第二修正案
发送到
协作和许可协议
之间
莱尔免疫公司。
和
葛兰素史克知识产权(第五号)有限公司[*]

合作与许可协议的这项第二修正案(“第二修正案”)的生效日期为2021年12月16日(“第二修正案生效日期”)，由总部位于美国加利福尼亚州南旧金山哈斯金斯路201号的莱尔免疫公司(“莱尔”)和葛兰素史克知识产权(第5号)有限公司(一家在英格兰和威尔士注册的公司(注册号11959399)，注册地址为英国TW8 9Gs，布伦特福德大西路980号)之间生效。莱尔和葛兰素史克有时在本文中单独称为“当事人”，并统称为“当事人”)。

背景

鉴于双方于2019年5月23日签订了管理人类治疗产品研究、开发和商业化的特定合作和许可协议(“合作协议”)，并于2020年6月25日修订(“第一修正案”)(统称为“协议”)；

鉴于，莱尔和葛兰素史克希望修改关于Gen-R组件开发计划(定义如下)的协议；

鉴于，莱尔和葛兰素史克希望修改《协议》，增加规范双方在EPi-R和Epi-R NY-ESO计划(各自定义如下)方面的权利和义务的条款，包括本协议目前未涉及的EPi-R和Epi-R NY-ESO计划特有的事项；以及

鉴于，葛兰素史克和莱尔希望根据第17.1条修改本协议，以实现上述规定。

因此，现在，考虑到本协定中规定的相互契约，并出于其他良好和有价值的对价--在此确认这些对价的收据和充分性--双方特此同意如下：

1.未经本第二修正案修改的本协定的所有条款和条件应继续按照其条款充分有效和有效。本协议中未另行定义的所有大写术语应具有与本协议相同的定义。

2.第1.92节“高级行政人员”。现删除第1.92节“高级管理人员”，并将其全部替换为：

“1.92”高级管理人员“指的是，就葛兰素史克而言，[*]，在莱尔的案例中，[*].”

3.1.108条附加定义。1.108节附加定义在此重新编号为1.126节附加定义。

4.第1条的定义。现修改第1条定义，增加下列定义：

“1.108 “Epi-R” means [*]”

1.109“EPI-R组件开发计划”是指莱尔组件开发计划，根据该计划，莱尔正在将EPI-R与Letcel NY-ESO产品整合，并与葛兰素史克合作，使GSK能够在EPI-R NY-ESO第一阶段完成后开发EPi-R NY-ESO产品。

“1.110    [*]

1.111“EPI-R NY-ESO第一阶段临床试验”是指由JSC同意并由葛兰素史克进行的EPI-R NY-ESO产品的第一阶段临床试验。

1.112“EPI-R NY-ESO第一阶段完成”是指葛兰素史克从JSC同意的EPI-R NY-ESO产品推荐第二阶段剂量的可评估患者的数量中收到清洁的安全性和有效性数据，其中此类安全性和有效性数据在方案中或JSC要收集的情况下确定，直至并包括[*]至少是这样。就本定义而言，“已清理”是指已对数据进行监控和查询，并已将查询解决到GSK可接受的水平。

“1.113”EPI-R NY-ESO产品“是指一种T细胞疗法，该T细胞疗法被设计为使用潜在NY-ESO产品的载体来表达NY-ESO TCR和[*] Epi- R.”

1.114“EPI-R NY-ESO计划”是指符合以下条件的TCR计划[*]包括(A)Epi-R组件开发计划和(B)用于开发任何NY-ESO Epi-R TCR产品的GSK开发计划(此类GSK开发计划在本文中称为“Epi-R GSK开发计划”)。

“1.115”Gen-R“指的是一种抗疲劳成分，[*]

1.116“Gen-R开发计划”是指在GSK于以下日期交付其期权行使通知后，截至第二修正案生效日期正在进行的Gen-R NY-ESO产品的Gen-R开发计划[*].”

“1.117”Gen-R NY-ESO产品“是指一种T细胞疗法，旨在表达包括Gen-R的NY-ESO TCR。”

1.118“葛兰素史克许可专利”是指由莱尔根据合作计划向葛兰素史克提供的、制造、使用、销售、要约销售、进口或以其他方式开发用于任何目的的抗衰竭组件所必需的专利。

1.119“联合专利”是指要求共同发明的任何专利。

1.120“联合技术”是指联合发明和联合专利。

1.121“NY-ESO成分产品”是指任何为表达NY-ESO TCR而设计的T细胞疗法，该T细胞疗法包括或同时使用EPI-R或GEN-R，或根据本协议从莱尔获得许可的任何其他抗衰竭成分，由葛兰素史克根据本协议下的葛兰素史克开发计划开发或商业化，无论特定T细胞疗法是否为相应莱尔开发计划的主题。

“1.122”NY-ESO EPI-R TCR产品“指的是一种T细胞疗法，其目的是表达NY-ESO TCR并经EPI-R处理，包括与潜在NY-ESO产品的任何载体一起设计的T细胞。”

1.123“第一阶段临床试验”是指在美国满足21 C.F.R.312.21(A)的要求或在美国以外的司法管辖区满足相应规定的临床试验。

“1.124”EPI-R敏感信息“是指[*]”

