美国

SecuritieSand交易委员会

华盛顿特区20549

表格20-F

或

截至本财政年度止12月31日, 2021

或

由_至_的过渡期

需要此空壳公司报告的事件日期.............

委托档案号001-40106

4DPharma公司

(注册人在其章程中规定的实际名称

及将注册人姓名翻译成英文)

英格兰和威尔士

(法人团体或组织的法律辞典)

5^这是地板, 9债券法庭

利兹

LS12JZ

联合王国

(主要行政办公室地址)

邓肯·佩顿

首席执行官

5^这是地板, 9债券法庭

利兹

LS12JZ

联合王国

电话：+44 (0) 113 895 0130

电子邮件：Legal@4dpharma.com

(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码及地址)

根据该法第12(B)条注册或将注册的证券。

根据该法第12(G)条登记或将登记的证券：无

根据该法第15(D)条规定有报告义务的证券：无

说明截至年度报告所涉期间结束时发行人所属各类资本或普通股的流通股数量：

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，则用复选标记标明。

是的☐不是 ☒

如果此报告是年度报告或过渡报告，请用勾号表示注册人是否不需要根据1934年证券交易法第13或15(D)节提交报告。

是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13条或第15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。

是☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则(本章232.405节)规则405要求提交的每个交互数据文件。

是☒ No ☐

通过复选标记指示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中对“大型加速申请者”、“加速申请者”和“新兴成长型公司”的定义。

如属根据美国公认会计原则编制财务报表的新兴成长型公司，注册人是否选择不使用延长的过渡期以符合†根据交易法第13(A)节提供的任何新的或经修订的财务会计准则。☐

用复选标记标明注册人在编制本文件所包括的财务报表时所使用的会计基础：

如果在回答前一个问题时勾选了“其他”，则用复选标记表示注册人选择遵循哪个财务报表项目：

Item17 ☐ Item 18 ☐

如果这是一份年度报告，请用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如《交易所法案》第12b-2条所定义)。

是的☐不是 ☒

†“新的或修订的财务会计准则”一词是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

目录表

引言

在这份20-F表格年度报告中，“公司”、“4D制药”、“4D”和“集团”等术语是指母公司4D制药公司及其合并的子公司，除非从上下文中清楚地看出，这些术语仅指母公司，不包括子公司。

CERTAIND定义

除文意另有所指外，除文意另有所指外，本年度报告中以表格20-F的形式提及：

商标、商号和服务标志

4DPharma拥有或拥有其在业务运营中使用的商标、商号和服务标记的权利。此外，4D Pharma的名称、标识以及网站名称和地址是其商标或服务标记。本年度报告中以Form 20-F形式出现的其他商标、商号和服务标记均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，在某些情况下，本Form20-F年度报告中提及的商标、商号和服务标志没有列出适用的®、™和SM符号，但它们将根据适用法律在最大程度上维护其对这些商标、商号和服务标志的权利。

财务和其他信息的预告

财务报表

本20-F表格年度报告包含本公司截至2021年12月31日及2020年12月31日及截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度的经审核综合财务报表(“经审核综合财务报表”)，该等报表乃根据美国公认会计原则(“GAAP”)编制。我们的财务信息是以美元表示的。

货币和汇率

在本年度报告中，表格20-F中的“美元”、“美元”或“美分”是指美国的货币，而“英镑”、“GB”、“便士”或“便士”是指英国的货币。每磅有100便士。

在这份20-F表格的年度报告中，除非另有说明，英镑已按纽约市中午的买入率转换为美元，用于电汇英镑，经纽约联邦储备银行为定制目的认证，日期为指定日期。2022年3月25日，纽约联邦储备银行认证的英镑电汇中午买入价为1英镑兑1.3193美元。这些折算不应被解释为美元金额实际上代表英镑，或可以按所示汇率转换为英镑。

四舍五入

我们进行了四舍五入的调整，以达到本年度报告中的20-F表格中的一些数字。因此，在某些表格中显示为总计的数字可能不是它们前面的数字的算术聚合。

行业和市场数据

与本公司业务相关的行业和市场数据包括在本20-F表格年度报告中关于本公司的内部估计和研究，以及由与本公司无关的独立第三方进行的出版物、研究、调查和研究。我们包括从GlobalData Service(可在https://www.globaldata.com/).找到)获得的数据

行业出版物、研究报告和调查一般都表示，它们是根据被认为可靠的来源编制的，尽管不能保证准确性。虽然我们相信这些研究和出版物中的每一项都是可靠的，但我们并未独立核实第三方来源提供的市场和行业数据。此外，虽然我们相信我们的内部研究是可靠的，但此类研究尚未得到任何独立来源的证实。我们相信本年报20-F表格内的所有市场数据均属可靠、准确及完整。我们注意到行业和市场数据所依据的假设会受到风险和不确定因素的影响，包括在本年度报告的“关于前瞻性陈述的特别说明”和“主要信息-D.风险因素”中讨论的那些假设。

关于前瞻性陈述的详细说明

这份20-F表格年度报告包含或可能包含修订后的1933年证券交易法(“证券法”)和交易法第21E节所指的“前瞻性陈述”。这些前瞻性陈述是管理层的信念和假设。此外，构成前瞻性陈述的其他书面或口头陈述是基于对我们经营的行业和市场的当前预期、估计和预测，陈述可能由我们或代表我们作出，或包含在向公众发布的其他材料中。诸如“可能”、“将”、“可能”、“应该”、“将”、“计划”、“可能”、“打算”、“预期”、“项目”、“目标”、“相信”、“寻求”、“估计”或“预期”等词语以及类似性质的术语和短语通常旨在识别前瞻性陈述，尽管并不是所有前瞻性陈述都包含这些可识别的词语。前瞻性表述为非历史事实的表述，涉及估计、预期、预测、目标、预测、假设、风险和不确定因素，包括但不限于与预期、信念或当前预期有关的表述。这些陈述不是对未来业绩的保证，涉及某些风险、不确定性和难以预测的假设。有许多重要因素可能导致我们的实际结果与这些前瞻性陈述所表明的结果大相径庭。。

前瞻性陈述是基于我们管理层目前的信念和假设，以及我们管理层目前掌握的信息。虽然我们的管理层认为这些前瞻性陈述在作出时是合理的，但不能保证未来的发展会如预期的那样。此类陈述会受到风险和不确定因素的影响，由于各种因素的影响，实际结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大相径庭，这些因素包括但不限于本年度报告中“第3项.主要信息--风险因素”一节中确定的那些因素。这些风险和不确定性包括与以下方面有关的因素：

上述清单并非详尽无遗，可能存在我们目前未知或认为无关紧要的其他未列于上面的关键风险。如果这些或其他风险或不确定性中的一个或多个成为现实，或者任何潜在的假设被证明是不正确的，实际结果可能在重大方面与我们在本20-F表格年度报告中所作的前瞻性陈述中所表达或暗示的结果不同。因此，读者不应过分依赖本年度报告20-F表格中所载的前瞻性陈述。本年度报告中20-F表格中包含的前瞻性陈述完全受上述警告性陈述的限制。

前瞻性表述仅表示截至作出之日为止的情况，我们没有义务根据新信息、未来事件或其他情况更新本报告中包含的任何前瞻性表述或其他信息。不过，我们建议您参考我们在提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的Form 6-K报告中所做的任何其他披露。另请参阅“项目3. 关键信息-D.风险因素”下关于风险和不确定性的警示性讨论。

论民事责任的可扩充性

我们是根据英格兰和威尔士的法律成立的公司。我们的大部分资产以及我们的大多数董事和高管分别位于和居住在美国以外的地方。由于我们资产和董事会成员的所在地，投资者可能无法在美国境内就美国联邦证券法规定的事项向我们或该等人士送达诉讼程序，或执行美国联邦证券法民事责任条款所规定的美国法院的判决。

我们理解，在联合王国，在最初的诉讼中或在美国法院执行判决的诉讼中，完全以美国联邦证券法为基础的民事责任的可执行性存在疑问，因为它们是罚款或处罚。此外，在美国或其他地方提起的诉讼中，惩罚性赔偿的裁决可能无法在联合王国强制执行，因为这是一种惩罚。

我们已指定Cogency Global Inc.作为其代理人，在纽约州任何州或联邦法院对其提起的任何诉讼中接受诉讼程序的送达。

零件

项目1.董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用。

项目2.优惠统计数据和时间表

不适用。

第三条。关键信息

A.精选财务数据

[已保留]

B.资本化和负债化

不适用。

C.提出和使用收益的理由

不适用。

D.风险因素

求和因子

以下风险摘要概述了我们在业务活动的正常过程中所面临的重大风险。下面的风险摘要并不包含可能对您很重要的所有信息，您应该阅读下面的风险摘要，以及本节后面“风险因素”标题下以及本年度报告的其他部分中对风险的更详细讨论。以下概述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能影响我们的业务运营或财务业绩。与上述情况一致，我们面临各种风险，包括与以下各项相关的风险：

风险与我们的财务状况和额外资本需求有关

我们是一家处于发展阶段的公司，自成立以来已经发生了重大亏损。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们已出现重大经营亏损，迄今并未从产品销售中产生任何收入，而我们的业务融资主要来自在伦敦证券交易所另类投资市场(“AIM”)和纳斯达克出售普通股所得款项，并进一步筹集的资本 来自我们对长寿和某些贷款的收购。截至2021年12月31日的年度，我们的净亏损为3,190万美元；截至2020年12月31日的年度，净亏损为3,050万美元；截至2019年12月31日的年度，净亏损为3,030万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.802亿美元。我们投入了几乎所有的财力和精力来开发我们的MicroRxLBP发现平台，确定潜在的候选治疗方案，并对我们的候选疗法进行临床前和临床研究。我们正处于开发治疗候选药物的早期阶段，我们还没有完成任何微生物疗法或其他药物或生物制品的开发。因此，我们预计可能需要几年时间，如果有的话，我们才能拥有商业化的产品，并从产品销售中获得收入。即使我们成功地获得了一个或多个候选治疗药物的上市批准并将其商业化，我们预计我们也将继续产生巨额研发成本和其他费用，以便发现、开发和营销更多潜在的产品。

截至2021年12月31日，公司的现金及现金等价物为2,100万美元。该公司预计其现有现金和现金等价物将足够以满足营运资金需求、资本资产购买、未偿还承诺及与我们现有业务相关的其他流动资金需求，直至2022年第四季度，这引发了对自财务报表发布之日起一年内公司作为持续经营企业继续经营的能力。公司运营计划中用于缓解引起重大怀疑的条件的某些内容超出了公司的控制，不能根据会计准则编纂(ASC)205-40、披露实体作为持续经营企业的能力的不确定性的要求被纳入管理层的评估。因此，本公司得出的结论是，自这些综合财务报表发布之日起，本公司作为一家持续经营企业继续经营至少12个月的能力存在重大疑问。

我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们

我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。此外，我们预计，如果我们遇到任何延误或遇到上述任何问题，包括但不限于研究失败、结果复杂、安全问题或其他监管挑战，我们的费用将大幅增加。我们产生的净亏损可能会在每个季度之间波动很大，因此对我们的运营结果进行期间间的比较可能不是我们未来业绩的良好指示。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的营运资本、我们为我们的候选治疗药物的开发提供资金的能力以及我们实现和保持盈利的能力以及我们股票和美国存托凭证的业绩产生不利影响。

我们将需要大量的额外资本来资助我们的运营。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。自成立以来，我们的业务消耗了大量现金，我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们对MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0029、Blautix和Thetanix以及我们的其他计划进行临床试验并寻求上市批准的情况下。即使我们开发的一种或多种候选药物被批准用于商业销售，我们预计也会产生与销售、营销、制造和分销活动相关的巨额成本。如果MHRA、FDA、EMA或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验或临床前研究，我们的费用可能会超出预期。其他意想不到的成本也可能出现。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果非常不确定，我们无法合理地估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际资源和资金数额。虽然我们已经与MHRA、FDA和EMA会面，讨论我们候选药物的临床开发，但我们还没有讨论任何计划的商业化，在我们获得MHRA、FDA或EMA的营销批准之前，我们不被允许营销或推广MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0029、Blautix和Thetanix或任何其他候选产品。因此，我们将需要获得大量额外资金才能继续我们的业务。

截至2021年12月31日，我们拥有2100万美元的现金和现金等价物。我们预计，我们目前的现金和现金等价物，包括100万欧元(110万美元)的透支安排和来自牛津金融的1250万美元贷款，将足以为我们目前的运营计划提供资金，直至2022年第四季度。我们对现有现金和现金等价物能够继续为我们的运营提供资金的时间的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更早使用我们的可用资本资源。不断变化的情况--其中一些可能超出了我们的控制--可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。

我们可能被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得更多资金，这可能会稀释我们的股东或限制我们的经营活动。我们没有任何承诺的外部资金来源。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。

在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资可能导致强制实施债务契约、增加固定付款义务或其他可能影响我们业务的限制。如果我们根据与第三方的战略合作，通过预付款或里程碑付款来筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的候选治疗方案有价值的权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来支持我们目前或未来的运营计划。

如果我们不能在需要时或在可接受的条件下筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响，我们可能不得不推迟、缩小范围、暂停或取消我们的一个或多个研究阶段计划、临床试验或未来的商业化努力。

我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们实现与我们候选治疗药物的发现、开发和商业化相关的几个目标的能力。

我们的业务完全依赖于候选治疗药物的成功发现、开发和商业化。我们没有任何产品被批准用于商业销售，我们预计短期到中期内不会从产品销售中获得任何收入，如果有的话。为了成为并保持盈利，我们，以及任何未来的合作伙伴，必须成功地开发并最终商业化产生大量收入的产品。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们候选治疗药物的临床前测试和临床试验，发现其他候选治疗药物，为这些候选治疗药物获得监管批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品。我们只是处于这些活动中的大多数的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。

由于与药品和生物制品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果MHRA、FDA或EMA或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床前或临床研究，或者如果我们在完成临床前研究或临床试验或任何候选治疗药物的开发方面出现任何延误，我们的费用可能会增加，收入可能会进一步推迟。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将降低我们的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持我们的研发努力、使我们的治疗产品多样化甚至继续运营的能力。

我们的经营历史有限，没有启动或完成任何关键的临床试验，也没有任何获准商业化销售的产品，这可能会使您难以评估我们目前的业务和成功的可能性以及当前和未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，您可以根据有限的运营历史来评估我们的业务和前景。自2014年成立以来，我们几乎所有的资源都投入到确定和开发我们的候选治疗药物、建立我们的知识产权组合、工艺开发和制造功能、带领候选药物进行临床前和临床开发、规划我们的业务、筹集资金并为这些业务提供一般和行政支持。我们所有的候选治疗药物都处于临床或临床前开发阶段。

药物开发是一项高度不确定的任务，涉及很大程度的风险。虽然我们现在已经完成了三项临床试验，还有五项临床试验正在进行，但我们还没有任何产品获准销售。例如，我们的领先候选免疫肿瘤药物MRx0518正在三项独立的临床试验中进行评估：联合Keytruda用于晚期或转移性非小细胞肺癌、肾癌、UC、TNBC、HNSCC和MSI-H肿瘤的患者，该药物用于先前抗PD-1/PD-L1治疗无效的晚期或转移性肿瘤；作为单一疗法用于实体瘤手术切除的患者；以及联合低分割放射治疗用于潜在可切除的胰腺癌的患者的新辅助治疗。在我们的呼吸计划中，我们的候选治疗药物MRx-4DP0004正在部分控制的哮喘患者中进行评估。我们还有其他候选治疗药物正在发现和临床前试验中，正在对各种疾病类型进行评估，包括用于各种癌症的实体肿瘤的MRx1299，用于帕金森病的MRx0029和MRx0005，用于类风湿性关节炎的MRx0006和用于多发性硬化症的MRx0002。我们还在临床试验中研究了我们胃肠道计划中的两种候选治疗方案，Blautix和Thetanix分别对IBS和儿童克罗恩病患者的疗效。然而，到目前为止，我们还没有获得治疗候选药物的上市批准并成功商业化。我们将几乎所有的资源都投入到研发活动中，包括MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix候选疗法、MicroRx和其他临床前计划、业务规划、建立和维护我们的知识产权组合、招聘人员, 筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。

我们尚未证明我们有能力成功启动和完成关键临床试验、获得营销批准、获得将产品商业化的监管批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，与我们拥有更长的运营历史相比，您可能更难准确预测我们成功和生存的可能性。此外，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素和风险，这些因素和风险是临床阶段的生物制药公司在快速发展的领域中经常遇到的。我们还可能需要从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。

此外，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，如果我们有更长的运营历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。

增加额外资本可能会稀释我们的持有者，包括我们的美国存托凭证的持有者，限制我们的业务，或要求我们放弃我们的技术或治疗候选药物的权利。

我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划的运营，包括扩大研究和开发活动以及潜在的商业化努力。在此之前，如果有的话，我们希望通过证券发行、债务融资、许可和合作协议、研究资助和税收抵免的任何或组合，为我们的现金需求提供资金。

在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果可用)可能会导致固定支付义务，我们可能需要接受限制我们产生额外债务能力的条款，迫使我们保持特定的流动性或其他比率，或限制我们支付股息或进行收购的能力。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能被要求放弃对我们的技术、未来计划、研究项目或候选疗法的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。此外，我们也可能被要求在较早阶段通过与合作者或其他人的安排寻求资金，而不是在其他情况下。

如果我们通过研究资助或利用研发税收抵免来筹集资金，我们可能会受到某些要求的约束，这可能会限制我们使用资金的能力，或者要求我们分享研发信息。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资获得额外资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予第三方开发和营销我们原本更愿意开发和营销的治疗候选药物的权利。通过上述或其他任何方式筹集额外资本可能会不利地影响我们的业务和我们股东的持股或权利，并可能导致我们的美国存托凭证的市场价格下跌。

我们的贷款和担保协议的条款要求我们满足某些运营和财务契约，并对我们的运营和财务灵活性施加限制。如果我们通过债务融资筹集更多资本，任何新债务的条款可能会进一步限制我们经营业务的能力。

截至2021年12月31日，根据我们与作为贷款人和抵押品代理的牛津金融卢森堡公司签订的贷款和担保协议，我们有1,250万美元的未偿还定期贷款，该协议于2021年7月29日签订。贷款以吾等所有资产，包括吾等持有的所有股本(如有)为抵押。贷款和担保协议包含许多限制性条款，这些条款可能会限制我们当前和未来的运营，特别是我们应对业务或行业某些变化或采取未来行动的能力。见项目5--经营和财务审查及展望--流动资金和资本资源。

本贷款及担保协议包含惯常陈述、保证及肯定契约，并包含若干限制性契约，包括但不限于：额外债务的产生、物业留置权或其他产权负担、收购及投资、贷款及担保、合并、合并、清盘及解散、资产出售、若干附属公司持有的资产、有关本公司股本的股息及其他付款、若干债务的预付、与联属公司的交易及我们业务类型的改变、业务管理、业务或营业地点的控制。贷款和担保协议还包括一项金融契约，该契约要求公司在银行账户中保持最低金额的现金，如果公司未能达到特定的股本筹集门槛，则受控制协议的约束。贷款和担保协议还包含违约的惯常情况。如果我们未能遵守所有此类契诺、付款或协议的其他条款，我们的贷款人可以宣布违约，这将使其有权宣布所有未偿还的借款以及应计和未付的利息和费用立即到期和支付。此外，根据贷款和担保协议，我们的贷款人将有权对我们作为抵押提供的资产提起诉讼。如果贷款和担保协议下的债务加速，我们可能没有足够的现金或能够出售足够的资产来偿还这笔债务，这将损害我们的业务和财务状况。

风险与我们候选药物的发现、开发、监管批准和潜在商业化有关

我们的开发工作还处于非常早期的阶段，利用我们的平台建立治疗候选药物渠道和开发适销对路的药物的努力可能不会成功。

我们正在使用我们的MicroRx平台，最初专注于开发免疫肿瘤学、炎症和中枢神经系统疾病的治疗方法，以发现和开发一系列候选治疗方法。虽然我们相信到目前为止我们的临床前和临床研究已经在一定程度上验证了我们的平台的有效性，但我们还处于早期开发阶段，我们的平台还没有、也可能永远不会产生可批准或可销售的产品。我们正在开发这些候选疗法和其他候选疗法，我们打算用它们来治疗其他免疫性疾病、呼吸系统疾病、神经炎症和神经退行性变、行为和其他治疗领域。我们可能会在将我们的技术应用于这些其他领域时遇到问题，我们的新候选疗法可能无法展示出与我们最初或竞争对手的候选疗法相比的治疗疾病的能力。即使我们成功地确定了更多的候选治疗药物，它们也可能不适合临床开发，因为我们无法制造含有细菌的产品，这些细菌难以大规模生产，或者含有有限的疗效、不可接受的安全性特征或其他特征，表明它们不太可能是将获得市场批准并获得市场认可的产品，或将具有不可接受的挑战性生产的产品。我们候选疗法的成功将取决于几个因素，包括以下几个因素：

如果我们不能基于我们的技术方法成功地开发和商业化治疗候选药物，我们将无法在未来获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对旅游股票价格产生不利影响。

我们的某些候选治疗药物旨在作用于小肠细胞，在远离肠道的组织中产生治疗效果，副作用有限。小肠和身体其他部分之间的这种生物相互作用可能不会像我们在小鼠身上观察到的那样在人类身上发挥作用，我们的药物可能也不会重现我们在临床前数据中看到的全身效应。

我们相信我们的某些候选治疗药物，包括MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix，通过与小肠细胞的相互作用来调节全身反应。这需要我们的治疗药物剂量达到足够的肠道暴露，要求它们首先安全通过肠道。为了获得足够的暴露，剂量可能需要一种不方便的剂量方案。即使成功地配制和传递我们的LBPS，使我们的LBPS适当地暴露在小肠中，我们也可能在疾病部位得不到足够的甚至任何活动。这可能是因为我们对小肠机制的理解并不像我们认为的那样在人类身上起作用。尽管在我们的临床研究中观察到了积极的早期结果，并在学术文献中有力地支持了这一概念，但这些原则和使用微生物组衍生疗法来调节免疫系统和其他系统的能力尚未在人类的大规模研究中得到证实。

我们的治疗候选是Live BioTreateutics产品，这是一种未经证实的治疗干预方法。

我们所有的LBP候选者都是基于单一菌株的共生细菌。我们还没有，据我们所知，也没有任何其他公司获得监管部门对基于这种方法的口服治疗的批准。由于我们对所有LBP候选产品使用相同的方法或新颖的平台，因此一个LBP候选产品的任何失败都将增加我们的其他LBP候选产品经历类似失败的实际或预期可能性，这可能会对我们的业务和前景产生重大不利影响。我们不能确定我们的方法将导致可批准或可销售的产品的开发。此外，我们的LBPS在不同的适应症中可能有不同的安全性和有效性。最后，监管机构可能缺乏评估基于活菌的产品的安全性和有效性的经验，这可能导致监管审查过程比预期的更长，增加我们的预期开发成本，并推迟或阻止我们候选治疗药物的商业化。

即使我们的候选治疗药物不会导致偏离目标的不良事件，也可能会出现与我们候选治疗药物的基础药理相关的不良事件，如免疫毒性。

我们的候选治疗药物包括MRx0518、MRx-4DP0004和Thetanix，它们通过调节免疫系统发挥作用。虽然我们在临床前研究中观察到我们的LBPS具有良好的副作用特征，但我们诱导的药理免疫效应通常远离肠道。尽管到目前为止，我们没有在任何临床研究中观察到这种情况，但服用LBP引起的全身免疫调节可能会导致患者的免疫毒性，这可能会导致我们或监管机构推迟、限制或暂停临床开发。其他免疫调节剂已显示出免疫毒性。在免疫激活剂的情况下，如pembrolizumab和nivolumab，已经在一些患者中观察到诱导不良的自身免疫事件。一个计划中的免疫毒性可能会导致监管机构将这些不良事件视为我们LBPS的一种类别效应，这可能会影响我们潜在治疗候选药物管道的开发时机。即使不良事件是可控的，药物的概况也可能限制或减少接受我们治疗的患者的可能性。

我们的候选治疗药物单独使用或与其他批准的产品或研究用新药联合使用时，可能会导致不良副作用、毒副作用或其他不良副作用，或者具有其他可能导致安全状况延迟或阻止其监管批准、限制批准的标签的商业状况、阻止市场接受或在上市批准(如果有)后导致重大负面后果的特性。

四种候选治疗药物在临床前研究或临床试验中具有意想不到的特征当单独使用或与其他批准的产品或研究新药联合使用时，我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发，或将开发限制在更狭窄的用途或子群中，在这些亚群中，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或从风险-效益的角度来看更容易被接受。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或受试者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能阻止我们达到或维持市场对受影响候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

例如，我们目前的治疗候选药物包括冷冻干燥的活生物材料，这些材料在人类的胃肠道中仍然有效。如果这些细菌产生致病作用，尽管到目前为止还没有在任何临床前研究或临床试验中观察到这一点，这些细菌就有导致患者感染的风险。有些感染可能需要使用抗生素来清除病原菌。我们所有的候选治疗药物都经过了抗生素敏感性的筛选，但如果抗生素治疗不能消除活的生物材料，我们的菌株可能会出现抗药性版本。这些事件虽然不太可能，但可能会导致我们的临床开发延迟和/或可能提高整个微生物衍生疗法的监管标准。在服用我们的候选治疗药物的感染风险很高的情况下，这可能会导致治疗的益处风险轮廓在市场上不具竞争力，并可能导致该产品的开发中断。

此外，来自我们候选治疗药物的感染可能是罕见的，在我们的临床试验中并不经常观察到。然而，在更大的上市后授权试验中，数据可能表明感染风险虽然很小，但确实存在。如果我们的候选治疗药物在开发过程中出现不可接受的副作用，我们、MHRA、FDA、EMA或类似的外国监管机构、进行我们研究的机构的IRBs或伦理委员会，或者DSMB可以暂停或终止我们的临床试验，或者MHRA、FDA、EMA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的候选治疗药物的任何或所有靶向适应症。尽管到目前为止，在我们的任何临床研究中都没有观察到任何副作用，但与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成试验或导致潜在的产品责任索赔的能力。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或管理这些副作用。我们希望对使用我们的候选治疗药物的医务人员进行培训，以了解我们在临床试验中正在研究的LBPS的副作用概况，以及我们的任何候选治疗药物的任何商业化。在认识或管理我们的候选治疗方案的潜在副作用方面培训不足，可能会导致患者受伤或死亡。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

如果我们的任何候选治疗药物获得市场批准，而我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

上述任何事件都可能阻止我们实现或维持市场对特定候选产品的接受程度(如果获得批准)，并导致我们损失大量收入，这将对我们的运营和业务业绩产生重大不利影响。

使用不同微生物组或微生物产品的公司可能会产生负面的临床数据，这将对公众对微生物组衍生疗法的看法产生不利影响，并可能对监管机构对我们潜在产品的批准或需求产生负面影响。

