美国

SecuritieSand交易委员会

华盛顿特区，20549

FORM10-K

(标记一)

根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至2021年12月31日的财政年度

或

根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的☐过渡报告

关于从到的过渡期

委托公文编号：001-41294

蓝水疫苗公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人电话号码，包括区号：(513)620-4101

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是，☐不是

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是，☐不是

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是，否，☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T条例第405条(本章第232.405节)要求提交的每一份交互数据文件。是，否，☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的申报公司还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

大型加速文件服务器☐加速文件服务器☐非加速文件服务器较小的报告公司新兴成长型公司

如果是一家新兴的成长型公司，用勾选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用勾号表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层对编制或发布其审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第726(B)节)第404(B)条对财务报告进行的内部控制的有效性进行了评估。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是，☐不是

截至2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，注册人的证券尚未公开交易。该注册人的普通股于2022年2月18日在纳斯达克资本市场开始交易。

截至2022年3月15日，注册人拥有11,048,587股普通股，每股面值0.00001美元，已发行。

以引用方式并入的文件

没有。

目录

有关前瞻性陈述的警示说明

本Form10-K年度报告(“本报告”)包含前瞻性陈述，反映我们对未来事件的当前预期和看法。前瞻性陈述主要包含在题为“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分。读者请注意，已知和未知的风险、不确定性和其他因素，包括我们可能无法控制的因素和本报告“风险因素”部分列出的其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性陈述中明示或暗示的结果、业绩或成就大不相同。

在某些情况下，您可以通过“”可能“”、“”将“”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“计划”、“预测”、“项目”、“潜在”、“继续”和“正在进行”或这些术语的否定来标识前瞻性展望陈述，或其他类似的术语，旨在识别关于未来的陈述，尽管并不是所有的前瞻性陈述都包含这些词语。这些表述涉及未来事件或我们未来的财务表现或状况，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性表述中明示或暗示的内容大不相同。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

这些前瞻性陈述包含许多风险和不确定性。尽管我们认为我们在这些前瞻性陈述中表达的预期是合理的，但我们的预期可能会在以后被发现是不正确的。我们的实际经营结果或我们在此预期的其他事项的结果可能与我们的预期大不相同。可能导致我们的实际结果与我们的预期大不相同的重要风险和因素一般在本报告的“风险因素”、“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”、“业务”和其他章节中阐述。你应该彻底阅读这份报告和我们提到的文件，并理解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同，甚至比我们预期的更糟糕。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

本报告中的前瞻性陈述仅涉及截至本报告作出陈述之日的事件或信息。除法律另有规定外，我们没有义务在作出陈述之日起或反映意外事件发生后，因新信息、未来事件或其他原因而公开更新或修订任何前瞻性陈述。您应阅读本报告以及我们在本报告中提及并已作为本报告的证物提交的文件，并完全了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。

与OURBUSINESS相关的重大风险摘要

以下是与我们公司相关的一些风险、不确定因素和其他因素的摘要。这些并不代表我们面临的所有风险。你应该仔细考虑“第1A项”中提出的所有风险因素。风险因素“以及本报告中包含的所有其他信息，包括财务报表，以便更全面地了解我们面临的风险因素。

我们的业务面临许多风险，包括可能阻碍我们实现业务目标或可能对我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和前景产生不利影响的风险，您在决定投资于我们的普通股之前应该考虑这些风险。这些风险在本报告第52页开始的“风险因素”中有更充分的论述。这些风险包括但不限于以下风险：

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家生物技术公司，专注于研究和开发变革性疫苗，以预防全球传染病。我们的多功能疫苗平台具有独特的分子特性，能够传递各种抗原，可用于开发单一或多靶点疫苗。我们的领先流感(流感)疫苗计划使用专利技术来识别具有交叉反应特性的特定表位或蛋白质，从而使通用流感疫苗的潜在开发成为可能。我们专注于开发可诱导持久和长期免疫的新型疫苗。我们相信，我们的流水线和疫苗平台将协同开发下一代预防性疫苗，以改善全球的健康结果和生活质量。

我们的流水线包括来自著名研究机构的独家许可的新型候选疫苗。我们寻求开发能够对有害的病毒和细菌病原体提供持久免疫力的疫苗，这些病原体会导致高度未得到满足需求的患者群体的感染。我们的独家许可协议包括专利的有限变异性流感表位，或ELV，由Dr发现，通过专有的计算研究和发现过程确定。牛津大学的苏内特拉·古普塔和她的团队。我们的合作者是疫苗发现和开发的先驱。我们正在探索利用我们的诺如病毒外壳和突起(S&P)纳米颗粒疫苗平台开发这些流感ELV，该平台获得了辛辛那提儿童医院医学中心(CHMC)的许可。我们还在利用我们的平台开发一种疫苗，用于预防由诺沃克病毒和轮状病毒引起的胃肠炎。我们独家许可的肺炎链球菌疫苗来自圣裘德儿童研究医院。该疫苗旨在预防儿童中有害的中耳感染，目前正在开发适合儿童患者鼻腔给药的疫苗。我们利用我们的合作者的专业知识，致力于发现和开发这些疾病的疫苗，这是全球高度未得到满足的需求。

此外，我们在为我们的平台疫苗技术和产品组合寻找商业发展机会方面拥有专业知识。这既允许内部管道扩展，也允许从潜在许可合作伙伴那里产生非稀释性收入，以利用我们的发现引擎疫苗平台。有可能进行辅助或下一代治疗探索，以提高目前的护理选择标准。

疫苗接种已被用作一种有效的方法，通过利用人体的自然防御系统来产生对感染的抵抗力或免疫力，从而保护个人免受有害疾病的侵袭(世界卫生组织，Https://www.who.int/news-room/q-a-detail/herd-immunity-lockdowns-and-covid-19)。人体的免疫系统自然会产生抗体和细胞免疫来抵御外来病原体。疫苗引入或呈现这些外来病原体，促使人体免疫系统产生针对病原体的保护反应，而不会使身体暴露于相关的致命或有害感染(世界卫生组织，Https://www.who.int/news-room/q-a-detail/herd-immunity-lockdowns-and-covid-19虽然疫苗通常能够提供对疾病的抵抗力，但许多传染病可能会进化或突变，导致传统疫苗的不足，如每年重新配制疫苗。我们相信，我们的候选疫苗可以通过利用对特定或多种抗原的持久和长期免疫反应，提供当前标准护理的替代方案。

全球疫苗市场最近经历了显著增长，这是由于新兴市场对免疫接种和疫苗接种益处的重要性的认识不断提高，以及推动全球市场进一步扩张的项目。例如，世界卫生组织(世卫组织)已采取举措，通过其全球疫苗行动计划和全球免疫愿景和战略，提高人们对免疫的认识。

因此，市场研究专业人士预测，到2028年，全球疫苗市场规模将达到737.8亿美元，在预测期内的复合年增长率为7.3%，这是受传染病流行率上升、政府增加疫苗生产资金以及日益重视接种疫苗的推动。

这种市场加速与该行业的各种战略交易相结合，包括近年来的合并和合并和收购。主要市场参与者对初创企业和中型公司进行了战略性收购，以扩大其产品组合和服务范围。例如，2019年2月，Bharat Biotech收购了全球领先的狂犬病疫苗制造商之一ChIron Behring疫苗。此外，2018年10月，跨国专业生物制药公司Emergent BioSolutions以2.7亿美元收购了PaxVaxa，2017年7月，赛诺菲以6.5亿美元收购了蛋白质科学公司。这些公司支持其疫苗计划和管道的胃口反映了疫苗在国家和世界范围内的医疗保健部门日益增长的重要性。

美国疾病控制中心(CDC)、其免疫实践咨询委员会(ACIP)和类似的国际咨询机构为儿童和成人制定疫苗建议。获得ACIP优先推荐的新的儿科疫苗几乎被普遍采用，获得优先推荐的成人疫苗被广泛采用。我们相信，我们的候选疫苗将处于有利地位，能够获得这些首选建议，因为它们具有更长时间和更持久的免疫力，这可能会推动快速和重大的市场采用。

管道

我们的候选疫苗正在开发中，这是一个可扩展的，旨在具有成本效益的设计，并为患者提供长期的感染病原体的好处。

战略

我们的目标是识别、发现和开发新的传染病预防疫苗。我们战略的关键要素包括：

管理与历史

蓝水疫苗公司于2018年10月由我们的首席执行官或首席执行官约瑟夫·埃尔南德斯创立，最初的目标是开发一种变革性的通用流感疫苗，以治疗和预防全球患者的感染。我们的初始技术获得了牛津大学的许可，为开发通用流感疫苗提供了一种新颖的方法。随后，我们的团队确定了其他候选计划和技术，以扩大我们的疫苗渠道并使其多样化。

我们的董事长兼首席执行官Hernandez先生是一位经验丰富的企业家、慈善家和经营者，在创建、建立和出售公司以及执行业务发展交易和获得私人和公共资本方面拥有广泛的技能，包括Digene、Noachim Terra和Blue Water Acquisition Corp.。Hernandez先生负责我们最初700万美元的种子融资，投资者包括CincyTech。除了我们的董事长兼首席执行官，埃尔南德斯先生还担任克拉鲁斯治疗公司(纳斯达克股票代码：CRXT)的董事会成员，以及其他一些非上市公司的董事。随后，组建了一支由资深行业高管和顾问组成的团队，为我们不断发展的传染病公司带来了宝贵的专业知识。

我们的首席财务官乔恩·加菲尔德拥有20多年的财务领导经验，包括在医疗保健公司的领导经验。加菲尔德先生定期为私募股权基金和私人持股公司提供咨询服务，自2021年2月以来一直担任Unity MSK的首席执行官，并从2021年9月起担任Blue Water Vaccines Inc.的临时首席财务官，直到2022年2月我们首次公开募股结束时，他成为我们的全职首席财务官。艾琳·亨德森是我们的首席商务官和公司秘书，她拥有20多年的战略领导经验，致力于解决与全球贸易、政府和利益相关者关系以及公司扩张有关的问题。此前，自2010年以来，她在Aetos Group担任董事总经理，Aetos Group是一家为公共和私营部门提供服务的管理咨询公司。Andrew Skibo是我们的生物运营主管，最近是MedImmune/AstraZeneca的全球生物运营主管，之前曾在安进和基因泰克(现为罗氏)工作，负责与生物制药制造相关的大型资本项目的运营、工程、建设和验证。我们的科学和发现部主管Ronald Cobb博士，最近担任Oology Bioservices(前身为纳米疗法)的首席科学官，之前曾在RTI Biologics和Berlex Biosciics工作。Brian Price博士，我们的技术战略主管，基于毒理学、分析以及治疗和疫苗开发计划，带来了20多年的成功产品开发经验和业务发展。

此外，我们的董事会成员在生命科学、商业和金融领域拥有广泛的专业知识。除Hernandez先生外，我们的董事还包括CincyTech首席执行官Michael Venerable、葛兰素史克公司流感业务前副总裁、流感领域前负责人、克拉鲁斯治疗公司(纳斯达克：CRXT)总裁金伯利·墨菲、经验丰富的生物技术公司首席财务官Allan Shaw和AzurRx BioPharma(纳斯达克：AZRX)总裁兼首席执行官James Sapirstein。我们的科学顾问委员会成员包括：Sunetra Gupta博士，牛津大学理论流行病学教授，全球传染病领域的领先声音；David Zarley博士，他拥有30多年的疫苗研发经验，其中包括曾在辉瑞和惠氏担任过的领导职务；约翰·赖斯博士，他在CincyTech管理董事，拥有30多年的生物技术咨询经验。

在受到某些竞业禁止限制的情况下，我们的首席执行官Joseph Hernandez和其他关键人员可以在受雇于我们期间从事其他业务或投资。因此，他们可能在各种业务活动之间分配时间方面存在利益冲突，并可能存在与我们的利益冲突的潜在竞争性信托和金钱利益。风险因素-我们的首席执行官约瑟夫·埃尔南德斯和我们的首席财务官乔恩·加菲尔德担任其他公司的某些管理职位和董事职务，并可能将他们的时间分配给这些其他公司，这可能会导致他们在决定将多少时间投入到我们的事务中时产生利益冲突，以及与我们的利益冲突的潜在竞争性信托和金钱利益。关于我们的高级职员、董事和其他人员的商务事务的详细讨论，请参阅《管理-高级职员和董事》。任何此类额外的商业活动或风险投资都可能与我们的利益发生冲突。我们认为，任何此类潜在冲突都不会对我们开展行动的能力造成实质性影响。

我们的疫苗平台

BWV诺如病毒(11月)S&P纳米多用途疫苗平台

诺如病毒衣壳蛋白外壳(S)和突起(P)结构域、多价纳米粒子和聚合物/低聚物的生物工程提供了一个具有广泛应用的通用疫苗平台

我们刺激免疫系统预防传染病的方法

我们的S&P平台是由辛辛那提儿童医院医疗中心感染科的两名研究人员Xi Jason酱博士和Ting Tan博士共同发明的。在CHMC进行的临床前研究提供了令人鼓舞的数据，支持我们的候选疫苗平台的进一步研究和开发。S&P平台将两个或两个以上的免疫原性成分，一个诺沃克病毒抗原加上至少一个额外的抗原，结合在一起，创造了新的结构。诺沃克病毒纳米颗粒增强了插入的抗原的免疫原性。S&P颗粒本身也作为抗原，并且大到足以引发对外来物质的免疫反应。通过将诺沃克病毒纳米颗粒与来自其他传染病的一个或多个抗原结合，刺激免疫系统产生针对诺沃克病毒和额外抗原的抗体。

我们平台的关键要素

我们正在利用我们的颠覆性诺沃克病毒纳米颗粒平台，通过以下优势开发用于成人和儿童传染病预防的新型广谱疫苗：

病毒衣壳蛋白负责病毒生命周期所必需的许多基本功能，如病毒附着和进入，因此可以在免疫人和动物后产生针对病毒感染的中和抗体。因此，病毒衣壳蛋白是很有前景的疫苗靶点。事实上，各种衣壳蛋白纳米颗粒和复合体已经被开发出来，并用作非复制亚单位疫苗来对抗各种传染病。

传统的减毒灭活病毒疫苗需要培养传染性病毒粒子，并存在一定的安全性问题，与传统疫苗不同，生物工程病毒衣壳蛋白衍生的非复制型VLP疫苗不涉及感染剂，因此可能比传统疫苗更安全，制造成本更低。因此，VLP疫苗代表了下一代创新疫苗战略。

结构

图1诺如病毒衣壳蛋白或病毒蛋白1(VP1)和来自全长或截短VP1的各种纳米颗粒的线形结构。然后-末端壳(S)(绿色)和C-末端突出(P)(深蓝色)结构域，中间有一个短的柔性铰链(浅蓝色)(氨基酸编号基于GI.1诺瓦克病毒VP1)。(A)通过真核表达系统自组装成病毒样颗粒(VLP)来生产全长诺沃克病毒VP1s。(B)通过以下方式生产S或P域埃希里卡氏菌表达系统自组装成S或P纳米颗粒。

由于诺如病毒衣壳结构域的同型相互作用，CHMC的研究人员通过生物工程设计并产生了两种亚病毒纳米粒，24价P₂₄ 和60价的S₆₀纳米粒子和P衍生聚合物作为针对不同病原体和疾病的多功能疫苗平台。

我们的多功能疫苗平台是一个健壮的发现引擎，使用两者都有广泛的应用₆₀和P₂₄针对多种病原体和疾病的纳米颗粒。

P₂₄纳米颗粒还被用于展示多个病毒表位，以增强新型亚单位疫苗开发的免疫原性，见下文表1。这些表位包括流感病毒基质2(M2)蛋白的M2e表位和HA2蛋白B细胞表位，肠病毒71型(EV71)VP3的B细胞表位，人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的4E10和10E8表位等。

表1.诺沃克病毒纳米粒和聚合物作为疫苗载体和展示外来抗原和表位的平台的摘要。

注：EV71，肠道病毒71；HIV-1，人类免疫缺陷病毒1型；HEV，戊型肝炎病毒；AST，星状病毒，NOV，诺沃克病毒，P，突出结构域；P+，末端连接的半胱氨酸多肽，可自组装成寡聚体；PP，P颗粒；GI，诺沃克病毒基因组I；GII，诺沃克病毒基因组II。详情请参阅正文。

S₆₀纳米颗粒作为多功能疫苗平台的研究

最近的技术已经使用一种大肠杆菌具有稳定表达和自组装的系统。S纳米颗粒具有暴露的C-末端柔性铰链，为展示外源抗原提供了理想的融合部位。

CHMC的研究人员已经开发出一种技术来生产均匀的60价NOV S₆₀ 利用一种简单的细菌表达系统获得高效的纳米颗粒。这是通过利用NoVVP1 S结构域的同型相互作用以及分别稳定S结构域蛋白和增强S结构域之间的相互作用来实现的。具体地说，我们引入了R69A突变来破坏天然外壳表面暴露的蛋白酶裂解位点，否则会导致S蛋白的容易降解。此外，我们引入了三个半胱氨酸突变(V57C/Q58C/S136‘C)，以在属于两个相邻S结构域的两对空间紧密残基之间建立S结构域之间的二硫键。这使得自组装的S的稳定性和产率显著提高₆₀由Simple生产的纳米颗粒大肠杆菌系统。标准普尔平台的共同发明者谭明明和他在CHMC的研究团队发布的数据支持了以下几点。

广泛应用于将多种抗原融合到S₆₀基于CHMC进行的多项研究的纳米颗粒(Xia等人ACES Nano 2018年，12,10665−10682)

CHMC已经能够将几种抗原融合到这些₆₀通过相同的接头将纳米颗粒连接到相同的暴露的S结构域的C-末端。它们包括(1)轮状病毒(RV)表面蛋白VP8*；(2)H7N9甲型流感病毒血凝素(HA)的HA1抗原或受体结合域(RBD)(223个氨基酸)；(2)疟疾寄生虫环子孢子表面蛋白(CSP)的TSR抗原(67个氨基酸)；(3)戊型肝炎病毒的突出区抗原(187个氨基酸)；(4)RV VP8*抗原的较长版本(231个氨基酸)；(5)小鼠轮状病毒(MRV)EDIM株VP8*抗原(159个氨基酸)(表1)。凝胶过滤和/或EM显示了这些融合蛋白的颗粒形成(表1)。此外，他们还表明，S₆₀纳米颗粒展示的HA1和MRV VP8*抗原分别诱导的HA1和MRV VP8*特异性抗体效价显著高于游离HA1或MRV VP8*抗原(表2)。

表2.S显示的抗原列表₆₀纳米粒

S₆₀纳米颗粒可用作多价疫苗平台(Xia等人)。ACES Nano 2018年，12,10665−10682)

图2.S₆₀-VP8*颗粒增强对所展示的RV VP8*抗原的免疫原性。相同剂量/剂量的S₆₀-VP8*颗粒、游离VP8*抗原和S₆₀将不含VP8*的纳米粒分别给予小鼠(N=6)，然后测定VP8*特异性免疫球蛋白应答(A)、抗轮状病毒VP8*-葡聚糖配基相互作用的50%阻断效价(BT50)和所得抗血清在培养细胞中对RV感染/复制的中和活性(C)。(A)分别由S60-VP8*颗粒、游离VP8*抗原和S60纳米粒诱导的VP8*特异性免疫球蛋白应答/滴度。(B)用相同的三种免疫原免疫小鼠血清，分别检测BT50与RVVP8*−配体的相互作用。(C)分别用相同的三种免疫原免疫小鼠血清，中和培养细胞中轮状病毒感染/复制的活性。用稀释液(PBS)免疫后的小鼠血清作为阴性对照。

P₂₄作为多功能平台的纳米颗粒(Tan Etal.纳米医学，2012年。7.6、1-9)

诺如病毒VLP的晶体结构表明，P结构域参与了病毒表面形成二聚体突起的强二聚体相互作用。在五重轴上也观察到P结构域的寡聚相互作用，以进一步稳定衣壳结构。当P结构域蛋白用大肠杆菌系统，它自组装成P二聚体，以及24价P纳米颗粒，P₂₄。P二聚体和P₂₄纳米颗粒可以根据P结构域蛋白的浓度动态交换，这表明组装的P₂₄这一阶段的颗粒不稳定，很容易分解成P二聚体。为了促进P₂₄通过将含有半胱氨酸的多肽融合到P结构域的末端，形成了纳米颗粒，P结构域间的二硫键被引入。₂₄ 纳米粒子组装后，半胱氨酸贴片被带到P的中心₂₄纳米颗粒，导致空间紧密接触，从而形成P结构域之间的二硫键，从而显著稳定P₂₄纳米粒子，不能再分解成P二聚体。

我们的传染病候选疫苗

传染病是世界范围内主要的死亡原因之一。传染病是由微生物或病原体引起的，包括感染个人并导致疾病的病毒、细菌、真菌和寄生虫。疾病通常会引起高烧、炎症或其他症状。虽然一些疾病可以用药物或疗法来治疗，但一些感染性病原体会演变成对常用药物(如抗生素)产生抗药性，并可能变得难以控制。传染病可以在人与人之间传播，也可以通过昆虫或其他动物传播。在许多情况下，疫苗被用来在没有感染的情况下引起保护性免疫反应，使个人对特定的传染病具有免疫力。

BWV-101：全球通用流感和BWV-102 H1流感

该公司的主要疫苗项目专注于开发变革性和新型流感疫苗：BWV-101用于流感疫苗，以提供对H1、H3和Flu B感染的保护；BWV-102用于仅用于H1的疫苗。这个项目是由牛津大学授权的，所有相关的研究都是为了支持我们的假设。我们的目标是开发一种疫苗，通过靶向流感病毒的特定部分来预防所有通常感染拇指的流感病毒株，流感病毒的特定部分在流感病毒株之间具有有限的变异性，并诱导强大的保护性免疫反应。该POC将通过研究不同流感病毒株H1、H3和流感B的交叉反应来开发BWV-101。BWV-101候选疫苗可能会提供一种治疗益处，消除每年接种疫苗、疫苗和疫苗配方的需要，并为全球数百万人提供针对流感的长期广泛保护(Thompson等人)。《自然交流》2018年。9：385)。

流行性感冒

流感是一种呼吸系统的病毒感染，会导致感染者出现某些症状，包括发烧、肌肉酸痛、流鼻水、咳嗽、充血、头痛和疲劳。这四种流感病毒包括A型、B型、C型和D型。A型和B型流感病毒被称为人类流感病毒，它们是每年季节性流感流行的主要原因。A型流感病毒进一步分为两个亚型，根据两种病毒表面蛋白血凝素(H)和神经氨酸酶(N)的不同而命名。C型和D型流感疫苗接种的优先级较低，因为C型病毒会在人类身上引起轻微的呼吸道疾病，与人类流行病无关，而D型病毒主要影响牛，并不知道会导致人类患病(Https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm).

图3.这张图显示了流感病毒的类型，包括两种类型的流感病毒(A、B)，这两种病毒会导致大多数人类疾病，并对每年的流感季节负责。甲型流感病毒进一步分为亚型，而乙型流感病毒进一步分为两个谱系：B/Yamagata和B/Victoria。

开发一种新的通用流感疫苗作为预防疗法是一项尚未得到满足的重大需求。流感是一种主要的呼吸道病原体。世界卫生组织估计，全球每年约有10亿例流感感染病例，其中300万至500万例重症病例，29万至65万人死于与呼吸系统相关的疾病。这一估计没有考虑其他疾病的死亡人数，如心血管疾病，这些疾病可能与流感有关。许多专家认为，下一次流感大流行可能会对全球健康构成毁灭性威胁。流感死亡率在幼年和老年人群中最高。

2018年，全球流感疫苗市场价值39.6亿美元，预计到2026年将达到62亿美元，2019年至2026年的复合年增长率为5.9%。目前，预防流感的标准护理和最有效的预防措施是每年接种疫苗。世界卫生组织估计，全球每年用于流感疫苗的费用约为40亿美元。然而，流感也是旷工的主要原因，导致美国每年估计损失870亿美元的生产力。流感疫苗接种包括每年注射减毒或灭活(死亡)的流感病毒，以针对当前流行的或预期的季节性流感病毒株的抗体的形式诱导体液免疫。通过接种疫苗诱导产生抗体的B细胞，使免疫系统能够防御冬季流行的流感病毒。

每年一次的季节性流感疫苗是帮助预防流感的最好方法。疫苗接种已被证明有许多好处，包括减少流感疾病的风险，住院，甚至减少儿童与流感相关的死亡风险。疾控中心建议在2020-2021年流感季节期间使用任何获得许可的、适合年龄的流感疫苗，包括灭活流感疫苗(IIV)、重组流感疫苗(RIV)或减毒活流感疫苗(LAIV)。没有人表示对任何一种流感疫苗比另一种更有偏好。三价和四价流感疫苗都将可用。三价疫苗配方将包括A(H1N1)pdm09、A(H3N2)和B/Victoria。四价疫苗将包括A(H1N1)pdm09，A(H3N2)和B/Victoria，加上B/Yamagata(Https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm).

目前的流感疫苗诱导的抗体以高度可变的病毒区域为目标，具有严重的缺点，因为它们：

我们专有的表位发现

使用我们从牛津大学独家授权的技术，我们正在开发一种通用的流感疫苗。我们的独家许可协议包括专利的有限变异性流感表位，或ELV，由Dr发现，通过专有的计算研究和发现过程确定。牛津大学的苏内特拉·古普塔和她的团队。我们已经获得了交叉保护表位的知识产权，用于我们的候选疫苗，这些候选疫苗是在牛津大学通过独特的计算发现过程开发和鉴定的。牛津大学通过计算分析产生的数据表明，流感中的抗原进化仅限于病毒的某些区域，这些区域有助于与宿主细胞的结合和进入，这些有限的抗原变异性区域是天然的免疫原性，因此可用于发展对流感病毒的普遍免疫力。我们已经确定了甲型H1流感的有限变异性表位，这些表位在整个历史上(自1918年以来)一直在传播，是理想的疫苗靶标，并已完成了对H3和流感B毒株的类似表位的类似分析，这些表位将用于生产我们的主要候选疫苗BWV-101，作为流感感染的通用疫苗。由于甲型H1流感大流行前的H1表位具有交叉反应的性质，我们还在致力于开发独立的H1疫苗(BWV-102)。这些表位能够使用我们的VLP平台技术配制成候选疫苗，并可以通过合作伙伴关系使用其他疫苗技术进行评估，以加快潜在疫苗的开发或探索辅助疗法(Thompson等人)。自然通讯。2018年。9：385)。

图4.当前的流感疫苗目标。

抗原性漂移(Thompson等人自然通讯。2018年。9：385)

单个构象表位的长度通常为8到15个氨基酸，在极端情况下(每个变化都会产生一个逃逸突变)，从理论上讲，从208到2015年，单个表位可能会以不同的方式发生变化。因此，像流感这样的高度可变的病毒应该能够在随后的每个季节以无数种方式变异。这将不可避免地导致基因多样性的爆炸性增长和大量的流通菌株。

然而，似乎有一个限制流感如何演变的限制，导致单个或有限数量的毒株在每个季节占据主导地位。2007年，苏内特拉·古普塔领导了牛津大学的一组研究人员，他们发表了一个专有的数学模型，提出了通常每年在全球范围内看到的单一菌株的优势，可以通过假设存在“有限变异性”的表位来解释(抗原性漂移假设)。该模型假设，虽然流感病毒株有大量的突变，但这种变异发生在病毒的特定部分，而某些表位需要保持相对不变，其变异性更有限，以使病毒感染个人，从而澄清流感为什么不像人们通常认为的那样可变。

抗原漂移假说图解

图5.在H1 HA的头域中识别变异性有限的位置。

抗原漂移假说认为，有限变异性表位的存在调节了人群对流感病毒株的免疫力。当一种特定的流感毒株在人群中传播时，就会诱导对特定表位模式的免疫。这导致病毒通过其有限的抗原构象改变其抗原构象和循环。然而，群体免疫也因群体内出生和死亡而发生变化(即群体中经历和发展对某些构象免疫的个人死亡)。这使得特定的表位构象得以重现。丧失对这些有限变异性表位的群体免疫力会导致流行病的出现(Thompson et al.自然通讯。2018年。9：385).

牛津大学的科学家已经确定了驱动流感免疫的天然抗原区，方法是使用化验和ELIS对来自不同年龄段的人的血清进行评估，发现对ELV的周期性交叉反应。假型微中和数据揭示了表位识别的循环模式。对儿童血清的研究被用来检测抗体，并证明6至12岁的幼儿对他们出生前多年传播的历史流感毒株具有免疫力，他们永远不可能接触到，其中一种最后一次传播是在1934年。不同历史病毒中已识别的有限变异性区域的突变消除了保护性免疫。此外，如下所示，用流感病毒的这些区域接种小鼠产生了在儿童中观察到的相同的免疫反应。例如，接种了2006年或1977年流行的流感病毒区域的小鼠，用上一次传播的病毒保护小鼠免受流感感染，这种病毒复制了在6至12岁儿童中看到的免疫力。自然通讯。2018年。9：385)

图6.使用嵌合HA构建的序贯疫苗接种。用H6、H5和H11HAS的2009-样(蓝色)、2006-样(红)、1995-样(橙色)、1977-样(绿色)和1940-样(粉红色)表位序列依次免疫5组小鼠。另外两个对照组依次接种H6、H5和H11构建体，没有任何序列被替换到HAS中(接种对照)。另外两组接受模拟疫苗接种(未接种的对照组)。^{C、d、f、g}21周时使用0.5μl的出血处血清进行假型微中和分析。试验组和对照组的误差条均值为±s.e.m.n=6。提供的值平均可重复两次

这项工作证明，只接种H1流感有限变异性区域的四个变体就能够诱导对所有历史H1流感毒株的免疫力。由于这些区域随着时间的推移周期性地重新出现和消失，所有可能的变体疫苗有望提供对未来流感毒株的保护。由于二硫键之间存在受体结合位点和小的α螺旋结构，已识别的表位的可变性受到限制。

以下研究结果构成了我们候选流感疫苗的基础：

BWV-101：通用流感疫苗

我们开发一种新型的、通用的流感疫苗，通过针对特定的有限变异性表位来预防和保护人类流感病毒株和潜在的大流行病毒株，方法包括以下步骤和过程。

我们正在探索开发一种流感疫苗，利用标准普尔纳米颗粒来确定我们ELV的最有效和最高效的呈现方式，以及使用H1流感抗原的CHMC的多功能纳米颗粒疫苗平台。临床前小鼠的数据(无轮状病毒特异性抗体的BALB/c小鼠，n=5-7)挑战研究将流感的尖峰蛋白M2e插入P-粒子环；显示接种疫苗的小鼠在注射致命剂量的流感时获得100%保护(Tan等人。这种双重方法将允许我们在进一步开发和制造BWV-102程序并将其用于BWV-101的开发时获得有价值的信息。我们目前正在对ELV进行评估，以确定最有效和最高效的抗原呈递途径。此外，我们目前正在优化H3和流感B的抗原，以包括在已确定的H1抗原中，以最终确定我们的通用流感疫苗配方。

我们正在使用现有的制造方法，包括E.coli通过发酵来生产我们的嵌合蛋白，从而降低成本，提高疫苗生产过程的效率和可扩展性。这些抗原将由一种专有的类似病毒的颗粒(VLP)显示，这种颗粒可以产生大肠杆菌(PharmPharmtics 2019，11,472；DOI：10.3390/PharmPharmtics11090472)。我们的研究和发现模型使用生物信息学和系统发育分析来识别变异性有限的表位的可能位置，然后通过实验确认它们的存在。

到目前为止，我们已经确定了H1、H3和B型流感的天然免疫原性表位。生物信息学研究和湿实验室研究表明，这些表位，特别是H1N1表位和我们疫苗的嵌合支架结构，由于在其他毒株如H10N3(禽流感)以及H5NX、H7NX和H9NX等大流行毒株中诱导广泛的交叉反应抗体而诱导免疫。H9NX(Thompson et al.自然通讯。2018.9：385)。因此，我们预计H1N1疫苗的开发将是优先事项，因为它具有高度的交叉反应优先事项。

BWV-102单株H1疫苗

我们正在开发我们的H1独立流感预防产品BWV-102，以应对潜在的大流行人畜共患病H1毒株，特别是科学家确定并于2020年6月报告的G4 EA H1N1毒株，作为下一次大流行的潜在毒株。BWV-102正在使用牛津大学团队确定的H1 ELV进行开发。虽然该产品旨在保护免受任何H1病毒株的感染，但也有可能交叉保护免受H5和H10病毒株的感染。临床前研究是在Balb C小鼠(n=6)中使用Prime-Boost-Boost方案进行的(Thompsonet al.自然通讯。2018年。9：385)。拟议的第一阶段临床研究将采用这种主要增强方案；然而，候选疫苗的单剂可能会用主要加强剂量或单剂提供对当前和历史上的H1毒株的保护。

据2020年报告，G4EAH1N1毒株是中国猪群中流行的最流行的流感毒株。该菌株于2016年首次被发现，并已由中国科学家通过他们的猪监测项目进行了监测。该毒株的基因来自猪、禽和人类病毒的混合，包括来自2009年H1N1流感大流行病毒的基因。目前，G4EAH1N1毒株不能在人与人之间传播，但科学家认为，很有可能发生毒株重组，使人与人之间传播成为可能。目前流行的H1N1流感毒株可能对G4EAH1N1感染诱导的疾病提供一些保护。

在Balb-C小鼠(n=6)中评估了BWV-102 ELV诱导免疫应答和抵御历史毒株异源攻击的能力(n=6)。Thompson et al.自然交流。2018年。9：385)。目前，我们正在结合S₆₀粒子，P₂₄粒子和专利VLP，目前正在开发中，以确定最有效和最高效的抗原呈递路线。该产品的生产预计将在#年进行大肠杆菌(PharmPharmtics 2019，11,472；DOI：10.3390/PharmPharmtics11090472)我们预计2022年上半年VLP演示评估的结果。

BWV-201肺炎链球菌疫苗

我们的BWV-201候选疫苗是一种非血清型的减毒活疫苗，早期数据支持进一步研究，以寻求一种长期预防性的鼻内疫苗。肺炎链球菌诱发性急性中耳炎，或AOM。我们对这部小说进行了现场授权。肺炎链球菌来自圣犹大儿童研究医院或圣犹大的菌株，作为一种潜在的非血清型疫苗。

这种疫苗有可能为AOM提供一种长期的、领先的替代疗法，并随后引入一种新的预防性护理标准。开发一种新型疫苗可以消除感染病毒带来的潜在短期痛苦和/或长期有害副作用。AOM的并发症包括成人的感觉神经性听力损失，或SNHL，但与儿童的危害更相关。

来自圣犹大的研究人员开发了一种肺炎链球菌它的毒力大大降低，但可以在鼻咽腔内短暂定植，诱导免疫反应，显著降低AOM和鼻窦炎的发生率，如动物模型所示。我们的疫苗生产是一个简单的过程，只在下游过程中利用整个新型减毒细菌的纯化和浓缩步骤，因此与常用的多糖或结合疫苗相比，显著减少了生产时间和成本。

根据美国儿科学会的信息，美国每年报告的AOM病例超过500万例，导致约3000万次医疗护理和1000多万张抗生素处方。在美国，AOM是用抗生素治疗的最常见的疾病，引起AOM的微生物对抗生素耐药性的增加引起了研究人员的关注。

其他统计数据支持对新型预防性疫苗的需求：

目前AOM儿童的护理治疗标准依赖于抗生素。未经抗生素治疗的儿童AOM的消失率为81%，而使用抗生素治疗的AOM消退率为93%。儿童AOM的抗生素治疗有局限性，包括30天内复发。

疾控中心建议2岁以下的儿童和65岁以上的成年人接种广泛的肺炎球菌疫苗。疾控中心还建议儿童和成人接种疫苗，年龄从2岁到64岁，要么以前没有接种过疫苗，要么部分接种过。目前有两种疫苗在美国和其他国家获得批准：Prevnar13或PCV13(辉瑞)(Ii)Pappovax或PPSV23(默克)。另一种名为Synflorix的疫苗被批准在美国以外用于预防肺炎球菌病和肺炎链球菌对疫苗中包含的10个血清型诱导AOM。

因此，一种有效的非血清型S.pneumoniaeAOM疫苗可能会对儿科保健需求产生重大影响。作为一种预防性治疗，该疫苗的优点包括：减少近期疼痛；减少可能导致需要鼓室造瘘管放置的复发性AOM；减少抗生素的使用，这将减少环境中对抗生素具有耐药性的微生物的数量；以及避免潜在的长期听力损失。

以前的肺炎链球菌减毒活株是通过删除几个高度免疫原性的毒力基因而产生的，因此可能不是最佳的候选疫苗。其中一些变异包括在肺炎球菌携带者和幼儿中耳炎后诱导抗体反应的抗原，因此可能不是最佳的候选疫苗。

我们的技术从圣裘德获得授权，专注于在维持毒力决定因素的同时，对微生物适应宿主环境至关重要的候选基因。圣犹大的研究人员开发了一种肺炎链球菌中的删除FtsY，是信号识别途径(SRP)的中心组成部分。SRP突变体大大降低了毒力，但仍会产生毒力因子。这个肺炎链球菌ftsY缺失株可能成为理想的减毒活疫苗，因为它可以暂时在鼻咽腔定植，而不会诱导对毒力蛋白抗原的免疫反应，也不会导致侵袭性疾病。

我们的候选疫苗是一种非血清型减毒活疫苗，早期数据支持进一步的开发，以追求潜在的长期预防性鼻腔治疗。BWV-201可能需要两剂才能提供终身保护。BWV-201具有瞬时定植于鼻咽腔的能力，并显著降低动物模型中AOM和鼻窦炎的发生率。候选疫苗来自非侵袭性血清19F菌株BHN97，该菌株通常会导致鼻窦炎/化脓性鼻炎和AOM。如前所述，FtsY基因被圣犹大研究人员删除，并被命名为BHN97⊗ftsY(Rosch，Jason W等人)。EMBO分子医学第6卷第1期(2014)：141-54。DOI：10.1002/emmm.201202150)。