1.125“潜在的NY-ESO产品”是指针对NY-ESO初始协作目标而设计的下列T细胞疗法中的任何一种或全部：(A)设计为表达NY-ESO TCR的T细胞疗法，其具有与GSK3377794相同的TCR结构(也称为“LETE-CEL”)和/或(B)设计为表达NY-ESO TCR的T细胞疗法，其TCR结构用于[*]和/或(C)Gen-R NY-ESO产品。

5.1.126节附加定义。现将以下内容附加到第1.126节附加定义的末尾：

6.第2.1(C)条司法人员叙用委员会的角色。现修改第2.1(C)节，在该节末尾增加以下内容：

“除了第2.1(C)(I)至(Viii)节规定的JSC的职责外，JSC还负责(本身或通过授权给其设立的小组委员会或工作组)与EPI-R NY-ESO计划有关的下列活动：(A)符合第4.4(A)节的规定；[*]对于Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验，[*]，及(B)如适用，确保及时就[*].

7.新订的第2.1(F)条附加委员会。现将以下第2.1(F)节追加到第2.1节的末尾：

“2.1(F)增设委员会。JSC可不时设立小组委员会或工作组，以监督本协定项下的特定项目或活动，此类小组委员会或工作组应由JSC批准组成并承担责任；但在任何情况下，此类小组委员会或工作组无权更改或修改本协定的条款和条件。

8.新的3.1(A)(Vi)节交付EPi-R备选方案交付成果。现将以下3.1(A)(Vi)节追加到3.1(A)节的末尾：

“3.1(A)(6)交付EPI-R备选方案可交付成果。尽管有第3.1(A)(V)节的规定，但在[*]EPI-R NY-ESO第一阶段完成后，莱尔应向GSK提供EPI-R的详细说明，但不包括敏感的EPI-R信息(“EPI-R选项可交付内容”)。为了清楚起见，除了提供Epi-R选项交付件外，还提供了

第3.1(C)节和第3.1(D)节中描述的第6.5节和[*]，除非双方另有约定，否则莱尔不负责为Epi-R GSK开发计划提供进一步的支持，[*]向葛兰素史克持续供应抗疲劳成分或化合物，或为Epi-R GSK开发计划提供其他持续支持。“

9.第3.1(B)(Iv)条选择权触发行使。现将以下3.1(B)(Iv)节追加到3.1(B)节的末尾：

“(4)EPI-R NY-ESO期权触发和行使。尽管有3.1(B)(I)节的规定，但从EPI-R NY-ESO第一阶段完成后的任何时间开始，GSK应拥有获得7.1(A)节为EPI-R提供的许可证的独家选择权，以用作任何NY-ESO EPI-R TCR产品的一部分(“EPi-R NY-ESO选项”)。为行使该EPI-R NY-ESO期权(“EPI-R NY-ESO期权行使”)，GSK应在任何时间结束时向莱尔提供书面通知，说明该EPI-R NY-ESO期权行使(通知日期应为该行使的生效日期，除非推迟到根据第17.16(B)条规定的高铁批准日期(如果适用))[*]在EPI-R NY-ESO第一阶段完成并由莱尔向GSK交付Epi-R选项交付成果后(“Epi-R NY-ESO行使期”)；但是，在GSK行使Epi-R NY-ESO选项之前，在EPi-R NY-ESO行使期内，莱尔应(X)使用商业上合理的努力向GSK披露，或通过授予GSK指定的个人访问虚拟数据室的权限，向GSK提供下列计划尽职调查信息：[*]在GSK提出要求和(Y)GSK合理要求后，向GSK提供必要或合理有用的合理咨询和协助，以便GSK了解EPi-R并在该时间表上进行尽职调查，以使GSK能够就Epi-R NY-ESO选项做出知情决定。

10.新的3.4.1节负责实施EPI-R NY-ESO组件开发计划的费用。以下第3.4.1节附于第3.4节的末尾：

“3.4.1负责实施EPI-R NY-ESO组件开发计划的费用。尽管有上文第3.4节的规定，关于EPI-R NY-ESO组件开发计划，GSK和Lyell各自负责各自在其职责范围内开展活动的成本，包括第4.1节和第4.4节所述的费用；然而，尽管有上述规定，Lyell仍将按照第6.2(C)节所述的载体制造协议中规定的条款，向GSK偿还制造和供应Lete-cel NY-ESO产品的GMP载体的费用。

11.第3.5节的更新和讨论。第3.5节现重新编号为第3.5(A)节，并增加新的第3.5(B)节如下：

“(B)(I)在不限制第3.5(A)条的情况下，葛兰素史克应通过商定的机制(如司法人员叙用委员会设立的小组委员会或工作组的会议)向莱尔提供：

葛兰素史克发展计划的最新情况，包括[*]或预期的时间、概要或概述[*]来自正在进行的适用产品的临床试验。葛兰素史克应提供上述信息[*]，除非另有约定。

(Ii)如果葛兰素史克在产品的临床试验期间发现安全发现或观察到可合理归因于包含适用的抗衰竭成分的严重不良事件(SAE)，则GSK应在考虑到事件的严重性的情况下，尽快通知莱尔，并提供合理足够的信息，使莱尔了解该SAE或安全发现的性质和原因。同样，在莱尔临床试验期间，如果GSK开发计划的主题是含有抗衰竭成分的候选产品，Lyell意识到安全发现或观察到可能合理地归因于纳入该抗衰竭成分的严重不良事件(SAE)，则考虑到事件的严重性，Lyell应尽快通知GSK，并提供合理足够的信息，使GSK能够了解该SAE或安全发现的性质和原因。

