美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2021

或

佣金文件编号001-36644

卡利瑟拉生物科学公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(650) 870-1000

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ NO ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ NO ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义：

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是的☐不是☒

截至注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为#美元143.3根据注册人的普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价每股2.09美元计算。

截至2022年3月25日，注册人发行的普通股数量为78,717,655.

以引用方式并入的文件

目录

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有关前瞻性陈述的警示信息

这份截至2021年12月31日的年度10-K表格年度报告包含符合1933年证券法(修订后)第27A节或1934年证券交易法(修订后)第21E节的含义的前瞻性陈述，受这些章节创建的“安全港”的约束，涉及我们的业务、运营、财务业绩和状况，以及我们对业务运营和财务业绩和状况的计划、目标和预期。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。您可以通过“预期”、“假设”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“应该”、“将”、“将会”以及其他类似的表达来识别这些陈述，这些表达是对未来事件和未来趋势的预测或指示。这些前瞻性陈述是基于对我们经营的业务和行业的当前预期、估计、预测和预测，以及管理层的信念和假设，不是对未来业绩或发展的保证，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他在某些情况下超出我们控制范围的因素。因此，我们在本年度报告10-K表格中的任何或所有前瞻性陈述可能被证明是不准确的。可能对我们的业务运营、财务表现和状况产生重大影响的因素包括，但不限于, 此处在“第1A项--风险因素”项下所述的风险和不确定性。我们敦促您在评估前瞻性陈述时仔细考虑这些因素，并告诫您不要过度依赖前瞻性陈述。前瞻性陈述基于截至本年度报告10-K表格提交之日我们所掌握的信息。除非法律要求，否则我们不打算公开更新或修改任何前瞻性陈述，以反映新信息或未来事件或其他情况。然而，您应审阅我们将在本Form 10-K年度报告日期后不时向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交的报告中描述的因素和风险。

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标准杆T I

项目1.BU天真的。

概述

我们是一家完全整合的临床阶段精确肿瘤学生物制药公司，开发有针对性的治疗方法，以重新定义针对生物标记物特定患者群体的治疗。在对严谨科学的承诺和对改善受癌症和其他危及生命的疾病影响的人们的生活的热情的推动下，我们正在推进一个强大的研究、小分子肿瘤学化合物管道，采用生物标记物驱动的方法，针对癌细胞中的遗传脆弱性，为患有侵袭性血液病和实体瘤癌症的患者提供新的治疗方法，目前这些患者的治疗选择有限。虽然我们主要专注于肿瘤学，但我们正在机会性地开发肿瘤学以外的治疗方法，我们可以利用我们在免疫细胞新陈代谢方面的现有专业知识来治疗需求未得到满足的疾病，如囊性纤维化。

生物标记物定义的靶向小分子

2021年10月，我们与Millennium PharmPharmticals，Inc.或武田制药有限公司的全资子公司Millennium签订了一项资产购买协议，即APA，以收购两种临床阶段的化合物，这两种化合物都已在生物标记物定义的癌症患者群体中显示出单药临床活性。这些化合物是TORC1/2抑制剂Sapanisertib(CB-228，以前的TAK-228)和脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂mivavotinib(CB-659，以前的TAK-659)，这两种化合物都大大加强了我们的精确肿瘤学产品线。这是一笔变革性的交易，与卡利瑟拉在靶向、小分子癌症治疗方面的重点和深厚的专业知识保持一致。我们的近期临床开发计划利用我们在进行以生物标记物为重点的临床试验方面的专业知识，通过在NRF2(也称为NFE2L2)突变的鳞状非小细胞肺癌中开发Sapanisertib，以及在具有和不存在MYD88/CD79b突变的活化B细胞(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中开发mivavotinib。通过将重点放在已经显示出单剂活性的分子的特征良好的遗传脆弱性上，我们将能够通过有针对性的、高效的研究设计来生成第二阶段数据。我们打算在2023年第一季度公布这些研究的数据。

米瓦替尼

Mivavotinib是一种SYK抑制剂，针对DLBCL和其他非霍奇金淋巴瘤(NHL)中结构性激活的B细胞受体(BCR)途径。在已完成的1/2期临床试验中，mivavotinib在未选定的DLBCL和其他NHL患者中显示出有希望的单剂反应，具有深度和持久的活性，这些患者的中位数为3个先前的治疗路线(以前的路线1-11)。米瓦替尼在复发/难治性DLBCL患者中的临床有效率高于其他SYK抑制剂。米瓦替尼的总体安全性似乎有利于作为单一药物和与标准护理治疗相结合的进一步开发。

已知SYK在激活的B细胞样细胞(ABC)DLBCL：NF-1中激活多个细胞信号通路k与生发中心B细胞样细胞(GCB)DLBCL相比，DLBCL主要激活PI3K途径。我们对已完成的米瓦替尼单一疗法治疗复发/难治性(R/R)DLBCL的临床试验进行了回顾性分析，观察了DLBCL细胞在推荐的第二阶段剂量(RP2D)治疗后的总应答率(ORR)。米瓦替尼在ABC组的有效率(53%)显著高于GCB组(22%)。此外，最近的临床前研究表明，DLBCL和其他含有MyD88和/或CD79突变的NHL的SYK活性和对SYK抑制的敏感性增强，这些突变包括ABC DLBCL的一个独特的基因亚集，已知在标准护理治疗中疗效较差。ABC DLBCL中引人注目的单剂ORR，以及在带有MyD88/CD79突变的ABC DLBCL的遗传定义子集中进一步丰富单剂活性的潜力，为在这些人群中加速批准潜在的单剂提供了一条明确、有效的发展道路。

我们计划在2022年上半年启动mivavotinib的2期研究，用于治疗MyD88和CD79突变或不存在MyD88和CD79突变的非GCB(ABC)DLBCL患者。这项研究产生的数据可能使该公司在DLBCL中启动一项具有注册意图的生物标记物特定人群的研究。我们打算在2023年第一季度公布这项研究的数据。

DLBCL是NHL最常见的亚型，约占所有NHL病例的30%。在美国，每年有2.4万人被确诊，5年存活率约为60%。在所有DLBCL病例中，MyD88突变约占30%，CD79突变约占10%-15%。大约50%的ABC DLBCL肿瘤具有这两种突变中的一种或两种。

3

除了DLBCL，临床前和临床数据都支持将其扩展到其他NHL亚型和其他血液恶性肿瘤，作为长期计划的一部分。其他开发计划可能包括在Waldenstrom的巨球蛋白血症(WM)和其他带有MyD88/CD79突变的NHL中生成数据，以及探索与标准护理药物如ibrutinib、ventoclax和抗CD20在各种亚型NHL中的组合。

萨帕尼司替布

Sapanisertib是雷帕霉素激酶C I/II(TORC1/2)抑制剂的双重靶点，其靶点是Keap1/NRF2突变的肿瘤细胞的关键生存机制。这些突变在多种实体肿瘤类型的相当大的患者亚群中被发现。在鳞状非小细胞肺癌中，NRF2突变发生在大约15%的患者中，Keap1突变发生在大约12%的患者中。在R/R NRF2突变的sqNSCLC患者中，Sapanisertib显示了良好的单药活性，并且在NRF2突变的sqNSCLC异种移植模型中，与TORC1的Rapalog抑制剂相比，Sapanisertib显示出不同的抗肿瘤活性。Sapanisertib具有良好的临床安全性特征，在R/R非小细胞肺癌(NSCLC)患者中耐受性良好。

在美国每年超过23.5万名被诊断为非小细胞肺癌的患者中，约有25%-30%是非小细胞肺癌。只有1-5%的非小细胞肺癌患者存在可操作的突变，在PD-1抑制剂和化疗后几乎没有选择。R/R SQNSCLC的标准护理化疗方案的中位无进展生存期(PFS)为3-4.5个月。由于NRF2/Keap1突变导致NSCLC患者预后较差，Sapanisertib有可能解决服务不足的患者群体。

计划于2022年上半年开始的一项第二阶段研究将加强现有数据，即Sapanisertib作为携带NRF2突变的鳞状NSCLC患者的单一疗法，并评估其NRF2 WT qNSCLC的活性。这项研究产生的数据可能会使该公司在SQNSCLC启动一项注册研究。我们打算在2023年第一季度公布这项研究的数据。其他开发计划可能包括探索Sapanisertib在非小细胞肺癌Keap1突变肿瘤和非小细胞肺癌以外Keap1/NRF2突变肿瘤类型中的潜力。

根据《行政程序法》，我们于2021年10月向千禧支付1,000万美元现金预付款，并向千禧发行1,000,000股A系列可转换优先股，初步可由持有人选择转换为约17.2股普通股，基于普通股2021年10月15日收盘价每股2.04美元。我们将根据CB-228产品和CB-659产品的净销售额向低年龄段的青少年提供高个位数的分级分期付款，但必须遵守某些惯例的减免。千禧公司将有资格在这两个计划中获得总计4.7亿美元的临床开发、监管和销售里程碑付款。

综合致命性临床前管道

2021年6月，我们成为布罗德研究所癌症依赖地图(DepMap)联盟的成员。麻省理工学院和哈佛大学的DepMap计划的目标是发现精确癌症药物的新靶点和生物标记物。成为该联盟的成员对我们来说是一个机会，可以为发现计划生成新的数据，并与远大研究所的数据和计算科学家建立更深层次的合作，以便为我们的计划做出翻译决策。我们计划利用与布罗德研究所的这种合作关系，继续为我们的临床项目探索生物标记物，并为未披露的流水线项目确定癌症患者的生物标记物定义的亚群。

VPS4A抑制剂

此外，卡利瑟拉公司继续利用其发现引擎建立以准对数基因为重点的合成致命性靶点的临床前管道。我们将在美国癌症研究协会(AACR)2022年年会上公布描述卡利瑟拉发现的新型VPS4A抑制剂的数据。接受的海报将详细说明卡利瑟拉发现的一系列新颖的VPS4A抑制剂，目前正在进行领先优化。VPS4A和VPS4B是重塑细胞内细胞器膜所必需的类似ATPase。双侧副耳道的功能丧失是致命的。癌细胞中VPS4B的纯合性和杂合性丢失都使它们容易受到VPS4A的抑制。VPS4B在大多数结直肠癌(CRC)、胰腺导管腺癌(PDAC)、卵巢癌、食道癌和头颈癌中以杂合方式丢失，并在大量其他类型的肿瘤中缺失。临床前数据表明，在VPS4B缺失的细胞系中，VPS4A的抑制优先显示出深刻的细胞杀伤反应。

4

额外的小分子程序

精氨酸酶抑制剂CB-280治疗囊性纤维化

我们的候选产品CB-280由Calithera独家拥有，是一种正在开发的用于治疗囊性纤维化(CF)的新型口服精氨酸酶抑制剂。2020年10月，我们从囊性纤维化基金会获得了高达240万美元的资金，以支持CB-280的开发。精氨酸酶是由渗入肺内的中性粒细胞分泌的，可消耗精氨酸。精氨酸是产生足够的一氧化氮或NO的关键，以维持CF患者肺内的抗微生物作用和支气管扩张。我们完成了一期单次递增剂量试验，以评估口服CB-280在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学。2020年7月，我们启动了一项1b期临床试验，针对正在接受稳定的CF治疗并患有慢性呼吸道感染的成人CF患者。这项随机、双盲、安慰剂对照的剂量递增试验正在评估CB-280的多个递增剂量，每天口服两次(BID)，持续14天，与多达32名成年CF患者的安慰剂进行比较，以确定CB-280的安全剂量范围。2021年11月，我们在北美囊性纤维化会议(NACFC)上公布了1b期试验的中期数据，涉及参与试验的前24名受试者(18名接受CB-280治疗，6名接受安慰剂治疗)。50 mg Bid、100 mg Bid和200 mg Bid剂量水平的数据显示，CB-280在不同剂量水平上耐受性良好，所有18名接受CB-280治疗的患者都完成了治疗，没有出现治疗中断或过早中断的情况。CB-280在100 mg或以上剂量时，表现出线性药动学(PK)，以及完全和持续的血药靶点抑制。CB-280也显示出强大的药效学(PD)效应，血浆精氨酸迅速和显著增加。, 不生产的关键驱动力。队列4(300 Mg Bid)的登记和分析已完成。没有发现新的安全信号，血浆精氨酸、呼出部分一氧化氮(FeNO)和FEV1的趋势与之前的队列一致。对下一步的评估正在进行中。我们计划在未来公布PH1b数据。

IL4I1抑制剂CB-668

我们还发现了CB-668，一种一流的、有效的口服免疫抑制酶IL4I1的抑制剂。IL4I1是一种由肿瘤细胞和抗原提呈细胞表达的酶，它代谢苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸产生过氧化氢，这是一种T细胞功能的抑制物。特别是，IL4I1可以将色氨酸代谢成犬尿酸和其他代谢产物，导致肿瘤微环境中的免疫抑制。临床前数据在2020年癌症免疫治疗学会(SITC)年会上公布。在同基因小鼠模型中，CB-668表现出免疫介导、单剂活性和与检查点抑制剂结合的增强活性。IL4I1的表达与不良的临床预后相关，并且在多种肿瘤类型中表达升高，包括卵巢和B细胞肿瘤。

谷氨酰胺酶抑制剂Telaglenastat(CB-839)

2021年11月，我们宣布中止在Keap1/NRF2基因突变的非鳞状NSCLC患者中进行的telaglenastat KEAPSAKE第二阶段临床试验，因为在中期分析中观察到接受telaglenastat治疗的患者缺乏临床益处。这项2期随机、安慰剂对照、双盲的KEAPSAKE试验旨在评估在肿瘤有Keap1或NRF2突变的IV期非鳞状非小细胞肺癌患者中，telaglenastat加标准护理化疗免疫疗法作为一线治疗的安全性和抗肿瘤活性。在2021年10月27日解盲时，有40名患者被随机分为两组。现有的非盲法疗效数据，包括研究人员评估的PFS，没有显示出临床益处，对数据的分析得出结论，该研究取得积极结果的可能性非常低。两个手臂之间的安全状况没有差异。卡利塞拉目前没有继续开发telaglenastat的计划。

合作计划

肿瘤用精氨酸酶抑制剂INCB001158

另一种精氨酸酶抑制剂INCB001158是由Calithera发现的，Incell公司正在开发一种用于肿瘤学和血液学适应症的药物，目前正在与其他抗癌药物联合进行1/2期试验。2017年1月，我们与Incell签订了协作和许可协议，或Incell协作协议。根据Incell合作协议的条款，我们授予Incell独家全球许可证，共同开发和共同商业化我们用于血液学和肿瘤学适应症的小分子精氨酸酶抑制剂。2021年9月，我们与Incell达成和解协议并发布。同时，双方还向加州高等法院驳回了我们对Incell违反合同的投诉。根据和解协议和释放的条款，解决了申诉中的所有索赔，而不承认任何责任或过错，Incell同意向我们支付谈判达成的和解金额675万美元，双方交换了相互释放2021年9月，我们收到并确认了675万美元的里程碑收入。自2020年9月30日起，我们选择D在Incell合作协议条款允许的情况下履行我们的共同开发义务。由于我们决定退出，Incell将支付开发INCB001158或任何其他授权产品的所有费用。Incell将根据授权产品的净销售额和剩余的潜在开发、监管和商业化里程碑总额7.2亿美元，向我们支付从较低的两位数到十几岁的分级版税。

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肿瘤用CD73抑制剂CB-708(ATG037)

另一个研究兴趣领域是免疫调节酶。我们开发了一种高效的、选择性的、口服生物可用的CD73小分子抑制剂CB-708。在2019年美国癌症研究协会(AACR)年会和2019年SITC会议上公布的临床前数据表明，CB-708在同基因小鼠肿瘤模型中具有免疫介导的单剂活性。在临床前研究中，CB-708耐受性良好，当与抗PD-L1免疫疗法或与奥沙利铂或阿霉素等化疗药物联合使用时，显示出更强的抗肿瘤活性。2021年5月，我们与Antengene Investment Limited或Antengene公司的全资子公司Antengene签订了一项许可协议，授予Antengene全球独家许可证，开发和商业化CB-708(现为ATG-037)。根据许可协议的条款，我们在2021年5月收到了300万美元的预付款，并可能获得高达2.52亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑。此外，我们有资格从许可产品的销售中获得分级版税，最高可达两位数。2022年2月，Antengene宣布澳大利亚Bellberry人类研究伦理委员会(HREC)批准ATG-037启动第一阶段耐力试验，这是ATG-037在局部晚期或转移性实体肿瘤患者中的首次人体试验。

我们的战略

我们的目标是通过一种生物标记物驱动的方法来推动研究中的小分子肿瘤学化合物，该方法针对癌细胞中的遗传脆弱性，为患有侵袭性血液病和实体瘤癌症的患者提供新的治疗方法，目前这些患者的治疗选择有限。生物标记物驱动的方法正在缓解药物开发中固有的一些临床开发风险。他们还通过加快新疗法的交付，为患者提供临床益处，并潜在的副作用更少，从而发展出针对血液恶性肿瘤和实体瘤的癌症护理。以下是我们的主要战略举措：

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我们的研发计划

下表总结了我们的独资和合作项目。我们还打算从我们在这些领域的研究和发现努力中开发更多的候选产品。

肿瘤治疗药物的研究进展

癌症的特征是体内异常细胞的不受控制的生长，导致重要器官的入侵，通常是死亡。与正常细胞不同，正常细胞只对来自身体的仔细调节的信号做出反应，而癌细胞能够在很大程度上在没有外部信号的情况下增殖。癌细胞之所以获得这种能力，是因为基因改变了蛋白质的表达或功能。侵袭性肿瘤，也被称为转移性肿瘤，是对患者最大的威胁，通常具有编码调节细胞生长的关键蛋白的基因的多个突变、缺失或扩增。这些变化允许癌细胞生长，入侵其他组织，并避免被人体免疫系统识别和破坏。

最初，癌症的药物治疗使用非特异性细胞毒剂，针对所有快速分裂的细胞，包括正常细胞。这些非特异性细胞毒剂具有抗肿瘤作用，但它们的使用往往受到严重毒性的限制。随着对使癌细胞茁壮成长的蛋白质和途径的了解的发展，更新的、更有针对性的药物已经开发出来，可以阻断在癌细胞中激活的特定蛋白质。

随着癌细胞的进化，它们会获得正常细胞所不具备的遗传脆弱性。这些漏洞为精确靶向治疗创造了一条独特的途径。这些遗传脆弱性是容易测量的，通常可以作为生物标记物，允许识别哪些患者可能从靶向治疗中获得最大好处。生物标记物驱动的方法正在缓解药物开发中固有的一些临床开发风险。他们还通过加快新疗法的交付，为患者提供临床益处，并潜在的副作用更少，从而发展出针对血液恶性肿瘤和实体瘤的癌症护理。

Calithera正在推进一系列强大的研究中的小分子肿瘤学化合物，采用生物标记物驱动的方法，针对癌细胞中的遗传脆弱性，为患有侵袭性血液病和实体瘤癌症的患者提供新的治疗方法，目前这些患者的治疗选择有限。

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我们的节目

生物标记物定义的靶向小分子

SYK抑制剂米瓦替尼(CB-659)

