美国
SecuritieSand交易委员会
华盛顿特区20549
表格
根据1934年《证券交易法》第12(B)或(G)条所作的登记声明 |
或
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止
或
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
由_至_的过渡期
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的空壳公司报告 |
需要此空壳公司报告的事件日期.............
委托档案号
(注册人在其章程中规定的实际名称
及将注册人姓名翻译成英文)
(法人团体或组织的法律辞典)
(主要行政办公室地址)
首席执行官
电话:
电子邮件:Legal@4dpharma.com
(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码及地址)
根据该法第12(B)条注册或将注册的证券。
每个班级的标题 | 注册的每个交易所的名称 | |
美国存托凭证,每张代表八股普通股 | 纳斯达克全球市场 | |
* | 这个 全球市场* | |
这个 |
* | 不是用于交易,而是根据美国证券交易委员会的要求,与美国存托股份的登记有关。 |
根据该法第12(G)条登记或将登记的证券:无
根据该法第15(D)条规定有报告义务的证券:无
说明截至年度报告所涉期间结束时发行人所属各类资本或普通股的流通股数量:
每个班级的标题 | 截至2021年12月31日的流通股数量 | |
普通股,面值每股0.0025 GB 分享 |
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人,则用复选标记标明。
是的☐
如果此报告是年度报告或过渡报告,请用勾号表示注册人是否不需要根据1934年证券交易法第13或15(D)节提交报告。
是的☐
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13条或第15(D)条要求提交的所有报告,以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则(本章232.405节)规则405要求提交的每个交互数据文件。
通过复选标记指示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中对“大型加速申请者”、“加速申请者”和“新兴成长型公司”的定义。
大型加速文件服务器☐ | 加速的文件服务器☐ | |
新兴成长型公司 |
如属根据美国公认会计原则编制财务报表的新兴成长型公司,注册人是否选择不使用延长的过渡期以符合†根据交易法第13(A)节提供的任何新的或经修订的财务会计准则。
用复选标记标明注册人在编制本文件所包括的财务报表时所使用的会计基础:
国际会计准则理事会☐发布的国际财务报告准则 | 其他☐ |
如果在回答前一个问题时勾选了“其他”,则用复选标记表示注册人选择遵循哪个财务报表项目:
Item17 ☐ Item 18 ☐
如果这是一份年度报告,请用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如《交易所法案》第12b-2条所定义)。
是的☐
†“新的或修订的财务会计准则”一词是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。
目录表
第一部分 | 7 |
项目1.董事、高级管理人员和顾问的身份 | 7 |
项目2.报价统计数据和时间表 | 7 |
项目3.关键信息 | 7 |
项目4.关于公司的信息 | 64 |
项目4A。未解决的员工意见 | 110 |
项目5.业务和财务回顾及展望 | 111 |
项目6.董事、高级管理人员和雇员 | 128 |
项目7.大股东和关联方交易 | 137 |
项目8.财务信息 | 140 |
项目9.物品清单 | 140 |
项目10.补充信息 | 141 |
项目11.关于市场风险的定量和定性披露 | 158 |
第12项.除股权证券外的证券说明 | 159 |
第二部分 | 162 |
项目13.拖欠股息和拖欠股息 | 162 |
项目14.对担保持有人权利的实质性修改和收益的使用 | 162 |
项目15.控制和程序 | 162 |
第16项。[已保留] | 163 |
项目16A--审计委员会财务专家 | 163 |
项目16B--《道德守则》 | 163 |
项目16C--主要会计费用和服务 | 163 |
项目16D--豁免审计委员会遵守上市标准 | 164 |
项目16E--发行人和关联购买者购买股权证券 | 164 |
第16F项--变更注册人的认证会计师。 | 164 |
项目16G--公司治理。 | 164 |
项目16H--煤矿安全披露 | 165 |
第三部分 | 165 |
项目17.财务报表 | 165 |
项目18.财务报表 | 165 |
项目19.展品 | 165 |
2 |
引言
在这份20-F表格年度报告中,“公司”、“4D制药”、“4D”和“集团”等术语是指母公司4D制药公司及其合并的子公司,除非从上下文中清楚地看出,这些术语仅指母公司,不包括子公司。
CERTAIND定义
除文意另有所指外,除文意另有所指外,本年度报告中以表格20-F的形式提及:
● | “ADR”是指美国存托凭证。 | |
● | “美国存托股份”是指美国存托股份。 | |
● | “CMS”指的是医疗保险和医疗补助服务中心。 | |
● | “中枢神经系统”指的是中枢神经系统。 | |
● | “CRO”指的是与研究机构签约。 | |
● | “DSMB”指的是数据安全监控板。 | |
● | “EMA”指的是欧洲药品管理局。 | |
● | “FDA”指的是美国食品和药物管理局。 | |
● | “HHS”是指美国卫生与公众服务部。 | |
● | “HNSCC”是指头颈部鳞状细胞癌。 | |
● | “IBD”是炎症性肠病。 | |
● | “IBS”是指肠易激综合征。 | |
● | “ICI”是对免疫检查点的抑制。 | |
● | “Keytruda”是由MSD制造的ICI Keytruda(Pembrolizumab)。 | |
● | “LBPS”是活的生物治疗产品。 | |
● | “MCB”就是掌握细胞库。 | |
● | 默克是默克·夏普和多姆公司的代名词。 | |
● | “MHRA”是指英国的药品和保健品监管机构。 | |
● | “多发性硬化症”是多发性硬化症。 | |
● | “MSD”指的是默克·夏普·多姆公司。 | |
● | “MSI-H”对微卫星是不稳定的。 | |
● | “非小细胞肺癌”是指非小细胞肺癌。 | |
● | “肾细胞癌”是指肾细胞癌。 | |
● | “TNBC”是将阴性乳腺癌增加三倍。 | |
● | “UC”是指尿路上皮癌。 | |
● | “USPTO”是指美国专利商标局。 |
3 |
商标、商号和服务标志
4DPharma拥有或拥有其在业务运营中使用的商标、商号和服务标记的权利。此外,4D Pharma的名称、标识以及网站名称和地址是其商标或服务标记。本年度报告中以Form 20-F形式出现的其他商标、商号和服务标记均为其各自所有者的财产。仅为方便起见,在某些情况下,本Form20-F年度报告中提及的商标、商号和服务标志没有列出适用的®、™和SM符号,但它们将根据适用法律在最大程度上维护其对这些商标、商号和服务标志的权利。
财务和其他信息的预告
财务报表
本20-F表格年度报告包含本公司截至2021年12月31日及2020年12月31日及截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度的经审核综合财务报表(“经审核综合财务报表”),该等报表乃根据美国公认会计原则(“GAAP”)编制。我们的财务信息是以美元表示的。
货币和汇率
在本年度报告中,表格20-F中的“美元”、“美元”或“美分”是指美国的货币,而“英镑”、“GB”、“便士”或“便士”是指英国的货币。每磅有100便士。
在这份20-F表格的年度报告中,除非另有说明,英镑已按纽约市中午的买入率转换为美元,用于电汇英镑,经纽约联邦储备银行为定制目的认证,日期为指定日期。2022年3月25日,纽约联邦储备银行认证的英镑电汇中午买入价为1英镑兑1.3193美元。这些折算不应被解释为美元金额实际上代表英镑,或可以按所示汇率转换为英镑。
四舍五入
我们进行了四舍五入的调整,以达到本年度报告中的20-F表格中的一些数字。因此,在某些表格中显示为总计的数字可能不是它们前面的数字的算术聚合。
行业和市场数据
与本公司业务相关的行业和市场数据包括在本20-F表格年度报告中关于本公司的内部估计和研究,以及由与本公司无关的独立第三方进行的出版物、研究、调查和研究。我们包括从GlobalData Service(可在https://www.globaldata.com/).找到)获得的数据
行业出版物、研究报告和调查一般都表示,它们是根据被认为可靠的来源编制的,尽管不能保证准确性。虽然我们相信这些研究和出版物中的每一项都是可靠的,但我们并未独立核实第三方来源提供的市场和行业数据。此外,虽然我们相信我们的内部研究是可靠的,但此类研究尚未得到任何独立来源的证实。我们相信本年报20-F表格内的所有市场数据均属可靠、准确及完整。我们注意到行业和市场数据所依据的假设会受到风险和不确定因素的影响,包括在本年度报告的“关于前瞻性陈述的特别说明”和“主要信息-D.风险因素”中讨论的那些假设。
4 |
关于前瞻性陈述的详细说明
这份20-F表格年度报告包含或可能包含修订后的1933年证券交易法(“证券法”)和交易法第21E节所指的“前瞻性陈述”。这些前瞻性陈述是管理层的信念和假设。此外,构成前瞻性陈述的其他书面或口头陈述是基于对我们经营的行业和市场的当前预期、估计和预测,陈述可能由我们或代表我们作出,或包含在向公众发布的其他材料中。诸如“可能”、“将”、“可能”、“应该”、“将”、“计划”、“可能”、“打算”、“预期”、“项目”、“目标”、“相信”、“寻求”、“估计”或“预期”等词语以及类似性质的术语和短语通常旨在识别前瞻性陈述,尽管并不是所有前瞻性陈述都包含这些可识别的词语。前瞻性表述为非历史事实的表述,涉及估计、预期、预测、目标、预测、假设、风险和不确定因素,包括但不限于与预期、信念或当前预期有关的表述。这些陈述不是对未来业绩的保证,涉及某些风险、不确定性和难以预测的假设。有许多重要因素可能导致我们的实际结果与这些前瞻性陈述所表明的结果大相径庭。。
前瞻性陈述是基于我们管理层目前的信念和假设,以及我们管理层目前掌握的信息。虽然我们的管理层认为这些前瞻性陈述在作出时是合理的,但不能保证未来的发展会如预期的那样。此类陈述会受到风险和不确定因素的影响,由于各种因素的影响,实际结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大相径庭,这些因素包括但不限于本年度报告中“第3项.主要信息--风险因素”一节中确定的那些因素。这些风险和不确定性包括与以下方面有关的因素:
● | 发现、开发和商业化安全和有效用于人类治疗的药物并作为早期临床公司运营的过程; | |
● | 我们有能力为我们的候选治疗药物开发、启动或完成临床前研究和临床试验,获得批准并将其商业化; | |
● | MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0029、MRx0005、Blautix、Thetanix或我们的任何其他候选治疗药物的临床前研究和临床试验的时间、进度和结果,包括有关研究或试验和相关准备工作的开始和完成时间以及试验结果公布时间的声明; | |
● | 改变我们开发和商业化治疗候选药物的计划; | |
● | MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0029、MRx0005、Blautix、Thetanix或我们的任何其他候选治疗药物的临床试验可能与临床前、初步或预期结果不同; | |
● | 我们有能力招募患者和志愿者参加临床试验,及时和成功地完成这些试验,并获得必要的监管批准; | |
● | 我们有能力继续生产足够数量的候选治疗药物,并将生产规模扩大到临床规模和中小型商业供应; | |
● | 新冠肺炎等大流行病对我们业务的负面影响,包括对临床试验的影响; | |
● | 发生可能导致终止与德克萨斯大学MD Anderson癌症中心(“MD Anderson”)的战略合作协议或与Merck Sharp&Dohme Corp.的研究合作和许可协议选择权的任何事件、变化或其他情况的风险; | |
● | 我们为我们的手术获得资金的能力,包括完成我们任何候选治疗药物的临床试验所需的资金,以及我们能够筹集额外资本的条款; | |
● | 发生任何可能导致触发与牛津金融卢森堡公司的担保协议的事件、变更或其他情况的风险,该担保协议由我们的资产担保; | |
● | 英国、美国和其他国家的监管动态; | |
● | 我们依赖第三方,包括合同研究机构; | |
● | 我们申请英国研发税收抵免的能力; | |
● | 我们对未来支出、收入和额外融资需求及其准确性的估计,包括权证和股票期权等金融工具的价值造成利润和纳税义务出现不可预见的波动的风险; | |
● | 我们为我们的候选治疗获得和维护知识产权保护的能力; | |
● | 我们的管理团队和董事以及我们子公司的未来组成; | |
● | 我们所在行业的竞争; | |
● | 与英国脱欧有关的事宜;以及 | |
● | “项目3.关键信息--D.风险因素”下讨论的其他风险因素。 |
上述清单并非详尽无遗,可能存在我们目前未知或认为无关紧要的其他未列于上面的关键风险。如果这些或其他风险或不确定性中的一个或多个成为现实,或者任何潜在的假设被证明是不正确的,实际结果可能在重大方面与我们在本20-F表格年度报告中所作的前瞻性陈述中所表达或暗示的结果不同。因此,读者不应过分依赖本年度报告20-F表格中所载的前瞻性陈述。本年度报告中20-F表格中包含的前瞻性陈述完全受上述警告性陈述的限制。
前瞻性表述仅表示截至作出之日为止的情况,我们没有义务根据新信息、未来事件或其他情况更新本报告中包含的任何前瞻性表述或其他信息。不过,我们建议您参考我们在提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的Form 6-K报告中所做的任何其他披露。另请参阅“项目3. 关键信息-D.风险因素”下关于风险和不确定性的警示性讨论。
5 |
论民事责任的可扩充性
我们是根据英格兰和威尔士的法律成立的公司。我们的大部分资产以及我们的大多数董事和高管分别位于和居住在美国以外的地方。由于我们资产和董事会成员的所在地,投资者可能无法在美国境内就美国联邦证券法规定的事项向我们或该等人士送达诉讼程序,或执行美国联邦证券法民事责任条款所规定的美国法院的判决。
我们理解,在联合王国,在最初的诉讼中或在美国法院执行判决的诉讼中,完全以美国联邦证券法为基础的民事责任的可执行性存在疑问,因为它们是罚款或处罚。此外,在美国或其他地方提起的诉讼中,惩罚性赔偿的裁决可能无法在联合王国强制执行,因为这是一种惩罚。
我们已指定Cogency Global Inc.作为其代理人,在纽约州任何州或联邦法院对其提起的任何诉讼中接受诉讼程序的送达。
6 |
零件
项目1.董事、高级管理人员和顾问的身份
不适用。
项目2.优惠统计数据和时间表
不适用。
第三条。关键信息
A.精选财务数据
[已保留]
B.资本化和负债化
不适用。
C.提出和使用收益的理由
不适用。
7 |
D.风险因素
求和因子
以下风险摘要概述了我们在业务活动的正常过程中所面临的重大风险。下面的风险摘要并不包含可能对您很重要的所有信息,您应该阅读下面的风险摘要,以及本节后面“风险因素”标题下以及本年度报告的其他部分中对风险的更详细讨论。以下概述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能影响我们的业务运营或财务业绩。与上述情况一致,我们面临各种风险,包括与以下各项相关的风险:
● | 我们是一家处于发展阶段的公司,自成立以来已经蒙受了重大损失。我们预计在可预见的未来会出现亏损,可能永远不会实现或保持盈利。 | |
● | 我们将需要大量额外资本来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金,我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力。此类增资可能会对我们的股东造成稀释,包括我们股票和美国存托凭证的持有者。 | |
● | 我们的开发工作还处于非常早期的阶段,利用我们的平台建立治疗候选药物管道和开发适销对路的药物的努力可能不会成功。我们可能会在设计、制造、监管批准和推出我们的任何候选治疗药物方面遇到重大延误,这可能会阻止我们及时开发的任何产品商业化。 | |
● | 我们的经营历史有限,没有启动或完成任何关键的临床试验,也没有批准进行商业销售的产品,这可能会使您难以评估我们目前的业务和成功的可能性以及当前和未来的生存能力。 | |
● | 我们在商业规模生产我们的候选治疗药物方面经验有限,如果我们决定扩大自己的制造设施,我们不能向您保证,我们能够以使我们的治疗候选药物在商业上可行所需的成本或数量,符合法规的要求来生产。 | |
● | 我们的治疗候选是单一菌株LBPS,这是一种未经证实的治疗干预方法。 | |
● | 可能会有不良事件,例如与我们候选治疗药物的基础药理相关的免疫毒性,或者我们的候选治疗药物单独使用或与其他批准的产品或研究新药联合使用时可能会导致不良副作用、毒性或其他不良副作用。 | |
● | 拥有不同微生物组或微生物产品的公司可能会产生负面的临床数据,这可能会对公众对微生物组衍生疗法的看法产生不利影响,并可能对监管机构对我们潜在产品的批准或需求产生负面影响。 | |
● | 我们候选治疗药物的临床试验可能没有显示出令MHRA、FDA、EMA或其他类似外国监管机构满意的安全性和有效性,或者产生阳性结果,临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功,我们的临床试验结果可能不符合MHRA、FDA、EMA或其他类似外国监管机构的要求。 | |
● | 如果我们在临床试验中招募患者方面遇到延迟或困难,或我们的临床试验数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化,我们的监管提交或必要的监管批准可能会被推迟或阻止。 | |
● | 我们已经开始开发,并预计将继续开发MRx0005、MRx0029、MRx0518以及可能与其他疗法结合使用的其他候选疗法,这将使我们面临更多风险。 | |
● | 我们面临着激烈的竞争,如果我们的竞争对手比我们更快地开发和销售技术或产品,或者比我们开发的产品更有效、更安全或更便宜,我们的商业机会将受到负面影响。 | |
● | 我们希望依靠与第三方的合作来研究、开发我们可能开发的某些候选治疗药物,并将其商业化。如果任何这样的合作都不成功,我们可能无法实现这些候选治疗药物的市场潜力。 |
8 |
● | 如果我们无法为我们开发的任何治疗候选药物获得并维护专利和其他知识产权保护,或者如果获得的专利和其他知识产权保护的范围不够广泛,我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术,我们成功将我们可能开发的任何治疗候选药物商业化的能力可能会受到不利影响。 | |
● | 我们可能需要针对知识产权侵权索赔为自己辩护,这可能会耗费时间,并可能导致我们招致巨额成本。 | |
● | 我们的业务和财务业绩可能会受到各种我们无法控制的事件的不利影响,包括传染病的爆发,如英国、美国和世界其他地区的新冠肺炎大流行,以及政治不稳定,如最近的乌克兰冲突。 | |
● | 英国退出欧盟,通常称为“英国退欧”,可能会对我们在欧盟获得监管机构批准我们的候选治疗药物的能力造成不利影响,导致限制或征收将我们的候选治疗药物进口到欧盟的税收和关税,并可能要求我们产生额外的费用,以便在欧盟开发、制造和商业化我们的候选治疗药物。 | |
● | 我们申请英国研发税收抵免的能力将影响我们的现金需求和所需的额外资本额。 |
风险与我们的财务状况和额外资本需求有关
我们是一家处于发展阶段的公司,自成立以来已经发生了重大亏损。我们预计在可预见的未来会出现亏损,可能永远不会实现或保持盈利。
自成立以来,我们已出现重大经营亏损,迄今并未从产品销售中产生任何收入,而我们的业务融资主要来自在伦敦证券交易所另类投资市场(“AIM”)和纳斯达克出售普通股所得款项,并进一步筹集的资本 来自我们对长寿和某些贷款的收购。截至2021年12月31日的年度,我们的净亏损为3,190万美元;截至2020年12月31日的年度,净亏损为3,050万美元;截至2019年12月31日的年度,净亏损为3,030万美元。截至2021年12月31日,我们的累计赤字为1.802亿美元。我们投入了几乎所有的财力和精力来开发我们的MicroRxLBP发现平台,确定潜在的候选治疗方案,并对我们的候选疗法进行临床前和临床研究。我们正处于开发治疗候选药物的早期阶段,我们还没有完成任何微生物疗法或其他药物或生物制品的开发。因此,我们预计可能需要几年时间,如果有的话,我们才能拥有商业化的产品,并从产品销售中获得收入。即使我们成功地获得了一个或多个候选治疗药物的上市批准并将其商业化,我们预计我们也将继续产生巨额研发成本和其他费用,以便发现、开发和营销更多潜在的产品。
截至2021年12月31日,公司的现金及现金等价物为2,100万美元。该公司预计其现有现金和现金等价物将足够以满足营运资金需求、资本资产购买、未偿还承诺及与我们现有业务相关的其他流动资金需求,直至2022年第四季度,这引发了对自财务报表发布之日起一年内公司作为持续经营企业继续经营的能力。公司运营计划中用于缓解引起重大怀疑的条件的某些内容超出了公司的控制,不能根据会计准则编纂(ASC)205-40、披露实体作为持续经营企业的能力的不确定性的要求被纳入管理层的评估。因此,本公司得出的结论是,自这些综合财务报表发布之日起,本公司作为一家持续经营企业继续经营至少12个月的能力存在重大疑问。
我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加,因为我们
● | 继续和扩大临床试验,以调查我们目前候选治疗的疗效; | |
● | 寻求加强我们的发现平台,并发现和开发更多的治疗候选药物; | |
● | 为任何成功完成临床试验的候选治疗药物寻求监管批准; | |
● | 寻求建立销售、营销和分销基础设施,并扩大制造能力,将我们可能获得监管批准的任何产品商业化; | |
● | 维护、扩大和保护我们的知识产权组合;以及 | |
● | 增加临床、科学、运营、财务和管理信息系统和人员,包括支持我们的产品开发和潜在的未来商业化努力的人员,以及支持我们作为上市公司的运营。 |
我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。此外,我们预计,如果我们遇到任何延误或遇到上述任何问题,包括但不限于研究失败、结果复杂、安全问题或其他监管挑战,我们的费用将大幅增加。我们产生的净亏损可能会在每个季度之间波动很大,因此对我们的运营结果进行期间间的比较可能不是我们未来业绩的良好指示。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的营运资本、我们为我们的候选治疗药物的开发提供资金的能力以及我们实现和保持盈利的能力以及我们股票和美国存托凭证的业绩产生不利影响。
9 |
我们将需要大量的额外资本来资助我们的运营。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金,我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力。
开发药物产品,包括进行临床前研究和临床试验,是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程,需要数年时间才能完成。自成立以来,我们的业务消耗了大量现金,我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加,特别是在我们对MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0029、Blautix和Thetanix以及我们的其他计划进行临床试验并寻求上市批准的情况下。即使我们开发的一种或多种候选药物被批准用于商业销售,我们预计也会产生与销售、营销、制造和分销活动相关的巨额成本。如果MHRA、FDA、EMA或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验或临床前研究,我们的费用可能会超出预期。其他意想不到的成本也可能出现。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果非常不确定,我们无法合理地估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际资源和资金数额。虽然我们已经与MHRA、FDA和EMA会面,讨论我们候选药物的临床开发,但我们还没有讨论任何计划的商业化,在我们获得MHRA、FDA或EMA的营销批准之前,我们不被允许营销或推广MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0029、Blautix和Thetanix或任何其他候选产品。因此,我们将需要获得大量额外资金才能继续我们的业务。
截至2021年12月31日,我们拥有2100万美元的现金和现金等价物。我们预计,我们目前的现金和现金等价物,包括100万欧元(110万美元)的透支安排和来自牛津金融的1250万美元贷款,将足以为我们目前的运营计划提供资金,直至2022年第四季度。我们对现有现金和现金等价物能够继续为我们的运营提供资金的时间的估计是基于可能被证明是错误的假设,我们可以比目前预期的更早使用我们的可用资本资源。不断变化的情况--其中一些可能超出了我们的控制--可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期,我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。
我们可能被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得更多资金,这可能会稀释我们的股东或限制我们的经营活动。我们没有任何承诺的外部资金来源。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资,或者根本不能。
在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下,您的所有权权益将被稀释,条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资可能导致强制实施债务契约、增加固定付款义务或其他可能影响我们业务的限制。如果我们根据与第三方的战略合作,通过预付款或里程碑付款来筹集额外资金,我们可能不得不放弃对我们的候选治疗方案有价值的权利,或者以对我们不利的条款授予许可证。此外,由于有利的市场条件或战略考虑,我们可能会寻求额外的资本,即使我们认为我们有足够的资金来支持我们目前或未来的运营计划。
如果我们不能在需要时或在可接受的条件下筹集资金,将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响,我们可能不得不推迟、缩小范围、暂停或取消我们的一个或多个研究阶段计划、临床试验或未来的商业化努力。
10 |
我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们实现与我们候选治疗药物的发现、开发和商业化相关的几个目标的能力。
我们的业务完全依赖于候选治疗药物的成功发现、开发和商业化。我们没有任何产品被批准用于商业销售,我们预计短期到中期内不会从产品销售中获得任何收入,如果有的话。为了成为并保持盈利,我们,以及任何未来的合作伙伴,必须成功地开发并最终商业化产生大量收入的产品。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功,包括完成我们候选治疗药物的临床前测试和临床试验,发现其他候选治疗药物,为这些候选治疗药物获得监管批准,以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品。我们只是处于这些活动中的大多数的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功,即使我们成功了,也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。
由于与药品和生物制品开发相关的众多风险和不确定性,我们无法准确预测增加费用的时间或金额,或者我们何时或是否能够实现盈利。如果MHRA、FDA或EMA或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床前或临床研究,或者如果我们在完成临床前研究或临床试验或任何候选治疗药物的开发方面出现任何延误,我们的费用可能会增加,收入可能会进一步推迟。
即使我们确实实现了盈利,我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利,将降低我们的价值,并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持我们的研发努力、使我们的治疗产品多样化甚至继续运营的能力。
我们的经营历史有限,没有启动或完成任何关键的临床试验,也没有任何获准商业化销售的产品,这可能会使您难以评估我们目前的业务和成功的可能性以及当前和未来的生存能力。
我们是一家临床阶段的生物制药公司,您可以根据有限的运营历史来评估我们的业务和前景。自2014年成立以来,我们几乎所有的资源都投入到确定和开发我们的候选治疗药物、建立我们的知识产权组合、工艺开发和制造功能、带领候选药物进行临床前和临床开发、规划我们的业务、筹集资金并为这些业务提供一般和行政支持。我们所有的候选治疗药物都处于临床或临床前开发阶段。
药物开发是一项高度不确定的任务,涉及很大程度的风险。虽然我们现在已经完成了三项临床试验,还有五项临床试验正在进行,但我们还没有任何产品获准销售。例如,我们的领先候选免疫肿瘤药物MRx0518正在三项独立的临床试验中进行评估:联合Keytruda用于晚期或转移性非小细胞肺癌、肾癌、UC、TNBC、HNSCC和MSI-H肿瘤的患者,该药物用于先前抗PD-1/PD-L1治疗无效的晚期或转移性肿瘤;作为单一疗法用于实体瘤手术切除的患者;以及联合低分割放射治疗用于潜在可切除的胰腺癌的患者的新辅助治疗。在我们的呼吸计划中,我们的候选治疗药物MRx-4DP0004正在部分控制的哮喘患者中进行评估。我们还有其他候选治疗药物正在发现和临床前试验中,正在对各种疾病类型进行评估,包括用于各种癌症的实体肿瘤的MRx1299,用于帕金森病的MRx0029和MRx0005,用于类风湿性关节炎的MRx0006和用于多发性硬化症的MRx0002。我们还在临床试验中研究了我们胃肠道计划中的两种候选治疗方案,Blautix和Thetanix分别对IBS和儿童克罗恩病患者的疗效。然而,到目前为止,我们还没有获得治疗候选药物的上市批准并成功商业化。我们将几乎所有的资源都投入到研发活动中,包括MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix候选疗法、MicroRx和其他临床前计划、业务规划、建立和维护我们的知识产权组合、招聘人员, 筹集资金,并为这些业务提供一般和行政支持。
我们尚未证明我们有能力成功启动和完成关键临床试验、获得营销批准、获得将产品商业化的监管批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做,或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此,与我们拥有更长的运营历史相比,您可能更难准确预测我们成功和生存的可能性。此外,我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素和风险,这些因素和风险是临床阶段的生物制药公司在快速发展的领域中经常遇到的。我们还可能需要从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。
此外,我们预计,由于各种因素,我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动,其中许多因素是我们无法控制的。因此,如果我们有更长的运营历史,对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。
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增加额外资本可能会稀释我们的持有者,包括我们的美国存托凭证的持有者,限制我们的业务,或要求我们放弃我们的技术或治疗候选药物的权利。
我们预计,未来将需要大量额外资本来继续我们计划的运营,包括扩大研究和开发活动以及潜在的商业化努力。在此之前,如果有的话,我们希望通过证券发行、债务融资、许可和合作协议、研究资助和税收抵免的任何或组合,为我们的现金需求提供资金。
在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下,您的所有权权益将被稀释,这些证券的条款可能包括清算或其他优惠,对您作为股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果可用)可能会导致固定支付义务,我们可能需要接受限制我们产生额外债务能力的条款,迫使我们保持特定的流动性或其他比率,或限制我们支付股息或进行收购的能力。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金,我们可能被要求放弃对我们的技术、未来计划、研究项目或候选疗法的宝贵权利,或者以可能对我们不利的条款授予许可证。此外,我们也可能被要求在较早阶段通过与合作者或其他人的安排寻求资金,而不是在其他情况下。
如果我们通过研究资助或利用研发税收抵免来筹集资金,我们可能会受到某些要求的约束,这可能会限制我们使用资金的能力,或者要求我们分享研发信息。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资获得额外资金,我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力,或者授予第三方开发和营销我们原本更愿意开发和营销的治疗候选药物的权利。通过上述或其他任何方式筹集额外资本可能会不利地影响我们的业务和我们股东的持股或权利,并可能导致我们的美国存托凭证的市场价格下跌。
我们的贷款和担保协议的条款要求我们满足某些运营和财务契约,并对我们的运营和财务灵活性施加限制。如果我们通过债务融资筹集更多资本,任何新债务的条款可能会进一步限制我们经营业务的能力。
截至2021年12月31日,根据我们与作为贷款人和抵押品代理的牛津金融卢森堡公司签订的贷款和担保协议,我们有1,250万美元的未偿还定期贷款,该协议于2021年7月29日签订。贷款以吾等所有资产,包括吾等持有的所有股本(如有)为抵押。贷款和担保协议包含许多限制性条款,这些条款可能会限制我们当前和未来的运营,特别是我们应对业务或行业某些变化或采取未来行动的能力。见项目5--经营和财务审查及展望--流动资金和资本资源。
本贷款及担保协议包含惯常陈述、保证及肯定契约,并包含若干限制性契约,包括但不限于:额外债务的产生、物业留置权或其他产权负担、收购及投资、贷款及担保、合并、合并、清盘及解散、资产出售、若干附属公司持有的资产、有关本公司股本的股息及其他付款、若干债务的预付、与联属公司的交易及我们业务类型的改变、业务管理、业务或营业地点的控制。贷款和担保协议还包括一项金融契约,该契约要求公司在银行账户中保持最低金额的现金,如果公司未能达到特定的股本筹集门槛,则受控制协议的约束。贷款和担保协议还包含违约的惯常情况。如果我们未能遵守所有此类契诺、付款或协议的其他条款,我们的贷款人可以宣布违约,这将使其有权宣布所有未偿还的借款以及应计和未付的利息和费用立即到期和支付。此外,根据贷款和担保协议,我们的贷款人将有权对我们作为抵押提供的资产提起诉讼。如果贷款和担保协议下的债务加速,我们可能没有足够的现金或能够出售足够的资产来偿还这笔债务,这将损害我们的业务和财务状况。
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风险与我们候选药物的发现、开发、监管批准和潜在商业化有关
我们的开发工作还处于非常早期的阶段,利用我们的平台建立治疗候选药物渠道和开发适销对路的药物的努力可能不会成功。
我们正在使用我们的MicroRx平台,最初专注于开发免疫肿瘤学、炎症和中枢神经系统疾病的治疗方法,以发现和开发一系列候选治疗方法。虽然我们相信到目前为止我们的临床前和临床研究已经在一定程度上验证了我们的平台的有效性,但我们还处于早期开发阶段,我们的平台还没有、也可能永远不会产生可批准或可销售的产品。我们正在开发这些候选疗法和其他候选疗法,我们打算用它们来治疗其他免疫性疾病、呼吸系统疾病、神经炎症和神经退行性变、行为和其他治疗领域。我们可能会在将我们的技术应用于这些其他领域时遇到问题,我们的新候选疗法可能无法展示出与我们最初或竞争对手的候选疗法相比的治疗疾病的能力。即使我们成功地确定了更多的候选治疗药物,它们也可能不适合临床开发,因为我们无法制造含有细菌的产品,这些细菌难以大规模生产,或者含有有限的疗效、不可接受的安全性特征或其他特征,表明它们不太可能是将获得市场批准并获得市场认可的产品,或将具有不可接受的挑战性生产的产品。我们候选疗法的成功将取决于几个因素,包括以下几个因素:
● | 完成临床前研究和临床试验,结果呈阳性; | |
● | 收到相关监管部门的上市批准; | |
● | 为我们的候选治疗获得并维护专利和商业秘密保护以及法规排他性; | |
● | 与第三方制造商达成协议,或我们现有的商业制造能力取得成功; | |
● | 如果获得批准,无论是单独还是与他人合作,都可以启动我们产品的商业销售; | |
● | 在整个开发过程中酌情进行新的合作,从临床前研究到商业化; | |
● | 如果患者、医疗界和第三方付款人批准了我们的产品,则接受我们的产品; | |
● | 有效地与其他疗法竞争; | |
● | 获得并维持第三方支付者(包括政府支付者)对我们产品的承保和适当补偿(如果获得批准); | |
● | 保护我们在知识产权组合中的权利; | |
● | 在不侵犯或侵犯第三方有效和可强制执行的专利或其他知识产权的情况下运营; | |
● | 在获得批准后,保持产品可接受的安全状况;以及 | |
● | 维护和发展一个由科学家和商人组成的组织,他们可以开发我们的产品和技术并将其商业化。 |
如果我们不能基于我们的技术方法成功地开发和商业化治疗候选药物,我们将无法在未来获得产品收入,这可能会对我们的财务状况造成重大损害,并对旅游股票价格产生不利影响。
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我们的某些候选治疗药物旨在作用于小肠细胞,在远离肠道的组织中产生治疗效果,副作用有限。小肠和身体其他部分之间的这种生物相互作用可能不会像我们在小鼠身上观察到的那样在人类身上发挥作用,我们的药物可能也不会重现我们在临床前数据中看到的全身效应。
我们相信我们的某些候选治疗药物,包括MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix,通过与小肠细胞的相互作用来调节全身反应。这需要我们的治疗药物剂量达到足够的肠道暴露,要求它们首先安全通过肠道。为了获得足够的暴露,剂量可能需要一种不方便的剂量方案。即使成功地配制和传递我们的LBPS,使我们的LBPS适当地暴露在小肠中,我们也可能在疾病部位得不到足够的甚至任何活动。这可能是因为我们对小肠机制的理解并不像我们认为的那样在人类身上起作用。尽管在我们的临床研究中观察到了积极的早期结果,并在学术文献中有力地支持了这一概念,但这些原则和使用微生物组衍生疗法来调节免疫系统和其他系统的能力尚未在人类的大规模研究中得到证实。
我们的治疗候选是Live BioTreateutics产品,这是一种未经证实的治疗干预方法。
我们所有的LBP候选者都是基于单一菌株的共生细菌。我们还没有,据我们所知,也没有任何其他公司获得监管部门对基于这种方法的口服治疗的批准。由于我们对所有LBP候选产品使用相同的方法或新颖的平台,因此一个LBP候选产品的任何失败都将增加我们的其他LBP候选产品经历类似失败的实际或预期可能性,这可能会对我们的业务和前景产生重大不利影响。我们不能确定我们的方法将导致可批准或可销售的产品的开发。此外,我们的LBPS在不同的适应症中可能有不同的安全性和有效性。最后,监管机构可能缺乏评估基于活菌的产品的安全性和有效性的经验,这可能导致监管审查过程比预期的更长,增加我们的预期开发成本,并推迟或阻止我们候选治疗药物的商业化。
即使我们的候选治疗药物不会导致偏离目标的不良事件,也可能会出现与我们候选治疗药物的基础药理相关的不良事件,如免疫毒性。
我们的候选治疗药物包括MRx0518、MRx-4DP0004和Thetanix,它们通过调节免疫系统发挥作用。虽然我们在临床前研究中观察到我们的LBPS具有良好的副作用特征,但我们诱导的药理免疫效应通常远离肠道。尽管到目前为止,我们没有在任何临床研究中观察到这种情况,但服用LBP引起的全身免疫调节可能会导致患者的免疫毒性,这可能会导致我们或监管机构推迟、限制或暂停临床开发。其他免疫调节剂已显示出免疫毒性。在免疫激活剂的情况下,如pembrolizumab和nivolumab,已经在一些患者中观察到诱导不良的自身免疫事件。一个计划中的免疫毒性可能会导致监管机构将这些不良事件视为我们LBPS的一种类别效应,这可能会影响我们潜在治疗候选药物管道的开发时机。即使不良事件是可控的,药物的概况也可能限制或减少接受我们治疗的患者的可能性。
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我们的候选治疗药物单独使用或与其他批准的产品或研究用新药联合使用时,可能会导致不良副作用、毒副作用或其他不良副作用,或者具有其他可能导致安全状况延迟或阻止其监管批准、限制批准的标签的商业状况、阻止市场接受或在上市批准(如果有)后导致重大负面后果的特性。
四种候选治疗药物在临床前研究或临床试验中具有意想不到的特征当单独使用或与其他批准的产品或研究新药联合使用时,我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发,或将开发限制在更狭窄的用途或子群中,在这些亚群中,不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或从风险-效益的角度来看更容易被接受。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或受试者完成试验的能力,或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能阻止我们达到或维持市场对受影响候选产品的接受程度,并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
例如,我们目前的治疗候选药物包括冷冻干燥的活生物材料,这些材料在人类的胃肠道中仍然有效。如果这些细菌产生致病作用,尽管到目前为止还没有在任何临床前研究或临床试验中观察到这一点,这些细菌就有导致患者感染的风险。有些感染可能需要使用抗生素来清除病原菌。我们所有的候选治疗药物都经过了抗生素敏感性的筛选,但如果抗生素治疗不能消除活的生物材料,我们的菌株可能会出现抗药性版本。这些事件虽然不太可能,但可能会导致我们的临床开发延迟和/或可能提高整个微生物衍生疗法的监管标准。在服用我们的候选治疗药物的感染风险很高的情况下,这可能会导致治疗的益处风险轮廓在市场上不具竞争力,并可能导致该产品的开发中断。
此外,来自我们候选治疗药物的感染可能是罕见的,在我们的临床试验中并不经常观察到。然而,在更大的上市后授权试验中,数据可能表明感染风险虽然很小,但确实存在。如果我们的候选治疗药物在开发过程中出现不可接受的副作用,我们、MHRA、FDA、EMA或类似的外国监管机构、进行我们研究的机构的IRBs或伦理委员会,或者DSMB可以暂停或终止我们的临床试验,或者MHRA、FDA、EMA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的候选治疗药物的任何或所有靶向适应症。尽管到目前为止,在我们的任何临床研究中都没有观察到任何副作用,但与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成试验或导致潜在的产品责任索赔的能力。此外,治疗医务人员可能没有适当地认识到或管理这些副作用。我们希望对使用我们的候选治疗药物的医务人员进行培训,以了解我们在临床试验中正在研究的LBPS的副作用概况,以及我们的任何候选治疗药物的任何商业化。在认识或管理我们的候选治疗方案的潜在副作用方面培训不足,可能会导致患者受伤或死亡。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
如果我们的任何候选治疗药物获得市场批准,而我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用,可能会导致许多潜在的重大负面后果,包括:
● | 监管部门可以撤回对该产品的批准; | |
● | 我们可能会被要求召回一种产品或改变给患者服用该产品的方式; | |
● | 可对特定产品的销售或该产品或其任何组成部分的制造工艺施加额外限制; | |
● | 我们可能被要求进行上市后研究或临床试验; | |
● | 监管机构可能会要求添加标签说明,例如“黑匣子”警告或禁忌症; | |
● | 我们可能被要求实施风险评估和缓解策略,或创建一份药物指南,概述此类副作用的风险,以便分发给患者; | |
● | 我们可能会被起诉,并对给患者造成的伤害承担责任; | |
● | 产品的竞争力可能会下降;以及 | |
● | 我们的声誉可能会受损。 |
上述任何事件都可能阻止我们实现或维持市场对特定候选产品的接受程度(如果获得批准),并导致我们损失大量收入,这将对我们的运营和业务业绩产生重大不利影响。
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使用不同微生物组或微生物产品的公司可能会产生负面的临床数据,这将对公众对微生物组衍生疗法的看法产生不利影响,并可能对监管机构对我们潜在产品的批准或需求产生负面影响。
OurLBP治疗候选药物是共生细菌的药物成分。虽然我们认为我们的方法不同于其他类型的微生物组疗法,但使用微生物组疗法和其他类型的微生物组疗法的临床试验的负面数据可能会对人们对微生物组产品治疗使用的看法产生负面影响。这可能会对我们招募患者参加临床试验的能力产生负面影响。我们潜在产品的临床和商业成功将在一定程度上取决于公众和临床社区对LBPS使用的接受程度。此外,我们的成功取决于医生开出的处方,以及他们的患者愿意接受的治疗,这些治疗涉及使用我们可能开发的治疗候选药物,以取代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法,并可能获得更多临床数据。
负面:我们的临床前研究或临床试验或我们的竞争对手或学术研究人员使用微生物组技术的事件,即使不是我们的候选治疗药物所致,所产生的宣传也可能导致政府监管增加、公众认知不良、在测试或批准我们潜在的候选治疗药物方面可能出现监管延误、对获得批准的候选治疗药物提出更严格的标签要求(如果有),以及对任何此类产品的需求减少。
我们在商业规模生产我们的候选治疗药物方面经验有限,如果我们决定扩大我们自己的生产设施,我们不能向您保证,我们能够以使我们的治疗候选药物在商业上可行所必需的成本或数量,符合法规的要求来生产。
我们对我们的候选治疗药物的内部制造设施进行了大量投资,以便进行商业规模的生产。尽管我们通过工艺开发和扩大规模采用了9个菌株来生产可用于临床的产品,并且我们的内部设施有能力每年生产超过3000万粒当前的良好制造规范(CGMP)药物产品,并有能力支持我们正在进行的试验和潜在的小规模商业供应,但我们在商业规模生产我们的候选治疗药物方面经验有限。我们正在调查外部制造能力,同时扩大我们的候选治疗药物,并为我们的一个或多个候选治疗药物的商业化做准备。目前,我们依赖于在我们的内部制造工厂为我们的每个候选治疗药物制造产品。发展我们的内部制造设施,需要并继续需要大量的额外资金,并雇用和培训大量合格的员工来为这个设施配备工作人员。我们可能无法开发商业规模的制造设施,能够在一种LBP疗法被大量商业采用的情况下生产足够的材料供应。
尽管在一个经历了与制造相关的重大障碍的领域,拥有内部生产控制一直是一个显著的优势,但药品制造中使用的设备和设施受到监管机构严格的资格要求,包括对设施、设备、系统、工艺和分析的验证。我们的内部制造设施目前符合cGMP法规。然而,如果我们被发现不再遵守美国境外的cGMP法规或类似法规要求,或者如果我们不能成功地生产符合我们的规范和FDA、EMA或其他机构的严格法规要求的材料,我们将无法确保和/或保持对我们的制造设施或任何未来设施的上市批准。
我们制造工厂的灾难性事件或我们的主细胞库的损失可能会显著削弱我们生产候选治疗药物的能力。
我们目前在西班牙勒昂的唯一制造厂生产我们候选治疗药物的所有材料。如果我们的制造设施受到洪水、火灾、地震、电力损失、恐怖活动或其他灾难的影响,我们还没有对可能对我们的业务和财务结果造成的后果进行系统分析包括与俄罗斯在乌克兰的行动有关的持续的地缘政治紧张局势,并且没有恢复计划或替代制造设施。此外,我们没有提供足够的保险来赔偿可能发生的业务中断造成的实际损失,由此造成的任何损失或损害都可能损害我们的业务。任何此类业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况,并增加我们的成本和支出。
此外,我们的LBP治疗候选药物要求我们从我们的单菌株细菌库中生产MCB菌株。我们的MCB有可能发生灾难性的故障或破坏。这可能使我们不可能继续生产特定的产品。重新创建和重新认证我们的MCB是可能的,因为我们的临床候选产品的备份库存存储在远程MCB中,但不确定,可能会危及我们用于临床前研究或临床试验或任何产品(如果获得批准)的治疗候选产品供应给我们的客户。
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对候选产品制造方法的材料修改可能会导致额外的成本或延误。
随着候选产品从临床前研究到后期临床试验再到上市批准和商业化,开发计划的各个方面,如制造方法、材料和工艺,在此过程中经常会发生变化,以努力优化产量、生产批量、最大限度地降低成本,并实现一致的纯度、同一性、效价、质量和结果。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。任何这些变化都可能导致我们的候选产品表现不同,并可能影响使用改进的制造方法、材料和工艺生产的候选产品进行的计划或其他临床试验。这可能会推迟临床试验的完成,并可能需要进行非临床或临床衔接和可比性研究,这可能会增加成本,推迟我们候选产品的批准,并危及我们候选产品商业化的可能性(如果获得批准)。
MHRA、FDA、EMA和其他可比的外国监管机构的监管批准过程漫长、耗时,其结果本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选治疗药物的批准,我们将无法产生产品收入,我们的业务将受到实质性损害。
获得MHRA、FDA、EMA和其他类似外国监管机构的批准是不可预测的,通常需要在临床试验开始后多年,并取决于许多因素,包括所涉及的候选疗法的类型、复杂性和新颖性。此外,批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化,并可能因司法管辖区而异,这可能会导致批准或不批准申请的决定延迟。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权,可以拒绝接受任何申请,也可以决定我们的数据不足以获得批准,需要额外的临床前、临床或其他数据。即使我们最终完成临床测试并获得对我们的候选治疗药物的批准,MHRA、FDA、EMA和其他类似的外国监管机构可能会批准我们的候选治疗药物的适应症比我们最初要求的更有限或患者人数更少,或者可能施加其他处方限制或警告,从而限制该产品的商业潜力。我们还没有为任何候选产品提交或获得监管批准,我们的治疗候选产品可能永远也不会获得监管批准。此外,我们候选治疗药物的开发和/或监管机构的批准可能会因为我们无法控制的原因而被推迟。
我们候选治疗药物的申请可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准,包括以下原因:
● | MHRA、FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计、实施或结果; | |
● | MHRA、FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会确定我们的候选治疗方案不安全有效、仅有适度有效或具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征,使我们无法获得上市批准或阻止或限制商业使用; | |
● | 临床试验中研究的人群可能没有足够的广泛性或代表性来确保我们寻求批准的全部人群的有效性和安全性; | |
● | MHRA、FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释; | |
● | 我们可能无法向MHRA、FDA、EMA或其他类似的外国监管机构证明我们的候选产品建议的适应症的风险-收益比率是可接受的; | |
● | MHRA、FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能无法批准我们与其签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺、测试程序和规格或设施; | |
● | MHRA、FDA、EMA或其他类似的监管机构可能无法批准我们的候选治疗方案所需的配套诊断测试;以及 | |
● | MHRA、FDA、EMA或其他类似外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化,导致我们的临床数据不足以获得批准。 |
漫长的审批过程,以及临床试验结果的不可预测性,可能会导致我们无法获得监管部门的批准,无法将我们的任何候选治疗药物推向市场,这将严重损害我们的业务、手术结果和前景。
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我们候选治疗药物的临床试验可能不会显示出令MHRA、FDA、EMA或其他类似外国监管机构满意的安全性和有效性,或产生积极的结果。
在获得MHRA、FDA、EMA或其他类似外国监管机构批准销售我们的候选药物之前,我们必须完成临床前开发和广泛的临床试验,以充分证据证明此类候选药物的安全性和有效性。临床测试费用昂贵,难以设计和实施,可能需要数年时间才能完成,其最终结果也不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在该过程的任何阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功。此外,临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响,许多公司认为他们的候选药物在临床前研究和临床试验中表现令人满意,但仍未能获得其药物的上市批准。
● | 在临床试验期间或临床试验的结果中,我们可能会遇到许多不可预见的事件,这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或我们将候选治疗药物商业化的能力,包括: | |
● | 收到监管部门的反馈,要求我们修改临床试验的设计; | |
● | 阴性或不确定的临床试验结果,可能需要我们进行额外的临床试验或放弃某些药物开发计划; | |
● | 临床试验所需的患者数量比预期的多,这些临床试验的登记速度比预期的慢,或者参与者退出这些临床试验的比例高于预期; | |
● | 第三方承包商未能及时遵守监管要求或履行其对我们的合同义务,或根本不遵守; | |
● | 由于各种原因暂停或终止我们的临床试验,包括不遵守法规要求或发现我们的候选治疗方案有不良副作用或其他意外特征或风险; | |
● | 我们候选治疗药物的临床试验成本高于预期; | |
● | 我们候选治疗药物的供应或质量或进行我们候选治疗药物临床试验所需的其他材料不足或不充分;以及 | |
● | 监管机构修订了批准我们的候选治疗方案的要求。 |
如果我们被要求对我们目前预期之外的候选治疗药物进行额外的临床试验或其他测试,如果我们不能及时成功地完成候选治疗药物的临床试验或其他测试,如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅略呈阳性,或者如果存在安全问题,我们可能会产生计划外成本,在寻求和获得上市批准方面被推迟,如果我们获得此类批准,获得更多有限或限制性的上市批准,受到额外的上市后测试要求的约束,或者在获得上市批准后将该药物从市场上撤下。
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临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功,我们的临床试验结果可能不符合MHRA、FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的要求。
我们将被要求通过良好控制的临床试验以大量证据证明我们的治疗候选药物在不同人群中使用是安全和有效的,然后我们才能寻求其商业销售的市场批准。临床前研究和早期临床试验的成功并不意味着未来的临床试验将会成功。例如,我们还没有完成MRx-4DP0004的临床试验。虽然我们已经从MRx-4DP0004的临床前试验和MRx-4DP0004在服用长期药物的部分控制的哮喘患者中的临床试验的A部分中获得了积极的结果,但我们不知道它在当前或未来的临床试验中的表现如何,就像它在先前的临床前和临床研究中所表现的那样。尽管在临床前研究和早期临床试验中取得了进展,但后期临床试验中的候选治疗药物可能无法证明足够的安全性和有效性,使MHRA、FDA、EMA和其他类似的外国监管机构满意。
此外,虽然我们知道其他几家临床阶段的公司正在开发新的疗法,但据我们所知,没有一种疗法被批准用于治疗对ICI疗法无效的实体肿瘤患者。然而,MRx0518的发展和我们的股价可能会受到我们候选治疗药物的成功与其他公司之间的推断的影响,无论正确与否。监管机构还可能限制后期试验的范围,直到我们证明我们的安全性令人满意,这可能会推迟监管批准,限制我们可能向其推销我们候选治疗药物的患者群体的规模,或者阻止监管批准。
在某些情况下,由于许多因素,同一候选产品的不同临床试验之间的安全性和有效性结果可能存在显著差异,包括试验方案的变化、患者群体的大小和类型的差异、剂量和剂量方案以及其他试验方案的差异和遵守以及临床试验参与者之间的辍学率。使用我们的治疗候选的患者也可能正在接受手术和其他治疗,并可能使用其他批准的产品或研究新药,这可能会导致与我们的候选治疗无关的副作用或不良事件。因此,对特定患者的疗效评估可能会有很大的差异,以及在临床试验中从一个病人到另一个病人和从一个部位到另一个部位。这种主观性会增加我们临床试验结果的不确定性,并对其产生不利影响。
我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否会证明一致或足够的有效性和安全性,足以获得批准将我们的候选治疗药物推向市场。
我们可以申请FDA为符合条件的候选产品设立的一个或多个加速或加速计划,例如Fast Trackor优先审查指定。即使我们的一个或多个候选产品根据加速计划进行审查,我们也可能无法获得和保持与此类指定相关的好处。这些指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程,也不会增加这些候选产品获得上市批准的可能性。
例如,快速通道指定旨在促进开发和加快对有未得到满足的医疗需求的严重疾病的治疗进行审查。被指定为快速通道的项目可能受益于与FDA的早期和频繁沟通、潜在的优先审查以及提交滚动申请以进行监管审查的能力。快速通道指定既适用于候选产品,也适用于正在研究的特定适应症。但是,如果我们没有继续满足FastTrack指定的标准,或者如果我们的临床试验因意外的AdverseEvent事件或临床供应问题而延迟、暂停或终止或临床搁置,我们将无法获得与Fast Track计划相关的好处。此外,快速通道指定不会改变审批标准。快速通道指定本身并不能保证FDA优先审查程序的资格。快速通道指定也不能保证我们的候选产品将及时获得批准(如果有的话)。
包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管当局可能会将相对较小的患者群体的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》,如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物,FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国,罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数少于20万人。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间,也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。如果被FDA指定为孤儿药物的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的特定活性成分的第一次批准,该产品有权获得孤儿产品排他性,这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请,以销售相同适应症的相同药物产品,除非在有限的情况下,例如显示出相对于具有孤儿产品排他性的产品的临床优势,或者FDA发现孤儿排他性药物的持有人没有证明它能够确保足够数量的孤儿产品可用,以满足患有该疾病或产品指定的条件的患者的需求。即使我们或我们的合作者获得了候选产品的孤儿称号,由于与开发医药产品相关的不确定性,我们可能不是第一个获得任何特定孤儿适应症的上市批准的公司。排他性的范围限于任何批准的适应症的范围,即使孤儿指定的范围比批准的适应症更宽。另外, 如果我们或我们的合作者寻求批准的适应症范围大于指定的孤立适应症,独家营销权可能受到限制,如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷,或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或病情的患者的需求,独家营销权可能会受到限制。此外,即使一种产品获得了孤儿药物的排他性,这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争,因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准后,如果FDA得出结论认为,具有相同活性部分的产品更安全、更有效,或者对患者护理有重大贡献,FDA仍可以随后批准具有相同活性部分的产品用于相同的疾病。此外,如果我们或我们的合作者无法生产足够供应的产品,FDA可以放弃孤儿排他性。如果我们或我们的合作者没有获得或维护孤儿药物指定,以生产我们寻求此类指定的候选产品,这可能会限制我们从此类候选产品实现收入的能力。
我们可能会在未来为我们的一个或多个合格的候选产品申请突破性治疗认证。即使FDA批准了这种指定,这种指定也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程,也不会增加候选产品获得上市批准的可能性。突破性疗法是指旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物,初步临床证据表明,该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果,例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物,FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径,同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物,如果在提交BLA或NDA时有临床数据支持,也有资格优先审查。
尽管快速通道或突破性治疗指定或获得任何其他加速计划可能会加快开发或批准过程,但不会改变批准的标准。与传统的FDA程序相比,我们可能不会经历更快的开发时间,也不会实现更快的审查或批准。例如,识别和解决与制造和控制相关的问题所需的时间,为临床试验目的获得足够的产品供应,或进行额外的非临床或临床研究的需要,可能会推迟FDA的批准,即使产品符合快速通道或突破性认证或加入任何其他加速计划。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持加速项目的指定,FDA也可能撤回对该项目的访问。此外,任何快速审查程序的资格并不确保我们最终将获得监管部门对该候选产品的批准。
如果我们在招募患者参加临床试验方面遇到延迟或困难,我们的监管提交或必要的监管批准可能会被推迟或阻止。
如果我们无法按照MHRA、FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验,我们可能无法启动或继续我们候选疗法的临床试验。我们正在开发我们的候选疗法MRx0518,用于治疗多种类型的癌症,MRx-4DP0004用于治疗哮喘,MRx0005和MRx0029用于治疗中枢神经系统疾病。我们的任何一位治疗候选患者的临床研究可供选择的患者数量有限。
在我们的临床试验中招募患者和在我们正在进行的临床试验中维护患者可能会因为我们的临床试验站点限制他们的现场工作人员或由于新冠肺炎疫情而暂时关闭而延迟或受到限制。此外,出于剂量或数据收集目的,患者可能无法访问临床试验站点,原因是联邦或州政府强加或建议的旅行和物理距离限制,或者患者在大流行期间不愿访问临床试验站点。新冠肺炎大流行引起的这些因素可能会推迟我们临床试验的预期读数和我们提交的法规。例如,由于与新冠肺炎大流行相关的因素,我们在部分控制的哮喘患者中进行的MRX-4DP0004 I/II期临床试验的招募受到影响,从而推迟了此次临床试验的预期初步数据。
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病人入学也受到其他因素的影响,包括:
● | 正在调查的疾病的严重程度; | |
● | 有关研究的病人资格标准; | |
● | 具有相同患者群体的竞争性临床试验的存在; | |
● | 被研究的产品候选产品的感知风险和收益; | |
● | 正在调查的疾病的其他治疗方法的可用性; | |
● | 促进及时登记参加临床试验的努力; | |
● | 我们为进行临床试验支付的费用; | |
● | 医生的病人转诊做法; | |
● | 在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力;以及 | |
● | 临床试验地点的近似性和对潜在患者的可用性。 |
为我们的临床试验招募足够数量的患者或志愿者的可能性将导致重大延误,并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选治疗药物的开发成本增加,这将导致我们公司的价值下降,并限制我们获得额外融资的能力。
我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“背线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化,并受到审计和验证程序的限制,这可能会导致最终数据发生重大变化。
我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据,这些数据基于对当时可用数据的初步分析,在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后,结果和相关的发现和结论可能会发生变化。我们也作出假设、估计、计算和结论,作为我们数据分析的一部分,我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此,我们报告的背线或初步结果可能与相同研究的未来结果不同,或者一旦收到更多数据并进行充分评估,不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。底线数据仍须遵守审计和核实程序,这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据存在实质性差异。因此,在最终数据可用之前,应谨慎查看背线数据。
有时,我们也可能披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险,即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得,一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害商业前景。此外,我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们的股票和美国存托凭证的价格波动。
此外,包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析,或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性,这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化,以及我们公司的总体情况。此外,我们选择公开披露的关于特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息,您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。
我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症,而不是利用可能更有利可图或更有可能成功的治疗候选药物或适应症。
由于我们的财政和管理资源有限,我们打算专注于开发我们认为最有可能在监管批准和商业化方面取得成功的候选治疗药物。因此,我们可能会放弃或推迟寻求与其他候选治疗药物或其他可能被证明具有更大商业潜力的适应症的机会。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和产品开发计划以及针对特定适应症的候选治疗方案上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场,我们可能会通过合作、许可或其他版税安排向该候选产品放弃宝贵的权利,在这种情况下,我们可能会更有利地保留对该候选产品的独家开发和商业化权利。
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我们已经开始开发,并预计将继续开发MRx0518和潜在的其他候选疗法,与其他疗法相结合,这将使我们面临更多风险。
我们已经开始开发,并打算继续开发MRx0518和潜在的其他计划,与目前批准的一种或多种疗法相结合。2019年,我们启动了一项I/II期研究,评估我们的LBP MRx0518与Keytruda联合治疗对ICIS无效的继发性耐药肿瘤患者的疗效。虽然我们已经给患者服用了MRx0518和Keytruda,但没有观察到任何与药物相关的严重不良事件,随着我们进入更大的研究人群,我们不能排除观察到一些患者可能无法耐受MRx0518或我们的任何其他候选疗法与其他疗法,如Bavencio(Avelumab),或者剂量的MRx0518与其他疗法联合使用可能会产生意想不到的后果的可能性。即使我们的任何候选疗法获得上市批准或商业化,以便与其他现有疗法联合使用,我们仍将面临以下风险:MHRA、FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会撤销对与我们的任何候选疗法联合使用的疗法的批准,或者这些现有疗法可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题。此外,我们的候选治疗药物被批准使用的现有疗法本身也有可能失宠或被降级到以后的治疗方法中。这可能导致需要为我们的候选治疗药物寻找其他组合疗法,或者我们自己的产品被从市场上撤下或在商业上不太成功。
此外,如果第三方提供的疗法或与我们的候选疗法联合使用的疗法无法生产足够的数量用于临床试验或我们候选疗法的商业化,或者如果联合疗法的成本过高,我们的开发和商业化努力将受到损害,这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。例如,对于我们的MRx0518与ICI Keytruda联合使用的I/II期试验,我们与MSD签订了临床试验合作和供应协议。根据临床试验合作和供应协议的条款,MSD向我们提供Keytruda,以与MRx0518结合使用。如果本协议终止,并且我们无法按当前条款获得Keytruda,我们进行此试验的成本可能会大幅增加。
即使我们的任何候选治疗药物获得市场批准,他们也可能无法获得医生、患者、医院、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。
即使我们的候选疗法通过了监管机构的审查,由于LBPS是一种新的治疗方式,医生、患者、医院、第三方付款人和医学界其他人对我们批准的候选疗法的市场接受度将取决于许多因素,包括:
● | 在临床试验中证明的与替代疗法相比的有效性和安全性; | |
● | 候选产品和竞争产品的上市时机; | |
● | 产品候选获得批准的临床适应症; | |
● | 在监管当局批准的标签中使用候选治疗药物的限制,如标签中的方框警告或禁忌症,或风险评估和缓解战略,如果有,替代疗法和竞争对手产品可能不需要这样做; | |
● | 我们的候选治疗方案相对于替代疗法的潜在和可感知的优势; | |
● | 与替代治疗相关的治疗费用; | |
● | 包括政府当局在内的第三方付款人提供保险和适当补偿的情况; | |
● | 一种经批准的候选产品是否可用作联合疗法; | |
● | 相对方便和容易管理; | |
● | 目标患者群体尝试新疗法和接受必要的诊断筛查以确定治疗资格的意愿,以及医生开出这些疗法和诊断测试的意愿; | |
● | 销售和营销努力的有效性; | |
● | 与我们的候选治疗方案有关的负面宣传;以及 | |
● | 对相同适应症的其他新疗法的批准。 |
如果我们的任何候选治疗药物获得批准,但没有获得医生、医院、医疗保健付款人和患者的足够程度的接受,我们可能无法从该候选产品中产生或获得足够的收入,我们的财务业绩可能会受到有利影响。
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即使我们的候选产品获得监管机构的批准,我们也将受到持续的监管义务和持续的监管机构审查的约束,这可能会导致大量额外费用,如果我们未能遵守监管要求或我们的候选产品遇到意想不到的问题,我们可能会受到处罚。
我们为候选产品获得的任何监管批准都将需要监控以监控候选产品的安全性。FDA还可能要求将REMS作为批准我们候选产品的条件,其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求,如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外,如果FDA或外国卫生当局批准我们的候选产品,我们候选产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册,以及我们在批准后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP和GCP。后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题,包括预料不到的严重程度或频率的不利事件,或我们的第三方制造商或制造工艺,或未能遵守法规要求,除其他外,可能会导致:
● | 限制我们的候选产品的销售或制造,从市场上撤回产品,或自愿或强制召回产品; | |
● | 罚款、警告函或暂停临床试验的; | |
● | FDA拒绝批准待处理的申请或对我们提交的已批准申请的补充,或暂停或撤销许可证批准; | |
● | 将药品从市场上撤回或自愿或强制召回产品; | |
● | 不良宣传、罚款、警告信或暂停临床试验的; | |
● | 产品被扣押或扣押,或拒绝允许进口或出口我们的候选产品;以及 | |
● | 禁制令或施加民事或刑事处罚。 |
FDA和其他监管机构的政策可能会改变,可能会颁布额外的政府法规,以阻止、限制或推迟监管部门对我们候选产品的批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们行动缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策,或者如果我们无法保持法规遵从性,我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准,我们可能无法实现或维持盈利。
FDA严格监管制造商对药品的促销声明。特别是,药品制造商不得将药品用于未经FDA批准的用途,这反映在FDA批准的标签中,尽管医疗保健专业人员被允许将药品用于标签外的用途。FDA、司法部、卫生与公众服务部监察长等政府机构积极执行禁止制造商推广标签外用途的法律和法规,被发现不当推广标签外用途的公司可能面临重大责任,包括巨额民事和刑事罚款、处罚和执法行动。FDA还颁布了同意法令或永久禁令,根据这些法令或永久禁令,改变或限制从事此类被禁止活动的公司的特定促销行为。如果我们不能成功地管理我们批准的候选产品的推广,我们可能会承担重大责任,这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。
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如果我们无法建立销售或营销能力,或无法与第三方达成协议来销售或营销我们的候选治疗药物,我们可能无法成功销售或营销获得监管部门批准的候选治疗药物。
我们目前没有,也从来没有过营销或销售团队。为了将任何候选治疗药物商业化,如果获得批准,我们必须建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力,或与第三方和第三方达成协议,在我们可能获得批准销售或营销我们候选治疗药物的每个地区提供这些服务。我们可能不能成功地完成这些必要的任务。
建立一支拥有技术专长和支持分销能力的内部销售或营销团队来将我们的候选疗法商业化将是昂贵和耗时的,并且需要我们的执行官员投入大量精力进行管理。如果我们没有与第三方达成协议,代表我们提供此类服务,我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延迟都可能对我们获得批准上市的任何我们的候选治疗药物的商业化产生不利影响。或者,如果我们选择与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作,无论是在全球范围内还是在逐个地区的基础上,以增强我们自己的销售队伍和分销系统,或者代替我们自己的销售队伍和分销系统,我们将被要求与这些第三方就拟议的合作进行谈判并达成协议,这种安排可能被证明比我们自己将产品商业化更有利可图。如果我们无法在需要时以可接受的条款或根本无法达成此类安排,我们可能无法成功地将任何获得监管批准的候选治疗药物商业化,或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们不能成功地将我们批准的候选药物商业化,无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作,我们未来的产品收入都将受到影响,我们可能会遭受重大的额外损失。
我们面临着激烈的竞争,如果我们的竞争对手比我们更快地开发和销售技术或产品,或者比我们开发的产品更有效、更安全或更便宜,我们的商业机会将受到负面影响。
新药和生物制品的开发和商业化竞争激烈,以快速和实质性的技术发展和产品创新为特征。我们在目前的候选治疗药物方面面临竞争,并将面临未来我们可能寻求开发或商业化的治疗候选药物的竞争,这些竞争来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司。我们知道许多大型制药和生物技术公司,包括艾伯维公司、安进、阿斯利康、生物遗传公司、百时美施贵宝公司、F.Hoffmann-La RocheA.G.、诺华公司、杨森公司、葛兰素史克、强生、MSD、诺华国际公司、辉瑞、Regeneron制药公司、赛诺菲公司和Teva制药工业有限公司,以及一些规模较小的早期公司,它们正在开发我们目标疾病的适应症产品,在某些情况下包括基于微生物组的疗法。其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相似的科学方法,而另一些可能是基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究机构。
与我们相比,我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司拥有更多的财务资源,在市场上站稳脚跟,在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准以及报销和营销批准的产品方面拥有专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们少数竞争对手身上。
第三方在招聘和留住合格的科学、销售、营销和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者注册以及获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。
如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品,我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地为他们的产品获得MHRA、FDA或其他监管批准,这可能会推迟我们获得MHRA、FDA批准以营销我们的候选治疗药物,并导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位,特别是对于任何开发微生物治疗药物的竞争对手来说,这可能会分享我们相同的监管批准要求。有关更多信息,请参阅“风险因素 - 我们打算寻求批准的候选疗法,因为生物制品可能比预期更早面临竞争,这可能会推迟我们营销我们的候选疗法。”此外,在未来许多情况下,我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人鼓励使用仿制药或生物相似产品的影响。
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针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任,并限制我们可能开发的任何产品的商业化。
我们面临着与在临床试验中测试我们的候选治疗药物有关的固有产品责任暴露风险,如果我们将我们开发的任何产品商业化销售,我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地针对我们的候选治疗药物或产品造成伤害的索赔为自己辩护,我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果,赔偿责任可能导致:
● | 监管调查、产品召回或撤回,或标签、营销或促销限制; | |
● | 对任何治疗候选药物或我们可能开发的产品的需求减少; | |
● | 损害我们的声誉和媒体的严重负面关注; | |
● | 临床试验参与者的退出; | |
● | 相关诉讼的巨额抗辩费用; | |
● | 对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励; | |
● | 收入损失; | |
● | 减少管理层资源以推行业务策略;以及 | |
● | 无法将我们可能开发的任何产品商业化。 |
我们目前的产品责任保险范围和我们未来购买的任何产品责任保险范围可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大我们的临床试验,或者如果我们需要将我们的候选疗法商业化,我们可能需要增加我们的保险覆盖面。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围,以应付可能出现的任何责任。
我们打算寻求批准作为生物制品的我们的候选治疗药物可能会比预期的更早面临竞争,这可能会推迟我们的候选治疗药物的营销。
