美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2021

或

佣金文件编号001-38624

Vaccinex公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(585) 271-2700

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值，每股面值0.0001美元，按纳斯达克公布的2021年6月30日收盘价计算，约为#美元。47,746,800

截至2022年3月25日，注册人拥有42,664,051普通股，每股面值0.0001美元，已发行。

关于前瞻性陈述的特别说明

本Form 10-K年度报告包含且我们的高级管理人员和代表可能不时作出符合“1933年证券法”(经修订)第27A节，或“证券法”(经修订)和“1934年证券交易法”(经修订)第21E节定义的前瞻性声明，这些声明涉及重大风险和不确定性。除有关历史事实的陈述外，本年度报告中以Form 10-K格式包含的所有陈述，包括有关我们未来经营结果和财务状况、我们的业务战略和计划以及我们未来经营目标的陈述，均为前瞻性陈述。“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“打算”、“继续”以及表达未来事件或结果不确定性的类似表述旨在识别前瞻性陈述。本年度报告中有关Form 10-K的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

这些陈述只是当前的预测，会受到已知和未知的风险、不确定因素和其他因素的影响，这些风险、不确定性和其他因素可能会导致我们或我们所在行业的实际结果、活动水平、业绩或成就与前瞻性陈述中预期的大不相同。我们在第一部分第1A项的风险因素以及本年度报告10-K表的其他部分更详细地讨论了其中许多风险。你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。

尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证未来的结果、活动水平、业绩或成就。除法律另有规定外，在本年度报告以Form 10-K格式发布之后，我们没有义务更新或修改任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。

在本年度报告中，除文意另有所指外，本年度报告中提及的“Vaccinex”、“公司”、“我们”、“我们”或“我们”是指Vaccinex公司及其子公司。

目录

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第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，致力于发现和开发有针对性的生物疗法，用于治疗严重疾病和有未得到满足的医疗需求的情况，包括癌症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病。我们相信我们是信号素4D(或SEMA4D)生物学领域的领先者，我们是目前唯一一家将SEMA4D作为癌症、神经退行性疾病或自身免疫性疾病潜在治疗药物的公司。SEMA4D是一种细胞外信号分子，调节损伤、癌症或感染部位免疫和炎症细胞的迁移和激活。我们正在利用我们的SEMA4D抗体平台和我们对SEMA4D生物学的广泛知识来开发我们的主要候选产品Pepinemab(也称为VX15/2503)，我们相信这种抗体采用了新的作用机制。我们专注于Pepinemab的开发，用于治疗某些癌症适应症，特别是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)以及神经退行性疾病，包括亨廷顿病(HD)和阿尔茨海默病(AD)。此外，第三方研究人员正在研究Pepinemab在胰腺癌和乳腺癌的临床试验中以及在其他适应症的“机会之窗”研究中。我们已经开发了多项专有平台技术，这些技术有可能针对新的目标开发候选产品，这些目标可以解决对日常功能有重大影响的严重疾病或状况，而现有的治疗方法没有充分解决这些疾病或状况。我们使用我们的专有平台技术，包括通过与我们的学术合作者合作, 确定潜在的候选产品，以持续扩展我们的内部产品线，并促进战略发展和商业伙伴关系。

我们领先的平台技术包括我们的SEMA4D抗体平台和我们的ActivMAb抗体发现平台。

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Vaccinex产品线

我们与Merck Sharp&Dohme Corp.合作，启动了Pepinemab联合Keytruda®治疗一线复发或转移性头颈癌(R/M HNSCC)的新临床试验，并于2021年启动了单药Pepinemab治疗阿尔茨海默病(AD)的新临床试验。

Pepinemab

Pepinemab是一种人源化的单抗，可以结合和阻断SEMA4D的信号活性。我们正在推进Pepinemab，我们相信它具有治疗癌症和某些神经退行性疾病(包括HD和AD)的新作用机制。截至2021年12月31日，已有528名患者在不同的适应症下接受了Pepinemab的7项1期临床试验和3项2期临床试验的治疗或登记。

癌

到2021年12月31日，Pepinemab已经作为晚期实体肿瘤的治疗方法进行了研究，包括在NSCLC、骨肉瘤和黑色素瘤的临床试验中。我们已经在临床前肿瘤模型中证明了SEMA4D调节免疫前体细胞向肿瘤组织的渗透。我们的临床前数据表明，阻断SEMA4D可以促进CD8+细胞毒性T细胞的渗透，从而可以根除肿瘤，同时改变肿瘤微环境，减少免疫抑制髓系抑制因子和T调节细胞。我们还在临床前模型中证明了当联合使用Pepinemab和不同的检查点抑制剂时，可能会产生协同作用。我们完成了作为单剂癌症疗法的Pepinemab的第一阶段临床试验，并于2014年10月发布了顶级数据。在这项临床试验中，Pepinemab耐受性良好。

2017年10月，我们与默克KGaA合作启动了经典肺临床试验，这是Pepinemab联合PD-1/PD-L1检查点通路抑制剂Avelumab对以前没有接受过免疫治疗的NSCLC患者进行的1b/2期临床试验。2018年7月，试验增加了一组先前免疫治疗失败的患者。经典肺试验包括剂量递增阶段和随后的剂量扩大阶段。我们于2019年8月完成了剂量扩展阶段的登记，并于2021年6月在虚拟的美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上发布了该试验的背线数据。一篇报道这项研究结果的手稿发表在该杂志上临床癌症研究在2021年4月。

2018年2月，儿童肿瘤学小组(COG)在国家癌症研究所的资助下，启动了一项1/2期临床试验，将Pepinemab作为单一药物用于患有复发、复发或难治性实体肿瘤的儿童患者，包括骨肉瘤。2018年6月，加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心开始了一项由研究人员赞助的1期试验(IST)，该试验将Pepinemab与Yerway®或Opdivo®联合使用，用于那些在先前的抗PD-1/PD-L1基础治疗中取得进展的晚期黑色素瘤患者。自那以后，由于加州大学洛杉矶分校的资源限制，这项研究的招募已经停止，然而，一些患者仍在接受治疗。此外，埃默里大学已经启动了三个独立的第一阶段IST“机会之窗”研究，评估Pepinemab作为单一药物以及在多种其他适应症中与ipilimumab或nivolumab联合使用的情况。我们还在2020年6月的ASCO会议上提交了对这些机会窗口研究的中期分析。

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2021年下半年，我们与默克公司的子公司默克公司合作，启动了Keynote-B84临床试验，这是Pepinemab与Pembrolizumab联合的1b/2期临床试验 (K眼特鲁达)PD-1/PD-L1检查点通路的抑制剂，用于R/M HNSCC患者的一线治疗。主旨-B84计划成为65名患者，开放标签，多中心1期B临床研究，招募肿瘤表达低PD-L1(CPS)的患者CPS≥20)。部分由于与新冠肺炎大流行相关的延迟，我们在2021年下半年招募了这项试验的第一名患者，预计2023年将公布主要数据。

亨廷顿病

我们正在研究Pepinemab作为HD的治疗方法，HD是一种神经退行性遗传病，通常在中年生活中表现出来。我们对HD的Pepinemab的研究是基于我们之前对神经退行性疾病机制的研究，在临床前模型中，我们证明了SEMA4D可以触发小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，这两种细胞是中枢神经系统(CNS)的固有炎症细胞。小胶质细胞和星形胶质细胞的慢性激活被认为是HD、阿尔茨海默病或AD、进行性多发性硬化症和其他神经退行性疾病的重要发病机制。我们在2015年7月启动了Signal研究，这是一项第二阶段的临床试验，对象是早期显性和晚期先兆(显性前期)HD患者。这项临床试验建立在HD动物模型的临床前研究和我们于2014年11月完成的多发性硬化症患者Pepinemab第一阶段剂量递增临床试验的安全性数据的基础上。信号研究采用适应性设计，并于2017年4月完成了对36名随机患者的队列A数据的中期分析。来自这一队列的数据显示，在HD疾病进展过程中，用Pepinemab治疗导致大脑中葡萄糖代谢急剧增加，这是通过常规FDG-PET成像检测到的。在此数据的基础上，修改了队列B研究的设计，并于2018年12月完成了队列B的招募。队列B包括两个队列中的总共265名受试者：179名早期显性疾病患者和86名晚期先兆患者。所有受试者被随机分成两组，在18个月的时间里，以双盲方式接受每月一次的胡椒单抗或安慰剂的注射，没有交叉。Signal阶段2试验的背线数据于2020年9月22日报告，对数据的更详细分析在2020年10月30日、2021年4月30日和9月10日的医学会议上公布, 2021年美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了用于HD的Pepinemab的孤儿药物指定和快速跟踪指定。我们预计Signal试验的最终数据将于2022年公布。

阿尔茨海默病

我们在2020年底启动了一项关于Pepinemab作为AD潜在治疗方法的临床研究。这项关于AD中Pepinemab的研究，我们称之为“信号AD”，将基于我们之前对神经退行性疾病机制的研究，在临床前模型中，我们证明SEMA4D触发小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。2019年12月，我们宣布从阿尔茨海默氏症协会获得75万美元的资金赠款，并从阿尔茨海默氏症药物发现基金会以投资普通股的形式获得高达300万美元的奖励，每个奖项都支持Signal-AD。我们在2020年下半年收到了三分之二的资金，预计在注册完成后收到剩余的资金。如上所述，小胶质细胞和星形胶质细胞的慢性激活被认为是AD和其他神经退行性疾病的重要发病机制。这项研究的设计是基于HD Signal临床试验的A组证据，该证据表明，根据常规FDG-PET成像检测，在HD疾病进展过程中，Pepinemab治疗导致大脑中葡萄糖代谢急剧增加。先前对阿尔茨海默病的研究表明，葡萄糖代谢的下降与认知能力的下降有关。最近，有报道称，FDG-PET作为早期AD认知功能下降的指标优于更成熟的A-β淀粉样蛋白-PET，这使我们更有信心依赖我们在HD的Signal临床试验的A队列证据来为Signal-AD试验的设计提供信息。Signal-AD计划是一项40名患者的随机、安慰剂对照、多中心1b期临床研究。部分由于与新冠肺炎大流行相关的延迟，我们在2021年下半年招募了这项试验的第一名患者，预计2023年将公布主要数据。

VX5

我们使用我们的ActivMAb平台发现了VX5。VX5是一种人类对CXCL13的抗体，CXCL13是一种调节免疫组织形成的分子，目前正在进行临床前开发，用于治疗多发性硬化症和可能用于其他自身免疫性疾病。在临床前研究中，抗CXCL13抗体，如VX5，已被证明可减少CXCL13诱导的B细胞和T辅助细胞迁移，否则将有助于炎症和自身免疫反应。治疗性给予抗CXCL13抗体也被证明可以防止多发性硬化症和类风湿性关节炎小鼠模型的疾病进展。

我们的战略

我们的目标是高效地发现并以成本效益高的方式开发有针对性的生物疗法，为患有严重疾病和未得到满足的医疗需求的患者提供安全、实质性和持续的好处。我们业务战略的主要要素是：

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如下所示，我们的两个主要平台--SEMA4D和ActivMAb--都是多个现有研究合作的主题。我们正在积极参与有关更多合作的讨论。

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关于免疫系统和抗体的背景

免疫系统是防御和保护身体免受病毒、寄生虫和细菌等病原体侵袭的强大机制，并通过识别和响应癌症特有的抗原来提供对癌症的监测。然而，免疫系统的力量也会带来危险，因为错误的免疫反应可能会导致毁灭性的自身免疫性疾病。为了解决这些问题，免疫系统已经演变成包括两个相互作用的手臂，一个是用来根除感染并有可能杀死肿瘤的侵略性手臂，另一个是用来限制免疫反应的大小和持续时间的调节手臂。这两个臂之间的活动平衡已经进化为能够对我们环境中的众多病原体做出有效反应，这些病原体是对生物体完整性的主要威胁。然而，这种平衡不一定能很好地应对较弱的抗原性挑战，比如那些在相对微妙的方式上与我们通常能耐受的正常组织不同的肿瘤。我们对这些调节机制的理解的进步，以及我们开发调节其作用的药物(如检查点抑制剂)的能力的进步，使免疫治疗和癌症治疗取得了重要进展。我们相信我们的SEMA4D抗体平台提供了我们认为是新的免疫调节机制，可以进一步增强免疫治疗对癌症的有益效果。

在攻击性或规律性反应中发挥作用的免疫系统的关键相互作用因素包括：

免疫系统通过识别和清除细菌、病毒和其他病原体以及癌细胞等异常细胞的各种机制来保护身体。这些机制启动了一系列信号，从而刺激免疫系统对病原体或异常细胞做出反应。免疫系统的活动由其两个组成部分承担：先天免疫系统和获得性免疫系统。

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先天免疫系统的作用是对病原体或至促进体内异常细胞和适应性免疫系统的激活。先天免疫系统由巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞和NKT细胞等特化细胞组成。当身体识别病原体时，它会激活先天免疫系统的这些专门细胞，导致一系列信号事件，导致蛋白质的产生来对抗病原体引起的感染。

与先天免疫系统不同，适应性免疫系统对感染提供病原体特异性反应。适应性免疫系统通过表达在B细胞和T细胞上的特定受体识别称为抗原的特定蛋白质来实现这一点，这些蛋白质是病原体或异常细胞的一部分。先天免疫系统产生的信号促进了这一过程。一旦识别出可能来自病原体或癌细胞的抗原，适应性免疫系统就会产生抗体和抗原特异性免疫细胞，专门检测并摧毁表达相同抗原的细胞。这种适应性免疫系统的T细胞和B细胞(以及来自成熟B细胞的抗体)对病原体和人类细胞之间的许多抗原差异或微小的结构差异做出反应，例如，区分癌细胞和正常细胞。

单抗是在培养细胞中产生的蛋白质，可以与体内的特定物质结合，包括癌细胞或调节免疫反应的分子。单抗可单独用于增强免疫反应，或将NK细胞导向肿瘤，或将药物、毒素或放射性物质直接输送至癌细胞。治疗性单抗通常来自编码特定天然抗体的基因，并通过将这些基因导入特殊适应的哺乳动物制造细胞系而产生。抗体与目标或抗原特异性结合的能力也称为其特异性。利用这一机制，抗体可以标记外来物质，以备其他免疫系统细胞攻击，或者直接中和靶标。在治疗癌症等疾病时，研究人员要么找到癌细胞特有的抗原，并创造出结合这些抗原的抗体，利用人体免疫系统摧毁癌细胞，要么瞄准免疫调节机制，增加保护性免疫反应的幅度和持续时间。

我们的SEMA4D抗体平台

概述

我们的SEMA4D抗体平台是应用我们对SEMA4D生物学的广泛知识来开发我们的主要候选产品Pepinemab，用于治疗各种适应症，包括促进免疫细胞在肿瘤中的渗透和活性，以及抑制神经炎性和神经退行性疾病。Pepinemab是一种阻断SEMA4D信号活性的分子，目前由我们以及第三方开发用于治疗HNSCC和AD，用于胰腺癌和乳腺癌的IST，以及在其他适应症的多个机会窗研究中。2021年下半年，我们启动了Pepinemab与Keytruda联合治疗R/M HNSCC和作为AD的单一药物的临床试验，并打算在未来使用我们的SEMA4D平台来解决更多的癌症适应症和其他疾病。

Pepinemab

Pepinemab是一种人源化的单抗，可以结合和阻断SEMA4D的信号活性，SEMA4D是一种细胞外信号分子，调节损伤、癌症或感染部位的免疫和炎症细胞的迁移和激活。SEMA4D信号通过在许多前体细胞上表达的丛状蛋白-B1或丛状蛋白-B2(PLXNB1或PLXNB2)受体来传递。PLXNB1受体分子可以激活R-RAS蛋白，调节与细胞外基质的黏附。SEMA4D与PLXNB1的结合也可以激活或失活RhoA蛋白及其对调节细胞骨架的ROCK的作用。细胞黏附和细胞骨架重组这两种活动控制着前体细胞的迁移。在成年机体中，前体细胞通过迁移到受影响的目标位置，在那里分化为成熟的功能细胞，在维持健康和修复组织损伤方面发挥着重要作用。在免疫前体细胞的情况下，成熟细胞可以参与对肿瘤或感染的保护活动。其他前体细胞致力于修复组织损伤，例如可以在脱髓鞘病变处对神经轴突重新髓鞘的前体细胞。根据前体细胞的性质及其自然的信号级联，SEMA4D可以抑制或激活细胞的迁移和/或成熟。

因此，Pepinemab影响SEMA4D对前体细胞的调节的能力可能与多种疾病适应症有关。在癌症中，我们相信Pepinemab将促进免疫前体细胞在肿瘤中的渗透和激活。在HD中，我们相信Pepinemab将动员修复髓鞘和神经元损伤的前体细胞，并防止脑部炎症细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞的慢性激活，这些细胞与神经退行性疾病有关。

我们已经在动物疾病模型中进行了大量的临床前研究，以探讨抗SEMA4D抗体的作用机制。Pepinemab是我们用于临床前研究的抗体的人源化版本。我们在临床前研究中使用的小鼠抗体与我们在临床试验中使用的人源化抗体密切相关，并具有非常相似的特性，包括特异性和亲和力。为了方便起见，在我们的临床前研究和本年度报告中描述的临床试验中，它们都被称为Pepinemab。

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协作和IST协议

默克·夏普和多姆

2020年9月，我们与默克公司(Merck&Co.Inc.)的子公司默克·夏普·多姆公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)签订了临床试验合作和供应协议，以测试Pepinemab与Pembrolizumab检查点抑制剂联合用于R/M HNSCC患者的一线治疗，这是Keynote-B84临床试验。我们为这项研究赞助了新药研究申请(IND)，默克公司为试验提供了Keytruda。该协议没有向默克公司转让制造或销售Pepinemab的权利或许可证。该协议也没有向我们转让制造或销售Pembrolizumab的权利或许可证，Pembrolizumab是默克的一种化合物。根据该协议产生的所有临床数据，包括原始数据和结果，将由我们和默克共同拥有。该临床试验于2021年下半年启动，目前正在登记进入试验的第二阶段扩展部分。

默克KGaA

2016年10月，我们通过其子公司Ares Trading S.A.与Merck KGaA签订了一项临床试验合作和供应协议，以测试Pepinemab与Avelumab检查点抑制剂联合用于化疗中或化疗后肿瘤进展的NSCLC患者，这是经典的肺临床试验。2018年7月，又增加了一组肿瘤未能通过免疫治疗的患者。我们为这项研究赞助了新药研究申请(IND)，默克KGaA分担了试验费用。在某些情况下，任何一方都可以选择将合作扩大到另一个癌症适应症。该协议没有向默克KGaA转让制造或销售Pepinemab的权利或许可证。该协议也没有向我们转让制造或销售Avelumab的权利或许可证，Avelumab是默克KGaA的一种化合物。根据本协议产生的所有临床数据，包括原始数据和结果，将由我们和默克KGaA共同拥有。临床试验于2020年第二季度结束，临床研究报告完成，终止了我们在非小细胞肺癌方面的合作。一篇报道这项研究结果的手稿发表在该杂志上临床癌症研究 April 5, 2021; DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-4792.

加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心

2018年6月，我们与加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心达成了一项由调查员赞助的临床试验协议，简称ISTA。我们为两组黑色素瘤患者提供Pepinemab药物和财政支持，这些患者在使用任何抗PD-1/PD-L1抗体治疗后肿瘤进展。根据与加州大学洛杉矶分校的另一项协议，百时美施贵宝提供Yervoy和Opdivo检查点抑制剂。癌症中心拥有这项IST产生的临床数据，我们有权出于任何合法目的访问和使用这些数据。我们为科文斯中心实验室的现场临床操作和患者样本的临床实验室测试提供资金。这项试验在2020年第三季度出人意料地终止，因为当首席研究员从琼森癌症中心转移到另一家机构时，只有少数患者得到了治疗。接受Pepinemab和Opdivo联合治疗的三名患者中，有一名经历了约21个月的持久疾病稳定，并在扩大准入计划下继续治疗。

儿童肿瘤学小组

2017年12月，我们与费城儿童医院(CHOP)达成协议，代表COG提供Pepinemab进行1/2期临床试验，研究Pepinemab作为单一药物治疗年轻患者复发、复发或难治性实体肿瘤，包括骨肉瘤。我们提供了Pepinemab药物，并为患者样本的临床实验室测试提供了有限的资金，但所有其他临床试验费用都是由国家癌症研究所(NCI)通过向COG提供赠款来资助的。CHOP代表COG拥有与此次IST相关的开发或获得的临床数据，但我们将拥有由我们或代表我们开发或获得的数据，Vaccinex和CHOP将代表COG共同拥有某些药代动力学和药效学数据以及生物标记物分析数据。根据协议，我们拥有购买CHOP拥有的任何数据的独家权利。本协议不会将Pepinemab的许可权转让给CHOP、COG或NCI。这项研究已经完成，临床报告正在准备中。儿童和青少年对Pepinemab的耐受性良好，一名患有骨肉瘤的8岁男孩病情持续稳定超过2年。然而，客观反应的频率和持续时间不支持作为单一药物继续发展。关于潜在的联合治疗在这一人群中的讨论正在进行中。

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埃默里大学

我们已经与埃默里大学签订了三项IST协议，将为三项单独的研究人员赞助的临床试验提供Pepinemab和财政支持：(1)第一阶段临床试验，评估Pepinemab作为单一药物并与ipilimumab或nivolumab联合用于术前可切除的胰腺癌或结直肠癌患者；(2)第一阶段临床试验，评估Pepinemab作为单一药物并与ipilimumab或nivolumab联合用于手术前可切除的头颈部癌症患者；以及(3)第一阶段临床试验，评估Pepinemab作为单一药物并与ipilimumab或nivolumab联合用于术前可切除黑色素瘤的患者。所有这三项研究都将评估这些方案对肿瘤微环境和外周血中免疫状况的影响。这些试验是“机会之窗”研究，在这些研究中，患者在癌症诊断和手术切除之间接受治疗。为了支持这些研究，我们正在为新辅助给药提供多肽单抗和组合抗体，并在患者样本切除和临床实验室测试之前为现场临床手术提供有限的财政支持。埃默里大学将拥有这些ISTS产生的临床数据，我们将有权访问和使用这些数据用于任何合法目的。这些协议不会将Pepinemab的许可权转让给埃默里大学。

亨廷顿研究小组(Signal)

2015年3月，我们与亨廷顿研究集团(Huntington Study Group，简称HSG)签订了一份临床试验管理协议，为HD的Signal研究提供一般CRO相关服务，包括管理美国和加拿大约30个临床站点的临床试验分包商，每个分包商都由我们作为IND赞助商、HSG和临床站点之间的标准临床试验协议涵盖。付款是以服务费为基础的。我们将保留本协议产生的所有临床数据的所有权，而HSG及其分包商(包括临床站点)将有权将研究产生的有限数据用于内部教育和非商业目的。本协议不会将Pepinemab的许可权转让给HSG。这项研究的主要数据于2020年9月22日发布，进一步的分析在2020年10月30日、2021年4月30日和2021年9月10日的医学会议上提交。我们目前正在准备一份报告这些研究结果的手稿。

Pepinemab与癌症

概述

我们正在研究Pepinemab作为治疗晚期实体瘤的方法，包括NSCLC和HNSCC。我们的临床前数据表明，阻断SEMA4D可以促进免疫细胞的渗透，从而可以根除肿瘤。我们完成了作为单剂癌症疗法的Pepinemab的第一阶段临床试验，并于2014年10月发布了顶级数据。我们于2017年10月启动了Pepinemab联合PD-1/PD-L1通路的检查点抑制剂Avelumab的经典肺部临床试验，对象是以前没有接受过免疫治疗的NSCLC患者和先前免疫治疗失败的患者。ASCO于2020年6月报告了经典肺临床试验的近背线数据，报告结果的手稿发表在2021年4月5日的《临床癌症研究》上；DOI：10.1158/1078-0432。CCR-20-4792。

SEMA4D在肿瘤中的作用

如图1所示，我们在临床前研究中已经证明，许多肿瘤在侵袭性肿瘤边缘表达高浓度的SEMA4D，这是肿瘤生长的边缘，形成了明显的屏障。

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图1.SEMA4D表达集中在肿瘤生长边缘

低倍放大图像显示小鼠结直肠癌和乳腺肿瘤的浸润性肿瘤边缘(托槽)处SEMA4D染色强烈.

