美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2021

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的从

佣金文件编号001-32157

萨瓦拉公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(512) 614-1848

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

注册人非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值，基于普通股在纳斯达克全球精选市场2021年6月30日的收盘价，(注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日)为$179,511,384.

截至2022年3月30日注册人已发行的普通股数量 曾经是114,039,860.

注册人的最终委托书中有关定于2022年6月2日举行的股东周年大会的部分内容以参考方式并入本报告第三部分。

目录表

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关于前瞻性陈述的警告性声明

这份10-K表格的年度报告，特别是在第1项.业务和第7项.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析，以及通过引用结合在本文中的信息，包括符合修订的1933年证券法第27A节和修订的1934年证券交易法第21E节的前瞻性陈述。这些前瞻性陈述是基于当前的预期和信念，涉及许多风险和不确定因素，可能导致实际结果与预期大相径庭。这些前瞻性陈述不应被视为对未来事件的预测，因为我们不能向您保证这些陈述中反映的事件或情况将会实现或将会发生。在本报告中使用的词语“目标”、“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“继续”、“预期”、“表示”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将”、“将”，以及类似的表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并不是所有的前瞻性陈述都包含这些可识别的词语。除历史事实陈述外，所有陈述均可被视为前瞻性陈述。例如，前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

汇总风险因素

以下描述的风险因素是对可能导致我们的实际结果、业绩或成就与任何未来结果、或与对我们的投资相关的此类前瞻性陈述中明示或暗示的业绩或成就大不相同的主要风险因素的汇总。

与我们的资本要求和财务状况相关的风险

1

与我们的业务战略和运营相关的风险

与信息技术和数据隐私相关的风险

与药物开发和商业化相关的风险

2

与我们的知识产权有关的风险

与我们的行业相关的风险

与我们普通股相关的风险

如果这些风险或不确定性中的任何一个成为现实，或者这些假设中的任何一个被证明是不正确的，我们的结果可能与本报告中的前瞻性陈述大不相同。本报告中的所有前瞻性陈述均为截至本报告之日的最新情况。我们不承担任何义务公开更新任何前瞻性声明，以反映任何声明发表之日之后的事件或情况，或反映意外事件的发生。除文意另有所指外，本报告中提及的“萨瓦拉”、“我们的公司”、“我们”、“我们”或类似的词语均指萨瓦拉公司及其合并子公司。

3

第一部分

项目1.B有用处。

业务概述

Savara Inc.(连同其子公司“Savara”、“公司”、“我们”、“我们”或“我们”)是一家专注于罕见呼吸道疾病的临床阶段生物制药公司。我们的主要项目，莫格拉斯汀喷雾器解决方案(“Molgram osTim”，以前称为Molgradex)，是一种吸入性生物，特别是吸入性粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，处于自身免疫性肺泡蛋白沉积症(APAP)的第三阶段开发。莫格拉西姆是通过一个研究中的eFlow®雾化器系统(Pari Pharma GmbH)提供的。我们的管理团队在孤儿药物开发和肺部药物方面拥有丰富的经验，识别未得到满足的需求，并有效地推动候选产品获得批准和商业化。

企业战略

我们的目标是通过开发和商业化新的、同类中最好的药物来解决该领域未得到满足的医疗需求，成为罕见呼吸治疗领域的领导者。我们战略的关键要素包括：

莫格拉戈斯蒂姆-APAP

我们的主要候选产品是吸入型生物制剂。Molgram ostin是一种重组人GM-CSF的吸入剂，正在开发用于治疗APAP。肺泡蛋白沉积症(PAP)是一种罕见的肺部疾病，其特征是表面活性物质在肺泡(或气囊)内积聚。PAP有不同的类型，其中最常见的是APAP。

2019年5月，美国食品和药物管理局(FDA)批准Molgram ostims治疗APAP的快速通道。快速通道指定有助于开发和加快新药或生物制品的审查，这些新药或生物制品旨在治疗显示出解决未得到满足的医疗需求的潜力的严重或危及生命的疾病。2019年12月，尽管Impala的数据不符合监管部门对批准的要求，但FDA根据我们的Impala试验的24周双盲治疗期的数据，批准了用于APAP的突破性治疗指定(BTD)。此外，在美国和欧洲联盟(“EU”)，Molgram ostin被授予治疗APAP的孤儿药物称号，这允许分别有7年和10年的独家批准。Savara独家访问Pari eFlow®用于这一适应症的雾化系统，以及用于非糖基化吸入形式的GM-CSF的莫格拉西汀的专有细胞库。

2019年，我们宣布，治疗APAP的莫拉替丁的3期临床试验Impala没有达到其主要终点：肺泡-动脉血氧分压，或(A-a)2，与安慰剂相比有改善。黑斑羚试验的全部数据给了我们信心，认为莫格拉西姆有潜力解决这种罕见疾病中尚未得到满足的重大需求。这些数据包括：

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2020年9月，黑斑羚试验的结果发表在“新英格兰医学杂志”。我们认为Molgram osTim具有良好的风险-收益概况，并对该计划的未来保持信心，包括目前的3期黑斑羚-2试验。

截至2021年12月31日，我们的第三阶段Impala-2试验正在进行中，该试验建立在Impala试验的关键经验基础上。在2021年期间，我们激活了许多临床试验站点，并进一步宣布，我们的第一个患者的剂量发生在2021年6月30日。从那时起，我们继续招募更多的患者。

我们还收到了欧洲药品管理局(“EMA”)儿科委员会(“EMA”)关于莫拉莫替丁的修订儿科研究计划(“PIP”)的建议。

莫格拉瑟姆--NTM

在囊性纤维化(“CF”)和非囊性纤维化患者中，Molgram ostimi也被用于治疗非结核分枝杆菌(“NTM”)肺部感染，这是一种罕见而严重的肺部疾病。由于新冠肺炎造成的限制，安可试验于2020年3月停止招募患者，并于2020年9月宣布了停止试验的决定。根据探索性OPTIMA试验的结果和探索性Encore试验的初步数据，我们决定将Molgram开发工作的重点放在我们的先导适应症APAP上，而不在NTM进行进一步的与Molgram osTim相关的开发活动。

盐酸万古霉素吸入粉

万古霉素吸入粉剂(“万古霉素”，以前被称为AeroVanc)是第一个开发中的用于治疗持久性甲氧西林耐药的吸入型抗生素金黄色葡萄球菌目前正在进行一项名为Avail的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，以研究患者的肺部感染情况。

2020年12月，我们宣布AVAIL试验没有达到FEV与基线的平均绝对变化的主要终点1在第4周、第12周和第20周依次分析预测百分比。根据统计层次结构，如果试验没有显示FEV在统计学上有显著改善1，分析的顺序将结束。

根据有效结果，我们于2020年12月停止了万古霉素计划的进一步发展。

环丙沙星吸入型脂质体

2020年3月，我们与Grifols，S.A.(“Grifols”)签订了吸入型环丙沙星脂质体(“Apulmiq”)的独家许可和合作协议。Apulmiq是一种晚期研究吸入型抗生素，用于治疗非囊性纤维性支气管扩张症(NCFB)。根据协议条款，Savara获得了开发和商业化Apulmiq的全球权利。然而，作为我们2020年12月管道简化战略的一部分，该战略将资源集中在APAP和Impala-2试验中的Molgram ostimi上，我们停止了Apulmiq临床开发计划。

详细的计划说明

莫格拉摩斯时间

关于APAP的背景

自身免疫性PAP，又称APAP，是一种特殊的疾病，属于一种独特的罕见肺部疾病家族，统称为PAP。自身免疫性肺炎(“APAP”)约占所有PAP患者的90%，据估计，美国的PAP患病率为每百万人6至7例，与世界其他地方报告的患病率相似或更高。例如，日本是一个对诊断和治疗PAP采取更集中方法的国家，被诊断为PAP的患者持续增加。据估计，日本的流行率可能是最初估计的每百万人7例的四倍。

PAP的特征是表面活性物质在肺的肺泡或气囊中积累。表面活性物质由蛋白质和脂质组成，是一种重要的生理物质，它排列在肺泡内部，防止肺塌陷。肺部不断产生新的活性表面活性物质。在健康的肺中，表面活性物质被称为肺泡巨噬细胞的免疫细胞清除。然而，在APAP患者的肺中，巨噬细胞无法清除肺泡中的表面活性物质，导致表面活性物质逐渐积聚在肺泡中。APAP的根本原因是对GM-CSF的自身免疫反应，GM-CSF是体内一种自然产生的蛋白质。肺巨噬细胞需要GM-CSF刺激才能正常工作，但在APAP中，GM-CSF被抗GM-CSF抗体中和，导致巨噬细胞无法执行任务，包括从肺泡清除表面活性物质。

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APAP最常影响中年早期的男性，但男性和任何年龄段的患者都可能受到影响。由于表面活性物质的积累，肺部的气体交换受阻，患者开始经历呼吸短促、疲劳和运动耐量下降。通常情况下，呼吸短促首先是在用力时观察到的，但随着疾病的发展，即使在人休息的时候也会经历呼吸短促。患者可能会出现咳嗽、咳痰和发烧，特别是在继发性肺部感染的情况下。从长远来看，这种疾病可能会导致严重的并发症，包括纤维化，并经常导致需要肺移植。

APAP的当前治疗方案

目前还没有治疗APAP的批准药物。目前对APAP的标准护理是一种名为全肺灌洗(WLL)的非标准化程序，需要用生理盐水冲洗肺，一次一个肺，以物理方式清除肺中多余的表面活性物质。这种侵入性的、不方便的手术是在全身麻醉下进行的，包括：

WLL的潜在并发症包括肋骨骨折、缺氧、气胸(肺塌陷)、胸腔积液(胸腔积液)、重叠感染和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
 

WLLS由经验丰富的医生在专科地点进行，需要住院治疗。在许多患者中，WLL可能只提供暂时的症状缓解。一旦肺部充盈了表面活性物质，就需要重复WLL程序。

由于APAP尚无经批准的药物治疗方法，因此对方便有效的药物治疗的需求尚未得到满足。我们认为，吸入Molgram ostin可以激活肺泡内的巨噬细胞，从而潜在地恢复肺泡巨噬细胞的表面活性清除活性，并显著改善氧合和运动耐量。沙格拉莫替姆是一种可注射形式的GM-CSF，在美国被批准用于静脉(IV)和皮下给药(SC)治疗癌症化疗和其他相关适应症引起的中性粒细胞减少症。目前，还没有批准的GM-CSF吸入制剂。 全身给药(例如注射)的GM-CSF产品，包括莫拉莫替尼，不太可能使APAP患者受益，因为APAP患者有循环中的GM-CSF抗体。这些抗体可能会在到达肺泡空间之前中和全身注射的GM-CSF。

吸入GM-CSF治疗APAP的潜在好处，以及萨格拉斯汀可用于非标签组合，促使美国、欧洲和日本的独立临床医生和学术研究人员研究吸入GM-CSF治疗APAP患者的安全性和有效性。除了我们在该患者群体中完成的最大规模的安慰剂对照试验(n=138)的3期黑斑羚试验外，还发表了几项由研究人员赞助的、开放标签的临床试验和吸入GM-CSF治疗的案例研究，在该治疗的有效性和安全性方面取得了令人振奋的结果。总体而言，公开试验或回顾队列以及几个个案报告中报告了使用吸入GM-CSF治疗近150名APAP患者。在PAGE中，一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，在64名轻中度疾病患者中吸入沙格拉司汀，为期25周，观察到主要终点与(A-a)犬基线的变化显著2。次要终点，包括一氧化碳弥散量(DLCO)、6分钟步行距离(6MWD)和APAP血清生物标志物较基线的变化，显示出比安慰剂有定向但在大多数情况下没有统计学意义的治疗效果。总体而言，PAGE试验首次在安慰剂对照环境下显示，GM-CSF吸入疗法在APAP中的概念验证。这些研究人员赞助的临床试验和案例研究的结果表明，GM-CSF可能对APAP患者的氧合和临床症状有积极影响。有关Impala试验的详细结果，请参阅Molgram ostime-APAP的临床研究进展：黑斑羚3期试验本报告中包括的章节。

根据我们对已发表文献的回顾，很少有报道与吸入GM-CSF治疗APAP患者有关的安全性问题。然而，关于吸入GM-CSF的长期安全性的信息仍然有限。

产品说明

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Molgram ostin是一种非糖基化形式的重组人GM-CSF，我们正在开发用于治疗APAP的吸入型制剂。GM-CSF是一种内源性生长因子，能刺激造血细胞(血液免疫细胞)，主要是粒细胞和单核细胞系的增殖和分化，抵御细菌和病毒，并清除体内的细胞碎片和废物。Molgram ostime是由一种菌株生产的大肠杆菌携带含有人GM-CSF基因的基因工程质粒。

我们的产品是由莫氏雾化器溶液(药物成分)和雾化器(装置成分)组成的药物-装置组合。莫格拉西姆雾化器溶液是一种无菌配方，在1.2毫升溶液中含有300微克的莫格拉西丁。每日一次，通过高效雾化器eFlow吸入给药®雾化系统(Pari Pharma GmbH)。EFlow®雾化系统是一种可重复使用的电子吸入系统，已经为给药进行了优化。EFlow®由一个控制器单元(交流或电池供电)、一个雾化听筒和一根连接线组成。控制器单元的使用寿命为数年，手机每月更换一次新单元。

Molgram ostim2012年10月和2013年7月分别获得FDA和EMA的孤儿药物指定，用于治疗APAP。它还分别于2019年5月和2019年12月被FDA授予快速通道称号和突破疗法称号。自2014年以来，在几个欧洲国家，Molgram osTim已在主动提出医生请求后，为指定的患者提供治疗APAP的服务。

我们预计莫格拉西汀将被用于APAP患者的长期治疗。在APAP患者中，用莫格拉西汀治疗有望减少或消除对WLL的需求。在黑斑羚试验中，与安慰剂治疗组相比，积极治疗组的WLL程序数量减少，但差异不具有统计学意义，可能是因为在黑斑羚试验中看到的WLL程序数量较少。

莫格拉戈蒂姆的主要优势

根据已完成的Impala 3期试验的数据和已发表的研究人员赞助的吸入GM-CSF的治疗经验，我们相信Molgram ostime有可能成为APAP的首选治疗方法。Molgram osTim的以下特征可能有助于研究候选产品的临床概况，以及促进潜在的监管批准和成功的商业化。

具体地说，Molgram ostime提供：

莫氏APAP的临床研究进展

3期Impala-2试验

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Impala-2是一项为期48周、为期3期的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在比较每日一次雾化吸入300微克莫格拉司汀与匹配的安慰剂在APAP患者中的疗效和安全性。主要终点是预测DLCO百分比与基线的变化，这是一种气体交换指标。三个次要终点将评估患者直接受益的临床措施：圣乔治呼吸问卷(“SGRQ”)总分、SGRQ活动部分得分和使用跑步机测试的运动能力。其他功效终结点包括(a-a)做2(另一种气体交换措施)、补充氧气使用量、WLL频率、患者和临床医生对疾病严重程度和疾病变化的总体印象、胸部计算机断层扫描(“CT“)扫描以评估肺混浊、血液生物标志物。预计黑斑羚-2将总共招募大约160名患者，他们将被随机分成两组，在两组中的一组中接受为期48周的治疗：每日一次给予莫拉替尼300微克或每天一次吸入安慰剂。疗效评估的主要时间点将在第24周，但疗效将通过第48周进行评估，以显示效果的持久性。安全性将在48周内进行评估。在48周的双盲治疗期之后，患者将过渡到48周的开放标签期，并将接受每日一次的Mologostim300微克。

2021年1月，我们聘请了全球合同研究组织Parexel International Limited(“Parexel”)为我们的Impala-2临床试验运营活动提供支持。Impala-2试验设计已得到美国(FDA)、欧洲(EMA)和日本(PMDA)的监管机构以及北美、欧洲、亚洲和澳大利亚进行试验的个别国家的监管机构和道德委员会的认可。我们宣布第一名患者已于2021年6月30日接受治疗，从那时起，我们继续激活网站并招募患者。试验正在进行中，预计将在启动后大约20个月内完全登记。预计2024年第二季度将公布营收数据。虽然我们正在努力尽快和尽可能安全地完成黑斑羚-2试验，但新冠肺炎大流行和新出现的变种以及某些地区的地缘政治动荡的影响仍在继续发展，可能会对未来的试验时间表产生不利影响。

第三阶段黑斑羚试验

Impala是一项3期随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估Mologostin在APAP患者中的疗效和安全性。这项研究在包括美国、日本和多个欧洲国家在内的18个国家和地区进行，是治疗APAP的最大规模的莫格拉西汀对照临床试验。患者被随机分成三组，分别在以下三组中的一组中接受最长24周的治疗：1)每日服用一次莫拉莫替钠300微克(“连续给药组”)，2)每天服用一次莫格拉司汀300微克并每隔一周服用一次相应的安慰剂(“间歇性给药组”)，或3)每天吸入一次安慰剂。在24周的双盲期结束时，所有患者在24周的开放标签随访期内，每隔一周间歇周期接受每日300微克的莫拉西汀治疗。试验的主要终点是(A-a)Do2，一种衡量氧合损伤的指标。此外，评估了三个关键的次级终点-SGRQ、6MWD和WLL的时间/需求-以及其他多个探索性终点，以确定疾病病理、病理生理、临床症状和功能的改善。

APAP的发病机制是众所周知的，GM-CSF对该疾病的作用由(A-a)DO评估2、呼吸困难、6MWD、肺功能测试、CT评分和生物标志物，这些都通过已公布的临床试验得到了很好的证明。虽然黑斑羚没有达到其主要终点，但当查看全部证据时，我们认为黑斑羚试验的数据显示肺部病理和病理生理学逆转，临床结果改善，抢救治疗的需要减少，具有明显的剂量-频率依赖关系，有利于持续给药。这些结果详述如下：

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在这四名患者中，(A-a)2与其余试验人群相比，价值观的分布截然不同--从高度负面到高度正面不等。在一项排除了这四名患者的修订分析中，具有统计学意义的平均值(A-a)2与安慰剂组相比，持续给药组的情况有所改善。

气体转运和氧合障碍是APAP的主要病理生理学特征，并与呼吸急促和运动能力受限的症状有关。除了做(A-a)之外2，DLCO被评估为次要终点，以评估Molgram ostimi在气体转运方面的疗效。持续给药组患者在DLCO中的平均预期改善为11.6%，而间歇给药组和安慰剂组患者的平均预期改善分别为7.7%和3.9%。持续给药组和安慰剂组之间7.9%的预测治疗差异具有统计学意义，并且与(A-a)Do一致2改善，并表明改善了肺部的气体交换。

2020年3月宣布的黑斑羚试验开放标签期的结果显示，在长期接触Molgram ostime后，治疗效果持续或持续改善。以下是调查结果的摘要。

(a-a)做2 与基准相比继续改善这些患者在试验的开放标记期内，在第48周和72周有逐渐较大的改善。同样，在48周和72周时，在DLCO和SGRQ中观察到了比基线更大的改善。

转换为活性药物的安慰剂患者在(A-a)DO方面表现出类似的平均改善2，DLCO和SGRQ在开放标签期与双盲期连续给药组相比，到第72周达到与连续给药组相似的改善程度。

在48周和72周时，6MWD也出现了类似的趋势，但数据不那么具有说服力。

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在试验的双盲期内，需要进行33次WLL手术，连续组有9次，而安慰剂组为17次。在试验的48周开放标记期内，所有患者都接受了活性药物治疗，只进行了5次WLL手术。

Impala-X扩展试验

2018年3月，黑斑羚-X临床试验启动。Impala-X是一项开放标签的扩展试验，允许完成Impala试验的患者继续治疗长达三年。2020年8月，我们披露，我们将停止Impala-X试验，在该试验中，大约60名患者按照每隔一周间歇给药的方案接受莫格拉西汀300微克的治疗。Impala-X被提前停止，因为不再继续执行Impala-X试验中使用的间歇给药计划。来自Impala-X的一些患者可能有资格参加Impala-2期试验。

制造和供应

我们不拥有或运营制造设施来生产临床或商业批量的莫格拉西丁候选产品。我们与一家药品制造商和药品制造商签订了收费服务合同，涵盖了Molgram ostime制造过程的所有步骤。我们预计在可预见的未来将继续这种外包模式，并计划追查第二来源制造商，以降低生产风险和确保药品供应。我们所有的制造和供应供应商都获得了国家主管部门的认证，可以按照药品生产的监管标准--良好制造规范(“cGMP”)运营。

目前由阿根廷布宜诺斯艾利斯的GEMA Biotech S.A.(“GEMA”)生产。到目前为止，所有的临床和非临床试验都使用了来自GEMA的材料，验证活动正在进行中，为商业生产做准备。

