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美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
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表格10-K
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(标记一)
| | | | | |
| x | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2021
或
| | | | | |
| o | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
关于从到的过渡期
佣金文件编号001-40502
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莱尔免疫公司。
_________________________________
(注册人的确切姓名载于其章程) | | | | | |
特拉华州 | 83-1300510 |
(注册成立或组织的州或其他司法管辖区) | (国际税务局雇主身分证号码) |
| 哈斯金路201号 | |
南旧金山, 加利福尼亚 | 94080 |
(主要行政办公室地址) | (邮政编码) |
(650) 695-0677
注册人的电话号码，包括区号
根据该法第12(B)条登记的证券：
| | | | | | | | | | | | | | |
每节课的标题 | | 交易代码 | | 注册的每个交易所的名称 |
普通股，每股面值0.0001美元 | | 莱尔 | | 纳斯达克全球精选市场 |
根据该法第12(G)条登记的证券：无
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。
是o 不是x
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是o 不是x
用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告；以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是x不是o
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交和张贴此类文件的较短时间内)以电子方式提交并张贴在其公司网站上(如果有)，根据S-T条例(本章232.405节)第405条要求提交和张贴的每个交互数据文件。是x不是o
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司还是较小的报告公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”和“较小申报公司”的定义。(勾选一项)：
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大型加速文件服务器 | o | 加速文件管理器 | o |
非加速文件服务器 | x | 规模较小的报告公司 | o |
| | 新兴成长型公司 | x |
如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。o
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。o
用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是o不是x
在2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为$2,741,432,000基于纳斯达克全球精选市场报告的该日期的收盘价。由每位高管、董事和持有超过10%普通股的持有人实益拥有的普通股已被排除在外，因为这些人可能被视为联属公司。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。
注册人有突出的表现245,388,050截至2022年3月25日的普通股。
以引用方式并入的文件
注册人在2022年股东年会上的委托书的部分内容以引用的方式并入本年度报告的第III部分，表格10-K在本文所述范围内。此类委托书将在注册人截至2021年12月31日的财政年度的120天内提交给美国证券交易委员会。
莱尔免疫公司。
2021年年报表格10-K
目录
| | | | | | | | |
| 第一部分 | 页面 |
第1项。 | 业务 | 4 |
第1A项. | 风险因素 | 40 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 75 |
第二项。 | 属性 | 75 |
第三项。 | 法律诉讼 | 75 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 76 |
| 第二部分 | |
第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 77 |
第六项。 | [已保留] | 77 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 78 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 87 |
项目8. | 财务报表和补充数据 | 89 |
第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 118 |
第9A项。 | 控制和程序 | 118 |
项目9B。 | 其他信息 | 118 |
项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 118 |
| 第三部分 | |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 119 |
第11项。 | 高管薪酬 | 119 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 119 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 119 |
第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 119 |
| 第四部分 | |
项目15. | 展示和财务报表明细表 | 120 |
项目16. | 表格10-K摘要 | 122 |
| | |
签名 | 123 |
关于前瞻性陈述的特别说明
这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。除本Form 10-K年度报告中包含的有关历史事实的声明外，本新闻稿中所含的所有声明，包括有关我们未来的运营结果和财务状况、业务战略、候选产品、计划中的非临床研究和临床试验、非临床研究的结果、临床试验、研发成本、计划中的监管提交、监管批准、成功的时间和可能性以及未来运营的管理计划和目标的声明，均属前瞻性声明。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些因素在某些情况下是我们无法控制的，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。
在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“将会”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中有关Form 10-K的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：
•现有现金是否足以支付未来的营运开支和资本开支需求；
•我们对费用、收入机会、资本要求和额外融资需求的估计的准确性；
•开发LYL797、LYL845或我们可能开发的任何其他候选产品以及进行非临床研究和临床试验(包括LYL797和LYL845)的范围、进度、结果和成本；
•获得和维护LYL797、LYL845或我们可能开发的任何其他候选产品的监管批准所涉及的时间和成本，以及监管申请和批准的时间或可能性，包括我们为各种疾病的候选产品寻求特殊名称的预期；
•我们对葛兰素史克(GSK)NY-ESO-1计划的期望；
•我们关于将LYL797、LYL845或我们可能开发的任何其他候选产品商业化的计划(如果获得批准)，包括重点关注的地理区域和我们发展销售队伍的能力；
•LYL797、LYL845或我们针对每种疾病可能开发的任何其他候选产品的市场机会的大小；
•我们依赖第三方对LYL797、LYL845或我们可能开发的任何其他候选产品进行非临床研究活动；
•LYL797、LYL845或我们可能开发的任何其他候选产品的特点、安全性、有效性和治疗效果；
•我们对美国患有我们目标疾病的患者数量和将纳入我们临床试验的受试者数量的估计；
•我们和葛兰素史克目前和计划对我们的候选产品进行的临床试验的进展和重点，以及这些试验的数据报告，包括时间；
•我们的临床试验能够证明LYL797、LYL845或我们可能开发的任何其他候选产品的安全性和有效性，以及其他积极的结果；
•已有或可能获得的竞争性疗法的成功；
•与我们的竞争对手和我们的行业相关的发展，包括竞争对手的产品候选和疗法；
•我们与LYL797、LYL845或我们可能开发的任何其他候选产品的进一步开发和制造相关的计划，包括我们可能追求的其他指示；
•美国和其他司法管辖区的现有法规和法规发展；
•我们成功制造和供应LYL797、LYL845或我们可能开发的用于临床试验和商业用途的任何其他候选产品(如果获得批准)的潜力和能力；
•LYL797、LYL845或我们可能开发的任何其他候选产品的市场接受率和程度，以及LYL797、LYL845或我们可能开发的任何其他候选产品的定价和报销(如果获得批准)；
•我们继续依赖第三方对LYL797、LYL845或我们可能开发的任何其他候选产品进行额外的临床试验，并生产我们的候选产品；
•我们能够建立和维护的知识产权保护范围，包括LYL797、LYL845或我们可能开发的任何其他候选产品；
•我们有能力保留我们的关键人员的继续服务，并确定、聘用和保留更多的合格人员；
•我们对新冠肺炎疫情对我们业务和运营的影响的预期，包括临床试验、制造供应商、合作者、合同研究机构(CRO)和员工的使用；
•我们对根据《2012年创业启动法案》(JOBS Act)获得新兴成长型公司资格的期限的期望；以及
•我们对现有现金、现金等价物和有价证券的预期使用。
这些前瞻性陈述主要基于我们目前对我们的业务、我们经营的行业以及我们认为可能影响我们的业务、财务状况、经营结果和前景的财务趋势的预期和预测，这些前瞻性陈述不是对未来业绩或发展的保证。这些前瞻性陈述仅在本Form 10-K年度报告发布之日发表，可能会受到题为“风险因素”一节以及本Form 10-K年度报告其他部分所述的一系列风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与这些前瞻性陈述中预测的结果大不相同。除非适用法律要求，我们没有义务公开更新或补充任何前瞻性陈述，或更新或补充实际结果可能与这些前瞻性陈述中预测的结果大不相同的原因，即使未来有新的信息可用。
此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本年度报告10-K表格之日向我们提供的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。
风险因素摘要
以下是使我们的证券投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。重要的是，这一总结没有涉及我们面临的所有风险和不确定因素。关于本风险因素摘要中概述的风险和不确定因素以及我们面临的其他风险和不确定因素的更多讨论可在本年度报告表格10-K第一部分第1A项的“风险因素”项下找到。由于对这种风险和不确定因素进行了更全面的讨论，本摘要的整体内容受到了限制。在评估对我们普通股的投资时，您应仔细考虑本年度报告(Form 10-K)第I部分第1A项中“风险因素”项下描述的风险和不确定性。
•我们是一家早期临床阶段的生物制药公司，自成立以来已经发生了大量亏损，预计在可预见的未来，我们将继续遭受大量且不断增加的净亏损。
•我们在一个快速发展的领域运营，而且运营历史有限，这可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功和评估我们未来的生存能力。
•我们将需要大量的额外资本来实现我们的目标，如果在需要时未能获得必要的资本，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。
•随着LYL797的第一阶段临床试验最近启动，我们的研究和开发工作处于早期阶段，我们的候选产品的临床开发才刚刚开始。除LYL797外，我们所有其他专利候选产品目前都处于临床前开发阶段。如果我们不能成功地开发和商业化候选产品，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务可能会受到损害。
•我们的候选产品和技术平台基于未经验证的新技术，可能不会产生可批准或适销对路的产品，这使我们面临不可预见的风险，使我们难以预测产品开发的时间和成本以及监管批准的潜力，我们使用和扩展我们的技术平台来构建候选产品管道的努力可能不会成功。
•我们的细胞治疗候选产品代表了新的治疗方法，可能导致加强监管审查、临床开发延迟或我们无法实现监管批准、商业化或付款人覆盖我们的候选产品。
•研究、临床前研究或早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。我们进入临床试验的任何候选产品可能在后来的临床试验中不会有有利的结果，也不会获得监管部门的批准。
•临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。
•我们打算自己制造至少一部分候选产品。延迟我们制造设施的调试和获得监管部门的批准可能会推迟我们的开发计划，从而限制我们创造产品收入的能力。
•细胞疗法的制造非常复杂。我们面临着大量的制造风险，其中任何一项都可能大幅增加我们的成本、推迟我们的计划或限制我们候选产品的供应。
•我们已与葛兰素史克达成合作，并可能在未来形成或寻求合作或战略联盟，或达成额外的许可安排，而我们可能没有意识到此类联盟或许可安排的好处。
•我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。
•在我们或我们所依赖的第三方拥有重要制造设施、潜在临床试验地点集中或其他业务运营的地区，我们的业务可能继续受到卫生流行病的影响，包括新冠肺炎大流行。
•如果我们不能为我们的候选产品获得并保持足够的知识产权保护，或者如果知识产权保护的范围不够广泛，我们成功地将我们的候选产品商业化和有效竞争的能力可能会受到不利影响。
第一部分
项目1.业务
概述
我们是一家T细胞再编程公司，致力于掌握T细胞来治愈实体瘤患者。我们认为，有效的细胞治疗的关键是对细胞的身份、命运和功能的深刻理解，以创造出活的药物。我们采取系统的、疑问性的、细胞生物学驱动的方法来克服我们认为成功采用细胞疗法(ACT)的两个主要障碍--(1)T细胞耗尽和(2)缺乏持久的干细胞--通过应用我们的专利离体遗传和表观遗传重编程技术，Gen-R™和Epi-R™。我们的技术旨在以靶向和方式不可知的方式应用于嵌合抗原受体(CAR)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)和T细胞受体(TCR)治疗，以从根本上改善根除实体瘤所需的T细胞的特性。我们相信，我们的自体T细胞疗法将产生改善的、持久的临床结果，对实体瘤患者具有潜在的疗效。我们正在建设一条跨越几个具有高度未满足需求的实体肿瘤适应症的多模式产品线。
我们正在推进多种ACT模式的有前途的活细胞候选产品的产品线，这些模式结合了我们的Gen-R和Epi-R技术平台。我们的每一项计划都提供了扩大到超出我们最初目标的患者群体的更多适应症的机会。下表总结了我们的主要候选产品：
我们的战略
我们的目标是利用我们的专有技术平台为实体肿瘤患者开发治疗性ACT。
我们实现这一目标的业务战略的关键组成部分包括：
•利用我们专有的细胞重新编程技术平台从根本上提高T细胞的效率并根除实体肿瘤。-我们寻求开发T细胞疗法，通过解决ACT疗效的主要障碍来根除实体肿瘤，包括克服T细胞的耗竭和创造具有持久干细胞特性的T细胞。我们的候选治疗方案包括四个方案，旨在利用我们两项领先的专有T细胞重新编程技术：Gen-R和Epi-R，延长和根除实体肿瘤。
•快速推进我们深度的多模式候选产品流水线。-我们的技术平台旨在以与目标和形态无关的方式应用于CAR、TIL和TCR细胞疗法。我们相信，我们的自体T细胞疗法将产生改善的、持久的临床结果，这些结果有可能治愈
实体瘤患者。我们候选产品的两个IND已经获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，我们预计在2022年底/2023年初之前再提交两个IND。
•不断创新，为基于细胞的治疗开发和推进颠覆性的下一代平台技术。-我们致力于继续发现、开发和推进颠覆性技术，这些技术有可能彻底改变ACT及其治愈实体肿瘤患者的承诺。例如，我们相信我们的T细胞年轻化平台技术可能代表着基于细胞的治疗的表观遗传学重新编程的下一个前沿。
•维护专有的最先进的制造基础设施和能力，以控制细胞产品准备的所有方面。-我们已经并将继续投资于制造业，以减轻该领域已经遇到的风险，包括在管理生产、供应链、患者标本保管链和质量控制方面的挑战。控制制造还使我们能够保护Gen-R和Epi-R的专有方面，并迅速纳入新的创新。LYFE™是我们的多产品生产工厂，可以生产质粒、慢病毒和细胞，已经委托生产，并符合美国食品和药物管理局当前的良好制造规范(CGMP)。
•实施数字技术和云解决方案，以加快和增强我们的科学和运营。-高性能云计算、可扩展的云存储、机器人和人工智能，再加上我们与亚马逊网络服务(AWS)的合作，使我们能够实时监控我们的制造流程，并能够将深入的见解纳入我们的研究、制造和临床开发工作。这种方法正被用来为我们的下一代细胞疗法提供信息。
•在我们的差异化技术平台和候选产品上积极生成、保护和保护知识产权。-我们通过内部研究工作、许可协议和合作，开发并保护了知识产权，包括专有技术。我们严格分析、归档和保护我们的知识产权。
我们的技术平台
ACT已经在一些患有血液系统肿瘤的患者中展示了深刻的结果，但实体肿瘤更加复杂，并进化出多种机制来逃避并最终战胜免疫系统。这限制了ACTs在非血液病环境中的使用。我们认为T细胞耗尽和缺乏持久的干细胞是限制ACT治疗实体瘤疗效的两个主要障碍。
我们已经开发了两个专有的重新编程技术平台来解决这两个主要障碍。 Gen-R旨在克服因精疲力竭而导致的T细胞功能丧失，Epi-R旨在创造具有持久干性的T细胞群体。具有持久干细胞特性的T细胞能够增殖、持久和自我更新，并产生分化的效应细胞后代，提供持久的抗肿瘤功能。
R代用来克服T细胞衰竭。Gen-R是我们的专利离体基因重新编程技术，以克服T细胞耗竭，这是由于T细胞分化到功能障碍状态时发生的转录和表观遗传变化造成的。我们的科学联合创始人发现，T细胞耗尽在实体肿瘤中比在血液系统癌症中更常见，在血液系统癌症中，CAR T细胞已被证明有效。Gen-R的发现源于这样一种认识，即慢性抗原刺激或当T细胞始终处于“开启”状态时，与免疫抑制的实体肿瘤微环境(TME)相结合，可能会促进T细胞耗尽的发展。我们的科学联合创始人克里斯托·麦考尔博士确定了一种策略，以防止T细胞在离体基因重新编程，以克服T细胞耗尽的问题。
麦考尔博士开发了一种针对GD2的CAR T细胞，这种T细胞总是处于开启状态，并且很快就会耗尽。这个模型系统驱动CAR T细胞具有在癌症和慢性病毒感染中描述的表型、功能、转录和表观遗传学异常，其中T细胞耗尽。与正常的以CD19为靶标的CAR T细胞相比，GD2 CAR T细胞显示细胞表面衰竭相关标志如PD-1、TIM-3、LAG3和CD39的表达增加，并且这些T细胞与表达CD19 CAR的T细胞相比，分泌IL-2的功能降低。
所有的T细胞分化状态，包括耗竭状态，都以不同的染色质结构(开放与封闭)为特征。一般来说，开放的染色质结构允许转录因子结合，而封闭结构抑制转录因子结合。为了确定GD2模型是否能够理解力竭的生物学，我们检查了GD2和CD19CAR T细胞的染色质结构，以评估哪些转录因子结合位点在功能状态和力竭状态下是可访问的。与CD19 CAR T细胞相比，耗尽的GD2 CAR T细胞具有染色质可及性的全基因组重组，并且最大的变化是增加
AP-1/bZIP家族和IRF4转录因子结合位点的可用性。这些转录因子包括JunB、Jund、BATF、BATF3、FOSL1、FOSL2和IRF4。
值得注意的是，c-jun是一种蛋白质，当被证明在T细胞耗竭中发挥关键作用时，可以直接与抑制性bZIP成员结合，潜在地限制了它与Fos结合的可能性，Fos是T细胞效应器功能所必需的AP-1复合体。麦考尔博士评估了每种转录因子的水平，以了解CD19和GD2 CAR T细胞之间是否存在差异。与CD19CAR T细胞相比，GD2 CAR T细胞中包括JunB、BATF3和IRF4在内的几种蛋白的水平升高。此外，在GD2CAR T细胞中，c-jun与抑制因子JunB、IRF4、BATF和BATF3结合。我们认为这些数据提示c-jun与T细胞激活所需的FOS(其激活伙伴)结合的可能性降低。
麦考尔博士随后假设，在GD2CAR T细胞中过表达c-jun，将使激活的c-jun/fos异源二聚体重新构建，并将平衡转移到激活和抑制蛋白质复合体上，防止T细胞变得精疲力竭。事实上，c-jun在GD2CAR T细胞中的过表达导致了肿瘤的根除体内在临床前模型中，与GD2治疗的小鼠相比，CAR T细胞没有过度表达c-jun。
我们的科学联合创始人Stanley Riddell博士在非小细胞肺癌(NSCLC)的严格实体肿瘤模型中进一步测试了这一假设(图1)。他利用了一个小鼠模型，该模型概括了人类非小细胞肺癌的致癌驱动突变和免疫抑制TME。用化疗或免疫疗法治疗这些小鼠的肿瘤即使不是不可能，也是困难的，而这个“模型”对人类非小细胞肺癌具有很高的代表性。这个模型被进一步设计，使肿瘤表达ROR1，也许并不令人惊讶地被证明对ROR1CAR T细胞治疗具有抵抗力，就像在用ROR1CAR T细胞治疗人类NSCLC时观察到的那样。相比之下，接受过表达c-jun(Gen-R ROR1 CAR CAR T细胞)的ROR1CAR T细胞治疗的荷瘤小鼠显示，T细胞对肿瘤的浸润率更高，这些T细胞的功能增强，50%的小鼠肿瘤消退，进一步证实了Mackall博士在HER2和其他癌症模型中的结果。这些结果与在没有过表达c-jun的ROR1CAR治疗的小鼠中观察到的100%肿瘤进展形成了鲜明对比。这个模型再次表明，当T细胞进入实体肿瘤时，它们会耗尽并变得无效，除非T细胞与Gen-R一起抵抗耗尽。
图1：过度表达c-jun的ROR1CAR T细胞(Gen-R ROR1CAR T细胞)在非小细胞肺癌小鼠中显示出疗效
EPI-R -对细胞进行重新编程以创造持久的干性。EPI-R是我们的专利离体表观遗传学重新编程技术，以创造具有持久干性的新型T细胞群体。具有持久干细胞特性的T细胞能够增殖、持久和自我更新，并产生分化的效应细胞后代，提供持久的抗肿瘤功能。
新出现的研究表明，有效的细胞免疫治疗需要具有干细胞样特征的T细胞群，这些T细胞群既能自我更新，又能产生分化的效应细胞后代，以产生临床反应。具有这些属性的T细胞群的存在与癌症免疫治疗的反应相关，包括TIL-ACT和免疫检查点阻断(ICB)治疗。
我们相信经久耐用干细胞是对抗实体瘤有意义的长期疗效所必需的。持久干性与T细胞维持其干性直到肿瘤被根除的能力有关，也就是说，它们具有增殖、持久和自我更新的能力，以及产生分化的效应细胞后代以提供持久的抗肿瘤
功能，尽管肿瘤持续发出持续的信号。我们认为，随着这些细胞的增殖，它们产生的后代细胞可以分化为多功能效应细胞，和/或重新填充分化较少的T细胞状态，从而保持干细胞的特性。EPI-R被设计成有目的地、可重复地产生具有这种持久干性的T细胞群体。此外，与TIL有关，Epi-R的应用产生了表现出更多克隆性的T细胞制剂，即保留了广泛的相关TCR克隆型。
我们相信，我们的科学家已经能够使用Epi-R有目的地、可重复地产生具有持久干性的T细胞群体。由此产生的Epi-R T细胞群具有体外培养和临床前体内这些特性表明，它们比通过标准方法产生的用于ACT的T细胞的效力要强得多。标准方法可能会产生不同分化状态的模糊混合细胞，其中大多数缺乏有效对抗实体瘤的特性。为了治愈，我们认为需要具有持久干细胞特性的T细胞。
我们的工作建立在尼克·雷斯蒂福博士的实验室在国家癌症研究所(NCI)进行的开创性科学基础上，然后由他和他的同事在莱尔推动。我们相信，我们可以可靠地产生一组T细胞，这些T细胞具有有效对抗肿瘤细胞的必要特性，可以通过基因组、蛋白质组和转录组特征来表征，并且可能最终对ACT的临床有效性负责。这些T细胞具有增强的增殖能力，以及植入、维持和摧毁肿瘤的能力。我们的最终目标是通过我们的专有Epi-R技术来表征、鉴定、优化和一致地生产这些细胞，该技术包括一项涉及专有介质的协议，以及定义明确的细胞激活和扩增协议以及定制的细胞因子组合。我们预计未来将开发该协议的其他版本，以进一步推动这项技术的发展。
EPI-R触发代谢途径，使T细胞具有持久的干性。Epi-R起源于雷斯蒂福博士在NCI的工作，他在那里证明，在含高浓度钾的培养液中生长的T细胞更像干细胞，功能更强。这些都是可能对细胞重新编程以使其更像干细胞和更具功能的第一个线索。在培养基中高钾培养的细胞的生长能力是对照组的40-100倍。体内TIM3等标记物显示，肿瘤浸润性T细胞对衰竭的抵抗力增强。这项工作表明，高钾导致T细胞表观基因组的变化，这种表观遗传重编程可能是导致T细胞群体功能变化持续存在的原因，即使在回到标准培养液或输液后也是如此体内.
莱尔进一步改进和优化了这些表观遗传重编程策略，以产生具有我们寻求的特性的Epi-R T细胞群体，并对其表型和功能进行了测量。我们已经超越了NCI在高钾血症方面的工作，进行了多变量、高维度的实验，这些实验改进了之前发表的创建Epi-R方案的内容。最重要的是，除了提高钾，我们还广泛地调整了培养基配方，并优化了细胞因子、生长因子、激活方法和其他与细胞培养、激活和扩增相关的成分。这些修饰是为了优化表型和体外培养和体内由此产生的T细胞群体的功能。此外，我们还推进了这些研究规模的努力，并开发了Epi-R的临床规模生产能力。
我们的Epi-R技术使我们能够产生T细胞治疗产品，这些产品保留了与有效的抗肿瘤免疫治疗有关的临床上增加的干细胞特性。这些特性保护了干细胞，同时也增强了我们细胞识别和摧毁肿瘤细胞的功能能力，我们称之为持久的干细胞。EPI-R微调T细胞的染色质结构，这导致T细胞的新的转录图谱，以产生不同于标准扩增过程产生的新的细胞群体，表达与T细胞植入、扩增、体内持久性和功能性。Epi-R T细胞群体的轨迹分析表明，面对持续的激活、增殖和多个肿瘤杀伤周期，干细胞和效应者群体都保持不变，支持持久的自我更新能力。正如预测的那样，临床规模化生产Epi-R细胞表明它们保持了所有这些属性，从而解决了ACT产品生产中的挑战之一-如何在扩增过程中保持T细胞的功能。我们的Epi-R T细胞群增加了抗肿瘤的持久功能体外培养和体内，在现实的人类癌症动物模型中，根除已建立的肿瘤的能力增强。将Epi-R应用于TIL扩增，我们已经能够产生TIL产品，这些产品显示出增加的多克隆性和关键的TCR克隆型在培养到具有临床意义的数量的细胞中的保留。我们的Epi-R TIL能够有效地识别和响应自体肿瘤细胞系，方法是分泌关键的炎性细胞因子，并在每个细胞的基础上显示出更强的杀癌能力。在利用中
EPI-R创造具有与临床抗肿瘤疗效相关的品质的T细胞，我们相信我们已经创造了根除实体癌症的机会。
下一个前沿：T细胞的表观遗传复兴
我们相信Epi-R-T细胞的表观遗传重新编程，以创造具有持久干性的Epi-R细胞群体-具有巨大的潜力。新的科学正在出现，它为捕捉T细胞的潜力提供了更多的机会，这些T细胞具有治愈癌症所需的特性。在生物体的整个生命过程中，细胞的发育和分化有两个关键的细胞参数：细胞特性和年龄。随着年龄的增长，功能衰退在许多细胞中都是典型的；在T细胞中也有很好的特征。成体干细胞的老化被认为在决定衰老对机体功能的影响方面发挥着核心作用。每个T细胞克隆类型都可以从干细胞样状态更新，但自我更新、增殖、功能、持久性和抗肿瘤活性被认为受到年龄的影响。我们和其他人记录了衰老对T细胞功能的影响，T细胞功能在青春期后开始下降，并在65岁后以越来越快的速度下降。癌症的发病率和死亡率也随着年龄的增长而增加。
因此，我们正在努力推进第三个平台技术，专注于抗肿瘤T细胞的返老还童。山中伸弥展示了细胞重编程的最具变革性的例子，他通过他的诺贝尔奖获奖工作证明了利用四种转录因子(Oct3/4、SOX2、KLF4和c-MYC；或OSKM)对体细胞进行重编程和去分化为诱导的多能干细胞的能力，这些转录因子被称为山中因子。这些因素调节胚胎细胞多能性所必需的发育信号网络。这些ipscs在两个方面很引人注目：它们完全去分化，它们被恢复活力到零岁，也就是受精后立即细胞的年龄。
最近，许多实验室在细胞重编程方面取得了飞跃，称为部分重编程。通过仔细控制细胞对OSKM的暴露，科学家们能够保留细胞的功能，同时避免衰老的影响。恢复活力可以通过重新获得年轻的特性来衡量，比如增强的干细胞增殖，以及新发现的分子时钟，分子时钟测量与衰老相关的内在细胞表观遗传变化。这些内在的“时钟”可以通过DNA甲基化模式来测量。我们第一次有了T细胞的早期数据，说明了在一个称为细胞返老还童的过程中“逆转”表观遗传时钟的能力，而不会像在去分化过程中那样改变细胞的身份。这种细胞再生过程利用OSKM的瞬时表达和/或其他重新编程因素。
我们的数据表明，当我们在T细胞群体中长时间表达重编程因子时，T细胞失去了身份，并开始获得与间充质干细胞和胚胎干细胞相关的标记。在这个过程中，细胞获得阶段特异性胚胎抗原-4(SSEA-4)的表达，并开始附着在细胞培养底物上。我们正在开发一种方法来逆转重新编程引起的初始变化，以保持T细胞的特性，同时降低细胞的表观遗传年龄。这项技术目前还处于研究阶段。
靶向癌细胞：作用方式及其迄今对实体瘤的有限疗效
ACT治疗癌症的大部分活动都集中在为癌症提供必要的T细胞特异性的方法上：确定适当的肿瘤特异性靶点，评估它们在癌症和健康组织中的频率，以及评估向它们运送免疫细胞和攻击癌症的最佳方式。目前在ACT中有三种主要的方式实现靶点特异性：CARS、TCRs和TILs，不幸的是，除了极少数例外，它们并没有显著改善实体瘤患者的临床结果。
•汽车嵌合抗原受体是一种人造细胞表面受体，通过基因工程进入T细胞，并包括一种嵌合蛋白，该嵌合蛋白含有与肿瘤细胞表面分子特异的细胞外结合结构域，该结构域连接到细胞内激活结构域，当抗体部分与肿瘤细胞靶标结合时，该激活结构域打开T细胞以杀死目标肿瘤细胞。
基于汽车的ACT已经在一些癌症中显示出疗效，包括持久的完全缓解。最大的临床益处已经在B细胞恶性肿瘤中被证明，其中针对CD19的CAR基因工程的自体T细胞的过继转移已经被证明在40%-90%的患者中诱导完全缓解，从而导致5种CD19CAR T细胞疗法的批准。然而，到目前为止，CAR T细胞在实体瘤中的疗效有限。此外，肿瘤和正常组织之间有足够差异表达的靶点的识别限制了CAR T细胞治疗实体肿瘤的更广泛的发展。
•TILs肿瘤浸润性淋巴细胞是已进入并驻留在肿瘤内的T细胞。它们本质上是多克隆的，即它们能够识别多种肿瘤新抗原。一种基于TIL的ACT方法从肿瘤肿块中分离和扩大TIL，并将扩大的细胞重新注入患者体内。TIL的多克隆性是解决实体瘤异质性和抗原丢失挑战的主要优势。正常组织毒性的风险降低了，因为这些T细胞的靶点是针对新抗原，这些新抗原是由于癌症特有基因突变的积累而产生的。
虽然一些临床试验，主要是学术试验，已经证明TIL可能在某些肿瘤类型中产生持久的反应，如黑色素瘤，但它们在其他流行的实体瘤癌症患者中显示出有限的疗效。无论如何，大多数接受TIL治疗的患者对治疗没有反应，而大多数有反应的患者最终会复发。
•TCRT细胞受体是针对靶细胞表面人类白细胞抗原(人类白细胞抗原)复合体呈递的细胞内蛋白片段。T细胞可以与克隆的TCR一起工程，这种TCR单特异性地指导T细胞识别来自肿瘤突变蛋白的新抗原，或者识别异常或过度表达的自身蛋白。针对新抗原的TCR具有肿瘤特异性的优势，这意味着正常组织不表达这些新抗原，从而降低了正常组织毒性的风险。
基于TCR的ACT已被临床用于治疗数量有限的癌症。尽管使用TCR基因工程的T细胞产品治疗癌症患者取得了一些临床成功，但大多数注入这些细胞的患者对治疗没有持久的、完全的反应。
我们的节目
我们正在推进多种ACT模式的有前途的活细胞候选产品的产品线，这些模式结合了我们的Gen-R和Epi-R技术平台。我们的每一项计划都提供了扩大到超出我们最初目标的患者群体的更多适应症的机会。下表总结了我们的主要候选产品：
LYL797：我们的ROR1靶向CAR T细胞产品，用于治疗多种实体瘤适应症
我们正在将我们的Gen-R和Epi-R技术平台应用于我们的主要CAR T细胞产品候选LYL797，预计它将是一种静脉注射的CAR T细胞产品，靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)。LYL797含有一个带有4-1BB/CD3z共刺激结构域的CAR，一个优化的间隔区和一个来自R12兔单抗的单链可变区(ScFy)，该单链抗体识别并结合高特异性的人ROR1。LYL797还整合了Gen-R和人类EGFR(EGFR)的专有优化版本选项)已使用
用于追踪外周血中的CAR T细胞。LYL797是利用我们的专利EPI-R技术制造的。
我们正在初步开发用于治疗ROR1的LYL797+三阴性乳腺癌(TNBC)和非小细胞肺癌。ROR1的表达与预后不良有关。常见癌症患者中有显著的ROR1亚群表达，包括TNBC(~60%)和NSCLC(~40%)，这是ROR1表达最高的两种适应症。如果成功，我们预计将扩展到其他ROR1+ROR1表达发生率较低的癌症，包括潜在的HR+乳腺癌、卵巢癌等实体瘤。
2021年12月，我们宣布FDA批准了我们的LYL797研究新药(IND)申请。随着2022年3月临床试验站点的开放，我们已经启动了我们的第一阶段临床试验，旨在评估LYL797在ROR1+TNBC或NSCLC患者中的安全性和抗肿瘤活性。我们计划当我们有足够多的患者和临床效果的迹象时，分享试验的初始数据，我们预计这将在2023年发生。
ROR1的基本原理
我们选择ROR1作为我们的初始目标，是因为它在某些实体肿瘤类型中高度表达，而且临床数据是使用ROR1 CAR T细胞产生的，这些细胞显示出疲惫，因此是测试我们的Gen-R技术的良好载体。ROR1靶向治疗血液病和实体肿瘤的多个第三方临床试验的数据表明，尽管ROR1在许多正常组织中表达，但靶向ROR1在有效剂量水平下耐受性良好，没有靶向、肿瘤外毒性。
靶向适应症
实体瘤患者，包括TNBC、NSCLC、卵巢癌或HR+乳腺癌，往往面临预后不良和长期存活率低的问题。虽然患者最初可能受益于放射治疗、化疗、手术和更先进的替代方案，如ICB、免疫治疗或靶向治疗，但大多数患者最终会复发。在对最初的治疗路线产生抵抗力后，患者只能接受姑息治疗、临床试验中的实验性疗法或往往毒性很高、基本上无效的化疗方案。当肿瘤已经转移时，患者进一步受到高晚期诊断率的挑战。尽管最近在治疗开发方面取得了进展，但对于大多数被诊断为实体瘤的患者来说，存在着显著的未得到满足的医疗需求，长期存活率仍然很低。
据报道，ROR1在乳腺、肺和卵巢以外的许多实体肿瘤中都有表达，包括前列腺、胃、子宫内膜和胰腺，为适应证的扩展提供了多种机会。这些适应症中的许多都没有得到解决，或者在目前批准的治疗方法中没有得到充分的解决；此外，ROR1表达的患者在这些治疗中往往会经历更差的结果和更差的预后。这些迹象代表着一个巨大的未得到满足的需求和一个巨大的机会。
临床前数据
我们已经进行了许多临床前研究体外培养和体内LYL797抗ROR1的实验研究+实体瘤。这些研究表明，LYL797整合了Gen-R和Epi-R，在表达ROR1的肿瘤细胞模型中保持干细胞样表型，并可以抵抗疲惫，同时抑制肿瘤生长。
Gen-R和Epi-R与ROR1靶向CAR T细胞相结合，已经在临床前进行了评估体外培养和体内模特们。在下面描述的研究中，我们通过重复暴露于ROR1，使ROR1+Gen-R CAR T细胞(ROR-1+Gen-R)和其他没有Gen-R的ROR1CAR T细胞(对照组)受到慢性刺激+NSCLC肿瘤细胞，每隔两天引入新鲜肿瘤细胞。在7天的慢性刺激后，我们评估了T细胞的细胞溶解能力和细胞因子的释放。在所有供者中，ROR1+Gen-R T细胞表现出对ROR1的细胞毒作用的改善+同时产生更多的细胞毒性细胞因子，如干扰素ɣ。这表明与对照T细胞相比，ROR1+Gen-R细胞的活性持续存在，因此没有耗尽(图2)。
图2：离体实验证明ROR1+Gen-R T细胞具有较强的抵抗T细胞耗竭的能力。在这个实验中，我们用ROR1反复刺激来自三个不同捐献者的T细胞+肺癌细胞(细胞系A549和H1975)。在七天的四轮刺激后，我们通过测量肿瘤细胞随时间的减少来跟踪肿瘤杀伤动力学。这里显示的是ROR1+Gen-R T细胞(Gen-R，绿色)与对照T细胞(红色，对照)以及没有ROR1 CAR的T细胞(模拟，黑色)的比较结果。在左列和中列(针对两个肺癌细胞系-A549和H1795)，绿线在红线和黑线下方，表明更多
肿瘤杀伤发生在ROR1+Gen-R T细胞。此外，如右图所示，在第四轮刺激后24小时，ROR1+Gen-R T细胞产生更多与杀伤相关的细胞因子干扰素ɣ和IL-2。
在……里面体内ROR1+Gen-R T细胞在ROR1小鼠模型中的肿瘤生长抑制作用+肺癌。重要的是，如下图所示，对照T细胞的剂量低于治疗剂量，并未导致肿瘤完全根除，而当静脉注射相同剂量的ROR1+Gen-R T细胞时，几乎完全抑制了肿瘤的生长。
图3：活体内研究表明，使用ROR1+Gen-R T细胞可以抑制肿瘤生长。在这项研究中，来自人ROR1的肿瘤细胞+将肺癌细胞系移植到NSG小鼠体内。当肿瘤达到100mm3时，小鼠被静脉注射ROR1+Gen-R T细胞(Gen-R，绿色)、对照T细胞(对照，红色)或不带ROR1CAR的T细胞(模拟，黑色)。左图显示了跟踪肿瘤生长的结果。黑线和红线，模拟和控制，随着时间的推移而上升，而底部的绿色线，ROR1+Gen-R，几乎是平的。在研究结束时(T细胞注射后60天)，所有接受ROR1+Gen-R T细胞治疗的小鼠都活了下来，体重没有明显变化。
其他内容体外培养实验证明，除了Gen-R(LYL797)之外，还实施Epi-R，从而协同改善CAR T细胞。当反复暴露在ROR1中时+NSCLC肿瘤细胞，每三天引入新鲜的肿瘤细胞，LYL797在所有捐赠者中显示出与ROR1+Gen-R相比，细胞毒性、增殖和细胞因子分泌的增加。
图4：离体EPI-R技术的应用提高了ROR1+Gen-R T细胞的功能活性。用来自ROR1的肿瘤细胞每隔三天重复刺激LYL797 T细胞(LYL797，绿色)和ROR1+Gen-R T细胞(对照，红色+肺癌细胞株(A549)。在最后一次刺激中，我们测量了
与ROR1+Gen-R T细胞相比，LYL797T细胞的肿瘤细胞清除(细胞毒性)增强或增殖和24小时细胞因子产生增加一倍。图中显示了四个捐赠者的数据。与ROR1+Gen-R T细胞相比，LYL797T细胞具有更强的细胞毒作用、增殖能力和细胞因子的分泌。
我们的第一阶段试验
我们的1期临床试验旨在评估LYL797在ROR1+TNBC或NSCLC患者中的安全性和抗肿瘤活性。
这项试验被设计为一项开放标签、剂量递增和扩大试验，适用于至少两种治疗失败的复发/难治性TNBC或NSCLC患者。一旦在TNBC的剂量升级过程中确定了剂量，预计将有15名TNBC患者和15名NSCLC患者参加推荐剂量的研究。主要终点是LYL797的安全性和耐受性。次级终点包括根据实体肿瘤反应评估标准(RECIST)标准和LYL797的药代动力学特征进行的抗肿瘤活性评估的临床活性。T细胞功能的探索性生物标志物--耗竭和干性--也将被评估。
患者将接受细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICAN)的监测，以及ROR1表达器官的组织特异性毒性。作为一种安全措施，我们已经在我们的结构中包括了我们的EGFRopt安全开关。因此，如果需要的话，西妥昔单抗可以作为一种安全干预。
图5：LYL797阶段1试验设计
LYL845：我们针对多种实体肿瘤适应症的TIL候选产品
我们正在应用我们的Epi-R技术来开发我们的候选产品LYL845，它有望成为一种静脉注射的自体TIL疗法，用于治疗多发性实体瘤。TIL此前已在黑色素瘤和其他具有高突变负担的实体肿瘤患者中显示出临床益处。第三方TIL试验公布的数据显示，用TIL治疗转移性黑色素瘤患者的应答率为50%或更高，其中多达一半的反应是完全和持久的。TIL治疗也被证明对晚期宫颈癌、肺癌、乳腺癌和胃肠道癌患者有疗效，尽管这些肿瘤组织的应答率比黑色素瘤环境中观察到的要低得多。TIL针对多种肿瘤抗原，但人们认为TIL的临床疗效在很大程度上是由对突变的肿瘤新抗原的特异性识别所驱动的。此外，广泛的TIL效果受到肿瘤反应性T细胞的贫乏、扩增的T细胞的质量和生长潜力差以及在生产过程中未能保持TIL的多克隆性的限制。我们设计的LYL845结合了我们的Epi-R技术，该技术在增强T细胞潜能、抗肿瘤活性和增加TIL的多克隆方面显示了有希望的改进。我们预计在2022年下半年向FDA提交LYL845的IND。
靶向适应症
我们最初的目标是黑色素瘤，还计划包括其他实体肿瘤的患者，可能包括非小细胞肺癌、结肠、头颈部、颈部、乳房和胰腺，根据目前的治疗情况，这些肿瘤都有很高的未得到满足的需求。虽然患者最初可能受益于放射治疗、化疗、手术和更先进的替代方案，如检查点治疗、免疫治疗或靶向治疗，但大多数这些类型的癌症患者最终会复发。在对最初的治疗路线产生抵抗力后，患者只能接受姑息治疗、临床试验中的实验性疗法或往往毒性很高、基本上无效的化疗方案。总体而言，尽管最近在治疗开发方面取得了进展，但对于大多数被诊断为实体瘤的患者来说，存在着重大的未得到满足的医疗需求，长期存活率仍然很低。