在临床前研究中，我们还确定了用抗SEMA4D抗体处理荷瘤动物会导致这种SEMA4D表达梯度的破坏，如图2所示。这使得确定SEMA4D“屏障”是否抑制杀瘤免疫前体细胞向肿瘤的渗透成为可能。

图2.Pepinemab打破肿瘤中的SEMA4D屏障

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如图3所示，用抗SEMA4D抗体治疗荷瘤动物可增强CD8+T细胞对肿瘤的渗透。图4显示，与对照抗体处理的小鼠相比，这种增强的渗透导致CD3+T细胞和CD8+T细胞的总数以及从抗SEMA4D抗体处理的小鼠恢复的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)中肿瘤特异性CTL的统计显著增加。

图3.抗SEMA4D抗体增加肿瘤中的细胞毒性T细胞

图4.抗SEMA4D抗体增强肿瘤特异性细胞毒T细胞

如图5所示，除了T细胞的渗透增加外，其他重要功能的免疫细胞的渗透也增加，包括表达CD11c标记和/或抗原提呈细胞的F4/80标记的细胞。

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图5.侵袭性肿瘤边缘的SEMA4D梯度调节迁移和

抗原提呈细胞的成熟

抗SEMA4D治疗增强了促炎细胞的渗透，减少了免疫抑制细胞。

重要的是，如图6所示，抗SEMA4D治疗引起的细胞群体的变化增加了杀瘤细胞因子(干扰素γ，肿瘤坏死因子α)和趋化因子(CXCL9)的分泌，这些细胞因子招募激活的CTL，同时减少促进免疫抑制细胞渗透的分子的分泌(MCP-1，CXCL1，CCL17)。这会导致APC和CTL增加，从而产生杀瘤效应，并减少表达CD206标志物的调节性T细胞(Tregs)、髓源性抑制细胞(MDSC)和M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等细胞(图5)。因此，用抗SEMA4D抗体中和SEMA4D会导致更大的免疫渗透，如图3、4和5所示，并有可能导致更大的肿瘤破坏。这与Pepinemab作为实体肿瘤患者(如结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌和膀胱癌)患者的单药癌症疗法的第一阶段临床试验是一致的，在该试验中，观察到循环中B细胞和T细胞水平较高的患者有更长的无进展生存期。我们认为，循环B和T细胞水平是这些经过大量预治疗的患者残余免疫能力的替代标志。

图6.抗SEMA4D治疗改变了肿瘤微环境中细胞因子和趋化因子的平衡

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抗SEMA4D治疗增加肿瘤杀伤性Th1型细胞因子(干扰素γ、肿瘤坏死因子α)和趋化因子(CXCL9)的分泌，以招募激活的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，而减少促进免疫抑制细胞(MCP-1、CXCL1、CCL17)渗透的趋化因子。

如图7A和图B所示，我们还在结直肠癌和头颈癌的小鼠模型中证明了Pepinemab抗体放大了其他提高抗肿瘤免疫力的治疗的好处，特别是包括检查点抑制剂抗CTLA-4和抗LAG3。我们进行的五项独立研究显示，在结直肠肿瘤模型中，小鼠的肿瘤平均消退约80%，高达100%(图7A)。我们将这种协同作用理解为抗CTLA-4和抗SEMA4D的联合作用，抗CTLA-4可以增加肿瘤引流淋巴结中肿瘤特异性T细胞的扩张，而抗SEMA4D可以增加这些扩张的T细胞对肿瘤的渗透。检查点抑制剂也可能增加肿瘤内T细胞的活性。类似的益处也见于头颈部癌症模型以及结肠癌模型联合抗LAG3(图7B)。

图7A。抗CTLA-4和抗SEMA4D联合治疗结直肠癌

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单药治疗(抗SEMA4D和抗CTLA-4)对肿瘤生长有一定的抑制作用，但联合治疗(抗CTLA-4+SEMA4D)可导致肿瘤的消退。

图7B。抗SEMA4D抗体增强免疫检查点抗体活性：

联合抗CTLA-4和抗LAG3在临床前肿瘤模型中的应用

未得到满足的癌症医疗需求

癌症是全球主要的死亡原因，根据世界卫生组织的数据，2020年全球有近1000万人死于癌症。在美国，癌症仅次于心脏病，成为头号杀手。美国癌症协会估计，到2021年，大约有190万美国人将被诊断为癌症，608,570人将死于这种疾病。

当前癌症治疗的方法

癌症的标准治疗方案因肿瘤类型和位置以及癌症分期、患者健康和其他几个因素而有很大不同。多种治疗选择包括手术、放射、化疗和其他抗癌药物的管理。癌症患者经常接受这些方法的组合治疗。对于局部疾病的患者，手术和放射治疗特别有效。系统性药物治疗通常被医生用于癌症已经扩散到原发部位以外或无法通过手术治疗的患者。这些疗法的目标是破坏和杀死癌细胞，或者干扰控制癌细胞发展、生长和存活的分子和细胞过程。在许多情况下，药物治疗需要联合使用几种不同的药物。在过去的几十年里，药物治疗已经从杀死健康细胞和癌细胞的非特异性药物演变为针对与癌症相关的特定生物活性的药物。

免疫疗法是最有前景的癌症治疗方法之一，因为它具有靶向的潜力，与化疗相比毒性通常较低，并有可能提高终末期疾病的存活率。抗癌免疫反应可能导致免疫监视的恢复，这有可能遏制转移过程，限制未来的复发或肿瘤逃逸。免疫疗法可以使患者更接近根治疗法，这是其他靶向肿瘤学疗法所没有达到的。

阻断免疫检查点是激活抗肿瘤免疫的一种有效的免疫治疗方法。免疫检查点是指固定在免疫系统中的抑制通路，对于调节免疫反应的大小和持续时间至关重要，以将侧枝组织损伤降至最低。科学家们已经观察到，肿瘤选择某些免疫检查点途径作为免疫抵抗的主要机制，特别是针对肿瘤抗原的特异性T细胞，否则将攻击肿瘤。研究表明，由于许多免疫检查点是由配体和其特定受体之间的相互作用启动的，这些免疫检查点很容易被中和配体或阻断受体的抗体所阻断。抗CTLA-4抗体是针对细胞毒性T淋巴细胞相关的抗体

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抗原4和伊尔沃伊是这类免疫疗法中第一个获得FDA批准的。程序性细胞死亡蛋白1，或PD-1，是另一种免疫检查点途径，目前正成为免疫治疗的靶点。默克公司抗PD-1药物凯特鲁达(Pembrolizumab)最初是被批准用于治疗对一线治疗无效的晚期或无法切除的黑色素瘤患者，以及Opdivo被批准用于对其他药物不再有效的黑色素瘤患者和晚期(转移性)鳞状NSCLC患者，并在基于铂的化疗中或之后进展。凯特鲁达也被批准作为PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者的一线治疗方法，并于2017年5月获准使用在……里面在转移性非鳞状NSCLC患者中联合化疗，在PD-L1表达超过1%的患者中作为二线治疗。两者都有Opdivo和凯特鲁达也获得了对某些患者群体的批准头部和颈部鳞状细胞癌，或HNSCC，尿路上皮癌和霍奇金淋巴瘤。其他针对PD-L1的检查点抑制剂也已获得批准，用于某些具有特定癌症适应症的患者群体：Genentech的Tecentriq®(Atezolizumab)治疗尿路上皮癌和非小细胞肺癌；Bavencio®(阿维卢单抗)在默克尔细胞癌和尿路上皮癌中使用阿斯利康；在尿路上皮癌中使用阿斯利康的Imfinzi®(Durvalumab)；在放化疗后用于无法切除的III期非小细胞肺癌的维持治疗。在更多癌症适应症的批准之后，更多的批准正在进行中。

目前，有数百项抗PD-1受体和抗PD-L1匹配配体的临床试验，其中许多可能会选择性地招募表达程序性死亡配体1或PD-L1的肿瘤患者，因为此类患者的预期应答率高于PD-L1阴性肿瘤患者。然而，尽管PD-L1阳性患者一般比PD-L1阴性患者反应更好，但PD-L1阳性患者对单药抗PD-1/PD-L1的预期应答率一般较低，约为20%，黑色素瘤和膀胱癌除外，其应答率可高达35%至40%。因此，我们认为，重要的是确定能够在更多的肿瘤类型中产生更高应答率的联合疗法，并且可以避免与毒性化疗相结合的需要。

我们对癌症综合疗法的探讨

在动物模型中对多肽单抗的临床前研究表明，癌细胞和其他肿瘤相关免疫细胞表达SEMA4D在各种类型的肿瘤中是常见的，并且在肿瘤中表达SEMA4D可以促进肿瘤的生长、生存和转移潜能。我们正在开发Pepinemab作为癌症的治疗药物，因为它具有中和SEMA4D的这些作用的潜力。

我们相信，Pepinemab与免疫治疗药物的结合可能被证明是有益的。许多免疫治疗药物通过抑制限制免疫反应的大小或持续时间的负反馈来发挥作用，例如，检查点抑制剂，如抗PD-1，或通过直接诱导更大的肿瘤特异性免疫活性，例如，共刺激活性或癌症疫苗。Pepinemab在癌症中有不同的免疫治疗作用机制。它促进杀瘤免疫细胞向肿瘤的渗透，减少免疫抑制细胞。因此，我们相信Pepinemab可以增强其他增强外周免疫反应的药物的活性。这是我们几个临床前和临床合作的基础。

在临床前研究中，我们确定了Pepinemab与CTLA-4检查点抑制剂的结合可以通过放大这种检查点抑制剂的益处来极大地增强对肿瘤的免疫反应。在临床前肿瘤模型中，抗SEMA4D与抗CTLA-4在抑制肿瘤生长和增加肿瘤完全消退率方面显示出协同作用。根据我们的临床前研究，似乎Pepinemab消除了SEMA4D对通过阻断CTLA-4而扩大的免疫细胞渗透到肿瘤中的屏障。Pepinemab本身不会引发免疫细胞的扩张，但会对肿瘤特异性免疫细胞的运输产生深远的影响，从而影响它们根除肿瘤的能力。

尽管检查点抑制剂前景看好，但我们认为，目前已获批准和正在开发的治疗方法仍存在挑战。黑色素瘤对抗CTLA-4的应答率高于大多数其他类型的肿瘤。与Pepinemab联合使用可以提高对检查点抑制剂作为单一药物反应较差的癌症的应答率。我们在临床前模型中观察到，肿瘤中产生的SEMA4D可以阻止肿瘤环境中的肿瘤抑制免疫细胞如MDSC、M2-型巨噬细胞和Treg的激活和扩张。

除了上述多肽单抗的免疫介导作用机制外，还有一个与某些肿瘤相关的独立作用机制，这些肿瘤既表达SEMA4D的丛状蛋白-B1受体，又表达致癌的膜受体激酶ErbB-2或MET。我们和其他人已经证明，SEMA4D交联膜相关的PLXNB1受体可以反式激活两种致癌的膜受体激酶ErbB-2和Met。ErbB-2也被称为人表皮生长因子受体2，或HER2，是免疫疗法Herceptin®(曲妥珠单抗)的靶点。ErbB-2和MET膜受体激酶是癌基因产物，当被反式激活时，已知在某些类型的癌症的发生和发展中发挥重要作用。SEMA4D及其PLXNB1受体在多种肿瘤类型中都有过度表达，如乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌和肉瘤。SEMA4D也是由存在于某些肿瘤微环境中的炎症细胞产生的，在遗传学研究中已被证明是骨肉瘤的关键致癌因素。如图8所示，我们已经在临床前动物模型中证明，通过用Pepinemab治疗阻止SEMA4D交联其PLXNB1受体可以诱导PLXNB1/ErbB-2双阳性肿瘤的消退，即使是作为单一药物使用也是如此。

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我们认为，这种单剂活性可能归因于Pepinemab中和SEMA4D以阻断其与其PLXNB1受体的相互作用，并结合Pepinemab的免疫增强作用阻止ErbB-2的反式激活。我们认为，Pepinemab代表了一种治疗HER2+乳腺癌和卵巢癌的新的潜在治疗策略，无论是作为单一药物还是与抗HER2抗体(例如，曲妥珠单抗)。

图8.抗SEMA4D抗体治疗PLXNB1和ErbB-2双阳性乳腺癌延缓肿瘤生长

抗SEMA4D在PLXNB1和ErbB-2双阳性肿瘤中的单药疗效与结直肠癌有限的单药疗效形成对比。这可能是由于抗SEMA4D在阻断致癌的ErbB-2途径和促进免疫渗入肿瘤方面的双重作用。

Pepinemab在癌症中的临床研究进展

早期研究和临床前数据

我们和其他人在临床前研究表明，SEMA4D蛋白在大多数被评估的实体肿瘤中都高度表达，包括胃肠道、头颈部、乳腺、肺、卵巢、皮肤、胰腺、泌尿生殖系统和肉瘤，包括骨肉瘤。这些研究的结果表明，大多数抽样的肿瘤都有中等到高水平的SEMA4D表达。因此，一种涉及SEMA4D分子信号的潜在治疗方法可能适用于多种形式的癌症。我们还发现SEMA4D的最高亲和力受体Plexin-B1受体在一系列肿瘤类型中广泛表达。

我们进行了临床前研究，评估Pepinemab与检查点抑制剂联合使用，类似于抗PD-1抗体nivolumab和抗CTLA-4抗体ipilimumab。这些研究产生了临床前数据，表明多肽抗体可以与抗PD-1和抗CTLA-4抗体协同作用。抗CTLA-4被认为在肿瘤的引流淋巴结中具有活性，在那里它可以促进肿瘤特异性T细胞的扩张，以及在肿瘤环境中。引流淋巴结中扩张的T细胞必须穿透到肿瘤中才能发挥作用。抗PD-1被认为主要作用于阻断PD-1阳性的肿瘤相关T细胞与诱导表达PD-L1配体的肿瘤细胞之间的相互作用。临床前研究表明，Pepinemab可以促进免疫细胞向肿瘤的渗透，因此，我们认为Pepinemab与这两种检查点抑制剂中的任何一种结合可以增强它们的活性，以提高肿瘤的免疫反应。

已完成的第一阶段临床试验

2014年10月，我们完成了一项双中心、开放标签、多剂量、剂量递增、非随机、1期临床试验，该单抗用于成人晚期实体肿瘤患者，如结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌和膀胱癌。如图9所示，观察到一些患者从Pepinemab治疗中获得了相对更大的好处，这一点从延长的无进展生存期中得到证明。这与循环免疫细胞的水平直接相关，循环免疫细胞是免疫能力的替代标志。这与我们对Pepinemab免疫介导的作用机制的理解是一致的，Pepinemab促进了免疫细胞的运输和肿瘤的侵袭，但并不单独增加循环免疫细胞的水平。我们将Pepinemab与免疫调节疗法相结合的科学原理是增加具有足够强免疫反应的患者数量，以便他们能够受益于Pepinemab将这些免疫细胞引导到肿瘤中的能力。

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图9免疫细胞数量与无进展生存时间的相关性。

2014年10月，我们报告了针对实体瘤患者的Pepinemab第一阶段临床试验的最终结果。在这项临床试验中，42名患者每周静脉滴注460剂胡椒单抗，浓度从0.3到20 mg/kg不等。Pepinemab对20 mg/kg的耐受性良好，这是测试的最高剂量。观察到循环淋巴细胞水平升高的患者在接受Pepinemab治疗时有更长的无进展生存期，其中一名患者有肿瘤缩小的部分反应。12名患者中有15起严重不良事件，经独立审查确定，所有这些事件都与治疗无关。一名胰腺癌患者出现了剂量限制性毒性，即DLT，涉及肝酶升高，同时伴随着疾病的进展(肝转移)。最常见的与治疗相关的不良事件包括1/2级恶心和疲劳。

Pepinemab在这项研究中以及在一项单独的第一阶段临床试验中似乎耐受性良好，该试验在50名MS患者中单次递增剂量高达20 mg/kg，其中没有观察到DLT。此外，在猴子和啮齿动物的短期和长期临床前动物毒理学研究中，Pepinemab在6个月内每周剂量高达200 mg/kg时耐受性良好。

已完成和计划的1b/2期临床试验

非小细胞肺癌(NSCLC)

2017年10月，我们与默克公司KGaA合作，根据实体瘤患者单一使用Pepinemab作为单一疗法的1期临床试验获得的安全性数据，启动了Pepinemab与针对PD-1/PD-L1途径的检查点抑制剂Avelumab联合在NSCLC进行的经典肺1b/2期临床试验。经典肺试验包括剂量递增阶段和随后的剂量扩大阶段。这项由12名受试者组成的试验的剂量递增阶段已经完成，我们现在已经完成了剂量扩展阶段，其中包括一组接受免疫治疗的患者中的18名受试者和第二组受试者中的32名受试者，他们的肿瘤在抗PD1/PD-L1初始治疗期间或之后发生了进展。

在接受FDA批准的检查点抑制剂治疗期间或治疗后肿瘤进展的经典肺脏试验受试者中，大约59%的受试者在联合使用Pepinemab和Avelumab治疗后肿瘤进展停止或逆转。大约有一半从这种联合疗法中受益的受试者接受过Keytruda治疗，大约25%的受试者在参加这项临床试验之前接受过Opdivo治疗。两名患者出现部分反应(PR)，在Keytruda进展后，联合治疗使肿瘤减少了约66%和52%，15名患者经历了稳定的疾病(SD)，其中包括3名对先前的抗PD1/PD-L1无效的患者。

在纳入的21名可评估的免疫治疗幼稚患者中，5名受试者在使用Pepinemab加Avelumab治疗后出现部分反应。总共有3名受试者获得了超过一年的持久临床益处，另外3名受试者已经接受了至少26周的研究。疾病控制率(PR加SD)约为81%。

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对一组受试者治疗前和治疗中可用活检的比较分析表明，在经历部分应答或病情稳定的患者进行联合治疗后，CD8+T细胞流入肿瘤的人数增加，这表明肿瘤微环境发生了有利的治疗相关变化。这些受试者在治疗过程中的活组织检查中肿瘤缺失或大大减少。

到目前为止，研究人员还没有发现与Pepinemab和Avelumab联合使用的安全信号。发生一次剂量限制性毒性，3级肺栓塞。这一问题得到了解决，在同一受试者或任何队列中的其他受试者中没有复发，也没有因毒性而辍学或中止。

头颈癌

我们认为，抗SEMA4D抗体的另一种作用机制是减少髓系来源的抑制细胞(MDSC)的积聚和活性，这是对上述增加抗原呈递细胞穿透肿瘤和增强CD8+T细胞渗透的作用的补充和增强。这一点在头颈部癌的临床前模型--MOC1癌中也得到了证实。在临床前模型中，MDSC积聚和功能的这些变化导致T淋巴细胞肿瘤抗原特异性反应与CTLA-4或PD-1靶向免疫检查点抑制剂相结合而增强。MDSC似乎通过抑制细胞毒性T细胞的活性，在某些癌症适应症，特别是包括HNSCC中，在免疫逃避方面发挥着特别重要的作用。在我们的信号试验中，我们在非小细胞肺癌中观察到的MDSC相对较少，与HNSCC活检中观察到的结果相比。由于在HNSCC和NSCLC中的这些对比观察，我们与默克·夏普·多姆公司合作，在一线HNSCC中启动了Pepinemab和Pembrolizumab的2期联合研究。我们在2021年下半年启动了这项研究。

Pepinemab在亨廷顿病中的应用

概述

我们正在研究Pepinemab作为HD的治疗方法，HD是一种神经退行性遗传病，通常在中年生活中表现出来。我们对HD的Pepinemab的研究是基于我们之前对神经退行性疾病机制的研究，在临床前模型中，我们证明了SEMA4D触发了CNS固有的炎性细胞-小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，这种激活可以通过Pepinemab的治疗来减少或防止。小胶质细胞和星形胶质细胞的慢性激活被认为是HD、进行性多发性硬化症和其他神经退行性疾病的重要发病机制。FDA已经批准了用于HD的Pepinemab的孤儿药物指定和快速跟踪指定。

2014年11月，我们完成了针对多发性硬化症患者的Pepinemab的1期剂量递增临床试验。我们于2015年7月在早期和先兆HD患者中启动了Pepinemab的第二阶段信号研究，以评估静脉注射Pepinemab的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。

SEMA4D在神经退行性疾病中的作用

SEMA4D至少通过三个独立的机制在神经炎性疾病和神经退行性疾病中发挥关键作用：(I)诱导中枢固有炎症细胞的激活，包括小胶质细胞和星形胶质细胞，这与神经组织的长期损害有关；(Ii)抑制有能力修复脱髓鞘病变和补充枯竭的星形胶质细胞的前体细胞的迁移和分化；(Iii)诱导封闭血脑屏障和防止脑细胞和分子环境退化的内皮细胞之间的紧密连接的破坏。

小胶质细胞的慢性激活与神经炎性和神经退行性疾病有关。我们已经在临床前研究中证明，SEMA4D可以激活脱髓鞘病变部位的小胶质细胞。我们还证明了SEMA4D抑制了少突胶质前体细胞的迁移，这些前体细胞能够修复脱髓鞘损伤。

如图10所示，脊髓切片被染色以检测一种称为NKx2.2的少突胶质前体细胞的特征标记的表达。据观察，少突胶质前体细胞是随机分布的，不会迁移到对照组动物脱髓鞘损伤的部位(左侧板红色染色的细胞)，因此无法修复损伤。SEMA4D似乎抑制了这些前体的迁移，因为当动物接受Pepinemab治疗时，它们确实会迁移(右图)。相反，SEMA4D促进了病变部位的小胶质细胞的激活，这一点在用Pepinemab治疗时被抑制来证明。如下图所示，在图10和图11中，左侧面板表示用对照抗体处理的动物的脊髓切片，右侧面板表示用Pepinemab处理的动物的类似切片。在图10中，切片被染色为NKx2.2(红色)，这是少突胶质细胞前体的标记；而在图11中，切片被染色为IBA1(棕色)，这是小胶质细胞激活的标记。

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图10.Pepinemab促进少突胶质前体细胞迁移

图6见Smith等，《疾病的神经生物学》73(2015)254-268

图11.Pepinemab抑制小胶质细胞激活

除了小胶质细胞外，中枢神经系统第二种主要的先天炎症细胞是星形胶质细胞。星形胶质细胞是大脑中数量最多的细胞之一，其数量与神经元相同或更多。单个星形胶质细胞通过细胞质延伸与其他细胞建立许多联系。这些连接使星形胶质细胞能够以生长因子和营养物质的形式向神经元和其他脑细胞提供营养支持。在其他重要的星形胶质细胞功能中，供应大脑的血管100%被星形胶质细胞的特殊胞浆延伸所覆盖，这些胞浆延伸表达葡萄糖转运蛋白，并促进葡萄糖从循环中摄取，葡萄糖是大脑的主要能量来源。此外，星形胶质细胞负责回收神经突触释放的大约80%的自由兴奋性递质，通常是谷氨酸。这被认为是一种重要的功能，可以减少虚假信号的可能性，以及高浓度兴奋性递质引起的兴奋性毒性的危险，这种兴奋性递质可以导致突触后神经元的功能丧失和退化。星形胶质细胞的激活在许多不同的神经退行性疾病中很常见，包括HD、AD和进行性多发性硬化症。当星形胶质细胞被激活时，它们的细胞骨架部分崩溃，失去细胞接触。这会导致营养支持的丧失和兴奋性毒素递质浓度的增加，从而导致神经退行性变化。我们观察到星形胶质细胞高水平表达SEMA4D的丛状蛋白-B1受体。为了确定SEMA4D信号对星形胶质细胞的影响，我们在培养中分离纯化了大鼠星形胶质细胞，并研究了加入重组SEMA4D的影响。聚合肌动蛋白或F-肌动蛋白水平的定量测量, 研究表明，SEMA4D信号通过星形胶质细胞上的受体导致60%的聚合F-肌动蛋白迅速溶解，这反过来又导致细胞骨架的部分崩溃和相应的细胞接触丧失。因此，我们认为SEMA4D是星形胶质细胞和小胶质细胞炎症激活的重要因素。

亨廷顿病未得到满足的医疗需求

HD是一种神经退行性遗传病，通常表现在中年生活中。患有HD的人经历了严重的神经变性，主要是在基底节和皮质，这是大脑中与运动控制和认知功能密切相关的区域。患有HD的人会出现不自主运动，即舞蹈症，以及严重的认知和精神问题。基因遗传是基于单个突变的常染色体显性基因。因此，从父母中的任何一方遗传的基因有一个突变副本的个人都会患上这种疾病。一般来说，如果一个人患有这种疾病，他或她的每个孩子都有50%的遗传风险。因此，每一种诊断都可能影响不止一个人，对家庭造成毁灭性的影响。到目前为止，还没有FDA批准的疾病修正疗法，治疗主要是针对症状的管理和提高生活质量。

根据美国亨廷顿病协会的数据，美国有超过3万人被临床诊断为HD，另有25万人面临从父母那里遗传HD突变等位基因的风险。由于缺乏有效的治疗，只有不到5%的高危个体进行预测性基因测试。然而，因为有一个

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有50%的几率遗传突变的等位基因，大约 125,000 的人民在……里面风险池最终将发展为HD。疾病修正疗法的开发可能会鼓励高危患者寻求检测。

亨廷顿病目前的治疗方法

尽管对HD的发病机制进行了广泛的医学研究，但在开发疾病修正治疗方面进展甚微。治疗主要局限于姑息性措施，随着疾病的进展而演变。有时，治疗某些症状的药物会产生副作用，加剧其他症状，这会使整个治疗方案复杂化，需要医生定期审查药物并更新治疗方案。

为了治疗运动障碍，临床医生通常会开出抗舞蹈药，如Teva‘s Austedo®或Teva’s Austedo®(Deutetrabenazine)，或抗神经药。四苯那嗪和Austedo®是FDA专门批准的用于减少与HD相关的非自愿痉挛和扭动的药物。然而，四苯那津有严重的副作用，包括恶化或引发抑郁、失眠、嗜睡、恶心和躁动。Austedo®是该药物的一种代形式，于2017年4月获得批准，可能会减少副作用。常用的抗神经药包括氟哌啶醇(Haldol®)和氯氮平，它们可以抑制不必要的运动，但也会加剧不自主收缩和肌肉僵硬。其他用于缓解运动症状的处方药包括抗癫痫药物，如氯硝西潘和抗焦虑药物，如安定®(安定)，尽管这些药物会改变意识，并存在依赖和滥用的风险。

对于精神症状，临床医生根据每个患者的严重程度和特定的症状星座，开出抗抑郁药、抗精神病药物或稳定情绪的药物。治疗HD患者常用的抗抑郁药是5-羟色胺再摄取抑制剂，如来克沙普®(爱司匹兰)、百忧解(氟西汀)或左洛复(舍曲林)。抗精神病药物也可以用来抑制暴力发作、激动和其他情绪障碍或精神病的症状。稳定情绪的药物可以治疗双相情感障碍症状，包括锂和抗惊厥药物，如丙戊酸和拉莫三嗪。这些药物会导致体重增加、震颤或胃肠道症状。作为药物的补充，心理治疗可以帮助HD患者应对和管理行为问题，同时还可以促进与家人的沟通。

我们治疗亨廷顿氏病的方法

我们正在研究用于治疗早期HD的Pepinemab。我们认为SEMA4D通过多种机制影响HD的病理，使SEMA4D成为该病治疗开发的一个有前景的靶点。我们的主要目标是开发一种治疗方法，可以预防或延缓早期显性患者的疾病进展，或减少其症状。

Pepinemab在神经退行性变适应症中的临床研究进展

早期研究和临床前数据

我们已经进行了临床前研究，评估了Pepinemab抗体作为多种神经系统适应症的治疗剂的作用。我们在HD转基因小鼠模型中检测了Pepinemab，发现每周服用Pepinemab可以防止受HD影响的区域的大脑退化。接受Pepinemab治疗的小鼠在一系列行为和认知测试中也表现出改善，但运动测试没有改善。我们还检查了多发性硬化症小鼠模型中Pepinemab诱导的变化，观察到神经炎性过程的显著减少和髓鞘降解的减少。这些临床前结果是推进多种神经学适应症临床试验所必需的重要概念验证步骤。

HD是基于单个突变的基因，已经通过转基因动物表达了这种基因，并发现这种动物复制了许多类似于人类疾病的症状。我们和我们的学术合作者在酵母人工染色体(YAC)转基因小鼠模型中评估了Pepinemab抗体作为一种潜在的治疗方法，该模型表达全长突变的人类Huntingtin基因(YAC128)，并再现HD的许多特征症状和症状。从六周大开始，YAC128和正常野生型(或WT)对照组小鼠每周接受Pepinemab或同型对照抗体治疗，持续47周。在小鼠12个月大之前，进行了行为评估和组织分析，以确定使用Pepinemab抗体治疗的任何好处。如下图12所示，结果显示转基因动物的大脑皮质和白质体积的损失显著减少。脑体积的丧失是这些动物特有的神经病理，在HD和进行性多发性硬化症患者中也可以观察到。

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图12.Pepinemab治疗显著抑制YAC128小鼠大脑皮质和穹隆体变性