DLBCL是最常见的淋巴瘤，约占所有NHL诊断的30%。在美国，每年约有24000人被诊断为DLBCL，5年存活率约为60%。DLBCL的治疗对所有患者都是相同的，尽管它是一种生物学上不同的疾病，具有不同的起源细胞：~40%的GCB，~50%的ABC和~10%的未分类。DLBCL的起源细胞在最初诊断时常规收集，使用一种名为Hans算法的免疫组织化学(IHC)分析，该方法将肿瘤分类为GCB或非GCB。目前，R-CHOP(利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)是新诊断的DLBCL患者的标准治疗方案。虽然一小部分患者将在R-CHOP后进入缓解，但一小部分患者也会复发或对R-CHOP无效。对于这些患者，选择是挽救化疗，干细胞移植，以及最近进入治疗领域的药物，如嵌合抗原受体-T细胞疗法(CAR-T)，抗体药物结合物，如polatuzumab和LonCastuximab，以及其他药物，如他法他单抗和Selinexor。然而，对于不符合CAR-T或移植后复发的患者，仍有很高的未得到满足的需求。目前，没有明确的患者策略来优化复发或难治性环境中的患者的治疗。ABC DLBCL患者的预后比其他患者差；他们对R-CHOP的疗效较差，中位总生存期(OS)较短。目前还没有专门针对非GCB(ABC)DLBCL患者的批准治疗方法。

临床前研究表明，BCR信号通路的慢性激活是ABC DLBLC存活的关键驱动因素。SYK控制ABC DLBCL中的关键激活通路，激活核因子-2kB和PI3K途径，驱动增殖和存活。相反，在GCB中，DLBCL SYK激活PI3K途径。通路生物学预测SYK抑制剂在ABC和GCB中都有活性，在ABC中活性更高，因为它控制着ABC DLBCL中的多条激活途径。

Mivavotinib是一种口服剂量、有效和选择性的SYK激酶抑制剂，针对DLBCL和其他NHL中结构性激活的BCR途径。在完成的1/2期临床非霍奇金淋巴瘤临床试验中，mivavotinib在未选定的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和其他NHL患者中显示出有希望的单剂反应，具有深度和持久的活性，这些患者的治疗方案中位数为3个先前的治疗方案(之前的方案1-11)。在对两项已完成的mivavotinib单一疗法试验(武田C34001和C34004)在非选定的R/R DLBCL患者中进行的综合分析中，mivavotinib在81名可评估疗效的患者中显示，以推荐的第二阶段剂量(RP2D)每天一次治疗的ORR为33%，CR率为16%。反应持续了几个月，反应持续时间的中位数(DOR)没有达到。

基于ABC DLBCL对SYK和BCR通路信号的依赖程度增加，我们在已完成的武田研究中使用HANS算法对ORR的来源进行了回顾性分析。在接受RP2D治疗的具有可用原始细胞数据的可评估患者中，非GCB(ABC)的ORR为53%(8/15)，而GCB患者的ORR为22%(10/45)，这与基于通路生物学的预测一致。来源不明的患者被排除在这项分析之外。此外，最近的临床前研究表明，DLBCL和其他含有MyD88和/或CD79突变的NHL的SYK活性和对SYK抑制的敏感性增强，这些突变包括ABC DLBCL的一个独特的基因亚集，已知在标准护理治疗中疗效较差。具体地说，在含有MYD88和CD79突变的ABC DLBCL细胞系中，SYK的磷酸化和激活程度最高，在MYD88和CD79的激活突变的背景下，SYK被认为通过BCR通路和Toll样受体(TLR)/MYD88通路来驱动信号。我们估计约50%的非GCB(ABC)DLBCL肿瘤存在MyD88和/或CD79b突变。在MYD88和/或CD79突变的背景下，SYK的过度激活表明，在这一基因定义的非GCB(ABC)DLBCL子集中，单剂活性有可能进一步丰富，超过非GCB(ABC)患者的53%ORR。在对NHL患者的回顾分析中，在3例有CD79b突变资料的患者中，2例完全缓解(CR)，1例DLBCL和1例滤泡性淋巴瘤(FL)。此外，虽然Bruton的酪氨酸激酶(BTK)抑制剂阻断了bcr通路信号，并在CD79b突变的DLBCL中起作用，但在CD79野生型的MyD88突变的肿瘤中不起作用, 占所有MYD88突变的DLBCL的70%。在非GCB(ABC)DLBCL中引人注目的单剂ORR，以及在MyD88/CD79突变的非GCB(ABC)DLBCL中进一步浓缩的潜力，为潜在的单药加速DLBCL的批准提供了一条明确、有效的发展途径。此外，一种口服药物在具有高度未满足需求的DLBCL的子集中具有丰富的疗效，将解决当前治疗格局中的一个重要的治疗缺口。

Mivavotinib的安全性有利于作为单一疗法或与其他药物联合开发。已有300多名恶性血液病患者接受了米瓦替尼的治疗，安全性良好。最常见的不良事件是无症状和可逆的实验室异常。米瓦替尼也可以与苯达莫司汀-利妥昔单抗、伊布鲁替尼和R-CHOP结合，这是先前的研究证明的。

临床数据显示，mivavotinib与其他SYK抑制剂不同，因为它显示出显著高于其他SYK抑制剂的单药应答率，后者在类似的DLBLC患者中的单药应答率不到10%

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人口。在单独的临床前实验中，mivavotinib显示出高组织分布、大分布体积和高肿瘤与血浆暴露比。因此，与其他SYK抑制剂相比，mivavotinib的临床活性更高可能是由于更高的组织渗透率和靶向接触的持续时间。

在结合临床和临床前资料的基础上，我们设计了一项米瓦替尼治疗复发或难治性非GCB(ABC)DLBCL的两部分2期试验，通过液体NGS试验浓缩MYD88/CD79b突变的肿瘤。研究的2a阶段部分将确认生物标记物定义的亚组中的活性，并进一步完善剂量/时间表。这项试验将基于汉斯算法招募非GCB(ABC)DLBCL患者，并将使用基于ctDNA的液体NGS收集MyD88和CD79突变状态，以积累预先指定数量的携带MyD88或CD79b突变的患者。患者将被随机分为标准剂量计划(100 mg，qd)或诱导剂量计划(120 mg，qd×14天，然后是80 mg，qd)。预计2022年上半年将出现首例脊髓灰质炎患者。这项研究的数据可能会让该公司启动一项注册研究。我们打算在2023年第一季度公布这项研究的数据。阶段2b可能是启用注册的，可能会招募由非GCB(ABC)DLBCL和MyD88和/或CD79M DLBCL组成的扩展队列，主要终点为ORR，以加速批准为这些生物标志物定义的子集中的单一制剂。

虽然单一药物生物标记物定义的第二阶段可能提供R/R非GCB(ABC)DLBCL的初步适应症，但我们计划迅速寻求新的和/或护理标准疗法的组合策略，以扩大DLBCL早期治疗路线的开发。单一治疗和联合开发的其他途径包括Waldenstrom的巨球蛋白血症(MYD88突变的95%患病率)，GCB DLBCL的一个生物标记物定义的子集，以及其他惰性淋巴瘤，在完成的试验中，mivavotinib显示出令人信服的单一药物反应。最后，基于其双重的SYK和Flt3抑制谱，以及鼓励复发/难治性AML的单药应答率，我们也有兴趣探索其在AML生物标记物定义的亚群中的活性，其中SYK抑制已被证明特别有效。

MTORC1/2抑制剂Sapanisertib

在美国，每年总共有50,000-60,000平方英尺的非小细胞肺癌患者被诊断出来，占所有非小细胞肺癌患者的25-30%。只有1-5%的肿瘤有可操作的突变，如EGFR、KRAS等。在SQNSCLC患者中，5年转移生存率为7%。1L治疗的标准护理包括抗PD-1药物和化疗。对于2L治疗，标准的护理是挽救化疗，这与中位PFS相关3至4.5个月。大约15%的患者发生NRF2突变，大约12%的患者发生KeAP突变。与野生型NRF2/Keap1肿瘤相比，携带NRF2或Keap1突变的肿瘤患者的预后明显较差。因此，NRF2突变的SQNSCLC代表了肺癌中一个特别高的未得到满足的需求亚群，目前还没有有效的治疗方法。

Sapanisertib是一种有效的、选择性的双重TORC1/2抑制剂，针对NRF2/Keap1突变的肿瘤细胞的关键生存机制。通过针对这些肿瘤类型，Sapanisertib有可能解决大量服务不足的患者群体。激活NRF2突变或灭活Keap1突变会导致氧化应激途径的结构性激活，从而促进肿瘤的生长和存活。已有研究表明，NRF2激活可上调mTOR通路。

在对一组NSCLC细胞株进行的临床前研究中，Sapanisertib的抗肿瘤活性在NRF2突变体SQNSCLC中最强，而在NRF2野生型细胞系中则没有活性。此外，它在Keap1突变细胞系中显示中等活性，在Keap1 WT细胞中不活性。在NRF2突变的小鼠异种移植模型中，Sapanisertib是唯一具有较强单药疗效的抑制剂，而TORC1抑制剂伊维洛莫司和去铁莫司无效，支持在NRF2突变的sqNSCLC中需要双重抑制TORC1/2。

在最近的一项第二阶段试验中，Sapanisertib显示出持久的单药活性(27%[3/11]Or)在经过大量预处理的NRF2突变的sqNSCLC患者的子集中。NRF2突变的非小细胞肺癌患者的疗效持久，中位PFS为8.9个月(95%可信区间：7个月，未达)。相比之下，ORR为17%[1/6]在Keap1突变的SQNSCLC中和0%[0/5]在Keap1突变/KRAS突变的非小细胞肺癌亚型患者中。

Sapanisertib有一个良好的和可管理的安全配置文件。在对NSCLC和其他R/R实体肿瘤患者进行的3项独立试验中，Sapanisertib(3-5 mg，qd)耐受性良好，治疗紧急不良事件(TEAE)主要为1/2级。最常见的TEAE是高血糖，通过口服降糖治疗和家庭血糖监测得到了很好的控制。在这5项研究中接受治疗的93名患者中，只有一名患者在评估的qd剂量下因高血糖而停药。最常见的年级³3TEAE以高血糖(25%；23/93)为主，其次为黄斑皮疹、乏力(各占8%)、低磷血症、腹痛、低钠血症(各占4%)。

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我们正在启动一项由两部分组成的Sapanisertib单一疗法在NRF2突变的非小细胞肺癌患者中的第二阶段研究，包括群体定义部分(2a阶段)和潜在的登记使能部分(2b阶段)。研究的2a期部分将评估如NGS检测到的携带WT或突变NRF2的SQNSCLC患者的Sapanisertib 2 mg Bid或3 mg Qd。2a期的目标是剂量细化和确认NRF2突变肿瘤与WT肿瘤相比的选择活性，以验证NRF2突变作为选择生物标记物的有效性。预计招生工作将于2022年上半年开始。这项研究产生的数据可能会使该公司在NRF2突变的鳞状NSCLC中启动注册研究。该研究的2b期部分计划是一项单臂扩展研究，评估选定剂量的NRF2突变的非小细胞肺癌患者中的Sapanisertib，和/或比较Sapanisertib与标准治疗的随机研究。

SQNSCLC的后续发展可能涉及单一疗法和/或与生物标记物定义人群内早期系列治疗中的标准护理疗法的结合。已经在几种肿瘤类型中检测到NRF2和Keap1基因突变，突变频率高达27%，这为Sapanisertib作为单一疗法和联合应用于非小细胞肺癌以外的开发提供了额外的迹象。

NRF2突变的SQNSCLC为具有未得到满足的医疗需求的适应症提供了市场机会。预计到2026年，SqNSCLC的市场规模将达到45亿美元。Sapanisertib具有治疗潜力，在NRF2突变的sqNSCLC中显示出单药活性和持久反应，并具有良好的安全性，可作为单一疗法和/或与其他药物联合开发。Sapanisertib既有潜力作为NRF2突变的SQNSCLC患者的一流治疗药物，也有潜力扩展到其他癌症的NRF2突变人群中。

综合致命性临床前管道

卡利瑟拉继续利用其发现引擎来建立一个强大的合成致命性靶点的临床前管道，重点是Paralog基因。Paralog配对是具有重叠细胞功能的同源基因，当配对丢失时是致命的。 基因对代表了一类很有前途的合成致死癌症靶点。当一个肿瘤细胞失去一个副曲线时，该细胞依赖第二个副曲线来执行基本的细胞过程，因为两个副曲线的丢失都会导致肿瘤细胞的死亡。

Vps4抑制剂

今年3月，我们宣布，来自我们的临床前合成致死率管道的第一批数据被接受，将在2022年4月8日至13日举行的AACR年会上提交。接受的海报将详细说明卡利瑟拉发现的一系列新颖的VPS4A抑制剂，目前正在进行领先优化。VPS4A和VPS4B是重塑细胞内细胞器膜所必需的类似ATPase。膜重塑是一种基本的细胞功能，两个Vps4类似蛋白功能的丧失对细胞是致命的。临床前研究表明，在VPS4B缺失的细胞系中，VPS4A基因抑制优先表现为癌细胞的深度死亡。卡里瑟拉研究人员已确认VPS4A和VPS4B为合成致死副对数对，定义为 功能重叠的基因，当它们成对丢失时，会导致细胞死亡。由于VPS4B与邻近的肿瘤抑制基因接近，在癌细胞中可能发生VPS4B的纯合性和杂合性丢失，使它们容易受到VPS4A的抑制。VPS4B在大多数结直肠癌、PDAC、卵巢癌、食道癌和头颈癌中以杂合方式丢失，并在大量其他类型的肿瘤中缺失。在AACR 2022上，Calithera将报告一系列新型的小分子VPS4A抑制剂的发现，这些药物有可能治疗VPS4B缺失的肿瘤。

精氨酸酶抑制剂CB-280

我们的候选产品CB-280是一种正在开发的治疗CF的新型口服精氨酸酶抑制剂。

精氨酸酶被认为在几种非肿瘤性疾病的病理生理学中起关键作用，包括CF。Cf患者编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(Cftr)的基因发生突变，使他们特别容易出现进行性肺功能丧失。慢性支气管炎的呼吸道疾病具有复杂的病理生理机制，尽管最近在开发治疗慢性支气管炎的方法方面取得了进展，但仍有一个尚未得到满足的需求。CB-280是一种高效、选择性的口服精氨酸酶抑制剂。中性粒细胞聚集在CF患者的肺部，并分泌精氨酸酶。CF患者的痰中精氨酸酶活性升高，导致精氨酸水平降低。精氨酸减少被认为是通过损害一氧化氮的产生而加重CF的肺部疾病，导致抗微生物反应减弱和呼吸道功能受损。已知CF患者呼吸道产生的NO低于正常水平，且NO水平降低与肺功能恶化和病原菌定植增加直接相关，包括铜绿假单胞菌。对CF患者的研究表明，增加精氨酸水平可以增加一氧化氮的产生，改善肺功能。此外，已发表的临床前数据也表明，精氨酸依赖的基于NO的信号转导与CFTR功能增强有关。

我们和我们的临床前合作者一起，在CF的小鼠模型中验证了精氨酸酶抑制剂，并显示CB-280显著改善了感染CFTR基因敲除小鼠的肺功能，并减少了铜绿假单胞菌的克隆形成单位

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假单胞菌。我们认为抑制精氨酸酶可以减少CF患者的感染和改善肺功能，这些数据支持CB-280在CF中的临床开发。

2019年2月，我们启动了一项根据研究新药(IND)申请进行的第一阶段试验。这项人类首例1期单次递增剂量试验评估了口服CB-280在健康志愿者中的安全性、耐受性和药动学特征。一项针对慢性充血性心力衰竭患者的1b期临床研究于2020年7月启动，在32名成年慢性充血性心力衰竭患者中评估多剂量CB-280与安慰剂的比较，以确定慢性充血性心力衰竭患者CB-280的最大耐受剂量(MTD)范围。

2021年11月，我们在北美囊性纤维化会议(NACFC)上公布了1b期试验的中期数据。前24名受试者(18名接受CB-280治疗，6名接受安慰剂治疗)的数据被提供给正在进行的成人CF患者1b期剂量递增试验。患者的关键资格标准包括慢性肺部感染和目前使用稳定的CF药物方案(包括CFTR调节剂)进行治疗。每个剂量队列包括8名受试者，随机3：1至CB-280或安慰剂，每天服用两次，连续14天。在每个剂量队列完成时，由囊性纤维化基金会召集的独立数据安全监测委员会审查未盲数据。

给出了50 mg Bid、100 mg Bid和200 mg Bid剂量水平的数据。这项研究招募了具有广泛CFTR型的受试者，包括无义突变。值得注意的是，91%的受试者已经接受了Trikafta®(elexaftor/tezacaftor/iVacaftor)或Kalydeco®(IVacaftor)的cftr调制器治疗。CB-280在所有三个剂量水平都具有良好的耐受性，所有18名接受CB-280治疗的受试者都完成了治疗，没有出现治疗中断或过早中断的情况。CB-280的血药浓度与剂量成正比，呈线性药动学关系。在100 mg及以上剂量时，可达到完全和持续的靶向抑制。CB-280也显示出强大的药效学效应，血浆精氨酸迅速和显著增加，而精氨酸是产生NO的关键驱动因素。接受CB-280治疗的受试者呼出的一氧化氮(FeNO)有增加的趋势，反映了呼吸道NO产生的增加。氯化汗液是CFTR功能的标志物，在CB-280治疗的受试者中显示出下降的趋势，这与先前报道的临床前数据一致，该数据表明精氨酸酶抑制增强了人支气管上皮细胞的CFTR功能。总之，这些生物标记物的趋势进一步证实了所提出的作为治疗CF的合理方法的作用机制。一秒用力呼气量(FEV1)的变化被评估为安全终点。对治疗和安慰剂的综合分析表明，与安慰剂相比，FEV1的趋势是积极的。队列4(300 Mg Bid)的登记和分析已完成。没有发现新的安全信号，血浆精氨酸、FeNO和FEV1显示出与之前队列一致的趋势。对下一步的评估正在进行中。我们计划在未来公布PH1b数据。

根据我们与Incell的合作协议，我们保留了在特定的非肿瘤罕见疾病适应症(包括CF)中开发和商业化CB-280的唯一权利。精氨酸酶还被认为在其他几种疾病中发挥着重要的病理生理作用，包括特发性肺纤维化和其他纤维化疾病、原发性肺高压、急性呼吸窘迫综合征等。

2020年10月，我们从囊性纤维化基金会获得了高达240万美元的资金，以支持CB-280的开发。

免疫肿瘤学临床前IL4I1抑制剂CB-668

我们还确定CB-668是一种研究中的一流、有效的口服IL4I1抑制剂，是治疗癌症的一种新的免疫肿瘤学方法。CB-668是IL4I1酶的抑制剂，IL4I1是一种由肿瘤细胞和抗原提呈细胞表达的酶，代谢苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸产生过氧化氢，后者是T细胞功能的抑制剂。特别是，IL4I1可以将色氨酸代谢成犬尿酸和其他代谢产物，导致肿瘤微环境中的免疫抑制。临床前数据在2020年SITC年会上公布。在同基因小鼠模型中，CB-668表现出免疫介导、单剂活性和与检查点抑制剂结合的增强活性。IL4I1的表达与不良的临床预后相关，并且在多种肿瘤类型中表达升高，包括卵巢和B细胞肿瘤。

合作计划

精氨酸酶抑制剂INCB001158

免疫监测是人体识别病原体和异常细胞的过程，这些细胞要么感染了病毒，要么已经癌变。一旦识别到异物或异常细胞，就会激活一些免疫过程，使身体能够攻击和清除细胞。然而，免疫系统过度或不适当的激活可能会产生负面后果，如自身免疫性疾病、炎症或母婴排斥反应。代偿机制已经进化为通过抑制免疫刺激来控制过度的炎症活动。成功逃脱免疫监视的癌细胞部分是通过阻断或减少免疫刺激和/或增强免疫抑制活性来做到这一点的。免疫肿瘤疗法干扰了肿瘤用来抑制免疫反应的机制。

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肿瘤已经进化出许多策略，以避免免疫系统的识别和破坏。一个关键的机制是通过抑制细胞毒性T细胞，否则这些T细胞就会攻击和杀死癌细胞。精氨酸是一种对细胞毒性T细胞功能至关重要的氨基酸。如果没有精氨酸，肿瘤特异性细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)细胞就不能激活、增殖和产生有效的抗肿瘤反应。

