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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

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佣金文件编号001-38630

阿里迪斯制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

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注册人’的电话号码，包括区号： (408) 385-1742

根据该法第12(B)条登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是  ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是 ☐ 不是  ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内遵守了此类提交要求。是  ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否已经以电子方式提交了根据S-T规则405要求提交的每个交互数据文件(§232.405)在过去12个月内(或在要求登记人提交此类档案的较短期间内)。是 ☒ 不是 ☐

如果根据S-K条例第405项披露违法者的信息不包含在本文件中，也不会包含在注册人的最佳范围内，请用复选标记表示’在通过引用并入本表格10-K的第III部分或本表格10-K的任何修正案中的最终委托书或信息陈述中。  ☒

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅的定义“大型加速文件服务器，” “加速文件管理器，” “规模较小的报告公司”和“新兴成长型公司”在《交易法》第12b-2条中：

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如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。 ☐

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是 ☐ 不是  ☒

注册人的总市值’的普通股，由注册人的非关联公司持有，截至2021年6月30日(这是注册人的最后一个营业日’S最近完成的第二财季)基于该股票在纳斯达克资本市场上的收盘价，大约为$72.5百万美元。为了本披露的目的，高级管理人员、董事和关联股东持有的普通股已被排除在外，因为这些人可能被视为“附属公司”正如1934年《证券交易法》中的规则和条例所定义的那样。这种对附属公司地位的确定不一定是决定性的。

4月11日,2022年，注册人拥有17,701,592 已发行普通股的股份。

以引用方式并入的文件

注册人的部分’2022年股东年会的委托书以引用的方式并入本年度报告的第III部分，表格10-K在本文所述的范围内。此类委托书将在注册人注册后120天内提交给美国证券交易委员会’截至2021年12月31日的财年。

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前瞻性陈述

本年度报告为Form 10-K(“年度报告”)，包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这样的前瞻性声明。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”等术语或这些术语或其他类似术语的负面含义来识别前瞻性陈述。

我们的运营和业务前景总是受到风险和不确定因素的影响，其中包括：

本年度报告中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或我们未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。除其他外，可能导致实际结果与当前预期大不相同的因素包括第一部分第1A项下所列的因素。“风险因素”和本年度报告中的其他部分。考虑到这些不确定性，你

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不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

本年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模以及某些疾病的发病率和流行率的数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和由市场研究公司和其他第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据。

风险因素摘要-

我们的业务受到重大风险和不确定性的影响，这使得对我们的投资具有投机性和风险性。下面我们总结了我们认为的主要风险因素，但这些风险并不是我们面临的唯一风险，您应该仔细审查和考虑在标题为“风险因素”的部分中对我们风险因素的全面讨论，以及本年度报告Form 10-K中的其他信息。如果实际发生以下任何风险(或如果发生本年度报告Form 10-K中其他任何风险)，我们的业务、声誉、财务状况、运营结果、收入和未来前景都可能受到严重损害。我们没有意识到或我们目前认为不是实质性的额外风险和不确定性可能会成为对我们的业务产生不利影响的重要因素。

我们预计，在可预见的未来，净亏损将继续增加，我们可能永远不会实现或保持盈利。

我们的综合财务报表包括一个解释段落，该段落对我们作为一家持续经营企业继续经营的能力表示严重怀疑，表明我们未来可能无法运营。

可用现金资源可能不足以满足我们未来12个月后的营运资金需求。

我们未来将需要大量的额外资本。如果没有额外的资金，我们将不得不推迟、减少或停止运营。

如果我们未能成功完成临床试验，未能获得监管部门的批准，或未能成功将我们的候选产品商业化，我们的业务将受到损害，我们证券的价值将会下降。

我们或我们的合作者可能在完成临床试验方面面临延迟，并可能根本无法完成。

我们开发新冠肺炎候选疗法还处于早期阶段，我们可能无法成功开发出有效的疗法来及时治疗新冠肺炎，以最大限度地扩大商业市场机会(如果有的话)。

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到困难，我们的临床试验可能会被推迟或受到其他不利影响。

临床开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和临床试验的结果可能不能预测未来的试验结果.

我们没有商业规模制造我们的候选产品的经验，也不能保证我们的候选产品能够以使其在商业上可行所需的成本或数量按照法规进行生产。不能保证任何合同制造设施将被监管机构接受许可，也不能保证我们可以合同建造可接受的设施。

我们的合同制造商在生产我们的产品时受到严格的监管。

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我们依赖于与第三方合同制造商和原材料供应商的关系，这限制了我们控制候选产品的供应和制造成本的能力。

大流行、流行病或传染病的爆发，如新冠肺炎，可能会对我们的业务和运营产生实质性的不利影响。

如果我们与海普力克的合资企业不成功，或者如果我们未能实现我们预期从该合资企业获得的好处，我们可能无法充分利用我们的产品在中国大陆、香港、澳门和台湾的全部市场潜力。

我们在一个以广泛的研发努力和快速的技术进步为特征的行业中竞争。我们竞争对手的新发现或商业发展可能会使我们的潜在产品过时或缺乏竞争力。

我们的竞争对手可能会开发和销售比我们的候选产品更便宜、更有效、更安全或更早上市的产品，这可能会削弱或消除我们可能商业化的任何产品的商业成功。

我们依赖第三方进行我们的临床前研究和临床试验，并为我们进行的临床试验储存和分销我们的产品。如果这些第三方的表现不符合合同要求或预期，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准，或者我们可能会延迟这样做。

除了批准销售和营销产品外，生物制药行业在美国还受到严格的监管和监督。我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、透明度、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

医疗改革政策的变化可能会对我们的业务产生不利影响。

如果我们不能保护我们的所有权或对侵权索赔进行辩护，我们可能就无法有效竞争或盈利运营。

如果我们不能满足许可和再许可协议的要求，我们可能会失去对我们产品的权利，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们普通股的价格可能会有很大波动。

我们的10%或更多的股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对股东批准的事项施加重大影响。

第一部分

除文意另有所指外，凡提及“阿里迪斯”、“公司”、“我们”、“我们”或“我们”，均指阿里迪斯制药公司、特拉华州的一家公司及其子公司。

第1项。商业--

概述

我们是一家晚期生物制药公司，专注于发现和开发使用完全人类单抗治疗危及生命的感染的靶向免疫疗法。单抗代表了传染病市场上一种全新的治疗方法，旨在克服与当前治疗方法相关的关键问题，包括耐药性、反应持续时间短、耐受性、对人类微生物群的负面影响以及治疗替代方案之间缺乏区分。我们的专利产品线由针对与危及生命的细菌和病毒感染相关的特定病原体的全人单抗组成，主要是医院获得性肺炎、呼吸机相关肺炎、囊性纤维化和新冠肺炎。我们的临床阶段候选产品展示了前景看好的临床前数据和临床数据。我们的主要候选产品AR-301针对的是革兰氏阳性细菌产生的阿尔法毒素金黄色葡萄球菌，或金黄色葡萄球菌 a

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与HAP和VAP相关的常见病原体。目前的临床开发活动主要集中在AR-301、AR-320、AR-701和AR-501。

我们产品线中的大多数候选对象都是通过使用我们称为MabIgX的差异化抗体发现平台来获得的^TM和lPEX^TM。该平台旨在全面筛选B细胞库，并从成功克服特定病原体感染或已接种特定病原体疫苗的个人中分离出产生抗体的B细胞。我们认为，这些患者的B细胞是产生高度保护和有效的mAbs的理想来源，可以安全地给其他患者使用。lPEX^TM补充并进一步扩展了MabIgX的能力，以快速筛选患者体内大量产生抗体的B细胞，并以以前无法达到的速度产生高mAb产生哺乳动物细胞系。因此，与传统方法相比，我们可以显著减少抗体发现和制造的时间。

我们对AR-301的最初临床适应症是对HAP和VAP进行标准护理或SOC抗生素的辅助治疗。AR-320正在开发中，作为一种预防性治疗，尽管使用SOC抗生素进行积极治疗，但重症监护病房(ICU)中与HAP和VAP相关的死亡率和发病率仍然很高。目前用于治疗HAP和VAP的SOC抗生素通常包括几种广谱抗生素的组合，这些抗生素在治疗开始时按经验开出。医生开出的具体的经验性抗生素方案差异很大，由于许多原因，通常会产生不太大的临床益处，包括抗生素方案与病原体经常不匹配和/或被抗生素耐药菌株感染。最近，采用了快速诊断测试，可以在几个小时内识别出感染病原体。这些日益普遍的测试使医生能够开出更合适的抗生素方案，并最终在感染过程的早期针对AR-301、AR-320和AR-101等抗感染药物。这一循证治疗方法旨在消除与经验性广谱抗生素相关的问题，如不适当的抗生素选择和提高抗生素耐药性。与SOC抗生素之间缺乏区别的是，mAbs在作用机制、药代动力学和药效学方面与SOC抗生素有很大的区别，因此当mAbb与SOC抗生素一起使用时，mAbs非常适合与抗生素互补。作为一种辅助治疗，AR-301有可能提高SOC抗生素的有效性并覆盖抗生素耐药性金黄色葡萄球菌菌株，但不与抗生素直接竞争。为了强调我们的候选产品作为辅助疗法的好处，我们设计了基于优势终点的临床试验。

2021年7月，我们宣布与阿斯利康的全资子公司MedImmune Limited达成许可协议，获得suvratoxumab的全球商业权，suvratoxumab是一种半衰期延长的全人IgG1单抗，针对的是金黄色葡萄球菌。该产品的产品代号为‘AR-320’。与AR-301一样，AR-320的作用模式独立于金黄色葡萄球菌，它对MRSA和MSSA引起的感染都有积极的作用。Suvratoxumab和AR-301是互补产品。Suvratoxumab的重点是预防性治疗金黄色葡萄球菌肺炎是对Aridis的AR-301 3期mAb计划的补充，该计划正在开发中，用于治疗金黄色葡萄球菌肺炎。我们相信，AR-320将是金黄色葡萄球菌定植患者的一线治疗、首先上市、一流的预防性治疗。同样的一线、首先上市和一流的战略也适用于使用单抗AR-301进行急性治疗，我们相信这可以使我们成为该领域的全球领先者。

正在开发AR-320，用于对65岁以下的高危患者进行预防性治疗，以预防由以下病毒引起的医院内肺炎金黄色葡萄球菌尽管目前的护理标准包括抗生素和呼吸机相关肺炎(VAP)束等感染控制做法，但这与严重的发病率和死亡率有关。目前，尚无预防或早期预防性管理高危患者的治疗方法。金黄色葡萄球菌肺炎。Suvratoxumab有可能通过减少发病率来满足这一未得到满足的医疗需求金黄色葡萄球菌肺炎的高危患者，例如重症监护病房(ICU)中的机械通气患者，他们居住在金黄色葡萄球菌在他们的呼吸道里。

HAP和VAP在医院环境中构成严重挑战，因为SOC抗生素在治疗感染患者方面变得不足。美国每年报告约300万例肺炎，每年约62.8万例由革兰氏阴性细菌和MRSA引起的HAP和VAP(DRG，2016)。这些患者通常死亡风险很高，再加上其他危及生命的并存疾病和抗生素耐药性的上升。流行病学研究估计，死亡的概率归因于金黄色葡萄球菌由29%至55%不等，而铜绿假单胞菌从24%到76%不等。此外，肺炎感染可能会延长患者在ICU的停留时间和使用机械通风，给患者、医院系统和付款人造成重大经济负担。例如，在美国，呼吸机肺炎患者的ICU护理费用约为每天10,000美元，ICU停留时间通常是非呼吸机患者的两倍(感染控制和医院

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流行病学。2010年，第31卷，第509-515页)。每名肺炎患者的平均护理费用约为41,250美元，这使HAP/VAP患者的费用增加了86%，达到约76,730美元。我们估计，我们的三个候选临床单抗的潜在市场价值为250亿美元，有可能满足美国约325,000名HAP和VAP患者的需求。

我们的专利产品线主要专注于严重的肺部感染，由六种全资候选产品组成，如下所示。

图1

我们的产品线

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到目前为止，我们已经通过公共和私人投资筹集了超过1.52亿美元。此外，我们还获得了约5300万美元的非稀释奖励和赠款，其中包括来自卫生与公众服务部(DHHS)、国家卫生研究院(NIH)和生物医学高级研究与发展局(BARDA)的约3200万美元，以及来自国防部、卫生适当技术计划(PATH)、盖茨基金会、囊性纤维化基金会和其他战略研究和开发合作的约1200万美元，从而增加了我们自己的财政资源。我们相信，我们吸引大量金融投资和提供资金的能力，突显了对新的抗感染产品的公认需求和我们候选产品组合的实力。

我们组建了一支高级管理团队，拥有丰富的产品开发经验，并在驾驭复杂的药物开发和监管途径方面有着成功的记录。我们的管理团队拥有超过175年的联合药物开发经验，来自经过验证的生物制药公司，如Abgenix，Inc.Aviron，Genentech，葛兰素史克，F.Hoffmann-La Roche，MedImmune(阿斯利康)和诺华制药等，并为年销售额达数十亿美元的产品的开发和推出做出了贡献。

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战略

我们的目标是通过发现、开发和商业化最好的单抗，成为抗感染免疫疗法的全球领导者，这些单抗具有显著改进SOC治疗危及生命的感染的潜力。我们战略的主要内容如下：

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市场机会

我们的使命是改进传染病的治疗，特别是传统抗生素的不足。人们普遍认识到，在抗生素渠道日益减少，目前正在进行的大部分开发活动致力于修改现有类别的抗生素的情况下，抗生素耐药性问题日益严重。我们认为，这种抗生素策略只是推迟而不是解决潜在的耐药性问题，耐药细菌的传播证明了这一点，特别是在医院环境中。频繁使用广谱抗生素带来的耐药性和对人体微生物群，特别是肠道微生物区系的不利影响，增加了对仅能中和病原性细菌的靶向、窄谱抗感染药物的需求。近年来，由于快速诊断测试的可获得性和扩散性，识别感染病原体的能力有了显著提高。这些诊断能够在患者样本采集后数小时内识别病原体特征，从而为医生提供做出更知情的治疗决定所需的快速、准确的信息。考虑到导致感染的特定病原体的身份，我们认为医生更有可能开出有针对性的抗感染药物，而不是广谱抗生素。因此，我们认为，传染病的治疗将从广谱抗生素的使用转向狭义的、有针对性的抗感染药物。这种范式转变类似于从21世纪初开始在肿瘤学中观察到的，从广泛作用的化疗到靶向免疫肿瘤单抗的转变。因此，我们认为单抗在传染病中的应用机会是非常有吸引力的。

目前小分子抗生素市场拥挤，竞争激烈，缺乏产品差异化。抗生素产品差异化的缺乏可追溯到非劣质临床试验设计的使用，这是迄今已上市的大多数抗生素的常见做法。在过去的二十年里，没有新的抗生素被引入市场，这进一步加剧了对新的抗感染药物的需求。除了显著的市场差异化外，单抗可能提供更少的市场竞争和更高的进入门槛。与抗生素不同，单抗具有更可预测和更具吸引力的安全性，并旨在通过一种不同于所有抗生素的作用机制和抗生素耐药机制的免疫作用机制来杀戮。因此，只要它与这些细菌或它们的毒素结合，单抗很可能不会受到抗生素耐药性细菌增加的影响，并将对抗生素耐药性细菌保持有效。单抗的给药频率也是每月一到两次，可能只需要一次给药就可以治疗医院获得性肺炎。我们的单抗将作为辅助疗法与抗生素结合使用，因此它们不会与抗生素直接竞争。通过改善死亡率、缩短临床治愈时间、住院时间和ICU住院时间，单抗既为患者提供了医疗利益，也为医院带来了经济利益。我们的临床研究设计利用了主要终点的优势，这将允许清楚地展示可衡量的临床益处和产品差异化。

我们最初的重点是ICU环境中的呼吸道感染，特别是细菌性肺炎。在美国，大约有628,000例HAP和VAP(DRG 2016)。甲氧西林耐药致HAP金黄色葡萄球菌，或MRSA感染导致大量生命损失，全球年发病率约为200,000名患者(决策资源，2016数据)，死亡率高达50%，具体取决于患者群体和治疗方案(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，决策资源，2016)。在美国，VAP患者的机械呼吸机每年花费超过300亿美元。由于MRSA引起的感染是整个抗生素市场的一个高价值部分。根据这份报告，2015年全球现有的MRSA感染疗法市场超过8亿美元。逐渐老龄化的人口预计会增加导致HAP的MRSA感染数量。此外，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染与住院时间显著延长、反复住院和医疗费用增加有关。目前，VAP患者的平均住院天数为29天，ICU的平均住院日为19天。VAP患者的住院总费用中值约为19.8万美元。目前治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎的SOC抗生素主要由利奈唑胺、达托霉素、万古霉素、头孢他林和替格环素5种抗生素主导，它们加在一起约占市场份额的90%。鉴于新的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物的需求金黄色葡萄球菌耐药率为31%至53%。我们相信，在SOC抗生素中加入AR-301有可能改善临床结果，并可能对MRSA感染的患者有效。

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图2

我们的单抗AR-301和AR-320的潜在可寻址患者群体

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囊性纤维化合并铜绿假单胞菌感染

全世界有超过7万名囊性纤维化患者。这些患者中有80%患有慢性多菌感染，尤其是铜绿假单胞菌感染。我们相信，可以长期用于囊性纤维化患者的抗感染治疗的医疗需求和市场潜力是巨大的。根据TOBI(妥布霉素)和Cayston(氨曲南)最近的综合销售数据，目前治疗囊性纤维化的吸入型抗菌药在全球的市场价值约为6亿美元。现有的治疗方法如氨基糖苷类抗生素可以暂时改善细菌载量，但最终80%到95%的囊性纤维化患者会死于慢性呼吸衰竭。铜绿假单胞菌感染和呼吸道炎症。铜绿假单胞菌是最重要的病原体，大多数囊性纤维化患者在18岁之前就会慢性感染。

新冠肺炎大流行

正在进行的2019年冠状病毒病大流行(新冠肺炎)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2号(SARS-CoV-2)引起的。截至2022年2月，全球已确诊病例超过4.31亿例，其中超过593万人死于新冠肺炎。新冠肺炎的症状差异很大，从没有到危及生命的疾病。当人们彼此靠近时，病毒主要通过空气传播。感染通常持续两周，感染者在呼吸、咳嗽、打喷嚏或说话时传播。有几种高效疫苗在世界不同地区销售。关于抗病毒治疗，美国有两种基于单抗的治疗方法，建议在被认为有高风险进展为严重疾病的病例中早期使用。抗病毒药物雷米西韦也可以作为另一种治疗选择。然而，不建议需要机械通风的人使用它，由于其有效性的证据有限，世界卫生组织(WHO)完全不鼓励使用它。疫苗接种运动正在世界各地开展，预计需要一到两年的时间才能达到全球新冠肺炎疫苗接种的顶峰覆盖率。在疫苗接种覆盖率高峰期，调查显示，世界上至少有三分之一的人口将保持未接种疫苗，另外大约10%或更多的已接种疫苗的人口将得不到充分的保护。由于SARS-CoV-2病毒预计在未来几年仍将是地方性疫情，上述人群仍面临感染新冠肺炎的风险。目前，美国约有8000万新冠肺炎感染病例和95万人死亡。新冠疫苗接种率约为65%, 只有28%的美国人接受了强化注射。鉴于奥密克戎BA.1和BA.2变种的主导地位，导致疫苗和单抗的效果较差或无效，以及疫苗加强剂覆盖率较低，大多数美国人口仍然容易受到新冠肺炎感染。因此，有大量可寻址的患者需要有效的治疗干预。

我们的候选产品

单抗代表了治疗细菌感染的一种全新的免疫学方法，它有可能克服传统抗生素在单个患者身上长期使用并在患者群体中普遍使用时可能出现的毒性和耐药性问题。我们的产品组合由具有与传统抗生素不同的新作用机制的候选产品组成，包括五个mAb程序，其中大多数是使用我们的MabIgX平台技术发现的，以及一个广谱小分子抗感染药物。

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AR-301

我们的主要候选产品AR-301是一种完全人源性的IgG1单抗，用于治疗由金黄色葡萄球菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。我们正在开发AR-301作为SOC抗生素的辅助疗法来治疗HAP和VAP，这与目前正在开发的用于预防HAP和VAP的其他mAb计划形成了对比。AR-301是通过筛选产生的B细胞免疫反应谱系而发现的金黄色葡萄球菌感染。它在美国获得了快速通道称号，在欧盟获得了孤儿地位，并已进入第三阶段关键试验。

进行了2a期临床试验，评估AR-301联合SOC抗生素与单独使用SOC抗生素治疗HAP和VAP的疗效。金黄色葡萄球菌。AR-301的目标是金黄色葡萄球菌甲藻毒素，这是一种由大多数人产生的毒素金黄色葡萄球菌对人体细胞和组织造成破坏的菌株。在小鼠模型中，AR-301对金黄色葡萄球菌感染，无论细菌是否对常规抗生素具有抗药性。我们相信AR-301有可能对金黄色葡萄球菌通过提高存活率和/或缩短住院总时间、患者需要机械通风的时间和/或患者在ICU的时间，来减少患者感染的风险。

我们于2019年1月启动了针对VAP患者的两个第三阶段关键试验中的第一个，目前正在进行中。我们预计将在2022年下半年公布这项试验的主要结果。

行动的背景和机制

AR-301是通过对一名确诊为AFP的患者的B细胞进行筛查而发现的金黄色葡萄球菌感染。AR-301以高亲和力与Alphatoxin结合，防止其组装成活性复合体，从而防止Alphatoxin介导的红细胞、人类肺细胞和免疫细胞(如淋巴细胞)的细胞膜破裂或裂解(见下图3)。这种对宿主细胞的杀伤反过来可以保护患者免受肺炎疾病的进一步发展和由以下原因引起的全身感染金黄色葡萄球菌。在感染和活跃增殖期间，金黄色葡萄球菌在代谢上更具毒性，与其更固着的定殖阶段相比，更倾向于产生更高的毒素。与其他计划目标不同金黄色葡萄球菌定植，AR-301针对的是活动性、致病感染阶段。目前还没有商业上可用的产品可以特别中和由金黄色葡萄球菌毒素。我们认为，这种作用机制补充了许多传统抗生素的杀菌特性，基本上中和了抗生素介导的杀菌后留下的细菌毒素。AR-301的其他适应症可能包括金黄色葡萄球菌感染，特别是手术部位感染、血流感染、心内膜炎，以及皮肤和软组织感染，如糖尿病溃疡和无法愈合的伤口。

图3

AR-301的作用机理

临床发展摘要。

我们完成了一项随机、双盲、安慰剂对照、活性对照、递增剂量2a期临床试验，以评估单次静脉注射AR-301联合SOC治疗由以下原因引起的重症肺炎的安全性、耐受性、药代动力学、疗效和药效学金黄色葡萄球菌(Francois，B.等人的研究成果。，2018年。重症监护医学杂志，在印)。这个

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SOC方案是医生的选择，并基于个人临床站点的处方实践。48名患者参加了这项研究。6名患者进入第一组(1 mg/kg AR-301+SOC)，8名在第二组(3 mg/kg AR-301+SOC)，10名在第三组(10 mg/kg AR-301+SOC)，8名在第四组(20 mg/kg AR-301+SOC)。另有16名患者接受安慰剂加SOC作为积极对照。这项2a期临床试验包括分布在比利时、法国、西班牙、英国和美国的31个地点，主要是为了解决AR-301的安全性和药代动力学问题。这种药物总体上耐受性良好。在对25名VAP患者亚组的探索性分析中，观察到抗体治疗的患者在拔管时比安慰剂治疗的患者在临床上的改善情况。此外，接受AR-301治疗的患者表现出微生物清除率更高，住院或ICU天数减少的趋势。

2a期安全性和药代动力学。

来自2a期临床试验的数据表明，AR-301作为一种治疗重症肺炎的药物耐受性良好，原因是金黄色葡萄球菌当按照指示使用时，并与抗生素一起使用。很少(2.8%)不良事件或不良反应被认为与AR-301治疗有关，没有不良反应。共观察到36例SAE，分别为败血症休克(3例，约占6.3%)，贫血(3例)，菌血症(2例，约4.2%)，败血症(2例)，急性呼吸衰竭(2例)，缺氧(2例)，胰腺脓肿(1例，约2.1%)，肺炎(1例)，二氧化碳升高(1例)，γ-谷氨酰转移酶升高(1例)，血小板计数增加(1例)，凝血酶原水平异常1例，十二指肠溃疡1例，鼻出血1例，低通气量1例，胸膜炎1例，肺栓塞1例，血流动力学不稳定1例，低血压1例，休克出血1例，上腔静脉综合征1例，腔静脉血栓形成1例，心脏骤停1例，冠状动脉狭窄1例，室性心动过速1例，多器官衰竭1例，发热1例。肝功能衰竭1例，肝细胞损伤1例，低蛋白血症1例，营养不良1例，肝素引起的血小板减少1例，昏迷1例，周围运动神经病变1例，急性肾功能衰竭1例，慢性肾功能衰竭1例，肾小管坏死1例，术后出血1例，硬膜下血肿1例。在一名受试者中观察到免疫原性，没有相关的不良事件。两组之间的死亡率没有显著差异。试验中有六人死亡，没有一人被认为与AR-301有关。此外，在这项小样本量研究中观察到的总体死亡率(8.5%)与历史发表的参考文献相比非常低。药代动力学，或PK, AR-301的特征与人的IgG1mAb一致，血浆半衰期为23至31天，并支持肺炎适应症的单剂给药(图4)。

图4

AR-301的药代动力学研究

2a期临床疗效。

我们评估了临床改善的多个终点，包括拔管时间。插管至第28天的时间显示，与接受AR-301加SOC治疗的患者相比，接受AR-301加SOC治疗的患者保持插管的时间缩短

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安慰剂和SOC。当评估了25名VAP患者的子集时，Kaplan-Meyer对拔管时间的分析显示，接受AR-301+SOC治疗的患者组与接受安慰剂+SOC治疗的患者组是分开的(见图5)。在同一组VAP患者中，与接受安慰剂+SOC的患者相比，接受AR-301和SOC治疗的所有四个活跃剂量组的患者的呼吸时间在数字上都有所减少。在一项探索性分析中，将所有四个接受治疗的队列汇集在一起，并与安慰剂队列进行比较，在p

图5

AR-301辅助治疗对机械通气时间的影响(VAP亚组)

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我们还确定了整个研究人群中的微生物学结果。接受AR-301加SOC治疗的25名患者(78.1%)和接受安慰剂加SOC治疗的16名受试者中的10名(62.5%)被观察到根除或推定根除(肺炎治愈)。图6a提供了按治疗队列划分的微生物学结果的详细情况，以及根除的平均时间金黄色葡萄球菌与安慰剂组相比，AR-301治疗组的细菌也有变短的趋势(图6b)。

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图6a

按剂量水平分类的微生物学结果摘要

图6b

消除微生物的平均时间

当根据研究人员的单独判断评估临床治愈时，两组之间没有统计学上的显著差异，与历史发表的参考文献相比，总体治愈率很高。在研究的头28天里，AR-301+SOC组与安慰剂+SOC组相比，在ICU和医院的住院时间都略有下降，然而，这种差异没有达到统计学意义。

虽然SOC抗生素是有效的，但结果表明，在SOC治疗的基础上加用AR-301可提高微生物清除率，并可缩短根除时间、机械通气时间和住院总时间。AR-301治疗组(n=20)的换气时间表现为探索性的p