OurLBP治疗候选药物是共生细菌的药物成分。虽然我们认为我们的方法不同于其他类型的微生物组疗法，但使用微生物组疗法和其他类型的微生物组疗法的临床试验的负面数据可能会对人们对微生物组产品治疗使用的看法产生负面影响。这可能会对我们招募患者参加临床试验的能力产生负面影响。我们潜在产品的临床和商业成功将在一定程度上取决于公众和临床社区对LBPS使用的接受程度。此外，我们的成功取决于医生开出的处方，以及他们的患者愿意接受的治疗，这些治疗涉及使用我们可能开发的治疗候选药物，以取代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并可能获得更多临床数据。

负面：我们的临床前研究或临床试验或我们的竞争对手或学术研究人员使用微生物组技术的事件，即使不是我们的候选治疗药物所致，所产生的宣传也可能导致政府监管增加、公众认知不良、在测试或批准我们潜在的候选治疗药物方面可能出现监管延误、对获得批准的候选治疗药物提出更严格的标签要求(如果有)，以及对任何此类产品的需求减少。

我们在商业规模生产我们的候选治疗药物方面经验有限，如果我们决定扩大我们自己的生产设施，我们不能向您保证，我们能够以使我们的治疗候选药物在商业上可行所必需的成本或数量，符合法规的要求来生产。

我们对我们的候选治疗药物的内部制造设施进行了大量投资，以便进行商业规模的生产。尽管我们通过工艺开发和扩大规模采用了9个菌株来生产可用于临床的产品，并且我们的内部设施有能力每年生产超过3000万粒当前的良好制造规范(CGMP)药物产品，并有能力支持我们正在进行的试验和潜在的小规模商业供应，但我们在商业规模生产我们的候选治疗药物方面经验有限。我们正在调查外部制造能力，同时扩大我们的候选治疗药物，并为我们的一个或多个候选治疗药物的商业化做准备。目前，我们依赖于在我们的内部制造工厂为我们的每个候选治疗药物制造产品。发展我们的内部制造设施，需要并继续需要大量的额外资金，并雇用和培训大量合格的员工来为这个设施配备工作人员。我们可能无法开发商业规模的制造设施，能够在一种LBP疗法被大量商业采用的情况下生产足够的材料供应。

尽管在一个经历了与制造相关的重大障碍的领域，拥有内部生产控制一直是一个显著的优势，但药品制造中使用的设备和设施受到监管机构严格的资格要求，包括对设施、设备、系统、工艺和分析的验证。我们的内部制造设施目前符合cGMP法规。然而，如果我们被发现不再遵守美国境外的cGMP法规或类似法规要求，或者如果我们不能成功地生产符合我们的规范和FDA、EMA或其他机构的严格法规要求的材料，我们将无法确保和/或保持对我们的制造设施或任何未来设施的上市批准。

我们制造工厂的灾难性事件或我们的主细胞库的损失可能会显著削弱我们生产候选治疗药物的能力。

我们目前在西班牙勒昂的唯一制造厂生产我们候选治疗药物的所有材料。如果我们的制造设施受到洪水、火灾、地震、电力损失、恐怖活动或其他灾难的影响，我们还没有对可能对我们的业务和财务结果造成的后果进行系统分析包括与俄罗斯在乌克兰的行动有关的持续的地缘政治紧张局势，并且没有恢复计划或替代制造设施。此外，我们没有提供足够的保险来赔偿可能发生的业务中断造成的实际损失，由此造成的任何损失或损害都可能损害我们的业务。任何此类业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。

此外，我们的LBP治疗候选药物要求我们从我们的单菌株细菌库中生产MCB菌株。我们的MCB有可能发生灾难性的故障或破坏。这可能使我们不可能继续生产特定的产品。重新创建和重新认证我们的MCB是可能的，因为我们的临床候选产品的备份库存存储在远程MCB中，但不确定，可能会危及我们用于临床前研究或临床试验或任何产品(如果获得批准)的治疗候选产品供应给我们的客户。

对候选产品制造方法的材料修改可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从临床前研究到后期临床试验再到上市批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法、材料和工艺，在此过程中经常会发生变化，以努力优化产量、生产批量、最大限度地降低成本，并实现一致的纯度、同一性、效价、质量和结果。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。任何这些变化都可能导致我们的候选产品表现不同，并可能影响使用改进的制造方法、材料和工艺生产的候选产品进行的计划或其他临床试验。这可能会推迟临床试验的完成，并可能需要进行非临床或临床衔接和可比性研究，这可能会增加成本，推迟我们候选产品的批准，并危及我们候选产品商业化的可能性(如果获得批准)。

MHRA、FDA、EMA和其他可比的外国监管机构的监管批准过程漫长、耗时，其结果本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选治疗药物的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到实质性损害。

获得MHRA、FDA、EMA和其他类似外国监管机构的批准是不可预测的，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括所涉及的候选疗法的类型、复杂性和新颖性。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，这可能会导致批准或不批准申请的决定延迟。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要额外的临床前、临床或其他数据。即使我们最终完成临床测试并获得对我们的候选治疗药物的批准，MHRA、FDA、EMA和其他类似的外国监管机构可能会批准我们的候选治疗药物的适应症比我们最初要求的更有限或患者人数更少，或者可能施加其他处方限制或警告，从而限制该产品的商业潜力。我们还没有为任何候选产品提交或获得监管批准，我们的治疗候选产品可能永远也不会获得监管批准。此外，我们候选治疗药物的开发和/或监管机构的批准可能会因为我们无法控制的原因而被推迟。

我们候选治疗药物的申请可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

漫长的审批过程，以及临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选治疗药物推向市场，这将严重损害我们的业务、手术结果和前景。

我们候选治疗药物的临床试验可能不会显示出令MHRA、FDA、EMA或其他类似外国监管机构满意的安全性和有效性，或产生积极的结果。

在获得MHRA、FDA、EMA或其他类似外国监管机构批准销售我们的候选药物之前，我们必须完成临床前开发和广泛的临床试验，以充分证据证明此类候选药物的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，其最终结果也不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在该过程的任何阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选药物在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其药物的上市批准。

如果我们被要求对我们目前预期之外的候选治疗药物进行额外的临床试验或其他测试，如果我们不能及时成功地完成候选治疗药物的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅略呈阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会产生计划外成本，在寻求和获得上市批准方面被推迟，如果我们获得此类批准，获得更多有限或限制性的上市批准，受到额外的上市后测试要求的约束，或者在获得上市批准后将该药物从市场上撤下。

临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功，我们的临床试验结果可能不符合MHRA、FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的要求。

我们将被要求通过良好控制的临床试验以大量证据证明我们的治疗候选药物在不同人群中使用是安全和有效的，然后我们才能寻求其商业销售的市场批准。临床前研究和早期临床试验的成功并不意味着未来的临床试验将会成功。例如，我们还没有完成MRx-4DP0004的临床试验。虽然我们已经从MRx-4DP0004的临床前试验和MRx-4DP0004在服用长期药物的部分控制的哮喘患者中的临床试验的A部分中获得了积极的结果，但我们不知道它在当前或未来的临床试验中的表现如何，就像它在先前的临床前和临床研究中所表现的那样。尽管在临床前研究和早期临床试验中取得了进展，但后期临床试验中的候选治疗药物可能无法证明足够的安全性和有效性，使MHRA、FDA、EMA和其他类似的外国监管机构满意。

此外，虽然我们知道其他几家临床阶段的公司正在开发新的疗法，但据我们所知，没有一种疗法被批准用于治疗对ICI疗法无效的实体肿瘤患者。然而，MRx0518的发展和我们的股价可能会受到我们候选治疗药物的成功与其他公司之间的推断的影响，无论正确与否。监管机构还可能限制后期试验的范围，直到我们证明我们的安全性令人满意，这可能会推迟监管批准，限制我们可能向其推销我们候选治疗药物的患者群体的规模，或者阻止监管批准。

在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性和有效性结果可能存在显著差异，包括试验方案的变化、患者群体的大小和类型的差异、剂量和剂量方案以及其他试验方案的差异和遵守以及临床试验参与者之间的辍学率。使用我们的治疗候选的患者也可能正在接受手术和其他治疗，并可能使用其他批准的产品或研究新药，这可能会导致与我们的候选治疗无关的副作用或不良事件。因此，对特定患者的疗效评估可能会有很大的差异，以及在临床试验中从一个病人到另一个病人和从一个部位到另一个部位。这种主观性会增加我们临床试验结果的不确定性，并对其产生不利影响。

我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否会证明一致或足够的有效性和安全性，足以获得批准将我们的候选治疗药物推向市场。

我们可以申请FDA为符合条件的候选产品设立的一个或多个加速或加速计划，例如Fast Trackor优先审查指定。即使我们的一个或多个候选产品根据加速计划进行审查，我们也可能无法获得和保持与此类指定相关的好处。这些指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加这些候选产品获得上市批准的可能性。

例如，快速通道指定旨在促进开发和加快对有未得到满足的医疗需求的严重疾病的治疗进行审查。被指定为快速通道的项目可能受益于与FDA的早期和频繁沟通、潜在的优先审查以及提交滚动申请以进行监管审查的能力。快速通道指定既适用于候选产品，也适用于正在研究的特定适应症。但是，如果我们没有继续满足FastTrack指定的标准，或者如果我们的临床试验因意外的AdverseEvent事件或临床供应问题而延迟、暂停或终止或临床搁置，我们将无法获得与Fast Track计划相关的好处。此外，快速通道指定不会改变审批标准。快速通道指定本身并不能保证FDA优先审查程序的资格。快速通道指定也不能保证我们的候选产品将及时获得批准(如果有的话)。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管当局可能会将相对较小的患者群体的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数少于20万人。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。如果被FDA指定为孤儿药物的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的特定活性成分的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售相同适应症的相同药物产品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿产品排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿排他性药物的持有人没有证明它能够确保足够数量的孤儿产品可用，以满足患有该疾病或产品指定的条件的患者的需求。即使我们或我们的合作者获得了候选产品的孤儿称号，由于与开发医药产品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得任何特定孤儿适应症的上市批准的公司。排他性的范围限于任何批准的适应症的范围，即使孤儿指定的范围比批准的适应症更宽。另外, 如果我们或我们的合作者寻求批准的适应症范围大于指定的孤立适应症，独家营销权可能受到限制，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或病情的患者的需求，独家营销权可能会受到限制。此外，即使一种产品获得了孤儿药物的排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为，具有相同活性部分的产品更安全、更有效，或者对患者护理有重大贡献，FDA仍可以随后批准具有相同活性部分的产品用于相同的疾病。此外，如果我们或我们的合作者无法生产足够供应的产品，FDA可以放弃孤儿排他性。如果我们或我们的合作者没有获得或维护孤儿药物指定，以生产我们寻求此类指定的候选产品，这可能会限制我们从此类候选产品实现收入的能力。

我们可能会在未来为我们的一个或多个合格的候选产品申请突破性治疗认证。即使FDA批准了这种指定，这种指定也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加候选产品获得上市批准的可能性。突破性疗法是指旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物，如果在提交BLA或NDA时有临床数据支持，也有资格优先审查。

尽管快速通道或突破性治疗指定或获得任何其他加速计划可能会加快开发或批准过程，但不会改变批准的标准。与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发时间，也不会实现更快的审查或批准。例如，识别和解决与制造和控制相关的问题所需的时间，为临床试验目的获得足够的产品供应，或进行额外的非临床或临床研究的需要，可能会推迟FDA的批准，即使产品符合快速通道或突破性认证或加入任何其他加速计划。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持加速项目的指定，FDA也可能撤回对该项目的访问。此外，任何快速审查程序的资格并不确保我们最终将获得监管部门对该候选产品的批准。

如果我们在招募患者参加临床试验方面遇到延迟或困难，我们的监管提交或必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们无法按照MHRA、FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们候选疗法的临床试验。我们正在开发我们的候选疗法MRx0518，用于治疗多种类型的癌症，MRx-4DP0004用于治疗哮喘，MRx0005和MRx0029用于治疗中枢神经系统疾病。我们的任何一位治疗候选患者的临床研究可供选择的患者数量有限。

在我们的临床试验中招募患者和在我们正在进行的临床试验中维护患者可能会因为我们的临床试验站点限制他们的现场工作人员或由于新冠肺炎疫情而暂时关闭而延迟或受到限制。此外，出于剂量或数据收集目的，患者可能无法访问临床试验站点，原因是联邦或州政府强加或建议的旅行和物理距离限制，或者患者在大流行期间不愿访问临床试验站点。新冠肺炎大流行引起的这些因素可能会推迟我们临床试验的预期读数和我们提交的法规。例如，由于与新冠肺炎大流行相关的因素，我们在部分控制的哮喘患者中进行的MRX-4DP0004 I/II期临床试验的招募受到影响，从而推迟了此次临床试验的预期初步数据。

病人入学也受到其他因素的影响，包括：

为我们的临床试验招募足够数量的患者或志愿者的可能性将导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选治疗药物的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“背线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果和相关的发现和结论可能会发生变化。我们也作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。底线数据仍须遵守审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据存在实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。

有时，我们也可能披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害商业前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们的股票和美国存托凭证的价格波动。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的关于特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而不是利用可能更有利可图或更有可能成功的治疗候选药物或适应症。

由于我们的财政和管理资源有限，我们打算专注于开发我们认为最有可能在监管批准和商业化方面取得成功的候选治疗药物。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他候选治疗药物或其他可能被证明具有更大商业潜力的适应症的机会。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和产品开发计划以及针对特定适应症的候选治疗方案上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排向该候选产品放弃宝贵的权利，在这种情况下，我们可能会更有利地保留对该候选产品的独家开发和商业化权利。

我们已经开始开发，并预计将继续开发MRx0518和潜在的其他候选疗法，与其他疗法相结合，这将使我们面临更多风险。

我们已经开始开发，并打算继续开发MRx0518和潜在的其他计划，与目前批准的一种或多种疗法相结合。2019年，我们启动了一项I/II期研究，评估我们的LBP MRx0518与Keytruda联合治疗对ICIS无效的继发性耐药肿瘤患者的疗效。虽然我们已经给患者服用了MRx0518和Keytruda，但没有观察到任何与药物相关的严重不良事件，随着我们进入更大的研究人群，我们不能排除观察到一些患者可能无法耐受MRx0518或我们的任何其他候选疗法与其他疗法，如Bavencio(Avelumab)，或者剂量的MRx0518与其他疗法联合使用可能会产生意想不到的后果的可能性。即使我们的任何候选疗法获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法联合使用，我们仍将面临以下风险：MHRA、FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会撤销对与我们的任何候选疗法联合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题。此外，我们的候选治疗药物被批准使用的现有疗法本身也有可能失宠或被降级到以后的治疗方法中。这可能导致需要为我们的候选治疗药物寻找其他组合疗法，或者我们自己的产品被从市场上撤下或在商业上不太成功。

此外，如果第三方提供的疗法或与我们的候选疗法联合使用的疗法无法生产足够的数量用于临床试验或我们候选疗法的商业化，或者如果联合疗法的成本过高，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。例如，对于我们的MRx0518与ICI Keytruda联合使用的I/II期试验，我们与MSD签订了临床试验合作和供应协议。根据临床试验合作和供应协议的条款，MSD向我们提供Keytruda，以与MRx0518结合使用。如果本协议终止，并且我们无法按当前条款获得Keytruda，我们进行此试验的成本可能会大幅增加。

即使我们的任何候选治疗药物获得市场批准，他们也可能无法获得医生、患者、医院、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

即使我们的候选疗法通过了监管机构的审查，由于LBPS是一种新的治疗方式，医生、患者、医院、第三方付款人和医学界其他人对我们批准的候选疗法的市场接受度将取决于许多因素，包括：

如果我们的任何候选治疗药物获得批准，但没有获得医生、医院、医疗保健付款人和患者的足够程度的接受，我们可能无法从该候选产品中产生或获得足够的收入，我们的财务业绩可能会受到有利影响。

即使我们的候选产品获得监管机构的批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管机构审查的约束，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或我们的候选产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚。

我们为候选产品获得的任何监管批准都将需要监控以监控候选产品的安全性。FDA还可能要求将REMS作为批准我们候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或外国卫生当局批准我们的候选产品，我们候选产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP和GCP。后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不利事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守法规要求，除其他外，可能会导致：

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟监管部门对我们候选产品的批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们行动缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

FDA严格监管制造商对药品的促销声明。特别是，药品制造商不得将药品用于未经FDA批准的用途，这反映在FDA批准的标签中，尽管医疗保健专业人员被允许将药品用于标签外的用途。FDA、司法部、卫生与公众服务部监察长等政府机构积极执行禁止制造商推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能面临重大责任，包括巨额民事和刑事罚款、处罚和执法行动。FDA还颁布了同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制从事此类被禁止活动的公司的特定促销行为。如果我们不能成功地管理我们批准的候选产品的推广，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

如果我们无法建立销售或营销能力，或无法与第三方达成协议来销售或营销我们的候选治疗药物，我们可能无法成功销售或营销获得监管部门批准的候选治疗药物。

我们目前没有，也从来没有过营销或销售团队。为了将任何候选治疗药物商业化，如果获得批准，我们必须建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或与第三方和第三方达成协议，在我们可能获得批准销售或营销我们候选治疗药物的每个地区提供这些服务。我们可能不能成功地完成这些必要的任务。

建立一支拥有技术专长和支持分销能力的内部销售或营销团队来将我们的候选疗法商业化将是昂贵和耗时的，并且需要我们的执行官员投入大量精力进行管理。如果我们没有与第三方达成协议，代表我们提供此类服务，我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延迟都可能对我们获得批准上市的任何我们的候选治疗药物的商业化产生不利影响。或者，如果我们选择与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，无论是在全球范围内还是在逐个地区的基础上，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统，我们将被要求与这些第三方就拟议的合作进行谈判并达成协议，这种安排可能被证明比我们自己将产品商业化更有利可图。如果我们无法在需要时以可接受的条款或根本无法达成此类安排，我们可能无法成功地将任何获得监管批准的候选治疗药物商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们不能成功地将我们批准的候选药物商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手比我们更快地开发和销售技术或产品，或者比我们开发的产品更有效、更安全或更便宜，我们的商业机会将受到负面影响。

新药和生物制品的开发和商业化竞争激烈，以快速和实质性的技术发展和产品创新为特征。我们在目前的候选治疗药物方面面临竞争，并将面临未来我们可能寻求开发或商业化的治疗候选药物的竞争，这些竞争来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司。我们知道许多大型制药和生物技术公司，包括艾伯维公司、安进、阿斯利康、生物遗传公司、百时美施贵宝公司、F.Hoffmann-La RocheA.G.、诺华公司、杨森公司、葛兰素史克、强生、MSD、诺华国际公司、辉瑞、Regeneron制药公司、赛诺菲公司和Teva制药工业有限公司，以及一些规模较小的早期公司，它们正在开发我们目标疾病的适应症产品，在某些情况下包括基于微生物组的疗法。其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相似的科学方法，而另一些可能是基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究机构。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司拥有更多的财务资源，在市场上站稳脚跟，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准以及报销和营销批准的产品方面拥有专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们少数竞争对手身上。

第三方在招聘和留住合格的科学、销售、营销和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者注册以及获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地为他们的产品获得MHRA、FDA或其他监管批准，这可能会推迟我们获得MHRA、FDA批准以营销我们的候选治疗药物，并导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，特别是对于任何开发微生物治疗药物的竞争对手来说，这可能会分享我们相同的监管批准要求。有关更多信息，请参阅“风险因素 - 我们打算寻求批准的候选疗法，因为生物制品可能比预期更早面临竞争，这可能会推迟我们营销我们的候选疗法。”此外，在未来许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人鼓励使用仿制药或生物相似产品的影响。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与在临床试验中测试我们的候选治疗药物有关的固有产品责任暴露风险，如果我们将我们开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地针对我们的候选治疗药物或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们目前的产品责任保险范围和我们未来购买的任何产品责任保险范围可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大我们的临床试验，或者如果我们需要将我们的候选疗法商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖面。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

我们打算寻求批准作为生物制品的我们的候选治疗药物可能会比预期的更早面临竞争，这可能会推迟我们的候选治疗药物的营销。

即使我们成功地获得了监管部门的批准，比我们的竞争对手更快地将候选产品商业化，我们也可能面临来自生物仿制药的竞争。在美国，BPCIA为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物仿制产品的批准可能要到该参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然FDA何时可能完全采用这些旨在实施BPCIA的工艺还不确定，但任何这样的工艺都可能对我们生物制品未来的商业前景产生实质性的不利影响。

我们认为，我们的任何根据BLA被批准为生物制品的候选治疗药物都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这一排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的候选治疗药物视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地为仿制药竞争创造机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

在欧洲，欧盟委员会根据过去几年发布的一套关于生物相似批准的一般和特定产品类别的指导方针，批准了生物仿制药的营销授权。在英国脱欧后，据悉英国将遵循同样的监管制度。根据这一制度，竞争对手可以参考支持批准创新生物产品的数据，但直到创新产品获得批准后10年才能进入市场。如果在这10年中的前8年，营销授权持有者获得了对一个或多个新的治疗适应症的批准，并且与现有疗法相比，这些适应症带来了显著的临床益处，则这10年的营销排他期将延长到11年。此外，公司可能会在其他国家开发生物仿制药，与我们的产品竞争。如果竞争对手能够获得参照我们产品的生物仿制药的营销批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和后果。

如果未能在国际司法管辖区获得上市批准，我们的候选治疗药物将无法在海外销售。

为了在英国、美国、欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的候选药物，我们或我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。在外国获得批准所需的时间可能与获得英国、FDA、EMA或其他适用监管机构批准的时间有很大不同。此外，由于EMA之前的泛欧盟监管程序不再适用于英国，药品和保健品监管局(“MHRA”)已对在英国销售的医疗产品承担了额外的监管责任。MHRA和国家生物标准与控制研究所(“NIBSC”)已经就英国系统下的监管向该行业发布了指导文件。新的MHRA指导中提出的建议将通过立法修改生效，这些修改有待议会批准，这可能会增加在英国获得监管批准所需的资源量和时间，并推迟我们的临床开发和商业化。英国退欧对我们业务的全面影响尚不清楚。

此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。美国以外的监管批准程序通常包括与获得MHRA、FDA、EMA或其他适用监管机构批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，在产品获准在该国销售之前，必须先批准产品的报销。我们或我们的合作者可能无法及时获得美国境外监管机构对我们的候选治疗药物的批准(如果有的话)。MHRA或FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一个国家未能或拖延获得监管批准，可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。我们可能无法申请上市批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。

我们开发的任何候选治疗药物都可能受到不利的第三方保险和报销做法以及价格法规的约束。

第三方付款人，包括政府卫生行政当局、私人健康保险公司、管理性医疗组织和其他第三方付款人，其可获得性和承保范围以及适当的报销对大多数患者能够负担得起昂贵的治疗至关重要。我们任何获得上市批准的候选药物的销售将在很大程度上取决于这些候选药物的费用将在多大程度上由第三方付款人支付和报销，无论是在美国还是在国际上。如果无法获得报销，或仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将我们的候选治疗方案商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。承保范围和报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销有关的不确定性很大。例如，在美国，有关新产品报销的主要决定通常由卫生与公众服务部下属的CMS做出。CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS关于覆盖和报销的决定。然而，第三方付款人决定为候选产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。因此，确定覆盖面的过程往往既耗时又昂贵。这一过程将要求我们为每个第三方付款人单独使用我们的产品提供科学和临床支持，但不保证将始终如一地应用保险和适当的报销或首先获得报销。审批过程对我们来说可能更加繁琐，因为我们的LBP候选治疗方案以前没有针对我们建议的用途进行过营销。

越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。此外，这些支付者越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查候选医疗方案的成本效益。在获得新批准的药物的承保和补偿方面可能会出现特别重大的延误。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的名单上的特定候选治疗药物，即所谓的处方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。尽管如此，我们的候选治疗方案可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。我们不能确保我们商业化的任何产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平是多少。

此外，配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。获得保险和报销的类似挑战，适用于药品或生物制品，也将适用于我们为商业化而发明和开发的任何配套诊断技术。此外，如果任何配对诊断提供者无法获得报销或报销不充分，这可能会限制此类配对诊断的可用性，如果获得批准，这将对我们候选疗法的处方产生负面影响。

在美国以外，治疗药物的商业化通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管的制约，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选治疗药物等治疗药物的定价和使用带来压力。在许多国家，特别是欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在产品获得上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低得多。其他国家允许公司自己定价，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选药物收取的费用。因此，在美国以外的市场，我们产品的报销可能会比美国减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

如果我们无法从第三方付款人那里为任何候选治疗药物建立或维持承保范围并给予足够的补偿，这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，这反过来又可能对营销或销售这些候选治疗药物的能力产生不利影响(如果获得批准)。承保政策和第三方付款人报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保政策和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

我们希望依赖于与第三方的合作来研究、开发我们可能开发的某些候选疗法并将其商业化。如果任何这样的合作都不成功，我们可能无法实现这些候选治疗药物的市场潜力。

我们目前正在使用，并希望继续与第三方合作者合作，研究、开发和商业化某些我们可能开发的候选治疗药物。例如，我们已经与MSD达成了一项研究合作和许可协议，以发现和开发疫苗的LBP。我们还与MD Anderson建立了战略联盟。到目前为止，作为这一战略联盟的一部分，我们已经启动了两项临床试验。有关我们与MSD和MD Anderson的关系的更多信息，请参阅“项目4.关于公司的信息-B.业务概述- 协作。”我们任何其他合作安排的可能合作伙伴包括大中型制药公司、地区和国家制药公司、生物技术公司和学术机构。虽然我们通常将尽职义务强加给我们的合作者，但我们往往对他们用于开发或潜在商业化任何治疗候选药物的资源的数量和时间拥有有限的控制。我们从与商业实体的这些安排中获得收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们不能预测我们参与的任何合作的成功。

涉及我们可能开发的任何候选治疗方案的合作会给我们带来以下风险：

在寻求适当的合作方面，我们可能会面临激烈的竞争。最近生物技术和制药公司之间的业务合并导致潜在合作者的数量减少。此外，谈判过程既耗时又复杂，我们可能无法及时、以可接受的条件谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发候选疗法或将它们推向市场并产生产品收入。

如果我们或我们的协作者选择不行使协议授予的权利，或者如果我们或我们的协作者无法成功地将候选产品整合到现有运营和公司文化中，我们可能无法实现协作的好处。此外，如果我们与任何合作者的协议终止，我们对该合作者许可的技术和知识产权的使用可能会受到限制或完全终止，这可能会推迟我们继续开发我们的治疗候选药物，或者要求我们完全停止开发这些治疗候选药物。我们也可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会被推迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。本“风险因素”部分描述的与产品开发、监管审批和商业化相关的许多风险也适用于我们的合作者的活动，对我们的合作者的任何负面影响都可能对我们产生不利影响。

我们可能会继续依赖第三方进行我们的临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验、研究和研究。

我们将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构、临床研究人员和潜在的制药合作伙伴来实施和管理我们的临床试验，包括我们的MRx0518、MRx-4DP0004的临床试验，以及未来可能使用MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix的试验。

