目录

美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

表格10-K

(标记一)

或

​

佣金文件编号001-37809 

​

NeuroBo制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

​

(857) 702-9600

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

​

根据该法第12(G)条登记的证券：无

​

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15(D)条提交报告.  是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

​

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

​

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐  

​

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12(B)-2条所界定)。是☐ No ☒

登记人的非关联公司持有的登记人普通股的总市值约为#美元。31.2基于截至2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，纳斯达克资本市场的收盘价。

截至2022年3月25日，注册人普通股的流通股数量为0.001美元，面值为26,661,771.  

​

​

目录

NeUROBO制药公司

表格10-K

索引-

​

​

​

目录

关于前瞻性陈述的特别说明

截至2021年12月31日的财政年度的Form 10-K年度报告包含修订后的1933年证券法(“证券法”)和修订后的1934年证券交易法(“交易法”)所指的“前瞻性陈述”。前瞻性陈述既不是历史事实，也不是对未来业绩的保证。相反，这些前瞻性陈述包含有关我们对产品开发和商业化努力、业务、财务状况、运营结果、战略或前景以及其他类似事项的期望、信念或意图的信息。这些前瞻性陈述是基于管理层对未来事件的当前预期和假设，这些预期和假设本身就会受到难以预测的不确定性、风险和环境变化的影响。这些陈述可以通过诸如“预期”、“计划”、“将”、“可能”、“预期”、“相信”、“应该”、“打算”、“估计”以及其他含义相似的词语来标识。

​

实际结果可能与前瞻性陈述中的结果大不相同。许多因素可能导致实际结果与前瞻性陈述中的结果大相径庭，包括下文讨论的事项以及项目1A所列事项。风险因素。

​

其他未知或不可预测的因素也可能不时出现，这些因素也可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。鉴于这些风险和不确定性，本报告中讨论的前瞻性陈述可能不准确。因此，您不应过度依赖这些前瞻性陈述，它们仅反映了截至本报告发表时NeuroBo制药公司管理层的观点。我们没有义务更新或修改前瞻性陈述，以反映假设的变化、意外事件的发生或未来经营结果或预期的变化，除非法律要求。

​

目录

汇总风险因素

​

我们的业务受到许多风险的影响，如“第1A项”中所述。本年度报告中的“风险因素”。除其他外，主要因素和不确定因素包括：

​

目录

​

​

目录

第一部分

项目1.业务

概述

NeuroBo制药公司(“公司”、“NeuroBo”、“WE”、“我们”或“OUR”)是一家临床阶段的生物技术公司，拥有四项治疗计划，旨在影响冠状病毒、神经退行性疾病和心脏代谢性疾病的一系列适应症：

2020年12月收购ANA治疗公司。

2020年12月31日，我们收购了ANA治疗公司(“ANA”)，这是一家开发ANA001的私人生物技术公司。该交易获得了公司董事会和全日空董事会的一致通过。

2019年12月完成对Gphaire的反向收购

于2019年12月30日，本公司根据于2019年10月29日修订的于2019年7月24日生效的合并及重组协议及计划(“2019年合并协议”)的条款，完成与格菲尔治疗公司(“格菲尔”)的业务合并(“2019年合并”)。Gphire是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发和商业化GemCabene。

战略

我们的目标是发现、开发和商业化新的疗法，旨在影响神经退行性和心脏代谢性疾病的一系列适应症，以及各自健康领域的营养食品。我们实现这一目标的业务战略的关键要素包括：

目录

候选产品

ANA001：新冠肺炎症状的治疗

ANA001是NeuroBo的主要候选药物，是一种专有的口服氯硝柳胺制剂，正在开发用于治疗中度新冠肺炎患者(病人不需要呼吸机)。氯硝柳胺是一种潜在的口服抗病毒和抗炎药，具有悠久的使用历史和对人体的安全性证明。目前正在对ANA001进行60个主题阶段的研究2项临床试验正在美国多达10个临床地点进行。氯硝柳胺已显示出抗病毒和免疫调节活性，并可能对新冠肺炎中观察到的凝血异常产生下游影响。在发表在《抗菌剂和化疗》上的一个独立学术小组的临床前研究中，氯硝柳胺在体外抑制病毒复制，在相同的试验中比瑞德韦和氯喹更有效。

具体地说，研究表明，氯硝柳胺在非常低的浓度下可以防止SARS-CoV-2的复制，这种化合物似乎表现出三种不同的作用机制：1)作为包括流感在内的广泛同源其他病毒的有效抗病毒；2)在不抑制免疫系统的情况下减少炎症；以及3)提供支气管扩张，这对有潜在心血管和/或肺部疾病的高危患者来说是一种有用的肺部机制。

因此，该公司相信ANA001有潜力减少与细胞因子失调、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和凝血异常相关的病毒载量和炎症，从而缩短临床改善时间，根据世界卫生组织(WHO)临床改善规范量表记录的出院时间。我们还认为，这三种关键的作用机制也可能在门诊治疗COVID或作为预防措施有效。

背景

ANA001是一种专有的口服氯硝柳胺制剂，正在开发中，用于治疗中度新冠肺炎患者。氯硝柳胺是一种口服抗病毒和消炎药，在人类安全方面有很长的历史。ANA001的有效药物成分(原料药)是氯硝柳胺(图1)，这是一种氯化水杨胺，具有驱虫、抗病毒、抗炎和支气管扩张活性。氯硝柳胺于1958年被发现，并于1982年根据新药申请(NDA)018669(拜耳制药)被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗绦虫感染，尽管自那以后它已自愿停止在美国市场销售，并且拜耳股份公司最初提交的涵盖氯硝柳胺或其用于治疗绦虫的所有专利或申请都已到期或被放弃。氯硝柳胺在许多其他国家被批准用于治疗绦虫感染，并已被用于安全地治疗全球数百万患者。氯硝柳胺也被列入世界卫生组织的基本药物名单(世界卫生组织，2019年)在过去的几年里，越来越多的证据表明氯硝柳胺是一种多功能药物，能够调节多个信号通路和生物过程，这表明它可能被开发为一种新的治疗方法，不仅仅是蠕虫感染。除了用作驱虫药外，人们还在研究氯硝柳胺的各种临床适应症，如癌症、类风湿性关节炎、糖尿病神经病变、代谢综合征和新冠肺炎。

图1：氯硝柳胺的化学结构。

​

发展新冠肺炎治疗势在必行

冠状病毒(CoV)是单一的‐一种滞留的RNA病毒，可感染多种动物，主要引起人类的呼吸道感染。新近爆发的新型冠状病毒，包括SARS-CoV和MERS-CoV，已引起国际上的重大关注和死亡。在严重程度和生命损失方面都超过了这两个国家，目前

目录

SARS-CoV-2的暴发代表着一种严重的公共卫生紧急情况。由SARS-CoV-2病毒引起的疾病新冠肺炎继续在全球范围内传播。截至2022年3月7日，全球已报告超过4.45亿例新冠肺炎确诊病例，其中590多万人死于该疾病。仅在美国，截至2022年3月6日的新冠肺炎病例总数就超过7900万例，死亡总人数超过95.5万人。截至2022年3月6日，美国已经接种了超过5.55亿剂疫苗。除了这一巨大的损失，美国疾病控制和预防中心(CDC)报告称，新冠肺炎康复后的患者通常会出现长期的负面影响，如疲劳、气短、咳嗽、关节痛和胸痛。这些症状有时需要延长住院时间，导致每天的医疗费用超过10,000美元。因此，有必要制定能够改善新冠肺炎感染患者预后的对策，如治疗方法。

​

多种SARS-CoV-2疫苗的批准有助于减缓疾病的传播，减少死亡和住院人数。然而，这些疫苗的保护效力容易受到抗原变化的影响，并可能受到病毒尖峰蛋白变化的很大影响。奥密克戎(B.1.1.529)变异的传播，以及病毒在以前接种过疫苗或感染过的个人以及接受过几种单抗的人中逃避抗体中和的能力，都突显了这一漏洞。虽然预计SARS-CoV-2病毒将成为地方性疾病，但我们认为，未来几年将需要更多的治疗和预防方案。

​

截至2022年3月，FDA已批准或给予紧急使用授权的多种治疗方案。对于住院患者，治疗包括瑞培韦(VEKLURY^®)、地塞米松、巴利替尼(奥鲁米安)^®)和tocilizumab(Actemra^®)。在这些药物中，只有瑞德韦(VEKLURY)^®)被认为是一种抗病毒药物。对于高风险进展为重度新冠肺炎的门诊患者，抗病毒治疗方案包括瑞希韦(VEKLURY^®)、尼马瑞韦/利托那韦(PAXLOVID™)和莫诺匹拉韦。此外，几种单抗制剂已被批准用于门诊治疗轻至中度新冠肺炎；索托维单抗、贝特维单抗、卡西里单抗/伊维单抗(REGEN-COV)^®)和Bamlanivimab/etesevimab。然而，截至本年度报告的日期，目前只有Sotrovimab和bebtelovimab被授权在美国境内使用。这是因为广泛传播的奥密克戎毒株(B.1.1.529)对卡西利马/伊莫西马(REGEN-COV)具有抗药性^®)和Bamlanivimab/etesevimab。至于预防新冠肺炎的暴露前预防措施，赛格列布/西格韦单抗组合(EVUSHELD™)已被批准用于某些免疫低下或对已批准的SARS-CoV-2疫苗有禁忌症的个人。

​

对有效治疗的迫切需要和寻找它们的紧急活动的数量突显了有效治疗的巨大潜在价值。这一价值主要来自两个来源：与健康相关的好处和与经济相关的影响。与健康相关的好处包括因降低死亡率、症状严重程度和持续时间而增加的质量调整寿命年(QALY)。潜在的好处还包括由于住院时间缩短和医疗资源使用不那么密集而节省的医疗支出。

值得注意的是，除了地塞米松外，所有这些治疗都是通过静脉注射进行的。这种给药方法使患者在门诊环境中自己服药变得复杂，并使之无法使用。

​

南加州大学谢弗卫生政策和经济中心的一份白皮书报告(穆利根等人，2020年)：

​

​

ANA001有可能使门诊患者受益，也可能作为预防治疗有效。症状持续时间的缩短和减少传播的可能性都将使患者受益，并显著减少医疗支出。

​

目录

发展理念

​

氯硝柳胺具有广泛的应用前景体外培养抗病毒活性(图2)，包括对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的活性。此外，氯硝柳胺有体外培养其抗炎特性是由于其抑制核因子-κ-B和信号转导与转录激活子3(STAT3)，这两个因子是诱导促炎细胞因子表达的两个主要驱动力。此外，最近的一次体外培养研究表明，氯硝柳胺是一种有效的支气管扩张剂，可以松弛组胺引起的人支气管环收缩(Miner等人，2019年)。

​

​

体形。2：氯硝柳胺的广泛抗病毒活性(由Xu等人修改，2020)。氯硝柳胺已经证明体外培养抗严重急性呼吸综合征冠状病毒、中东呼吸综合征冠状病毒、寨卡病毒、日本脑炎病毒、丙型肝炎病毒、埃博拉病毒、人鼻病毒、基孔肯雅病毒、人腺病毒和Epstein−Barr病毒的活性。

​

氯硝柳胺的抗病毒活性

​

氯硝柳胺具有较强的体外抗SARS-CoV-2活性(表1)₅₀=0.19SARS-μM，并积极对抗SARS-CoV-1和MERS-CoV(Wu等人，2004年，温等人，2007年，Gassen等人，2019年)。

​

此外，多项研究表明，氯硝柳胺对关注的SARS-CoV-2变种(图3)保持着高度的体外活性，如Alpha(B.1.1.7)、Beta(B.1.351)和Delta(B.1.617.2)(Lee等人，2021；Weiss等人，2021)。

​

目录

​

图3.氯硝柳胺对关注的SARS-CoV-2变种的体外活性(Weiss等人，2021年)

​

​

氯硝柳胺的抗病毒作用机制尚未完全阐明，但似乎氯硝柳胺在细胞水平上抑制病毒复制。在包括SARS-CoV-2在内的一些病毒中，研究表明氯硝柳胺具有提高内体pH的原动体作用。因此，病毒生命周期的多个依赖于pH的步骤受到损害，包括病毒和宿主膜的融合和剥离、病毒RNA复制(通过抑制病毒多蛋白加工)以及后代病毒粒子的成熟过程(Jggit等人，2012年；Jung等人，2019年；Prabhakara等人，2021年)。最近，对MERS-CoV(Gassen等人，2019年)和SARS-CoV-2的研究表明，氯硝柳胺通过抑制Skp2而减少复制，从而增强自噬(Gassen等人，2021年)。此外，研究表明，在药物洗脱和病毒感染之前用5微米氯硝柳胺预处理细胞24小时，可以显著减少SARS-CoV-2的复制，并与天然的自噬增强剂亚精胺一样有效(Gassen等，2021)。这表明，除了治疗SARS-CoV-2外，氯硝柳胺还具有预防新冠肺炎的潜力，血清浓度可能不需要持续超过体外培养抑制水平才是有效的。总之，这些结果突显了氯硝柳胺抑制冠状病毒，特别是SARS-CoV-2复制的效力。

​

氯硝柳胺的抗炎作用

​

与SARS-CoV-2感染相关的细胞因子释放综合征可能会导致急性呼吸窘迫综合征，一种肺部广泛的炎症和凝血增加。核因子-轻链-活化B细胞增强子(NF-κB)和信号转导与转录激活因子3(STAT3)是细胞因子释放的关键驱动因子。氯硝柳胺被证明可以抑制它们。体外培养从而减少促炎细胞因子的产生。

​

核因子-κB是一种转录因子，可诱导促炎细胞因子的表达。离体与U2OS细胞的实验表明，氯硝柳胺抑制了核因子-kB的转录，其与脱氧核糖核酸的结合，肿瘤坏死因子诱导的I-κBα的磷酸化，p65的核内移位，以及核因子-κB调节的下游基因的表达。集成电路₅₀氯硝柳胺抑制核因子-kB转录的浓度为0.13微米(图4)(金等人，2010年)。

​

目录

​

体形。4.：氯硝柳胺可阻止肿瘤坏死因子诱导的NF-κB激活。将NF-κB-TATA-Luc和肾虫荧光素酶报告基因共转染U2OS细胞。24 h后，先用不同浓度的氯硝柳胺处理细胞，然后再用0.1nmol/L的肿瘤坏死因子α处理细胞，测定荧光素酶强度。显示了三个独立实验的折叠变化±标准误差的平均值。*P

​

信号转导和转录激活因子(STATS)是一类转录因子，通过调节特定靶基因的表达来调节细胞和生物过程，包括免疫反应和血管生成(Yu等，2007)。在白介素6(IL-6)等细胞因子的刺激下，STAT3SH2结构域中的酪氨酸残基705(Tyr-705)被磷酸化，从而诱导STAT3二聚化，移位到核中，并诱导其与靶基因的特定DNA反应元件结合(Schuringa等，2000)。氯硝柳胺已被证明抑制STAT3的激活和转录功能体外培养。将含有7个STAT3结合位点的启动子序列驱动的荧光素酶报告基因导入HeLa细胞，使其在STAT3结合时变得活跃。氯硝柳胺阻止STAT3与IC结合，从而抑制其转录功能₅₀ of 0.25 μM (Figure 5) (Ren et al., 2010).

​

​

体形。5.：氯硝柳胺抑制STAT3活性。不同浓度氯硝柳胺作用24 h后，检测荧光素酶报告活性。相对荧光素酶单位是萤火虫荧光素酶的绝对活性与肾虫荧光素酶的绝对活性之比。这些结果代表了三个独立的实验。修改自任等人，2010年。

​

氯硝柳胺的支气管扩张活性及对肺的潜在益处

​

氯硝柳胺已在体外和动物模型中被证明通过抑制钙激活的氯离子通道蛋白跨膜成员16A(TMEM16A)而起到有效的支气管扩张剂的作用。该离子通道参与控制呼吸道平滑肌细胞收缩和上皮性粘蛋白分泌。通过抑制TMEM16A(IC₅₀=0.13μM)，氯硝柳胺在体外和小鼠模型中发挥其作为支气管扩张剂的活性(Cabrita等人，2019年；Centio等人，2020年；Centio等人，2021年；Miner等人，2019年)。

​

除了抑制TMEM16A外，氯硝柳胺也被证明抑制TMEM16F(Cabrita等人，2019年；Centio等人，2020年；Centio等人，2021年；Braga等人，2021年)。抑制TMEM16F与新冠肺炎患者的几个潜在益处相关。最值得注意的是，氯硝柳胺通过TMEM16F阻止SARS-CoV-2诱导的合胞体形成(Braga等人，2021)。此外，通过抑制TMEM16A和TMEM16F，肺粘膜分泌减少，这已在小鼠模型中得到证实(Cabrita等人，2019年；Centio等人，2021年)。此外，氯硝柳胺通过抑制血小板中TMEM16F的活性来防止尖峰诱导的血小板促凝活性和凝血酶形成(Cappelletto等人，2022)。总之，氯硝柳胺对TMEM16A和TMEM16F的抑制作用可能进一步有助于解释该药物的抗血栓和抗炎作用以及它对新冠肺炎等严重肺部感染的益处(Braga等人，2021年)。

​

目录

ANA001/氯硝柳胺临床前研究进展

表2总结了氯硝柳胺在各种动物模型中的药理和安全性研究。

表2：氯硝柳胺的药理和安全性研究

​

安全药理学研究

​

支持FDA在1982年首次批准氯硝柳胺上市的研究是在国际人用药品技术要求协调理事会(ICH)指南建立之前进行的，因此，目前关于中枢神经系统的安全药理学研究的标准组合，

目录

ICH S7A指南中建议的心血管和呼吸系统没有进行检查。然而，有大量来自人类和动物暴露的数据支持拟议的临床开发计划的预期安全性。有关神经系统、心血管系统、呼吸系统和胃肠道系统安全药理学的现有文献中提供的相关数据汇总在下表3中。

​

表3：氯硝柳胺的安全药理研究

​

氯硝柳胺的动物生物利用度研究

​

表4总结了生物利用度(以最大血药浓度C表示_最大值小鼠、大鼠、兔和狗口服氯硝柳胺)。

​

表4：氯硝柳胺口服后的药代动力学研究

​

ANA001/氯硝柳胺临床研究进展

​

已完成和正在进行的临床研究

​

1971年至1978年间，根据美国IND，氯硝柳胺治疗了6365名患者。剂量为每天2,000毫克，连续7天。有2385名患者可评估，其中13.3%报告了副作用，所有患者都是轻度或中度，没有人需要停止治疗。这些症状包括4.1%的患者出现恶心/呕吐，3.4%的患者出现腹部不适/食欲不振，1.6%的患者出现腹泻，1.4%的患者出现嗜睡/头晕/头痛，0.3%的患者出现皮疹/瘙痒(NDA 018669回顾文献)。

目录

​

此外，根据世界卫生组织对氯硝柳胺、吡喃酮、三氯苯达唑和奥沙米喹的安全性审查报告，在1975年至2004年期间，世界卫生组织的数据库中报告了84起与氯硝柳胺有关的药物不良反应。这些报告包括来自16个国家的173份报告，最常见的反应涉及皮肤和附件(41份报告)、胃肠道(37份报告)、心血管系统(28份报告)和过敏反应(9份报告)(Ofori-Adjei等人，2008年)。

​

NeuroBo和其他赞助商使用氯硝柳胺治疗各种适应症(包括新冠肺炎)的临床研究摘要见表5、表6、表7、表8和表9。临床试验网站上列出的活性研究数据截至2022年2月26日。

​

表5：健康志愿者的人体研究

NCT=国家临床试验

​

目录

表6：病人的人体研究(绦虫)

​

NCT=国家临床试验

​

目录

表7：病人的人体研究(肿瘤学)

NCT=国家临床试验

​

表8：患者的人体研究(各种适应症)

NCT=国家临床试验

​

​

目录

表9：患者的人体研究(新冠肺炎)

​

​

NCT=国家临床试验

​

目录

氯硝柳胺的人体生物利用度研究

​

由于ANA001是口服的，住院、门诊和非住院的个人都可以服用，而且可以在门诊和急性护理环境中服用。尽管氯硝柳胺的生物利用度较低，但现有文献的数据清楚地表明，口服氯硝柳胺后的血药浓度超过了必要的IC₅₀至于SARS-CoV-2：

​

所报道的C的下界_最大值数值远高于平均值IC₅₀=0.19微米(Jeon等人，2020；Gassen等人，2020；Weiss等人，2021；Lee等人，2021；Braga等人，2021；Mostafa等人，2020)，以及一种抗炎药物，分别在0.13微米(金等人，2010年)和0.25微米(任等人，2010年)抑制NF-kB和STAT3。因此，预计ANA001临床开发计划的剂量方案将提供足够的全身和细胞内药物水平，以有效地抗病毒和抗炎活性。

​

综上所述，以下特点支持使用氯硝柳胺作为新冠肺炎的口服治疗：

​

​

ANA001 2/3期临床开发

ANA001目前正在美国的一项名为“ANA001在中度新冠肺炎患者中的2/3期随机和安慰剂对照研究”的2/3期研究中进行测试(NCT04603924)。氯硝柳胺已显示出抗病毒和免疫调节活性，并可能对新冠肺炎中观察到的凝血异常产生下游影响。这些效应支持了口服氯硝柳胺制剂ANA001治疗新冠肺炎的开发。因此，预计ANA001将减少与细胞因子失调、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和凝血功能异常相关的病毒载量和炎症，从而缩短临床改善时间，根据世界卫生组织临床改善顺序量表记录的出院时间。

​

目录

这项研究由两部分组成：

​

第2阶段的主要终端包括：

​

第2阶段的次要终端包括：

​

第3阶段的主要终端包括：

​

第3阶段的次要终端包括：

除了上述在住院患者中进行的2/3期研究外，NeuroBo还在探索启动ANA001用于轻至中度新冠肺炎的门诊治疗以及成人和儿童暴露后预防的研究的可行性。

通过保密协议制定ANA001发展计划

NDA是FDA批准一种新药在美国销售和营销的经典工具。然而，对于许多新冠肺炎药物和生物制品(即尼马曲韦/利托那韦(PAXLOVID™)、莫诺普拉韦、单抗和康复血浆)，FDA已授予紧急使用授权，可在此次疫情期间快速治疗，有时仅有有限的安全性和有效性数据。NeuroBo预计第二阶段试验的数据将在2022年第三季度读出。一旦第二阶段试验完成，NeuroBo将要求与美国食品和药物管理局举行会议，讨论是否有理由使用EUA，或者是否需要从第三阶段试验和其他额外研究中读出数据，以批准ANA001作为新冠肺炎的治疗药物。如果不发放EUA，NeuroBo将通过505(B)(2)寻求保密协议。

NB-01

NB-01解决了导致糖尿病和其他周围神经病变的神经病理性疼痛和神经变性的一系列机制。这些包括关键炎症标志物的减少，神经生长因子(NGF)恢复到正常水平，以及晚期糖基化终产物(AGEs)的减少。炎症是疼痛产生和其他外周神经退行性疾病的中心因素。NB-01降低肿瘤坏死因子-1水平a 和IL-6，两者都是炎症的标志。NB-01还可以减少与糖尿病相关并发症有关的AGEs。AGE抑制剂已被临床测试为这些并发症的潜在治疗方法。NB-01还恢复了