即使我们成功地获得了监管部门的批准,比我们的竞争对手更快地将候选产品商业化,我们也可能面临来自生物仿制药的竞争。在美国,BPCIA为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。根据BPCIA,生物相似产品的申请在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外,FDA对生物仿制产品的批准可能要到该参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内,如果FDA批准竞争产品的完整BLA,包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据,以证明其产品的安全性、纯度和有效性,另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂,FDA仍在解释和实施。因此,其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然FDA何时可能完全采用这些旨在实施BPCIA的工艺还不确定,但任何这样的工艺都可能对我们生物制品未来的商业前景产生实质性的不利影响。
我们认为,我们的任何根据BLA被批准为生物制品的候选治疗药物都应该有资格获得12年的专营期。然而,由于国会的行动或其他原因,这一排他性可能会缩短,或者FDA不会将我们的候选治疗药物视为竞争产品的参考产品,这可能会比预期更早地为仿制药竞争创造机会。BPCIA的其他方面,其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款,也是最近诉讼的主题。此外,一旦获得批准,生物相似物将在多大程度上取代我们的任何参考产品,其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代,目前尚不清楚,这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。
在欧洲,欧盟委员会根据过去几年发布的一套关于生物相似批准的一般和特定产品类别的指导方针,批准了生物仿制药的营销授权。在英国脱欧后,据悉英国将遵循同样的监管制度。根据这一制度,竞争对手可以参考支持批准创新生物产品的数据,但直到创新产品获得批准后10年才能进入市场。如果在这10年中的前8年,营销授权持有者获得了对一个或多个新的治疗适应症的批准,并且与现有疗法相比,这些适应症带来了显著的临床益处,则这10年的营销排他期将延长到11年。此外,公司可能会在其他国家开发生物仿制药,与我们的产品竞争。如果竞争对手能够获得参照我们产品的生物仿制药的营销批准,我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争,随之而来的是竞争压力和后果。
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如果未能在国际司法管辖区获得上市批准,我们的候选治疗药物将无法在海外销售。
为了在英国、美国、欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的候选药物,我们或我们的合作者必须获得单独的营销批准,并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异,可能涉及额外的测试。在外国获得批准所需的时间可能与获得英国、FDA、EMA或其他适用监管机构批准的时间有很大不同。此外,由于EMA之前的泛欧盟监管程序不再适用于英国,药品和保健品监管局(“MHRA”)已对在英国销售的医疗产品承担了额外的监管责任。MHRA和国家生物标准与控制研究所(“NIBSC”)已经就英国系统下的监管向该行业发布了指导文件。新的MHRA指导中提出的建议将通过立法修改生效,这些修改有待议会批准,这可能会增加在英国获得监管批准所需的资源量和时间,并推迟我们的临床开发和商业化。英国退欧对我们业务的全面影响尚不清楚。
此外,在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。美国以外的监管批准程序通常包括与获得MHRA、FDA、EMA或其他适用监管机构批准相关的所有风险。此外,在美国以外的许多国家,在产品获准在该国销售之前,必须先批准产品的报销。我们或我们的合作者可能无法及时获得美国境外监管机构对我们的候选治疗药物的批准(如果有的话)。MHRA或FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构批准,美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而,在一个国家未能或拖延获得监管批准,可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。我们可能无法申请上市批准,也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。
我们开发的任何候选治疗药物都可能受到不利的第三方保险和报销做法以及价格法规的约束。
第三方付款人,包括政府卫生行政当局、私人健康保险公司、管理性医疗组织和其他第三方付款人,其可获得性和承保范围以及适当的报销对大多数患者能够负担得起昂贵的治疗至关重要。我们任何获得上市批准的候选药物的销售将在很大程度上取决于这些候选药物的费用将在多大程度上由第三方付款人支付和报销,无论是在美国还是在国际上。如果无法获得报销,或仅限于有限的水平,我们可能无法成功地将我们的候选治疗方案商业化。即使提供了保险,批准的报销金额也可能不够高,不足以让我们建立或保持足够的定价,以实现足够的投资回报。承保范围和报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销,或者报销仅限于有限的级别,我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。
与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销有关的不确定性很大。例如,在美国,有关新产品报销的主要决定通常由卫生与公众服务部下属的CMS做出。CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销,而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS关于覆盖和报销的决定。然而,第三方付款人决定为候选产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。因此,确定覆盖面的过程往往既耗时又昂贵。这一过程将要求我们为每个第三方付款人单独使用我们的产品提供科学和临床支持,但不保证将始终如一地应用保险和适当的报销或首先获得报销。审批过程对我们来说可能更加繁琐,因为我们的LBP候选治疗方案以前没有针对我们建议的用途进行过营销。
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越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣,并对医疗产品的定价提出挑战。此外,这些支付者越来越多地挑战价格,检查医疗必要性,审查候选医疗方案的成本效益。在获得新批准的药物的承保和补偿方面可能会出现特别重大的延误。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的名单上的特定候选治疗药物,即所谓的处方表,其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究,以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。尽管如此,我们的候选治疗方案可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。我们不能确保我们商业化的任何产品都可以获得保险和报销,如果可以报销,报销水平是多少。
此外,配套诊断测试需要单独承保和报销,并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。获得保险和报销的类似挑战,适用于药品或生物制品,也将适用于我们为商业化而发明和开发的任何配套诊断技术。此外,如果任何配对诊断提供者无法获得报销或报销不充分,这可能会限制此类配对诊断的可用性,如果获得批准,这将对我们候选疗法的处方产生负面影响。
在美国以外,治疗药物的商业化通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管的制约,我们相信,欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选治疗药物等治疗药物的定价和使用带来压力。在许多国家,特别是欧盟国家,作为国家卫生系统的一部分,医疗产品价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家,在产品获得上市批准后,与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准,我们可能需要进行一项临床试验,将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说,这种制度下的产品价格比美国低得多。其他国家允许公司自己定价,但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选药物收取的费用。因此,在美国以外的市场,我们产品的报销可能会比美国减少,可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
如果我们无法从第三方付款人那里为任何候选治疗药物建立或维持承保范围并给予足够的补偿,这些产品的采用和销售收入将受到不利影响,这反过来又可能对营销或销售这些候选治疗药物的能力产生不利影响(如果获得批准)。承保政策和第三方付款人报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保政策和报销状态,未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。
我们希望依赖于与第三方的合作来研究、开发我们可能开发的某些候选疗法并将其商业化。如果任何这样的合作都不成功,我们可能无法实现这些候选治疗药物的市场潜力。
我们目前正在使用,并希望继续与第三方合作者合作,研究、开发和商业化某些我们可能开发的候选治疗药物。例如,我们已经与MSD达成了一项研究合作和许可协议,以发现和开发疫苗的LBP。我们还与MD Anderson建立了战略联盟。到目前为止,作为这一战略联盟的一部分,我们已经启动了两项临床试验。有关我们与MSD和MD Anderson的关系的更多信息,请参阅“项目4.关于公司的信息-B.业务概述- 协作。”我们任何其他合作安排的可能合作伙伴包括大中型制药公司、地区和国家制药公司、生物技术公司和学术机构。虽然我们通常将尽职义务强加给我们的合作者,但我们往往对他们用于开发或潜在商业化任何治疗候选药物的资源的数量和时间拥有有限的控制。我们从与商业实体的这些安排中获得收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们不能预测我们参与的任何合作的成功。
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涉及我们可能开发的任何候选治疗方案的合作会给我们带来以下风险:
● | 尽管受到合同尽职调查义务的约束,但合作者通常控制他们将应用于这些合作的努力和资源; | |
● | 合作者可能无法正确获取、维护、强制执行或捍卫与我们的候选治疗或研究计划相关的知识产权或专有权利,或者可能使用我们的专有信息以使我们面临潜在的诉讼或其他与知识产权相关的诉讼,包括挑战我们知识产权的范围、所有权、有效性和可执行性的诉讼; | |
● | 合作者可能拥有或共同拥有涵盖我们的候选治疗方案或因我们与其合作而产生的研发计划的知识产权,在这种情况下,我们可能无权将此类知识产权或候选治疗方案或研究计划商业化; | |
● | 我们可能需要我们的合作者的合作,以强制或保护我们贡献的或从我们的合作中产生的任何知识产权,而这些知识产权可能不会提供给我们; | |
● | 合作者可根据临床试验结果、合作者战略重点的变化或可用资金或外部因素(如转移资源或创造竞争优先权的收购或合作者可能选择资助或商业化的竞争产品),决定不对我们开发的任何候选治疗药物进行开发和商业化,或者可能选择不继续或更新开发或商业化计划; | |
● | 合作者可以推迟临床试验,为临床试验计划提供足够的资金,停止临床试验或放弃候选产品,重复或进行新的临床试验,或要求临床试验候选产品的新配方; | |
● | 合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选治疗或研究计划竞争的产品,如果合作者认为有竞争力的产品更有可能成功开发或可以以比我们更具经济吸引力的条款商业化; | |
● | 合作者可能会在没有他们参与的情况下限制我们研究、开发或商业化某些产品或技术; | |
● | 拥有一个或多个候选治疗药物营销和分发权的合作者可能不会将足够的资源用于此类候选治疗药物的营销和分发; | |
● | 在我们的合作中发现的情况下,我们可能会失去某些有价值的权利,包括如果我们经历控制权的变更; | |
● | 合作者可能会向我们的技术或治疗候选对象授予再许可,或进行控制权变更,而再许可人或新所有者可能会决定将合作引向不符合我们最佳利益的方向; | |
● | 合作者可能破产,这可能会大大推迟我们的研究或开发计划,或者可能导致我们失去与我们的产品、候选疗法或研究计划有关的合作者的宝贵技术、诀窍或知识产权; | |
● | 我们合作者的关键人员可能会离开,这可能会对我们与合作者高效合作的能力产生负面影响; | |
● | 合作可能需要我们产生短期和长期支出,发行稀释我们股东权益的证券,或扰乱我们的管理和业务; | |
● | 如果我们的合作者不履行我们与他们协议下的义务,或者如果他们终止了我们与他们的合作,我们可能无法按计划开发候选治疗药物或将其商业化; |
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● | 协作可能需要我们根据我们不能完全控制的预算分担开发和商业化成本,我们未能分担此类成本可能会对协作或我们分享协作产生的收入的能力产生不利影响; | |
● | 合作可全部终止或与某些候选疗法或技术有关,如果终止,可能会导致需要额外资本以进一步开发适用的候选疗法或技术或将其商业化;以及 | |
● | 合作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选治疗药物的开发或商业化。如果我们现在或未来的合作伙伴参与业务合并,在这种合作下继续追求和强调我们的开发或商业化计划可能会被推迟、减少或终止。 |
在寻求适当的合作方面,我们可能会面临激烈的竞争。最近生物技术和制药公司之间的业务合并导致潜在合作者的数量减少。此外,谈判过程既耗时又复杂,我们可能无法及时、以可接受的条件谈判合作,甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点,我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发,减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划,推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围,或者增加我们的支出,并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出,为我们自己的开发或商业化活动提供资金,我们可能需要获得额外的资本,这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们,或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金,我们可能无法进一步开发候选疗法或将它们推向市场并产生产品收入。
如果我们或我们的协作者选择不行使协议授予的权利,或者如果我们或我们的协作者无法成功地将候选产品整合到现有运营和公司文化中,我们可能无法实现协作的好处。此外,如果我们与任何合作者的协议终止,我们对该合作者许可的技术和知识产权的使用可能会受到限制或完全终止,这可能会推迟我们继续开发我们的治疗候选药物,或者要求我们完全停止开发这些治疗候选药物。我们也可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者,我们的发展计划可能会被推迟,或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。本“风险因素”部分描述的与产品开发、监管审批和商业化相关的许多风险也适用于我们的合作者的活动,对我们的合作者的任何负面影响都可能对我们产生不利影响。
我们可能会继续依赖第三方进行我们的临床试验,而这些第三方的表现可能不令人满意,包括无法在截止日期前完成此类试验、研究和研究。
我们将继续依赖第三方,如CRO、临床数据管理组织、医疗机构、临床研究人员和潜在的制药合作伙伴来实施和管理我们的临床试验,包括我们的MRx0518、MRx-4DP0004的临床试验,以及未来可能使用MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix的试验。
第三方在我们的临床试验以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。这些第三方不是我们的员工,除了对这些第三方施加的义务和我们与该等第三方达成的协议规定的补救措施外,我们控制任何该等第三方将投入我们临床试验的资源的数量或时间安排的能力有限。我们为这些服务依赖的第三方可能也与其他实体有关系,其中一些可能是我们的竞争对手。这些第三方中的一些人可能可以随时终止与我们的合同。如果我们需要与第三方达成替代安排,这将推迟我们的药物开发活动。
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我们对这些第三方的药物开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制,但不会解除我们的监管责任。例如,我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都是按照试验的总体研究计划和方案进行的。此外,FDA要求我们遵守GCP标准、进行、记录和报告临床试验结果的规定,以确保数据和报告的结果是可靠和准确的,并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。MHRA和EMA还要求用户遵守类似的标准。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求,在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的,FDA、MHRA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证,在经过监管机构的检查后,监管机构将确定我们的任何临床试验基本上符合GCP规定。此外,我们的临床试验必须使用根据现行cGMP规定生产的产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验,这将推迟上市审批过程。
如果这些第三方未能按照法规要求或我们声明的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验,我们将无法获得或可能延迟获得我们候选治疗药物的市场批准,并且我们将无法或可能延误我们将候选治疗药物成功商业化的努力。
我们还依赖第三方来存储和分销我们的临床试验所需的药物产品。我们分销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选治疗药物的临床开发或营销批准,或我们产品的商业化,造成额外损失,并剥夺我们潜在的产品收入。
风险与我们的知识产权有关
如果我们无法为我们开发的任何候选治疗药物获得并维护专利和其他知识产权保护,或者如果获得的专利和其他知识产权保护的范围不够广泛,我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术,我们成功将我们可能开发的任何候选治疗药物商业化的能力可能会受到不利影响。
我们的商业成功在很大程度上将取决于我们获得和维护专利、商标、商业秘密和其他知识产权的能力,以及我们是否有能力保护我们的候选治疗药物和其他技术、用于制造这些技术的方法和治疗方法,以及能否成功地保护我们的专利和其他知识产权免受第三方挑战。保护和执行知识产权既困难又昂贵,我们可能无法确保每一种产品都是这样的。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售、进口或以其他方式商业化我们候选疗法的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有的权利的程度。
为了保护我们的专利地位,Weseek开发了一套全面的知识产权组合,包括提交专利申请并在美国和海外获得与我们的候选治疗药物相关的授权专利,这些专利对我们的业务非常重要。如果我们无法获得或保持对我们可能开发的候选产品的专利保护,或者如果获得的专利保护范围不够广泛,我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术,我们将候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。
专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂,我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请。此外,我们可能不会在所有相关市场寻求或获得专利保护。我们也有可能无法及时确定我们的研究和开发成果的可专利方面,以获得专利保护。尽管我们与我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方等能够访问我们研发成果的保密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议,但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果,从而危及我们寻求专利保护的能力。此外,我们获得和保持有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明比现有技术可申请专利。此外,科学文献中发表的发现往往落后于实际发现,美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才公布,在某些情况下根本不公布。因此,我们不能确定我们是第一个在我们的专利或未决专利申请中要求保护的发明,或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的人。
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生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定,涉及复杂的法律和事实问题,近年来一直是许多诉讼的主题。因此,我们专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是不确定的,我们可能会卷入复杂和昂贵的诉讼。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护候选治疗药物或有效阻止其他人将竞争技术和治疗候选技术商业化的专利。
专利法或其在美国和其他国家的解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、获得、维护、执行和捍卫我们的知识产权的能力,更广泛地说,可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们拥有和许可的专利权的范围。我们也无法预测我们目前正在审理的专利申请是否将在任何特定司法管辖区作为专利颁发,或者任何已颁发专利的权利主张是否有效和可强制执行,并针对竞争对手提供足够的保护。我们拥有的或许可中的任何专利都可能被第三方挑战、缩小、规避或无效。因此,我们不知道我们可能开发的任何治疗候选药物是可保护的,还是仍然受到有效和可强制执行的专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。
此外,考虑到新的候选治疗药物的开发、测试和监管审查所需的时间,保护这些候选药物的专利可能会在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。因此,我们的知识产权可能不会为我们提供足够的权利,以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。此外,我们拥有的一些专利和专利申请可能在未来由我们与第三方共同拥有。如果我们无法获得第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的排他性许可,则这些共同所有人可能能够将其权利许可给包括我们的竞争对手在内的其他第三方,而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。此外,我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作,以便向第三方强制执行此类专利,而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
我们的专利和专利申请包含针对候选治疗药物的物质组合物的权利要求,以及针对使用此类候选治疗药物治疗特定适应症的方法。使用方法专利并不阻止竞争对手或其他第三方为超出专利方法范围的适应症开发或销售相同的产品。此外,关于使用方法专利,即使竞争对手或其他第三方不积极推广其产品以用于我们可能获得专利的目标适应症或用途,提供商也可以建议患者在标签外使用这些产品,或者患者可以自己使用。
生物技术和制药领域专利的强度涉及复杂的法律和科学问题,可能是不确定的。我们拥有的专利申请可能无法导致颁发的专利涵盖我们在美国或其他国家/地区的候选治疗药物或其用途。例如,在我们的专利申请待决期间,我们可能会受到第三方向美国专利商标局提交先前技术的发行前提交,或卷入干扰或派生程序,或在外国司法管辖区进行类似程序的约束。即使专利确实成功颁发,第三方也可以通过异议、撤销、重新审查、授予后和各方间审查诉讼程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的广告裁决可能会缩小某些专利权的范围,或使其无效或使其无法执行,允许第三方将我们的技术或候选疗法商业化并与我们直接竞争,而无需向我们支付费用,或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外,我们可能不得不参加美国专利商标局宣布的干涉程序,以确定发明的优先权,或在授予专利后的挑战程序中,例如在外国专利局的异议中,对一项或多项专利和专利申请的可专利性特征提出质疑。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行,这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力,或者限制我们的技术和候选治疗药物的专利保护期限。此外,即使它们没有受到挑战,我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权或阻止其他人绕过我们的权利要求进行设计。如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁,可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选治疗药物,并威胁到我们将其商业化的能力。此外,如果我们在新候选疗法的开发、测试和监管审查方面遇到延误,我们可以在专利保护下销售我们的候选疗法的时间将会缩短。
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鉴于美国和其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的,在任何时候,我们都不能确定我们过去或将来是第一个提交与我们的候选治疗药物相关的专利申请的公司。此外,美国的一些专利申请可能会保密,直到专利颁发。因此,可能存在我们不知道的现有技术,这些技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性,我们可能会受到优先权纠纷的影响。我们未来可能会成为欧洲或其他外国司法管辖区的诉讼程序或优先权纠纷的一方。失去这些专利的优先权,或失去这些专利,可能会对我们的业务行为产生重大不利影响。
我们可能被要求放弃某些专利或专利申请的部分或全部期限。可能存在我们没有意识到的可能影响专利权利要求的有效性或可执行性的现有技术。也可能存在我们或潜在的未来许可人知道但我们或那些许可人不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术,但最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。我们不能保证,如果受到挑战,我们的专利将被法院、专利局或其他政府当局宣布为有效或可强制执行,或者即使被认定为有效和可强制执行,竞争对手的技术或产品也将被法院认定为侵犯我们的专利。我们可能会分析我们认为与我们的活动相关的竞争对手的专利或专利申请,并认为我们可以自由操作与我们的候选疗法相关的专利,或者在适用的情况下挑战任何已颁发专利的有效性,但我们的竞争对手可能会提出索赔,包括我们认为无关的专利,这些索赔阻碍了我们的努力,或可能导致我们的候选疗法或我们的活动侵犯了此类索赔。我们的竞争对手可能已经提交了专利申请,并可能在未来提交专利申请,涵盖我们的产品或类似于我们的技术。这些专利申请可能优先于我们的专利申请或专利,后者可能需要我们获得涵盖此类技术的已颁发专利的权利。也存在这样一种可能性,即其他公司将在不侵犯我们的专利或其他知识产权的基础上,开发出与我们的候选治疗药物具有相同效果的产品, 或将围绕我们的专利申请或我们的授权内专利或涵盖我们的治疗候选的专利申请进行设计。
同样,我们目前的专利和针对我们候选治疗的专利申请预计将从2035年12月到2042年3月到期(在作为专利发布时),而不考虑任何可能的专利期调整或延长。我们的专利可能在我们的第一个候选产品在美国或外国司法管辖区获得上市批准之前或之后不久到期。此外,不能保证美国专利商标局或相关外国专利局将批准我们目前或未来拥有的或正在许可中的任何未决专利申请。一旦我们现有的专利到期,我们可能会失去排除其他发明实施这些发明的权利。这些专利的到期也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。
我们还可能受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或专利申请或其他知识产权中拥有权益的索赔。如果我们无法获得任何此类第三方共同所有人在此类专利申请中的权益的独家许可,这些共同所有人可能能够将其权利许可给其他第三方,包括我们的竞争对手。此外,我们可能需要任何此类共同所有人的合作,以强制执行从此类专利申请中颁发给第三方的任何专利,而此类合作可能不会提供给我们。
如果我们在我们可能受到的任何干扰诉讼或其他优先权、有效性(包括任何专利异议)或发明权争议中失败,我们可能会因失去我们拥有的、许可的或可选的一个或多个专利而失去宝贵的知识产权,或者此类专利主张可能被缩小、无效或无法强制执行,或者通过失去我们的专利的独家所有权或独家使用权。如果任何此类纠纷导致专利权丧失,我们可能被要求从第三方获得并维护许可,包括参与任何此类干扰程序或其他优先权或发明权纠纷的各方。此类许可可能无法以商业合理的条款获得,或者根本不存在,或者可能是非排他性的。如果我们无法获得和维持这样的许可证,我们可能需要停止开发、制造和商业化我们可能开发的一个或多个候选治疗药物。独家专利权的丧失或我们专利主张的缩小可能会限制我们阻止其他人使用或商业化类似或相同的技术和治疗候选药物的能力。即使我们在干预程序或其他类似的优先权或库存纠纷中取得成功,也可能导致巨额成本,并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景造成重大不利影响。
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我们在美国、欧洲和其他地区为我们的候选治疗药物提供知识产权覆盖,但我们在国外的知识产权并不是详尽的。
我们在美国和欧洲等许多关键市场为我们的候选治疗药物拥有知识产权。然而,我们并不是在世界上每个国家都拥有知识产权。在世界各国申请、起诉和捍卫治疗候选专利的费用将高得令人望而却步,而且我们在美国和欧洲以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外,外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此,我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家或地区实施我们的发明,或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品,而且可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的候选治疗药物竞争,而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度,特别是某些发展中国家的法律制度,不支持专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行,特别是与生物技术和医药产品相关的保护,这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或针对第三方销售竞争产品的行为,这些行为总体上侵犯了我们的知识产权和专有权。在外国司法管辖区强制执行我们的专利和知识产权的诉讼可能会导致巨额成本,并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去,可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险,可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险,并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜,而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外,第三方发起诉讼以质疑我们专利权在外国司法管辖区的范围或有效性可能会导致巨大的成本,并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面和/或关键专利权的限制或损失中转移出来。因此,我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
许多国家都有强制许可法,根据这些法律,专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外,许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家,专利权人可能拥有有限的补救措施,这可能会大大降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可,我们的竞争地位可能会受到损害,我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。
美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕我们的专利申请或任何现有或未来许可人的专利申请的起诉或维护,以及我们已发布的专利或任何现有或未来许可人的专利的维护、强制执行或辩护的不确定性和成本。例如,美国、英国和其他与俄罗斯入侵乌克兰有关的外国政府行为可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能会阻止在俄罗斯维护已颁发的专利。这些行为可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效,导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件,可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外,俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令,允许俄罗斯公司和个人在美国、英国和其他俄罗斯认为不友好的国家,在没有同意或补偿的情况下,利用在美国、英国和其他俄罗斯认为不友好的国家拥有的、在美国、英国和其他国家拥有公民身份或国籍、注册在或主要是主要商业或盈利活动地点的发明。因此,我们将无法阻止第三方在俄罗斯实施我们的发明,或在俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此,我们的竞争地位可能会受到损害,我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。
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我们未来可能会签订知识产权许可协议,如果我们未能履行此类协议中的义务,或者我们与许可方或研发合作伙伴的业务关系受到干扰,我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权。
我们不能保证不存在可能对我们当前的技术强制执行的第三方专利,从而导致禁止我们的制造或未来销售的禁令,或者对于我们未来的销售,我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿,这可能是重大的。如果我们不能以商业上合理的条款获得任何可能相关的第三方专利的许可,使我们的投资获得适当回报,我们在美国和国外将一些候选治疗药物商业化的能力可能会受到不利影响。此外,第三方知识产权的许可或收购是一个竞争激烈的领域,其他可能更成熟的公司可能会采取我们未来可能认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力,可能比我们具有竞争优势。此外,将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。此外,即使我们能够获得许可,它也可能是非排他性的,从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术,并且可能需要我们支付实体许可和版税。即使我们认为第三方知识产权主张没有法律依据,也不能保证法院在侵权、有效性、可执行性或优先权问题上会认定对我们有利。为了成功地在联邦法院挑战任何这样的美国专利的有效性, 我们需要克服对有效性的推定。由于这是一个沉重的负担,要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据,因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。因此,我们可能会被迫,包括法院命令,停止开发、制造和商业化侵权技术或治疗候选药物。此外,如果我们被发现故意侵犯了专利或其他知识产权,我们可能会被判对重大金钱损害负责,包括三倍损害赔偿和律师费。因此,我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的技术、候选治疗药物或其制造方法,或者开发或许可替代技术,或者我们可能需要放弃相关计划或候选产品的开发,所有这些在技术或商业基础上都不可行,并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。声明我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。
与活生物疗法有关的知识产权格局正在不断变化。
活体生物疗法领域仍处于初级阶段,还没有LBP候选者进入市场。由于包括我们和我们的竞争对手在内的几家公司在这一领域正在进行紧张的研究和开发,知识产权格局正在演变和变化,未来几年可能仍然不确定。未来可能会有大量与知识产权有关的诉讼,以及与知识产权和专有权利有关的诉讼。
我们的商业成功取决于我们以及未来合作者开发、制造、营销和销售任何候选疗法的能力,我们可以在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权和专有权利的情况下开发和使用我们的专有技术。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼以及挑战专利的行政诉讼,包括干扰、派生、各方间在美国专利商标局或在外国司法管辖区的反对和其他类似程序中的审查、授权后审查和复审程序。我们正在并可能在未来受到或可能成为与知识产权有关的对抗性诉讼或诉讼的一方,或受到这些诉讼的威胁,包括干扰诉讼、授权后审查、各方间美国专利商标局的审查和派生程序以及外国司法管辖区的类似程序,例如在欧洲专利局的反对意见)。目前,我们的三项欧洲专利已在欧洲专利局的反对程序中受到第三方的挑战。其中一项专利已被欧洲专利局第一时间撤销。我们不同意欧洲专利局的决定,并已提起上诉。根据欧洲法律,在上诉做出最终裁决之前,该专利被认为是良好的。我们的三项受到质疑的专利中的另一项以修改后的形式得到了支持。对第三项专利的挑战被驳回,无需修改。在我们正在开发我们的候选治疗药物的领域中,存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请,他们可能会根据现有专利或未来可能授予的专利对我们提出侵权索赔,而无论其是非曲直。
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随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发,我们的候选治疗药物可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外,包括美国在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的疗法、产品或其使用或制造方法。可能会有第三方专利申请,要求与使用或制造我们的候选治疗药物相关的技术、制造方法或治疗方法。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布,因此可能存在当前正在处理的专利申请,这些申请可能会导致已颁发的专利,我们的候选治疗药物可能会侵犯这些专利。此外,第三方可能会在未来获得专利,并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。
为侵犯挪用公款或侵犯知识产权的第三方索赔辩护涉及大量诉讼费用,并将大量分流管理层和员工的时间和资源。一些第三方可能比我们更有效地承担复杂专利诉讼的费用,因为他们拥有更多的资源。此外,任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性可能会对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响,或者可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果,如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的,可能会对我们的普通股或美国存托凭证的价格产生重大不利影响。上述任何事件都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利的诉讼中,这可能是昂贵、耗时和不成功的,并可能导致此类专利不可执行或无效的发现。
竞争对手可能侵犯我们的专利,或者我们可能被要求对侵权索赔进行抗辩。此外,我们的专利还牵涉到发明权、优先权、有效性或可执行性的争议。反击或防御此类索赔可能既昂贵又耗时。在未来的侵权诉讼中,法院可以裁定我们拥有的专利无效或不可强制执行,或者可以以我们拥有的或任何授权内的专利不涵盖相关技术为理由,拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼程序中的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险。
在美国的专利诉讼中,被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉是司空见惯的,第三方可以根据许多理由断言专利无效或不可强制执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔,即使在诉讼范围之外也是如此。这些类型的机制包括重新审查、拨款后审查,各方之间审查程序、干扰程序、派生程序以及外国司法管辖区的等同程序(例如,反对程序)。这些类型的诉讼可能导致撤销或修改我们的专利,使其不再涵盖我们的候选治疗药物。在法律主张无效和不可执行之后,任何特定专利的结果都是不可预测的。例如,关于有效性问题,我们不能确定没有无效的先前技术,而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告以无效和/或不可执行的法律主张胜诉,或者如果我们以其他方式无法充分保护我们的权利,我们将失去对我们的技术和/或候选治疗药物的至少部分甚至全部专利保护。对这些类型的索赔进行辩护,无论其是非曲直,都将涉及巨额诉讼费用,并将大量分流我们业务中的员工资源。
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相反,我们可以选择通过要求美国专利商标局在重新审查、授权后审查各方间审查程序、干扰程序、派生程序以及外国司法管辖区的等同程序(例如,反对程序)。我们目前正在挑战第三方专利,未来可能会选择在欧洲专利局或其他外国专利局的专利反对程序中挑战第三方专利。即使成功,这些反对诉讼的费用也可能是巨大的,并可能消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局获得有利的结果,那么我们可能会面临第三方的诉讼,指控我们的候选疗法或其他专利技术可能侵犯了我们的专利。
即使解决方案对我们有利,与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用,并可能分散我们人员的正常责任。此外,由于美国和某些其他司法管辖区的知识产权诉讼需要大量的发现,我们的一些机密信息有可能在这类诉讼期间因披露而被泄露。此外,可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果,如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的,可能会对我们的普通股或美国存托凭证的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损,并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来进行此类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用,这是因为他们拥有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上竞争的能力产生重大不利影响。
早些时候,2022年10月1日,欧洲的申请将很快有权在授予专利后成为单一专利,这将受到单一专利法院(UPC)的管辖。这将是欧洲专利实践的一个重大变化。由于UPC是一种新的法院制度,法院没有先例,增加了任何诉讼的不确定性。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求,如果不符合这些要求,我们的专利保护可能会减少或取消。
在我们的专利和申请的有效期内,定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用应支付给美国专利商标局和美国以外的外国专利代理机构。美国专利商标局和外国专利代理机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。虽然根据适用规则,通常可以通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽,但在某些情况下,不遵守规定可能导致相关法域的专利权部分或全部丧失。如果发生不合规事件,我们的竞争对手可能会以类似或相同的产品或技术进入市场,这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
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美国和非美国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值,从而削弱保护我们的候选治疗药物的可信度。
与其他生物技术和制药公司一样,我们的成功在很大程度上依赖于知识产权,特别是知识产权。在生物制药业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性,也涉及法律上的复杂性,因此具有恢复性、耗时和内在不确定性。
专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。例如,2013年3月,根据《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith americaInventents Act)或《美国发明法》(America Invents Act),美国从“先发明”过渡到了“先申请”专利制度。在“先申请”制度下,假设满足了可专利性的其他要求,第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利,无论该发明是否由另一位发明人在更早的时候提出。在2013年3月之后向美国专利商标局提交专利申请的第三方,但在我们之前可以被授予涵盖我们的发明的专利,即使我们在该第三方做出该发明之前就已经做出了该发明。这将要求用户了解从发明到专利申请的时间。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的,我们不能确定我们或我们的许可人是第一个提交与我们的技术或候选疗法相关的专利申请或发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中声称的任何发明的公司。美国发明法还包括对美国专利法的其他一些重大变化,包括影响专利申请起诉方式的条款,允许第三方提交先前技术,并建立新的授权后审查制度,包括授权后审查,各方间审查和派生程序。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准,第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO认定权利要求无效的证据,即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此,第三方可能试图使用USPTO程序来宣布我们的专利权利要求无效,如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑的话。这些变化的影响目前尚不清楚,因为美国专利商标局继续颁布与《美国发明法》相关的新法规和程序,专利法的许多实质性变化,包括“首次申请”条款,直到2013年3月才生效。此外,法院尚未处理其中的许多条款,该法案和本申请中讨论的关于特定专利的新法规的适用性尚未确定,需要进行审查。因此,尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而,《美国发明法》及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。
此外,美国最高法院最近的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围,并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这些案例包括分子病理学协会诉Myriad Genetics,Inc.,569 U.S. 12-398 (2013) or 万千; Alice Corp.诉CLS Bank International, 573 U.S. 13-298 (2014); and 协作服务v.普罗米修斯实验室公司,或普罗米修斯,566 U.S.10-1150(2012)。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外,这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的有效性和可执行性的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动,管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化,可能会削弱我们获得新专利或强制执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。例如,在这种情况下,阿索克。分子病理学诉Myriad Genetics,Inc.,美国最高法院裁定,对DNA分子的某些主张不能申请专利,但对互补DNA,即不是基因组序列的“cDNA”分子的主张可能有专利资格,因为它们不是天然产品。该决定对其他孤立天然产品专利的影响尚不确定。然而,2014年3月4日,美国专利商标局向专利审查员发布了一份备忘录,为审查根据万千和普罗米修斯决定。该指导意见并未限制万千而是将这一决定广泛应用于其他天然产品,其中可能包括我们的候选治疗药物。2014年3月4日的备忘录和美国专利商标局对案件的解释和宣布的审查标准在公众评议期内受到了利益相关者的广泛批评,并被2014年12月15日发布的临时指导意见所取代。我们无法预测法院、美国国会或美国专利商标局的这一决定和未来的裁决将如何影响我们的专利价值。其他司法管辖区专利法的任何类似不利变化也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
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专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在治疗候选药物上的竞争地位。
专利的寿命是有限的。个别专利的期限取决于被授予专利的国家的法律期限。在包括美国在内的大多数国家,如果及时支付所有维护费,专利的自然失效通常是自其在适用国家的最早非临时申请日期起20年。然而,专利提供的实际保护因国家而异,并取决于许多因素,包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的延展的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。可能有各种延期,包括专利期限延长(“PTE”)和专利期限调整(“PTA”),但专利的有效期及其提供的保护是有限的。欲了解更多有关PTA和PTE的信息,请参阅“Business - 知识产权”。即使获得了涵盖我们候选治疗药物的专利,一旦专利有效期到期,我们可能会面临来自竞争产品的竞争,包括仿制药和/或生物仿制药。考虑到开发、测试和监管审查新的候选治疗药物所需的时间,保护我们治疗候选药物的专利可能会在我们或我们的合作伙伴将这些候选药物商业化之前或之后不久到期。因此,我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利,以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。
如果我们没有为我们可能开发的任何治疗候选药物获得PTE,我们的业务可能会受到实质性的损害。
根据FDA对我们可能开发的任何候选治疗药物的上市批准的时间、期限和细节,我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的PTE。在其他司法管辖区获得上市批准后,可以获得类似的专利期延长。Hatch-Waxman修正案提供最长五年的专利期,作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利专利权的剩余期限自产品批准之日起不能超过14年,每种产品只能延长一项专利,并且只有涉及经批准的药物、使用方法或制造方法的专利才能延长。然而,即使我们在其他司法管辖区寻求专利技术转让或相应延长专利期,也可能因为例如未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足任何其他适用要求而不获批准。此外,专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要小。如果我们无法在其他司法管辖区获得PTE或相应的专利期延长,或者任何此类延长的期限比我们要求的短,我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后比预期更早地推出竞争产品,我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性,我们的业务和竞争地位将受到损害。
除了为我们的技术和治疗候选者申请专利外,我们还依靠专有技术和商业秘密保护,以及与我们的员工、顾问和第三方签订的保密协议、保密协议和发明转让协议,以保护我们的机密和专有信息,特别是在我们认为专利保护不合适或无法获得的情况下。
我们的政策是要求我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方在开始与我们建立雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定,除非在某些特定情况下,否则个人或实体在与吾等的关系过程中所开发或所知的有关吾等业务或财务的所有机密信息均须保密,不得向第三方披露。就员工而言,协议规定,由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的、或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息进行的所有发明都是我们的专有财产。在顾问和其他第三方的情况下,协议规定,所有与所提供服务有关的发明都是我们的专有财产。然而,我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。此外,知识产权的转让可能不是自动执行的,或者转让协议可能被违反,我们可能被迫向第三方提出索赔,或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护,以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。任何一方都可能违反协议,泄露我们的专有信息,包括我们的商业秘密,而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的, 而且结果也是不可预测的。
除了合同措施外,我们还试图通过其他适当的预防措施来保护我们专有信息的机密性,例如物理和技术安全措施。然而,商业秘密和技术诀窍可能很难保护。例如,在员工或拥有授权访问权限的第三方盗用商业秘密的情况下,这些措施可能不会为我们的专有信息提供足够的保护。我们的安全措施可能无法阻止员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手,我们可能对此类不当行为采取的任何补救措施可能无法提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。此外,商业秘密可能是由其他人以阻止我们获得法律追索权的方式独立开发的。如果我们的任何机密或专有信息,如我们的商业秘密被泄露或挪用,或者如果这些信息中的任何信息是由竞争对手独立开发的,我们的竞争地位可能会受到损害。
此外,美国国内外的一些法院有时不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们选择诉诸法院阻止第三方使用我们的任何商业秘密,我们可能会招致巨额费用。即使我们胜诉,这些类型的诉讼也可能会消耗我们的时间和其他资源。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
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第三方可能声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或泄露机密信息或挪用商业秘密。
作为生物技术和制药行业的常见情况,我们雇用现在或以前受雇于大学、研究机构或其他生物技术或制药公司的个人,包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用其他人的专有信息或诀窍,但我们可能会受到指控,即我们或这些个人无意或以其他方式使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权,包括商业秘密或其他专有信息。此外,我们过去和未来可能会受到指控,称这些个人违反了与其前雇主的竞业禁止协议。然后,我们可能不得不提起诉讼,以抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护,除了支付金钱损害赔偿外,我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护,诉讼也可能导致巨额成本,并分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外,可能会公布听证会、动议或其他临时程序的结果或事态发展,如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的,这种看法可能会对我们的普通股或美国存托凭证的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失,并减少我们可用于开发活动的资源,而我们可能没有足够的财政或其他资源来充分开展此类诉讼或诉讼。例如, 我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受这类诉讼或诉讼的费用,因为他们的财力要大得多。在任何情况下,知识产权诉讼或其他与知识产权相关的法律程序的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。
如果四个商标和商号没有得到充分的保护,那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度,我们的业务可能会受到不利影响。
我们注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标,或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利,我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度和认知度。有时,竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标,从而阻碍我们建立品牌形象的能力,并可能导致市场混乱。此外,可能会有其他注册商标或商标的所有者提起商号或商标侵权索赔,这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看,如果我们不能根据我们的商标和商品名称建立名称认可,那么我们可能无法有效竞争,我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能无效,并可能导致大量成本和资源转移,并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。
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知识产权不一定能解决所有潜在的威胁。
我们的知识产权未来提供的保护程度是不确定的,因为知识产权是有限的,可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如:
● | 我们可能开发的任何治疗候选药物最终都可能以仿制药或生物相似产品的形式上市; | |
● | 其他人可能能够制造类似于我们可能开发的任何治疗候选产品的活的生物治疗产品,但这些产品不在我们拥有或未来可能拥有的专利的权利要求范围内; | |
● | 我们,或我们现在或未来的合作者,可能不是第一个做出我们拥有或未来可能拥有的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的人; | |
● | 我们,或我们现在或未来的合作者,可能不是第一个提交专利申请的人,这些申请涵盖我们或他们的某些发明; | |
● | 我们或我们当前或未来的合作伙伴可能无法履行我们对美国政府的义务,涉及由美国政府拨款资助的任何专利和专利申请,从而导致专利权的丧失或无法强制执行; | |
● | 其他人可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术,而不侵犯我们的知识产权; | |
● | 我们未决的专利申请或我们未来可能拥有的专利申请可能不会导致已颁发的专利; | |
● | 有可能之前的公开披露可能会使我们的专利或我们的部分专利无效; | |
● | 有可能有一些未公布的申请或专利申请是保密的,以后可能会提出涉及我们的治疗候选药物或类似于我们的技术的索赔 | |
● | 我们的专利或专利申请可能遗漏了应被列为发明人的个人或包括不应被列为发明人的个人,这可能导致这些专利或从这些专利申请中颁发的专利被认定为无效或不可强制执行; | |
● | 我们拥有权利的已颁发专利可能被认定为无效、不可强制执行或范围缩小,包括由于我们的竞争对手的法律挑战; | |
● | 我们已发布的专利或专利申请的权利要求,如果发布,可能不包括我们的候选治疗药物; | |
● | 外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的专有权利或当前或未来合作者的专有权利; | |
● | 我们的专利或专利申请的发明人可能参与竞争对手,开发围绕我们的专利进行设计的产品或工艺,或对我们或他们被指定为发明人的专利或专利申请怀有敌意; | |
● | 我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动,然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的产品,在我们的主要商业市场销售; | |
● | 我们过去参与了科学合作,未来也将继续这样做,我们的合作者可能会开发不在我们专利范围内的相邻或竞争产品; | |
● | 我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术; | |
● | 我们开发的任何候选治疗药物可能受到第三方专利或其他独家权利的保护; | |
● | 他人的专利可能会损害我们的业务;或 | |
● | 为了保护某些商业秘密或专有技术,我们可能选择不申请专利,而第三方随后可能会提交涵盖这些知识产权的专利。 |
如果这些事件中的任何一个发生,都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
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风险与我们的业务运营和遵守政府法规有关
新冠肺炎在英国、美国和世界其他地区的流行可能会对公司的业绩和财务业绩产生不利影响。
从2019年末开始,一种新型冠状病毒新冠肺炎的爆发开始在全球蔓延。2020年3月,世界卫生组织将新冠肺炎列为流行病。新冠肺炎大流行以及相关的不利公共卫生事态发展,包括下令就地避难、旅行限制以及对企业施加额外要求,已经对全球劳动力、组织、医疗保健社区、经济和金融市场产生了不利影响,导致经济低迷和市场波动加剧。许多国家的政府也对旅行施加了限制。这些因素还扰乱了包括我们在内的各行各业的正常运营,并对我们所依赖的第三方制造商和合同研究机构(CRO)的运营造成了重大干扰。
为了应对新冠肺炎以及公共卫生指令和命令的传播,我们实施了一系列措施来确保员工的安全和业务连续性,包括限制只有那些需要履行其工作职责的个人才能进入我们的实验室和制造设施,限制在任何特定实验室同时工作的员工数量,以及在家工作的政策。这些措施已不再有效。
由于新冠肺炎大流行或任何其他中断,我们可能会经历可能严重影响我们的业务、临床试验和临床前研究的中断,包括:
● | 延迟或难以招募患者参加我们的临床试验; | |
● | 临床站点启动的延迟或困难,包括在招聘临床站点调查员和临床站点工作人员方面的困难; | |
● | 将医疗资源从临床试验的进行中转移出去,包括将作为我们临床试验地点的医院和支持进行临床试验的医院工作人员转移到其他地方; | |
● | 由于联邦或州政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制,中断了关键的临床试验活动,如临床试验场地监测; | |
● | 资源的限制,否则将集中在我们的业务或我们的临床试验,包括由于疾病或希望避免接触大量人群,或由于政府强加的“庇护所”或类似的工作限制; | |
● | 延迟获得当地监管部门的批准,以启动我们计划的临床试验; | |
● | 临床地点延迟收到进行临床试验所需的用品和材料; | |
● | 全球运输中断,可能会影响临床试验材料的运输,例如我们临床试验中使用的研究药物产品; | |
● | 作为应对新冠肺炎大流行的一部分,法规的变化可能需要我们改变进行临床试验的方式,或者完全停止临床试验,或者可能导致意想不到的成本;以及 | |
● | 由于员工资源有限或政府或承包商人员被迫休假,与监管机构、道德委员会和其他重要机构和承包商的必要互动出现延误。 |
此外,某些与我们有业务往来的第三方,包括我们的合作者、合同组织、第三方制造商、供应商、临床试验站点、监管机构和其他与我们有业务往来的第三方,也同样在根据新冠肺炎疫情调整其运营和评估其能力。如果这些第三方遭遇关闭或持续的业务中断,我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性的负面影响。例如,由于新冠肺炎疫情,我们临床试验的制造供应链可能会出现延迟,这可能会推迟或以其他方式影响我们在肿瘤学和呼吸系统疾病方面正在进行的临床项目。由于大流行,我们还可能在为研究的某些方面采购材料方面遇到延误,这可能会影响我们进行预先指定分析的能力。
此外,我们的发现研究计划的某些临床前研究是由CRO进行的,这些研究可能会因大流行而停止或推迟。新冠肺炎对医院和临床站点的不成比例的影响也很可能会对我们临床试验的招募和保留产生影响。
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此外,我们的某些临床试验站点在收集、接收和分析参加我们临床试验的患者的数据方面遇到了延迟,其他站点可能在未来也会遇到这种情况。例如,我们在部分控制哮喘的患者中对MRx-4DP0004的研究出现延迟,原因是现场工作人员有限,患者现场访问受到限制或暂停,或者患者在大流行期间不愿访问临床试验站点。我们和我们的CRO还对此类试验的操作进行了某些调整,以努力确保患者的监测和安全,并根据FDA于2020年3月18日发布的指导意见(FDA随后更新了该指导意见)和一般情况,将试验期间的完整性风险降至最低。我们可能需要在未来做出进一步的调整,包括那些基于FDA和其他监管机构因新冠肺炎疫情而颁布的额外和未来监管要求的调整。其中许多调整是新的和未经测试的,可能没有效果,可能会对这些试验的招募、进展和完成以及这些试验的结果产生意想不到的影响。虽然我们目前正在继续我们的临床试验,并考虑增加新的临床试验地点以加快患者招募,但我们可能无法成功添加试验地点,可能会遇到患者招募或临床试验进展的延迟,可能需要暂停我们的临床试验,以及可能由于新冠肺炎疫情的影响而对我们的试验产生其他负面影响。
新冠肺炎疫情对我们业务运营的最终影响是高度不确定的,可能会发生变化,将取决于难以预测的未来事态发展,包括新冠肺炎疫情的持续时间、疾病的最终地理传播、额外或修改的政府行动、将出现的有关新冠肺炎严重程度和影响的新信息,以及为遏制或应对其短期和长期影响而采取的其他行动。我们尚不清楚新冠肺炎疫情对我们的业务、临床研究、研究项目、医疗保健系统或全球经济可能造成的延误或影响的全部程度,如果新冠肺炎大流行以及由此带来的不确定经济和医疗保健环境的最终影响比我们预期的更严重,我们可能无法执行我们当前的运营计划或战略。
新冠肺炎在全球范围内的爆发持续快速演变。虽然目前新冠肺炎疫情对我们的业务和财务业绩的影响程度尚不确定,但持续和旷日持久的公共卫生危机,如新冠肺炎疫情,可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生实质性的负面影响。
我们的成功在很大程度上取决于我们吸引和留住高技能高管和员工的能力。
为了取得成功,我们必须招聘、留住、管理和激励合格的临床、科学、技术和管理人员,而我们面临着对经验丰富的人才的激烈竞争。我们高度依赖我们的管理层和科研人员的主要成员。如果我们不能成功地吸引和留住合格的人才,特别是在管理层,这可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响,并损害我们的经营业绩。特别是,如果我们不能及时招聘合适的继任者,失去一名或多名执行干事可能对我们不利。我们未来可能难以吸引和留住有经验的人员,并可能需要在我们的员工培训和留住努力中花费大量财政资源。
与我们竞争合格人才的许多其他生物技术公司拥有更多的财务和其他资源,不同的风险状况,以及比我们更长的行业历史。他们还可能提供更高的薪酬、更多样化的机会和更好的职业发展前景。其中一些特点对高素质的应聘者可能比我们所提供的更具吸引力。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人员,我们发现、开发和商业化我们的候选治疗药物的速度和成功将受到限制,成功增长我们业务的潜力将受到损害。
此外,我们依赖我们的科学创始人以及其他科学和临床顾问和顾问来帮助我们制定我们的研究、开发和临床战略。这些顾问和顾问不是我们的员工,他们可能承诺或咨询其他实体,或与其他实体签订咨询合同,这可能会限制我们获得他们的机会。此外,这些顾问和顾问通常不会与我们签订竞业禁止协议。如果他们为我们所做的工作与他们为其他实体所做的工作之间出现利益冲突,我们可能会失去他们的服务。此外,我们的顾问可能会与其他公司达成协议,帮助这些公司开发可能与我们竞争的产品或技术。特别是,如果我们无法与我们的科学创始人保持咨询关系,或者如果他们为我们的竞争对手提供服务,我们的开发和商业化努力将受到损害,我们的业务将受到严重损害。
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为了成功实施我们的计划和战略,我们需要扩大我们组织的规模,我们在管理这种增长方面可能会遇到困难。
截至2021年12月31日,我们拥有106名员工,其中45名在英国,4名在美国。在这些员工中,90人从事研发活动,16人从事行政活动。为了成功地实施我们的开发和商业化计划和战略,我们预计需要更多的管理、运营、销售、营销、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任,包括:
● | 识别、招聘、整合、维持和激励更多的员工; | |
● | 有效管理我们的内部开发工作,包括MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix以及任何其他候选治疗药物的商业、临床和监管开发,同时遵守我们对承包商和其他第三方可能承担的任何合同义务;以及 | |
● | 改进我们的业务、财务和管理控制、报告系统和程序。 |
我们未来的财务业绩以及我们成功开发和商业化MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005 MRx0029、Blautix和Thetanix和其他候选治疗药物的能力将部分取决于我们有效管理未来增长的能力,我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来,以便投入大量时间管理这些增长活动。
目前,在可预见的未来,我们将在很大程度上依赖于某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务,包括临床开发和制造的关键方面。我们不能向您保证,当我们需要时,独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们,或者我们可以找到合格的替代者。此外,如果我们无法有效地管理我们的外包活动,或者如果第三方服务提供商提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响,我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止,并且我们可能无法获得MRx0518和MRx-4DP0004以及任何其他候选治疗药物的上市批准,或者以其他方式促进我们的业务。我们不能向您保证,我们将能够管理我们现有的第三方服务提供商,或以经济合理的条款找到其他称职的外部承包商和顾问,或者根本不能。
如果我们不能通过雇佣新员工和/或聘用更多的第三方服务提供商来有效地扩大我们的组织,我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix以及其他候选治疗药物所需的任务,因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。
我们的经营业绩可能会有很大波动,这使得我们未来的经营业绩很难预测,并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们的指导。
我们的季度和年度经营业绩在未来可能会有很大的波动,这使得我们很难预测未来的经营业绩。我们可能会不时地与其他公司签订许可或合作协议或战略合作伙伴关系,其中包括开发资金以及重要的预付款和里程碑付款和/或特许权使用费,这可能成为我们收入的重要来源。这些预付款和里程碑付款在不同时期可能会有很大差异,任何此类差异都可能导致我们的经营业绩在不同时期之间出现显着波动。
此外,我们根据董事会确定的奖励的公允价值来衡量授予奖励日期向员工发放的股票奖励的补偿成本,并将该成本确认为员工必需服务期内的支出。由于我们用来评估这些奖励的变量随着时间的推移而变化,包括在此次发行结束后,我们的基础股价和股价波动,我们必须承认的费用的规模可能会有很大差异。
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此外,我们的经营业绩可能会因各种其他因素而波动,其中许多因素是我们无法控制的,可能难以预测,包括以下因素:
● | 与我们目前的候选疗法和任何未来候选疗法和研究阶段计划相关的研究和开发活动的时间、成本和投资水平,这将不时发生变化; | |
● | 我们招募患者参加临床试验的能力和招募的时间; | |
● | 制造我们当前的候选药物和任何未来候选药物的成本,这可能取决于FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的指导方针和要求、生产数量以及我们与制造商达成的协议条款; | |
● | 我们将或可能产生的用于获得或开发更多治疗候选药物和技术或其他资产的支出; | |
● | MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix以及我们的任何其他候选疗法或竞争候选疗法的临床试验的时间和结果; | |
● | 需要进行意想不到的临床试验或比预期更大或更复杂的试验; | |
● | 来自现有的和潜在的未来产品的竞争,这些产品与MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix以及我们的任何其他候选治疗药物竞争,以及我们行业竞争格局的变化,包括我们竞争对手或合作伙伴之间的整合; | |
● | MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix或我们的任何其他候选治疗药物的监管审查或批准方面的任何延误; | |
● | 对MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix以及我们的任何其他候选治疗药物的需求水平,如果获得批准,可能会大幅波动,难以预测; | |
● | 关于我们的候选治疗药物(如果获得批准)以及与MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix以及我们的任何其他候选治疗药物竞争的现有和潜在未来产品的风险/效益概况、成本和报销政策; | |
● | 我们有能力将MRx0518、MRx-4DP0004、MRx0005、MRx0029、Blautix和Thetanix以及我们的任何其他候选治疗药物(如果获得批准)在美国国内外独立或与第三方合作进行商业化; | |
● | 我们建立和维持合作、许可或其他安排的能力; | |
● | 我们充分支持未来增长的能力; | |
● | 潜在的不可预见的业务中断,增加了我们的成本或支出; | |
● | 未来的会计声明或我们会计政策的变化;以及 | |
● | 不断变化和动荡的全球经济和政治环境,包括通胀、新冠肺炎疫情和其他地缘政治不确定性和不稳定性的经济影响,例如与俄罗斯在乌克兰的行动有关的持续地缘政治紧张局势,从而导致美国和其他国家实施制裁,以及俄罗斯为回应此类制裁而采取的报复行动. |
这些因素的累积效应可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现大幅波动和不可预测,因此,逐期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期,或低于我们向市场提供的任何预测,或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期,我们的普通股或美国存托凭证的价格可能会大幅下跌。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开声明的指导,这样的股价下跌也可能发生。
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我们对未来支出、收入和额外融资需求的估计的实际或预期变化,包括认股权证、股票期权和单位等金融工具的价值,可能会造成利润和纳税义务的不可预见的波动,并对我们的财务业绩产生重大影响
我们对未来支出、收入和额外融资需求的估计的实际或预期变化,无论是直接或可预见的,都可能导致我们不得不在资产负债表上确认额外的负债,或者进一步减记或减值我们的资产,还可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。例如,我们调整了未经审计的中期简明合并财务报表。截至2021年6月30日止的六个月期间当吾等决定,吾等就与长寿合并而承担的权证及单位不应记作权益工具,而应记作负债。
估计或会计处理的变化可能会导致我们报告的结果不同,以及某些项目的应税处理导致我们的负债、收入和现金保持不变。
我们的内部计算机系统,或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问或未来的潜在合作伙伴的系统,可能无法或遭受安全或数据隐私泄露,或其他未经授权或不正当地访问、使用或破坏我们的专有或机密数据、员工数据或个人数据,这可能会导致额外的成本、收入损失、重大负债、对我们品牌的损害,以及我们业务的实质性中断。
尽管我们实施了安全措施来保护存储我们信息的系统,但鉴于其规模和复杂性以及我们内部信息技术系统以及我们的第三方CRO、其他承包商(包括进行我们临床试验的地点)和顾问的信息数量不断增加,这些系统可能容易因服务中断、系统故障、自然灾害、恐怖主义、战争和电信、电气故障以及因员工、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行为(包括部署有害恶意软件、勒索软件、恶意软件)或恶意第三方的网络攻击而受到安全破坏。拒绝服务攻击、社会工程和其他手段影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性),这可能危及我们的系统基础设施或导致我们的数据丢失、破坏、更改或传播或损坏。例如,公司经历了与新冠肺炎大流行有关的来自第三方的网络钓鱼和社交工程攻击的频率和复杂性的增加,以及网络安全研究人员预计,与俄罗斯在乌克兰的活动有关的网络攻击活动将增加.