我们的疫苗生产是一种简单的方法，只在下游过程中利用整个细菌的纯化和浓缩步骤，因此与多糖或结合疫苗相比，显著减少了生产时间和成本。

临床前数据定植和侵袭性与中耳炎/鼻窦炎的有效性

我们的临床前数据显示，BWV-201作为一种潜在的鼻腔给药候选疫苗的研究和开发取得了令人鼓舞的结果。多个动物模型已经证明了对AOM的保护作用。

用Prevnar 7(PCV7)、Prevnar 13(PCV13)、肺炎病毒(PCV23)、D39x和BHN197 caxP和ftsY缺失突变体分别免疫小鼠(一次免疫和二次加强免疫)，观察疫苗对AOM和鼻窦炎的免疫效果。信号识别颗粒(SRP)途径的中心成分ftsY的缺失显示出对环境胁迫的高度敏感性，并极大地降低了毒力。钙/镁转运蛋白caxP的缺失会使宿主血液和粘膜中的生理条件对细菌产生毒性。BHN97ftsY血清型19F在PCV7、PCV13和PCV23中也具有特征(Rosch，Jason W等人)。EMBO分子医学第6卷第1期(2014)：141-54。DOI：10.1002/emmm.201202150)。

这项面对面的临床前研究小鼠(n=25-31)，要么用模拟疫苗接种，要么用2型或19F背景缺失的活体减毒。这一点受到了生物发光中心BMH97X的挑战，每天两次，用于AOM和鼻窦炎。用组织病理学方法对小鼠的耳朵进行分析。用Xenogen显像剂PPV23作为阴性对照。

第二次免疫后两周，将Prevnar 7中包含的BNH97x(19F型)、肺炎链球菌和BHN97ftsY(称为同源挑战)引入小鼠体内。与模拟感染动物相比，只有BHN97∆ftsY(BWV-201)和Prevnar 7(程度较小)的鼻窦炎显著减少，只有BHN97∆ftsY的鼻窦炎显著减少。AOM的发生率显著高于对照组(p p

图7。预防中耳炎和鼻窦炎的疫苗保护。小鼠(n=25-31，每组至少进行两次)模拟接种pBS(模拟)或接种缺失caxP或fts2(D39∆caxP，D39⊗ftsY)或19F型(BNH97∆caxP，BNH97∆ftsY)的减毒活疫苗。用一种生物发光剂挑战小鼠肺炎链球菌菌株BNH97X(19F型)，每天两次成像，用于AOM或鼻窦炎的发生。A.通过Xenogen成像，小鼠发生耳窦感染的比例。*=p

目的：确定BHN97BWVFtsY或BWV201(19F血清型)是否能诱导异型∆保护作用。肺炎链球菌小鼠(n=20)按照上述详细说明进行免疫，并用BHN54(7型血清)攻击，该病毒可导致约50%的受攻击动物中耳炎。对照疫苗Prevnar 13含有7型血清；因此，本研究比较了异型疫苗(BHN97∆ftsY)和同型疫苗(Prevnar 13)的保护作用。BHN97∆ftsAOM发生率降低10倍(*p

此外，BHN97∆ftsY对灰鼠(n=20)动物模型的保护作用也得到了证实。在最后一次免疫后两周，对动物进行免疫(一次免疫和两次免疫)，然后用BHN97攻击。接种疫苗的动物耳朵培养阳性的发生率降低，中耳中可回收细菌的数量显著减少(A)。接种疫苗后，与模拟动物相比，接种组培养阳性耳数减少(B)，攻击后7天中耳可恢复的CFU显著减少(C)*=p

图8.栗鼠中耳炎模型中的疫苗保护作用。BHN97菌株能够通过鼻腔给药引起龙猫中耳炎，这是通过攻击后中耳(A)的可恢复细菌克隆形成单位(CFU)观察到的。B、C接种BHN97∆ftsY(BWV-201)后，免疫组培养阳性耳数明显减少(B)，攻击后7天中耳可回收CFU显著减少(C)。*=p

衰减型汽车的潜在优势肺炎链球菌像BHN97∆FtsY这样的疫苗是针对细菌蛋白而不仅仅是多糖的免疫反应，不应局限于特定血清型的保护。纯化的多糖(PPV)疫苗(如默克公司生产的)和肺炎球菌结合疫苗(如Prevnar 7/13/20(惠氏/辉瑞公司生产)或Synflorix(葛兰素史克生产))通常被认为是特定的血清型，仅对疫苗中包含的肺炎球菌菌株引起的疾病产生保护作用。

BWV-301诺如病毒-轮状病毒疫苗计划

我们正在开发BWV-201，以预防由诺沃克病毒和轮状病毒引起的急性胃肠炎，利用P₂₄我们疫苗平台的纳米颗粒。该疫苗是基于一剂或两剂诺沃克病毒P。₂₄呈现24个轮状病毒VP8*抗原的纳米颗粒。大多数胃肠炎病例都是由病毒引起的。美国疾病控制与预防中心报告称，每年全球有20万儿童死于病毒性胃肠炎。病毒性胃肠炎的常见症状会引起恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、体重减轻和脱水。

胃肠炎

胃肠炎，通常称为胃流行性感冒，是胃肠道--胃和肠道的炎症。症状可能包括腹泻、呕吐和腹痛。还可能出现发烧、精力不足和脱水。虽然胃肠炎通常是由病毒、细菌、寄生虫和真菌引起的，但也可以引起胃肠炎。进食不适当的食物、饮用受污染的水或与感染者密切接触都会传播疾病。诺如病毒和轮状病毒是引起成人和儿童胃肠炎的两种病毒。

2015年，全球有20亿例胃肠炎病例，导致130万人死亡。儿童和发展中国家的儿童受到的影响最大。2011年，约有17亿个病例，导致约70万名五岁以下儿童死亡。在发展中国家，不到两岁的儿童每年经常感染6例或更多。在成年人中较少见，部分原因是免疫力的发展。在成年人中，诺沃克病毒是导致严重疾病的最常见原因。然而，轮状病毒是儿童变老的常见原因。

诺沃克病毒

根据疾控中心的数据，诺沃克病毒导致严重衰弱的年龄，据报道有7亿人感染，占全球每年报告的腹泻病例的20%。5岁以下儿童中约有2亿例，估计每年导致5万名儿童死亡。诺沃克病毒是每年全球约20%的所有年龄段病例的原因。据估计，每1000人中就有68.9例诺沃克病毒感染。在北美，诺沃克病毒引起的年龄往往是季节性的，发生在凉爽多雨的月份，特别是在学校、宿舍、医疗设施和游轮等距离较近的群体。

诺沃克病毒每年在全球范围内的成本为603亿美元(CDC)。在全球范围内，诺沃克病毒每年导致的直接卫生系统成本约为42亿美元，社会成本约为603亿美元。5岁以下儿童的疾病给社会造成了398亿美元的损失，相比之下，所有其他年龄段儿童的损失加起来为204亿美元。每种诺沃克病毒疾病的成本因地区和年龄而异，在55岁及以上的成年人中最高。生产率损失占总成本的84%-99%，不同地区有所不同。虽然中低收入国家和高收入国家的发病率相似(每10万人患病10,148例和9,935例)，但高收入国家产生了全球卫生系统成本的62%(Bartsch等人)。PLOS One 2016；11：E0151219)。

在北美，每年爆发疫情的中位数直接医疗成本为760万美元，生产力损失为1.653亿美元。平均约有11.3万人住院，820万至1.229亿天缺课/工作日，2亿至23亿美元的直接医疗费用，以及14亿至207亿美元的生产力损失是由于零星疾病造成的。根据目前的发病率，诺沃克病毒感染造成的总经济影响为106亿美元，估计每1000人中有68.9例，或每个感染者约为15万美元。

幼儿的总经济负担最大，但在一些地区的老年群体中，每种疾病的成本最高。这些巨大的成本绝大多数是由于急性疾病造成的生产力损失。低收入、中等收入和高收入国家都有相当大的经济负担，这表明诺如病毒胃肠炎是一个真正的全球经济问题。

目前市场上还没有诺沃克病毒疫苗，然而，目前有一些轮状病毒疫苗在世界各地销售。世界卫生组织(WHO)建议全球儿童使用由默克公司(Merck)拥有的口服五价活疫苗Rotateq和葛兰素史克(GSK)拥有的单价人用减毒活疫苗Rotarix，并批准在美国、加拿大和欧洲使用。其他单价疫苗也有，但只被批准在一个国家使用，要么是中国，要么是越南或印度。

发展

P₂₄VLP生产于大肠杆菌在杆状病毒表达系统中产生的和诺沃克病毒VP1 VLP在小鼠模型中都被证明能诱导天然免疫、体液免疫和细胞免疫，表明这两个构建物都有可能成为诺沃克病毒的候选者。此外，当经鼻腔给药时，两种构建物都能够在诺氏杆菌猪模型中诱导对腹泻的部分交叉变异保护。Ramesh等人。疫苗 2019, 7, 777.

轮形病毒

根据疾控中心的数据，轮状病毒是婴幼儿腹泻疾病最常见的原因，估计每年导致1.11亿例腹泻，200万人住院，352,000-592,000人死亡。在引入减毒活疫苗后，轮状病毒住院和死亡的发生率显着下降。然而，仍然需要有效、成本效益高的轮状病毒疫苗。

轮状病毒疫苗是疾控中心和ACIP推荐的儿童预防疫苗。然而，控制症状是帮助感染这两种病毒的成年人和儿童的唯一方法。由于有死亡的可能，大多数治疗都集中在脱水的预防和管理上。治疗包括摄取足够的液体。对于轻度或中度病例，通常可以通过饮用口服补液液(水、盐和糖的混合物)来实现这一点。对于那些母乳喂养的人，建议继续母乳喂养。对于更严重的病例，可能需要静脉输液，并在医院提供护理。液体也可以通过鼻胃管输送。建议儿童补充锌。抗生素通常是不需要的。然而，建议有发烧和血性腹泻的幼儿使用抗生素。

为了确定P的潜力₂₄VLP作为轮状病毒候选疫苗，将159个氨基酸的VP8*蛋白插入到P₂₄域表面回旋。自组装成P的融合蛋白₂₄VLP和24个轮状病毒VP8*抗原被冷冻-EM证实展示在嵌合P的最外表面。₂₄贵宾。经鼻免疫小鼠(n-5-7)₂₄在相同条件下(IN或IM)，VP8*或肌肉注射弗氏佐剂免疫的轮状病毒中和抗体显著高于未免疫的VP8*组。(P>0.05)，(Tan et al.J.维罗尔。85(2)：753-764。2011年。

P₂₄-VP8*VLP被进一步鉴定为一种潜在的轮状病毒疫苗，在小鼠和生猪挑战研究中。一种由P组成的结构₂₄构建了小鼠轮状病毒EDIM株的VP8*抗原，并用小鼠轮状病毒攻击模型进行了检测。小鼠(n=5~7)用P。₂₄-MouseVP8*、MouseVP8*单独或P₂₄-人VP8*3次鼻腔注射，不加佐剂。轮状病毒在P免疫动物体内的排泄量显著降低。₂₄-鼠VP8*比模拟疫苗接种或只接受鼠VP8*或P的动物₂₄-humanVP8* * (P >0.05) (Tan et al. J. Virol. 85(2):753-764. 2011).

此外，还对诺生菌猪(n=25)进行了免疫原性研究。P的一个构式₂₄人轮状病毒Wa株对应的VP8*抗原在生猪攻击模型中进行了检测。动物肌注免疫(IM)3次，免疫剂量为P₂₄-加有氢氧化鲁米诺佐剂或单独使用氢氧化鲁米诺的Wu VP8*，并在第三次接种后7天用人Wa轮状病毒攻击。P菌苗免疫动物₂₄-Wu VP8*显示与单纯佐剂对照组相比，腹泻、病毒脱落的平均持续时间显著缩短，粪便累积一致性分数显著降低(*，p

图9.P24-VP8*疫苗可预防VirHRV腹泻，并减少接种疫苗的猪的总病毒散失。从攻毒后第1天至攻毒后第7天每天监测粪便浓度(A)和病毒排泄量(B)。粪便稠度评分≥2被认为是腹泻(虚线表示腹泻阈值)。通过多重t检验确定疫苗接种组和对照组之间的统计学意义，用星号(*，p

此外，还采集了仔猪断奶前和断奶后的血清样本。₂₄-VP8*疫苗接种(PID0、PID10、PID21和PID21)和VirHRV挑战(PID27)和安乐死(PCD 7)。P₂₄-VP8*疫苗对Gn猪具有高度的免疫原性。从接种后第21天至第7天，诱导出较强的VP8*特异性血清Ig G和Wa特异性病毒中和抗体。组间比较采用学生t检验，差异有统计学意义(n=10-15；p

图10.从PID0、10、21、28和PCD 7的Gn猪采集的血清中几何平均VP8*特异性免疫球蛋白(A)和IgA(B)和WA-HRV中和(C)抗体效价。猪只接种P24-VP8*疫苗或Al(OH)3佐剂。每个血清样本都以1：4的初始稀释度进行测试。阴性样本被分配一个任意值2，用于计算和图解目的。同一时间点的组间比较采用学生t检验，差异有统计学意义(n=10-15；p

由于缺乏有效的细胞培养系统来生产人诺沃克病毒，目前还没有一种有效的基于诺沃克病毒培养的中和试验。因此，在现场建立了一种替代中和试验，检测抗血清阻断诺如病毒VLP与宿主受体结合的能力。除了产生轮状病毒中和抗体外，Tan等人(J.Virol.86：753-764。2011)证明了反P₂₄-VP8*小鼠血清阻断了诺如病毒VLP的结合，表明VP8*片段的插入不抑制诺如病毒VLP结合抗体的诱导，提示P₂₄-VP8可作为轮状病毒和诺如病毒病的单一疫苗(P>0.05)。

我们的疫苗

我们从辛辛那提儿童医院医学中心(CHMC)获得了新型诺如病毒-轮状病毒联合疫苗的全球独家许可证(中国和香港除外)，CHMC的研究人员改造了诺如病毒主要结构蛋白VP1，使VPI的N末端外壳(S)和C末端突起(P)结构域可以表达为单独的S₆₀和P₂₄病毒样颗粒(VLP)。由完整的VP1蛋白或未修饰的S蛋白组成的不同于诺如病毒的VLP₆₀碎片，我们的S₆₀和P₂₄VLP可以用来表示大肠杆菌。研究人员证明，S₆₀VLP可以用来在S表面呈递外源抗原₆₀贵宾。此外，还证明了外源抗原也可以表达在P。₂₄贵宾。建议的诺如病毒-轮状病毒疫苗是基于P₂₄VLP技术。我们的疫苗生产是基于E.coli表达平台。

发展

在IND提交后，如果被接受，我们打算在18至54岁的健康成年人中启动我们的I期临床试验。如果获得批准，我们相信我们的疫苗处于有利地位，可以收到疾控中心、ACIP和类似国际咨询组织的建议，将其纳入疫苗计划。

BWV-302：诺如病毒-疟疾疫苗计划

此外，我们目前正在利用我们的诺沃克病毒平台研究一种疟疾疫苗BWV-302。该疫苗旨在提供对诺沃克病毒和疟疾的保护，这两种传染病经常在地理区域同时发生。该疫苗利用在诺沃克病毒纳米颗粒表面呈现的疟原虫表面鉴定的蛋白质。测试我们疫苗设计的临床前研究结果预计将于2023年公布。

疟疾

疟疾可能是一种致命的疾病，由疟原虫家族的原虫引起，主要通过蚊子传播(CDC，Https://wwwnc.cdc.gov/travel/diseases/malaria)。疟疾有时也可通过输血、器官移植和从母亲传给胎儿传播。(疾控中心、Https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2020/travel-related-infectious-diseases/malaria虽然通过输血传播在美国很少见，但目前还没有获得批准的血液测试来筛查献血疟疾。2019年全球报告的疟疾病例约为2.19亿例，造成约40.9万人死亡，其中约67%是儿童。(谁，Https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/malaria)。疟疾的症状通常在暴露后7至10天内出现，有时可能被误认为其他疾病，包括流感。严重疟疾危及生命，可导致成人的多器官衰竭，以及儿童的严重贫血、代谢性酸中毒和脑疟疾。世界卫生组织估计，全球近一半的人口面临感染疟疾的风险。婴儿、5岁以下儿童、孕妇和免疫功能受损的个人患疟疾的风险最高。此外，没有免疫力的移民、流动人口和旅行者面临患严重疾病的风险。在脑型疟疾之后，儿童的神经问题可能会继续存在，包括共济失调、瘫痪、言语障碍、耳聋和失明。

目前已发现100多种疟原虫。其中四种已被确认为自然感染人类，另一种感染猕猴，已被确认为人畜共患疟疾的原因。在极少数情况下，其他物种可能会感染人类。引起人类感染的四种主要寄生虫是恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和 (Https://www.cdc.gov/malaria/about/biology/index.html). 诺氏拟青霉是东南亚自然发生的猕猴，最近被报告为人畜共患疟疾的原因，特别是在马来西亚。恶性疟原虫在世界范围内被发现，可导致严重的疟疾，是导致世界各地人类疟疾的主要物种。

目前有一种针对恶性疟原虫CS蛋白的疟疾疫苗RTS，S/AS01(MVI-GSK)，该疫苗得到了欧洲药品管理局(EMA)的肯定意见，可用于6周及以上的婴儿。(Https://www.ema.europa.eu/en/news/first-malaria-vaccine-receives-positive-scientific-opinion-ema根据EMA的说法，世界卫生组织和欧盟以外国家的相关监管机构可以授权使用它。疫苗目前正在非洲部分高传播地区的婴儿和儿童中接种，疫苗的效力似乎在五年后减弱(Laurens MB)。S/AS01疫苗(Mosquirix™)：概述。嗯，疫苗免疫试剂。2020年；16(3)：480-489。DOI：10.1080/21645515.2019.1669415)。预防疟疾的建议行动方案是防止蚊子叮咬，对于最脆弱的人，使用磺胺多辛-乙胺进行预防性治疗，特别是在高传播地区(世卫组织)。在某些地区，世卫组织建议5岁以下儿童在传播高峰期每月服用阿莫地喹以及磺胺多辛-乙胺嘧啶。许多地区采取了蚊子控制措施，以减少蚊子数量，然而，73个国家报告蚊子对4种最常用杀虫剂中的至少1种具有抗药性，23个国家报告对所有常用杀虫剂都有抗药性。

一旦诊断出疟疾，最常见的两种治疗方法是磷酸氯喹和青蒿素联合疗法(ACT)。氯喹是首选的治疗方法，然而，一些疟疾寄生虫已经对氯喹产生抗药性，这可能不是一种有效的治疗方法。ACT是两种或两种以上药物的组合，这些药物以不同的方式对抗疟疾寄生虫。这通常是抗氯喹疟疾的首选治疗方法。然而，正如《自然医学》最近报道的那样，大湄公河次区域(柬埔寨、泰国、越南、缅甸和老挝)对青蒿素衍生物耐药恶性疟原虫的担忧日益加剧(Https://www.nature.com/articles/s41591-020-1005-2.pdf以前的耐药菌株也最先出现在大湄公河次区域，然后蔓延到世界其他地区。Https://www.nature.com/articles/s41591-020-1005-2.pdf).

我们的疫苗

我们从辛辛那提儿童医院医学中心(CHMC)获得了新型诺如病毒-疟疾联合疫苗的全球独家许可证，CHMC的研究人员改造了诺如病毒主要结构蛋白VP1，使VPI的N末端外壳(S)和C末端突起(P)结构域可以表达为单独的S₆₀和P₂₄病毒样颗粒(VLP)。与诺如病毒VLP不同，VLP由完整的VP1蛋白或未修饰的S蛋白组成₆₀碎片，我们的S₆₀和P₂₄VLP可以表示为大肠杆菌。研究人员Xi Jason酱博士和Ting Tan博士证明了S₆₀VLP可用于在S细胞表面呈递外来抗原₆₀贵宾。此外，它还证明了外源抗原也可以表达在THEP的表面₂₄贵宾。(见BWV诺如病毒(11月)S&P纳米多用途疫苗平台)。建议的诺如病毒-疟疾疫苗(P-CS)TSR是基于P₂₄VLP技术。我们的疫苗生产是基于E.coli表达平台。

环子孢子(CS)蛋白是主要的表面成分恶性疟原虫子孢子，对宿主细胞的入侵是必不可少的。我们的疫苗是由CHMC的酱和明开发的，它将CS蛋白的一小部分与诺如病毒P结合在一起₂₄产生嵌合纳米颗粒的颗粒能够引发免疫反应。小鼠免疫研究用P。₂₄以氢氧化铝、3D7-His、3D7-GST和PBS为佐剂的嵌合纳米颗粒免疫16只小鼠3次。收集血清并进行评估。

第二次免疫后抗体效价较高，第三次免疫后抗体滴度较高。免疫荧光试验表明，所制备的抗体能识别恶性疟原虫3D7株。这些数据证明了我们候选的疟疾疫苗的潜力。我们希望进行一项动物挑战研究，以进一步分析BWV-302的保护性质，并支持IND应用。

表3.免疫后小鼠疟疾抗体效价

图11.抗P染色的疟原虫子孢子(3D7)的IFA₂₄呈现CS蛋白小鼠血清小结构域的颗粒

发展

我们预计在2022年上半年为BWV-302进行一项动物挑战研究。完成后，该技术将转让给合作伙伴CDMO，用于工艺优化、GMP生产和毒理学研究，以及FDA要求提交IND的其他研究，目前预计将于2022年下半年提交。在完成毒理学研究后立即提交IND，如果成功，我们打算在FDA接受后在18至54岁的健康成年人中启动我们的I期临床试验，我们预计将在2023年上半年进行。

政府管制与产品审批

FDA和其他联邦、州和地方以及外国的监管机构，除其他外，对我们正在开发的药物和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等方面进行广泛监管。

小分子药物受食品、药物和化妆品法(FDCA)的监管，生物制品受公共卫生服务法(PHSA)的监管，这两种药物都受到其他联邦、州、地方和外国的法规和法规的约束。我们与第三方承包商一起，将被要求满足监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求，以及我们希望对我们的候选产品进行研究或寻求批准或许可的国家/地区的机构。

美国

美国的生物制药法规

FDA在候选药物和生物制品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前和临床发展

在开始候选产品的第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交一份IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是一般研究计划和临床前研究和临床试验的方案。IND还包括评估产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果、化学、制造和控制信息，以及任何可用来支持研究产品使用的人类数据或文献。IND必须在人类临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，市长提交IND可能不会导致FDA授权开始临床试验。

临床试验涉及在符合GCP的合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者对他们参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每一项连续临床试验以及后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，建议进行临床试验的每个地点的独立机构审查委员会必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。监管当局、机构审查委员会或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其声明的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有疗效证明，可以停止临床试验。

为了生物制药开发的目的，人类临床试验通常在三个连续的阶段进行，这些阶段可能重叠或合并；

在某些情况下，FDA可能要求，或者公司可能自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究可以作为批准申请的条件。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品特性的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度，或者对于生物制品，必须开发安全、纯度和效力的测试方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

在临床发展的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究调查人员进行广泛的监测和审计。FDA或赞助商或其数据安全监测委员会可随时以各种理由暂停临床研究，包括发现研究患者或患者暴露在不可接受的健康风险之下。同样，如果临床研究不是按照机构审查委员会的要求进行的，或者如果候选生物制品与患者受到意想不到的严重伤害有关，机构审查委员会可以暂停或终止对其机构的临床研究的批准。还有关于向公共注册报告正在进行的临床试验和完成的临床试验结果的要求。FDA监管产品的临床试验的发起人必须注册并披露某些临床试验信息，这些信息可在Www.clinicaltrials.gov.

NDA/BLA提交和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为NDA或BLA的一部分(如果适用)提交给FDA，请求批准将产品用于一个或多个适应症。申请必须包括从相关临床前研究和临床试验获得的所有相关数据，包括否定或不明确的结果和阳性发现，以及与产品的化学、制造、对照和拟议标签等相关的详细信息。提交申请需要向FDA支付大量的申请用户费用，除非适用豁免或豁免。FDA从申请人提交申请到拒绝提交信函或接受备案申请有60天的时间，表明该申请足够完整，可以进行实质性审查。

一旦NDA或BLA被接受备案，FDA的目标是在接受备案申请后10个月内审查标准申请，如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受备案申请后6个月内审查标准申请。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延长了审查过程。FDA审查nda以确定药物对于其预期用途是否安全有效，并审查BLA以确定生物是否安全、纯净和有效。FDA还审查生产、加工、包装或持有产品的设施是否符合设计的标准，以确保和保存产品的特性、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的工厂。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准申请之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或信息。尽管提交了任何要求的额外信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA对申请进行评估并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并具体说明特定适应症的处方信息。一份完整的回复函将描述FDA在申请中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会出具完整的回复函，而不首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，将申请置于批准的条件下，包括要求提供额外的信息或澄清，其中可能包括额外的临床研究的潜在要求。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准申请，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能销售的指定用途的限制。例如，FDA可能会通过风险评估和缓解战略(REMS)批准该申请，以确保该产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，旨在管理与产品相关的已知或潜在的严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、物理沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第4阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了许多加速开发和审查计划。快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品的过程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足疾病或状况未满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品与正在研究的特定适应症的组合。快速通道产品的赞助有机会在产品开发期间与审查团队频繁互动，一旦提交了保密协议或BLA，该产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA或BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请的部分，并确定时间表是可接受的，赞助商在提交申请的第一部分时支付任何必要的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可获得突破性治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交给FDA审批的药物或生物的营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品，都可能有资格参加FDA旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型的计划，例如优先审查和加速批准。如果产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面提供显著改善，则有资格获得优先审查。优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后六个月内对上市申请采取行动。

此外，在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面，为其安全性和有效性而研究的产品可在确定该产品对替代终点有合理可能预测临床益处的情况下获得加速批准，或对可在不可逆转的发病率或死亡率之前测量的临床终点有合理地预测不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、罕见性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准促销材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一种产品符合一个或多个这些计划的条件，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物指定为孤儿，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或在美国影响超过20万人，而在美国，没有理由预期在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物或生物的成本将从该药物或生物的美国销售中收回。在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果一种具有孤儿药物名称的产品随后获得了FDA对其具有这种名称的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家批准(或排他性)，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的NDA或BLA，在七年内销售相同的药物或生物药物，除非在有限的情况下，例如，显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足指定药物所针对的疾病或状况的患者的需求。孤立药物的排他性并不妨碍FDA批准不同的药物或生物制剂用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物材料用于不同的疾病或条件。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免，以及免除NDA或BLA申请费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿独占性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，则可能会失去在美国的独家营销权。

审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先接受FDA的审查和批准。还有持续的使用费要求，根据这一要求，FDA为批准的NDA或BLA中确定的每种产品评估年度计划馈送。生物制药制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP，这对我们和我们的第三方制造商提出了某些程序和文件要求。生产过程的更改受到严格监管，并且根据更改的重要性，可能需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守和其他方面的监管遵守。

如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA密切监管生物制药产品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律和法规。不遵守这些要求可能会导致不良宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。药剂师可以为产品标签中没有描述的、与我们测试并经FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。这种标签外的使用在医学专科中很常见。内科医生可能会认为，对于不同情况下的许多患者来说，这种唇外切割术是最好的治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗方法时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

美国市场排他性

生物制品可以在美国获得儿科市场排他性，如果获得批准，现有的排他期将增加6个月，包括一些与专利条款相关的监管排他期。这项为期六个月的专营权从其他排他性保护或专利期结束时开始，可能是根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究而授予的。

2009年《生物制品价格竞争与创新法》(BPCIA)为被证明与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品开辟了一条简短的审批途径。PHSA的这项修正案试图将重复检测降至最低。

生物相似性要求生物制品和参比产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，可以通过分析研究、动物研究和一项或多项临床试验来证明。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，在先前给药后生物和参考生物可以互换，而不会增加安全风险或相对于单独使用参考生物而降低疗效的风险。然而，与较大且往往更复杂的生物制品结构相关的复杂性，以及此类产品的制造工艺，对FDA仍在制定的实施构成了重大障碍。

FDA将不会接受基于参考生物制品的生物仿制或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日起四年，FDA将不会批准基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日起12年。“首次许可”通常是指特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可日期不包括生物制品的许可日期(且新的排他期不可用)，如果许可是为了补充生物制品，供生物制品的同一发起人或制造商(或许可方、利益相关者或其他相关实体)随后申请改变(不包括对生物制品结构的修改)，从而导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、递送系统、递送装置或强度，或对生物制品的结构进行不会导致安全性、纯度或效力改变的修饰。

BPCIA是复杂的，FDA继续对其进行解释和实施。此外，政府建议缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的专有性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终实施和影响受到很大的不确定性。

儿科研究计划和儿科排他性

根据修订后的《儿科研究公平法》或PREA，某些NDA和某些NDA补充剂必须包含可用于评估产品的安全性和有效性的数据，这些数据可用于评估所有相关儿科亚群中声称适应症的候选产品的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可以批准推迟提交儿科数据或全部或部分豁免。PREA要求，计划为包括新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的候选产品提交营销申请的赞助商应在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划或PSP，如果没有此类会议，则在第三阶段或第二/3阶段研究开始之前尽早提交。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或全部或部分免除提供儿科研究数据以及支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。除条例另有要求外，PREA不适用于已被授予孤儿指定的适应症的药物, 除了PREA将适用于一种新的有效成分的原始NDA，如果该药物是用于治疗成人癌症的分子靶向癌症产品，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展实质上相关的分子靶点，则该药物是孤儿指定的。

一种药物也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。从其他排他性保护或专利期结束开始的6个月的排他性，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

专利期限的恢复和延长

根据FDA批准我们候选产品的时间、期限和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格获得有限的专利期限延长。《药品价格竞争和专利期限恢复法》(非正式名称为Hatch-Waxman Act)的条款允许专利恢复期限最长为五年，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为IND的生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，延期申请必须在专利期满前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的其中一项专利的专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度和相关BLA的提交所涉及的其他因素。

许多其他国家也规定延长专利期或延长生物产品专利保护的类似期限。例如，在日本，可以将专利期延长到最多五年，在欧洲，可以获得补充专利证书，有效地将专利保护延长到五年。

联邦和州欺诈和滥用、数据隐私和安全以及透明度法律和法规

除了FDA对药品营销的限制外，联邦和州医疗保健法律法规还限制生物制药行业的商业行为。这些法律可能会影响我们当前和未来的业务运营，包括我们的临床研究活动，以及拟议的销售、营销和教育计划，并约束我们通过其营销、销售和分销我们获得上市批准的产品的业务或财务安排以及与医疗保健提供者和其他方的关系。这些法律包括反回扣和虚假声明法律法规、数据隐私和安全以及透明度法律法规，包括但不限于下述法律。

美国联邦反回扣法规禁止任何个人或实体在知情的情况下故意向诱导者提供、支付、索要或接受报酬，以换取购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或订购根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健计划报销的任何物品或服务。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。美国联邦反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。虽然有一些法定的例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉，但例外和避风港的范围很窄。涉及可能被指控旨在诱导开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或避风港的资格，则可能受到审查。几家法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保健覆盖的业务，则该法律已被违反。

个人或实体不需要实际了解这一法规或有违反该法规的具体意图即可实施违规行为。此外，根据联邦民事虚假申报法或民事罚金法律，政府可断言，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

联邦民事和刑事虚假索赔法和民事罚金法，包括联邦民事虚假索赔法，可由个人通过民事举报人和法定诉讼强制执行，禁止任何个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假记录或陈述，以向联邦政府付款，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，对向联邦政府的虚假或欺诈性索赔具有实质性意义。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。根据这些法律，几家制药和其他医疗保健公司被起诉，指控他们向客户免费提供产品，并期望客户为该产品向联邦计划收费。其他公司也被起诉，因为这些公司销售产品用于未经批准的用途，因此无法报销，因此导致提交虚假索赔。

1996年的联邦《健康保险可携性和责任法案》(HIPAA)制定了额外的联邦刑法，其中禁止明知和故意执行诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州的数据隐私和安全监管。HIPAA经《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH)及其各自的实施条例修订后，对某些类型的个人和实体提出了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输相关的特定要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于“商业伙伴”，其定义为覆盖实体的独立承包商或代理，包括某些医疗保健提供者、医疗保健信息交换所和健康计划，其创建、接收、维护或传输与为承保实体或代表承保实体提供服务相关的个人可识别健康信息。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多没有得到HIPAA的先发制人，在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

联邦医生支付阳光法案要求某些在联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划下可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生和教学医院支付或以其他方式转移价值有关的信息，以及适用的制造商和适用的团购组织每年向CMS报告医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。

我们还可能受到州法律的约束，州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，州法律要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移、营销支出或药品定价有关的信息，以及州和当地法律要求药品销售代表注册。

由于这些法律的广泛性，以及可用的法定例外和监管安全港的狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、返还、被排除在政府医疗保健计划之外以及削减或重组我们的业务，我们可能会受到重大的刑事、民事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、监禁、交还、额外的报告要求和监督，如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，例如，可能包括适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律、公司合规计划的实施、向医疗保健专业人员报告付款或价值转移，以及额外的数据隐私和安全要求。

医疗改革

承保和报销

我们候选产品未来的商业成功，如果获得批准，将在一定程度上取决于第三方付款人，如联邦和州一级的政府付款人计划，包括联邦医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他第三方付款人，为我们的候选产品提供保险并建立足够的补偿水平。第三方付款人通常决定他们将为哪些产品付款，并为这些产品建立报销水平。特别是在美国，没有统一的保险和报销政策。私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过联邦医疗保险计划为此类产品提供保险和补偿的水平，但也根据他们自己的方法和审批程序，而不是根据联邦医疗保险的确定。因此，承保范围和报销范围因付款人而异。

在美国、欧盟或欧盟，以及我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人正越来越多地试图限制或监管产品的价格，特别是新产品和创新产品的价格，这往往会导致平均售价低于正常情况下的价格。此外，美国和欧盟对管理型医疗保健的日益重视，以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的重视，将给产品定价、报销和使用带来额外压力。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和实践、司法裁决以及与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品覆盖和报销政策以及总体定价相关的法律和法规。

第三方付款人越来越多地对保险范围施加额外要求和限制，并限制产品的补偿水平。例如，联邦和州政府以低于平均批发价的不同比率偿还产品。这些限制和限制影响产品的购买。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或配方表上的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。同样，由于我们的某些候选产品是由医生管理的，因此产品本身的单独报销可能会也可能不会提供。相反，管理医生可能只会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得补偿。第三方付款人除了产品的安全性和有效性外，还越来越多地挑战价格，审查产品的医疗必要性和成本效益。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们的候选产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为产品提供保证金并不意味着将批准足够的报销率。可能无法获得足够的第三方付款人报销，使我们无法实现产品开发投资的适当回报。改革医疗保健或降低政府保险计划成本的立法提案如果获得批准，可能会导致我们产品候选产品的报销减少, 或将我们的候选产品排除在保险范围和报销范围之外。第三方付款人和供应商正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能显著减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些额外的立法和监管提案，以改变医疗保健系统的方式，如果获得批准，可能会影响我们销售我们候选产品的能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和扩大覆盖范围。在美国，制药业一直是这些努力的重点，其中包括通过改革医疗保健制度来降低医疗成本的重大立法举措，包括限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及加强政府对药品定价的控制。

在过去的几年里，美国政府已经采取了几项举措来资助和激励某些比较有效性研究，包括在ACA下创建以患者为中心的出院研究所。也有可能的是，比较有效性研究表明竞争对手产品的益处可能会对我们候选产品的销售产生不利影响。

ACA于2010年3月成为法律，极大地改变了医疗保健由第三方支付者融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。在其他可能对我们的业务产生影响的措施中，ACA建立了对任何生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的实体征收不可扣除的年费；新的Medicare Part D Coverage Gap折扣计划；以及一个新的公式，增加了制造商根据Medicaid药品返点计划必须支付的回扣。此外，ACA延长了制造商的医疗补助回扣责任，扩大了医疗补助计划的资格标准，并扩大了根据公共卫生服务法有资格获得折扣的实体。目前，我们不确定ACA将对我们的业务产生什么全面影响。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了司法和国会的挑战，以及特朗普政府最近为废除或取代ACA的某些方面所做的努力，我们预计此类挑战和修正案将继续下去。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟ACA某些条款的实施，或以其他方式规避ACA授权的医疗保险要求。与此同时，国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但两项影响ACA某些税收实施的法案已经签署成为法律。2017年减税和就业法案，或称税法，包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人征收的基于税收的分担责任付款，通常被称为“个人授权”。2018年1月22日，特朗普总统签署了一项关于2018财年拨款的持续决议，推迟了ACA强制收取的某些费用的实施，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收的所谓“凯迪拉克”税，即根据市场份额向某些医疗保险提供商征收的年费。以及医疗器械对非免税医疗器械征收消费税。2018年两党预算法案，或BBA等，修改了ACA，自2019年1月1日起生效，将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小了大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。2018年7月, CMS发布了一项最终规则，允许根据ACA调整计划向某些ACA合格健康计划和健康保险发行商进一步收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS使用的确定此风险调整方法的诉讼结果。2018年12月，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官或德克萨斯州地区法院法官裁定，个人强制令是ACA的一个关键且不可分割的特征，因此，由于它作为税法的一部分被废除，ACA的其余条款也无效。虽然德克萨斯州地区法院法官以及特朗普政府和CMS表示，这项裁决不会立即生效，但尚不清楚这一裁决、随后的上诉以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，总统签署了经修订的《2011年预算控制法》，其中除其他外，包括将向医疗保险提供者支付的每一财政年度的医疗保险支付总额削减2%，这一削减始于2013年，在包括BBA在内的后续立法通过后，除非国会采取进一步行动，否则将持续到2027年。2013年1月，颁布了《2012年美国纳税人救济法》，除其他外，减少了对几类提供者的医疗保险付款，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年。

此外，美国对药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦一级，特朗普政府2019年财政年度的预算提案包含了可能在2019年预算过程或其他未来立法中颁布的进一步药品价格控制措施，例如，允许联邦医疗保险D部分计划谈判联邦医疗保险B部分下某些药品的价格的措施，允许一些州根据医疗补助谈判药品价格，以及取消低收入患者仿制药的成本分担。此外，特朗普政府发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的“蓝图”，其中包含了增加制造商竞争、增加某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商降低产品标价以及降低消费者支付的药品自付成本的额外建议。美国卫生与公众服务部(HHS)已经开始就其中一些措施征求反馈意见，并正在根据现有的权力实施其他措施。例如，2018年9月，CMS宣布将允许Medicare Advantage计划从2019年1月1日开始对B部分药物使用阶梯疗法。2019年1月31日，HHS监察长办公室提议修改美国联邦反回扣法规安全港，其中包括, 可能会影响制造商向Medicare Part D计划支付的回扣，其目的是进一步降低消费者的药品成本。此外，CMS发布了一项于2019年7月9日生效的最终规则，要求通过或根据联邦医疗保险或医疗补助支付的处方药和生物制品的直接面向消费者的电视广告，如果该药物或生物制品的每月供应或通常疗程的批发价等于或大于35美元，则在广告中包括该药品或生物制品的批发价或标价。违反这些要求的处方药和生物制品将被列入公示名单。国会和特朗普政府都表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其医疗保健计划。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统和公布折扣和标价越来越感兴趣。这些措施可能会减少未来对我们产品的需求或给我们的定价带来压力。