目录

神经营养因子NGF，参与神经生长、维护和修复。NB-01已经在动物模型中被证明可以缓解PDN的症状。

背景

根据第三方研究，美国糖尿病患者估计有3030万人。这些人中至少有一半会患上糖尿病神经病变，其中高达25%的人会出现神经病理性疼痛。根据行业情报公司GlobalData plc的数据，截至2018年，全球PDN市场的年销售额约为36亿美元，其中约26亿美元集中在美国。同一来源预测，到2026年，全球PDN市场的年销售额将增加到约71亿美元，其中约48亿美元集中在美国。用于治疗PDN的产品约占市场的60%，用于治疗化疗引起的和创伤后神经性疼痛等指征的产品估计另外占市场的20%。市场的特点是大量未得到满足的需求，超过50%的患者对一线治疗没有足够的反应，现有批准的治疗方法的患者经历了显著的副作用。

在美国，目前只有三种FDA批准的治疗PDN的方法：普瑞巴林(Lyrica^®)；度洛西汀(欣百达^®和Tapentadol(Nucynta ER^®)。尽管基于这些批准的治疗方法已经建立了PDN的治疗方案，但由于与FDA批准的现有药物产品相关的负面副作用，当前患者的治疗范例存在许多缺陷。一线治疗通常包括抗癫痫药物，如加巴喷丁和普瑞巴林，单靠这些药物是不够的，因为它们只显示出中等疗效，并在一些患者中伴有中度至严重的副作用，如嗜睡和头晕，即使在药物治疗后，50%至70%的患者仍然感到疼痛。如果疼痛持续超过AEDs的治疗，就像经常发生的那样，第二线治疗通常包括抗抑郁药(SNRIs和TCAs)的处方，已证明在AED治疗的基础上，这两种药物只能额外减少20%的疼痛。抗抑郁药物的治疗也与显著的药物间相互作用有关。如果疼痛持续超过使用AEDs和抗抑郁药的治疗，第三线治疗通常由阿片类药物组成，这些药物只适合作为短期选择，并已被证明显示出潜在的有害、上瘾和形成习惯的副作用。大量的药物过量死亡是由鸦片类药物引起的。除了潜在的副作用，现有的PDN批准的治疗方法还存在额外的安全性和有效性问题。

NB-01临床前研究进展

广泛而全面的临床前药理学、安全性和毒理学研究已经完成，详见下表。已完成的安全性和毒理学研究包括：(I)大鼠、小鼠和狗的中枢神经系统(CNS)、心血管(CV)、胃肠道(GI)和呼吸安全研究；(Ii)单剂13周和26周的大鼠口服毒性研究；(Iii)13周和26周的狗单剂口服毒性研究；(Iv)大鼠胚胎发育的靶向研究；(V)大鼠的生育力、产前和产后研究。

目录

此外，在东阿ST的作用机制研究中，在链脲佐菌素(STZ)诱导的和db/db糖尿病小鼠模型中，NB-01诱导了神经再生，轴突直径和髓鞘厚度显著增加，厚度和直径几乎恢复到自然水平。在包括链脲佐菌素(STC)糖尿病模型在内的大鼠模型中也得到了类似的结果。在糖尿病和糖尿病神经病变动物模型中，NGF已被证明是降低的，在这些模型中应用NB-01显示内源性NGF升高到接近正常水平。临床前研究表明，NB-01在减少AGEs和炎症标志物(肿瘤坏死因子-α和白细胞介素6)方面有明显的影响，炎症标志物与糖尿病神经变性有关。

在包括STZ糖尿病模型和遗传性(db/db)糖尿病模型在内的小鼠模型上，已经完成了关于NB-01对热和机械性痛敏的影响的其他研究。这些研究的数据表明，与对照组相比，NB-01可以缓解热痛和机械性痛觉过敏。

关于其他神经病理适应症，NB-01还研究了其对化疗诱导的神经病理性疼痛和慢性压迫性损伤(CCI)大鼠模型的影响。在这些研究中，在紫杉醇和CCI治疗期间，NB-01对大鼠表现出了止痛作用，以足爪压力耐受阈值来衡量。在这两种情况下，在服用NB-01后，爪压阈值显著升高。

NB-01第二阶段临床开发

已在韩国完成第二阶段试验。韩国已经完成了一项15个地点、128名受试者、双盲、剂量范围、随机、安慰剂对照的第二阶段试验，以评估NB-01治疗PDN患者的有效性和安全性。对128名受试者(每个剂量组32名)进行了三剂NB-01与安慰剂对照的评估，每天服用一次，疗程为8周。治疗组予安慰剂或NB-01 100 mg、200 mg或300 mg，每日3次，总剂量分别为300 mg、600 mg或900 mg。研究的主要终点是8周时平均每日疼痛数值评定量表(NRS)得分比基线降低。次要终点包括8周后NRS减少的百分比、患者总体改善印象(PGI-I)量表、临床总体严重程度印象，以及基于每日患者日记的NRS较基线的变化。

在美国完成第二阶段试验.一项14个地点、128名受试者、双盲、剂量范围、随机、安慰剂对照的第二阶段试验已经在美国完成，以评估NB-01治疗PDN患者的有效性和安全性。对128名受试者(每个剂量组32名)进行了三剂NB-01与安慰剂对照的评估，每天服用一次，疗程为12周。治疗组予安慰剂或NB-01 100 mg、200 mg或300 mg，每日3次，总剂量分别为300 mg、600 mg或900 mg。研究的主要终点是12周时临床就诊疼痛数字评定量表(NRS)评分的降低。次要终点包括12周时就诊NRS评分下降的百分比、就诊疼痛NRS评分改善至少30%的受试者比例、患者总体改善印象(“PGI-I”)量表中应答者的比例以及基于每日患者日记的NRS中基线的变化。

14个美国站点，128名受试者，3剂与安慰剂对照
(此处显示了600毫克和300毫克剂量)

目录

NB-01在美国的第二阶段临床试验结果

作为12周期间NRS评分与基线相比的变化，在其第二阶段研究中观察到，与安慰剂相比，NB-01的剂量从300毫克到900毫克不等，总体耐受性良好，总结如下表。

在第二阶段研究中，以第12周的平均NRS评分变化来衡量，接受300 mg和600 mg剂量治疗的患者疼痛评分比基线有显著改善。如下表所示，接受300毫克剂量治疗的患者与基线NRS评分相比平均有45%的变化，而接受600毫克剂量治疗的患者与基线NRS评分相比平均有47%的变化。

服用NB-01后12周NRS评分的平均变化

在第二阶段研究中，每个剂量组的患者都经历了一些不良事件，包括恶心和瘙痒，但水平不高于接受安慰剂的受试者。

NB-01的未来发展

鉴于目前的商业环境，包括2019年12月出现的全球威胁的新冠肺炎疾病的影响，我们决定停止开发先前监管路径上的NB-01，不进入第三阶段临床试验。我们目前正在评估有关NB-01未来的各种替代方案，包括通过不同的监管途径将NB-01资产推向市场。将NB-01开发为孤儿药物是我们正在考虑的替代方案之一，我们可能会进行可行性研究，以确定与NB-01相关的一种罕见疾病。此外，我们正在考虑将NB-01产品线作为营养食品(非制药)产品进行营销。不能保证我们将能够寻求NB-01的任一替代方案。不能保证我们能够为NB-01寻求这些替代品中的任何一种。请参阅“我们目前正在根据其他途径评估针对NB-01的替代品，包括作为孤儿药物或作为营养候选药物“在本年度报告表格10-K的第一部分，第1A项，”风险因素“。

NB-02

NB-02正在开发中，用于治疗神经退行性疾病的症状和疾病修改，包括阿尔茨海默病和甲状旁腺疾病。在临床前研究中，我们观察了NB-02的作用机制，包括抑制tau磷酸化，抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)，抑制Ab 毒性和淀粉样斑块的形成，以及抗炎作用。

具体地说，在这两个方面体外培养和体内在模型中，NB-02已经显示出对AChE的抑制，就像目前市场上治疗阿尔茨海默病症状的三种药物一样。它还表现出对tau的抑制作用。

目录

磷酸化和淀粉样斑块的形成，这两种机制都被认为有助于神经退行性疾病的进展。

NeuroBo于2018年1月18日从东阿ST手中收购了NB-02。NeuroBo对收购资产所得的NB-02的所有疾病适应症拥有全面的全球权利，并无进一步责任向East-A ST支付未来款项，然而，如果NeuroBo希望在韩国销售使用NB-02的产品，East-A ST有权就在该地区销售NB-02的任何分销协议进行某些通知权利和谈判权利。

背景

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性和慢性神经退行性疾病，其特征是记忆和认知退化超过正常衰老，严重到足以干扰日常任务。这是痴呆症最常见的形式。AD的特征是大脑皮层和某些皮质下区域神经元和突触的丧失。阿尔茨海默病认知和功能损害的根本原因涉及不同的机制。胆碱能神经系统的退化已被证明与认知功能的损害密切相关。此外，由于两种结构异常，即β-淀粉样蛋白(βA)斑块和过度磷酸化的tau蛋白(Ptau)聚集体的积聚，导致神经退行性变，导致神经纤维缠结形成，被认为在AD的发病机制中发挥了重要作用。然而，阿尔茨海默病的神经退行性变似乎是一个多因素的事件，各种遗传和环境危险因素可能顺序和/或并行地发挥作用。

尽管有这种需要，但阿尔茨海默病没有治愈的办法。目前可用的治疗方法(阿杜卡那单抗[阿杜赫勒姆^®]、美金刚[南门达^®]、多奈哌齐[雅理生^®]、利瓦斯明[爱克斯隆^®]和加兰他明[拉扎丁^®])只能暂时缓解症状，无法控制疾病进展。随着预期寿命的延长，AD等与老龄化相关的疾病的患病率也大幅增加，已成为一个主要的公共卫生问题。因此，迫切需要开发出不仅能缓解症状的AD药物。AD治疗学研究的当前目标是寻找能够直接解决AD潜在疾病过程的药物/干预措施，也被称为疾病修饰疗法(DMT)，以延缓甚至阻止疾病的进展。

根据临床前研究，NB-02既有缓解症状的好处，又有改善疾病的作用机制。具体而言，在体内研究表明，NB-02可上调神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BNDF)和细胞抗氧化防御系统，这是神经保护和神经元存活的标志。Aβ蛋白积聚减少，tau蛋白过度磷酸化减少，提示NB-02可能通过清除代表AD神经病理指标的毒性蛋白而起到治疗AD的作用。此外，NB-02还可通过抑制AChE活性而逆转认知功能障碍。这些非临床研究的结果共同表明，NB-02可能通过多种作用机制，包括增强认知和改善疾病，成为治疗AD的候选药物。

发展计划

NB-02在临床前研究中显示出相当大的前景作为神经保护剂，展示了一种多模式的作用机制，包括抑制tau磷酸化，抑制AchE，抑制Ab毒性和淀粉样斑块的形成，以及抗炎作用。我们目前正在评估NB-02的战略替代方案，包括发放许可证或将其用于营养食品应用。

GemCabene

GemCabene是一种每天一次的新型口服疗法，旨在针对已知的脂代谢途径来降低低密度脂蛋白-C、超敏C反应蛋白和甘油三酯水平。GemCabene具有他汀类药物的许多属性，包括广泛的治疗应用、方便的给药途径和成本效益高的制造工艺，但与他汀类药物一起使用时，似乎不会增加肌肉疼痛的报告。GemCabene还显示出与稳定的低、中或高强度他汀类药物治疗相结合，可额外降低低密度脂蛋白-C。如下所述，我们于2011年4月从辉瑞获得了GemCabene的全球使用权。根据与辉瑞的修订和重述许可协议的条款，如果我们在2024年4月之前没有进行商业销售，辉瑞可能会终止许可。

目录

GemCabene正在2期随机、双盲、安慰剂对照研究中进行评估，以评估其在严重高甘油三酯血症患者中的有效性、安全性和耐受性。2016年1月，由于FDA要求完成并提交为期两年的大鼠和小鼠致癌性研究，GemCabene第二阶段临床研究被部分临床搁置。这项研究目前仍处于部分临床搁置状态，用于治疗血脂异常。NeuroBo目前正在评估GemCabene的未来道路，以寻找包括新冠肺炎在内的其他适应症的适应症，并不打算将额外的资源用于GemCabene作为心血管疗法。

背景

GemCabene的作用机制是多方面的。在肝脏中，GemCabene主要通过两种方式降低循环中的低密度脂蛋白-C和甘油三酯水平：(I)抑制合成极低密度脂蛋白-C、低密度脂蛋白-C和甘油三酯前体(即胆固醇和脂肪酸)的两种代谢途径；以及(Ii)刺激肝脏机制，称为残余受体途径，该途径将含有胆固醇和甘油三酯的颗粒从血液中移除。GemCabene对这一残馀受体途径的刺激包括增强对一种称为极低密度脂蛋白残留物的低密度脂蛋白前体的清除。到目前为止，在人类临床试验和动物研究中，关于GemCabene的抗炎特性，已经证明GemCabene可以显著降低血浆中的CRP水平。此外，在血脂异常和NASH的临床前研究中，GemCabene抑制了许多已知的促炎分子(例如，CRP、CCR2、CCR5、IL-6、TNF-α、MCP-1和MIP1-β)以及促纤维化因子(例如，TIMP-1、MMP-2)的产生。总体而言，GemCabene的多方面作用机制为广泛的心脏代谢患者提供了安全解决多种主要风险因素的可能性，这些患者心血管或肝脏疾病的风险增加，即使在接受传统治疗的情况下也是如此。

金刚乙烯的临床应用体会

GemCabene已经在25个1期和2期临床试验中进行了评估。在这些试验中，超过1500名成年受试者参加了试验，其中包括健康志愿者和有各种潜在疾病的患者。在这些受试者中，超过1100人接触过至少一剂GemCabene。

在盖菲尔赞助的临床试验中，观察到GemCabene在单剂剂量不超过1500毫克和多剂剂量不超过900毫克/天时耐受性良好。在这些试验中，受试者的安全性通过不良事件(AE)监测、临床实验室评估、心电图(ECG)、体检和生命体征评估来评估。在所有试验中，10名接受GemCabene治疗的健康志愿者或患者报告了治疗后出现的严重不良事件(SAE)，临床医生认为这些事件中没有一项与GemCabene有关。在任何试验中都没有发生死亡。据报道，AES的强度一般在轻微到中等之间，最常见的症状是头痛、虚弱、恶心、头晕、胃部不适、感染和大便异常。与安慰剂相比，无论是作为单一治疗还是与他汀类药物联合治疗，GemCabene与肌痛或肝酶升高的发生率没有相关性。在3名患者中观察到肝酶水平升高，特别是丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基转移酶(AST)(占治疗对象的0.27%)。这三名患者的ALT或AST水平是正常上限(ULN)的三倍以上，在停止治疗后恢复到接近基线水平。在一些试验中观察到血清肌酐和血尿素氮(BUN)的平均小幅上升。肌酸值的增加是可逆的，在停药后大约四周内恢复到基线水平。体检或包括血压在内的生命体征没有观察到有临床意义的变化。

此外，在公司赞助的15个健康受试者的第一阶段试验中，GemCabene表现出了良好的临床药理学特性，例如每天给药一次，没有与高强度他汀类药物有意义的药物相互作用，也没有观察到食物效应。GemCabene可以与食物一起服用，也可以不与食物一起服用。观察到：(I)口服后迅速吸收，在两小时内达到最大浓度；(Ii)达到最大血药浓度(C_最大值)和24小时曲线下面积(AUC_0-24)，在单次和多次给药后都是剂量比例的。重复给药后6天内达到稳态血药浓度。平均半衰期为32至41小时。GemCabene的主要消除途径是肾脏。治疗房颤的心血管药物地高辛或他汀类药物(阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀)作为HoFH、HeFH和许多SHTG患者的背景治疗，均未观察到显著的药物-药物相互作用(“DDiS”)。

目录

GemCabene已经在公司赞助的10个第二阶段试验中进行了评估，涉及不同的患者群体。这些试验探索了使用多剂量的GemCabene作为单一疗法并与低、中、高强度的他汀类药物联合使用的安全性、耐受性和有效性。在公司赞助的第二阶段试验中，服用GemCabene的患者被观察到显著降低了低密度脂蛋白、超敏C反应蛋白和甘油三酯。

发展计划

我们正在评估更多适应症的治疗方法，包括新冠肺炎与ANA001的联合治疗。NeuroBo不打算将额外的资源用于GemCabene作为心血管治疗。

发展史

GemCabene的历史发展是这样的：2018年8月，Gphaire宣布已经完成并向FDA提交了为期两年的啮齿动物致癌性研究结果。这些研究是作为FDA要求取消部分临床搁置的一部分提交的，该临床搁置阻止了持续时间超过六个月的GemCabene人体研究。在回应其提交的意见时，FDA没有解除搁置，要求Gphaire提供更多数据，包括两项临床前研究，即PPAR中GemCabene的亚慢性(13周)研究a基因敲除小鼠及金雀花烯的研究体外培养PPAR激活分析使用猴子和狗的PPAR亚型，并通知Gphaire，在临床暂停之前，不会举行第二阶段末(EOP2)会议，以就其治疗血脂异常的目标适应症的第三阶段注册和长期安全暴露试验的设计达成一致。

2017年底和2018年初，格菲尔宣布启动两项非公司调查员发起的针对儿科非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和家族性部分脂营养不良症(FPLD)的概念验证第二阶段试验。

2018年8月，数据安全监测委员会(DSMB)提前暂停了儿科NAFLD试验，原因是前三名患者出现了“意想不到的问题”。具体地说，这3名受试者中有2名的ALT水平高于基线水平。此外，所有3名受试者的肝脏脂肪分数都有增加，这是通过MRI PDFF测量得出的。在这项研究中接受治疗的所有6名受试者都增加了体重，并在研究治疗期间增加了TGS。这些观察结果与其他GemCabene试验的全部证据形成了鲜明对比。此外，有证据表明不遵守给药方案，患者不遵守饮食和生活方式指南，以及生物标记物不一致。参与研究的6名儿科患者在最后一次服药后接受了12个月的安全监控期。在这段随访期内，没有报告与药物有关的不良事件。发生1例亚急性脊髓梗塞/栓塞症住院治疗的严重非相关不良事件。没有死亡或其他SAE的报告。

2019年6月，格菲尔报告了FPLD试验的背线数据。总体而言，在治疗12周(主要终点)时，5名患者的血清甘油三酯(TGS)中位数变化为-19.6%，TG反应范围为+40.4%至-52.9%，3名患者的血清甘油三酯(TGS)水平下降。GemCabene的耐受性和安全性普遍较好。谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血肌酐和表皮生长因子无明显变化。5名受试者中有4名完成了研究；1名受试者因被认为与GemCabene有关的右侧象限疼痛而退出研究。有一例良性阵发性位置性眩晕的SAE被认为与治疗无关。

2019年7月24日，格菲尔宣布已与北京SL签订许可协议，根据该协议，格菲尔已向北京SL授予独家使用费许可，以开发和商业化含有GemCabene的产品，用于在中国大陆、台湾、香港和澳门治疗任何人类疾病。

关于阻止对GemCabene进行持续超过6个月的人体研究的部分临床搁置，Gphire已经完成了体外培养PPAR反式激活研究及GemCabene在PPAR中的亚慢性研究a 基因敲除的老鼠。2020年5月，我们收到FDA的书面通知，称GemCabene的临床开发计划仍处于部分临床搁置状态。

目录

许可协议

与YourChoice签订许可协议

关于收购ANA，我们假定ANA和YourChoice Treateutics，Inc.(“YourChoice”)之间有一份许可协议(“YourChoice协议”)。根据YourChoice协议，YourChoice在YourChoice协议的有效期内授予全日空一个独家的、全球范围内的收费许可，该许可来自世界各地的许可知识产权。根据YourChoice协议应支付的费用包括某些个位数的特许权使用费和里程碑付款，总计1950万美元。YourChoice协议的有效期将在YourChoice协议下最后一项许可专利到期或失效时到期。

与DONG-A ST签订的NB-01许可协议

2018年1月18日，我们与专门从事医药产品和生物仿制药发现、开发、制造和营销的领先制药公司东A ST签订了独家许可协议，该协议于2018年4月18日和2019年7月24日进行了修订。东阿科技总部设在韩国首尔，在韩国证券交易所上市。根据协议条款，我们获得了在全球(韩国除外)范围内制造、使用、要约销售、销售和进口在其指定为DA-9801(NB-01)的专有化合物中包含的某些DON-A ST知识产权产品的独家、特许权使用费许可。我们的许可权涵盖人类治疗、健康、营养或福利方面的任何和所有应用和市场。我们可以向任何附属机构或第三方授予再许可。我们负责未来所有的专利诉讼费用。

东阿科技保留了在韩国进行临床研究和向韩国终端用户销售产品的独家权利。NeuroBo授予DONG-A ST独家、免版税的权利和许可，仅用于DONG-A ST在韩国将产品商业化，使用我们在履行协议时开发的任何发明、设计和技术。如果东A ST因我们的违约或破产事件而终止协议，则该技术将免费独家授权给东A ST。我们也可以真诚地谈判，根据一项单独的供应协议，向DONG-A ST供应用于临床研究的产品，并向韩国的最终用户销售产品。

我们有义务利用商业上合理的努力，开发供美国、欧盟、日本和中华人民共和国各自使用的产品。如果我们终止、中断或暂停在向东A ST提供的任何开发计划中列为正在开发的产品的任何产品的开发超过12个月(除不可抗力或适用法律要求的原因外)，则我们被视为违反了本开发义务，并且东A ST可在60天的治疗期后因此原因终止。在整个协议期限内，我们有义务使用商业上合理的努力在全球范围内将产品商业化。

为了获得许可证，我们向East-A ST支付了200万美元的总对价，其中包括一次性预付许可费和普通股。

我们可能被要求支付与发布3期临床试验数据相关的开发里程碑付款，这是任何国家/地区的第一次NDA提交，以及美国、欧盟、日本和中华人民共和国的NDA批准。我们还可能被要求以指定的金额支付销售里程碑付款，该金额与产品在一个日历年度内的总净销售额首次超过指定金额有关。

我们被要求向DONG-A ST支付总计8000万美元的商业里程碑付款，以及产品净销售额的个位数和较低的两位数百分比之间的特许权使用费。特许权使用费随着年净销售额的增加而增加。

协议的期限以国家和产品为基础，直到12个国家和产品中较晚的一个^这是该产品在该国首次商业销售的周年纪念日，或该产品专利权范围内最后一项有效权利要求到期或终止的周年纪念日。然后，在任何国家/地区，版税税率将降低30%，如果

目录

在涉及该产品的最后一项有效权利要求到期或无效之后支付的专利许可使用费。

如果另一方严重违反协议，并且在收到违约通知后60天内仍未纠正或未开始纠正违约行为，或者发生破产或资不抵债事件，东安ST或我们可以终止协议。我们可以在90天的书面通知后随时终止协议。

我们可以在事先书面通知东安ST的情况下，转让我们在协议下与合并、合并或出售其几乎所有资产相关的权利，并且如果继承实体书面同意受协议约束的话。

辉瑞许可协议

2018年8月，与辉瑞就GemCabene的研究、开发、制造和商业化修订并重新签署的许可协议(“辉瑞协议”)生效。该协议对2011年4月16日与辉瑞之前的许可协议进行了全面修订和重申。