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规划的发展活动

我们计划在肺炎患者身上进行两项关键的临床试验，以获得美国和欧洲的监管部门批准。2017年6月，我们与FDA就这两个第三阶段临床试验的两个拟议的主要疗效终点--通风时间和临床治愈--结束了第二阶段会议。我们还提交了一份简报文件，并于2018年1月收到了环境管理协会科学建议专家的反馈。我们已经与FDA就合并的单一主要终点达成一致，其中可能包括死亡率、通风要求以及肺炎的体征和症状的组成部分，并将这些提交给EMA。根据与该领域临床专家的讨论，AR-301加SOC在这些疗效结果上比安慰剂加SOC大约改善15%或更多，被认为是有临床意义的。第一阶段3临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的活性比较器AR-301(20 mg/kg)加SOC与安慰剂加SOC。根据新冠肺炎相关ICU的利用程度，我们计划在20多个国家和地区的约130个临床地点招募240名可进行微生物学评估的VAP患者。假设临床治愈的有效率为85%，而积极药物治疗的患者为65%，则90%的力量将证明具有统计学意义的结果。我们还与FDA就批准所需的安全数据库的大小达成了协议，我们计划包括以下安全终点：免疫原性、不良事件和标准安全实验室测试。我们在2019年第一季度录取了第一个科目。旷日持久的新冠肺炎大流行继续对全球患者登记和临床站点激活率造成影响，俄罗斯和乌克兰之间的2022年战争也是如此。在新冠肺炎疫苗接种覆盖、疫情解决和俄罗斯/乌克兰战争之前, 我们暂时预计将在2022年下半年公布营收数据。

AR-320

AR-320或Suvratoxumab是一种人类免疫球蛋白G1 kappa(IgG1k)单抗(MAb)，半衰期延长，与α-毒素(AT)高亲和力结合，有效阻断靶细胞膜AT孔的形成。AR-320的作用机理与AR-301相似。Suvratoxumab的非临床药理学计划包括评估Suvratoxumab结合和中和AT的能力，以及确定AT在金黄色葡萄球菌临床分离株中的表达频率。Suvratoxumab以高亲和力结合AT，有效阻断靶细胞膜AT孔的形成。在检测的大约1,200株临床分离株中，有99%的菌株表达AT基因，83%的菌株表达AT基因。Suvratoxumab有效地中和了在这些临床分离株中发现的所有AT序列变体，表明其表位高度保守。在体外，MEDI4893抑制AT介导的兔红细胞和人肺上皮细胞、单核细胞和角质形成细胞系的裂解。

药理学研究是使用非YTE(即非半衰期延长)版本的Suvratoxumab(称为LC10)进行的，因为YTE突变增加了小鼠的抗体半衰期和暴露时间，阻止了Suvratoxumab在小鼠模型中的直接使用。除了Suvratoxumab的YTE修饰外，Suvratoxumab和LC10的序列是相同的。

在3种小鼠感染模型(皮肤坏死、肺炎和致死性菌血症/败血症)以及兔和雪貂肺炎模型中，使用LC10预防可以降低疾病严重程度。在致死性金黄色葡萄球菌肺炎模型中，LC10显著提高了存活率，保持了肺的完整性，并减少了肺部的细菌负荷和细菌向肾脏的扩散。通过致死性金黄色葡萄球菌小鼠肺炎模型的预防和辅助治疗，证实了LC10在免疫活性(hua等人，2014)和免疫低下(hua等人，2015)小鼠中的有效性。在小鼠肺炎模型中，LC_(10)血清EC90为211微克/毫升，并将该值设定为舒伐他滨在患者体内的临床目标水平。在小鼠皮肤坏死和致死性菌血症/败血症模型中，LC10还缩小了病变大小并提高了存活率。

Suvratoxumab的非临床安全性评估计划包括一项组织交叉反应研究和一项对食蟹猴的单剂量毒性研究。根据对细菌靶标的预测，在交叉反应研究中，在整个正常人体组织中没有观察到Suvratoxumab的特异性染色，这表明Suvratoxumab与测试的人体组织没有交叉反应。在单次静脉输注后，在食蟹猴体内对Suvratoxumab的耐受性良好，剂量超过预期的人类治疗剂量。在这项研究中没有观察到死亡，在12周的观察期内，没有出现与Suvratoxumab相关的不良结果。

毒代动力学(TK)分析证实，所有猴子都接触了Suvratoxumab，并揭示了这种分子预期延长的半衰期。体外AT中和试验证实了Suvratoxumab在猕猴体内的药效学活性，证实了Suvratoxumab的药理活性浓度。由于Suvratoxumab是一种与健康人类或健康动物中未表达的细菌靶点结合的单抗，根据国际协调理事会(ICH)S6(R1)生物技术衍生药物临床前安全性评估指南，没有计划对Suvratoxumab进行额外的毒理学研究(包括生殖毒性研究)。

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临床发展

Suvratoxumab的临床开发旨在支持预防由以下原因引起的医院内肺炎的靶向适应症金黄色葡萄球菌是一种先发制人的方法，评估Suvratoxumab在住院确诊为金黄色葡萄球菌下呼吸道的定植。

Suvratoxumab已经在两项临床研究中进行了评估，其中包括一项针对健康成年志愿者的第一阶段研究，以及一项针对有高血压风险的机械通气患者的第二阶段研究。金黄色葡萄球菌感染。正在提议进行一项单独的第三阶段研究，以支持Suvratoxumab的销售授权。

研究CD-ID-MEDI4893-1133这是一项第1阶段的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究，目的是评估Suvratoxumab的安全性和耐受性，单次静脉注射225、750、2250或5000 mg，与33名健康成年志愿者的安慰剂进行比较。Suvratoxumab呈现线性和剂量比例的血药动力学(PK)，半衰期(t_1/2)，没有观察到重大的安全发现。这项研究的PK分析和模拟是将两种剂量(2000 mg和5000 mg)推进到CD-ID-MEDI4893-1139研究的基础。2000毫克剂量被选为可能的有效剂量，因为这是预计在30天内将血清AR-320暴露在211μg/mL以上的最低剂量。选择5000毫克的Suvratoxumab剂量是为了探索患者的最大疗效，并确保适当的药物暴露，以防机械通气的ICU患者与健康志愿者相比有明显更大的药物清除量，这将导致2000 mg剂量提供次优暴露。

研究CD-ID-MEDI4893-1139这是一项第二阶段的随机、双盲、安慰剂对照、单剂量、优势设计研究，评估两种剂量的舒伐单抗在机械通气受试者中的有效性和安全性(Francois等人，2021年)。这些患者在ICU，被认为有很高的风险金黄色葡萄球菌感染，目前没有感染金黄色葡萄球菌-与疾病相关的人，但与金黄色葡萄球菌在下呼吸道。

研究登记于2018年4月1日完成，筛查了767名患者，其中213名确诊为金黄色葡萄球菌下呼吸道的定植被随机分配到Suvratoxumab 2000 mg组(n=15)、Suvratoxumab 5000 mg组(n=96)或安慰剂组(n=102)。根据试验数据监测委员会的建议，2000 mg组被停用。在治疗30天后，舒伐他单抗5000毫克组96名患者中有17名(18%)和安慰剂组100名患者中有26名(26%)发展。金黄色葡萄球菌肺炎(相对风险降低31.9%[90% CI −7·5 to 56·8]，p=0.17)，由一个独立的终点裁决委员会确定(表1)。在30天时，舒曲曲单抗5000 mg组的紧急治疗不良事件的发生率相似(87%[91%])和安慰剂组(90[90%])。在30天的治疗紧急严重不良事件的发生率也与Suvratoxumab 5000 mg组相似(36[38%])和安慰剂组(32[32%])。两组在90天(89天)的紧急治疗不良事件的发生率没有显著差异[93%]在Suvratoxumab 5000 mg组VS 92[92%]安慰剂组)和190天(93天[94%] vs 93 [93%])被观察到。在190天内，安慰剂组有40名患者(40%)，Suvratoxumab 5000 mg组有50名患者(52%)出现严重不良事件。在Suvratoxumab 5000 mg组中，一名(1%)患者报告了至少一次与治疗有关的紧急治疗严重不良事件，两名(2%)患者报告了特别感兴趣的不良事件，两名(2%)患者报告了新发的慢性病。

对EAC确定的对象执行预先指定的分析(表1金黄色葡萄球菌肺炎(主要疗效终点)，以及EAC决定的全因肺炎和EAC决定的全因肺炎或死亡的探索性疗效终点。

表1.主要疗效终点的预先指定的子组分析

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ARR表示绝对风险降低、CI可信区间、EAC端点裁决委员会；MITT修改的治疗意向，RRR相对风险降低，金黄色葡萄球菌.

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*RRR(Suvratoxumab与安慰剂)，90%CI，以及P 基于具有稳健方差的修正泊松回归的价值。

进行了两个预先指定的分析：1)小于或等于65岁的受试者亚组和2)对5个VAP束的影响，这是一项临床结果改善评估(即床头抬高、每日镇静假期和拔管准备情况评估、消化性溃疡疾病预防、深静脉血栓预防、每日洗必泰口腔护理)。衰老与免疫衰老有关，对感染的先天和适应性免疫反应逐渐降低，并伴随着与年龄相关的疾病、炎症状态和共病的频率增加，如神经退行性疾病、癌症、心血管疾病和代谢性疾病(Crooke等，2019年; Barbe-Tuana等人，2020年)。作为一种抗外毒素，Suvratoxumab并不直接介导细菌杀灭，而是需要一个有效的宿主免疫反应来杀菌。年龄较大的患者，如那些>65岁的患者，可能没有足够的免疫能力来根除细菌细胞，并且可能从AR-320治疗中获得较少的临床益处。在第二阶段研究中，年龄>65岁的受试者中有83%的人至少有一种合并症，而受试者中这一比例为64%≤65岁(包括充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、脑血管疾病、慢性肝病、冠心病、糖尿病、高血压、肾功能不全等)。高血压是最常见的合并症，在>65岁的人群中(63%)高于那些≤65岁(44%)。一个≤65岁的亚组分析是在第二阶段研究中预先确定的。对主要终点的预先指定的亚组分析结果如图1所示。与安慰剂相比，Suvratoxumab治疗与统计学上显著降低金黄色葡萄球菌65岁≤受试者中的肺炎(相对风险降低[存款准备金]=47.4%，90%CI，3.5%~71.4%，P=0.075；表2)，在MV过程中接受全部5个VAP束的患者，相对风险降低有统计学意义(RRR=46.3%，90%CI，2.2%~70.5%，P=0.075)。事后分析还显示，金黄色葡萄球菌低氧血症患者接受舒曲单抗治疗后的肺炎金黄色葡萄球菌 LRT colonisation load (RRR = 66·7%, 90%CI, 21·3% to 86·2%, P=0.069) (Figure 1).

图1.预先指定的子组分析结果

注：总体相对危险度和90%可信区间采用Poisson回归和稳健方差计算。亚组分析是预先指定的。亚组RRR和90%的CI基于比例比的无条件CI。ABX=抗生素；CT=周期阈值；RRR=相对风险降低；VAP=呼吸机相关性肺炎。亚群分析金黄色葡萄球菌移居负荷是作为一项事后分析进行的。预防VAP的措施包括抬高床头、每日镇静假期和拔管准备情况评估、消化性溃疡疾病预防、深静脉血栓预防和每日洗必泰口腔护理。

对65岁≤预先指定的受试者亚组的疗效分析提供了在EAC确定的主要和关键探索终点之间一致的绝对风险降低幅度金黄色葡萄球菌肺炎(主要疗效终点)，AS

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以及EAC确定的全因肺炎和EAC确定的全因肺炎或死亡(探索性疗效终点)，如表2所示。

表2.65岁≤受试者预先指定亚组的疗效分析

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NNT=需要治疗的数字

医疗保健资源利用的持续时间分析(表3和表4)表明了MITT中HRU的减少趋势，那些65岁的≤。此外，在患有EAC的受试者中，Hru持续时间也较短金黄色葡萄球菌肺炎。

表3.医疗资源利用率持续时间分析

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MV=机械通风

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表4.截至第91天的所有原因医疗资源利用的持续时间(手套人口-EAC受试者-确定金黄色葡萄球菌肺炎)

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EAC=终点裁决委员会；ICU=重症监护病房；MITT=修改后的治疗意图；SD=标准差。

在ICU接受机械通气的患者中进行了聚合酶链式反应确认金黄色葡萄球菌下呼吸道的定植，发病率金黄色葡萄球菌与安慰剂相比，5000毫克舒曲单抗治疗后30天的肺炎。这些结果支持单抗是一种很有前途的治疗选择，可以减少抗生素的消耗，需要进一步的探索和研究。

规划的发展活动

IND修正案计划在2022年第二季度进行，以包括最终的第三阶段议定书(AR-320-003)，以及更新的模块3，用于描述在新的制造设施生产的药物和药品批次，使用相同的第一阶段至第二阶段主细胞库和相同的第一阶段至第二阶段DP配方。

研究AR-301-003将是一项第三阶段的随机、双盲、安慰剂对照、单剂量研究，以评估舒伐单抗在机械通气成人(≤65岁)和青少年预防由以下原因引起的医院内肺炎的有效性和安全性金黄色葡萄球菌。全球200个中心将招收约420名受试者。受试者将被随机分配为1：1比例(210：210)，接受单次静脉注射Suvratoxumab(5000 Mg)或安慰剂。随机化将按年龄组(成人与青少年)、国家、受试者是否接受系统性抗病毒药物进行分层。金黄色葡萄球菌全身抗生素治疗，以及受试者是否有潜在的新冠肺炎感染。在第一天的研究产品管理之后，受试者将被跟踪到第91天。研究设计的示意图如图2所示。

图2.研究流程图和其他设计细节

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这项研究的主要终点是金黄色葡萄球菌机械通气高危人群单剂舒喘单抗30天后的肺炎金黄色葡萄球菌肺炎。预计在服药后30天期间，将有相当数量的机械呼吸机受试者继续需要机械通风，但在此期间，一些受试者将停止使用呼吸机。

假设拟议的第三阶段研究和开发战略的代理协议取得成功，将在临床试验结束时提交生物制品许可证申请(BLA)

AR-101

AR-101是一种人类IgM单抗，我们正在开发用于治疗铜绿假单胞菌，是医院获得性肺部感染的主要原因。AR-101，我们最初正在开发它作为治疗HAP和VAP的辅助疗法，由铜绿假单胞菌O11血清型与猪瘟病毒细胞表面的脂多糖结合铜绿假单胞菌。O11血清型是最流行的铜绿假单胞菌HAP和VAP中的血清型，约占病例的23%(Lu等人，2014年)。据估计，美国、欧盟和日本的潜在患者总数约为95,600名患者。AR-101已在美国和欧盟获得孤儿药物称号。我们打算引入一种基于聚合酶链式反应或聚合酶链式反应的配套诊断测试，这种技术可以快速识别铜绿假单胞菌O11血清型菌株，以确定哪些患者最有可能对AR-101有反应。我们已经完成了在健康成年人中单次递增剂量AR-101的第一阶段安全性和耐受性试验，以及在肺炎患者中最多三次单剂AR-101的2a期开放标签安全性和药代动力学试验。这些研究表明，AR-101在健康成年人以及HAP和VAP患者中普遍耐受性良好。2a期研究排除了ITT人群(n=17)中的4名患者，因为他们没有完成治疗方案，因此2a期研究的按方案人群(n=13)与同期对照队列的比较表明，AR-101疗法可能会提高存活率、指数肺炎的治愈率和治愈肺炎的时间。

图7

AR-101的作用机理

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行动的背景和机制

在结合时，AR-101介导人类补体在细胞表面的沉积铜绿假单胞菌细菌。这种抗体-补体复合体可以提高宿主免疫细胞的识别能力，从而吞噬和杀死细菌(图7)。AR-101，就像一般的IgM抗体一样，在更有效地杀菌方面提供了几个优点。它们拥有10个与免疫球蛋白结合的位点，而不是两个，在结合和/或激活促进杀伤力的关键酶方面，它们的效率是免疫球蛋白的100到1000倍铜绿假单胞菌。因此，作为药物治疗的候选药物，IgM抗体正变得越来越普遍。

临床发展总结

到目前为止，我们已经完成了两项AR-101的临床研究。我们在健康志愿者身上完成了一项第一阶段研究，以评估AR-101的安全性和药代动力学特征。这项随机、双盲、安慰剂对照的研究招募了32名志愿者，他们分为四个抗体治疗组，剂量分别为0.1、0.4、1.2和4.0 mg/kg，以及安慰剂组。没有观察到SAE，也没有受试者因AE而停用。报道的AEs强度为轻度或中度，全部消失，无后遗症，AEs的发生率不随剂量增加而增加。没有针对AR-101的免疫反应被激活。观察到的药代动力学特征与人IgM的特征一致，血清半衰期在70至95小时之间。

随后，我们在18名受试者中完成了一项开放标签的2a期研究，这是第一次针对由以下原因引起的严重细菌性肺炎患者进行的目标适应症研究铜绿假单胞菌O11型。治疗包括3次静脉滴注AR-101 1.2 mg/kg，第1、4、7天，持续2小时，总剂量3.6 mg/kg。意向治疗(ITT；17名受试者)和按方案治疗(13名受试者)人群的30天存活率分别为82%和100%。在ITT人群中，76%的患者肺炎的临床症状得到了缓解，在符合方案的人群中，肺炎患者的临床症状得到了100%的缓解。在6名受试者中观察到微生物分辨率，占ITT人群的35%和按方案人群的31%。肺炎的缓解时间在ITT组和按方案组分别为14天和9天。拔管或停止ICU管理的时间在ITT组为22天，在符合方案的人群中为13天。在疾病临床解决的同时，临床状态的测量也迅速得到改善。

其中6名受试者经历了14次SAE。SAE的类型包括：胃肠道出血(3例，约占患者的21%)，心脏和呼吸骤停(2例，约占患者的14%)，多器官衰竭(2例)，高胆红素血症和胆汁淤积(1例，约占患者的7%)，中性粒细胞减少(1例)，血小板低计数(1例)，活化部分凝血活酶时间(1例)，延长(1例)，感染性休克(1例)，胆汁淤积(1例)和肌钙蛋白升高(由于心脏骤停)(1例)。心跳呼吸骤停事件被认为可能与AR-101有关，高胆红素血症和胆汁淤积事件虽然是预先存在的，但被认为可能有关。在这两个案例中，调查人员评估，不能确定地排除AR-101对不良事件的贡献，但承认其他可能的原因已得到确认。其他SAE被认为是无关的。

与此同时，我们还进行了一项同期的队列研究，研究不同因素引起的HAP和VAP的发生率和结局。铜绿假单胞菌危重病人的血清型。这些数据是从患者的医疗档案中提取的，这些患者是根据与我们2a阶段研究类似的资格标准选择的。感染艾滋病的队列患者铜绿假单胞菌与我们2a期临床试验中接受三次1.2 mg/kg剂量AR-101完全治疗的患者相比，O11血清型(总共14名患者)的存活率、治愈率和微生物消退率较低，呼吸机和ICU中的平均时间较长。2a阶段研究和同期队列研究的结果摘要见下文图8。

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图8

AR-101+抗生素辅料2期临床试验比较

对(单独使用抗生素)组进行分组

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临床前总结

AR-101与广泛的铜绿假单胞菌来自不同医院的O11血清型临床分离株，表明该血清型在治疗感染方面有广泛的应用。AR-101还能够刺激吞噬免疫细胞摄取铜绿假单胞菌细菌细胞以剂量依赖的方式，从而杀死病原体。识别内毒素O-多糖的小鼠单抗被动免疫铜绿假单胞菌在几种肺炎感染的动物模型中，提供了对活假单胞菌致死挑战的保护。在临床前研究中，AR-101被发现对由以下原因引起的肺部感染具有减弱的保护作用铜绿假单胞菌O11血清型，与广谱抗生素美罗培南有互补作用。此外，在AR-101的临床前研究中，我们有以下观察结果。AR-101以剂量依赖的方式保护小鼠铜绿假单胞菌烧伤创面挑战后的感染。5μg/只小鼠(相当于0.2毫克/千克体重)可提供70%至100%的系统性免疫保护。铜绿假单胞菌挑战。减量给药导致存活率降低，AR-101给药可迅速清除铜绿假单胞菌在感染6小时和24小时后，与较轻微的肺部病变有关。此外，AR-101处理的动物的全身性铜绿假单胞菌细菌载量与接受生理盐水的对照动物进行比较。为了模拟AR-101在人类中的辅助使用，在一个改进的肺挑战模型中，AR-101与美罗培南(临床上用于治疗假单胞菌感染)联合使用。当美罗培南和AR-101联合使用时，与单独使用两种药物相比，感染小鼠的肺重量(注射引起炎症的替代标记物)、细菌载量和肺部炎症显著减少。

AR-501

为了补充我们的靶向抗体候选产品套件，我们正在开发AR-501(柠檬酸镓(III))作为一种抗感染疗法，以管理囊性纤维化患者的两种慢性肺部感染。AR-501对自由生活或浮游生物膜群落中耐抗生素的革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌以及非结核分枝杆菌和真菌具有广泛的抗菌活性。我们认为，AR-501对病原体的广谱抗菌活性、比吸入TOBI(妥布霉素)和凯斯顿(氨曲南)更低的耐药性倾向以及与SOC相比更少的剂量，使其成为治疗慢性多菌感染的理想候选药物，例如囊性纤维化患者的肺部感染。AR-501已被FDA授予快速通道和QIDP称号。

为了增强对肺部的释放，并提供一种简单的给药方法，我们正在开发AR-501作为一种吸入剂，可以通过几种商用液体雾化装置之一方便地给药。我们从囊性纤维化基金会获得了高达约750万美元的开发赠款，用于开发AR-501的雾化制剂，以管理囊性纤维化患者的细菌肺部感染。我们已经生产了可以用于人体临床试验的良好的生产规范或GMP临床原料药，我们已经完成了良好的实验室规范或GLP毒理学研究。我们认为，AR-501的新特性，即广谱活性、较低的耐药性形成倾向和较长的半衰期，可能使囊性纤维化患者避免目前需要的间歇性“药物假期”，通常用于SOC药物，如TOBI(妥布霉素)。AR-501的新特性也可能使患有其他感染性肺部疾病的患者受益，如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张和肺炎。

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行动的背景和机制

AR-501是柠檬酸镓(III)的专利配方。镓(Ga)元素的三价离子具有生物活性，因为Ga(III)在化学上模仿细菌和许多其他微生物生存所需的铁离子(Fe(III))。细菌铁结合蛋白不能很好地区分Ga(III)和Fe(III)、功能性饥饿的铁细菌和中毒的关键Fe(III)依赖的代谢途径。我们认为这种新的作用机制与目前所有抗生素的作用机制不同。

给人类服用镓(III)盐的历史由来已久。镓扫描被用作诊断测试，以确定体内的炎症、感染或癌症区域，Ganite是一种硝酸镓(III)的配方，于2003年推出，作为FDA批准的静脉治疗癌症继发性高钙血症的药物。硝酸镓(III)在柠檬酸盐缓冲液中的抗感染活性最近才被证实。我们的体外培养测试和体内动物研究表明，柠檬酸镓(III)在柠檬酸盐缓冲液中表现出与硝酸镓(III)相同的抗菌活性，表明抗感染活性是由Ga(III)离子本身起作用的，而不是任何特定的盐形式。

临床数据摘要

在1000多名癌症患者中进行的50多项已发表的人类临床试验证明了系统性Ga(III)化合物的安全性，并确定了大大超过我们预计AR-501将被使用的剂量的耐受剂量。最近，一项开放标签的1期概念验证临床试验显示，静脉给药治疗囊性纤维化患者有证据表明，Ganite可以改善肺功能，减少铜绿假单胞菌肺部的负担。华盛顿大学(UW)和囊性纤维化基金会的研究人员进行了这项临床研究，我们分析了患者样本以确定药物动力学。该研究的目的是评估囊性纤维化患者静脉注射镓(III)的药代动力学、肺分布和安全性。这项非随机化的第一阶段研究包括两个剂量队列(队列1：n=9名患者，队列2：n=11名患者)。对受试者的痰、尿和血浆的分析显示，在单次服药后28天，痰中持续存在Ga(III)水平。令人鼓舞的是，两个队列中的一些患者的痰明显减少。铜绿假单胞菌在整个28天中，稳定的用力呼气量(FEV1)有所改善。我们预计吸入AR-501会导致肺部Ga(III)浓度至少增加100倍。威斯康星州大学的研究人员继续开发Ganite作为治疗囊性纤维化相关肺部感染的静脉治疗方法，并启动了一项针对囊性纤维化患者的随机双盲2期临床研究。这项研究于2018年下半年完成，为GA(III)在囊性纤维化患者中的安全性和有效性提供了临床证据(见Goss，C.等人)。Ignite研究：静脉注射硝酸镓治疗慢性铜绿假单胞菌感染北美囊性纤维化会议摘要编号307,2018年)。

临床前数据摘要

AR-501在不同的环境中表现出抗菌活性体外培养和体内细菌感染模型。这个体外培养镓(III)盐的活性延伸到许多革兰氏阴性和一些革兰氏阳性细菌、非结核分枝杆菌、真菌和体内活动已经被证明是反对铜绿假单胞菌通过吸入和腹腔注射给药时。我们表明，持续暴露于铜绿假单胞菌对柠檬酸镓的最低抑菌浓度没有改变，而平行研究表明，妥布霉素、万古霉素或氨曲南对抗生素的最低抑菌浓度增加了8倍以上。因此，我们认为，由于机制原因，细菌对Ga(III)化合物产生抗药性的可能性低于传统抗生素。吸入型AR-501在小鼠体内的药代动力学研究表明，其初始半衰期为0.6小时，终末半衰期为40.0小时。在临床前动物肺部感染研究中，AR-501的吸入剂量低至3.7毫克/公斤，可预防致命的挑战铜绿假单胞菌菌株PA103。

我们通过检测吸入硝酸镓(III)在柠檬酸盐缓冲液中的急性肺毒性来测试吸入Ga(III)对小鼠肺组织的局部影响。我们将动物暴露在雾化硝酸镓(III)中，这些硝酸镓是在柠檬酸盐缓冲液(12.5 mg/mL)中配制的，在全身曝光室中持续2、4或6个小时。组织病理学检查显示肺组织无明显改变。观察到炎症在给药后4到8小时达到最大值，但在8小时后减弱。小鼠和随后的狗每周吸入一次AR-501，持续28天(五次给药)，显示出不显著的临床化学结果，也没有在肺或肾中观察到明显的不良反应。已经确定了GLP毒理学测试中未观察到的不良反应水平。

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规划的发展活动

针对健康成年人的第一阶段临床研究已经完成，并于2020年报告了结果。2a期临床研究启动。在正在进行的新冠肺炎疫情解决之前，我们暂时预计在下半年或2021年完成注册，并在不久之后完成顶线数据。