对转基因(YAC128)和对照(WT)小鼠进行了皮质(灰质)体积和胼胝体(白质)体积的测定，这两组小鼠从出生后6周开始接受对照或Pepinemab抗体处理，直到12个月时处死。开放条为正常小鼠，关闭条为YAC128突变小鼠。

这些小鼠在户外活动测试中接受了评估，该测试衡量了它们是否存在焦虑样行为，这反映在它们倾向于避免笼子中央的空地。对照YAC128转基因小鼠进入中心的数量显著减少，在中心停留的时间也更短。接受Pepinemab治疗的YAC128小鼠在中心进入方面与WT对照组小鼠没有显著差异，这表明Pepinemab可以减少焦虑样行为。这项研究以在笼子中心度过的总时间作为行为衡量标准，发现了类似的结果。

在另一项认知测试中，研究人员发现，在一种新的物体定位测试中，Pepinemab抗体治疗改善了HD模型YAC128小鼠的空间记忆。老鼠天生好奇，如果把一个物体放在笼子里，它们会通过鼻子探头或“嗅探”来调查。如图13中的试验1所示，如果将两个不同形状的对象放置在笼子的一端，则他们对两者进行同等的调查，因为两个对象都是新的。如图13中的试验2所示，如果鼠标被移走并且其中一个物体被重新定位到笼子的另一端，那么当再次引入相同的鼠标时，它将优先调查现在新位置的物体。这如图13的WT控制组所示，其中试验1的白条和试验2的灰色条表示调查两个不同对象的比率。然而，如YAC128控制组所示，如果对YAC128小鼠执行相同的试验序列，则试验1和试验2中调查两个不同对象的比率是不可区分的。这表明这些小鼠不记得哪个位置是旧的，哪个位置是新的。相反，如YAC128抗SEMA4D组所示，如果YAC128小鼠接受了Pepinemab治疗，则这些小鼠表现出与WT对照组小鼠没有区别的记忆试验表现。数据表明，Pepinemab可能会改善一些神经系统疾病(如HD和AD)中的工作空间记忆缺陷。

图13.Pepinemab可改善YAC128小鼠模型的空间记忆

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对照组WT小鼠优先探索新位置的物体，而未治疗的YAC128小鼠则不会。用Pepinemab抗体处理YAC128后，保留了这种WT行为。

SEMA4D上调信号传递神经元应激并触发星形胶质细胞炎性转化

虽然HD的临床表现清楚地表明神经元功能障碍，但神经胶质细胞和神经元之间的密切相互作用和相互依赖可能通过启动和/或放大神经元功能障碍而导致神经元病理的神经胶质起源。我们发现，在HD转基因小鼠的潜在疾病进展过程中，SEMA4D在神经元中上调(即更高表达)(图14)。重组SEMA4D与纯化的GFAP+星形胶质细胞在体外结合后，会引发F-肌动蛋白的显著解聚(图15)，从而限制星形胶质细胞延长其正常细胞功能所依赖的细胞质投射的能力。这些结果表明，在SEMA4D存在的情况下，星形胶质细胞执行正常功能的能力将会下降，例如与脑毛细血管相互作用以促进葡萄糖运输，以及与细胞质延伸的突触摇篮的能力，这些突触表达谷氨酸受体，负责回收80%的游离谷氨酸。我们在HD患者尸检标本中观察到类似的SEMA4D在疾病进展期神经元中的上调(图16)。我们认为，在这些情况下，(I)SEMA4D作为神经元损伤部位的应激信号上调，(Ii)这触发了靠近神经元的神经丛-B1阳性星形胶质细胞的炎症激活，(Iii)星形胶质细胞放弃了其在葡萄糖运输和谷氨酸循环中的正常作用，更重要的是，转向了炎性细胞因子的分泌。因此，阻断SEMA4D信号可以防止或减少疾病相关的炎症转化和神经炎性疾病进展过程中正常星形胶质细胞功能的丧失。在HD的情况下, 神经元应激可能是突变的亨廷顿蛋白聚集体聚集的结果。我们认为，其他进展缓慢的神经炎性和神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症，神经元应激可能源于不同的生理原因，但导致相似的炎症反应。

图14.HD小鼠Neun+神经元中SEMA4D的表达逐渐上调

上图显示了Q175敲入鼠模型HD和年龄匹配的WT仔鼠对照的脾后皮质区域的Neun/Sema染色。对每个时间点三只老鼠的分析显示了具有代表性的图像。这个数字中的M代表年龄的月份。

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图15.SEMA4D抑制细胞迁移和进程扩展

图16.在患者潜在的HD进展过程中，SEMA4D在神经元中上调

已完成安全的第一阶段临床试验

在MS患者的第1阶段剂量递增临床试验中，初步评估了Pepinemab的安全性和耐受性。2014年11月，我们完成了一项多中心、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量的静脉注射胡椒单抗在50名成年患者中的安全性和耐受性临床试验。在这一阶段临床试验中，胡椒单抗耐受性良好。在剂量从1毫克/公斤到20毫克/公斤的五个队列中没有发现剂量限制性毒性。只有一起严重不良事件已被报告，并被认为与研究治疗无关。这项临床试验还提供了定量数据，使我们能够估计患者体内抗肽单抗的半衰期约为20天。我们相信，延长的半衰期将使我们能够每月治疗一次受试者。我们选择HD作为Pepinemab的初始适应症，是因为该适应症的需求尚未得到满足，以及充分描述的自然病史，以及基于突变存在的近100%的诊断准确率。来自1期MS安全性临床试验的数据有助于安全性数据库的建立，从而能够启动HD的2期临床试验。

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讯号第二阶段临床试验高清模式

这项信号研究旨在评估Pepinemab在早期和先兆HD患者中的安全性和有效性。Signal是一项随机、双盲、安慰剂对照的第二阶段临床试验，评估静脉注射Pepinemab的安全性、耐受性、药代动力学和有效性。我们于2015年7月启动了临床试验。我们聘请了专门从事HD的合同研究机构HSG协助选址和试验管理。这项试验在两个队列中进行了适应性设计。最初的A组患者按1：1的比例每月服用胡椒单抗或安慰剂治疗6个月。在六个月结束时，安慰剂组转而使用Pepinemab，以便所有受试者都接受药物治疗，直到12个月。对36名随机患者的A队列数据的中期分析于2017年4月完成。来自该队列的数据显示，治疗耐受性良好，根据常规FDG-PET成像检测，在HD疾病进展期间，Pepinemab诱导了大脑中葡萄糖代谢的急剧增加。在此数据的基础上，修改了队列B研究的设计，并于2018年12月完成了队列B的招募。队列B将265名受试者分成两组：第一组(B1)179名患者已被诊断为早期显性疾病，第二组(B2)86名患者为晚期先兆。所有受试者以1：1的随机比例接受为期18个月的双盲、无交叉的每月注射。在与FDA讨论后，这项临床试验的核心终点被预先指定为包括为HD开发的两个认知评估家族, 和治疗医生治疗18个月后的临床总体变化印象(CGIC)。全高清认知评估组合的综合指数(HD-CAB)是一个探索性终点。其他终点包括通过核磁共振成像来检测大脑萎缩，以及在一组患者中进行FDG-PET成像以检测大脑代谢活动的变化，众所周知，大脑代谢活动在疾病正常发展过程中会下降。使用了两个PET配体：FDG-PET，预计将反映对星形胶质细胞激活的影响，以及TSPO-PET(PBR28)，预计也将反映对小胶质细胞激活的影响。这些措施可以为Pepinemab的关键作用机制提供靶向参与的确认。FDA的神经学产品部门已经批准了治疗亨廷顿病的Pepinemab(VX15/2503)的孤儿药物和快速通道名称。

Signal研究的背线数据于2020年9月发布，随后在2020年10月30日、2021年4月30日和2021年9月10日的医学会议上发布了更详细的报告。与任何精心设计的第2阶段研究一样，SIGNAL研究的主要目标是确定可以从所选治疗中受益的患者群体，并确定可用于评估该人群中治疗受益的终点。虽然该研究没有达到可能支持加速监管批准的预先指定的联合主要终点，但我们相信，治疗的证据有利于患者，这反映在对总人口的关键认知评估中，以及在登记时疾病进展较晚期的患者的CGIC评分中，支持在HD以及其他可能进展缓慢的神经退行性疾病(包括阿尔茨海默病)中继续开发Pepinemab，这些疾病的特征是认知能力下降、脑萎缩和代谢活动减少。来自预先指定的和临时后分析的主要观察结果包括：

•HD-认知评估组合(HD-CAB)综合指数(图17)反映了Pepinemab的显著治疗益处。

•另一个受益的信号是通过分析治疗医生在登记时对疾病进展较晚的患者亚群的临床总体印象的变化(TFC 11)提供的。我们认为，这反映了在疾病进展中很早就发现临床变化的难度，因为最初的变化速度很慢，然后随着时间的推移而加速。

•对早期显性疾病患者进行的预先指定的探索性容量磁共振成像分析显示，与治疗相关的脑萎缩减少。此外，FDG-PET成像显示大脑代谢活动增加(图18).

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图17.早期患者(B1组)的HD-认知评估成套综合评分

Pepinemab(Pepi)治疗与安慰剂(PBO)比较

图17：Pepinemab治疗改善了患有早期显性疾病的HD受试者的HD认知评估组合(HD-CAB)的认知分数。安慰剂治疗和Pepinemab治疗之间的差异是显著的，单侧p值=0.007。

图18显示了FDG-PET信号在整个18个月的治疗期间对不同感兴趣的大脑区域的变化，包括额叶扩大和皮质复合区域的最高综合分数。在统计上，Pepinemab和安慰剂之间的显著差异由小于0.05的星号(*)p值表示。

图18.FDG-PET：18个月期间与基线的平均变化

Pepinemab治疗与安慰剂对照

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图18显示不同脑区FDG-PET(标准摄取值比率)在统计学上的显著变化。

我们的ActivMAb抗体发现平台

概述

ActivMAb是一种专有的人类抗体发现平台，基于一种新的方法，可以在痘苗等痘病毒表面表达复杂的靶点，如多通道膜受体或大型和多样化的全长人类单抗文库。痘苗病毒是一种哺乳动物病毒，能够在哺乳动物细胞中合成和选择完全人类的单抗，在哺乳动物细胞中进行翻译后修饰，将哺乳动物细胞与细菌或酵母区分开来。我们相信，与使用细菌或酵母表达载体的选择平台相比，我们的ActivMAb技术具有以下几个优势：

通过利用我们的ActivMAb平台相对于基于细菌和酵母的替代技术的优势，我们相信我们可以针对多种疾病适应症中的独特靶点建立一个重要的治疗抗体管道。我们的候选产品VX5是由我们的ActivMAb平台生成的，是一种针对CXCL13的高亲和力人IgG1抗体，CXCL13是一种诱导淋巴组织发育的趋化因子。VX5已经启动了IND指导的开发，用于治疗多发性硬化症和潜在的其他自身免疫性疾病。我们目前与两家主要的制药公司和六家生物技术公司进行了积极的合作。

我们的抗体发现方法

我们的ActivMAb平台使用一种新的方法在痘苗病毒表面表达完全的人源单抗。到目前为止，选择完全人类抗体的最常见方法是通过免疫球蛋白转基因小鼠免疫，其缺点是对许多对小鼠和人类共同的靶决定簇(约90%)具有耐受性，或者通过使用在细菌或酵母培养中合成和表达的体外文库。虽然基于文库的抗体选择方法避免了耐受性问题，但所选抗体是在不同于最终制造它们的哺乳动物细胞系的环境中合成的，并且它们在该环境中的特性无法预测。通过在感染哺乳动物细胞的病毒上表达抗体，我们的抗体经历了此类细胞特有的正常范围的修饰。我们相信，这些抗体可以更可预测地过渡到在哺乳动物细胞系中生产，这些细胞系通常用于生产商业数量的治疗性抗体。

我们的ActivMAb平台旨在插入重组痘苗病毒中感兴趣的互补DNA或cDNA，并能够高通量筛选表达在病毒表面的具有理想特性的抗体。痘苗病毒是一种包膜病毒，这意味着它的蛋白衣壳受到由脂双层和非常少量的嵌入病毒蛋白组成的膜的保护。我们改造病毒，使其在包膜表面高效表达全长的免疫球蛋白抗体。实际上，这项技术实现了在哺乳动物细胞中展示噬菌体的等价物。这是为了具有双重优势，即允许表达全长功能性抗体，并反映将哺乳动物细胞与细菌和酵母区分开来的蛋白质表达的翻译后修饰。该平台可以帮助从头开始抗体的选择，抗体亲和力的优化，或将非人类抗体转化为一组完全人类的抗体。

我们相信，通过ActivMAb选择开发的抗体将得到高效表达，因为发现和最终的临床和商业生产都是在类似类型的哺乳动物细胞中进行的。

重要的是，我们的技术还允许在痘苗病毒包膜上表达多通道膜蛋白，在这种情况下，很少有其他蛋白质表达，但支持这种复杂蛋白质的自然构型。这使得有可能针对这类重要的药物靶标有效地选择抗体，而不会出现在它们的正常设置中发生的许多假阳性的复杂情况，该细胞膜包含许多不相关的蛋白质。

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自身免疫性疾病的VX5

VX5是我们的第一个候选产品，由我们的ActivMAb平台生成。VX5是一种人类对CXCL13的抗体，CXCL13是一种调节免疫组织形成的分子，它已经启动了IND指导的开发，以潜在地治疗自身免疫性疾病。

在正常的免疫反应中，CXCL13及其受体CXCR5在B细胞和滤泡辅助T细胞上的相互作用将这些细胞导向淋巴结和脾中的初级滤泡，并诱导生发中心的形成和淋巴器官的形成。在慢性炎症环境中，异位淋巴滤泡在病变组织内形成。CXCL13在这些三级淋巴器官中的过度表达，伴随着免疫细胞之间调节相互作用的放松，使自身反应性B细胞得以存活，并产生高亲和力抗体，从而促进自身免疫性疾病的发展，如类风湿性关节炎和MS。

在临床前研究中，抗CXCL13抗体，如VX5，已被证明可以阻止CXCL13与其CXCR5受体相互作用，从而干扰B细胞和T辅助细胞向炎症组织的迁移，最终减少炎症和自身免疫反应。在类风湿性关节炎和MS的小鼠模型中，治疗性给予抗CXCL13已被证明可以防止疾病的进展。

与第三方的Discovery协作

主协议的一般条款

自2014年以来，我们一直将ActivMAb平台作为一种发现工具提供给第三方。我们与每个客户签订了单独的主协议，通常为抗体选择提供一个或多个目标分子。客户提供足够数量的抗原或在每个项目中使用的cDNA序列，我们使用我们的ActivMAb平台来选择基本上符合主协议中规定的适用项目要求的针对该抗原的人源单抗。根据每项协议，我们可以获得技术访问费和研究付款，并有资格获得成功费用。

在交付选定的抗体后，客户将被授予非独家的、全球范围内的、免版税的、有限用途的许可证，可以将选定的抗体用于研究和测试目的。此外，每个客户通常有独家选择权，可以获得独家产品许可证，以开发和商业化每一种选定的抗体。如果客户就某一特定抗体签订了产品许可证，在专利目标的情况下或在支付某些费用的情况下，它可能在一段时间内禁止我们从事或执行任何活动、服务或计划，以识别或开发针对该抗原的任何抗体，而该抗体是产品许可证的标的。

根据这些协议，我们将拥有(I)在发现计划的过程中或作为发现计划下进行的活动的直接结果而发现、开发、制造、构思或产生的所有发明和技术，这些发明和技术涉及免疫球蛋白基因库的构建或从该库中选择克隆抗体的过程，以及(Ii)在发现计划下产生的任何和所有抗体。

除了预付技术访问费外，我们通常有资格获得主协议下每个发现计划的额外研究支持和绩效付款。此外，如果客户行使其获得开发和商业化选定抗体的独家产品许可证的选择权，我们将有资格从客户未来商业化产品的净销售中获得里程碑式的付款和较低的个位数版税。

多通道膜蛋白的研究进展

我们的ActivMAb平台的一个新应用是能够有效地选择针对多通道膜蛋白的抗体。多通道膜蛋白是真核生物中最大、种类最多的膜受体，是一类重要的药物靶标。许多小分子药物以多通道膜蛋白为靶点，但由于天然细胞膜是一个含有许多不同蛋白质的复杂环境，如果不变性就无法将特定的多通道蛋白从膜上纯化出来，因此很难选择针对这些靶点的抗体。我们发明了融合蛋白技术，使G蛋白偶联受体(GPCRs)等多通道膜蛋白和离子通道能够直接进入病毒膜。这种方法快速，不需要任何洗涤剂或复性，可以应用于多种不同类型的细胞，以最大限度地表达蛋白质。表达特异性抗原的病毒可以很容易地提纯并用于抗体选择。

2017年11月，我们与Surface Oncology达成协议，选择针对两种目标抗原的抗体，其中包括一种未披露的人类多通道膜蛋白。我们在2019年第二季度交付了选定的抗体，

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表面肿瘤学运用了它选项以执行以下操作独家许可tWo抗体靶向我们的一种抗原用于研究目的，并购买了针对另一种抗原的抗体的独家产品许可证在……里面年第三季度 2019. In 2019,我们用TWIST成功完成了抗体发现活动生物科学公司，或Twist, 在此基础上我们运送了抗原颗粒扭曲，扭曲与配合使用它的抗体库，以及与Heptares的蛋白质工程项目治疗学，LTD. 我们给卡特伦特注射了抗体Pharma Solutions或Catalent，作为我们正在进行的a实体d地毯c变戏法，或ADC,协作如下所述. 最近，我们已经进入了二协作：i第四大制药公司实际的和三更多的生物技术合作。我们相信，这项技术解决了一个重要的未得到满足的需求，并为管道扩展和合作提供了多种机会。

Catalent Pharma解决方案

2017年10月，我们与Catalent达成协议，选择一种适合构建采用Catalent专有技术的ADC的抗癌膜靶抗体。根据协议，我们将向Catalent发放经Vaccinex优化的抗体候选许可证，用于构建ADC、在动物肿瘤模型中测试疗效，以及用于评估啮齿动物和食蟹猴的耐受性。ADC将由我们和Catalent共同拥有。根据协议，我们同意真诚地讨论一种商业关系，以推广和推销香港艺术发展局。

我们相信，其他生物技术或制药公司可能会对有效地选择和表达针对新靶标抗原的药物开发所需的特定抗体感兴趣。随着与ActivMAb平台的合作取得进展，我们将寻求增加我们的经济回报，并探索进入发现和共同开发安排的机会。

制造业

我们目前并不拥有或运营制造设施。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。我们依赖，并预计将继续依赖第三方合同制造组织或CMO来生产我们用于临床试验的候选产品。Catalent负责临床试验中使用的Pepinemab的制造，我们将其他第三方CMO用于制造过程的其他方面。我们可能会选择其他CMO来生产临床用品，用于后期试验和商业化。

商业化

我们还没有建立销售、营销或产品分销业务。我们通常希望为我们的候选产品保留一些在美国的商业权利，我们可能会获得营销批准。如果Pepinemab被批准用于治疗HD，我们目前的计划是启动用于自己治疗HD的Pepinemab的商业化，部分原因是我们已经与HD临床社区建立了联系，这是在美国和加拿大的30个主要HD治疗中心进行SIGNAL试验的结果。然而，我们还希望利用与一个或多个第三方的各种类型的合作、分销和其他营销安排，在获得批准后，将Pepinemab用于其他适应症和我们在美国以外市场开发并获得批准的任何其他产品。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术不断进步，竞争激烈。虽然我们相信我们的候选产品、技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自主要制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构等的竞争。我们相信，我们是唯一一家将SEMA4D作为治疗神经退行性疾病、癌症或自身免疫性疾病的潜在疗法的公司。

就我们在开发Pepinemab方面的成功而言，我们相信我们将与使用不同作用机制的产品竞争，特别是在HD方面，因为到目前为止，还没有针对HD的市场预防性治疗方法。我们用抗体阻断星形胶质细胞的炎症激活来靶向大脑神经炎症的策略不同于专门针对Huntington突变的遗传策略，例如罗氏和浪潮生命科学等公司正在开发的基于反义寡核苷酸的基因疗法，以及UnQure和Voyager Treeutics等公司正在开发的腺相关病毒基因疗法。我们认为，与这些其他方法相比，Pepinemab对其他神经退行性疾病，如AD，具有潜在的更广泛的适用性。鉴于到目前为止，Pepinemab在临床试验中耐受性良好，并且没有证据表明作为单一药物的毒性，也可能有机会与基于不同作用机制的药物联合治疗。

在癌症方面，以CTLA-4蛋白为靶点的伊尔沃伊是第一个获得FDA批准的免疫调节单抗。FDA还批准Keytruda和Opdivo用于黑色素瘤和NSCLC的免疫治疗，以及其他选定的

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癌症指征。其他针对PD-1或PDL-1的抗体，包括Tecentriq，Bavencio和Imfinzi，也在临床开发中，并已获得FDA批准用于一些癌症适应症。这些单抗最初可能已经针对特定的选定适应症进行了测试，但它们对整个免疫系统的广泛影响使它们可能与广泛的实体肿瘤相关。我们认为，Pepinemab的不同作用机制为寻求与一种或多种竞争技术的联合治疗提供了机会。鉴于免疫疗法的已知毒性，我们相信到目前为止来自三项临床研究的证据表明，Pepinemab作为单一药物耐受性良好，使其成为潜在的有吸引力的联合治疗候选药物。

我们成功开发和商业化的任何候选产品都可能与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。影响我们与其他疗法有效竞争的能力的关键产品功能包括我们产品的有效性、安全性和便利性。同样，我们的ActivMAb抗体发现平台技术也将在有效性、便利性和成本等因素的基础上与市场上或未来的发现平台或替代技术竞争。仿制药竞争的程度以及政府和其他第三方付款人提供的补偿也将显著影响我们产品的定价和竞争力。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立强大的市场地位。他们还可能获得专利保护或其他知识产权，限制我们开发或商业化我们的候选产品或平台技术的能力。

与我们相比，我们可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

知识产权

概述

我们的知识产权对我们的业务至关重要，我们努力保护我们的技术，包括为我们的平台技术、候选产品、新的生物发现和其他对我们的业务重要的发明在美国和其他某些国家/地区获得和维护专利保护。我们为我们的平台技术和我们的候选产品寻求广泛的专利保护。我们最初对物质的组合物、使用方法(包括各种治疗适应症)和制造方法寻求专利保护。在整个创新过程中，我们寻求寻找获得专利保护的其他方法，这可能会增强我们的商业成功，包括为更多的使用方法获得专利保护，例如为我们的产品候选产品提供更多的医学适应症，以及完善和改进我们的平台技术。我们还依赖与我们的发现平台技术和候选产品相关的商业秘密，并寻求保护和维护专有信息的机密性，以保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的成功还可能取决于我们是否有能力获得对我们的业务可能必要或有用的第三方持有的知识产权的权利。我们通常通过独家或非独家许可获得第三方知识产权的权利。如果我们不能获得第三方持有的对我们的业务必要或有用的知识产权，我们的业务可能会受到损害，可能会受到实质性的损害。

然而，像我们这样的生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在发布后可以重新解释。因此，我们可能无法为我们的任何候选产品或平台技术获得或保持足够的专利保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的保护，使其免受竞争对手的攻击。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。在这种情况下，它将对我们的业务和财务状况产生实质性和不利的影响。有关与我们的知识产权有关的风险的更全面讨论，请参阅“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”。

我们的平台技术和我们的三个最先进的候选产品的专利组合摘要如下：

SEMA4D抗体平台和Pepinemab我们的SEMA4D抗体平台和Pepinemab的知识产权组合包括几项已颁发的美国和外国专利，以及正在申请的美国和外国专利申请，其中包括用于Pepinemab的物质的组合物、使用方法和制造方法。我们完全拥有与SEMA4D抗体平台和Pepinemab相关的几个专利家族和专利申请的权利，这些专利和专利申请将到期或预计

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将在2030年至2038年之间到期。史密斯II专利家族公开并要求保护一组抗体和编码包括多肽单抗抗体的多核苷酸，以及制造和使用抗体的方法。这个家庭预计将于2030年5月到期。Smith II系列包括美国(四项专利)、澳大利亚、加拿大、中国、欧亚大陆(在俄罗斯、亚美尼亚、阿塞拜疆、白俄罗斯、吉尔吉斯斯坦、哈萨克斯坦、摩尔多瓦、塔吉克斯坦和土库曼斯坦验证)、欧洲(在奥地利、比利时、捷克共和国、德国、丹麦、芬兰、西班牙、法国、爱尔兰、英国、意大利、卢森堡、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、瑞典和瑞士验证)、以色列、日本(两项专利)、韩国、墨西哥(两项专利)、新西兰(两项专利)、新加坡和南非的授权专利。越南和在巴西，中国，欧洲，印度，韩国，和泰国、。

我们还全资拥有另外十个与Pepinemab相关的专利家族。这些是针对：(I)改变血脑屏障通透性和治疗神经炎性疾病的方法(预计2032年10月到期；在澳大利亚、欧亚大陆(在俄罗斯验证)、日本、韩国、墨西哥、欧洲(在奥地利、比利时、瑞士、德国、丹麦、西班牙、芬兰、法国、英国、意大利、卢森堡、荷兰、挪威、葡萄牙和瑞典验证，并在美国、巴西、加拿大、中国、以色列和泰国等待批准)；(Ii)使用抗SEMA4D抗体和血管内皮生长因子抑制剂的组合治疗癌症和抑制血管生成的方法(预计2032年12月到期；美国批准，加拿大待定)；(Iii)由SEMA4D上的多肽单抗表位组成的组合物和相关产品，如编码表位的核酸，以及多肽表位的生产方法(预计2033年3月到期；澳大利亚、美国、新西兰和南非批准)；(Iv)促进神经发生和治疗中风的方法(预计2033年5月到期；在澳大利亚、巴西、欧亚大陆(在俄罗斯有效)、以色列、日本、墨西哥、新西兰、新加坡和美国批准，在加拿大、中国、欧洲、韩国、泰国和南非等待批准)；(V)使用SEMA4D拮抗剂和免疫调节剂的组合治疗癌症的方法(预计2034年6月到期；在美国(两项专利)、澳大利亚、巴西、欧洲、以色列、日本、新西兰和新加坡获得授权，并在美国、加拿大(两项申请)、中国、欧亚大陆、欧洲、印度、日本、新西兰、韩国、墨西哥、南非、新加坡和泰国获得批准；(Vi)抑制动脉粥样硬化斑块生长的方法, 抑制新生血管和治疗动脉粥样硬化(预计2034年10月到期；美国、澳大利亚、欧洲、韩国、新加坡和新西兰批准，新西兰、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、以色列、日本(两项申请)、墨西哥、南非和泰国未决)；(Vii)治疗神经退行性疾病的方法，如HD(预计2034年10月到期；已在美国(三项专利)、澳大利亚、欧亚大陆(在亚美尼亚、阿塞拜疆、白俄罗斯、吉尔吉斯斯坦、哈萨克斯坦、俄罗斯、塔吉克斯坦和土库曼斯坦验证)、欧洲(在奥地利、比利时、瑞士、德国、丹麦、西班牙、芬兰、法国、英国、希腊、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙和瑞典验证)、日本、新加坡、南非和新西兰获得授权，并在美国、新西兰、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、以色列、日本、韩国、墨西哥、新加坡和泰国)；(Viii)早期检测患有、怀疑患有或有发展为神经退行性或神经炎症性疾病的风险的受试者的神经胶质细胞激活的方法，并确定这些受试者是否将从SEMA4D拮抗剂的治疗中受益(预计2038年2月到期；美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、俄罗斯联邦、新加坡和南非待定)；(Ix)使用SEMA4D拮抗剂和表观遗传调节剂的组合治疗癌症的方法(预计2038年3月到期；美国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、俄罗斯联邦、新加坡和南非正在等待；以及(X)一种全人抗SEMA4D抗体VX18(预计2038年5月到期；在美国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、以色列、印度、日本、韩国等待, 墨西哥、新西兰、俄罗斯联邦、新加坡和南非)。

