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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

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表格10-K

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截至该年度为止12月31日, 2021

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或

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关于从到的过渡期

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佣金文件编号001-36464

雅居乐治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

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大学路东500号，310号套房

普林斯顿, 新泽西08540

(地址包括主要执行办公室的邮政编码)

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(609) 683-1880

(注册人的电话号码，包括区号)

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根据该法第12(B)条登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：无

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如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是◻ 不是 ⌧

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用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是◻ 不是 ⌧

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用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了根据1934年《证券交易法》第13条或第15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去的90天里一直受到这样的备案要求的约束。是 ⌧不是◻

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用复选标记表示注册人是否已按照规则以电子方式提交了要求提交的每个交互数据文件第405条(本章232.405节)在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类档案的较短期限内)。是 ⌧不是◻

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用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。 ☐

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用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

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用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如规则所定义该法案第12B-2条)。是◻不是☒

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截至2021年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权股票的总市值约为#美元。101.2百万美元。

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截至2022年3月25日，有134,616,862注册人已发行普通股的股份。

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以引用方式并入的文件

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注册人将在截至2021年12月31日的财政年度的120天内提交的2022年股东年会的最终委托书(“委托书”)的部分内容通过引用并入本年度报告的第三部分Form 10-K。除非通过引用明确包含在本10-K表格年度报告中的信息，否则委托书不被视为作为本10-K表格年度报告的一部分提交。

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雅居乐治疗公司

表格10-K的年报

截至2021年12月31日止的年度

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关于前瞻性陈述的特别警示通知

这份Form 10-K年度报告包括属于或可能被视为“前瞻性陈述”的陈述。在某些情况下，可以通过使用前瞻性术语来识别这些前瞻性表述，包括“相信”、“估计”、“预期”、“预期”、“计划”、“打算”、“可能”、“设计”、“可能”、“可能”、“将会”、“应该”、“大约”或在每种情况下的负面或其他变化或类似术语，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些词语。它们出现在本年度报告Form 10-K中的许多地方，包括关于我们当前的意图、信念、预测、展望、分析或当前预期的声明，其中包括我们正在和计划中的Twirla制造和商业化^®，Twirla的潜在市场接受度和接受度^®、我们其他潜在候选产品的开发、我们知识产权的实力和广度、我们正在进行和计划中的临床试验、我们为潜在候选产品提交监管申请并获得和保持监管批准的时间和能力、影响我们业务的法律和监管环境、我们产品的临床实用程度，特别是在特定患者群体中的应用程度、对临床试验数据的预期、我们的运营结果、财务状况、流动性、前景、增长和战略、我们将能够继续为我们的运营费用和资本支出提供资金的时间长度、我们预期的融资需求和融资来源，我们所在的行业，以及可能影响行业或我们的趋势。

从本质上讲，前瞻性陈述包含风险和不确定性，因为它们与事件、竞争动态、医疗保健、监管和科学发展有关，并取决于未来可能发生或可能不发生的经济情况，或者可能发生的时间比预期的更长或更短。尽管我们认为我们对本Form 10-K年度报告中包含的每一种前瞻性陈述都有合理的基础，但我们提醒您，前瞻性陈述并不是对未来业绩的保证，我们的实际运营结果、财务状况和流动性以及我们所经营的行业的发展可能与本Form 10-K年度报告中包含的前瞻性陈述存在实质性差异。此外，即使我们的经营业绩、财务状况和流动资金状况，以及我们所经营行业的发展与本Form 10-K年度报告中包含的前瞻性陈述一致，它们也可能不能预测未来的结果或发展。

我们认为可能导致实际结果与预期或预测不同的一些因素包括：

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风险因素摘要

我们的业务面临许多风险和不确定性，包括第1A项所述的风险和不确定性。“风险因素。”这些风险包括但不限于以下风险：

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我们在本Form 10-K年度报告中所作的任何前瞻性陈述仅表示截至该声明发表之日，我们没有义务更新此类陈述以反映本Form 10-K年度报告日期之后发生的事件或情况。您还应仔细阅读本年度报告10-K表格中“风险因素”一节中描述的因素，以便更好地了解我们业务中固有的风险和不确定性，以及任何前瞻性陈述所涉及的风险和不确定性。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，任何此类不准确都可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述中的任何一项视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内实现我们的目标和计划的陈述或保证。

这份Form 10-K年度报告包括我们从行业出版物和第三方进行的研究、调查和研究中获得的统计数据和其他行业和市场数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，它们的信息是从据信可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。虽然我们相信这些行业出版物和第三方研究、调查和研究是可靠的，但我们没有独立核实这些数据。

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项目1.业务

概述

我们是一家女性保健公司，致力于满足当今女性未得到满足的健康需求。我们致力于在继续存在未得到满足的需求的妇女医疗保健领域进行创新--不仅是在避孕方面--而且在其他有意义的妇女健康治疗领域也是如此。

我们的第一款也是唯一一款产品Twirla于2020年2月获得批准，并于2020年12月初推出，是一款曾经-每周处方组合激素避孕贴。它提供的雌激素剂量与通常开出的联合激素避孕药(CHC)一致，并且低于其他市场上销售的避孕药贴片中的雌激素剂量。我们认为，市场需要一种避孕贴片，这种贴片设计为提供30微克的雌激素和120微克的孕激素，以方便的、每周一次的剂型，可能以非侵入性的方式支持依从性。Twirla利用我们名为SkinFusion的专有透皮贴剂技术^®。SkinFusion旨在允许药物通过皮肤传递，同时优化贴片粘附性和患者舒适性和佩戴性，这可能有助于支持遵从性。

自从Twirla获得批准以来，我们一直专注于作为一家商业公司的发展。在Twirla商业化推出的第一年，即2021年，我们看到Twirla处方量持续增长，报销和患者准入范围扩大。我们设计了我们的商业计划，试图考虑新冠肺炎疫情的影响和市场状况，包括具有挑战性的报销环境，并继续实施我们相信将进一步加速Twirla品牌增长的策略。我们的最终目标仍然是成为避孕药具市场的领导者，同时寻求机会扩大我们的产品组合，以解决妇女健康其他领域中未得到满足的医疗需求领域。

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我们的战略

我们的近期目标是在数十亿人中建立初步的特许经营权-美元的荷尔蒙避孕药市场建立在Twirla在美国的商业化基础上。我们目前的资源集中在促进Twirla的商业化和增加对Twirla的吸收上。为此，在2021年下半年，我们集中营销努力，通过面向目标市场消费者的数字广告和战略合作伙伴关系，提高患者意识和获得机会。2021年2月，我们与国家专业药房Sterling Specialty Pharmacy达成协议，为患者提供福利裁决支持，并允许他们通过邮件接受Twirla。2021年8月，我们与Pandia Health达成了一项协议，首次在其运营的州通过远程医疗平台提供Twirla。此外，2021年10月，我们实施了一项eVoucher计划，允许经历保险问题的商业保险患者以较低的价格获得Twirla

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零售药房层面的成本。在2021年期间，我们还与不同的团购组织或GPO合作，将Twirla带给更广泛的患者群体。例如，与Afaxys GPO达成的一项协议将使Twirla适用于公共卫生诊所提供服务的患者，包括计划生育和学生健康中心。与此同时，我们与Afaxys GPO的姊妹实体Afaxys Pharma，LLC签订了一项联合推广协议，将Twirla推广到Afaxys维护的账户，以利用我们与Afaxys GPO合作的潜力。这些努力促进了Twirla在面对当前报销环境带来的挑战时的增长，其中有时包括关于付款人可能违反《平价医疗法案》(ACA)避孕覆盖要求的公开报告。我们还希望通过业务发展活动探索可能的扩张，例如通过内部许可、联合促销或其他合作安排获得新产品的使用权。

我们目前的工作重点如下：

应该指出的是，当前的公共卫生威胁可能会对我们正在进行或计划中的业务运营产生不利影响。特别是，正在进行的新冠肺炎大流行导致联邦、州和地方政府以及私人实体强制实施各种限制，包括旅行限制、准入限制、公共集会限制和留在家里的命令。对我们业务影响最大的是在现场推广Twirla的销售代表，因为一些办事处限制了与医疗保健提供者面对面互动的机会。在许多情况下，新冠肺炎的限制最近有所放宽，但如果未来有必要重新实施此类限制，可能会扰乱我们的业务和/或可能对我们的商业化计划和结果产生不利影响。我们目前无法预测任何潜在业务关闭或中断的范围和严重程度，但如果我们或与我们接触的任何第三方(包括第三方制造设施的人员和与我们开展业务的其他第三方)遭遇关闭或其他业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性和不利的影响。目前还不清楚这些情况会持续多久，对我们的全面影响会是什么。虽然到目前为止，我们能够继续执行我们的整体业务计划，但我们的一些业务活动放缓，完成时间更长，因为我们适应了与员工一起在基本上偏远的环境中运营的挑战。虽然我们已经适应了与员工的混合工作模式，但另一种需要在完全远程环境中工作的关闭可能会导致我们的业务活动和商业化计划延迟。总括, 我们认识到在大流行期间将新产品商业化的挑战，将继续密切监测事态的发展，并计划替代和缓解措施，如果需要，我们可以实施这些措施。

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旋风

Twirla是我们第一款也是唯一一款获得批准的产品。Twirla于2020年2月14日获得FDA批准，作为一种避孕方法，适用于BMI为2的具有生育潜力的女性，对她们来说，联合使用激素避孕药是合适的。根据在3期临床试验中增加体重指数所见的疗效降低，Twirla的使用限制指示医疗保健提供者在开处方前考虑体重指数≥为25至2的女性的Twirla降低的疗效。体重指数≥为30公斤/米的女性禁忌使用特鲁拉²因为与女性相比

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随着BMI的降低，这一组中的女性有效性降低，患VTE的风险可能更高。Twirla的标签还包括适用于所有联合激素避孕药或CHC的全类盒装警告、禁忌症、警告和预防措施。

Twirla是一种处方组合荷尔蒙避孕药，含有有效成分乙炔雌二醇(EE)和左炔诺孕酮(LNG)，前者是一种合成雌激素，后者是孕激素的一种，在目前市场上销售的联合口服避孕药中，这两种药物都有既定的有效性和安全性历史。Twirla每天提供30微克EE，这个剂量与许多常用口服避孕药提供的剂量一致。Twirla是唯一含有LNG的避孕药，LNG是一种被广泛处方的孕激素。我们的SkinFusion技术使Twirla成为第一个获得批准的贴片，能够将避孕剂量的液化天然气输送到皮肤上。该贴片每周使用一次，连续三周，然后一周不使用贴片。Twirla每盒包装三个单独包裹的贴片，以提供一个28天的治疗周期。

Twirla的批准主要基于该阶段的安全性和有效性数据3.安全试验。这项安全试验是临床试验的一种新方法，旨在包括广泛的登记标准和可能使用激素避孕药的女性患者群体。在这项有目的的包容性试验中，在不同的研究人群中对有效性和安全性进行了评估，这一研究更能代表全美可能使用激素避孕的女性的人口统计学特征。

SECURE试验是一项多中心、单臂、开放标签、13个周期的试验，在全美102个经验丰富的调查地点对2031名18岁及以上的健康女性进行了Twirla的安全性、有效性和耐受性评估。这项试验是在与FDA协商后设计的，并纳入了一些严格的试验设计要素，包括不仅排除了使用备用避孕措施的治疗周期，还排除了缺乏性行为的治疗周期。Secure有广泛的入选标准，在注册期间对身体质量指数或BMI或其他人口统计因素没有限制，并从美国招募了大量不同的人口，以便能够在不同的群体中评估疗效。这些进入标准导致大量体重指数高的妇女被纳入，在以前的避孕研究中，她们的比例往往偏低。安全性的有效性衡量标准是35岁及以下受试者意向治疗人群中的珍珠指数。FDA还要求包括与BMI和体重相关的预先指定的疗效分析。

作为Twirla批准的一部分，并与最近批准的另一种CHC的要求一致，FDA要求我们进行一项长期的前瞻性、观察性上市后研究，比较VTE和ATE在Twirla的新用户和CHC的新用户中的风险。Twirla上市后研究的最终研究报告计划于2032年11月提交给FDA，中期安全数据报告将于2026年11月提交给FDA。我们还同意了FDA要求的上市后承诺(PMC)研究，以评估至少25名女性的Twirla残留药物含量和强度。PMC研究类似于FDA 2019年11月指南草案中要求补丁开发商进行的残留药物研究，其标题为透皮和局部给药系统-产品开发和质量考虑。PMC的研究已于2021年第四季度完成，我们预计研究报告将于2022年6月如期提交给FDA。

避孕药前景与市场机遇

美国荷尔蒙避孕药市场背景

除绝育外，避孕方法可分为非荷尔蒙和荷尔蒙替代。在美国，非激素产品的例子包括避孕套、男用避孕套、女用避孕套和非荷尔蒙宫内节育器(IUD)。同时含有雌激素和孕激素的激素避孕药被称为CHC，而只含有孕激素的避孕药被称为纯P-避孕药。在美国有几种荷尔蒙避孕产品，包括：

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美国荷尔蒙避孕药市场是一个数十亿美元的市场。美国疾病控制中心(CDC)2017年至2019年的数据显示，在15岁至49岁的女性中，约有28%使用某种形式的激素避孕，相当于约2000万美国女性。CHC市场包括药丸、包括Twirla在内的三个透皮贴片和两个阴道环，与仅含P的市场部分(包括激素性宫内节育器、注射剂、植入物和仅含P的药丸)相比，CHC产生的处方量和销售额要大得多。

美国荷尔蒙避孕药市场是一个成熟的市场，有许多品牌和仿制药可供选择。在过去的5年里，CHC市场的销售收入基本持平，每年约为60亿美元。从2017年到2021年，处方总量下降了25%，从8300万下降到6200万；然而，同期分配的周期数量(1周期=1个月供应)仅下降4%，因为同期平均TRX大小(周期/TRX)从1.5增加到1.9。因此，在过去5年中，TRX的价值大幅增长，特别是品牌产品，每个TRX的平均收入从2017年的198.28美元增加到2021年的305.86美元。

尽管仿制避孕药已有30多年的历史，但品牌产品在CHC的销售额中保持着相当大的份额，尽管有所下降，2021年占销售额的23%。在截至2021年12月的五年中，顶级品牌产品的年均价格涨幅为7.3%。2017年，顶级品牌产品28天周期的平均价格为141.17美元，到2021年升至175.73美元。品牌丙型肝炎透皮贴剂(Ortho Evra)已于2014年10月停产，品牌丙型肝炎透皮贴剂(舒拉宁和扎菲米)目前的价格均为每周期122.15美元。我们目前的WAC价格是174.77美元。丙型肝炎的另一种非口服形式，每月阴道环，目前品牌版本Nuvering的价格为每周期162.63美元，仿制版本的价格为138.24美元、140.52美元和148.32美元。我们无法预测品牌或仿制药的制造商将如何管理未来的价格。

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美国避孕人口(美国疾病控制和预防中心定义为15-49岁的女性)目前约为7500万女性，预计到2035年将增长到近8000万。

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资料来源：美国人口普查局，2017年国家数据集(2016年是预测的基本人口估计)。

避孕药

根据疾控中心2017年至2019年的数据，在选择使用激素避孕药的女性中，约55%使用避孕药、阴道环或贴片，其中大多数人使用避孕药。其余45%使用激素避孕的妇女分为使用注射器、植入物或宫内节育器。基于这一信息，我们认为避孕药是最受欢迎的选择，因为：

然而，服药依从性仍然是一个显著的回落。已发表的研究表明，使用口服避孕药的女性平均每个月大约少吃两到四片药，这增加了意外怀孕的可能性。我们认为，贴片可以提供比药片更大的便利，因为它不需要每天服用，而且对于某些女性来说，可能会导致更好的依从性和易用性。

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避孕药贴片市场经验

奥托·埃夫拉^®避孕药，或称EVRA，于2002年初推出，是FDA批准的第一个避孕药。最初批准的Evra标签表明，它每天提供20微克的EE剂量。EVRA在避孕药具市场发展迅速，到2003年9月已占据CHC市场10%的份额。在FDA批准Evra之后，Evra的使用者开始向FDA报告血栓和血栓栓子事件。2005年11月，Evra的制造商强生修订了Evra标签，根据曲线下面积(一种常用的衡量避孕药具中EE暴露的指标)，将EE暴露在Evra中的信息包括在内，比含有35微克EE的口服避孕药高出60%。这一信息最终被包括在EVRA标签独有的盒装警告的附加中。2020年，舒兰的标签进行了修订，以反映体重指数≥为30公斤/米的女性的禁忌症²因为在这一人群中，VTE的疗效降低，潜在风险增加。在进行这一修订时，有关雌激素暴露增加的信息从方框警告中删除，但仍保留在标签的警告和预防措施以及药代动力学部分。在2005年标签变更后，Evra的市场份额迅速下降，从2005年11%的峰值份额，到2006年底的4%，到2013年底达到1.4%，然后稳定下来，根据Evra及其仿制药(Xulane)的综合处方，市场份额为1.5%^®)2014年。近年来，Xulane在CHC市场TRX的份额有所增长，从2017年的1.8%增长到2021年的2.5%。Zafemy是2021年推出的Ortho Evra的第二种仿制药，2021年12月的市场份额为0.7%。

FDA坚持认为，尽管Evra的标签和批准的品牌仿制药中的措辞已经停止，但没有一项流行病学研究提供关于与联合使用口服避孕药相比，VTE与Evra的相对风险的明确答案，或者一些研究表明的风险增加是否直接可归因于Evra。尽管标签有了变化，约翰逊强生在2007年停止推广Evra，仿制药Evra(Xulane)在2021年产生了2.56亿美元的销售额。2021年2月26日，Amneal制药公司宣布，它已获得FDA对Zafemy的批准，Zafemy是Ortho Evra的仿制版本。Zafemy在2021年的销售额为8540万美元。

Twirla是目前女性可用的唯一一种提供低剂量雌激素的经皮避孕选择。我们相信，Evra在推出后迅速被接受和接受，以及它(和Xulane)在过去几年的持续销售，表明了透皮避孕药的多种选择的市场机会。

Twirla潜在市场份额

我们的三项市场研究报告包括一项分配工作，以估计Twirla的潜在使用量和峰值市场份额。在所有这些研究中，OBGYN和护士从业者(NP)表示，在审查Twirla等反映我们安全临床试验结果的安全性和有效性的产品简介之前和之后，他们分配了避孕药处方。在2010年的研究中，在ACA实施之前，OBGYNS估计17%的CHC患者使用了像Twirla这样的产品。该研究公司开发的专有校准模型被应用于峰值份额估计，以根据医生的夸大进行调整，导致估计峰值市场份额为CHC市场的9%。在2016年12月完成的这项研究中，OBGYN、NP和医生助理(PA)估计22%的CHC患者使用Twirla，这一数字也进行了调整以排除夸大，导致估计峰值市场份额为14%的CHC市场。这一估计在我们于2019年9月完成的最新研究中得到了证实，在该研究中，OBGYN和NPS/PAS估计其20%的CHC患者使用Twirla，校准为CHC市场的14%。

我们继续评估Twirla的商机。我们认为，在Twirla批准的适应症范围内的潜在CHC新使用者代表了相当大的女性人口。根据我们的市场研究，对当前和预期的未来美国避孕市场的分析，以及对该类别其他产品发布的审查，我们估计Twirla可能达到5-5%的峰值市场份额-8%。我们认为，Twirla要实现这一潜在的最高市场份额，将需要对支持Twirla营销和销售的促销活动进行大量投资。

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随着Twirla的商业化，我们将继续分析避孕药市场，并更新我们对Twirla的市场研究。

Twirla商业化战略

我们的首要任务是成功地将Twirla商业化。在2020年2月获得FDA批准后，我们立即开始实施我们的Twirla上市计划。2021年期间我们集中营销努力，通过面向目标市场消费者的数字广告和战略合作伙伴关系，提高患者意识和获得机会。我们还专注于通过不同的渠道增加患者获得Twirla的机会，包括专业药房和远程医疗，以及通过药房层面的eVoucher计划，以及通过与GPO建立关系，包括Afaxys GPO。2022年，我们打算继续实施Twirla的商业战略，重点放在有重点的数字广告上，并通过多种商业渠道扩大市场准入，包括第三方付款人合同、零售和专业药店、远程医疗和政府合同。我们还计划继续与第三方付款人和保险公司接触，以寻求扩大Twirla的准入和再补偿覆盖范围。

Twirla促销策略

我们的销售和营销员工数量有限，主要依靠在药品商业化方面有经验的第三方机构来推动Twirla的商业化。我们的营销努力最初集中在美国的妇产科医生身上，我们计划使用大量的样本来获得患者的试验和接受。我们相信，我们可以继续部署一支专注于OBGYN、NP和PA处方者的销售队伍，他们负责大约70%的品牌CHC处方。在该国部署销售代表效率不高的地区，和/或取决于新冠肺炎大流行的演变，将使用虚拟促销来接触到处方医生。我们计划通过扩大我们用来提高对Twirla的认识的渠道来补充这些努力，并将重点放在向关键的处方者和客户群体推广，包括消费者和商业管理护理计划。