AR-701

随着全球大量未接种疫苗和免疫受损的人，以及可以逃避免疫保护的新变种的出现，仍然非常需要针对SARS-CoV-2的新疗法，这些疗法不太可能受到其持续进化的影响。此外，结合同时抑制多种病毒功能的抗体还有一个潜在的治疗优势。AR-701是两个完全人类免疫球蛋白G1(IgG1)、lambda mAbAR-720和AR-703的鸡尾酒，既能抑制ACE2结合，又能抑制病毒融合。鸡尾酒分别针对SARS-CoV-2刺激区(S蛋白)受体结合域(RBD)和茎‘S2’区。AR-701是通过对新冠肺炎恢复期患者的血液进行筛选而鉴定出来的。针对S蛋白RBD的抗体通常被认为是阻断病毒结合和通过人类血管紧张素转换酶2(ACE2)受体进入宿主细胞，从而中和病毒所必需的。RBD主要用作临床阶段疫苗和候选抗体的靶标，临床反应呈阳性，两株单抗获得FDA的紧急使用授权(EAU)。AR-703可识别所有人类冠状病毒，并中和β冠状病毒和MERS冠状病毒。对感染SARS-CoV-2WA-1、Beta和奥密克戎的K18hACE2小鼠显示了显著的预防活性。AR-703单剂4 mg/kg鼻腔给药(I.N.)感染SARS-CoV-2/Delta后12小时给予仓鼠剂量可保护它们的体重减轻，与AR-720联合使用时治疗活性进一步增强, 一种S1特异性中和单抗。低至2毫克/公斤的AR-703I.N.感染SARS-CoV/Urbani后20小时，仓鼠体重减轻，上呼吸道和下呼吸道病毒负担显著降低。这些结果表明，S1和S2特异性中和单抗之间存在协同作用，具有治疗潜力的通用冠状病毒中和单抗可能在人体内被诱导，并可能为通用冠状病毒疫苗的开发提供信息。AR-701显示出与SARS-CoV-2临床分离株广泛结合，包括最近报道的SARS-CoV-2变种，如与英国、南非、巴西和日本SARS-CoV-2、达美航空和奥密克戎相关的变种。AR-701还结合并中和SARS和MERS冠状病毒，这两种病毒分别在中国和中东引起了先前的大流行。

与其他处于临床测试中的单抗疗法不同，AR-701旨在通过吸入给药。新冠肺炎单抗已被证明在肺部沉积剂量水平上起到了治疗和根除受SARS-CoV-2感染的动物的作用，该剂量水平比通过非肠道给药途径获得类似效果所需的剂量低100多倍(Piepenbrink等人，Cell Reports Medicine DOI：10.1016/j.xcrm.2021.100218)。AR-701已经显示出低至0.6毫克/公斤的吸入剂量，相当于0.01毫克/公斤的肺部沉积剂量的治疗益处的证据(图9)。

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图9

腹腔或鼻腔给药显示奥密克戎可在感染ACE2的小鼠肺内根除SARS-CoV-2，并保护小鼠免于死亡。

与标准静脉注射相比，吸入给药有两个关键的优点。第一个是与非肠道给药途径相比的给药效率和剂量节约。有了一个有效的雾化装置，高达一半或更多的剂量可以沉积在肺部，这是目标器官。相比之下，最近的一项临床研究表明，当静脉注射1800毫克单抗剂量时，肺部上皮衬里液(ELF)中药物的估计峰值浓度(Cmax)仅为128微克/毫升(Magya ics等人，2019年)，不到所用药物的0.2%(Fröhlich等人，2016年)。吸入给药提供的显著剂量节约的好处将缓解药物的供应限制，使每个单抗生产批次能够治疗更多的患者，从而扩大可以接受药物治疗的患者数量。与非肠道分娩相比，吸入分娩的第二个关键优势是方便。吸入给药不需要医院或诊所，与许多其他吸入治疗方法一样，如囊性纤维化或哮喘，患者可以在自己的家中自行进行。门诊自助管理的便利性旨在降低新冠肺炎治疗的门槛。这也可以减轻医院资源的负担，降低医护人员的暴露风险。这些优势，再加上供应的增加，使得在更广泛的患者环境中进行独特的mAb治疗成为可能。

AR-401

AR-401是我们的mAb发现计划，旨在治疗由鲍曼不动杆菌，这是一种革兰氏阴性病原体，正在迅速出现，对医院护理中的患者构成严重威胁。它对一线抗生素疗法的高度抵抗力，在干燥表面长时间存活的潜力，以及在导管和呼吸机等人工设备上快速形成生物膜的能力，使其毒力特别强。新技术对临床的影响鲍曼不动杆菌感染可能会产生严重的不良后果，受感染的ICU患者的粗死亡率可达30%。而且，感染了鲍曼不动杆菌导致在ICU的停留时间平均增加15天。我们打算开发一种反鲍曼不动杆菌人类单抗，以解决尚未满足的医疗需求，新的和有效的抗感染药物，以治疗由这种难以治疗的细菌引起的严重和危及生命的感染。

我们在确定潜在的抗微生物靶标方面取得了重大进展。鲍曼不动杆菌，我们相信这将促进主动和被动免疫疗法的发展。我们相信我们的初步目标识别工作鲍曼不动杆菌是迄今为止最全面的报告之一。我们使用蛋白质组学方法来鉴定免疫系统可获得的细菌表面蛋白。然后，我们使用多种生物信息学工具进行了彻底的分析，将识别的蛋白质数量减少到8个外膜蛋白鲍曼不动杆菌。我们的研究表明，在肺炎模型中，每种蛋白的主动免疫都可以降低死亡率。针对这些病毒的抗体鲍曼不动杆菌目标也是

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在大多数情况下鲍曼不动杆菌被感染的病人血清。抗这些靶点的多克隆兔免疫血清介导的免疫保护作用不动杆菌肺炎小鼠模型的病死率和临床评分均有降低。

在被确定为mAbs潜在靶点的八种表面蛋白中，有三种以前已经被鉴定过。剩下的五种蛋白质功能未知，可能代表着完全独特的创新靶点。在恢复期患者的血清中可以检测到对所有八种蛋白质的抗体效价，而来自地区血库的健康献血者的血清对这些蛋白质的抗体效价只有很低或检测不到。一项初步研究表明，血清效价高的患者的外周血淋巴细胞可以产生特异性染色的杂交瘤细胞系。鲍曼不动杆菌细胞。我们计划这一计划的下一步是选择一种主要的治疗性单抗，并进入体外培养效力测试和体内急性呼吸窘迫综合征的治疗效果评价鲍曼不动杆菌挑战老鼠模型。

我们的MAbIgX®和lPEX^TM全人体抗体发现平台

我们专有的MabIgX和lPEX发现平台使我们能够直接从患者的B细胞中快速筛选、识别和优化完全人类治疗性mAb产品候选。我们已经开发了一种方法来选择稀有的、有效的B细胞，这些细胞既可以从成功地从病原体感染中幸存下来的恢复期个人中分离出来，也可以从健康的个人中分离出来，这些人已经主动接种了针对目标病原体的疫苗。这些B细胞产生的抗体与人体对特定病原体的防御高度相关，我们相信这种抗体将成为高度保护性的mAb治疗产品候选。我们的mAb候选产品完全来自人类，我们相信这可以最大限度地发挥抗体的保护和效应功能，并将不良反应的风险降至最低。

我们相信我们的MabIgX和lPEX药物发现平台使我们能够快速识别和制造自然产生的完全人类抗体候选产品，为我们提供了以下竞争优势：

我们的技术使我们能够克服开发人类治疗性单抗的主要挑战之一，即无法轻松地选择和培养抗原诱导的产生单抗的人B细胞，并使用它们来构建连续产生单抗的细胞系。我们确定了通过对多糖和蛋白质抗原的免疫反应招募的循环抗原特异性人类B细胞的特性，并优化了它们在培养中的浓缩和增殖，以生产全人单抗。分离后，这些高度抗原特异性的人类B细胞将用于大规模生产我们的全人单抗。

我们的技术使我们能够分离和选择与特定病原体最相关和最有效的人类抗体。并不是所有的病原体都需要相同类型的免疫效应器功能，因此，我们的免疫系统已经形成了一组具有非常特定特征的不同抗体同型。例如，高亲和力的IgG抗体在中和病毒和预防感染方面更有效，而IgM抗体可以通过靶向细菌表面多糖和激活补体来更有效地攻击革兰氏阴性细菌，这会导致细菌的“萎靡不振”，即所谓的调理作用，最终由免疫系统摧毁细菌。根据人类免疫系统的目标感染和期望的反应，分离出合适的同型抗体是很重要的。我们的MabIgX技术能够分离出人类免疫系统用来对抗特定病原体的抗体的同型，并分离出所有不同的同型。

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我们的lpex^TMPlatform技术还旨在直接从患者那里发现新的单抗产品，但它的B细胞筛选能力超出了MabIgX的用途，它能够提高现有哺乳动物生产细胞系的单抗产量，并涉及一种不同于MabIgX使用杂交瘤细胞系的基于CHO的新生产细胞系技术。APEX允许不偏不倚地发现针对病原体的新的高度有效的抗体，以及最大限度地提高选定抗体的商业规模的生产/产量的方法。该平台技术由基于硅片的纳升大小组织微培养井阵列组成，这些微培养井能够快速筛选抗体分泌细胞，从而能够在大流行爆发后一天内发现针对病毒等目标的有效抗体。它还具有CRISPR(簇状规则间隔短回文重复序列)基因编辑功能，能够激活内源基因控制元件，显著提高生产细胞系生产生物治疗药物的产量，以及专有生产细胞系，旨在以比现有制造技术约一半的制造周期时间快速制造多克隆抗体疗法。我们已经从麻省理工学院和哈佛大学获得了CRISPR基因编辑技术的授权。

LPEX^TM预计将促进在生物制药、生物制造和生物相似领域运营的公司快速发现和生产关键疗法。图10显示了lPEX技术套件的摘要。

图10

lPEX^TM技术套件包括几项相关技术，可实现mAb的快速发现和扩大制造

知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们在美国和其他国家获得、维护和执行我们具有商业重要性的技术和候选产品的专利和其他专有保护、在不侵犯他人专有权利的情况下运营以及维护商业秘密或其他专有技术的能力。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力将取决于我们在保护这些活动的有效和可执行的专利或商业秘密下拥有多大程度的权利。我们寻求、维护和捍卫专利权，无论专利权是内部开发的还是从第三方授权的，以保护对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进。

截至2021年12月31日，我们的专利权包括约161项已颁发的专利(其中约32项在美国)以及大约53项待处理的专利申请(其中约8项在美国)，我们拥有或拥有独家商业许可(完整的或在我们的使用领域内)，如下所述。

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AR-301:抗金黄色葡萄球菌人类白细胞抗原α毒素单抗

我们的AR-301专利权包括我们拥有的与AR-301相关的专利系列，名为《人类抗人单抗金黄色葡萄球菌衍生甲藻毒素及其在治疗或预防脓肿形成中的用途“，其优先日期为2009年8月10日。发布的权利要求包括：物质的组成权利要求结合到的人类单抗金黄色葡萄球菌阿尔法毒素和一种产生抗体的细胞系。该系列的专利已在欧洲、美国、中国、以色列、印度、日本、韩国和俄罗斯颁发。加拿大和巴西的国家专利申请目前正在审理中。已颁发的专利预计将于2030年到期，不会对专利期进行任何调整或延长。该产品组合还得到了芝加哥大学授权的专利系列的补充，该系列专利的标题为“与金黄色葡萄球菌肺部疾病和条件免疫相关的方法和组合物”。该专利系列包括10项专利，已在澳大利亚、中国、欧洲、日本、韩国和美国等司法管辖区获得授权，6项专利申请在巴西、加拿大、中国、香港、日本和美国待定。该系列中的专利预计将于2028年到期，不会进行任何专利期限调整或延长。

AR-501:柠檬酸镓

我们的AR-501专利包括三个专利家族，其中两个是我们拥有的，一个是从爱荷华大学研究基金会获得授权的。这些专利针对的是含有抗感染适应症的制剂的镓及其使用方法。这些专利系列包括澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、日本、墨西哥、新西兰、南非和美国的已授权专利。授权内的已授权专利预计将于2024年到期，我们拥有的专利预计将于2030年到期，不会进行任何专利期限调整或延长。

AR-701:抗SARS-CoV-2单抗

我们的AR-701专利包括一个名为“人类抗SARS-CoV2单抗及其应用”的专利家族，该专利已获得阿拉巴马大学的授权。临时申请是在2020年和2021年提交的。

AR-401:抗鲍曼不动杆菌单抗

我们的AR-401专利权包括一系列专利，名为鲍曼不动杆菌“优先考虑到2011年。这一系列包括在澳大利亚、中国、欧洲和美国颁发的专利。加拿大、中国(分部)、日本(分部)和美国(分部)的专利申请正在审批中。这些专利和申请中的权利要求包括针对某些疫苗组合物和针对外膜蛋白靶标的mAb。这一系列的专利预计将于2032年到期，任何可能从未决专利申请中颁发的专利预计将于2032年到期，而不会进行任何专利期限调整或延长。

AR-101:抗铜绿假单胞菌内毒素O11型单抗

我们的AR-101专利包括名为“针对IATS 011铜绿假单胞菌血清型内毒素的人类单抗”的专利系列，在加拿大、欧洲、中国、印度、以色列、日本和美国等七个司法管辖区拥有专利。已颁发的专利包括针对某些抗体、变异体或其Fab片段、产生抗体的杂交瘤以及编码抗体的核酸的权利要求。在美国发布的权利要求针对的是具有特定可变区序列的抗体，该抗体与铜绿假单胞菌LPs血清型IATS 011，或与可变区序列具有85%的同源性。欧洲、加拿大、中国、以色列、印度和日本也批准了类似的索赔。这一系列的专利预计将于2026年到期，不会进行任何专利期调整或延长。此外，我们拥有一项覆盖O6血清型的美国专利铜绿假单胞菌LPS命名为“针对IATS O6铜绿假单胞菌血清内毒素的人源性单抗”。这项已颁发的美国专利预计将于2026年到期，不会对专利期进行任何调整或延长。

AR-201:抗呼吸道合胞病毒单抗

我们的AR-201专利包括两项美国专利，以及在加拿大、中国、欧洲和印度正在申请的名为“针对呼吸道合胞病毒(RSV)F蛋白的人类单抗”的专利申请。美国专利中的权利要求涉及针对RSV F蛋白区域的特异性抗体、产生某些抗体的方法以及用这种抗体治疗或预防RSV感染的方法。美国的专利预计将于2034年到期，如果授予，目前悬而未决的专利申请预计将于2035年到期，不会进行任何专利期限调整或延长。

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与产品特定专利相辅相成的是与药品加工和配方技术相关的组合，该组合包括五个专利家族，其中一个获得了许可。专利家族由9项国家专利和配方和递送技术专利申请组成。已发布的专利预计将在2022年至2030年之间到期，未决的专利申请预计将在2022年至2037年之间到期，不会进行任何专利期限调整或延长。专利中的权利要求涉及药物的配方、稳定性和交付。

我们还在积极寻求在美国和外国专利管辖区为其他临床前候选产品和使用方法申请更多专利，包括其他传染病候选产品。此外，只要我们认为对我们未来开发和/或收购的任何产品或候选产品和相关技术有足够的益处，我们就会寻求专利保护。

像我们这样的生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，在专利颁发之前，专利申请中要求的覆盖范围可以大大减少。因此，我们不知道我们正在开发的候选产品是否会获得专利保护，或者如果专利被颁发，它们是否会提供重要的专有保护，或者会被质疑、规避、无效或被发现不可执行。由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请被保密18个月，而且科学或专利文献中发现的公布往往落后于实际发现，我们不能确定未决专利申请所涵盖的发明优先或提交日期。此外，我们可能不得不参与拨款后程序、干预程序或第三方单方面或各方间在美国专利商标局的复审程序中，或在外国专利局的反对程序中，任何一项都可能导致我们的巨额成本，即使最终结果对我们有利。不能保证专利一旦发布，就会被有管辖权的法院认定为有效和可强制执行。不利的结果可能会使我们对第三方承担重大责任，需要从第三方获得有争议的权利许可，或者要求我们停止使用特定的化合物或技术。在审慎的程度上，我们打算对我们认为侵犯了我们的一项或多项专利或其他知识产权的第三方提起诉讼。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期是自提交非临时专利申请的最早日期起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利被最终放弃，而不是另一项专利，则可以缩短专利期限。我们目前的一些专利受益于专利期限调整，我们未来将发布的一些专利可能受益于专利期限调整。

涵盖FDA批准的产品的专利期限也有资格获得专利期限延长，这允许恢复专利期限，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允许专利期限在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与产品接受监管审查的时间长短有关。专利期限延长不得超过自产品批准之日起的14年，并且只能延长一项适用于经批准产品的专利。欧洲和其他非美国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的产品的专利的期限。未来，如果我们的候选产品获得FDA的批准，我们预计将申请这些产品的专利延长期限。

为了保护我们已颁发的任何专利和专有信息的权利，我们可能需要对侵权的第三方提起诉讼，或者利用法院或参加听证会来确定这些专利或其他专有权利的范围和有效性。这种类型的诉讼程序往往代价高昂，对我们来说可能非常耗时，而且不能保证决策当局会做出有利于我们的裁决。不利的决定可能允许第三方在不向我们支付许可费的情况下使用我们的技术，或者可能迫使我们许可所需的技术，以避免侵犯第三方专利和专有权。这样的决定甚至可能导致我们的专利无效或范围受到限制，或与我们的专利或未决专利申请相关的权利被没收。

我们还依赖商业秘密保护我们的机密和专有信息。不能保证其他人不会独立开发实质上同等的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露此类技术，也不能保证我们可以有意义地保护我们的商业秘密。然而，我们相信，开发技术创新所需的大量成本和资源将有助于我们保护我们产品的竞争优势。

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我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在开始与我们建立雇佣或咨询或合作关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。就雇员而言，协议规定，个人构思的所有发明都将是我们的专有财产。然而，不能保证在未经授权使用或披露商业秘密的情况下，这些协议将为我们的商业秘密提供有意义的保护或足够的补救措施。

特许协议-

大学许可协议

麻省理工学院和哈佛大学博德学院— 非排他性制造许可协议

我们于2021年与美国麻省理工学院和哈佛大学签订了一项非独家制造许可协议，以制造和制造CRISPR改良细胞系、CRISPR改良动物和CRISPR改良植物。这些许可权允许非独家使用CRISPR技术来创造和提高蛋白质和单抗生产细胞系的产量，这是LPEX的核心组件之一^TMMAB发现和制造生产技术。

根据这项协议，我们有义务向远大研究所支付25,000美元的发放费，2022年每年50,000美元的许可证维护费，以及2023年及以后每年100,000美元的费用。此外，我们有义务支付客户为制造、销售或转让CRISPR修饰细胞系、CRISPR修饰动物和CRISPR修饰植物或最终产品而从客户那里收到的所有服务收入的个位数百分比的特许权使用费，以及对使用CRISPR修饰细胞系、CRISPR修饰动物和CRISPR修饰植物的任何商业化产品的最终产品净销售额支付的一小部分特许权使用费(零点几个百分点)。许可协议的有效期持续到所有专利和提交的专利申请，包括在许可的远大研究所专利中，都已到期或被放弃。

阿拉巴马大学伯明翰分校研究基金会-独家专利许可协议

我们与阿拉巴马大学伯明翰分校研究基金会(UABRF)签署了一项关于AR-712单抗计划的独家许可协议，该协议是我们于2020年签订的。这项协议授予了我们独家的、可支付使用费的知识产权许可，名称为针对SARS-CoV-02/新冠肺炎的人中和抗体。该协议在2021年进行了修订，包括AR-703单抗计划，这是UABRF的知识产权，题为人抗SARS-CoV-2刺突2结构域及其用途的人中和抗体，以及人抗SARS-CoV-2的单抗及其用途。UABRF和德克萨斯生物医学研究所共同拥有知识产权的所有权利、所有权和利益。UABRF许可协议还授予我们对技术进行再许可的权利。UABRF保留将此类专利权用于学术和研究目的的不可转让权利，也保留对美国政府某些原有权利的不可转让权利。

根据UABRF协议，潜在的开发和商业化里程碑付款总额高达约550万美元。截至2021年12月31日，没有达到或累积任何里程碑。我们还有义务为我们和我们的分许可人销售的任何商业化许可产品或过程的净销售额支付UABRF个位数百分比版税，从2027年开始每年的最低金额。我们有义务就许可协议期限内收到的非特许权使用费收入支付UABRF两位数百分比的特许权使用费，对于协议中定义的组合产品的非特许权使用费收入，我们的付款将减少一半。我们负责所有的专利保护费用。

许可协议的期限持续到所有专利和提交的专利申请(包括在许可的UABRF专利中)到期或被放弃，或者直到协议提前终止。我们可以在不少于九十(90)天前向UABRF发出书面通知来终止许可协议。UABRF有权在我们未治愈的实质性违反协议规定的义务时立即终止许可协议。

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芝加哥大学-独家许可协议

我们与芝加哥大学(UChicago)签署了AR-301候选产品的独家许可协议，该协议是我们于2018年签订的。这项独家许可协议取代了我们与UChicago之间于2017年签订的共同独家许可协议。UChicago协议向我们授予了全球独家的、承担使用费的许可，根据UChicago在某些许可专利方法上的权利，该许可产生于名为“疫苗保护，防止金黄色葡萄球菌肺炎“关于Juliane Bubeck Wardenburg教授和Loaf Schnewind教授的工作。UChicago协议还授予我们再许可的权利。根据独家许可协议和联合许可协议的条款，我们向UChicago支付了总计150,000美元的排他性付款。

我们还有义务为授权产品的净销售额向UChicago支付较低的个位数百分比版税，除了某些其他里程碑和其他付款外，销售开始后每年需要的最低版税，以及涵盖此类产品的最后一项到期专利到期时结束。根据UChicago协议，里程碑式的付款总额可能高达160万美元。

该协议规定，我们有义务进行进一步的研究和开发，并有义务利用合理的努力将UChicago许可的专利权作为许可产品进行商业化。

协议期限持续到最后一个到期的专利到期(预计在2031年)，或者直到协议提前终止。我们可以提前90天书面通知终止协议。此外，如果发生以下任何情况，UChicago将有权终止协议：

布里格姆妇女医院公司-独家专利许可协议

我们与布里格姆妇女医院公司(BWH)签署了一项独家许可协议，BWH是我们在2010年签订的AR-105候选产品的非营利性公司。该协议授予我们在ITS和贝丝以色列女执事医疗中心(BIDMC)下的独家、承担版税的许可，即与特定结合肽有关的方法和组合物的权利铜绿假单胞菌生产、使用和销售全球范围内此类专利权涵盖的治疗人类假单胞菌感染的产品和工艺。BWH协议还授予我们再许可的权利。BWH和BIDMC保留将此类专利权用于学术和研究目的以及美国政府某些原有权利的不可转让权利。我们在签署BWH协议的一年内向BWH支付了141,600美元。

我们有义务为我们和我们的分许可人销售的任何商业化许可产品或流程的净销售额支付BWH较低的个位数百分比版税，销售开始后每年要求的最低版税，以及某些其他里程碑和其他付款。我们有责任以我们自己的成本和费用，勤奋地起诉和维护被许可的专利权。BWH协议下的里程碑付款总额可能高达860,000美元。

该协议规定，我们有义务进行进一步的研究和开发，并有义务利用合理的努力，直接或通过再被许可人将许可的BWH专利权作为许可的产品或工艺进行商业化。

协议的有效期持续到所有专利和已提交的专利申请(包括在许可的BWH专利中)已经到期(预计在2025年)或被放弃，或者直到协议提前终止。我们可以终止

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事先书面通知BWH的协议。我们有权在90天内发出书面通知后终止协议。此外，BWH协议将在下列任何情况下终止：

爱荷华大学研究基金会-独家专利许可协议

我们与爱荷华大学研究基金会(UIRF)签署了一项关于我们的AR-501候选产品的独家许可协议，该协议是我们在2010年签订的。授予我们的协议是独家的、有版税负担的许可，根据其与治疗感染的含镓化合物相关的方法的权利，我们可以在全球范围内制造、使用和销售此类专利权涵盖的产品。UIRF协议还授予我们再许可的权利。UIRF保留了授予将此类专利权用于学术和研究目的的权利和能力，以及授予美国政府某些先前存在的权利，包括美国退伍军人事务部的权利。我们向UIRF支付了与签订UIRF协议有关的25,000美元。

我们还有义务为我们和我们的分许可人销售任何商业化许可产品或流程的净销售额支付UIRF较低的个位数百分比版税，以及某些其他里程碑和其他付款。根据UIRF协议，里程碑付款总额可能高达712,500美元。我们负责勤奋地起诉和维护获得许可的UIRF专利权，并承担我们自己的费用和费用。

UIRF协议规定，我们有义务进行进一步的研究和开发，并有义务利用合理的努力，直接或通过分被许可人将UIRF许可的专利权作为许可产品或工艺进行商业化。

协议期限持续到最后一个到期的专利到期(预计在2034年)，或者直到协议提前终止。我们可以提前90天书面通知UIRF终止协议。任何一方都有权因另一方实质上违反协议规定的义务而终止协议。

此外，UIRF协议将在下列任何情况下终止：

杨百翰大学-独家专利许可协议

我们与杨百翰大学(BYU)签订了独家许可协议。根据该协议，我们获得了杨百翰大学在生物制剂稳定化方面的独家许可，该许可涉及与人类疫苗相关的方法，使我们能够在全球范围内制造、使用和销售此类专利权所涵盖的产品。该协议还授予我们再许可的权利。杨百翰大学和耶稣基督后期圣徒教会和教会教育系统保留了将此类专利权用于学术和教会目的以及以折扣价购买使用此类专利权的产品的权利和能力。

我们还有义务向BYU支付BYU协议中定义的调整后总销售额的较低个位数百分比版税，以及某些其他付款。根据比亚迪协议，里程碑式的付款总额可能高达40万美元。

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杨百翰大学负责勤勉地起诉和维护获得许可的杨百翰大学专利权，我们将向他们报销三分之一的费用。

该协议规定，我们有义务进行进一步的研究和开发，并有义务利用合理的努力，直接或通过再被许可人将被许可的比亚迪专利权作为被许可的产品或工艺进行商业化。

比亚迪协议的有效期持续到最后一个到期的专利到期(预计在2022年)，或直到协议提前终止。如事先书面通知比亚迪大学，我们可以终止协议。任何一方都有权因另一方实质上违反协议规定的义务而终止协议。此外，在下列任何情况下，比亚迪协议将终止：

囊性纤维化基金会协议

2016年12月，根据我们与囊性纤维化基金会之间的一项书面协议，我们从囊性纤维化基金会获得了高达290万美元的奖励，用于推进利用吸入柠檬酸镓抗感染药物的潜在药物的研究。2018年11月26日，根据信件协议的一项修正案，囊性纤维化基金会将潜在的奖励增加到最高约750万美元。根据获奖协议，囊性纤维化基金会将在达到某些里程碑时向我们支付款项。奖励协议还包含一项条款，根据该条款，如果我们在开发利用吸入柠檬酸镓抗感染药物的潜在药物上的支出少于我们根据本奖励协议实际收到的费用，我们将被要求将超出的奖励部分退还给囊性纤维化基金会。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们没有记录与这笔超额金额相关的负债。

如果开发工作取得成功，并且我们将这些相关开发工作中的药物商业化，我们可能需要向囊性纤维化基金会一次性支付相当于奖励金额九倍的金额。这笔款项应每年不超过五次分期付款。

如果我们在第一次商业销售之前将现场产品的权利许可给第三方、销售产品或完成控制权变更交易，我们将向囊性纤维化基金会支付相当于我们及其股东就此类处置收到的金额的15%(15%)的金额，最高为从囊性纤维化基金会收到的实际奖励金额的9倍。