我们的临床前数据
我们已经进行了许多临床前研究体外培养和体内支持LYL845开发的研究表明，使用Epi-R增强的TIL保持了持久的干性，包括在动物研究和自体实验中的优越扩张和肿瘤根除，以及多克隆。
我们的Epi-R T细胞群体在体内老鼠模型。我们在不同的时间点测量了小鼠体内的T细胞数量，观察到注射Epi-R T细胞的小鼠的T细胞比注射标准制剂中扩增的T细胞的小鼠多50倍。我们还观察到，40天后，接受Epi-R T细胞治疗的9只小鼠中有8只肿瘤被根除，而接受标准制剂治疗的10只小鼠中只有4只肿瘤被根除。本文通篇使用的标准制剂指的是典型的细胞制剂，包括透明珠、OpTmizer培养液和IL-2、IL-7和IL-15细胞因子。
图6：EPI-R T细胞的扩增情况有所改善体内如左图所示，并极大地改善了小鼠癌症模型的抗肿瘤功能，如右图所示。在9只接受治疗的小鼠中，有8只EPI-R T细胞消除了肿瘤(注意到沿x轴的EPI-R肿瘤杀伤中有重叠的蓝线)，相比之下，标准制剂T细胞治疗的10只小鼠中有4只消除了肿瘤。
在……里面体外培养我们评估了Epi-R扩展的TIL对自体黑色素瘤癌细胞的识别能力。利用患者黑色素瘤肿瘤切除，我们从该标本中提取并扩增TIL，无论是在标准制剂中还是在Epi-R中，并创建了一种癌细胞系，以评估从该肿瘤中扩增的TIL是否识别该患者自己的癌细胞并对其产生反应。我们能够证明Epi-R TIL确实表现出增强的激活，这种反应是由激活的杀伤细胞CD8介导的+与标准制剂相比，它们显著增强了对肿瘤细胞的杀伤能力。关键的T细胞生长因子IL-2的分泌增加是值得注意的。
图7：EPI-R TIL增强了对自体黑色素瘤细胞系的识别和活性。星号表示组之间的显著p值。左侧图表中的红色条显示TIL中的Epi-R T细胞分泌的干扰素水平增加ɣ与自体黑色素瘤细胞共培养后，IL-2细胞因子与标准制剂相比，显示出更大的激活和细胞毒性潜力。作为对照，在没有自体肿瘤细胞存在的情况下，单独测量TIL时，它们不会激活，也不会分泌细胞因子。在右边的条形图中，我们演示了干扰素的生产ɣ当靶细胞被抗HLAI类抗体包被后，分泌显著下降，表明肿瘤细胞的识别是由CD8介导的+T细胞。
这些细胞也被证明在杀死肿瘤细胞方面更有效。在下面左侧的图表中，我们显示Epi-R TIL对自体肿瘤细胞的杀伤率约为50%，而在标准制剂中生长的TIL的杀伤率约为20%。我们还观察到，在一项针对肿瘤细胞滴定不同水平的Epi-R TIL的实验中，4：1的效应性T细胞与肿瘤细胞的比率导致了肿瘤的完全根除。
图8：EPI-R TIL提高了杀死自体肿瘤细胞的能力。将Standard和Epi-R TIL与自体黑色素瘤细胞共培养，24小时后测定其杀瘤能力(左图)。改变TIL/肿瘤细胞比例(E/T值)会影响TIL杀伤肿瘤的能力。EPI-R-TIL在所有E/T比值下均表现出较高的杀伤率，并且在4：1的比例下，EPI-R TIL成功地杀死了所有的肿瘤细胞。
EPI-R还证明了保存TIL制剂的多克隆性的能力，这是这种ACT模式的关键优势之一。
从数量上讲，多克隆可以用辛普森克隆指数来衡量。Simpson克隆指数是一种反映数据集中多样性的量化工具；数值低表示多样性高，数值高表示多样性低。索引值为1将表示单克隆群。肿瘤中TIL的Simpson克隆性指数很低，显示出原始TIL的高度克隆性多样性。在标准制备中，产生所需克隆多样性的大多数克隆在刺激和扩张时丢失，如高Simpson克隆性指数所示。相反，随着Epi-R的扩大，大部分原始肿瘤克隆多样性被保持在TIL中，如低指数评分所示。
已知，T细胞在组织中迁移时，一旦识别其靶肿瘤抗原，就会发生滞留迁移，导致其激活和扩张，继而耗尽。我们对TCR进行了量化
并根据发现的克隆类型的频率对它们进行排序。我们比较了在标准制剂和Epi-R条件下扩增后单个TCR的频率。在下图的右侧，我们显示Epi-R保留了在肿瘤中发现扩增的主要TIL克隆型；57%的TCR Vü序列对应于原始TIL中代表的前50个TCR。与之形成鲜明对比的是，在标准制剂中扩增的TCR克隆中，只有2%出现在TIL中发现的前50个TCR中。
图9：EPI-R TIL在多种肿瘤类型中表现出增加的T细胞多克隆性，通过Simpson克隆性指数(多克隆性的一种衡量标准，高Simpson值表示低多克隆性)。EPI-R TIL表现出较低的Simpson克隆性指数，反映了T细胞TCR谱系的多样性增加。
图10：EPI-R TIL也显示了原始优势T细胞克隆的保留。对标准制剂和Epi-R TIL进行TCR测序。在起始肿瘤T细胞群中观察到的TCR的相对丰度与标准制剂和Epi-R扩增TIL进行了比较。扩展后的EPI-R TIL保留了更大比例的起始TCR曲目。在排名前50位的主要肿瘤TCR中，57%出现在Epi-R扩展产品中，而在标准制剂中为2%。
我们计划的IND提交和第一阶段试验
我们计划在2022年下半年向FDA提交LYL845的IND。我们正在计划我们的第一阶段临床试验，作为LYL845在多种实体肿瘤适应症中的剂量升级和扩展研究。我们第一阶段试验的主要终点预计是LYL854的安全性和耐受性。我们最初的目标是黑色素瘤，也计划包括其他实体肿瘤的患者，可能包括非小细胞肺癌、结肠、头颈部、宫颈、乳房和胰腺。
我们计划监测患者的CRS和自身免疫。我们计划根据RECIST标准评估的抗肿瘤活性和LYL845的药代动力学特征来监测临床疗效。
图11：LYL845第一阶段试验
NY-ESO-1 TCR：我们与GSK的主导计划
我们的合作伙伴葛兰素史克正在开发NY-ESO-1 TCR T细胞候选产品NY-ESO-1c259，目前正处于关键发展阶段。我们的合作探索了通过应用我们的Gen-R和Epi-R平台技术来增强该候选产品的潜力，目标是提高临床反应的深度和持久性。虽然我们目前正在评估单独的临床前和临床计划中的Gen-R和Epi-R，但这些计划加在一起可能代表着GSK利用我们的一项或两项平台技术的单一未来产品机会。
我们负责这两个项目的临床前活动，葛兰素史克负责执行临床试验和未来产品的商业化(如果获得批准)。我们预计初步临床试验将在滑膜肉瘤(SS)和粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤(MRCLS)中进行。最初患者队列的阳性结果可能支持更多的组合和扩展到其他NY-ESO-1+肿瘤类型，包括目标抗原水平较低的肿瘤，如非小细胞肺癌。
2022年1月，我们宣布FDA批准我们的IND用于LYL132(NY-ESO-1+EPI-R)。计划中的第一阶段试验旨在评估NY-ESO-1+晚期SS或粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者的LYL132。莱尔公司拥有IND产品，并将在其LYFE™制造中心生产LYL132，葛兰素史克将进行第一阶段试验。
葛兰素史克已经通知我们，由于生产时间的更新，IND向FDA提交的NY-ESO-1+Gen-R很可能在2022年底/2023年初。
NY-ESO-1的基本原理
NY-ESO-1是已知的癌症睾丸抗原靶点，此前已在临床试验中得到验证。它在广泛的实体肿瘤中表达，包括在某些适应症中的高水平；然而，它在健康的成人组织中表达很低或没有表达。它在大约80%的SS、神经母细胞瘤和MRCL，超过40%的黑色素瘤和卵巢癌，以及20%到40%的其他多种癌症中表达，包括膀胱癌、食道癌、肝细胞癌、头颈部、卵巢癌、前列腺癌、骨髓瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌。可以从NY-ESO-1靶向治疗中受益的患者进一步受到限制，因为NY-ESO-1抗原是HLAA2限制的，治疗性T细胞只识别特定的蛋白质序列。
靶向适应症
我们最初的目标是SS、MRCLS和NSCLC，根据目前的治疗情况，它们都有很高的未满足需求。特别是SS和MRCLS，治疗选择有限，主要采用手术和化疗相结合的治疗方法，但转移率高，转移性病例的5年生存率低。虽然非小细胞肺癌有更多的治疗选择，但它的五年存活率仍然很低，由于它的流行，每年在美国造成超过13万人死亡。除了这些癌症中未得到满足的需求外，NY-ESO-1在所有三种癌症中都有高表达，在MRCLR和SS中的表达为80%以上，在NSCLC中的表达高达25%，进一步支持了我们的发展计划。
临床前数据
我们已经使用GSK的NY-ESO-1 TCR分别测试了这两种平台技术。我们目前正在进行NY-ESO-1 TCR与Gen-R(NY-ESO-1+Gen-R)和NY-ESO-1 TCR与Epi-R(NY-ESO-1+Epi-R)的临床前研究，与GSK的基线NY-ESO-1 TCR(对照)进行比较。
临床前体外培养和体内NY-ESO-1+Epi-R(LYL132)的实验证明，LYL132具有与T细胞干细胞特性一致的T细胞，包括增强代谢适应性和增殖。我们相信，这些品质可能与临床反应的改善有关，这可能会进一步改进第一代方法。
我们进行了一系列的体外培养和体内实验表明，与对照组相比，NY-ESO-1+Gen-R T细胞抵抗衰竭并增加了与肿瘤杀伤相关的细胞因子的产生，提高了对较低水平的NY-ESO-1表面表达的敏感性，并改善了对肿瘤细胞的杀伤力+ 肿瘤细胞。我们相信这些发现可以在临床环境中转化为更好的结果。
我们将NY-ESO-1+Gen-R T细胞暴露于NY-ESO-1+并检测与肿瘤杀伤相关的细胞因子干扰素ɣ和白介素2。我们观察到，与对照组相比，NY-ESO-1+Gen-R组三个供者中有两个的细胞因子分泌增加了两倍以上。我们还将T细胞暴露于实体瘤细胞上浓度增加的NY-ESO-1，结果显示NY-ESO-1+GEN-R组对低浓度NY-ESO-1的敏感性显著高于对照组(图12)。
图12：离体实验表明，与对照组相比，NY-ESO-1+Gen-R具有更高的抗肿瘤细胞因子(左图)和更高的抗原敏感性(右图)。在左边的实验中，T细胞暴露在NY-ESO-1中+检测肿瘤细胞和干扰素ɣ、IL-2的产生。图中显示，与对照组(红色曲线)相比，NY-ESO-1+Gen-R(TCR+Gen-R，绿色曲线)产生的这些细胞因子更多且数量更多。在右边的实验中，T细胞暴露在T2细胞呈现的NY-ESO-1多肽浓度增加的情况下，其中EC50和EC90是反应所需的最大抗原浓度的测量。右侧面板显示，与对照(红点)相比，NY-ESO-1+Gen-R(绿点)对低水平的NY-ESO-1更敏感。没有NY-ESO-1 TCR或Gen-R的模拟T细胞显示在黑色曲线中。EC50的结果是显著的，显示了组间的p值。
此外，与对照组相比，NY-ESO-1+GEN-R T细胞表现出更强、更快和持续的杀灭实体瘤细胞的持久性(图13)。这一结果在五个供体和两个NY-ESO-1+实体瘤细胞系中观察到。
图13：NY-ESO-1+Gen-R T细胞(TCR+Gen-R，绿色曲线)显示出优越的杀伤NY-ESO-1的能力+实体瘤细胞与对照组比较。图中显示了T细胞对两种不同的NY-ESO-1病毒的杀伤效率+细胞系，通过跟踪肿瘤细胞随时间清除的动力学来测量。绿色曲线显示了NY-ESO-1+GEN-R对肿瘤细胞的清除；红色曲线显示了对照组的相同情况。没有NY-ESO-1 TCR或Gen-R的模拟T细胞显示在黑色曲线中。在右图中，随着时间的推移，没有Gen-R的TCRT细胞失去了抗肿瘤活性，红色曲线向上移动，而绿色曲线向下移动，表明NY-ESO-1+Gen-R T细胞保持了抗肿瘤活性。与五个捐赠者一起进行的实验；显示有代表性的捐赠者。
为了测试T细胞耗竭，我们将NY-ESO-1+GEN-R暴露于NY-ESO-1+实体瘤细胞重复出现。持续抗原暴露后，NY-ESO-1+Gen-R继续杀伤NY-ESO-1+肿瘤细胞和分泌与肿瘤杀伤相关的细胞因子，而对照T细胞失去这一能力(图14)。此外，NY-ESO-1+Gen-R表达疲惫标志物的比例明显较低。这些结果表明，与对照组相比，NY-ESO-1+Gen-R T细胞在持续抗原暴露后抵抗衰竭。
图14：NY-ESO-1+Gen-R T细胞(TCR+Gen-R，绿色线)显示增强的长期肿瘤杀伤活性。在一系列再刺激试验中，T细胞暴露在新鲜的NY-ESO-1中+NY-ESO-1+GEN-R T细胞对NY-ESO-1的杀伤作用+随着时间的推移，肿瘤细胞和分泌细胞因子的能力下降，而对照细胞(红线)表现出精疲力竭的迹象，表现为丧失杀伤活性和细胞因子分泌。左侧的绿色曲线和右侧的绿色圆点显示NY-ESO-1+Gen-R T细胞能够杀伤NY-ESO-1+在NY-ESO-1抗原暴露前(第0天)和暴露后(第14天)，对照T细胞表现出耗竭的迹象，表现为丧失杀伤和分泌细胞因子的能力(红色曲线和红点)。没有NY-ESO-1 TCR或Gen-R的模拟T细胞显示在黑色曲线中。显示了组间显著的p值。
我们的制造能力
我们认为，拥有、控制和持续监控细胞疗法制造过程的所有方面至关重要，以降低该领域已经遇到的风险，包括管理生产、供应链、患者标本保管链和质量控制方面的挑战。我们做出了投资建设自己的制造设施的战略决定，以控制我们的供应链，最大限度地提高电池产品生产时间、成本和质量的效率，并有能力迅速融入颠覆性的进步和新的创新。控制制造还使我们能够保护我们的Gen-R和Epi-R技术平台的专有方面。我们将我们的制造团队和能力视为重要的竞争优势。
我们的LYFE制造中心占地约73,000平方英尺，由实验室、办公室和制造套房组成。LYFE具有灵活和模块化的设计，使我们能够生产质粒、病毒载体和T细胞产品，以控制和降低与我们的候选产品相关的供应链主要组件的生产顺序和时间。在全员配备和产能的情况下，我们预计根据候选产品组合，每年能够生产约500支输液器。目前，我们相信这一能力足以支持我们的流水线项目通过关键试验，如果获得批准，还可以早期商业化。
自2021年4月投入运营以来，LYFE制造中心已经成功地完成了大规模的工程运行，以支持我们当前和计划的临床试验。
2021年12月，我们宣布LYFE是按照FDA的cGMP要求委托并获得资格的。LYFE旨在为我们目前和计划中的CAR、TIL和TCR计划的临床试验大规模生产细胞产品。
竞争
由于技术的迅速进步，制药业竞争激烈，充满活力。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有的治疗方法和未来可能出现的新治疗方法竞争。此外，在开发期间，我们的候选产品可能会与其他实验疗法竞争，无论是细胞疗法还是其他方式，用于某些组织学患者或表达某些感兴趣抗原靶点的肿瘤患者。
我们知道有很多公司在使用离体治疗实体肿瘤的细胞疗法。其中一些公司可能比我们拥有更多的财政和其他资源，例如更多的研发人员和成熟的营销和销售队伍，或者可能在将产品推向市场的证据标准要求较低的司法管辖区运营。有许多公司正在开发用于治疗实体肿瘤的CAR T细胞、TCRT细胞或TIL免疫肿瘤学疗法，其中包括阿喀琉斯治疗公司、Adaptimmune治疗公司、百时美施贵宝公司、吉利德科学、Instil Bio Inc.、Intima Bioscience Inc.、Iovance BioTreateutics Inc.、强生的扬森制药公司、南京传奇生物、Nurix治疗公司、Oncent Treateutics Inc.、Precigen Inc.和TILT生物治疗有限公司。在开发实体肿瘤细胞疗法的公司中，我们相信我们在技术平台、知识、经验、科学人员和强大的知识产权组合方面具有很大的差异性。我们相信，影响我们任何候选产品成功的关键竞争因素将包括功效、安全性、可获得性、价格和制造成本。
协作、许可和成功付款协议
弗雷德·哈奇许可协议和成功付款协议
2018年12月，我们与弗雷德·哈钦森癌症研究中心(弗雷德·哈奇)签订了一项许可协议，授予我们在某些专利权下的全球独家、可再许可许可，以及在某些技术下的非独家、全球、可再许可的许可，以研究、开发、制造、改进此类专利权所涵盖的产品和工艺并将其商业化，或将此类技术应用于汽车和/或TCR的所有使用领域。该协议于2019年6月、2019年9月、2020年1月和2020年8月进行了修订。我们向弗雷德·哈奇支付了15万美元的预付款。关于许可协议，我们与Fred Hutch签订了一项书面协议，根据该协议，我们向Fred Hutch发行了1,075,000股我们的普通股。
我们还于2018年12月与Fred Hutch达成了一项书面协议，根据该协议，我们同意向Fred Hutch支付成功付款，支付方式为现金或上市股票，由我们酌情决定。这些Success Payment是基于A系列可转换优先股或此类股票在Success Payment期间转换为或交换的任何证券的每股公平市值的增加，Success Payment期间从我们与Fred Hutch的信函协议日期开始，到以下日期中较早的日期结束：(A)该日期九周年和(B)(I)我们出售、租赁、将我们的全部或几乎所有资产转让或独家许可给另一家公司，以及(Ii)我们与另一实体合并或合并为另一实体的日期(合并前我们的股东拥有尚存实体的大部分股份的合并除外)。在首次公开募股结束时，A系列可转换优先股当时已发行的所有股票都转换为与我们普通股同等数量的股票。在Success付款期间，根据以下估值日期对我们普通股的价值进行计量后，Success付款将被拖欠(如果适用)：(1)我们首次公开募股一周年的日期；(2)该日期的两周年；(3)此后每两年的周年纪念(即，该日期的四周年、六周年等)；(4)我们出售、租赁的日期, 转让或独家许可吾等的全部或实质全部资产予另一家公司；(5)吾等与另一实体合并或合并为另一实体的日期(合并前我们的股东持有尚存实体的大部分股份的合并除外)；及(6)九年期间的最后一天。任何成功付款一般将在适用的估值日期后45天内支付，但如果合并或出售我们公司的所有资产，成功付款将在交易后第90天或交易收益支付给我们的任何股东的第一天较早的日期支付。在(1)、(2)和(3)的情况下，我们普通股的价值将由我们普通股在上市前连续90天内的平均交易价格确定。
支付成功付款的日期；否则，在合并或股票出售的情况下，价值将由交易中为我们的股票或收购实体(或其母公司或附属公司)的股票支付的代价确定。成功支付的金额是根据我们普通股的价值是否达到或超过某些特定的门槛值来确定的，这些门槛值从每股18.29美元上升到每股91.44美元，在每种情况下，都要根据任何股票股息、股票拆分、股票组合或其他类似事件进行调整。每个门槛都与成功支付相关，从每股18.29美元的1,000万美元上涨到每股91.44美元的2亿美元，如果达到这样的门槛，就可以支付。之前向Fred Hutch支付的任何Success付款都将计入截至任何估值日期所欠的Success付款，因此Fred Hutch不会收到与同一门槛相关的多笔Success付款。支付给弗雷德·哈奇的成功付款总额不超过2亿美元，只有在普通股价值达到每股91.44美元时才会欠下这笔钱。
斯坦福许可协议和成功付款协议
2019年1月，我们与利兰·斯坦福初级大学(Stanford)董事会签订了一项许可协议，授予我们在某些专利权下的全球独家、可再许可许可，以及在某些其他专利权和技术下的非独家、全球、可再许可的许可，以制造、制造、使用、要约销售、销售、进口或以其他方式要约处置此类专利权涵盖的产品和工艺，或将此类技术纳入利用汽车和/或TCR的所有领域。本协议涵盖的专利和专利申请涉及与预防、逆转、抑制、减少或调节T细胞耗竭相关的组合物和治疗方法，以及与包括CARS在内的工程细胞表面受体相关的组合物和方法。我们还有权增加斯坦福大学的某些专利申请，涵盖某些发明，这些发明是对现有专利和专利申请的改进，以及其他专利申请的第一次谈判权，这些专利申请涉及主要研究人员实验室做出的与使用汽车和/或TCR相关且必要或有用的发明。
我们有义务使用商业上合理的努力来开发、制造和销售授权产品，并为授权产品开发市场。
我们向斯坦福大学支付了40万美元的预付款。我们被要求在签订本协议的两周年时向斯坦福大学支付每年数万美元的维护费，此后每年向斯坦福大学支付维护费，直到授权产品的首次商业销售之日。我们有义务在实现某些特定的临床和监管里程碑时，向斯坦福大学支付每个目标最高370万美元。我们还有义务在我们实现特定的商业里程碑后，为所有授权产品共同向斯坦福大学支付250万美元。此外，许可协议规定，我们需要根据我们和我们的分被许可人许可产品的年净销售额向斯坦福大学支付较低的个位数分级版税。如果我们试图挑战任何许可专利的有效性，在该诉讼悬而未决期间，我们的使用费费率将会增加，如果此类挑战的结果发现专利既有效又被侵犯，我们的使用费费率将进一步增加。我们还被要求向Stanford支付(A)我们从Stanford独家许可给我们的权利的再被许可人那里收到的付款的十分之一左右的使用费，或(B)如果与其他知识产权一起再许可，则按低六位数分级支付，最高可达300,000美元。
许可协议将在每个许可产品和每个国家/地区的许可产品的基础上，在该国家/地区的该许可产品的许可专利权的有效主张最后一个到期时到期。我们可以随意终止协议的全部内容或任何许可的专利。斯坦福大学有权终止协议，如果我们的违约未得到纠正。
关于许可协议，我们于2019年1月与斯坦福大学达成了一项书面协议，根据该协议，我们向斯坦福大学发行了910,000股普通股。
我们还在2020年10月与斯坦福大学达成了一项书面协议，根据协议，我们同意向斯坦福大学支付Success付款，支付方式为现金或公开交易的股票，由我们自行决定。这些Success Payment是基于A系列可转换优先股或此类股票在Success Payment期间转换为或交换的任何证券的每股公平市值的增加，Success Payment期间从我们与Stanford的信函协议日期开始，在以下两个日期中较早的日期结束：(A)该日期九周年和(B)(I)我们出售、租赁、将我们的全部或几乎所有资产转让或独家许可给另一家公司，以及(Ii)我们与另一实体合并或合并为另一实体的日期(合并前我们的股东拥有尚存实体的大部分股份的合并除外)。在首次公开募股结束时，A系列可转换优先股当时已发行的所有股票都转换为与我们普通股同等数量的股票。在成功付款期间，在与下列估值日期相关的我们的普通股价值计量后，成功付款将被拖欠(如果适用)：(1)
我们首次公开募股的一周年；(2)该日的两周年；(3)其后每两年(即该日的四周年、六周年等)；(4)我们将我们的全部或几乎所有资产出售、租赁、转让或独家许可给另一家公司的日期；(5)我们与另一实体合并或合并的日期(合并前我们的股东拥有幸存实体的大部分股份的合并除外)；(六)九年最后一天。任何成功付款一般将在适用的估值日期后45天内支付，但如果合并或出售我们公司的所有资产，成功付款将在交易后第90天或交易收益支付给我们的任何股东的第一天较早的日期支付。在(1)、(2)和(3)的情况下，我们普通股的价值将由我们普通股股票在成功付款日期之前连续90天内的平均交易价格确定；如果是合并或股票出售，则价值将由交易中为我们股票或收购实体(或其母公司或附属公司)的股票支付的对价确定。成功支付的金额是根据我们普通股的价值是否达到或超过某些特定的门槛值来确定的，这些门槛值从每股18.29美元上升到每股91.44美元，在每种情况下，都要根据任何股票股息、股票拆分、股票组合或其他类似事件进行调整。每个门槛都与成功付款相关，从每股18.29美元的1000万美元上涨到每股91.44美元的2亿美元, 如果达到这样的门槛，则应支付。之前向斯坦福大学支付的任何成功付款都将计入截至任何估值日期的成功付款，因此斯坦福大学不会收到与同一门槛相关的多笔成功付款。支付给斯坦福大学的Success付款总额不超过2亿美元，只有在普通股价值达到每股91.44美元时才会欠下这笔钱。
葛兰素史克协作和许可协议
2019年5月，我们与葛兰素史克签订了合作和许可协议，该协议于2019年7月7日生效，并于2020年6月和2021年12月进行了修订。根据GSK协议，我们同意与GSK合作，研究和开发某些T细胞疗法，将我们的技术平台或其他细胞疗法创新应用于不同合作计划下的汽车或TCR。GSK协议可能包括针对最多9个CAR或TCR靶点的T细胞疗法，GSK可能会在一定时期内选择这些CAR或TCR靶点进行合作，但要受到某些限制。
根据葛兰素史克协议，我们授予葛兰素史克一项合作计划中的每一项莱尔细胞治疗创新获得全球独家许可的选择权，以开发莱尔细胞治疗创新并将其商业化，作为针对特定靶点的TCR或CAR细胞治疗的一部分，用于人类诊断和治疗用途，但我们保留针对GSK正在进行的、并在纳入GSK协议之前满足某些标准的T细胞治疗的中国领土的权利。我们还保留其他产品和目标的莱尔细胞疗法创新的权利。
对于作为GSK协议合作计划主题的潜在T细胞疗法，我们负责某些研究和开发活动，费用由我们承担，直到GSK的选择点。葛兰素史克的选择点是在IND申请针对GSK流水线内的目标并在纳入GSK协议之前满足某些标准的治疗之前，而对于其他目标，GSK的选择点是在特定临床试验结果之后。在GSK期权点，我们必须与GSK一起进行一段特定的时间段的期权过程，在这段时间结束时，GSK可以行使其期权。一般来说，每一项合作项目的成本和费用由各方自行承担。一旦行使任何此类选择权，葛兰素史克将负责进一步开发，费用由葛兰素史克承担。
2021年4月，GSK行使了其对NY-ESO-1 TCR with Gen-R计划的选择权。作为这种选择权行使的结果，我们将移交给葛兰素史克负责该项目未来的研究和开发，并支付其成本和费用。
在一段规定的时间内，我们不得与第三方合作开发或商业化CAR或TCR T细胞疗法，但以下情况除外：(A)在中国，非GSK项目；(B)与未被授予商业权的研究机构、承包商和临床场所等实体；(C)拥有支持工具的公司；以及(D)针对GSK协议排除的目标之一的治疗项目。目前排除了五个目标，我们可能会在特定时期排除另外三个目标。此外，只要葛兰素史克向目标支付产品的特许权使用费，就存在基于目标的排他性。
根据GSK协议，我们从GSK收到了4500万美元的预付款。除了预付款外，我们还有资格获得最多两笔一次性付款，总计约2亿美元，用于莱尔细胞疗法创新的技术验证。对于每个已经有联合合作计划的细胞治疗目标，莱尔还可以在开发和销售中获得总计约4.0亿美元的资金
如果目标已经在葛兰素史克的开发和销售里程碑中，并满足某些标准，则为所有其他目标的开发和销售里程碑总计高达约9.00亿美元，以及针对已在葛兰素史克正在开发中并符合特定标准的目标，以每种产品为基础，从低至高个位数不等的分级专利使用费，或所有其他目标的高个位数至低十几位数的分级专利使用费。里程碑按每个目标支付一次，即使针对该目标的T细胞疗法应用了不止一项莱尔创新。
葛兰素史克协议将按产品和国家/地区的原则在下列最迟的时间到期：(A)涵盖该产品的许可专利在该国家/地区的最后一个有效主张到期时，(B)该产品在该国家/地区的所有监管排他性到期时，或(C)该产品在该国家/地区首次商业销售后的指定期间内。为了方便起见，GSK可以全部终止GSK协议，或在逐个协作计划的基础上终止GSK协议，或在GSK竞争对手变更对Lyell的控制权时终止其全部协议。每一方均可在另一方未治愈的实质性违约或因另一方破产而导致的全部违约的情况下，终止全部或与合作计划有关的GSK协议。如果GSK或指定的第三方提出专利挑战，我们可能会终止GSK协议。
2021年12月，我们与GSK签订了协作和许可协议第二修正案(协作修正案)。合作修正案修改了GSK协议的条款。根据《合作修正案》，我们将在华盛顿州博塞尔的制造厂生产NY-ESO-1+Epi-R TCR细胞疗法候选产品，用于最初计划的第一阶段临床试验(Epi-R试验)。葛兰素史克将根据我们和葛兰素史克达成的临床计划，在其首次在人体上进行针对NY-ESO-1的主方案(FTIH方案)的Epi-R试验。我们负责向FDA提交该产品候选产品的IND，GSK负责提交其更新的FTIH协议，并负责与FDA与该协议相关的监管互动。每一方都承担与其在GSK协议下的责任相关的成本。《协作修正案》进一步规定，我们有资格(I)获得与协作目标相关的任何使用防耗尽组件的里程碑付款，无论是否有特定的研究计划；以及(Ii)针对协作目标的一套里程碑付款和版税付款，即使批准的产品使用多个防耗尽组件。协作修正案还修改了GSK协议中的许可授予范围，以符合协作修正案下修改后的责任，并规定莱尔拥有Epi-R和Gen-R技术的改进。
国家癌症研究所(NCI)许可协议
2020年12月，我们与NCI签订了一项许可协议，授予我们某些专利权和与某些专有技术相关的知识产权的全球许可，以开发、制造和商业化许可产品并实践用于治疗人类癌症的许可过程，该许可是(A)独家涉及以下领域的某些许可专利：(1)T细胞治疗产品的伴随诊断；(2)从自体来源、诱导多能干细胞产生的采用T细胞治疗产品；或(3)从自体来源和同种异体来源的外周血液分离出的采用T细胞治疗产品；(B)对于在(4)自体和异体采用T细胞疗法产品领域中使用的所有许可专利具有非排他性；以及(C)对于在(1)至(4)领域中使用的许可专有技术具有非排他性。所涵盖的特许专利和特许技术部分针对胸腺迁徙细胞、造血祖细胞、来自人类多能干细胞的胸腺有机物、T细胞、T记忆干细胞及其用于治疗人类癌症的用途。在获得NCI书面批准的情况下，我们可以根据我们的许可授予再许可，如果我们再许可的权利是非排他性的，则它们必须与某些其他知识产权结合使用。在协议的七周年纪念日或之前，NCI和我们打算对协议进行一项修订，该修订旨在将我们对某些许可专利的独家许可缩小到符合某些标准的癌症适应症的定义列表。这项修订还将我们的独家许可期限延长到该等许可专利，使其在该七周年之后继续有效，直到该许可专利的最后一个到期为止。
我们有义务使用商业上合理的努力来开发、制造和销售获得许可的产品，并遵守商定的临床开发计划和业绩里程碑。
我们向NCI支付了10万美元的预付款。我们已经按比例向NCI支付了中间四位数的年度维护费，我们还同意向NCI支付高五位数的未来年度维护费，这些款项可能会计入赚取的版税。在达到某些特定的临床和法规里程碑时，我们可能有义务向NCI支付最高310万美元。我们还可能有义务在实现某些商业里程碑后，为所有授权产品向NCI支付最高1200万美元的集体费用。此外，许可协议规定，我们需要为许可产品的年净销售额向NCI支付较低的个位数版税。
许可协议将在许可专利的最后一项有效权利要求到期时到期。我们可以随意终止整个协议，也可以逐个专利和逐个国家终止。NCI有权在我们未纠正的违约情况下终止协议，或在NCI的选择下终止或修改协议，如果我们未能履行某些尽职义务，如果我们有某些虚假陈述或遗漏，如果我们违反了某些法律，如果我们实质性地违反了本协议中的约定，如果我们未能保持许可产品或许可工艺的合理可用性，如果我们无法满足某些健康和安全需求，或者如果我们不能合理地为未能遵守某些生产要求辩护。
知识产权
我们努力保护和加强对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从我们的合作者或其他第三方获得许可的。我们的政策是寻求保护我们的专有地位，其中包括在美国和美国以外的司法管辖区提交与我们的专有技术、发明、改进和候选产品相关的专利申请，这些对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠与我们的专利技术和产品候选相关的商业秘密和技术诀窍、持续的创新和授权机会来发展、加强和保持我们在细胞和基因治疗领域的专利地位。我们还计划依赖数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果可用)，如果合适，可能会寻求和依赖通过孤儿药物指定提供的监管保护。我们的商业成功在一定程度上可能取决于我们是否有能力为我们的技术、发明和改进获得并维护专利和其他专有保护；对我们的商业秘密保密；维护我们使用第三方拥有的知识产权的许可证；捍卫和执行我们的专有权利，包括我们的专利；以及在不侵犯有效和可执行的专利以及第三方其他专有权利的情况下运营。
我们已经授权、采购和提交了大量专利申请，其中包括针对成分、使用方法、工艺、剂量和配方的权利要求，并拥有与我们的细胞工程技术平台和相关产品候选产品的开发和商业化相关的大量技术诀窍和商业秘密，包括相关的制造工艺和协议。我们的知识产权战略旨在为我们的核心技术提供多层次的保护，如Epi-R、Gen-R和细胞返老还童，以及我们候选产品的各个方面。对于所有专利申请，我们将根据具体情况确定权利要求策略。我们可以提交专利申请，要求保护我们专有技术平台和任何产品的所有有用应用，以及我们为现有技术平台和产品发现的新应用和/或用途。我们不断地重新评估专利申请的数量和类型，以及未决和已发布的专利权利要求，以确保我们的工艺和成分获得最大的覆盖范围和价值。此外，在专利诉讼期间，索赔可能会被修改，以满足我们的知识产权和业务需求。尽管我们做出了这些努力，但我们不能确保我们已经许可或提交的任何专利申请或未来可能许可或提交的任何专利都会被授予任何专利，我们也不能确保我们已经许可的任何专利或未来可能被许可或授予的专利不会受到挑战、无效或规避，或者这些专利将在商业上用于保护我们的技术。
截至2022年3月1日，我们的授权和拥有专利组合包括我们已授权的30多项已发布专利和135项未决专利申请，以及我们拥有的40多项未决专利申请。我们的产品组合涵盖我们核心技术的各个方面，包括Epi-R、Gen-R和细胞返老还童以及我们的候选产品。我们产品组合中的专利和专利申请主要在美国、欧洲、加拿大、日本和澳大利亚。有关我们授权的知识产权的相关信息，请参阅标题为“-协作、许可和成功支付协议”的小节。
个别专利的展期不同，取决于专利申请的提交日期、专利颁发日期和获得专利的国家的专利的法律期限。一般来说，在美国申请的专利自最早的非临时申请之日起20年内有效。在美国，专利有效期可以通过专利期限调整(PTA)来延长，专利期限调整(PTA)可以补偿专利权人在审查和批准专利时的行政拖延，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短。此外，在某些情况下，涵盖FDA批准的药物的美国专利的专利期限也可能有资格延长，以重新获得因临床试验和FDA监管审查期限而实际上丢失的部分期限，这种延长称为专利期限延长(PTE)。恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。欧洲和某些其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。然而，不能保证适用的当局，
包括美国食品和药物管理局，将同意我们对是否应批准此类延期的评估，以及如果批准，此类延期的期限。美国以外的专利的期限根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是从最早的非临时申请日期起20年。专利提供的实际保护因产品而异，因国而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。
截至2022年3月1日，我们的注册商标组合目前包含大约135个注册商标和未决商标申请，其中包括在美国的大约10个未决商标申请，在阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、哥斯达黎加、欧盟、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、阿曼、韩国、俄罗斯、新加坡、南非、瑞士、阿联酋和委内瑞拉的大约105个未决商标申请；通过国家备案，在以下国家和地区注册了约20件商标：澳大利亚、巴西、中国、欧盟、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、韩国、瑞士和英国。
在某些情况下，我们也可能依靠商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密很难保护。我们寻求保护我们的技术和候选产品，部分是通过与能够访问我们机密信息的人签订保密协议，包括我们的员工、承包商、顾问、合作者和顾问。我们还努力维护我们专有技术和程序的完整性和保密性，维护我们房地的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全。尽管我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知道或独立发现。如果我们的员工、承包商、顾问、合作者和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会出现有关相关或由此产生的专有技术和发明的权利的纠纷。有关与我们的专有技术、发明、改进和候选产品有关的这一风险和更全面的风险，请参阅标题为“风险因素--与我们的知识产权有关的风险”的小节。
销售及市场推广
鉴于我们的发展阶段，我们还没有建立商业组织或分销能力。我们打算建立一个商业基础设施来支持任何经批准的产品的销售，或者将这一功能外包给第三方。我们打算继续评估与合作伙伴合作的机会，以增强我们在LYL797或LYL845的开发和商业化方面的能力。此外，如果我们的候选产品获得批准，我们打算单独或与合作伙伴在关键市场将其商业化，以最大限度地扩大我们计划的全球商业潜力。
政府监管
FDA和其他联邦、州和地方以及外国的监管机构，除其他外，对我们正在开发的生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们将与第三方承包商一起，被要求满足我们希望进行试验或寻求批准或许可我们候选产品的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。获得监管批准和随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。
美国生物制品法规
在美国，生物制品受《联邦食品、药品和化妆品法》、《公共卫生服务法》以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。FDA在生物制品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•根据FDA的良好实验室实践要求(GLP)完成临床前实验室测试和动物研究；
•向FDA提交IND，该IND必须在临床试验开始之前生效；
•在试验开始前，每个临床地点的机构审查委员会(IRB)或伦理委员会的批准；
•根据FDA的法规(通常称为GCP法规)和保护人体研究对象及其健康信息的任何附加要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟议的候选生物产品的安全性、纯度和效力，以达到其预期目的；
•在完成所有关键临床试验后，准备并向FDA提交生物制品许可证申请(BLA)；
•如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；
•FDA在收到BLA后60天内决定提交复审申请；
•令人满意地完成FDA对生产建议产品的一个或多个制造设施的批准前检查，以评估对cGMP的遵从性，并确保设施、方法和控制足以保持生物制品的持续安全性、纯度和效力，如果适用，评估对FDA关于使用人类细胞和组织产品的cGTPS要求的遵从性，并评估选定的临床调查地点以评估对GCP的遵从性；
•FDA可能对产生支持BLA的数据的非临床和临床试验地点进行审计；以及
•FDA审查和批准BLA，以允许在美国使用的特定适应症的产品的商业营销。
在人体上测试任何候选生物制品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。
在美国开始第一个候选产品的临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药的请求。IND提交的中心焦点是临床试验的总体研究计划和方案。IND还包括动物和体外培养评估产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征的研究；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。
除了在美国启动临床试验之前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验还必须接受IBCs的监督，这一点符合NIH关于涉及重组DNA分子的研究指南(NIH指南)。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。
临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，建议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。一些研究还包括
由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和临床试验结果的要求。
为了批准BLA，人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能会重叠或合并：
•阶段1-研究产品最初引入健康的人体受试者或患有目标疾病或状况的患者。这些试验旨在测试研究产品在人体内的安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢和排泄，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。
•第二阶段-研究产品用于特定疾病或状况的有限患者群体，以评估初步疗效、最佳剂量和剂量计划，并确定可能的不良副作用和安全风险。在开始更大规模和更昂贵的3期临床试验之前，可以进行多个2期临床试验以获得信息。
•第三阶段-研究产品用于扩大的患者群体，以进一步评估剂量，提供临床疗效的统计上有意义的证据，并进一步测试安全性，通常在多个地理分散的临床试验地点进行。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/收益比率，并为产品批准提供充分的基础。
在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关预期治疗适应症的产品的更多信息，特别是为了长期安全随访。这些所谓的第四阶段试验也可能成为批准BLA的一个条件。
在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品生物学特性的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
美国食品和药物管理局提交和审查的BLA
假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从临床前和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床试验，旨在测试该产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括由独立调查人员发起的试验。提交BLA需要向FDA支付一笔可观的申请使用费，除非适用于豁免或豁免。