位于意大利费伦蒂诺的Patheon UK Limited(“Patheon”)是赛默飞世尔的分公司，被选为商业药品制造商。与Patheon UK Limited的技术转让和工艺验证活动已经完成。

使用eFlow将Molgram ostime注射到肺部®雾化系统，由位于德国斯坦贝格的Pari Pharma GmbH(“Pari”)制造。EFlow®雾化器系统已根据医疗器械指令93/42/EEC(经指令2007/47/EC修订)通过符合欧洲认证(CE 0123)，为IIa级设备。该设备在美国获得了510(K)计划的批准，成为一种普通设备。我们拥有独家许可证和与pari的长期供应协议，如下所述，涵盖eFlow®重组人GM-CSF雾化给药系统。

商业化

Savara拥有在美国和所有其他主要市场的独家经营权。我们将继续在美国、欧盟和日本寻求对Molgram ostims的临床和监管批准，并在美国独立实现Molgram ostims的商业化。在这样做的过程中，我们可能会与战略合作伙伴合作，实施最佳销售和促销活动。我们的商业化战略将针对关键的处方医生和中心，并为患者提供支持计划，以确保产品的准入。在EMA批准之前，我们预计将在欧盟将Molgram osTim商业化，并可能与战略合作伙伴接触，以优化在欧盟其他地区的销售和促销活动。

密钥许可证和其他协议

ParexEL

我们于2021年3月5日与Parexel签订了主服务协议(MSA)，根据该协议，Parexel将提供与我们的临床试验相关的合同研究服务。MSA的初始任期为五年。我们可以在向Parexel发出60天的事先书面通知后无故终止MSA和/或任何工作单，任何一方都可以(I)在另一方未治愈的违约情况下提前30天通知终止MSA或任何工作单，或(Ii)在发生下列任何情况时立即终止：(A)继续服务将对研究参与者的健康和/或福祉构成不应有的风险；(B)进行服务所需的任何证书、授权、批准或监管机构的豁免被撤销、暂停或到期而不续订，(C)该方当事人合理地认为，继续提供服务将违反适用法律，或(D)另一方破产。在进入MSA的同时，我们与Parexel一起执行了一项工作订单，根据该订单，Parexel将提供与Impala-2试验相关的服务。根据该工作订单，我们预计将支付Parexel服务费和

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在黑斑羚-2临床试验过程中，包括更改单在内的传递费用估计约为3200万美元。

Pari Pharma有限公司

我们与Pari Pharma GmbH签署了一份与Molgram osTim相关的许可和合作协议(“Pari许可协议”)。根据PARI许可协议，我们拥有将PARI的eFlow雾化器系统商业化的全球独家许可，用于肺部输送任何含有人GM-CSF(“hGM-CSF”)的液体制剂，作为APAP雾化的唯一活性药物成分。此外，在某些条件下，我们可以选择将该设备更改为Pari的eFlow技术雾化器封闭式系统(“CS”)，并且在获得上市批准之前，我们可以选择谈判延长许可证，以涵盖通过Pari eFlow直插式设备用于治疗某些其他适应症的肺部给药的商业化。根据2018年的修正案(“Pari修正案”)，我们可以选择在未来将其他肺部感染添加到纳入的适应症中。

根据Pari许可协议的条款，Savara不得与第三方合作开发任何吸入设备或雾化器，用于含GM-CSF作为唯一有效成分的药品的肺部递送。这一限制将持续到(I)在欧洲经济区，产品在欧洲或美国(以较晚者为准)的市场批准，或(Ii)在世界其他地区，同等许可协议的期限。

考虑到PAI授予的权利，我们的前任支付了一次性预付费用，我们为PAI完成的工作支付了每小时的费用。此外，我们有义务根据(I)某些临床试验的成功完成，(Ii)提交美国、欧盟或日本的监管批准，以及(Iii)该产品在美国、欧盟或日本的首次上市批准，向PAI支付未来的里程碑式付款。Pari修正案扩大了协议中的开发里程碑，包括我们使用该设备进行的任何额外的肺部适应症。

如果我们在一个国家/地区成功地将符合Pari许可协议的任何候选产品商业化，我们将负责支付相当于净销售额百分比的版税。我们有义务支付该等专利使用费，直至(I)在适用国家/地区涵盖部分Pari设备的已颁发专利的最后一项有效权利要求届满，或(Ii)在该国首次商业销售与Pari设备一起使用的Molgram ostim15年后(“Pari专利使用费期限”)。如果没有这种有效的专利权利要求涵盖适用的Pari设备，则欠Pari的使用费将按指定的百分比减少。

许可期限以国家/地区为基础延长，直到对等版税期限结束或双方同意为止。

我们还与Pari签订了一份商业供应协议(“Pari供应协议”)，该协议涉及在获得上市批准后，为我们的产品供应Pari eFlow雾化器及相关的商用配件。根据《PARI供应协议》，我们有义务向PARI购买(I)在欧洲经济区内，(A)在上市批准后的前五年内，我们对设备和相关配件的所有要求，以及(B)此后80%和(Ii)在世界其他地区，我们在PARI特许权使用费期间的所有要求。定价是以单位为基础的，一旦满足一定的采购量，价格就会降低。

吉马生物技术公司

于2019年4月，吾等与GEMA订立制造及供应协议，根据该协议，GEMA将独家向吾等供应用于商业销售的Molgram ostim有效药物成分(“原料药”)，并继续向吾等供应该原料药用于临床试验及研发活动。此外，GEMA将生产原料药所必需的主细胞库和工作细胞库的所有权利、所有权和权益转让给了我们。

根据GEMA协议的条款，GEMA同意采取必要的行动，以遵守FDA和其他类似监管机构的要求，并获得必要的批准，以制造和供应原料药供我们进行商业销售。

除了商定的每瓶1克原料药的价格外，我们在协议生效日期向GEMA支付了里程碑式的付款，并被要求在(I)完成某些开发活动，(Ii)FDA成功完成审计，以及(Iii)含有原料药的产品的上市批准时支付里程碑式的付款。如果我们在一个国家成功地将含有原料药的产品商业化，我们必须向GEMA支付年净销售额的个位数百分比特许权使用费。我们有义务支付使用费，直至(I)该产品在该国首次获得上市批准后10年或(Ii)该产品的生物相似物首次在该国销售之日。

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《GEMA协议》有效期至在任何国家收到含该原料药的产品上市批准之日起20周年为止，经双方同意可再延长12个月。如果(I)含有原料药的产品将不会销售或将从市场上撤出，(Ii)FDA或其他监管机构撤回对含有原料药的产品的上市批准或未能批准，(Iii)在任何六个月期间供应的三批或更多批次的原料药不符合规格，(Iv)GEMA收到其制造缺陷的通知且未能做出充分回应，或者(V)GEMA未能达到FDA及其他监管机构为生产和供应原料药用于商业销售所需的要求，我们可以立即终止GEMA协议。

Patheon UK Limited

我们已经与Patheon达成了一项协议和相关的工作订单，根据该协议，Patheon将生产我们用于临床试验的莫格拉西汀候选产品。由于任何商业原因，我们可以随时终止协议。

于2019年6月，吾等与Patheon订立主制造服务协议(“主制造协议”)，并预期未来将根据主制造协议订立一项或多项相关产品协议(各为“产品协议”)，以管限Patheon制造Molgram ostime商业供应品的条款及条件。

《主制造协议》的初始期限截止于2024年12月31日，如果有有效的产品协议，主制造协议将在初始期限后自动续签，每次连续两年，除非一方已发出终止通知。任何一方如有重大违约或资不抵债行为，均可终止《主制造协议》。如果我们将主制造协议转让给受让人，而该受让人因某些原因、未能及时支付发票或我们预测六个月内数量为零，Patheon可能会终止主制造协议。

环丙沙星吸入剂(阿普米克)

2020年3月，我们与Grifols签订了治疗NCFB的Apulmiq独家许可和合作协议。根据协议条款，Savara获得了独家的、全球范围的、承担特许权使用费的许可证，拥有由Grifols拥有或控制的再许可权、专利权和专有技术，以开发Apulmiq并将其商业化。许可证有效期持续到所有国家/地区包含Apulmiq的所有产品的版税期限(如许可协议中所定义)到期为止。在下列情况下，Grifols可以立即终止许可：(1)我们或我们的一家附属公司对Grifols拥有的专利提出挑战，或(2)我们连续12个月未能开发Apulmiq。任何一方当事人都可以在一段时间后或在发生某些破产事件时，因对方当事人的实质性违约而终止合同。

作为我们2020年12月的流水线优化战略的一部分，该战略将我们的资源集中在APAP和Impala-2试验中的Molgram ostin上，我们停止了Apulmiq临床开发计划。

政府监管

FDA和联邦、州和地方各级以及外国的其他监管机构，除其他外，对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、审批、广告、促销、营销、审批后监控和审批后报告等方面进行了广泛的监管。我们与第三方承包商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求我们候选产品的批准或许可的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

政府对药品的监管

美国

像我们这样的候选药物产品在美国上市之前，FDA要求的程序通常包括以下几个方面：

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测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定是否会及时批准我们的候选产品。在开始候选产品的第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交一份新药研究申请(IND)。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是临床试验的总体研究计划和方案。IND还包括动物和体外培养评估候选产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征的试验；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到IND后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

临床试验涉及根据cGCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，对于每个拟进行临床试验的地点，独立的IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督试验直到完成。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其声明的目标。一些试验还包括由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该委员会被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和临床试验结果的要求。

为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。此外，在某些情况下，第四阶段--核准后--可能是必要或必需的。

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第一阶段、第二阶段和第三阶段测试可能不会在指定的时间内成功完成(如果有的话)，并且不能保证收集的数据将支持FDA对产品的批准或许可。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品药物特性的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国食品和药物管理局提交和审查的BLA

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有必需的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从相关的临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床试验，旨在测试该产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括由研究人员发起的试验。提交BLA需要向FDA支付一笔可观的使用费，获得批准的BLA的赞助商还需要缴纳年度产品和场所使用费。这些费用通常每年都会增加。在某些有限的情况下，可以获得用户费用的豁免。

在提交申请后的60天内，FDA审查BLA，以确定其是否基本完成，然后才接受该机构提交申请。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。一旦提交了BLA，FDA的目标是在接受提交申请后10个月内审查申请，或者，如果申请涉及严重或危及生命的适应症中未满足的医疗需求，则在FDA接受提交申请后6个月内审查申请。FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程往往会大大延长。FDA审查BLA以确定产品对于所追求的适应症是否安全有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全和有效性的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床部位，以确保符合CGCP。如果FDA确定应用程序、制造工艺或制造设施是不可接受的, 它将概述提交文件中的不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，每个过程都可能需要几年的时间才能完成。FDA可能不会及时批准，或者根本不批准，我们在努力获得必要的政府批准时可能会遇到困难或意想不到的成本，这可能会推迟或阻止我们销售产品。在FDA评估了BLA并对将生产研究产品和/或我们的药物的制造设施进行检查后，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好批准。一封完整的回复信可能会要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会对该产品可能上市的指定用途进行限制。例如，FDA可能会批准具有风险评估和缓解策略(“REMS”)的BLA，以降低风险，其中可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果符合上市前和上市后的要求，FDA可能会撤回产品批准

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如果产品投放市场后出现问题，则不维持监管标准。FDA可能要求一个或多个第4阶段上市后试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后试验的结果限制产品的进一步销售。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准其正在开发的产品。

赞助商可以根据旨在加快FDA对符合特定标准的新药的审查和批准的计划，寻求其候选产品的批准。具体地说，如果新药产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出满足这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。对于快速通道产品，如果符合相关标准，FDA可能会在提交完整申请之前考虑滚动审查BLA的部分。快速通道指定的候选产品也有资格接受优先审查，根据优先审查，FDA将FDA对BLA采取行动的目标日期定为FDA接受申请后六个月。当有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善时，将给予优先审查。如果不符合优先审查的标准，申请将受到FDA接受申请后10个月的标准FDA审查期的约束。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

根据加速审批计划，FDA可以根据合理地可能预测临床益处的替代终点，或者基于可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，批准BLA，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。上市后试验或上市批准后正在进行的试验的完成通常需要验证生物的临床益处与替代终点的关系或最终结果与临床益处的关系。此外，2012年颁布并签署成为法律的美国食品和药物管理局安全与创新法案确立了突破性的治疗指定。赞助商可寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法，如果候选产品旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。赞助商可以要求FDA在提交IND时或之后的任何时间指定一种突破性疗法，但最好是在与FDA的第二阶段会议结束之前。如果FDA指定了一种突破性的疗法，它可能会采取适当的行动来加快申请的开发和审查，其中可能包括在整个疗法的开发过程中与赞助商和审查小组举行会议；提供及时的建议, 并与发起人就药物的开发进行互动沟通，以确保收集批准所需的非临床和临床数据的开发计划尽可能有效；适当时让高级经理和经验丰富的审查人员参与协作、跨学科审查；为FDA审查小组指派一名跨学科的项目负责人，以促进对开发计划的有效审查，并在审查小组和赞助商之间充当科学联络人；以及在科学上合适的情况下考虑替代临床试验设计，这可能会导致更小或更有效的临床试验，这些试验需要更少的时间来完成，并可能最大限度地减少接受潜在效果较差的治疗的患者数量。突破性指定还允许赞助商将BLA的部分提交滚动审查。

快速通道指定、优先审查和突破性治疗指定不会改变批准标准，但可能会加快开发或批准过程。

如果政府关门，与我们候选药物有关的审查和批准过程也可能会显著延迟。

审批后要求

我们根据FDA的批准制造或分销的任何产品都受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良经历报告、定期报告、分销以及产品的广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市产品和制造此类产品的机构，也有持续的年度使用费要求，以及针对临床数据补充应用的新申请费。药品制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解cGMP的合规性，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改是严格规定的，并且根据更改的重要性，可以

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在实施之前需要FDA的批准。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规遵从性。我们不能确定我们或我们现在或未来的供应商是否能够遵守cGMP法规和FDA的其他法规要求。如果我们现在或未来的供应商不能遵守这些要求，FDA可能会停止我们的临床试验，要求我们从分销中召回产品，或撤回对BLA的批准。

未来的FDA和州检查可能会发现我们工厂或我们合同制造商工厂的合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或者可能需要大量资源才能纠正。此外，发现产品存在以前未知的问题或未能遵守适用的要求可能会导致对产品、制造商或批准的BLA持有者的限制，包括从市场上撤回或召回该产品，或采取其他自愿的、FDA发起的或可能推迟或禁止进一步营销的司法行动。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回对BLA的批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后试验或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管药品和生物制品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性相关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告，以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

政府对组合产品的监管

我们正在开发的候选产品将作为组合产品进行监管，这意味着它们由两个或两个以上不同的成分组成，如果单独销售，将受到不同的监管路径，并将需要FDA批准独立的营销申请。然而，组合产品被分配给FDA内的一个中心，该中心将在确定组合产品的主要作用模式方面拥有主要管辖权，这是提供最重要治疗作用的单一作用模式。我们相信，我们的候选产品包括药物和医疗器械组件，并将作为一种药物进行监管，这取决于FDA药物评估和研究中心的审查，该中心将拥有上市前开发和批准的主要管辖权。FDA的设备和放射健康中心将对我们候选产品的吸入器组件提供支持和审查。

欧盟

MAA

为了获得欧盟监管制度下的药品批准，可以按照集中、分散或国家程序提交上市授权申请。对于某些生物技术过程生产的药物或孤儿药物，集中化程序是强制性的，规定授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权，该授权在每个成员国授予与国家营销授权相同的权利和义务。一般情况下，只能授予一个营销授权

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对于通过集中程序和上市授权获得批准的药品，也适用于欧洲经济区国家。

根据中央程序，人用药品委员会必须在210天内就有效的申请通过意见，不包括申请人在回答问题时提供额外信息时的停机时间。在程序的第120天，一旦CHMP收到CHMP指定的报告员和联合报告员的初步评估报告和意见，它就通过一份问题清单，这些问题与CHMP的总体结论一起发送给申请人。然后，申请者有三个月的时间做出回应(如果要求，还可以额外延长三个月)。对申请人的答复进行评估，并根据需要对评估报告进行修订(并可能包括一份准备好的未决问题清单)。在程序的第180天，修订后的评估报告和未决问题清单将与CHMP的建议一起发送给申请人。然后，申请者有一个月的时间对CHMP做出回应(并可以请求延长一到两个月)。报告员和联合报告员对申请人的答复进行评估，然后将其提交CHMP审查，并编写一份最后评估报告。经过他们的评估，CHMP对是否批准上市授权给出了赞成或反对的意见。CHMP意见通过后，欧盟委员会必须在征求成员国常设委员会的意见后通过一项决定。欧盟委员会准备一份决定草案，并将其分发给成员国；如果决定草案与CHMP的意见不同，委员会必须提供详细的解释。欧盟委员会在磋商程序结束后15天内通过一项决定。

如果满足以下所有条件，被指定为孤儿药品的产品可以获得有条件的营销授权：(1)该产品的风险-收益平衡为正，(2)申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据，(3)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(4)有关药品在市场上立即上市对公众健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险。

有条件的营销授权有效期为一年，在可续期的基础上，直到持有者提供全面的数据包为止。有条件营销授权的授予取决于申请人在商定的最后期限内满足条件的能力。申请者须遵守条件，包括要求完成正在进行的研究或进行新的研究，以确认利益-风险平衡为正，或履行与药物警戒有关的特定义务。一旦提供了全面的数据包，有条件的营销授权就被常规的营销授权所取代。

排他性

如果一种批准的药物含有一种新的活性物质，它将受到数据独占性的八年保护，从欧盟委员会批准上市授权的决定通知起，然后再受到两到三年的市场保护。总体而言，该药物针对仿制药竞争的保护期为10年或11年，其所含活性物质的任何新开发都不会获得额外的排他性保护。

在八年的数据独占期内，竞争对手不得出于监管目的参考批准的药物的上市授权档案。在市场保护期内，竞争对手不得销售其仿制药。上市保护期通常为两年，但如果在八年数据独占期内，一种被认为比现有疗法带来显著临床益处的新治疗适应症获得批准，则可能变为三年。

日本

在由厚生劳动省(MHLW)和药品和医疗器械厅(PMDA)(在厚生劳动省的监督下负责产品审查和评估)管理的日本监管制度下，所有药品都必须获得上市前的批准和临床研究。《确保包括药品和医疗器械在内的产品的质量、效力和安全法》(1960年第145号法)要求在向日本进口和销售在其他国家生产的药品时获得销售许可。它还要求外国制造商的每个制造地点都必须经过认证，成为在日本销售的药品制造地点。

要获得营销授权许可证，制造商或销售商至少必须雇用某些制造、营销、质量和安全人员。适用于该药品的质量管理办法和上市后安全管理办法不符合卫生部《许可证》规定的标准的，可以不予批准上市。公司必须向MHLW提交批准申请，并附上非临床和临床研究结果，以证明候选产品的质量、有效性和安全性，以获得新产品的制造/营销批准。数据合规性审查、现场检查良好的临床实践，以及审核和详细的数据审查是否符合当前良好的制造规范

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由PMDA承担。药品事务和食品卫生理事会的委员会将讨论每一项申请，并根据审查结果，由卫生部做出最终批准决定。审批流程的时间表差异很大，但可能需要数年时间。该产品需要获得定价批准，才能申请医疗保险的赎回。一旦获得批准并上市销售，医疗产品还将根据良好生产规范的标准，在上市后定期对安全和质量保持警惕。在日本，国家健康保险系统维护着一份药品价目表，其中规定了哪些药品有资格获得报销，并由厚生劳动省确定该价目表上产品的价格。在市场批准后，制造商或销售商开始与MHLW就补偿价格进行谈判，补偿价格通常在60至90天内确定。政府通常每隔一年推出一轮降价，并强制要求特定产品降价。然而，被认为是创新或有用的、被指定为儿科使用的新产品，或者针对孤儿或小人口疾病的新产品，可能有资格获得定价溢价。政府还促进了仿制药的使用，只要有可能。

孤儿药物状况

根据《孤儿药品法》，FDA可以向打算治疗罕见疾病或状况的候选药物授予孤儿药物称号，这种疾病或状况通常在美国影响不到200,000人，或者在美国影响超过200,000人，并且没有合理的预期可以通过在美国销售药物来收回针对该适应症的药物的研发成本。在提交BLA之前，必须申请孤儿药物称号。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。尽管可能会增加一些沟通机会，但孤儿药物指定并不会在监管审查和批准过程中传达任何优势或缩短持续时间。

如果拥有孤儿药物指定的候选药物随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在非常有限的情况下，例如第二申请人证明其产品的临床优越性，或者FDA发现孤儿药物排他性持有人没有证明它可以保证足够数量的孤儿药物可用于满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请使用费。

如果竞争对手获得FDA定义的相同产品的批准，或者如果我们的候选药物被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，则孤立药物排他性可能会在七年内阻止我们候选药物的批准。