如果在我们首次将相关开发工作中的药物商业化之前的任何时间，由于我们控制范围内的事件而导致的开发工作延迟超过一百八十(180)天，囊性纤维化基金会可能会向我们提供中断通知。然后，我们有三十(30)天的时间对通知做出回应。如果我们在三十(30)天内没有回复，中断许可证将生效。囊性纤维化基金会的中断许可是根据开发计划获得的独家全球许可，允许其在该领域制造、已经制造、许可、使用、销售、提供销售和支持该产品，并包括双方的财务条件。

截至2021年12月31日，这些事件都没有发生。

卫生和路径疫苗解决方案中的适当技术计划

我们向全球非营利性组织健康适当技术计划(PATH)和PATH疫苗解决方案授予了非独家许可证，并有权再授权将制剂与麻疹、轮状病毒、减毒活流感、肺炎球菌和肠道疫苗一起使用，仅在发展中国家销售。

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我们还同意以比发展中国家私营部门购买者更优惠的价格向发展中国家的公共部门购买者提供轮状病毒疫苗，在发展中国家，轮状病毒疫苗是利用使能配方技术提供出售的。

企业发牌安排

医疗免疫有限公司-许可协议

于2021年7月，本公司签署了一份于2021年7月12日生效的许可协议，并于2021年8月9日与MedImmune Limited(“MedImmune”)签订许可协议修订(统称“MedImmune许可协议”)，据此MedImmune授予本公司开发和商业化Suvratoxumab的全球独家许可，Suvratoxumab是一种针对金黄色葡萄球菌阿尔法毒素的第3阶段完全人类单抗(“许可产品”)。作为MedImmune许可协议的代价，该公司向MedImmune发行了884,956股普通股，并将于(I)公司获得第三方资金的登记直接发行或(Ii)2021年12月31日两者中较早的一项向MedImmune支付500万美元现金。截至2021年12月31日，这笔500万美元的债务尚未偿还，但预计将在2022年支付，等待某些文件问题的解决。因此，它已于2021年12月31日被计入公司综合资产负债表的应计负债，并在截至2021年12月31日的年度综合经营报表中记为研发费用。公司发行的884,956股普通股的公允价值约为650万美元(见附注9)，在截至2021年12月31日的年度内，公司在其综合经营报表中确认为研发费用，并在其综合资产负债表中确认为股本中的额外实收资本。

作为额外的考虑，该公司将在获得某些监管部门的批准后，为一种特许产品支付MedImmune里程碑付款，总金额最高可达3000万美元，与销售相关的里程碑付款最高可达8500万美元。没有发展里程碑付款。MedImmune有权根据总净销售额从12.5%到15%的范围内支付版税，具体取决于净销售额。此外，在首次第三阶段临床研究的任何适应症的中期数据读数或中期无效性分析交付之前，MedImmune有权就该公司打算转授的任何商业权利进行优先谈判。MedImmune许可协议的期限一直持续到许可协议中定义的最后一个许可产品的最后一个许可使用费期限届满为止。

印度血清研究所(通过血清AMR产品)

2019年7月，我们与在荷兰注册成立的SIBV公司(SIBV)签订了独家产品和平台技术许可的期权协议(期权协议)。根据期权协议，SIBV向吾等支付了5,000,000美元的费用。

根据先前的购股权协议，吾等于2019年9月与SIBV的全资附属公司、总部位于荷兰的血清AMR产品公司(SAMR)订立许可、开发及商业化协议(许可协议)，并收到预付现金1,000万美元(除双方订立期权协议时最初收到的500万美元外)。

根据许可协议，我们向SAMR授予了以下内容：

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SAMR同意在2021年12月31日之前行使或放弃这一选择权。然而，为了行使选择权，SAMR必须首先证明并使我们合理满意，SAMR有能力生产符合所有FDA和EMA法规要求的有限许可产品的一致性。SAMR承认，IS必须满足第一个许可产品的预期批准日期的预期时间表，并需要在指定的时间表内完成现成的生产设施，以便有足够的时间展示产能和一致性，并完成质量协议。截至2021年12月31日，SAMR尚未行使这一选择权。

此外，在某些情况下，SAMR和我们将同意承诺真诚谈判，以扩大许可协议中授予的权利，以包括在期限内在欧盟制造、制造、进口、使用和使用、销售和销售某些阿里迪斯产品的独家许可。我们谈判此类权利的义务是以SAMR证明某些里程碑为前提的，包括根据某些资助计划获得足够的财政支持，以支付所有必要的临床开发和制造开发成本，条款允许以商业合理的价格分销阿里迪斯产品，而不会对阿里迪斯产品在任何其他地区的分销造成实质性阻碍。

根据许可协议，SAMR应作出商业上合理的努力，以获得所有监管部门的批准，并已被批准商业化和销售，并将(I)Aridis产品在有限区域内商业化和销售，(Ii)SAMR产品和AR-201产品在全球区域内商业化和销售。

除上述预付款外，在实现某些里程碑后，SAMR应向我们支付与许可协议涵盖的产品相关的最高4,250万美元的里程碑费用。SAMR还有义务就所有许可产品的净销售额向我们支付4%至6%的版税，但在欧盟的Aridis产品除外，如果在晚些时候获得授权，则需要在这些产品的净销售额上支付20%的版税。

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健达生物科技有限公司

我们是与Kenta Biotech Ltd.(Kenta)签订的资产购买协议的一方，Kenta是一家在瑞士苏黎世州Schlieren注册的营利性公司。资产购买协议包含一项基于Kenta某些实物资产、合同和技术的全球外发许可或净销售的许可安排。根据该协议，我们有义务向Kenta支付固定的购买价格，该价格已在2013至2014年间全额支付，并有义务就我们实际收到的资产外发许可收入或净销售收入支付不断下降的特许权使用费，最高可达5,000万美元。

该协议还将Kenta的某些实物资产、合同和技术转让给我们。实物资产包括Kenta拥有或控制的所有实物资产，包括但不限于细胞系、基因、抗体、诊断分析和相关文件，这些与Kenta用于杂交瘤生成的MabIgX技术平台及其mAb靶向有关金黄色葡萄球菌, 铜绿假单胞菌, 鲍曼不动杆菌和RSV。该技术包括所有知识产权，包括但不限于专利、专利申请、商标、技术诀窍、商业秘密、监管文件、临床试验、临床试验信息、所有支持文件以及与Kenta用于杂交瘤生成的MabIgX技术平台及其单抗靶向相关的所有其他相关知识产权金黄色葡萄球菌, 铜绿假单胞菌, A。鲍曼尼和RSV。这些合同包括Kenta缔结的与资产有关的合同和协议(包括合同下的所有权利和义务)，无论是口头的还是书面的。这些合同主要与正在进行的AR-301临床试验有关。

盖瑟斯堡紧急产品开发公司。

我们与艾默生产品开发盖瑟斯堡公司(艾默生)签订了一项许可协议，该协议是我们在2010年签订的。我们授予Emerent独家、永久、有版税的许可，允许其使用我们的某些专利和相关技术来预防或治疗由生物防御病原体引起的感染或疾病。我们还授予了使用我们的某些专利和相关技术来预防或治疗兔热病和病毒性出血热适应症的非独家、有版税的许可。独家和非独家许可都使艾默生有机会在世界上所有国家和地区使用《艾默生协议》中规定的特许产品。目前还没有使用这项技术的商业化利用许可产品。

Emerent有义务向我们支付他们和他们的再被许可人销售任何商业化许可产品的净销售额的较低个位数百分比的版税，以及某些其他付款。根据《紧急情况协议》，我们有权获得的里程碑付款总额可能高达280万美元。

紧急协议的有效期持续到所有特许权使用费义务到期或协议提前终止。紧急情况下，可提前60天书面通知终止协议。此外，如果双方都同意终止本协议，《紧急协议》即告终止。

合资企业

与深圳海普力克药业集团有限公司合资。

吾等与本公司关联方及主要股东深圳市海普灵药业集团有限公司订立经修订并于2018年8月6日生效的合营合同(合营协议)，据此，吾等成立一家名为深圳市艾美宝生物制药有限公司(简称深圳市艾美宝生物制药有限公司)的合营公司，以在中国、香港、澳门及台湾(统称为本地区)开发、制造、进口及分销AR-101、AR-301及AR-105。合资企业获得了中国监管部门的批准，国资委于2018年7月2日成立。

HAPALINK以人民币(中华人民共和国的官方货币)出资相当于720万美元，并拥有SABC 51%的资本，而吾等根据吾等与SABC之间经修订及重新签署的技术许可及合作协议，以(I)100万美元现金及(Ii)AR-101、AR-301及AR-105的许可出资，吾等拥有SABC资本的49%。此外，Hephalink将为SABC提供临床和监管人员服务，以便在该地区进行临床和监管审查、申请和备案程序，我们将提供临床和监管人员服务，以协助协调在中国的临床研究的执行，并与CMC的药物供应和生产规划人员服务进行协调。

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Hepalink有责任就SABC的未来融资向SABC额外投资1,080万美元，前提是(I)该等融资不早于2019年1月1日发生，(Ii)首项全球AR-301第三阶段临床研究的顶级临床结果可用，(Iii)中国食品药品监督管理局批准在中国进行第三期临床试验，(Iv)我们没有违反经修订和重新签署的技术许可与合作协议，以及(V)SABC董事会已批准该等融资。如果这些里程碑式的事件发生，并且海普力克向SABC提供额外资本，我们在SABC的49%股权将按比例减少。双方同意，我们将获得与AR-301第三阶段临床研究的临床药物供应和AR-105临床研究的临床药物供应相关的某些法律和合同制造费用的补偿。

国资委董事会由五名董事组成，其中海普力克任命三名成员，我们任命两名成员。每一届董事的任期为四年。SABC董事会一致通过了SABC首席执行官和首席财务官的任命。国资委的任期为自成立之日起20年。

在以下情况下，合营协议将终止，SABC将被解散：

政府监管

我们经营的行业受到高度监管，受到联邦、州、地方和外国的严格监管。我们现在和未来的业务一直并将继续受到各种法律的制约，其中包括联邦食品、药物和化妆品法案或FDC法案和公共卫生服务法案等。

FDC法案和其他联邦和州法规管理我们产品的测试、制造、安全、有效性、标签、储存、记录保存、批准、广告和促销。由于这些法律法规，产品开发和产品审批流程非常昂贵和耗时。

FDA审批流程

在美国，包括生物制品在内的药品受到FDA的广泛监管。FDC法案和其他联邦和州法规管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后的监测和报告、抽样以及进出口。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的新药申请或NDA，或生物许可证申请，或BLAS、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

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在美国，药品开发通常包括临床前实验室和动物试验，向FDA提交IND(在临床试验开始之前必须生效)，以及充分和受控的临床试验，以确定药物或生物的安全性和有效性，以获得FDA的批准。满足FDA上市前审批要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括实验室评估和动物试验，以评估该产品的特性和潜在的药理和毒性。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室实践。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。

在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。如果FDA在这30天内没有反对IND，IND中提议的临床试验可能会开始。

临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，给健康的志愿者或患者服用研究药物。临床试验必须符合联邦法规和良好临床实践或GCP，以及详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议。每个涉及对美国患者进行测试的方案和后续的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验方案和患者在临床试验中的知情同意信息也必须提交给机构审查委员会或IRB批准。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。

支持NDA或BLAS的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。在第一阶段，将研究候选药物最初引入健康的人体受试者或患者，对研究药物进行测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以确定研究药物对特定一个或多个适应症的有效性、剂量耐受性和最佳剂量，并确定常见的不良反应和安全风险。对于肺炎等严重或危及生命的疾病的候选产品，最初的人体测试通常是在患者身上进行的，而不是在健康的志愿者身上。

如果一种研究药物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段临床试验，以获得更多关于更多患者的临床疗效和安全性的信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估研究药物的总体效益-风险关系，并为其标签提供足够的信息。

在完成所需的临床测试后，将准备一份NDA，或者，如果是生物的，则准备一份BLA，并提交给FDA。在美国开始销售该产品之前，需要FDA批准该产品的营销申请。营销申请必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。

FDA在收到NDA或BLA后有60天的时间来决定是否接受申请备案，这是基于该机构确定申请足够完整，可以进行实质性审查的门槛。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在审查营销申请时的某些绩效目标。大多数非优先药品的此类申请都会在10个月内进行审查。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑在审查期间提交的新信息或关于提交中已提供的信息的澄清。FDA还可以将新药产品的申请或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请。FDA不受咨询机构的建议的约束

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委员会，但它通常遵循这样的建议。在批准上市申请之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。

此外，FDA将检查生产药品的一个或多个设施。FDA将不会批准NDA，或在生物情况下，批准BLA，除非符合cGMPs令人满意，并且营销申请包含提供大量证据的数据，证明该产品在所研究的适应症中是安全有效的。生物制品制造商还必须遵守FDA的一般生物制品标准。

FDA对NDA或BLA和制造设施进行评估后，会出具批准信或完整的回复信。一封完整的回复信概述了提交中的不足之处，可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些不足之处在重新提交的营销申请中得到解决，FDA将重新启动审查。如果FDA对这些缺陷已经解决感到满意，该机构将发出批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。FDA发布完整的回复信并不少见，因为它认为药物产品不够安全或不够有效，或者因为它不相信提交的数据是可靠或决定性的。

批准书授权该药品的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。作为批准上市申请的条件之一，FDA可能要求在批准后进行大量的测试和监督，以监控药物产品的安全性或有效性，并可能施加其他条件，包括标签限制，这些条件可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生实质性影响。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。

美国的《孤儿毒品法》

《孤儿药物法》为制造商提供激励措施，鼓励他们开发和销售治疗罕见疾病和疾病的药物，这些药物在申请指定孤儿药物时，在美国影响不到20万人。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。如果具有孤儿药物称号的产品随后获得FDA对其具有孤儿药物称号的疾病的第一次批准，则该批准的持有者有权在美国享有该产品七年的独家营销期，除非在非常有限的情况下。例如，FDA认为在临床上优于或不同于另一种已批准的孤儿药物的药物，即使是相同的适应症，也可能在七年的独家营销期内在美国获得批准。此外，孤儿药物的独家持有者应确保有足够数量的孤儿药物可供使用，以满足患者的需求。如果做不到这一点，可能会导致该药物的市场独家经营权被撤销。

QIDP认证授予人类使用的抗菌或抗真菌候选产品，这些产品旨在治疗由某些细菌或真菌病原体引起的严重或危及生命的感染，这些病原体被认为是对公共健康的特别威胁。QIDP指定的产品有五年的市场独占权延期，并在提交产品审批的第一个申请中获得优先审查。

欧盟中的孤儿称号和排他性

在欧盟被授权为“孤儿药品”的产品有权享受某些排他性福利。根据1999年12月16日关于孤儿医药产品的欧洲议会和理事会第141/2000号条例第3条，在以下情况下，医药产品可被指定为孤儿医药产品：(1)其目的是诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)当提出申请时，这种疾病在欧洲联盟内的影响不超过10,000人中的5人，或(B)如果没有孤儿医药产品地位的激励，该产品将不会在欧洲联盟产生足够的回报以证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧盟上市，或者如果有这样的方法，产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。

在申请上市许可之前，必须提交孤儿药物指定申请。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

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在欧盟授权为孤儿药品的产品有权享有10年的市场排他性。如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则10年的市场排他性可以减少到6年。此外，在下列情况下，在相同治疗适应症的10年市场独占期内，可随时向类似产品授予营销授权：

其他监管要求

一旦NDA或BLA获得批准，产品将受到某些审批后要求的约束。例如，FDA密切监管治疗产品的批准后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。

生物制品只能根据批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。对批准申请中确立的一些条件进行更改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA补充剂，然后才能实施更改。针对新适应症的BLA补充剂通常需要类似于原始申请中的临床数据，FDA在审查BLA补充剂时使用的程序和行动与审查BLAS时相同。我们不能确定FDA或任何其他监管机构是否会及时批准我们的任何其他适应症候选产品或任何其他适应症候选产品(如果有的话)。

FDA批准BLA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试、风险评估和缓解策略，以及监督以监控批准产品的影响，或对可能限制该产品分销或使用的批准条件施加条件。此外，质量控制以及产品制造、包装和标签程序在获得批准后必须继续符合cGMP。制造商及其某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查制造设施，以评估对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在初始营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。

配套诊断审查和批准

我们的一些候选产品目前可能依赖于使用配套的微生物诊断测试来选择感染了金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌细菌，在未来，我们可能会使用其他生物标志物作为我们其他候选产品的配套诊断测试。要批准我们的候选产品，可能需要FDA批准上市前批准申请或PMA，以用于我们的mAb候选产品的可重复性、经验证的诊断测试。

PMA过程昂贵、漫长且不确定，尽管目前没有计划在为我们的候选产品开发和审查BLA的同时进行PMA微生物测试审查。PMA批准的接收和时间可能会对我们候选产品的商业批准的接收和时间产生重大影响。人类诊断产品受到普遍和持续的监管义务的约束，包括提交医疗器械报告，遵守质量体系法规，记录保存和产品标签，由FDA和类似的州当局执行。

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美国《反海外腐败法》

我们所受的美国《反海外腐败法》禁止公司和个人从事某些活动以获取或保留业务或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。

联邦和州欺诈和滥用法律

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的候选药物和生物制品方面发挥着主要作用。除了FDA对药品营销的限制外，药品制造商还直接或间接地通过客户受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规的影响，这些法律和法规可能会影响药品制造商营销、销售和分销药品和生物产品的业务或财务安排和关系。这些法律包括但不限于：

联邦反回扣法规禁止任何个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱使或奖励个人推荐或购买、租赁、订购或安排购买、租赁、订购或安排购买、租赁或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或任何其他联邦资助的医疗保健计划可全部或部分报销的任何医疗项目或服务。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。尽管有一些法定例外和监管安全港保护某些常见活动不受起诉，但例外和安全港的范围很窄，涉及旨在诱导处方、购买或推荐的报酬的做法如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。

联邦虚假索赔和民事金钱惩罚法律，包括《联邦虚假索赔法》，施加了重大处罚，可由普通公民通过民事诉讼强制执行，禁止任何个人或实体故意提出或导致提交虚假、虚构或欺诈性的向联邦政府付款的索赔，或故意对虚假或欺诈性索赔作出、使用或导致作出虚假陈述或记录材料，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，根据联邦虚假申报法，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。由于2009年联邦欺诈执法和追回法案的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。此外，根据《虚假索赔法》，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，但如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也可能被追究责任。向联邦政府提出或提出虚假、虚构或欺诈性索赔也可能提起刑事诉讼。最近，几家制药和其他医疗保健公司根据这些法律被起诉，因为它们涉嫌向客户免费提供产品，并期望客户会为该产品向联邦计划开具账单。其他公司也被起诉，因为该公司营销该产品用于未经批准的、因此不可报销的用途，从而导致提交虚假声明。

1996年的联邦健康保险携带和责任法案，或HIPAA，除其他外，对执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划施加刑事责任，明知和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，并制定联邦刑法，禁止故意和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性的陈述或陈述，或作出或使用任何虚假的书面或文件，以包含任何与交付、交付、虚构或欺诈性陈述或条目有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述或条目或付款、福利、项目或服务。

HIPAA，经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》及其实施条例修订，对隐私、安全、传输和向受法律约束的实体报告个人可识别的健康信息提出了某些要求，如健康计划、医疗保健信息交换所和为其提供涉及个人可识别健康信息的服务的某些医疗保健提供者及其各自的业务伙伴。HITECH还设立了新的民事罚款等级，修改了HIPAA，直接进行民事和刑事处罚

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适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向美国联邦法院提起损害赔偿民事诉讼或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

联邦医生支付透明度要求，有时被称为“医生支付阳光法案”，及其实施条例，要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商，在联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(某些例外情况除外)下，每年向美国卫生与公众服务部(HHS)报告与向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院支付或以其他方式转移价值有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。

州和外国法律等同于上述每一项联邦法律，如反回扣和虚假索赔法律，可能施加类似或更具禁止性的限制，并可能适用于由包括私营保险公司在内的非政府第三方付款人报销的项目或服务。

要求制药公司实施合规计划，遵守制药业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或跟踪和报告向医生和其他医疗保健提供者提供的礼物、补偿和其他报酬的州法律，要求药品销售代表注册的州和地方法律，以及在某些情况下管理健康信息或个人身份信息的隐私和安全的其他联邦、州和外国法律，包括管理与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的州健康信息隐私和数据泄露通知法。其中许多问题在很大程度上是不同的，而且往往没有得到HIPAA的先发制人，因此需要额外的遵约努力。

由于这些法律的广度和安全港的狭窄，一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。

确保与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规是昂贵和耗时的。如果发现业务运营违反了上述任何法律或任何其他适用的政府法规，制药商可能会受到惩罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、个人监禁、被排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、额外的报告义务和监督(如果受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控)，以及缩减或重组运营，任何这些都可能对制药商的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

医疗改革措施可能会对我们的业务产生不利影响

在美国和其他司法管辖区，已经并将继续对医疗保健系统进行多项立法和监管改革以及拟议的改革，这些改革可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本。2010年，PPACA颁布，其中包括显著改变政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式的措施。在《患者保护和平价医疗法案》(PPACA)中，对制药和生物技术行业最重要的条款如下：

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PPACA的一些条款尚未实施，PPACA的某些方面存在法律和政治挑战。在特朗普总统执政期间，他签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟、规避或放松PPACA规定的某些要求。与此同时，国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分PPACA的立法。虽然国会尚未通过废除立法，但2017年的减税和就业法案(TCJA)包括一项条款，从2019年1月1日起废除PPACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制医保”。国会可能会考虑其他立法，以废除或取代PPACA的内容。

关于PPACA实施的许多细节尚未确定，目前，PPACA对我们业务的全面影响仍不清楚。特别是，PPACA下的生物仿制药条款对我们的候选产品的适用性存在不确定性。FDA已经发布了几份指导文件，并撤回了其他文件，但尚未通过关于生物仿制药的实施条例。在过去的几年里，已经批准了一些生物相似的申请。我们不确定我们的任何产品是否会获得12年的生物制品市场独家经营权。最终颁布和实施的法规可能会对我们开展业务的方式产生相当大的影响，并可能要求我们改变目前的战略。生物相似是一种生物产品，它与批准的药物高度相似，尽管临床上没有活性成分的微小差异，而且就产品的安全性、纯度和效力而言，生物产品和批准的药物之间没有临床上有意义的差异。

个别州在通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规方面变得越来越积极，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，以及鼓励从其他国家进口和批量采购。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害制药制造商的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗保健当局和

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个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对某些产品的最终需求或对产品定价造成压力，这可能会对制药制造商的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。

此外，鉴于联邦和州政府最近旨在降低医疗总成本的举措，国会和州立法机构可能会继续关注医疗改革、处方药和生物制品的成本以及医疗保险和医疗补助计划的改革。虽然我们无法预测任何此类立法的全部结果，但它可能会导致药品和生物制品报销减少，这可能会进一步加剧整个行业降低处方药价格的压力。这可能会损害我们创造收入的能力。从外国进口或再进口药品到美国的数量增加，可能会对我们为产品定价的能力造成竞争压力，进而可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生不利影响。我们可能会选择不在外国司法管辖区寻求批准或营销我们的产品，以将再次进口的风险降至最低，这也可能减少我们从产品销售中获得的收入。也有可能通过其他具有类似效果的立法建议。

此外，监管当局对证明安全性和有效性所需的数据和结果的评估可能会随着时间的推移而变化，并可能受到许多因素的影响，例如出现新的信息，包括关于其他产品的信息、不断变化的政策和机构资金、人员配置和领导能力。我们不能确定未来监管环境的变化对我们的业务前景是有利还是不利。例如，FDA对上市批准申请的平均审查时间可能会受到各种因素的影响，包括预算和资金水平以及法律、法规和政策的变化。

欧盟的监管

在美国以外，生物制品也受到广泛的监管。例如，在欧盟，有一个集中的审批程序，授权在欧盟所有国家销售产品，包括欧洲大多数主要国家。如果不使用这一程序，欧盟一个国家的批准可以通过两个简化的申请程序在欧盟另一个国家获得批准，即相互承认程序或分散程序，这两种程序都依赖于相互承认的原则。在通过任何欧洲注册程序获得监管批准后，大多数国家还需要获得定价和报销批准。

其他规例

我们还受到许多联邦、州和地方法律的约束，这些法律涉及安全工作条件、制造实践、环境保护、火灾危险控制以及危险或潜在危险物质和生物材料的处置。我们现在或将来遵守这些法律和法规可能会产生巨大的成本。

报销

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，可能需要向付款人提供支持药物或生物制品使用的科学、临床和成本效益数据。对于新批准的产品，在获得此类保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该产品的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着产品在所有情况下都会得到支付，或支付的费率包括运营成本，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。报销率可能会根据产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本产品设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。产品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来法律的任何放松来降低，这些法律目前限制从产品以低于美国的价格销售的国家进口产品。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。第三方付款人在设置他们自己的报销政策时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保和报销确定之外，也有他们自己的方法和审批流程。很难预测第三方付款人将在新药和生物制品候选的保险和补偿方面做出什么决定。无能为力

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目录

迅速从政府资助和私人支付者那里获得任何批准的产品的保险和足够的报销率，可能会对制药商的经营业绩、筹集产品商业化所需资金的能力和整体财务状况产生实质性的不利影响。

报销可能会影响任何获得上市批准的产品的需求和/或价格。即使第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。为治疗自己的病情而服用处方药的患者及其开处方的医生，通常依赖第三方付款人来报销与这些药物相关的全部或部分费用。患者不太可能使用产品，除非提供保险，并且补偿足以支付产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖面和足够的报销对新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。

美国政府、州立法机构和外国政府实体对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和覆盖范围以及要求用仿制药取代品牌处方药。在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取政府控制和措施以及收紧限制性政策，可能会将我们的产品排除在保险范围之外或限制我们的产品，并限制对药品的支付。

此外，预计第三方付款人和政府当局对美国管理性医疗保健和成本控制措施的日益重视将继续下去，并对药品定价和覆盖范围施加进一步压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使获得监管部门批准的一个或多个药品获得了有利的覆盖和报销状态，未来也可能实施不太有利的覆盖政策和报销费率。

员工

截至2021年12月31日，我们有34名员工，并根据需要聘请了几名顾问来支持我们的运营，而截至2020年12月31日，我们的员工为33人。我们的员工都不在集体谈判协议的覆盖范围内。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的公司信息

我们于2003年4月24日在加利福尼亚州以“阿里迪斯有限责任公司”的名义成立，是一家有限责任公司。2004年8月30日，我们更名为“阿里迪斯制药有限责任公司”。2014年5月21日，我们转变为特拉华州的一家公司，名为“Aridis PharmPharmticals，Inc.”我们的财政年度将于12月31日结束。我们的主要执行办公室位于加州洛斯加托斯B栋大学大道983号，邮编：95032。我们的电话号码是(408)385-1742。我们的网站地址是Www.aridispharma.com。本年度报告不包含本公司网站上包含的信息或可通过本网站获取的信息。

我们拥有本招股说明书中使用的多个商标的专有权，这些商标对我们的业务非常重要。仅为方便起见，本招股说明书中提及的商标和商品名称不含^®和商标符号，但这种提及不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律最大限度地主张其权利的任何指示。本招股说明书中出现的所有其他商标、商号和服务标志均为其各自所有者的财产。

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第1A项。风险因素

您应仔细考虑下列风险，以及一般经济和商业风险以及本10-K表格年度报告中的其他信息。下列任何事件或情况或其他不利事件的发生，可能对我们的业务、经营结果和财务状况产生重大不利影响，并可能导致我们普通股的交易价格下跌。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险或不确定性也可能损害我们的业务。