辉瑞的协议包括在实现某些里程碑时向辉瑞支付总额高达3700万美元的里程碑式付款，这些里程碑包括任何国家的第一个NDA(或其国外同类协议)、美国、欧洲和日本的监管批准、任何国家首次监管批准的一周年，以及达到某些GemCabene的总销售水平。根据辉瑞协议，未来的里程碑付款，如果有的话，预计至少在几年内不会开始，并在随后的几年中延长。

辉瑞还将根据辉瑞协议中规定的年度净销售额按国家/地区收取分级使用费，直至：(I)在该国首次商业销售五年后；(Ii)GemCabene在该国的所有监管或数据独家经营权到期；以及(Iii)许可专利的最后有效主张到期或放弃，包括在该国的任何专利期延长或补充保护证书。根据净销售额的不同，版税从较高的个位数到十几岁左右不等。特许权使用费费率在某些时期内可能会降低，当治疗等量的仿制药在该国处方量中占一定的市场份额时。根据辉瑞协议，必须使用商业上合理的努力来开发和商业化GemCabene。

辉瑞协议将在最后一个特许权使用费期限到期时到期。在到期(但不是更早终止)时，我们将根据许可的专利权和相关数据获得永久、独家、全额支付、免版税的许可，以制造、使用、开发、商业化、进口和以其他方式开发临床候选产品GemCabene。任何一方都可以在治疗期后或在与另一方相关的某些破产事件发生后立即终止与另一方的重大违约行为的辉瑞协议。如果发生以下情况，辉瑞可立即终止辉瑞协议：(I)我们或我们的任何关联公司或再许可人对辉瑞的所有权或权利，或根据辉瑞协议许可的任何专利的有效性、可执行性或范围提出异议或挑战，或支持或协助任何第三方对辉瑞的所有权或权利提出异议或挑战，或(Ii)我们或我们的任何关联公司或再许可人未能在2024年4月16日之前在至少一个国家/地区实现首次商业销售。

与北京SL签订许可协议

截至2019年7月23日，北京SL拥有独家特许权使用费许可，可以在中国大陆、香港、澳门和台湾组成的地区研究、开发、制造和商业化含有GemCabene作为有效成分的药品。我们保留GemCabene在本地区以外的所有权利。双方同意通过一个由北京SL和我们同等数量的代表组成的联合指导委员会，在《北京SL许可协议》下的开发和商业化活动方面进行合作。

北京SL将在我们的一定帮助下，负责在该地区开发和商业化含有GemCabene的产品，费用由北京SL承担。在双方书面同意的范围内，双方将合作进行HoFH或其他临床试验的第三阶段临床试验，由我们作为赞助商，并旨在招募境内和境外的患者，但北京SL将负责仅在该地区进行任何此类研究的费用。北京SL将负责开发活动，包括非临床和

目录

临床研究旨在获得许可产品在本地区的监管批准。北京SL已同意以商业上合理的努力，为每一种在香港获得监管批准的适应症将许可产品商业化，并应编制并提交商业化计划，该计划应经联合指导委员会批准。

根据北京SL许可协议，北京SL支付了250万美元的预付款。此外，对于每个许可产品，北京SL将支付(I)特定开发和监管里程碑的付款(包括向中国国家医疗产品管理局提交保密协议、在中国大陆进行第三阶段临床试验的第一个患者的剂量以及监管部门批准许可产品的第一个和每一个额外适应症)，总额最高为600万美元；(Ii)指定的全球净销售里程碑的付款总额最高为2000万美元，乘以许可产品的净销售额除以许可产品的全球净销售额的比率，这些净销售里程碑付款是一次性支付的。在第一次达到这样的里程碑时。

北京SL还将有义务按地区内所有许可产品的净销售额支付从十几岁到20%不等的分级使用费，直至(A)该许可产品的任何适用的监管排他性在该地区到期之日，(B)该许可产品在每个地区的最后一项有效专利主张或联合专利主张期满或放弃之日，以及(C)该许可产品在该地区首次商业销售的五周年之日。根据北京SL许可协议，未来的里程碑付款(如果有)预计至少在一年内不会开始，并将在随后的几年内延长。

任何一方当事人均可终止《北京许可协议》(X)，但需书面通知另一方在治疗期后的实质性违约行为，或(Y)如果另一方受到某些破产程序的约束。此外，如果北京SL或其关联公司或分被许可人开始对我们的任何专利的有效性、可执行性或范围提出质疑，我们可能会完全终止北京SL许可协议。

北京SL许可协议规定，各方应在许可产品首次商业销售(如有)的预期日期前12个月内，真诚协商并签署一份商业供应协议，根据该协议，北京SL将向我们采购，我们将尽商业上合理的努力供应用于临床或商业目的的GemCabene或许可产品，直至完成制造和监管转让。

制造业

ANA001是一种小分子候选药物，可以使用现成的原材料和传统的化学工艺合成。合同制造商生产ANA001临床前研究和临床试验所需的药物物质和药物产品。所有合同制造商都更新了GMP证书，所有药品都是按照现行良好制造规范(GMP)生产的，GMP是规范CMC活动的质量体系。

ANA001胶囊是根据GMP制造的，以支持所有临床试验。更具体地说，根据ICH/FDA指南，优化和更新了药物物质和药物制品的制造工艺和分析方法的开发。药物物质和药物制品都有可靠的稳定性数据。目前的合同制造商一直在生产，并可能在未来生产用于我们的临床前研究和临床试验的原料药和药物产品，以采购订单的方式进行。

NB-01

NB-01来源于两种中国本土植物，山药根茎和穿山药，穿山药。这两种植物以前曾被用于治疗关节炎相关疼痛、肌肉疼痛以及与大骨节病等其他疾病相关的疼痛。中医是建立在2500多年中国医学实践基础上的一种传统医学风格，包括各种形式的草药、针灸、按摩(推拿)、运动(气功)和食疗。

目录

虽然正在对NB-01的全部成分和潜在活性化合物进行表征，但已经确定了某些化合物，以便进行产品筛选和质量控制。这些药物包括尿囊素和薯蓣皂苷，其化学结构如下图所示。尿囊素是一种D.根茎提取物和薯蓣皂苷是黄连的标志日本鬼针草提取。为这两个标记建立了标志性的高效液相色谱(HPLC)化学图谱分析。这些标记被用来显示从植物中提取的药物提取物的制造过程中的药物质量概况以及用于人类临床研究的最终药物产品配方。

NB-01以高度监测和控制的方式制造，以确保严格的批次到批次的一致性，从而产生复杂的活性化合物混合物。NB-01被FDA认为是“植物药产品”，它将这类产品定义为包括植物材料、藻类、大型真菌及其组合。因此，它具有独特的特点，在药物开发过程中必须加以考虑。用于生产我们化合物的植物品种是在专门的、符合良好农业规范(GAP)的种植面积上种植的，种植面积符合FDA关于植物或草药来源原料的既定标准，也是FDA植物药物开发指南所建议的。从植物原料中生产这种药物物质需要现代的收获和提取过程，结合了最先进的分子生物学和分析化学方法。

两家公司Amarex和FDAMap对制造过程和分析测试方法进行了验证，并对过程的监管要求进行了审计，这两家公司在FDA植物药要求的审查和审计方面经验丰富。这种药物是这两种植物的乙醇提取物，按特定重量比组合在一起，在韩国KGC Yebon以符合GMP的工艺生产，并已由Amarex和FDAMap进行审计。药物物质已完成工艺验证和分析方法验证，并显示出36个月的稳定性。该药品由韩国DONG-A ST以符合GMP的工艺生产，并由Amarex和FDAMap进行审计。最终的药物产品已完成工艺验证和分析方法验证，并表现出36个月的稳定性。

NB-02

NB-02来源于两种植物材料，白桑树琳恩和皮子茯苓可可沃尔夫。NB-02以高度监测和控制的方式制造，以确保严格的批次到批次的一致性，从而产生复杂的活性化合物混合物。NB-02被FDA认为是“植物药产品”，它将这类产品定义为包括植物材料、藻类、大型真菌及其组合。因此，NB-02具有在药物开发过程中必须考虑的独特特性。用于生产我们化合物的植物品种是在专门的、符合GAP的面积上种植的，符合WHO关于植物或草药来源原料的既定标准，这是FDA的植物药物开发指南所建议的。从植物原料中生产这种药物物质需要现代的收获和提取过程，结合了最先进的分子生物学和分析化学方法。

GemCabene

GemCabene是一种小分子候选药物，可以利用现成的原材料，基于传统的化学工艺，以单一多晶型结晶单钙盐的形式合成。合同制造商生产GemCabene的临床前研究和临床试验所需的药物物质和药物产品。所有合同制造商都更新了GMP证书，所有药品都是按照现行良好制造规范(GMP)生产的，GMP是规范CMC活动的质量体系。

GemCabene速释(IR)片是根据GMP生产的，以支持所有临床试验。更具体地说，药物物质和药物制品的制造工艺和分析方法的开发得到了优化和

目录

根据ICH/FDA指南更新。此外，还成功地在GMP下以150 mg、300 mg和600 mg的多种浓度的片剂制造了更卡伯烯。药物物质和药物制品都有可靠的稳定性数据。目前的合同制造商一直在生产，并可能在未来生产用于我们的临床前研究和临床试验的原料药和药物产品，以采购订单的方式进行。

竞争

制药和生物技术行业的特点是技术迅速进步、竞争激烈和对专有产品的高度重视。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

我们的一些竞争对手可能在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面比我们拥有更多的财务资源和专业知识。其他公司也可能在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的患者登记方面与我们竞争，以及在获得与我们的计划互补或必要的技术方面。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是我们的重要竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的疗法，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得产品的市场批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争能力可能会受到影响，因为在某些情况下，保险公司或其他第三方付款人，包括政府计划，试图鼓励使用非专利产品。从成本角度来看，这可能会降低品牌产品对买家的吸引力。

ANA001-新冠肺炎

我们预计，如果获得批准，ANA001将与一些正在研究中的治疗新冠肺炎症状的药物竞争。目前，FDA已批准或给予紧急使用授权的多种治疗方案。对于住院患者，治疗包括瑞培韦(VEKLURY^®)、地塞米松、巴利替尼(奥鲁马特^®)和tocilizumab(Actemra^®)。在这些药物中，只有瑞德韦(VEKLURY)^®)被认为是一种抗病毒药物。对于高风险进展为重度新冠肺炎的门诊患者，抗病毒治疗方案包括瑞希韦(VEKLURY^®)，尼马瑞韦/利托那韦(PAXLOVID^™和Molnupiravir。此外，几种单抗制剂已被批准用于门诊治疗轻至中度新冠肺炎；索托维单抗、贝特维单抗、卡西里单抗/伊维单抗(REGEN-COV)^®)和Bamlanivimab/etesevimab。然而，在编写本文件时，目前只有Sotrovimab和bebtelovimab被授权在美国境内使用。这是因为广泛传播的奥密克戎株(B.1.1.529)对卡西利马/依维拉姆(REGEN-COV®)和班兰尼马/依曲维单抗具有耐药性。关于预防新冠肺炎的暴露前预防措施，tixagevimab/cilgavimab的单抗组合(Evushold™)已获准用于某些对已批准的SARS-CoV-2疫苗免疫受损或有禁忌症的个人。

​

虽然疫苗和上述批准的产品确实提供了明显的好处，但在治疗和预防新冠肺炎的疗法方面仍有许多需求未得到满足。目前还没有被批准用于SARS-CoV-2暴露后预防的药物。改变SARS-CoV-2变异体可以逃避疫苗和单抗的保护作用。对于所有直接作用的抗病毒药物，除了对产品的具体关注外，还存在对出现耐药性的担忧。雷米西韦(VEKLURY)^®)必须在医疗保健环境中给予，因为它只以静脉配方提供。莫努皮拉韦不推荐用于18岁的儿童≤以及孕妇和试图怀孕的人。尼马瑞韦/利托那韦(PAXLOVID™)有许多禁忌症，继发于多种药物-药物相互作用。临床上仍然明显需要一种口服抗病毒药物，这种药物可用于包括儿童在内的更广泛的人群。

​

目录

许多公司仍在努力开发新冠肺炎的新疗法。这些措施包括诺华、Adagio治疗公司、Shionogi、Pardes Biosciences、ATEA制药公司和Enanta制药公司。我们还知道，目前有几家公司正在开发和商业化用于治疗新冠肺炎症状的氯硝柳胺，这些公司包括大宇制药公司、联合治疗公司、TFF制药公司和第一波生物制药公司。这是一个不断变化的环境，我们认为上述公司可能是对ANA001最具竞争力的公司，但这并不是为新冠肺炎开发疗法和疫苗的所有公司的全面名单。

NB-01-痛性糖尿病神经病变

我们预计，如果获得批准，NB-01将与目前批准的治疗痛性糖尿病神经病变的药物竞争，包括普瑞巴林(Lyrica^®)、度洛西汀(欣百达^®)和盐酸达喷妥醇(Nucynta^®)。我们还知道有许多疗法被批准用于治疗其他类型的神经性疼痛，并且各种疗法被用于非标签治疗神经性疼痛。除了上市的疗法外，我们还知道有几家公司正在开发神经性疼痛的疗法，包括生物遗传公司、CARA治疗公司、第一三共公司、ELEEM治疗公司、免疫制药公司、诺华制药和Xenoport公司。

NB-02-认知性疾病和神经官能症

我们预计，如果我们决定推进NB-02的开发，NB-02将与目前批准的治疗包括阿尔茨海默病在内的认知疾病的疗法竞争。在阿尔茨海默病中，FDA目前批准了五种药物，基于AChE抑制(多奈哌齐)治疗阿尔茨海默病的症状[雅理生^®]、利瓦斯明[爱克斯隆^®]和加兰他明[拉扎丁^®])，免疫疗法以减少淀粉样β斑块(aducanumab[阿杜赫勒姆^®])和NMDA受体拮抗剂(美金刚[南门达^®])。除了上市的治疗药物外，我们还知道有几家公司正在开发治疗阿尔茨海默氏症的药物，包括卫材有限公司、霍夫曼-拉罗奇公司、大冢制药公司、诺华制药公司、埃瓦尼尔制药公司和生物港制药公司。

知识产权

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在包括美国在内的大多数国家，专利期是自美国申请优先的非临时专利申请或专利合作条约(PCT)申请的最早提交日期起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局或USPTO在审查和授予专利时的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短专利期限。如果满足法定和监管要求，涵盖药物或生物制品的美国专利的期限在获得FDA批准后也有资格延长专利期限。未来，如果我们的候选产品获得FDA或外国监管机构的批准，我们预计将根据每种药物的临床试验时间和/或其他因素，为涵盖这些产品的已颁发专利申请延长专利期限。不能保证我们的任何未决专利申请将会发布，或我们将从任何专利期限的任何延长或其他有利的调整中受益。

与其他生物技术和制药公司一样，我们是否有能力维持和巩固我们的候选产品、临床前化合物及其核心技术的专利和知识产权地位，将取决于我们能否成功获得有效的专利主张并在获得批准后执行这些主张。然而，我们可能从第三方提交或许可的专利申请可能不会导致专利的颁发。我们也无法预测在我们的专利中可能允许或执行的权利要求的广度。我们未来可能获得的任何已颁发的专利都可能受到挑战、无效或规避。例如，在2013年3月16日之前，在美国，专利申请受到“最先发明”的法治约束。在2013年3月16日或之后有效提交的申请，应遵循“先提交”的法律规则。

科学文献中报告的发现往往滞后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才公布，有时甚至根本不公布。我们不能确定任何现有的申请将受到“第一个提交”或“第一个发明”法治的约束，我们

目录

或我们的许可人是第一个使我们现有专利组合中要求的发明受先前法律约束的人，或者我们或我们的许可人是第一个根据新法律为此类发明申请专利保护的人。如果第三方在美国准备和提交的专利申请也要求我们在专利或专利申请中声称的技术，我们可能不得不参与USPTO的干扰或派生程序和/或无效程序，这可能会导致我们的巨额费用，即使最终结果是有利的。此外，由于我们可能开发的候选产品的临床开发和监管审查所需的时间很长，因此在我们的任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后短期内到期或有效，从而削弱任何此类专利的优势。

除了专利，我们还依靠非专利的商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持其竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过使用与我们的合作者、科学顾问、员工和顾问的保密协议，以及与其员工的发明转让协议。我们还与选定的顾问、科学顾问和合作者签订了要求分配发明的协议。保密协议旨在保护我们的专有信息，并在协议或条款要求发明转让的情况下，授予我们根据这些协议开发的技术的所有权。

我们将候选产品商业化的能力在很大程度上取决于我们为候选产品获得和维护知识产权保护的能力。我们的政策是寻求保护我们的知识产权地位，其中包括提交与对我们的商业战略的发展和实施至关重要的技术、发明和改进相关的美国和外国专利申请。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的专有地位。

ANA001

截至2021年12月31日，我们的ANA001知识产权组合包括四项针对氯硝柳胺配方的美国临时申请。要求优先于美国临时申请的PCT申请和/或在美国的非临时美国申请可以在2021年提交。专利申请可以在美国和该公司提交PCT申请的国家阶段申请的任何国家/地区发布。国家阶段申请颁发的专利预计将于2041年到期。

正如上文“许可协议-与YourChoice的许可协议”中更详细地描述的那样，根据YourChoice协议，公司已经许可了YourChoice的几项与全日空相关的专利申请。一项声称优先于美国临时申请的PCT申请于2021年提交。专利申请可以在公司提交PCT申请的国家阶段申请的任何国家/地区发布。国家阶段申请颁发的专利预计将于2041年到期。

NB-01和NB-02

截至2021年12月31日，我们的NB-01知识产权组合包括四项已颁发的美国专利，其中包括一项针对物质组成的专利和三项针对使用的专利；两项未决的美国非临时专利申请，包括一项针对物质组成的专利和另一项针对使用的专利；65项已授权的外国专利和一项正在审批的申请，这些专利与其在周围神经疾病和神经疾病方面的NB-01临床项目相关。已颁发的专利的到期日为2026年10月27日至2033年6月22日。该申请颁发的专利(如果有的话)预计将于2031年12月到期。外国专利和申请的司法管辖区包括：巴西、加拿大、中国、《欧洲专利公约》(包括奥地利、比利时、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、意大利、荷兰、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、西班牙、瑞士、土耳其和英国)、印度、日本、墨西哥、韩国和俄罗斯。一个专利系列，包括上述NB-01的部分专利转让给庆熙大学产学研合作小组，并根据相应协议的条款，从庆熙大学独家授权给东阿科技，然后从东阿科技授权给我们。其他两个专利系列，包括上述其他专利和NB-01的专利申请，被转让给东阿科技公司，并独家授权给我们。

截至2021年12月31日，我们的NB-02知识产权组合包括两项已颁发的美国专利、两项未决的美国非临时专利申请、24项外国授权专利和9项外国专利申请。专利发放

目录

从这些申请，如果有的话，预计将在2035年左右到期。已颁发的专利的到期日为2035年12月3日和2035年12月19日。外国专利和申请的司法管辖区包括：巴西、加拿大、中国、《欧洲专利公约》(包括奥地利、比利时、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、意大利、荷兰、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、西班牙、瑞士、土耳其和英国)、印度、日本、墨西哥、韩国和俄罗斯。以上NB-02的专利和专利申请全部转让给我们。

GemCabene

截至2021年12月31日，我们与GemCabene相关的知识产权组合包括8项已颁发的美国专利、7项未决的美国专利申请、36项外国授权专利和46项涉及配方、成分、使用方法和制造方法的外国专利申请。GemCabene知识产权包括在美国和外国司法管辖区拥有的和辉瑞授权的已发布和正在申请的专利。美国和外国颁发的专利的到期日在2021年7月至2036年11月之间。美国和其他国家或地区的专利，如果有的话，将在2031年12月至2039年10月之间到期。外国司法管辖区包括阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、菲律宾、韩国、俄罗斯、新加坡、南非、台湾和泰国。

政府监管

美国和其他国家的联邦、州和地方各级政府当局对药品的研究、开发、测试、制造(包括任何制造变更)、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告、进出口等方面进行了广泛的监管。

美国-FDA法规

在美国，药品受到FDA的广泛监管。《联邦食品、药品和化妆品法》或《联邦药品和化妆品法》以及其他联邦和州的法规和条例对药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后的监测和报告、抽样以及进出口等进行管理。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如实施临床封存、FDA拒绝批准未决的NDA、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、归还、民事处罚和刑事起诉。

在美国，药品开发通常包括临床前或其他非临床实验室和动物试验，以及向FDA提交研究新药(IND)申请，该申请必须在临床试验开始之前生效。为了获得商业批准，赞助商必须通过所有合理适用的方法提交足够的测试，以证明该药物在拟议标签中规定、推荐或建议的条件下使用是安全的。赞助商还必须提交大量证据，通常包括充分的、受控良好的临床试验，以确定该药物将在拟议标签中规定、推荐或建议的使用条件下具有其声称或所表示的效果。在某些情况下，FDA可能会根据一项临床研究和确认性证据确定一种药物是有效的。满足FDA上市前审批要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。尤其是植物类药物产品，其性质可能是异质的，与合成的小分子药物产品相比，其活性成分可能带有额外的不确定性，药物开发过程中的关键问题之一是确保上市药物产品批次的治疗效果一致。FDA已经确定，治疗的一致性通常可以得到“全部证据”方法的支持，该机构在2016年题为“植物药物开发”的行业指南中概述了这一方法。

非临床试验包括产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物研究。非临床试验的进行必须符合联邦要求，包括FDA的良好实验室操作规范和美国农业部(USDA)实施《动物福利法》的规定。非临床试验的结果如下

目录

作为IND的一部分提交给FDA，以及其他信息，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，长期的非临床试验，如生殖毒性和致癌性的动物研究，可能会继续进行。

在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。如果FDA在这30天内没有对IND实施临床搁置或以其他方式对IND进行评论或质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。

临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，向健康志愿者或患者提供研究用新药。临床试验必须：(I)符合联邦法规，(Ii)符合良好临床实践(“GCP”)，该国际标准旨在保护患者的权利和健康，并定义临床试验发起人、管理者和监督者的角色(其中一些已被编入美国联邦法规)，以及(Iii)在详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和待评估的有效性标准的方案下进行。每个涉及对美国患者进行测试的方案和后续的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验中患者的试验方案和知情同意信息还必须提交给将进行试验的每个地点的机构审查委员会或IRB，以供批准。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。支持新诺明获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。一般而言，在第一阶段，即首次将药物引入健康的人体志愿者，或在某些情况下，对患者进行药物测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以确定该药物在特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量下的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段试验，以获得关于更多患者的临床有效性和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估药物的总体效益-风险关系，并为药物的标签提供足够的信息。在大多数情况下, FDA需要两个充分且受控良好的3期临床试验来证明该药物的疗效。然而，FDA可能会根据一项临床试验和确凿证据来确定一种药物是有效的。只有一小部分研究药物完成了所有三个阶段并获得了上市批准。在某些情况下，FDA可能会要求进行上市后研究，即所谓的4期研究，作为批准的条件，以收集有关该药在不同人群中的效果以及与长期使用相关的任何副作用的更多信息。根据药物带来的风险，可能会施加其他上市后要求。

在完成所需的临床测试后，将准备一份NDA并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交保密协议的成本是巨大的。根据联邦法律，大多数NDA的提交还需要缴纳高额的申请使用费。