与美国一样，在欧盟，用于治疗特定适应症的孤儿药物必须在申请上市许可之前被指定为孤儿药物。欧洲的孤儿药物享有经济和营销利益，包括批准的适应症最长10年的市场排他性，除非另一家申请者能证明其产品比孤儿指定产品更安全、更有效或在其他方面优于孤儿指定产品。

FDA和外国监管机构希望孤儿药物的独家持有者确保有足够数量的孤儿药物可用，以满足患者的需求。如果做不到这一点，可能会导致这种孤儿药物的市场独家经营权被撤销。

突破性指定

2019年12月，FDA批准Molgram ostin用于APAP计划突破治疗指定，该计划提供了一个流程，用于加快开发和审查旨在治疗严重疾病的候选药物，并且初步证据表明，候选药物可能比现有治疗方法有实质性改善。

其他医疗保健法律和合规性要求

除FDA外，我们的销售、促销、医学教育、临床研究和产品批准后的其他活动将受到美国众多监管和执法机构的监管，可能包括联邦贸易委员会、司法部、医疗保险和医疗补助服务中心、美国卫生与公众服务部的其他部门以及州和地方政府。我们的宣传和科学/教育计划以及与医疗保健专业人员的互动必须符合联邦反回扣法规、民事虚假索赔法案(“FCA”)、医生支付透明度法、隐私法、安全法以及类似于上述的其他联邦和州法律。

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除其他事项外，联邦反回扣法规禁止在知情和自愿的情况下，直接或间接提供、接收、招揽或支付报酬，以换取或诱导转诊患者，包括购买、订购或租赁任何商品、设施、物品或服务，这些商品、设施、物品或服务将由Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划全部或部分支付。薪酬的广义定义包括任何有价值的东西，包括现金、不正当折扣、免费或降价项目和服务。联邦反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者、处方经理和受益人之间的安排。虽然有一些法定的例外情况和监管安全港保护一些常见的活动不被起诉，但例外情况和安全港的范围很窄。涉及薪酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到更严格的审查和审查，因为这些做法可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着根据联邦反回扣法规，这种行为本身是非法的。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。几个法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保险覆盖的业务, 联邦反回扣法规遭到违反。政府已经执行了联邦反回扣法规，以与医疗保健公司达成大规模和解，这些和解是基于与医生的虚假研究或咨询和其他财务安排。此外，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。此外，政府可以断言，就FCA而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。许多州都有类似的法律，适用于他们的州医疗保健计划以及私人支付者。

联邦虚假索赔和虚假陈述法律，包括FCA，要求个人和/或实体承担责任，其中包括故意提交或导致提交虚假或欺诈性索赔，或未提供联邦医疗保健计划索赔以供支付或批准的个人和/或实体。FCA已被用来起诉“导致”提交不准确或欺诈性付款索赔的个人或实体，例如，通过向客户提供不准确的账单或编码信息、在标签外宣传产品、提交未按索赔提供的服务索赔，或提交已提供但并非医疗必要的服务索赔。根据《反海外腐败法》提起的诉讼可以由司法部长提起，也可以由个人或举报人以政府名义提起诉讼。违反FCA可能会导致巨额罚款和三倍的损害赔偿。联邦政府正在利用FCA以及随之而来的重大责任威胁，对全国各地的制药和生物技术公司进行调查和起诉，例如，与推广未经批准的用途的产品和其他非法销售和营销行为有关。除了根据适用的刑法对个人进行刑事定罪外，政府还根据FCA获得了数百万美元和数十亿美元的和解协议。此外，某些被发现违反FCA的公司已被迫实施广泛的纠正行动计划，并经常受到同意法令或公司诚信协议的约束，限制它们开展业务的方式。

联邦1996年《健康保险可携性和责任法案》(HIPAA)制定了额外的联邦刑事法规，其中禁止明知而故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划；明知而故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或就医疗福利、项目或服务的交付或付款做出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述；以及故意阻碍对医疗违规行为的刑事调查。与联邦反回扣法规一样，《平价医疗法案》修改了HIPAA下某些医疗欺诈法规的意图标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。

鉴于实际和潜在的和解金额巨大，预计政府将继续投入大量资源，调查医疗保健提供者和制造商遵守适用的欺诈和滥用法律的情况。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，除了根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务外，这些法律或法规的范围可能更广，可能适用于无论支付人是谁。此外，如果我们的产品一旦商业化，在外国销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束。

此外，最近出现了一种趋势，即联邦和州政府加强了对支付给医生和其他医疗保健提供者的费用的监管。《医生支付阳光法案》，又称《公开支付》，作为经《保健和教育协调法》修订的《患者保护和平价医疗法案》的一部分予以实施，或统称为《平价医疗法案》，除其他事项外，对某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商提出了新的报告要求，这些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商可以根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划付款，但具体例外包括向医生和教学医院付款或以其他方式转移价值，以及医生及其直接持有的所有权和投资利益

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家庭成员。被覆盖的制造商被要求收集和报告详细的付款数据，并每年向政府提交此类数据准确性的法律证明。

2018年10月24日，前总统特朗普签署了《物质使用--促进患者和社区阿片类药物康复和治疗的疾病预防法案》，该法案部分(根据一项题为《用阳光抗击阿片类药物流行》的条款)将开放付款项下的报告和透明度要求扩大到医生助理、护士从业人员和其他中层从业者(2021年支付的付款的报告要求将于2022年生效)。此外，不遵守强制性报告要求的实体可能会受到公司诚信协议的约束。某些州还强制实施商业合规计划，对涵盖的制造商的营销行为施加限制，和/或要求跟踪和报告向医生和其他医疗保健专业人员支付的礼物、补偿和其他薪酬。

我们还受到联邦政府和我们开展业务的州以及欧盟的数据隐私和安全监管，以及2018年5月生效的一般数据保护监管规则。HIPAA经《健康信息技术和临床健康法案》(“HITECH”)及其各自的实施条例修订后，对某些医疗保健提供者、计划和信息交换所(统称“承保实体”)及其“业务伙伴”提出了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的具体要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于“商业伙伴”，商业伙伴被定义为与为覆盖实体或代表覆盖实体提供服务相关的创建、接收、维护或传输受保护健康信息的独立承包商或代理。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，某些州有自己的法律，在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律彼此之间和/或HIPAA在很大程度上不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

如果我们的业务被发现违反了任何此类法律或任何其他适用于我们的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、返还、削减或重组我们的业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、监禁、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。

除上述医疗保健法外，我们还受美国《反海外腐败法》(FCPA)和类似的全球反贿赂法律的约束，这些法律一般禁止公司及其中间人为了获得或保留业务的目的向政府官员或私营部门收款人支付不当款项。我们采取了一项反腐败政策，要求我们遵守《反海外腐败法》和类似的反贿赂法律，适用于我们在世界各地的业务。但是，我们不能保证为执行此类政策而实施的此类政策或程序将防止我们的员工、分销商、合作伙伴、合作者或代理商实施故意、鲁莽或疏忽的行为。违反这些法律或对此类违规行为的指控可能会导致罚款、处罚或起诉，并对我们的业务、运营结果和声誉产生负面影响。

承保和报销

医药产品的销售在很大程度上取决于第三方付款人提供的保险和适当补偿的程度。第三方付款人包括州和联邦政府医疗保健计划、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。虽然我们目前相信第三方付款人将为我们的候选产品提供承保和报销，但如果获得批准，我们不能确定这一点。第三方付款人越来越多地挑战价格，审查成本效益，并减少医疗产品和服务的报销。此外，新批准的保健产品的报销状况存在重大不确定性。美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、覆盖范围和报销限制以及仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会限制我们的净收入和业绩。我们可能需要进行昂贵的临床试验，以证明我们产品的相对成本效益。我们开发的候选产品可能不被认为具有成本效益，因此可能不会得到覆盖或得到足够的报销。对于第三方付款人来说，寻求保险和报销既耗时又昂贵。因此，一个付款人决定为一种产品提供保险和足够的补偿，并不能保证另一个付款人将提供保险或补偿水平将是足够的。更有甚者, 付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。报销可能无法或不足以让第三方付款人在具有竞争力和盈利的基础上销售我们的产品。

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医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列立法和监管建议，以改变医疗保健系统，其方式可能会对我们销售产品的盈利能力产生实质性影响。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

例如，2010年3月，《平价医疗法案》签署成为法律，旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施更多的医疗政策改革。在《平价医疗法案》中，对我们的潜在候选药物很重要的条款包括：

此外，自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。这些变化包括2011年的预算控制法案，该法案要求从2013年4月1日起，每个财年向提供者支付的医疗保险总支出减少2%，由于随后的立法修订，除非国会采取额外行动，否则该法案将一直有效到2029年。2013年1月，前总统奥巴马签署了2012年《美国纳税人救济法》，其中包括进一步减少了对包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们的候选产品客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

《平价医疗法案》的某些方面受到了司法和国会的挑战，我们预计未来还会有更多的挑战和修正案。目前尚不清楚这种废除和取代ACA的努力将如何影响医疗行业或我们的业务运营。任何减少联邦医疗保险或其他政府资助计划的报销都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药物商业化。

其他外国法规

除上述法规外，只要我们选择在美国以外的国家开发或销售任何产品，我们将遵守有关我们产品的临床试验和商业销售和分销的各种外国法规。审批过程因国家而异，时间可能比要求的更长或更短

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获得FDA批准。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务非常重要的专有技术，包括我们的候选产品和我们的流程。我们在美国和国际上为我们的产品、它们的使用方法和制造过程以及我们有权使用的任何其他技术寻求专利保护，如设备独家经营权。我们还依赖于可能对我们的业务发展至关重要的商业秘密。

我们在世界各地拥有万古霉素专利配方的已颁发专利和其他未决专利申请。专利和待决申请源自PCT申请(Pub.不是的。WO2012159103)，标题为万古霉素干粉组合物及相关方法。2017年2月，美国专利商标局授予美国专利9,572,774号万古霉素干粉组合物及相关方法这一期限将不早于2032年到期。我们在世界各地的其他关键市场也有相应的万古霉素专利申请，处于不同的起诉阶段。然而，由于我们决定停止万古霉素计划的开发，我们已经选择放弃某些万古霉素相关的应用。

我们的成功在一定程度上将取决于获得和维护与我们的业务相关的具有商业重要性的技术、发明和诀窍的专利和其他专有权利的能力，我们专利的有效性和可执行性，我们商业秘密的持续保密性，以及我们在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营的能力。我们还依靠持续的技术创新和授权机会来发展和保持我们的专有地位。

我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来可能拥有或许可的任何专利申请都会被授予专利，也不能确保我们现有的任何专利或我们未来可能拥有或许可的任何专利将有助于保护我们的技术和产品。有关这一风险以及与我们的知识产权相关的更全面的风险，请参阅风险因素-与我们的知识产权有关的风险.

商业秘密

除了专利，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。例如，我们的工艺和专有技术组合的重要方面是基于非专利的商业秘密和技术诀窍。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和商业合作伙伴签订保密协议和发明转让协议来保护我们的专有技术和工艺。这些协议旨在保护专有信息，在发明转让协议的情况下，授予我们通过与第三方的关系开发的技术的所有权。虽然我们对我们的关键个人、顾问、合作伙伴组织和系统有信心，但可能会违反协议或安全措施，并且可能没有足够的补救措施来补救任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会产生有关相关或由此产生的专有技术和发明的权利的争议。

竞争

制药业竞争激烈，不断受到技术变革的影响。我们的潜在竞争对手包括大型制药和生物技术公司、专业制药和仿制药公司、学术机构、政府机构和研究机构。我们相信，影响我们候选产品商业成功的关键竞争因素将是疗效、安全性和耐受性、可靠性、剂量的便利性、价格和报销。我们的许多潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，都比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，在产品候选的发现和开发、制造、获得FDA和其他监管批准以及这些产品的商业化方面拥有显著更多的经验。因此，我们的竞争对手可能会更快、更成功地获得FDA对治疗的批准，并获得广泛的市场接受。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少、能力很强的竞争对手身上。随着新药进入市场和先进技术的出现，我们预计将面临激烈和日益激烈的竞争。我们竞争对手的产品可能比我们可能商业化的任何候选产品更有效，或者更有效地营销和销售，并可能在我们收回开发和商业化费用之前使我们的疗法过时或缺乏竞争力。

据我们所知，没有其他公司开发出吸入型GM-CSF。一种糖基化的GM-CSF产品，萨格拉莫替姆(Leukine®)，在美国市场上出售，用于癌症化疗后中性粒细胞减少患者的静脉或SC注射。白金®尚未被批准用于治疗急性呼吸窘迫综合征或任何其他急性或慢性肺部疾病，但有时被用作药物复方产品(注射产品复方吸入剂

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交付)。亮氨酸中的药物物质®已被用于NIH/TRND与辛辛那提大学医学院合作开展的一项非临床研究项目，该项目旨在探讨吸入GM-CSF作为APAP治疗的潜在应用。到目前为止，在这一合作项目下还没有进行临床试验。我们知道有一项吸入性白血球素多中心临床试验®，使用标准的商业喷雾器，这是由独立临床调查人员联盟进行的。我们还不知道这项试验，以及其他可能获得的相关临床或非临床信息，是否可能或将被用于支持潜在的新产品在日本的批准。如果这样的新产品获得批准并在日本推出，我们相信它有可能对Molgram ostimi在日本的商业成功构成实质性的竞争威胁。此外，2018年11月，商业生物技术公司Partner Treateutics，Inc.获得了Leukine的孤儿药物名称®用于FDA对PAP的治疗。

员工与人力资本

我们致力于吸引和留住最优秀的人才。截至2022年3月30日，我们有22名员工和几名第三方顾问。所有员工都在美国。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议涵盖的范围。我们认为我们与员工的关系很好。

吸引、发展和留住

我们相信，我们未来的成功将在很大程度上取决于我们继续吸引和留住高技能员工的能力。我们的薪酬计划，包括工资、奖金、福利以及短期和长期激励措施，旨在帮助我们吸引和留住那些技能对我们当前和长期成功非常重要的个人。我们的总薪酬通常定位在同行市场的竞争范围内，差异通常基于吸引和留住关键人才所需的任期、技能和业绩。我们还实施了一项现货奖金计划，允许员工提名他们的同事获得现金奖励，以表彰他们取得的显著成就。

我们相信，持续的专业成长和发展对于帮助我们的团队掌握当前影响他们职责的规则、法律、趋势和事件至关重要。我们寻求通过参加培训、持续学习计划和其他发展计划来发展我们组织内的员工人才。我们培育了一种赋权、透明和尊重的文化。

多样性和包容性

我们重视不同的背景和观点，并致力于平等机会。我们的目标是根据我们组织的需求以及我们员工的资历、业绩、技能和经验来招聘、聘用、安置、发展、补偿和提升员工。我们期望继续加强我们的劳动力多元化，推动多元化人才的发展。我们一直在评估员工队伍和董事会实现多元化的机会。在Savara开始工作后，所有员工都会接受关于工作场所多样性和包容性的培训。

健康与安全

员工的健康和安全是重中之重，我们的目标是为所有人员提供安全健康的工作环境。在应对新冠肺炎疫情和新兴变种疫情时，我们为员工提供了虚拟工作的能力，以便最好地管理业务和个人责任，并停止了非必要的旅行。我们通过定期的“市政厅”会议加强了内部沟通，以确保与员工的联系。我们为我们的员工制定了具体的指导方针，当他们确定需要使用我们的设施时，可以遵循。这些指导方针包括限制一次在我们办公室工作的人数和社交距离。我们将继续管理这种情况，并将重点放在员工的安全上。

企业信息

Savara于2007年在特拉华州成立为一家公司。2017年4月27日，萨瓦拉完成反向并购，成为上市公司。

我们的网站位于http://www.savarapharma.com。我们网站上的信息不会以引用的方式并入本10-K表格年度报告中。我们会将我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的文件，包括我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告，以及根据1934年“证券交易法”(经修订的“证券交易法”)第13(A)或15(D)节提交或提供的这些报告的任何修正案和证物，在我们以电子方式向美国证券交易委员会存档或向美国证券交易委员会提供这些材料后，尽快在我们的网站上免费提供或提供给我们。美国证券交易委员会设有一个网站，其中包含有关我们提交的文件的报告、委托书和信息声明以及其他信息，网址为http://www.sec.gov.

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商标

“Savara Inc.”和Savara徽标是Savara或其子公司在美国和其他司法管辖区的未注册商标。其他第三方徽标和产品/商号是其各自公司的注册商标或商号。我们使用或展示其他方的商标、服务标记、商号、商业外观或产品，不是为了也不暗示商标、服务标记、商号、商业外观或产品所有者与我们的关系、或对我们的背书或赞助。

第1A项。风险因素.

投资我们的普通股涉及高度的风险和不确定性。我们的业务、经营业绩、增长前景和财务状况受到各种风险的影响，其中许多风险并不完全在我们的控制之内，这些风险可能会导致实际业绩与历史或预期的未来业绩大不相同。我们敦促投资者在就我们的证券做出投资决定之前，仔细考虑以下描述的风险，以及本报告和我们其他公开申报文件中的所有信息。这些风险因素中的每一个，以及我们目前不知道的或我们目前认为不重要的额外风险，都可能对我们的业务、经营业绩、增长前景或财务状况以及我们普通股的交易价格产生不利影响，在这种情况下，您可能会损失全部或部分投资。

与我们的资本要求和财务状况相关的风险

我们自成立以来已蒙受重大亏损，并预计在可预见的未来将继续蒙受亏损，这使得评估我们未来的生存能力变得困难。

我们是一家临床开发阶段的生物制药公司，自开始运营以来一直没有盈利，可能永远也无法实现盈利。此外，我们作为一个组织的历史有限，还没有表现出成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定因素的能力，特别是在生物制药行业。药物开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们还没有为候选产品获得任何监管批准，也没有将候选产品商业化，也没有产生任何产品收入。除了收购候选产品外，我们还投入了大量资源用于研究和开发以及与我们正在进行的临床试验和运营相关的其他费用。

截至2021年12月31日止年度，本公司净亏损4,300万美元，经营活动中使用的现金净额为4,010万美元。截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资证券约为1.612亿美元，营运资本约为1.503亿美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为3.005亿美元。我们预计在接下来的几年里，随着我们寻求通过临床开发(Impala-2试验)、全球监管批准和商业化来推进我们的Molgram候选产品，我们将继续遭受重大运营亏损。除非我们目前的候选产品Molgram osTim获得FDA或其他监管机构的批准并成功上市，或者我们达成了一项协议，提供许可收入或其他与合作相关的资金，否则我们很可能无法获得运营收入，而这些结果可能无法实现。鉴于新冠肺炎全球疫情带来的不确定性，我们还在持续和严格地审查我们的流动性和预期资本需求。

我们可能需要额外的融资才能获得监管机构对Molgram ostimi的批准，如果在需要时未能以可接受的条件获得必要的资本，或者根本不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发努力或其他运营。

自从我们的Aravas子公司于2007年成立以来，我们的大部分资源一直致力于开发和收购我们的候选产品Molgram ostin、万古霉素吸入粉剂(“万古霉素”)和阿普米克。2020年12月10日，基于我们对万古霉素3期试验的临床数据的分析，我们得出结论并宣布该试验没有达到主要终点，停止了万古霉素的进一步开发。另外，作为我们2020年12月流水线简化战略的一部分，我们停止了Apulmiq临床开发计划。我们的首要任务仍然是继续开发治疗急性胰腺炎的莫格拉西汀，并在我们的第三阶段试验中继续取得进展。我们无法合理肯定地估计成功完成我们候选产品的开发和商业化所需的实际金额，也不确定我们是否能够以合理的条件筹集必要的资金。

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在可预见的未来，我们的资本需求将在很大程度上取决于我们在发展计划上的支出，并可能因此而大幅增加。我们发展方案的未来支出受到许多不确定因素的影响，将取决于许多因素，并可能因此而大幅增加，这些因素包括：

在我们需要的时候，我们可能无法获得额外的资本，条件是我们可以接受，或者根本不能接受。如果我们不能及时获得足够的资金，我们将被要求推迟、限制、减少或终止我们的销售和营销、制造或分销能力、开发活动、可能需要的其他活动，以将我们的候选产品商业化，或进行临床前或临床试验。

如果我们通过营销和分销安排或其他合作、战略联盟或与第三方的许可安排来筹集额外资本，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、技术、未来收入流或研究计划的某些有价值的权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们通过公开或私人股本发行筹集更多资本，我们股东的所有权权益将被稀释，任何新股本证券的条款可能比我们的普通股拥有优先权利。特别是，由于我们普通股的每股价格，任何出售我们的股权证券以筹集大量资本的行为都将导致我们的股东的所有权被严重稀释。如果我们通过债务融资筹集额外资本，它可能会受到限制或限制我们采取特定行动的能力的契约的限制，例如产生额外的债务或进行资本支出，或受到特定的财务比率的限制，其中任何一项都可能限制我们开发和商业化我们的候选产品或作为企业运营的能力。