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目录

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定是否投资本公司普通股之前，除本招股说明书中包含的其他信息外，您还应仔细考虑以下风险因素，包括我们的综合财务报表和相关附注。以下风险因素描述的任何不利发展的发生都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景造成实质性的不利影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下降，你可能会损失你的全部或部分投资。

与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险

我们预计在可预见的未来将继续出现净亏损，我们可能永远不会实现或保持盈利。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，并存在重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的效果或可接受的安全状况，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。到目前为止，我们还没有任何产品被批准用于商业销售，也没有从产品销售中获得任何收入，我们继续产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用。因此，我们没有盈利，自成立以来每个时期都出现了亏损。在截至2021年12月31日的一年中，我们报告净亏损约4220万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.653亿美元。

为了成为并保持盈利，我们或我们的合作伙伴必须成功地开发我们的候选产品，获得监管部门的批准，并制造、营销和销售我们或我们的合作伙伴可能获得监管部门批准的产品。我们或他们可能在这些活动中不会成功，我们可能永远不会从产品销售中获得足以实现盈利的收入。由于与生物制药产品开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测未来支出的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。目前，我们没有任何产品被批准用于商业销售，到目前为止，我们还没有产生任何产品收入。我们主要通过出售股权证券、根据合作和许可协议预付款项、政府拨款以及资本租赁和设备融资来为我们的业务提供资金。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们支出的增长或收缩速度，以及我们收入的增长水平和速度(如果有的话)。我们实现盈利的能力取决于我们单独或与他人成功完成我们的产品开发、获得所需的监管批准、成功制造和营销我们建议的产品或由他人制造和营销此类产品并获得市场认可的能力。我们不能保证是否或何时实现盈利。

我们的综合财务报表包括一个解释段落，该段落对我们作为一家持续经营企业继续经营的能力表示严重怀疑，表明我们未来可能无法运营。

主要是由于我们迄今发生的亏损、我们预期的未来持续亏损以及有限的现金余额，我们在合并财务报表中包括了披露，对我们作为一家持续经营企业继续经营的能力表示了极大的怀疑。我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力取决于其他因素，包括出售我们普通股的股份或获得替代融资。

可用现金资源可能不足以满足我们未来12个月后的营运资金需求。

我们预计在可预见的未来将继续亏损，并将不得不筹集更多资本来支持我们计划的运营和实现我们的长期业务目标。因此，除非我们能够成功筹集更多资本，否则我们是否有能力继续作为一家持续经营的企业，存在很大的疑问。在我们能够从运营中产生大量现金之前，包括产品和化验收入，我们预计将继续通过发行股权证券或债务的收益，或涉及产品开发、技术许可或合作的交易为我们的运营提供资金。我们不能保证任何足够数量的资金来源将以优惠的条件向我们提供，如果有的话。如果不能筹集足够的额外资本，将严重影响我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力。我们需要的实际资金数额和投资的时间将由许多因素决定，其中一些因素是我们无法控制的。

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我们未来将需要大量的额外资本。如果没有额外的资金，我们将不得不推迟、减少或停止运营。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，成本很高。我们候选产品的开发将需要大量额外资金来进行必要的研究、开发和临床试验，以将这些候选产品推向市场，并建立制造、营销和分销能力。我们预计，与我们正在进行的活动相关的开发费用将大幅增加，特别是在我们推进临床计划的时候。我们未来的资本需求将取决于许多因素，其中包括：

我们预计，在接下来的几年里，我们将继续产生重大亏损，因为我们将产生费用，以完成我们的候选产品的临床试验计划，建立商业能力，发展我们的管道，并扩大我们的公司基础设施。在开发候选产品的任何阶段都有延误或失败的风险，成功实现我们的目标所需的时间和涉及的成本无法准确预测。实际的药物研发成本可能大大超过预算金额，这可能迫使我们推迟、缩小或取消我们的一个或多个研发计划。此外，如果囊性纤维化基金会不继续提供资金支持，我们可能无法完成与AR-501相关的1/2a期临床试验。此外，如果欧盟委员会的IMI(创新药物倡议)不继续提供支持，我们可能无法完成与AR-320有关的3期临床试验。

我们可能永远无法产生足够的产品收入来支付我们的开支。在此之前，我们预计将通过公共或私人股本或债务融资、合作关系、许可协议、资本租赁交易或其他可用的融资交易寻求额外资金。然而，不能保证将在以下时间获得额外融资

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目录

可以接受的条款，如果真的有的话，这样的融资可能会稀释现有证券持有人的权益。此外，如果通过与合作者的安排获得额外资金，这种安排可能要求我们放弃某些我们本来寻求开发或商业化的技术、候选产品或产品的权利。

如果没有足够的资金，我们可能被要求推迟、缩小或取消我们的一个或多个研究或开发计划。如果我们不能在需要时以可接受的条件获得足够的融资，将对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

与我们候选产品的临床开发和商业化相关的风险

如果我们未能成功完成临床试验，未能获得监管部门的批准，或未能成功将我们的候选产品商业化，我们的业务将受到损害，我们证券的价值将会下降。

我们必须根据影响一家商业前生物制药公司的不确定性和复杂性进行评估。我们尚未完成任何候选产品的临床开发。我们的四个主要候选产品是AR-301、AR-501和AR-101以及AR-701。我们启动了AR-301在VAP患者中的3期关键试验，AR-501正处于1/2a期临床测试，AR-101已准备好进行2/3期关键测试。我们计划在2022年下半年启动AR-320的3期临床试验和AR-701的1/2期临床试验。我们不能保证我们为我们的候选产品计划的临床开发将及时完成，或者根本不能保证我们或任何未来的合作伙伴能够获得FDA或任何外国监管机构对我们候选产品的批准。

包括FDA在内的监管机构必须批准我们的候选产品，然后才能将其上市或销售。审批过程漫长，需要大量的资本支出，而且结果还不确定。我们是否有能力获得任何候选产品的监管批准，除其他事项外，还取决于其他临床试验的完成情况，我们的临床试验是否在安全性问题上表现出统计上的显著疗效而不会超过候选产品的治疗效益，以及监管机构是否同意我们未来临床试验的数据足以支持批准我们的任何候选产品。我们当前和未来临床试验的最终结果可能不符合FDA或其他监管机构批准上市候选产品的要求，监管机构可能会以其他方式确定我们的制造工艺或设施不足以支持批准。我们，以及我们目前和未来的潜在合作者，可能需要进行比我们目前预期更多的临床试验。即使我们确实获得了FDA或其他监管机构的批准，我们或我们的合作者也可能无法成功地将获得批准的候选产品商业化。如果这些事件中的任何一种发生，我们的业务可能会受到实质性的损害，我们的证券价值将会下降。

我们或我们的合作者可能在完成临床试验方面面临延迟，并可能根本无法完成。

支持批准我们的任何候选产品上市的申请所需的临床试验尚未完成。我们或我们的合作伙伴当前和未来的临床试验可能会因多种因素而延迟、失败或终止，这些因素包括但不限于：

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我们估计AR-301第三阶段研究是一个90%的功率研究，是基于假设的20%的效果大小。如果实际效果小于20%，达到统计意义的概率将降至90%以下，这可能会对AR-301的审批流程产生负面影响。

此外，我们依靠学术机构、医疗机构、医生执业机构和CRO来实施、监督或监督涉及我们产品候选产品的临床试验的某些或全部方面。与完全靠我们自己进行监测和监督相比，我们对这些临床试验的时间和其他方面的控制较少。第三方可能不会按照我们的预期时间表或与临床试验方案或适用法规相一致地履行他们对我们的临床试验的责任。我们还可以依赖CRO来执行我们的数据管理和分析。他们可能没有按照要求或及时或合规地提供这些服务，我们可能要为他们的任何或所有表现失误或不足承担法律责任。

如果我们或我们的合作伙伴延迟完成或终止我们候选产品的任何临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟或取消。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。这些情况中的任何一种都可能损害我们的业务、财务状况和前景。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素也可能导致我们的候选产品被拒绝监管部门的批准。

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我们开发新冠肺炎候选疗法还处于早期阶段，我们可能无法成功开发出有效的疗法来及时治疗新冠肺炎。

包括美国政府在内的各种政府实体正在提供激励、赠款和合同，以鼓励商业组织对新冠肺炎的预防和治疗药物进行更多投资，这可能会增加竞争对手的数量和/或为已知的竞争对手提供优势。我们知道有相当多的公司、个人和机构致力于开发针对新冠肺炎的治疗方法，其中许多公司拥有比我们更多的财政、科学和其他资源，另一方可能在我们之前成功生产出针对新冠肺炎的有效治疗方法。针对新冠肺炎的开发项目的快速扩张，也可能导致为生物制药产品的开发和商业化提供cGMP材料的合同研究机构缺乏制造能力。

我们正在投入资金开发一种治疗新冠肺炎的单抗疗法，这可能会导致我们的其他开发项目延迟或以其他方式产生负面影响。同样，承诺用于其他开发项目的资源可能会对我们可用于新冠肺炎治疗开发的财务资源产生负面影响。此外，我们的管理和科学团队为我们的新冠肺炎治疗开发做出了实质性的努力。截至本报告日期，我们有34名员工，这可能使我们比拥有更多员工的公司更依赖于我们的个人员工和外部承包商。如果我们不能吸引和留住管理和科学人员，我们可能无法成功地生产、开发和商业化我们的候选治疗药物。

此外，我们可能在新冠肺炎候选药物的临床前试验中观察到的任何成功可能都不能预测后期人类临床试验的结果。安全性、有效性和不良事件等因素可能在临床试验中随时出现，并有可能对我们继续进行临床试验的能力产生不利影响。其他因素，如新的SARS-CoV-2变异病毒变种的出现，导致mAbs结合或中和的减少或完全丧失，制造挑战，原材料的可用性，以及全球供应链的放缓，可能会推迟或阻止我们的候选治疗药物获得监管部门的批准，或者如果我们确实获得了监管部门的批准，也会阻止产品的成功发布。我们可能不会成功地开发出治疗方法，或者另一方可能会成功地生产出更有效的新冠肺炎疫苗或其他疗法。

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到困难，我们的临床试验可能会被推迟或受到其他不利影响。

我们候选产品的临床试验要求我们识别并招募大量正在调查的疾病患者。我们可能无法招募足够数量的具有所需或所需特征的患者来及时进行临床试验，如果有的话。患者入选受多种因素影响，包括但不限于：

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新冠肺炎大流行继续影响全球的临床试验登记。在我们的临床试验中，由于临床站点启动登记的速度，我们经历了较慢的患者登记速度，未来可能会遇到类似的困难。此外，AR-301和AR-101已被授予治疗糖尿病的孤儿药物名称铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌在欧盟，这类疾病的患病率相对于总人口较低，可能会使识别患者以进行登记变得更加困难。如果我们难以招募足够数量或多样化的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟或终止正在进行或计划中的临床试验，这两种情况都会对我们的业务产生不利影响。

我们的候选产品基于一种新技术，这可能会带来我们可能无法解决的开发问题，可能会推迟或阻止审批的监管问题，或者可能会阻碍我们开发候选产品的人事问题。

我们的候选产品基于我们的单抗技术和基于镓的抗感染平台。不能保证未来不会出现与我们的新技术有关的发展问题，这些问题将导致重大延误或我们将无法解决。

像我们这样的新产品候选产品的监管审批可能比其他更知名或更广泛研究的药品或生物制药产品候选产品的监管审批成本更高，时间也更长，这是因为我们和监管机构缺乏经验。我们认为，到目前为止，已有三种单抗获得美国食品和药物管理局的批准，另外四种单抗已经获得了紧急使用授权(用于新冠肺炎治疗)。批准的单抗是刺激免疫系统针对病毒感染的Synagis®，与适当抗生素联合治疗吸入性炭疽的Anthim®，以及减少炭疽复发的ZINPLAVA®。艰难梭菌感染。我们平台的新颖性可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究或临床试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。例如，FDA可能要求进行可能难以或不可能进行的额外研究。

我们候选产品的新颖性还意味着，接受过这类候选产品培训或具有相关经验的人较少，这可能会使寻找、聘用和留住有能力的人员变得困难，特别是在研发、商业化和制造岗位上。例如，研究人员可能会使用错误版本的候选产品或将研究疗法分配给错误的治疗组，从而可能导致受试者失去数据分析的资格。这些因素可能会导致试验失败，原因与我们的候选产品的疗效无关。如果我们无法雇佣和留住必要的人员，我们开发和商业化候选产品的速度和成功将受到限制。任何此类活动都会增加我们的成本，并可能推迟或阻止我们将候选产品商业化的能力，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果我们不能成功地为我们的候选治疗产品开发配套诊断，或者在开发过程中遇到重大延误，我们可能无法实现我们候选产品的全部商业潜力。

我们打算使用患者呼吸道样本的快速诊断测试，将我们的mAb候选产品针对那些我们认为感染了我们的mAb将发挥作用的细菌制剂的患者。然而，目前还没有商业上可用的AR-101和AR-401配套诊断程序。因此，存在未开发或未提供针对这些产品的配套诊断来支持产品发布的风险。FDA和美国以外的类似监管机构对伴随诊断进行监管。配套诊断需要单独或协调的监管批准，然后才能商业化

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治疗性产品。对适用法规的更改可能会推迟我们的开发计划，或者推迟或阻止我们的候选产品最终获得上市批准，否则这些候选产品可能会获得批准。

FDA在伴随诊断主题上不断演变的立场可能会影响我们利用伴随诊断的临床开发计划。特别是，FDA可能会限制我们使用回溯性数据的能力，否则不同意我们在试验设计、生物标记物资格、临床和分析有效性以及临床实用性方面的方法，或者让我们重复试验的各个方面或启动新的试验。

可以作为伴随诊断使用的分析方法在商业上是可用的，但在某些情况下，例如用于AR-101，它们还没有获得用作伴随诊断的监管批准。我们在诊断程序开发方面的经验有限，在开发必要的诊断程序以配合需要配套诊断程序的候选产品方面可能不会成功。

鉴于我们在开发诊断方面的有限经验，我们预计将部分依赖第三方进行设计和制造。如果我们或我们聘请来协助我们的任何第三方无法为我们的候选产品成功开发需要此类诊断的配套诊断程序，或在执行此操作时遇到延误，我们候选产品的开发可能会受到不利影响，我们的候选产品可能无法获得营销批准，我们可能无法实现任何获得营销批准的产品的全部商业潜力。因此，我们的业务可能会受到实质性的损害。

临床开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和临床试验的结果可能不能预测未来的试验结果。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的设计或结果。到目前为止，我们的AR-301和AR-101候选产品在HAP和VAP患者的临床试验中产生的关于初始耐受性和临床活性的结果不能确保以后的临床试验将显示类似的结果。虽然我们在探索性分析中观察到一些临床试验的结果在统计上有显著改善，但我们看到的许多改善并没有达到统计学上的显著意义。统计学意义是一个统计学术语，意味着某种影响不太可能是偶然发生的。为了获得FDA、欧洲药品管理局或其他药品审批机构的批准，候选产品必须在试验中证明它们对患者疾病的影响具有统计学意义和临床意义。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。早期临床试验经常招募与后期试验中的患者群体不同的患者群体，导致后期临床试验的结果与早期临床试验的结果不同。此外，不良事件可能不会出现在早期临床试验中，只有在较大的晚期临床试验中或商业化之后才会出现。生物制药行业的公司在高级临床试验中遭遇重大挫折，原因是缺乏疗效或不良反应。, 尽管在早期的临床试验中取得了令人满意的结果。如果后期临床试验不能证明我们候选产品的有效性和安全性，我们将无法将其推向市场，我们的业务将受到实质性损害。

我们可能会为我们现有和未来的候选产品寻求突破性的治疗指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为我们现有和未来的候选产品寻求突破性的治疗指定；但是，我们不能向您保证我们的候选产品将符合该指定的标准。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重疾病的疗法，初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的疗法和生物制品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的疗法，如果在新药申请提交给FDA时得到临床数据的支持，也可能有资格优先审查。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。即使我们获得突破性治疗称号，也是收到了候选产品的此类称号

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与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA也可能稍后决定该候选产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

我们不能保证将我们的候选产品指定为合格的传染病产品，而且在任何情况下，即使被批准，实际上也不会导致更快的开发或监管审查，也不能保证FDA批准我们的候选产品。

我们可能寻求将我们现有和未来的候选产品指定为QIDP。QIDP是一种抗菌或抗真菌药物，旨在治疗严重或危及生命的感染，包括由抗菌或抗真菌耐药性病原体引起的感染，包括新出现的感染性病原体或某些“合格病原体”。被指定为特定适应症的QIDP的产品也将获得FDA的优先审查，并有资格获得快速通道状态。在FDA指定为QIDP的药品的NDA批准后，该产品将被授予为期五年的监管排他期，这是该产品有资格获得的任何其他监管排他期之外的额外期限。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这些称号，因此即使我们认为特定的候选产品有资格获得此类称号或地位，FDA也可以决定不授予它。此外，即使我们确实获得了这样的认证，我们也可能不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准，并且不能保证我们的候选产品即使被确定为QIDP，也会获得FDA的批准。

监管机构可能不会批准我们的候选产品，即使它们在临床试验中达到了安全性和有效性终点。

获得FDA和类似外国当局批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们与监管机构就我们临床开发活动的某些方面进行了讨论并获得了指导。这些讨论对监管当局来说并不是具有约束力的承诺。在某些情况下，监管机构可以在我们的临床活动过程中或在我们的临床试验完成后修改或撤回先前的指南。监管机构还可以取消全部或部分临床试验的资格，以支持批准潜在的产品用于商业销售，或以其他方式拒绝批准该产品。在监管机构批准之前，监管机构可以选择在监管机构审查下从外部专家那里获得关于科学问题和/或营销应用的建议。在美国，这些外部专家是通过FDA的咨询委员会程序召集的，该委员会将向FDA报告并提出可能与FDA的观点不同的建议。如果召开咨询委员会，预计将延长获得监管批准的时间，如果获得监管批准的话。

FDA和外国监管机构可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝上市批准，包括但不限于：

我们的候选产品可能不会获得批准，即使它们在临床试验中达到了终点。包括FDA在内的监管机构或他们的顾问可能不同意我们的试验设计以及我们对临床前研究和临床试验数据的解释。监管机构也可以批准比要求的更少或更有限的适应症的候选产品，或者可以

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批准取决于上市后研究的表现。此外，监管机构可能不会批准对我们的候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。我们尚未获得任何候选产品的监管批准，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品候选都可能永远不会获得监管批准。

我们的任何候选产品的任何延迟或未能获得或保持批准，都可能阻止我们创造收入或实现盈利。

如果我们的临床试验没有按照监管要求进行，结果是阴性或不确定的，或者试验设计不好，我们可能被要求暂停、重复或终止我们的临床试验。

临床试验必须根据FDA关于临床研究的规定或其他适用的外国政府指南进行，并受FDA、其他外国政府机构和进行临床试验的医疗机构的IRBs/道德委员会的监督。此外，临床试验必须使用根据当前良好制造规范(CGMP)生产的候选产品进行，可能需要大量的测试对象。FDA、其他外国政府机构或我们可能出于各种原因暂停临床试验，包括但不限于：

此外，监管要求和指南可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以反映这些变化。修正案可能要求我们将我们的临床试验方案重新提交给IRBs进行重新检查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。由于这些和其他因素，我们的候选产品可能需要比我们预期更长的时间才能获得监管部门的批准，或者我们可能永远不会获得任何候选产品的批准，这可能会推迟或终止我们候选产品的商业化，从而减少或消除我们的收入。

促进候选产品开发的快速通道产品指定或其他指定可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经收到了AR-301和AR-101的Fast Track产品称号，我们可能会为我们当前或未来的其他候选产品寻求Fast Track称号。FDA有权决定是否接受促进候选产品开发的指定。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合指定标准，FDA也可能不同意。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的此类指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准上市。此外，FDA可能会在晚些时候决定这些产品不再符合指定条件。

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我们可能无法在美国和/或欧盟维持我们的AR-101和AR-301候选产品的孤立药品营销独家经营权，并且我们的任何其他候选产品可能无法获得孤立药品营销独家经营权。

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病(人口低于20万人)的药物或生物药物指定为孤儿药物，该药物或生物药物的定义是发生在美国患者人数少于20万人或患者人口超过20万人的情况下，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发药物或生物药物的成本。在欧盟，根据EMA孤儿药物产品委员会的意见，欧盟委员会在以下情况下批准产品的孤儿药物指定：(1)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或(B)如果没有孤儿医药产品地位的激励，该产品在欧盟不会产生足够的回报，从而证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧盟上市，或者如果有这样的方法，产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。

一般而言，如果具有孤儿药物称号的药物随后获得了其具有这种称号的适应症的第一次上市批准，该药物有权在一段时间内获得上市排他期，这使得FDA或欧洲委员会和欧盟成员国的主管当局不能在这段时间内批准同一药物(或欧洲联盟的类似医药产品)的另一种上市申请，除非在有限的情况下。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，欧盟的排他性期限可以缩短到六年。如果FDA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能失去孤儿药物的排他性。

我们已经在欧盟获得了AR-101和AR-301候选药物的孤儿药物称号，并在美国获得了AR-101候选药物的孤儿药物称号。尽管我们可以为其他候选产品申请孤儿药物称号，但我们可能会在美国和欧盟进行开发，适用的监管机构可能不会授予我们这种称号。此外，即使我们可能开发的任何其他候选产品获得了这样的地位，这种排他性也可能无法有效地保护候选药物免受竞争，因为其他药物，如那些具有不同有效成分或分子结构的药物，可以被批准用于相同的条件。此外，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更好，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准另一种药物治疗相同的疾病。在欧盟，在下列情况下，可在相同的治疗适应症的10年市场独占期内的任何时间向类似产品授予营销授权：

任何不能获得孤立药物指定或维持这一指定的独家利益的情况都可能对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响，这取决于我们将受到其他专利和监管独家保护的程度，并可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们或我们的合作伙伴获得市场批准的任何候选产品都可能受到限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。

我们或我们的合作伙伴获得市场批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息，

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报告、设施注册和产品清单要求、与质量控制、记录和文件的质量保证和相应维护有关的cGMP要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到对该产品可能上市的指定用途的限制，或受批准条件的限制，或包含对昂贵的上市后测试和监督的要求，以监测产品的安全性或有效性。FDA密切监管药品的审批后营销和促销，以确保药品只针对批准的适应症销售，并根据批准的标签的规定销售。FDA对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制。如果我们在他们批准的适应症之外销售我们的产品，我们将受到标签外营销的执法行动。

此外，后来发现这些产品、制造商或制造工艺存在以前未知的问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括但不限于：

FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。如果我们或我们的协作者缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或我们的协作者无法保持法规遵从性，则获得的任何营销批准都可能丢失，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

如果我们或我们的合作者无法遵守外国监管要求或获得外国监管批准，我们为我们的产品开拓海外市场的能力可能会受到损害。

我们的产品在美国以外的销售将受到外国监管要求的约束，这些要求涉及临床试验、营销批准、制造、产品许可、定价和报销。这些监管要求因国家而异。因此，在美国境外获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，我们可能无法及时或根本无法获得外国监管机构的批准。FDA的批准并不确保其他国家监管机构的批准，一个外国监管机构的批准并不确保其他国家的监管机构或FDA的批准，外国监管机构可能需要进行额外的测试。如果不遵守这些监管要求或获得所需的批准，可能会削弱我们为产品开拓海外市场的能力。

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我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受出口管制和进口法律及法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法或FCPA、美国联邦法典第18篇第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作者授权、承诺、提供或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付不当款项或任何其他有价值的东西。我们可能会聘请第三方在美国以外进行临床试验，在进入商业化阶段后将我们的产品销售到国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害以及其他后果。

我们的业务可能会受到俄罗斯入侵乌克兰的后果的不利影响。

​

俄罗斯入侵乌克兰导致的经济、政治和社会状况可能会实质性地扰乱我们的临床试验，增加我们的成本，并可能扰乱计划中的临床开发活动。例如，我们的AR-301临床试验目前在俄罗斯、乌克兰和白俄罗斯注册。如果乌克兰和俄罗斯之间的冲突对我们招收患者或完成正在进行的登记的能力产生不利影响，或对我们的供应商生产和分发我们的AR-301临床试验所需物资的能力产生不利影响，我们完成AR-301试验的时间可能会受到不利影响。此外，美国、联合王国和欧洲联盟等国政府已针对此次入侵实施了各种制裁和出口管制措施，包括针对俄罗斯或与俄罗斯有商业利益和(或)政府联系的被指认的个人和实体或参与俄罗斯军事活动的个人和实体的全面金融制裁。各国政府还加强了针对俄罗斯进口商品的出口管制和贸易制裁。目前，这场冲突的持续时间和强度及其对我们欧洲业务的经济影响尚不确定，但我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性的不利影响。

​

开发与其他疗法相结合的候选产品可能会在我们的临床试验中导致不可预见的副作用或失败。

我们和我们的合作伙伴正在研究我们的候选产品与包括抗生素在内的经批准的疗法相结合的临床试验，我们预计，如果任何候选产品被批准上市，它们将被批准仅与其他疗法联合使用。我们的开发计划和计划中的研究带有药物开发活动固有的所有风险，包括它们无法证明有意义的疗效或可接受的安全性的风险。此外，由于将其他疗法与我们的候选产品结合使用，我们的开发计划还面临额外的监管、商业、制造和其他风险。例如，其他疗法可能会导致不恰当地归因于我们的候选产品的毒性，或者我们的候选产品与其他疗法的组合可能会导致候选产品或其他疗法单独使用时不会产生的毒性。我们正在与我们的候选产品结合使用的其他疗法可能会被从市场上撤下，或者变得昂贵得令人望而却步，因此无法用于我们任何批准的产品的测试或商业使用。与其他疗法联合测试候选产品可能会增加重大不良反应或测试失败的风险。开发与其他疗法结合使用的产品的时间、结果和成本很难预测，并取决于许多我们无法合理控制的因素。如果这些临床试验或任何批准的产品出现任何安全或毒性问题，或者如果其他疗法被从市场上撤下，这些产品可能不会获得批准，这可能会阻止我们创造收入或实现盈利。

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我们需要开发或获得额外的制造和分销能力，或将其外包给第三方，以便将任何获得营销批准的候选产品商业化，在这样做的过程中我们可能会遇到意想不到的成本或困难。

如果我们独立开发和商业化我们的一个或多个候选产品，我们将需要投资于获得或建设额外的能力，并有效地管理我们的运营和设施，以成功地进行和完成未来的研究、开发和商业化努力。如果我们的任何产品获准上市，我们将需要额外的投资和验证工艺开发，以便使我们的商业规模制造工艺有资格生产临床试验材料和商业材料。这种投资和验证过程的开发可能既昂贵又耗时。我们将需要更多具有商业规模制造、大型信息技术系统管理和大型分销系统管理经验的人员。我们将需要增加人员和扩大我们的能力，这可能会使我们现有的管理、运营、监管合规、财务和其他资源紧张。要有效地做到这一点，我们必须：

我们可以在寻求批准销售我们的候选产品的同时，为我们的生产工艺和设施寻求FDA的批准。如果我们没有完成足够的制造和分销能力的发展，包括制造能力，或我们的制造工艺和设施未能及时获得批准，我们为计划中的临床试验提供临床试验材料或在监管部门批准销售后供应产品的能力可能会被推迟，这将进一步推迟我们的临床试验或我们能够从此类产品的销售中产生收入的时间段，如果我们能够获得批准或产生收入的话。