FDA自收到NDA之日起有60天的时间根据该机构的门槛确定申请是否被接受备案，该机构认为申请足够完整，可以进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。根据法规和实施条例，FDA有180天(初始审查周期)自提交申请之日起发布批准信或完整的回复信，除非通过FDA与申请人之间的相互协议或由于申请人提交重大修正案而调整审查期。在实践中，根据《处方药使用费法案》确定的业绩目标实际上已将初始审查周期延长到180天以上。FDA目前的绩效目标要求FDA在收到标准(非优先)NDA的10个月内完成对90%的标准(非优先)NDA的审查，对于优先NDA在6个月内完成审查，但对于新的分子实体或NME，标准和优先NDA将额外增加两个月，以便NME申请的10个月和6个月的行动目标从60天提交日开始生效，而不是从收到原始NDA提交的日期开始。

目录

FDA还可以将新药产品的申请或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请提交给咨询委员会，该委员会通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查制造药物的一个或多个设施。FDA不会批准该产品，除非符合当前的良好制造规范(GMP)法规，并且NDA包含的数据提供了大量证据，证明该药物在所研究的适应症中是安全有效的。

在FDA对NDA和制造设施进行评估后，它会发布一份批准信或一份完整的回复信。一份完整的回复信(CRL)通常会列出提交中的不足之处，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果或何时，在重新提交NDA时，这些缺陷已得到FDA满意的解决，FDA将签发批准信。FDA承诺在两到六个月内审查90%的NDA重新提交，这取决于针对CRL中发现的缺陷所包括的信息类型。

批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA批准的一个条件，FDA可能需要风险评估和缓解战略，或REMS，以帮助确保药物的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、卫生保健专业人员的沟通计划和/或确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监测，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。

快速审批指定和加速审批

FDA有权促进用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物的开发和加快审查，这些药物没有有效的治疗方法，并且显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定和其他加速批准。

根据快速通道计划，打算治疗严重疾病的新药候选的赞助商可以要求FDA在候选药物的IND备案的同时或之后，将特定适应症的候选药物指定为快速通道药物。FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定候选药物是否有资格获得快速通道指定。除了能够与FDA进行更频繁的互动等其他好处外，FDA还可以在申请完成之前启动对Fast Track药物的NDA部分的审查。如果申请者提供了提交剩余信息的时间表，并且申请者支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查申请的时间段目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

2012年，美国国会颁布了《食品和药物管理局安全与创新法案》(Food and Drug Administration Security and Innovation Act，简称FDASIA)。这项法律为被指定为“突破性疗法”的产品建立了一个新的监管计划。如果一种产品打算单独或与一种或多种其他药物联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。对于指定的突破性疗法，FDA可以采取某些行动，包括：在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供关于开发和批准的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指定一个跨学科的项目负责人；以及采取其他步骤以高效的方式设计临床试验。

FDA还可以指定一种产品进行优先审查，如果该产品治疗严重疾病，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA在提交上市申请时根据具体情况确定所建议的药物在下列情况下是否代表显著改善

目录

与其他可用的治疗方法相比。显著的改善可能表现在以下几个方面：治疗某种疾病的有效性提高，限制治疗的药物反应消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高，可能导致严重结果的改善，或者新亚群的安全性和有效性的证据。指定优先审查的目的是将整体注意力和资源引导到对此类申请的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

根据FDA的加速审批规定，FDA可以批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物，该药物为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处，其基础是合理地可能预测临床益处的替代终点，或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，该临床终点合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。加速批准条例被编入联邦法规法典第21章，即第314部分下的H分部，即FDA条例中涉及FDA批准新药上市申请的部分，因此，加速批准途径有时被称为“H分部”下的批准。

在临床试验中，替代终点是对一种疾病或状况的实验室或临床症状的测量，它取代了对患者感觉、功能或生存方式的直接测量。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。根据H分部批准的候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA加速将该药物从市场上召回。除非FDA另有通知，对于加速批准的产品，申请人必须在批准前审查期间向FDA提交所有拟在上市批准后120天内传播或出版的宣传材料的副本，包括宣传标签和广告。上市批准后120天后，除非FDA另行通知，否则申请人必须至少在首次发布标签或首次发布广告的预定时间前30天提交宣传材料。加速批准途径最常用于病程较长且需要较长时间来衡量药物的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。例如, 加速批准已被广泛用于开发和批准治疗各种癌症的药物，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的临床试验才能证明临床或生存方面的好处。

孤儿药物

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物-通常是一种影响不到20万人的疾病或疾病。在提交保密协议之前，必须申请美国孤儿药物指定。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA将公开披露药物的仿制药身份和商号(如果有)及其指定用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的用于治疗具有FDA孤儿药物称号的特定疾病的有效成分的NDA申请者，有权在美国为该产品的该适应症提供七年的独家营销期。在七年的排他期内，FDA可能不会批准任何其他针对同一疾病销售相同药物的申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除NDA申请使用费。

营养食品监管

FDA对食品、食品添加剂、药品和化妆品进行监管。与药品和传统食品不同，营养食品是作为一个单独的监管食品类别，根据1994年的《膳食补充、健康和教育法案》(DSHEA)作为“膳食补充剂”进行监管的。在DSHEA之前，膳食补充剂和其他食物一样受到相同的监管要求。DSHEA修订了FDCA，为膳食补充剂的安全性和标签创建了一个新的监管框架。根据DSHEA，公司有责任确定饮食

目录

它制造或分销的补充剂是安全的，任何关于这些补充剂的陈述或声称都有足够的证据证明它们不是虚假或误导性的。膳食补充剂在上市前不需要得到FDA的批准。除了法律要求对安全数据和其他信息进行上市前审查的“新饮食成分”的情况外，公司不必在产品上市前或上市后向FDA提供其所依赖的证据，以证明其安全性或有效性。此外，还要求制造商在生产或销售补充剂之前，根据《生物恐怖主义法》向FDA注册。2007年6月，FDA发布了针对那些制造、包装、标签或持有膳食补充剂产品的人的现行良好制造规范(“cGMP”)。这些法规侧重于确保膳食补充剂的特性、纯度、质量、强度和成分的做法。

美国国会将DSHEA中的“膳食补充剂”一词定义为“一种产品(烟草除外)，用于补充含有以下一种或多种饮食成分的饮食：维生素、矿物质、氨基酸、草药或其他植物性物质；浓缩、代谢物、成分、提取物或上述成分的组合。”膳食补充剂是一种口服的产品，含有一种旨在补充饮食的“饮食成分”。这些产品中的“饮食成分”可以包括维生素、矿物质、草药或其他植物、氨基酸以及酶、器官组织、腺体和代谢物等物质，也可以是提取物或浓缩物。膳食补充剂以片剂、胶囊、软胶囊、胶帽、液体或粉末的形式生产。膳食补充剂也可以是其他形式，如营养棒，但如果是其他形式，其标签上的信息不得将产品表示为传统食品或膳食或饮食中的唯一项目。无论形式如何，DSHEA都将膳食补充剂归类为“食品”，而不是药品，并要求该产品被贴上“膳食补充剂”的标签。

​

根据FDA的说法，药物是一种旨在诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病的物品。虽然营养食品不是为了治愈或治疗疾病，但膳食补充剂和药物都是为了影响身体的结构或功能。在标签上包含结构/功能声明的膳食补充剂必须附有免责声明：“该声明未经FDA评估。本产品不用于诊断、治疗、治愈或预防任何疾病。”制造商有责任确保这些声明的准确性和真实性；这些声明没有得到FDA的批准。此外，膳食补充剂被认为是为了改善饮食，不能作为传统食物或作为一顿饭或饮食的唯一项目，也不应该单独作为任何食物或药物的替代品。

​

DSHEA要求，如果生产商或分销商打算在美国销售一种含有“新的饮食成分”的膳食补充剂，必须通知FDA。制造商和分销商必须向FDA证明，除非该成分已被确认为食品物质并存在于食品供应中，否则该成分在膳食补充剂中的使用安全是合理的。一种新的饮食成分是在1994年10月15日之后上市的一种成分。在1994年10月15日之前上市的饮食成分没有权威的清单。因此，制造商和分销商有责任确定一种饮食成分是否是“新的”，如果不是，则负责记录其销售的含有该饮食成分的膳食补充剂是在1994年10月15日之前上市的。DSHEA规定，制造商应对产品的安全评估负责。如果膳食补充剂含有新成分，制造商必须在上市75天内告知FDA，新成分“可以合理地预期是安全的”。此通知必须提供支持制造商关于该成分是安全的结论的信息。膳食补充剂上市后，要由FDA来证明它是不安全的。

如果膳食补充剂或其中的一种成分在按说明使用时存在“重大或不合理的患病或伤害风险”，或含有一种新的成分，而没有足够的信息来保证该成分不会带来任何重大或不合理的患病或伤害风险，则该膳食补充剂被掺假。DSHEA还对膳食补充剂有标签要求，包括要求标签上的信息，如(1)每种成分的名称；(2)每种成分的数量；(3)所有成分的总重量，如果是混合物；(4)所用植物部分的标识；(5)术语“膳食补充剂”；以及(6)营养标签信息(卡路里、脂肪、钠等)。

​

儿科信息

根据《儿科研究公平法》(PREA)，新药或新药补充剂必须包含数据，以评估药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对药物安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会给予提交数据的全部或部分豁免，以及出于几个原因推迟提交数据，包括发现药物在儿科研究完成之前准备好在成人身上批准使用，或者额外的安全性或有效性数据需要

目录

在儿科研究开始之前收集。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症药物。

儿童最佳药品法(BPCA)规定，如果满足某些条件，NDA持有者可以将药物的任何排他性--专利或非专利--延长六个月。排他性条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新药有关的信息可能对该人群的健康产生好处，FDA提出儿科研究的书面请求，以及申请人同意在法定时间内进行并报告所要求的研究。BPCA下的申请被视为优先申请，具有指定所赋予的所有好处。

特殊协议评估

一家公司可以根据特别协议评估(SPA)程序与FDA达成协议，就旨在形成新药疗效声明的主要基础的临床试验的所需设计和规模达成协议。根据其绩效目标，FDA寻求在提出请求后45天内对该方案进行评估，以评估拟议的试验是否充分，该评估可能会导致讨论和要求提供更多信息。必须在拟议的审判开始之前提出SPA请求，并且必须在审判开始之前解决所有未决问题。如果达成书面协议，将被记录下来，并成为行政记录的一部分。根据执行法定要求的FDCA和FDA指南，SPA通常对FDA具有约束力，但在有限的情况下除外，例如，如果FDA在研究开始后发现对确定安全性或有效性至关重要的重大科学问题，出现在方案评估时未意识到的公共卫生问题，赞助商和FDA以书面形式同意更改，或者如果研究赞助商没有遵循与FDA商定的方案。

临床试验信息的披露

包括处方药在内的某些FDA监管产品的临床试验的赞助商必须在美国国立卫生研究院(NIH)维护的公共网站上注册并披露某些临床试验信息。作为注册的一部分，与产品、患者群体、研究阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息将被公开。赞助商也有义务在完成后披露这些试验的结果。竞争对手可以使用这些公开的信息来获取有关开发计划的设计和进度的知识。未能及时注册所涵盖的临床研究或提交法律规定的研究结果可能会导致民事罚款，还会阻止违规方获得联邦政府未来的拨款。自从NIH关于临床试验注册和报告要求的最终规则于2017年生效以来，NIH和FDA都表示，政府愿意开始对未能履行这些法律义务的临床试验赞助商执行这些要求，FDA在2020年8月发布了一份指导文件，说明在确定是否以及如何评估对违规方的民事罚款时打算采取的某些程序步骤。

审批后要求

根据FDA批准决定制造、销售或分销的药品，均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，在实施之前都要经过FDA的审查和批准。对于任何市场产品和相关的制造设施，也有持续的年度使用费要求，以及补充应用的新申请费。

此外，药品制造商和参与生产批准药品的其他实体必须向FDA和州机构注册其设施，并接受FDA的定期突击检查，以确保其符合GMP要求。处方药分销设施也要接受国家许可，包括相关地方监管机构的检查。对已批准药品的生产工艺、规格或容器封闭系统的更改受到严格的监管，通常需要事先获得FDA的批准才能

目录

实施。FDA的法规还要求调查和纠正任何偏离GMP的情况，并对赞助商和其他参与药品生产过程的人员提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持GMP合规性，并确保持续符合FDCA的其他法定要求，例如对批准的NDA进行制造更改的要求。

因此，即使在新药获得批准后，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，监管部门也可以撤回批准或要求产品召回。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。不遵守监管规定的其他潜在后果包括：

​

如下文进一步描述的那样，FDA严格管理市场上处方药产品的营销、标签、广告和促销。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到重大处罚。

​

《哈奇-瓦克斯曼修正案》

橙色图书清单

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会授权FDA批准与FDA先前根据法规的NDA条款批准的药物相同的仿制药。作为通过保密协议寻求新药批准的营销申请过程的一部分，申请者被要求向FDA列出每一项专利，其权利主张涵盖申请人的产品或批准的产品使用方法。一旦一种药物获得批准，关于该药物的批准信息以及申请人的每一项列出的专利都会在FDA的经批准的药物产品及其治疗等效性评价，俗称“橘子书”。根据哈奇-瓦克斯曼修正案，橙色手册中列出的药物反过来可以被潜在的仿制药竞争对手引用，以支持批准简化的新药申请，或ANDA。ANDA规定销售具有与参考许可药物(RLD)相同浓度和剂型的相同有效成分，并已通过生物等效性测试证明与RLD具有生物等效性的药物产品。FDA负责确定仿制药与创新药物的生物等效性，尽管根据法规，如果仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有显示出显著差异，则仿制药与RLD生物等效。

除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请者无需进行临床前或临床测试或提交结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。以这种方式批准的药物通常被认为在治疗上等同于RLD，通常被称为RLD的“仿制等价物”，并且通常可以由药剂师根据州法律为原始RLD开具的处方来替代。具体地说，一旦ANDA获得批准，FDA就会指出该仿制药是否与橙皮书中的RLD具有“治疗等效性”。由于某些州法律和众多医疗保险计划的实施，FDA在橙色手册中指定的治疗等效性经常导致在处方医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。

目录

Hatch-Waxman修正案还修订了FDCA，以制定FDCA第505(B)(2)条，该条款允许在至少部分批准所需的信息来自不是由申请人或为申请人进行的研究且申请人没有获得参考权的情况下提交NDA。第505(B)(2)节的申请人如果能够确定对先前批准的产品所进行的研究的依赖在科学上是适当的，则可以消除进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的试验或测量，以支持从批准的产品进行更改。然后，FDA可以批准所有或部分已批准参考产品的标签适应症的新产品，以及第505(B)(2)条申请人寻求的任何新适应症。关于上市专利、专利认证要求以及阻止先前根据保密协议批准并列入《橙色手册》的药品的后续上市申请--称为参考上市药物，或RLD-505(B)(2)法规和FDA的实施条例要求保密申请和ANDA遵循类似的程序和遵守类似的条件。然而，只有在某些情况下，FDA才确定505(B)(2)NDA批准的药物产品在治疗上与原始创新者RLD相同。

作为其自身营销申请过程的一部分，ANDA/505(B)(2)申请人被要求向FDA证明FDA的橙皮书中列出的相关RLD的任何专利。具体地说，申请人必须证明：(I)所要求的专利信息尚未提交；(Ii)所列专利已到期；(Iii)所列专利尚未到期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(Iv)所列专利无效或不会受到仿制药的侵犯。ANDA申请人也可以选择提交第八部分声明，证明其建议的ANDA或505(B)(2)标签不包含(或刻出)任何关于专利使用方法的语言，而不是证明列出的使用方法专利。

如果ANDA/505(B)(2)申请人没有挑战创新者列出的专利，或表明它不寻求批准专利使用方法，则在要求参考产品的所有列出专利到期之前，FDA不会批准ANDA/505(B)(2)申请。

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效的认证称为第四款认证。如果ANDA/505(B)(2)申请人已经向FDA提供了第四段认证，一旦FDA接受了ANDA/505(B)(2)的申请，申请人还必须向NDA赞助商和专利持有人发送关于该第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以按照法规的规定，对第四款证明的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA/505(B)(2)NDA，直到较早的30个月、专利到期、诉讼和解或侵权案件中对ANDA/505(B)(2)申请人有利的裁决。

非专利排他性

根据Hatch-Waxman修正案，FDA也可以在RLD的任何适用的非专利专有期到期之前，不批准ANDA或505(B)(2)NDA。FDCA为含有新化学实体或NCE的新药提供了五年的非专利排他期，NCE是一种不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。在这五年的市场排他性期间，FDA不能收到任何寻求批准引用NCE药物版本的药物的ANDA或505(B)(2)申请。

FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的、对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或增加新的适应症。在这三年的排他期内，FDA不能批准包括变更的ANDA或505(B)(2)申请。

如果提交了第四段认证，ANDA或505(B)(2)申请可在NCE排他性到期前一年提交。如果橙书中没有列出的专利，可能就没有第四段认证

目录

在这种情况下，在排他期届满之前，不得提交ANDA或505(B)(2)申请。

对于植物药，FDA可以确定活性部分是一个或多个主要成分，或作为一个整体的复杂混合物。这一决定将影响任何五年排他性的可能性，以及任何潜在的仿制药竞争对手证明其与原始植物药相同的能力。由于FDA尚未颁布针对植物药产品的具体法规，并正在逐一探讨此类产品的开发，特别是那些由更复杂的混合物组成的产品，因此2016年行业植物药开发指南是FDA目前对这些药物产品的想法的最佳来源。

专利期延长

在NDA批准后，相关药物专利的所有者可以申请最长五年的专利延期。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段的一半-IND提交和NDA提交之间的时间-以及所有审查阶段-NDA提交和批准之间的时间，最长为五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。展期后的总专利期自市场批准之日起不超过14年。

对于在申请阶段可能到期的专利，专利权人可以请求临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年，最多可续展四次。每批准一次临时专利延期，批准后的专利延期将减少一年。美国专利商标局的董事必须确定，正在申请专利延期的专利所涵盖的药物很可能获得批准。未提交保密协议的药物不能获得临时专利延期。

处方药营销法

作为销售和营销过程的一部分，制药公司经常向医生提供经批准的药物样本。《处方药营销法》(PDMA)对向医生提供药品样品施加了要求和限制，并禁止各州向处方药分销商发放许可，除非州许可计划符合某些联邦指导方针，其中包括储存、处理和记录保存的最低标准。此外，PDMA还规定了对违规行为的民事和刑事处罚。

新的法律法规

国会不时会起草、提交和通过立法，这些立法可能会显著改变FDA和美国以外相关监管机构监管产品的测试、批准、制造和营销的法定条款。除了新的立法外，监管机构还经常修订或解释法规和政策，这些修订或解释可能会对我们的业务和我们的产品候选产品产生重大影响。我们无法预测是否会有进一步的立法改变，或条例、指引、政策或解释会否改变，或这些改变的影响(如有的话)。

其他美国医保法和合规性要求

如果我们获得监管机构对我们候选产品的批准，并在美国将其商业化推出，我们可能会受到针对医疗保健行业欺诈和滥用的各种联邦和州法律的约束。这些法律可能会影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。一些可能会影响我们未来运作能力的法律包括：

目录

欧洲/世界其他地区的政府监管

除了美国的法规外，我们现在和将来都将直接或通过我们的分销合作伙伴遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验和其产品的任何商业销售和分销(如果获得批准)。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在非美国国家的监管机构开始临床试验或在这些国家销售该产品之前获得必要的批准。

审批过程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。一个国家的监管批准不能确保另一个国家的监管批准，但在一个国家未能获得监管批准或拖延可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。

在欧洲联盟，医药产品在上市前和上市后都受到欧盟和国家两级监管机构的广泛监管。国家一级的其他规则也适用于受管制物质的制造、进口、出口、储存、分销和销售。在许多欧盟成员国，负责医药产品的监管机构也对受管制物质负责。然而，在一些成员国，责任是分开的。一般来说，在欧盟制造或分销含有受控物质的医药产品的任何公司都需要持有主管国家当局的受控物质许可证，并将受到特定记录保存和安全义务的约束。进出成员国的每一批货物都需要单独的进口或出口证书。

临床试验和上市审批

美国以外的某些国家有一个程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧洲，临床试验申请或CTA必须提交给主管的国家卫生当局和每个公司打算进行临床试验的国家的独立伦理委员会。一旦CTA根据一项

目录

国家的要求和一家公司已获得有利的伦理委员会的批准，临床试验开发可以在该国进行。

管理进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异，尽管欧盟成员国在本国实施基本的欧盟立法已经在一定程度上实现了法律上的协调。在所有情况下，临床试验都必须按照国际协调会议(ICH)关于GCP的指南和其他适用的法规要求进行。

为了获得监管部门的批准，将一种药物在欧盟上市，我们必须提交上市授权申请。这一申请类似于美国的保密协议，但不同的是，除其他外，对特定国家的文件要求。所有申请程序都需要以通用技术文件或CTD格式提交申请，其中包括提交有关产品制造和质量的详细信息，以及非临床和临床试验信息。在欧洲联盟，药品可以通过使用(1)集中授权程序、(2)相互承认程序、(3)分散程序或(4)国家授权程序进行授权。

欧盟委员会创建了人类药物的集中审批程序，以促进在整个欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威(在国家实施决定后)有效的销售授权，这些国家与欧盟成员国一起组成了欧洲经济区(European Economic Area，简称EEA)。申请者向EMA提交营销授权申请，在那里他们由相关的科学委员会审查，在大多数情况下是人用药品委员会，或CHMP。EMA将CHMP的意见转发给欧盟委员会，欧盟委员会将其用作决定是否授予营销授权的基础。这一程序的结果是，欧盟委员会授予的单一营销授权在整个欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威都有效。对以下人类药物是强制性的：(I)源自生物技术过程，例如基因工程；(Ii)含有一种新的活性物质，表明可用于治疗某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病；(Iii)官方指定的“孤儿药物”(用于罕见人类疾病的药物)；以及(Iv)高级治疗药物，如基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物。如果CHMP同意：(A)人体药物含有2005年11月20日尚未批准的新活性物质；(B)这是一项重大的治疗、科学或技术创新；或(C)集中程序下的授权符合欧盟一级患者的利益，则在申请人自愿请求下，集中程序也可用于不属于上述类别的人类药物。

根据欧洲联盟的中央程序，欧洲市场管理局对营销授权申请进行评估的最长时限为210天(不包括计时器，申请人将在回答CHMP提出的问题时提供额外的书面或口头信息)，之后由欧盟委员会通过实际的营销授权。在特殊情况下，如果从治疗创新的角度来看，一种医药产品有望具有重大的公共健康利益，由三个累积标准定义：要治疗的疾病的严重性，缺乏适当的替代治疗方法，以及预期极高的治疗效益，则CHMP可能会给予加速评估。在这种情况下，环境管理协会确保在150天内完成对CHMP意见的评估，并在此后发布意见。

对于那些没有集中程序的医药产品，申请人必须通过以下三种程序之一向国家药品监管机构提交上市授权申请：(I)相互认可程序(如果该产品已在至少一个其他欧盟成员国获得授权，则必须使用该程序，在该程序中，欧盟成员国被要求给予授权，承认另一个欧盟成员国的现有授权，除非它们发现对公共健康存在严重风险)。(2)分散程序(在两个或多个欧盟成员国同时提交申请)或(3)国家授权程序(导致在一个欧盟成员国进行销售授权)。