如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序的丢失、破坏、不可用、更改或传播或损坏,或者如果有人相信或报告其中任何一种情况发生,我们可能会招致责任和声誉损害,我们候选治疗药物的开发和商业化可能会被推迟。我们不能向您保证,我们的数据保护努力和我们在信息技术方面的投资,或CRO、顾问或其他第三方的努力或投资,将防止系统或其他网络事件中的重大故障或入侵,从而导致我们的数据丢失、破坏、不可用、更改或传播或损坏,这些可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况产生重大不利影响。例如,如果发生这样的事件并导致我们的操作中断,可能会导致我们的计划严重中断,我们候选治疗药物的开发可能会被推迟。此外,我们候选治疗药物的临床试验数据的丢失可能会导致我们的营销审批工作延迟,并显著增加我们恢复或复制数据的成本。
此外,我们内部信息技术系统的重大中断或安全漏洞可能会导致数据(包括商业秘密或其他保密信息、知识产权、专有业务信息和个人信息)的丢失、挪用和/或未经授权访问、使用或披露,或阻止访问,从而可能导致我们的财务、法律、商业和声誉损害。例如,任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息(包括有关我们临床试验受试者或员工的个人信息)的事件都可能直接损害我们的声誉,迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法和外国等效法律,迫使我们采取强制纠正措施,否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任,这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害,可能对我们的业务产生不利影响。
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与安全事件相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉,并导致我们产生巨额成本,包括法律费用和补救费用。例如,已完成或未来的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们在监管审批工作中的延迟,并显著增加我们恢复或复制丢失数据的成本。我们预计在检测和预防安全事件的努力中会产生巨大的成本,而且我们可能会面临更多的成本和要求,以便在发生实际或感觉到的安全漏洞时花费大量资源。我们还依赖第三方来生产我们的候选治疗药物,与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果任何中断或安全事件导致我们的数据丢失、销毁、更改或损坏,或不适当地披露机密或专有信息,我们可能面临诉讼和政府调查,我们候选治疗药物的进一步开发和商业化可能会被推迟,我们可能会因任何违反某些州、联邦和/或国际隐私和安全法律的行为而受到巨额罚款或处罚。
我们的保险单可能不足以赔偿我们因存储对我们的业务运营或商业发展重要的信息的系统或第三方系统的任何此类中断、故障或安全漏洞而产生的潜在损失。此外,我们未来可能无法以经济合理的条款获得此类保险,或者根本不能获得此类保险。此外,我们的保险可能不包括针对我们提出的所有索赔,并且在任何情况下都可能有很高的免赔额,而为诉讼辩护,无论其是非曲直,都可能代价高昂,并分散管理层的注意力。
个人信息的收集、处理和跨境转移受到限制性法律法规的约束。
我们受适用于收集、传输、存储和使用个人身份信息的隐私和数据保护法律法规的约束。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展,人们越来越关注这一领域的合规,这可能会影响我们的业务。
在欧盟,个人数据(包括健康数据)的收集和使用受《一般数据保护条例2016/679》(下称《欧盟GDPR》)的规定管辖,该条例于2018年5月25日在当时的欧盟所有成员国生效并可强制执行。在联合王国,在2021年12月31日联合王国退出欧盟的过渡期结束后,根据2018年欧盟(退出)法,GDPR作为国内法律的一部分得到保留。保留的法律(英国GDPR)继续与2018年数据保护法(英国数据保护法)一起适用。英国GDPR已被修改,以反映英国不再是欧盟成员的事实。欧盟GDPR和英国GDPR统称为“GDPR”。
GDPR加强了个人数据处理者和控制人的数据保护义务,包括大幅扩大了明确指出的构成个人数据的定义,要求更多披露个人数据如何被使用,在某些情况下制定了强制性的个人数据泄露通知要求,并对仅代表他人处理个人数据的服务提供者规定了繁重的新义务,以及关于个人数据安全和保密的义务。欧盟GDPR还对将个人数据从欧洲经济区转移到包括美国在内的第三国实施了严格的规则。英国GDPR包含了关于将个人数据转移到英国以外的类似规则。GDPR已经扩大了其覆盖范围,包括任何处理与向欧盟内个人提供商品或服务和/或监控他们的行为有关的个人数据的企业,无论其位置在哪里。英国GDPR在向在英国的个人提供商品或服务和/或监测他们的行为方面具有同等的域外应用。这一扩展将包括在英国或欧盟成员国(视情况适用)的任何临床试验活动。GDPR禁止控制人处理“特殊类别的个人数据”,其中包括数据对象的健康和基因信息,除非适用特定的克减(例如数据对象已明确同意处理此类数据)。GDPR还为数据当事人提供了一系列权利,包括反对处理他们的个人数据的权利,允许他们在某些情况下访问他们的个人数据,要求删除个人数据的权利, 并明确规定了在个人认为其权利受到侵犯时寻求法律补救的权利。不遵守GDPR的要求可能导致高达上一财政年度企业全球年营业额总额的4%或2000万欧元的罚款,以金额较大者为准。除行政罚款外,对于可能和涉嫌违反《GDPR》的行为,主管当局还拥有广泛的其他潜在执行权,包括广泛的审计和检查权,以及下令暂时或永久禁止对不合规行为者进行的所有或部分个人数据处理的权力。虽然我们已经采取措施遵守GDPR,并在英国和适用的成员国执行立法,包括通过寻求为我们作为控制人进行的各种处理活动建立适当的合法基础,审查我们的安全程序,并与相关客户和业务合作伙伴签订数据处理协议,但我们不能保证我们为达到和/或继续遵守GDPR而采取的措施已经和/或将继续完全成功。
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总部设在英国的企业向欧盟个人提供商品或服务和/或监督他们的行为(反之亦然),现在既受欧盟GDPR的约束,也受英国GDPR的约束。这可能会导致在为遵守这两项单独的法律而采取的措施方面出现一些债务、费用、成本和其他业务分配的重复。特别是,现在有两个平行的执行制度,每个制度都有权处以最高罚款,最高可达全球年营业额的4%,或2000万欧元(根据欧盟GDPR)或1750万GB(根据英国GDPR)。
此外,英国现被视为欧盟GDPR下的“第三国”,欧盟国家则被视为英国GDPR下的“第三国”,这可能会对联合王国和欧盟国家之间的个人数据转移产生影响。
关于从欧盟向联合王国转移个人数据的问题,2021年6月28日,欧盟委员会通过了联合王国的两项适当决定--一项是根据欧盟GDPR,另一项是关于2016/680号执法指令。这意味着个人数据现在可以从欧盟自由流动到英国,在那里它受益于基本上与欧盟法律保障的保护水平相同的保护。适当性决定还有助于正确执行欧盟-英国贸易与合作协定,该协定预见了个人数据的交换,例如用于司法事项的合作。这两项充足性决定都包括在未来出现分歧的情况下的强有力的保障措施,例如将充足性期限限制在四年的“日落条款”。
就个人资料由英国转移至欧盟而言,《英国资料保护法》明确准许转移个人资料。
欧洲联盟法院于2020年7月作出的所谓“Schrems II”判决构成了另一个需要注意的风险。该判决在欧盟和联合王国都适用,因为它是在过渡期结束之前作出的。Schrems II的判决实际上将个人数据非法转移到美国境内的实体,这些实体受到《外国情报监视法案》第702条的约束,除非制定了额外的保障措施,而且它引起了人们的关注,即根据适用的国内法律框架,向其他国家转移个人数据可能同样被视为非法。在参与国际个人数据转移之前,联合王国和欧盟实体现在需要评估适用于在个人数据转移背景下转移后的数据的当地法律,即考虑到数据的性质、转移的数量、持续时间和频率,以及公共当局提出请求的可能性。
同样,不遵守美国联邦和州有关个人信息隐私和安全的法律,可能会进一步使我们面临隐私和数据保护法的惩罚。即使我们没有被确定为违反了这些法律,政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源,并产生负面宣传,这可能会损害我们的业务。
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我们的员工、顾问和承包商可能从事不当行为或其他不当活动,包括不遵守监管标准和要求或违反内幕交易,这可能会严重损害我们的业务。
我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工、顾问或承包商的不当行为可能包括故意不遵守政府法规、遵守美国、英国和其他司法管辖区的医疗欺诈和滥用以及反回扣法律和法规,或未能准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是,医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律和法规可能限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。员工不当行为还可能涉及不当使用,包括根据临床研究过程中获得的信息进行不当交易,这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们采取了强有力的合规计划,但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为,我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失,或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动,而我们没有成功地为自己辩护或维护我们的权利,这些行动可能会对我们的业务和经营结果产生重大影响,包括施加巨额罚款或其他制裁。
美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足可能会阻碍或阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能,从而可能对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响,包括政府预算和资金水平、雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力,以及可能影响FDA履行常规职能的能力的法定、法规和政策变化和其他事件。因此,该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外,美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)和我们的业务可能依赖的其他政府机构的政府资金,包括那些为研发活动提供资金的机构,都受到政治过程的影响,这一过程本质上是不稳定和不可预测的。食品和药物管理局和其他机构的中断,例如由于新冠肺炎相关因素、休假或政府停摆,也可能增加必要的政府机构对候选新产品进行审查和/或批准的时间,这将对我们的业务产生不利影响。
另外,为了应对新冠肺炎疫情,自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来,FDA一直在努力优先恢复常规监测、生物研究监测和审批前检查。在2020年和2021年,一些公司宣布收到了完整的回复信,原因是FDA无法完成对其申请的要求和审查。截至2021年5月,美国食品和药物管理局指出,它正在继续确保在正在进行的新冠肺炎大流行期间,根据其用户费用绩效目标,及时审查医疗产品的申请,并进行关键任务的国内外检查,以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。然而,FDA的审查时限可能会因各种因素而延长,包括在需要进行批准前检查或对临床地点进行检查的情况下,以及由于正在进行的新冠肺炎大流行和其他扰乱正常运营的因素,FDA无法在审查期间完成此类必要的检查。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情,并可能在监管活动中遇到延误。如果政府长期停摆或发生其他中断,可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力,这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。未来的停摆或其他中断也可能影响其他政府机构,如美国证券交易委员会,这也可能通过推迟对我们的公开备案文件的审查来影响我们的业务,只要这种审查是必要的,以及鼓励我们进入公开市场。
医疗立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生负面影响。
在美国,有关医疗保健系统的立法和监管发展已经并将继续,这可能会阻止或推迟我们的候选治疗药物的上市批准,限制或监管批准后的活动,并影响我们获得营销批准的任何治疗候选药物的有利可图的销售。此外,鉴于处方药和生物制品成本的上升,美国政府加强了对药品定价做法的审查。这种审查导致最近国会进行了几次调查,并提出并颁布了联邦和州立法,旨在提高产品定价的透明度,审查定价与制造商患者计划之间的关系,以及改革政府计划的产品报销方法。虽然任何拟议的措施都需要通过额外的立法获得授权才能生效,但国会和本届政府都表示,他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。在州一级,立法机构越来越多地通过旨在控制药品和生物制品定价的立法和实施条例,包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施,在某些情况下,旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或成功将我们的药物商业化。
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英国退出欧盟,通常被称为“英国退欧”,可能会对我们在欧盟获得候选治疗药物的监管批准的能力产生不利影响,导致将我们的候选治疗药物进口到欧盟的限制、延迟或成本增加,并可能需要我们产生额外的费用,以便在欧盟开发、制造和商业化我们的候选治疗药物。
继2016年公投结果后,英国于2020年1月31日脱离欧盟,也就是通常所说的英国退欧。根据联合王国和欧盟商定的正式退出安排,联合王国有一个过渡期(“过渡期”),在此期间欧盟规则继续适用,该过渡期于2020年12月31日结束。经过谈判,双方同意了一项贸易与合作协定,该协定于2021年1月1日生效
TCA规定,货物贸易协议没有关税,没有配额。然而,现在需要在向欧盟进出口货物时进行边境控制和检查,这可能会导致延误和额外成本。
目前,英国适用于我们的业务和候选治疗的监管框架的很大一部分来自欧盟指令和法规。在英国脱欧后不久的一段时间里,根据2018年欧盟(退出)法案(修订),许多欧盟立法被保留为国内立法。然而,随着时间的推移,英国可能会选择修改保留的立法。这可能会对英国或欧盟关于我们候选治疗药物的开发、制造、进口、批准和商业化的现有监管制度产生重大影响。
在过渡期之后,英国不再受从欧洲药品管理局获得欧盟范围内营销授权的中央程序的保护,英国将需要一个单独的药品授权程序,包括我们的候选治疗药物,新的程序由药品和保健产品监管机构概述(通过过渡安排解决通过中央程序的现有申请)。由于新的或过渡的流程或其他原因,在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得任何营销批准,都可能使我们的候选治疗药物在欧盟或英国更难商业化,并限制我们创造收入和实现目标并保持盈利的能力。如果出现上述任何结果,我们可能会被迫限制或推迟在英国或欧盟为我们的候选治疗药物寻求监管批准的努力,或者产生运营我们业务的重大额外费用,这可能会对我们的业务产生重大和实质性的损害或延迟我们创造收入或实现业务盈利的能力。
尽管TCA意味着我们不应被要求为将我们的治疗候选从英国进口到欧盟而支付新的关税,反之亦然,但这将取决于产品是否满足复杂的原产地规则。如果从英国进口到欧盟的货物根据这些规则不被视为原产于英国,则可能需要支付欧盟关税。在短期内,还存在由于英国和欧盟海关机构缺乏行政处理能力而导致进出口流程中断的风险,这可能会延误对时间敏感的发货,并可能对我们的产品供应链产生负面影响。
此外,为了从零关税中受益,产品必须符合复杂的规则,证明其原产地为英国或欧盟(或至少在其中之一进行实质性加工)。由于英国脱欧或其他原因,国际贸易、关税和进出口监管方面的任何进一步变化可能会给我们带来意想不到的关税成本或其他非关税壁垒。这些事态发展,或认为其中任何一项都可能发生的看法,可能会大大减少全球贸易,特别是受影响国家与联合王国之间的贸易。
英国退欧也可能对我们吸引和留住员工的能力产生负面影响,特别是那些来自欧盟的员工,因为在许多情况下,英国和欧盟之间的工人首次流动现在将需要签证和其他许可,因此我们的员工在我们的英国、爱尔兰和西班牙工厂之间的往来比以前更加困难、耗时和昂贵。
我们的业务可能会在其未设立且不生产供应的欧盟国家招致增值税。该集团中的英国公司发生的增值税将无法进入欧盟的电子系统来申请退款。虽然仍然可以获得退款,但申领必须直接向相关税务机关提出,这意味着回收可能会更加复杂,处理起来也会慢得多。这种差异可能会对现金需求和企业成本产生实质性影响。
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围绕英国退欧的法律、政治和经济不确定性可能是国际市场不稳定的根源,造成重大货币波动,对我们在英国的运营产生不利影响,并对我们的业务、收入、财务状况和运营结果构成额外风险。
虽然我们的总部设在英国,但我们在欧盟其他地方也有子公司,目前在爱尔兰和西班牙,并依赖于供应商在欧盟的任何地方。一方面,这对我们是有帮助的,因为现在要求在欧盟设立“机构”,以符合一些相关的监管事项,例如,临床试验赞助商必须在欧盟设立,如果不是,则必须在欧盟27国任命一名法律代表。然而,由于英国未来的法律法规,包括金融法律法规、税收和自由贸易协定、知识产权、数据保护法、供应链物流、环境、健康和安全法律法规、移民法和就业法,未来可能会与欧盟法律法规背道而驰,这可能会对英国的外国直接投资产生负面影响,增加成本,抑制经济活动,限制资本准入。
尽管TCA在主要负责人之间达成了一致,但关于如何将更高级别的原则反映到日常程序和业务中的细节,仍需要做出实质性的澄清。因此,联合王国与欧盟之间正在进行的法律、政治和经济关系仍可能存在一定程度的不确定性,这可能是国际市场不稳定的一个来源,造成重大货币波动,和/或以其他方式对贸易协定或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管或其他方面)产生不利影响。
这些事态发展,或认为其中任何一项都可能发生的看法,已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场稳定产生重大不利影响,并可能显著降低全球市场流动性,限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。特别是,它还可能导致英国金融和银行市场以及欧洲监管过程的一段相当不确定的时期。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。TCA受定期(每五年)审查条款的约束。此外,每一缔约方都有权单方面采取某些贸易防御措施(可包括征收关税或配额或暂停TCA的某些方面),但须遵守具有约束力的仲裁程序。归根结底,在补贴控制或环境和劳工法规方面存在重大和持续分歧的情况下,任何一方都有权要求重新平衡TCA下的权利和义务。无论是否需要重新平衡TCA,每一方都有权在12个月前发出通知终止TCA。因此,TCA的性质是它给企业带来了许多不确定性。
英国进入欧盟内商品、资本、服务和劳动力的欧洲单一市场,以及更广泛的商业、法律和监管环境,将如何影响我们的英国业务和客户,这一细节仍有待充分了解。围绕英国退欧的后果可能会继续存在经济不确定性,这可能会对客户信心产生不利影响,导致客户减少对我们产品的支出预算,这可能会对我们的业务、收入、财务状况、运营结果产生不利影响,并可能对我们股票和美国存托凭证的市场价格产生不利影响。
我们目前正处于经济不确定和资本市场混乱的时期,由于俄罗斯和乌克兰之间持续的军事冲突,地缘政治不稳定对此产生了重大影响。
随着地缘政治紧张局势的升级以及俄罗斯和乌克兰之间军事冲突的开始,美国和全球市场正在经历动荡和混乱。2022年2月,俄罗斯对乌克兰发动全面军事入侵。尽管正在进行的军事冲突的持续时间和影响非常不可预测,但乌克兰冲突可能导致市场混乱,包括商品价格、信贷和资本市场的大幅波动。此外,俄罗斯之前对克里米亚的吞并,最近承认乌克兰顿涅茨克和卢甘斯克地区的两个分离主义共和国,以及随后对乌克兰的军事干预,导致美国、欧盟和其他国家对俄罗斯、白俄罗斯、乌克兰克里米亚地区、所谓的顿涅茨克人民共和国和所谓的卢甘斯克人民共和国实施制裁和其他惩罚,包括同意将某些俄罗斯金融机构从环球银行间金融电信协会(SWIFT)支付系统中移除。此外,还提议和/或威胁实施潜在的制裁和处罚。俄罗斯的军事行动和随之而来的制裁可能对全球经济和金融市场产生不利影响,并导致资本市场不稳定和缺乏流动性,有可能使我们更难获得更多资金。上述任何因素都可能影响我们的业务、前景、财务状况和经营业绩。军事行动、制裁以及由此造成的市场混乱的程度和持续时间无法预测,但可能是巨大的。任何此类中断也可能放大本年度报告Form 20-F中描述的其他风险的影响。
汇率波动可能会对我们的运营结果和现金流产生不利影响。
我们的本位币是英镑,我们的交易通常以英镑计价。然而,根据我们的合作协议,我们收到的付款是以美元支付的,我们的部分费用是以其他货币支付的,主要是欧元。因此,汇率的波动,特别是英镑与美元和欧元之间的波动,可能会对我们报告的运营业绩和现金流产生不利影响。自2016年英国脱欧公投以来,这些汇率的波动性明显增加,英镑全面走软。我们的业务以及我们的股票和美国存托凭证的价格可能会受到英镑与这些货币和其他货币之间的汇率波动的影响,任何一种汇率波动都可能对我们的运营业绩和现金流产生重大影响。
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如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规,我们可能会被罚款或罚款或产生费用,这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们受到许多环境、健康和安全法律法规的约束,包括那些管理实验室程序和危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的业务涉及使用危险和易燃材料,包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同,处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害,我们可能要对由此产生的任何损害负责,并且任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。
虽然我们维持工人补偿保险,以支付因使用危险材料或其他工伤导致员工受伤而可能产生的成本和费用,但该保险可能无法针对潜在风险提供足够的保险。此外,为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规,我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
风险与我们的美国存托凭证和普通股相关
我们普通股或美国存托凭证的价格可能波动很大,这可能会给购买我们普通股或美国存托凭证的买家造成重大损失,因此我们可能会受到证券集体诉讼的影响。
我们的股票价格可能会波动。自2021年3月22日以来,我们的美国存托凭证才建立了公开市场,这样的市场可能无法持续。一般的股票市场,特别是较小的生物制药公司的市场,都经历了极大的波动,而这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动,您可能无法以或高于您购买股票的价格出售您的美国存托凭证。缺乏活跃的市场也可能降低美国存托凭证的公平市场价值,也可能影响我们在AIM的普通股的市场价格。美国存托凭证在纳斯达克上交易的价格可能与我们的普通股在AIM上的交易价格相关,也可能不相关。
我们普通股或美国存托凭证的市场价格可能受到许多因素的影响,包括:
● | 有竞争力的产品或技术的成功; | |
● | 相对于竞争对手,我们增长率的实际或预期变化; | |
● | 我们候选治疗药物或我们竞争对手的临床试验结果; | |
● | 与未来任何合作相关的发展; | |
● | 美国和其他国家的法规或法律发展; | |
● | 监管机构对我们的临床前研究或临床试验、制造或销售和营销活动采取的不利行动; | |
● | 我们与第三方承包商或制造商关系的任何不利变化; | |
● | 开发新的候选治疗药物,以满足我们的市场需求,并可能降低我们现有的候选治疗药物的吸引力; | |
● | 医生、医院或医疗保健提供者做法的改变,可能会降低我们的候选治疗方案的用处; | |
● | 我们、我们的合作者或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作、合资企业、合作或资本承诺; | |
● | 与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的发展或者纠纷; | |
● | 关键人员的招聘或离职; |
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● | 与我们的任何候选治疗方案或产品开发计划相关的费用水平; | |
● | 未能达到或超过投资界或我们向公众提供的财务估计和预测; | |
● | 关于我们业务的新闻报道或其他负面宣传,无论是否属实; | |
● | 我们努力发现、开发、获得或许可更多治疗候选或产品的结果; | |
● | 关于财务结果、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化; | |
● | 我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异; | |
● | 改变医疗保健支付制度的结构; | |
● | 制药和生物技术部门的市场状况; | |
● | 我们的美国存托凭证在纳斯达克的交易量或在AIM的普通股交易量; | |
● | 我们、我们的高级管理层成员和董事或我们的股东出售我们的美国存托凭证或普通股; | |
● | 美国、英国、欧盟和其他国家的总体经济、政治和市场状况以及金融市场的总体波动,包括新冠肺炎大流行的全球和地区影响以及与俄罗斯在乌克兰的行动有关的持续的地缘政治紧张局势,导致美国和其他国家实施制裁,以及俄罗斯对此类制裁采取的报复行动及 | |
● | “风险因素”一节中描述的其他因素。 |
该等及其他市场及行业因素可能会导致我们普通股及美国存托凭证的市价及需求大幅波动,不论我们的实际经营表现如何,这可能会限制或阻止投资者以普通股或美国存托凭证支付的价格或以上出售其普通股或美国存托凭证,并可能在其他方面对我们普通股或美国存托凭证的流动资金造成负面影响。
一些经历了股票交易价格波动的公司已经成为证券集体诉讼的对象。我们作为当事人的任何诉讼,无论有无正当理由,都可能导致不利的判决。我们也可能决定以不利的条件解决诉讼。
任何这样的负面结果都可能导致支付巨额损害赔偿或罚款、损害我们的声誉或对我们的商业实践产生不利影响。对诉讼进行辩护既昂贵又耗时,可能会分散我们管理层和关键员工的注意力以及我们的资源。此外,在诉讼过程中,可能会有关于听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果的负面公告,这可能会对我们的普通股或美国存托凭证的市场价格产生负面影响。
代表我们股票或我们股票的大量美国存托凭证的未来出售或未来出售的可能性可能会对此类证券的价格产生不利影响。
未来大量出售美国存托凭证或股票,或认为此类出售将会发生,可能会导致我们的股票或美国存托凭证的市场价格下降。如果持有人在纳斯达克上抛售大量美国存托凭证或在AIM出售普通股,或者如果市场认为可能发生此类出售,美国存托凭证和普通股的市场价格可能会下跌,我们未来通过发行股权证券筹集资金的能力可能会受到不利影响。
普通股和美国存托凭证的双重上市维持成本高昂,并可能对我们普通股和美国存托凭证的流动性和价值产生不利影响。
我们的普通股在AIM交易,我们的美国存托凭证在纳斯达克交易。目前,我们计划维持两地上市,这将产生额外的成本,包括增加的法律、会计、投资者关系和其他费用,这些费用是我们在美国存托凭证在纳斯达克上市之前没有产生的,此外还有与额外报告要求相关的成本。我们无法预测此次双重上市对我们的美国存托凭证和普通股价值的影响。然而,美国存托凭证和普通股同时上市可能会稀释该等证券在一个或两个市场的流动性,并可能对发展活跃的美国存托凭证交易市场产生不利影响。我们的美国存托凭证的价格也可能因在AIM交易我们的普通股而受到不利影响。
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我们是一家“新兴成长型公司”,降低适用于新兴成长型公司的披露要求可能会降低我们的美国存托凭证对投资者的吸引力。
我们是一家新兴成长型公司,因为该术语在《就业法案》中使用,并且可能一直是一家新兴成长型公司,直到(I)财政年度的最后一天(A)合并完成五周年后,(B)我们的年度总收入至少为10.7亿美元,或(C)我们被视为大型加速申请者,这意味着截至前一年6月30日,我们由非关联公司持有的已发行普通股的市值超过7亿美元。以及(Ii)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。只要我们仍然是一家新兴成长型公司,我们就被允许依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免,我们打算依赖其中的某些豁免。这些豁免包括:
● | 在评估本公司财务报告内部控制时,未被要求遵守审计师的认证要求; | |
● | 未被要求遵守上市公司会计监督委员会可能通过的关于强制轮换审计公司的任何要求或提供有关审计和财务报表的补充信息的审计师报告的补充; | |
● | 减少有关高管薪酬的披露义务;以及 | |
● | 免除对高管薪酬进行不具约束力的咨询投票的要求,以及股东批准之前未批准的任何金降落伞支付的要求。 |
此外,《就业法案》规定,新兴成长型公司可以利用延长的过渡期遵守新的或修订后的会计准则。这使得新兴的成长型公司可以推迟采用这些会计准则,直到它们原本适用于私营公司。我们选择利用这一延长的过渡期。
我们已选择利用某些减少的报告义务。特别是,我们没有包括如果我们不是一家新兴成长型公司所需的所有高管补偿信息。我们无法预测,如果我们依赖某些或所有这些豁免,投资者是否会发现我们的美国存托凭证吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的美国存托凭证吸引力下降,我们的美国存托凭证交易市场可能会变得不那么活跃,我们的美国存托股份价格可能会更加波动。
我们将被视为外国私人发行人,因此,我们将不受美国委托书规则的约束,并将受制于交易所报告义务,在某种程度上,这些义务比美国国内上市公司更宽松、更少发生。这可能会限制我们的美国存托凭证持有人可获得的信息。
我们是外国私人发行人,这一术语在证券法下的规则405中定义,并根据1934年修订的证券交易法或交易法报告为具有外国私人发行人地位的非美国公司。作为一家外国私人发行人,我们不受适用于在美国境内组织的上市公司的所有披露要求的约束。例如,我们不受《交易法》下适用于美国国内上市公司的某些规则的约束,包括(I)《交易法》中规范就根据《交易法》注册的证券征求委托书、同意书或授权的部分;(Ii)《交易法》中要求内部人提交其股票所有权和交易活动的公开报告的部分,以及从短期内进行的交易中获利的内部人的责任(包括适用于新兴成长型公司的要求,披露我们的首席执行官和另外两名薪酬最高的高管以个人而不是整体的基础上的薪酬);以及(Iii)《交易法》规定的规则,要求美国证券交易委员会提交包含未经审计的财务和其他指定信息的Form 10-Q表的季度报告,或在发生指定的重大事件时提交当前的Form 8-K表报告。此外,外国私人发行人在每个财年结束后120天之前不需要提交Form 20-F年报,而作为加速提交者的美国国内发行人则需要在每个财年结束后75天内提交Form 10-K年报。外国私人发行人也不受公平披露规则的约束,该规则旨在防止发行人选择性地披露重大信息。相应地,, 与我们是一家美国上市公司相比,关于我们业务的公开信息可能会更少,您可能无法获得向非外国私人发行人的美国上市公司股东提供的相同保护。
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作为外国私人发行人,我们被允许在公司治理事宜上采用某些与纳斯达克公司治理上市标准有很大不同的母国做法。与我们完全遵守纳斯达克公司治理上市标准的情况相比,这些做法对股东的保护可能会更少。
作为在纳斯达克上市的境外民营发行人,我们将遵守公司治理上市标准。然而,纳斯达克的规则允许像我们这样的外国私人发行人遵循本国的公司治理实践,而不是某些纳斯达克公司治理上市标准。我们的祖国英国的某些公司治理惯例可能与纳斯达克的公司治理上市标准有很大不同。例如,无论是英国的公司法还是我们的公司章程,都不要求我们的大多数董事是独立的;我们可以让非独立董事作为我们的提名和薪酬委员会的成员;我们的独立董事不一定会定期召开只有独立董事出席的会议。我们被要求遵守伦敦证券交易所发布的公司AIM规则,并采用了上市公司联盟发布的公司治理准则。因此,与适用于美国国内发行人的纳斯达克公司治理上市标准相比,我们的股东得到的保护可能会更少。关于适用于外国私人发行人的纳斯达克公司治理规则的豁免,请参阅第16.G项-公司治理-外国私人发行人。
我们可能会在未来失去我们的外国私人发行人身份,这可能会导致大量的额外成本和费用。
我们是外国私人发行人,正如证券法规则405中定义的那样,然而,根据规则405,外国私人发行人地位的确定每年在发行人最近完成的第二财季的最后一个营业日做出,因此,下一次关于我们的决定将在2022年6月30日做出。
未来,如果我们的大多数股东、董事或管理层是美国公民居民,而我们未能满足避免失去外国私人发行人身份所需的额外要求,我们将失去外国私人发行人身份。尽管我们可能选择遵守某些美国监管规定,但我们失去外国私人发行人身份将使此类规定成为强制性规定。根据美国证券法,作为美国国内发行人,我们的监管和合规成本可能会高得多。如果我们不是外国私人发行人,我们将被要求向美国证券交易委员会提交美国国内发行人表格的定期报告和登记说明,这些表格比外国私人发行人可用的表格更详细、更广泛。例如,Form 10-K年度报告要求国内发行人以个人为基础披露高管薪酬信息,具体披露国内薪酬理念、目标、年度总薪酬(基本工资、奖金和股权薪酬)以及与控制权变更、退休、死亡或残疾相关的潜在支付,而Form 20-F年度报告允许外国私人发行人总体披露薪酬信息。
我们还必须强制遵守美国联邦委托书的要求,我们的高级管理人员、董事和主要股东将受到交易法第16条的短期利润披露和追回条款的约束。我们还可能被要求修改我们的某些政策,以符合与美国国内发行人相关的良好治理做法。这种转换和修改将涉及额外的成本。此外,我们可能会失去依赖某些公司治理豁免的能力,也就是美国证券交易所对外国私人发行人的要求。
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由于我们的美国存托凭证在美国上市,同时我们的普通股获准在英国AIM上市,我们的成本将会增加,我们的高级管理层将被要求投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。
作为一家证券在美国上市的公司,即使我们的普通股被允许在AIM交易,我们也会产生大量的法律、会计和其他费用,并且在我们不再是EGC后,这些费用可能会增加。我们将遵守《交易所法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》、《多德-弗兰克华尔街改革与保护法》以及美国证券交易委员会和纳斯达克已通过和即将采用的规则的报告要求。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外,我们预计这些规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本,并使一些活动更加耗时和成本更高,这将增加我们的运营费用。例如,我们预计这些规章制度将使我们获得董事和高级职员责任保险变得更加困难和昂贵,我们可能需要产生大量成本来维持足够的保险范围,特别是考虑到最近与保险范围相关的成本增加。我们无法准确预测或估计为响应这些需求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。
此外,作为一家上市公司,我们将被要求产生额外的成本和义务,以遵守实施萨班斯-奥克斯利法案第404条的美国证券交易委员会规则。根据这些规则,从我们成为一家证券在美国上市的公司后的第二份20-F年报开始,我们将被要求对我们的财务报告内部控制的有效性进行正式评估,一旦我们不再是一家新兴的成长型公司,我们将被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的证明报告。为了在规定的期限内遵守第404条,我们将着手记录和评估我们对财务报告的内部控制,这既昂贵又具有挑战性。在这方面,我们将需要继续投入内部资源,有可能聘请外部顾问,并通过详细的工作计划,以评估和记录我们对财务报告的内部控制的充分性,继续酌情采取步骤改进控制程序,通过测试验证控制措施的设计和运行是否有效,并实施持续的报告和改进财务报告内部控制的程序。
管理管理层评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则很复杂,需要大量的文件、测试和可能的补救措施才能满足规则下的详细标准。在测试过程中,我们的管理层可能会发现重大缺陷或缺陷,这些缺陷或缺陷可能无法及时补救,无法在《萨班斯-奥克斯利法案》规定的最后期限内完成。我们对财务报告的内部控制不能防止或发现所有的错误和舞弊。一个控制系统,无论设计和运行得多么好,都只能提供合理的、而不是绝对的保证,确保控制系统的目标得以实现。由于所有控制系统的固有局限性,任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述,或所有控制问题和舞弊情况都将被发现。
如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求,或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制,我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况,我们股票的市场价格可能会下跌,我们可能会受到普通股上市交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。
此外,作为一家美国上市公司和一家英国上市公司,普通股获准在AIM交易,这会影响信息披露,并需要遵守两套适用的规则。有时,这可能会导致合规事项的不确定性,并导致双重法律制度的法律分析、持续修订披露和遵守加强治理做法所需的更高成本。由于美国证券法加强了披露要求,我们报告的商业和金融信息被广泛传播,投资者高度可见,我们认为这可能会增加威胁或实际诉讼的可能性,包括竞争对手和其他第三方的诉讼,即使不成功,也可能转移财务资源和我们管理层和关键员工对我们运营的注意力。
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如果我们不制定和实施所有必要的会计惯例和政策,包括对财务报告进行适当和有效的内部控制,我们可能无法及时可靠地提供美国上市公司所需的财务信息,也无法防止欺诈。因此,股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心,这将损害我们的业务以及我们的股票和美国存托凭证的交易价格。
确保我们有足够的内部财务和会计控制程序,以便我们能够及时编制准确的财务报表,这是一项既昂贵又耗时的工作,需要经常重新评估。我们对财务报告的内部控制是一个旨在根据公认会计原则对财务报告的可靠性和财务报表的编制提供合理保证的过程。我们继续改进记录、审查和改进我们的内部控制和程序的过程,以遵守第404条,该条要求管理层对我们的财务报告内部控制的有效性进行年度评估。在本年度增加了会计和财务人员后,我们继续招聘具备在美国上市的英国上市公司所需的某些技能的人员。
对我们的内部控制实施任何适当的改变可能会分散我们的高级管理人员和员工对日常业务运营的注意力,需要大量成本来修改我们现有的流程,并需要大量时间才能完成。然而,这些变化对于维持我们内部控制的充分性可能并不有效,任何未能保持这种充分性,或因此而无法及时编制准确财务报表的情况,都可能增加我们的运营成本并损害我们的业务。
我们内部控制的任何延迟或缺陷都可能对我们不利,包括限制我们在公共资本市场或私人来源获得融资的能力,损害我们的声誉,从而阻碍我们实施增长战略的能力。此外,任何此类延迟或缺陷可能导致我们无法满足维持我们的美国存托凭证在国家证券交易所上市的要求。
我们的协会章程和我们美国存托凭证的存款协议规定,美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的诉讼理由的任何投诉的独家论坛,并且某些索赔只能在英格兰和威尔士的法院提起,这可能限制我们的证券持有人为与我们或我们的董事、股东、高管或其他人的纠纷选择司法论坛的能力。
《证券法》第22条规定,美国联邦法院和州法院对根据《证券法》提起的所有诉讼拥有同时管辖权。因此,美国州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。为了避免不得不在多个司法管辖区对客户提起诉讼,以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁,以及其他考虑因素,我们修改了我们的组织章程,规定除非我们书面同意选择替代法院,否则美利坚合众国联邦地区法院应成为解决因根据证券法提起诉讼而提出的任何投诉的独家论坛。《保证金协议》同样为此类诉讼提供了一个专属论坛。这一独家法庭条款不适用于为执行《交易所法案》规定的任何责任或义务而提起的诉讼。任何个人或实体购买或以其他方式获得我们任何证券的任何权益,应被视为已知悉并同意上述条款。
我们已经修改了我们的组织章程,规定任何声称受内部事务原则管辖的诉讼,例如,声称我们任何董事、高级管理人员或其他员工违反信托责任的诉讼,包括提出此类索赔的能力,应受英格兰和威尔士法律的管辖和解释,并且任何此类索赔只能在英格兰和威尔士的法院提起。
尽管我们认为这些排他性法院条款使我们受益,因为它们在适用的诉讼类型中提高了美国联邦证券法和英格兰和威尔士法律的适用一致性,但这些条款可能会限制股东在与我们或我们的任何董事、股东、高管或其他人的纠纷中向司法法院提出其选择的索赔的能力,或者可能会增加这样做的成本,这两者都可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。我们的股东不会因为我们的独家论坛条款而被视为放弃了我们对美国联邦证券法及其规则和法规的遵守。此外,如果法院发现我们的公司章程或存款协议中包含的排他性法院条款在诉讼中不可执行或不适用,我们可能会产生与解决其他司法管辖区的此类诉讼相关的额外费用,这可能会损害我们的运营结果。
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如果研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告,或发表不利的研究或报告,我们的股票和美国存托凭证的价格和交易量可能会下降。
我们股票和美国存托凭证的交易市场受到股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告的影响。作为一家承认在AIM交易的公司,我们的股权证券目前受到许多分析师的关注。股票研究分析师可能会选择不提供我们的美国存托凭证的研究覆盖范围,这种研究覆盖范围的缺乏可能会对我们的美国存托凭证的市场价格产生不利影响。我们不会对分析师或他们报告中包含的内容和意见进行任何控制。如果报道我们的任何股票研究分析师下调了我们的股票或美国存托凭证的评级,或对我们的业务模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了不利或误导性的意见,或者如果我们的目标临床前研究或临床研究和/或运营结果未能达到分析师的预期,我们的股票或美国存托凭证的价格可能会下跌。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们的报道或未能定期发布关于我们的报告,对我们的股票或美国存托凭证的需求可能会减少,这反过来可能导致我们的股票或美国存托凭证的交易价或交易量下降。
我们的普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股)的所有权集中于我们现有的高级管理层、董事和主要股东,可能会阻止新投资者影响重大的公司决策和提交股东批准的事项。
根据截至2022年3月25日的已发行和已发行普通股数量,我们的高级管理层成员、董事和目前持有5%或以上普通股的实益所有者及其各自的关联公司将合计实益拥有我们已发行和已发行普通股的约15.6%。因此,根据我们股东出席股东大会的程度,这些人士共同行动,将能够显著影响所有需要股东批准的事项,包括选举、重选和罢免董事、任何合并、安排计划或出售我们全部或几乎所有资产,或其他重大公司交易,以及修订我们的组织章程。此外,这些人一起行动,可能有能力控制我们公司的管理和事务。因此,这种所有权集中可能会通过以下方式损害我们的美国存托凭证的市场价格:
● | 推迟、推迟或阻止控制权的变更; | |
● | 巩固我们的管理层和/或董事会; | |
● | 妨碍涉及我们的合并、安排、收购或其他业务合并;或 | |
● | 阻止潜在的收购者提出收购要约或以其他方式试图获得我们的控制权。 |
此外,这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如,由于这些股东中的许多人在AIM上以大大低于普通股当前市场价格的价格认购他们的股票,并且持有他们的股票的时间更长,他们可能比其他投资者更有兴趣将我们的公司出售给收购者,或者他们可能希望我们采取偏离其他股东利益的策略。
由于我们预计在可预见的将来不会就我们的普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股)支付任何现金股息,资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源,您的投资可能永远得不到回报。
您不应依赖对我们美国存托凭证的投资来提供股息收入。根据英国现行法律,公司的累计已实现利润必须超过其累计已实现亏损(在非合并基础上),才能支付股息。因此,在发放股息之前,我们必须有可分配的利润。我们过去从未宣布或支付过普通股的股息,目前我们打算保留我们未来的收益(如果有的话),为我们的技术和治疗候选药物的开发以及我们业务的增长提供资金。因此,我们美国存托凭证的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。寻求现金分红的投资者不应购买我们的美国存托凭证。
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在AIM交易的证券可能比在其他交易所交易的证券具有更高的风险,这可能会影响您的投资价值。
我们的普通股目前在AIM交易。投资在AIM交易的股票有时被认为比投资在上市要求更严格的交易所(如伦敦证交所主板、纽约证交所或纳斯达克)报价的股票具有更高的风险。这是因为AIM对公司治理和持续报告的要求没有其他交易所那么严格。此外,AIM只要求半年一次的财务报告,而不是季度财务报告。我们普通股的价值可能会受到许多因素的影响,其中一些因素可能是我们特有的,其中一些因素可能会影响AIM公司的整体价值,包括市场的深度和流动性、我们的业绩、我们普通股的交易量大小、法律变化和一般经济、政治或监管条件,以及价格可能会波动很大。因此,我们普通股、美国存托凭证或美国存托凭证相关普通股的市场价格可能不能反映我们公司的潜在价值。
美元和英镑汇率的波动可能会增加持有美国存托凭证和普通股的风险。
我们普通股的股票在AIM上以英镑报价,而我们的美国存托凭证在纳斯达克上以美元交易。美元和英镑之间的汇率波动可能会导致我们的美国存托凭证的价值和我们普通股的价值之间的差异,这可能会导致寻求利用这种汇率差异的投资者进行大量交易。此外,由于美元和英镑之间的汇率波动,美国存托凭证持有人在联合王国出售从托管机构提取的任何普通股所获得的收益的美元等值,以及美国存托凭证代表的普通股以英镑支付的任何现金股息的美元等值也可能下降。
我们美国存托凭证的持有者比我们的股东拥有更少的权利,必须通过托管机构行使他们的权利。
本公司美国存托凭证持有人并不拥有与直接持有本公司普通股的股东相同的权利,只可根据存款协议的规定行使对相关普通股的投票权。美国存托凭证持有人将委任受托管理人或其代名人为其代表,以行使美国存托凭证所代表之普通股所附带之投票权。当召开股东大会时,如果阁下举行美国存托凭证,阁下可能不会收到足够的股东大会通知,以允许阁下撤回阁下的美国存托凭证相关普通股,以便阁下就任何特定事项投票。我们将尽商业上合理的努力,促使托管机构及时向您提供投票权,但我们不能向您保证,您将及时收到投票材料以指示托管机构投票,并且您或通过经纪人、交易商或其他第三方持有ADS的人有可能没有机会行使投票权。此外,保管人将不对任何未能执行任何投票指示、任何投票方式或任何此类投票的效果承担责任。因此,如果您的美国存托凭证未按您的要求投票,您可能无法行使您的投票权,并且您可能没有追索权。此外,以美国存托股份持有者的身份,你将无法召开股东大会。
您可能会受到转让您的美国存托凭证的限制。
您的美国存托凭证可以在托管人的账簿上转让。然而,在任何情况下,托管人在履行其职责时或在我们合理的书面要求下,可以在任何时候或在其善意地认为必要或适宜的情况下关闭其转让账簿,但须遵守适用的美国证券法。此外,当我们的账簿或托管人的账簿关闭时,托管人一般可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让,或者在我们或托管人认为出于法律或任何政府或政府机构的任何要求,或根据托管协议的任何规定,或出于任何其他原因,在某些权利的限制下,拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让。由于托管人已关闭其转让账簿或我们已关闭转让账簿,普通股转让受阻以允许在股东大会上投票,可能会出现美国存托凭证注销和相关普通股撤回的暂时性延迟。或者是因为我们正在为我们的普通股或类似的公司行为支付股息。
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我们的美国存托凭证托管机构有权向持有者收取各种服务的费用,包括年度服务费。
本公司美国存托凭证的托管人有权就各项服务向持有人收取费用,包括在存放普通股时发行美国存托凭证(根据合并而发行的美国存托凭证除外)、注销美国存托凭证、派发现金股息或其他现金分派、根据股份股息或其他免费股份分派美国存托凭证、派发美国存托凭证以外的证券,以及支付年度服务费。如果是存托机构向存托信托公司(DTC)发行的美国存托凭证,则DTC参与者将按照DTC参与者当时有效的程序和惯例,向适用的受益人账户收取费用。我们美国存托凭证的托管银行一般不会负责因发行或转让美国存托凭证而产生的任何英国印花税或印花税储备税。
如果将美国存托凭证提供给美国存托凭证持有人是非法或不切实际的,您可能不会收到由美国存托凭证代表的我们普通股的分派或其任何价值。
虽然我们目前没有任何宣布或支付任何股息的计划,但如果我们宣布并支付任何股息,美国存托凭证的托管机构已同意向您支付其或托管人从我们的普通股或其他存款证券上收到的现金股息或其他分派,扣除其费用和支出后。您将获得与您的美国存托凭证所代表的我们的普通股数量成比例的这些分配。然而,根据存款协议中规定的限制,向美国存托凭证持有人提供分销可能是非法或不切实际的。我们没有义务根据美国证券法登记任何通过此类分配获得的美国存托凭证、普通股或其他证券的发行。吾等亦无义务采取任何其他行动,以准许向美国存托凭证持有人分派美国存托凭证、普通股、权利或任何其他事项。这意味着,如果向您提供普通股是非法或不切实际的,您可能不会收到我们就普通股所作的分派或从中获得的任何价值。这些限制可能会对您的美国存托凭证的价值产生不利影响。
您参与未来任何配股发行的权利可能会受到限制,这可能会导致您所持股份的稀释。
根据英国法律,在发行新股以换取现金时,股东通常拥有按比例认购的优先购买权。不在英国居住的若干股东行使优先购买权可能受到英国和海外司法管辖区适用法律或惯例的限制。我们可能会不时向我们的股东分配权利,包括购买我们证券的权利。但是,我们不能在美国向您提供权利,除非我们根据证券法登记与权利相关的权利和证券,或者可以免除登记要求。此外,根据存款协议,开户银行不会向您提供权利,除非权利和任何相关证券都已根据证券法登记,或者将这些权利分发给美国存托股份持有人免于根据证券法登记。我们没有义务就任何此类权利或证券提交登记声明,或努力使该登记声明被宣布为有效。此外,我们可能无法根据证券法建立注册豁免。如果保管人不分配权利,根据保管人协议,它可以在可能的情况下出售这些权利,或者允许这些权利失效。因此,阁下可能无法参与我们的供股活动,并可能遭遇持股量被稀释的情况。根据英国法律,我们也被允许不适用优先购买权(须经我们的股东以特别决议案批准或在我们的组织章程细则中加入不适用此等权利的权力),从而将某些股东(例如海外股东)排除在供股之外(通常是为了避免违反当地证券法)。
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我们可能是一家被动的外国投资公司,这可能会给拥有美国存托凭证或我们普通股的美国投资者带来不利的美国联邦所得税后果。
非美国公司,如我公司,将被视为任何纳税年度的PFIC,条件是:(I)至少75%的毛收入是被动收入,或(Ii)其资产价值的至少50%(基于应税年度资产的季度价值平均值)可归因于产生或为产生被动收入而持有的资产。
根据我们目前和预计的收入和资产,以及对我们资产价值的预测,我们预计我们不会在2022纳税年度或可预见的未来成为PFIC。然而,在这方面不能给予保证,因为我们将成为或成为PFIC的决定是每年作出的事实决定,部分将取决于我们的收入和资产的构成,我们没有也不会就我们作为PFIC的分类征求律师的意见。美国存托凭证市场价格的波动可能会导致我们在任何课税年度被归类为个人私募股权投资公司,因为我们用于资产测试的资产价值,包括我们的商誉价值和未入账无形资产的价值,可能会不时参考美国存托凭证的市场价格(可能是不稳定的)来确定。如果我们的市值随后下降,我们可能会或将被归类为2022纳税年度或未来纳税年度的PFIC。此外,我们的收入和资产的构成也可能受到我们如何以及以多快的速度使用我们的流动资产和未来任何筹款活动的影响。在我们来自产生被动收入的活动的收入相对于产生非被动收入的活动的收入大幅增加的情况下,或者我们决定不将大量现金用于主动用途的情况下,我们被归类为PFIC的风险可能会大幅增加。美国国税局也有可能质疑4D Pharma的资产分类或估值,包括其商誉和其他未登记的无形资产,或4D Pharma作为托管机构收到的某些金额的分类,包括从摩根大通获得的金额,这可能导致4D Pharma在2022纳税年度或未来纳税年度被归类为PFIC。
如果我们在任何纳税年度被视为美国投资者持有美国存托股份或普通股的私人投资公司,则某些不利的美国联邦所得税后果可能适用于美国持有者。见“附加信息--E.税收--美国联邦收入税收后果--被动外国投资公司规则”。
我们可能无法利用英国、爱尔兰和西班牙的结转税收损失来减少未来的纳税或受益于英国有利的税收立法。
作为一家拥有爱尔兰、西班牙、美国和英属维尔京群岛(“BVI”)子公司的英国居民贸易实体,我们必须缴纳英国公司税,其他司法管辖区的公司税也同样适用。由于我们业务的性质,我们自成立以来一直蒙受损失。截至2021年12月31日,我们在英国、爱尔兰和西班牙的累计结转税总亏损分别为1.09亿美元、570万美元和60万美元。英属维尔京群岛没有结转应税亏损,美国也没有,因为我们确认了利润的税收。在任何相关限制的规限下(包括限制可通过结转亏损减少的利润百分比的限制,以及在公司普通股过半所有权发生变化以及交易性质、行为或规模发生重大变化时,可限制使用结转亏损的限制),我们预计这些限制可用于结转并抵消未来的营业利润。
作为一家开展广泛研发活动的公司,我们受益于英国中小企业(SMEs)计划下的研发税收抵免制度,或者在某些情况下,我们利用研发支出抵免(RDEC)计划来替代这一制度。在中小企业计划下,我们能够向英国税务机关交出我们的合格研发活动产生的部分贸易损失,以获得现金支付,使用高达33.35%的此类合格研发支出的有效税率(同样受某些限制,但包括增强的扣除额),而RDEC计划提供高达13%(税后10.53%)的利润。如果我们基于员工人数、营业额和总资产的规模标准,不再符合中小企业资格,我们未来可能无法继续申领中小企业计划下的应支付研究和发展税抵免。符合资格的开支主要包括研究人员的雇用成本、研究材料、外判研究主任费用和作为研究项目一部分的研发顾问费用。在中小企业计划下,指定的分包符合资格的研究开支有资格获得高达21.67%的现金回扣,并可能没有资格符合RDEC计划更严格的规则。
中小企业计划于2022年1月开始于本公司期间生效,最近建议的修订将把计划下的可用税额上限定为薪俸税的倍数,并限制用于计算以Touk为基础的成本的研发开支。这一上限可能会极大地限制我们可以索赔的价值。
如果我们在未来产生收入,我们可能会受益于英国的“专利箱”制度,该制度允许将可归因于专利或与英国有联系的专利产品的利润按10%的有效税率征税。我们拥有几项涵盖我们候选产品的专利,因此,未来的预付款、里程碑费用、产品收入和版税可以按这个税率征税。当与我们的研发支出得到加强的减免结合在一起时,我们预计公司税的长期较低有效税率将适用于我们。然而,如果英国研发税收抵免制度或“专利箱”制度出现意想不到的不利变化,或由于任何原因,我们无法获得此类优惠,或我们无法利用净营业亏损、税收抵免结转和某些内在亏损来减少未来的纳税,我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。这可能会影响我们对投资的持续需求以及需要额外投资的时间框架。
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我们可能会受到证券诉讼的影响,这是昂贵的,可能会转移管理层的注意力。
我们的美国存托凭证的市场价格可能是波动的,在过去,经历过股票市场价格波动的公司一直受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本,并将我们管理层的注意力从其他业务上转移,这可能会严重损害我们的业务。
在我们开展业务的国家,税制的变化和不确定性可能会导致我们的纳税义务和有效税率的波动,对我们的财务状况和经营业绩产生重大不利影响,并减少我们股东的净回报。
我们在英国及其他司法管辖区须缴交各种税项及收税义务,并根据当前税款及我们对未来税款的估计,记录税项开支,包括间接税。由于税法的变化,包括法规、行政做法、法院案件的结果以及全球税收框架的变化,我们可能会确认额外的税收费用,并承担额外的税收义务,包括税收义务。此外,我们在特定财务报表期间支付的有效税率和现金税款可能会受到我们业务运营结果的不利影响,这些结果包括不同司法管辖区之间成本和收入组合的变化、收购、投资、进入新的地理位置、外国收益的相对金额、外币汇率的变化、我们股票价格的变化、公司间交易、会计规则的变化、对未来利润的预期、英国退欧后交易规则的变化、我们递延税项资产和负债的变化以及我们对它们的变现能力的评估,以及我们所有权或资本结构的变化。我们纳税义务的波动和有效税率可能会对我们的业务产生不利影响。
在我们的正常业务过程中,有许多交易和计算的最终税务决定是不确定的。虽然我们相信我们在财务报表中反映的税务立场和相关条款是完全可以支持的,但我们认识到这些税收立场和相关条款未来可能会受到各税务机关的质疑。这些税务立场和相关条款将持续审查,并随着获得更多事实和信息而进行调整,包括税法解释的变化、判例法的发展以及诉讼时效的结束。如果最终结果与我们最初或调整后的估计不同,我们的实际税率可能会受到不利影响。
所得税拨备涉及我们经营所在司法管辖区对相关事实和法律的解释方面的大量管理判断。未来在适用法律、预计应税收入水平和税务筹划方面的变化可能会改变我们记录的有效税率和税收余额。此外,如果税务机关审查我们提交的所得税申报单,他们可能会就我们的申报职位、收入和扣减的时间和金额以及收入在我们运营的司法管辖区之间的分配提出问题。从提交所得税申报单到税务机关就该申报单提出的问题最终得到解决之间可能会有一段相当长的时间。任何审查所导致的任何调整都可能导致我们被评估或被施加额外的税收或罚款。如果任何审计的最终结果与最初或调整后的估计不同,可能会对我们的实际税率和纳税义务产生实质性影响。
虽然我们为与多个国家的子公司之间的贸易制定了转让定价政策,但税务当局可能会对此类转让的价值和金额做出不同的决定。这样的决定可能会导致额外的税收负担,并可能导致罚款和罚款,这可能会对我们带来的结转损失和我们的纳税义务产生实质性影响。
在任何时候,多个纳税年度都可能受到不同税务管辖区的审计。因此,随着审计结束和风险敞口的重新评估,我们可能面临比预期更高的纳税义务,以及我们披露的税率持续变化。
我们继续分析我们的税收和相关负债敞口,并估计截至2021年12月31日,我们在美国实体的未偿纳税义务为1.7万美元。我们确实有与确认收购的公允价值超过已支付金额而产生的价值增加相关的递延税项负债拨备,在将递延税项负债与可抵销的亏损相抵后,于2021年12月31日已计提14,000美元的递延税项拨备。
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如果一名美国人被视为拥有我们至少10%的普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股),这样的持有者可能会受到美国联邦所得税的不利后果。
如果一名美国人被视为(直接、间接或建设性地)拥有我们普通股价值或投票权的至少10%,则对于我们或我们的任何子公司而言,该人可能被视为“美国股东”,如果我们或我们的任何子公司构成“受控外国公司”(在每种情况下,此类术语都是根据经修订的1986年美国国税法(下称“守则”)定义的)。受控制外国公司的某些美国股东可能被要求每年报告其美国应纳税所得额,并将其在 “F分部收入”、“全球无形低税收入”和受控制外国公司在美国财产中的某些投资按比例列为普通收入,无论我们是否向该等美国股东进行任何分配。美国股东不履行其报告义务可能会使美国股东面临巨额罚款和其他不利的税收后果, 并可将美国股东的美国联邦所得税申报单的诉讼时效延长至应提交该申报单的年度。我们不能保证我们将协助投资者确定我们或我们的任何非美国子公司是否为受控外国公司,或任何投资者是否为此类受控外国公司的美国股东。我们也不能保证我们将向美国股东提供他们履行上述义务可能需要的信息。美国投资者应咨询他们自己的顾问,了解这些规则可能适用于他们在美国的投资。增加税收的风险可能会阻止我们的现有股东增加对我们的投资,以及其他股东对我们的投资,这可能会影响我们的美国存托凭证的需求和价值。
我们股东的权利可能不同于通常给予美国公司股东的权利。特别是,英国收购法典条款中的保护措施可能会推迟或阻止收购企图,包括可能有利于我们美国存托凭证持有人的企图。
我们是根据英国法律注册成立的。普通股持有人的权利,以及我们美国存托凭证持有人的某些权利,受英国法律管辖,包括英国公司法和我们的公司章程。
英国收购守则除其他事项外,适用于对注册办事处位于英国且其证券获准在英国的多边交易机构(包括AIM)进行交易的上市公司的要约。我们在那里遵守英国《收购守则》。
英国收购守则提供了一个框架,在这个框架内对在英国组织的某些公司的收购进行监管和进行。以下是英国收购守则中一些最重要的规则的简要摘要:
关于潜在要约,如果在潜在竞购者或其代表接洽后,该公司成为“谣言或猜测的对象”,或公司股价出现“不利变动”,则要求潜在竞购者公开宣布对该公司的潜在要约,或要求该公司公开宣布其对潜在要约的审查。
当一名或一群一致行动人士(I)取得(不论是否透过一段时间内的一系列交易)持有公司30%或以上投票权股份的权益(收购守则将该百分比视为取得有效控制权的水平)或(Ii)增加彼等已拥有不少于30%及不超过50%权益的合计百分比权益时,彼等必须于要约公布前12个月内,按彼等或任何与彼等一致行动的人士所支付的最高价格,向所有其他股东提出现金要约。
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当要约人(即收购人)或任何与其一致行动的人士在要约期内(即收购要约所指的股份前)或在过去12个月内以现金收购带有某类别投票权10%或以上的股份权益时,要约必须以现金形式或附有该类别所有股东以要约人或任何与彼等一致行动的人士在该段期间支付的最高价格的现金替代方案。此外,如果要约人或任何与要约人一致行动的人在要约期内以现金收购任何股份权益,要约必须是现金或附有现金替代方案,要约的价格至少等于要约期内购买此类股份的价格。
如果公告发出后,要约人或与其一致行动的任何人以高于要约价值的价格获得受要约公司(即目标公司)的股份权益,则要约必须相应增加。
要约公司董事会必须任命一名称职的独立顾问,其关于要约财务条款的意见必须与要约公司董事会的意见一起告知所有股东。
除非在若干情况下获得独立股东批准,而要约公司的财务顾问认为有关安排属公平合理,否则不允许对选定股东进行公平及合理的交易。
必须向所有股东提供相同的信息。
出具与收购有关的文件的,必须包括对文件内容负责的声明。
盈利预测、量化财务效益报表和资产估值必须按照规定的标准进行,并必须由专业顾问报告。
在文件中或向媒体发表的误导性、不准确或未经证实的声明必须立即公开更正。
被要约公司在要约过程中可能挫败要约的行为通常是被禁止的,除非股东批准这些计划。令人沮丧的行动将包括,例如,延长根据其服务承包商同意出售目标群体重要部分的董事的通知期。
就要约期间披露有关证券的交易订立严格规定,包括要约各方及任何直接或间接拥有1%或以上任何类别相关证券权益的人士须迅速披露有关证券的持仓及交易。
必须通知要约人和要约公司的雇员以及要约公司养老金计划的受托人有关要约的情况。此外,受要约人公司的员工代表和养老金计划受托人有权在受要约人董事会通函上或在网站上发布对要约对就业的影响的单独意见。
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作为一家英国上市公司,某些资本结构决定将需要股东批准,这可能会限制我们管理资本结构的灵活性。
英国法律规定,董事会只有在获得股东以普通决议案事先授权的情况下方可配发股份(或授予认购任何证券或将任何证券转换为股份的权利),普通决议案为亲身或受委代表在股东大会上以简单多数票通过的决议案,该授权述明其所涵盖的股份面值总额,其有效期最长为五年,每项决议案均载于组织章程细则或相关股东决议案内。在任何一种情况下,这一授权都需要在到期时由我们的股东续签(即至少每五年一次)。通常情况下,英国上市公司会在年度股东大会上重新授权其董事每年分配股份。
英国法律还通常在新股发行换取现金时向股东提供优先购买权。然而,公司章程或股东可于股东大会上通过一项特别决议案,而该决议案须获至少75%的投票者亲自或委派代表通过,以取消优先购买权。该优先购买权的不适用期限最长可自组织章程细则通过之日起计五年,或自股东特别决议案通过之日起计,但不得超过分配与不适用有关之股份之授权期限。在任何一种情况下,我们的股东都需要在到期时(即至少每五年)续签这项豁免。通常,英国上市公司每年都会在年度股东大会上延长优先购买权的不适用期限。
英国法律一般也禁止上市公司在没有事先获得股东批准的情况下回购自己的股票。普通决议是指在股东大会上以简单多数通过的决议、亲自或委托代表通过的决议,以及其他形式。这种批准的期限最长可达五年。见“4D医药证券和公司章程说明”。
美国民事责任条款可能不能对我们强制执行。
我们是根据英国法律注册成立的。我们的所有资产都位于美国以外。我们的大多数高级管理层和董事会都居住在美国以外。因此,投资者可能无法在美国境内向此类人士送达法律程序文件,或执行在美国法院获得的对他们或我们不利的判决,包括根据美国联邦证券法民事责任条款作出的判决。
美国和联合王国目前没有就相互承认和执行民商事判决(仲裁裁决除外)作出规定的条约。因此,由美国法院作出的最终付款判决,无论是否完全基于美国证券法,都不会自动在英格兰和威尔士得到承认或强制执行。此外,英格兰和威尔士法院是否会受理在英格兰和威尔士对我们或我们的董事或高级管理人员根据美国或美国任何州的证券法提起的原始诉讼,还存在不确定性。在美国法院获得的任何最终和决定性的金钱判决,只要符合符合英国法律和公共政策的某些要求,英格兰和威尔士法院将把它视为诉讼本身的原因,并作为债务提起诉讼,因此不需要对问题进行重审。对于基于美国证券法民事责任条款的判决,是否符合这些要求是英国法院做出此类决定的问题。如果英国法院就美国判决应支付的金额做出判决,则英国判决将通过通常可用于此目的的方法执行。
因此,美国投资者可能无法针对我们或我们的高级管理层、董事会或本文中提到的某些专家(他们是英国或美国以外的国家/地区的居民)执行在美国法院获得的有关民事和商业事务的任何判决,包括根据美国联邦证券法作出的判决。
美国存托凭证持有人可能无权就根据存款协议提出的申索进行陪审团审讯,这可能会导致在任何此类诉讼中对原告不利。
管理我们美国存托凭证的存款协议规定,在适用法律允许的最大范围内,在因存款协议或美国存托凭证而引起或与之相关的任何法律程序中,包括美国联邦证券法下的索赔,美国存托凭证的所有人和持有人不可撤销地放弃由陪审团进行审判的权利。如果这一陪审团审判豁免条款被适用的法律禁止,诉讼仍然可以根据陪审团审判的存款协议的条款进行。尽管我们不知道有哪项具体的联邦决定在美国联邦证券法的背景下解决了陪审团审判豁免的可执行性问题,但我们的理解是,陪审团审判豁免通常是可执行的。此外,在存款协议受纽约州法律管辖的范围内,纽约州法律同样承认陪审团在适当情况下放弃审判的有效性。在决定是否执行陪审团审判豁免条款时,纽约法院和联邦法院将考虑协议中陪审团审判豁免条款的可见性是否足够突出,以至于一方当事人故意放弃任何由陪审团审判的权利。我们认为,存款协议和美国存托凭证就是这种情况。
此外,纽约法院不会强制执行陪审团审判豁免条款,以阻止可行的欺诈抵销或反索赔,或基于债权人疏忽而未能应担保人的要求清算抵押品,或在故意侵权索赔(与合同纠纷相反)的情况下。存款协议或美国存托凭证的任何条件、规定或规定,均不构成美国存托凭证的任何持有人或实益拥有人或我们或托管机构放弃遵守美国联邦证券法及其颁布的规则和条例的任何规定。
如果我们的美国存托凭证的任何所有者或持有人就存款协议或美国存托凭证项下发生的事项向我们或托管人提出索赔,包括根据美国联邦证券法提出的索赔,该所有者或持有人可能无权就此类索赔进行陪审团审判,这可能会限制和阻止针对我们或托管人的诉讼。如果根据存款协议对吾等或保管人提起诉讼,则只能由适用的初审法院的法官或法官审理,这将根据不同的民事程序进行,并可能导致与陪审团审判不同的结果,包括在任何此类诉讼中可能对原告不利的结果,具体取决于索赔的性质、审理此类索赔的法官或法官以及听证会的地点等。
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第四条。关于公司的信息
A.公司的历史和发展
我们成立于2014年,法定名称为4D Pharma plc,根据英格兰和威尔士法律注册为私人有限公司,公司编号为08840579。我们的总部和主要执行办公室位于英国LS12JZ利兹邦德法院9号5楼,电话:+44(0)113 895 0130。我们的网站地址是:www.4dpharmaplc.com。我们网站上的信息不会以引用的方式并入本年度报告或以其他方式并入本年度报告。我们将我们的网站地址包括在本年度报告中,仅供参考。美国证券交易委员会还维护一个网站,其中包含以电子方式向美国证券交易委员会备案的发行人的报告、委托书和信息声明以及其他信息。该网站的地址是http://www.sec.gov.
