依据第424(B)(3)条提交

File 333-264187

招股说明书

6,119,171股普通股

INMED制药公司。

本招股说明书涉及出售本公司最多6,119,171股普通股的销售股东的发售和转售。出售股东发售的普通股包括6,119,171股公司普通股(“普通股”)，可于行使 以下先前发行但仍未发行的认股权证时发行：1,780,000份与本公司首次公开发售(“IPO”)相关的公开认股权证 、于2021年2月就私募发售发行的302,844份普通股认购权证(“二月私募”)，以及于2021年7月发行的4,036,327份A系列认股权证(“七月私募”) 。

我们不会从出售股东出售普通股 中获得任何收益。

出售股东可出售其实益拥有的全部或部分普通股，并于此不时直接或透过一个或多个承销商、经纪自营商或代理人发售普通股。详情请参阅本招股说明书第104页的“销售计划”。 有关出售股东的更多信息，请参阅本招股说明书第101页的“出售股东”。

我们的普通股在纳斯达克资本市场挂牌交易，代码为“INM”。我们是2012年JumpStart Our Business Startups 法案所定义的“新兴成长型公司”，因此，我们已选择遵守本次招股说明书和未来备案文件中某些降低的上市公司报告要求。2022年4月6日，我们普通股的收盘价为每股0.89美元。

投资我们的普通股涉及很高的风险。请阅读“风险因素“从本招股说明书第56页开始，包含在任何适用的招股说明书附录中，以及以引用方式并入本文和其中的文件中，以供讨论您在决定购买我们的证券之前应仔细考虑的因素。

我们可以根据需要不时修改或补充本招股说明书 。在作出投资决定之前，您应仔细阅读整个招股说明书及任何修订或补充条款 。

美国证券交易委员会和任何州证券委员会都没有批准或不批准这些证券，也没有确定本招股说明书是否真实或完整。 任何相反的陈述都是刑事犯罪。

招股说明书日期：2022年4月25日

目录表

关于 本招股说明书

本招股说明书是我们向美国证券交易委员会或“美国证券交易委员会”提交的表格S-3注册声明的一部分，根据证券 法案下的规则415，该注册声明使用 “搁置”注册流程来延迟证券的发行和销售。根据这一搁置程序，本招股说明书可不时被出售股东用来出售本公司普通股中最多6,119,171股，如本文所述，并在“出售股东”标题下。出售股东根据本招股说明书 发售的普通股为在行使之前已发行但仍未发行的认股权证后可发行的相关股份：1,780,000份与本公司首次公开发售有关的公开认股权证，302,844份于2021年2月发行的普通股认购权证，以及4,036,327份A系列认股权证(于2021年7月发行)。任何招股说明书附录可能包括对适用于我们普通股的任何风险因素或 其他特殊考虑因素的讨论。招股说明书附录还可以添加、补充、更改、更新、 取代或修改本招股说明书中包含的信息。在投资于本招股说明书下提供的任何证券之前，您应仔细阅读本招股说明书、任何招股说明书 附录、我们授权分发给您的任何免费编写的招股说明书以及通过引用并入上述内容的任何信息，以及在标题“通过引用并入某些文档”和“您可以找到更多信息的地方”标题下描述的其他信息。

我们未授权任何人向您提供与本招股说明书、任何随附的招股说明书附录或任何免费撰写的招股说明书中包含的信息不同的任何 其他信息。我们对他人可能向您提供的任何其他 信息的可靠性不承担任何责任，也不能提供任何保证。我们不会在任何不允许出售这些证券的司法管辖区出售这些证券。

本招股说明书包含本文所述部分文件中包含的某些条款的摘要，但仅参考实际文件以获取完整信息。 所有摘要均通过参考实际文件进行完整限定。

本招股说明书、 任何招股说明书副刊或前述通过引用并入的任何文件中包含的信息仅截至包含此类信息的该等文件的日期 才是准确的，无论本招股说明书或任何招股说明书附录何时交付或我们证券的任何出售发生 。自该日起，我们的业务、经营业绩、现金流、财务状况或前景可能发生了变化。如果本招股说明书、任何招股说明书附录或前述通过引用并入的任何文件中的信息 有任何不一致之处，您应以最近日期的文件中的信息为准。

在任何情况下或在任何司法管辖区内，要约或要约购买我们的证券是非法的，本招股说明书不是要约或要约购买我们证券的要约。除非上下文另有说明，否则在本招股说明书中使用的术语“InMed”、“InMed PharmPharmticals”、“BayMedica Inc.”、“BayMedica”、“BayMedica LLC”、“We、”、“Our、Our、Our Company”和“Our Business”是指InMed PharmPharmticals Inc.。除非上下文另有要求，否则术语“本招股说明书”是指本招股说明书和任何适用的招股说明书附录。在本招股说明书中，我们有时将普通股称为“证券”。

生意场

概述

我们是一家临床阶段的制药公司 正在开发一系列基于处方的产品，包括稀有大麻素和新型大麻素类似物，目标是治疗有高度未得到满足的医疗需求的疾病(“候选产品”)，并开发专有制造技术 以生产稀有大麻素供健康和保健行业销售(“产品”)。

我们正在开发多种制造方法，以合成稀有大麻类化合物，以潜在地用于医药产品候选产品，并作为健康和健康部门批发商和终端产品制造商/营销者的企业对企业(B2B)供应商。这包括化学合成和生物合成等传统方法，以及称为IntegraSyn的专有集成制造方法^TM。 我们致力于为可能受益于基于大麻素的产品的患者和消费者提供新的治疗替代方案。 我们的方法利用了数千年来被归因于大麻类药物对健康有益的历史大麻通过与批发商和终端产品制造商的B2B供应关系，应用经过验证、测试和真实的科学方法，将这些轶事信息带入21世纪，通过与批发商和终端产品制造商的B2B供应关系，在重要市场细分市场(包括经过临床验证的FDA批准的药品和非处方药、非处方药)中，建立非植物来源的 (人工制造)、单个大麻类化合物作为候选产品。虽然我们的活动不涉及直接使用大麻也不是植物提取物，我们注意到 美国食品和药物管理局(FDA)到目前为止还没有批准任何关于大麻 用于治疗任何疾病或状况，并且只批准了一项大麻-派生的和三个大麻与药品相关的 产品。我们的原料是人工合成的，因此，我们与大麻种。我们不种植也不利用大麻在我们的任何产品或候选产品中也没有其提取物；我们目前的候选药物产品 是局部应用的(不是吸入或摄入)；我们不使用THC或CBD，这是最常见的大麻化合物，通常 从大麻植物，在我们的任何产品或候选产品中。我们最初的两种候选药物，大疱性表皮松解症(EB)的INM-755和青光眼的INM-088正在开发中的活性药物成分(“API”) 是大麻酚(“CBN”)。正在探索INM-755和INM-088的其他用途，以及应用其他稀有大麻素治疗疾病，包括但不限于阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷顿氏症等神经退行性疾病。

我们相信，我们有能力开发多种候选药物，用于治疗可能受益于基于稀有大麻素化合物的药物的疾病。 目前批准的大多数大麻素疗法都是专门基于CBD和/或THC的，并且通常是口服给药，这有局限性和缺点，如副作用(包括THC的醉人效应)。目前，我们打算通过各种局部配方(用于皮肤科的乳膏、用于眼部疾病的眼药水)提供我们罕见的大麻类候选药物，作为一种能够在疾病部位治疗特定疾病的方式，同时寻求将全身暴露和任何相关的不必要的系统性副作用降至最低，包括任何药物与药物的相互作用和任何有效药物成分的肝脏新陈代谢。通过我们的B2B原材料供应业务销售的大麻素被公司整合到各种产品格式中，然后进一步将这些产品商业化。我们计划通过所有非提取方法获取稀有大麻类化合物，包括化学合成、生物合成和我们专有的集成IntegraSyn^TM方法，从而否定与大麻种。

2021年10月13日，我们收购了BayMedica Inc.，现已命名为BayMedica LLC(“BayMedica”)。交易完成后，BayMedica成为InMed的全资子公司 。

企业信息

我们最初于1981年5月19日根据BCBCA在不列颠哥伦比亚省注册成立，自合并以来，我们经历了许多公司名称和业务部门的更改，最终更名为“InMed PharmPharmticals Inc.”。2014年10月6日，标志着我们专门从事大麻类药物产品开发的意图。我们的主要行政办公室位于加拿大卑诗省温哥华黑斯廷斯街西310-815号Suite 310-815，邮编：V6C 1B4，电话号码是+1-604-669-5699。我们的互联网地址是https://www.inmedpharma.com/.

员工与人力资本

我们的管理团队由经验丰富的制药和生物技术高管组成，他们在研究、开发、获得批准和商业化治疗严重疾病的新药方面有着成功的记录。我们的每个管理团队成员都有20到30年的行业经验 ，包括首席执行官、首席财务官、总经理和(资深)临床和监管事务副总裁、临床前研究和开发副总裁、化学、制造和控制副总裁、发现研究副总裁、化学副总裁、合成生物学副总裁、销售和营销副总裁以及商业运营副总裁。该团队共同涵盖了药物发现、临床前研究、配方开发、制造、人体临床试验、监管提交和批准以及全球商业化等各个领域。此外， 团队在制药行业的公司组建、融资、合并/收购、业务开发以及销售和营销方面拥有丰富的经验。我们的董事会由在制药和生物技术行业拥有丰富经验的个人组成。 截至2022年4月5日，包括我们的管理团队在内，我们有19名全职员工，我们还利用了几名顾问的服务。我们没有一名员工代表集体谈判协议，我们也没有经历过任何停工。我们 相信我们与员工的关系很好。

我们致力于长期发展我们的业务。由于我们所在行业的竞争性质，员工具有显著的职业流动性，因此，对有经验员工的竞争非常激烈。这种竞争的存在，以及需要有才华和经验的员工来实现我们的业务目标，这是我们薪酬计划设计和实施的基础。 同时，我们寻求保持我们的薪酬方法简单和精简，以反映我们公司仍然相对适度的规模。我们有必要的薪酬、休假和福利计划来吸引和留住发展业务所必需的有才华和经验的员工 ，包括在首次招聘时和之后每年向永久员工发放有竞争力的工资、股票期权奖励，并根据公司和/或个人目标的实现向永久员工支付年度奖金。 我们开发了一本员工手册，其中包含所有公司政策和职业行为指南。我们的政策和 实践适用于所有员工，无论其头衔如何。这些准则包括我们的商业行为准则以及我们针对公司披露、内幕交易和举报人的政策，所有这些政策都是

为了应对从2020年3月开始的新冠肺炎疫情，我们实施了在家工作的规定，并停止了所有非必要的商务旅行。在最近的 个月中，一些员工重新开始了有限的商务旅行，一些员工已经过渡到现场工作，同时实施了额外的安全和感染预防措施，包括加强清洁、额外的个人防护 设备和接触者追踪协议。我们继续为员工提供在家工作的选择。

CBN在药物开发中的使用原理

CBN是天然产生的几种不醉人的稀有大麻素之一大麻植物，尽管与更常见的THC和CBD相比，水平要低得多。尽管不同的大麻素具有共同的来源，但已观察到它们具有不同的生理特性，我们 正在专门探索CBN以及其他稀有大麻素的这些独特作用，以及它们治疗疾病的潜力。

稀有与主要大麻素：类型、流行和应用

我们进行的广泛临床前测试 发现了CBN的几个独特特性，在各种与疾病相关的分析和模型中表现优于THC和CBD 。CBN在与体内某些受体系统相互作用时可以发挥更高的效力，而对其他受体系统则发挥更低的效力。

活性药物成分CBN的物理化学性质

CBN是一种稳定的、高度亲油的大麻类化合物。不溶于水，可溶于有机溶剂。

分子式为C21H26O2 ，相对分子质量为310.43克/摩尔。CBN没有手性中心。

图1 CBN的结构公式

CBN以 痕量成分的形式自然出现大麻，或作为D9-THC的降解产物。然而，我们使用CBN的候选产品包含高度纯化的合成CBN，而不是生物提取物。

CBN作为我们的主要API

作为我们皮肤科(INM-755)和眼科疾病(INM-088)主要治疗项目中的原料药，CBN具有几个引人注目的特点，包括：

我们相信，与其他目前的竞争对手相比，我们提供了一种 有区别的方法来选择和提供稀有大麻类化合物，其中许多竞争对手专门 专注于将THC和/或CBD作为其治疗剂。我们认为，一般情况下，稀有的大麻素，尤其是CBN，代表着治疗各种疾病的重大机会，这些疾病有很高的医疗需求未得到满足。在我们的临床前测试中，CBN在几种症状和皮肤病方面显示出了超越CBD的治疗潜力，并在眼部疾病方面展示了超越CBD和THC的益处。我们相信，局部应用CBN可以最大限度地提高疾病部位(皮肤、眼睛)的临床益处，同时将全身暴露和任何相应的不良反应降至最低。

我们的主要候选产品INM-755正在开发为一种含有CBN的局部护肤霜配方，用于治疗EB相关症状。EB是一种罕见的遗传性皮肤病，其特征是皮肤脆弱，容易因导致皮肤层剪切的微小摩擦而起泡。水泡 变成不能很好愈合的开放性伤口。

除了缓解症状、炎症、疼痛和其他症状外，我们认为INM-755可能通过增强一部分EB患者的皮肤完整性来影响潜在疾病。 我们已经完成了30多项临床前药理学和毒理学研究，以研究CBN的效果。其中几项非临床研究探索了它对疼痛和炎症等重要症状的影响。在……里面体外培养药理学研究表明，CBN具有降低慢性炎症标志物的活性。CBN上调角蛋白15或“K15”的表达，这可能会导致单纯性EB或“EBS”患者皮肤强化和水泡形成减少，这些患者的另一种角蛋白突变称为角蛋白14或“K14”。CBN的抗炎活性可能有利于长期炎症引起的慢性创面的愈合。

在审查了我们的毒理学研究后，2019年11月4日提交了一份监管申请，以支持我们在使用INM-755(755-101-HV)的健康志愿者中进行的第一阶段临床研究 ，并于2019年12月6日在荷兰获得批准。最初的I期临床研究评估了INM-755乳膏在皮肤正常、完整的健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学；受试者每天涂一次乳膏，持续14天。这项首次临床试验的所有受试者在2020年3月27日之前完成了治疗和评估。2020年4月17日批准了一项监管申请，对健康志愿者进行第二阶段I临床研究，以测试每天一次在小伤口上涂抹无菌INM-755霜的当地安全性和耐受性，连续14天。与最初的第一阶段试验一样，第二次试验(755-102-HV) 用两种不同的药物浓度和载体对照进行。注册于2020年7月初开始，临床试验 于2020年9月底完成治疗和评估。INM-755的安全性将在其临床开发过程中继续进行评估。

INM-755霜在健康志愿者的两项I期临床研究中耐受性良好 ，基于这一结果，我们将候选产品推进到EB患者的II期临床试验(研究755-201-EB)。这项755-201-EB研究旨在招募最多20名患者，采用患者内部 设计，将匹配的指标区域随机分为INM-755乳膏或赋形剂(非药物)乳膏。INMED将在28天的治疗期内评估INM-755(大麻酚)乳膏的安全性及其在治疗症状和伤口愈合方面的初步疗效，这是非临床毒理学支持的最长治疗期。遗传性EB的所有四种亚型：单纯EB、营养不良性EB、交界性EB和Kindler综合征均符合本研究的条件。

为支持这项全球试验而提出的监管申请由8个国家/地区的国家主管部门和道德委员会提交，涉及13个临床 地点。截至2022年3月，所有国家(奥地利、法国、德国、以色列、意大利、塞尔维亚和西班牙)都获得了批准。登记和患者治疗从2021年12月开始，预计在2022年完成。

CBN也是我们的第二种候选药物INM-088的活性药物成分，INM-088正在进行临床前研究，作为青光眼的潜在治疗方法。 目前青光眼的治疗主要集中在减少眼内液体的堆积。我们正在进行临床前研究，以测试INM-088提供神经保护和降低眼内压的能力。我们比较了几种大麻素，包括CBD和THC，以确定哪种大麻素是治疗青光眼的最佳候选药物。在临床前研究中检查的所有大麻素中，CBN显示出最理想的神经保护作用。值得注意的是，视网膜神经细胞，称为视网膜神经节细胞(“RGC”)，暴露于浓度增加的几种大麻素，包括THC和CBD，随着时间的推移，导致剂量依赖的细胞毒性或细胞死亡。重要的是，接触CBN的RGCs在这些实验中使用的大麻类化合物中显示出最低水平的毒性。我们还验证了CBN在高静水压下对分化的视网膜节细胞具有抗凋亡作用。

此外，CBN还具有降低眼压的作用。INM-088正在进行高级配方开发。我们选择了最终交付技术(MiDrops^®，EyeCRO LLC)基于从这些评估中收集的广泛数据，包括溶解度、药物释放定位和持续作用。

对于所有当前和未来的候选药品，我们打算在大多数主要的 司法管辖区提交新药申请(NDA)(或其国际等价物)，包括单独或与开发/商业合作伙伴在美国提交。

我们正在积极建立广泛的专利组合，以保护我们在这些疾病和其他疾病中使用CBN和其他稀有大麻素的商业利益。 我们还为我们的集成、基于生物合成的制造方法提交了多项专利申请。如果获得批准，这些专利 可能为这些技术的商业潜力提供有意义的保护。

保健和保健部门中罕见的大麻产品

我们在生产和商业化名为大麻酚(CBC)的稀有大麻素方面处于世界领先地位，是健康和健康部门批发商和最终产品制造商/营销商的B2B供应商。自2019年底开始销售以来，制造规模已扩大到200公斤 水平，其前身公司BayMedica Inc.在截至2021年9月30日的21个月内累计收入为240万美元。从收购之日2021年10月13日至2021年12月31日，BayMedica的收入约为265,000美元。我们计划 利用我们现有的合成化学制造能力，生产其他在健康和保健领域备受关注的非毒性稀有大麻素 ，如CBDV和THCV。随着时间的推移，我们将继续通过改进制造技术、方法和规模来提高这些产品和其他产品的利润率 。

我们的业务战略

我们的目标是开发针对具有高度未得到满足的医疗需求的疾病的治疗的基于处方的候选产品的流水线 ，并开发专有制造技术以生产稀有的大麻素产品供健康和保健行业销售，并生产其新颖的 类似物供我们在制药行业使用，具体做法如下：

针对皮肤病的INM-755和针对眼病的INM-088，这些活动在不同阶段进行得很好。在临床前数据集的基础上构建，我们拥有与多家外部供应商一起设计和执行推动候选药物商业化所需的临床前数据集和临床研究的内部能力。我们将继续向健康和健康领域的终端产品制造商销售稀有大麻素产品目录，并继续在内部开发新的大麻素及其类似物。

我们 目前没有销售、营销和分销医药产品的组织。对于每个候选产品的商业化 ，我们可以依靠i)单打独斗的商业化努力；ii)向第三方授予外部许可；或iii)与战略合作伙伴为我们的候选产品签订联合促销协议。任何关于单打独斗的商业化努力还是将许可外包给第三方的决定都将取决于各种因素，包括但不限于复杂性、为我们的候选产品构建任何此类基础设施所需的专业知识和相关成本。对于EB中的INM-755，我们可以监督 临床试验，因为此类试验的患者规模相对较小，并建立必要的内部商业化基础设施，以将产品自我营销给EB诊所，这些诊所的数量有限，可以直接接触到绝大多数EB患者。对于青光眼中的INM-088，由于临床试验参与者的潜在数量可能很大(可能有数千人) ，而且需要大量的销售工作才能接触到大量的处方医生，我们可能会考虑在开发过程的早期探索合作机会 。

我们正在开发一种整合的大麻素合成方法，旨在以具有成本效益的方式生产生物相同、经济的药用级大麻素， 称为IntegraSyn^TM。整体式同步^TM与替代方法相比，旨在提供更高的产量、可控性、一致性和稀有大麻素的质量。此外，我们继续开发具有成本效益的制造技术，通过我们的全资子公司BayMedica向健康和健康部门的终端产品制造商和批发商供应稀有大麻素。

个别大麻素影响人体内一系列不同的受体，包括但不限于已知的内源性大麻素受体。因此，它们对多种药理作用负有责任。然而，由于对这些不同影响的研究有限，对每种大麻素化合物的作用仍难以完全了解。作为一家公司，6年多来，我们一直在正式调查大麻类药物在治疗疾病中的效用。

作为我们活动的核心， 我们是一家药物开发公司，也是一家稀有天然大麻素及其类似物的开发商和供应商 我们专注于将重要的大麻素类药物商业化，以治疗具有高度未得到满足的医疗需求的疾病，并作为B2B 供应商向健康和保健部门销售稀有大麻素。

我们的优势

我们是唯一一家临床阶段的公司，同时拥有多种治疗类别的多种大麻类药物，目前还向健康和健康部门的制造商供应稀有的大麻类药物，并在多种制造方法方面拥有内部专业知识，包括化学合成、生物合成和基于专利的集成生物合成制造方法，称为IntegraSyn^TM，以满足迅速发展的稀有大麻素市场的需求。主要优势包括：

经验丰富的管理团队和董事会，具有可靠的业绩记录。

制药药物开发领域的一个关键成功因素是领导公司的个人的经验和技能集。我们成功地 吸引和留住了在制药业各个方面拥有丰富(20多年)经验的高管和董事，包括基础研究和开发、多种制造技术、药物配方、临床试验执行、监管批准、药品商业化、公司和资本形成、业务发展、法律和公司治理。我们的领导团队已做好充分准备，将带领我们完成药物开发和产品商业化的方方面面，无论是内部还是外部 通过合作伙伴关系。正是这群人将帮助我们优化成功的机会。

多种制造方法。

InMed和BayMedica的联合制造技术为我们提供了竞争优势，可以利用最具成本效益的方法(即化学合成、生物合成、集成Syn^TM)用于新产品和候选产品的开发和商业化，并向广泛的市场提供稀有的生物相同的大麻素或其类似物。

作为消费者健康和保健部门稀有大麻素的B2B供应商的先行者地位。

正如CBC进入健康和保健部门所证明的那样，BayMedica的团队在商业制造规模方面拥有丰富的专业知识--从 大规模生产稀有大麻。这一技术诀窍对于确立先行者地位和保持在特定稀有大麻类药物方面的成本领先地位很重要。

研究稀有大麻素类CBN治疗潜力的主要专家。

我们投入了大量的时间和精力来了解我们第一个罕见的大麻类候选药物CBN的特征和治疗潜力。因此， 我们将自己定位为这种稀有大麻素药物开发的世界领先者。我们预计CBN将是几个此类候选药物中的第一个。

瞄准稀有大麻素的医疗应用，以治疗高度未得到满足的医疗需求的疾病。

在了解CBN的治疗潜力方面的重大投资为我们提供了重要的见解，使我们能够最好地开发这类化合物 用于治疗各种疾病。我们打算将这一技术应用于几种可能受益于大麻素类药物的疾病。

多样化的专利申请组合，涵盖一系列商业机会 。

医药市场的成功往往取决于知识产权(包括专利)的实力，以保护我们的商业化利益。我们已经为我们的新发现申请了几项专利，并预计将继续这样做。收购BayMedica带来了几个新的 专利系列，丰富了我们的制造和药物开发机会。

我们的业务战略

我们的目标是成为制造、供应和临床开发稀有大麻素及其类似物的全球领先者，同时继续避免与大麻种。我们实现这一目标的战略包括：

通过临床前和临床开发推进INM-755和INM-088，从而在多种治疗应用中建立重要的人类概念验证。

在不同阶段，这些活动正在顺利进行，针对皮肤病的INM-755和针对眼部疾病的INM-088。我们拥有与多家外部供应商一起设计和执行临床前数据集和临床研究所需的内部能力，以推动制药 药物向监管机构提交。

为我们处于不同开发阶段的各种技术建立合作伙伴关系，以节约资源的方式加快其商业化进程。

我们目前没有销售、营销和分销医药产品的 组织。对于每个候选产品的商业化 ，我们可能依赖i)单打独斗的商业化努力；ii)向第三方授予外部许可；或iii)与战略合作伙伴就我们的候选产品达成共同促销协议。要在内部开发适当的商业基础设施， 我们必须投入财务和管理资源，其中一些资源必须在我们的产品 候选产品获得监管机构批准之前进行部署。任何关于单独进行商业化努力还是将许可外包给第三方/与第三方合作的决定都将取决于各种因素，包括但不限于为我们的候选产品构建任何此类基础设施所需的复杂性、所需的专业知识和相关成本。对于EB中的INM-755，考虑到此类试验预计的患者规模相对较小，我们可以监督 临床试验，并建立必要的内部商业化基础设施，将产品自我营销给EB诊所，这些诊所的数量有限，可以直接接触到绝大多数EB患者。对于患有青光眼的INM-088，由于潜在的临床试验患者登记人数可能很大(可能有数千人)，而且需要进行广泛的销售工作才能接触到数千名开处方的医生，我们可能会考虑在开发过程的早期探索合作机会 。

为我们的核心内部候选药物管道开发多个具有成本效益的制造稀有大麻类化合物的来源，作为我们核心内部候选药物管道的原料药，为非核心候选药物 提供许可机会，以及在B2B的基础上为健康和健康领域的稀有大麻类化合物提供供应来源。

从植物中提取稀有的大麻素 在经济上不适用于商业应用。产品制造的现代方法，包括化学合成和生物合成，一旦确定了三个标准，就可以有针对性地使用：需要哪种大麻素，要求什么质量(药剂级与食品级)，以及目标生产量有多大。对于健康和健康部门的早期供应，化学合成可能是获得早期收入的最有效途径。随着时间的推移，随着数量的增加，从成本的角度来看，生物合成可能是最有利的。对于制药应用，我们的集成方法称为IntegraSyn^TM从成本角度来看， 可能是最有利的。我们将通过多种方法生产的大麻素的目标是与自然产生的大麻素在生物上完全相同。我们的制造方法旨在提供卓越的产量、可控性、稠度和质量。

根据我们在大麻素研究和领先的候选药物鉴定方面的重要历史，继续探索广泛的稀有大麻素及其类似物/变体用于治疗疾病的潜力。

个别大麻素影响人体内一系列不同的受体，包括但不限于已知的内源性大麻素受体。因此，它们对多种药理作用负有责任。然而，由于对这些不同影响的研究有限，对每种大麻素化合物的作用仍难以完全了解。作为一家公司，七年多来，我们一直在正式调查大麻类药物在治疗疾病中的效用。

我们有许多将我们的各种技术商业化的选择。作为我们活动的核心，我们是一家药物开发公司，专注于将以大麻为基础的重要药物商业化，以治疗高度未得到满足的医疗需求的疾病。

大麻素类科学综述

大麻素是一类存在于自然界中的化合物，在大麻种。大麻中的两种主要的或主要的大麻素大麻植物有THC和CBD。这两种化合物在植物中以相对较大的数量存在，而且很容易提取，这导致在过去几十年中对这两种化合物进行了大量研究。 然而，在植物中还发现了140多种大麻类化合物，称为次要或罕见的大麻类化合物。每种大麻素都有一个或多个特定的化学差异，这些差异可能会赋予人类独特的生理特性。

大麻素受体存在于全身各处，参与许多不同的功能，如痛觉、记忆、免疫功能和睡眠。大麻素充当与大麻素受体和其他受体结合的信使，向内源性大麻素系统发出信号。内源性大麻素系统与许多重要的生理过程有关，这使得大麻素有可能成为治疗许多疾病和症状的重要靶点。

人体内的两种大麻素受体是对中枢神经系统更重要的内源性大麻受体1(CB1)和更常见于免疫系统的内源性大麻受体2(CB2)。科学文献表明，CBN对免疫系统的影响比对中枢神经系统的影响更大；然而，关于CBN对内源性大麻素系统的影响的信息有限。我们继续研究CBN的作用，以及它如何与体内的受体相互作用和调节。

目前正在进行重大调查，以确定大麻素在影响人体其他受体系统中的作用。

我们的产品、候选产品和技术

开发一套灵活的大麻素生产工艺

导言：

虽然有140多种不同的大麻素 在大麻对于植物，最广为人知和研究最多的两种化合物也是数量最多的两种化合物：THC和CBD。由于它们在地球上的相对丰富大麻作为一种植物，目前也只有THC和CBD可以经济地提取；这也包括旨在显著增加收获作物中CBG数量的转基因植物。除其他挑战外，提取--或合成制造--剩余的少量或稀有大麻素的费用可能比THC、CBD和CBG高几个数量级。

然而，像主要的大麻素THC、CBD和CBG一样，这些稀有的大麻素可能对人类具有非常重要的生理益处。我们已经确定并寻求解决的挑战和机会是，选择和设计最合适的制造方法，以所需的数量和必要的质量制造特定的稀有大麻素，这种方法具有成本效益，并与自然界中发现的化合物相比，始终产生生物相同的大麻素 ，以及其他几个好处。我们相信，提供这一解决方案不仅对我们自己的药物开发战略，而且对其他制药和保健公司来说，都将是一个关键的成功因素。