作为对肿瘤分泌因子的反应，髓系来源的抑制细胞或MDSCs和中性粒细胞在肿瘤中积累并分泌精氨酸酶，导致肿瘤微环境中精氨酸的耗尽。精氨酸酶表达的髓系细胞在肺癌、结直肠癌、食道癌、膀胱癌、头颈部、肾癌等多种实体肿瘤中均有明显的浸润。我们已经证实，精氨酸酶表达的MDSCs通过免疫组织化学(IHC)在包括非小细胞肺癌(腺癌和鳞癌)、胃肠癌和膀胱癌在内的广泛的肿瘤类型中被发现。在各种恶性肿瘤中，癌症患者血浆中的精氨酸酶水平都会升高。我们相信，精氨酸酶抑制剂可以通过恢复精氨酸水平来促进抗肿瘤免疫反应，从而激活体内的细胞毒性T细胞和NK细胞。

INCB001158是一种有效的、选择性的口服精氨酸酶抑制剂，由Calithera发现，并正在由Incell开发。INCB001158于2016年9月进入临床试验，目前正在进行三项临床试验。第一阶段1b/2试验(NCT02903914)旨在评估INCB001158作为单一疗法以及与免疫检查点抑制剂pembrolizumab联合使用的安全性和推荐的第二阶段剂量。这项研究的初步数据于2019年9月28日以口头报告的形式在欧洲医学肿瘤学会(ESMO)上发表。

旨在评估INCB001158与化疗联合使用的第二项临床试验(NCT03314935)于2017年11月开始登记。在实体肿瘤患者(包括转移性微卫星稳定型结直肠癌、胆道癌(BTC)、胃食道癌、子宫内膜癌或卵巢癌)患者的1/2期试验中，正在评估每天两次口服FOLFOX、吉西他滨/顺铂或紫杉醇的INCB001158。主要终点包括安全性和客观应答率。2021年1月15日至17日，在美国临床肿瘤学会(ASCO)2021年胃肠癌研讨会上，INCB001158联合化疗治疗晚期胆道癌患者的初步安全性和有效性数据在虚拟海报会议上公布。

另一项1/2期试验正在进行中，评估INCB001158联合Daratumab与单独使用daratumab治疗难治性多发性骨髓瘤患者(NCT03837509)的安全性和抗肿瘤活性。2017年1月，我们与Incell签订了协作和许可协议，或Incell协作协议。根据Incell合作协议的条款，我们授予Incell独家全球许可证，共同开发和共同商业化我们用于血液学和肿瘤学适应症的小分子精氨酸酶抑制剂。2021年9月，我们与Incell达成和解协议并发布。同时，双方还向加州高等法院驳回了我们对Incell违反合同的投诉。根据和解协议和释放的条款，该协议解决了申诉中的所有索赔，而不承认任何责任或过错，Incell同意向我们支付谈判达成的和解金额675万美元，双方交换了相互释放2021年9月，我们收到并确认了675万美元的里程碑收入。自2020年9月30日起，我们选择D在Incell合作协议条款允许的情况下履行我们的共同开发义务。由于我们决定退出，Incell将支付开发INCB001158或任何其他授权产品的所有费用。Incell将根据授权产品的净销售额和剩余的潜在开发、监管和商业化里程碑总额7.2亿美元，向我们支付从较低的两位数到十几岁的分级版税。

2014年12月，我们通过玛氏共生科学部门与玛氏公司签订了独家许可协议或精氨酸酶许可协议，根据该协议，我们获得了共生科学公司开发和商业化用于人类医疗保健的精氨酸酶抑制剂组合的全球独家许可权。根据《精氨酸酶许可协议》，吾等须自费负责特许产品的全球开发及商业化，并须就该等开发及商业化活动作出商业上合理的努力，并须履行若干一般尽职义务。我们拥有在世界各地起诉和执行精氨酸酶许可协议下所有许可权利的第一权，而共生科学公司将保留某些介入执行权。根据精氨酸酶许可协议的排他性条款，各方同意不在精氨酸酶许可协议的范围之外开发用于人类保健的任何其他精氨酸酶抑制剂

CD73抑制剂CB-708(现为ATG-037)

CD73是一种产生腺苷的酶，腺苷是肿瘤中一种强大的免疫功能抑制剂。CD73在多种肿瘤和肿瘤浸润性白细胞中均有表达，且常与不良预后相关。通过抑制CD73来阻断腺苷的产生有望逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，并增强免疫系统对抗癌症的能力。我们开发了一种口服生物利用的CD73小分子抑制剂CB-708，它具有抗肿瘤活性

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在小鼠同基因模型中，既可以作为单一治疗，也可以与检查点抑制剂以及化疗联合使用。在4月的2019年AACR年会和11月的SITC会议上公布的临床前数据表明，CB-708是一种有效的、选择性的CD73抑制剂，在同基因小鼠肿瘤模型中具有免疫介导的单剂活性。在临床前研究中，CB-708耐受性良好，与抗PD-L1免疫疗法或与奥沙利铂或阿霉素等化疗药物联合使用时，显示出更强的抗肿瘤活性。2021年5月，我们与Antengene Investment Limited或Antengene公司的全资子公司Antengene签订了一项许可协议，授予Antengene全球独家许可证，开发和商业化CB-708(现为ATG-037)。根据许可协议的条款，我们在2021年5月收到了300万美元的预付款，并可能获得高达2.52亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑。此外，我们有资格从许可产品的销售中获得分级版税，最高可达两位数。2022年2月，Antengene宣布获得澳大利亚人类研究伦理委员会(HREC)的批准，启动第一阶段耐力试验，这是对ATG-037进行的首次人体研究，患者患有局部晚期或转移性实体肿瘤(NCT05205109).

知识产权

我们的商业成功在很大程度上取决于我们为我们的候选产品获得和维护知识产权保护的能力，包括CB-228(Sananisertib)、CB-659(Mivavotinib)、INCB001158、CB-280、我们的临床前化合物以及我们的核心技术。我们的政策是寻求保护我们的知识产权地位，其中包括提交与对我们的商业战略的发展和实施至关重要的技术、发明和改进相关的美国和外国专利申请。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的专有地位。

我们针对我们的候选产品、临床前化合物和相关技术提交专利申请，以确立这些化合物及其在治疗疾病中的用途的知识产权地位。截至2021年12月31日，我们在以下外国司法管辖区拥有23项已颁发的美国专利，150项已颁发的外国专利，以及约157项未决的美国和外国专利申请：阿尔及利亚、ARIPO、阿根廷、澳大利亚、孟加拉国、巴西、文莱、加拿大、智利、中国、哥伦比亚、哥斯达黎加、多米尼加共和国、厄瓜多尔、欧亚专利组织、埃及、欧洲、格鲁吉亚、香港、印度尼西亚、印度、伊朗、以色列、日本、约旦、马来西亚、墨西哥、摩洛哥、新西兰、尼日利亚、巴基斯坦、秘鲁、菲律宾、俄罗斯、新加坡、南非、韩国、斯里兰卡、台湾、泰国、突尼斯。乌克兰、阿拉伯联合酋长国、乌拉圭、乌兹别克斯坦、委内瑞拉和越南。我们预计，这些专利和专利申请如果发布，将在2025年11月至2041年10月之间到期。

我们的双TORC 1/2抑制剂专利组合包括我们拥有的专利和应用程序，以及加州大学董事会独家授权的专利和应用程序。截至2021年12月31日，它包括9项已颁发的美国专利。这些专利要求保护CB-228和相关化合物的物质组合物、用其治疗癌症的方法以及合成CB-228和相关化合物的方法。他们还声称使用特定剂量的CB-228治疗某些癌症的方法，以及将CB-228与其他化合物结合治疗某些癌症的方法。在美国，物质组成专利预计将在2027年4月至2031年4月之间到期。我们还有63项已颁发的外国专利，3项正在申请的美国专利和5项正在申请的外国专利申请，涉及CB-228和相关化合物的物质组成以及这些化合物的使用方法。我们预计，这些专利和专利申请中关于物质组成的权利要求如果发出，将在2025年11月至2032年8月之间到期。

我们的SYK抑制剂知识产权组合由我们全资拥有，截至2021年12月31日，包括四项已颁发的美国专利和两项美国专利申请，涵盖CB-659和相关化合物的组成和使用方法。与CB-659物质组成相关的美国专利预计将于2031年3月至2036年4月到期。拥有国外相关专利56项，国外相关专利申请30件。我们预计，这些外国专利和专利申请如果发布，预计将在2030年12月至2035年12月之间到期。

我们精氨酸酶抑制剂计划的知识产权组合包括INCB001158和CB-280，包括我们从共生科学公司获得独家许可的已发布专利和未决专利申请，以及我们拥有的已发布专利和未决专利申请。这一投资组合包括20项已颁发的美国专利、5项未决的美国专利申请、113项相应的未决外国专利申请，以及85项针对各种精氨酸酶抑制剂、化合物的治疗方法、化合物的制备方法以及用于制备化合物的中间体的已颁发的外国专利。我们预计，这些专利和专利申请如果发布，将在2031年4月至2038年5月之间到期。

制造业

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方生产临床供应的mivavotinib和saanisertib。Mivavotinib和Sapanisertib是低分子量有机化合物。我们的第三方合同制造商目前正在生产临床用品以供使用

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在我们的临床试验中，使用了可靠和可重复的合成工艺和常见的制造技术。我们以采购订单的方式从制造商那里获得供应，没有任何长期安排。此外，我们目前还没有为我们的任何临床用品提供原料药或药品产品服务的安排。如果有必要，我们打算在向FDA提交新药申请之前，确定并批准更多的制造商提供原料药和药品服务，以确保有足够的商业数量的mivavotinib和sananisertib。Incell公司和Antengene公司分别负责INCB001158和ATG-037药物物质和药物产品的制造。

研究与开发

在正常业务过程中，我们与第三方签订协议，如合同研究机构、医疗机构、临床研究人员和合同实验室，以进行我们的临床试验以及我们的研究和临床前试验的各个方面。这些第三方提供项目管理和监测服务以及监管咨询和调查服务。

承保和报销

对于我们可能获得监管批准的任何药物的覆盖范围和报销状态，存在很大的不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何药物的销售将在一定程度上取决于第三方付款人是否提供保险和报销。第三方付款人包括政府当局、管理医疗计划、私人健康保险公司和其他组织。确定第三方付款人是否将为药物提供保险的过程可能与设定付款人将为药物支付的报销率的过程分开。一个第三方付款人决定承保一种特定的药物，并不能确保其他付款人也会为该药物提供保险，或将以适当的报销率提供保险。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。

竞争

制药和生物技术行业的特点是技术迅速进步、竞争激烈和对专有产品的高度重视。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

我们的主要竞争对手或候选产品是Antengene公司、阿斯利康公司和Celcuity，Inc.在治疗NRF2突变的癌症或具有类似mTORC1/2抑制剂机制的临床开发中。我们的主要竞争对手或候选产品是阿斯利康、Curis，Inc.、和黄医药(中国)有限公司和Kymera Treeutics。具有类似于SYK抑制剂的机制或治疗复发/难治性DLBCL的潜在竞争对手还包括ADC治疗公司、基因技术公司、Karyopamm治疗公司和MorPhoSys AG。我们在囊性纤维化领域的主要竞争对手包括AbbVie，Inc.，Beyond Air Inc.，Corbus制药控股公司，诺华制药公司，Novoteris，LLC，Proteostatis Treateutics，Inc.，Translate Bio，Inc.和Vertex制药公司。

治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗、靶向药物治疗和免疫治疗。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。我们开发的任何候选产品都将与许多现有的药物和其他疗法竞争。在某种程度上，它们最终与这些疗法结合使用或作为辅助疗法使用，我们的候选产品可能无法与它们竞争。目前批准的一些药物疗法是品牌药物，受专利保护，其他药物是在仿制药的基础上提供的。这些批准的药物中有许多是公认的疗法，被医生、患者和第三方付款人广泛接受。总体而言，尽管在过去的几十年里，癌症的治疗取得了长足的进步，目前市场上的治疗方法也为许多患者提供了好处，但这些治疗方法在一定程度上都有其疗效和不良事件的发生率，而且没有一种方法能成功地治疗所有患者。因此，癌症的发病率和死亡率仍然很高。

除了目前上市的治疗方法，还有一些治疗癌症的晚期临床开发中的治疗方法。这些正在开发中的疗法可能会提供目前市场上的疗法所不能提供的有效性、安全性、便利性和其他好处。因此，它们可能会对我们可能获得市场批准的任何候选产品构成重大竞争。

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我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的治疗药物方面可能比我们拥有更多的财力和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

影响mivavotinib、sananisertib、CB-280、INCB001158、ATG-037以及我们开发的任何未来候选产品(如果获得批准)成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、与其他批准的疗法的协同作用、便利性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

我们的竞争对手可能会开发和商业化比我们可能开发的任何疗法更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的疗法。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其疗法的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求控制医疗成本的第三方和政府计划的影响。

政府监管

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局广泛监管药品的研究、开发、测试、制造，包括任何制造变更、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告、进出口，如我们正在开发的药品。

美国药品审批流程

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)对药品进行监管，并实施法规。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时间，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的申请、撤回批准、实施临床暂缓、发出警告信和无标题信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还利润或民事或刑事处罚。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前研究和IND

临床前研究包括对产品化学和配方的实验室评估，以及体外和动物研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下建立治疗使用的理论基础。临床前研究的开展

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研究受联邦法规和要求的约束，包括安全/毒理学研究的GLP法规。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等一起提交给FDA，作为IND的一部分。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能会在IND提交后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前，FDA对一项或多项拟议的临床试验提出了担忧或问题，并将试验置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的合格研究人员的监督下给人类受试者服用正在研究的新药，其中包括要求所有研究对象在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，参与临床试验的每间机构的内部评审委员会必须在该机构开始任何临床试验的计划前，审核和批准该计划，而该委员会必须进行持续的覆核。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院，以便在www.Clinicaltrials.gov上公开传播。人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。

上市审批

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场。根据联邦法律，大多数NDA的提交还需要缴纳高额的申请使用费，而获得批准的NDA的赞助商还需要缴纳每年的产品和机构用户费用，这些费用通常每年都会增加。

FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已同意在对NDA的审查中设定具体的绩效目标。根据这些目标，FDA承诺在10个月内审查大多数此类非优先产品的申请，并在6个月内审查大多数优先审查产品的申请，即FDA认为与现有疗法相比有显著改善的药物。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑某些信息或与提交文件中已提供的信息有关的澄清。FDA还可以将提出安全性或有效性难题的新药或产品的申请提交咨询委员会审查，咨询委员会通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，

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评估和关于是否应批准申请的建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，每一项都可能需要多年才能完成。从临床活动中获得的数据并不总是决定性的，可能会受到不同解释的影响，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。FDA可能不会及时批准，或者根本不会批准。我们在努力开发我们的候选产品并获得必要的政府批准时可能会遇到困难或意想不到的成本，这可能会推迟或阻止我们销售我们的产品。

在FDA对NDA进行评估和对制造设施进行检查后，FDA可以出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交NDA时，这些不足之处得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准，并拒绝批准NDA。即使FDA批准了一种产品，它也可以限制该产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后的药物安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括风险评估和缓解策略，或REMS，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，对批准的产品进行某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和附加标签声明, 要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

快速通道指定

FDA被要求促进用于治疗严重或危及生命的疾病的药物的开发和加快审查，这些药物没有有效的治疗方法，并且显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。根据Fast Track计划，新候选产品的赞助商可以在提交候选产品IND的同时或之后，要求FDA将特定适应症的产品指定为Fast Track产品。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得快速通道认证。

除了其他好处，如赞助商能够与FDA进行更频繁的互动，FDA还可以在申请完成之前启动对Fast Track产品的NDA部分的审查。如果申请者提供了提交剩余信息的时间表，并且申请者支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到提交NDA的最后一部分才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

优先审查

根据FDA的政策，候选产品可能有资格接受优先审查，或通常在自接受完整申请提交之日起六个月内进行审查。受FDA药物评估和研究中心(CDER)监管的产品，如果在治疗、诊断或预防疾病方面与上市产品相比有显著改善，则有资格接受优先审查。Fast Track指定的候选产品通常符合FDA的优先审查标准。

加速审批

根据FDA的加速审批规定，FDA可以批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物，该药物基于合理可能的替代终点，为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处

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以预测临床收益。在临床试验中，替代终点是对一种疾病或状况的实验室或临床症状的测量，它取代了对患者感觉、功能或生存方式的直接测量。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后试验，或在上市后研究期间确认临床益处，将允许FDA迅速将该药物从市场上撤回。所有根据加速法规批准的候选药物的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。

突破性治疗指定

赞助商可以要求将候选产品指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，候选产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供建议，以加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。FDA稍后可能会决定该候选产品不再符合突破性治疗指定的条件。

孤儿药物

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常被定义为在美国影响不到20万人的疾病或疾病。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的用于治疗具有FDA孤儿药物称号的特定疾病的有效成分的NDA申请者，有权在美国为该产品的该适应症提供七年的独家营销期。在七年的独占期内，FDA可能不会批准任何其他申请，将相同的药物用于相同的孤儿适应症，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除NDA申请使用费。

儿科排他性和儿科使用

根据《儿童最佳药品法》(BPCA)，如果赞助商提交FDA书面要求的与儿童使用该药物的活性部分有关的信息(书面请求)，某些药物可以获得额外六个月的排他性。FDA不得发出关于未经批准或批准的适应症的研究的书面请求，或者如果它确定与儿科人群或部分儿科人群的药物使用有关的信息可能不会对该人群产生健康益处。

此外，《儿科研究公平法》(简称PREA)要求赞助商对大多数药物和生物制品、新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径进行儿科研究。根据PREA，原始的NDA、生物制品许可证申请及其补充必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于已被授予孤儿称号的任何适应症药物。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科研究。延期可能有几个原因，包括发现在儿科研究完成之前，药物或生物制剂已经准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科研究开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。

美国食品和药物管理局关于伴生诊断的规定概述

我们可能会寻求开发体外伴随诊断方法，用于选择我们认为对我们的疗法有反应的患者。2014年8月，FDA发布了一份指导文件，其中规定，如果治疗产品的安全和有效使用依赖于体外诊断，那么FDA通常将要求在FDA批准治疗产品的同时批准或批准诊断。该指南解决了开发和获得伴随诊断的批准或许可的关键问题，并就FDA何时要求体外诊断提供指导，体外诊断被作为

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医疗器械，药品同时审批。FDA要求体外伴随诊断，旨在选择对癌症治疗有反应的患者，以便在批准药物的同时获得批准。

其他监管要求

我们根据FDA批准生产或分销的任何药物都受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。

FDA可能会强加一些批准后的要求，包括REMS，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。对肿瘤学产品的监管批准通常要求对临床试验中的患者进行长期跟踪，以确定该药物的总体生存益处。

此外，药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构对cGMP要求的定期突击检查。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。如果后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息，实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险，或根据风险评估和缓解战略计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。另一方面，医生可能会开出标签外使用的产品。尽管FDA和其他监管机构不规范医生在独立的医疗判断中做出的药物治疗选择，但他们确实限制了来自公司或其销售人员的促销信息，涉及尚未发放营销许可的产品的标签外使用。公司只能分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

美国额外的医疗保健法规

除了FDA对药品营销的限制外，近年来还应用了其他几种类型的州和联邦法律来限制制药行业的某些营销行为。这些法律包括反回扣法规和虚假索赔法规。联邦医疗保健计划反回扣法规禁止在知情和故意的情况下提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗保健计划可报销的任何医疗项目或服务的回报。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。虽然有一些法定豁免和监管避风港保护某些常见活动免受起诉或其他监管制裁，

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豁免和避风港的范围很窄，涉及旨在诱导处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合豁免或避风港的资格，可能会受到审查。

联邦虚假索赔法律禁止任何人故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意做出虚假陈述或导致虚假索赔得到支付。最近，几家制药和其他医疗保健公司被根据这些法律提起诉讼，原因是它们向定价服务机构报告的药品价格被抬高，而定价服务机构又被政府用来设定联邦医疗保险和医疗补助的报销率，以及涉嫌向客户免费提供产品，而客户希望客户为该产品向联邦计划收费。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法律。违反反回扣法规和虚假申报法的行为将受到监禁、刑事罚款、民事罚款、可能被排除在联邦医疗保健计划之外以及诚信监督和报告义务的惩罚，以解决有关不遵守该法的指控。大多数州也有类似于联邦反回扣法和虚假申报法的法规或法规，适用于根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

我们还可能受到与医生透明度、数据隐私和安全以及制药制造商合规指南相关的其他联邦和州法律的约束，包括1996年的联邦健康保险可携带性和责任法案以及医生支付阳光法案。

如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括重大的行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、被排除在参与政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、返还、监禁、合同损害、声誉损害以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能损害我们的业务运营能力和我们的运营结果。

外国监管

为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家和地区关于安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得外国可比监管机构的必要批准，才能在这些国家开始临床试验或销售该产品。审批过程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。一个国家的监管批准不能确保另一个国家的监管批准，但在一个国家未能获得监管批准或拖延可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。

新的法律法规

国会不时起草、提出和通过立法，这些立法可能会显著改变管理FDA监管产品的测试、批准、制造和营销的法定条款。除了新的立法外，FDA的法规和政策经常被该机构以可能对我们的业务和产品产生重大影响的方式进行修订或解释。无法预测是否会颁布进一步的立法变化，FDA的法规、指南、政策或解释是否会发生变化，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。

人力资本资源

截至2021年12月31日，我们有63名员工，全部为全职员工，其中23名员工拥有博士、药学或医学学位。在这些全职员工中，有41名员工从事研发活动。 我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们的人力资本资源目标包括，如适用，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和更多的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工和董事。.