在提交申请后60天内，FDA审查提交的BLA，以确定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受提交，FDA的目标是在提交日期后10个月内审查标准申请，或者，如果申请有资格优先审查，则在FDA接受提交申请后6个月内审查。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延长审查过程。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA还可能召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。对于同时是人类细胞或组织产品的候选产品，FDA也不会批准该申请，如果
制造商不符合cGTP规定。这些是FDA的法规，管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品或HCT/Ps的方法以及使用的设施和控制，这些HCT/Ps是打算植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下通过筛选和测试对捐赠者进行评估。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。
在FDA评估了BLA并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可能会签发批准信或完整的回复信(CRL)。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但FDA确定支持申请的数据不足以支持批准的情况下，FDA可以在没有首先进行必要的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议标签的情况下发布CRL。在发布CRL时，FDA可以建议申请人可能采取的行动，以使BLA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。
如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会使用REMS批准BLA，以确保产品的好处大于其风险，或者以其他方式限制任何批准的范围。REMS是一种实施的安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在的严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一个或多个第4阶段上市后试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。
加快发展和审查计划
FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。例如，快速通道计划旨在加快或促进审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的新产品的过程，并展示解决该疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力。具体地说，如果新的生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决该疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。一种新生物制剂的赞助商可以在该产品的临床开发过程中的任何时候要求FDA将该生物制剂指定为快速通道产品。快速通道产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了BLA，候选产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。
打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出对现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。
任何提交FDA审批的药物或生物营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的候选产品，都可能符合FDA旨在加快开发和审查的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果候选产品有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者与市场上销售的产品相比，在治疗、诊断或预防疾病方面有显著改善，则候选产品有资格优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新生物制品的申请，以努力促进审查。对于最初的BLAS，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后6个月内对营销申请采取行动(与标准审查下的10个月相比)。
此外，对于在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性进行研究的候选产品，在确定该产品对可合理预测临床益处的替代终点、或可在不可逆转的发病率或死亡率之前测量的临床终点、可合理预测不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的临床终点有效时，可加速批准，同时考虑病情的严重性、稀有性或流行度以及可用或缺乏替代治疗。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。如果赞助商未能进行所需的上市后研究或此类研究未能验证预测的临床益处，则获得加速批准的产品可能会受到快速退出程序的影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。
2017年，FDA设立了新的再生医学高级疗法(RMAT)称号，旨在促进任何符合以下标准的药物或生物的有效开发计划，并加快审查：(I)该药物或生物符合RMAT的资格，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品或使用此类疗法或产品的任何组合产品，但有限的例外情况；(Ii)该药物或生物旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及(Iii)初步临床证据表明，该药物或生物制剂有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求。RMAT指定提供了突破性治疗指定的所有好处，包括更频繁地与FDA举行会议，讨论候选产品的开发计划以及滚动审查和优先审查的资格。被授予RMAT资格的候选产品也可能有资格根据合理可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖从大量临床试验地点获得的数据，包括通过将试验扩展到更多地点而获得加速批准。获得加速批准的RMAT指定产品可酌情通过提交临床证据、临床试验、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、通过收集更大的验证性数据集或通过在批准治疗之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足其批准后要求。快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查, 加速审批和RMAT指定不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。即使产品候选符合其中一个或多个计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。
孤儿药物的指定和排他性
根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物指定为孤儿，这种疾病或疾病的定义是，在美国患者人数少于20万人，或在美国患者人数超过20万人，并且没有合理预期在美国开发和提供药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的特定药物或生物制品的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA可能不批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同适应症的相同生物制品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物独占性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物独家经营权的持有者没有证明它可以保证足够的数量可用。
以满足指定药物所针对的疾病或状况的患者的需要。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。如果竞争对手获得了FDA定义的相同生物制品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。
指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二个申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。
审批后要求
生物制品受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良反应报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市的产品，也有持续的年度计划费用。涉及经批准的生物制品的生产和分销的生物制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP要求和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持GMP合规性。对制造工艺或设施的更改受到严格监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。
如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制产品的销售或制造，完全从市场上撤回产品或召回产品；
•罚款、警告信或无标题信；
•临床坚持临床试验；
•FDA拒绝批准待批准的申请或已批准申请的补充申请，或暂停或撤销产品许可证批准；
•扣押、扣押产品，或者拒不允许产品进出口的；
•同意法令、公司诚信协议、取消联邦医疗保健计划的资格或将其排除在外；
•强制修改宣传材料和标签，并发布更正信息；
•发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿和包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信；或
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。FDA的制裁可能包括拒绝批准未决申请、撤回批准、临床封存、警告或无标题信件、产品召回、产品
没收、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制改正广告或与医生沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。医生可以为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中没有描述的用途，以及不同于FDA测试和批准的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。在他们独立的医学判断中，医生们可能相信，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。
生物仿制药与参考产品排他性
2010年患者保护和平价医疗法案，经2010年医疗保健和教育协调法案(统称为ACA)修订，包括一个副标题，称为生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)，该法案为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。
生物相似性要求生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床试验来证明。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构以及制造此类产品的工艺相关的复杂性，对FDA仍在制定的简化审批途径的实施构成了重大障碍。
根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。
生物制品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、执行和影响受到重大不确定性的影响。
美国以外的政府监管
除了美国的法规外，我们还将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在开始临床试验或在这些国家销售该产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。
例如，在欧盟，临床试验申请(CTA)必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，很像FDA和IRB。一旦CTA根据适用的要求获得批准，临床试验开发就可以继续进行。这个
指导进行临床试验的要求和程序在很大程度上在欧盟一级是统一的，但可能因国家而异。在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。当《临床试验条例》(条例(EU)536/2014)开始实施时，欧盟进行临床试验的方式将发生重大变化，可能在2022年。该条例通过临床试验信息系统协调整个欧盟的临床试验评估和监督程序，该系统将包含一个集中的欧盟门户和数据库。
要在欧盟监管制度下获得监管机构对研究用生物制品的批准，我们必须提交营销授权申请。在美国用来提交《BLA》的申请与在欧洲联盟要求的类似，但除其他外，是针对具体国家的文件要求。针对未得到满足的医疗需求的创新产品可能有资格在欧盟获得一些加速开发和审查计划，例如Prime计划，该计划提供的激励措施类似于美国的突破性疗法指定。这类产品一般有资格进行加速评估，也可能受益于不同类型的快速审批，例如有条件的上市授权，或在特殊情况下根据不全面的临床数据授予的上市授权(分别是在赞助商在商定的时间范围内提供此类数据的可能性，或在授权后仍无法获得全面数据的情况下)。
欧盟也为市场排他性提供了机会。例如，在欧盟，在获得营销授权后，新的化学品实体通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止欧盟的监管机构参考创新者的数据来评估仿制药或生物相似应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似产品的上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场独家经营权到期之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为新的化学实体，而且产品可能没有资格获得数据排他性。在欧盟被指定为孤儿的产品可以获得十年的市场排他性，在此期间，相同适应症的类似医药产品不得投放市场。孤儿产品还可以在欧盟的儿科试验中获得额外两年的市场排他性。任何补充保护证书的延期不得以孤儿症状的儿科试验为基础。
欧盟对“孤儿药品”的认定标准原则上与美国相似。根据(EC)第141/2000号条例第3条，在下列情况下，一种医药产品可被指定为孤儿：(1)其目的是诊断、预防或治疗危及生命或长期衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申请时，这种疾病在欧盟内的影响不超过10,000人中的5人，或者(B)如果没有孤儿地位的好处，该产品在欧盟不会产生足够的回报，不足以证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧盟市场销售，或者如果存在这种方法，产品将对(EC)847/2000条例所定义的受这种疾病影响的人有重大好处。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场排他性。在申请上市许可之前，必须提交孤儿药物指定申请。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得上市授权申请的费用减免，但如果在提交上市授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则10年的市场排他性可以减少到6年。此外，在下列情况下，可随时对相同适应症的类似产品授予营销授权：
•第二个申请人可以证明，其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更优越；
•申请人同意第二次申请孤儿药品的；或
•申请人不能提供足够的孤儿药品。
我们正在开发的以基因、细胞或组织为基础的药物产品，如果符合定义高级治疗药物产品(ATMP)的科学标准，在欧盟可能被视为高级治疗药物产品(ATMP)。上述药品立法的原则适用于非专利药品。所有ATMP必须获得EMA的营销授权，并通过集中授权程序进行监管。(EC)第1394/2007号条例(《ATMP条例》)提供了具体的激励措施，以加快这类产品的开发，包括降低科学咨询费用、ATMP分类程序(适用于所有开发商)以及质量和临床前数据认证程序(仅适用于中小企业)。
如果组织和细胞被用作医药产品的原料，我们可能还需要遵守指令2004/23/EC(欧洲组织和细胞指令)的要求，该指令涉及人体组织和细胞的捐赠、采购和测试、加工、保存、储存和分配的标准，以及其技术实施指令；以及关于验证进口组织和细胞的同等质量和安全标准的程序的指令2015/566。
在欧盟，创新药物的早期获取机制(如体恤使用计划和指定的患者用品)、定价和报销以及促销和广告都受到国家法规和国家主管当局的监督，因此各国之间存在很大差异。
对不遵守上述要求的制裁，可能包括行政和刑事处罚，一般在国家一级确定和执行。然而，根据欧盟的金融处罚制度，EMA可以调查和报告中央授权医药产品的营销授权持有人涉嫌违反欧盟药品规则的行为，欧盟委员会可以通过决定，对侵权的营销授权持有人施加重大罚款。
英国于2020年1月31日(脱欧)脱离欧盟。在2020年12月31日结束的过渡期之后，英国退欧可能会在未来几年对我们的候选产品在英国的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生重大影响。
对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。
如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。
其他医保法
制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法，并可能限制我们研究、销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品的财务安排和关系。此类法律包括但不限于联邦和州反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、数据隐私和安全、价格报告以及医生和其他医疗保健提供者透明度的法律和法规。如果我们的业务被发现违反了任何此类法律或任何其他适用的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、交还、削减或重组业务、诚信监督和报告义务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及监禁。
除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外情况和避风港是狭义的，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的薪酬的做法，如果不符合条件，可能会受到审查。
对于例外或安全港，但例外和安全港的范围很窄，需要严格遵守，以提供保护。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。
此外，ACA修订了《反回扣法规》下的意图标准和联邦《1996年健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)下的医疗欺诈刑事法规，使之达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。此外，ACA编纂了判例法，即根据联邦虚假申报法(FCA)(下文讨论)，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
除其他事项外，FCA禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假付款或批准的虚假索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，以向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔。由于2009年《欺诈执法和追回法案》的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司被控向客户免费提供产品，期望客户为产品向联邦计划开具账单，并因公司营销产品用于未经批准的、因此不包括在内的用途而导致提交虚假声明。
HIPAA还制定了新的联邦刑法，禁止故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，并明知而故意通过诡计、计划或装置伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。
此外，ACA范围内的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的某些药品、器械、生物和医疗用品制造商每年报告与向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院以及这些医疗保健提供者及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益有关的某些付款或其他价值转移的信息。从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告前一年向医生助理、护士执业人员、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册助产士支付和其他价值转移的信息。
我们还可能受到联邦政府和我们开展业务的州的数据隐私和安全法规的约束。经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)及其实施条例修订的HIPAA对覆盖实体提出了要求，包括为覆盖实体或代表覆盖实体创建、接收、维护或传输可单独识别的健康信息的某些医疗保健提供者、健康计划、医疗信息交换所及其各自的业务伙伴，以及与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的承保分包商。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于代表覆盖实体提供服务而接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或代理。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。
为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，要求一个州的药品制造商和批发商进行登记，在某些州，包括将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或经销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和经销商在#年建立产品谱系。
分销链，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。几个州已经颁布了立法，要求制药公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开披露向医生和其他医疗保健提供者支付的销售、营销、定价、跟踪和报告礼物、薪酬和其他报酬、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药房和其他保健实体向制药公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。
如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府计划之外，如Medicare和Medicaid、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入减少，以及我们业务的削减或重组，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响
承保和报销
任何产品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保程度，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对该产品的报销水平。关于应提供的补偿范围和数额的决定是在逐个计划基础上作出的。第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人确定一种产品是安全、有效和医学上必要的；适合特定患者；具有成本效益；得到同行评审的医学期刊的支持；包括在临床实践指南中；以及既不是美容产品，也不是实验产品，也不是研究产品。第三方付款人也可以要求在报销我们的治疗之前完成或失败某些系列的治疗。关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，该中心是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下得到覆盖和报销，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。第三方支付者决定他们将覆盖哪些产品和程序，并建立报销级别。即使第三方付款人覆盖特定的产品或程序，由此产生的报销付款率也可能不够高。这些第三方付款人正在越来越多地减少医疗产品、药品和服务的承保和报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制, 对覆盖范围和报销的限制，以及对仿制药替代的要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用量和患者对产品的需求，并对销售产生实质性的不利影响。
医疗改革
在美国，ACA于2010年3月颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA包含了一些条款，包括那些管理联邦医疗保健计划的注册、补偿调整以及对欺诈和滥用法律的修改。例如，ACA：
•将品牌药品制造商应支付的医疗补助退税的最低水平从平均制造商价格的15.1%提高到23.1%；
•对医疗补助管理保健组织支付的药品要求收取回扣；
•要求制造商参加保险缺口折扣计划，根据该计划，他们必须同意在保险缺口期间向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物在联邦医疗保险D部分覆盖的条件；
•对向指定的联邦政府项目销售“品牌处方药”的药品制造商或进口商征收不可扣除的年费；
•扩大公共卫生服务药品定价计划下有资格享受折扣的实体；以及
•创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究，并为此类研究提供资金。
ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，颁布了税法，其中包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格健康保险的个人基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制”。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，个人强制令是ACA的一个关键和不可分割的特征，因此，由于它作为税法的一部分被废除，ACA的其余条款也无效。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定，个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。因此，ACA将以目前的形式继续有效。拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚最高法院的裁决如何, 其他此类诉讼和拜登政府的医疗改革措施将影响ACA和我们的业务。
自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，《2011年预算控制法》等内容包括将向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额削减2%/财年，并于2013年4月1日生效。然而，新冠肺炎的救济立法暂停了从2020年5月1日到2021年12月31日的2%的联邦医疗保险自动减支。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少了向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。
最近，政府对制药公司为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致了几次国会调查和拟议的联邦立法，以及州政府的努力，这些努力旨在提高产品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划对药品的报销方法。这些措施以及前特朗普政府发起的其他措施取得成功的可能性尚不确定，特别是考虑到拜登政府。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。
我们预计，这些新法律将导致我们获得批准的任何产品的覆盖范围和价格面临额外的下行压力，并可能严重损害我们的业务。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化(如果获得批准)。此外，可能会有进一步的立法或监管，可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。例如，政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。
其他隐私和安全法律
我们可能会在我们设立的司法管辖区或我们销售或营销我们的产品或进行临床试验的司法管辖区受到隐私法的约束。例如，在欧洲，我们在收集、控制、处理和以其他方式使用个人数据(即与可识别的活着的个人有关的数据)方面可能需要遵守(EU)2016/679号条例，即一般数据保护条例(GDPR)。GDPR直接适用于每个欧盟成员国，但它规定，欧盟成员国可以引入进一步的条件，包括可能限制我们收集、使用和共享个人数据(包括健康和医疗信息)的能力的限制，或者可能导致我们的合规成本增加，最终对我们的业务产生不利影响。
GDPR规定了繁重的问责义务，要求数据管制员和处理者保持其数据处理的记录，并作为其授权的隐私治理框架的一部分实施政策。它还要求数据控制人透明，并向数据当事人披露(以简洁、易懂和容易获取的形式)如何使用他们的个人信息，对保留个人数据施加限制；定义假名(即按键编码)数据；引入强制性数据泄露通知要求；以及为数据控制人设定更高的标准，以证明他们已就某些数据处理活动获得有效同意。在我们成立或受GDPR约束的那些欧盟司法管辖区，我们受当地数据保护当局的监督。对违反GDPR的某些行为的罚款数额很大：最高可达2000万欧元或全球年营业额总额的4%。此外，在联合王国于2020年1月31日退出欧盟后，根据联合王国和欧盟之间商定的过渡安排，我们将必须遵守GDPR和在联合王国实施的GDPR，每个制度都有能力处以最高2000万欧元/GB 1700万欧元或全球营业额的4%的罚款。联合王国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍然不清楚，包括如何对待欧盟成员国和联合王国之间的数据转移。这些变化可能会导致额外的合规成本，并可能增加我们的总体风险。除上述外，违反GDPR或其他适用的隐私和数据保护法律和法规可能会导致监管调查, 声誉损害、停止/改变我们使用数据的命令、执行通知或潜在的民事索赔，包括集体诉讼类型的诉讼。
此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制。由于欧盟的法律程序，GDPR下的跨境数据传输的某些方面是不确定的，包括欧盟法院最近的一项裁决，该裁决宣布欧盟-美国隐私盾牌无效，并在某种程度上质疑使用标准合同条款的有效性和合法性。这可能会增加跨境转移个人数据的复杂性。GDPR将增加我们在处理受GDPR约束的个人数据方面的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，包括个别国家实施的机制。我们还受欧盟关于将个人数据跨境转移出欧盟和欧洲经济区(EEA)的规则的约束。欧盟最近的法律发展造成了将个人数据从欧洲经济区转移到美国的复杂性和不确定性。2020年7月16日，欧洲联盟(CJEU)法院宣布欧盟-美国隐私盾牌框架(Privacy Shield)无效，根据该框架，个人数据可以从欧洲经济局转移到根据隐私盾牌计划自我认证的美国实体。虽然CJEU坚持标准合同条款(经欧盟委员会批准为适当的个人数据传输机制的标准合同形式)在某些条件下的充分性，但未来的监管指导可能会导致标准合同条款的使用发生变化。监管当局就个人数据出口机制发布进一步指导，包括在不能使用标准合同条款的情况下，和/或开始采取执法行动, 我们可能遭受额外的成本、投诉和/或监管调查或罚款，和/或如果我们无法在我们开展业务的国家和地区之间转移个人数据，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或我们相关系统和业务的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。
此外，英国投票支持退出欧盟，也就是英国退欧，这给英国的数据保护监管带来了不确定性。具体地说，虽然《2018年数据保护法》于2018年5月23日获得皇家批准，并已在英国生效，但英国的数据保护方面，如将数据从欧洲经济区转移到英国，仍然不确定。在“过渡期”期间(即至2020年12月31日)，欧盟法律将继续适用于联合王国，包括GDPR，之后GDPR将被转换为联合王国法律。从2021年开始，英国将成为GDPR框架下的第三个国家。
此外，加州最近颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭某些个人数据的实体施加了更多隐私和安全义务。CCPA要求涵盖的公司向消费者提供有关此类公司收集、使用和共享数据做法的新披露，为这些消费者提供选择退出某些销售或转移个人信息的新方式，并为消费者提供额外的诉讼理由。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对某些导致个人信息丢失的数据泄露行为的私人诉权。这种私人诉权可能会增加数据泄露诉讼的可能性和相关风险。CCPA于2020年1月1日生效，(I)允许加州总检察长执行，每次违规(即每人)罚款2,500美元或每次故意违规罚款7,500美元，以及(Ii)授权私人诉讼为某些数据泄露追回法定损害赔偿。此外，美国所有50个州的法律都要求企业向因数据而泄露个人信息的消费者提供通知
突破。州法律正在迅速变化，美国国会正在讨论一项新的全面的联邦数据隐私法，如果它获得通过，我们将受到该法的约束。CCPA可能会影响我们的业务活动，并表明我们的业务在与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境中的脆弱性。此外，加州最近通过了《加州隐私权法案》(CPRA)。CPRA将对覆盖的企业施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对较高风险数据的新审计要求，以及选择退出敏感数据的某些用途。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分规定将于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。
美国《反海外腐败法》
美国1977年《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计条款，要求我们保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。
员工与人力资本管理
我们的使命
我们是一家T细胞再编程公司，致力于掌握T细胞来治愈实体瘤患者。我们努力创造一个环境，让每个人都能做好自己的工作，做好自己，在个人和职业上茁壮成长。我们的文化植根于创新的科学，要求卓越。患者正在等待新的、创新的和有效的治疗方法，正是这种需求驱使我们实现重要使命的紧迫感。
我们的价值观
我们相信，当我们和我们的员工将我们的核心价值观与我们的使命相一致时，成功就会到来，我们的使命是将我们的突破性科学转化为有可能改变患者生活的药物。我们的核心价值观是：
• 科学：我们专注于并执行最重要的关键努力。
• 勇气：我们大胆并愿意以不同的方式思考和行动。
• 敬重：我们寻求直接、透明和诚实地理解和沟通。
• 协作：我们跨团队合作，解决我们最具挑战性的问题，不断改进和学习。
我们的员工
我们将员工视为服务于我们使命的宝贵资产。我们在竞争激烈的生物技术行业竞争，吸引、留住和培养一批有才华的员工对我们的战略和我们有效竞争的能力至关重要。我们需要扩大我们组织的规模，以便支持我们目前的研究、产品开发和制造努力，以及我们未来将候选产品商业化的计划(如果获得批准)。这种增长对我们的成功至关重要。目前缺乏具有发现、开发和制造细胞疗法药物的丰富经验的熟练个人，这种情况可能会持续下去。我们还在数据捕获和分析、机器学习和人工智能等领域开展业务。因此，对人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。我们面临着众多生物制药公司和学术机构以及技术公司之间争夺拥有这些技能的个人的激烈竞争。
截至2021年12月31日，我们拥有219名员工，其中149人从事研发活动、技术运营和过程科学。我们的员工技能很高，许多人拥有高级学位。我们的许多员工都有开发细胞疗法的经验。我们几乎所有的员工都位于加利福尼亚州和华盛顿州。我们的员工不受集体谈判协议的约束，也不受工会的代表。我们认为我们与员工的关系很好。
发展员工很重要，我们专注于提供培训以及发展和晋升的机会。学习和发展、培训和职业发展是留住员工不可或缺的一部分。我们定期举行人才讨论，其中包括跨职能和角色级别的晋升周期。我们正在创建和实施一个全面的人才管理框架，其中包括角色分级、能力、按角色级别和能力进行的培训、发展和职业规划。
自成立以来，我们的员工流动率一直低于美国生命科学行业以及位于加利福尼亚州北部的生命科学公司的平均水平。鉴于我们不断扩大的业务规模和需要进一步增加员工人数以支持我们的业务，我们不断评估员工流动率、招聘计划、薪酬和福利计划、执行关键实验室工作的安全性、多样性和其他与人力资本管理相关的事项，并定期与董事会一起审查结果。
我们的薪酬和福利
鉴于我们行业的高度竞争性以及招聘和留住员工对我们的成功的重要性，我们努力为我们的员工提供我们认为是具有竞争力的、全面的薪酬、福利和服务一揽子奖励方案。这一方案包括按市场工资或具有竞争力的市场薪酬、员工和家庭成员的医疗福利、灵活的支出账户、带薪休假福利、探亲假、灵活的工作时间、灵活的工作地点、401(K)匹配和员工援助计划。此外，我们通过授予股票期权为员工提供拥有公司股权的好处。我们的员工还有资格参加员工股票购买计划，该计划提供了以至少15%的折扣购买我们的普通股的机会。
我们对多样性、归属感、包容性和公平性的承诺
我们坚信，在一个多元化的工作场所，所有员工都能在没有歧视、骚扰、偏见和偏见的包容环境中茁壮成长。我们的目标是尊重和尊重所有人，为所有员工提供平等的机会和公平的待遇。通过拥抱多样性和包容性，我们寻求创建一个致力于合作开发符合我们的价值观的创新解决方案并支持完成我们的使命的组织。多样化、公平和包容的心态和文化不仅对一个积极参与和尽职尽责的工作场所至关重要，而且对于了解和满足我们寻求帮助的患者的药物需求也是至关重要的。
2020年，在首席执行官和行政领导团队的支持下，我们召集了一个由不同员工组成的多元化、归属感、包容性和公平性(DBIE)工作组，负责设计和实施具体的倡议，以促进莱尔的多样性、归属感、包容性和公平性。我们还聘请了一位经验丰富的DBIE顾问，根据专业知识和外部基准，就DBIE新举措的设计和规划提供建议。DBIE工作组正式确定了DBIE的声明、框架和战术计划，并推进了对DBIE重要性的承诺。2022年，我们预计将实施DBIE演讲者系列，为管理人员提供相关的DBIE培训，并扩大我们的招聘活动，以包括使用旨在减少角色描述和职位发布中的性别偏见的平台Textio，并利用新的招聘平台进一步使候选者人才库多样化。尽管我们对迄今取得的进展感到自豪，但我们已经并将继续进行相关培训，并就类似情况的公司的最佳做法提供指导。