此外，我们可能会决定将部分或全部制造活动外包给第三方商业制造组织或CMO。根据与CMO达成的任何协议，我们对制造的时间和质量的控制将比我们自己进行此类制造要少。CMO将在与我们的候选产品相同的设施中生产其他药品，这增加了交叉产品污染的风险。此外，不能保证任何CMO将继续持续运营，这可能会导致产品供应的延迟、收入减少和我们的其他负债。

任何此类活动都会增加我们的成本，并可能推迟或阻止我们将候选产品商业化的能力，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们的候选产品可能会导致不良的副作用或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或导致上市批准后的重大负面后果(如果有)的特性。

我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们、我们的合作者或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，FDA或其他类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准，或者受伤患者的诉讼(如果有)。到目前为止，接受AR-301、AR-501和AR-101治疗的患者经历了与研究药物相关的不良反应，其中一些已经很严重。关于AR-301，被认为与AR-301治疗有关的不良事件很少(2.2%)，没有严重不良事件或SAE被认为与AR-301治疗有关。试验中有31人死亡，没有一人被认为与AR-301有关。关于AR-501，在正在进行的2a期临床试验中，总共报告了12例不良反应，其中6例与AR-501有关。到目前为止，这项试验中没有发生SAE，也没有死亡。关于AR-101，5名受试者经历了12次SAE。心跳呼吸骤停事件被认为可能与AR-101有关，高胆红素血症和胆汁淤积事件虽然是预先存在的，但被认为可能有关。在这两个案例中，调查人员的因果关系评估解释了这样一个事实，即不能肯定地排除AR-101对AE的贡献，尽管承认了其他可能的原因。其他SAE被认为是无关的。由于新的SARS-CoV-2变异病毒变异株的出现，AR-701单抗的效力可能会降低或完全丧失。

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由于我们的候选产品旨在帮助免疫系统，我们的临床试验可能会显示出不可接受的严重和普遍的副作用，包括但不限于导致以前未观察到的并发症的不良免疫反应。由于任何副作用，我们的临床试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得市场批准，而我们、我们的合作者或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：

此外，我们不能向您保证我们的单抗所针对的细菌在未来不会对我们的单抗产生抗药性。

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

如果我们不能进行监管机构要求的非临床测试，以证明我们的候选产品在非临床研究中具有可接受的毒性特征，我们将无法启动或继续进行临床试验，也无法获得我们候选产品的批准。

为了使一种候选产品进入人体临床试验，我们必须首先在临床前试验中证明可接受的毒性特征。此外，为了获得批准，我们还必须在各种非临床试验中证明安全。我们可能没有或可能没有进行监管机构要求的非临床测试类型，或者未来的非临床测试可能表明我们的候选产品不能安全使用。临床前和非临床试验费用昂贵，耗时长，结果不确定。此外，初期非临床试验的成功并不能确保以后的非临床试验也会成功。在非临床测试过程中或由于非临床测试过程，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这可能会推迟或阻止我们开发或商业化我们的候选产品的能力，包括但不限于：

任何此类活动都会增加我们的成本，并可能推迟或阻止我们将候选产品商业化的能力，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

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由于我们在临床上有多个候选产品，并正在考虑各种目标适应症，我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的产品候选或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们必须将我们的研究和开发努力集中在我们认为最有前途的候选产品和具体迹象上。因此，我们可能会放弃或推迟对其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会的追求。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们未来可能会将我们的资源用于其他研究项目和特定适应症的候选产品，这些最终不会产生任何商业上可行的产品。此外，如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留独家开发权和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利。

如果我们无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，那么如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。

我们没有销售和营销基础设施，也没有任何销售、营销或分销药品的经验。我们可能会为我们其他候选产品的商业化寻找更多的第三方合作伙伴。未来，我们可能会选择建立一个有重点的销售和营销基础设施，以便在我们的一些候选产品获得批准后进行营销或联合推广，这将是昂贵和耗时的。或者，我们可以选择将这些职能外包给第三方。这两种方法都有很大的风险。例如，招聘和培训销售人员既昂贵又耗时，如果操作不当，可能会推迟产品发布，导致销售受限。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。外包销售和营销能力将取决于我们与具有销售、营销和分销能力的其他公司签订和维持协议的能力，这些公司成功营销和销售我们的候选产品的能力，以及我们以对我们有利的条款达成此类协议的能力。

可能阻碍我们努力将我们的产品商业化的因素包括，但不限于：

与第三方签订销售和营销我们的候选产品的协议将使我们面临许多风险，包括但不限于以下风险：

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如果获得批准，我们的候选产品的可获得性和报销金额，以及政府和私人付款人为任何潜在产品报销的方式都是不确定的。

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保范围和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持我们的产品使用的科学、临床和成本效益数据。对于新批准的产品，在获得此类保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该产品的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着产品将在所有情况下获得支付，或以覆盖我们成本的费率支付，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。报销率可能会根据产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本产品设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。产品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来法律的任何放松来降低，这些法律目前限制从产品以低于美国的价格销售的国家进口产品。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。第三方付款人在设置他们自己的报销政策时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保和报销确定之外，也有他们自己的方法和审批流程。目前很难预测第三方付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出什么决定。我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里为我们开发的任何经批准的产品获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

报销可能会影响我们获得市场批准的任何产品的需求和/或价格。假设我们通过第三方付款人为特定产品获得保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同付款。为治疗自己的病情而服用处方药的患者及其开处方的医生，通常依赖第三方付款人来报销与这些药物相关的全部或部分费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖面和足够的报销对新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。

美国政府、州立法机构和外国政府实体对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和覆盖范围以及要求用仿制药取代品牌处方药。在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取政府控制和措施以及收紧限制性政策，可能会将我们的产品排除在保险范围之外或限制我们的产品，并限制对药品的支付。

此外，我们预计，美国第三方付款人和政府当局对管理型医疗保健和成本控制措施的日益重视将继续下去，并将对药品定价和覆盖范围构成压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个药品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

如果不能吸引和留住关键人员，可能会阻碍我们开发产品和获得新的合作或其他资金来源的能力。

由于我们业务的专业科学性质和我们抗体平台的新颖特性，我们的成功在很大程度上取决于我们吸引和留住合格的科学技术人员、顾问和顾问的能力。我们依赖于

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我们的创始人Vu Truong博士，我们的首席执行官、首席科学官和董事的首席执行官，以及Eric Patzer博士，我们的执行主席。我们还需要招聘大量额外人员，以实现我们的业务目标和财务报告义务。为了执行我们的产品开发和市场营销计划，我们将需要聘请更多合格的科学人员进行研发，以及具有临床测试、政府监管、制造、营销和销售专业知识的人员，这可能会使我们现有的管理、运营、法规遵从性、财务和其他资源紧张。我们还依赖顾问和顾问来帮助制定我们的研发战略，并遵守复杂的监管要求。我们面临着来自众多制药和生物技术公司、大学和其他研究机构对合格人才的竞争。我们不能保证我们能够以可接受的条件吸引和留住这些人，如果有的话。未能吸引和留住合格的人员、顾问和顾问可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于研究项目和候选产品，以寻找我们认为最具科学价值和商业前景的适应症。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的科学或商业产品或有利可图的市场机会。此外，我们可能会将宝贵的时间、管理和财务资源花费在特定适应症的研究计划和候选产品上，而这些特定适应症最终不会产生任何具有科学或商业可行性的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的科学和商业潜力或目标市场，我们可能会在保留独家开发和商业化权利更有利的情况下，通过合作、许可或其他特许权使用费安排，放弃对该候选产品有价值的权利。

与制造活动相关的风险

我们没有商业规模制造我们的候选产品的经验，也不能保证我们的候选产品能够以使其在商业上可行所需的成本或数量按照法规进行生产。不能保证任何合同制造设施将被监管机构接受许可，也不能保证我们可以合同建造可接受的设施。

我们没有商业规模生产单抗的经验。我们可以通过建设制造设施来部分发展我们的制造能力。这项活动将需要大量额外资金，我们将需要雇用和培训大量合格的员工来为这些设施配备工作人员。我们可能无法开发商业规模的制造设施，足以生产额外的后期临床试验或商业用途的材料。我们目前依赖CMO制造大宗产品以及我们产品的无菌填充和表面处理，而这些承包商目前生产我们的候选产品的规模不足以满足商业供应。如果不能找到并保持令人满意的商业规模的制造承包商，可能会削弱我们为临床和商业需求提供产品的能力。此外，我们可能会决定将部分或全部大宗产品制造活动外包给第三方CMO。如果这些承包商中的任何一家未能保持遵守cGMP和其他监管和法律要求，可能会导致政府采取行动，限制或取消临床试验和商业产品供应。根据与CMO达成的任何协议，与我们自己进行此类制造相比，我们对制造的时间和质量的控制将较少。CMO将在与我们的候选产品相同的设施中生产其他药品，这增加了交叉产品污染的风险。此外，不能保证任何CMO将继续持续运营，这可能会导致产品供应的延迟、收入减少和我们的其他负债。

药品生产中使用的设备和设施受到监管机构的严格资格要求，包括对设备、系统和过程的验证。如果我们能够满足要求，我们在进行验证研究时可能会受到长时间的延误和费用的影响。

如果我们无法以可接受的条款制造或签订合同供应足够的候选产品，或者如果我们在制造过程中或与其他制造商的关系中遇到延迟或困难，我们的临床前和临床试验计划将被推迟。这反过来会推迟提交候选产品以获得监管部门的批准，从而推迟任何获得监管部门批准的产品的上市和随后的销售，这将对我们的业务、财务状况和运营业绩产生重大不利影响。此外，我们或我们的合同制造商必须及时提供所有必要的文件，以支持我们的监管批准申请，并必须遵守cGMP规定。

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由FDA和其他监管机构通过其设施检查计划执行。如果这些设施不能通过批准前的工厂检查，将不会获得FDA或其他监管机构对产品的批准。如果FDA或类似的外国监管机构不批准我们用于生产我们候选产品的设施和流程，或者如果他们未来撤回任何此类批准，我们可能需要纠正问题或寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力。

我们的合同制造商在生产我们的产品时受到严格的监管。

所有参与准备用于临床试验或商业销售的候选产品的实体，包括我们用于大宗产品制造和灌装和整理的合同制造组织，都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或用于晚期临床试验的成品的成分必须按照cGMP生产。这些规定管理生产过程和程序，包括记录保存，以及质量体系的实施和运行，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过审批前检查，以符合适用的法规，作为对我们候选产品的任何监管批准的条件。此外，监管当局可随时审核或检查与准备我们的候选产品或相关质量体系有关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。监管当局还可以在批准产品销售后的任何时间对我们的第三方承包商或原材料供应商的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审核发现不符合适用的法规，或者如果违反我们的产品规格或适用的法规是独立于此类检查或审核发生的, 相关监管当局可能要求采取补救措施，这些措施的实施可能代价高昂且耗时，可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。我们的第三方承包商或原材料供应商可能拒绝执行监管部门要求的补救措施。任何不遵守适用的制造法规或不执行强加给与我们合同的第三方的必要补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。

我们依赖于与第三方合同制造商和原材料供应商的关系，这限制了我们控制候选产品的供应和制造成本的能力。

如果我们的任何合同制造商或原材料供应商的设备或工艺出现问题，都可能阻碍或延迟生产足够数量的成品。这可能会推迟临床试验或推迟并减少商业销售，并对我们的业务造成实质性损害。我们的合作者工厂或合同制造商工厂的任何长期延迟或中断运营都可能导致发货取消、制造过程中的组件丢失或缺少候选产品或产品。许多因素可能导致中断，包括但不限于：

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由于制造过程复杂，需要经过冗长的监管审批过程，因此可能无法及时或具有成本效益地提供替代的合格生产能力和经过充分培训或合格的人员。如果我们不能及时满足市场对任何获准销售的产品的需求，合同制造商生产药物的困难或延误可能会推迟我们的临床试验，增加我们的成本，损害我们的声誉，并导致我们失去收入和市场份额。

我们的候选产品的制造流程有几个组件，这些组件都来自一家制造商。如果我们使用替代制造商或替代成分，我们可能被要求在发布用于临床的产品之前证明该药物产品的可比性，并且我们可能不需要寻找替代供应商。例如，用于密封我们产品的瓶塞是由一家供应商使用专有配方和工艺制造的。对塞子的任何更改都需要我们进行长时间的研究，以验证我们的产品在更换塞子后仍保持稳定。失去我们现有的任何供应商都可能导致零部件替换的制造延迟，我们可能需要接受现有供应商在条款或价格上的更改，以避免此类延迟。

此外，如果我们的合同制造商在任何阶段都没有遵守监管要求，包括上市后批准，我们可能会被罚款，迫使产品从市场上下架和/或经历其他不利后果，包括延误，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

大流行、流行病或传染病的爆发，如新冠肺炎，可能会对我们的业务和运营产生实质性的不利影响。

新冠肺炎疫情于2019年12月在中国武汉爆发，此后已蔓延至多个国家，包括美国和几个欧洲国家。2020年3月11日，世界卫生组织宣布疫情为大流行。新冠肺炎大流行正在影响美国和全球经济，并影响到我们的业务和我们所依赖的第三方的业务，包括导致我们候选产品的供应中断以及当前和未来临床试验的进行。此外，新冠肺炎疫情影响了美国食品药品监督管理局和其他卫生当局的运作，导致审查和批准的延迟，包括对我们的候选产品的审查和批准。不断演变的新冠肺炎大流行已经影响了2021年我们AR-301的3期关键试验和AR-501的1期临床试验的登记速度，并可能持续更长时间，因为患者可能会避免或可能无法前往医疗机构和医生办公室，除非由于健康紧急情况。这些设施和办公室可能还需要将有限的资源集中在非临床试验事务上，包括治疗新冠肺炎患者，并且可能无法全部或部分用于与AR-301和AR-501或我们的其他候选产品相关的临床试验服务。此外，虽然新冠肺炎大流行带来的潜在经济影响和持续时间很难评估或预测，但新冠肺炎大流行对全球金融市场的影响可能会降低我们获得资本的能力，这可能会对我们的短期和长期流动性产生负面影响。新冠肺炎疫情的最终影响是高度不确定的，可能会发生变化。我们还不知道对我们业务的潜在延迟或影响的全部程度, 融资或临床试验活动或对医疗保健系统或全球经济的影响。然而，这些影响可能会对我们的流动性、资本资源、运营和业务以及我们所依赖的第三方的流动性产生实质性影响。

业务中断可能会严重损害未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务以及我们的第三方制造商、CRO和其他承包商和顾问的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要为这些情况提供自我保险。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。

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我们的公司总部位于加利福尼亚州洛斯加托斯，这是一个容易发生野火和地震的地区。这些和其他自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏了关键基础设施，如我们第三方合同制造商的制造设施，或者以其他方式中断了运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的任何灾难恢复和业务连续性计划都可能被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

无论是自然灾害还是其他原因(例如最近爆发的冠状病毒)造成的任何生产中断或无法生产或运输足够数量的产品来满足我们的需求，都可能损害我们日常运营业务和继续研究和开发我们的候选产品的能力。此外，如果美国政府的政策发生变化、政治动荡或经济状况不稳定，我们可能会受到产品供应中断和成本增加的影响。临床试验中使用的原料药的任何生产批次或类似行动的任何召回都可能推迟试验或损害试验数据的完整性及其在未来监管申报文件中的潜在用途。此外，这些制造商中的任何一家的生产中断或未能遵守监管要求可能会显著推迟潜在产品的临床开发，并降低第三方或临床研究人员对拟议试验的兴趣和支持。这些中断或故障还可能阻碍我们候选产品的商业化，并损害我们的竞争地位。

我们在我们的业务中使用和产生危险材料，并且必须遵守环境法律和法规，这可能是昂贵的。

我们的研究、开发和制造涉及危险材料、化学品、各种活性微生物和挥发性有机化合物的受控使用，由于需要遵守众多法律和法规，我们可能会产生巨额成本。例如，作为一种具有药理活性的物质，工艺废液中的任何残留杂质都必须作为危险废物处理。我们必须遵守FDA、药品执法局、外国卫生当局执行的法律和法规以及其他法规要求，包括《职业安全与健康法》、《有毒物质控制法》、《资源保护和回收法》，以及其他现行和潜在的联邦、州、地方和外国法律和法规，这些法律和法规管理我们的产品、用于开发和制造我们的候选产品的材料以及由此产生的废物产品的使用、制造、储存、处理和处置。虽然我们相信，我们处理和处置此类材料的安全程序，以及在处置这些材料之前杀死任何未使用的微生物的安全程序，符合州和联邦法规规定的标准，但这些材料造成意外污染或伤害的风险不能完全消除。如果发生这样的事故，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何此类责任都可能超出我们的资源范围。

在产品生命周期的过程中，我们将进行工艺更改，将生产规模扩大到商业生产，或者将生产转移到替代地点或合同制造商。我们成功实施这些更改的能力将取决于我们是否有能力向FDA和其他监管机构证明，通过新工艺或新现场生产的产品与原始产品具有可比性。

如果为了进一步开发候选产品需要更改制造工艺，我们可能无法与监管机构就证明与原始产品具有可比性的标准达成一致，这将需要我们重复对原始产品进行的临床研究。这可能会导致新工艺或新场地实施的长期延误，以及由此导致的监管批准和新工艺衍生产品的商业销售的延误。如果我们与监管机构就建立可比性的标准达成一致，我们可能无法达到这些标准，或者在达到这些标准方面可能遭遇长期拖延。这可能会由于原始产品无法满足商业需求而导致大量销售损失。此外，为证明可比性而进行的研究，或关于新程序或地点的任何其他研究，如验证研究，可能会发现导致监管机构推迟或拒绝批准新程序或地点的结果。

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与我们的合资协议有关的风险

如果我们与海普力克的合资企业不成功，或者如果我们未能实现我们预期从该合资企业获得的好处，我们可能无法充分利用我们的产品在中国大陆、香港、澳门和台湾的全部市场潜力。

吾等与中华人民共和国深圳市海普力克药业集团有限公司或本公司关联方及主要股东海普力克订立经修订后于2018年8月6日生效的合营合同，据此，吾等成立一家名为深圳市艾美宝生物制药有限公司或SABC的合营公司，在中国、香港、澳门及台湾(统称为领地)开发、制造、进口及分销AR-101、AR-301及AR-105。合资企业获得了中国监管部门的批准，国资委于2018年7月2日成立。

HAPALINK以人民币(中华人民共和国的官方货币)出资相当于720万美元，并拥有SABC 51%的资本，而吾等根据吾等与SABC之间经修订及重新签署的技术许可及合作协议，以(I)100万美元现金及(Ii)AR-101、AR-301及AR-105的许可出资，吾等拥有SABC资本的49%。双方同意，我们将获得与AR-301第三阶段临床研究的临床药物供应和AR-105临床研究的临床药物供应相关的某些法律和合同制造费用的补偿。此外，Hephalink将为SABC提供临床和监管人员服务，以便在该地区进行临床和监管审查、申请和备案程序，我们将提供临床和监管人员服务，以协助协调在中国的临床研究的执行，并与CMC的药物供应和生产规划人员服务进行协调。Hepalink有责任就SABC的未来融资向SABC额外投资1,080万美元，前提是(I)该等融资不早于2019年1月1日发生，(Ii)首项全球AR-301第三阶段临床研究的顶级临床结果可用，(Iii)中国食品药品监督管理局批准在中国进行第三期临床试验，(Iv)我们没有违反经修订和重新签署的技术许可与合作协议，以及(V)SABC董事会已批准该等融资。如果这些里程碑式的事件发生，并且海普力克向SABC提供额外资本，我们在SABC的49%股权将按比例减少。

虽然SABC有义务在商业上尽其最大努力将我们的产品和候选产品在领土上商业化，但我们在指导其活动方面的合同权利有限。赫帕林克拥有SABC多数有投票权的股权，并有权指定五个董事会席位中的三个。因此，在SABC的商业化努力和其他运营中，Hephalink可能会有更大的影响力。总体而言，我们与Hephalink的合资企业使我们面临许多相关风险，包括：

虽然我们相信我们的董事会代表、投票权和与SABC有关的其他合同权利有助于缓解其中一些风险，但我们可能与其他董事和赫帕林克存在分歧，这可能会削弱我们影响SABC以我们认为符合公司最佳利益的方式行事的能力。在某些里程碑事件完成后，Hephalink将有义务收购SABC的额外股份，SABC将获得所得收益，以换取新发行的股份。我们可能无法获得用于我们自己行动的资金。

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管理SABC管理和运营的中华人民共和国法律可能不会提供特拉华州公司法为少数股东提供的同等保护。因此，作为少数股权持有人，SABC可能会做出不符合我们最佳利益的商业决定。

与竞争因素有关的风险

我们在一个以广泛的研发努力和快速的技术进步为特征的行业中竞争。我们竞争对手的新发现或商业发展可能会使我们的潜在产品过时或缺乏竞争力。

在我们的行业中，新的发展正在并预计将继续以快速的速度发生，我们不能保证我们的竞争对手的发现或商业发展不会使我们的部分或全部潜在产品过时或缺乏竞争力，这可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。来自商业和临床阶段产品的新数据不断涌现，这些数据可能会改变当前的护理标准，完全阻止我们进一步开发我们的候选产品，或者阻止我们让它们获得监管机构的批准。此外，我们可能会为我们的候选产品启动一项或多项临床试验，结果发现来自竞争产品的数据使我们无法完成这些试验的登记，导致我们无法向监管机构申请上市批准。即使这些产品被批准在特定的一个或多个适应症上市，但由于这些市场的竞争特别激烈，它们的销售可能会受到限制。

我们希望在短期和长期内与完全整合和成熟的制药和生物技术公司竞争。这些公司中的大多数都比我们拥有更多的财务、研发、制造和营销经验和资源，对我们来说是实质性的长期竞争。这些公司可能会比我们更快地发现和开发药物产品，或者比我们可能开发的任何产品更安全、更有效或成本更低的药物产品。这类公司在制造、销售和营销方面也可能比我们更成功。较小的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型制药公司和老牌生物技术公司的合作安排。学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织也进行临床试验，寻求专利保护，并为候选产品的开发建立合作安排。

我们预计，产品之间的竞争将基于产品功效和安全性、监管批准的时间和范围、供应的可用性、营销和销售能力、报销范围、价格和专利地位。我们不能保证我们的竞争对手不会开发出更安全、更有效的产品，比我们更早地将产品商业化，或者不会获得限制我们产品商业化能力的专利保护或知识产权。

不能保证我们的已发布专利或未决专利申请在发布后不会受到挑战、无效或规避，也不能保证根据这些专利授予的权利将为我们提供专有保护或竞争优势。

我们的竞争对手可能会开发和销售比我们的候选产品更便宜、更有效、更安全或更早上市的产品，这可能会削弱或消除我们可能商业化的任何产品的商业成功。

生物制药行业竞争激烈。有许多公立和私营生物制药公司、公立和私立大学和研究组织积极参与传染病产品的发现和研究开发。几家公司正在开发单抗来治疗感染，包括默克公司、阿斯利康公司、VIR生物技术公司、Regeneron公司、礼来公司、Adimab公司、Alopexx企业公司、LLC公司等。

然而，不能保证另一家公司不会发现如何成功地开发出这些抗体用于相互竞争的适应症。

在目前的抗菌疗法中，抗生素，特别是那些通过吸入给药的抗生素，可能是我们产品的竞争对手，特别是治疗肺部感染的AR-501。例子包括TOBI(吸入妥布霉素)和Cayston(吸入氨曲南)。此外，Vertex通道校正疗法的引入可能会改变囊性纤维化患者对慢性抗菌疗法的依赖。目前正在开发针对革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌感染的抗生素，这可能会影响医院使用标准护理抗生素。这些疗法可能会影响我们为医院获得性肺炎开发的产品的临床结果和使用。

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我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的战略合作伙伴，都比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，在药物发现和开发、获得FDA和其他监管批准以及这些产品的商业化方面拥有显著更多的经验。因此，我们的竞争对手可能会更成功地获得药物的批准，并获得广泛的市场接受。我们竞争对手的药物可能比我们可能商业化的任何药物更有效，或者更有效地营销和销售，并可能使我们的候选产品过时或缺乏竞争力，然后我们才能收回开发和商业化任何候选产品的巨额费用。我们预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。

我们还与其他临床阶段的公司和机构争夺临床试验参与者，这可能会降低我们招募临床试验参与者的能力。延迟招募临床试验参与者可能会对我们先于竞争对手将产品推向市场的能力产生不利影响。此外，其他人的研究和发现可能会导致突破，使我们的候选产品甚至在开始产生任何收入之前就过时了。

此外，我们的竞争对手可能比我们更快地获得专利保护或FDA批准并将产品商业化，这可能会影响我们任何获得营销批准的候选产品的未来销售。如果FDA批准我们的任何候选产品的商业销售，我们还将在营销能力和制造效率方面展开竞争，而我们在这些领域的经验有限或没有经验。我们预计，产品之间的竞争将基于产品功效和安全性、监管批准的时间和范围、供应、营销和销售能力的可用性、产品价格、政府和私人第三方付款人的报销范围以及专利地位。如果我们的产品获得监管部门的批准，但无法在市场上有效竞争，我们的盈利能力和财务状况将受到影响。

如果我们的任何候选产品获得批准并商业化，我们可能面临来自生物仿制药的竞争。2010年3月通过了《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，简称PPACA)，确立了生物仿制药进入市场的途径，为参考产品提供了12年的市场排他性，如果进行儿科研究，则额外提供6个月的排他性。在欧盟，欧洲药品管理局发布了通过简化途径批准产品的指导方针，生物仿制药也已获得批准。如果我们潜在产品的生物相似版本在美国或欧盟获得批准，可能会对潜在产品的销售和毛利润以及我们的财务状况产生负面影响。

即使我们的产品获得了市场的接受，由于仿制药和生物相似的竞争以及降低药品成本的社会压力，我们的药品价格可能会面临下行的定价压力。

FDA批准的几种传染病产品将在未来几年面临专利到期。因此，这些药物和生物制品的仿制药和生物仿制药可能会出现。我们预计将面临来自这些产品的竞争，包括基于价格的竞争。来自政府和私人报销团体的压力，加上患者意识和其他社会维权团体要求降低药品价格的压力，如果药品商业化，也可能给包括我们的候选产品在内的药品价格带来下行压力。此外，如果与我们的任何候选产品类似的生物产品获得监管机构的批准，我们的产品将面临巨大的定价压力，导致我们或我们的合作者降低我们产品的销售价格。

我们的候选产品可能不会被市场接受；因此，我们可能无法产生显著的收入(如果有的话)。

即使我们的候选产品被批准销售，医生和医学界可能最终也不会使用它们，或者可能只在比我们预期更严格的应用中使用它们。如果我们的候选产品开发成功，将与许多传统产品竞争，包括主要制药公司和其他生物技术公司制造和销售的抗生素和免疫疗法。我们的候选产品还将与这些公司和其他公司目前正在开发的新产品竞争。医生只有在根据经验、临床数据、副作用概况、患者报销情况和其他因素确定某种产品与目前使用的其他产品相比是有益的时，才会开出这种产品的处方。此外，几十年来，医生一直在开传统抗生素的处方，可能会抵制切换到新的、不太成熟的疗法。许多其他因素影响新产品的采用，包括营销和分销限制、疗程、不良宣传、产品定价、医学界思想领袖的观点以及政府和私人第三方付款人的报销。

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与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖第三方进行我们的临床前研究和临床试验，并为我们进行的临床试验储存和分销我们的产品。如果这些第三方的表现不符合合同要求或预期，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准，或者我们可能会延迟这样做。