设施

我们在加利福尼亚州旧金山南部拥有约34,000平方英尺的办公和实验室空间。我们的租期到2024年1月，可以选择再延长两年到2026年1月。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需求，并将在需要时提供适当的额外空间。

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法律诉讼

有时，我们可能会卷入与正常业务过程中的索赔有关的诉讼。我们的管理层认为，目前没有针对我们的索赔或诉讼待决，最终处置这些索赔或诉讼可能会对我们的运营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。

可用信息

我们于2010年3月9日在特拉华州注册成立。我们的网站地址是www.Calithera.com。在我们网站上找到或通过我们的网站访问的信息不是本10-K表格年度报告的一部分，也不会被纳入本年度报告。

我们以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年《证券交易法》第13(A)或15(D)节提交或提交的这些报告的修正案。我们在我们的网站上提供Www.calithera.com在向美国证券交易委员会提交或向其提交这些报告后，在合理可行的范围内尽快免费提供这些报告的副本。

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伊特M1A型。风险因素。

我们的业务涉及重大风险，其中一些风险如下所述。除10-K表格年度报告中包含的其他信息外，您还应仔细考虑这些风险，包括我们的合并财务报表和相关附注，以及本报告标题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分。发生下列风险因素中描述的任何事件或事态发展，以及本报告中其他地方描述的风险，都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果、现金流、我们普通股的交易价格和我们的增长前景。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。这份关于Form 10-K的报告还包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于以下风险因素中描述的因素以及本报告其他地方描述的风险，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同。

汇总风险因素

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括本摘要后面标题为“风险因素”的章节中强调的那些风险和不确定性。除其他外，这些风险包括：

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风险因素

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

自我们成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大运营亏损。我们可能永远不会实现或保持盈利。

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我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。为了成为并保持盈利，我们和/或我们的合作者必须开发一种或多种具有巨大市场潜力的产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床前研究和临床试验，为这些候选产品获得营销批准，制造、营销和销售我们可能获得营销批准的候选产品，以及满足任何上市后要求。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

人们对我们作为一家持续经营的企业继续存在的能力有很大的怀疑。我们将需要大量的额外资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。如果不能在需要时获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他业务。

截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物为5950万美元。根据我们目前的业务计划，在我们截至2021年12月31日的年度财务报表发布之日起一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研发、继续和启动临床试验、潜在地准备商业推出以及为我们的候选产品寻求营销批准时，特别是随着我们有义务根据我们的未完成的许可和资产购买协议支付里程碑式的款项。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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确定潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验是耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，我们可能永远不会生成必要的数据或结果，以获得任何当前或未来候选产品的营销批准和实现产品销售。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售可能在很多年内无法商业获得的产品。

除了Incell合作协议外，我们没有任何承诺的外部资金来源或其他支持来支持我们的开发工作，Incell合作协议用于血液学和肿瘤学适应症中小分子精氨酸酶抑制剂的开发和商业化，包括INCB001158，为了方便或由于我们未治愈的违约，该协议可由Incell终止。如果Incell合作协议终止，我们将需要获得大量额外资金来源，以开发目前设想的INCB001158。如果此类额外资金不能以优惠条款或根本不能获得，我们可能需要推迟或缩小我们的INCB001158发展计划的范围，或者将分配给其他计划的资源专门用于资助INCB001158。我们可能还需要向一个或多个合作伙伴授予在美国以及美国以外的INCB001158的权利。

因此，我们将需要大量额外资金用于我们的持续业务和实现我们的目标。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的融资，即使我们认为我们有足够的资金来执行我们的运营计划。

此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行的额外证券或此类发行的可能性可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股权或可转换证券将稀释我们所有的股东。我们也可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，而不是在其他情况下是可取的，并且我们可能被要求放弃对我们的一些技术或产品候选的权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不能及时获得资金，我们可能需要进一步修改我们的业务计划和战略，这可能会导致我们大幅削减、推迟或停止一个或多个研究或开发计划，或者导致我们无法扩大业务或以其他方式利用我们的商机。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到重大影响。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权和债务融资以及达成新的合作、战略联盟和许可安排来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源，除了我们的合作，这些合作在范围和持续时间上都是有限的。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资如果可行，可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息，并可能以我们的全部或部分资产作为担保。如果我们未来通过与第三方达成新的合作、战略联盟或许可安排来筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法通过股权或其他方式筹集额外资金

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当需要时，通过债务融资或通过合作、战略联盟或许可安排，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

我们短暂的经营历史可能使您很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们成立于2010年3月，到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开发我们的技术、确定潜在的候选产品、进行临床前研究以及开始我们候选产品的第一阶段和第二阶段临床试验。CB-280、Sapanisertib、mivavotinib目前正在或将由我们分别在第一阶段和第二阶段临床试验中进行评估。我们所有的其他项目都在研究和临床前开发中。我们还没有证明我们有能力成功完成任何临床试验，包括监管部门批准我们的候选产品所需的大规模关键临床试验，获得市场批准，制造商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所需的销售和营销活动。通常情况下，一种新产品从被发现到投入商业使用需要很多年的时间。因此，如果我们有更长的运营历史，或者如果我们在高级临床试验中有候选产品，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

此外，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素，这些因素可能会改变或推迟我们的计划。如果候选产品获得批准，我们将需要从一家专注于研发的公司过渡到一家有能力支持成功的商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功地迈出任何一步。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

第382条和第383条规定了应纳税所得额的限制，在控制变更后，可通过结转的税收属性，如净营业亏损或税收抵免来抵消应纳税所得额。一般来说，在控制权变更后，亏损公司不能扣除超过第382条和第383条规定的限额的结转税属性。因此，我们的某些结转税属性在未来期间相对于应纳税所得额的使用可能受到年度限制。由于2014年的首次公开募股，我们触发了美国国税法第382条和相关条款所定义的“所有权变更”。此外，由于投资者收购并根据第13(G)条报告的股票，我们认为2018年也发生了“所有权变更”。自2018年以来的后续所有权变更可能会使我们受到净运营亏损和信贷结转的年度限制。这一年度限制可能会导致净营业亏损和使用前的信贷结转到期。

此外，我们利用净营业亏损和其他税务属性抵销未来潜在应税收入和相关所得税的能力取决于我们在净营业亏损到期日之前产生的未来应税收入，我们无法确定地预测我们何时或是否会产生足够的应税收入来使用我们所有的净营业亏损。2018年前产生的联邦净营业亏损将继续受净营业亏损税收规则的管辖，与通过2017年减税和就业法案或税法之前一样，这意味着如果在此之前没有使用，这些净营业亏损通常将在产生后20年到期。根据2020年3月27日签署成为法律的冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案修订的税法，2018年和未来几年发生的联邦净运营亏损可以无限期结转，但此类联邦净运营亏损的扣除额将限制在本年度应税收入的80%以内。

我们的有效税率可能会波动，税务机关可能不同意我们对某些税收状况的立场和结论，导致意外的成本、税收或无法实现预期的利益。

由于许多因素，我们的有效税率可能与过去有所不同，包括新颁布的联邦所得税法的通过，我们在哪些司法管辖区或可能需要纳税的司法管辖区之间的盈利组合发生了变化，我们对税务申报的审查和审计结果，我们无法与税务当局达成或维持可接受的协议，所得税会计的变化以及税法的变化。这些因素中的任何一个都可能导致我们的实际税率与前几个时期或我们目前的预期有很大不同，并可能导致纳税义务超过我们财务报表中的应计金额。

税务机关可能不同意我们采取的税收立场，这可能会导致税收负担增加。例如，税务当局可以断言，我们在一个我们认为没有建立应税联系的司法管辖区纳税，根据国际税务条约，这种联系通常被称为“常设机构”，如果成功，这种断言可能会增加我们在一个或多个司法管辖区的预期纳税义务。税务机关可以采取重大所得税应纳税额、利息

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而罚款是由我们支付的，在这种情况下，我们预计我们可能会对这种评估提出异议。对这样的评估提出异议可能会耗费很长时间和成本，如果我们对评估提出异议不成功，其影响可能会在适用的情况下提高我们预期的实际税率。

药物发现、开发和商业化的相关风险

我们的业务、运营和临床开发计划及时间表目前正受到健康流行病(包括最近的新冠肺炎大流行)对我们或与我们有业务往来的第三方(包括我们的合同制造商、临床研究组织或CRO、托运人及其他方)进行的制造、临床试验及其他业务活动的影响的不利影响，未来也可能受到这些影响的不利影响。

我们的业务在未来可能会受到卫生流行病的不利影响，无论我们在哪里有临床试验地点或其他商业运营。此外，卫生流行病可能会对第三方制造商、CRO和我们所依赖的其他第三方的运营造成重大干扰。例如，2019年12月，据报道，一种新的冠状病毒株--SARS-CoV-2在中国武汉浮出水面，这种病毒会导致一种被称为新冠肺炎的疾病。从那时起，新冠肺炎已经扩展到包括美国在内的全球多个国家。2020年3月，世界卫生组织宣布新冠肺炎疫情为大流行，美国政府对美国、欧洲和其他某些国家之间的旅行实施了旅行限制。此外，美国总统宣布新冠肺炎疫情为全国紧急状态，并援引了斯塔福德法案和国防生产法案的权力。斯塔福德法案是指导联邦紧急灾难应对的立法，国防生产法案促进了国家安全和其他目的所需商品和服务的生产。同样，加利福尼亚州宣布与新冠肺炎传播相关的紧急状态，加州州长和加州其他卫生官员也宣布了积极的命令、卫生指令和建议，以减少疾病的传播。2020年3月16日，我们总部所在的圣马特奥县卫生局局长发布了一项“就地避难所”命令，要求关闭所有非必要的企业。此外，加利福尼亚州州长发布了一项行政命令，指示所有非必要企业关闭实体运营，并实施在家工作时间表，自3月19日起生效, 2020年。我们已经为所有员工实施了在家工作的政策。行政命令和我们在家工作政策的影响可能会继续对生产力产生负面影响，扰乱我们的业务，并推迟我们的临床计划和时间表，其严重程度将部分取决于限制的长度和严重程度，以及我们在正常过程中开展业务的能力的其他限制。例如，Cantata试验于2019年10月全面纳入，我们此前曾建议，我们计划在2020年第三季度末或第四季度报告试验的一线疗效和安全性数据。鉴于与新冠肺炎相关的延迟，营收数据于2021年第一季度初公布。这些以及类似的、可能更严重的运营中断可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。

我们依靠全球供应链来生产用于我们的临床前研究和临床试验的产品。对于隔离、就地避难或类似的政府命令，或预期可能发生的此类命令、关闭或其他限制，无论是否与新冠肺炎或其他传染病有关，都可能会影响美国和其他国家/地区的第三方制造工厂的人员，或者材料的可用性或成本，从而扰乱我们的供应链。

如果我们与供应商或其他供应商的关系因新冠肺炎疫情或其他卫生流行病而终止或缩减，我们可能无法与替代供应商或供应商达成安排，或以商业合理的条款或及时这样做。更换或增加其他供应商或供应商涉及大量成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的供应商或供应商开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足所需临床开发和任何未来商业化时间表的能力产生不利影响。尽管我们谨慎地管理与供应商和供应商的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，或者这些延误或挑战不会损害我们的业务。

此外，我们的临床前研究和临床试验已经并可能继续受到新冠肺炎大流行的影响。由于医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序，或者患者对在大流行期间参与临床试验的担忧，临床站点的启动、患者招募和需要访问临床站点的活动，包括数据监测，已经并可能继续推迟。如果隔离阻碍患者的行动或中断医疗服务，一些患者可能难以遵循临床试验方案的某些方面。同样，如果我们不能成功招募和留住患者和主要研究人员以及现场工作人员，他们作为医疗保健提供者，可能已经增加了对新冠肺炎的接触，或者经历了他们所在机构、城市或州的额外限制，我们的临床试验运营可能会受到不利影响。

新冠肺炎的蔓延已经在全球范围内造成了广泛的影响，可能会对我们的经济产生实质性的影响。虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但一场大范围的流行病可能会导致全球金融市场严重混乱，降低我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎的传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性影响。

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新冠肺炎在全球范围内的大流行持续快速演变。新冠肺炎大流行或类似的卫生流行病的最终影响高度不确定，可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、我们的临床试验、医疗保健系统或全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的运营产生实质性影响，我们将继续密切关注新冠肺炎的情况。

我们可能无法实现收购武田资产的预期收益。

2021年10月，我们从千禧集团收购和授权了与武田计划相关的某些技术、知识产权和其他资产，包括仅与武田计划相关的、开发含有CB-228和CB-659化合物的产品所需的某些专利和诀窍，以及与武田计划相关的特定监管材料、协议、材料和库存。这笔交易可能需要我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，损害与主要供应商、上游许可方或其他许可方的关系，带来重大的整合挑战，需要更多的专业知识，导致对现有利益相关者的稀释，并扰乱我们的管理和业务，这可能会损害我们的运营和财务业绩。根据与千禧公司达成的协议，我们必须作出商业上合理的努力，在美国、日本和某些欧洲国家分别开发至少一种CB-228产品和一种CB-659产品，并随后将其商业化。如果我们未能按照资产购买协议的规定适当地进行武田计划的开发和商业化，或以其他方式违反资产购买协议，我们可能会受到千禧及其关联方的各种索赔，包括可能导致资产购买协议以及根据该协议授予我们的许可证和其他权利终止的索赔。此外，武田项目以及获得或许可的其他产品和技术的开发可能不会成功，或者它们需要的资源和投资可能比最初预期的要多得多。相反，交易中承担的负债可能比最初预期的更大。结果, 收购的预期收益可能无法在预期的时间框架内完全实现，或者根本无法实现，或者可能需要更长的时间才能实现，或者成本高于预期，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景。

此外，虽然我们寻求通过尽职调查等方式减轻收购和许可内交易以及其他潜在收购和许可内交易的风险和负债，但可能存在此类尽职调查努力未能发现、未向我们披露或我们评估不足的风险和负债。如果吾等违反或已承担违反根据资产购买协议转让给吾等的任何许可协议或其他合同的责任，包括违反此类合同下的勤勉义务或付款义务，吾等可能会受到此类合同交易对手的各种索赔，包括可能导致此类合同终止或失去根据该等合同授予吾等的许可和其他权利的索赔。任何未能有效识别和管理这些风险、负债和不确定性的行为，都可能损害我们的业务、经营结果和财务状况。

如果确定武田计划需要配套诊断，我们可能无法成功开发用于支持患者选择的生物标记物的配套诊断，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们可能无法实现武田计划的全部商业潜力。

如果尚未上市，我们可能需要寻求与诊断公司的合作，以开发与武田计划相关的生物标记物的诊断。我们在建立或维持这种发展关系方面可能会遇到困难，在建立这些合作关系时，我们将面临来自其他公司的竞争。此外，即使诊断是商业上可用的，我们也可能无法在没有获得监管部门批准的情况下获得其使用的补偿。

配套诊断产品的开发需要大量的营运资本投资，而且可能不会带来任何未来的收入。这可能需要我们筹集更多资金，这可能会稀释我们现有的投资者，或者影响我们未来继续运营的能力。

还有与商业诊断相关的风险，包括我们可能无法获得此类诊断的可靠供应。由于使用这种伴随诊断的成本和复杂性，市场对伴随诊断的接受度可能较低。此外，如果商业肿瘤分析小组不能更新以包括更多的肿瘤相关基因，或者如果临床肿瘤学家没有将分子或基因测序纳入他们的临床实践，我们可能无法成功地开发武田计划或将其商业化。

我们可能会尝试通过使用武田项目的加速审批途径来确保FDA的批准。如果我们无法获得这样的批准，我们可能被要求进行超出我们预期的额外临床试验，这可能会增加获得必要的上市批准的费用，并推迟收到必要的上市批准。即使我们获得了FDA的加速批准，如果我们的验证性试验没有证实临床益处，或者如果我们不遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤销加速批准。

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我们未来可能会寻求加速批准我们的一个或多个候选产品，包括武田计划。根据加速审批计划，FDA可以加速批准旨在治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，该候选产品在确定候选产品对替代终点或中间临床终点具有合理预测临床益处的情况下，提供比现有疗法有意义的治疗益处。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以核实和描述药物的临床益处。如果此类批准后研究未能证实该药物的临床益处，FDA可能会撤回对该药物的批准。此外, FDA目前要求加速审批产品的促销材料一旦获得批准，就必须事先获得批准。

如果我们决定为我们的候选产品提交加速审批申请，则不能保证此类提交或申请将被接受，或任何加速的开发、审查或批准将被及时批准，或者根本不能保证。FDA可以要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的药物之前进行进一步的研究。如果我们的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，将导致该候选产品商业化的时间更长(如果有的话)，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

我们发现和开发针对肿瘤新陈代谢和肿瘤免疫学的候选产品的方法未经证实，可能永远不会产生适销对路的产品。

我们的科学方法侧重于利用我们对细胞代谢途径和谷氨酰胺酶在这些途径中的作用的理解，以及精氨酸酶在抗肿瘤免疫反应中的作用，来识别有潜力作为癌症适应症治疗的分子。我们开发的任何候选产品都可能无法有效地调节代谢或免疫途径。支持开发基于抑制肿瘤代谢或影响抗肿瘤免疫反应的候选产品的可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。尽管临床前研究表明，抑制谷氨酰胺酶可以抑制某些癌细胞的生长，但到目前为止，还没有一家公司将这种机制转化为获得上市批准的药物。即使我们能够在临床前研究中开发出候选产品，我们也可能无法在人体临床试验中成功证明该候选产品的安全性和有效性。我们在细胞代谢途径、谷氨酰胺酶在这些途径中的作用以及精氨酸酶在抗肿瘤免疫反应中的作用的专业知识可能不会导致发现和开发具有商业可行性的癌症治疗产品。