此外，2018年5月，2017年的Trickett Wendler，Frank Mongiello，Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act或Right to Trial Act签署成为法律。除其他外，该法案为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已经完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。由于TryAct的权利，药品制造商没有义务向符合条件的患者提供其药物产品。

外国监管

为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家/地区关于安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们候选产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。例如，在欧盟，我们必须在我们打算进行临床试验的每个成员国获得临床试验申请或CTA的授权。无论我们是否获得FDA对一种药物的批准，我们都需要获得外国相关监管机构的必要批准，然后才能开始在这些国家进行临床试验或销售该药物。审批过程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。一个国家的监管批准不能确保另一个国家的监管批准，但在一个国家未能获得监管批准或拖延可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。

此外，美国以外的一些国家，包括欧盟成员国、瑞士和联合王国，也通过了数据保护法律和法规，规定了重大的合规义务。在欧盟，个人健康数据的收集和使用受一般数据保护条例(GDPR)的规定管辖。GDPR于2018年5月25日生效，废除了之前的指令，并增加了制药公司在处理欧盟受试者个人数据方面的责任和责任。GDPR与欧盟成员国管理个人数据处理的国家立法一起，对处理个人数据的能力施加了严格的义务和限制，包括临床试验和不良事件报告的健康数据。特别是，这些义务和限制涉及潜在的繁重的文件要求，授予个人某些权利，以控制我们如何收集、使用、披露、保留和处理有关他们的信息、向个人提供的信息、将个人数据转移出欧盟、安全漏洞通知以及个人数据的安全和保密。处理敏感的个人数据，如身体健康状况，可能会增加GDPR下的合规负担，这是外国监管机构积极感兴趣的话题。此外，GDPR规定了更强有力的监管执法和高达2000万欧元的罚款，或违规公司全球年收入的4%，以金额较大者为准。来自不同欧盟成员国的数据保护当局可能会对GDPR和国家法律做出不同的解释，并提出额外的要求, 这增加了欧盟处理个人数据的复杂性。经常更新或以其他方式修订关于执行和合规做法的指南。

欧盟

欧盟承保范围、报销和定价

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在就补偿价格达成一致后，才能销售药品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选药物的成本效益与现有疗法或所谓的健康技术评估进行比较，以获得补偿或定价批准。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家医疗保险制度为其提供补偿的药物产品的范围，并控制供人使用的医药产品的价格。欧盟成员国可以批准药品的具体价格，也可以对公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。

欧盟药品监管条例

为了在美国境外销售任何产品，我们需要遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在外国和司法管辖区(如中国和日本)开始该产品的临床试验或营销。尽管上述有关美国的许多问题同样适用于欧盟，但审批过程因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能不同于获得FDA批准所需的时间，甚至可能比获得FDA批准所需的时间长。一个国家或司法管辖区的监管批准不能确保另一个国家或司法管辖区的监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能获得监管批准或延迟获得监管批准，可能会对其他国家或司法管辖区的监管进程产生负面影响。如未能遵守适用的外国监管要求，除其他外，可能面临罚款、暂停或撤销监管机构审批、产品召回、扣押产品、经营限制和刑事起诉等。

非临床研究和临床试验

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各种阶段也受到重要的监管控制。

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床研究必须遵循欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室操作规范(GLP)原则。特别是，非临床研究，无论是体外的还是体内的，都必须按照GLP原则进行计划、执行、监测、记录、报告和存档，这些原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件确定了一套规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

欧盟医疗产品的临床试验必须符合欧盟和国家的法规和国际协调会议(ICH)关于良好临床实践的指南(GCP)以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则。欧盟委员会特别注重可追溯性的附加GCP指南适用于高级治疗药物的临床试验。如果临床试验的发起人没有在欧盟内成立，它必须指定欧盟内的一家实体作为其法定代表人。赞助商必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟成员国，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。

美国以外的某些国家，包括欧盟，也有类似的程序，要求在开始人类临床研究之前提交临床研究申请(CTA)，就像IND一样。CTA必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，就像FDA和IRB一样。一旦CTA获得国家卫生当局的批准，并且伦理委员会根据一个国家的要求对在相关成员国进行的试验给予了肯定的意见，临床研究开发就可以继续进行。

除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查医药产品的制造和质量信息的调查医药产品档案。目前，CTA必须提交给将在其中进行审判的每个欧盟成员国的主管当局。根据目前预计将于2022年初生效的新的临床试验条例，将有一个集中的申请程序，其中一个国家当局带头审查申请，另一个国家当局只有有限的参与。对提交给CTA的试验方案或其他信息的任何重大修改，必须通知有关主管当局和道德委员会，或得到其批准。临床试验中使用的药品必须按照良好生产规范(GMP)生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也适用。

营销授权

要在欧盟和其他许多外国司法管辖区销售医药产品，我们必须获得单独的监管批准。更具体地说，在欧盟，候选药品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。根据欧盟监管制度，要获得研究用药品的监管批准，我们必须提交上市授权申请(MAA.)这样做的过程除其他外，取决于医药产品的性质。有两种类型的MA：

根据上述程序，为了授予市场准入，欧洲市场管理局或欧盟成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

在集中程序下，环境评估机构对重大影响评估进行评估的最长时限为210天。如果存在重大公共卫生利益和对某一产品未得到满足的医疗需求，CHMP可在不超过150天(不包括时钟停顿)内对MA进行加速审查。针对未得到满足的医疗需求并预计具有重大公共卫生利益的创新产品可能有资格获得一些快速开发和审查计划，例如Prime计划，该计划提供类似于美国PRIME突破性治疗指定的激励措施。Prime计划是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。它的基础是增加与开发有希望的药物的公司的互动和早期对话，以优化他们的产品开发计划，并加快他们的评估，以帮助他们更早地接触到患者。受益于Prime指定的产品开发人员可以预期有资格获得加速评估，但这不能得到保证。指定Prime的好处包括在提交MAA之前任命CHMP报告员，在关键发展里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能在申请过程中更早对产品进行资格鉴定以进行加速审查。

MA的初始期限为五年。在这五年之后，授权可在重新评估风险-收益平衡的基础上无限期续期，除非EMA基于与药物警戒有关的正当理由决定要求再延长一次五年续展期。

数据和营销排他性

欧盟还为市场独家提供机会。在收到MA后，新的化学实体或参考产品候选产品通常获得八年的数据独家和另外两年的市场独家。如果获得批准，数据专有期将阻止仿制药或生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物仿制药时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。市场独占期阻止成功的仿制药或生物相似申请者将其产品在欧盟商业化，直到参考产品在欧盟获得最初授权的10年后。如果在10年的前8年中，MA持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个10年的市场专营期最多可以延长到11年，在授权之前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为一种新的化学实体，而且产品可能没有资格获得数据排他性。

儿科发展

在欧盟，新医药产品的MA候选必须包括在儿科人群中进行的试验结果，这符合与EMA的儿科委员会(PDCO)达成的儿科调查计划(PIP)。PIP规定了产生数据的时间和建议的措施，以支持正在寻求MA的药物的儿科适应症。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适合提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或情况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。一旦在所有欧盟成员国获得MAI并将研究结果包括在产品信息中，即使是否定的，该产品也有资格获得六个月的补充保护证书延期(如果在授权时有效)。

审批后要求

与美国类似，医药产品的MA持有者和制造商都受到EMA、欧盟委员会和/或成员国主管监管机构的全面监管。MA的持有者必须建立和维持药物警戒系统，并任命负责监督该系统的药物警觉个人合格人员。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应和定期提交安全更新报告。

所有新的MAA必须包括风险管理计划(RMP)，描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或最大限度减少与产品相关的风险的措施。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行更多的临床试验或授权后安全性研究。

医药产品的广告和促销还须遵守有关医药产品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律。产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。尽管欧盟指令规定了医药产品广告和促销的一般要求，但细节由每个成员国的法规管理，各国可能有所不同。

上述欧盟规则普遍适用于由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区(EEA)。

对于欧盟以外的其他国家，例如拉丁美洲或亚洲国家(例如中国和日本)，对进行临床研究、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床研究都是根据GCP和赫尔辛基宣言中的适用法规要求和伦理原则进行的。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停或撤销监管机构、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

隐私和数据保护法

我们还受制于非美国国家的法律法规，包括数据隐私以及与健康相关的个人信息和其他个人信息的保护。例如，欧盟成员国和其他司法管辖区通过了数据保护法律和法规，规定了重大的合规义务。这些司法管辖区的法律和法规广泛适用于个人信息的收集、使用、存储、披露、处理和安全，这些信息可以识别或可能被用来识别个人，如姓名、联系信息和敏感的个人数据，如健康数据。这些法律和法规可能会经常修订和不同的解释，

自2018年5月起，欧盟在处理个人数据方面，《一般数据保护条例》(GDPR)取代了《数据保护指令》。《个人资料披露规则》对个人资料的控制人和处理人提出了许多要求，例如，在征得个人同意以处理其个人资料方面有更高的标准，向个人作出更有力的披露和加强个人数据权利制度，缩短数据泄露通知的时间，限制信息的保留和二次使用，增加与健康数据和假名(即关键编码)数据有关的要求，以及当我们与第三方处理人就个人资料的处理签订合同时，我们有更多的义务。GDPR允许欧盟成员国制定额外的法律和法规，进一步限制对遗传、生物识别或健康数据的处理。不遵守GDPR的要求和欧盟成员国适用的国家数据保护法，可能会导致高达20,000,000欧元的罚款或高达上一财政年度全球年营业额4%的罚款，以较高者为准，以及其他行政处罚。

日本

日本药品监管

非临床研究和临床试验

作为国际协调会议(ICH)的成员，日本的药品法规与美国或欧盟的法规基本相似。

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康安全性。非临床研究必须符合反映经济合作与发展组织要求的日本良好实验室规范(GLP)原则。目前，日本和欧盟对普洛斯有相互承认的协议，生成的符合欧盟要求的数据将被日本当局接受。与美国没有类似的协议。

在日本，医疗产品的临床试验必须根据基于ICH良好临床实践指南(GCP)的日本法规进行。他们关注临床试验的伦理和对试验对象隐私的保护。如果临床试验的发起人不在日本境内，则必须在国内指定一个实体作为其看护人，该实体应被授权代表发起人行事。发起人必须购买临床试验保险单，并且根据行业协议，应该为试验造成的伤害制定共同的赔偿政策。

在人体临床研究开始之前，赞助商必须完成对研究产品的安全性的评估，并在得到参与机构的IRB的同意后，提前向当局提交临床试验通知和方案。当当局对通知不予置评时，发起人可以继续进行临床试验。

对试验方案或提交的其他信息的任何重大改变都必须得到IRB的批准并通知当局。临床试验中使用的药品必须按照良好生产规范(GMP)生产。

产品审批

要在日本销售医药产品，我们必须获得监管部门的批准。要获得研究用药品的监管批准，我们必须提交新药申请。这一过程取决于药品的性质等，目前有几种不同的批准途径。如果该产品是为治疗某些“疑难疾病”或那些患者规模有限的疾病而设计的，如果它显示出独特的治疗价值，我们可能能够获得指定为孤儿药物产品。此类指定孤儿产品的审批申请将得到快速处理，当局对临床数据的要求将受到很大限制。另外，该法律的最新修正案为(I)具有独特行动模式的真正创新产品和(Ii)将满足未得到满足的医疗需求的产品引入了不同的途径。这些产品也将在加速的基础上进行加工。

对申请的评估将基于对产品质量、安全和有效性的科学标准的风险-效益平衡评估。一旦审查机构完成审查任务，将由专家咨询委员会审议，政府将根据委员会的积极建议予以批准。

临床数据的数量和质量将是批准决定的关键决定因素。海外产生的临床试验数据将被接受为符合ICH建议的数据包的一部分。通常，需要对日本受试者进行有限剂量反应临床试验，以确保数据对日本人群是可外推的。在最近的事态发展中，当局鼓励制造商根据联合协议组织一项有日本人参与的国际联合临床试验，以加快临床试验进程。监管批准不会过期。

许可要求

除批准要求外，还必须拥有适当类别的分销许可证，制造商才能在日本商业分销产品。只拥有产品批准的非日本公司可以指定适当的许可证持有人在日本商业分销产品，而不是自行分销。许可证的有效期为5年。

知识产权

与儿童医院医疗中心签订独家许可协议，d/b/a辛辛那提儿童医院医疗中心

2021年6月1日(“生效日期”)，公司与辛辛那提儿童医院医疗中心(“CHMC”)签订了一项许可协议，开发和商业化CHMC的若干专利及相关技术，该平台利用纳米颗粒递送技术开发病毒样颗粒(VLP)疫苗平台，该平台可能会在开发多种传染病的疫苗方面具有潜在的广泛应用(“CHMC协议”)。该许可证是全球范围内的独家许可证，适用于所有用途(中国内地和香港的轮状病毒和诺如病毒引起的胃肠炎的免疫接种和预防、控制或降低严重程度的“排除领域”除外)。根据《CHMC协议》的条款，事先获得CHMC书面批准后，本许可证可再许可。

《CHMC协议》包括以下专利，我们称之为“许可专利”，及其任何分割、延续和部分延续(仅在部分延续中的权利要求针对许可专利中明确要求的主题，且它们与许可专利具有相同的优先权日期，但不包括任何不同或额外的权利要求)，以及由此产生的任何专利：

CHMC协议还授予公司一个非排他性的有限许可，以便在内部使用和复制任何现有的和CHMC在生效日期之前所知的技术信息，仅用于使用和实践许可的专利(“技术”)。

CHMC协议的有效期从生效日期开始，并根据司法管辖区和产品的不同而延长，直至：(I)最后一个许可专利到期；(Ii)第一次商业销售后十(10)年；或(Iii)生物相似或可互换产品进入市场。CHMC保留将许可专利和技术用于包括教育、研究、教学、出版和公共服务在内的研究和开发目的的实践、已经实践和转让的权利，但不得将许可专利或技术用于任何商业或盈利目的。

如果某些专利或技术是在政府资助或非营利性实体资助的研究过程中创造的，根据CHMC协议授予公司的许可专利也受美国联邦、州和/或地方政府以及非营利性实体的任何权利的约束。CHMC协议还包含强制许可条款，根据该条款，只要CHMC知道第三方有兴趣为超出公司开发和商业化计划的目的获得许可专利或技术的权利，CHMC必须以书面形式通知公司。公司可以选择自己追求新的目的(并协商商业上合理的开发目标)，或与感兴趣的第三方进行再许可谈判。然而，如果公司未能达到其新用途的开发目标，或未能在接到中国移动的通知后九(9)个月内与感兴趣的第三方达成再许可协议，则该新目的将被排除在许可授予之外，并且中国移动将可以自由地将已许可的专利或技术许可给感兴趣的第三方。

对许可专利或技术中声称的任何发明的任何专利修改、更改或改进，如仅由本公司构思或实施(“本公司改进”)，均归本公司所有；但是，对于本公司的任何此类改进，本公司将自动向CHMC授予全球范围内的、永久的、可再许可、非独家、付费、免版税的许可，以仅将本公司的任何改进用于临床或非临床、非商业研究、测试、教育和患者护理目的。CHMC协议还为本公司提供了许可任何CHMC或许可专利中要求的任何发明的联合专利修改、更改或改进(分别为“CHMC改进”和“联合改进”)的选择权，并就公司选择包括在CHMC协议的许可授予中的每项改进支付选择费。

在达到特定开发里程碑(约50万美元)、法规里程碑(约125万美元)和商业里程碑(不包括任何特许权使用费安排)后，本公司须向CHMC支付总额高达5975万美元的款项(不包括任何特许权使用费安排)。如果本公司与非关联公司的第三方签订了再许可协议，则本公司有义务向CHMC支付所有非特许权使用费再许可收入的一定比例。具体而言，本公司必须为在首次净销售特许产品之前从再被许可人收到的收入支付25%(25%)，为首次净销售特许产品后收到的收入支付15%(15%)，或为首次销售第二次特许产品后收到的收入支付5%。不需要每年的维护费。

根据CHMC协议，本公司向CHMC一次性支付25,000美元的初始许可费；此后，本公司须在生效日期后首次进行可转换债务或股权募集之前支付100,000美元的递延许可费。在生效日期一周年时，公司将被要求向CHMC支付额外的递延100,000美元许可费。

根据CHMC协议，本公司有义务以商业上合理的努力，通过勤奋的研发、测试、制造和商业化，将特许产品推向市场，并尽最大努力提交所有必要的监管文件并获得所有必要的监管批准，实现与开发和销售相关的里程碑，并向CHMC报告进展情况。本公司还将有义务向CHMC支付商定的发展里程碑付款。

开发里程碑包括：(I)每种特许产品的IND文件；(Ii)特许产品在美国或欧盟允许的BLA或同等产品；(Iii)特许产品在美国的首次商业销售；(Iv)特许产品在欧盟的首次商业销售；(V)特许产品在日本的首次商业销售；(Vi)世界其他地区的首次商业销售(ROW)；(Vii)第一个历年的结束。根据CHMC协议的条款，如果本公司未能实现里程碑或就某些里程碑支付里程碑付款，并且无法与CHMC就里程碑的修订达成一致，则CHMC将有权将任何和所有此类独家许可转换为非独家许可。

除上述费用外，自首次净销售起，本公司将按季度按本公司、其联属公司及任何附属公司的净销售额(定义见《CHMC协议》)的百分比，支付CHMC的经营使用费。同样，在本公司签订再许可协议的情况下，本公司应向CHMC支付从分被许可人收到的所有非特许权使用费再许可收入的一定比例。诺如病毒和轮状病毒P-粒子VLP双价疫苗的产品和过程有5%的特许权使用费；通用流感疫苗的产品和过程有4%的特许权使用费；对于其他适应症的所有其他产品或过程有2%的特许权使用费。到目前为止，还没有支付与里程碑或特许权使用费有关的款项。在存在任何有效的索赔之前(如《CHMC协议》所定义)，运行版税率将减少50%(50%)。

CHMC协议还包含一项反堆叠条款，根据该条款，如果本公司在法律上被要求向专利权支配许可专利的一个或多个第三方支付使用费，并因此因行使CHMC协议中授予的许可权而受到侵犯，则公司可将运营使用费支付减少50%(50%)。如果公司授予再许可，公司有义务向CHMC支付如下费用：(I)第一许可产品首次净销售之前收到的收入的指定百分比；(Ii)第一次许可产品第一次净销售之后但第二次许可产品第一次净销售之前收到的收入的指定百分比；或(Iii)第二次许可产品第一次净销售之后收到的收入的指定百分比。

CHMC保留使用CHMC挑选的内部或外部法律顾问准备、提交、起诉、维护和延长专利和专利申请的第一和唯一权利，公司同意补偿CHMC在此过程中产生的法律和行政费用。该公司还同意向CHMC偿还截至生效日期发生的约177,100美元的法律费用。CHMC将为公司提供合理的机会在起诉期间发表评论，并将考虑公司的评论，但CHMC保留对所有最终决定的控制权。如果CHMC选择不对任何此类专利的起诉或维护负责，本公司将收到六十(60)天的书面通知，在此通知后，公司可选择承担责任和义务(费用由公司承担)，以起诉和维护专利(除其他事项外)；此后，公司将尽合理努力给予CHMC一个发表评论的机会，但有关该事项的最终决定权仍由本公司作出。

CHMC协议不包含CHMC的代表或保证。CHMC协议还要求本公司赔偿CHMC和其他相关方因本公司根据CHMC协议生产的任何产品而产生的所有索赔、诉讼、诉讼、要求、判决或调查，并要求本公司从第一次临床试验或商业销售或其他商业化的较早者开始，获得责任保险。

CHMC将拥有第一个也是唯一的权利，但没有义务自费对第三方侵权者提起侵权诉讼或其他适当的诉讼，并从中收取所有费用。对第三人侵权人提起的共同诉讼，收取损害赔偿或者从中追回的利润。如果CHMC在意识到侵权行为后六(6)个月内没有保证停止侵权行为，公司将有权自费提起诉讼。公司追回的任何损害或利润将被视为净销售额，并在公司获得处理此类诉讼的成本补偿后缴纳特许权使用费。在发生共同侵权诉讼的情况下，本公司和CHMC将以书面形式商定谁将控制诉讼以及如何分摊费用和赔偿。

为了方便起见，本公司可以在产品或工艺首次商业销售之前的任何时间，通过向CHMC提供180天的书面通知来终止与CHMC的协议。它也可能因CHMC未固化的材料漏洞而终止。CHMC可以因公司重大违约、破产或破产而终止CHMC协议。如果该公司的实质性违约是由于未能支付任何一笔非排他性付款，该公司有权获得非独家许可，继续开发在任何阶段已经进入开发或本公司已投资开发的适应症。在公司或其关联公司对任何许可专利的有效性或可执行性提出质疑或引发他人对任何许可专利的有效性或可执行性提出质疑的情况下，CHMC也可在全球范围内的法律允许的最大限度内终止CHMC协议，并且公司将有义务偿还CHMC的费用，包括合理的律师费。

牛津大学创新有限公司和蓝水疫苗公司之间的期权协议。

2018年12月18日，本公司与牛津大学创新有限公司(OUI)签订了一项期权协议，根据该协议，本公司向OUI支付25,000美元的期权费用，以换取一段时间的排他性，然后再筹集1,500万美元(15,000,000美元)。根据期权协议，本公司有权行使期权，向本公司授予PCT专利申请号PCT/GB/2017/052510的全球独家许可、针对该申请授予的任何专利、任何相应的外国专利和从该申请获得优先权的任何申请，以及任何增加、继续、部分继续、在此基础上进行分割、补发、更新或扩展，以及相关的专有技术和机密信息(以下简称“技术”)。

本公司行使购股权的条件是，本公司须提交随后两年的业务计划，包括技术发展计划和财务预测，证明本公司有能力开发技术，证明本公司的偿付能力，并收到1500万美元(15,000,000美元)的技术开发资金。该公司同意，作为许可证生效的先决条件，它必须为牛津大学动物系克雷格·汤普森博士提供42万英镑(GB 420,000)的三年工资资金。目前，不需要额外资金来履行三年薪金承诺，预计在三年任期结束之前也不需要任何额外资金。

牛津大学创新有限公司和蓝水疫苗公司之间的许可协议。

2019年7月16日，本公司与牛津大学创新有限公司(OUI)签订了一份独家全球协议(OUI协议)，根据该协议，本公司获得了PCT专利申请号为PCT/GB/2017/052510的所有领域的全球独家许可、任何针对该申请授予的专利、任何相应的外国专利和从该申请获得优先权的申请，以及基于该协议的任何添加、继续、部分继续、分割、重新发布、续订或扩展，以及对相关技术诀窍和机密信息的非独家许可，如下图所示(“许可技术”)：

OUI协议的期限为十年，根据OUI协议的条款，所有已许可的专利和专利申请在最后一次到期后终止。许可证的条件是本公司与牛津大学订立另一项协议，为大学动物系Craig Thompson博士的三年工资提供资金，总额为420,000英镑(420,000英磅)，由本公司于2020年1月支付。目前，不需要额外资金来履行三年薪金承诺，预计在三年任期结束之前也不需要任何额外资金。

OUI协议中定义的对许可技术的改进属于OUI，并包括在许可技术中。公司的所有改进都归公司所有。公司向OUI授予OUI，随后又向牛津大学授予不可转让、不可撤销、永久、免版税的许可，以使用和发布许可技术和公司对许可技术的改进，用于非商业用途。如果许可产品受牛津大学药品准入政策的保护，公司应遵守药品准入政策的要求。

在具体的开发里程碑(约225万美元)、监管里程碑(约950万美元)和商业里程碑(不包括任何特许权使用费安排)实现后，公司需要支付OUI里程碑付款，总额高达5100万美元(不包括任何特许权使用费安排)。从2023年开始到发布，每年的维护费或最低金额将需要10,000至20,000美元，增加到250,000美元，这将是在涉及许可产品的最后一个有效索赔到期或撤销之前的任何一年中最高的专利使用费“最低金额”，在这种情况下，将不再需要年度维护费，并将适用“逐步减少”的版税费率。

本公司未向OUI支付签约费，并有义务就OUI协议中所定义的所有许可产品的净销售额支付6%的特许权使用费，以及公司从任何分许可方收到的任何款项的25%至25%的特许权使用费(包括公司从公司就许可技术授予的任何分许可或其他合同中收到的所有预付款、里程碑和其他一次性付款)。在涉及许可产品的最后一项有效索赔(在OUI协议中定义)到期或被撤销后，应对该许可技术适用“降级”版税，并且公司将不支付任何最低金额。如果公司必须向第三方支付版税以使用专有制造工艺专有佐剂来制造或已经制造许可产品，公司将能够从所有版税支付中扣除，最高金额为OUI应支付的版税的25%(25%)。OUI协议使本公司有权提供商业上合理数量(不超过任何季度销售量的5%)的特许产品用于促销抽样。

如果支付给OUI的特许权使用费没有达到上文讨论的特定年度OUI协议下的“最低金额”，公司有义务弥补实际支付的特许权使用费与该最低金额之间的差额。最低限额会随着时间的推移而变化，一旦“降级”生效，最低限额就会降至0美元。最低金额和里程碑费用与RPI(英国国家统计局发布的所有商品的零售价格指数或任何替代指数)挂钩，并将根据OUI协议的规定适当增加或减少。

公司有义务尽最大努力根据其发展计划报告开发和销售许可产品，以了解进展情况并实现以下里程碑，并必须在完成后支付OUI不退还的里程碑费用：启动第一阶段研究；启动第一阶段第二阶段研究；启动第一阶段III/关键注册研究；首次提交监管批准申请(BLA/NDA)；在美国的营销授权；在任何欧盟国家的营销授权；在日本的营销授权；在任何其他国家的首次营销授权；在日本的首次商业销售；在任何国家/地区的首次商业销售；年销售额等于或超过一定门槛的第一年。

本公司有义务向OUI支付并已向OUI支付在签署OUI协议之前发生的任何过去专利费用。在与公司协商并由公司承担费用后，OUI应在OUI协议期间起诉、尽一切合理努力维护和续订专利。本公司和OUI同意就任何挪用或侵犯许可技术的任何权利以书面形式通知对方；然而，公司有权就任何此类挪用或侵权行为自费采取法律行动，但必须与OUI讨论任何拟议的法律行动，并考虑到OUI在其采取的法律行动中的任何合法利益。如果公司通知OUI它不打算在此类问题上采取法律行动，OUI可以自费采取任何法律行动。在扣除未收回的成本和费用后收回的所有利润或损害都被视为应支付特许权使用费的净销售额。

OUI对许可技术或使用该技术是否会侵犯第三方权利完全不作任何保证。本公司必须赔偿OUI和牛津大学因使用许可技术、营销许可产品或违反OUI协议而直接或间接由第三方提出的所有第三方索赔、损害和责任。OUI协议受英国法律管辖，双方同意接受英国法院的专属管辖权，以解决由OUI协议引起的或与OUI协议相关的任何纠纷，但可能向任何有管辖权的法院提起的与知识产权纠纷或机密信息有关的诉讼除外。

任何一方都可以因未治愈的重大违规行为而终止OUI协议。本公司可于六个月书面通知于OUI协议三周年后届满时，随时以任何理由终止OUI协议。如本公司提出清盘呈请书，或通过清盘决议案，而非与其董事进行真正合并或重组或合并，或委任接管人或管理人，则OUI可立即终止。如果公司反对或质疑许可技术中的任何专利或应用的有效性；提出许可技术的专有技术不是开发和营销许可产品所必需的技术专有技术的主张；或者OUI合理地认为正在采取不适当或不充分的步骤来开发或营销许可产品，并且没有在合理时间内采取OUI书面通知要求的任何进一步步骤，OUI也可以终止。

圣裘德儿童研究医院公司和蓝水疫苗公司之间的独家许可协议。

于2020年1月27日(“生效日期”)，该公司与圣犹大儿童研究医院有限公司(“圣犹大”)签订了全球独家许可协议，根据美国临时专利申请号第61/537,290号(美国临时专利申请号9,265,819，于2016年2月23日颁发)和美国临时专利申请号第62/817,748号(于2019年3月13日提交)，圣犹大授予该公司开发许可产品和生产用于人类的疫苗的独家许可(“圣犹大协议”)。在权利要求针对上述专利申请中描述的主题并有权享有现有专利权、其重新审查、替换、更新、恢复、增加或注册以及其非美国对应物、其扩展和补充保护证书(“专利权”)的优先日期的范围内的部分续展，所有这些内容如下表所示：

根据《圣裘德协议》的条款和条件，该许可是可再许可的，前提是该公司仍对其每个再许可人的行为负责。该许可受美国保留的任何政府权利的约束，圣裘德保留为圣裘德的非商业性研究和临床目的制造、制造、提供和使用的权利，包括将专利权中披露和主张的圣裘德生物材料用于非营利性学术研究的权利，这是科学界的惯例，并将生物材料作为研究试剂出售，仅供科学界研究使用。

本公司须向圣裘德支付总额高达100万美元的里程碑付款，包括指定的开发里程碑付款约20万美元、监管里程碑付款约30万美元及商业里程碑付款约50万美元(不包括任何特许权使用费安排)。如果本公司与非关联公司的第三方签订了再许可协议，则本公司有义务向圣裘德支付任何再许可对价的15%，但受特定排除的限制，但包括任何预付或里程碑费用，以及再被许可人为公司股票支付的高于公平市价(如协议中所定义)的任何溢价。

作为许可证的交换，公司向St.Jude支付了15,000美元的初始许可费，并需要从生效日期第一周年起支付10,000美元的年度维护费(如果计划在该年度费用到期之前完成的所有开发里程碑都被免除)、里程碑付款、专利报销以及根据St.Jude协议许可产品的净销售额计算的运营使用费。

根据《圣裘德协议》，该公司有义务使用商业上合理的努力来开发和商业化授权产品。若本公司未能达到圣裘德协议所载的发展里程碑，且本公司与圣裘德未能就双方满意的修订时间表达成协议，则圣裘德有权终止圣裘德协议。

这些里程碑包括以下事件：(I)到2020年完成IND使能研究；(Ii)到2020年下半年启动动物毒理学研究；(Iii)到2021年上半年提交IND文件；(Iv)到2022年上半年完成第一阶段临床试验；(V)到2024年上半年开始第二阶段临床试验；(Vi)到2026年开始第三阶段临床试验；以及，(Vii)在2026年之前获得监管部门的批准，获得美国或外国的同等地位。在实现某些开发和商业化里程碑后，公司必须向TOST支付里程碑付款。在达到某些里程碑(通过首次商业销售开始第三阶段临床试验)之间。

此外，本公司有义务根据《圣裘德协议》期间的净销售额，为本公司、其关联公司或分被许可人销售的每个许可产品支付4%的使用费。此外，本公司有义务支付任何再许可所收到的其他对价的15%之间的百分比。

本公司向圣犹大偿还圣犹大在《圣犹大协议》生效日期前发生的若干专利费用约32,400美元，并有责任偿还圣犹大在生效日期后所发生的合理专利费用。

本公司负责并承担与提交、起诉和维护根据《圣裘德协议》授权的所有专利权有关的所有费用。公司有权针对侵权行为强制执行任何专利，并应随时向圣裘德通报这类专利的状况；然而，在公司就任何此类指控的侵权行为提起诉讼之前，公司应考虑圣裘德的观点及其对公众利益的潜在影响。

在首次人体测试或首次商业销售许可产品之前，以及之后，只要许可产品在任何特定国家/地区销售，公司(及其再许可)必须获得和维持保险，以履行其赔偿义务，并获得和维持产品责任保险范围。

圣犹大声明并保证它对专利权拥有良好和可销售的所有权，但没有做出其他陈述和保证。协议的期限自生效之日起生效，并在每个国家持续到该国专利权中包含的有效权利要求最后到期之日为止。如果另一方(A)根据《破产法》(除其他事项)提交或已经提交了针对其的请愿书，或(B)未能履行或以其他方式违反其在《圣犹大协议》项下的义务，且在六十(60)天内仍未纠正此类不履行或违约行为，则任何一方均可终止《圣犹大协议》。本公司可在三十(30)天内发出书面通知，以任何理由终止合同。

制造和供应

我们目前并不拥有或经营任何制造设施，但我们与Oology Bioservices，Inc.(后来被National Resilience，Inc.收购)的战略合作伙伴关系(“石油”)为我们提供了获得大量资源的途径，以促进独立的市场供应途径。Oology是一家全球领先的合同制造商，在临床和商业阶段产品的大小规模生产方面拥有深厚的领域专业知识和经验。我们已与Oology签订协议，以确保产能、技术专长和资源，以支持我们的产品和工艺的生产，这些产品和工艺旨在Oology或其他商业制造基地实现商业规模。

于2019年7月，吾等与Ologic订立开发及制造主服务协议，经修订后称为Ologic协议，根据该协议，Ology有责任进行制造流程开发及临床制造及供应组件。

根据本协议，本公司将就本公司所提供的制造服务向本公司支付协议费用，并向本公司报销与采购原材料相关的自付费用，外加一笔手续费。该公司于2019年10月18日签订了一份初步项目附录，并被要求向Ologic支付总计约400万美元。由于与COVID-19相关的意外延误，本公司和Resilience于2020年1月9日签订了一项书面协议，停止该项目的工作。该公司提供的服务费为10万美元，其中48,600美元截至2020年12月31日仍为预付费用。第二个项目附录已于2021年5月21日实施，公司有义务向Ologic支付总计约280万美元，外加材料和外包测试的报销，费用将按成本加15%计入。该项目始于截至2021年12月31日的年度，公司已产生约328,000美元的相关研究和开发费用，其中约164,000美元和115,000美元分别计入2021年12月31日的应付账款和应计费用。

如果违约方在收到违约书面通知后三十(30)个历日内仍未纠正违反本协议任何条款的重大违约行为，则任何一方均可终止项目附录和/或业务协议。公司可在提前六十(60)天书面通知业务逻辑公司后，以任何或无任何理由终止业务业务协议或相关项目业务附件。

有关我们与欧力克的关系的更多细节，请参阅本报告中其他部分的财务报表附注5。

员工

截至2022年3月15日，我们有5名全职员工和6名分包员工。我们的员工都没有集体谈判协议的代表，我们也从未经历过停工。我们相信我们与员工的关系很好。

物业和设施

我们目前正在租用位于辛辛那提第五街201E，Suite1900，俄亥俄州45202，每月续订的办公室。我们的所有研究和开发都是在我们的第三方供应商的办公场所进行的。

法律诉讼

我们可能会不时涉及日常业务过程中出现的各种纠纷和诉讼事宜。我们目前不是任何实质性法律程序的一方。

会计师的变动及与会计师的分歧

没有。

企业信息

我们于2018年10月26日在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于俄亥俄州辛辛那提第五街201 E号Suite1900，邮编：45202，电话号码是(513)6204101。我们的公司网站地址是Www.bluewatervaccines.com包含在我们网站上或可通过我们的网站访问的信息不是本10-K表格年度报告的一部分

可用信息

我们有一个网站，网址是Www.bluewatervaccines.com。在以电子方式向美国证券交易委员会提交或向美国证券交易委员会提供这些材料后，您可以在合理可行的情况下尽快在我们的网站上免费获取我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、当前表格8-K报告以及根据交易法第13(A)或15(D)节向美国证券交易委员会提交或提交的那些报告的修正案。对本公司网站地址的引用并不构成通过引用本公司网站上包含的信息而成立的公司，您在就本公司普通股作出投资决定时不应考虑本公司网站的内容。

第1A项。风险因素。

投资我们的普通股涉及高度的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下有关这些风险的信息，以及本报告其他部分出现的其他信息，包括我们的财务报表、财务报表附注和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节。以下任何风险的发生都可能对我们的业务、声誉、财务状况、经营结果和未来增长前景以及我们实现战略目标的能力产生重大不利影响。因此，我们普通股的交易价格可能会下降，你可能会损失你的全部或部分投资。其他目前未知或我们目前认为无关紧要的风险和不确定性也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

我们正处于疫苗开发的早期阶段，运营历史非常有限，没有任何产品被批准用于商业销售，这可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度和我们未来的生存能力。

到目前为止，我们已经投入了几乎所有的资源进行研发、开展临床前研究和促进制造活动，以支持我们的产品开发努力，招聘人员，许可和开发我们的技术和候选疫苗，组织我们的公司并为其配备人员，执行业务规划，建立我们的知识产权组合，并筹集资金支持和扩大此类活动。作为一个组织，我们尚未证明有能力成功完成临床开发、获得监管机构的批准、制造商业规模的产品或开展成功商业化所需的销售和营销活动，或安排第三方代表我们进行这些活动。因此，如果我们有更长的运营历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。

我们目前的候选疫苗包括四个临床前计划。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知或未知因素，以实现我们的业务目标，包括与我们的候选疫苗有关的目标。我们需要在未来从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司，在这样的转型中可能不会成功。

我们自成立以来已出现重大净亏损，没有产生任何收入，并预计在可预见的未来我们将继续遭受重大净亏损，可能永远无法实现盈利。我们的股票是一种高度投机的投资。

我们是一家临床前阶段的生物技术疫苗公司，成立于2018年10月。对临床前阶段公司和疫苗开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，并存在任何潜在的候选疫苗无法获得监管机构批准或无法在商业上可行的重大风险。我们没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。因此，我们没有盈利，自成立以来每年都出现亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为340万美元和160万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为600万美元。

我们预计将继续投入大量资源，为我们的候选疫苗的研发提供资金，并寻求监管部门的批准。随着我们的研究、开发、制造、临床前试验和临床试验活动的增加，我们预计在未来几年将产生大量且不断增加的运营亏损。因此，我们的累积赤字也将大幅增加。此外，不能保证目前正在开发或我们未来可能正在开发的候选产品将被批准在美国或其他地方销售。此外，不能保证如果这些产品获得批准，它们将成功商业化，我们未来亏损的程度和盈利的时间也非常不确定。如果我们无法实现盈利，我们可能无法继续运营。

我们将需要大量的额外资金来资助我们的长期运营。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被迫推迟、减少或终止某些发展计划或其他业务。

