普通股会导致IONIS拥有超过18.5%的已发行及已发行股份，亦不得发行普通股，倘若该等发行连同先前根据购股协议作出的发行，于购股协议签署之日将超过吾等已发行普通股的19.9%。在这种情况下，我们需要以现金支付预付款和/或发展里程碑付款的剩余部分。

此外，于购股协议方面，吾等亦与永利订立投资者协议，据此吾等同意在投资者协议所述的情况下，登记转售吾等根据购股协议发行的普通股。投资者协议还包含与我们登记此类股份、准备与此相关的文件以及赔偿IONIS的惯例契约。投资者协议还包含锁定条款，禁止在适用发行日期起12个月内出售根据股票购买协议发行的普通股，以及投票条款，要求IONIS根据董事会的建议对其普通股进行投票，每种情况下均受某些例外情况的限制。

其他许可协议

2016年1月，我们与莱顿大学医学中心(LUMC)达成了一项协议，根据LUMC关于反义寡核苷酸疗法的某些专利权，我们在淀粉样β相关疾病领域，特别是阿尔茨海默病和HCHWA-D领域获得了全球独家的、有版税的许可。该许可协议包含该公司的某些尽职义务以及里程碑付款，并补充了该公司与其CNS计划相关的知识产权。根据本许可协议应支付的版税为较低的个位数。2017年9月12日，我们将该计划剥离为Amlen Treateutics B.V.，我们保留了该公司的多数股权。

2017年1月，我们与LUMC达成了一项协议，根据LUMC关于反义寡核苷酸治疗的某些专利权，我们在亨廷顿病领域获得了全球独家的、有版税负担的许可。本许可协议包含公司的某些尽职义务，以及里程碑付款，并补充了公司与高清计划相关的知识产权。根据本许可协议应支付的版税为较低的个位数。

2019年2月，我们与纽约罗切斯特大学达成了一项协议，根据罗切斯特大学的某些专利权，我们在反义寡核苷酸领域获得了全球范围内的独家、版税负担、可再许可的许可，用于通过伪尿苷进行核苷酸特异性RNA编辑。本许可协议包含公司的某些尽职义务，以及里程碑式的付款，并补充了公司与Aximer/伪尿路计划相关的知识产权。根据本许可协议应支付的版税为较低的个位数。

2020年9月，本公司与维科治疗公司签订了一项协议，根据维科治疗公司的某些专利权，我们在预防和治疗反义寡核苷酸用于治疗由三核苷酸重复引起的Fuchs内皮性角膜营养不良(FECD)领域获得了全球范围的独家、特许权使用费和可再许可许可。根据本许可协议，应支付的特许权使用费为较低的个位数。作为对许可协议授予的权利和许可的部分对价，该公司被要求每年支付维护费。除非根据许可协议提前终止，否则该协议将一直有效，直到所有许可的专利权到期。如果违约方有未治愈的违约行为，则任何一方都可以终止许可协议。如果公司申请命令或作出命令，宣布公司破产或暂停付款，或为公司指定清算人，或公司被解散、清算或停止经营其全部或大部分业务，或作出这样的决定，或在未治愈的付款违约的情况下，维科治疗公司可能终止许可协议。

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监管事项

政府管制与产品审批

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销、进出口等方面进行了广泛的监管。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)及其执行条例和其他联邦、州和地方法规对药品进行监管。获得监管批准和遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置、未命名或警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定是否会及时批准我们的产品候选产品。

一旦确定了要开发的候选药物，它就进入了临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、毒性、配方和稳定性的实验室评估，以及动物研究。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献一起作为IND的一部分提交给FDA。赞助商还必须包括一份协议，其中详细说明了初始临床试验的目标、用于监测安全性的参数以及如果初始临床试验适合进行疗效评估时要评估的有效性标准。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验

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在30天的时间内被临床扣留。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA也可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因实施临床暂停，并可能对某类药物中的所有药物产品实施临床暂停。FDA还可以实施部分临床搁置，例如，禁止启动特定持续时间或特定剂量的临床试验。

根据GCP规定，所有临床试验必须在一名或多名合格研究人员的监督下进行。这些规定包括要求所有研究对象在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。此外，在任何机构开始任何临床试验之前，IRB必须审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年进行持续审查和重新授权该试验。IRB除考虑其他事项外，还考虑参与临床试验的个人面临的风险是否降至最低，以及相对于预期收益是否合理。IRB还批准有关临床试验的信息和同意书，这些信息和同意书必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表，并必须监督临床试验直到完成。