此外，该产品组合还包括三个美国和相应的PCT应用程序，其中一个由Vaccinex全资拥有，一个由Vaccinex和H.Lee Moffitt癌症中心和研究所公司共同拥有，另一个由Vaccinex和默克KGgA共同拥有。每个应用程序都有一个预期的2040年到期日期。由Vaccinex全资拥有的美国和PCT申请包括针对通过给予SEMA4D拮抗剂和抑制TGFbeta的抗体的组合来抑制、延迟或减少癌症受试者的肿瘤生长的方法。Vaccinex-Merck共同拥有的美国和PCT申请包括针对治疗、抑制、延迟或减少患有循环髓系衍生抑制细胞(MDSCs)水平低于预定水平的癌症受试者的恶性细胞生长的方法。Vaccinex和Moffitt共同拥有的美国和PCT申请包括针对抗癌联合疗法的权利要求书，该联合疗法包括至少一个由肿瘤驱动器和选自SEMA4D和VEGF拮抗剂的免疫调节分子抑制剂驱动的树突状细胞，以及用该联合疗法治疗癌症的方法。

该投资组合还包括两个临时申请，其中一个由Vaccinex和伦敦帝国理工学院共同拥有，另一个由Vaccinex、悉尼大学和悉尼儿童医院共同拥有。在2021年根据PCT将每个申请转换为传统的美国和/或国际申请后，每个申请的预期到期日为2041年。Vaccinex/帝国理工学院共同拥有的申请包括使用SEMA4D拮抗剂治疗周围神经损伤。Vaccinex/悉尼大学/悉尼儿童医院共同拥有的申请披露并声称使用SEMA4D拮抗剂治疗雷特综合征。

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除了全资拥有的专利和申请和共同拥有我们的SEMA4D抗体平台专利组合还包括从日本东京医科大学获得独家许可的专利和应用。

我们独家授权了日本东京医科大学针对治疗骨质疏松症和其他骨相关疾病的组合物和方法的一系列申请。该家庭在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲(在奥地利、比利时、瑞士、德国、丹麦、芬兰、法国、英国、爱尔兰、意大利、荷兰、挪威、瑞典、西班牙和葡萄牙验证)、日本、墨西哥、新西兰、新加坡、韩国和美国获得批准，并在巴西等待批准。该应用程序系列预计将于2032年5月到期。

ActivMAb抗体发现平台

我们的ActivMAb平台由我们全资拥有的专利系列以及由罗切斯特大学独家授权给我们的系列中授予的美国和外国专利组成。这些专利家族广泛地涵盖了ActivMAb平台的使用过程和方法。

罗切斯特大学许可协议。在2001年我们公司成立的过程中，1998年与罗切斯特大学的许可协议，或罗切斯特协议，被分配给我们。根据罗切斯特协议，罗切斯特大学授予了独家的、全球范围内的、可再许可的许可，将用于发现抗体的专利商业化。这些专利与我们的ActivMAb抗体发现平台相关。根据《罗切斯特协议》，我们有义务向罗彻斯特大学支付销售《罗切斯特协议》授权给我们的专利所涵盖产品的较低个位数版税，以及可部分抵扣该版税的年度许可维持费。此外，对于罗切斯特协议授权给我们的专利所涵盖的第一个产品，我们有义务在(I)提交第一份IND申请，(Ii)批准第一份IND申请，以及(Iii)提交第一份510(K)诊断申请时，以最低金额向罗切斯特大学支付里程碑付款。然而，由于罗切斯特协议与我们的ActivMAb抗体发现平台有关，虽然我们打算在我们的业务中使用这些专利，但我们不打算直接销售根据罗切斯特协议向我们授权的专利所涵盖的产品。罗切斯特大学许可证的有效期一直持续到颁发的任何专利的可执行期结束。罗切斯特协议也可因重大违约而终止，或由我们提前90天书面通知罗切斯特大学而终止。

ActivMAb平台专利。我们全资拥有三个涵盖ActivMAb平台的专利系列。第一家族公开并要求保护当前实施的技术的各方面，这些方面比下面讨论的许可内专利家族有所改进。该家族中的未决权利要求包括涉及融合蛋白、重组文库、宿主细胞和试剂盒的产品权利要求，以及涉及构建文库的方法和选择具有所需特异性的抗体的方法的权利要求。这个家庭在美国预计将于2033年3月到期，在所有其他司法管辖区预计将于2033年4月到期。该申请系列已在美国(两项专利)、澳大利亚、中国、欧洲(在奥地利、比利时、丹麦、芬兰、法国、德国、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、西班牙、瑞典、瑞士和英国验证)、欧亚大陆(在俄罗斯验证)、以色列、日本、新加坡和新西兰获得授权，并在加拿大和韩国等待批准。第二个家族公开并要求保护在痘苗病毒胞外病毒粒子上以天然构象展示多通过膜蛋白的组合物和方法，以便能够在我们的ActivMAb平台中选择与这些蛋白结合的抗体。该系列的预计到期日为2037年4月，并在美国获得授权(三项专利)，包括在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、俄罗斯、新加坡和南非正在处理的申请。第三个家族公开并声称有方法增加我们抗体库中独立的痘病毒基因组的数量。此申请预计将于2037年7月到期，目前正在美国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、俄罗斯、新加坡和南非等待批准。

此外，还有一个由Vaccinex全资拥有的临时申请，该申请公开并要求保护组合物和方法，用于在痘病毒胞外病毒粒子上以天然构象展示多通道膜蛋白，以便在我们的ActivMAb平台中选择与这些蛋白结合的抗体。在2021年根据PCT将临时申请转换为传统的美国和/或国际申请后，该申请的预期到期日为2041年。

从罗切斯特大学获得许可的专利系列涉及在真核细胞中生产和鉴定免疫球蛋白分子的方法，以及用于选择抗原特异性重组免疫球蛋白的试剂盒。这个家庭预计在美国的有效期为2025年3月。这一系列的专利在澳大利亚(两项专利)、加拿大、中国、欧洲(在奥地利、比利时、瑞士、英国和德国验证)、日本和美国获得。

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VX5

我们涵盖VX5的专利组合包括从罗切斯特大学获得独家许可的一个系列，该系列包含两项美国专利和一项加拿大专利，预计加拿大的到期日期为2025年4月，美国的到期日期为2025年10月和2026年11月。该家族包括针对治疗多发性硬化症和类风湿性关节炎的方法，以及使用抗CXCL13抗体抑制炎症或减少持续炎症的方法。

该产品组合还包括我们全资拥有的三个与VX5相关的专利系列。第一个是针对VX5组成和相关方法的，预计到期日为2031年9月。该系列在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲(在比利时、瑞士、德国、丹麦、芬兰、法国、英国、爱尔兰、荷兰、挪威和瑞典验证)、印度、日本、墨西哥、新西兰、新加坡、韩国和美国(两项专利)获得授权，并在美国和巴西等待申请。该申请包括针对抗体、核酸、载体、细胞和多肽的权利要求，以及中和CXCL13的方法，以及治疗自身免疫性疾病或炎症性疾病的方法。第二个家族针对B细胞介导的炎症性疾病的治疗方法，例如干燥综合征，预计有效期为2033年3月。这个家庭在美国、澳大利亚、中国、欧洲(在德国、法国和英国验证)、日本、韩国和新西兰获得批准，并在加拿大等待批准。第三个家族针对提高粘膜IgA水平的方法，预计有效期为2034年1月。它在美国、日本、澳大利亚、欧洲(在德国、法国和英国得到验证)、日本、新西兰和韩国获得批准，并在加拿大和中国等待批准。

专利保护

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交专利申请的国家，假设所有维护费和年金都已支付，专利期至少为自非临时专利申请提交之日起20年。根据美国专利商标局(USPTO)的延迟，美国的专利期限可能会延长到20年以上。在不同的司法管辖区，涵盖特定产品的专利专有权在某些情况下可以延长，以说明监管批准的延误。

例如，在美国，涵盖FDA批准的产品或使用或制造该产品的方法的专利期限也可能有资格延长，这允许恢复专利期限，以补偿在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期。专利期延长只能适用于一项专利，并且仅对批准的产品有效，当批准是活性成分的第一次允许商业营销或使用时，可以使用专利期限延长。专利期限延长的长度与药物开发和监管审查的时间长短有关，不能从产品批准之日起延长专利期限超过14年。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的补充保护条款，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的产品获得FDA批准，我们预计将在适用的情况下申请延长涵盖这些产品的专利期限。我们计划在任何司法管辖区为我们已颁发的专利寻求专利期延长；然而，不能保证适用当局，包括美国的USPTO和FDA，会同意我们对是否应批准此类延长以及如果批准，此类延长的期限的评估。

商业秘密保护

我们还依赖商业秘密保护我们的机密和专有信息。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密，或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的有关我们的业务或财务的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。我们与员工的协议还规定，员工在受雇于我们的过程中构思的所有发明或因员工使用我们的机密信息而产生的所有发明都是我们的专有财产。

政府管制与产品审批

美国政府监管

在美国，FDA根据联邦食品、药品和化妆品法、公共卫生服务法和相关法规，将我们目前的候选产品作为生物制品或生物制品进行监管。生物制品也受其他联邦、州和地方法规的约束。FDA和州和地方司法管辖区的类似监管机构强制实施大量

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对生物制品的检测、开发、制造、质量控制、安全、纯度、效力、标签、储存、分销、记录保存和报告、批准、进出口、广告和促销以及上市后监督等方面的要求。尽管我们的候选产品受到这些要求的约束，但我们用来开发候选产品的ActivMAb平台是不受FDA监管。

FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的法律和法规，以阻止或推迟任何候选产品、产品或制造更改、其他疾病适应症或标签更改的进一步开发或监管批准。我们无法预测未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。

在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果不遵守适用的法律和法规要求，赞助商可能会受到行政或司法执法行动的影响。这些行动可能包括FDA暂停或终止临床试验、FDA拒绝批准未决的申请或补充申请、撤回批准、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、进口拘留、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。任何此类行政或司法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

虽然这次讨论的重点是美国的监管，但我们预计将寻求我们的候选产品在其他国家获得批准并进行营销，无论是独立的还是与合作伙伴合作。一般来说，我们的候选产品将受到其他国家和地区的监管，这些监管在性质和范围上与美国实施的类似，尽管可能存在重大差异。例如，在欧洲，监管的一些重要方面是通过欧洲药品管理局集中处理的，但具体国家的监管在许多方面仍然至关重要。

生物制品开发过程

在生物制剂在美国上市或销售之前，赞助商通常必须进行非临床实验室和动物试验；提交IND申请，该申请必须在临床试验开始之前生效；进行充分且受控良好的人体临床试验，以确定拟用于其预期用途的生物制剂的安全性、纯度和效力；对生产设施(有时是临床试验场地)进行审批前检查；以及获得FDA对生物制品许可证申请(BLA)的批准。测试和审批过程需要大量的时间和财力，我们不能确定是否会及时批准我们的产品候选产品。

临床前测试。在人类受试者身上测试任何化合物之前，赞助商必须开发大量的临床前数据。临床前测试通常包括对产品化学和配方的实验室评估，以及对几种动物的毒理学和药理学研究，以评估产品的质量和安全性。某些动物研究必须符合FDA的良好实验室规范或GLP，以及美国农业部的动物福利法和相关法规。

IND应用程序。在美国开始第一次人体临床试验之前，IND必须提交给FDA，IND必须生效。赞助商必须向FDA提交信息，包括临床前测试结果，作为IND的一部分，FDA必须评估是否有足够的基础在人体上测试该药物。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对提交的数据或拟议临床试验的进行提出担忧或问题，并将IND置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商必须在临床试验开始之前解决FDA的任何悬而未决的问题。在产品开发期间进行的每一项后续临床试验都必须单独提交给IND。此外，对于每个提议进行临床试验的地点，一个独立的机构审查委员会或IRB必须在该地点开始任何临床试验之前审查和批准任何临床试验的方案和知情同意书。还必须获得每个研究对象的知情同意。监管当局、IRB、数据安全监测委员会或试验赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。

临床试验。为了开发供BLA批准的候选产品，人体临床试验通常分阶段进行，这些阶段可能会重叠：

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所有临床试验必须按照良好临床实践要求或GCP进行，GCP为进行临床试验、记录数据和报告临床试验结果建立了标准。GCP旨在确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保研究参与者的权利、安全和福祉得到保护。研究赞助商还被要求向美国国立卫生研究院(NIH)提交适用的临床试验和临床试验结果的某些细节，以便在NIH的临床试验网站www.Clinicaltrials.gov上公开发布。

我们为我们的候选产品计划的临床试验可能不会如期开始或完成，如果有的话。临床试验可能因各种原因而推迟，包括以下方面的延迟：

早期临床试验的成功并不能确保后期临床试验的成功。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，可能会受到不同解释的影响，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。

BLA过程

提交和审查BLA。为了获得在美国上市的批准，必须向FDA提交一份BLA，提供令FDA满意的数据，证明拟议适应症的研究产品的安全性、纯度和效力。每次提交BLA都需要支付大量的使用费，除非适用于豁免或豁免。该申请包括从相关的非临床研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的包装和标签等相关的详细信息。数据可能来自公司赞助的研究以及许多替代来源，包括调查人员发起的研究和文献。

FDA在接受申请之前，将首先审查BLA的完整性。根据FDA的程序，该机构自收到BLA之日起有60天的时间，根据该机构关于申请足够完整以允许进行实质性审查的门槛确定，决定是否接受申请以进行备案。如果它确定申请不符合这一初始标准，FDA可以拒绝提交申请并要求提供额外信息，在这种情况下，申请必须与所要求的信息一起重新提交，申请的审查被推迟。在BLA被接受备案后，FDA审查BLA以确定建议的产品是否安全、纯净和有效，其中包括确定其是否有效用于其预期用途，以及产品是否按照当前的良好制造规范或cGMP生产，以确保和保持产品的身份、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将新产品的申请或出现安全性或有效性难题的产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请，如果应该，在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时仔细考虑这些建议，并通常遵循这些建议。

在审批过程中，FDA还将确定是否有必要制定风险评估和缓解战略，或REMS，以确保生物的好处大于其风险。根据FDA认为生物制剂的安全使用需要什么，REMS可能包括各种要素，从药物指南或患者包装插入到对谁可以开出或分配生物制剂的限制。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA赞助商必须提交建议的REMS，FDA将不会批准没有REMS的BLA，该机构已确定该机构是可接受的。

某些批准申请必须包括对生物制品在相关儿科人群中的安全性和有效性的评估，通常基于临床试验数据。在某些情况下，FDA可以应赞助商的要求或机构的倡议，放弃或推迟儿科评估的要求。

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FDA的绩效目标通常规定在提交后10个月内对BLA采取行动(如上所述)，通常发生在提交后60天内，但在某些情况下，该行动日期可以且经常被延长。例如，FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程往往会大大延长。赞助商可以申请恢复在产品开发和FDA审查BLA期间丢失的部分专利期，如果申请获得批准是含有活性成分的生物首次被允许进行商业营销或使用。专利期恢复期限一般为IND生效日期和提交BLA之日之间的时间的一半，加上提交BLA之日和FDA批准该产品之日之间的时间。最长恢复期限为五年，自FDA批准该产品之日起，专利不能延长至超过14年。只有一项专利声称每个批准的产品有资格恢复，专利持有人必须在批准后60天内申请恢复。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准专利期限恢复的申请。

对于旨在治疗严重疾病的研究产品，某些机制可能会加快开发和FDA的批准过程。例如，FDA可以向在治疗、诊断或预防严重疾病方面提供显著改善的产品授予优先审查称号。FDA的另一个计划是快速通道指定，赞助商可以在开发过程中的任何时候申请，以促进开发和加快对旨在治疗严重疾病和满足未满足的医疗需求的产品的审查。快速通道指定涉及FDA和赞助商之间的早期和频繁的沟通(例如，关于临床试验设计)，还允许滚动审查，根据滚动审查，赞助商可以在持续的基础上提交其BLA的部分供FDA审查，而不是等待整个申请完成后才提交BLA，每一次都可能导致更早的BLA提交和批准。突破性治疗指定是另一个旨在加快产品开发和审查的计划，该产品旨在治疗严重疾病，并且初步临床证据表明，该产品可能在临床重要终点上显示出与现有治疗方法相比有实质性改善。突破性治疗指定提供了快速通道指定的所有特征，以及有机会从FDA获得早期和密集的指导，以实现有效的药物开发计划，并承诺让该机构的高级人员参与提供这种指导。然而，优先审查、快速通道和突破疗法的指定不会改变批准的标准或支持批准所需的证据质量，该机构可以确定研究产品不符合此类指定的标准。更有甚者, 即使机构根据其中一个或多个项目批准了指定，如果机构确定不再符合标准，该机构随后也可以撤销指定。第四个项目是加速审批，这是一种用于治疗未得到满足的需求的严重疾病的药物。FDA可根据该药物对合理可能预测临床益处的替代终点或中间临床终点的影响，批准加速批准，但须要求赞助商进行上市后验证性试验，以验证临床益处。

如果FDA确定BLA不符合批准的监管标准，它将发出完整的回复信，传达机构不会批准当前形式的BLA，并通知赞助商在FDA批准申请之前必须进行的更改或赞助商必须提供的额外临床、非临床或制造数据，但不涉及申请的最终批准。如果发出了完整的回复信，主办方可以重新提交BLA，解决信中发现的不足之处，或者撤回申请。即使赞助商重新提交了BLA，也不能保证获得批准，FDA可能会确定重新提交的BLA仍然不符合批准的监管标准。

在批准BLA之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非该机构确定制造工艺和设施符合cGMP，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA可能会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果确定应用程序、制造工艺或制造设施不可接受，FDA通常会列出缺陷，并经常要求进行额外的测试或提供信息。这可能会大大推迟对申请的进一步审查。如果FDA发现临床站点没有按照GCP进行临床试验，FDA可能会决定将临床站点产生的数据排除在BLA提供的分析之外。此外，尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终仍可能决定该申请不符合批准的监管标准。

生物检测和批准过程需要大量的时间、精力和财力，这一过程可能需要几年时间才能完成。FDA可能不会及时批准，或者根本不会批准。我们在努力获得必要的政府批准时可能会遇到困难或意想不到的成本，这可能会推迟或阻止我们销售我们的产品。

即使候选产品获得了监管部门的批准，批准也可能仅限于特定的疾病状态、患者人数和剂量，或者可能包含以警告、预防或禁忌症的形式或以REMS、销售限制或上市后研究要求的形式对使用进行重大限制。此外，即使在获得监管批准后，后来发现以前未知的产品问题可能会导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。此外，我们无法预测未来政府行动可能会产生哪些不利的法规。

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上市后的承诺。FDA可能会要求，或者公司可能会在产品获得批准后进行额外的临床试验。这些所谓的4期临床试验可能是继续批准药物的一个条件。除其他事项外，第4阶段临床试验的结果可用于确认获得加速批准的候选产品的有效性，或提供重要的安全信息。此外，FDA有明确的法定权力要求赞助商进行上市后研究，以具体解决该机构确定的安全问题。

孤儿药品排他性。《孤儿药物法》为开发治疗罕见疾病或疾病的药物和生物制品提供了激励措施。在美国，罕见疾病或疾病通常是影响不到20万人的疾病或疾病。如果赞助商提交了一份指定申请，其中包含的信息表明，一种药物或生物药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以批准该产品用于该用途的孤儿药物指定。指定孤儿药物的好处包括研发税收抵免和免除申请使用费。被批准为孤儿指定适应症的药物或生物通常被授予七年的孤儿药物排他性。在此期间，FDA一般不得批准同一产品(对于生物制品，即具有相同主要分子结构特征的产品)用于相同用途的任何其他申请，尽管也有例外，尤其是当后者被证明在临床上优于具有排他性的产品时。

审批后要求

如果获得批准，由我们或代表我们制造或分销的任何候选产品将受到FDA的持续监管，包括记录保存、不良体验报告、提交年度报告和报告生物制品偏差的要求。此外，批准后对许可生物的修改，如适应症、标签或制造工艺或设施的变化，可能需要赞助商开发额外的数据或进行额外的临床前研究或临床试验，这些数据将在新的或补充的BLA中提交，这将需要FDA在进行修改之前进行审查和批准。

良好的制造规范。制造商必须向FDA和某些州机构注册其工厂，并接受FDA和某些州机构的定期检查，以确保符合cGMP，这些检查涉及人员、建筑物和设施、设备、成分和药品容器和封口的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分销、实验室控制、质量控制程序和质量保证程序以及记录和报告。我们不能确定我们或我们现在或未来的第三方制造商和供应商是否能够遵守所有cGMP和其他适用的法规要求。如果我们或我们现在或未来的供应商不能遵守这些要求，FDA可能会停止我们的临床试验，拒绝批准BLA或其他申请，迫使我们从分销中召回药物，关闭制造业务或撤回对BLA的批准。不遵守cGMP或其他适用的FDA要求也可能导致其他制裁，包括发出警告信、罚款、民事和刑事处罚、扣押、经营限制和禁令行动。

广告和促销。FDA和其他联邦和州机构对生物制品的标签、营销、广告和促销进行监管。一种生物在获得批准之前不能进行商业推广。在批准后，推广生物必须与FDA批准的标签一致。尽管医生可以根据他们的专业判断将FDA批准的产品用于任何用途，但公司不得将其批准的产品用于未经FDA批准的用途。然而，在某些情况下，公司可以就未经批准的使用进行非促销、平衡的沟通。公司在广告或促销中提出的有关产品批准用途的任何声明都必须得到充分的证实，有效性声明必须与安全信息适当地平衡。不遵守这些和其他要求可能会导致无标题或警告信、更正广告要求、禁令、可能的民事和刑事处罚、刑事起诉，以及与政府机构达成协议，实质性限制公司促销或分销其产品的方式。FDA以外的政府监管机构，包括司法部和卫生与公众服务部监察长办公室，以及州当局，都对药品和生物制品的推广和营销进行了审查。

2009年生物制品价格竞争与创新法

2009年《生物制品价格竞争与创新法》(BPCIA)修订了《公共卫生服务法》，为生物相似产品建立了新的许可框架。BPCIA制定了确定产品与已获许可的生物制品或参考产品生物相似的标准，并建立了提交、审查和批准生物相似产品的缩写BLA的程序。在某些情况下，BPCIA规定了保护参考产品免受生物相似竞争的排他性期限。如果适用，排他性阻止FDA接受生物相似产品的审查申请，直到参考产品首次获得许可之日起四年，以及直到参考产品获得批准后12年才批准生物相似产品。此外，BPCIA建立了程序，通过这些程序，生物相似申请人向参考产品赞助商提供关于其申请和产品的信息，并通过这些程序共享关于潜在相关专利的信息。

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关于专利的诉讼可以在批准之前进行。BPCIA还为FDA确定的可与参考产品互换的第一个生物相似产品提供了一段排他期。

此外，BPCIA引用了联邦食品、药物和化妆品法案第505A条的许多条款，如果赞助商对FDA的书面请求做出公平回应的生物的儿科研究，12年的专营期将被视为12 1⁄2年，4年将被视为4 1⁄2年。

FDA仍在通过各种手段确定BPCIA的轮廓，包括发布法规、指导文件和该机构在审议和批准特定生物相似申请过程中做出的决定。FDA对BPCIA的解释，以及法院在有关BPCIA条款的诉讼中的裁决，可能会对该法规对参考产品和生物相似赞助商的影响产生重大影响。例如，最高法院认为，尽管法规中规定生物相似申请人“应”向参考产品赞助商提供某些信息，但信息交换不是强制性的。

承保和报销

在国内和国外市场，我们可能获得监管批准的任何候选产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人是否提供保险和报销。此类第三方付款人包括政府医疗保健计划，如联邦医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和管理式医疗组织以及其他实体。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。假设承保范围被授予，为承保产品支付的报销率可能不足以使我们在盈利的基础上进行销售。即使获得了有利的覆盖状况和足够的报销费率，未来也可能实施不太有利的覆盖政策和报销费率。如果政府医疗保健计划和其他第三方付款人未能提供保险和足够的补偿，使我们能够在具有竞争力和盈利的基础上销售此类产品，我们可能获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。例如，在这种情况下，医生可能会限制他们开出多少或在什么情况下开出或管理这些产品，而患者可能会拒绝购买此类产品。反过来，这可能会影响我们将产品成功商业化的能力，并影响我们的盈利能力、运营结果、财务状况和未来的成功。

如果我们成功地将我们的任何产品商业化，我们可能会参加医疗补助药品返点计划。需要联邦基金的参与，才能获得联邦资金，用于医疗补助和联邦医疗保险B部分(如果适用)下覆盖的门诊药物。根据医疗补助药物回扣计划，我们将被要求向每个州的医疗补助计划支付退款，这些药物分发给联邦医疗补助受益人并由州医疗补助计划支付，作为向各州提供联邦资金用于医疗补助和联邦医疗保险计划B部分药物的条件。

联邦法律要求参加医疗补助药品回扣计划的任何公司也要参加公共卫生服务的340B药品定价计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下制造商的药品。340B药品定价计划要求参与的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保门诊药品的340B“最高价格”的费用。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得卫生服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。