截至2021年12月31日，我们拥有190万美元的现金和现金等价物。截至2022年2月28日，由于从首次公开募股收到的净程序，我们拥有1,930万美元的现金和现金等价物。我们估计，根据我们截至2021年12月31日的现有现金，加上从首次公开募股中收到的净收益，我们手头的现金足以为我们到2023年第二季度的运营提供资金。在开始对我们的某些候选疫苗进行额外的关键试验之前，我们将需要筹集额外的资金。我们认为，从长远来看，我们将需要筹集大量额外资本，以支持我们的持续运营以及我们当前候选产品和未来候选产品的开发和商业化。由于许多目前未知的因素，我们的业务或运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。我们预计将通过公共或私人股本或债务融资、第三方(包括政府)融资和营销和分销安排，以及其他合作、战略联盟和许可安排或这些方式的任何组合来为我们后续的现金需求提供资金。此外，我们可能需要加快销售能力和分销的增长，使其超出目前的预期，这将需要额外的资本。

然而，我们可能无法在需要时或在优惠的条件下获得资金，也可能无法筹集足够的资金将我们当前和未来的候选产品商业化--我们打算开发的产品。我们筹集额外资本的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化的不利影响，以及最近美国和世界各地信贷和金融市场的中断和波动，包括持续的新冠肺炎疫情导致的普通股价格下跌。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外的资金，或者根本不能。我们没有确定的额外资金来源，如果我们无法筹集更多资金，金额不足或我们可以接受的条款，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们候选疫苗或其他研发计划的开发或商业化。如果我们无法履行协议项下的付款义务或里程碑，我们的许可协议也可能被终止。我们可能被要求为我们的候选疫苗寻找合作伙伴，而不是在其他情况下是可取的，或者以比其他方式更不利的条款更早地为我们的候选疫苗寻找合作伙伴，或者以不利的条款放弃或以不利的条款许可我们对我们候选疫苗的权利，否则我们将寻求自己进行开发或商业化。

我们可能会考虑战略选择，以实现股东价值最大化，包括融资、战略联盟、许可安排、收购或可能的出售我们的业务。我们可能无法确定或完善任何合适的战略替代方案，而任何完善的战略替代方案可能会对我们的候选疫苗产生不利影响。

我们可能会考虑所有可以用来最大化股东价值的战略选择，包括融资、战略联盟、许可安排、收购或可能的出售我们的业务。我们目前没有任何协议或承诺从事任何具体的战略交易，我们对各种战略选择的探索可能不会导致任何具体的行动或交易。在这种交易导致交易的程度上，我们的业务目标可能会根据交易的性质而变化。不能保证我们会因为这一约定而达成任何交易。此外，如果我们决定从事一项战略交易，我们无法预测这种战略交易可能对我们的运营或股票价格产生的影响。如果我们不能达成交易，我们也无法预测对我们股票价格的影响。

此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为我们的候选疫苗建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于合作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们的候选疫苗具有展示安全性和有效性的必要潜力。与我们的候选疫苗相关的新战略合作伙伴协议的任何延误都可能推迟我们候选疫苗在某些地区的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

如果我们许可产品或业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。我们不能确定，在战略交易或许可证之后，我们将实现证明此类交易合理的结果、收入或特定净收入。

筹集额外资本可能会对我们现有的股东和投资者造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们以不利的条件向我们的候选产品放弃权利。

我们可以通过各种方式寻求更多资本，包括通过私募和公开发行以及债务融资、合作、战略联盟和营销、分销或许可安排。如果我们通过出售股权或可转换债务证券，或通过根据其他类型的合同发行股票，或在行使或转换未偿还期权、认股权证、可转换债务或其他类似证券时筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，而此类融资的条款可能包括清算或其他优惠、反稀释权利、转换和行使价格调整以及其他对我们股东权利产生不利影响的条款，包括就支付股息或在发生清算时优先于我们的普通股持有人的权利、优先和特权。此外，债务融资如果可行，可能包括限制或限制我们采取某些行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出、达成许可安排或宣布股息，并可能要求我们授予资产的担保利息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、产品或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要缩减或停止运营。

由于我们的候选疫苗的开发需要大量的资源，根据我们获得资金的能力，我们必须优先开发某些候选疫苗。此外，我们可能会将有限的资源花在没有成功生产疫苗的候选疫苗上，也不能利用可能更有利可图或成功可能性更大的疫苗候选日期。

由于开发我们的候选疫苗需要大量资源，我们必须决定要追求和推进哪些候选疫苗，以及为每个候选疫苗分配的资源数量。我们对特定候选疫苗的研究、开发、管理和财政资源分配的决定可能不会导致任何可行的商业疫苗的开发，并可能从更好的机会中分流资源。同样，我们推迟、终止、许可某些候选疫苗或与第三方合作的潜在决定也可能随后被证明不是最优的，可能会导致我们错过宝贵的机会。如果我们对任何候选疫苗的生存能力或市场潜力做出了错误的判断，或者误读了生物制药行业的趋势，特别是疫苗方面的趋势，我们的业务可能会受到严重损害。因此，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或推迟追求与其他候选疫苗的机会，而这些候选疫苗后来可能被证明具有比我们选择的那些更具商业潜力的机会，我们选择通过合作、许可或其他特许权使用费安排来追求或放弃此类候选疫苗的宝贵权利，在这种情况下，投入更多资源以保留独家开发权和商业化权利是有利的。

我们已经发现了内部控制中的弱点，我们不能保证这些弱点将得到有效补救，或者未来不会发生更多重大弱点。

作为一家上市公司，我们必须遵守《交易法》和《萨班斯-奥克斯利法案》的报告要求。我们预计这些规章制度的要求将继续增加我们的法律、会计和财务合规成本，使一些活动变得更加困难、耗时和昂贵，并给我们的人员、系统和资源带来巨大压力。

萨班斯-奥克斯利法案要求我们保持有效的披露控制和程序，以及对财务报告的内部控制。

我们还没有对我们财务报告的所有方面进行有效的披露控制和程序，或内部控制。我们正在继续制定和完善我们的披露控制和其他程序，旨在确保我们在提交给美国证券交易委员会的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。我们的管理层认为某些条件是我们内部控制的重大弱点。例如，我们未能雇用足够数量的工作人员来维持最佳的职责分工和提供最佳的监督水平，以便及时处理财务信息，分析和核算复杂的非例行交易，并编制财务报表。此外，我们还没有足够的内部控制来及时识别、批准或报告关联方交易。我们的管理人员负责建立和维护对我们的财务报告的充分内部控制，如《交易法》规则13a-15(F)所定义。我们将需要花费时间和资源来进一步改善我们对财务报告的内部控制，包括扩大我们的工作人员，包括财务顾问和其他合格资源，我们从2021年第四季度开始。然而，我们不能向您保证，我们对财务报告的内部控制经修改后，将使我们能够识别或避免未来的重大弱点。

我们目前的控制和我们开发的任何新控制可能会因为我们业务条件的变化而变得不够充分，包括我们的国际扩张导致的复杂性增加。此外，未来可能会发现我们在披露控制或财务报告内部控制方面的弱点。任何未能制定或保持有效控制，或在实施或改进过程中遇到任何困难，都可能损害我们的经营业绩，或导致我们无法履行报告义务，并可能导致我们重述我们以往期间的财务报表。任何未能对财务报告实施和保持有效的内部控制也可能对管理报告和独立注册会计师事务所对我们财务报告内部控制的审计结果产生不利影响，我们最终将被要求将这些内容纳入我们提交给美国证券交易委员会的定期报告中。无效的披露控制和程序，以及对财务报告的内部控制，也可能导致投资者对我们报告的财务和其他信息失去信心，这可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。

我们目前不需要遵守美国证券交易委员会实施萨班斯-奥克斯利法案第404条的规则，因此不需要为此目的对我们的财务报告内部控制的有效性进行正式评估。我们将被要求提供关于财务报告内部控制有效性的年度管理报告，从我们的第二份年度报告Form 10-K开始。在我们不再是JOBS法案定义的“新兴成长型公司”之前，我们的独立注册会计师事务所不再需要审计我们对财务报告的内部控制的有效性。此时，如果我们的独立注册会计师事务所对我们的内部控制财务报告的记录、设计或操作水平不满意，可能会出具一份不利的报告。

我们使用净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能有限，每一项都可能损害我们的业务。

截至2021年12月31日，美国联邦和州的净运营亏损分别约为490万美元和510万美元。根据《国税法》第382和383条，如果一家公司经历了所有权变更，该公司利用所有权变更前的净营业亏损结转和其他所有权变更前的税收属性，如研究税收抵免，抵消所有权变更后的收入和税收的能力可能会受到限制。一般而言，当本公司持有一名或多名“5%股东”(如守则所界定)的所有权百分比(按价值计算)较该等股东在过去三年内任何时候所拥有的最低百分比(按滚动计算)增加50%以上时，便会发生所有权变更。类似的规则可能适用于州税法。经历所有权变更的实体，其所有权变更前的税收损失和信用结转将受到年度限制，等于紧接所有权变更前的公司股权价值乘以美国国际税务局每月公布的长期免税税率(受某些调整)。年度限额将每年增加到前一年有未使用的限额的程度。如果确定我们过去曾因股票交易而发生所有权变更，或如果我们因未来股票交易而经历一次或多次所有权变更，则我们使用净营业亏损结转和其他税收资产减少对我们所得净应纳税所得额的能力可能受到限制。使用我们的净营业亏损结转和其他税务资产的能力受到任何限制，都可能损害我们的业务。

我们的保险覆盖范围可能不足或昂贵。

在正常业务过程中，我们会受到索赔的影响。这些索赔可能涉及大量资金，并涉及巨额国防费用。不可能预防或检测所有引起索赔的活动，我们采取的预防措施可能并不在所有情况下都有效。我们维持自愿和必要的保险范围，包括一般责任、财产、董事和高级职员、业务中断、网络和数据泄露等。我们的保险范围很昂贵，维持或扩大我们的保险范围可能会对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。

我们的保险覆盖范围可能不足以保护我们免受因操作和技术故障而产生的所有损失和成本，我们不能确定此类保险将继续以经济合理的条款提供给我们，或者根本不能确定任何保险公司不会拒绝承保任何未来的索赔。如果对我们提出的一项或多项超出可用保险覆盖范围的大额索赔获得成功索赔，或者发生了我们的保险单的变化，包括增加保费或强制实施大笔留成、免赔额或共同保险要求，都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们完全依赖于数量有限的候选产品的成功，这些产品处于临床前开发阶段，还没有一款产品开始临床试验。如果我们没有获得监管部门的批准并成功地将我们的一个或多个候选产品商业化，或者我们在这样做的过程中遇到了重大延误，我们可能永远不会盈利。

我们没有任何获得监管部门批准的产品，可能永远无法开发出适销对路的候选产品。我们预计，在未来几年内，我们的大部分努力和支出将致力于我们候选产品的开发；具体地说，就是开始我们候选疫苗的I期临床试验。因此，我们的业务目前在很大程度上依赖于这些候选产品的成功开发、监管和批准，如果获得批准，还将实现商业化。我们不能确定我们的候选产品是否会获得监管部门的批准，或者即使它们获得监管部门的批准也会成功商业化。我们候选产品的研究、测试、制造、安全性、有效性、标签、批准、销售、营销和分销都将受到FDA和类似外国监管机构的全面监管。在获得任何候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须通过临床前研究和临床试验证明，该候选产品是安全有效的，可以用于每个目标适应症。疫苗开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在我们的任何临床试验的任何阶段都可能出现延误或失败。如果我们的候选产品在美国未能获得监管部门的批准，我们将无法对我们的候选产品进行商业化和营销。我们候选产品的成功将取决于其他几个因素，包括：

其中许多因素是我们无法控制的，包括充分完成临床测试所需的时间、监管提交过程、对我们知识产权的潜在威胁以及竞争格局的变化。即使我们花费大量时间和资源寻求监管部门的批准，我们的候选产品也可能永远不会获得监管部门的批准。如果我们不能及时实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功完成临床试验，无法获得监管部门的批准，如果获得批准，我们的候选产品将商业化，这将对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大损害。

FDA的上市审批过程漫长、耗时且本质上不可预测，如果我们最终无法获得我们打算开发的当前候选产品和未来候选产品的上市审批，我们的业务将受到严重损害。

我们的所有候选产品都处于非常早期的开发阶段。我们打算开发的候选产品尚未在美国获得上市批准，我们不能保证我们永远都会有适销对路的产品。我们的业务在很大程度上取决于我们及时完成当前和未来候选产品的开发、获得营销批准并成功商业化的能力。我们不能在美国将我们的候选产品商业化，除非首先获得FDA的批准来营销每个候选产品。我们的候选产品可能因为许多原因而无法获得营销批准，其中包括：

此外，寻求监管部门的批准以营销我们打算开发的候选产品的过程既昂贵又耗时，而且尽管付出了努力和费用，但永远不能保证获得批准。如果我们不能及时获得FDA对我们候选产品的批准，我们可能永远无法产生可观的收入，并可能被迫停止运营。新的生物许可证申请，或BLA，过程昂贵、冗长和不确定。我们提交的任何BLA申请都必须有广泛的数据支持，包括但不限于技术、临床前、临床、制造和标签数据，以向FDA满意地证明产品用于其预期用途的安全性和有效性。

为了在美国开始临床试验，我们将被要求寻求FDA接受我们的每个候选产品的IND。我们不能保证我们向FDA提交的任何IND或我们在其他国家提交的任何类似的临床试验申请都会被接受。如果监管当局要求我们在提交IND或类似申请以对我们的任何候选产品进行临床评估之前进行额外的临床前测试，这可能会导致我们候选产品的开发延迟。任何此类临床前试验的结果可能不是阳性的，也可能不支持在额外的临床试验中研究我们的任何候选产品的申请。

FDA或EMA可能不会认为我们正在进行或计划中的试验为未来的临床试验或上市审批申请提供了足够的支持，原因包括试验的设计或执行、安全问题或其他试验结果。如果我们无法在更大的患者组中确认或复制我们的试验结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止我们的任何候选产品进一步临床开发。

此外，FDA或EMA可能不同意我们建议的依赖第三方学术资助试验产生的临床前、生产或临床数据的有效性，或我们对正在进行的试验中的临床前、生产或临床数据的解释。如果是这样的话，FDA或EMA可能会要求我们获得并提交额外的临床前、生产或临床数据。

从FDA和其他国家的监管机构获得批准是一个昂贵和耗时的过程，而且结果还不确定。FDA和其他机构可以要求我们补充提交的材料、收集非临床数据、进行额外的临床试验或采取其他耗时的行动，或者干脆拒绝我们的申请。此外，即使我们在其他国家获得了BLA批准或上市前批准，如果上市后数据显示存在安全问题或缺乏有效性，批准可能会被撤销或施加其他限制。我们无法肯定地预测FDA将如何或何时采取行动。如果我们无法获得必要的监管批准，我们的财务状况和现金流可能会受到不利影响，我们在国内和国际上增长的能力可能会受到限制。此外，即使获得批准或批准，我们的产品也可能不会被批准用于成功商业化或盈利最必要或最可取的特定适应症。

我们可能会在完成临床研究方面遇到重大延误，这反过来又需要额外的成本，或者我们可能无法证明足够的安全性和有效性，使适用的监管机构满意。

我们无法预测我们目前或未来的候选产品是否或何时会在人体上被证明是安全或有效的，或者是否会获得监管部门的批准。在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵、耗时长，而且不能确定结果。我们不能保证任何临床研究将按计划进行或如期完成，如果有的话。一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

如果我们、机构审查委员会或IRB、或进行此类试验的机构的道德委员会、独立的安全审查委员会或SRB、或FDA或其他监管机构暂停或终止临床试验，我们也可能会遇到延误。这些机构可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验，包括未能根据法规要求或我们的临床方案进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用，未能证明使用药物的益处，政府法规或行政行动的变化，或缺乏足够的资金来继续临床试验。

任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，或削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑和特许权使用费中获得收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与更早的版本联系起来。

临床研究延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝监管批准。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到各种解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得上市批准。如果我们的临床研究结果不确定，或者如果存在与我们的候选产品相关的安全问题或广告事件，我们可能会：

此外，我们的候选产品可能会导致其他尚未预测的不良事件。将患病患者纳入我们的临床研究可能会由于这些患者可能使用的其他疗法或药物而导致死亡或其他不良医疗事件。如上所述，任何这些事件都可能阻止我们实现或保持市场对我们候选产品的接受，并削弱我们将产品商业化的能力。

在一个司法管辖区获得并保持我们疫苗候选的监管批准并不意味着我们将在其他司法管辖区成功获得我们候选疫苗的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持我们候选疫苗的监管批准并不能保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。例如，即使FDA批准候选疫苗上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选疫苗在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或更长的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，疫苗必须先获得批准报销，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。

我们也可以在其他国家提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管当局对候选疫苗的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市之前必须遵守这些要求。获得外国监管机构的批准和遵守外国监管机构的要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们不遵守国际市场的监管要求和/或获得可申请的市场批准，我们的目标市场将会减少，我们实现我们候选疫苗全部市场潜力的能力将受到损害。

对我们产品的修改可能需要新的BLA批准。

一旦特定产品获得FDA批准，我们产品的扩大用途或在新适应症中的用途可能需要额外的人体临床试验和新的监管批准，包括在我们开始临床开发之前和/或在上市和销售之前提交额外的IND和BLA申请和上市前批准。如果FDA要求对特定用途或适应症进行新的批准，我们可能需要进行额外的临床研究，这将需要额外的支出并损害我们的运营结果。如果这些产品已经被用于这些新的适应症，我们也可能受到重大执法行动的影响。进行临床试验和获得批准可能是一个耗时的过程，延迟获得所需的未来批准可能会对我们及时推出新产品或增强型产品的能力产生不利影响，这反过来又会损害我们未来的增长。

完成临床研究的额外延迟可能是由于在临床试验期间对方案进行了修改，如果这种修改是必要的和/或特定试验中发生的情况所要求的.

临床试验期间对方案的每一次修改都必须提交给FDA。此外，根据改变的数量和性质，FDA可以采取这样的立场，即临床试验产生的数据不能汇集在一起，因为在整个试验过程中没有使用相同的方案。这可能需要登记额外的受试者，这可能会导致临床试验的延长和FDA推迟对产品的批准。任何此类延误都可能对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

不能保证使用修改后的方案从我们的临床试验中产生的数据将被FDA或其他监管机构接受。

不能保证使用修改后的方案生成的数据将被FDA或其他监管机构接受，或者如果在试验期间需要进一步修改，任何此类修改都将被FDA或其他监管机构接受。如果FDA或其他监管当局认为特定的修改需要事先批准，他们可以推迟或停止临床试验，同时评估有关更改的更多信息。

由于我们的候选产品在当前或未来的临床试验中失败而导致的严重伤害或死亡也可能导致FDA或其他监管机构推迟我们的临床试验，或者拒绝或推迟对产品的批准。

即使不良事件可能不是我们候选产品失败的结果，FDA或其他监管机构也可以在审查不良事件期间无限期推迟或停止临床试验，如果发生多起此类事件，也可能会这样做。

由于上述风险而导致的当前或未来临床试验的任何延迟或终止，包括在获得或维持FDA或其他监管机构所需的批准方面的延迟、患者登记的延迟、患者未能继续参加临床试验，以及由于试验过程中的方案修改或不良事件导致的临床试验的延迟或终止，都可能导致成本增加和向FDA或其他监管机构提交任何产品的延迟，推迟我们的产品的批准和商业化，或导致临床试验失败，这可能会对我们的业务、经营结果和前景产生不利影响。

对于我们的候选产品，我们将在临床试验中依赖于患者的登记和保留。如果我们在临床试验中招募或留住患者时遇到延误或困难，我们的研发工作以及业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响。

成功和及时地完成临床试验将需要我们招募和保留足够数量的患者候选人。我们进行的任何临床试验都可能由于各种原因而延迟，包括患者登记时间比预期更长、患者退出或不良事件。这些类型的发展可能会导致我们推迟试验或停止进一步的开发。

我们的临床试验将与与我们的候选产品在相同治疗领域的其他临床试验竞争，这种竞争减少了我们可以拯救的患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手进行的试验。此外，将患者纳入有经批准的护理标准的疾病的临床试验是具有挑战性的，因为患者将首先接受适用的护理标准。许多对护理标准反应积极的患者没有参加临床试验。这可能会限制能够登记参加我们的临床试验的合格患者的数量，这些患者有可能从我们的候选产品中受益，并可能延长开发时间表或增加这些计划的成本。未能对护理治疗标准做出积极反应的患者将有资格进行未经批准的候选药物的临床试验。然而，更先进的治疗方案可能会使我们的疗法在临床试验中效果不佳。

由于合格的临床研究人员和临床试验地点的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。

患者入选取决于许多因素，包括：

这些因素可能会使我们很难招募足够的患者来及时且具有成本效益地完成我们的临床试验。延迟完成我们候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和审批过程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，导致或导致临床试验开始或完成延迟的一些因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝监管批准。

进行成功的临床研究可能需要大量患者的登记，而合适的患者可能很难识别和招募。

患者参加临床试验和完成患者参与和随访取决于许多因素，包括患者群体的规模；试验方案的性质；受试者接受治疗的吸引力或与之相关的不适和风险；合适的临床试验研究人员的可用性；支持人员；以及患者是否接近临床地点以及是否有能力遵守参与临床试验的资格和排除标准以及患者依从性。例如，如果试验方案要求患者接受广泛的治疗后程序或跟进以评估我们产品的安全性和有效性，或者如果他们确定根据试验方案接受的治疗不具吸引力或涉及不可接受的风险或不适，患者可能会被阻止参加我们的临床试验。如果患者选择参与竞争产品的同期临床试验，他们也可能不参与我们的临床试验。

我们未来的临床试验结果可能不支持我们候选产品的说法，或者可能导致发现意想不到的不良副作用。

即使我们的临床试验按计划完成，我们也不能确定他们的结果是否支持我们的候选产品声明，或者FDA或外国当局是否会同意我们的结论。临床前研究和早期临床试验的成功并不能确保后来的临床试验将会成功，我们也不能确定后来的试验将复制以前的试验和临床前研究的结果。临床试验过程可能无法证明我们的候选产品对于建议的指定用途是安全和有效的。如果FDA断定我们可能寻求批准的任何产品的临床试验未能证明其安全性和有效性，我们将不会获得FDA的批准，以在美国销售该产品以获得所要求的适应症。

此外，这样的结果可能会导致我们放弃候选产品，并可能推迟其他产品的开发。我们临床试验的任何延迟或终止都将推迟向FDA提交任何产品申请，并最终推迟我们将候选产品商业化并创造收入的能力。也有可能的是，参加临床试验的患者将经历目前不在我们候选产品档案中的不良副作用。

涉及我们产品的不良事件可能会导致FDA或其他监管机构推迟或拒绝批准我们的产品，或者导致产品召回，这可能会损害我们的声誉、业务和财务业绩。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA可能会要求我们采用风险评估和缓解策略，或REMS，而其他非美国监管机构可能会强加其他特定义务作为批准条件，以确保益处大于风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南、面向保健从业者的沟通计划，以及对如何或在哪里分发、分配或使用产品的限制。此外，如果我们或其他人后来发现我们的任何候选产品引起的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

一旦产品获得FDA批准，该机构有权要求在出现不良副作用、材料缺陷或设计或制造缺陷的情况下召回商业化产品。要求召回的权力必须基于FDA发现该产品有合理的可能性会导致严重伤害或死亡。如果在产品中发现任何实质性缺陷，制造商可以主动召回产品。由于不良副作用、杂质或其他产品污染、制造错误、设计或标签缺陷或其他缺陷和问题，我们或我们的某个分销商可能会发生政府强制或自愿召回。召回我们的任何产品都会转移管理和财务资源，并对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。FDA要求某些类别的召回在召回开始后十个工作日内向FDA报告。公司被要求保留某些召回记录，即使这些召回不需要向FDA报告。我们可能会在未来发起涉及我们产品的自愿召回。未来的召回声明可能会损害我们在客户中的声誉，并对我们的销售产生负面影响。此外，FDA和/或其他监管机构可以采取执法行动，因为在召回进行时没有报告召回。

即使我们获得了监管机构对我们候选疫苗的批准，这些产品也可能无法获得监管机构、顾问委员会、医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。

即使我们的任何候选疫苗获得市场批准，他们也可能无法收到推荐疫苗的监管机构或咨询委员会使用的建议，或无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些候选疫苗没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。任何候选疫苗的市场接受程度，如果被批准用于商业销售，将取决于许多因素，包括但不限于：

在美国，CDC和ACIP制定了针对儿童和成人的疫苗建议，世界各地的类似机构也是如此。为了制定其建议，ACIP成立了收集、分析和准备科学信息的工作组。ACIP还考虑了上述许多因素，以及无数其他因素，如关于结果、卫生经济数据和实施问题的疫苗接种对目标人群的价值。ACIP建议也是在类别中提出的，例如在一个年龄段或一个特定的风险组。例如，ACIP可能会确定，儿童人口较少时推荐的疫苗可能比成人人口较多时推荐的疫苗更经济，这可能会对我们的市场机会产生不利影响。

获得ACIP优先推荐的新型儿科疫苗几乎被普遍采用，获得优先推荐的成人疫苗被广泛采用。例如，2014年，ACIP投票建议将Prevnar 13作为常规使用，以帮助保护65岁及65岁以上的成年人免受肺炎球菌病的影响，这导致Prevnar 13与继续使用肺炎卵子23一起成为护理的标准。ACIP还可以修改其首选表彰。例如，2019年6月，ACIP投票修订了肺炎球菌疫苗接种指南，并根据提供者和患者共同的临床决策向65岁及以上的成年人推荐Prevnar13，而不是首选使用建议，这意味着接种疫苗的决定应在医疗保健提供者和他们的患者之间的个人层面上做出。辉瑞最近指出，这一修订后的建议预计将对Prevnar 13未来的收入产生负面影响。

如果我们的候选疫苗获得批准，但未能收到CDC和ACIP的建议，或其他类似外国监管和咨询机构的建议，或未能获得医生、医疗保健提供者、患者、第三方付款人或医学界其他人的市场认可，我们将无法创造可观的收入。即使我们的产品获得市场认可，但随着时间的推移，如果推出比我们的产品更受欢迎、更具成本效益或使我们的产品过时的新产品或技术，我们可能无法维持市场接受度。

要获得监管部门对我们的儿童和青少年疫苗临床试验的批准，可能需要额外的研究和/或更长时间的研究，因为对儿科人群的监管审批要求更严格。

儿科候选疫苗的开发可能需要额外的研究来确定安全剂量和长期监测。这些额外的研究可能需要投入大量的额外资源，而不是监管机构批准成人疫苗所需的资源。由于这些额外的要求，我们候选疫苗的批准可能会被推迟，这可能会对我们候选疫苗的商业前景产生不利影响，特别是我们的儿科候选疫苗BWV-201，并推迟我们创造产品收入的能力，可能是实质性的。此外，由于新冠肺炎(或其他潜在的流行病)，我们可以登记参加临床试验的儿童人数可能会减少。我们不能保证我们将获得监管部门的批准，将我们的候选产品在儿科人群或成年人群中商业化。

即使我们能够将我们的候选产品商业化，此类产品也可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。

管理新药上市审批、定价、覆盖范围和报销的规定因国家而异。在美国，新的和未来的立法可能会显著改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药物在上市前必须获得销售价格的批准。在许多国家，定价审查期始于批准上市或产品许可之后。在一些国外市场，处方药的定价仍然受到政府的持续控制，即使在最初的上市批准之后。因此，我们可能会在特定国家获得疫苗的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟疫苗的商业推出，可能会推迟很长一段时间，并对我们能够从该国家的药物销售中产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们将候选产品商业化并从其获得收入的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。

我们能否成功地将我们当前和任何未来的候选产品商业化，还将在一定程度上取决于政府健康计划、私人健康保险公司、综合交付网络和其他第三方付款人为这些产品和相关治疗提供的覆盖范围和足够的补偿。第三方付款人决定他们将支付哪些疫苗的费用，并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个重要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定疫苗的覆盖范围和支付金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们商业化的任何产品可能都不提供保险和报销，如果有报销，报销水平可能不足以取得商业成功。承保范围和报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

对于新批准的产品，在获得保险和充分补偿方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该产品的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着任何产品在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。承保范围和报销率可能会因药物的使用和使用的医疗情况而有所不同，这可能是基于已经为低成本产品或程序设定的报销水平，也可能是纳入其他服务的现有付款中。药品净价可以通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来法律的任何放松来降低，这些法律目前限制从销售价格低于美国的国家进口药品。商业第三方付款人在制定自己的报销政策时往往依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助的项目和私人付款人那里获得我们开发的任何经批准的产品的承保范围和有利可图的付款率，这可能会对我们的经营业绩、筹集将我们的经批准的产品商业化所需的资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

我们获得营销许可的任何候选产品都可能受到营销限制或退出市场，如果我们未能遵守监管要求或我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们获得市场批准的任何候选产品，以及该产品的制造工艺和设施、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交宣传材料和安全及其他上市后信息和报告、注册和上市要求、产品设施的现行良好制造规范(“cGMP”)要求、记录和文件的质量保证和相应维护以及关于向医生分发样本和相关记录保存的要求。即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到对该产品可能上市的指定用途的限制，或受批准条件的限制，或包含对昂贵的上市后测试和监督的要求，以监测药物的安全性或有效性。FDA密切监管药品的批准后营销和促销，以确保它们只针对批准的适应症和根据批准的标签的规定进行销售。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA对制造商关于非标签使用的通信施加了严格的限制，如果我们不遵守这些限制，我们可能会采取执法行动。

此外，后来发现我们的产品、制造商或制造工艺和设施存在以前未知的问题，或未能遵守监管要求，除其他外，可能会导致：

如果不能获得外国司法管辖区的监管批准，我们将无法在国际上销售我们的产品。

我们打算把未来的产品推向国际市场。为了在欧洲经济区(EEA)、亚太区(APAC)和许多其他外国司法管辖区销售我们未来的产品，我们必须获得单独的监管批准。

例如，在欧洲经济区，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。在授予MA之前，欧洲药品管理局或欧洲药品管理局成员国的主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准对产品的风险-效益平衡进行评估。在日本，厚生劳动省(MHLW)的药品和医疗器械署(PMDA)必须根据《药学事务法》批准申请，然后新药才能在日本上市。

我们与外国监管当局的互动有限。批准程序因国家而异，可能涉及额外的临床测试，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。此外，在一个国家进行的临床研究可能不会被其他国家的监管机构接受。FDA的批准并不确保其他国家的监管机构批准，一个或多个外国监管机构的批准并不确保其他国家的监管机构或FDA的批准。然而，在一个国家未能或拖延获得监管批准，可能会对其他国家的监管程序产生负面影响。外国监管机构的审批过程可能包括与获得FDA批准相关的所有风险。我们可能不会及时获得外国监管部门的批准，如果有的话。我们可能无法申请监管批准，即使我们提交了申请，我们也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。

如果我们的产品没有得到有利的第三方报销，或者如果采用了新的限制性立法，市场对我们产品的接受度可能会受到限制，我们可能不会产生显著的收入。

我们将产品商业化的能力在一定程度上将取决于政府当局、私营健康保险公司和其他组织(如健康维护组织或医疗保健组织)在多大程度上为我们建议的配方和产品及相关治疗获得适当的补偿水平。第三方的报销在很大程度上取决于我们能否提供数据，证明其他产品或服务的积极结果和减少使用率，以及成本数据，表明使用新产品的治疗成本等于或低于其他产品目前覆盖的成本。如果我们的产品没有得到优惠的第三方报销，并且患者不愿意或没有能力自掏腰包购买我们的产品，这可能会限制我们的收入并损害我们的业务。

政府和保险公司、医疗保健组织和其他医疗成本支付者继续努力控制或降低医疗成本，可能会影响我们未来的收入和盈利能力，以及我们的潜在客户、供应商和合作伙伴的未来收入和盈利能力，以及资本的可用性。例如，在某些外国市场，处方药的定价或盈利能力受到政府的控制。在美国，联邦和州政府最近的举措旨在降低医疗保健的总成本。2010年3月，奥巴马总统签署了《患者保护和平价医疗法案》，这是一项全面的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。联邦和州立法机构可能会继续关注医疗改革，控制处方药的成本，以及医疗保险和医疗补助制度的改革。虽然我们无法预测任何此类立法或监管建议是否会被采纳，但宣布或采纳此类建议可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大损害。

与我们的商业和工业有关的风险

我们可能受到正在进行的冠状病毒大流行的不利影响。

新型冠状病毒新冠肺炎(“新冠肺炎”)的爆发已演变为一场全球大流行。冠状病毒已经蔓延到世界许多地区。冠状病毒对我们的业务和经营业绩的影响程度将取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展，包括可能出现的关于冠状病毒的新信息以及遏制冠状病毒或治疗其影响的行动等。

由于新冠肺炎的持续传播，我们的业务运营可能会延迟或中断。目前，我们以虚拟方式运作，即我们的计划活动正在并将继续由在临床前、临床和/或化学和制造领域拥有专业知识的合格合同研究组织(CRO)代表我们进行。由于新冠肺炎的原因，我们计划的项目时间表可能会因为执行此类计划所需的人力资源或关键物资的减少而推迟。由于原地避难所/待在家里的订单和其他政府限制，我们在全球各地的外部供应商地点进行研发或制造活动的员工可能无法进入他们的实验室或制造空间，这可能会导致我们的核心活动受到显著限制或减少，可能会持续很长一段时间。

此外，我们的临床试验可能会受到新冠肺炎大流行的影响。由于医院或大学政策的变化、联邦、州或地方法规的变化、医院资源用于大流行工作的优先顺序或其他与新冠肺炎疫情相关的原因，现场启动、参与者招募和登记、参与者剂量、临床试验材料的可用性和分发、研究监测和数据分析可能会暂停或延迟。如果冠状病毒继续传播，一些参与者和临床研究人员可能无法在预期的时间表内执行临床试验方案。病毒的新变异也可能使我们更难预测新冠肺炎的发展对我们的发展项目的确切影响(如果有的话)。例如，隔离或其他旅行限制(无论是自愿的还是必需的)可能会阻碍参与者的行动，影响赞助商进入研究地点，或中断医疗服务，我们可能无法进行巡回临床试验。此外，如果新冠肺炎疫情继续蔓延，我们的运营受到不利影响，我们可能会根据现有协议面临延迟、违约和/或无法履行的风险，这可能会增加我们的成本。这些增加的费用可能无法完全收回，也不能由保险充分覆盖。

与大流行相关的感染和死亡可能会扰乱美国的医疗保健和医疗保健监管系统。此类中断可能会将医疗资源从我们的临床试验中分流出来，或严重推迟FDA其他监管机构的审查或审查和/或与我们的临床试验相关的批准。如果发生这些中断，尚不清楚这些中断可以持续多久。此类中断导致我们的临床试验的任何延长或取消优先顺序或监管审查的延迟，都可能对我们候选产品的开发和研究产生重大影响。

冠状病毒的传播在全球造成了广泛的影响，包括对企业和政府实施的旅行和检疫政策的限制，可能会对我们的业务产生实质性的经济影响。虽然大流行带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但它已经造成并很可能导致全球金融市场进一步严重混乱，这可能会降低我们获得资本的能力，无论是完全还是以有利的条件。此外，冠状病毒传播导致的经济衰退、萧条或其他持续的不利市场事件可能会对我们的业务和我们的普通股价值产生实质性的不利影响。

当前大流行或任何其他卫生流行病的最终影响是高度不确定的，可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、我们的临床试验、我们的研究项目、医疗保健系统或整个全球经济可能造成的延误或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的运营产生实质性影响，我们将继续密切关注情况。

我们对第三方的依赖增加了我们业务面临的风险。

我们在业务的某些关键方面依赖供应商、供应商和合作伙伴，包括对信息技术系统和某些人力资源职能的支持。我们不控制这些合作伙伴，但我们依赖他们的方式可能对我们意义重大。如果这些当事人未能达到我们的期望或履行他们对我们的义务，我们可能无法获得预期的好处。此外，如果这些第三方中的任何一方在为我们提供服务的过程中未能遵守适用的法律和法规，我们也有可能被追究此类违规行为的责任。这一风险在新兴市场尤其严重，那里的腐败现象往往很普遍，我们所依赖的许多第三方的内部合规资源都比不上我们自己的。第三方在新兴市场或其他地方的任何此类失败都可能对我们的业务、声誉、财务状况或运营结果产生不利影响。

我们依赖并打算继续依赖第三方进行我们的临床前测试、研究和临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成该等试验、研究或测试。

我们的临床前研究一直依赖第三方，我们预计将继续依赖第三方，如CRO、临床用品合同制造商、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来进行我们的临床试验，并进行我们的研究和临床前测试的某些方面。这些第三方可以随时终止与我们的合同。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的协议成功履行其职责、在预期期限内完成或进行我们的研究，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延误我们将候选产品成功商业化的努力。此外，这些第三方还可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果我们被要求进行替代安排，可能会延误我们的产品开发活动。

我们对第三方研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体研究计划和协议进行。此外，FDA和其他国际监管机构要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的GCP标准，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。我们还被要求登记正在进行的临床试验，并将完成的临床试验的结果发布在政府资助的数据库中，该数据库可在Www.clinicaltrials.gov，在一定的时间框架内。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

在我们的产品商业化后，我们可能依赖第三方来营销、分销和销售我们的产品。

我们获得收入的能力可能取决于未来任何联合营销合作伙伴和第三方分销商的销售和营销努力。目前，我们还没有与任何商业化合作伙伴达成协议，只计划在商业化之前这样做。如果我们无法与任何商业化合作伙伴达成协议，或者在达成协议后，合作伙伴未能大量销售我们的产品，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。

我们没有在临床或商业规模上制造候选产品的经验，我们将依赖第三方来制造我们的候选产品。如果我们与这些第三方中的任何一方遇到问题，他们可能会推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者我们销售任何批准的产品的能力。

我们没有任何生产设施。我们希望依靠第三方制造商生产我们的临床试验候选产品，并为我们获得市场批准的任何候选产品提供商业供应。

我们可能无法以对我们有利的条款与第三方制造商就临床或商业供应达成协议，或者根本无法达成协议。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

第三方制造商可能无法遵守美国的cGMP或美国以外的类似监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守cGMP或其他适用法规，即使此类失败与我们的候选产品或经批准的产品无关，也可能导致我们或制造商受到制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应造成不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

我们开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争这些制造设施。在cGMP下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

我们制造商的任何表现失败，包括可能与我们的候选产品或批准的产品无关的失败，都可能推迟临床开发或营销批准，或对我们创造商业销售的能力产生不利影响。如果我们的合同制造商不能履行协议，我们可能被要求更换该制造商。