我们是一家开发Live生物治疗产品的制药公司,这是一种从人类微生物群中提取的新型药物。我们的不同方法侧重于了解作用机制以及我们的LBPS与宿主生物学的相互作用。我们的候选治疗药物包括针对多个治疗领域的主要疾病的单一菌株LBPS,有可能解决重大的未得到满足的患者需求。
于2021年3月22日,吾等与上市的特殊目的收购公司长寿收购公司(“长寿”)完成合并(“合并”),据此,吾等向长寿的股东发行在纳斯达克上市的美国存托凭证,并承担长寿先前发行的认股权证,长寿成为我们的全资附属公司。
于完成交易时,长寿与我们的全资附属公司海豚合并附属有限公司(“合并附属公司”)合并,而合并附属公司继续作为尚存的公司。于合并生效时间前已发行及已发行的每股长寿普通股(不包括本公司持有的股份及长寿及持不同意见的股份(如有))已自动转换为可收取若干每股合并代价(定义见下文)的权利,而在紧接合并生效时间前已发行的每份购买长寿普通股及收取长寿普通股的权利均由吾等承担,并自动转换为购买吾等普通股的认股权证及收取吾等普通股的权利,分别于吾等的美国存托凭证支付。每股合并代价包括以美国存托凭证支付的7.5315股普通股(每股美国存托凭证相当于8股普通股),换取每股已发行及已发行的长寿普通股。在支付了所有债务人后,长寿在合并时有1160万美元。
在完成合并的同时,于2021年3月22日,我们以每股1.10 GB(1.53美元)的股价发行16,367,332股普通股,集资1,800万加元(2,500万美元)。2021年4月16日,通过向公司首席执行官Duncan Peyton和CSO AlexanderStevenson发行1,317,680股普通股,每股股价为1.10 GB(1.52美元),进一步筹集了140万GB(200万美元)的资金。
我们的普通股在伦敦证券交易所的AIM市场上市,代码为“DDDD”,我们的美国存托股票在纳斯达克全球市场上市,代码为“LBPS”,我们的权证在纳斯达克全球市场上交易,代码为“LBPSW”。
我们是一家新兴的成长型公司。因此,在长达五年的时间内,我们有资格并打算利用某些豁免,不受适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的限制,例如不需要遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404节的审计师认证要求。
我们将一直是一家新兴成长型公司,直至:(I)我们的财政年度的最后一天,在此期间我们的年度总收入至少达到10.7亿美元;(Ii)我们与长寿;的合并五周年结束后的财政年度的最后一天(Iii)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务;和(Iv)根据交易法我们被视为大型加速申报公司的日期,非关联公司持有至少7亿美元的股权证券。
有关我们资本支出的信息,请参阅“项目5.经营和财务回顾及展望--B.流动性和资本资源”。
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B.业务概述
我们是一家制药公司,正在开发LBPS,这是一种从人类微生物群中提取的新型药物。如上所述,我们的差异化方法已经产生了一系列针对肿瘤、呼吸系统、免疫炎症、中枢神经系统和胃肠道疾病的单一菌株LBPS。近年来,我们相信这种方法已经在我们的免疫肿瘤学、胃肠和呼吸系统疾病项目中得到了临床结果的验证。
OurLBP是一类基于活生物体的新型药物,即自然产生的单一菌株。这些细菌不是转基因的,最初是从健康的人类捐赠者身上分离出来的。因此,我们的治疗候选药物是通过它们与宿主生物的相互作用提供治疗益处的‘活’药物,无论是通过它们的结构成分,如多肽、初级或次级代谢物或其他方式。相比之下,生物制品,如抗体,不是‘活的’化合物,一般来说,也不是自然产生的分子。作为最初从健康的人类捐赠者中分离出来的自然发生的、非工程的共生细菌,我们的LBPS预计,而且到目前为止已经被发现,与其他药物模式如小分子或生物制品相比,它们具有很好的耐受性,因为它们是自然进化的人类共生微生物的单一菌株,它们作用于肠道-身体网络,没有重大的系统性暴露风险。到目前为止,这意味着我们可以比小分子或生物制剂等传统治疗方式更快地将我们的治疗候选从发现和临床前测试加速到临床试验。到目前为止,对于所有临床阶段的LBP候选对象,包括FDA在内的监管机构已经允许我们在目标患者群体中进行首个人类临床试验,而不需要我们首先在健康志愿者或长期动物毒理学测试中进行传统的I期安全性研究。与针对相同疾病的小分子或生物制剂相比,这些因素可能会减少为我们的候选治疗方案生成有意义的住院临床数据的成本和时间。
为了进一步推进我们的产品线,我们开发了我们的LBP发现平台MicroRx。MicroRx询问我们专有的细菌分离库,以了解治疗功能,并使用一系列补充工具和技术全面表征细菌分离物。通过彻底了解我们候选治疗药物的作用机制及其与宿主生物学的相互作用,我们可以合理有效地开发针对疾病病理的LBP,并进一步扩大我们强大的行业领先专利组合,增加与LBP功能相关的专利。
细菌的功能及其对人类生物学的影响是多样化的,这使我们能够在多个治疗领域开发出广泛的候选治疗药物。我们最初专注于IBD和IBS中的胃肠道疾病空间,这是开发基于人类肠道中发现的微生物的模式的合理起点。然而,随着我们的研究专业知识和MicroRx发现平台的进步,我们能够利用我们对人类微生物群及其与各种宿主系统的不同相互作用的知识,实现LBPS在治疗肠道远端器官和组织中表现出的疾病的潜力。我们观察到,我们专有图书馆中的候选者正在产生系统性的影响,而不仅仅是肠道局部的影响,这促使我们探索新的应用和疾病领域。
为此,我们的主要临床重点领域现在包括免疫肿瘤学和呼吸系统疾病,临床前候选药物MRx0029和MRx0005针对中枢神经系统。我们已经完成了三项临床试验,目前还有四项正在进行中。我们的临床和临床前生物疗法开发计划如下所示。
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图1 - 4D Pharma的候选LBP治疗流水线。
我们的主要关注领域之一是免疫肿瘤学,据我们所知,在我们的领先候选治疗药物MRx0518的帮助下,我们提供了第一个具有Live BioTreatment治疗癌症的阳性概念验证数据。MRx0518是一种鸡肠球菌这是在MicroRx中发现的,并显示出免疫刺激宿主反应谱,表明作为免疫肿瘤学候选药物的潜力很大。其免疫刺激蛋白的抗肿瘤活性已在多种临床前肿瘤模型中得到证实。MRx0518目前正在三个正在进行的临床试验中在癌症患者中进行评估,其中包括一项实体肿瘤的I/II期试验,该试验与ICI Keytruda(Pembrolizumab)联合在转移性非小细胞肺癌、肾癌、UC、TNBC HNSCC和MSI-H患者中使用,这些患者对以前的抗PD-1/PD-L1治疗无效。本临床试验A部分的完成结果显示,12名mRCC和mNSCLC患者的DCR为42%,这被认为是一项有意义的临床益处,显著高于与我们的合作者MSD预先定义的10%DCR阈值,以保证进一步研究B部分的组合。在本临床试验的A部分,MRx0518耐受性良好,没有发生与治疗相关的严重不良事件或停药,重要的是,通常与ICI治疗相关的免疫相关不良事件没有增加。
这项研究的B部分目前正在招募中,除了安全性外,还将评估临床益处,每种肿瘤类型最多增加30名转移性非小细胞肺癌、肾癌和UC患者,这些患者对以前的抗PD-1/PD-L1治疗无效。此外,10名患有新肿瘤类型的患者正在参加这项研究,其中包括TNBC、HNSCC和MSI-H肿瘤患者,这些患者也是抗PD-1/PD-L1治疗的难治性患者。2022年3月23日,我们宣布,在本研究的B部分,RCC小组在注册完成之前已达到其主要有效终点。B部分研究的主要疗效终点是30名肿瘤患者中有3人以上获得临床益处,定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定至少6个月。在B部分登记的前16名可评估的肾癌患者中,有4人获得临床益处,每个人至少获得6个月的稳定疾病。MRx0518仍然是安全的,耐受性良好。
我们还有另外两项正在进行的肿瘤学中MRx0518的研究。我们开始了MRx0518作为新辅助单一疗法在接受实体肿瘤手术切除的患者中的I期试验,该试验正在伦敦帝国理工学院进行。在癌症免疫治疗学会第35届年会(“SITC 2020”)上,我们宣布了这项试验A部分在17名患者中的初步结果,展示了MRx0518单一疗法的免疫调节活性。随后在2021年欧洲医学肿瘤学会(ESMO)大会(“ESMO 2021”)上公布的其他数据显示,使用MRx0518治疗与抗肿瘤免疫活性相关的基因表达和后生特征变化相关。我们目前正在设计这一I期临床试验的B部分。
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我们还启动了MRx0518联合低分割放射治疗潜在可切除胰腺癌的I期临床试验,这是我们与MD Anderson战略合作的一部分。到目前为止,这项研究的治疗耐受性良好,这项研究将继续进行。
2021年2月,我们宣布与德国默克KGaA公司、德国达姆施塔特公司和辉瑞签署临床试验合作和供应协议。根据该协议,4D Pharma正在进行Bavencio(Avelumab)的第二阶段临床试验,以评估Bavencio(根据免费供应协议提供)与MRx0518联合作为一线维持治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效,这些患者的一线含铂化疗没有进展。这项研究预计将于2022年开始。同时,我们正在进行业务开发活动,目标是将MRx0518的开发扩展到新的环境中,并正在积极探索更多的合作机会。
除了铅肿瘤学的进展,我们继续使用MicroRx平台来发现和开发更多的LBP候选药物,通过新的作用机制在癌症治疗中具有潜在应用。2021年7月,我们发表了与第二代肿瘤学LBP MRx1299相关的临床前研究,改善了CAR-T的活性。这项研究是与德国马尔堡菲利普斯大学和德国维尔茨堡大学合作进行的,并发表在《自然通讯》杂志上,研究表明,马西里巨型杆菌或其短链脂肪酸(SCFA)代谢物戊酸能够增强细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和CAR-T疗法在癌症动物模型中的抗肿瘤活性,从而导致更好的肿瘤清除。
我们继续利用MicroRx平台来发现具有重大未满足需求的有前途的新LBP候选对象。作为我们CNS产品组合的一部分,我们已经确定了新的LBP候选药物,它们作用于临床前模型中神经退行性疾病的多个方面的病理,包括肠道屏障功能、神经炎症和对健康的CNS功能至关重要的神经元保护。我们的主要中枢神经系统治疗候选药物MRx0005和MRx0029预计将于2022年开始在帕金森病患者中进行人类临床研究,该研究已于2022年2月获得FDA IND批准。作为我们对中枢神经系统研究和药物开发承诺的一部分,我们于2020年12月成为帕金森进展标记物倡议的行业合作伙伴,该倡议是由迈克尔·J·福克斯帕金森研究基金会赞助的一项纵向研究,旨在更好地了解帕金森氏症并加速新疗法的开发。2021年12月,我们对该项目的参与又延长了12个月。此外,2021年4月,我们与帕金森英国(Parkinson‘s UK)合作,成立了一个由帕金森患者组成的患者咨询委员会(PAB),该委员会由帕金森英国患者组成。在帕金森英国患者的支持下,PAB为4D Pharma提供了有价值的以患者为中心的视角,因为我们继续将新的Live BioTreatetics应用于临床,以治疗帕金森氏症等神经退行性疾病。PAB还将专注于提高人们对帕金森面部问题的认识,目前的治疗方案。
我们还在为我们的呼吸系统疾病产品组合开发治疗候选药物。MicroRx使MRx-4DP0004得以发现,这是一种免疫调节剂单一菌株Live生物治疗候选药物,在呼吸道炎症的临床前试验中显示出显著效果,尤其是在肺部。MRX-4DP0004显著减少了重症激素抵抗型哮喘的临床前疾病模型中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的气道浸润。我们的MRx-4DP0004部分控制哮喘的I/II期临床试验,据我们所知,是世界上第一个活的生物疗法的临床试验。2021年12月,我们宣布该试验的一部分达到了安全性和耐受性的主要终点,并且多个次级终点在改善哮喘控制方面显示出积极的趋势。B部分预计将招募多达90名患者,并将评估临床疗效,以及探索性、免疫和微生物组生物标记物和安全性。
在我们的胃肠疾病组合中,我们目前有两个LBP候选临床开发,Blautix和Thetanix。Blautix正在开发为第一种可能治疗所有IBS患者的疗法,无论临床亚型如何。我们在IBS-C(便秘为主)和IBS-D(腹泻为主)患者中进行的Blautix第二阶段研究显示,与安慰剂相比,在IBS-C/D联合分析组中,Blautix实现了统计上显著的总体应答率,并且独立地显示了IBS-C和IBS-D两个亚组的总体应答率的积极趋势,其效果大小与安慰剂相当。Blautix耐受性良好,安全性与安慰剂相当,与目前批准的许多IBS治疗药物相比是一个优势,这些药物与其作用机制相关的副作用有关。第二阶段的试验结果为Blautix作为第一种有潜力治疗两种主要亚型IBS的药物的持续发展奠定了坚实的基础,该数据将为监管机构围绕潜在的第三阶段关键计划的设计提供信息。
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Thetanix是一种单一菌株的人类肠道共生菌,具有抗炎机制,目前正在进行治疗IBD的研究。Thetanix获得了FDA颁发的治疗儿童克罗恩病的孤儿药物称号。我们已经成功地完成了西他尼在儿童克罗恩病患者中的Ib期临床试验。Ib期临床试验表明,Thetanix耐受性良好,没有与治疗相关的严重不良事件或药物停用,并显示出临床活动的初步信号。我们正在探索Thetanix的战略选择,包括在克罗恩病和溃疡性结肠炎的儿科和成人人群中并行开发,以及潜在的合作伙伴关系。
除了我们的内部开发计划外,我们还在寻求通过在新领域的合作来实现MicroRx平台的价值和潜力。2019年,我们与MSD达成了一项研究合作和许可协议,以发现和开发疫苗的LBP。在本协议开始时,我们收到了250万美元的不可退还的预付款和500万美元的MSD股权投资。此次合作将我们专有的MicroRx平台与MSD在新型疫苗的开发和商业化方面的专业知识相结合,以发现和开发LBPS作为疫苗,最多可有三种未披露的适应症。如果MSD根据该协议成功开发疫苗,我们将有资格获得高达约10亿美元的里程碑式付款以及销售的高个位数版税。到目前为止,我们已经筛选和鉴定了数百个具有免疫调节潜力的LBP,并从这个组中挑选出具有理想免疫调节特性的LBP,用于进一步的评估和开发。见“项目4.关于公司的信息-B.业务概述-协作-研究协作和与默克公司的许可协议选项”。
我们的战略
我们的目标是开创一种新型的安全有效的治疗方法,这种治疗方法来自肠道微生物组,有可能改变许多疾病的治疗方式。
我们战略的关键要素包括:
● | 继续成为微生物组领域的领先创新者,以严格的方法高度关注我们LBPS的功能。我们在研究、制造和临床能力方面投入了大量资金,以使自己在微生物组领域处于领先地位。我们认为,这种专业知识在微生物组领域产生了全面的、行业领先的知识产权组合。 | |
● | 在多个适应症中提供我们认为的差异化LBPS。我们打算提供我们认为是差异化疗法,在多种适应症中利用LBPS的固有优势。我们寻求继续提供积极的临床数据,特别是在我们的免疫肿瘤学计划中,目标是开发第一个被批准用于癌症治疗的LBP。我们继续努力将LBPS推向新的治疗领域,例如我们的临床前LBP候选药物MRx0005和MRx0029,它们利用肠道-脑轴,目前正在帕金森病中进行评估。 | |
● | 与合作伙伴合作,充分发挥我们行业领先能力的潜力。MicroRx是一个独特的LBP发现和开发平台,除了建立我们的LBP候选内部渠道外,该平台还使我们能够建立有价值的合作伙伴关系和合作。我们相信,除了迄今在多个项目中产生的概念验证数据外,与MSD合作发现和开发疫苗LBP,已经验证了MicroRx平台和4D Pharma开发LBP的方法。我们将寻求更多的新合作伙伴,希望通过合作探索LBPS在感兴趣的疾病领域的潜力。 |
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背景LBPS
微生物群
在整个医学史上,药物最初都是从复杂的混合物中提取出来的,无论是植物提取物、血清疗法、输血还是粪便移植。随着时间的推移,研究人员能够准确地识别和表征发挥预期治疗效果的复杂混合物的特定成分。然后,这些成分可以被分离并作为单一实体开发,从而使具有高度功能冗余的钝化未经精炼的天然混合物得以优化,成为有效和精确的治疗方法,即小分子、抗体、治疗性蛋白和疫苗,这些小分子、抗体、治疗性蛋白和疫苗目前用于治疗或预防疾病。
另一种复杂的混合物是肠道微生物组、数以万亿计的细菌及其基因产物,它们定居在人类胃肠道。肠道微生物组包含的细胞比整个人类宿主中的细胞都多,携带的遗传信息大约是人类基因组的500倍。这些细菌及其所有的遗传信息都具有功能,无论是代谢功能、与宿主的相互作用,还是它们与微生物组中其他生物的相互作用。因此,肠道微生物群在人类健康和疾病中发挥着重要作用。
肠道微生物群通常被认为影响胃肠道疾病,如IBD和IBS。然而,肠道细菌也通过对人体免疫系统、新陈代谢甚至神经功能的系统调节来影响宿主,并越来越多地被理解为在肠道外疾病的发生、发展和治疗中发挥关键作用,从癌症到免疫介导的疾病和CNS疾病。了解和利用这一精确的功能为治疗从癌症到哮喘和中枢神经系统疾病的广泛疾病提供了一种新的方法。
LiveBioTreatment产品
图2。LBPS通过各种机制与宿主相互作用。虽然通常始于肠道,但由此引起的下行通路的变化是多样的,并可能在身体的远端区域产生影响。IEC=肠上皮细胞;DC=树突状细胞;Treg=T调节细胞;IL-10=白介素10;转化生长因子-β=转化生长因子β;Th1=辅助性T细胞;17=辅助性T细胞;辅助性T细胞;T细胞;B细胞。
我们正在开发LBPS,这是一种含有活生物体的新型药物,有可能预防、治疗或治愈疾病。2012年,FDA为这种新方法制定了第一个指南,其中设定了开发此类产品必须遵循的管理、监管和制造标准;这些标准在2016年更新。虽然目前正在开发几种不同类型的LBP,包括粪便微生物区系移植、细菌联合体和转基因生物,但我们正在利用在人类肠道微生物群中发现的非工程共生细菌来开发单一菌株LBP。
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在我们独特的LBP发现引擎MicroRx的推动下,我们已经建立了一家端到端的药物开发公司,从发现和临床前开发,到制造和扩大,再到临床试验的执行,都具有能力。技术的进步和我们对微生物组的理解使我们能够开发MicroRx平台来高效地发现单个菌株LBPS。这一过程使我们能够利用我们的单一肠道共生细菌库,最初是从健康人体捐赠者的复杂微生物群中分离出来的,并筛选出显示出具有强烈治疗疾病潜力的功能图谱的菌株。一旦鉴定出单个菌株,我们就可以表征细菌的功能,包括对作用机制的深入了解,并将它们作为治疗候选药物进行进一步开发。我们对LBP候选者的深入描述和理解进一步加强了我们平台的发现能力。
我们的药物开发方法的关键方面包括:
● | 一种实用的、不相关的方法。我们的方法侧重于了解和利用功能,并表征我们的单一菌株LBP候选与宿主生物学相互作用的机制。从这个意义上说,我们的方法类似于传统的小分子和生物制品的开发,基于功能和机制的理性选择和开发,而不是试图反向工程一个“健康的”微生物区系及其与特定疾病的相关性。 | |
● | LBPS的固有优势。与现有药物相关的副作用是患者和临床医生都关心的问题,这些副作用可能导致次优治疗方案或终止开发计划。我们的LBPS是自然产生的非工程菌株,最初是从健康的人类捐赠者身上分离出来的,因此,到目前为止,我们在进行的任何临床研究中都没有观察到任何与药物相关的严重不良反应,其中包括给500多名LBPS患者服用药物。这大大加快了从发现到临床概念验证的开发时间,使我们能够在患者身上进行第一次人体研究,而不是在健康志愿者身上进行传统的I期安全性研究,并且没有长期的动物毒理学研究,从而比传统药物类型更早产生临床相关数据。 | |
● | 口服单一菌株LBPS。我们的治疗候选药物是最初从健康人体捐赠者身上分离的单一菌株的药物配方,使用我们的MicroRx平台基于所需的功能配置文件进行研究和演示体外培养和体内模特们。此外,我们的候选药物可以展示多种药物,作用于多种疾病相关途径,发挥其治疗效果。我们的LBP不需要通过植入或“定植”肠道来达到活性,就像小分子药物不需要永远留在体内才能发挥治疗效果一样。因此,我们的LBP候选者的活动不应该依赖于驻留微生物群的组成,也不需要用抗生素进行预处理来创造一个用于植入的生态位。 | |
● | 制造能力发达。自成立以来,我们在制造能力和基础设施方面投入了大量资金,现在我们在LBPS制造方面拥有丰富的专业知识。我们的候选治疗药物是在我们的cGMP认证设施中生产的,现在有9个候选药物通过开发和扩大过程达到临床规模,生产能力高达中小型商业供应。这一水平的能力使我们最终控制了临床开发的候选治疗药物的供应,内部开发和优化流程产生了宝贵的技术诀窍和知识产权。我们还能够将制造方面的考虑因素整合到我们的候选人选择和早期开发中,降低后期开发风险,并加快候选人进入临床的进程。 | |
● | 微生物群落领域的全面知识产权。截至2022年1月,我们的专利组合是全面的,包括专利和正在处理的申请,涵盖我们在美国和国际上其他国家的候选治疗药物。我们在临床开发方面的LBPS受到包括美国在内的主要地区专利申请的保护。 |
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MicroRx
图3。对支撑MicroRx发现平台的流程进行高级概述
我们的专利药物发现平台MicroRx推动了我们候选治疗药物的开发,并基于其在多个治疗领域使用新型LBP候选药物填充我们的管道中的生产力水平,在微生物组领域具有高度差异化。我们使用MicroRx询问我们广泛的专利细菌分离库,以基于对功能和机制的深入了解,确定针对目标疾病的活的生物治疗候选药物,寻找与疾病途径相关的特定功能特征。
我们根据它们的临床前活性和转化为商业可行的候选治疗方案的潜力来选择我们的LBPS,并阐明它们的功能和与人类生物学的相互作用。由于人类肠道微生物组的细菌经过数百万年的共同进化,允许细菌和宿主共存,LBPS在用于人体方面具有固有的优势,因为LBPS来自自然发生的来源。传统的药物发现涉及多轮击打和左旋化以确定临床候选药物,这一过程可能需要多年时间,而且是高度资本密集型的。此外,与现有药物相关的副作用是患者和临床医生都关心的问题,这可能导致治疗方案不够理想或终止开发计划,在某些情况下,无法开始治疗。我们的LBPS是自然产生的、最初从健康的人类捐赠者身上分离出来的非工程菌株,到目前为止,我们在进行的任何临床研究中都没有观察到任何严重的不良反应。由于我们不需要优化我们的LBPS以使其在人体内耐受,因此我们可以在比小分子和生物制剂等传统药物更短的时间内进入临床开发。
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MicroRx是一个多方面的模块化平台,可以轻松整合新技术、工具、技术和分析,通过迭代过程来优化平台,不断提高我们识别具有功能图谱的单一菌株LBP的能力,这些功能图谱显示出对特定疾病的高治疗潜力。此外,适应性平台可以有针对性地识别具有我们或我们的合作伙伴对特定目标疾病感兴趣的特定特征、表型或功能的菌株。
MicroRxis由以下关键领域组成:
图书馆.我们建立了一个大型和多样化的细菌培养库,通过对涵盖广泛饮食、年龄、种族、地理和生活方式的捐赠者进行抽样,捕捉到人类微生物群的显著个体间变异性。这一“无针对性”战略建立了一个库,其中包括以前从未被分离的新生物体,这一方面有利地帮助开发了强大的知识产权,以保护我们的候选治疗药物。为了支持我们图书馆的扩张,我们开发了文化组学技术来捕获不太知名的分类群。
发现来自我们不断增长的专有文库的菌株首先使用一组来自人和动物的报告细胞系来筛选它们激活特定宿主受体或通路的能力。宿主-微生物相互作用的多个方面被用复杂的共培养系统、球体和基于有机物的分析来模拟体内在这一阶段,对细胞因子和代谢物的产生、细胞分化和基因表达模式进行评估,以在细胞和分子水平上识别和表征特定菌株与宿主之间的复杂相互作用。基因组挖掘也被用来识别具有特定基因或感兴趣的基因类型的菌株,以及确定候选菌株的特征。
临床前.检测具有特定特征和感兴趣的功能特征的细菌体内在工业标准的疾病相关动物模型中,通过评估广泛的标记物,包括细胞因子和趋化因子、代谢物、基因表达模式、组织组织学以及免疫细胞亚群的频率和激活状态,在系统和靶组织水平上表征与宿主的相互作用。我们经常利用多个疾病模型来生成对候选人体内活动的可靠和全面的了解。对于在动物模型中观察到强烈疗效的候选对象,我们试图通过结合基因组挖掘、代谢组学、蛋白质组学和脂类组学的多组学方法来分析不同的细菌细胞组分或隔室,阐明它们的作用机制并识别可能的效应分子。应变工程方法被用来确认潜在效应分子的活性。
流程开发与制造。让有希望的候选药物进入无法规模化生产的进一步开发是徒劳的,正因为如此,我们有一个中试制造设施,与我们的研究设施一起运行,以确保铅菌株具有商业规模的“可制造性”潜力。然后,将证明“可制造性”的主要候选者从这个中试实验室转移到我们的商业规模生产设施,以进行工艺优化,以生产批量临床可用的药物产品。由于LBPS是一种新的药物模式,我们认为适合投资于制造和开发专业知识。这种方法提供了显著的竞争优势,使我们能够保持对药物从发现到进入临床的最终控制,不依赖任何外部力量来推进我们的候选治疗方案。
产品发展战略和产品组合
我们正在多种疾病中推进我们的LBPS,我们的重点领域是免疫肿瘤学、免疫炎症性疾病、中枢神经系统疾病和胃肠道疾病。我们识别LBPS的方法,在相对较短的时间内,使我们能够在多个疾病领域对迄今为止使用单一菌株LBPS的四个候选治疗方案进行临床试验,并提供关于安全性、耐受性、药效学反应、免疫生物标志物和临床结果的宝贵数据。此外,我们拥有一支内部生物信息学团队,根据我们正在进行的临床试验中获得的结果提供微生物组和代谢组学分析。这些分析将有助于我们进一步开发这些资产,并在新的迹象中帮助其他资产。
在到目前为止产生的资产之后,我们打算继续投资于发现新的候选疗法,并增加新的流水线候选疗法,有效地利用LBPS的广泛功能潜力来解决高度未得到满足的需求的疾病领域。我们相信,我们以功能为导向的LBP开发方法将继续卓有成效,增加我们的临床分期计划的数量,并进一步加强我们的知识产权地位。
我们打算利用我们的技术和专业知识建立更多的合作伙伴关系和合作关系,包括对现有开发候选药物的许可协议,或使用MicroRx的研究合作协议,类似于我们与MSD的合作,为疫苗发现LBP。我们打算合作为新的适应症开发LBP,并利用4D Pharma和我们的合作伙伴的互补能力来加速当前和新项目的开发。
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免疫肿瘤学Portfolio
免疫系统就像一个由过多的细胞类型组成的监测系统,使人体能够做出协调反应,以检测和控制疾病和感染。当这个系统发生故障并没有做出适当的反应时,这可能会导致包括癌症在内的各种疾病的进展。
在过去的十年里,随着癌症免疫疗法的出现,许多类型的晚期和转移性癌症的治疗已经发生了革命性的变化。主要的针对程序化细胞死亡蛋白/配体1(PD-1/PD-L1)免疫检查点通路的免疫疗法是以细胞外蛋白为靶点的单抗生物素,使肿瘤能够抑制机体对癌症的免疫反应。诸如Keytruda、Opdivo和Bavencio等ICIS利用人类免疫系统的力量来攻击癌细胞,方法是“刹车”人体对癌症的免疫反应,并通过结合TOPD-1或PD-L1来增强免疫系统对恶性肿瘤细胞的攻击,并防止对免疫反应的抑制效应。
虽然现有的免疫疗法取得了显著的成功,并从根本上改变了非小细胞肺癌和肾癌等癌症患者的治疗方式,但许多患者将对检查点免疫疗法停止反应(次级或获得性抵抗),或根本没有反应(初级抵抗)。目前,还没有专门针对检查点免疫治疗失败的患者的治疗方法,这对患者和临床医生来说是一个巨大的未得到满足的需求。
MRx0518是我们的主要免疫肿瘤学候选药物,正在接受以下三项临床试验的评估:
● | 在对先前ICIS耐药的实体肿瘤患者中联合使用Keytruda; | |
● | 作为实体瘤手术切除患者在新辅助环境下的单一治疗;以及 | |
● | 在可能可切除的胰腺癌患者的新辅助环境下,结合低分割放射治疗。 |
Keytruda联合临床试验和胰腺癌临床试验是我们与MD Anderson战略合作的一部分,以评估4D Pharma在一系列癌症环境中的Live生物治疗肿瘤学管道。这次合作将MD Anderson的转化医学和临床研究能力与我们在LBP发现和开发方面的专业知识结合在一起。有关我们与MD Anderson合作的更多信息,请参阅“项目4.公司信息-B.Business - 概述-协作 -与德克萨斯大学MD Anderson的协作”一节。
除了领先的肿瘤学候选药物MRx0518外,我们还有处于临床前开发阶段的第二代肿瘤学候选药物,如MRx1299,它们具有与MRx0518不同的作用机制,可能更适合治疗其他肿瘤类型。
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MRx0518
我们免疫肿瘤学计划的主要候选产品是MRx0518,一种鸡肠球菌这是在MicroRx中发现的。MRx0518表现出免疫刺激的宿主反应特征,表明在临床前试验中作为免疫肿瘤学候选药物的潜力很大。此外,MRx0518的功能得到了很好的表征,证明了它的主要作用机制是通过鞭毛蛋白介导的Toll样受体5(TLR5)的激活来发挥其抗肿瘤活性。MRx0518现在正在四个单独的临床试验中进行评估,据我们所知,已经提供了第一个在癌症环境中使用Live BioTreatment的概念验证数据。
MRx0518临床前数据
我们的药物开发方法以MRx0518为例。与其他微生物组药物发现策略不同的是,我们寻找特定种类的细菌与患者对治疗的反应之间的相关性,例如检查点抑制剂,而这些治疗并不一定表明疾病发作,而我们利用我们的MicroRx平台的力量,选择候选人表现出的强大的免疫刺激活性,而不是任何物种的先验知识。
邀请化验
图4。结果体外培养检测MRx0518对外周血单个核细胞(PBMC)、脾细胞、THP-1细胞(来自急性单核细胞白血病患者的细胞系)和Caco-2细胞(来自结肠癌患者的细胞系)的影响。相对于车辆的意义:*(p
将我们的专有库与各种不同的体外培养通过检测发现了MRx0518,这是一种单一的鸡肠球菌。MRx0518能够在以下范围内诱导强烈的先天免疫反应体外培养检测(见图4),除了强大的适应性免疫反应外,在PBMC共培养检测中提高了CD4+和CD8+T细胞的比例,并减少了T调节细胞的分化。观察到的免疫刺激表型体外培养具有明显的转录信号和诱导炎性介质(IL-8、肿瘤坏死因子-α、IL-1?、IL-6、IL-23、CXCL9、CXCL10)。
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本研究的统计分析采用单因素方差分析,然后进行多重比较检验,*p
主要疗效终点的统计显著结果通常是FDA批准产品的要求之一。统计显著结果表明,结果随机发生的概率小于预先设定的允许误差水平,通常设置为0.05(或1/20)。
临床前小鼠模型
MRx0518展示了一种免疫刺激签名,这转化为体内在同基因小鼠肿瘤模型中,单独给药时,乳腺癌(EMT6)、肾癌(RencA)和肺癌(LLC1)的抗肿瘤活性明显增强,与对照组相比,肿瘤体积缩小了35%至51%(见图5)。
图5 MRx0518单一疗法在同基因小鼠乳腺癌(EMT6)、肾癌(RenA)和肺癌(LLC 1)模型中的临床前试验结果 - 。相对于车辆的意义:**(p
MRx0518对肿瘤及肠道微环境的影响体内在临床前小鼠模型中也进行了评估。MRx0518增加了肿瘤内T细胞、CD8+T细胞和NK细胞的数量(见图6);除了肿瘤内趋化因子、细胞因子和TLR的遗传表达外。此外,MRx0518还能增加小鼠脾Tγδ细胞、NK细胞、CDC 1、浆母细胞和浆细胞数量。
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图6利用肿瘤组织对细胞亚群进行 - 定量,并通过纳米串泛癌IO360基因表达谱进行分析表明,在动物模型中应用MRx0518导致肿瘤内细胞毒细胞、T细胞、CD8+T细胞和NK细胞数量增加。
我们还开展了有意义的工作来阐明MRx0518发挥免疫刺激作用的机制(见图7)。虽然LBPS是多药并作用于多种生物途径,但在我们的临床前试验中,我们证明MRx0518的大部分活性来自于它通过鞭毛蛋白对天然免疫系统的一种成分Toll样受体5(TLR5)的兴奋。此外,我们的临床前小鼠模型研究表明,MRx0518还激活了活化B细胞的核因子-kappa轻链增强器(nf-κ-B)。此外,mrx0518的鞭毛蛋白比其他物种的鞭毛蛋白具有更强的免疫刺激作用,也是一种参考菌株鸡肠球菌。这些发现与其他临床前结果一起显示了MRx0518对免疫细胞亚群和抗肿瘤活性的特异性影响,表明了作为LBP免疫疗法的巨大潜力。
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图7。丝裂原激活核因子-κB和TLR5途径鸡冠埃希菌MRx0518处理。孵育22 h后核因子-κB(A)和TLR5(B)的激活鸡冠埃希菌MRx0518(MRx0518LV)、热灭活MRx0518(MRx0518HK)和培养上清液(MRx0518SN)在HEK-Blue hTLR5和THP1-Blue NF-kB报告细胞系中的表达。MRx0518LV的MOI为10:1,MRx0518HK和MRx0518SN的MOI为100:1。热致死单核细胞增生李斯特菌(HKLM)及沙门氏菌以鼠伤寒杆菌鞭毛蛋白(FLA-ST)为阳性对照,YCFA为阴性对照。22 h后核因子-κB(C)和TLR5(D)的激活鸡冠埃希菌MRx0518培养上清(MRx0518SN)和胰酶处理上清(MRx0518Trypsin)(MOI100:1等同)。YCFA=酵母膏-酪蛋白水解物-脂肪酸介质。相对于车辆的意义:*(p
I/II期临床试验:MRx0518联合Keytruda治疗对先前ICI无效的实体瘤
OurLead免疫肿瘤学候选产品MRx0518正在进行一项实体肿瘤的I/II期临床试验,与ICI Keytruda联合用于治疗转移性非小细胞肺癌、肾癌、UC、TNBC、HNSCC和MSI-H肿瘤,这些肿瘤对以前的抗PD-1/PD-L1疗法无效。这项试验是与Keytruda的制造商MSD进行的临床合作。所有参加这项临床试验的患者以前都对ICIS有反应,然后出现耐药性和进展性疾病。这项临床试验评估了MRx0518和Keytruda的组合是否会影响对ICIS耐药的患者的反应,从而将无应答者转变为应答者。
审判庭由两部分组成。A部分是12名肾癌或非小细胞肺癌患者的初始安全阶段,评估MRx0518和Keytruda在一个三周治疗周期的剂量限制毒性期间的安全性和耐受性。参加A部分研究的患者有资格继续接受长达两年的研究治疗,以评估临床益处。在A部分成功完成并得到安全审查委员会的积极建议后,B部分队列扩大阶段将招募最多30名患有转移性非小细胞肺癌、肾癌和UC的肿瘤类型患者,以及每组TNBC、HNSCC和MSI-H肿瘤的每个队列最多10名患者,以评估除安全性和耐受性之外的临床益处。
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A部分已成功完成,安全审查委员会建议继续进行研究的B部分。在参加试验A部分的12名患者中,有5名患者(42%)在服用MRx0518和Keytruda的治疗中表现出临床受益(定义为6个月或更长时间的完全缓解、部分缓解或病情稳定)(参见图8)。其中包括3名部分缓解的患者,放射扫描显示靶区肿瘤较基线缩小30%以上。据我们所知,通过这些数据,我们首次提供了使用LBPS治疗癌症的概念验证数据。我们和MSD,这项研究的合作者,在这项试验中预先定义了支持进一步研究的临床受益阈值为10%,这在A部分队列中已经大大超过了。
图8。截至2020年10月23日,参加I/II期MRx0518和Keytruda联合试验(NCT03637803)A部分的患者中,每个RECIST V1.1目标肿瘤直径总和的百分比变化。由于进展相关的不良事件而退出研究的两名患者的放射学评估是不可能的。“X”表示患者何时停止服药。
在这项临床试验的A部分,MRx0518没有显示与治疗相关的严重不良反应或停药,更重要的是,与免疫相关的不良事件没有增加,这些不良事件通常与ICI治疗有关。
在联合试验A部分登记的12名患者中,7名患者在9周后的第一次预定再分期扫描中进行了评估,5名患者在首次预定再次分期扫描之前因临床证据表明疾病进展而被撤回。在这5名患者中,有3名患者通过放射学评估证实病情恶化。由于进展相关的不良事件而退出研究的两名患者无法进行放射学评估。在第一次预定的再次扫描之前的早期撤退反映了治疗晚期转移性、进展性和难治性癌症患者的挑战,以及这些患者的未满足需求。
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应该指出的是,研究中的患者群体是高度难治的,对先前的检查点免疫疗法停止了反应,所有患者都接受了多种治疗,并有进展性疾病,但没有已知的替代治疗方案来提供有效的治疗。此外,一名应答者患有携带表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌,此前曾接受过七种治疗。携带EGFR突变的NSCLC患者不太可能从PD-1/PD-L1检查点抑制剂中获得临床益处,这表明MRx0518有可能在难治性患者中诱导对检查点免疫治疗的应答。
这项研究的B部分队列扩展阶段目前正在招募中。受到这项临床试验A部分结果的鼓舞,我们开设了更多的试验站点,以加快公开标签研究的更多临床数据的招募和交付。这些努力将使转移性非小细胞肺癌、肾癌和UC的每个肿瘤类型队列增加30名患者,这些患者对以前的抗PD-1/PD-L1治疗无效。此外,这项研究还纳入了10名新肿瘤类型患者的新队列,包括TNBC、HNSCC和MSI-H高肿瘤患者,这些患者对以前的抗PD-1/PD-L1治疗也是无效的。2022年3月23日,我们宣布,在本研究的B部分,RCC组在登记完成之前已达到其主要疗效终点。B部分研究的主要疗效终点是每个肿瘤组30名患者中有3名以上获得临床益处,定义为完全缓解、部分缓解或病情稳定至少6个月。在B部分登记的前16名可评估的肾癌患者中,有4人获得了临床益处,每个人都至少获得了6个月的病情稳定。MRx0518仍然是安全的,耐受性良好。
I期临床试验:MRx0518作为新辅助单一疗法
我们还有一项正在进行的MRx0518作为新辅助单一疗法的I期临床试验,用于接受实体瘤手术切除的患者,该试验正在伦敦帝国理工学院进行。入选的患者被诊断为可切除的肿瘤,并在基线上采集肿瘤样本。在切除之前,MRx0518作为一种单一疗法服用两到四周,在这一点上,另一种肿瘤样本被采集。然后分析系统免疫和肿瘤内生物标志物的变化,以评估MRx0518单一疗法在给药期间对免疫细胞群和基因表达的影响。
该试验A部分的初步结果已于2020年11月在SITC 2020上公布(见图9)。在这项临床试验的A部分登记的17名患者,在MRx0518治疗后,在配对的肿瘤样本中观察到细胞毒细胞、CD8+T细胞和其他与抗肿瘤活性相关的免疫亚群的相对增加。在治疗后的血浆样本中,还观察到关键的免疫刺激抗肿瘤细胞因子和趋化因子,如IL-12和CXCL10的上调。基因表达分析表明,98个基因的表达发生了显著变化(p
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图9。在第一阶段MRx0518新辅助单一治疗试验中,使用NanoStringIO360平台和nSolver(A-B)评估了诊断和手术肿瘤样本中免疫细胞亚群的相对频率。测定血浆(Luminex)(C)中的系统细胞因子浓度。用配对t检验计算的p值(*=p
这项研究的进一步分析在ESMO 2021上公布,表明新辅助MRx0518治疗与实体肿瘤的显著基因和后生特征变化有关。对MRx0518单一治疗前后多种实体肿瘤类型(N=15)的配对肿瘤样本的基因表达谱分析显示,MRx0518治疗2-4周与抗肿瘤免疫活动有关,包括抗原提呈、天然免疫过程和干扰素应答。对配对肿瘤样本的分析还发现,在MRx0518单一治疗后,肥大细胞、Th1、CD8+T细胞、中性粒细胞、内皮细胞和炎性趋化因子的新基因特征显著增加。效果在乳腺癌患者队列中尤其明显(N=7),观察到肿瘤微环境中总的和激活的树突状细胞、CD8+T细胞和细胞毒细胞显著增加。功能性Metagene分析还证实了预测乳腺癌患者免疫治疗反应的预后指标和Metagene特征的积极变化,包括炎性化学因子、细胞毒性、淋巴组织评分和肿瘤炎症特征(TIS)--这些都被证明可以追溯地预测抗PD-(L)1 ICI治疗在各种癌症类型中的临床疗效。我们目前正在设计这一I期临床试验的B部分。
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图10。MRx0518单一治疗2-4周前后成对肿瘤样本中元基因信号表达的变化。目标图显示了所有配对肿瘤样本(A)或乳腺癌队列配对肿瘤(B)治疗前后免疫细胞类型和功能评分特征的Log2平均倍数变化,95%可信区间。三角形(▲)表示显著差异(p
一期临床试验:MRx0518作为新辅助单一疗法联合低分割放射治疗
作为我们与MDAnderson战略合作的一部分,MRx0518的第三项临床试验正在进行中,以治疗可能可切除的胰腺癌。胰腺导管腺癌(PDAC)是美国第三大癌症死亡原因。结果很糟糕,五年总存活率低至9%。完全显微(R0)切除是治疗PDAC的必要组成部分,因此,新辅助治疗对于优化手术结果和最大限度地提高长期生存率越来越重要。最近的研究表明,术前接受低分割放射治疗的患者有更高的R0切除机会(63%比31%)。
我们的单中心、开放标签的I期临床试验将用一种方案治疗15名可能可切除的PDAC患者,治疗时间约为6至9周,在一个疗程的低分割放射治疗之前、期间和之后,直到切除时。临床试验将评估MRx0518的放射安全性,以及MRx0518是否可以诱导出一种可能有助于减少全身衰竭和改善局部控制的免疫原性特征。疗效结果将包括主要病理反应的发生率、肿瘤浸润性淋巴细胞、总生存期、无进展生存期、局部控制、远程控制和边缘状态。这项研究将评估肿瘤内和附近的免疫浸润物和基质细胞,以及评估循环免疫细胞、肿瘤细胞和肿瘤DNA。我们预计在2022年完成这项第一阶段开放标签研究的招募工作。
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II期临床试验:MRx0518联合Bavencio作为局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线维持疗法
在迄今观察到的MRx0518临床活动信号的鼓舞下,结合没有观察到与治疗相关的严重不良反应或停药,包括在特别难以治疗的难治性患者中,我们正在积极探索更多的药物组合和环境来评估MRx0518。我们还积极寻求与制药行业的行业合作伙伴合作,以扩大MRx0518临床开发计划。
2021年2月,我们与默克KGaA、德国达姆施塔特(“Merck KGaA”)和辉瑞签订了一项合作协议,后者共同开发并共同商业化了Bavencio(Avelumab)。这项合作使我们能够评估MRx0518在局部晚期或转移性UC患者中的早期治疗环境,这些患者在一线含铂化疗中没有进展。根据协议,我们将成为临床试验的赞助商。默克公司、KGaA公司和辉瑞公司免费为我们提供Bavencio进行临床试验。这项研究预计将于2022年开始。
双方就研究设计或执行过程中产生的发明权和其他知识产权授予对方许可证。双方还根据专利授予了对方许可证,这些专利包括或依赖于研究中产生的数据,以允许相互自由操作。我们有优先起诉共同拥有的专利的权利。我们保留对4D Pharma拥有的所有发明的权利。合作将持续到各方完成所有义务,但任何一方如果在书面通知后30天内未得到纠正,或如果任何监管机构采取任何行动或反对终止方为研究目的供应其化合物,均可终止协议。
第二代肿瘤学候选人
除了领先的免疫肿瘤学候选者MRx0518之外,MicroRx平台继续发现新的LBP候选者,这些候选者展示了新的作用机制,有可能治疗不同类型的癌症,如MRx1299。
MRx1299是用MicroRx选择的,具有免疫刺激宿主反应谱。MRx1299增加体外培养外周血单个核细胞(PBMC)和脾细胞产生的细胞因子,以及经处理的PBMC中CD8+/Treg比率,降低了各种肿瘤细胞系的克隆存活率;并通过过继细胞转移减少了同基因癌症模型中的肿瘤生长体内(参见图11)。
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图11。研究了MRx1299对不同细胞类型的免疫激活作用。MRx1299在外周血单核细胞和脾细胞中诱导细胞因子/趋化因子信号体外培养这包括IL-6、IL-22、IL-10、肿瘤坏死因子-α、CXCL2、CXCL10、CCL3、CCL4和CCL5,并增加了PBMC中CD8+/Treg的比例体外实验。YCFA=酵母膏-酪蛋白水解物-脂肪酸介质。相对于载体的意义:*(p
MRx1299的作用机制部分是通过其代谢产物--MRx1299产生的短链脂肪酸作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂。用MRx1299处理黑色素瘤和结直肠癌细胞株时,乙酰化的H3和H4核染色增加,乙酰化对应的克隆生长减少(见图12和图13)。在黑色素瘤动物模型中,MRx1299预处理可增强过继转移的细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤活性,增加肿瘤的侵袭和效应细胞因子的产生。
图12。MRx1299增加黑色素瘤细胞株乙酰化H3和H4核染色。YCFA=酵母膏-酪蛋白水解物-脂肪酸培养基。
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图13。在黑色素瘤和结肠癌的临床前模型中,MRx1299诱导组蛋白乙酰化与克隆生长减少相关。YCFA=酵母膏-酪蛋白水解物-脂肪酸介质。相对于车辆的意义:*(p
2021年7月,我们发表了与第二代肿瘤学LBP MRx1299相关的临床前研究,改善了CAR-T的活性。这项研究与德国马尔堡菲利普斯大学和德国维尔茨堡大学合作进行,并发表在自然通讯,证明了细菌的能力马西里巨型吸虫或其SCFA代谢物戊酸,以增强CTL和CAR-T疗法在癌症动物模型中的抗肿瘤活性,从而实现更好的肿瘤清除。
呼吸系统疾病组合
哮喘
相当数量的哮喘患者在目前的治疗中控制不佳,导致病情加重、住院和死亡。大多数被批准用于更严重患者的生物疗法只针对哮喘的过敏性或嗜酸性粒细胞亚型,这意味着其他患者亚型仍然得不到足够的服务。这些药物必须通过皮下或静脉注射给药,而且许多药物都有严重副作用的警告,如过敏反应。非常需要一种方便患者的口服附加疗法,以减少病情恶化,在患者服用生物制品之前提供额外的治疗选择,并解决服务不足的亚群。
MRX-4DP0004
MicroRx使MRx-4DP0004得以发现,MRx-4DP0004是一种对炎症,特别是肺部炎症具有独特效果的生物治疗候选药物。MRx-4DP0004展示了同时治疗中性粒细胞和嗜酸性肺炎症的能力。该候选药物目前正在一项针对未控制哮喘患者的I/II期研究中进行评估。
呼吸机临床前数据
在严重中性粒细胞哮喘小鼠模型中的研究显示,MRx-4DP004在统计学上显著减少了小鼠的肺部炎症。MRx-4DP0004显著降低了中性粒细胞免疫反应的幅度,并观察到嗜酸性粒细胞的减少(见图15)。这与肺中调节性T细胞(Tregs)在统计学上无显著增加有关。MRX-4DP0004与树突状细胞(DC)数量减少相关,这意味着Tregs细胞可以通过下调其表面CD80/CD86的表达,降低DC的抗原提呈能力,并阻断过敏原特异性T细胞反应的产生,而直接与DC相互作用。
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MRX-4DP0004还可减轻肺组织炎症,显著减少细支气管周和血管周围的浸润,减少肺组织IL-1α、IL-1β、CXCL2的表达。此外,对暴露于室内粉尘(HDM)的小鼠的肺组织病理学分析显示,MRx-4DP0004治疗组显著减少了细支气管炎细胞和血管周围炎细胞的浸润,导致肺组织学形态与未经治疗的动物相似(见图15)。
图15。最后一次染毒24 h后,用MRX-4DP0004、抗IL-17或赋形剂治疗。除嗜酸性粒细胞外,MRX-4DP0004还可显著降低气道中性粒细胞。相对于车辆的重要性:相对于车辆的重要性:*(p
图16。MRX-4DP0004可减轻肺组织炎症反应,显著减少细支气管周和血管周围浸润,减少肺组织IL-1α、IL-1β、CXCL2的表达。相反,抗IL-17处理组的动物与赋形剂处理组相当。末次染毒24 后,用MRX-4DP0004、抗IL-17或赋形剂处理的小鼠肺组织病理组织学分析显示,MRX-4DP0004处理组小鼠肺细支气管周和血管周围炎性细胞浸润明显减少,肺组织学形态与未处理组相似。HDM=屋尘螨。相对于车辆的意义:*(p
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哮喘的I/II期临床试验
我们正在对大约120名部分控制的哮喘患者进行MRx-4DP0004的I/II期人类首个两部分临床试验。这项研究中的患者除了长期服用吸入皮质类固醇和长效β-激动剂的哮喘药物外,每天还接受MRx-4DP0004治疗。临床试验评估了MRx-4DP0004的安全性和耐受性,以及与哮喘控制、病情恶化、肺功能和生活质量有关的临床终点。还对一系列宿主和微生物组生物标志物进行了评估,这将有助于从机理上理解候选人。
2021年12月和2022年1月,我们宣布在34名患者中进行的A部分试验达到了安全性和耐受性的主要终点,多个次级终点在改善哮喘控制方面显示出积极的趋势,支持进入I/II阶段试验的B部分。在整个治疗期间的所有时间点,与安慰剂相比,接受MRx-4DP0004治疗的患者经历哮喘控制问卷(ACQ-6)得分较基线下降的比例明显更大。在治疗结束时,接受MRx-4DP0004治疗的患者中有83.3%的患者ACQ-6得分降低,相比之下,服用安慰剂的患者中这一比例为56.3%。此外,在治疗结束时,接受MRx-4DP0004治疗的患者中,50.0%的患者ACQ-6得分比基线下降了0.5或更多,相比之下,服用安慰剂的患者中这一比例为37.5%。此外,在治疗结束时,接受MRx-4DP0004治疗的患者中有50.0%的患者减少了SABA的使用,而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为18.8%。过度依赖SABA抢救药物与病情恶化、住院和死亡的风险更大相关,减少SABA的使用是改善哮喘控制的关键指标。在接受MRX-4DP0004治疗的患者中,50.0%的患者在治疗结束时哮喘生活质量问卷(≥)0.5分有临床意义的增加,而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为31.3%。在治疗期间,接受MRX-4DP0004治疗的患者的生活质量继续提高。MRx-4DP0004和安慰剂治疗组的肺功能平均指标,包括第一秒用力呼气量(FEV1,预测百分比)、最大呼气流量(PEF)和FEV1/用力肺活量(FEV1/FVC),从基线到治疗结束通常保持在正常范围内。随机服用MRx-4DP0004的18名患者(5.6%)中有一人哮喘恶化, 相比之下,16名患者中有2名(12.5%)随机服用安慰剂。
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图17。MRx-4DP0004在部分控制的哮喘患者中的I/II期随机安慰剂对照临床试验,A部分服用MRx-4DP0004或安慰剂的患者在不同时间点哮喘控制问卷(ACQ-6)得分较基线下降的比例,用单侧Fisher‘s精确检验计算p值,p
据我们所知,这是世界上第一次在这一适应症上进行单一菌株Live BioTreatment的临床试验,B部分预计将招募多达90名患者,并将评估临床疗效,以及探索性免疫和微生物组生物标记物。治疗结束时ACQ-6评分下降的患者比例将成为第一/第二阶段试验B部分的主要终点。
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CNSPortfolio
神经退行性变正在成为医疗保健系统的重大负担。事实证明,制药业也很难通过传统方法解决这一问题。在4D Pharma,我们最近将我们的MicroRx平台集中在肠道-大脑轴上。这项工作已经确定了两个LBP候选对象,它们对帕金森氏病病理的许多关键方面都有显著影响,并代表了潜在的疾病修改疗法,此外,还有两个候选对象在临床前模型中对动物的行为有影响,这些模型显示出在自闭症和精神疾病方面的潜力。
神经退行性疾病
随着全球人口老龄化,阿尔茨海默病、帕金森氏病和其他痴呆症等与年龄相关的中枢神经系统疾病的患病率将增加。这些疾病长期以来一直影响着社会,但治疗这些疾病的治疗选择仍然有限,而且目前还没有已知的减缓、阻止或逆转疾病进展的治疗方法。因此,改善神经退行性疾病患者的选择仍然是现代医学面临的最大挑战之一。
帕金森氏病是最常见的神经退行性疾病之一,全世界约有1000万人受到影响。这种疾病的病理包括由于大脑运动区产生多巴胺的脑细胞丧失而导致运动功能恶化,这与错误折叠的α-突触核蛋白以路易体的形式积累有关。肠道-脑轴与疾病的病理有关,患者在出现运动症状之前很久就出现了胃肠道症状和肠道微生物群症状。
利用MicroRx,采用多靶点功能筛选方法,筛选出两株细菌,MRx0005和MRx0029。离体,候选者减少了对包括外源性α-突触核蛋白在内的刺激的神经炎性反应,并防止氧化应激。MRx0029还上调了与肠道屏障完整性相关的蛋白质的基因表达,如紧密连接蛋白1和阻塞素(见图18)。
图18。离体,MRx0029能够降低FITC/Ussing小室测定的肠道通透性,并增加与肠道屏障功能相关的蛋白如紧密连接蛋白1和闭锁蛋白的基因表达。候选人还展示了对未分化的SH-SY5Y细胞中TBHP和MPP诱导的氧化应激的神经保护作用,以及减少由脂多糖和突变的α-突触核蛋白诱导的疾病特异性神经炎症。YCFA=酵母膏、酪蛋白和脂肪酸基;与车辆相关的意义:*(p
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值得注意的是,MRx0029已经显示出作为一种潜在的疾病修改疗法的前景,它表明了一种潜在的神经再生效应,可以抵消帕金森病患者多巴胺能神经元的特征丢失(见图17)。MRx0029通过在基因和细胞水平上调微管相关蛋白2(“MAP2”),以及上调多巴胺能神经元的多巴胺活性转运体和LIM同源盒转录因子1-β(“LMX1b”) - 标记,诱导INSH-SY5Y神经母细胞瘤细胞向多巴胺能表型分化。
图19。离体经MRx0029处理的神经母细胞瘤细胞向多巴胺能神经元表型分化,并显著上调多巴胺能神经元的多种标志物的表达,包括MAP2、Lmx1b和DAT。MPTP=1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine;TH=酪氨酸羟基酶;7-NI=7-硝基吲唑;YCFA=酵母膏、酪蛋白和脂肪酸介质;MAP2=微管相关蛋白2;LMX1b=LIM同源框转录因子1-β;DAT/SCL6A3=多巴胺活性转运蛋白。相对于车辆的意义:*(p
活体内在PD的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(“MPTP”)模型中,MRx0029可减少酪氨酸羟化酶阳性多巴胺能神经元的丢失,而MRx0005能够减少多巴胺和纹状体3,4-二羟基苯乙酸(“DOPAC”)的缺失,纹状体是多巴胺的代谢物(见图20)。
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图20。在MPTP诱导的帕金森病动物模型中,MRx0029对MPTP诱导的脑损伤中TH+神经元的丢失具有保护作用,具有与7-NI阳性对照相当的神经保护作用。MRx0005对MPTP处理的小鼠纹状体多巴胺和DOPAC的丢失具有保护作用,其效果与7-NI阳性对照相似。MPTP=1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶;TH+=酪氨酸羟基酶;7-NI=7-硝基吲唑;DOPAC=3,4-二羟基苯乙酸。相对于车辆的意义:*(p
我们已经征集了PD临床研究设计中的主要意见领袖的帮助,以帮助规划一项针对帕金森氏症患者的首个人类临床试验。2022年2月,我们获得了FDA对MRx0005和MRx0029的IND批准,并预计在2022年开始这项研究。
帕金森进展期标记物倡议
2020年12月,我们成为帕金森进展标记物倡议(PPMI)的行业合作伙伴,该倡议是由迈克尔·J·福克斯帕金森研究基金会赞助的一项纵向研究,旨在更好地了解帕金森氏症并加速新疗法的开发。作为伙伴科学咨询委员会的成员,我们将为PPMI的努力做出贡献,并将密切参与研究的设计和执行。此外,我们还加入了各种PPMI工作组,提供了一个论坛,与其他PPMI行业和非营利性合作伙伴讨论PPMI数据和解决帕金森病临床试验挑战。2021年12月,我们与这一倡议的合作伙伴关系又延长了12个月。
自闭症与精神疾病
自闭症是一种神经发育障碍,每54名儿童中就有一人受到影响,患者表现出一系列症状,包括社交互动、语言和沟通技能、思维模式和身体行为受损。虽然这种疾病的原因被认为涉及各种遗传和环境因素,但由于胃肠道症状和肠道微生物群组成的改变,肠道微生物群也受到了影响。
OurMicroRx平台已经发现临床前候选MRx0006,一种肠道共生菌株布劳蒂亚·斯特里,这显示出治疗神经发育障碍的巨大潜力。
在自闭症的遗传BTBR和环境母体免疫激活(“MIA”)小鼠模型中,MRx0006在评估孤独症样行为的一系列测试中显示出统计上显著的效果。这些模型的结果表明,立体行为减少了,社交互动增加了,快感缺乏减少了,抑郁样行为减少了,焦虑样行为减少了(见图21)。
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图21。MRx0006在几个模型中评估了对社会行为的影响,包括三室试验和尿液嗅探试验。BTBR=inbredBTBR T+Tf/J自闭症小鼠模型;MIA=母体免疫激活。相对于车辆的意义:*(p
催产素和精氨酸加压素是在下丘脑合成的神经肽,由脑下垂体分泌,与社会行为有关,此外还有信任感、浪漫和攻击感。MRx0006证明了显著增加这些神经肽的表达的能力,表明有可能改善自闭症样行为(见图22)。
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图22。MRx0006可显著增加mHypoA2-28细胞催产素及其受体的mRNA表达。MRx0006还显著增加BTBR小鼠海马区精氨酸加压素mRNA的表达。相对于车辆的意义:*(p
免疫学Portfolio
MicroRx还推出了针对免疫性炎症性疾病的候选药物。这些候选药物处于临床前阶段,并在与疾病相关的动物模型中显示出有希望的活性。这两种候选治疗药物的制造工艺都已经开发出来。
多发性硬化症
多发性硬化症(MS)包括复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)和继发性进行性多发性硬化症(SPMS),即中枢神经系统的慢性脱髓鞘疾病。在美国,RRMS被认为影响了近100万人,大约85%的患者最初被诊断为RRMS,随着时间的推移,最终发展为SPMS。
MRx0002是一种类杆菌MRx0002可以促进T调节细胞的增殖,减少脾细胞中的树突状细胞亚群,调节TLR2和TLR4信号,强烈诱导IL-10的分泌,抑制NF-κB的激活,并改善肠道屏障功能体外培养.
此外,在MS的急性实验性自身免疫性脑脊髓炎(“EAE”)动物模型中,MRx0002能够完全防止疾病的发生,这些模型的组织学分析显示,这些模型的脊髓炎症显著减少。在慢性EAE模型中,MRx0002也显示出与Vehicle相比,临床评分显著降低(见图23)。
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图23。在急性实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中,MRx0002完全阻止了疾病的发生;在慢性EAE模型中,MRx0002还导致临床评分显著降低。PBS=磷酸盐缓冲盐水;CFU=集落形成单位。
类风湿性关节炎
类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病,以关节慢性炎症为特征,侵蚀关节、骨骼和软骨,最终导致进行性畸形。据估计,在美国,RA影响到大约150万成年人,慢性炎症患者接受可注射的生物疗法来控制他们的病情。
MRx0006(大头蓝藻)是一个临床前候选者,在这两个方面都显示出巨大的潜力体外培养和体内治疗类风湿性关节炎的设置。MRx0006作用于Th1/Th17轴,能够降低脾细胞的增殖反应和炎性细胞因子的分泌,如IL-10和干扰素γ。体外培养.