InMed的生物合成和IntegraSyn研究进展^TM 技术：

2015年，我们通过与不列颠哥伦比亚大学生物和化学工程系的Vikramaditya Yadav博士的研究合作，开始了 制造大麻素的生物合成工艺的开发。利用为我们创建的特定载体的基础，亚达夫博士发起了一个研究和开发项目，题为“酵母和细菌的新陈代谢工程，用于合成大麻素类化合物和大麻-根据一项合作研究协议衍生的萜类化合物。随后，我们与不列颠哥伦比亚大学 签署了一项技术转让协议，根据该协议，我们保留对正在开发的技术产生的所有专利的全球独家权利，以换取使用该技术生产的使用大麻类物质的产品的销售收入不到1%的版税，以及任何子许可收入的个位数版税。除1%的特许权使用费外，根据与不列颠哥伦比亚大学的这些安排，我们没有 任何持续的财务承诺。

微生物自然不会产生大麻素，也不会产生组装大麻素所需的酶。然而，利用基因组工程来改变他们的新陈代谢，我们 系统地介绍了大麻植物进入细菌的代谢途径(大肠杆菌)， 被称为宿主，并报告了我们认为在 这种细菌中首次产生完全分化的大麻素。这项研究为随后开发一种新的、集成的大麻素制造方法奠定了基础，我们称之为IntegraSyn^TM。整体式同步^TM是一种灵活的、综合的大麻素合成方法，利用新型酶有效地生产生物相同、经济、药用级别的大麻素，而不存在农业种植作业所需的风险和高资源。

在早期的研究中，我们利用了来自大麻一种植物，编码指令，制造特定的酶，使之能够合成大麻素，然后将这些基因转移到大肠杆菌。这种干预将细菌转化为生产大量目标大麻素的制造系统。这项技术可能为工业规模的大麻类药物制造提供机会，我们认为这将是对现有制造平台的重大改进。具体地说，直接提取对于除少数大麻类化合物以外的所有大麻类化合物来说都相当麻烦、耗时且产量相对较低。相比之下，使用微生物制造大麻素消除了以农业为中心的过程的需要，包括种植、种植、收获和提取。此外，还具有经济和环境优势，包括大幅减少资源需求(例如，水、电、人力等)。此外，农业方法有几个难以去除的杂质(如杀虫剂、 等)，可能会带来安全问题。与所有农作物一样，受环境影响的产量波动也存在额外的风险。目前，从该工厂提取的100多种大麻素中只有几种是足够数量的，使这一过程在经济上可行。相比之下，对于某些大麻素来说，由于这些分子的复杂性和经济上扩大该过程的能力，化学合成可能具有挑战性和昂贵。出于这些原因，我们认为，对于药用级别的某些大麻类化合物的生产，改进的生物合成方法可能优于这两种替代方法。

大麻素是由脂肪酸和萜类前体衍生的戊烯基聚酮。这些分子的生物合成涉及四条代谢途径，其中两条来自中枢碳代谢。第一个途径(下面图1中引用的萜类途径)以合成焦磷酸香叶基和焦磷酸Neryl焦磷酸为终点。这些分子是萜类积木，或前体。第二个大麻素生物合成途径，或称聚酮途径，是聚酮生物合成途径的一个版本，并产生第二个必需的前体：橄榄酸，或“OA”，和/或地伐草酸， 或“DVA”。随后，聚酮前体与第三条途径中的萜类前体结合，该途径包括植物中的一种单一的专门酶，以产生大麻素，即充当前体分子的大麻素，以进一步分化为所有其他大麻素。例如，OA与GPP结合可产生大麻素类大麻酚酸，即“CBGA”。随后，在第四个途径中对大麻素进行修饰，以产生四氢大麻酚(Br)酸和大麻二酸等大麻素。我们将第四条途径称为下游途径，涉及通过称为合成酶的酶将大麻素的酸性形式转化为非酸性形式。CBGA的合成是植物中最主要的途径，导致下游大量的大麻类化合物THC和CBD。不同前体的其他组合产生不同的大麻素，进而导致140多种不同的单独大麻素的多样化。

图1：

图1：合成通路大麻素CBGA是大麻植物，导致THC和CBD的高水平。我们的技术， IntegraSyn^TM，旨在模拟大麻素的自然生物合成，以大肠杆菌生物发酵 工艺与其他常见的制药生产技术相结合。

我们早期的研究成功地构建了萜类生物合成途径和CBGA合成的门户途径，以及下游合成其他大麻素类化合物的多样化途径。

我们生物合成计划的目标一直是以最少的步骤和最快的生产周期实现最简单、最高效、可扩展、灵活和经济的解决方案，制造出与自然界中发现的大麻素相同的生物。在开发细菌生物合成系统的同时，我们进一步优化了发酵条件和纯化工艺。我们与各种合同开发和制造组织(CDMO)合作，不断开发和优化我们的制造流程，从而开发出了IntegraSyn^TM.

整体式同步^TM整合各种药物制造工艺，以最大限度地提高产量并最大限度地降低合成大麻的成本，特别是对于药用级别的产品。我们利用专有的、高效的酶通过大肠杆菌IntegraSyn的生物发酵部分^TM 一种生产大麻素的方法。我们的酶与经济高效但复杂的底物 (或原料)结合使用，通过生物转化过程批量生产大麻素，然后进一步进行下游 纯化步骤，包括分离、纯化和干燥。这种大麻素可以成批盘存，既可以作为原料药大麻素成品，也可以作为其他大麻素的原料。这种进一步的差异化可以利用几种成熟的制造方法中的任何一种，包括酶生物转化和传统化学合成，以 优化产量、时间和成本。

整体式同步^TM经济高效地使用复杂的起始材料，从前体基材到最终产品只需较少的昂贵步骤， 是一种用于制药用途的高产量制造工艺。此外，在GMP条件下，这种制造方法可以灵活地将生产从一种大麻素转移到另一种大麻素。我们的初步数据显示，与我们传统的生物合成方法相比，每发酵批次的大麻素产量有显著提高。各种大麻素商品的最终成本受若干因素影响，其中包括：使用的酶的效率；制造步骤的数量；制造设备的类型/使用的工艺；以及整个制造过程的最终产量。

IntegraSyn的目标优势^TM:

进一步开发IntegraSyn的后续步骤 ^TM，所有这些项目目前都在进行中，包括：

我们目前认为实现GMP生产能力的选择包括三个方面：(A)建立我们自己的专用生物合成设施；(B)通过与第三方租赁获得现有的 制造能力；或(C)将我们的工艺/技术许可给具有现有基础设施的CDMO，以 生产我们候选产品所需的临床前、临床和商业规模的供应。

BayMedica用于开发和生产大麻素及其变异体和类似物的化学合成和生物合成技术

BayMedica，Inc.是由Shane Johnson，MD，Philip Barr，PhD和Charles Marlowe博士于2016年9月创立的，目标是生产用于健康和保健以及药品市场的大麻素和新型大麻素化合物。BayMedica着手开发“方法不可知”的大麻素制造技术，利用最实用、最快捷和最具成本效益的方法来生产任何特定的大麻素或新型大麻素化合物。

化学合成在大麻类化合物开发和生产中的应用

化学合成是一种久负盛名、经久不衰的可靠方法，可用于生产消费和医药产品中使用的各种化合物，包括维生素D和对乙酰氨基酚等常用药物。Mechoulam等人于1965年首次描述了通过合成方法生产大麻素，特别是CBD和THC。艾尔尽管产量通常不到10%，而且规模很小， 这项工作为合成这些常见的大麻类化合物以及许多稀有和新颖的大麻类化合物铺平了道路。今天，Noramco、Purisys、BioVectra、Kinetochem和Benuvia等几家公司可靠地生产符合制药原料药标准的各种常见和罕见的大麻类化合物 。然而，由于这些化合物的价格一直居高不下，它们在非制药应用中的效用历来是有限的。

药物化学方法在创建用于药物发现的新化学实体的组合库方面也非常有用。我们相信，这些药物化学方法也将在制备具有增强药理活性的新型大麻类化合物方面具有重要价值，并为此利用了我们的专业知识。使用药物化学和生物合成的组合，BayMedica 团队已经产生了各种各样的此类化合物，主要重点是修饰许多自然产生的大麻素类 中发现的戊基侧链。我们认为，与使用组合文库的传统药物发现方法不同，我们的方法因为它不改变每种大麻素类型的核心结构，将导致更大比例的新型大麻素具有药理活性 ，从而增加候选药物成功的可能性。在被InMed收购之前，BayMedica向InMed交付了多个 新的基于CBN的化合物进行评估。从那时起，我们开发了更多的新化学实体(“NCE”) ，能够通过目前正在开发的现有和新方法进行扩展。

化学合成大麻素类化合物正在开发或商业化

大麻酚(CBC)

化学合成法生产的大麻素产品的成本创下历史新高，这在很大程度上阻碍了其广泛应用于非医药用途。 BayMedica是世界领先企业，已成功制造并商业化了一种罕见的大麻素CBC，并将其出售给健康和健康行业的分销商。2018年开始使用成熟的化学合成协议开发可扩展的CBC制造工艺。

在2019年第一季度，与一家跨国合同研发和制造组织(“化学研究、开发和制造组织”)达成了材料服务协议，以促进BayMedica专有CBC制造流程的优化和扩大，使用从不同制造商获得的商业原料。到2019年第三季度，我们扩大到超过1公斤的批次规模，当时我们与一家领先的美国制造商签订了合同，提供超过95%纯度的CBC的最终提纯，我们称之为 ProDiol™CBC。该制造商还运营着一家北美(NA)的收费处理设施，能够在食品级GMP条件下处理从10公斤到公吨数量的我们的粗CBC材料。到2019年第四季度末，我们的化学CDMO已将工艺规模扩大到10公斤以上，到2019年底达到近30公斤，并在NA承包商进行最终净化。我们于2019年11月开始了ProDiol™的商业销售。

我们的化学CDMO于2020年第一季度开始大规模生产粗CBC，产量>40公斤。新冠肺炎疫情的出现对2020年上半年的销售产生了重大影响。然而，购买兴趣在2020年第三季度回升。2021年继续大规模生产，有几批超过100公斤和 200公斤。

大麻(Cannabitran)

我们通过内部研发和CDMO开发了高效化学合成CBT的工艺 。我们开始扩大这一过程，并在2021年下半年进行了下游加工和提纯试验。我们在2022年第一季度收到了CBT的初始采购订单，并开始了商业销售。

大麻地黄碱(CBDV)

在2021年第一季度，BayMedica 获得了利用新的化学合成技术生产和分销稀有、无毒的“Varin”大麻类化合物CBDV的许可证，仅在美国销售，并在全球非独家销售。BayMedica于2021年第二季度开始研发和扩大我们的化学CDMO 。通过这种伙伴关系，我们开发了一种新颖而高效的方法，允许可扩展地制备 CBDV。在日历4Q2021中，通过化学CDMO，我们成功地将CBDV合成扩大到商业数量，并开始采购足以满足预期客户需求的起始材料。由于全球供应链 和发货延迟，CBDV的商业发布计划原定于2022年第1季度。

四氢大麻黄素(THCV)

作为日历1Q2021 合成和生产CBDV技术许可证的一部分，我们还获得了合成、销售和经销非毒性 稀有大麻类THC的权利，仅在美国和非独家在全球范围内。在日历2021年第三季度，我们开始研究和开发将CBDV转换为THCV的流程 。与我们的化学CDMO和我们的内部团队合作，我们开发了一种强大的中试工艺 ，可以生产THC。我们目前正在开发一种纯化工艺，以生产最终的丙型肝炎病毒材料。我们已经聘请了一家总部位于北美的制造商，该制造商拥有生产商业规模的三氯丙烷的设备和能力。我们在2022年第1季度开始使用此CDMO扩展我们的 新流程，并预计在2022年第2季度进行商业发布。

大麻素类似物/新化学实体

在药物开发领域，术语类似物用于描述原始(或母体)分子与经过某种修饰的分子之间的结构和功能相似性。虽然任何研究天然化合物的公司，如大麻素，都不能拥有分子本身的专利 以获得商业排他性，但与原始化合物具有一定结构和药理相似 的修饰分子可以获得专利。此外，对原始分子(即类似物)的修饰可以被设计为赋予母体活性的一定改善，例如提高所需的生理效应、减少不希望的副作用、改善与靶组织药物输送相关的方面等，或者这些靶向结果的组合。我们已经申请了许多专利，包括对天然产生的大麻素进行大量的结构添加和修饰。对每一种大麻素类化合物的每一次单独修改都代表一个新的化学实体(“NCE”)，可以申请专利。如果发布，该专利系列 将授予我们类似产品的市场独家经营权，我们打算将其开发为候选药品、许可证、合作伙伴 或销售给感兴趣的外部方。

贝母酵母生物合成用于大麻素的开发和生产

BayMedica利用酵母菌 酿酒酵母作为生产大麻素和大麻素类似物的“生物工厂”。与其他异源系统相比，我们认为酿酒酵母是开发大麻素生物合成平台的有吸引力的东道主。酿酒酵母(S.cerevisiae)是一种公认的安全微生物，在生物技术工业中成功应用于各种不同发酵产品的大规模生产已有很长的历史。特别是，酿酒酵母以前的设计是生产高水平的萜类和聚酮类化合物--所有大麻类物质的组成成分。基因操作酿酒酵母是直接的 和先进的基因工具使快速菌株工程优化大麻素生产。此外，我们的团队拥有深厚的知识和工程经验酿酒酵母用于发酵异源生产天然产物。

不像在大麻 作为一种植物，我们灵活的酵母平台允许特定生产单一前体或类大麻。这个过程不需要额外的下游步骤来从植物提取过程中发现的其他自然产生的化合物中分离和纯化所需的前体或大麻素 。为此，我们设计了生产前体和大麻素的菌株，以支持进一步扩大规模和未来商业化发展。在台式规模上，我们 已经开发了用于提纯这些化合物的简单下游工艺。我们已经评估了多个同时具有生物合成放大和下游加工能力的CDMO。

除了上述天然大麻素外，我们还利用我们在药物化学和酵母生物合成方面的专业知识生产了许多具有药用价值的新型大麻素类似物和变种。

混合方法作为大麻素开发和生产的平台

与其他集团不同，我们在酵母工程、生物合成和药物化学领域的专业知识使我们能够开发内部技术， 生产新型大麻素化合物，以及将“常见”前体或大麻素转化为稀有的天然大麻素。 例如，我们采用了将生物合成的起始材料通过化学合成转化为CBC的方法。

我们还开发了技术 ，利用化学合成来制造新的前体化合物，然后通过生物合成将其转化为新型大麻素。作为InMed PharmPharmticals收购BayMedica之前宣布的合作研究协议的一部分，BayMedica向InMed PharmPharmticals提供了 几种新型CBN类似物，用于临床前评估。

竞争条件：

其他公司采用了多种大麻素合成制造技术，包括：

几家公司(见下图)活跃在大麻素制造领域，包括BioVectra、CB Treateutics、Cellibre、Cronos、Ginko Bioworks、Hyasynth、Intrexon、KinetChem、Librede和Purisys等。

关键里程碑：

2015年5月21日，我们通过与不列颠哥伦比亚大学生物与化学工程系的Vikramaditya Yadav博士的研究合作，开始了我们用于制造大麻素的生物合成工艺的开发，该项目名为“用于合成大麻素的酵母菌和细菌的代谢工程”。大麻衍生的萜类化合物“。2017年5月31日，我们与不列颠哥伦比亚大学签署了一项技术转让协议，根据该协议，我们保留对正在开发的技术产生的所有专利的全球独家权利，以换取使用该技术生产的大麻类产品的销售收入不到1%的特许权使用费 ，以及分许可收入的个位数特许权使用费。版税按国家/地区支付 ，直到任何国家/地区不再有正在申请专利、未到期的专利或从转让技术衍生的已颁发专利为止。2018年5月15日，我们与不列颠哥伦比亚省大学延长了我们与不列颠哥伦比亚大学的合作研究协议，该协议可由任何一方在30个日历 天的书面通知下终止，再延长三年。除1%的特许权使用费外，根据与不列颠哥伦比亚大学的这些安排，我们没有 任何持续的财务承诺。

我们与我们在不列颠哥伦比亚大学的合作伙伴一起，继续推进大麻类化合物生物发酵的生产平台。 在确定最佳发酵条件和与第三方合同制造组织进行下游提纯工艺的同时，继续优化载体。发酵条件的优化是与加拿大国家研究委员会在魁北克省蒙特利尔的专用发酵设施进行的一个项目。虽然我们预计该合资企业不会产生任何新的 知识产权，但根据本研究协议的条款，加拿大国家研究委员会拥有 所有新的知识产权，我们拥有此类知识产权的所有商业化权利的唯一、全额支付的许可证。该项目于2018年10月启动，2019年下半年完成。

2019年2月，我们通过与Almac Group(UK)或“Almac”签订的主服务协议 签订了单独的流程开发协作，即经验丰富的GMP制药CDMO。Almac最初的任务是开发下游净化工艺，以支持加拿大国家研究委员会的发酵优化活动。此外，我们还聘请Almac协助开发一种大麻类药物的“替代”制造工艺，该工艺集成了制药生产领域的最佳可用技术 。这一过程现在被称为集成系统^TM。2020年5月，我们宣布了我们与Almac的合作关系， 关于综合方法，以加强目前基于生物合成的大麻素生产方法。这两家公司一直致力于开发简化的大麻素制造工艺，特别是优化上游大麻素组装工艺和下游纯化工艺，以实现成本效益高、GMP级的活性药物成分，用于处方类大麻药物。Almac是一家国际私营组织，在过去50年中有机发展 目前在包括欧洲、美国和亚洲在内的18个工厂雇用了5600多名高技能人员。我们保留此 新工艺的所有权利，而Almac保留此替代工艺的某些前体或原料的生产和供应的优先购买权 。

其他里程碑包括：

治疗性候选药物的研发管道

INM-755治疗大疱性表皮松解症(EB)

引言

INM-755(CBN)霜正在作为一种专有的、局部的、单一大麻类候选产品开发，旨在用于皮肤病的治疗。正在开发的第一个临床适应症是EB。EB是一组结缔组织遗传性疾病的统称，其特征是皮肤脆弱，导致广泛的水泡和创伤。它影响皮肤和粘膜，特别是胃肠道、泌尿生殖系统和呼吸系统。EB是一种使人衰弱的疾病，在美国只有一小部分人受到影响，因此它被列为孤儿疾病。这种疾病没有确切的治疗方法，目前所有的治疗方法都是针对缓解症状的。 然而，根据最近的几篇科学出版物，目前有一些产品，主要是基因疗法，正在进行临床试验，正在探索治疗方法。我们的临床前研究已经确定了一种特定的大麻素CBN，它可能被证明对患者有益：第一，通过解决某些关键疾病特征(可能包括伤口愈合、感染、疼痛、炎症)；以及 第二，通过调节各种蛋白质(角蛋白)的表达，可能弥补其他蛋白质的表达减少。

INM-755中的活性成分CBN是大麻素(CB)1和CB2受体的激动剂，对CB2有更高的亲和力，这意味着它对免疫系统的影响应该比对中枢神经系统更大。CB1和CB2受体在感觉神经和皮肤炎症细胞中的分布使其成为一种有吸引力的药物，用于以炎症和疼痛为特征的医疗条件下的皮肤治疗。

在临床前药理学研究中，CBN显示出抗炎和抗伤害性的活性。CBN上调角蛋白15(K15)的表达，这可能是导致角蛋白14(K14)突变的EBS患者皮肤强化和减少水泡形成的原因。在选择用于临床开发的乳膏浓度时，它似乎不会阻碍部分厚度伤口的愈合。其抗炎活性 可能有益于长期炎症引起的慢性伤口的愈合。

我们已经完成了20项安全性药理学和毒理学研究，以调查CBN的作用。我们还在健康志愿者中完成了三项第一阶段安全性和耐受性研究 ，其中两项研究使用了不同浓度的INM-755乳膏，另一项研究检测了INM-755乳膏基质的非CBN成分。2021年12月，我们开始对EB中的INM-755 进行第二阶段临床试验。

电子商务背后的科学

在最基本的层面上，EB的特点是表皮与真皮的锚定不良，因此患者的皮肤和粘膜倾向于在最小的摩擦下剪切和起泡。这是由于某些基因的遗传缺陷(已发现多个基因与EB的不同亚型有关)，这些基因编码某些特定蛋白质，这些蛋白质与维持皮肤和粘膜的完整性有关。

这种情况有四个主要的子类型 。这些亚型中的每一种都可以显示出一系列的表型严重程度，反映了不同基因的突变类型，以及修改的环境因素。突变的类型也决定了遗传方式，要么是常染色体显性遗传，要么是常染色体隐性遗传。下表显示了遗传模式和每种遗传模式中的缺陷基因和蛋白质：

EB类型的分类

(A)EBS

这是最常见的EB，其特征是基底膜(基底层)上的皮肤缺乏粘连。据估计，55%的EB患者患有EBS，原因是角蛋白K5和K14的遗传缺陷，估计这两种缺陷的发生率基本相同。最常见的EBS表现为局限于手和脚的水泡，而在其他情况下，水泡可能发生在全身。水泡一般出现在新生儿期，但也可以表现在儿童后期 (甚至在成年生活中)。摩擦会加剧疼痛的皮肤水泡，尤其是在鞋类会引起更多刺激的足部。 摩擦损伤往往在温暖的天气中更常见，继发性感染也很常见。

(B)交界处EB

交界性EB的特征是皮肤通过基底膜缺乏粘连，约5%的EB患者会受到影响。全身型交界性EB(约占交界性EB病例的一半)通常在婴儿期是致命的。这通常是由于咽部和食道严重起泡造成的喂养不良造成的贫血和营养不良造成的。病情较轻的患者会导致终生疼痛和残疾。

(C)营养不良EB，或“DEB”

DEB的特征是基底膜下的皮肤缺乏粘连。大约30%的EB患者患有DEB。患有DEB的患者往往会出现水泡，继而愈合并伴有纤维化，导致关节痉挛、手指融合、口膜痉挛和食道狭窄。通常，主要的遗传性DEB类型是病情最轻的类型，患者可以过上几乎正常的生活。然而，由于疤痕、并指和全身性皮肤萎缩，病情的严重性随着年龄的增长而增加。那些患有隐性DEB的人患鳞状细胞癌的几率很高，通常在35岁之前。

(D)金德勒综合征

这种类型的EB很少见，通常在出生时或出生后不久就会显现出来。这种情况被称为混合型，因为水泡出现在整个皮肤层。这种情况通常会随着时间的推移而改善，可能会消失。这是唯一一种会导致暴露在阳光下的皮肤斑驳变色(斑驳)的类型。金德勒综合征是隐性的。

(E)获得性大疱性表皮松解症

获得性大疱性表皮松解症是一种罕见的非遗传性类型。水泡是由于免疫系统错误地攻击健康组织造成的。它类似于另一种名为大疱性类天疱疮的免疫系统疾病。它往往会导致手、脚和粘膜上的水泡。

流行病学、发病率和死亡率

有关EB患病率和发病率的最可靠数据 来自国家EB登记处(NEBR)，它收集了1986至2002年间美国约3,300名EB患者的横断面和纵向数据。据估计，EB的流行率约为每百万人11人，发病率约为每百万活产20人。在美国，假设仅有10%的时间报告轻度EBS病例，则美国受影响的人口约为12,500人。其他来源引用了美国高达25,000人的人口。

任何亚型引起的泛发性水泡都可能并发感染、败血症和死亡，尤其是在婴儿期。严重的EB会增加婴儿期的死亡风险。在童年存活的EB患者中，最常见的死亡原因是转移性鳞状细胞癌。这种皮肤癌最常发生在15-35岁的隐性遗传性DEB患者中。相反，主要遗传的EBS和DEB以及较温和的结合性EB可能不会对患者的预期寿命产生不利影响。EB是在出生时或出生后不久起病的。例外情况发生在轻微的EBS病例中，这些病例可能在成年前一直未被发现或仍未得到诊断。这种疾病似乎在两性中的发病率相等。

当前的治疗方法

作为一种遗传性疾病，EB无法治愈，作为一种指定的孤儿疾病，目前还没有专门治疗这一适应症的批准产品。对EB患者的有效管理需要几位专家之间的协作，包括外科医生、皮肤科医生、眼科医生、牙医、心理学家、足科医生、物理治疗师和遗传学家。目的是通过缓解症状和管理并发症来为患者提供支持；尤其是，患者护理人员必须每天评估并采取行动治疗伤口，实现伤口愈合，解决 当前疼痛和瘙痒的程度，提供足够的抗菌保护，减少炎症(作为抑制伤口愈合能力的来源)，并解决患者的情绪状态。

目前的药物用于控制疼痛(各种类型的止痛药，包括非类固醇抗炎药、三环类抗抑郁药、加巴喷丁和麻醉剂)和瘙痒(抗组胺药等)。并解决局部感染和败血症(局部和全身抗生素)等并发症。类固醇和苯妥英钠也用于治疗吞咽困难相关的疼痛。四环素被认为在改善水泡和上皮脱离方面是有益的。这些药物的并发症是众所周知的， 这些药物最有可能使患者的病情进一步复杂化，因为它们将长期使用。

目前正在研究的较新产品也面临挑战。例如，明尼苏达大学正在研究骨髓的使用，取得了一些有希望的结果。然而，骨髓移植所需的严重免疫抑制会导致患有大规模水泡和皮肤侵蚀的患者发生严重感染的显著风险。

竞争格局

我们正在开发INM-755， 我们的专利、局部、单一大麻类产品候选药物，作为所有EB患者缓解症状的一线疗法，并可能 探索其在K14基因突变的EBS中的作用，作为一种通过上调角蛋白K15来潜在地加强皮肤完整性的治疗方法。

目前还没有专门针对EB的治疗方法获得批准。在这种毁灭性的情况下，缺乏治疗选择造成了巨大的未得到满足的医疗需求。 对于那些目前正在设想或正在进行临床试验的产品来说，伤口愈合和症状缓解是主要的 终点。

根据公开信息，治疗EB的几种局部研究药物目前正处于不同的临床开发阶段，包括：

其他治疗EB的方法已经显示出希望，并正在进行研究：

此外，几家公司 正在为EB患者寻求症状缓解，包括患者倡导组织Debra，该组织正在赞助一项使用口服大麻(THC，CBD)来缓解疼痛和瘙痒的试验。

监管视角

根据全国大疱性表皮松解症登记处的数据，在美国，大疱性表皮松解症的总发病率约为每百万活产儿20例，患病率为每百万例11例。EB被指定为“孤儿疾病”，我们计划在美国寻求对INM-755的监管指定，并在不同的司法管辖区寻求类似的指定。FDA将孤儿产品定义为“那些旨在安全有效地治疗、诊断或预防在美国影响不到200,000人的罕见疾病/障碍的产品，或者影响超过200,000人但不能收回开发和营销治疗药物的成本的产品”。EMA对孤儿疾病有自己的定义，根据欧洲的定义，EB也是一种孤儿疾病。

FDA孤儿产品开发办公室(OOPD)的使命是推进对罕见疾病或疾病的诊断和/或治疗前景的产品(药物、生物制品、设备或医疗食品)的评估和开发。该机构的这一分支对科学和临床数据进行评估，以确定和指定治疗罕见疾病的有前景的产品，并进一步推动此类有前景的医疗产品的科学开发。OOPD还与医疗和研究社区、专业组织、学术界、政府机构、行业和罕见疾病患者团体合作解决罕见疾病问题。OOPD为赞助商开发治疗罕见疾病的产品提供激励。孤儿药物指定计划由OOPD管理，为使用以上FDA定义定义的 药物和生物制品提供孤儿状态。孤儿产品赠款计划由OOPD管理，为临床研究提供资金，以测试药物、生物制品、医疗器械和医疗食品在罕见疾病或情况下的安全性和有效性 。

值得注意的是，一个产品的孤儿状态申请有一个共同的途径，FDA和EMA都有，建议FDA的申请者使用公共申请平台 。关于申请中使用的数据，预计申请者将证明 该药物将对治疗上述疾病有效。“Promise”被解释为包括来自临床试验的数据、来自案例研究/报告的数据、来自适当动物模型的数据，或者在极少数情况下没有合适的动物的数据。体外培养除了实验以外，还有辅助信息。

针对孤儿产品开发的监管激励措施

INM-755临床前研究数据综述

INM-755是一种外用、单一的大麻素乳膏配方，正在开发中用于：(I)增强某些EBS患者(最常见的EB形式)的皮肤完整性，以及(Ii)治疗所有EB患者的疾病症状。