我们预期未来依赖他人生产我们当前和未来的候选产品或产品，可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

此外，我们预计将依赖第三方为我们的临床试验释放、标记、存储和分发药品供应。这些第三方的任何表现失败，包括可能与我们的候选产品无关的失败，都可能延迟或以其他方式对我们候选产品的临床开发或营销批准或我们的药物商业化产生不利影响，造成损失并剥夺我们潜在的收入。

此外，我们的制造商和供应商可能会遇到与其整体业务和财务稳定相关的困难，这可能会导致我们候选产品的供应延迟或中断。

制造风险可能会对我们制造产品的能力产生不利影响，并可能降低我们的毛利率和盈利能力。

我们的业务战略取决于我们是否有能力适时地大量生产我们的候选产品，以履行我们在临床试验和上市批准方面的义务，满足消费者需求，同时坚持产品质量标准，遵守法规要求并管理制造成本。我们面临着与我们的制造能力相关的许多风险，包括：

如果未来对我们的候选产品的需求增加，我们将不得不投入额外的资源来购买零部件、招聘和培训员工，并改进我们的制造工艺。如果我们不能有效地提高我们的产能，我们的销售额可能不会按照我们的预测增长，我们的营业利润率可能会波动或下降。此外，虽然我们希望我们的一些开发中的候选产品具有相同的产品功能和组件，但我们的一些候选产品的制造可能需要修改我们的生产线、聘用专业员工、为特定组件确定新的供应商或开发新的制造技术。我们可能无法以足够的成本或数量制造这些候选产品，从而使这些候选产品具有商业可行性。这些因素中的任何一个都可能影响我们生产产品的能力，并可能降低我们的毛利率和盈利能力。

我们对某些关键部件保持单一供应关系，如果供应受到限制或终止或制造过程中使用的原材料价格上涨，我们的业务和运营结果可能会受到损害。

我们依赖独家供应商或有限数量的供应商提供某些零部件，这些零部件是其成品不可或缺的组成部分。如果这些或其他供应商遇到财务、运营或其他困难，或者如果我们与他们的关系发生变化，我们可能无法迅速建立或鉴定替代供应商，并可能面临生产中断、延误和效率低下的问题。此外，我们供应商的技术变更可能会扰乱对所需制造能力的访问，或者需要昂贵且耗时的开发工作来适应和集成新的设备或工艺。我们的增长可能会超过一家或多家供应商的能力，无法生产足够数量的所需设备和材料来支持我们的增长。这些因素中的任何一个都可能损害我们的业务和增长前景。

我们可能无法有效地管理我们的制造和供应链，这将损害我们的运营结果。

我们必须准确预测我们的临床试验义务，以及未来对我们的候选产品的市场需求，以便有足够的产品库存来及时履行我们的时间表和客户订单。我们的预测将基于多个假设，这些假设可能导致我们的估计不准确，从而影响我们确保足够的制造能力来满足产品候选需求或市场需求的能力。如果我们无法及时从我们的制造设施和配料供应商处获得产品库存，任何重大延误都可能阻止我们满足消费者对我们产品日益增长的需求，从而对我们的临床试验、品牌和业务造成实质性损害。此外，我们将需要根据预测的需求持续监控我们的库存和产品组合，以避免产品库存不足或手头产品库存过多。如果我们不能有效地管理供应链，我们的运营成本可能会大幅增加。

我们未来可能会与我们当前或未来的合作伙伴或第三方提供商发生冲突，这可能会推迟或阻止我们当前和未来候选产品的开发或商业化。

我们未来可能会与我们当前或未来的合作伙伴或第三方提供商发生冲突，例如在解释临床前或临床数据、里程碑的实现、合同义务的解释、服务付款、开发义务或在我们合作期间开发的知识产权所有权方面的冲突。如果与我们的任何合作伙伴发生任何冲突，该合作伙伴可能会以违背我们最大利益的方式行事。任何此类分歧都可能导致以下一种或多种情况，其中每一种情况都可能延迟或阻止我们当前和未来候选产品的开发或商业化，进而阻止我们产生收入：

我们的候选产品可能会比预期的更早面临来自生物相似产品的竞争。

即使我们成功地获得监管部门的批准，比我们的竞争对手更快地将候选产品商业化，我们的候选产品也可能面临来自生物仿制产品的竞争。在美国，我们的候选产品作为生物制品受到FDA的监管，我们打算根据BLA途径为这些候选产品寻求批准。2009年的《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简明的途径。简化的监管路径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括可能根据其与现有品牌产品的相似性将生物相似物指定为“可互换的”。根据BPCIA，生物仿制产品的申请只有在最初的品牌产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。

如果我们的任何候选产品根据BLA被批准为生物制品，我们可能获得的任何排他性可能会因国会行动、最近诉讼的结果或其他原因而缩短，或者FDA不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地为仿制药或生物相似竞争创造机会。此外，一旦获得批准，生物仿制产品将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物产品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在开发中的市场和监管因素。此外，竞争对手可能决定放弃生物相似审批程序，在完成自己的临床前研究和临床试验后提交完整的BLA。在这种情况下，根据BPCIA我们可能有资格获得的任何排他性不会阻止竞争对手在其产品获得批准后立即营销其产品。

此外，生物相似途径法中12年排他期的批评者可能会继续寻求缩短数据排他期和/或鼓励FDA狭隘地解释关于哪些新产品获得数据排他性的法律条款。2019年12月，美国同意从美国-墨西哥-加拿大协议中取消生物制品至少10年数据独占性的要求。此外，FDA正在考虑，对许可生物制品的后续更改是否会受到参考产品最初12年排他期的剩余时间的保护(在仿制药上下文中，这一概念被称为“伞式排他性”)。如果FDA决定伞式排他性不适用于生物参考产品，或者对排他性期限进行其他更改，这可能会使我们更早地面临生物相似的竞争。还已经并可能继续采取立法和监管措施，通过简化仿制药和生物相似药的审批和商业化的政策来促进竞争，包括努力降低证明生物相似性或互换性的标准，限制可能提起诉讼的专利和(或)专利解决办法，并对生物仿制药实施优惠补偿政策。

如果竞争对手能够获得涉及我们候选产品的生物仿制药的营销批准，如果获得批准，此类产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和潜在的不利后果。这些有竞争力的产品可能会在我们的候选产品可能获得批准的每一项指标上立即与我们竞争。

我们的主要竞争对手拥有比我们多得多的资源和经验，这可能会使我们难以成功开发我们的候选疫苗，或者可能导致其他公司在我们之前或比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

疫苗市场竞争激烈，由少数拥有大量资源的跨国制药公司主导；辉瑞、默克、葛兰素史克和赛诺菲合计控制着全球疫苗市场约75%的份额。我们还可能面临来自许多不同来源的竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。例如，赛诺菲和SK化学公司合作开发了PCV，Affinivax和Astellas合作开发了亲和力结合的肺炎球菌疫苗。

我们成功开发和商业化的候选疫苗可能会与现有疫苗和未来可能出现的新疫苗竞争。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力、游说、技术、人力和其他资源，他们可能更有能力开发、制造和销售技术先进的疫苗，包括我们的竞争对手可能开发化学工艺或利用新技术开发可能优于我们的疫苗。此外，许多竞争对手在承担新产品的临床前测试和临床试验以及在获得监管批准(包括许多疫苗特许经营)方面比我们拥有更多的经验。因此，我们的竞争对手可能会成功地获得FDA的批准，或他们的产品获得更多的表彰。例如，Prevnar 13获得FDA批准，使用先前Prevnar现场疗效研究建立的替代免疫终点，基于相对于Prevnar的非劣势免疫抗体反应，在婴儿中预防侵袭性肺炎球菌病(IPD)。辉瑞目前正在实施类似的方法来开发其20价PCV疫苗。考虑到辉瑞和FDA之前使用Prevnar 13的经验，该方法可能会更有效地获得监管部门的批准。

我们的许多竞争对手已经为他们的疫苗产品商业化建立了分销渠道，而我们没有这样的既定渠道或能力。此外，许多竞争对手拥有更高的知名度、更广泛的合作关系或利用更广泛的疫苗组合的能力。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选疫苗更安全、更有效、更方便、更便宜或标签更优惠的疫苗，我们的商业机会可能会减少或消失。

由于这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管机构对其产品的批准，这可能会限制我们开发或商业化我们的疫苗产品的能力。我们的竞争对手还可能开发出比我们更安全、更有效、更被广泛接受或更便宜的疫苗，而且在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。这些优势可能会使我们的候选疫苗过时或缺乏竞争力，然后我们才能收回此类候选疫苗的开发和商业化成本。

制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们少数竞争对手身上。这些第三方在招聘和留住合格的科学、管理和商业人员、建立临床试验场地和临床试验受试者以及获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与人体临床试验中当前候选产品或未来候选产品的测试相关的固有产品责任风险，如果我们以商业方式销售我们可能开发的任何产品，我们将面临更大的风险。参加我们临床试验的受试者、患者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

在进行未来的临床试验之前，我们打算在我们认为情况类似的公司惯常的水平上获得产品责任保险，并为我们提供可预见风险的保险；然而，我们可能无法以合理的成本获得此类保险，IFAT ALL。如果我们能够获得产品责任保险，我们可能无法以合理的成本保持保险范围，或者保险金额不足以支付可能出现的任何责任，并且此类保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。此外，我们打算扩大我们的产品的保险范围，以包括商业产品的销售，如果我们获得监管部门对我们正在开发的候选产品的批准，但我们可能无法为任何获得监管部门批准的产品获得商业上合理的产品责任保险。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了大量判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，特别是如果判决超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务产生不利影响。

我们可能会进行收购，这可能会扰乱我们的业务，导致我们的股东股权被稀释，或者减少我们的财务资源。

在未来，我们可能会进行交易以获得其他业务、产品或技术。如果我们确实找到了合适的候选人，我们可能无法以有利的条件进行这样的收购，或者根本不能。我们进行的任何收购都可能无法加强我们的竞争地位，客户或投资者可能会对这些交易持负面看法。我们可能会决定产生与收购相关的债务，或向被收购公司的股东发行我们的普通股或其他股权证券，这将减少我们现有股东的所有权百分比。我们可能会因被收购企业未发现的负债而蒙受损失，这些负债不在我们从卖方获得的赔偿范围之内。此外，我们可能无法以有效、及时和无中断的方式成功地将收购的人员、技术和业务整合到我们现有的业务中。收购还可能转移管理层对日常职责的注意力，增加我们的支出，减少我们可用于运营和其他用途的现金。我们无法预测未来收购的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

对我们的信息技术基础设施和/或我们的物理建筑的安全威胁可能使我们承担责任，并损害我们的声誉和业务。

我们的技术和网络基础设施以及我们的物理建筑保持安全，并被我们的客户和企业合作伙伴认为是安全的，这对我们的业务战略至关重要。然而，尽管采取了安全措施，任何网络基础设施都可能容易受到黑客的网络攻击和其他安全威胁。我们可能面临网络攻击，这些攻击试图渗透我们的网络安全，破坏或以其他方式禁用我们的研究、产品和服务，盗用我们或我们客户和合作伙伴的专有信息(可能包括个人身份信息)，或导致我们的内部系统和服务中断。尽管采取了安全措施，但我们也不能保证我们有形建筑物的安全。物理建筑渗透或任何网络攻击都可能对我们的声誉造成负面影响，损害我们的网络架构以及我们部署产品和服务的能力，损害我们与受影响客户和合作伙伴的关系，并使我们承担财务责任。

此外，还有一些州、联邦和国际法保护健康信息和个人数据的隐私和安全。例如，1996年的《健康保险可携带性和责任法》(HIPAA)对医疗保健提供者、医疗信息交换所和医疗保险计划或集体覆盖的实体使用和披露个人的医疗保健信息施加了限制，并授予个人关于其健康信息的权利。HIPAA还对向医疗保健提供者和其他承保实体提供服务的个人和实体施加合规义务和相应的处罚。作为2009年美国复苏和再投资法案(ARRA)的一部分，HIPAA的隐私和安全条款得到了修改。ARRA还大幅增加了HIPAA对不当使用或披露个人健康信息的处罚，并将执行权扩大到州总检察长。经ARRA修订并随后于2013年通过的最终综合规则，HIPAA还对覆盖的实体施加了在某些健康信息被不当获取或披露的情况下的通知要求，对个人、联邦监管机构的通知要求，在某些情况下，对地方和国家媒体的通知。根据HIPAA，如果被不当使用或披露的健康信息被认为是按照美国卫生与公众服务部制定的加密或其他标准保护的，则不需要通知。大多数州都有法律要求在个人信息被泄露的情况下通知受影响的个人和/或州监管机构，这是比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。许多州的法律规定了大量的数据安全要求, 例如加密或强制性合同条款，以确保持续保护个人信息。美国以外的活动涉及当地和国家的数据保护标准，对合规提出了额外的要求，并为不合规产生了额外的执法风险。我们可能需要花费大量资本和其他资源，以确保持续遵守适用的隐私和数据安全法律，防止安全漏洞和黑客，或缓解此类漏洞造成的问题。

我们未来需要扩大我们组织的规模，我们可能会在管理这种增长时遇到困难。

截至2022年3月15日，我们有5名全职员工和6名分包员工。我们将需要扩大我们组织的规模，以支持我们对候选产品的持续开发和潜在商业化。随着我们的开发和商业化计划和战略的继续发展，我们对额外的管理、运营、制造、销售、营销、财务和其他资源的需求可能会增加。我们现有的管理、人事系统可能不足以支持未来的增长。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

如果我们的业务扩大，我们还需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的其他关系。我们未来的财务业绩以及将我们的候选产品商业化并有效竞争的勇气将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，以及我们在适当情况下发展销售和营销队伍的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的研发工作和临床前研究和临床试验，并招聘、培训和整合更多的管理、研发、制造、行政、销售和营销人员。未能完成这些任务中的任何一项都可能阻碍我们成功地发展我们的公司。

我们未来的成功取决于我们是否有能力留住我们的执行官员，以及吸引、留住和激励合格的人员。

我们高度依赖我们的员工，包括首席执行官约瑟夫·埃尔南德斯和董事会成员。失去Hernandez先生的服务可能会阻碍我们研究、开发和商业化目标的实现。我们没有获得，也不拥有，也不是关键人物人寿保险的受益人。我们未来的增长和成功取决于我们招聘、留住、管理和激励员工的能力。我们高级管理团队任何成员的流失或无法聘用或留住有经验的管理人员都可能危及我们执行业务计划的能力，并损害我们的经营业绩。由于我们的业务具有专门的科学和管理性质，我们在很大程度上依赖于我们吸引和留住合格的科学、技术和管理人才的能力。生物技术领域对合格人才的竞争非常激烈，因此我们可能无法继续吸引和留住我们业务发展所需的合格人才。

我们的首席执行官Joseph Hernandez和我们的首席财务官Jon Garfield也在其他公司担任某些管理职位和董事职务，并可能将他们的时间分配给这些其他业务，从而导致他们在决定投入多少时间处理我们的事务时存在利益冲突。这可能会对我们执行运营计划的能力产生负面影响。

我们的首席执行官Joseph Hernandez从事其他业务，他可能有权获得巨额补偿，这可能会导致他在我们的运营和他的其他业务之间分配时间的利益冲突。根据Hernandez先生的雇佣协议，Hernandez先生将全职受雇于公司，但应被允许参与某些有限的商业活动。经本公司董事会事先批准，Hernandez先生可担任非竞争性营利性企业和慈善组织的高级管理人员、利益相关者或董事会顾问委员会(或在非公司实体的情况下为同等职位)成员，但此类活动不得对其履行对Blue Water Vaccines Inc.的职责和责任造成实质性干扰。虽然Hernandez先生的主要职业是为Blue Water Vaccines Inc.服务，但他也在其他公司担任某些管理职位和董事职务，并可能将自己的时间分配给其他公司，从而在他决定将多少时间投入到我们的事务中造成利益冲突。

此外，我们的首席财务官乔恩·加菲尔德从事其他业务，他可能有权获得巨额补偿，这可能会导致他在我们的业务和他的其他业务之间分配时间的利益冲突。根据加菲尔德先生的雇佣协议，加菲尔德先生应全职受雇于本公司，但应获准参与某些有限的商业活动，但须遵守上文对埃尔南德斯先生施加的限制。因此，加菲尔德先生在其他公司担任某些管理职位和董事职务，并可能将他的时间分配给其他公司，从而在他决定将多少时间投入到我们的事务上造成利益冲突

Hernandez先生和Garfield先生在受雇于Blue Water Vaccines Inc.时，可能还有与其其他业务相关的竞争性受托义务和金钱利益，这与我们的利益相冲突。Hernandez先生和Garfield先生的每一份雇佣协议都包含某些限制性契诺。这些限制性契诺一般限制Hernandez先生和Garfield先生从事(X)与公司利益冲突、(Y)干扰他为公司正确而有效地履行职责，或(Z)干扰他行使对公司最佳利益的判断的任何其他商人职业。Hernandez和Garfield先生还受到有关招募员工、某些客户以及使用或披露任何机密信息的蓝水疫苗公司业务的一般限制。尽管如此，如果这些额外的活动可能在他们的利益和我们的利益之间发生冲突，这可能会对我们实施运营计划的能力产生负面影响。

某些重要人员可能会将他们的时间分配给其他企业，这可能会导致他们在决定将多少时间投入到我们的事务中产生利益冲突，并可能导致与我们的利益冲突的竞争性信托和金钱利益。

我们的高管得到了罗纳德·科布、布莱恩·普莱斯和安德鲁·斯基博的支持，他们为我们提供了宝贵的技术和战略能力。他们目前没有被要求将他们的全部时间投入我们的事务。因此，他们可能会将时间分配给其他企业。这些其他承诺可能会不时限制Cobb、Price和Skibo先生向我们公司提供的服务的性质，例如，此类活动可能涉及重叠的行业和产品。如果这些个人的其他商务事务需要他们在此类事务上投入大量的时间，超过他们目前的承诺水平，这可能会限制他们在我们的事务上投入时间或资源的能力，这可能会对我们完成运营计划的能力产生负面影响。

我们的管理团队和董事会成员拥有丰富的其他公司创始人、董事会成员、管理人员或高管的经验。因此，这些人中的某些人已经或可能参与与他们曾经、现在或将来可能与之有关联的公司的商业事务有关的诉讼、调查和诉讼。这可能会对我们产生不利影响，可能会损害我们的声誉和业务。

在他们的职业生涯中，我们的管理团队和董事会成员作为其他公司的创始人、董事会成员、高级管理人员或高管具有丰富的经验。由于他们在这些公司的参与和职位，某些人过去、现在或将来都参与了与该等公司的商业事务或该等公司达成的交易有关的诉讼、调查或其他程序。任何此类诉讼、调查或其他诉讼都可能转移我们管理团队和董事会对我们事务的注意力和资源，并可能对我们的声誉和业务产生负面影响。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足可能会阻碍它们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，从而可能对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员的能力以及接受用户费用的支付，以及法律、法规和政策的变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对美国证券交易委员会和我们运营可能依赖的其他政府机构的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会浪费必要的时间来审查和/或批准必要的政府机构的新药，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始，美国政府已经多次关门，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，在我们作为一家上市公司的运营中，政府未来的关闭可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的运营。

我们可能会受到自然灾害、混乱和其他灾难性事件的不利影响，其中一些可能与气候变化日益严重的影响有关，以及可能扰乱我们业务运营的恐怖主义和战争行为等人为问题，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能不足以保护我们免受严重灾难的影响。

我们很容易受到气候变化和其他自然灾害日益增加的影响。如果发生灾难、停电或其他事件，使我们无法使用我们总部的全部或很大一部分，损坏关键基础设施，如企业财务系统、制造资源计划或企业质量系统，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。我们的合同制造商和供应商的设施分布在多个地点，其他自然灾害或类似事件，如暴风雪、龙卷风、火灾、爆炸或大规模公共卫生事故或停电，以及其他突发公共卫生事件可能会严重扰乱我们的运营，对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生实质性的不利影响。例如，最近的新冠肺炎疫情可能会对我们的业务运营、第三方承包商和供应商的运营以及我们的临床试验的运营造成重大影响，包括由于我们的制造商生产我们的候选产品或我们进行临床试验的地理区域内旅行受到严重限制或禁止。突发公共卫生事件也可能影响FDA和其他监管或公共卫生机构的运作，导致与计划或完成的临床试验相关的会议延迟，并最终延误对我们候选产品的审查和批准。这种干扰可能会阻碍、延迟、限制或阻止我们的员工和第三方承包商开始或继续研究和开发或临床试验相关活动，这可能会阻碍、延误, 限制或阻止我们正在进行的临床试验和临床前研究的启动或完成，最终导致我们的候选产品延迟获得监管部门的批准，这可能会严重损害我们的运营和财务状况。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、供应商和临床研究组织或CRO可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、供应商和CRO可能从事欺诈性或其他非法活动的风险。这些人的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或违反以下法律或法规的未经授权的活动：法律或法规，包括要求向FDA或外国监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；制造虚假信息的法律和标准；联邦、州和外国医疗欺诈和滥用法律和数据隐私；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和其他商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律可能会限制或禁止广泛的商业活动，包括研究、制造、分销、定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在临床试验过程中获得的信息，或非法挪用药品，这可能导致因未能遵守此类法律或法规而导致的监管制裁或其他行动或诉讼，并严重损害我们的声誉。此外，联邦采购法对与政府合同有关的不当行为施加了实质性处罚，并要求某些承包商保持商业道德和行为准则。如果有人对我们采取这样的行动, 我们可能不得不解雇员工或其他相关人员，这种解雇的影响可能会导致我们遇到与更换所提供的服务相关的延迟和额外成本。如果我们没有成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在参与Medicare、Medicaid和其他联邦医疗保健计划之外、FDA除名、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的经营业绩产生不利影响。

我们经营的市场所面临的宏观经济压力，包括但不限于新冠肺炎疫情的影响以及当前乌克兰和俄罗斯之间的冲突，可能会改变我们开展业务运营和管理财务能力的方式。

我们开展业务运营和管理财务能力的方式在不同程度上受到宏观经济状况的影响，这些宏观经济状况直接影响到参与或提供与药物和生物制品开发有关的服务的公司。例如，实际国内生产总值增长、商业和投资者信心、新冠肺炎疫情、乌克兰和俄罗斯之间的冲突、通货膨胀、就业水平、油价、利率、税率、消费者和商业融资的可用性、房地产市场状况、外汇汇率波动、燃料和食品等商品的成本和其他宏观经济趋势不仅会对我们的决策和从事研发和临床试验的能力产生不利影响，而且会对我们的管理层、员工、第三方承包商、制造商和供应商、竞争对手、股东和监管机构的决策和能力产生不利影响。此外，世界各地的地缘政治问题以及我们的市场定位也可能影响宏观经济状况，并可能对我们的财务业绩产生实质性的不利影响。

经济不确定性可能会对我们获得资金的机会、资金成本以及如期执行业务计划的能力产生不利影响。

总体而言，全球经济状况仍然不确定。进入资本市场对我们的运营能力至关重要。传统上，生物技术公司通过在股票市场筹集资金来为其研发支出提供资金。过去，这些市场的下跌和不确定性一直限制着筹集新资本，并影响到公司继续扩大现有研发努力或为其提供资金的能力。我们需要大量资金用于我们的候选疫苗和临床试验的研究和开发。美国和全球的总体经济和资本市场状况过去一直不稳定，有时会不利地影响我们获得资本的机会，并增加资本成本。资本和信贷市场是否能够以优惠的条件筹集更多资本，这一点并不确定。如果经济状况恶化，我们未来的股权或债务资本成本以及进入资本市场的成本可能会受到不利影响。此外，如果我们不能以有利的条件进入资本市场，我们如期执行业务计划的勇气将受到影响。此外，我们依赖并打算依赖第三方，包括临床研究组织、代工组织和其他重要的供应商和顾问。全球经济状况可能会导致我们的第三方承包商和供应商的业绩中断或延迟。如果这些第三方不能及时充分履行其对我们的合同承诺，我们的业务可能会受到不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

保护我们的所有权是困难和昂贵的，我们可能无法确保他们的保护。如果我们的专利地位不能充分保护我们的候选产品，其他人可能会更直接地与我们竞争，这将损害我们的业务，可能是实质性的。

我们的商业成功将在一定程度上取决于获得和维护对我们当前候选产品和未来候选产品的专利保护和商业秘密保护、用于制造它们的过程和使用它们的方法，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行专利或商业秘密下拥有的权利的程度。

生物技术和制药公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，重要的法律原则仍未解决。迄今为止，美国或美国以外的外国司法管辖区尚未出现关于药品专利中允许的权利要求范围的一致政策。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值。因此，我们无法预测专利中可能强制执行的权利要求的广度，这些专利可能通过我们目前许可的或未来可能拥有或许可的第三方的应用程序发布。此外，如果我们获得或许可的任何专利被认为是无效和不可执行的，我们将我们的候选产品或技术商业化或许可的能力可能会受到不利影响。

其他公司可能会提交专利申请，涉及与我们的产品和技术类似、相同或具有竞争力或对我们的业务重要的产品和技术。我们不能确定第三方拥有的任何专利申请不会优先于我们提交或许可的专利申请，或者我们或我们的许可人不会参与美国或非美国专利局的干扰、反对、重新审查、重新发布、授权后审查或无效程序。这样的程序也是昂贵和耗时的。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或使我们能够保持竞争优势。例如：

我们依赖授权的知识产权。如果我们失去了许可知识产权的权利，如果获得批准，我们可能无法继续开发或商业化我们的候选产品。如果我们违反了授权使用、开发和商业化我们的产品的任何协议，或者在某些情况下，我们未能在特定的开发期限内完成，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们目前没有任何专利，我们严重依赖于许多许可协议，根据这些协议，我们被授予对我们的业务至关重要的知识产权权利，我们可能需要或选择在未来签订额外的许可协议。我们现有的许可协议规定，我们预计未来的许可协议将规定我们承担各种开发、监管和/或商业尽职调查义务、支付里程碑和/或特许权使用费和其他义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，或我们面临破产，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可涵盖的产品。例如，如果任何当前或未来的许可证终止，如果许可人未能遵守许可证的条款，如果被许可的专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可证，我们的业务可能会受到影响。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与我们的许可方之间可能会发生关于知识产权的纠纷，包括：

如果围绕知识产权的纠纷阻碍或削弱了我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功地开发受影响的候选产品并将其商业化。

我们已经获得了几个许可证，以支持我们的各种计划。终止任何这些许可协议都将对我们根据各自协议开发和商业化衍生产品的能力产生重大不利影响。

我们可能会向第三方提供对我们的业务必要或有用的知识产权的额外许可。我们当前的许可证和我们可能加入的任何未来许可证将各种版税付款、里程碑和其他义务强加给我们。根据一些许可协议，我们可能不控制对许可知识产权的起诉，或者可能没有优先执行知识产权的权利。在这些情况下，我们可能无法充分影响专利的起诉或执行，或防止因未能支付维护费而导致的意外承保失误。如果我们未能履行当前或未来许可协议下的任何义务，许可方可能会声称我们违反了许可协议，并可能相应地寻求终止我们的许可。终止我们当前或未来的任何许可可能会导致我们失去使用许可知识产权的权利，这可能会对我们开发和商业化候选产品或产品(如果获得批准)的能力产生重大不利影响，并损害我们的竞争业务地位和业务前景。根据一些许可协议，终止还可能导致转让或授予我们某些知识产权下的权利，以及与根据许可开发的候选产品相关的信息，如法规信息。

我们向第三方或从第三方许可知识产权或技术的协议是复杂的，此类协议中的某些条款可能会受到多重解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是我们在相关协议下的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的争议阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功地开发和商业化受影响的产品。

此外，如果我们的许可人未能遵守许可条款，如果许可人未能阻止第三方的侵权，如果被许可的专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可，我们的业务可能会受到影响。此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，无论其是非曲直，我们可能会受到侵犯、挪用或以其他方式侵犯许可人权利的索赔。

同样，如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不寻求替代选择，例如使用围绕设计的技术开发新的候选产品，这可能需要更多的时间和投资，或者放弃开发相关的研究计划或产品候选，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到影响。

我们的许可证所涵盖的一些知识产权涉及专利申请和临时申请。我们不能向投资者保证任何目前待决或未来的专利申请将导致授予专利，也不能预测需要多长时间才能授予此类专利。

我们的许可所涵盖的部分知识产权涉及特定的专利权(包括专利申请、临时专利申请和PCT专利申请)。虽然在某些情况下，许可人已同意承担许可专利权涵盖的专利申请的准备、备案、起诉和维护责任，但我们不能确定何时或是否会为许可专利权涵盖的其他专利申请颁发最终专利。然而，许可人可能不会成功地起诉某些专利申请，这些专利申请是他们控制的，而我们只是被许可人，我们的业务在很大程度上依赖于这些专利申请。即使专利从这些申请中提起诉讼，也不能保证专利将没有缺陷或在有效性或可执行性挑战中幸存下来，许可人可能无法维护这些专利，可能决定不对第三方侵权者提起诉讼，可能无法证明侵权，或者可能无法针对专利无效或不可强制执行的反诉进行抗辩。

此外，获得许可的待决专利申请可能不会产生已授予的专利，即使该等待决的专利申请被授予为专利，它们也可能不会为商业上可行的疫苗产品的知识产权保护提供基础，或者可能不会为我们提供任何竞争优势。此外，对于未来可能授予的任何专利，其他人可能会围绕获得许可的专利权进行设计，或者确定与我们的许可证所涵盖的权利无关的预防或治疗传染病的方法。此外，我们不能向投资者保证，其他各方不会对许可方授予的任何专利提出质疑，或法院或监管机构将裁定许可方的专利有效或可强制执行。我们不能向投资者保证，如果被要求为所涵盖的专利辩护，我们将有资金或成功地辩护对许可专利和专利申请提出的挑战。任何成功的第三方对许可专利的挑战都可能导致此类专利无法强制执行或无效，或导致此类专利被狭隘地解释或以不利于我们利益的方式解释。由于这些不确定性，我们建立或保持相对于竞争对手的技术或竞争优势的能力可能会减弱。

即使专利是基于我们已经获得许可的专利申请而颁发的，因为制药和生物技术产品的专利地位是复杂和不确定的，我们也无法预测我们的候选产品的专利保护的范围和程度。

基于我们已获得许可的专利申请而颁发的任何专利，都不能确保对我们的活动提供足够的保护，原因包括但不限于以下几个原因：

获得和维护专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局(USPTO)和外国知识产权局。在一些国家，待决的专利申请也需要支付维护费。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。虽然在许多情况下，可以通过支付滞纳金或根据适用规则以其他方式补救过失失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域专利权的部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的时限内对当局的行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

专利保护期是有限的，第三方可以开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，并在授权给我们的专利到期后直接与我们竞争，这可能会对我们将产品和技术商业化的能力产生实质性的不利影响。

专利的有效期及其提供的保护是有限的。例如，在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。在欧洲，发明专利的有效期是自其申请之日起20年。即使我们成功地为批准的候选疫苗获得了专利保护，它也可能面临来自生物相似药物的竞争。生物相似药物制造商可能会在法庭或专利局对作为我们技术基础的专利的范围、有效性或可执行性提出质疑，专利持有人可能无法成功地执行或保护这些知识产权，因此，我们可能无法独家开发或营销相关候选产品，这将对该产品的任何潜在销售产生重大不利影响。

考虑到新候选疫苗的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选疫苗的专利可能会在这些候选疫苗商业化之前或之后不久到期。因此，授权给我们的专利和专利申请可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。即使我们认为所涉及的专利有资格获得某些(和有时间限制的)专利期限延长，也不能保证适用当局，包括FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，将同意我们对此类延长是否可用的评估，这些当局可能拒绝批准此类专利的延长，或可能批准比所要求的更有限的延长。例如，取决于FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复行动》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》，授权给我们的一项或多项美国专利可能有资格获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许专利延期最多五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计十四年的时间，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。然而，我们可能不会被批准延期，因为例如，在测试阶段或监管审查过程中没有进行尽职调查，没有在适用的最后期限内申请，没有在相关专利到期之前申请, 或未能满足适用的要求。

此外，专利保护的适用期限或范围可能比所要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或任何此类延长的期限少于要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务可能会受到损害。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。

为我们的候选产品授权给我们的专利和正在申请的专利预计将在不同的日期到期。专利权到期后，我们将不能针对潜在竞争对手主张该等许可专利权，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们可能需要从第三方获得知识产权许可，而此类许可可能不可用或不可用

以商业上合理的条件或根本不是。

现在或将来可能存在与我们的候选产品相关的知识产权，我们寻求将其商业化或开发(如果有的话)，这可能会影响我们将此类候选产品商业化的能力。尽管本公司不知道有任何此类知识产权，但第三方可能拥有对我们的产品开发或制造非常重要或必要的知识产权，包括专利权。即使我们的所有主要候选产品都受专利保护，我们也可能需要使用第三方的专利或专有技术来将我们的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求获得这些第三方的许可。这样的许可可能不会以商业上合理的条款提供，或者根本不会，我们可能会被迫接受不利的合同条款。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们的业务可能会受到损害。

第三方知识产权的许可或获取是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或获取战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会侵犯他人的知识产权，这可能会阻止或推迟我们的产品开发努力，阻止我们将产品商业化或增加我们产品的商业化成本。

我们的成功在一定程度上将取决于我们在不侵犯第三方专有权的情况下运营的能力。我们不知道我们计划的产品将侵犯或挪用任何第三方专有权，但由于我们处于开发的最早阶段，我们没有进行任何运营研究。因此，我们不能保证我们的候选产品或我们候选产品的制造或使用不会侵犯第三方专利。此外，第三方可能会声称我们正在使用第三方专利权涵盖的发明，并可能向法院提起诉讼，以阻止我们从事正常的运营和活动，包括制造或销售我们的候选产品。这些诉讼代价高昂，可能会影响我们的运营结果，并转移管理和科学人员的注意力。第三方中的一些人可能比我们拥有更好的资本和更多的资源。法院有可能判定我们侵犯了第三方的专利，并命令我们停止专利所涵盖的活动。在这种情况下，我们可能没有办法绕过专利，可能需要停止将我们的候选产品商业化。此外，还有一种风险，即法院会命令我们为侵犯对方专利向对方支付损害赔偿金。此外，我们可能有义务赔偿您的许可人和合作者免受第三方提出的某些知识产权侵权索赔，这可能需要我们花费额外的资源。制药和生物技术行业产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的涵盖受到法院的解释，解释并不总是统一的。

如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选产品或方法没有侵犯相关专利的专利主张或专利主张无效，而我们可能无法做到这一点。证明无效性是困难的。例如，在美国，证明无效需要出示明确和令人信服的证据，以推翻对已颁发专利享有的有效性的推定。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额成本，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能需要寻求可能无法获得的许可，为侵权行为辩护，或者在法庭上质疑专利的有效性。专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源来成功完成这些诉讼。此外，如果我们没有获得许可证、开发或获得非侵权技术、未能成功为侵权诉讼辩护或侵权专利被宣布无效，我们可能会招致巨额金钱损失，在将我们的产品推向市场的过程中遇到重大延误，并被禁止制造或销售我们的候选产品。

我们的一些竞争对手可能比我们或从我们获得知识产权许可的第三方更有效地承受复杂的专利诉讼，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续所产生的任何不确定性，都可能对我们筹集持续运营所需资金的能力产生重大不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

除了可能与针对它的侵权索赔相关的诉讼外，我们还可能成为其他专利诉讼和其他诉讼的一方，包括部际间审查程序、授权后审查程序、美国专利商标局宣布的派生程序以及外国的类似程序，涉及我们当前或未来的技术或产品候选或产品的知识产权。对我们来说，任何专利诉讼或其他程序的成本，即使解决对我们有利，也可能是巨大的。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财力要大得多。专利诉讼和其他诉讼也可能会占用大量的管理时间。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会削弱我们在市场上的竞争能力。

竞争对手可能侵犯或以其他方式侵犯我们的知识产权，包括可能向我们颁发或由我们许可的专利。因此，我们可能会被要求提出索赔，以努力阻止第三方侵权或未经授权的使用。任何此类索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，包括声称我们侵犯了他们的专利或其他知识产权，和/或我们的任何知识产权，包括许可的知识产权，是无效和/或不可执行的。这可能是令人望而却步的昂贵，特别是对于像我们这样规模的公司来说，而且非常耗时，即使我们成功了，我们可能获得的任何金钱损害赔偿或其他补救措施也可能没有商业价值。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们所主张的知识产权无效或不可强制执行，或者可以以我们的知识产权不涵盖其技术为由拒绝阻止另一方使用争议技术。任何诉讼或辩护程序中的不利裁决可能会使我们的知识产权面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。

如果我们的专利或其他知识产权的广度或强度受到损害或威胁，可能会允许第三方利用我们的技术或产品，尤其是将我们的技术或产品商业化，或者导致我们无法在不侵犯第三方知识产权的情况下开发和/或商业化我们的技术和产品。此外，第三方可能会被劝阻与我们合作。

美国专利商标局或其外国同行提起的干扰或派生程序可能是确定发明在我们专利申请中的优先权所必需的，我们也可能参与到美国专利商标局或其外国同行的其他程序中，如复审程序。由于制药领域的激烈竞争，此类程序的数量可能会增加。这可能会推迟对我们未决专利申请的起诉，或者影响我们未来可能获得的任何专利的有效性和可执行性。此外，任何此类诉讼、提交或程序可能会对我们不利，即使成功，也可能导致巨额成本和我们管理层的分心。

如果我们不能充分防止贸易机密和其他专有信息的泄露，我们的技术和产品的价值可能会大幅缩水。

我们还依靠商业秘密来保护我们的专有技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。我们在一定程度上依赖与我们的员工、顾问、外部科学合作者、自荐研究人员和其他顾问签订的保密协议来保护我们的商业秘密和其他专有信息。这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露，也可能无法在未经授权泄露机密信息的情况下提供适当的补救措施。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。例如，作为其透明度倡议的一部分，FDA目前正在考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化，如果可能的话。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，如果不能获得或维持商业秘密保护，可能会反过来影响我们的竞争业务地位。

我们可能会受到指控，称我们的员工或顾问错误地使用或披露了所谓的商业秘密。

就像在生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的个人，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或我们的员工或顾问可能会因疏忽或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业秘密或其他专有信息而受到指控。诉讼可能是必要的，以对抗这些威胁。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能损失宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