每个新的临床方案和对方案的任何修改都必须提交FDA审查，并提交IRBs批准。协议详细说明了临床试验的目标、给药程序、受试者的选择和排除标准、评估疗效的参数以及用于监测受试者安全性的参数。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

第一阶段。该产品最初被引入少量健康的人体受试者或患者中并进行测试 用于安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布和排泄，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。对于一些严重或危及生命的疾病的产品，特别是当产品被怀疑或已知不可避免地有毒时，最初的人体试验可能会在患者身上进行。

第二阶段。在有限的患者群体中进行临床试验，以确定可能的不良反应和安全风险， 初步评价该产品对特定靶向疾病的疗效，确定剂量耐受性及最佳剂量和方案。

第三阶段。进行临床试验以进一步评估剂量、临床疗效和安全性。 病人群体。这些临床试验旨在确定产品的总体风险/益处关系，并为产品标签提供充分的基础。

批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA。在赞助商确定信息符合书写条件后的15个历日内，必须向FDA和调查人员提交书面的IND安全报告，以了解严重和意外的可疑不良事件、任何临床上重要的严重可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中列出的增加，或来自其他研究或动物或体外培养测试表明，接触这种产品药物的人有很大的风险。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段测试可能不会在任何指定的期限内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。

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在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于产品化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，其中，制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

临床试验中正在研究的药物可能在临床试验之外的某些情况下提供给个别患者，称为扩大使用范围或“同情性使用”。没有要求公司提供更多访问其研究产品的机会。然而，如果一家公司决定将其研究产品用于扩大准入，FDA将审查每一项扩大准入的请求，并确定是否可以继续治疗。根据FDCA，用于治疗严重疾病或状况的一种或多种研究产品的赞助商必须公开提供，例如通过在其网站上张贴其关于评估和回应个别患者获得此类研究药物的请求的政策。这一要求适用于研究药物的2期或3期试验首次启动时的较早者，或在药物获得突破性疗法、快速通道产品或再生先进疗法的指定后15天(如果适用)。

美国审查和审批流程

产品开发、临床前研究和临床试验的结果，以及对制造工艺的描述、对药物进行的分析测试、拟议的标签和其他相关信息，作为新药NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品上市。提交保密协议需要支付一笔可观的使用费；在某些有限的情况下，可以免除这种费用。例如，该机构将免除小企业或其附属机构提交审查的第一个人类药物申请的申请费。获得批准的NDA的赞助商还需要缴纳处方药产品计划的年度费用。

FDA审查所有提交的NDA，以确保它们在接受备案之前足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA审查保密协议，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保产品的身份、强度、质量和纯度。在批准保密协议之前，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA可以将NDA提交给一个咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否应该批准该申请以及在什么条件下批准。咨询委员会是一个专家小组，包括临床医生和其他科学专家，他们在FDA要求时提供建议和建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会考虑这些建议。

审批过程漫长而困难，如果适用的监管标准未得到满足，或可能需要额外的临床数据或其他数据和信息，FDA可能会拒绝批准NDA。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果FDA决定不批准目前形式的NDA，FDA将发布一封完整的回复信。完整的回复信通常描述FDA在NDA中发现的所有具体缺陷，在批准之前必须令人满意地解决这些缺陷。所确定的缺陷可能是微小的，例如，需要标签改变，或者是重大的，例如，需要额外的临床试验。此外，完整的回复信可以包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中发现的所有不足之处，或者撤回申请或请求听证机会。

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如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会明显限于特定的患者和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估NDA批准后药物的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划，以监控已商业化的已批准产品的安全性。FDA可能要求将风险评估和缓解策略(REMS)计划作为批准的条件，这可能需要对患者的长期随访、用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。

快速审批指定和加速审批

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药的过程。具体地说，如果新药旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或病情，而该疾病的医疗需求尚未得到满足，并显示出解决该疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药的赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间要求FDA将该药物指定为快速通道产品，FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定候选药物是否有资格获得快速通道指定。除了其他好处，如能够与FDA进行更频繁的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track药物的NDA部分的审查。如果申请人提供了提交保密协议每一部分的时间表，并且申请人支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查申请的时间段目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