我们的药物发现和开发努力可能不会产生成功的候选产品。

我们已经投入了大量的精力和财力来确定或收购我们最先进的候选产品Sapanisertib、mivavotinib、INCB001158和CB-280，这些产品正在或将在第一阶段和第二阶段临床试验中进行评估。我们已经就INCB001158的开发和商业化达成了Incell合作协议。根据协议，我们和Incell合作开发血液学和肿瘤学适应症的许可产品，包括INCB001158。从2020年9月30日起，我们已选择退出我们的共同开发义务，因此，Incell将单独开发INCB001158或任何其他授权产品。我们所有的其他项目都在研究和临床前开发中。INCB001158将被开发为与其他经批准的疗法结合使用，因此，我们将依赖于与它们结合使用的药物的持续市场供应。因此，我们将遵循的监管路径和上市审批的时间和成本仍然不确定。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于Sapanisertib、mivavotinib、INCB001158和CB-280的成功开发和最终商业化，这可能在很多年内都不会发生。Sapanisertib、mivavotinib、INCB001158、CB-280和我们可能开发的任何其他候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

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如果我们没有及时实现这些目标中的一个或多个，或者根本不实现，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将损害我们的业务。

我们在确定或发现临床开发的潜在候选产品方面可能不会成功。

我们的药物发现努力可能不会成功地识别出对治疗癌症有用的化合物。我们的研究计划最初可能在确定潜在的候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品。特别是，我们使用的研究方法可能不能成功地鉴定出具有足够效力或生物利用度的化合物，以成为潜在的候选产品。此外，我们潜在的候选产品在进一步研究后，可能会被证明具有有害的副作用或其他负面特征。

确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会选择将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在产品候选上。如果我们无法确定适合临床前和临床开发的化合物，我们将无法产生产品收入，这将损害我们的财务状况，并对我们的股票价格造成不利影响。

如果我们候选产品的临床试验未能证明令监管机构满意的安全性和有效性，或者没有产生积极的结果，我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或经历延迟。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，而特定临床试验的中期结果不一定能预测该试验的最终结果。例如，我们在肾癌中进行的Telaglenastat的CANTATA试验没有达到PFS的主要终点，尽管在1b期试验中这一适应症早先取得了令人鼓舞的结果。

此外，临床前和临床数据往往容易受到多种解释和分析的影响。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。

在临床前测试或临床试验期间，或由于临床前测试或临床试验的结果，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化，包括：

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如果我们在测试或获得营销批准方面遇到延误，产品开发成本也会增加。我们不知道任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床试验延迟也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，可能会让我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，并可能削弱我们成功将候选产品商业化的能力，任何这些都可能损害我们的业务和运营结果。

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到延误或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们不能按照美国食品和药物管理局或FDA或美国境外类似监管机构的要求确定和招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。此外，我们的一些竞争对手可能正在对候选产品进行临床试验，这些候选产品将与我们的候选产品治疗相同的适应症，而原本有资格参加我们临床试验的患者可能会转而参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。患者入选还受到其他因素的影响，包括：

我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

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如果在开发过程中发现了我们的候选产品的严重不良影响或意外特性，我们可能需要放弃或限制我们的部分或全部候选产品的开发。

我们或我们的合作者目前正在或计划评估Sapanisertib、mivavotinib、INCB001158和CB-280的1期和2期临床试验。我们所有的其他项目都在研究和临床前开发中，它们失败的风险很高。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明有效或安全，或者是否会获得上市批准。我们的候选产品引起的不良事件或不良副作用，或其他意想不到的特性，可能会导致我们、任何当前或未来的合作者、机构审查委员会或监管机构中断、推迟或暂停我们一个或多个候选产品的临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝上市批准。如果使用我们的任何候选产品治疗的患者出现不良反应，可能会要求我们停止、推迟或中断该候选产品的临床试验，或对我们获得必要批准以推进该候选产品的开发和商业化的能力产生不利影响。如果我们的候选产品与不良副作用或具有意想不到的特征相关，我们可能需要放弃它们的开发，或将其开发限制在某些用途或亚群中，在这些用途或亚群中，不良副作用或其他特征从风险-收益的角度来看不那么普遍、不那么严重或更容易接受。许多最初在治疗癌症或其他疾病的早期测试中表现出希望的药物后来被发现会产生副作用，阻碍这种药物的进一步发展。

我们正处于早期临床试验阶段，我们已经看到了几种不良反应，或不良反应，被认为可能或很可能与每个项目中的研究药物有关。例如，在我们对替格列司他与尼伏卢单抗联合治疗的评估中，在联合治疗的剂量递增期间，有一份报告显示剂量限制的3级ALT升高。我们治疗的患者数量不足，无法全面评估telaglenastat和INCB001158的安全性，随着这些试验的进展，我们可能会经历频繁或严重的不良事件。我们正在进行和计划中的Sapanisertib、mivavotinib和CB-280试验以及Incell正在进行和计划中的INCB001158试验可能会因为安全问题而失败，我们可能需要放弃这些计划中的候选产品的开发。我们的其他研究计划可能会因临床前或临床安全问题而失败，导致我们放弃或推迟这些计划的候选产品的开发。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的临床试验结果。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定预示着未来临床试验的成功。制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们可能会面临类似的挫折。临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。我们可能会在设计和执行临床试验以支持上市批准方面遇到延误。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得候选产品的营销批准。即使我们或我们当前和未来的合作伙伴认为我们候选产品的临床试验结果值得上市批准，FDA或类似的外国监管机构也可能不同意，可能不会批准我们候选产品的上市。

在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的退学率。如果我们在候选产品的临床试验中没有收到积极的结果，我们最先进的候选产品的开发时间表和监管批准以及商业化前景将受到负面影响，相应地，我们的业务和财务前景也将受到负面影响。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

我们的财务和管理资源有限。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排，包括我们与Incell的协议，放弃对该候选产品的宝贵权利，在这种情况下，我们保留该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利。此外，根据我们与Incell达成的协议，Incell有权将INCB001158在血液学和肿瘤学适应症中商业化。如果Incell没有成功地将INCB001158商业化，我们可能无法从我们与Incell的合作中实现全部价值。

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即使我们的任何候选产品获得了营销批准，我们或其他人也可能会在以后发现该产品不如之前认为的有效，或者引起以前没有确定的不良副作用，这可能会危及我们或任何未来合作伙伴营销该产品的能力。

我们候选产品的临床试验是在精心定义的同意进入临床试验的患者组中进行的。因此，我们的临床试验或任何未来合作伙伴的临床试验可能表明候选产品的明显积极效果大于实际积极效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。如果在候选产品获得批准后，我们或其他人发现该产品不如之前认为的有效，或导致先前未确定的不良副作用，则可能发生以下任何不良事件：

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法获得医疗保健专业人员、患者、第三方付款人和医疗界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

如果我们的任何候选产品获得营销批准，它们可能仍无法获得医疗保健专业人员、患者、第三方付款人和医疗界其他人的足够市场接受度，使我们无法实现商业成功。例如，目前针对某些疾病和条件的化疗和放射治疗等癌症治疗方法在医学界已经很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗方法。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生大量的产品收入来实现盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场对其的接受程度将取决于许多因素，包括：

如果在未来，我们无法建立足够的销售和营销能力，或无法有选择地与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。

我们没有销售和营销基础设施来支持未来的任何商业化努力。为了使我们保留销售和营销责任的任何经批准的产品取得商业成功，我们必须发展一个强大的销售和营销组织和/或将这些职能外包给其他第三方。对于我们用于血液学和肿瘤学适应症的小分子精氨酸酶抑制剂，包括INCB001158，我们将依赖Incell的销售和营销基础设施来有效地将这些产品商业化。未来，我们可能会选择建立一个有重点的销售和营销基础设施，以销售我们的一些候选产品，如果它们获得批准的话，不包括INCB001158。

建立我们自己的销售和营销能力，以及与第三方达成提供这些服务的安排，都存在风险。例如，招聘和培训销售人员既昂贵又耗时，而且

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可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们将候选产品商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成销售、营销和分销服务的安排，我们的产品收入或这些产品收入对我们的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。其他人的研究和发现可能会导致突破，这可能会使我们的产品在产生任何收入之前就过时了。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品也将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司营销和销售产品，或正在致力于开发用于治疗癌症适应症的产品，我们正在集中精力进行产品开发工作。其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

我们正在开发我们的候选产品，用于治疗各种癌症。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。目前批准的一些药物疗法是品牌药物，受专利保护，其他药物是在仿制药的基础上提供的。这些批准的药物中有许多是成熟的疗法，被卫生保健专业人员、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品。我们预计，如果我们的候选产品获得批准，它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。这可能使我们很难实现我们的商业战略，即将我们的候选产品与现有疗法结合使用，或用我们的候选产品取代现有疗法。

我们的主要竞争对手或候选产品在治疗NRF2突变的癌症或具有与mTORC1/2抑制剂类似机制的临床开发方面是安腾基因公司，Celcuity公司。我们在治疗生物标记物定义的弥漫性大B细胞淋巴瘤或具有类似SYK抑制剂机制的临床开发方面的主要竞争对手或候选产品是Alexion制药公司、Curis公司、基因泰克公司、和黄医药(中国)有限公司、Karyopharm治疗公司、MorPhoSys公司。我们在囊性纤维化领域的主要竞争对手包括AbbVie，Inc.，Beyond Air Inc.，Corbus制药控股公司，诺华制药公司，Novoteris，LLC，Proteostatis Treateutics，Inc.，Translate Bio，Inc.和Vertex制药公司。

我们的竞争对手可能会开发出比我们正在开发的产品更有效、更安全、更方便或成本更低的产品，或者会使我们的候选产品过时或缺乏竞争力。此外，我们的竞争对手可能会发现比我们的方法更有效地测量代谢途径的生物标记物，这可能使他们在开发潜在产品方面具有竞争优势。我们的竞争对手也可能比我们更早地获得FDA或其他监管机构对其产品的营销批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。与我们相比，我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财力和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的和其他处于早期阶段的公司也可能被证明

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成为重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些第三方可能会在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册，以及在获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规、第三方保险和报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。

管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。在美国，新的和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准上市或产品许可后开始。在一些国外市场，处方药的价格仍然受到政府的持续控制，即使在最初的上市批准之后。因此，我们可能会在特定国家获得药物的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟其商业推出，可能会推迟很长一段时间，并对我们在该国家销售该药物所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们将一个或多个候选产品商业化并从中获得收入的能力，即使我们的候选产品获得了营销批准。

我们成功地将任何候选产品商业化的能力还将在一定程度上取决于政府健康计划、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的覆盖范围和足够的补偿。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个重要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和支付金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们商业化的任何产品可能都不提供保险，如果保险可用，报销水平可能不够高。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

新批准的产品在获得报销方面可能会有重大延误，覆盖范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该产品的目的更有限。此外，获得保险的资格并不意味着任何产品在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。承保范围和报销率可能会因药物的使用和使用的医疗情况而有所不同，可能基于已经为成本较低的产品或程序设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助的项目和私人付款人那里获得我们开发的任何经批准的产品的承保范围和有利可图的付款率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集将我们的经批准的产品商业化所需的资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

此外，鉴于处方药和生物制品的成本不断上涨，政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。我们预计未来将采取更多的医疗改革举措，特别是在新总统政府的背景下。我们继续监测和评估这些立法行动的潜在影响及其对我们的业务和运营的影响。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们面临着与我们的候选产品在人体临床试验中进行测试相关的固有产品责任风险，如果我们在批准后可能开发的任何产品进行商业销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的候选产品造成了伤害，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

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尽管我们将产品责任保险的承保金额维持在每个索赔金额高达1,000万美元，但这可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们预计，随着我们继续进行临床试验，如果我们成功地将任何产品商业化，我们将需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付我们在工作场所因员工受伤(包括使用危险材料)而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、化学、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖第三方进行我们的临床试验以及我们的研究和临床前测试的某些方面，并制造我们的候选产品，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验、研究或测试。

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方，如我们的合作者、合同研究机构、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来进行我们的临床试验，并进行我们的研究和临床前试验的某些方面。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延误我们将候选产品成功商业化的努力。此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果我们需要达成替代安排，这将推迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方的研发活动的依赖，包括我们对Millennium和武田之前与武田计划相关的临床前和临床研究和开发活动的依赖，将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都是按照试验的总体研究计划和方案进行的，我们的合同研究机构进行的所有临床试验活动都符合适用的法律和法规，并以符合道德和合规的方式进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为良好临床实践，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和保密性。我们还被要求登记正在进行的临床试验，并将已完成的临床试验的结果公布在政府资助的数据库中，该数据库可在www.Clinicaltrials.gov上查阅。

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一定的时间范围。如果我们或代表我们工作的任何第三方未能做到这一点，可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

我们没有任何生产设施。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方制造商生产我们用于临床前研究和临床试验的候选产品，以及我们获得市场批准的任何候选产品的商业供应。到目前为止，我们已经或计划从第三方制造商那里获得用于我们当前和计划中的临床试验的saanisertib、mivavotinib、INCB001158和CB-280的材料。我们已聘请第三方制造商获取INCB001158和CB-280的活性成分，用于临床前试验和临床试验。我们没有与任何第三方制造商签订长期供应协议，我们以采购订单的方式购买所需的药品供应。

我们可能无法与第三方制造商建立协议或以可接受的条件这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

第三方制造商可能无法遵守当前的美国良好制造规范要求或cGMP，或美国以外的类似法律和法规要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能对我们候选产品的供应造成不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争这些制造设施。在cGMP下运营的制造商数量有限，而且可能有能力为我们制造产品。

我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们目前没有为大量药物物质的多余供应制定安排。如果我们目前的合同制造商中有任何一家不能按协议履行，我们可能会被要求更换该制造商。尽管我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代产品时，我们可能会产生额外的成本和延迟。

我们目前和预期未来依赖他人生产我们的候选产品或产品，可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

我们目前还依赖，并预计将继续依赖第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。这些第三方的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或我们药物的商业化，产生额外的损失，并剥夺我们潜在的收入。尽管我们相信有几个潜在的替代第三方可以为我们的临床试验储存和分发药品供应，但我们在确定和鉴定任何此类替代药物时可能会产生额外的成本和延迟。

我们的精氨酸酶抑制剂计划用于血液学和肿瘤学适应症，包括INCB001158，部分依赖于Incell的成功开发和及时商业化。如果Incell没有为INCB001158的发展投入足够的资源，或者努力不成功，或者选择终止与我们的协议，我们的业务、经营业绩和财务状况都将受到损害。

2017年1月，我们与Incell公司签订了Incell合作协议。根据Incell合作协议，我们授予Incell独家全球许可证，用于开发和商业化用于血液学和肿瘤学适应症的小分子精氨酸酶抑制剂，包括INCB001158。我们保留了某些精氨酸酶抑制剂的权利，这些药物不是合作的一部分，用于血液学和肿瘤学以外的特定孤儿适应症，包括囊性纤维化。根据Incell合作协议，我们和Incell合作并共同资助开发血液学和肿瘤学适应症的许可产品，包括INCB001158，Incell拥有全球70%的份额，Calithera拥有30%的份额

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开发成本。从2020年9月30日起，我们选择退出我们的联合开发义务，因此，Incell将支付所有费用，并单独开发INCB001158或任何其他授权产品。

Incell协作可能不会在临床或商业上取得成功，原因包括以下几个重要因素：

2020年4月，我们向旧金山县加利福尼亚州高等法院提起了对Incell的申诉，声称因Incell未能支付我们认为根据Incell合作协议应支付的两笔里程碑式付款而违反合同。2021年9月14日，我们与Incell签订了和解协议并发布，或和解协议。根据和解协议，该协议解决了申诉中的所有索赔，而不承认任何责任或过错，Incell将向我们支付谈判达成的和解金额，双方已交换了相互豁免。同时，双方还向加州高等法院提交了驳回诉讼的申请。

如果我们因Incell违约而终止我们与Incell的协议，或者Incell无故终止协议，我们对INCB001158的权利可能会推迟，INCB001158的开发和商业化将被推迟、缩减或终止，因为我们可能没有足够的财政资源或能力来继续我们自己的开发和商业化。

Incell可能与第三方进行一项或多项交易，包括合并、合并、重组、出售大量资产、出售大量股票或其他控制权变更，这可能会转移其管理层的注意力，并对Incell留住和激励对继续发展小分子精氨酸酶抑制计划至关重要的关键人员的能力产生不利影响。此外，任何此类交易的第三方可能会重新确定Incell的开发计划的优先顺序，这可能会推迟我们的计划的开发或导致Incell终止协议。

我们过去有过，将来可能会寻求有选择地建立合作关系，如果我们不能以商业合理的条件建立合作关系，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的药物开发计划和我们候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。除了我们与Incell的合作外，对于我们的一些候选产品，我们可能决定与更多的制药和生物技术公司合作，开发这些候选产品并进行潜在的商业化。

根据现有的许可协议，我们也可能受到限制，不能从事研究和开发活动，也不能与潜在的合作者就某些条款签订未来协议。例如，根据我们与共生科学公司的许可协议，我们已同意不在该协议范围之外开发用于人类医疗保健的任何其他精氨酸酶抑制剂。此外，根据我们与Incell达成的协议，我们不允许为任何适应症开发任何保留的精氨酸酶抑制剂(小分子精氨酸酶抑制剂，不包括INCB001158，由我们保留用于非血液学/肿瘤学适应症的研究和开发)，但血液学和肿瘤学以外的特定孤儿适应症除外。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，获得FDA或美国以外类似监管机构批准的可能性，

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主题候选产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，关于我们对技术所有权的不确定性的存在，如果对这种所有权提出挑战，而不考虑挑战的优点以及行业和市场条件，这种不确定性可能存在。协作者还可以考虑替代产品候选，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与产品候选进行的协作更具吸引力。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

如果我们决定与任何其他第三方就我们的任何开发计划或候选产品进行合作，我们可能无法及时、以可接受的条款或根本无法就合作进行谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的开发计划或候选产品，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

只要我们参与任何其他合作，我们可能会依赖此类合作来开发我们的候选产品并将其商业化。如果这些合作不成功，我们可能无法利用我们候选产品的市场潜力。

我们可能会有选择地为我们的候选产品的开发和商业化寻找更多的第三方合作伙伴。我们目前和未来任何合作安排的合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。根据这些安排和任何可能的未来安排，我们将有限地控制我们的合作者致力于我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。

涉及我们的候选产品的合作，包括我们与Incell的合作，给我们带来了许多风险，包括：

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我们的内部计算机系统，或我们的临床研究组织或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们所依赖的临床研究组织和其他第三方的计算机系统很容易受到计算机病毒和未经授权的访问、恶意软件、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争和电信、电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、电子邮件附件、组织内部人员或有权访问组织内部系统的人员的破坏。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何这样的重大系统故障或安全漏洞，如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断。例如，已完成的、正在进行的或未来的临床试验中的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方生产我们的候选产品并进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们未来候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

与我们的知识产权有关的风险

最近的法律和美国法院的裁决使我们很难预测专利将如何在我们的行业中颁发或执行。

美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会对我们保护我们的技术和执行我们的知识产权的能力产生重大影响。最近专利法和美国专利商标局(USPTO)的规则发生了许多变化，这可能会对我们保护我们的技术和执行我们的知识产权的能力产生重大影响。例如，2011年签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)包括了从“先发明”制度到“先申请”制度的过渡，并改变了对已颁发专利的挑战方式。某些变化，如建立各方间审查程序于2012年9月16日生效。与《美国发明法》相关的专利法的实质性变化可能会影响我们获得专利的能力，以及如果获得专利，在诉讼或授权后诉讼中强制执行或辩护的能力，所有这些都可能损害我们的业务。