第三方在我们的临床试验以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。这些第三方不是我们的员工，除了对这些第三方施加的义务和我们与该等第三方达成的协议规定的补救措施外，我们控制任何该等第三方将投入我们临床试验的资源的数量或时间安排的能力有限。我们为这些服务依赖的第三方可能也与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。这些第三方中的一些人可能可以随时终止与我们的合同。如果我们需要与第三方达成替代安排，这将推迟我们的药物开发活动。

我们对这些第三方的药物开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会解除我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都是按照试验的总体研究计划和方案进行的。此外，FDA要求我们遵守GCP标准、进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可靠和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。MHRA和EMA还要求用户遵守类似的标准。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、MHRA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在经过监管机构的检查后，监管机构将确定我们的任何临床试验基本上符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据现行cGMP规定生产的产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟上市审批过程。

如果这些第三方未能按照法规要求或我们声明的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选治疗药物的市场批准，并且我们将无法或可能延误我们将候选治疗药物成功商业化的努力。

我们还依赖第三方来存储和分销我们的临床试验所需的药物产品。我们分销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选治疗药物的临床开发或营销批准，或我们产品的商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

风险与我们的知识产权有关

如果我们无法为我们开发的任何候选治疗药物获得并维护专利和其他知识产权保护，或者如果获得的专利和其他知识产权保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们成功将我们可能开发的任何候选治疗药物商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的商业成功在很大程度上将取决于我们获得和维护专利、商标、商业秘密和其他知识产权的能力，以及我们是否有能力保护我们的候选治疗药物和其他技术、用于制造这些技术的方法和治疗方法，以及能否成功地保护我们的专利和其他知识产权免受第三方挑战。保护和执行知识产权既困难又昂贵，我们可能无法确保每一种产品都是这样的。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售、进口或以其他方式商业化我们候选疗法的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有的权利的程度。

为了保护我们的专利地位，Weseek开发了一套全面的知识产权组合，包括提交专利申请并在美国和海外获得与我们的候选治疗药物相关的授权专利，这些专利对我们的业务非常重要。如果我们无法获得或保持对我们可能开发的候选产品的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，我们将候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请。此外，我们可能不会在所有相关市场寻求或获得专利保护。我们也有可能无法及时确定我们的研究和开发成果的可专利方面，以获得专利保护。尽管我们与我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方等能够访问我们研发成果的保密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，我们获得和保持有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明比现有技术可申请专利。此外，科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才公布，在某些情况下根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个在我们的专利或未决专利申请中要求保护的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的人。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是不确定的，我们可能会卷入复杂和昂贵的诉讼。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护候选治疗药物或有效阻止其他人将竞争技术和治疗候选技术商业化的专利。

专利法或其在美国和其他国家的解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、获得、维护、执行和捍卫我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们拥有和许可的专利权的范围。我们也无法预测我们目前正在审理的专利申请是否将在任何特定司法管辖区作为专利颁发，或者任何已颁发专利的权利主张是否有效和可强制执行，并针对竞争对手提供足够的保护。我们拥有的或许可中的任何专利都可能被第三方挑战、缩小、规避或无效。因此，我们不知道我们可能开发的任何治疗候选药物是可保护的，还是仍然受到有效和可强制执行的专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。

此外，考虑到新的候选治疗药物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能会在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。此外，我们拥有的一些专利和专利申请可能在未来由我们与第三方共同拥有。如果我们无法获得第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的排他性许可，则这些共同所有人可能能够将其权利许可给包括我们的竞争对手在内的其他第三方，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便向第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们的专利和专利申请包含针对候选治疗药物的物质组合物的权利要求，以及针对使用此类候选治疗药物治疗特定适应症的方法。使用方法专利并不阻止竞争对手或其他第三方为超出专利方法范围的适应症开发或销售相同的产品。此外，关于使用方法专利，即使竞争对手或其他第三方不积极推广其产品以用于我们可能获得专利的目标适应症或用途，提供商也可以建议患者在标签外使用这些产品，或者患者可以自己使用。

生物技术和制药领域专利的强度涉及复杂的法律和科学问题，可能是不确定的。我们拥有的专利申请可能无法导致颁发的专利涵盖我们在美国或其他国家/地区的候选治疗药物或其用途。例如，在我们的专利申请待决期间，我们可能会受到第三方向美国专利商标局提交先前技术的发行前提交，或卷入干扰或派生程序，或在外国司法管辖区进行类似程序的约束。即使专利确实成功颁发，第三方也可以通过异议、撤销、重新审查、授予后和各方间审查诉讼程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的广告裁决可能会缩小某些专利权的范围，或使其无效或使其无法执行，允许第三方将我们的技术或候选疗法商业化并与我们直接竞争，而无需向我们支付费用，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，我们可能不得不参加美国专利商标局宣布的干涉程序，以确定发明的优先权，或在授予专利后的挑战程序中，例如在外国专利局的异议中，对一项或多项专利和专利申请的可专利性特征提出质疑。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或者限制我们的技术和候选治疗药物的专利保护期限。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权或阻止其他人绕过我们的权利要求进行设计。如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选治疗药物，并威胁到我们将其商业化的能力。此外，如果我们在新候选疗法的开发、测试和监管审查方面遇到延误，我们可以在专利保护下销售我们的候选疗法的时间将会缩短。

鉴于美国和其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，在任何时候，我们都不能确定我们过去或将来是第一个提交与我们的候选治疗药物相关的专利申请的公司。此外，美国的一些专利申请可能会保密，直到专利颁发。因此，可能存在我们不知道的现有技术，这些技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性，我们可能会受到优先权纠纷的影响。我们未来可能会成为欧洲或其他外国司法管辖区的诉讼程序或优先权纠纷的一方。失去这些专利的优先权，或失去这些专利，可能会对我们的业务行为产生重大不利影响。

我们可能被要求放弃某些专利或专利申请的部分或全部期限。可能存在我们没有意识到的可能影响专利权利要求的有效性或可执行性的现有技术。也可能存在我们或潜在的未来许可人知道但我们或那些许可人不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。我们不能保证，如果受到挑战，我们的专利将被法院、专利局或其他政府当局宣布为有效或可强制执行，或者即使被认定为有效和可强制执行，竞争对手的技术或产品也将被法院认定为侵犯我们的专利。我们可能会分析我们认为与我们的活动相关的竞争对手的专利或专利申请，并认为我们可以自由操作与我们的候选疗法相关的专利，或者在适用的情况下挑战任何已颁发专利的有效性，但我们的竞争对手可能会提出索赔，包括我们认为无关的专利，这些索赔阻碍了我们的努力，或可能导致我们的候选疗法或我们的活动侵犯了此类索赔。我们的竞争对手可能已经提交了专利申请，并可能在未来提交专利申请，涵盖我们的产品或类似于我们的技术。这些专利申请可能优先于我们的专利申请或专利，后者可能需要我们获得涵盖此类技术的已颁发专利的权利。也存在这样一种可能性，即其他公司将在不侵犯我们的专利或其他知识产权的基础上，开发出与我们的候选治疗药物具有相同效果的产品, 或将围绕我们的专利申请或我们的授权内专利或涵盖我们的治疗候选的专利申请进行设计。

同样，我们目前的专利和针对我们候选治疗的专利申请预计将从2035年12月到2042年3月到期(在作为专利发布时)，而不考虑任何可能的专利期调整或延长。我们的专利可能在我们的第一个候选产品在美国或外国司法管辖区获得上市批准之前或之后不久到期。此外，不能保证美国专利商标局或相关外国专利局将批准我们目前或未来拥有的或正在许可中的任何未决专利申请。一旦我们现有的专利到期，我们可能会失去排除其他发明实施这些发明的权利。这些专利的到期也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。

我们还可能受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或专利申请或其他知识产权中拥有权益的索赔。如果我们无法获得任何此类第三方共同所有人在此类专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手。此外，我们可能需要任何此类共同所有人的合作，以强制执行从此类专利申请中颁发给第三方的任何专利，而此类合作可能不会提供给我们。

如果我们在我们可能受到的任何干扰诉讼或其他优先权、有效性(包括任何专利异议)或发明权争议中失败，我们可能会因失去我们拥有的、许可的或可选的一个或多个专利而失去宝贵的知识产权，或者此类专利主张可能被缩小、无效或无法强制执行，或者通过失去我们的专利的独家所有权或独家使用权。如果任何此类纠纷导致专利权丧失，我们可能被要求从第三方获得并维护许可，包括参与任何此类干扰程序或其他优先权或发明权纠纷的各方。此类许可可能无法以商业合理的条款获得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的。如果我们无法获得和维持这样的许可证，我们可能需要停止开发、制造和商业化我们可能开发的一个或多个候选治疗药物。独家专利权的丧失或我们专利主张的缩小可能会限制我们阻止其他人使用或商业化类似或相同的技术和治疗候选药物的能力。即使我们在干预程序或其他类似的优先权或库存纠纷中取得成功，也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景造成重大不利影响。

我们在美国、欧洲和其他地区为我们的候选治疗药物提供知识产权覆盖，但我们在国外的知识产权并不是详尽的。

我们在美国和欧洲等许多关键市场为我们的候选治疗药物拥有知识产权。然而，我们并不是在世界上每个国家都拥有知识产权。在世界各国申请、起诉和捍卫治疗候选专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国和欧洲以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家或地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，而且可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的候选治疗药物竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行，特别是与生物技术和医药产品相关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或针对第三方销售竞争产品的行为，这些行为总体上侵犯了我们的知识产权和专有权。在外国司法管辖区强制执行我们的专利和知识产权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，第三方发起诉讼以质疑我们专利权在外国司法管辖区的范围或有效性可能会导致巨大的成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面和/或关键专利权的限制或损失中转移出来。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人可能拥有有限的补救措施，这可能会大大降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕我们的专利申请或任何现有或未来许可人的专利申请的起诉或维护，以及我们已发布的专利或任何现有或未来许可人的专利的维护、强制执行或辩护的不确定性和成本。例如，美国、英国和其他与俄罗斯入侵乌克兰有关的外国政府行为可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能会阻止在俄罗斯维护已颁发的专利。这些行为可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在美国、英国和其他俄罗斯认为不友好的国家，在没有同意或补偿的情况下，利用在美国、英国和其他俄罗斯认为不友好的国家拥有的、在美国、英国和其他国家拥有公民身份或国籍、注册在或主要是主要商业或盈利活动地点的发明。因此，我们将无法阻止第三方在俄罗斯实施我们的发明，或在俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

我们未来可能会签订知识产权许可协议，如果我们未能履行此类协议中的义务，或者我们与许可方或研发合作伙伴的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权。

我们不能保证不存在可能对我们当前的技术强制执行的第三方专利，从而导致禁止我们的制造或未来销售的禁令，或者对于我们未来的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。如果我们不能以商业上合理的条款获得任何可能相关的第三方专利的许可，使我们的投资获得适当回报，我们在美国和国外将一些候选治疗药物商业化的能力可能会受到不利影响。此外，第三方知识产权的许可或收购是一个竞争激烈的领域，其他可能更成熟的公司可能会采取我们未来可能认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。此外，即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，并且可能需要我们支付实体许可和版税。即使我们认为第三方知识产权主张没有法律依据，也不能保证法院在侵权、有效性、可执行性或优先权问题上会认定对我们有利。为了成功地在联邦法院挑战任何这样的美国专利的有效性, 我们需要克服对有效性的推定。由于这是一个沉重的负担，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。因此，我们可能会被迫，包括法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或治疗候选药物。此外，如果我们被发现故意侵犯了专利或其他知识产权，我们可能会被判对重大金钱损害负责，包括三倍损害赔偿和律师费。因此，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的技术、候选治疗药物或其制造方法，或者开发或许可替代技术，或者我们可能需要放弃相关计划或候选产品的开发，所有这些在技术或商业基础上都不可行，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。声明我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。

与活生物疗法有关的知识产权格局正在不断变化。

活体生物疗法领域仍处于初级阶段，还没有LBP候选者进入市场。由于包括我们和我们的竞争对手在内的几家公司在这一领域正在进行紧张的研究和开发，知识产权格局正在演变和变化，未来几年可能仍然不确定。未来可能会有大量与知识产权有关的诉讼，以及与知识产权和专有权利有关的诉讼。

我们的商业成功取决于我们以及未来合作者开发、制造、营销和销售任何候选疗法的能力，我们可以在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权和专有权利的情况下开发和使用我们的专有技术。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼以及挑战专利的行政诉讼，包括干扰、派生、各方间在美国专利商标局或在外国司法管辖区的反对和其他类似程序中的审查、授权后审查和复审程序。我们正在并可能在未来受到或可能成为与知识产权有关的对抗性诉讼或诉讼的一方，或受到这些诉讼的威胁，包括干扰诉讼、授权后审查、各方间美国专利商标局的审查和派生程序以及外国司法管辖区的类似程序，例如在欧洲专利局的反对意见)。目前，我们的三项欧洲专利已在欧洲专利局的反对程序中受到第三方的挑战。其中一项专利已被欧洲专利局第一时间撤销。我们不同意欧洲专利局的决定，并已提起上诉。根据欧洲法律，在上诉做出最终裁决之前，该专利被认为是良好的。我们的三项受到质疑的专利中的另一项以修改后的形式得到了支持。对第三项专利的挑战被驳回，无需修改。在我们正在开发我们的候选治疗药物的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请，他们可能会根据现有专利或未来可能授予的专利对我们提出侵权索赔，而无论其是非曲直。

随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选治疗药物可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括美国在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的疗法、产品或其使用或制造方法。可能会有第三方专利申请，要求与使用或制造我们的候选治疗药物相关的技术、制造方法或治疗方法。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致已颁发的专利，我们的候选治疗药物可能会侵犯这些专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。

为侵犯挪用公款或侵犯知识产权的第三方索赔辩护涉及大量诉讼费用，并将大量分流管理层和员工的时间和资源。一些第三方可能比我们更有效地承担复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性可能会对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的普通股或美国存托凭证的价格产生重大不利影响。上述任何事件都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时和不成功的，并可能导致此类专利不可执行或无效的发现。

竞争对手可能侵犯我们的专利，或者我们可能被要求对侵权索赔进行抗辩。此外，我们的专利还牵涉到发明权、优先权、有效性或可执行性的争议。反击或防御此类索赔可能既昂贵又耗时。在未来的侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们拥有的或任何授权内的专利不涵盖相关技术为理由，拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼程序中的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险。

在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉是司空见惯的，第三方可以根据许多理由断言专利无效或不可强制执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些类型的机制包括重新审查、拨款后审查，各方之间审查程序、干扰程序、派生程序以及外国司法管辖区的等同程序(例如，反对程序)。这些类型的诉讼可能导致撤销或修改我们的专利，使其不再涵盖我们的候选治疗药物。在法律主张无效和不可执行之后，任何特定专利的结果都是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告以无效和/或不可执行的法律主张胜诉，或者如果我们以其他方式无法充分保护我们的权利，我们将失去对我们的技术和/或候选治疗药物的至少部分甚至全部专利保护。对这些类型的索赔进行辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量分流我们业务中的员工资源。

相反，我们可以选择通过要求美国专利商标局在重新审查、授权后审查各方间审查程序、干扰程序、派生程序以及外国司法管辖区的等同程序(例如，反对程序)。我们目前正在挑战第三方专利，未来可能会选择在欧洲专利局或其他外国专利局的专利反对程序中挑战第三方专利。即使成功，这些反对诉讼的费用也可能是巨大的，并可能消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局获得有利的结果，那么我们可能会面临第三方的诉讼，指控我们的候选疗法或其他专利技术可能侵犯了我们的专利。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们人员的正常责任。此外，由于美国和某些其他司法管辖区的知识产权诉讼需要大量的发现，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼期间因披露而被泄露。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的普通股或美国存托凭证的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来进行此类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，这是因为他们拥有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上竞争的能力产生重大不利影响。

早些时候，2022年10月1日，欧洲的申请将很快有权在授予专利后成为单一专利，这将受到单一专利法院(UPC)的管辖。这将是欧洲专利实践的一个重大变化。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们的专利和申请的有效期内，定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用应支付给美国专利商标局和美国以外的外国专利代理机构。美国专利商标局和外国专利代理机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。虽然根据适用规则，通常可以通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽，但在某些情况下，不遵守规定可能导致相关法域的专利权部分或全部丧失。如果发生不合规事件，我们的竞争对手可能会以类似或相同的产品或技术进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

美国和非美国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱保护我们的候选治疗药物的可信度。

与其他生物技术和制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是知识产权。在生物制药业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此具有恢复性、耗时和内在不确定性。

专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。例如，2013年3月，根据《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith americaInventents Act)或《美国发明法》(America Invents Act)，美国从“先发明”过渡到了“先申请”专利制度。在“先申请”制度下，假设满足了可专利性的其他要求，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，无论该发明是否由另一位发明人在更早的时候提出。在2013年3月之后向美国专利商标局提交专利申请的第三方，但在我们之前可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出该发明之前就已经做出了该发明。这将要求用户了解从发明到专利申请的时间。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个提交与我们的技术或候选疗法相关的专利申请或发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中声称的任何发明的公司。美国发明法还包括对美国专利法的其他一些重大变化，包括影响专利申请起诉方式的条款，允许第三方提交先前技术，并建立新的授权后审查制度，包括授权后审查，各方间审查和派生程序。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO认定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用USPTO程序来宣布我们的专利权利要求无效，如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑的话。这些变化的影响目前尚不清楚，因为美国专利商标局继续颁布与《美国发明法》相关的新法规和程序，专利法的许多实质性变化，包括“首次申请”条款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未处理其中的许多条款，该法案和本申请中讨论的关于特定专利的新法规的适用性尚未确定，需要进行审查。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，《美国发明法》及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。

此外，美国最高法院最近的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这些案例包括分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.,569 U.S. 12-398 (2013) or 万千; Alice Corp.诉CLS Bank International, 573 U.S. 13-298 (2014); and 协作服务v.普罗米修斯实验室公司，或普罗米修斯，566 U.S.10-1150(2012)。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的有效性和可执行性的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或强制执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。例如，在这种情况下，阿索克。分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.，美国最高法院裁定，对DNA分子的某些主张不能申请专利，但对互补DNA，即不是基因组序列的“cDNA”分子的主张可能有专利资格，因为它们不是天然产品。该决定对其他孤立天然产品专利的影响尚不确定。然而，2014年3月4日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份备忘录，为审查根据万千和普罗米修斯决定。该指导意见并未限制万千而是将这一决定广泛应用于其他天然产品，其中可能包括我们的候选治疗药物。2014年3月4日的备忘录和美国专利商标局对案件的解释和宣布的审查标准在公众评议期内受到了利益相关者的广泛批评，并被2014年12月15日发布的临时指导意见所取代。我们无法预测法院、美国国会或美国专利商标局的这一决定和未来的裁决将如何影响我们的专利价值。其他司法管辖区专利法的任何类似不利变化也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在治疗候选药物上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。个别专利的期限取决于被授予专利的国家的法律期限。在包括美国在内的大多数国家，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效通常是自其在适用国家的最早非临时申请日期起20年。然而，专利提供的实际保护因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的延展的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。可能有各种延期，包括专利期限延长(“PTE”)和专利期限调整(“PTA”)，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。欲了解更多有关PTA和PTE的信息，请参阅“Business - 知识产权”。即使获得了涵盖我们候选治疗药物的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药和/或生物仿制药。考虑到开发、测试和监管审查新的候选治疗药物所需的时间，保护我们治疗候选药物的专利可能会在我们或我们的合作伙伴将这些候选药物商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有为我们可能开发的任何治疗候选药物获得PTE，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选治疗药物的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的PTE。在其他司法管辖区获得上市批准后，可以获得类似的专利期延长。Hatch-Waxman修正案提供最长五年的专利期，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利专利权的剩余期限自产品批准之日起不能超过14年，每种产品只能延长一项专利，并且只有涉及经批准的药物、使用方法或制造方法的专利才能延长。然而，即使我们在其他司法管辖区寻求专利技术转让或相应延长专利期，也可能因为例如未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足任何其他适用要求而不获批准。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要小。如果我们无法在其他司法管辖区获得PTE或相应的专利期延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后比预期更早地推出竞争产品，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。

除了为我们的技术和治疗候选者申请专利外，我们还依靠专有技术和商业秘密保护，以及与我们的员工、顾问和第三方签订的保密协议、保密协议和发明转让协议，以保护我们的机密和专有信息，特别是在我们认为专利保护不合适或无法获得的情况下。

我们的政策是要求我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方在开始与我们建立雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，除非在某些特定情况下，否则个人或实体在与吾等的关系过程中所开发或所知的有关吾等业务或财务的所有机密信息均须保密，不得向第三方披露。就员工而言，协议规定，由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的、或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息进行的所有发明都是我们的专有财产。在顾问和其他第三方的情况下，协议规定，所有与所提供服务有关的发明都是我们的专有财产。然而，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。此外，知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的, 而且结果也是不可预测的。

除了合同措施外，我们还试图通过其他适当的预防措施来保护我们专有信息的机密性，例如物理和技术安全措施。然而，商业秘密和技术诀窍可能很难保护。例如，在员工或拥有授权访问权限的第三方盗用商业秘密的情况下，这些措施可能不会为我们的专有信息提供足够的保护。我们的安全措施可能无法阻止员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，我们可能对此类不当行为采取的任何补救措施可能无法提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。此外，商业秘密可能是由其他人以阻止我们获得法律追索权的方式独立开发的。如果我们的任何机密或专有信息，如我们的商业秘密被泄露或挪用，或者如果这些信息中的任何信息是由竞争对手独立开发的，我们的竞争地位可能会受到损害。

此外，美国国内外的一些法院有时不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们选择诉诸法院阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会招致巨额费用。即使我们胜诉，这些类型的诉讼也可能会消耗我们的时间和其他资源。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

第三方可能声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或泄露机密信息或挪用商业秘密。

作为生物技术和制药行业的常见情况，我们雇用现在或以前受雇于大学、研究机构或其他生物技术或制药公司的个人，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用其他人的专有信息或诀窍，但我们可能会受到指控，即我们或这些个人无意或以其他方式使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。此外，我们过去和未来可能会受到指控，称这些个人违反了与其前雇主的竞业禁止协议。然后，我们可能不得不提起诉讼，以抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序的结果或事态发展，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，这种看法可能会对我们的普通股或美国存托凭证的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源，而我们可能没有足够的财政或其他资源来充分开展此类诉讼或诉讼。例如, 我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财力要大得多。在任何情况下，知识产权诉讼或其他与知识产权相关的法律程序的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

如果四个商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度和认知度。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌形象的能力，并可能导致市场混乱。此外，可能会有其他注册商标或商标的所有者提起商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商品名称建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

知识产权不一定能解决所有潜在的威胁。

我们的知识产权未来提供的保护程度是不确定的，因为知识产权是有限的，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

风险与我们的业务运营和遵守政府法规有关

新冠肺炎在英国、美国和世界其他地区的流行可能会对公司的业绩和财务业绩产生不利影响。

从2019年末开始，一种新型冠状病毒新冠肺炎的爆发开始在全球蔓延。2020年3月，世界卫生组织将新冠肺炎列为流行病。新冠肺炎大流行以及相关的不利公共卫生事态发展，包括下令就地避难、旅行限制以及对企业施加额外要求，已经对全球劳动力、组织、医疗保健社区、经济和金融市场产生了不利影响，导致经济低迷和市场波动加剧。许多国家的政府也对旅行施加了限制。这些因素还扰乱了包括我们在内的各行各业的正常运营，并对我们所依赖的第三方制造商和合同研究机构(CRO)的运营造成了重大干扰。

为了应对新冠肺炎以及公共卫生指令和命令的传播，我们实施了一系列措施来确保员工的安全和业务连续性，包括限制只有那些需要履行其工作职责的个人才能进入我们的实验室和制造设施，限制在任何特定实验室同时工作的员工数量，以及在家工作的政策。这些措施已不再有效。

由于新冠肺炎大流行或任何其他中断，我们可能会经历可能严重影响我们的业务、临床试验和临床前研究的中断，包括：

此外，某些与我们有业务往来的第三方，包括我们的合作者、合同组织、第三方制造商、供应商、临床试验站点、监管机构和其他与我们有业务往来的第三方，也同样在根据新冠肺炎疫情调整其运营和评估其能力。如果这些第三方遭遇关闭或持续的业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性的负面影响。例如，由于新冠肺炎疫情，我们临床试验的制造供应链可能会出现延迟，这可能会推迟或以其他方式影响我们在肿瘤学和呼吸系统疾病方面正在进行的临床项目。由于大流行，我们还可能在为研究的某些方面采购材料方面遇到延误，这可能会影响我们进行预先指定分析的能力。

此外，我们的发现研究计划的某些临床前研究是由CRO进行的，这些研究可能会因大流行而停止或推迟。新冠肺炎对医院和临床站点的不成比例的影响也很可能会对我们临床试验的招募和保留产生影响。

此外，我们的某些临床试验站点在收集、接收和分析参加我们临床试验的患者的数据方面遇到了延迟，其他站点可能在未来也会遇到这种情况。例如，我们在部分控制哮喘的患者中对MRx-4DP0004的研究出现延迟，原因是现场工作人员有限，患者现场访问受到限制或暂停，或者患者在大流行期间不愿访问临床试验站点。我们和我们的CRO还对此类试验的操作进行了某些调整，以努力确保患者的监测和安全，并根据FDA于2020年3月18日发布的指导意见(FDA随后更新了该指导意见)和一般情况，将试验期间的完整性风险降至最低。我们可能需要在未来做出进一步的调整，包括那些基于FDA和其他监管机构因新冠肺炎疫情而颁布的额外和未来监管要求的调整。其中许多调整是新的和未经测试的，可能没有效果，可能会对这些试验的招募、进展和完成以及这些试验的结果产生意想不到的影响。虽然我们目前正在继续我们的临床试验，并考虑增加新的临床试验地点以加快患者招募，但我们可能无法成功添加试验地点，可能会遇到患者招募或临床试验进展的延迟，可能需要暂停我们的临床试验，以及可能由于新冠肺炎疫情的影响而对我们的试验产生其他负面影响。

新冠肺炎疫情对我们业务运营的最终影响是高度不确定的，可能会发生变化，将取决于难以预测的未来事态发展，包括新冠肺炎疫情的持续时间、疾病的最终地理传播、额外或修改的政府行动、将出现的有关新冠肺炎严重程度和影响的新信息，以及为遏制或应对其短期和长期影响而采取的其他行动。我们尚不清楚新冠肺炎疫情对我们的业务、临床研究、研究项目、医疗保健系统或全球经济可能造成的延误或影响的全部程度，如果新冠肺炎大流行以及由此带来的不确定经济和医疗保健环境的最终影响比我们预期的更严重，我们可能无法执行我们当前的运营计划或战略。

新冠肺炎在全球范围内的爆发持续快速演变。虽然目前新冠肺炎疫情对我们的业务和财务业绩的影响程度尚不确定，但持续和旷日持久的公共卫生危机，如新冠肺炎疫情，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生实质性的负面影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们吸引和留住高技能高管和员工的能力。