根据FDA的加速审批规定，FDA可以批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物，该药物为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处，其基础是合理地可能预测临床益处的替代终点，或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，该临床终点合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。在临床试验中，替代终点是一个标记，例如对一种疾病或状况的实验室或临床症状的测量，被认为可以预测临床益处，但本身并不是临床益处的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。在此基础上批准的候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成批准后临床试验，有时被称为4期试验，以确认对临床终点的影响。如果不尽职地进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA加速将该药物从市场上撤回。所有根据加速法规批准的候选药物的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。

突破性指定

如果一种药物产品旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，它可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，则该药物产品可被指定为突破性疗法。赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间要求将某一药物产品指定为突破性疗法，FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定该候选药物是否有资格获得突破性疗法指定。如果被指定，FDA应采取行动加快产品上市申请的开发和审查，包括在产品开发过程中与赞助商会面，及时向赞助商提供建议，以确保开发计划收集临床前和临床数据的效率尽可能高，让高级经理和经验丰富的审查人员参与跨学科审查，为FDA审查小组指派一名跨学科项目负责人，以促进开发计划的有效审查，并在审查小组和赞助商之间充当科学联络人，并采取措施确保临床试验的设计尽可能有效。

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优先审查

FDA可以授予NDA优先审查指定，该指定将FDA对新分子实体的申请采取行动的目标日期定为FDA接受申请后六个月。如果有证据表明，与现有疗法相比，建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善，则给予优先审查。如果不符合优先审查的标准，申请将受到FDA接受申请后10个月的标准FDA审查期的约束。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

儿科罕见病优先审查券

FDA可能会为治疗或预防一种罕见疾病或疾病的适应症授予罕见的儿科疾病称号，这种疾病在美国影响不到20万人，是一种严重或危及生命的疾病，主要影响从出生到18岁的人，包括通常被称为新生儿、婴儿、儿童和青少年的年龄段。根据FDCA，赞助商如果获得了用于预防或治疗罕见儿科疾病的产品的NDA批准，并满足某些额外标准，就有资格获得罕见儿科疾病优先审查凭证，即PRV。PRV可以在加快的时间范围内获得优先审查，以便后续针对不同产品的营销申请。PRV也可以从最初的赞助商出售或转让给另一家赞助商，并在使用之前进一步转让任何次数。2020年12月27日，儿科罕见病优先审查代金券计划延期。根据目前的法定日落条款，在2024年9月30日之后，FDA只能在赞助商具有药物或生物的罕见儿科疾病指定，并且该指定是在2024年9月30日之前授予的情况下，才能为批准的儿科罕见疾病产品申请颁发代金券。2026年9月30日之后，FDA可能不会授予任何罕见儿科疾病优先审查代金券。国会有可能进一步延长FDA授予罕见儿科疾病优先审查凭证的权力。

审批后要求

我们获得FDA批准的任何产品都将受到FDA的持续监管，其中包括记录保存要求、产品不良反应的报告、向FDA提供最新的安全和疗效信息、产品抽样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求以及遵守FDA的宣传和广告要求。FDA严格监管上市产品的标签、广告、促销和其他类型的信息。产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。此外，制造商必须继续遵守cGMP要求，这些要求是广泛的，需要相当长的时间、资源和持续的投资来确保遵守。此外，对制造工艺的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

参与制造和分销批准产品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。CGMP要求适用于制造过程的所有阶段，包括产品的生产、加工、灭菌、包装、贴标签、储存和运输。制造商必须建立经过验证的体系，以确保产品符合规格和法规标准，并在发布之前对每个产品批次或批次进行测试。参与处方药和生物制品药品供应链的制造商和其他方还必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、挪用、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。

如果没有遵守监管要求，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。后来发现一种产品以前未知的问题可能会导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。此外，不遵守监管要求可能会导致行政或司法行动，如罚款，但无标题

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或警告信、暂停临床试验、产品扣押、扣留产品或拒绝允许进出口产品、拒绝批准待决的申请或补充剂、限制营销或制造、禁令或民事或刑事处罚。

国会不时会起草、提出和通过立法，这些立法可能会显著改变FDA监管产品的审批、制造和营销的法定条款。除了新的立法外，FDA的法规、指导方针和政策经常被该机构以可能对我们的业务和我们的候选产品产生重大影响的方式进行修订或重新解释。无法预测是否会颁布或实施进一步的立法或FDA法规或政策变化，以及这些变化的影响(如果有的话)。