我们已经进行了几项临床前研究，以确定EB产品的潜在药物开发途径。已生成以下数据，以支持将这些大麻素作为EB的潜在治疗方法：

(A)增强皮肤完整性 和皮肤再生：

对于所有类型的EB，理想的治疗结果将是增强皮肤完整性，以防止形成新的伤口。对于EBS患者，估计有一半的患者会有K14突变。修改角蛋白生产的目标是针对潜在的补偿性K15的上调。在正常情况下，K5和K14结合(二聚化)在表皮内的基底层形成粘连。在EBS中，这些角蛋白中的一种或两种都受到破坏。我们的研究假设是，K15可能能够通过替换方程式中的K14并与K5结合形成正常皮肤结构所需的粘附性来进行补偿。

CBN在一组大麻素中进行了研究，以确定其调节角蛋白表达的能力。CBN在3个实验中有2个诱导K15表达上调。0.1微米和1微米的浓度 产生类似的效果(K15的表达大约增加6到17倍)。10微米的最高浓度 并没有增加效应的大小(大约增加3到13倍)。缺乏剂量反应可能意味着超过了阈值 ，超过该阈值将不会产生进一步的影响。

融合后(48小时)人角质形成细胞(HaCaT)K15相对表达

研究1没有表现出重要的影响。原因尚不确定，一种假设是，测试的细胞已经通过了太多的传代。

尽管在这三项研究中观察到了差异，但这些结果是令人鼓舞的，因为INM-755面霜可能通过上调K15来帮助创建更坚韧的皮肤。

半桥体的形成也发生在角质形成细胞的正常分化过程中，因为它们从基底层成熟，而不仅仅是在伤口愈合的情况下。通过上调K15，INM-755霜涂在完整的皮肤上，可以逐渐加强皮肤，减少水泡和最终伤口的数量。为了达到这种效果，它也可以应用于已完成最初的再上皮化阶段的伤口。

(B)对伤口愈合的影响

皮肤创伤愈合是一个复杂的过程，包括四个主要阶段：炎症、再上皮化、组织形成和组织重塑。在EB伤口中，皮肤伤口愈合的所有四个阶段都可能受到影响，导致慢性无法愈合的伤口。EB患者的伤口主要在表皮和真皮层的交界处或接近交界处。在这些部分厚度的伤口中，伤口闭合主要是通过再上皮化而不是肉芽来实现的。

EB的一个主要疾病症状是皮肤上的简单摩擦，甚至是衣服摩擦皮肤的简单摩擦，在任何一天都可能产生广泛的伤口。除了通过上调K15来增加皮肤的完整性外，另一个关键目标是通过快速的皮肤再生和伤口闭合来促进伤口加速愈合。E-钙粘附素是上皮细胞完整性的主要成分。在伤口愈合过程中，转化生长因子β或转化生长因子会导致E-钙粘附素的减少，从而允许角质形成细胞在开放的伤口中迁移。然后是恢复E-钙粘附素的正常水平，以重建皮肤的完整性。CBN可能通过促进E-钙粘附素的正常表达而在创面愈合的第二阶段发挥作用。有必要进行更多的研究来进一步探讨这一影响。

炎症是伤口愈合的重要早期步骤，我们的几项研究表明CBN具有抗炎活性。因此，我们进行了研究，以评估CBN对正常伤口愈合过程的影响。虽然一大早体外培养分析表明，高浓度的CBN可能导致延迟或阻止伤口愈合的第一步之一，随后使用INM-755乳膏进行的研究 不会阻碍细胞存活、细胞迁移或伤口关闭。这一点在三维重建的人类表皮(RHE)模型中进行的伤口愈合实验中得到了证实，RHE具有完全分化的皮肤层。使用三种强度的INM-755乳膏处理穿孔活组织检查伤口，其中包括在健康志愿者中进行第一次研究的预定乳膏浓度。在CBN治疗的模型中，没有表现出延迟或再上皮化的抑制；未治疗的对照组在前5天愈合稍慢。

显示穿孔活组织检查伤口随着时间的推移愈合时的2D摄影图像的复合图片。伤口的再上皮化表现为角质形成细胞随着时间的推移从伤口外边缘迁移和生长，迁移/生长到伤口中心，直到伤口闭合：

还进行了一项非临床研究，以探索CBN干预早期伤口愈合的可能性。在这项研究中，浅表的部分厚度创面是由皮肤刀在一个体内动物模型，用INM-755乳膏以与RHE模型相同的三种强度治疗7天。创面愈合评估包括临床观察、照相图像上的伤口面积定量测量和组织病理学检查。使用INM-755乳膏按临床使用强度进行治疗不会对伤口愈合造成任何延迟。

最后，为了在使用INM-755乳膏治疗EB患者的开放性创面之前完成对创面愈合效果的调查，我们在健康志愿者身上进行了一项临床研究(755-102-HV)来测试INM-755乳膏的安全性。在这项研究中，8名受试者对INM-755乳膏、赋形剂乳膏和不治疗的两种浓度进行了受试者内比较。在这项研究中，INM-755霜耐受性良好，不会损害小型表皮(水泡)伤口的正常愈合。

(C) 消炎：

CBN 被检测两个重要的炎症标志物：IL-8和MMP-9，因为它们被怀疑与EBS中水泡的形成和 慢性皮肤炎症有关。

白介素8，又称白介素8，是血液中性粒细胞最强的趋化因子，也是血管生成或新血管形成的重要介质。皮肤伤口慢性产生IL-8和中性粒细胞激活是皮肤病理的不利因素，因为它会导致广泛的炎症。

基质金属蛋白酶，或“MMPs”，是锌依赖的内切酶家族的一部分，它调节皮肤细胞外基质的动态平衡。为了应对皮肤损伤和炎症，金属蛋白酶，包括基质金属蛋白酶-9，经常被上调。具体地说，角质形成细胞，如HaCaT细胞，暴露于肿瘤坏死因子-α可诱导炎症相关因子如IL-8和 基质金属蛋白酶-9的表达。

IL-8和基质金属蛋白酶-9在EBS患者的水泡中表达上调，两者都被怀疑是导致水泡形成的原因。白介素8和基质金属蛋白酶9已被确定为治疗EBS皮肤炎的靶点。因此，减少一种或两种情况可能有助于控制/减轻EBS的慢性皮肤炎。

虽然炎症是愈合新皮肤伤口的重要第一步，但持续的炎症将干扰伤口愈合的后期 。

持续的炎症活动，可能会在感染或再次受伤时发生，通常会干扰EB伤口的愈合。

人角质形成细胞(HaCaT)相对IL-8表达的剂量依赖性降低

肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)和干扰素

对于IL-8：CBN有明显的剂量效应，4µM时IL-8表达下降35%，8µM时下降42%，16µM时下降52%。因此，IC50为16µM。相比之下，氢化可的松在10µM时可使IL-8表达下降54%。在该模型中，CBN的抗炎活性与氢化可的松相似。

人角质形成细胞(HaCaT)中基质金属蛋白酶-9相对表达的剂量依赖性降低

肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)和干扰素

对于基质金属蛋白酶-9：两项研究的结果一致，与剂量相关的基质金属蛋白酶-9表达减少。作用方向和大小的一致性为CBN在侮辱条件下下调基质金属蛋白酶-9提供了令人信服的证据。在这个模型中，CBN的抗炎活性略低于氢化可的松，但仍然是一个重要的降低。

(D) 减轻疼痛：

研究的一个药效学终点是疼痛。疼痛是EB的主要症状之一，需要付出巨大的努力来监测和治疗。CBN在NGF诱导的小鼠AS疼痛中显示出积极的镇痛作用体内疼痛模型。为了进一步演示这一点，我们利用体内CBN阻断神经元疼痛信号的电生理学。

在 和体内对于肌筋膜痛，将神经生长因子(NGF)注入咬肌，导致局部机械敏化，持续约5天。第3天，将CBN注入咬肌，用僵硬的von Frey头发评估机械撤退阈值。机械力逐渐增加，直到动物把头从刺激中移开。

CBN在中国的行为效应活体内肌筋膜痛模型

改编自王辉，凯恩斯Be。拱门。口服液。2019；104：33-9。

咬肌内注射CBN后10min可明显逆转NGF诱导的机械敏化。(行为研究 )

在平行的情况下，进行了支配头面部肌肉的单个神经节神经元的电生理记录(33个咀嚼机械感受器)。电生理效应与行为效应平行。CBN在注射后30分钟和60分钟显著提高相对机械阈值。这项研究的结果已经发表。

CBN的电生理效应活体内肌筋膜痛的模型

改编自王辉，凯恩斯Be。拱门。口服液。2019；104：33-9。

(E) 抗菌活性：

在文献中，某些大麻类化合物已被证明具有强大的抗菌性能，包括对多种耐多药细菌株 ，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，或“MRSA”。我们已经通过标准方法筛选了一些大麻素化合物，以对抗广泛的革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧和厌氧细菌。这项第三方研究的结果表明，所有测试的大麻素化合物都具有很强的抗菌活性，特别是对革兰氏阳性菌株。虽然这些大麻素可能会提供一些局部的抗菌益处，但这种作用不太可能鼓励停止广谱、系统性的抗生素使用。

(F) EBS配方原型开发：

由于几个原因，必须仔细注意用于治疗EB的任何外用产品。我们的目标产品设计为每天一次，涂抹在身体的主要部位(如果不是整个身体)。因此，这些患者通常是儿童， 将接触到活性药物和护肤霜的辅料，可能会持续他们的一生。因此，必须非常小心，确保这些成分长期安全，不会增加患者本已痛苦的状况。

赋形剂可长时间广泛暴露于人体表面积，是安全的。

原料药(大麻素)的剂量是适当的--高到足以在治疗地点提供最佳的临床效果，但低到足以将任何系统性暴露降至最低；以及

最终配方可以每天使用，对皮肤的摩擦最小。

我们 利用Franz Cell扩散法评估了推荐的INM-755局部配方的皮肤渗透率和深度。 该配方应用于皮肤样本，并测量药物在皮肤中的渗透量。使用这种方法，INM-755的初步配方实现了根据需要将药物输送到表皮和真皮层。使用特性良好的辅料，我们测试了配方中的几个微小变化，以达到皮肤中所需的药物浓度，同时 避免了体内循环(血液)中的高药物浓度。

从2017年年中到现在，我们与几个领先的国际临床前合同研究组织合作：(I)开发用于INM-755的最终 配方；以及(Ii)启动研究性新药申请或启用药理学和毒理学研究的工作，INM-755可以用于未来的临床研究。

CBN的毒理学和安全药理研究

研究中的医药产品INM-755(CBN)面霜用于皮肤局部应用。该乳膏基料配方简单，含有已知的药用级辅料。它是一种Pluronic卵磷脂有机凝胶。自20世纪90年代初以来，Pluronic卵磷脂有机凝胶已被复合药剂师广泛用于局部制剂。因此，毒理学计划的重点一直是表征活化剂的作用。

CBN 是一种新的分子实体，或“NME”，尚未在任何国家被批准用于医疗用途。因此，我们需要在人工管理之前执行 彻底的安全测试。INM-755的预期给药途径是局部给药，预计将导致通过血液的低系统性暴露。尽管有意义的全身性暴露只有名义上的风险，但监管机构仍然要求我们检查全身性暴露对关键生物功能和器官系统的影响。为此，该药物通过皮下注射(SC)来达到血液循环的高度。还进行了使用预定给药路线和临床乳膏配方的局部安全性研究。这些非临床毒理学研究包括：

在28天内体内在皮肤毒性研究中，INM-755乳膏每日外用剂量为10%的体表面积。使用奶油的量导致了厚厚的一层奶油，远远超过了典型的临床应用。在每次涂抹乳膏后，用低致敏性、防水、透气的敷料覆盖涂抹部位24小时，然后对局部耐受性进行评分。 在这项GLP研究中，全身毒性也通过标准参数进行了全面调查。根据临床和组织病理学回顾，本研究未发现CBN相关的皮肤毒性。由于局部给药的途径，全身暴露很少，也没有发生全身毒性。无不良反应水平，或“NOAEL”，被确定为测试的乳膏的最高浓度。

在28天内体内在全身毒性研究中，CBN每天作为SC注射，直到溶解度驱动的最大可行剂量 。在临床体征、临床病理参数、眼科评估、大体尸检、器官重量或组织病理学方面均未发现不良反应。CBN在所有剂量下耐受性良好，尽管存在相当大的全身暴露。NOAEL被确定为测试的最高剂量。

使用CBN(2)进行遗传毒性研究的标准组合体外培养和1体内)，均为阴性。CBN不会造成光毒性体外培养。低剂量和中剂量的INM-755霜不会对眼睛造成刺激体外培养。在测试的最高剂量下，INM-755 乳膏未引起致敏反应体内敏化模型。

综上所述，我们已经完成了20项安全药理学和毒理学研究，以考察CBN的作用。我们还在健康志愿者中完成了三项一期安全性和耐受性研究，其中两项研究使用了不同浓度的INM-755乳膏，另一项研究检测了INM-755乳膏基质中的非CBN成分。

对中枢神经系统的毒性

由于THC的醉人效应得到了很好的证明，所有大麻类化合物都需要测试其精神活性/醉人潜力。 在一项标准化的安全药理学研究中，我们测试了极高剂量的CBN(超过局部剂量后预期全身暴露的10,000倍)。即使在最高剂量下，也没有观察到中枢神经系统的不良反应。测量了108个不同的中枢神经系统标准。

毒理学和安全药理学数据包涵盖了广泛的药物浓度，旨在支持其他临床 治疗局部皮肤病的计划。

已完成和预期的临床发展计划摘要

支持我们针对携带INM-755(755-101-HV)的健康志愿者进行的第一阶段临床试验的监管申请已于2019年11月4日提交，并于2019年12月6日在荷兰获得批准。最初的I期临床试验评估了INM-755乳膏在22名皮肤正常、完整的健康志愿者身上的安全性、耐受性和药代动力学；受试者每天涂抹一次乳膏，持续14天。这项首次临床试验的所有受试者在2020年3月27日之前完成了治疗和评估。数据库完成和数据分析因大流行限制而延迟。研究结果于2020年11月25日公布。来自第一阶段研究前16名受试者的盲法中期安全性审查包括在2020年4月17日获得批准的监管申请中，该申请将对8名健康志愿者进行第二次第一阶段临床试验，以测试在小伤口上应用无菌INM-755乳膏的本地安全性和耐受性 每天一次，持续14天。与最初的第一阶段试验一样，第二次临床试验(755-102-HV)使用两种不同的药物浓度和载体对照。注册于2020年7月初开始，临床试验于2020年9月底完成治疗和评估 。研究结果于2021年1月8日公布。INM-755的安全性将在其临床开发过程中继续进行评估。

INM-755乳膏在健康志愿者的两个I期临床试验中耐受性良好，下一次临床试验将研究INM-755乳膏 在EB患者中的应用(研究755-201-EB)。支持这项全球试验的监管申请已提交给8个国家/地区的13个临床站点的国家主管当局和道德委员会进行审查。截至2022年3月，已在所有国家/地区(奥地利、法国、德国、以色列、意大利、塞尔维亚和西班牙)获得批准。注册和患者治疗从2021年12月开始，预计在2022日历年完成 。这项第二阶段研究的目标是采用患者内设计，将匹配的指标区域随机分为INM-755乳膏或赋形剂(不含药物)乳膏，以获得INM-755乳膏在治疗EB患者症状和伤口愈合方面的安全性和初步疗效。最多将有20名患者入选，治疗时间为28天，这是非临床毒理学研究支持的最长时间。

我们 可以根据最近的临床路径 以及EB的另一种以植物化学为基础的局部产品Zorblisa，根据潜在的临床试验规模、时间和终点进行某些范围的估计^TM(Amicus Treeutics)我们对Zorblisa的公开信息进行了 审查的关键发现^TM开发计划是针对孤儿适应症的临床计划非常有针对性，而临床试验不包括大量患者。对这样一种罕见的疾病进行大规模试验是不可行的。因此，临床研究需要仔细设计和控制，以便在少数患者中对新疗法的安全性和有效性进行适当的评估。需要进行广泛的多中心试验以尽快招募患者。我们将与监管机构和临床专家密切合作，为INM-755制定临床计划。

平均而言，一种研究药物从最初发现到上市至少需要十年时间，仅临床试验平均需要六到七年时间。不可能以任何程度的确定性来估计完成临床试验和潜在地获得INM-755的上市批准需要多长时间。在INM-755可能被指定为快速通道药物、突破性疗法或有资格获得优先/加速审查的范围内，我们获得任何潜在上市批准的时间可能比其他情况下更短。

受COVID相关延误和其他外部因素的影响，我们计划在2022年完成755-201-EB研究：

EB计划的关键 里程碑：

INM-755的其他 适应症

一旦一家公司进行了将一种新的化学物质引入人体临床试验的重大投资，传统的方法 就是调查该产品在不同适应症或特定疾病中的治疗用途。我们打算将这一战略作为一种利用我们对CBN的知识和对INM-755作为外用护肤霜开发的投资的一种方式。假设 我们将对其他皮肤病适应症使用相同的配方，应该没有必要进行进一步的第一阶段安全性研究 ，因为毒理学和初步人体安全性研究已经完成，因此我们不需要直接进行第二阶段的人体安全性和初步疗效研究；然而，非临床和人类安全数据是否足够支持新的皮肤病适应症将由适当的卫生当局确定 。我们打算与皮肤科医生讨论哪些疾病可能最好 受益于INM-755，EB之外。

INM-088 治疗青光眼

引言

青光眼是一种以高眼压为典型特征的慢性视神经病变。据了解，青光眼的原因是眼内液体通过称为小梁网或“TM”的引流膜排出不足或受阻，增加了眼前部或“前房”内的液体压力， 随后导致眼后部或“后房”的压力。眼压升高会对视网膜中位于眼球后部的神经细胞(称为神经元)造成损害，使这一区域的网状组织变薄，导致神经元受损，尤其是为大脑提供视觉动力的视神经。 这种损伤会导致失明。青光眼目前是世界范围内第二大致盲原因，据估计，全球约有7600万人口受到青光眼的影响。

目前的青光眼治疗方法通常通过减少眼周围细胞或“睫状上皮细胞”的房水产生，或通过增加通过TM的液体排出来降低眼压。然而，我们认为，现有药物还有相当大的改进空间，其中大部分是滴眼剂，在增加可安全释放的药物数量以增加其效果、改善药物进入眼睛的情况以及减少当前使用的疗法中常见的 效果方面， 有相当大的改进空间。随着时间的推移，随着人体对这些药物的耐受性增强，其疗效会减弱。 研究表明，当药物以滴眼液形式提供时，只有不到5%的剂量会渗透到眼睛中，表示95%的给药药物永远不会达到预期目标，因为它在眨眼后就会被抹去。因此，作为提高临床疗效的一种手段，药物传递有很大的改进空间。

CBN 是我们的第二个候选药物INM-088的关键原料药，该药物正在进行临床前研究，作为青光眼的潜在治疗方法。我们进行了 项研究，以测试CBN为眼后神经元提供保护的能力，称为“神经保护”， 并降低眼内压。我们比较了几种大麻素，包括CBD和THC，以确定哪种大麻素是治疗青光眼的最佳候选药物。在所有被检查的大麻素中，CBN显示出最理想的神经保护作用。此外，CBN还具有降低眼压的作用。

青光眼背后的科学

青光眼是一组导致神经元变性、视神经损伤和视力丧失的眼科疾病。最常见的类型是开角型青光眼，或“OAG”，不太常见的类型包括闭角型青光眼，或“CAG”，和正常眼压性青光眼 (即，眼压没有增加)青光眼。OAG随着时间的推移发展缓慢，患者通常不会感受到疼痛。如果不治疗，侧面视力可能会开始下降，随后是中央视力，导致失明。CAG可以逐渐出现，也可以突然出现。突然出现的症状可能包括严重的眼睛疼痛、视力模糊、瞳孔中等放大、眼睛发红和恶心。青光眼导致的视力丧失一旦发生，就是永久性的。

导致青光眼的危险因素包括眼压升高、角膜变薄、有家族病史、非裔美国人年龄超过40岁、其他种族(尤其是墨西哥裔美国人)年龄超过60岁。高眼压(大于21毫米汞柱或2.8千帕的眼压)通常与青光眼的风险更高有关。然而，有些人可能多年来一直有很高的眼压，永远不会出现损害。相反，在正常压力下，可能会发生神经变性和视神经损伤，即所谓的正常眼压性青光眼。OAG的机制被认为是房水缓慢通过小梁网，而在CAG中，虹膜阻塞了TM。诊断通常是通过放大的眼睛检查来做出的。

如果及早治疗，就有可能通过药物、激光治疗或手术延缓或阻止疾病的发展。目前，这些治疗的目标是降低眼压。有许多不同类别的青光眼药物可供选择。激光治疗可能对OAG和CAG都有效。几种类型的青光眼手术可以用于对其他措施没有足够反应的人。慢性萎缩性胃炎的治疗是一种医疗急诊。

流行病学

全球40-80岁人群青光眼患病率为3.54%，其中75%为OAG。截至2010年，全球有4470万人患有OAG，其中280万人在美国。到2020年，全球患病率预计将增至8000万 ，美国将增至340万。它在老年人中更常见。慢性萎缩性胃炎在女性中更为常见。在国际上和美国，青光眼都是第二大致盲原因。

青光眼的当前治疗方法

目前青光眼的治疗方法包括药物治疗、激光治疗和手术治疗。青光眼治疗的目标是避免青光眼损伤和神经损伤，保护患者的视野和总体生活质量，并将副作用降至最低。这需要适当的诊断技术和后续检查，并为个别患者明智地选择治疗方法。虽然眼压只是青光眼的主要危险因素之一，但通过各种药物和/或手术技术降低眼压是目前青光眼治疗的主要手段。

基于青光眼严重程度的治疗 考虑

青光眼的治疗考虑从药物干预到手术的治疗范围。

制药 药物干预最有可能对INM-088产生直接竞争。

治疗青光眼的药物(降眼压药物)

目前以降低眼压为目标的处方眼药水包括：

尽管它们的疗效、安全性和耐受性不高，但它们每天需要两到三次剂量，而且它们不针对青光眼的病变组织，根据历史处方模式，β受体阻滞剂、碳酸氢酶抑制剂和阿尔法激动剂产品在治疗青光眼的处方总量中占很大比例，其中β受体阻滞剂噻吗洛尔是应用最广泛的非PGA药物。这是由于PGA产品作为单一疗法对多达一半的青光眼患者不够有效。通常，患者需要在一天中服用不同药物和多种眼药水的组合。固定剂量组合青光眼产品目前也在美国销售，包括Cosopt^®，β受体阻滞剂和碳酸酐酶抑制剂的组合，以及康比根^®，β受体阻滞剂和阿尔法激动剂的组合。目前在美国还没有固定剂量的PGAs与其他青光眼药物的组合。

考虑到副作用情况，许多患者没有正确服药。手术和激光治疗的目的是从物理上改善眼内液体的排出和降低眼压。OAG患者可以通过激光治疗、滤过手术(小梁切除术)或电灼术使TM开放的通道堵塞。在其他情况下，可以在眼睛内植入小引流管。可能的并发症包括疼痛、发红、感染、炎症、出血、异常高或低的眼压以及视力丧失。某些类型的眼科手术可能会加速白内障的发展。如果眼压持续增加，则可能需要额外的操作。

青光眼中出现的INM-088竞争

由于巨大的医疗需求和潜在的巨大商业机会，青光眼的竞争格局是激烈的。因此， 目前FDA批准的治疗青光眼的药物有10多种，按药物类别汇总在下表中。除了目前批准的药物外，还有许多其他疗法正在临床试验中进行评估，还有许多其他疗法处于临床前阶段。最后，应该指出的是，目前有几种激光手术和其他形式的外科手术正在治疗青光眼，这也是治疗替代方案的竞争来源。

2017年12月，FDA批准了RHopressa^®这是被称为Rho Kinase抑制剂的新型青光眼治疗药物中的第一个。^®适用于降低开角型青光眼或高眼压患者的眼压升高。

我们的竞争对手正在继续开发治疗青光眼的新眼药水。下表可能并不详尽， 概述了公开披露的青光眼治疗发展计划：

除了INM-088之外，我们知道只有一种药物级别的大麻类药物正在评估青光眼的治疗 。具体地说，斯凯生物科学公司(“斯凯”，前身为Emerald Biosciences)正在开发用于治疗青光眼的NB1111(THC-Val-HS) 。NB1111是一种THC前药，已在临床前模型中显示出降眼压效果。2021年8月10日，Skye成功地完成了THCVHS的遗传毒性研究，这是在澳大利亚开始计划的I期临床研究之前所需的。

青光眼的研究性治疗

尽管有可用于降低眼压的治疗方法，但仍有一些人由于副作用或眼压降低不充分而不能耐受这些治疗。在这种情况下，青光眼患者和医生都会寻找替代疗法。

虽然一些实验性青光眼药物探索了控制眼压的新方法，但其他治疗方法则针对保护视神经(神经保护)，以防止眼睛损伤、潜在的视力丧失甚至失明。许多正在进行的临床研究正在努力寻找可能对青光眼患者的视神经和某些视网膜细胞有益的神经保护剂。

一些研究治疗正在接受FDA的临床试验，以证明其安全性和有效性。其他潜在的青光眼治疗方法正处于严格的实验阶段，可能还需要数年时间才能在市场上上市。

大麻(THC)治疗青光眼

几十年的轶事证据表明，使用大麻可能在青光眼中起到降低眼压的作用。然而， 此类产品尚未在临床试验中进行正式研究，目前也没有被批准用于治疗这种疾病。 迄今为止，大麻素的神经保护作用尚未被用作青光眼的治疗策略，主要是因为将大麻素定向输送到眼内组织存在巨大的困难。由于其较低的水溶解度，这类化合物的生物利用度也相对较差。

此前， 报道了使用以矿物油为基础的配方 将大麻类物质，特别是令人陶醉的药物THC局部输送到眼组织的尝试。直到最近，关于新型局部眼科用大麻制剂的研究基本上还不存在。 然而，使用大麻治疗青光眼有广泛的轶事证据和一些支持临床数据。吸食大麻可以降低正常人和青光眼患者的眼压，这一点已经得到了明确的证明和广泛的评价。使用(烟)大麻治疗青光眼存在某些缺陷：

其他给药方式包括口服、舌下注射和滴眼剂。前两种方式避免了大麻烟雾对肺部的有害影响，但受到其他全身副作用的限制。全身使用THC治疗青光眼的其他副作用包括：肺功能受损、精神病、焦虑依赖、耐受性、急性心脏事件和中枢神经系统相关的不良反应。在一项研究中，医生向他们的一些恶化的青光眼患者提供了含有THC和/或吸食大麻的药片 ，所有这些患者都出现了副作用，9名患者中有4名因副作用而在9个月内停止使用其中一种或两种方法。鉴于青光眼是一种终生疾病，通常需要几十年的治疗，这些研究结果强烈表明，全身使用THC对这类患者来说不是合理的治疗选择。已经对含有 THC或相关化合物的眼药水的使用进行了调查，但由于活性成分的低水溶性较差，目前还不可能研制出能够在足够浓度下将药物引入眼睛的眼药水。

虽然大麻可能会暂时降低眼压，但这种降眼压作用只是减缓青光眼视神经损害的一个考虑因素。例如，越来越多的证据表明，视神经血液供应不足可能会导致青光眼相关的损害。由于系统地给予大麻可以降低血压，因此这种影响可能会损害青光眼患者的视神经，可能会减少或消除通过降低眼压而产生的任何有益效果。出于这个原因，如果没有评估视神经健康的长期试验，就不能推荐大麻或其系统给药成分。

一个令人兴奋的发现是在眼睛本身的组织中发现了大麻素的受体，这表明局部给药有可能有效。此外，来自大脑的研究证据表明，大麻类物质可能具有保护神经细胞的特性，比如视神经中的那些细胞。这增加了人们的希望，即大麻类物质不仅可以通过降低眼压，还可以通过神经保护机制来保护视神经。然而，除非在严格的临床测试中证明了一种耐受性良好的大麻相关化合物的配方 具有更长的作用时间，以减少视神经损伤和保护视力，否则使用这些药物治疗青光眼没有科学依据。

今天上市的多种局部有效的抗青光眼药物，以及其他一些处于开发阶段的药物，代表了眼科治疗的重大进步。虽然这些眼科外用制剂在一定程度上降低了全身毒性的风险 ，但长期使用它们会导致全身和眼睛毒性。许多眼科医生通常单独选择药物并定期更换，以防止习惯性现象(由于耐受性导致药物作用随着时间的推移而降低) 和负面副作用。

药物 发现过程

到目前为止，我们已经利用了几项临床前研究：

青光眼是一种神经退行性疾病，在这种疾病中，各种诱因(如眼压升高)会引起一连串的事件，最终导致视网膜神经节细胞凋亡，导致不可逆转的视力丧失。然而，如上所述，目前所有青光眼治疗的目标都是降低眼压，而不包括任何神经保护治疗策略。事实上，一些患者在降低眼压后往往也不会有太大的改善，而另一些患者则在没有眼压升高的情况下发展为青光眼。