目录

互认程序

人类药物批准的互认程序，或称MRP，是促进欧盟内部个别国家销售授权的另一种方法。基本上，MRP可以适用于所有不是强制性的集中程序的人类药物。MRP适用于大多数传统医药产品，如果该产品已在一个或多个成员国获得授权，则必须使用该产品。

MRP的特点是，该程序建立在欧盟成员国已有的营销授权的基础上，作为参考，以便在其他欧盟成员国获得营销授权。在MRP中，一种药物的营销授权已经在欧盟的一个或多个成员国存在，随后在其他欧盟成员国通过参考最初的营销授权来提出营销授权申请。首先获得营销授权的成员国随后将作为参考成员国。随后申请销售授权的成员国作为相关成员国。有关成员国必须给予认可参考成员国现有授权的授权，除非它们发现对公共健康构成严重威胁。

MRP是基于欧盟成员国对其各自的国家营销授权相互承认的原则。根据参考成员国的营销授权，申请人可以在其他成员国申请营销授权。在这种情况下，参考成员国应在90天内更新其关于该药物的现有评估报告。评估完成后，将向所有成员国发送报告的副本，以及经批准的产品特性摘要、标签和包装传单。然后，有关成员国有90天的时间承认参考成员国的决定以及产品特性、标签和包装传单的摘要。国家营销授权应在确认协议后30天内授予。

如果任何欧盟成员国以潜在的严重公共健康风险为由拒绝承认参考成员国的销售授权，该问题将提交协调小组处理。在60天的时限内，成员国应在协调小组内尽一切努力达成共识。如果失败，程序将提交给EMA科学委员会进行仲裁。然后将EMA委员会的意见转交给欧盟委员会，以便开始决策过程。正如在集中程序中一样，这一过程需要咨询欧盟委员会各总干事和人类医药产品常设委员会。

欧盟中的数据和市场排他性

在欧盟，NCE在获得营销授权后有资格获得八年的数据独家经营权，并有另外两年的市场独家经营权。如果授予这种数据排他性，欧盟的监管机构在八年内不能参考创新者的数据来评估仿制药(缩写)申请，之后可以提交仿制药营销授权，创新者的数据可以参考，但在两年内不能获得批准。如果在这十年的头八年中，上市授权(MA)持有者获得了对一个或多个新的治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多十一年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有的治疗方法相比可以带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是NCE，赞助商能够获得规定的数据独占期，但另一家公司也可以销售该药物的另一种版本，前提是该公司能够完成完整的MAA，包括药物测试、临床前研究和临床试验的完整数据库，并获得其产品的上市批准。

药品承保范围、定价和报销

FDA批准在美国上市的药品的销售，在一定程度上将取决于第三方支付者支付产品成本的程度，如政府医疗项目、商业保险和管理的医疗保健组织。这些第三方付款人越来越多地挑战医疗产品和服务的价格。此外，控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府，

目录

州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，这些计划包括价格控制、使用管理和仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的经营业绩。如果这些第三方付款人不认为我们的产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在获得批准后将我们的产品作为他们计划下的福利覆盖，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售其产品。

2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)对联邦医疗保险受益人的处方药的分销和定价提出了要求，并在联邦医疗保险D部分下对处方药福利进行了重大扩展。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以登记由私人实体提供的、涵盖门诊处方药的处方药计划。D部分可通过独立处方药福利计划和处方药覆盖范围获得，作为Medicare Advantage计划的补充。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围不是标准化的。D部分处方药计划发起人不需要为所有D部分药物支付费用，每个药物计划可以制定自己的药物处方，确定它将涵盖哪些药物以及级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，尽管不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。

政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们在美国获得上市批准的产品的需求。然而，D部分处方药计划涵盖的我们产品的任何协商价格可能会低于我们本来可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。MMA造成的任何付款减少都可能导致非政府付款人付款的类似减少。

经2010年《保健和教育负担能力协调法》(统称为《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法》的颁布，目的是扩大对未参保者的覆盖范围，同时控制总体医疗费用。在药品方面，除其他事项外，ACA扩大和增加了医疗补助计划覆盖的药品的行业回扣，并对联邦医疗保险D部分计划的覆盖要求进行了更改。

美国个别州也越来越积极地实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其医疗保健计划。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统和公布折扣和标价的兴趣也有所增加。

在美国，联邦医疗保险涵盖老年人和符合条件的残疾人购买的某些药物，并引入了一种基于医生管理的药物的平均销售价格的报销方法。此外，联邦医疗保险可能会限制任何治疗类别所涵盖的药物数量。正在进行的成本削减举措和未来的法律可能会降低我们将获得的任何批准产品的覆盖范围和价格。虽然联邦医疗保险受益人仅限于大多数老年人和某些残疾人，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。

​

目录

ACA中对我们的候选产品具有重要意义的条款如下：

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们将收到的任何批准的产品的价格构成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划支付的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

​

ACA的某些方面仍然存在司法和政治挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了对ACA的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括每个财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少2%，于2013年4月1日生效，由于随后对法规进行的立法修订，包括2018年两党预算法，将一直有效到2030年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日暂停支付。此外，2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年。

此外，政府最近对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的补偿方法。这些措施以及前特朗普政府发起的其他措施取得成功的可能性尚不确定。

此外，在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，一些欧盟。

目录

司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，产品才能在市场上销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。各国定价机制的这种差异可能会在欧盟成员国之间造成价格差异。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构。在欧盟，总体医疗成本，尤其是处方药的下行压力已经变得很大。因此，进入新产品的门槛越来越高，患者不太可能使用没有得到政府报销的药物产品。

人力资本

截至2021年12月31日，我们拥有5名全职员工、3名全职顾问和3名兼职顾问，均位于美国。在这些雇员和顾问中，有7人从事研究和开发，4人从事一般和行政职能。我们没有与员工达成集体谈判协议，也没有经历过任何停工。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本目标包括，如适用，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，以通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。

企业信息

NeuroBo于2017年7月根据特拉华州法律注册成立，并于2019年12月30日完成与Gphaire的2019年合并。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州波士顿19楼伯克利街200号，邮编：02116。我们的网站地址是：www.urobophma.com。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本报告的一部分。

​

第1A项。危险因素

我们的业务、前景、财务状况或经营结果可能会受到以下任何风险和不确定性的重大不利影响，以及在提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的后续文件中反映的任何修订或更新。在评估这些风险时，您还应参考本报告中包含的其他信息，包括我们的财务报表和相关附注。

​

与我们的运营以及与我们的候选产品的开发、营销、商业化和监管相关的风险

我们从一开始就蒙受了损失，我们预料到在可预见的将来，我们将继续蒙受损失在本报告之后的整整一年时间里，我们能否继续作为一家持续经营的企业继续存在，人们对此有很大的怀疑。我们需要额外的资金来完成我们的长期业务计划，如果不能在需要时以可接受的条件获得必要的资本，或者根本不能，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的业务。

自成立以来，我们的经营活动经历了净亏损和负现金流，截至2021年12月31日，我们的累计赤字为8180万美元。我们可能永远不会产生收入或利润。

截至2021年12月31日，我们拥有1640万美元的现金和现金等价物。在“管理层对财务报表和经营成果的讨论和分析--概述--最近的发展”中所述的科学活动水平上，我们预计我们的现金和现金等价物将足以为2022年第四季度的经营提供资金。因此，我们将需要筹集更多的资金，以支持在目前的水平上继续运作。

目录

2022年以后。我们有一些能力在2022年通过进一步削减2022年计划的科学活动水平来进一步降低成本，从而可能将我们的业务窗口延长到2023年第一季度。

尽管我们正在探索融资机会，并仔细监测资本市场，但我们尚未获得任何额外融资的承诺，因此我们筹集额外资金的努力可能不会成功。不能保证我们将以令人满意的条件获得额外的融资，或者根本不能保证。如果我们无法筹集足够的额外资本(目前还不能保证，特别是由于最近资本市场状况低迷的结果)，我们的长期业务计划可能无法完成，我们可能会被迫停止、减少或推迟运营。有关我们的流动资金和资本资源的更多信息，请参阅第二部分，第7项“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析--流动性和资本资源。”

上述因素个别和共同地使人对我们能否在本报告之日之后的整整一年内继续作为一个持续经营的企业产生极大的怀疑。欲了解更多信息，请参阅本报告其他部分所列经审计财务报表附注1下的“管理层对财务报表和经营结果的讨论和分析--概述--最近的发展--持续经营”和“持续经营”。认为我们可能无法继续经营下去的看法可能会导致其他人因为担心我们履行合同义务的能力而选择不与我们打交道。如果我们无法继续经营下去，投资者可能会失去他们在我们公司的全部或部分投资。

​

我们对新冠肺炎潜在的治疗和预防治疗的追求还处于早期阶段，面临许多风险。我们可能无法及时获得对我们的任何新冠肺炎候选产品的批准，并且我们的新冠肺炎候选产品可能永远不会获得批准。

​

由于全球新冠肺炎大流行的影响或其他原因，我们可能会在招募患者参加临床试验时遇到困难或延迟。与这些候选产品的开发相关的许多风险都是我们无法控制的，包括与临床开发相关的风险、监管提交流程、对我们知识产权的潜在威胁、持续入侵乌克兰和制造延迟或困难等宏观问题。我们可能无法生产出有效和/或经批准的产品来及时治疗早期新冠肺炎患者，如果有的话。

​

新冠肺炎候选产品的临床前研究结果可能无法预测临床试验的结果，我们开始的任何早期临床试验的结果也可能无法预测后期临床试验的结果。我们不能保证我们针对新冠肺炎候选产品的任何临床试验或我们的任何其他候选产品最终都会成功或支持进一步的临床开发。此外，FDA和其他监管机构对我们的ANA001或GemCabene临床试验数据的解释可能与我们对此类数据的解释不同，FDA或其他监管机构可能要求我们进行额外的研究或分析。这些因素中的任何一个都可能推迟或阻止我们获得ANA001或GemCabene的监管批准，并且不能保证任何此类候选产品将及时获得批准，如果有的话。

​

如果新冠肺炎疫情得到有效控制，或者在我们能够成功开发和制造候选产品之前，冠状病毒感染的风险就被降低或消除，那么候选产品的商业可行性可能会降低或消除。我们还将投入财力和人员来开发这些候选产品，这可能会导致我们的其他开发计划延迟或以其他方式产生负面影响，尽管冠状病毒作为全球卫生问题的寿命和程度存在不确定性。我们的业务可能会因为我们为全球健康威胁分配大量资源而受到负面影响，这种威胁是不可预测的，可能会迅速消散，或者我们的治疗方法如果成功开发，可能无法奏效。此外，其他方目前正在为新冠肺炎生产治疗和疫苗候选药物，这种药物可能更有效，或者可能在我们的产品之前获得批准。

​

ANA001和GemCabene的调控途径正在不断演变，可能会导致意想不到的或不可预见的挑战。

​

各方为新冠肺炎创造和测试许多疗法和疫苗的速度是不同寻常的，美国食品和药物管理局内部不断演变或改变的计划或优先事项，包括那些基于对新冠肺炎以及该疾病如何影响人体的新知识的计划或优先事项，可能会显著影响我们候选产品的监管时间表。正在进行的临床试验和与监管机构的讨论结果可能会提出新的问题，并要求我们

目录

重新设计拟议的临床试验，包括修改拟议的终点或增加新的临床试验地点或受试者队列。任何此类开发都可能推迟我们候选产品的开发时间表，并大幅增加此类候选产品的开发成本。

​

鉴于新冠肺炎大流行，一个或多个政府实体可能会采取直接或间接行动，剥夺我们的一些权利或机会。如果我们开发一种治疗新冠肺炎的方法，这种治疗方法对我们的经济价值可能是有限的。

​

包括美国政府在内的多个政府实体正在提供奖励、赠款和合同，以鼓励商业组织对预防和治疗冠状病毒的药物进行额外投资，这可能会增加竞争对手的数量和/或为已知竞争对手提供优势。因此，不能保证我们将能够成功地为我们的新冠肺炎治疗药物建立具有竞争力的市场份额(如果有的话)。

​

即使我们获得了良好的临床结果，我们也可能无法获得监管部门的批准，也无法成功地将ANA001或GemCabene商业化。

​

我们不被允许在美国销售ANA001或GemCabene，直到我们获得FDA的NDA批准，或者在我们获得这些国家的必要批准之前，我们不允许在任何外国销售ANA001或GemCabene。作为向FDA提交ANA001的NDA的条件，我们必须完成正在进行的第二阶段临床试验，进行并完成进一步的第三阶段临床试验，以及FDA要求的任何其他非临床研究或临床试验。到目前为止，我们已经完成了第一阶段单次递增剂量(SAD)研究和两项多次递增剂量(MAD)研究。ANA001在临床试验中可能不会成功，也可能不会获得监管部门的批准。此外，即使ANA001在临床试验中取得成功，它也可能不会获得监管部门的批准。获得保密协议的批准是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管当局的相当大的自由裁量权。此外，政策或法规，或获得批准所需的临床数据的类型和数量，可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们的开发活动可能会因包括FDA在内的美国政府部分停摆而受到损害或延迟。我们尚未获得监管部门对任何候选产品的批准，ANA001可能永远也不会获得监管部门的批准。FDA可能会出于许多原因推迟、限制或拒绝ANA001的批准，其中包括：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

目录

此外，类似的原因可能会导致EMA或其他监管机构推迟、限制或拒绝批准ANA001或GemCabene在美国以外的地区。这些因素中的任何一个，其中许多都是我们无法控制的，都可能危及我们获得监管部门批准并成功营销ANA001的能力。

或者，即使我们获得了监管部门的批准，该批准也可能适用于不像我们预期或希望的那样广泛的适应症或患者群体，或者可能需要包括重大使用或分销限制或安全警告在内的标签。我们还可能被要求进行额外的、意想不到的临床试验以获得批准，或接受额外的上市后测试要求以维持监管部门的批准。此外，监管当局可能撤回对产品的批准，或者FDA可能要求对产品进行风险评估和缓解战略(“REMS”)，这可能会对其分销施加限制。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

GemCabene正在2期随机、双盲、安慰剂对照研究中进行评估，以评估其在严重高甘油三酯血症患者中的有效性、安全性和耐受性。2016年1月，由于FDA要求完成并提交为期两年的大鼠和小鼠致癌性研究，GemCabene第二阶段临床研究被部分临床搁置。这项研究目前仍处于部分临床搁置状态，用于治疗血脂异常。NeuroBo目前正在评估GemCabene的未来道路，以寻找包括新冠肺炎在内的其他适应症。因此，围绕我们的GemCabene开发存在很大的不确定性。

我们目前正在评估有关NB-01的替代品，可能无法按照其他途径开发NB-01，包括作为孤儿药物或作为营养候选药物。

​

NB-01已经成功完成了PDN的两个第二阶段概念验证临床试验。然而，考虑到目前的商业环境，包括2019年12月出现的全球大流行的新冠肺炎疾病的影响，我们决定停止在先前的监管路径上开发NB-01，不进入第三阶段临床试验。我们目前正在评估有关NB-01资产的替代方案。在这些替代方案中，我们可能会通过不同的监管途径将这一资产推向市场。将NB-01开发为孤儿药物是我们正在考虑的替代方案之一，我们可能会进行可行性研究，以确定与NB-01相关的一种罕见疾病。此外，我们正在考虑将NB-01产品线作为营养食品(非制药)产品进行营销。不能保证我们将能够寻求一种替代方案，将NB-01推向市场，使用上文提到的替代方案之一或以其他方式。

我们成功地将NB-01开发为孤儿药物的能力将受到以下额外风险的影响，以及其他风险：

​

我们成功地将NB-01开发为营养食品的能力将受到以下风险的影响，其中包括：

​

​

目录

我们可能无法成功获得任何候选产品的监管或营销批准，或成功将其商业化。

​

尽管我们目前没有可供销售的药物产品，而且可能永远无法开发出适销对路的药物产品，但我们的业务在很大程度上依赖于(我们的药物产品)临床开发的成功、监管机构的批准和我们候选药物的商业化。

​

我们候选产品的临床试验，以及我们候选产品的制造和营销，都将受到美国和其他国家政府当局的广泛和严格的审查和监管，在这些国家，我们打算测试任何候选产品，如果获得批准，将推向市场。在获得监管机构批准将任何候选产品作为医药产品进行商业销售之前，我们必须成功地达到一些关键的发展里程碑，包括：

​

​

​

对于任何单个候选产品来说，实现这些开发里程碑所需的时间是漫长和不确定的，我们可能无法成功完成我们可能开发的任何候选产品的这些里程碑。

​

我们还没有完成任何候选产品的开发。此外，NB-01和NB-02都被FDA视为“植物药产品”，这导致候选药物具有独特的特征，在药物开发过程中必须加以考虑。与合成的小分子药物产品相比，植物药物产品在性质上可能是异质的，并且可能带有关于其活性成分的额外不确定性。因此，FDA可能会对我们施加额外要求，以确认NB-01或NB-02的最终配方能够证明必要的治疗一致性，以支持安全有效的商业药物产品的营销。开发植物药产品的复杂性可能会增加与我们的候选产品开发相关的时间和成本。

​

2018年8月，在提交了一项为期两年的致癌性研究后，FDA要求进行更多的临床前研究，包括用GemCabene进行为期13周的PPAR-α基因敲除小鼠研究。FDA表示，在部分临床搁置解除之前，不可能进展到第二阶段会议结束或第三阶段试验开始，这需要超过6个月的药物暴露。这一请求将EOP2会议和开始第三阶段试验的时间表推迟了一年半以上。因此，我们目前不打算继续为这一适应症开发GemCabene。如果我们决定继续开发，而FDA的决定进一步推迟了我们的临床计划，这可能会危及我们按照辉瑞协议的要求在2024年4月之前将GemCabene商业化的能力。最后，我们不能向您保证部分临床持有会被取消，在这种情况下，GemCabene将永远不会获得NDA批准或商业化。虽然我们目前打算集中精力开发和寻求用于治疗新冠肺炎的庆大黄烯的批准，但监管途径尚未确定，也无法保证获得FDA批准的庆大黄烯的时间和FDA的要求。

​

我们正在继续测试和开发我们的候选产品，并可能探索可能的设计或配方更改，以解决任何可能出现的安全性、有效性、制造效率和性能问题。临床试验的设计可能能够确定其结果是否支持产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好或完成之前不会变得明显。不能保证我们将能够设计和完成一项临床试验来支持上市批准。此外，非临床和临床数据往往容易受到多种解释和分析的影响。制药和医疗行业的一些公司

目录

生物技术行业在高级临床试验中经历了重大挫折，即使在早期试验中取得了令人满意的结果。

​

我们可能无法完成任何能够证明安全性和有效性的候选产品的开发，并且将具有商业上合理的治疗和储存期。如果我们无法完成NB-01、NB-02、GemCabene或我们可能开发的任何其他候选产品的开发，我们将无法将它们商业化并从中赚取收入。

​

FDA和类似的外国监管机构的监管审查和批准过程漫长、耗时，而且本质上不可预测，我们的业务将受到实质性损害。

​

在美国大量正在开发的药物中，只有一小部分获得了FDA监管部门的批准，并在美国商业化。我们不被允许在美国销售NB-01、NB-02、GemCabene或任何其他候选产品，直到我们获得FDA的NDA批准，或在我们获得这些国家或司法管辖区的必要批准之前，例如欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或EMA在欧盟的营销授权申请或MAA。

​

成功完成临床试验并获得NDA的批准是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程，FDA或类似的外国监管机构可能会出于许多原因推迟、限制或拒绝NDA的批准，其中包括：

​

此外，FDA对植物药有特定的要求和技术标准，我们将有义务在作为药物的NB-01和NB-02的临床开发中遵守这些要求和技术标准，包括将用于临床试验的候选产品的质量和治疗一致性标准。我们不能向你保证，它将能够达到为这些目的而持有的标准。

​

FDA或类似的外国监管机构也可能要求提供更多信息，包括支持批准的更多非临床或临床数据，这可能会推迟或阻止批准和我们的商业化计划，或导致我们放弃开发计划。即使我们获得监管部门的批准，我们的候选产品获得批准的适应症可能比我们要求的更少或更有限，这种批准可能取决于昂贵的上市后临床试验的表现，或者我们可能不被允许包括该候选产品成功商业化所必需或希望的标签声明。

目录

根据我们的或有价值权(“CVR”)义务，我们来自GemCabene销售的利润将受到限制，我们已停止任何和所有进一步开发、剥离或以其他方式将GemCabene作为心血管疾病治疗药物进行货币化的努力，并正在研究将GemCabene与ANA001结合使用，这可能会成功，但仍将导致在CVR下运营。

根据我们的CVR义务，我们从GemCabene销售中获得的利润将受到限制。根据当前CVR协议的条款，CVR持有人有权获得(I)授予、出售或转让GemCabene治疗心血管疾病的权利所产生的总代价的80%(定义见当前CVR协议)和(Ii)授予、出售或转让GemCabene作为治疗包括新冠肺炎在内的心脏代谢疾病以外的任何适应症的权利所产生的总代价的10%(定义见当前CVR协议)。虽然我们不再致力于开发用于治疗心脏代谢性疾病的庆大黄烯，但现在正在评估庆大黄烯的其他用途，包括与ANA001联合治疗新冠肺炎。我们不能保证这样的开发会成功，即使成功，我们也有义务向CVR协议的CVR持有人支付总对价的10%。

​

在发生意想不到的问题后，首席研究人员的数据和安全监测委员会(DSMB)终止了GemCabene在儿科NAFLD中的2a期临床试验。这项试验的终止和意想不到的问题可能会对GemCabene的临床开发产生负面影响。

​

2018年8月10日，埃默里大学医学院负责监督非公司、研究员主导的开放标签2a概念验证试验评估GemCabene用于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)儿童患者的DSMB建议，由于未预见的问题，应终止试验。接受12周治疗的前三名患者的数据显示，根据MRI-PDFF的测量，这三名患者都经历了肝脏脂肪含量的增加。三名患者中有两名也表现出ALT升高；然而，他们的基线ALT水平在接受GemCabene治疗之前升高。试验研究人员认为，肝脏脂肪的增加是一个意想不到的问题，因为这是一种出人意料的持续恶化的模式，而不是改善，给患者带来了风险，研究人员认为这可能是由于药物造成的。当研究停止时，六名受试者已经接受了药物治疗。随后曝光的其他数据显示，在试验期间，三名患者中没有一人完全符合服用GemCabene的要求，他们的生活方式可能会潜在地影响研究结果。受试者被指示每天自行给药；然而，通过退回未使用的药片和测量血液药物水平，依从性显著受损。在研究治疗期间，所有六名受试者的体重都增加了，并增加了TGS。为了支持不依从性，这些发现与其他GemCabene试验不一致，因此，目前尚不清楚GemCabene治疗增加肝脏脂肪的风险。在最后一次服药后12个月的安全监控期内，对6名服用GemCabene的受试者进行了跟踪, 现在已经完成了。在这一后续报告期内，没有报告与药物有关的不良事件。有1例因亚急性脊髓梗死/栓塞症住院的严重非相关不良事件。没有死亡或其他SAE的报告。

​

我们不能向您保证，在儿科NAFLD试验中观察到的意想不到的问题不会在未来的试验中出现，也不能保证严重的不良事件(SAE)不会在未来的试验中发生，包括我们可能开发GemCabene的其他适应症。