专利期恢复与市场排他性

根据FDA批准使用我们的候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为IND的生效日期和NDA的提交日期之间的时间的一半加上NDA的提交日期和该申请获得批准之间的时间，但在申请人没有进行尽职调查的任何时间内，审查期限被缩短。只有一项适用于经批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，我们打算为我们目前拥有或许可的一些专利申请恢复专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度和相关保密协议的提交所涉及的其他因素；然而，我们不能保证会批准任何此类延期。

FDCA中的市场排他性条款也可能推迟某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不接受另一家公司为该药物的另一版本提交的简化新药申请或ANDA或505(B)(2)NDA，如果申请人不拥有或拥有合法参考批准所需的所有数据的权利。然而，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性，例如现有药物的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的排他性只包括与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。

在美国，儿科专营权是另一种类型的专营权。如果授予儿科专有权，将为现有的专有权或因专利认证而导致的法定批准延迟提供额外的六个月。这项为期六个月的专营权从其他排他性保护或专利延迟结束时开始，可以根据FDA发布的此类临床试验的“书面请求”自愿完成儿科临床试验来授予。

孤儿药物

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物--一种在美国影响不到20万人或超过20万人的疾病或疾病

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在美国的个人，并且没有合理的期望在美国开发和制造治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从产品的销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的用于治疗具有FDA孤儿药物称号的特定疾病或疾病的特定活性成分的NDA申请者，有权针对该适应症在美国获得该产品七年的独家营销期。在七年的独占期内，FDA可能不会批准任何其他针对相同疾病或状况的药物上市申请，除非在有限的情况下，例如，如果第二申请人通过展示卓越的安全性、卓越的疗效或对患者护理的重大贡献来证明其产品相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除NDA申请使用费。

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儿科信息

根据修订后的2003年《儿科研究平等法》，新药或新药补充剂必须包含足够的数据，以评估药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对药物安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDCA要求计划为包含新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物产品提交营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商与FDA之间的协议提交初步儿科研究计划或PSP。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA可主动或应申请人的请求，批准推迟提交数据或给予全部或部分豁免。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

临床试验信息的披露

FDA监管的产品(包括药物)的某些临床试验的赞助商必须注册并披露某些临床试验信息，这些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公开获得。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。这些试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准之后。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

药品承保范围、定价和报销

对于我们可能获得监管批准的任何药品的覆盖范围和报销状态，存在很大的不确定性。在美国，我们可能获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于承保范围和第三方付款人的报销。第三方付款人包括政府当局、管理医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与设定付款人将为药品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

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第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗需求和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得可能被批准销售的任何产品的保险和补偿，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明任何产品的医疗需求和成本效益，以及获得监管批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让公司销售其产品以盈利。

美国政府和州立法机构对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。例如，经2010年《医疗保健和教育协调法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》，统称为《平价医疗法案》(ACA)，包含可能降低药品盈利能力的条款，例如，增加医疗补助计划报销的药品的回扣、将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理的医疗保健计划、对某些联邦医疗保险D部分受益人强制折扣以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取的年费。采取政府控制和措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制药品支付。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对成本控制措施的日益重视已经增加，我们预计将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

其他医疗保健法律和合规性要求

如果我们的产品获得监管部门的批准，我们将受到针对医疗保健行业欺诈和滥用的各种联邦和州法律的约束。这些法律可能会影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。可能影响我们运作能力的法律包括：

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医疗保健立法改革

在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，可能会影响我们销售产品的盈利能力。特别是，2010年颁布了ACA，其中除其他外，使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争；解决了一种新的方法，即对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药物退税计划下的退税；增加了大多数制造商在医疗补助药物退税计划下欠下的最低医疗补助退税；将医疗补助药物退税计划扩大到使用在医疗补助管理的护理机构登记的个人的处方；使制造商对某些品牌的处方药征收新的年费和税；创建了新的Medicare Part D承保缺口折扣计划，制造商必须同意在承保缺口期间向符合条件的受益人提供50%(根据2018年两党预算法增加到70%，自2019年1月1日起生效)的销售点折扣，作为制造商

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医疗保险D部分涵盖的门诊药物；并为增加联邦政府比较有效性研究的项目提供激励。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、国会和行政方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。