为了取得成功，我们必须招聘、留住、管理和激励合格的临床、科学、技术和管理人员，而我们面临着对经验丰富的人才的激烈竞争。我们高度依赖我们的管理层和科研人员的主要成员。如果我们不能成功地吸引和留住合格的人才，特别是在管理层，这可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。特别是，如果我们不能及时招聘合适的继任者，失去一名或多名执行干事可能对我们不利。我们未来可能难以吸引和留住有经验的人员，并可能需要在我们的员工培训和留住努力中花费大量财政资源。

与我们竞争合格人才的许多其他生物技术公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。他们还可能提供更高的薪酬、更多样化的机会和更好的职业发展前景。其中一些特点对高素质的应聘者可能比我们所提供的更具吸引力。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人员，我们发现、开发和商业化我们的候选治疗药物的速度和成功将受到限制，成功增长我们业务的潜力将受到损害。

此外，我们依赖我们的科学创始人以及其他科学和临床顾问和顾问来帮助我们制定我们的研究、开发和临床战略。这些顾问和顾问不是我们的员工，他们可能承诺或咨询其他实体，或与其他实体签订咨询合同，这可能会限制我们获得他们的机会。此外，这些顾问和顾问通常不会与我们签订竞业禁止协议。如果他们为我们所做的工作与他们为其他实体所做的工作之间出现利益冲突，我们可能会失去他们的服务。此外，我们的顾问可能会与其他公司达成协议，帮助这些公司开发可能与我们竞争的产品或技术。特别是，如果我们无法与我们的科学创始人保持咨询关系，或者如果他们为我们的竞争对手提供服务，我们的开发和商业化努力将受到损害，我们的业务将受到严重损害。

为了成功实施我们的计划和战略，我们需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难。

截至2021年12月31日，我们拥有106名员工，其中45名在英国，4名在美国。在这些员工中，90人从事研发活动，16人从事行政活动。为了成功地实施我们的开发和商业化计划和战略，我们预计需要更多的管理、运营、销售、营销、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩以及我们成功开发和商业化MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005 MRx0029、Blautix和Thetanix和其他候选治疗药物的能力将部分取决于我们有效管理未来增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便投入大量时间管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖于某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括临床开发和制造的关键方面。我们不能向您保证，当我们需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果第三方服务提供商提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，并且我们可能无法获得MRx0518和MRx-4DP0004以及任何其他候选治疗药物的上市批准，或者以其他方式促进我们的业务。我们不能向您保证，我们将能够管理我们现有的第三方服务提供商，或以经济合理的条款找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能。

如果我们不能通过雇佣新员工和/或聘用更多的第三方服务提供商来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix以及其他候选治疗药物所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的经营业绩可能会有很大波动，这使得我们未来的经营业绩很难预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们的指导。

我们的季度和年度经营业绩在未来可能会有很大的波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。我们可能会不时地与其他公司签订许可或合作协议或战略合作伙伴关系，其中包括开发资金以及重要的预付款和里程碑付款和/或特许权使用费，这可能成为我们收入的重要来源。这些预付款和里程碑付款在不同时期可能会有很大差异，任何此类差异都可能导致我们的经营业绩在不同时期之间出现显着波动。

此外，我们根据董事会确定的奖励的公允价值来衡量授予奖励日期向员工发放的股票奖励的补偿成本，并将该成本确认为员工必需服务期内的支出。由于我们用来评估这些奖励的变量随着时间的推移而变化，包括在此次发行结束后，我们的基础股价和股价波动，我们必须承认的费用的规模可能会有很大差异。

此外，我们的经营业绩可能会因各种其他因素而波动，其中许多因素是我们无法控制的，可能难以预测，包括以下因素：

这些因素的累积效应可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现大幅波动和不可预测，因此，逐期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们的普通股或美国存托凭证的价格可能会大幅下跌。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开声明的指导，这样的股价下跌也可能发生。

我们对未来支出、收入和额外融资需求的估计的实际或预期变化，包括认股权证、股票期权和单位等金融工具的价值，可能会造成利润和纳税义务的不可预见的波动，并对我们的财务业绩产生重大影响

我们对未来支出、收入和额外融资需求的估计的实际或预期变化，无论是直接或可预见的，都可能导致我们不得不在资产负债表上确认额外的负债，或者进一步减记或减值我们的资产，还可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。例如，我们调整了未经审计的中期简明合并财务报表。截至2021年6月30日止的六个月期间当吾等决定，吾等就与长寿合并而承担的权证及单位不应记作权益工具，而应记作负债。

估计或会计处理的变化可能会导致我们报告的结果不同，以及某些项目的应税处理导致我们的负债、收入和现金保持不变。

我们的内部计算机系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问或未来的潜在合作伙伴的系统，可能无法或遭受安全或数据隐私泄露，或其他未经授权或不正当地访问、使用或破坏我们的专有或机密数据、员工数据或个人数据，这可能会导致额外的成本、收入损失、重大负债、对我们品牌的损害，以及我们业务的实质性中断。

尽管我们实施了安全措施来保护存储我们信息的系统，但鉴于其规模和复杂性以及我们内部信息技术系统以及我们的第三方CRO、其他承包商(包括进行我们临床试验的地点)和顾问的信息数量不断增加，这些系统可能容易因服务中断、系统故障、自然灾害、恐怖主义、战争和电信、电气故障以及因员工、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行为(包括部署有害恶意软件、勒索软件、恶意软件)或恶意第三方的网络攻击而受到安全破坏。拒绝服务攻击、社会工程和其他手段影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性)，这可能危及我们的系统基础设施或导致我们的数据丢失、破坏、更改或传播或损坏。例如，公司经历了与新冠肺炎大流行有关的来自第三方的网络钓鱼和社交工程攻击的频率和复杂性的增加，以及网络安全研究人员预计，与俄罗斯在乌克兰的活动有关的网络攻击活动将增加.

如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序的丢失、破坏、不可用、更改或传播或损坏，或者如果有人相信或报告其中任何一种情况发生，我们可能会招致责任和声誉损害，我们候选治疗药物的开发和商业化可能会被推迟。我们不能向您保证，我们的数据保护努力和我们在信息技术方面的投资，或CRO、顾问或其他第三方的努力或投资，将防止系统或其他网络事件中的重大故障或入侵，从而导致我们的数据丢失、破坏、不可用、更改或传播或损坏，这些可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况产生重大不利影响。例如，如果发生这样的事件并导致我们的操作中断，可能会导致我们的计划严重中断，我们候选治疗药物的开发可能会被推迟。此外，我们候选治疗药物的临床试验数据的丢失可能会导致我们的营销审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。

此外，我们内部信息技术系统的重大中断或安全漏洞可能会导致数据(包括商业秘密或其他保密信息、知识产权、专有业务信息和个人信息)的丢失、挪用和/或未经授权访问、使用或披露，或阻止访问，从而可能导致我们的财务、法律、商业和声誉损害。例如，任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息(包括有关我们临床试验受试者或员工的个人信息)的事件都可能直接损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法和外国等效法律，迫使我们采取强制纠正措施，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任，这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能对我们的业务产生不利影响。

与安全事件相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉，并导致我们产生巨额成本，包括法律费用和补救费用。例如，已完成或未来的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们在监管审批工作中的延迟，并显著增加我们恢复或复制丢失数据的成本。我们预计在检测和预防安全事件的努力中会产生巨大的成本，而且我们可能会面临更多的成本和要求，以便在发生实际或感觉到的安全漏洞时花费大量资源。我们还依赖第三方来生产我们的候选治疗药物，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果任何中断或安全事件导致我们的数据丢失、销毁、更改或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能面临诉讼和政府调查，我们候选治疗药物的进一步开发和商业化可能会被推迟，我们可能会因任何违反某些州、联邦和/或国际隐私和安全法律的行为而受到巨额罚款或处罚。

我们的保险单可能不足以赔偿我们因存储对我们的业务运营或商业发展重要的信息的系统或第三方系统的任何此类中断、故障或安全漏洞而产生的潜在损失。此外，我们未来可能无法以经济合理的条款获得此类保险，或者根本不能获得此类保险。此外，我们的保险可能不包括针对我们提出的所有索赔，并且在任何情况下都可能有很高的免赔额，而为诉讼辩护，无论其是非曲直，都可能代价高昂，并分散管理层的注意力。

个人信息的收集、处理和跨境转移受到限制性法律法规的约束。

我们受适用于收集、传输、存储和使用个人身份信息的隐私和数据保护法律法规的约束。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展，人们越来越关注这一领域的合规，这可能会影响我们的业务。

在欧盟，个人数据(包括健康数据)的收集和使用受《一般数据保护条例2016/679》(下称《欧盟GDPR》)的规定管辖，该条例于2018年5月25日在当时的欧盟所有成员国生效并可强制执行。在联合王国，在2021年12月31日联合王国退出欧盟的过渡期结束后，根据2018年欧盟(退出)法，GDPR作为国内法律的一部分得到保留。保留的法律(英国GDPR)继续与2018年数据保护法(英国数据保护法)一起适用。英国GDPR已被修改，以反映英国不再是欧盟成员的事实。欧盟GDPR和英国GDPR统称为“GDPR”。

GDPR加强了个人数据处理者和控制人的数据保护义务，包括大幅扩大了明确指出的构成个人数据的定义，要求更多披露个人数据如何被使用，在某些情况下制定了强制性的个人数据泄露通知要求，并对仅代表他人处理个人数据的服务提供者规定了繁重的新义务，以及关于个人数据安全和保密的义务。欧盟GDPR还对将个人数据从欧洲经济区转移到包括美国在内的第三国实施了严格的规则。英国GDPR包含了关于将个人数据转移到英国以外的类似规则。GDPR已经扩大了其覆盖范围，包括任何处理与向欧盟内个人提供商品或服务和/或监控他们的行为有关的个人数据的企业，无论其位置在哪里。英国GDPR在向在英国的个人提供商品或服务和/或监测他们的行为方面具有同等的域外应用。这一扩展将包括在英国或欧盟成员国(视情况适用)的任何临床试验活动。GDPR禁止控制人处理“特殊类别的个人数据”，其中包括数据对象的健康和基因信息，除非适用特定的克减(例如数据对象已明确同意处理此类数据)。GDPR还为数据当事人提供了一系列权利，包括反对处理他们的个人数据的权利，允许他们在某些情况下访问他们的个人数据，要求删除个人数据的权利, 并明确规定了在个人认为其权利受到侵犯时寻求法律补救的权利。不遵守GDPR的要求可能导致高达上一财政年度企业全球年营业额总额的4%或2000万欧元的罚款，以金额较大者为准。除行政罚款外，对于可能和涉嫌违反《GDPR》的行为，主管当局还拥有广泛的其他潜在执行权，包括广泛的审计和检查权，以及下令暂时或永久禁止对不合规行为者进行的所有或部分个人数据处理的权力。虽然我们已经采取措施遵守GDPR，并在英国和适用的成员国执行立法，包括通过寻求为我们作为控制人进行的各种处理活动建立适当的合法基础，审查我们的安全程序，并与相关客户和业务合作伙伴签订数据处理协议，但我们不能保证我们为达到和/或继续遵守GDPR而采取的措施已经和/或将继续完全成功。

总部设在英国的企业向欧盟个人提供商品或服务和/或监督他们的行为(反之亦然)，现在既受欧盟GDPR的约束，也受英国GDPR的约束。这可能会导致在为遵守这两项单独的法律而采取的措施方面出现一些债务、费用、成本和其他业务分配的重复。特别是，现在有两个平行的执行制度，每个制度都有权处以最高罚款，最高可达全球年营业额的4%，或2000万欧元(根据欧盟GDPR)或1750万GB(根据英国GDPR)。

此外，英国现被视为欧盟GDPR下的“第三国”，欧盟国家则被视为英国GDPR下的“第三国”，这可能会对联合王国和欧盟国家之间的个人数据转移产生影响。

关于从欧盟向联合王国转移个人数据的问题，2021年6月28日，欧盟委员会通过了联合王国的两项适当决定--一项是根据欧盟GDPR，另一项是关于2016/680号执法指令。这意味着个人数据现在可以从欧盟自由流动到英国，在那里它受益于基本上与欧盟法律保障的保护水平相同的保护。适当性决定还有助于正确执行欧盟-英国贸易与合作协定，该协定预见了个人数据的交换，例如用于司法事项的合作。这两项充足性决定都包括在未来出现分歧的情况下的强有力的保障措施，例如将充足性期限限制在四年的“日落条款”。

就个人资料由英国转移至欧盟而言，《英国资料保护法》明确准许转移个人资料。

欧洲联盟法院于2020年7月作出的所谓“Schrems II”判决构成了另一个需要注意的风险。该判决在欧盟和联合王国都适用，因为它是在过渡期结束之前作出的。Schrems II的判决实际上将个人数据非法转移到美国境内的实体，这些实体受到《外国情报监视法案》第702条的约束，除非制定了额外的保障措施，而且它引起了人们的关注，即根据适用的国内法律框架，向其他国家转移个人数据可能同样被视为非法。在参与国际个人数据转移之前，联合王国和欧盟实体现在需要评估适用于在个人数据转移背景下转移后的数据的当地法律，即考虑到数据的性质、转移的数量、持续时间和频率，以及公共当局提出请求的可能性。

同样，不遵守美国联邦和州有关个人信息隐私和安全的法律，可能会进一步使我们面临隐私和数据保护法的惩罚。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务。

我们的员工、顾问和承包商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求或违反内幕交易，这可能会严重损害我们的业务。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工、顾问或承包商的不当行为可能包括故意不遵守政府法规、遵守美国、英国和其他司法管辖区的医疗欺诈和滥用以及反回扣法律和法规，或未能准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律和法规可能限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。员工不当行为还可能涉及不当使用，包括根据临床研究过程中获得的信息进行不当交易，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们采取了强有力的合规计划，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和经营结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足可能会阻碍或阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，从而可能对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及可能影响FDA履行常规职能的能力的法定、法规和政策变化和其他事件。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)和我们的业务可能依赖的其他政府机构的政府资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。食品和药物管理局和其他机构的中断，例如由于新冠肺炎相关因素、休假或政府停摆，也可能增加必要的政府机构对候选新产品进行审查和/或批准的时间，这将对我们的业务产生不利影响。

另外，为了应对新冠肺炎疫情，自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，FDA一直在努力优先恢复常规监测、生物研究监测和审批前检查。在2020年和2021年，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是FDA无法完成对其申请的要求和审查。截至2021年5月，美国食品和药物管理局指出，它正在继续确保在正在进行的新冠肺炎大流行期间，根据其用户费用绩效目标，及时审查医疗产品的申请，并进行关键任务的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。然而，FDA的审查时限可能会因各种因素而延长，包括在需要进行批准前检查或对临床地点进行检查的情况下，以及由于正在进行的新冠肺炎大流行和其他扰乱正常运营的因素，FDA无法在审查期间完成此类必要的检查。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能在监管活动中遇到延误。如果政府长期停摆或发生其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。未来的停摆或其他中断也可能影响其他政府机构，如美国证券交易委员会，这也可能通过推迟对我们的公开备案文件的审查来影响我们的业务，只要这种审查是必要的，以及鼓励我们进入公开市场。

医疗立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生负面影响。

在美国，有关医疗保健系统的立法和监管发展已经并将继续，这可能会阻止或推迟我们的候选治疗药物的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们获得营销批准的任何治疗候选药物的有利可图的销售。此外，鉴于处方药和生物制品成本的上升，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这种审查导致最近国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。虽然任何拟议的措施都需要通过额外的立法获得授权才能生效，但国会和本届政府都表示，他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过旨在控制药品和生物制品定价的立法和实施条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或成功将我们的药物商业化。

英国退出欧盟，通常被称为“英国退欧”，可能会对我们在欧盟获得候选治疗药物的监管批准的能力产生不利影响，导致将我们的候选治疗药物进口到欧盟的限制、延迟或成本增加，并可能需要我们产生额外的费用，以便在欧盟开发、制造和商业化我们的候选治疗药物。

继2016年公投结果后，英国于2020年1月31日脱离欧盟，也就是通常所说的英国退欧。根据联合王国和欧盟商定的正式退出安排，联合王国有一个过渡期(“过渡期”)，在此期间欧盟规则继续适用，该过渡期于2020年12月31日结束。经过谈判，双方同意了一项贸易与合作协定，该协定于2021年1月1日生效

TCA规定，货物贸易协议没有关税，没有配额。然而，现在需要在向欧盟进出口货物时进行边境控制和检查，这可能会导致延误和额外成本。

目前，英国适用于我们的业务和候选治疗的监管框架的很大一部分来自欧盟指令和法规。在英国脱欧后不久的一段时间里，根据2018年欧盟(退出)法案(修订)，许多欧盟立法被保留为国内立法。然而，随着时间的推移，英国可能会选择修改保留的立法。这可能会对英国或欧盟关于我们候选治疗药物的开发、制造、进口、批准和商业化的现有监管制度产生重大影响。

在过渡期之后，英国不再受从欧洲药品管理局获得欧盟范围内营销授权的中央程序的保护，英国将需要一个单独的药品授权程序，包括我们的候选治疗药物，新的程序由药品和保健产品监管机构概述(通过过渡安排解决通过中央程序的现有申请)。由于新的或过渡的流程或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得任何营销批准，都可能使我们的候选治疗药物在欧盟或英国更难商业化，并限制我们创造收入和实现目标并保持盈利的能力。如果出现上述任何结果，我们可能会被迫限制或推迟在英国或欧盟为我们的候选治疗药物寻求监管批准的努力，或者产生运营我们业务的重大额外费用，这可能会对我们的业务产生重大和实质性的损害或延迟我们创造收入或实现业务盈利的能力。

尽管TCA意味着我们不应被要求为将我们的治疗候选从英国进口到欧盟而支付新的关税，反之亦然，但这将取决于产品是否满足复杂的原产地规则。如果从英国进口到欧盟的货物根据这些规则不被视为原产于英国，则可能需要支付欧盟关税。在短期内，还存在由于英国和欧盟海关机构缺乏行政处理能力而导致进出口流程中断的风险，这可能会延误对时间敏感的发货，并可能对我们的产品供应链产生负面影响。

此外，为了从零关税中受益，产品必须符合复杂的规则，证明其原产地为英国或欧盟(或至少在其中之一进行实质性加工)。由于英国脱欧或其他原因，国际贸易、关税和进出口监管方面的任何进一步变化可能会给我们带来意想不到的关税成本或其他非关税壁垒。这些事态发展，或认为其中任何一项都可能发生的看法，可能会大大减少全球贸易，特别是受影响国家与联合王国之间的贸易。

英国退欧也可能对我们吸引和留住员工的能力产生负面影响，特别是那些来自欧盟的员工，因为在许多情况下，英国和欧盟之间的工人首次流动现在将需要签证和其他许可，因此我们的员工在我们的英国、爱尔兰和西班牙工厂之间的往来比以前更加困难、耗时和昂贵。

我们的业务可能会在其未设立且不生产供应的欧盟国家招致增值税。该集团中的英国公司发生的增值税将无法进入欧盟的电子系统来申请退款。虽然仍然可以获得退款，但申领必须直接向相关税务机关提出，这意味着回收可能会更加复杂，处理起来也会慢得多。这种差异可能会对现金需求和企业成本产生实质性影响。

围绕英国退欧的法律、政治和经济不确定性可能是国际市场不稳定的根源，造成重大货币波动，对我们在英国的运营产生不利影响，并对我们的业务、收入、财务状况和运营结果构成额外风险。

虽然我们的总部设在英国，但我们在欧盟其他地方也有子公司，目前在爱尔兰和西班牙，并依赖于供应商在欧盟的任何地方。一方面，这对我们是有帮助的，因为现在要求在欧盟设立“机构”，以符合一些相关的监管事项，例如，临床试验赞助商必须在欧盟设立，如果不是，则必须在欧盟27国任命一名法律代表。然而，由于英国未来的法律法规，包括金融法律法规、税收和自由贸易协定、知识产权、数据保护法、供应链物流、环境、健康和安全法律法规、移民法和就业法，未来可能会与欧盟法律法规背道而驰，这可能会对英国的外国直接投资产生负面影响，增加成本，抑制经济活动，限制资本准入。

尽管TCA在主要负责人之间达成了一致，但关于如何将更高级别的原则反映到日常程序和业务中的细节，仍需要做出实质性的澄清。因此，联合王国与欧盟之间正在进行的法律、政治和经济关系仍可能存在一定程度的不确定性，这可能是国际市场不稳定的一个来源，造成重大货币波动，和/或以其他方式对贸易协定或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管或其他方面)产生不利影响。

这些事态发展，或认为其中任何一项都可能发生的看法，已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场稳定产生重大不利影响，并可能显著降低全球市场流动性，限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。特别是，它还可能导致英国金融和银行市场以及欧洲监管过程的一段相当不确定的时期。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。TCA受定期(每五年)审查条款的约束。此外，每一缔约方都有权单方面采取某些贸易防御措施(可包括征收关税或配额或暂停TCA的某些方面)，但须遵守具有约束力的仲裁程序。归根结底，在补贴控制或环境和劳工法规方面存在重大和持续分歧的情况下，任何一方都有权要求重新平衡TCA下的权利和义务。无论是否需要重新平衡TCA，每一方都有权在12个月前发出通知终止TCA。因此，TCA的性质是它给企业带来了许多不确定性。

英国进入欧盟内商品、资本、服务和劳动力的欧洲单一市场，以及更广泛的商业、法律和监管环境，将如何影响我们的英国业务和客户，这一细节仍有待充分了解。围绕英国退欧的后果可能会继续存在经济不确定性，这可能会对客户信心产生不利影响，导致客户减少对我们产品的支出预算，这可能会对我们的业务、收入、财务状况、运营结果产生不利影响，并可能对我们股票和美国存托凭证的市场价格产生不利影响。

我们目前正处于经济不确定和资本市场混乱的时期，由于俄罗斯和乌克兰之间持续的军事冲突，地缘政治不稳定对此产生了重大影响。

随着地缘政治紧张局势的升级以及俄罗斯和乌克兰之间军事冲突的开始，美国和全球市场正在经历动荡和混乱。2022年2月，俄罗斯对乌克兰发动全面军事入侵。尽管正在进行的军事冲突的持续时间和影响非常不可预测，但乌克兰冲突可能导致市场混乱，包括商品价格、信贷和资本市场的大幅波动。此外，俄罗斯之前对克里米亚的吞并，最近承认乌克兰顿涅茨克和卢甘斯克地区的两个分离主义共和国，以及随后对乌克兰的军事干预，导致美国、欧盟和其他国家对俄罗斯、白俄罗斯、乌克兰克里米亚地区、所谓的顿涅茨克人民共和国和所谓的卢甘斯克人民共和国实施制裁和其他惩罚，包括同意将某些俄罗斯金融机构从环球银行间金融电信协会(SWIFT)支付系统中移除。此外，还提议和/或威胁实施潜在的制裁和处罚。俄罗斯的军事行动和随之而来的制裁可能对全球经济和金融市场产生不利影响，并导致资本市场不稳定和缺乏流动性，有可能使我们更难获得更多资金。上述任何因素都可能影响我们的业务、前景、财务状况和经营业绩。军事行动、制裁以及由此造成的市场混乱的程度和持续时间无法预测，但可能是巨大的。任何此类中断也可能放大本年度报告Form 20-F中描述的其他风险的影响。

汇率波动可能会对我们的运营结果和现金流产生不利影响。

我们的本位币是英镑，我们的交易通常以英镑计价。然而，根据我们的合作协议，我们收到的付款是以美元支付的，我们的部分费用是以其他货币支付的，主要是欧元。因此，汇率的波动，特别是英镑与美元和欧元之间的波动，可能会对我们报告的运营业绩和现金流产生不利影响。自2016年英国脱欧公投以来，这些汇率的波动性明显增加，英镑全面走软。我们的业务以及我们的股票和美国存托凭证的价格可能会受到英镑与这些货币和其他货币之间的汇率波动的影响，任何一种汇率波动都可能对我们的运营业绩和现金流产生重大影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款或产生费用，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理实验室程序和危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此产生的任何损害负责，并且任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料或其他工伤导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法针对潜在风险提供足够的保险。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

风险与我们的美国存托凭证和普通股相关

我们普通股或美国存托凭证的价格可能波动很大，这可能会给购买我们普通股或美国存托凭证的买家造成重大损失，因此我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

我们的股票价格可能会波动。自2021年3月22日以来，我们的美国存托凭证才建立了公开市场，这样的市场可能无法持续。一般的股票市场，特别是较小的生物制药公司的市场，都经历了极大的波动，而这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，您可能无法以或高于您购买股票的价格出售您的美国存托凭证。缺乏活跃的市场也可能降低美国存托凭证的公平市场价值，也可能影响我们在AIM的普通股的市场价格。美国存托凭证在纳斯达克上交易的价格可能与我们的普通股在AIM上的交易价格相关，也可能不相关。

我们普通股或美国存托凭证的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

该等及其他市场及行业因素可能会导致我们普通股及美国存托凭证的市价及需求大幅波动，不论我们的实际经营表现如何，这可能会限制或阻止投资者以普通股或美国存托凭证支付的价格或以上出售其普通股或美国存托凭证，并可能在其他方面对我们普通股或美国存托凭证的流动资金造成负面影响。

一些经历了股票交易价格波动的公司已经成为证券集体诉讼的对象。我们作为当事人的任何诉讼，无论有无正当理由，都可能导致不利的判决。我们也可能决定以不利的条件解决诉讼。

任何这样的负面结果都可能导致支付巨额损害赔偿或罚款、损害我们的声誉或对我们的商业实践产生不利影响。对诉讼进行辩护既昂贵又耗时，可能会分散我们管理层和关键员工的注意力以及我们的资源。此外，在诉讼过程中，可能会有关于听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果的负面公告，这可能会对我们的普通股或美国存托凭证的市场价格产生负面影响。

代表我们股票或我们股票的大量美国存托凭证的未来出售或未来出售的可能性可能会对此类证券的价格产生不利影响。

未来大量出售美国存托凭证或股票，或认为此类出售将会发生，可能会导致我们的股票或美国存托凭证的市场价格下降。如果持有人在纳斯达克上抛售大量美国存托凭证或在AIM出售普通股，或者如果市场认为可能发生此类出售，美国存托凭证和普通股的市场价格可能会下跌，我们未来通过发行股权证券筹集资金的能力可能会受到不利影响。

普通股和美国存托凭证的双重上市维持成本高昂，并可能对我们普通股和美国存托凭证的流动性和价值产生不利影响。

我们的普通股在AIM交易，我们的美国存托凭证在纳斯达克交易。目前，我们计划维持两地上市，这将产生额外的成本，包括增加的法律、会计、投资者关系和其他费用，这些费用是我们在美国存托凭证在纳斯达克上市之前没有产生的，此外还有与额外报告要求相关的成本。我们无法预测此次双重上市对我们的美国存托凭证和普通股价值的影响。然而，美国存托凭证和普通股同时上市可能会稀释该等证券在一个或两个市场的流动性，并可能对发展活跃的美国存托凭证交易市场产生不利影响。我们的美国存托凭证的价格也可能因在AIM交易我们的普通股而受到不利影响。