​

如果GemCabene在临床前试验或临床试验中与不良反应或不良副作用有关，或者在临床前试验或临床试验中具有意想不到的特征，那么在任何适应症中都可能难以获得GemCabene的市场批准并将其商业化。

​

候选产品可能会导致不良的副作用，可能会延迟或阻止其上市审批，限制已批准标签的商业形象，或者在上市审批(如果有的话)后导致重大负面后果，包括撤回营销。

​

我们可能开发或获得的任何候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或FDA或其他监管机构中断、推迟或停止我们的临床试验，并可能导致更严格的标签限制，或者FDA或其他监管机构推迟或拒绝此类候选产品的上市批准。我们的临床试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构

目录

可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。此外，任何与药物相关的副作用都可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

​

此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于患者数量有限，我们的候选产品罕见而严重的副作用可能只会在接触候选产品的患者数量显著增加的情况下才会暴露出来。如果我们的候选产品获得上市批准，而我们或其他人在获得批准后发现此类候选产品(或任何其他类似药物)引起的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

​

我们认为，任何这些事件都可能阻止我们实现或保持市场对受影响的候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会大幅增加我们候选产品的商业化成本，并显著影响我们成功将候选产品商业化并创造收入的能力。

​

由于2022年2月俄罗斯入侵乌克兰，我们治疗新冠肺炎的ANA001第二阶段临床试验可能会推迟，这可能会推迟继续进行第三阶段临床试验的请求的提交。

​

2022年初，我们正在乌克兰和波兰启动试点，以完成我们第二阶段临床试验的登记。2022年2月，俄罗斯入侵乌克兰，我们在乌克兰和波兰的第二阶段临床试验活动暂停。我们随后决定终止在乌克兰和波兰的临床试验地点。虽然我们将寻求在我们在美国的网站招收更多的科目，但我们可能无法及时做到这一点，甚至根本无法做到这一点。因此，我们无法确定这些干扰对完成第二阶段临床试验的时间和提交我们继续进行第三阶段临床试验的请求的时间的影响。如果我们的临床试验被推迟，这可能会导致推迟向FDA推进ANA001，并对我们寻求ANA001上市批准的能力产生重大不利影响。ANA001临床试验的任何延误都可能对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。

​

我们临床试验的延迟可能会导致上市批准申请的延迟提交，并危及我们可能获得批准并从销售我们的产品中获得收入的能力。

​

我们可能会在临床试验中遇到延迟。我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始或招募受试者，是否需要重新设计或如期完成，如果有的话。临床试验可能会因各种原因而延迟、暂停或终止，例如：

​

目录

完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

​

NB-01的开发依赖于确保足够数量的山药和山药，这两个植物是中国本土的植物。

​

我们的候选产品NB-01的治疗成分包括山药根茎和穿山药，穿山药，在中国和韩国都有种植。我们目前从东阿ST独家获得这些部件。我们目前与东A ST的供货协议将于2023年9月28日到期，除非我们与东A ST的共同协议延长。不能保证山药根茎和穿山药，穿山药将继续以足够的数量增长，以满足商业供应需求，或者我们可以确保的国家山药根茎和穿山药，穿山药将继续允许这些零部件的出口。如果我们不再能够从东阿ST获得这些产品，或者数量足够，我们可能无法生产我们建议的产品，我们的业务将受到不利影响。

​

此外，因为山药根茎和穿山药，穿山药如果从中国和韩国进口天然产品，任何对从这些地区进口天然产品施加条件或限制的贸易政策或规则都可能限制或阻止这些产品及时交付给我们，这将对我们的业务产生不利影响。由于最近的新冠肺炎疫情，我们可能也会在进口这些产品方面遇到困难。见下面标题为“我们的业务受到流行病引起的风险，例如最近的新冠肺炎大流行”的风险因素。

​

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

​

新产品的开发和商业化竞争激烈。我们未来的成功取决于我们在候选产品的开发和商业化方面展示和保持竞争优势的能力。我们的目标是开发和商业化具有卓越疗效、便利性、耐受性和安全性的新产品。在许多情况下，我们商业化的产品将与现有的市场领先产品竞争。

​

目录

我们的许多潜在竞争对手比我们拥有更多的财务、制造、营销、药物开发、技术和人力资源。尤其是大型制药公司，在临床测试、获得监管批准、招募患者和制造医药产品方面拥有丰富的经验。特别是，这些公司在获得政府合同和赠款以支持其研发工作、进行测试和临床试验、获得监管机构对产品的销售批准、大规模制造此类产品以及营销获得批准的产品方面拥有更多的经验和专业知识。这些公司的研究和营销能力也比我们强得多，可能也有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品，并在我们的目标市场与领先的公司和研究机构达成了合作安排。老牌制药公司也可能大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者为可能使我们开发的产品过时的新化合物授予许可证。由于所有这些因素，我们的竞争对手可能会比我们更早或更有效地获得专利保护和/或FDA批准，或者发现、开发和商业化产品。此外，任何与经批准的产品竞争的新产品都必须在功效、便利性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，以克服价格竞争并在商业上取得成功。如果我们不能有效地与潜在的竞争对手竞争，我们的业务就不会增长，我们的财务状况和运营将受到影响。

​

NB-01和NB-02

​

目前有许多大型制药和生物技术公司正在营销和销售产品，或正在致力于开发用于治疗痛性糖尿病神经病变和治疗神经退行性疾病(包括阿尔茨海默氏病和肌萎缩侧索硬化症)的对症和疾病改良治疗的产品。其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

​

NB-01已用于治疗痛性糖尿病神经病变的临床开发。对于痛性糖尿病神经病变，目前还没有用于疾病修改的产品，尽管有治疗痛性糖尿病神经病变的产品可用。对于阿尔茨海默病，目前的对症治疗效果有限，目前还没有可用的疾病修正疗法。目前批准的一些药物疗法是品牌药物，受专利保护，其他药物是在仿制药的基础上提供的。这些批准的药物中有许多都是久负盛名的疗法，被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品。

​

ANA001

​

我们预计，如果获得批准，ANA001将与一些正在研究中的治疗新冠肺炎症状的药物竞争。除了广泛分发的疫苗旨在阻止新冠肺炎的传播，这可能会对ANA001的目标人群产生不利影响外，FDA目前还批准了几种抗病毒疗法来治疗新冠肺炎(redesivir[维克卢里^®]，尼马瑞韦/利托那韦[PAXLOVID^™]和Molnupiravir)，以及几种抗体疗法已获得FDA的紧急使用授权(Sotrovimab、bebtelovimab、casirivimab/imdemab[REGEN-COV^®]，tixagevimab/cilgavimab[EVUSHELD™]和Bamlanivimab/etesevimab)。我们意识到，由于突变的迅速变化，根据药物对当地变异爆发的易感性，欧洲药品管理局批准的一些疗法在许多州受到限制。治疗新冠肺炎的其他疗法正在继续进行临床试验研究。

​

除了上市的治疗方法外，我们知道目前有几家公司正在开发和商业化用于治疗新冠肺炎症状的氯硝柳胺，包括大宇、联合治疗公司、TFF和FirstWave。已批准的疗法和可能在短期内批准的额外疗法可能会对ANA001的市场机会产生重大和不利的影响。

目录

如果我们的产品获得批准，我们的商业成功取决于我们的候选产品在医院、医生、患者和医疗保健付款人中获得显著的市场接受度。

​

即使我们未来可能开发或收购的任何候选产品获得监管部门的批准，该产品也可能无法在医院、医生、医疗保健支付者、患者和医学界获得市场接受。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，市场对其的接受程度取决于许多因素，包括：

​

如果获得批准，在医院或保险处方上获得我们的候选产品可能会有延迟，或者在新批准的药物商业化的早期阶段可能会有保险限制。如果我们的任何候选产品获得批准，但未能获得医院、医生、患者或医疗保健付款人的市场认可，我们将无法产生重大收入，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

​

即使我们能够将未来的候选药物商业化，这种候选产品的盈利能力很可能在很大程度上取决于第三方报销做法，如果这一做法不利，将损害我们的业务。

​

我们能否成功地将一种药物商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他机构将在多大程度上提供保险和足够的补偿

目录

组织。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们不能确定我们商业化的任何候选产品是否都有保险，如果有保险，报销水平是否足够。假设我们为我们的候选产品获得保险，如果获得第三方付款人的批准，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。为治疗自己的病情而开处方药的患者及其处方医生通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。如果获得批准，患者不太可能使用候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖面和足够的报销对新产品的接受度至关重要。如果无法获得报销或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

​

在获得新批准的药物的报销方面可能会有很大的延误，覆盖范围可能比候选产品获得FDA或美国以外类似监管机构批准的目的更有限。此外，有资格获得补偿并不意味着在所有情况下都将支付任何产品的费用，或支付其成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。新产品的临时报销水平(如果适用)也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会根据产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药品设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。产品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来法律的任何放松来降低，这些法律目前限制从可能以低于美国的价格销售的国家进口药品。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。然而，在美国的第三方付款人中，对于药品的承保和报销没有统一的政策要求。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们分别向每个付款人提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致或首先获得。

​

我们无法迅速从政府资助和私人支付者那里获得我们开发的任何经批准的产品的承保范围和有利可图的支付率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生不利影响。

​

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

​

我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品相关的固有产品责任风险，如果我们以商业方式销售我们可能开发的任何产品，包括任何保健品，我们将面临更大的风险。在产品测试、制造、营销或销售期间，销售或以其他方式接触我们的任何产品或未来产品候选产品的患者、医疗保健提供者或其他人可能会向我们提出产品责任索赔。例如，我们可能会被指控某一候选产品造成了伤害或该产品在其他方面不适合。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有的危险(包括与酒精或其他药物相互作用的结果)、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。

​

营养食品被归类为食品配料、膳食补充剂或天然保健品，在大多数情况下，在美国不一定要经过上市前的监管批准。然而，如果我们追求营养产品，我们未来可能会受到各种产品责任索赔，其中包括声称使用说明不充分或关于可能的副作用和与其他物质相互作用的警告不充分的索赔。

目录

​

如果我们不能成功地就我们的产品造成伤害的索赔进行辩护，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

​

我们目前没有为临床试验提供临床试验保险。即使我们将来获得这样的保险，也可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额获得或维持保险，以满足可能出现的任何责任。

​

如果我们或我们的第三方制造商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能对我们的业务成功产生不利影响的成本。

​

我们的研究和开发活动涉及我们和我们的第三方制造商对潜在危险物质的控制使用，包括化学和生物材料。我们的制造商受美国和国外的联邦、州和地方法律法规的约束，管理实验室程序以及医疗和危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置。尽管我们相信制造商使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们不能完全消除医疗或危险材料造成的污染或伤害的风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者地方、城市、州或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。一旦发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或罚款，责任可能超出我们的资源范围。我们不为医疗或危险材料引起的责任投保。虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。遵守适用的环境、健康和安全法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而可能损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

​

如果我们无法建立销售和营销能力来营销和销售我们的候选产品，如果他们被批准进行此类营销，我们可能无法产生任何收入。

​

为了营销和销售我们正在开发的候选产品，我们目前打算建立和发展我们自己的销售、营销和分销业务。虽然我们的管理团队以前在医药产品方面有这样的经验，但不能保证我们会成功地建立这些业务。建立和发展我们自己的商业销售和营销团队来讨论我们可能开发的任何产品将是昂贵和耗时的，并可能推迟任何产品的推出。

​

如果我们决定将NB-01作为一种营养产品，它的成功将在很大程度上取决于销售和营销活动。我们的管理团队中没有一个人有营养食品营销的经验。因此，作为一种保健产品，我们未来实现NB-01销售和利润的能力将取决于我们吸引、培训、留住和激励具有销售和营销专业知识的合格人员的能力。有这样的风险，我们将无法吸引、培训、

目录

无论是在短期还是在未来，留住或激励这些合格的人员，如果做不到这一点，可能会严重损害我们的前景。

​

如果我们无法建立足够的销售、营销和分销能力，我们可能无法产生产品收入，也可能无法盈利。我们还将与许多目前拥有广泛和资金充足的销售和营销业务的公司竞争。如果我们的任何候选产品获得批准，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

​

如果在未来，我们无法建立销售和营销能力，或无法有选择地与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，那么如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。

​

我们没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销医药产品的经验。为了使我们保留销售和营销责任的任何经批准的产品取得商业成功，我们必须建立一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给其他第三方。在未来，我们可能会选择建立一个有重点的销售和营销基础设施，以便在我们的一些候选产品获得批准后进行销售。

​

建立我们自己的销售和营销能力，以及与第三方达成提供这些服务的安排，都存在风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

​

可能会阻碍我们将候选产品商业化的因素包括：

​

如果我们与第三方达成协议，进行销售、营销和分销服务，我们的产品收入或这些产品收入的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

​

我们获得上市批准的任何候选产品都可能受到营销限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求或我们的产品遇到了意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

​

我们获得上市批准的任何候选药品都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、cGMP要求、记录和文件的质量保证和相应维护，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到对该产品可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，或者包含昂贵的上市后测试和监测的要求，以监测该药物的安全性或有效性。FDA密切监管药品的批准后营销和促销，以确保它们只针对批准的适应症销售，并符合批准的标签的规定。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们不根据其批准的适应症营销我们的产品，我们可能会受到标签外营销和/或促销的执法行动。

目录

​

此外，后来发现我们的产品、制造商或制造工艺存在以前未知的问题，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况：

​

任何作为保健品上市的产品也可能受到FDA的审查或采取不利行动，我们可能会被迫将此类产品从市场上撤下。

​

我们或任何潜在的合作伙伴可能永远不会获得监管部门的批准，可以在美国以外的地方销售我们的候选产品。

​

与药品开发和商业化相关的活动受到FDA、美国其他监管机构和其他国家类似机构的全面监管。如果我们的候选产品未能获得监管部门的批准，我们或任何潜在的合作伙伴都将无法将我们的候选产品作为药品进行商业化。我们尚未获得在任何司法管辖区销售我们的任何候选产品的监管批准，并且我们预计在可预见的未来不会获得FDA或任何其他监管批准来销售我们的任何候选产品。获得监管部门批准的过程代价高昂，如果获得批准，往往需要多年时间，而且可能会根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

​

我们可能寻求利用各种机制来加快和/或降低我们未来可能追求的任何候选产品或候选产品的开发或批准成本，例如快速通道指定或孤立药物指定，但此类机制实际上可能不会导致更快或更低成本的开发或监管审查或批准过程。

​

我们可能会为未来可能追求的任何候选产品寻求快速通道指定、优先审查、孤儿药物指定或加速批准。例如，如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则药物赞助商可以申请FDA快速通道指定。然而，FDA对这些机制拥有广泛的自由裁量权，即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得任何此类机制，它也不能向您保证FDA会决定批准它。即使我们获得快速通道或优先审查指定或寻求加速审批途径，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快和/或成本更低的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持某一特定的指定，它可能会撤回该指定。

​

当前和未来的立法可能会增加我们候选产品的上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

​

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制审批后的活动，并影响我们以有利可图的方式销售我们获得营销批准的候选产品的能力。见上文题为“项目1--企业--政府监管”一节。

​

目录

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。新的法律或法规可能会对我们的产品作为营养食品的潜力产生不利影响。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后条件和其他要求的约束。

​

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

​

在一些国家，特别是欧洲联盟国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将其候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。

​

我们与医疗保健提供者和第三方付款人的关系将受到适用反回扣、欺诈和滥用等医疗法律法规这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少等惩罚和后果。

​

医疗保健提供者和第三方付款人将在推荐和处方我们获得营销批准的任何候选产品时发挥主要作用。我们与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律和法规下的限制和义务在上面的“第1项--企业--政府法规”一节中注明。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将产品排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

​

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱其在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为而面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害其业务。

​

我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法、美国联邦法典第18篇第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付不当款项或任何其他有价值的东西。我们可能会在美国以外聘请第三方进行临床试验，以便将我们的产品销往国外和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属机构的官员和员工有直接或间接的互动

目录

医院、大学和其他组织。我们可能被要求为我们的员工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使它没有明确授权或实际了解这些活动。我们违反上述法律和法规可能会导致大量民事和刑事罚款和处罚、监禁、失去进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

​

我们使用NOL来抵消未来应税收入的能力可能会受到某些限制。

​

一般而言，根据经修订的1986年《国内税法》(以下简称《税法》)第382条的规定，公司“所有权变更”后，其利用其结转收入抵销未来应纳税所得额的能力受到限制。我们现有的NOL结转，或NOL，可能会受到之前所有权变化产生的限制，包括与2019年和2020年合并有关的限制。未来我们股权的变化，其中一些不在我们的控制范围内，可能会导致根据守则第382条的进一步所有权变化。还有一种风险是，由于法规变化，如暂停使用NOL或其他不可预见的原因，我们现有的和任何未来的NOL可能到期或无法抵消未来的所得税债务。

​

我们相信，由于2019年和2020年的合并，我们经历了所有权变更，然而，我们没有进行研究，以评估自成立以来是否由于此类研究的重大复杂性和相关成本而发生了多次所有权变更。

​

税务问题，包括公司税率的变化、与税务当局的分歧以及征收新税可能会影响我们的运营业绩和财务状况。

​

我们在美国缴纳所得税和其他税，我们的运营、计划和结果受到税收和其他举措的影响。2017年12月22日，对该法的全面修改签署成为法律，非正式名称为《减税和就业法案》(简称《税法》)。税法包括可能对像我们这样的公司的税收产生重大影响的重大变化，其中包括公司所得税税率的变化，将利息支出的减税限制为企业利息收入加上调整后应税收入的30%(某些小企业除外)，立即扣除某些新投资而不是随着时间的推移扣除折旧费用，以及修改或废除许多企业减税和抵免(包括改变孤儿药物税收抵免，以及改变研究和实验支出的减除，这将在未来生效)。税法还包括将2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的净营业亏损(NOL)的扣除限制为本年度应纳税所得额的80%，并普遍取消在截至2017年12月31日的纳税年度产生的NOL的结转。然而，《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》于2020年3月27日签署成为法律，规定在2018年、2019年或2020年开始的纳税年度产生的NOL现在可以提前五年。此外，80%的应纳税所得额限制被暂时取消，允许NOL完全抵消应纳税所得额。尽管企业所得税税率有所降低, 税法和任何未来税制改革的整体影响是不确定的，我们的业务和财务状况可能会受到不利影响。税法和任何未来的税收改革对我们普通股持有者的影响同样是不确定的，可能是不利的。

​

我们还接受美国国税局和其他税务机关关于我们的税收的定期审查、检查和审计。尽管我们相信我们的税收估计是合理的，但如果税务机关不同意我们的立场，我们可能面临额外的税收责任，包括利息和罚款。不能保证在最终裁决任何纠纷时支付这类额外金额不会对我们的运营结果和财务状况产生实质性影响。

​

我们还需要遵守新的、不断演变或修订的税收法律和法规。关税的颁布或增加，或税法的应用或解释的其他变化，或对我们最终可能销售的特定产品或与我们的产品竞争的特定产品的其他变化，可能会对我们的业务或我们的运营结果产生不利影响。

​

目录

FDA和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

​

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对合并后的组织运作可能依赖的其他政府机构的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，也受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

​

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA和其他政府关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，在完成2019年和2020年的合并以及我们作为一家上市公司的运营时，未来的政府关闭可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以适当地资本化和继续我们的运营。

​

联邦立法和州和地方政府的行动可能会允许将药品从外国重新进口到美国，包括那些药品售价低于美国的外国，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。

​

如果获得批准，我们可能会面临来自外国廉价替代品的竞争，这些替代品对药品实施了价格管制。医疗保险现代化法案包含的条款可能会改变美国的进口法并扩大 药剂师和批发商从加拿大进口经批准的药物和竞争产品的廉价版本的能力，加拿大有政府的价格管制。美国进口法的这些变化不会生效，除非卫生和公共服务部部长证明这些变化不会对公众的健康和安全构成额外风险，并将显著降低消费者的产品成本。2021年7月，拜登总统发布了一项行政命令，旨在促进医疗行业的竞争，以降低药品价格。它的建议包括推动食品和药物管理局与各州合作从加拿大进口处方药。这一行动将如何影响公司和整个制药行业仍有待观察。

​

与依赖第三方有关的风险

​

我们过去依赖并将继续依赖第三方临床研究机构(CRO)进行我们的临床前研究和临床试验。如果这些CRO不能成功履行合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。

​

我们一直依赖并计划继续依赖CRO和临床数据管理组织来监控和管理我们正在进行的临床前和临床项目的数据。虽然我们只控制他们活动的某些方面，但我们有责任确保我们的每项研究都是按照适用的议定书和法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。我们还依赖第三方根据良好实验室实践或GLP要求和1966年《实验动物福利法》的要求进行临床前研究。我们、我们的CRO和我们的临床试验站点必须遵守法规和当前的良好临床实践(GCP)以及类似的国外要求，以确保患者的健康、安全和权利在临床试验中得到保护，并确保数据的完整性。监管机构通过定期检查试验赞助商和试验场地，确保遵守GCP要求。如果我们、我们的任何CRO或我们的临床试验地点未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验或特定地点产生的临床数据可能被认为是不可靠的

目录

FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。

​

我们的CRO不是我们的员工，除了根据我们与此类CRO的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床和临床前计划中。如果CRO未能成功履行其合同义务或达到预期的时间表，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

​

我们依赖第三方生产我们的候选产品以及临床前和临床药物供应。

​

我们没有大规模临床或商业规模生产我们的候选产品的经验，也没有制造设施。我们目前依赖东阿ST作为我们生产NB-01的唯一第三方制造商。我们GemCabene和ANA001的临床前和临床药物供应完全依赖第三方供应和制造，我们打算依赖第三方生产这些候选产品的商业供应。

​

我们不拥有或经营生产GemCabene的设施。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。我们目前独家与东阿ST公司合作生产NB-01，完全依赖第三方供应和生产我们用于GemCabene和ANA001的临床前和临床药物供应。为了满足我们对临床用品的预期需求，以通过监管批准和商业制造来支持我们的活动，东A ST或我们的其他第三方供应商将需要提供足够的生产规模来满足这些预期需求。如果在制造过程中出现任何问题，并且我们无法安排替代第三方制造来源，我们无法找到能够复制现有制造方法的替代第三方，或者我们无法以商业合理的条款或及时这样做，我们可能无法完成我们候选产品的开发，或者无法营销或分销这些产品。

​

此外，根据FDA的植物药物产品指南，作为我们候选产品基础的植物原材料的收获和加工必须符合良好的农业和采集流程，即GACP。我们依赖DONG-A ST和其他第三方来确保他们的做法符合适用的GACP。

​

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们生产我们的候选产品以及临床前和临床药物供应，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

​

如果第三方制造商未能成功履行其合同义务或达到预期的时间表，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。

​

目录

我们可能会从事未来的技术收购或许可，这可能会扰乱我们的业务，导致组织股东的股权稀释，并损害我们的财务状况和经营业绩。

​

虽然我们目前没有收购任何其他业务或许可任何其他产品或技术的具体计划，但我们未来可能会收购、许可或投资我们认为与其当前候选产品和业务具有战略或商业契合性的公司、产品或技术，或以其他方式为我们提供机会。对于这些收购或投资，组织可以：