CBN作为治疗青光眼候选药物的关键临床前结果

INM-088 是一种正在开发的治疗青光眼的CBN滴眼剂。INM-088的临床前开发计划包括 多项研究，比较了CBN、THC和CBD等多种大麻素，以确定哪种大麻素最有潜力治疗青光眼。到目前为止，这项临床前研究包括两个部分体外培养和体内研究 ，并导致选择CBN作为进一步开发的主要候选药物。

的 范围体外培养迄今的研究包括以下内容：

值得注意的是，随着时间的推移，RGCs暴露于浓度增加的几种大麻素，包括THC和CBD，会导致剂量依赖的细胞毒性，或细胞死亡。重要的是，在这些实验中使用的大麻素中，接触CBN的RGCs的毒性水平最低。

部分大麻素类化合物的细胞毒性和神经保护作用

661W 细胞在常压下用精选的大麻素(0.5、1.5和5µM)处理72小时。归一化到常压车辆(NP-VC)的数据被认为是0%细胞死亡。注意，CBN(0.5-5微米)在常压下处理不会导致细胞毒性。其他大麻类化合物，包括CBD、CBDA、CBC、CBG、CBGA和CBND显示出显著的毒性。低浓度∆9-THC(0.5uM)可促进细胞增殖，而高浓度(1.5uM和5uM)则可增加细胞死亡。实验一式三份，两次独立进行。数据以平均值±扫描电子显微镜的形式显示。*p 

此外，在以细胞为基础的青光眼模型中，视网膜神经节细胞暴露在加压下(不暴露于大麻类药物)72小时 导致高水平的细胞毒性，而在同一时间段内，这些细胞同时暴露在加压(20-40 mm Hg)和CBN中，导致细胞以剂量依赖的方式存活。在模拟青光眼眼压升高临床情况的加压舱中，也观察到CBN的神经保护作用。在相同的测试条件下，CBN在这个临床前模型中的表现优于CBD和THC。

CBN与THC介导的抑制加压诱导的细胞死亡的比较

与∆9-THC相比，CBN在大约20~25毫米汞柱的静水压力下培养72小时，对分化的661W细胞具有显著的神经保护作用。用0.5、1.5、5、10和15微米的CBN和0.5、1.5和5微米的∆9-THC处理细胞。车辆对照(VC)含有0.15%的乙醇。数据显示为细胞死亡(%)与常压车辆控制 (视为0%细胞死亡)。数据以平均值±扫描电子显微镜表示。

CBN 介导抑制加压诱导的细胞死亡

CBN 可提高细胞在高压下的存活率。661W细胞在大气压(40 Mm Hg)下以剂量依赖的方式给予CBN处理72小时。A)与常压载体对照组(NP-VC)相比，在加压小室(EP-VC)中未处理的细胞具有显著的细胞毒性。归一化到常压(NP-VC)的数据被认为是0% 细胞死亡。B)加压CBN处理可保护661W细胞免受0.5、1.5和5微米细胞死亡的影响。数据归一化为加压载体对照组(EP-VC)，被认为是0%的细胞死亡。在1.5微米和5微米时，保护效果与压力室车辆对照(EP-VC)有显著差异(p

使用相同的 体外培养在上面描述的模型中，我们还观察了一种特殊的自然自毁过程，称为程序性细胞死亡，或称细胞凋亡。我们验证了CBN在高静水压作用下对分化的视网膜节细胞具有抗凋亡作用。将这些细胞置于高压室装置中，在不暴露于大麻类物质的情况下，持续6小时，可诱导30-60%的细胞凋亡(n=3)。将这些细胞与CBN同时暴露在相同的条件下可防止细胞凋亡，并导致更高水平的细胞存活。

CBN 介导的加压诱导的细胞凋亡减弱

CBN(Br)介导对加压诱导的细胞凋亡的抑制作用。661W细胞在大气压升高(~20-25 mm Hg)的条件下，加入一定浓度的CBN处理6h。与NP-VC相比，压力升高的EP-VC可诱导661W细胞发生明显的细胞凋亡。高浓度(0.015、1.5和5μM)的cBN可显著抑制压力诱导的661W细胞的凋亡，而低浓度(0.015~0.15μM)的cBN对压力诱导的661W细胞凋亡无明显抑制作用。实验一式三份， 两次独立进行。数据以平均值±扫描电子显微镜表示。#p

青光眼发生和发展的一个关键风险因素是眼压升高，这是由于对房水流出TM的抵抗力增加所致。流出阻力的增加与转化生长因子-2水平的异常升高密切相关，转化生长因子-2是一种细胞因子，用于改变青光眼患者与健康人相比TM的细胞外基质代谢。因此，在升高的转化生长因子-β2条件下观察到的CBN对TM的影响的评估模拟了青光眼的临床表现，并与疾病的临床背景相关。使用来自不同捐赠者的人原代TM细胞并进行增殖体外培养在不同的细胞传代中，我们能够证明几种细胞外基质蛋白或“ECM”标记在转化生长因子2诱导的条件下上调。此外，CBN在基础条件下或在转化生长因子-2诱导条件下处理TM细胞72小时后，这些ECM蛋白标记物的表达减少。

CBN减轻转化生长因子-β2诱导的人甲状腺癌细胞TM标志物纤维连接蛋白(Fn)和1A型胶原(COL1a)的变化

CBN可减轻转化生长因子β2诱导的TMTM标志物纤维连接蛋白(FN)和1A型胶原(COL1a)的变化。用含或不含转化生长因子-β2(5 ng/m L)的CBN(0.15、0.5、1.5和5 m in M)处理人肾小管上皮细胞72 h。处理后，收集细胞裂解产物，布拉德福德法检测总蛋白 ，并按厂家说明书进行酶联免疫吸附试验。(A)转化生长因子-β-2诱导FN表达显著上调。注意，在cBN(5βM)存在的情况下，基础或转化生长因子-μ2诱导的FN水平显著降低。(B)转化生长因子-β-2不能诱导HTM细胞COL1a水平上调，而cBN(0.5-5μM)以剂量依赖的方式抑制转化生长因子-β-2存在或不存在时COL1a水平。数据以平均值±扫描电子显微镜表示。将治疗组的变化与赋形剂对照组(VC) 组(*)或转化生长因子-β-2诱导组(#)进行比较，数据分析采用单因素方差分析(p

CBN在抑制转化生长因子-β-2诱导的α-SMA和pERK1/2表达变化中的作用

图6：CBN在抑制转化生长因子-β2诱导的α-SMA和ERK1/2表达变化中的作用。有代表性的免疫印迹显示CbN介导的α-SMA和磷酸化ERK1/2的表达在有或没有转化生长因子-β2的情况下发生变化。与赋形剂对照组相比，转化生长因子-β2刺激了α-SMA的表达并增加了ERK1/2的磷酸化水平。注意，与赋形剂对照组和/或α-β-2处理相比，cBN对转化生长因子-SMA的表达和ERK1/2的磷酸化有抑制作用。以GAPDH为载药对照。下图中的直方图表示蛋白质印迹(n=3-4)的密度计量分析。将治疗组中的变化与赋形剂对照组(VC)(*)或转化生长因子-β-2组(#)进行比较，并采用非配对t检验进行统计学分析(p

我们的 第一次体内这项研究旨在确定CBN在临床前模型中的药代动力学特征，特别是在直接双侧IVT注射后测量眼内和血浆中的CBN水平。这意味着单独的注射直接进入玻璃体体液(眼睛中央腔的液体)。在IVT分娩后，用合格的LC-MS/MS方法在几个时间点测定血浆(n=3个时间点)和全眼(n=6个时间点)的CBN水平。血浆样品中的cBN水平低于该分析的检出限(0.05 ng/mL)。此外，大鼠全眼中的cBN水平被显示为缓慢地从眼睛中清除，预计半衰期(T1⁄2)约为33小时。

单次静脉注射10微米初始剂量后CBN在全眼内的残留百分比

单次静脉注射10μM初始剂量后，CBN在全眼内的残留百分比。每个点代表左眼和右眼测量的平均值。CBN在全眼静脉注射的浓度随时间的消除曲线表明，这种大麻素的清除速度很慢，在72h的终止时间点，大约有11%的CBN残留(n=6只眼/时间点； 值以平均值±扫描电子显微镜表示)。

单次静脉注射10μM初始剂量后，CBN从全眼中的消除依赖于时间

CBN从IVT注射中在全眼内的浓度随时间的消除曲线表明这种大麻素的清除速度很慢，在72小时的终止时间点约有11%的CBN残留。大鼠接受单次双侧静脉注射(5μL)CBN(50μM)，以达到眼内10μM的最终浓度。数值以ng/g眼组织或μM表示，以平均值 ±sem表示。N=每个时间点6只眼。*596 ng/g代表根据实际的整个眼睛组织重量计算的用于眼内给药的外推初始剂量。

单次静脉注射10μM后CBN在全眼的药代动力学参数

采用LC-MS/MS法对全眼组织匀浆中的cBN进行定量。用药代动力学解算器2.0软件进行药代动力学参数分析。为了产生输出，在血管外输入之后，使用线性梯形规则进行非隔室分析。CBN从眼组织中清除的速度较慢，CLivt=~0.04m L/h，良好的AUC0-INF眼部暴露 ，较长的眼部T1/2=~33h。μ/m L*h。

我们进行了一项临床前疗效研究，以评价CBN在大鼠巩膜上静脉激光光凝青光眼模型中的神经保护和降低眼压的作用。在第0天和第7天对动物的右眼进行单侧巩膜上静脉激光光凝术，对侧眼作为对照，不进行激光治疗。根据第4天测量的基础PERG波幅，将大鼠随机分为4组：组 1：车辆控制(0.5%DMSO-PBS)；n=11。第二组：CBN低剂量，眼内最终浓度为5微米；n=13。组 3：CBN高剂量50微米眼内终浓度；n=11。第四组：酒石酸溴莫尼定(阿法根)^®，0.5%滴眼液，Allergan PLC的注册商标)选择性α2-肾上腺素能受体激动剂临床参照药； n=14。第1、2、3组动物分别于第0、7、15天以5微l体积静脉注射赋形剂或CBN。4组动物在激光光凝前4天及整个研究期间每天局部滴注溴莫尼定2次，每只眼5微升体积。该研究于第21天终止。高眼压是由激光光凝巩膜上静脉引起的单眼高眼压(约19毫米汞)。分别于第0天、激光后即刻、激光后第7天、第15天在巩膜外激光光凝后静脉注射CBN 3次。在整个研究过程中，在特定时间点监测眼压和PERG。CBN高剂量治疗组在第7天和第17天的眼压显著下降(约为13毫米汞柱)，而CBN低剂量治疗组在第21天观察到PERG幅度显著改善(载体对照组较基线下降39.8%，主动对照组(酒石酸溴莫尼定)组较基线下降23.1%，CBN低剂量组较基线下降16.6%，CBN高剂量组较基线下降41.2%)。这些测量结果对于评估潜在的青光眼治疗方案非常有用。综上所述，本研究的数据表明，在大鼠巩膜上静脉激光光凝青光眼模型中，静脉注射CBN后，眼压下降，PERG功能改善。

CBN对青光眼大鼠巩膜上静脉激光光凝模型眼压的影响

CBN对大鼠巩膜上静脉激光光凝青光眼模型眼压的影响分析不同治疗组与赋形剂对照组激光眼对CBN的降眼压效果。在小剂量(5μM)时，CBN治疗不能降低眼压。在大剂量(50μM)时，CBN在第7天和第17天显著降低眼压。在第21天，所有组的眼压值都恢复到基线水平。对时间点的数据分析具有统计上的显著差异。溴莫尼定(阿法根)^®) 作为参照对照。数据用非配对t检验进行统计分析，并以均值±标准差表示。*p

CBN 介导的大鼠巩膜上静脉激光光凝青光眼模型的图形视网膜电信号改变

A.

B.

激光诱导巩膜外静脉高眼压后，各治疗组术前、术后7、14、21d的PERG基线校正Δ波幅(μV)(平均值±sEM值)均有不同程度的下降。(B)第21天PERG较100%正常基准值下降百分率。与基线相比，赋形剂组在第21天，CBN高剂量(50微米)组在第14天和第21天 观察到明显的RGC功能损害。小剂量溴氰菊酯(5μM)和溴莫尼定(阿法根)的诱发电位波幅^®)两组在第14天和第21天与基线无显著差异，表明CBN对视网膜节细胞具有神经保护作用。 数据以基线校正值的平均值±扫描电子显微镜表示，并采用双因素方差分析和图基的 多重比较检验(*p 

INM-088的目视配方研制

目前有多种局部有效的抗青光眼药物，还有其他处于开发阶段的药物，它们代表了眼科治疗的重大进步。眼科医生通常会单独开药，然后定期切换到不同的药物类别，以防止习惯性现象(药物的效果随着时间的推移而减少)和负面的 副作用。有机会找到全身毒性低的新疗法，以及那些可能不会表现出习惯性的新疗法。

直到最近，关于新型局部眼用大麻制剂的研究基本上还不存在。为任何眼部疾病设计理想的给药系统取决于药物物质的分子性质，并将其加入配方中，同时考虑尺寸、电荷以及对各种眼组织和色素的亲和力等参数。

对于作为INM-088候选者接受审查的所有交付技术，主要设计标准包括：

作为CBN治疗眼部疾病的潜在载体，正在开发的一种给药技术是我们的专利、刺激响应型纳米颗粒水凝胶载体，用于将大麻类化合物时空和剂量控制地释放到眼睛的房水中。 这种水凝胶被设想为液体包装，并打算用作眼药水。我们研究了我们的水凝胶配方与CBN的兼容性和有效性，并与EyeCRO的MiDROPs等其他第三方眼部给药技术进行了比较^®微乳液。我们进行了一次体内比较了水凝胶和MiDrops的研究^®使用CBN配方后，在视网膜和视网膜色素上皮组织中检测到类似水平的CBN。2020年12月初，我们根据从这些评估中收集的大量数据 选择了最终的给药技术，这些数据包括溶解度、药物释放定位和持续效果。此选择导致 与EyeCRO LLC就其专有MiDROP达成许可协议^®技术通过这项协议，InMed获得了使用MiDROPs的独家全球商业权^®适用于所有大麻素、大麻素类似物及其变种。通过与EyeCRO合作，我们的INM-088计划的一个主要好处是，他们的产品开发和测试使用MiDROP^® 已经很先进了，之前在IND前的一次会议上经过了美国FDA的审查。

INM-088制剂在眼组织中的分布

新西兰大白兔双眼局部给药5天后INM-088眼部药代动力学研究INM-088按0.1%CBN-MiDROPS™配制，Bid按50µl/剂的剂量给3只幼稚新西兰兔双眼局部滴眼，连续5天。在第5天最后一次给药后1小时测量CBN水平，在本研究分析的每个眼组织中，INM-088制剂的应用导致可测量的CBN浓度。这项研究是由EyeCRO LLC独立进行的。

INM-088在青光眼计划中的下一步：

受COVID相关延迟和其他外部因素的影响，我们计划在2022年完成INM-088在青光眼计划中的以下任务：

关键 里程碑：

眼科疾病的其他适应症

与INM-755正在实施的策略类似，我们打算充分研究在INM-088中使用CBN治疗多种眼部疾病的潜力，尤其是CBN在最终导致失明的几种疾病中提供神经保护的潜力。我们目前正在寻求临床前模型来更密切地研究这种影响，并将利用毒理学和I期安全性研究 这些新的适应症，如果被认为适用的话。此外，我们正在积极与我们的合作者合作，测试由BayMedica生产的选定的潜在CBN类似物，以证明在其他眼部指征中具有神经保护作用，如老年性黄斑变性(AMD)。

其他 研发项目

有必要寻找替代方案来治疗慢性和严重的疼痛，这些疼痛不会上瘾，副作用有限。我们已经进行了有限的临床前研究，研究非THC类大麻类药物使用局部疗法治疗疼痛的可能性。2018年9月，我们在美国提交了一份PCT申请，申请INM-405作为基于大麻素的局部疗法治疗疼痛，这是保护我们的知识产权和商业财产的重要一步。该专利引用了一系列单独或联合应用的大麻类药物， 用于治疗各种类型的疼痛-肌肉、神经、关节炎引起的关节疼痛等。

我们疼痛计划的Vivo结果中的关键字

我们止痛药研究计划的重要数据发表在《欧洲疼痛杂志》(2017)和《口腔生物学档案》 (2019)上。这两篇论文都特别引用了在临床前疼痛模型中单独和联合使用THC和某些其他大麻类药物的数据，这些数据的比例不同。已发表的研究结果包括：

我们的INM-405研究计划处于早期阶段，其持续发展取决于可用的资源和/或我们找到资金或战略合作伙伴的能力。我们正在审查对INM-405研究项目的持续投资，我们将在适当的时候根据几个战略因素，包括其他研究优先事项，确定其未来的发展。

我们早期研究的其他领域包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、神经退行性疾病(如亨廷顿氏病)和乳腺癌。最近，我们开展了广泛的研究和开发活动，以探索大麻类药物在治疗未得到满足的医疗需求的人类疾病方面的其他用途。我们的研究已经证明了使用一种罕见的大麻素来改善神经功能并为治疗神经退行性疾病提供神经保护的潜力。

2021年10月，我们提交了一项PCT申请专利申请，展示了使用一种稀有的大麻素来潜在地治疗阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿病等神经退行性疾病的神经保护和增强神经元功能。这项PCT专利申请推进了我们的战略，旨在研究和开发稀有大麻类化合物，作为治疗高度未得到满足的医疗需求的疾病的潜在药物疗法。扩大我们的专利组合，除CBN外，还包括一种增量稀有大麻素，用于潜在治疗主要神经变性适应症。

这些 计划处于各种早期开发阶段，作为非核心资产，它们的持续发展取决于可用资源 和/或我们找到资金或战略合作伙伴的能力。对每个计划的持续投资正在审查中，我们将根据几个战略因素来决定继续进行哪些计划。此外，我们可能会选择与外部方合作部分或全部这些计划 。

收购BayMedica Inc.

2021年10月13日，我们宣布完成对BayMedica Inc.(更名为BayMedica LLC)的收购交易，BayMedica是一家总部位于美国的私人公司，专门从事稀有大麻类药物的生产和商业化。我们收购了BayMedica的100%股权，以换取向BayMedica的股权和可转换债券持有人发行的205万股普通股，协议持有期为六个月，现金部分为100万美元。全部现金对价以第三方托管的形式持有，但需进行注销，以满足交易结束后我们可能在交易结束后六个月和十二个月期间内可能获得的某些潜在赔偿和其他索赔 。

通过这笔交易，我们将成为制造稀有大麻素的全球领先者，拥有三种不同的和互补的大麻素制造方法的专业知识。我们的专有大麻素制造工艺IntegraSyn™与BayMedica的合成生物和化学合成能力相结合，为我们提供了完整的制造灵活性， 我们可以根据目标大麻素和所需细分市场的适当质量规格选择最合适、最具成本效益的方法。在制造大麻素的同时，合并后的公司将继续探索用于药物开发的大麻素和新型大麻素类似物的治疗潜力，并扩大对消费者健康和保健部门的稀有大麻素的商业销售。

BayMedica 是一家营收阶段的生物技术公司，利用其在合成生物学和药物化学方面的重要专业知识，开发 高效、可扩展和专有的制造方法，为消费者 应用生产高质量、符合法规要求的稀有大麻类化合物。BayMedica目前正在将稀有的大麻素CBC(大麻素)商业化，将其作为B2B供应商提供给分销商和销售保健部门产品的制造商。BayMedica最初罕见的大麻素产品Prodiol的收入^® CBC(大麻酚)自2019年12月开始销售以来一直稳步增长；其前身公司BayMedica Inc.在截至2021年9月30日的21个月内累计收入为240万美元。自2021年10月13日(收购之日)至2021年12月31日，BayMedica的收入约为265,000美元。根据公开的数据，我们相信BayMedica在CBC的大批量生产方面处于行业领先地位，目前的批量规模超过200公斤，并有能力随着市场需求的增加而增加到公吨数量 。BayMedica专注于批发至消费者健康和保健市场，包括营养食品、化妆品、功能食品和饮料以及动物保健市场。除CBC外，BayMedica还收到了CBT的初步采购订单，并已开始商业销售，并在商业生产规模的不同阶段 拥有几种高价值的非毒性稀有大麻，包括用于健康和保健市场的CBDV、THCV、CBGV和CBN。

生产我们的活性药物成分(原料药)

INM-755和INM-088中使用的cBN目前来自合同制造商，如果数量较少，则来自通常使用合成化学的研究材料供应商。合同制造商或供应商的变更可能需要对供应商的质量体系、合规性、制造流程、测试以及当前提供的CBN在使用前的等价性进行额外的验证 。这是一个过渡步骤，使我们能够继续开发其配方，执行临床前毒理学研究，并通过I期和II期临床试验取得进展。此后，我们可能能够利用我们的IntegraSyn^TMGMP原料药的系统 。为了将我们的原料药从当前的外部制造来源转换到我们的内部IntegraSyn，可能需要进行包括化学分析和动物生物利用度研究的桥梁研究^TM基于API的。

我们 预计INM-755外用乳膏和INM-088滴眼液的最终配方(原料药+辅料+包装)将由合同制造商和子组件制造商 生产。合同制造商和子组件制造商将根据其在制造、质量标准和材料方面的特定能力进行选择。FDA的规定要求产品 必须按照现行的cGMP生产。

知识产权

专利是政府授予的最长为20年的垄断。专利提供了一种可强制执行的法律权利，以防止 其他人在授予国使用作为产品、设备、系统、物质、过程或方法的发明。要使一项发明 可申请专利，它必须是新颖的、涉及创造性的步骤，并且在为该 发明提交初始专利申请时有用。从最初的专利申请起18个月，该发明的详细描述就会公布。为了确保 专利保护，需要向每个相关国家的专利局提交专利申请，根据该国家的专利法对该申请进行审议，如果该申请符合该国家的专利可获得性标准，则将颁发专利。专利到期或失效后，任何人都可以使用该发明。

授予专利并不能保证专利的有效性，专利可由第三方在专利局通过在某些国家重新审查或通过法院撤销程序提出质疑。授予有效专利并不意味着可以在不侵犯该国第三方知识产权的情况下在某一国家实施该发明。

专利的 所有者拥有在专利有效期内阻止他人制造、销售、进口或以其他方式使用专利发明的专有权。当某人未经专利所有人的许可，在专利覆盖的国家内制造、雇用、使用、进口或销售专利发明或通过专利方法制造的产品，或提出要做这些事情时，就发生了专利侵权。

专利 申请和专利需在专利有效期内支付续期费，以维护专利权。如果未支付续约费，则申请或专利可能失效。

充分的知识产权保护是确保我们的知识产权商业化并减少竞争对手模仿的可能性的一种手段。我们打算尽可能利用现有的专利来保护其知识产权。此外，我们还依靠商业秘密和工艺诀窍来保护我们的知识产权。虽然我们不能为我们的产品和候选产品中使用的自然产生的单个大麻素 申请专利，但有许多其他方法可以保护我们的发明。这些措施包括：

上面列出的专利方法将旨在最大限度地保护我们开发新型大麻类药物的多方面方法。我们通常在美国、加拿大、欧盟和其他选定的具有重要商业意义的外国司法管辖区提交专利申请。

截至2022年1月1日，我们拥有13个专利系列，涵盖制造、候选产品和治疗疾病的新方法，其中包括两个用于我们的INM-755 计划(WO/2017/190249和WO/2019/056123)，一个用于我们的INM-088计划(PCT/CA2020/050547)和一个用于治疗神经退行性疾病的 (PCT/CA2021/051487)。如果这些专利申请获得批准，并且支付了所有维护费或年金，这些专利预计将在2037-2042年到期。在某些情况下，由于专利局在起诉阶段的延迟，专利可能有资格调整或延长专利期限。上述到期日不包括调整或延期。

截至2022年1月1日，我们 拥有一个专利系列，涵盖用于眼科项目的大麻素输送技术(WO/2018/205022)。如果这些专利申请获得批准，并支付所有维护费或年金，这些专利预计将于2038年到期。在某些情况下，由于专利局在起诉阶段的拖延，专利 可能有资格调整或延长专利期限。以上截止日期 不包括调整或延期。

截至2022年1月1日，我们 拥有八个专利系列，涵盖感兴趣的大麻类化合物的制造工艺(WO/2019/046941、WO/2020/176998、WO/2018/209143、WO/2020/092823、PCT/US2019/061289、PCT/US2020/066965、PCT/US2021/014226和PCT/US2022/013140)。如果这些专利申请获得批准，并且支付了所有维护费或年金，这些专利预计将在2038-2042年到期。在某些情况下，由于专利局在起诉阶段的拖延，专利有资格 调整或延长专利期限。以上截止日期 不包括调整或延期。

《专利合作条约》是一项国际专利法条约，为提交专利申请以保护每个成员国的发明提供了统一的程序。PCT有151个成员国，通过在美国、日本、欧洲、加拿大、澳大利亚、新西兰、中国、巴西、俄罗斯、印度和许多其他国家成功地进行专利诉讼，实现了近乎全球的专利覆盖。 如上所述，我们目前有几项已提交的专利申请处于临时阶段或PCT审查阶段。到目前为止，尚未批准 任何申请。我们保留所有这些专利的全部商业权利，但上表中所列的例外情况除外。

风险因素

投资我们的普通股 涉及高度风险。在决定购买我们的普通股之前，您应仔细考虑以下每个风险以及本招股说明书中列出的所有其他信息，包括合并财务报表和相关附注。如果实际发生以下任何风险，我们的业务可能会受到损害。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。您还应仔细考虑我们于2021年9月24日提交给美国证券交易委员会的截至2021年6月30日的10-K表格年度报告中 “风险因素”项下列出的风险因素 (本文通过引用将其并入本文)，以及在任何随附的招股说明书附录和我们通过引用并入本招股说明书中的任何文件中“风险因素”项下描述的其他风险因素，包括我们根据1934年《证券交易法》第13(A)、13(C)、14或15(D)条向美国证券交易委员会提交的所有未来文件。在决定投资于我们的普通股之前，经修订的(“交易所法案”)。请参阅“通过引用合并”。

风险因素摘要

以下是可能影响我们业务的重大风险摘要 。本摘要可能不包含我们的所有重大风险，其全部内容 由下面列出的更详细的风险因素限定。

风险因素

与我们业务和行业相关的风险

与制药 药物开发活动相关的风险

我们的前景取决于我们的候选产品的成功，这些候选产品处于开发的早期阶段，失败的概率很高。

鉴于开发处于早期阶段，我们不能保证我们的研发项目将获得监管机构的批准或商业上可行的产品。 要实现盈利运营，我们必须单独或与其他公司一起成功开发、获得监管机构批准并营销我们未来的产品 。我们目前没有通过FDA、HC或任何类似监管机构批准的产品。为了使我们正在开发的候选产品获得监管部门的批准并取得商业成功，临床试验必须证明候选产品 对人类使用是安全的，并且证明它们是有效的。我们目前没有正在进行人体临床试验的产品或技术。此外，我们没有用于商业销售或获得商业销售许可的医药产品，我们预计未来几年也不会有任何此类产品。

许多潜在的药品 从未达到临床测试阶段，即使是那些达到临床测试阶段的产品，也只有很小的机会成功完成临床开发并获得监管部门的批准。我们的候选产品可能会因多种原因而不合格，包括但不限于： 人类使用不安全，或未能提供等于或优于测试时的治疗标准的治疗效果。早期临床前研究的积极结果可能不代表在临床前研究或临床研究的后期阶段将获得的结果。同样，早期临床试验的阳性结果可能并不意味着后期临床试验的良好结果。我们不能保证任何未来的研究，如果进行，将产生有利的结果。

我们产品开发的早期阶段尤其不确定我们的任何产品开发工作是否会被证明是成功的并满足适用的监管要求，以及我们的候选产品是否会获得必要的监管批准、能够以合理的成本制造或成功营销。如果我们成功地将当前和未来的候选产品 开发为获得批准的产品，我们仍将遇到许多潜在的障碍，例如需要开发或获得制造、营销和分销能力。如果我们不能成功地将我们的任何产品商业化，我们的财务状况和经营结果可能会受到实质性的不利影响。

我们的集成系统^TM 或BayMedica酵母生物合成制造方法在实现与其他制造方法在经济上具有竞争力所需的产量和/或成本水平方面可能不成功。

考虑到IntegraSyn的早期开发阶段 ^TM考虑到生物合成和BayMedica生物合成方案以及研究和开发中固有的风险，现在预测通过这两种工艺中的一种或两种工艺生产的大麻素的商业可行性还为时过早。这些计划可能产生的负面后果包括但不限于：