我们经常依靠第三方，如CRO、医疗机构、学术机构、临床研究人员和合同实验室来进行我们的临床前研究和临床试验。我们有责任确认我们的临床前研究是根据适用的法规进行的，我们的每一项临床试验都是根据其总体研究计划和方案进行的。FDA要求我们遵守进行和记录临床前研究和良好临床实践结果的良好实验室规范，或GCP，以进行、监测、记录和报告临床试验结果，以确保数据和报告的结果是准确的，并确保临床试验参与者得到充分保护。我们对第三方的依赖并不能免除我们的这些责任。如果进行临床试验的第三方未履行其合同责任或义务、未遵守预期截止日期、未能遵守GCP、未遵守我们的临床试验规程或以其他方式未能生成可靠的临床数据，则我们可能需要与替代第三方达成新的安排，并且我们的临床试验可能比预期或预算的成本更高、延长、延迟或终止，或者可能需要重复进行，并且我们可能无法获得监管部门的批准或将在此类试验中接受测试的候选产品商业化。

我们的CRO不是我们的员工，因此我们无法直接监控他们是否为我们的临床和临床前项目投入了足够的时间和资源。这些CRO还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。如果我们的CRO未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选治疗方案的批准，或无法成功将其商业化。如果发生任何这样的事件，我们的财务业绩和我们候选治疗药物的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会推迟。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排，或以商业合理的条款这样做。此外，更换或增加额外的CRO涉及额外的成本，并需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延误，这可能会对我们满足所需临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们谨慎地管理与CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

此外，我们未来的临床试验将需要足够数量的测试对象来评估我们的候选治疗方案的安全性和有效性。因此，如果我们的CRO未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者，我们可能会被要求重复此类临床试验，这将延误监管批准过程。

我们还依赖其他第三方为我们进行的临床试验存储和分销我们的产品。我们经销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选治疗药物的临床开发或营销批准，或者如果获得批准，我们的产品将被商业化，从而造成额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们可能会探索可能永远不会实现或可能失败的新战略合作。

在未来，我们可能会定期探索各种新的战略合作，以努力获得更多候选产品或资源。目前，我们无法预测这种战略合作可能采取什么形式。在寻找合适的战略合作伙伴方面，我们可能会面临激烈的竞争，而这些战略合作可能是复杂的，谈判和记录可能会很耗时。我们可能无法在可接受的条件下谈判战略合作，或者根本不能。由于与建立战略合作相关的许多风险和不确定性，我们无法预测我们何时(如果有的话)将加入任何额外的战略合作。

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与我们面临诉讼相关的风险

我们面临潜在的产品责任或类似索赔，未来我们可能无法以合理的费率获得针对这些索赔的保险。

我们的业务使我们面临潜在的责任风险，这些风险存在于人类治疗产品的测试、制造和营销中。临床试验涉及在研究计划下对候选产品在人体受试者或志愿者身上进行测试，并因不可预见的不良副作用、对候选产品的不当给药或其他因素而对患者的人身伤害或死亡承担责任。这些患者中有许多已经身患重病，因此特别容易进一步患病或死亡。

我们相信，我们有足够水平的临床试验责任保险，用于我们的国内和国际临床试验。然而，我们不能保证我们将能够维持这种保险，或者这种保险的金额是否足以支付索赔。如果我们被要求支付与赔偿或保险范围以外的索赔相关的损害赔偿或辩护费用，如果赔偿没有按照其条款履行或强制执行，或者如果我们的责任超过适用的保险金额，我们可能会受到实质性和不利的影响。此外，不能保证保险将继续以我们可以接受的条款提供，或者如果获得保险，保险范围将足以覆盖任何潜在的索赔或债务。我们或我们的合作伙伴将任何产品商业化或营销时，也会存在类似的风险。

无论其价值或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

我们董事和高级管理人员的赔偿要求可能会减少我们的可用资金，以满足成功的第三方对我们的索赔，并可能减少公司的可用资金。

我们的公司注册证书规定，我们将在特拉华州法律允许的最大程度上赔偿我们的董事。

此外，在《特拉华州公司法》第145条允许的情况下，我们的附则规定：

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因此，如果我们被要求赔偿我们的一名或多名董事或高管，可能会减少我们可用于满足对我们的第三方索赔的可用资金，可能会减少我们的可用资金，并可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

与我国行业监管有关的风险

除了批准销售和营销产品外，生物制药行业在美国还受到严格的监管和监督。我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、透明度、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们未来可能开发的任何候选产品以及我们获得市场批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。除了FDA对生物制药产品营销的限制外，我们还直接或间接地通过我们的客户，受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规的影响，这些法律和法规可能会影响我们营销、销售和分销我们产品的业务或财务安排和关系。可能影响我们运作能力的法律包括但不限于：

联邦反回扣法规禁止任何个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱使或奖励个人转介或购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或任何其他联邦资助的医疗保健计划可全部或部分报销的任何医疗保健项目或服务。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。这项法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人之间的安排。虽然有一些法定例外和监管避风港保护某些常见活动不被起诉，但例外和避风港的范围很窄，涉及旨在诱导处方、购买或推荐的报酬的做法如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合安全港保护免受联邦反回扣法规责任的所有标准。

联邦虚假索赔和民事金钱惩罚法律，包括《联邦虚假索赔法》，施加了重大处罚，可由普通公民通过民事诉讼强制执行，禁止任何个人或实体故意提出或导致提交虚假、虚构或欺诈性的向联邦政府付款的索赔，或故意对虚假或欺诈性索赔作出、使用或导致作出虚假陈述或记录材料，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，根据联邦虚假申报法，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。由于2009年《欺诈执法和追回法案》的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。此外，根据《虚假索赔法》，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，但如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也可能被追究责任。向联邦政府提出或提出虚假、虚构或欺诈性索赔也可能提起刑事诉讼。根据这些法律，几家制药和其他医疗保健公司因涉嫌向客户提供免费产品而被起诉

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期望客户会为该产品向联邦计划开具账单。其他公司也被起诉，因为营销该产品用于未经批准的用途而导致提交虚假声明，因此不能报销。

1996年的联邦健康保险携带和责任法案，或HIPAA，除其他外，对执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，故意和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，并制定联邦刑法，禁止明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性的陈述或陈述，或作出或使用任何明知相同的虚假书写或文件以包含任何实质性虚假的陈述或陈述，与医疗福利、项目或服务的交付或支付有关的虚构或欺诈性陈述或记项。

HIPAA，经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》及其实施条例修订，对隐私、安全、传输和向受法律约束的实体报告个人可识别的健康信息提出了某些要求，如健康计划、医疗保健信息交换所和为其提供涉及个人可识别健康信息的服务的某些医疗保健提供者及其各自的业务伙伴。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向美国联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

联邦医生支付透明度要求，有时被称为“医生支付阳光法案”，及其实施条例，要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商，在联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(某些例外情况除外)下，每年向美国卫生与公众服务部(HHS)报告与向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院支付或以其他方式转移价值有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。

州和外国法律等同于上述每一项联邦法律，如反回扣和虚假索赔法律，可能施加类似或更具禁止性的限制，并可能适用于由包括私营保险公司在内的非政府第三方付款人报销的项目或服务。

要求制药公司实施合规计划，遵守制药业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或跟踪和报告向医生和其他医疗保健提供者提供的礼物、补偿和其他报酬的州法律，要求药品销售代表注册的州和地方法律，以及在某些情况下管理健康信息或个人身份信息的隐私和安全的其他联邦、州和外国法律，包括管理与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的州健康信息隐私和数据泄露通知法。其中许多问题在很大程度上是不同的，而且往往没有得到HIPAA的先发制人，因此需要额外的遵约努力。

由於这些法律范围广泛，而避风港范围狭窄，我们的一些商业活动可能会受到其中一项或多项法律的挑战。这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能会耗费大量资金和时间。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、额外的报告义务和监督(如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控)，以及我们业务的削减或重组，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

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我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守FDA的规定，向FDA提供准确的信息，遵守我们建立的制造标准，遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收入, 附加的报告义务和监督，如果受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决关于不遵守这些法律的指控。

医疗改革措施可能会对我们的业务产生不利影响。

在美国和其他司法管辖区，已经并将继续对医疗保健系统进行多项立法和监管改革以及拟议的改革，这些改革可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本。2010年，PPACA颁布，其中包括显著改变政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式的措施。在PPACA中，对制药和生物技术行业最重要的条款如下：

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PPACA的一些条款尚未实施，PPACA的某些方面存在法律和政治挑战。在特朗普总统执政期间，他签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟、规避或放松PPACA规定的某些要求。与此同时，国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分PPACA的立法。虽然国会尚未通过废除立法，但2017年的减税和就业法案(TCJA)包括一项条款，从2019年1月1日起废除PPACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制医保”。国会可能会考虑其他立法，以废除或取代PPACA的内容。

关于PPACA实施的许多细节尚未确定，目前，PPACA对我们业务的全面影响仍不清楚。特别是，PPACA下的生物仿制药条款对我们的候选产品的适用性存在不确定性。FDA已经发布了几份指导文件，并撤回了其他文件，但尚未通过关于生物仿制药的实施条例。在过去的几年里，已经批准了一些生物相似的申请。我们不确定我们的任何产品是否会获得12年的生物制品市场独家经营权。最终颁布和实施的法规可能会对我们开展业务的方式产生相当大的影响，并可能要求我们改变目前的战略。生物相似是一种生物产品，它与批准的药物高度相似，尽管临床上没有活性成分的微小差异，而且就产品的安全性、纯度和效力而言，生物产品和批准的药物之间没有临床上有意义的差异。

个别州在通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规方面变得越来越积极，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，以及鼓励从其他国家进口和批量采购。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害制药制造商的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对某些产品的最终需求或对产品定价造成压力，这可能会对制药制造商的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。

此外，鉴于联邦和州政府最近旨在降低医疗总成本的举措，国会和州立法机构可能会继续关注医疗改革、处方药和生物制品的成本以及医疗保险和医疗补助计划的改革。虽然我们无法预测任何此类立法的全部结果，但它可能会导致药品和生物制品报销减少，这可能会进一步加剧整个行业降低处方药价格的压力。这可能会损害我们创造收入的能力。从外国进口或再进口药品到美国的数量增加，可能会对我们为产品定价的能力造成竞争压力，进而可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生不利影响。我们可能会选择不在外国司法管辖区寻求批准或营销我们的产品，以将再次进口的风险降至最低，这也可能减少我们从产品销售中获得的收入。也有可能通过其他具有类似效果的立法建议。

此外，监管当局对证明安全性和有效性所需的数据和结果的评估可能会随着时间的推移而变化，并可能受到许多因素的影响，例如出现新的信息，包括关于其他产品的信息、不断变化的政策和机构资金、人员配置和领导能力。我们不能确定未来监管环境的变化对我们的业务前景是有利还是不利。例如，FDA对上市批准申请的平均审查时间可能会受到各种因素的影响，包括预算和资金水平以及法律、法规和政策的变化。

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与保护知识产权有关的风险

如果我们不能保护我们的所有权或对侵权索赔进行辩护，我们可能就无法有效竞争或盈利运营。

我们的成功在一定程度上将取决于我们在美国和其他国家获得专利、在不侵犯他人专有权利的情况下运营以及维护商业秘密或其他专有技术的能力。生物技术和制药行业的专利事务可能具有很高的不确定性，可能涉及法律或法规的变化，并涉及复杂的法律和事实问题。因此，无论是在美国还是在其他国家，我们的专利的颁发、有效性、广度和可执行性以及是否存在可能阻止他人专利权的情况都无法得到任何程度的确定。

获得、维护和实施专利既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或理想的专利申请，或维护、执行和/或许可基于我们的专利申请可能颁发的专利。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发结果的可专利方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方获得许可或许可给第三方并依赖于我们的许可人或被许可人的技术。此外，尽管我们与有权获得我们研发成果的可专利方面的各方签订了保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，但任何这些方都可能违反这些协议，并在提交专利申请之前披露这些结果，从而危及我们寻求专利保护的能力。

不能保证我们将发现或开发可申请专利的产品或方法，不能保证专利将从任何当前待决的专利申请中颁发，也不能保证就已颁发的专利授予的权利主张将足以保护我们的技术、工艺，或充分覆盖我们可能实际销售的实际产品。该领域的潜在竞争对手或其他研究人员可能已经提交了专利申请、获得了专利、发表了文章或以其他方式创造了现有技术，这可能会限制或阻止我们获得更多专利的努力，或者成为我们未决专利申请的障碍。也不能保证我们已发布的专利或未决专利申请在发布后不会受到挑战、无效、不可执行或不受侵犯，也不能保证根据这些专利或申请授予的权利将为我们提供专有保护或竞争优势。我们可能不知道与我们的候选产品或其预期用途相关的所有第三方知识产权，因此，这些第三方知识产权对我们自己的专利和专利申请的可专利性的影响，以及这些第三方知识产权对我们运营自由的影响，都是高度不确定的。在美国和其他司法管辖区，专利申请通常在申请后18个月才会公布，在某些情况下，甚至根本不会公布。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个提出我们的专利或未决专利申请中所声称的发明的，还是第一个为此类发明申请专利保护的。因此，签发、范围、有效期, 我们专利权的可执行性和商业价值具有高度的不确定性。我们的专利或未决的专利申请可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能受到第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或在美国或其他地方参与授权后审查程序、异议、派生、重新审查、各方之间的审查或干预程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。在任何此类挑战中做出不利裁决可能会导致排他性丧失或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的主题，导致法院裁决，包括最高法院的裁决，增加了未来执行专利权的能力的不确定性。此外，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利，反之亦然。我们的专利权还取决于我们对我们专利权所基于的技术和专利许可证的遵守情况，以及我们曾经雇用或没有雇用的顾问和其他发明人的专利权转让的有效性。

此外，竞争对手可能会在我们没有申请专利保护或专利保护可能无法获得、无法获得或最终无法强制执行或有意义的国家/地区生产和销售我们的潜在产品。此外，即使在获得专利保护的情况下，第三方竞争对手也可能在各种专利局挑战我们的专利主张，例如通过欧洲专利局的反对或美国专利和

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商标局或USPTO，或通过生产具有竞争力的非侵权替代产品来绕过我们的专利进行设计。这些竞争对手在美国或我们获得专利的外国销售这类产品的能力，通常受产品销售所在国家的专利法管辖。

除了维护商标和版权等其他注册知识产权外，我们还将在维护我们的专利组合方面产生巨额持续费用。维护专利和商标等注册知识产权需要及时提交某些维护文件并支付某些维护费用，如果做不到这一点，可能会导致此类注册知识产权的放弃或注销。如果我们缺乏资金来维持我们的专利组合或其他注册的知识产权，或加强我们对侵权者的权利，我们可能会受到不利影响。即使我们在侵权索赔中成功地向第三方强制执行了我们的一项专利，任何此类行动都可能转移管理层的时间和注意力，并削弱我们获得额外资本和/或花费我们大量资金的能力。

如果我们不能满足许可和再许可协议的要求，我们可能会失去对我们产品的权利，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们依赖与第三方的许可和再许可协议，如芝加哥大学、爱荷华大学、布里格姆妇女医院公司、杨百翰大学、公共卫生服务公司、肯塔生物技术有限公司、麻省理工学院博德研究所、阿拉巴马大学伯明翰研究基金会和Medimmune有限公司来维护我们某些候选产品的知识产权。这些协议要求我们支付款项并履行履约义务，以维护我们在这些协议下的权利。所有这些协议要么在作为协议标的的专利的整个生命周期内有效，要么在相关产品首次商业销售后的若干年内与其他许可技术有关。如果我们未能履行许可协议下的义务或以未经授权的方式使用许可给我们的知识产权，我们可能被要求支付损害赔偿金，我们的许可人可能有权终止许可。如果我们的许可协议终止，我们可能无法开发、制造、营销或销售协议涵盖的产品以及与此类产品一起测试或批准的产品。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品以及组合开发或测试的任何其他候选产品的价值产生重大不利影响。

此外，我们还负责提交和起诉某些专利申请以及维护某些授权给我们的专利的费用。如果我们不及时履行许可协议下的义务，或未经授权使用许可给我们的知识产权，我们可能被要求支付损害赔偿金，如果许可方终止许可，我们可能会失去对我们专有技术的权利。如果我们的许可协议终止，我们可能无法开发、制造、营销或销售我们协议涵盖的产品以及任何与此类产品一起进行测试或批准的产品。这种情况可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

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如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。

美国和前美国专利法或专利法解释的变化都可能增加不确定性和成本。美国和其他国家最近的专利改革立法，包括2011年9月16日在美国签署成为法律的《Leahy-Smith America发明法》或《Leahy-Smith Act》，可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。这些措施包括在专利诉讼期间允许第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查、当事各方之间的审查和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。2013年3月后，根据《莱希-史密斯法案》，美国过渡到第一发明人到申请制，在这种制度下，假设其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否第一个发明所要求的发明。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

我们可能会受到有关知识产权所有权和使用的诉讼，这些诉讼的辩护或追索将是代价高昂的，其结果也不确定。

我们的成功还将在一定程度上取决于我们不侵犯专利或以其他方式侵犯他人拥有或控制的知识产权。在生物技术和制药行业有大量的知识产权诉讼，我们可能成为与我们的候选产品有关的知识产权诉讼或其他对抗性诉讼的一方或受到威胁，包括向美国专利商标局提起的干扰诉讼。制药公司、生物技术公司、大学、研究机构和其他机构可能已经在美国或其他地方提交了专利申请，或者已经收到或可能获得了与我们技术的各个方面相关的专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。第三方可能会声称我们侵犯或挪用了他们的知识产权。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选产品、产品或方法没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。证明无效性是困难的。例如，在美国，证明无效性需要出示明确和令人信服的证据，以推翻对已颁发专利享有的有效性的推定。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能招致巨额费用以及我们的管理和科学人员的时间和注意力。

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可能被转移到这些诉讼程序中，这可能会对我们产生实质性的不利影响。此外，我们可能没有足够的资源来圆满完成这些行动。

无论是否有正当理由，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序都是不可预测的，通常代价高昂且耗时，即使解决方案对我们有利，也可能会从我们的核心业务中转移大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被迫停止开发、制造或商业化侵权候选产品或产品，包括法院命令。或者，我们可能需要从该第三方获得许可，才能使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

目前尚不确定发放任何第三方专利是否会要求我们更改产品或流程、获得许可(如果此类许可以商业上合理的条款提供)，或者完全停止某些活动。一些第三方申请或专利可能与我们已发布的专利或正在申请的专利相冲突。任何此类冲突都可能导致我们已颁发或许可的专利的范围或价值显著减少。

此外，如果颁发给其他公司的专利包含阻止、支配或相互冲突的权利要求，并且这些权利要求最终被确定为有效，我们可能被要求获得这些专利的许可证，或者开发或获得替代的非侵权技术，并停止从事这些活动，包括可能制造或销售任何被视为侵犯这些专利的产品。如果需要任何许可证，就不能保证我们能够以商业上有利的条款获得任何此类许可证，如果没有获得这些许可证，我们可能会被阻止对我们的某些潜在产品进行开发和商业化。我们未能获得以有利条件将我们的产品商业化所需的任何技术的许可证，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

诉讼可能会给我们带来巨额费用(即使被判定为对我们有利)，也可能是为了强制执行向我们颁发或许可的任何专利，或确定他人专有权利的范围和有效性，或针对第三方关于我们的产品或活动侵犯其知识产权的任何指控进行辩护。FDA最近才公布了关于实施与后续生物制品(生物仿制药)开发有关的生物制品价格竞争和创新法案或PPACA下的BPCIA的指导文件草案，尚未根据该法案提供专利诉讼程序的详细指导。如果另一家公司申请批准上市竞争的后续生物产品，和/或如果这种公司获得了批准，我们可能会被要求立即提起专利诉讼，以阻止在正常专利到期之前销售我们产品的这种生物相似版本。不能保证我们颁发的或许可的专利会被有管辖权的法院认定为有效，也不能保证任何后续的生物会被发现侵犯我们的专利。

此外，如果我们的竞争对手在美国提交或已经提交了要求我们也声称拥有技术的专利申请，我们可能不得不参与干扰程序，以确定发明的优先权。如果这些程序是由美国专利商标局发起的，即使最终结果对我们有利，也可能给我们带来巨额费用。这类诉讼可能冗长，辩护费用高昂，并涉及复杂的法律和事实问题，其结果难以预测。此外，我们可能不得不参与拨款后的程序或第三方单方面或各方间《美国专利商标法》规定的复审程序。第三方索赔或干预程序的不利结果可能会使我们承担重大责任，要求我们从第三方获得有争议的权利许可，或要求我们停止使用此类技术，任何这些都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

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我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利，此外还声称我们的专利无效或不可强制执行，或两者兼而有之。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，而我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利权利要求不包括该发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用有争议的发明。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况造成不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动授予禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。此外，不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

我们可能依赖于难以追踪和执行的商业秘密和专有技术，如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

我们还依靠商业秘密来保护技术，特别是在人们认为专利保护不合适或不能获得的情况下，或者在没有颁发专利的情况下。例如，我们的制造过程涉及许多商业秘密步骤、过程和条件。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们试图通过与员工签订保密协议和转让发明协议，以及与顾问和某些承包商签订保密协议，部分地保护我们的专有技术和工艺。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。我们的员工、与我们共享我们设施的第三方员工或我们聘请进行研究、临床研究或制造活动的第三方顾问和供应商的任何有意或无意的披露，或第三方对我们的商业机密或专有信息的挪用(例如通过网络安全漏洞)，都可能使竞争对手复制或超过我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。

强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

不能保证这些协议是有效和可执行的，不会被违反，不能保证我们对任何违反行为有足够的补救措施，也不能保证我们的商业秘密不会被竞争对手知道或独立发现。在某些情况下，我们可能无法获得必要的保密协议或发明协议的转让，或者其范围或条款可能不够广泛，无法保护我们的利益或向我们转让足够的权利。

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如果我们的商业秘密或其他知识产权被我们的竞争对手所知，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性的不利影响。如果我们或我们的顾问或研究合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，也可能会出现关于相关或由此产生的专有技术和发明的权利的纠纷。

我们一些候选产品的专利保护和专利起诉依赖于或未来可能依赖于第三方。

虽然我们通常寻求并获得完全起诉与我们的候选产品相关的专利的权利，但有时与我们的候选产品相关的平台技术专利或特定于产品的专利可能由我们的许可人控制。此外，我们的许可人和/或被许可人可能在我们不这样做或选择不这样做的情况下拥有起诉专利申请的后备权利，并且我们的被许可人可能有权在达到某些里程碑后承担专利起诉权。如果我们的任何许可协作者未能适当地起诉和维护涵盖我们任何候选产品的专利保护，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

专利具有国家或地区影响，在世界各地为我们所有候选产品申请、起诉和辩护专利的费用将高得令人望而却步。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。此外，某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利和其他知识产权保护，特别是与药品或生物制品有关的专利保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。此外，包括中国和印度在内的某些发展中国家有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能被强制向第三方授予许可。在这些国家/地区，如果专利被侵犯，或者如果我们或我们的许可人被迫向第三方授予许可，我们和我们的许可人可能会获得有限的补救措施，这可能会大幅降低这些专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利权的期限是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自生物相似或仿制药的竞争。美国可能会提供基于监管延迟的专利期延长。然而，每次上市批准只能延长一项专利，而且一项专利只能延长一次，即针对单一产品。此外，专利期延长期间的保护范围并不延伸至权利要求的全部范围，而仅限于经批准的产品范围。外国司法管辖区管理类似专利期延长的法律差异很大，管理从一个专利家族获得多项专利的能力的法律也是如此。此外，如果我们未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能得不到延期。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的产品的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或我们挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的一些员工和我们许可方的员工，包括我们的高级管理人员，以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。其中一些雇员可能签署了与以前的工作有关的专有权、保密和竞业禁止协议或类似协议。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到有关我们或这些员工使用或披露知识产权的指控，包括

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任何此类第三方的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来对此类索赔进行辩护。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员或遭受损害。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，这可能会导致我们就此类知识产权的所有权向我们提出索赔或对我们提出索赔。如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的高级管理人员和科学人员的注意力。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们不能保持涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

与持有我们的普通股相关的风险

我们普通股的价格可能会有很大波动。

您应该认为投资我们的普通股是有风险的，只有当您能够承受投资的重大损失和市场价值的大幅波动时，您才应该投资我们的普通股。除了本“风险因素”部分提到的其他风险外，可能导致我们普通股市场价格波动的一些因素包括：

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此外，如果我们行业的股票或与我们行业相关的行业的股票市场，或者整个股票市场，经历了投资者信心的丧失，我们普通股的交易价格可能会因为与我们的业务、财务状况和经营业绩无关的原因而下降。如果发生上述任何一种情况，可能会导致我们的股价下跌，并可能使我们面临诉讼，即使不成功，辩护也可能代价高昂，并分散管理层的注意力。

最近，股市总体上经历了较大的价格和成交量波动，特别是在应对新冠肺炎爆发的时候。特别是，规模较小的生物技术和医疗器械公司的证券市场价格经历了剧烈波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。持续的市场波动可能导致我们普通股价格的极端波动，这可能导致我们普通股的价值下降。此外，如果我们普通股的交易量仍然有限或下降，价格波动可能会增加。

我们的10%或更多的股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对股东批准的事项施加重大影响。

截至2021年12月31日，我们的高管、董事和10%或以上的股东，连同他们各自的关联公司，实益拥有我们已发行证券的约8.2%。因此，这群证券持有人将能够对我们的管理和事务以及需要证券持有人批准的事项施加重大影响，包括我们董事会的选举、我们证券的未来发行、股息宣布和其他重大公司交易的批准。这种所有权集中可能会延迟或阻止本公司控制权的变更，或以其他方式阻止潜在收购者试图获得对我们的控制权，这反过来可能对我们证券的公平市场价值产生重大不利影响。此外，如果投资者认为持有一家股权如此集中的公司的股票有不利之处，这种股权的显著集中可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。

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我们使用净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力受到国内税法第382和383节的限制。

净营业亏损结转允许公司利用过去一年的净营业亏损来抵消未来几年的利润，以减少未来的税务负担。1986年《国税法》第382和383条限制了公司利用其净营业亏损结转和某些其他税收属性(包括研究抵免)来抵消未来任何应税收入或税收的能力，如果公司在任何连续三年期间的所有权累计变动超过50%。国家净营业亏损结转(和某些其他税务属性)也可能受到同样的限制。因此，所有权变更可能导致的税务负担比在没有所有权变更的情况下产生的税务负担要大得多，任何增加的负债都可能对公司的业务、经营业绩、财务状况和现金流产生不利影响。

由于额外的股权发行或我们几乎无法控制的事件，未来可能会发生所有权变化，包括我们5%的证券持有人购买和出售我们的股权，出现新的5%的证券持有人，赎回我们的证券，或者我们5%的证券持有人中的任何一个的所有权发生某些变化。