​

我们也可能无法找到合适的收购或许可候选者，并且我们可能无法以优惠的条款完成收购或许可(如果有的话)。如果我们确实完成了收购或许可，我们不能向您保证这最终会加强我们的竞争地位，也不能保证客户、金融市场或投资者不会对此持负面看法。此外，未来的收购或许可证还可能给我们的运营带来许多额外的风险，包括：

​

我们可能无法在不对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大不利影响的情况下完成一项或多项收购或有效整合通过任何此类收购获得的业务、产品或人员。

​

我们可能会在未来形成或寻求战略联盟或达成额外的许可安排，但我们可能没有意识到这种联盟或许可安排的好处。

​

我们可能会结成或寻求战略联盟，建立合资企业或合作，或与第三方达成额外的许可安排，我们相信这些安排将补充或加强我们关于我们的产品和我们可能开发的任何未来候选产品的开发和商业化努力。任何战略联盟或合作都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。我们可能的合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。如果我们与任何第三方达成任何此类安排，我们可能会对我们的合作者致力于我们的产品或任何未来候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们不能确定，在战略交易或许可证之后，我们将实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。

​

涉及我们的候选产品或任何未来候选产品的协作会给我们带来以下风险：

​

目录

如果未来的协作合作伙伴因上述任何原因而未能开发我们的候选产品或任何未来候选产品，则该候选产品可能不会被批准销售，如果获得批准，我们的候选产品的销售可能会受到限制，这将对我们的运营业绩和财务状况产生不利影响。

​

如果我们不能在商业上合理的条件下建立新的合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

​

我们可能会有选择地为我们的候选产品的开发和商业化寻找更多的第三方合作伙伴。我们任何合作安排的可能合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。如果我们与任何第三方达成任何此类安排，我们可能会对我们的合作者投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。

​

根据现有的合作协议，我们可能会受到限制，不能与潜在的合作伙伴就某些条款签订未来协议。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

​

我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟我们的开发计划或一个或多个其他开发计划，延迟我们的潜力

目录

商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场并产生产品收入。

​

我们的员工、首席调查员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

​

我们面临员工、首席调查员、CRO和顾问可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括未能遵守FDA法规或可比外国监管机构的类似法规，未能向FDA或可比外国监管机构提供准确的信息，未遵守我们制定的制造标准，未遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规以及可比外国监管机构制定和执行的类似法律法规，未能准确报告财务信息或数据，或未向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。员工或第三方的不当行为还可能涉及对临床试验过程中获得的信息的不当使用，这可能会导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施，如员工培训，可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们不能成功地为这种行动辩护或维护我们的权利, 这些行动可能会对我们的业务和经营结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

​

有关知识产权的风险

​

如果我们不能获得和保持足够的知识产权，我们的竞争地位可能会受到损害。

​

我们依靠我们的能力来保护我们的专有技术。我们依赖商业秘密、专利、版权和商标法，以及与员工和第三方达成的保密、许可和其他协议，所有这些只提供有限的保护。我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家就我们的专有技术和产品获得和保持专利保护的能力。在我们根据许可协议有权这样做的地方，我们寻求通过在美国和海外提交与我们的业务重要的新技术和产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。

​

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的主题。因此，我们的专利的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值，包括那些由第三方授权给我们的专利权，都是高度不确定的。

​

我们采取的监管和保护我们专有权利的步骤可能不足以防止我们的专有信息被挪用或侵犯我们的知识产权，无论是在美国国内还是国外。根据我们目前颁发的任何专利已经授予的权利，以及根据未来颁发的专利可能授予的权利，可能无法为我们提供我们正在寻求的专有保护或竞争优势。如果我们无法为我们的技术和产品获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够充分，我们的竞争对手可能会开发和商业化类似或优于我们的技术和产品，我们成功将我们的技术和产品商业化的能力可能会受到不利影响。

​

关于专利权，我们不知道我们的任何候选产品的任何未决专利申请是否会导致颁发保护我们的技术或产品的专利，或者这些专利将有效地防止

目录

其他人则无法将有竞争力的技术和产品商业化。我们的待决申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非并直到此类申请的专利颁发。此外，审查过程可能需要我们或我们的许可人缩小索赔范围，这可能会限制可能获得的专利保护范围。尽管我们与DONG-A ST的许可协议包括一些独家许可给我们的专利，但专利的发布并不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的决定性结论，我们拥有或从第三方获得许可的已发布专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致专利保护的丧失、此类专利的权利要求缩小、或此类专利的无效或不可执行性，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。防止未经授权使用我们的专利技术、商标和其他知识产权是昂贵、困难的，在某些情况下可能是不可能的。在某些情况下，可能很难或不可能发现第三方对我们知识产权的侵犯或挪用，即使是与已发布的专利主张有关的侵权行为也是如此，而要证明任何此类侵权行为可能更加困难。

​

美国法院的法律和裁决使人们很难预测生物技术行业将如何颁发或执行专利。

​

美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会对我们保护我们的技术和执行我们的知识产权的能力产生重大影响。专利法和美国专利商标局(USPTO)的规则发生了许多变化，这可能会对我们保护我们的技术和执行我们的知识产权的能力产生重大影响。例如，2011年签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)包括了从“先发明”制度到“先申请”制度的过渡，并改变了对已颁发专利的挑战方式。某些变化于2012年9月16日生效，例如启动当事各方之间的复审程序。与《美国发明法》相关的专利法的实质性变化可能会影响我们获得专利的能力，以及如果获得专利，在诉讼或授权后诉讼中强制执行或辩护的能力，所有这些都可能损害我们的业务。

​

此外，从事生物制品和药品的开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。两起涉及诊断方法主张和“基因专利”的案件已经由最高法院裁决。2012年3月20日，最高法院在Mayo Collaborative Services诉普罗米修斯实验室公司或普罗米修斯一案中做出裁决，该案涉及专利主张，旨在测量患者的代谢产品，以优化患者的药物剂量。根据最高法院的说法，增加众所周知的、例行的或常规的活动，如“管理”或“确定”步骤，不足以将本来不符合专利条件的自然现象转变为符合专利条件的主题。2012年7月3日，美国专利商标局发布了指导意见，指出针对自然法、自然现象或抽象概念的过程权利要求，如果不包括将自然原则整合到所要求保护的发明中的额外元素或步骤，从而使自然原则得到实际应用，并且权利要求数额远远超过自然原则本身，则应拒绝接受针对非法定主题的权利要求。2013年6月13日，最高法院发布了分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.或Myriad的裁决，该案涉及Myriad Genetics，Inc.持有的与乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2有关的专利主张。Myriad认为，自然产生的DNA的分离片段，如组成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合专利条件的主题，但互补DNA可能是符合专利条件的，它是一种可能由基因的RNA转录产生的人工结构。

​

我们不能向您保证，我们目前的专利保护以及我们为我们的技术和产品寻求专利保护的努力不会受到上述决定、其他案件的裁决或USPTO发布的指导或程序变化的负面影响。

​

此外，尽管最高法院在Myriad案中裁定，自然产生的DNA的孤立片段不是符合专利资格的标的，但某些第三方可能会声称我们可能进行的活动侵犯了其他与基因相关的专利主张，我们可能认为有必要通过主张不侵权和/或无效立场来对这些主张进行抗辩，或者付费获得这些主张的许可。在上述任何情况或涉及第三方知识产权的其他情况下，如果我们未能成功抗辩专利侵权索赔，我们可能被迫支付损害赔偿金或受到禁令的限制，以阻止我们使用专利标的。这样的结果可能会损害我们的业务。

目录

​

我们可能无法保护或实践我们的世界各地的知识产权。

​

在我们尚未获得专利保护的司法管辖区，竞争对手可能利用我们的知识产权开发自己的产品，并进一步可能向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权产品，但在与美国竞争对手相比更难实施专利的地区，竞争对手的产品可能会与我们的候选产品(如果获得批准)或任何未来的候选产品在我们尚未颁发或授予专利的司法管辖区或我们发布或授予专利声明或其他知识产权不足以阻止竞争对手在这些司法管辖区的活动的司法管辖区竞争。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，使专利难以执行，这些国家可能不承认其他类型的知识产权保护，特别是与药品有关的保护。这可能会使我们很难在某些司法管辖区防止侵犯其专利或销售竞争产品，通常侵犯我们的专有权。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将其努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。

​

一些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国法律，许多公司在这些司法管辖区保护和捍卫这类权利时遇到了重大困难。如果我们或我们的许可人在保护知识产权方面遇到困难，或因其他原因无法有效保护对我们在这些司法管辖区的业务至关重要的知识产权，这些权利的价值可能会降低，我们可能会面临来自这些司法管辖区其他人的额外竞争。许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫就与我们的业务相关的任何专利向第三方授予许可，我们在相关司法管辖区的竞争地位可能会受到损害，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响。

​

我们可能会卷入保护或执行我们的知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

​

除了可能与针对我们的侵权索赔有关的诉讼外，我们还可能成为其他专利诉讼和其他诉讼的一方，包括各方之间的审查程序、授予后审查程序、USPTO宣布的派生程序和外国的类似程序，涉及我们当前或未来的技术或产品候选或产品的知识产权。对我们来说，任何专利诉讼或其他程序的成本，即使解决对我们有利，也可能是巨大的。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源要大得多。专利诉讼和其他诉讼也可能会占用大量的管理时间。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会削弱我们在市场上的竞争能力。

​

竞争对手可能侵犯或以其他方式侵犯我们的知识产权，包括可能向我们颁发或由我们许可的专利。因此，我们可能会被要求提出索赔，以努力阻止第三方侵权或未经授权的使用。任何此类索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，包括指控我们侵犯了他们的专利或其他知识产权。这可能是令人望而却步的昂贵，特别是对于像我们这样规模的公司来说，而且非常耗时，即使我们成功了，我们可能获得的任何金钱损害赔偿或其他补救措施也可能没有商业价值。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们所主张的知识产权无效或不可强制执行，或者可以以我们的知识产权不涵盖其技术为由拒绝阻止另一方使用争议技术。任何诉讼或辩护程序中的不利裁决可能会使我们的知识产权面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。

​

如果我们的专利或其他知识产权的广度或强度受到损害或威胁，可能会允许第三方将我们的技术或产品商业化，或者导致我们无法在不侵犯第三方知识产权的情况下将我们的技术和产品商业化。此外，第三方可能会被劝阻与我们合作。

目录

​

美国专利商标局或其外国同行提起的干扰或派生程序对于确定与我们的专利申请有关的发明的优先权可能是必要的，我们也可能参与其他程序，如美国专利商标局或其外国同行的复审程序。由于制药领域的激烈竞争，这类诉讼的数量可能会增加。这可能会推迟对我们未决专利申请的起诉，或者影响我们未来可能获得的任何专利的有效性和可执行性。此外，任何此类诉讼、提交或程序可能会对我们不利，即使成功，也可能导致巨额成本和我们管理层的分心。

​

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，与我们经营的领域相关的知识产权法仍在发展中，因此，专利和其他知识产权在我们行业中的地位可能会发生变化，而且往往是不确定的。我们可能不会在任何此类诉讼或其他保护其技术的努力中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业价值。在这类诉讼过程中，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，合并后组织的普通股的市场价格可能会受到严重损害。

​

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

​

我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品的能力，以及使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。我们可能会成为未来与我们的产品和技术有关的知识产权对抗诉讼或诉讼的一方或受到威胁，包括在USPTO或非美国反对程序中的干扰和各种授权后诉讼。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。

​

由于任何此类侵权索赔，或为了避免潜在索赔，我们可能会选择或被迫向第三方寻求知识产权许可。这些许可证可能不以可接受的条款提供，或者根本不提供。即使我们能够获得许可，许可也可能要求我们支付许可费或版税，或者两者兼而有之，授予我们的权利可能是非排他性的，这意味着我们的竞争对手也可以获得相同知识产权的许可。最终，如果由于实际或威胁的侵权索赔，我们无法以可接受的条款获得相关知识产权的许可，我们可能会被阻止将候选产品或技术商业化，或被迫停止某些方面的业务运营。此外，如果我们试图修改候选产品或技术，或开发替代方法或产品来应对侵权索赔或避免潜在索赔，我们可能会招致巨额成本、产品推出延迟或销售中断。最终，这样的努力可能不会成功。

​

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

​

无论是否有正当理由，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序都是不可预测的，通常代价高昂且耗时，可能会从我们的核心业务中分流大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响，并对我们筹集额外资金的能力产生负面影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。

​

目录

我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

​

我们可能会因我们的员工或我们错误地使用或披露其前雇主的所谓商业秘密而受到损害。

​

我们的员工和顾问之前曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们不知道目前有任何针对我们的索赔悬而未决，但我们可能会被指控这些员工或我们无意或以其他方式使用或泄露了我们员工的前雇主的商业秘密或其他专有信息或知识产权。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。如果我们不能为此类索赔辩护，除了支付金钱索赔外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。关键人员或他们的工作产品的损失可能会阻碍或阻止我们将候选产品商业化的能力，这将对我们的商业开发努力产生不利影响。

​

我们的商业秘密很难保护，如果我们不能保护我们的商业秘密，我们的商业和竞争地位就会受到损害。

​

除了为我们的一些技术和候选产品申请专利外，我们还依靠商业秘密，包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密、非竞争、非征集和发明转让协议，规定他们有义务将他们在为我们工作的过程中开发的任何发明转让给我们。然而，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密的每一方签署了这些协议，或者我们已经签署的协议将提供足够的保护。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法对与我们的候选产品相关的技术寻求专利保护，或就此类违规行为获得足够的补救措施。因此，我们可能被迫对第三方提出索赔，或为他们对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。监管未经授权的披露是困难的，我们不知道我们所遵循的防止此类披露的程序是否足够或将会是足够的。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外, 美国国内外的一些法院可能不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们作为商业秘密保护的任何技术或信息是由竞争对手合法获得或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手，或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

​

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

​

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他要求。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未能对

目录

在规定的期限内采取官方行动，不支付费用，以及没有适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们或我们的许可方未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们的竞争对手可能能够进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

​

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

​

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

​

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

​

与运营相关的风险、员工问题和增长管理

​

我们的业务受到流行病风险的影响，例如最近的新冠肺炎疫情。

​

最近爆发的新冠肺炎病已被世界卫生组织宣布为一种大流行，已经蔓延到全球，并正在影响全球经济活动。包括新冠肺炎在内的大流行或其他公共卫生流行病可能会导致我们或我们的员工、承包商、供应商和其他合作伙伴无限期地无法开展业务活动，包括由于疾病在这些组织内的传播或政府当局可能要求或强制关闭。虽然目前无法估计新冠肺炎可能对我们的业务产生的影响，但新冠肺炎的持续传播以及受影响国家政府采取的措施可能会扰乱供应链，扰乱我们用于临床前试验和临床试验的候选产品的药品和成品的制造或运输，并对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。我们经常参加全年的各种医疗和投资者会议，并在会上介绍最新情况。新冠肺炎大流行已经并可能继续导致这些会议的取消或出席人数减少，我们可能需要寻找替代方法来呈现临床最新情况，并与医学界和投资界接触。新冠肺炎的传播也可能减缓临床试验的潜在登记，并减少符合我们临床试验条件的患者数量。新冠肺炎大流行和缓解措施也可能对全球经济状况产生不利影响，可能对我们的业务和财务状况以及我们以我们可以接受的条件进行融资的潜力产生不利影响。, 如果真的有的话。新冠肺炎大流行对我们业绩的影响程度将取决于高度不确定和无法预测的未来事态发展，包括可能出现的关于病毒严重程度的新信息以及控制其影响的行动。

​

目录

我们目前的员工数量有限，我们未来的成功取决于我们留住高管以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

​

由于我们的业务具有专业的科学性质，我们在很大程度上依赖于我们吸引和留住合格的科学、技术和管理人员的能力。我们高度依赖我们管理团队的现有成员。我们与我们高级管理人员的雇佣关系是随意的，并不阻止管理层随时通过提供必要的提前通知来终止他们与我们的雇佣关系。我们打算在需要出现时增加我们的技术和管理人员，并提供支持资源，但如果我们不能及时招聘合适的继任者，失去一名或多名高级行政人员可能对我们不利。制药领域对合格人才的竞争非常激烈，因此，我们可能无法继续吸引和留住业务发展所需的合格人员，或招聘合适的接班人。

​

我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

​

截至2021年12月31日，我们拥有5名全职员工、3名全职顾问和3名兼职顾问，均位于美国。随着我们的开发和商业化计划和战略的发展，或由于未来的任何收购，我们将需要更多的管理、运营、开发、销售、营销、财务和其他资源。我们现有的管理、人员和系统将不足以支持我们未来的增长。未来的增长将使我们的员工承担更多的责任，包括：

​

随着我们业务的扩大，我们将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作和临床试验，并招聘、培训和整合更多的管理、行政、研发以及销售和营销人员。我们可能无法完成这些任务，如果我们不能完成其中任何一项任务，可能会阻碍我们成功地发展公司。

​

我们打算将我们的候选产品推广到美国以外的地方，如果我们这样做了，我们将面临在美国以外做生意的风险。

​

由于我们打算在美国以外销售我们的候选产品，如果获得批准，我们的业务将面临与在美国以外开展业务相关的风险。因此，我们未来的业务和财务业绩可能会受到多种因素的不利影响，包括：

​

目录

制药行业竞争激烈，并受到快速而重大的技术变革的影响，这可能会使我们的技术和产品过时或缺乏竞争力。

​

制药行业竞争激烈，并受到快速而重大的技术变革的影响，这可能会使我们的某些产品过时或失去竞争力。在治疗适应症的开发中尤其如此，在这些适应症中，正在迅速开发新产品和产品组合，以改变患者的治疗模式。不能保证我们的候选产品将是最有效的，具有最好的安全性，是第一个上市的，或者是最经济的制造或使用。引入竞争性疗法作为我们候选产品的替代品可能会极大地降低这些开发项目的价值或成功将这些候选产品商业化的机会，这可能会对我们的长期财务成功产生实质性的不利影响。

​

我们将与美国和国际上的公司竞争，包括大型制药和化学公司、专业CRO、研发公司、大学和其他研究机构。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力以及销售和营销能力，在药品的临床测试和人体临床试验方面拥有更丰富的经验，在获得FDA和其他监管机构批准方面也拥有更多经验。此外，我们的一些竞争对手可能拥有更低的开发和制造成本。

​

普通股相关风险

​

我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会导致我们的普通股出现重大损失。

​

我们普通股的交易价格可能波动很大，可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括交易量有限。除“风险因素”一节中讨论的因素外，这些因素还包括：

​

目录

此外，股票市场，特别是纳斯达克，经历了极端的价格和成交量波动，往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。在过去，证券集体诉讼经常是在公司证券的市场价格出现波动后对公司提起的。如果提起这类诉讼，可能会导致巨额费用和转移管理层的注意力和资源，这将损害我们的业务、经营业绩或财务状况。

​

我们是目前不合规使用这个继续上市的规定为了纳斯达克。如果价格是我们的普通股如果我们的股价持续低于每股1.00美元，或者我们不符合其他持续上市要求，我们的普通股可能会从纳斯达克资本市场退市，这可能会影响这个市场价格和流动性对于我们的普通股并降低我们筹集资金的能力其他内容资本。

​

2022年3月18日，我们收到书面通知(“通知信“来自纳斯达克股票市场有限责任公司(”纳斯达克“)通知吾等本公司未能遵守纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条就继续在纳斯达克资本市场上市所订的最低投标价格要求。纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条要求上市证券维持每股1.00美元的最低收市价，纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条规定，短板持续连续30个工作日，即存在未能达到最低收盘价要求的情况。以本公司普通股于通函发出日期前连续30个营业日的收市价计算，本公司未达到最低收市价要求。为了重新获得合规，公司普通股的收盘价必须在2022年9月14日之前的任何时间连续10个工作日内至少为每股1.00美元。

​

我们继续监测我们普通股的收盘价，并考虑我们的可选方案，以解决我们不符合最低投标价格要求的问题。我们不能保证我们将能够重新遵守最低投标价格要求，否则我们将遵守其他纳斯达克上市标准。如果我们未能重新遵守最低投标要求或未来纳斯达克资本市场其他适用的继续上市要求，纳斯达克可能会将我们的普通股退市。

​

从纳斯达克退市可能会对我们通过公开或私下出售股权证券筹集额外融资的能力产生不利影响，将严重影响投资者交易我们证券的能力，并将对

目录

影响我们普通股的价值和流动性。退市还可能带来其他负面结果，包括员工可能失去信心、机构投资者失去兴趣以及业务发展机会减少。如果我们的普通股被纳斯达克摘牌，我们的普通股价格可能会下跌，我们的普通股可能有资格在场外交易公告牌(另一种场外报价系统)进行交易，或者在粉单上交易，在那里投资者可能会发现更难处置我们的普通股或获得关于我们普通股市值的准确报价。此外，如果我们被摘牌，我们将根据州“蓝天”法律的要求，在出售我们的证券时产生额外的成本。这些要求可能会严重限制我们普通股的市场流动性，以及我们的股东在二级市场出售普通股的能力。

​

此外，如果我们的普通股被从纳斯达克资本市场摘牌，并且交易价格保持在每股5.00美元以下，那么我们的普通股交易可能也将受到根据交易法颁布的某些规则的要求，这些规则要求经纪自营商在涉及被定义为“细价股”的股票(通常，未在国家证券交易所上市或在纳斯达克报价且每股市场价低于5.00美元的任何股权证券，但某些例外情况除外)的任何交易中额外披露信息。

​

如果我们寻求实施反向股票拆分以保持在纳斯达克资本市场上市，宣布或实施反向股票拆分可能会对我们的普通股价格产生重大负面影响。此外，在2020年，美国证券交易委员会批准了之前提议的纳斯达克规则修改，以加快在任何投标价格合规期内连续10个交易日收盘价等于或低于0.1美元，并且在前两年期间发生了一次或多次股票反向拆分，累计比率为250股或更多的证券退市。此外，如果一家公司在前两年完成反向股票拆分后未能遵守1.00美元的最低投标价格，累积结果是250股比例为1，则该公司将无法利用规则第5810(C)(3)(A)条下的任何投标价格遵从期，纳斯达克将转而要求出具员工退市决定书。该公司可以就这一决定向听证会小组提出上诉，如果该小组认为该公司能够实现并保持对出价要求的遵守，该小组可以给予该公司180天的例外，使其继续上市。在例外情况下，该公司将遵守适用于反复出现缺陷的公司的程序(纳斯达克第5815(D)(4)(B)条)。

​

我们继续积极监测我们在上市标准方面的表现，并正在考虑可用的方案，以解决不足之处，并重新遵守纳斯达克的规则。我们不能保证我们能够在任何不足之处重新获得合规，或者即使我们实施了一个恢复合规的选项，也不能保证我们能够保持合规。

​

我们可能会进行稀释股东权益的融资交易，对我们的业务施加实质性限制和/或要求我们放弃宝贵的权利。

​

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及与第三方的营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，现有股东的所有权权益可能会被大幅稀释，此类证券的条款可能包括清算或其他对我们现有股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资可能涉及的协议可能包括限制性契约，这些契约限制了我们采取特定行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集更多资金，我们可能需要推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们潜在的许可证内或收购。

​

目录

我们的最大股东可能会利用其重大利益采取其他股东不支持的行动。

截至2022年3月25日，我们的最大股东E&Investment，Inc.及其关联公司(统称为“E&H实体”)实益拥有我们27.5%的投票权。因此，E&H实体可能能够对需要股东批准的公司行动的结果产生重大影响，包括合并、增资和其他非常项目。