2022年，我们计划利用一项品牌数字活动，在消费者中打造Twirla的知名度。我们相信，有成本效益的方法可以接触到我们的目标人群-18至34岁的女性，她们倾向于在很大程度上参与在线活动，更有可能在网上和通过社交网络寻求健康信息。针对当今女性消费者的营销策略需要针对移动技术进行优化，因为智能手机和短信是首选的沟通手段。我们认为，使用数字媒体、社交媒体广告、视频和其他大众媒体的有针对性的消费者推广计划-市场广告车将产生消费者对Twirla的认知和需求。

Twirla保险和报销战略

在FDA批准Twirla后，我们开始适当地与处方决策者会面，以确保Twirla的职位将处方者和患者的准入障碍降至最低，从那时起，我们估计我们已经能够实现约55%至58%(55%-58%)的处方获得，约占商业第三方付款人估计的承保寿命的55%至58%。第三方付款人越来越多地对药品的价格提出挑战。美国政府和其他第三方付款人除了质疑新药的安全性和有效性外，还越来越多地限制新药的覆盖范围和报销水平。在这种具有挑战性的环境中，我们计划继续努力，通过签约战略和与处方委员会就Twirla的临床概况进行接触，扩大Twirla的处方准入。我们认为，在这一类别中，重要的是妇女有平等的机会获得所有方法、剂量方案和激素选项，以便她们和她们的提供者能够选择最合适的选择，以满足她们的生活方式和计划生育目标。

我们的渠道：Twirla生产线延伸和潜在的产品候选

Twirla是我们第一个也是唯一获得批准的产品，到目前为止，我们几乎所有的资源都致力于获得Twirla的批准并启动Twirla的商业化。在寻求Twirla和

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为了准备商业发射，我们暂停了管道的所有工作。我们已经开始对我们的流水线进行全面评估，以制定一项计划，推进Twirla系列延长线和其他潜在产品的开发。

我们的潜在产品线包括两种候选产品：仅含孕激素(仅含P)的避孕药贴片和潜在的Twirla系列延伸产品。这些潜在的候选产品旨在满足市场需求，并提供额外的非每日避孕选择。尽管目前所有产品开发活动都已被搁置，但我们预计，当我们恢复开发活动时，开发仅限P的补丁将是我们的首要任务。

我们的主要潜在产品是一种仅含孕激素(P-Only)的避孕贴片，或称P-贴片，旨在供具有生育潜力的女性用于避孕。P-Patch的目标人群将是不能或不愿服用雌激素的女性，包括那些正在哺乳或VTE风险较高的女性，如吸烟的女性，年龄超过35岁年龄，或肥胖的人。目前，仅限P的市场包括药片和几种非口服选择，包括IUS/IUD、植入物和注射。我们认为，有必要以一种方便的、非日常的、用户控制的方法来选择仅P-，特别是在肥胖(BMI>30 kg/m)的女性人口中²)在美国增加。需要为孕激素和剂量选择进行额外的配方开发工作，同时还需要进行额外的研究，以确定进入第三阶段的最佳配方和剂量。

除了我们的P-Patch，我们还有能力开发潜在的Twirla系列延长线。荷尔蒙避孕药市场有着悠久的历史，制造商成功地使用产品线延长来延长品牌的生命周期，通常是通过根据《哈奇-瓦克斯曼法案》的规定获得产品延长的额外专有期和/或通过额外的专利。我们对Twirla的生命周期战略可能包括引入在一段时间内具有排他性的生产线延伸，无论是由于我们的知识产权，还是由于Hatch-Waxman的排他性。这些疗法受到2015年向我们颁发的专利的保护，包括以下内容：

我们不希望被要求对这些潜在的候选产品进行临床前毒理学研究。基于许多因素，包括但不限于我们可用的资本资源和FDA的反馈，我们继续审查我们每个潜在候选产品的临床路径和预算要求。

竞争

避孕用品行业的特点是竞争激烈，专有产品促销力度大。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括大型制药公司、专业制药和仿制药公司以及医疗器械公司。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有产品和未来可能推出的新产品展开竞争。

我们面临着来自各种非永久性节育产品的竞争。有非荷尔蒙屏障的方法，如避孕海绵、避孕套、子宫帽或防护罩和避孕套。然后是荷尔蒙方法，这是Twirla和我们潜在的候选产品的类别，如口服避孕药、注射、植入物、激素性宫内节育器和阴道环和透皮避孕药。

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下表是FDA的节育图表，其中概述了18种独特的节育形式，并比较了每种方法的有效性。

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尽管目前有200多种CHC产品可供选择，包括品牌和仿制药，但只有14种品牌产品约占市场总收入的40%。我们的潜在竞争对手包括久负盛名的大型制药公司，以及专业药品销售和营销公司。已确立市场占有率的品牌产品包括Nuvering^®，由默克公司销售，Annovera®，由治疗MD，Loestrin销售^®特许经营，由Allergan(前身为Actavis)销售，由三种口服避孕药组成，米纳司他林^®24，Loestrin^®和塔图拉^®、和Beyaz^®、Yaz^®、亚斯明^®和娜塔齐亚^®由拜耳销售。Xulane，Ortho Evra的品牌仿制药，获得了256美元的收入2021年，Mylan的销售额将达到100万。2021年2月26日，Amneal制药公司宣布，它已获得FDA对Zafemy的批准，Zafemy是Ortho Evra的第二个仿制版本。Zafemy在2021年的销售额为8540万美元。此外，几家仿制药制造商目前正在销售并继续推出新的仿制药，包括Sandoz、Glenmark、Lupin、Amneal、Mylan、Aurobindo和Xiromed。根据其他非口服CHC剂型的市场经验，包括EVRA和Nuvering，我们认为对创新的透皮避孕药的需求持续存在，这种贴片可以在低剂量透皮形式下提供便利。

最近批准或正在开发的其他避孕产品可能会与Twirla和我们其他潜在的候选产品竞争。Phexxi^®，这是一种处方非激素阴道凝胶，被批准用作按需避孕药，由Evofem开发，并于2020年8月推出。Nextstellis™是一种含有屈培酮和一种新型雌激素雌三醇(E4)的组合口服避孕药，由米特拉制药公司开发，并授权梅恩制药公司在美国和澳大利亚销售。梅恩在美国派出了一个新的女性健康团队，并于2021年6月推出了Nextstellis。人口理事会有一种透皮凝胶避孕药和一种阴道环避孕药，这两种避孕药都含有乙酸孕酮(与Annovera中所含的孕激素相同)和乙炔雌二醇。2发展。拜耳有一种同时含有液化天然气和非类固醇抗炎药(NSAID)的宫内节育器，用于在第二阶段放置时减轻疼痛。拜耳还于2020年1月与Dare Bioscience签署了一项许可协议，获得奥伐平片的美国商业权。每月免费避孕环，目前处于二期开发阶段。Allergan有一个仅P-Only的补丁，他们在2013年从FDA获得了CRL。

我们只知道另外一种CHC透皮贴剂，它在美国没有获得批准。Apleek是由Luye Pharma和拜耳开发的，它于2014年在英国获得批准。Luye于2018年8月从拜耳股份公司手中获得了Apleek的全球权利。Apleek含有有效成分EE和第三代孕激素孕二烯。美国没有批准的含有孕酮的避孕药。我们认为，如果该产品获得FDA的批准，批准的标签很可能含有与含有第三代孕激素的产品相同的语言，即这些避孕药患VTE的风险是含有第二代孕激素的避孕药的两倍。

制造业

我们没有任何制造设施，尽管我们确实拥有某些制造设备，并依赖科姆制造Twirla的所有方面。我们与科瑞姆一起，在制造Twirla的专有工艺上进行了重大投资。我们相信，我们已经开发出一种强大的工艺，能够可靠地在商业规模上制造Twirla。我们相信，技术挑战和知识-如何参与制造，包括专利化学、规模化生产以及定制设备和重复性的使用，对其他可能想要复制我们的SkinFusion技术的制药公司来说，构成了巨大的进入障碍。

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战略协议

与库姆公司达成协议

2020年4月，我们与科瑞姆签订了一项制造和商业化协议，我们称之为科瑞姆协议，取代了我们之前的开发协议。根据科瑞姆协议，科瑞姆将以特定的价格为Twirla制造和供应我们所需的所有产品。根据库姆协议的条款，库姆将成为Twirla的独家供应商，为期十年。库姆协议包括季度最低采购承诺和每单位固定价格，从2020年12月起为期两年，也就是第一张商业批量采购订单发票的日期，具体取决于年度采购量。在2021年期间，我们没有达到我们从库姆购买的所有最低数量，因此，我们按照我们与库姆的协议支付了罚款。

《库姆协议》在十年后自动终止，但经双方书面同意后，可因任何原因终止；但前提是双方必须善意协商可能的相互终止。在此类终止的情况下，我们仍可在发出终止通知后生效采购订单，直至任何此类终止生效为止。

与Syneos销售解决方案达成协议

2020年4月，我们与inVentiv商业服务有限责任公司或Syneos Health Group公司旗下的InVentiv签订了一项项目协议，根据我们与inVentiv的主服务协议，我们将其称为Syneos协议。根据Syneos协议，inVentiv将通过其附属公司Syneos Saling Solutions提供一支现场销售代表队伍，为我们提供有关Twirla的某些详细服务、销售运营服务、合规服务和培训服务，以换取预付执行费和固定月费。

自2022年2月1日起，我们对《Syneos协议》进行了修订，将有效期延长至2024年8月23日。届时，除非经双方书面同意延长，否则Syneos协议将自动终止。我们可在及时发出书面通知后，以任何理由终止Syneos协议，而不会产生终止费用。

定价和报销

在美国，关于药品的覆盖范围和报销金额的决定是在逐个付款人的基础上做出的。美国政府关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部的一个机构。因此，保险范围的确定通常是一个耗时且成本高昂的过程，需要公司为使用经批准的产品向多个利益相关者提供科学和临床支持，这些利益相关者可能包括团体采购组织(GPO)、药房福利经理(PBM)、个人支付者健康计划，以及政府支付者和联邦购买者，包括CMS、退伍军人管理局、国防部和州医疗补助管理和服务计划费用，但不能保证覆盖水平或将获得足够的报销。第三方付款人越来越多地对药品的价格提出挑战。

药品净价可通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来对从可能以较低价格销售的其他国家/地区向美国进口药品的任何法律、执法政策或行政决定的放松来降低。

在美国，第三方付款人包括联邦医疗保健计划，如Medicare、Medicaid、TRICARE和退伍军人健康管理计划；管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。美国的几个联邦医疗保健计划要求药品制造商延长折扣或向某些计划支付回扣，以便他们的产品得到覆盖和报销。例如，医疗补助药品回扣计划要求承保门诊药物的制药商与联邦政府签订并实际上具有国家回扣协议，作为制造商承保的条件

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由州医疗补助计划提供的门诊药物。每种产品的返点金额是基于法定公式的，如果某些价格的涨幅超过通胀，可能会受到额外的折扣。州医疗补助计划和医疗补助管理保健计划可以在各州建立首选药物清单时从制造商那里寻求额外的“补充”回扣。医疗补助覆盖范围的进一步要求是制造商与退伍军人事务部部长签订联邦供应时间表或FSS协议，将折扣定价扩大到退伍军人管理局、国防部和其他机构。

同样，为了让承保门诊药物在医疗补助计划下获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构，制造商必须将承保门诊药物的折扣扩大到登记并参与340B药品定价计划的实体，该计划是一项联邦计划，要求制造商向某些法定定义的安全网提供商提供折扣。每种产品的340B折扣是根据制造商被要求向CMS报告的某些医疗补助药品返点计划指标计算的。

最近，美国围绕药品定价的负面宣传以及越来越多的立法和公众审查。此外，美国政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管药品价格和报销。这些动态可能会引起人们对Twirla和我们未来可能获得监管批准的产品定价决策的高度关注和潜在的负面反应，可能会限制我们创造收入和实现盈利的能力。

美国政府和其他第三方付款人除了质疑新药的安全性、有效性和临床价值外，还越来越多地限制新药的覆盖范围和报销水平。管理保健实体之间的整合增加了这些实体的谈判能力。第三方支付者越来越多地使用封闭配方，可能不包括特定适应症的所有批准产品，通过谈判折扣价来换取配方纳入，以控制成本。第三方付款人传统上使用不同的自付方式，试图促使患者使用仿制药或他们与制造商签订了合同的产品。通常，第三方付款人的公式表被组织成三到六级。然后，每个级别都与一定范围的自付金额或药品成本的某个百分比相关联，较低级别的产品具有较低的自付金额。

《患者保护和平价医疗法案》(PPACA)的颁布改变了对女性避孕产品的报销，该法案于2010年3月23日签署成为法律，并于2010年3月30日进一步更新，成为《平价医疗法案》(ACA)。2012年1月20日，美国卫生与公众服务部宣布了一项关于医疗保险覆盖范围的最终规则，该规则规定不分担费用对于FDA来说-为育龄妇女提供经批准的避孕药具和避孕服务，如由保健提供者开出处方，作为妇女预防性保健服务准则的一部分卫生资源和服务管理局(HRSA)用于ACA。 最终规定适用于2012年8月1日开始的所有州的所有新医疗保险计划。

1月10日^这是2022年，劳工和卫生部、公共服务部和财政部(各部门)发布了一套“常见问题”(“2022年常见问题”)，其中肯定了根据ACA的妇女预防服务，计划不能限制其避孕措施的覆盖范围。这些部门发布了2022年常见问题解答，以回应有关可能违反避孕覆盖要求的投诉和公开报告。《2022年常见问题解答》明确，所有FDA批准、批准或授权的避孕产品，无论是否在当前的FDA节育指南中明确规定，都必须涵盖由个人的医疗提供者确定为适合该个人的医学上合适的产品，而不是费用分摊。在食品和药物管理局(FDA)批准的避孕药覆盖范围下概述的2022年FAQ指出，2013年2月20日，这些部门发布了FAQ，声明HRSA指南必须确保妇女获得FDA批准的全方位避孕方法，包括但不限于屏障方法、荷尔蒙方法和植入设备，以及由医疗保健提供者开出的患者教育和咨询。FAQ进一步澄清，计划和发行者可以使用合理的医疗管理技术来控制成本，促进高效提供护理，例如覆盖仿制药而不分摊成本，并对同等品牌药物实施成本分摊。然而，在这些情况下，常见问题解答指出，计划或发行商必须容纳任何个人，根据个人的医疗保健提供者的确定，特定药物(仿制药或品牌名)在医学上不合适的人，必须有一种机制，放弃品牌或非首选品牌版本的其他适用成本分担。

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此前，这些部门于2015年5月11日发布了一份常见问题解答(“2015 FAQ”)，澄清计划和发行者必须在不分担费用的情况下，在FDA为女性确定的每种方法(目前为18种)中至少涵盖一种形式的避孕措施。常见问题解答进一步澄清，只要计划和发行者在指定的避孕方法内使用合理的医疗管理技术，计划和发行者必须有一个易于访问、透明和足够便利的例外程序，不会给个人或提供者(或作为患者授权代表的其他个人，包括提供者)带来不适当的负担，以确保在不分担任何服务或FDA批准的指定避孕方法内物品的费用的情况下提供保险。 这个 常见问题解答 也 述明 那 如果 一个 个人的 出席 提供者 推荐 a 特定服务或FDA批准的项目根据对该个人的医疗需求的确定，计划或发行商必须涵盖该服务或项目，而不分担费用。常见问题解答明确指出，计划或发行者必须遵循出席提供者的决定。医疗必要性可能包括诸如副作用的严重程度、避孕药具的持久性和可逆性的差异，以及坚持适当使用物品或服务的能力，由主治医生决定。 提供商。

2022年常见问题解答指出，受这些要求约束的计划和发行人有责任完全遵守PHS Act第2713条和HRSA指南下的要求，如部门实施条例和指南中所解释的，包括要求，如果个人和他们的主治医生确定特定服务或FDA批准、批准或授予的避孕产品在医学上适合个人(无论该项目或服务是否在当前FDA节育指南中确定)，计划或发行人必须覆盖该服务或产品，而不分摊成本。

此外，在一月份2017年20日，特朗普政府签署了一项行政命令，指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商等带来财政或监管负担的条款。拜登政府于2021年1月28日撤销了特朗普政府的行政令。国会还可以考虑随后的立法，以废除和取代ACA的内容。此外，2017年10月，卫生与公众服务部与劳工部和财政部联合发布了两项临时最终规则，概述了雇主不愿基于其宗教信仰或真诚持有的道德信念提供避孕保险的豁免程序。2020年7月，最高法院撤销了适用于这些规则的下级法院禁令，实际上允许执行。拜登政府表示，它可能会选择以不同于上届政府的方式行使ACA下的权力。在2021年8月16日发布的另一份常见问题解答中，这些部门指出，他们正在考虑如何根据最近的诉讼最好地处理这些规定。这些部门表示，他们打算在6个月内启动规则制定，以修订2018年最终规则，并将收集公众意见作为部门规则制定过程的一部分。然而，很难确定ACA或任何其他医疗改革努力对我们业务的全面影响。

在ACA通过之前，许多州已经制定了避孕平等法，要求计划以涵盖其他服务的方式对待避孕药具。此外，自ACA通过以来，一些州已经颁布了法律，基本上将ACA福利规则编入州立法(要求州监管的所有计划涵盖FDA批准的18种避孕方法中的每一种，而不分摊费用，在某些情况下更进一步，要求覆盖FDA批准的所有避孕方法)。联邦法律适用于所有计划，而州法律仅适用于个人计划和完全投保的团体计划。目前，30个州和哥伦比亚特区要求保险计划涵盖避孕药具，具有广泛的覆盖范围和费用分担要求，并在这些任务中获得豁免。我们继续监测医疗改革努力和机构执行情况，以及州避孕立法。

政府监管

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销和进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和外国获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例的遵守，都需要花费大量的时间和财力。

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FDA法规

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。FDA还发布了许多指导性文件，概述了其对其管理法律和法规的解释。在过去的一年里，指导文件的数量有所增加，因为FDA发布了一些指导意见，这些指导意见正在不断演变，以帮助公司驾驭新冠肺炎大流行。获得监管批准并随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，如FDA拒绝批准待决的NDA、撤回批准、实施临床搁置或终止试验、发布警告、无标题或网信、请求产品召回、产品扣押或拘留、经营限制(如完全或部分暂停或限制生产、营销或分销)、禁令、罚款、除名、拒绝允许产品进口或出口、不利宣传、修改宣传材料或标签、拒绝政府合同、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、恢复原状、归还、监禁、同意法令和公司诚信协议，或民事或刑事处罚。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前研究和IND提交

临床前研究包括对药物化学、药理学、毒性和药物制剂的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。IND赞助商必须将临床前试验和临床前文献的结果，以及生产信息、分析数据、建议的临床方案以及任何可用的临床数据或文献等提交给FDA作为IND的一部分，除非赞助商依赖FDA先前对药物产品的安全性或有效性的调查结果，在这种情况下，上述信息中的一些可能会被省略。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。一个

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IND在FDA收到IND后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置临床。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

临床试验

临床试验涉及在符合CGCP要求的合格研究人员的监督下给人类受试者服用一种正在研究的新药，这些要求包括要求所有研究受试者以书面形式就他们参与任何临床试验提供知情同意，以及由IRB审查和批准该研究。临床试验是根据详细说明试验目标、试验程序、用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准以及统计分析计划等的方案进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，参与临床试验的每个临床试验地点的IRB必须在临床试验开始之前审查和批准任何临床试验的计划，并且IRB必须在临床试验进行期间继续监督临床试验，包括任何变化。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能重叠，也可能合并。在第一阶段，药物首先被引入健康的人体受试者或患有目标疾病或状况的受试者，并对安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，获得其有效性的初步迹象。在第二阶段，该药物通常通过对目标疾病或状况的有限受试者人群进行对照研究，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该药物对特定目标疾病或状况的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。在第三阶段，该药物在两个充分和控制良好的临床试验中用于扩大的受试者群体，通常是在地理上分散的临床试验地点，以产生足够的数据来对待批准的候选产品的有效性和安全性进行统计评估，建立候选产品的总体风险-收益概况，并为候选产品的标签提供足够的信息。在505(B)(2)保密协议的情况下，这是一项营销申请，在该申请中，赞助商可能依赖不是由申请人或为申请人进行的调查，并且申请人没有从进行调查的人或为其进行调查的人那里获得参照权或使用权，因此上述一些研究和临床前研究可能不是必需的，或者可以缩写。然而，可能需要过渡研究，以证明以前由其他赞助商进行的研究对作为营销应用对象的药物的适用性。除了批准保密协议所需的上述传统类型的数据外, 21世纪治疗法案规定FDA接受其他类型的数据，如患者经验数据、已经批准的产品的真实证据，以及通过补充营销应用程序寻求的适当适应症的数据摘要。

此外，根据《儿科研究公平法》，新活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药途径的NDA或补充NDA必须包含足够的数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全和有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。

用于进行人体临床试验的研究药物的制造符合FDA的产品制造要求。进口到美国的研究药物和活性药物成分也受到FDA关于其标签和分销的监管。此外，研究用药物产品出口到美国以外的地方，必须遵守接受国的监管要求以及《食品和药物管制法》下的美国出口要求。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA和IRB，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。有关某些临床试验的信息，包括研究和研究结果的描述，必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。未能向ClinicalTrials.gov提交所需信息

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可能会导致罚款。营销申请申请者还必须向FDA报告某些调查员的经济利益。

第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物与受试者受到意外的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组定期审查积累的数据，并就试验受试者、潜在试验受试者的持续安全性以及临床试验的持续有效性和科学价值向研究发起人提供建议。我们还可以根据不断变化的业务目标或竞争环境暂停或终止临床试验。