此外，从事生物制品和药品的开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。最近，最高法院对两起涉及诊断方法主张和“基因专利”的案件做出了裁决。2012年3月20日，最高法院发布了一项关于梅奥合作服务诉普罗米修斯实验室公司。，或普罗米修斯，涉及专利权利要求的案件，旨在测量患者的代谢产物，以优化患者的药物剂量。根据最高法院的说法，增加众所周知的、例行的或常规的活动，如“管理”或“确定”步骤，不足以将本来不符合专利条件的自然现象转变为符合专利条件的主题。2012年7月3日，美国专利商标局发布了指导意见，指出针对自然法、自然现象或抽象概念的过程权利要求，如果不包括将自然原则整合到所要求保护的发明中的额外元素或步骤，从而使自然原则得到实际应用，并且权利要求数额远远超过自然原则本身，则应拒绝接受针对非法定主题的权利要求。2013年6月13日，最高法院发布了#年的裁决分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.，或万千，涉及Myriad Genetics，Inc.持有的与乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2相关的专利主张的案件。万千认为自然产生的DNA的分离片段，如组成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合专利条件的标的，但互补DNA可能是符合专利条件的，它是一种可能由基因的RNA转录产生的人工结构。

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我们不能向您保证，我们为我们的技术和产品寻求专利保护的努力不会受到上述决定、其他案件的裁决或USPTO发布的指导或程序变化的负面影响。我们不能完全预测最高法院的裁决对普罗米修斯和万千可能会对生命科学公司在未来获得或执行与其产品和技术有关的专利的能力产生影响。

此外，尽管最高法院已经在万千如果自然产生的DNA的分离片段不是符合专利条件的标的，某些第三方可能会声称我们可能进行的活动侵犯了其他与基因相关的专利主张，我们可能认为有必要通过主张不侵权和/或无效立场来为自己辩护，或者付费获得这些主张的许可。在上述任何情况或涉及第三方知识产权的其他情况下，如果我们未能成功抗辩专利侵权索赔，我们可能被迫支付损害赔偿金或受到禁令的限制，以阻止我们使用专利标的。这样的结果可能会损害我们的业务。

如果我们被指控侵犯第三方的知识产权，我们的业务可能会受到损害。

我们的研究、开发和商业化活动可能被指控侵犯了其他方拥有的专利、商标或其他知识产权。我们的某些竞争对手和行业内的其他公司拥有大量的专利组合，可能会试图利用专利诉讼作为获得竞争优势的一种手段。我们可能成为此类诉讼的目标。即使我们的专利申请悬而未决，它们也可能与我们的竞争对手的活动有关，因此可能无法阻止针对我们的诉讼。随着我们作为一家上市公司变得更加引人注目，并为我们的候选产品进入新的市场和应用，卷入此类诉讼的风险也可能会增加。也可能有与我们的技术或候选产品相关的专利和专利申请，而我们对此一无所知。例如，某些相关的专利申请可能已经提交，但尚未公布。如果存在这样的专利，或者如果专利发布在任何这样的专利申请上，则该专利可以被主张对我们不利。第三方可能会对我们提出索赔，导致我们产生巨额费用，如果对我们的索赔成功，可能会导致我们支付实质性损害赔偿，包括三倍的损害赔偿金和故意侵权的律师费。为这样的诉讼辩护也可能转移我们管理和技术人员的注意力。此外，如果对我们提起知识产权侵权诉讼，我们可能会被迫停止或推迟诉讼标的产品的研究、开发或销售。

由于侵权索赔，或为了避免潜在索赔，我们可能会选择或被迫向第三方寻求知识产权许可。这些许可证可能不以可接受的条款提供，或者根本不提供。即使我们能够获得许可，许可也可能要求我们支付许可费或版税，或者两者兼而有之，授予我们的权利可能是非排他性的，这意味着我们的竞争对手也可以获得相同知识产权的许可。最终，如果由于实际或威胁的侵权索赔，我们无法以可接受的条款获得相关知识产权的许可，我们可能会被阻止将候选产品和/或技术商业化，或被迫停止某些方面的业务运营。此外，如果我们试图修改候选产品和/或技术，或开发替代方法或产品以应对侵权索赔或避免潜在索赔，我们可能会招致巨额成本、产品推出延迟或销售中断。

我们可能会卷入其他诉讼，以保护或强制执行我们的专利或其他知识产权，这可能是昂贵和耗时的，不利的结果可能会损害我们的业务。

除了可能与针对我们的侵权索赔有关的诉讼外，我们还可能成为其他专利诉讼和其他诉讼的一方，包括各方间审查程序、授予后审查程序、美国专利商标局宣布的派生程序以及外国的类似程序，涉及我们当前或未来的技术或产品候选或产品的知识产权。对我们来说，任何专利诉讼或其他程序的成本，即使解决对我们有利，也可能是巨大的。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源要大得多。专利诉讼和其他诉讼也可能会占用大量的管理时间。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会削弱我们在市场上的竞争能力。

竞争对手可能侵犯或以其他方式侵犯我们的知识产权，包括可能向我们颁发或由我们许可的专利。因此，我们可能会被要求提出索赔，以努力阻止第三方侵权或未经授权的使用。任何此类索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，包括指控我们侵犯了他们的专利或其他知识产权。这可能是昂贵的，特别是对于像我们这样规模的公司来说，而且很耗时，即使我们成功了，我们可能获得的任何金钱损害赔偿或其他补救措施也可能没有商业价值。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们所主张的知识产权无效或不可强制执行，或者可以以我们的知识产权不涵盖其技术为由拒绝阻止另一方使用争议技术。任何诉讼或辩护程序中的不利裁决可能会使我们的知识产权面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。

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如果我们的专利或其他知识产权的广度或强度受到损害或威胁，可能会允许第三方将我们的技术或产品商业化，或者导致我们无法在不侵犯第三方知识产权的情况下将我们的技术和产品商业化。此外，第三方可能会被劝阻与我们合作。

美国专利商标局或其外国同行提起的干扰或派生程序对于确定与我们的专利申请有关的发明的优先权可能是必要的，我们也可能参与其他程序，如美国专利商标局或其外国同行的复审程序。由于制药领域的激烈竞争，这类诉讼的数量可能会增加。这可能会推迟对我们未决专利申请的起诉，或者影响我们未来可能获得的任何专利的有效性和可执行性。此外，任何此类诉讼、提交或程序可能会对我们不利，即使成功，也可能导致巨额成本和我们管理层的分心。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，与我们经营的领域相关的知识产权法仍在发展中，因此，专利和其他知识产权在我们行业中的地位可能会发生变化，而且往往是不确定的。我们可能不会在任何此类诉讼或保护我们的技术的其他努力中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业价值。在这类诉讼过程中，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，我们普通股的市场价格可能会受到严重损害。

我们可能无法在世界各地保护或充分利用我们的知识产权，这可能会损害我们的竞争地位。

对我们在世界各地的所有技术、候选产品和产品申请、起诉、辩护和强制执行专利的费用将高得令人望而却步。因此，我们试图通过在美国和某些外国司法管辖区提交专利申请来保护我们的专利地位，但不能保证我们将获得必要的专利保护，以保护我们在所有主要市场的竞争地位。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将侵权产品出口到我们可以获得专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们当前和未来的产品竞争，而我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权的保护，这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。某些国家的法律制度使药品和服务很难或不可能获得专利保护。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并可能转移我们对业务其他方面的努力和注意力。

即使我们确实在外国司法管辖区获得了专利，其中某些国家的法律制度可能会要求我们通过由当地投资者部分拥有的实体开展业务，或者以我们目前运营的司法管辖区不要求的方式向当地合作伙伴授予许可权。如上所述的要求可能会限制我们充分利用我们的候选产品和专利并在未来将其货币化的能力，并给我们在这些司法管辖区的执法工作带来潜在的额外困难。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位可能会受到损害。

除了为我们的一些技术和候选产品申请专利外，我们还依靠商业秘密，包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明转让协议，规定他们有义务将他们在为我们工作过程中开发的任何发明转让给我们。然而，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密的每一方签署了这些协议，或者我们已经签署的协议将提供足够的保护。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。因此，我们可能被迫对第三方提出索赔，或为他们对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。监管未经授权的披露是困难的，我们不知道我们为防止此类披露而采取的程序是否已经或将会足够。强制执行一方当事人非法披露或挪用交易的主张

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秘密是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院可能不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们作为商业秘密保护的任何技术或信息是由竞争对手合法获得或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手，或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到损害。

我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避、被宣布为通用商标或被确定为侵犯了其他商标。作为加强我们的商标权和防止侵权的一种手段，我们可能会被要求向第三方提出商标索赔或提起商标异议诉讼。这可能既昂贵又耗时，特别是对我们这样规模的公司来说。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的商标无效或不可强制执行，或者可以拒绝阻止另一方使用争议商标。我们可能无法保护我们对这些和其他商标和商品名称的权利，我们需要这些和其他商标和商品名称来在我们感兴趣的市场上建立潜在合作伙伴或客户的知名度。我们目前在美国没有任何注册商标。我们可能在美国和其他外国司法管辖区提出的任何商标申请都可能不被允许或随后可能会遭到反对。此外，生物制药领域的其他公司可能正在使用与我们类似的商标，并可能在未来声称我们使用该商标侵犯或以其他方式违反了他们的商标。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到损害。

第三方可能主张我们开发的发明的所有权或商业权。

第三方未来可能会对我们的知识产权的发明权或所有权提出质疑。我们与合作者签订了书面协议，规定了我们合作产生的知识产权的所有权。在某些情况下，可能没有足够的书面规定来明确处理合作可能产生的知识产权解决问题。如果我们不能成功地就我们合作产生的发明进行足够的所有权和商业权利谈判，或者如果在合作过程中开发的知识产权出现其他纠纷，我们利用这些发明的市场潜力的能力可能会受到限制。

此外，我们可能面临第三方的索赔，即我们与员工、承包商或顾问之间的协议无效，或与先前或相互竞争的转让合同义务相冲突，这些协议要求他们将知识产权转让给我们，这可能会导致与我们开发的知识产权有关的所有权纠纷，或将发展并干扰我们获取此类发明的商业价值的能力。解决所有权纠纷可能需要诉讼，如果我们不成功，我们可能会被禁止使用某些知识产权，或者可能会失去我们在该知识产权上的专有权利。这两种结果都可能对我们的业务产生不利影响。

与我们候选产品的监管审批和其他法律合规性问题相关的风险

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们获得部分或全部候选产品的商业化审批。如果我们或我们的合作伙伴无法获得所需的监管批准，或者如果延迟获得所需的监管批准，我们将无法将我们的候选产品商业化，或将推迟将其商业化，我们创造收入的能力将受到损害。

我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和美国其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。未能获得候选产品的营销批准将阻止我们将候选产品商业化。我们还没有从任何司法管辖区的监管机构那里获得销售我们的任何候选产品的批准。我们在提交和支持获得营销批准所需的申请方面的经验有限，预计将依赖第三方合同研究机构在这一过程中提供协助。要获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业用途。

在美国和其他地方，获得营销批准的过程都很昂贵，可能需要很多年，而且可能会根据各种因素而有很大不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。

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我们不能向您保证，我们将在任何司法管辖区获得任何营销批准。开发期间市场审批政策的变化、附加法规或法规的变化或对每个提交的产品申请的监管审查的变化都可能导致延迟批准或拒绝申请。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要额外的临床前或其他研究和临床试验。此外，对从临床前试验和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。此外，我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

我们获得上市批准的任何候选产品都可能受到营销限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求或我们的产品遇到了意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、cGMP要求、记录和文件的质量保证和相应维护，以及关于向卫生保健专业人员分发样本和保存记录的要求。即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到对该产品可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，或者包含昂贵的上市后测试和监测的要求，以监测该药物的安全性或有效性。FDA密切监管药品的批准后销售和促销，以确保它们只针对批准的适应症销售，并符合批准的标签的规定。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们不根据他们批准的适应症销售我们的产品，我们可能会受到标签外营销的强制行动。另一方面，医生可能会开出用于非标签用途的产品。虽然FDA和其他监管机构不规范医生在独立的医疗判断中做出的药物治疗选择, 它们确实限制来自公司或其销售人员的促销信息，涉及未经发放营销许可的产品的标签外使用。公司只能分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。

此外，后来发现我们的产品、制造商或制造工艺存在以前未知的问题，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况：

我们与医疗保健提供者、客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少。

医疗保健提供者、客户和第三方付款人在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥着主要作用。我们目前和未来与医疗保健提供者、客户和第三方付款人之间的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们进行研究以及营销、销售和分销我们的

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我们获得上市批准的药品。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在政府资助的医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外、交还、监禁、诚信监督和报告义务，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医疗保健专业人员或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。

此外，2010年颁布的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，即2010年颁布的《医疗保健和教育协调法案》，或统称为《平价医疗法案》(PPACA)，在医疗保健的筹资方式上做出了许多实质性的改变

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政府和私营保险公司。PPACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但几项影响PPACA某些税收实施的法案已经签署成为法律。税法包括一项条款，从2019年1月1日起废除PPACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格健康保险的个人基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制”。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，PPACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。因此，PPACA将以目前的形式继续有效。此外，在美国最高法院做出裁决之前，拜登总统于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过PPACA市场获得医疗保险，从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或PPACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。PPACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚这些挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响PPACA。我们继续评估PPACA的潜在影响以及它可能被废除或取代对我们业务的影响。

政策变化，包括可能修改或废除全部或部分PPACA或实施新的医疗保健立法，可能会导致医疗保健系统发生重大变化，这可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的药品商业化。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致我们候选产品的需求减少或定价降低，或产生额外的定价压力。

此外，鉴于处方药和生物制品的成本不断上升，政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价有关的行政命令，试图实施政府的几项提议。因此，FDA于2020年9月24日发布了最终规则，自2020年11月30日起生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对联邦医疗保险D部分下的计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的避风港，这些安排的实施也被推迟到2023年1月1日。2020年11月20日, CMS发布了一项临时最终规则，实施特朗普政府的最惠国或最惠国行政命令，该命令将把某些医生管理的药物的联邦医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。作为挑战最惠国模式的诉讼的结果，CMS于2021年8月10日发布了一项拟议规则，试图废除最惠国模式临时最终规则。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动来推进这些原则。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。此外，国会正在考虑将药品定价作为预算协调过程的一部分。

此外，自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，2011年预算控制法签署成为法律，其中包括将向提供者支付的医疗保险付款每财年减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于对该法案的后续立法修正案，除非采取额外的国会行动，否则该法案将一直有效到2030年。然而，新冠肺炎的救济立法暂停了从2020年5月1日到2021年12月31日的2%的联邦医疗保险自动减支。针对新冠肺炎疫情，政府有可能采取更多行动。我们预计未来可能会采取医疗改革措施，特别是考虑到新的总统政府，这可能会对我们的行业总体以及我们保持或增加我们成功商业化的任何候选产品的销售的能力产生实质性的不利影响。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的条例、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们产品的上市批准有什么影响

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候选人，如果有的话，可能是。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的影响。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们能否留住我们的高级管理团队，以及吸引、留住和激励合格的人才。

我们高度依赖我们的高级管理团队以及我们研发团队的其他主要成员。我们所有的高管都是“随意”聘用的，这意味着我们或他们可以随时终止雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。失去这些人中的任何一个人的服务都可能阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。

招聘和留住合格的科学、临床、制造以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。

我们可能需要扩大我们的业务，并可能在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。

未来，我们可能需要扩大我们的业务范围，特别是在药物开发、监管事务以及销售和营销领域。为了管理我们未来的增长，我们可能需要实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多的合格人员。此外，扩大我们的业务可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。例如，我们的设施费用可能会增加，也可能会减少，这取决于我们可能不时签订的任何设施租赁或转租的时间和条款。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们可能会进行收购，这可能会扰乱我们的业务，导致我们的股东股权被稀释，或者减少我们的财务资源。

在未来，我们可能会进行交易以获得其他业务、产品或技术。由于到目前为止，我们还没有进行任何收购，我们成功进行收购的能力尚未得到证实。如果我们确实找到了合适的候选人，我们可能无法以有利的条件进行这样的收购，甚至根本不能。我们进行的任何收购都可能无法加强我们的竞争地位，客户或投资者可能会对这些交易持负面看法。我们可能会决定产生与收购相关的债务，或者向被收购公司的股东发行我们的普通股或其他股权证券，这将减少我们现有股东的所有权百分比。我们可能会因被收购企业未发现的债务而蒙受损失，而这些债务不在我们可能从卖方获得的赔偿范围之内。此外，我们可能无法以有效、及时和无中断的方式将收购的人员、技术和运营成功整合到我们现有的业务中。收购还可能转移管理层对日常职责的注意力，增加我们的支出，减少我们可用于运营和其他用途的现金。我们无法预测未来收购的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

我们业务的国际扩张使我们面临与在全球不同司法管辖区开展业务相关的商业、监管、政治、运营、金融和经济风险。

我们的业务战略包括国际扩张，包括与全球服务提供商、分销商和制造商建立和维护关系。在国际上开展业务涉及许多风险，包括：

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英国退出欧盟，即俗称的英国退欧，可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响。

继2016年公投结果后，英国于2020年1月31日脱离欧盟，也就是俗称的脱欧。根据联合王国与欧洲联盟商定的正式退出安排，联合王国须遵守到2020年12月31日的过渡期，在此期间欧盟规则继续适用。预计在过渡期结束后，联合王国与欧洲联盟将继续就联合王国与欧洲联盟之间的海关和贸易关系进行谈判。

过渡期后，哪些欧盟法律法规(包括金融法律法规、税收和自由贸易协定、知识产权、数据保护法、供应链物流、环境、健康和安全法律法规、移民法和就业法)将继续在英国实施，这一点缺乏明确性，可能会对英国的外国直接投资产生负面影响，增加成本，抑制经济活动，并限制获得资本的机会。过渡期后联合王国与欧洲联盟的法律、政治和经济关系的不确定性可能是国际市场不稳定的根源，造成重大的货币波动，和/或以其他方式对贸易协定或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管或其他方面)产生不利影响。

这些事态发展，或认为其中任何一项都可能发生的看法，已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场的稳定产生重大不利影响，并可能大大减少全球市场流动性，限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。特别是，它还可能导致联合王国金融和银行市场以及欧洲监管进程的一段相当不确定的时期。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。

如果联合王国和欧盟无法就可接受的退出条款进行谈判，或者如果其他欧盟成员国寻求退出，联合王国与其他欧盟成员国之间或欧洲经济区之间的无障碍准入总体上可能会减少或取消。英国退欧的长期影响将取决于英国与欧盟之间的任何协议(或没有协议)，特别是英国在过渡期后保留欧盟市场准入的任何安排。

这种退出欧盟的做法是史无前例的，目前尚不清楚联合王国进入欧洲单一市场，即欧盟内的商品、资本、服务和劳动力的单一市场，以及更广泛的商业、法律和监管环境将如何影响我们。

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与我们的证券相关的风险

我们普通股的价格目前不符合继续在纳斯达克全球精选市场上市的要求。如果我们未能维持或重新遵守最低上市要求，我们的普通股将被退市。如果我们的普通股退市，我们公开或私下出售股权证券的能力以及我们普通股的流动性可能会受到不利影响。

纳斯达克全球精选市场的持续上市标准要求，除其他事项外，上市公司股票的最低价格不得低于1美元。如果最低买入价在连续30个交易日以上低于1美元，上市公司将不符合纳斯达克的上市规则，如果在宽限期内没有重新获得合规，将被退市。我们普通股的出价最近收于每股1.00美元的最低要求以下，2021年12月30日，我们收到了纳斯达克的不合规通知。根据纳斯达克的上市规则，我们将有180个历日来重新遵守投标价格要求。为了重新获得合规，我们普通股的投标价格必须在至少连续10个交易日内以每股至少1.00美元的价格收盘。