我们的知识产权可能不足以保护我们的候选产品免受竞争，这可能会对我们的业务产生负面影响，并限制我们的合作伙伴关系或收购吸引力。

我们可能会受到竞争的影响，尽管存在我们许可的或未来可能拥有的知识产权。我们不能保证我们的知识产权主张将足以阻止第三方围绕我们拥有或许可的专利进行设计，并开发和商业化竞争产品。存在避开我们知识产权的竞争产品可能会对我们的经营业绩和财务状况产生重大不利影响。此外，如果第三方认为我们的候选产品或未来候选产品的商业化风险高于可接受的风险，则我们知识产权中的限制或感知的限制可能会限制第三方与我们合作、合作或以其他方式交易的兴趣。

我们可以选择起诉第三方，或以其他方式提出索赔，指控我们拥有或从第三方获得许可的专利、商标、商业外观、版权、商业秘密、域名或其他知识产权受到侵犯或以其他方式违反。如果我们不能在此类诉讼中强制执行我们的知识产权，我们可能会受到：

第三方也可能对我们许可或拥有的知识产权的有效性、可执行性或范围提出质疑，而这些质疑的结果可能会缩小我们未来候选产品所不可或缺的专利的范围或主张或使其无效。由于诉讼的不可预测性和与知识产权诉讼相关的高昂费用等因素，不能保证我们能够在针对第三方的诉讼中成功地捍卫我们拥有或许可的专利。

知识产权可能不那么广泛，在美国以外的司法管辖区执行起来更困难。因此，我们可能无法保护我们的知识产权，第三方可能能够销售可能使用我们的部分或全部知识产权的有竞争力的产品。

专利法的修改，包括2011年的《Leahy-Smith americaInvest Act》和2009年的《专利改革法》以及未来的其他立法条款，可能会极大地改变与专利申请、专利颁发和专利起诉有关的法规和程序。我们不能保证我们许可方的专利能够得到保护，或将保护我们免受未来的知识产权挑战，特别是当这些挑战与专利法的变化和未来的专利法解释有关时。

与医疗合规和其他法规相关的风险

如果我们不遵守医疗保健法规，我们可能面临间接执法行动，包括民事和刑事处罚，我们的业务、运营和财务状况可能会受到不利影响。

我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的医疗欺诈、滥用法律和患者隐私法的约束。这些法律包括：

如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款以及削减或重组我们的业务。对我们业务的任何处罚、损害、罚款、削减或重组都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。尽管合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但风险并不能完全消除。任何针对我们违反这些法律的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力。此外，实现并维持对适用的联邦和州隐私、安全和欺诈法律的遵守可能会被证明代价高昂。

美国的医疗改革过去已经实施过，我们预计未来还会提出进一步的改革建议，这将导致医疗行业的潜在不确定性。医疗法律的违反可能会对我们推进产品候选和我们的运营业绩的能力产生不利影响。

在美国，已经并将继续对医疗保健系统进行一些立法和监管方面的改革和拟议中的改革，这些改革可能会影响制药企业未来的经营成果。特别是，在联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗费用。例如，《平价医疗法案》，或称《平价医疗法案》，最初于2010年3月颁布，后来进行了修订，其中包括显著改变政府和私营保险公司为医疗保健筹资的方式的措施。ACA中对制药和生物技术行业最重要的条款如下：

ACA的一些条款尚未实施，ACA的某些方面存在法律和政治挑战。前特朗普政府发布了某些行政命令和其他指令，旨在推迟、规避或放松ACA规定的某些要求。与此同时，国会审议了将废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过废除立法，但2017年的减税和就业法案包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制医保”。国会可能会考虑其他立法来废除或取代ACA的内容。

关于ACA实施的许多细节尚未确定，目前，ACA对制药制造商的全部影响仍不清楚。特别是，《ACA》下的生物仿制药条款的适用性存在不确定性。拜登总统2021年1月28日关于加强医疗补助和平价医疗法案的行政命令加剧了这种不确定性，这表明拜登政府可能会大幅修改ACA，并可能撤销特朗普政府实施的任何变化。

FDA已经发布了几份关于生物仿制药的指导文件，但没有实施条例。在过去的几年里，已经批准了一些生物相似的申请。这些最终颁布和实施的规定可能会对制药商的经营方式产生相当大的影响，并可能需要改变目前的战略。生物类似物是一种生物制品，它与批准的药物高度相似，尽管临床上没有活性成分的微小差异，而且就产品的安全性、纯度和效力而言，生物制品和批准的药物之间没有临床上有意义的差异。

个别国家在通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规方面变得越来越积极，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，以及鼓励从其他国家进口和批量采购。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害制药商的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品以及哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对某些产品的最终需求或对产品定价造成压力，这可能会对制药制造商的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。

拜登总统也有可能进一步改革ACA和其他联邦项目，可能会影响我们的行动。例如，拜登政府表示，其政府的目标是扩大和支持医疗补助和ACA，并使人们能够获得和负担得起高质量的医疗保健。政府资助的保险覆盖的患者潜在数量的增加可能会影响我们的定价。此外，比登政府可能会进一步加强对药品定价的审查。

此外，鉴于最近联邦和州政府旨在降低医疗总成本的举措，拜登政府、国会和州立法机构可能会继续关注医疗改革、处方药和生物制品的成本以及医疗保险和医疗补助计划的改革。例如，最近美国国会进行了几次调查，并提议通过联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下药品的成本，以及改革政府计划药品报销方法。此外，2020年7月，前总统特朗普发布了一系列旨在降低处方药产品成本的行政命令，其中一项命令指示HHS敲定修改反回扣法的规则制定程序，为计划、药店和药品福利经理提供折扣安全港。不能保证这些命令是否会在拜登政府的领导下继续有效。

虽然没有人能预测任何此类立法的全部结果，但它可能会导致药品和生物制品报销减少，这可能会进一步加剧整个行业降低处方药价格的压力。这可能会损害制药商的创收能力。从外国进口或再进口药品到美国的数量增加，可能会对制药商为产品定价带来竞争压力，进而可能对业务、经营结果、财务状况和前景产生不利影响。制药商可能选择不在外国管辖区寻求批准或销售产品，以最大限度地减少再次进口的风险，这也可能减少产品销售产生的收入。也有可能通过其他具有类似效果的立法建议。

此外，监管当局对证明安全性和有效性所需的数据和结果的评估可能会随着时间的推移而变化，并可能受到许多因素的影响，例如出现新的信息，包括关于其他产品的信息、不断变化的政策和机构的资金、人员配置和领导。我们不能确定未来监管环境的变化对我们的业务前景是有利还是不利。例如，FDA对上市批准申请的平均审查时间可能会受到各种因素的影响，包括预算和资金水平以及法律、法规和政策的变化。

我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会导致我们对美国承担重大责任，并损害我们的声誉。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险，包括故意未能遵守FDA或可比外国监管机构的类似法规、向FDA或可比外国监管机构提供准确信息、遵守我们已制定的生产标准、遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规以及由可比外国监管机构制定和执行的类似法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid，以及诚信监督和报告义务。

我们的疫苗开发可能依赖政府资助和与政府实体的合作，这给我们的研究和开发工作增加了不确定性，并可能要求增加根据这些政府资助项目开发的任何项目的开发、商业化和生产成本。

由于我们预计开发我们的候选疫苗产品所需的资源将是巨大的，我们可能会探索与美国政府及其机构开展资金和开发合作的机会。例如，我们可以从BARDA、NIH或其他政府机构申请某些赠款资金，以进一步研究、开发、制造、测试和监管我们的候选疫苗产品。对于是否接受或批准BARDA赠款资金或任何其他资金的申请，我们没有控制权或意见，无论是全部还是部分，我们也不能向投资者提供任何我们将获得此类资金的保证。

由美国政府及其机构资助的合同和赠款包含反映政府实质性权利和补救措施的条款，其中许多并不典型地出现在商业合同中，包括政府以下权力：

如果我们收到了这样的赠款或协议，我们可能没有权利禁止美国政府使用我们开发的某些技术，我们也可能无法禁止包括我们的竞争对手在内的第三方使用这些技术向美国政府提供产品和服务。此外，根据这样的协议，我们可能受到1980年贝赫-多莱法规定的美国政府的义务和权利的约束，这意味着美国政府可能对根据这些政府资助协议开发的某些发明拥有权利，包括非排他性、不可转让、为任何政府目的使用发明的不可撤销的全球许可。此外，如果美国政府确定：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化，则有权要求我们向第三方授予这些发明的独家、部分独家或非独家许可；(Ii)为满足公众健康或安全需要，政府有必要采取行动；或(Iii)政府有必要采取行动，以满足联邦法规规定的公共使用的权利，也称为“游行权利”。尽管美国政府对这些权利的严格限制表明它们不太可能被使用，但任何进行权的行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景。如果我们将受制于美国政府行使这种介入权利，我们可能会获得美国政府认为合理的补偿，这可能低于我们在公开市场上能够获得的补偿。

此外，美国政府要求，任何包含通过使用美国政府资金产生的任何发明的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明，已作出合理但不成功的努力，以类似条款向潜在被许可人授予许可，而这些许可很可能在美国实质上生产，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优惠要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

虽然我们可能需要履行其中一些义务，但并非所有上述义务都适用于我们，除非且仅在我们收到政府拨款、合同或其他协议的情况下适用。然而，作为一个组织，我们对政府合同相对较新，对这种合同所涉及的监管和合规义务也是新的。如果我们未能遵守这些义务，我们可能会承担潜在的责任并终止合同，这可能会对我们开发候选疫苗产品的能力产生实质性的不利影响。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们须遵守出口管制和进口法律及法规，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室管理的各种经济和贸易法规、1977年修订的美国《外国资产管制法》、美国《美国法典》第18篇第201节中的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解释，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作者直接或间接授权、承诺、提供或提供不正当的付款或任何其他有价值的东西给公共或私营部门的接受者。我们可能会在美国境外聘请第三方进行临床试验，在我们进入商业化阶段和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准后，将我们的产品销往国外。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和条例的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

与持有我们的普通股相关的风险

我们普通股的市场价格一直非常不稳定，由于许多我们无法控制的情况，可能会继续高度波动，股东可能会损失他们的全部或部分投资。

我们普通股的市场价格可能波动很大。我们的股价可能会因各种因素而大幅波动，这些因素包括：

此外，股票市场，特别是像我们这样的医疗生物技术公司的股票，经历了极端的价格和成交量波动，往往与发行人的经营业绩无关或不成比例。例如，在2022年3月15日和2022年3月18日，我们普通股在纳斯达克的收盘价分别为67.9美元和39.90美元，这两天的日成交量分别约为12,500股和75,200股。此外，我们的盘中交易价格经历了极大的波动。例如，2022年3月16日，我们的高价和低价之间的价差为46.49美元，2022年2月22日，我们的高价和低价之间的价差为40.80美元。这些广泛的市场波动可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。特别是，我们普通股的一部分已经并可能继续由卖空者交易，这可能会对我们普通股的供求造成压力，进一步影响其市场价格的波动。此外，这些和其他外部因素已经并可能继续导致我们普通股的市场价格和需求波动，这可能会限制或阻止投资者随时出售他们的普通股，否则可能会对我们普通股的流动性产生负面影响。虽然我们普通股的市场价格可能会对经营业绩和前景、扩张计划、我们参与直接承包的事态发展、新冠肺炎的影响以及我们行业的发展做出反应，但我们认为，我们最近经历的极端波动反映的是与我们的基础业务、我们实际或预期的经营业绩、我们的财务状况、宏观或行业基本面无关的市场和交易动态。, 我们不知道这些动态是否会持续，也不知道它们会持续多久。在这种情况下，我们告诫您不要投资我们的普通股，除非您准备好承担全部或大部分投资损失的风险。

我们可能会受到证券诉讼，这是昂贵的，并可能转移我们管理层的注意力。

我们证券的市场价格可能是波动的，过去，证券市场价格波动的公司都会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

我们修订和重新发布的公司注册证书要求，在法律允许的最大范围内，以我们的名义提起的衍生诉讼、针对我们的董事、高级管理人员、其他员工或股东的违反受托责任的诉讼和其他类似的诉讼只能在特拉华州的衡平法院提起，如果在特拉华州以外提起，提起诉讼的股东将被视为同意向该股东的律师送达法律程序文件，这可能会阻止对我们的董事、高级管理人员、其他员工或股东的诉讼。

我们修订和重新修订的公司证书要求，在法律允许的最大范围内，以我们的名义提起的派生诉讼、针对我们的董事、高级管理人员、其他员工或股东的违反受托责任的诉讼和其他类似的诉讼只能在特拉华州的衡平法院提起，如果在特拉华州以外提起，提起诉讼的股东将被视为已同意向该股东的代表律师送达法律程序文件，但下列诉讼除外：(A)特拉华州衡平法院裁定存在不受衡平法院管辖权管辖的不可或缺的一方(且不可或缺的一方在作出该裁定后10天内不同意衡平法院的属人管辖权)，(B)属于衡平法院以外的法院或法院的专属管辖权的诉讼，(C)衡平法院对此没有事由管辖权的诉讼，或(D)根据《证券法》引起的任何诉讼，关于衡平法院和特拉华州联邦地区法院应同时拥有管辖权的问题。任何购买或以其他方式取得本公司股本股份权益的人士或实体，应视为已知悉并同意本公司经修订及重新修订的公司注册证书中的论坛条款。这种法院条款的选择可能会使股东提出索赔的成本更高，这也可能限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高管、其他员工或股东发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止与此类索赔有关的诉讼，尽管我们的股东不能放弃我们遵守联邦证券法及其下的规章制度。另一种选择, 如果法院发现我们的修订和重新注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、经营业绩和财务状况。

我们修订和重申的公司注册证书规定，专属论坛条款将在适用法律允许的最大范围内适用。《交易所法案》第27条规定，联邦政府对所有提起的诉讼具有独家管辖权，这些诉讼是为了执行交易所行为者根据其规则和条例产生的任何义务或责任而提起的。因此，排他性法院条款将不适用于为执行《交易法》所产生的任何义务或责任或联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔而提起的诉讼。此外，我们经修订和重新修订的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则在法律允许的最大范围内，美利坚合众国联邦地区法院应成为解决根据修订后的《1933年证券法》或根据其颁布的规则和条例提出的任何申诉的独家论坛。然而，我们注意到，对于法院是否会执行这一条款还存在不确定性，投资者不能放弃遵守联邦证券法及其下的规则和条例。《证券法》第22条规定，州法院和联邦法院对为执行《证券法》或其下的规则和条例所规定的任何义务或责任而提起的所有诉讼具有同时管辖权。

我们普通股的活跃交易市场可能无法发展或持续下去。

在我们的普通股于2022年2月18日开始交易之前，我们的普通股没有公开市场。虽然我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，但活跃的普通股交易市场可能不会发展，或者即使发展起来了，也会持续下去。缺乏活跃的市场可能会削弱你在你想要出售的时候或以你认为合理的价格出售你的股票的能力。缺乏活跃市场也可能降低你的股票的公允价值。

此外，不活跃的市场也可能削弱通过出售我们的普通股筹集资金的能力，可能会削弱我们达成战略合作伙伴关系或通过以我们的普通股作为对价收购公司或产品的能力。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股本，并将能够对我们的商业事务和提交给股东批准的事项施加控制性影响。

截至2022年3月15日，我们的高级管理人员和董事，连同5%或以上的已发行普通股持有人及其各自的关联公司，实益拥有或控制7,724,349股我们的普通股，总计约占我们普通股已发行股份的69.9%。因此，如果这些个人或实体中的一些人或实体一起行动，他们将有能力对提交给我们的股东批准的事项施加重大影响，包括选举和罢免董事、修订和重新修订我们的公司注册证书和章程、批准任何企业合并和任何其他重大的公司交易。即使这些行动遭到其他股东的反对，这些行动也可能被采取。这种所有权的集中还可能延迟或阻止我们公司的控制权变更，或者阻止其他人对我们的股票提出收购要约，这可能会阻止我们的股东从他们的股票中获得溢价。其中一些人或实体构成了我们的主要股东，他们的利益可能与您的不同。

不能保证我们将能够遵守纳斯达克持续的上市标准。

我们是否仍有资格在纳斯达克上市取决于我们是否有能力遵守纳斯达克的持续上市要求。如果纳斯达克因未能达到上市标准而将普通股在其交易所退市，我们和我们的股东可能面临重大不利后果，包括：

如果我们的股票受到细价股规则的约束，交易我们的股票将变得更加困难。

美国证券交易委员会已出台规则，规范与低价股交易相关的经纪自营商行为。细价股通常是价格低于5美元的股权证券，但在某些国家证券交易所注册的证券或在某些自动报价系统中获得授权报价的证券除外，前提是交易所或系统提供有关此类证券交易的当前价格和数量信息。如果我们不保留在纳斯达克上上市的股票，并且如果我们的普通股价格低于5美元，我们的普通股将被视为便士股。细价股规则要求经纪交易商在进行不受这些规则约束的细价股交易之前，提交一份包含特定信息的标准化风险披露文件。此外，“细价股规则”规定，经纪交易商在进行不受该等规则规限的细价股交易前，必须作出一项特别的书面决定，确定该细价股是买家的合适投资项目，并收到(I)买家对收到风险披露声明的书面确认；(Ii)涉及细价股的交易的书面协议；及(Iii)经签署并注明日期的书面适当性声明副本。这些披露要求可能会减少我们普通股在二级市场上的交易活动，因此股东可能难以出售他们的股票。

现有股东未来出售我们的股票可能会导致我们的股票价格下跌。

如果我们或我们的现有股东、董事和经纪人出售或表示有意出售大量普通股或可在2023年2月17日之后在公开市场上转换为我们普通股的证券，对于董事、高级管理人员和股东来说，在2022年8月16日之后，合同锁定和其他与我们首次公开募股相关的转售法律限制失效，我们普通股的交易价格可能会大幅下跌。基于截至2022年3月15日已发行的11,048,587股普通股，2,222,222股普通股可以在公开市场上自由交易，不受限制。如果我们的现有股东在公开市场上大量出售我们的普通股，或者如果公众认为可能发生这种出售，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，即使这种出售与我们的业务表现之间没有关系。我们还打算登记我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股。一旦我们登记了这些股票，它们就可以在发行时在公开市场上自由出售，但受适用于关联公司的数量限制和锁定协议的限制。

在与我们的首次公开发售有关的锁定协议到期后，额外的8,826,365股将有资格在公开市场出售。此外，于发行后，受我们的股票期权计划下的已发行期权约束的780,640股股份以及我们的股票期权计划下为未来发行而保留的股份将有资格在未来的公开市场上出售，但受某些法律和合同限制的限制。I4现有股东在公开市场上出售大量我们的普通股，或者如果公众认为可能发生此类出售，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，即使此类销售与我们的业务表现之间没有关系。

我们是一家“新兴成长型公司”，降低适用于新兴成长型公司的披露要求，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。我们可能一直是“新兴成长型公司”，直到2027年12月31日(我们首次公开募股完成五周年后的财政年度末)，但在某些情况下，我们可能会提前停止成为“新兴成长型公司”，包括(1)如果截至6月30日，非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元，在这种情况下，我们将从下一个12月31日起不再是“新兴成长型公司”，或(2)如果我们的毛收入在任何一个财年超过10.7亿美元。“新兴成长型公司”可能会利用适用于其他上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法第404条的审计师认证要求，减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬举行非约束性咨询投票的要求，以及免除股东批准任何先前未获批准的金降落伞薪酬的要求。投资者可能会发现我们的普通股不那么有吸引力，因为我们可能会依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股票价格可能会更加波动。

此外，《就业法》第102条还规定，“新兴成长型公司”可以利用《证券法》第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。因此，“新兴成长型公司”可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。

作为一家上市公司，我们的运营成本会增加，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们会产生大量的法律、会计和其他我们作为私人公司没有产生的费用，包括与上市公司报告要求相关的成本。2002年修订的萨班斯-奥克斯利法案，以及美国证券交易委员会和纳斯达克资本市场随后为实施萨班斯-奥克斯利法案的条款而通过的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，2010年7月，多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案，或多德-弗兰克法案，已经颁布了。多德-弗兰克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会在这些领域采取额外的规章制度，例如“薪酬话语权”和代理访问。新兴成长型公司可能会从首次公开募股定价开始，在长达五年的较长时间内实施其中许多要求。我们打算利用这些延长的过渡期，但不能保证我们不会被要求比预算或计划更早地实施这些要求，从而产生意想不到的费用。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并以我们目前无法预料的方式影响我们的业务运营方式。我们的管理层和其他人员将花费大量时间来实施这些合规计划和监督上市公司的报告义务，并作为新的公司治理和高管薪酬相关规则的结果, 在多德-弗兰克法案的推动下，以及未来预期的进一步法规和披露义务的推动下，我们可能需要投入更多的时间和成本来遵守此类合规计划和规则。这些规则和条例将导致我们产生巨大的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。

为了符合上市公司的要求，我们可能需要采取各种行动，包括实施新的内部控制和程序，以及雇用新的会计或内部审计人员。萨班斯-奥克斯利法案要求我们保持有效的披露控制和程序，并对财务报告进行内部控制。我们正在继续发展和完善我们的披露控制和其他程序，旨在确保我们在提交给美国证券交易委员会的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并且根据1934年证券交易法(经修订)或交易法要求在报告中披露的信息经过积累并传达给我们的主要高管和财务官。我们目前的控制和我们制定的任何新控制可能会变得不够充分，未来可能会发现我们对财务报告的内部控制存在的弱点。当我们受到这一要求的约束时，如果我们未能制定或维持有效的控制措施，可能会对定期管理评估和年度独立注册会计师事务所认证的结果产生负面影响，这些报告涉及我们财务报告内部控制的有效性，我们可能需要在我们根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条或萨班斯-奥克斯利法案向美国证券交易委员会提交的定期报告中包括这些报告，损害我们的经营业绩，导致我们未能履行报告义务或导致重报我们之前的财务报表。在我们无法证明遵守萨班斯-奥克斯利法案的情况下, 如果我们对财务报告的内部控制被认为是不充分的，或者我们无法及时或准确地编制财务报表，投资者可能会对我们的经营业绩失去信心，我们的普通股价格可能会下跌。此外，如果我们无法继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克上市。

适用于上市公司的规则和条例大幅增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将减少我们的净收入，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们产品或服务的价格。例如，这些规则和条例使我们更难和更昂贵地获得董事和高级人员责任保险，并且我们可能被要求在未来产生大量成本以保持相同或类似的承保范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的数量或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

我们的管理团队管理上市公司的经验有限。

我们管理团队中的大多数成员在管理上市公司、与上市公司投资者互动以及遵守针对上市公司的日益复杂的法律方面的经验有限。我们的管理团队可能无法成功或有效地管理我们向上市公司的过渡，因为我们必须遵守联邦证券法规定的重大监管和报告义务，以及对证券分析师和投资者的持续审查。这些新的义务和构成需要我们的高级管理层给予极大的关注，并可能转移他们对我们业务日常管理的注意力，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

如果我们未能保持有效的内部控制系统，我们可能无法准确报告我们的财务业绩或防止欺诈，这可能会使我们受到监管制裁，损害我们的业务和经营业绩，并导致我们的股票交易价格下跌。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，有效的内部控制对于我们提供可靠的财务报告和有效防止欺诈是必要的。如果我们不能提供可靠的财务报告或防止欺诈，我们的业务、声誉和经营业绩可能会受到损害。我们已经发现，未来也可能会发现，我们的内部控制需要改进的领域。我们不能肯定我们已经采取或打算采取的措施将确保我们在未来对我们的财务流程和报告保持适当的控制。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施或在实施过程中遇到的困难都可能使我们受到监管制裁，损害我们的业务和经营业绩，或导致我们无法履行我们的报告义务。较差的内部控制也可能损害我们的声誉，并导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们的股票交易价格产生负面影响。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或者发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。证券和行业分析师可能永远不会发表对我们的研究。如果没有或很少有证券或行业分析师开始报道我们，我们普通股的价格可能会受到负面影响。在证券或行业分析师发起报道的情况下，如果报道我们的一名或多名分析师下调了我们的普通股评级，或发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。此外，如果我们的经营业绩未能达到分析师的预测，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的跟踪，或未能定期发布有关我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的股票价格和交易量下降。

我们修订和重新修订的公司注册证书以及我们修改和重新修订的公司章程和特拉华州法律可能具有反收购效果，可能会阻止、推迟或阻止控制权的变更，这可能会导致我们的股票价格下跌。

我们修订和重订的公司注册证书以及我们修订和重订的附例和特拉华州法律可能会使第三方更难收购我们，即使完成此类交易对我们的股东有利。我们修订和重新签署的公司注册证书授权我们发行最多10,000,000股优先股。该优先股可分成一个或多个系列发行，其条款可在本公司董事会发行时确定，不需要股东采取进一步行动。任何一系列优先股的条款可包括投票权(包括作为特定事项系列的投票权)、关于股息、清算、转换和赎回权的优先权以及偿债基金条款。发行任何优先股都可能对我们普通股持有者的权利产生重大不利影响，从而降低我们普通股的价值。特别是，授予优先股未来持有人的特定权利可能被用来限制我们与第三方合并或将我们的资产出售给第三方的能力，从而保留目前管理层的控制权。

我们修订和重新注册的公司证书、我们修订和重新修订的公司章程和特拉华州法律的条款也可能具有阻止潜在收购提议或提出要约或推迟或防止控制权变化的效果，包括股东可能认为有利的变化。这些条款还可能阻止或挫败我们的股东更换或撤换我们管理层的企图。特别是，除其他事项外，我们修订和重新制定的公司注册证书、我们修订和重新修订的章程以及特拉华州的法律：

这些条款单独或一起可以推迟或阻止敌意收购、控制权的变更或我们管理层的变动。

作为一家特拉华州公司，我们还必须遵守特拉华州法律的条款，包括特拉华州公司法第203条，该条款防止持有我们已发行股本15%以上的某些股东在未经持有我们已发行普通股至少三分之二的股东批准的情况下进行某些商业合并。

我们修订和恢复的公司注册证书、修订和重新修订的公司章程或特拉华州法律中任何具有延迟、防止或威慑控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的我们股本中的股份获得溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金股息，因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，为我们业务的发展和增长提供资金。此外，我们未来达成的任何贷款安排都可能包含禁止或限制普通股可能宣布或支付的股息金额的条款。因此，我们普通股的资本增值，如果有的话，可能永远不会发生，将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

由于我们普通股的需求突然增加，大大超过了供应，可能会出现“空头挤压”，这可能导致我们普通股的价格波动。

投资者可以购买我们的普通股，以对冲我们普通股的现有敞口，或者投机我们普通股的价格。对我们普通股价格的投机可能涉及多头和空头敞口。如果空头敞口总额超过公开市场上可供购买的普通股股份数量，做空敞口的投资者可能不得不支付溢价回购我们的普通股，以便交付给我们普通股的出借人。这些回购可能反过来大幅提高我们普通股的价格，直到有做空敞口的投资者能够购买额外的普通股来弥补他们的空头头寸。这通常被称为“空头挤压”。空头挤压可能导致我们普通股的价格波动，这与我们公司的业绩或前景没有直接关系，一旦投资者购买必要的普通股来弥补他们的空头头寸，我们普通股的价格可能会下降。

项目1B。未解决的员工评论。

没有。

项目2.财产

我们目前正在租用位于辛辛那提第五街201E，Suite1900，俄亥俄州45202，每月续订的办公室。我们的所有研究和开发都是在我们的第三方供应商的办公场所进行的。

项目3.法律诉讼

我们可能会不时涉及日常业务过程中出现的各种纠纷和诉讼事宜。我们目前不是任何实质性法律程序的一方。

第4项矿山安全信息披露

不适用。

第二部分

第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

2022年2月18日，我们的普通股开始在纳斯达克上交易，代码为BWV。在此之前，我们的普通股还没有建立起公开交易市场。

持有者

截至2022年3月15日，我们的普通股约有7名登记持有者。这一数字不包括作为实益所有者的股东，但包括以街头名义由经纪人和其他被提名者持有的股票。登记在册的股东人数也不包括可能由其他实体以信托形式持有的股东。

最近出售的未注册证券

自2018年10月(我们成立之日)以来，我们进行了以下非注册证券的销售：

第(1)款所述证券的要约、出售及发行被视为豁免根据证券法颁布的第701条规则注册为补偿利益计划及与补偿有关的合约下的交易，或根据证券法第4(A)(2)条豁免注册为不涉及公开发售的发行人的交易。这类证券的接受者是我们的董事、员工或真正的顾问，并根据我们的股权激励计划获得了这些证券。在这些交易中发行的证券上贴上了适当的图示。这些交易中的每一位证券接受者都有足够的机会通过就业、业务或其他关系获得关于我们的信息。

根据证券法第4(A)(2)条或规则D第506条，第(2)款所述证券的要约、出售和发行被视为发行人不涉及公开发售的交易而获豁免。在每宗交易中，证券的接受者仅为投资而购买证券，而不是为了与其任何分销相关的目的或为出售而购买，并在这些交易中发行的证券上贴上适当的红利。这些交易中的每一位证券接受者都是证券法下法规D规则501所指的认可投资者，并通过雇佣、业务或其他关系充分接触到我们的信息。这些交易没有承销商参与。

股利政策

截至本年度10-K报表的日期，我们尚未向股东支付任何现金股息。未来任何现金股利的宣布将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的收益(如果有的话)、我们的资本要求和财务状况、一般经济状况和其他相关条件。我们目前的意图是在可预见的未来不支付任何现金股息，而是将收益(如果有的话)再投资于我们的业务运营。

首次公开招股所得款项的使用

2022年2月23日，我们完成了首次公开募股(IPO)，以每股9.00美元的公开发行价发行和出售了2222,222股普通股。在扣除承销折扣和佣金以及其他发行成本后，我们收到了1720万美元的净收益。我们将利用首次公开募股的净收益为我们的研发活动、临床试验和针对我们的候选产品的监管审查过程提供资金，其余资金将用于营运资金和其他一般企业用途。

上述对首次公开招股所得款项净额的预期用途代表了我们基于当前计划和业务状况的意图。然而，我们实际支出的性质、金额和时间可能会因许多因素而有很大不同。例如，我们也可以选择使用首次公开募股的收益来收购免费赠送的技术、产品或业务，尽管我们不是任何此类收购的意向书或最终协议的一方。因此，我们的管理层对净收益的分配拥有并将保留广泛的自由裁量权。我们可能会发现将净收益用于其他目的是必要的或可取的，我们将在使用净收益时拥有广泛的酌处权。

第6项保留。

第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与我们的财务报表以及本年度报告中其他部分以Form 10-K格式包含的报表的相关附注一起阅读。除了历史财务信息外，以下讨论和分析还包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。为便于显示，本文中包含的一些数字已进行了四舍五入。由于许多因素，包括第一部分讨论的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。“第1A项。以及本年度报告Form 10-K中的其他部分。

概述

我们是一家生物技术公司，专注于研究和开发变革性疫苗，以预防全球传染病。我们的多功能疫苗平台具有独特的分子特性，能够传递各种抗原，可用于开发单一或多靶点疫苗。我们的领先流感(流感)疫苗计划使用专利技术来识别具有交叉反应特性的特定表位或抗原蛋白，从而使通用流感疫苗的潜在开发成为可能。我们专注于开发能够诱导持久和长期免疫的新型疫苗。我们相信，我们的流水线和疫苗平台可以协同开发下一代预防性疫苗，以改善全球的健康结果和生活质量。

自2018年10月成立以来，我们将几乎所有的资源投入到研发、临床前研究和促进制造活动，以支持我们的产品开发努力，招聘人员，获取和开发我们的技术和候选疫苗，组织我们的公司并为其配备人员，执行业务规划，建立我们的知识产权组合，并筹集资金支持和扩大此类活动。我们没有任何产品获准销售，也没有从产品销售中产生任何收入。到目前为止，我们的运营资金主要来自向种子投资者出售优先证券的收益和首次公开募股结束时的收益。我们将继续需要额外的资金来开发我们的候选疫苗，并为2023年第二季度之后的运营提供资金。因此，在我们能够从候选疫苗的销售中获得大量收入之前，如果有的话，我们预计将通过公共或私募股权或债务融资、第三方(包括政府)融资和营销和分销安排，以及其他合作、战略联盟和许可安排，或这些方法的任何组合来为我们的现金需求提供资金。

我们自成立以来一直出现净亏损，并预计在可预见的未来将继续出现净亏损。我们的净亏损可能会在季度间和年度间大幅波动，这在很大程度上取决于我们的临床前研究、临床试验和制造活动的时机，以及其他研发活动的支出。截至2021年12月31日，该公司的营运资金约为140万美元，累计赤字约为600万美元。我们将需要筹集额外的资金，为我们计划在2023年第二季度之后的运营提供资金。

虽然我们相信我们可以筹集更多资本来支持我们计划的运营，但在我们产生足以支持自给自足现金流的收入(如果有的话)之前，我们将需要筹集额外资本来支持我们的持续运营，以执行我们的长期业务计划，包括我们的产品开发和商业化，以及与我们当前和未来产品相关的活动。不能保证我们将以可接受的条件获得额外的资本，或者根本不能保证我们将产生足够的收入来提供自给自足的现金流。

我们预计不会从商业产品销售中获得任何收入，除非我们成功完成一种或多种候选疫苗的开发并获得监管部门的批准，我们预计这将需要数年时间。我们预计我们与持续活动相关的费用将大幅增加，因为我们：

我们在进行临床前研究和临床试验以及生产和供应我们的候选疫苗时依赖于并将继续依赖第三方。我们没有内部制造能力，我们的临床前和临床试验材料将继续依赖第三方，其中主要供应商是单一来源的供应商。鉴于我们的发展阶段，我们还没有营销或销售组织或商业基础设施。因此，如果我们的任何候选疫苗获得监管部门的批准，我们预计还将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的大量商业化费用。

由于与疫苗开发相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够通过销售疫苗获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们无法盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法在计划水平上继续运营，并可能被迫减少运营。

某些重要的关系

我们已经与不同的第三方达成了授权、许可和合作安排，如下所述。有关该等协议及其他协议的进一步详情，请参阅本报告其他部分所载经审核财务报表及未经审计财务报表的“业务-知识产权”一节及附注5。

《生态协议》

2019年7月，我们与Oology Bioservices(后来被National Resilience，Inc.收购)签订了开发和制造主服务协议。(“Oology”)，我们称之为Oology协议，根据该协议，Oology有责任进行制造工艺开发和临床应用，并负责零部件的制造和供应。

根据本协议，本公司将就本公司所提供的制造服务向本公司支付协议费用，并向本公司报销与采购原材料相关的自付费用，外加一笔手续费。

有关我们与欧力克的关系的更多细节，请参阅本报告其他部分中题为“业务-制造和供应”的章节和我们财务报表的附注5。

辛辛那提儿童医院医疗中心协议

2021年6月1日，我们与辛辛那提儿童医院医疗中心(CHMC)签订了独家的全球许可协议，我们称之为CHMC协议，根据该协议，我们获得了开发和商业化某些CHMC专利和相关技术的权利，该协议旨在利用纳米颗粒递送技术的病毒样颗粒(VLP)疫苗平台，这可能会在开发多种传染病的疫苗方面具有潜在的广泛应用。

根据CHMC协议，我们同意从第一次净销售开始向CHMC支付某些许可费、递延许可费、开发里程碑费用和运营特许权使用费。有关我们与CHMC关系的更多详细信息，请参阅本报告其他部分中题为“与辛辛那提儿童医院医疗中心签订的商业-知识产权-独家许可协议”一节。CHMC许可证包括：

牛津大学创新有限公司协议

2019年7月16日，我们与牛津大学创新有限公司签订了一项独家的全球许可协议，我们称之为OUI协议，根据该协议，我们获得了开发和商业化特定授权技术的权利，该授权技术的名称为“免疫原性成分”。

根据OUI协议，我们同意通过与牛津大学的赞助研究协议，为大学动物系Craig Thompson博士提供相当于三年的工资，以及特许产品所有净销售额的特许权使用费，以及某些开发和里程碑付款(A Mgothers)。有关我们与OUI关系的更多详细信息，请参阅题为“牛津大学创新有限公司和蓝水疫苗公司之间的商业-知识产权-许可协议”一节。包括在本报告中的位置。OUI许可证包括：

圣裘德儿童研究医院公司协议

2020年1月27日，我们与圣犹大儿童研究医院公司签订了独家的全球许可协议，我们称之为圣犹大协议，根据该协议，我们获得了开发某些许可产品和生产用于人类的疫苗的权利。

根据圣裘德协议，我们同意根据许可产品的净销售额支付初始许可费、年度维护费、里程碑付款、专利报销和运营使用费。有关我们与圣犹大的关系的更多详细信息，请参阅本报告其他部分中题为“圣犹大儿童研究医院公司与蓝色水疫苗公司之间的商业-知识产权-独家许可协议”的部分。圣犹大许可证包括：

新冠肺炎带来的影响

我们正在继续密切关注全球新冠肺炎疫情对我们业务的影响，并正在采取积极主动的努力，以保护我们员工的健康和安全，并保持业务连续性。我们认为，我们正在实施的措施是适当的，我们将继续监测这些措施的执行情况，并寻求遵守政府当局的指导，并酌情调整我们的活动。根据联邦、州和地方当局发布的指导意见，我们于2020年3月为绝大多数员工过渡到远程工作模式。COVID-19疫情对我们的发展时间表造成了影响，随着疫情的继续，我们可能会继续看到由于监管机构、员工资源或其他方面的限制，推进我们的计划、从我们的合同制造商获得供应或与监管机构、道德委员会或其他重要机构互动的勇气受到影响。无论如何，如果新冠肺炎倡议持续并持续很长一段时间，我们的发展时间表可能会受到重大干扰，这将对我们的业务、财务状况、运营业绩和增长前景产生不利影响。

此外，尽管新冠肺炎大流行可能带来的潜在经济影响及其持续时间可能难以评估或预测，但这场大流行可能导致全球金融市场严重和长期中断，降低我们获得资本的能力，这可能在未来对流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎的传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的潜在价值产生实质性影响。

新冠肺炎疫情对我们的发展和监管努力的影响程度，我们以可接受的条款筹集足够额外资本的能力(如果有的话)，以及我们普通股的未来价值和市场，将取决于未来的发展，这些发展具有高度不确定性，目前无法充满信心地预测，例如大流行的最终持续时间、美国和其他国家的旅行限制、隔离、社会距离和关闭企业的要求，以及全球采取行动遏制和治疗冠状病毒的有效性。有关与新冠肺炎大流行相关的风险和不确定性的更多信息，这些风险和不确定性可能影响我们的业务、财务状况和运营结果。见“风险因素”一节。