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我们的贷款协议包含可能对我们的业务产生不利影响的契诺；如果不遵守这些契诺，可能会导致我们的未偿债务立即支付或加速本金支付。

我们是与硅谷银行签订的贷款和担保协议(修订后的贷款协议)的一方，根据该协议，我们已质押了我们的几乎所有资产，但我们的知识产权除外(受负质押的约束)。经修订的贷款协议包括多项限制性契诺，包括对产生额外债务、进行投资、授予留置权、处置资产、支付股息以及赎回或回购股本的限制，但某些例外情况除外。总体而言，这些限制性条款可能会限制我们通过收购或从事其他交易来增长业务的能力。此外，修订后的贷款协议包括要求我们提供财务报表、遵守所有法律、缴纳所有税款和维持保险的契约。经修订的贷款协议包括惯常的违约事件，例如我们未能支付到期款项、我们未能遵守契诺，或发生合理地预期会对我们的业务产生重大不利事件的事件。一旦发生违约事件，在违约事件持续期间，硅谷银行可以宣布修订贷款协议下的所有未偿还贷款立即到期和应付，并对我们和抵押品行使补救措施。这样的事件将对我们的流动性、财务状况、经营业绩、业务和前景产生实质性的不利影响，并导致我们普通股的价格下降。
 

我们未来进行的任何收购都可能扰乱我们的业务，损害我们的财务状况。

我们可能会不时评估对互补业务、产品或技术的潜在战略收购。此外，我们可能会评估合资企业、许可机会和其他合作项目。我们可能无法确定合适的收购候选者或战略合作伙伴，也无法成功谈判、融资或整合对任何业务、产品或技术的收购。此外，任何协作项目的任何收购和管理的整合都可能转移我们管理层从核心业务上获得的时间和资源，并扰乱我们的运营。我们寻求的任何现金收购都会减少我们原本可用于其他用途的资金。任何用我们的股票进行的收购都会稀释我们股东的所有权利益。

如果我们为了执行我们的商业战略而收购公司、产品或技术，我们可能需要筹集额外的资本。我们未来可能会通过一个或多个可供我们使用的融资工具筹集更多资本，包括(I)新的合作协议；(Ii)扩大或修订现有的合作关系；(Iii)私人融资；(Iv)其他股权或债务融资；(V)资产货币化；和/或(Vi)公开发行证券。

如果我们被要求在未来筹集额外的资本，可能在所需的时间内无法以优惠的融资条件获得，或者根本不能。如果在需要时无法以有利的条件获得额外资本，我们将被要求以不利的条件筹集资本，或通过重组我们的业务或推迟战略业务计划来大幅减少运营费用。如果我们通过公开发行证券或股票筹集额外资本，可能会发行大量额外股份，这可能会对我们的股价产生负面影响，这些额外股份将稀释我们目前投资者的所有权权益。

我们拥有知识产权研发，未来知识产权研发减值可能会对我们未来的财务状况和运营业绩产生不利影响。于截至2019年12月31日止年度内，我们的商誉已完全减损。

截至2021年12月31日，我们的知识产权研发资金约为1130万美元。我们的无形资产以前已经减值，只要发生事件或情况变化表明此类资产的账面价值可能无法收回，我们的无形资产将继续接受额外的减值分析。我们每年测试我们的商誉和知识产权研发是否减值，如果事件或情况变化表明资产可能减值，我们会更频繁地测试减值。如果确认了减值，我们将被要求将与减值资产有关的减值费用计入我们的综合经营报表和全面亏损。重大减值费用可能对我们的财务状况和经营业绩产生重大负面影响。我们将继续根据我们的会计政策评估我们的无形资产的潜在减值。

导致减值的事件很难预测，而且是制药业的固有风险。可能导致我们的知识产权研发减损的一些潜在风险包括：临床试验结果负面、监管发展不利、延迟或未能获得监管批准、额外的开发成本、我们使用或开发候选产品的方式的改变、竞争、比预期更早地失去独占性、定价压力、更高的运营成本、税法的变化、第三方愿意为我们的知识产权研发或类似资产支付的价格低于我们知识产权研发的账面价值，以及其他市场和经济环境的变化或趋势。例如，新冠肺炎全球大流行的最终范围和规模，以及新冠肺炎对我们的黑斑羚-2试验中患者登记的影响。事件或环境变化可能会导致重大减损

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未来我们的知识产权研发费用可能会对我们的财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

与我们的业务战略和运营相关的风险

我们在很大程度上依赖于我们的候选产品Molgram ostime在临床、监管和商业上的成功。临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，具有不确定的结果，早期研究和试验的结果可能无法预测未来的试验结果，我们的临床试验可能无法充分证明我们的莫格拉西汀候选产品的安全性和有效性，使监管机构满意。

我们业务的成功取决于我们推进治疗APAP患者的莫格拉西汀的临床开发的能力。

临床开发费用高昂，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。我们的一项或多项临床试验在临床试验过程中的任何时候都可能失败，我们的Impala试验2019年和AVAIL试验2020年的结果证明了这一点。我们候选产品的临床前和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。进行临床试验的药物有很高的失败率，临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性，尽管已通过临床前和初步临床试验。尽管在早期的临床试验中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或不良反应，制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。即使我们的临床试验完成了，结果也可能不足以获得监管部门对我们候选产品的批准。

鉴于我们候选产品的开发性质，我们面临着与启动、完成和实现当前和未来临床试验的积极结果相关的风险，包括：

如果我们成功地完成了我们的候选产品的必要临床试验，我们的成功将受到与获得监管批准、产品发布和商业化相关的风险的影响，包括：

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这些临床、法规和商业事项中的许多都超出了我们的控制范围，并且会受到本风险因素一节。因此，我们不能保证我们能够通过最终的临床开发进一步推进我们的候选产品，或者获得监管部门的批准，将其商业化，或产生可观的收入。如果我们不能做到这一点，或者在这样做的过程中被严重拖延，我们的业务将受到实质性的损害。

此外，随着我们继续推进黑斑羚-2试验，新冠肺炎和新兴变种对APAP患者群体和医生的影响仍然存在普遍的不确定性。患有APAP的患者容易出现潜在的肺部疾病，通常由传染病专家和肺科医生进行治疗。这些治疗医生在应对这一全球大流行的第一线，现在必须将他们的注意力集中在新冠肺炎上，这是可以理解的。此外，如果参加试验的急性呼吸窘迫综合征患者感染新冠肺炎，他们可能需要停止参与。

如果我们不能吸引和留住高级管理人员和关键科学人员，我们可能就无法成功地开发我们的候选产品并将其商业化。

我们历来只有数量有限的员工负责管理大多数开发活动的第三方。机构知识集中在少数员工身上。我们的成功取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力。我们未来的成功高度依赖于我们的高级管理层以及我们的高级科学家和高级管理团队的其他成员的贡献。这些人中的任何一个都与我们有随意的雇佣安排，如果他们失去服务，可能会推迟或阻止我们产品流水线的成功开发、我们计划的临床试验的完成或我们候选产品的商业化。

更换关键员工可能是一个困难、昂贵和旷日持久的过程，我们可能没有其他人员有能力在关键员工离职时承担他/她的所有责任。过渡期可能很难管理，并可能导致我们的业务中断。

此外，可能会有来自其他公司和组织对合格人员的激烈竞争。与我们竞争人才的其他公司和组织可能比我们拥有更多的财务和其他资源，以及不同的风险状况，以及成功开发和商业化的历史。如果我们不能根据需要吸引和留住技能人才，我们可能无法实现我们的发展和其他目标。

我们业务的成功将取决于我们与受人尊敬的服务提供商以及行业领先的顾问和顾问发展和保持关系的能力。如果我们不能根据需要发展和维持这样的关系，我们开发和商业化我们的候选产品的速度和成功可能会受到限制。此外，我们的外包战略，包括聘请花费大量时间管理关键职能领域的顾问，可能会使我们受到劳工法律法规的审查，这可能会分散管理层的时间和注意力，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。

新冠肺炎全球大流行要求我们调整我们的运营，例如允许员工远程工作，这可能会对他们的就业满意度或生产率产生不利影响。

我们没有，也没有计划建立商业制造设施。我们完全依赖第三方来制造和供应我们的临床试验药物和输送设备用品，如果获得批准，还可以提供商业产品材料。失去这些供应商中的任何一个，或供应商未能及时以商业上可接受的条款向我们提供足够的临床试验或商业产品材料，或根本不能，都可能损害我们的业务。

我们外包我们的候选产品的制造，不打算建立我们自己的制造设施。为了生产我们的候选产品，我们在CMO进行了多次定制修改，使我们高度依赖这些CMO。对于临床和商业用品，如果获得批准，我们与第三方CMO签订了药物物质、成品、药物输送装置和其他必要的供应协议。

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我们的莫格拉西姆候选产品的组件。虽然我们已经与许多第三方CMO达成了长期商业供应协议，但我们需要与几家重要的CMO谈判商业供应协议，我们可能无法就可接受的条款达成协议。此外，我们依赖这些第三方进行或协助我们的关键制造开发活动，包括设备鉴定、开发和验证方法、定义关键工艺参数、发放组件材料以及进行稳定性测试等。如果这些第三方无法及时成功执行其任务，无论是由于技术、财务或其他原因，我们可能无法获得临床试验材料或商业供应材料(如果获得批准)，这可能会推迟我们临床试验的启动、进行或完成，或阻止我们有足够的商业供应材料可供销售，这将对我们的业务产生重大和不利影响。例如，当前新冠肺炎全球大流行的影响正在演变。我们候选产品的制造供应链已经并可能出现更多延误，包括由于疫情爆发而导致我们某些临床试验材料采购的延误、临床试验和招聘的延误。此外，我们还经历了与供应链中断相关的成本增加。此次大流行对我们为未来候选产品的开发和商业化获得足够供应的能力的影响程度将取决于新冠肺炎和新兴变种病毒传播的严重程度和持续时间，以及为控制大流行或治疗其影响而采取的行动。

我们的临床试验材料和商业产品(如果获得批准)的所有制造商，包括药品制造商，必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的cGMP要求和外国监管机构的适用要求。这些要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。我们临床试验材料的制造商可能无法遵守这些cGMP要求以及其他FDA、州和外国监管要求。虽然我们和我们的代表通常会监控和审计我们制造商的系统，但我们不能完全控制他们对这些法规的持续遵守情况。虽然维护cGMP合规性的责任由我们和第三方制造商共同承担，但我们对我们的供应链和合规性负有最终责任。不遵守这些要求可能会导致罚款和民事处罚、暂停生产、暂停或延迟或未能获得产品批准、产品扣押或召回，或撤回产品批准。

目前，我们没有其他供应商来支持我们的临床试验材料或商业供应材料(如果获得批准)的主要供应商。与其他供应商的确认和讨论可能会旷日持久和/或不成功，或者这些新供应商可能不能成功地产生与目前生产材料的主要供应商相同的结果。因此，如果我们的主要供应商不能或不愿意执行他们所要求的活动，我们可能会在临床试验材料的供应以及最终用于商业销售的产品方面遇到长期的延误或中断，这将对我们的开发计划、商业活动、经营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，FDA或美国以外的监管机构可能会要求我们在批准一种药物产品在美国或国外上市和销售之前拥有一家替代制造商，而在批准BLA之前确保该替代制造商的安全可能会导致在BLA批准之前花费相当多的额外时间和成本。我们正在寻找，但还没有聘请第二个来源制造商的Molgram ostime。

任何药品成品或其成分材料(包括药物物质和输送装置)的新制造商或供应商都必须符合适用的法规要求，并需要根据适用的知识产权法对我们所要求的该等产品或成分的制造方法拥有足够的权利。FDA或外国监管机构可能要求我们进行额外的临床试验，收集稳定性数据，并提供有关任何新供应商或经过验证的制造工艺的更改的更多信息，包括扩大生产，然后我们才能分销该制造商或供应商的产品或修订后的工艺。例如，如果我们聘请我们现有CMO以外的第三方为未来的临床试验或商业销售提供药物物质或药物产品，FDA或美国以外的监管机构可能会要求我们进行额外的临床和非临床研究，以确保我们当前CMO生产的药物物质或药物产品与新供应商生产的药物物质或药物产品具有可比性。对于像我们这样的吸入型产品公司来说，更换供应商或设备尤其具有挑战性，因为任何变化都可能改变药物产品的性能。

制药产品的制造需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。药品制造商在生产过程中经常遇到困难，特别是在扩大初期生产方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难，质量控制，包括候选产品的稳定性和质量保证测试，以及合格人员的短缺。我们的候选产品没有按我们认为的商业价值最大化所需的规模生产，因此，我们在尝试扩大生产时可能会遇到困难，可能不会及时或根本不能成功。此外，FDA或其他监管机构可能会在我们扩大初步生产能力时提出额外要求，这可能会推迟我们的扩大活动和/或增加费用。

如果我们的制造商遇到上述任何困难，或未能履行其合同义务，或由于资金限制而延误签订商业供应协议，我们可能会

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如果获得批准，没有足够的材料来支持正在进行的和/或计划中的临床试验或满足商业需求。此外，生产我们的候选产品所需或有用的材料供应的任何延迟或中断都可能推迟我们的临床试验的完成，增加与我们的开发计划相关的成本，并根据延迟的时间段，要求我们开始新的临床试验，支付巨额额外费用或完全终止试验。商业产品供应的延误或中断可能导致销售成本增加和销售损失。我们不能保证，如果获得批准，我们的临床试验材料或商业产品的生产不会出现制造或质量控制问题，也不能保证第三方制造商能够保持必要的政府许可和批准，以继续生产该等临床试验材料或商业产品(视情况而定)。此外，目前Molgram ostime完全在美国以外生产，因此，由于运输或海关困难或地区不稳定，我们可能会遇到供应中断的情况。此外，汇率波动、运输成本或进口关税的变化可能会对销售商品的成本产生不利影响。上述任何因素都可能导致我们推迟或暂停预期的或正在进行的试验、监管提交或产品候选的商业化，导致成本上升，或导致无法有效地将我们的产品商业化。我们对第三方生产临床试验材料的依赖可能会对我们未来的成本以及我们在及时和具有竞争力的基础上开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。

我们在很大程度上依赖第三方来进行我们的非临床测试和临床试验以及我们的Mologostin开发计划的其他方面，如果这些第三方没有令人满意地履行他们的合同义务或未能在预期的最后期限内完成，我们的Mologostim候选产品的开发可能会受到不利的影响。

我们不雇用人员或拥有开展与我们的计划相关的许多活动所需的设施。我们聘请顾问、顾问、CRO和其他人协助设计和实施我们的候选产品的非临床和临床试验，解释这些试验的结果并参与监管活动，我们预计将继续外包所有或大量此类活动。具体地说，2021年初，我们聘请了Parexel来支持我们的Impala-2临床试验开发活动。因此，我们开发计划的许多重要方面现在和将来都不在我们的直接控制范围之内，我们的第三方服务提供商可能无法按照要求或预期执行其活动，包括维护良好的临床实践(“GCP”)、良好的实验室实践(“GLP”)和cGMP合规性，这些最终都是我们的责任。此外，这样的第三方可能不像我们自己的员工那样致力于我们项目的成功，因此，可能不会像我们自己的员工那样投入同样的时间、体贴或创造力来完成项目或解决问题。如果我们无法成功管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到不利影响。

我们聘请的执行临床试验的CRO在试验的进行中发挥着重要作用，包括患者登记以及试验数据的收集和分析。我们可能会依赖CRO和临床研究人员进行未来的临床试验，并协助分析已完成试验的数据，并为我们的候选产品制定监管策略。在我们与之签约的CRO工作的个人，以及我们试验进行地点的调查人员，都不是我们的员工，我们对他们投入项目的资源数量或时间的控制有限。此外，我们的CRO可能会受到业务或员工中断的影响，原因有很多，包括新冠肺炎、新兴变种或其他传染病的爆发，而他们和我们对这些疾病的控制有限。如果我们的CRO、试验调查人员和/或第三方赞助商未能投入足够的时间和资源对我们的候选产品进行试验，如果我们和/或我们的CRO没有遵守所有GLP和GCP法规和合同要求，或者如果他们的表现不合格，我们可能会推迟这些试验的开始和/或完成，提交监管批准申请，监管批准，以及我们候选产品的商业化。CRO未能履行其对我们的义务可能会对我们候选产品的开发产生不利影响。

此外，我们聘请的CRO可能与其他商业实体有关系，其中一些可能与我们竞争。通过有意或无意的手段，我们的竞争对手可能会从我们项目中吸取的教训中受益，而这些教训最终可能会损害我们的竞争地位。此外，如果CRO在临床试验期间未能适当地或根本不能履行我们的活动，我们可能无法以可接受的条款或及时或根本不能与替代CRO达成安排。更换CRO可能会增加成本，分散管理时间和注意力。此外，在新的CRO开始工作之前，可能会有一段过渡期。这些挑战可能会导致我们临床试验的开始或完成延迟，这可能会对我们满足预期和/或宣布的开发时间表的能力产生重大影响，并对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们的莫格拉西汀候选产品可能会导致不良副作用或不良事件，或者具有可能延迟或阻碍我们的临床开发、监管批准或商业化的其他特性。

我们的莫格拉西丁候选产品引起的不良副作用或不良事件可能会中断、延迟或停止临床试验，并可能导致fda或其他监管机构拒绝对任何或所有

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适应症，反过来又阻止我们的候选产品商业化。临床开发中的一个重大挑战是，早期试验中需要少量患者的患者群体与后期试验中观察到的患者群体不同，后期试验需要较大的患者群体。例如，早期试验中的患者可能比大型试验中的患者更有病、更顺从或更有动力。因此，不同试验之间的疗效或安全性结果可能有很大不同。如果我们未能证明我们候选药物的有效性或出现不良副作用，它们可能会阻止批准，这将对我们的业务产生实质性和不利的影响。

如果我们的候选产品获得了市场批准，而我们或其他人后来发现了该产品造成的不良副作用：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对受影响产品的接受程度，或者可能大幅增加产品商业化的成本和费用，这反过来可能会推迟或阻止我们从销售中获得大量收入。

我们可能无法在我们宣布的时间框架内实现我们预期的发展目标。

我们已经制定了目标，以实现对我们的Molgram候选产品的成功开发至关重要的某些目标。这些活动的实际时间可能会因许多因素而异，包括我们的非临床测试、临床试验、制造和监管活动中的延迟或失败，以及监管审批过程中固有的不确定性。我们不时地为我们的候选产品的临床试验的完成登记或宣布数据创建估计。然而，预测任何临床试验的登记比率或从登记完成到公布数据的时间，需要我们做出可能被证明是不正确的重大假设。我们估计的注册率和实际的注册率可能有很大的不同，完成任何临床试验的注册所需的时间可能比我们估计的要长得多。此类延误可能会对我们的财务状况和经营结果产生不利影响。

即使我们以成功的结果完成了一项临床试验，我们也可能无法在最初预期或宣布的时间框架内实现我们计划的开发目标。如果候选产品的开发计划变得比预期的更广泛和更昂贵，我们可能会确定相关的时间和成本在财务上是不合理的，因此可能会停止对特定适应症或整个候选产品的开发。此外，即使试验确实取得了成功的结果，在产品开发和/或BLA的监管审查期间，也可能会发生与BLA中要求包括的数据相关的监管要求或政策的变化，这可能需要进行额外的研究，这可能是昂贵和耗时的。这些行动中的任何一项都可能被视为负面的，这可能会对我们的财务状况产生不利影响。

此外，在整个开发过程中，我们必须向FDA和其他监管机构提供足够的保证，确保我们能够始终如一地开发和生产符合GLP、GCP、cGMP和其他监管标准的产品。如上所述，我们依靠CMO生产我们的候选产品的临床和未来的商业数量。如果FDA或其他监管机构未来的检查发现这些第三方机构存在cGMP合规缺陷，我们的临床试验材料或未来商业产品的生产可能会中断，从而可能导致我们候选产品的开发或商业化的大幅延迟或失败。

我们在很大程度上依赖我们的主要CRO Parexel来进行我们的Impala-2临床试验。

我们没有雇佣人员或拥有必要的设施来进行与我们的Impala-2临床试验相关的许多活动。我们已经聘请了CRO Parexel来协助进行试验。因此，我们发展计划的许多重要方面现在和将来都不在我们的直接控制范围之内。PAREXEL可能无法按要求或预期执行其活动，包括维护GCP和GLP。此外，Parexel可能不会像我们自己的员工那样致力于我们项目的成功。如果我们无法成功管理Parexel的业绩，我们的业务可能会受到不利影响。