(Iii)在不限制4.1(B)和4.1(E)节的情况下，关于GSK开发计划，莱尔有权[*](或经各方同意并经FDA允许的其他数字)[*](除非葛兰素史克事先同意允许莱尔的代表参加)葛兰素史克与FDA的会议(亲自或通过电话会议)中具体涉及适用的抗衰竭成分的部分；如果在EPI-R NY-ESO计划中，莱尔在EPI-R NY-ESO选项行使后为GSK生产任何NY-ESO EPI-R TCR产品，莱尔有权[*][*](包括中央军委代表)出席此类会议。此外，葛兰素史克将尽合理努力与莱尔公司分享与FDA具体有关的材料通信或通信，并将合理考虑莱尔公司关于该通信或通信中特定于抗耗竭组件的要素的意见。“

12.新订的第3.11节资料和资料的交付和共享。现将以下第3.11节附加到第3条的末尾：

“3.11信息和材料的交付和共享。

(A)在EPI-R NY-ESO产品的IND申请和Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验开始之前，由Lyell提供。在第二修正案生效日期后，莱尔和葛兰素史克应立即协调莱尔向葛兰素史克披露和转让与Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验的规划和决策相关的莱尔专有技术(以之前未披露和转让的程度为限)，该临床试验包括以下内容(但特别排除敏感的Epi-R信息)：

(I)与NY-ESO产品相关的Epi-R的体外和体内研究的所有数据和结果；

(Ii)支持葛兰素史克进行Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验的信息(包括数据和结果分析)，例如生物标记物活动的化验信息或程序；

(Iii)关于Epi-R和Bothell设施的信息，视需要帮助促进GSK规划以及在Epi-R NY-ESO选项实施后与NY-ESO EPI-R TCR产品的制造和供应相关的风险缓解；以及

(4)支持对Bothell设施进行检查和质量审计的信息，包括设施信息、设备规格和工艺信息。

(B)在Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验开始之前由葛兰素史克提供。在第二修正案生效日期后，莱尔和葛兰素史克应立即协调GSK向莱尔披露和转让(以前未披露和转让的)与莱尔在EPI-R组件开发计划下的监管和制造义务的规划和准备相关的GSK专有技术，莱尔应被允许仅在EPI-R组件开发计划要求的时间内为履行此类义务的目的使用该GSK专有技术。

13.新的第3.12节EPI-R的使用。现将以下第3.12节附加到第3条的末尾：

“3.12使用Epi-R。自第二修正案生效之日起至EPI-R NY-ESO期权行使之日止，除非莱尔另有书面同意，否则GSK可仅按以下方式使用莱尔根据第3.11节提供的莱尔专有技术：

(A)与FDA进行规划和沟通，编制管理材料和管理文件，以支持Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验的规划和实施，包括与临床站点和供应商的协调和沟通；

(B)对于第3.11节所述的任何活动，

(C)了解Epi-R NY-ESO产品(包括Epi-R和潜在的NY-ESO产品)的临床益处；以及

(D)对与Bothell工厂的Lyell制造有关的风险和缓解措施进行内部评估和沟通，并[*]以及实施EPI-R NY-ESO选项后未来生产和供应EPI-R TCR产品的其他计划[*].”

14.新的4.1(E)节EPI-R NY-ESO计划的监管事项。现将以下第4.1(E)节附加到第4.1节的末尾：

“(E)EPI-R NY-ESO方案的管理事项。尽管有第4.1(B)节的规定：

(I)对于Epi-R组件开发计划，Lyell将负责准备并向FDA提交Epi-R NY-ESO产品的IND。此外，葛兰素史克将负责制定EPI-R NY-ESO第一阶段临床试验的方案并提交给监管机构，特别是针对NY-ESO靶向T细胞疗法的“主方案”的修正案(“NY-ESO FTIH主方案”)，双方将根据需要交叉参考另一方提交的IND文件(包括NY-ESO FTIH主方案)。这些责任的图解见表1；在司法人员叙用委员会监督下设立的小组委员会或工作组可就如何执行这些责任的更多细节达成一致。每一缔约方都将拥有EPI-R NY-ESO产品的所有监管材料(如果适用)，由该缔约方根据本4.1(E)(I)节编制和提交，并且所有此类监管材料应以该缔约方(或其关联方或受让方，视情况适用)的名义提交。在本4.1(E)(I)节的其余部分的约束下，每一方应对其在本协议项下的责任拥有最终决定权。每一方应就其在第4.1(E)节项下的责任合理地与另一方合作，并在以前未规定的范围内，向另一方提供为在领土的现场准备或支持EPI-R NY-ESO产品的任何IND、协议或其他监管材料以及与任何监管机构就EPI-R NY-ESO产品的开发或监管批准进行互动所合理需要的所有信息，包括(A)GSK对莱尔将提交的EPI-R NY-ESO产品的IND的审查和评论, (B)莱尔对NY-ESO FTIH主协议中与Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验相关的部分进行审查和评论，(C)每一方分享与FDA或其他监管机构就上述任何一项进行的任何沟通，以及(D)最多[*]每一缔约方的代表参加电话会议或与适用的监管当局举行面对面会议。