我们是一家“新兴成长型公司”，降低适用于新兴成长型公司的披露要求可能会降低我们的美国存托凭证对投资者的吸引力。

我们是一家新兴成长型公司，因为该术语在《就业法案》中使用，并且可能一直是一家新兴成长型公司，直到(I)财政年度的最后一天(A)合并完成五周年后，(B)我们的年度总收入至少为10.7亿美元，或(C)我们被视为大型加速申请者，这意味着截至前一年6月30日，我们由非关联公司持有的已发行普通股的市值超过7亿美元。以及(Ii)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免，我们打算依赖其中的某些豁免。这些豁免包括：

此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期遵守新的或修订后的会计准则。这使得新兴的成长型公司可以推迟采用这些会计准则，直到它们原本适用于私营公司。我们选择利用这一延长的过渡期。

我们已选择利用某些减少的报告义务。特别是，我们没有包括如果我们不是一家新兴成长型公司所需的所有高管补偿信息。我们无法预测，如果我们依赖某些或所有这些豁免，投资者是否会发现我们的美国存托凭证吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的美国存托凭证吸引力下降，我们的美国存托凭证交易市场可能会变得不那么活跃，我们的美国存托股份价格可能会更加波动。

我们将被视为外国私人发行人，因此，我们将不受美国委托书规则的约束，并将受制于交易所报告义务，在某种程度上，这些义务比美国国内上市公司更宽松、更少发生。这可能会限制我们的美国存托凭证持有人可获得的信息。

我们是外国私人发行人，这一术语在证券法下的规则405中定义，并根据1934年修订的证券交易法或交易法报告为具有外国私人发行人地位的非美国公司。作为一家外国私人发行人，我们不受适用于在美国境内组织的上市公司的所有披露要求的约束。例如，我们不受《交易法》下适用于美国国内上市公司的某些规则的约束，包括(I)《交易法》中规范就根据《交易法》注册的证券征求委托书、同意书或授权的部分；(Ii)《交易法》中要求内部人提交其股票所有权和交易活动的公开报告的部分，以及从短期内进行的交易中获利的内部人的责任(包括适用于新兴成长型公司的要求，披露我们的首席执行官和另外两名薪酬最高的高管以个人而不是整体的基础上的薪酬)；以及(Iii)《交易法》规定的规则，要求美国证券交易委员会提交包含未经审计的财务和其他指定信息的Form 10-Q表的季度报告，或在发生指定的重大事件时提交当前的Form 8-K表报告。此外，外国私人发行人在每个财年结束后120天之前不需要提交Form 20-F年报，而作为加速提交者的美国国内发行人则需要在每个财年结束后75天内提交Form 10-K年报。外国私人发行人也不受公平披露规则的约束，该规则旨在防止发行人选择性地披露重大信息。相应地，, 与我们是一家美国上市公司相比，关于我们业务的公开信息可能会更少，您可能无法获得向非外国私人发行人的美国上市公司股东提供的相同保护。

作为外国私人发行人，我们被允许在公司治理事宜上采用某些与纳斯达克公司治理上市标准有很大不同的母国做法。与我们完全遵守纳斯达克公司治理上市标准的情况相比，这些做法对股东的保护可能会更少。

作为在纳斯达克上市的境外民营发行人，我们将遵守公司治理上市标准。然而，纳斯达克的规则允许像我们这样的外国私人发行人遵循本国的公司治理实践，而不是某些纳斯达克公司治理上市标准。我们的祖国英国的某些公司治理惯例可能与纳斯达克的公司治理上市标准有很大不同。例如，无论是英国的公司法还是我们的公司章程，都不要求我们的大多数董事是独立的；我们可以让非独立董事作为我们的提名和薪酬委员会的成员；我们的独立董事不一定会定期召开只有独立董事出席的会议。我们被要求遵守伦敦证券交易所发布的公司AIM规则，并采用了上市公司联盟发布的公司治理准则。因此，与适用于美国国内发行人的纳斯达克公司治理上市标准相比，我们的股东得到的保护可能会更少。关于适用于外国私人发行人的纳斯达克公司治理规则的豁免，请参阅第16.G项-公司治理-外国私人发行人。

我们可能会在未来失去我们的外国私人发行人身份，这可能会导致大量的额外成本和费用。

我们是外国私人发行人，正如证券法规则405中定义的那样，然而，根据规则405，外国私人发行人地位的确定每年在发行人最近完成的第二财季的最后一个营业日做出，因此，下一次关于我们的决定将在2022年6月30日做出。

未来，如果我们的大多数股东、董事或管理层是美国公民居民，而我们未能满足避免失去外国私人发行人身份所需的额外要求，我们将失去外国私人发行人身份。尽管我们可能选择遵守某些美国监管规定，但我们失去外国私人发行人身份将使此类规定成为强制性规定。根据美国证券法，作为美国国内发行人，我们的监管和合规成本可能会高得多。如果我们不是外国私人发行人，我们将被要求向美国证券交易委员会提交美国国内发行人表格的定期报告和登记说明，这些表格比外国私人发行人可用的表格更详细、更广泛。例如，Form 10-K年度报告要求国内发行人以个人为基础披露高管薪酬信息，具体披露国内薪酬理念、目标、年度总薪酬(基本工资、奖金和股权薪酬)以及与控制权变更、退休、死亡或残疾相关的潜在支付，而Form 20-F年度报告允许外国私人发行人总体披露薪酬信息。

我们还必须强制遵守美国联邦委托书的要求，我们的高级管理人员、董事和主要股东将受到交易法第16条的短期利润披露和追回条款的约束。我们还可能被要求修改我们的某些政策，以符合与美国国内发行人相关的良好治理做法。这种转换和修改将涉及额外的成本。此外，我们可能会失去依赖某些公司治理豁免的能力，也就是美国证券交易所对外国私人发行人的要求。

由于我们的美国存托凭证在美国上市，同时我们的普通股获准在英国AIM上市，我们的成本将会增加，我们的高级管理层将被要求投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家证券在美国上市的公司，即使我们的普通股被允许在AIM交易，我们也会产生大量的法律、会计和其他费用，并且在我们不再是EGC后，这些费用可能会增加。我们将遵守《交易所法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》、《多德-弗兰克华尔街改革与保护法》以及美国证券交易委员会和纳斯达克已通过和即将采用的规则的报告要求。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，我们预计这些规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和成本更高，这将增加我们的运营费用。例如，我们预计这些规章制度将使我们获得董事和高级职员责任保险变得更加困难和昂贵，我们可能需要产生大量成本来维持足够的保险范围，特别是考虑到最近与保险范围相关的成本增加。我们无法准确预测或估计为响应这些需求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

此外，作为一家上市公司，我们将被要求产生额外的成本和义务，以遵守实施萨班斯-奥克斯利法案第404条的美国证券交易委员会规则。根据这些规则，从我们成为一家证券在美国上市的公司后的第二份20-F年报开始，我们将被要求对我们的财务报告内部控制的有效性进行正式评估，一旦我们不再是一家新兴的成长型公司，我们将被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的证明报告。为了在规定的期限内遵守第404条，我们将着手记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，有可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录我们对财务报告的内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施的设计和运行是否有效，并实施持续的报告和改进财务报告内部控制的程序。

管理管理层评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施才能满足规则下的详细标准。在测试过程中，我们的管理层可能会发现重大缺陷或缺陷，这些缺陷或缺陷可能无法及时补救，无法在《萨班斯-奥克斯利法案》规定的最后期限内完成。我们对财务报告的内部控制不能防止或发现所有的错误和舞弊。一个控制系统，无论设计和运行得多么好，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，或所有控制问题和舞弊情况都将被发现。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到普通股上市交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。

此外，作为一家美国上市公司和一家英国上市公司，普通股获准在AIM交易，这会影响信息披露，并需要遵守两套适用的规则。有时，这可能会导致合规事项的不确定性，并导致双重法律制度的法律分析、持续修订披露和遵守加强治理做法所需的更高成本。由于美国证券法加强了披露要求，我们报告的商业和金融信息被广泛传播，投资者高度可见，我们认为这可能会增加威胁或实际诉讼的可能性，包括竞争对手和其他第三方的诉讼，即使不成功，也可能转移财务资源和我们管理层和关键员工对我们运营的注意力。

如果我们不制定和实施所有必要的会计惯例和政策，包括对财务报告进行适当和有效的内部控制，我们可能无法及时可靠地提供美国上市公司所需的财务信息，也无法防止欺诈。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务以及我们的股票和美国存托凭证的交易价格。

确保我们有足够的内部财务和会计控制程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项既昂贵又耗时的工作，需要经常重新评估。我们对财务报告的内部控制是一个旨在根据公认会计原则对财务报告的可靠性和财务报表的编制提供合理保证的过程。我们继续改进记录、审查和改进我们的内部控制和程序的过程，以遵守第404条，该条要求管理层对我们的财务报告内部控制的有效性进行年度评估。在本年度增加了会计和财务人员后，我们继续招聘具备在美国上市的英国上市公司所需的某些技能的人员。

对我们的内部控制实施任何适当的改变可能会分散我们的高级管理人员和员工对日常业务运营的注意力，需要大量成本来修改我们现有的流程，并需要大量时间才能完成。然而，这些变化对于维持我们内部控制的充分性可能并不有效，任何未能保持这种充分性，或因此而无法及时编制准确财务报表的情况，都可能增加我们的运营成本并损害我们的业务。

我们内部控制的任何延迟或缺陷都可能对我们不利，包括限制我们在公共资本市场或私人来源获得融资的能力，损害我们的声誉，从而阻碍我们实施增长战略的能力。此外，任何此类延迟或缺陷可能导致我们无法满足维持我们的美国存托凭证在国家证券交易所上市的要求。

我们的协会章程和我们美国存托凭证的存款协议规定，美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的诉讼理由的任何投诉的独家论坛，并且某些索赔只能在英格兰和威尔士的法院提起，这可能限制我们的证券持有人为与我们或我们的董事、股东、高管或其他人的纠纷选择司法论坛的能力。

《证券法》第22条规定，美国联邦法院和州法院对根据《证券法》提起的所有诉讼拥有同时管辖权。因此，美国州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。为了避免不得不在多个司法管辖区对客户提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁，以及其他考虑因素，我们修改了我们的组织章程，规定除非我们书面同意选择替代法院，否则美利坚合众国联邦地区法院应成为解决因根据证券法提起诉讼而提出的任何投诉的独家论坛。《保证金协议》同样为此类诉讼提供了一个专属论坛。这一独家法庭条款不适用于为执行《交易所法案》规定的任何责任或义务而提起的诉讼。任何个人或实体购买或以其他方式获得我们任何证券的任何权益，应被视为已知悉并同意上述条款。

我们已经修改了我们的组织章程，规定任何声称受内部事务原则管辖的诉讼，例如，声称我们任何董事、高级管理人员或其他员工违反信托责任的诉讼，包括提出此类索赔的能力，应受英格兰和威尔士法律的管辖和解释，并且任何此类索赔只能在英格兰和威尔士的法院提起。

尽管我们认为这些排他性法院条款使我们受益，因为它们在适用的诉讼类型中提高了美国联邦证券法和英格兰和威尔士法律的适用一致性，但这些条款可能会限制股东在与我们或我们的任何董事、股东、高管或其他人的纠纷中向司法法院提出其选择的索赔的能力，或者可能会增加这样做的成本，这两者都可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。我们的股东不会因为我们的独家论坛条款而被视为放弃了我们对美国联邦证券法及其规则和法规的遵守。此外，如果法院发现我们的公司章程或存款协议中包含的排他性法院条款在诉讼中不可执行或不适用，我们可能会产生与解决其他司法管辖区的此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的运营结果。

如果研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，我们的股票和美国存托凭证的价格和交易量可能会下降。

我们股票和美国存托凭证的交易市场受到股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告的影响。作为一家承认在AIM交易的公司，我们的股权证券目前受到许多分析师的关注。股票研究分析师可能会选择不提供我们的美国存托凭证的研究覆盖范围，这种研究覆盖范围的缺乏可能会对我们的美国存托凭证的市场价格产生不利影响。我们不会对分析师或他们报告中包含的内容和意见进行任何控制。如果报道我们的任何股票研究分析师下调了我们的股票或美国存托凭证的评级，或对我们的业务模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了不利或误导性的意见，或者如果我们的目标临床前研究或临床研究和/或运营结果未能达到分析师的预期，我们的股票或美国存托凭证的价格可能会下跌。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们的股票或美国存托凭证的需求可能会减少，这反过来可能导致我们的股票或美国存托凭证的交易价或交易量下降。

我们的普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股)的所有权集中于我们现有的高级管理层、董事和主要股东，可能会阻止新投资者影响重大的公司决策和提交股东批准的事项。

根据截至2022年3月25日的已发行和已发行普通股数量，我们的高级管理层成员、董事和目前持有5%或以上普通股的实益所有者及其各自的关联公司将合计实益拥有我们已发行和已发行普通股的约15.6%。因此，根据我们股东出席股东大会的程度，这些人士共同行动，将能够显著影响所有需要股东批准的事项，包括选举、重选和罢免董事、任何合并、安排计划或出售我们全部或几乎所有资产，或其他重大公司交易，以及修订我们的组织章程。此外，这些人一起行动，可能有能力控制我们公司的管理和事务。因此，这种所有权集中可能会通过以下方式损害我们的美国存托凭证的市场价格：

此外，这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如，由于这些股东中的许多人在AIM上以大大低于普通股当前市场价格的价格认购他们的股票，并且持有他们的股票的时间更长，他们可能比其他投资者更有兴趣将我们的公司出售给收购者，或者他们可能希望我们采取偏离其他股东利益的策略。

由于我们预计在可预见的将来不会就我们的普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股)支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源，您的投资可能永远得不到回报。

您不应依赖对我们美国存托凭证的投资来提供股息收入。根据英国现行法律，公司的累计已实现利润必须超过其累计已实现亏损(在非合并基础上)，才能支付股息。因此，在发放股息之前，我们必须有可分配的利润。我们过去从未宣布或支付过普通股的股息，目前我们打算保留我们未来的收益(如果有的话)，为我们的技术和治疗候选药物的开发以及我们业务的增长提供资金。因此，我们美国存托凭证的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。寻求现金分红的投资者不应购买我们的美国存托凭证。

在AIM交易的证券可能比在其他交易所交易的证券具有更高的风险，这可能会影响您的投资价值。

我们的普通股目前在AIM交易。投资在AIM交易的股票有时被认为比投资在上市要求更严格的交易所(如伦敦证交所主板、纽约证交所或纳斯达克)报价的股票具有更高的风险。这是因为AIM对公司治理和持续报告的要求没有其他交易所那么严格。此外，AIM只要求半年一次的财务报告，而不是季度财务报告。我们普通股的价值可能会受到许多因素的影响，其中一些因素可能是我们特有的，其中一些因素可能会影响AIM公司的整体价值，包括市场的深度和流动性、我们的业绩、我们普通股的交易量大小、法律变化和一般经济、政治或监管条件，以及价格可能会波动很大。因此，我们普通股、美国存托凭证或美国存托凭证相关普通股的市场价格可能不能反映我们公司的潜在价值。

美元和英镑汇率的波动可能会增加持有美国存托凭证和普通股的风险。

我们普通股的股票在AIM上以英镑报价，而我们的美国存托凭证在纳斯达克上以美元交易。美元和英镑之间的汇率波动可能会导致我们的美国存托凭证的价值和我们普通股的价值之间的差异，这可能会导致寻求利用这种汇率差异的投资者进行大量交易。此外，由于美元和英镑之间的汇率波动，美国存托凭证持有人在联合王国出售从托管机构提取的任何普通股所获得的收益的美元等值，以及美国存托凭证代表的普通股以英镑支付的任何现金股息的美元等值也可能下降。

我们美国存托凭证的持有者比我们的股东拥有更少的权利，必须通过托管机构行使他们的权利。

本公司美国存托凭证持有人并不拥有与直接持有本公司普通股的股东相同的权利，只可根据存款协议的规定行使对相关普通股的投票权。美国存托凭证持有人将委任受托管理人或其代名人为其代表，以行使美国存托凭证所代表之普通股所附带之投票权。当召开股东大会时，如果阁下举行美国存托凭证，阁下可能不会收到足够的股东大会通知，以允许阁下撤回阁下的美国存托凭证相关普通股，以便阁下就任何特定事项投票。我们将尽商业上合理的努力，促使托管机构及时向您提供投票权，但我们不能向您保证，您将及时收到投票材料以指示托管机构投票，并且您或通过经纪人、交易商或其他第三方持有ADS的人有可能没有机会行使投票权。此外，保管人将不对任何未能执行任何投票指示、任何投票方式或任何此类投票的效果承担责任。因此，如果您的美国存托凭证未按您的要求投票，您可能无法行使您的投票权，并且您可能没有追索权。此外，以美国存托股份持有者的身份，你将无法召开股东大会。

您可能会受到转让您的美国存托凭证的限制。

您的美国存托凭证可以在托管人的账簿上转让。然而，在任何情况下，托管人在履行其职责时或在我们合理的书面要求下，可以在任何时候或在其善意地认为必要或适宜的情况下关闭其转让账簿，但须遵守适用的美国证券法。此外，当我们的账簿或托管人的账簿关闭时，托管人一般可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让，或者在我们或托管人认为出于法律或任何政府或政府机构的任何要求，或根据托管协议的任何规定，或出于任何其他原因，在某些权利的限制下，拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让。由于托管人已关闭其转让账簿或我们已关闭转让账簿，普通股转让受阻以允许在股东大会上投票，可能会出现美国存托凭证注销和相关普通股撤回的暂时性延迟。或者是因为我们正在为我们的普通股或类似的公司行为支付股息。

我们的美国存托凭证托管机构有权向持有者收取各种服务的费用，包括年度服务费。

本公司美国存托凭证的托管人有权就各项服务向持有人收取费用，包括在存放普通股时发行美国存托凭证(根据合并而发行的美国存托凭证除外)、注销美国存托凭证、派发现金股息或其他现金分派、根据股份股息或其他免费股份分派美国存托凭证、派发美国存托凭证以外的证券，以及支付年度服务费。如果是存托机构向存托信托公司(DTC)发行的美国存托凭证，则DTC参与者将按照DTC参与者当时有效的程序和惯例，向适用的受益人账户收取费用。我们美国存托凭证的托管银行一般不会负责因发行或转让美国存托凭证而产生的任何英国印花税或印花税储备税。

如果将美国存托凭证提供给美国存托凭证持有人是非法或不切实际的，您可能不会收到由美国存托凭证代表的我们普通股的分派或其任何价值。

虽然我们目前没有任何宣布或支付任何股息的计划，但如果我们宣布并支付任何股息，美国存托凭证的托管机构已同意向您支付其或托管人从我们的普通股或其他存款证券上收到的现金股息或其他分派，扣除其费用和支出后。您将获得与您的美国存托凭证所代表的我们的普通股数量成比例的这些分配。然而，根据存款协议中规定的限制，向美国存托凭证持有人提供分销可能是非法或不切实际的。我们没有义务根据美国证券法登记任何通过此类分配获得的美国存托凭证、普通股或其他证券的发行。吾等亦无义务采取任何其他行动，以准许向美国存托凭证持有人分派美国存托凭证、普通股、权利或任何其他事项。这意味着，如果向您提供普通股是非法或不切实际的，您可能不会收到我们就普通股所作的分派或从中获得的任何价值。这些限制可能会对您的美国存托凭证的价值产生不利影响。

您参与未来任何配股发行的权利可能会受到限制，这可能会导致您所持股份的稀释。

根据英国法律，在发行新股以换取现金时，股东通常拥有按比例认购的优先购买权。不在英国居住的若干股东行使优先购买权可能受到英国和海外司法管辖区适用法律或惯例的限制。我们可能会不时向我们的股东分配权利，包括购买我们证券的权利。但是，我们不能在美国向您提供权利，除非我们根据证券法登记与权利相关的权利和证券，或者可以免除登记要求。此外，根据存款协议，开户银行不会向您提供权利，除非权利和任何相关证券都已根据证券法登记，或者将这些权利分发给美国存托股份持有人免于根据证券法登记。我们没有义务就任何此类权利或证券提交登记声明，或努力使该登记声明被宣布为有效。此外，我们可能无法根据证券法建立注册豁免。如果保管人不分配权利，根据保管人协议，它可以在可能的情况下出售这些权利，或者允许这些权利失效。因此，阁下可能无法参与我们的供股活动，并可能遭遇持股量被稀释的情况。根据英国法律，我们也被允许不适用优先购买权(须经我们的股东以特别决议案批准或在我们的组织章程细则中加入不适用此等权利的权力)，从而将某些股东(例如海外股东)排除在供股之外(通常是为了避免违反当地证券法)。

我们可能是一家被动的外国投资公司，这可能会给拥有美国存托凭证或我们普通股的美国投资者带来不利的美国联邦所得税后果。

非美国公司，如我公司，将被视为任何纳税年度的PFIC，条件是：(I)至少75%的毛收入是被动收入，或(Ii)其资产价值的至少50%(基于应税年度资产的季度价值平均值)可归因于产生或为产生被动收入而持有的资产。

根据我们目前和预计的收入和资产，以及对我们资产价值的预测，我们预计我们不会在2022纳税年度或可预见的未来成为PFIC。然而，在这方面不能给予保证，因为我们将成为或成为PFIC的决定是每年作出的事实决定，部分将取决于我们的收入和资产的构成，我们没有也不会就我们作为PFIC的分类征求律师的意见。美国存托凭证市场价格的波动可能会导致我们在任何课税年度被归类为个人私募股权投资公司，因为我们用于资产测试的资产价值，包括我们的商誉价值和未入账无形资产的价值，可能会不时参考美国存托凭证的市场价格(可能是不稳定的)来确定。如果我们的市值随后下降，我们可能会或将被归类为2022纳税年度或未来纳税年度的PFIC。此外，我们的收入和资产的构成也可能受到我们如何以及以多快的速度使用我们的流动资产和未来任何筹款活动的影响。在我们来自产生被动收入的活动的收入相对于产生非被动收入的活动的收入大幅增加的情况下，或者我们决定不将大量现金用于主动用途的情况下，我们被归类为PFIC的风险可能会大幅增加。美国国税局也有可能质疑4D Pharma的资产分类或估值，包括其商誉和其他未登记的无形资产，或4D Pharma作为托管机构收到的某些金额的分类，包括从摩根大通获得的金额，这可能导致4D Pharma在2022纳税年度或未来纳税年度被归类为PFIC。

如果我们在任何纳税年度被视为美国投资者持有美国存托股份或普通股的私人投资公司，则某些不利的美国联邦所得税后果可能适用于美国持有者。见“附加信息--E.税收--美国联邦收入税收后果--被动外国投资公司规则”。

我们可能无法利用英国、爱尔兰和西班牙的结转税收损失来减少未来的纳税或受益于英国有利的税收立法。

作为一家拥有爱尔兰、西班牙、美国和英属维尔京群岛(“BVI”)子公司的英国居民贸易实体，我们必须缴纳英国公司税，其他司法管辖区的公司税也同样适用。由于我们业务的性质，我们自成立以来一直蒙受损失。截至2021年12月31日，我们在英国、爱尔兰和西班牙的累计结转税总亏损分别为1.09亿美元、570万美元和60万美元。英属维尔京群岛没有结转应税亏损，美国也没有，因为我们确认了利润的税收。在任何相关限制的规限下(包括限制可通过结转亏损减少的利润百分比的限制，以及在公司普通股过半所有权发生变化以及交易性质、行为或规模发生重大变化时，可限制使用结转亏损的限制)，我们预计这些限制可用于结转并抵消未来的营业利润。

作为一家开展广泛研发活动的公司，我们受益于英国中小企业(SMEs)计划下的研发税收抵免制度，或者在某些情况下，我们利用研发支出抵免(RDEC)计划来替代这一制度。在中小企业计划下，我们能够向英国税务机关交出我们的合格研发活动产生的部分贸易损失，以获得现金支付，使用高达33.35%的此类合格研发支出的有效税率(同样受某些限制，但包括增强的扣除额)，而RDEC计划提供高达13%(税后10.53%)的利润。如果我们基于员工人数、营业额和总资产的规模标准，不再符合中小企业资格，我们未来可能无法继续申领中小企业计划下的应支付研究和发展税抵免。符合资格的开支主要包括研究人员的雇用成本、研究材料、外判研究主任费用和作为研究项目一部分的研发顾问费用。在中小企业计划下，指定的分包符合资格的研究开支有资格获得高达21.67%的现金回扣，并可能没有资格符合RDEC计划更严格的规则。

中小企业计划于2022年1月开始于本公司期间生效，最近建议的修订将把计划下的可用税额上限定为薪俸税的倍数，并限制用于计算以Touk为基础的成本的研发开支。这一上限可能会极大地限制我们可以索赔的价值。

如果我们在未来产生收入，我们可能会受益于英国的“专利箱”制度，该制度允许将可归因于专利或与英国有联系的专利产品的利润按10%的有效税率征税。我们拥有几项涵盖我们候选产品的专利，因此，未来的预付款、里程碑费用、产品收入和版税可以按这个税率征税。当与我们的研发支出得到加强的减免结合在一起时，我们预计公司税的长期较低有效税率将适用于我们。然而，如果英国研发税收抵免制度或“专利箱”制度出现意想不到的不利变化，或由于任何原因，我们无法获得此类优惠，或我们无法利用净营业亏损、税收抵免结转和某些内在亏损来减少未来的纳税，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。这可能会影响我们对投资的持续需求以及需要额外投资的时间框架。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们的美国存托凭证的市场价格可能是波动的，在过去，经历过股票市场价格波动的公司一直受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

在我们开展业务的国家，税制的变化和不确定性可能会导致我们的纳税义务和有效税率的波动，对我们的财务状况和经营业绩产生重大不利影响，并减少我们股东的净回报。

我们在英国及其他司法管辖区须缴交各种税项及收税义务，并根据当前税款及我们对未来税款的估计，记录税项开支，包括间接税。由于税法的变化，包括法规、行政做法、法院案件的结果以及全球税收框架的变化，我们可能会确认额外的税收费用，并承担额外的税收义务，包括税收义务。此外，我们在特定财务报表期间支付的有效税率和现金税款可能会受到我们业务运营结果的不利影响，这些结果包括不同司法管辖区之间成本和收入组合的变化、收购、投资、进入新的地理位置、外国收益的相对金额、外币汇率的变化、我们股票价格的变化、公司间交易、会计规则的变化、对未来利润的预期、英国退欧后交易规则的变化、我们递延税项资产和负债的变化以及我们对它们的变现能力的评估，以及我们所有权或资本结构的变化。我们纳税义务的波动和有效税率可能会对我们的业务产生不利影响。