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我们的员工、独立承包商和顾问、首席调查人员、CRO、CMO、其他供应商和任何未来的商业合作伙伴可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临以下风险：我们的员工、独立承包商和顾问、主要调查人员、CRO、CMO、其他供应商和任何未来的商业合作伙伴可能从事欺诈性行为或其他不当行为，包括故意不遵守FDA法规或类似外国监管机构的类似法规，向FDA或类似外国监管机构提供准确信息，遵守cGMP或我们的标准要求的制造标准，遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及由类似外国监管机构制定和执行的类似法律法规。如实报告财务信息或数据，或向其披露未经授权的活动。我们员工和其他服务提供商的不当行为可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。尽管我们已经通过了商业行为和道德规范，但并不总是能够识别和阻止此类不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或行动或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。如果对我们或我们的服务提供商提起任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。例如，如果我们的一个制造合作伙伴被置于同意法令之下, 我们生产临床或商业用品的能力可能会受到阻碍。

发生自然灾害、战争或恐怖主义行为、系统故障、电信和电气故障或其他灾难性事件，或公共卫生危机，如大流行(如新冠肺炎)，我们的运营可能会中断，财务业绩可能会受到不利影响。

我们的公司总部位于美国得克萨斯州奥斯汀的一个商业设施中。重要的文件和记录，包括我们的法规文件和其他候选产品记录的副本，都位于安全的异地文件存储设施和我们自己的设施中，我们依赖我们的设施来继续运营我们的业务。自然灾害和其他灾难性事件，如野火和其他火灾、地震和长期电力中断、公共卫生危机、恶劣天气条件或战争或恐怖主义行为，如俄罗斯和乌克兰之间的冲突，可能会严重扰乱我们的运营，并导致额外的计划外费用。任何自然灾害或灾难性事件都可能扰乱我们的业务运营，并导致我们的发展计划受挫。即使我们相信我们投保的是商业上合理的保险，我们也可能蒙受不在这些保单所涵盖范围之内或超过这些保单所涵盖范围的损失。

此外，我们的行动可能会受到国际冲突的不利影响。例如，近几个月来，乌克兰和俄罗斯之间的紧张局势升级，俄罗斯最近入侵乌克兰达到顶峰。乌克兰和俄罗斯以及邻国的政治和物质条件可能会扰乱我们的供应链，增加我们的成本，这可能会对我们进行正在进行的临床试验的能力产生不利影响，并影响患者参与我们临床试验的能力。虽然我们认为这场冲突不会对我们目前的行动产生实质性影响，但考虑到局势的迅速变化以及扩大到乌克兰和俄罗斯以外的可能性，这场冲突的全面影响仍然不确定。

在2020年第一季度，新冠肺炎被世界卫生组织宣布为大流行，导致美国和国际制造业和供应链或运营严重中断，美国和许多其他国家的旅行限制。全球供应链中断导致了与货物相关的延误和成本增加。虽然当前新冠肺炎疫情和新兴变种对我们的业务和财务业绩的持续影响尚不确定，但新冠肺炎疫情已经对我们的业务、财务状况和运营业绩产生了负面影响。我们候选产品的制造供应链已经并可能出现更多延误，包括由于疫情爆发而导致我们某些临床试验材料采购的延误、临床试验和招聘的延误。此外，我们还经历了与供应链中断相关的成本增加。在更严重的情况下，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到更大的影响。鉴于这些情况的动态性质，很难预测与新冠肺炎疫情和新兴变种相关的制造和供应链未来潜在中断的影响。

我们目前的营销能力有限，也没有销售组织。如果我们不能通过自己或通过第三方建立销售和营销能力，我们将无法成功地将我们的候选产品商业化，如果获得批准，也无法产生产品收入。

为了在美国和我们寻求进入的其他司法管辖区将我们的Molgram osTim候选产品商业化，我们必须建立我们的营销、销售、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排提供这些服务，但我们可能无法成功做到这一点。如果我们的产品获得监管部门的批准，

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我们希望通过一支专注、专业的销售队伍在美国销售这类产品，这将是一项既昂贵又耗时的工作。从制度上讲，我们没有医药产品的营销和销售经验，建立和管理销售组织存在重大风险，包括我们雇用、留住和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供足够的培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。在美国以外，我们可能会考虑合作安排。如果我们不能以可接受的条件或根本不能达成这样的安排，我们可能无法在某些市场成功地将我们的产品商业化。我们内部销售、市场营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对我们产品的商业化产生不利影响。如果我们单独或通过与一个或多个第三方合作，不能成功地将我们的Molgram ostime产品商业化，我们未来的产品收入将受到影响，我们将遭受重大的额外损失。

为了建立销售和营销基础设施并扩大我们的制造能力，我们需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难。

截至2022年3月30日，我们有22名员工，其中14名员工从事研发。随着我们通过开发过程和商业化，我们将需要继续扩大我们的开发、监管、质量、管理、销售和营销、运营、财务和其他资源，以管理我们的运营和临床试验，继续我们的开发活动，并将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种制造商以及合作伙伴、供应商和其他组织的更多关系。

由于我们有限的财务资源，以及我们在管理一家具有如此预期增长的公司方面的有限经验，我们可能无法有效地维持或管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。此外，我们业务的实体扩张可能会导致巨大的成本，并可能分散我们的管理注意力和资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们发展和战略目标的执行，或扰乱我们的运营，这可能会对我们的业务、收入和运营业绩产生重大影响。

与信息技术和数据隐私相关的风险

如果第三方计算机系统发生故障、第三方系统受到网络攻击或我们的网络安全存在缺陷，我们的业务和运营将受到影响。

我们依靠信息技术(“IT”)系统，包括第三方“基于云”的服务提供商，来保存财务记录、维护实验室数据、临床数据和公司记录、与员工和外部各方沟通，以及运行其他关键功能。这包括电子邮件、其他通信工具、电子文档存储库和档案等关键系统。如果这些第三方IT提供商中的任何一个因计算机病毒、未经授权的访问、恶意软件、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争和电信故障、电气故障、网络攻击或互联网上的网络入侵而受到威胁，那么敏感的电子邮件或文档可能会被暴露或删除。同样，如果我们对互联网的访问受到威胁，并且我们无法与第三方IT提供商连接，我们可能会导致业务中断。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过计算机黑客、外国政府或网络恐怖分子的网络攻击或网络入侵。此外，我们依赖这些第三方来保护参与我们临床试验的员工和患者的重要机密个人数据。如果发生中断事件并导致第三方IT提供商的运营中断，可能会导致我们的药物开发计划中断。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息, 我们可能会招致责任，我们候选产品的开发可能会被推迟或失败。

我们已经并可能继续经历破坏我们的安全的尝试和将恶意软件引入我们的IT系统的尝试；然而，据我们所知，此类攻击尚未对我们造成任何实质性的损害。由于攻击技术的频繁变化，以及攻击的数量和复杂性的增加，公司可能会受到不利影响。此外，由于用于访问或破坏系统的技术通常直到对目标发动攻击时才被识别，因此我们可能无法预测防御这些类型的攻击所需的方法，也无法预测这些攻击可能对我们产生的范围、频率或影响。如果我们的业务中断，这种影响可能会导致声誉、竞争、运营或其他业务损害，以及财务成本和监管行动，而由于此类事件而导致的我们的商业秘密和其他机密商业信息的窃取或未经授权使用或发布可能会对我们的竞争地位产生不利影响。

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我们一直在努力维护可靠的系统，以改善我们的运营。我们的努力包括但不限于：防火墙、防病毒保护、补丁程序、日志监视器、异地保留存储介质的例行备份、系统审计、数据分区和例行密码修改。我们的内部IT系统环境继续发展，随着新威胁的出现，我们的业务策略和内部安全控制可能跟不上步伐。不能保证我们继续加强我们的系统的努力将是成功的。

公司的远程工作安排可能会显著增加公司的数字和网络安全风险。

我们的大多数员工都在家中远程工作。随着向远程工作的转变以及虚拟董事会和执行管理层会议的使用，网络安全风险呈指数级增加。此外，公司采用远程工作安排可能会给我们的信息技术网络和基础设施带来额外的威胁。员工家中的技术可能不那么强大，可能会导致员工可用的网络、信息系统、应用程序和其他工具比我们办公室中的更有限或更不可靠。这些网络风险包括更大的网络钓鱼、恶意软件和其他网络安全攻击、我们的信息技术基础设施和远程操作电信系统中断的脆弱性、未经授权传播机密信息的风险增加、系统发生故障或中断时恢复系统的能力有限、安全漏洞导致宝贵信息被破坏或滥用的风险更大、以及我们执行关键功能(包括电汇资金)的能力可能受到损害，所有这些都可能使我们面临数据或财务损失、诉讼和责任的风险，并可能严重扰乱我们的运营。

如果我们或我们的供应商未能遵守数据保护法律和法规，我们可能会受到政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传的影响，这可能会对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

许多国家、国家和外国的法律法规适用于个人数据的收集、使用、保留、保护、披露、转移和其他处理。由于我们的丹麦子公司Savara APS、我们的临床试验活动以及在欧洲的运营，我们必须遵守欧盟的数据保护法律，包括一般数据保护法规(GDPR)。2018年5月25日生效的GDPR导致欧盟对个人数据保护的要求变得更加严格，并加大了对违规行为的处罚力度。罚金最高可达2000万欧元或全球年收入的4%，以金额较高者为准。因此，我们被要求实施额外的机制，以确保遵守新的欧盟数据保护规则，这可能会导致我们产生额外的成本。同样，2018年6月，加利福尼亚州颁布了2018年加州消费者隐私法(CCPA)，该法案于2020年1月生效。CCPA要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露，并赋予这些消费者新的权利，以选择退出某些个人信息的销售。CCPA创建了针对某些信息泄露的法定损害赔偿的私人诉权，加州总检察长根据CCPA提出了法规，并于2020年7月1日生效。此外，加州隐私权法案于2020年11月通过，扩大了CCPA的规定，将对我们未来的隐私义务产生影响。其他州已经颁布或提议立法，对个人信息的收集、使用和销售进行监管，这些制度可能与GDPR或CCPA都不兼容。在加拿大，联邦政府和某些省份也提出了新的立法，规定了前所未有的重大义务和罚款。, 以及与数据处理有关的责任。我们可能被要求实施额外的机制来遵守CCPA或其他州的法律，或拟议的加拿大立法，这可能难以实施，并可能需要我们产生额外的成本。如果我们或我们的供应商未能遵守适用的数据隐私法，包括GDPR，我们可能会受到政府的执法行动和严厉的惩罚，我们的业务可能会受到不利影响。如果数据安全遭到破坏或适用的隐私或安全法律或法规发生变化，我们可能需要投入大量管理资源来解决因违反或此类法律或法规变化而产生的问题，并进一步花费大量额外资源来升级我们用来防范此类违规或遵守此类法律或法规变化的安全措施，每一项都可能扰乱我们的业务、运营和财务状况。由于这些法律中的许多都是新的，它们的解释几乎不清楚，而且执行范围也缺乏先例。因此，我们可能会产生与防止违规和确保遵守有关保护和未经授权披露个人信息的适用法律相关的巨额成本。不遵守这些法律法规的潜在代价可能包括重大处罚。

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与药物开发和商业化相关的风险

我们依赖于我们候选产品Mologostin的临床试验的成功完成，之前的临床试验中的任何积极结果都不能确保正在进行的或未来的临床试验将会成功。

药品受到严格的监管要求，包括质量、安全性和有效性。举证责任落在制造商身上，比如我们，用大量的临床数据证明任何新药的风险/益处概况都是有利的。只有在成功完成广泛的药物开发、非临床测试和临床试验后，产品才能考虑获得监管部门的批准。

临床试验昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，而且结果本身就不确定。一种药物产品可能在任何测试阶段都不能证明阳性结果，尽管通过非临床测试和初步临床试验取得了令人满意的进展。在临床开发中存在重大风险，在这种情况下，后期临床试验是基于对早期试验的数据进行设计和支持的，这些早期试验涉及的患者数量较少，而早期试验的结果主要由部分有反应的患者推动。此外，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。此外，临床试验数据经常容易受到不同解释的影响。医疗专业人员和/或监管机构可能会与赞助商不同地分析或权衡试验数据，从而导致延迟或无法获得候选产品的上市批准。此外，在多个调查地点之间可能缺乏标准化可能会导致结果的变异性，这可能会干扰治疗效果的评估。

如果我们向独立的第三方授权开发我们的候选产品，或者允许第三方在临床试验中对我们的候选产品进行评估，例如研究人员赞助的临床试验，我们可能对这些临床试验的控制有限。例如，我们为德国吉森大学的一项由研究人员赞助的临床试验提供了莫拉莫替米和安慰剂，该试验将评估莫格拉西丁在防止新冠肺炎肺炎发展为急性呼吸窘迫综合征方面的潜在疗效。在第三方赞助的试验中发现的任何安全或疗效问题都可能对我们或其他被许可方开发我们的候选产品及其获得监管批准的前景产生不利影响，即使该试验的数据受到不同解释和分析的影响。如果在这种第三方赞助的试验中观察到严重的不良事件，可能会推迟或导致候选产品的开发中断，并对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的候选产品正在进行的临床试验和未来的临床试验将不会成功，这是很大的风险。否定或不确定的结果可能会导致FDA和其他监管机构要求我们重复或进行额外的临床试验，这可能会显著增加与该候选产品开发相关的时间和费用，或者导致我们选择停止一个或多个临床项目。

Molgram osTim已获得FDA和欧洲的孤儿药物指定。如果竞争对手获得了一种产品的孤儿药物独家经营权，而该产品的活性成分和给药途径与用于APAP的莫格拉斯汀相同，则在竞争产品的独家经营权到期之前，我们可能无法销售我们的候选产品。

Molgram osTim已在美国获得FDA的孤儿药物称号，并在欧洲获得EMA的治疗APAP的称号。孤儿药物指定不会缩短监管审查或减少获得批准所需的临床数据要求。如果获得批准上市，FDA将不会批准具有相同活性成分的类似产品在七年内上市，EMA将在十年内不会批准类似产品上市，除非我们无法生产足够的供应来满足市场需求，或者另一种具有相同活性成分的类似产品被认为具有临床优势。具有相同活性成分和递送途径的类似候选产品可能会在各自产品的开发过程中被授予孤儿药物指定，但孤儿药物独家经营权仅授予第一个获得批准的此类产品，这意味着存在竞争对手候选产品可能获得批准和先于我们获得孤儿药物独家经营权的风险，从而阻止我们营销我们的候选产品，直到竞争产品的独家经营权到期。此外，孤儿药物地位不会阻止具有不同活性成分的竞争对手与我们的候选产品竞争。如果我们因为竞争对手的孤儿药物排他性而被阻止销售一个或多个候选产品，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

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临床试验的开始和完成延迟是常见的，原因有很多。我们候选的Molgram ostin产品临床试验的延迟可能会增加总体开发成本，并危及我们获得监管部门批准并成功将任何批准的产品商业化的能力。

临床开发通常是昂贵的，可能需要很多年才能完成，而且其结果本身就不确定。临床试验可能无法按时开始或如期完成，如果有的话。临床试验的开始和完成可能会因各种原因而推迟，包括：

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患者登记是成功完成临床试验的关键组成部分，它受到许多因素的影响，包括试验人群的大小和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格标准、临床试验的设计、正在进行的试验竞争相同的患者群体和临床医生、患者对正在研究的药物相对于可用替代药物的潜在优势的看法，包括其他公司正在研究的可能被视为更有益或更重要的研究的疗法、对被随机分配到安慰剂组的恐惧，以及护理标准的变化。在孤立的适应症中，完成登记的挑战可能会加剧，比如我们正在追求的那些，符合条件的患者数量有限，而且缺乏具有进行我们试验所需的专业知识和经验的临床地点。此外，临床试验的完成和/或其结果可能会因以下原因而受到不利影响：未能留住登记参加试验但因不良副作用而退出试验的患者、被认为缺乏疗效、相信他们正在服用安慰剂、在治疗完成前情况有所改善、出于个人原因、或由于患者未能返回或完成治疗后的后续行动。

例如，尽管我们不知道有任何公司正在开发一种吸入型GM-CSF来治疗APAP，但Leukine®由Partner Treateutics，Inc.生产的酵母衍生的重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子rhu-GM-CSF正在被国内外的一些患者用于非标签治疗APAP。此外，Partner Treateutics，Inc.正在与日本的药品和医疗器械署以及厚生劳动省合作，以获得对Leukine的监管批准®用于APAP的治疗。我们无法评估监管部门正式批准Leukine的可能性®，其非标签给药对APAP患者的有效性，或使用Leukine的APAP患者的数量®用于非标签治疗。然而，目前Leukine的非处方给药®可能会对我们的Impala-2试验的患者登记产生不利影响。

此外，随着我们继续推进黑斑羚-2试验，新冠肺炎和新兴变种对APAP患者群体和医生的影响仍然存在普遍的不确定性。患有APAP的患者容易出现潜在的肺部疾病，通常由传染病专家和肺科医生进行治疗。这些治疗医生在应对这一全球大流行的第一线，现在必须将他们的注意力集中在新冠肺炎上，这是可以理解的。此外，如果参加试验的急性呼吸窘迫综合征患者感染新冠肺炎，他们可能需要停止参与。

临床试验可能不会按时开始或在我们预期的时间范围内完成，而且由于各种原因，包括上述一个或多个原因，可能会比我们预期的成本更高。成功完成临床试验所需的时间长短差异很大，很难准确预测。我们可能会就完成临床试验登记的预期时间和/或临床试验结果的可用性发表声明，但此类预测受到许多重大假设的影响，实际时间可能会因各种原因而大不相同，包括患者登记率、准备用于分析的原始试验数据并随后对其进行审查和分析所需的时间长度，以及上述其他因素。如果我们的临床试验延迟完成，如果临床试验被终止，或者如果未能按照法规要求或试验方案进行试验，导致安全性和/或有效性数据不足，我们候选产品的监管批准和/或商业前景可能会受到损害，我们创造产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都可能增加我们的开发成本。此外，导致或导致临床试验开始或完成延迟的许多因素在过去和未来可能最终导致候选产品的监管批准被拒绝。即使我们最终将候选产品商业化，护理标准可能已经改变，或者针对相同适应症的其他疗法可能在此期间引入市场，可能会对我们构成竞争威胁或减少对我们产品的需求。

临床试验非常昂贵，很难设计和实施，往往需要很多年才能完成，结果本身也不确定。

人类药品的临床开发通常非常昂贵，需要数年时间才能完成，而且在临床测试的任何阶段都可能失败。我们估计，我们候选产品的临床开发还需要几年时间才能完成；然而，由于可能影响临床试验的设计、时间和结果的各种因素，我们无法估计完成研发、获得监管批准和将我们的候选产品商业化所需的确切资金。根据目前的商业计划，我们将需要大量的额外资金来继续推进我们的产品。

临床测试的任何阶段都失败并不少见，我们可能会遇到需要额外的计划外试验或导致我们放弃临床开发计划的问题。

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此外，我们、独立审查委员会(“IRB”)、数据安全监测委员会、FDA或其他监管机构可能会因多种因素暂停或终止临床试验，包括：

与临床试验相关的政府法规和指南可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以反映这些变化，或者我们可能出于其他原因修改试验方案。修正案可能要求我们向IRBs重新提交方案以供重新审查和批准，或者与CRO、临床试验地点和研究人员重新谈判条款，所有这些都可能对成功完成试验的成本或时间或我们的能力产生不利影响。

任何正在研究的新药的监管审批过程都存在很大的不确定性，可能需要对我们的候选产品和相关制造流程进行大量的进一步测试和验证，监管审批可能会受到限制、推迟或拒绝，任何这些都可能推迟或阻止我们成功营销我们的候选产品，并对我们的业务造成重大损害。

药品一般要经过严格的非临床测试和临床试验，以及FDA和外国监管机构规定的其他批准程序。各种联邦和外国法规也管理或对药品的生产、安全、标签、储存、记录保存和营销产生重大影响。获得这些批准以及随后遵守适当的美国和外国法律法规的过程是耗时的，需要花费大量资源。Molgram osTim目前处于第三阶段临床测试。我们于2019年6月12日发布了我们的首个3期临床试验Impala的顶线结果，并未满足所有统计目标和方案终点。2019年10月1日，我们收到了FDA的书面回复，涉及一次关于APAP开发计划的C型会议和Impala的结果，其中FDA表示，C型会议简报中提供的数据不能提供治疗APAP的有效性和安全性的充分证据。

2019年12月23日，FDA就批准突破性治疗指定向我们提供了沟通，这一过程旨在加快旨在治疗严重疾病的药物的开发和审查，初步临床证据表明，该药物可能在治疗APAP的临床显著终点上显示出比现有治疗方法有实质性改善。因此，我们与FDA和EMA合作，确定了治疗APAP的Mologostim3期额外试验的范围和设计，即Impala-2试验。黑斑羚-2的范围、动力、成本和时机都需要我们花费大量的额外资源。额外的临床试验和/或其他昂贵的试验可能需要我们花费大量额外资源，并可能显著延长临床开发在市场批准之前的时间表。