即使我们的候选产品 通过临床前研究和临床试验，我们也可能在管理我们的增长和扩大业务方面遇到困难。

我们有限的资源 无法实现我们当前和未来的临床前研究和临床试验的目标。自2014年10月作为一家制药公司成立以来，我们已经进行了大量的临床前试验，目前正在进行早期临床试验，这是一个耗时、昂贵和不确定的过程。此外，虽然我们拥有丰富的管理经验，并预计会将许多与实施这些计划相关的活动外包出去，但我们是一家员工不到20人的小公司，因此在进行临床前研究和临床试验以及监控第三方供应商方面的内部 资源有限。随着我们的候选产品通过临床前研究和临床试验提升 ，我们将需要扩展我们的开发、监管和制造业务， 通过扩展我们的内部能力或与其他组织签订合同为我们提供这些能力。在未来，我们 预计必须管理与协作者或合作伙伴、供应商和其他组织的其他关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改进运营、财务和管理控制、报告 系统和程序。

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到困难，试验的完成可能会被推迟或取消。

随着我们的候选产品 从临床前测试发展到临床测试，然后通过规模越来越大、越来越复杂的临床试验，我们将 需要招募越来越多符合这些试验资格标准的患者。影响我们招收患者能力的因素在很大程度上是不可控的，包括但不限于以下因素：

由于上述 因素，我们可能难以在为我们的产品进行的任何临床试验中登记或保持患者登记， 这可能导致此类试验的延迟或取消。推迟或取消任何临床试验可能会缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手先于我们将产品推向市场 ，这将削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的财务状况、运营结果和潜在客户。

如果我们候选产品的临床试验未能证明令监管机构满意的安全性和有效性，或者没有产生积极的结果，我们将在完成或最终无法完成我们候选产品的开发 和商业化时产生额外成本或经历延迟。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须在动物身上进行临床前研究和在人体上进行广泛的临床试验，以证明候选产品的安全性和有效性。临床测试昂贵且难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果不确定。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。 制药和生物技术行业的一些公司在高级临床试验中遭遇重大挫折 由于缺乏疗效或安全性不可接受，尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果。我们不知道我们可能进行的 临床试验是否会证明足够的有效性和安全性，从而导致监管部门批准我们的任何候选产品在任何司法管辖区上市。候选产品在测试过程的任何阶段都可能因安全性或有效性原因而不合格。我们面临的一个主要风险是，我们正在开发的候选产品可能都不会成功获得FDA或其他监管机构的市场批准，导致我们在临床前和临床测试的多个阶段投入大量资本 后，无法从这些产品中获得任何商业收入。

如果我们在临床测试中遇到延迟 ，我们将推迟将我们的候选产品商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

我们无法预测 任何临床试验是否会按计划开始、是否需要重组、或是否会如期完成，或者根本不会。如果我们遇到临床测试延迟，我们的产品开发成本将会增加。重大临床试验延迟可能会缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利或允许竞争对手先于我们将产品推向市场的任何期限， 这将削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的财务状况、运营结果 和前景。我们产品临床试验的开始和完成可能会因多种原因而推迟，包括与但不限于以下方面有关的延迟：

如果我们在测试或审批方面遇到延误，或者如果我们需要进行比计划更多或更大的临床试验，我们的产品开发成本将会增加。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改研究方案以反映这些变化。修正案 可能要求我们向监管机构或IRBs或道德委员会重新提交我们的研究方案进行重新审查，这可能会影响 该试验的成本、时间或成功完成。延迟或增加产品开发成本可能会对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

涉及我们产品目标的 其他临床试验或研究的负面结果以及不良安全事件可能会对我们未来的商业化努力产生不利影响。

有时，学术研究人员、竞争对手或其他人会对药品的各个方面进行研究或临床试验。这些研究或试验的结果 一旦公布，可能会对作为研究对象的药品的市场产生重大影响 。发表与我们的候选产品相关的研究或临床试验的负面结果或不良安全事件， 或我们候选产品竞争的治疗领域，可能会对我们普通股的价格和我们为候选产品未来开发提供资金的能力产生不利影响，我们的业务和财务业绩可能会受到实质性的不利影响。

我们打算花费 我们有限的资源来追求某些候选产品，但可能无法利用其他候选产品 或其他可能更有利可图或成功几率更大的候选产品。

由于我们的财务和管理资源有限 ，我们正专注于与我们的候选产品相关的特定适应症的研究计划，主要是针对EB的治疗，它集中了在我们的候选产品被证明不安全或无效 或不足以进行临床开发或商业化的情况下产品失败的风险。因此，我们可能会放弃或推迟寻求其他候选产品的商机，或寻求稍后可能被证明具有更大商业潜力的其他指标。我们还可能认为，根据临床试验结果调整我们的临床开发计划的重点是明智的。

FDA、HC、EMA和其他类似外国监管机构的监管审批流程漫长、耗时且本质上不可预测， 如果我们最终无法为我们的候选产品获得监管批准，我们的业务将受到严重损害。

在获得相应监管机构的正式批准之前，我们不允许在任何司法管辖区销售我们的候选产品。例如，在向FDA提交保密协议或向EMA提交MAA以批准我们的候选产品之前，我们需要完成临床前研究和临床试验。成功完成我们的临床计划并获得商业化申请的批准是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程，监管机构可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品，其中包括：

在美国，除FDA外，我们的 活动还可能受到联邦、州和地方当局的额外监管，其中包括医疗保险和医疗补助服务中心、美国卫生与公众服务部的其他部门、 或“HHS”、(例如，监察长办公室)、司法部或“司法部”、司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。由于这些法律的广泛性以及可获得的法定和监管豁免的范围较窄，我们的某些业务活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括刑事和重大民事罚款、 损害赔偿、罚款、监禁、禁止参与政府计划、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回上市前产品批准、个人举报人以政府名义提起的私人“准”诉讼，或拒绝允许我们签订供应合同。包括政府合同，以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响 。如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括例如适用的上市后要求，包括安全监督、反欺诈和滥用法律。, 实施公司合规计划，并报告向医疗保健专业人员支付或转移价值的情况。

这些因素中的任何一个都可能增加开发成本，危及我们获得监管部门批准并成功营销我们的候选产品并创造产品收入的能力，其中许多因素都不在我们的控制范围之内。

我们打算在多个国际司法管辖区对我们的候选产品进行 临床试验，而所有监管机构是否接受此类 “国际”数据尚不确定。

我们打算在美国国内外对我们的候选产品进行临床 试验。到目前为止，我们所有的临床开发都是在美国以外的地方进行的。最终，我们计划在完成所有必需的临床试验后，向FDA和其他监管机构提交我们的候选产品的NDA。例如，虽然FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，但FDA接受此类研究数据需要满足某些条件。例如，临床试验必须 按照FDA有关人体受试者保护和临床试验进行的法规进行，这些法规被称为“良好临床实践”或“GCP”要求，如果FDA认为有必要进行现场检查，则必须能够通过现场检查来验证来自临床试验的数据。如果来自外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA将不会仅根据外国数据批准申请，除非这些数据被认为适用于美国患者群体和美国医疗实践，临床试验是由具有公认能力的临床研究人员进行的，并且数据被认为是有效的，无需FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行此类检查，FDA能够通过现场检查或其他适当方式验证数据。此外, 此类临床试验将受制于进行临床试验的外国司法管辖区适用的当地法律。不能保证FDA或任何其他监管机构会接受在美国或其他国际司法管辖区以外进行的临床试验数据。如果FDA或任何其他监管机构不接受任何此类数据，可能会导致需要额外的临床试验，这将是昂贵和耗时的 ，并推迟我们的开发计划的某些方面。

此外，在美国境外进行临床试验可能会对我们产生重大影响。进行国际临床试验所固有的风险包括：

我们的候选产品 包含可能被归类为“受控物质”的化合物，这些化合物的使用可能会引起公众争议，并 限制其开发或商业化。

如果药物有可能被滥用，NDA或其他监管提交的文件必须包括与药物滥用有关的研究或信息的描述和分析 ，包括时间表的建议(例如，在美国，根据联邦受控物质法案或“CSA”)。 还需要与过量有关的任何研究的描述，包括有关透析、解毒剂或其他治疗的信息(如果知道)。虽然我们认为，考虑到药物浓度低和局部给药途径，我们的候选产品的滥用可能性相对最小，但我们可能是错误的，或者他们可能被认为有滥用药物的可能性。在这两种情况下，都可能会对我们成功开发候选产品或将其商业化的能力产生负面影响。由于我们的候选产品 含有与自然界中存在的化学成分相同的纯化物质，因此它们可能被归类为“受控物质”，它们的监管批准可能会引起公众的争议。政治和社会压力 以及负面宣传可能会导致我们的候选产品审批延迟并增加费用。这些压力还可能 限制或限制我们的候选产品的推出和营销。尽管我们的原料药是使药物产生效果的成分，但它是人工合成的，因此，我们与大麻工厂，来自 的负面宣传大麻误用或产生不良副作用大麻或其他大麻素产品可能会对我们的候选产品的商业成功或市场渗透率产生不利影响。我们的业务性质吸引了公众和媒体的高度兴趣，如果出现任何负面宣传，我们的声誉可能会受到损害。此外，如果我们的候选产品 被归类为“受控物质”，它们可能会受到进出口和研究限制， 可能会延迟或阻止我们的产品在不同地理区域的开发。我们的候选产品要成功商业化，可能需要获得管制受控物质的监管机构(如DEA)的许可或批准。

研究限制、产品发货延迟或禁令可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们候选产品的研究和运输、 进出口以及我们候选产品中使用的原料药需要多个不同机构颁发的研究许可证、进出口许可证。例如，在美国，FDA、美国海关和边境保护局、DEA；在加拿大， 加拿大边境服务局和HC；在欧洲，EMA和欧盟委员会；在澳大利亚和新西兰， 澳大利亚海关和边境保护局、治疗商品管理局、新西兰药品和医疗器械安全局和新西兰海关；在其他国家，类似的监管机构对含有受控物质的药品的研究和进出口进行监管。具体地说，进出口过程要求进出口双方的相关受控物质主管部门颁发进出口许可证。我们可能不会从某些国家/地区的当局那里获得此类许可证，或者如果获得许可，也不会继续持有此类许可证。即使我们获得了相关许可证，原料药和我们的候选产品的发货也可能在运输过程中被耽搁，这可能会导致重大延误，并可能导致产品批次存储在要求的温度范围之外。不适当的存储可能会损坏产品发货，导致临床试验延迟 ，或者在商业化后，一次或多次发货的原料药或我们的候选产品造成部分或全部收入损失。一旦发货完成，我们或与我们合作的研究承包商可能还会因为管理大麻类药物研究的规定而遭受进一步的延误或限制。临床试验的延迟或商业化, 一批或多批原料药或我们的候选产品的部分或全部收入损失可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响 。前面提到的可能会影响我们对候选产品和/或原料药进行 研究或进口或出口的能力的各种机构的例子和列表，不应以任何方式解释为详尽或全面。

医疗保健立法，包括可能不利的定价法规或其他医疗改革举措，可能会增加 我们获得候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本。

尤其是在美国，但在其他司法管辖区，有关医疗保健系统的法律和法规发生了许多变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动 ，或者影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。其中一项法规是美国联邦患者保护和平价医疗法案(P.L.111-148)，或“PPACA”，也称为“平价医疗法案”或“ACA”，于2010年3月23日签署，经2010年3月31日签署的《医疗保健和教育和解法案》修订。该法案包含许多条款，生效日期各不相同。ACA中包含的条款旨在扩大获得保险的机会，加强对消费者的保护，强调预防和健康，提高质量和系统性能，扩大医疗 劳动力，并遏制不断上升的医疗成本。ACA的目标是通过扩大私人和公共保险，将医疗保险覆盖范围扩大到约3200万未参保的美国人。

我们预计，《平价医疗法案》以及已经采取和未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖范围 标准、新的支付方法，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能 严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少 。成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会影响我们创造收入、实现盈利或产品商业化的能力。

对药品定价的更严格审查或定价法规的变化可能会限制我们对候选产品收取的费用，这 可能会对我们的收入和运营结果产生不利影响。

制药公司的药品定价目前正受到更严格的审查，预计将继续成为美国和其他司法管辖区 政治和公众激烈辩论的主题。具体地说，美国国会最近与 就药品定价做法进行了几次调查和听证会，包括与调查几家制药公司的具体涨价有关的调查。此外，有几个州最近通过了旨在提高药品定价透明度的法律，其他州可能会在未来采取类似的举措。我们无法预测我们的业务可能在多大程度上受到这些或其他潜在的未来立法或法规发展的影响。然而，对药品定价的更严格审查、与药品定价相关的负面宣传 或定价法规的变化可能会限制我们 能够为我们的候选产品收取的费用，这可能会对我们的收入和运营结果产生实质性的不利影响。

即使我们能够 将我们的候选产品商业化，他们也可能无法从第三方付款人那里获得保险和足够的报销，这可能会 损害我们的业务。

政府和私人付款人提供报销是大多数患者能够负担得起治疗费用的关键。我们候选产品的销售，如果获得批准，将在很大程度上取决于这些候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府健康管理机构、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销或仅限于有限级别， 我们可能无法将我们的候选产品成功商业化。即使提供了保险，批准的报销金额 也可能不足以让我们建立或维持足以实现足够投资回报的定价。

在美国，《联邦医疗保险现代化法案》确立了联邦医疗保险D部分计划，并授权限制将 纳入其下任何治疗类别的药物数量。联邦医疗保险现代化法案，包括其降低成本的举措，可能会减少 我们批准的任何产品的覆盖范围。此外，私人付款人通常遵循联邦医疗保险来制定自己的承保政策 。因此，联邦医疗保险现代化法案导致的保险范围的任何减少都可能导致私人支付者的类似减少。

新批准产品的保险覆盖范围和报销存在重大不确定性 。在美国，有关新药报销的主要决定 通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是HHS内的一个机构， CMS决定是否以及在多大程度上在Medicare下承保和报销新药。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。

医生对药物 产品的预期使用也会影响定价。例如，CMS可以启动全国覆盖范围确定管理程序， 机构通过该程序确定在联邦医疗保险下治疗产品的哪些用途可以报销，哪些不可以报销。此确定 过程可能会很长，从而造成特定产品的未来报销可能不确定的较长时间段。

在美国以外，特别是在欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家/地区，在收到产品营销授权后，与政府当局进行定价谈判或成功完成健康技术评估(HTA)的程序可能需要 相当长的时间。此外，作为成本控制措施的一部分，政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。某些国家允许公司确定自己的药品价格，但监测和控制公司利润。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行分配，或在低价和高价欧盟成员国之间进行套利，可以进一步降低 实际净价。在某些国家/地区，我们或我们的合作者可能被要求进行临床试验或其他研究，将我们候选产品的成本效益与其他可用疗法进行比较，以获得或维持报销或定价批准 。第三方付款人或当局发布折扣可能会对发布国家和其他国家/地区的价格或报销水平造成进一步压力。如果无法获得任何已批准用于营销的候选产品的报销，或者报销范围或金额有限，或者定价水平不令人满意，则我们的业务、财务状况、运营结果或潜在客户可能会受到不利影响。

我们与 客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用、联邦排除或禁止以及其他医疗保健法律和法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害 以及利润和未来收入减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在我们获得营销批准的任何候选产品的推荐和处方中扮演主要角色。 我们未来与第三方付款人和客户的协议可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他 医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。作为一家制药公司，尽管我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人开具账单，但某些联邦和州医疗保健 与欺诈和滥用以及患者权利有关的法律法规现在和将来都适用于我们的业务。根据适用的联邦和州医疗保健法律法规，可能会影响我们的运营能力的限制包括：

类似的法律法规 在欧洲经济区或“欧洲经济区”内的国家中存在。尽管此类法律部分基于欧盟或“欧盟”法律，但它们可能因国家而异。具体的医疗保健以及一般的欧盟和国家法律、法规和行业规范限制了我们与政府官员和医疗保健专业人员的互动，以及个人健康数据的收集和处理。不遵守这些法律或法规中的任何一项都可能导致刑事或民事责任。

努力确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。 政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来的法规、法规 或涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的判例法。如果我们的业务被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid， 以及削减或重组我们的业务。如果我们预计 与之有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁， 包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

如果不遵守 美国《反海外腐败法》、加拿大《外国公职人员腐败法》和其他全球反腐败和反贿赂法律，我们可能会受到处罚和其他不利后果。

《反海外腐败法》和《反海外腐败法》和《反贿赂法》以及任何其他适用的国内或国外反腐败或反贿赂法律一般禁止公司和个人从事某些活动以获取或保留业务或影响以官方身份工作的人员，并要求公司保持准确的账簿和记录以及内部控制，包括在外国控制的子公司。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。

遵守这些反腐败法律和反贿赂法律可能既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，这些法律对制药业提出了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被认为是外国官员。其他公司在临床试验和其他工作中向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不当款项，并导致了《反海外腐败法》 的执法行动。

我们的内部控制政策和程序可能无法保护我们免受员工、未来的经销商、被许可人或代理商的鲁莽或疏忽行为的影响。 我们目前正在努力制定政策和流程，以监控对FCPA和CFPOA的遵守情况。我们不能保证他们不会从事禁止的行为，根据适用的反腐败和反贿赂法律，我们可能会对他们的行为负责。 不遵守这些法律可能会使我们面临调查、制裁、和解、起诉、其他执法行动、 利润返还、巨额罚款、损害赔偿、其他民事和刑事处罚或禁令、暂停或取消与某些人的合同 、失去出口特权、举报人投诉、声誉损害、不利的媒体报道和其他附带后果 。任何调查、行动或制裁或前面提到的其他损害都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生实质性的负面影响。

最近的联邦立法 以及州和地方政府的行动可能会允许从/向国外重新进口药品，这些国家的药品销售价格低于原产国，这可能会对我们的业务和财务状况造成实质性的不利影响。

如果我们的候选产品获得批准，我们可能会面临来自国外的廉价仿制药和/或大麻类药物的竞争，这些国家已对药品实施了价格管制。这被称为平行进口。例如，《联邦医疗保险现代化法案》包含 条款，这些条款可能会改变美国的进口法，并扩大药剂师和批发商从加拿大进口已批准药物和竞争产品的廉价版本的能力 ，加拿大有政府的价格管制。除非HHS部长证明这些变化不会对公众的健康和安全构成额外风险，并将显著降低消费者的产品成本，否则美国进口法的这些变化 不会生效。到目前为止，卫生与公众服务部部长拒绝批准重新输入计划。药品再进口的支持者，包括某些州立法机构，可能会试图通过立法，在某些情况下直接允许再次进口。如果通过允许药品重新进口的法律或法规，可能会降低我们可能开发的任何产品(包括我们的候选产品)的价格，并对我们未来的收入和盈利前景产生不利影响。

与一般企业管理相关的风险

我们依赖我们的关键人员来实现我们的业务目标。

我们依赖关键人员， 任何人的流失都可能损害我们的业务。我们未来的业绩和发展将在很大程度上取决于其高管、关键员工和顾问的努力和能力。失去其中一人或多人的服务 可能会损害我们的业务。我们的成功将在很大程度上取决于我们在业务中吸引、培养和留住熟练员工和顾问的持续能力。由于我们的业务具有专业的科学和管理性质，我们在很大程度上依赖于我们的能力来吸引和留住合格的科学、技术和管理人员。我们这个领域的人才竞争非常激烈。由于竞争激烈，我们可能无法继续吸引和留住业务发展所需的合格人员或招聘合适的替代人员。任何延迟更换此类人员或无法用具有类似专业知识的 人员取代这些人员，都将对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会使我们 承担重大责任并损害我们的声誉。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守国内或外国监管机构的规定。此外，员工的不当行为可能包括故意不遵守某些发展标准，不准确地报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及对在临床试验过程中获得的信息的不当使用，这可能会导致监管制裁和 严重损害我们的声誉。虽然被禁止，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们采取的预防措施 可能无法有效地控制未知或未管理的风险或损失，或者保护我们免受政府调查或因未能遵守此类法律或法规而引发的其他行动或诉讼。 如果针对我们采取了任何此类行动，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些行动 可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

我们董事和高级管理人员的责任保险可能不足以弥补因我们的运营而可能发生的损失。

我们目前维持董事和高级管理人员责任保险、临床试验保险以及财产和一般责任保险，并打算在未来 为产品候选人获得运输和储存保险。本保险可能无法继续提供给我们或我们无法以商业合理的费率购买，并且我们的承保金额可能不足以支付我们所产生的任何责任。未来保险成本的增加，加上免赔额的增加，将导致更高的运营成本和更高的风险。如果我们 承担重大责任，而此类损害不在保险范围之内或超出保单限额，或者如果我们在无法获得责任保险的情况下承担此类责任，则我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到重大不利影响 。

法律、法规和指导方针可能会发生变化，这对我们的业务不利。

我们的业务必须遵守与药理学、大麻素和药物输送有关的各种法律、法规和指南，以及与健康和安全、业务开展和环境保护有关的法律和法规。虽然据我们管理层所知，我们目前遵守所有此类法律，但由于我们无法控制的事项而导致此类法律、法规和指南的变化可能会对我们的运营和财务状况造成不利影响。这些变化可能需要我们承担与法律和合规费用相关的巨额成本，并最终要求我们改变业务计划。此外，如果加拿大或美国政府颁布或修订与我们的行业相关的法律，可能会缩小或完全消除我们的候选产品的市场规模，可能会给市场带来重大的新竞争，否则可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大和不利的影响。

如果我们不遵守保护环境、健康和人类安全的法律，我们的业务可能会受到不利影响。

我们直接或通过第三方进行的研究和开发涉及并在未来可能涉及使用具有潜在危险的材料和化学品。我们的业务可能会产生危险废物产品。尽管我们相信我们处理和处置这些材料的安全程序符合当地、州和联邦法律法规规定的标准，但无法消除这些材料造成意外污染或伤害的风险。如果发生事故，我们可能要对由此造成的损害负责，这可能是巨大的损失。我们还受到众多环境、健康和工作场所安全法律法规以及消防和建筑法规的约束。虽然我们按照不列颠哥伦比亚省的规定维持工人赔偿保险，以支付我们因员工受伤而可能产生的费用和费用，但该保险可能不能为潜在的责任提供足够的保险。 我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。未来可能会采用影响我们运营的其他联邦、州和地方法律法规。我们可能会因遵守这些法律或法规而招致巨额成本，如果我们违反了这些法律或法规，则可能会受到巨额罚款或处罚。

我们的专有信息或我们客户、供应商和业务合作伙伴的专有信息可能会丢失，或者我们可能会遭遇安全漏洞。

在我们正常的业务过程中，我们可能会在我们的数据中心和网络中收集和存储敏感数据，包括知识产权、临床前研究数据、临床试验数据、我们的专有业务信息以及客户、供应商和业务合作伙伴的专有业务信息，以及客户、临床试验对象和员工的个人身份信息。此信息的安全处理、维护和传输对我们的运营至关重要。尽管我们采取了安全措施，但我们的信息技术和基础设施 可能容易受到黑客的攻击，或者由于员工错误、渎职或其他中断而被攻破。尽管据我们所知，我们迄今尚未经历过任何此类重大安全漏洞，但任何此类漏洞都可能危及我们的网络，在那里存储的信息可能会被访问、公开披露、丢失或被盗。任何此类信息的访问、披露或其他丢失都可能导致 法律索赔或诉讼、保护个人信息隐私的法律责任、监管处罚、扰乱我们的运营、损害我们为候选产品获得专利保护的能力、损害我们的声誉，并导致我们对我们的产品和进行临床试验的能力失去信心，这可能对我们的业务和声誉产生不利影响，并导致 延迟获得监管部门的批准。

我们预计将面临激烈的竞争，通常来自拥有比我们更丰富的资源和经验的公司。

制药业竞争激烈，变化迅速。随着越来越多的竞争对手和潜在竞争对手进入市场，该行业不断扩大和发展。其中许多竞争对手和潜在竞争对手比我们拥有更多的财务、技术、管理和研发资源和经验。其中一些竞争对手和潜在竞争对手在药品开发方面拥有比我们更多的经验，包括验证程序和监管 事项。在相同疾病领域研究的其他公司可能会开发具有竞争力或优于我们的候选产品的产品。 从事大麻类研究的其他公司可能会开发针对我们关注的相同疾病的产品，这些产品具有竞争力或优于我们的候选产品。此外，还有非FDA批准的大麻/大麻制剂由所谓的“医用大麻”行业的公司提供，这可能对我们的产品具有竞争力。如果我们无法 成功竞争，我们的商业机会将会减少，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性的损害。

向保健和保健行业开发、生产和供应稀有大麻素的竞争也很激烈，而且变化很快。随着越来越多的竞争对手和潜在竞争对手进入市场，该行业 继续扩大和增长。其中许多竞争对手和潜在竞争对手在开发和扩大稀有大麻素方面拥有比我们多得多的财政、技术、管理和研发资源和经验。这些公司正在开发和扩展天然大麻素，这些天然大麻素与我们的竞争对手 ，将带来更大的定价压力和竞争。如果我们不能成功竞争，我们的商业机会将会减少，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性的损害

如果我们获得监管部门的批准，我们打算在多个司法管辖区销售我们的候选产品，在这些司法管辖区，我们的运营经验有限或没有运营经验， 可能会面临更多的业务和经济风险，这些风险可能会影响我们的财务业绩。

如果我们获得监管批准， 我们可能计划在我们在营销、开发和分销我们的产品方面经验有限或没有经验的司法管辖区销售我们的候选产品。 某些市场具有相当大的法律和监管复杂性，我们可能没有驾驭这些市场的经验。我们面临着在国际上开展业务所固有的各种风险，包括与非美国司法管辖区的法律和监管环境相关的风险，包括隐私和数据安全、贸易控制法和法律的意外变化、监管要求和执法，以及与货币汇率波动和外国政治、社会和经济不稳定有关的风险。如果我们不能成功地管理我们的国际业务，我们的财务业绩可能会受到不利影响。

与政府立法和管制大麻和大麻素有关的风险

美国(非THC)大麻类相关产品的监管框架正在迅速演变，变化可能会推迟或阻止商业化，并对我们的业务造成实质性的不利影响。

2018年12月20日，美国颁布了《2018年农业改良法案》，也就是众所周知的《2018年农业法案》。除其他事项外，《2018年农场法案》将美国大麻重新定义为大麻属植物。和该植物的任何部分，包括其种子和所有衍生物、提取物、大麻素、异构体、酸、盐和异构体的盐类，不论是否生长，其增量-9四氢大麻酚浓度 以干重计算不超过0.3%“，并将其衍生物、提取物和大麻素，包括CBD，从《管制物质法》所界定的”大麻“的定义中剔除。2018年农场法案 还修订了1946年的农业营销法，允许在美国生产和销售美国大麻及其衍生品。

2018年农场法案要求美国农业部(USDA)颁布与美国大麻种植和生产有关的法规。2018年农场法案还指示美国农业部颁布联邦法规，适用于不提出州美国大麻计划供美国农业部批准的每个州的美国大麻生产。在联邦一级实施2018年《农场法案》的时间和方式仍然存在不确定性。

根据2018年农场法案，FDA保留了对《联邦食品、药物和化妆品法》监管的产品(例如，药品、食品、膳食补充剂和化妆品)的权威，这些产品含有美国大麻和美国大麻衍生成分，包括CBD。此外，各州通过类似于联邦食品、药物和化妆品法案的本国立法保留了监管权力，各州可能与联邦政府对使用美国大麻作为食品、膳食补充剂或化妆品的处理方式 有所不同。

FDA一贯采取的立场是，CBD，无论是来自美国大麻还是美国附表I大麻，都被禁止用作食品和膳食补充剂的成分。这源于它对《联邦食品药品和化妆品法》中排除条款的解释，因为CBD已被批准为处方药，并作为一种药物受到重大临床调查，这些调查已被公之于众。《联邦食品药品和化妆品法》下的排除条款规定，已获得批准和/或已作为药物进行重大临床调查的物质不得用于食品或膳食补充剂中，除非在对该物质作为药物进行重大临床调查之前，该物质 首先在食品或膳食补充剂中销售。

FDA没有发布详细说明排除条款的法规 ，FDA也没有在法院采取任何执法行动，声称违反了排除条款。到目前为止，FDA已经向非法营销CBD产品的公司发出了一些警告信。在其中许多案例中，制造商未经证实地声称该产品能够治疗医疗疾病(例如癌症、阿尔茨海默病、阿片类药物戒断和焦虑)，并且没有获得药品批准。其他则发给将CBD产品作为膳食补充剂销售的公司，尽管这些产品含有CBD不符合膳食补充剂的定义，或将CBD添加到人和动物食品中，并针对婴儿和儿童和其他弱势群体营销CBD产品。其中一些信件是与联邦贸易委员会共同签署的，并引用了这些公司关于CBD功效的声明，而这些声明没有得到称职和可靠的科学证据的证实。最近，FDA向膳食补充剂制造商发出警告信，警告他们在获得许可的设施中生产CBD补充剂 ，以及其他各种违规行为。重要的是，最近的几封警告信并没有根据任何声明反对CBD膳食补充剂-相反，FDA引用制造商的理由是CBD不是允许的膳食补充剂成分。2021年，FDA正式驳回了两项新膳食成分(NDI)申请，这些申请寻求将CBD作为合法的膳食补充剂来建立全光谱大麻提取物。这些先例是否或如何适用于尚未进行重大临床研究和/或已在食品和/或膳食补充剂中销售的其他大麻素类，仍有待观察。