在我们的正常业务过程中，有许多交易和计算的最终税务决定是不确定的。虽然我们相信我们在财务报表中反映的税务立场和相关条款是完全可以支持的，但我们认识到这些税收立场和相关条款未来可能会受到各税务机关的质疑。这些税务立场和相关条款将持续审查，并随着获得更多事实和信息而进行调整，包括税法解释的变化、判例法的发展以及诉讼时效的结束。如果最终结果与我们最初或调整后的估计不同，我们的实际税率可能会受到不利影响。

所得税拨备涉及我们经营所在司法管辖区对相关事实和法律的解释方面的大量管理判断。未来在适用法律、预计应税收入水平和税务筹划方面的变化可能会改变我们记录的有效税率和税收余额。此外，如果税务机关审查我们提交的所得税申报单，他们可能会就我们的申报职位、收入和扣减的时间和金额以及收入在我们运营的司法管辖区之间的分配提出问题。从提交所得税申报单到税务机关就该申报单提出的问题最终得到解决之间可能会有一段相当长的时间。任何审查所导致的任何调整都可能导致我们被评估或被施加额外的税收或罚款。如果任何审计的最终结果与最初或调整后的估计不同，可能会对我们的实际税率和纳税义务产生实质性影响。

虽然我们为与多个国家的子公司之间的贸易制定了转让定价政策，但税务当局可能会对此类转让的价值和金额做出不同的决定。这样的决定可能会导致额外的税收负担，并可能导致罚款和罚款，这可能会对我们带来的结转损失和我们的纳税义务产生实质性影响。

在任何时候，多个纳税年度都可能受到不同税务管辖区的审计。因此，随着审计结束和风险敞口的重新评估，我们可能面临比预期更高的纳税义务，以及我们披露的税率持续变化。

我们继续分析我们的税收和相关负债敞口，并估计截至2021年12月31日，我们在美国实体的未偿纳税义务为1.7万美元。我们确实有与确认收购的公允价值超过已支付金额而产生的价值增加相关的递延税项负债拨备，在将递延税项负债与可抵销的亏损相抵后，于2021年12月31日已计提14,000美元的递延税项拨备。

如果一名美国人被视为拥有我们至少10%的普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股)，这样的持有者可能会受到美国联邦所得税的不利后果。

如果一名美国人被视为(直接、间接或建设性地)拥有我们普通股价值或投票权的至少10%，则对于我们或我们的任何子公司而言，该人可能被视为“美国股东”，如果我们或我们的任何子公司构成“受控外国公司”(在每种情况下，此类术语都是根据经修订的1986年美国国税法(下称“守则”)定义的)。受控制外国公司的某些美国股东可能被要求每年报告其美国应纳税所得额，并将其在 “F分部收入”、“全球无形低税收入”和受控制外国公司在美国财产中的某些投资按比例列为普通收入，无论我们是否向该等美国股东进行任何分配。美国股东不履行其报告义务可能会使美国股东面临巨额罚款和其他不利的税收后果, 并可将美国股东的美国联邦所得税申报单的诉讼时效延长至应提交该申报单的年度。我们不能保证我们将协助投资者确定我们或我们的任何非美国子公司是否为受控外国公司，或任何投资者是否为此类受控外国公司的美国股东。我们也不能保证我们将向美国股东提供他们履行上述义务可能需要的信息。美国投资者应咨询他们自己的顾问，了解这些规则可能适用于他们在美国的投资。增加税收的风险可能会阻止我们的现有股东增加对我们的投资，以及其他股东对我们的投资，这可能会影响我们的美国存托凭证的需求和价值。

我们股东的权利可能不同于通常给予美国公司股东的权利。特别是，英国收购法典条款中的保护措施可能会推迟或阻止收购企图，包括可能有利于我们美国存托凭证持有人的企图。

我们是根据英国法律注册成立的。普通股持有人的权利，以及我们美国存托凭证持有人的某些权利，受英国法律管辖，包括英国公司法和我们的公司章程。

英国收购守则除其他事项外，适用于对注册办事处位于英国且其证券获准在英国的多边交易机构(包括AIM)进行交易的上市公司的要约。我们在那里遵守英国《收购守则》。

英国收购守则提供了一个框架，在这个框架内对在英国组织的某些公司的收购进行监管和进行。以下是英国收购守则中一些最重要的规则的简要摘要：

关于潜在要约，如果在潜在竞购者或其代表接洽后，该公司成为“谣言或猜测的对象”，或公司股价出现“不利变动”，则要求潜在竞购者公开宣布对该公司的潜在要约，或要求该公司公开宣布其对潜在要约的审查。

当一名或一群一致行动人士(I)取得(不论是否透过一段时间内的一系列交易)持有公司30%或以上投票权股份的权益(收购守则将该百分比视为取得有效控制权的水平)或(Ii)增加彼等已拥有不少于30%及不超过50%权益的合计百分比权益时，彼等必须于要约公布前12个月内，按彼等或任何与彼等一致行动的人士所支付的最高价格，向所有其他股东提出现金要约。

当要约人(即收购人)或任何与其一致行动的人士在要约期内(即收购要约所指的股份前)或在过去12个月内以现金收购带有某类别投票权10%或以上的股份权益时，要约必须以现金形式或附有该类别所有股东以要约人或任何与彼等一致行动的人士在该段期间支付的最高价格的现金替代方案。此外，如果要约人或任何与要约人一致行动的人在要约期内以现金收购任何股份权益，要约必须是现金或附有现金替代方案，要约的价格至少等于要约期内购买此类股份的价格。

如果公告发出后，要约人或与其一致行动的任何人以高于要约价值的价格获得受要约公司(即目标公司)的股份权益，则要约必须相应增加。

要约公司董事会必须任命一名称职的独立顾问，其关于要约财务条款的意见必须与要约公司董事会的意见一起告知所有股东。

除非在若干情况下获得独立股东批准，而要约公司的财务顾问认为有关安排属公平合理，否则不允许对选定股东进行公平及合理的交易。

必须向所有股东提供相同的信息。

出具与收购有关的文件的，必须包括对文件内容负责的声明。

盈利预测、量化财务效益报表和资产估值必须按照规定的标准进行，并必须由专业顾问报告。

在文件中或向媒体发表的误导性、不准确或未经证实的声明必须立即公开更正。

被要约公司在要约过程中可能挫败要约的行为通常是被禁止的，除非股东批准这些计划。令人沮丧的行动将包括，例如，延长根据其服务承包商同意出售目标群体重要部分的董事的通知期。

就要约期间披露有关证券的交易订立严格规定，包括要约各方及任何直接或间接拥有1%或以上任何类别相关证券权益的人士须迅速披露有关证券的持仓及交易。

必须通知要约人和要约公司的雇员以及要约公司养老金计划的受托人有关要约的情况。此外，受要约人公司的员工代表和养老金计划受托人有权在受要约人董事会通函上或在网站上发布对要约对就业的影响的单独意见。

作为一家英国上市公司，某些资本结构决定将需要股东批准，这可能会限制我们管理资本结构的灵活性。

英国法律规定，董事会只有在获得股东以普通决议案事先授权的情况下方可配发股份(或授予认购任何证券或将任何证券转换为股份的权利)，普通决议案为亲身或受委代表在股东大会上以简单多数票通过的决议案，该授权述明其所涵盖的股份面值总额，其有效期最长为五年，每项决议案均载于组织章程细则或相关股东决议案内。在任何一种情况下，这一授权都需要在到期时由我们的股东续签(即至少每五年一次)。通常情况下，英国上市公司会在年度股东大会上重新授权其董事每年分配股份。

英国法律还通常在新股发行换取现金时向股东提供优先购买权。然而，公司章程或股东可于股东大会上通过一项特别决议案，而该决议案须获至少75%的投票者亲自或委派代表通过，以取消优先购买权。该优先购买权的不适用期限最长可自组织章程细则通过之日起计五年，或自股东特别决议案通过之日起计，但不得超过分配与不适用有关之股份之授权期限。在任何一种情况下，我们的股东都需要在到期时(即至少每五年)续签这项豁免。通常，英国上市公司每年都会在年度股东大会上延长优先购买权的不适用期限。

英国法律一般也禁止上市公司在没有事先获得股东批准的情况下回购自己的股票。普通决议是指在股东大会上以简单多数通过的决议、亲自或委托代表通过的决议，以及其他形式。这种批准的期限最长可达五年。见“4D医药证券和公司章程说明”。

美国民事责任条款可能不能对我们强制执行。

我们是根据英国法律注册成立的。我们的所有资产都位于美国以外。我们的大多数高级管理层和董事会都居住在美国以外。因此，投资者可能无法在美国境内向此类人士送达法律程序文件，或执行在美国法院获得的对他们或我们不利的判决，包括根据美国联邦证券法民事责任条款作出的判决。

美国和联合王国目前没有就相互承认和执行民商事判决(仲裁裁决除外)作出规定的条约。因此，由美国法院作出的最终付款判决，无论是否完全基于美国证券法，都不会自动在英格兰和威尔士得到承认或强制执行。此外，英格兰和威尔士法院是否会受理在英格兰和威尔士对我们或我们的董事或高级管理人员根据美国或美国任何州的证券法提起的原始诉讼，还存在不确定性。在美国法院获得的任何最终和决定性的金钱判决，只要符合符合英国法律和公共政策的某些要求，英格兰和威尔士法院将把它视为诉讼本身的原因，并作为债务提起诉讼，因此不需要对问题进行重审。对于基于美国证券法民事责任条款的判决，是否符合这些要求是英国法院做出此类决定的问题。如果英国法院就美国判决应支付的金额做出判决，则英国判决将通过通常可用于此目的的方法执行。

因此，美国投资者可能无法针对我们或我们的高级管理层、董事会或本文中提到的某些专家(他们是英国或美国以外的国家/地区的居民)执行在美国法院获得的有关民事和商业事务的任何判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。

美国存托凭证持有人可能无权就根据存款协议提出的申索进行陪审团审讯，这可能会导致在任何此类诉讼中对原告不利。

管理我们美国存托凭证的存款协议规定，在适用法律允许的最大范围内，在因存款协议或美国存托凭证而引起或与之相关的任何法律程序中，包括美国联邦证券法下的索赔，美国存托凭证的所有人和持有人不可撤销地放弃由陪审团进行审判的权利。如果这一陪审团审判豁免条款被适用的法律禁止，诉讼仍然可以根据陪审团审判的存款协议的条款进行。尽管我们不知道有哪项具体的联邦决定在美国联邦证券法的背景下解决了陪审团审判豁免的可执行性问题，但我们的理解是，陪审团审判豁免通常是可执行的。此外，在存款协议受纽约州法律管辖的范围内，纽约州法律同样承认陪审团在适当情况下放弃审判的有效性。在决定是否执行陪审团审判豁免条款时，纽约法院和联邦法院将考虑协议中陪审团审判豁免条款的可见性是否足够突出，以至于一方当事人故意放弃任何由陪审团审判的权利。我们认为，存款协议和美国存托凭证就是这种情况。

此外，纽约法院不会强制执行陪审团审判豁免条款，以阻止可行的欺诈抵销或反索赔，或基于债权人疏忽而未能应担保人的要求清算抵押品，或在故意侵权索赔(与合同纠纷相反)的情况下。存款协议或美国存托凭证的任何条件、规定或规定，均不构成美国存托凭证的任何持有人或实益拥有人或我们或托管机构放弃遵守美国联邦证券法及其颁布的规则和条例的任何规定。

如果我们的美国存托凭证的任何所有者或持有人就存款协议或美国存托凭证项下发生的事项向我们或托管人提出索赔，包括根据美国联邦证券法提出的索赔，该所有者或持有人可能无权就此类索赔进行陪审团审判，这可能会限制和阻止针对我们或托管人的诉讼。如果根据存款协议对吾等或保管人提起诉讼，则只能由适用的初审法院的法官或法官审理，这将根据不同的民事程序进行，并可能导致与陪审团审判不同的结果，包括在任何此类诉讼中可能对原告不利的结果，具体取决于索赔的性质、审理此类索赔的法官或法官以及听证会的地点等。

第四条。关于公司的信息

A.公司的历史和发展

我们成立于2014年，法定名称为4D Pharma plc，根据英格兰和威尔士法律注册为私人有限公司，公司编号为08840579。我们的总部和主要执行办公室位于英国LS12JZ利兹邦德法院9号5楼，电话：+44(0)113 895 0130。我们的网站地址是：www.4dpharmaplc.com。我们网站上的信息不会以引用的方式并入本年度报告或以其他方式并入本年度报告。我们将我们的网站地址包括在本年度报告中，仅供参考。美国证券交易委员会还维护一个网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会备案的发行人的报告、委托书和信息声明以及其他信息。该网站的地址是http://www.sec.gov.

我们是一家开发Live生物治疗产品的制药公司，这是一种从人类微生物群中提取的新型药物。我们的不同方法侧重于了解作用机制以及我们的LBPS与宿主生物学的相互作用。我们的候选治疗药物包括针对多个治疗领域的主要疾病的单一菌株LBPS，有可能解决重大的未得到满足的患者需求。

于2021年3月22日，吾等与上市的特殊目的收购公司长寿收购公司(“长寿”)完成合并(“合并”)，据此，吾等向长寿的股东发行在纳斯达克上市的美国存托凭证，并承担长寿先前发行的认股权证，长寿成为我们的全资附属公司。

于完成交易时，长寿与我们的全资附属公司海豚合并附属有限公司(“合并附属公司”)合并，而合并附属公司继续作为尚存的公司。于合并生效时间前已发行及已发行的每股长寿普通股(不包括本公司持有的股份及长寿及持不同意见的股份(如有))已自动转换为可收取若干每股合并代价(定义见下文)的权利，而在紧接合并生效时间前已发行的每份购买长寿普通股及收取长寿普通股的权利均由吾等承担，并自动转换为购买吾等普通股的认股权证及收取吾等普通股的权利，分别于吾等的美国存托凭证支付。每股合并代价包括以美国存托凭证支付的7.5315股普通股(每股美国存托凭证相当于8股普通股)，换取每股已发行及已发行的长寿普通股。在支付了所有债务人后，长寿在合并时有1160万美元。

在完成合并的同时，于2021年3月22日，我们以每股1.10 GB(1.53美元)的股价发行16,367,332股普通股，集资1,800万加元(2,500万美元)。2021年4月16日，通过向公司首席执行官Duncan Peyton和CSO AlexanderStevenson发行1,317,680股普通股，每股股价为1.10 GB(1.52美元)，进一步筹集了140万GB(200万美元)的资金。

我们的普通股在伦敦证券交易所的AIM市场上市，代码为“DDDD”，我们的美国存托股票在纳斯达克全球市场上市，代码为“LBPS”，我们的权证在纳斯达克全球市场上交易，代码为“LBPSW”。

我们是一家新兴的成长型公司。因此，在长达五年的时间内，我们有资格并打算利用某些豁免，不受适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的限制，例如不需要遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404节的审计师认证要求。

我们将一直是一家新兴成长型公司，直至：(I)我们的财政年度的最后一天，在此期间我们的年度总收入至少达到10.7亿美元;(Ii)我们与长寿;的合并五周年结束后的财政年度的最后一天(Iii)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务;和(Iv)根据交易法我们被视为大型加速申报公司的日期，非关联公司持有至少7亿美元的股权证券。

有关我们资本支出的信息，请参阅“项目5.经营和财务回顾及展望--B.流动性和资本资源”。

B.业务概述

我们是一家制药公司，正在开发LBPS，这是一种从人类微生物群中提取的新型药物。如上所述，我们的差异化方法已经产生了一系列针对肿瘤、呼吸系统、免疫炎症、中枢神经系统和胃肠道疾病的单一菌株LBPS。近年来，我们相信这种方法已经在我们的免疫肿瘤学、胃肠和呼吸系统疾病项目中得到了临床结果的验证。

OurLBP是一类基于活生物体的新型药物，即自然产生的单一菌株。这些细菌不是转基因的，最初是从健康的人类捐赠者身上分离出来的。因此，我们的治疗候选药物是通过它们与宿主生物的相互作用提供治疗益处的‘活’药物，无论是通过它们的结构成分，如多肽、初级或次级代谢物或其他方式。相比之下，生物制品，如抗体，不是‘活的’化合物，一般来说，也不是自然产生的分子。作为最初从健康的人类捐赠者中分离出来的自然发生的、非工程的共生细菌，我们的LBPS预计，而且到目前为止已经被发现，与其他药物模式如小分子或生物制品相比，它们具有很好的耐受性，因为它们是自然进化的人类共生微生物的单一菌株，它们作用于肠道-身体网络，没有重大的系统性暴露风险。到目前为止，这意味着我们可以比小分子或生物制剂等传统治疗方式更快地将我们的治疗候选从发现和临床前测试加速到临床试验。到目前为止，对于所有临床阶段的LBP候选对象，包括FDA在内的监管机构已经允许我们在目标患者群体中进行首个人类临床试验，而不需要我们首先在健康志愿者或长期动物毒理学测试中进行传统的I期安全性研究。与针对相同疾病的小分子或生物制剂相比，这些因素可能会减少为我们的候选治疗方案生成有意义的住院临床数据的成本和时间。

为了进一步推进我们的产品线，我们开发了我们的LBP发现平台MicroRx。MicroRx询问我们专有的细菌分离库，以了解治疗功能，并使用一系列补充工具和技术全面表征细菌分离物。通过彻底了解我们候选治疗药物的作用机制及其与宿主生物学的相互作用，我们可以合理有效地开发针对疾病病理的LBP，并进一步扩大我们强大的行业领先专利组合，增加与LBP功能相关的专利。

细菌的功能及其对人类生物学的影响是多样化的，这使我们能够在多个治疗领域开发出广泛的候选治疗药物。我们最初专注于IBD和IBS中的胃肠道疾病空间，这是开发基于人类肠道中发现的微生物的模式的合理起点。然而，随着我们的研究专业知识和MicroRx发现平台的进步，我们能够利用我们对人类微生物群及其与各种宿主系统的不同相互作用的知识，实现LBPS在治疗肠道远端器官和组织中表现出的疾病的潜力。我们观察到，我们专有图书馆中的候选者正在产生系统性的影响，而不仅仅是肠道局部的影响，这促使我们探索新的应用和疾病领域。

为此，我们的主要临床重点领域现在包括免疫肿瘤学和呼吸系统疾病，临床前候选药物MRx0029和MRx0005针对中枢神经系统。我们已经完成了三项临床试验，目前还有四项正在进行中。我们的临床和临床前生物疗法开发计划如下所示。

图1 - 4D Pharma的候选LBP治疗流水线。

我们的主要关注领域之一是免疫肿瘤学，据我们所知，在我们的领先候选治疗药物MRx0518的帮助下，我们提供了第一个具有Live BioTreatment治疗癌症的阳性概念验证数据。MRx0518是一种鸡肠球菌这是在MicroRx中发现的，并显示出免疫刺激宿主反应谱，表明作为免疫肿瘤学候选药物的潜力很大。其免疫刺激蛋白的抗肿瘤活性已在多种临床前肿瘤模型中得到证实。MRx0518目前正在三个正在进行的临床试验中在癌症患者中进行评估，其中包括一项实体肿瘤的I/II期试验，该试验与ICI Keytruda(Pembrolizumab)联合在转移性非小细胞肺癌、肾癌、UC、TNBC HNSCC和MSI-H患者中使用，这些患者对以前的抗PD-1/PD-L1治疗无效。本临床试验A部分的完成结果显示，12名mRCC和mNSCLC患者的DCR为42%，这被认为是一项有意义的临床益处，显著高于与我们的合作者MSD预先定义的10%DCR阈值，以保证进一步研究B部分的组合。在本临床试验的A部分，MRx0518耐受性良好，没有发生与治疗相关的严重不良事件或停药，重要的是，通常与ICI治疗相关的免疫相关不良事件没有增加。

这项研究的B部分目前正在招募中，除了安全性外，还将评估临床益处，每种肿瘤类型最多增加30名转移性非小细胞肺癌、肾癌和UC患者，这些患者对以前的抗PD-1/PD-L1治疗无效。此外，10名患有新肿瘤类型的患者正在参加这项研究，其中包括TNBC、HNSCC和MSI-H肿瘤患者，这些患者也是抗PD-1/PD-L1治疗的难治性患者。2022年3月23日，我们宣布，在本研究的B部分，RCC小组在注册完成之前已达到其主要有效终点。B部分研究的主要疗效终点是30名肿瘤患者中有3人以上获得临床益处，定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定至少6个月。在B部分登记的前16名可评估的肾癌患者中，有4人获得临床益处，每个人至少获得6个月的稳定疾病。MRx0518仍然是安全的，耐受性良好。

我们还有另外两项正在进行的肿瘤学中MRx0518的研究。我们开始了MRx0518作为新辅助单一疗法在接受实体肿瘤手术切除的患者中的I期试验，该试验正在伦敦帝国理工学院进行。在癌症免疫治疗学会第35届年会(“SITC 2020”)上，我们宣布了这项试验A部分在17名患者中的初步结果，展示了MRx0518单一疗法的免疫调节活性。随后在2021年欧洲医学肿瘤学会(ESMO)大会(“ESMO 2021”)上公布的其他数据显示，使用MRx0518治疗与抗肿瘤免疫活性相关的基因表达和后生特征变化相关。我们目前正在设计这一I期临床试验的B部分。

我们还启动了MRx0518联合低分割放射治疗潜在可切除胰腺癌的I期临床试验，这是我们与MD Anderson战略合作的一部分。到目前为止，这项研究的治疗耐受性良好，这项研究将继续进行。

2021年2月，我们宣布与德国默克KGaA公司、德国达姆施塔特公司和辉瑞签署临床试验合作和供应协议。根据该协议，4D Pharma正在进行Bavencio(Avelumab)的第二阶段临床试验，以评估Bavencio(根据免费供应协议提供)与MRx0518联合作为一线维持治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效，这些患者的一线含铂化疗没有进展。这项研究预计将于2022年开始。同时，我们正在进行业务开发活动，目标是将MRx0518的开发扩展到新的环境中，并正在积极探索更多的合作机会。

除了铅肿瘤学的进展，我们继续使用MicroRx平台来发现和开发更多的LBP候选药物，通过新的作用机制在癌症治疗中具有潜在应用。2021年7月，我们发表了与第二代肿瘤学LBP MRx1299相关的临床前研究，改善了CAR-T的活性。这项研究是与德国马尔堡菲利普斯大学和德国维尔茨堡大学合作进行的，并发表在《自然通讯》杂志上，研究表明，马西里巨型杆菌或其短链脂肪酸(SCFA)代谢物戊酸能够增强细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和CAR-T疗法在癌症动物模型中的抗肿瘤活性，从而导致更好的肿瘤清除。

我们继续利用MicroRx平台来发现具有重大未满足需求的有前途的新LBP候选对象。作为我们CNS产品组合的一部分，我们已经确定了新的LBP候选药物，它们作用于临床前模型中神经退行性疾病的多个方面的病理，包括肠道屏障功能、神经炎症和对健康的CNS功能至关重要的神经元保护。我们的主要中枢神经系统治疗候选药物MRx0005和MRx0029预计将于2022年开始在帕金森病患者中进行人类临床研究，该研究已于2022年2月获得FDA IND批准。作为我们对中枢神经系统研究和药物开发承诺的一部分，我们于2020年12月成为帕金森进展标记物倡议的行业合作伙伴，该倡议是由迈克尔·J·福克斯帕金森研究基金会赞助的一项纵向研究，旨在更好地了解帕金森氏症并加速新疗法的开发。2021年12月，我们对该项目的参与又延长了12个月。此外，2021年4月，我们与帕金森英国(Parkinson‘s UK)合作，成立了一个由帕金森患者组成的患者咨询委员会(PAB)，该委员会由帕金森英国患者组成。在帕金森英国患者的支持下，PAB为4D Pharma提供了有价值的以患者为中心的视角，因为我们继续将新的Live BioTreatetics应用于临床，以治疗帕金森氏症等神经退行性疾病。PAB还将专注于提高人们对帕金森面部问题的认识，目前的治疗方案。

我们还在为我们的呼吸系统疾病产品组合开发治疗候选药物。MicroRx使MRx-4DP0004得以发现，这是一种免疫调节剂单一菌株Live生物治疗候选药物，在呼吸道炎症的临床前试验中显示出显著效果，尤其是在肺部。MRX-4DP0004显著减少了重症激素抵抗型哮喘的临床前疾病模型中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的气道浸润。我们的MRx-4DP0004部分控制哮喘的I/II期临床试验，据我们所知，是世界上第一个活的生物疗法的临床试验。2021年12月，我们宣布该试验的一部分达到了安全性和耐受性的主要终点，并且多个次级终点在改善哮喘控制方面显示出积极的趋势。B部分预计将招募多达90名患者，并将评估临床疗效，以及探索性、免疫和微生物组生物标记物和安全性。

在我们的胃肠疾病组合中，我们目前有两个LBP候选临床开发，Blautix和Thetanix。Blautix正在开发为第一种可能治疗所有IBS患者的疗法，无论临床亚型如何。我们在IBS-C(便秘为主)和IBS-D(腹泻为主)患者中进行的Blautix第二阶段研究显示，与安慰剂相比，在IBS-C/D联合分析组中，Blautix实现了统计上显著的总体应答率，并且独立地显示了IBS-C和IBS-D两个亚组的总体应答率的积极趋势，其效果大小与安慰剂相当。Blautix耐受性良好，安全性与安慰剂相当，与目前批准的许多IBS治疗药物相比是一个优势，这些药物与其作用机制相关的副作用有关。第二阶段的试验结果为Blautix作为第一种有潜力治疗两种主要亚型IBS的药物的持续发展奠定了坚实的基础，该数据将为监管机构围绕潜在的第三阶段关键计划的设计提供信息。

Thetanix是一种单一菌株的人类肠道共生菌，具有抗炎机制，目前正在进行治疗IBD的研究。Thetanix获得了FDA颁发的治疗儿童克罗恩病的孤儿药物称号。我们已经成功地完成了西他尼在儿童克罗恩病患者中的Ib期临床试验。Ib期临床试验表明，Thetanix耐受性良好，没有与治疗相关的严重不良事件或药物停用，并显示出临床活动的初步信号。我们正在探索Thetanix的战略选择，包括在克罗恩病和溃疡性结肠炎的儿科和成人人群中并行开发，以及潜在的合作伙伴关系。

除了我们的内部开发计划外，我们还在寻求通过在新领域的合作来实现MicroRx平台的价值和潜力。2019年，我们与MSD达成了一项研究合作和许可协议，以发现和开发疫苗的LBP。在本协议开始时，我们收到了250万美元的不可退还的预付款和500万美元的MSD股权投资。此次合作将我们专有的MicroRx平台与MSD在新型疫苗的开发和商业化方面的专业知识相结合，以发现和开发LBPS作为疫苗，最多可有三种未披露的适应症。如果MSD根据该协议成功开发疫苗，我们将有资格获得高达约10亿美元的里程碑式付款以及销售的高个位数版税。到目前为止，我们已经筛选和鉴定了数百个具有免疫调节潜力的LBP，并从这个组中挑选出具有理想免疫调节特性的LBP，用于进一步的评估和开发。见“项目4.关于公司的信息-B.业务概述-协作-研究协作和与默克公司的许可协议选项”。