截至2021年12月31日，我们的员工自我报告为约52.1%的女性，39%的员工自我报告为种族或种族多元化，其中25%是亚裔，5%是黑人或非裔美国人，6%是西班牙裔或拉丁裔，3%是其他少数群体或两个或两个以上种族。
我们相信公平的薪酬做法，我们的薪酬做法和理念也会定期得到审查。我们根据市场和基准数据确定薪酬的组成部分和范围。在这一背景下，我们努力在合理的范围内公平地支付所有员工的薪酬，并考虑到诸如角色、市场数据、内部公平、工作地点、相关经验以及个人和公司业绩等因素。我们至少每年审查和分析我们对个别员工和整个员工的薪酬决定。2021年，我们进行了一项薪酬公平分析，我们认为这表明我们的薪酬做法和结构是公平的。如果我们发现有不合理的薪酬差距与我们的薪酬理念不符，我们会审查并采取适当的行动，以确保我们所述的理念和行动之间的忠诚度。
我们为应对新冠肺炎疫情所做的努力
员工的安全和福祉在任何一年都对我们至关重要，鉴于新冠肺炎疫情的演变，自2020年以来，员工的安全和福祉一直是我们特别关注的问题。为了应对疫情，我们通过安全、沟通和投资支持我们的员工和政府为遏制新冠肺炎疫情所做的努力，其中包括：
·成立新冠肺炎工作组，负责制定新冠肺炎安全协议，并定期向全体员工通报最新情况；
·一项在家工作政策，鼓励和允许在家工作；
·使用排班调整和灵活性;，降低我们设施中员工在现场工作的密度并增加物理距离
·适用于所有地点的可靠清洁协议;
·对员工、承包商和其他现场供应商提出严格的口罩要求；
·要求所有员工和几乎所有到现场的其他第三方全面接种疫苗；
·严格程序，处理实际和疑似新冠肺炎病例以及可能暴露的;和
·限制所有雇员的所有国内和国际非必要旅行。
此外，在新冠肺炎疫情期间，我们不时制定额外的计划来支持我们的员工，包括健康日，以及为所有员工提供家庭办公室费用和升级补贴。
在持续的新冠肺炎疫情期间，我们的首要任务之一仍然是保护我们员工、客户、合作伙伴和社区的健康和福祉。我们一直密切关注新冠肺炎疫情，并努力遵循建议的遏制和缓解措施，包括世界卫生组织疾病控制和预防中心(美国疾病控制与预防中心)、职业安全与健康管理局(OSHA)、加利福尼亚州和华盛顿州(包括其州OSHA计划)和适用的县。在大流行的大部分时间里，基本实验室、制造和支持员工在我们的设施中工作，继续并推进实验和制造相关活动。我们将继续积极监控与新冠肺炎疫情相关的情况，并可能采取进一步行动来改变我们的业务，包括联邦、州或地方当局可能要求采取的行动，或我们认为最符合我们员工和其他与我们有业务往来的第三方利益的行动。
第1A项。风险因素
我们的业务涉及重大风险，其中一些风险如下所述。您应仔细考虑以下描述的风险以及本Form 10-K年度报告中包含的其他信息，包括我们已审计的简明综合财务报表和未经审计的简明综合财务报表以及相关说明和题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。
与我们的财务状况、有限的经营历史和额外资本需求有关的风险
我们是一家早期临床阶段的生物制药公司，自成立以来已经发生了大量亏损，预计在可预见的未来，我们将继续遭受大量且不断增加的净亏损。
对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，以及候选产品无法证明有效、无法获得监管批准或无法在商业上可行的重大风险。我们是一家早期临床阶段的生物制药公司，我们没有任何产品获得监管部门的批准，并且已经产生了与我们持续运营相关的巨额研究、开发和其他费用，并预计将继续产生此类费用。自成立以来，我们没有从产品销售中获得任何收入，并发生了重大的净亏损。自成立以来，我们几乎所有的净亏损都是由我们的研发计划以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。自.起2021年12月31日，我们的累计赤字为5.844亿美元。
在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得收入，如果有的话。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计，随着我们继续研究、开发和寻求监管机构对我们的候选产品的批准，扩大我们的制造能力，获得许可或获得更多技术，并可能开始将可能获得监管机构批准的候选产品商业化，这些损失将会增加。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将部分取决于
我们的支出和创收能力的未来增长。此外，我们的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行期间比较可能不是我们未来业绩的良好指示。如果我们的任何候选产品在研发或临床试验中失败，或者没有获得监管部门的批准，或者如果获得批准，未能获得市场认可，我们可能永远不会盈利。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在随后的时期保持盈利。
我们预计，在可预见的未来，我们的费用和运营亏损将大幅增加。费用的预期增长将在很大程度上由我们正在进行的活动推动，如果我们：
•继续我们当前和未来候选产品的临床前和临床开发，并启动更多的临床前研究；
•开始对我们当前和未来的候选产品进行临床试验；
•推进我们的Gen-R、Epi-R和细胞年轻化技术平台以及其他研发努力；
•吸引、聘用和留住人才；
•寻求监管部门对我们当前和未来的候选产品的批准；
•扩大我们的制造和工艺开发能力；
•扩大我们的运营、财务和管理系统；
•收购和许可技术或技术平台；
•继续发展、保护和捍卫我们的知识产权组合；以及
•在运营我们的业务时产生额外的法律、会计或其他费用，包括与上市公司运营相关的额外成本。
我们在一个快速发展的领域运营，而且运营历史有限，这可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功和评估我们未来的生存能力。
我们在一个快速发展的领域运营，自2018年6月开始运营以来，运营历史有限，这使得评估我们的业务和前景变得困难。到目前为止，我们的主要活动包括开发T细胞疗法，进行研究和开发，获取技术，达成战略合作和许可协议，支持和执行支持我们候选产品开发工作的制造活动，组织和配备公司人员，业务规划，建立我们的知识产权组合，提交监管文件和其他准备工作，以启动临床试验，筹集资金，并为这些活动提供一般和行政支持。对我们未来的成功、业绩或生存能力的任何预测，都可能不像我们有更长的运营历史或市场上获得批准的产品那样准确。
此外，作为一家年轻的企业，我们可能会遇到无法预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们需要在某个时候从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，我们的任何季度或年度业绩都不能预示未来的经营业绩。
我们目前没有批准销售的产品，也从未从产品销售中获得收入。我们可能永远不会从产品销售中获得收入，也不会实现盈利。
到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们从产品销售中获得收入并实现盈利的能力将取决于我们成功开发我们的候选产品并随后获得监管部门批准并将其商业化的能力。我们创造收入和实现盈利的能力还取决于许多其他因素，包括我们的能力：
•成功完成我们的研究活动，以确定可在临床试验中进一步研究的技术和产品；
•成功完成开发活动，包括必要的临床试验；
•完成并向美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或其他机构提交监管意见书，并获得监管部门对有商业市场的适应症的批准；
•从包括政府和私人付款人在内的第三方获得保险和适当的补偿；
•为我们的产品设定商业上可行的价格(如果有的话)；
•为我们的候选产品开发制造和分销流程；
•以可接受的成本水平大量生产我们的产品；
•保持足够的候选产品供应，包括所需的起始材料和试剂；
•以符合全球法律要求的方式提供我们的候选产品，或在必要的程度上，与可靠的第三方建立和维护制造关系；
•使我们的产品获得市场认可(如果有的话)；
•吸引、聘用和留住人才；
•保护我们在知识产权组合中的权利；
•建立一个商业组织，能够销售、营销和分销我们打算在我们自己选择商业化的市场上销售的任何产品；以及
•寻找合适的分销合作伙伴，帮助我们在其他市场营销、销售和分销我们批准的产品。
我们获得监管批准的任何产品的收入将部分取决于我们获得监管批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、以任何价格获得补偿的能力以及我们是否拥有该地区的商业权。此外，我们预计与任何批准的产品商业化相关的成本都会很高。因此，即使我们从产品销售中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外资金才能继续运营。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并可能被迫减少运营。
我们将需要大量的额外资本来实现我们的目标，如果在需要时未能获得必要的资本，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。
我们希望在可预见的未来投入大量资源，以推进和扩大我们的研究渠道，进行临床前研究，并致力于我们候选产品的临床开发和制造。我们还预计将继续为我们的技术平台的发展投入资源。这些支出将包括与研发相关的成本，可能获得或许可新技术，进行临床前研究和临床试验，可能获得监管部门的批准和制造产品，以及营销和销售获准销售的产品(如果有的话)。我们还需要投入大量资金来发展一个能够销售、营销和分销任何产品的商业组织，如果有的话，我们打算在我们选择商业化的市场上销售自己。此外，根据我们的许可和协作协议，我们可能需要支付与我们的Success付款协议和其他或有对价付款相关的大量款项。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们潜在候选产品的发现、开发和商业化所需的实际金额，可能会产生其他意想不到的成本。
自.起2021年12月31日，我们拥有大约8.983亿美元的现金、现金等价物和有价证券。根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们到2025年的营运资本和资本支出需求。然而，我们未来的资本需求和我们现有资源支持我们运营的时间可能与我们预期的有很大差异，无论如何，我们都将需要额外的资本来完成我们目前任何项目的临床开发。
我们没有任何承诺的外部资金来源。当我们需要额外资金时，我们可能无法以我们可以接受的条款获得额外资金，而且我们筹集额外资金的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化或生物技术市场状况的不利影响，包括持续的新冠肺炎疫情导致美国和世界各地的信贷和金融市场中断或波动。如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能会被要求推迟，
限制、减少或终止我们的候选产品的临床前研究、临床试验或其他开发活动，或延迟、限制、减少或终止我们建立销售、营销和分销能力或其他可能是将我们的候选产品商业化所必需的活动。
我们在Success付款协议中的Success付款义务可能会导致对我们股东的稀释，或者可能会耗尽我们履行付款义务的现金资源。
根据我们与弗雷德·哈钦森癌症研究中心(弗雷德·哈奇)和利兰·斯坦福初级大学(斯坦福大学)董事会达成的成功付款协议，我们同意以现金或普通股公开交易股票的形式支付Success付款。在每个合同规定的计量日期，我们可能被要求根据普通股每股公允价值的增加支付成功付款。我们可能有义务支付的Success付款总额目前为4.0亿美元，由于我们现有的Success付款协议的修改，未来可能会增加。有关我们Success付款义务的信息，请参阅本年度报告第一部分Form 10-K中“业务-协作、许可和Success付款协议”下的小节。
为了履行我们支付这些成功付款的义务，如果触发，我们可能会发行股权或可转换债务证券，可能会对我们的股东造成稀释，或者我们可能会使用现有现金以现金支付成功付款义务，这可能会对我们的财务状况产生不利影响。此外，这些成功付款可能会阻碍我们在未来公开发行债券或股权证券或获得第三方信用额度时筹集资金的能力。
Success付款协议可能会导致经营业绩在每个季度和每年大幅波动，这可能会降低我们合并财务报表的有用性。
我们的成功付款义务作为负债记录在我们的综合资产负债表上。根据美国公认会计原则(GAAP)，我们需要估计这些负债在每个季度末的公允价值，估计公允价值的变化计入合作协议服务期内的研发费用。可能导致这一负债的估计公允价值增加或减少的因素包括普通股价值的变化、波动性的变化和无风险利率的变化。因此，我们的经营业绩和GAAP报告的财务状况可能会在每个季度和每年大幅波动，可能会降低我们的GAAP合并财务报表的有用性。自.起2021年12月31日至2020年12月31日，与弗雷德·哈奇成功付款相关的负债的估计公允价值分别为850万美元和800万美元，截至2021年12月31日和2020年12月31日，与斯坦福成功付款相关的负债的估计公允价值分别为990万美元和890万美元。
与我们的商业和工业有关的风险
我们的研究和开发工作还处于早期阶段，我们的候选产品才刚刚开始临床开发。如果我们不能成功地开发和商业化候选产品，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务可能会受到损害。
我们的研究和开发工作还处于早期阶段，我们的候选产品才刚刚开始临床开发。随着2022年3月临床试验站点的开放，我们已经启动了LYL797的第一阶段临床试验。除LYL797外，我们所有其他专利候选产品目前都处于临床前开发阶段。我们尚未证明我们有能力成功登记和完成任何临床试验(包括第三阶段或其他关键临床试验)、获得监管批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。我们投入了大量资源来开发我们的技术平台和候选产品，进行临床前研究，开始临床试验，并建立我们的制造设施和能力，每一项都需要在任何监管批准和商业化之前。我们从产品销售中获得收入的能力将在很大程度上取决于一种或多种候选产品的成功研发和最终商业化。我们预计这种情况在几年内都不会发生。我们确定和开发候选产品的努力能否成功将取决于许多因素，包括以下因素：
•及时和成功地完成我们的临床前和非临床研究和研究活动，以确定和开发用于临床试验的候选产品；
•向FDA提交IND以进行临床试验，或向外国监管机构提交类似的申请，以启动我们计划的候选产品临床试验；
•按照良好临床实践(GCP)要求成功登记和完成临床试验，并取得积极结果；
•与我们的候选产品一起观察到的功效水平；
•我们的任何候选产品所经历的不良事件的流行率和严重性；
•成功地为我们的候选产品开发或与第三方安排制造和分销流程，以及为获得监管批准的任何我们的候选产品进行商业制造和分销；
•及时收到适用当局对我们的产品候选产品的预期用途的监管批准；
•在我们的知识产权组合中保护我们的权利，包括通过获得和维护专利和商业秘密保护以及对我们的候选产品的监管排他性；
•建立能力和基础设施，以获得开发所需的肿瘤组织，如果成功，将从我们的TIL计划中获得批准的产品商业化；
•以可接受的成本制造我们的候选产品；
•单独或与他人合作，如果获得适用监管机构的批准，开展我们产品的商业销售；
•如果获得相关监管部门的批准，患者和医学界可以接受我们的产品；
•获得并维持第三方支付者(包括政府支付者)对我们产品的承保和适当补偿(如果获得适用监管机构的批准)；
•有效地与其他市场上的疗法竞争；
•保持遵守法规要求，包括cGMP要求；
•在批准后保持产品的持续可接受的利益/风险概况；以及
•维护和发展一个由科学家和功能专家组成的组织，他们可以开发我们的产品和技术并将其商业化。
如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功开发我们的候选产品并将其商业化，这可能会损害我们的业务。如果我们开发的任何候选产品都没有获得营销批准，我们可能无法继续运营。
我们的候选产品和技术平台基于未经验证的新技术，可能不会产生可批准或适销对路的产品，这使我们面临不可预见的风险，使我们难以预测产品开发的时间和成本以及监管批准的潜力，我们使用和扩展我们的技术平台来构建候选产品管道的努力可能不会成功。
我们正在寻求利用我们的专有技术平台确定和开发一系列广泛的候选产品。构成我们利用我们的技术平台开发候选产品的基础的科学研究仍在进行中。我们不知道FDA批准的任何使用类似技术的疗法。此外，支持基于我们的技术平台开发治疗方法的可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。此外，尽管我们已经启动了LYL797的第一阶段临床试验，并于2022年3月开设了临床试验点，但我们和葛兰素史克都没有在人体上测试过我们的任何候选产品，而且我们目前的数据仅限于动物模型和临床前细胞系，其结果可能无法转化为人类，或者可能无法准确预测我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。因此，我们面临许多不可预见的风险，很难预测我们在开发候选产品期间可能遇到的挑战和风险的类型。
鉴于我们技术平台的新颖性，我们打算与fda和可比的外国监管机构密切合作，对我们的方法进行必要的科学分析和评估，以获得我们的候选产品的监管批准；然而，由于缺乏相关经验，与fda和可比的监管机构的监管途径可能比其他更知名的
治疗学。即使我们获取人类数据来支持我们的候选产品，FDA或类似的外国监管机构也可能缺乏评估使用我们的技术平台开发的候选产品的安全性和有效性的经验，这可能会导致监管审查过程比预期的更长，增加我们的预期开发成本，并推迟或阻止我们候选产品的商业化。验证过程需要时间和资源，可能需要独立的第三方分析，并且可能不会被FDA和类似的外国监管机构接受或批准。不能保证临床开发的时间长短，FDA可能要求参加临床试验的患者数量，以确定我们候选产品的安全性、纯度和有效性，或者FDA对这些临床试验中产生的支持上市批准的数据的接受度。我们不能确定我们的方法将导致单独或与其他疗法结合开发出可批准的或可销售的产品。
我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的业务战略。
我们在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争的能力取决于我们吸引和留住高素质管理、科学和医疗人员的能力。我们高度依赖我们的管理、制造、科学和医疗人员。失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问的服务，以及我们无法找到合适的替代者，可能会导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。我们几乎所有的业务都在旧金山、西雅图和博塞尔大都会地区的设施中进行。这些地区是许多其他生物制药公司以及许多学术和研究机构的总部。这些市场对技术人员的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人员的能力，甚至根本不能。为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供了随时间推移而授予的股权。随着时间的推移，股权激励对员工的价值可能会受到我们无法控制的因素的显著影响，而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。虽然我们与我们的关键员工有雇佣协议，但这些雇佣协议规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工都可以在任何时候离开我们的工作，无论是否通知。我们不为这些个人或我们任何其他员工的生命维持“关键人物”保险单。我们的成功还取决于我们能否继续吸引、留住, 激励高技能的初级、中级、高级管理人员和初级、中级、高级科学、医学人才。
未来针对我们的任何诉讼或对抗性诉讼都可能是昂贵和耗时的辩护。
我们未来可能会受到法律程序和在正常业务过程中出现的索赔的影响，例如第三方提出的与商业纠纷有关的索赔，或我们现任或前任员工提出的雇佣索赔。诉讼或对抗性诉讼可能会导致巨额费用，并可能分散管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的业务、声誉、整体财务状况和经营业绩。保险可能不包括此类索赔，可能无法提供足够的款项来支付解决一项或多项此类索赔的所有费用，并且可能无法继续以我们可以接受的条款提供保险。对我们提出的未投保或保险不足的索赔可能会导致意想不到的成本，从而损害我们的业务。
如果我们不能在成长过程中保持我们的公司文化，我们的成功和我们的业务可能会受到损害。
我们相信，到目前为止，我们的文化一直是我们成功的关键因素。任何未能保护我们的文化都可能对我们留住和招聘人员的能力产生负面影响，这对我们的发展至关重要，并有效地专注于和追求我们的目标。随着我们的成长，并被要求实施更复杂的组织管理结构，我们可能会发现，保持我们文化的有益方面越来越困难。如果我们不能保持我们的公司文化，我们的业务可能会受到不利影响。
我们目前没有营销、销售或分销基础设施，我们打算建立销售和营销基础设施，或将这一职能外包给第三方。这两种商业化战略都给我们带来了巨大的风险。
我们目前没有营销、销售和分销能力。为了支持我们任何完成临床开发并获得批准的候选产品的商业营销和分销，我们将建立一个具有技术专长和支持分销能力的销售和营销组织，以合法合规的方式将我们的候选产品商业化，或者将这一职能外包给第三方。如果我们决定建立自己的销售和营销能力，或者与第三方达成协议，就会有风险
各方履行这些服务。就我们就营销、销售或分销达成的合作协议而言，我们的产品收入可能低于我们直接营销或销售任何经批准的产品。与合作伙伴的这种合作安排可能会使我们的产品商业化不受我们的控制，并会使我们面临许多风险，包括我们可能无法控制我们的合作伙伴为我们的产品投入的资源的数量或时间，或者我们的协作者履行其义务的意愿或能力，以及我们在我们安排下的义务可能会受到业务合并或我们的协作者业务战略的重大变化的不利影响。
如果我们不能以可接受的条件或根本不能达成这些安排，我们可能无法成功地将任何经批准的产品商业化。如果我们不能成功地将任何批准的产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会产生重大的额外损失，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
在我们或我们所依赖的第三方拥有重要制造设施、潜在临床试验地点集中或其他业务运营的地区，我们的业务可能继续受到卫生流行病的影响，包括新冠肺炎大流行。
在我们或我们依赖的第三方拥有重要制造设施、潜在临床试验地点集中或其他业务运营的地区，我们的业务可能继续受到卫生流行病的不利影响，包括新冠肺炎大流行。例如，新冠肺炎大流行在世界各地构成了巨大的公共卫生和经济挑战，正在影响员工、患者、社区和企业运营，以及美国和国际经济和金融市场。在这方面，新冠肺炎疫情和政府采取的应对措施对商业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为与商业相关的活动大幅减少，供应链中断，制造和临床开发活动受到影响。
与新冠肺炎疫情相关的远程工作政策、隔离、就地避难和类似的政府命令、关闭或其他对业务运营的限制可能会对我们的运营产生实质性的不利影响。根据联邦、州和地方当局的指导，我们实施了限制员工数量和性质的政策，这些政策可能会无限期地持续下去。我们还对所有现场人员实施了各种安全协议，包括要求进入设施的每一名员工或承包商都要接种疫苗，并同意遵守社交距离、经常洗手和戴口罩。对于这些和未来可能采取的措施，我们可能会受到基于、引起或与新冠肺炎疫情有关的索赔以及我们对此采取的行动和应对措施的影响，包括我们已经和未来可能就我们的现场运营做出的任何决定。此外，当前和未来的政府限制以及我们的远程工作政策可能会对生产率产生实质性的不利影响，扰乱我们的业务，并推迟我们的临床前研究和临床试验计划，其严重程度将部分取决于这些限制的长度和严重程度，以及对我们在正常过程中开展业务的能力的其他限制。我们继续评估新冠肺炎疫情的演变对我们按计划有效开展业务运营的能力的影响，虽然到目前为止，我们还没有因为新冠肺炎疫情而在发现和临床前开发活动方面遇到延误，但我们不能保证我们将能够避免新冠肺炎疫情的演变影响带来实质性的不利影响。在这方面，, 站点启动和患者登记可能会由于医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序而被推迟，这可能会推迟我们当前和计划中的临床试验的登记，并且如果隔离阻碍患者流动或中断医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案，并且我们可能无法获取血液样本进行检测。例如，合作机构对肿瘤患者手术日程的限制或修改限制了并可能继续限制我们在研究中使用的患者肿瘤样本的供应。
新冠肺炎疫情对我们的业务、运营和发展时间表及计划的影响程度仍不确定，将取决于目前无法预测的未来事态发展。这些动态包括三角洲和奥密克戎变种在美国和其他国家和地区的持续传播，可能出现其他可能被证明具有特别传染性或致病力的SARS-CoV-2变种，大流行的最终持续时间及其对我们的临床试验计划、CRO、合同制造组织和其他与我们有业务往来的第三方的影响，以及它对监管机构和我们关键的科学和管理人员的影响，以及全球采取的控制和治疗疾病的行动的有效性，包括提供疫苗或加强剂的比率，接种或加强疫苗的人口百分比，以及针对Delta、奥密克戎或其他SARS-CoV-2变种的疫苗或增强剂的有效性。我们还不知道对我们的业务、我们计划的临床前研究或临床试验、医疗保健系统或全球经济的潜在延误或影响的全部程度。上述和其他持续中断我们的业务的发展
新冠肺炎疫情的影响可能对我们的业务、运营结果、财务状况和现金流产生实质性的不利影响。此外，新冠肺炎大流行的不断演变的影响可能会增加本文描述的某些其他风险因素的风险。
不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。
全球信贷和金融市场最近经历了极端的波动和中断(包括持续的新冠肺炎大流行)，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长放缓、失业率上升以及经济稳定的不确定性。金融市场和全球经济也可能受到军事冲突当前或预期影响的不利影响，包括俄罗斯和乌克兰之间的冲突、恐怖主义或其他地缘政治事件。美国和其他国家为应对包括乌克兰冲突在内的此类冲突而实施的制裁，也可能对金融市场和全球经济造成不利影响，受影响国家或其他国家的任何经济对策都可能加剧市场和经济的不稳定。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法在经济低迷中生存下来，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。
与制造业相关的风险
我们打算自己制造每种候选产品的大部分。延迟我们制造设施的调试和获得监管部门的批准可能会推迟我们的开发计划，从而限制我们创造产品收入的能力。
我们已经在华盛顿州的博塞尔建立了自己的制造工厂。该设施旨在支持临床前和开发中候选产品的生产和产品的早期商业化，并需要持续的设施和设备资格来支持临床生产。如果我们无法获得工厂的资格，或者工厂的适当监管审批被推迟，我们可能无法生产足够数量的候选产品，这将限制我们的开发活动和我们的增长机会。
此外，我们的生产设施将接受FDA、EMA或其他适用监管机构的持续定期检查，以确保符合cGMP和当前的良好组织规范(CGTP)。我们未能遵守并记录我们对这些法规或其他法规要求的遵守情况，可能会导致临床或未来用于商业用途的产品供应出现重大延误。这可能导致临床试验的终止或暂停，或者可能延迟或阻止我们候选产品的商业营销申请的提交或批准。我们还可能在以下方面遇到问题：
•以一致和可接受的生产产量和成本获得符合监管机构标准或规范的足够或临床级别的材料；
•保持与制造业有关的主要电子系统之间的连续性；
•缺乏合格的人员、原材料或主要承包商；以及
•持续遵守cGMP法规和FDA、EMA或其他类似监管机构的其他要求。
不遵守适用的法规也可能导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、要求暂停或搁置我们的一项或多项临床试验、监管机构未能批准我们的候选产品上市、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品、运营限制和刑事起诉，所有这些都可能损害我们的业务。
为了充分利用我们的设施，需要开发先进的制造技术和过程控制。如果没有进一步的投资，制造技术的进步可能会使我们的设施和设备不足或
已经过时了。我们还可能需要进一步投资，以建设更多的制造设施或扩大现有设施的产能。
细胞疗法的制造非常复杂。我们面临着大量的制造风险，其中任何一项都可能大幅增加我们的成本、推迟我们的计划或限制我们候选产品的供应。
为细胞疗法开发商业上可行的制造工艺是一项困难和不确定的任务，需要大量的专业知识和资本投资。我们正在为我们的候选产品开发和实施制造工艺。特别是，对于自体细胞疗法，起始材料是患者自己的细胞，这固有地增加了制造过程的复杂性和变异性，而我们还没有为癌症患者制造出细胞疗法。此外，我们始终如一地可靠地生产我们的候选细胞疗法产品的能力对我们的成功至关重要，而且与扩展到高级临床试验或商业化所需的水平相关的风险，包括成本超支、工艺扩大的潜在问题、工艺重复性、稳定性问题、试剂或原材料的一致性和及时性。此外，我们的制造流程可能严重依赖第三方，这将给我们的制造能力带来额外的风险。此外，我们还没有足够的信息来可靠地估计我们候选产品的商业制造和加工成本，而制造和加工我们候选产品的实际成本可能会对我们候选产品的商业可行性产生重大不利影响。因此，我们可能永远无法开发出商业上可行的产品。
除上述因素外，细胞疗法的整个制造过程极易因细胞存活率低、污染、设备故障或设备安装或操作不当、供应商或操作员错误而导致产品损失。对于我们的任何候选产品，即使与正常制造和分销流程的微小偏差都可能导致生产良率下降、对关键产品质量属性的影响以及其他供应中断。产品缺陷也可能意外发生。这些偏差和中断可能会推迟我们的计划。如果我们不能很好地管理这种复杂性和变异性，我们及时和成功地向患者提供我们的候选产品的能力可能会被推迟。此外，利用患者自己的细胞作为起始材料的复杂性要求我们有合适的细胞能够产生可行的细胞治疗产品，这对于免疫严重受损或严重预治疗的患者来说可能是不可能的。
成功地制造用于临床测试和商业化的产品的过程可能特别具有挑战性，即使这些产品在其他方面被证明是安全和有效的。这些候选产品的制造涉及复杂的工艺。其中一些过程需要专门的设备和高技能和训练有素的人员。考虑到需要在整个制造过程中保持无菌条件，这些候选产品的制造过程将容易受到额外风险的影响。供体材料或制造过程中使用的材料中的微生物、病毒或其他病原体的污染，或微生物材料在过程中的任何时刻进入，都可能导致受污染的、无法使用的产品，或需要关闭制造设施很长一段时间，以便我们能够调查和补救污染。这些类型的污染可能会导致产品制造的延迟，这可能会导致我们候选产品的开发延迟。这些污染物还可能增加不良副作用的风险。
任何影响我们候选产品生产运营的不利发展都可能导致批次故障、库存短缺、发货延迟、产品撤回或召回或其他可能延误我们候选产品开发的供应中断。如果我们无法获得足够的候选产品供应，无论是由于生产短缺或正在进行的新冠肺炎大流行或其他原因导致的其他供应中断，我们的临床试验或监管批准可能会推迟。我们还可能不得不注销库存，因供应不符合规格的产品而产生其他费用和支出，采取代价高昂的补救措施，或寻求更昂贵的制造替代方案。此外，供应链的一部分可能有很长的交付期，或者可能来自少数供应商。如果我们不能适当地管理我们的供应链，我们成功生产我们的候选产品的能力可能会被推迟或损害。无法满足对我们候选产品的需求可能会损害我们的声誉以及我们产品在医生、医疗保健付款人、患者或支持我们产品开发努力的医疗社区(包括医院和门诊诊所)中的声誉。
此外，我们候选产品的制造设施可能会受到地震和其他自然灾害、设备故障、劳动力短缺、电力故障、卫生流行病和许多其他因素的不利影响。如果这些事件中的任何一个发生并影响我们的制造设施，我们的业务将受到实质性和不利的影响。
如果我们唯一的临床或商业制造设施或我们的合同制造组织被损坏或摧毁，或者这些设施的生产因其他原因中断，我们的业务将受到负面影响。
如果我们制造网络中的任何制造设施或这些设施中的设备被损坏或摧毁，我们可能无法迅速或廉价地更换我们的制造能力，如果我们能够更换它的话。如果设施或其设备发生临时或长期损失，我们可能无法在维持供应所需的时间内将生产转移给第三方。即使我们可以将生产转移给第三方，转移也可能是昂贵和耗时的，特别是因为新工厂需要遵守必要的监管要求，或者在销售在该工厂生产的任何产品之前可能需要监管部门的批准。这样的活动可能会大大推迟我们的临床试验或我们候选产品的商业化。
目前，我们为我们的财产损失提供保险，并支付业务中断和研发恢复费用。然而，我们的保险覆盖范围可能不会报销我们，或者可能不足以报销我们可能遭受的任何费用或损失。如果我们当前的制造设施或工艺发生灾难性事件或故障，我们可能无法满足我们对候选产品的要求。
如果我们无法开发或扩大我们自己的制造，我们可能不得不依赖第三方来制造我们的候选产品，这将使我们面临风险，并可能延迟或阻止我们对我们候选产品的开发和/或商业化(如果获得批准)。
如果我们无法为我们的候选产品开发或扩展我们自己的制造能力，我们将依赖第三方来生产我们的候选产品。我们可能无法为我们的候选产品或以可接受的条件开发细胞疗法所需的材料确定制造商，或者根本无法确定，因为潜在制造商的数量有限。聘请第三方制造商将需要测试和监管互动，新制造商必须在收到FDA的问题(如果有)后接受我们产品的生产方面的培训，或开发基本上相同的流程。我们的第三方制造商可能无法及时制定和制造我们的产品，或生产满足我们的临床和商业需求所需的数量和质量(如果有的话)。
此外，制造商使用的设施受到FDA和相应州机构的持续定期突击检查，以确保严格遵守政府法规和相应的外国标准，我们无法控制第三方制造商在生产我们的候选产品时是否遵守cGMP。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，我们将无法获得和/或保持在这些工厂生产的我们的候选产品获得监管部门的批准。此外，我们无法控制我们的第三方制造商是否有能力保持足够的控制、质量保证和合格的人员，以满足我们的临床和商业需求。如果FDA或类似的外国监管机构不批准在这些工厂生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。此外，任何未能达到并保持遵守这些法律、法规和标准的情况都可能使我们面临风险，即我们可能不得不暂停生产我们的候选产品，或者我们获得的任何批准可能被撤销，这将对我们的业务和声誉造成不利影响。
我们可能不拥有或可能必须共享第三方制造商在我们产品的制造过程中所做的任何改进的知识产权。此外，我们的第三方制造商可能会因为他们自己的财务困难或业务优先事项而违反或终止与我们的协议，而此时对我们来说代价高昂或不便。如果我们不能及时找到足够的替代品或另一个可接受的解决方案，我们的临床试验可能会推迟，或者我们的商业活动可能会受到损害。
此外，如上所述，我们的第三方制造商在发展我们自己的制造能力时也将面临同样的风险。这些风险中的每一个都可能推迟我们的临床试验、FDA对我们候选产品的批准(如果有的话)或我们候选产品的商业化，或者导致更高的成本或剥夺我们潜在的产品收入。
基于细胞的治疗依赖于特殊原材料的可用性，这些原材料可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。
我们的候选产品需要许多特殊的原材料。因此，我们可能需要将制造业供应链的各个方面外包出去。许多特殊原材料可能是由资源和经验有限的小公司制造的，无法支持商业产品，供应商可能无法交付原材料
材料符合我们的规格。在这种情况下，寻找和聘用替代供应商或制造商可能会导致延误，我们可能无法以可接受的条件找到其他可接受的供应商或制造商，或者根本找不到。更换供应商或制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们所需的临床和商业时间表的延迟。如果我们为了商业生产而更换供应商或制造商，适用的监管机构可能会要求我们进行额外的研究或试验。如果失去关键供应商或制造商，或者如果材料供应减少或停止供应，我们可能无法以及时和具有竞争力的方式开发、制造和营销我们的候选产品，甚至根本无法。无法继续从这些供应商中的任何一个采购产品，这可能是由于许多问题，包括影响供应商的监管行动或要求、供应商经历的不利财务或其他战略发展、劳资纠纷或短缺、意外需求或质量问题，可能会对我们满足候选产品需求的能力产生不利影响，这可能对我们的产品销售和运营结果或我们进行临床试验的能力产生不利和实质性的影响，其中任何一项都可能严重损害我们的业务。
此外，这些供应商可能没有能力支持生物制药公司生产的商业产品。供应商可能没有足够的装备来支持我们的需求，特别是在非常规情况下，如FDA的检查，或医疗危机，如广泛的污染。我们可能无法以可接受的条款或根本不能与这些公司签订合同。因此，我们可能会在接收支持临床或商业生产的关键原材料方面遇到延误。此外，一些原材料目前可以从单一供应商或少数几家供应商获得。我们不能确定这些供应商是否会继续经营，或者不会被我们的竞争对手之一或其他对继续为我们的预期目的生产这些材料感兴趣的公司购买。这些因素可能会导致我们开发的候选产品的研究或试验、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们招致更高的成本，并阻止我们成功地将我们的候选产品商业化。
与我们对第三方的依赖相关的风险
我们打算依赖第三方为我们的候选产品进行、监督和监督我们的研究、临床前研究和临床试验的很大一部分，如果这些第三方没有成功履行其合同职责、遵守法规要求或以其他方式令人满意地执行，我们可能无法获得监管批准或将候选产品商业化，或者此类批准或商业化可能会推迟，我们的业务可能会受到实质性损害。
我们打算依靠医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方，如合同研究机构(CRO)，适当和及时地对我们的候选产品进行符合GCP的临床试验。例如，我们依赖CRO进行LYL797第一阶段临床试验的重要部分。与CRO和研究站点谈判预算和合同可能会导致我们的开发时间表延迟并增加成本。更换或增加CRO涉及大量成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们打算谨慎地管理我们与CRO的关系，但不能保证我们未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。此外，我们的CRO和其他进行试验的第三方的工作也可能由于持续的新冠肺炎大流行而中断或延迟，包括旅行或检疫政策，因CRO或临床站点或其他供应商工作人员对新冠肺炎大流行的暴露增加而导致的人员短缺，或针对大流行的资源优先安排。
此外，进行我们的临床试验或临床前研究的任何第三方将不是我们的员工，并且，除了根据我们与该等第三方的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的计划投入了足够的时间和资源。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或在预期的最后期限前完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验或临床前研究可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门的批准或将我们的候选产品成功商业化。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会大幅增加，我们创造收入的能力可能会显著推迟。
我们依赖这些方来执行我们的临床前研究和临床试验，通常不控制他们的活动。我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。而且，
FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。如果我们或我们的任何CRO或其他第三方，包括试验地点，未能遵守适用的GCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用在cGMP条件下生产的产品。我们不遵守这些规定可能需要我们增加患者或重复临床试验，这将推迟监管批准过程。此外，如果其中任何第三方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。
如果我们与我们目前使用或将来可能使用的第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他第三方达成协议，以商业上合理的条款这样做。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足预期研究和临床开发时间表的能力产生实质性影响。
我们正在并将继续或打算依赖外部科学家及其第三方研究机构对我们的候选产品进行研发和早期临床测试。这些科学家和机构可能有其他承诺或利益冲突，这可能会限制我们获得他们的专业知识，并损害我们利用我们的技术平台的能力。
我们的一些研究能力依赖于我们的第三方研究机构合作者。然而，我们资助的研究只占每个研究机构整体研究的一小部分。这些机构正在进行的其他研究有时可能比我们资助的项目的研究获得更高的优先级。与员工领导的活动相比，我们通常对研究、临床试验方案和患者招募的控制较少。