此外,MRx0006能够显著提高临床评分体内使用II型胶原(“CII”)诱导的RA关节炎模型(见图24)。在组织病理学评估和评分中,MRx0006还显示了对关节结构免受炎性损害的明显保护(见图25)。
图24。与第二型胶原(CII)诱导剂相比,MRX0006显著降低了临床评分(爪子和关节肿胀);并显著降低了所有后肢组织病理学评分,包括关节炎症、软骨和骨损伤。相对于赋形剂的意义:♦(p
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图25。从II型胶原(CII)诱导的类风湿关节炎(RA)模型受试者中提取关节炎性小鼠后肢具有代表性的H&E染色矢状面切片。赋形剂组大鼠软骨破坏、骨质侵蚀、巨噬细胞(M)、中性粒细胞(N)等炎性细胞浸润,而MRX0006组大鼠仅见少量炎性细胞浸润性改变和轻度骨质侵蚀。
胃肠疾病组合
我们还在临床试验中考察了我们胃肠计划中两种候选治疗药物的疗效,Blautix是一种治疗IBS的疾病改良剂,Thetanix是一种具有抗炎机制的单一菌株人类肠道共生细菌,正在研究中,用于治疗IBD。
布劳蒂克斯
IBS是一种功能性胃肠道疾病,影响美国和欧盟10%至15%的人口,但病因尚不清楚。目前根据症状定义,患者可分为便秘为主(IBS-C)、腹泻为主(IBS-D)或混合型(IBS-M)。这种混合表型的出现,以及患者经常在IBS-C和IBS-D之间切换的临床观察,表明了一种共同的潜在条件,即微生物可能在其中发挥关键作用。然而,目前的治疗方案只针对症状,而没有解决疾病的根本原因。此外,由于其作用机制的内在原因,现有的治疗方法会导致严重和令人不快的副作用,如腹泻。
Blautix是一种单菌株Live生物疗法,旨在解决IBS的潜在病理,并有可能成为首个适用于所有IBS患者的疾病修改疗法,无论临床亚型。Blautix有一种独特的新陈代谢,消耗氢气和产生醋酸盐,这促进了微生物区系的细菌交叉喂养增加了多样性和稳定性,这两个属性已被证明在IBS患者中与健康对照组相比减少。此外,Blautix增加了丁酸的生成,减少了二硫化氢的生成,从而降低了与IBS相关的内脏过敏,改善了胃肠动力。
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Blautix临床数据
Blautix在24名IBS患者和24名健康志愿者中完成了Ib期临床试验。研究持续时间为14天。临床试验表明,Blautix耐受性良好,没有与治疗相关的严重不良事件或药物停用,微生物群多样性增加(Shannon多样性,p=0.04),并显示出增加稳定性的趋势,这与接受Blautix治疗的IBS患者中82%的症状改善有关,而接受安慰剂的患者中这一比例为50%。
随着Ib期临床试验的成功完成,我们开始了Blautix在IBS-C和IBS-D患者中的II期多中心随机安慰剂对照临床试验,BHT-II-002。这项研究共招募了158名IBS-C患者和195名IBS-D患者。这项研究是根据FDA的反馈设计的,使用FDA推荐的总体应答率的综合主要终点,基于腹痛和排便习惯(IBS-C患者的粪便频率,或IBS-D患者的粪便一致性)的同时改善,在8个治疗周中的至少4周内。这项试验旨在作为第二阶段的信号发现研究,以产生IBS-C和IBS-D的活动信号,并产生临床数据,为潜在的第三阶段注册关键计划的设计提供信息。
2020年10月,我们宣布了第二阶段临床试验的TOPLINE阳性结果。在综合IBS-C/D组疗效评估分析集(p=0.038)中,与安慰剂相比,Blautix的总体应答率有统计学意义(p=0.038),在IBS-C和IBS-D两个亚组中,虽然没有统计学意义,但在改善总体反应方面显示出积极的趋势。Blautix耐受性很好,在不良事件和严重不良事件方面的安全性与安慰剂相当。
在2021年3月,我们提出了在消化疾病周对IBS-COR IBS-D患者进行的LBP Blautix第二阶段试验的其他积极分析。对我们数据的进一步分析显示,排便习惯的关键症状在统计学上具有显著的活性,根据监管指南,这是一个潜在的可批准的主要终点。在IBS-C组疗效评价分析集中,Blautix显示有统计学意义(p
单一菌株LBP Blautix是全球第一个同时显示出对IBS-C和IBS-D有效的治疗方法。在这项信号发现第二阶段试验中,IBS-C和IBS-D的总体应答率和排便习惯的改善具有临床意义,尽管某些患者组的安慰剂应答率出人意料地高,但对于随后的统计能力增强的更大规模的研究来说,这是非常令人鼓舞的。第二阶段的临床试验结果为Blautix作为第一种有潜力治疗两种主要IBS亚型的药物的持续发展奠定了坚实的基础。第二阶段的数据将构成围绕潜在第三阶段关键试验设计的监管参与的基础。
Thetanix
克罗恩病是一种IBD,可发生在胃肠道的任何部位,但主要影响小肠。大约15%至25%的克罗恩病患者在18岁以下出现,这种疾病在儿科人群中的临床表现是明显的。患者患有腹泻、直肠出血和腹痛,许多患者还经历了体重减轻、营养不良和青春期延迟。成人人群中使用的许多标准疗法对儿童来说都是有问题的,包括类固醇和其他系统性免疫抑制剂,长期使用这些药物可能会加剧生长迟缓。
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Thetanix是一种单一菌株的人类肠道共生菌,具有抗炎机制,目前正在研究用于治疗IBD。Thetanix拥有FDA治疗儿童克罗恩病的孤儿药物称号。
在IBD的多个临床前模型中,Thetanix在两个不同的临床前模型的初级读数上显示了良好的活性,这些读数与克罗恩病相关,可以防止体重减轻,防止结肠组织病理变化和减弱炎症介质的表达(见图26)。使用体外培养在共培养实验中,Thetanix产生的一种类Pirin蛋白(PLP)已被确定为一种可能的候选效应分子。在临床前模型中,重组PLP被证明对结肠炎具有保护作用,并且像Thetanix一样,作用于NF-κB信号体外实验。
图26.Tetanix可预防葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎小鼠模型的肠道炎症,减少疾病相关的体重减轻,下调炎症信号,并提高组织病理学评分。BT=Thetanix。相对于车辆的意义:**(p
Thetanix临床数据
Tetanix已经成功地完成了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ib期临床试验,用于克罗恩病的儿科患者。这项研究分两部分进行,单剂阶段和多剂量阶段,总共治疗了18名年龄在16岁到18岁之间的克罗恩病患者。在单剂量阶段,8名受试者被给予单剂量的西他尼或安慰剂。在多剂量阶段,10名受试者被给予西他尼克斯或安慰剂,每天两次,持续7天。
Ib期研究表明,Thetanix耐受性良好,没有与治疗相关的严重不良事件或药物停用,部分患者的粪便钙保护素减少,这是一种公认的肠道炎症生物标记物,表明临床活动。此外,在B部分的给药过程中,观察到微生物群多样性(香农多样性,p=0.023)和均匀度(微生物区系均匀度,p=0.03)方面的显著差异。我们正在探索Thetanix的战略选择,包括在克罗恩病和溃疡性结肠炎的儿科和成人人群中并行发展的潜力,以及潜在的合作伙伴关系。
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制造业
由于LBP是一种新的药物模式,我们认为有必要在制造和开发专业知识方面投入大量资金,以支持我们的治疗候选药物从发现到临床并通过临床的快速进步。我们位于西班牙勒昂的内部设施每年可生产3000多万粒cGMP药物产品,有能力支持我们所有正在进行的试验和中小型商业供应。
到目前为止,我们已经通过工艺开发和放大获得了9个菌株,能够生产出临床上可用的产品。在一个经历了与制造相关的重大障碍的领域,拥有内部辅助生产一直是一个显著的优势,它还产生了宝贵的技术和知识产权,通过我们的管道和平台获得回报。我们将继续利用我们内部生产能力的竞争优势来支持我们不断扩大的临床开发活动。
一些原材料被用来生产我们的候选产品。大部分原料都是其他制药商也使用的物品,所以我们一般不难获得。我们只依赖于用于我们候选产品的临床前和临床开发阶段的原材料供应商。原材料的价格波动性相对较低。
销售和市场营销
由于我们处于候选治疗药物的开发阶段,我们还不是一个商业组织。然而,我们确实打算将我们的产品商业化,并通过组建我们自己的销售和营销团队,或利用选定的合作伙伴和合作者的能力来实现这一目标。
竞争
虽然我们相信我们的MicroRx平台和现有的候选药物使我们能够在生物制药行业做出重大贡献,但我们的竞争对手可能会开发或销售比我们正在商业化的任何疗法更有效、更安全或成本更低的疗法,或者他们的疗法可能比我们获得批准的速度更快获得监管或报销批准。
由于我们正在开发基于人类微生物区系的药物,我们的自然竞争可以被视为微生物空间中的其他公司。虽然微生物组领域的许多其他人仍然高度关注微生物组的环境变化以及某些微生物区系与疾病之间的相关性,但我们相信,我们使用我们的MicroRx平台开发单一菌株LBP的功能驱动型方法是高度差异化的,这已被我们在广泛治疗领域的临床应用中的重大进展所证明。此外,我们在制造和知识产权方面的能力提供了显著的竞争优势,我们预计这种优势将继续下去。
开发微生物组靶向疗法的其他公司包括Seres Treateutics,Inc.,Evelo Biosciences,Inc.,Vedanta Biosciences,Inc.,Kaleido Biosciences,Inc.,Finch Treateutics Group,Inc.,Synlogic,Inc.和BiomX。
在肿瘤学领域,我们正在开发领先候选MRx0518的领域竞争激烈。与肿瘤学领域的常见做法一样,我们可能会寻求将我们的候选方案与竞争对手的候选方案结合起来,为患者提供具有更高疗效的治疗方案。肿瘤学领域的重要参与者包括MSD、百时美施贵宝、F.Hoffmann-La Roche AG、阿斯利康、Regeneron制药公司、诺华、杨森、默克KGaA和辉瑞。
针对失控哮喘患者的几种附加疗法已经开发并商业化。这些疗法通常针对IL-4α或IL-5,由阿斯利康、Regeneron制药公司、葛兰素史克和Teva制药工业有限公司等公司开发。
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虽然目前还没有针对神经退行性疾病的疾病改良疗法,但许多公司都有针对症状的疗法,或者正在开发寻求解决与神经退行性疾病病理有关的生物学方面的产品。具体来说,在帕金森氏症中,这些公司包括F.Hoffmann-La Roche AG、AbbVie、Kyowa Kirin Co.,Ltd.和UCB。
在胃肠道领域,我们正在开发一种治疗肠易激综合征 - 的药物,旨在满足肠易激综合征和肠易激综合征-D患者的需求。患有这些亚型的患者接受针对每个亚型的治疗,这些治疗由包括AbbVie、Ironwood PharmPharmticals,Inc.和Bausch Health Companies Inc.在内的机构商业化。
在免疫炎症疾病领域,我们正在开发一系列不同适应症的候选药物,包括IBD、MS和RA。这些是竞争的舞台,其中已经存在许多商业化的产品,包括由以下公司:
● | IBD:武田药品工业株式会社、强生、艾伯维、辉瑞。 | |
● | 女士:生物遗传公司、F.Hoffmann-La Roche AG、Merck Serono、Novartis International AG和Sanofi S.A. | |
● | Ra:艾伯维、安进、强生、百时美施贵宝和联合银行。 |
智能属性
我们将继续优先为我们的候选疗法和其他关键资产建立强有力的知识产权保护,同时保护我们行业领先的制造技术。这种方法还使我们能够通过将LBP制造引入内部来保护我们在建立和发展制造业方面获得的竞争优势。
重要的是,我们已经在美国和其他主要地区获得了涵盖我们临床阶段治疗产品的授权专利。截至2021年12月31日,我们的专利组合包括大约50项已颁发的美国专利,大约61项正在申请的美国临时性或非临时性专利申请,大约1456项外国专利,以及大约757项未决的外国专利申请,这些都是我们拥有的专利和专利申请。外国专利和未决的外国专利申请是在以下国家和司法管辖区提交的:澳大利亚、巴西、加拿大、智利、中国、哥伦比亚、欧亚大陆、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、尼日利亚、俄罗斯、沙特阿拉伯、新加坡、南非、韩国、台湾、土耳其、阿拉伯联合酋长国,以及《欧洲专利公约》、欧亚专利组织、非洲区域知识产权组织和非洲知识产权组织。这些拥有的专利和专利申请的权利主张是针对我们的产品候选和研究计划的各个方面。具体地说,这些专利和专利申请的权利要求包括例如物质的组合物、使用方法、组合疗法和制造方法。这些专利和专利申请如果发布,预计将在2022年至2042年之间到期,而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。
关于MRx0518,截至2021年12月31日,我们大约有5项已颁发的美国专利,大约9项正在处理的美国临时或非临时专利申请,大约57项外国专利,以及大约166项正在处理的外国专利申请,其中包括针对MRx0518的权利要求,如物质组成和使用方法。这些专利和专利申请如果发布,预计将在2036年至2042年之间到期,而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。
关于MRX-4DP0004,截至2021年12月31日,我们大约有3项已颁发的美国专利,大约2项正在申请的美国临时或非临时性专利申请,大约137项外国专利,以及大约48项正在审理的外国专利申请,其中包括针对MRX-4DP0004的权利要求,如物质组成和使用方法。这些专利和专利申请如果发布,预计将在2036年至2039年之间到期,而不考虑任何可能的专利期限调整或延长
关于Blautix,截至2021年12月31日,我们已颁发了约15项美国专利,约11项待批的美国临时或非临时专利申请约244项外国专利,以及约116项待决的外国专利申请,其中包括针对Blautix的权利要求,如物质组成和使用方法。这些专利和专利申请如果发布,预计将在2022年至2040年之间到期,而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。
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关于Thetanix,截至2021年12月31日,我们有大约2项已颁发的美国专利,大约3项正在审理的美国临时或非临时专利申请,大约75项外国专利,以及大约35项正在审理的外国专利申请,其中包括针对Thetanix的专利申请,如物质组成和使用方法。这些专利和专利申请如果发布,预计将在2022年至2039年之间到期,而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。
Westrive保护对我们的业务至关重要的专有技术,包括寻求和维护旨在涵盖我们广泛的平台和个人候选治疗的专利。我们寻求国内和国际专利保护,并努力为具有商业价值的新发明及时提交专利申请。我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。
我们已经在专业的LBP开发商中建立了全面的知识产权资产,并继续实施我们积极的知识产权战略,以确保对我们的候选治疗方案进行强有力的、多层次的保护。
我们计划通过提交针对药物组合物、治疗方法、制造方法和患者选择方法的专利申请,继续扩大我们的知识产权,这些专利申请是我们正在进行的候选治疗药物的开发中创建或确定的,以及基于我们专有平台的发现。我们的成功将取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护,保护和执行我们可能获得的任何专利,保护我们的商业秘密的机密性,以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的权利和专有权利的情况下运营。我们还依靠专有技术和持续的技术创新来发展和保持我们的专有地位,并在未来可能依赖或利用许可内机会。
像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的,涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外,专利要求的覆盖面在专利发布后可能会在法院受到挑战。此外,许多司法管辖区允许第三方在行政诉讼中挑战已颁发的专利,这可能导致专利权利要求的缩小甚至取消。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否将作为专利在任何特定司法管辖区颁发,或者根本无法预测任何专利申请的权利主张(如果它们发布)是否将涵盖我们的治疗候选药物,或者任何已发布专利的权利主张是否将提供足够的保护以抵御竞争对手或以其他方式提供任何竞争优势,或者如果在法院或行政诉讼中受到质疑,将被确定为无效或不可执行。
由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请被保密18个月甚至更长时间,而且科学或专利文献中发现的公布往往落后于实际发现和专利申请申请,因此我们不能确定未决专利申请所涵盖的发明的优先权。因此,我们可能不是第一个发明我们的一些专利申请中披露的主题的人,也不是第一个提交涵盖这些主题的专利申请的人,我们可能不得不参与美国专利商标局宣布的干扰程序或派生程序,以确定发明的优先权。
PatentPortfolio
我们继续认识到为我们的候选疗法建立强有力的知识产权保护的重要性,并保护来自我们行业领先的制造技术的竞争优势。这对于捕捉我们研究的价值,同时分享我们在科学界取得的进展是至关重要的。它还使我们能够保护通过将LBP制造引入内部而获得的竞争优势。
我们已经在专业的LBP开发商中建立了全面的知识产权资产,并继续实施我们积极的知识产权战略,以确保对我们的候选治疗方案进行强有力的、多层次的保护。截至2021年12月31日,我们的专利组合包括大量已颁发的专利和正在处理的申请,涵盖我们在美国和国际上其他国家的候选治疗药物。
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许可证和制造协议
我们是几个许可协议的缔约方,根据这些协议,我们许可专利、专利申请和其他知识产权。被许可的知识产权包括物质的组成和使用LBP候选的方法。在某些情况下,许可证涵盖微生物菌株形式的物理物质。某些勤奋和财务义务与这些协议捆绑在一起。此外,我们是承诺的资源和排他性制造协议的一方。
协作
与德克萨斯大学MD安德森分校合作
2017年11月,我们与MD Anderson签署了战略合作协议,该协议于2021年2月24日修订。这一合作将MD Anderson的转化医学和临床研究能力与我们在肿瘤学LBPS发现和开发方面的专业知识结合在一起。根据协议,我们为实体肿瘤和放射肿瘤学的临床前和临床研究提供资金和实物支持。在根据协议进行研究时产生的所有数据、结果和发明都归我们所有,我们有权准备、提交、起诉和执行涵盖这些内容的专利。我们授予MD Andersona免版税非独家许可,允许其将此类数据、结果和发明用于MD Anderson的内部研究、学术和患者护理目的。到目前为止,作为合作的一部分,我们已经启动了两项研究:MRx0518联合Keytruda治疗实体肿瘤的I/II期研究,以及MRx0518联合低分割放射治疗潜在可切除胰腺癌患者的I期研究。根据协议,我们同意向MD Anderson支付至少1000万美元用于执行研究,到目前为止已经支付了500万美元。协议自生效之日起8年期满,除非因一方严重违反协议而在收到非违约方通知后30天内未予以纠正而提前终止。
于截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度,我们已确认MD Anderson的成本分别为110万美元、170万美元及170万美元,该等成本已计入综合营运及综合亏损报表的研发成本内。
研究与默克公司的协作和许可协议选项
2019年10月,公司签订了MSD合作协议。MSD合作协议是为了利用该公司的MicroRx发现平台来发现和开发最多三种适应症的LBP候选疫苗。该公司负责发现和设计LBPS。
根据MSD合作协议,该公司获得了250万美元的不可退还预付款和500万美元的股权投资,并有资格在每个指示的期权行使费用以及开发、监管和销售里程碑付款中获得最高3.475亿美元,从低7位数到高8位数不等,外加从合作产生的任何许可产品的销售的特许权使用费。此类特许权使用费费率从低至高个位数的特许权使用费不等。里程碑的实现和时间取决于未来疫苗的开发、批准和销售进展(如果有的话)的成功与否。
在截至2021年、2020和2019年12月31日的年度中,我们分别确认了70万美元、70万美元和30万美元的协作收入。相关销售成本分别为150万美元、130万美元和20万美元,分别包含在综合经营报表和全面亏损报表中的研发成本中。预期于结算日后12个月内确认为收入的金额,在本招股说明书其他部分所包括的财务报表中,于资产负债表中列为递延收入的当期部分。在资产负债表日后12个月内未被确认为收入的金额被归类为递延收入,扣除当期部分。截至2021年12月31日,我们目前的递延收入为90万美元。
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政府监管
美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对我们正在开发的生物制品的研究、开发、非临床和临床试验、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销以及进出口等方面进行广泛的监管。一般来说,在一种新的生物药物或生物制药产品可以上市之前,必须产生大量的数据,这些数据证明了候选产品的质量、安全性、纯度和效力。然后,必须将这些数据组织成每个监管机构特定的格式,提交给监管机构审查并由监管机构批准。
美国生物制品开发进程
在美国,FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对生物制药产品进行监管。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候,如果申请人未能遵守适用的美国要求,可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置、不良宣传、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。
FDA在生物制药产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面:
● | 根据FDA的良好实验室规范(“GLP”)和其他适用规定完成非临床实验室测试、动物研究和配方研究; | |
● | 向FDA提交IND,该IND必须在人体临床试验开始之前生效; | |
● | 在启动每个临床试验之前,由一个独立的IRB或伦理委员会批准该研究并征得知情同意,无论是集中的还是针对每个临床地点的; | |
● | 根据GCP要求进行充分和受控的人体临床试验,以确定拟用于其预期用途的产品的安全性和有效性; | |
● | 在成功完成所有关键试验后向FDA提交生物制品许可证申请(“BLA”); | |
● | FDA在收到BLA后60天内决定接受实质性审查的申请; | |
● | 如果适用,令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查; | |
● | 令人满意地完成FDA对生产产品的一个或多个制造设施的检查,以评估对cGMP法规的遵从性,以确保设施、方法和控制足以确保产品的特性、强度、效力、质量和纯度,以及选定的临床调查地点,以评估对GCP的遵从性;以及 | |
● | FDA审查和批准BLA,以允许在美国使用的特定适应症的产品的商业营销。 |
在美国开始第一个候选产品的临床试验之前,我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药或生物制品的请求。IND提交的中心焦点是临床研究的总体调查计划和方案。IND还包括动物和体外培养评估产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的研究;化学、制造和控制信息;以及任何可用人类数据或文献,以支持将研究产品用于正在研究的适应症。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效,除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下,IND可能被临床搁置,IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此,提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验,也可能不会。
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2012年,FDA发布了关于活性生物治疗产品早期临床试验的行业指南,其中提出了关于化学、制造和控制信息的各种监管考虑因素和标准,申请人应在IND中提交这些信息,包括微生物菌株的培养/传代历史,产品菌株的表型和基因总结,用于建立主细胞库的细胞鉴定,用于减毒毒力菌株的方法,细胞生长和收获的描述,效力的测量,纯度测试,以及微生物生物障碍测试,以及其他考虑因素。如果申请人和FDA不能就LBPS的安全性、纯度和效力的适当测试和措施达成一致,候选产品的临床测试和监管批准可能会显著推迟,或者可能永远不会获得FDA的批准。
临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究产品,其中包括要求所有研究受试者对其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是按照详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和评估有效性标准的方案进行的。在产品开发期间进行的每一项后续临床试验和任何后续的方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外,对于每个提议进行临床试验的地点,独立的IRB必须在该地点临床试验开始之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书,并且必须监督研究直到完成。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验,包括发现受试者面临不可接受的健康风险或临床试验不太可能达到其所述目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督,称为数据安全监测委员会,该委员会可以审查指定检查点的数据和终点,提出建议和/或停止临床试验,如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由,如没有显示疗效。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求。
人体临床试验通常分三个连续的阶段进行,这些阶段可能会重叠或合并:
● | 第一阶段:该候选产品最初被引入健康的人体受试者或患有目标疾病或状况的患者。这些研究旨在测试研究产品的安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢和在人体中的分布,以及与增加剂量相关的副作用,并在可能的情况下获得有效性的早期证据。在一些针对严重或危及生命的疾病的产品的情况下,特别是当产品可能因其固有毒性而无法合乎道德地给健康志愿者服用时,最初的人体测试通常在患者身上进行。 | |
● | 第二阶段:候选产品用于特定疾病或状况的有限患者群体,以评估初步疗效、最佳剂量和剂量计划,并确定可能的不良副作用和安全风险。在开始更大规模和更昂贵的3期临床试验之前,可以进行多个2期临床试验以获得信息。 | |
● | 第三阶段:该候选产品用于扩大的患者群体,以进一步评估剂量,提供具有统计学意义的临床疗效证据,并进一步测试安全性,通常在多个地理上分散的临床试验地点进行。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/收益比率,并为产品批准提供充分的基础。 |
批准后的临床试验,有时被称为4期研究,可以在最初的上市批准之后进行。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下,FDA可以强制执行4期临床试验,作为批准BLA的条件。
在开发新的生物制药产品期间,赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交BLA之前。可以要求在其他时间召开会议。这些会议可以为赞助商提供机会,分享有关迄今收集的数据的信息,为FDA提供建议,并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段临床试验结束时的会议来讨论第二阶段临床结果,并提交关键的第三阶段临床试验计划,他们认为这些计划将支持批准新的生物制药产品用于特定的适应症。
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第一阶段、第二阶段和第三阶段临床测试可能不会在指定的时间内成功完成(如果有的话),并且可以保证收集的数据将支持FDA对候选产品的批准或许可。在临床试验的同时,公司通常还必须完成额外的动物研究,还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息,并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。生产工艺必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次,其中,制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、效力、质量和纯度的方法。此外,必须选择和测试适当的包装,并进行稳定性研究,以证明候选产品在其拟议的保质期内不会发生不可接受的变质。
在IND处于活动状态时,在获得批准之前,必须至少每年向FDA提交总结自上次进展报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进度报告,必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告,包括严重和意外的不良事件、暴露在相同或类似产品中的其他研究表明对人类有重大风险的其他研究结果、来自动物或动物的研究结果体外培养检测表明对人类有重大风险,以及任何临床上重要的可疑不良反应的发生率比方案或研究手册中列出的增加。
我们将被要求制定和实施额外的临床试验政策和程序,以帮助保护受试者免受新冠肺炎病毒的影响。例如,在2020年3月,FDA发布了关于在大流行期间进行临床试验的指导意见,FDA随后更新了指导意见。本指南描述了对受疫情影响的临床试验赞助商的一些考虑因素,包括要求在临床试验报告中包括为管理临床试验而实施的应急措施,以及由于新冠肺炎大流行而造成的临床试验的任何中断;按唯一的受试者识别符和研究地点列出受COVID-19大流行相关研究中断的所有受试者清单,以及个人参与情况的描述;以及针对实施的应急措施(例如,参与者停止研究产品和/或研究、用于收集关键安全性和/或有效性数据的替代程序)对报告的临床试验的安全性和有效性结果的影响的分析和相应讨论。近日,美国食品药品监督管理局还发布了应对药品和生物制品制造业员工感染新冠肺炎的良好生产规范注意事项指导意见,包括防止药品污染的生产控制建议,关于在新冠肺炎突发公共卫生事件期间恢复正常药品和生物制品生产作业的指导意见,以及关于降低人类免疫缺陷病毒通过血液和血液制品传播风险的修订建议的指导意见。在一定程度上,我们被要求为我们的临床研究和/或制造职能实施额外的或修改现有的政策和程序, 或者,如果大流行严重影响患者招募或我们临床研究的进行,我们启动或完成临床研究和寻求监管批准的预期时间表可能会大幅推迟,我们可能会产生额外的成本。新冠肺炎疫情对我们的业务、临床前研究和临床试验的影响程度将取决于未来的发展,这些发展具有高度的不确定性,也无法充满信心地预测。
BLA审查和批准流程
如果根据所有适用的法规要求成功完成了所有必需的测试,则产品开发的非临床和临床试验的结果,以及对制造过程的描述、对候选产品的化学分析测试、建议的标签和其他相关信息,将作为BLA的一部分提交给FDA,请求批准将产品推向市场,以获得特定的一个或多个适应症。提交BLA必须支付大量使用费;在某些有限的情况下,可以获得此类费用的豁免。此外,对于被指定为孤儿产品的BLAS,不评估使用费,除非该产品还包括非孤儿适应症。
在提交申请后60天内,FDA审查BLA,以确定在该机构接受其提交之前是否基本完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA,并可以要求提供更多信息。在这种情况下,必须重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA提交,FDA的目标是在接受申请后10个月内对申请进行审查,如果申请与严重或危及生命的适应症的未满足医疗需求有关,则在FDA接受申请后6个月内审查申请。FDA要求提供更多信息或澄清,审查过程通常会显著延长。FDA审查BLAT,以确定产品是否安全、纯净、有效和符合建议的适应症,以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会,就申请审查问题提供临床见解。
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在批准BLA之前,FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请,除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求,并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。如果适用,FDA法规还要求组织机构向FDA登记和列出其人体细胞、组织以及细胞和组织产品,并通过筛选和测试对捐赠者进行评估。此外,在批准BLA之前,FDA通常会检查一个或多个临床站点,以确保符合当前的良好临床实践(“CGCP”)。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受,它将在一封完整的回复信中概述提交的缺陷,并经常要求提供额外的测试或信息。尽管提交了任何要求的补充信息,FDA最终仍可能决定该申请不符合批准的监管标准。
测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力,每一项都可能需要几年的时间才能完成。FDA可能不会及时批准,或者根本不批准,我们在确保必要的政府批准的努力中可能会遇到困难或意想不到的成本,这可能会推迟或阻止我们销售我们的候选产品。在FDA评估了一项试验并对将生产该研究产品的制造设施进行检查后,FDA可能会发出一封批准信、一封完整的回复信或一封不批准信。批准函授权该产品的商业营销,并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成,申请尚未准备好批准。一封完整的回复函可能要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准,FDA可能会推迟或拒绝批准BLA,要求提供额外的测试或信息,和/或要求上市后测试和监督以监控产品的安全性和有效性。
如果一种产品获得监管部门的批准,这种批准将导致对该产品可能销售的指定用途的限制。此外,FDA可能会批准BLA,并制定风险评估和缓解策略(REMS)计划,以降低风险,其中可能包括药物指南、医生沟通计划或其他确保安全使用的限制,如受限分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准,如果没有保持对上市前和上市后监管标准的遵守,或者如果产品进入市场后出现问题,FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求一个或多个第四阶段上市后试验和监测,以进一步评估和监测该产品在商业化后的安全性和有效性,并可能根据这些上市后研究的结果限制该产品的进一步销售。此外,可能会建立新的政府要求,包括由新立法产生的要求,或者FDA的政策可能会改变,这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的候选产品。
加速发展和审查计划
赞助商可以根据旨在加快FDA对符合特定标准的新药和生物制品的审查和批准的计划,寻求其产品候选的批准。具体地说,如果新的生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病,并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力,则有资格获得快速通道指定。对于快速通道产品,FDA可能会在提交完整申请之前考虑滚动审查BLA的部分-如果满足相关标准。Fast Track指定的候选产品也有资格接受优先审查,根据审查,FDA将FDA对BLA采取行动的目标日期定为FDA接受申请后六个月。当有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善时,给予优先审查。如果不符合优先审查的标准,申请将在FDA接受申请后十个月内接受FDA的标准审查。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准的必要证据的质量。
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根据加速审批计划,FDA可以根据合理地可能预测临床益处的替代终点,或者基于可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点,合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响,考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏,批准BLA。上市后研究或上市批准后正在进行的研究通常需要验证产品的临床益处与替代终点的关系,或最终结果与临床益处的关系。
此外,2012年食品和药物管理局安全与创新法案(FDASIA)确立了突破性疗法指定。如果候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况,并且初步临床证据表明,该疗法可能在一个或多个临床重要终点(如临床开发早期观察到的实质性治疗效果)上显示出实质性改善,则赞助商可寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法。赞助商可以要求FDA在提交IND时或之后的任何时间指定一种突破性疗法,最好是在与FDA的第二阶段结束会议之前。如果FDA指定了一种突破性疗法,它可以采取适当的行动来加快申请的开发和审查,其中可能包括在整个疗法的开发过程中与赞助商和审查小组举行会议;就候选产品的开发向赞助商提供及时的建议并与其进行互动沟通,以确保收集批准所需的非临床和临床数据的开发计划尽可能有效;适当时让高级经理和有经验的审查人员参与协作、跨学科审查;为FDA审查小组指派一名跨学科的项目负责人,以促进对开发计划的有效审查,并作为审查小组和发起人之间的科学联系;并在科学上合适的情况下考虑替代临床试验设计, 这可能导致更小或更有效的临床试验,需要更少的时间来完成,并可能最大限度地减少接受潜在效果较差的治疗的患者数量。突破性治疗指定还允许赞助商将BLA的部分提交给滚动审查。我们可能寻求将我们的部分或全部候选产品指定为突破性疗法。
快速通道指定、优先审查和突破性治疗指定不会改变批准的标准,但可能会加快开发或批准过程。
此外,儿科研究公平法(“PREA”)要求赞助商对某些药物和生物制品进行儿科临床试验,以寻找新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径。根据PREA,原始BLAS和补充剂必须包含儿科评估,除非赞助商已收到延期或豁免。所需的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称适应症的安全性和有效性,并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因,包括发现候选产品在儿科临床试验完成之前已经准备好在成人身上批准使用,或者在儿科临床试验开始之前需要收集额外的安全性或有效性数据。FDA将向任何未能提交所需评估、延期或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。
孤儿院
根据《孤儿药品法》,FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物指定为孤儿,这种疾病或疾病的定义是在美国患者人数少于20万人,或在美国患者人数超过20万人,但无法合理预期在美国开发和提供该药物或生物药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交BLA或NDA之前,必须要求指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后,FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。
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如果具有孤儿药物名称的产品随后获得FDA对其具有此类名称的疾病的特定有效成分的第一次批准,则该产品有权获得孤儿产品排他性,这意味着FDA可能不会批准任何其他申请,包括完整的BLA或NDA,在七年内销售相同适应症的相同生物或药物产品,除非在有限的情况下,例如,显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势,或者如果FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以保证足够数量的孤儿药物的供应,以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物的排他性并不妨碍FDA批准不同的药物或生物制剂用于相同的疾病或条件,或相同的药物或生物材料用于不同的疾病或条件。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请使用费。
指定的孤儿药物如果被批准的用途比其获得孤儿指定的适应症范围更广,则不得获得孤儿药物排他性。此外,如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷,或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求,则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。
审批后需求
我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受到FDA普遍和持续的监管,其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、分销和广告有关的要求,以及产品的宣传和推广。在批准后,对批准的产品的大多数更改,如增加新的适应症或其他标签声明,都必须事先得到FDA的审查和批准。对于任何上市产品和制造此类产品的机构,也有持续的年度使用费要求,以及针对临床数据补充应用的新申请费。生物制药制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册他们的机构,并接受FDA和某些州机构的定期突击检查,以确保符合cGMP,这可能会对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出某些程序和文件要求。对生产过程的更改受到严格的监管,根据更改的重要性,可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正,并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此,制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力,以保持遵守cGMP和其他方面的法规。我们不能确定我们或我们现在或未来的供应商是否能够遵守cGMP法规和FDA批准后的其他法规要求。如果我们现在或未来的供应商不能遵守这些要求,除其他事项外,FDA可以, 停止我们的临床试验,要求我们从分销中召回产品,或撤回对BLA的批准。
未来FDA和州检查可能会发现我们工厂或合同制造商工厂的合规问题,这些问题可能会扰乱生产或分销,或需要大量资源才能纠正。此外,发现产品存在以前未知的问题或未能遵守适用的要求可能会导致对产品、制造商或经批准的BLA持有人的限制,包括从市场上撤回或召回该产品,或采取其他自愿的、由FDA发起的或可能推迟或禁止进一步营销的司法行动。
如果没有保持对监管要求和标准的遵守,或者产品上市后出现问题,FDA可能会撤回批准。产品后来发现以前未知的问题,包括预料不到的严重或频率的不良事件,或生产工艺,或未能遵守监管要求,可能导致修订批准的标签,以添加新的警告、禁忌症和安全信息;实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险;或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外,其他潜在后果包括:
● | 限制产品的销售或制造,完全从市场上撤回产品或召回产品; | |
● | 对批准后的临床试验处以罚款、警告信或暂停; | |
● | FDA拒绝批准待批准的申请或已批准申请的补充申请,或暂停或撤销产品许可证批准; | |
● | 扣押、扣留产品,或者拒绝允许产品进出口的; | |
● | 禁制令或施加民事或刑事处罚。 |
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FDA严格监管生物制品和药品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能推广FDA批准并反映在批准的标签上的安全性、纯度和效力或功效。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律和法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、纠正性广告和潜在的民事和刑事处罚,以及被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府健康计划的参与之外。医生可能会开出合法可用的产品,用于产品标签中没有描述的用途,以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为,这种非标签使用是许多患者在不同情况下的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而,FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。
其他美国监管事项
生物制品制造商受到联邦政府以及其开展业务所在州和外国司法管辖区当局的额外医疗保健法律、法规和执法的约束。此类法律包括但不限于美国联邦反回扣、反自我推荐、虚假声明、透明度,包括联邦医生支付阳光法案、消费者欺诈、定价报告、数据隐私、数据保护和安全法律法规,以及美国以外司法管辖区的类似外国法律和法规。类似州和当地法律法规也可能限制制药行业的商业实践,例如州反回扣和虚假声明法,其可能适用于商业实践,包括但不限于研究、分销、销售、以及涉及非政府第三方付款人(包括私营保险公司)或由患者自己报销的医疗项目或服务的营销安排和索赔;要求制药公司遵守联邦政府颁布的自愿合规指南和相关合规指南的州法律,或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源付款的州法律和条例;要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告的州法律和条例;要求跟踪礼物和其他报酬以及向医生、其他保健提供者和实体提供的任何价值转移的州和地方法律;以及要求药品销售代表注册的州和地方法律;以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州和地方法律,其中许多法律在很大程度上彼此不同,而且往往不会被HIPAA抢先, 从而使合规工作复杂化。
我们被发现违反这些或其他法律法规的风险增加了,因为许多法律和法规没有得到监管部门或法院的充分解释,而且它们的条款可以有各种解释。这些法律和法规可能会发生变化,这可能会增加合规所需的资源,并推迟产品审批或商业化。任何因违反这些法律或法规而对我们提起的诉讼,即使成功地进行了辩护,也可能导致我们招致巨额法律费用,并转移我们管理层对业务运营的注意力。此外,我们可能会受到个人告密者代表联邦或州政府提起的私人“退出”诉讼。实际或被指控违反任何此类法律或法规可能会导致监管机构和在某些情况下私人行为者进行调查和其他索赔和诉讼,违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规可能会导致处罚,包括但不限于重大的行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、额外的报告义务和疏忽,如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束,以解决有关违反这些法律的指控、削减或重组业务、被排除在政府医疗保健计划之外和监禁。
承保和报销
任何药品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保范围,如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织,以及第三方付款人对该产品的报销水平。任何新批准的产品的覆盖范围和报销状态都存在重大不确定性。关于应提供的补偿范围和数额的决定是在逐个计划基础上作出的。第三方付款人决定承保某一特定产品,并不能确保其他付款人也会为该产品提供承保。因此,承保范围确定过程可能要求制造商分别向每个付款人提供使用产品的科学细节、成本效益信息和临床支持。这可能是一个耗时的过程,无法保证承保范围和适当的补偿将始终如一地适用或首先获得。此外,第三方付款人越来越多地减少对药品和相关服务的报销。美国政府和州立法机构一直在继续实施成本控制计划,包括价格控制、对覆盖范围和报销的限制以及对仿制药替代的要求。第三方付款人除了质疑药品的安全性和有效性外,还越来越多地对所收取的价格提出质疑,审查医疗必需品和药品的成本效益。采取价格控制和成本控制措施,并在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策, 可能会进一步限制任何产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方付款或不承保产品的决定可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。
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在国际市场上,报销和医疗保健支付制度因国家而异,许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。例如,欧洲联盟为其成员国提供了各种选择,以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围,并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格,也可以采用对将医药产品投放市场的公司的盈利能力进行直接或间接控制的制度。医药产品可能面临来自外国低价产品的竞争,这些产品对此类产品实施价格管制,并可能与进口外国产品竞争。此外,不能保证一种产品在医学上是合理和必要的,不能保证一种产品对于特定的适应症是合理和必要的,不能保证它被第三方付款人认为具有成本效益,不能保证即使有保险也能确定适当的报销水平,也不能保证第三方付款人的报销政策不会对制造商销售产品盈利的能力产生不利影响。
医疗卡形式
在美国和某些外国司法管辖区,医疗保健系统已经并将继续有许多立法和监管方面的变化。第三方支付者,无论是国内的还是国外的,或者政府的还是商业的,都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。在美国和某些外国司法管辖区,医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化,可能会影响我们销售产品的盈利能力。特别是,2010年颁布了《患者保护和平价医疗法案》,其中除其他事项外,使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争,解决了一种新的方法,即根据医疗补助药物退税计划计算制造商在医疗补助药物退税计划下欠下的回扣,增加了医疗补助药物退税计划下大多数制造商所欠的最低医疗补助退税,将医疗补助药物退税计划扩大到使用在医疗补助管理的医疗机构登记的个人的处方,制造商对某些品牌的处方药征收新的年费和税,并提供激励计划,增加联邦政府的比较有效性研究。
自其颁布以来,ACA的某些方面一直受到行政、司法和国会的挑战。例如,2021年6月,美国最高法院裁定德克萨斯州和其他挑战者没有挑战ACA的法律地位,以程序为由驳回了此案,但没有具体裁决ACA的合宪性。因此,ACA将以目前的形式继续有效。此外,在美国最高法院做出裁决之前,拜登总统于2021年1月28日发布了一项行政命令,启动了2021年的特殊投保期,目的是通过ACA市场获得医疗保险。这项行政命令还指示某些政府机构审查现有政策和规则,这些政策和规则限制通过医疗补助或ACA等方式获得医疗保险。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚拜登政府颁布的此类挑战和医疗措施将如何影响ACA。我们的业务、财务状况和经营结果。遵守任何新法规或逆转根据ACA实施的变化可能会耗费大量时间和成本,从而对我们的业务造成重大不利影响。未来的立法、规则制定或其他监管行动或ACA下的事态发展或其他方面可能会对拥有医疗保险的美国人的数量产生不利影响,从而影响处方药物覆盖,这可能会影响我们做生意的方式。我们无法预测未来任何立法、规则制定、诉讼或其他监管行动的时间或影响,但任何此类行动都可能对我们的运营结果产生重大不利影响。
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此外,自ACA颁布以来,美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月,《2011年预算控制法案》等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间有针对性地削减至少1.2万亿美元的赤字,但该委员会无法达到所需的目标,从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括从2013年开始实施的每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%,由于随后对法规进行的立法修订,这一削减将一直有效到2031年,但根据各种新冠肺炎救济立法从2020年5月1日到2022年3月31日暂停支付除外,除非采取额外的国会行动。根据目前的立法,医疗保险支付的实际降幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的最高4%不等。2012年的美国纳税人救济法进一步减少了对包括医院和癌症治疗中心在内的几家提供商的医疗保险支付,并将政府收回向提供商多付的款项的诉讼时效从三年延长到五年。
美国国会最近进行了几次调查,并提出了联邦和州立法,旨在提高药品定价的透明度,降低联邦医疗保险制度下处方药的成本,审查定价与制造商患者计划之间的关系,以及改革政府计划的药品报销方法。例如,在2020年,HHS和CMS发布了各种规则,预计这些规则将影响D部分下药品制造商对计划赞助商的降价、药房福利经理和制造商之间的费用安排、Medicaid药品回扣计划下的制造商价格报告要求,包括影响受药房福利经理累加器计划约束的制造商赞助的患者援助计划的规定,以及与某些基于价值的采购安排相关的最佳价格报告。已经有多起针对HHS的诉讼,挑战特朗普政府期间实施的规则的各个方面。因此,比登斯政府和HHS推迟了实施,或者公布了取消特朗普时代的一些政策的规定。
根据2021年1月1日生效的《2021年美国救援计划法案》,制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限将被取消。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的返还费用,这可能会对我们的业务产生实质性影响。2021年7月,拜登政府发布了一项行政命令,名为“促进美国经济中的竞争”,其中多项条款旨在增加处方药的竞争。作为对这一行政命令的回应,HHS发布了一项解决高药价问题的综合计划,其中概述了药品定价改革的原则以及国会可以采取的潜在立法政策,以推进这些原则。此外,国会正在考虑立法,如果通过,可能会对医疗保险覆盖的处方药的价格产生重大影响,包括限制药品价格上涨。这些立法、行政和行政行动以及拜登政府未来实施的任何医疗措施和机构规则对我们和整个制药行业的影响尚不清楚。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的减少。
最近,政府对制药商为其市场产品定价的方式加强了审查,这导致了几次国会调查,并提出并通过了旨在提高药品定价透明度的立法,改革政府计划对药品的补偿方法,包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施,在某些情况下,还包括鼓励从其他国家进口和批量采购的机制。第三方付款人和政府当局对定价系统以及折扣和标价的公布也越来越感兴趣,这可能会对我们的收入和财务状况产生不利影响。此外,在州一级,立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物产品定价的条例,包括价格或患者补偿限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施,在某些情况下,旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。许多州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法,这可能会大幅增加我们的合规负担,并使我们在获得监管部门对我们的任何候选产品的批准后开始商业化后,根据此类州法律承担更大的责任。
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我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向,这些立法旨在扩大医疗保健的可获得性,控制或降低医疗保健成本。这些以及法律或监管框架的任何进一步变化都可能减少我们的收入或增加我们的成本,也可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。政府也有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格控制可能会产生不利影响:
● | 对我们候选产品的需求,如果我们获得监管部门的批准; | |
● | 我们有能力收到或设定一个我们认为对我们的产品公平的价格; | |
● | 我们创造收入、实现或保持盈利的能力; | |
● | 我们须缴交的税项水平;及 | |
● | 资金的可得性。 |
我们预计,ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施,可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少、更严格的覆盖标准、更低的报销和新的支付方法。这可以降低我们收到的任何经批准的产品的价格。任何拒绝承保或减少联邦医疗保险或其他政府资助计划的报销都可能导致类似的拒绝或减少私人支付者的付款,这可能会阻止我们能够产生足够的收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。
外国法规
除了美国的法规外,如果我们选择在美国以外开发或销售任何候选产品,我们还将受到各种外国法规的约束,这些法规管辖着我们候选产品的临床试验和商业销售和分销。审批过程因国家而异,时间可能比获得FDA批准所需的时间长或短。临床试验的进行、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。
C.组织结构
ASAT 2021年12月31日4D Pharma plc拥有以下全资拥有的直接活跃的子公司:
附属公司名称 | 组织的司法管辖权 | ||
4D医药研究有限公司 | 苏格兰人 | ||
4D Pharma Leon S.L.U | 西班牙 | ||
4D Pharma Cork有限公司 | 爱尔兰 | ||
4D Pharma Delware Inc. | 美国特拉华州 | ||
4D Pharma(BVI)Limited | 英属维尔京群岛 |
D.财产、厂房和设备
我们的公司总部位于英国利兹,我们目前在那里租赁了5800平方英尺的办公空间,将于2027年5月到期。我们还在苏格兰阿伯丁租赁了7600平方英尺的办公和实验室空间,2022年11月30日到期,并滚动延期一年,并租赁了西班牙勒恩14100平方英尺的制造设施,2026年4月到期。我们相信我们的设施足以满足我们目前的需求,并将在需要时提供合适的空间。
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我们有两个房地产租约被归类为使用权经营性租赁,一个在西班牙,一个在英国。期内并无订立额外使用权经营租约。
这份英国租约是我们在英国利兹的总部。该房舍包括办公空间和停车场,于2017年5月开始使用,为期十年。租户租赁中断条款于2022年5月可用,但由于没有迹象表明将会执行,因此未包括在租赁计算中。为实际起见,扩大租约的费用已按固定比率计入。租约包括一项在迁出时将楼宇归还原状的拨备,因为在2021年12月31日,这项资产报废责任已包括在20万元的其他负债内。
西班牙租约涉及我们在西班牙里昂的制造工厂。该协议的租期为十年,于二零一六年四月开始生效,并包括一项租户租约中断条款,该条款可于自生效日期起计五年的任何时间发出六个月的书面通知后执行,但由于没有证据显示租约价值将予执行,因此该租约中断条款并未包括在租约价值内。作为一种实际的权宜之计,租赁升级成本也按固定费率计入。租赁包括进行某些维修的需要,因此,截至2021年12月31日,资产报废债务已列入其他负债41000美元。
Item4A。未解决的员工意见
没有。
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项目5.经营与财务回顾与展望
以下讨论和分析应与我们的财务报表和本20-F中其他地方包含的相关注释一起阅读。正如在题为“关于前瞻性表述的告诫声明”一节中所讨论的那样,以下讨论和分析包含涉及风险和不确定性的前瞻性表述,以及一些假设,如果这些前瞻性表述从未实现或被证明是错误的,可能会导致我们的结果与此类前瞻性表述中明示或暗示的结果大不相同。由于几个因素,我们的实际结果和选定事件的时间可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同,包括本20-F报告中“风险因素”和其他部分所述的因素。
A.运行结果
概述
4DPharma成立的使命是利用人体和肠道微生物群之间的深度和多样化的相互作用,开发一种全新的药物类别:Live BioTreatetics。我们专注于了解单个细菌菌株的功能以及它们与人类宿主的相互作用如何被用来治疗特定的疾病,从癌症、呼吸道、中枢神经系统、免疫学和胃肠道疾病和紊乱。
为了进一步推进我们的产品线,我们开发了我们专有的发现平台MicroRx。MicroRx询问我们特有的细菌分离库的治疗功能,并使用一系列补充工具和技术全面表征细菌分离物。通过彻底了解我们候选疗法的功能和作用机制,我们可以合理有效地开发针对疾病病理的LBP,并通过与LBP功能相关的更多专利来扩大我们强大的行业领先专利组合。
为此,我们的主要临床重点领域包括免疫肿瘤学、IBS和呼吸系统疾病,临床前候选对象包括CNS和自身免疫疾病。我们已经完成了三项临床试验,目前有五项临床计划正在进行中。我们的重点领域之一是免疫肿瘤学,与我们领先的免疫肿瘤学候选药物MRx0518一起,我们提供了我们认为是第一个在癌症治疗中使用LBP的积极概念证明数据。MRx0518正在三个正在进行的临床试验中进行评估,其中包括实体肿瘤的I/II期临床试验,与Keytruda(根据免费供应协议提供)联合用于晚期或转移性非小细胞肺癌、肾癌和UC患者,这些患者对以前的抗PD-1/PD-L1疗法无效。此外,10名新肿瘤类型患者的新队列也被纳入研究,包括TNBC、HNSCC和MSI-H高肿瘤患者。我们成功地完成了这项I/II期临床试验的A部分,B部分临床试验目前正在招募另外30名不同肿瘤类型的患者,除了安全性外,还将评估临床益处。我们还完成了正在进行的MRx0518第一阶段试验的A部分招募,作为接受实体肿瘤手术切除的患者的单一疗法,该手术正在伦敦帝国理工学院进行。我们目前正在重新设计这项I期临床试验的B部分,因为A部分的初始数据显示出令人鼓舞的早期生物标志物读数。我们的第三个MRx0518临床试验是MRx0518在可能可切除的胰腺癌患者中的I期临床试验,该试验结合低分割放射治疗,这是我们与德克萨斯大学MDAnderson癌症中心战略合作的一部分。我们预计在2022年, 第一名患者将作为I/II期临床试验的一部分,研究Bavencio(根据免费供应协议提供)与MRx0518联合用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的一线维持设置,这些患者在一线含铂化疗中没有进展。
我们正在从事业务开发活动,目标是将MRx0518的开发扩展到新的环境中,并正在积极探索更多的协作机会
第二代肿瘤学候选药物MRx1299处于临床前开发阶段,2021年7月报道了其在癌症动物模型中增强细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和CAR-T疗法的抗肿瘤活性,从而实现更好的肿瘤清除的能力。
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在我们的胃肠疾病组合中,我们目前有两个LBP候选药物已经完成了早期临床评估,Blautix和Thetanix。Blautix正在被开发为治疗IBS患者的第一种疗法,无论临床亚型如何。Blautix的II期临床试验结果为Blautix作为具有治疗两种主要IBS亚型潜力的首个治疗药物的持续发展奠定了基础,该数据将推动围绕潜在III期关键计划的设计的监管参与。Thetanix是一种具有抗炎机制的单一菌株人类肠道共生菌,目前正在进行治疗IBD的研究。Thetanix拥有FDA颁发的治疗儿童克罗恩病的孤儿药物称号。我们已经成功完成了针对儿童克罗恩病患者的Thetanix的Ib期临床试验,我们正在探索Thetanix的战略选择,包括在克罗恩病和溃疡性结肠炎的儿科和成人人群中并行开发,以及潜在的合作伙伴。
我们还在为我们的呼吸系统疾病产品组合开发治疗候选药物。MicroRx使得发现了MRx-4DP0004,这是一种免疫调节剂单一LBP候选菌株,在呼吸道炎症的临床前试验中显示出显著效果,特别是在肺部。我们已经成功完成了MRx-4DP0004治疗部分控制的哮喘的I/II期临床试验的A部分,即将开始招募90名患者参加B部分试验。据我们所知,这是世界上第一次LBP在适应症上的临床试验。
我们继续利用MicroRx平台来发现具有重大未满足需求的有前途的新LBP候选对象。作为我们CNS产品组合的一部分,我们已经确定了新的LBP候选药物,它们作用于临床前模型中神经退行性疾病的多个方面的病理,包括肠道屏障功能、神经炎症和对健康的CNS功能至关重要的神经元保护。因此,我们目前正在计划针对我们的主要CNS治疗候选药物MRx0005和MRx0029在帕金森氏病患者中进行首个人类临床研究。2022年2月,美国食品和药物管理局批准了用于治疗帕金森氏症的MRx0005和MRx0029的研究新药(IND)申请。作为我们对中枢神经系统研究和药物开发承诺的一部分,我们于2020年12月成为帕金森进展标记物倡议的行业合作伙伴,该倡议是由迈克尔·J·福克斯帕金森研究基金会赞助的一项纵向研究,旨在更好地了解帕金森氏症并加速新疗法的开发。2021年12月,我们对该项目的参与又延长了12个月。
除了我们的内部开发计划外,我们还在寻求通过在新领域的合作来实现MicroRx平台的价值和潜力。2019年,我们与MSD达成了一项研究合作和许可协议,以发现和开发疫苗的LBP。此次合作将我们专有的MicroRx平台与MSD在新型疫苗的开发和商业化方面的专业知识相结合,以发现和开发LBPS作为疫苗,最多可有三种未披露的适应症。请参阅“Business—Collaborations—ResearchCollaboration和与默克公司的许可协议选项。“
2020年,全球新冠肺炎大流行袭击了英国、美国和世界其他地区,几乎影响到经济的方方面面,包括我们经营的制药行业。作为回应,我们一直积极主动,将工作人员和患者的安全放在首位。我们很好地利用了技术来最大限度地减少对我们运营的干扰,同时保护我们的员工。然而,正如整个生物制药行业所看到的那样,某些活动受到了不可避免的影响,导致了预期临床读数的一些潜在延迟。我们继续密切监测局势,并将在预期的局势解决方案变得更加明确时提供最新情况。
鉴于这一史无前例的情况,我们仔细地重新评估了我们的战略优先事项和近期中期目标。我们已经采取了一些措施来精简业务,包括改变管理结构和减少人员需求,主要与制造、研究和行政服务有关。我们还优先将资金和资源分配给肿瘤学等关键项目,并将在未来几个月继续为我们的股东提供关键的临床价值驱动因素。
关键绩效指标
一系列指标主要集中在科学和产品开发上,同时确保业务保持足够的资源和这些资源的有效分配,以实现我们的战略目标。4D Pharma的董事会和管理层监测以下指标,以此作为我们如何朝着推进我们的Live生物治疗计划的目标前进的指标:
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1. | 临床试验对于将我们MicroRx平台的生产力和潜力以及早期研究转化为长期价值至关重要。在2019年之前,我们已经启动了两项I期临床研究和一项II期研究。在2019年,我们启动了三项临床研究,包括一项肿瘤学的I期研究和两项肿瘤学和哮喘的I/II期研究。2020年,我们开始了两项新的临床试验,其中一项是I期,一项是II期。截至2021年12月31日的一年内,我们没有启动新的临床研究。 | |
2. | 成功的临床试验-我们是一家药物开发公司,通过成功地将其候选药物通过诊所进行注册和批准,我们将实现长期价值。在2019年之前,我们已经完成了两项I期临床试验。2019年没有完成任何研究。在2020年间,我们完成了IBS的II期试验,将Keytruda用于肿瘤学的MRx0518的I/II期临床研究的A部分,以及将MRx0518作为肿瘤学新辅助单一疗法的I期试验的A部分。对MRx0518的两项研究仍在进行中。在截至2021年12月31日的一年中,哮喘I/II期试验的A部分已经完成,这项研究仍在进行中。 | |
3. | 协作使我们能够利用我们合作伙伴的互补专业知识,实现我们平台的潜力。在2019年之前,我们与MSD达成了一项战略合作,即与MSD进行临床合作,以评估MRx0518与MSD销售的抗PD-1 ICI Keytruda联合治疗对先前抗PD-1/PD-L1治疗无效的转移性实体肿瘤患者的疗效。2019年,我们增加了两个新的合作,一个是与德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的战略合作,以评估4D Pharma在一系列癌症环境中的Live生物治疗肿瘤学管道;另一个是研究合作,并选择与MSD达成许可协议,以发现和开发从我们的肠道微生物群衍生共生细菌衍生的疫苗,这些疫苗是从我们的培养集合中挑选出来的,用于多达三种适应症,将我们的MicroRx平台与MSD在疫苗开发方面的世界领先专业知识相结合。2020年,我们成为帕金森进展标记物倡议(PPMI)的行业合作伙伴,这是一项由迈克尔·J·福克斯帕金森研究基金会赞助的纵向研究,旨在更好地了解帕金森氏症并加快新疗法的开发。在截至2021年12月31日的一年中,我们发起了两次合作。2021年2月,我们宣布与默克KGaA公司、德国达姆施塔特公司和辉瑞公司就Bavencio(Avelumab)达成临床试验合作和供应协议,根据协议,我们正在启动一项临床试验,以评估Bavencio与MRx0518联合作为一线维持疗法治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者,这些患者的一线含铂化疗没有进展。2021年4月,我们宣布与英国帕金森病患者合作, 一个非营利性组织,致力于促进人们对帕金森氏症的认识和改进治疗方法,建立一个由帕金森氏症患者组成的患者咨询委员会(PAB)。在英国帕金森氏症的支持下,PAB为4D Pharma提供了以患者为中心的宝贵视角,因为我们继续将新颖的Live BioTreatetics引入临床,用于治疗帕金森氏症等神经退行性疾病,并通过当前的治疗方案提高人们对帕金森氏症患者问题的认识。 | |
4. | 知识产权组合-知识产权对我们的战略和获取我们世界领先的研究成果的价值至关重要。我们继续在扩大知识产权方面进行大量投资,截至2021年12月31日,已启动69个专利系列,其中包括超过1,000项授权专利,涵盖我们的流水线和临床阶段候选专利、制造创新和全球主要市场的新诊断方法。这比截至2020年12月31日的一年中发起的67个专利家族增加了3.0% | |
5. | 现金和现金等价物-我们继续从股东和合作伙伴那里投资资本,支持研究和临床开发计划,以产生推动这一新模式的关键数据。有关更多信息,请参阅下面的“流动性和资本资源”部分。 | |
6. | 研发支出-研发投资(R&D)是我们进步和回报长期价值的核心。截至2021年12月31日的年度,我们的研发支出为2,160万美元,而截至2020年12月31日的年度为2,340万美元。在维持我们长期投资于临床开发项目的战略的同时,这一减少既反映了临床试验支出的周期性,也反映了新冠肺炎对患者招募和管理产生的影响,以及由此产生的降低成本的行动。 |
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关键会计政策
我们将在本20-F表其他部分包括的合并财务报表的附注2中更全面地描述我们的重要会计政策。我们认为,下文和附注2所述的会计政策对于全面了解和评估我们的财务状况和经营成果至关重要。
我们根据美国公认会计准则编制财务报表。在编制合并财务报表时,管理层必须使用影响会计政策应用和报告的资产、债务、收入和费用金额的估计、评估和假设。任何估计和假设都会不断得到审查。会计估计数的变化在估计数发生变化的期间计入贷方。
收入确认
在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度,我们确认了研究合作和期权协议的收入。预付款的余额已延期支付。我们与MSD的研究合作和选项协议是为了开发新的疫苗(“MSD合作协议”)。MSD协作协议在ASC 606的范围内,“与客户的合同收入” (“ASC 606”).