2019年11月，FDA 在CBD上发布了修订后的《消费者动态》。更新指出，截至消费者更新时，FDA只批准了一种CBD产品，这是一种治疗两种罕见、严重形式癫痫的处方药产品。该更新还指出，通过将CBD添加到食品中或将其标记为膳食补充剂来销售CBD是非法的，FDA只看到了关于CBD安全性的有限数据 ，这些数据指出了在以任何理由服用CBD之前需要考虑的真实风险，以及一些CBD产品的销售 带有未经证实的医疗声明，质量未知。最后，FDA表示，它继续评估适用于某些非毒品用途的大麻衍生产品的监管框架，包括它们是否和/或如何考虑更新其监管规定，以及潜在的立法是否适当。

FDA表示，它 认识到含有CBD的药品和其他消费品的潜在机会和巨大兴趣，致力于评估该机构与CBD相关的监管政策，并已成立一个专门的内部工作组，探索各种CBD产品合法销售的潜在途径 。这一领域的规章制度和执法不断演变和发展，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

各州拥有管制大麻、大麻衍生大麻及相关产品的独立权力。因此，许多州都通过了自己的大麻法律和法规，在许多情况下为大麻的种植和含有大麻提取物和大麻类化合物的产品的生产创造了一个州法律框架。各州有关我们产品的运输、研究、发货、销售或转售的变化可能会 推迟或阻止这些州的商业化，并对我们的业务造成实质性的不利影响。

我们在监管环境迅速发展的高度受监管的行业开展业务，在我们开展业务的所有司法管辖区，我们可能并不总是成功地完全遵守适用的 监管要求。

我们的业务和活动在我们开展业务的所有司法管辖区都受到严格监管。我们的业务受政府机构的各种法律、法规和指导方针的约束，包括加拿大卫生部、欧洲药品管理局、美国食品和药物管理局(FDA)、 药品监督管理局(DEA)、美国海关和边境保护局(CBP)以及全球类似的联邦、省、州和地方监管机构 有关制造、进口、出口、营销、管理、运输、储存、销售、定价等用于制造、前体化合物、中间体、药品和非制药产品的材料的 机构。这也延伸到与健康和安全、保险覆盖范围、作业的进行和环境保护有关的法律、法规和准则(包括向水、空中和陆地的排放和排放，危险和非危险材料和废物的处理和处置)。我们的运营也可能在不同程度上受到政府法规的影响，这些法规涉及但不限于商业化、制造、进出口管制等。普遍适用的法律、法规和指导方针授予政府机构和自律机构对我们活动的广泛行政自由裁量权，包括限制 或限制业务活动的权力，以及对我们的产品和服务施加额外披露要求的权力。

我们业务目标的实现 在一定程度上取决于遵守这些政府机构制定的法规要求，并获得适用于我们产品的生产、储存、运输、销售、进出口的所有必要的法规批准。 相关政府机构的管理、应用和执行各自的法规制度的影响 以及在获得或未能获得适用的法规批准方面可能需要的延误或影响 市场、产品和销售计划的发展，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们的非药品稀有大麻产品业务的监管环境 正在迅速发展，需要建立和维护强大的系统，以符合多个司法管辖区内不同且不断变化的法规，在某些情况下，存在重叠的司法管辖区，这增加了我们可能无意中违反一个或多个适用要求的可能性。由于稀有大麻素是与大麻植物有关的物质，它们现在或将来可能被一个或多个监管机构或司法管辖区归类为“大麻”或“管制物质”。例如，政治和社会压力、负面宣传、滥用可能会导致日益复杂的监管考虑。这些复杂性还可能限制或限制新的大麻素产品的推出、营销和销售，或迫使某些产品从市场上下架。我们的业务性质吸引了公众和媒体的高度关注，如果出现任何负面宣传，我们的声誉可能会受到损害。此外，如果我们的任何目标大麻素被任何监管机构归类为“管制物质”，它们可能受到进口、出口、运输、研究或转售的限制 ，这可能会推迟或阻止某些司法管辖区甚至全球的商业化。

虽然我们努力遵守所有相关法律、法规和指南，但任何不遵守适用于我们业务的监管要求的行为都可能使我们面临负面后果，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组我们的业务、资产扣押、吊销或对经营许可证附加条件、拒绝监管申请，包括在美国拒绝监管申请，包括在美国，依赖于DEA和FDA适用其各自制度的其他监管制度，或者施加额外或更严格的检查、进口、出口、测试或报告要求， 其中任何一项都可能对我们的业务和财务业绩产生重大不利影响。在美国，对于我们的药品和非药品，如果不遵守FDA或类似的州机构的任何要求，可能会导致禁令、产品撤回、召回、产品扣押、罚款和刑事起诉等。任何监管或机构诉讼、 调查、审计和其他意外情况的结果可能会损害我们的声誉，要求我们采取或避免采取可能损害我们的运营或要求我们支付巨额资金的行动，损害我们的财务状况。不能保证 任何未决或未来的监管或机构诉讼、调查和审计不会导致巨额成本或转移管理层的注意力和资源，对我们未来的增长计划和机会产生负面影响，或对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性不利影响。

如果我们的美国稀有大麻原料供应业务活动被发现违反了美国联邦、州或地方法律或任何其他政府 法规，除上述项目外：

管理大麻和(美国)的法律、法规和指导方针的变化大麻可能会对我们的业务造成不利影响。

虽然我们目前的业务 不受政府当局(在加拿大包括加拿大卫生部，在美国包括FDA、DEA、CBP、FTC和PTO)关于以下各项的各种法律、法规和指导方针的具体约束：营销、采购、制造、包装、标签、管理、运输、进出口、储存、销售或处置大麻或者美国大麻，向进一步向健康和健康部门销售产品的公司供应不令人陶醉的稀有大麻 可能被认为是‘大麻邻近的‘ ’，可能会受到这些政府当局对政策和决定的新变化的负面影响。不能保证 不会颁布新的法律、法规和指导方针，或不会修改、废除、解释或应用现有的法律、法规和指导方针，以可能需要对我们的运营进行广泛改革、增加合规成本、导致重大负债或吊销我们的执照和其他许可、限制我们目前预期的增长机会或以其他方式限制或限制我们的运营。修订有关生产、销售和使用的现行法律、法规和指南。大麻、大麻、大麻、大麻-以大麻和大麻为基础的产品，更严格的执行或执行 或其他意想不到的事件，包括政治政权或政治不稳定的变化、供应链中断、货币管制、货币汇率和通货膨胀率的波动、劳工骚乱、税收法律、法规和政策的变化、对外汇和汇回的限制 、不断变化的政治条件和与外国投资有关的政府规定以及 大麻更广泛的商业，以及对大麻这超出了我们的控制范围，可能需要对我们的运营进行广泛的 更改，这反过来可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性的不利影响。

受管制物质 其他司法管辖区的法律可能不同，可能会限制我们在国际上销售我们产品的能力，这将导致 可能影响我们财务业绩的商业和经济风险增加。

受控物质立法 在其他司法管辖区可能有所不同，可能会限制我们在国际上销售产品的能力。大多数国家都是《1961年麻醉品单一公约》的缔约国，该公约管理麻醉药品的国际贸易和国内管制，包括 大麻萃取物。国家/地区解释和履行其条约义务的方式可能会对我们 在这些国家/地区获得候选产品的市场批准造成法律障碍。这些国家/地区可能不愿意或不能修改或以其他方式修改其法律法规以允许我们的候选产品上市，或者对法律法规进行此类修订可能需要较长时间。在不久的将来，如果不修改法律法规，我们将无法在存在此类障碍的国家/地区销售我们的候选产品。

与消费者健康和健康部门的商业运营相关的风险

我们经营的是一个发展中的行业，将受到所有相关监管风险的影响。

必须对我们的业务进行评估 考虑到在建立包含化学合成和合成生物学的基于大麻素的合成业务时遇到的问题、延误、不确定性和复杂性。

我们未来正在开发的发现可能都不会被发现是安全有效的，我们将无法满足监管 要求或获得必要的监管批准以将其商业化，或者不断变化的监管指南或监管 批准的范围太窄，无法产生商业上可行的机会。

任何未能成功 开发符合监管要求的产品，或未能获得任何必要的监管批准，都将对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大的不利影响。

纵向扩展、营销和商业化流程将既昂贵又耗时，其结果也不确定。

在我们获得并推出 任何新的非医药原材料产品之前，我们将被要求完成广泛的扩展流程，并最终提供足够的销售和营销教育支持。商业化是昂贵的，而且可能很难实现。商业化也很耗时，而且经常会出现意想不到的延迟。

稀有的大麻素原材料行业竞争激烈，任何一家竞争对手的成功都可能对我们的业务、财务状况和运营业绩产生实质性的不利影响。

稀有大麻素保健、保健和制药行业竞争激烈，变化迅速；稀有大麻素原料行业竞争激烈，风险很高。在稀有大麻原料行业不断扩大和发展的同时，越来越多的竞争者和潜在竞争者正在进入该市场。其中许多竞争对手和潜在竞争对手 比我们拥有更多的财务、技术、管理和研发资源和经验， 有可能在全球范围内制造和销售类似产品。此外，其中一些竞争对手和潜在竞争对手 在医药和大麻产品，包括验证程序和 监管事项。我们可能无法签订必要的供应协议，以建立更长期的分销渠道或在B2B下游执行 材料合作伙伴关系。我们的竞争对手可能会在价格、技术、知识产权、产品质量或纯度、产品功效、供应链、规模、合规性、业务关系或其他因素方面形成相对于我们的优势。 这些因素中的任何一个都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

在我们的非制药原材料业务中，我们与使用传统植物提取物的大麻素生产商展开竞争。我们还与传统的化学品制造商、大麻素生产新方法的开发商以及启动了生物合成大麻素计划的公司展开竞争。这些竞争对手包括投资于大麻素培养生产的公司。还有一些生物技术公司已经宣布建立合作伙伴关系，目标是生物合成生产大麻素。这些竞争对手中的任何一家的成功都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

关于我们产品的疗效和副作用的长期数据有限，有关大麻、大麻和大麻类药物影响的未来临床研究可能会得出与我们对其益处、生存能力、安全性、有效性、剂量和社会接受度的理解和信念有争议或冲突的结论。

在加拿大、美国和国际上进行的关于以下方面的研究：益处、可行性、安全性、有效性、剂量和社会接受度大麻美国大麻或在膳食补充剂、食品或化妆品中分离的大麻素仍处于早期阶段。关于安慰剂的益处的临床试验相对较少。大麻迄今为止，关于这些物质的功效、副作用和(或)与人类或动物生物化学的相互作用的长期数据有限。因此，我们针对健康和健康部门的产品可能会产生意想不到的副作用和安全问题，发现这些问题可能会导致民事诉讼、监管 行动，甚至可能采取刑事执法行动。此外，如果我们销售的产品没有或没有被认为具有最终用户预期的效果 ，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。另请参阅 “-在正常业务过程中，我们可能会受到诉讼或提出起诉。”, “- 我们可能会受到产品责任索赔的影响。” and “- 我们的产品将来可能会被召回。”

我们，包括在本文件中所作的关于分离的稀有大麻素在健康和健康领域的潜在益处的声明是基于已发表的文章和报告，因此受已经完成的此类研究的实验参数、资格和限制的影响 。尽管我们认为现有的公共科学文献普遍支持我们关于稀有大麻素的益处、可行性、安全性、有效性、剂量和社会接受性的信念，但未来的研究和临床试验可能会 对这些信念产生怀疑或反驳，或者可能会引起或加剧对稀有大麻类药物的担忧和看法， 可能会对我们产品的需求产生实质性的不利影响，并有可能对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性的不利影响。鉴于这些风险、不确定性和假设，不应过度依赖此类文献。例如，FDA就CBD的安全性和支持普通人群使用CBD的公共科学文献中的空白提出了几个问题。

FDA或特定州可能最终禁止销售部分或所有含有大麻素成分的膳食补充剂或传统食品，我们的下游B2B客户可能被要求向FDA提交新饮食成分通知，如果没有 反对，该通知可能不会被接受。

根据2018年农场法案，FDA保留了对《联邦食品、药物和化妆品法案》监管的产品(例如，药品(人和动物)、食品(人和动物)、膳食补充剂和化妆品)的权威，这些产品含有美国大麻和美国大麻衍生成分，包括CBD。FDA 一贯认为，CBD，无论是来自美国大麻还是美国附表1大麻，禁止将 用作食品和膳食补充剂的成分。这源于它对联邦食品药品和化妆品法案中排除条款的解释，因为CBD是已被批准为处方药的药物的有效成分，是 作为一种药物进行的重大临床调查的对象，这些调查已经公开。联邦食品药品和化妆品法案下的排除条款规定，已作为药物获得批准和/或接受重大临床调查的物质不得用于食品或膳食补充剂，除非该物质在作为药物的实质性临床调查开始之前首先在食品或膳食补充剂中销售。

FDA没有发布详细说明排除条款的法规 ，FDA也没有在法院采取任何执法行动，声称由于营销美国大麻、美国大麻提取物或CBD而违反了排除条款。到目前为止，FDA已经向非法营销CBD产品的公司发出了几封“警告信”。其中一些信件是与联邦贸易委员会共同签署的，并引用了这些公司关于CBD功效的声明，而这些声明没有得到称职和可靠的科学证据的证实。

在FDA正式采纳有关大麻类产品的法规或宣布有关大麻类产品的官方立场之前，FDA有可能对公司在美国销售的美国大麻衍生大麻类产品采取执法行动(例如，“警告信”、扣押、禁令)。

此外，各州通过各自类似的《联邦食品、药物和化妆品法案》保留了监管权力，各州可能会与联邦政府对美国大麻用作食品、膳食补充剂或化妆品的 处理方式有所不同。FDA或适用的州(根据其CSA和联邦食品、药物和化妆品法案类似物)可能最终不允许销售含有大麻提取的大麻类化合物或非直接提取自大麻的生物等价物的非制药产品，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

即使上面讨论的排除条款 问题以对我们有利的方式得到解决，我们的下游客户也可能被要求向FDA提交关于美国大麻衍生或其他用于膳食补充剂产品的大麻成分的新膳食成分 通知(“NDIN”)。这可能取决于我们是否可以确定，在进行任何有意义的临床研究之前，某一特定成分作为膳食成分在膳食补充剂中销售，或者目前在食品供应中以与此类膳食补充剂产品中使用的相同化学 形式存在。如果FDA反对任何此类NDIN通知，这可能会减少或消除我们的大麻类产品的任何市场，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

在我们产品的营销、分销和销售的正常过程中，我们可能会受到诉讼或提起诉讼。

在我们产品的营销、分销和销售的正常过程中，我们不时会受到诉讼、 索赔和其他法律和监管程序的影响，其中一些可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。例如，美国大麻CBD行业的几家公司 最近参与了越来越多据称与其含有美国大麻CBD的食品和膳食补充剂产品 有关的集体诉讼。如果我们或我们的B2B客户面临类似的集体诉讼， 此类集体诉讼以及其他针对我们的诉讼中的原告可能会要求非常大的或不确定的金额，包括 惩罚性赔偿，这可能在很长一段时间内都是未知的。如果我们卷入的任何诉讼被裁定为对我们不利，这样的决定可能会对我们继续运营的能力产生不利影响，对普通股的市场价格产生不利影响，并需要使用大量资源。即使我们参与诉讼并胜诉，诉讼也可以重定向重要的 资源。诉讼还可能对我们的品牌产生负面影响，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

产品责任 针对我们的诉讼可能会导致我们承担重大责任。

作为人类摄取或以其他方式使用的产品的制造商和分销商，如果我们的产品被指控造成重大损失或伤害，我们将面临产品责任索赔、监管行动和诉讼的固有风险。人类单独或与其他药物或物质一起食用任何含有大麻的产品可能会发生以前未知的不良反应。 我们可能会受到各种产品责任索赔，其中包括，我们的产品造成了伤害或疾病， 使用说明不充分，或者关于可能的副作用或与其他物质相互作用的警告不充分。针对我们的产品 责任索赔或监管行动可能会导致成本增加，可能会对我们的客户和消费者的声誉产生不利影响 ，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

不能保证我们能够以可接受的条款获得或维持产品责任保险，或为潜在的责任提供足够的保险 。这种保险很昂贵，未来可能不会以可接受的条款提供，或者根本不会。无法以合理的条款获得足够的保险范围或以其他方式针对潜在的产品责任索赔提供保护，可能会阻止或 阻碍产品的商业化。

我们在临床试验中使用我们的候选产品 以及销售我们的候选产品，如果获得批准，我们将面临产品责任索赔的风险。产品责任 销售或以其他方式接触我们的产品的患者、医疗保健提供者或其他人可能会对我们提出索赔 候选产品。例如，如果我们开发的任何产品在产品测试、制造、营销或销售期间据称造成伤害或被指控为不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷的指控、 设计缺陷、未能警告产品固有的危险(包括与酒精或其他药物相互作用的结果)、 疏忽、严格责任和违反保证。也可以根据当地司法管辖区消费者保护法提出索赔。 如果我们受到产品责任索赔的约束，而无法成功地为自己辩护，我们可能会招致重大责任。 此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔可能会导致以下情况：

我们目前的临床试验 责任保险覆盖范围可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围 正变得越来越昂贵，在未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失。如果我们的候选产品获得市场批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内；但是，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了大量判决。任何产品责任诉讼或其他诉讼的成本，即使对我们有利，也可能是相当大的费用，特别是考虑到我们的业务规模和财务资源。针对我们提出的产品责任索赔或一系列索赔 可能会导致我们的股价下跌，如果我们未能成功抗辩此类索赔，并且由此产生的判断超出了我们的保险范围，我们的财务状况、运营结果、业务和前景可能会受到重大不利影响 。

我们的产品未来可能会被召回。

产品的制造商和分销商 有时会因为各种原因而被召回或退货，包括产品缺陷，如污染、意外的有害副作用或与其他物质的相互作用、包装安全以及标签披露不充分或不准确 。如果我们的一个或多个产品因所谓的产品缺陷或任何其他原因而被召回，我们可能被要求 承担召回以及与召回相关的任何法律程序的意外费用。我们可能会 损失大量销售额，并且可能无法以可接受的利润率替换这些销售额，或者根本无法更换。此外，产品召回可能 需要管理层高度重视。虽然我们已制定了详细的成品检测程序，但不能 保证及时发现任何质量、效力或污染问题，以避免意外的产品召回、监管行动或诉讼。此外，如果我们的一个或多个产品被召回，可能会损害公众对该产品和我们的看法 。由于上述任何原因的召回可能导致对我们生产的产品的需求减少，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。此外，产品召回可能导致监管机构(加拿大卫生部、FDA、DEA或其他监管机构)对我们的运营进行更严格的 审查，从而需要进一步的 管理关注以及潜在的法律费用和其他费用。此外，更广泛地影响大麻素行业的任何产品召回都可能导致消费者对该行业参与者销售的产品的安全性和安全性失去信心。 这可能对我们的业务产生实质性的不利影响。, 财务状况和经营结果。

我们的保险覆盖范围 可能不足以覆盖我们面临的所有风险；此类保险的保险费可能不会继续具有商业合理性 ，并且可能存在承保范围限制和其他例外情况，可能不足以覆盖我们的潜在责任。

我们的保险承保范围可能 不包括我们在当前运营状态下面临的所有重大风险，此类保险可能受承保范围限制和除外条款的限制，并且可能不适用于我们所面临的风险和危险。例如，某些批发商、分销商、零售商和其他服务提供商可能要求美国大麻素产品的供应商提供与此类产品相关的赔偿 ，而保险可能不包括这些赔偿。此外，不能保证此类保险将 足以覆盖我们的债务，或将在未来普遍可用，或者，如果可用，保费将是商业上合理的。如果我们招致重大责任，而此类损害不在保险范围之内或超出保单限额， 或者如果我们在无法获得责任保险的情况下招致此类责任，则可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，我们还制造和分销原材料，这些原材料被整合到设计用于人类摄取的产品中。如果产品被指控造成重大损失或伤害，这类企业将面临产品责任索赔、监管行动和诉讼的固有风险。 此外，人类单独或与其他药物或物质一起食用大麻类药物可能会产生以前未知的不良反应。虽然我们维持产品责任保险，但不能保证此类保险将承保特定的产品责任索赔，或者如果承保，此类索赔不会超过保单限额。因此，产品责任索赔(或针对我们的相关监管行动)可能会导致成本增加、对我们的声誉造成不利影响，并对我们的运营结果和财务状况产生重大不利影响。

有关信息技术的风险

未能保护我们的信息技术基础设施免受基于网络的攻击、网络安全漏洞、服务中断或数据损坏 可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们依靠信息技术、 电话网络和系统(包括互联网)来处理和传输敏感的电子信息，并管理或支持各种业务流程和活动。我们使用企业信息技术系统记录、处理和汇总财务信息和运营结果，以供内部报告之用，并遵守法规、财务报告、法律和税务 要求。尽管实施了安全措施，我们的信息技术系统以及我们的第三方承包商和顾问的信息技术系统仍然容易受到网络攻击、恶意入侵、故障、破坏、数据隐私丢失或其他重大 中断。任何此类成功的攻击都可能导致知识产权被盗或其他资产被挪用，或以其他方式 泄露我们的机密或专有信息并扰乱我们的运营。网络攻击正变得更加复杂和频繁，我们的系统可能成为恶意软件和其他网络攻击的目标。我们对我们的系统和数据保护进行了投资 以降低入侵或中断的风险，并持续监控我们的系统是否存在任何当前或潜在的威胁。 尽管如此，我们的计算机系统仍会受到渗透，我们的数据保护措施可能无法阻止未经授权的访问。我们 不能保证这些措施和努力将防止中断或故障。如果我们无法检测或阻止安全漏洞或网络攻击或其他中断的发生，则我们可能会导致我们的数据丢失或损坏，或者 不适当地泄露我们或他人的机密信息；我们可能会对我们的声誉造成损害, 我们的研发受到干扰，运营成本增加，包括网络安全和其他保险费的增加，减轻造成的任何损害并防止未来损害的成本，以及面临额外的监管审查或处罚，以及民事诉讼和可能的经济责任。例如，临床前或临床数据的丢失可能会导致我们的开发和监管申报工作的延迟，并显著增加我们的成本。

我们未能遵守数据保护法律法规 可能会导致政府对我们采取执法行动并处以重罚，并对我们的经营业绩产生不利影响。

我们受到各种 国内和国际数据保护法律法规(即涉及隐私和数据安全的法律法规)的约束。 数据保护的立法和监管格局继续发展，近年来，隐私和数据安全问题受到越来越多的关注。许多法律，包括数据泄露通知法、健康信息隐私法和消费者保护法，管理着与健康有关的个人信息和其他个人信息的收集、使用和披露。此外，我们可能会从受HIPAA法规隐私和安全要求约束的第三方(例如，开具我们产品的医疗保健提供者)获取 健康信息。

欧盟成员国、澳大利亚和其他国家也通过了数据保护法律和法规，规定了重大的合规义务。例如， 在欧盟收集和使用个人数据受一般数据保护条例(GDPR)的条款管辖。 GDPR和欧盟成员国的国家执行立法对收集、分析和传输个人数据的能力施加了严格的义务和限制，包括来自临床试验和不良事件报告的健康数据。具体而言，这些义务和限制涉及与个人数据相关的个人的同意、提供给个人的信息、个人控制个人数据的权利以及个人数据的安全和保密。此外，《1988年澳大利亚隐私法》(Cth)以及我们进行某些临床试验的澳大利亚各州和地区的其他法律对我们收集、分析和传输医疗记录和其他患者数据的能力施加了类似的限制。

对我们提出的索赔或一系列索赔，指控我们未能遵守这些法律，或改变这些法律的实施方式，可能会导致 政府对我们采取执法行动和重大处罚，并对我们的经营业绩产生不利影响，并可能导致我们的股价下跌，如果我们未能成功为此类索赔辩护，并且由此产生的判决超出了我们的保险范围 ，我们的财务状况、运营结果、业务和前景可能会受到重大不利影响。

新冠肺炎冠状病毒大流行或其他流行病可能会对我们的业务产生不利影响，包括对我们的成功至关重要的几项关键活动。

新冠肺炎在全球范围内的爆发持续快速发展。结果，企业关门了，旅行也受到了限制。新冠肺炎对我们业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，无法有把握地预测，例如疾病对特定地区的最终影响、疫情爆发的持续时间、美国、加拿大和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或业务中断以及美国、加拿大和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。

新冠肺炎在全球范围内的传播也造成了全球经济的不确定性，这可能会导致合作伙伴、供应商和潜在客户密切监控他们的成本，并减少他们的支出预算。上述任何一项都可能对我们的研发活动、临床试验、供应链、财务状况和现金流产生重大不利影响。

如果新冠肺炎疫情继续蔓延，我们可能需要限制运营或对我们的活动实施其他限制。存在美国和加拿大以外的国家或地区在接种疫苗并包含新冠肺炎方面效果较差的风险，在这种情况下，此处描述的风险可能会显著增加 。

与我们的证券相关的风险

我们普通股的市场价格 是不稳定的，也会波动。

我们普通股的市场价格可能会因众多因素而波动，并受到广泛波动的影响，其中许多因素是我们无法控制的，包括：(I)我们季度财务业绩的实际或预期波动；(Ii)证券研究分析师的建议；(Iii)投资者认为与我们相当的其他发行人的经济表现或市场估值的变化；(Iv)我们的高管或董事会成员和其他关键人员的增加或离职；(V)解除或终止对已发行普通股的锁定或其他转让限制；(Vi)额外普通股的出售或预期出售；(Vii)普通股的流动性 ；(Viii)由我们或我们的竞争对手进行或涉及的重大收购或业务合并、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺 ；及(Ix)与我们行业或目标市场的趋势、关注、技术或竞争发展、监管变化及其他相关问题有关的新闻报道。金融市场经常经历重大的价格和交易量波动，影响公共实体股权证券的市场价格，在许多情况下，与此类实体的经营业绩、基础资产价值或前景无关。因此，即使我们的经营业绩、基础资产价值或前景没有变化，我们普通股的市场价格也可能下降 。此外，这些因素以及其他相关的 因素可能导致被视为非暂时性的资产价值下降，从而可能导致减值损失。此外， 某些机构投资者可能会根据我们的环境考虑做出投资决定, 治理和社会实践 与这些机构各自的投资指导方针和标准相抵触的业绩，如果不符合这些标准，可能会导致这些机构对我们普通股的投资有限或没有投资，这可能会对我们普通股的交易价格产生重大不利影响 。不能保证价格和成交量不会持续波动。如果波动性和市场动荡持续较长一段时间，我们的运营可能会受到重大不利影响，我们普通股的交易价格可能会受到重大不利影响。

在对截至2021年和2020年6月30日及截至2020年6月30日的年度的财务报表进行审计时，发现了我们在财务报告方面的内部控制存在的重大缺陷，我们未来可能会发现更多的重大缺陷。

关于截至2021年6月30日和2020年6月30日的财务报表的编制和审计，我们在财务报告内部控制中发现了重大弱点(如交易法和美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的审计标准所定义)。重大缺陷是财务报告的内部控制 的缺陷或缺陷的组合，因此我们的年度财务报表的重大错报有可能无法得到及时预防或发现。所发现的重大弱点源于我们的财务职能缺乏资源，导致对作为融资一部分发行的权证的估值被夸大。

鉴于已发现的重大弱点，如果我们对我们的财务报告内部控制进行了正式评估，或者我们的独立注册会计师事务所根据 PCAOB标准对我们的财务报告内部控制进行了审计，可能已经发现了其他控制缺陷。

我们已经开始采取措施， 并计划继续采取措施，弥补这些实质性的弱点。然而，这些措施的实施可能无法完全解决我们财务报告内部控制中的这些重大弱点，如果是这样的话，我们将无法得出结论 这些弱点已得到完全补救。我们未能纠正这些重大弱点或未能发现和解决任何其他控制缺陷 可能会导致我们的财务报表不准确，还可能削弱我们遵守适用的财务报告要求并及时提交相关监管文件的能力。因此，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景以及我们普通股的交易价格可能会受到重大和不利的影响。