任何研究用新药的监管审批过程都存在很大的不确定性，包括莫格拉司汀。无论FDA或外国监管机构在药物开发过程中可能提供的任何指导意见，FDA或外国监管机构在决定是否接受BLA或同等的外国监管批准提交以供备案，或如果被接受是否批准BLA方面，拥有完全的自由裁量权。除了临床试验数据外，BLA或营销授权申请提交还包括许多组件。例如，FDA或外国监管机构将审查赞助商的内部系统和流程，以及与其候选产品开发相关的CRO、CMO和其他供应商的内部系统和流程，包括与其临床研究和制造流程相关的系统和流程。在接受BLA或同等的外国监管批准提交以供审查或批准BLA或其同等批准之前，FDA或外国监管机构可能会要求我们提供可能需要大量资源和时间才能生成的额外信息，并且不能保证我们的候选产品将被批准用于我们可能申请的任何适应症。FDA或外国监管机构可以出于各种原因选择不批准BLA或其等价物，包括与安全性或有效性数据、制造控制或系统有关的决定，或该机构可能发现的与其候选产品开发有关的任何其他问题。即使一个或多个3期临床试验成功地为研究药物的有效性和安全性提供了具有统计学意义的证据, FDA或外国监管机构可能不认为提交的试验的疗效和安全性数据为有效性和/或安全性的结论提供了足够的科学支持，并可能要求在批准上市之前进行一项或多项额外的第三阶段试验或其他试验。如果发生这种情况，候选产品的总体开发成本将相当高

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更大和竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们从候选产品中创造收入的能力，甚至可能会寻求批准，如果被竞争对手的孤儿药物独家经营权阻止，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

此外，我们候选产品的开发和/或监管审批可能会因我们无法控制的原因而被推迟。例如，发生在2018年1月和2018年12月至2019年1月期间的美国联邦政府停摆或预算自动减支可能会导致FDA的预算、员工和运营大幅削减，这可能会导致响应时间减慢和审查期延长，可能会影响我们推进候选产品开发或获得监管部门对候选产品的批准的能力。此外，如果监管机构和行业专业人士正在花费大量意想不到的资源应对疫情，那么在受新冠肺炎和新兴变种影响特别严重的地区，监管监督和行动可能会中断或推迟。

即使FDA或外国监管机构批准了候选产品，但批准的条件或范围可能会限制候选产品的成功商业化，并削弱我们创造可观销售收入的能力。例如，莫格拉西汀可以在有限制的情况下获得批准，仅供对当前护理标准无效的患者使用，或者FDA可能会批准有年龄限制和/或治疗持续时间限制的标签声明。他们可能会根据对临床试验中哪些患者组有最大有效反应的审查，将莫格拉西汀的标签限制在患者的子集上。这种标签限制可能是不希望的，并可能限制成功的商业化。FDA或外国监管机构也可能只根据批准后昂贵的非临床或临床研究的表现，或者受到限制商业化的警告或禁忌症的限制，才能批准上市。此外，即使在获得批准后，我们产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录也将受到广泛和持续的法规要求的约束。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册以及继续遵守cGMP、GCP、国际协调法规会议和GLP，这些法规和指南由FDA或外国监管机构执行，用于所有临床开发和我们在批准后进行的任何临床研究。FDA或外国监管机构可能决定撤回批准、添加警告或缩小产品标签中已批准的适应症的范围，或建立可能限制我们产品分销的风险管理计划。这些操作可能由以下原因引起, 在其他方面，安全方面的担忧，包括意想不到的副作用或药物相互作用问题，或对产品滥用的担忧。如果这些操作中的任何一项在批准后发生，我们可能不得不停止产品的商业化，限制我们的销售和营销努力，实施风险最小化程序，和/或进行批准后研究，这反过来可能导致巨额费用，并延迟或限制我们创造销售收入的能力。

法规可能会在提交营销申请之前更改，这些申请要求的障碍比目前预期的更高。这些可能是由于药品丑闻、召回或与我们的产品无关的政治环境造成的。

即使我们的主要候选产品获得监管部门的批准，我们也可能面临监管方面的困难，这些困难可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

即使获得了初步的监管批准，作为最初批准的条件，FDA或外国监管机构可能会对产品的指示用途或营销施加重大限制，或者对可能代价高昂的批准后研究或营销监督计划施加持续要求，任何这些都会限制产品的商业潜力。我们的莫格拉西姆候选产品还将遵守FDA正在进行的与产品的制造过程、标签、包装、储存、分销、广告、促销、记录保存以及提交安全和其他上市后信息相关的要求。例如，FDA可能要求更改批准的药物标签，要求批准后的临床研究，并对某些药物产品实施分销和使用限制。此外，经批准的产品、制造商和制造商的设施都要接受持续的监管审查和定期检查。如果一种产品发现了以前未知的问题，例如预料不到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的生产设施存在问题，FDA可能会对该产品或用户施加限制，包括要求该产品从市场上撤出。如果我们或我们的CMO未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

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如果我们的候选产品获得了监管部门的批准，但未能在医疗界、患者或第三方付款人中获得显著的市场接受度，我们从其销售中产生的收入将是有限的，我们的业务可能永远不会实现盈利。

我们的成功在很大程度上将取决于我们的候选产品如果获得批准，将在多大程度上被医学界和患者接受，并得到包括政府支付者在内的第三方支付者的报销。市场对我们批准的产品的接受程度(如果有的话)将取决于许多因素，包括：

我们无法合理准确地预测，如果获得批准，医生、患者、医疗保险公司、健康维护组织或整个医学界是否会接受或使用我们的产品。如果我们的候选产品获得批准，但没有达到这些各方足够的接受度，我们可能无法产生足够的收入来实现或保持盈利。此外，我们教育医疗界和第三方付款人了解我们产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

如果我们确定候选产品可能无法获得足够的市场接受度，或者潜在的市场规模不足以证明计划的额外支出是合理的，我们可能会减少候选产品的开发和/或寻求监管部门批准的过程的支出，同时评估是否推进计划以及在什么时间推进计划。

即使我们获得监管部门批准在美国销售我们的候选产品，我们也可能永远不会获得批准或将我们的产品在美国以外的地方商业化，这将限制我们充分发挥我们候选产品的商业潜力的能力。

为了在美国以外的市场销售产品，我们必须建立并遵守其他国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间通常与获得FDA批准所需的时间不同。其他国家/地区的监管审批流程可能包括上述有关FDA在美国审批的所有风险，以及其他风险。监管部门

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在一个国家获得批准并不确保在另一个国家获得监管批准，但在一个国家未能获得监管批准或拖延可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。未能在其他国家获得监管批准或在获得此类批准方面的任何延迟或挫折可能会产生与FDA在美国批准时详细描述的相同的不利影响。如上所述，此类影响包括我们的候选产品可能未在所有要求的适应症上获得批准的风险，这可能会限制我们候选产品的使用并对产品销售产生不利影响，以及此类批准可能会受到产品上市或需要进行昂贵的上市后后续试验的指定用途的限制。相反，如果候选产品在未来确实在美国境外获得批准，我们可能不符合FDA在美国获得批准的要求。

我们必须遵守美国《反海外腐败法》和类似的外国反腐败法律。

我们所受的《反海外腐败法》禁止公司和个人从事某些活动，以获得或保留业务，或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。我们面临的风险是，一名员工或代理人可能被指控违反了其中一项或多项法律，特别是在地方政府和医疗保健行业存在显著重叠的地区。在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被认为是外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。这样的指责，即使没有根据，也可能对我们的开发和商业化努力造成破坏。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。美国证券交易委员会可能会因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。

其他国家也有类似的法律，我们必须遵守。欧盟禁止向医生提供利益或利益，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品。向医生提供利益或利益也受国家反贿赂法律的约束，例如英国《2010年反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。在某些欧盟成员国，支付给医生的费用必须公开披露。此外，与医生的协议往往必须事先通知医生的雇主、其主管的专业组织和/或个别国家的监管当局，并予以批准。这些要求在国家法律、行业规范或专业行为准则中有所规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功将取决于为我们的候选产品和专有技术获得并保持有效的知识产权保护。

我们没有治疗APAP的莫拉莫替姆的专利保护，主要依靠孤儿药物的独占性作为我们竞争的主要障碍。Molgram osTim使用具有独家供应协议的专有递送设备，并通过用于生产药物物质的专有细胞库获得额外保护。

我们的成功将取决于我们是否有能力：

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生物制药公司的专利和知识产权地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，一直是并将继续是许多诉讼的主题。不能保证我们已经或将要开发或获得可申请专利的产品或方法的权利，不能保证专利将从任何未决的申请中颁发，也不能保证允许的索赔足以保护我们开发或已经开发的技术，或我们、我们的CMO或其他服务提供商使用的技术。此外，授予我们的任何专利可能在范围上受到限制，或受到挑战、无效、侵权或规避，包括我们的竞争对手，并且我们根据已发布的专利拥有的权利可能不会为我们提供竞争优势。如果竞争对手能够开发和商业化类似于我们的技术和产品，我们成功将我们的技术和产品商业化的能力可能会受到损害。

在美国，专利申请在发表之前有一段时间是保密的，科学或专利文献中发现的公布通常会落后于实际发现几个月。因此，我们不能确定我们拥有的任何专利或专利申请中列出的发明人是此类专利和专利申请(针对2013年3月15日之前提交的美国专利申请)所涵盖的发明的第一个构思，或者这些发明人是第一个在美国境外以及2013年3月15日之后在美国提交此类发明的专利申请的发明人。此外，美国和外国专利法的变化或不同的解释可能会影响我们的专利权，并限制我们可以获得的专利数量，这可能允许其他人使用我们的发现或开发和商业化我们的技术和产品，而不向我们提供任何补偿。

我们还依靠非专利技术和商业秘密以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位，我们寻求通过与员工、顾问、合作者和其他人签订保密协议来部分保护我们的竞争地位。我们还与员工和某些顾问签订了发明或专利转让协议。然而，我们为保护我们的专有权利而采取的步骤可能不足以防止我们的专有信息被挪用或以其他方式保护我们的专有信息或防止侵犯我们的知识产权，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类挪用或侵权行为。此外，与我们业务相关的发明可能由不受与我们的发明转让协议约束的人开发，或由竞争对手独立发现。

如果我们的产品被批准用于商业销售，我们还打算依靠监管机构的排他性来保护我们的候选产品。监管排他性的实施和执行可能包括监管数据保护和市场保护，各国之间差别很大。未能获得监管排他性，或未能获得或维持我们对产品候选产品的预期保护的范围或持续时间(如果获得批准)，可能会影响我们是否在一个或多个特定国家/地区营销产品的决定，或者可能对我们的收入或运营结果产生不利影响。对于通过雾化给药的莫拉莫替姆，我们可以依赖于对莫格拉西丁及其递送系统的组合的监管排他性。然而，我们不能保证，如果获得批准，我们的莫格拉西汀产品及其输送系统将受益于这种类型的市场保护。

我们可能会依靠商标、商品名称和品牌名称来区分我们的Molgram osTim产品(如果被批准用于商业销售)与我们竞争对手的产品。我们打算寻求一个符合FDA和外国监管要求的Molgram ostim新名称的批准。但是，我们的商标申请可能不会获得批准。第三方也可能反对我们的商标申请或以其他方式挑战我们对商标的使用，在这种情况下，我们可能会花费大量资源来捍卫我们建议或批准的商标，并可能与第三方达成协议，限制我们对商标的使用。如果我们的商标被成功挑战，我们可能会被迫重新塑造我们的产品品牌，这可能会导致品牌认知度的丧失，并可能需要我们投入大量资源来广告和营销这些新品牌。例如，我们为“Savara”这个名字申请了商标，但遭到了挑战。我们决定终止申请，但我们可能会在未来的某个日期重新审查此类文件。此外，我们的竞争对手可能会侵犯我们的商标，或者我们可能没有足够的资源来执行我们的商标。

我们的成功取决于我们是否有能力防止竞争对手复制或开发我们候选产品的等效版本并将其商业化，但专利保护可能很难获得，任何发布的索赔可能都是有限的。

如果我们被授予专利，它可能不会为我们提供显著的竞争优势，因为专利的有效性或可执行性可能会受到挑战，如果提起诉讼，一个或多个挑战可能会成功。根据授权后审查程序，专利可能在美国受到挑战，各方间重新考试，单方面重新审查，或在地方法院提出质疑。在外国司法管辖区颁发的专利可能会受到不同外国专利局或法院提起的类似诉讼。这些诉讼程序可能导致专利的丧失或专利的一项或多项权利要求的范围的丧失或缩小。即使专利颁发并被认定为有效和可强制执行，竞争对手也可能能够围绕我们的专利进行设计，例如通过使用预先存在的或新开发的技术，在这种情况下，竞争对手可能不会侵犯我们发布的权利主张，并可能在我们的专利到期之前和之后营销和销售与我们直接竞争的产品。

专利诉讼过程既昂贵又耗时。我们和任何未来的许可人和被许可人可能不会以合理的成本、及时或

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全。我们可能无权控制与我们的候选产品或技术相关的某些专利申请的准备、提交和起诉。因此，这些专利和专利申请可能不会以符合我们最大利益的方式被起诉和强制执行。我们或任何未来的许可人或被许可人也有可能在获得专利保护之前，无法确定在开发和商业化活动过程中作出的发明的可申请专利的方面。此外，我们的专利申请的准备或提交过程中可能存在形式上的缺陷，或者将来可能会出现这样的缺陷，例如关于适当的优先权权利要求、清单、转让或权利要求范围。如果我们的专利或专利申请的形式或准备过程中存在重大缺陷，该等专利或申请可能无效或无法强制执行。此外，一方或多方可以独立开发类似的技术或方法，复制我们的技术或方法，或围绕我们的产品、技术或方法的专利方面进行设计。这些情况中的任何一种都可能削弱我们保护产品的能力，如果获得批准，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

此外，专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们可能拥有或许可的未来专利可能会在美国国内外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致独占性或经营自由的丧失，或者专利主张全部或部分被缩小、无效或不可执行，这可能限制我们使用我们的专利阻止他人使用或商业化类似或相同的产品或技术的能力，或限制我们的技术和药物的专利保护期限。考虑到新药候选药物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能会在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。

在美国以外的某些国家，知识产权执法一直有限或根本不存在。在许多其他国家，专利和专有权利的未来执行可能会有问题或不可预测。此外，在一个国家颁发专利并不能保证在另一个国家颁发类似的专利。权利要求的解释和侵权法因国家而异，因此任何专利保护的程度都是不确定的，可能会在不同的司法管辖区有所不同。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在专利和申请的有效期内，需要分几个阶段向美国专利商标局(USPTO)和美国以外的各种政府专利机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利和申请的政府费用。美国专利商标局和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利期调整减少，或者专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。

如果获得批准，第三方可能会声称我们的产品侵犯了他们的专有权，并可能通过诉讼或行政诉讼对产品的批准使用或使用或其专利权提出质疑，为此类行为辩护可能代价高昂且耗时，分散管理层对我们业务的注意力，并导致可能对我们的业务产生不利影响的不利结果。

我们的商业成功取决于我们和我们的CMO和组件供应商开发、制造、营销和销售我们的产品和候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在我们正在或可能正在开发产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。由于专利申请可能需要数年时间才能发布和发布，因此目前可能存在我们不知道的未决申请，这些申请可能会导致我们的产品、候选产品或技术侵犯已颁发的专利，或者我们的产品或我们各自的任何组件材料的制造过程或组件材料本身受到侵犯，或者我们产品、候选产品或技术的使用侵犯我们的专利。

我们或我们的CMO或组件材料供应商可能面临第三方的诉讼，或受到第三方的威胁，指控我们的产品、候选产品和/或技术侵犯其专利和/或其他知识产权，或我们产品或任何相应组件材料的一个或多个制造工艺或组件材料本身，或使用我们的产品、候选产品或技术侵犯其专利和/或其他知识产权。如果发现第三方专利或其他知识产权覆盖我们的产品、候选产品、技术或我们的用途，或任何潜在的制造工艺或组件，我们可能被要求支付损害赔偿金，并且可能无法将我们的产品商业化或使用我们的技术或方法，除非我们能够获得专利或知识产权的许可证。我们可能无法及时或以可接受的条款获得许可，或者根本无法获得许可。此外，在诉讼期间，指控侵权的第三方可以获得初步禁令或其他公平补救措施，禁止我们制造、使用、销售或进口我们的产品、技术或方法。

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在我们经营的行业中，通常有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，此类诉讼的费用可能相当可观。我们不能保证我们的候选产品或技术不会侵犯其他人拥有的专利或权利，这些专利或权利可能无法及时或按可接受的条款提供给我们，或者根本不会。如果第三方声称我们或我们的CMO或组件材料供应商侵犯了其知识产权，我们可能面临许多问题，包括但不限于：

可能会发布或提交关于我们的产品、候选产品或技术或我们的CMO或组件材料供应商的产品、候选产品或技术的索赔，或使用我们的产品、候选产品或技术。此外，此类专利可能会在未来颁发或提交。由于在我们运营的行业中颁发了大量专利和提交了专利申请，因此存在第三方可能声称他们拥有包括我们的产品、候选产品或技术、或我们的CMO或组件材料供应商的专利权、或对我们的产品、候选产品或技术的使用的风险。

在未来，我们可能需要通过诉讼或其他纠纷程序来强制执行我们的专有权利，或确定其他各方的专有权利的范围、有效性和不可执行性，这可能代价高昂，如果我们不成功，将对我们的权利产生不利影响。在这些诉讼中，法院或行政机构可以裁定我们的主张，包括那些与执行专利权有关的主张是无效的，或者被指控的侵权者没有侵犯我们的权利。仅仅是任何专利或其他专有权相关诉讼或干预程序的制定和继续所产生的不确定性，可能会对我们的业务前景、经营业绩和财务状况产生重大和不利的影响。

与我们的行业相关的风险

我们预计，如果我们的莫格拉西丁候选产品获得监管部门的批准，市场上就会出现竞争。

Molgram osTim已获得FDA和EMA的孤儿药物指定。孤儿药物称号将在美国和欧洲分别提供七年和十年的市场独家经营权，但前提是：(I)在竞争对手将相同的活性化合物用于相同的适应症之前，Molgram ostimy获得市场批准，(Ii)我们能够生产足够的供应来满足市场需求，以及(Iii)具有相同活性成分的另一种产品被认为不具有临床优势。

我们经营的行业(生物制药、专业制药、生物技术和制药)竞争激烈，并受到快速和重大变化的影响。其他人的发展可能会使我们的Molgram ostin候选产品在特定适应症中的潜在应用过时或不具竞争力，甚至在其开发完成和该适应症的批准之前。如果开发成功并获得批准，我们预计我们的候选产品将面临竞争。我们可能无法成功地与拥有竞争产品的组织竞争，特别是大型制药公司。我们的许多潜在竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，可能更有能力开发、制造、营销和分销产品。其中许多公司经营着资金充足的大型研究、开发和商业化项目，在非临床和临床试验方面拥有丰富的经验，获得FDA和其他监管部门的批准以及制造和营销产品，并拥有多个已获批准或处于后期开发阶段的产品。这些优势可能使他们获得FDA或任何在我们之前的外国监管机构的批准，并由于他们的孤儿药物保护而阻止我们竞争。较小的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型制药和生物技术公司的合作安排。此外，学术机构、政府机构和其他公共和私人研究机构对其发明的潜在商业价值的高度认识促使他们积极

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寻求将他们开发的技术商业化，这增加了对我们项目投资的竞争。有竞争力的产品可能比我们的更有效、更容易服用，或者更有效地营销和销售，这将对我们的创收能力产生实质性的不利影响。

我们受到与医疗改革措施和报销政策相关的不确定性的影响，如果这些措施不利于我们的产品，如果我们的产品候选获得批准，可能会阻碍或阻止我们产品的商业成功。

第三方付款人覆盖范围和报销的不可获得性或不足可能会对我们的候选产品的市场接受度以及我们预期从这些产品获得的未来收入产生负面影响。我们候选产品的商业成功，如果获得批准，将取决于这些产品的成本将在多大程度上由第三方付款人支付，如政府医疗计划、商业保险和其他组织。第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。这些对价格的挑战对我们来说可能是个问题，因为我们的产品针对的是少数患者(患有孤儿疾病的患者)，因此我们需要收取非常高的价格，以收回开发成本并从收入中获利。如果这些第三方付款人不认为我们的产品与其他疗法相比具有成本效益，我们可能无法在第三方付款人计划下作为福利获得批准后获得我们的产品的承保范围，或者即使我们获得了，承保水平或付款水平也可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的产品。