美国联邦所得税改革可能会对我们产生不利影响。

2017年12月22日，特朗普总统签署了《减税和就业法案》(TCJA)，对修订后的1986年国税法进行了重大改革。除其他事项外，TCJA包括对美国联邦税率的变化，对利息可抵扣施加重大额外限制，允许资本支出支出，降低2017年12月31日后纳税年度产生的净营业亏损允许的最高扣除额，并实施从“全球”税制向部分地区税制的过渡。我们预计税制改革不会对我们最低限度的现金税预测或我们的净营业亏损产生实质性影响。我们的递延税项净资产和负债将按新颁布的美国公司税率重新估值，其影响将在颁布当年在我们的税收支出中确认。此外，由于TCJA，我们可能有或有一天有资格获得与开发孤儿药物所产生的合格临床试验费用相关的税收抵免，这将减少到25%；因此，我们的应纳税所得额可能会受到影响。我们继续研究这项税改立法可能对我们的业务产生的影响。这项税收改革对我们普通股持有者的影响是不确定的，可能是不利的。这份表格10-K的年度报告没有讨论任何这样的税收立法，也没有讨论它可能会以何种方式影响我们普通股的购买者。我们敦促我们的股东与他们的法律和税务顾问就此类立法和投资于我们普通股的潜在税收后果进行磋商。

根据我们的股权激励计划，未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的业务，包括扩大研究和开发、资助临床试验、购买资本设备、招聘新人员、将我们的产品商业化，以及作为一家运营中的上市公司继续开展活动。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在不止一笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这样的出售也可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能会获得优于我们现有股东的权利。

我们不打算对我们的普通股股票支付现金股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，股东的任何回报将仅限于我们股票价格的增长。

我们是一家“新兴成长型公司”，将能够利用降低适用于新兴成长型公司的披露要求，这可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《2012年创业法案》或《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”，我们打算利用适用于非“新兴成长型公司”的其他上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括不被要求遵守

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萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)条，减少了我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，并免除了就高管薪酬举行不具约束力的咨询投票和股东批准任何先前未批准的黄金降落伞付款的要求。此外，《就业法案》第107条还规定，“新兴成长型公司”可以利用《证券法》第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。换句话说，“新兴成长型公司”可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择推迟采用新的或修订的会计准则，因此，我们可能不会在要求非新兴成长型公司采用新的或修订的会计准则的相关日期遵守该等准则。由于这样的选举，我们的综合财务报表可能无法与其他上市公司的财务报表相比较。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降, 我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。我们可能会利用这些报告豁免，直到我们不再是一家“新兴成长型公司”。我们将一直是一家“新兴成长型公司”，直至(I)本财年总收入达到10.7亿美元或以上的财政年度的最后一天；(Ii)我们首次公开募股完成五周年后的财政年度的最后一天；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；或(Iv)根据美国证券交易委员会的规定，我们被视为大型加速申报公司的日期。

由于我们选择推迟遵守新的或修订的会计准则，我们的财务报表披露可能无法与类似公司相比。

我们已选择使用延长的过渡期来遵守《就业法案》第102(B)(1)条规定的新的或修订的会计准则。这使我们能够推迟采用新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期，直到这些准则适用于私营公司。由于我们的选择，我们的合并财务报表可能无法与符合上市公司生效日期的公司进行比较。

由于过渡期延长，我们对投资者的吸引力可能会降低，我们可能很难在需要时筹集额外资本。如果投资者认为我们的财务会计不如我们行业的其他公司透明，他们可能无法将我们的业务与我们行业的其他公司进行比较。如果我们无法在需要时筹集额外资本，我们的财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。

我们可能面临证券集体诉讼的风险。

我们可能面临证券集体诉讼的风险。这一风险对我们来说尤其重要，因为我们依赖于积极的临床试验结果和我们每个候选产品的监管批准。在过去，生物技术和制药公司经历了重大的股价波动，特别是在与临床试验和产品批准等二元事件相关的时候。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本和管理层注意力和资源的转移，这可能会损害我们的业务，并导致我们普通股的市场价格下降。

我们的管理层将被要求投入大量时间在合规倡议上。

作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一个新成立的实体没有发生的。萨班斯-奥克斯利法案，以及后来由美国证券交易委员会和纳斯达克资本市场实施的规则，对上市公司提出了各种新的要求，包括要求建立和保持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些新的合规举措。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更耗时和成本更高。我们预计这些规章制度将使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，我们可能会被要求产生大量费用来维持相同或类似的保险范围。

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如果我们不遵守继续上市的标准，我们的普通股可能会被摘牌。

如果我们未能达到纳斯达克资本市场的任何持续上市标准，我们的普通股可能会被从纳斯达克资本市场退市。这些继续上市的标准包括特别列举的标准，例如：

如果我们未能遵守纳斯达克持续上市的标准，我们可能会被摘牌，我们的普通股将只在场外交易市场(如场外交易公告牌或场外交易市场)交易，而且只有在一个或多个注册经纪-交易商做市商遵守报价要求的情况下才能交易。此外，我们普通股的退市可能会压低我们的股价，大大限制我们普通股的流动性，并对我们以我们可以接受的条款筹集资本的能力产生重大不利影响，或者根本不影响。最后，我们的普通股退市可能会导致我们的普通股成为《交易法》下的“细价股”。

在我们解散后，您可能无法收回您的全部或任何部分投资。

如果我们发生清算、解散或清盘，无论是自愿的还是非自愿的，收益和/或我们的资产可能不足以偿还您在我们公司购买的总投资。在这种情况下，您可能会损失部分或全部投资。

我们发现财务报告的内部控制存在重大缺陷。未能保持有效的内部控制可能会导致我们的投资者对我们失去信心，并对我们普通股的市场价格产生不利影响。如果我们的内部控制不有效，我们可能无法准确报告财务结果或防止欺诈。

有效的财务报告内部控制对于我们及时提供可靠的财务报告是必要的。在编制截至2021年12月31日的年度综合财务报表时，我们得出结论，我们对财务报告的内部控制存在重大弱点。重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期合并财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。我们发现我们的内部控制存在重大弱点，原因是我们的财务部门无法及时处理复杂的非常规交易。

虽然我们已经设计并实施或预期实施我们认为可解决或将解决这一控制弱点的措施，但我们仍在继续发展我们的内部控制、流程和报告系统，其中包括聘用具有专业知识的合格人员履行特定职能，并设计和实施改进的流程和内部控制，包括持续的高级管理层审查和审计委员会监督。我们计划通过聘请财务顾问来补救已发现的重大弱点，并预计在2022年底之前聘请更多高级会计人员来完成补救工作。我们预计会产生额外的成本来弥补这一弱点，主要是人员成本和外部咨询费。我们可能无法成功实施这些系统或制定其他内部控制，这可能会削弱我们就财务和经营业绩提供准确、及时和可靠报告的能力。此外，我们将无法全面评估我们正在采取的步骤是否将弥补我们在财务报告内部控制方面的重大弱点，直到我们完成我们的实施努力并经过足够的时间来评估其有效性。此外，如果我们在财务报告的内部控制中发现更多的重大弱点，我们可能无法及时发现错误，我们的合并财务报表可能会出现重大错报。此外，在未来，我们可能会从事商业交易，如收购、重组或

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目录

实施新的信息系统，这可能会对我们的财务报告内部控制产生负面影响，并导致重大弱点。

我们的独立注册会计师事务所在任何时期都没有根据萨班斯-奥克斯利法案的规定对我们的财务报告进行内部控制评估。如果我们的独立注册会计师事务所根据萨班斯-奥克斯利法案的规定对我们的财务报告内部控制进行评估，可能会发现更多的控制缺陷，相当于实质性的弱点。如果我们发现我们的财务报告内部控制存在新的重大弱点，如果我们无法及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，如果我们无法断言我们的财务报告内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所无法就我们对财务报告的内部控制的有效性发表意见，我们可能会延迟提交定期报告，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会受到负面影响。由于此类失败，我们还可能成为证券上市交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的调查对象，并成为投资者和股东诉讼的对象，这可能会损害我们的声誉、财务状况或转移我们核心业务的财务和管理资源。

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项目1B。未解决的员工意见

不适用。

第二项。属性

我们的公司总部目前位于加利福尼亚州洛斯加托斯，根据一份将于2026年1月到期的租约，我们在那里占用了约15,129平方英尺的办公和实验室空间，并有三年续约选择权。

第三项。法律诉讼

2020年2月18日，纽约州最高法院对我们提起诉讼，起诉者是一名投资者，他在2017年7月投资了我们公司的优先股，这一投资早于我们2018年8月的首次公开募股。起诉书称，除其他事项外，我们违反了合同和受托责任，没有因我们的首次公开募股(IPO)而向投资者发行额外的证券。原告要求获得约27.7万美元的补偿性损害赔偿。当事人目前实际上是证据开示。我们认为起诉书中的所有指控都是没有根据的，并打算对其进行有力的辩护。

2021年9月1日，Cantor Fitzgerald&Co.向纽约州最高法院提起诉讼，指控我们违反了与Cantor的一项书面协议，欠Cantor约180万美元，其中包括与我们2021年8月股权发行相关的融资费用的律师费。双方于2021年12月15日达成和解协议并获释。

该公司于2021年10月22日向圣克拉拉县加利福尼亚州高级法院提交了针对我们前房东的申诉，声称其违反合同、违反诚实信用和公平交易契约、不当驱逐/推定驱逐以及不当得利和违反不正当竞争法。这些索偿是由加租和终止租约引起的，而我们声称这是与业主达成的协议不允许的。我们寻求追回因抗议而支付的租金、押金、搬家和搬迁费用以及因我们的运营中断而产生的相应损害。房东已经就财产损失和律师费提出了交叉投诉。

第四项。煤矿安全信息披露

不适用。

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目录

第二部分

第五项。注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券

市场信息

2018年8月14日，我们的普通股在纳斯达克资本市场开始交易，交易代码为ARDS。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

股东

截至2022年3月25日，我们的普通股共有81名登记在册的股东。我们普通股的实际持有者人数超过了这一记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但其股票由经纪商以街头名义持有或由其他被提名者持有。

股利政策

我们从未对我们的普通股支付或宣布任何现金股息，我们预计在可预见的未来不会对我们的普通股支付任何现金股息。我们打算保留所有可用资金和未来的任何收益，为我们业务的发展和扩张提供资金。未来是否派发股息将由我们的董事会酌情决定，并将取决于许多因素，包括我们的运营结果、财务状况、未来前景、合同限制、适用法律施加的限制以及我们董事会认为相关的其他因素。

股权补偿计划

表格10-K第5项所要求的有关股权薪酬计划的资料在此并入本年度报告第三部分第11项。

第六项。选定的财务数据

不适用。

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目录

管理层的讨论与分析
财务状况和经营成果

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以下讨论和分析应与我们的综合财务报表和本年度报告中其他部分包含的相关附注一起阅读。本讨论和分析以及本年度报告的其他部分包含基于当前信念、计划和预期的前瞻性陈述，这些陈述涉及风险、不确定性和假设，例如关于我们的计划、目标、预期、意图和预测的陈述。由于几个因素的影响，我们的实际结果和选定事件的时间可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同，包括在“风险因素”和本年度报告的其他部分列出的那些因素。您应仔细阅读本年度报告的“风险因素”部分，以了解可能导致实际结果与我们的前瞻性陈述大不相同的重要因素。另请参阅题为“关于前瞻性陈述的告诫”一节。除非另有说明，本报告中的所有金额均以美元计算。

概述

我们是一家后期生物制药公司，专注于发现和开发新型抗感染药物。我们的一个重要关注点是使用完全人类单抗或单抗进行靶向免疫治疗，以治疗危及生命的感染。单抗代表了一种利用人类免疫系统对抗感染的创新治疗方法，旨在克服与当前治疗相关的缺陷，如耐药性上升、反应持续时间短、耐受性有限、对人类微生物群产生负面影响以及治疗替代方案之间缺乏区分。我们的大多数候选产品都是通过使用我们的差异化抗体发现平台来获得的。我们的专利产品线包括针对与危及生命的细菌感染(主要是医院内肺炎)和病毒感染(如新冠肺炎)相关的特定病原体的完全人类mAb。

我们的™生产平台技术能够从患者体内筛选大量产生抗体的B细胞，并以前所未有的速度产生高抗体的哺乳动物生产细胞系。因此，与传统方法相比，我们可以显著减少抗体发现和制造的时间。这项技术正在应用于新冠肺炎单抗的开发。

2021年，我们宣布开发出从新冠肺炎恢复期患者中发现的高度中和单抗鸡尾酒AR-712和AR-701，它能以比注射(注射)新冠肺炎单抗低得多的剂量成功地消除感染动物中所有可检测到的SARS-CoV-2病毒。MAb鸡尾酒广泛结合并中和SAR-COV-2病毒和与英国、南非、巴西和日本毒株有关的突变“E484K”变种。AR-701 mAb鸡尾酒对SARS-CoV-2、SARS、MERS和几种季节性“普通感冒”冠状病毒表现出广泛的中和作用。我们宣布AR-701将取代AR-712成为临床跟踪计划。AR-701的效力及其通过吸入给药直接进入肺部可能有助于扩大治疗覆盖面和节省剂量，这是非肠道给药无法实现的。临床1/2期研究预计将于2022年下半年启动。

我们的主要候选产品AR-301在患者的1/2a期临床研究中展示了有希望的临床前数据和临床数据。AR-301针对革兰氏阳性细菌产生的阿尔法毒素金黄色葡萄球菌，或金黄色葡萄球菌，与HAP和VAP相关的常见病原体。与其他计划目标不同金黄色葡萄球菌毒素，我们正在开发AR-301来治疗肺炎，而不是预防金黄色葡萄球菌被殖民的病人从发展到肺炎。2019年1月，我们启动了一项评估AR-301治疗HAP和VAP的3期关键试验。正在进行的新冠肺炎大流行已经并将继续对全球患者登记和临床站点激活率造成影响。我们预计将在2022年下半年报告这项试验的主要数据。

为了补充和多样化我们的靶向单抗产品组合，我们正在开发一种广谱小分子非抗生素抗感染剂柠檬酸镓(AR-501)。AR-501是与囊性纤维化基金会(CFF)合作开发的，作为一种慢性吸入疗法，用于治疗囊性纤维化患者的肺部感染。2018年，AR-501获得美国食品和药物管理局(FDA)的孤儿药物、快速通道和合格传染病产品(QIDP)认证。2019年第三季度，欧洲药品管理局(“EMA”)批准了该计划的孤儿药物指定。我们于2018年12月启动了柠檬酸镓可吸入制剂的1/2a期临床试验，目前正在评估该制剂对慢性肺的治疗作用。

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与囊性纤维化相关的感染。2020年6月，我们宣布了AR-501的1/2a期临床试验的第一阶段的积极结果，健康受试者参加了该试验。囊性纤维化基金会的安全监测委员会(“SMC”)和数据安全监测委员会(“DSMB”)支持在所有剂量水平下进行囊性纤维化成人受试者1/2a期试验的2a期部分的研究。我们预计在2022年年中完成招生，并在2022年年中公布顶线结果。

2021年7月，我们宣布与阿斯利康的全资子公司MedImmune Limited达成许可协议，获得suvratoxumab的全球商业权，suvratoxumab是一种半衰期延长的人类IgG1单抗，也针对由金黄色葡萄球菌。Suvratoxumab是一种完全针对人的IgG1单抗金黄色葡萄球菌阿尔法毒素。该产品的产品代号为‘AR-320’。与AR-301一样，AR-320的作用模式独立于金黄色葡萄球菌，它对耐甲氧西林的两种细菌引起的感染都有积极的作用金黄色葡萄球菌(“MRSA”)和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(“MSSA”)。Suvratoxumab和AR-301是互补产品。Suvratoxumab的重点是预防性治疗金黄色葡萄球菌肺炎是对Aridis的AR-301 3期mAb计划的补充，该计划正在开发中，用于治疗金黄色葡萄球菌肺炎。由阿斯利康(n=196名患者)进行的一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的2期研究显示，机械通气的ICU患者金黄色葡萄球菌接受Suvratoxumab治疗的患者发现，在总体意向治疗研究人群中，肺炎的相对风险降低了32%，在预先指定的65岁以下人群中，患肺炎的风险降低了47%，这是计划的第三阶段研究的目标人群。目标人群的相对风险降低达到了统计学意义，也与ICU和医院所需护理时间的大幅缩短有关[请参阅https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30995-6/fulltext]。我们相信，AR-320将是一线治疗，首先上市，一流的先发制人的治疗金黄色葡萄球菌被殖民的病人。

到目前为止，我们已将几乎所有的资源投入到与我们的候选治疗药物相关的研究和开发工作中，包括进行临床试验和开发制造能力，授权相关知识产权，保护我们的知识产权，并为这些操作提供一般和行政支持。我们的收入来自我们根据合作战略研发合同支付的款项和联邦奖励和赠款，以及来自非营利性实体的奖励和赠款以及向第三方实体提供服务的费用。自成立以来，我们主要通过这些来源以及发行普通股、可转换优先股和债务证券为我们的运营提供资金。目前的临床开发活动主要集中在AR-301、AR712和AR-501。于截至二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日止年度内，吾等的开支及由此产生的现金消耗，主要是由于与AR-301治疗VAP的AR-301第三阶段研究有关的费用。金黄色葡萄球菌这些进展包括：细菌的研发，AR-01新冠肺炎单抗的临床前开发，AR-320为预计于2022年上半年启动的3期临床试验准备，以及AR-501治疗囊性纤维化相关慢性肺部感染的1/2期研究。

财务概述

我们从一开始就蒙受了损失。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别约为4220万美元和2230万美元。截至2021年12月31日，我们拥有约2000万美元的现金、现金等价物和限制性现金，累计赤字约为1.653亿美元。基本上，我们所有的净亏损都是由于与我们的研发计划、临床试验、知识产权事务、加强我们的制造能力有关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。

我们还没有实现我们产品的商业化，我们的运营累积了净亏损。在可预见的未来，我们将继续蒙受净亏损。我们的综合财务报表是在假设我们将继续作为一家持续经营的企业编制的。我们将需要额外的资本来满足我们的长期运营需求。我们预计将通过出售股权和/或债务证券筹集更多资本。从历史上看，我们的主要现金来源包括赠款资金收益、提供服务的费用、发行债务和出售我们的优先股。我们现金的主要用途包括运营中使用的现金。我们预计，未来现金的主要用途将是持续运营、研究和开发资金，包括我们的临床试验和一般营运资金要求。

我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

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我们预计，至少在未来几年内，我们将继续招致巨额费用和亏损。因此，我们预计我们将需要筹集额外的资金，以便获得监管部门的批准，并将我们的候选治疗药物商业化。在我们能够从产品销售中获得有意义的收入之前，我们预计将通过公共或私募股权或债务融资、政府或其他第三方资金以及其他合作、战略联盟和许可安排或这些方法的组合来为我们的运营活动提供资金。如果我们不能及时获得资金，我们可能被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研究或开发计划，或任何经批准的疗法或产品的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

SIBV许可协议

2019年7月，我们与印度血清研究所私人有限公司的附属公司血清国际公司(“SIBV”)达成了一项期权协议，授予SIBV许可我们的多个项目并访问我们的MabIgX®平台技术以进行资产识别和选择的选择权。在执行这份期权协议时，我们收到了500万美元的预付现金。关于期权协议，SIBV进行了一项股权投资，我们以私募方式向SIBV发行了801,820股受限普通股，总收益为1,000万美元。

SAMR许可协议

于2019年9月，我们与血清AMR产品(“SAMR”)签订了许可、开发和商业化协议(“许可协议”)。根据许可协议，我们收到了总计1,500万美元的预付款，其中500万美元是在2019年7月通过上述期权协议收到的，如果达到许可协议中定义的某些里程碑和销售水平，我们可能会从SAMR获得里程碑付款和基于特许权使用费的付款。

鉴于SIBV的股权投资是与期权协议一起谈判的，这导致了许可协议的签署，所有安排都作为单一协议进行评估，并将金额分配给

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基于其公允价值的安排。我们相应地分配了出售受限普通股的收益和许可证协议的预付款，扣除发行和合同成本，约为2250万美元：

CFF许可协议

根据与CFF于2016年12月签订并于2018年11月修订的开发计划函件协议(“CFF协议”)，以支持我们吸入型柠檬酸镓抗感染计划的开发资金，我们确认截至2021年12月31日的年度收入约为50万美元，截至2020年12月31日的年度收入约为100万美元。我们预计，我们在可预见的未来产生的任何收入都将因履行合同规定的履行义务和可变对价标准的时间而不同时期而波动。

Kermod许可协议

根据与科莫德生物技术公司(“科莫德”)于2021年2月签订的一项产品发现协议，该协议为发现非洲猪瘟病毒(“ASFV”)的候选产品提供资金，并有权包括发现猪流感病毒(“SIV”)的候选产品。在截至2021年12月31日的年度内，公司确认了约465,000美元与Kermod协议相关的收入。截至2021年12月31日，公司已将不可退还的预付款的剩余部分记录为合同债务，目前为递延收入，约为28.5万美元。

盖茨基金会许可协议

2021年10月15日，公司与比尔和梅林达·盖茨基金会(“盖茨基金会”)签订了一项赠款协议。赠款的目标是开发持久的方法来阻止病原体的感染和传播。在截至2021年12月31日的一年中，该公司从赠款中确认了大约54.6万美元的收入。截至2021年12月31日，该公司在其综合资产负债表上记录了约1,387,000美元的合同债务，用于递延收入，目前为递延收入。

关键会计政策和估算

我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，我们是根据美国公认的会计原则或GAAP编制的。

在编制我们的合并财务报表时，管理层需要作出估计和假设，以影响财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露以及报告期内已报告的费用。我们在持续的基础上评估这些估计和判断。该等估计包括与评估我们作为持续经营企业的能力、我们对可交付收入的独立售价、长期资产的有用寿命、递延收入分类、所得税、Black Scholes Merton(“BSM”)模型中用来计算股票薪酬公允价值的假设、递延税项资产估值津贴、临床前研究及临床试验应计项目有关的估计。我们根据历史经验及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素作出估计，而这些因素的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

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我们将我们的关键会计政策定义为那些在美国被普遍接受的会计原则，这些原则要求我们对不确定并可能对我们的财务状况和运营结果以及我们应用这些原则的具体方式产生重大影响的事项做出主观估计和判断。我们的关键会计政策主要是针对收入确认和应计研发成本。我们认为，在编制我们的合并财务报表时使用的重要会计政策如下：

收入确认

我们根据会计准则编纂(“ASC”)606确认收入，与客户签订合同的收入(“ASC 606”)，适用于与客户签订的所有合同，但属于其他标准范围的合同除外，如租赁、保险、合作安排和金融工具。

为了确定我们确定在ASC 606范围内的安排的收入确认，我们执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配到合同中的履约义务；以及(V)在实体履行履约义务的时间点或时间上确认收入。只有当我们很可能会收取它有权获得的对价，以换取我们转移给客户的商品或服务时，我们才会将五步模型应用于合同。在合同开始时，一旦合同被确定在ASC 606的范围内，我们就评估每个合同中承诺的商品或服务，确定哪些是履约义务，并评估每一个承诺的商品或服务是否是不同的。然后，我们确认在履行履约义务时分配给各自履约义务的交易价格的金额为收入。

作为客户安排会计的一部分，我们必须使用判断来确定：a)根据上述第(Ii)步的确定确定的履约义务的数量；b)上述第(Iii)步的交易价格；以及c)在上述第(Iv)步的交易价格分配合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。我们使用判断来确定是否应该在交易价格中包括里程碑或其他可变对价。

交易价格按相对独立的销售价格分配给每项履约义务。在制定履约义务的独立价格时，我们考虑了适用的市场条件和相关的实体特定因素，包括与客户谈判协议时考虑的因素和估计成本。我们在履行合同规定的履行义务时确认收入。我们根据每份合同中确定的付款时间表从客户那里收到付款。我们将在满足收入确认标准之前收到的任何金额作为递延收入记录在合并资产负债表中。已确认为收入但尚未收到或开具发票的金额记入合并资产负债表中的其他应收款。当我们的对价权利是无条件的时，金额作为其他应收账款记录在综合资产负债表上。如果合同开始时的预期是从客户付款到将大部分承诺的货物或服务转移给客户之间的时间间隔为一年或更短时间，我们不会评估合同是否有重要的融资部分。

研究和开发费用

我们确认发生在运营中的研发费用。我们的研发费用主要包括：

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某些开发活动的成本是根据使用我们的供应商和临床站点提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估而确认的。将在未来期间收到的用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款将延期并资本化。资本化的金额随后在相关货物交付或提供服务时计入费用。

我们计划在可预见的未来增加我们的研究和开发费用，因为我们继续开发我们的治疗计划，并在获得额外资金的情况下，进一步推进我们的治疗候选药物的开发，以获得更多的适应症，并开始进行临床试验。

进行必要的临床研究以获得监管批准的过程是昂贵和耗时的，我们的候选治疗药物的成功开发也非常不确定。因此，我们无法确定我们研发项目的持续时间和完成成本，也无法确定我们将在何时以及在多大程度上从我们的任何候选治疗药物的商业化和销售中获得收入。

基于股票的薪酬

我们根据授予日期的估计公允价值确认所有基于股票的奖励的补偿费用，该估计公允价值是我们使用BSM期权定价模型在奖励的必要服务期内以直线为基础确定的。我们会在罚没发生时对其进行核算。

BSM期权定价模型包含各种高度敏感的假设，包括我们普通股的公允价值、预期波动率、预期期限和无风险利率。期权的加权平均预期寿命是使用美国证券交易委员会工作人员会计公报第14题(“SAB第14题”)规定的简化方法计算的。这一决定是基于由于我们有限的历史经验而缺乏相关史料的。此外，由于我们的历史数据有限，估计的波动率也反映了SAB主题14的应用，纳入了股价公开的可比公司的历史波动率。期权预期期限内的无风险利率以授予时有效的美国国债收益率为基础。股息收益率为零，因为我们从未宣布或支付过股息，也没有在可预见的未来这样做的计划。

所得税

我们按负债法核算所得税。根据这一方法，递延税项资产和负债是根据资产和负债的财务报表和税基之间的差额，使用预期差额将影响应纳税所得额的年度的现行税率来确定的。为将递延税项资产减少至预期变现金额，在必要时设立估值拨备。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，没有确认所得税费用或福利，主要是由于相对于递延税项净资产记录的全额估值备抵。

吾等评估于任何所得税报税表内的所有重大仓位，包括所有仍须受有关税务机关评估或质疑的所有课税年度内的所有重大不确定仓位。评估不确定的税务状况始于对该状况的可持续性的初步确定，并以最终结算时实现可能性大于50%的最大利益金额衡量。在每个资产负债表日期，未解决的不确定税务状况必须重新评估，我们确定(I)支持可持续性断言的因素是否发生了变化，以及(Ii)确认收益的金额是否仍然合适。对税收优惠的确认和衡量需要做出重大判断。随着新信息的出现，有关确认和衡量税收优惠的判断可能会发生变化。

持续经营的企业

我们根据ASC 205-40的规定评估和确定我们作为持续经营企业的能力，财务报表的列报-持续经营这要求我们评估是否有条件或事件对我们在年度和中期合并财务报表发布之日起一年内继续经营的能力产生重大怀疑。如果确定了这些条件或事件，则需要披露某些额外的财务报表。如果一个实体的清算迫在眉睫，财务报表应当按照会计的清算基础编制。

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确定条件或事件在多大程度上引发了对我们作为持续经营企业的能力的实质性怀疑，或缓解计划在多大程度上充分缓解了任何此类重大疑虑，以及是否即将进行清算，都需要我们做出重大判断。我们已确定，在我们的合并财务报表发布日期后至少一年内，我们作为持续经营企业继续经营的能力存在很大疑问，该综合财务报表的编制假设我们将继续作为持续经营企业。我们没有作出任何调整，以反映我们可能无法继续经营下去而可能对资产的可回收性和分类或负债的金额和分类造成的未来影响。

经营成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比较

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

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