美国上市审批

假设成功完成所需的临床测试，临床前和临床研究的结果，包括阴性或不明确的结果以及阳性发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳高额的申请使用费。这些使用费必须在第一次提交申请时提交，即使申请是滚动提交的。由同一申请人重新提交的申请不需要新的申请费。根据目前生效的处方药使用费法案或PDUFA指南，FDA已同意关于其审查申请的时间的某些绩效目标。FDA的标准审查目标是在FDA收到申请后10个月内对所有非新分子实体申请采取行动。如果申请人在FDA审查上市申请的过程中向该机构提交了新的信息，FDA可以延长这些期限。这一时间段也只是一个目标，FDA可能无法实现。此外，这一审查期可能会改变，因为PDUFA法规必须在2022年9月之前得到国会的重新授权。

FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有原始NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，允许进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，申请必须与其他信息一起再次提交，并在FDA接受其备案之前进行审查。

一旦提交的文件被接受备案，FDA就开始进行深入的实质性审查，以确定药物是否安全有效，以及制造、加工、包装或持有该药物的设施以及制造工艺和控制是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。

FDA可以将营销申请提交给外部咨询委员会，以解决与临床试验设计、安全性和有效性以及公共卫生问题等问题有关的问题。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常会遵循这些建议，并在做出决定时仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施，称为批准前检查。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合FDA对产品制造的要求，并足以确保制造商及其所有分包商和合同制造商在所要求的规格下一致生产产品。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合CGCP。此外，作为其监管审查的一部分，FDA将核实NDA中包含的数据。

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药品的测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，可能需要几年的时间才能完成。从临床前和临床试验中获得的数据并不总是决定性的，可能会受到不同解释的影响，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。FDA可能不会及时批准上市申请，或者根本不批准。

在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会发布一份批准信，或者在某些情况下，发布一份完整的回复信或CRL。CRL表示申请的审查周期已完成，申请尚未准备好审批。CRL通常包含为了确保药物产品的最终批准而必须满足的特定条件的声明，并且可能需要额外的临床或临床前测试，或其他信息，以便FDA重新考虑申请。如果申请收到CRL，申请人可以重新提交申请，解决FDA引用的所有不足之处，撤回申请，或请求举行听证会。重新提交的申请还可能受到FDA对临床和生产地点的检查，以及FDA咨询委员会的审查。在对重新提交的NDA进行审查后，FDA可能会发布批准信或另一份CRL。

即使申请者重新提交了所需的附加信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA可能会签发批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了一种候选产品，它也可以限制该候选产品的批准适应症，并要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，包括方框警告。FDA也可能不会批准将成功营销所必需的标签声明包括在内。此外，FDA可能要求进行批准后研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后药物的某些方面的安全性和有效性，要求测试和监督计划，以监测产品在商业化后，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制。例如，FDA可能要求风险评估和缓解战略，或REMS，作为批准或批准后的条件，以减轻任何已确定或怀疑的严重风险，并确保药物的安全使用。REMS计划可能包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。REMS可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求、补充申请的提交和FDA的审查和批准。此外，如果出现新的安全信息，可能需要额外的测试、产品标签或FDA通知。

《哈奇-瓦克斯曼法案》

FDCA的第505节描述了三种类型的营销申请，这些申请可以提交给FDA，以请求新药的上市授权。第505(B)(1)条保密协议是一种包含安全性和有效性调查的完整报告的应用程序。A 505(B)(2)保密协议是一种载有关于安全性和有效性的调查的完整报告的申请，但至少需要批准的部分信息来自不是由申请人或为申请人进行的调查，并且申请人没有从调查的人或为其进行调查的人那里获得转介或使用的权利。这一监管途径使申请人能够部分依赖FDA先前对现有产品的安全性和有效性的发现，或出版的文献，以支持其应用。第505(J)条通过提交简化的新药申请或ANDA，为批准的药品的仿制药建立了简化的审批流程。ANDA规定了具有与先前批准的产品相同的有效成分、剂型、强度、给药途径、标签、性能特征和预期用途的仿制药产品的营销。ANDA被称为“缩写”，因为它们通常不需要包括临床前(动物)和临床(人类)数据来确定安全性和有效性。取而代之的是，仿制药申请者必须通过科学的方式证明他们的产品与创新药物具有生物等效性或相同的作用方式。体外培养, 体内，或其他测试。仿制药必须将等量的有效成分输送到受试者的血液中

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时间作为创新药物，经常可以被药剂师根据处方取代，作为参考上市药物。在通过NDA寻求药物批准时，申请者被要求向FDA列出每一项专利，并声称涵盖了申请者的药物或药物的使用方法。一旦一种药物获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品出版物上发表，通常被称为橙皮书。反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在的竞争对手引用，以支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。为了澄清哪些专利必须列在橙皮书中，2021年1月，国会通过了2020年橙皮书透明度法案，该法案在很大程度上将FDA的现有做法纳入了FDCA。

在提交ANDA或505(B)(2)NDA后，申请人必须向FDA证明：(1)作为申请标的的药物产品的专利信息尚未提交给FDA；(2)该专利已到期；(3)该专利到期的日期；或(4)该专利无效或不会因制造、使用或销售该申请的药物产品而受到侵犯。申请人也可以选择提交一份声明，证明其建议的标签不包含(或刻出)与专利使用方法有关的语言，而不是证明列出的使用方法专利。通常，ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的专利都已过期之前不能获得批准，除非ANDA或505(B)(2)NDA申请人通过最后一类认证(也称为第四款认证)对上市专利提出质疑。如果申请人没有对所列专利提出质疑，或表明其不寻求批准专利使用方法，则ANDA或505(B)(2)NDA申请将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。

如果ANDA或505(B)(2)NDA申请人已向FDA提供了第四段认证，申请人必须在指定的时间范围内向NDA和专利持有人发送第四段认证通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。如果第四款认证受到保密协议持有人的质疑或专利所有人声称对第四款认证提出专利挑战，FDA不得使批准生效，直到收到第四款认证通知后30个月、专利期满、涉及每一项专利的侵权案件做出有利于申请人的裁决或和解时，或法院可能下令的较短或较长期限。这一禁令通常被称为30个月的滞留。在ANDA或505(B)(2)NDA申请人提交第四款证明的情况下，NDA持有人或专利所有人定期采取行动触发30个月的暂缓执行，因为他们认识到相关的专利诉讼可能需要数月或数年才能解决。因此，ANDA或505(B)(2)NDA的批准可能会被推迟很长一段时间，这取决于申请人所作的专利认证和参考药品赞助商发起专利诉讼的决定。

《哈奇-瓦克斯曼法案》为某些批准的药物产品设立了监管排他期，在此期间，FDA不能批准(或在某些情况下接受)依赖品牌参考药物的ANDA或505(B)(2)申请。例如，包括505(B)(2)NDA在内的NDA的持有者在批准一种含有先前未经FDA批准的新化学实体或NCE的新药时，可以获得五年的排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质治疗活性的分子或离子。在专营期内，FDA可能不接受另一家公司提交的ANDA或505(B)(2)NDA进行审查，该公司提交的ANDA或505(B)(2)NDA包含先前批准的活性部分。但是，如果ANDA或505(B)(2)NDA包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。

《哈奇-韦克斯曼法案》还规定，如果一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)对批准申请至关重要且由申请人进行/赞助，则在特定批准条件下，或更改上市产品，如先前批准的产品的新配方，NDA(包括505(B)(2)NDA)持有人可享有三年的市场排他性。这三年的专营期防止FDA使ANDA和505(B)(2)NDA批准在新药批准的条件下生效。一般来说，三年的排他性并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA用于原始、未经修改的药物产品的仿制药版本。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议；但是，提交全面保密协议的申请者将被要求进行或获得参考所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全性和有效性。

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我们对Twirla的保密协议是根据第505(B)(2)节提交的，我们预计我们的一些其他候选药物将使用第505(B)(2)节的调节途径。尽管我们的几个药物产品使用了在美国以其他剂型商业销售的活性药物成分，但我们需要在我们正在开发的配方和剂型中确定这些活性成分的安全性和有效性。所有批准的产品，包括创新者和仿制药，都列在FDA的橙色手册中。

最近，国会、行政部门和FDA已经采取了一些措施来增加药品竞争，从而降低药品价格。例如，这些措施已被提出并实施，以便利毒品进口。此外，2020年进一步综合拨款法案还要求NDA批准的产品的赞助商以商业上合理的市场条件向开发仿制药和类似药产品的实体提供足够数量的药品。不这样做可能会使经批准的产品赞助商面临民事诉讼、处罚，并承担律师费和民事诉讼费用。该法案还包括关于仿制药产品的共享和个人REMS的条款。

联合用药/器械监管

Twirla和我们的潜在候选产品被FDA视为药物-设备组合产品。虽然我们的潜在候选产品作为一个整体要接受NDA审批程序，但药物-设备组合产品需要遵守FDA的其他法规。例如，毒品-设备组合产品必须符合药品cGMP以及一些设备质量体系法规或QSR。最近，FDA于2022年1月发布了关于联合产品上市前审批途径的最终指导意见，以帮助促进安全有效的联合产品的开发。具体地说，FDA在指南中定义了组合产品，并讨论了如何确定中心分配；讨论了FDA与赞助商之间的互动；并包括了识别组合产品的适当上市前途径的建议。组合产品的这些双重要求将需要额外的努力、FDA的报告和金钱支出，以确保Twirla和我们的潜在产品符合所有适用的法规要求。

美国审批后要求

根据fda批准生产或分销的药品，除其他事项外，包括与生产记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销、报告产品不良经历和药品短缺有关的要求，以及遵守作为批准条件施加的任何批准后要求，如阶段。4临床试验、REMS和监测，以评估商业化后的安全性和有效性。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。对于任何批准的产品，也有持续的年度处方药计划用户费用要求。此外，药品制造商和其他参与生产和分销经批准的药品的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并向FDA列出在其设施中生产的药品。

药品赞助商和制造商受到FDA和州机构定期宣布和突击检查，以了解是否符合FDA和州政府对产品制造和其他要求的要求。对制造工艺的改变受到严格的监管，在实施之前通常需要FDA的批准，或者FDA的通知。FDA法规还要求调查和纠正与FDA产品制造要求的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持FDA产品制造的合规性。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。

后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守法规要求，可能会导致

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对批准的标签进行强制性修订以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。尽管医生在行医中可能会为未经批准的适应症开出批准的药物，但制药公司和代表他们推销其药物产品的第三方被禁止销售或推广其药物产品用于批准的标签以外的用途，这种做法被称为标签外推广。FDA和其他机构执行禁止推广标签外使用的法律和法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能面临重大责任，包括根据FDCA和虚假索赔法案受到刑事和民事处罚、被排除在联邦医疗保健计划之外、根据公司诚信协议强制合规计划、禁止和拒绝政府合同。

此外，包括样品在内的处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案对联邦一级的药品和药品样品的分销以及有关药品样品的报告进行了规范。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。

此外，《药品质量和安全法》对药品制造商规定了与产品跟踪和追踪有关的义务。在这项立法的要求中，制造商被要求向产品所有权转移的个人和实体提供有关药品的某些信息，被要求在药品上贴上产品标识，并被要求保留有关药品的某些记录。制造商向随后的产品所有者传递信息也必须以电子方式进行。制造商还必须核实制造商产品的购买者是否获得了适当的许可。此外，根据这项立法，制造商有药品产品调查、检疫、处置和FDA和贸易伙伴的通知责任，涉及假冒、转移、被盗和故意掺假的产品，以及作为欺诈交易对象的产品或以其他方式不适合分销的产品，从而合理地可能导致严重的健康后果或死亡。药品供应链中的其他个人和实体也受到《药品质量和安全法》的要求。

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FDA在药品制造、营销和分销方面的要求正在不断演变。FDA和国会可能会通过新的法律、法规和政策，就像2020年3月通过的冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案所做的那样。CARE法案包括关于FDA药品短缺报告要求的各种条款，以及关于供应链安全的条款，如风险管理计划要求，以及促进供应链冗余和国内制造。作为CARE法案实施的一部分，FDA最近发布了一份关于报告药品生产量的指南，这将需要药品制造商做出额外的行政努力。这一点以及未来法律的任何变化都可能要求我们改变我们的内部流程和程序，以确保继续遵守。

美国欺诈和滥用、数据隐私、安全和透明度法律法规

除了FDA对药品营销的限制外，联邦和州的欺诈和滥用法律还限制了生物制药行业的商业行为。这些法律包括反回扣、医生支付透明度、药品价格透明度、虚假声明法律法规以及数据隐私和安全法律法规。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或订购任何物品或服务，或安排或推荐购买、租赁或订购任何物品或服务，这些物品或服务的全部或部分付款可根据联邦和州医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)进行。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。此外，反回扣法规和医疗欺诈刑事法规下的意图标准也被平价医疗法案(ACA)修订为更严格的标准，以便个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的特定意图才能实施违规。此外，ACA确定，涉及因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的补偿索赔，根据联邦民事虚假索赔法案的目的，构成虚假或欺诈性索赔。反回扣法规被解释为一方面适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理等之间的安排。受益人诱因民事货币惩罚法对制药商和联邦医疗保健计划受益人之间的互动施加了类似的限制。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。涉及报酬的做法，可能被指控旨在诱使或奖励处方、购买、, 或者，如果建议不符合例外或避风港的条件，它们可能会受到审查。未能满足法定例外或监管避风港的所有要求，并不意味着根据《反回扣法规》，这种行为本身就是非法的。相反，当局会逐一评估有关安排的合法性-案件依据是对所有事实和情况的累积审查。2020年12月2日，美国卫生与公众服务部(HHS)监察长办公室(OIG)公布了对联邦反回扣法规监管安全港的进一步修订。根据最终规则，对于从药品制造商支付给Medicare Part D处方药计划发起人或其药房福利经理的回扣，OIG取消了《反回扣法规》下的安全港保护，并增加了《反回扣法规》下的安全港保护，用于临床医生、提供者和其他人之间的某些协调护理和基于价值的安排。目前，根据联邦医疗保险D部分，规则中取消对与从制造商向计划发起人销售或购买药品相关的某些回扣的安全港保护的部分已被推迟到2026年1月1日。最近的立法提案规定永久禁止执行该规则。

许多州通过了类似于联邦反回扣法规的法律，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务；此外，在几个州，无论付款人如何，这些法规和条例都适用。根据这些联邦和州法律，制裁可能包括民事罚款、禁止制造商及其产品参加联邦医疗保健计划、禁止联邦政府采购和非采购计划、刑事罚款和监禁。

联邦民事虚假索赔法禁止任何个人或实体故意向联邦政府提出或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔；故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，对联邦政府的虚假或欺诈性索赔具有重要意义；或逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。一个

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索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。根据联邦民事虚假索赔法案的索赔可能是由举报人发起的，他们得到了大量的经济激励，通过Qui tam诉讼站出来，并进行追查，即使政府拒绝干预。如果政府决定干预Qui Tam诉讼并在诉讼中获胜，举报人将分享任何损害赔偿、罚款或和解资金的收益。如果政府拒绝干预，举报人可能会单独追查此案。《民事虚假索赔法》规定，对每一项虚假索赔，如发票或药房索赔，规定三倍的损害赔偿和民事处罚，总计可达数千万美元，甚至数亿美元。出于这些原因，近年来，《虚假索赔法案》针对制药商的诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了几起重大的民事和刑事和解，其中包括高达30亿美元的和解。故意欺骗和实际知道并不是确定民事责任所必需的，民事责任的前提可能是鲁莽地无视或故意忽视真相。在针对制药和医疗保健公司的调查中，联邦政府继续使用《虚假申报法》以及随之而来的重大责任威胁。例如，这些调查涉及与转介来源不正当的财务关系的指控，向客户免费提供产品，并期望客户为免费产品向联邦计划收费, 以及推广未经批准的用途的产品和报告虚假的定价信息。违反联邦反回扣法规就是违反民事虚假申报法。虚假索赔法被用来主张基于回扣和其他不正当转介的责任，不正确报告的政府定价指标，如最佳价格或平均制造商价格，不正当的促销活动，包括在药品标签中未经FDA明确批准的用途的标签宣传，违反cGMP，以及关于所提供服务的失实陈述的指控。联邦刑事虚假申报法对向政府提出或提出申索的个人或实体处以刑事罚款或监禁，明知这种申索是虚假的、虚构的或欺诈性的。对违反虚假索赔法案的定罪或民事判决也可能导致被禁止参加联邦政府采购和非采购计划，并被排除在参加联邦医疗保健计划之外。大多数州也有类似于联邦虚假索赔法案的法规或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务。此外，民事罚款法规除其他外，对任何被确定已向或导致向联邦医疗保健计划提出索赔的人处以罚款，而此人知道或应该知道是为未按索赔提供的项目或服务提供的，或者是虚假或欺诈性的。

ACA授权对参与340B计划的制造商因未能收取法定最高价格而施加民事罚款，并要求HHS颁布法规，建立实施这一民事罚款或CMP的标准。医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)的最终CMP规则将于1月生效1, 2019.

ACA包括一项条款，要求联邦医疗保健计划的某些项目和服务的提供者和供应商在“确定”多付款项后60天内报告并退还多付款项(“多付条例”)，在此之后，多付款项的接受者将承担联邦民事虚假索赔法案的责任。法律禁止接受政府付款的人在政府错误地支付的金额超过接受者有权获得的金额时保留多付款项，即使多付款项不是由接受者的任何行为造成的。2014年和2016年，CMS向医疗保险提供商、供应商以及托管护理和处方药计划发布了监管指南(以最终规则的形式)，说明如何遵守超额支付法规。尽管这些联邦医疗保险提供商、供应商和计划自2010年以来因未能遵守超额支付法规而面临联邦虚假索赔法案的责任，但这些解释超额支付法规的最终规则提供了关于如何遵守适用义务的指导，并为政府监管机构和执法机构提供了关于监测和起诉可疑违规行为的指导。这些最终规则不直接适用于制造商，除非制造商是研究拨款等机构付款的直接接受者，但可能会影响他们的客户和作为联邦医疗保险提供者、供应商和计划的潜在客户。

1996年的联邦健康保险携带和责任法案，或HIPAA，也制定了联邦刑法，禁止明知和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，包括私人第三方付款人，并明知而故意通过诡计、计划或装置伪造、隐瞒或掩盖重要事实，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。

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与医疗保健事务有关。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州颁布的医疗数据隐私和安全法规的约束。HIPAA及其实施条例对受保护的健康信息的隐私、安全和电子传输提出了要求。HIPAA安全标准和某些隐私标准直接适用于商业伙伴，其定义为代表覆盖实体为HIPAA监管的职能或活动创建、接收、维护或传输受保护的健康信息的个人或组织，而不是覆盖实体的员工。此外，其他联邦和州法律，如《加州消费者隐私法》(CCPA)，可能会规范我们维护的个人信息的隐私和安全，特别是在HIPAA和州医疗隐私法不适用的情况下。此外，加州选民于2020年11月3日通过了一项修订CCPA的新加州隐私法--加州隐私权法案(CPRA)。CPRA将在处理和存储个人信息方面产生额外的义务，这些义务计划于2023年1月1日生效。弗吉尼亚州和科罗拉多州也颁布了全面的消费者州隐私法，将于2023年生效。其他联邦和州法律可能会在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

此外，根据ACA第6002条及其实施条例制定的联邦医生支付阳光法案，要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划可获得付款的处方药制造商，除某些例外情况外，每年向CMS报告与向承保接受者或应其要求进行或分发的某些付款或其他“价值转移”有关的信息，即美国注册医师(定义为包括内科或骨科医生、牙医、验光师、足科医生和脊医)、医师助理、执业护士、临床护士专家、注册护士麻醉师和麻醉师助理，以及注册护士助产士和美国教学医院，以及由医生及其直系亲属持有的适用药物制造商的所有权和投资权益。支付给医生、其他主要研究人员和某些研究机构的研究费用，包括临床试验，属于本法的范围。这些信息的披露是在一个公开的网站上进行的。未提交所需信息可能导致民事罚款，并对未在年度提交中及时准确报告的每一笔付款、价值或所有权转移或投资利益，加大对“明知失败”的处罚力度。

在地方司法管辖区，也有越来越多类似的州法律和法律规范价格上涨，要求制造商向各州提交关于定价和价格上涨的报告，禁止、限制和/或要求跟踪和报告提供给医疗保健专业人员和医疗保健实体的礼物、补偿、其他薪酬和价值项目，并要求对销售代表进行登记和实施培训要求。其中许多法律对遵守这些法律所需的条件含糊不清。一些州的法律还要求制药公司建立和实施符合HHS-OIG发布的自愿行业指南和指南的合规计划。某些州的法律也对制造商使用处方者识别数据进行了监管。这些法律可能会对我们未来的销售、营销和其他促销活动施加行政和合规负担，从而影响我们的销售、营销和其他促销活动。此外，鉴于这些法律及其实施缺乏清晰度，我们的报告行为一旦商业化，可能会受到相关州和联邦当局的处罚条款的约束。

如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或法规或任何其他适用于我们的法律，我们可能会受到各种处罚，具体取决于被发现违反的法律，可能包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、监禁、禁止参与政府医疗保健计划、公司诚信协议、不起诉协议、拒绝政府合同、禁止联邦政府采购和非采购计划，以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律，以及实施公司合规计划和向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