新批准的药品的报销状态存在重大不确定性，包括编码、覆盖范围和付款。在美国，第三方付款人对药品的承保和报销没有统一的政策要求，因此，不同支付方的药品承保和报销可能会有很大差异。承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的付款将得到一致或获得。确定付款人是否支付某一产品的费用以及赔偿多少的程序可以与寻求批准该产品或确定该产品的价格的程序分开。即使提供报销，如果为我们的产品支付的金额被证明对医疗保健提供者无利可图，或者利润低于替代治疗，或者如果行政负担使我们的产品不太适合使用，市场对我们产品的接受度可能会受到不利影响。第三方付款人向我们产品的供应商报销，如果获得批准，可能需要捆绑付款，其中还包括管理我们产品的程序，或者第三方付款人可能要求供应商进行额外的患者测试，以证明使用我们的产品是合理的。如果我们的产品没有单独付款，报销金额的充分性可能会有进一步的不确定性。

政府、私营保险公司和其他组织继续努力控制或降低医疗保健成本，可能会对以下方面产生不利影响：

我们成功地将我们的产品商业化的能力将取决于政府当局、私人健康保险公司和其他组织在多大程度上为我们的产品建立我们认为适当的保险和补偿。控制医疗费用已成为世界各地联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。例如，美国国会最近进行了几次调查，并提出了一些法案，这些法案旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革药品的政府计划补偿方法，前总统特朗普于2020年7月24日签署了四项旨在降低药品价格的行政命令。我们预计，美国以及其他国家的联邦、州和地方政府将继续考虑旨在降低医疗总成本的立法。此外，在某些国外市场，药品的定价受到政府的控制，在某些情况下，可能无法获得或报销不足。目前尚不确定未来的立法，无论是国内还是国外的立法，是否以及如何影响我们的候选产品的前景，或者联邦、州或医疗保健服务的私人付款人可能会采取什么行动来回应任何此类医疗改革提案或立法。采取价格控制和成本控制措施，并在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能

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阻止或限制我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化的能力，特别是考虑到我们计划将候选产品定价在较高水平。

此外，我们预计未来可能采取的医疗改革措施是不可预测的，对我们的运营和财务状况的潜在影响也不确定，但可能会导致更严格的覆盖标准、更低的报销，以及我们可能获得批准的产品价格的额外下行压力。任何减少联邦医疗保险或其他政府资助计划的报销都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化，如果获得批准的话。

我们面临潜在的产品责任风险，如果对我们提出成功的索赔，我们可能会对产品或候选产品承担重大责任，并可能不得不限制其商业化。在未来，我们预计我们将需要获得额外或增加的产品责任保险范围，目前还不确定是否可以按商业合理的条款获得此类增加或增加的保险范围(如果有的话)。

我们的业务(特别是在临床试验中使用我们的候选产品以及销售我们获得市场批准的任何产品)将使我们面临产品责任风险。患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或参与使用我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对任何此类索赔为自己辩护，我们将承担重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们为我们的临床研究提供有限的产品责任保险，但我们的保险范围可能不会报销我们，或者可能不足以报销我们可能遭受的所有费用或损失。此外，保险范围越来越昂贵，将来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受损失。

我们预计，如果我们的候选产品获得营销许可，我们将扩大我们的保险范围，将商业产品的销售包括在内，但我们可能无法按照商业上可接受的条款获得产品责任保险，或者可能无法以合理的成本或足够的金额维持此类保险，以保护我们免受潜在损失。在基于具有意想不到的副作用的药品的集体诉讼中，已经做出了大量判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，如果判决超出我们的保险范围，可能会消耗我们很大一部分现金，并对我们的业务产生不利影响。

与我们普通股相关的风险

我们的股价预计将继续波动。

自我们于2019年6月12日宣布针对APAP的黑斑羚第三阶段试验的顶线结果以来，我们普通股的市场价格经历了大幅下跌，我们的股价一直并预计将继续受到重大波动和波动的影响。从历史上看，处于早期阶段的制药、生物技术和其他生命科学公司的证券市场价格波动特别大。可能导致我们普通股市场价格波动的一些因素包括：

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此外，股票市场总体上经历了很大的波动，往往与个别公司的经营业绩无关。此外，金融市场和全球经济可能受到俄罗斯和乌克兰之间军事冲突或其他相关地缘政治事件当前或预期影响的不利影响。这些广泛的市场波动也可能对我们普通股的交易价格产生不利影响。

过去，在一间公司的证券市场价格出现波动后，例如我们的股票价格下跌，股东往往会对这些公司提起集体证券诉讼。如果提起此类诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的盈利能力和声誉。

如果我们未能满足所有适用的纳斯达克继续上市要求，包括1美元的最低收盘价要求，我们的普通股可能会从纳斯达克退市，这可能会对我们普通股的流动性和市场价格产生不利影响。

我们的普通股目前在纳斯达克全球精选市场上市，该市场对持续上市有定性和定量的要求，包括公司治理要求、公众流通股要求和1.00美元

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最低成交价要求。如果我们的普通股连续30个工作日以低于1.00美元的收盘价交易，或者如果我们不能满足任何其他继续上市的要求，纳斯达克可能会采取措施将我们的普通股退市。这样的退市可能会对我们普通股的市场流动性产生不利影响，降低我们普通股的市场价格，导致投资者、供应商、客户和员工潜在的信心丧失，减少业务发展机会，并对我们为继续运营获得融资的能力产生不利影响。

例如，2019年11月15日，我们收到纳斯达克股票市场有限责任公司的书面通知，指出在过去30个工作日，我们普通股的买入价连续30个工作日收盘低于根据纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条规定的在纳斯达克全球精选市场继续上市的最低每股1.00美元的要求。然而，2019年12月10日，我们收到了纳斯达克股票市场有限责任公司的书面通知，通知称，由于我们的股票连续至少十个工作日的收盘价达到或超过每股1.00美元，我们的股票已经重新符合纳斯达克全球精选市场继续上市的最低买入价要求，即每股1.00美元，这是纳斯达克上市规则第5450(A)(1)条规定的。

我们将继续因遵守影响上市公司的法律法规而产生成本和对管理层的要求。

作为一家上市公司，我们将继续产生巨额的法律、会计和其他费用，包括与上市公司报告要求相关的成本。我们还将继续产生与公司治理要求相关的成本，包括萨班斯-奥克斯利法案下的要求，以及美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)和纳斯达克实施的规则。这些规章制度也可能使我们难以获得董事和高级管理人员的责任保险，而且成本高昂。因此，我们可能更难吸引和留住合格的个人加入我们的董事会或担任高管，这可能会对投资者对我们的信心造成不利影响，并导致我们的业务或股票价格受到影响。

2020年3月，美国证券交易委员会修改了加速申报和大型加速申报的定义，将尚未开始产生重大收入的较小申报公司排除在外。因此，我们将我们的状态从一家较小的报告公司Accelerated Filer改为较小的报告公司非Accelerate Filer，从2020年Form 10-K年度报告起生效。根据美国证券交易委员会修正案，我们不再要求根据萨班斯-奥克斯利法案404(B)对我们的内部控制进行综合独立审计，但将继续遵守萨班斯-奥克斯利法案404(A)和(C)。

我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。

我们预计将保留未来的任何收益，为我们业务的发展和增长提供资金，并且不期望支付任何现金股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是股东唯一的收益来源。

我们可能无法使用我们的某些净营业亏损和其他税收资产。

出于美国联邦所得税和州所得税的目的，我们有大量的税收损失结转。总体而言，由于围绕我们实现这些税收优惠能力的不确定性，我们的净营业亏损和税收抵免已被估值津贴完全抵消。特别是，根据修订后的1986年《国税法》第382节的规定，我们完全使用截至2019年12月(包括2019年12月)产生的某些美国税收损失结转和一般营业税抵免结转来抵消未来收入或纳税义务的能力受到限制。我们股票所有权的变化，包括因发行普通股或行使未偿还期权而产生的变化，可能会限制或消除我们在未来使用某些净营业亏损和税收抵免结转的能力。

项目1B。未解决的员工意见.

我们没有美国证券交易委员会工作人员发布的任何悬而未决的评论。

项目2.财产

我们的公司总部位于得克萨斯州奥斯汀，根据2022年12月到期的租约，我们在那里租赁了约2260平方英尺的办公空间。

我们相信，我们现有的设施在短期内是足够的。当我们现有的租约到期时，我们可能会为我们的业务寻找替代空间。我们相信日后如有需要，可按商业上合理的条款提供合适的替代用地。

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项目3.法律程序s.

有时，我们可能会卷入各种索赔和法律程序。无论结果如何，诉讼和其他法律和行政诉讼可能会因为辩护和和解成本、管理资源分流等因素而对我们产生不利影响。我们目前不是任何重大待决诉讼或其他重大法律程序的一方。

项目4.矿山安全信息披露.

不适用。

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部分第二部分：

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，股票代码为“SVRA”。

截至2022年3月30日，我们的普通股约有119名记录持有者。受益所有人的数量远远多于记录保持者的数量，因为我们的普通股有很大一部分是通过经纪公司以“街头名义”持有的。

股权薪酬计划信息

下表提供了有关我们普通股的信息，截至2021年12月31日，根据以下股权补偿计划(这些都是我们的股权薪酬计划；但前提是新的股权奖励只能根据2015年综合激励计划和2021年激励计划)行使期权和授予RSU，可能会发行普通股：

(1)加权平均行使价不考虑归属已发行股份时可发行的股份

RSU，没有行权价格。

(2)包括4,864,881股可在行使根据2015年计划授予的未偿还期权时发行的股份，997,375股

根据2015年计划授予的RSU归属时可发行的股份，以及根据

行使根据2008年计划授予的未偿还期权。

(3)包括300,000股可在行使乔杜里博士的诱因奖励下授予他的期权而发行的股票

协议，在行使根据2021年激励授予的未偿还期权时可发行855,000股

计划，以及根据2021年激励计划授予RSU时可发行的275,000股。

股权证券的未登记销售

没有以前没有报道过的.

项目6。已保留

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项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

以下对我们财务状况和业务结果的讨论和分析应与本报告其他部分的综合财务报表和相关附注一并阅读。除历史信息外，本讨论和分析还包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。由于某些因素，包括但不限于项目1A中确定的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。本报告中的“风险因素”。

概述

Savara Inc.(及其子公司“Savara”、“公司”、“我们”、“我们”或“我们”)是一家临床阶段的生物制药公司，专注于罕见的呼吸道疾病。我们的主导项目，莫格拉西姆雾化器溶液(“莫格拉西姆”)，是一种吸入的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，处于自身免疫性肺泡蛋白沉着症(APAP)的第三阶段开发。此前，我们正在筹备中的药物包括用于非囊性纤维化(“CF”)和CF患者的非结核分枝杆菌(NTM)肺部感染的Molgram ostin，用于治疗持续耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(“MRSA”)的盐酸万古霉素吸入粉剂(“万古霉素”)，用于治疗非囊性纤维化患者的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(“MRSA”)，以及用于非囊性纤维化患者的吸入环丙沙星(“Apulmiq”)。Savara及其全资子公司，包括Aravas Inc.、Savara APS、Drugrecure A/S和Savara Australia Pty。有限公司，在一个部门运营，其主要办事处位于德克萨斯州奥斯汀。

自成立以来，我们将几乎所有的努力和资源投入到确定和开发我们的候选产品、招聘人员和筹集资金上。我们发生了运营亏损和运营现金流为负，从成立到目前为止没有任何产品收入。从成立到2021年12月31日，我们已经筹集了大约3.929亿美元的现金净收益，主要来自我们普通股的公开发行、可转换优先股的私募和债务融资。

自成立以来，我们从未盈利，每年都出现运营亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为4300万美元和4960万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为3.005亿美元。我们几乎所有的运营亏损都来自与我们的研发计划相关的费用，以及与我们的运营相关的一般和行政成本。

我们选择通过外包我们的制造和大部分临床业务来运营。我们预计至少在未来几年内，随着我们启动和继续我们候选产品的临床开发并寻求监管部门的批准，我们将产生大量额外费用，并继续招致运营亏损。我们预计，由于临床开发计划的时间安排和获得监管部门批准的努力，我们的运营亏损将在每个季度和每年大幅波动。

截至2021年12月31日，我们拥有3400万美元的现金和现金等价物，以及1.272亿美元的短期投资。我们将继续需要大量的额外资金来继续我们的临床开发和潜在的商业化活动。因此，我们将需要筹集大量额外资本，以继续为我们的运营提供资金。我们未来资金需求的数额和时间将取决于许多因素，包括我们临床开发工作的速度和结果。如果不能在需要时以有利的条件或根本不能筹集资金，将对我们的财务状况和我们开发候选产品的能力产生负面影响。

近期事件

新冠肺炎

持续的新冠肺炎全球大流行给我们的业务带来了风险。随着我们开始招募使用Mologostin治疗急性胰腺炎的额外的3期试验，新冠肺炎对急性胰腺炎患者群体和医生的影响仍然存在普遍的不确定性。患有APAP肺病的患者容易出现潜在的肺部疾病，通常由传染病专家和肺科医生进行治疗。这些治疗医生在应对这一全球大流行的第一线，现在必须将他们的注意力集中在新冠肺炎上，这是可以理解的。此外，如果参加这项研究的APAP患者感染了新冠肺炎，他们可能需要停止参与。

此外，我们无法量化这种情况对我们未来财务业绩的影响，但正在采取的减少病毒传播的公共卫生行动已经并可能继续给我们的运营带来挑战和中断。管理层正在持续评估我们的流动性状况，与我们的服务提供商、制造商和供应商沟通并监控他们的行动，并在我们通过与新冠肺炎相关的不确定性管理萨瓦拉的过程中审查我们的近期财务表现。

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截至本报告日期：

新冠肺炎疫情仍极不稳定，我们正在继续通过监测新冠肺炎的传播、新兴的新冠肺炎变异株以及在世界各地区抗击该病毒的行动来重新评估对我们业务的影响。在适当的情况下，我们正在可能的情况下作出必要的行动和战略决定，试图减轻病毒对我们行动的负面影响。

所得税

《关爱法案》

为应对新冠肺炎疫情，多国政府正在采取措施提供援助和经济刺激。这些措施包括推迟纳税的到期日或对其收入和非基于收入的税法进行其他修改。美国于2020年3月27日颁布了《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》(简称《CARE法案》)，其中包括许多帮助公司的措施，包括对所得税和非所得税税法的临时修改。

此外，《CARE法案》规定了非所得税条款，例如允许从颁布之日起至2020年12月31日应缴纳的社会保障工资税的雇主份额在接下来的两年内支付。其他条款将允许因新冠肺炎疫情而关闭的符合条件的雇主每季度获得合格工资的50%抵免，以抵减其就业税，任何超过的抵免都有资格退款。

2020年8月8日，前总统特朗普发布了一项新冠肺炎救援行政命令，旨在帮助缓解美国工人因疫情而经历的困难。《雇员补偿条例》侧重于四个关键的减免领域，包括推迟某些工人的工资税义务。

综合拨款法案延长并扩大了CARE员工留任抵免的可获得性至2021年6月30日。随后，2021年3月11日颁布的《2021年美国救援计划法案》(ARP)延长并扩大了CARE员工留任抵免的有效期至2021年12月31日；然而，某些条款仅适用于2020年12月31日之后。

我们已经评估了CARE法案、EO和ARP的条款，并不认为上述措施对我们有实质性影响，也不与我们的纳税申报相关。然而，我们正在继续评估CARE法案和ARP的这些和其他条款，以及任何潜在的额外联邦刺激方案，看看它们对我们纳税申报的影响，以及任何可能使我们或我们的员工受益的条款。

关键会计政策和估算

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些合并财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。这些财务报表的编制要求我们做出影响报告的资产、负债和费用金额的估计和判断。在持续的基础上，我们评估这些估计和判断。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种假设。这些估计和假设构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，并记录了从其他来源看不到的费用。实际结果可能与这些估计大不相同。我们认为，以下讨论的会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计。参考附注2.主要会计政策摘要在本年度报告的综合财务报表附注中，以作进一步讨论。

应计研究与开发费用

我们将与研究、非临床和临床试验以及制造开发相关的成本记录为已发生费用。这些成本是我们研发费用的重要组成部分，我们正在进行的研发活动有很大一部分是由第三方服务提供商进行的，包括合同研究和制造组织。

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我们根据与CRO、CMO和其他外部服务提供商的协议承担的义务产生的费用，其付款流程与向我们提供材料或服务的期限不匹配。应计项目是根据与CRO、CMO和其他外部服务提供商达成的协议，对收到的服务和花费的努力估计数进行记录的。这些估计数通常是根据适用于所完成工作的比例的合同金额，并通过与内部人员和外部服务提供者就服务的进度或完成阶段进行分析而确定的。我们在确定每个报告期的应计余额时作出重大判断和估计。如果向CRO、CMO或外部服务提供商预付款，付款将被记录为预付资产，在履行合同服务时摊销或支出。随着实际成本的了解，我们调整了预付款和应计项目。投入，如提供的服务、纳入的患者数量或试验持续时间，可能与我们的估计不同，从而导致对未来时期的研发费用进行调整。这些估计的变化会导致我们的应计项目发生重大变化，这可能会对我们的运营结果产生重大影响。到目前为止，我们没有经历过应计研究和开发费用与实际研究和开发费用之间的任何重大偏差。

企业合并

我们根据会计准则编纂(“ASC”)主题805对企业合并进行核算，企业合并，并如《会计准则更新(ASU)2017-01》进一步定义的，企业合并(主题805)，这要求购买价格以公允价值计量。当收购代价全部由本公司普通股股份组成时，吾等计算收购价的方法为：确定收购日期与收购完成有关而发行的股份的公允价值，如交易涉及基于里程碑或盈利事项实现的或有代价，则根据管理业务合并的协议条款，确定未来事件或条件发生时可发行股份在收购日期的概率加权公允价值。如果交易涉及这种或有对价，我们对收购价格的计算涉及概率输入，由于药物开发固有的不可预测性，特别是像我们这样处于开发阶段的公司，这些输入具有高度的判断性。吾等确认于收购日期收购的有形资产及无形资产(包括知识产权研发)及承担负债的估计公允价值，并将收购的有形资产及无形资产的收购价及承担的超过公允价值的负债的任何金额记为商誉。

商誉和已获得的正在进行的研究和开发

根据ASC主题350，无形资产-商誉和其他在适用的情况下，我们的知识产权研发和商誉被确定为无限期的，因此不会摊销。相反，我们每年都会对其进行减值测试，如果我们意识到某个事件或情况的变化可能表明账面价值可能减值，则每年在两次测试之间进行减值测试。例如，根据新冠肺炎全球大流行的最终范围和规模，对我们关于知识产权研发资产的假设可能会产生重大负面影响，可能导致此类资产减值。

关于收购的知识产权研发的减值测试，ASU 2011-08，无形资产-商誉和其他(话题350)：商誉减值测试, and ASU 2012-02, 无形资产-商誉和其他(主题350)：测试无限期无形资产的减值，为我们提供了一个两步减值流程，可以选择首先评估定性因素，以确定事件或情况的存在是否导致我们确定我们获得的知识产权研发更有可能(即超过50%的可能性)减值。如果我们选择首先评估质量因素，并且我们确定收购的知识产权研发没有减损的可能性更大，我们就不需要采取进一步的行动来测试减损。

ASU 2017-04, 无形资产-商誉和其他(话题350)：简化商誉减值测试概述了一个减值模型，为我们提供了实施一步法来确定商誉减值的选项，从而通过取消商誉减值测试中的步骤2(通过比较报告单位商誉的隐含公允价值与该商誉的账面金额来计量商誉减值损失的量化计算)，从而简化了随后的商誉计量。根据本指引的修订，实体应通过比较报告单位的公允价值及其账面金额来进行年度或中期商誉减值测试。实体应就账面金额超出报告单位公允价值的金额确认减值费用；但确认的损失不应超过分配给该报告单位的商誉总额。此外，实体在计量商誉减值损失时，应考虑任何可扣税商誉对报告单位账面金额的所得税影响(如适用)。

当我们对收购的知识产权研发进行量化评估时，我们将其账面价值与其估计公允价值进行比较，以确定是否存在减值。过去几年，由于缺乏一级或二级投入，在进行量化评估时，多期超额收益法(“MPEEM”)是收益法的一种形式，用于估计收购知识产权研发的公允价值。根据MPEEM，无形资产的公允价值为

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等于资产在剩余使用年限内扣除缴款资产估计价值(缴款费用)的市场回报率后剩余的预计税后增量现金流量(超额收益)的现值。我们每年9月30日评估我们收购的知识产权研发的潜在减值，采用定性方法，确定公允价值是否更有可能减值。我们每年在6月30日评估我们获得的商誉的潜在减值，并根据市值进行量化分析。

我们对商誉和收购的知识产权研发是否以及如果受损的程度的判断是高度判断的，在应用MPEEM方法估计公允价值的情况下，我们基于以下重大假设：我们预计未来的财务状况和经营结果、我们使用收购资产的方式的变化、我们收购资产的发展或我们的整体业务战略，以及监管、市场和经济环境和趋势。.