此外，为了有资格在联邦医疗补助和医疗保险B部分计划下使用联邦资金支付其产品，并由某些联邦机构和受赠人购买，制造商还必须参加美国退伍军人事务部或VA、联邦供应时间表或FSS定价计划。根据该计划，制造商有义务根据FSS合同提供其创新者和单一来源的产品供采购，并向四个联邦机构收取不高于法定联邦最高价格的价格，这四个机构是退伍军人事务部、美国国防部或国防部、公共卫生服务和美国海岸警卫队。此外，根据国防部为执行2008财年国防授权法案第703条而发布的规定，制造商必须就其创新者和单一来源产品的使用提供回扣，这些产品由TRICARE网络零售药店分发给TRICARE受益人。340B、FSS和TRICARE计划下的要求可能会减少我们可能从未来商业化的任何产品中产生的收入，并可能对我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们可能获得监管部门批准的任何候选产品的市场将在很大程度上取决于这些产品在第三方支付者处方或第三方支付者提供保险和报销的药物清单上的列出程度。被纳入这类处方的行业竞争往往会给制药公司带来下行定价压力。此外，当有价格较低的仿制药或其他替代药物可用时，第三方付款人可能会拒绝在其处方中包括特定的品牌药物，或以其他方式限制患者获得品牌药物。此外，由于每个第三方付款人单独批准承保和报销水平，因此获得承保和足够的

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报销是一个既耗时又昂贵的过程。我们可能被要求单独向每个第三方付款人提供使用任何产品的科学和临床支持，但不保证会获得批准，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的成本效益。我们不能确定我们的候选产品是否会被第三方付款人视为具有成本效益。这一过程可能会推迟市场对我们可能获得批准的任何候选产品的接受，并可能对我们未来的收入和经营业绩产生负面影响。

联邦和州欺诈和滥用以及数据隐私和安全法律法规

除了FDA对药品营销的限制外，联邦和州的欺诈和滥用法律也限制制药行业的商业行为，我们获得上市批准的任何产品的营销、销售和分销都将受到一个或多个联邦或州医疗保健欺诈和滥用法律法规的审查和执行。这些法律包括以下欺诈和滥用法律。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱使或回报个人推荐个人购买、租赁、订购或安排或推荐购买、租赁或订购根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人之间的安排。虽然有一些法定豁免和监管避风港保护一些常见的活动免受起诉，但豁免和避风港的范围很窄。涉及报酬的做法如果不符合豁免或避风港的资格，可能会受到审查，因为这些做法可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐。此外，该行业中的许多常见做法都没有安全的避风港，包括患者和产品支持计划、教育和研究拨款以及慈善捐款。几家法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保健覆盖的业务，则该法规已被违反。反回扣法规下的责任可在不证明对该法规的实际了解或违反该法规的具体意图的情况下确定。此外，政府可以主张，根据民事虚假索赔法的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

联邦民事虚假索赔法案规定，除其他事项外，故意提交或导致提交支付政府资金的虚假索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，对虚假或欺诈性索赔具有重要意义，或明知而不正当地逃避或减少向政府支付或转移资金的义务。根据《虚假索赔法》提起的诉讼可以由联邦政府提起，也可以由个人以政府的名义提起诉讼，个人可以参与任何判决或和解。许多制药和其他医疗保健公司已被调查，并已根据《民事虚假索赔法》与联邦政府就各种被指控的不当营销活动达成重大财务和解，包括据称向客户免费提供产品，期望客户为该产品向联邦计划开具账单，或由于公司营销产品用于未经批准的用途而导致提交虚假索赔，从而无法报销。最近，联邦执法机构正在并一直在调查某些制药公司的产品和患者援助计划，包括制造商报销支持服务、与专业药店的关系以及对独立慈善基金会的赠款。虚假索赔法案的责任在医疗保健行业可能意义重大，因为该法规规定了三倍的损害赔偿和数万美元的强制性罚款。导致违反虚假索赔法案的行为也可能牵涉到其他各种联邦刑事虚假索赔和虚假陈述法规。

此外，1996年联邦《健康保险可携带性和责任法案》及其实施条例(HIPAA)制定了联邦刑法，禁止故意和故意执行诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，并明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。

类似的州法律和法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于销售或营销安排和涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔；州法律，要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者付款；州法律，限制制造商为某些处方药向患者提供共同支付支持的能力；要求药品制造商报告与临床试验有关的信息，或与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值或营销支出有关的信息；要求销售代表身份或许可的州法律和地方法令。外国政府经常有类似的规定，在我们营销和销售产品的国家，我们也将受到这些规定的约束。

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联邦医生支付阳光法案，作为开放支付计划实施，该计划要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向Medicare和Medicaid Services中心报告与直接或间接支付以及向医生和由医生持有的某些所有权和投资权益他们的直系亲属。从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告向医生助理、护士执业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师和注册助产士支付和转移价值的信息。

此外，除了上述欺诈和滥用法律外，我们的业务活动可能会受到数据保护法律法规的约束。在美国，我们可能要遵守许多管理数据隐私和健康信息安全，以及健康相关和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的联邦和州法律和法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法、州遗传隐私法、联邦和州消费者保护和隐私法(例如，联邦贸易委员会法第5条)，以及加州消费者隐私法，或CCPA。遵守这些法律是困难的，不断发展，而且很耗时。这些法律可能在很大程度上不同，从而使合规工作复杂化。许多州法律允许州总检察长提起诉讼，并作为执行机制向消费者提供私人诉讼权利。对某些类型的健康信息也有更高的敏感性，例如敏感的状况信息或未成年人的健康信息，这些信息可能受到额外的保护。不遵守数据保护法律和法规可能导致政府执法行动，并为我们造成责任(可能包括民事和/或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传。联邦监管机构、州总检察长和原告律师一直并可能继续活跃在这一领域。我们也可能从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(例如，开出我们产品的医疗保健提供者)那里获取健康信息。虽然我们没有直接受到HIPAA的约束，但可能与提供某些员工福利有关, 如果我们、我们的附属公司或我们的代理人故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。HIPAA通常要求医疗保健提供者和其他承保实体在披露患者的受保护健康信息之前获得患者的书面授权(除非适用授权要求的例外情况)。如果需要授权，而患者未能执行授权，或者授权未能包含所有必需的条款，则我们可能无法访问患者的信息，并且患者信息和我们的研究工作可能会受到损害或延迟。此外，根据有效的患者授权向我们提供的受保护健康信息的使用受到授权中规定的限制(例如，用于研究和提交给监管机构以获得产品批准)。此外，HIPAA不会取代可能给予个人更大隐私保护的联邦、州、国际或其他法律。

由于这些法律的广泛性，以及可用的法定豁免和监管安全港的狭窄，我们获得上市批准的任何产品的营销、销售和分销可能会根据其中一个或多个此类法律或法规受到挑战、调查或法律行动。如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会面临刑事责任和监禁，以及重大的民事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外，以及我们业务的缩减或重组，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们的任何候选产品获得批准并在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律、公司合规计划的实施以及向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

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医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有许多关于医疗保健系统的立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。2010年3月，奥巴马总统签署了《平价医疗法案》，使之成为法律，该法案极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对制药业产生了重大影响。在《平价医疗法案》中对我们业务至关重要的条款中，包括但不限于我们将任何获准销售的候选产品商业化的能力以及我们可能获得的价格，如下所示：

《平价医疗法》及其某些条款受到司法挑战，以及废除或取代它们并改变其实施和相关法律的努力。例如，2017年12月22日颁布的减税和就业法案，或税法，取消了对未能根据1986年《国税法》第5000A条维持最低基本保险的个人的基于税收的分担责任支付，通常指的是自2019年1月1日起生效的“个人强制令”。与《平价医疗法案》相关的其他立法变化、监管变化和司法挑战仍然是可能的。目前尚不清楚《平价医疗法案》及其实施，以及废除或取代或废除《平价医疗法案》或其部分内容的努力将如何影响我们的业务。

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此外，自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。例如，从2013年4月1日起，包括处方药和生物制品在内的所有项目和服务的医疗保险付款减少了，平均而言，2%根据2011年预算控制法案要求的自动减支，该法案经2012年美国纳税人救济法修订。随后的立法将减税幅度延长至2029. 2012年的《美国纳税人救济法》还减少了对几种类型的医疗保健提供者的联邦医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。目前颁布或未来可能修改的《平价医疗法案》，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的保险标准和新的支付方法，以及一旦商业化，保险和付款以及我们收到的任何批准产品的价格的额外下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

环境和安全法规

我们还受到许多联邦、州和地方法律的约束，这些法律涉及安全工作条件、制造实践、环境保护、火灾危险控制和危险或潜在危险物质的处置。我们现在或将来遵守这些法律和法规可能会产生巨大的成本。

员工

截至2021年12月31日，我们有39名全职员工和2名兼职员工。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们相信，我们与员工的关系是良好的。

与加拿大投资者的融资安排

Vaccinex产品

从2009年11月开始，我们与某些加拿大投资者达成融资安排，以推进我们正在开发的某些治疗性单抗的某些适应症的开发。作为这些投资的结果，包括FCMI Financial Corp.或FCMI Financial及其母公司FCMI Parent Co.或FCMI Parent Co.在内的投资者获得了特拉华州两家合伙企业的非控股权，这两家合伙企业后来合并为合伙企业Vaccinex Products。作为这次重组的结果，特拉华合伙企业、Vaccinex Products和我们的前非控股投资者是修订后的交换协议的缔约方，根据该协议，每个非控股投资者有权随时将其所有但不少于所有的Vaccinex Products部门按1：10的比例交换为我们的普通股。

2017年11月，我们与Vx3签订了许可协议，Vx3由一群加拿大投资者组成，其中包括我们的大股东FCMI母公司。Vx3是为了资助我们最先进的候选产品Pepinemab的研发活动而创建的。我们于2018年8月13日与Vx3及其合作伙伴(包括FCMI母公司)签订了一项交换协议，规定每个Vx3合作伙伴有权将其在Vx3的所有(但不少于全部)合伙权益交换为我们的普通股。

根据Vaccinex产品和Vx3交换协议，我们拥有在某些情况下，要求投资者持有的所有单位换取我们普通股的权利。于二零二一年期间，根据各自交换协议的条款，Vx3及Vaccinex Products的所有剩余有限合伙权益均交换为我们的普通股股份进行交换交易。Vaccinex Products和Vx3都于2021年9月3日解散。

企业信息

我们于2001年4月根据特拉华州的法律注册成立。我们的网站地址是www.vocinex.com。我们的网站和网站上包含的或可以通过网站访问的信息不会被视为通过引用并入本Form 10-K年度报告，也不会被视为Form 10-K年度报告的一部分。

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第1A项。风险因素。

我们在快速变化的商业环境中运营，这些环境带来了许多风险，其中许多风险是由我们无法控制或预测的因素驱动的。您应仔细考虑以下所述的风险和不确定因素，以及本10-K表格年度报告中包含的其他信息，包括管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析，以及合并财务报表和相关附注。我们不能向您保证以下讨论的任何事件都不会发生。这些事件以及我们没有意识到或目前认为不是实质性的其他风险和不确定因素，可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和现金流产生重大和不利的影响。

风险因素摘要

以下是可能对我们的业务、运营和财务业绩产生不利影响的主要风险的摘要：

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有关我们业务面临的重大风险的更完整讨论，请参见下面的内容。

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与我们的财务状况和资本需求相关的风险

自成立以来，我们已经发生了净亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续出现净亏损。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，运营历史有限。对生物技术产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，并存在重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的疗效或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，或无法在商业上可行。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，我们继续产生与我们持续运营相关的重大开发和其他费用。因此，我们没有，也从来没有盈利，自2001年成立以来，每一个时期都出现了亏损。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，我们报告的净亏损分别为2240万美元和2890万美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的累计赤字分别为2.99亿美元和2.775亿美元。

我们预计在可预见的未来将继续遭受重大损失，随着我们继续研究和开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，这些损失将会增加。我们还可能遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率，以及我们创造收入的能力(如果有的话)。我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政费用造成的。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政费用造成的。

我们目前没有产品收入，可能永远不会实现或保持盈利。

到目前为止，我们还没有从我们的候选产品中获得任何收入。我们创造产品收入并实现盈利的能力取决于许多因素，包括但不限于我们的能力：

此外，由于与产品开发相关的许多风险和不确定性，包括我们的候选产品可能无法在开发过程中取得进展或达到适用临床试验的终点，我们无法预测费用的时间或金额，或者我们何时或是否将产生收入并最终能够实现或保持盈利。即使我们能够完成上述过程，我们预计也会产生与这些产品商业化相关的巨额成本。

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即使我们能够通过销售我们的产品获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营。

我们将需要额外的资本来资助我们的运营，以继续作为一家持续经营的企业，这可能无法以可接受的条件提供给我们，如果根本没有的话。因此，我们可能无法完成候选产品的开发和商业化，或开发新的候选产品，并对我们作为持续经营的企业继续经营的能力产生极大的怀疑。

这些综合财务报表是以持续经营为基础编制的，这意味着公司将继续在正常业务过程中变现其资产和偿还其负债。自成立以来，该公司在运营中出现了重大亏损和负现金流，并预计将出现更多亏损，直到它能够从其候选产品的商业化中获得可观的收入。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，公司的营运现金流分别为负2,530万美元和2,860万美元，截至2021年12月31日和2020年12月31日的累计赤字分别为2.99亿美元和2.775亿美元。这些条件使人对公司是否有能力在综合财务报表发布之日起一年内继续经营下去产生很大的怀疑。合并财务报表不包括与记录的资产数额的可回收性和分类有关的任何调整，也不包括这种不确定性可能导致的负债数额和分类的任何调整。

到目前为止，该公司一直依靠股权和债务融资为其运营提供资金，此外还有来自非控股权益的资本贡献和来自合作协议的有限数量的服务收入。 2020年1月和2020年7月，我们完成了普通股的私募，分别获得了750万美元和400万美元的总收益，2020年9月，我们通过阿尔茨海默氏症药物发现基金会(ADDF)以投资我们的普通股的形式获得了200万美元的总收益。此外，于2020年3月27日，吾等宣布已(I)与Jefferies，LLC(“Jefferies”)订立公开市场销售协议(“公开市场销售协议”或“ATM”)，并提交招股说明书补充文件，据此，吾等可不时发行及出售最多1,150万美元的普通股；及(Ii)与Keystone Capital Partners，LLC(“Keystone”)订立购买协议(“购买协议”)，据此Keystone同意不时购买总值最多500万美元的普通股。在2020年第二季度，通过与Keystone的购买协议出售了324,424股股票，扣除折扣后收益为120万美元。2020年8月，我们停止使用与Keystone的购买协议，2020年9月，我们提交了一份与公开市场销售协议相关的替代招股说明书补充材料，根据该协议，我们可以通过Jefferies出售最多1.13亿美元的普通股。在2021年和2020年，分别有5,937,900股和4,133,288股通过公开市场协议出售，扣除佣金后的收益分别为31.9美元和1,350万美元。2022年1月，公司通过公开市场销售协议以1.16美元的加权平均价出售了3,115,197股公司普通股，净收益为350万美元。此外，该公司还以1.11美元的价格向不同投资者私募8747,744股普通股，获得970万美元的收益。每股。

于二零二零年八月，吾等与3i，LP(“3i”)订立证券购买协议(“SPA”)，作为抵押品代理及买方(“可换股债务融资”)。根据SPA，我们于2020年8月3日发行了7%的原始发行折扣高级担保可转换债券(“高级担保可转换债券”或“债券”)，本金为864万美元，购买价为800万美元，反映出原始发行折扣约为8%。债券的应计利息为每年7%。截至2021年8月3日，该公司通过支付2,755,895美元全额偿还了债券，相当于到期时的所有本金和利息。 我们还从阿尔茨海默氏症协会2020年的云计划部分获得了750,000美元的赠款，获得了575,000美元的收益。该奖项的其余部分预计将在2022年获得资金。

2020年5月8日，根据小企业管理局的Paycheck保护计划(PPP贷款)，我们获得了大约110万美元的贷款。然而，购买力平价贷款只能在有限的一段时间内为我们的工资和其他符合条件的支出提供资金。2021年11月8日，我们获得了小企业管理局876,171美元的贷款减免。贷款的剩余部分将在2025年11月之前按月分期付款6,333美元。

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在1月31, 2022，本公司订立购股协议，根据该协议，本公司向若干投资者发行及出售8,747,744普通股，收购价为每股1.11美元，总收益为1美元。9.700万(“202年1月2私募“). FCMI母公司，公司的大股东，由公司董事会主席阿尔伯特·D·弗里德伯格控制，弗里德伯格全球宏观对冲基金有限公司，该基金也由阿尔伯特·D·弗里德伯格控制，Vaccinex(Rochester)L.L.C.由公司总裁、首席执行官兼董事会成员莫里斯·佐德勒博士持有和控制，和 本博E由雅各布·弗里伯格控制的各州,公司董事会成员，购买5,495,493本公司普通股购买总价为$610万，在202年1月2私人配售。

即使有了上述安排，我们也需要完成额外的融资交易才能继续运营。这些安排在短期内可能也不够充分。考虑到当前与新冠肺炎疫情相关的经济不确定性，以及我们最近的股价表现，我们与杰富瑞的安排以及我们可能采取的其他融资战略可能不足以为我们的短期运营提供资金。我们不能保证我们将能够获得额外的资金，或者如果有的话，我们不能保证它将足以满足我们的需求或以优惠的条件。

环境还可能导致我们消耗资本的速度甚至比我们目前预期的更快。例如，当我们将我们的主要候选产品通过临床试验并提交新适应症或其他候选产品的研究性新药申请时，我们可能会产生不利的结果，要求我们改变开发计划，预期临床试验设计或寻找新的候选产品。

额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发未来候选产品和将其商业化的能力产生不利影响。我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的业务以及我们一个或多个候选产品或它们开发的一系列适应症的开发或商业化。如果我们通过发行额外的债务或股权证券来筹集更多资金，可能会导致我们现有股东的稀释，和/或增加固定支付义务。此外，这些证券可能拥有优先于我们普通股的权利，并可能包含限制我们的运营并可能损害我们的竞争力的契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，其中包括：

如果缺乏可用资本使我们无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到重大不利影响。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的业务以及我们一个或多个候选产品的开发，或者停止运营。

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我们可能无力偿还我们的债务当到期的时候。

2020年5月8日，根据Paycheck保护计划，我们获得了大约110万美元的PPP贷款。2021年11月8日，我们获得了小企业管理局876,171美元的贷款减免。贷款的剩余部分将在2025年11月之前按月分期付款6,333美元。我们偿还债务的能力取决于我们未来的表现和筹资活动，而这些都受到经济、金融、竞争和其他我们无法控制的因素的影响。

如果发生某些违约事件，我们的业务预计不会从未来的运营中产生足以在到期或更早偿还债务的现金流。因此，我们预计未来必须筹集更多资本，要么是通过重组债务，要么是获得额外的股权资本，或者寻求其他选择，例如出售资产、重组债务或以可能繁琐或高度稀释的条款获得额外股权资本。我们对债务进行再融资的能力将取决于资本市场和我们目前的财务状况。我们可能无法从事这些活动中的任何一项，或以理想的条件从事这些活动，这可能导致我们的债务违约。

新冠肺炎疫情已经并可能继续在许多方面对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床开发计划和我们的融资能力。

自2019年12月以来，新冠肺炎疫情已蔓延至包括美国在内的多个国家，并在全球范围内造成重大破坏。为了减缓新冠肺炎的蔓延，各国政府对商业运营、旅行和聚会施加了前所未有的限制，导致全球经济低迷和其他不利的经济和社会影响，这对我们的战略计划、我们的某些临床试验业务以及我们筹集额外资金以继续经营所需的能力产生了不利影响。我们之前预计在2020年年中开始参加我们关于Pepinemab治疗阿尔茨海默病的研究，但最初的登记日期被推迟到2021年下半年。此外，为了缓解新冠肺炎疫情的影响，包括对公司筹集资金和维持人员能力的影响，公司申请并获得了购买力平价贷款。

新冠肺炎疫情可能会严重影响我们的业务，我们可能会经历进一步的中断，包括：

新冠肺炎大流行及其影响继续快速演变。新冠肺炎大流行对我们业务的进一步影响将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测，例如疾病的最终地理传播、疫情爆发的持续时间、旅行限制和美国和其他国家的社会距离、企业关闭或商业中断，以及美国和其他国家为控制和治疗病毒并解决其影响而采取的行动的有效性。

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O您使用净运营亏损的能力和信用结转可能会受到限制由于税收法律法规变化的影响。

我们计划利用本年度的营业亏损来抵消来自运营产生的任何收入的应税收入。如果我们的应税收入超过本年度的任何营业亏损，我们计划用我们的净营业亏损(NOL)结转来抵消否则应纳税的收入。然而，根据修订后的1986年美国国税法第382条，如果我们在三年内发生累计所有权变更超过50%(根据美国国税局的解释)，则从我们的NOL和贷记结转中获得的好处可能是有限的。因此，我们对联邦NOL和信贷结转的使用可能会受到限制，具体取决于我们发行额外股权证券的时间和金额。国家NOL结转也可能受到类似的限制。截至2021年12月31日，我们的联邦NOL为2.802亿美元，这可能会受到我们过去和未来任何所有权变更的限制，这可能会对我们未来的运营业绩产生不利影响。类似的限制将适用于我们结转任何未使用的税收抵免以抵消未来应纳税所得额的能力。2017年的减税和就业法案或税法等通常将2017年后产生的损失的利用限制在未来年度应税收入的80%以内。任何此等限制或免税额可能会导致我们比没有此等限制的情况下所招致的税务负担更大，而任何增加的负债可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况及现金流产生不利影响。

与我们的商业和工业有关的风险

我们可能会选择不继续进行评估Pepinemab治疗亨廷顿病的临床试验，如果我们继续进行治疗亨廷顿病的试验，发展道路是不确定的，这可能会使发展比我们目前预期的更不可预测或更困难。

在2020年9月下旬，我们收到了来自评估Pepinemab治疗亨廷顿病的第二阶段信号试验的TOPLINE数据。试验没有达到其预先指定的主要终点。尽管研究结果确实为如何修改研究设计以获得潜在的未来成功提供了明确和有用的信息，但该公司需要评估与阿尔茨海默病和癌症的其他机会相关的商业机会和所需的资源。评估Pepinemab治疗HD的第二阶段信号试验是我们最先进的临床试验，根据第二阶段的结果，我们可能不会继续为这一适应症进行临床开发。如果我们停止追求HD适应症，我们可能会继续我们的其他Pepinemab适应症的临床开发，这需要大量额外的开发资源。追求这些其他迹象将需要大量的时间和资金来追求，最终可能不会成功。这可能需要我们寻求早期合作伙伴关系或许可选定的资产来推进我们的业务努力。

即使我们继续进行治疗HD的试验，HD的发展道路也相对不确定，我们认为这在一定程度上是因为目前还没有批准的治疗HD的疾病修改产品。此外，由于我们还在寻求一种预防或延缓先兆HD进展的治疗方法，我们将重点放在尚未达到临床诊断点或相对较新确诊的目标人群。这可能会增加证明我们的药物在预防HD方面有效的难度，因为FDA历史上一直接受的预防性治疗没有临床终点。然而，FDA已经表示，临床和功能测量将是评估我们的Signal临床试验结果的关键终点。此外，我们正在探索生物标记物作为潜在的支持性终点，这可能在未来对显性前期对象的研究中发挥重要作用。然而，如果我们要在未来的任何一项或多项关键研究中依赖生物标记物，我们预计需要确定这些生物标记物或其他生物标记物对患者具有临床意义的认知或行为影响，而且还不确定我们是否能够做到这一点。

我们的候选产品处于临床前开发或临床开发的早期阶段。我们无法预测我们是否会在临床试验中达到安全性和有效性终点，我们的临床前研究和临床试验是否会产生积极的结果，或者我们是否会获得监管部门的批准，将我们的任何候选产品商业化和营销。

我们所有的候选产品都处于早期开发阶段，它们将需要广泛的临床前和临床测试。我们无法确定是否或何时可能为我们的任何候选产品提交生物制品许可证申请或BLA，或是否会接受任何此类BLA供FDA审查，或是否会批准任何BLA。

即使我们的临床试验按计划完成，我们也不能确定他们的结果是否支持我们的目标适应症。临床前试验和早期临床试验的成功并不能确保后来的临床试验也会成功，我们也不能确定后来的临床试验的结果会复制以前的临床试验的结果。如果我们的临床试验结果不是阳性的，我们可以终止候选产品的临床试验，并放弃对该候选产品的任何进一步研究或测试。我们临床试验的任何延迟或终止都将延迟并可能阻止向FDA提交任何BLAS，最终将阻碍我们获得候选产品的批准并将其商业化并创造产品收入的能力。

此外，在获得监管部门批准销售我们未来的候选产品之前，我们或我们的合作者必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。

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临床测试费用昂贵,很难设计和实施，可能需要很多年才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。制药和生物技术行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或安全性无法接受。尽管我们的第一阶段报告了结果和第二阶段临床试验辣椒素单抗在临床前研究中辣椒素单抗和我们的其他候选产品，我们不知道我们或我们的合作者可能进行的临床试验是否会证明足够的疗效 和安全性，以导致监管部门批准我们的任何候选产品在任何一个或多个特定司法管辖区销售。如果后期临床试验没有产生有利的结果，我们或我们的合作者获得监管部门批准我们的任何候选产品的能力可能会受到不利影响。

我们在很大程度上依赖于我们的主要候选产品Pepinemab的成功，如果我们不得不停止开发Pepinemab，将对我们的业务和未来前景产生实质性的不利影响。

Pepinemab是我们最先进的候选产品，我们专注于为非小细胞肺癌、HD和AD开发它。此外，第三方研究人员正在研究Pepinemab调查员赞助的试验，或称ISTS，正在评估Pepinemab在骨肉瘤和黑色素瘤中的应用，以及在其他适应症的机会之窗研究中。我们无法控制IST是如何实施或设计的。这些专家可能会识别与我们的候选产品相关的不良反应。在开发一种适应症的Pepinemab或在一项试验中出现的任何问题，都可能对其他适应症的Pepinemab的开发产生不利影响，并可能导致我们完全停止Pepinemab的开发。同样，作为我们SEMA4D抗体平台战略的一部分，我们还打算开发用于其他神经退行性疾病和癌症适应症的Pepinemab。任何导致我们停止开发或限制我们开发Pepinemab的不利结果或事件都将对我们现有的业务以及我们未来的前景产生不利影响。

如果我们在临床测试中遇到任何持续的延误，将推迟我们候选产品的任何潜在批准，我们的成本可能会增加，我们的业务可能会受到损害。

我们不知道我们的任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，是否会如期完成，或者根本不知道。如果我们在临床测试中遇到延误，我们的产品开发成本将会增加。重大的临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这将削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务、运营结果和前景。许多情况可能导致临床开发的延迟或失败，包括但不限于：

如果我们或我们的合作者不能及时完成临床开发，可能会给我们带来额外的成本，或损害我们创造产品收入或开发、监管、商业化和销售里程碑付款或产品销售版税的能力。

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如果我们或我们的合作者遇到任何续如果难以招募患者参加临床试验，临床试验可能会被推迟或受到其他不利影响。