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关于数据安全事件的通知义务和潜在责任，包括网络攻击

如果未经授权披露患者或员工的个人或其他敏感信息，或者如果我们或我们的服务提供商受到真实或预期的网络攻击、勒索软件、数据泄露或其他安全事件或危害，或信息技术系统或软件的中断，我们的客户可能会限制我们平台的使用，我们可能会承担责任，我们的声誉可能会受到损害，我们的运营可能会受到实质性的损害和中断。

我们和代表我们行事的第三方接收、收集、访问、生成、存储、披露、共享、提供、保护、保护、传输、传输、处置、使用、存储和以其他方式处理(统称为“处理”或“处理”)个人、机密和专有信息。我们或我们的服务提供商拥有、运营、控制或使用的信息技术网络和系统，用于处理信息，包括个人和其他敏感信息，并执行其他业务操作，可能容易受到损坏、中断或关闭、软件或硬件漏洞、数据泄露、勒索软件攻击、安全事件、供应方攻击、升级或更换软件、数据库或组件过程中的故障、停电、自然灾害、硬件故障、计算机黑客攻击、电信故障、用户错误、用户不当行为、计算机病毒、未经授权的访问、网络钓鱼或社会工程攻击、勒索软件攻击、拒绝服务攻击以及其他真实或感知的网络攻击或灾难性事件。这些事件中的任何一个都可能导致我们的平台中断或关闭、数据丢失或损坏，或者未经授权访问或泄露个人信息或其他敏感信息。网络攻击还可能导致我们的知识产权被窃取、未经授权访问、使用或披露。我们使用安全工具和控制，并依赖我们的服务提供商使用足够的安全措施，包括加密和身份验证技术，以努力保护个人和其他敏感信息。然而，计算机能力的进步、黑客和网络恐怖分子使用的日益复杂的工具和方法、密码学领域的新发现或其他发展可能会导致我们失败或无法, 或我们供应商的失败或无力充分保护个人信息，并且不能保证我们或我们的供应商不会遭受数据泄露，不能保证黑客或其他未经授权的人不会访问个人信息或其他数据，也不能保证任何此类数据泄露或未经授权的访问将被及时发现。

勒索软件攻击等安全事件，包括涉及有组织犯罪威胁行为者、民族国家和民族国家支持的行为者的事件，正变得越来越普遍和严重。我们和我们的服务提供商在过去一直受到网络、网络钓鱼和社会工程攻击以及其他安全事件的攻击，未来可能还会继续受到此类攻击。计算机能力的进步、新技术的发现或其他发展可能会导致网络攻击变得更加复杂和更难检测。用于未经授权访问或破坏系统的技术经常发生变化，通常在对我们或我们的服务提供商发起攻击之前是未知的。我们和我们的第三方供应商可能没有资源或技术成熟来预测或防止所有此类网络攻击，或者我们或我们服务提供商的安全措施可能失败或可能不足，从而导致安全漏洞、勒索软件攻击、我们运营中的重大中断、延迟或中断，和/或未经授权披露、修改、误用、不可用、破坏或丢失个人或其他敏感信息。安全漏洞也可能是非技术问题造成的，包括我们的员工、我们的服务提供商或他们的人员或其他方的故意或无意行为。

如果我们或我们的服务提供商经历或被认为经历了安全漏洞或其他安全事件或妥协(或者如果我们或服务提供商认为我们或服务提供商经历了此类事件)，可能会导致：政府执法行动，包括卫生与公众服务部的执法行动，可能包括调查、罚款、处罚、审计和检查；集体诉讼或其他私人诉讼，可能包括惩罚和禁令，包括大额和解的形式；加强监管审查；额外的报告要求和/或监督；收入损失；恢复数据或系统或以其他方式补救或缓解问题的巨额额外费用(包括信用监测、通知和其他相关成本)；转移管理人员的时间和注意力；暂时或永久禁止处理所有或部分个人信息；或下令销毁、不使用或限制处理个人信息。安全事件还可能导致违约、赔偿义务、负面宣传、我们的声誉受损和经济损失。

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安全事件和漏洞可能会导致我们的一些客户停止与我们开展业务，而我们未能或被认为未能履行有关我们系统的安全性、完整性、可用性和保密性的期望或法律义务，以及数据的处理可能会损害我们的声誉，并影响我们留住客户、吸引新客户和发展业务的能力。适用的数据保护法律、隐私政策和数据保护义务(包括合同义务)可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者，包括受影响的个人、客户、监管机构和信用报告机构，还可能要求我们提供其他补救措施，如信用监控。此类通知和其他补救措施代价高昂，而通知或未能遵守此类要求可能会导致重大不利影响，包括但不限于负面宣传、客户对我们的服务或安全措施失去信心或违反合同索赔。此外，对我们的系统或服务提供商系统的实际或预期的安全漏洞或攻击可能会导致我们的运营成本增加，包括部署更多人员和保护技术、培训员工以及聘请第三方专家和顾问的成本。

不能保证我们的合同中的责任限制或其他风险缓解条款是可执行的或足够的，或者在我们未能遵守适用的数据保护法、隐私政策或与信息安全或安全事件相关的数据保护义务(包括合同义务)时，以其他方式保护我们免受责任或损害。我们不能确定我们的保险覆盖范围是否足够或足以保护我们免受索赔、成本、费用、诉讼、罚款、罚款、业务损失、数据丢失、监管行动或因我们可能遇到的隐私和安全实践、处理数据或安全事件而产生的重大不利影响方面的责任或损害，或者此类保险将继续以商业合理的条款提供或完全提供。

此外，我们的系统或我们服务提供商的系统的任何重大中断都可能扰乱我们跟踪、记录和分析我们销售的产品的能力，并可能对我们的运营产生负面影响。如果我们的信息技术系统遭到损坏、中断或关闭，而我们不能及时有效地解决这些问题，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性和不利的影响，我们可能会在报告财务业绩方面遇到延误。由于我们的网站对我们的业务和运营至关重要，我们很容易受到网站停机和其他技术故障的影响。我们的失败，或我们的供应商之一未能成功应对这些风险，可能会减少销售并损害我们的声誉。

承保范围和一般报销

Twirla和我们的其他潜在候选产品的商业成功，以及我们成功将任何获得批准的候选产品商业化的能力，在一定程度上将取决于联邦和州一级的政府付款人计划，包括联邦医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他第三方付款人为我们的潜在候选产品提供保险并建立足够的保险和补偿水平的程度。政府当局、私人健康保险公司和其他组织通常决定他们将为哪些药物买单，并建立医疗保健的报销水平。尤其是在美国，私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过联邦医疗保险或医疗补助计划为这些产品和服务提供补偿的水平来为这些产品和服务提供补偿。在美国、欧盟和其他潜在的潜在候选产品市场，政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这往往会导致平均售价低于正常情况下的价格。此外，美国对管理医疗保健以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗组织的规则和做法、司法裁决以及与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革相关的政府法律法规, 一般的药品保险和报销政策以及定价。根据病情接受处方治疗的患者和提供规定服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，我们潜在候选产品的销售将在很大程度上取决于我们产品的成本将在多大程度上由健康维护组织、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府健康管理机构(如Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和其他第三方付款人)报销。

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第三方付款人越来越多地对承保范围施加额外要求和限制，并限制获得包括药品在内的医疗产品的机会和补偿水平。例如，联邦和州政府以低于平均批发价的不同费率报销承保的处方药。这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买。第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA的所有-针对特定适应症批准的药物产品。某些第三方付款人在批准处方报销之前通常会提出额外的要求，包括事先授权和要求首先尝试另一种疗法。第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们潜在的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们对候选产品的药物开发投资的适当回报。改革医疗保健或降低政府保险计划下成本的立法提案可能会导致我们潜在产品候选的报销减少，我们的潜在产品候选被排除在保险范围之外，或者要求为分配的单位支付增加的制造商回扣。医疗保健支付者和提供者正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能显著减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。我们不能保证我们将能够获得并维持第三方保险，或为我们的潜在产品候选产品提供全部或部分足够的补偿。

医疗改革

改革医疗保健或降低政府医疗保健计划下的成本的立法提案可能会导致我们潜在产品候选的报销减少或将我们的潜在产品候选排除在保险范围之外。医疗保健系统的一些立法和监管变化可能会影响我们有利可图地销售Twirla和我们的潜在候选产品的能力，如果获得批准的话。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

具体地说，美国国会最近进行了调查，并提出了一些法案，这些法案旨在提高药品定价的透明度，惩罚不同意为某些药品设定价格上限的公司，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。例如，2016年，CMS发布了一项关于医疗补助药品退税计划的最终规则，其中包括修订参与该计划的制造商计算“制造商平均价格”或AMP的方式，并对根据ACA创建的医疗补助退税法规进行某些修订。最近，国会修改了2019年10月1日生效的医疗补助法规，将二级制造商为授权仿制药支付的价格排除在NDA持有者对该品牌的AMP之外，从而增加了该品牌的返点金额和340B的价格。这是由CMS在2020年12月31日发布的最终规则中实施的。该规定还扩大了被确定为“产品延伸”的产品的定义，并在某些情况下，要求将患者共同支付援助纳入医疗补助最优价格(从2023年1月1日起生效)，从而可能增加制造商为此类药物支付的医疗补助回扣。关于法定违法行为的民事罚款的340B方案指导条例于2017年初敲定，但被推迟，最近也生效了。2020年11月27日, CMS发布了一项临时最终规则，实施最惠国支付模式，根据该模式，某些联邦医疗保险B部分药物的报销将基于反映人均国内生产总值(GDP)调整后的最低价格，该价格是经济合作与发展组织(OECD)任何非美国成员国中人均GDP至少为美国人均GDP的60%的最低价格。这一规定现在已经被废除，但最近的立法提案中也描述了类似的计划。这些措施以及任何额外的医疗改革措施可能会进一步限制我们的业务，或者限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致额外的定价压力。

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自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修正案。这项法律似乎可能会继续对药品价格施加下行压力，特别是在联邦医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。与ACA相关的诉讼和立法可能会继续，结果不可预测和不确定。

此外，2011年8月，奥巴马总统签署了经修订的《2011年预算控制法》，其中除其他外，成立了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的建议。赤字削减联合特别委员会未能实现2013年至2021年至少1.2万亿美元的赤字削减目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这些削减包括对医疗保险提供者的医疗保险支付总额每财年减少2%，于4月生效1,2013年。虽然拜登总统之前签署了一项立法，暂时取消这种削减，直到2021年底，但最近的立法将重新启动削减，此后将一直有效到2031年，除非国会采取额外行动。这些和其他医疗改革举措可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，这可能会对我们的财务运营产生实质性的不利影响。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会进一步限制我们能够收取的价格，或者如果我们的潜在产品候选获得批准，可以获得的报销金额。

国会表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。FDA还于2020年9月24日发布了一项最终规则，该规则于2020年11月30日生效，为从加拿大进口药品提供了指导。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。这一规则的实施被推迟到2026年1月1日，最近的立法倡议提议永久禁止该规则的实施。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。尽管其中的一些措施和其他拟议的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但国会已经表示，它将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(FCPA)禁止各类实体--包括那些在美国交易所发行证券的实体--和个人直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求公司：1)保存账簿和记录，以合理详细、准确和公平地反映公司(包括国际子公司)的所有交易；2)设计和维护足够的内部会计控制系统，以确保管理层对公司资产的控制、权力和责任。违反《反海外腐败法》反贿赂或会计条款的活动，即使完全发生在美国以外，也可能导致刑事和民事罚款、监禁、交还、监督和取消政府合同的资格。

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目录

外国监管

我们目前没有计划在美国以外的地方寻求Twirla的批准。为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家和地区关于安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得外国可比监管机构的必要批准，才能在这些国家开始临床试验或销售该产品。审批过程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。一个国家的监管批准不能确保另一个国家的监管批准，但在一个国家未能获得监管批准或拖延可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。

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研究与开发

进行研究和开发是我们商业模式的核心。我们已经并预计将继续在我们的研发业务上投入大量的时间和资金。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我们的研发费用分别为620万美元、1350万美元和990万美元。2022年，我们预计在履行FDA的上市后义务时，将继续产生研发费用。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们的SkinFusion的专利保护^®技术、其使用方法、相关技术和其他对我们的业务非常重要的发明。如下面更全面描述的，我们的专利和专利申请针对我们的SkinFusion技术或其方面，包括具有活性粘合剂基质的某些经皮给药系统以及使用这种经皮给药系统来控制生育的方法。我们还依靠制造业商业秘密和对我们专有信息的仔细监控来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得新的专利并保持现有专利和与我们业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的其他专有保护，保护和执行我们的专利，保护我们的商业秘密的机密性，并在不侵犯有效和可强制执行的专利和第三方其他专有权利的情况下运营。

第三方可能持有知识产权，包括专利权，这对我们潜在的候选产品的开发是重要的或必要的。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们潜在的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求以商业合理的条款从这些第三方获得许可。如果我们不能以商业上合理的条款获得许可证，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。

我们计划通过提交针对新型和非明显的经皮避孕产品的专利申请，继续扩大我们的知识产权。在我们潜在的候选产品中，活性药物成分或原料药是仿制药，因此我们的专利不包括仅针对原料药的权利要求。我们预计将在美国和国际上为更多的经皮给药系统及其使用方法寻求更多的专利保护。

像我们这样的制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，专利发布后可以修改专利范围。因此，我们不知道我们的潜在候选产品是否会继续受到可强制执行的有效专利的保护。我们不能预测我们目前正在寻求的专利申请是否会作为专利在任何特定的司法管辖区颁发，或者是否

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任何已发布专利的权利要求都将提供足够的专有保护，使其免受竞争对手的侵害。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。

由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请通常保密18个月，而且科学或专利文献中发现的发布往往落后于实际发现，我们无法确定我们已发布的专利和未决专利申请所涵盖的发明的专利权。此外，我们可能不得不参与美国专利商标局(USPTO)宣布的干扰程序，以确定发明的优先权，或者参与USPTO或外国专利局的授权后挑战程序，如异议、重新审查、各方之间的审查、授权后审查或派生程序，挑战我们对一项发明的权利或我们专利申请或已颁发专利中一项或多项权利要求的可专利性。即使最终结果对我们有利，这样的诉讼也可能导致巨大的成本。

更具体地说，Twirla^®是一种经皮避孕激素释放系统。该系统是一种适用于皮肤的贴片，包含两种原料药，荷尔蒙LNG和EE，前者是一种合成孕激素，后者是一种合成雌激素。原料药的配方与皮肤渗透促进剂的组合，促进透过真皮和血液渗透，从而达到有效的血液活性物质水平，以抑制排卵，从而防止怀孕。

在我们的Twirla候选产品线中，活性胶粘剂系统由聚丙烯酸酯胶粘剂聚合物基质中的活性成分组成，其中包括渗透促进剂二甲基亚砜、乳酸乙酯、戊酸和乳酸月桂酯。将活性混合物涂覆在离型衬垫上，并在活性混合物的顶部添加衬垫层。将包括三层的外围粘合剂系统(也称为覆盖层)添加到背衬层上。所述贴面包括聚异丁烯粘合层、丙烯酸酯粘合层和贴面覆盖物。覆盖层是市面上可买到的仿丝绸涤纶织物。覆盖层的粘合组件，除了其粘合功能外，还创建了原位封口通过一次性离型衬垫，可将挥发性溶剂阻隔在活性混合物中，从而延长候选产品的可用货架期，并有助于透皮系统在使用过程中的舒适性和有效性。在使用我们的任何潜在候选产品之前，用户会移除释放衬垫并将其丢弃。然后将贴片贴在皮肤上。

FDA的橙皮书中列出了来自两个专利家族的八项美国专利。这些专利包括针对具有活性粘合剂基质的透皮递送系统的权利要求，以及针对通过应用这种经皮递送系统并且在所有情况下包括皮肤渗透促进剂来控制生育的方法的权利要求。我们已颁发的八项美国专利中有一项于2020年11月22日到期。还有四款将于2021年3月14日到期。其中两项将于2028年7月10日到期。第八期将于2028年8月26日到期。

到期的美国专利号7,045,145，7,384,650，8,221,784，8,221,785和8,883,196涉及Twirla中使用的透皮给药系统与Twirla中使用的干燥最终产品配方的粘合剂基质以及给药方法。其中某些专利的外国同行已经获得授权，并在中国、香港、印度、以色列和墨西哥继续有效。

美国专利第8,246,978、8,747,888和9,050,348号专利针对的是Twirla贴片设计中用于激素或其他药物经皮给药的经皮给药系统的结构特征。因此，这些专利保护了一种用于输送液化天然气、EE、其他激素和其他药物的平台技术。这些专利将于2028年7月和8月到期。外国同行已在澳大利亚、巴西、加拿大、欧亚大陆、瑞士、德国、西班牙、法国、英国、香港、爱尔兰、印度、意大利、日本、荷兰、新西兰和日本获得批准。

美国专利号9,198,876、9,192,614、9,198,919、9,198,920、9,775,847和9,782,419以及相关专利和专利申请涉及各种新型给药方案，其中每一种方案都在“治疗间隔”期间采用避孕剂量的EE和LNG的透皮给药，并在“停药间隔”期间采用低剂量的EE和低剂量LNG的透皮给药。外国同行在欧洲和加拿大获得许可。我们预计这些专利将与我们正在开发的两款产品AG200-SP和AG200-SP相关。呃，还有其他潜在的新的养生法。这些专利将于2029年10月到期。

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我们在美国和某些外国司法管辖区正在申请专利，涉及旨在提高疗效和调节给药副作用的新配方和方法，以及提供基于体重或BMI的个性化剂量。我们还有一项未决的美国专利申请，涉及含有某些皮肤渗透促进剂的透皮系统的包装。

监管排他性

我们对Twirla的保密协议是根据FDCA第505(B)(2)条提交的。尽管Twirla使用之前在美国获得批准的原料药，但Twirla以新的剂型使用LNG，特别是透皮贴片，我们提供了在我们的NDA中批准所必需的新的临床数据，以确定Twirla的安全性和有效性。因此，根据《哈奇·瓦克斯曼法案》，我们获得了Twirla在美国三年的独家营销权。这种排他性禁止FDA批准ANDA和505(B)(2)NDA作为Twirla批准的条件。我们将考虑是否寻求专利期限恢复，然而，我们预计不会获得专利期限恢复，因为如上所述，Twirla不是API的第一次批准。

员工

截至2021年12月31日，我们有30名全职员工，其中6名从事研发，19名从事销售、一般和行政工作。我们的员工中没有一个由工会代表，也没有接受集体谈判协议的约束。我们没有经历过停工，我们认为我们与员工的关系很好。

企业信息

我们于1997年12月在特拉华州注册成立。我们的办公室位于新泽西州普林斯顿大学路东500号310Suit310，邮编：08540，电话号码是(609683-1880)。

可用信息

我们的公司网站地址是www.agileTreateutics.com。本公司网站包含或可通过本公司网站获取的信息不属于本10-K表格年度报告的一部分，本年度报告中包含本公司网站地址仅作为非正式文本参考。在我们向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交报告或向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交报告后，我们将在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及对这些报告的所有修订。

由于我们的非关联公司持有的有表决权股票的总市值在2021年6月30日不到2.5亿美元，我们是一家规则12B所定义的“较小的报告公司”-《交易法》第2条。作为一家年收入不到1亿美元的“规模较小的报告公司”，我们是美国证券交易委员会规则下的非加速申报者，财务报告内部控制的审计师认证报告不需要包括在2021年Form 10-K中。

第1A项。风险因素。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在评估我们的业务时，您应仔细考虑以下列出的风险因素以及本10-K表格年度报告和我们其他公开文件中包含的其他信息。以下任何风险都可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。下面描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌。

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Twirla商业化的相关风险

我们在很大程度上依赖于Twirla的商业成功，这是我们唯一获得批准的产品。如果我们不能成功地将Twirla商业化，我们的业务、财务状况、收入、经营结果以及我们普通股的前景和价值将受到重大不利影响。

Twirla是我们正在商业化的第一款也是唯一一款产品。我们其余的潜在候选产品正处于临床开发的早期阶段，需要额外的产品开发、临床研究和资金才能推进商业化，这可能需要相当长的时间。我们创造收入和盈利的能力在很大程度上将取决于Twirla的商业成功。

Twirla的商业成功将取决于(1)避孕药市场格局和(2)处方者、患者和第三方对Twirla的接受和吸收。派对付款人。与避孕药具市场格局相关的风险包括：

其次，如果Twirla没有在处方者、患者和第三方付款人中获得足够的接受度，我们可能无法产生显著的产品收入或实现盈利。市场对Twirla处方者、患者和第三方付款人的接受程度以及我们将Twirla商业化的能力将取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的，包括：

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例如，处方医生和患者可能不会立即接受透皮避孕系统，而不是药片或任何其他方法，可能会很慢地将其作为一种被接受的避孕治疗方法。我们也可能面临意想不到的竞争。在FDA批准后，根据FDCA，我们获得了FDA对Twirla三年的市场独家经营权。然而，这种为期三年的营销排他性并不能保护Twirla免受所有竞争。它还将只保护包含与Twirla相同批准条件的产品不被批准，而不会禁止批准完整的保密协议。Twirla和我们的潜在候选产品可能面临来自相同或类似产品的仿制或相似版本的竞争，这可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生实质性的不利影响，并极大地限制我们从我们在Twirla或我们的潜在候选产品中所做的投资中获得回报的能力。