此外，美国对药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。在联邦一级，总裁·拜登于2021年7月9日签署了一项行政命令，确认了政府的政策，即(I)支持降低处方药和生物制品价格的立法改革，包括允许联邦医疗保险谈判药品价格，设定通胀上限，支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场；以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外，行政命令还指示HHS提供一份报告，说明为打击处方药定价过高、加强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格、以及解决行业价格欺诈而采取的行动；并指示FDA与提议根据2003年《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》和FDA的实施条例制定第804条进口计划的州和印第安人部落合作。FDA于2020年9月24日发布了此类实施条例，并于2020年11月30日生效，为各州制定和提交加拿大药品进口计划提供了指导。2020年9月25日, CMS表示，根据这一规则，各州进口的药物将没有资格根据社会保障法第1927条获得联邦退税，制造商不会出于“最佳价格”或平均制造商价格的目的报告这些药物。由于这些药物不被认为是覆盖的门诊药物，CMS进一步表示，它不会公布这些药物的全国平均药物采购成本。如果实施，从加拿大进口药品可能会对我们的任何候选产品的价格产生实质性和不利的影响。此外，2020年11月20日，CMS发布了实施最惠国(MFN)模式的暂行最终规则，根据该模式，某些药物和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值类似的经济合作与发展组织国家的药品制造商收到的最低价格计算。然而，2021年12月29日，CMS撤销了最惠国待遇规则。此外，2020年11月30日，HHS发布了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。根据法院命令，上述安全港的移除和增加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。尽管其中一些措施和其他拟议的措施可能需要通过额外的立法授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施, 拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。

其他废除和替代举措如果成为法律，可能最终会导致拥有医疗保险的个人减少，和/或拥有保险的个人提供的福利不那么慷慨。因此，ACA的全部影响、任何取代它的内容的法律，或者围绕它的废除或取代对我们业务的政治不确定性仍不清楚。采取政府控制和措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制药品支付。

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欧盟的监管

欧盟对药品及其制造商的产品开发、监管审批过程和安全监测的方式与美国大致相同。因此，上述讨论的许多问题也同样适用于欧洲联盟。此外，医药产品受到欧盟各成员国广泛的价格和补偿条例的约束。

临床试验批准

与美国的情况一样，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。

2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，或称条例，该条例于2022年1月31日取代了现行的临床试验指令2001/20/EC或指令。如果临床试验的授权请求是在《条例》生效后的一年内提交的，新《条例》的暂时性条款使发起人有可能在先前《指令》和新《条例》的要求之间做出选择。如果赞助商选择根据该指令提交，临床试验将继续受该指令的管辖，直到该法规适用后三年。如某项临床试验在该规例生效后持续超过3年，则该规例届时将开始适用于该临床试验。

根据过渡性规则，该规定彻底改革了欧盟以前的临床试验审批制度。具体地说，这项直接适用于所有成员国的新规定(这意味着原则上不需要每个成员国都有国家实施立法)，旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。例如，新的临床试验规例规定了简化的申请程序，使用单一切入点和严格定义的最后期限来评估临床试验申请。最近提出了一项法规，允许减损或豁免《临床试验规例》中关于在联合王国以及塞浦路斯、爱尔兰和马耳他提供的研究用药品的某些义务，但该法规仍有待通过。

在英国退欧过渡期结束后，MHRA继续授权在英国进行临床试验。英国已通过《2004年人用药物(临床试验)条例》(经修订)将现已废除的《临床试验指令》纳入国家法律。目前尚不清楚，英国对临床试验的监管将在多大程度上反映已生效的新临床试验法规，但英国药品监管机构药品和保健产品监管机构(MHRA)已就一系列旨在改善和加强英国临床试验立法的提案展开咨询。这样的咨询将持续到2022年3月14日。

素数标号

PRIME是EMA发起的一项自愿计划，旨在加强对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。该计划的重点是那些可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势，或使没有治疗选择的患者受益的药物。这些药物被EMA视为优先药物。该计划对正在开发中的药品开放，申请人打算通过集中程序申请上市授权申请。这一计划的基础是加强与有希望的药物开发商的互动和早期对话，以优化开发计划和加快评估，以加快对药物应用的评估。Prime计划下的药品有望在申请上市授权时获得加速评估。在研发过程中，如果一种药物不再符合资格标准，可撤销Prime计划下的资助。

对Prime方案的接受是基于该药物基于早期临床数据证明了使有未得到满足的医疗需求的患者受益的潜力。来自学术界和微型、中小型企业(SME)的申请者可以根据令人信服的非临床数据和初步临床试验的耐受性数据更早地提出申请。

一旦为Prime选择了候选药物，EMA将：

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上市审批

欧洲联盟监管制度下的上市批准可以通过中央程序或国家程序获得。集中程序的结果是授予对所有欧洲联盟成员国(目前为27个)和欧洲经济区其他成员国(冰岛、列支敦士登和挪威)有效的单一营销授权。