临床试验的及时完成在很大程度上取决于患者的登记情况。影响患者登记的因素有很多，包括：

如果我们难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟或终止正在进行或计划中的临床试验，这两种情况中的任何一种都会对我们的业务产生不利影响。

我们可能无法成功识别、开发或商业化候选新产品或现有候选产品的新应用。

我们业务的成功主要取决于我们识别和验证新的生物疗法和/或应用的能力，包括通过使用我们的SEMA4D抗体平台和我们的ActivMAb抗体发现平台，以及识别、开发和商业化抗体和候选产品的能力，我们可能会自行开发或代表他人开发或授予他人许可。我们的研究工作最初可能在发现潜在的新靶点或候选生物治疗产品方面显示出希望，但由于多种原因未能产生可供临床开发的候选产品，包括：

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他可能阻碍其监管批准、限制其批准用途的商业范围或在任何上市批准后导致重大负面后果的特性。

我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或其他类似外国监管机构的监管批准。我们的试验结果可能会揭示不可接受的副作用或意想不到的特征。在这种情况下，我们可以暂停或终止我们的临床试验，或者FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或受试者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

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此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现任何此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度，或者以其他方式对候选产品的商业前景造成重大损害(如果获得批准)，并可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

如果我们的临床试验没有按照监管要求进行，结果为阴性或不确定，试验设计不佳，或者监管机构可能要求或要求进行额外的试验，我们可能被要求暂停、重复或终止我们的临床试验。

临床试验的设计和实施是一个复杂的过程。我们设计和实施临床试验的经验有限，而且我们可能无法成功或具有成本效益地设计和实施达到我们期望的临床终点的临床试验，甚至根本不能。临床试验必须按照FDA当前的良好临床实践要求或适用的外国监管机构的类似要求进行。临床试验受到FDA、其他外国政府机构以及进行临床试验的研究地点的IRBs或ECs的监督。此外，必须根据适用的现行良好制造规范或cGMP生产的候选产品进行临床试验。FDA、其他外国监管机构或我们，或IRB或EC可以出于各种原因暂停特定临床试验地点的临床试验，包括：

我们面临多重制造风险，任何一种风险都可能大幅增加我们的成本，并限制我们候选产品的供应。

包括我们的候选产品在内的生物制品的制造过程是复杂的，并受到几个风险的影响，包括：

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FDA和类似的外国监管机构的监管审查过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。我们无法在预期的时间内或根本不能为我们的候选产品获得监管部门的批准，这将严重损害我们的业务。

获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间很难预测，但通常需要在临床前研究和临床试验开始后多年，并取决于许多因素。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选产品的监管批准，即使我们的临床前研究或临床试验最初似乎成功，我们现有的候选产品或任何未来的候选产品也可能永远不会获得监管批准。

我们的候选产品可能由于许多原因而无法获得FDA或类似的外国监管机构的批准，包括：

FDA或类似的外国监管机构可能需要更多信息，包括支持批准的额外临床前或临床数据，这可能会推迟或阻止批准和我们的商业化计划，或者我们可能决定放弃开发计划。如果我们获得批准，监管机构可能会批准我们的任何候选产品，其适应症比我们要求的更少或更有限，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能批准其标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。监管当局对证明安全性和有效性所需的数据和结果的评估可能会随着时间的推移而变化，并可能受到许多因素的影响，例如出现新的信息，包括关于其他产品的信息、不断变化的政策和机构资金、人员配置和领导能力。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，他们仍可能面临未来的发展和监管方面的困难，如持续的监管合规和义务。

即使我们获得了候选产品的监管批准，它也将受到FDA和类似的外国、州和当地监管机构的持续监管，包括对安全和其他上市后信息的制造、质量控制、进一步开发、标签、包装、跟踪、储存、分销、安全监控、进出口、广告、促销、记录和报告的要求。FDA和其他适用的外国监管机构继续密切监测任何产品的安全性和有效性，即使在批准后也是如此。如果我们获得批准，我们将被要求向FDA提交定期报告，并将我们知道的不良事件通知它。如果FDA或其他适用的外国监管机构在我们的任何候选产品获得批准后意识到新的安全信息，他们可能会要求更改标签或建立REMS或类似战略，对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督施加持续要求。

此外，药品制造商及其设施要接受FDA和其他监管机构的定期检查，以检查其是否符合cGMP。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，例如不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回该产品或暂停生产。我们对任何获得上市批准的候选产品的广告和推广也将受到FDA和美国其他监管机构以及适用的国际司法管辖区的持续审查。

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如果我们或我们候选产品的制造设施未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将产品商业化和创收的能力。

任何候选产品的广告和推广，即使在美国获得批准后，也将受到FDA的审查。违反适用要求，包括在产品获得批准之前推广我们的候选产品，或为未经批准或标签外的用途推广我们获得批准的产品，可能会受到强制执行函、调查和调查，以及民事和刑事制裁。此外，类似的外国监管机构可以审查任何候选产品在其各自司法管辖区获得批准之前和之后的广告和促销活动。

在美国，根据联邦和州法规，从事不允许的促销我们的产品用于标签外用途也可能使我们面临虚假索赔诉讼，这可能导致行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在参与Medicare、Medicaid和其他联邦医疗保健计划之外、削减或重组我们的业务以及实质性限制公司促销或分销药品的方式的协议。这些虚假索赔法规包括但不限于联邦民事虚假索赔法案，该法案对个人和实体实施民事处罚，尤其是在知情的情况下提出或导致提交虚假或欺诈性的政府资金支付索赔。根据《虚假索赔法》提起的诉讼可以由联邦政府提起，也可以由私人以政府的名义提起诉讼，个人可以从任何判决或和解金额中分得一杯羹。这些虚假索赔法案针对制药和生物制药公司的诉讼在数量和范围上都大幅增加，导致了关于某些销售做法的大量民事和解，包括促进标签外使用。诉讼的这种增长增加了制药或生物制药公司不得不为虚假索赔行动辩护、支付和解罚款或恢复原状、或同意遵守繁重的报告和合规义务的风险，以换取不被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦和州医疗保健计划之外。如果我们不依法推广我们批准的产品，我们可能会受到此类诉讼，这将对我们的业务产生实质性的不利影响, 财务状况和经营结果。在批准上市前进行促销或用于标签外用途也可能在欧洲联盟引起刑事诉讼。

FDA和其他适用的政府机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的法律或法规，以阻止、限制或推迟监管部门对我们候选产品的批准，从而阻止我们产品的销售和促销。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能面临监管审查、执法行动或其他后果，包括失去我们可能获得的任何营销批准，其中任何一项都可能对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

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如果我们未能在国际司法管辖区获得监管机构的批准，我们将无法在这些司法管辖区推销我们的候选产品。损害了我们的前景.

为了在其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须在这些司法管辖区获得单独的营销批准，并遵守其众多和不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，我们必须先获得产品报销批准，然后监管机构才会批准该产品在该国销售。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能确保在任何其他国家获得批准，而一个国家未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家的监管批准过程产生负面影响。此外，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，以后可能会被撤回。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，没有获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害，我们的业务将受到不利影响。我们可能不会及时获得外国监管部门的批准, 如果真的有的话。我们的任何候选产品未能获得美国以外国家监管机构的批准，可能会大大降低该候选产品的商业前景，我们的业务前景可能会下降。

我们的候选产品可能无法在医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他商业成功所必需的人中获得足够的市场接受度。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法在医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人中获得足够的市场接受度。我们的商业成功还取决于第三方付款人(包括政府付款人)对我们的候选产品的承保范围和足够的报销和定价，这可能很难获得或耗时，范围可能有限，并且可能无法在我们寻求营销我们产品的所有司法管辖区获得。我们批准的任何候选产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：

我们的竞争对手可能会开发和营销比我们的候选产品更便宜、更有效、更安全、被认为比我们的候选产品更可取或更快上市的产品或服务，这可能会削弱或消除我们商业化的任何产品或服务的商业成功。

生物技术行业竞争激烈，并受到快速而重大的技术变革的影响。我们目前的候选产品可能面临来自世界各地的大型制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争，这些公司已经上市或正在开发候选产品，以治疗我们计划治疗的相同适应症，或者在与我们的ActivMAb抗体发现平台竞争或潜在竞争的情况下，已经上市的抗体发现平台，或正在推进替代我们ActivMAb平台的方法。我们的许多竞争对手拥有明显更多的财力、技术和人力资源。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

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我们的竞争对手可能会比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其候选产品的批准，而我们可能或可能比我们获得专利保护或其他知识产权的速度更快，这限制了我们开发或商业化我们的候选产品或平台技术的能力。我们的竞争对手还可能开发比我们的平台或候选产品更有效、更方便、更广泛使用或成本更低的药物或抗体发现平台，或者就药物而言，具有更好的安全性。这些竞争对手在制造和营销其产品方面也可能比我们更成功，并且在研发方面拥有明显更多的财政资源和专业知识。

我们的竞争对手还将在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记以及获得补充或必要于我们计划的技术方面与我们竞争。

我们相信，我们能否成功竞争，除其他因素外，将取决于：

如果我们没有成功竞争，我们可能无法从我们获得营销批准的任何候选产品中产生或获得足够的收入，也可能无法实现或保持盈利。

我们可能无法获得持续的可观察效果，或在Pepinemab与抗CTLA-4抗体ipilimumab的临床前研究中观察到的其他免疫疗法联合使用时的益处或协同效应。

基于我们的临床前研究，我们认为Pepinemab与免疫治疗药物(如免疫检查点抑制剂)的结合可能被证明是有益的，因为Pepinemab促进免疫细胞向肿瘤的渗透。因此，我们相信，Pepinemab可以增强其他药物的活性，从而增加外周免疫反应。大多数临床前研究都涉及到抗CTLA-4抗体ipilimumab与免疫疗法的结合。这些研究的结果表明，Pepinemab与CTLA-4检查点抑制物联合使用可以通过放大这种检查点抑制物的益处而大大增强对肿瘤的免疫反应。然而，尽管我们已经进行了关于Pepinemab与其他免疫疗法联合使用的研究，但尚不清楚这种联合治疗是否会具有在动物模型中通过Pepinemab与抗CTLA-4抗体联合进行的临床前研究所显示的相同的益处或协同作用。因此，我们可能无法生成足够的数据来证明Pepinemab与其他免疫疗法联合使用的临床试验的有效性和安全性，这可能会导致临床试验的重大挫折，并改变我们的开发计划。如果未来的临床试验没有产生有利的结果，我们获得监管部门批准的Pepinemab的能力可能会受到不利影响。

我们可能需要开发或获得额外的能力，或与第三方达成安排，以将任何获得监管部门批准的候选产品商业化，并且在这样做的过程中我们可能会遇到意想不到的成本或困难。

我们将需要获得更多的能力，并有效地管理我们的运营和设施，以成功地进行和完成未来的研究、开发和商业化努力。目前，我们没有准备上市审批申请、商业规模制造、管理大型信息技术系统或管理大型分销系统的经验。我们将需要与第三方达成安排或增加人员和扩大我们的能力，

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这可能会使我们现有的管理、运营、监管合规、财务和其他资源紧张。 不能保证我们将能够进入第三方商业化或以有利的条件或根本不存在的分销安排。在一定程度上，我们确实达成了这样的安排，我们将依赖我们的营销和分销合作伙伴。在达成第三方营销或分销安排时，我们预计会产生大量额外费用。如果我们不能以可接受的条款或根本不能达成这样的安排，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管部门批准的候选产品商业化。根据第三方关系的性质，我们可能对这些第三方几乎没有控制权，并且这些第三方中的任何一个都可能无法将必要的资源和注意力投入到有效地销售、营销和分销我们的产品上 和/或符合适用的法律和法规要求。如果我们不能成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

我们计划开展工艺开发活动，以支持后期开发和商业化活动，并寻求我们的候选产品的批准。如果我们的生产流程得不到及时批准，我们在监管部门批准销售后生产产品的能力可能会被推迟，这将进一步推迟我们能够从此类产品的销售中获得收入的时间段，如果我们甚至能够创造收入的话。

即使我们将候选产品商业化，它或我们开发的任何其他候选产品也可能会受到不利的定价法规、第三方保险或报销做法或医疗改革举措的约束，这可能会损害我们的业务。

我们成功地将任何候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他组织为我们的候选产品提供的保险范围和足够的补偿。管理新药上市审批、定价和报销的法律因国家而异。我们不能确保我们商业化的任何产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平是多少。承保范围和报销可能会影响我们获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

如果我们成功地将我们的任何候选产品商业化，我们可能会参加医疗补助药品返点计划。需要联邦基金的参与，才能获得联邦资金，用于医疗补助和联邦医疗保险B部分(如果适用)下覆盖的门诊药物。根据医疗补助药物回扣计划，我们将被要求向每个州的医疗补助计划支付退款，这些药物分发给联邦医疗补助受益人并由州医疗补助计划支付，作为向各州提供联邦资金用于医疗补助和联邦医疗保险计划B部分药物的条件。

联邦法律要求参加医疗补助药品回扣计划的任何公司也要参加公共卫生服务的340B药品定价计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下制造商的药品。340B药品定价计划要求参与的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保门诊药品的340B“最高价格”的费用。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得卫生服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。

此外，制造商还必须参加美国退伍军人事务部的定价计划，即VA、联邦供应时间表或FSS定价计划，才有资格获得联邦医疗补助和医疗保险B部分计划下的联邦资金支付的产品，并由某些联邦机构和受赠人购买。根据该计划，制造商有义务根据FSS合同提供其创新者和单一来源的产品供采购，并向四个联邦机构、美国国防部、公共卫生服务和美国海岸警卫队收取不高于法定联邦最高价格的价格。此外，根据国防部为执行2008财年国防授权法案第703条而发布的规定，制造商必须就其创新者和单一来源产品的使用提供回扣，这些产品由TRICARE网络零售药店分发给TRICARE受益人。340B、FSS和TRICARE计划下的要求可能会减少我们可能从未来商业化的任何产品中产生的收入，并可能对我们的业务和运营结果产生不利影响。

当前和未来的立法可能会增加我们候选产品商业化的难度和成本，并影响我们或我们的合作伙伴可能获得的价格。

美国和许多外国司法管辖区已经颁布或提议了影响医疗保健系统的立法和监管变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。

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在美国，联邦医疗保险覆盖s药品购买者符合条件的受益人 穿过联邦医疗保险D部分和报销What‘这样的购买基于联邦医疗保险B部分下医生管理的药物的平均销售价格。联邦医疗保险cOST减少努力，以及其他计划,可能会降低我们获得批准的任何产品的承保范围和报销率。而联邦医疗保险的实践应用程序y仅限于药品福利它的对于受益人，私人支付者在设定自己的报销费率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，医疗保险导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

《平价医疗法案》极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健筹资的方式。“平价医疗法”及其某些条款受到司法挑战，以及废除或取代它们或改变其解释和执行的努力。例如，《税法》包括一项条款，废除了《平价医疗法案》对未能在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的某些个人施加的基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制”。此外，国会还废除了《平价医疗法案》规定的某些费用，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收的税，根据市场份额对某些医疗保险提供者征收的年费，以及对非豁免医疗器械征收的医疗器械消费税。2018年两党预算法修订了联邦医疗保险法规，自2019年1月1日起生效，将医疗保险D部分受益人在保险缺口中所需的制造商折扣提高到谈判价格的70%，通常被称为“甜甜圈洞”。与《平价医疗法案》相关的更多立法变化、监管变化和司法挑战仍然是可能的，但这种潜在变化或挑战的性质和程度目前尚不确定。我们继续评估目前颁布或未来可能修改的《平价医疗法案》对我们业务的影响。

此外，自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。例如，国会赤字削减联合特别委员会没有实现有针对性的赤字削减，这引发了对几个政府计划的自动削减。与随后的立法一致，这包括到2029年，除非国会采取额外行动，否则向提供者支付的医疗保险总支出平均每财年减少2%。此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，美国国会进行了调查，并提出了一些法案，这些法案旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，审查制造商的患者计划，以及改革政府计划的药品报销方法。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制，以及透明度措施。

我们预计，已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们获得批准的任何产品的覆盖范围、支付和价格方面的额外下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

如果我们能够成功地将我们的任何候选产品商业化，如果我们参与了Medicaid药品回扣计划或其他政府定价计划，如果我们不遵守这些计划下的报告和付款义务，可能会导致额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

医疗补助药品回扣计划和其他政府定价计划要求参与的制造商向各个政府机构报告定价数据。定价计算因产品和计划而异，包括Medicaid药品返点计划的平均制造商价格和最佳价格、根据Medicare计划B部分支付的特定类别药物的平均销售价格以及VA FSS定价计划的非联邦平均制造商价格。如果我们成功地将我们的任何产品商业化并参与此类政府定价计划，我们将对与提交定价数据相关的错误负责。这一责任可能是巨大的。例如，如果我们被发现故意向政府提交虚假的平均制造商价格、平均销售价格、最佳价格或非联邦平均制造商价格信息，或未能及时提交此类信息，我们可能会被处以重大民事罚款。上述情况也可能成为其他制裁的理由，例如终止医疗补助药品回扣计划。

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针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们候选产品的商业化。

我们面临着与在人体试验中测试我们的候选产品相关的固有产品责任风险，如果我们将我们开发的任何产品商业化，可能面临更大的风险。参与我们试验的受试者、患者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对此类索赔为自己辩护，我们可能会招致巨额债务。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

虽然我们目前持有符合行业标准的试行责任保险，但保险金额可能不足以涵盖我们可能产生的所有责任。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。如果我们的候选产品获得市场批准，我们打算将我们的产品保险范围扩大到包括商业产品的销售，但我们可能无法获得商业上合理的产品责任保险。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，特别是如果判决超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用、透明度和其他医疗法律法规的约束，违反这些法律和法规可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、行政负担以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与第三方付款人、患者和客户的安排和互动可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括但不限于以下内容：

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有关这些法律的更多信息，请参见上文标题为“美国政府法规-联邦和州欺诈和滥用、数据隐私和安全法律和法规”下的“政府法规”部分。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。尽管合规项目有助于降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险并不能完全消除。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及我们的业务削减或重组。针对违反这些法律法规的行为或调查进行辩护，即使最终成功，也将产生巨额法律费用，并转移管理层对我们业务运营的注意力。

我们的内部计算机系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致某些医疗保健法规定的处罚和责任。

尽管我们实施了我们认为提供了足够保障的网络安全措施，但我们的信息技术和基于互联网的系统，包括我们现在和未来的CRO以及其他承包商和顾问的系统，很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、入侵和其他网络安全事件的破坏、中断或故障。由于持续的新冠肺炎疫情，我们的大多数员工都在远程工作，我们面临着与远程工作相关的高风险，包括我们的信息技术系统的压力。我们的信息技术和基于互联网的系统在过去和未来都可能受到未经授权访问、入侵、渎职或其他系统中断的企图，到目前为止，这些都不是我们所关心的。在某些情况下，很难预测或立即发现此类事件及其造成的损害。此类事件可能导致敏感数据的泄露，包括员工、客户、合作伙伴、临床试验患者和其他人的商业机密、知识产权、个人身份或敏感信息的丢失，从而导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们部分依赖我们的第三方研究机构合作者来研究和开发我们的候选药物，以及生产我们的候选药物和进行临床试验的其他第三方。, 与他们的计算机系统相关的类似网络安全事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。根据HIPAA、其他美国联邦和州法律的规定以及非美国司法管辖区的要求，必须向受影响的个人和政府报告某些数据安全违规行为，在某些情况下还必须向媒体报告，还可能适用经济处罚。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选药物的进一步开发和商业化可能会被推迟。.

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我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守FDA的规定或类似的外国监管机构的规定、向FDA或类似的外国监管机构提供准确的信息、遵守我们制定的制造标准、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及由类似的外国监管机构制定和执行的类似法律和法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们已经采纳了商业行为和道德规范，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响, 包括施加巨额罚款或其他制裁。

我们的持续运营和未来的成功依赖于关键人员，某些关键人员的流失可能会严重阻碍我们推进业务计划的能力。

为了取得成功，我们必须招聘、留住、管理和激励合格的临床、科学、技术和管理人员，而我们面临着对经验丰富的人员的激烈竞争。如果我们不能成功地吸引和留住合格的人才，特别是在管理层，这可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。特别是，我们高度依赖我们的创始人兼首席执行官莫里斯·佐德勒博士。如果我们不能及时招聘合适的接班人，失去佐德勒博士或我们的一名或多名其他高管可能会对我们不利。制药领域对合格人才的竞争非常激烈，因此，我们可能无法继续吸引和留住业务发展所需的合格人员，或招聘合适的接班人。

与我们竞争合格人才的许多其他生物制药公司拥有比我们更多的财务和其他资源，以及不同的风险状况。它们还可能为职业发展提供更多样化的机会和更好的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们发现和开发候选产品的速度和成功率以及我们的业务将受到限制。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验。如果这些第三方现在或将来不能成功履行其合同职责、遵守预算和其他财务义务或在预期的最后期限前完成，我们可能无法及时或经济高效地获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化。

我们依赖并预计将继续依赖第三方CRO进行临床前和临床试验。由于我们依赖第三方进行临床试验，我们必须依靠他人的努力，不能总是控制或准确预测此类试验的时间、与此类试验相关的成本或此类试验所遵循的程序。我们预计在可预见的未来不会大幅增加我们的人员，因此，我们预计将继续依赖第三方进行我们未来的所有临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或在预期的最后期限内完成试验，如果他们没有按照预算金额进行试验，如果他们获得的临床数据的质量或准确性因他们未能遵守我们的临床方案或其他原因而受到损害，或者如果他们未能保持符合适用的政府法规和标准，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，或者可能变得昂贵得令人望而却步，我们可能会因为未能遵守适用的法律和法规而受到FDA和国际司法管辖区类似监管机构的潜在强制执行，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。此外，我们希望与第三方供应商和CRO在与我们的药物开发努力相关的临床前研究和临床试验方面发展更多的关系。更换或增加额外的CRO会带来额外的成本，并且需要管理时间和精力。如果发生未治愈的重大违约，我们的CRO有权终止与我们的协议。我们的一些CRO可能有其他权利终止他们与我们的协议, 包括出于以下原因：如果确定参与我们临床试验的受试者的安全需要终止；如果我们为了债权人的利益进行转让；或者如果我们被清算。识别、鉴定和管理第三方服务提供商的绩效可能会非常困难、耗时，并会导致我们开发计划的延迟。此外，有一个自然的过渡期，当新的CRO开始工作时，新的CRO可能不会提供与原始提供者相同类型或级别的服务。如果我们与第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排，或无法以商业合理的条款和/或及时这样做。

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我们依赖第三方制造商生产用于临床试验的药品和药品，我们的供应链也依赖于第三方。我们与这些第三方中的任何一方遇到的任何问题都可能推迟我们候选产品的生产，这可能会损害我们的运营结果。

我们目前没有为我们的候选产品的临床或商业生产运营制造设施。我们没有，目前也不打算获得或开发制造原料药或成品药物以用于人体临床试验或潜在商业化的设施或能力。

Catalent Pharma Solutions或Catalent根据与我们的制造协议条款生产用于临床试验的Pepinemab，我们使用其他第三方进行制造过程的其他方面。如果我们目前使用的组织(包括Catalent)无法扩大生产规模，或者我们在其他方面遇到任何问题，我们没有与替代供应商签订合同。如果我们遇到其中任何一个的问题，包括他们无法规模化生产或设施出现问题，而我们无法安排替代的第三方制造来源，或以商业合理的条款或及时这样做，我们可能会延误我们候选产品的开发。

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品或产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括依赖第三方的法规遵从性和质量保证、第三方由于我们无法控制的因素(包括无法生产我们的候选产品或我们最终可能根据我们的规格进行商业化的任何产品)而违反制造协议的可能性，以及第三方根据其自身的业务优先级终止或不续订协议的可能性。

我们可能无法成功地建立和维护更多的合作，这可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响。

除了我们目前的研发合作，我们战略的一部分是在未来进入更多的研发合作，包括与制药公司的合作。我们在寻找适当的发展伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们可能无法成功地为我们现有或未来的任何其他候选产品和计划建立合作或其他替代安排，因为我们的研究和开发渠道可能不足，我们的候选产品和计划可能被认为处于协作努力的早期开发阶段，第三方可能不认为我们的候选产品和计划具有证明安全性和有效性的必要潜力。即使我们成功地努力建立新的合作关系，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或审批被推迟，或者已批准的候选产品的销售情况令人失望，我们可能无法维持此类合作。

此外，如果我们无法建立和维护与我们的候选产品相关的其他协作：

合作可能要求我们放弃对我们候选产品开发的重要权利和控制权，或者以其他方式受到不利条款的约束。

如果我们与合作者签署合作协议、许可协议或类似协议以开发候选产品，则该合作者可能拥有进一步开发候选产品的某些权利，其中可能包括设计和进行临床试验、准备和归档获得监管批准所需的文件，以及产品的制造、销售、营销和其他商业化(如果获得监管批准)。对企业合作者的依赖可能会使我们面临许多风险，包括：

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有关知识产权的风险

如果我们不能在美国和全世界获得、维护或保护知识产权，我们就可能无法在我们的市场或全球有效竞争。

我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可人、被许可人或合作者建立、维护和保护专利和其他知识产权以及在不侵犯他人知识产权的情况下运营的能力。我们已经在美国和外国司法管辖区提交了大量专利申请，以获得我们发明的专利权。我们还从第三方获得了专利授权。其中一些许可赋予我们准备、提交和起诉专利申请以及维护和执行我们许可的专利的权利。

专利诉讼过程既昂贵又耗时，我们和我们当前或未来的许可人、被许可人或合作者可能无法以合理的成本或及时地准备、提交和起诉所有必要或可取的专利申请。美国专利商标局(USPTO)和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款，以及在专利颁发后的某些定期维护和年金费用。我们或我们的许可人、被许可人或合作者也有可能在获得专利保护之前，未能确定在开发和商业化活动过程中作出的发明的可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请和专利的准备、提交、起诉和维护，这些专利包括我们向第三方授权或授权给第三方的技术，在这些情况下依赖于我们的许可人、被许可人或合作者。因此，这些专利和专利申请可能不会在任何时候都以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和执行。如果我们当前或未来的许可方、被许可方或合作者未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，则此类权利可能会减少或取消。如果我们的许可人、被许可人或合作者在起诉、维护或执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，这些专利权可能会受到损害。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们和我们当前或未来的许可人、被许可人或协作者的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值是高度不确定的。我们和我们的许可人、被许可人或合作者的未决专利申请和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争技术和产品商业化。专利审查过程可能要求我们或我们的许可人、被许可人或合作者缩小我们或我们的许可人、被许可人或合作者待决和未来专利申请的权利要求范围，这可能会限制可能获得的专利保护范围。我们和我们的许可人、被许可人或合作者的专利申请不能针对实践该等申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非且直到专利从该等申请中发出，然后该等专利权只能在所发出的权利要求涵盖侵权技术的范围内被强制执行。