如果Twirla没有达到处方者、第三方付款人和患者足够的接受度，我们可能无法产生足够的收入，我们可能无法实现或维持盈利，我们的普通股价值可能会受到不利影响。我们教育处方者、患者和第三方付款人了解Twirla的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。即使我们能够证明并保持相对于竞争对手的竞争优势并实现盈利，如果激素避孕药市场未能实现预期的未来增长或下降，我们可能也无法产生足够的收入或持续盈利。我们从Twirla获得足够收入的能力也将取决于我们支持Twirla的商业需求的能力，我们不能保证我们和库姆将能够生产足够数量的Twirla，以满足商业需求。

如果第三方覆盖范围和此类产品的报销有限，以及报销和医疗保健遏制举措和治疗指导方针可能会限制我们未来的收入，我们将很难有利可图地销售Twirla。

Twirla的市场接受度和销售将取决于保险和报销政策，并可能受到未来医疗改革措施的影响。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将为哪些药物买单，并为批准的药物建立报销水平。美国医疗保健行业的一个主要趋势是成本控制。政府当局和这些第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本，包括品牌创新者产品。我们不能确定Twirla是否有保险或报销，如果有保险，我们也不能确定报销水平。即使付款人确定产品有资格获得报销，付款人也可能设定太低的报销率，无法支持该产品的有利可图的销售价格。随后对竞争产品的批准可能会导致有害的

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更改我们产品的报销方式。报销可能会影响Twirla的需求或价格。许多仿制药的价格可能低于品牌治疗产品，如Twirla，这也可能降低Twirla的报销可能性和水平。

如果我们不能为Twirla开发有效的营销和销售能力，或维持我们与第三方的协议来营销和销售Twirla，我们可能就无法产生产品收入。

目前，我们的市场营销人员数量有限，依赖于美国的合同销售组织。2020年4月，我们与Syneos Health集团公司InVentiv Commercial Services达成协议，为Twirla提供合同销售队伍和相关销售服务，他们一直通过现场和虚拟会议向医疗保健提供者详细介绍Twirla。

我们不能保证我们会成功地在美国营销Twirla。我们可能无法继续以具有成本效益的方式发展自己的营销能力或合同销售队伍，也无法从这项投资中实现正回报。此外，我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住销售和营销人员。可能阻碍我们在美国将Twirla商业化的因素包括：

如果我们不能成功留住销售和营销人员或继续建立和维护销售和营销基础设施，或者如果我们不能成功地达成适当的合作安排，我们可能会难以将Twirla商业化，这可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和我们普通股的价值产生不利影响。

就我们依赖或与第三方合作将Twirla商业化的程度而言，我们获得的收入可能比我们自己将这些产品商业化获得的收入更少。此外，我们对参与我们商业化努力的任何其他第三方的销售努力的控制也会较少。然而，我们仍将对任何合同销售人员的行为负责，这可能会使我们面临法律和监管执法行动和责任。如果我们无法与第三方营销和销售组织合作，我们创造产品收入的能力可能会受到限制。

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Twirla可能会出现意想不到的安全性、有效性或质量问题，这可能会对我们产生实质性的不利影响。

Twirla在美国根据安全临床试验获得批准，在该试验中，患者参加了13个周期的治疗。Twirla现在将被更多的患者使用，可能会持续更长的时间，我们和其他人(包括监管机构和私人付款人)将通过监测Twirla在市场上的使用情况，努力收集有关Twirla有效性和安全性的广泛信息。此外，我们还将努力开展PMR。来自市场监测和我们上市后临床试验的新的安全性或有效性数据可能会导致负面后果，包括：

此外，发现与Twirla类似的产品存在重大问题，涉及(或被认为涉及)整个产品类别，可能会对我们将Twirla商业化的能力产生不利影响。这些情况中的任何一种都可能降低Twirla的市场接受度，并可能抑制或推迟我们将Twirla商业化或获得和/或维持市场份额的能力，其中任何一种情况都可能对Twirla的销售产生不利影响。

Twirla的销售可能会受到药品批发商之间的整合和大型零售药店连锁店的增长的不利影响。

如果获得批准，我们将通过其销售Twirla和我们的潜在候选产品的网络经历了重大整合，其标志是批发分销商之间的合并和收购以及大型零售药店连锁店的增长。因此，少数大型分销商控制着相当大的市场份额。2021年，三家公司创造了美国约95%的药品分销收入，前五大连锁药房公司拥有约54%的零售药房网点。药品批发商和零售商的整合，以及这些实体面临的来自客户(包括美国政府)的任何定价压力的增加，可能会增加定价压力，并给包括我们在内的药品制造商带来其他竞争压力。

现有和未来的立法可能会增加我们将Twirla商业化的难度和成本，并可能影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，已经有一些关于医疗保健系统的立法和监管方面的变化和拟议的变化，这些变化可能限制或规范后-审批活动并影响我们有利可图地销售Twirla的能力。此外，还提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不知道

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是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们销售Twirla的能力可能会产生什么影响。

2010年3月，奥巴马总统签署了ACA，使之成为法律。与我们的业务特别相关的是ACA要求，除有限的例外情况外，所有健康计划都必须涵盖为妇女提供的某些预防性服务，而不是分担费用，这意味着没有免赔额，没有共同保险，也没有患者的共同支付--包括避孕方法，即所谓的避孕强制要求。关于ACA对避孕覆盖和对Twirla的应用的要求的讨论，见第1部分，第1项，定价和报销和第1部分，第1项，政府条例。ACA似乎可能继续对药品定价施加压力，特别是在医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。有几项改革联邦医保法的提议正在被倡导，目前尚不清楚这些改革努力是否会成功，如果成功，哪些提议最终会成功。此外，拜登政府可能会选择改变或推翻上届政府做出的监管决定。因此，很难确定ACA或任何其他医疗改革努力对我们业务的全面影响。自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修正案。与ACA相关的诉讼和立法可能会继续，结果不可预测和不确定。

根据先例，我们预计未来将采取更多的联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，进而可能大幅降低Twirla和我们潜在产品候选产品的预期价值，并降低我们的盈利能力。

国会、上届政府和行政机构也采取了其他措施，例如《医疗保险现代化法案》中允许从加拿大进口药品的条款，以增加药品竞争，从而降低药品价格。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。新的立法和监管努力最终可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

自成立以来，我们每年都出现经营亏损，预计在可预见的未来还将继续出现巨额亏损。管理层的结论是，这些因素使人对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力产生了极大的怀疑。

自1997年12月成立以来，我们每年都出现亏损。截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度，我们的净亏损分别为7,490万美元、5,190万美元和1,860万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字约为3.87亿美元。我们的现金和现金等价物将不足以在本10-K表格年度报告提交之日之后的12个月内为我们目前和计划中的运营提供资金，这引发了人们对我们作为持续经营企业的能力的极大怀疑。对我们作为一家持续经营企业的持续经营能力的严重怀疑可能会对我们普通股的价格产生负面反应，我们未来可能会更难获得融资。

特种药物产品开发是一项投机性的工作，涉及很大程度的风险，是一项资本密集型业务。我们预计，在能够大量销售Twirla之前，我们将在没有相应收入的情况下产生费用，但这可能不会发生。我们将大部分财务资源投入研发，包括我们的非临床开发活动和临床试验。我们将需要额外的资金来满足我们2022年4月以后的运营需求，其中包括Twirla的商业化和推进我们其他潜在候选产品的开发。我们可能无法获得足够的额外资金来继续我们的计划水平，并被迫减少甚至终止我们的行动。到目前为止，我们主要通过出售普通股、可转换优先股和可转换本票来为我们的业务提供资金，其次是通过定期贷款和政府赠款。

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我们预计，随着Twirla继续商业化，我们的费用将会增加。因此，我们预计在可预见的未来将继续遭受重大损失。我们不确定何时或是否能够实现或维持盈利。如果我们在未来实现盈利，我们可能无法在随后的时期保持盈利。任何未能实现并保持盈利的情况都可能损害我们维持运营的能力，并对我们普通股的价格和我们筹集额外资本的能力产生不利影响。我们在很大程度上依赖Twirla的成功，如果我们不能取得Twirla的商业成功和/或无法获得额外资金，我们将需要重新评估我们的运营资本需求，可能无法继续按计划水平运营，并被迫减少甚至终止我们的运营。

我们将需要获得额外的资金来为我们的业务提供资金，如果我们无法获得这种资金，我们可能无法将Twirla商业化或恢复我们的管道的开发。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。从公司成立至2021年12月31日，我们的经营活动使用的净现金流累计为3.398亿美元。我们将需要获得更多的资金来资助我们未来的运营，包括Twirla的商业化。我们将需要获得额外的资金来恢复我们的管道的发展。此外，我们的固定费用，如租金、利息支出和其他合同承诺都很可观，预计未来还会增加。

我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

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根据上文讨论的影响我们成功将Twirla商业化的能力的风险，我们在成功实现Twirla商业化所需的一段时间内为我们的业务提供资金的能力可能会受到不利影响。在我们能够产生足够的收入之前，我们可能会通过公开或私募股权发行、许可协议、债务融资、合作、战略联盟和营销或分销安排来满足未来的现金需求，其中一些可能会(1)稀释我们现有股东的风险和/或(2)要求我们放弃对我们的技术、未来收入来源或潜在产品候选的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。我们可能会在条件有利的时候寻求进入公共或私人资本市场，即使那时我们并不迫切需要额外的资本。

我们可能无法获得足够的额外资金来继续我们的计划水平，并被迫减少甚至终止我们的行动。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条款筹集更多资本，或者如果我们无法达成战略合作，我们可能无法完成Twirla的商业化，还可能被要求进一步削减运营成本，推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力，甚至终止我们的运营，这可能涉及寻求破产保护。我们对我们的财务资源将在多长时间内足以支持我们的运营需求的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能会因多种因素而有所不同，包括本“风险因素”部分其他部分讨论的因素。我们的估计是基于一些可能被证明是错误的假设，而我们无法控制的情况变化可能会导致我们消耗资本的速度比我们目前预期的更快。如果我们选择加速我们商业计划的任何内容，或者我们遇到任何影响我们商业计划的不可预见的事件，我们可能会选择筹集额外的资金，为我们提供额外的营运资金。我们无法在需要时获得额外资金，这可能会严重损害我们的业务，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少甚至终止我们的运营。

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我们从来没有盈利过。目前，我们只有一种可供商业销售的产品，Twirla，我们可能永远不会盈利。

我们从来没有盈利过，也不指望在可预见的未来盈利。除了Twirla，我们目前还没有其他可供商业销售的产品。到目前为止，我们从产品销售中获得的收入非常有限。当我们将Twirla商业化时，不能保证我们会产生可观的收入或永远实现盈利。我们创造产品收入的能力取决于许多因素，包括与我们在此讨论的Twirla商业化能力相关的风险。

此外，由于与产品商业化和流水线开发相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。此外，如果我们被要求向管理保健付款人提供更多返点、需要比计划更早地增加我们的制造能力、我们的制造能力发生中断或需要改变我们的营销策略，我们的费用可能会增加到超出我们目前的预期和资源。

我们预计Twirla的商业化会产生巨大的成本。我们实现盈利并保持盈利的能力取决于我们在不断增加的成本之外创造收入的能力。即使计入出售Twirla的收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外资金才能继续运营。如果我们未能实现盈利或获得额外资金，或无法持续保持盈利能力，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营。如果我们不能继续按计划水平运营，我们可能无法实现我们的商业制造设备的账面价值，因为该设备的专业性，以及此类商业制造设备未来可能缺乏替代用途。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集额外资本、扩大业务或继续运营的能力。

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我们的经营活动可能会因贷款协议下与未偿还债务相关的契约而受到限制，如果发生违约，我们可能需要偿还尚未偿还的债务，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

2020年2月，我们签订了感知信贷协议，其条款详见第二部分， 项目7，财务概览。感知信贷协议使我们遵守各种习惯性的肯定和否定契约，这些契约在财务报表第2部分第8项附注9。这些对我们业务运营能力的限制可能会对我们的业务产生不利影响。感知信贷协议还要求我们遵守关于最低流动资金和最低产品收入的金融契约。

根据感知信贷协议提供的贷款以我们的所有财产为抵押。感知信贷协议包含若干惯常违约事件，包括(其中包括)不支付本金、违反契诺、陈述及保证不准确、破产及无力偿债事件、重大判决、若干与监管有关的事件及构成控制权变更的事件(定义见感知信贷协议)。在发生任何此类违约事件时，我们可能没有足够的可用现金，或者无法通过股权或债务融资筹集额外资金来偿还此类债务。在这种情况下，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的流水线开发或商业化努力，或者授予他人开发和营销我们本来更愿意开发和营销的候选产品的权利。感知还可以行使其作为抵押品代理的权利，以占有和处置为其利益担保贷款的抵押品，该抵押品几乎包括我们的所有财产。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况和经营结果造成重大不利影响。

不稳定的全球市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股价产生严重的不利影响。

包括信贷和金融市场在内的全球经济经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下滑、失业率上升、通货膨胀率上升以及经济稳定性的不确定性。例如，新冠肺炎大流行导致广泛的失业、经济放缓和资本市场的极端波动。同样，目前乌克兰和俄罗斯之间的冲突造成了全球资本市场的极端波动，预计将产生进一步的全球经济后果，包括对全球供应链和能源的关切。任何此类波动都可能对我们或我们所依赖的第三方产生不利后果。如果股市和信贷市场恶化，包括政治动荡或战争的结果，可能会使任何必要的债务或股权融资更难及时或以有利条件获得，成本更高，或更具稀释作用。

与保持法规遵从性和Twirla批准相关的风险

我们仍然受到与Twirla相关的大量持续的监管要求的约束，如果不遵守这些要求，可能会受到惩罚，包括退出市场、暂停或撤回产品批准。

Twirla在制造、标签、包装、储存、分销、进口、出口、安全监督、广告、营销推广、记录保存、不良事件报告和其他上市后信息以及进一步发展方面受到持续的监管要求，包括对昂贵的上市后研究的持续要求，包括第4阶段临床试验或上市后监测。有关Twirla计划的4期研究的更多信息，请参见第1部分，第1项，Twirla。在这些批准后的临床试验中产生的结果可能会导致失去上市批准，产品标签发生变化，或者对产品的副作用或疗效产生新的或更多的担忧。不遵守上市后研究要求也可能导致不同的执法行动。

批准后的要求包括在FDA注册、我们的药物产品上市、支付年费，以及我们在批准后进行的任何临床试验继续遵守CCCP。申请持有人必须通知FDA，并根据变更的性质，获得FDA对产品制造变更的预先批准。此外，药品制造商及其设施也受到持续的审查和例行检查。

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FDA和其他监管机构进行检查，以确保符合FDA有关质量控制、质量保证和相应记录和文件维护的制造要求。如果我们被发现不符合适用的要求，我们可能会受到不同的执法行动。

此外，我们的Twirla产品标签、广告和宣传材料将受到FDA、司法部、卫生与公众服务部监察长办公室、州总检察长、国会议员和公众的监管要求和持续审查。FDA严格监管可能对处方药提出的促销主张，并已要求公司签订永久禁令的同意法令，根据这些法令，特定的促销行为将被改变或限制。特别是，产品不能用于未经FDA批准的用途，这反映在产品的批准标签上，这种做法称为标签外推广。从事未经许可的产品促销活动--根据联邦和州法规，标签的使用也可能使我们面临虚假索赔诉讼。如果我们或代表我们签约推广我们产品的任何第三方被发现推广这种标签外用途，我们可能会面临重大责任、政府罚款、民事和刑事处罚以及其他执法行动。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事非正当促销活动。标签促销。自2004年以来，《虚假索赔法》针对制药公司的这些诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了几起涉及某些销售行为的重大民事和刑事和解，这些做法促进了标签外药物的使用，涉及高达30亿美元的罚款。

如果我们或监管机构发现Twirla存在以前未知的问题，例如意想不到的严重或频率的不良事件、监管备案、广告和促销活动的数据完整性问题、产品生产设施的问题，或者我们或我们的制造商或代表我们工作的其他人在上市批准后未能遵守适用的监管要求，我们可能会受到报告义务以及执法行动的约束，例如警告信、网络信函、无标题信函、同意法令、公司诚信协议、临床暂停或终止临床试验、刑事和民事处罚，包括监禁、暂停或施加限制运营的措施，例如昂贵的新制造要求或产品扣押或拘留。

我们还可能通过我们的客户和合作伙伴直接或间接地受到各种欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于美国反回扣法规、美国虚假索赔法案和类似的州法律，这些法律除其他外，会影响我们拟议的销售、营销和科学/教育努力。联邦刑法还禁止执行诈骗任何医疗福利计划的计划，也禁止与医疗保健事项有关的虚假陈述。由于我们参与了政府的药物计划，我们还受到有关报告和付款义务的复杂法律法规的约束。所有这些活动还可能受到美国联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。类似的州法律和法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务的销售或营销安排和索赔；州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者付款或营销支出和药品定价有关的信息；加州消费者隐私法等州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被联邦法律先发制人，从而使合规努力复杂化。

本文中描述的任何事件或处罚的发生都可能会抑制我们将Twirla商业化并创造收入的能力。不利的监管行动，无论是批准前还是批准后，也可能导致产品责任索赔，并增加我们的产品责任敞口。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力代价高昂。为了遵守这些和其他适用于商业药品销售、营销和分销的联邦和州法律，我们将需要花费时间和财政资源来保持合规性，而且政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法规、法规或判例法。

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与制造相关的风险和我们对第三方的依赖

我们没有制造能力，预计将继续依赖我们的第三方制造商科瑞公司将Twirla商业化并开发我们潜在的产品候选产品，作为唯一的来源供应商。我们可能没有或无法获得足够数量的Twirla或我们的潜在候选产品，以满足我们商业化或临床试验所需的供应。或者，我们可能没有意识到对Twirla的商业需求，这是履行我们对库姆的义务所必需的。这两起事件中的任何一起都可能对我们的业务造成实质性损害。

我们依靠科姆，我们的第三个-方制造商，生产商业用品和Twirla的样品。我们没有Twirla的后备或替代制造商。我们没有拥有或运营Twirla的任何制造设施，也没有建立任何制造设施的计划。我们缺乏资源和能力来生产Twirla或我们任何潜在的商业或临床候选产品。

作为第三方制造商，科瑞姆的业务运营完全不受我们的控制，我们对科瑞姆是更换管理层或业务运营还是完全停止运营没有任何影响。此外，我们不控制Twirla的制造过程。我们可能使用的科瑞姆或其他合同制造商受到包括FDA在内的监管机构的例行检查。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规范和FDA严格监管要求的材料，他们可能会收到不利的检查结果，可能需要采取昂贵且耗时的纠正措施，并且可能无法维持对其制造设施的监管批准，并可能使我们面临执法行动。如果FDA撤回了对科瑞姆生产Twirla工厂的批准，或者如果科瑞姆遇到了质量或其他监管问题，我们可能需要寻找同样需要FDA批准的替代制造设施，这将严重影响我们开发和维持Twirla市场份额的能力。

科瑞姆在Twirla的制造过程中可能会遇到问题。用于制造Twirla的定制机械可能在任何时候发生故障，导致制造延迟，因为科瑞尔会确保更换部件、维修和重新验证设备和制造流程，或者，如果设备无法修复，我们会寻求替代的第三方制造商。任何这样的拖延都可能限制我们满足Twirla商业需求的能力，或者以可接受的成本这样做，这两种情况都可能推迟、阻止或损害Twirla的商业化。

虽然我们与科瑞姆公司就Twirla的商业供应达成了制造协议，但科瑞姆公司及其几家原材料供应商很可能在相当长的一段时间内是我们的单一来源供应商。具体地说，库姆使用EE和LNG以及从第三方购买的零部件来制造Twirla，这些第三方大多是适用材料的单一来源供应商。我们对库姆收购这些原材料的过程或时间没有任何控制权。库姆未能及时获得或中断这些原材料的供应，可能导致无法向商业市场提供足够的Twirla成品，进而对我们的业务产生不利影响。此外，我们无法预测正在进行的新冠肺炎疫情将如何影响库姆未来获得原材料的能力。

由于我们将所有制造过程外包，因此不能保证有足够的供应来满足我们的要求，也不能保证我们能以可接受的条件获得这些供应。此外，根据我们与库姆的供应协议，我们必须满足最低数量要求。我们可能没有意识到对Twirla的足够商业需求来履行这些义务，这可能会导致制造过程中的周期性延误、罚款支付或协议终止。例如，在2021年期间，我们没有满足从库姆购买的所有最低数量，因此支付了合同中定义的罚款。如果有必要聘请额外的第三方制造商来生产Twirla，我们可能需要从科瑞姆获得某些制造技术的许可，而我们的商业供应将是有限的，因为新的第三方制造商开发制造Twirla所需的技术，同时我们获得监管部门的批准，以增加新的制造商和工艺。

如果科瑞姆或与我们签约的任何第三方制造商未能履行其义务，或者如果我们的关系因任何原因终止，我们可能被迫自己制造材料，而我们可能没有能力或资源，或者与不同的第三方制造商达成协议，而我们可能无法以合理的条款做到这一点。在任何一种情况下，我们的Twirla和临床试验的商业供应

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其他潜在候选产品的供应可能会显著延迟，因为我们根据FDA的规定和要求建立了替代供应来源，如果没有进行额外的研究，我们可能无法方便地做到这一点。与新合同制造商核实相关的延误可能会对我们将包括Twirla在内的产品商业化以及开发其他潜在候选产品的能力产生负面影响。