英国于2020年1月31日格林尼治标准时间23：00停止为欧盟成员国，此后英国进入过渡期，至2020年12月31日格林尼治标准时间23：00。在此期间，中央程序继续适用于联合王国。在过渡期结束时，与英国退欧相关的法律文书修订了联合王国的主要药品立法--《2012年人类药品条例》。根据该等条例(经修订)，现有的欧盟营销授权(即遵循中央程序)：(A)在北爱尔兰仍然有效(只要授权在北爱尔兰销售或供应医药产品)；及(B)具有根据《2012年人类药品法规》授予的“UKMA(GB)”(即在英国有效的营销授权)的效力(以授权在英国销售或供应医药产品为限，除非授权持有人已选择退出)。有关英国的销售授权制度的进一步资料，请参阅英国的营销审批--英国退欧后的制度 下面一节。

根据经修订的(EC)第726/2004号条例，对于某些类型的产品，包括根据(EC)第141/2000号条例指定为孤儿医疗产品的产品，通过生物技术生产的药物，先进治疗药物(基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物)，以及含有指示用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病的新活性物质的药物，必须进行集中管理。如果其他产品含有新的活性物质，或构成重大治疗、科学或技术创新的产品，或符合欧盟公共卫生利益的产品，CHMP还有权允许其他产品使用集中程序。鉴于Sepofarsen和Ultevursen已在欧盟被授予孤儿称号，目前他们有资格进行集中程序。

在上市授权申请或MAA中，申请人必须适当和充分地证明产品的质量、安全性和有效性。在中央程序下，药品和药物管理局可能与其他委员会一起，负责就按照中央程序提交的档案可否受理的任何事项，如关于批准、变更、暂停或撤销上市许可和药物警戒的意见，起草环境管理局的意见。

CHMP和其他委员会也负责提供指导，并发布了许多可能适用于我们的候选产品的指导方针。这些指南就EMA将考虑的与产品开发和评估相关的因素提供了额外的指导，除其他外，可能包括特定病例所需的临床前研究；应在MAA中提交的制造和控制信息；以及监测患者和评估长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。虽然这些指南没有法律约束力，但我们认为，为了获得我们的任何候选产品的批准，我们很可能有必要遵守这些指南。

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在中央程序下，卫生与公众服务部对重大影响评估进行评估的最长时限为收到有效申请后210天，不包括计时器停止，申请人应在此期间提供补充信息或书面或口头解释，以回答卫生与公众服务部提出的问题。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架，使其超过210天。当申请人就预期会对公众有重大利益的产品提出上市授权申请时，特别是从治疗创新的角度而言，申请人可要求加快评估程序。如果CHMP接受这一请求，210天的评估时限将减少到150天(不包括时钟停止)，但如果CHMP认为申请不再适合进行加速评估，则可以恢复到中央程序的标准时限。

如果CHMP得出结论认为产品的质量、安全性和有效性得到了充分的证明，它就会采取积极的意见。这将被发送给欧盟委员会，后者起草一项决定。在与成员国协商后，欧盟委员会通过一项决定并授予营销授权，该授权对整个欧盟有效。上市授权可能受到某些条件的制约，这些条件可能包括但不限于，进行授权后的安全性和/或有效性研究。

欧盟立法还规定了一套监管数据和市场排他性制度。根据经修订的(EC)第726/2004号条例第14(11)条和经修订的2001/83/EC指令第10(1)条，在获得上市授权后，根据完全独立的数据包批准的创新医药产品将受益于八年的数据独占和额外两年的市场独家。数据排他性阻止了这些创新产品的生物仿制药仿制药的授权申请者在欧盟申请仿制药或生物相似MA时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，参考该参考产品的档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场独占期内，可以提交和授权仿制药或生物相似产品的营销授权申请，并可以参考创新者的数据，但在市场独家经营权到期之前，任何仿制药或生物相似药品都不能进入欧盟市场。如果在这十年的前八年中，营销授权持有者或MAH获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多十一年，在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。不能保证一个产品会被EMA视为创新的医药产品，而且产品可能没有资格获得数据独占性。即使一种化合物被认为是创新的医药产品，这样创新者也能够获得数据排他期, 然而，另一家公司也可以销售该药物的另一种版本，前提是该公司获得了基于MAA的营销授权，该MAA具有药物测试、临床前测试和临床试验的完整独立数据包。