筹集额外的 资本可能会稀释我们的现有股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利 。

我们可以通过私募和公开股权发行、债务融资、战略合作和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。 如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，现有所有权权益将被稀释，此类融资的条款可能包括清算或其他对现有股东权利产生不利影响的优惠 。债务融资可能与股权成分相结合，例如购买股票的认股权证，这也可能导致我们现有股东的所有权被稀释。债务的产生将导致固定支付义务的增加 ，还可能导致某些限制性契约，例如，对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响并可能导致对我们的资产和知识产权进行留置权的其他运营限制。如果我们在这样的债务上违约，我们可能会失去这样的资产和知识产权。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排 筹集更多资金，我们可能不得不向我们的候选产品放弃宝贵的权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

未来发行的债务或股权证券可能优先于普通股。

如果我们决定在未来发行优先于我们普通股的债务或股权证券，或以其他方式产生额外债务， 这些证券或债务可能会受到契约或其他工具的管辖，其中包含限制我们经营灵活性的契诺 ，并限制我们向股东支付股息的能力。此外，我们在未来发行的任何可转换或可交换证券可能具有比普通股更优惠的权利、优惠和特权，包括股息方面的权利、优惠和特权， 可能会导致对股东的稀释。由于我们决定在未来的任何发行中发行债务或股权证券或以其他方式产生债务，将取决于市场状况和其他我们无法控制的因素，因此我们无法预测或估计我们未来发行或融资的金额、时机或 性质，任何这些都可能降低我们普通股的市场价格并稀释其价值。

我们 证券的投资者可能面临不利的税收后果。特别是，我们可能被认为是“被动外国投资公司”， 可能会对美国持有者产生不利的美国联邦所得税后果。

潜在投资者应 注意，购买我们的任何证券可能会在美国、加拿大和其他司法管辖区产生税收后果。潜在投资者在购买我们的任何证券之前，应咨询他们自己的独立税务顾问。

特别是，受美国联邦税收约束的证券投资者应该知道，我们认为在截至2021年6月30日的纳税年度内，我们可能被归类为被动型外国投资公司，或“PFIC”，根据我们的业务性质、我们总收入的预计构成以及我们资产的预计构成和估计公平市场价值，我们可能在截至2022年6月30日的本纳税年度被归类为被动型外国投资公司，并可能在随后的纳税年度被归类为PFIC。如果我们是美国持有者持有期内任何一年的PFIC，则该美国持有者通常将被要求将因处置证券而变现的任何收益或从证券上收到的任何所谓的“超额分配”视为普通收入，并为此类收益或分配的一部分支付利息费用 ，除非持有人及时有效地选择了“合格选举基金”、 或QEF选举或“按市值计价”选举。在受到某些限制的情况下，优质教育基金可就普通股、预先出资认股权证及认股权证股份作出选择。在某些限制的限制下，这种按市值计价的选择可以针对普通股和认股权证进行。参加QEF选举的美国持有者通常必须在当前 基础上报告其在我们是PFIC的任何年度的净资本收益和普通收益中的份额，无论我们是否向证券持有人分配任何金额 。作出按市值计价选择的美国持有者一般必须将普通股或认股权证的公平市场价值超过纳税人基准的 超额计入每年的普通收入。每个美国持有者 应咨询其自己的税务顾问有关美国联邦、美国当地, 以及PFIC规则和我们证券的收购、所有权和处置的外国税收后果。

高管和董事未来出售普通股可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。

在遵守适用证券法律的情况下，我们的董事和高级管理人员及其关联公司可以在未来出售部分或全部普通股。 无法预测未来出售普通股可能会对不时流行的普通股的市场价格产生影响 。然而，我们的董事和高级管理人员及其 关联公司未来出售大量普通股，或认为可能发生此类出售，可能会对我们普通股的现行市场价格产生不利影响。

我们目前不为我们的普通股支付股息，在可预见的未来也不打算为我们的普通股支付股息。

到目前为止，我们尚未支付普通股 的股息。在可预见的未来，我们不打算宣布或支付任何现金股息。未来派发任何股息 将由本公司董事会在考虑多种情况下的适当因素后酌情决定，包括本公司的经营业绩、财务状况以及当前及预期的现金需求。此外，任何未来债务或信贷融资的条款可能会阻止我们支付任何股息，除非获得某些同意并满足某些条件。

我们面临与货币汇率相关的风险。

我们目前持有的大部分现金、现金等价物和短期投资都是美元，美元是我们的功能货币。我们目前的部分业务 是以加元进行的。其他货币与美元之间的汇率波动在几个方面造成风险， 包括：

只要我们 是一家“新兴成长型公司”，我们就打算利用适用于新兴成长型公司的减少的披露和治理要求 ，这可能会导致我们的普通股对投资者的吸引力降低，并可能使我们更难在需要时筹集资金。

我们是JOBS法案中定义的“新兴成长型公司”，我们已经并打算继续利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括但不限于不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，在我们的定期报告和委托书中减少了关于高管薪酬的披露义务，以及免除对高管薪酬和股东批准之前未批准的任何黄金降落伞付款进行不具约束力的咨询投票的要求 。

投资者可能会发现我们的普通股 不那么有吸引力，因为我们依赖这些豁免，这可能会导致我们的普通股交易市场不那么活跃 或我们的股价波动。此外，我们对投资者的吸引力可能会降低，我们可能很难在需要时筹集额外的 资本。如果投资者认为我们的财务会计不如我们行业的其他公司透明，他们可能无法将我们的业务与我们行业的其他公司进行比较。如果我们无法在需要时筹集额外资本，我们的财务状况和经营业绩可能会受到实质性的不利影响。

我们可能会利用这些报告豁免，直到我们不再是一家新兴成长型公司。

如果我们未来未能维持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务状况、经营业绩或现金流，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们的 普通股的价值。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404条，我们将被要求提交一份由管理层提交的报告，内容包括我们对财务报告的内部控制的有效性。这项评估包括披露我们管理层在财务报告内部控制方面发现的任何重大弱点。重大缺陷是指财务报告的内部控制的缺陷或缺陷的组合，导致年度或中期财务报表的重大错报 无法得到及时预防或发现的可能性超过了合理的可能性。萨班斯-奥克斯利法案第404条一般还要求我们的独立注册会计师事务所证明我们对财务报告的内部控制的有效性。但是，只要我们仍然是JOBS法案中定义的新兴成长型公司，我们就打算利用豁免，允许我们 不遵守独立注册会计师事务所认证要求。

我们遵守第 404节将要求我们产生大量的会计费用并花费大量的管理工作。我们可能无法及时完成我们的评估、测试和任何必要的补救。在评估和测试过程中，如果我们发现我们的财务报告内部控制存在一个或多个重大弱点，我们将无法断言我们的财务报告内部控制有效。我们不能向您保证，未来我们对财务报告的内部控制不会出现重大缺陷或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、运营结果或现金流的能力。这可能会使我们，包括个人 管理人员，承担潜在的责任，这可能会对我们的业务产生重大影响。如果我们无法得出我们对财务报告的内部控制 有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所确定我们的财务报告内部控制存在实质性弱点 或重大缺陷，一旦该事务所开始对财务报告进行内部控制审计，我们可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去投资者信心，我们的普通股 的市场价格可能会下跌，我们可能受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能 弥补我们在财务报告内部控制方面的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制制度，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。

我们的披露控制着 ，程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们在根据1934年《证券交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内积累并传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们认为，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和操作多么完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，以确保控制系统的目标得以实现。

这些固有限制 包括这样的事实：决策过程中的判断可能是错误的，故障可能会因为简单的错误或错误而发生。 此外，某些人的个人行为、两个或多个人的串通或未经授权的控制覆盖都可以绕过控制。因此，由于我们控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足 可能会发生而无法被发现。

财务报告的披露控制和程序以及内部控制方面的缺陷可能会导致我们的财务 报表出现重大错报。

如果我们的披露控制和程序或我们对财务报告的内部控制存在缺陷，我们可能会受到不利影响。我们对财务报告的披露控制和程序以及内部控制的设计和有效性可能无法防止所有错误、错误陈述或错误陈述。与处于类似发展阶段的其他实体一样，我们目前在会计小组中的员工人数有限 ，限制了我们提供职责分工和二次审查的能力。会计组缺少资源 可能会导致重大错报，这是由于个人主要执行会计的所有领域并进行有限的二次审查而导致的未发现的错误。可能发生的财务报告内部控制缺陷可能导致对我们的运营结果的重大错报、财务报表的重述、其他必要的补救措施、 我们的普通股价格下跌，或以其他方式对我们的业务、声誉、运营结果、财务状况或流动性造成重大不利影响。

作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本，我们的管理层已被要求并将继续被要求投入大量时间开展新的合规计划。

作为一家上市公司，我们已经并将继续承担巨额的法律、会计和其他费用，而在我们不再是一家“新兴成长型公司”后，这些费用可能会进一步增加。我们受制于《交易所法案》的报告要求以及美国证券交易委员会通过和将要采用的规则。我们的管理层和其他人员在这些合规倡议上投入了大量时间。

此外，这些规则和 法规大幅增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和成本更高。 增加的成本增加了我们的净亏损。这些规章制度可能会增加我们维护董事和高级管理人员责任保险的难度和成本。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能继续产生的额外 成本的金额或时间。这些要求的持续影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、我们的董事会委员会或担任高管。

根据我们的股权激励计划，未来出售和 发行我们的普通股或购买普通股的权利可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计未来将需要大量的额外资本来继续我们计划中的运营。为了筹集资本，我们可能会出售大量普通股或可转换为普通股或可交换为普通股的证券。这些未来发行的普通股或普通股相关证券，加上行使已发行期权和任何与收购相关的额外股份(如果有的话)， 可能会对我们的投资者造成重大稀释。此类出售还可能导致对我们现有股东的实质性稀释，新的 投资者可以获得优先于我们普通股持有人的权利、优惠和特权。

根据我们2017年修订的 和重新签署的股票期权计划，以及我们在2020年11月的年度股东大会上修订的计划，我们的薪酬委员会被授权 以期权的形式向我们的董事、高管和其他 员工和服务提供商授予基于股权的奖励，以购买普通股。截至2021年6月30日，根据我们的股票期权计划，有493,387个可购买普通股的期权可供未来授予 。根据我们的股票期权计划，未来的股权激励可能会对我们的股东造成重大稀释，并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们的公司章程文件和某些加拿大法律中的条款可能会推迟或阻止控制权的变更。

我们的条款和细则中的条款，以及BCBCA和适用的加拿大证券法中的某些条款，可能会阻止、推迟或阻止一些股东可能认为对我们有利的合并、收购、要约收购或其他控制权变更。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻止或阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层，因为这会增加股东更换董事会成员的难度。 此外，我们的优先股可以随时由我们的董事会酌情发行，无需股东批准。 我们的章程允许我们的董事会在没有股东批准的情况下决定优先股附带的特殊权利，并且 这些权利可能高于我们普通股的权利。

此外，加拿大的竞争法可能会对 收购和持有我们的普通股的能力施加限制。这项立法允许加拿大竞争事务专员或“专员”审查与我们有重大利益关系的任何收购。如果专员认为这样的收购会或很可能会导致加拿大任何市场上的竞争大幅减少或阻止，则该立法授予专员在加拿大竞争法庭对此类收购提出质疑的管辖权。《加拿大投资法》 如果根据立法计算的资产价值超过门槛金额，则非加拿大公司收购一家公司的控制权将接受政府审查。除非相关部长对投资可能为加拿大带来净收益感到满意，否则不得进行可审查的收购。上述任何一项都可能阻止或推迟控制权的变更，并且 可能会剥夺或限制我们股东出售股份的战略机会。

如果证券或行业分析师对我们的业务发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果追踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股票 价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

我们在加拿大注册成立，我们的资产和管理人员主要位于加拿大，因此美国投资者可能很难执行针对我们或我们的某些管理人员的判决。

我们是一家根据加拿大不列颠哥伦比亚省法律成立的公司。我们的许多董事、高级管理人员和10-K年报中点名的专家都是加拿大居民或居住在美国以外，他们的全部或大部分资产以及我们的大部分资产都位于美国境外。居住在美国的普通股持有人可能很难在美国境内向非美国居民的董事、高级管理人员和专家提供服务。居住在美国的证券持有人可能也很难在美国根据美国联邦证券法根据我们的民事责任和我们的董事、高级管理人员和专家的民事责任 实现美国法院的判决。我们的加拿大律师建议我们，在加拿大对我们或我们的非美国居民的董事、官员和专家、在最初的诉讼中或在执行美国法院判决的诉讼中、在完全基于美国联邦或州证券法的责任方面的可执行性存在疑问。

相反，我们的一些董事和管理人员居住在加拿大境外，我们的一些资产也位于加拿大境外。因此，您可能无法 在加拿大针对我们的资产或居住在加拿大境外的董事和高级管理人员执行加拿大法院根据加拿大证券法或加拿大其他法律的民事责任条款获得的判决。

与我们的财务状况和资本需求相关的风险

我们自成立以来已蒙受重大损失，预计未来还将继续蒙受损失。

自2014年10月作为一家制药公司成立以来，我们几乎将所有资源都投入到我们的专利产品候选产品的开发上。 自成立以来，我们产生了重大运营亏损，截至2021年12月31日的累计亏损约为8210万美元。我们的累计赤字在2014年至2021年12月31日之间增加，当时我们在收购Biogen Science Inc.后开始专注于大麻素衍生药物的开发 ，到2021年12月31日约为5330万美元。截至2021年6月30日和2020年6月30日的财年，我们的综合亏损分别约为980万美元和940万美元，截至2021年12月31日和2020年12月31日的六个月期间，我们的综合亏损分别约为730万美元和340万美元。我们几乎所有的亏损都是由与我们的研发计划相关的费用以及与我们的运营相关的一般和管理成本造成的。

在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计，随着我们继续研究、开发和临床试验我们的候选产品，这些损失将会增加。除了预算的费用外，我们还可能遇到意外费用、困难、复杂情况、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。如果我们的候选产品在 临床前或临床试验中失败，或者没有获得监管部门的批准，或者即使获得批准，也无法获得市场认可，我们可能永远无法 实现盈利。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在随后的时期保持盈利。

由于我们有限的运营历史和亏损历史，对我们未来成功、业绩或生存能力的任何预测都可能不准确。

我们将需要 额外资金为我们的运营提供资金，如果我们无法获得必要的融资，我们将无法完成我们候选产品的开发 和商业化。

自成立以来，我们的运营消耗了大量现金。我们预计将继续投入大量且不断增加的资金，对我们的候选产品进行进一步的研究和开发、临床前测试和临床试验，为我们的候选产品寻求监管批准和报销，并推出我们获得监管批准的任何候选产品并将其商业化。

截至2021年12月31日，我们 拥有约1,130万美元的现金、现金等价物和短期投资，我们目前估计这些资金将为我们的运营 提供资金，直至2023财年第一季度。我们是否有能力在这些特定的 活动之外发展我们的研发计划，这些活动预计将在本财年结束前基本完成，这取决于我们能否获得额外的 资本，包括通过出售股权、合作伙伴收入和外部许可活动。不能保证我们会在这些努力中取得成功。

我们候选当前和预期目标适应症的产品 的进展是不确定的，因为在我们寻求FDA批准之前，由于许多因素，很难预测我们在候选产品上的支出，这些因素包括但不限于临床试验的进展速度、此类适应症的临床前研究和临床试验的结果、寻求和获得FDA临床试验和其他监管批准的成本和时间，以及FDA关于此类适应症临床试验的指导。此外，不断变化的 环境可能会导致我们花费现金的速度远远快于我们目前的预期，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要花费比当前 预期更多的现金。由于这些原因，我们无法明确说明我们将为开发和任何批准的营销和商业化活动 所需的实际资金。我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

我们不能确定 是否会以可接受的条款提供额外资金，或者根本不能。如果我们无法以足够的金额或我们可以接受的条款筹集更多资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品或一个或多个其他研发计划的开发或商业化。

对我们持续经营能力的任何怀疑都可能对我们普通股的价格产生实质性的不利影响，我们可能更难获得融资。对我们持续经营能力的任何怀疑也可能对我们与当前 以及未来的合作伙伴、合同制造商和投资者的关系产生不利影响，他们可能会担心我们履行持续财务义务的能力。如果潜在合作者因此类担忧而拒绝与我们做生意或潜在投资者拒绝参与未来的任何融资 ，我们增加财务资源的能力可能会受到限制。我们在持续经营的基础上编制财务报表，假设我们能够在正常的业务过程中履行承诺、实现资产和清偿债务。我们的合并财务报表不包括任何调整，以反映这种 不确定性的结果可能对资产的可回收性和分类或负债的金额和分类可能产生的未来影响。

我们目前的商业收入有限，可能永远不会盈利。

除了我们的大宗供应业务的持续收入外，我们创造收入和盈利的能力还取决于我们能否获得监管部门的 批准，并成功地将我们未来可能开发、许可或收购的候选产品商业化。

即使我们能够成功 获得这些候选产品的监管批准，我们也不知道这些候选产品的报销状态将是什么 ，或者这些产品中的任何一个何时会为我们带来收入(如果有的话)。在可预见的未来，我们没有也预计不会产生任何产品 收入，我们预计在可预见的未来，由于研发、临床前研究和临床试验的成本以及我们候选产品的监管审批程序的成本，我们将继续产生重大运营亏损。 未来亏损的金额是不确定的，部分取决于我们费用的增长速度。

我们创造收入并实现盈利的能力取决于许多其他因素，包括我们的能力：

我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够完成上述流程，我们预计也会产生与我们的候选产品商业化相关的巨额成本。

税法的变化和意外的纳税义务可能会对我们的有效所得税税率和实现盈利的能力产生不利影响。

我们在美国和加拿大缴纳所得税 。随着我们业务的扩大，我们可能会在美国和加拿大以外的司法管辖区缴纳所得税。我们未来的有效所得税税率可能会受到一系列因素的不利影响，包括法定税率不同的国家/地区收益(亏损)组合的变化、递延税项资产和负债估值的变化 以及税法的变化。我们定期评估所有这些事项，以确定我们的税收拨备是否足够，这取决于我们的酌情决定权。 如果我们的评估不正确，可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。不能保证有关所得税后果的所得税法律和行政政策一般适用于我们或我们的子公司 不会以对我们的股东造成不利影响的方式进行更改。

我们使用 我们的净营业亏损结转和其他税务属性的能力可能有限。

截至上一财年结束时，我们有约5,090万美元的非资本亏损或“NOL”结转，可用于抵销加拿大未来的应税收入 。这些NOL结转将于2026年开始到期。

我们的NOL结转可能会 到期，未使用，并且无法用于抵消未来的所得税负债。根据《加拿大所得税法》的规定以及加拿大省法的相应规定，如果一家公司经历了按价值计算大于50%的“所有权变更”，则该公司使用变更前加拿大NOL和其他变更前税收属性(如 研发税收抵免)抵销变更后收入的能力可能受到限制。具体地说，在控制权变更之前的业务的NOL可以在控制权变更后的几年内结转至纳税年度，但前提是同一业务在控制权变更后结转，并具有合理的利润预期，并且仅用于抵消该业务或类似业务的收入。我们 未根据加拿大所得税法中的适用条款进行任何分析，无法预测或以其他方式确定我们从各种联邦或省级税收属性结转中获益的能力。因此，如果我们获得应纳税所得额 ，我们使用变更前NOL结转抵销加拿大联邦应税收入的能力可能会受到限制，这 可能会导致我们未来的纳税义务增加。此外，在省一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加省级应缴税款。

此外，我们未来可能会因股票所有权的后续变化而经历 所有权变化，包括在未来的任何产品中，其中一些可能不在我们的控制范围内。如果我们确定发生了所有权变更，并且我们使用NOL结转的能力受到实质性的 限制，则会有效地增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。

会计准则的变更可能会对我们报告财务状况和经营业绩的方式产生不利影响。

美国财务会计准则委员会正在进行的项目 预计将产生新的声明，这些声明将继续演变，这可能会对我们报告财务状况和经营业绩的方式产生不利影响。

与我们知识产权相关的风险

我们的成功高度依赖于我们的专利、专有技术和其他知识产权。

我们的成功将在一定程度上取决于我们获得专利、保护我们的商业秘密以及在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。 专利和其他专有权利对我们的业务至关重要。我们依赖商业秘密、专利法、著作权法和商标法，以及与员工和第三方签订的保密协议和其他协议，所有这些都只能提供有限的保护。我们的总体政策 一直是提交专利申请以保护我们的发明和对我们的发明的改进，这些发明被认为对我们的业务发展 很重要。在某些情况下，我们选择将我们的知识产权视为保密的内部技术诀窍来保护它。我们的成功在一定程度上将取决于我们获得专利、保护专利、维护内部专有技术/商业秘密保护的能力，以及在不侵犯他人专有权的情况下运营的能力。对药品专利权利要求的解释和评估提出了复杂的法律和事实问题。此外，我们正在开发的某些产品或技术可能无法获得专利保护。 如果我们必须花费大量时间和金钱来捍卫或强制执行我们的专利，围绕他人拥有的专利进行设计，或者许可他人拥有的专利或其他专有权利，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到损害 。在寻求使用专利保护我们的发明时，必须注意的是，我们不能保证：

许多制药、生物技术和医疗器械公司以及研究和学术机构已经开发了技术，提交了专利申请 或获得了可能与我们的业务相关的各种技术的专利。其中一些技术、应用或专利可能会 限制我们可能获得的专利的范围(如果有的话)。也有可能这些技术、应用或专利 可能会阻止我们为我们的发明获得专利保护。此外，对于我们是否能够成功地对我们的专利组合提出任何挑战，可能存在不确定性。此外，我们可能必须参与派生程序、各方之间的审查程序、授予后审查程序或世界各地不同司法管辖区的异议程序。派生程序、各方间审查程序、授予后审查程序或异议程序中的不利 结果可能会 阻止我们或我们的合作者或被许可人使用该技术制造、使用或销售产品，或要求我们从第三方获得许可 权利。目前尚不清楚是否有胜利方会以商业上可接受的条款提供许可证，如果是全部的话。此外，任何此类许可证都可能需要花费大量时间和资源，并可能损害我们的业务。如果此类许可证不可用 ，我们可能会遇到产品开发或引入的延迟或禁止。对于知识产权，如果我们选择将其视为内部专有技术来保护它，则不能保证拥有更多专业知识或获得更多资源的其他人不会开发类似或卓越的技术，从而削弱我们内部专有技术的竞争价值。

获得和维护 我们的专利保护依赖于遵守 政府专利机构施加的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国国家或国际专利代理机构要求在专利申请过程中遵守许多程序、文件、费用支付和其他类似规定。任何已颁发专利的定期维护费 应在专利有效期内分几个阶段支付给专利局和各种外国国家或国际专利机构。虽然在许多情况下，根据适用的规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式修复意外失效，但在某些情况下，不遵守规则可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利权被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能根据我们的国际专利申请及时提交国家和地区阶段的专利申请，未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及 未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们无法保留涵盖我们候选产品的专利和专利申请， 我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能会成为第三方索赔的对象，这些第三方声称我们或我们的员工挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品的能力，以及在不侵犯他人知识产权的情况下使用我们相关专有技术的能力。我们可能成为未来与我们候选产品知识产权有关的对抗诉讼或诉讼的一方或受到威胁 ，包括在PTO或其他国际专利局进行的干扰或派生诉讼 。第三方可能根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。 如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被要求 从该第三方获得许可证，以继续将我们的候选产品商业化。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。在某些情况下，我们可能会被迫(包括法院命令)停止将适用的候选产品商业化。此外，在任何此类诉讼或诉讼中，我们可能被认定对金钱损害负有责任 。侵权发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。如果第三方声称我们盗用了他们的机密信息或商业机密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

虽然我们的临床前研究仍在进行中，但我们相信，在这些临床前研究中使用我们的候选产品属于美国《美国法典》第271(E)条所规定的豁免范围，该条款免除了与开发和向FDA提交信息有关的合理相关的专利侵权责任。随着我们的候选产品进入临床试验并最终商业化，针对我们的专利侵权索赔的可能性增加。我们努力确保我们的候选产品和我们用来制造它们的方法以及我们打算推广的它们的使用方法不会侵犯其他方的专利 和其他专有权利。但是，不能保证他们不这样做，竞争对手或其他方可能会断言我们在任何情况下都侵犯了他们的专有权。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时且不成功的，并对我们的业务成功产生重大的 不利影响。

竞争对手可能会侵犯我们的专利，或盗用或以其他方式侵犯我们的知识产权。为打击侵权或未经授权的使用，未来可能有必要提起诉讼，以强制或捍卫我们的知识产权，保护我们的商业秘密，或确定我们自己的知识产权或其他人的专有权利的有效性和范围。此外，第三方可能对我们提起法律诉讼，对我们拥有的知识产权的有效性或范围提出质疑。这些程序可能既昂贵又耗时。我们的许多现有和潜在竞争对手都有能力投入比我们大得多的资源来保护他们的知识产权。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或盗用我们的知识产权。诉讼可能导致巨额成本和管理资源的转移， 这可能会损害我们的业务和财务业绩。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的专利 无效或不可强制执行，或以我们的专利 不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用争议技术。任何诉讼程序中的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，因此我们的一些机密信息有可能在此类诉讼期间因披露而泄露。听证会的结果也可能会公开宣布。, 动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

如果我们不能 充分防止商业秘密和其他专有信息泄露，我们的技术和产品的价值可能会 大幅缩水。

我们依靠商业秘密来保护我们的专有技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，贸易机密很难保护。我们在一定程度上依赖与现任和前任员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员、合同制造商、供应商和其他顾问签订的保密协议来保护我们的商业秘密和其他 专有信息。这些协议可能无法有效阻止机密信息的泄露，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供适当的补救措施。此外，我们不能保证已与可能或曾经访问我们的商业秘密的每一方执行这些 协议。与我们或他们签署此类协议的任何一方都可能违反该协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法针对此类违规行为获得足够的补救措施。

强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的索赔是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其泄露此类商业秘密的人 使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方自主开发，我们的竞争地位将受到损害。

我们可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

为我们在世界各地的所有产品和候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步。因此，我们仅在美国、加拿大、日本和欧洲等关键市场提交了申请和/或获得了专利。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们的产品和候选产品竞争，而我们的专利声明或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们进行竞争。

在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，尤其是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的强制执行，尤其是与药品有关的专利保护，这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利或销售侵犯我们专有权的竞争产品。例如，美国贸易代表办公室2016年4月的一份报告指出，包括印度和中国在内的一些国家报告了专利权采购和执行方面的挑战。自1989年以来，包括印度和中国在内的几个国家/地区每年都会被列入该报告。 因此，在某些外国司法管辖区执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，因此可能不会成功。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间 ，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。我们希望在美国寻求延长专利期限，如果可以的话，在我们起诉专利的其他国家/地区 。在美国，1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》 允许专利期限在正常到期后最多延长五年，但仅限于经批准的 适应症(或在延长期间批准的任何其他适应症)。但是，包括FDA和PTO在内的适用当局以及其他国家/地区的任何同等监管机构可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况， 我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况下更早推出他们的产品。

知识产权 不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权提供的未来保护程度 是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分 保护我们的业务，或允许我们保持竞争优势。例如：

与我们第三方相关的风险

我们严重依赖合同制造商，我们对这些制造商的控制有限。如果我们受到合同制造商提供的临床前和临床级材料的质量、成本或交付问题的影响，我们的业务运营可能会受到重大损害。

我们目前没有制造能力，而是依靠合同开发和制造组织(CDMO)来生产我们用于临床前研究和临床试验的候选产品 ，以及用于健康和健康部门的非制药产品。我们依赖CDMO 生产、灌装、包装、测试、储存和运输符合cGMP(适用于我们产品的法规)的药品。我们还依赖CDMO对我们的非制药原材料和材料产品进行放大、制造、下游加工、灌装、包装和测试。FDA和其他监管机构通过仔细监测药品制造商遵守cGMP法规的情况来确保药品的质量。药品cGMP条例对药品生产、加工和包装中使用的方法、设施和控制提出了最低要求。如果我们的CDMO涨价 或达不到我们或FDA等监管机构的质量标准，并且不能被其他可接受的CDMO取代， 我们获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到实质性的不利影响。此外，如果我们的CDMO涨价或达不到我们的质量标准，不能及时被其他可以接受的CDMO取代，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