我们依赖第三方进行临床试验和上市后研究。如果这些第三方不能成功地履行他们的合同职责、在预期的最后期限前完成或遵守适用的监管要求，我们可能无法维持对Twirla的监管批准或开发我们的管道。

我们目前并计划继续依靠CRO和临床试验站点进行我们潜在候选产品的上市后研究和任何其他临床试验的大部分方面，例如试验实施、数据管理、统计分析和我们提交的FDA报告的电子汇编。我们可能会与更多的CRO和临床试验地点签订协议，以获得更多的资源和专业知识，试图加快我们在新的或正在进行的临床和临床前项目方面的进展，这涉及大量成本，需要广泛的管理时间和重点。可能会出现延迟，这可能会对我们满足我们期望的上市后和临床开发时间表的能力产生实质性的影响，并最终对Twirla的商业化、我们维持Twirla的营销授权的能力、我们的经营业绩、财务状况或未来前景产生重大不利影响。例如，我们计划聘请CRO的服务来设计、登记和完成PMR，这可能涉及数千名受试者和数百个临床试验地点，并将需要大量的时间和资源。如果CRO和/或临床试验站点不能及时招募受试者并完成试验，我们可能无法完成FDA要求的研究，随后可能会失去Twirla的营销授权或受到其他执法行动的影响，并被迫暂停与该产品有关的商业活动。

由于CRO和临床研究人员不是我们的员工，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到他们受聘执行的我们的临床试验中，以及他们是否符合适用的法规要求，包括与进行研究相关的要求、知情同意和IRB批准。如果我们聘请的CRO或临床试验站点未能成功履行其合同职责或义务，未能根据所有监管要求和适用的方案进行临床试验，或者未能满足预期的截止日期，或者需要更换CRO或临床试验地点，或者由于未能遵守监管要求或其他原因，导致他们提供的数据的质量或准确性受到影响，则我们的开发计划可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得潜在候选产品的上市批准或成功将其商业化，或者我们可能无法满足我们的上市后研究要求。如果不遵守临床试验监管要求，我们可能会进一步受到执法行动的影响。因此，我们的财务业绩和Twirla或我们潜在的候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加。

我们可能会依赖第三方为我们商业化的任何产品提供许多基本服务，包括与政府价格报告、客户服务、应收账款管理、现金收取、药物警戒和不良事件报告相关的服务。如果这些第三方的表现不符合预期或不遵守法律和法规要求，我们将极大地影响我们将潜在候选产品商业化的能力，我们可能会受到监管机构的制裁。

我们可能会保留第三方服务提供商来执行与Twirla相关的各种功能，这些功能的关键方面将不在我们的直接控制范围内。这些服务提供商可能提供与客户服务、应收账款管理、现金收取、药物警戒和不良事件报告、安全数据库管理、满足有关Twirla的医疗信息请求以及相关服务有关的关键服务。如果这些第三方服务提供商未能遵守适用的法律法规、未能在预期的最后期限前完成、或未履行其对我们的合同义务、或在其设施遭遇有形或自然损害，我们交付产品以满足商业需求的能力将受到严重损害，我们可能会受到执法行动的影响。

我们可能会进一步与第三方签订合同，计算和报告各种政府计划规定的定价信息。如果第三方未能按要求及时报告或调整价格，或者根据我们财务记录中的交易数据计算政府定价信息时出现错误，可能会影响我们的折扣和回扣责任，并可能使我们受到监管制裁或《虚假索赔法》的诉讼。

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有关知识产权的风险

我们可能无法在市场上保护我们的专有技术。

我们依靠我们的能力来保护我们的专有技术。我们依赖商业秘密、专利、版权和商标法，以及与员工和第三方达成的保密、许可和其他协议，所有这些只提供有限的保护。我们的成功在很大程度上取决于我们的能力，以及任何未来被许可人保持我们的专利并在美国和其他国家获得关于我们的专有技术和产品的额外专利保护的能力。如果我们被迫花费大量时间和金钱来保护或强制执行我们的专利，围绕其他人拥有的专利进行设计，或者许可或收购，可能需要支付巨额费用、专利或其他由其他人拥有的专有权利，我们的业务和财务前景可能会受到损害。如果我们不能有效地保护我们拥有的知识产权，其他公司可能会提供相同或类似的产品出售，其中包含Twirla和我们潜在的候选产品中普遍存在的活性药物成分，这可能会对我们的竞争业务地位产生重大不利影响，并损害我们的业务前景。

我们的专利可能会受到挑战、缩小、无效或规避，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相同或类似产品的能力，或者限制我们对潜在产品候选产品的专利保护期。即使我们的专利没有受到挑战，它们也可能不能充分保护我们的知识产权，为我们潜在的候选产品提供排他性，或者阻止其他人围绕我们的主张进行设计。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

医药产品的专利地位往往是复杂和不确定的。在美国和美国以外的许多司法管辖区，药品专利所允许的权利要求的广度并不一致，我们的专利的广度和实力可能不足以阻止来自类似或相同产品的竞争。例如，在许多司法管辖区，药品专利的支持标准正变得越来越严格。一些国家禁止专利中的治疗方法权利要求。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值或造成不确定性。此外，发布与我们目前的产品和流水线产品相关的信息可能会阻止我们获得或执行与该产品和流水线产品相关的专利，包括但不限于经皮给药系统和使用此类经皮给药系统的方法。我们的产品和流水线产品含有普遍可用的活性药物成分。因此，针对我们产品和流水线产品中的活性药物成分的新化学实体专利无法获得，而这些成分通常被认为提供了最强形式的专利保护。

我们可能会侵犯他人的知识产权，这可能会阻止或推迟我们的商业化和产品开发努力，或者在获得批准后增加将Twirla或我们的潜在产品候选产品商业化的成本。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他知识产权的情况下运营的能力。例如，可能有已颁发的专利，而我们并不知道Twirla或我们当前或未来的潜在产品候选侵犯了这些专利。也可能有一些我们认为我们没有侵犯的专利，但我们最终可能会被发现侵犯了。

第三方可能声称我们未经授权使用他们的专有技术，并可能以专利或其他知识产权侵权或挪用为由起诉我们。第三方可以类似地声称，我们的员工、顾问或承包商盗用了他们的知识产权，包括第三方的专有技术或商业机密，违反了与第三方签订的保密协议或竞业禁止协议。这些诉讼代价高昂，可能会对我们的运营结果产生不利影响，并转移管理和科学人员的注意力。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的产品、潜在的候选产品或方法没有侵犯相关专利的权利要求，或者专利权利要求是无效或不可执行的，这是困难的，我们可能无法做到，即使成功，也将导致大量成本和时间，这可能会对我们产生实质性的不利影响。成功的第三方索赔可能会阻止我们

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将Twirla或潜在的候选产品商业化，如果获得批准，可能会导致责任和金钱损失，其中任何一项都可能对我们的业务造成实质性损害。

由我们提起或针对我们提起的任何与侵犯知识产权有关的诉讼都将是昂贵和耗时的，并可能对我们普通股的价格产生不利影响。

我们可能会被要求提起诉讼，以强制执行或捍卫我们的知识产权。这些诉讼可能非常耗时和昂贵。在制药行业中，通常有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼。如果我们有时间和/或资源进行此类诉讼或诉讼，可能会大幅增加我们的运营费用，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。任何追回可能没有商业价值，我们的机密信息和商业秘密可能会在诉讼发现过程中公开。

在侵权诉讼中，我们获得的任何金钱损害赔偿可能没有商业价值。我们不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查此类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能得到解决。此外，我们对被认为是侵权者的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。

与我们的业务运营和行业相关的风险

新型冠状病毒新冠肺炎或其他类似公共卫生危机的持续爆发，可能会对我们的业务、财务状况和运营业绩产生重大不利影响，包括我们成功生产、营销和分销Twirla®的能力。

新冠肺炎大流行的持续影响已经并可能继续广泛，影响到社会的许多方面，它已经并可能继续对世界各地的全球商业活动和资本市场造成重大干扰，包括随着该病毒的新兴变种，如三角洲变种和奥密克戎变种被检测到并继续传播。由于新冠肺炎大流行或类似的流行病，我们可能会经历可能严重影响我们业务的中断，包括我们将产品进行临床开发和商业化的计划。在Twirla的商业化和上市后研究方面，我们可能无法达到预期。此外，新冠肺炎造成的全球业务中断，包括持续的全球供应链问题，可能会对我们生产Twirla所依赖的第三方制造商科瑞及其原材料供应商产生不利影响。如果科瑞姆或其任何原材料供应商受到新冠肺炎疫情或疫情引发的限制的不利影响，如果他们无法获得必要的供应，或者如果这些第三方需要将其他产品或客户置于我们之上，包括根据1950年《国防生产法》或《国防生产法》，我们可能会遇到供应链延迟或中断，这可能会对我们的业务产生实质性和不利影响。第三方制造商可能还需要实施措施和更改，或因新冠肺炎疫情而偏离典型要求，否则可能会对我们的供应链或由此产生的产品或供应的质量产生不利影响。根据变更，我们可能需要获得FDA的预先批准或以其他方式向FDA提供变更通知。因此，我们可能无法获得足够数量的Twirla, 这可能会削弱我们将Twirla商业化和进行PMR的能力。此外，如果出现持续或未来的中断，我们的第三方制造商可能无法供应我们其他潜在的候选产品，这将对我们的研发活动产生不利影响。

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此外，疫情已经并可能继续导致世界许多地区的旅行限制、航班取消和社会距离要求，其中任何一项都可能对协助我们履行销售和营销职能的第三方顾问和代理商以及我们开发自己的销售和营销基础设施的能力产生实质性的不利影响。例如，此类社交疏远订单可能会限制销售代表与医疗保健提供者互动的能力，还会限制患者与其医疗保健提供者互动并为我们的产品获得处方的能力。在新冠肺炎大流行期间，患者可能也会更加沉默，不愿去拜访他们的提供者，以获得Twirla处方。这可能会对我们将Twirla商业化的能力产生负面影响。

Twirla商业供应品制造能力的延误以及Twirla销售队伍的运作中断也可能对我们的财务状况产生不利影响。新冠肺炎的三种疫苗已获得美国食品和药物管理局的紧急使用授权，其中一种随后获得了美国食品和药物管理局的全面批准，并已授权对大多数人群进行额外的加强注射。由此产生的对疫苗的需求以及根据《国防生产法》或同等外国立法征用的制造设施和材料的可能性，可能会使我们更难获得临床试验和/或商业产品所需产品的材料或制造槽，这可能会导致这些试验的延迟和/或我们的商业供应问题。如果新冠肺炎疫情或其他因素影响我们目前的业务计划或我们通过推出Twirla产生收入的能力，我们相信我们有能力修改我们的商业计划，包括削减销售和营销支出，以使我们能够继续为我们的运营提供资金。然而，生产Twirla商业供应的时间表的重大延误，和/或销售人员与医疗保健提供者接触的能力可能会推迟甚至阻止我们创造收入的能力，这反过来可能需要我们筹集额外的资本，如果我们的商业计划的修订不充分或管理层认为这是必要的。

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如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的商业战略。

我们在竞争激烈的制药业中竞争的能力，在很大程度上取决于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们的成功还取决于我们能否继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员。我们的市场对技术人才的竞争非常激烈，而对经验丰富的人才的竞争可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人才的能力。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员。为了吸引有价值的员工留在我们这里，我们为这些员工提供了随着时间的推移而授予的股票期权。随着时间的推移，授予员工的股票期权的价值会受到我们股价波动的重大影响，我们无法控制这些波动，而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可图的报价。此外，有时我们还实施了一些计划，包括现金留存奖金和/或限制性股票单位作为留住员工的激励。

尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理团队、科学团队和医疗团队的成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。我们与我们指定的高管签订了雇佣协议，其中包括我们的董事长兼首席执行官阿尔弗雷德·阿尔托马利。雇佣协议规定可以随意雇佣，这意味着Altomari先生或我们的任何其他员工可以随时离职，无论事先通知与否。失去我们任何高管或其他关键员工的服务可能会潜在地损害我们的业务、经营业绩或财务状况。特别是，我们认为失去Altomari先生的服务可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们目前不为执行管理层成员投保“关键人物”人寿保险。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制Twirla的商业化。

由于Twirla的临床测试和商业供应，以及我们其他潜在候选产品的临床测试，我们面临着潜在的产品责任风险。例如，如果Twirla或我们开发的任何潜在产品候选产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷的指控，

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设计缺陷、未能警告产品固有的危险、疏忽、严格责任和违反保修。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致巨大的责任，或者被要求限制产品或潜在产品的商业化或开发。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论情况如何或最终结果如何，责任索赔可能会导致对Twirla或我们可能开发的任何未来潜在候选产品的需求下降、损害我们的声誉、临床试验参与者的退出、管理层的时间和资源的转移、对试验参与者或患者的巨额金钱奖励、产品召回或撤回、收入损失、无法将Twirla或我们的潜在候选产品商业化(如果获得批准)，或我们的股票价格下跌，以及其他负面影响。

我们已经为Twirla和我们的临床试验获得了有限的产品责任保险，年总承保限额为1000万美元。虽然我们承保此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们保险的全部或部分承保范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。

业务中断，包括系统故障导致的中断，可能会延误我们开发潜在产品候选产品的过程，并可能扰乱我们的销售。

我们的总部设在新泽西州的普林斯顿，而我们的合同制造商科瑞姆则位于密歇根州的大急流城。我们很容易受到自然灾害的影响，例如严重的风暴和其他可能扰乱我们或库姆的运营的事件。我们没有购买自然灾害保险，而且我们可能没有购买足够的业务中断保险来补偿可能发生的损失。此外，尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们所依赖的其他第三方的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、恐怖主义、战争和电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、电子邮件附件、我们组织内部的人员或能够访问我们组织内部系统的人员的破坏。我们遭受的任何损失或损害都可能对我们的业务运营产生实质性的不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，Twirla的进一步商业化和/或我们潜在产品的开发可能会被推迟。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、制造商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易，这可能会严重损害我们的业务。

我们面临员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、制造商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事欺诈或其他非法活动、欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，违反：(I)FDA和非美国监管机构的法律和法规，包括那些要求向FDA和非美国监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规；以及(Iii)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。违反这些法律的不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了行为准则，但并不总是能够识别和阻止我们的员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他因未能遵守这些法律或法规而引起的诉讼。如果对我们采取任何这样的行动，而我们不是

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成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括执法行动、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少以及我们业务的缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们利用净营业亏损和税收抵免结转以及某些内在亏损来减少未来纳税的能力可能会受到修订后的1986年国内税法条款的限制，并可能因我们的首次公开募股而受到进一步限制。

经修订的1986年《国内税法》第382和383节包含了一些规则，这些规则限制了经历所有权变更的公司利用其净营业亏损和税收抵免结转以及在所有权变更后数年确认的某些固有亏损的能力。所有权变更通常是指在三年内对其股票所有权超过50%的任何变更。这些规则通常侧重于股东直接或间接拥有公司5%或以上股票的所有权变更，以及公司新发行股票引起的所有权变更。一般而言，如果发生所有权变更，使用净营业亏损、税收抵免结转和某些固有亏损的年度应纳税所得额限制等于适用的长期免税税率与紧接所有权变更前公司股票价值的乘积。在这些亏损和抵免到期之前，我们可能无法用亏损来抵消未来的应税收入，或者用抵免来抵消我们的纳税义务，因此将招致更大的联邦所得税负担。我们在截至2017年12月31日或之前的纳税年度产生的净营业亏损结转，如果我们没有使用它们，将在2019年至2037年之间到期。在截至2017年12月31日的课税年度内产生的净营业亏损结转不再受守则所规定的到期日影响。

此外，与我们的首次公开招股或随后的公开招股相关的交易，无论是独立的，还是与未来的交易结合在一起，都可能导致我们经历一次或多次额外的所有权变更。在这种情况下，我们一般不能使用我们的变更前亏损或信贷结转或所有权变更前的某些固有亏损来抵消超过守则第382和383节规定的年度限制的未来应纳税所得额。我们还没有完成一项评估所有权是否发生变化的研究，或者自我们成立以来是否发生了多次所有权变化。

与我们普通股所有权相关的风险

我们不符合纳斯达克持续上市的要求。如果我们无法遵守纳斯达克资本市场继续上市的要求，我们的普通股可能会被摘牌，这可能会影响我们普通股的市场价格和流动性，并降低我们的融资能力。

2021年11月9日，我们收到了来自纳斯达克股票市场或纳斯达克的一封信，信中指出我们未能遵守最低投标价格要求，即在纳斯达克资本市场上市的公司必须保持至少每股1.00美元的最低收盘价(《投标价格要求》)。不合规通知对我们普通股的上市或交易没有立竿见影的影响。

根据纳斯达克规则，我们有180个历日的宽限期，即至2022年5月9日(“合规日期”)，以重新遵守投标价格要求。如果我们的普通股在180个日历日的宽限期内连续十个工作日的最低收盘价至少为每股1.00美元，那么继续上市的标准就会得到满足。若吾等未能于遵从日恢复遵守投标价格要求，且吾等符合公开持股价值持续上市的要求及纳斯达克资本市场的所有其他初始上市标准，并提供书面通知，表明吾等有意在第二个180日历日遵从期内通过进行反向股票拆分以弥补不足之处，则纳斯达克可额外给予180个历日遵从期。

如果我们未能在分配的合规期内重新获得合规，包括纳斯达克可能批准的任何延期，纳斯达克将发出我们的普通股将被退市的通知。届时，我们可能会就纳斯达克工作人员的决定向听证会小组提出上诉。

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我们打算监控我们普通股的收盘价，并考虑我们的可选方案，以解决不符合投标价格要求的问题。不能保证我们将能够重新遵守投标价格要求或将以其他方式遵守纳斯达克上市标准。如果我们的证券被摘牌，买卖我们的证券和获得准确报价可能会更加困难，我们证券的价格可能会大幅下跌。退市还可能损害我们普通股的流动性，并可能损害我们以我们可以接受的条款或根本不接受的条款通过替代融资来源筹集资金的能力，并可能导致投资者、员工潜在的信心丧失，以及业务发展机会的减少。

我们的目标是反向股票拆分可能无法成功维持我们的纳斯达克上市。

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我们已经要求我们的股东就反向股票拆分进行投票。我们的A系列优先股和B系列优先股将在反向股票拆分上与已发行普通股一起投票，这将由董事会在设定的范围内决定。我们A系列优先股的持有者有权在反向股票拆分中投A系列优先股每股约3,846票。我们B系列优先股的持有者有权对B系列优先股每股投票500,000票，前提是这些投票权必须由我们按照普通股和A系列优先股就反向股票拆分投票的总股份的相同比例进行计算。例如，如果持有50.5%的已发行普通股和A系列优先股的持有人投票赞成反向股票拆分，我们可以将B系列优先股持有人所投的50.5%的选票算作赞成反向股票拆分的投票。优先股投票权的设立是为了努力维持我们在纳斯达克的上市，连续十个交易日将我们普通股的最低投标价格提高到1美元以上。然而，不能保证我们将能够获得多数票支持反向股票拆分。如果我们不能实施反向股票拆分，我们可能会被纳斯达克摘牌。

我们预计我们的股票价格可能会大幅波动。

我们普通股的交易价格波动很大，会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括交易量有限。除“风险因素”一节和本年度报告其他部分讨论的因素外，这些因素包括：

这些以及其他市场和行业因素可能会导致我们普通股的市场价格和需求大幅波动，无论我们的实际经营业绩如何，这可能会限制或阻止投资者随时出售他们的普通股，否则可能会对我们普通股的流动性产生负面影响。此外,

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整个股市，尤其是纳斯达克资本市场，以及制药公司的股价，都经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。

我们的某些已发行普通股购买权证包含价格保护条款(反稀释保护)，以防我们以低于此类认股权证当前行使价的价格出售我们的证券，这可能对我们普通股的交易价格产生负面影响，或损害我们筹集资金的能力。

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截至2021年12月31日，我们发行了1,850,000份与感知信贷协议相关的普通股购买权证，其中包含价格保护条款，如果我们在2022年12月31日或之前以低于各自行使价的每股价格出售证券(统称“价格保护权证”)。目前价格保护权证的行使价为：700,000份价格保护权证-3.11美元，700,000份价格保护权证-3.83美元和450,000份价格保护权证-2.43美元。如果我们在2022年12月31日或之前以低于价格保护权证当前行使价格的每股价格出售证券，其行使价格将根据加权平均反稀释公式降低。未来对价格保护权证行使价格的任何调整都可能对我们普通股的交易价格产生负面影响。此外，由于调整功能，从新投资者那里筹集额外资本可能很困难。

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我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能会波动，在过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们可能成为这类诉讼的目标，这可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务产生不利影响。诉讼中任何不利的裁决也可能使我们承担重大责任。

如果我们未来不能对财务报告保持有效的内部控制系统，我们可能无法准确地报告我们的财务状况、运营结果或现金流，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。我们不能保证我们的披露控制和程序，无论构思和操作得多么好，都将达到控制系统的目标，也不能保证这种系统不会被人为错误或不良行为者所规避。此外，我们根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条进行的任何测试，或我们独立注册会计师事务所随后进行的测试，可能会揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是实质性的弱点，或者可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的更改，或者需要我们确定需要进一步关注或改进的其他领域。如果我们无法得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所一旦进行第404条审查，发现我们的财务报告内部控制存在重大弱点或重大缺陷，我们可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去投资者信心，我们的普通股市场价格可能会下跌，我们可能受到纳斯达克资本市场、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。