根据(EC)第1901/2006号条例，附加规则适用于儿科用药品。潜在的奖励措施包括将根据(EC)第469/2009号条例颁发的任何补充保护证书延长六个月，但如果相关产品根据修订后的(EC)第141/2000号条例被指定为孤儿药品，则不包括在内。相反，根据(EC)第1901/2006号条例有资格获得额外保护的被指定为孤儿医药产品的药品，可根据适用于孤儿医药产品的条件，将根据(EC)第141/2000号条例授予的十年市场专营期延长至12年。

英国的营销审批--英国退欧后的制度

在2020年12月31日格林尼治标准时间23：00英国退欧相关过渡期结束后，MHRA是英国独立的药品和医疗器械监管机构，负责做出任何决定并执行以前由EMA在欧盟层面执行的任何职能(除了关于通过欧盟程序在北爱尔兰销售产品的营销授权申请的决定)。

根据《2012年人类药品条例》(经修订)，所有通过中央程序颁发的欧盟现有营销授权，只要它们授权在英国销售产品，就会自动转换为“UKMA(GB)s”(即在英国有效的英国营销授权)，从过渡期结束时起生效。MHA可以选择(在2021年1月21日之前)退出根据中央程序批准的所有或部分产品的转换过程。以支持对这些转换后的营销的持续监管

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根据授权，MHRA要求卫生部在过渡期结束后一年内(根据适用的管理规定和指南)提交某些基准数据。转换后的营销授权被视为在相应的欧盟营销授权被授予的日期授予。

根据《2012年人类药品条例》，对于2021年1月1日悬而未决的集中程序下的申请，以及根据分散和相互认可程序获得批准或等待批准的产品，还有额外的程序和程序。

除其他事项外，还有其他程序和程序涉及：(A)提交给EMA但未在2021年1月1日之前批准的欧盟营销授权的变更或续签；(B)在2021年1月1日之后但基准数据提交日期之前提交给EMA的欧盟营销授权的变更；以及(C)在2021年1月1日之后但基准数据提交日期之前向EMA提交的欧盟营销授权的续签。

根据《北爱尔兰议定书》，通过集中程序授权的医药产品将被直接授权在北爱尔兰使用。也就是说，欧盟层面现有和未来的中央授权产品将继续有效，用于在北爱尔兰销售产品。欧盟营销授权的任何变更都将由EMA集中管理。

展望未来，MHRA有几种途径可供申请者申请新的英国营销授权--UKMA(NI)(北爱尔兰有效的授权)、UKMA(GB)(英国有效的授权)或UKMA(UK)(整个联合王国有效的授权)--具体路径取决于预期的市场和申请类型。根据预期的市场和遵循的申请程序，对必须在哪里设立此类营销授权的申请人有要求。

在从2021年1月1日起的两年内，MHRA在决定UKMA(GB)申请时，可能会依赖欧盟委员会通过集中程序批准新的欧盟营销授权的决定。MHRA还有权考虑欧盟成员国(或冰岛、列支敦士登、挪威)通过分散或相互承认(但不是纯粹的国家程序)程序批准的营销授权，以期在英国或英国授予营销授权。

《孤儿指定规则》

在欧洲联盟，经修订的(EC)第141/2000号条例规定，如果一种产品的发起人能够证明：

(EC)第847/2000号条例对产品被指定为孤儿药品的标准的执行作了进一步规定。在提交上市许可申请之前，必须在产品开发的任何阶段提交将产品指定为孤儿药品的申请。欧盟委员会已将孤儿指定给sepofarsen(EU/3/16/1641)、ultevursen(EU/3/18/1973)和QR-411(EU/3/17/1853)。

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被指定为孤儿使一方有权获得经济奖励，如减少费用或免除费用，并在授予营销授权后授予十年的市场排他性。在这一市场排他期内，欧洲药品管理局、欧盟委员会或欧盟成员国的任何主管当局都不能接受“类似医药产品”的申请或授予销售授权。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。但是，如果在第五年结束时确定有关产品不再符合指定孤儿的标准，例如，根据现有证据表明该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则这十年可缩短为六年。尽管有上述规定，在下列情况下，对于相同的治疗适应症，可对类似的医药产品授予上市授权：

(EC)第847/2000号条例规定了“临床优势”概念的定义。指定孤儿并不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

在过渡期结束前立即生效的欧盟中央授权营销授权(包括关于孤儿产品的授权)已转换为UKMA(GB)(关于在英国销售的产品)(除非授权持有人已选择退出)，并在北爱尔兰继续有效。