进行研究和开发的外部科学家并不是我们的员工；相反，他们要么是独立承包商，要么是我们与其赞助的学术或研究机构签订的研究合作协议下的主要调查人员。这样的科学家和合作者可能有其他承诺，这将限制我们获得他们的机会。尽管我们的科学顾问通常同意不做相互竞争的工作，但如果他们为我们所做的工作与他们为另一实体所做的工作之间出现实际或潜在的利益冲突，我们可能会失去他们的服务。这些因素可能会对临床试验的时间、临床数据的接收和报告时间、我们提交IND的时间以及我们进行当前和计划的临床试验的能力产生不利影响。如果这些科学顾问违反了与我们的保密协议，我们的一些有价值的专有知识也可能会通过这些科学顾问公之于众，这将对我们的业务造成竞争损害并产生不利影响。
我们已与葛兰素史克(GSK)达成合作，未来可能会组成或寻求合作或战略联盟，或达成额外的许可安排，而我们可能没有意识到此类联盟或许可安排的好处。
我们已经与葛兰素史克就我们的NY-ESO-1计划和其他潜在的产品机会进行了研发合作。未来，我们还可能签订额外的许可和协作安排。我们达成的任何合作安排都面临许多风险，其中可能包括以下风险：
•协作者在确定他们将应用于协作下的计划或产品候选的工作和资源方面有很大的自由裁量权；
•合作伙伴可能不会对我们的候选产品进行开发和商业化，也可能会基于临床试验结果、因收购竞争产品而导致其战略重点的变化、资金的可用性或其他外部因素(例如转移资源或创造竞争优先权的业务合并)而选择不继续或续订开发或商业化计划；
•合作者可以推迟临床试验，为临床试验提供足够的资金，优先招募患者参加不测试我们的候选产品的临床试验的一部分，停止临床试验，放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试；
•合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的产品或候选产品竞争的产品；
•合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销我们的产品；
•合作者可能没有正确维护或捍卫我们的知识产权，或可能以某种方式使用我们的知识产权或专有信息，从而导致实际或威胁的诉讼，从而危及或使我们的知识产权或专有信息无效或使我们面临潜在的责任；
•我们和合作者之间可能会发生纠纷，导致我们候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致昂贵的诉讼或仲裁，分散管理层的注意力和资源；
•合作可以终止，如果终止，可能会导致需要额外的资金来进一步开发适用的候选产品或将其商业化；以及
•合作者可能拥有或共同拥有我们与其合作产生的产品候选产品的知识产权，在这种情况下，我们没有将此类知识产权商业化的独家权利。
特别是，GSK未能履行我们合作协议下的每一项义务，或GSK未能在合作产品的开发和商业化方面做出足够的努力，可能会对我们的业务和我们的运营结果产生不利影响。葛兰素史克可以独立开发或与其他第三方合作伙伴一起开发直接或间接与我们的产品或候选产品竞争的产品或候选产品，这可能会对GSK根据我们的合作行使选择权的意愿或GSK对其已行使选择权的合作产品的尽职程度产生不利影响。此外，葛兰素史克对包括给定候选产品的计划行使选择权，也可能导致该候选产品的临床和监管开发战略发生变化，这可能会影响该候选产品的开发时间表，并可能对我们的股票价值产生不利影响。葛兰素史克还将要求我们对其行使选择权的候选产品提供一定程度的帮助，这种帮助可能会给我们的组织和资源带来负担，并扰乱我们自己对我们保留权利的候选产品的开发和商业化活动。
我们可能会组成或寻求进一步的战略联盟，建立合资企业或合作，或与第三方达成额外的许可安排，我们相信这些安排将补充或加强我们关于候选产品、研究和任何未来候选产品的开发和商业化努力。这样的联盟将面临上述许多风险。此外，这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券或扰乱我们的管理和业务。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。
由于这些风险，我们可能无法实现现有合作或任何未来合作或我们可能签订的许可协议的好处。与我们的候选产品相关的新合作或战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们的候选产品在某些地区的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。
我们可能没有意识到未来潜在的合作、许可、产品收购或其他战略交易的好处。
我们已经达成，并可能希望在未来达成合作、许可或其他战略交易，以获得产品或商业机会，在每一种情况下，我们相信此类安排将补充或扩大我们现有的业务。这些关系或交易，或类似的，可能需要我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，降低作为关系主题的产品的潜在盈利能力，或扰乱我们的管理和业务。例如，我们在2020年6月与PACT Pharma，Inc.(PACT)签订了一项合作协议和股票购买协议，并在2021年2月提交了仲裁请求，要求撤销与PACT的协议，并收回根据协议支付的对价。此外，在寻求适当的战略联盟和交易方面，我们面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂，即使我们希望这样做，也不能保证我们能够达成其中任何一项交易。此外，我们为未来的候选产品和计划建立战略联盟或其他替代安排的努力可能不会成功，因为我们的研究和开发渠道可能不足，我们的候选产品或计划可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们的候选产品和计划具有展示积极收益/风险的必要潜力。
侧写。与我们的候选产品相关的新战略联盟协议的任何延误也可能推迟我们候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，即使它们进入市场。
如果我们许可产品或收购业务，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现这些交易的好处。这些交易还涉及其他风险和不确定性，包括与收购的知识产权、产品或公司相关的意外责任，以及此类交易导致我们与合作者或供应商的关系中断。我们不能确定，在收购或许可之后，我们是否会实现证明这笔交易合理的财务或战略结果。
对于我们的候选产品，我们将取决于目前和计划中的临床试验中患者的登记和保留情况。如果我们在临床试验中招募或留住患者时遇到延误或困难，我们的研发工作以及业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响。
成功和及时地完成临床试验将需要我们招募和保留足够数量的候选患者。我们进行的任何临床试验都可能由于各种原因而延迟，包括患者登记时间比预期更长、患者退出或不良事件。这些类型的发展可能会导致我们推迟试验或停止进一步的开发。
我们的临床试验将与与我们的候选产品在相同治疗领域的其他临床试验竞争，这种竞争减少了我们可用患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手之一进行的试验。此外，将患者纳入有经批准的护理标准的疾病的临床试验是具有挑战性的，因为患者将首先接受适用的护理标准。许多对护理标准反应积极的患者没有参加临床试验。这可能会限制能够登记参加我们的临床试验的合格患者的数量，这些患者有可能从我们的候选产品中受益，并可能延长开发时间表或增加这些计划的成本。对护理治疗标准反应不佳的患者将有资格进行未经批准的候选药物的临床试验。然而，这些先前的治疗方案可能会使我们的疗法在临床试验中效果不佳。
由于合格的临床研究人员和临床试验地点的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。
患者入选取决于许多因素，包括：
•患者群体的大小和性质；
•正在调查的疾病的严重程度；
•试验的资格标准；
•患者与临床地点的距离；
•临床方案的设计；
•获得和维护患者同意的能力；
•接受评估的候选产品的感知风险和收益，包括与转基因候选产品相关的任何感知风险；
•招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力；
•参加临床试验的患者在我们的产品候选药物或试验完成前退出试验的风险；
•竞争性临床试验的可用性；
•新冠肺炎大流行期间此类患者的可获得性；
•根据临床试验正在调查的适应症批准的新药的供应情况；以及
•临床医生和患者对正在研究的药物相对于其他现有疗法的潜在优势的看法。
这些因素可能会使我们很难招募足够的患者来及时和具有成本效益地完成我们的临床试验。延迟完成我们候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和审批过程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，导致或导致临床试验开始或完成延迟的一些因素，最终也可能导致我们的候选产品被拒绝监管部门的批准。
我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。
我们面临着来自众多制药和生物技术企业的竞争，以及来自学术机构、政府机构和私营和公共研究机构的竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更便宜的产品，我们登记临床试验的能力或我们的商业机会将会减少或消失。此外，如果新的上游产品或治疗方案的改变降低了我们当前或未来目标疾病的总体发病率或流行率，我们的商业机会将减少或消失。如果获得相关监管机构的批准，竞争可能会减少我们候选产品的销售和定价压力。此外，我们候选产品开发的重大延误可能会使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，并削弱我们候选产品的任何商业化能力。
与监管和法律合规相关的风险
我们的候选产品的临床开发才刚刚开始，我们未来的成功取决于我们候选产品的成功开发和监管批准。
我们目前还没有被批准商业化销售的产品，我们的候选产品的临床开发才刚刚开始。随着2022年3月临床试验站点的开放，我们已经启动了LYL797的第一阶段临床试验。除LYL797外，我们所有其他专利候选产品目前都处于临床前开发阶段。我们业务未来的成功在很大程度上取决于我们能否为我们寻求的适应症获得监管机构对我们的候选产品的批准，以及如果获得批准，是否能够及时成功地将一个或多个候选产品商业化。在我们从产品销售中获得任何收入之前，我们的每个项目和候选产品都需要临床开发、监管批准、获得制造供应、能力和专业知识、建立商业组织或成功地外包商业化、大量投资和重大营销努力。我们没有任何被批准用于商业销售的产品，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。
我们不能在美国将候选产品商业化，除非首先获得FDA对该产品的监管批准；同样，如果没有获得可比的外国监管机构的监管批准，我们也不能在美国以外的地方将候选产品商业化。在获得用于目标适应症的任何候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须通过FDA和外国监管当局提供并令其满意的大量证据，证明该候选产品是安全、纯净和有效的，可用于该目标适应症，并且与该候选产品相关的制造设施、工艺和控制足以确保安全性、纯度和效力。
获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床前研究和临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的酌情决定权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选产品的监管批准，我们现有的候选产品或任何未来的候选产品都可能永远不会获得监管批准。此外，新产品候选的监管审批过程，如T细胞候选产品和下一代T细胞计划，可能比其他更知名或更广泛研究的候选药物或其他产品更复杂，因此更昂贵，所需时间更长。
即使候选产品成功地获得了FDA和类似的外国监管机构的批准，任何批准都可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症有关的重大限制，或者可能受到繁重的批准后研究或风险管理要求的影响。如果我们无法在一个或多个司法管辖区为我们的一个候选产品获得监管批准，或者任何批准包含重大限制，我们可能无法获得足够的资金来继续开发
或产生可归因于该候选产品的收入。此外，对我们当前或未来候选产品的任何监管批准，一旦获得，可能会被撤回。
我们的细胞治疗候选产品代表了新的治疗方法，可能导致加强监管审查、临床开发延迟或我们无法实现监管批准、商业化或付款人覆盖我们的候选产品。
我们未来的成功取决于我们细胞疗法的成功开发，特别是我们的开发产品候选。由于这些计划代表了一种治疗癌症的新方法，开发我们的候选产品并在获得批准后将其商业化，使我们面临许多挑战。此外，我们不能确保与我们的细胞治疗候选产品相关的制造工艺将产生足够的安全、纯净和有效、可扩展或有利可图的令人满意的产品供应。
除了FDA的监督和机构审查委员会(IRBs)根据美国国立卫生研究院(NIH)颁布的指导方针进行的监督外，基因治疗临床试验还受到机构生物安全委员会(IBC)的审查和监督，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估这项研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。尽管FDA决定是否可以继续进行涉及基因工程的细胞疗法的试验，但其他审查机构的审查过程和决定可能会阻碍或推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了该试验并批准了其启动。
实际或感知的安全问题，包括采用新的治疗方法或新的治疗方法，可能会对受试者参与临床试验的意愿产生不利影响，或者如果得到适用的监管机构的批准，医生可能会对采用新的治疗机制的意愿产生不利影响。FDA或其他适用的监管机构可以要求具体的上市后要求，在监管批准之前或之后的任何时候都可能出现告知我们产品的好处或风险的其他信息。
医生、医院和第三方付款人在采用需要额外前期成本和培训的新产品、技术和治疗实践方面往往行动迟缓。医生可能不愿意接受采用这种新疗法的培训，可能会认为该疗法太复杂，不能在没有适当培训的情况下采用，或者不符合成本效益，并且可能选择不实施该疗法。基于这些和其他因素，医院和付款人可能会决定这种新疗法的好处不会或不会超过其成本。
研究、临床前研究或早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。我们进入临床试验的任何候选产品可能在后来的临床试验中不会有有利的结果，也不会获得监管部门的批准。
研究、临床前研究和早期临床试验的成功并不确保以后的临床试验将产生类似的结果，并以其他方式提供足够的数据来证明研究产品的有效性和安全性。同样，制药和生物技术行业的一些公司，包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司，在后期临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的临床前研究或临床试验中看到了有希望的结果。因此，即使我们最初的研究和临床前活动的结果看起来是积极的，我们也不知道我们可能进行的后续后期临床试验是否会证明足够的有效性和安全性，从而导致监管部门批准任何候选产品上市。
此外，最终研究结果可能与中期研究结果不一致。如果后期临床试验没有产生有利的结果，我们为任何候选产品获得监管批准的能力可能会受到不利影响。即使我们认为我们有足够的数据支持监管批准申请将我们的任何候选产品推向市场，FDA或其他监管机构也可能不同意，并可能要求我们进行额外的临床试验。
临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。
我们的候选产品才刚刚开始临床开发。随着2022年3月临床试验站点的开放，我们已经启动了LYL797的第一阶段临床试验。除LYL797外，我们所有其他专利候选产品目前都处于临床前开发阶段。我们的候选产品失败的风险很高。我们候选产品的临床试验和制造，如果获得批准，我们产品的制造和营销将
在美国和我们打算测试和营销我们的候选产品的其他国家，我们将受到众多政府当局的广泛和严格的审查和监管。在我们的任何候选产品的商业销售获得监管部门的批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验来证明我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全和有效的。特别是，由于我们的候选产品作为生物制品受到监管，我们需要证明它们是安全、纯净和有效的，可以用于其目标适应症。每种候选产品必须在其目标患者群体和其目标用途中证明足够的风险与收益情况。
我们选择推进的任何候选产品所需的临床测试都是昂贵的，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身就不确定。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。即使我们目前和计划中的临床试验按计划完成，我们也不能确定它们的结果将支持我们的候选产品的安全性和有效性，或者支持此类候选产品的继续临床开发。尽管在临床前和临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性特征。
此外，即使这些试验成功完成，我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解读结果，在我们提交我们的候选产品供批准之前，可能需要进行更多的试验。此外，一个法域可接受的支持批准的结果可能被另一个监管机构认为不足以支持该另一个法域的监管批准。如果试验结果不能令FDA或外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费可能无法获得的大量资源来进行额外的试验，以支持我们候选产品的潜在批准。
到目前为止，我们还没有登记或完成任何批准我们的候选产品所需的临床试验。我们可能会在启动、登记或进行目前和计划中的临床试验方面遇到延误，我们不知道临床试验是否会按时开始或登记受试者，是否需要重新设计，是否会达到预期的登记率，或者是否会如期完成，如果有的话。例如，在我们计划的LYL845多实体肿瘤适应症的第一阶段临床试验中，需要获得足够的和特定的肿瘤组织。我们无法及时或根本无法获得特定的肿瘤组织或足够数量的肿瘤组织，可能会推迟或排除我们启动计划中的临床试验的能力。不能保证FDA或类似的外国监管机构不会在未来暂停我们任何候选产品的临床试验。临床试验可因各种原因而延迟、暂停或终止，其中包括：
•不能产生足够的临床前、毒理学或其他体内或体外培养支持启动临床试验的数据；
•在充分开发、表征或控制适用于高级临床试验的制造工艺方面出现延误；
•延迟与FDA或其他监管机构就我们临床试验的设计或实施达成协议；
•获得开始临床试验的监管授权；
•与临床试验地点或未来的CRO就可接受的条款达成协议，其条款可以进行广泛的谈判，并可能在不同的临床试验地点之间存在显著差异；
•在每个试验地点获得IRB或道德委员会的批准；
•招募合适的患者参加临床试验；
•使患者完成临床试验或返回进行治疗后随访；
•由适用的监管机构检查临床试验地点或操作，或实施临床暂停；
•临床站点、CRO或其他偏离试验方案或退出试验的第三方；
•不符合适用的法规要求，包括FDA的GCP要求，或其他国家/地区的适用法规要求；
•解决试验过程中出现的患者安全问题，包括与候选产品相关的不良事件的发生，这些不良事件被认为超过了其潜在的好处；
•增加足够数量的临床试验点；
•生产足够数量的候选产品以供临床试验使用；或
•由于包括上述因素在内的一系列因素，IRBs暂停或终止正在进行此类试验的机构、数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构进行此类试验。
此外，我们、进行临床试验的机构的机构审查委员会、此类试验的数据监测委员会、FDA或其他监管机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良反应、未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。
我们不能肯定地预测我们是否或何时可能完成给定的临床试验，如果可以的话。如果我们在进行、完成或终止我们的候选产品的任何临床试验时遇到延迟或质量问题，则该候选产品的批准和商业前景将受到损害，我们从该候选产品获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素可能最终导致我们的候选产品被拒绝监管部门的批准。
我们的候选产品可能会导致不良的副作用或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或在任何监管批准后导致重大负面后果的特性。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们没有遵守监管要求或我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。
我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或其他类似外国监管机构的监管批准。由于我们在临床试验中可能遇到的安全或毒性问题，我们可能不会继续开发任何候选产品，也不会获得销售任何候选产品的批准，这可能会阻止我们创造产品收入或实现盈利。例如，以前利用CAR T细胞治疗血液肿瘤的临床试验表明，细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的风险增加。不良事件也可能与细胞疗法中使用的淋巴滤除方案有关。此外，ROR1在许多正常组织中都有表达。因此，ROR1可引起靶点上、肿瘤外的毒性。C-jun也是一种潜在的癌基因，可能会导致健康细胞转化为恶性细胞。我们的试验结果可能会显示出不可接受的严重程度和副作用发生率，或者副作用超过了我们候选产品的好处。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。所经历的副作用可能会影响患者招募或受试者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。
如果我们的任何候选产品获得监管机构的批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良或不可接受的副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：
•监管部门可能会撤回或限制对此类产品的批准，并要求我们将批准的产品退出市场；
•监管机构可以要求向医生和药店添加标签声明、具体警告、禁忌症或现场警报，或发布包含警告或其他产品安全信息的其他通信；
•监管机构可能需要一份药物指南，概述此类副作用的风险，以便分发给患者，或者我们实施风险评估和缓解战略(REMS)计划，以确保该产品的好处大于其风险；
•我们可能会被要求改变产品的剂量或给药方式，进行额外的临床试验，或改变产品的标签；
•我们可能在如何推广或制造产品方面受到限制；
•该产品的销量可能大幅下降；
•我们可能受到诉讼或产品责任索赔的影响；以及
•我们的声誉可能会受损。
这些事件中的任何一项都可能阻止我们或我们潜在的未来合作伙伴实现或保持市场对受影响产品的接受程度，或者可能大幅增加商业化成本和费用，进而可能推迟或阻止我们从任何产品的销售中获得大量收入。
我们不时宣布或公布的临床试验的中期、背线或初步数据可能会随着更多患者数据的出现或我们对制造过程的更改而发生变化，并受到可能导致最终数据发生重大变化的审计和验证程序的影响。
我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的中期、背线或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果以及相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。此外，对我们用于治疗的制造工艺的修改或改进可能会导致候选产品的特性或行为发生变化，这可能会导致我们的候选产品表现不同，并影响我们正在进行的临床试验的结果。因此，我们报告的背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。
我们还可能不时地披露我们的临床前研究和临床试验的初步或中期数据。临床试验的初步或中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露初步或中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。
此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。如果我们报告的中期、背线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得任何潜在候选产品并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。
FDA的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们不能获得所需的监管部门对我们的候选产品的批准，我们的业务将受到严重损害。
我们预计，我们候选产品的新颖性将给获得监管部门批准带来挑战。例如，FDA在癌症T细胞疗法的商业开发方面经验有限。因此，我们候选产品的监管审批途径可能是不确定的、复杂的、昂贵的和漫长的，可能无法获得批准。
在获得批准在美国或国外将任何候选药物产品商业化之前，我们必须通过严格控制的临床试验提供大量证据，并使FDA或外国监管机构满意地证明，这些候选药物对于其预期用途是安全、纯净和有效的。临床前研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信我们的候选产品的临床前或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和其他监管机构的批准。FDA还可能要求我们在批准之前或之后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者它可能会反对我们临床开发计划的要素。
我们的候选产品可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：
•FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施；
•我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明候选产品对于其建议的适应症是安全和有效的；
•临床试验结果可能不符合美国食品药品监督管理局或类似的外国监管机构批准的统计意义水平；
•我们可能无法证明候选产品的临床和其他益处大于其安全风险；
•FDA或类似的外国监管机构可能无法批准与我们签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺或设施；以及
•FDA或类似外国机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。
在大量正在开发的产品中，只有一小部分成功地完成了FDA或外国监管机构的审批程序，并已商业化。漫长的审批和营销授权过程以及临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准和营销授权来营销我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
如果医生在招募患者参加我们候选产品的临床试验而不是开出已建立安全性和有效性档案的现有治疗方案时，遇到未解决的伦理问题，我们也可能遇到延误。此外，我们、进行临床试验的机构的机构审查委员会、此类试验的数据监测委员会、FDA或其他监管机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良反应、未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。
此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者监管机构得出结论认为财务关系可能影响了试验的解释，则在适用的临床试验站点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致我们提交的营销申请延迟或被拒绝。任何此类延迟或拒绝都可能阻止或延迟我们当前或未来的候选产品商业化。
如果我们遇到任何候选产品的临床试验终止或延迟完成的情况，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们创造产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素可能最终导致我们的候选产品被拒绝监管部门的批准。
即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们也将受到持续的义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们没有遵守监管要求或我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。
如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的任何候选产品，产品的制造工艺、测试、标签、包装、分销、进口、出口、不良事件报告、储存、广告、促销和记录将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验继续遵守cGMP，所有这些都可能导致巨额费用，并限制我们将此类产品商业化的能力。此外，我们获得的任何监管批准
我们候选产品的接收也可能受到产品上市的批准指示用途或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监测候选产品的安全性和有效性的监测。
制造商和制造商的设施必须符合FDA和类似的外国监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规，以及对于我们的某些候选产品的生产，FDA关于使用人类细胞和组织产品以防止引入、传播或传播传染病的cGTP。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP、cGTP的遵守情况，以及对任何批准的营销申请中做出的承诺的遵守情况。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在所有监管合规领域投入时间、金钱和精力，包括制造、质量控制和分销。
如果法律或监管政策的应用发生变化，或者如果发现产品或我们的产品制造存在问题，或者如果我们或我们的分销商、被许可人或合作营销者之一未能遵守监管要求，监管机构可以采取各种行动。这些措施包括发出警告信或无标题信，对我们处以罚款，对产品或其制造施加限制，并要求我们从市场上召回或下架该产品。监管机构还可以暂停或撤回我们的营销授权，要求我们进行更多的临床试验，改变我们的产品标签，或提交更多的营销授权申请。如果发生任何此类事件，我们销售此类产品的能力可能会受损，我们可能会产生大量额外费用来遵守监管要求，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
此外，如果我们有任何候选产品获得批准，我们的产品标签、广告和促销将受到监管要求和持续的监管审查。在美国，FDA和联邦贸易委员会(FTC)严格监管有关药品的促销声明，以确保有关此类产品的任何声明都与监管部门的批准一致，在任何方面都没有误导性或虚假，并有充分的临床数据证明。以虚假、误导、未经证实或用于未经批准(或标签外)用途的方式宣传药品，可能会导致FDA、FTC和其他监管机构发出执行函、进行询问和调查，并实施民事和刑事制裁。特别是，产品不得用于未经FDA批准的用途，如该产品批准的标签所反映的那样。如果我们获得了候选产品的营销批准，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。FDA和其他机构积极执行禁止促进非标签用途的法律和法规，被发现不当促进非标签用途的公司可能受到重大制裁，并可能根据联邦和州法规导致虚假索赔诉讼，这可能导致同意法令、民事罚款、恢复原状、刑事罚款和监禁，以及被排除在参加联邦医疗保险之外, 医疗补助和其他联邦和州医疗保健计划。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。政府还要求公司签订同意法令和/或实施永久禁令，根据这些禁令改变或限制特定的促销行为。
如果监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，或不同意对该产品的促销、营销或标签，该监管机构可以对该产品或我们施加限制，包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法当局可能会采取其他措施：
•发出警告信；
•发布或要求我们发布与安全相关的通信，例如安全警报、现场警报、致医疗保健专业人员的“尊敬的医生”信函或输入警报；
•施加民事或者刑事处罚的；
•暂停、限制或撤回监管审批；
•暂停我们的任何临床前研究和临床试验；
•拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；
•对我们的业务施加限制，包括关闭我们和我们的合同制造商的工厂；或
•扣押或扣留产品，拒绝允许产品进出口，或要求我们进行产品召回。
政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为，如果获得批准，都可能对我们的产品商业化和创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。
此外，FDA和类似的外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，特朗普政府的某些政策可能会影响我们的商业和行业。也就是说，特朗普政府采取了几项行政行动，包括发布了一些行政命令，这可能会对FDA从事常规监督活动的能力造成重大负担，或者以其他方式大幅推迟，例如通过制定规则、发布指导意见以及审查和批准营销申请来执行法规。很难预测这些命令将如何执行，以及它们将在多大程度上影响FDA行使其监管权力的能力。如果这些行政行动对FDA在正常过程中从事监督和执行活动的能力施加限制，我们的业务可能会受到负面影响。此外，如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。
我们可能会受到适用的欺诈和滥用，包括反回扣和虚假声明、透明度、健康信息隐私和安全以及其他医疗保健法律。如果不遵守这些法律，可能会受到重大处罚。
我们可能受到广泛适用的医疗法律和法规的约束，这些法律和法规可能会限制我们进行研究、营销、销售和分销我们获得营销批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。可能影响我们的医保法包括：联邦欺诈和滥用法，包括联邦反回扣法，以及虚假索赔和民事罚款法；联邦数据隐私和安全法，包括经《经济和临床健康信息技术法案》修订的《健康保险可携带性和责任法》；联邦透明度法涉及所有权和投资权益以及向医生(包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)和教学医院支付或持有的其他价值转移，以及关于医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益的信息。此外，许多州都有类似的法律法规，可能在很大程度上不同于其他州和联邦法律，从而使合规工作复杂化。此外，几个州要求生物制药公司遵守生物制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。此外，一些州和地方法律要求在该司法管辖区登记生物药品销售代表。
确保我们的运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的关系，其中一些人因提供咨询服务而以股票期权的形式获得补偿，可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法律、法规、机构指导或判例法。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、罚款、监禁、将产品排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和/或监督(如果签署了公司诚信协议或类似协议来解决有关违反这些法律的指控以及削减或重组业务)。此外，违规行为还可能导致声誉损害、利润减少和未来收益。有关可能影响我们业务的医疗保健法律的更多详细信息，请参阅商业部分的其他医疗保健法律。
医疗保健政策、法律和法规的变化可能会影响我们获得批准或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)的能力。
在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续对医疗保健制度进行几次立法和监管改革，并提出改革建议，以努力控制成本、提高质量和扩大获得医疗服务的机会。在美国，已经并将继续有许多与医疗保健相关的立法倡议，以及对现有医疗保健法律的行政、司法和国会挑战，这些法律已经并可能继续显著影响医疗保健行业。例如，已经努力废除、大幅修改或废除《反腐败公约》的部分或全部条款，其中一些条款取得了成功。然而，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。因此，ACA将以目前的形式继续有效。此外，政府继续加强对制造商为其销售产品定价的方式的审查，这导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低政府付款人计划下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。例如，拜登总统在2021年7月发布了一项行政命令，支持立法实施药品定价改革，并作为回应, 2021年9月，美国卫生与公众服务部发布了一份应对高药价的综合计划，其中包括国会可以制定的具体立法和行政政策，以帮助提高处方药的可负担性和可获得性。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。目前还不清楚这些或类似的政策举措是否会在未来得到实施。我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。有关可能影响我们业务的医疗改革措施的更多详细信息，请参阅商业部分的医疗改革。
我们候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立足够的保险范围、报销水平和定价政策的程度。如果我们的候选产品未能获得或维持覆盖范围并获得足够的报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。
如果FDA批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险和报销的可用性和充分性对于大多数患者能够负担得起我们的候选产品等处方药至关重要。我们能否实现政府当局、私人健康保险公司和其他组织对产品的承保和报销水平，将影响我们成功将我们的候选产品商业化的能力。第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制。然而，关于应提供的补偿范围和金额的决定是在逐个付款人的基础上作出的。第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人确定一种程序是安全、有效和医学上必要的；适合特定患者；具有成本效益；得到同行评审的医学杂志的支持；包括在临床实践指南中；以及既不是美容的、实验的，也不是研究的。假设我们通过第三方付款人为我们的候选产品获得保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同付款。我们不能确定我们的候选产品或我们可能开发的任何产品是否可以在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，未来可能会减少或取消任何可能获得的报销。此外，我们或我们的合作者可能会开发与我们的候选产品一起使用的配套诊断测试。我们，还是我们的合作者, 将被要求获得这些测试的保险和报销，除了保险和报销之外，我们还可能为我们的产品候选人寻求保险和报销。
同样，医疗保健行业的一个重要趋势是成本控制。第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。因此，成本控制改革努力可能会对我们的运营产生不利影响。为我们的候选产品获得保险和足够的补偿可能特别困难，因为在医生监督下给药的价格往往较高。同样，由于我们的候选产品将由医生管理，因此产品本身的单独报销可能会也可能不会。相反，管理医生可能会或可能不会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。
由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法律、法规和政策的变化、FDA雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新生物制品或修改被批准或批准生物制品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的员工休假，并停止关键活动。