(Ii)为免生疑问，在行使Epi-R NY-ESO期权后，葛兰素史克对NY-ESO Epi-R TCR产品的监管事宜拥有独家责任和决策权。在4.1(E)(I)节的约束下，GSK应独自负责为区域内现场的NY-ESO EPI-R TCR产品准备和提交所有监管材料，包括准备、提交和保存所有IND(包括莱尔在分配给GSK后提交的4.1(E)(I)节所述的EPI-R NY-ESO产品的IND)、BLAS和MAAS。葛兰素史克应通过JSC，或在JSC已被解散的情况下，通过本协议规定的定期报告义务，合理地向Lyell通报其(及其附属公司)与监管当局关于监管材料的互动，只要此类互动合理地与NY-ESO Epi-R TCR产品有关。莱尔应合理地与GSK合作，并在先前未提供的范围内，向GSK提供由莱尔控制的所有与EPI-R和莱尔的EPI-R NY-ESO第一阶段临床试验的制造活动相关的信息，在每种情况下，根据GSK的合理要求，为区域内现场的NY-ESO EPI-R TCR产品准备或支持任何监管材料，以及与任何监管机构就NY-ESO EPI-R TCR产品和EPI-R GSK开发计划的开发或监管批准进行互动。

尽管如此，莱尔向GSK提供EPI-R敏感信息的义务仅限于适用法律要求GSK履行其对相关NY-ESO EPI-R TCR产品的开发、制造或商业化责任的情况，或者适用法律或政府当局要求访问敏感EPI-R信息的情况；前提是莱尔有权直接向相关政府当局提供任何此类EPI-R敏感信息(包括提供监管材料)。葛兰素史克将仅在适用法律或政府当局要求的范围内，或在履行本协议规定的开发、制造或商业化责任所需的范围内使用此类信息，并仅允许为此目的需要了解情况的员工访问这些信息。GSK将拥有GSK根据第4.1(E)(Ii)条准备和提交的NY-ESO Epi-R TCR产品的所有监管材料，所有此类监管材料应以GSK(或其关联方或受让方，视情况适用)的名义提交。为清楚起见，第4.1(E)节中的任何内容均不得被视为将Lyell提供的任何信息的所有权转让给GSK以用于准备和提交此类监管材料，或更改或修改根据本条款授予的许可的范围。

(Iii)在本协议的条款和条件的约束下，每一方(代表其自身及其关联方和分被许可方)特此授予另一方对另一方根据第4.1(E)(I)或4.1(E)(Ii)节控制的任何此类监管材料和监管批准的非独家参照权(包括进一步授予该一方的任何关联方、被许可方或第三方分销商的参照权)，但仅限于(X)该等管制材料和管制批准与Epi-R有关，以及(Y)该参考权对于(A)Lyell获得或维持对含有Epi-R的产品的管制批准以及仅出于准备、取得和维持该管制批准以及以其他方式开发、制造和商业化该产品或(B)GSK取得或维持对NY-ESO Epi-R TCR产品的管制批准是必需的或合理有用的。为免生疑问，上述参考权利不得解释为GSK有义务向Lyell、其联属公司、被许可人或第三方分销商提供GSK根据NY-ESO Epi-R TCR产品的GSK计划开发的任何信息。

15.新订的第4.4条。EPI-R NY-ESO计划的临床协调。特此在第4条末尾增加以下4.4节：

“4.4 EPI-R NY-ESO方案的协调和实施。

(A)临床发展计划和协调。莱尔和葛兰素史克将合作设计Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验，该试验将由GSK根据NY-ESO FTIH主协议(“临床计划”)进行。临床计划将包括适当的[*]旨在衡量和了解Lete-cel基础NY-ESO产品和Epi-R NY-ESO产品之间的差异，以及实现充分和及时注册的计划。为清楚起见，除所述事项外

在第4.4(A)节中，如果双方不能就临床计划达成一致，GSK将拥有第2.1(D)节规定的升级到JSC和高级管理人员后的最终决策权，争端将不会根据第16条的规定进一步升级或解决。此外，GSK(I)应完全负责其设计和实施，包括选址和管理医疗和其他试验管理问题，以及(Ii)应成为临床地点和工作人员的通道，除非GSK另有同意需要Lyell参与的特定项目，在每种情况下，其自由裁量权和费用，哪些活动不应受制于JSC的决策或升级。葛兰素史克应拥有并维护自己的临床试验数据数据库，这些数据来自其负责的基础NY-ESO产品和Epi-R NY-ESO产品的所有临床试验，包括Epi-R NY-ESO计划的不良药物事件信息。