经营成果的构成部分

研究和开发费用

我们几乎所有的研究和开发费用都是与我们的候选产品开发相关的费用。这些费用包括支付给第三方的代表我们进行某些研究和开发活动的费用、咨询费、实验室用品成本、产品采购和许可成本、某些工资和人员相关费用，包括工资和奖金、员工福利成本和我们研究和产品开发员工的股票薪酬费用，以及分配的管理费用，包括信息技术成本和公用事业费用。我们的内部和外部研发费用都是按实际发生的方式支出的。

我们不按候选产品分配我们的成本，因为相当数量的研发费用包括内部成本，如工资和其他人员费用、实验室用品和分配的管理费用，以及外部成本，如支付给第三方代表我们进行研发活动的费用，不按候选产品跟踪。

我们预计，至少在未来几年内，我们的研发费用将大幅增加，因为我们寻求为我们的候选产品启动更多的临床试验，完成我们的临床计划，寻求监管部门对我们的候选产品的批准，并为这些候选产品可能的商业化做准备。预测完成我们的临床计划或验证我们的商业制造和供应过程的时间或成本是困难的，可能会因为许多因素而发生延误，包括我们无法控制的因素。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预期的临床试验，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。此外，我们无法肯定地预测我们的候选产品何时或是否会获得监管部门的批准。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括薪金及人事开支(包括薪金及花红、福利及股票薪酬开支)、法律、咨询、会计及税务服务的专业费用(包括资讯科技费用)，以及其他未列为研究及发展开支的一般营运开支。

我们预计，由于人员成本增加、基础设施扩建、咨询、法律和会计服务增加、与遵守适用证券交易所和美国证券交易委员会要求相关的成本、投资者关系成本和董事以及与上市公司相关的更高保险费，我们的一般和行政费用将会增加。

其他收入

其他收入主要由利息收入组成。

经营成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比较

下表汇总了我们在所示期间的运营和全面亏损报表：

一般和行政费用

在截至2021年12月31日的一年中，一般和行政费用比2020年增加了100万美元。这主要是由于酌情奖金增加了约50万美元，审计和会计服务增加了30万美元，以及其他业务活动和支出的增加，如公共关系、差旅费用和特许经营税费，这些增加分别增加了10万美元，但这些增加被工资和股票薪酬减少约10万美元部分抵销了。

研究和开发费用

在截至2021年12月31日的一年中，研发费用比2020年增加了约80万美元。这一增长主要是由于主要与BWV-301和BWV-302有关的许可费和专利报销增加了约30万美元，主要与BWV-201有关的临床前开发活动增加了约40万美元，以及研究和开发人员成本增加了约20万美元。这些增加被基于股票的薪酬减少约20万美元部分抵消。

其他收入

在截至2021年12月31日的一年中，其他收入比2020年减少了23,000美元。这主要是由于银行户口由货币市场户口转为商业支票户口后利息收入减少所致。

流动性与资本资源

流动性与资本资源

自成立以来，我们将所有的努力都投入到研发、进行临床前研究和促进制造活动以支持我们的产品开发工作、招聘人员、获取和开发我们的技术和候选疫苗、组织和配备我们的公司、执行业务规划、建立我们的知识产权组合以及筹集资金以支持和扩大此类活动。我们没有任何产品获准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。自成立以来，我们每年都出现净亏损，并预计在可预见的未来将继续出现净亏损。在截至2021年12月31日的一年中，我们的净亏损为340万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为600万美元。在截至2021年12月31日的一年中，我们还产生了200万美元的负运营现金流。

2022年2月23日，我们完成了IPO，扣除承销折扣后，我们获得了约1720万美元的净收益，并估计了发售费用。

我们相信，2021年12月31日的现有现金，加上首次公开募股结束时收到的净收益，将足以继续运营，履行我们的义务，并为未来开展临床和监管工作所需的支出提供资金，以开发我们的候选产品，直至2023年第二季度。

然而，我们将需要大量的额外资本，以继续为我们的长期运营提供资金，并完成我们的研发活动。我们将继续寻找额外的资金来源，以满足我们的营运资金要求，继续在研发方面进行投资，并为我们维持和扩大业务所需的资本支出。我们可能无法以对我们有利的条款获得额外的融资。如果我们无法获得足够的融资或在我们需要时以令我们满意的条件获得融资，或者如果我们将资本花费在不成功的项目上，我们继续支持我们的业务增长和应对业务挑战的能力可能会受到极大限制，甚至我们可能不得不停止运营。如果我们通过进一步发行股权或可转换债务证券筹集更多资金，我们的现有股东可能会遭受重大稀释，我们发行的任何新的股权证券可能拥有高于普通股持有人的权利、优先和特权。

未来的资金需求

我们现金的主要用途是为我们的运营提供资金，这主要包括与我们的计划相关的研发支出以及一般和行政支出。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续推进候选疫苗的发展，扩大我们的企业基础设施，包括与上市公司相关的成本，以及进一步我们针对候选疫苗的研发计划，我们将继续产生巨额支出。我们面临着与新药开发相关的所有风险，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们预计，为了执行我们的长期业务计划，我们将需要与我们的持续运营相关的大量额外资金。

我们估计，根据我们截至2021年12月31日的现有现金，加上从首次公开募股中收到的净收益，我们手头的现金足以为我们到2023年第二季度的运营提供资金。在开始为我们的某些候选疫苗进行额外的关键试验之前，我们将需要筹集额外的资金。在我们能够从疫苗商业化或与第三方的合作协议中产生足够的收入之前，如果有的话，我们预计将通过公共或私人股本或债务融资、第三方(包括政府)资金和营销和分销安排，以及其他合作、战略联盟和许可安排，或这些方法的任何组合来为我们未来的现金需求提供资金。未来出售股权或可转换债务证券可能会稀释我们的股东的权益，而就优先股权证券或可转换债券而言，这些证券可能提供优先于我们普通股的权利、优惠或特权。债务融资可能会限制我们采取具体行动的能力，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。我们筹集更多资金的能力可能会受到全球经济状况恶化以及美国和全球信贷和金融市场最近因持续的新冠肺炎疫情而中断和波动的不利影响。不能保证我们将成功地以足以为我们的运营提供资金的水平或以对我们有利或可接受的条款获得额外资金。如果我们不能在需要时或在我们认为有利或可接受的条件下获得足够的资金，我们可能被迫推迟。, 缩小或取消我们的一个或多个研究和开发项目。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

这些或其他变量中的任何一个结果的变化都可能显著改变与我们的候选疫苗开发相关的成本和时间。此外，未来流亡计划可能会发生变化，我们可能需要额外的资金来满足与这种变化相关的运营需求和资本要求。

现金流

下表汇总了所示期间的现金流：

经营活动的现金流

截至2021年12月31日止年度的经营活动所用现金净额为200万美元，主要由净亏损340万美元所致，但营运资产及负债净变动120万美元及股票薪酬10万美元部分抵销。

截至2020年12月31日止年度的经营活动所用现金净额为170万美元，主要来自净亏损160万美元及营业资产及负债净变动50万美元，但由30万美元的股票薪酬部分抵销。

投资活动产生的现金流

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额分别为2000美元和12000美元，这是购买财产和设备的结果。

融资活动产生的现金流

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，用于融资活动的现金净额分别为30万美元和0美元，分别与递延发行成本的支付有关。

法律或有事项

我们可能会不时地卷入因正常业务过程而引起的法律诉讼。当未来可能发生损失且该等损失可合理估计时，我们会就该等事项记录负债。

表外安排

在本报告所述期间，我们没有，我们目前没有任何美国证券交易委员会规则和法规定义的表外安排。

近期尚未采用的会计公告

有关更多信息，请参阅本报告所列财务报表附注3。

关键会计政策和估算

我们的财务报表是按照美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。编制这些财务报表需要我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们财务报表中报告的资产、负债和费用金额以及或有资产和负债的披露。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与应计研发费用、普通股公允价值和基于股票的薪酬相关的估计和判断。吾等根据过往经验、已知趋势及事件及各种其他被认为在当时情况下属合理的因素作出估计，其结果构成对资产及负债的账面值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并不容易从其他来源显现。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

虽然我们的主要会计政策在本报告其他地方的财务报表附注3中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策和估计对我们编制财务报表所使用的判断和估计最为关键。

应计研究与开发费用

我们已经与合同制造组织(CMO)达成了各种协议，未来还可能与临床研究组织(CRO)签订合同。作为编制财务报表过程的一部分，我们被要求在每个资产负债表日期估计我们应计的研究和开发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员和第三方沟通，以确定代表我们提供的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本的情况下，估计所提供的服务水平和服务产生的相关成本。我们根据我们当时所知的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计研究和开发费用进行估计。我们定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们应计的研发费用中的重大估计包括我们的供应商提供的与研发活动相关的服务所产生的成本，但我们尚未收到发票。

我们根据我们对收到的服务和根据报价和与代表我们进行研究和开发的供应商(包括CMO)的合同所花费的努力的估计，应计与研究和开发活动相关的成本。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同有不同的条款，并可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，并导致研发费用的预付款。将用于未来研究和开发活动的货物和服务的预付款在活动完成或收到货物时计入费用。我们在确定每个报告期的应计研究和开发负债时，根据预计将提供服务的时间段和将花费的努力水平做出重大判断和估计。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们将相应地调整应计或预付费用。

尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额太高或太低。到目前为止，我们对这类费用的估计与实际发生的金额之间没有实质性差异。

基于股票的薪酬

本公司根据奖励的估计授予日公允价值，在必要的服务期内向雇员和非雇员支付基于股票的薪酬。对具有分级归属时间表的员工的股票奖励，采用加速归属法，在奖励的每个单独归属部分的必要服务期内，以直线方式予以确认。

本公司使用Black-Scholes期权定价模型估计股票期权授予的公允价值，计算股票奖励的公允价值时使用的假设代表管理层的最佳估计，涉及内在不确定性和管理层判断的应用。

本公司确认股权奖励一旦发生，即予以没收.

普通股公允价值

为了在发行股票期权和计算以股票为基础的估计薪酬支出时确定公司普通股的公允价值，其董事会考虑了第三方估值的意见，其中包括公司普通股的同期估值。鉴于公司的股本迄今没有公开交易市场，其董事会做出了合理的判断，并考虑了许多客观和主观因素来确定对我们的普通股和优先股的公允价值的最佳估计，包括：

在估计本公司普通股的公允市值时，其董事会首先使用公认的估值方法确定其业务的权益价值。

本公司聘请第三方估值专业人士进行估值，该公司以其最近的优先股融资为起点，根据Backsolve方法确定公司的股权价值，并使用期权定价方法(OPM)基于市场法计算隐含价值。公司的股票价值是使用OPM来分配的，以估计公司股权类别的公平市场价值。

关于市场风险的定量和定性披露

根据交易法第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项目所要求的其他信息。

《就业法案》

JOBS法案第107条还规定，“新兴成长型公司”可以利用证券法第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期来遵守新的或修订的会计准则。换言之，一家“新兴成长型公司”将推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用这一延长的过渡期。

只要根据最近颁布的就业法案，我们仍是一家“新兴成长型公司”，我们就会：

尽管我们仍在评估JOBS法案，但我们目前打算利用Solong作为“新兴成长型公司”的资格而获得的部分或全部降低的监管和报告要求，包括延长遵守JOBS法案第102(B)条规定的新的或修订的财务会计准则的时间。除其他事项外，这意味着我们的独立注册会计师事务所将不会被要求提供关于我们财务报告内部控制有效性的证明报告，只要我们符合新兴成长型公司的资格，这可能会增加我们财务报告内部控制的弱点或缺陷未被发现的风险。同样，只要我们符合新兴成长型公司的资格，我们就可以选择不向您提供某些信息，包括某些财务信息和某些关于我们高管薪酬的信息，否则我们将被要求在提交给美国证券交易委员会的文件中提供这些信息，这可能会增加投资者和证券分析师评估我们公司的难度。因此，投资者对我们公司的信心和我们普通股的市场价格可能会受到实质性的不利影响。

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露

作为一家较小的报告公司，我们不需要提供本项目所要求的信息。

项目8.财务报表和补充数据。

请参考F-1至F-24页，该页包括本报告的一部分，在此引用作为参考。

项目9.会计和财务披露的变更和不一致。

没有。

第9A项。控制和程序。

信息披露控制和程序的评估

除其他事项外，《萨班斯-奥克斯利法案》要求我们保持有效的披露控制和程序(如规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义)，旨在确保我们在根据经修订的1934年《证券交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息在适当的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并在适当的情况下积累并传达给首席执行官和首席财务官，以便及时讨论所需披露的问题。我们在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督下并在其参与下，评估了我们的信息披露控制和程序的有效性。基于这项评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，我们的披露控制和程序的设计和运作并不有效，原因是我们的财务报告内部控制存在重大弱点，这些弱点将在下文中进一步介绍财务报告内部控制存在的重大缺陷.

内部控制过度财务报告的重大缺陷

在审计我们截至2021年和2020年12月31日的年度财务报表时，我们和我们的独立注册会计师事务所发现了我们在财务报告内部控制方面的重大弱点。重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。已确定的重大弱点如下：

上述重大弱点并未导致我们先前发布的财务报表出现重大错报，然而，它可能导致错报我们的账户余额或披露，从而导致我们的年度或中期财务报表出现重大错报，这是无法防止或检测到的。我们已经制定了针对这些重大缺陷的补救计划，如下所述物质缺陷的补救.

物质缺陷的补救

我们致力于维持一个强有力的内部控制环境，并实施旨在帮助确保尽快弥补重大弱点的措施。我们认为，我们在补救方面取得了进展，并继续执行我们针对重大薄弱环节的补救计划，其中包括采取步骤增加包括财务顾问在内的专门的合格人员，改进报告程序，以及设计和实施新的控制措施。此外，我们还围绕关联方交易的识别、批准和报告设计了审批政策和某些控制措施，预计将在2022年实施。我们将在适用的控制措施运行足够长的一段时间后考虑补救重大弱点，并且管理层通过测试得出结论，控制措施正在有效地运行。

设计和实施有效的会计和财务报告制度的过程是一项持续的努力，需要我们预测和应对我们的业务以及经济和监管环境的变化，并花费大量资源来维持一个足以满足我们报告义务的会计和财务报告制度。随着我们继续评估和采取行动改善我们对财务报告的内部控制，我们可能决定采取更多行动来解决控制缺陷或决定修改上述某些补救措施。我们不能向您保证，我们迄今已采取的措施，或我们未来可能采取的任何措施，将足以弥补我们已确定的重大弱点或避免未来潜在的重大弱点。

论内部控制过程有效性的内在局限性

我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，并不期望我们的披露控制或我们的内部控制财务报告将防止所有错误和所有欺诈。一个控制系统，无论设计和操作有多好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标得以实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证所有控制问题和舞弊事件(如果有)都已被发现。这些固有的限制包括决策中的判断可能是错误的，以及故障扫描是由于一个简单的错误或错误而发生的现实。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或管理层对控制的凌驾，都可以规避控制。任何控制系统的设计也部分基于对未来事件可能性的某些假设，不能保证任何设计将在未来所有可能的情况下成功实现其所述目标；随着时间的推移，控制可能会因为条件的变化而变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。由于具有成本效益的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

管理层关于内部控制财务报告的报告

由于美国证券交易委员会规则为新上市公司设立了过渡期，本年度报告不包括管理层对财务报告内部控制的评估报告，也不包括我所独立注册会计师事务所的认证报告。此外，在我们不再是JOBS法案定义的“新兴成长型公司”之前，我们的审计师将不会被要求正式就我们根据第404条对财务报告的内部控制的有效性发表意见。

财务报告内部控制的变化

在截至2021年12月31日的三个月内，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

项目9B。其他信息。

没有。

项目9C。披露妨碍检查的外国法律法规。

不适用。

第三部分

项目10.董事、高级管理人员和公司治理

董事及行政人员

下表提供了截至2022年3月15日我们的高管和董事的信息：

行政人员及董事

行政人员及董事

约瑟夫·埃尔南德斯

约瑟夫·埃尔南德斯自2018年10月以来一直担任蓝水疫苗公司的首席执行官兼董事长。他在公司创建、早期技术开发以及私募和公开市场融资方面拥有丰富的背景。他为团队带来了领导力，并在生物学、医学、分子遗传学、微生物学、流行病学、市场营销和金融方面拥有强大的教育基础。在他的职业生涯中，他创立或领导了医疗保健和制药等尖端领域的创业公司。埃尔南德斯先生于1998年12月至2001年1月在默克公司(NYSE：MRK)工作多年，2005年至2009年在Digene公司(被启元公司(NYSE：QGEN)收购)工作多年后，于2004年至2009年创立了Innovative Biosensors，并于2004年至2009年担任该公司总裁兼首席执行官。后来，Hernandez先生于2013年8月至2017年1月担任Microlin Bio Inc.的创始人兼董事长，并于2014年4月至2019年1月担任EmberTreateutics(OTCMKTS：EMBT)董事会主席。2016年5月至2019年1月，他也是Sydys Corporation的董事长。2018年，埃尔南德斯创立了Blue Water Vaccines Inc.。自2018年以来，他一直担任Blue Water Vaccines Inc.的董事长。最近的一次是在2020年1月，他创立并于2020年5月出售了诺阿奇斯Terra公司(被Oragenics(纽约证券交易所代码：OGEN)收购)，这家公司正在为新冠肺炎开发疫苗。从2020年5月至2021年9月，Hernandez先生还担任Blue Water Acquisition Corp.(“BWAC”)的董事长兼首席执行官，该公司是一家特殊目的收购公司，于2020年12月完成首次公开募股。2021年9月9日，蓝水收购公司完成了与克拉鲁斯治疗控股公司(纳斯达克：CRXT)(以下简称克拉鲁斯)的业务合并。埃尔南德斯先生目前担任合并后实体克拉鲁斯的董事, 他是审计委员会和薪酬委员会的成员。他完成了神经科学硕士学位的本科学业。在分子遗传学和微生物学方面，他在佛罗里达大学获得了工商管理硕士学位，正在完成他的理学硕士学位。耶鲁大学慢性病流行病学和生物统计学专业。除了拥有发展早期生物技术公司的丰富经验外，Hernandez先生还为公司带来了强大的领导力，这对公司的资产开发和成功将是无价的。

乔恩·加菲猫

乔恩·加菲尔德从2021年9月起担任我们的临时首席财务官，直到我们完成首次公开募股(2022年2月)，之后他成为我们的全职首席财务官。加菲尔德先生拥有20多年的财务领导经验，包括在医疗保健公司工作过。加菲尔德定期为私募股权基金和私人持股公司提供咨询服务。加菲尔德自2021年2月以来一直担任Unity MSK的首席执行官。2018年6月至2019年2月，他担任海湾州立大学理疗顾问，2019年2月开始担任董事顾问。2016年至2017年，加菲尔德担任金字塔医疗保健公司的首席财务官，该公司也是一家以私募股权为基础的医疗保健公司。在加入金字塔医疗保健公司之前，加菲尔德先生于2012年至2016年加入蒙特尼多担任首席财务官。在加入MonteNido之前，他曾担任上市医疗设备公司Clearant，Inc.以及网络知识产权和简化开发公司的首席财务官，负责监督财务和财务职能，实施系统升级，并推行一系列增长计划。加菲尔德先生之前是Coach USA的联合创始人兼收购副总裁，Coach USA是北美各地地面运输实体的整合者，他积极参与了50多项收购和最终的公司IPO。在他职业生涯的早期，他曾在普华永道和安达信任职。加菲尔德先生从2020年12月起担任BWAC的首席财务官，直到2021年9月BWAC与Clarus完成业务合并。加菲尔德先生获得了德克萨斯大学会计学学士学位。

艾琳·亨德森

Erin Henderson自2020年9月以来一直担任Blue Water Vaccines Inc.的首席商务官，自我们首次公开募股结束以来一直担任我们的公司秘书，在计划和项目管理、业务运营管理、市场营销、筹资以及公私合作伙伴关系的发展和实施方面拥有丰富的经验。她于2019年9月加入公司。在加入Blue Water Vaccines Inc.之前，自2010年以来，Henderson女士是Aetos Group的创始人兼管理合伙人，Aetos Group是一家管理咨询公司，与公共、私人、政府和非政府组织合作，专注于运营效率、精益六西格玛实施、收入发展战略和房地产收购战略。艾琳在洛克伍德·格林工程师公司开始了她的职业生涯，随后是设施集团。负责为西乔治亚大学处理地方、州和联邦政府关系，并负责确定和确保公共和私营部门的财政支持。艾琳在奥本大学完成了化学工程专业的本科学业。艾琳在大盖恩斯维尔商会董事会和盖恩斯维尔丹斯公司董事会任职。

重要员工和顾问

罗纳德·R·柯布博士。

罗恩·科布是一名遗传学家和分子生物学家，自2021年8月起担任蓝水疫苗公司科学和发现部门的负责人，拥有25年的药物研发和制造经验。科布博士于1985年在三角研究所开始了他的职业生涯，在那里他获得了与沃尔博士和瓦尼博士合作的独特机会，他们发现了喜树碱和紫杉醇。在田边研究实验室，Cobb博士启动了寻找炎症性疾病的小分子抑制剂的发现计划，同时通过蛋白质表达服务支持所有内部药物发现筛选工作。1999年，Cobb博士受聘到Berlex生物科学公司(先灵公司美国分公司)，领导蛋白质表达和基因治疗小组的蛋白质表达部门，在该小组中，他为研究和临床开发阶段的项目提供基因表达支持，并是先灵葆雅的科学咨询委员会和全球抗体开发委员会的成员。2005年底，Cobb博士加入了RTI Biologics的研发部门，在那里他被任命为董事的研究主管，然后又担任研发总监。在他的指导下，2009年发布了21款新产品。Cobb博士于2011年1月加入NanoTreateutics，Inc.(现为National Resilience)，担任生物制品副总裁，并于2014年至2021年担任首席科学官，并在超过2亿美元的药物开发合同中担任PI。他与人合著了60多篇同行评议的手稿，目前正在与BioDeals，LLC合作，担任董事的管理者。科布博士在维克森林大学获得生物学学士学位，在佐治亚医学院获得生物化学博士学位。

安德鲁·斯基博博士。

Skibo先生自2021年6月以来一直担任Blue Water Vaccines Inc.的生物运营主管。Skibo先生是一名经验丰富的生物制药业务高管，在国际生物制药制造、流程扩展、内部和外部供应链网络设计战略和重大资本项目扩张方面拥有丰富的跨职能经验。他拥有丰富的国际经验，曾负责美国、英国、欧洲、俄罗斯、新加坡和中国的主要制药制造设施的设计和启动。他对生物技术产品放大和推出的方方面面都非常熟悉，自大规模生物技术商业化生产成立之日起就担任过相关职务。他对许多企业运营有广泛的了解，曾在研究和流程开发、商业/商业开发、工程和战略规划方面担任过职务。

Skibo先生在Medimmune担任执行副总裁，并在阿斯特拉捷利康担任生物制品运营负责人长达11年。他于2019年4月从这一全职职位退休，但继续担任阿斯利康执行副总裁运营的技术顾问。在任职期间，他负责开发和改进阿斯利康的单克隆抗体业务，以及流感季节性和大流行性LAIV流感业务。他为这些业务制定了网络战略，并在美国、英国、欧洲和中国的八个地点(包括两个新地点)的十家工厂实施了这些战略。他将以前极具挑战性的监管质量环境(警告信)转变为一流的地位。2017年至2019年，他监督了BLA的四次生物制剂产品发布的开发，并在其职业生涯中担任过九次产品发布的相关角色。

在医疗免疫/阿斯利康和ISPE董事会的工作中，Skibo先生经常与主要国际监管机构的领导层打交道，尤其是FDA。他帮助解决了一个死锁的产品审批/cGMP监管问题，涉及多家公司，FDA与最近推出的阿斯利康最重要的肿瘤学产品之一有关。

Skibo先生在麻省理工学院获得化学学士学位和化学工程硕士学位。他在孟山都最初的职业生涯中拥有聚合物薄膜挤出专利。他曾担任旧金山市长财政咨询委员会成员，并一直是宾夕法尼亚州伯明翰/切斯特县监事会的成员和主席。

布莱恩·普莱斯博士

Brian Price自2020年9月以来一直担任Blue Water Vaccines Inc.的技术战略主管，此前他曾在2019年8月至2020年9月担任首席合规官。普赖斯是FDA监管行业中经验丰富的专业人士，专注于CMC开发、法规遵从性和QC分析方法开发和验证。他在政府和商业资助的毒理学、治疗和疫苗开发以及分析客户方面拥有成功的业务发展记录。Brian的专长是分子生物学、微生物学、传染病、免疫学、疫苗和药物发现与开发，以及FDA合规。他之前的经历包括，从2018年8月至2019年3月，担任MyonexusTreateutics，Inc.的药品开发副总裁，并于2011年11月至2018年8月在战地担任多个职位，包括他最近担任的健康业务部业务发展副总裁。在Battelle，Brian为毒理学、疫苗和疗效评估、医疗器械开发、环境微生物学、化验开发和验证以及疫苗生产领域的多家商业和政府客户支持、指导和监督基础和应用研究项目的销售，包括参与VaxGen公司基于重组保护抗原的下一代炭疽疫苗临床前试验材料的开发。

非执行董事

AllanL.Shaw自2020年1月以来一直担任我们的董事之一，他在上市公司的财务、运营和战略全球商业领导地位方面拥有20多年的经验。肖先生是一位备受尊敬的生物制药高管和董事会成员，拥有丰富的全球战略、金融、并购、运营、资本市场和治理方面的高级经验。Shaw先生的显著成就包括筹集了超过40亿美元的公共/私人融资(包括两次首次公开募股)，将公司的收入从2000万美元扩大到7.5亿美元，并参与了许多治疗领域的各种药物产品的采购/开发/商业化。自2020年5月以来，Shaw先生一直担任Porage Biotech Inc.(PBT.U：CSE，PTEF：OTC Markets)的首席财务官。邵逸夫先生是邵氏战略资本有限公司的创始人，自2005年以来一直担任董事高级董事总经理，该公司是一家国际金融咨询公司，专注于在一般企业融资、并购、资本结构、许可和资本市场等广泛问题上提供战略财务咨询，并担任非上市公司和上市公司的财务顾问。邵逸夫先生于2016年1月至2017年2月担任Syndax PharmPharmticals，Inc.的首席财务官兼财务主管，并于2011年12月至2015年9月担任全球专业服务公司阿尔瓦雷斯&马歇尔有限责任公司的董事经理，领导他们的生物制药咨询业务。Shaw先生曾在五个公共董事会任职，包括担任两个审计委员会和两个薪酬委员会的主席，目前参与了一系列与医疗保健相关的业务。肖先生于2002年11月至2004年5月担任Serono S.A.的首席财务官，于2009年10月至2011年7月担任NewLead Holdings Ltd和Viatel的首席财务官, 从1994年11月到2002年6月。他目前是非营利性组织Bensonhurst的Edith&Carl Marks JCH的董事会成员，并担任他们的财务委员会主席。Shaw是纽约州的注册会计师以及特许全球管理会计师(CGMA)。肖恩获得了纽约州立大学奥斯威戈学院的学士学位。肖先生为我们的董事会带来了超过25年的财务和会计领域的经验。此外，邵逸夫还拥有在上市公司担任董事的经验。

金伯利·墨菲自2020年1月起担任我们的董事之一，在诺华(纽约证券交易所代码：NVS)和默克公司(纽约证券交易所代码：MRK)等领先制药公司拥有超过25年的经验。在默克公司出色的职业生涯中，她经历了各种公共事务和商业职位的晋升，先后担任过美国商业运营的区域营销主管、成人疫苗的美国市场主管以及人乳头状瘤病毒/加德西专营权的董事等领导职位。最近，Murphy女士担任葛兰素史克(纽约证券交易所股票代码：GSK)流感特许经营部全球疫苗商业化主管副总裁。墨菲女士自2011年以来一直在葛兰素史克工作，2012年10月至2014年6月担任美国疫苗客户战略副总裁，2014年6月至2015年5月担任北美疫苗整合规划副总裁，2015年5月至2016年2月担任带状疱疹疫苗副总裁兼全球营销主管，然后过渡到流感疫苗全球疫苗商业化主管。Kim拥有董事会和咨询经验，包括在Oragenics，Inc.(纽约证券交易所代码：OGen)的董事会任职，以及GSK代表对生物技术产业组织的生物防御咨询委员会的否决。以及圣约瑟夫大学药学和医疗营销MBA项目的顾问委员会。此外，自2020年12月至2021年9月，Murphy女士担任华侨银行董事董事，自华侨银行与Clarus Treateutics Holdings Inc.(纳斯达克股票代码：CRXT)的业务合并以来，她一直担任合并后实体的董事会主席，也是薪酬、提名和公司治理委员会的成员。墨菲女士拥有旧道明大学的英语学士学位，以及圣约瑟夫大学的市场营销工商管理硕士学位。, 以及宾夕法尼亚大学沃顿商学院的营销卓越计划。由于她在医疗保健行业的丰富经验，她完全有资格在我们的董事会任职。墨菲女士为公司董事会带来了在开发阶段候选疫苗商业化和营销方面的丰富经验，特别是那些由上市公司创造的疫苗。墨菲女士的技能将对该公司开发我们所有的候选疫苗至关重要。

MikeVenerable自2020年4月以来一直是Blue Water Vaccines Inc.的董事之一。作为信而思科技的首席执行官兼董事管理人员，Mike Venerable拥有丰富的经验，既是软件行业的企业家和高管，也是经验丰富的投资和风险投资专业人士。迈克于2006年加入CincyTech，帮助筹集其首个基金。他在董事担任了十年的管理职务，评估投资机会，为初创公司提供咨询服务，帮助建立投资者和战略合作伙伴网络，并筹集中科创投基金II-IV。在此之前，他是领先的数据仓库咨询公司Talus的联合创始人兼首席执行官，该公司被赛特科技收购。1999年，迈克带领公司的服务部门完成了公司的首次公开募股(IPO)。他在筹集天使和风险投资、软件业务设计和运营、软件产品管理、企业估值、财务分析和知识产权方面拥有丰富的经验。作为一名行业从业者，Mike是数据仓库设计、商业智能和分析应用程序以及软件开发流程方面的专家。他曾为Siebel、Advent和Micros等领先科技公司的战略产品开发计划提供咨询。迈克从代顿大学毕业后曾在美国陆军中担任韩语语言学家。尊敬的先生为我们的董事会带来了广泛的商业和行业经验，以及作为董事私人和上市公司的经验。维德雷布尔先生的背景为领导和建立共识奠定了基础。

詹姆斯·萨皮尔斯坦自2022年2月以来一直担任Blue Water Vaccines Inc.的董事之一，他拥有超过35年的领导、创立、发展和销售医疗保健公司的经验，尤其是在制药领域。Sapirstein先生目前是AzurRx BioPharma(纳斯达克：AZRX)的总裁兼首席执行官，自2019年10月以来一直在该公司任职。他的职业生涯始于礼来公司的销售，1996年7月至2000年6月在百时美施贵宝公司晋升为董事国际营销部，后来在吉列德科学公司(纳斯达克：GILD)领导推出威瑞德(泰诺福韦)，并于2020年6月至2002年6月担任全球营销主管。2006年11月至2011年1月，他担任托比拉治疗公司(纳斯达克：TBRA)的创始首席执行官，后来被艾尔建公司(纽约证券交易所代码：AGN)收购。此后，他于2012年9月至2014年2月担任Aliqua Biomedical(纳斯达克：ALQA)首席执行官，并于2014年3月至2018年10月担任康特维制药(纳斯达克：CTRV)首席执行官。他参与了近20多种药物产品的推出，具体来说，他要么领导了几种艾滋病产品的推出，要么一直是当时针对不同新疗法类别推出的关键成员。此外，Sapirstein先生自2018年4月起担任Marizyme(场外交易市场代码：MRZM)(执行主席)职务，自2018年4月起担任以诺基亚生物科学公司(纳斯达克股票代码：ENOB)的执行董事长，并自2016年3月起领导生物科学公司。他之前曾在2017年2月至2019年2月担任BioNJ的董事公司、2017年2月至2019年2月担任新泽西州生物制药工业协会的董事、2014年4月至2020年1月担任RespireRX(场外交易代码：RSPI)、2018年11月至2020年1月担任纳米病毒公司(NYSE：NNVC)、2020年12月至BWAC，直至2021年9月与Clarus的业务合并。他也是董事生物科技公司的董事会成员, 领先的Biophma工业组织在医疗保健领域促进公共政策和网络，在那里他同时担任卫生科和新兴公司科管理董事会的成员。Sapirstein先生拥有罗格斯大学的药学学士学位和费尔利·迪金森大学的MBA学位。由于他在医疗保健行业几十年的广泛人脉关系，他完全有资格在我们的董事会任职。Sapirstein先生为我们的董事会带来了在制药和生物技术行业的丰富经验，随着我们继续开发生物技术资产，这些经验对公司来说将是无价的。

董事及行政人员的资格

尽管我们没有正式规定每位高管必须具备的任何具体最低资格，但我们通常会评估以下素质：教育背景、多样化的专业经验，包括此人是现任或前任上市公司首席执行官或首席财务官或知名国际组织部门的负责人，对我们业务的了解、正直、职业声誉、独立性、智慧，以及代表我们股东最佳利益的能力。

董事会的提名和公司治理委员会负责制定有关董事资格要求的政策，以及确定和评估董事候选人的程序，以供董事会通过。上述特质，加上我们高级管理人员和董事会成员的领导才能和上述其他经验，为我们提供了各种不同的视角和判断，以促进我们通过有机和收购增长实现股东价值增值的目标。

董事独立自主

我们的董事会已经审查了我们董事会和委员会的组成以及每个董事的独立性。根据各董事要求及提供的有关其背景、工作及关联关系(包括家庭关系)的资料，本公司董事会已决定Allan Shaw先生、James Sapirstein先生及Kimberly Murphy女士均为纳斯达克商城规则第5605(A)(2)条所界定的“独立董事”。董事会还认定，组成审计委员会和薪酬委员会的Allan Shaw先生和James Sapirstein先生以及金佰利女士，以及提名和公司治理委员会成员Allan Shaw先生和James Sapirstein先生以及Kimberly Murphy女士均满足美国证券交易委员会和纳斯达克商城规则为该等委员会设立的独立标准(视情况而定)。在做出这些决定时，我们的董事会考虑了每个这样的非员工董事与我们公司的关系以及董事会认为与确定独立性相关的其他事实和情况，包括每个非员工董事对我们股本的实益所有权。

董事会领导结构

我们的董事会可以自由地选择董事会主席和首席执行官，并在选择时以其认为最符合公司利益的方式选择。目前，约瑟夫·埃尔南德斯先生担任我们的首席执行官和执行主席。我们的五名董事会成员中有三名已被董事会认定为“独立的”，我们认为这为我们的管理层提供了足够的独立监督。

我们的董事会，作为一个整体，也在委员会层面上，发挥着积极的作用，监督我们的风险的全面管理。我们的审计委员会与我们的管理层和我们的独立注册会计师事务所一起审查与财务和运营项目相关的风险。我们的董事会经常与我们的首席执行官保持联系，首席执行官直接向董事会报告，并监督日常风险管理。

董事会在风险监督过程中的作用

我们面临一些风险，包括本报告其他部分所载“风险因素”标题下所描述的风险。我们的董事会认为，风险管理是制定、更新和执行我们的业务战略的重要组成部分。我们的董事会对可能影响公司战略、业务目标、合规、运营以及公司财务状况和业绩的风险负有监督责任。我们的董事会将监督重点放在我们面临的最重大风险上，以及我们识别、优先处理、评估、管理和缓解这些风险的过程中。我们的董事会定期收到我们的高级管理层成员关于我们面临的重大风险领域的报告，包括战略、运营、财务、法律和监管风险。虽然我们的董事会有监督作用，但管理层主要负责管理和评估风险，并实施流程和控制措施，以减轻其对我们的影响。

我们的董事会一般负责在与我们的活动相关的审查和审议中监督公司风险。我们的主要风险来源分为两类，金融和产品商业化。我们的审计委员会监督财务风险的管理；我们的董事会定期审查关于我们的现金状况、流动性和运营的信息，以及与每一项相关的风险。董事会定期审查与我们的产品供应、增长和战略相关的计划、结果和潜在风险。我们的薪酬委员会监督风险管理，因为它关系到我们为包括高管和董事在内的所有员工制定的薪酬计划、政策和做法，特别是我们的薪酬计划是否会激励我们的员工承担过度或不适当的风险，这可能会对我们的公司产生实质性的不利影响。

董事会各委员会

我们的董事会设立了三个独立委员会--审计、薪酬和提名以及公司治理--每个委员会都根据董事会通过的章程运作。每个委员会章程的副本都张贴在我们网站的投资者关系部分，该部分位于Www.bluewatervaccines.com。每个委员会的组成和职责如下所述。我们的董事会可能会不时成立其他委员会。

审计委员会

我们的审计委员会由委员会主席艾伦·肖、金伯利·墨菲和詹姆斯·萨皮尔斯坦组成。我们的董事会已经确定，我们的审计委员会的每一名成员都符合纳斯达克商城规则和美国证券交易委员会的独立性要求。除其他外，该委员会的职能包括：

我们的董事会认定AllanShaw有资格成为美国证券交易委员会相关法规所指的“审计委员会财务专家”，并符合“纳斯达克商城规则”的财务复杂性要求。在作出这项决定时，本公司董事会已考虑邵逸夫先生丰富的财务经验及商业背景。我们的独立注册会计师事务所和管理层都会定期与我们的审计委员会私下会面。在截至2021年12月31日的财政年度内，我们的审计委员会尚未成立，因此我们的审计委员会成员没有出席任何审计委员会会议。我们的审计委员会是在我们首次公开募股完成后成立的。

薪酬委员会

我们的薪酬委员会由委员会主席詹姆斯·萨皮尔斯坦、金伯利·墨菲和艾伦·肖组成。我们的董事会已经确定，我们薪酬委员会的每一名成员都是董事的外部人士，这符合1986年国内税法(经修订)第162(M)节或该守则的定义，并符合纳斯达克商城规则的独立性要求。除其他外，该委员会的职能包括：

在截至2021年12月31日的财政年度内，我们的薪酬委员会尚未成立，因此我们的审计委员会成员没有参加任何薪酬委员会会议。我们的薪酬委员会是在我们首次公开募股完成后成立的。