另外，为了应对新冠肺炎疫情，2020年3月，美国食品药品监督管理局宣布打算推迟对外国制造设施的大部分检查，美国食品和药物管理局也暂时推迟了对国内制造设施的例行监督检查。2022年2月，FDA恢复了对国内制造设施的现场检查，遵守基于风险的优先顺序制度。FDA打算使用这一基于风险的评估系统来确定在特定地理区域内可能发生的监管活动类别，从关键任务检查到恢复所有监管活动。此外，2021年4月15日，FDA发布了一份指导文件，其中描述了其对某些药物制造设施和临床研究地点进行自愿远程互动评估的计划。根据指导意见，FDA打算在面对面检查不被优先考虑、被认为是关键任务的情况下，或者直接检查受到旅行限制的情况下，但FDA确定远程评估仍然合适的情况下，要求进行这种远程互动评估。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们不能为我们的候选产品获得并保持足够的知识产权保护，或者如果知识产权保护的范围不够广泛，我们成功地将我们的候选产品商业化和有效竞争的能力可能会受到不利影响。
我们依靠专利、商标、商业秘密和保密协议的组合来保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权。我们拥有或拥有某些知识产权，而其他知识产权由我们的合作伙伴拥有或拥有，并被授权给我们。当我们提到我们的技术、发明、专利、专利申请或其他知识产权时，我们指的是我们拥有或拥有的权利以及我们许可的权利，其中许多对我们的知识产权保护和我们的业务至关重要。如果我们所依赖的知识产权没有得到充分的保护，竞争对手可能会使用我们的技术，侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势。
发明的可专利性以及生物技术领域专利的有效性、可执行性和范围是不确定的，因为它涉及复杂的法律、科学和事实考虑，而且近年来一直是重大诉讼的主题。此外，美国专利商标局(USPTO)和非美国专利局在授予专利时应用的标准并不总是统一或可预测的。也不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的先前技术为我们所知，或在进行搜索的情况下已经找到。我们可能不知道现有技术可以用来使已发布的专利无效或阻止未决的专利申请作为专利发布。也可能存在我们知道但我们不认为会影响我们其中一项专利或专利申请的权利要求的有效性、可执行性或专利性的现有技术，但最终可能会被发现影响该权利要求的有效性、可执行性或专利性。由于这些和其他因素，我们的专利申请可能无法导致颁发的专利涵盖我们在美国或其他国家/地区的候选产品。
即使专利已经或确实从专利申请中成功发布，即使这些专利涵盖我们的候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致这些专利被缩小、无效或被认定为不可执行。不能保证如果受到挑战，我们的专利将被法院宣布为有效或可强制执行。即使没有受到挑战，我们的专利和专利申请或其他知识产权也可能无法充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性，或阻止其他人围绕我们的声明进行设计。存在这样一种可能性：其他人将在独立的基础上开发与我们的候选产品具有相同效果且不侵犯我们的专利或其他知识产权的产品，或者其他人将围绕我们已经发布的涵盖我们的候选产品的专利的权利要求进行设计。如果我们的专利和专利申请对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会危及我们将我们的候选产品商业化的能力，并阻止公司与我们合作。
我们还可能希望向拥有或拥有知识产权的第三方寻求许可，这些知识产权可能有助于为我们的候选产品提供排他性，或提供以不受限制的方式开发候选产品和将其商业化的能力。不能保证我们能够以商业上合理的条款从第三方获得此类许可，或者根本不能保证。
此外，美国专利商标局和各种外国政府或政府间专利机构要求在专利申请过程中和之后遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，可以根据适用的规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关法域专利权的部分或全部、不可逆转的丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
包含或在任何时间包含在2013年3月16日之前无权享有优先权日期的权利要求的美国专利申请，须受《美国发明法》(2011)实施的“最先提交”制度的约束。首先是申请制度，要求我们认识到从发明到专利申请提交的时间。由于美国和大多数其他国家的专利申请在申请后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍然是保密的，因此我们不能确定我们或我们的合作伙伴是第一个提交与候选产品相关的专利申请的公司。
此外，我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到挑战、侵犯或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们认为这些商标和商品名称对于在我们感兴趣的市场中建立潜在合作伙伴和客户的知名度很有价值。有时，竞争对手或其他第三方采用或可能采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱和/或诉讼。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行、保护或捍卫我们与商标相关的专有权利的努力可能是无效的，可能会导致巨额成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
我们专利的生命期可能不足以有效地保护我们的产品和业务。
专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是其第一个非临时性有效申请日期后20年。尽管可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自生物相似或仿制药的竞争。此外，虽然在美国颁发专利时，由于USPTO造成的某些延迟，专利的寿命可以延长，但由于专利申请人在专利诉讼期间造成的某些延迟，这种增加可以减少或消除。某些专利的专利期也可以针对特定产品延长，以弥补FDA在临床试验和监管审查中损失的时间。通过对先前提交的专利或专利申请的终止免责声明，专利的寿命也可能缩短。如果我们没有足够的专利期来保护我们的产品，我们的业务和经营结果将受到不利影响。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
对我们在世界各国的所有候选产品申请、起诉、强制执行和保护专利的费用将高得令人望而却步。我们在美国以外的某些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，某些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律。因此，我们和我们的合作伙伴可能无法阻止第三方在美国以外的国家实施我们的发明，或在其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的侵权产品。竞争对手可以在我们尚未获得专利保护或我们在相关专利下没有独家权利的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并且可能向我们和我们的合作伙伴拥有专利保护但执法力度不如美国的地区出口其他侵权产品。这些侵权产品可能会在我们或我们的合作伙伴没有颁发专利或我们在相关专利下没有独家权利的司法管辖区与我们的候选产品竞争，或者我们的专利主张和其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们进行竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能会使我们和我们的合作伙伴难以阻止侵犯我们的专利或销售违反我们知识产权的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们或我们的合作伙伴提出索赔。我们或我们的合作伙伴可能不会在我们或我们的许可人发起的任何诉讼中获胜，即使我们或我们的许可人胜诉，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。
许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，我们或我们的合作伙伴可能拥有有限的补救措施，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们的合作伙伴被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。
如果我们因侵犯或挪用第三方的知识产权而被起诉，由此产生的诉讼可能代价高昂且耗时，并可能阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们和我们的合作伙伴不侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内外，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权的诉讼和其他对抗性诉讼数量很大，包括专利侵权诉讼、干扰或派生诉讼、异议以及在美国专利商标局和非美国专利局进行的当事人之间和授权后审查程序。在我们正在开发和可能开发的候选产品领域，存在着大量美国和非美国颁发的专利以及由第三方拥有的未决专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的索赔的风险增加，因为包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品、制造方法或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的或可预测的。
第三方可能会根据现有或未来的知识产权向我们提出侵权或挪用索赔，声称我们未经授权使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方、制造方法或治疗方法，但我们未能识别这些专利或专利申请。例如，涉及我们候选产品的专利申请可能是在我们不知情的情况下由其他人提交的，因为这些申请通常在提交日期后的一段时间内保持保密。即使是已经公布的未决专利申请，包括我们知道的一些专利申请，也可能在以后进行修改，以涵盖我们的候选产品或其使用或制造。此外，我们可能已经分析了我们认为与我们的活动相关的第三方专利或专利申请，并认为我们可以针对我们的任何候选产品自由运营，但我们的竞争对手可能会获得已发布的索赔，包括我们认为无关的专利，这可能会阻碍我们的努力，或可能导致我们的任何候选产品或我们的活动侵犯他们的索赔。
如果我们或我们的合作伙伴因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选产品、产品和方法没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。证明专利无效是很困难的，即使我们在相关诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额成本，我们管理人员和科学人员的时间和注意力可能会从其他活动中转移出来。如果有管辖权的法院持有任何已颁发的第三方专利的一个或多个权利要求，以涵盖我们的材料、配方、制造方法或治疗方法的各个方面，我们可能会被迫(包括通过法院命令)停止开发、制造或商业化相关候选产品，直到相关专利到期。或者，我们可能希望或被要求获得该第三方的许可，以便使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款获得任何所需的许可证，或者根本无法获得。即使我们能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得获得许可的相同知识产权的访问权。如果我们不能以商业上合理的条款获得必要的许可，或者根本不能，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或延迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。
我们可能面临挪用第三方机密信息或商业秘密的指控。如果我们被发现盗用了第三方的商业秘密，我们可能会被阻止进一步使用这些商业秘密，这可能会限制我们开发我们的候选产品的能力。
对知识产权主张进行辩护，无论其是非曲直，无论结果如何，都可能代价高昂且耗时。因此，即使我们最终胜诉，或在最终判决之前达成和解，任何诉讼都可能给我们带来大量意想不到的费用。此外，诉讼或威胁诉讼可能会对我们的管理团队的时间和注意力造成极大的要求，分散他们对公司其他业务的追求。在任何知识产权诉讼过程中，可能会公开宣布听证结果、动议裁决和诉讼中的其他临时程序，这些宣布可能会对我们的候选产品、程序或知识产权的感知价值产生负面影响。如果针对我们的知识产权索赔成功，我们可能不得不支付巨额损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和律师费(如果我们被发现故意侵犯专利)，或者重新设计我们的侵权产品候选产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。除了支付金钱赔偿外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员，对我们提出索赔的当事人可能会获得禁令或其他衡平法救济，这可能会对我们的业务行为施加限制。我们也可以选择签订许可协议，以便在诉讼之前解决专利侵权索赔，这些许可协议中的任何一项都可能要求我们支付版税和其他可能高额的费用。由于上述所有原因，任何实际的或受到威胁的知识产权索赔都可能阻止我们开发或商业化候选产品，或迫使我们停止某些方面的业务运营。
我们已经从我们的合作伙伴那里获得了相当大一部分知识产权的许可。如果我们违反了与这些合作伙伴的任何许可协议，我们可能会失去继续开发和潜在商业化我们的一个或多个候选产品的能力。
根据与合作伙伴的许可协议，我们拥有权利。我们的发现和开发技术平台在一定程度上是围绕着我们从合作伙伴那里获得许可的知识产权而建立的。根据我们现有的许可协议，我们有多种义务，其中可能包括与开发和商业化活动有关的尽职义务、在实现某些里程碑时的付款义务以及产品销售的版税。如果我们与我们的交易对手之间就我们在这些许可协议下的权利或义务存在任何冲突、争议、分歧或不履行的问题，包括由于我们未能履行尽职调查或付款义务而引起的任何冲突、争议或分歧，我们可能需要支付损害赔偿金，我们的交易对手可能有权终止受影响的许可。终止与我们其中一个合作伙伴的任何许可协议可能会对我们在发现和开发工作中使用受该许可协议约束的知识产权的能力、我们对一个或多个受影响的候选产品达成未来合作、许可和/或营销协议的能力以及我们将受影响的候选产品商业化的能力产生不利影响。此外，这些许可协议中的任何一项下都可能出现分歧，包括与以下内容相关的内容：
•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；
•我们的技术和工艺是否以及在多大程度上可能侵犯不受许可协议约束的许可方的知识产权；
•我们根据合作开发关系将专利和其他权利再许可给第三方的权利；以及
•由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权。
这些分歧可能会损害我们与合作伙伴的关系，这可能会对我们业务的其他方面产生负面影响。
我们可能无法成功地通过收购和许可证内许可来获得或维护我们开发流程中的产品组件和流程的必要权利。
目前，我们拥有知识产权的权利，通过来自第三方的许可证和我们拥有或将拥有的专利申请，开发我们的候选产品。由于我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。
我们的候选产品可能还需要特定的配方、制造方法或技术才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。我们可能无法从我们确定的第三方获取或许可任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项；这种失败将损害我们的业务。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。我们可能需要停止使用此类第三方知识产权所涵盖的成分或方法。
第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在实施我们可能认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。
通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，如“进行权”、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。
我们已经获得或获得许可，或在未来可能需要通过使用美国政府资金或赠款产生的知识产权。根据1980年的《贝赫-多尔法案》，美国政府对由政府资助开发的发明拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：(I)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。如果授予人没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外, 美国政府要求，任何包含上述任何一项发明的产品，或通过使用任何这些发明而生产的产品，都必须基本上在美国制造。如果知识产权的所有者或受让人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款向潜在的被许可人授予许可，而这些许可可能会在美国进行大量生产，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，那么提供资金的联邦机构可能会放弃对美国工业的这种偏好。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的，并对我们的业务成功产生不利影响。
第三方可能侵犯我们的专利或挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权。我们的专利申请不能针对实践这些申请中所要求的技术的第三方执行，除非和直到专利从申请中颁发，并且仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围。在未来，我们或我们的合作伙伴可以选择启动法律程序，以强制或捍卫我们或我们合作伙伴的知识产权，保护我们或我们合作伙伴的商业秘密，或确定我们知识产权的有效性或范围。
权利。我们或我们的合作伙伴对被认为侵权者提出的任何索赔也可能促使这些当事人对我们或我们的合作伙伴提出反诉，声称我们或我们的合作伙伴侵犯了他们的知识产权或我们的知识产权无效。在美国的专利诉讼中，被告声称专利不侵权、无效和/或不可强制执行的反诉司空见惯，第三方可以基于多种理由断言专利不侵权、无效或不可强制执行。根据不侵权、不可专利、无效和不可执行的法律主张，结果是不可预测的。例如，关于专利权的有效性，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在不可专利性、无效性和/或不可执行性的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
由第三方引起、由我们或我们的合作伙伴提起、或由美国专利商标局或任何非美国专利机构提起的干扰、派生或反对程序，对于确定与我们的专利或专利申请有关的发明或库存事项的优先权可能是必要的。我们或我们的合作伙伴也可能参与美国专利商标局或其外国同行中与我们的知识产权或他人知识产权有关的其他程序，如复审或异议程序、当事各方之间的审查、授予后审查或其他颁发前或授予后程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销或修改，从而不再涵盖和保护我们的候选产品。这些诉讼中的任何不利结果都可能要求我们或我们的合作伙伴停止使用相关技术并将我们的候选产品商业化，或试图从胜利方那里获得许可权利。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们或我们的合作伙伴提供许可(如果提供任何许可)，我们的业务可能会受到损害。即使我们或我们的许可方获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问许可给我们或我们的许可方的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。
任何知识产权诉讼都可能既昂贵又耗时。与我们或我们的合作伙伴相比，我们或我们合作伙伴在这些诉讼中的对手可能有能力投入更多的资源来起诉这些法律行动。因此，尽管我们或我们的合作伙伴做出了努力，但我们或我们的合作伙伴可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权，特别是在法律可能没有像美国那样充分保护我们权利的国家。即使我们在相关诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额成本，我们管理人员和科学人员的时间和注意力可能会被转移到其他活动上。此外，在侵权诉讼中，法院可以判定我们的一项或多项专利全部或部分无效或不可强制执行，可以以我们的专利不涵盖相关技术和/或可能要求我们支付对方律师费为由，拒绝阻止另一方使用有争议的技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。
此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。
我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。
我们未来可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔。例如，我们可能会因为参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。诉讼可能是必要的，以抗辩这些和其他挑战库存的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
如果我们不能保护我们的商业秘密和其他专有信息的机密性，我们的技术价值可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到损害。
除了寻求专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不能申请专利或我们选择不申请专利的专有技术，即哪些方法需要专利。
难以强制执行，以及我们的技术、发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的其他要素。第三方对我们机密专有信息的任何披露或挪用都可能使竞争对手迅速复制或超越我们的技术成就，包括使他们能够开发与我们的候选产品基本相似或具有竞争力的产品并将其商业化，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。
商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问和外部科学顾问、承包商和合作者签订保密协议和发明转让协议，来保护我们的专有、保密的技术和工艺。这些协议旨在保护我们的专有信息。尽管我们采取合理措施保护我们的商业秘密，但我们的员工、顾问、承包商或外部科学顾问可能会有意或无意地将我们的商业秘密或机密、专有信息泄露给竞争对手。此外，竞争对手可能会以其他方式获取我们的商业秘密，或独立开发基本上相同的信息和技术。如果我们的任何机密专有信息由竞争对手合法获取或独立开发，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。
强制要求第三方非法获取并使用我们的任何商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，某些国家/地区的法律对商业秘密等专有权利的保护程度或方式与美国法律不同。挪用或未经授权向第三方披露我们的商业秘密可能会损害我们在市场上的竞争优势，并可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
我们可能会受到有关我们的员工、顾问或独立承包商违反竞业禁止或非征求义务和/或错误使用或披露第三方机密信息的索赔。
我们已从第三方收到机密和专有信息。此外，我们还雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的个人。我们可能会被指控我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式违反了与这些个人的前雇主有关的竞业禁止或非征求义务，或者使用或披露了这些第三方或这些个人的前雇主的机密信息。处理此类索赔并与潜在索赔人谈判可能会导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。此外，可能需要诉讼来抗辩这些索赔，即使我们成功地抗辩这些索赔，此类诉讼可能会给我们带来进一步的成本，并分散我们管理层和员工的注意力。
与我们普通股所有权相关的风险
特拉华州的法律以及我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们管理层的变更，从而压低我们普通股的交易价格。
我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变化，包括您可能因持有我们普通股而获得溢价的交易。这些规定还可能阻止或挫败我们的股东更换或撤换我们管理层的企图。因此，这些规定可能会对我们普通股的价格产生不利影响。除其他事项外，我们的组织文件：
•确定我们的董事会分为三级，I级、II级和III级，每一级交错任职三年；
•规定我们的董事只有在有理由的情况下才能被免职；
•规定我们董事会的空缺只能由当时在任的大多数董事填补，即使不到法定人数；
•取消董事选举中的累积投票权；
•授权我们的董事会发行优先股，并决定这些股票的价格和其他条款，包括优先股和投票权，无需股东批准；
•只允许股东在正式召开的年度会议或特别会议上采取行动，而不是获得一致的书面同意；
•禁止股东召开股东特别会议；
•要求股东提前通知提名董事或提交建议供股东大会审议；
•以多数票授权本公司董事会修改附例的某些条款；以及
•需要至少66 2/3%或以上的普通股流通股的赞成票才能修订上述许多条款。
此外，特拉华州一般公司法(DGCL)第203条禁止特拉华州上市公司在交易日期后三年内与有利害关系的股东进行业务合并，除非该业务合并是以规定的方式批准的，该股东通常是与其关联公司拥有或在过去三年内拥有我们15%有表决权股票的人。
我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的公司章程或特拉华州法律中任何具有延迟或防止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的我们股本中的股份获得溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院将是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能限制我们的股东获得有利的司法法庭处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷的能力。
我们修订和重述的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院将是特拉华州成文法或普通法下下列类型诉讼或程序的独家法院：
•代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；
•任何声称违反本公司任何董事、高级管理人员或其他员工或股东对本公司或本公司股东的受托责任的诉讼；
•根据本公司或本公司经修订及重述的公司注册证书及附例的任何条文而提出的申索的任何诉讼；及
•任何主张受内政原则管辖的主张的行为。
此外，我们修订和重述的公司注册证书还规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据修订后的1933年证券法(证券法)提出的任何申诉的独家论坛。然而，这些规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。任何购买或以其他方式取得或持有本公司股本股份任何权益的人士，均被视为已收到上述条文的通知并同意上述条文。这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为更有利于与我们或与我们的董事、高级管理人员、其他员工或代理人或我们的其他股东发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和这些其他人的此类诉讼，或者可能导致寻求向我们提出索赔的股东的额外费用。或者，如果法院发现这一选择的法院条款不适用于一种或多种特定类型的诉讼或诉讼程序，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类事项相关的额外费用，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
我们过去曾发现，我们对财务报告的内部控制存在重大弱点。如果我们在未来发现更多的重大弱点或未能保持对财务报告的有效内部控制，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或运营结果，这可能会严重损害我们的业务和我们普通股的价值。
作为一家上市公司，我们被要求对财务报告保持内部控制，并报告此类内部控制中的任何重大弱点。《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404节(第404节)要求我们评估和确定我们对财务报告的内部控制的有效性。这项评估需要包括披露此类内部控制中的任何重大弱点。重大缺陷是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，使得我们的合并财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。
关于截至2019年12月31日及截至本年度的综合财务报表的最终定稿，我们和我们的独立审计师得出结论，我们对财务报告的内部控制存在重大弱点，涉及为结算部分负债而审查技术会计。具体地说，与我们2019年的A系列优先股融资相关，我们在最初将A系列优先股负债的金额记录为视为股息后，记录了一项更正调整，以增加A系列优先股负债公允价值变化的其他营业外费用。在这项负债于2019年2月结清后，不存在也不存在其他部分负债。
尽管我们相信，我们已经通过聘请更多的会计和财务报告人员来弥补这一重大弱点，并且没有发现与截至2021年12月31日的年度的合并财务报表定稿有关的任何重大弱点，但我们不能向您保证，我们未来不会发现其他重大弱点。
此外，我们可能没有发现所有重大弱点，我们目前的控制和我们开发的任何新控制可能会因为人员或业务条件的变化或其他原因而变得不够充分。因此，我们不能向您保证，未来的任何重大缺陷不会导致我们的综合财务报表的重大错报和/或我们未能履行我们的公开报告义务。此外，如果我们和/或我们的独立注册会计师事务所不能得出结论，我们对财务报告的内部控制在未来是有效的，投资者对我们综合财务报表的准确性和完整性的信心将受到不利影响，这可能会严重损害我们的业务和我们普通股的价值。
一般风险因素
如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时的综合财务报表的能力可能会受到损害。
根据第404条，我们的管理层将被要求从我们向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交第二份Form 10-K年度报告开始，报告我们对财务报告的内部控制的有效性。当我们失去“新兴成长型公司”的地位，成为“加速申报公司”或“大型加速申报公司”时，我们的独立注册会计师事务所将被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。为了符合《交易法》中作为一家报告公司的要求，我们将需要实施额外的财务和管理控制、报告系统和程序，并聘请额外的会计和财务人员。
我们不能向您保证，未来我们对财务报告的内部控制不会出现重大缺陷或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、经营结果或现金流的能力。如果我们无法得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所确定我们的财务报告内部控制存在重大弱点或重大缺陷，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克股票市场、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。
我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。
我们必须遵守交易所法案的定期报告要求，我们必须维持披露控制和程序，旨在合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会的规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能进行必要的关联方交易披露。此外，控件的个别行为可以规避控制。
一些人，通过两个或两个以上的人串通或未经授权超越控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。
我们普通股的市场价格可能会波动，这可能会给投资者带来重大损失。
我们普通股的市场价格可能会波动，可能会因为各种因素而大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。下面列出了可能导致我们普通股市场价格波动的一些因素，以及这一“风险因素”部分描述的其他因素：
•我们候选产品的临床前研究和临床试验的时间和结果；
•我们的任何产品开发和研究计划失败或中断；
•现有或新的有竞争力的候选产品或技术的成功；
•临床试验结果，或我们竞争对手的监管批准；
•开始或终止我们产品开发和研究项目的合作；
•美国和其他国家的法规或法律发展；
•关键人员的招聘或离职；
•发展或纠纷，包括专利申请、已颁发的专利或其他专有权利方面的发展或纠纷；
•新冠肺炎疫情对我们的业务和全球经济状况的影响；
•劳工不和谐或破坏、地缘政治事件、社会动荡、战争，包括最近俄罗斯和乌克兰之间军事冲突的影响、恐怖主义、政治不稳定、公共暴力行为、抵制、敌对行动和社会动荡以及其他卫生流行病；
•与我们的任何研究计划或临床开发计划相关的费用水平；
•关于我们的财务结果或开发时间表的估计的实际或预期变化；
•我们的财务业绩、预测和发展时间表是否符合证券分析师或投资者的预期；
•宣布或预期将作出额外的融资努力；
•我们、我们的内部人或其他股东出售我们的普通股；
•证券分析师的估计或建议(如果有)的变化，涵盖我们的股票；
•医疗保健部门的市场状况；
•一般经济、工业和市场情况；以及
•“风险因素”一节中描述的其他因素。
近年来，股票市场，特别是生物技术公司的市场，经历了重大的价格和成交量波动，这些波动往往与其股票正在经历这些价格和成交量波动的公司的经营业绩的变化无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能严重影响我们普通股的市场价格。在一家公司的证券市场价格出现这种波动之后，经常会对该公司提起证券集体诉讼。由于我们股价的潜在波动性，我们未来可能成为证券诉讼的目标。证券诉讼可能导致巨额成本，并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移开。
如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表负面或中性的评估，我们的股票价格可能会下跌。
我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果跟踪我们业务的一名或多名分析师以中性评级或卖出评级开始报道，或下调他们对我们股票的评估，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。
现有股东出售相当数量的普通股可能会导致我们普通股的价格下降。
在公开市场上出售我们普通股的大量股票可能随时发生，或者市场认为持有大量普通股的人打算出售股票，这可能会降低我们普通股的市场价格。自.起2021年12月31日，我们有245,338,352股已发行普通股。根据我们的股权激励计划，根据我们的股权激励计划，在适用证券法限制的情况下，我们已发行的普通股和因行使已发行股票期权而发行的股票(不包括仍未归属的限制性股票)基本上都可以在公开市场上出售。
此外，我们普通股的持有者将有权在有条件的情况下要求我们向美国证券交易委员会提交其股票的登记声明，或将其股票纳入我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。如果这些额外的股票中的任何一股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降。
筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或产品的权利。
我们可能会通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。我们，以及间接地，我们的股东，将承担在任何此类交易中发行和偿还证券的费用。由于我们在任何未来发行中发行债券或股权证券的决定将取决于市场状况和其他我们无法控制的因素，我们无法预测或估计未来任何发行的金额、时间或性质。在我们通过出售股权或债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务的产生将导致固定支付义务的增加，并可能涉及限制性契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。如果我们通过战略合作伙伴关系、联盟或与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。上述某些交易可能需要我们获得股东的批准，而我们可能无法获得批准。
我们是一家“新兴成长型公司”，降低适用于新兴成长型公司的披露要求可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。
根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就得到了美国证券交易委员会规则的允许，并计划依赖某些适用于其他在美国证券交易委员会注册、但不是新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括不需要遵守第404条的审计师认证要求、不需要遵守审计师在关于财务报表的审计师报告中传达关键审计事项的要求、减少了关于高管薪酬的披露义务，以及免除了就高管薪酬举行不具约束力的咨询投票和股东批准任何先前未获批准的金降落伞付款的要求。因此，我们向股东提供的信息将与其他上市公司提供的信息不同。我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。
此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这允许新兴成长型公司推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不受新会计准则或修订会计准则的豁免，因此，我们将与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新会计准则或修订会计准则。
未来的收购、战略投资、合作或联盟可能难以识别和整合，转移管理层的注意力，扰乱我们的业务，稀释股东价值，并对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。
我们未来可能寻求收购或投资于我们认为可以补充或扩大我们的技术平台、增强我们的技术能力或提供增长机会的业务、产品或技术。追求潜在的收购或战略投资可能会转移管理层的注意力，并导致我们在确定、调查和寻求合适的收购或投资时产生各种费用，无论此类交易是否完成。此外，我们在收购或投资其他业务方面的经验有限，我们可能无法成功确定理想的目标，或者如果我们收购额外的业务，我们可能无法有效地整合它们。在收购之后。收购还可能导致股权证券的稀释发行或债务的产生，以及不利的会计处理和第三方索赔和纠纷的风险敞口，包括知识产权索赔。我们也可能无法产生足够的财务回报来抵消与任何收购相关的成本和支出。此外，如果被收购的企业未能达到我们的预期，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到影响。
作为一家上市公司的要求要求我们的管理层将大量时间投入到合规倡议和公司治理实践中，这可能会分散管理层的注意力，使我们的资源紧张。