(B)EPI-R部件开发计划期间的持续沟通和数据共享。通过JSC或JSC创建的小组委员会或工作组，Lyell和GSK将根据双方在第一个受试者登记参加Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验之前达成的数据共享计划，持续协调和共享有关Epi-R组件开发计划的详细信息(“数据共享计划”)。数据共享计划将包括第3.5(B)(I)和(Ii)节中描述的信息，以及以下内容：[*]，受第三方义务的约束，以及来自GSK的，(I)[*]，和病人[*]、(Ii)监管最新情况和(Iii)总量[*]从…[*]葛兰素史克在正常发展过程中产生的[*]。葛兰素史克将没有义务进行任何额外的[*]在此向莱尔提供的。为免生疑问，葛兰素史克将不承担转让或披露[*]，但将提供[*]由葛兰素史克和EPI-R相关的莱尔，包括任何[*]以及Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验的最终临床研究报告(以下简称临床研究报告)。本第4.4(B)节中描述的所有此类信息和数据，包括临床研究报告，均为GSK的保密信息。

(C)临床决策过程。在Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验期间，莱尔将向GSK提供有关Epi-R NY-ESO产品的信息，包括产品制造协议中进一步规定的信息，包括发布标准、表征数据和为确定Epi-R NY-ESO产品是否符合规格并适合临床应用而进行的任何测试的结果。此外，在开始注册Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验之前，GSK和Lyell将就一个流程达成一致，使作为Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验赞助商的GSK能够全面调查任何不符合适用规格的不良事件或任何Epi-R NY-ESO产品，并制定计划以补救任何此类不良事件或非规格Epi-R NY-ESO产品。这一过程应包括缔约方的主要联络点、向GSK提供信息的时间表以及各方迅速讨论所有此类信息的要求。

16.新的第6.2(C)节EPI-R部件开发计划的制造和供应安排。现将新的第6.2(C)节《EPI-R部件开发计划的制造和供应安排》添加到第6.2节的末尾：

“(C)EPI-R部件开发计划的制造和供应安排。在EPI-R NY-ESO第一阶段临床试验开始登记之前，双方将签订(I)载体制造协议，根据该协议，GSK将制造(或已经制造)并向Lyell供应(或已经供应)GSK载体，仅用于允许Lyell为Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验制造适用的Epi-R NY-ESO产品，(Ii)产品制造协议，根据该协议，GSK将向Lyell供应EPI-R NY-ESO第一阶段临床试验的材料，莱尔将仅将这些材料用于为EPI-R NY-ESO第一阶段临床试验制造和供应EPI-R NY-ESO产品的目的(“产品供应协议”)，以及(Iii)规定与EPI-R NY-ESO产品相关的质量相关责任和程序的质量协议(“质量协议”)。产品供应协议将包括以下条款：(A)解决第4.4(D)节中规定的事项；(B)如果莱尔合理地认为其为Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验提供Epi-R NY-ESO产品的义务可能会被推迟或以其他方式受到不利影响，则要求Lyell在合理可行的情况下尽快通知JSC，包括延迟或其他问题的细节，JSC将讨论并同意一项风险缓解计划，以确保及时供应Epi-R NY-ESO产品，其中缓解计划可能包括建立GSK作为二级供应商。

17.新的第6.4节检查莱尔的制造设施(Bothell)。在第6条的末尾加上以下第6.4节：

“6.4莱尔制造设施(Bothell)的检查。在第二修正案生效日期后，莱尔和葛兰素史克应立即制定一项计划，使GSK能够对莱尔在华盛顿州博塞尔的制造设施(“博塞尔设施”)进行初步审计，该计划与GSK预先批准博塞尔设施为EPI-R NY-ESO产品临床供应EPI-R NY-ESO第一阶段临床试验的目标一致。根据该计划，双方应相互共享足够的信息，以便进行审计；但在任何情况下，莱尔都没有义务与GSK共享[*]与审计有关的信息。如果GSK根据其惯例标准确定有重大或严重的发现需要缓解或解决，以便GSK预先批准Bothell设施的此类临床供应，则Lyell将在合理可行的情况下尽快向GSK提交拟议的恢复计划，并将在提交给GSK后采取合理努力，由Lyell支付费用并与GSK协商，以迅速实施该恢复计划。莱尔应向葛兰素史克提供信息和最新情况，以允许葛兰素史克确认恢复计划已实施，令葛兰素史克合理满意。如果GSK在与Lyell协商后合理地认为有必要，Lyell将允许GSK对Bothell工厂进行现场检查，以确认恢复计划的实施。如果莱尔未能实施令葛兰素史克合理满意的恢复计划，则葛兰素史克有权终止与Epi-R组件开发计划有关的活动。如果莱尔不同意葛兰素史克的

决定，它应提供葛兰素史克的书面通知在[*]在收到GSK的通知后，JSC应决定(根据第2.1(D)节和第16.1节的决议)是否终止Epi-R组件开发计划(并且EPi-R组件开发计划的实施将暂停，等待确定)；但如果高级管理人员未能根据本协议达成协议，则无权将其升级为仲裁。如果(A)莱尔同意(或没有如上所述提供异议通知)，(B)JSC如此确定，或(C)高级管理人员无法就Epi-R组件开发计划是否终止达成协议，则在任何情况下，Epi-R组件开发计划均应视为终止。在葛兰素史克对Bothell工厂进行此类初始审核，并且GSK对此类审核感到合理满意(或在有恢复计划的情况下，GSK对该恢复计划已实施表示合理满意)之后，所有其他审核均应根据质量协议的条款进行。