此外，在一些国家，申请者无法保护治疗人类的方法或医疗过程。印度和其他国家颁布了各种规则和法律，禁止发布专利主张，涵盖医生可以在人类或任何其他动物身上行医以治疗疾病或疾病的方法。此外，许多国家制定了法律和监管制度，不为已知化合物的使用方法提供专利保护。在这些国家

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在国家和司法管辖区内，只有在新产品或新产品的情况下才能获得产品索赔。缺乏这种专利保护可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品获得监管批准并商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。我们希望在那些我们起诉专利的国家获得监管部门的批准后，寻求延长专利期限。这包括在美国根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》，该法案允许代表活性成分首次许可商业用途的产品的专利期在专利到期后最多延长5年，但不超过产品批准之日后14年。然而，适用当局，包括美国的USPTO和FDA，以及其他国家/地区的同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够参考我们的临床和临床前数据，并比其他情况下更早地推出他们的产品。

最后，我们的专利组合涵盖世界各地不同司法管辖区的已申请专利和待批专利申请，而涵盖每个不同技术领域的待决专利申请或已颁发专利可能会根据商业相关性、专利地位实力、专利覆盖范围、权利要求范围或任何其他与知识产权相关的变量而被赋予不同的相对和未来价值。也就是说，我们专利组合的某些方面，包括我们候选产品和平台技术的各个方面，可能比我们专利组合的其他方面更有价值。例如，包括Pepinemab技术的专利和专利申请对我们公司可能特别有价值，因为它们包括对我们业务未来至关重要的特定候选产品和医学适应症。无法获得包含这些关键技术的专利可能比无法获得包含我们业务其他方面的专利更不利地影响我们的业务。因此，在这些特定专利组合中遇到的不利事件可能严重阻碍我们在这些关键技术领域商业化和开展业务的能力。

在全球范围内，在世界所有国家对候选产品和实验室方法或平台技术申请、起诉、强制执行和保护专利的成本将高得令人望而却步，而且我们或我们的许可人或合作者在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，如上所述，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的法律。因此，我们和我们的许可人或合作者可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们和我们的许可人或合作者的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们和我们的许可人或合作者的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们和我们许可人或协作者的技术来开发他们自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们和我们的许可人或协作者拥有专利保护但执法法律没有美国那么保护的地区。这些产品可能与我们的候选产品竞争，而我们和我们的许可方或协作者的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利和其他知识产权保护，特别是与生物制药或实验室平台技术有关的专利保护，这可能会使我们和我们的许可人或合作者难以阻止对我们和我们的许可人或合作者的专利的侵犯，或阻止与我们和我们的许可人或合作者的商业努力竞争的产品的营销。在外国司法管辖区执行我们和我们许可人或协作者的专利权的诉讼需要大量的财政资源，可能会转移我们和我们许可人或协作者的努力和注意力，使我们和我们的许可人或协作者的专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，并可能使我们和我们的许可人或协作者的专利面临不颁发的风险。这反过来可能会激起第三方对我们或我们的许可人或合作者提出索赔。我们或我们的许可人或协作者可能不会在我们或我们的许可人或协作者发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。

在某些国家，特别是发展中国家，对可专利性的要求可能不同。与美国不同的是，在印度，药物的监管批准与其专利状态之间没有联系。此外，仿制药或生物相似药品制造商或其他竞争对手可能会对我们或我们的许可人或合作者的专利的范围、有效性或可执行性提出质疑，要求我们或我们的许可人或合作者进行复杂、漫长和昂贵的诉讼或其他授权后诉讼。仿制药或生物相似药物制造商可能会在许多国家开发、寻求批准并推出我们产品的生物相似版本，而无需进行广泛的临床试验。除了印度，欧洲的某些国家和包括中国在内的发展中国家也有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。在这些国家/地区，如果专利被侵犯，我们和我们的许可人或合作者可能获得有限的补救措施

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如果我们或我们的许可人或合作者被迫向第三方授予许可，这可能会大幅降低这些专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们和我们的许可人或合作者在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

专利法和有关专利的判例的改变可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。

与其他生物技术和制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利涉及技术和法律上的复杂性，而获得和实施生物制药专利是昂贵、耗时和固有的不确定因素。近年来，最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了我们和我们的许可人或合作者在未来获得专利的能力方面的不确定性增加外，这种事件的组合还造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们和我们的许可人或合作者获得新专利或强制执行现有专利的能力，以及我们和我们的许可人或合作者未来可能获得的专利。

专利立法可能会增加围绕起诉我们和我们的许可人或合作伙伴的专利申请以及执行或保护我们或我们的许可人或合作伙伴发布的专利的不确定性和成本。《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》于2011年签署成为法律，其许多实施条例于2013年生效。Leahy-Smith法案包括对美国专利法的一些重大修改，包括修改美国专利法，将专利授予第一个提交申请的发明人，而不是第一个发明。这些变化包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。《莱希-史密斯法案》及其实施条例导致的专利法变化可能会增加围绕起诉我们或我们的许可人或合作伙伴的专利申请以及执行或保护我们或我们的许可人或合作伙伴发布的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

此外，《莱希-史密斯法案》规定了各种授权后诉讼程序，为挑战者提供了各种法律途径和机会，以挑战和废除我们可能在美国获得的任何已授权专利。因此，即使权利要求在美国以专利形式发布，它们也不是不受攻击、修改和/或取消的。美国国会不断宣布旨在进一步修改这些法律的新提案，这导致美国专利的价值和实力都不稳定，特别是在生物技术领域。因此，《莱希-史密斯法案》和美国可能颁布的任何其他后续法律在我们的专利组合的估值中都是一个巨大的风险。例如，已经提出立法，试图遏制拥有专利权的非执业实体滥用专利。美国的这类拟议立法包括了一些条款，使得在美国对专利权提起诉讼的成本和风险大大增加。如果这些条款中的任何一项在美国颁布，损害了专利权人执行其专利权的能力，那么我们在美国执行专利而不会招致重大财务风险的能力将面临巨大的不确定性。

我们可能卷入保护或执行我们的知识产权的诉讼，这可能是昂贵的、耗时的、分散注意力的、不可预测的和不成功的，因此可能对我们的业务和财务状况的成功产生实质性的不利影响。

第三方可能侵犯我们或我们的许可人或合作者的专利，或挪用或以其他方式侵犯我们或我们的许可人或合作者的知识产权。被许可人或许可人可能违反管理专利发明实践的合同协议。在未来，我们或我们的许可人或合作者可能会提起法律诉讼，以强制或捍卫我们或我们的许可人或合作者的知识产权，保护我们或我们的许可人或合作者的商业秘密，或确定我们拥有或控制的知识产权的有效性或范围。此外，第三方可能会对我们或我们的许可人或合作者提起法律诉讼，以质疑我们拥有或控制的知识产权的有效性或范围。这些法律程序可能既昂贵又耗时，而且我们或我们的许可人或合作者的许多对手在这些诉讼中可能有能力投入比我们或我们的许可人或合作者多得多的资源来起诉这些法律行动。因此，尽管我们或我们的许可人或合作者尽了最大努力，我们或我们的许可人或合作者可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们拥有或控制的知识产权，特别是在法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家，或者在由于当地习俗和不发达的执法协议而执法力度较小的国家。诉讼可能会导致巨额成本和管理资源的转移，这可能会损害我们的业务和财务业绩。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有或授权给我们的专利部分或全部无效或不可强制执行。, 或者可以以我们或我们的许可人或合作者的专利主张不包括所述推定侵权技术为由，拒绝阻止另一方使用有争议的技术。任何诉讼程序中的不利结果可能会使我们或我们的许可人或合作者的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。

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第三方发行前向USPTO提交现有技术，或反对、派生、重新审查、授权后审查、各方间审查或干预程序，或在美国或其他司法管辖区由第三方发起或由我们或我们的许可人或合作者提起的其他发行前或授权后程序可能是必要的。对于不受《莱希-史密斯法案》第一次提交条款约束的申请和授予的专利，美国专利商标局可以启动干预程序，以确定我们或我们的许可人或合作者的专利或专利申请的发明优先权。不利的结果可能要求我们或我们的许可方或合作者停止使用相关技术并将我们的候选产品商业化，或者试图从胜利方那里获得有争议的技术的许可。如果胜利方不按商业上合理的条款向我们或我们的许可人或合作者提供许可，或者如果胜利方根本不提供许可，我们的业务可能会受到损害。即使我们或我们的许可方或协作者获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们或我们的许可方或协作者许可的相同技术。此外，如果我们或我们的许可方或合作者的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，对当前或未来的候选产品或平台技术进行许可、开发或商业化。即使我们成功地为这样的诉讼或诉讼辩护，它们通常也需要大量的资金资产，在这样的诉讼过程中，这可能会分散我们的管理层和其他员工的注意力。如果我们被发现故意侵犯了一项专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。

第三方可能对我们提起诉讼，指控我们或我们的员工侵犯他们的知识产权，或者我们可能对第三方提起法律诉讼，挑战由第三方控制的知识产权的有效性或范围，结果将是不确定的，不利的裁决可能会对我们的业务和财务状况的成功产生重大不利影响。

第三方可能会对我们或我们的许可人或合作者提起诉讼，指控我们或我们的许可人或合作者侵犯了他们的知识产权，或者我们或我们的许可人或合作者可能会对第三方提起法律诉讼，以质疑第三方控制的知识产权的有效性或范围，包括在异议、干预、复审、授权后审查、各方之间的审查，或在美国或其他司法管辖区的派生程序中。这些诉讼可能既昂贵又耗时，我们或我们的许可人或合作者在这些诉讼中的许多对手可能有能力投入比我们或我们的许可人或合作者更多的资源来起诉这些法律行动。

不利的结果可能要求我们或我们的许可方或合作者停止使用相关技术，或停止开发我们的候选产品或将其商业化，或者试图从胜利方那里获得许可权利。

如果胜利方不以商业上合理的条款或根本不向我们或我们的许可人或合作者提供有争议技术的许可，我们的业务可能会受到损害。即使我们或我们的许可方或协作者获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们或我们的许可方或协作者许可的相同技术。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务和财务状况造成实质性损害。

此外，我们的许多员工，包括我们的高级管理人员，都曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司的行业，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。其中一些员工签署了与以前的工作有关的转让、所有权、保密或竞业禁止协议。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用任何第三方的专有信息或专有技术，但我们或这些员工可能会被要求使用或披露任何此类员工前雇主的机密信息或知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。诉讼可能是必要的，以对抗这些索赔，这些索赔可能代价高昂，导致重大延误，并可能对我们的业务和财务状况造成实质性损害。

如果我们不起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，失去关键人员的服务，或遭受重大金钱损害。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本并分散管理层的注意力。

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我们的专利条款可能不足以有效地保护我们的候选药物和业务。

在我们提交专利申请的大多数国家/地区，包括美国，已发布专利的有效期是自适用国家/地区非临时专利申请的最早申请日期起20年。对于在美国颁发的任何专利，只要我们满足获得此类专利期限延长的适用要求，我们可能有权获得专利期限延长或延长专利到期日。虽然可以获得这种延期，但专利的有效期及其提供的保护从定义上讲是有限的。即使我们的候选药物获得了专利，一旦一种药物的专利有效期到期，我们可能会面临来自其他公司的竞争以及仿制药的竞争。如果针对我们目前正在处理的专利申请颁发专利，则所产生的专利预计将在2025年至2038年之间到期，但不包括任何潜在的专利期延长或调整。在我们已颁发的专利到期后，我们将无法向潜在竞争对手主张此类专利权，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响。

此外，根据任何已颁发的专利授予的权利可能不会为我们提供保护或相对于具有类似技术的竞争对手的竞争优势。此外，我们的竞争对手可能会独立开发类似的技术。出于这些原因，我们可能会在技术、平台和候选产品方面面临竞争。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查所需的时间很长，相关专利有可能在任何特定候选产品商业化之前失效，或者这种专利在商业化后只在很短的一段时间内有效，从而削弱了该专利的任何重大优势。

如果我们没有根据哈奇-瓦克斯曼修正案和其他国家/地区的类似立法获得额外的保护，延长我们与候选药物相关的专利的期限，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们候选药物的监管批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利如果颁发，可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期恢复。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利期限延长最多五年，作为对药物开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。然而，专利期限延长不能延长专利的剩余期限，从FDA批准药物之日起总共不能超过14年，而且一种特定药物只能延长一项专利。

延长专利期限的申请需要得到美国专利商标局和FDA的批准。我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得特定专利的专利期延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的药物的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会更早获得竞争药物的批准。因此，我们的创收能力可能会受到实质性的不利影响。

如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系发生中断，我们可能被要求支付金钱损害赔偿金，或者可能失去对我们的业务至关重要的许可权。

我们与第三方签订了许可协议，为我们提供了各种第三方专利和专利申请的权利，包括起诉专利申请和强制执行专利的权利。其中某些许可协议规定，出于各种目的，我们可能会与第三方签订额外的许可和资金安排，也可能会对我们施加勤奋、开发或商业化时间表以及里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。其中某些许可协议为我们提供了在全球或特定地理区域实施技术的独家权利。此外，根据我们现有的某些许可协议，一旦我们的候选药物商业化，我们有义务支付产品净销售额的特许权使用费，支付一定比例的再许可收入，支付与我们的候选药物相关的其他指定付款和/或支付许可证维护和其他费用。根据这些协议中的某些协议，我们也有临床开发义务，我们必须满足这些义务。如果我们未能履行我们当前或未来许可协议下的义务，我们的交易对手可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销许可证涵盖的任何药物或候选药物，或者我们可能面临这些协议下的金钱损害或其他处罚要求。这种情况可能会使这些产品和我们公司的价值缩水。终止这些协议中提供的许可或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不谈判条款较差的新协议或恢复协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。

特别是，我们阻止第三方直接或间接制造、使用、销售、提供销售或进口我们的任何专利发明的能力，在一定程度上将取决于我们能否成功地获得、捍卫和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。对于被许可的知识产权和公司所有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都将获得专利，我们也不能确保我们的任何现有专利或可能在

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未来将在保护我们的平台和候选产品以及用于制造这些平台和候选产品的方法方面具有商业用途。我们已颁发的专利和未来可能颁发的专利可能会受到挑战、无效或规避，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关平台或候选产品的能力，或者限制我们对我们的技术、平台和候选产品的专利保护期。

我们无法保护我们的机密信息和商业秘密，这将损害我们的业务和竞争地位。

除了为我们的一些技术和产品寻求专利外，我们还依靠商业秘密，包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反这些协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院可能不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果竞争对手合法获取或独立开发我们的任何商业秘密，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位和我们的业务。

与我们的证券相关的风险

我们的某些管理层，包括我们的首席执行官、董事会主席及其附属公司，拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

截至2021年12月31日，我们的高管和董事以及他们各自的关联公司实益拥有我们已发行普通股的约44.7%，其中包括我们的董事长阿尔伯特·D·弗里德伯格，他实益拥有我们已发行普通股的38.8%，其中28.6%的已发行普通股由FCMI母公司实益拥有。

因此，这些股东有能力通过这种所有权地位控制我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件、批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约。这类股东的利益并不总是与其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。这些庞大的附属公司持股也可能导致我们股票缺乏流动性。

我们可能会出售额外的股权或债务证券或达成其他安排来为我们的业务提供资金，这可能会导致我们的股东被稀释，并对我们的业务施加限制或限制。

在我们能够从我们的产品中产生足够的收入之前，如果有的话，我们预计将通过公共或私人股本或债券发行为未来的现金需求提供资金。我们还可以通过政府或其他第三方资金以及其他合作、战略联盟和许可安排寻求额外资金。

这些融资活动可能会对我们的股东权利以及我们的运营产生不利影响，而且这些额外的资金可能不会以合理的条件提供，如果有的话。如果我们通过发行额外的债务或股权证券来筹集更多资金，可能会导致我们现有股东的稀释和/或增加固定支付义务。此外，这些证券可能拥有优先于我们普通股的权利，并可能包含限制我们的运营并可能损害我们的竞争力的契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。此外，如果我们通过与合作伙伴的安排寻求资金，这些安排可能要求我们放弃对我们的某些技术或候选产品的权利，或者以其他方式同意对我们不利的条款。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

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我们是JOBS法案中定义的“新兴成长型公司”，将能够利用适用于新兴成长型公司的减少的披露要求，这可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力，并对我们的普通股的市场价格产生不利影响。

只要我们仍是JOBS法案中定义的“新兴成长型公司”，我们就可以利用适用于非“新兴成长型公司”的上市公司的各种要求的某些豁免，包括：

我们可能会利用这些豁免，直到我们不再是一家“新兴成长型公司”。在下列情况中，我们将不再是一家“新兴成长型公司”：(I)2023年12月31日；(Ii)我们的年度总收入达到或超过10.7亿美元的第一个财年的最后一天；(Iii)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期；或(Iv)截至任何财年结束时，非关联公司持有的普通股的市值在该财年第二季度末超过7亿美元的日期。

我们目前打算利用一些降低的监管和报告要求，只要我们有资格成为一家“新兴成长型公司”就可以利用这些要求。例如，根据《就业法案》第107(B)条，我们已选择使用延长的过渡期来遵守《就业法案》第102(B)条规定的新会计准则或修订后的会计准则。这次选举使我们能够推迟采用新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期，直到这些准则适用于私营公司。因此，我们的财务报表可能无法与符合上市公司生效日期的公司进行比较。

我们的独立注册会计师事务所将不会被要求提供一份关于我们财务报告内部控制有效性的证明报告，只要我们符合“新兴成长型公司”的资格，这可能会增加我们财务报告内部控制的重大弱点或重大缺陷未被发现的风险。同样，只要我们符合“新兴成长型公司”的资格，我们就可以选择不向股东提供某些信息，包括某些财务信息和有关高管薪酬的某些信息，否则我们将被要求在提交给美国证券交易委员会的文件中提供这些信息，这可能会增加投资者和证券分析师评估我们公司的难度。我们无法预测投资者是否会因为我们依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动，可能会下跌。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能会因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

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项目1B。未决员工评论。

没有。

项目2.财产

我们的主要执行办公室位于纽约州罗切斯特市，约有31,180平方英尺的租用办公室和实验室空间，用于我们的一个运营部门，即发现和开发用于治疗严重疾病和有未得到满足的医疗需求的疾病的靶向生物疗法。

项目3.法律诉讼

我们可能会不时卷入法律程序，或在我们的正常业务过程中受到索赔。吾等目前并无参与任何法律程序，而该等法律程序如被裁定为对吾等不利，则会个别或合并对吾等的业务、经营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

第4项矿山安全信息披露

不适用。

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第二部分

第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克上市 市场编号为“VCNX”。

截至2022年3月25日，共有143名普通股持有者。实际的股东人数超过了这一记录持有人的数量，包括作为实益所有人但其股票由经纪人和其他被提名者在街头持有的股东。

回购Vaccinex证券

在截至2021年12月31日的第四季度，我们没有回购任何股票。

最近出售的未注册证券

于截至2021年12月31日止财政年度内，吾等并无根据经修订的证券法(“证券法”)第4(A)(2)节作为一项不涉及公开发售的交易发行任何股份。

项目6.保留

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第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

您应该阅读以下对财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他地方的相关附注(Form 10-K)。正如在题为“关于前瞻性陈述的特别说明”一节中所讨论的那样，以下讨论和分析包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，以及一些假设，如果这些假设从未实现或被证明是错误的，可能会导致我们的结果与这些前瞻性陈述明示或暗示的结果大不相同。可能导致或促成这些差异的因素包括但不限于本10-K年度报告第I部分第1A项下“风险因素”一节所讨论的因素。

公司概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，致力于发现和开发有针对性的生物疗法，用于治疗严重疾病和有未得到满足的医疗需求的情况，包括癌症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病。我们相信我们是信号素4D或SEMA4D生物学领域的领导者，我们是唯一一家将SEMA4D作为治疗癌症、神经退行性疾病或自身免疫性疾病的潜在疗法的公司。SEMA4D是一种细胞外信号分子，调节免疫和炎症细胞向损伤、癌症或感染部位的迁移。我们正在利用我们的SEMA4D抗体平台和我们对SEMA4D生物学的广泛知识来开发我们的主要候选产品Pepinemab，我们相信这种抗体使用了新的作用机制。我们专注于开发用于治疗头颈癌、非小细胞肺癌、亨廷顿病和阿尔茨海默病的多肽单抗。此外，第三方研究人员正在研究Pepinemab在乳腺癌、胰腺癌的临床试验中，以及在其他适应症的“机会之窗”研究中，包括HNSCC和黑色素瘤。我们已经开发了多项专有平台技术，并正在开发候选产品，以应对对日常功能有重大影响的严重疾病或疾病，现有疗法无法充分解决这些疾病或疾病的治疗问题。我们使用我们的专有平台技术，包括通过与我们的学术合作者合作，来识别潜在的候选产品，以持续扩展我们的内部产品线，并促进战略发展和商业合作伙伴关系。

我们领先的平台技术包括我们的SEMA4D抗体平台和我们的ActivMAb抗体发现平台。我们的主要候选产品Pepinemab目前正在通过我们的努力或通过研究人员赞助的试验或ISTS进行临床开发，用于治疗HNSCC、胰腺癌和乳腺癌以及阿尔茨海默病。我们的其他候选产品VX5处于开发的早期阶段，是使用我们的ActivMAb平台选择的。我们相信，我们的多平台技术为未来管道的持续扩张和合作机会奠定了良好的基础。

我们从协作协议中获得的服务收入有限，但到目前为止还没有从产品销售中获得任何收入。我们继续产生与我们持续运营相关的大量开发和其他费用。因此，我们没有，也从来没有盈利，自我们成立以来的每个时期都出现了亏损，导致人们对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力产生了极大的怀疑。我们报告截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度净亏损分别为2240万美元和2890万美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的现金和现金等价物分别为860万美元和1060万美元。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大损失，随着我们继续研究和开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，这些损失将会增加。我们还可能遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他未知因素，包括新冠肺炎疫情造成的影响，这些都可能对我们的业务产生不利影响。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率，以及我们创造收入的能力(如果有的话)。

我们经常性的净亏损和来自运营的负现金流令人对我们在截至2021年12月31日的年度合并财务报表发布后一年内继续经营的能力产生了极大的怀疑。在我们能够从候选产品的商业化中获得足够的收入之前，我们预计将通过公开或私下出售股权、债务融资或其他资本来源(如政府资金、合作、战略联盟或与第三方的许可安排)为我们的运营提供资金。到目前为止，该公司一直依靠股权和债务融资为其运营提供资金，此外还有来自非控股权益的资本贡献和来自合作协议的有限数量的服务收入。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，扣除佣金和费用前折扣后，我们从以下活动获得的总收益分别约为3190万美元和3760万美元：

股权融资

在截至2020年12月31日的年度内，公司分别于2020年1月和2020年7月完成了向不同投资者定向增发普通股，总收益分别为750万美元和400万美元。此外，2020年9月，我们通过阿尔茨海默氏症药物发现基金会(“ADDF”)以投资于我们的普通股的形式获得了200万美元的毛收入。

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于2020年3月27日，吾等宣布已(I)与Jefferies，LLC(“Jefferies”)订立公开市场销售协议(“公开市场销售协议”或“ATM”)，并提交招股说明书补充文件，据此吾等可不时发行及出售最多1,150万美元的普通股；及(Ii)与Keystone Capital Partners，LLC(“Keystone”)订立购买协议(“购买协议”)，据此Keystone同意不时购买总值最多500万美元的普通股。于二零二零年第二季，透过公开市场出售协议售出317,688股股份，扣除佣金后所得款项为120万美元，而透过与Keystone订立的购买协议售出324,424股股份，扣除折扣后所得款项净额为120万美元。2020年8月，我们停止使用与Keystone的购买协议，并于2020年9月提交了与公开市场销售协议相关的替代招股说明书补充文件，根据该协议，我们可能通过Jefferies出售最多1.13亿美元的普通股. 于二零二零年第三季，透过公开市场出售协议售出3,815,600股股份，扣除佣金后所得款项为1,230万美元，而透过购买协议售出47,319股股份，扣除折扣后所得款项为300,000美元。

2021年1月和2月，公司通过公开市场销售协议分别以2.58美元和5.82美元的加权平均价出售了522,272股和5,415,628股公司普通股，净收益总额为3,190万美元，公司将使用这些资金为我们计划中的临床试验和一般业务提供资金。

截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物为860万美元，流动资产总额为940万美元。

债务融资

于二零二零年八月，吾等与3i，LP(“3i”)订立证券购买协议(“SPA”)，作为抵押品代理及买方(“可换股债务融资”)。根据SPA，我们于2020年8月3日发行了7%的原始发行折扣高级担保可转换债券(“高级担保可转换债券”或“债券”)，本金为864万美元，购买价为800万美元，反映出原始发行折扣约为8%。债券将于2021年8月3日到期。债券按每年7%的利率计息，并可转换为普通股，转换价格为每股9.4125美元，但须遵守某些惯例调整。

于2021年1月及2月，本公司根据债券的强制性赎回拨备支付总额6,372,575美元，其中5,955,678美元为本金偿还，416,897美元为应计及整体利息。截至2021年8月3日，该公司通过支付2,755,895美元全额偿还了债券，相当于到期时的所有本金和利息。

此外，2020年5月8日，公司根据Paycheck保护计划从五星银行获得了110万美元的贷款(“PPP贷款”)，该计划是冠状病毒援助、救济和经济安全法(“CARE法案”)的一部分。11月8日^这是，2021年，公司获得了876,171美元的贷款减免。贷款的剩余部分将在42个月内偿还，到期日为2025年5月8日

赠款收入

在截至2020年12月31日的年度内，本公司从阿尔茨海默氏症协会根据其2020年部分云计划获得750,000美元赠款，并将其收益575,000美元记为收入。该奖项的其余部分预计将在2022年获得资金。

我们的战略计划和部分临床试验业务已受到新冠肺炎疫情以及为减缓新冠肺炎传播而实施的措施的不利影响，这些措施包括对商业运营、旅行和聚会施加前所未有的限制，导致全球经济衰退和其他不利的经济和社会影响，以及我们筹集更多资金以继续经营所需的能力。我们之前预计在2020年年中启动Pepinemab治疗阿尔茨海默病的试验，但最初的登记日期现在被推迟到2022年下半年。此外，如上所述，为了缓解新冠肺炎疫情的影响，包括对公司筹集资金和维持人员能力的影响，公司申请并获得了购买力平价贷款。新冠肺炎疫情可能会对我们的业务造成进一步的影响，包括研究和临床开发活动的中断、数据发布计划、制造、供应以及与监管机构和其他第三方的互动，以及在筹集额外资本方面的进一步困难。新冠肺炎疫情可能对我们的业务造成多大程度的影响，将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测。