我们的战略

我们的目标是开创一种新型的安全有效的治疗方法，这种治疗方法来自肠道微生物组，有可能改变许多疾病的治疗方式。

我们战略的关键要素包括：

背景LBPS

微生物群

在整个医学史上，药物最初都是从复杂的混合物中提取出来的，无论是植物提取物、血清疗法、输血还是粪便移植。随着时间的推移，研究人员能够准确地识别和表征发挥预期治疗效果的复杂混合物的特定成分。然后，这些成分可以被分离并作为单一实体开发，从而使具有高度功能冗余的钝化未经精炼的天然混合物得以优化，成为有效和精确的治疗方法，即小分子、抗体、治疗性蛋白和疫苗，这些小分子、抗体、治疗性蛋白和疫苗目前用于治疗或预防疾病。

另一种复杂的混合物是肠道微生物组、数以万亿计的细菌及其基因产物，它们定居在人类胃肠道。肠道微生物组包含的细胞比整个人类宿主中的细胞都多，携带的遗传信息大约是人类基因组的500倍。这些细菌及其所有的遗传信息都具有功能，无论是代谢功能、与宿主的相互作用，还是它们与微生物组中其他生物的相互作用。因此，肠道微生物群在人类健康和疾病中发挥着重要作用。

肠道微生物群通常被认为影响胃肠道疾病，如IBD和IBS。然而，肠道细菌也通过对人体免疫系统、新陈代谢甚至神经功能的系统调节来影响宿主，并越来越多地被理解为在肠道外疾病的发生、发展和治疗中发挥关键作用，从癌症到免疫介导的疾病和CNS疾病。了解和利用这一精确的功能为治疗从癌症到哮喘和中枢神经系统疾病的广泛疾病提供了一种新的方法。

LiveBioTreatment产品

图2。LBPS通过各种机制与宿主相互作用。虽然通常始于肠道，但由此引起的下行通路的变化是多样的，并可能在身体的远端区域产生影响。IEC=肠上皮细胞；DC=树突状细胞；Treg=T调节细胞；IL-10=白介素10；转化生长因子-β=转化生长因子β；Th1=辅助性T细胞；17=辅助性T细胞；辅助性T细胞；T细胞；B细胞。

我们正在开发LBPS，这是一种含有活生物体的新型药物，有可能预防、治疗或治愈疾病。2012年，FDA为这种新方法制定了第一个指南，其中设定了开发此类产品必须遵循的管理、监管和制造标准；这些标准在2016年更新。虽然目前正在开发几种不同类型的LBP，包括粪便微生物区系移植、细菌联合体和转基因生物，但我们正在利用在人类肠道微生物群中发现的非工程共生细菌来开发单一菌株LBP。

在我们独特的LBP发现引擎MicroRx的推动下，我们已经建立了一家端到端的药物开发公司，从发现和临床前开发，到制造和扩大，再到临床试验的执行，都具有能力。技术的进步和我们对微生物组的理解使我们能够开发MicroRx平台来高效地发现单个菌株LBPS。这一过程使我们能够利用我们的单一肠道共生细菌库，最初是从健康人体捐赠者的复杂微生物群中分离出来的，并筛选出显示出具有强烈治疗疾病潜力的功能图谱的菌株。一旦鉴定出单个菌株，我们就可以表征细菌的功能，包括对作用机制的深入了解，并将它们作为治疗候选药物进行进一步开发。我们对LBP候选者的深入描述和理解进一步加强了我们平台的发现能力。

我们的药物开发方法的关键方面包括：

MicroRx

图3。对支撑MicroRx发现平台的流程进行高级概述

我们的专利药物发现平台MicroRx推动了我们候选治疗药物的开发，并基于其在多个治疗领域使用新型LBP候选药物填充我们的管道中的生产力水平，在微生物组领域具有高度差异化。我们使用MicroRx询问我们广泛的专利细菌分离库，以基于对功能和机制的深入了解，确定针对目标疾病的活的生物治疗候选药物，寻找与疾病途径相关的特定功能特征。

我们根据它们的临床前活性和转化为商业可行的候选治疗方案的潜力来选择我们的LBPS，并阐明它们的功能和与人类生物学的相互作用。由于人类肠道微生物组的细菌经过数百万年的共同进化，允许细菌和宿主共存，LBPS在用于人体方面具有固有的优势，因为LBPS来自自然发生的来源。传统的药物发现涉及多轮击打和左旋化以确定临床候选药物，这一过程可能需要多年时间，而且是高度资本密集型的。此外，与现有药物相关的副作用是患者和临床医生都关心的问题，这可能导致治疗方案不够理想或终止开发计划，在某些情况下，无法开始治疗。我们的LBPS是自然产生的、最初从健康的人类捐赠者身上分离出来的非工程菌株，到目前为止，我们在进行的任何临床研究中都没有观察到任何严重的不良反应。由于我们不需要优化我们的LBPS以使其在人体内耐受，因此我们可以在比小分子和生物制剂等传统药物更短的时间内进入临床开发。

MicroRx是一个多方面的模块化平台，可以轻松整合新技术、工具、技术和分析，通过迭代过程来优化平台，不断提高我们识别具有功能图谱的单一菌株LBP的能力，这些功能图谱显示出对特定疾病的高治疗潜力。此外，适应性平台可以有针对性地识别具有我们或我们的合作伙伴对特定目标疾病感兴趣的特定特征、表型或功能的菌株。

MicroRxis由以下关键领域组成：

图书馆.我们建立了一个大型和多样化的细菌培养库，通过对涵盖广泛饮食、年龄、种族、地理和生活方式的捐赠者进行抽样，捕捉到人类微生物群的显著个体间变异性。这一“无针对性”战略建立了一个库，其中包括以前从未被分离的新生物体，这一方面有利地帮助开发了强大的知识产权，以保护我们的候选治疗药物。为了支持我们图书馆的扩张，我们开发了文化组学技术来捕获不太知名的分类群。

发现来自我们不断增长的专有文库的菌株首先使用一组来自人和动物的报告细胞系来筛选它们激活特定宿主受体或通路的能力。宿主-微生物相互作用的多个方面被用复杂的共培养系统、球体和基于有机物的分析来模拟体内在这一阶段，对细胞因子和代谢物的产生、细胞分化和基因表达模式进行评估，以在细胞和分子水平上识别和表征特定菌株与宿主之间的复杂相互作用。基因组挖掘也被用来识别具有特定基因或感兴趣的基因类型的菌株，以及确定候选菌株的特征。

临床前.检测具有特定特征和感兴趣的功能特征的细菌体内在工业标准的疾病相关动物模型中，通过评估广泛的标记物，包括细胞因子和趋化因子、代谢物、基因表达模式、组织组织学以及免疫细胞亚群的频率和激活状态，在系统和靶组织水平上表征与宿主的相互作用。我们经常利用多个疾病模型来生成对候选人体内活动的可靠和全面的了解。对于在动物模型中观察到强烈疗效的候选对象，我们试图通过结合基因组挖掘、代谢组学、蛋白质组学和脂类组学的多组学方法来分析不同的细菌细胞组分或隔室，阐明它们的作用机制并识别可能的效应分子。应变工程方法被用来确认潜在效应分子的活性。

流程开发与制造。让有希望的候选药物进入无法规模化生产的进一步开发是徒劳的，正因为如此，我们有一个中试制造设施，与我们的研究设施一起运行，以确保铅菌株具有商业规模的“可制造性”潜力。然后，将证明“可制造性”的主要候选者从这个中试实验室转移到我们的商业规模生产设施，以进行工艺优化，以生产批量临床可用的药物产品。由于LBPS是一种新的药物模式，我们认为适合投资于制造和开发专业知识。这种方法提供了显著的竞争优势，使我们能够保持对药物从发现到进入临床的最终控制，不依赖任何外部力量来推进我们的候选治疗方案。

产品发展战略和产品组合

我们正在多种疾病中推进我们的LBPS，我们的重点领域是免疫肿瘤学、免疫炎症性疾病、中枢神经系统疾病和胃肠道疾病。我们识别LBPS的方法，在相对较短的时间内，使我们能够在多个疾病领域对迄今为止使用单一菌株LBPS的四个候选治疗方案进行临床试验，并提供关于安全性、耐受性、药效学反应、免疫生物标志物和临床结果的宝贵数据。此外，我们拥有一支内部生物信息学团队，根据我们正在进行的临床试验中获得的结果提供微生物组和代谢组学分析。这些分析将有助于我们进一步开发这些资产，并在新的迹象中帮助其他资产。

在到目前为止产生的资产之后，我们打算继续投资于发现新的候选疗法，并增加新的流水线候选疗法，有效地利用LBPS的广泛功能潜力来解决高度未得到满足的需求的疾病领域。我们相信，我们以功能为导向的LBP开发方法将继续卓有成效，增加我们的临床分期计划的数量，并进一步加强我们的知识产权地位。

我们打算利用我们的技术和专业知识建立更多的合作伙伴关系和合作关系，包括对现有开发候选药物的许可协议，或使用MicroRx的研究合作协议，类似于我们与MSD的合作，为疫苗发现LBP。我们打算合作为新的适应症开发LBP，并利用4D Pharma和我们的合作伙伴的互补能力来加速当前和新项目的开发。

免疫肿瘤学Portfolio

免疫系统就像一个由过多的细胞类型组成的监测系统，使人体能够做出协调反应，以检测和控制疾病和感染。当这个系统发生故障并没有做出适当的反应时，这可能会导致包括癌症在内的各种疾病的进展。

在过去的十年里，随着癌症免疫疗法的出现，许多类型的晚期和转移性癌症的治疗已经发生了革命性的变化。主要的针对程序化细胞死亡蛋白/配体1(PD-1/PD-L1)免疫检查点通路的免疫疗法是以细胞外蛋白为靶点的单抗生物素，使肿瘤能够抑制机体对癌症的免疫反应。诸如Keytruda、Opdivo和Bavencio等ICIS利用人类免疫系统的力量来攻击癌细胞，方法是“刹车”人体对癌症的免疫反应，并通过结合TOPD-1或PD-L1来增强免疫系统对恶性肿瘤细胞的攻击，并防止对免疫反应的抑制效应。

虽然现有的免疫疗法取得了显著的成功，并从根本上改变了非小细胞肺癌和肾癌等癌症患者的治疗方式，但许多患者将对检查点免疫疗法停止反应(次级或获得性抵抗)，或根本没有反应(初级抵抗)。目前，还没有专门针对检查点免疫治疗失败的患者的治疗方法，这对患者和临床医生来说是一个巨大的未得到满足的需求。

MRx0518是我们的主要免疫肿瘤学候选药物，正在接受以下三项临床试验的评估：

Keytruda联合临床试验和胰腺癌临床试验是我们与MD Anderson战略合作的一部分，以评估4D Pharma在一系列癌症环境中的Live生物治疗肿瘤学管道。这次合作将MD Anderson的转化医学和临床研究能力与我们在LBP发现和开发方面的专业知识结合在一起。有关我们与MD Anderson合作的更多信息，请参阅“项目4.公司信息-B.Business - 概述-协作 -与德克萨斯大学MD Anderson的协作”一节。

除了领先的肿瘤学候选药物MRx0518外，我们还有处于临床前开发阶段的第二代肿瘤学候选药物，如MRx1299，它们具有与MRx0518不同的作用机制，可能更适合治疗其他肿瘤类型。

MRx0518

我们免疫肿瘤学计划的主要候选产品是MRx0518，一种鸡肠球菌这是在MicroRx中发现的。MRx0518表现出免疫刺激的宿主反应特征，表明在临床前试验中作为免疫肿瘤学候选药物的潜力很大。此外，MRx0518的功能得到了很好的表征，证明了它的主要作用机制是通过鞭毛蛋白介导的Toll样受体5(TLR5)的激活来发挥其抗肿瘤活性。MRx0518现在正在四个单独的临床试验中进行评估，据我们所知，已经提供了第一个在癌症环境中使用Live BioTreatment的概念验证数据。

MRx0518临床前数据

我们的药物开发方法以MRx0518为例。与其他微生物组药物发现策略不同的是，我们寻找特定种类的细菌与患者对治疗的反应之间的相关性，例如检查点抑制剂，而这些治疗并不一定表明疾病发作，而我们利用我们的MicroRx平台的力量，选择候选人表现出的强大的免疫刺激活性，而不是任何物种的先验知识。

邀请化验

图4。结果体外培养检测MRx0518对外周血单个核细胞(PBMC)、脾细胞、THP-1细胞(来自急性单核细胞白血病患者的细胞系)和Caco-2细胞(来自结肠癌患者的细胞系)的影响。相对于车辆的意义：*(p

将我们的专有库与各种不同的体外培养通过检测发现了MRx0518，这是一种单一的鸡肠球菌。MRx0518能够在以下范围内诱导强烈的先天免疫反应体外培养检测(见图4)，除了强大的适应性免疫反应外，在PBMC共培养检测中提高了CD4+和CD8+T细胞的比例，并减少了T调节细胞的分化。观察到的免疫刺激表型体外培养具有明显的转录信号和诱导炎性介质(IL-8、肿瘤坏死因子-α、IL-1？、IL-6、IL-23、CXCL9、CXCL10)。

本研究的统计分析采用单因素方差分析，然后进行多重比较检验，*p

主要疗效终点的统计显著结果通常是FDA批准产品的要求之一。统计显著结果表明，结果随机发生的概率小于预先设定的允许误差水平，通常设置为0.05(或1/20)。

临床前小鼠模型

MRx0518展示了一种免疫刺激签名，这转化为体内在同基因小鼠肿瘤模型中，单独给药时，乳腺癌(EMT6)、肾癌(RencA)和肺癌(LLC1)的抗肿瘤活性明显增强，与对照组相比，肿瘤体积缩小了35%至51%(见图5)。

图5 MRx0518单一疗法在同基因小鼠乳腺癌(EMT6)、肾癌(RenA)和肺癌(LLC 1)模型中的临床前试验结果 - 。相对于车辆的意义：**(p

MRx0518对肿瘤及肠道微环境的影响体内在临床前小鼠模型中也进行了评估。MRx0518增加了肿瘤内T细胞、CD8+T细胞和NK细胞的数量(见图6)；除了肿瘤内趋化因子、细胞因子和TLR的遗传表达外。此外，MRx0518还能增加小鼠脾Tγδ细胞、NK细胞、CDC 1、浆母细胞和浆细胞数量。

图6利用肿瘤组织对细胞亚群进行 - 定量，并通过纳米串泛癌IO360基因表达谱进行分析表明，在动物模型中应用MRx0518导致肿瘤内细胞毒细胞、T细胞、CD8+T细胞和NK细胞数量增加。

我们还开展了有意义的工作来阐明MRx0518发挥免疫刺激作用的机制(见图7)。虽然LBPS是多药并作用于多种生物途径，但在我们的临床前试验中，我们证明MRx0518的大部分活性来自于它通过鞭毛蛋白对天然免疫系统的一种成分Toll样受体5(TLR5)的兴奋。此外，我们的临床前小鼠模型研究表明，MRx0518还激活了活化B细胞的核因子-kappa轻链增强器(nf-κ-B)。此外，mrx0518的鞭毛蛋白比其他物种的鞭毛蛋白具有更强的免疫刺激作用，也是一种参考菌株鸡肠球菌。这些发现与其他临床前结果一起显示了MRx0518对免疫细胞亚群和抗肿瘤活性的特异性影响，表明了作为LBP免疫疗法的巨大潜力。

图7。丝裂原激活核因子-κB和TLR5途径鸡冠埃希菌MRx0518处理。孵育22 h后核因子-κB(A)和TLR5(B)的激活鸡冠埃希菌MRx0518(MRx0518LV)、热灭活MRx0518(MRx0518HK)和培养上清液(MRx0518SN)在HEK-Blue hTLR5和THP1-Blue NF-kB报告细胞系中的表达。MRx0518LV的MOI为10：1，MRx0518HK和MRx0518SN的MOI为100：1。热致死单核细胞增生李斯特菌(HKLM)及沙门氏菌以鼠伤寒杆菌鞭毛蛋白(FLA-ST)为阳性对照，YCFA为阴性对照。22 h后核因子-κB(C)和TLR5(D)的激活鸡冠埃希菌MRx0518培养上清(MRx0518SN)和胰酶处理上清(MRx0518Trypsin)(MOI100：1等同)。YCFA=酵母膏-酪蛋白水解物-脂肪酸介质。相对于车辆的意义：*(p

I/II期临床试验：MRx0518联合Keytruda治疗对先前ICI无效的实体瘤

OurLead免疫肿瘤学候选产品MRx0518正在进行一项实体肿瘤的I/II期临床试验，与ICI Keytruda联合用于治疗转移性非小细胞肺癌、肾癌、UC、TNBC、HNSCC和MSI-H肿瘤，这些肿瘤对以前的抗PD-1/PD-L1疗法无效。这项试验是与Keytruda的制造商MSD进行的临床合作。所有参加这项临床试验的患者以前都对ICIS有反应，然后出现耐药性和进展性疾病。这项临床试验评估了MRx0518和Keytruda的组合是否会影响对ICIS耐药的患者的反应，从而将无应答者转变为应答者。

审判庭由两部分组成。A部分是12名肾癌或非小细胞肺癌患者的初始安全阶段，评估MRx0518和Keytruda在一个三周治疗周期的剂量限制毒性期间的安全性和耐受性。参加A部分研究的患者有资格继续接受长达两年的研究治疗，以评估临床益处。在A部分成功完成并得到安全审查委员会的积极建议后，B部分队列扩大阶段将招募最多30名患有转移性非小细胞肺癌、肾癌和UC的肿瘤类型患者，以及每组TNBC、HNSCC和MSI-H肿瘤的每个队列最多10名患者，以评估除安全性和耐受性之外的临床益处。

A部分已成功完成，安全审查委员会建议继续进行研究的B部分。在参加试验A部分的12名患者中，有5名患者(42%)在服用MRx0518和Keytruda的治疗中表现出临床受益(定义为6个月或更长时间的完全缓解、部分缓解或病情稳定)(参见图8)。其中包括3名部分缓解的患者，放射扫描显示靶区肿瘤较基线缩小30%以上。据我们所知，通过这些数据，我们首次提供了使用LBPS治疗癌症的概念验证数据。我们和MSD，这项研究的合作者，在这项试验中预先定义了支持进一步研究的临床受益阈值为10%，这在A部分队列中已经大大超过了。

图8。截至2020年10月23日，参加I/II期MRx0518和Keytruda联合试验(NCT03637803)A部分的患者中，每个RECIST V1.1目标肿瘤直径总和的百分比变化。由于进展相关的不良事件而退出研究的两名患者的放射学评估是不可能的。“X”表示患者何时停止服药。

在这项临床试验的A部分，MRx0518没有显示与治疗相关的严重不良反应或停药，更重要的是，与免疫相关的不良事件没有增加，这些不良事件通常与ICI治疗有关。

在联合试验A部分登记的12名患者中，7名患者在9周后的第一次预定再分期扫描中进行了评估，5名患者在首次预定再次分期扫描之前因临床证据表明疾病进展而被撤回。在这5名患者中，有3名患者通过放射学评估证实病情恶化。由于进展相关的不良事件而退出研究的两名患者无法进行放射学评估。在第一次预定的再次扫描之前的早期撤退反映了治疗晚期转移性、进展性和难治性癌症患者的挑战，以及这些患者的未满足需求。

应该指出的是，研究中的患者群体是高度难治的，对先前的检查点免疫疗法停止了反应，所有患者都接受了多种治疗，并有进展性疾病，但没有已知的替代治疗方案来提供有效的治疗。此外，一名应答者患有携带表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌，此前曾接受过七种治疗。携带EGFR突变的NSCLC患者不太可能从PD-1/PD-L1检查点抑制剂中获得临床益处，这表明MRx0518有可能在难治性患者中诱导对检查点免疫治疗的应答。

这项研究的B部分队列扩展阶段目前正在招募中。受到这项临床试验A部分结果的鼓舞，我们开设了更多的试验站点，以加快公开标签研究的更多临床数据的招募和交付。这些努力将使转移性非小细胞肺癌、肾癌和UC的每个肿瘤类型队列增加30名患者，这些患者对以前的抗PD-1/PD-L1治疗无效。此外，这项研究还纳入了10名新肿瘤类型患者的新队列，包括TNBC、HNSCC和MSI-H高肿瘤患者，这些患者对以前的抗PD-1/PD-L1治疗也是无效的。2022年3月23日，我们宣布，在本研究的B部分，RCC组在登记完成之前已达到其主要疗效终点。B部分研究的主要疗效终点是每个肿瘤组30名患者中有3名以上获得临床益处，定义为完全缓解、部分缓解或病情稳定至少6个月。在B部分登记的前16名可评估的肾癌患者中，有4人获得了临床益处，每个人都至少获得了6个月的病情稳定。MRx0518仍然是安全的，耐受性良好。

I期临床试验：MRx0518作为新辅助单一疗法

我们还有一项正在进行的MRx0518作为新辅助单一疗法的I期临床试验，用于接受实体瘤手术切除的患者，该试验正在伦敦帝国理工学院进行。入选的患者被诊断为可切除的肿瘤，并在基线上采集肿瘤样本。在切除之前，MRx0518作为一种单一疗法服用两到四周，在这一点上，另一种肿瘤样本被采集。然后分析系统免疫和肿瘤内生物标志物的变化，以评估MRx0518单一疗法在给药期间对免疫细胞群和基因表达的影响。

该试验A部分的初步结果已于2020年11月在SITC 2020上公布(见图9)。在这项临床试验的A部分登记的17名患者，在MRx0518治疗后，在配对的肿瘤样本中观察到细胞毒细胞、CD8+T细胞和其他与抗肿瘤活性相关的免疫亚群的相对增加。在治疗后的血浆样本中，还观察到关键的免疫刺激抗肿瘤细胞因子和趋化因子，如IL-12和CXCL10的上调。基因表达分析表明，98个基因的表达发生了显著变化(p

图9。在第一阶段MRx0518新辅助单一治疗试验中，使用NanoStringIO360平台和nSolver(A-B)评估了诊断和手术肿瘤样本中免疫细胞亚群的相对频率。测定血浆(Luminex)(C)中的系统细胞因子浓度。用配对t检验计算的p值(*=p

这项研究的进一步分析在ESMO 2021上公布，表明新辅助MRx0518治疗与实体肿瘤的显著基因和后生特征变化有关。对MRx0518单一治疗前后多种实体肿瘤类型(N=15)的配对肿瘤样本的基因表达谱分析显示，MRx0518治疗2-4周与抗肿瘤免疫活动有关，包括抗原提呈、天然免疫过程和干扰素应答。对配对肿瘤样本的分析还发现，在MRx0518单一治疗后，肥大细胞、Th1、CD8+T细胞、中性粒细胞、内皮细胞和炎性趋化因子的新基因特征显著增加。效果在乳腺癌患者队列中尤其明显(N=7)，观察到肿瘤微环境中总的和激活的树突状细胞、CD8+T细胞和细胞毒细胞显著增加。功能性Metagene分析还证实了预测乳腺癌患者免疫治疗反应的预后指标和Metagene特征的积极变化，包括炎性化学因子、细胞毒性、淋巴组织评分和肿瘤炎症特征(TIS)--这些都被证明可以追溯地预测抗PD-(L)1 ICI治疗在各种癌症类型中的临床疗效。我们目前正在设计这一I期临床试验的B部分。

图10。MRx0518单一治疗2-4周前后成对肿瘤样本中元基因信号表达的变化。目标图显示了所有配对肿瘤样本(A)或乳腺癌队列配对肿瘤(B)治疗前后免疫细胞类型和功能评分特征的Log2平均倍数变化，95%可信区间。三角形(▲)表示显著差异(p

一期临床试验：MRx0518作为新辅助单一疗法联合低分割放射治疗

作为我们与MDAnderson战略合作的一部分，MRx0518的第三项临床试验正在进行中，以治疗可能可切除的胰腺癌。胰腺导管腺癌(PDAC)是美国第三大癌症死亡原因。结果很糟糕，五年总存活率低至9%。完全显微(R0)切除是治疗PDAC的必要组成部分，因此，新辅助治疗对于优化手术结果和最大限度地提高长期生存率越来越重要。最近的研究表明，术前接受低分割放射治疗的患者有更高的R0切除机会(63%比31%)。

我们的单中心、开放标签的I期临床试验将用一种方案治疗15名可能可切除的PDAC患者，治疗时间约为6至9周，在一个疗程的低分割放射治疗之前、期间和之后，直到切除时。临床试验将评估MRx0518的放射安全性，以及MRx0518是否可以诱导出一种可能有助于减少全身衰竭和改善局部控制的免疫原性特征。疗效结果将包括主要病理反应的发生率、肿瘤浸润性淋巴细胞、总生存期、无进展生存期、局部控制、远程控制和边缘状态。这项研究将评估肿瘤内和附近的免疫浸润物和基质细胞，以及评估循环免疫细胞、肿瘤细胞和肿瘤DNA。我们预计在2022年完成这项第一阶段开放标签研究的招募工作。

II期临床试验：MRx0518联合Bavencio作为局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线维持疗法

在迄今观察到的MRx0518临床活动信号的鼓舞下，结合没有观察到与治疗相关的严重不良反应或停药，包括在特别难以治疗的难治性患者中，我们正在积极探索更多的药物组合和环境来评估MRx0518。我们还积极寻求与制药行业的行业合作伙伴合作，以扩大MRx0518临床开发计划。

2021年2月，我们与默克KGaA、德国达姆施塔特(“Merck KGaA”)和辉瑞签订了一项合作协议，后者共同开发并共同商业化了Bavencio(Avelumab)。这项合作使我们能够评估MRx0518在局部晚期或转移性UC患者中的早期治疗环境，这些患者在一线含铂化疗中没有进展。根据协议，我们将成为临床试验的赞助商。默克公司、KGaA公司和辉瑞公司免费为我们提供Bavencio进行临床试验。这项研究预计将于2022年开始。

双方就研究设计或执行过程中产生的发明权和其他知识产权授予对方许可证。双方还根据专利授予了对方许可证，这些专利包括或依赖于研究中产生的数据，以允许相互自由操作。我们有优先起诉共同拥有的专利的权利。我们保留对4D Pharma拥有的所有发明的权利。合作将持续到各方完成所有义务，但任何一方如果在书面通知后30天内未得到纠正，或如果任何监管机构采取任何行动或反对终止方为研究目的供应其化合物，均可终止协议。

第二代肿瘤学候选人

除了领先的免疫肿瘤学候选者MRx0518之外，MicroRx平台继续发现新的LBP候选者，这些候选者展示了新的作用机制，有可能治疗不同类型的癌症，如MRx1299。

MRx1299是用MicroRx选择的，具有免疫刺激宿主反应谱。MRx1299增加体外培养外周血单个核细胞(PBMC)和脾细胞产生的细胞因子，以及经处理的PBMC中CD8+/Treg比率，降低了各种肿瘤细胞系的克隆存活率；并通过过继细胞转移减少了同基因癌症模型中的肿瘤生长体内(参见图11)。