18.EPI-R NY-ESO计划的新第6.5节制造。在第6条的末尾添加以下第6.5节：

“6.5 EPI-R NY-ESO计划的制造。应葛兰素史克的要求，JSC将就制造[*]产品[*] (“[*]计划“)，这样的计划将在GSK的Epi-R NY-ESO期权行使之前达成一致。这个[*]计划将包括计划的日期或里程碑，在此之前EPI-R NY-ESO产品的制造责任和任何[*]将从莱尔转移到葛兰素史克。在葛兰素史克的选举中，[*]计划还应包括JSC同意的时间表，列出莱尔继续生产EPI-R NY-ESO产品或[*]用于Epi-R GSK开发计划下的临床研究；前提是，莱尔为Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验生产的Epi-R NY-ESO产品以外的产品将在商业合理的条款下进行，这些条款是该开发阶段的行业标准，并由莱尔和葛兰素史克真诚协商。“

19.EPI-R新的第6.6节技术转让。在第6条的末尾加上以下第6.6节：

“6.6 EPI-R的技术转让。根据《[*]根据该计划，葛兰素史克将负责为EPI-R葛兰素史克发展计划生产NY-ESO Epi-R TCR产品。莱尔将向葛兰素史克提供或确保提供所需的所有GMP或其他适当级别的[*]EPI-R GSK开发计划支持GSK根据EPI-R GSK开发计划制造任何和所有NY-ESO EPI-R TCR产品；但GSK(1)本身或通过第三方不得对[*]；(2)不得将Epi-R转让给CMO，除非(A)此类转让要求该CMO在使用Epi-R时受适用于GSK的所有限制的约束，或(B)Lyell对此类转让提供事先书面同意；以及(3)不得修改Epi-R，[*]，未经莱尔事先书面同意。莱尔没有义务进行[*]莱尔到葛兰素史克[*]计划一下。在不限制第4.1(E)(Ii)和(Iii)节的情况下，莱尔应将以下更改通知GSK[*]这是葛兰素史克生产任何NY-ESO Epi-R TCR产品所必需的。“

20.第7.1(A)条。现将第7.1(A)节全部删除并替换如下：

根据本协议的条款和条件，对于每个合作计划，自GSK对该合作计划行使选择权之日起生效，莱尔在此授予GSK独家许可，有权按照第7.2节的规定，根据莱尔技术和莱尔在联合技术中的权益，通过多个层次授予再许可，进口(包括开发和商业化的独家权利)(I)在化合物或产品中的这种协作计划的协作抗衰竭组件(进一步包括制造、制造、使用、销售、要约出售、进口(包括开发和商业化)包含这种协作抗衰竭组件的化合物或产品的权利)，(Ii)关于Lyell PoC开发计划，实现学术PoC的化合物和产品，以及(Iii)在与第(I)或(Ii)条有关的每一种情况下，在领土外地的所有此类情况下，可根据第3.1(C)节的规定修改这种协作的反耗竭组件。明确地说，(X)根据第7.1(A)节提供的本许可证中的任何内容不得被视为授予GSK将根据本协议(或根据第3.1(C)节对其进行的修改)提供的协作抗衰竭组件以外的任何Lyell技术结合到化合物或产品中的权利或许可(例如，根据由Lyell控制的专利，GSK将不会被许可将该结合域结合到产品或化合物中)，并且(Y)Lyell将有权制造、已经制造、使用卖, 提供销售和进口(包括开发和商业化)T细胞疗法中针对协作目标以外的目标的协作抗衰竭组件，并根据第11.1节的规定，向SO的第三方授予再许可。为免生疑问，莱尔有权使用其根据EPI-R组件开发计划生成的数据，以及根据第4.4(B)节向其披露的数据和信息，在每种情况下，仅与EPi-R有关，以制造、制造、使用、销售、提供销售和进口(包括开发和商业化)针对合作目标以外的目标的EPi-R，并在符合第11.1条的情况下，向第三方授予制造、制造、使用、销售提供销售和进口(包括开发和商业化)针对合作目标以外的目标的T细胞疗法的Epi-R。尽管有上述规定，莱尔不得自行或与第三方或通过第三方修改或进行任何[*]未经GSK事先书面同意，GSK不得从EPI-R NY-ESO第一阶段临床试验中向其披露与Epi-R NY-ESO产品或基础NY-ESO产品有关的任何数据和信息，而Lyell不得在未经GSK事先书面同意的情况下向任何第三方披露根据第4.4(B)节向其提供的任何数据和信息。