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财务概述

收入

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，我们从协作协议中获得的服务收入有限，包括与Surface Oncology和Merck KGaA的合作协议。

我们创造收入和盈利的能力取决于我们成功获得候选产品的营销批准和商业化的能力。我们预计在可预见的未来不会产生产品收入，因为我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，并可能将批准的产品商业化(如果有的话)。

运营费用

研究和开发。研发费用主要包括与监管申报相关的临床试验和活动成本、员工薪酬相关成本、供应费用、设备折旧和摊销、咨询和其他杂项成本。下表列出了我们的研究和开发费用的构成以及在所述时期内的金额占研究和开发费用总额的百分比。

我们目前的研究和开发活动主要涉及以下适应症的临床开发：

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们记录某些开发活动的成本，如临床试验，基于对完成特定任务的进度的评估，使用以下数据 病人登记。我们不会将与员工相关的成本、折旧、租金和其他间接成本分配给特定的研发计划，因为这些成本部署在我们研发的多个产品计划中。

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经营成果

下表列出了我们在所列期间的业务成果(以千计)：

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比较

运营费用

研究和开发。在截至2021年12月31日的一年中，研发费用比截至2020年12月31日的一年减少了440万美元，或20%。这一减少主要归因于随着临床试验的完成，经典肺学和信号研究的费用减少。

一般和行政。在截至2021年12月31日的一年中，与截至2020年12月31日的年度相比，一般和行政费用减少了120万美元或16%。减少的主要原因是作为成本控制措施的一部分，G&A费用计划中的费用减少。

流动性与资本资源

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。自2001年成立以来，我们一直依靠公开和私人出售股权和债务融资来为我们的运营提供资金，此外，我们还依靠来自非控股股权的资本贡献和来自合作协议的有限服务收入，以及在某种程度上的赠款。我们不参与美国证券交易委员会规则和规定中定义的任何实质性表外安排。

2020年1月和2020年7月，我们完成了普通股的私募，分别获得了750万美元和400万美元的毛收入，2020年9月，我们通过ADDF以投资普通股的形式获得了200万美元的毛收入。此外，我们于2020年3月27日宣布，我们已(I)与Jefferies订立公开市场销售协议，并提交招股说明书补充文件，根据该协议，我们可不时发行及出售最多1,150万美元的普通股，以及(Ii)与Keystone订立购买协议，据此Keystone同意不时购买总计最多500万美元的普通股。2020年8月，我们停止使用与Keystone的购买协议，2020年9月，我们提交了一份与公开市场销售协议相关的替代招股说明书补充材料，根据该协议，我们可以通过Jefferies出售最多1.13亿美元的普通股。2021年，5,937,900股通过公开市场销售协议出售，扣除佣金后收益为3,190万美元。于二零二零年第三季，透过公开市场销售协议售出3,815,600股股份

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通过与Keystone的购买协议，扣除佣金净额1,230万美元和股票47,319股以扣除折扣后净额300,000美元出售. 2020年8月3日，我们完成了下文讨论的可转换债务融资，总收益为800万美元. 此外，在2020年5月8日，我们获得了110万美元的PPP贷款。在……里面第三个四元格之三 of 2020，我们通过与Jefferies的公开市场销售协议、可转换债务融资、2020年7月的私募交易、ADDF奖励以及与Keystone的购买协议，筹集了约2660万美元的总收益(扣除佣金和折扣后). 截至2020年12月31日止年度内，E也收到了并记录为收入575,000美元，来自阿尔茨海默氏症协会2020年部分云计划下的750,000美元赠款. 该奖项的其余部分预计将在2022年获得资金。

2020年8月，我们与3i签订了证券购买协议，作为抵押品代理和购买者。根据SPA，我们于2020年8月3日发行了7%的原始发行折扣高级担保可转换债券，本金为864万美元，购买价为800万美元，反映出原始发行折扣约为8%。于2021年1月及2月，本公司根据债券的强制性赎回拨备支付总额6,372,575美元，其中5,955,678美元为本金偿还，416,897美元为应计及整体利息。截至2021年8月3日，我们支付了2,755,895.20美元，相当于到期时到期的所有本金和利息，全额偿还了高级担保可转换债券。本公司在高级担保可转换债券下并无其他责任，亦不会因偿还款项而招致任何提前终止或提前还款的罚款。由于偿还债券，(I)本公司与3i，LP(作为抵押品代理)于二零二零年七月三十一日订立的抵押协议终止，根据该协议，本公司授予本公司若干资产的抵押权益作为抵押品，以担保该债券；(Ii)日期为二零二零年七月三十一日的登记权协议，该协议就本公司作为债权证的相关普通股股份订立若干登记权；及(三)SPA。

2021年1月，公司通过公开市场销售协议以2.58美元的加权平均价出售了522,272股公司普通股，净收益为130万美元。

2021年2月，公司通过公开市场销售协议以5.82美元的加权平均价出售了5415,628股公司普通股，净收益为3060万美元。

2022年1月，公司通过公开市场销售协议以1.16美元的加权平均价出售了3,115,197股公司普通股，净收益为350万美元。此外，该公司还以1.11美元的价格向不同投资者私募8747,744股普通股，获得970万美元的收益。每股。

营运资本要求

我们资本的主要用途是，我们预计将继续是薪酬和相关费用、第三方研究服务以及应支付给研究用品供应商的金额。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的主要流动性来源是现金和现金等价物，分别为860万美元和1060万美元。考虑到我们预计的运营需求、我们现有的现金和现金等价物以及有价证券，我们将寻求完成一笔或多笔额外的融资交易，以继续运营。关于截至2022年12月31日的年度第一季度完成的额外融资的讨论，见合并财务报表附注2。

自2001年成立以来，我们发生了重大的净亏损和运营现金流为负的情况。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我们分别录得净亏损2,240万美元和2,890万美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们的累计赤字分别为2.99亿美元和2.775亿美元。我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生亏损，随着我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，亏损将会增加。我们受到与开发新的生物制药产品相关的风险的影响，我们可能会遇到无法预见的费用、困难、并发症、延误和其他未知因素，包括由于新冠肺炎疫情的结果，这些可能会对我们的业务产生不利影响。

我们经常性的运营净亏损和负现金流，以及对持续亏损和运营负现金流的预测，令人对我们在截至2021年12月31日的年度合并财务报表发布后一年内继续经营的能力产生了极大的怀疑。在我们能够从候选产品的商业化中产生足够的收入之前，我们预计通过公开或私人出售股权、债务融资或其他资本来源(如政府资金、合作、战略联盟或与第三方的许可安排)为我们的运营提供资金。截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物为860万美元，流动资产总额为940万美元。该公司预计，自财务报表发布之日起一年内，该公司将不足以维持其运营。关于我们2021年的筹资活动的说明，请参阅本年度报告中的Form 10-K合并财务报表附注1。

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在合理的条件下，可能无法获得额外的资本，如果有的话。如果我们无法以足够的金额或按可接受的条款筹集额外资本，我们,我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止开发我们的一个或多个候选产品，或者停止运营。如果我们通过发行额外的债务或股权证券筹集更多资金，可能会导致对我们现有股东的稀释，增加固定支付义务，这些证券可能拥有优先于我们普通股的权利，并可能包含限制我们的运营并可能损害我们的竞争力的契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可我们的知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们可能采取的融资策略包括但不限于公开或非公开出售股权、债务融资或来自其他资本来源的资金，如政府或赠款资金、合作、战略联盟或与第三方的许可安排。不能保证会有额外的资本来确保获得更多的资金，或者如果有的话，也不能保证这些资金足以以优惠的条件满足我们的需求。如果我们无法以我们可以接受的条件或足够的金额筹集额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止开发我们的一个或多个候选产品。如果我们通过公开或私下出售股权或债务融资筹集更多资金，可能会导致我们现有股东的股权稀释或固定支付义务增加，这些证券可能拥有优先于我们普通股的权利，并可能包含限制我们的运营并可能损害我们竞争力的契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、出售或许可我们的知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

现金流

下表汇总了我们在报告期间的现金流：

经营活动。随着我们开发我们的候选产品并继续扩大我们的业务，我们历史上经历了负现金流。我们在经营活动中使用的现金净额主要来自经非现金支出调整后的净亏损和随着我们继续研发而发生的营运资本组成部分的变化，并受研究相关费用的现金支付时间的影响。我们从经营活动中获得的现金的主要用途是薪酬和相关费用、员工相关支出、第三方研究服务以及欠供应商的研究用品金额。我们来自经营活动的现金流将继续受到影响，主要是因为随着业务的增长，我们在人事、研发和其他经营活动上的支出增加的程度。

在截至2021年12月31日的一年中，经营活动使用了2530万美元的现金，这主要是由于我们继续努力发现和开发靶向生物疗法，以治疗严重疾病和没有任何产品收入的未得到满足的医疗需求的情况，导致净亏损2240万美元。

在截至2020年12月31日的一年内，经营活动使用了2,860万美元现金，这主要是由于我们继续努力发现和开发靶向生物疗法，以治疗严重疾病和没有任何产品收入的未满足医疗需求的情况，导致净亏损2,890万美元。

投资活动。于截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度内，投资活动所使用的现金分别来自购置物业及设备的资本支出。

融资活动。在截至2021年12月31日的年度内，融资活动提供了2330万美元，扣除承销佣金和根据公开市场销售协议发行公司普通股的折扣后应支付的3190万美元，但因赎回可转换债务而支付的850万美元部分抵消了这一净额。此外，由于免除了PPP贷款，长期债务有90万美元的非现金减少。在截至2020年12月31日的年度内，融资活动提供了3,680万美元，其中1,150万美元可归因于私募普通股，扣除承销佣金和折扣后的1,700万美元来自根据与Keystone的公开市场销售协议和购买协议发行公司普通股，800万美元来自发行可转换债券，110万美元来自长期债务。

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就业法案会计选举

我们是《创业启动法案》或《就业法案》所指的“新兴成长型公司”。《就业法案》第107(B)节规定，新兴成长型公司可以利用《就业法案》第102(B)节规定的延长过渡期来遵守新的或修订的会计准则。因此，新兴成长型公司可以推迟采用新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期，直到这些准则适用于私营公司。我们选择使用这一延长的过渡期，因此，我们的合并财务报表可能无法与符合此类会计准则的上市公司生效日期的公司相媲美。

关键会计政策和估算

我们对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，这些报表是按照美国普遍接受的会计原则。在编制这些综合财务报表时，我们需要做出影响资产、负债、费用和相关披露报告金额的估计和假设。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。我们的实际结果可能与这些估计不同。我们认为，以下讨论的会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计。

研究和开发费用

研究和开发费用是与开发我们的候选专利药物、我们对此类药物的合作协议以及我们正在进行的临床研究相关的成本。

临床试验成本是我们研发费用的重要组成部分。在我们的候选药物的持续开发过程中，我们有与代表我们进行各种临床试验活动的第三方签订合同的历史。与临床试验相关的费用是根据我们对第三方在各自期间提供的实际服务的估计而应计的。如果合同金额或合同范围被修改，我们将在预期的基础上相应地修改应计项目，并将在引起修订的事实变得合理确定的期间这样做。

近期尚未采用的会计公告

有关我们尚未采纳的最近会计公告的讨论，请参阅我们的合并财务报表附注2。

最近采用的会计公告

有关我们最近采用的会计声明的讨论，请参阅我们的合并财务报表附注2。

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。

我们在正常的业务过程中面临着市场风险。市场风险是指由于金融市场价格和利率的不利变化而可能影响我们的财务状况的损失风险。我们的市场风险敞口主要是利率波动的结果。我们不为交易目的持有或发行金融工具。

利率风险

截至2021年12月31日，我们拥有860万美元的现金和现金等价物。我们对市场风险的主要敞口是利息收入敏感度，这受到美国利率总体水平变化的影响。然而，由于我们投资组合中工具的短期性质，市场利率的突然变化预计不会对我们的综合财务报表产生实质性影响。此外，购买力平价贷款以固定利率产生利息，因此不受利率风险的影响。

外币风险

我们的大部分采购合同都是以美元计价的。但是，根据某些供应商和第三方研发服务提供商的供货协议条款，我们以外币向他们付款，并且我们可能会支付

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其他供应商和第三方研发服务商未来以外币计价。到目前为止，此类交易产生的任何损益都不是很大。我们目前不参与在任何套期保值交易中。

项目8.财务报表和补充数据

第8项所要求的财务资料载于本年度报告表格10-K第IV部分第15项。

第九项会计和财务披露方面的变更和分歧。

没有。

第9A项。控制和程序。

财务报告的内部控制

管理层关于财务报告内部控制的年度报告. 我们的管理层负责建立和维护对我们的财务报告的充分的内部控制，如《交易法》第13a-15(F)条所定义。财务报告的内部控制是一个程序，旨在为我们的财务报告的可靠性提供合理的保证，并根据公认的会计原则为外部目的编制财务报表。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测可能会因为条件的变化而使控制变得不充分，或者对政策或程序的遵守程度可能会恶化。由于新冠肺炎疫情，我们的大多数员工都在远程工作。但是，wE并无因新冠肺炎疫情而对我们的内部控制产生任何重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的任何变化。我们正在持续监测和评估新冠肺炎疫情以及它可能对我们的运营，包括我们的内部控制产生的影响。

我们的管理层在首席执行官(首席执行官)和首席财务官(首席财务官)的参与下，评估了截至2021年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这项评估时，管理层使用了#年特雷德韦委员会赞助组织委员会规定的标准。内部控制--综合框架(2013).

根据使用这些标准进行的评估，管理层得出结论，截至2021年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

注册会计师事务所的认证报告。本年度报告不包括我们的独立注册会计师事务所关于财务报告内部控制的证明报告。根据美国证券交易委员会的规定，管理层的报告不需要我们的独立注册会计师事务所进行认证，该规则允许我们在本年度报告中只提供管理层的报告。

对披露控制和程序的评价

在我们的首席执行官(我们的首席执行官)和首席财务官(我们的首席财务官)的参与下，我们的管理层评估了截至2021年12月31日，即本表格10-K所涵盖的期间结束时，我们的披露控制和程序(如修订后的1934年证券交易法或交易法下的规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义的)的设计和运行的有效性。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2021年12月31日，我们的披露控制和程序是有效的。

财务报告内部控制的变化

在截至2021年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

项目9B。其他信息。

不适用。

项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。

不适用。

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第三部分

项目10.董事、行政人员和公司治理

董事

阿尔伯特·D·弗里德伯格现年75岁的他自1971年成立弗里德伯格商品和投资管理公司以来，一直担任该公司的首席执行官兼总裁兼董事公司董事。弗里德伯格商品和投资管理公司总部位于多伦多。自1978年以来，Friedberg先生担任Friedberg Group of Funds的总裁兼首席投资策略师。Friedberg先生于1979年被任命为安大略省商品期货咨询委员会成员，并于1985年3月至1988年6月担任多伦多期货交易所主席。Friedberg先生拥有约翰·霍普金斯大学经济学学士学位和哥伦比亚大学国际银行工商管理硕士学位。我们相信，弗里德伯格先生在金融和投资管理行业的经验，以及他作为弗里德伯格商业集团首席执行官、总裁和董事服务的经验，赋予了他担任我们董事会主席的资格和技能。

雅各布·B·弗里伯格现年65岁的她自1984年创立多伦多物业管理公司WTF Group以来，一直担任该公司的负责人。在此之前，他是罗克福德发展公司的副总裁，这是一家总部位于多伦多的多户建筑公司。Frieberg先生获得了西安大略大学经济学学士学位。我们相信，弗里伯格先生的商业经验，包括他的管理职责，使他具备在我们董事会任职的资格、技能和财务专长。

杰弗里·戈特, age 46, 自2018年2月以来一直担任上市免疫治疗公司Surface Oncology的首席执行官和董事。戈特先生于2017年2月至2018年2月担任地面部部长。在加入Surface之前，Goater先生曾在2013年9月至2016年12月期间担任上市基因治疗公司Voyager Treateutics，Inc.的首席财务官和其他高级商业和财务职位。在此之前，他曾在生物制药公司Synageva BioPharma Corp.(被Alexion PharmPharmticals，Inc.收购)担任业务发展副总裁。2013年4月至2013年7月，在此之前，他在Evercore Partners Inc.(现为Evercore，Inc.)担任投资银行家。2008年4月至2013年4月，最近担任董事经理。在此之前，Goater先生于2004年8月至2008年3月在Cowen and Company，LLC担任股票研究分析师，负责生物制药行业。戈特尔先生获得了生物学学士学位、病理学硕士学位、微生物学和免疫学硕士学位以及MBA学位，这些学位都来自罗切斯特大学。我们相信，Goater先生在制药行业担任财务和业务开发主管的经验以及他在投资银行业务方面的经验使他具备在我们董事会任职的资格和技能。

巴拉·S·马尼安，博士，76岁自2019年6月以来一直担任上市生物技术公司Equillium，Inc.的董事。他之前自2004年至2020年成立以来，曾担任私营生物技术公司ReaMetrix Inc.的董事会主席，曾担任印度上市生物技术公司Syngene International Limited的董事，并于2003年至2015年担任印度上市生物制药公司Biocon Ltd.的董事。马尼安博士是非上市生物科学公司量子点公司的联合创始人兼董事，也是非上市生物技术公司SurroMed，Inc.的联合创始人，并在其他非上市生命科学公司担任董事的职务。他也是伊士曼柯达公司收购的医学成像公司Lumisys公司的创始人和董事会主席，被APBiotech公司收购的生命科学仪器公司分子动力学公司的创始人和董事会主席，以及私人持股的生物技术公司生物识别成像公司的创始人和董事会主席。马尼安博士在马德拉斯大学获得物理学学士学位，在罗切斯特大学获得应用光学硕士学位，并在普渡大学获得机械工程博士学位。我们相信，马尼安博士作为众多生物技术公司创始人的经验，以及他在其他上市和非上市生命科学公司中为董事服务的经历，赋予了他在我们董事会任职的资格和技能。

克里斯蒂娜·贝德里杰·斯特西克现年59岁，自1997年4月以来一直是投资银行公司Griffin Securities，Inc.的联合创始人和负责人。在Griffin Securities，Bedrij Stecyk女士专注于为公司和机构投资者提供商业咨询服务，包括投资和市场分析、战略和发展。2013年6月至2018年7月，DNA治疗开发商Agilis BioTreateutics被PTC Treeutics收购，Bedrij Stecyk女士是Agilis BioTreateutics的联合创始人和顾问。她也是其他基因公司的联合创始人，也是几家私营生物技术公司的董事会成员。Bedrij-Stecyk女士也是Orion Biotech Opportunities Corp.的联合创始人兼副总裁。Bedrij Stecyk女士拥有纽约大学伦纳德·N·斯特恩商学院的金融MBA学位和瓦萨学院的经济学学士学位。Bedrij Stecyk女士在金融行业监管局注册，是持有执照的普通证券负责人和代表、投资银行负责人和代表、运营专业人员和研究分析师。

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杰拉尔德·E·范·斯特里唐克，7岁7, 2008年8月至2018年12月担任高露洁罗切斯特克罗泽神学院首席财务官。Van Strydonck先生曾担任Sigma Marketing LLC的高级副总裁兼首席财务官、Essex Partners Inc.的高级副总裁兼首席财务官以及普华永道会计师事务所纽约罗切斯特办事处的管理合伙人。范·斯特里唐克还曾在其他私人持股公司的董事会任职。Van Strydonck先生拥有圣约翰·费舍尔学院的学士学位和纽约州立大学布法罗分校的MBA学位。我们相信，Van Strydonck先生在公共会计方面的经验，以及他在多家公司担任首席财务官的经验，以及他在董事的服务，赋予了他在我们董事会任职的资格、技能和金融专业知识。

芭芭拉·扬尼现年67岁，从2014年7月到现在担任Trevena，Inc.的董事会成员，从2020年12月到现在担任Pharming Group NV公司的董事会成员，从2021年7月到现在担任Oncorus，Inc.的董事会成员，这两家公司都是上市的生物制药公司，并从2020年11月到现在在非上市生物技术公司Mesentech，Inc.的董事会任职。Yanni女士之前在上市生物制药公司Akcea Treateutics，Inc.的董事会任职，从2019年12月到2020年10月，Akcea的母公司Ionis以Akcea关联交易委员会主席的身份完成了对Akcea所有公开持有的股票的购买。雅尼女士曾于2018年7月至2020年1月担任上市生物制药公司Abionix Pharma(前身为Cerenis Treateutics，SA)的董事会成员，并于2015年2月至2019年8月担任非上市生物制药公司Symic Bio，Inc.的董事会成员。在此之前，雅尼曾在上市制药公司默克公司担任副总裁兼首席许可官，从2001年11月到2014年3月退休。在此之前，Yanni女士在默克公司担任过各种职务，包括企业发展、财务评估和税务。Yanni女士在韦尔斯利学院获得学士学位，在斯坦福大学法学院获得法学博士学位，并在纽约大学获得税务法学硕士学位。我们相信，Yanni女士在生物技术和制药业务评估和交易执行方面的经验，她的金融和一般商业知识，以及她在其他上市和私人持股的生命科学公司中担任董事的服务，赋予她在我们董事会任职的资格、技能和金融专业知识。

莫里斯·佐德勒博士。现年76岁，自2001年4月公司成立以来一直担任总裁兼首席执行官。在创立该公司之前，佐德勒博士是罗切斯特大学的副教授，也曾在哥伦比亚大学担任过高级教职。在他的学术生涯中，佐德勒博士曾在细胞生物学实验室、安大略省癌症研究所和国家癌症研究所担任客座科学家。佐德勒博士拥有耶希瓦大学的物理学学士学位和麻省理工学院的细胞生物学博士学位。我们相信，Zauderer博士作为一名高管的经验以及他在生物科学、免疫学和肿瘤学方面的知识使他有资格和技能在我们的董事会任职。

行政人员和高级管理人员

我们目前有四名高管，分别是佐德勒博士、罗耶先生、史密斯博士和埃文斯博士，以及另一名高级管理团队成员。

莫里斯·佐德勒博士。现年76岁，是我们的总裁兼首席执行官。有关佐德勒博士的更多信息，可以在上面的“董事”一栏中找到。

斯科特·E·罗耶，CFA，MBA, 现年48岁，2018年2月加入我们，担任首席财务官。在加入我们之前，Royer先生是Carestream Health医疗胶片集团的首席财务官和财务总监，Carestream Health是一家医疗和牙科成像公司，也是加拿大上市私募股权投资公司OneX公司的独立子公司。在这一职位上，Royer先生为管理团队提供财务、分析和决策支持，并协调战略计划和支出控制。Royer先生拥有纽约州立大学Geneseo学院的会计学学士学位、罗切斯特理工学院的MBA学位和维拉诺瓦大学的EMBA学位，是有资质的特许金融分析师(CFA)。

欧内斯特·S·史密斯博士。现年50岁，自2008年12月以来一直担任我们的高级副总裁、研究和首席科学官。史密斯博士曾在2003年4月至2008年12月担任董事副总裁、研究和首席科学官，并于2001年6月至2003年4月担任研究微博。在加入我们之前，史密斯博士是罗切斯特大学的一名研究科学家。史密斯博士拥有圣约翰·费舍尔学院的生物学学士学位，以及罗切斯特大学的免疫学硕士和博士学位。

伊丽莎白·E·埃文斯博士现年50岁，自2020年3月以来一直担任我们负责转化医学和发现的高级副总裁，并自2021年5月以来担任首席运营官。自2001年5月以来，Evans博士曾在Vaccinex担任过各种研究和领导职务，包括在2016年7月至2020年3月期间担任我们的临床前研究副总裁。在加入我们之前，埃文斯博士是罗切斯特大学的研究科学家。埃文斯博士拥有纽约州立大学石溪分校的生物学学士学位和人类学学士学位，以及罗切斯特大学的免疫学硕士和病理学博士学位。

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约翰·E·伦纳德博士。，7岁5自2009年1月以来，一直担任我们负责发展的高级副总裁。在加入我们之前，伦纳德博士在2005年9月至2009年1月期间担任John Leonard Consulting，LLC的负责人。从2003年2月到2009年9月，他是上市生物技术公司Biogen IDEC，Inc.的副总裁，项目主管；从1988年8月到2003年1月，他在IDEC制药公司担任产品开发、法规事务和质量保证方面的各种职务，IDEC制药公司与Biogen，Inc.合并，成立了Biogen IDEC，Inc.。Leonard博士拥有加州州立大学长滩分校的化学学士学位和化学与生物化学硕士学位，以及加州大学河滨分校的生物化学博士学位。

拖欠款项第16(A)条报告

修订后的1934年证券交易法第16(A)条要求董事、高级管理人员和超过10%的股东向美国证券交易委员会提交关于他们所持公司证券的所有权和所有权变更的报告。

在2020财年，我们的所有董事和高级管理人员都及时遵守了修订后的1934年证券交易法第16(A)节的备案要求，但Friedberg先生除外，他迟交了一份表格4，报告了两笔交易。在做出这一声明时，我们依赖于我们董事和高管的书面陈述，以及他们向美国证券交易委员会提交的报告的副本。

道德守则

我们通过了适用于我们所有董事、高级管理人员和员工的商业行为和道德准则，包括我们的首席执行官、首席财务官和首席会计官。我们的商业行为和道德准则在我们的网站www.vocinex.com的“投资者”和“公司治理”的副标题下。

审计委员会

董事会有一个审计委员会，负责协助董事会监督我们财务报表的完整性、我们独立审计师的资格和独立性以及我们的内部财务和会计控制。审计委员会直接负责任命、补偿、保留(包括终止)和监督我们的独立审计师，我们的独立审计师直接向审计委员会报告。审计委员会还编写审计委员会报告，要求将美国证券交易委员会纳入我们的年度委托书。

审计委员会的成员是Van Strydonck先生(主席)和Frieberg先生以及Manian博士。根据董事上市规则的公司管治标准及交易所法案第10A-3条的独立性要求，审核委员会的每名成员均符合独立纳斯达克的资格。我们的董事会已经确定Van Strydonck先生符合“审计委员会财务专家”的资格，因为这一术语目前在S-K条例第407(D)(5)项中有定义。

第11项.行政人员薪酬

作为交易法下的较小报告公司和证券法下的新兴成长型公司，我们根据S-K法规第402(M)-(Q)项的比例披露要求，提供以下高管薪酬信息。

获提名的行政人员的薪酬

本节讨论我们的高管薪酬计划的主要组成部分，包括支付给以下个人的薪酬，每个人都是我们2021财年的一名指定高管：

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薪酬汇总表

下表显示了我们指定的高级管理人员在指定的财政年度的某些薪酬信息。