对于新的营销授权，MHRA已经承担了在英国指定孤儿的责任。如果某一医药产品已被欧盟指定为孤儿根据(EC)第141/2000号条例，则可根据《2012年人类药品条例》(经修订)提出英国孤儿上市授权(UKMA(GB))申请。只有在没有欧盟级别的孤儿指定的情况下，才能考虑新的英国范围(UKMA(UK))或北爱尔兰(UKMA(NI))孤儿营销授权申请。目前，英国对孤儿指定的要求在很大程度上反映了欧盟的要求。欧盟制度的一个主要区别是，英国没有上市前授权的孤儿称号。相反，在英国，MHRA将在决定是否批准营销授权申请时就孤儿身份做出决定。

与在欧盟一样，自产品在英国首次获得批准之日起，具有孤儿地位的药品将受益于长达十年的市场排他性。在中央授权的孤儿营销授权已根据2012年人类药品法规转换为英国(GB)的情况下，否则将继续适用于北爱尔兰，剩余的市场专营期将继续适用。

制造和制造商许可证

根据纳入成员国国家法律的第2003/94/EC号指令，研究用药品和经批准的药品的生产必须获得单独的制造商许可证，并且必须严格遵守cGMP要求，该要求规定了药品制造、加工和包装所使用的方法、设施和控制措施，以确保其安全性和身份。制造商必须至少有一个在欧盟长期和持续地为他们提供服务的合格人员。合格人员最终负责证明投放市场的每一批成品都是按照cGMP和上市授权或研究药品档案中规定的规格生产的。通过对设施进行强制性登记和对这些设施进行检查来执行cGMP要求。不遵守这些要求可能会中断供应并导致延误、意外成本和

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这可能导致收入损失，并使申请人面临潜在的法律或监管行动，包括但不限于警告信、暂停生产、扣押产品、禁令行动或可能的民事和刑事处罚。

在英国脱欧过渡期结束后，指令2003/94/EC的规定在英国总体上得到保留(但须作出适用的修订，以确保其在英国脱欧后的背景下有效运作)。英国-欧盟贸易与合作协定还包含关于相互承认cGMP检查和文件的条款。

广告

在欧盟和英国，处方药的推广受到严格的监管和控制，包括欧盟和国家立法以及自律法规(行业法规)。广告法，除其他外，包括禁止直接面向消费者的处方药广告。所有处方药广告必须与产品批准的产品特性摘要一致，必须真实、准确、平衡且不具有误导性。处方药不得在审批前或标签外投放广告。一些司法管辖区要求处方药的所有宣传材料必须事先接受内部或外部监管审查和批准。

其他监管要求

医药产品上市授权的持有者由于其MAH的身份，在法律上有义务履行一些义务。MAH可以将相关任务的执行委托给第三方，例如分销商或营销合作伙伴，只要这种授权有适当的文件记录，并且MAH保持法律责任和责任。

MAH的义务包括：

同样，在英国，营销授权的持有者受到一些持续义务的约束。

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我们可能会以自己的名义持有未来为我们的候选产品授予的任何营销授权，或者指定附属公司或合作伙伴代表我们持有营销授权。任何MAH未能遵守这些义务都可能导致针对MAH的监管行动，并最终威胁到我们将产品商业化的能力。

报销

在欧洲联盟，私营和公共健康保险公司的定价和补偿机制在很大程度上因国家而异，甚至在国家内部也不尽相同。公共系统对标准药品的报销由立法者或负责的国家当局制定的指导方针确定。各成员国采取的做法各不相同。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。其他成员国允许公司确定自己的药品价格，但监测和控制公司利润，并可能限制或限制报销。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒，一些欧盟国家要求完成将特定候选产品的成本效益与现有疗法进行比较的研究，以获得报销或定价批准。孤儿药品可以实行特殊定价和报销办法。与任何药品一样，将孤儿药品纳入报销制度往往侧重于患者和医疗保健系统的医疗有用性、需求、质量和经济利益。接受任何医疗产品的报销可能会伴随着成本、用途以及通常的数量限制，这些限制同样可能因国家而异。此外，可能适用基于结果的报销规则。

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英国也有自己的定价和报销规则。

上述欧盟规则普遍适用于由欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区(EEA)。

C.组织结构

2021年12月31日，ProQR Treateutics N.V.是以下实体的最终母公司：