21.第7.4(B)条。现将第7.4(B)节全部删除并替换如下：

(B)葛兰素史克专利；[*]改进。

(I)在符合本协议的条款和条件(包括第11.1和11.2节)的情况下，GSK特此向Lyell授予(A)全球范围内的、非排他性的、全额支付的许可，并有权向GSK授予和授权再许可[*]改进(包括由GSK控制的所有知识产权，并受上文第7.1(A)节授予GSK的独家许可的约束)，以制造、使用、销售、提供销售、进口和以其他方式利用莱尔根据合作计划向GSK提供的抗力竭组件，以及(B)全球非独家、全额支付许可，有权根据GSK许可专利授予和授权再许可，以制造、使用、销售、要约销售、进口或以其他方式利用莱尔根据合作计划向GSK提供的抗力竭组件；但在(A)和(B)项中，莱尔在未经葛兰素史克事先同意的情况下向第三方授予和授权再许可的权利仅限于向真诚的合作者、被许可人、合同制造商、合同研究组织和其他服务提供商发放再许可，莱尔已向其授予适用的抗力竭组件许可证，或已受雇向莱尔提供与该抗耗尽组件有关的服务。在执行本协议中规定的每个子许可后立即执行

根据第7.4(B)(I)条(或其修订或终止)，莱尔应向GSK提供从属许可的通知，包括从属许可人的身份。

(Ii)葛兰素史克应迅速向莱尔披露并提供有关葛兰素史克的所有信息和材料[*]根据上文7.4(B)(I)节授权给Lyell的改进。此类披露应包括对理解和利用GSK是必要的或合理有用的信息和材料[*]改进，包括含有或使用这种GSK的产品的配方、使用、生产、放大、加工、处理、效果或特性[*]改进，但仅限于此类信息和材料包含或主要涉及此类GSK[*]改进。

(Iii)为该等目的，“GSK”[*]改进“系指改进、创新、进步、发明或发展(不论是否可申请专利)：(1)主要与[*]莱尔根据本协议向葛兰素史克提供的任何抗衰竭成分，(2)由葛兰素史克或代表葛兰素史克在生效日期开始至[*](3)由葛兰素史克控股。

22.新的7.8节EPI-R NY-ESO产品预选许可证。现在第7条末尾增加一个新的7.8节：

“7.8 EPI-R NY-ESO产品预选许可证。

(A)向葛兰素史克发放许可证。根据本协议的条款和条件，莱尔在此向GSK授予莱尔技术项下用于EPI-R组件开发计划的全球范围内的、非独家的、不可再许可的、全额支付的许可，如根据第3.11节或本协议向GSK披露的，用于执行其EPi-R组件开发计划部分的必要或有用的许可，包括进行Epi-R NY-ESO阶段1临床试验，对临床和制造数据进行联合或商定的评估、测试和评估，以及履行GSK在本协议项下关于EPi-R组件开发计划的临床和监管义务。而不是出于任何其他目的。

(B)向莱尔颁发研究和制造许可证。根据本协议的条款和条件，GSK特此授予Lyell全球范围内的、非独家的、不可再许可的、免版税的许可，该许可涵盖GSK的任何和所有知识产权，包括Lete-cel基础NY-ESO产品和GSK矢量，或根据本协议第3.11条或以其他方式向Lyell披露的其他GSK信息或材料，用于实施Epi-R组件开发计划，包括承担Epi-R NY-ESO产品的制造和履行本协议项下与EPi-R组件开发计划有关的临床和监管义务，但不得用于任何其他目的。

23.新的8.3(D)节Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验。在第8.3节的末尾增加了新的第8.3(D)节：

“(D)Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验。为了根据第8.3条支付里程碑，任何NY-ESO组件产品的开发都将触发付款义务，无论该NY-ESO组件产品是否为Lyell的标的

本协议项下的发展计划。此外，第8.3节中的里程碑将为第一个NY-ESO组件产品支付一次费用，即使有多个NY-ESO组件产品满足基本里程碑要求。为了说明起见，表1中的里程碑2只有在以下两种情况中第一次发生时才被视为达到：(I)由GSK或代表GSK启动Epi-R NY-ESO第一阶段临床试验或(Ii)由GSK或代表GSK启动Gen-R产品的第一阶段临床试验。“

24.第8.4(B)条。在第8.4(B)节的末尾增加一句新的话：

为了根据第8.4条支付里程碑，任何NY-ESO组件产品的开发都应触发付款义务，无论该NY-ESO组件产品是否为莱尔开发计划的主题。

25.第8.5(A)条一般规定。第8.5(A)节第一款应全部修改如下：

(A)一般规定。为进一步考虑莱尔授予葛兰素史克的权利和许可，葛兰素史克应在适用的版税期限内，根据合作计划的所有产品和化合物的净销售额，向莱尔支付版税。为清楚起见，就本第8.5(A)节而言，双方应将Epi-R组件开发计划(及相关GSK组件开发计划)和Gen-R组件开发计划(及相关GSK计划)视为单一的协作计划，以便如果产品既包含Gen-R组件又使用EPi-R组件，则只需支付一项特许权使用费。关于产品和化合物应支付的特许权使用费应根据所有相关方在同一合作计划内的所有产品和化合物在一个日历年度的总净销售额水平进行分级。特许权使用费的计算方法为：将适用的基本特许权使用费费率(“基本特许权使用费费率”)(该基本特许权使用费费率还应根据协作计划是否为有效的GSK计划来确定)乘以协作计划内产品和化合物净销售额的相应增量部分，如下表3所示：