图11。研究了MRx1299对不同细胞类型的免疫激活作用。MRx1299在外周血单核细胞和脾细胞中诱导细胞因子/趋化因子信号体外培养这包括IL-6、IL-22、IL-10、肿瘤坏死因子-α、CXCL2、CXCL10、CCL3、CCL4和CCL5，并增加了PBMC中CD8+/Treg的比例体外实验。YCFA=酵母膏-酪蛋白水解物-脂肪酸介质。相对于载体的意义：*(p

MRx1299的作用机制部分是通过其代谢产物--MRx1299产生的短链脂肪酸作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂。用MRx1299处理黑色素瘤和结直肠癌细胞株时，乙酰化的H3和H4核染色增加，乙酰化对应的克隆生长减少(见图12和图13)。在黑色素瘤动物模型中，MRx1299预处理可增强过继转移的细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤活性，增加肿瘤的侵袭和效应细胞因子的产生。

图12。MRx1299增加黑色素瘤细胞株乙酰化H3和H4核染色。YCFA=酵母膏-酪蛋白水解物-脂肪酸培养基。

图13。在黑色素瘤和结肠癌的临床前模型中，MRx1299诱导组蛋白乙酰化与克隆生长减少相关。YCFA=酵母膏-酪蛋白水解物-脂肪酸介质。相对于车辆的意义：*(p

2021年7月，我们发表了与第二代肿瘤学LBP MRx1299相关的临床前研究，改善了CAR-T的活性。这项研究与德国马尔堡菲利普斯大学和德国维尔茨堡大学合作进行，并发表在自然通讯，证明了细菌的能力马西里巨型吸虫或其SCFA代谢物戊酸，以增强CTL和CAR-T疗法在癌症动物模型中的抗肿瘤活性，从而实现更好的肿瘤清除。

呼吸系统疾病组合

哮喘

相当数量的哮喘患者在目前的治疗中控制不佳，导致病情加重、住院和死亡。大多数被批准用于更严重患者的生物疗法只针对哮喘的过敏性或嗜酸性粒细胞亚型，这意味着其他患者亚型仍然得不到足够的服务。这些药物必须通过皮下或静脉注射给药，而且许多药物都有严重副作用的警告，如过敏反应。非常需要一种方便患者的口服附加疗法，以减少病情恶化，在患者服用生物制品之前提供额外的治疗选择，并解决服务不足的亚群。

MRX-4DP0004

MicroRx使MRx-4DP0004得以发现，MRx-4DP0004是一种对炎症，特别是肺部炎症具有独特效果的生物治疗候选药物。MRx-4DP0004展示了同时治疗中性粒细胞和嗜酸性肺炎症的能力。该候选药物目前正在一项针对未控制哮喘患者的I/II期研究中进行评估。

呼吸机临床前数据

在严重中性粒细胞哮喘小鼠模型中的研究显示，MRx-4DP004在统计学上显著减少了小鼠的肺部炎症。MRx-4DP0004显著降低了中性粒细胞免疫反应的幅度，并观察到嗜酸性粒细胞的减少(见图15)。这与肺中调节性T细胞(Tregs)在统计学上无显著增加有关。MRX-4DP0004与树突状细胞(DC)数量减少相关，这意味着Tregs细胞可以通过下调其表面CD80/CD86的表达，降低DC的抗原提呈能力，并阻断过敏原特异性T细胞反应的产生，而直接与DC相互作用。

MRX-4DP0004还可减轻肺组织炎症，显著减少细支气管周和血管周围的浸润，减少肺组织IL-1α、IL-1β、CXCL2的表达。此外，对暴露于室内粉尘(HDM)的小鼠的肺组织病理学分析显示，MRx-4DP0004治疗组显著减少了细支气管炎细胞和血管周围炎细胞的浸润，导致肺组织学形态与未经治疗的动物相似(见图15)。

图15。最后一次染毒24 h后，用MRX-4DP0004、抗IL-17或赋形剂治疗。除嗜酸性粒细胞外，MRX-4DP0004还可显著降低气道中性粒细胞。相对于车辆的重要性：相对于车辆的重要性：*(p

图16。MRX-4DP0004可减轻肺组织炎症反应，显著减少细支气管周和血管周围浸润，减少肺组织IL-1α、IL-1β、CXCL2的表达。相反，抗IL-17处理组的动物与赋形剂处理组相当。末次染毒24 后，用MRX-4DP0004、抗IL-17或赋形剂处理的小鼠肺组织病理组织学分析显示，MRX-4DP0004处理组小鼠肺细支气管周和血管周围炎性细胞浸润明显减少，肺组织学形态与未处理组相似。HDM=屋尘螨。相对于车辆的意义：*(p

哮喘的I/II期临床试验

我们正在对大约120名部分控制的哮喘患者进行MRx-4DP0004的I/II期人类首个两部分临床试验。这项研究中的患者除了长期服用吸入皮质类固醇和长效β-激动剂的哮喘药物外，每天还接受MRx-4DP0004治疗。临床试验评估了MRx-4DP0004的安全性和耐受性，以及与哮喘控制、病情恶化、肺功能和生活质量有关的临床终点。还对一系列宿主和微生物组生物标志物进行了评估，这将有助于从机理上理解候选人。

2021年12月和2022年1月，我们宣布在34名患者中进行的A部分试验达到了安全性和耐受性的主要终点，多个次级终点在改善哮喘控制方面显示出积极的趋势，支持进入I/II阶段试验的B部分。在整个治疗期间的所有时间点，与安慰剂相比，接受MRx-4DP0004治疗的患者经历哮喘控制问卷(ACQ-6)得分较基线下降的比例明显更大。在治疗结束时，接受MRx-4DP0004治疗的患者中有83.3%的患者ACQ-6得分降低，相比之下，服用安慰剂的患者中这一比例为56.3%。此外，在治疗结束时，接受MRx-4DP0004治疗的患者中，50.0%的患者ACQ-6得分比基线下降了0.5或更多，相比之下，服用安慰剂的患者中这一比例为37.5%。此外，在治疗结束时，接受MRx-4DP0004治疗的患者中有50.0%的患者减少了SABA的使用，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为18.8%。过度依赖SABA抢救药物与病情恶化、住院和死亡的风险更大相关，减少SABA的使用是改善哮喘控制的关键指标。在接受MRX-4DP0004治疗的患者中，50.0%的患者在治疗结束时哮喘生活质量问卷(≥)0.5分有临床意义的增加，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为31.3%。在治疗期间，接受MRX-4DP0004治疗的患者的生活质量继续提高。MRx-4DP0004和安慰剂治疗组的肺功能平均指标，包括第一秒用力呼气量(FEV1，预测百分比)、最大呼气流量(PEF)和FEV1/用力肺活量(FEV1/FVC)，从基线到治疗结束通常保持在正常范围内。随机服用MRx-4DP0004的18名患者(5.6%)中有一人哮喘恶化, 相比之下，16名患者中有2名(12.5%)随机服用安慰剂。

图17。MRx-4DP0004在部分控制的哮喘患者中的I/II期随机安慰剂对照临床试验，A部分服用MRx-4DP0004或安慰剂的患者在不同时间点哮喘控制问卷(ACQ-6)得分较基线下降的比例，用单侧Fisher‘s精确检验计算p值，p

据我们所知，这是世界上第一次在这一适应症上进行单一菌株Live BioTreatment的临床试验，B部分预计将招募多达90名患者，并将评估临床疗效，以及探索性免疫和微生物组生物标记物。治疗结束时ACQ-6评分下降的患者比例将成为第一/第二阶段试验B部分的主要终点。

CNSPortfolio

神经退行性变正在成为医疗保健系统的重大负担。事实证明，制药业也很难通过传统方法解决这一问题。在4D Pharma，我们最近将我们的MicroRx平台集中在肠道-大脑轴上。这项工作已经确定了两个LBP候选对象，它们对帕金森氏病病理的许多关键方面都有显著影响，并代表了潜在的疾病修改疗法，此外，还有两个候选对象在临床前模型中对动物的行为有影响，这些模型显示出在自闭症和精神疾病方面的潜力。

神经退行性疾病

随着全球人口老龄化，阿尔茨海默病、帕金森氏病和其他痴呆症等与年龄相关的中枢神经系统疾病的患病率将增加。这些疾病长期以来一直影响着社会，但治疗这些疾病的治疗选择仍然有限，而且目前还没有已知的减缓、阻止或逆转疾病进展的治疗方法。因此，改善神经退行性疾病患者的选择仍然是现代医学面临的最大挑战之一。

帕金森氏病是最常见的神经退行性疾病之一，全世界约有1000万人受到影响。这种疾病的病理包括由于大脑运动区产生多巴胺的脑细胞丧失而导致运动功能恶化，这与错误折叠的α-突触核蛋白以路易体的形式积累有关。肠道-脑轴与疾病的病理有关，患者在出现运动症状之前很久就出现了胃肠道症状和肠道微生物群症状。

利用MicroRx，采用多靶点功能筛选方法，筛选出两株细菌，MRx0005和MRx0029。离体，候选者减少了对包括外源性α-突触核蛋白在内的刺激的神经炎性反应，并防止氧化应激。MRx0029还上调了与肠道屏障完整性相关的蛋白质的基因表达，如紧密连接蛋白1和阻塞素(见图18)。

图18。离体，MRx0029能够降低FITC/Ussing小室测定的肠道通透性，并增加与肠道屏障功能相关的蛋白如紧密连接蛋白1和闭锁蛋白的基因表达。候选人还展示了对未分化的SH-SY5Y细胞中TBHP和MPP诱导的氧化应激的神经保护作用，以及减少由脂多糖和突变的α-突触核蛋白诱导的疾病特异性神经炎症。YCFA=酵母膏、酪蛋白和脂肪酸基；与车辆相关的意义：*(p

值得注意的是，MRx0029已经显示出作为一种潜在的疾病修改疗法的前景，它表明了一种潜在的神经再生效应，可以抵消帕金森病患者多巴胺能神经元的特征丢失(见图17)。MRx0029通过在基因和细胞水平上调微管相关蛋白2(“MAP2”)，以及上调多巴胺能神经元的多巴胺活性转运体和LIM同源盒转录因子1-β(“LMX1b”) - 标记，诱导INSH-SY5Y神经母细胞瘤细胞向多巴胺能表型分化。

图19。离体经MRx0029处理的神经母细胞瘤细胞向多巴胺能神经元表型分化，并显著上调多巴胺能神经元的多种标志物的表达，包括MAP2、Lmx1b和DAT。MPTP=1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine；TH=酪氨酸羟基酶；7-NI=7-硝基吲唑；YCFA=酵母膏、酪蛋白和脂肪酸介质；MAP2=微管相关蛋白2；LMX1b=LIM同源框转录因子1-β；DAT/SCL6A3=多巴胺活性转运蛋白。相对于车辆的意义：*(p

活体内在PD的1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(“MPTP”)模型中，MRx0029可减少酪氨酸羟化酶阳性多巴胺能神经元的丢失，而MRx0005能够减少多巴胺和纹状体3，4-二羟基苯乙酸(“DOPAC”)的缺失，纹状体是多巴胺的代谢物(见图20)。

图20。在MPTP诱导的帕金森病动物模型中，MRx0029对MPTP诱导的脑损伤中TH+神经元的丢失具有保护作用，具有与7-NI阳性对照相当的神经保护作用。MRx0005对MPTP处理的小鼠纹状体多巴胺和DOPAC的丢失具有保护作用，其效果与7-NI阳性对照相似。MPTP=1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶；TH+=酪氨酸羟基酶；7-NI=7-硝基吲唑；DOPAC=3，4-二羟基苯乙酸。相对于车辆的意义：*(p

我们已经征集了PD临床研究设计中的主要意见领袖的帮助，以帮助规划一项针对帕金森氏症患者的首个人类临床试验。2022年2月，我们获得了FDA对MRx0005和MRx0029的IND批准，并预计在2022年开始这项研究。

帕金森进展期标记物倡议

2020年12月，我们成为帕金森进展标记物倡议(PPMI)的行业合作伙伴，该倡议是由迈克尔·J·福克斯帕金森研究基金会赞助的一项纵向研究，旨在更好地了解帕金森氏症并加速新疗法的开发。作为伙伴科学咨询委员会的成员，我们将为PPMI的努力做出贡献，并将密切参与研究的设计和执行。此外，我们还加入了各种PPMI工作组，提供了一个论坛，与其他PPMI行业和非营利性合作伙伴讨论PPMI数据和解决帕金森病临床试验挑战。2021年12月，我们与这一倡议的合作伙伴关系又延长了12个月。

自闭症与精神疾病

自闭症是一种神经发育障碍，每54名儿童中就有一人受到影响，患者表现出一系列症状，包括社交互动、语言和沟通技能、思维模式和身体行为受损。虽然这种疾病的原因被认为涉及各种遗传和环境因素，但由于胃肠道症状和肠道微生物群组成的改变，肠道微生物群也受到了影响。

OurMicroRx平台已经发现临床前候选MRx0006，一种肠道共生菌株布劳蒂亚·斯特里，这显示出治疗神经发育障碍的巨大潜力。

在自闭症的遗传BTBR和环境母体免疫激活(“MIA”)小鼠模型中，MRx0006在评估孤独症样行为的一系列测试中显示出统计上显著的效果。这些模型的结果表明，立体行为减少了，社交互动增加了，快感缺乏减少了，抑郁样行为减少了，焦虑样行为减少了(见图21)。

图21。MRx0006在几个模型中评估了对社会行为的影响，包括三室试验和尿液嗅探试验。BTBR=inbredBTBR T+Tf/J自闭症小鼠模型；MIA=母体免疫激活。相对于车辆的意义：*(p

催产素和精氨酸加压素是在下丘脑合成的神经肽，由脑下垂体分泌，与社会行为有关，此外还有信任感、浪漫和攻击感。MRx0006证明了显著增加这些神经肽的表达的能力，表明有可能改善自闭症样行为(见图22)。

图22。MRx0006可显著增加mHypoA2-28细胞催产素及其受体的mRNA表达。MRx0006还显著增加BTBR小鼠海马区精氨酸加压素mRNA的表达。相对于车辆的意义：*(p

免疫学Portfolio

MicroRx还推出了针对免疫性炎症性疾病的候选药物。这些候选药物处于临床前阶段，并在与疾病相关的动物模型中显示出有希望的活性。这两种候选治疗药物的制造工艺都已经开发出来。

多发性硬化症

多发性硬化症(MS)包括复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)和继发性进行性多发性硬化症(SPMS)，即中枢神经系统的慢性脱髓鞘疾病。在美国，RRMS被认为影响了近100万人，大约85%的患者最初被诊断为RRMS，随着时间的推移，最终发展为SPMS。

MRx0002是一种类杆菌MRx0002可以促进T调节细胞的增殖，减少脾细胞中的树突状细胞亚群，调节TLR2和TLR4信号，强烈诱导IL-10的分泌，抑制NF-κB的激活，并改善肠道屏障功能体外培养.

此外，在MS的急性实验性自身免疫性脑脊髓炎(“EAE”)动物模型中，MRx0002能够完全防止疾病的发生，这些模型的组织学分析显示，这些模型的脊髓炎症显著减少。在慢性EAE模型中，MRx0002也显示出与Vehicle相比，临床评分显著降低(见图23)。

图23。在急性实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中，MRx0002完全阻止了疾病的发生；在慢性EAE模型中，MRx0002还导致临床评分显著降低。PBS=磷酸盐缓冲盐水；CFU=集落形成单位。

类风湿性关节炎

类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病，以关节慢性炎症为特征，侵蚀关节、骨骼和软骨，最终导致进行性畸形。据估计，在美国，RA影响到大约150万成年人，慢性炎症患者接受可注射的生物疗法来控制他们的病情。

MRx0006(大头蓝藻)是一个临床前候选者，在这两个方面都显示出巨大的潜力体外培养和体内治疗类风湿性关节炎的设置。MRx0006作用于Th1/Th17轴，能够降低脾细胞的增殖反应和炎性细胞因子的分泌，如IL-10和干扰素γ。体外培养.

此外，MRx0006能够显著提高临床评分体内使用II型胶原(“CII”)诱导的RA关节炎模型(见图24)。在组织病理学评估和评分中，MRx0006还显示了对关节结构免受炎性损害的明显保护(见图25)。

图24。与第二型胶原(CII)诱导剂相比，MRX0006显著降低了临床评分(爪子和关节肿胀)；并显著降低了所有后肢组织病理学评分，包括关节炎症、软骨和骨损伤。相对于赋形剂的意义：♦(p

图25。从II型胶原(CII)诱导的类风湿关节炎(RA)模型受试者中提取关节炎性小鼠后肢具有代表性的H&E染色矢状面切片。赋形剂组大鼠软骨破坏、骨质侵蚀、巨噬细胞(M)、中性粒细胞(N)等炎性细胞浸润，而MRX0006组大鼠仅见少量炎性细胞浸润性改变和轻度骨质侵蚀。

胃肠疾病组合

我们还在临床试验中考察了我们胃肠计划中两种候选治疗药物的疗效，Blautix是一种治疗IBS的疾病改良剂，Thetanix是一种具有抗炎机制的单一菌株人类肠道共生细菌，正在研究中，用于治疗IBD。

布劳蒂克斯

IBS是一种功能性胃肠道疾病，影响美国和欧盟10%至15%的人口，但病因尚不清楚。目前根据症状定义，患者可分为便秘为主(IBS-C)、腹泻为主(IBS-D)或混合型(IBS-M)。这种混合表型的出现，以及患者经常在IBS-C和IBS-D之间切换的临床观察，表明了一种共同的潜在条件，即微生物可能在其中发挥关键作用。然而，目前的治疗方案只针对症状，而没有解决疾病的根本原因。此外，由于其作用机制的内在原因，现有的治疗方法会导致严重和令人不快的副作用，如腹泻。

Blautix是一种单菌株Live生物疗法，旨在解决IBS的潜在病理，并有可能成为首个适用于所有IBS患者的疾病修改疗法，无论临床亚型。Blautix有一种独特的新陈代谢，消耗氢气和产生醋酸盐，这促进了微生物区系的细菌交叉喂养增加了多样性和稳定性，这两个属性已被证明在IBS患者中与健康对照组相比减少。此外，Blautix增加了丁酸的生成，减少了二硫化氢的生成，从而降低了与IBS相关的内脏过敏，改善了胃肠动力。

Blautix临床数据

Blautix在24名IBS患者和24名健康志愿者中完成了Ib期临床试验。研究持续时间为14天。临床试验表明，Blautix耐受性良好，没有与治疗相关的严重不良事件或药物停用，微生物群多样性增加(Shannon多样性，p=0.04)，并显示出增加稳定性的趋势，这与接受Blautix治疗的IBS患者中82%的症状改善有关，而接受安慰剂的患者中这一比例为50%。

随着Ib期临床试验的成功完成，我们开始了Blautix在IBS-C和IBS-D患者中的II期多中心随机安慰剂对照临床试验，BHT-II-002。这项研究共招募了158名IBS-C患者和195名IBS-D患者。这项研究是根据FDA的反馈设计的，使用FDA推荐的总体应答率的综合主要终点，基于腹痛和排便习惯(IBS-C患者的粪便频率，或IBS-D患者的粪便一致性)的同时改善，在8个治疗周中的至少4周内。这项试验旨在作为第二阶段的信号发现研究，以产生IBS-C和IBS-D的活动信号，并产生临床数据，为潜在的第三阶段注册关键计划的设计提供信息。

2020年10月，我们宣布了第二阶段临床试验的TOPLINE阳性结果。在综合IBS-C/D组疗效评估分析集(p=0.038)中，与安慰剂相比，Blautix的总体应答率有统计学意义(p=0.038)，在IBS-C和IBS-D两个亚组中，虽然没有统计学意义，但在改善总体反应方面显示出积极的趋势。Blautix耐受性很好，在不良事件和严重不良事件方面的安全性与安慰剂相当。

在2021年3月，我们提出了在消化疾病周对IBS-COR IBS-D患者进行的LBP Blautix第二阶段试验的其他积极分析。对我们数据的进一步分析显示，排便习惯的关键症状在统计学上具有显著的活性，根据监管指南，这是一个潜在的可批准的主要终点。在IBS-C组疗效评价分析集中，Blautix显示有统计学意义(p

单一菌株LBP Blautix是全球第一个同时显示出对IBS-C和IBS-D有效的治疗方法。在这项信号发现第二阶段试验中，IBS-C和IBS-D的总体应答率和排便习惯的改善具有临床意义，尽管某些患者组的安慰剂应答率出人意料地高，但对于随后的统计能力增强的更大规模的研究来说，这是非常令人鼓舞的。第二阶段的临床试验结果为Blautix作为第一种有潜力治疗两种主要IBS亚型的药物的持续发展奠定了坚实的基础。第二阶段的数据将构成围绕潜在第三阶段关键试验设计的监管参与的基础。

Thetanix

克罗恩病是一种IBD，可发生在胃肠道的任何部位，但主要影响小肠。大约15%至25%的克罗恩病患者在18岁以下出现，这种疾病在儿科人群中的临床表现是明显的。患者患有腹泻、直肠出血和腹痛，许多患者还经历了体重减轻、营养不良和青春期延迟。成人人群中使用的许多标准疗法对儿童来说都是有问题的，包括类固醇和其他系统性免疫抑制剂，长期使用这些药物可能会加剧生长迟缓。

Thetanix是一种单一菌株的人类肠道共生菌，具有抗炎机制，目前正在研究用于治疗IBD。Thetanix拥有FDA治疗儿童克罗恩病的孤儿药物称号。

在IBD的多个临床前模型中，Thetanix在两个不同的临床前模型的初级读数上显示了良好的活性，这些读数与克罗恩病相关，可以防止体重减轻，防止结肠组织病理变化和减弱炎症介质的表达(见图26)。使用体外培养在共培养实验中，Thetanix产生的一种类Pirin蛋白(PLP)已被确定为一种可能的候选效应分子。在临床前模型中，重组PLP被证明对结肠炎具有保护作用，并且像Thetanix一样，作用于NF-κB信号体外实验。

图26.Tetanix可预防葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎小鼠模型的肠道炎症，减少疾病相关的体重减轻，下调炎症信号，并提高组织病理学评分。BT=Thetanix。相对于车辆的意义：**(p

Thetanix临床数据

Tetanix已经成功地完成了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ib期临床试验，用于克罗恩病的儿科患者。这项研究分两部分进行，单剂阶段和多剂量阶段，总共治疗了18名年龄在16岁到18岁之间的克罗恩病患者。在单剂量阶段，8名受试者被给予单剂量的西他尼或安慰剂。在多剂量阶段，10名受试者被给予西他尼克斯或安慰剂，每天两次，持续7天。

Ib期研究表明，Thetanix耐受性良好，没有与治疗相关的严重不良事件或药物停用，部分患者的粪便钙保护素减少，这是一种公认的肠道炎症生物标记物，表明临床活动。此外，在B部分的给药过程中，观察到微生物群多样性(香农多样性，p=0.023)和均匀度(微生物区系均匀度，p=0.03)方面的显著差异。我们正在探索Thetanix的战略选择，包括在克罗恩病和溃疡性结肠炎的儿科和成人人群中并行发展的潜力，以及潜在的合作伙伴关系。

制造业

由于LBP是一种新的药物模式，我们认为有必要在制造和开发专业知识方面投入大量资金，以支持我们的治疗候选药物从发现到临床并通过临床的快速进步。我们位于西班牙勒昂的内部设施每年可生产3000多万粒cGMP药物产品，有能力支持我们所有正在进行的试验和中小型商业供应。

到目前为止，我们已经通过工艺开发和放大获得了9个菌株，能够生产出临床上可用的产品。在一个经历了与制造相关的重大障碍的领域，拥有内部辅助生产一直是一个显著的优势，它还产生了宝贵的技术和知识产权，通过我们的管道和平台获得回报。我们将继续利用我们内部生产能力的竞争优势来支持我们不断扩大的临床开发活动。

一些原材料被用来生产我们的候选产品。大部分原料都是其他制药商也使用的物品，所以我们一般不难获得。我们只依赖于用于我们候选产品的临床前和临床开发阶段的原材料供应商。原材料的价格波动性相对较低。

销售和市场营销

由于我们处于候选治疗药物的开发阶段，我们还不是一个商业组织。然而，我们确实打算将我们的产品商业化，并通过组建我们自己的销售和营销团队，或利用选定的合作伙伴和合作者的能力来实现这一目标。

竞争

虽然我们相信我们的MicroRx平台和现有的候选药物使我们能够在生物制药行业做出重大贡献，但我们的竞争对手可能会开发或销售比我们正在商业化的任何疗法更有效、更安全或成本更低的疗法，或者他们的疗法可能比我们获得批准的速度更快获得监管或报销批准。

由于我们正在开发基于人类微生物区系的药物，我们的自然竞争可以被视为微生物空间中的其他公司。虽然微生物组领域的许多其他人仍然高度关注微生物组的环境变化以及某些微生物区系与疾病之间的相关性，但我们相信，我们使用我们的MicroRx平台开发单一菌株LBP的功能驱动型方法是高度差异化的，这已被我们在广泛治疗领域的临床应用中的重大进展所证明。此外，我们在制造和知识产权方面的能力提供了显著的竞争优势，我们预计这种优势将继续下去。

开发微生物组靶向疗法的其他公司包括Seres Treateutics，Inc.，Evelo Biosciences，Inc.，Vedanta Biosciences，Inc.，Kaleido Biosciences，Inc.，Finch Treateutics Group，Inc.，Synlogic，Inc.和BiomX。

在肿瘤学领域，我们正在开发领先候选MRx0518的领域竞争激烈。与肿瘤学领域的常见做法一样，我们可能会寻求将我们的候选方案与竞争对手的候选方案结合起来，为患者提供具有更高疗效的治疗方案。肿瘤学领域的重要参与者包括MSD、百时美施贵宝、F.Hoffmann-La Roche AG、阿斯利康、Regeneron制药公司、诺华、杨森、默克KGaA和辉瑞。

针对失控哮喘患者的几种附加疗法已经开发并商业化。这些疗法通常针对IL-4α或IL-5，由阿斯利康、Regeneron制药公司、葛兰素史克和Teva制药工业有限公司等公司开发。

虽然目前还没有针对神经退行性疾病的疾病改良疗法，但许多公司都有针对症状的疗法，或者正在开发寻求解决与神经退行性疾病病理有关的生物学方面的产品。具体来说，在帕金森氏症中，这些公司包括F.Hoffmann-La Roche AG、AbbVie、Kyowa Kirin Co.，Ltd.和UCB。

在胃肠道领域，我们正在开发一种治疗肠易激综合征 - 的药物，旨在满足肠易激综合征和肠易激综合征-D患者的需求。患有这些亚型的患者接受针对每个亚型的治疗，这些治疗由包括AbbVie、Ironwood PharmPharmticals，Inc.和Bausch Health Companies Inc.在内的机构商业化。

在免疫炎症疾病领域，我们正在开发一系列不同适应症的候选药物，包括IBD、MS和RA。这些是竞争的舞台，其中已经存在许多商业化的产品，包括由以下公司：

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