如果放弃相关的研发工作，相关资产将被注销，我们将在综合经营报表和全面亏损中计入非现金减值损失。对于那些实现商业化的产品，知识产权研发资产将在其预计使用寿命内摊销。

产品收入

我们根据ASC 606的五步模型记录收入，与客户签订合同的收入。到目前为止，我们还没有从候选产品中获得任何产品收入。

里程碑式的收入

关于与molgram ostime有关的许可协议，其中包括被许可方向我们支付的某些里程碑付款，我们确定履行义务，确定交易价格，将合同交易价格分配给履行义务，并在履行履行义务时(或作为履行义务)确认收入。我们确定许可协议中包含的履行义务，并评估哪些履行义务是不同的。

里程碑付款是一种可变对价形式，因为付款取决于实质性事件的完成情况。当我们在可变对价限制下确定未来期间确认的累计收入很可能不会出现重大逆转时，估计里程碑付款并将其计入交易价格。然后，交易价格按相对独立的销售价格分配给每一项履约义务，为此，我们将收入确认为或当合同下的履约义务得到履行时。于其后各报告期结束时，吾等会重新评估达致该等里程碑及任何相关限制的可能性，并于有需要时调整整体交易价格的估计。

基于股份的薪酬费用

我们根据奖励的估计授予日期公允价值确认授予员工的股票奖励的成本。赔偿金的价值在必要的服务期内按比例确认为费用。我们确认在归属期内以直线方式在几年内授予的奖励的补偿成本。没收在发生时予以确认，这可能会导致在随后的期间内随着没收的发生而冲销补偿费用。此外，我们根据ASC主题718说明对基于股票的奖励的任何修改，薪酬--股票薪酬.

我们使用布莱克-斯科尔斯-默顿期权定价模型(“布莱克-斯科尔斯模型”)来估计授予股票期权的公允价值。在根据布莱克-斯科尔斯模型确定股票期权奖励的授予日期公允价值时，我们必须做出一些假设，包括奖励的期限、普通股价格在奖励期限内的波动性以及无风险利率。这些或其他假设的变化可能会对我们确认的薪酬支出产生实质性影响。

所得税

我们采用资产负债法来核算所得税。根据这一方法，递延税项资产和负债根据资产和负债的账面金额和计税基准之间的暂时性差异而产生的预期未来税项后果进行确认。递延税项资产及负债以制定税率计量，预期适用于预计收回或结算该等暂时性差额的年度的应税收入。税率变动对递延税项资产和负债的影响将在包括颁布日期在内的期间确认。对递延税项资产建立估值准备，以将其账面价值降低至更有可能实现的金额。

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财务运营概述

研究和开发费用

我们确认研究和开发费用是按实际发生的金额计算的。这些费用主要包括以下几项：

从历史上看，我们运营费用的最大组成部分一直是我们对研发活动的投资。下表按候选产品显示了截至2021年12月31日和2020年12月31日的研发费用：

我们预计，随着我们将我们的莫格拉蒂姆候选产品推进到临床试验并通过临床试验并寻求监管批准，未来的研究和开发费用仍将大幅增加，这将需要大幅增加对监管支持、合同制造和库存积累相关成本的投资。

进行必要的临床试验以获得监管批准的过程既昂贵又耗时。我们可能永远不会成功地及时开发和获得监管部门对我们的候选产品的批准。我们候选产品的成功概率可能受到许多因素的影响，包括临床数据、竞争、知识产权、制造能力和商业可行性。因此，我们无法准确确定我们的开发项目的持续时间和完成成本，也无法确定我们何时以及在多大程度上将从Molgram ostime的商业化和销售中获得收入。

一般和行政费用

一般及行政(“G&A”)开支主要包括行政、财务及会计、法律及投资者关系方面人员的薪金、福利及相关费用，以及会计、法律、投资者关系、业务发展、人力资源及资讯科技服务的专业及顾问费。其他并购费用包括设施租赁和保险费用。

其他收入(费用)，净额

其他收入(费用)包括与资本化债务发行成本相关的摊销费用，以及我们与硅谷银行修订后的贷款协议下的债务贴现。利息支出通常是扣除利息收入后的净额，利息收入包括从现金、现金等价物和短期投资余额中赚取的利息。其他收入(费用)还包括外币交易的未实现和已实现净损益、未被指定为套期保值的外汇衍生品、部分外国子公司产生的可退还的税收抵免、采用公允价值会计的证券以及任何其他非营业损益。

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业务成果--截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比较

里程碑式的收入

我们在截至年底的年度内确认收入为30万美元。2020年12月31日与先前实现并根据许可协议于2018年10月收到里程碑式付款有关。许可协议于2020年第三季度终止，导致所有履约义务均已履行，从而导致收入确认。于截至本年度止年度内并无录得该等收入。2021年12月31日.

研究与开发

在截至2021年12月31日的一年中，研发费用减少了600万美元，降幅为17.3%，从截至2020年12月31日的3500万美元降至2900万美元。减少主要是由于于2020年3月收购环丙沙星吸入性脂质体候选产品(“许可产品”)的采购成本为540万美元，以及与我们的万古霉素研究结束相关的CMC和临床运营活动减少690万美元。这部分被与治疗与黑斑羚-2试验启动和进展有关的急性胰腺炎的治疗费用增加的640万美元所抵消。

一般和行政

在截至2021年12月31日的一年中，一般和行政费用减少了190万美元，或13.4%，从截至2020年12月31日的1,430万美元降至1,240万美元。减少的主要原因是，在截至2020年12月31日的一年中，确认了80万美元的非现金股票薪酬的一次性非经常性费用，以及支付给前执行管理层成员的约150万美元的已支付和应计遣散费。

其他费用，净额

在截至2021年12月31日的一年中，其他费用净额增加了120万美元，从截至2020年12月31日的一年的30万美元增加到150万美元。这一变化主要与投资收入减少约80万美元有关，这笔收入计入利息支出，净额本年度报告综合经营报表中的分项。这一下降主要是由于利率下降。另外，外币汇兑(亏损)收益由于外币汇率变化，减少了30万美元的亏损。

流动性与资本资源

流动资金来源

截至2021年12月31日，我们拥有3400万美元的现金，1.272亿美元的短期投资，以及3.005亿美元的累计赤字。自成立以来至2021年12月31日，我们的业务主要来自约3.929亿美元的现金净收益，主要来自公开发行普通股、私募和债务融资。

我们已经并打算将这些发行所得款项净额用于营运资金和一般企业用途，包括但不限于为我们的候选产品提供临床开发和寻求监管批准的资金，以及一般和行政费用。鉴于新冠肺炎全球疫情带来的不确定性，我们将继续监控我们的流动性和资本金要求。

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债务工具

如中所述附注7.债务安排在本年度报告的综合财务报表附注中，我们与硅谷银行在截至2017年12月31日的年度内签订了一项贷款和担保协议，该协议于2021年3月进行了第四次修订，根据该协议，我们总共提取了2500万美元。

普通股销售协议

温赖特销售协议

2017年4月28日，公司与温赖特有限公司(“温赖特”)作为销售代理订立普通股销售协议，该协议经2018年6月29日普通股销售协议(“温赖特销售协议”)第1号修正案修订，根据该协议，公司可不时透过温赖特发售萨瓦拉普通股，每股面值0.001美元，总发行价不超过6,000,000美元，以及于修订前售出的2,300,000美元股份。

2021年7月2日，该公司向Wainwright发出书面通知，宣布终止2021年7月12日生效的Wainwright销售协议。

Evercore销售协议

于2021年7月6日，本公司与作为销售代理的Evercore Group L.L.C.(“Evercore”)订立普通股销售协议(“销售协议”)，据此，本公司可不时透过Evercore发售及出售萨瓦拉每股面值0.001美元的普通股(“股份”)，总发行价不超过6,000,000美元。本协议于2021年7月16日(“新登记声明”)生效，自公司于2021年7月6日提交美国证券交易委员会的S-3表格搁置登记协议被美国证券交易委员会宣布生效之日起生效。这些股份将根据新注册声明进行发售和出售。在销售协议条款及条件的规限下，Evercore将根据本公司的指示，不时作出商业上合理的努力出售股份。公司已向Evercore提供惯常的赔偿权利，Evercore将有权获得相当于每股出售总收益3%的固定佣金率的佣金。根据《销售协议》出售股份(如果有的话)的交易可被视为按照修订后的《1933年证券法》第415条的规定在市场上进行。本公司并无义务出售任何股份，并可随时根据销售协议暂停销售或终止销售协议。

在.期间截至2021年12月31日的年度，我们并无根据Wainwright销售协议或Evercore销售协议出售任何普通股股份。在.期间截至2020年12月31日的年度，根据Wainwright销售协议，我们出售了942,825股普通股，净收益约为230万美元。

最近的公开募股

2021年3月11日，我们完成了普通股和预融资权证的公开发行，扣除承销折扣、佣金和发售费用后，我们的总收益约为1.3亿美元，净收益约为1.222亿美元，见附注10.股东权益在本年度报告所载综合财务报表附注中。自2017年以来，我们已完成四次公开发行，扣除承销折扣和佣金以及发行费用后，净收益合计约2.576亿美元。

现金流

下表汇总了所示期间的现金流：

经营活动的现金流

截至2021年12月31日的年度，经营活动中使用的现金为4,010万美元，其中包括净亏损4,300万美元，减少180万美元应付帐款和应计费用和其他流动负债主要与2020年内我们的非APAP试验的逐步结束或完成有关，以及预付费和

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其他流动资产与我们的Impala-2试验的预付费研发成本相关。约580万美元的非现金费用(主要包括折旧和摊销，包括使用权资产、短期投资溢价摊销、债务发行费用摊销和基于股票的补偿)部分抵消了这一数额。

截至2020年12月31日的年度，经营活动中使用的现金为3980万美元，包括4960万美元的净亏损，但被(1)非现金、基于股票的薪酬支出510万美元和(2)与摊销和折旧相关的其他非现金费用70万美元部分抵消。此外，净亏损还受到2020年第一季度Apulmiq与资产收购相关的540万美元收购的正在进行的研究和开发的注销的影响。为收购支付的现金反映在截至2020年12月31日的年度投资活动的现金流中。

投资活动产生的现金流

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，投资活动使用或提供的现金主要是短期投资净出售和到期日的结果。此外，我们在2020年第一季度支付了320万美元与收购Apulmiq相关的费用。

融资活动产生的现金流

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金为1.208亿美元，主要与公开发行普通股和预筹资权证的净收益1.222亿美元以及行使认股权证的净收益250万美元有关。这部分被支付390万美元回购未偿还认股权证所抵销，详情见附注10.股东权益在本年度报告所载综合财务报表附注中。

截至2020年12月31日止年度，融资活动提供的现金为370万美元，主要涉及根据销售协议以“按市价发售”方式出售我们的普通股所得款项净额230万美元，以及与行使于2019年12月在我们普通股的私募发售中发行的若干里程碑认股权证有关的所得款项净额180万美元。这些收益部分被与2020年1月我们与硅谷银行的债务安排第三次修订后的期末费用相关的50万美元所抵消。

未来的资金需求

我们没有从产品销售中获得任何收入。我们不知道何时或是否会从产品销售中获得任何收入。除非我们获得监管部门的批准并将我们的候选产品商业化，否则我们预计不会从产品销售中获得任何收入。与此同时，我们预计与我们正在进行的开发和制造活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续对我们的候选产品进行研究、开发、制造和临床试验并寻求监管机构批准的时候。此外，在获得监管机构对我们的候选产品的批准后，我们预计我们可能需要与我们的持续运营相关的额外资金。

截至2021年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和短期投资1.612亿美元。尽管我们有足够的资金为我们计划的活动提供资金，包括附注11.承诺--制造业和其他在本年度报告的综合财务报表中，我们可能需要筹集额外的资本，以进一步为我们的候选产品的开发提供资金，并寻求监管部门的批准，并开始将任何批准的产品商业化。我们未来资金需求的数额和时间将取决于许多因素，包括我们临床开发工作的速度和结果。如果不能在需要时以有利的条件或根本不能筹集资金，将对我们的财务状况和我们开发候选产品的能力产生负面影响。

尽管我们的资本充足，但在我们能够产生足够的产品收入来满足我们的现金需求之前，我们可能主要通过发行额外的股权证券，并可能通过借款、赠款和与合作伙伴公司的战略联盟来满足未来的现金需求。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力，或者授予我们本来更愿意自己开发和营销的第三方开发和营销候选产品的权利。

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制造和其他承诺及或有事项

我们需要缴纳各种制造专利使用费和付款，以及与Molgram ostime有关的其他承诺。

有关或有里程碑付款和承付款的摘要，请参阅附注11.承诺--制造业和其他，本年度报告中的合并财务报表。

其他合同

我们在正常的业务过程中与各种第三方签订了研究研究、临床试验、测试和其他服务的合同。这些合同一般规定在通知后终止，因此我们认为我们在这些协议下不可撤销的义务不是实质性的。

近期会计公告

看见附注2.主要会计政策摘要--最近的会计公告本年度报告里程碑中的综合财务报表，以讨论最近的会计声明及其对我们的影响(如果有的话)。

第7A项。量化与高质关于市场风险的披露。

我们有与现金、现金等价物和短期投资证券相关的市场风险敞口。这类赚取利息的工具带有一定程度的利率风险；然而，我们并没有或预计会因为利率的变化而面临重大风险。假设利率在上述任何期间发生1%的变动，不会对我们经审计的综合财务报表产生实质性影响。此外，我们的投资证券是以美元计价和支付的固定收益工具，期限短，通常不到12个月，通常至少由三家国家公认的统计评级机构中的两家给予“A”的信用评级，特别是穆迪、标准普尔或惠誉。因此，我们不认为我们的现金、现金等价物和短期投资证券有重大违约或流动性不足的风险。

我们在丹麦有持续的业务，并以当地货币(丹麦克朗)或欧元向供应商付款。我们寻求通过使用衍生工具和不被指定为对冲工具的短期外币远期外汇合约来限制外币波动的影响。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，我们没有确认任何重大的汇率损失。2021年12月31日，克朗对美元或欧元对美元汇率的10%的变化不会对我们的运营业绩或财务状况产生实质性影响。

由于我们与硅谷银行的贷款协议经过修订，我们也有利率敞口。截至2021年12月31日，有担保定期贷款的未偿还本金总额为2,500万美元。这笔贷款的利息为《华尔街日报》报道的最优惠利率，外加3.00%的利差。因此，最优惠利率的变化可能会影响我们与有担保定期贷款相关的利息支出。如果利率与2021年12月31日的利率相比发生10%的变化，这一变化不会对我们投资组合的价值或我们与未偿还借款金额有关的利息支出义务产生实质性影响。

通货膨胀通常通过增加劳动力成本和临床试验成本来影响我们。我们不认为通货膨胀对我们在本报告所述期间的经营结果有实质性影响。

项目8.财务报表S和补充数据。

本项目所需的合并财务报表和补充财务资料与本报告一并提交，如项目15所述。

项目9.与Accou的变更和分歧会计与财务信息披露专业。

没有。

第9A项。控制和程序。

信息披露控制和程序的评估

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的监督和参与下，根据《交易法》第13a-15(B)条的规定和要求，评估了截至2021年12月31日我们的披露控制程序的有效性。基于这一评估，我们的首席执行官和首席执行官

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财务总监的结论是，截至2021年12月31日，我们的披露控制和程序，如交易法下规则13a-15(E)所定义的，是有效的，旨在确保(I)我们根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，(Ii)信息被积累并传达给管理层，包括首席执行官和首席财务官，以便及时做出有关所需披露的决定。

管理层关于财务报告内部控制的报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在《交易法》规则13a-15(F)中有定义。在管理层(包括行政总裁及财务总监)的监督和参与下，我们根据年内的架构，评估财务报告内部控制的成效。内部控制--综合框架(2013)由特雷德韦委员会赞助组织委员会(“COSO”)发布。作为评估的结果，管理层得出结论，根据2021年12月31日的标准，我们对财务报告的内部控制是有效的内部控制--综合框架(2013)由COSO发布。

作为一家规模较小的报告公司，我们不需要对截至2021年12月31日的财务报告内部控制有效性进行审计。

财务报告内部控制的变化

在截至2021年12月31日的Savara季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化对我们的财务报告内部控制没有重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

项目9B。其他信息。

不适用。

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第三部分

根据表格10-K的一般指示G(3)，本报告中遗漏了本报告第III部分所要求的某些信息，因为我们将根据第14A条为本报告所涵盖的会计年度结束后的120天内提交2021年股东年会的最终委托书(“委托书”)，本报告第III部分所要求的委托书中包含的信息通过引用并入本文。

项目10.董事、高管职务ICERS和公司治理。

道德守则

我们已经通过了适用于我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或执行类似职能的人员以及我们所有其他高级管理人员、董事和员工的道德准则。此道德规范是我们商业行为和道德规范的一部分，可在我们的公司网站www.avarapharma.com上找到。我们打算在修订或豁免后的四个工作日内，披露未来对我们的道德准则某些条款的修订或豁免，这些条款适用于我们的主要高管、首席财务官、首席会计官或在我们的公司网站上执行类似职能的人员。

本项目要求的其他信息将在委托书中列出，并以参考方式并入本报告。

项目11.行政人员E补偿。

本项目所要求的信息将在委托书中列出，并以参考方式并入本报告。

项目12.某些受益者的担保所有权员工和管理层及相关股东事宜。

本项目所要求的信息将在委托书中列出，并以参考方式并入本报告。

项目13.某些关系和相关交易，以及董事独立。

本项目所要求的信息将在委托书中列出，并以参考方式并入本报告。

第14项.本金账户TING费用和服务。

本项目所要求的信息将在委托书中列出，并以参考方式并入本报告。

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第四部分

项目15.展品、资金ALI对帐表。

(a) 已存档的文件。以下文件作为本报告的一部分提交：

(一)财务报表。以下是RSM US LLP的报告和财务报表：

(2)财务报表附表。见下文(C)小节。

(3)展品。见下文(B)小节。

(b) 展品。与本报告一起提交或提供的展品列在紧跟在本报告签名页之后的展品索引上，该展品索引通过引用并入本文。

(c) 财务报表明细表。所有附表都被省略，因为它们不适用，或所需资料列于财务报表或附注中。

项目16.表格10-K摘要。

不适用。

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展品索引

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登录解决方案

根据经修订的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的下列签署人代表其签署本报告.

的权力律师

兹确认以下签署人构成并指定Matthew Pauls和Dave Lowrance分别担任其事实代理人，以任何及所有身份代表其签署任何及所有修正案，并将其连同证物及其他相关文件提交美国证券交易委员会，在此批准及确认我们的签名，如同我们的上述代理人可能签署的对上述报告的任何及所有修正案一样。

根据修订后的1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下注册人以登记人的身份在指定日期签署。

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合并财务报表索引

F-1

《独立注册会计师报告》艾瑞德会计师事务所

致萨瓦拉公司的股东和董事会。

对财务报表的几点看法

我们审计了Savara Inc.及其子公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合并资产负债表，截至该年度的相关综合经营表和全面亏损、股东权益变化和现金流量，以及合并财务报表(统称为财务报表)的相关附注。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至那时止年度的经营成果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。



我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。



我们的审计包括执行程序以评估财务报表重大错报的风险，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
 

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期综合财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

应计研究和开发成本

如合并财务报表附注2所述，公司记录研究和开发活动的费用，包括非临床研究，以及临床试验和制造开发的第三方合同服务。第三方进行的临床试验和合同制造活动的费用是根据与各自的合同研究组织(“CRO”)或合同制造组织(“CMO”)和其他第三方供应商完成的工作估计数计算的。虽然费用是以签署的协议为基础的，但确定费用的复杂性源于包含多个里程碑的协议，这些协议需要管理层与外部各方仔细分析，以根据基准取得的进展来确定期间费用和潜在的合同里程碑费用，这些基准包括但不限于纳入的患者、提供的服务和购买的设备。
 

2021年，该公司产生了2900万美元的研发费用。公司为已发生但尚未开具发票的费用记录了160万美元的应计负债，以及#年的预付费用190万美元。

F-2

支付给供应商的款项超过了所发生的成本。

鉴于应计研究和开发成本在会计上的重大判断和估计，我们已确定这一领域是一个关键的审计事项。
 

我们与公司应计研发成本相关的审计程序包括以下内容：

/s/ RSM US LLP

自2019年以来，我们一直担任本公司的审计师。

德克萨斯州奥斯汀

March 30, 2022

F-3

Savara Inc.及其子公司

巩固的基础喷枪床单

(以千为单位，不包括每股和每股金额)