我们从未为我们的普通股支付过股息，我们预计在可预见的未来也不会支付任何股息。因此，投资我们普通股的任何收益很可能取决于我们普通股的价格是否上涨。

到目前为止，我们还没有为我们的普通股支付股息，我们目前打算保留我们未来的收益，如果有的话，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

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目录

我们的组织文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会阻止或阻止控制权的变更，即使收购对我们的股东有利，这可能会对我们的股价产生不利影响，并阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会推迟或阻止我们公司的控制权变更或我们的股东可能认为有利的董事会变更。其中一些条款包括：

此外，我们受制于特拉华州公司法第203条的规定，该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程和特拉华州法律中的这些和其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得对我们董事会的控制权，或者发起当时我们的董事会反对的行动，包括涉及我们公司的合并、要约收购或代理权争夺战。这一规定可能具有延迟或防止控制权变更的效果，无论这是我们的股东所希望的还是对我们的股东有利。任何延迟或阻止控制权变更、交易或董事会变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

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项目1B。未解决的员工意见

没有。

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项目2.财产

根据一份将于2025年3月到期的租赁协议，我们的主要办公室在新泽西州普林斯顿租用了约13,775平方英尺的办公空间。我们相信，我们现有的设施是适当和足够的，可以满足我们目前的需求。

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项目3.法律诉讼

没有。

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项目4.矿山安全信息披露

不适用。

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第二部分

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息和记录持有者

我们的普通股于2014年5月23日至2019年1月2日在纳斯达克全球市场上市，代码为AGRX。自2019年1月3日起，我们的普通股已在纳斯达克资本市场挂牌上市，交易代码为“AGRX”。

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截至2022年3月25日，我们有23名普通股持有者。股东的实际数量超过了这一记录保持者的数量，包括作为实益所有者但其股票以街头名义由经纪人和其他被提名者持有的股东。登记在册的股东人数也不包括其股票可能由其他实体信托持有的股东。2022年3月25日，我们普通股的收盘价为0.265美元。

分红

我们从未宣布或支付过我们的股本的现金股息。我们目前打算保留任何未来的收益，并预计在可预见的未来不会支付任何股息。此外，吾等、吾等不时的担保人、吾等不时的担保人、不时的贷款人以及作为贷款人及贷款人行政代理的Perceptive Credit Holdings III，LP之间的信贷协议及担保包含及任何其他吾等可能订立的贷款安排对吾等支付股息的能力的限制。在该等限制下，未来任何派发现金股息的决定将由本公司董事会酌情决定，并受适用法律规限，并将取决于多个因素，包括本公司的财务状况、经营业绩、资本要求、合约限制、一般业务条件及本公司董事会可能认为相关的任何其他因素。

股票表现图表

就1934年证券交易法(修订本)第18节或交易法而言，本绩效图表不应被视为“征集材料”，也不应被视为已向美国证券交易委员会“存档”，也不应被视为通过引用纳入我们根据1934年证券交易法或1933年证券法(修订本)提交的任何文件中。

下图比较了2016年12月31日至2021年12月31日我们普通股与纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报。该图表假设2016年12月31日收盘时，100美元投资于雅居乐治疗公司的普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数，并假设对股息进行再投资。下图的股价表现并不一定预示着未来的股价表现。

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累计总收益的比较

2021年12月31日

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下对财务状况和业务成果的讨论和分析是为了增进对第一部分第1项“业务”和第8项“财务报表和补充数据”的理解和阅读。有关与我们的业务相关的风险和不确定因素的信息，这些风险和不确定因素可能使过去的业绩不能反映未来的结果，或导致实际结果与任何前瞻性陈述大不相同，请参阅“关于前瞻性陈述的特别说明”和第一部分第1A项“风险因素”。除每股数据或另有说明外，表格形式的美元以千为单位。

概述

我们是一家女性保健公司，致力于满足当今女性未得到满足的健康需求。我们一直坚定不移地致力于在女性医疗保健领域进行创新，在这些领域仍然存在未得到满足的需求--不仅是在避孕方面，而且在其他有意义的女性健康治疗领域也是如此。

我们的第一款产品Twirla于2020年2月获得批准，并于2020年12月初推出，是一款曾经-每周处方组合激素避孕贴。它提供的雌激素剂量与通常开出的联合激素避孕药(CHC)一致，并且低于其他市场上销售的避孕药贴片中的雌激素剂量。我们认为，市场需要一种避孕贴片，旨在以一种方便的剂型提供大约30微克的雌激素和120微克的孕激素，以非侵入性的方式支持依从性。Twirla利用我们名为SkinFusion的专有透皮贴剂技术^®。SkinFusion旨在允许药物通过皮肤传递，同时优化贴片粘附性和患者舒适性和佩戴性，这可能有助于支持遵从性。

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在Twirla的批准下，我们现在专注于作为一家商业公司的发展。在2022年期间，我们计划继续实施我们的Twirla商业化计划，目标是成为避孕药市场的领导者，并最终寻求机会扩大我们的产品组合，以满足妇女健康中未得到满足的医疗需求领域。

我们的战略

我们的近期目标是在美国批准Twirla的基础上，在价值数十亿美元的美国荷尔蒙避孕药市场建立初步特许经营权。我们目前的资源集中在Twirla的商业化上。我们还希望通过业务发展活动探索可能的扩张，例如通过内部许可、联合促销或其他合作安排获得新产品的使用权。

我们目前的工作重点如下：

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应该指出的是，当前的公共卫生威胁可能会对我们正在进行或计划中的业务运营产生不利影响。特别是，正在进行的新冠肺炎大流行导致联邦、州和地方政府以及私人实体强制实施各种限制，包括旅行限制、准入限制、公共集会限制和留在家里的命令。这些订单、政府强制实施的隔离措施和我们采取的措施(如实施在家工作政策)的影响可能会对生产率产生负面影响，扰乱我们的业务和/或可能对我们的商业化计划和结果产生不利影响。我们目前无法预测任何潜在业务关闭或中断的范围和严重程度，但如果我们或与我们接触的任何第三方(包括第三方制造设施的人员和与我们开展业务的其他第三方)遭遇关闭或其他业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性和不利的影响。目前还不清楚这些情况会持续多久，对我们的全面影响会是什么。在疫情期间，我们的一些业务活动已经放缓，完成时间也更长，我们继续调整，以应对与员工一起在基本上偏远的环境中运营的挑战。我们启动了Twirla的商业活动，并于2020年12月开始与医疗保健提供商合作推广Twirla。在某些情况下，我们的销售团队在这场持续的大流行期间遇到了与医疗保健提供者打交道的挑战。尽管美国许多地区已经开始重新开放办公室和其他商业设施，但仍有一些地区仍然存在限制, 这可能会影响我们开展业务的能力。此外，新的变种，包括那些更容易传播或对现有疫苗产生抗药性的变种，可能会在未来导致新的关闭或业务中断。总体而言，我们认识到在大流行中发起疫情的挑战，将继续密切监测事态的发展，并规划替代和缓解措施，如果需要，我们可以实施这些措施。

有关Twirla的更多信息，请参阅第1部分，第1项，“业务”

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财务概述

自1997年成立以来，我们投入了大量资源来开发和寻求Twirla的监管批准，建立我们的知识产权组合，业务规划，筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。虽然我们预计我们的部分运营费用将继续与研发有关，因为我们计划我们的上市后研究，其中包括我们的上市后要求和对FDA的上市后承诺，并评估我们的流水线的发展，但我们的运营支出已大幅转向Twirla的商业化活动。

我们主要通过出售普通股、可转换优先股、可转换本票和定期贷款来为我们的业务提供资金。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们分别拥有1910万美元和5450万美元的现金、现金等价物和有价证券。

于二零二零年二月，吾等与关联方Perceptive Credit Holdings III，LP(“Perceptive”)就高达3,500万美元的优先担保定期贷款信贷安排订立信贷协议及担保(“Perceptive Credit协议”)。第一批500万美元的资金用于执行感知信贷协议。由于FDA批准了Twirla，第二笔1500万美元的资金得到了资助。另外15.0美元在2021年12月31日实现收入里程碑的基础上，我们将获得100万份资金。我们没有达到这一里程碑，而且我们不再可以获得这部分资金。2021年2月26日，对感知信贷协议进行了修订(修订后的感知信贷协议)，创建了第四批1,000万美元，将根据收入里程碑的实现提供资金。我们目前认为，我们不会实现第四批1,000万美元的里程碑。该设施将只在关闭日期的三周年之前感兴趣。感知信贷协议所载于提取一批款项时应付的利率及1%费用亦适用于经修订感知信贷协议所设立的第四批股份。此外，在公司于2021年3月1日提交的10-K表格年度报告中，公司审计师的随附意见中，公司获得了一项关于存在“持续经营”资格的契约豁免。关于经修订的感知信贷协议，本公司向感知发出认股权证，以每股2.87美元的行使价购买450,000股本公司普通股。

2022年1月7日，我们签订了感知信贷协议的第二修正案(“第二修正案”)。第二修正案免除了我们在2022年9月30日之前遵守某些与最低收入要求有关的财务契约的义务，并免除了我们在提交不受任何“持续经营”限制的Form 10-K年度报告时提交财务报表的义务。第二修正案的有效性取决于满足某些条件，包括公司筹集额外资本和提前偿还部分未偿债务。2022年3月10日，我们对感知信贷协议进行了第三次修订(“第三次修订”)。第三修正案免除了公司的义务，即(1)遵守与2022年9月30日之前的最低收入要求有关的某些财务契约，条件是满足某些条件，包括公司在2022年4月30日之前筹集额外资本并提前偿还部分未偿债务，以及(2)提交不受任何“持续经营”限制的Form 10-K财务报表和其截至2021年12月31日的财政年度报告。

2020年2月，我们完成了以每股3.00美元的价格公开发行17,250,000股普通股。公开发售的收益，扣除承销折扣、佣金和发售费用后，约为4840万美元。

于2021年3月，吾等订立普通股销售协议(“2021年自动柜员机协议”)，根据该协议，吾等获授权不时以“以市价”方式出售普通股股份(定义见根据1933年证券法(经修订)颁布的第415条规则)，以出售合共5,000万美元的总收益。我们同意支付根据本协议出售的任何普通股总收益的3%的佣金。在截至2021年12月31日的年度内，我们根据2021年自动柜员机协议发行和出售了总计6915,151股普通股，净收益约为930万美元。

2021年10月，我们完成了26,666,648股普通股和认股权证的公开发行，以每股普通股0.85美元和一半的合计价格购买13,333,324股普通股

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购买一股普通股的认股权证。公开发售的收益，扣除承销折扣、佣金和发售费用后，约为2,110万美元。

于2022年1月，吾等订立普通股销售协议(“2022年自动柜员机协议”)，根据该协议，吾等获授权不时以“以市价”方式出售普通股(定义见根据1933年证券法(经修订)颁布的第415条规则)，以出售合共5,000万美元的总收益。我们同意支付根据本协议出售的任何普通股总收益的3%的佣金。

2022年3月13日，我们进入了一个与单一专注于医疗保健的机构投资者(“买方”)订立的证券购买协议(“购买协议”)，据此，本公司以登记直接发售方式发行证券(“2022年优先股发售”)，2,425股A系列可转换优先股(“A系列优先股”)及2,425股B系列可转换优先股(“B系列优先股”)及A系列认股权证(“A系列认股权证”)，以购买合共24,250,000股本公司普通股(“普通股”)及B系列认股权证(“B系列认股权证”)，以购买最多24,250,000股普通股。A系列优先股和B系列优先股的每股声明价值为每股1,000美元，转换价格为每股0.2美元。本次发行的优先股可转换为总计24,250,000股普通股。A系列认股权证的行权价为每股0.26美元，将在发行之日起6个月内可行使，并在初始行权日后5年内到期。B系列认股权证的行权价为每股0.26美元，将在发行之日起6个月内可行权，并将在初始行权日后一年半到期。购买协议包含公司和买方的惯常陈述、担保和协议，以及双方的惯常赔偿权利和义务。在扣除配售代理费和其他预计发行费用之前，2022年优先股发行的总收益为490万美元。2022年优先股发行于2022年3月14日结束。

展望未来，我们计划监控我们的现金和现金等价物余额，以努力确保我们有足够的流动性为我们的运营提供资金。如果新冠肺炎疫情或其他因素影响我们目前的业务计划或我们通过推出Twirla产生收入的能力，我们相信我们有能力修改我们的商业计划，包括削减销售和营销支出，以使我们能够继续为我们的运营提供资金。此外，我们认为，我们可能有潜力通过2022年自动取款机协议获得额外资本，出售额外的债务或股权证券，或根据需要获得信用额度或其他贷款。

我们创造的收入微乎其微，而且从来没有盈利过一年。截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度，我们的净亏损分别为7,490万美元、5,190万美元和1,860万美元。我们预计在可预见的未来，随着Twirla的商业化，我们将继续遭受重大的运营亏损。这包括在商业上推出Twirla，推进我们其他潜在的候选产品，以及扩大我们的研究和开发计划。

持续经营的企业

截至2021年12月31日，我们拥有19.1美元的现金和现金等价物百万美元。2022年1月，我们根据2022年自动取款机协议筹集了40万美元。2022年3月14日，我们在2022年优先股发行中筹集了430万美元。我们已获准通过新泽西州的技术营业税凭证转让计划出售净营业亏损，并预计将获得约470万美元。我们密切监控我们的现金和现金等价物，预计我们目前的现金将为我们计划中的运营提供资金，直至2022年第二季度。我们计划通过发行债务或发行和出售我们的普通股来筹集更多资金，以满足我们预计的运营需求，包括Twirla的继续商业化，我们现有管道的勘探和潜在的推进，以及我们可能通过业务发展活动进行的扩张。在筹集额外资金之前，我们认为我们需要重新遵守纳斯达克的上市要求，因为我们的股价目前低于1.00美元。正如之前披露的那样，纳斯达克已经通知我们，我们必须在2022年5月9日之前重新获得合规。为此，我们计划在4月份召开特别股东大会，就反向股票拆分进行投票，如果成功，我们将尝试通过发行和出售我们的普通股来筹集更多资金。

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我们未来的成功取决于我们筹集更多资本和/或实施各种战略选择的能力。我们继续经营的能力将取决于我们获得额外资本的能力，我们不能保证本公司能够实现任何融资，或者如果实现，任何此类融资的条款是什么，或者本公司能够筹集的任何金额是否足够。基于上述情况，管理层得出的结论是，在本10-K表格年度报告提交之日之后的12个月内，公司作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大的疑问。

我们继续分析各种替代方案，包括再融资替代方案、潜在的资产出售和并购。我们不能确定这些举措或筹集额外资本，无论是通过出售额外的债务或股权证券，或获得信用额度或其他贷款，将提供给我们，或如果可以的话，将是我们可以接受的条款。如果我们发行额外的证券来筹集资金，无论是通过发行股权或可转换债务证券，或两者的任何组合，这些证券可能拥有优先于我们普通股的权利、优惠或特权，我们目前的股东将经历稀释。债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与制药合作伙伴的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选产品(包括Twirla)的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下获得资金，我们可能无法完成Twirla的商业化，还可能被要求进一步削减运营成本，放弃未来的发展和其他机会，并可能需要寻求破产保护。

截至2021年12月31日的财务报表是在假设我们将在未来12个月继续作为一家持续经营的企业编制的。我们继续经营下去的能力取决于我们获得额外资本、减少开支和/或执行我们的商业计划并成功推出Twirla的不确定能力。这些财务报表不包括这种不确定性的结果可能导致的任何调整。

我们没有任何制造设施，在制造Twirla的所有方面都依赖于我们的合同制造商科瑞姆。我们将需要继续投资于Twirla的制造过程，并产生大量费用，以便能够供应预计的Twirla商业数量。为了建立一个支持Twirla商业化的基础设施，包括销售、营销、分销、医疗事务和合规职能，我们已经花费了大量费用。我们将需要创造可观的收入来实现盈利，而且我们可能永远不会做到这一点。

财务运营概述

收入

迄今为止，我们从产品销售中获得的收入微乎其微。未来，除了产品销售收入外，我们还可能从许可费、里程碑付款或销售使用我们知识产权开发的产品的版税中获得收入。我们创造收入和盈利的能力取决于我们成功地将Twirla和我们未来可能推出的任何候选产品商业化的能力。如果我们不能成功地将Twirla或我们及时开发的任何其他候选产品商业化，或者未能获得监管部门的批准，我们未来创造收入的能力以及我们的运营结果和财务状况可能会受到不利影响。

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产品收入成本

产品收入成本包括与销售的Twirla制造相关的直接和间接成本，包括包装服务、运费、陈旧和主要固定的间接成本的分配，如折旧、工资和福利以及保险。我们预计，随着预期销量占销售额的百分比增加，这些相对固定的成本将变得不那么重要。在截至2021年12月31日的一年中，销售的约3,000台设备没有直接产品收入成本，因为这些设备是验证库存，之前在2020年第四季度作为研发费用支出。如果这类存货按购置成本计价，将导致售出货物成本的无形增加和毛利的相应减少。

研究和开发费用

自我们成立以来，通过2020年2月FDA批准Twirla，我们将资源集中在我们的研发活动上。研究和开发费用主要包括开发Twirla和其他当前和未来的潜在候选产品所发生的成本，包括：

研究和开发成本在发生时计入费用。某些开发活动(如临床试验)的成本是根据对完成特定任务的进度进行评估的基础上确认的，这些评估使用的数据包括受试者登记、临床站点激活或第三方供应商提供给我们的信息。

研究和开发活动是我们商业模式的核心，到目前为止，我们的研究和开发费用主要与Twirla的开发有关。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们目前没有使用正式的时间分配系统来逐个项目计算费用，因为我们过去和计划的大部分费用已经并将用于支助Twirla。

截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度，我们的研发支出分别约为620万美元、1350万美元和990万美元。下表按功能领域汇总了我们的研发费用。

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很难确定我们未来的Twirla临床试验的确切持续时间和完成成本，或者我们可能推进的当前和未来的潜在产品候选。也很难确定我们是否、何时或在多大程度上将从Twirla的商业化和销售中获得收入，或者我们获得监管部门批准的潜在候选产品。

我们潜在的候选产品和所需的上市后研究产生的未来研发成本将取决于各种因素，包括未来临床试验和临床前研究的不确定性、受试者注册率、获得额外资本的机会以及重大和不断变化的政府监管。在可预见的未来，我们预计目前的公共卫生危机将对临床试验的进行产生负面影响。此外，每种候选产品的成功概率将取决于许多因素，包括竞争、制造能力和商业可行性。对于候选产品的开发，这些变量中的任何一个的结果的变化可能意味着与该候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果美国食品和药物管理局(FDA)或其他监管机构要求我们进行临床试验，而不是我们目前预计的完成候选产品临床开发所需的试验，或者如果我们在任何临床试验中遇到重大延迟登记，或者我们的制造能力遇到问题，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来开发该候选产品。我们将根据每个候选产品在科学和临床上的成功，以及对每个候选产品的商业潜力的评估，确定要追求哪些项目，以及为每个项目提供多少资金。我们目前几乎所有的资源都专门用于Twirla的商业化。

销售和营销费用

销售和营销费用主要包括销售和营销人员、我们的合同销售人员、品牌建设、宣传、市场研究和咨询人员的工资成本和相关成本。销售和营销费用在发生时计入费用。

在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度内，我们的销售和营销费用总额分别约为4340万美元、2330万美元和110万美元。我们在美国推出的Twirla商用车利用了一支合同销售队伍。我们预计，随着商业化努力的继续，我们的销售和营销费用将继续大幅增加。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金和相关费用，包括工资税和医疗保险、股票薪酬和差旅费用。其他一般和行政费用包括与设施相关的费用、保险和法律、专利审查、咨询和会计服务的专业费用。一般费用和行政费用在发生时计入费用。

截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度，我们的一般及行政开支总额分别约为1,470万美元、1,270万美元及790万美元。我们预计，我们的一般和行政费用将在未来稳定下来。

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关键会计政策与重大判断和估计

我们对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计原则或美国公认会计原则编制的。编制这些财务报表需要我们作出重大估计和判断，这些估计和判断会影响资产、负债和费用的报告金额以及相关披露。在持续的基础上，我们的实际结果可能与我们的估计大不相同。

我们的重要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的财务报表附注中有更详细的描述。我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计最为关键。

收入确认

产品收入包括Twirla在美国的销售额。2020年12月，我们开始向美国客户发货Twirla，这些客户主要由专业分销商组成。我们根据ASC 606确认产品收入，与客户签订合同的收入(ASC 606)。ASC 606的规定需要下列步骤来确定收入确认：(1)确定与客户的合同；(2)确定合同中的履约义务；(3)确定交易价格；(4)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(5)在实体履行履约义务时确认收入。

根据ASC 606，当我们通过将产品控制权转移给客户来履行我们的履约义务时，我们就会确认收入。根据我们与客户的合同，产品的控制权在所有权转让时转移，这发生在产品出售给客户并由客户收到时。本公司因与客户签订合约而应收贸易账款于资产负债表中单独列示，扣除各项拨备后列载于附注2-主要会计政策摘要中的应收贸易账款政策。

我们确认的收入金额等于预期从向客户销售产品中获得的对价金额。只有在未来期间可能不会发生重大逆转时，才会确认收入。为了确定这一点，我们评估了任何此类潜在收入逆转的可能性和规模。