提名和公司治理委员会

我们的提名和公司治理委员会由委员会主席金伯利·墨菲、艾伦·肖和詹姆斯·萨皮尔斯坦组成。我们的董事会已经决定，这个委员会的每一名成员都符合纳斯达克商城规则的独立性要求。除其他外，该委员会的职能包括：

在截至2021年12月31日的财政年度内，我们的提名和公司治理委员会尚未成立，因此我们的审计委员会成员没有出席任何提名和公司治理委员会会议。我们的提名和公司治理委员会是在我们首次公开募股完成后成立的。

科学顾问委员会

2020年1月，我们正式成立了科学顾问委员会，就我们的临床和法规开发计划以及其他常规事项向我们的管理层提供建议。我们的科学顾问是包括理论流行病学、疫苗研发和生物技术在内的各个医学领域的专家。我们的科学顾问委员会由以下人士组成：

薪酬委员会连锁与内部人参与

我们薪酬委员会的任何成员，在任何时候，都不是我们的官员或员工，或者在上一个财政年度，没有参与过要求披露的关联方交易。本公司并无任何行政人员目前或在过去一年内担任任何有一名或以上行政人员加入本公司董事会或薪酬委员会的实体的董事会或薪酬委员会成员。

商业行为和道德准则

我们已通过书面的商业行为和道德准则，适用于我们的董事、高级管理人员和员工，包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计师或财务总监，或履行类似职能的人员。商业行为及道德守则已于本署网站张贴于Www.bluewatervaccines.com。我们希望法律或纳斯达克商城规则要求对代码的任何修改或豁免都将在我们的网站上公布。

第11项.行政人员薪酬

薪酬汇总表

下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度向我们指定的高管支付的薪酬总额。我们称之为“高管”的个人包括我们的首席执行官和另一位薪酬最高的高管，在截至2021年12月31日的财年中，他们以各种身份提供的服务的薪酬和奖金超过了10万美元。

行政人员的雇用协议

我们已经与我们的某些高级管理人员签订了各种雇佣协议。以下是此类协议的许多实质性规定的摘要，这些条款的摘要并不声称包含每项此类协议的所有实质性条款和条件。

约瑟夫·埃尔南德斯

于首次公开发售完成后，吾等与Hernandez先生订立雇佣协议，根据该协议，Hernandez先生受聘为本公司行政总裁，取代Hernandez先生先前与本公司订立的咨询协议。雇佣协议规定了每年的基本工资，但须经我们的薪酬委员会公司酌情决定每年增加，以及年度绩效奖金。根据雇佣协议，在我们完成首次公开募股后，Hernandez先生的基本薪酬为595,000美元。年度绩效奖金最高为年度基本工资的50%(“目标年度奖金”)，实际奖金基于公司年度业绩水平和个人在该财年的绩效目标，由我们的薪酬委员会确定。

如果公司无故终止Hernandez先生的雇佣关系(如雇佣协议所界定)，或Hernandez先生因“正当理由”(如雇佣协议所界定)而终止雇佣关系，除应计未付薪金、补偿及假期外，他将有权获得某些遣散费及福利，包括：(I)在终止日期前已结束的任何财政年度的任何未付年度奖金；(Ii)在雇佣协议所载若干条件的规限下，一笔相等于(A)目标年度奖金的金额，除非该年度的目标年终奖已终止，并假设该等目标年终奖金为该年度的目标年终奖。Hernandez一直受雇至适用的支付日期，乘以(B)分数，分数的分子是从该财政年度开始到终止之日的天数，其分母是365(或366，视情况而定)；(Iii)相当于基本工资十二(12)个月的付款；及(Iv)相当于在职员工在被解雇后18个月内为相同保险支付的每月眼镜蛇保费成本与每月供款之间的差额。雇佣协议还规定，如果控制权发生变更(定义见雇佣协议)，并且在控制权变更前三个月开始至控制权变更后十八(18)个月结束的期间内，Hernandez先生被无故解雇或因职业原因辞职，则Hernandez先生将有权获得：(I)在终止日期之前结束的任何已完成的财政年度的任何未支付的年度奖金；(Ii)符合雇佣协议中规定的某些条件, 金额相当于(A)发生解雇的财政年度的目标年度奖金，假设Hernandez先生一直受雇至适用的支付日期，乘以(B)分数，分子是从该财政年度开始到终止日期为止的天数，其分母是365(或366，视情况而定)；(Iii)遣散费18个月的工资；(Iv)支付相当于COBRA每月保费与在职雇员在解雇后18个月的相同保险的每月供款之间的差额。此外，埃尔南德斯持有的受时间归属限制的股权奖励中的任何未归属部分将自动归属。

就业协议受俄亥俄州法律管辖，包含竞业禁止和竞业禁止公约(每一公约在受雇期间和终止受雇后六个月内仍然有效)以及保密、商业秘密和知识产权转让条款。

根据非招标书和竞业禁止公约，Hernandez先生已同意不会直接或间接向广大客户招揽任何可比业务，不会要求或建议客户缩减、取消或撤回蓝水疫苗公司的业务，不会协助任何其他实体从客户那里获得可与蓝水疫苗提供的任何产品或服务相媲美或相似的业务，也不会以其他方式干扰蓝水疫苗与本公司的任何客户或潜在客户之间的任何交易、协议、商业关系和/或商机。

在聘用期内和终止后六个月内(“终止后限制期”)，禁止Hernandez先生招聘、鼓励、招揽或诱导，或以任何方式试图招募、鼓励、招揽或诱导蓝水疫苗公司或其子公司雇用或聘用的任何人员终止该人员在Blue Water Vaccines Inc.或其子公司的雇用或服务(或在顾问的情况下，大幅减少此类服务)。或聘用蓝水疫苗公司或其子公司前六(6)个月内受雇于蓝水疫苗公司或其子公司或向其提供服务的任何个人，或鼓励、招揽、引诱或试图以任何方式鼓励、招揽或诱导蓝水疫苗公司或其子公司的任何当前或潜在客户、客户、被许可人、供应商或其他商业关系，或在前六(6)个月期间内是客户、客户、被许可人或其他商业关系的任何此类关系，以停止与蓝水疫苗公司或其子公司的业务往来或减少与其业务往来的金额，或以任何方式干扰任何此类当事人与蓝水疫苗公司或其子公司之间的关系。

乔恩·加菲猫

于首次公开发售完成后，吾等与Garfield先生订立雇佣协议，根据该协议，他受聘为本公司首席财务官。雇佣协议规定了每年的基本工资，这取决于我们的薪酬委员会公司酌情决定的年度加薪，以及年度绩效奖金。根据雇佣协议，在我们完成首次公开募股后，加菲尔德先生的基本工资为435,000美元。年度绩效奖金最高为年度基本工资的50%(“目标年度奖金”)，实际奖金基于公司年度业绩水平和个人在该财年的绩效目标，由薪酬委员会确定。

如果加菲猫先生的雇佣被公司无故终止(如雇佣协议所定义)，或加菲猫先生因“正当理由”(如雇佣协议所定义)而终止雇佣关系，除应计未付工资、报销和假期外，他将有权获得某些遣散费和福利，包括：(I)在终止日期之前结束的任何财政年度的任何未付年度奖金；(Ii)在雇佣协议所载若干条件的规限下，一笔相等于(A)目标年度奖金的金额，除非该年度的目标年终奖已终止，并假设该等目标年终奖金为该年度的目标年终奖。加菲猫一直受雇至适用的付款日期，乘以(B)分数，分数的分子是从该财政年度开始至终止日期所经过的天数，其分母是365(或366，视情况而定)；(Iii)相当于基本工资十二(12)个月的付款；及(Iv)相当于在职雇员在被解雇后18个月内为相同保险支付的每月眼镜蛇保费与每月供款之间的差额。雇佣协议还规定，如果控制权发生变更(根据雇佣协议的定义)，并且在控制权变更前三个月开始至控制权变更后十八(18)个月结束的期间内，加菲尔德先生被无故解雇或因职业原因辞职，加菲尔德先生将有权获得(I)在终止日期之前结束的任何完成的财政年度的任何未支付的年度奖金；(Ii)符合雇佣协议中规定的某些条件。, 数额等于(A)发生此种解雇的财政年度的目标年度奖金，假设加菲尔德先生一直受雇至适用的支付日期，乘以(B)分数，其分子是从该财政年度开始到此种解雇之日所经过的天数，其分母为365(或适用的366)；(3)18个月工资的遣散费；以及(Iv)支付相当于在职员工在离职后18个月内为相同保险支付的每月COBRA保费成本与每月供款之间的差额。此外，加菲尔德先生持有的股权奖励中任何受时间归属限制的未归属部分将自动归属。

就业协议受俄亥俄州法律管辖，包含竞业禁止和竞业禁止公约(每一公约在受雇期间和终止受雇后六个月内仍然有效)以及保密、商业秘密和知识产权转让条款。

根据非招标书和竞业禁止公约，加菲尔德先生同意不会直接或间接地从广泛的客户中招揽任何可比业务，不会要求或建议客户削减、取消或撤回蓝水疫苗公司的业务，不会帮助任何其他实体从客户那里获得与蓝水疫苗公司提供的任何产品或服务相当或相似的业务，也不会以其他方式干扰蓝水疫苗公司与公司的任何客户或潜在客户之间的任何交易、协议、商业关系和/或商业机会。

在聘用期内和终止后的六个月内(“终止后限制期”)，加菲尔德先生不得招募、鼓励、招揽或诱导，或以任何方式试图招募、鼓励、招揽或诱导蓝水疫苗公司或其子公司雇用或聘用的任何人员终止该人员在蓝水疫苗公司或其子公司的雇用或服务(或在顾问的情况下，大幅减少此类服务)。或聘用蓝水疫苗公司或其子公司前六(6)个月内受雇于蓝水疫苗公司或其子公司或向其提供服务的任何个人，或鼓励、招揽、引诱或试图以任何方式鼓励、招揽或诱导蓝水疫苗公司或其子公司的任何当前或潜在客户、客户、被许可人、供应商或其他商业关系，或在前六(6)个月期间内是客户、客户、被许可人或其他商业关系的任何此类关系，以停止与蓝水疫苗公司或其子公司的业务往来或减少与其业务往来的金额，或以任何方式干扰任何此类当事人与蓝水疫苗公司或其子公司之间的关系。

Erin Henderson-雇佣协议

于首次公开发售完成后，吾等与亨德森女士订立雇佣协议，根据协议，她受聘为本公司首席商务官。雇佣协议规定了每年的基本工资，这取决于我们的薪酬委员会公司酌情决定的年度加薪，以及年度绩效奖金。根据雇佣协议，在我们完成首次公开招股后，亨德森女士的基本工资为325,000美元。年度绩效奖金最高为年度基本工资的40%(“目标年度奖金”)，实际奖金基于公司年度业绩和个人绩效水平，由我们的薪酬委员会确定。

如果亨德森女士的雇佣被公司无故终止(如雇佣协议所定义)，或如果亨德森女士因“正当理由”(如雇佣协议所定义)而终止雇佣关系，除应计未付工资、报销和假期外，她将有权获得某些遣散费和福利，包括：(I)在终止日期之前结束的任何已结束的财政年度的任何未付年度奖金；(Ii)在雇佣协议所载若干条件的规限下，一笔相等于(A)目标年度奖金的金额，但不包括发生该等解雇的财政年度的目标年度奖金，假设为MS。韩德胜一直受雇至适用的付款日期，乘以(B)分数，分数的分子是从该财政年度开始至终止日期所经过的天数，其分母是365(或366，视情况而定)；(Iii)相当于其基本工资九(9)个月的付款；及(Iv)相当于在职雇员在其被解雇后18个月内为相同保险支付的每月眼镜蛇保费成本与每月供款之间的差额。雇佣协议还规定，如果控制权发生变更(定义见雇佣协议)，并且在控制权变更前三个月开始至控制权变更后十八(18)个月结束的期间内，亨德森女士被无故解雇或因正当理由辞职，亨德森女士将有权获得(I)在终止日期之前结束的任何已完成的财政年度的任何未付年度奖金；(Ii)受雇佣协议中规定的某些条件的限制。, 一笔数额等于(A)目标年度奖金(假设韩德胜女士在适用支付日期之前一直受雇)乘以(B)分数，分子是从该财政年度开始至终止之日所经过的天数，其分母为365(或366，视情况而定)；(Iii)12个月工资的遣散费；(Iv)支付相当于在职雇员在解雇后9个月内按月支付的COBRA保费与每月供款之间的差额。此外，亨德森女士持有的受时间归属限制的股权奖励中的任何未归属部分都将自动归属。

就业协议受俄亥俄州法律管辖，包含竞业禁止和竞业禁止公约(每一公约在受雇期间和终止受雇后六个月内仍然有效)以及保密、商业秘密和知识产权转让条款。

根据非招标书和竞业禁止公约，亨德森女士同意不会直接或间接地从广泛的客户中招揽任何可比业务，不会要求或建议客户缩减、取消或撤回蓝水疫苗公司的业务，不会帮助任何其他实体从客户那里获得与蓝水疫苗公司提供的任何产品或服务相当或相似的业务，或以其他方式干扰蓝水疫苗公司与公司任何客户或潜在客户之间的任何交易、协议、商业关系和/或商业机会。

在聘用期内和终止后六个月内(“终止后限制期”)，禁止亨德森女士招聘、鼓励、招揽或引诱，或以任何方式试图招募、鼓励、招揽或引诱蓝水疫苗公司或其子公司雇用的任何人员终止该人员在蓝水疫苗公司或其子公司的雇用或服务(或在顾问的情况下，大幅减少此类服务)。或聘用蓝水疫苗公司或其子公司前六(6)个月内受雇于蓝水疫苗公司或其子公司或向其提供服务的任何个人，或鼓励、招揽、引诱或试图以任何方式鼓励、招揽或诱导蓝水疫苗公司或其子公司的任何当前或潜在客户、客户、被许可人、供应商或其他商业关系，或在前六(6)个月期间内是客户、客户、被许可人或其他商业关系的任何此类关系，以停止与蓝水疫苗公司或其子公司的业务往来或减少与其业务往来的金额，或以任何方式干扰任何此类当事人与蓝水疫苗公司或其子公司之间的关系。

终止或控制权变更时的潜在付款

见上文“被点名高管的雇佣协议”。

财政年度结束时的杰出股票奖励

下表汇总了截至2021年12月31日每位被任命的高管获得的普通股基本流通股激励计划奖励的数量。

董事薪酬

从历史上看，我们的董事并没有因他们的服务而获得现金补偿。我们计划采用我们的公司治理委员会和/或薪酬委员会建议的新的董事薪酬计划，根据该计划，我们将支付现金薪酬或股权薪酬，或两者兼而有之。我们的公司管治委员会将继续检讨董事薪酬及向董事会提出建议，包括以股权为基础的计划。我们将报销我们的非雇员董事参加董事会和委员会会议所产生的合理差旅费用。我们还打算允许我们的非雇员董事参与我们的股权补偿计划。

董事薪酬表

下表列出了截至2021年12月31日的财年我们董事的薪酬信息：

根据股权补偿计划授权发行的证券

下表提供了截至2021年12月31日根据公司2019年股权激励计划(“2019年计划”)可能发行的普通股的信息。

2022年股权激励计划

我们的董事会通过了我们的2022年计划，并在首次公开募股完成后生效，我们的股东批准了我们的2022年计划，在首次公开募股完成后生效。我们的2022年计划是我们2019年计划的继承和延续。我们的2022年计划将于首次公开募股完成之日起生效。一旦2022年计划生效，将不会在2019年计划下提供进一步的赠款。

奖项。我们的2022年计划规定向员工(包括任何母公司或子公司的员工)授予国内税法(或代码)第422节所指的激励性股票期权或ISO，并向员工、董事和顾问(包括我们附属公司的员工和顾问)授予非法定股票期权或NSO、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励、绩效奖励和其他形式的奖励。

授权股份。最初，在我们的2022计划生效后，根据我们的2022计划可以发行的普通股的最大数量不会超过我们普通股的1,600,000股，这是(I)200,000股新股，加上(Ii)不超过1,400,000股的额外股份(在实施IPO前股票拆分后计算)，包括(A)在紧接我们的2022计划生效之前根据我们的2019年计划可用于发行奖励的股份，以及(B)受我们的2019年计划授予的流通股期权或其他股票奖励的普通股，在2022年计划生效之日或之后，在行使或结算之前终止或期满；不是因为奖励是以现金结算而发行的；因为没有归属而被没收；或被重新收购或扣留(或不发行)以满足预扣税义务或购买或行使价格(如有)，因为该等股份不时可用。根据我们的2022计划，可供发行的普通股数量将减少：(I)根据股票期权或股票增值权发行的每股普通股，如果行使或执行价格至少为受股票期权或股票增值权制约的普通股公平市值的100%，则为1股；以及(Ii)根据任何限制性股票单位或其他“全额价值奖励”发行的普通股每股1.20股。根据我们的2022年计划，在行使ISO时可以发行的普通股的最大数量是250,000股。

根据我们的2022年计划授予的股票奖励到期或终止而没有全部行使或以现金而不是股票支付的股票不会减少根据我们的2022年计划可供发行的股票数量。根据股票奖励扣留的股票，以满足股票奖励的行使、执行或购买价格或履行预扣税款的义务，不会减少我们2022计划下可供发行的股票数量。如果根据股票奖励发行的我们普通股的任何股份被没收，或被吾等回购或收购，(I)由于未能满足该等股票归属所需的或有或有或条件，(Ii)未能满足奖励的行使、行使或购买价格，或(Iii)履行与奖励相关的预扣税款义务，则被没收或回购或回购的股票将恢复并再次可根据2022计划进行发行。以前发行的任何股份，如为偿还预扣税义务或作为行使或购买AST奖励的价格的代价而重新收购，将再次可根据2022计划发行。根据我们的2022年计划，可供发行的股票数量将增加每股1.20股，但受限股票单位或其他全额奖励(不包括股票期权或股票增值权)因前两句所述的原因而被没收或重新获得。

计划管理。我们的董事会已将管理2022计划的权力分配给我们的薪酬委员会，但可以随时将授予我们的薪酬委员会的部分或全部权力重新授予董事会。薪酬委员会可将以下权力转授给一名或多名离职者：(一)指定雇员(高级管理人员除外)接受特定股票奖励，以及(二)确定接受这种股票奖励的股票数量。根据我们的2022年计划，我们的薪酬委员会有权决定奖励对象、授予日期、要授予的股票奖励的数量和类型、适用的公平市值以及每种股票奖励的条款，包括适用于股票奖励的可行使期和归属时间表。

股票期权。国际标准化组织和国家国有组织根据股票期权协议，以薪酬委员会核准的形式授予。薪酬委员会根据《2022年计划》的条款和条件确定股票期权的行权价格，条件是股票期权的行权价格一般不能低于授予日我们普通股的公平市值的100%。根据2022年计划授予的期权，按薪酬委员会确定的股票期权协议中指定的利率计算。

薪酬委员会决定根据2022年计划授予的股票期权的期限，最长可达10年。除非期权持有人的股票期权协议的条款或赔偿委员会批准的吾等与接受者之间的其他书面协议另有规定，否则如果期权持有人与吾等或吾等任何关联公司的服务关系因残疾、死亡或原因以外的任何原因终止，期权持有人一般可在服务终止后三个月内行使任何既得期权。在适用的证券法禁止行使期权的情况下，这一期限可以延长。如果期权持有人与我们或我们的任何关联公司的服务关系因死亡而终止，或期权持有人在服务终止后的一段时间内死亡，期权持有人或受益人通常可以在死亡之日起18个月内行使任何既得期权。如果期权持有人与我们或我们的任何关联公司的服务关系因残疾而终止，期权持有人一般可在停止服务后12个月内行使任何既得期权。在因原因终止的情况下，期权一般在终止日期终止。在任何情况下，选择权的行使不得超过其期满。

购买因行使股票期权而发行的普通股的可接受对价将由补偿委员会决定，可能包括(I)现金、支票、银行汇票或汇票，(Ii)经纪人协助的无现金行使，(Iii)投标先前由期权持有人拥有的普通股，(Iv)净行使期权(如果是NSO)或(V)董事会批准的其他法律对价。

除非赔偿委员会另有规定，否则期权或股票增值权一般不得转让，除非根据遗嘱或继承法和分配法。经赔偿委员会或正式授权的官员批准，可根据家庭关系令、正式婚姻和解协议或其他离婚或分居文书转让选择权。

对国际标准化组织的税收限制。根据我们的所有股票计划，获奖者在任何日历年内首次可行使的与ISO有关的普通股的公平市值总额，在授予时确定，不得超过100,000美元。超过这一限额的期权或期权的一部分通常将被视为非国有企业。任何人士不得于授出日拥有或被视为拥有超过吾等或任何母公司或附属公司总投票权10%的股票，除非(I)购股权行权价至少为授出日受购股权规限的股票公平市价的110%，及(Ii)ISO的有效期不超过授出日起计五年。

限制性股票单位奖。限制性股票单位奖励是根据限制性股票单位奖励协议，以补偿委员会批准的形式授予的。受限制的股票单位奖励可以作为任何形式的法律代价授予，这可能是我们的董事会可以接受的，也是适用法律允许的。限制性股票单位奖励可以通过现金、交付股票、补偿委员会认为适当的现金和股票的组合或限制性股票单位奖励协议中规定的任何其他形式的对价来解决。此外，对于限制性股票单位奖励所涵盖的股票，股息等价物可以计入贷方。除适用的奖励协议或补偿委员会批准的我们与接受者之间的其他书面协议另有规定外，一旦参与者的连续服务因任何原因终止，尚未授予的限制性股票单位奖励将被没收。

限制性股票奖。限制性股票奖励是根据限制性股票奖励协议，以薪酬委员会批准的形式授予的。限制性股票奖励可作为现金、支票、银行汇票或汇票、过去或未来为我们提供的服务或任何其他形式的法律代价的代价，这些代价可能是我们的董事会可以接受的，也是适用法律允许的。薪酬委员会决定限制性股票奖励的条款和条件，包括归属和没收条款。如果参与者与我们的服务关系因任何原因终止，我们可以通过没收条件或回购权利获得参与者持有的、截至参与者终止与我们的服务之日尚未归属的任何或全部普通股。

股票增值权。股票增值权是根据股票增值权协议以补偿委员会批准的形式授予的。补偿委员会决定股票增值权的执行价格，通常不能低于授予日我们普通股公平市值的100%。根据2022年计划授予的股票增值权，按照补偿委员会确定的股票增值权协议中规定的比率授予。股票增值权可以现金、普通股或董事会确定并在股票增值权协议中规定的任何其他支付形式进行结算。

薪酬委员会决定根据2022年计划授予的股票增值权的期限，最长可达10年。如果参与者与我们或我们的任何关联公司的服务关系因除原因、伤残或死亡以外的任何原因而终止，参与者一般可在服务终止后三个月内行使任何既得股票增值权。如果适用的证券法禁止在此类服务终止后行使股票增值权，则这一期限可进一步延长。如果参与者与我们或我们的任何关联公司的服务关系因残疾或死亡而终止，或参与者在服务终止后的一段时间内死亡，参与者或受益人通常可以行使任何既得股票增值权，在残疾的情况下为12个月，在死亡的情况下为18个月。在因故终止的情况下，股票增值权一般在导致个人因故终止的事件发生后立即终止。股票增值权在任何情况下不得超过期满行使。

表演奖。2022年计划允许授予可以股票、现金或其他财产结算的绩效奖励。绩效奖励的结构可以是，只有在指定的绩效期间内实现了某些预先确定的绩效目标后，才会发行或支付股票或现金。以现金或其他财产结算的绩效奖励不需要全部或部分参照普通股或以其他方式基于普通股进行估值。

绩效目标可以基于董事会或薪酬委员会选定的任何绩效衡量标准。业绩目标可以基于全公司业绩或一个或多个业务部门、部门、附属公司或业务部门的业绩，可以是绝对的，也可以是相对于一个或多个可比公司的业绩或一个或多个相关指数的业绩的。除非董事会在授予业绩奖时另有说明，否则董事会或薪酬委员会将在计算实现业绩目标的方法方面作出如下适当调整：(1)排除重组和/或其他非经常性费用；(2)排除汇率影响；(3)排除对公认会计原则变化的影响；(4)排除对公司税率的任何法定调整的影响；(5)排除根据公认会计原则确定的性质“不寻常”或“不常见”的项目的影响；(Vi)排除收购或合资企业的摊薄影响；(Vii)假设剥离业务的任何部分在剥离后的业绩期间达到目标水平；(Viii)排除因任何股票股息或拆分、股票回购、重组、资本重组、合并、合并、剥离而导致普通股流通股发生任何变化的影响, 除现金股息外，合并或交换股份或其他类似公司变动，或向普通股股东作出任何分派的规定；(Ix)排除股票补偿及根据红利计划发放红利的影响；(X)不包括根据公认会计原则须予支出的潜在收购或资产剥离所产生的成本；(Xi)不包括根据公认会计原则须予记录的商誉及无形资产减值费用；及(Xi)不包括接受呈交美国食品及药物管理局或任何其他监管机构审批的时间的影响。

其他股票大奖。薪酬委员会可以全部或部分参照我们的普通股授予其他奖励。薪酬委员会将确定股票奖励(或现金等值)下的股票数量以及此类奖励的所有其他条款和条件。

非雇员董事薪酬限额。在任何一个历年，向任何非雇员董事授予或支付的所有补偿，包括我们授予该非雇员董事的奖励和支付给该非雇员董事的现金费用，总价值将不超过150,000美元；前提是对于新任命或当选的非雇员董事，这一金额将在第一年增加到200,000美元。

资本结构的变化。如果我们的资本结构发生特定类型的变化，例如股票拆分、反向股票拆分或资本重组，将对(I)根据2022年计划为发行预留的股份类别和最大数量、(Ii)股份储备每年可自动增加的股份类别和最高数量、(Iii)因行使ISO而可能发行的股份类别和数量以及所有已发行股票奖励的类别和数量以及行使价、行使价或购买价(如适用)进行适当调整。

公司事务处理。以下条款适用于《2022年计划》下的公司交易(定义见《2022年计划》)下的股票奖励，除非参与者与我们或我们的关联公司签订的股票奖励协议或其他书面协议中另有规定，或授予时董事会或薪酬委员会另有明确规定。

如果发生公司交易，根据2022年计划未完成的任何股票奖励可由任何尚存或收购的公司(或其母公司)承担、继续或取代，我们就股票奖励持有的任何回购或回购权利可转让给继承人(或其母公司)。如果尚存或收购的公司(或其母公司)不承担、继续或替代该等股票奖励，则(I)对于在公司交易生效时间之前持续服务未终止的参与者或当前参与者持有的任何该等股票奖励，此类股票奖励的归属(以及可行使性，如适用)将完全加速至公司交易生效时间之前的日期(视公司交易的有效性而定)，并且如果在公司交易生效时间或之前(如果适用)不行使该等股票奖励，则该等股票奖励将终止。吾等就该等股票奖励而持有的任何回购或回购权利将会失效(视乎公司交易的有效性而定)，及(Ii)由非现任参与者所持有的任何该等股票奖励如不在公司交易生效前行使(如适用)，将会终止，但吾等就该等股票奖励持有的任何回购或回购权利不会终止，即使公司交易仍可继续行使。

倘若股票奖励不在公司交易生效时间前行使而终止，董事会可全权酌情规定，股票奖励持有人不得行使该股票奖励，但将获得相当于(I)就公司交易向普通股持有人支付的每股金额超过(Ii)该持有人应支付的任何每股行使价格(如适用)的价值的付款。此外，公司交易的最终协议中的任何托管、扣留、赚取或类似条款可适用于此类付款，适用范围和方式与此类条款适用于普通股持有人的方式相同。

计划修订或终止。我们的董事会有权修改、暂停或终止我们的2022计划，前提是这样的行动不会在没有参与者书面同意的情况下实质性地损害任何参与者的现有权利。某些重大修改还需要得到我们股东的批准。在我们的董事会通过我们的2022年计划之日的十周年之后，不能授予任何ISO。在我们的2022计划暂停期间或终止后，不能授予任何股票奖励。

2019年股权激励计划

我们的董事会于2019年7月通过并由股东批准了我们的2019年股权激励计划(“2019计划”)，以奖励我们或我们任何子公司的员工、董事、高级管理人员和顾问。一旦2022年计划生效，将不会在2019年计划下提供进一步的赠款。然而，2019年计划将继续管理之前根据2019年计划授予的杰出奖项的条款和条件。

奖项。我们的2019年计划规定向员工、董事、高级管理人员和顾问授予股票奖励(统称为“股票奖励”)，包括(I)国内税法(“守则”)第422节所指的激励性股票期权(“ISO”)；(Ii)非法定股票期权(“NSO”)；(Iii)股票增值权利；(Iv)限制性股票奖励；(V)限制性股票单位奖励和(Vi)其他形式的奖励。

已授权共享。截至2022年3月1日，根据我们的2019年计划，涵盖780,640股的股票期权(每股行使价为0.01美元)是我们2019年计划下仅有的已发行股票奖励，我们的普通股中仍有619,360股可用于我们2019年计划下的未来奖励授予，该计划在2022年计划通过后即可根据2022年计划发行。

PlanAdministration。2019年计划可能由我们的董事会管理，我们的董事会可能会将这种管理委托给董事会的一个委员会(如果适用，称为“署长”)。行政长官可酌情选择可授予奖励的个人、授予此类奖励的时间以及此类奖励的条款和条件。

股票选项。根据股票期权授予的条款和条件，股票期权持有人有权以特定的价格(行使价)购买指定数量的普通股。我们的董事会可以授予必须遵守守则第422条的激励牲畜期权或非限制性股票期权。ISO只能授予本公司或其“母公司”或“子公司”的员工(此类术语在本守则第424(E)和424(F)节中有定义)。我们的管理人设定行权价格以及条款和条件，但授予的股票期权必须以不低于授予日我们普通股公平市值的100%的行权价格授予。除非我们的管理人另有决定，否则公允市场价值指的是截至给定日期我们普通股的收盘价。在授予时，我们的董事会决定股票期权的条款和条件，包括行使数量、行使价格、授予期限、期限(最长不超过10年)和其他行使条件。根据2019年计划，我们只能发布140万个ISO。

资格。根据2019年计划，可向高级管理人员、员工、董事、高级管理人员以及我们和我们的子公司授予奖励。激励性股票期权只能授予我们或我们子公司的员工。

受限股票、受限股票单位和其他以股票为基础的奖励。我们的董事会可以授予限制性股票(受特定限制的普通股)和限制性股票单位(RSU)的奖励，限制性股票单位代表着未来接受我们普通股份额的权利。根据我们董事会的酌情决定权，这些奖励可能受到回购、没收或归属限制的限制。这些限制可能是基于我们的连续服务或达到董事会确定的特定业绩目标。股票单位的支付方式可以是股票、现金，也可以是股票和现金的组合，具体由董事会决定。其他全部或部分参照普通股或以其他方式基于普通股进行估值的股票奖励，包括其价值增值(例如，行使价或执行价低于授予时普通股公平市值的100%(100%)的期权或股票权利)，可单独授予，或在2019年计划规定的股票奖励之外授予。

股票审批权。在行使特别提款权时，特别行政区持有人有权收取每股股票或现金，或股票和现金的组合，相当于股票在行使日的公平市值超过参与者在该日行使特别行政区的普通股等价物数量的总和的超额部分(“授权价”)。行使与股票期权同时发行的特别行政区，将在行使特别行政区的范围内减少相关股票期权相关股份的数量。特区的任期不能超过10年。

资本结构的变化。如果我们的资本结构发生特定类型的变化，例如股票拆分、反向股票拆分或资本重组，将对(I)受2019年计划约束的股票类别和最大数量、(Ii)因行使ISO而可能发行的股票类别和最大数量以及所有已发行股票奖励的类别和数量以及行使价、执行价或购买价(如果适用)进行适当调整。

公司事务处理。以下规定适用于2019年计划下的公司交易(定义见2019年计划)的股票奖励，除非参与者与我们或我们的关联公司达成的股票奖励协议或其他书面协议中另有规定，或除非董事会在授予时另有明确规定。

在公司交易中，董事会可根据公司交易的完成采取下列行动之一：(I)安排尚存或收购的公司(或其母公司)承担、继续或以类似的股票奖励取代股票奖励；(Ii)安排将公司根据股票奖励持有的任何回购或回购权利转让给尚存或收购的公司(或其母公司)；(Iii)加快(全部或部分)股票奖励的归属；(Iv)安排本公司就股票奖励而持有的任何回购或回购权利全部或部分失效；。(V)取消或安排取消股票奖励，但以在公司交易生效前未予授予或未行使的范围为限，以换取董事会所需的现金代价；。及(Vi)支付相当于(A)参与者在紧接公司交易生效时间前行使股票奖励时应获得的财产价值超过(B)该持有人就行使该等权力而须支付的任何行使价的超额(如有)，董事会无须就所有股票奖励或其部分或所有参与者采取相同的行动。董事会也可以对股票奖励的既得部分和非既得部分采取不同的行动。

此外，根据2019年计划，股票奖励可在控制权变更(定义见2019年计划)时或之后额外加速归属及行使，如有关股票奖励的授予协议所规定，或参与者与本公司或其任何附属公司之间可能雇用该参与者的任何其他书面协议所规定的，但如无该等规定，则不会出现该等加速。

计划修订或终止。我们的董事会有权在某些条件下修改、暂停或终止我们的2019计划，包括在未经参与者书面同意的情况下，此类行动不会对任何参与者的现有权利造成实质性损害。某些重大修改还需要得到我们股东的批准。在我们的董事会通过我们的2019年计划之日的十周年之后，不得授予任何ISO。

第十二条。若干实益拥有人的担保所有权及管理层及相关股东事宜。

下表列出了有关我们普通股所有权的某些信息，涉及：(I)我们所知的每一个人或每一组关联人士，他们是我们普通股超过5%的实益所有者；(Ii)我们的每一位董事；(Iii)我们每一位被提名的高管；以及(Iv)我们所有现任董事和高管作为一个集团。

适用的所有权百分比是基于截至2022年3月1日的11,048,587股已发行普通股。

我们是根据美国证券交易委员会的规则确定受益权属的。这些规则一般将有价证券的实益所有权归于对此类有价证券拥有单独或共同投票权或投资权的人。此外，根据该等规则，吾等视为普通股已发行股份，但须受该人士持有的目前可予行使或可于2022年3月1日起计60天内行使的期权或认股权证所规限。然而，为了计算任何其他人的所有权百分比，我们并未将该等股份视为已发行股份。除以下脚注所示外，我们相信，根据向我们提供的资料，下表所列实益拥有人对他们实益拥有的我们普通股的所有股份拥有独家投票权和投资权，但须符合适用的社区财产法。

第十三条。某些关系和相关交易，以及董事的独立性。

以下是我们自2020年1月1日以来参与的交易的描述，其中(I)在过去两个完整的财政年度内，所涉及的金额已经或将会超过我们在年终的平均总资产的1%(1%)的12万美元，以及(Ii)我们的任何董事、高管或持有超过5%的股本的任何董事、高管或持有超过5%的股本的任何成员，或任何上述人士的直系亲属或与上述任何人士共享家庭的任何人，他们曾经或将拥有直接或间接的重大利益(股权和其他补偿、终止、控制权变更和其他类似安排除外)，这些薪酬在“高管和董事薪酬”一栏中有描述。

与蓝水房地产控股公司达成协议

我们于2018年11月28日从首席执行官Blue Water Real Estate Holdings，Inc.的附属公司租赁了办公空间。截至2020年12月31日和2021年12月31日的年度，租金支出分别约为66,000美元和26,000美元。租约于2021年3月31日终止；然而，该公司直到2021年5月26日才腾出房产。自本协议之日起，我们在本协议项下没有未履行的义务。

与约瑟夫·埃尔南德斯的咨询协议

2018年10月22日，我们与蓝水疫苗公司首席执行官约瑟夫·埃尔南德斯签署了一项咨询协议。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，记录的咨询费用为42万美元。根据咨询协议，Joseph Hernandez为我们提供咨询服务，我们需要在协议期限内向他支付总计168万美元，每月支付35,000美元。咨询协议的有效期至2022年11月1日，任何一方均可在90天内书面通知取消。截至2021年12月31日，我们已就本咨询协议预付了140,000美元，截至合同期限结束的剩余月度付款总额为210,000美元。在我们完成首次公开募股后，咨询协议即告无效。

高级职员和董事的保障

本公司经修订及重订的公司注册证书及经修订及重订的附例规定，本公司将在DGCL允许的最大程度上对本公司的每一名董事及高级职员作出赔偿。此外，我们已经与我们的每一位董事和高级管理人员签订了赔偿协议，并购买了一份董事和高级管理人员责任保险，以确保我们的董事和高级管理人员在特定情况下免受辩护、和解或支付判决的费用。有关更多信息，请参见“高管和董事薪酬-责任限制和赔偿事项”。

关联方交易的政策和程序

我们与我们的高级职员、董事或5%的股东以及各自联营公司之间的所有未来交易将以不比从独立第三方获得的优惠条款进行，并将得到我们大多数独立董事的批准，这些独立董事在交易中没有权益，他们可以使用我们的法律顾问或独立法律顾问，费用由我们承担。

就吾等所知，在过去两个财政年度，除上文所述外，概无任何重大交易或一系列类似交易、或任何现时拟进行的交易或将会参与的一系列类似交易涉及的金额超过120,000美元，而在该等交易中，任何董事或高管、或我们所知的任何证券持有人登记拥有或实益拥有的任何类别普通股的5%以上，或上述任何人士的直系亲属成员拥有权益(不包括在正常业务过程中向吾等的高级职员及董事支付薪酬)。

特拉华州法律的反收购条款和我们修改和重新修订的公司注册证书和修订和重新制定的附则

特拉华州公司法第203条

我们受DGCL第203条的约束，该条款禁止特拉华州公司在股东成为利益股东之日起三年内与该股东从事任何业务合并，但以下情况除外：

第203节定义了“企业合并”，包括以下内容：

一般而言，第203条将“有利害关系的股东”定义为一个实体或个人，该实体或个人连同此人的股东和同伙，实益拥有公司已发行的有表决权股票的15%或以上，或在确定有利害关系的股东地位确定前三年内实益拥有的实体或个人。

这可能会禁止或推迟合并或其他收购或控制权变更的企图，并因此可能会阻止收购我们的尝试，即使这样的交易可能为我们的股东提供机会，以高于现行市场价格的价格出售他们的股票。

修订及修订公司注册证书及修订及修订附例

除其他事项外，我们经修订及重订的公司注册证书及经修订及重订的附例如下：