此外，我们的CDMO反过来依赖于可用于生产我们产品的某些前体、底物、试剂和其他材料或配料。 供应链的任何中断、监管地位的变化、州、省、联邦或国家对进口、出口或运输的立场的变化，或这些材料的可用性或价格波动，都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们所有产品和候选产品中使用的原材料和原料药 目前要么来自合同制造商，要么 来自研究材料供应商，这些供应商通常使用合成化学作为其制造方法。对于我们的产品，合成化学是将新的稀有大麻类化合物推向市场的最快捷的方法。对于我们的候选产品，这是一个过渡步骤，使我们能够继续开发我们的配方，执行临床前毒理学研究，并在第一阶段和第二阶段临床试验中取得进展，之后，我们预计我们将能够成功地扩大我们的IntegraSynTM 制造方法或我们的其他技术之一，以便它将在制药级用于cGMP。对于候选产品，如果我们决定从当前的外部制造来源更换原料药，则可能需要进行包括化学分析和动物研究在内的衔接研究。不能保证我们的两种基于生物合成的方法(酵母生物合成和IntegraSyn)都能成功扩大规模^TM)，或成功完成任何必要的衔接研究，或能够成功地将这些制造过程转移到CDMO。与开发以生物合成为基础的工艺有关的主要风险和挑战 包括：未能从目前的规模继续优化和开发工艺 ，同时保持所选大麻素的产量相同或更多；设备和技术 可能无法利用现有的商业加工设备扩大规模；工艺的关键起始材料的供应可能得不到保障，以确保商业供应的稳定和安全；以及，大规模工艺未能在设定的规格内一致地生产所选的大麻素，并满足工艺参数和工艺控制，以使制造 工艺得到验证，可用于原料药的GMP商业生产等。未能达到基于生物合成的CDMO制造工艺的这些或其他标准，可能意味着我们无法以具有成本效益的方式生产某些大麻素。这可能导致我们无法成功地将我们的API商业化或在我们的候选产品(如果有)中使用我们的API，这些候选产品可能获得监管部门的 批准。

我们现有的协作 协议以及我们未来可能达成的任何协议可能不会成功。

我们还与学术和其他机构的科学合作者建立了关系，其中一些人应我们的要求进行研究或帮助我们制定 我们的研发战略。这些科学合作者不是我们的员工，他们可能与与我们利益冲突并对我们构成竞争威胁的公司有承诺或咨询 或咨询合同。此外，如果我们决定签订协作协议，我们在寻找合适的合作伙伴方面将面临激烈的竞争。协作 协商、记录和实施安排既复杂又耗时。如果我们选择达成此类安排，我们在建立、实施和维持合作或其他替代安排方面的努力可能不会成功，并且我们选定的 合作伙伴可能会被给予并可能行使无故终止其与我们的协议的权利。我们与不列颠哥伦比亚大学的合作研究协议可由任何一方在30个日历天的书面通知下终止。我们可能建立的任何合作 或其他安排的条款可能对我们不利。

我们易受第三方、供应、制造和运输风险的影响。

我们依靠化合物的全球供应链、国际制造商和快速高效的国际快递服务来获得产品并将我们的产品分销给我们的客户。任何这些服务的任何长期中断都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。与我们用于制造、供应或运输产品的任何此类服务相关的成本上升或与大麻类相关的政策变化也可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们依赖第三方 测试和分析方法，其中一些尚未验证，有些已验证但尚未标准化。

我们在不同的司法管辖区(如美国)测试我们的非制药 原材料产品，其中包括测试 大麻素水平。然而，不同的检测实验室检测大麻素水平的测试方法和分析方法各不相同。 因此，我们原材料产品中检测到和报告的大麻素含量可能因实验室和使用的测试方法(分析分析)而异。报告的大麻素含量的变化可能会持续到相关监管机构和独立认证机构(如ISO、USP)合作开发、发布和实施标准化测试方法为止。大麻(包括美国大麻)、大麻素及其衍生产品。这些差异可能会导致我们的消费者产生混淆 ，从而可能导致对我们和我们的产品的负面看法，增加有关大麻素含量的诉讼和监管执法行动的风险，并可能使我们更难遵守有关成分含量和 包装和标签的监管要求。

由于上述 原因以及我们在Form 10-K年度报告中陈述的其他原因，投资于我们的普通股和我们可能不时提供的任何其他证券都存在一定程度的风险。任何考虑投资我们的普通股或我们的任何其他证券的人都应该意识到我们10-K中列出的这些和其他因素，并在投资我们的普通股或可能不时提供的任何其他我们的证券之前咨询他或她的法律、税务和财务顾问。我们的普通股和我们可能不时提供的任何其他证券只能由能够承受全部投资损失的人购买。

有关前瞻性陈述的特别说明

本招股说明书包含符合修订后的《1933年证券法》第27A节或《证券法》和《交易法》第21E节的前瞻性 陈述。在某些情况下，我们可能会使用诸如“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、 “预期”、“未来”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、 “将”、“将”等词汇，以及表达未来事件或结果不确定性的类似表达以及这些词汇的变体或否定来识别这些前瞻性表述。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。本招股说明书中的前瞻性陈述包括但不限于有关以下方面的陈述：

不应过度依赖我们的前瞻性陈述。虽然前瞻性陈述反映了我们真诚的信念，但不应依赖前瞻性陈述，因为它们涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与此类前瞻性陈述中明示或暗示的预期未来结果、业绩或成就大不相同。我们没有义务公开更新或修改任何前瞻性陈述， 除非法律要求，否则不会因新信息、未来事件、情况变化或其他原因而公开更新或修改。

使用收益的

根据本招股说明书发行和出售的普通股将由出售股东提供和出售。我们将不会收到与出售股东提供的任何普通股有关的任何收益。出售股东将不时支付出售股东因出售普通股而产生的费用。

证券说明

一般信息

我们的法定股本 由不限数量的无面值普通股和不限数量的无面值优先股组成。截至本注册声明日期，我们有14,362,160股普通股 已发行和已发行，没有优先股已发行和已发行。

此处包含的对我们证券的描述 仅为摘要，可能不包含对您重要的某些信息。有关更完整的信息， 您应该阅读我们已向美国证券交易委员会提交的修订和重新发布的文章(“文章”)，这些文章已作为我们10-K表格的 年报的证物。

普通股

每股普通股使其持有人有权在所有股东大会上投一票。

非加拿大股东持有普通股或投票的权利不受限制。

如果我们的清算、解散或清盘，无论是自愿或非自愿的，或为结束我们的事务而在股东之间进行的其他资产分配， 受当时可能发行的任何优先股所附带的权利、特权和限制的限制， 股东有权获得我们的剩余财产。

股东有权在本公司董事会宣布时获得股息，但须受本公司证券所附带的权利、特权及限制所规限，而该等权利、特权及限制可以现金、财产或发行本公司股本中的缴足股款股份的方式支付。

然而，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息，而是打算保留未来的收益(如果有的话)，用于运营和 扩展我们的业务。

某些收购 投标要求

除非此类要约构成 豁免交易，否则任何人提出的收购加拿大实体流通股的要约，与要约人的 持股(以及与要约人共同行动的个人或公司的股份)合计将构成20%或更多的流通股， 将受加拿大证券法的收购条款约束。以上内容是对加拿大各省和地区适用证券法的某些方面的有限概括 ，所有这些方面均在本协议生效之日起生效。

除上述收购要约要求外，收购股份可能触发适用其他法律制度，其中包括《加拿大投资法》和《竞争法》。

本摘要不是对有关此类要求的相关或适用考虑事项的全面描述，因此，不打算也不应将其解释为向任何潜在购买者提供法律建议，也不会就此类要求向任何潜在购买者作出陈述。潜在投资者应就有关加拿大各省和地区证券法律的任何问题咨询自己的加拿大法律顾问。

需要特殊多数票的行动

根据BCBCA，除非细则另有规定，否则某些公司行为须获得特别多数股东的批准，即占就涉及该事项的股东投票的662/3%的股份持有人 。那些需要获得 特别多数批准的项目一般涉及与我们业务有关的根本性变化，其中包括决议：(I) 在董事任期届满前将其除名；(Ii)修改章程，(Iii)批准合并；(Iv)批准安排计划；以及(V)出售我们的全部或几乎所有资产。

转账代理和注册机构

我们普通股的转让代理和登记处 是ComputerShare Investor Services Inc.，地址为加拿大安大略省多伦多大学大道100号9楼M5J 2Y1。

向股东报告

我们遵守交易法的定期报告要求，并据此提交定期报告，包括但不限于我们的10-K表格的年度报告、10-Q表格的季度报告、8-K表格的当前报告以及根据交易法第13(A)或15(D)条向证券交易委员会提交或提供的这些报告的修正案、委托书和其他信息。 我们计划向我们的股东提供从截至6月30日的财年开始的每个财年的年度报告。2021年包含由我们的独立注册会计师事务所审计的 财务报表。您可以在美国证券交易委员会公共资料室阅读和复制(按规定的费率)任何此类报告、委托书和其他信息，地址为20549。 有关公共资料室运作的更多信息，请致电美国证券交易委员会。我们的美国证券交易委员会备案文件也将 在美国证券交易委员会网站http://www.sec.gov.上向您提供我们的网站地址是https://www.inmedpharma.com.本招股说明书中包含或可从本招股说明书访问的信息 未合并到本招股说明书中，您不应将其视为本招股说明书的一部分。 我们在本招股说明书中包含的网站地址仅作为非活动文本参考。

我们普通股的市场价格和股息

我们的普通股目前在纳斯达克资本市场以“INM”为代码报价。

虽然我们对支付股息没有任何限制，但我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息，我们目前无意在可预见的未来 支付任何现金股息。我们目前的政策是保留收益(如果有)，为我们 业务的扩张提供资金。未来股息的支付将取决于我们的经营业绩、财务状况、资本支出计划和我们认为相关的其他因素，并将由我们的董事会全权决定。

持有者

截至2021年12月31日，我们的已发行和已发行普通股共有3,878名登记持有人。

认股权证说明

首次公开招股发行的认股权证

将军。2020年11月16日，我们发行了公开认股权证，向公众认购了总计1,780,000股普通股，与我们的首次公开募股相关。每份公开认股权证的行使价为每股5.11美元，在发行时可行使，并将于原发行日期的六周年 日到期。以下是公令状的简要摘要，并在所有 方面受令状形式中所包含的条款的约束。公开认股权证不公开交易，我们不打算将公开认股权证在纳斯达克资本市场、任何其他国家证券交易所或任何其他国家认可的交易系统上市 。截至2022年4月6日，已发行的公共认股权证有1,780,000股，为这些认股权证预留的基础普通股为1,780,000股。

零碎股份；作为股东的权利。不会因行使公共认股权证而发行零碎普通股。认股权证 金额将向上舍入到下一个完整的份额。认股权证交回后，持证人可转让该认股权证，并由(以认股权证所附表格签立转让的持有人)妥为背书。在行使任何认股权证以购买普通股之前，认股权证持有人将不会享有可于行使时购买的普通股持有人的任何权利，包括投票权，但其中所载者除外。

期限和行权价格 价格。每份完整的公开认股权证代表有权以相当于5.11美元的行使价购买一股普通股，但须按下文所述作出调整。每份公开认股权证均可于首次公开招股截止日期或之后行使，直至(包括)发行日期六周年收市为止。每份公共认股权证将享有无现金行使权，以备在行使时认股权证的普通股未获有效登记声明所涵盖的情况下行使。

调整；基本交易 。如果发生股票拆分、普通股分红、股票组合或影响我们普通股的类似事件，行权证的行使价和股票数量将受到适当调整。 此外，如果我们完成与他人的合并或合并或其他重组事件，其中我们的普通股被转换或交换为证券、现金或其他财产，或者我们出售、租赁、许可、转让或 以其他方式处置我们的所有或基本上所有资产，或者我们或其他人获得50%或更多的已发行普通股， 在该事件发生后，认股权证持有人在行使认股权证时，将有权获得与持有人在紧接该基本交易之前行使认股权证时将收到的证券、现金或财产的种类和金额相同的证券、现金或财产。我们的任何继承人或幸存实体将承担认股权证下的义务。此外，如以公共权证的形式更全面地描述的那样，在某些基本交易的情况下，公共权证的持有人将有权 获得相当于此类交易完成之日公共权证的布莱克·斯科尔斯价值的对价。

修订及豁免权。对公共认股权证条款的修订和豁免需要获得该认股权证持有人和我们的书面同意。

普通股购买 2021年2月发行的认股权证

一般信息。2021年2月11日，我们发行了普通股认购权证，向一群 机构投资者购买了总计693,000股普通股，与私募发行相关。根据普通股认购权证持有人与本公司于2022年3月21日订立的《修订购买协议及普通股认购权证》，于2021年2月进行的私募发行的该等认股权证的行使价为每股0.45美元，可按以下讨论作出调整。 于2021年2月进行的私募发行的认股权证将于2023年3月31日到期。截至2022年4月25日，已发行的普通股认购权证有302,844股，为这些认股权证预留的基础普通股有302,844股。

锻炼。股东批准后，在2021年2月的私募中发行的认股权证可以通过提供已签立的行使通知 表格并随后全额支付行使价格或在无现金的基础上行使。在出售股东行使认股权证并收取其普通股之前，出售股东并不拥有普通股持有人的权利或特权，亦不享有与2021年2月所发行认股权证所代表的普通股有关的任何投票权。于行使于2021年2月私募发行的认股权证而发行普通股 后，出售股东将有权就就所有事项所持有的每一股股份投一票 ，以供股东表决。

受益所有权限制。 每名出售股东将受一项规定所规限，即彼等无权行使于2021年2月私募发行的认股权证，条件是该出售股东(连同其联属公司)于行使该等权利后，将实益拥有本公司已发行普通股的4.99%/9.99%以上(视何者适用而定)。

防稀释保护如果已发行普通股的数量：(1)以普通股支付的股息增加；(2)因普通股的拆分而增加；(3)因已发行普通股的组合而减少；或(Iv)因发行本公司任何普通股而重新分类，则于该事件生效日期，认股权证的行使价将乘以分数 ，分子为(X)紧接该事件发生前已发行的普通股数目，分母为(Y)紧接该事件后已发行的普通股数目，而于行使认股权证时可发行的普通股数目将按比例调整，以使总行使价保持不变。该等调整将于厘定有权收取该等股息或分派的股东的记录日期后立即生效 ，如属分拆、合并或重新分类，则将于生效日期后立即生效。

此外，如果本公司在2021年2月私募发行的认股权证尚未发行且未到期期间的任何时间，授予、发行或出售任何： (I)本公司或其附属公司的证券，使其持有人有权在任何时间获得普通股，包括但不限于可随时转换为或可行使的任何债务、优先股、权利、期权、认股权证或其他工具，或可兑换或可交换或以其他方式使其持有人有权获得普通股的任何债务、优先股、权利、期权、认股权证或其他工具；或(Ii)按比例向任何类别普通股的记录持有人购买股额、认股权证、证券或其他财产的权利(“购买权”)，则出售股东 将有权按适用于该购买权的条款收购总购买权，而该等购买权是指在紧接取得记录的日期或记录持有人被决定授予、发行或出售该等购买权的日期前，若其持有在私募发行中发行的认股权证而可获得的数目的普通股的总购买权。

如果本公司在2021年2月私募发行的认股权证尚未到期且尚未到期的任何时间，以返还资本或其他方式向普通股持有人宣布或作出任何股息或其他资产分配，则可在私募发行认股权证发行后的任何时间 ，则出售股东有权参与该项分派，参与程度与其在紧接记录日期或记录持有人被确定为该项分派的日期前，持有可于权证完全行使时获得的普通股数目一样 。

基本面交易。 若发生“基本交易”，则在其后行使于2021年2月非公开配售中发行的认股权证时，出售股东将有权购买及收取本公司股东在该等基本交易中应收的同等种类及金额的代价。本公司将在一项基本交易中安排尚存的公司承担本公司根据2021年2月私募发行的认股权证所承担的义务。就2021年2月私募发行的认股权证而言，除某些例外情况外，“基本交易”包括：(I)本公司普通股的任何 重新分类、重组或资本重组；(Ii)本公司与另一家公司或合并为另一家公司的任何合并或合并；(Iii)在一项或多项交易中出售、租赁、许可、转让或以其他方式处置公司的全部或基本上所有资产；(Iv)任何直接或间接收购要约、收购要约或交换 要约已完成，据此股东可出售、收购或交换其股份以换取其他证券、现金或 财产，并已获本公司50%或以上已发行普通股的持有人接受；或(V)本公司在一项或多项关连交易中直接或间接完成与 其他人士的股票或股份购买协议或其他业务合并，而该其他人士据此收购本公司超过50%的已发行普通股。

修正。于2021年2月发行的认股权证 规定，于2021年2月发行的认股权证的条款只可由本公司及该等出售股东签署的书面修订。

A系列普通股 2021年7月私募发行的认股权证

一般信息。2021年7月2日，我们发行了A系列认股权证，向机构投资者购买最多4,036,327股普通股，与私募发行相关。2021年7月私募发行的A系列认股权证赋予出售股东 选择权，可按行使价每股2.848美元购买，可按下文讨论的调整进行调整。A系列认股权证将于2026年7月2日 到期。截至2022年4月6日，已发行的A系列权证有4,036,327股，为A系列权证预留的普通股有4,036,327股。

锻炼。A系列认股权证可立即行使，并可通过提供已签立的行使表格通知，然后全额支付行使价格 或在适用的情况下以无现金方式行使。在出售股东行使该等认股权证并收取其普通股之前，出售股东并不拥有普通股持有人的权利或特权，或对认股权证所代表的普通股享有任何投票权。在认股权证行使后发行普通股后，出售股东将有权就股东一般投票表决的所有事项，就每持有一股已登记的股份投一票。

受益所有权限制。 出售股东须遵守一项规定，即其不能行使其A系列认股权证，条件是在行使该等认股权证后，出售股东(连同其联营公司)将实益拥有超过4.99%的本公司已发行普通股。

防稀释保护如果已发行普通股的数量：(1)以普通股支付的股息增加；(2)因普通股的拆分而增加；(3)因已发行普通股的组合而减少；或(Iv)因发行本公司任何普通股而重新分类，则于该事件生效日期，认股权证的行使价将乘以分数 ，分子为(X)紧接该事件发生前已发行的普通股数目，分母为(Y)紧接该事件后已发行的普通股数目，而于行使认股权证时可发行的普通股数目将按比例调整，以使总行使价保持不变。该等调整将于厘定有权收取该等股息或分派的股东的记录日期后立即生效 ，如属分拆、合并或重新分类，则将于生效日期后立即生效。

此外，如果本公司在A系列认股权证未到期期间的任何时间，授予、发行或出售任何：(I)本公司或其附属公司的证券，使其持有人有权在任何时间收购普通股，包括但不限于任何债务、优先股、权利、期权、认股权证或其他可随时转换为普通股或可行使或可交换的工具，或使其持有人有权获得普通股；或(Ii)按比例购买股额、认股权证、证券或其他财产的权利 任何类别普通股的记录持有人(“购买权”)，则出售股东将有权 根据适用于该等购买权的条款，收购其假若在紧接取得记录的日期 或记录持有人就授予、发行或出售该等购买权而完全行使A系列认股权证时可获得的总购买权。

若本公司于A系列认股权证发行后的任何时间，于A系列认股权证尚未到期及尚未到期的任何时间，以返还资本或其他方式，向 普通股持有人宣布或作出任何股息或其他资产分配，则出售股东 有权参与该等分配，其参与程度与其在紧接有记录的日期前完成行使A系列认股权证后可购入的普通股数目 或记录持有人被决定进行该等分配的程度相同。

基本面交易. 若发生“基本交易”，则在随后行使A系列认股权证时，出售股东 将有权购买及收取本公司股东在该等基本交易中应收的同等种类及金额的代价。公司将在基本交易中促使幸存的公司承担A系列权证下公司的义务。就A系列认股权证而言，“基本交易”包括，但有以下例外情况：(I)本公司普通股的任何重新分类、重组或资本重组；(Ii)本公司与另一家公司的任何合并或合并；(Iii)在一次或多次交易中对本公司所有或几乎所有资产的任何出售、租赁、许可、转让或 其他处置；(Iv)任何直接或间接的购买要约、要约收购或交换要约已完成，据此，股东可出售、收购或交换其 股份以换取其他证券、现金或财产，并已被持有本公司50%或以上已发行普通股的持有人接受；或(V)本公司在一项或多项关连交易中直接或间接完成与另一人的股票或股份购买协议或其他业务合并，据此，该其他人士收购本公司超过50%的已发行普通股。

修正。A系列认股权证规定，仅可由本公司和该出售股东签署的书面修订。

出售 股东

下表列出了截至2022年4月1日出售股东在发售前和发售后对我们普通股的实益所有权的信息 。

我们相信，根据向我们提供的信息，出售股东对所报告的所有普通股拥有唯一投票权和投资权， 除非另有说明，否则应遵守适用的社区财产法。

出售股东的受益所有权百分比是基于截至2022年4月1日已发行和已发行的14,362,160股普通股。除非下表脚注中另有说明 ，且根据出售股东提供的资料 ，据吾等所知，并无出售股东在过去三年内的任何时间 与吾等有重大关系，亦无曾担任吾等的高级管理人员或董事。

发行完成后拥有的普通股百分比以截至2022年4月1日的已发行普通股数量为基础，除非 下表脚注另有说明。此外，出售股东可能自向吾等提供本文所反映的资料之日起已出售、转让或以其他方式处置部分或全部普通股，并可在未来 在豁免或不受证券法登记要求的私募交易中出售、转让或以其他方式处置其部分或全部普通股。

根据《交易法》第13d-3和13d-5条规则，受益所有权包括股东具有单独或共享投票权或投资权的任何普通股，以及股东有权在60天内收购的任何普通股，包括行使股票期权或其他购买我们普通股的权利。

根据本招股说明书发售的普通股 可在本招股说明书所属的注册说明书有效期内不时发售，由出售股东或由出售股东代为发售。在生效日期后，出售股东 可能已在本招股说明书涵盖的交易中或在豁免证券法登记要求的交易中出售或转让其部分或全部普通股。

除非如下所述， 出售股东既不是经纪自营商，也不是规则405所界定的经纪自营商的附属公司。出售股东根据本招股说明书发行的普通股是在合并完成时收购的。在合并中发行的普通股是根据证券法第4(A)(2)条私下配售的，在2022年4月11日之前一直受到一定的锁定限制。关于此次收购，我们签订了一项注册权协议，根据该协议，我们同意提交注册说明书，本招股说明书是其中的一部分。

有关 出售股东的其他信息也可能随着时间的推移而变化。任何更改的信息将在法律要求的范围内列于注册说明书的修正案或本招股说明书的附录中。

分销计划

证券的卖出股东(“卖出股东”)及其任何质权人、受让人和利益继承人可以不时地在证券交易的主要交易市场或任何其他证券交易所、市场或交易设施上或以私下交易的方式出售本协议所涵盖的任何或全部证券。这些销售可能是固定价格，也可能是协商价格。出售证券的 股东在出售证券时可以使用下列任何一种或多种方式：

出售股票的股东还可以根据规则144或根据修订后的1933年证券法(“证券 法案”)获得的任何其他豁免注册出售证券，而不是根据本招股说明书出售证券。

销售股东聘请的经纪自营商可以安排其他经纪自营商参与销售。经纪-交易商可以从卖方股东(或如果任何经纪-交易商充当证券买方的代理人，则从买方)收取佣金或折扣 ，金额将协商，但除本招股说明书附录中所述外，在代理交易不超过 惯例经纪佣金的情况下，根据FINRA规则2121；在主要交易的情况下，根据FINRA规则2121加价或降价。

在出售证券或其权益时，出售股东可与经纪自营商或其他金融机构进行套期保值交易，而经纪自营商或其他金融机构可在对冲其所持仓位的过程中进行卖空证券交易。出售证券的股东也可以卖空证券并交割这些证券，以平仓其空头头寸，或者将证券借给或质押给经纪自营商，经纪自营商可能会出售这些证券。出售股东亦可与经纪自营商或其他金融机构订立期权或其他交易，或创造一种或多项衍生证券，要求将本招股说明书所提供的证券交付予该经纪自营商或其他金融机构，而该经纪自营商或其他金融机构可根据本招股说明书转售该证券(经补充或修订以反映该等交易)。

销售股东和参与销售证券的任何经纪自营商或代理人可被视为证券法中与此类销售相关的 意义上的“承销商”。在这种情况下，此类经纪自营商或代理人收到的任何佣金和转售其购买的证券的任何利润可能被视为证券法 项下的承销佣金或折扣。出售股份的股东已通知本公司，本公司并无直接或间接与任何人士就分销证券订立任何书面或口头协议或谅解。

本公司须 支付本公司因证券登记而产生的若干费用及开支。

吾等同意本招股说明书的有效期为 ，直至(I)出售股东无须注册即可转售证券的日期及 不受第144条规定的任何数量或销售方式限制，而不要求本公司遵守证券法第144条或任何其他类似效力规则下的现行公开资料，或(Ii)所有证券 已根据本招股说明书或证券法第144条或任何其他类似效力规则出售。如果适用的州证券法要求，转售证券将仅通过注册或持牌的经纪商或交易商销售。此外，在 某些州，此处涵盖的转售证券不得出售，除非它们已在适用的 州注册或获得销售资格，或者获得注册或资格要求的豁免并得到遵守。

根据《交易法》的适用规则和 条例，任何从事经销回售证券的人不得在经销开始 之前，同时在规则M所界定的适用限制期间内从事与普通股有关的做市活动。此外，出售股东将受制于《交易法》和规则及其下的法规的适用条款，包括M规则，该规则可能限制出售股东或任何其他人购买和出售普通股的时间。我们将向出售股东提供本招股说明书的副本，并已通知其需要在出售时或之前向每位买方交付本招股说明书的副本(包括遵守证券法下的规则 172)。

此处 您可以找到详细信息

我们目前受制于交易法的信息要求，并根据该要求向美国证券交易委员会提交定期报告、当前报告、委托书、 和其他信息。我们的美国证券交易委员会备案文件可在美国证券交易委员会网站www.sec.gov上查阅。我们的网站地址是www.inmedpharma.com。 我们网站上的信息不包含在本招股说明书或我们的其他证券备案文件中，也不是本招股说明书 或任何招股说明书附录的一部分。

我们已根据证券法向美国证券交易委员会提交了表格S-3的注册说明书，涉及根据本招股说明书可能发行的证券。 本招股说明书是注册说明书的一部分，并不包含注册说明书中的所有信息。 在美国证券交易委员会的规则和法规允许的情况下，我们遗漏了注册说明书的某些部分。有关我们和我们的证券的更多信息 ，请参阅注册声明和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件，包括我们的年度、季度、 和当前报告和委托书。

我们将免费向收到招股说明书的每个人(包括任何受益所有人)提供一份通过引用方式并入本招股说明书中的任何或全部信息的副本。任何此类请求应发送至：

企业秘书
InMed制药公司
黑斯廷斯街西310-815号
不列颠哥伦比亚省温哥华
V6C 1b4
加拿大
+1-604-669-7207

通过引用并入某些文档

美国证券交易委员会允许我们将某些信息通过引用并入此招股说明书，这意味着我们可以通过让 您参考另一份单独提交给美国证券交易委员会的文件来披露有关我们的重要信息。通过参考并入的信息被视为本招股说明书的一部分。 由于我们正在通过参考方式纳入未来提交给美国证券交易委员会的文件，因此本招股说明书将不断更新，这些未来提交的文件可能会修改或取代本招股说明书中包含或并入的部分信息。这意味着您必须仔细审阅我们通过引用并入的所有美国证券交易委员会备案文件，以确定本招股说明书或之前通过引用并入的任何文档中的任何陈述是否已被修改或取代。但是，除非法律要求，否则我们不承担更新或修改我们的任何声明的义务。

本招股说明书引用以下文件以及我们根据修订后的1934年《交易所法案》(以下简称《交易法》)第13(A)、13(C)、14或15(D)节向美国证券交易委员会提交的任何文件(在每种情况下，除提供且未向美国证券交易委员会提交的文件或文件的部分外，包括在本招股说明书及任何招股说明书补充文件所涵盖的发售终止前，根据第2.02项或表格8-K第7.01项提供的资料，以及根据第9.01项就该等项目提供的任何相应资料或作为证物)：

以引用方式并入或被视为并入本招股说明书的文件中所包含的任何陈述将被视为修改或被取代，修改或取代该陈述的范围为 本招股说明书中通过引用并入或被视为并入的任何后续提交的文件中所包含的陈述。任何经如此修改或取代的陈述，除经如此修改或取代外，均不视为本招股说明书的一部分。

法律事务

诺顿·罗斯·富布赖特美国有限责任公司(Norton Rose Fulbright US LLP) 在此次发行中担任我们的美国法律顾问，将就与此次发行相关的美国联邦法律 传递某些法律事宜。诺顿·罗斯·富布莱特加拿大有限责任公司在此次发行中担任我们的加拿大法律顾问，将传递与此次发行相关的加拿大法律方面的某些法律问题。任何承销商、经销商或代理人将被告知与适用招股说明书 附录中指定的他们自己的法律顾问进行的任何发行有关的其他问题。

专家

InMed PharmPharmticals Inc.截至2021年6月30日和2020年6月30日的合并财务报表以及截至2021年6月30日的两年期间的每一年的合并财务报表 以毕马威会计师事务所的报告作为参考并入本文，并获得该事务所作为会计和审计专家的权威。涵盖2021年6月30日合并财务报表的审计报告包含一个说明性段落，说明公司发生了经常性亏损和负现金流，并累积了赤字，这使人对其作为持续经营企业的能力产生了极大的怀疑。 合并财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而导致的任何调整。

6,119,171股普通股

招股说明书

April 25, 2022