该产品以批发收购成本出售给客户。然而，我们记录产品收入，扣除适用可变对价的估计，主要包括批发商分销费用、即时付款和其他折扣、回扣、退款、产品退货和自付援助计划。

如果我们的实际经验与上述估计有任何或全部不同，我们可能需要调整前期应计项目，从而影响调整期间的收入。

产品收入成本

2020年12月，随着Twirla的商业推出，我们开始将与Twirla相关的库存成本资本化。产品收入成本包括与销售的Twirla制造相关的直接和间接成本，包括第三方制造成本、包装服务、运费、陈旧和间接管理成本的分配。

应计研究与开发费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们的应计费用，特别是产品开发成本。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月都会为我们提供的服务或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票。我们根据我们当时所知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期确认以下各项的准确性

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我们会与服务提供商进行估计，并根据需要进行调整。估计应计研究和开发费用的例子包括：

我们根据与代表我们进行和管理临床研究的多个CRO签订的合同，对我们收到的服务和花费的努力进行估计，从而产生与临床研究相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的费用可能会超过所提供的服务水平，从而导致预付临床费用。其中一些合同下的付款取决于受试者的成功登记和临床试验里程碑的完成等因素。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段、科目的注册人数、活跃网站的数目，以及每段期间的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计负债或预付费用。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。根据历史经验，实际结果与我们的估计没有实质性差异。截至2021年12月31日，我们没有任何正在进行的临床试验。

认股权证

我们根据会计准则编纂或ASC，480对购买普通股的权证进行会计处理。区分负债与股权。ASC 480要求除流通股以外的金融工具在开始时与回购发行人股权的义务挂钩，而无论赎回功能的时机或概率如何，并可能要求发行人通过转移归类为负债的资产来清偿债务。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来衡量我们认股权证负债的公允价值，公允价值的变化在经营报表中确认为其他收入(费用)的增加或减少。

随着我们于2014年5月完成首次公开发售，购买A-1和A-2系列优先股的认股权证到期而未行使，而购买C系列优先股的认股权证自动转换为购买普通股的权证。在2019年1月1日之前，具有非标准反稀释条款(简称向下轮保护)的权证被归类为负债，并在每个报告期重新计量。2019年1月1日，我们通过了《会计准则更新(ASU)2017-11》的规定每股收益(主题260)；负债与股权的区别(主题480)；衍生工具和对冲(主题815)：(第1部分)某些具有下行特征的金融工具的会计处理；(II)取代某些非公共实体和某些强制可赎回的非控制权益的无限期延期，但范围除外，这表明，在评估一项投资是否与实体自己的股票挂钩时，下一轮特征不再排除股权分类。我们采用了修改后的追溯性方法，没有重新列报截至前一年年底(2018年12月31日)的财务报表。采用ASU 2017-11年度的累积影响导致对截至2019年1月1日的累计赤字进行了20万美元的调整，并对额外的实收资本进行了相应的调整。以每股6.00美元的价格购买62,505股普通股的认股权证于2019年12月14日到期，截至2021年12月31日，这些认股权证均未发行。

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与我们于2015年2月完成的债务融资相关发行的权证被归类为股东权益的组成部分。这类认股权证的价值是使用Black-Scholes期权定价模型确定的。这些认股权证于2020年2月24日到期，未予行使。

作为2020年2月感知信贷协议的一部分，我们发行了感知认股权证，购买1,400,000股雅居乐普通股，所有股票都将于2027年2月27日到期。70万股的每股行权价为3.74美元，相当于5-当日成交量加权平均行权价(“5日VWAP”)于紧接收市前一个交易日。其余700,000股普通股的每股行权价为4.67美元，是5日VWAP的1.25倍。关于订立经修订感知信贷协议，我们向感知发出认股权证，按每股2.87美元购买450,000股雅居乐普通股。

关于2021年10月完成的承销公开发行，我们发行了认股权证，购买了13,333,324股普通股。是次发行亦引发对上述现有认股权证行权价的调整。%s有关更多信息，请参阅注释9和16。

基于股票的薪酬

我们根据ASC 718对基于股票的薪酬进行核算，基于股票的薪酬会计在这种情况下，补偿费用一般在授权期内予以确认。确定需要的股票补偿金额需要我们对截至授予日的股票期权的公允价值进行估计。

我们根据估计授予日的公允价值，通过计量和确认支付给员工和董事的所有基于股票的付款的费用，来计入基于股票的薪酬。我们使用直线法将补偿成本分配到每个期权受让人所需的服务期内的报告期，该服务期通常是归属期间。我们使用布莱克-斯科尔斯期权估值模型或布莱克-斯科尔斯模型估计基于股票的员工和董事奖励的公允价值。布莱克-斯科尔斯模型要求输入主观假设，包括预期股价波动、预期期限的计算和授予日标的普通股的公允价值，以及其他输入。无风险利率是根据目前可用于零息美国政府债券的隐含收益率确定的，剩余期限接近期权的预期寿命。

我们还向员工和我们的董事会(“董事会”)授予限制性股票单位(RSU)。如果在归属限制完成之前终止雇用，RSU一般会被没收。我们在归属限制失效期间按比例支出RSU的成本，该成本被确定为RSU相关普通股股份在授予之日的公平市场价值。只有在性能条件有可能得到满足的情况下，才确认与具有影响归属的性能条件的基于性能的RSU相关联的成本。

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截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比较

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收入。收入净额包括Twirla的销售额，Twirla于2020年2月获得FDA批准，并于2020年12月在美国推出，反映了Twirla向专业分销商的发货量，扣除了适用可变对价的估计，主要包括批发分销费用、即时支付和其他折扣、返点、退款、产品退货和自付援助计划。

产品收入成本。产品收入的成本总计1070万美元，包括与所售Twirla制造相关的直接和间接成本，包括第三方制造成本、包装服务、运费、陈旧和间接管理成本的分配，这些成本主要是固定的，如折旧、工资和福利以及保险。产品收入成本包括约530万美元的陈旧储备，用于预计不会在保质期之前出售的库存，以及与库姆持有的过期原材料有关的费用60万美元。

研究和开发费用。研发费用减少730万美元，或54%，从截至2020年12月31日的年度的1350万美元降至截至2021年12月31日的年度的620万美元。研究和开发费用的总体减少主要是由于以下几个方面：

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销售和营销费用。销售和营销费用增加了2020万美元，从截至2020年12月31日的年度的2330万美元增加到截至2021年12月31日的年度的4340万美元。销售和营销费用的总体增长涉及Twirla全年的商业化活动，如品牌建设、宣传、市场研究和咨询，以及建立和维持我们的合同销售队伍的成本。

一般和行政费用。一般和行政费用增加了200万美元，或15%，从截至2020年12月31日的年度的1,270万美元增加到截至2021年12月31日的年度的1,470万美元。一般和行政费用总体增加的主要原因如下：

利息收入。利息收入包括现金、现金等价物和有价证券的利息收入。

利息支出。利息支出可归因于我们与Perceptive的定期贷款，包括与向Perceptive发行的普通股认股权证分配价值相关的折价摊销，以及与定期贷款相关的递延融资成本的摊销。利息支出增加了80万美元，从截至2020年12月31日的年度的310万美元增加到截至2021年12月31日的年度的390万美元。

净营业亏损和税收结转

截至2021年12月31日，我们有大约3.476亿美元的联邦净运营亏损和1.16亿美元的州净运营亏损结转。我们还可能有联邦和州的研发税收抵免，这将抵消未来的应税收入。我们还没有完成一项评估所有权变更是否发生的研究，或者自我们成立以来是否发生了多次所有权变更的研究，因为与此类研究相关的巨大成本和复杂性。因此，我们利用上述结转的能力可能是有限的。此外，对于2018年前产生的联邦净营业亏损，美国税法限制了这些结转可以用于未来税收的时间。因此，我们可能无法充分利用这些结转用于联邦和州税收目的。截至2021年12月31日，我们所有的净运营亏损都被估值津贴完全抵消。

流动性与资本资源

截至2021年12月31日，我们拥有总计1910万美元的现金和现金等价物。我们将现金等价物和有价证券投资于短期、高流动性、有利息的投资级和政府证券，以保护本金。

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下表列出了所述期间的主要现金来源和用途：

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经营活动

在开发Twirla的过程中，我们在研发领域产生了巨大的成本，包括CRO费用、制造、监管和其他临床试验成本。随着Twirla在2020年初获得批准，随着我们建立商业基础设施，我们的运营费用大幅转移到销售和营销上。截至2021年12月31日的年度，用于经营活动的现金净额为6520万美元，主要包括净亏损7490万美元和营运资本项目净增加290万美元，主要是库存增加630万美元和预付费用增加100万美元，但被应付帐款和应计费用增加520万美元所抵消。这些现金的使用被330万美元的非现金股票薪酬支出、530万美元的非现金库存准备金、210万美元的折旧支出和180万美元的其他非现金费用(主要是利息支出)部分抵消。截至2020年12月31日的年度，用于经营活动的现金净额为4730万美元，主要包括5190万美元的净亏损，被280万美元的非现金股票薪酬支出所抵消，以及160万美元的其他非现金费用，主要是利息支出。我们的营业资产和负债的净变化可以忽略不计。截至2019年12月31日的年度，经营活动中使用的现金净额为1,570万美元，其中包括净亏损1,860万美元和预付费用增加20万美元，但由180万美元的非现金股票薪酬支出、20万美元的折旧和摊销以及应付帐款的增加所抵销, 应计费用和其他负债110万美元，反映了与启动Twirla商业化前活动有关的商业开发和商业制造费用的增加。

投资活动

截至2021年12月31日的一年中，投资活动提供的现金净额为3950万美元，主要是可销售证券的净销售额和到期日。截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度，用于投资活动的现金净额分别为4,070万美元和10万美元。在截至2020年12月31日的一年中，投资活动中使用的现金主要是购买了4030万美元的有价证券，余额是购买用于Twirla商业化的设备。

融资活动

截至2021年12月31日的一年，融资活动提供的现金净额为3,040万美元，主要包括通过公开发行26,666,666股我们的普通股所获得的2,110万美元的净收益，以及通过在市场上或自动取款机销售计划出售6,915,151股普通股所获得的930万美元的净收益。截至2020年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为6800万美元，主要包括通过公开发行17250,000股我们的普通股收到的4840万美元的净收益，感知定期贷款的2000万美元的收益，以及股票期权行使收益60万美元。这些收益被100万美元的债务融资成本部分抵消。截至2019年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为4,240万美元，主要包括以私募方式发行8,426,750股我们的普通股所获得的780万美元的净收益，通过公开发行14,526,315股普通股获得的1,270万美元的净收益，以及通过两个ATM销售计划出售总计12,242,436股我们的普通股的净收益约2,180万美元。

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资金需求和其他流动资金问题

我们密切监控我们的现金和现金等价物余额，努力确保我们有足够的流动资金为公司的运营提供资金。如果新冠肺炎疫情或其他因素影响我们目前的业务计划或我们通过推出Twirla产生收入的能力，我们相信我们有能力修改我们的商业计划，包括削减销售和营销支出，以使我们能够继续为我们的运营提供资金。此外，我们于2020年10月2日向美国证券交易委员会备案了发行普通股、优先股、权证、权利、债务证券和单位的通用搁置登记表(《2020年搁置登记表》)。2020年10月14日，《2020年货架登记声明》被美国证券交易委员会宣布生效。在《2020年货架登记声明》之前，我们已于2018年11月提交了发行至多1亿美元证券的通用货架登记声明，我们称为2018年《货架登记声明》，该声明于2018年11月14日被美国证券交易委员会宣布生效。

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2020年2月21日，我们提交了2018年货架登记声明的招股说明书附录，登记以每股3.00美元的价格公开发行17,250,000股普通股。公开发售的收益，扣除承销折扣、佣金和发售费用后，约为4840万美元。

2021年3月18日，我们提交了2020年货架登记声明的招股说明书附录，登记了我们为出售高达5000万美元的普通股而在市场上进行的发售计划。在截至2021年12月31日的一年中，我们根据市值计划出售了6915,151股普通股，净收益约为930万美元。

2021年10月8日，我们提交了2020年货架登记声明的招股说明书附录，登记了26,666,648股普通股与认股权证一起公开发行，以每股普通股0.85美元和认股权证的综合发行价购买最多13,333,324股普通股，以及购买一股普通股的认股权证的一半。这些认股权证的行使价为每股0.85美元，可立即行使，自发行之日起5年内到期。2021年10月13日，我们完成了发行，扣除承销折扣、佣金和发行费用后，实现了约2110万美元的收益。

2022年1月10日，我们提交了2020年货架登记声明的招股说明书附录，登记了我们为出售高达5000万美元的普通股而签订的市场发售计划(“2022年自动取款机”)。

2022年3月13日，我们进入了一个与单一专注于医疗保健的机构投资者(“买方”)订立的证券购买协议(“购买协议”)，据此，本公司以登记直接发售方式发行证券(“2022年优先股发售”)，2,425股A系列可转换优先股(“A系列优先股”)及2,425股B系列可转换优先股(“B系列优先股”)及A系列认股权证(“A系列认股权证”)，以购买合共24,250,000股本公司普通股(“普通股”)及B系列认股权证(“B系列认股权证”)，以购买最多24,250,000股普通股。A系列优先股和B系列优先股的每股声明价值为每股1,000美元，转换价格为每股0.2美元。本次发行的优先股可转换为总计24,250,000股普通股。A系列认股权证的行权价为每股0.26美元，将在发行之日起6个月内可行使，并在初始行权日后5年内到期。B系列认股权证的行权价为每股0.26美元，将在发行之日起6个月内可行权，并将在初始行权日后一年半到期。购买协议包含公司和买方的惯常陈述、担保和协议，以及双方的惯常赔偿权利和义务。2022年优先股发行于2022年3月14日完成，总净收益约为430万美元。

我们相信，我们可能有潜力通过2022年自动取款机获得额外资本，出售额外的债务或股权证券，或根据需要获得信用额度或其他贷款。

我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生与我们持续活动相关的巨额运营费用，因为我们：

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如果我们需要更改商业计划的组成部分，或者遇到任何影响我们当前业务计划的不可预见的事件，或者我们可能选择筹集额外资金为我们提供额外的营运资金，我们可能还需要筹集额外的资金。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条款筹集额外资本，或无法达成战略合作，那么我们可能无法成功地将Twirla商业化，还可能被要求进一步削减运营成本，放弃未来的发展和其他机会，甚至终止我们的业务，这可能涉及寻求破产保护。由于与这种开发相关的许多风险和不确定因素，我们无法估计与完成Twirla商业化相关的增加的资本支出和运营费用。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

我们没有任何承诺的外部资金来源。在此之前，如果我们能够从产品收入中产生可观的现金流，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。

持续经营的企业

截至2021年12月31日，我们拥有19.1美元的现金和现金等价物百万美元。2022年1月，我们根据2022年自动取款机协议筹集了40万美元。2022年3月14日，我们在2022年优先股发行中筹集了430万美元。我们已获准通过新泽西州的技术营业税凭证转让计划出售净营业亏损，并预计将获得约470万美元。我们密切监控我们的现金和现金等价物，预计我们目前的现金将为我们计划中的运营提供资金，直至2022年第二季度。我们计划通过发行债务或发行和出售我们的普通股来筹集更多资金，以满足我们预计的运营需求，包括Twirla的继续商业化，我们现有管道的勘探和潜在的推进，以及我们可能通过业务发展活动进行的扩张。在筹集额外资金之前，我们认为我们需要重新遵守纳斯达克的上市要求，因为我们的股价目前低于1.00美元。正如之前披露的那样，纳斯达克已经通知我们，我们必须在2022年5月9日之前重新获得合规。为此，我们计划在4月份召开特别股东大会，就反向股票拆分进行投票，如果成功，我们将尝试通过发行和出售我们的普通股来筹集更多资金。

我们未来的成功取决于我们筹集更多资本和/或实施各种战略选择的能力。我们继续分析战略和融资选择、潜在的资产出售以及合并和收购。我们

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不能确定这些计划或筹集额外资本，无论是通过出售额外的债务或股权证券，或获得信用额度或其他贷款，将提供给我们，或如果可行，将是我们可以接受的条款。如果我们发行额外的证券来筹集资金，无论是通过发行股权或可转换债务证券，或两者的任何组合，这些证券可能拥有优先于我们普通股的权利、优惠或特权，我们目前的股东可能会受到稀释。债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与制药合作伙伴的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选产品(包括Twirla)的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下获得资金，我们可能会被要求削减目前的发展计划，削减运营成本，放弃未来的发展和其他机会，并可能需要寻求破产保护。

截至2021年12月31日的财务报表是在假设我们将在本表格10年度报告日期后的未来12个月内继续作为一家持续经营的企业编制的-K被归档了。我们继续经营下去的能力取决于我们获得额外资本、减少开支和/或执行我们的商业计划并成功推出Twirla的不确定能力。截至2021年12月31日的经审计财务报表不包括任何可能因这种不确定性的结果而导致的调整。

合同义务和承诺

2020年4月，我们与科瑞姆公司就Twirla的制造和供应达成了一项制造和商业化协议(“科瑞姆协议”)。根据科里翁协议的条款，科瑞姆将成为Twirla的独家供应商，为期十年。库尔姆协议包括两年内每单位固定价格，具体取决于年度采购量和季度最低采购量。截至2021年12月31日，2022年承诺的采购金额为180万美元。

2020年4月，我们与inVentiv商业服务有限责任公司或Syneos Health Group公司旗下的InVentiv签订了一项项目协议，根据我们与inVentiv的主服务协议，我们将其称为Syneos协议。根据Syneos协议，inVentiv将通过其附属公司Syneos Saling Solutions提供一支现场销售代表队伍，为我们提供有关Twirla的某些详细服务、销售运营服务、合规服务和培训服务，以换取预付执行费和固定月费。自2022年2月1日起，我们对《Syneos协议》进行了修订，将有效期延长至2024年8月23日。届时，除非经双方书面同意延长，否则《Syneos协议》将自动终止。我们可在及时发出书面通知后，以任何理由终止Syneos协议，而不会产生终止费用。截至2021年12月31日，承诺的最低金额为350万美元。

我们的运营租赁承诺与我们在新泽西州普林斯顿的办公空间租赁有关。这一空间的租约于2021年12月开始，截至2021年12月31日，剩余39个月的最低还款额为120万美元。

货架登记报表

2020年10月2日，我们提交了2020年货架登记声明。2020年10月14日，《2020年货架登记声明》被美国证券交易委员会宣布生效。在《2020年货架登记声明》之前，我们已于2018年11月提交了发行至多1亿美元证券的通用货架登记声明，我们称为2018年《货架登记声明》，该声明于2018年11月14日被美国证券交易委员会宣布生效。

近期会计公告

见我们的财务报表附注2，其中讨论了新的会计声明。

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第7A项。关于市场风险的定量和定性披露

利率风险

我们在正常的业务过程中面临着市场风险。市场风险是指金融工具的公允价值因利率、股权价格、融资、汇率或其他因素的变化而发生变化的风险。这些市场风险主要限于利率波动。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们分别拥有1,910万美元和5,450万美元的现金、现金等价物和有价证券，主要包括现金、货币市场账户以及公司和政府债务证券。我们投资活动的主要目标是在不显著增加风险的情况下保持本金和流动性，同时实现收入最大化。我们不以交易或投机为目的进行投资。由于我们投资组合的短期性质，我们不认为利率立即上升10.0%会对我们投资组合的公平市场价值产生重大影响，因此我们预计我们的经营业绩或现金流不会因市场利率的突然变化而受到重大影响。

我们的经营业绩和现金流会受到利率变化的影响。我们不认为我们会受到利率变化的实质性影响。我们目前没有使用利率衍生工具来管理利率变化的风险敞口。根据截至2021年12月31日的年度平均投资现金2,870万美元计算，利率每上升或下降1%，将使截至2021年12月31日的年度的利息收入增加或减少30万美元。根据截至2021年12月31日的年度平均未偿债务2000万美元计算，利率每上升或下降1%，将使截至2021年12月31日的年度的利息支出增加或减少20万美元。

通货膨胀风险

通货膨胀通常通过增加劳动力成本以及合同和协议的定价来影响我们。我们认为，在截至2021年12月31日的一年中，通胀不会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性影响。

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项目8.财务报表和补充数据

雅居乐治疗公司

财务报表索引

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独立注册会计师事务所报告

致雅居乐治疗公司的股东和董事会。

对财务报表的几点看法

我们审计了雅居乐治疗公司(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的资产负债表、截至2021年12月31日的三个年度的相关经营和全面亏损表、股东权益变动表和现金流量表以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

公司作为一家持续经营企业继续经营的能力

所附财务报表的编制假设该公司将继续作为一家持续经营的企业。正如财务报表附注1所述，本公司自成立以来已产生亏损，在营运中使用了大量现金，预期在可预见的未来将继续出现净亏损，需要额外资本为其营运需要提供资金，并表示本公司作为持续经营企业的能力存在很大疑问。附注1中还说明了管理层对事件和条件的评估以及管理层关于这些事项的计划。财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

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/s/ 安永律师事务所

自2010年以来，我们一直担任本公司的审计师。

伊塞林，新泽西州

March 30, 2022

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雅居乐治疗公司

资产负债表

(以千为单位，面值和共享数据除外)

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请参阅随附的说明。

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雅居乐治疗公司

经营性报表和全面亏损

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

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请参阅随附的说明。

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