26.第9.1条。信息和发明的所有权。将第9.1节第二句全文修改为：

“尽管有上述规定，但第7.4节规定的除外：(1)莱尔将拥有所有发明(以及其中的所有专利和其他知识产权)(I)由葛兰素史克或其关联公司和/或其各自的员工、代理或独立承包商单独发明，以及(Ii)由每一方的员工、关联公司、代理或独立承包商在根据本协议开展活动的过程中联合发明，以及其中的所有专利和其他知识产权，在(I)和(Ii)每种情况下均为改进的抗力竭组件；(2)除上述第(1)款另有规定外，(A)每一方将拥有其或其关联方和/或其各自的雇员、代理人和独立承包人在根据本协议开展其活动的过程中单独发明的所有发明(以及其中的所有专利和其他知识产权)(统称为“独家发明”)；和

(B)每一方的雇员、附属公司、代理人或独立承包商在根据本协议开展活动的过程中共同发明的所有发明，以及其中的所有专利和其他知识产权(统称为“联合发明”)将由双方共同拥有。“

“改进的抗力竭成分”是指由GSK或其关联公司或在其授权下根据本协议制作的成分和方法，该等成分和方法由GSK或其附属公司根据合作计划(与T细胞疗法或产品无关)提供给GSK的莱尔抗力竭技术而组成、并入或专门与之相关。由葛兰素史克或其任何附属公司独立于本协议，且未使用或不包含莱尔抗力竭技术的任何组合物或方法，不得作为改进的抗力竭成分。

葛兰素史克应及时向莱尔披露并提供有关改进的抗力竭成分的所有信息和材料。此类披露应包括对理解和利用该等改进的抗力竭成分是必要的或合理有用的信息和材料，包括体现或表达该等改进的抗力竭成分的蛋白质和核苷酸序列，但仅限于该等信息和材料包括或主要与该等抗力竭成分有关。

27.第9.2(A)节产品特定专利的起诉。应将第9.2(A)节的第一段全文修改为：

“(A)对于每个协作计划，莱尔应申请一项或多项特定于产品的专利。莱尔应至少向GSK提供每一份此类申请的草稿[*]在提交申请之前，葛兰素史克有合理的机会审查和评论任何提议发送给任何专利当局的此类申请。莱尔应真诚地考虑葛兰素史克对此类申请草案的意见，只要此类申请涉及化合物和产品。在提交专利申请后，莱尔应立即向GSK提供所提交的每一份此类申请的副本，以及提交日期和序列号的通知。在该专利申请如此提交后，它应被视为产品特定专利，并且该专利申请的起诉应继续由莱尔通过PCT申请处理，费用由莱尔自行承担，此后由GSK按照下文第9.2(B)节的规定处理(或由莱尔在第9.2(B)节的最后一句中规定的范围内)。葛兰素史克应向莱尔提供合理的通知，让其在任何非PCT国家提出申请。为清楚起见，通用工具专利不应被视为产品专用专利。

28.第9.2(B)节产品特定专利的起诉。将第9.2(B)节的第一句全文修改为：

在莱尔提交PCT产品专利申请后，葛兰素史克将有权在领土内的所有司法管辖区(此类活动)进一步起草、提交、起诉和维护此类合作计划的产品特定专利(包括任何反对、干扰、补发程序、复审和授权后程序)，但没有义务

关于专利是“起诉”，“起诉”一词具有相应的含义)，包括主要市场，由其自费。“

29.第9.8节专利联系人。现将以下文字添加到第9.8节的末尾：

这些战略将包括，根据需要，一方面协调申请声称改进的抗疲劳部件的专利，另一方面协调申请特定于产品的专利或其他声称拥有专利的产品。此外，在得知由GSK或其关联公司或在其授权下与本协议相关的可能构成改进的抗力竭成分的组合物或方法后，GSK的专利联系人将立即联系莱尔的专利联系人，真诚地讨论该组合物或方法是改进的抗力竭成分还是GSK拥有的唯一发明。如果专利联系人在以下方面不能达成一致[*]会议结束后，此事将上报给司法人员叙用委员会以达成最终协议。

30.杂七杂八的。本第二修正案可用副本签署，每份副本应构成一份正本，当所有副本合并在一起时，应构成一份文书。为此目的，本第二修正案可通过已签署的第二修正案的pdf副本的电子邮件来执行和交付。除非经双方正式授权的代表以书面形式签署，否则对本第二修正案的任何修改或修正案或对本第二修正案下的任何权利的任何放弃均无效，并且对任何违约或违约的放弃不会构成放弃本修正案项下的任何其他权利或任何后续的违约或违约。第二修正案应根据特拉华州的实体法进行管辖，排除可能使本协定受制于另一司法管辖区的实体法的任何冲突或法律或原则的选择。

[这一页的其余部分故意留空]

兹证明，本第二修正案由双方正式授权的代表签署，如下所述。

莱尔免疫公司葛兰素史克公司知识产权
(第5号)有限公司

作者：/s/Liz Homans作者：/s/John Sadler

姓名：利兹·霍曼姓名：约翰·萨德勒

头衔：CEO头衔：授权签字人，
代表爱丁堡制药工业有限公司，公司董事

附件1

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