根据ASC 606,实体在其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时确认收入,其金额反映了实体预期以这些商品或服务换取的对价。为确定被确定为属于ASC 606范围内的安排应确认的适当收入金额,管理层执行以下五个步骤:(I)确认合同中承诺的货物或服务;(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务,包括它们在合同中是否不同;(Iii)交易价格的计量,包括可变对价的约束;(Iv)将交易价格分配给履约义务;以及(V)当(或作为)我们履行每项履约义务时确认收入。只有当实体有可能收取其有权获得的对价,以换取它转让给客户的商品或服务时,我们才会将五步模型应用于合同。
履约义务是指在合同中承诺将一种独特的货物或服务转让给客户的货物或服务,当(I)客户可以单独或与其他现成资源一起从货物或服务中受益,以及(Ii)所承诺的货物或服务可与合同中的其他承诺分开识别时,被认为是独特的。在评估承诺的货物或服务是否不同时,管理层考虑的因素包括基础知识产权的发展阶段、客户自行开发知识产权的能力或所需的专门知识是否随时可用,以及货物或服务是否构成合同中其他货物或服务的组成部分或依赖于这些货物或服务。
我们根据其预期有权获得的对价金额来衡量交易价格,以换取将承诺的货物和/或服务转移给客户。我们使用“最可能金额”方法来估计可变对价金额,以预测其一份未平仓合同将有权获得的对价金额。变动对价金额计入交易价格,条件是当与变动对价相关的不确定性随后得到解决时,确认的累计收入金额很可能不会发生重大逆转。在每项包括开发和监管里程碑付款的安排开始时,管理层评估相关事件是否被认为有可能实现,并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。目前,我们有一份合同,其中有一项合同有权获得已确定的候选开发产品的独家许可证,管理层评估并确定这不是与MSD协议相关的重大权利。
我们根据每项履约义务的估计独立销售价格来分配交易价格。我们必须建立假设,需要判断来确定与客户签订的合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。我们利用关键假设来确定服务义务的独立销售价格,其中可能包括其他可比交易、交易谈判中考虑的定价以及估计成本。此外,在确定材料权利的独立销售价格时,我们可以参考可比交易、临床试验成功概率和期权行使可能性的发展估计。任何可变对价具体分配给合同中的一个或多个履约义务,如果可变对价的条款与履行义务的履行情况有关,并且分配的金额与我们预期为履行每项履行义务而获得的金额一致。
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当相关货物或服务的控制权转移时,分配给每项履约义务的对价被确认为收入。对于由许可证和其他承诺组成的履约义务,本公司利用判断来评估合并履约义务的性质,以确定合并履约义务是在一段时间内还是在一个时间点得到履行,如果随着时间推移,则确定衡量进展的适当方法。管理层在每个报告期内评估进展情况的衡量标准,并在必要时调整绩效衡量标准和相关的收入确认。
发展和监管里程碑付款按最可能金额法评估,并在很可能发生重大逆转的情况下进行限制。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款,如监管机构的批准,在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。于每一报告期结束时,管理层会重新评估达成该等发展里程碑的可能性及任何相关限制,并于必要时调整其与整体交易价格接近的水平。任何此类调整都是以累积追赶的方式记录的,这将影响调整期间的许可证数量。
对于从被许可人那里收到的与基于销售的特许权使用费相关的收入,包括基于销售水平的里程碑付款,如果许可被视为与特许权使用费相关的主要项目,我们将在(I)发生相关销售时或(Ii)部分或全部特许权使用费的履约义务已经履行(或部分履行)时确认收入。到目前为止,我们还没有确认任何与我们的MSD合作协议产生的基于销售的特许权使用费收入相关的代价。
在我们收到超过确认收入的付款(包括不可退还的付款)的范围内,超出的部分将被记录为延期支付,直到我们履行我们在这些安排下的义务。当我们的考虑权利是无条件的时,金额记录为应收账款。
功能和报告货币
我们的本位币和我们子公司(以下提到的非英国子公司除外)的本位币是英镑。两家外国子公司以欧元运营,一家以美元运营。以外币计价或与外币挂钩的余额是根据资产负债表日的汇率列报的。对于业务和全面损失报表中包含的外币交易,使用适用于相关交易日期的汇率。重新计量该等结余时所使用的汇率变动所产生的交易收益或亏损,计入融资收入或支出。两家欧元子公司和我们的美元子公司的资产和负债按资产负债表日汇率从其本位币折算为英镑。收入和支出项目按年内平均汇率换算。换算调整在综合资产负债表中作为累计其他综合收益或亏损的组成部分反映。
我们集团的报告货币是美元,这些合并财务报表以美元列报。以上包括的美元金额均以千为单位,每股数据除外。股东权益按历史汇率从英镑折算成美元。资产和负债按截至资产负债表日的汇率换算。收入和支出按报告所述期间的平均汇率换算。将财务报表换算成美元所产生的调整作为累计其他股东权益全面损失的单独组成部分入账。
商誉和无限资产
商誉是指收购价格超过被收购企业可识别净资产公允价值的部分。我们获得的研究和开发是一笔无限的活生生的资产。这些资产在FASB ASC主题350“商誉和其他无形资产”下入账,在这种情况下,这些资产不摊销,而是每年进行审查,或更频繁地因事件或情况变化而进行审查,以确定可能的减值,并将减值资产减记为公允价值。管理层对是否存在中期或年度减值指标的判断是基于各种因素,包括市场状况和我们业务的运营表现。截至2021年、2020年和2019年12月31日,我们拥有1300万美元、1350万美元和1270万美元的商誉,分别占我们总资产的22%、27%和31%,研发知识产权分别占610万美元、630万美元和590万美元。我们至少每年对我们的商誉和无限期活期资产进行减值测试。这项测试在每年12月进行,与年度预算编制和预测过程有关。此外,我们每季度评估是否发生了会对我们的无形资产或商誉的可变现价值产生负面影响的事件或环境变化。
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我们为我们的单一报告单位完成了截至2021年12月31日的年度商誉和无限期人寿资产减值分析。我们的评估得出结论,商誉没有减值。我们的分析同时使用了市场方法和收入方法,每种方法都被赋予了同等的权重。收益法中使用的重要假设包括增长率和贴现率、利润率和加权平均资本成本。我们使用历史业绩和管理层估计(基于可比产品市场数据)来评估未来业绩,并确定利润率和增长率。我们的加权平均资本成本是基于类似阶段公司的市场数据。公允价值被评估为超过商誉账面价值。可考虑的管理判断对于评估经营变化的影响和估计未来的现金流是必要的。我们在分析中使用的实际结果和/或估计或任何其他假设的变化可能会导致不同的结论。
研究和开发费用
我们已经与研究机构、CRO、代工厂和其他公司签订了各种与研发相关的合同。这些协议通常是可以取消的,相关付款被记录为产生的研究和开发费用。某些开发活动的成本,如制造、临床前和临床试验费用,根据对完成特定任务的进度的评估来确认。这些活动的付款以个别安排的条款为基础,这些条款可能不同于已产生的成本模式,并在合并财务报表中作为预付或应计研发费用反映。今后收到的用于研究和开发活动的货物或服务的预付款不予退还,并将其资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时支出。如果获得许可的技术尚未达到技术可行性且未来没有替代用途,则获得技术许可所产生的成本将计入在研发过程中获得的研究和开发费用。
基于股份的补偿
股权结算股份支付交易乃参考授出日股权奖励的公平价值计量,并根据吾等对最终归属股份的估计,于归属期间按直线基准确认。公允价值是使用适当的期权定价模型来计量的,该模型考虑了任何市场条件。
于归属前的教学报告日期计算累计开支,代表归属期间已届满的程度及管理层对非市场状况的成就或其他情况的最佳估计。这项计算决定了最终将归属于自上一个报告日期以来在综合经营报表和其他全面亏损确认的累计费用变动中的权益工具的数量,并在权益中计入相应的分录。
当以股份为基础的付款因未能达到业绩标准而失效时,不会确认任何费用,而任何先前确认的支出将在失效发生时冲销。如股份支付因基于市场的归属准则而未能归属,奖励的公允价值将计入综合经营及全面亏损报表,并作为开支计入,直至公允价值全部确认。
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收入税
我们根据资产负债法对所得税进行财务会计和报告。因此,我们根据财务报表和资产负债计税基础之间差异的预期影响确认递延税项资产和负债。
我们按照公认会计原则的规定,在所得税报税表中对已采取或预期采取的不确定税收头寸的确认、计量、列报和披露的综合模式下,考虑所得税法中的不确定性。只有在税务机关在报告之日“更有可能”维持某一头寸的纳税效果时,该头寸的纳税效果才被确认。如果税收状况不被认为“更有可能”持续下去,那么这种状况的好处就不会得到认可。
我们记录了一项估值准备金,以将其递延税项资产减少到更有可能变现的金额。如果我们确定我们能够在未来实现超过记录金额的递延税项资产,则对递延税项资产的调整将计入作出该决定期间的业务。同样,如果我们确定我们将无法在未来实现我们的全部或部分递延税项资产,对递延税项资产的调整将计入作出该决定期间的业务。截至2021年12月31日,我们有2700万美元的估值津贴。
与研究和开发活动有关的重要合同和协议
协作协议
MSD协作协议
2019年10月,公司签订了MSD合作协议。MSD合作协议是为了利用该公司的MicroRx发现平台来发现和开发最多三种适应症的LBP候选疫苗。该公司负责发现和设计LBPS。
根据MSD合作协议,该公司获得了250万美元的不可退还预付款和500万美元的股权投资,并有资格在每个指示的期权行使费用以及开发、监管和销售里程碑付款中获得最高3.475亿美元,从低7位数到高8位数不等,外加从合作产生的任何许可产品的销售的特许权使用费。此类特许权使用费费率从低至高个位数的特许权使用费不等。里程碑的实现和时间取决于未来疫苗的开发、批准和销售进展(如果有的话)的成功与否。
在截至2021年、2020和2019年12月31日的年度中,我们分别确认了70万美元、70万美元和30万美元的协作收入。相关销售成本分别为150万美元、130万美元和20万美元,分别包含在综合经营报表和全面亏损报表中的研发成本中。预期于结算日后12个月内确认为收入的金额,在本招股说明书其他部分所包括的财务报表中,于资产负债表中列为递延收入的当期部分。在资产负债表日后12个月内未被确认为收入的金额被归类为递延收入,扣除当期部分。截至2021年12月31日,我们的当前递延收入为90万美元,长期递延收入为零,这将被确认为产生的研发成本和劳动力。公司相关活动预计将于2022年底完成。
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MDAnderson协作协议
2017年11月,我们与MD Anderson签署了战略合作协议,该协议于2021年2月24日修订。这一合作将MD Anderson的转化医学和临床研究能力与我们在肿瘤学LBPS发现和开发方面的专业知识结合在一起。根据协议,我们为实体肿瘤和放射肿瘤学的临床前和临床研究提供资金和实物支持。在根据协议进行研究时产生的所有数据、结果和发明都归我们所有,我们有权准备、提交、起诉和执行涵盖这些内容的专利。我们授予MD Andersona免版税非独家许可,允许其将此类数据、结果和发明用于MD Anderson的内部研究、学术和患者护理目的。到目前为止,作为合作的一部分,我们已经启动了两项研究:MRx0518联合Keytruda治疗实体肿瘤的I/II期研究,以及MRx0518联合低分割放射治疗潜在可切除胰腺癌患者的I期研究。根据协议,我们同意向MD Anderson支付至少1000万美元用于执行研究,到目前为止已经支付了500万美元。协议自生效之日起8年期满,除非因一方严重违反协议而在收到非违约方通知后30天内未予以纠正而提前终止。
于截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度,我们已确认MD Anderson的成本分别为110万美元、170万美元及170万美元,该等成本已计入综合营运及综合亏损报表的研发成本内。
运营结果
收入
我们还没有从产品销售中获得商业收入。到目前为止,我们已经从与MSD协作协议的协作协议中获得了收入。
运营费用
我们确认运营费用,因为它们发生在两个一般类别:一般和行政费用以及研究和开发费用。我们的运营费用还包括与财产和设备的折旧和摊销有关的非现金部分、无形资产和基于股票的薪酬,这些费用将适当分配给一般和行政费用以及研发费用。
一般和行政费用包括行政、法律、财务和行政人员的工资和相关费用,以及专业费用、保险费和其他一般公司费用。管理层预计,随着我们增加人员,以及与扩大我们的研发活动和我们作为在两个市场上市的上市公司的运营相关的额外费用,包括更高的法律、会计、保险、合规、补偿和其他费用,未来期间一般和行政费用将会增加。
自2020年以来,专利支出略有增加,增加了50万美元,这是因为我们继续增加我们的重要专利组合,同时也减少了为此而产生的增量成本。
员工成本在2021年和2020年保持相对一致。工作人员的剩余影响是管理层在新冠肺炎疫情期间实施的成本削减行动使平均工作人员数量和工资总额减少了30万美元,但这一影响被与当年实施的股票期权计划相关的额外费用以及汇率波动所抵消,据报告总额增加了20万美元。
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我们的研发费用主要包括工资和相关人员费用、合同承诺、折旧、摊销和其他费用。我们将研发费用按发生时计入运营费用。成本并不直接与特定的候选产品挂钩,直到该候选产品达到临床试验阶段。候选产品通常有多个与不同治疗领域或临床适应症相关的临床试验。一旦候选产品进入临床试验,我们将跟踪此类临床试验的成本,但不会跟踪与特定临床适应症相关的其他成本。
下表披露了研发费用的细目:
截至12月31日止年度, | ||||||||||||
(单位:千) | 2021 | 2020 | 2019 | |||||||||
合同承诺 | $ | 7,918 | $ | 12,080 | $ | 16,190 | ||||||
员工成本 | 6,034 | 5,823 | 6,414 | |||||||||
折旧及摊销 | 1,023 | 1,278 | 1,171 | |||||||||
其他MRx研究成本 | 3,856 | 3,032 | 1,572 | |||||||||
其他MDX研究成本 | - | 79 | 658 | |||||||||
其他制造研发成本 | 2,801 | 1,092 | 3,187 | |||||||||
总计 | $ | 21,632 | $ | 23,384 | $ | 29,192 |
在过去的一年里,我们继续领导着Live BioTreateutics的发展,进一步扩大了我们的临床开发活动:在推出新试验的同时,生成多个适应症的临床数据。与此同时,我们继续在帕金森氏症等令人兴奋的新领域取得有希望的新LBP候选人。在我们继续将我们的专利候选开发项目快速推进到临床和临床的同时,我们也在利用MicroRx平台通过合作伙伴关系创造价值,例如我们与MSD在疫苗领域的研究合作,这是该平台潜力的一个例子,并提供了行业领先合作伙伴的宝贵认可。
在2021年,我们继续在我们的临床阶段管道中取得良好的进展,新的临床读数以及临床生物标记数据进一步加深了我们对我们的Live BioTreatetics作用机制的理解。
在成功地完成了正在进行的MRx0518与Keytruda联合用于先前ICI治疗无效的肾癌或非小细胞肺癌患者的I/II期研究的A部分之后,我们在2月份宣布了B部分联合使用MRx0518和Keytruda治疗膀胱癌的第一批抗肿瘤活性信号。此外,我们在ESMO 2021上公布了这项研究的生物标志物数据,这些数据确定了基线下与临床相关的肿瘤生物标志物,与经历进展疾病的患者相比,使用MRx0518和Keytruda联合治疗的患者受益。在ESMO上,我们还提供了另一项关于MRx0518的研究的进一步数据,作为实体肿瘤的新辅助单一疗法,显示仅治疗两到四周的MRx0518与实体肿瘤中显著的基因和后生特征变化相关,与抗肿瘤免疫活性的增加相关。此外,2021年2月,该公司宣布与默克KGaA公司、德国达姆施塔特公司和辉瑞公司合作进行涉及MRx0518的第二次临床试验合作,用于Bavencio(Avelumab),这是第一种也是唯一一种被批准为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的一线维持治疗的免疫疗法。在合作下,4D Pharma正在进行一项临床试验,以评估Bavencio与MRx0518联合作为一线维持疗法治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者,这些患者尚未通过一线含铂化疗取得进展。这项研究预计将于2022年开始。
2021年12月,我们宣布了临床试验A部分的TOPLINE阳性结果。A部分达到主要终点,MRX-4DP0004的安全性和耐受性与安慰剂相当,没有与治疗相关的严重不良事件(SAE)报告。此外,MRx-4DP0004在一些关键的次要终点产生了令人鼓舞的临床活动信号,这有助于进入研究的B部分。
根据2020年底首次宣布的用于IBS-C和IBS-D的Blautix第二阶段试验的阳性背线结果,我们于2021年5月在消化疾病周(DDW)上公布了来自第二阶段研究的额外阳性数据。对临床数据的进一步分析显示,排便习惯这一关键症状的疗效特别强,根据FDA的指南,这是一个潜在的可批准的主要终点,在IBS-D组中有统计学意义(Bautix 62.0%对安慰剂47.4%,p=0.042),在IBS-C组接近显著(Blautix 53.8%对安慰剂39.3%,p=0.054)。根据地理区域对数据进行的赛后分析显示,早期的背线结果受到英国和爱尔兰住院患者异常高的安慰剂反应的影响,在更多的美国人口中可以看到更强的积极信号。此外,在2021年12月,我们提出了2021年Gastro第二阶段试验的新的粪便微生物组分析。Blautix治疗导致IBS-C或IBS-D患者肠道微生物区系的结构改变。这些变化在安慰剂治疗组中没有发生。
Blautix试验在2020年初完成,导致2021年可比成本降低。由于新冠肺炎的影响在2021年开始缓解,患者招募的增加部分抵消了这些影响,帮助加快了对哮喘(MRX-4DP004)和癌症(MRX-0518)的承诺,将总体合同承诺从2020年的1,210万美元减少到2021年的790万美元,减少了420万美元。2021年期间放宽了与新冠肺炎相关的限制,导致管理层在2020年缩减了成本和运营,这使得2021年期间实现了一定程度的运营正常化,尽管一些地区的启动成本基数有所降低。2021年的工作人员费用仍然比前一年低20万美元(按正常化计算),原因是前一年确定的平均工作人员编制减少,尽管由于货币价值波动,报告的费用实际上增加了0.2美元,从2020年的580万美元波动到2021年的600万美元。由于缺乏对新资产的进一步投资,折旧和摊销减少了30万美元。我们对MRx平台的投资随着我们为2021年哮喘试验生产产品而增加,但抵消了在COVID期间谈判的年度供应商成本的成本减少了我们的MRx-0518试验成本,导致总体成本从2020年的300万美元增加到2021年的390万美元,增加了90万美元。由于我们投资开发帕金森氏症药物MRx0005和MRx0029的制造工艺,2020年至2021年期间,制造、研发成本增加了170万美元。
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运营结果
下表列出了选定的各所示期间的综合业务报表数据:
截至12月31日止年度, | ||||||||||||
2021 | 2020 | 2019 | ||||||||||
收入 | $ | 718 | $ | 690 | $ | 269 | ||||||
运营费用: | ||||||||||||
研发 | 21,632 | 23,384 | 29,193 | |||||||||
一般和行政费用 | 15,888 | 13,015 | 10,380 | |||||||||
外币损失(收益) | 459 | (699 | ) | 957 | ||||||||
总运营费用 | 37,979 | 35,700 | 40,530 | |||||||||
营业亏损 | (37,261 | ) | (35,010 | ) | (40,261 | ) | ||||||
其他收入(费用),净额 | ||||||||||||
利息收入 | 1 | 6 | 78 | |||||||||
利息支出 | (581 | ) | ||||||||||
其他收入 | 4,847 | 4,496 | 6,883 | |||||||||
资本重组交易中的证券发行亏损 | (17,744 | ) | ||||||||||
衍生负债的公允价值变动 | 18,778 | |||||||||||
应付或有对价的公允价值变动 | - | - | 2,967 | |||||||||
其他收入合计,净额 | 5,301 | 4,502 | 9,928 | |||||||||
所得税优惠前净亏损- | (31,960 | ) | (30,508 | ) | (30,333 | ) | ||||||
所得税优惠 | 22 | 13 | - | |||||||||
净亏损 | $ | (31,938 | ) | $ | (30,495 | ) | $ | (30,333 | ) |
截至2021年12月31日的年度与截至2020年12月31日的年度的比较
收入
我们还没有从产品销售中获得商业收入。到目前为止,我们已经从与MSD协作协议的协作协议中获得了收入。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中,我们从MSD协作协议中获得的收入总计为70万美元。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的几年里,没有其他收入。
研究和开发费用
截至2021年12月31日的年度,我们的研发支出为2160万美元,与截至2020年12月31日的2340万美元相比,减少了180万美元,降幅为8%。2021年新冠肺炎限制的放松允许更多检测中心的开设,这导致哮喘试验的A部分于2021年完成。这导致截至2021年12月31日的成本增加了390万美元,达到580万美元,而截至2020年12月31日的一年,设立试验的成本为190万美元。虽然供应商在2021年为MRx-0518总共节省了20万美元,但研发费用的大部分减少与2020年完成Blautix Ph II临床试验有关。这导致与2020年770万美元的费用相比,减少了620万美元。由于外汇波动、工作人员净额外费用、合同承诺以及制造、研究和开发费用,增加的费用余额为70万美元,超过了2020年的等值支出
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一般及行政开支
截至2021年12月31日的年度,我们的一般及行政开支为1,590万美元,较截至2020年12月31日的年度的1,300万美元增加290万美元,增幅为22%。这项变动最大的组成部分是保险费用增加,由10,000,000元增至180,000,000元,增幅为170,000元。这是由于公司在董事交易所上市而增加了纳斯达克责任保险所致。虽然发薪成本总体下降,但考虑到与员工股票期权计划相关的成本,工作人员薪酬总成本增加了30万美元。与2020年相比,2021年的支出增加了20万美元,原因是与公司通信和投资者关系有关的费用增加。其他行政费用和外汇波动是剩余增加60万美元的原因。
外币损失(收益)
对于包括在经营报表和全面损失中的外币交易,使用适用于相关交易日期的汇率。因兑换该等余额所用汇率变动而产生的交易收益或亏损计入融资收入或支出。在截至2021年12月31日的一年中,我们确认了50万美元的外币亏损,而在截至2020年12月31日的一年中,我们的外币收益为70万美元。外币的损益是汇率变动造成的。
运营亏损
因此,本公司截至2021年12月31日止年度的经营亏损总额为3,730万美元,较截至2020年12月31日止年度的3,500万美元增加230万美元,增幅为6%。
利息收入
利息收入包括我们从短期投资中赚取的利息。我们确认截至2021年12月31日止年度的利息收入为1,000美元,较截至2020年12月31日止年度的6,000美元减少5,000美元,减幅为83%。减少主要是由于截至2020年12月31日止年度的短期投资减少所致。
利息支出
利息支出包括就与牛津金融公司的信贷安排支付的贷款利息。截至2021年12月31日的年度的利息支出为60万美元。截至2020年12月31日止年度并无相应利息支出。这一增加是由于2021年7月提取的1250万美元贷款的第一批支付的利息。
其他收入
其他收入包括英国、爱尔兰和西班牙的税收抵免退款,这些退税是基于我们的部分研发费用。这笔退款被视为政府拨款。截至2021年12月31日的年度,其他收入为490万美元,较截至2020年12月31日的年度的450万美元增加40万美元,增幅为8%。增加的原因是赠款研究和开发费用比上一年有所增加。
资本重组交易中证券的亏损发行
作为2021年3月22日资本重组交易的一部分,我们发行了普通股、权证和代表单位,在将收到的收益分配到被确定为负债的权证的全部公允价值后,剩余收益不包括作为交易成本的一部分发行的后盾权证的全部公允价值。额外的交易成本在截至2021年12月31日的年度运营报表和综合亏损中记录为亏损1,770万美元。
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衍生负债的公允价值变动
根据FASB ASC 470,债务--有转换债务和其他选择的债务“(“ASC主题470”)和FASB ASC 820,公允价值计量和披露(“ASC主题820”),我们计量了我们的权证和代表单位的公允价值,这些权证和代表单位以公允价值记录并于12月31日确认为负债。2021年,并在截至12月31日的一年中记录了1880万美元的其他收入。2021年
NetLoss
因此,本公司截至2021年12月31日止年度的净亏损为3,200万美元,较截至2020年12月31日止年度的3,050万美元增加150万美元,增幅为5%。
截至2020年12月31日的年度与截至2019年12月31日的年度的比较
收入
我们还没有从产品销售中获得商业收入。到目前为止,我们已经从与MSD协作协议的协作协议中获得了收入。截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度,我们的MSD协作协议总收入分别为70万美元和30万美元。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内,没有其他收入。
研究和开发费用
截至2020年12月31日的年度,我们的研发支出总额为2,340万美元,与截至2019年12月31日的年度的2,920万美元相比,减少了580万美元,降幅19.9%。虽然我们癌症试验的运行成本增加了120万美元,但由于Blautix Ph II临床试验于今年上半年完成,这意味着与2019年相比,下半年的成本没有显著下降,但与2019年全年相比,成本总体下降了250万美元。此外,新冠肺炎的累积效应减缓了哮喘专用道的招聘速度,并引发了多项成本削减活动以延长现金跑道,导致与2019年相比,其他领域的整体成本降低了330万美元。
一般及行政开支
截至2020年12月31日的年度,我们的一般及行政开支总额为1,300万美元,较截至2019年12月31日的年度的1,040万美元增加260万美元,增幅为25.0%。这一增长与探索融资方案、准备纳斯达克、重组成本和专利成本增加有关,但这些增加因新冠肺炎导致的工作人员成本和差旅费减少而被部分抵消。一般和行政费用主要用于员工费用、合同承诺、法律和专业费用、专利费用、折旧和摊销。
外币损失(收益)
对于包括在经营报表和全面损失中的外币交易,使用适用于相关交易日期的汇率。因兑换该等余额所用汇率变动而产生的交易收益或亏损计入融资收入或支出。在截至2020年12月31日的一年中,我们确认了70万美元的外币收益,而在截至2019年12月31日的一年中,我们确认了100万美元的外币亏损。这一变化是由于汇率的变化。
运营亏损
因此,本公司截至2020年12月31日止年度的经营亏损总额为3,500万美元,较截至2019年12月31日止年度的4,030万美元减少530万美元,减幅13.2%。
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利息收入
利息收入包括我们从短期投资中赚取的利息。我们确认截至2020年12月31日止年度的利息收入为6,000美元,较截至2019年12月31日止年度的78,000美元减少72,000美元,减幅为92.3%。减少主要是由于截至2019年12月31日止年度的短期投资减少所致。
其他收入
其他收入包括英国和爱尔兰的税收抵免退款,这是基于我们的研发费用的一部分。这笔退款被视为政府补助。截至2020年12月31日止年度的其他收入为450万美元,较截至2019年12月31日止年度的690万美元减少240万美元或34.7%。减少的原因是研究和开发费用比上一年减少。
应付或有对价的公允价值变动
应支付或有对价的公允价值变动涉及MDX平台在招聘一定数量的患者和招聘后监管机构批准医疗器械时可实现的付款里程碑。截至2020年12月31日应支付的或有对价的公允价值没有变化,因为里程碑已经失效,或者失败的概率是根据相对于基于时间的确认终点的进展情况有效确定的。由于未能在规定时间内完成该等重大事项,吾等于2019年12月31日将应付或有代价的公允价值减至0美元,导致截至2019年12月31日止年度的或有代价收入公允价值变动为300万美元。
NetLoss
因此,本公司截至2020年12月31日止年度的净亏损为3,050万美元,较截至2019年12月31日止年度的3,030万美元增加20万美元,增幅为0.1%。
B.流动性和资本来源
概述
从我们成立至2020年12月31日,我们的运营资金主要来自出售我们的普通股和MSD合作协议。截至2021年12月31日,我们拥有2100万美元的现金和现金等价物。
下表显示了我们在所示时期的现金流:
截至12月31日止年度, | ||||||||||||
(单位:千) | 2021 | 2020 | 2019 | |||||||||
用于经营活动的现金 | $ | (37,916 | ) | $ | (27,270 | ) | $ | (28,683 | ) | |||
投资活动提供的现金(用于) | (279 | ) | (230 | ) | 12,283 | |||||||
由融资活动提供(用于)的现金 | 46,418 | 34,467 | (14 | ) | ||||||||
汇率变动对现金及现金等价物的影响 | 760 | (8 | ) | 1,000 | ||||||||
现金及现金等价物净增(减) | $ | 8,983 | $ | 6,959 | $ | (15,414 | ) |
运营活动
于截至2021年12月31日止年度内,于经营活动中使用的现金净额为3,790万美元,主要涉及临床试验及研究(包括其他第三方开支)1,430万美元,以及总计730万美元的薪金及其他员工成本,另外还有560万美元的专利支出及1,100万美元的一般及行政成本。这些支出被20万美元的研发税收抵免和10万GB的外币波动所抵消。
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于截至2020年12月31日止年度内,于经营活动中使用的现金净额为2,720万美元,主要涉及临床试验及研究(包括其他第三方开支)1,840万美元,以及总计840万美元的薪酬及其他员工成本,此外还有540万美元可归因于专利开支。这些支出被690万美元的研发税收抵免所抵消。
于截至2019年12月31日止年度内,于经营活动中使用的现金净额为2,870万美元,主要涉及临床试验及研究(包括其他第三方开支)2,200万美元,以及总计900万美元的薪酬及其他员工成本,另外还有500万美元可归因于专利开支。这些支出被收到与MSD合作协议有关的250万美元预付款和600万美元的研发税收抵免所抵消。
投资活动
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内,用于投资活动的净现金分别为30万美元和20万美元,原因是购买了财产、设备和软件。截至2019年12月31日止年度,投资活动提供的现金净额为1,230万美元,原因是短期投资到期1,300万美元,但因购买物业及设备及软件80万美元而部分抵销。
融资活动
截至2021年12月31日止年度,融资活动提供的现金净额为4,890万美元,主要涉及发行普通股2,480万美元、资本重组交易1,150万美元及发行债务1,250万美元。截至2020年12月31日止年度的3,450万美元融资活动提供的现金净额主要与发行普通股(可由美国存托凭证代表)3,290万美元、发行认股权证340万美元及行使认股权证10万美元有关,但部分被190万美元的递延合并成本抵销。截至2019年12月31日止年度用于融资活动的现金净额包括14,000美元租赁付款。
2021年3月22日,公司完成了对长寿的资本重组,通过发行3100万股普通股(可能由美国存托凭证代表)获得1150万美元(扣除交易成本净额770万美元),每股1.10 GB(1.51美元)。此外,本公司亦按每股普通股1.10英磅(1.51美元)发行4,300,000股认股权证以购买1,630万股可由美国存托凭证代表的普通股,并假设240,000个单位以购买可能由美国存托凭证代表的本公司普通股及认股权证。
2021年3月22日,在与长寿合并的同时,公司通过发行1640万股普通股(可能由美国存托凭证代表)筹集了2500万美元(扣除交易成本净额),每股股价为1.10 GB(1.51美元)。
2021年4月16日,未能参与2021年3月融资的董事按与2021年3月融资相同的条款,购买了130万股普通股(可能由美国存托凭证代表),总额约140万GB(200万美元)。
CurrentOutlook
我们历来主要通过出售普通股来为我们的运营提供资金。我们打算继续通过出售普通股和美国存托凭证筹集更多资本,但不能保证这些资金将可用,或按我们可以接受的条款随时可用,或其金额足以使我们能够继续开发和商业化其产品或维持未来的运营。
自成立以来,我们从运营中蒙受了亏损,产生了负现金流。到目前为止,我们还没有产生大量的收入,我们预计在不久的将来,我们的候选产品的销售不会产生大量的收入。为了挖掘平台的潜力并最大限度地创造价值,我们正在积极寻求更多的研究合作,将我们在LBP发现和开发方面的专业知识与合作伙伴的疾病特异性专业知识配对,并访问我们的特征良好的细菌分离库。我们用于任何特定目的的实际支出金额可能会有很大差异,并将取决于许多因素,包括但不限于我们的研发活动和计划、临床测试、监管批准、市场状况以及我们业务战略和技术发展计划的变化或修订。投资者将依赖我们管理层对出售我们普通股所得收益的应用做出的判断。
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2021年7月,我们与牛津金融卢森堡有限公司达成了一项协议,规定于2026年7月1日到期的定期贷款安排本金总额高达3000万美元。该等定期贷款中有1,250万美元于结算日可用及借入。在实现某些里程碑时,可获得750万美元的定期贷款。剩余的1,000万美元这类定期贷款是未承诺的,由贷款人酌情决定,每提取一笔贷款就会收取2%的费用,以认股权证的形式发行,并对余额产生利息。定期贷款的收益可用于一般企业用途。
贷款还包括限制本集团承担某些可能影响可回收性的职能的能力的限制性契约,并包括一项条款,要求本集团在2022年4月1日之前通过发行股票和合作安排产生至少4500万美元的资本时,必须始终保持750万美元的现金余额。这些交易不包括在财务报表中,因为它们不包括2021年12月31日的推定义务。
限制性条款可能会限制贷款提供的现金供应,或限制我们执行某些交易的能力,从而对我们目前和未来的业务产生重大影响。这对我们的财务状况、财务状况的变化、费用、经营结果、流动资金、资本支出或对投资者来说是重大的资本资源产生短期或长期影响,这并不是不合理的。
截至2021年12月31日,我们的现金和现金等价物为2100万美元。我们预计,我们现有的现金和现金等价物将足以为我们的运营提供资金,直至2022年第四季度。欲了解更多信息,请参阅本年度报告中其他部分的综合财务报表附注。
我们目前预计,在未来18个月内,我们将需要大约2,760万美元用于研发活动,这取决于现有项目的执行情况,但也取决于汇率。我们还预计,在这18个月期间,我们将需要大约1,830万美元用于一般和行政费用,其中主要包括员工费用、法律专业人员和保险费、专利费用和其他行政费用。我们还估计,在这18个月期间,将收到约970万美元的现金用于研究和开发税收抵免退款。我们预计在此期间将支付230万美元的贷款和利息。
此外,由于许多我们目前未知的因素,我们的运营计划可能会发生变化,我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素,包括:
● | 新冠肺炎大流行的持续时间及其对我们计划的临床试验、运营和财务状况的影响; | |
● | 我们的临床前研究、临床试验和其他研发活动的进度和成本; | |
● | 我们的临床试验和其他研发项目的范围、优先顺序和数量; | |
● | 根据与我们的候选治疗药物有关的内部和外部许可安排,我们可能产生的任何成本,我们可能在未来加入; | |
● | 我们的候选治疗药物获得监管批准的成本和时间; | |
● | 专利权利要求和其他知识产权的申请、起诉、执行和辩护的费用; | |
● | 扩大我们的制造能力以生产足够的临床和商业数量的治疗候选药物的成本; | |
● | 与第三方签订合同为我们提供营销和分销服务或在内部建设此类能力的潜在成本; | |
● | 获得或承担开发和商业化努力以获得我们的候选产品的额外的、未来的治疗应用的成本,以及我们的一般和行政费用的数额; | |
● | 支付的时间和税收制度的变化与我们的研究和开发税收抵免有关; | |
● | 权证和单位的价值和应纳税状况的变化; | |
● | 作为上市公司的运营成本;以及 | |
● | 不利的试验结果会使对一个或多个产品的进一步投资无效。 |
125 |
直到我们能够产生可观的收入,如果有的话,我们预计将通过我们现有的现金、现金等价物和短期存款、股权融资的净收益或通过授权我们的候选产品应用来满足我们未来的现金需求。我们不能确定是否会以可接受的条件向我们提供额外的资金,如果有的话。如果没有资金,我们可能会被要求推迟、缩小或取消我们候选产品的一个或多个应用的研究或开发计划,或商业化努力。
不平衡的床单安排
与本集团有关的唯一表外安排与短期经营租赁有关,该等租赁不符合ASC 842的要求,亦未计入使用权资产及相关租赁负债。
委托人委员会
租赁设施
我们有两个房地产租赁被归类为经营性租赁,一个在西班牙,一个在英国。期内并无订立额外租约。
英国的租约是我们在英国利兹的总部。该房舍包括办公空间和停车场,于2017年5月开始使用,为期十年。租户租赁中断条款于2022年5月可用,但由于没有迹象表明将会执行,因此未包括在租赁计算中。为实际起见,扩大租约的费用已按固定比率计入。租约包括一项在迁出时将楼宇归还原状的拨备,因为在2021年12月31日,这项资产报废责任已包括在20万元的其他负债内。
西班牙租约涉及我们在西班牙里昂的制造工厂。该协议的租期为十年,于二零一六年四月开始生效,并包括一项租户租约中断条款,该条款可于自生效日期起计五年内的任何时间发出六个月的书面通知后执行,但由于并无证据显示租约价值将予执行,因此该租约中断条款并未计入租约价值内。作为一种实际的权宜之计,租赁升级成本也按固定费率计入。租赁包括进行某些维修的需要,因此,截至2021年12月31日,资产报废债务已列入其他负债3.7万美元。
126 |
JOBSAct会计选举
《就业法案》第102(B)(1)条豁免新兴成长型公司遵守新的或修订后的财务会计准则,直至私营公司(即尚未有证券法注册声明宣布生效或没有根据《交易法》注册的证券类别)必须遵守新的或修订后的财务会计准则为止。《就业法案》规定,新兴成长型公司可选择退出延长的过渡期,并遵守适用于非新兴成长型公司的要求,但任何选择退出的选择均不可撤销。我们选择使用延长的过渡期,以使我们能够遵守新的或修订的会计准则,这些会计准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期,直到我们(I)不再是新兴成长型公司和(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期。因此,我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。
我们将一直是一家新兴的成长型公司,直到出现以下最早的情况:(I)本财年的最后一天,我们的年收入超过10.7亿美元;(Ii)我们有资格成为“大型加速申报公司”的日期,非关联公司持有至少7.00亿美元的有价证券;(Iii)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券;以及(Iv)合并完成五周年后本财年的最后一天。
这可能会使我们的财务报表与另一家既不是新兴成长型公司也不是新兴成长型公司的上市公司进行比较,因为会计准则的潜在差异而选择不使用延长的过渡期是困难或不可能的。
C.研究和开发费用
有关我们过去三年的研究和开发政策的说明,请参阅“项目5.经营和财务回顾及展望--A.经营业绩--关键会计政策--研究和开发费用。”有关我们的知识产权的描述,请参阅“项目4.公司信息-B.业务概述-知识产权”。
D.趋势信息
我们目前正处于开发阶段,我们预计来年仍将处于这一阶段,因此与生产、销售、库存、积压和销售价格相关的趋势不适用。见“-A.经营结果”。
E.关键会计估计
下表列出了有关我们估计的固定债务和承诺的某些信息,这些债务和承诺将在2021年12月31日根据现有合同进行未来付款。
按期间到期的付款 | ||||||||||||||||
描述 | 总计 | 不到一年 | 1 – 3 Years | 3 – 5 Years | ||||||||||||
经营租赁义务 | $ | 1,556 | $ | 310 | $ | 985 | $ | 261 | ||||||||
供应商合同 | $ | 6,820 | $ | 2,567 | $ | 4,253 | $ | - | ||||||||
总计 | $ | 8,376 | $ | 2,877 | $ | 5,238 | $ | 261 |
127 |
第六条。董事、高级管理人员和员工
A.董事和高级管理人员
以下是我们每一位董事和高管的姓名、年龄、主要职位和简历:
名字 | 年龄 | 职位 | ||
行政人员 | ||||
邓肯·佩顿 | 52 | 董事首席执行官 | ||
亚历山大·史蒂文森博士 | 51 | 董事和首席科学官 | ||
约翰道尔 | 44 | 首席财务官 | ||
非执行董事 | ||||
阿克塞尔·格拉斯马赫教授 | 61 | 董事非执行主席 | ||
Edgardo(Ed)Baracchini博士 | 62 | 非执行董事董事 | ||
亚历山大(桑迪)·马克雷博士 | 59 | 非执行董事董事 | ||
卡特琳·鲁帕拉博士 | 54 | 非执行董事董事 | ||
PaulMaier | 74 | 非执行董事董事 |
我们的任何高管和董事之间都没有已知的家庭关系。据吾等所知,吾等并无与任何主要股东、客户、供应商或其他人士订立任何安排或谅解,据此遴选吾等任何高级职员及董事为董事或高级管理层成员。
执行官员
邓肯·佩顿他是4D Pharma的联合创始人,自2014年2月以来一直担任我们的首席执行官和董事会成员。自2004年8月以来,佩顿还创立了生命科学投资公司Aquarius Equity,并担任该公司的董事创始人。佩顿先生拥有理科学士学位。在桑德兰大学获得生物技术学士学位,在诺森比亚法学院获得CPE和LPC学位。
亚历山大·史蒂文森他是4D Pharma的联合创始人,自2014年6月以来一直担任我们的首席科学官和董事会成员。自2008年5月以来,史蒂文森博士还担任生命科学投资公司宝瓶座股权的董事顾问。在加入Aquarius Equity之前,Alex在2006-2008年间担任现代生物科学公司(IP Group plc的子公司)的首席运营官。Stevenson博士目前是C4x Discovery PLC的董事会成员。史蒂文森博士拥有理科学士学位。(荣誉)微生物学,微生物学博士,利兹大学工商管理硕士。
约翰道尔于2022年1月被任命为我们的首席财务官。在加入我们之前,Doyle先生在2021年1月至2021年8月期间担任被Amryt Pharma收购的生物制药公司Chiasma Inc.的首席财务官。Doyle先生还曾在2018年2月至2020年12月期间担任Verastem Oncology,Inc.负责财务和投资者关系的副总裁,并曾担任高级董事财务规划分析部门。在加入Verastem之前,Doyle先生还担任过SimpliVity的财务规划和分析主管,该公司后来于2016年5月至2018年2月被惠普企业收购。在此之前,Doyle先生于2015年1月至2016年4月在Parexel International早期事业部财务规划与分析事业部任职,任职于董事。Doyle先生拥有马萨诸塞大学金融学学士学位。
非执行董事
教授.dr.Axel Glasmacher他于2019年1月加入我们的董事会,自2020年4月以来一直担任我们的董事长。格拉斯马赫教授自2018年3月起担任AG生命科学咨询有限公司KG的所有者。在此之前,Glasmacher教授于2016年4月至2018年2月在Celgene担任全球临床研发高级副总裁,于2015年1月至2016年4月担任公司临床研发副总裁,并于2012年4月至2014年12月担任欧洲、中东和非洲医疗事务副总裁。在加入Celgene之前,Glasmacher教授于1988年8月至2006年4月在波恩大学医院的血液学-肿瘤学领域工作。格拉斯马赫教授目前是纳斯达克上市公司Active Biotech AB、Ryvu Treateutics S.A.和Avencell Treeutics Inc.的董事会成员。格拉斯马赫教授拥有波恩大学的医学博士学位。
Edgardo(Ed)Baracchini博士于2019年1月加入我们的董事会。巴拉奇尼博士自2019年1月起担任巴拉奇尼咨询公司负责人。在此之前,Baracchini博士于2020年4月至2021年2月担任Imago BioSciences,Inc.的首席商务官,并于2010年1月至2018年9月担任Xencor Inc.的首席商务官。巴拉奇尼博士还担任过转移治疗公司(被Ligand制药公司收购)的业务发展高级副总裁。2002年5月至2009年11月。巴拉奇尼博士目前在联合免疫公司和纳斯达克上市公司Inmune Bio,Inc.的董事会任职。Baracchini拥有圣母大学微生物学学士学位,德克萨斯大学达拉斯分校分子和细胞生物学博士学位,以及加州大学欧文-保罗·梅雷奇商学院MBA学位。
128 |
亚历山大(桑迪)·马克雷博士于2019年8月加入我们的董事会。自2016年6月以来,Macrae博士担任生物技术公司Sangamo治疗公司的总裁兼首席执行官。马克雷博士曾在2012年至2016年3月期间担任武田制药的全球医疗官。麦克雷博士拥有理科学士学位。格拉斯哥大学的医学学士和外科学士学位,剑桥国王学院的分子基因组学博士学位。
卡特琳·鲁帕拉博士于2020年8月加入我们的董事会。鲁帕拉博士自2021年12月以来一直担任Ymmunobio AG的首席执行官。在此之前,Rupalla博士于2019年10月至2021年12月担任伦贝克高级副总裁、监管主管Meddocr&D质量部副总裁、2018年4月至2019年7月担任监管肿瘤学主管副总裁、2015年11月至2018年9月担任中国发展主管副总裁以及2012年5月至2015年12月在百时美施贵宝担任欧盟监管科学部副总裁。鲁帕拉卡博士目前在Ambrx,Inc.和Ymmunobio AG的董事会任职。鲁帕拉博士拥有理学硕士学位。他拥有马尔堡菲利普斯大学的药学学士学位和中枢神经系统药理学博士学位,以及琼斯国际大学的项目管理MBA学位。
PaulMaier于2021年3月加入我们的董事会。Maier先生自2017年9月以来一直担任生命科学公司伊顿制药有限公司的董事会成员,并自2007年7月以来担任生命科学公司国际干细胞公司的董事会成员。此前,迈尔在2009年11月至2014年6月期间担任Sequenom Inc.的首席财务长。Maier先生还在1992年10月至2007年1月期间担任Ligand制药公司的高级副总裁兼首席财务官,以及某些生命科学公司的独立财务顾问。Maier先生拥有哈佛大学的MBA学位和宾夕法尼亚州立大学的商业物流学士学位。
B.Compensation
行政人员的薪酬
下表列出了截至2021年12月31日的年度向我们的高管支付的大致薪酬。
名称 | 薪金(元) | 奖金 ($)(1) | 所有其他 补偿 ($)(2) | 总计 ($)(3) | ||||||||||||
邓肯·佩顿 | 251 | - | 3 | 254 | ||||||||||||
亚历山大·史蒂文森 | 215 | - | 3 | 218 | ||||||||||||
约翰·贝克(4) | 104 | - | 2 | 106 | ||||||||||||
约翰·道尔(5) | - | - | - | - |
(1) | 显示的金额反映了因实现绩效目标而获得的现金奖金。见“-D.股份所有权--股权补偿安排”。 |
(2) | 所显示的金额代表我们支付的健康福利和养老金供款。 |
(3) | 此表所列总薪酬不包括收购我们普通股的期权价值或授予现任高级管理层或由现任高级管理层持有的奖励的价值,这在“-股权补偿安排”中有描述。 |
(4) | 任命时间为2021年3月至2021年7月。 |
(5) | 他于2022年1月被任命。 |
行政人员聘用及顾问合约
邓肯·佩顿的服务协议
根据2014年2月10日签订的服务协议,DuncanPeyton目前担任我们的首席执行官。2019年、2020年和2021年上半年,他的基本工资为每年10万GB(约合137,436美元)。从2021年7月1日起,他的基准库增加到每年264,500 GB(363,519美元)。除基本工资外,他还有权参加私营部门的医疗保健计划和奖金计划,薪酬委员会可随时酌情支付奖金。
129 |
协议可由任何一方提前一年书面通知终止,或在违约的情况下立即由我们终止,包括但不限于以下情况:Peyton先生被取消担任董事的资格、被判刑事犯罪、被宣布破产、被裁定犯有欺诈罪或行为严重不当。如果提前终止合同不是由违约事件引起的,我们可以酌情向佩顿先生支付代通知金。该协议包括一些限制性条款,一旦终止,佩顿先生在12个月内不得直接或间接参与任何与我们类似或与我们竞争的业务。
亚历克斯·史蒂文森的服务协议
根据2014年2月10日签订的服务协议,AlexanderStevenson目前在2019年、2020年和2021年上半年担任我们的首席科学官,他的基本工资为每年100,000 GB(137,436美元)。从2021年7月1日起,他的基准库增加到每年212,600 GB(292,189美元)。除基本工资外,他还有权参加私人医疗保健计划和奖金计划,奖金计划可由薪酬委员会酌情不时支付。
协议可由任何一方提前一年书面通知终止,或在违约的情况下立即由我们终止,包括但不限于史蒂文森博士被取消担任董事的资格、被判刑事犯罪、被宣布破产、被裁定犯有欺诈罪或行为严重不当的情况。如果提前终止不是由违约事件引起的,我们可以行使酌处权向史蒂文森博士支付代通知金。该协议包括某些限制性契约,在终止后,史蒂文森博士在12个月内不得直接或间接参与任何与我们类似或与我们竞争的业务。
约翰·贝克的服务协议
根据2021年3月1日签订的服务协议,JohnBeck被聘为我们的首席财务官。他有权享受每年33万美元的基本工资。除基本工资外,他还有权参加奖金计划,奖金计划可由薪酬委员会酌情不时支付。他一直担任我们的首席财务官,直到2021年7月,他遗憾地去世了。
协议可由任何一方提前一年书面通知终止,或在违约的情况下立即由我们终止,包括但不限于以下情况:Beck先生被取消担任董事的资格、被判犯有刑事罪行、被宣布破产、被裁定犯有欺诈罪或行为严重不当。如果提前终止合同不是由违约事件引起的,我们可以酌情向贝克先生支付一笔代通知金。该协议包括某些限制性契约,终止后,Beck先生在12个月内不得直接或间接参与任何与我们类似或与我们竞争的业务。
约翰·道尔的服务协议
根据2022年1月3日签订的服务协议,JohnDoyle目前担任我们的首席财务官。他有资格领取每年385,000美元的基本工资。除基本工资外,他还有权参加奖金计划,奖金计划可由薪酬委员会酌情随时支付。
协议可由任何一方在三个月前发出书面通知后终止,或在违约的情况下立即由吾等终止,包括但不限于以下情况:Doyle先生被取消担任董事的资格、被判犯有刑事罪行、被宣布破产、被裁定犯有欺诈罪或行为严重不当。如果提前终止不是由违约事件引起的,我们可以行使酌处权,向多伊尔先生支付代通知金。该协议包括若干限制性条款,终止后,Doyle先生在12个月内不得直接或间接参与任何与我们类似或与我们竞争的业务。
130 |
非雇员董事薪酬
下表列出了2021年期间支付给现任非雇员董事的薪酬,所有这些薪酬均以年费的形式支付:
名字 | 基本工资 (千美元) | |||
阿克塞尔·格拉斯马赫教授(1) | 103 | |||
Edgardo(Ed)Baracchini博士 | 69 | |||
亚历山大(桑迪)·马克雷博士(2) | 74 | |||
卡特琳·鲁帕拉博士 | 69 | |||
保罗·迈尔(3)(4) | 67 |
(1)从2021年7月1日起,格拉斯马赫教授的基本工资从50,000 GB(68,718美元)增加到100,000 GB(137,436美元)。
(2)Macrae博士的基本工资从50,000 GB(68,718美元)增加到57,300 GB(78,751美元),从2021年7月1日起生效。
(3)迈尔先生于2021年3月1日被任命为我们的董事会成员。
(4)Maier先生的基本工资从50,000 GB(68,718美元)增加到61,000 GB(83,836美元),从2021年7月1日起生效。
非执行董事聘书
我们已经与我们的每位非执行董事签订了聘书,向每位董事提供每年50 GB(69美元)的现金补偿,作为我们董事会的成员。自2021年7月1日起,格拉斯马赫博士的基本工资增至100 GB(137美元),Macrae博士的基本工资增至57 GB(79美元),迈尔先生的基本工资增至61 GB(84美元)。吾等或董事可于三个历月前发出书面通知终止委任吾等非执行董事,或吾等可在任何时间行使绝对酌情权终止委任非执行董事,并于支付代通知金后即时生效。
根据非执行董事聘任书,在以下情况下,吾等亦可即时终止每项聘任:(I)实质违反聘书规定的义务;(Ii)严重或屡次违反或不遵守其对吾等的义务;(Iii)犯有任何欺诈或不诚实行为,或以任何方式令吾等名誉受损或严重损害吾等利益;(Iv)不称职或犯有严重或持续的疏忽或不当行为及/或严重或持续的疏忽或不当行为,违反委任书规定的义务;。(V)被裁定犯了可逮捕的刑事罪行,但被判处罚款或非监禁刑罚的道路交通罪行除外;。(Vi)被宣布破产,或与债权人达成安排或为债权人的利益而作出安排,或在其他司法管辖区遭受类似的法律程序;。(Vii)在任何司法管辖区被取消以董事的身分行事的资格;。(Viii)在未经本公司事先协议的情况下接受与另一家公司的职位,而本公司董事会合理地认为,该职位可能会导致他作为本公司董事的董事的身份与他在该另一家公司的利益之间的利益冲突;或(Ix)犯有英国《2010年反贿赂法》所订的任何罪行。
131 |
颁发给董事和高管的股权补偿奖
下表汇总:(I)截至2021年12月31日,股权激励计划;项下的未偿还期权和奖励数量,以及(Ii)授予董事、执行董事和非执行董事的股票数量:
名字 | 普通股 杰出的 (包括 那些 代表 美国存托股份 | 普通 股票 潜在的 选项 | 锻炼 单价 普通 份额(美元) | 美国存托凭证 潜在的 选项 | 锻炼 价格 人均 美国存托股份($) | 格兰特 日期 | 期满 日期 | |||||||||||||||||||||
行政人员: | ||||||||||||||||||||||||||||
邓肯·佩顿 | — | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||||||||
亚历山大·史蒂文森 | — | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||||||||
约翰·贝克(1) | — | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||||||||
约翰·道尔(2) | — | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||||||||
非执行董事 | ||||||||||||||||||||||||||||
阿克塞尔·格拉斯马赫教授 | — | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||||||||
埃德加多(埃德)巴拉奇尼博士 | — | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||||||||
亚历山大(桑迪)·马克雷博士 | — | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||||||||
卡特琳·鲁帕拉博士(3) | — | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||||||||
保罗·迈尔(4) | — | — | — | — | — | — |
(1) | 贝克于2021年3月1日被任命为首席财务官,任职至2021年7月26日。 | |
(2) | 多伊尔于2022年1月3日被任命为首席财务官。 | |
(3) | 鲁帕拉博士于2020年9月23日被任命为我们的董事会成员。 | |
(4) | 迈尔先生于2021年3月1日被任命为我们的董事会成员 |
公平激励安排
我们实施了2015年长期激励计划(“2015 LTIP”),这是通过授予股票期权吸引和留住精选关键员工的主要机制。2021年,LTIP的规则进行了更新。根据2021年LTIP,我们所有的员工都有资格参加LTIP并获得股票期权。
2015年和2021年LTIP由薪酬委员会管理,并可在任何方面酌情进行前瞻性修订。
根据2015 LTIP授予的股票期权通常将在授予后三周年(或之后不久)归属并能够行使,但须视乎公司及/或有关期权持有人在过去三年内符合适用于该等股票期权的个别表现准则的程度而定。
根据2021年长期投资计划,25%的授予股票期权通常将在授予的第一周年(或之后不久)授予并有能力行使。此后,授予的股票期权的剩余部分通常将在36个月的期间内授予并能够在此后每月行使。
一旦被授予,股票期权可以在授予十周年之前的任何时候行使。股票期权只有在支付相关的行权价后才能行使。根据2015年长期投资协议,相关的行使价格通常等于行使时可能获得的股票的总面值。根据2021年长期投资协议,相关的行使价通常为授予授权日的收市价。
132 |
股票期权通常将在期权持有人终止受雇于我们时失效,除非期权持有人属于规定的“良好离职者”类别(例如,因死亡、健康不佳、残疾而终止,以表彰他们在公司工作期间的出色表现),或薪酬委员会以其他方式决定允许酌情保留他们的股票期权。在适用业绩条件的情况下,可行使该等股票期权的程度,须视乎已确定已符合适用的业绩标准而定,并(通常)按比例减少行使时可购入的股份数目,以反映相对于正常的三年归属期间,受雇时间的减少。
在尚未行使的范围内,股票期权将在任何控制权变更或清盘时可行使。在这种情况下,股票期权将在控制权变更或清盘发生后的一段有限时间内可行使,但须受薪酬委员会确定在该日期已达到适用业绩标准的程度以及(通常)按时间比例评级。薪酬委员会保留在其认为适当的基础上评估业绩标准的权利,并考虑到缩短的归属期限。
或者,薪酬委员会可以(在征得收购公司同意的前提下)明确规定,股票期权不会因控制权的变更而被行使,而是与收购公司的股票交换等值奖励。
如果我们的股本发生任何变化(例如资本化、配股、合并、拆分或减少资本),则根据任何股票期权持有的股份数量(或行使价)可能会被调整,以确保相关期权持有人手中的股票期权的价值不会受到股本变化的影响。
根据LTIP授予的股票期权不受任何持续的追回条款的约束。
根据2015 LTIP授予的股票期权是不可转让的(除非在期权持有人去世时授予其遗产代理人),并且不得转让或收取费用。这一义务不适用于2021年LTIP。
非股票期权可在任何单一财政年度根据2015年长期投资计划授予,其股票的总市值超过期权持有人当年年度基本工资的200%。当公司仍在AIM上市时,这一义务仅适用于根据2021LTIP授予的期权。
此外,如果根据长期投资计划授予的任何股票期权,与根据长期投资计划授予的所有股票期权以及根据任何其他雇员股票计划在过去10年内授予的任何奖励相结合,将导致与该等期权或奖励相关的股票发行总数超过我们已发行普通股股本的10%,则不得根据长期投资计划授予该股票期权。当公司仍在AIM上市时,这一义务仅适用于根据2021年长期股权投资协议授予的期权。
C.董事会惯例
我们董事会的组成
我们的董事会目前由七名成员组成,包括Peyton先生、Stevenson博士和五名非执行董事。我们的董事会决定,根据上市公司联盟发布的公司治理准则,即我们在英国实施的公司治理准则,我们所有的非执行董事都是独立的。此外,我们的董事会已经确定,除了公司执行总裁佩顿先生和史蒂文森博士之外,我们的任何董事都没有任何关系会干扰董事履行责任时行使独立判断,并且这四名董事都是纳斯达克规则中定义的“独立”董事。我们的任何高管或董事之间都没有家族关系。
根据吾等的组织章程细则,任何董事如于过往两次股东周年大会上分别担任董事董事,而并未在上述两次股东周年大会上或其后获股东委任或再度委任,则将于下届股东周年大会退任。即将退休的董事有资格连任。见“Item10.补充资料--B.组织备忘录和章程--董事
133 |
保险和赔偿
在英国《公司法》允许的范围内,我们有权赔偿我们的董事和高管因担任董事或在公司工作而承担的任何责任。我们维持董事和高级管理人员的保险,为这些人投保某些责任。就本公司董事会、行政人员或根据前述条文控制本公司之人士可就证券法下产生之责任作出弥偿时,美国证券交易委员会已获告知,根据证券法之意见,该等弥偿违反证券法所述公共政策,因此不可强制执行。
我们董事会的委员会
我们的董事会有两个常设委员会:审计和风险委员会和薪酬委员会。
审计和风险委员会
我们的审计和风险委员会由Rupalla博士、Baracchini博士和Maier先生组成,协助董事会监督我们的会计和财务报告流程以及对我们财务报表的审计。迈尔先生是审计和风险委员会的主席。审计与风险委员会完全由通晓财务知识的董事会成员组成,而迈尔先生被认为是“美国证券交易委员会”相关规则所定义的“审计委员会财务专家”,并具备“纳斯达克”相关规则所定义的必要的财务经验。我们的董事会已经决定,审计和风险委员会的所有成员都必须符合交易所法案第10A-3条规定的“独立性”要求。我们还通过了一项章程,管理审计和风险委员会,遵守纳斯达克的规则。
审计和风险委员会的职责包括:
● | 监督我们的财务和叙述性报告、初步公告和与我们的财务业绩有关的任何其他正式公告的完整性; | |
● | 就年度报告和账目整体而言是否公平、平衡和易懂,向董事会提供意见,以审查我们风险管理和内部控制的适当性和完整性; | |
● | 每年考虑应否设立内部审计职能; | |
● | 监督我们与外部审计员的关系,评估外部审计程序的有效性,包括在任命和招标、薪酬和其他聘用条件方面的有效性,以及在每个年度审计周期之前进行适当的规划; | |
● | 与外聘审计员保持定期、及时、公开和诚实的沟通,确保外聘审计员就所有相关事项向委员会报告,使委员会能够履行其监督职责;以及 | |
● | 监控风险。 |
134 |
薪酬委员会
我们的薪酬委员会由格拉斯马赫教授和麦克雷博士组成,协助董事会确定高管的薪酬。马克雷博士担任薪酬委员会主席。
薪酬委员会的职责包括:
● | 制定一项旨在促进我们长期成功的薪酬政策; | |
● | 确保执行董事和其他高级管理人员的薪酬既反映他们的个人业绩,也反映他们对我们整体业绩的贡献; | |
● | 确定执行董事和其他高级管理人员的雇用和报酬条件,包括征聘和留用条件; | |
● | 批准包括执行董事和其他高级管理人员在内的任何年度激励计划的设计和业绩目标; | |
● | 在适用的情况下,商定所有股票激励计划的设计和业绩目标; | |
● | 从生物技术部门的比较公司收集和分析适当的数据;以及 | |
● | 遴选和任命薪酬委员会的外部顾问,如有的话,在必要时提供独立的薪酬咨询。 |
D.Employees
截至2021年12月31日,我们拥有106名员工,其中45名在英国,4名在美国。在这些员工中,90人从事研发活动,16人从事行政活动。我们还聘请了承包商和顾问。据公司所知,我们在西班牙以外的任何员工都没有工会代表,也没有集体谈判协议涵盖的员工。我们驻西班牙的员工受到全行业集体谈判协议的保护,他们还由一名工会支持的员工代表代表。我们没有经历过任何因员工纠纷而停工的情况,我们认为我们与员工的关系良好。
135 |
E.Share所有权
下表列出了截至2022年3月25日每名董事会成员和每一位其他高管对我们普通股的实益所有权的相关信息。下表中的实益所有权百分比是基于总计180,300,967股普通股计算的。
每名董事会成员或高管实益拥有的普通股数量是根据美国证券交易委员会的规则确定的,该信息不一定表明出于任何其他目的的实益所有权。根据这些规则,受益所有权包括个人拥有单独或共享投票权或投资权的任何股份,以及个人有权在2022年3月25日起60天内通过行使任何期权、认股权证或其他权利获得的任何股份。除另有说明外,在适用社区财产法的规限下,表内所列人士对其持有的所有普通股拥有唯一投票权及投资权。
股权的数额和性质 | ||||||||
主要股东姓名或名称 | 数量 股份(1) |
拥有百分比(%) | ||||||
邓肯·佩顿(2) | 10,181,437 | 5.6 | % | |||||
亚历山大·史蒂文森(3) | 10,025,130 | 5.5 | % | |||||
阿克塞尔·格拉斯马赫(4) | 30,000 | * | % | |||||
约翰·道尔 | — | * | % | |||||
埃德加多·巴拉奇尼 | — | * | % | |||||
卡特琳·鲁帕拉 | — | * | % | |||||
桑迪·麦克雷 | — | * | % | |||||
保罗·迈尔 | — | * | % |
* | 代表实益持有不到1%(1%)的已发行普通股。 | |
(1) | 普通股数字包括美国存托凭证代表的普通股。 | |
(2) | 包括(I)9,018,675股登记持有的股份;(Ii)根据2020年2月的集资发行的666,666,666份认股权证,可于2020年3月9日由Peyton先生发行后5年内按每股1.00英磅随时行使;及(Iii)根据一项承诺而向Peyton先生发行的496,096股股份,该等认股权证是根据某项后备安排承诺于Longevity股东赎回时向Longevity提供财务支持。 | |
(3) | 包括(I)8,976,736股已登记持有的股份;(Ii)根据2020年3月9日的集资发行的666,666,666份认股权证,可于史蒂文森博士发行后5年内任何时间按每股1.00英磅行使;及(Iii)根据一项承诺而向史蒂文森博士发行的381,728股股份,该等股份承诺于长寿股东根据某项后备安排赎回时向长寿提供财务支持。 | |
(4) | 由格拉斯马赫教授登记持有的30,000股组成。 |
有关发给高管和董事的期权的更多信息,请参见“董事,高级管理人员,雇员-B.薪酬--董事和高管的股权薪酬奖励”。有关发行或授予公司的期权、股票或证券的更多信息,请参见“董事,高级管理层,雇员-B.薪酬--股权激励安排”。
136 |
项目7.大股东和关联方交易
A.主要股东
下表列出了截至2022年3月25日,我们所知的持有我们已发行普通股5%以上的每个人对4D Pharma普通股的实益所有权的某些信息。下表中的实益所有权百分比是基于总计180,300,967股普通股计算的。
每名董事会成员或高管实益拥有的普通股数量是根据美国证券交易委员会的规则确定的,该信息不一定表明出于任何其他目的的实益所有权。根据这些规则,受益所有权包括个人拥有单独或共享投票权或投资权的任何股份,以及个人有权在2022年3月25日起60天内通过行使任何期权、认股权证或其他权利获得的任何股份。除另有说明外,在适用社区财产法的规限下,表内所列人士对其持有的所有普通股拥有唯一投票权及投资权。
股权的数额和性质 | ||||||||
主要股东姓名或名称 | 股份数量(1) | 拥有百分比 (%) | ||||||
默克公司(1) | 12,145,523 | 6.6 | % | |||||
邓肯·佩顿(2) | 10,181,437 | 5.6 | % | |||||
亚历山大·史蒂文森(3) | 10,025,130 | 5.5 | % |
(1) | 包括8,315,023股记录股份和3,830,500股于2020年3月9日发行的认股权证,可在默克公司持有的发行后5年内以每股1 GB的价格随时行使。这些实体的地址是07033新泽西州凯尼尔沃斯飞跃山路2000号。 | |
(2) | 包括(I)9,018,675股登记持有的股份;(Ii)于2020年3月9日发行的666,666份认股权证,可于Peyton先生发行后5年内任何时间以每股1.00英磅行使;及(Iii)496,096股向Peyton先生发行的股份,该等股份是根据某项后备安排承诺于长寿股东赎回时向长寿提供财务支持而发行的。 | |
(3) | 包括(I)8,976,736股已登记持有的股份,(Ii)于2020年3月9日发行的666,666,666股认股权证,可于Stevenson博士发行后5年内任何时间以每股1.00英磅行使,及(Iii)根据某项后备安排承诺于长寿股东赎回时向Longevity提供财务支持而向Stevenson博士发行的381,728股股份。 |
137 |
截至2022年3月25日,据本公司所知,本公司约72%的已发行股本在英国持有(约64%包括认股权证),约25%的股本在美国持有(约33%包括认股权证),其余则在其他地方持有。
截至2022年3月24日,Steven Oliveira的关联实体持有8,600,000股普通股,自2021年3月23日以来减少了约10%,这是我们在纳斯达克全球市场上市的美国存托凭证相关普通股获得授权的日期。自2021年3月23日以来,也就是我们在纳斯达克全球市场上市的美国存托凭证相关普通股获得授权的日期以来,任何其他大股东持有的股份百分比没有重大变化。
在过去三年中,下列证券发行影响了上述主要股东所持股份的百分比:
2021年7月29日,我们向牛津金融卢森堡S?R L发行了相当于212,568股的认股权证,可按每股1.18美元行使。
2021年3月23日,我们发行了31,048,192股普通股。此外,我们亦发行可转换为普通股的新认股权证,包括(I)4,320,000份已发行认股权证,该等认股权证先前由Longevity于长寿首次公开发售时向长寿普通股持有人发行,并将转换为认股权证,以购买最多16,268,040股本公司普通股,可于美国存托凭证中支付;(Ii)认股权证,以收购根据若干后备安排发行的最多7,530,000股本公司普通股;及(Iii)向Cantor Fitzgerald收购最多2,892,096股本公司普通股的期权,而Cantor Fitzgerald于长寿首次公开发售时以长寿承销商的身份购入最多2,892,096股普通股。如果所有新认股权证均以现金形式行使,我们将获得约2900万美元的资本。