E&H实体的权益和时间范围可能与其他股东不同。由于其对我们业务的潜在影响，E&H实体可能会阻止我们做出某些决定或采取某些行动来保护我们其他股东的利益。例如，这种所有权集中可能会推迟或阻止公司控制权的变更，即使控制权的变更可能会使其他股东普遍受益。同样，E&H实体可能会阻止我们采取某些行动，稀释其在我们股份中的百分比权益，即使此类行动通常对我们和/或其他股东有利。这些因素以及其他与E&H实体持有我们股票的重大权益相关的因素可能会降低我们股票的流动性及其对投资者的吸引力。

我们的业务可能会受到股东激进主义、主动收购提议或代理权竞争的负面影响。

​

近年来，委托书竞争和其他形式的股东维权行动一直是针对众多上市公司的。于2021年3月11日，E&H实体公开披露：(I)E&H实体于2021年3月9日与东A ST(连同E&H实体，“主要股东”)订立表决协议(“表决协议”)；及(Ii)根据表决协议，主要股东拟提名拟于NeuroBo于2021年股东周年大会及2022年股东周年大会上选举进入NeuroBo董事会(“董事会”)的董事名单，并建议解密董事会。大股东还公开披露，为了实现这些目标，大股东打算寻求法律上足够数量的NeuroBo普通股的代理，以采取此类公司行动。最终，投票协议在2021年8月进行了修订和重述，以删除这些条款。

​

如果就本公司提出代理权争夺战，例如投票协议最初所考虑的事项，或主动提出收购建议，本公司可能会招致为本公司辩护的重大成本，这将对本公司的财务业绩产生不利影响。股东维权人士也可能寻求参与公司的治理、战略指导和运营。这些建议可能会扰乱我们的业务，转移我们管理层和员工的注意力，而这种情况下对我们未来方向的任何感知到的不确定性可能会导致失去潜在的商业机会，被我们的竞争对手利用，引起我们现有或潜在客户的担忧，并使吸引和留住合格人员和业务合作伙伴变得更加困难，所有这些都可能对我们的业务产生不利影响。此外，维权股东的行动可能会基于临时或投机性的市场看法或其他因素导致我们的股价大幅波动，这些因素不一定反映我们业务的潜在基本面和前景。

​

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

​

我们的公司注册证书和章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的对我们的合并、收购或其他控制权的变更，包括我们的股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会使股东更难更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或撤换他们目前的管理层。除其他外，这些条款包括：

​

目录

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与其合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

​

我们的高管、董事及其附属公司对我们行使重大控制权，这将限制我们的股东影响公司事务的能力，并可能推迟或阻止公司控制权的变化。

​

截至2021年12月31日，我们的高级管理人员、董事和他们各自的附属公司总共实益拥有我们已发行普通股的27.9%。如果这些股东一起行动，他们可能能够影响我们的管理和事务，并控制提交给我们股东批准的事项的结果，包括选举董事、修改我们的组织文件，以及任何合并、合并、出售我们所有或几乎所有资产或其他重大公司交易。其中一些股东可能对我们的普通股拥有不同于其他股东的利益。此外，这种所有权集中可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，具有推迟、推迟或阻止我们控制权变更的效果，或者阻止潜在收购者提出收购要约或以其他方式试图获得对我们的控制权。

​

我们是一家“较小的报告公司”，我们不能确定降低适用于这类公司的报告要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

​

根据《交易法》的定义，我们是一家“规模较小的报告公司”。只要我们继续是一家较小的报告公司，我们就可以利用适用于其他非“新兴成长型公司”的上市公司的各种报告要求的豁免，包括免除遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条的审计师认证要求，只需在年度报告中提供两年的经审计财务报表，以及减少在定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务。

​

我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

我们已发现财务报告的内部控制存在重大弱点，如果不加以补救，可能会导致我们的财务报表出现重大错报，或削弱我们编制准确和及时的综合财务报表的能力。

我们的结论是，我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，涉及某些财务流程缺乏职责分工，以及对财务报告系统的访问缺乏合乎逻辑的途径。关于这些重大弱点的更多信息，见本报告第二部分第9A项(控制和程序)。重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得公司年度或中期合并财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。

目录

虽然我们已开始采取措施补救这些重大弱点，但我们已采取及预期将采取的措施可能不足以解决已发现的问题、确保我们的内部控制有效或确保已发现的重大弱点不会导致我们的年度或中期综合财务报表出现重大错报。如果我们不能及时纠正内部控制中的重大弱点或缺陷，我们在美国证券交易委员会规则和表格规定的时间段内准确记录、处理、汇总和报告财务信息的能力将受到不利影响。这一失败可能会对我们普通股的市场价格和交易流动性产生负面影响，导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，使我们受到民事和刑事调查和处罚，并对我们的业务和财务状况产生实质性和不利影响。

一般风险因素

如果发生系统故障或计划外事件，我们的业务和运营将受到影响。

​

尽管采取了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们目前和未来的承包商和顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。虽然我们到目前为止还不知道有任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断。例如，已完成或未来的临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致监管审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

​

此外，任何计划外事件，如洪水、火灾、爆炸、龙卷风、地震、极端天气条件、医疗流行病、电力短缺、通讯故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用这些设施，可能会对我们的业务运营能力产生不利影响，特别是在日常生活中，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断。

​

我们在很大程度上依赖信息技术，该技术的任何故障、不足、中断或安全漏洞或数据丢失，包括任何网络安全事件，都可能危及与我们业务相关的敏感信息，阻止我们访问关键信息，或使我们承担责任，从而损害我们有效运营业务的能力，并对我们的业务和声誉产生不利影响。

​

在我们的正常业务过程中，我们的合同研究组织和我们依赖的其他第三方收集和存储敏感数据，包括受法律保护的患者健康信息、员工的个人身份信息、知识产权和专有业务信息。我们使用现场系统管理和维护我们的应用程序和数据。这些应用程序和数据包含各种业务关键型信息，包括研发信息以及业务和财务信息。

​

这些关键信息的安全处理、存储、维护和传输对我们的运营和业务战略至关重要。尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统和与我们签约的第三方的计算机系统仍容易受到网络攻击、计算机病毒、入侵、未经授权的访问、因员工错误或渎职或其他中断而造成的中断，或自然灾害、恐怖主义、战争和电信和电气故障的破坏。任何此类事件都可能危及我们的网络，存储在那里的信息可能会被未经授权的各方访问，公开披露、丢失或被盗。我们采取了旨在发现和应对此类安全事件以及违反隐私和安全任务的措施。任何此类信息的获取、披露或其他丢失都可能导致法律索赔或诉讼、保护个人信息隐私的法律责任、政府执法行动和监管处罚。未经授权的访问、丢失或传播也可能扰乱我们的运营，包括我们进行研究、开发和商业化活动的能力，处理和准备公司财务信息的能力，管理我们业务的各个一般和行政方面的能力，并损害我们的声誉，此外，还可能需要大量资源来补救，任何这些都可能对我们的业务产生不利影响。临床试验数据的丢失

目录

可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，不能保证我们会迅速发现任何此类破坏或安全漏洞，如果有的话。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的研究、开发和商业化努力可能会被推迟。

​

我们普通股的活跃交易市场可能无法维持。

​

我们的普通股目前在纳斯达克资本市场交易，但我们不能保证未来我们能够在纳斯达克资本市场或任何其他交易所保持活跃的股票交易市场。如果我们的普通股没有活跃的市场，我们的股东可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售股票。

​

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

​

如果一个或多个分析师报道我们的业务，并下调他们对我们股票的评估，或者发表关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价和交易量下降。

​

作为一家上市公司，我们的运营成本增加了，我们的管理层需要投入大量时间在合规倡议上。

​

《萨班斯-奥克斯利法案》、《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》、我们普通股上市所在证券交易所的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员在这些合规倡议上投入了大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。然而，这些规则和条例往往受到不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。

​

我们必须遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条和美国证券交易委员会的相关规则，这些规则一般要求我们的管理层和独立注册会计师事务所报告我们财务报告内部控制的有效性。然而，只要我们仍然是JOBS法案定义的“新兴成长型公司”或“较小的报告公司”，我们打算利用适用于非新兴成长型公司和/或较小报告公司的各种报告要求的某些豁免，包括但不限于新兴成长型公司，不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求。一旦我们不再是一家“新兴成长型公司”，如果在我们最近完成的第二财季的最后一个营业日，我们的公开流通股超过7500万美元，或者，如果在该日期之前，我们选择不再利用适用的豁免，我们将被要求包括我们的独立注册会计师事务所对我们财务报告内部控制有效性的意见。

​

为了符合第404条的规定，我们需要参与一个过程来记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们必须专门拨出内部资源，雇用更多的财务和会计人员，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并实施持续的报告和改进财务报告内部控制的程序。

目录

​

在我们的审查和测试过程中，在我们必须提供所需的报告之前，我们可能会发现缺陷并无法进行补救。我们或我们的独立注册会计师事务所可能无法持续地得出我们对财务报告具有有效的内部控制的结论，这可能会损害我们的经营业绩，导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，并导致我们股票的交易价格下跌。

​

此外，作为一家上市公司，根据交易法，我们必须及时向美国证券交易委员会提交准确的季度和年度报告。为了准确和及时地报告我们的运营结果和财务报表，我们将依赖CRO及时准确地向其提供其成本通知。任何未能准确和及时报告我们的财务业绩的行为都可能导致制裁、诉讼、我们的股票从纳斯达克退市或其他将对我们的业务造成实质性损害的不良后果。

在可预见的将来，我们预计不会宣布或支付我们股本的任何现金红利，因此，我们股东实现投资回报的能力将取决于我们普通股价格的升值。

​

我们从未宣布或支付我们的股本的任何现金股息，目前也不打算在可预见的未来这样做。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于发展、运营和扩大我们的业务。因此，投资我们普通股的成功将取决于其未来的价值是否升值。不能保证我们普通股的价值会升值，甚至不能保证你购买时的价格不变。

​

我们的章程指定特拉华州衡平法院为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

​

我们的章程规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院通常将是代表其提起的任何衍生诉讼或法律程序的唯一和独家论坛，任何声称违反我们任何董事、高级管理人员或其他员工对我们或我们股东的受托责任的诉讼，任何声称根据经修订的特拉华州一般公司法、公司注册证书或公司章程的任何条款产生的索赔的诉讼，或任何其他主张受内部事务原则管辖的索赔的诉讼。该条款不适用于根据《证券法》和《交易法》提出的索赔，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何索赔。任何人士或实体购买或以其他方式取得本公司股本股份的任何权益，应被视为知悉并同意上述附例的规定。这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼。或者，如果法院发现这项规定不适用于一种或多种特定类型的诉讼或法律程序，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类问题相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

​

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

​

全球信贷和金融市场在过去几年中经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升和经济稳定的不确定性。我们不能向你保证，信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化或没有改善，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求其推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法

目录

在困难的经济时期生存下来，这可能直接影响我们按时和按预算实现经营目标的能力。

​

不适用

我们目前在马萨诸塞州的波士顿和韩国的首尔租用了空间。从2021年5月14日起，我们对波士顿新公司总部的租赁协议进行了修订，租赁面积约为80平方英尺，于2022年1月到期。在2021年12月和2022年2月，我们随后进行了修订，将空间减少到40平方英尺，分别于2022年3月和2022年6月到期。我们在韩国的研究设施包括实验室和办公空间，占地约574平方英尺。我们相信，我们的租赁物业足以满足我们的目的，并实现我们的战略。

​

我们可能会不时涉及各种索偿，以及与我们的业务有关的索偿的法律程序。我们目前没有参与任何我们管理层认为可能对我们的业务产生重大不利影响的法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

​

不适用。

第二部分

普通股

我们的普通股在纳斯达克资本市场(“纳斯达克”)上市，代码为“NRBO”。2019年12月31日之前，我们的普通股在纳斯达克挂牌交易，交易代码为“GEMP”。

股东

截至2022年3月25日，我们有26,661,771股已发行普通股，69名普通股持有者。我们普通股的转让代理和登记人是ComputerShare，Inc.

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的任何股息，目前我们也不打算在可预见的未来支付任何股息。根据适用的法律，未来对普通股支付股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的经营结果、财务状况、资本要求以及贷款或其他协议中的合同限制。

​

​

​

以下关于我们财务状况和业务成果的讨论应与本报告第二部分第8项“合并财务报表和补充数据”中的财务报表和附注一并阅读。

目录

概述

NeuroBo制药公司(“公司”、“我们”、“我们”或“我们的”)是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发新型药物并将其商业化，以治疗影响全球数百万患者的神经退行性疾病。有关我们的业务和我们的四种候选产品--ANA001、NB-01、NB-02和GemCabene的更多信息，请参阅本报告第一部分第1项中的“业务概览”。

最新发展动态

新冠肺炎

​

新冠肺炎疫情给我们带来了风险和不确定因素。随着我们、其他企业和政府采取的应对措施继续演变，新冠肺炎疫情对我们业务的影响程度非常不确定，也很难预测。此外，新冠肺炎疫情也对全球资本市场和经济产生了负面影响，有可能导致国家或全球经济的持久衰退。全球政策制定者的回应是采取财政政策行动，以支持医疗行业和整体经济。这些行动的规模和总体效果仍不确定。

​

迄今为止，除了下文“当前科学活动”中描述的对科学活动的调整外，我们的业务没有经历任何重大的外部变化，这些变化将对我们的综合业务表或现金流产生重大负面影响。

​

除了我们建议的某些疗法的开发外，新冠肺炎大流行对我们业务的影响的严重程度将取决于许多因素，包括但不限于大流行的持续时间和严重程度，以及对我们的服务提供商、供应商、合同研究组织和我们的临床试验的影响的程度和严重程度，所有这些都是不确定和无法预测的。截至我们财务报表发布之日，新冠肺炎疫情未来可能在多大程度上对我们的财务状况、流动性或经营结果造成实质性影响尚不确定。

​

当前的科学活动

​

鉴于目前的商业环境，包括新冠肺炎疫情的影响，我们目前正在开展下文所述的科学活动，以期节省财政资源。

​

我们的主要候选药物ANA001是一种专有的口服氯硝柳胺制剂，是为治疗中度新冠肺炎患者而开发的。氯硝柳胺是一种潜在的口服抗病毒和抗炎药，具有悠久的使用历史和众所周知的人体安全性。ANA001目前正在美国进行的一项包含60名受试者的第二阶段临床试验中进行研究，第三阶段的成分取决于第二阶段数据的结果。

​

NB-01. 对于NB-01，本公司已决定在先前的监管途径上停止开发NB-01，并且不推进到第三阶段临床试验。

该公司目前正在评估有关NB-01资产的各种替代方案。这些替代方案包括两条潜在的发展道路。

​

​

目录

NB-02. 为了保护运营资本，我们推迟了向FDA提交NB-02新药申请的调查工作，并推迟了NB-02的首个人体临床试验，直到全球健康和宏观经济状况改善。我们还在考虑与战略合作伙伴就进一步开发NB-02进行接触。

​

GemCabene。我们目前正在探索GemCabene的其他治疗适应症，这可能会加强我们的资产管道，其中包括新冠肺炎，无论是作为单独治疗还是与ANA001联合使用。

​

持续经营的企业

​

截至2021年12月31日，我们拥有1640万美元的现金和现金等价物。在这样的科学活动水平下运营，我们预计我们的现金将足以为2022年第四季度的运营提供资金。

​

我们将需要筹集更多资金，以支持在目前水平上继续运营到2022年第四季度及以后。尽管我们正在探索融资机会，并仔细监测资本市场，但我们尚未获得任何额外融资的承诺，因此我们筹集额外资金的努力可能不会成功。筹集的任何资金将用于进一步开发我们的候选产品和其他营运资金用途。

​

如果我们无法筹集更多资金(目前还不能保证，特别是由于最近资本市场状况低迷的结果)，我们的长期业务计划可能无法完成，我们可能会被迫停止、减少或推迟运营。我们有能力在2022年进一步降低成本，从而可能将我们的运营窗口进一步延长到2023年第一季度。

​

​

随附的综合财务报表乃按照美国公认会计原则(“GAAP”)编制，该原则旨在将本公司作为持续经营企业继续经营。我们还没有建立一个收入来源，因此一直依赖于通过出售股权证券来筹集资金。自成立以来，我们经历了重大亏损，运营产生了负现金流。随着业务的发展，我们预计在接下来的几年里还会蒙受更多的损失。我们已经花费了大量资金，并预计将继续花费，以实施我们的业务战略。

​

我们将需要大量的额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的业务战略，同时，我们已经减少了科学活动(如上所述)，我们正在谨慎地控制开支。在我们能够从产品销售中产生可观的收入之前，如果有的话，我们预计将继续主要通过出售股权所得的收益来为我们的运营提供资金。

​

这些单独和共同的因素使人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。我们的财务报表不包括任何可能因我们可能无法继续作为持续经营的企业而导致的调整或分类。我们的独立注册会计师事务所在截至2021年12月31日的年度财务报表中包括一段解释性段落，说明我们是否有能力继续作为一家持续经营的企业。

​

K安永运营数据

​

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将取决于我们当前或未来的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我们的净亏损分别为1,530万美元和2,970万美元。到目前为止，我们还没有从产品销售、与其他公司的合作、政府拨款或任何其他来源获得任何收入，在可预见的未来也不会产生任何收入。

​

目录

截至2021年12月31日，我们的累计赤字为8180万美元。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的费用和资本需求将大幅增加，特别是如果我们：

​

​

经营成果的构成部分

收入

到目前为止，我们还没有从产品销售、与其他公司的合作、政府拨款或任何其他来源获得任何收入，在可预见的未来也不会产生任何收入。如果我们针对候选产品的产品开发工作取得成功，并获得监管部门的批准，我们未来可能会从产品销售中获得收入。我们无法预测我们是否、何时或在多大程度上将从我们的候选产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地为我们的任何候选产品获得监管部门的批准，也可能永远不会通过替代营销策略(如营养食品)创造收入。

收入成本

到目前为止，我们还没有产生任何收入，因此没有收入损失。如果我们对候选产品的开发努力取得成功，并获得监管部门的批准，我们未来可能会从产品销售中获得收入，并产生相应的收入成本。我们无法预测我们是否、何时或在多大程度上会从我们候选产品的商业化和销售收入中产生成本。如果我们成功实现商业化，收入成本将包括与提供商业资产直接相关的所有成本，主要包括劳动力、材料、设施、仓储和其他管理费用。收入成本还将包括与用作商业资产一部分的某些设备有关的折旧费用。

运营费用

​

研究和开发费用

​

研发费用主要包括与我们的候选产品开发相关的成本。我们将研发成本按发生的金额计入运营费用。这些费用包括：

​

目录

​

我们根据服务提供商向我们提供的信息对完成特定任务的进度进行评估，确认外部开发成本。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务，以及在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务级别和服务产生的相关成本。将来收到的用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款被记录为预付费用。当货物已经交付或服务已经完成时，或者当不再预期货物将交付或提供的服务时，这种数额被确认为费用。

​

我们的直接研发费用主要包括外部成本，例如支付给外部顾问、CRO、CMO和研究实验室的费用，这些费用与我们的临床开发、质量保证和质量控制流程、制造和临床开发活动有关。我们的直接研发费用还包括根据第三方许可协议产生的费用。我们在多个研发项目中使用员工和基础设施资源。我们不会将员工成本和与我们的设施相关的成本(包括折旧或其他间接成本)分配给特定的候选产品，因为这些成本部署在多个计划中，因此不是单独分类的。我们主要使用内部资源进行制造和临床开发活动。这些员工在多个计划中工作，因此，我们不会按候选产品来跟踪我们的成本。

​

临床开发活动是我们商业模式的核心。我们不认为我们的历史成本代表与这些计划相关的未来成本，也不代表我们可能启动的其他未来计划的成本。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们对这些费用的时间有一定的控制，但一旦临床试验开始，成本可能很难控制。

​

我们候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性。目前，我们无法合理估计或知道完成我们任何候选产品的临床前和临床开发所需努力的性质、时机和成本。此外，由于新疗法发现和开发的固有风险，我们无法合理估计或知道：

​

目录

​

与我们的候选产品开发有关的这些变量中的任何一个结果的变化都可能显著改变与该候选产品开发相关的成本和时间。

收购的正在进行的研究和开发

我们将获得候选产品或获得许可的成本计入已获得的过程中研发费用(“IPR&D”)。当我们获得开发和商业化新产品候选产品的权利时，任何与此类权利的获取或许可相关的预付款或任何未来的里程碑付款将在产生它们的期间立即作为收购的正在进行的研究和开发支出。如果付款不代表将构成公认会计原则所定义的“业务”的流程或活动，或者如果候选产品尚未获得市场营销的监管批准，并且在没有获得批准的情况下，未来没有其他用途，这些成本将立即计入费用。任何特许产品的未来销售所欠的特许权使用费将在相关收入确认期间支出。

​

一般和行政费用

​

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金和相关费用，包括基于股票的报酬。一般和行政费用还包括与设施有关的直接费用和分摊费用，以及法律、专利、咨询、投资者和公共关系、会计和审计服务的专业费用。

​

我们预计，随着我们追求产品线的发展，由于会计、审计、法律、监管、合规以及董事和高级职员保险的成本，以及与上市公司相关的投资者和公关费用，我们的一般和行政费用未来将会增加。

​

利息收入

利息收入包括从我们的现金和现金等价物上赚取的银行利息。

其他费用，净额

除其他费用外，净额反映的是主要与已实现外汇汇兑损益相关的营业外支出。

所得税

根据守则第368条，2020年的合并旨在符合免税重组的资格，在2020年合并后，前全日空股东拥有本公司约16.5%的已发行普通股。

​

根据该守则第368条，2019年的合并旨在符合免税重组的条件。根据2019年合并协议项下的交换比率，私人NeuroBo的前股东在紧接2019年合并后持有本公司已发行普通股约96.2%。因此，2019年的合并被视为美国联邦所得税目的的反向收购。作为反向收购的结果，该公司成为私人NeuroBo(现为NeuroBo Treateutics)合并集团的一部分，并将该公司作为新的母公司。此外，本公司于截至2019年合并日期止的2019年度有一个较短的应课税年度。

​

自我们成立以来，我们没有为我们每年产生的NOL或我们赚取的研发税收抵免记录任何所得税优惠，因为我们认为，根据现有证据的权重，我们的所有NOL结转和税收抵免很可能无法实现。截至2021年12月31日，我们有联邦、州和外国NOL结转分别为8180万美元、4260万美元和130万美元，这些结转可能可用于抵消未来的所得税负担，2018年之前发生的联邦结转将于2037年到期，州结转将于2038年到期，外国结转将于2028年到期。从2018年开始发生的联邦运营亏损结转不会到期。截至2021年12月31日，我们还有联邦和州研发税收抵免结转分别为100万美元和60万美元，这可能

目录

可用于抵消未来的纳税义务，每一项都将于2038年开始到期。我们已在每个资产负债表日就我们的递延税项净资产记录了全额估值备抵。NOL和研发信贷结转的使用可能会受到重大的年度限制，因为根据《守则》第382节以及类似的国家规定，所有权可能会发生以前或未来可能发生的变更。所有权变更可能会限制NOL和税收抵免结转的金额，这些结转分别可用于抵消未来的应税收入和税收。

经营成果

截至2021年12月31日与2020年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营结果(单位：千)：