在这种情况下，如果我们不能重新获得合规，我们的普通股将被摘牌。从纳斯达克退市可能会对我们通过公开或私下出售股权证券筹集额外资金的能力产生不利影响，将显著影响投资者交易我们证券的能力，并将对我们普通股的价值和流动性产生负面影响。退市还可能带来其他负面结果，包括员工可能失去信心、机构投资者失去兴趣以及业务发展机会减少。

除非我们的普通股继续在全国证券交易所上市，否则它将受到所谓的“细价股”规则的约束，这些规则强加了限制性的销售实践要求。

如果我们无法维持我们的普通股在纳斯达克或其他国家证券交易所的上市，如果我们的普通股市值低于每股5美元，我们的普通股可能会受到所谓的“细价股”规则的约束。美国证券交易委员会通过的规定将细价股定义为包括任何市值低于每股5美元的股票，但有一定的例外情况，包括在全国性证券交易所交易的股票。美国证券交易委员会监管规定对向已有客户和认可投资者以外的人出售细价股的经纪自营商施加了限制性的销售行为要求。合格投资者一般是指个人年收入超过20万美元，或在过去两年与配偶共同年收入超过30万美元，并预计当年他们的年收入将超过适用水平的人，或净资产超过100万美元的人，不包括投资者主要住所的价值，不包括投资者主要住所担保的抵押债务，最高可达房屋的估计公平市场价值。但投资者在交易日期前60天内发生的抵押债务不得被排除在投资者净资产的确定之外，除非该抵押债务是为了获得住所而发生的。对于本规则所涵盖的交易，经纪-交易商必须为买方作出特别的适宜性确定，并必须在出售之前获得买方对该交易的书面同意。这意味着，如果我们无法维持我们的普通股在国家证券交易所上市, 股东在二级市场出售普通股的能力可能会受到不利影响。如果涉及细价股的交易不受美国证券交易委员会规则的约束，经纪自营商必须在交易前向每位投资者提交一份与细价股市场相关的披露时间表。经纪交易商还必须披露支付给经纪交易商及其注册代表的佣金、细价股票的当前报价，如果经纪交易商是唯一的做市商，则经纪交易商必须披露这一事实以及经纪交易商对市场的推定控制。最后，必须每月发送报表，披露客户账户中持有的细价股的最新价格信息，以及细价股有限市场的信息。

我们A系列优先股的持有者拥有优先于我们普通股持有者的清算和其他权利。

如果卡利瑟拉的合并、收购、清算、解散或清盘，无论是自愿的还是非自愿的，我们A系列优先股的持有人将有权在根据特拉华州通用公司法支付我们所有债务和债务的拨备后，在就任何初级证券股份(包括我们的普通股)进行任何分配或支付之前，从我们可供分配给股东的资产中为他们预留或支付，每股金额等于(I)35.00美元，即A系列优先股的每股发行价，以及(Ii)在紧接该事件发生前A系列优先股的股份本可转换为普通股的股数而须支付的款额。如果适用，这一优惠将减少我们可分配给普通股持有人的资产金额(如果有的话)。

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根据某些基于价格的反稀释条款，我们可能被要求向我们A系列优先股的持有者发行大量额外普通股，而不需要额外的代价。

我们可能被要求发行相当数量的普通股，不向我们的A系列优先股持有人支付额外代价，但受界定A系列优先股持有人权利的指定证书中描述的某些实益所有权限制的限制。A系列优先股的条款规定，此类股票将在以下较早的日期自动转换为普通股：(I)发行日期或强制定价日期的18个月纪念日，转换为17,156,863股普通股，如果在强制定价日期之前的30个交易日，我们普通股的成交量加权平均价格低于每股2.04美元，则可调整为额外普通股；以及(Ii)合格融资，使我们获得至少4,000万美元的净收益，不包括A系列优先股的任何转换，如果投资者在此类合格融资中支付的加权平均价格低于每股2.04美元，则须调整为普通股的额外股份。A系列优先股的持有者还有权在强制性定价日期或此类合格融资之前的任何时间将A系列优先股转换为普通股，但须经调整为额外普通股，前提是某些普通股的成交量加权平均销售价格从A系列优先股发行之日起至书面选择之日以低于每股2.04美元的有效价格出售。

如果我们向A系列优先股的持有者发行额外的普通股，股东在我们普通股中的百分比所有权权益将被稀释。任何增发或潜在增发普通股都可能对我们的股价产生不利影响，使我们更难以有利的条件筹集资金，或者根本不会，并损害我们的业务、经营业绩和财务状况。

未经A系列优先股持有者同意，我们不能采取某些行动。

某些事项需要批准A系列优先股，作为一个单独类别进行投票，包括：

千禧、我们A系列优先股的唯一持有人和普通股持有人的利益可能不一致，这可能导致我们无法就可能符合普通股股东最佳利益的事项获得A系列优先股持有人的同意。

如果我们没有获得必要的股东批准，允许将A系列优先股转换为普通股，我们可能需要向A系列优先股的持有人支付大量现金，这可能会限制我们的营运资金流动性。

作为我们收购武田计划的一部分，如果我们无法根据纳斯达克股票市场有限责任公司的规则获得股东批准将A系列优先股的全部股份转换为普通股，并且因此千禧无法将A系列优先股的任何部分转换为普通股，则根据我们与千禧的购买协议，我们将有义务真诚地就将A系列优先股转换为普通股的时间和形式进行谈判，以补偿千禧无法转换的损失。我们无法估计目前需要我们支付的实际金额或代价形式，但我们可能有义务在购买协议日期后三年后向千禧支付大量现金，这可能会限制我们的营运资金流动性。此外，我们可能没有足够的资金来履行我们对千禧年的义务，这可能导致千禧年根据采购协议寻求补救措施，这可能对我们的业务产生不利影响。

我们已就A系列优先股可转换为普通股的普通股授予千禧年登记权。如果这些额外的股份被出售，或者人们认为它们将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降。

千禧有权在符合某些条件的情况下，要求我们提交一份登记声明，涵盖A系列优先股转换后可发行的普通股的转售。如果我们登记转售这些股票，它们可以在公开市场上自由出售，不受限制。如果这些额外的股份在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降。

50

我们普通股的交易价格可能会波动，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。

我们的股价过去一直在波动，未来可能也会波动。一般的股票市场，特别是生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能会在投资我们的普通股时蒙受损失。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

此外，在过去，股东曾在这些公司股票的市场价格出现波动后对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起这样的诉讼，可能会导致我们产生巨额费用，并分散管理层的注意力和资源。

我们股本的所有权集中可能会阻止新投资者影响重大的公司决策。

我们的高管、董事和目前持有5%或更多普通股的当前实益所有人，实益拥有我们已发行普通股的相当大比例。这些人一起行动，将能够显著影响所有需要股东批准的事项，包括选举和罢免董事以及任何合并或其他重大公司交易。这类股东的利益可能与其他股东的利益不一致。

武田通过其关联公司千禧年实益拥有我们总流通股的相当大比例，这些股本最初可转换为我们普通股的17,156,863股，受基于价格的反稀释调整的限制，如果触发这些调整，将导致发行额外的普通股。在任何情况下，武田都无权投票超过我们已发行普通股的19.99%。武田可能能够显著影响所有需要股东批准的事项，包括选举和罢免董事以及任何合并或其他重大公司交易。武田的利益可能与其他股东的利益不一致。

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如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们的业务、我们的市场和我们的竞争对手的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者改变了他们对我们股票的看法，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去知名度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

我们已经并将因遵守影响美国上市公司的法律和法规而对管理层产生成本和要求，这可能会损害我们的经营业绩。

作为一家在美国上市的上市公司，我们已经并将继续产生大量额外的法律、会计和其他费用。此外，与公司治理和公开披露相关的法律、法规和标准的变化，包括美国证券交易委员会(SEC，简称美国证券交易委员会)和纳斯达克全球精选市场实施的法规，可能会增加法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。这些法律、条例和标准有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。我们打算投入资源来遵守不断变化的法律、法规和标准，这一投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。尽管我们努力遵守新的法律、法规和标准，但如果我们不遵守，监管部门可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到损害。

此外，不遵守这些法律、法规和标准也可能使我们更难获得某些类型的保险，包括董事和高级人员责任保险，我们可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围，或者为获得相同或类似的保险而产生更高的费用。这些事件的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员在我们的董事会、董事会委员会或高级管理层成员中任职。

我们预计不会为我们的普通股支付任何现金股息，因此任何回报都将限于我们普通股的价值变化。

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的收益，如果有的话，为我们业务的发展和增长提供资金。此外，任何现有或未来信贷安排的条款可能会限制我们支付股息的能力。因此，对股东的任何回报都将限于我们股票价格的增长。

如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们的财务报告的准确性和及时性以及我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。

有效的内部控制对于我们提供可靠的财务报告和防止欺诈、非法或未经授权的交易是必要的。如果我们不能提供有效的控制和可靠的财务报告，我们的业务和经营业绩可能会受到损害。我们过去发现，将来也可能会发现，我们的内部控制需要改进的领域。根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们必须由管理层提交一份关于我们对财务报告的内部控制有效性的报告。未来，我们的独立注册会计师事务所可能还需要证明我们对财务报告的内部控制的有效性。

如果未来发生重大缺陷或控制缺陷，我们无法及时遵守第404条的要求，我们无法断言我们对财务报告的内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所无法就我们对财务报告的内部控制的有效性发表意见，我们可能无法及时准确地报告我们的财务结果，这可能导致我们报告的财务结果发生重大错报，导致投资者失去信心，导致我们普通股的市场价格下跌。

我们的公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止或挫败我们的股东试图改变我们的管理层或阻碍获得我们的控股权的努力，因此我们普通股的市场价格可能会更低。

我们的公司注册证书和章程中有一些条款可能会使第三方难以获得或试图收购我们公司的控制权，即使我们的股东认为控制权的变更是有利的。

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我们的章程文件还包含其他可能具有反收购效力的条款，例如：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止拥有我们已发行有表决权股票15%或更多的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。我们的公司注册证书或我们的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股中获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们修订和重述的公司注册证书指定特拉华州衡平法院，以及我们修订和重述的法律指定美利坚合众国联邦地区法院为我们与我们的股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这将限制我们的股东选择司法法庭处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼的独家法院；任何声称违反受托责任的诉讼；任何根据特拉华州公司法、我们的修订和重述公司注册证书或我们的章程对我们提出索赔的诉讼；或者任何针对我们提出受内部事务原则管辖的索赔的诉讼。

这些条款不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，也不适用于美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼拥有同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。我们的股东不能放弃遵守联邦证券法及其下的规则和条例。为了避免不得不在多个司法管辖区对索赔提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁等考虑因素，我们修订和重述的附则规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美利坚合众国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家法院。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们预计将大力主张我们修订和重述的公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决这类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。

这些对法院条款的独家选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。如果法院发现此类排他性法庭条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决争端而产生更多重大额外费用，所有这些都可能损害我们的业务。

项目1B。未决员工评论。

没有。

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项目2.新闻歌剧。

我们的总部位于加利福尼亚州旧金山南部94080号Oyster Point Blvd.343 Suite200，租约将于2024年1月到期，并可选择延长两年至2026年1月。我们相信，我们现有的设施足以满足我们目前的需要。

项目3.法律法律程序。

有时，我们可能会卷入与正常业务过程中产生的索赔有关的法律程序。我们的管理层认为，目前没有针对我们的索赔或诉讼待决，最终处置这些索赔或诉讼可能会对我们的运营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。

第四项：地雷安全TY披露。

不适用。

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标准杆T II

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

市场信息

我们的普通股于2014年10月2日在纳斯达克全球精选市场开始交易，交易代码为CALA。

纪录持有人

截至2022年3月25日，我们的普通股约有20名登记持有者。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们打算保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来任何与股息政策有关的决定将由我们的董事会酌情决定。

最近出售的未注册证券

没有。

发行人购买股票证券

没有。

ITEM 6.[已保留].

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I项目7.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。

你应阅读本报告第二部分第8项所列有关我们的财务状况和经营成果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和相关说明。

该讨论和分析一般涵盖我们截至2021年12月31日的年度的财务状况和运营结果，包括与截至2020年12月31日的年度的同比比较。我们于2021年3月16日向美国证券交易委员会提交的截至2020年12月31日的Form 10-K年度报告，可在美国证券交易委员会的网站上免费获取Www.sec.gov在我们的投资者关系网站www.Calithera.com上，包括对截至2019年12月31日的一年的财务状况和经营业绩的讨论和分析，在第II部分的第7项“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”中。

这份Form 10-K年度报告包含符合1933年《证券交易法》(经修订)第27A条或《证券法》和经修订的《1934年证券交易法》第21E条或《交易法》含义的前瞻性陈述。前瞻性陈述通过诸如“相信”、“将会”、“可能”、“估计”、“继续”、“预期”、“打算”、“应该”、“计划”、“预期”、“预测”、“可能”、“可能”或这些术语的否定或类似表述来识别。你应该仔细阅读这些声明，因为它们讨论了未来的预期，包含了对未来运营结果或财务状况的预测，或者陈述了其他“前瞻性”信息。这些陈述涉及我们未来的计划、目标、预期、意图和财务表现，以及这些陈述所依据的假设。这些前瞻性陈述会受到某些风险和不确定性的影响，这些风险和不确定性可能会导致实际结果与前瞻性陈述中预期的大不相同。可能造成这种差异的因素包括但不限于本报告第一部分第1A项--“风险因素”以及本报告其他部分所讨论的因素。前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。与本报告中的所有声明一样，这些声明仅说明截止日期，我们没有义务根据未来的事态发展更新或修改这些声明。我们提醒投资者，我们的业务和财务业绩受到重大风险和不确定因素的影响。此外, “我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告以Form 10-K的形式提供给我们的信息。虽然我们认为这些信息为这些陈述提供了合理的基础，但这些信息可能是有限的或不完整的。我们的声明不应被解读为表明我们已对所有相关信息进行了详尽的调查或审查。这些声明本质上是不确定的，投资者被告诫不要过度依赖这些声明。

概述

我们是一家完全集成的临床阶段精确肿瘤学生物制药公司。在对严谨科学的承诺和改善受癌症和其他危及生命的疾病影响的人们的生活的热情的推动下，我们正在推进一系列研究中的小分子肿瘤学化合物，并采用生物标记物驱动的方法。虽然我们主要专注于肿瘤学，但我们正在机会性地开发肿瘤学以外的治疗方法，我们可以利用我们在免疫细胞新陈代谢方面的现有专业知识来治疗需求未得到满足的疾病，如囊性纤维化。

生物标记物定义的靶向小分子

我们的核心专长是肿瘤学，发现和开发新型小分子酶抑制剂。我们精通和灵活地进行生物标记物驱动的早期和晚期临床试验，并通过开发我们最近添加到我们的精确肿瘤学管道中的中期临床资产来利用这一专业知识。我们获得了一种脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂mivavotinib和一种双重mTORC1/2抑制剂Sapanisertib，并完全拥有这些程序的开发权和商业权。我们的专业知识使我们能够开发生物标记物驱动的策略，并设计潜在的路径，以便在基因定义的患者群体中快速批准mivavotinib和saanisertib。

Mivavotinib是一种SYK抑制剂，针对DLBCL和其他非霍奇金淋巴瘤(NHL)中结构性激活的B细胞受体(BCR)途径，在非选择性复发/难治性DLBCL中具有持久的单药反应。Mivavotinib与其他SYK抑制剂不同，在不同的研究中，在复发/难治性DLBCL患者中评估的临床有效率高于其他SYK抑制剂，这可能是由于mivavotinib与其他药物相比具有更高的组织渗透率和靶向参与时间。总体安全状况似乎是有利的，应该允许作为单一药物或联合使用进行开发。

已知SYK在激活的B细胞样细胞(ABC)DLBCL：NF-1中激活多个细胞信号通路k与生发中心B细胞样细胞(GCB)DLBCL相比，DLBCL主要激活PI3K途径。我们进行了回顾性分析，发现ABC组的有效率(53%)显著高于GCB组(22%)。此外，最近的临床前研究表明，DLBCL的SYK活性增强，对SYK抑制的敏感性增加

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MyD88和/或CD79的突变，以及这一亚型的ABC患者在标准护理治疗中的预后较差。ABC DLBCL中引人注目的单剂ORR，以及在带有MyD88/CD79突变的ABC DLBCL的遗传定义子集中进一步浓缩的潜力，提供了一条明确、有效的发展道路。

Sapanisertib是一种有效的、选择性的双重mTORC1/2抑制剂，针对Keap1/NRF2突变的肿瘤细胞的关键生存机制。激活NRF2突变或灭活Keap1突变会导致氧化应激途径的结构性激活，从而促进肿瘤的生长和存活。已有研究表明，NRF2激活可上调mTOR通路。鳞状非小细胞肺癌占所有非小细胞肺癌的25%-30%，其中15%的患者存在NRF2突变的肿瘤。NRF2/Keap1突变使NSCLC的预后更差，而Sapanisertib有可能造福于这一服务不足的患者群体。Sapanisertib在复发/难治性(R/R)NRF2突变的sqNSCLC患者中显示了良好的单药临床活性，并在NRF2突变的sqNSCLC异种移植模型中显示出与TORC1的Rapalog抑制剂不同的抗肿瘤活性。Sapanisertib具有良好的临床安全性特征，在R/R非小细胞肺癌患者中耐受性良好。在最近的2期试验中看到的反应(27%[3/11])是耐用的，中位数PFS为8.9个月。相比之下，采用挽救化疗的历史护理标准治疗的中位PFS为3-4.5个月。这些有希望的数据和高度未得到满足的需求促使我们设计了一项由两部分组成的第二阶段研究，通过下一代测序(NGS)检测到具有或不具有NRF2突变的复发/难治性SQNSCLC患者。

我们的近期临床开发计划是在2022年上半年启动mivavotinib单一疗法治疗伴有和不伴有MyD88/CD79b突变的复发/难治性激活B细胞(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的第二阶段试验，以及Sapanisertib单一疗法治疗复发/难治性NRF2(NFE2L2)突变的鳞状非小细胞肺癌。通过关注已经显示出持久的单剂活性的分子的特征良好的遗传脆弱性，我们将能够利用这些有效的研究设计生成第二阶段数据。我们计划在2023年第一季度之前分享这些研究的数据。

综合致命性临床前管道

卡利瑟拉继续利用其发现引擎建立以平行基因为重点的合成致命性靶标的临床前管道。我们将在美国癌症研究协会(AACR)2022年年会上公布描述卡利瑟拉发现的新型VPS4A抑制剂的数据。接受的海报将详细说明卡利瑟拉发现的一系列新颖的VPS4A抑制剂，目前正在进行领先优化。

额外的小分子程序

我们的候选产品CB-280由Calithera独家拥有，是一种正在开发的用于治疗囊性纤维化(CF)的新型口服精氨酸酶抑制剂。2020年，我们从囊性纤维化基金会获得了高达240万美元的资金，以支持CB-280的开发；2021年，我们在北美囊性纤维化会议(NACFC)上展示了1b期试验的中期数据。CB-280耐受性好，药代动力学呈线性关系，在100 mg或以上的剂量下，在血浆中表现出完全和持续的靶向性抑制。CB-280还显示出强大的药效学(PD)效应，血浆精氨酸(NO产生的关键驱动因素)迅速和显著增加。所有四个群体的登记和分析现已完成，下一步的评估正在进行中。

合作计划

精氨酸酶抑制剂INCB001158

另一种精氨酸酶抑制剂INCB001158是由Calithera发现的，Incell公司正在开发一种用于肿瘤学和血液学适应症的药物，目前正在与其他抗癌药物联合进行1/2期试验。