2021年3月23日,我们发行了16,367,332股与定向增发相关的普通股,募集资金约2,500万美元(GB 1800万)。
于2020年7月,我们以每股35便士(0.44美元)的股价发行21,898,400股普通股,筹资770万加元(970万加元)(扣除交易成本净额710万加元(900万加元))。
于2020年2月,我们以每股50便士(0.65美元)的股价发行4,400万股普通股,筹资2,200万加元(2,860万加元)(扣除交易成本净额2,090万加元(2,720万加元))。此外,亦按每发行两股普通股发行一份认股权证,行使价为每股100便士(1.30美元),可于发行日期起计五年内行使。
我们还行使了我们的权利,促使MSD以与其他投资者相同的价格购买500万美元的新普通股,根据认购协议的条款,在2020年2月的筹资活动中。
变更控制安排
没有。
B.关联方交易
与我们的高管和董事达成协议
我们其中一家子公司4D Pharma León S.L.U的董事Antonio Fernandez也是Biomar微生物技术公司(“Biomar”)的子公司,截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度,该公司向公司收取的租金和建筑服务成本分别为131,000美元、153,000美元和51,000美元。截至2021年、2020年和2019年12月31日,我们分别向Biomar收取了3.8万美元、4.1万美元和3.5万美元的服务费。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日,Biomar应为这些服务分别支付15,000美元、4,000美元和54,000美元。
138 |
我们已经与我们的执行官员签订了服务合同,并与我们的非执行董事签订了聘书。这些协议载有惯例条款和陈述,包括保密、竞业禁止、竞业禁止和发明转让,以及执行干事的承诺。但是,竞业限制条款的可执行性可能受到适用法律的限制。
协议与协作者
MSD于2020年2月购买了7,661,000股本公司普通股,在2021年3月22日的筹资活动中又增加了654,023股,MSD目前持有本公司已发行普通股总数的4.6%。本公司于2019年10月与MSD签订MSD协议。有关详细信息,请参阅“项目4.公司信息-B.业务概述-协作-研究协作和与默克公司签订许可协议的选项”。此外,该公司还进行了一项正在进行的临床试验,评估MRx0518与Keytruda联合应用于使用PD-1抑制剂治疗取得进展的实体肿瘤患者。根据协议条款,MSD将免费向试验提供Keytruda。
赔偿协议
我们已与我们的每一位董事和行政人员签订了一份赔偿契约。赔偿契约和我们的公司章程要求我们在法律允许的最大程度上对我们的董事和高管进行赔偿。见“项目6.董事、高级管理人员和雇员--C.董事会惯例--我们董事会的组成--保险和
关联方交易策略
我们董事会通过了一项书面的关联人交易政策,其中规定了审查和批准或批准关联人交易的政策和程序。本保单涵盖吾等与关联人之间对吾等或该关联人有重大影响的任何交易或建议交易。在审查和批准任何此类交易时,我们的审计和风险委员会的任务是考虑所有相关的事实和情况,包括但不限于,交易的条款是否与公平交易的条款相当,以及关联方在交易中的权益程度。关联方交易政策还涵盖伦敦证券交易所发布的针对公司的AIM规则下的关联方交易。
C.专家和律师的利益
不适用。
139 |
第八条。财务信息
A.合并报表和其他财务信息
见“项目17.财务报表”。有关我们结果的讨论,请参阅“项目5.经营和财务审查”。
法律诉讼
有时,我们可能会卷入法律程序,或在我们的正常业务过程中受到索赔。我们目前不是任何实质性法律程序的一方。无论结果如何,由于辩护和和解费用、资源转移和其他因素,此类诉讼或索赔可能会对我们产生不利影响,而且无法保证将获得有利的结果。
分区策略
我们从未宣布或为我们的股票支付任何现金股息,我们预计在可预见的未来也不会为我们的股票支付任何现金股息。我们打算保留所有可用资金和未来的任何收益,为我们业务的发展和扩张提供资金。根据英国法律,我们只有在我们有足够的可分配准备金(基于非合并基础)的情况下才可以支付股息,可分配准备金的计算方法是我们先前尚未分配或资本化的累计已实现利润减去其累计已实现亏损,前提是此类亏损以前未在资本减少或重组中注销。
B.重大变化
除本年度报告另有披露外,自2021年12月31日以来未发生重大变化。
第九条。罗列
A.报价和上市详情
美国存托凭证
OurADS自2021年3月22日起在纳斯达克上市,每股相当于8股普通股,每股面值0.0025 GB。我们的美国存托凭证在纳斯达克全球市场上以“LBPS”的代码进行交易。在此之前,我们的美国存托凭证没有公开的交易市场。
普通股
自2014年2月18日以来,我们的普通股一直在AIM交易,代码为“DDDD”。我们的普通股目前在美国没有交易市场。
新认股权证
自2021年3月23日以来,我们假设的与合并相关的某些权证已在纳斯达克上市。这些认股权证在纳斯达克全球市场上交易,代码为“LBPSW”。在此之前,这些权证在纳斯达克资本市场上以“LOACW”的代码交易。
B.配送计划
不适用
C.Markets
自2014年2月18日以来,我们的普通股一直在AIM交易,代码为“DDDD”。自2021年3月22日起,我们的美国存托凭证已在纳斯达克全球市场以LBPS代码进行交易。自2021年3月23日以来,我们的权证已在纳斯达克全球市场上交易,代码为“LBPSW”。
140 |
D.出售股东
不适用。
E.Dilution
不适用。
F.问题的支出
不适用。
第十条。附加信息
A.共享资本
不适用。
B.组织备忘录和章程
本节概述了我们的公司章程和相关的英国公司法中的某些重要条款。以下摘要并不声称是完整的,而是通过参考我们的公司章程进行了全面修改。
共享之光
根据英国公司法、公司细则及任何现有股份当时所附带的任何权利,普通股的发行可附带吾等不时以普通决议案决定的权利或限制,或如吾等尚未如此决定,则由吾等的董事会决定。
受制于英国公司法,4D Pharma或持有人可选择按本公司董事会决定的条款、条件及方式发行任何将予赎回或须予赎回的股份。
VotingRights
除不时附加于任何股份的任何权利或限制外,4D Pharma股东及其妥为委任的代理人应具有英国《公司法》所规定的投票权,但在就会议举手表决的决议进行表决时,如该代理人已由多於一名有权就该决议表决的成员妥为委任,并在下列情况之一,则该代理人有一票赞成及一票反对:
● | 该代表已由其中一名或多名会员指示以一种方式投票,并已由一名或多名其他会员指示以另一种方式投票;或 | |
● | 代表已由其中一名或多名成员指示以一种方式投票,并由一名或多名其他成员给予如何投票的酌情权,并希望使用该酌情权以另一种方式投票。 |
在任何股东大会上,付诸表决的决议案须以举手表决方式作出,除非(在宣布举手表决结果前或宣布举手结果时)要求以投票方式表决。在符合《公司法》规定的情况下,可通过下列方式要求投票:
● | 会议主席; | |
● | 不少于五名有权对决议进行表决的亲自出席的成员; | |
● | 亲自出席的一名或多名成员,其总投票权不少于所有有权在会议上投票的成员的总表决权的十分之一;或 | |
● | 亲自出席的一名或多名股东持有赋予在大会上表决的权利的本公司股份,该等股份的已缴足股款总额不少于赋予该项权利的所有股份已缴足股款总额的十分之一。 |
141 |
对投票的限制
除非董事另有决定,否则任何股份持有人均无权亲身或委派代表于任何股东大会或任何单独股东大会上就该股东持有的任何股份投票,除非该股东就该股份应付的所有催缴股款或其他款项均已支付。
吾等董事会可不时向股东催缴就其股份未支付的任何款项,而各股东须(在吾等向有关股东送达指明付款时间或时间及地点的至少14天通知的规限下)于指定时间或多个时间支付有关持有人股份的催缴股款。
权利的变更
根据英国公司法的条文,任何类别股份所附带的权利可予更改或撤销,不论是否获得该类别已发行股份面值不少于四分之三的持有人的书面同意(计算包括作为库存股持有的任何股份),或经该等股份持有人的单独大会通过的特别决议案(4D Pharma股东占75%多数,亲身或委派代表出席)批准。在每次该等独立类别股东大会(续会除外)上,法定人数必须为持有或由受委代表持有不少于该类别已发行股份面值三分之一的两名或以上人士(计算时不包括作为库藏股持有的任何股份)。
赋予任何股份持有人的权利,除非该等股份所附权利另有明文规定,否则不会被视为因增设或发行与该等股份享有同等地位的其他股份而有所改变。
共享转移
普通股以登记形式发行。任何普通股都可以未经证明的形式持有。
股东可透过由股东或其代表签署的任何通常形式(或本公司董事会批准的任何其他形式)的书面转让文书,以及如股份未缴足,则由该人或代表该人或代该人转让经证明的股份予另一人。本公司董事会可拒绝登记转让部分已支付股份的凭证股份,但任何拒绝并不妨碍在AIM交易的任何类别股份的公开及适当交易。本公司董事会亦可拒绝登记凭证股份的转让,除非转让只涉及一类股份,且已加盖适当印花(或经证明无须征收印花税),并存放于本公司注册办事处或本公司董事会可能决定的任何地方,并附有相关股票或本公司董事会合理要求的其他证据。
普通股的转让人在受让人的姓名登记在股份登记册上之前,视为仍为持有人。
根据本公司组织章程的规定,无证股份的所有权可根据2001年无证证券条例转让。根据这些规定,我们的董事会必须登记任何无证股票的转让。我们的董事会可以拒绝登记超过四人联名的任何此类转让,或在该等法规允许的任何其他情况下。组织章程细则的规定不适用于任何未经证明的股份,只要该等规定与以未经证明的形式持有股份或通过相关系统转让股份相抵触。
我们的董事会可以拒绝登记任何非全额缴足股份的转让,也可以拒绝登记我们有留置权的任何股份的转让。
142 |
分红
鉴于本公司拥有充足的可分派储备,吾等可不时透过普通决议案(由4D股东50%多数亲自或委派代表通过的决议案)宣派不超过本公司董事会建议金额的股息。我们的董事会可以支付中期股息,也可以支付任何固定利率的股息,只要我们的董事会认为我们的财务状况证明其支付是合理的。
股票的所有股息应按照其面值的实缴金额支付,否则应按照有关股票发行时的股息权利的条款支付。
阿伦认领的股息可能会被我们的董事会用于我们的利益,直到认领为止。任何股息自宣布或到期支付之日起12年内无人认领,应恢复到4D Pharma。
我们的董事会可就任何股息以股息形式申领,而不是以现金支付。
股东会议
根据英国《公司法》,我们的董事会必须召开年度股东大会。英国《公司法》规定,如果是年度股东大会,必须以至少21天的通知召开股东大会(延会除外)(除非股东通过特别决议(由出席股东大会的4D Pharma公司75%多数股东亲自或委托代表通过的决议)批准14天的通知期,在任何其他情况下至少14天)。我们的董事会可以在其认为合适的时候召开非年度股东大会的股东大会。
吾等须向每名股东(根据吾等的组织章程细则或根据本公司的组织章程细则或本公司的任何股份所施加的任何限制无权收取该等通知的人士,或根据适用法律吾等并无亦无须向其寄发最新的年报及账目的人士除外)、吾等的董事及核数师发出股东大会通知。就此等目的而言,“会员”是指于本公司董事会指定的任何特定记录日期的任何特定时间在本公司的股东名册上登记为股份持有人的人士,而该日期(根据2001年无证书证券规例)不超过发出召开会议的通知的21天。股东大会的通知可指定一名人士必须在某一时间登记在本公司的会员名册内,才有权出席大会或在会上投票。
有权出席股东大会并于股东大会上投票的股东有权委任另一人或就其持有的不同股份的两名或以上人士作为其代表,以行使其出席大会及于大会上发言及表决的全部或任何权利。
每名亲身或委派代表出席股东大会的成员均有权就以举手方式提交大会的决议案投一票,而就以投票方式表决的决议案,可就其所持有的每股股份投一票。
股本变更
我们可以按照英国《公司法》和适用法律允许的任何方式改变其股本,并授予因其股本的任何分割或再分割而产生的一股或多股股份的任何优先权或其他优势。吾等可透过特别决议案(如亲身或委派代表出席股东大会之4D Pharma股东以75%多数通过之决议案)削减其股份资本、股份溢价账、资本赎回储备或任何其他不可分派储备。
143 |
控制变更
公司章程中没有任何具体规定会产生推迟、推迟或防止控制权变更的效果。
正在结束的分发
于清盘时,清盘人可在股东特别决议案及法律规定的任何其他制裁下,以实物或实物将吾等的全部或任何部分资产(不论是否由同类财产组成)分配予股东(不包括公司本身,惟因持有库存股股份而成为股东),并可厘定有关价值及决定如何在股东或不同类别股东之间进行该等分配。经股东特别决议案批准及法律规定的任何其他制裁,清盘人可将该等资产的全部或任何部分归属清盘人认为适合为股东利益而设立的信托受托人,但不得强迫任何股东接受任何有任何责任的股份或其他资产。
波峰
要在AIM上交易,证券必须能够通过CREST系统进行转让和结算。CREST是一种计算机化的无纸化股权转让和结算系统,允许以电子方式转让证券,而不需要书面的转让文书。该等组织章程细则与佳洁士的会员资格一致,并(其中包括)容许透过佳洁士以未经证明的形式持有、证明及转让股份。
董事
董事数量
除非股东通过普通决议案另有决定,否则我们的董事会成员不得少于两名,不得超过十名。
董事的委任
在组织章程细则的规限下,吾等可透过股东的普通决议案选出任何愿意出任董事的人士,以填补临时空缺或加入现有董事会。任何非从现有董事会退任的董事人士均无资格获委任为董事,除非获董事会推荐,或除非于指定召开会议日期不少于七日但不超过四十二天前,一名成员向本公司发出通知,表示有意建议委任该人士为董事成员,而该通知亦已由该人士签署表示愿意参选。
在不影响透过股东决议案委任任何人士为董事成员的情况下,董事会有权委任任何人士为董事成员,以填补临时空缺或加入现有董事会,惟董事总数不得超过章程细则所厘定或根据细则厘定的任何最高人数。
任何由董事会任命的董事的任期只持续到下一届年度股东大会。这样的董事有资格在那次会议上连任。
董事轮换
每届股东周年大会至少有三分之一的董事退任。即将卸任的董事有资格获得连任。在某次会议上退任的董事如未在该次会议上获连任,应留任至会议指定替代其职务的人为止,或如会议未任命替代其职务的人,则至该次会议结束为止。
144 |
董事的利益
董事可在法律允许的最大范围内授权向他们提出的任何事项,否则将导致董事违反其职责,避免他或她具有或可能具有与我们的利益冲突的直接或间接利益的情况。除非其另有约定,否则董事不应就其从董事授权的任何事项中获得的任何利益向吾等负责,且与此相关的任何合同、交易或安排均不得因此而被废止。
根据公司法第175、177及182条的规定,董事如以任何方式直接或间接与吾等进行拟议或现有的交易或安排,须在董事会议上申报其利益性质。
董事不得就任何合约、安排或交易投票,而据他或她所知,该合约、安排或交易的权益为重大权益,但凭借本公司股份、债权证或其他证券的权益或以其他方式于本公司或透过本公司拥有的权益除外。董事不得计入与其被禁止投票的任何决议有关的会议的法定人数。
董事有权就涉及下列任何事项的任何决议表决(并计入法定人数):
● | 就以下事项提供任何担保、保证或弥偿:(I)他或任何其他人士应本公司或其任何附属企业的要求或为其利益而借出的款项或产生的债务,或(Ii)本公司或其任何附属企业的债务或债务,而他本人已根据担保或弥偿或提供担保对该债务或债务承担责任; | |
● | 任何关于他根据向成员提出的要约认购或购买本公司的股份、债权证或其他证券的合同; | |
● | 任何有关本公司或其任何附属业务发行或要约认购或购买股份、债权证或其他证券的合约,而他有权或可能有权以该等证券持有人或承销商或分承销商的身分参与; | |
● | 与另一公司有直接或间接利害关系的任何合同,不论是作为高级管理人员、成员或其他身份,只要他不持有该公司(或任何第三公司的权益,而他的权益是通过该公司派生和计算的,但不包括作为库存股持有的该公司的该类别股份)或有关公司成员可获得的表决权(就本条而言,在所有情况下均视为实质性权益)任何类别股本的百分之一或以上的权益; |
● | 为公司或其任何附属业务的雇员的利益而订立的任何合约,而该合约或安排并没有给予该雇员任何一般不会给予该合约或安排的雇员的特权或利益; | |
● | 任何关于为任何董事或包括董事在内的人或为其利益购买或维护保险的合同;以及 | |
● | 任何建议本公司(I)向他提供法规允许的赔偿,(Ii)在法规允许的情况下向他提供资金,以支付他在任何民事或刑事诉讼、监管调查或其他监管行动中的国防开支,或与法规允许的任何类别的任何救济申请有关的国防开支,或(Iii)采取任何措施使他能够避免产生任何此类开支。 |
145 |
如在董事会会议或董事会委员会会议上就董事的投票权或被计入法定人数的权利产生问题,而该问题不能因其自愿同意放弃投票或被计入法定人数而得到解决,则该问题应由董事长决定,且其对除本人以外的任何董事的裁决将为最终及最终定论,除非有关董事的权益性质或程度未予公平披露。
董事酬金及薪酬
每名非执行董事应获支付一笔由董事不时厘定的费用,惟支付予董事的所有有关费用总额每年不得超过0.6,000英磅,或股东不时以普通决议案厘定的较高金额。
每名董事可获支付出席董事会议或董事委员会会议或本公司股东大会或本公司任何类别股份或债权证持有人的个别会议或其他与本公司业务有关的一切适当及合理开支。
任何董事如获委任担任任何行政职务或在任何委员会任职,或特别关注本公司的业务,或以其他方式提供4D医药董事会认为超出董事一般职责范围的服务,可获支付4D医药董事会以薪金、利润百分比或其他方式厘定的额外酬金。
借款权
根据英国公司法,本公司董事会可行使一切权力,借入款项,将本公司全部或任何部分业务、财产、资产(现有或未来)及未催缴股本按揭或抵押,并发行债权证、债权股证及其他证券,作为本公司或任何第三方的任何债务、责任或义务的直接或附属抵押,但须受英国公司法的规限。
吾等董事会必须限制吾等的借款,并行使吾等可行使的与其附属公司有关的所有投票权及其他权利或控制权,以确保本集团在任何时候所有未偿还借款的本金总额,在未经股东事先通过普通决议案的情况下,不会超过相等于以下各项总和的三倍:
● | 本公司已发行股本及任何已无条件配发但未发行的股本的实缴款额;及 | |
● | 本公司储备金(包括任何股份溢价账、资本赎回储备金和重估储备金)在加上任何贷方结余或扣除损益表的任何借方结余后的贷方金额; |
最近一份经审计的综合资产负债表中显示的所有资产负债表,可能会进行某些调整。
赔偿
所有董事或其他高级职员因疏忽、失职、失职或违反信托或与本公司或联营公司的事务有关、或与我们的活动或联营公司的活动有关而蒙受或招致的一切费用、费用、开支、损失及责任,将由本公司的基金支付。
英国法律的其他考虑因素
表决权的公告
根据英国金融市场行为监管局披露指引及透明度规则第5条的规定,在英国注册成立的上市公司的股份获准在AIM买卖的公众公司的持有人,如以股东身份或透过其董事间接持有的金融工具(或该等持有的组合)的投票权百分比达到、超过或低于3%、4%、5%或以下,则必须通知我们其投票权的百分比,而由于收购或出售股份或金融工具而导致的每1%门槛此后最高可达100%。
146 |
强制收购和收购
根据英国公司法第979至991条,如吾等已提出收购要约,而要约人已收购或无条件签约收购要约所涉及股份价值不少于90%及该等股份所附带投票权不少于90%,要约人可向要约持有人发出通知,表示要约人尚未收购或无条件签约收购其希望收购并有权收购该等股份的股份,条款与一般要约相同。要约人将通过向已发行的少数股东发出通知,告诉他们将强制收购他们的股份来实现这一点。
该通知必须在可按规定方式接受要约的最后一日起三个月内发出。对少数股东的排挤可于发出通知之日起六周内完成,惟少数股东未能于六周结束前任何时间向法院提出申请以防止此类排挤,要约人可于其后签署以其为受益人的已发行股份转让协议,并向吾等支付代价,吾等将以信托形式为已发行少数股东持有代价。向根据英国公司法强制收购股份的少数股东提出的对价,通常必须与收购要约下的对价相同。
票已售罄
英国公司法还赋予我们的少数股东在某些情况下被提出收购我们所有股票的要约人买断的权利。与要约有关的股份持有人如未以其他方式接受要约,可要求要约人在要约接受期届满前收购其股份,条件是:(I)要约人已收购或无条件同意收购不少于90%的有表决权股份,及(Ii)该等股份所附有的不少于90%的投票权。要约人可以对少数股东被收购的权利设定不少于接受期结束后三个月的期限。如果股东行使被分拆的权利,要约人必须按照本次要约的条款或可能达成的其他条款收购这些股份。
股份权益的披露
根据英国公司法第22部,吾等有权向吾等知悉或有合理理由相信拥有吾等股份权益的任何人士发出书面通知,或于紧接该通知发出日期前三年内的任何时间,于合理时间内向吾等披露该人士的权益详情及(据该等人士所知)已存在或存在于该等股份中的任何其他权益的详情。
根据组织章程细则,如任何人士未能在自通知送达之日起计的14天内,向我们提供有关股份或失责股份的规定详情,董事可发出通知,指示:
● | 就违约股份而言,有关股东无权(亲自或委派代表)在任何股东大会上投票或行使股东大会所赋予的任何其他权利;及 | |
● | 若违约股份至少占其类别的0.25%,(I)就违约股份应付的任何股息或其他款项将由吾等保留,毋须支付利息及/或(Ii)任何违约股份的相关股东不得登记转让(除非该股东并无违约,且股东以董事满意的形式提供一份证明书,表明股东经适当及审慎查询后信纳将转让的股份均不是违约股份)。 |
147 |
购买自己的股份
根据英格兰和威尔士的法律,有限责任公司只能从公司的可分配利润中购买自己的股票,或从为购买股票融资而发行新股的收益中购买自己的股票,前提是这些公司的组织章程没有限制他们这样做。
有限责任公司不得购买自己的股份,如果购买的结果是,除可赎回股份或作为库存股持有的股份外,公司将不再有任何已发行的股份。股票必须全额支付才能回购。
鉴于上述情况,我们可以按照以下规定的方式购买我们自己的股票。根据股东的普通决议,我们可以“在市场上”购买我们自己支付的股份。授权在市场上购买的决议必须:
● | 具体说明授权收购的最大股份数量; | |
● | 确定可能为股份支付的最高和最低价格;以及 | |
● | 指明购买授权失效的日期,不得迟于决议通过后五年。 |
吾等可在“场外”购买本公司已缴足股款的股份,而不是在认可的投资交易所购买本公司已缴足股款的股份,而不是在购买前根据股东决议授权的购买合约购入。如果吾等建议向其购买股份的任何股东就决议案投票,任何授权将不会生效,而决议案若未获通过则不会获得通过。授权购买的决议必须规定购买授权失效的日期,不得迟于决议通过后五年。
出于这些目的,市场上的购买只能在AIM上进行。通过纳斯达克购买我们的美国存托凭证将是场外购买。
分配和分红
根据英国公司法,一家公司在合法进行分配或派息之前,必须确保它有足够的可分配服务(在非合并的基础上)。基本规则是,公司可用于分配的利润,即以前未用于分配或资本化的累计已实现利润,减去未在适当进行的资本减少或重组中注销的累计已实现亏损。在支付分派或股息之前,必须拥有足够的可分配储备的要求适用于我们以及我们根据英格兰和威尔士法律注册成立的每一家子公司。
作为一家上市公司,我们为了进行分配而赚取了可分配利润,这是不够的。对我们施加了一项额外的资本维持要求,以确保公司的净值至少等于其资本额。上市公司只能进行以下分配:
● | 在作出分配时,如其净资产额(即资产对负债的超额总额)不少于其催缴股本及不可分配储备的总和;及 | |
● | 如果在作出分发时,该项分发本身并未将净资产额减至少于该总资产额,则在该范围内。 |
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关于收购和合并的城市守则
作为一家在英格兰和威尔士注册成立的上市公司,我们在英格兰和威尔士的注册办事处拥有AIM认可的股票,我们受英国收购守则的约束,该守则由英国收购和合并委员会或收购委员会发布和管理。英国《收购守则》提供了一个框架,在该框架内对受该守则约束的公司进行收购。特别是,英国的《收购守则》包含了关于强制性要约的某些规则。根据英国《收购守则》第9条,如任何人:
● | 收购我们股份的权益,与他或她或与他或她一致行动的人拥有权益的股份合计,拥有我们股份30%或以上的投票权;或 | |
● | 他或她连同与其一致行动的人,拥有合共不少于30%但不超过我们股份投票权的股份的权益,而该等人士或任何与他或她一致行动的人,取得额外的股份权益,从而增加该人、收购人及视乎情况而定的演奏方所拥有的附有投票权的股份的百分比,将被要求(除非获得收购小组同意)以不低于收购方或其协议方在过去十二个月内为股份权益支付的最高价格的价格现金要约收购我们的流通股。 |
《公司治理准则》
伦敦证券交易所发布的针对公司的AIM规则要求我们在网站上提供董事会已决定应用的公认公司治理准则的详细信息,我们如何遵守该准则,以及在我们偏离所选公司治理准则的情况下,解释这样做的原因。
自2015年以来,我们的董事会一直在寻求应用QCA公司治理准则(2018年版)。我们的董事会认为这是一个适合我们公司的公司治理框架,并已考虑了准则中规定的十项原则中的每一项。
C.材料合同
以下是现有协议的摘要,并参考每份协议的全文加以限定,每份协议的副本均以表格20-F作为本年度报告的证物。
合并协议
于二零二零年十月二十一日,吾等与长寿及MergerSub订立合并协议及计划(“合并协议”),据此(其中包括)长寿将与Merger Sub合并并并入Merge Sub,Merge Sub将继续作为存续实体及4D Pharma的全资附属公司。根据合并协议,每一方完成合并的责任取决于若干完成条件的满足程度(或在适用法律允许的范围内,豁免),包括所有必需的监管机构批准合并;没有尚未适当纠正的重大不利影响;长寿和4D Pharma各自遵守合并协议规定的各自的重大义务;以及长寿和4D Pharma在合并协议中作出的陈述和担保在所有重大方面均真实准确。
截至收盘时,长寿与我们的新全资附属公司海豚合并附属有限公司(“合并附属公司”)合并,合并附属公司继续为尚存的公司。于合并生效时间前已发行及已发行的每股长寿普通股(不包括本公司持有的股份及长寿及持不同意见的股份(如有))已自动转换为可收取若干每股合并代价(定义见下文)的权利,而在紧接合并生效时间前尚未发行的每份购买长寿普通股及收取长寿普通股的权利均由吾等承担,并自动转换为购买吾等普通股的认股权证及收取吾等普通股的权利,分别于吾等的美国存托凭证支付。每股合并代价包括以美国存托凭证支付的7.5315股普通股(每股美国存托凭证相当于8股普通股),换取每股已发行及已发行的长寿普通股。在支付了所有债务人后,长寿在合并时有1160万美元。
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PIPE订阅协议
于二零二一年三月十六日,吾等与若干认可投资者(统称“管道投资者”)订立认购协议(“认购协议”),根据认购协议的条款及条件,PIPEInvestors合共认购16,367,332股普通股,每股股价为1.10 GB(1.53美元),总投资额相当于1,800,000 GB(2,500万美元)(“管道投资”)。2021年4月16日,通过向公司首席执行官Duncan Peyton和CSO Alexander Stevenson分别以每股1.10 GB(1.52美元)的股价发行1,317,680股普通股,进一步筹集了140万GB(200万美元)的资金。
针对管道投资者的认购协议规定了某些注册权。特别是,吾等被要求不迟于完成合并后30个历日(“提交截止日期”)向Seca提交或向Seca提交登记声明,登记根据认购协议出售的股份的转售。此外,吾等须作出商业上合理的努力,在提交注册声明后,在切实可行范围内尽快宣布注册声明生效,但不得迟于(I)提交截止日期后第60个历日(或如美国证券交易委员会通知我们将“审核”注册声明,则为第90个历日)及(Ii)美国证券交易委员会通知(口头或书面,以较早者为准)4D Pharma将不会“审核”注册声明或不会接受进一步审核的日期(以较早者为准)后第10个工作日。我们必须尽商业上合理的努力使登记声明保持有效,直至:(A)管道投资者持有的应登记股份可根据1933年证券法(经修订)颁布的第144条规定不受数量或出售方式限制地转售的日期,且不要求吾等遵守第144(C)(2)条(或第144(I)(2)条,如适用)所要求的当前公开信息;(B)所有应登记股份实际售出的日期;以及(C)合并完成后三年的日期。认购协议载有与注册声明有关的习惯赔偿条款。
认购协议将于(A)吾等以书面通知PIPE投资者或公开披露吾等无意完成合并或PIPE投资的时间终止,而终止的效力及效力以最早者为准;(B)在合并协议根据其条款终止而未完成合并的日期及时间,(C)在4D Pharma与各PIPE投资者达成实际书面协议后终止认购协议,或(D)如合并并未于该日期或之前完成,则于2021年4月29日终止认购协议。
贷款协议
2021年7月,我们与牛津金融卢森堡有限公司达成了一项协议,规定于2026年7月1日到期的定期贷款安排本金总额高达3000万美元。该等定期贷款中有1,250万美元于结算日可用及借入。在实现某些里程碑时,可获得750万美元的定期贷款。剩余的1000万美元这类定期贷款是未承诺的,由贷款人酌情决定是否可用。定期贷款的收益可用于一般公司偿还。
协作协议
有关我们的材料协作协议的说明,请参阅“第4项.公司信息-B.业务概述-协作”。
D.外汇管制
英国没有任何政府法律、法令、法规或其他立法可能会影响资本的进出口,包括我们是否有现金和现金等价物可供我们使用,或者可能会影响我们向非居民普通股或美国存托凭证持有人支付股息、利息或其他款项,但预扣税要求除外。英国法律或条款中没有对非居民持有或投票股票的权利施加限制。
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E.Taxation
美国联邦所得税
以下是美国联邦所得税对购买、欠下和处置美国存托凭证、普通股或认股权证的美国持有者(定义如下)的重大影响的摘要。本讨论仅供一般参考之用,并不旨在考虑可能与美国持有人相关的美国联邦所得税的所有方面,并且不构成、也不是对任何特定美国持有人美国存托股份、普通股或认股权证的税务意见或税务建议。除了具体讨论的事项外,该摘要不涉及任何美国税务问题。摘要依据的是《守则》的规定、现行的、临时的和拟议的财务条例、司法裁决、行政裁决和公告以及其他法律机关的规定,所有这些规定自本条例之日起均可更改,可能具有追溯力。任何此类变化都可能改变本文所述的税收后果。
以下讨论仅适用于作为守则第1221节所指的资本资产的美国持有者(通常为投资持有的财产),而不涉及可能与美国持有者相关的税收后果,这些持有者根据其特定情况可能受到特别税收规则的约束,包括但不限于:
● | 保险公司、免税组织、受监管的投资公司、房地产投资信托基金、证券或外汇经纪或交易商、银行和其他金融机构、共同基金、退休计划、选择按市价计价的证券交易商、某些前美国公民或长期居民; | |
● | 为美国联邦所得税目的而被归类为合伙企业和其他传递实体及其投资者的美国持有者; | |
● | 持有美国存托凭证、普通股或认股权证,作为对冲、跨境、建设性出售、转换或其他综合或降低风险交易的一部分,作为《准则》第1202节所指的“合格小型企业股票”或《准则》第1244条所指的股票的美国持有者; | |
● | 通过个人退休或其他递延纳税账户持有美国存托凭证、普通股或权证的美国持有者; | |
● | 持有美元以外的功能性货币的美国持有者; | |
● | 须受守则备选最低税额规定或守则第1411条对投资净收入征税的美国持有者; | |
● | 根据任何员工股票期权或其他方式获得美国存托凭证、普通股或认股权证作为补偿的美国持有者; | |
● | 要求美国持有者加快确认与其美国存托凭证、普通股或认股权证有关的任何毛收入项目,因为这些收入已在适用的财务报表上确认;或 | |
● | 直接或间接持有或持有4D Pharma股票10%或以上的美国持有者,或根据适用的推定归属规则被视为持有或曾经持有4D Pharma股票的美国持有者,以投票权或价值衡量。 |
任何这样的美国持有者都应该咨询他们自己的税务顾问。
在本讨论中,“美国持有者”是指美国存托股份、普通股或认股权证的持有者,就美国联邦所得税而言,其被视为或被视为(I)美国的个人公民或居民,(Ii)在美国境内或根据美国、本州或哥伦比亚特区的法律或根据美国联邦所得税的法律成立或组织的公司(或其他应作为公司征税的实体),(Iii)其收入应缴纳美国联邦所得税的遗产,不论其来源如何,或(Iv)信托(A)美国法院对其进行主要监督的管理,以及一名或多名美国人有权控制的所有重大决策,或(B)根据适用的财政部条例有效的选择,根据《守则》被视为美国人。
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如果合伙企业或其他传递实体(包括根据美国联邦所得税法被视为此类实体或安排的任何实体或安排)持有美国存托股份、普通股或认股权证,则该合伙企业的合伙人或该实体成员的税务待遇一般将取决于该合伙人的地位和该合伙企业的活动。合伙企业及持有美国存托股份、普通股或认股权证的其他直通实体,以及作为该等实体的合伙人或成员的任何人士,应就购买、拥有及处置该等美国存托凭证、普通股或认股权证的税务后果咨询其本身的税务顾问。
被动型外商投资公司注意事项
非美国公司,如4D Pharma,在美国联邦所得税方面将被归类为PFIC,如果在任何特定的纳税年度,(I)该纳税年度其总收入的75%或更多由某些类型的“被动”收入组成,或(Ii)该纳税年度内其资产价值的50%或更多(基于该资产的季度价值的平均值)可归因于产生或为产生被动收入而持有的资产。为此,现金被归类为被动资产,公司与主动业务活动相关的未入账无形资产通常可归类为主动资产。被动收入一般包括股息、利息、租金、特许权使用费和处置被动资产的收益等。为此,外国公司将被视为拥有其比例的资产份额,并在其直接或间接拥有超过25%(按价值计算)的股票的任何其他非美国公司的收入中赚取其比例份额。
根据4D Pharma目前的收入和资产以及对美国存托凭证和普通股价值的预测,目前预计4D Pharma不会在2022纳税年度或可预见的未来被归类为PFIC。
决定4D Pharma是否将成为或成为PFIC将取决于其收入(可能与4D Pharma的历史业绩和当前预测不同)和资产的构成,以及其资产的价值,特别是其商誉和其他未登记无形资产的价值(可能取决于美国存托凭证或普通股的市场价值,可能会不时波动)。在其他事项中,如果我们的市值低于预期或随后下降,我们可能会被归类为发生合并的纳税年度或未来纳税年度的PFIC。他们也有可能挑战4D Pharma的资产分类或估值,包括其商誉和其他未登记的无形资产,或4D Pharma作为托管机构收到的某些金额的分类,包括从摩根大通获得的金额,这可能导致4D Pharma在2021年或未来的纳税年度成为或被归类为PFIC。
4D Pharma是否会成为或成为PFIC的决定,在一定程度上可能还取决于它如何以及以多快的速度使用流动资产和在合并或其他情况下从长寿获得的现金。如果4D Pharma保留大量流动资产,包括现金,4D Pharma被归类为PFIC的风险可能会大幅增加。由于相关规则的适用存在不确定性,并且PFIC地位是在每个纳税年度结束后每年作出的事实确定,因此不能保证4D Pharma在2021年纳税年度或任何未来纳税年度不会成为PFIC,也不会就4D Pharma被归类为PFIC提供任何律师意见。若4D Pharma于持有人持有4D Pharma ADS或普通股的任何年度被分类为PFIC,则在该持有人持有美国存托凭证或普通股的所有后续年度内,该4D Pharma一般会继续被视为PFIC。
下文“-美国存托凭证或普通股支付的股息”和“-出售或以其他方式处置美国存托凭证或普通股”的讨论是基于4D Pharma不会被归类为美国联邦所得税目的的PFIC的基础上写成的。
美国存托凭证或普通股的分期付款
根据下文描述的PFIC规则,根据美国联邦所得税原则确定的美国存托凭证或4D Pharma当期或累计收益和利润中的普通股支付的任何现金分配(包括推定分配),一般将作为股息收入计入美国持有者在美国持有者实际或建设性收到的当天的股息收入,对于普通股,或由托管银行,对于美国存托银行。由于4D Pharma不打算根据美国联邦所得税原则确定其收入和利润,因此任何分配通常都将被视为美国联邦所得税目的的“红利”。根据现行法律,从“合资格外国公司”获得股息的非公司通常将按较低的适用净资本利得率而不是一般适用于普通收入的边际税率对股息收入征税,前提是满足某些持有期和其他要求。
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非美国公司(不包括在支付股息的课税年度或上一纳税年度被归类为PFIC的公司)通常将被视为合格的外国公司(I)如果它有资格享受与美国的全面税收条约的好处,而美国财政部长认为该条约就本条款而言是令人满意的,并且包括信息交换计划,或(Ii)关于其支付的任何股票(或与该股票有关的美国存托凭证)的股息,并且该股息可以在美国成熟的证券市场上随时交易。4D Pharma相信,它有资格享受美国政府和大不列颠及北爱尔兰联合王国政府关于避免对所得和资本利得税双重征税和防止逃税的公约,或美国-英国所得税条约(美国财政部长认为就此目的而言令人满意,并包括信息交换计划)的好处,在这种情况下,它将被视为就普通股或美国存托凭证支付的股息而言符合条件的外国公司。美国持有者被敦促咨询他们的税务顾问,了解在他们特定的情况下是否可以获得降低的股息税率。在美国存托凭证或普通股上收到的分红将不符合公司收到的股息扣除的资格。
关于4D医药权证的结构性分布
每份4D Pharma认股权证的条款规定,在某些情况下,可行使认股权证的美国存托凭证的数目或认股权证的行使价格作出调整。具有防止稀释的效果的调整一般不征税。然而,4D Pharma认股权证的美国持有人将被视为从4D Pharma获得推定分派,例如,如果调整增加了美国持有人在4D Pharma资产或收益和利润中的比例权益(例如,通过增加行使时将获得的普通股数量),这是因为向4D Pharma的美国存托凭证或普通股持有人分配了现金,该现金应向上述“美国存托凭证或普通股支付的股息”中所述的美国存托凭证或普通股持有人纳税。这种推定分配将按照同一名称中该条款下的描述缴纳税款,就好像4D Pharma认股权证的美国持有人从我们那里收到了相当于该增加的利息的公平市场价值的现金分配一样。出于某些信息报告的目的,4D Pharma需要确定任何此类建设性分发的日期和金额。4D Pharma在发布最终法规之前可能依赖的拟议财政部法规,规定了推定分配的日期和金额是如何确定的。
出售或其他处置美国存托凭证或普通股
根据下文讨论的PFIC规则,4D Pharma ADS或普通股的美国持有者一般将在出售或以其他方式处置ADS或普通股时确认资本收益或亏损,其金额等于处置所实现的金额与美国持有者在该等ADS或普通股中的调整税基之间的差额。任何资本收益或亏损将属于长期资本收益或亏损,如果持有美国存托凭证或普通股超过一年,则通常为美国外国税收抵免目的的美国来源资本收益或亏损。非公司纳税人的长期资本利得目前有资格享受减税。
根据4D医药认股权证收购4D医药美国存托凭证或普通股
根据下面讨论的PFIC规则,4D Pharma权证的美国持有人一般不会确认因行使现金权证而产生的收益或损失。根据行使4D Pharma现金认股权证而获得的美国存托股份或普通股,通常将具有等于认股权证中美国持有者的纳税基础的税基,再加上行使认股权证所支付的金额。如果4D Pharma权证被允许在未行使的情况下失效,权证的美国持有者通常会在权证中确认相当于持有者基准的资本损失。
尽管不完全清楚,但出于美国联邦所得税的目的,4D Pharma认股权证的无现金行使应被视为免税资本重组。在这种情况下,通常收到的美国存托凭证或普通股的美国持有人税基将等于4D制药权证中的美国持有人税基,而美国存托股份或普通股的持有期将包括认股权证的持有期。
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4D Pharma认股权证的美国持有者应该咨询他们的税务顾问,了解无现金操作的税务后果。
被动外商投资公司规则
如果4D Pharma在美国持有者持有4D Pharma ADS、普通股或认股权证的任何课税年度被归类为PFIC,除非持有人按市值计价(如下所述),否则持有者将遵守具有惩罚效果的特殊税收规则,无论4D Pharma是否仍是PFIC,其依据是:(I)4D Pharma向持有人支付的任何超额分配(这通常指在纳税年度向持有人支付的任何分配,超过前三个纳税年度支付的平均年分配的125%,或如果更短,持有者持有美国存托凭证或普通股的持有期),及(Ii)出售或其他处置4D医药美国存托凭证、普通股或认股权证而变现的任何收益,包括在某些情况下的质押。根据PFIC规则:
● | 超额分配和/或收益将在美国持有者持有美国存托凭证、普通股或认股权证的期间按比例分配; | |
● | 分配给分配或处置的应纳税年度的超额分配或收益,以及在4D Pharma被归类为PFIC的第一个纳税年度或之前的第一个纳税年度之前的美国持有期内的任何应纳税年度,将作为普通收入纳税;以及 | |
● | 除分配或处置的课税年度或PFIC之前的年度外,分配给每个课税年度的超额分配或收益的金额将按适用于个人或公司的有效最高税率征税,而一般适用于少缴税款的利息费用将被征收可归因于每个该等年度的由此产生的税收。 |
如果4D Pharma在任何课税年度是PFIC,在此期间,美国持有人持有4D Pharma ADS、普通股或认股权证,并且其任何非美国子公司也是PFIC,则就本规则的应用而言,该持有人将被视为拥有较低级别的PFIC份额的比例金额(按价值)。建议每个美国持有者就4D Pharma的任何子公司适用PFIC规则的问题咨询其税务顾问。
作为前述规则的替代方案,美国持有PFIC中的“可销售股票”的人可以对此类股票进行按市值计价的选择。就此目的而言,美国存托凭证将被视为“有价证券”,前提是该等美国存托凭证在“纳斯达克”全球市场上进行“定期交易”(见守则的特别定义)。不能保证美国存托凭证是否符合或将继续符合这方面的常规交易条件。如果作出按市值计价的选择,美国持有者一般将(I)将4D Pharma为PFIC的每个纳税年度的普通收入包括在该纳税年度结束时持有的ADS的公平市场价值超过该ADS的调整后纳税基础的任何部分,以及(Ii)扣除该ADS的调整纳税基础超过该纳税年度结束时持有的该等ADS的公平市场价值的任何超额部分作为普通亏损,但仅限于先前计入按市值计价选举所得的净额。美国持有者在美国存托凭证中调整后的纳税基础将进行调整,以反映按市值计价选举产生的任何收入或损失。如果美国持有者进行了有效的按市值计价选择,在4D Pharma为PFIC的每一年,出售或以其他方式处置美国存托凭证所确认的任何收益将被视为普通收入,亏损将被视为普通亏损,但仅限于之前因按市值计价选举而计入收入的净额。4D Pharma普通股的美国持有者应该咨询他们的税务顾问,了解是否可以对这些普通股进行按市值计价的选举。
如果美国持有人对被归类为PFIC的公司做出按市值计价的选择,并且该公司不再被归类为PFIC,则在该公司不被归类为PFIC的任何期间,持有人将不需要考虑上述按市值计价的收益或损失。
由于不能对PFIC可能拥有的任何较低级别的PFIC进行按市值计价的选择,就ADS进行按市值计价选择的美国持有人可以继续遵守PFIC的一般规则,即该持有人在被归类为PFIC的4D Pharma的任何非美国子公司中的间接权益。
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4DPharma不打算为美国持有人提供必要的信息,以便进行合格的选举基金选举,如果有的话,这将导致不同于上述PFIC的一般税收待遇。然而,正如上文“被动外国投资公司考虑因素--4D医药的PFIC分类”中所述,目前预计4D医药在2022纳税年度或可预见的未来不会被归类为PFIC。
如上所述,“美国存托凭证或普通股支付的股息如果4D Pharma在支付股息的纳税年度或上一纳税年度被归类为PFIC,则4D Pharma在美国存托凭证或普通股上支付的股息将没有资格享受适用于合格股息收入的降低税率。此外,如果美国持有者在4D Pharma是PFIC的任何纳税年度内拥有美国存托凭证或普通股,持有者必须向美国国税局提交年度信息申报单。如果4D Pharma是或成为PFIC,请每个持有人就购买、持有和处置美国存托凭证或普通股的美国联邦所得税后果咨询其税务顾问,包括进行按市值计价的选举的可能性以及无法进行合格的选举基金选举。
信息报告和备份扣缴
某些美国持有者被要求向美国国税局报告与“指定外国金融资产”的权益有关的信息,包括由非美国公司发行的股票和认股权证,在任何年度内,所有指定外国金融资产的总价值超过5万美元(或美国国税局规定的更高美元金额),但某些例外情况除外(包括在美国金融机构开立的托管账户中持有的股票除外)。这些规则还规定,如果持有者被要求向美国国税局提交此类信息但没有这样做,就会受到惩罚。
此外,美国持有者可能需要向美国国税局报告有关4D Pharma的美国存托凭证、普通股或认股权证的出售或其他处置的股息和程序的信息以及后备扣留。信息报告将适用于4D Pharma的美国存托凭证、普通股或认股权证由美国境内的支付代理出售或以其他方式处置给持有者的股息支付,以及4D Pharma的美国存托凭证、普通股或认股权证的出售或其他处置的收益,但豁免信息报告并适当证明其赎回的持有人除外。如果4D Pharma的美国存托凭证(ADS)、普通股或认股权证在美国境内的任何股息和处置收益支付给美国持有人(豁免备用扣缴并适当证明其豁免的持有人除外),美国境内的支付代理人将被要求按适用的法定税率(目前为24%)扣缴美国持有人未能提供正确的纳税人识别号或未能遵守适用的备用扣缴要求。被要求建立其豁免身份的美国持有人通常必须提供一份正确填写的美国国税局W-9表格。
预扣备份不是附加税。作为备用预扣扣缴的金额可能会计入持有人的美国联邦所得税责任。美国持有者通常可以通过及时向美国国税局提交适当的退款申请并提供任何所需的信息,来获得根据备份扣缴规则扣留的任何金额的退款。建议每个美国持有者就美国信息报告规则在其特定情况下的应用咨询其税务顾问。
材料英国税务方面的考虑
以下是主要与上述美国持有者对我们的美国存托凭证的所有权和处置有关的主要英国税务考虑事项的描述。以下列出的英国税务评论基于英格兰和威尔士适用的现行英国税法,以及截至本摘要发表之日的HMRC惯例(可能对HMRC不具约束力),两者可能会发生变化,可能具有追溯力。本指南旨在作为一般指南,除非另有说明,否则仅在以下情况下适用于您:您不是出于英国税务目的居住在英国,并且您持有我们的美国存托凭证不是为了您通过在英国的分支机构、代理机构或常设机构在英国经营的行业、专业或职业的目的,并且您持有我们的美国存托凭证是出于英国税务目的的投资,并且不受特殊规则的约束。
155 |
本摘要并不涉及与投资我们的美国存托凭证有关的所有可能的税务后果。特别是,它不包括持有我们的美国存托凭证对英国遗产税的影响。它假定DTC没有根据1986年《金融法》第97A(1)条作出选择。它假设我们不会(也不会在任何时候)直接或间接从英国土地获得75%或更多的合格资产价值,并且出于纳税目的,我们现在和现在仍然是唯一居住在英国的人。本摘要仅供一般参考,不打算也不应被视为对任何特定持有人的法律或税务建议。我们强烈敦促我们的美国存托凭证持有人就他们投资我们的美国存托凭证的英国税收后果咨询他们的税务顾问。
英国股息的课税
我们将不会被要求在支付普通股股息时,在来源上预扣英国税的金额。
持有我们的美国存托凭证作为投资的持有者,如果出于纳税目的而不是居住在英国,并且持有的美国存托凭证与他们通过在英国的分支机构、代理机构或常设机构在英国经营的任何贸易、专业或职业无关,则不应就我们普通股的任何股息缴纳英国税。
英国的资本利得税
就英国税务而言,非英国居民的个人持有人不应为出售其美国存托凭证而变现的资本收益缴纳英国资本利得税,除非该持有者通过我们的美国存托凭证所属的英国分支机构或机构在英国从事贸易、专业或职业。
在某些情况下,任何持有我们美国存托凭证的个人如果出于英国纳税的目的暂时不是英国居民,将有责任为他们在非居住在英国期间实现的收益的资本利得缴纳英国税。
出于英国纳税的目的,非英国居民的美国存托凭证的公司持有人不应为出售我们的美国存托凭证而获得的应课税收益缴纳英国公司税,除非该公司通过我们的美国存托凭证所属的英国常设机构在英国进行贸易。
印花税及印花税储备税
以下声明适用于所有持有人,无论其税务居住地的司法管辖权如何。
就以下陈述而言,假设吾等普通股的所有转让或转让协议仅在以下情况下进行:(I)吾等普通股获准在AIM交易,但并未在任何市场上市(“上市”一词根据1986年金融法第99A条解释);及(Ii)AIM继续被接纳为“认可成长型市场”(根据1986年金融法第99A条解释)。建议转让或同意转让本公司普通股的美国存托凭证持有人,如在不符合此等条件的期间(包括自设立及发行本公司美国存托凭证至允许在AIM买卖本公司普通股之间的任何期间),请自行征询意见。
向存托凭证系统(据我们所知,由摩根大通运营)或清算服务(如,据我们所知,DTC)发行我们的普通股时,无需缴纳印花税。我们的普通股发行到存托凭证系统或结算服务时,无需缴纳印花税储备税(SDRT)。因此,根据向摩根大通托管人发行普通股而设立和发行我们的美国存托凭证时,无需支付印花税或特别提款权。
将我们的普通股转移到存托凭证系统或结算服务或转让协议时,不应支付印花税或特别提款权。
通过DTC的设施无纸化转让我们的美国存托凭证或转让我们的美国存托凭证时,应支付免收印花税或印花税。
156 |
转让我方美国存托凭证的书面票据或书面转让协议不应缴纳印花税,前提是该票据或协议已签立并始终留在英国以外。转让我方美国存托凭证的协议不应支付特别提款税。
我们的普通股在存托凭证系统或结算服务之外的转让或转让协议不应支付印花税或特别提款税。
F.Dividend和付费代理商
不适用。
G.专家的陈述
不适用。
H.展出的文件
我们受制于《交易法》的某些信息报告要求。作为一家外国私人发行人,我们不受《交易所法案》规定的委托书的提供和内容的规则和法规的约束,我们的高级管理人员、董事和主要股东在购买和出售我们的股票时,也不受《交易所法案》第16条所载的报告和短期周转利润回收条款的约束。此外,我们不需要像美国公司那样频繁或及时地向美国证券交易委员会提交报告和财务报表,这些公司的证券是根据交易法登记的。然而,我们被要求在每个财政年度结束后四个月内向美国证券交易委员会提交一份由独立会计师事务所出具的Form 20-F年度报告,其中包含财务报表。我们每半年发布一次未经审计的中期财务信息,并以6-K表格的形式向美国证券交易委员会提供这半年的信息。
本年度报告、附件以及我们根据《证券法》或《交易法》提交的任何其他文件,可在以下证券交易委员会公共资料室免费查阅并以规定的费率复印:华盛顿特区20549号,NE.100F Street,1580室;以及在美国证券交易委员会网站(http://www.sec.gov).)您可以致电美国证券交易委员会1-800-美国证券交易委员会-0330或访问美国证券交易委员会网站http://www.sec.gov,并可致电1-800-美国证券交易委员会-0330从公共资料室获取我们的文件副本。我们提交给证券和交易委员会的《证券交易法》文件编号为001-40106。
一、辅助信息
不适用。
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第11条。关于市场风险的定量和定性披露
我们在正常的经营过程中面临着市场风险。市场风险是指由于金融市场价格和利率的不利变化而可能影响我们的财务状况的损失风险。市场风险源于我们对利率和货币汇率波动的风险敞口。管理这些风险的方法是,在我们经营的主要货币中保持适当的现金存款组合,根据预期的流动性要求在不同时期存放在不同的金融机构。
利率风险
截至2021年12月31日,我们拥有现金、现金等价物和短期存款2100万美元。我们目前的投资政策是将可用现金投资于信用评级至少为BBB的银行存款。在截至2021年12月31日的年度内,我们并无为交易或投机目的而进行投资。因此,可用的长期现金和现金等价物余额以计息的存款形式持有。鉴于我们目前收到的低利率,如果利率降低,我们不会受到不利影响。
截至2021年7月29日,我们与牛津金融公司签订了一项贷款协议,并从一项贷款中提取了1250万美元,最高可分三批支付3000万美元。这笔贷款包括一个仅限利息的期限,直到2023年9月1日或2024年9月1日,如果满足某些标准来延长期限。贷款的利息为8.15%,外加a)0.1%和b)美元30天伦敦银行同业拆借利率中较高者,因此利率每增加0.1%(根据所述较短的期限)将导致比截至2026年7月的剩余贷款期限增加3.9万美元。
外汇兑换风险
我们的市场风险敞口主要是外币汇率的结果,下一段将详细讨论这一点。
我们的经营业绩和现金流会因外币汇率的变化而波动。如上所述,我们的流动资产由英镑、欧元和美元混合持有。某些购买是以英镑以外的货币计价的,如欧元和美元。由于某些子公司以欧元和美元运营,基础货币风险敞口仍然存在。然而,由于业务调整临床试验和其他活动的性质和地点,历史货币差异可能不能预示未来的风险敞口。
我们不会对冲我们的外汇兑换风险。未来,我们可能会进行正式的货币对冲交易,以降低我们主要运营货币汇率波动带来的财务风险。然而,这些措施可能不足以保护我们免受这种波动的实质性不利影响。
信用与流动性风险
我们的现金、现金等价物和短期存款存放在信用评级等于或高于英国主要清算银行的金融机构。我们根据预期的支出时间投资我们的流动资源,这些支出将在我们的正常活动过程中进行。所有财务负债均须在短期内支付,即不超过三个月,我们维持充足的银行即时存款或短期存款余额,以应付到期债务。截至2021年12月31日,我们没有任何重大贸易应收账款。
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第十二条。除股权证券外的其他证券说明
A.Debt Securities
不适用。
B.认股权证和权利
不适用。
C.其他证券
不适用。
D.美国存托凭证
摩根大通银行(“JPMorgan”)是我们美国存托凭证的托管机构。每一份美国存托股份将代表八股普通股的所有权权益,吾等将根据吾等、托管人、您本人作为美国存托凭证持有人及所有其他美国存托凭证持有人之间的存托协议,以及所有不时由美国存托凭证证明的美国存托凭证权益的实益拥有人,将该等普通股交存予托管人。未来,每个美国存托股份还将代表存放在托管机构但未直接分发给您的任何证券、现金或其他财产。除非您特别要求认证的美国存托凭证,否则所有美国存托凭证将以簿记形式在我们的托管账户上发行,定期报表将邮寄给您,以反映您对该等美国存托凭证的所有权兴趣。在我们的描述中,提及美国存托凭证或美国存托凭证时,应包括您将收到的反映您对美国存托凭证所有权的声明。
托管人的办公室位于纽约麦迪逊大道383号11层,NY 10179。
费用和费用
托管银行可向获发美国存托凭证的每名人士收取费用,包括但不限于股份存款、与股份分派、权利及其他分派有关的发行、根据本公司宣布的股息或股份分派的发行、或根据合并、证券交换或影响美国存托凭证或已交存证券的任何其他交易或事件而发行的美国存托凭证,以及每名因提取存入证券而交出美国存托凭证或因任何其他原因其美国存托凭证被注销或减持的人士,每发行、交付、减少、注销或交出100份美国存托凭证(或其任何部分),或作出或提供股份分派或选择性分派(视属何情况而定),每100份美国存托凭证(或其任何部分)收取5元。托管人可以(以公开或私下出售的方式)出售(以公开或私下出售)在交存前就股份分配、权利和/或其他分配收到的足够的证券和财产,以支付此类费用。尽管如此,托管人已同意免除因合并而发行的美国存托凭证的发行费。
美国存托凭证的持有者和实益所有人、存入或提取股份的任何一方、交出美国存托凭证的任何一方和/或获得美国存托凭证的任何一方(包括但不限于根据吾等宣布的股票股息或股票拆分或关于美国存托凭证或存入证券的股票交换或美国存托凭证的分配),也应产生下列额外费用:
● | 转让经证明的或直接注册的美国存托凭证,每件美国存托凭证收费1.50美元; | |
● | 每持有美国存托股份收取最高0.05美元的费用,根据存款协议进行的任何现金分配,或如果是选择性现金/股票股息,则根据该选择性股息进行现金分配或发行额外的美国存托凭证; |
159 |
● | 托管人在管理美国存托凭证时提供的服务,每美国存托股份每历年(或其部分)至多0.05美元的总费用(该费用可在每个日历年定期收取,并应自托管人在每个日历年设定的一个或多个记录日期向美国存托凭证持有人收取,并应按下一条后续规定中描述的方式支付); | |
● | 对托管人和/或其任何代理人(包括但不限于托管人,以及代表美国存托凭证持有人因遵守外汇管理条例或任何与外国投资有关的法律、规则或条例而发生的费用、收费和开支)的补偿费用,这些费用、收费和开支与股份或其他已存放证券的服务、证券(包括但不限于已存放证券)的出售、已存放证券的交付或与托管人或其托管人遵守适用法律有关的其他方面有关。规则或条例(这些费用和收费应在保管人确定的一个或多个记录日期按比例对ADR持有人进行评估,并由保管人通过向此类ADR持有人开具帐单或从一次或多次现金红利或其他现金分配中扣除此类费用而由保管人自行决定); | |
● | 证券分派费用(或与分派有关的证券销售费用),其数额相当于美国存托凭证的签立和交付手续费为每美国存托股份美国存托凭证发行手续费0.05美元,该等美国存托凭证的签立和交付本应因存入此类证券(将所有此类证券视为股票)而收取,但托管银行转而将这些证券或出售这些证券所得的现金净额分配给有权获得该等证券的美国存托凭证持有人; | |
● | 股票转让或其他税费及其他政府收费; | |
● | 因存入或交付股票、美国存托凭证或已存入的证券而产生的SWIFT、电报、电传和传真传输和交付费用; | |
● | 登记与存入或提取存入的证券有关的任何适用登记册上存入的证券的转让或登记费用;及 | |
● | 托管人用来指导、管理和/或执行存款协议项下的任何公开和/或私下证券销售的托管人的任何部门、分支机构或附属机构的费用。 |
为促进各种存托凭证交易的管理,包括支付股息或其他现金分配以及其他公司行动,存托机构可与摩根大通银行(下称“银行”)和/或其关联公司的外汇兑换部门进行即期外汇交易,将外币兑换成美元(“外汇交易”)。对于某些货币,外汇交易是以主要身份与本行或关联公司(视情况而定)订立的。至于其他货币,外汇交易直接交由独立的本地托管人(或其他第三方本地流动资金提供者)管理,本行或其任何联属公司均不是该等外汇交易的一方。
适用于外汇交易的外汇汇率将是(I)公布的基准汇率,或(Ii)由第三方本地流动资金提供者确定的汇率,在每种情况下均可加或减利差(视情况而定)。托管银行将在的“披露”页面(或后续页面)披露适用于该货币的汇率和利差(如果有的话)。Www.adr.com(由托管银行不时更新,网址为“ADR.com”)。此外,外汇交易的执行时间根据当地市场动态而有所不同,这可能包括监管要求、市场时间和外汇市场的流动性或其他因素。此外,本行及其联营公司可按其认为适当的方式管理其在市场所持仓位的相关风险,而无须考虑此等活动对吾等、存托人、美国存托凭证持有人或美国存托凭证实益拥有人的影响。适用的利差并不反映本行及其附属公司因风险管理或其他套期保值相关活动而可能赚取或招致的任何损益。尽管如此,只要我们向存托机构提供美元,本行或其任何关联公司都不会执行本文所述的外汇交易。在这种情况下,托管人将分发从我们那里收到的美元。
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有关适用的外汇汇率、适用的价差和外汇交易的执行的更多细节将由托管机构在ADR.com上提供。吾等及透过持有美国存托股份或其中之权益,即表示美国存托凭证持有人及美国存托凭证实益拥有人各自确认并同意适用于在美国存托凭证不时披露之外汇交易之条款将适用于根据存款协议签立之任何外汇交易。
根据吾等与托管人不时达成的协议,吾等将支付托管人及其任何代理人(托管人除外)的所有其他费用及开支。
您可能需要支付的费用和收费可能会随着时间的推移而变化,并且可能会由我们和托管机构改变。美国存托凭证持有人将收到任何此类费用和收费增加的优先通知。保管人收取和收取上述费用、收费和费用的权利在存管协议终止后继续有效。
托管机构可根据吾等与托管机构可能不时达成的条款及条件,向吾等提供就ADR计划收取的固定金额或部分托管费用。托管机构直接向投资者收取发行和注销美国存托凭证的费用,投资者存放股票或交出美国存托凭证的目的是为了退出,或者是向为其代理的中介机构收取费用。托管人收取向投资者进行分配的费用,方法是从分配的金额中扣除这些费用,或通过出售一部分可分配财产来支付费用。托管人可通过从现金分配中扣除,或直接向投资者收费,或向代理他们的参与者的账簿记账系统账户收取托管服务年费。保管人一般会冲销分配给美国存托凭证持有人的欠款。但是,如果不存在分配,托管人没有及时收到所欠款项,则托管人可以拒绝向未支付所欠费用和支出的ADR持有人提供任何进一步服务,直至这些费用和费用支付完毕为止。由保管人酌情决定,保管人根据保管人协议应支付的所有费用和收费应预先支付和(或)在保管人申报欠款时支付。
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参与方
第十三条。违约、拖欠股息和拖欠股息
没有。
第十四条。对担保持有人权利和收益使用的实质性修改
没有。
第15条。控制和程序
A.披露控制和程序
在我们首席执行官和首席财务官的参与下,我们的管理层评估了截至2021年12月31日我们的披露控制和程序(该术语在《交易法》下的规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义)的有效性。基于这样的评估,我们的首席执行官和首席财务官得出的结论是,截至2021年12月31日,我们的披露控制和程序在记录、处理、汇总和及时报告根据交易所法案要求包括在定期文件中的信息方面是有效的,并且这些信息是积累的,并传达给管理层,包括我们的首席执行官和首席财务官,或适当地履行类似职能的人员,以便及时做出关于所需披露的决定。
在年度账目审查方面,管理层和审计委员会在独立顾问的协助下,开始调查与本公司先前发布的中期财务报表有关的某些会计事项。2022年2月18日,我们发布了截至2021年6月30日和截至2021年6月30日的六个月的未经审计简明综合中期财务报表的重述。我们还评估了这次调查发现的结果,得出的结论是,截至2021年6月30日,与控制环境有关的实质性薄弱环节存在,包括人员配备不足以及信息和沟通不足。我们立即采取行动纠正这种重大缺陷,包括在其会计和财务部门内实施更及时的额外审查程序,并聘请更多的会计资源和咨询更多的专业技术专家。部分由于我们实施的措施,在评估我们的披露控制和程序的有效性期间,如上所述,我们的首席执行官和首席财务官得出结论,截至2021年12月31日,我们的披露控制和程序是有效的。
B.管理层财务报告内部控制年度报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。财务报告的内部控制在《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)中被定义为由公司的主要执行人员和主要财务官或履行类似职能的人员设计或监督的程序,并由公司的董事会、管理层和其他人员实施,以根据公认的会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证,包括下列政策和程序:
● | 与保持合理、详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录有关; | |
● | 提供合理保证,确保按需要记录交易,以便按照普遍接受的会计原则编制财务报表,并确保公司的收支只按照公司管理层和董事的授权进行;以及 | |
● | 就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产提供合理保证。 |
由于其固有的局限性,财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。对未来期间的有效性进行任何评价的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险,或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
在我们首席执行官和首席财务官的监督和参与下,我们的管理层根据特雷德韦委员会赞助组织内部控制-综合框架委员会(2013年)提出的标准,评估了截至2021年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。基于这一评估,管理层得出结论,我们对财务报告的内部控制自2021年12月31日起有效。
162 |
C.注册会计师事务所的认证报告
本年度报告不包括我们的独立注册会计师事务所关于内部控制财务报告的证明报告,因为《就业法案》规定了对EGC的豁免。
D.财务报告内部控制的变化
我们在2021年3月任命Paul Maier为非执行董事和独立的“审计委员会财务专家”,从而加强了我们的内部和财务报告控制。同样在2021年3月,约翰·贝克被任命为我们的首席财务官,他于2021年6月离任。2022年1月,我们任命约翰·道尔为首席财务官。
第16条。
[已保留]
项目16A。审计委员会财务专家
我们的董事会认定,Paul Maier先生有资格担任美国证券交易委员会规则所定义的“审计委员会财务专家”,并具有适用的纳斯达克规则和法规所定义的必要的财务经验。根据董事上市规定的公司管治标准及纳斯达克上市规定的审计委员会的独立性要求,Paul Maier先生亦符合纳斯达克的独立资格。更多信息见“项目6.董事、高级管理人员和雇员--C.董事会惯例--委员会--审计和风险委员会”。
项目16B。道德守则
商业行为和道德准则与反贿赂和反腐败政策
我们已通过了适用于我们所有董事、高管和员工的商业行为和道德守则,包括我们的首席执行官、首席财务官、财务总监或首席会计官,或其他履行类似职能的人员,这是由美国证券交易委员会发布的Form 20-F第16B项中定义的道德守则。商业行为准则全文可在我们的网站www.4dpharmaplc.com上找到。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不构成本报告的一部分,也不包含在本文中作为参考。如果我们对《商业行为和道德准则》进行任何修订或批准对该等《商业行为和道德准则》的某一条款作出任何豁免,包括任何默示放弃,我们将在我们的网站上按照美国证券交易委员会的规则和规定的要求披露此类修改或豁免的性质。根据Form20-F第16B项,如果对《商业行为及道德守则》的豁免或修订适用于本公司的主要行政主管、首席财务官、首席会计主任或控制人,并且涉及促进Form20-F第16B(B)项所述任何价值的标准,吾等须根据指示4至该等第16B项的要求,在本公司的网站上披露该豁免或修订。
Item16C。首席会计费及服务
我们的综合财务报表已根据公认会计原则编制,并由RSM US LLP审计,RSM US LLP是一家在美国上市公司会计监督委员会注册的独立注册会计师事务所。
在截至2021年、2020年和2019年12月31日的三年中,RSMUS LLP一直是我们的独立注册会计师事务所,其经审计的财务报表见于本年报。
163 |
下表提供了截至2019年12月31日、2020年12月31日和2021年12月31日,我们向RSM US LLP支付的所有服务费用的相关信息:
截至十二月三十一日止的年度, | ||||||||||||
2019(1) | 2020 | 2021 | ||||||||||
(单位:千美元) | ||||||||||||
审计费(2) | $ | 375 | $ | 170 | $ | 282 | ||||||
审计相关费用(3) | 205 | - | 85 | |||||||||
其他费用 | 5 | - | - | |||||||||
关联实体的审计和其他费用(4) | $ | 73 | $ | 80 | $ | 94 | ||||||
总费用 | $ | 658 | $ | 250 | $ | 461 |
(1) | 2019年审计费用包括美国公认会计准则对2018年账目审计产生的费用 |
(2) | 包括与审计我们的年度财务报表、审查我们的中期财务报表以及审计我们的2018年和2019年子公司账目相关的专业服务。 |
(3) | 包括与合并和计划中的股权融资相关的专业服务。 |
(4) | 包括与RSM UK根据国际财务报告准则(IFRS)审计年度财务报表有关的费用。 |
预先审批的政策
审计与风险委员会评估和预先批准由法定审计师提供的所有审计和非审计服务。预先审批包括服务类型和费用预算。
项目16D。对审计委员会的上市标准的豁免
没有。
项目16E。发行人及关联购买人购买股权证券
没有。
项目16F。变更注册人的认证会计师。
没有。
项目16G。公司治理。
外国私人发行人豁免
作为外国私人发行人,并在纳斯达克上市规定允许的情况下,我们依赖某些母国的公司治理惯例,而不是纳斯达克的公司治理要求。
我们等同于外国私人发行商,我们的美国存托凭证在纳斯达克上上市。因此,根据纳斯达克的上市要求,我们依赖母国管治要求及其下的若干豁免,而非依赖纳斯达克的公司管治要求。例如,我们不受《交易法》下某些规则的约束,这些规则规范了与征集适用于根据《交易法》注册的证券的委托书、同意或授权相关的披露义务和程序要求,包括《交易法》第14条下的美国委托书规则。此外,我们的高级管理人员和董事在购买和销售我们的证券时,不受交易法第16条的报告和“短期”利润回收条款以及相关规则的约束。此外,虽然我们目前打算向美国证券交易委员会提交季度报告,但我们不像美国上市公司那样频繁或及时地向美国证券交易委员会提交此类报告,也不需要像国内公司根据交易法所要求的那样提交10-Q表的季度报告或当前的8-K表报告。因此,与我们不是外国私人发行人相比,关于我们公司的公开信息可能会更少。
164 |
此外,《纳斯达克股票市场上市规则》(简称《纳斯达克上市规则》)对美国国内发行人的要求包括,上市公司的大多数董事会成员必须是独立的,董事必须对高管薪酬、董事会成员提名和公司治理事宜有独立的监督。虽然我们目前遵守并打算继续遵守这些要求,但我们被允许遵循母国的做法来代替上述要求。如果我们受纳斯达克上市规则的约束,我们的董事会未来可能不包括独立董事,或者独立董事的人数可能会少于我们的要求,或者我们的董事会可能会决定,让我们的委员会受到不符合纳斯达克上市规则的做法的治理符合我们的利益。
除其他事项外,我们遵循母国有关一般适用于股东大会的法定人数要求的做法,因为英国法律并不要求此类法定人数要求。此外,我们的股东已经并可能授权我们的董事会发行证券,包括与某些事件有关的证券,例如收购另一家公司的股份或资产、建立或修订基于股权的员工薪酬计划、某些私募以及定向以市价或高于市价的方式发行。在这方面,我们的做法与纳斯达克上市规则第5635条的要求不同,后者一般要求发行人在与此类活动相关的证券发行时必须获得股东批准。
遵守上市公司联盟公司管治守则
我们被要求遵守伦敦证券交易所发布的公司AIM规则,并采用了上市公司联盟发布的公司治理准则。
项目16H。煤矿安全信息披露。
不适用。
PARTIII
第17条。财务报表
我们经审计的综合财务报表包括在本年度报告中,从F-1页开始。
第18条。财务报表
我们已选择根据项目17提供财务报表。
第十九条。陈列品
除另有说明外,特此提供下列证物:
展品编号 | 展品说明 | 包括在内 此处 |
表格 | 归档 日期 | ||||
1.1 | 4D医药公司章程,自2021年3月18日起生效 | F-4/A | 01/27/21 | |||||
2.1 | 4D Pharma plc普通股股票格式 | F-4/A | 01/27/21 | |||||
2.2 | 4D Pharma Plc.、摩根大通银行(JPMorgan Chase Bank,N.A.)作为托管机构,以及根据该协议不时发行的美国存托凭证的所有持有人和实益所有人之间的存托协议,以证明美国存托股份代表已存放的股份 | F-6 | 02/18/21 | |||||
2.3 | 《长寿收购公司与大陆股份转让信托公司认股权证协议》,日期为2018年8月28日 | F-4/A | 02/16/21 |
165 |
2.4 | 手令的格式 | F-4/A | 02/16/21 | |||||
2.5 | 根据经修订的1933年《证券法》第12节登记的证券说明 | X | ||||||
4.1 | 长寿收购公司、4D制药公司和海豚合并子有限公司之间的合并协议和计划,日期为2020年10月21日 | F-4 | 11/25/20 | |||||