作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家新兴的成长型公司之后，我们会产生并将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。第404节、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克的上市要求和规则(纳斯达克上市规则)以及其他适用的美国规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们继续需要雇用更多的会计、财务和其他人员来努力遵守上市公司的要求，我们的管理层和其他人员将继续需要投入大量时间来保持这些要求的遵守。这些要求已经并将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，适用于我们作为上市公司的规章制度使我们获得董事和高级管理人员责任保险的成本更高。我们不能预测或估计我们可能产生的额外成本的金额或此类成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。
我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。
根据经冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE法案)修订的2017年减税和就业法案(税法)，我们在2017年12月31日之后的纳税年度产生的净营业亏损(NOL)可以无限期结转，但此类联邦NOL在2020年12月31日之后的纳税年度的扣除额限制在应税收入的80%。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守税法或CARE法。此外，根据修订后的《1986年美国国税法》(简称《国税法》)第382和383条，如果一家公司经历了一次“所有权变更”，通常被定义为某一股东在三年期间的股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算)，那么该公司使用变更前的NOL和其他变更前的税收属性(如研发税收抵免)来抵销变更后的收入或税收的能力可能会受到限制。我们过去可能经历过所有权变更，并可能因首次公开募股和/或随后的股票所有权变动(其中一些可能不在我们的控制范围内)而经历所有权变动。因此，我们使用变动前的NOL和税收抵免来抵消变动后的应税收入(如果有的话)的能力可能会受到限制。州税法的类似规定也可能适用。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。例如，加利福尼亚州最近对加利福尼亚州NOL的可用性和税收抵免施加了限制，以在2019年12月31日之后至2023年1月1日之前的纳税年度抵消加州的应税收入。因此，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用我们的NOL和税收抵免的很大一部分。
如果发生计算机系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营将受到影响。
我们的内部计算机系统以及我们合作伙伴的计算机系统容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。我们很少或根本不控制这些第三方，这增加了我们在他们的系统出现问题时的脆弱性。在某种程度上，
任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟，我们的业务可能会受到其他不利影响。
虽然我们迄今尚未经历任何重大系统故障、事故或安全漏洞，但我们不能向您保证，我们的数据保护努力和我们在信息技术方面的投资将防止我们的系统发生重大故障、数据泄露、入侵或其他可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况产生重大不利影响的网络事件。例如，如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的计划发生实质性中断，我们候选产品的开发可能会被推迟。此外，我们候选产品的临床试验数据的丢失可能会导致我们的营销审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，我们内部信息技术系统的重大中断或安全漏洞可能会导致机密信息(包括商业秘密或其他知识产权、专有业务信息和个人信息)的丢失、挪用和/或未经授权访问、使用或披露，或阻止访问，这可能会对我们造成财务、法律、商业和声誉损害。例如，任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息(包括有关我们的临床试验受试者或员工的个人信息)的事件都可能直接损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法和外国同等法律，强制我们采取纠正措施，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任，这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能对我们的业务产生不利影响。
各种协议中的赔偿条款可能会使我们面临知识产权侵权、数据保护和其他损失的重大责任。
我们与第三方的协议可能包括赔偿条款，根据这些条款，我们同意赔偿他们因知识产权侵权索赔或与我们的合同义务有关或产生的其他责任而遭受或发生的损失。巨额赔偿可能会损害我们的业务和财务状况。虽然我们通常在合同上限制我们对此类义务的责任，但我们仍可能招致重大责任。与第三方就此类义务发生的任何纠纷都可能对我们与该第三方的关系以及与其他现有或新的合作伙伴的关系产生不利影响，从而损害我们的业务。
项目1B。未解决的员工意见
没有。
项目2.财产
加利福尼亚
我们目前的公司总部位于加利福尼亚州旧金山南部，根据2020年2月1日开始至2031年3月31日到期的租赁协议，我们在那里租赁了约108,000平方英尺的办公和实验室空间。
华盛顿
根据2019年1月1日至2028年12月31日到期的租赁协议，我们在华盛顿州西雅图租赁了约34,000平方英尺的办公和实验室空间。根据一项于2020年2月1日开始至2030年5月31日到期的租赁协议，我们在华盛顿州博瑟尔租赁了约73,000平方英尺的制造、办公和实验室空间。
我们相信，这些现有设施将足以满足我们近期的需要。如有需要，我们相信日后会以商业上合理的条款，提供合适的额外或另类用地。
项目3.法律诉讼
有时，我们已经或可能会卷入重大法律程序，或在我们的正常业务过程中受到索赔。例如，虽然对我们的业务不是实质性的，但我们在2021年2月提出了仲裁要求，其中包括寻求废除我们在2020年6月与PACT达成的协议，并收回根据该协议支付的对价。仲裁听证会于2022年3月举行。我们希望
2022年6月收到仲裁小组的结果。诉讼有内在的不确定性，在这些或其他事项上可能会不时出现不利的结果，可能会损害我们的业务。
我们目前并不参与任何对我们的业务有重大影响的法律程序，或我们的任何财产为标的的法律程序，我们也不知道政府当局正在考虑进行任何此类程序。
无论结果如何，此类诉讼或索赔都可能因辩护和和解费用、资源转移和其他因素而对我们产生不利影响，并且无法保证将获得有利的结果。
项目4.矿山安全信息披露
不适用。
第二部分
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
我们的普通股自2021年6月17日起在纳斯达克全球精选市场以LYEL为代码进行交易。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。
持有者
2022年3月25日，我们普通股的持有者有104人。记录持有人的数量是根据在该日期登记在我们账簿上的实际持有人人数计算的，不包括“街道名称”股票的持有人或由存托信托公司维护的证券头寸名单中确定的个人、合伙企业、协会、公司或其他实体。
分红
自成立以来，我们一直没有支付普通股的股息。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，用于我们的业务，目前不打算在可预见的未来支付任何现金股息。未来是否派发股息将由我们的董事会酌情决定。
股权证券的未登记销售
没有。
股票证券的回购
没有。
我们首次公开发行普通股所得款项的使用
2021年6月，我们完成了首次公开募股(IPO)，并以每股17.00美元的公开发行价发行和出售了2500万股普通股，扣除2980万美元的承销折扣和佣金以及340万美元的发售费用后，净收益为3.918亿美元。本次招股发行及售出的全部股份均根据S-1表格登记声明(第333-256470号文件)根据证券法进行登记，该声明于2021年6月16日被美国证券交易委员会宣布生效。高盛公司、美国银行证券公司、摩根大通证券公司和摩根士丹利公司担任此次首次公开募股的联合簿记管理人和承销商代表。本公司并无直接或间接向本公司任何董事或高级管理人员(或其联系人)或拥有本公司任何类别股权证券10.0%或以上的人士或任何其他联属公司支付发售费用。我们以货币市场基金和短期投资的形式持有此次发行净收益的很大一部分。与2021年5月25日根据证券法第424(B)(4)条提交给美国证券交易委员会的招股说明书中所述的用途相比，首次公开募股所得资金的计划用途没有实质性变化。
第六项。[已保留]
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们经审计的综合财务报表和本年度报告中其他地方的相关附注(Form 10-K)。本讨论和分析以及本Form 10-K年度报告的其他部分包含前瞻性陈述，这些陈述基于与未来事件和我们未来财务表现相关的当前信念、计划和预期，涉及风险、不确定性和假设，例如关于我们对业务的意图、计划、目标和预期的陈述。由于几个因素，我们的实际结果和选定事件的时间可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的情况大不相同，这些因素包括本年度报告10-K表格第I部分第1A项中“风险因素”一节所阐述的因素。另见标题为“关于前瞻性陈述的特别说明”的一节。
这一部分是管理层对财务问题的讨论和分析《业务状况和结果》一般讨论2021年和2020年的项目，以及2021年和2020年的同比比较。关于2019年的讨论以及2020年与2019年的同比比较，未包括在本10-K年报中的部分，可在我们于2021年6月21日根据1933年证券法第424(B)(4)条根据规则424(B)(4)提交给美国证券交易委员会的招股说明书中的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节中找到。
概述
我们是一家T细胞再编程公司，致力于掌握T细胞来治愈实体瘤患者。我们认为，有效的细胞治疗的关键是掌握细胞的身份、命运和功能，以创造出活的药物。我们采取系统的、有疑问的、细胞生物学驱动的方法来克服我们认为成功的ACT的两个主要障碍--(1)T细胞耗尽和(2)缺乏持久的干细胞--通过应用我们的专利离体遗传和表观遗传重编程技术，Gen-R™和Epi-R™。我们的技术旨在以靶向和方式不可知的方式应用于嵌合抗原受体(CAR)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)和T细胞受体(TCR)治疗，以从根本上改善根除实体瘤所需的T细胞的特性。我们相信，我们的自体T细胞疗法将产生改善的、持久的临床结果，对实体瘤患者具有潜在的疗效。我们正在建设一条跨越几个具有高度未满足需求的实体肿瘤适应症的多模式产品线。
我们正在推进多种ACT模式的有前途的活细胞候选产品的产品线，这些模式结合了我们的Gen-R和Epi-R技术平台。我们的每一项计划都提供了扩大到超出我们最初目标的患者群体的更多适应症的机会。
有关本公司业务的其他资料，请参阅本年度报告表格10-K第I部分第1项中的“业务”。
流水线计划和运营更新
管道计划
两种候选产品(LYL797、LYL132)的第一阶段临床开发已经开始，其他候选产品正在进行临床前开发(LYL845、LYL331)。 LYL797和LYL845由莱尔全资拥有，LYL132和LYL331正在与葛兰素史克合作开发。
LYL797-CAR靶向ROR1的T细胞治疗+实体瘤，整合Gen-R和Epi-R
•FDA宣布批准LYL797的IND，LYL797是一种嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，用于表达受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)的实体肿瘤患者+).
•第一阶段开放标签剂量递增和扩大试验启动了对复发/难治性三阴性乳腺癌或非小细胞肺癌的筛查，这些乳腺癌或非小细胞肺癌至少两条线治疗失败，初步数据预计在2023年。
靶向NY-ESO-1实体瘤的LYL132-TCR治疗，整合Epi-R
•宣布FDA批准了LYL132的IND，这是一种与葛兰素史克合作开发的T细胞受体(TCR)疗法，用于表达纽约食道鳞状细胞癌1(NY-ESO-1)的实体瘤患者。
LYL845-TIL疗法旨在针对多种实体肿瘤适应症，结合Epi-R
•有望在2022年下半年提交LYL845的IND，这是一种肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)疗法。
•最初针对黑色素瘤，计划扩大到更多的实体肿瘤适应症。
LYL331-TCR靶向NY-ESO-1实体瘤治疗，整合Gen-R
•葛兰素史克已经通知我们，由于更新的制造时间，LYL331的IND可能会在2022年底/2023年初提交。
•LYL331是与葛兰素史克合作开发的一种TCR疗法，适用于表达纽约食道鳞状细胞癌1(NY-ESO-1)的实体瘤患者。
•LYL331集成了Gen-R，并与LYL132一起作为LETE-CEL的潜在下一代增强正在进行研究。
运营更新
•宣布了莱尔™的cGMP资格，这是莱尔的制造设施，旨在为其汽车、TIL和TCR产品即将进行的临床试验大规模生产细胞产品。
新冠肺炎更新
全球新冠肺炎疫情继续快速演变，我们将继续密切关注。新冠肺炎疫情对我们的业务、运营和开发时间表及计划的影响程度尚不确定，将取决于某些事态发展，包括疫情的持续时间和蔓延及其对我们的临床试验计划、CRO、代工组织和其他与我们有业务往来的第三方的影响，以及它对监管机构和我们关键的科学和管理人员的影响。虽然新冠肺炎疫情对我们业务的影响仍不确定，但到目前为止，我们还没有因为新冠肺炎疫情而在发现和开发活动方面遇到延误。然而，我们不能保证我们将能够避免新冠肺炎大流行不断演变的影响带来的实质性不利影响。在这方面，由于医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序，可能会推迟站点启动和患者登记，这可能会推迟我们当前和计划中的临床试验的登记，并且如果隔离阻碍患者流动或中断医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案，并且我们可能无法获取血液样本进行检测。例如，合作机构对肿瘤患者手术日程的限制或修改限制了并可能继续限制我们在研究中使用的患者肿瘤样本的供应。我们一直密切关注新冠肺炎疫情，并努力遵循建议的遏制和缓解措施，包括疾病控制和预防中心(CDC)以及加利福尼亚州、华盛顿州和适用县的指导。在大流行的大部分时间里, 必要的实验室和支持员工在我们的设施中工作，以继续和改进实验。我们在我们的设施中实施了预防措施，以将员工接触病毒的风险降至最低，包括以下要求：进入设施的每个员工都同意遵守社交距离、勤洗手和戴口罩的要求。我们还增加了对高接触区域的清洁，提供了手部消毒站，并实施了员工问卷，以确保员工的健康状况，并在必要时提供有限的现场跟踪。最后，从2020年3月初开始，我们暂停了所有非必要的商务旅行，并采取了在家工作政策，鼓励和允许在家中完成工作。我们预计在不久的将来将继续采取此类措施，但如果我们确定可以在继续保持安全的工作环境的同时，根据需要允许某些指定的员工群体返回我们的设施，我们可能会这样做。我们将继续积极监控与新冠肺炎疫情相关的局势，并可能采取进一步行动来改变我们的业务，包括联邦、州或地方当局可能要求采取的行动，或我们认为最符合我们员工和其他与我们有业务往来的第三方利益的行动。
协作、许可和成功付款协议
有关我们的协作、许可和成功付款协议的详细说明，请参阅本年度报告10-K表第一部分第1项中的“业务协作、许可和成功付款协议”一节，以及本年度报告10-K表第二部分第8项中我们经审计的合并财务报表的附注2和3。
经营成果的构成部分
收入
我们没有批准销售的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。
到目前为止，我们的收入主要来自确认我们在2019年5月达成的GSK协议下的部分预付款。随着我们继续根据GSK协议进行研究，我们将根据我们对所取得进展的估计来确认收入。在未来，我们可能会从其他合作、战略联盟、许可协议、产品销售或这些组合中产生额外的收入。
营业费用(收入)
研究与开发
到目前为止，研发费用包括我们为发现和开发我们的技术平台和候选产品而产生的成本，并包括与战略合作相关的成本、技术许可成本、人员相关成本(包括基于股票的薪酬支出)、设施和技术相关成本、研究和实验室费用，以及包括咨询费和其他成本在内的其他费用。向与技术平台相关的第三方支付的预付款和里程碑，如尚未达到技术可行性，且未来没有替代用途，则计入已发生的费用。
研发费用还包括与估计变动相关的非现金费用与我们授予弗雷德·哈奇和斯坦福大学的成功付款相关的负债的配对公允价值。见下面标题为“关键会计政策和估计--成功付款”的小节。与我们的成功付款负债相关的研究和开发费用是不可预测的，由于我们在计算中使用的假设发生了变化，这些费用可能会因季度之间和每年的变化而有很大差异。
我们在多个研发项目中部署员工和基础设施资源，以确定和开发候选产品并建立制造能力。由于开发阶段和正在进行的计划的数量，以及我们在多个计划中使用资源的能力，我们的大部分研发成本不会按计划进行记录。这些费用包括人员、实验室和其他间接设施的费用以及运营费用。
研发活动占我们运营费用的很大一部分。我们预计，在可预见的未来，随着我们扩大研发努力，包括完成临床前研究、开始计划的临床试验、进行和完成当前和计划的临床试验、寻求监管机构批准我们的候选产品、确定新的候选产品以及产生获取和许可技术平台的成本，我们的研发费用将会增加。这些变量的任何一个结果的变化都可能意味着与我们的候选产品开发相关的成本和时间的重大变化。由于我们的研究和开发工作处于早期阶段，我们的候选产品的临床开发才刚刚开始，而这些努力的结果还不确定，因此我们无法估计成功完成候选产品的临床前开发、临床开发和商业化所需的实际金额，也无法估计我们是否或何时可能实现盈利。
根据以下因素，我们的研发费用可能会有很大差异：
•临床前和支持IND的研究的数量和范围；
•每名患者的试验成本；
•批准所需的试验次数；
•包括在试验中的地点数目；
•在哪些国家进行试验；
•登记符合条件的患者所需的时间长度；
•参与试验的患者数量；
•患者的辍学率或中途停用率；
•监管机构要求的潜在额外安全监测；
•患者参与试验和随访的持续时间；
•制造我们的候选产品的成本和时机；
•我们的产品候选开发阶段；
•我们候选产品的有效性和安全性；
•我们建立额外协作或许可协议的程度；以及
•我们是否选择与我们的任何候选产品合作以及这种合作关系的条款。
与我们的任何候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个的结果发生变化，都可能显著改变与该候选产品开发相关的成本和时间。我们的任何候选产品都可能永远无法获得监管部门的批准。我们可能会从我们的临床前研究和未来的临床试验中获得意想不到的结果。
一般和行政
一般和行政费用包括与人事有关的费用，包括行政、法律、财务和其他行政职能人员的股票薪酬费用、法律费用、与合作和许可协议有关的交易费用，以及支付的会计和税务服务费用、咨询费和未列入研究和开发费用的设施费用。法律费用包括与公司和专利事务有关的费用。
我们预计，在可预见的未来，为了支持我们的持续研发活动、总体运营、未来业务发展机会、咨询费，以及作为上市公司运营成本的增加，我们的一般和行政费用将会增加，这些成本包括与保持遵守交易所上市和美国证券交易委员会要求相关的会计、审计、法律、监管和税务相关服务的成本、董事和高管保险成本以及投资者和公关成本。
其他营业收入，净额
其他营业收入，净额主要包括与转租有关的服务费和占用费，以及与分租有关的损益他出售财产和设备。
利息收入，净额
利息收入净额主要包括从我们的现金、现金等价物和有价证券余额中赚取的利息。
其他(费用)收入，净额
其他(支出)收入，净额主要包括持有的权证投资的公允价值变动。
其他投资减值准备
其他投资的减值包括PACT系列C-1可转换优先股投资的减值。
可转换优先股发行或回购时的视为股息
可转换优先股发行或回购时的视为股息包括可转换优先股的公允价值超过出售和发行该可转换优先股的现金收益的金额或用于回购可转换优先股的现金超过该可转换优先股的账面价值的金额。在IPO结束时，我们所有的可转换优先股都转换为我们的普通股。
经营成果
截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度
下表汇总了本报告所述期间的业务结果(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 变化 |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 | | 2021 vs 2020 | | 2020 vs 2019 |
收入 | $ | 10,650 | | | $ | 7,756 | | | $ | 657 | | | $ | 2,894 | | | $ | 7,099 | |
营业费用(收入)： | | | | | | | | | |
研发 | 138,693 | | | 182,243 | | | 63,595 | | | (43,550) | | | 118,648 | |
一般事务和行政事务 | 89,057 | | | 46,881 | | | 39,151 | | | 42,176 | | | 7,730 | |
其他营业收入，净额 | (2,324) | | | (9,431) | | | — | | | 7,107 | | | (9,431) | |
总运营费用 | 225,426 | | | 219,693 | | | 102,746 | | | 5,733 | | | 116,947 | |
运营亏损 | (214,776) | | | (211,937) | | | (102,089) | | | (2,839) | | | (109,848) | |
利息收入，净额 | 1,165 | | | 5,939 | | | 8,121 | | | (4,774) | | | (2,182) | |
其他(费用)收入，净额 | (161) | | | 1,526 | | | (35,409) | | | (1,687) | | | 36,935 | |
| 其他投资减值 | (36,447) | | | — | | | — | | | (36,447) | | | — | |
| 净其他(亏损)收入合计 | (35,443) | | | 7,465 | | | (27,288) | | | (42,908) | | | 34,753 | |
净亏损 | (250,219) | | | (204,472) | | | (129,377) | | | (45,747) | | | (75,095) | |
发行或回购可转换优先股时的当作股息 | — | | | (3,582) | | | (1,144) | | | 3,582 | | | (2,438) | |
归属于普通股股东的净亏损 | $ | (250,219) | | | $ | (208,054) | | | $ | (130,521) | | | $ | (42,165) | | | $ | (77,533) | |
收入
截至2021年和2020年12月31日止年度的收入分别为1,070万美元和780万美元，主要与根据GSK协议确认的预付许可费部分有关。增加290万美元的主要原因是GSK协议下的研究和开发活动取得进展。
研究和开发费用
下表汇总了所列期间我们的研发费用的组成部分(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， | | 变化 |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 | | 2021 vs 2020 | | 2020 vs 2019 |
人员 | $ | 60,499 | | | $ | 54,112 | | | $ | 31,634 | | | $ | 6,387 | | | $ | 22,478 | |
设施和技术 | 39,092 | | | 24,560 | | | 11,378 | | | 14,532 | | | 13,182 | |
协作、研究活动和外部服务 | 35,389 | | | 98,234 | | | 20,147 | | | (62,845) | | | 78,087 | |
成功付款 | 3,713 | | | 5,337 | | | 436 | | | (1,624) | | | 4,901 | |
研发费用总额 | $ | 138,693 | | | $ | 182,243 | | | $ | 63,595 | | | $ | (43,550) | | | $ | 118,648 | |
研究和开发截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，ENT支出分别为1.387亿美元和1.822亿美元。减少4360万美元的主要原因是：
•由于对PACT的承诺协议预付款6,360万美元，合作、研究活动和外部服务费用减少6,280万美元与Immulus，Inc.的资产收购相关的已获得的正在进行的研发费用减少了750万美元，这两项费用都在2020年录得。这些减少被一个与协作协议有关的费用增加480万美元，与专业服务有关的费用增加350万美元；
•与弗雷德·哈奇和斯坦福成功支付债务相关的成功支付费用减少160万美元，主要是由于我们普通股每股公允价值的下降；
•设施和技术成本增加1,450万美元，主要是由于增加了基础设施，以支持我们在研发、制造能力和相关员工增长方面的扩张；以及
•与人事有关的支出增加640万美元，这主要是由于增加了员工人数，以扩大我们的研发和制造能力。
一般和行政费用
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，一般和行政费用分别为8910万美元和4690万美元。增加4,220万美元的主要原因是基于股票的薪酬支出增加了2,860万美元，主要与奖励修改、加速和授予的新奖励有关，以及由于增加了员工数量以支持我们的运营，与人员相关的支出增加了240万美元。 A另一方面，由于某些诉讼成本以及作为上市公司运营的相关成本增加320万美元，外部服务和公司支出增加了730万美元。
其他营业收入，净额
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，其他营业收入净额分别为230万美元和940万美元。减少710万美元主要是由于2020年发生的两项重大收益，一项是出售资产的收益490万美元，另一项是租赁重估收益290万美元。
利息收入，净额
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，净利息收入分别为120万美元和590万美元。减少480万美元是由于现金、现金等价物和有价证券余额的利息降低。
其他(费用)收入，净额
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，其他(支出)收入净额主要包括持有的权证投资的公允价值变化。
其他投资减值准备
在截至2021年12月31日的年度内，其他投资的3640万美元减值包括我们对PACT系列C-1可转换优先股投资的全部减值。
流动性与资本资源
流动资金来源
自我们成立以来，我们主要通过出售和发行可转换优先股、出售与我们的IPO和业务发展活动相关的普通股来为我们的运营提供资金。截至2021年12月31日，我们拥有8.983亿美元的现金、现金等价物和有价证券。自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。我们还没有将任何候选产品商业化，我们预计在未来几年内不会从任何候选产品的销售中获得收入，如果有的话。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为5.844亿美元。从2018年6月29日(成立)到2021年12月31日，我们通过出售可转换优先股总共筹集了14.057亿美元的毛收入。
未来的资金需求
我们预计在可预见的未来，随着我们进行和扩大我们的研究和开发努力，包括进行临床前研究和临床试验，开发新的候选产品，建立内部制造能力，并为我们的运营提供资金，我们将遭受更多损失。根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们到2025年的营运资本和资本支出需求。然而，我们预计未来我们将需要筹集更多资金来支持我们的运营，包括任何经批准的候选产品的商业化。我们受制于通常与新产品开发相关的风险，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•我们当前和未来候选产品的发现、临床前开发和临床试验的范围、时间、进度、成本和结果；
•监管部门批准我们当前和未来的候选产品所需的临床试验数量；
•对我们当前和未来的任何候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•生产我们当前和未来候选产品的临床和商业用品的成本；
•未来商业化活动的成本和时间，包括制造、营销、销售和分销，对于我们获得市场批准的任何候选产品；
•进一步投资建设更多的制造设施或扩大现有设施的产能；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间；
•我们有能力维持现有和建立新的合作、许可、产品收购或其他战略交易，并履行我们在任何此类协议下的财务义务，包括根据任何此类协议支付任何成功付款、未来或有付款、里程碑付款、特许权使用费或其他付款的时间和金额；
•我们获得上市许可的候选产品的商业销售收入(如果有的话)；
•吸引、聘用和留住技术人员的费用；
•作为一家上市公司的运营成本；
•应对与新冠肺炎大流行相关的因素可能造成的任何中断或延误；
•处理或回应任何潜在的纠纷或诉讼；以及
•我们收购或投资于企业、产品和技术平台的程度。
在我们完成临床前和临床开发，并获得监管机构对我们候选产品的批准并能够从产品销售中产生大量收入之前，我们预计将通过出售额外的股权或债务融资或以战略合作、许可或其他安排的形式提供的其他资本来为我们的运营提供资金。如果需要额外的资本，我们可能无法以我们可以接受的条件筹集资金，或者根本无法筹集。如果我们通过发行股权或可转换债务证券来筹集额外资金，可能会导致我们现有股东的股权被稀释。债务融资或优先股权融资，如果可行，可能会导致固定支付义务的增加，以及具有优先于我们普通股的权利的证券的存在。如果我们负债累累，我们可能会受到限制我们业务的契约的约束。如果我们通过战略合作、许可或其他安排筹集资金，我们可能会放弃重大权利或以对我们不利的条款授予许可。我们筹集更多资金的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化的不利影响，以及最近美国和世界各地的信贷和金融市场因持续的新冠肺炎疫情等造成的中断和波动。如果我们不能按要求筹集额外资本，我们的业务、经营业绩和财务状况将受到不利影响。
材料现金需求
我们不断评估我们的流动性和资本资源，以确保我们能够充分和有效地为我们的运营提供资金。自.起2021年12月31日，我们的重要现金需求主要包括支付工资和福利、管理临床试验、提供支持我们运营所需的技术和设施、运营租赁义务、向Fred Hutch和Stanford支付潜在成功款项以及与我们的合作协议相关的其他付款。见注3，协作、许可和成功付款协议，和注9，租契，请参阅本年度报告(表格10-K)第二部分第8项所载经审计综合财务报表附注，以获取更多资料。
现金流
下表汇总了所示期间的现金流(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， | | |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 | | | | |
提供的现金净额(用于)： | | | | | | | | | |
经营活动 | $ | (126,249) | | | $ | (160,874) | | | $ | 39,474 | | | | | |
投资活动 | (121,573) | | | (273,516) | | | (422,433) | | | | | |
融资活动 | 401,244 | | | 476,790 | | | 351,156 | | | | | |
现金、现金等价物和限制性现金净增(减) | $ | 153,422 | | | $ | 42,400 | | | $ | (31,803) | | | | | |
经营活动
于截至2021年12月31日止年度内，于经营活动中使用的现金净额为1.262亿美元，主要包括2.502亿美元的净亏损，但部分由若干非现金项目所抵销，例如6,220万美元的股票薪酬开支、3,640万美元的其他投资减值、折旧及投资和摊销费用为1,360万美元，成功付款负债的公允价值变动为370万美元。此外，净营业资产和负债增加400万美元，其中包括因收到租户改善津贴而增加的营业租赁负债1330万美元，被确认以前在递延收入中记录的1050万美元的收入所抵消。
积极投资城市
在截至2021年12月31日的年度内，用于投资活动的现金为1.216亿美元，其中包括净买入5610万美元的有价证券和6550万美元的资本支出。
融资活动
在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金为4.012亿美元，其中包括在首次公开募股中出售我们的普通股的3.918亿美元净收益和行使股票期权的940万美元收益。
关键会计政策和估算
我们经审计的综合财务报表是根据公认会计准则编制的。在编制这些综合财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响在经审计的综合财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的已报告收入和费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。虽然我们的重要会计政策在本年度报告10-K表格第II部分第8项内的经审核综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及涉及管理层判断和估计的更重要领域。
收入确认
我们一般在提供服务时确认研究服务的收入，而不可退还的预付费用的收入则通过使用投入方法衡量履行相关履约义务的进展情况(即累计实际成本相对于总估计成本)随着时间的推移确认。
估计进展情况是复杂的，涉及重大判断，并受到我们对完成履行义务所需总费用的估计的影响，包括将发生的内部人员费用和外部费用总额。这些估计的变化可能会对我们的收入确认产生实质性影响。
有关我们收入确认的进一步说明，请参见附注2，列报基础和重要会计政策，在本年度报告“Form 10-K”第二部分第8项所载的经审计综合财务报表附注中。
成功付款
我们被要求根据普通股每股市值的增加向弗雷德·哈奇和斯坦福支付Success付款，普通股以现金或现金等价物支付，或者根据我们的判断，以普通股的公开交易股票支付。薪酬--股票薪酬，并初步按公允价值记录，并计入相应的研发费用。负债在每个资产负债表日按市价计价，所有价值变动均在综合经营报表中确认的研究和开发费用中。一旦他们的服务期结束，成功付款将记入ASC 815项下，衍生工具和套期保值，公允价值变动将计入其他(费用)收入，净额。我们将继续调整公允价值变动的负债，直到成功付款义务实现或到期的较早者。为了确定成功付款的估计公允价值，我们使用了蒙特卡洛模拟模型，该模型根据需要判断的几个关键变量对负债价值进行建模，这些变量包括我们普通股的预期公允价值和波动性、估计期限和估值计量日期的数量。
基于股票的薪酬
基于股票的薪酬成本在授予日以奖励的公允价值为基础进行计量。在我们的首次公开募股结束之前，我们的董事会在每个授予日使用重大判断来估计我们普通股的公允价值，包括考虑我们的发展阶段；我们的研发工作的进展；我们的可转换优先股相对于我们的普通股的权利、优先和特权；影响可比上市公司的股票市场状况；以及我们的普通股缺乏可销售性。
我们使用布莱克-斯科尔斯模型来确定期权的公允价值。布莱克-斯科尔斯期权定价模型要求使用假设，包括股票价格波动性、股票期权的预期寿命、无风险利率和授予日标的普通股的公允价值。我们的限制性股票奖励是根据授予日奖励的公平市场价值进行估值的。
其他投资的估值
我们有非流通股投资，这些投资是使用计量替代方案入账的。根据计量替代方案，账面值按成本减去任何减值，加上或减去因同一发行人的相同或类似投资的有序交易中可见的价格变动而产生的变动而计量。要确定观察到的交易是否类似于我们投资组合中的证券，需要根据证券的权利和义务进行判断。由于可见的价格变动而对权益证券的账面价值作出向上和向下的调整，需要使用各种估值方法对证券的公允价值进行量化评估，并需要使用估计值。
非流通股本证券亦须接受定期减值审查。我们的季度减值分析同时考虑了可能对投资公允价值产生重大影响的定性和定量因素。考虑的定性因素包括公司的财务和流动资金状况、获得资本资源的渠道以及自上次调整到公允价值以来的时间等。当存在减值指标时，我们使用市场和收益法对我们的股权投资的公允价值进行量化评估，这需要判断和使用估计，包括贴现率、被投资公司的收入和成本，以及私营和上市公司的可比市场数据等。当我们的评估表明存在减值时，我们将投资减记为其公允价值。
在编制我们2021年的财务报表时，我们对潜在的减值指标进行了定性评估，并确定了我们对PACT系列C-1可转换优先股3640万美元的投资指标。虽然没有单一事件或因素，但我们考虑了PACT下一年的运营现金流要求和为这些要求提供资金的流动资产余额，以及他们无法筹集资金作为减值指标。由于这些指标，我们评估了我们在PACT的投资估值，截至2021年12月31日并确定公允价值可以忽略不计，减值不是暂时性的。因此，我们在2021年第四季度对我们的协议投资记录了3640万美元的减值。减值费用计入综合经营及全面亏损表内其他投资的减值内，并减记为综合资产负债表内其他投资内的投资结余。
最近采用和最近采用的会计公告
见注2，列报基础和重要会计政策， 在随附的附注中本年度报告以10-K表格形式载于本公司经审核综合财务报表第二部分第8项，以获取有关近期会计声明的资料、采用这些声明的时间，以及我们对其对本公司财务状况或经营业绩的潜在影响的评估(如我们已作出评估)。
就业法案会计选举
根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。只要我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们就被允许并打算依赖于各种上市公司报告要求的某些豁免，包括不需要我们的财务报告的内部控制由我们的独立注册会计师事务所根据第404条进行审计，在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务，以及豁免就高管薪酬和任何先前未获批准的金降落伞付款进行不具约束力的咨询投票的要求。
此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这允许新兴成长型公司推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择使用这一延长的过渡期，以使我们能够遵守新的或修订的会计准则，这些会计准则对上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我们(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期。因此，我们的合并财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。我们还打算依靠JOBS法案提供的其他豁免，包括但不限于，不被要求遵守第404条的审计师认证要求。
我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)我们首次公开募股(IPO)完成五周年后的财政年度的最后一天，(Ii)我们的年度总收入至少为10.7亿美元的财政年度的最后一天，(Iii)根据交易法第12b-2条我们被定义为“大型加速申报公司”的财政年度的最后一天，或(Iv)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
我们在正常的业务过程中面临着市场风险。我们的主要风险包括利率敏感性。
利率风险
我们有现金等价物每年2.702亿美元2021年12月31日，由货币市场基金和购买的高流动性投资组成，原始到期日为自购买日起三个月或更短。我们还拥有适销对路的证券为6.045亿元2021年12月31日。我们投资活动的主要目标是保存资本，为我们的运营提供资金。由于我们的有价证券在存续期上主要是短期的，我们认为我们对利率风险的风险敞口并不大，假设利率在任何期间的相对变动10%都不会对我们的审计综合财务报表产生实质性影响，这些财务报表包括在本年度报告Form 10-K第II部分第8项中。截至2021年12月31日，我们没有未偿债务。
外币兑换风险
我们的所有员工和业务目前都位于美国，我们的费用通常以美元计价。因此，我们目前没有受到与外币汇率变化相关的重大市场风险的影响。然而，我们已经并可能继续与非美国供应商签订合同，我们可能会用他们的当地货币付款。我们的业务未来可能会受到外币汇率波动的影响。到目前为止，外币交易损益对我们的合并财务报表并不重要，我们也没有正式的外币对冲计划。我们相信，在所述任何期间，假设的1%的汇率变动都不会对本年度报告(Form 10-K)第二部分第8项所列的综合财务报表产生实质性影响。
通货膨胀的影响
通货膨胀通常会增加我们的劳动力成本，并在未来增加我们的临床试验成本。我们认为，通货膨胀并未对本年度报告10-K表第二部分第8项所列经审计的综合财务报表产生实质性影响。
项目8.财务报表和补充数据
莱尔IMMUN PHARMA，Inc.