肿瘤用CD73抑制剂CB-708(ATG037)

Calthera发现了一种高效、选择性、口服生物可用的CD73小分子抑制剂CB-708(现为ATG037)。在2019年美国癌症研究协会(AACR)年会和2019年SITC会议上公布的临床前数据表明，CB-708在同基因小鼠肿瘤模型中具有免疫介导的单剂活性。2021年5月，我们与Antengene Investment Limited或Antengene公司的全资子公司Antengene签订了一项许可协议，授予Antengene全球独家许可证，开发和商业化CB-708(现为ATG-037)。2022年2月，Antengene宣布批准对患有局部晚期或转移性实体肿瘤的患者进行ATG-037的首次人体试验。

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关键会计政策和估算

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，这些报表是根据美国公认会计原则或美国公认会计原则编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的已报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。我们认为，以下讨论的会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层对不确定和可能对我们的财务状况和运营结果产生重大影响的事项的判断和估计，以及我们应用这些原则的具体方式。

收入确认

我们根据会计准则编撰或ASC第2014-09号确认收入，与客户签订合同的收入(主题606)或ASC 606。根据ASC 606，当其客户获得对承诺商品或服务的控制权时，实体确认收入，其金额反映了实体预期从这些商品或服务交换中获得的对价。为了确定实体确定在ASC 606范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：(I)识别与客户的合同；(Ii)识别合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)当实体履行履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。只有当我们可能会收取我们有权获得的对价，以换取我们转移给客户的商品或服务时，我们才会将五步模型应用于合同。在合同开始时，一旦合同被确定在ASC 606的范围内，我们就评估每个合同中承诺的商品或服务，确定哪些是履约义务，并评估每一个承诺的商品或服务是否是不同的。然后，我们确认在履行履约义务时分配给各自履约义务的交易价格的金额为收入。

我们与Incell有合作和许可协议，Incell合作协议，以及与Antengene的许可协议，Antengene许可协议，均在ASC 606的范围内，根据该协议，我们向我们的候选产品许可某些权利。这些安排的条款包括向公司支付不可退还的预付许可费、潜在的开发、监管和销售里程碑以及销售特许权使用费。这些付款中的每一项都会产生协作或许可收入，但许可产品净销售额的版税收入除外，这将被归类为版税收入。

在确定我们履行协议规定的义务时应确认的适当收入金额时，我们执行以下步骤：(I)确定合同中承诺的货物或服务；(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同中是否不同；(Iii)交易价格的测量，包括可变对价的限制；(Iv)将交易价格分配给履约义务；以及(V)当(或作为)我们履行每项履约义务时确认收入。作为对这些安排的会计处理的一部分，我们必须开发需要判断的假设，以确定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。

知识产权许可证：如果我们的知识产权许可被确定为有别于安排中确定的其他履行义务，我们确认在许可转让给被许可人且被许可人能够使用许可并从中受益时分配给许可的不可退还的预付费用的收入。对于与其他承诺商品或服务捆绑在一起的许可证，我们利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定衡量进展的适当方法，以确认来自不可退还的预付费用的收入。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

里程碑付款：在包括开发、监管或商业里程碑付款的每项安排开始时，我们评估里程碑是否被认为有可能达到，并估计将包括在交易价格中的金额。如果累积收入很可能不会发生重大逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管批准，在获得批准之前不被认为是有可能实现的 或者基础活动已经完成。然后，交易价格按相对独立的销售价格分配给每一项履约义务，为此，我们将收入确认为或当合同下的履约义务得到履行时。在随后的每个报告期结束时，我们重新评估实现这些发展里程碑和任何相关限制的可能性，如果

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必要时，调整我们对整体成交价的预估。任何此类调整都是在累积追赶的基础上记录的，这将影响调整期间的协作收入。

版税：对于包括基于销售的特许权使用费的安排，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目，我们将在(I)发生相关销售时或(Ii)部分或全部特许权使用费分配给的履约义务已经履行(或部分履行)时确认收入。到目前为止，我们还没有确认从我们的任何许可安排中产生的任何专营权费收入。

合同余额

预付款项及费用于收到或到期时记为递延收入，并可能需要将收入确认推迟至未来期间，直至我们履行根据该等安排所承担的义务。当我们的对价权是无条件的时，应付给我们的金额被记录为应收账款。

Incell的预付款和费用在收到或到期时被记录为递延收入，可能需要将收入确认推迟到未来一段时间，直到我们履行这些安排下的义务。当我们的对价权是无条件的时，金额被记录为应收账款。我们不会评估一份合同是否有重要的融资部分，如果合同开始时的预期是，从持牌人付款到将承诺的货物或服务转让给持牌人之间的时间将是一年或更短的时间。

应计研究和开发成本

我们记录由第三方服务提供商进行的研究和开发活动的估计成本的应计负债，其中包括进行临床前和临床研究以及合同制造活动。我们根据已提供但尚未开具发票的服务的估计金额来记录研发活动的估计成本，并将这些成本计入资产负债表中的应计负债和运营报表中的研发费用。这些成本是我们研发费用的重要组成部分。我们根据已完成工作估计数以及根据服务协议与我们的第三方服务提供商达成的协议等因素应计这些费用。

我们没有经历过应计成本和实际成本之间的任何重大差异。然而，实际服务的状态和时间、登记的患者数量以及患者登记的比率可能与我们的估计不同，从而导致对未来期间的费用进行调整。这些估计的变化会导致我们的应计项目发生重大变化，这可能会对我们的运营结果产生重大影响。

财务概述

我们作为持续经营的企业继续经营的能力

截至2021年12月31日，我们拥有约5950万美元的现金和现金等价物。根据会计准则编撰或ASC，205-40，持续经营的企业，我们评估了是否有一些条件和事件，从总体上考虑，对我们是否有能力在2022年3月31日综合财务报表发布后一年内继续作为一家持续经营的企业提出重大质疑。这项评价最初没有考虑到我们的计划的潜在缓解效果，这些计划在财务报表发布之日尚未完全执行。当在这种方法下存在实质性怀疑时，我们评估我们计划的缓解效果是否足以缓解人们对我们作为持续经营企业的持续能力的实质性怀疑。然而，只有在以下两种情况下，我们的计划的缓解效果才会被考虑：(1)计划很可能在财务报表发布后一年内有效实施，(2)计划实施后很可能会缓解相关条件或事件，这些条件或事件对我们是否有能力在财务报表发布后一年内继续经营产生重大怀疑。在执行这项分析时，我们排除了我们运营计划中不被认为是可能的某些要素。根据ASC 205-40，未来从未来获得潜在资金出售本公司股本股份如果收到，包括我们于2022年3月29日定价并预计将于2022年4月1日完成的1000万美元公开募股的收益，目前不能被认为是可能的，因为没有任何计划完全在我们的控制之下，而且截至财务报表日期，除了我们最近的发售之外，还没有得到我们董事会的批准。因此，我们预期未来会产生营运亏损和负营运现金流，以及我们需要额外资金来支持我们计划的营运，令人怀疑我们是否有能力在这些财务报表发出之日起一年内继续经营下去。

所附财务报表以持续经营为基础编制，考虑在正常业务过程中的资产变现和负债清偿。财务报表不包括与以下有关的任何调整

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关于记录的资产数额的可回收性和分类，或上述不确定因素的结果可能导致的负债数额和分类。

许可证收入

截至2021年12月31日的年度许可收入是2021年9月从Incell协作协议收到的里程碑式付款，以及2021年5月从我们的Antengene许可协议收到的预付款的确认。

研究和开发费用

研发费用是指进行研究所产生的成本，例如发现和开发我们的候选产品。我们确认所有的研究和开发成本，因为它们发生了。与根据我们的合作协议和奖励执行的共同开发活动相关的成本包括在研发费用中，任何费用的报销都反映为此类费用的减少。

研究和开发费用主要包括以下几项：

从历史上看，我们总运营费用的最大组成部分是我们对研究和开发活动的投资，包括我们候选产品的临床开发。我们在特定计划的基础上将临床和临床前计划的工资、福利、基于股票的补偿费用和间接成本分配到研发费用中，并将这些成本包括在特定计划的费用中。

下表显示了我们2021年和2020年的研发费用：

不包括与我们收购saanisertib和mivavotinib相关的正在进行的研究和开发费用，我们预计未来几年我们的研究和开发费用将增加，因为我们将我们的候选产品推进到

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通过临床试验，并寻求监管部门批准我们的候选产品。进行必要的临床试验以获得监管批准的过程既昂贵又耗时。我们可能永远不会成功地让我们的候选产品获得市场批准。我们候选产品的成功概率可能受到许多因素的影响，包括临床数据、竞争、制造能力和商业可行性。因此，我们无法确定我们研发项目的持续时间和完成成本，也无法确定我们将在何时以及在多大程度上从我们的任何候选产品的商业化和销售中获得收入。

一般和行政费用

一般和行政费用包括人员成本、分配费用和外部专业服务的其他费用，包括法律、审计和会计服务、保险、投资者关系和其他与上市公司相关的费用。人事费用包括薪金、福利和基于股票的薪酬。已分配费用包括设施和其他已分配费用，包括设施租金和维护、折旧费用和其他用品的直接费用和已分配费用。作为一家上市公司，我们已经并预计将继续产生额外费用，包括遵守适用于在国家证券交易所上市的公司的规则和法规的成本，与美国证券交易委员会和其他理事机构规则和法规规定的合规和报告义务相关的成本，以及潜在的与我们在推进产品候选产品时增加支持业务增长的行政职能相关的成本。

经营成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比较

NM：没有意义

许可证收入。许可收入从2020年的0美元增加到2021年的980万美元，其中包括2021年9月根据我们的Incell协作协议收到的675万美元的里程碑付款，以及2021年5月从我们的Antengene许可协议收到的300万美元的预付款的确认。

研究与开发。研发费用从2020年的7100万美元减少到2021年的5340万美元，减少了1760万美元，降幅为25%。减少的原因是telaglenastat计划减少了1850万美元，INCB001158计划减少了410万美元，但被saanisertib计划增加了150万美元、mivavotinib计划增加了110万美元、我们的早期研究增加了160万美元和CB-280计划增加了80万美元所部分抵消。

与资产收购相关的研究和开发。与我们在2021年第四季度收购Sapanisertib和mivavotinib资产有关的研发增加5,090万美元，其中包括1,000万美元现金预付款和4,090万美元可归因于A系列可转换优先股发行日的价值，这是使用Black-Scholes期权定价模型估计的。

一般和行政。一般和行政费用从2020年的2,040万美元增加到2021年的2,090万美元，增幅为50万美元，增幅为2%。增加的原因是与人事有关的费用增加了100万美元，主要是由于

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基于股票的薪酬支出增加70万美元，专业服务增加70万美元，主要是与我们与Incell达成的和解协议和解除协议以及我们与武田达成的资产购买协议相关的法律费用，以及董事和高级管理人员责任保险的增加，但与2021年3月我们的设施租赁修订相关的120万美元租金支出的减少部分抵消了这一增长。

利息和其他收入，净额。利息和其他收入净额减少90万美元，从2020年的120万美元减少到2021年的30万美元。减少90万美元主要是由于回报下降和投资余额减少而产生的利息收入减少，但与重新计量租赁负债有关的40万美元收益部分抵消了减少的利息收入。

流动性与资本资源

截至2021年12月31日，我们拥有总计5950万美元的现金和现金等价物。我们的运营资金来自出售我们股本股份的净收益以及我们合作和许可协议的付款。

2022年3月公开发行

2022年3月29日，我们以每股0.54美元的价格向公众公开发行了18,518,519股我们的普通股。每股普通股附带一份权证和一份长期权证，权证可立即行使，自发行之日起满18个月，行使价为每股0.54美元，购买一股普通股，行使价为每股0.54美元，可立即行使，自发行之日起满5年。在扣除承销折扣和佣金以及估计的发行费用之前，我们从此次发行中获得的总收益预计约为1,000万美元。根据惯例的成交条件，此次发行预计将于2022年4月1日完成。

千禧资产购买协议

2021年10月18日，我们与千禧签订了资产购买协议，简称APA。根据《采购协议》，吾等订立优先股购买协议，根据该协议，吾等同意向千禧集团发行1,000,000股A系列可转换优先股，或A系列优先股。A系列优先股最初可根据持有者的选择转换为约17.2股普通股，这是基于我们自2021年10月15日起的每股2.04美元的收盘价。A系列优先股的转换率受到反稀释调整的影响，如果被触发，将导致在转换时发行额外的普通股。我们打算在下一次定期股东大会上根据纳斯达克股票市场有限责任公司的规则寻求股东批准发行20%以上的普通股，包括可能由于任何基于价格的反稀释调整而变得可发行的额外股票。A系列优先股具有提交给特拉华州国务卿的指定证书中规定的优先股、权利和限制。如果我们无法按照纳斯达克股票市场有限责任公司的规则获得股东批准将A系列优先股的所有股份转换为普通股，因此千禧集团无法将A系列优先股的任何部分转换为普通股, 然后，我们和千禧公司将真诚地谈判支付的时间和每股金额，以补偿千禧公司无法转换的时间和金额。如果我们能够按照纳斯达克股票市场有限责任公司的规则获得股东批准将A系列优先股的所有股份转换为普通股，但千禧集团无法由于会计上限(定义为任何日期本公司已发行普通股的19.99%)而在发行日期的五年前将A系列优先股的任何部分转换为普通股，则在此后的每个周年纪念日，A系列优先股中任何仍未发行的股份应自动按照适用的转换比率转换为普通股，在每个情况下均受会计上限的限制。直至A系列优先股的所有股份均已转换。

货架登记表

2020年8月，我们向美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称美国证券交易委员会)提交了S-3表格的搁置登记声明，允许我们发售、发行和出售最高总计2.5亿美元的普通股。截至2021年12月31日，我们仍有2.386亿美元的普通股可供出售，其中6360万美元可根据与Jefferies LLC的销售协议发行和出售，用于根据与Jefferies LLC的销售协议销售我们的普通股，符合销售协议中规定的某些条件。从2022年1月1日到2022年3月31日，我们根据ATM计划额外出售了1,233,875股普通股，平均价格为每股0.57美元，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后，总收益和净收益为70万美元。截至2022年3月31日，我们有6290万美元的普通股剩余，可根据自动取款机计划出售，但须符合协议中规定的某些条件。我们根据货架登记声明和ATM机计划出售证券的能力将受到限制，直到我们不再受到美国证券交易委员会的“婴儿货架”限制。

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我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，主要是研发支出。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未付应付账款和应计费用的变化中。

我们预计未来将产生运营亏损和负运营现金流，以及需要额外资金来支持我们计划的运营，这让人非常怀疑我们是否有能力在2022年3月31日这些合并财务报表发布后的一年内继续作为一家持续经营的企业。然而，我们相信，截至2021年12月31日的现有现金和现金等价物，加上预计将于2022年4月1日完成的1000万美元公开募股的收益，将足以满足我们目前截至2023年第二季度的运营计划。然而，我们对财务资源足以支持我们业务的时间段的预测是一种前瞻性陈述，含有风险和不确定因素，实际结果可能基于许多因素而存在实质性差异，这些因素包括新冠肺炎大流行的影响的程度和程度，特别是与开启新的和招募现有临床研究相关的挑战。根据目前的规划假设，我们打算在2023年第一季度之前公布我们的saanisertib和mivavotinib第二阶段研究的数据。如果这些试验的数据要到2023年第二季度末才能获得，我们将需要额外的资金来发布这些数据。此外，为了完成为我们的候选产品获得监管批准的过程，并建立我们认为将我们的候选产品商业化所必需的销售、营销和分销基础设施，如果获得批准，我们将需要大量额外资金。

我们对运营资本需求的预测是基于可能被证明是不正确的假设，我们可能会比预期更快地使用所有可用的资本资源。由于与医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

我们计划继续通过股权和/或债务融资为我们的运营和资本融资需求提供资金。我们还可以考虑进一步的合作或有选择地合作进行临床开发和商业化。出售额外股权将导致我们股东的股权进一步稀释。债务融资将导致偿债义务，管理这种债务的文书可以规定将限制我们行动的经营和融资契约。如果我们无法获得足够的额外资金，我们可能会被迫削减支出，延长与供应商的付款期限，尽可能清算资产，和/或暂停或削减计划的项目。新冠肺炎的持续蔓延和不确定的市场状况可能会限制我们获得资金的能力。这些行动中的任何一项都可能损害我们的业务、运营结果和未来前景。

合同义务

我们已经达成协议，根据合同，我们有义务支付将影响我们未来期间流动性和现金流的款项。我们的合同义务主要包括我们在不可撤销经营租赁下的义务。截至2021年12月31日，在我们的租赁期内，未来运营租赁支付总额为330万美元。有关我们的租赁和未来付款时间的更多信息，请参阅本年度报告财务报表附注10-K中关于经营性租赁的附注5。

在正常业务过程中，我们与临床研究机构签订临床试验协议，与临床制造机构签订临床供应制造协议，并与其他供应商签订协议，提供临床前研究、研究人员主导的试验以及用于运营目的的其他服务和产品。我们不认为这些付款是合同义务，因为我们通常可以在不到180天的事先书面通知的情况下随时取消合同。我们也有一些

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许可证内协议，要求我们在实现某些开发、监管或商业里程碑时向此类第三方支付里程碑。与或有里程碑付款有关的数额不被视为合同债务，因为它们取决于某些开发、监管批准和商业里程碑的成功实现，而这些开发、监管批准和商业里程碑可能无法实现。

现金流

下表汇总了所示期间的现金流：

2021年运营中使用的现金为6630万美元，而2020年为8430万美元。经营活动中使用的现金减少1,800万美元，主要是由于与telaglenastat和INCB001158计划相关的研发成本下降，但被2021年10月我们为收购saanisertib和mivavotinib资产而预付的1,000万美元现金增加部分抵消。

2021年和2020年，投资活动提供的现金分别为790万美元和8900万美元，与出售和到期投资的收益分别为800万美元和1.461亿美元有关，但被2020年购买5710万美元的投资部分抵消。在2021年和2020年，该公司还购买了10万美元的财产和设备。

2021年和2020年，融资活动提供的现金分别为1070万美元和4210万美元。2021年，我们从出售和发行与我们的市场发售计划相关的普通股获得1070万美元的净收益，以及通过行使股票期权和员工股票购买计划发行普通股获得20万美元的收益，但被20万美元的优先股发行成本部分抵消。2020年，我们从出售和发行与我们的公开发行相关的普通股中获得了3350万美元的净收益，通过我们的市场发售计划发行普通股获得了740万美元的净收益，通过行使股票期权发行普通股和购买员工股票计划获得了120万美元。

近期会计公告

请参阅第二部分第8项下的经审计综合财务报表附注2，以讨论最近的会计声明。

ITEM 7A。关于市场风险的定量和定性披露。

不是必需的。

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项目8.合并财务报表和补充数据

卡利瑟拉生物科学公司

合并财务报表索引

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R独立注册会计师事务所报告

致卡利瑟拉生物科学公司的股东和董事会。

对财务报表的几点看法

我们审计了所附的卡利瑟拉生物科学公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的综合资产负债表、截至2021年12月31日的三个年度的相关综合经营报表、全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

公司作为一家持续经营企业继续经营的能力

随附的综合财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业。如综合财务报表附注1所述，本公司已蒙受经常性亏损，并表示对本公司作为持续经营企业的持续经营能力存有重大疑问。附注1还说明了管理层对事件和条件的评估以及管理层关于这些事项的计划。合并财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独的意见。

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/s/ 安永律师事务所

自2014年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加利福尼亚州红杉城

March 31, 2022

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卡利瑟拉生物科学公司

合并B配额单

(以千为单位，每股除外)

请参阅随附的说明。

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卡利瑟拉生物科学公司

整合阶段运营的终端

(以千为单位，每股除外)