4.2 | 4D Phara plc、长寿收购公司和大陆股票转让信托公司之间的假设协议格式 | F-4/A | 02/16/21 | |||||
4.3# | 德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心和4D制药公司之间的战略合作协议,日期为2017年11月10日 | F-4/A | 01/08/21 | |||||
4.4 | 德克萨斯大学、安德森癌症中心和4D制药公司之间的战略合作协议修正案,日期为2021年2月24日 | F-1/A | 10/07/21 | |||||
4.5# | 默克·夏普·多姆公司和4D制药公司之间的研究合作和许可协议选择权,日期为2019年10月7日 | F-4/A | 01/08/21 | |||||
4.6 | Bishopsgate Long Term Property Fund被提名人第1号有限公司和Bishopsgate Long Term Property Fund被提名人第2号Limited和4D Pharma plc之间的租赁协议,日期为2017年5月3日 | F-4/A | 01/27/21 | |||||
4.7 | Istituto Biomar与4D Pharma Leon SLU的租赁协议,日期为2016年4月7日 | F-4/A | 01/27/21 | |||||
4.8+ | 邓肯·佩顿与4D Pharma公司签订的服务协议,日期为2014年2月10日 | F-4/A | 01/27/21 | |||||
4.9+ | 亚历山大·史蒂文森与4D制药公司签订的服务协议,日期为2014年2月10日 | F-4/A | 01/27/21 | |||||
4.11+ | Katrin Rupalla与4D Pharma plc之间的服务协议,日期为2020年8月18日 | F-4/A | 02/16/21 | |||||
4.12+ | Sandy Macrae与4D Pharma plc之间的服务协议,日期为2019年8月19日 | F-4/A | 02/16/21 | |||||
4.13+ | Edgardo Baracchini与4D Pharma plc签订的服务协议,日期为2018年12月6日 | F-4/A | 02/16/21 | |||||
4.14 | John Doyle与4D Pharma plc签订的服务协议,日期为2022年1月5日 | X | ||||||
4.15+ | 4D Pharma Plc 2015长期激励计划及相关表格 | F-4/A | 01/27/21 | |||||
4.16+ | 4D Pharma plc和4D Pharma的某些股东之间的锁定协议格式 | F-4/A | 01/08/21 | |||||
4.17+ | 4D Pharma plc 2021长期激励计划及相关表格 | X | ||||||
8.1 | 4D制药公司的子公司 | X | ||||||
12.1 | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条进行的认证 | X | ||||||
12.2 | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条进行的认证 | X | ||||||
13.1* | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条的认证 | X | ||||||
13.2* | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条的认证 | X | ||||||
101.INS | 内联XBRL实例文档。 | X | ||||||
101.SCH | 内联XBRL分类扩展架构。 | X | ||||||
101.CAL | 内联XBRL分类扩展架构计算链接库。 | X | ||||||
101.DEF | 内联XBRL分类扩展架构定义链接库。 | X | ||||||
101.LAB | 内联XBRL分类扩展架构标签Linkbase。 | X | ||||||
101.PRE | 内联XBRL分类扩展架构演示文稿链接库。 | X | ||||||
104 | 封面交互数据文件(嵌入内联XBRL文档中) | X |
+注明的管理合同或补偿计划
#本展览的部分内容(用星号表示)已被排除在外,因为此类信息(I)不是实质性的,(Ii)如果公开披露,将对竞争造成有害影响。
*随信提供。
166 |
4DPHARMA PLC
目录表
页面 | |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID |
F-2 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表 | F-3 |
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的综合经营和全面亏损报表 | F-4 |
截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度股东权益变动表 | F-5 |
截至2021年、2020年和2019年12月31日的合并现金流量表 | F-6 |
合并财务报表附注 | F-7 |
F-1 |
独立注册会计师事务所报告
致4D制药公司的股东和董事会
对财务报表的看法
吾等已审计所附4D Pharma plc及其附属公司(本公司)截至2021年12月31日及2020年12月31日的综合资产负债表、截至2021年12月31日止三个年度内各年度的相关综合经营报表及全面亏损、股东权益及现金流量,以及综合财务报表(统称财务报表)的相关附注。我们认为,该等财务报表在各重大方面均公平地反映本公司于二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日的财务状况,以及截至二零二一年十二月三十一日止三年内各年度的经营业绩及现金流量,符合美国公认的会计原则。
重视持续关注的问题
所附财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业。如财务报表附注1所述,该公司因经营而遭受经常性亏损。这引发了人们对该公司作为一家持续经营企业的持续经营能力的极大怀疑。附注1也说明了管理层在这些事项上的计划。财务报表不包括这种不确定性的结果可能导致的任何调整。
征求意见的基础
这些财务报表是公司管理层的责任。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和规定,我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计,以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证,无论是由于错误还是舞弊。该公司不需要对其财务报告的内部控制进行审计,我们也没有被聘请进行审计。作为我们审计的一部分,我们被要求了解财务报告的内部控制,但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此,我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行程序,以评估财务报表重大错报的风险,无论是由于错误还是欺诈,以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价所使用的会计原则以及管理层作出的重大估计,以及评价财务报表的整体列报。我们相信,我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
/s/
自2020年以来,我们一直担任本公司的审计师。
March31, 2022
F-2 |
4DPHARMA PLC
结束层板材
(单位:千,不包括每股和每股金额)
十二月三十一日, | ||||||||
2021 | 2020 | |||||||
资产 | ||||||||
流动资产: | ||||||||
现金和现金等价物 | $ | $ | ||||||
应收研发税收抵免 | ||||||||
预付款和其他流动资产 | ||||||||
流动资产总额 | ||||||||
财产和设备,净值 | ||||||||
使用权资产(经营租赁) | ||||||||
无形资产,净额 | ||||||||
商誉 | ||||||||
递延资本重组成本 | - | |||||||
应收研发税收抵免 | ||||||||
总资产 | $ | $ | ||||||
负债和股东权益 | ||||||||
流动负债: | ||||||||
应付帐款 | $ | $ | ||||||
应计费用和其他流动负债 | ||||||||
经营租赁负债,流动 | ||||||||
递延收入,当期 | ||||||||
流动负债总额 | ||||||||
长期债务,净额 | - | |||||||
长期经营租赁负债净额 | ||||||||
递延收入,净额 | - | |||||||
递延税金 | ||||||||
衍生负债 | - | |||||||
其他负债 | ||||||||
总负债 | ||||||||
承付款和或有事项(附注11) | ||||||||
股东权益: | ||||||||
普通股,$ | 面值, 授权的; 和 分别于2021年12月31日和2020年12月31日发行的股票||||||||
额外实收资本 | ||||||||
累计其他综合损失 | ( | ) | ( | ) | ||||
累计赤字 | ( | ) | ( | ) | ||||
股东权益总额 | $ | $ | ||||||
总负债和股东权益 | $ | $ |
附注是这些综合财务报表不可分割的一部分。
F-3 |
4DPHARMA PLC
综合经营状况和综合损失
(单位:千,不包括每股和每股金额)
十二月三十一日, | ||||||||||||
2021 | 2020 | 2019 | ||||||||||
收入 | $ | $ | $ | |||||||||
运营费用: | ||||||||||||
研发 | ||||||||||||
一般和行政费用 | ||||||||||||
外币损失(收益) | ( | ) | ||||||||||
总运营费用 | ||||||||||||
运营亏损 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||
其他收入(费用),净额: | ||||||||||||
利息收入 | ||||||||||||
利息支出 | ( | ) | - | - | ||||||||
其他收入 | ||||||||||||
资本重组交易中的证券发行亏损 | ( | ) | - | - | ||||||||
衍生负债的公允价值变动 | - | - | ||||||||||
应付或有对价的公允价值变动 | - | - | ||||||||||
其他收入(费用)合计,净额 | ||||||||||||
所得税优惠前净亏损 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||
所得税优惠 | - | |||||||||||
净亏损 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||
其他全面收入: | ||||||||||||
外币折算调整 | ( | ) | ||||||||||
综合损失 | $ | ( | ) | $ | ( | ) | $ | ( | ) | |||
每股普通股基本亏损和摊薄后净亏损 | $ | ( | ) | $ | ( | ) | $ | ( | ) | |||
加权-用于计算基本和稀释后每股普通股净亏损的普通股平均数 |
附注是这些综合财务报表不可分割的一部分。
F-4 |
4DPHARMA PLC
浅谈股东权益的综合治理
(单位:千,不包括每股和每股金额)
普通股 | 额外实收 | 累计其他综合 | 累计 | 股东合计 | ||||||||||||||||||||
股票 | 金额 | 资本 | 损失 | 赤字 | 权益 | |||||||||||||||||||
平衡,2018年12月31日 | $ | $ | $ | ( | ) | $ | ( | ) | $ | |||||||||||||||
其他综合收益 | - | - | - | |||||||||||||||||||||
净亏损 | - | - | - | - | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||||||
基于股份的薪酬 | - | - | - | - | ||||||||||||||||||||
平衡,2019年12月31日 | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||||||||||
普通股发行,净额 | - | - | ||||||||||||||||||||||
发行认股权证 | - | - | - | - | ||||||||||||||||||||
搜查证演习 | - | - | - | |||||||||||||||||||||
其他综合收益 | - | - | - | - | ||||||||||||||||||||
净亏损 | - | - | - | - | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||||||
基于股份的薪酬 | - | - | - | - | ||||||||||||||||||||
平衡,2020年12月31日 | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||||||||||
在资本重组交易中发行的普通股 | ( | ) | - | - | - | |||||||||||||||||||
普通股发行,净额 | - | - | ||||||||||||||||||||||
已行使认股权证 | - | - | - | |||||||||||||||||||||
行使的期权 | - | - | - | - | - | |||||||||||||||||||
其他综合损失 | - | - | - | ( | ) | - | ( | ) | ||||||||||||||||
净亏损 | - | - | - | - | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||||||
基于股份的薪酬 | - | - | - | - | ||||||||||||||||||||
平衡,2021年12月31日 | $ | $ | $ | ( | ) | $ | ( | ) | $ |
附注是这些综合财务报表不可分割的一部分。
F-5 |
4DPHARMA PLC
现金流量的概括性统计
(单位:千,不包括每股和每股金额)
十二月三十一日, | ||||||||||||
2021 | 2020 | 2019 | ||||||||||
经营活动的现金流: | ||||||||||||
净亏损 | $ | ( | ) | $ | ( | ) | $ | ( | ) | |||
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整: | ||||||||||||
折旧及摊销 | ||||||||||||
基于股票的薪酬 | ||||||||||||
资本重组交易中的证券发行亏损 | - | - | ||||||||||
衍生负债的公允价值变动 | ( | ) | - | - | ||||||||
债务贴现摊销 | - | - | ||||||||||
或有对价的公允价值变动 | - | - | ( | ) | ||||||||
其他非现金费用 | ||||||||||||
资产和负债变动情况: | ||||||||||||
预付款和其他流动资产 | ( | ) | ( | ) | ||||||||
应收研发税收抵免 | ( | ) | ( | ) | ||||||||
应付帐款 | ( | ) | ( | ) | ||||||||
递延收入 | ( | ) | ( | ) | ||||||||
经营租赁义务 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||
其他负债和应计费用 | ( | ) | ||||||||||
用于经营活动的现金净额 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||
投资活动产生的现金流: | ||||||||||||
购买软件 | - | ( | ) | ( | ) | |||||||
购置财产和设备 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||
处置资产所得收益 | - | - | ||||||||||
短期投资到期日 | - | - | ||||||||||
投资活动提供的现金净额(用于) | ( | ) | ( | ) | ||||||||
融资活动的现金流: | ||||||||||||
资本重组交易净收益 | - | - | ||||||||||
发行普通股的净收益 | - | |||||||||||
发行认股权证所得款项净额 | - | - | ||||||||||
行使认股权证所得款项净额 | - | |||||||||||
发行债券所得款项 | - | - | ||||||||||
支付债务发行成本 | ( | ) | - | - | ||||||||
递延合并成本 | - | ( | ) | - | ||||||||
租赁责任付款 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||
融资活动提供(用于)的现金净额 | ( | ) | ||||||||||
汇率变动对现金及现金等价物的影响 | ( | ) | ||||||||||
现金及现金等价物的变动 | ( | ) | ||||||||||
年初现金及现金等价物 | ||||||||||||
年终现金及现金等价物 | $ | $ | $ | |||||||||
非现金投资和融资活动的补充披露 | ||||||||||||
支付利息的现金 | $ | $ | $ | |||||||||
取得使用权资产所产生的租赁负债 | $ | - | $ | - | $ | |||||||
承认与贷款一起发出的认股权证为债务贴现 | $ | $ | - | $ | - |
附注是这些综合财务报表不可分割的一部分。
F-6 |
4DPHARMA PLC
NOTESTO合并财务报表
(单位:千,不包括每股和每股金额)
注1-业务性质
4D制药PLC(“本公司”)及其子公司成立的使命是利用人体和肠道微生物群(寄生在人类胃肠道的数万亿细菌)之间的深度和多样化的相互作用,开发一种全新的药物类别:Live BioTreateutics。该公司专注于了解单个细菌菌株如何发挥作用,以及如何利用它们与人类宿主的相互作用来治疗从癌症到哮喘到中枢神经系统疾病的特定疾病。
该公司在英格兰和威尔士注册成立,其业务主要在欧洲进行。该公司的普通股在伦敦证券交易所另类投资市场(“AIM”)挂牌上市,代码为“DDDD”。截至2021年3月22日,公司的普通股和认股权证也通过美国存托股份(ADS)在纳斯达克上市(“美国存托股份”和“美国存托股份”),每股美国存托股份相当于8股普通股。
2021年3月22日,公司与上市的特殊目的收购公司长寿收购公司(纳斯达克:LOAC)完成了资本重组。LOAC的股东收到了本公司的美国存托凭证,LOAC成为本公司的全资子公司。有关详细信息,请参阅注3。
流动性与资本资源
自成立以来,公司出现了净亏损和运营现金流为负的情况。于截至2021年12月31日止年度内,本公司录得净亏损$
截至2021年12月31日,公司的现金和现金等价物为
该公司历来主要通过出售普通股来为其运营提供资金。本公司拟继续透过出售普通股筹集额外资金,但不能保证该等资金将会可用,或按本公司可接受的条款或按足以令本公司继续开发及商业化其产品或维持未来营运的金额随时可用。
注2-重要会计政策摘要
(a) 陈述的基础
综合财务报表乃根据美国公认会计原则编制,并包括公平列报本公司所呈列期间财务状况所需的所有调整。综合财务报表包括本公司及其全资子公司的账目.在合并过程中,所有重要的公司间账户和交易都已注销。
F-7 |
4DPHARMA PLC
NOTESTO合并财务报表
(单位:千,不包括每股和每股金额)
(b) 职能货币和报告货币
本公司及其附属公司(以下提及的境外附属公司除外)的本位币为英镑(“英镑”)。这两家外国子公司的运营是以欧元进行的。以外币计价或与外币挂钩的余额按资产负债表日的现行汇率列报。对于纳入综合经营报表和全面亏损的外币交易,采用适用于相关交易日期的汇率。因重估该等结余所用汇率变动而产生的交易收益或亏损计入融资收入或支出。两间附属公司的资产及负债按资产负债表日汇率由其功能货币折算为英镑。收入和支出项目按年内汇率的平均数换算。换算调整在综合资产负债表中作为累计其他全面收益或亏损的组成部分反映。
本公司及其附属公司的报告货币为美元,而这些综合财务报表以美元列报。除每股数据外,本文中包含的美元金额以千为单位。股东权益按历史汇率从英镑折算成美元。资产和负债按资产负债表日的汇率换算。收入和支出按报告所述期间的平均汇率换算。将财务报表换算成美元所产生的调整作为股东权益累计其他全面损失的单独组成部分入账。
(c) 预算的使用
根据美国公认会计原则编制财务报表时,管理层需要作出估计和假设,以影响合并财务报表日期的资产和负债额以及报告期内的收入和费用。实际结果可能与这些估计不同,并基于与这些假设不同的事件。作为这些综合财务报表的一部分,该公司的重要估计包括:(1)商誉减值;(2)无形资产以及财产和设备的估计使用寿命;(3)与递延收入有关的收入确认;(4)用于确定基于股权的奖励的公允价值的投入;(5)用于确定衍生产品公允价值的投入;以及(6)与公司递延税项资产有关的估值准备。
(d) 就业法案会计选举
该公司是一家“新兴成长型公司”或“EGC”,根据2012年的JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)的定义。根据《就业法案》,EGC可以推迟采用在《就业法案》颁布后发布的新的或修订的会计准则,直到这些准则适用于私营公司。本公司已选择使用延长的过渡期来遵守任何新的或修订的财务会计准则。
(e) 现金和现金等价物及短期投资
该公司将收购时到期日在3个月或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。现金等价物按成本计价,成本接近其公允价值。短期投资包括期限在3个月以上但不超过12个月的存款。该公司主要将现金存入支票、货币市场账户以及存单。本公司一般不为交易或投机目的而进行投资,而是为融资经营目的而预留资本。本公司将其现金投资存入其认为具有高信用质量的金融机构,并未在该等账户上经历任何亏损,亦不认为其面临任何与商业银行关系相关的正常信用风险以外的任何异常信用风险。于2021年12月31日及2020年12月31日,本公司现金及现金等价物于多家认可金融机构举行。
F-8 |
4DPHARMA PLC
NOTESTO合并财务报表
(单位:千,不包括每股和每股金额)
(f) 信用风险集中
这家公司是从
该公司只有一家供应商负责
(g) 递延资本重组成本
具体而言,与建议或实际发行证券直接相关的递增法律、会计和其他费用和成本可适当递延,并从此类发行的总收益中扣除。截至2020年12月31日,
(h) 金融工具的公允价值
本公司根据ASC 820计量和披露公允价值。公允价值,“它定义了公允价值,建立了一个框架,并就公允价值计量的方法提供了指导,并扩大了关于公允价值计量的披露。公允价值是退出价格,代表在计量日期在市场参与者之间的有序交易中出售资产或转移负债所收到的金额。因此,公允价值是以市场为基础的计量,应根据市场参与者在为资产或负债定价时使用的假设来确定。作为考虑此类假设的基础,存在一个三级公允价值等级,该等级将计量公允价值时使用的投入的优先顺序如下:
第1级-在活跃的市场上,对于公司截至计量日期有能力获得的相同资产或负债,可获得未经调整的报价。
第2级-定价投入是指活跃市场中可直接观察到的资产或负债的报价,或通过与可观察到的市场数据的佐证而间接观察到的价格。
第3级-非金融资产或负债的定价投入不可观察,仅在计量日期非金融资产或负债的市场活动很少(如果有的话)时才使用。确定公允价值的投入需要大量的管理层判断或估计。公允价值按可比市场交易及其他估值方法厘定,并根据流动性、信贷、市场及/或其他风险因素作出适当调整。
这一层次要求公司在确定公允价值时使用可观察到的市场数据,并尽量减少使用不可观察到的投入。
该公司的金融工具主要包括现金和现金等价物、贸易和其他应付款项,初始到期日最长可达12个月。由于这些金融工具的到期日较短,其估计公允价值接近其列示的账面价值。本公司债务的公允价值接近其记录价值,因为本公司随时可以获得利率。
F-9 |
4DPHARMA PLC
NOTESTO合并财务报表
(单位:千,不包括每股和每股金额)
该公司于2021年12月31日的经常性公允价值计量如下:
截至2021年12月31日的公允价值 | 报价在 活跃的市场: 相同的资产 (1级) | 意义重大 其他 可观测输入 (2级) | 意义重大 看不见 输入量 (3级) | |||||||||||||
负债: | ||||||||||||||||
衍生负债(附注10) | $ | $ | $ | $ |
截至2020年12月31日,该公司没有经常性的公允价值计量。
(i) 细分市场信息
该公司将其运营作为一个单一的运营部门进行管理,以评估业绩和做出运营决策。该公司的唯一重点是开发一种颠覆性的药物-活性生物治疗产品(LBPS)-利用肠道微生物群对人类健康和疾病的深刻影响。按地域划分的长期资产如下:截至2021年12月31日:英国元
(j) 财产和设备
物业及设备按扣除累计折旧及任何累计减值损失后的成本入账。折旧是在资产的估计使用年限内使用直线方法计算的。包括使用权在内的财产和设备的使用年限如下:
● | 工业装置和机械.直线结束至 |
● | 固定装置、配件和办公设备.直线上方至 |
● | 土地和建筑物--租约较短者之上的直线至-年期间 |
当资产报废或出售时,已处置资产的成本及其相关累计折旧将从资产负债表中扣除。任何由此产生的处置财产和设备的净收益或损失都作为营业费用的组成部分计入公司的综合经营报表和全面亏损。如果维修和维护成本不能显著增加物业和设备的价值或延长其使用寿命,则在发生时计入运营费用。
(k) 租契
该公司就与办公场所有关的房地产资产订立经营租赁安排,并为车辆和其他设备提供融资租赁安排。根据美国会计准则第842条,本公司通过评估是否存在已识别资产以及该安排是否传达了控制已识别资产在交换中的使用以供对价的权利,来确定安排在开始时是否包含租赁。租赁负债计入我们综合资产负债表中每个融资租赁和经营租赁的流动部分和长期部分。使用权资产代表我们在租赁期内使用标的资产的权利,租赁责任代表我们支付租赁产生的款项的义务。租赁使用权资产及租赁负债于租赁开始日按租赁期内租赁付款的现值确认。租赁付款包括根据该安排支付的固定付款。经营租赁负债根据任何未支付的租赁激励措施进行调整,例如租户改善津贴和某些已列入实际权宜之计的其他非重要非租赁组成部分。变动成本,如基于实际使用量的维护和水电费,不计入使用权资产和租赁负债的计量,但在决定支付变动对价金额的事件发生时计入费用。由于我们的租赁的隐含利率无法确定,我们使用基于租赁开始日的可用信息的递增借款利率(“IBR”),包括考虑本公司的递增借款利率来确定租赁付款的现值。
F-10 |
4DPHARMA PLC
NOTESTO合并财务报表
(单位:千,不包括每股和每股金额)
当公司合理地确定公司将行使任何此类选择权时,公司确认延长或终止租约的选择权。经营租赁费用在租赁期内以直线基础确认。我们还选择了过渡后的实际做法,即不将所有现有租约的租赁组成部分与非租赁组成部分分开,以及不适用ASC 842对初始期限为12个月或以下的短期租赁的确认要求的政策。
(l) 资产报废债务
资产报废债务(“ARO”)指因收购、建造、开发或正常营运长期资产而产生的与有形长期资产报废有关的法律责任。我们的ARO与租赁改进相关,在租赁结束时,我们有合同义务移除这些改进,以遵守某些租赁协议。截至2021年12月31日和2020年12月31日,列入其他负债的ARO余额为#美元
负债的增量费用在相关资产的估计生产年限内确认,并计入一般和行政费用项下的业务综合报表。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度,增值费用为
(m) 无形资产
商誉
商誉是指转让的对价超过所收购企业的净资产公允价值的部分。商誉至少每年评估一次减值,如果存在减值指标,则更频繁地评估减值。在评估商誉减值时,本公司可首先进行定性评估,以确定报告单位的账面金额是否更有可能超过其公允价值。根据2017-04年度会计准则更新(“ASU”),“无形资产--商誉和其他(主题350):简化商誉减值测试,“商誉减值减值的第二步已撇除,商誉减值乃按报告单位的账面值超出其公允价值计量。
专利
所取得的专利最初按成本(或如最初按公允价值在企业合并中确认)入账,分配估计可用寿命,并主要按直线基础在其自专利申请之日起最长20年的估计可用寿命内摊销。本公司定期评估当前事实或情况是否表明其收购的无形资产的账面价值可能无法收回。如该等情况被确定存在,则对该等资产或适当资产组别的未贴现未来现金流量的估计与账面价值进行比较,以确定是否存在减值。如果资产被确定为减值,则损失以无形资产的账面价值与其公允价值之间的差额计量,公允价值是根据估计未来现金流量的净现值确定的。
收购研究与开发(知识产权)
本公司在收购业务的同时收购的知识产权,是指分配给研发平台的公允价值和将从中发现新发现的基础。该金额被资本化,并作为无限期生存的无形资产入账,在项目完成或放弃之前必须进行减值测试。知识产权至少每年进行一次减值评估,如果存在减值指标,则更频繁地评估减值,方法是首先评估定性因素,以确定公允价值是否更有可能低于账面价值。如果公司认定报告单位的公允价值低于其账面价值,则进行公允价值量化测试。如果公允价值低于账面价值,则在经营业绩中确认减值损失。
F-11 |
4DPHARMA PLC
NOTESTO合并财务报表
(单位:千,不包括每股和每股金额)
软件
软件最初按成本确认。在初步确认后,这些资产按成本减去任何累计摊销和任何累计减值损失入账。成本包括为收购该资产而支付的总金额及给予的任何其他代价的公允价值,并包括使该资产能够按预期运作的直接应占成本。
摊销是通过在资产的使用年限内系统地分配资产的摊销金额来计算的,并分别应用于每个可识别的组成部分。摊销适用于三到五年的直线基础上的软件。
(n) 长期资产和无形资产减值
长寿资产,例如物业及设备、使用权资产及须摊销之固定年限无形资产,于发生事件或环境变化显示某项资产之账面值可能无法收回时,会就减值进行审核。将持有和使用的资产的回收能力是通过资产组的账面价值与归属于该资产组的未贴现现金流量的比较来衡量的。如果某一资产组的账面金额超过其未贴现现金流量,则按该资产组的账面金额超过其公允价值的金额确认减值费用。
(o) 研发和支出
研究和开发费用包括工资和福利、材料和用品、临床前和临床试验费用、股票补偿费用、设备折旧、合同服务和其他外部费用。
该公司与研究机构、合同研究机构、合同制造商等公司签订了各种与研发相关的合同。这些协议通常是可以取消的,相关付款在发生时被记录为研究和开发费用。某些开发活动的成本,如制造、临床前和临床试验费用,根据对完成特定任务的进度的评估来确认。这些活动的付款依据个别安排的条款,可能不同于所发生的费用模式,并在合并财务报表中作为预付或应计研究和开发费用反映。对将来接收用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款将延期并资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时支出。取得技术许可所产生的成本,如获许可的技术尚未达到技术上的可行性,且未来没有其他用途,则计入所取得的研究及开发费用。
(p) 收入确认
公司采用的会计准则编纂,主题606,与客户签订合同的收入 (“ASC 606”), during2019. 该公司仅通过与战略合作伙伴就候选产品的开发和商业化安排进行合作和安排来创造收入。ASC 606的核心原则是,实体应确认收入,以描述向客户转让承诺的商品和/或服务的金额,其金额应反映实体预期有权获得的对价,以换取这些商品和/或服务。为了确定本公司认为属于ASC 606范围内的安排应确认的适当收入金额,本公司执行以下步骤:(I)确定与客户的合同,(Ii)确定合同中的履约义务,(Iii)确定交易价格,(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务,以及(V)在(或)履行每项履约义务时进行确认。
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
公司根据ASC 606范围内的某些公司许可或协作协议确认协作收入。该公司与客户的合同通常包括与知识产权许可和研发服务相关的承诺。如果本公司的知识产权许可被确定有别于协议中确定的其他履行义务,当许可转让给被许可人且被许可人能够使用许可并从中受益时,公司确认分配给许可的不可退还的预付费用的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证,本公司利用判断来评估合并履约义务的性质,以确定合并履约义务是在一段时间内还是在某个时间点得到履行,如果随着时间的推移,为确认不可退还的预付费用收入而衡量进展的适当方法。因此,交易价格一般由合同开始时到期的固定费用和在特定事件实现时以里程碑付款形式支付的可变对价和客户确认特许产品净销售额时赚取的分级特许权使用费组成。该公司根据其预期有权获得的对价金额来计量交易价格,以换取将承诺的货物和/或服务转让给客户。公司采用“最有可能金额”法估计可变对价金额, 以预测其一份未平仓合同有权获得的对价金额。可变对价金额计入交易价格,只要与可变对价相关的不确定性随后得到解决时,确认的累计收入金额很可能不会发生重大逆转。在包括开发和监管里程碑付款的每项安排开始时,公司评估相关事件是否被视为可能实现,并使用最可能金额法估计将包括在交易价格中的金额。目前,该公司有一份合同,有权获得其评估的已确定候选开发产品目标的独家许可证,并确定这不是与MSD协议相关的重大权利,定义见附注13。
(q) 所得税
该公司采用资产负债法核算所得税,该方法要求确认已在合并财务报表或公司统计报表中确认的事件的预期未来税务后果的递延税项资产和负债。递延税项资产及负债乃根据综合财务报表与资产及负债的税基之间的差额而厘定,采用预期差额拨回年度的现行税率。递延税项资产及负债的变动于所得税准备中入账。本公司评估递延税项资产从未来应课税收入收回的可能性,并根据现有证据的份量,认为所有或部分递延税项资产更有可能无法变现,并通过计入所得税开支建立估值拨备。透过估计预期未来应课税溢利及考虑审慎及可行的税务筹划策略,评估收回递延税项资产的潜力。
公司对合并财务报表中确认的所得税的不确定性进行了核算,采用了两步法来确定应确认的税收优惠金额。首先,必须对税收状况进行评估,以确定税务机关在外部审查后维持这种状况的可能性。如果税务状况被认为更有可能持续,则对税务状况进行评估,以确定在合并财务报表中确认的利益金额。可确认的利益的金额是在最终和解时实现的可能性大于50%的最大金额。所得税拨备包括被认为适当的任何由此产生的税收准备金或未确认的税收优惠的影响,以及相关的净利息和罚款。
股权结算股份支付交易乃参考授出日股权奖励的公允价值计量,并根据本公司对最终归属股份的估计,于归属期间按直线基准确认。公允价值是使用适当的期权定价模型来计量的,该模型考虑了任何市场情况。
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
于归属前的教学报告日期计算累计开支,代表归属期间已届满的程度及管理层对非市场状况的成就或其他情况的最佳估计。这一计算决定了最终将归属于自上一个报告日期以来的累计费用变动的权益工具的数量,这些费用在公司的综合经营报表和其他全面亏损中确认,并在权益中计入相应的条目。
如权益结算股份付款因未能符合归属条件而失效,而该等付款与业绩准则有关,则调整的价值于综合经营报表及全面亏损中确认。如股份支付因基于市场的归属准则而未能归属,奖励的公允价值将作为开支计入综合经营及全面亏损报表,直至公允价值全部确认为止。
每股基本收益(亏损)的计算方法是将普通股股东可获得的收益(亏损)除以该期间已发行普通股的加权平均数。每股普通股摊薄亏损的计算方法与每股基本亏损类似,不同之处在于分母有所增加,以包括在潜在普通股已经发行以及额外普通股具有摊薄性质的情况下将会发行的额外潜在普通股的数量。在报告净亏损或其影响是反摊薄的期间,潜在普通股被排除在计算之外。由于所有已发行的股票期权和认股权证都是反摊薄的,所以普通股的基本亏损和摊薄亏损在所有期间都是相同的。
于2021年12月31日、2020年12月31日及2019年12月31日,本公司将以下概述的已发行证券(显示为普通股等价物)剔除在其每股收益计算中,因为这些证券的影响将是反摊薄的,这些证券使其持有人有权获得普通股股份。
十二月三十一日, | ||||||||||||
2021 | 2020 | 2019 | ||||||||||
普通股认股权证 | - | |||||||||||
普通股单位 | - | - | ||||||||||
普通股期权 | ||||||||||||
总计 |
(t) 最近发布的尚未采用的会计公告
在2021年3月,FASB发布了ASU编号2021-04,每股收益(主题260),债务修改和清偿(分主题470-50),补偿-股票补偿(主题718),以及实体自身股权的衍生工具和对冲合同(分主题815-40):发行人对独立股权的某些修改或交换的会计-分类书面看涨期权(“ASU 2021-04”).ASU 2021-04对修改或交换独立的股权分类书面看涨期权(如认股权证)的会计处理提供了澄清并减少了多样性,这些期权在修改或交换后仍保持股权分类。本指导意见适用于2021年12月15日之后的年度期间,包括该会计年度内的过渡期。公司应前瞻性地将新标准应用于在新标准生效日期之后发生的修改或交换。允许及早领养。ASU 2021-04的采用预计不会对公司的综合财务报表产生重大影响。
2016年6月,FASB发布了ASU第2016-13号,《金融工具--信贷损失(专题326)》(《ASU 2016-13》)和随后对初始指南的修正,包括ASU第2018-19号、ASU第2019-04号和ASU第2019-05号(统称为《ASU 326》)。主题326要求各实体根据历史经验、当前状况以及合理和可支持的预测,衡量在报告日期持有的金融资产的所有预期信贷损失。这取代了现有的已发生损失模型,并适用于按摊余成本计量的金融资产的信贷损失的计量。本标准适用于公共业务实体,不包括2019年12月15日之后开始的财年(包括这些财年内的中期)的较小报告公司。对于所有其他实体,本标准适用于2022年12月15日之后开始的年度和中期,并允许在2018年12月15日之后开始的年度和中期提前采用。作为一家规模较小的报告公司,该公司预计在2023财年采用这一标准。本公司目前正在评估采用该ASU将对合并财务报表产生的影响。
并无其他近期刊发的会计声明预期会对本公司的财务状况、经营业绩或现金流产生重大影响。
(u) 后续事件
管理层对截至这些财务报表发布之日发生的后续事件进行了评估。除已披露事项外,本公司的财务报表并无需要调整或披露的事项。有关后续活动的更多信息,请参见附注16。
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
注3-资本重组
于2021年3月22日,长寿收购公司(“LOAC”)与本公司新的全资附属公司4D Pharma(BVI)Limited(“合并附属公司”)合并,合并附属公司继续为尚存的公司。于合并生效时间前已发行及已发行之每股LOAC普通股(不包括本公司及LOAC持有之股份及异议股份(如有))已自动转换为有权收取若干每股合并代价(定义见下文),而购买LOAC普通股及于紧接合并生效日期前已发行之LOAC普通股之权利由本公司承担,并自动转换为购买本公司普通股之认股权证及收取本公司普通股之权利,分别于本公司美国存托凭证内支付。每股合并考虑因素包括
管理层认为,合并是通过资产收购进行的资本重组,而不是业务合并,因为LOAC不符合ASC 805对业务的定义。根据ASC 805的指导,公司通过交易获得了控制权。具体来说,公司获得控制权的原因是:(一)公司拥有
该公司获得的净资产总额为#美元。
● | 向LOAC股东和关联投资者出售股份。 |
● | |
● | |
● |
同时发行证券的会计是非常复杂的,在应用适当的会计准则时需要进行大量的分析和判断。该公司评估了公共和私人认股权证以及代表单位,并确定每种证券应为股权分类工具还是负债分类工具。所有该等认股权证及代表单位所包含的拨备并非期权公允价值的投入,因此并不与本公司本身的股票挂钩。本公司决定,该等认股权证及代表单位应分类为非流动衍生负债,并于开始之日按公允价值确认。由此产生的总发行日期这些权证的公允价值和代表单位的发行日期被确定为#美元。
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
在合并的同时,公司发布了
该公司对支持权证进行评估,以确定其应属于权益分类工具还是负债分类工具,并确定支持权证包含可能导致行使价修改的或有事项,因此不符合衍生工具会计的例外规定。本公司决定该等后备认股权证应分类为非流动认股权证,并于其成立日期确认其公允价值。由此产生的总发行日期在后备认股权证日期的公允价值被确定为$
资本重组的收益首先根据权证和代表单位的全部公允价值分配给它们。资本重组的剩余收益少于总交易成本,包括支持权证的公允价值,因此资本重组交易的亏损计入公司截至2021年12月31日的综合经营报表中的其他收入(费用)和综合亏损$
注4-预付款和其他流动资产
预付款和其他流动资产包括以下内容:
十二月三十一日, | ||||||||
2021 | 2020 | |||||||
提前还款 | $ | $ | ||||||
增值税应收账款 | ||||||||
其他资产--用于研发活动的货物 | ||||||||
$ | $ |
注5-财产和设备
财产和设备,净额,包括以下内容:
十二月三十一日, | ||||||||
2021 | 2020 | |||||||
成本 | ||||||||
财产和机器 | $ | $ | ||||||
固定装置、配件和办公设备 | ||||||||
土地和建筑物 | ||||||||
总成本 | ||||||||
累计折旧 | ||||||||
财产和设备合计(净额) | $ | $ |
折旧及相关摊销费用为#美元。
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
注6-商誉和无形资产
商誉:
2019年12月31日的余额 | $ | |||
翻译差异 | ||||
2020年12月31日余额 | ||||
翻译差异 | ( | ) | ||
2021年12月31日的余额 | $ |
无形资产网由以下几个部分组成:
2021年12月31日 | ||||||||||||||||
软件 | 专利 | 知识产权 | 总计 | |||||||||||||
期初总金额 | $ | $ | $ | $ | ||||||||||||
加法 | - | - | - | - | ||||||||||||
翻译差异 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||
期末总金额 | ||||||||||||||||
处置 | ||||||||||||||||
累计摊销 | ( | ) | ( | ) | - | ( | ) | |||||||||
账面净值 | $ | $ | $ | $ |
2020年12月31日 | ||||||||||||||||
软件 | 专利 | 知识产权 | 总计 | |||||||||||||
期初总金额 | $ | $ | $ | $ | ||||||||||||
加法 | - | - | ||||||||||||||
翻译差异 | ||||||||||||||||
期末总金额 | ||||||||||||||||
累计摊销 | ( | ) | ( | ) | - | ( | ) | |||||||||
账面净值 | $ | $ | $ | $ |
未来五年每年的估计摊销费用为:
年 | ||||
2022 | $ | |||
2023 | ||||
2024 | ||||
2025 | ||||
总计 | $ |
摊销费用为$
于收购日期,商誉为$
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
注7-租契
经营租赁义务
英国的租约是租给我们在英国利兹的总部的。该房舍包括办公空间和停车场,于2017年5月开始使用,为期十年。租户租赁中断条款于2022年5月可用,但由于没有迹象表明将会执行,因此未包括在租赁计算中。作为实际便利,租赁升级费用是按固定费率计入的。租赁包括一项在迁出时将房地恢复到原来状况的准备金,因为这种资产报废债务已列入#美元的其他负债。
西班牙租约涉及我们在西班牙里昂的制造工厂。该协议的租期为十年,于二零一六年四月开始生效,并包括一项租户租约中断条款,该条款可于自生效日期起计五年内的任何时间发出六个月的书面通知后执行,但由于并无证据显示租约价值将予执行,因此该租约中断条款并未计入租约价值内。作为一种实际的权宜之计,租赁升级成本也按固定费率计入。租赁包括进行某些维修的所需费用,因此资产报废债务已列入其他负债#美元。
现有租赁被视为净租赁,因为其非租赁部分,如公共区域维护,与租金分开支付,并根据实际产生的成本支付。因此,这些可变的非租赁组成部分不包括在使用权资产和负债中,而是在发生的期间中反映为费用。
运营租赁成本为$
十二月三十一日, | ||||||||
2021 | 2020 | |||||||
资产 | ||||||||
使用权资产 | $ | $ | ||||||
负债 | ||||||||
经营租赁负债的当期部分 | ||||||||
长期经营租赁负债净额 | ||||||||
$ | $ | |||||||
加权平均剩余租赁年限(年) |
经营租赁负债的到期日如下:
十二月三十一日, | ||||
2021 | ||||
2022 | $ | |||
2023 | ||||
2024 | ||||
2025 | ||||
2026 | ||||
2027 | ||||
租赁付款总额 | ||||
减去:推定利息 | ( | ) | ||
$ |
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
注8-应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括:
十二月三十一日, | ||||||||
2021 | 2020 | |||||||
临床试验费用 | $ | $ | ||||||
专利和其他研究费用 | ||||||||
工资单费用 | ||||||||
建筑和办公费用 | ||||||||
专业顾问费用 | ||||||||
税费支出 | ||||||||
递延赠款收入 | ||||||||
短期融资租赁 | - | |||||||
其他费用 | ||||||||
$ | $ |
注9-贷款
于二零二一年七月二十九日,本公司与本公司订立贷款及担保协议(“贷款协议”),该协议由本公司作为借款人、本公司订约方附属公司作为联席借款人、贷款方(“贷款人”)及牛津金融卢森堡有限公司(“牛津财务”)作为贷款人的抵押品代理(“抵押品代理”)订立。贷款协议规定,定期贷款安排将于
本公司在贷款协议项下的责任以本公司及其于苏格兰、爱尔兰及美国特拉华州成立的若干附属公司的几乎所有资产作抵押。
贷款协议包含惯常的正面及负面契诺,包括限制本公司及其附属公司招致债务、授予留置权、进行收购、进行控制权变更、进行投资、派息或分派、回购股票、处置资产及与联属公司进行交易的能力(除其他事项外)的契诺,在每种情况下均受贷款协议所载的限制及例外情况所规限。在2022年3月31日之前满足某些股权募集条件的情况下,公司还必须遵守维持不受限制的现金的最低流动资金契约。
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
贷款协议还包含常规违约事件,其中包括但不限于某些付款违约、契约违约、重大不利变更违约、无力偿债和破产违约、与其他协议的交叉违约、陈述和担保违约、退市违约和政府批准违约。如果发生违约事件,贷款人可以要求立即支付贷款协议项下的所有债务,并可以行使贷款协议、其他贷款文件和适用法律规定的某些其他权利和补救措施。在某些情况下,违约利率将适用于在贷款协议下发生违约事件期间的所有债务,年利率等于
此外,关于贷款协议,本公司向贷款人发出认股权证以购买
由于认股权证需要持续的公允价值计量,因此收益按其公允价值分配给认股权证。剩余的收益随后被分配给这笔贷款。认股权证被视为贷款的折扣价。而折扣将在还款期内按实际利率法摊销。该公司计算认股权证的价值为#美元。
NOTE10 – 衍生品
该公司根据对权证及代表单位的特定条款的评估,以及根据财务会计准则委员会(“FASB”)会计准则(“ASC”)480、“负债与权益区分”(“ASC 480”)及ASC 815、衍生工具及对冲(“ASC 815”)中适用的权威指引,将公共及私人认股权证、支持认股权证及代表单位及贷款权证评估为权益分类或负债分类工具。评估考虑权证及代表单位是否独立的金融工具,是否符合ASC 480对负债的定义,以及权证及代表单位是否符合ASC 815对权益分类的所有要求,包括权证及代表单位是否与公司本身的普通股挂钩,以及其他权益分类条件。根据该等评估,本公司进一步评估公共及私人认股权证、后备认股权证及ASC 815-40,衍生工具和套期保值-实体自有权益的合同权证、代表单位和出借权证不符合归类为股东权益的标准。
因合并交易而发行的后备认股权证包括一些条款,规定认股权证的可行使性取决于合并交易中承担的公共认股权证的行使情况。由于这一或有事项可能导致行权价的变动,因此认股权证不符合衍生工具会计的例外规定。因此,本公司已按公允价值将后备认股权证记为负债,其公允价值的后续变动在综合经营报表中确认,并于每个报告日期确认全面亏损。该公司计量了这些后盾权证截至2021年12月31日的公允价值,并记录了其他收入$
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
截至2021年12月31日和2021年3月22日,属于公允价值等级第三级的公司后盾认股权证负债所使用的估值方法和重大不可观察输入的量化信息摘要如下:
2021年12月31日 | March 22, 2021 | |||||||
认股权证相关股份数目 | ||||||||
股票价格 | $ | $ | ||||||
波动率 | % | % | ||||||
无风险利率 | % | % | ||||||
预期股息收益率 | % | % | ||||||
预计认股权证寿命 |
合并交易中采用的非公开认股权证包括根据认股权证持有人的特征可能改变和解金额的条款。由于持有人并非根据ASC 815认购权的公允价值,因此该等认股权证并非与本公司本身的股票挂钩,因此不符合衍生会计例外情况。因此,本公司已按公允价值将非公开认股权证记录为负债,其后其公允价值的变动将于每个报告日期于综合经营报表及全面亏损中确认。该公司计量了这些假设的私人认股权证截至2021年12月31日的公允价值,并记录了其他收入$
截至2021年12月31日和2021年3月22日,与公司承担的私人认股权证负债所用的估值方法和重大不可观察的投入有关的量化信息摘要如下:
2021年12月31日 | March 22, 2021 | |||||||
认股权证相关股份数目 | ||||||||
股票价格 | $ | $ | ||||||
波动率 | % | % | ||||||
无风险利率 | % | % | ||||||
预期股息收益率 | % | % | ||||||
预计认股权证寿命 |
由于本公司的职能货币为英镑,因此,公开认股权证和代表单位不与本公司的股票挂钩。根据ASC 815,以不同于本公司职能货币的货币发行的以行使价计价的与股权挂钩的金融工具会受到货币汇率变动的影响,因此不能被视为与本公司本身的股票挂钩。确定与股票挂钩的金融工具是否与公司本身的股票挂钩不受标的股票交易货币的影响。如附注3所述,在资本重组交易中假设的所有权证和单位均有以美元计价的执行价,公司的功能货币为英镑。私人认股权证已被确定为负债,并在上文进行了讨论。公司计量了截至2021年12月31日的认股权证和代表单位的公允价值,并记录了其他收入#美元
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
截至2021年12月31日和2021年3月22日,公司承担的代表单位负债(普通股部分)属于公允价值等级第二级的估值方法和重大不可观察投入的量化信息摘要如下:
2021年12月31日 | March 22, 2021 | |||||||
认股权证相关股份数目 | ||||||||
股票价格 | $ | $ | ||||||
波动率 | % | % | ||||||
无风险利率 | % | % | ||||||
预期股息收益率 | % | % | ||||||
预计认股权证寿命 |
该公司确定,与贷款协议相关发行的权证没有与公司的股票挂钩,并已将这些权证计入负债,因为公司的功能货币是英镑。根据ASC 815,与股权挂钩的金融工具发行的执行价格不同于本公司职能货币的货币会受到货币汇率变动的影响,因此不能被视为与本公司自己的股票挂钩。确定一项与股权挂钩的金融工具是否与本公司本身的股票挂钩不受标的股票交易货币的影响。公司计量了这些认股权证截至2021年12月31日的公允价值,并记录了其他收入#美元。
截至2021年12月31日和2021年7月29日,属于公允价值层次结构第二级的公司贷款权证负债所使用的估值方法和重大不可观察输入的量化信息摘要如下:
2021年12月31日 | July 29, 2021 | |||||||
认股权证相关股份数目 | ||||||||
行权价格 | $ | $ | ||||||
发行日的股价 | $ | $ | ||||||
波动率 | % | % | ||||||
无风险利率 | % | % | ||||||
预期股息收益率 | % | % | ||||||
预计认股权证寿命 |
经常性第三级活动和对账
下表对按公允价值计量的负债的期初余额和期末余额进行了对账,使用了重大不可观察的投入(第3级)。该表反映了截至2021年12月31日归类为3级的所有金融负债在截至2021年12月31日的年度内的损益。
使用重大不可观察输入的FairValue测量(级别3):
衍生品 | 2020年12月31日 | 初始测量 | 公允价值递减 | 翻译差异 | 2021年12月31日 | |||||||||||||||
后备认股权证 | $ | $ | $ | ( | ) | $ | ( | ) | $ | |||||||||||
总计 | $ | $ | $ | ( | ) | $ | ( | ) | $ |
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
NOTE11 – 承付款和或有事项
该公司在正常业务过程中与合同研究机构、合同制造机构、大学和其他第三方就临床前研究、临床试验以及测试和制造服务签订合同。这些合同通常不包含最低购买承诺,我们可以在事先书面通知的情况下取消,尽管临床材料的购买订单通常是不可取消的。取消时应支付的款项仅包括截至取消之日或生产运行结束时提供的服务的付款或产生的费用,包括我们服务提供商的不可取消义务。在这些费用是实质性费用的情况下,这些付款是根据对合理可能发生的费用的假设计入的。
新冠肺炎
2020年,全球新冠肺炎疫情席卷美国和英国,几乎影响到全球经济的方方面面,包括制药行业和公司。该公司的运营和财务业绩已经受到英国、美国和世界其他地区的COVID-19大流行的不利影响。招募患者参加临床试验和维持正在进行的临床试验的患者在不同程度上受到延迟或限制,原因是公司的临床试验地点限制了现场工作人员,在新冠肺炎疫情期间暂时关闭或调整了他们的工作方式。由于受影响地区的政府采取的措施,许多商业活动、企业和学校已经暂停,作为旨在控制这一流行病的隔离和其他措施的一部分。新冠肺炎的这些因素仍在持续,其他不可预见的疫情可能会产生类似或更严重的后果,从而推迟我们的临床试验和监管报告的预期读数。此外,我们与某些第三方,包括我们的合作者、合同组织、第三方制造商、供应商、临床试验地点、监管机构和与我们有业务往来的其他第三方,经常而且可能受到类似的影响,根据新冠肺炎和其他流行病调整他们的运营和评估其能力。虽然当前新冠肺炎疫情对公司未来业务和财务业绩的影响程度仍然存在不确定性,但持续和旷日持久的公共卫生危机导致新冠肺炎或其他流行病发生重大突变或其他流行病的影响可能对公司的业务、财务状况和经营业绩产生重大负面影响。
NOTE12 – 股东权益
普通股
2020年2月18日,公司募集国标
2020年7月8日,公司提出国标
2021年3月22日,该公司完成了与LOAC的资本重组,并收到了$
2021年3月22日,在合并LOAC的同时,公司筹集了$
于2021年4月15日,在提交我们的年度报告Form 20-F后,未能参与2021年3月融资的董事购买了
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
单位
2021年3月22日,作为与LOAC资本重组的一部分,该公司发行了
认股权证
2020年2月18日,本公司发布
2021年3月22日,公司发布
2021年7月29日,本公司发布
下表汇总了截至2021年12月31日的年度普通股认股权证活动:
2021年1月1日的余额 | ||||
发行 | ||||
习题 | ( | ) | ||
2021年12月31日的余额 |
选项
该公司有一个长期激励计划,即4D Pharma plc 2015年长期激励计划(以下简称计划),该计划于2015年建立,将于
离职条件是基于公司相对于适当比较集团的总股东回报市场表现和某些个人(非市场)表现标准的混合。只有当本公司的普通股与股东总回报相比达到一定水平的股东总回报时,市场业绩期权才会在授权日后三年授予该期权,而市场绩效期权是在本公司上市的市场上上市的同业集团制药公司的回报。个人绩效期权,只有在完成绩效衡量的情况下,才在授予日期后三年授予。
F-24 |
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
选项数量 | 加权平均行权价 | 非既得期权 | 加权平均授予日期公允价值 | |||||||||||||
截至2019年12月31日未偿还 | $ | |||||||||||||||
授与 | ||||||||||||||||
既得和行使 | ( | ) | ||||||||||||||
已过期/已取消 | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||
截至2020年12月31日未偿还 | $ | |||||||||||||||
授与 | ||||||||||||||||
既得和行使 | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||
已过期/已取消 | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||
截至2021年12月31日的未偿还债务 | $ | |||||||||||||||
可行使的期权 | $ | |||||||||||||||
已授予的期权 | $ | |||||||||||||||
预计将授予的期权 | $ |
截至2021年12月31日,未偿还期权、已归属期权和预期归属期权的加权平均剩余合同期限为 几年来, 年和 分别是几年。
股票期权的内在价值总额计算为行使价格低于公司普通股公允价值的股票期权的行权价格与公司普通股公允价值之间的差额。本公司使用在AIM股票市场上估值的公司普通股价值作为每股普通股的公允价值。截至2021年12月31日的股价为GB ($ ),未偿还、可行使和预期归属的期权的内在价值合计为#美元。 , $ 及$ ,分别为。2020年12月31日的股价为GB ($ ),未偿还、可行使和预期归属的期权的内在价值合计为#美元。 , $ 及$ ,分别为。
于截至二零二零年十二月三十一日止年度内,下列事件导致修订未偿还股票期权奖励条款。2020年7月22日,与员工离职有关的公司薪酬委员会
该公司根据ASC 718中的适用指导计算了与上述股票期权修改相关的基于股票的薪酬成本的变化。补偿费用的变化是通过计算(A)紧接修改前每个期权奖励的估计公允价值和(B)紧接修改后的每个期权奖励的估计公允价值之间的差额来确定的。每个期权奖励在修订之前和修订后的公允价值是使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计的,以确定与公司现有的股票薪酬会计政策一致和一致的递增公允价值。与上述修改有关的额外补偿费用总额被确定为#美元 ,在2020年12月31日终了的年度支出,以及#美元 ,这笔费用将在顾问剩余的服务期内支出。额外的薪酬支出为$ 已在截至2021年12月31日的年度内支出。
2021年12月17日,公司发布了购买期权向其管理层和主要员工出售普通股,行使价为GB ($.
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
公允价值一般采用布莱克·斯科尔斯模型计量,并考虑到发行购股权的条款和条件。具有市场条件的期权在授予日期的公允价值根据估计的概率进行折现,这些因素包括股价、波动率、无风险利率和相关的市场条件触发因素。下列加权平均假设用于计算在所述期间授予的股票期权的公允价值:
12月17日, | 十二月十三日, | 七月二十二日, | ||||||||||
2021 | 2020 | 2020 | ||||||||||
无风险利率 | % | % | % | |||||||||
预期波动率 | % | % | % | |||||||||
预期股息收益率 | % | % | % | |||||||||
预期期限(以年为单位) | 年份 | 年份 | 年份 |
期权的预期寿命是基于历史数据,并不一定表明可能发生的锻炼模式。波动率是基于AIM上的公司历史波动率。该公司从未派发过股息,目前预计在可预见的未来也不会派发股息。
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度的股票薪酬支出为 , $ 及$ ,分别为。截至2021年12月31日,与未归属股票期权相关的未确认基于股票的薪酬支出总额为$ 。这笔款项预计将在#年加权平均期内确认。 好几年了。
NOTE13 – 收入
2019年10月,公司与MSD(Merck Sharp&Dohme Corp.)达成研究合作和期权协议。(“MSD协议”)。MSD协议是为了使用公司的MicroRx发现平台来发现、设计和开发源自选定的4D Live BioTreateutics(“LBP”)的黏膜候选疫苗,当与来自MSD的选定抗原一起使用时,最多可有三个适应症。MSD协议包括在公司专利权和专有技术下授予非独家、不可转让、可再许可的许可,以根据研究计划和工作计划执行MSD的活动。MSD协议还规定了公司在三年研究计划期限内进行研究和开发活动的义务。一个联合研究委员会将指导研究计划,其活动与提供的研究服务没有区别。
在研究期内,如果没有公司的开发活动,非独家许可的价值被认为是有限的。因此,只有在成功识别候选人、授予独家许可证、临床开发和监管批准之后,许可证才能被区分开来,而且单独的许可证不具有MSD的独立功能。在对市场交易条款的分析中,管理层确定,综合分析,独家许可证的期权付款是针对临床前粘膜候选疫苗的开发和商业化许可证的市场支付,并不代表向MSD提供实质性权利的期权,因此不会在合同中产生履行义务。
根据MSD协议,公司收到了一笔不可退还的预付款#美元
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
该公司初步估计交易总价为5美元。
该公司已将交易价格全部分配给单一捆绑的履约义务,并记录了$
预期于结算日后12个月内确认为收入的金额,在随附的综合资产负债表中列为递延结算地点的当期部分。预计在资产负债表日后12个月内未被确认为收入的金额被归类为递延收入,扣除本期部分后的净额。截至2021年12月31日,该公司拥有
注14-所得税
该公司及其子公司分别提交所得税申报单。
美利坚合众国
2020年,该公司在美国成立了一家子公司。这家公司适用的所得税税率是
联合王国
该公司是在英国注册成立的。它还拥有一家从事研发活动的活跃子公司和两家在英国注册的休眠子公司。适用于这些公司的英国法定所得税税率为
其他法律法规
该公司还拥有一家从事研发活动的爱尔兰子公司,一家从事活生物疗法生产的西班牙子公司,以及一家作为服务公司运营的美国子公司。年适用于这些公司的爱尔兰和西班牙所得税税率
在所有法域开展的活动的平均标准费率为
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度所得税前亏损如下:
十二月三十一日, | ||||||||||||
2021 | 2020 | 2019 | ||||||||||
在英国发生的所得税前亏损 | $ | $ | $ | |||||||||
在爱尔兰发生的所得税前亏损 | ||||||||||||
西班牙所得税前利润/亏损 | ( | ) | ( | ) | ||||||||
在美国产生的所得税前亏损/(利润) | ( | ) | - | |||||||||
所得税前总亏损 | $ | $ | $ |
截至12月31日止年度, | ||||||||||||||||||||||||
2021 | 2020 | 2019 | ||||||||||||||||||||||
所得税前亏损 | ($ | 31,960 | ) | % | ($ | 30,508 | ) | % | ($ | 30,333 | ) | % | ||||||||||||
预期税收优惠 | (6,072 | ) | (19.0 | %) | (5,797 | ) | (19.0 | %) | (5,763 | ) | (19.0 | %) | ||||||||||||
包含在研发税收抵免中的成本 | 2,463 | 7.7 | % | 2,255 | 7.4 | % | 4,070 | 13.4 | % | |||||||||||||||
免税所得 | (911 | ) | (2.9 | %) | (846 | ) | (2.8 | %) | (1,299 | ) | (4.3 | %) | ||||||||||||
不可扣除的费用 | (970 | ) | (3.0 | %) | - | - | - | - | ||||||||||||||||
递延税率变动 | (6,394 | ) | (20.0 | %) | - | - | - | - | ||||||||||||||||
外国税差 | 171 | 0.5 | % | (248 | ) | (0.8 | %) | 69 | (0.2 | %) | ||||||||||||||
更改估值免税额 | 11,985 | 37.5 | % | 4,504 | 14.8 | % | 3,111 | 10.3 | % | |||||||||||||||
其他 | (294 | ) | (0.9 | %) | 119 | 0.4 | % | (188 | ) | (0.6 | %) | |||||||||||||
所得税优惠 | ($ | 22 | ) | 0.1 | % | ($ | 13 | ) | 0 | % | $ | - | 0 | % |
所得税拨备包括目前应付的所得税和因净营业亏损结转而产生的递延税项,以及财务报表与资产和负债计税基础之间的临时差异。当税项优惠不太可能实现时,计入估值准备以减少递延税项资产。
实际所得税优惠与通过对持续经营的税前亏损适用平均标准税率计算的所得税优惠之间的差异汇总如下:
截至十二月三十一日止的年度, | ||||||||||||
2021 | 2020 | 2019 | ||||||||||
当期税费(福利) | $ | ( | ) | $ | $ | |||||||
递延税项优惠 | ( | ) | ( | ) | - | |||||||
所得税优惠 | $ | ( | ) | $ | ( | ) | $ |
导致大部分递延所得税资产和负债的暂时性差异的最大影响如下:
十二月三十一日, | ||||||||
2021 | 2020 | |||||||
递延税项资产/(负债): | ||||||||
营业税净亏损结转 | $ | $ | ||||||
财产和设备,净值 | ( | ) | ( | ) | ||||
使用权资产 | ( | ) | ( | ) | ||||
无形资产 | ( | ) | ( | ) | ||||
认股权证 | ( | ) | - | |||||
基于股票的薪酬费用 | ||||||||
经营租赁负债 | ||||||||
其他 | - | |||||||
估值免税额 | ( | ) | ( | ) | ||||
递延税项净负债 | $ | ( | ) | $ | ( | ) |
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(单位:千,不包括每股和每股金额)
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中,公司做到了
该公司主要在英国提交所得税申报单,在西班牙和爱尔兰提交其他申报单。本公司不受税务机关对美国联邦所得税的审查。本公司英国子公司的英国纳税申报单通常在年底后两年内开放查询,尽管英国税务当局在某些情况下有权重新开放封闭期。
截至2021年12月31日,该公司的净营业亏损(NOL)约为$
研究和开发税收抵免
对于有研发费用的公司,英国政府以增强研究和开发扣除公司税的形式提供应通知的国家援助,公司已选择将增强扣除作为现金支付,而不是将成本作为未来应纳税所得额的扣除。爱尔兰政府也有一个类似的计划,用于限定研究和开发费用。根据爱尔兰计划,公司有权获得最高为已缴纳就业税的退税,自资产负债表之日起三年内退还。研究和开发税收抵免应收账款包括以下内容:
十二月三十一日, | ||||||||
2021 | 2020 | |||||||
英国研发税收抵免 | $ | $ | ||||||
爱尔兰研发税收抵免 | ||||||||
西班牙研发税收抵免 | - | |||||||
翻译差异 | ( | ) | ||||||
总计 | ||||||||
减:当前部分 | ( | ) | ( | ) | ||||
研究与开发应收税额抵免净额 | $ | $ |
截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度,本公司录得其他收入$
NOTE15 – 关联方交易
安东尼奥·费尔南德斯是我们子公司的董事之一,也是Biomar微生物技术公司(“Biomar”)的董事成员,该公司向公司收取租金和建筑服务费用#美元。
公司董事之一Axel Glassmacher也是抗癌药物开发论坛(CDDF)的董事成员,该论坛向公司收取#美元的会员费。
购买的MSD
附注16--后续活动
管理层对自这些财务报表发布之日起发生的后续事件进行了评估。除已披露事项外,本公司财务报表并无任何需要调整或披露的事项。
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签名
注册人特此证明,它符合提交20-F表格的所有要求,并已正式安排并授权以下签署人代表其签署本注册声明。
4D制药公司 | ||
由以下人员提供: | /s/邓肯·佩顿 | |
姓名: | 邓肯·佩顿 | |
标题: | 首席执行官 | |
日期: | March 31, 2022 |