合并财务报表索引
截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度
目录
| | | | | |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42) | 90 |
经审计的合并财务报表： | |
合并资产负债表 | 91 |
合并经营报表和全面亏损 | 92 |
可转换优先股和股东权益合并报表(亏损) | 93 |
合并现金流量表 | 94 |
合并财务报表附注 | 95 |
独立注册会计师事务所报告
致莱尔免疫公司的股东和董事会。
对财务报表的几点看法
我们审计了随附的莱尔免疫公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的综合资产负债表、截至2021年12月31日的三个年度的相关综合经营表和全面亏损、可转换优先股和股东权益(赤字)和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
/s/ 安永律师事务所
自2019年以来，我们一直担任本公司的审计师。
加利福尼亚州红杉城
March 29, 2022
莱尔免疫公司。
合并资产负债表
(以千为单位，每股除外)
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
资产 | | | |
流动资产： | | | |
现金和现金等价物 | $ | 293,828 | | | $ | 140,406 | |
有价证券 | 320,966 | | | 472,213 | |
预付费用和其他流动资产 | 11,492 | | | 4,928 | |
流动资产总额 | 626,286 | | | 617,547 | |
受限现金 | 466 | | | 466 | |
非流通有价证券 | 283,531 | | | 79,995 | |
其他投资 | 47,001 | | | 83,448 | |
财产和设备，净值 | 120,098 | | | 77,045 | |
经营性租赁使用权资产 | 46,541 | | | 47,010 | |
其他非流动资产 | 3,483 | | | 2,769 | |
总资产 | $ | 1,127,406 | | | $ | 908,280 | |
负债、可转换优先股和股东权益(亏损) | | | |
流动负债： | | | |
应付帐款 | $ | 3,207 | | | $ | 9,396 | |
应计负债和其他流动负债 | 29,057 | | | 28,021 | |
成功付款负债 | 9,486 | | | 5,773 | |
递延收入 | 4,988 | | | 6,095 | |
流动负债总额 | 46,738 | | | 49,285 | |
非流动经营租赁负债 | 66,650 | | | 50,957 | |
递延收入，非流动 | 79,665 | | | 89,066 | |
其他非流动负债 | 4,566 | | | 532 | |
总负债 | 197,619 | | | 189,840 | |
承付款和或有事项(附注16) | | | |
可转换优先股，$0.0001票面价值；零和195,021分别于2021年12月31日和2020年12月31日授权的股票；零和194,474分别于2021年12月31日及2020年12月31日发行及发行的股份 | — | | | 1,010,968 | |
股东权益(赤字)： | | | |
优先股，$0.0001票面价值；10,000和零分别于2021年12月31日和2020年12月31日授权的股票；零于2021年12月31日及2020年12月31日发行及发行的股份 | — | | | — | |
普通股，$0.0001票面价值；500,000和264,905分别于2021年12月31日和2020年12月31日授权的股票；242,738和15,570分别于2021年12月31日及2020年12月31日发行及发行的股份 | 24 | | | 2 | |
额外实收资本 | 1,515,748 | | | 41,357 | |
累计其他综合(亏损)收入 | (1,623) | | | 256 | |
累计赤字 | (584,362) | | | (334,143) | |
股东权益合计(亏损) | 929,787 | | | (292,528) | |
总负债、可转换优先股和股东权益(赤字) | $ | 1,127,406 | | | $ | 908,280 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
莱尔免疫公司。
合并经营报表和全面亏损
(以千为单位，每股除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
收入 | $ | 10,650 | | | $ | 7,756 | | | $ | 657 | |
营业费用(收入)： | | | | | |
研发 | 138,693 | | | 182,243 | | | 63,595 | |
一般事务和行政事务 | 89,057 | | | 46,881 | | | 39,151 | |
其他营业收入，净额 | (2,324) | | | (9,431) | | | — | |
总运营费用 | 225,426 | | | 219,693 | | | 102,746 | |
运营亏损 | (214,776) | | | (211,937) | | | (102,089) | |
利息收入，净额 | 1,165 | | | 5,939 | | | 8,121 | |
其他(费用)收入，净额 | (161) | | | 1,526 | | | (35,409) | |
| 其他投资减值 | (36,447) | | | — | | | — | |
| 净其他(亏损)收入合计 | (35,443) | | | 7,465 | | | (27,288) | |
净亏损 | (250,219) | | | (204,472) | | | (129,377) | |
其他综合(亏损)收益： | | | | | |
有价证券未实现(亏损)净收益 | (1,879) | | | (198) | | | 454 | |
综合损失 | $ | (252,098) | | | $ | (204,670) | | | $ | (128,923) | |
普通股股东的净亏损： | | | | | |
净亏损 | $ | (250,219) | | | $ | (204,472) | | | $ | (129,377) | |
发行或回购可转换优先股时的当作股息 | — | | | (3,582) | | | (1,144) | |
归属于普通股股东的净亏损 | $ | (250,219) | | | $ | (208,054) | | | $ | (130,521) | |
| | | | | |
每股普通股基本亏损和摊薄后净亏损 | $ | (1.84) | | | $ | (15.69) | | | $ | (24.04) | |
加权平均股数，用于计算基本和稀释后的每股普通股净亏损 | 135,918 | | | 13,258 | | | 5,429 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
莱尔免疫公司。
可转换优先股和股东权益合并报表(亏损)
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 可转换优先股 | | | 普通股 | | 其他内容 已缴费 资本 | | 累计 其他 全面 (亏损)收入 | | 留存收益(累计 赤字) | | 股东合计 权益(赤字) |
| 股票 | | 金额 | | | 股票 | | 金额 | | | | |
截至2018年12月31日的余额 | 74,406 | | | $ | 120,296 | | | | 1,092 | | | $ | — | | | $ | 826 | | | $ | — | | | $ | 24 | | | $ | 850 | |
发行A系列可转换优先股，净额为$29在发行成本方面 | 23,527 | | | 89,380 | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
发行B系列可转换优先股，净额为$133在发行成本方面 | 23,930 | | | 162,018 | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
发行AA系列可转换优先股，净额为$101在发行成本方面 | 30,253 | | | 146,325 | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 发行A系列可转换优先股时的当作股息 | — | | | 1,144 | | | | — | | | — | | | (826) | | | — | | | (318) | | | (1,144) | |
| 向战略合作伙伴发行普通股 | — | | | — | | | | 910 | | | — | | | 2,562 | | | — | | | — | | | 2,562 | |
| 普通股回购 | — | | | — | | | | — | | | — | | | (185) | | | — | | | — | | | (185) | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | | 9,179 | | | 1 | | | 15,731 | | | — | | | — | | | 15,732 | |
| 其他综合收益 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | 454 | | | — | | | 454 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (129,377) | | | (129,377) | |
截至2019年12月31日的余额 | 152,116 | | | $ | 519,163 | | | | 11,181 | | | $ | 1 | | | $ | 18,108 | | | $ | 454 | | | $ | (129,671) | | | $ | (111,108) | |
发行C系列可转换优先股，净额为$533在发行成本方面 | 42,905 | | | 492,467 | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
向战略合作伙伴发行普通股 | — | | | — | | | | 275 | | | — | | | 1,004 | | | — | | | — | | | 1,004 | |
发行普通股用于资产收购 | — | | | — | | | | 688 | | | — | | | 4,000 | | | — | | | — | | | 4,000 | |
行使股票期权时发行普通股 | — | | | — | | | | 113 | | | — | | | 373 | | | — | | | — | | | 373 | |
基于股票的薪酬 | — | | | — | | | | 5,345 | | | 1 | | | 33,260 | | | — | | | — | | | 33,261 | |
回购可转换优先股 | (547) | | | (662) | | | | — | | | — | | | (3,582) | | | — | | | — | | | (3,582) | |
普通股回购 | — | | | — | | | | (2,032) | | | — | | | (11,806) | | | — | | | — | | | (11,806) | |
其他综合损失 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (198) | | | — | | | (198) | |
净亏损 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (204,472) | | | (204,472) | |
2020年12月31日的余额 | 194,474 | | | $ | 1,010,968 | | | | 15,570 | | | $ | 2 | | | $ | 41,357 | | | $ | 256 | | | $ | (334,143) | | | $ | (292,528) | |
首次公开发行的收益，净额为$33,198在发行成本方面 | — | | | — | | | | 25,000 | | | 2 | | | 391,800 | | | — | | | — | | | 391,802 | |
将可转换优先股转换为普通股 | (194,474) | | | (1,010,968) | | | | 194,474 | | | 20 | | | 1,010,948 | | | — | | | — | | | 1,010,968 | |
行使股票期权时发行普通股 | — | | | — | | | | 2,750 | | | — | | | 9,442 | | | — | | | — | | | 9,442 | |
基于股票的薪酬 | — | | | — | | | | 4,944 | | | — | | | 62,201 | | | — | | | — | | | 62,201 | |
其他综合损失 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (1,879) | | | — | | | (1,879) | |
净亏损 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (250,219) | | | (250,219) | |
截至2021年12月31日的余额 | — | | | $ | — | | | | 242,738 | | | $ | 24 | | | $ | 1,515,748 | | | $ | (1,623) | | | $ | (584,362) | | | $ | 929,787 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
莱尔免疫公司。
合并现金流量表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
经营活动的现金流 | | | | | |
净亏损 | $ | (250,219) | | | $ | (204,472) | | | $ | (129,377) | |
对净亏损与经营活动提供的现金净额(用于)进行的调整： | | | | | |
基于股票的薪酬费用 | 62,201 | | | 33,261 | | | 15,732 | |
| 其他投资减值 | 36,447 | | | — | | | — | |
折旧及摊销 | 13,624 | | | 4,294 | | | 1,256 | |
成功付款负债的公允价值变动 | 3,713 | | | 5,337 | | | 436 | |
认股权证公允价值变动 | 256 | | | (1,323) | | | — | |
租赁费用，扣除租赁重新计量收益后的净额 | 911 | | | 3,181 | | | 3,127 | |
与资产购置相关的非现金费用 | — | | | 3,529 | | | — | |
有价证券的净摊销或增值 | 1,901 | | | 539 | | | (1,518) | |
| 重新计量可转换优先股部分负债的亏损 | — | | | — | | | 35,444 | |
| 与股权发行相关的费用 | — | | | — | | | 3,566 | |
| 财产和设备处置的损失(收益) | 1,210 | | | (4,884) | | | — | |
| 净营业租赁负债处置收益 | (308) | | | — | | | — | |
| | | | | |
经营性资产和负债变动情况： | | | | | |
预付费用和其他资产 | (6,987) | | | (1,388) | | | (5,767) | |
应付帐款 | 91 | | | (278) | | | 1,709 | |
应计负债和其他流动负债 | 4,542 | | | 6,120 | | | 9,755 | |
递延收入 | (10,508) | | | (7,756) | | | 102,917 | |
| 非流动经营租赁负债 | 13,202 | | | 2,966 | | | 2,194 | |
| 其他非流动负债 | 3,675 | | | — | | | — | |
经营活动提供的现金净额(用于) | (126,249) | | | (160,874) | | | 39,474 | |
投资活动产生的现金流 | | | | | |
购置财产和设备 | (65,504) | | | (51,481) | | | (16,047) | |
购买有价证券 | (673,465) | | | (864,909) | | | (610,842) | |
有价证券的出售和到期日 | 617,396 | | | 686,322 | | | 238,456 | |
购买其他投资 | — | | | (43,448) | | | (34,000) | |
用于投资活动的净现金 | (121,573) | | | (273,516) | | | (422,433) | |
融资活动产生的现金流 | | | | | |
| 首次公开募股的收益，扣除发行成本 | 391,802 | | | — | | | — | |
发行可转换优先股所得款项，扣除发行成本 | — | | | 492,467 | | | 351,341 | |
行使股票期权所得收益 | 9,442 | | | 373 | | | — | |
普通股回购付款 | — | | | (11,806) | | | (185) | |
回购可转换优先股的付款 | — | | | (4,244) | | | — | |
融资活动提供的现金净额 | 401,244 | | | 476,790 | | | 351,156 | |
现金、现金等价物和限制性现金净增(减) | 153,422 | | | 42,400 | | | (31,803) | |
期初现金、现金等价物和限制性现金 | 140,872 | | | 98,472 | | | 130,275 | |
期末现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 294,294 | | | $ | 140,872 | | | $ | 98,472 | |
| 由以下人员代表： | | | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 293,828 | | | $ | 140,406 | | | $ | 96,674 | |
| 受限现金 | 466 | | | 466 | | | 1,798 | |
| 总计 | $ | 294,294 | | | $ | 140,872 | | | $ | 98,472 | |
补充现金流量信息 | | | | | |
收到与租户改善津贴有关的现金 | $ | 13,295 | | | $ | 2,966 | | | $ | 2,194 | |
为计入租赁负债的金额支付的现金 | $ | 8,546 | | | $ | 5,147 | | | $ | 1,464 | |
| 非现金投资和融资活动： | | | | | |
| 首次公开发行结束时可转换优先股转换为普通股 | $ | 1,010,968 | | | $ | — | | | $ | — | |
应付账款和应计负债中所列财产和设备的购置 | $ | 4,605 | | | $ | 12,740 | | | $ | 3,185 | |
经营性租赁以租赁义务换取的使用权资产 | $ | — | | | $ | 30,475 | | | $ | 23,656 | |
租赁变更对经营性租赁使用权资产的重新计量 | $ | 3,873 | | | $ | (8,958) | | | $ | — | |
为出售资产而收到的其他投资 | $ | — | | | $ | 6,000 | | | $ | — | |
可转换优先股的非现金股息 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 1,144 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
1. 组织
莱尔免疫公司(“公司”)于2018年6月在特拉华州注册成立。该公司是一家T细胞再编程公司，致力于掌握T细胞来治愈实体瘤患者。该公司正在建设一条多模式的产品线。自公司成立以来，该公司的主要活动是开发T细胞疗法、进行研究和开发、达成战略合作和许可安排、促进支持其产品候选开发努力的制造活动、获取技术、组织和为公司配备员工、进行业务规划、建立其知识产权组合、筹集资金并为这些活动提供一般和行政支持。
首次公开募股
2021年6月，公司成功完成了普通股的首次公开募股(IPO)。关于首次公开募股，该公司发行并出售了25,000,000普通股，IPO价格为$17.00每股。该公司收到了$391.8扣除承保折扣和佣金#美元后的净收益29.8百万美元，并提供费用为$3.4百万美元。首次公开募股结束后，194,474,431当时已发行的可转换优先股转换为等值数量的普通股。经转换的优先股的相关账面价值为$1.010亿美元被重新归类为普通股和额外的实收资本。
2. 列报依据和重大会计政策
陈述的基础
随附的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“GAAP”)编制的。合并财务报表包括莱尔免疫公司及其全资子公司的账目。所有重大的公司间交易和余额在合并中都会被冲销。合并财务报表和附注中的某些上期金额已重新分类，以符合本期的列报方式。
流动性与管理计划
该公司目前正在进行一些涉及试验性技术的长期开发项目。这些项目可能需要数年时间和大量支出才能完成，最终可能不会成功。该公司计划用可用的现金资源或通过发行股票或债务证券为业务提供资金。该公司相信，截至2021年12月31日，其可用现金、现金等价物和有价证券至少在这些合并财务报表发布之日起的未来12个月内将足以为其运营提供资金。该公司将需要大量额外的财政资源来完成其候选产品的开发和商业化。额外资本可能无法以公司可接受的条款获得，或者根本不能获得。如果没有足够的资金，或者如果潜在资金来源的条款不利，公司的业务和开发其技术和治疗产品的能力将受到损害。此外，任何额外股权证券的出售都可能导致公司股东的股权稀释，任何债务融资都可能包括限制公司业务的契约。
重要会计政策摘要
预算的使用
按照公认会计原则编制公司的综合财务报表要求管理层作出影响报告金额和相关披露的判断、估计和假设。需要管理层估计的具体账户包括但不限于基于股票的薪酬、对成功付款的估值、收入确认和应计费用。管理层根据过往经验及各种其他被认为在当时情况下属合理的假设作出估计，而这些假设的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非由其他来源轻易可见。实际结果可能与这些估计大相径庭。
综合损失
综合亏损包括净亏损和不计入净亏损的股东权益(亏损)的某些变动。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度，这包括公司有价证券的未实现净收益和净亏损。
现金、现金等价物和限制性现金
本公司将自购买之日起三个月或以下的原始到期日购买的所有高流动性投资视为现金等价物。现金等价物主要包括投资于货币市场账户的金额。
限制性现金是银行账户中持有的现金，用作与公司租赁协议一起签发的信用证的抵押品，以及与公司的公司信用卡计划相关的抵押品。
有价证券
该公司通常将其多余的现金投资于投资级短期至中期固定收益证券。这类投资被归类为可供出售，并按公允价值列账，未实现收益和亏损作为全面损失的组成部分报告。可供出售证券的已实现收益和亏损计入其他(费用)收入，净额。出售投资的成本是基于特定的识别方法。本公司将不需要在当前业务中使用且在12个月以上到期的投资归类为随附的综合资产负债表中的非流动有价证券。
在每个报告期内，公司都会评估公允价值低于账面价值的下降是否由于预期的信贷损失，以及公司持有投资的能力和意图，直到预期的复苏发生。预期的信贷损失通过其他(费用)收入净额计入备抵。
其他投资
本公司于每项安排开始时决定一项投资或其他权益是否被视为可变权益实体(“VIE”)。如果投资或其他权益被确定为VIE，公司将评估其是否被视为主要受益人。VIE的主要受益人是满足以下两个标准的一方：(I)有权指导对VIE的经济表现影响最大的活动；(Ii)有义务承担VIE的损失或有权从VIE获得利益。对于本公司被视为主要受益人的VIE的投资，VIE的资产、负债和经营结果包括在其综合财务报表中。截至2021年12月31日和2020年12月31日，有不是本公司为主要受益人的VIE。
本公司对其在非上市公司中的战略股权进行会计处理，该公司没有能力根据会计准则编纂(“ASC”)321对其施加重大影响，投资--股票证券(“ASC 321”)。收购时，这些投资按成本计量，成本代表当时的公允价值。根据美国会计准则第321条，本公司可选择其后按初始成本减去减值以及因同一发行人的相同或类似投资的有序交易中可见的价格变动而导致的任何变动来计量投资。必须为每项投资单独进行此选择。本公司已选择这一类别的所有投资，并将继续使用该方法计量这些投资，直到它们不再符合按照该方法计量的资格为止。其他投资的账面价值变动通过净亏损确认。在每个报告期内，公司都会进行一次定性评估，以评估投资是否减值。该公司的评估包括对最近的经营结果和趋势、最近对被投资公司证券的出售/收购以及其他引起对被投资公司是否有能力继续经营下去的担忧的因素的审查。若投资减值，则按投资账面金额超过投资估计公允价值的金额确认减值费用，减值费用通过净亏损确认。见注5，其他投资，了解截至2021年12月31日的年度内确认的投资减值的相关细节。
此外，该公司持有股权认股权证投资，使其有权收购非上市公司的股票。权证投资按估计公允价值计入其他资产，收益和损失在其他(费用)收入净额中确认。
财产和设备，净额
财产和设备主要包括实验室设备、计算机设备和软件、家具和固定装置以及租赁改进。财产和设备按成本减去累计折旧和摊销列报。折旧是以相关资产的估计使用年限为基础，使用直线法计算的，一般为三至五年。对于租赁改进，根据使用年限或租赁期限中较短的一个，使用直线法计算摊销。当资产报废或以其他方式处置时，成本及相关累计折旧和摊销从资产负债表中扣除，由此产生的收益或损失计入其他(费用)收入，在变现期间净额。维护费和维修费在发生时计入。每当事件或情况变化显示某项资产的账面金额可能无法收回时，本公司便会审核其物业及设备的减值情况。
长寿资产的估值
长寿资产于每个报告期内或当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时进行审核，这可能需要对账面价值或估计可用年限作出调整。回收能力是通过将资产组的账面价值与资产预期产生的未来未贴现净现金流量进行比较来衡量的。如果某一资产组的账面金额超过其估计的未来现金流量，则在该资产组的账面金额超过该资产组的公允价值的金额中确认减值费用。如该等资产被视为减值，应确认的减值按该资产的账面金额超过该资产产生的预计贴现未来现金流量净额的金额计量。已经有了不是列报的任何期间的长期资产减值。
收购
本公司评估收购资产及其他类似交易，以评估交易是否应计入业务合并或资产收购，方法是首先应用筛选以确定收购的总资产的公允价值是否基本上全部集中在单一可识别资产或一组类似可识别资产中。如果符合条件，这笔交易将作为资产收购入账。如未能符合要求，则需要进一步确定本公司是否已收购有能力产生符合业务要求的产出的投入及程序，在此情况下，交易须采用收购会计方法入账，其中要求收购资产及承担的负债须按收购日期的估计公允价值确认，而收购无形资产的公允价值应记入资产负债表。交易成本在发生时计入费用。收购价格超过所收购净资产的分配公允价值的任何部分都计入商誉。如果本公司确定一项收购不符合收购会计方法下企业合并的定义，则该交易将作为资产收购入账。
在资产收购中，如果确定未来没有其他用途，分配给正在进行的研究和开发(“IPR&D”)的预付款将记录在研究和开发费用中，当尚未达到产品可行性的技术实现时，后续里程碑付款将记录在研究和开发费用中。
租契
该公司租用某些办公、实验室和制造空间。除了最低租金外，租约还需要支付房地产税、保险、公共区域维护费和其他执行费用。在订立合约时，本公司会根据该安排所载的独特事实及情况，决定该安排是否为租约或是否包含租约。对于所有租赁，公司确定租赁的类别为经营性或融资性。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司的所有租约均被归类为经营性租赁。
本公司于租赁开始日按租期内未来租赁付款的现值确认使用权(“ROU”)资产及租赁负债。由于本公司的租约并无提供隐含利率，因此在每个租约开始日期采用递增借款利率以厘定未来租约付款的现值。递增借款利率是指本公司在租赁开始日以抵押方式借入等值资金所支付的利率。为了估计递增借款利率，由于本公司目前没有评级机构的信用评级，因此使用综合信用评级分析来估计适用于本公司的信用评级。ROU资产包括在租赁开始日期之前支付的任何租赁款项
并因收到或被视为应付给本公司的任何租赁奖励而减少。租赁期限可包括在合理确定将行使租赁选择权时延长或终止租赁的选择权。租赁费用在合并经营报表的营业费用和全面亏损内按租赁期按直线确认。
本公司已选择实际权宜之计，不将房地产租赁的租赁和非租赁部分分开。此外，本公司已为所有短期租赁选择短期租赁确认豁免，因此，租赁负债和净资产不包括在初始期限为12个月或以下的租赁的综合资产负债表中。
公允价值计量
本公司须披露所有按公允价值报告的资产及负债的资料，以便评估在厘定所报告的公允价值时使用的投入。公允价值层次结构根据这些投入的可观察性质确定这些投入的优先顺序。公允价值分级只适用于确定投资报告公允价值时使用的估值投入，而不是投资信贷质量的衡量标准。该层次结构定义了三个评估输入级别：
第1级-相同资产或负债在活跃市场的报价。
第2级-第1级中的报价以外的可直接或间接观察到的资产或负债的投入。
第三级-无法观察到的输入，反映公司自己对市场参与者在为资产或负债定价时将使用的假设的假设。
本公司的金融工具，除附注6所列的金融工具外，公允价值计量，包括现金、限制性现金、其他投资、应付账款和应计负债以及其他流动负债。由于这些工具的短期性质，现金、限制性现金、应付账款和应计负债以及其他流动负债的账面价值接近公允价值。如注5所述，其他投资，其他投资按成本减去减值以及因同一发行人相同或类似投资的有序交易中可观察到的价格变化而产生的任何变化(正负)计入。
可转换优先股发行或回购时的视为股息
2020年3月，546,806公司以当时估计的公允价值$回购了公司A系列可转换优先股的股份。7.76每股，高于这些股票的账面价值。见附注10，可转换优先股。因此，公司记录了被视为股息#美元。3.6在截至2020年12月31日的一年中，这笔交易使可转换优先股减少了#美元。0.7100万美元，并减少了额外的实收资本3.6百万美元。被视为股息使普通股股东的净亏损增加了#美元。3.6百万美元。
收入确认
当其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时，公司确认收入，其数额反映了公司预期从这些商品或服务的交换中获得的对价。为了确定ASC 606范围内的安排的收入确认，与客户签订合同的收入, (“ASC 606”)公司执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)在履约义务得到履行时确认收入。
在应用ASC 606框架时，公司必须运用判断来确定收入合同中承诺的性质，以及这些承诺是否代表不同的履约义务。在确定交易价格时，本公司不包括受不确定因素影响的金额，除非不确定因素得到解决后，累积收入很可能不会发生重大逆转。本公司可能获得的里程碑和其他形式的可变对价受到研发相关成就的重大不确定性的影响，这些成就通常被认为在这些里程碑实际实现之前是不可能的。对于包括基于销售的特许权使用费的安排，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目，本公司将在(I)发生相关销售时或(Ii)部分或全部特许权使用费分配给的履约义务已经履行(或部分履行)时确认收入。此外，该公司开发的假设需要判断以确定独立
合同中确定的每项履约义务的销售价格。然后，本公司根据每项履约义务的估计独立销售价格将总交易价格分配给每项履约义务，并在履行履约义务时确认收入。在随后的每个报告期结束时，本公司重新评估可变对价和任何相关限制，并在必要时调整其对整体交易价格的估计。任何此类调整都是在累积追赶的基础上记录的。
根据公司的许可协议，公司向客户授予转让时存在的许可，许可的性质是使用转让时公司知识产权的权利。如果对公司知识产权的许可被确定有别于协议中确定的其他履行义务，当许可转让给客户并且客户能够使用许可并从中受益时，公司确认分配给许可的不可退还的预付费用的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，公司利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行。
研发费用
本公司将研发费用计入已发生的费用。研发费用包括本公司为发现和开发其技术平台和候选产品而产生的成本，并包括与战略合作有关的成本、技术许可成本、人员相关成本(包括股票薪酬支出)、设施和技术相关成本、研究和实验室费用以及包括咨询费和其他成本在内的其他费用。向与技术平台相关的第三方支付的预付款和里程碑，如尚未达到技术可行性，且未来没有替代用途，则计入已发生的费用。
一般和行政费用
一般及行政费用于已发生时计入，包括与人事有关的开支，包括行政、法律、财务及其他行政职能人员的股票薪酬开支、法律费用、与合作及许可协议有关的交易费用，以及支付的会计及税务服务费用、顾问费及其他未计入研究及发展开支的设施费用。法律费用包括与公司和专利事务有关的费用。
成功付款
根据该公司与弗雷德·哈钦森癌症研究中心(“弗雷德·哈奇”)和利兰·斯坦福初级大学(“斯坦福”)董事会签订的研究和合作协议条款，该公司向这些实体授予了Success付款的权利。根据这些协议的条款，在每个合同规定的计量日期，公司可能被要求根据公司普通股每股公允价值估计的增长支付成功付款。见注3，协作、许可和成功付款协议。成功付款在ASC 718项下记账，薪酬--股票薪酬，费用记入研发费用。一旦服务期限结束，仪器将按ASC 815入账，衍生工具和套期保值，并在每个报告期继续重新计量，所有价值变动立即在其他(费用)收入净额中确认。
Success付款负债在开始时和每个报告期按公允价值估计，费用在研究和合作协议的服务期内累加。为了确定Success支付的估计公允价值，该公司使用蒙特卡洛模拟方法，该方法根据几个关键变量以及对控制股票价格行为的过程的经验知识，对股票价格的未来走势进行建模。以下变量被纳入成功付款负债的估计公允价值：公司普通股的估计公允价值、预期波动率、无风险利率以及可能触发付款的估值计量日期的估计数量和时间。预期波动率的计算是基于与预期期限假设相符的一段时间内类似上市公司股票的历史波动性的现有信息来估计的。
信用风险和表外风险的集中度
该公司与高质量、经认可的金融机构保持其现金、现金等价物和限制性现金。这些金额有时可能会超过联邦保险的限额。该公司还对货币市场基金、美国国债、美国政府机构证券和公司债券进行短期投资
证券，这可能会受到一定的信用风险。然而，本公司通过投资于高级别工具、限制对任何一家发行人或任何类型投资的敞口以及监控金融机构和发行人的持续信誉来降低风险。本公司并未在该等账户中蒙受任何信贷损失，亦不认为在该等资金上有重大风险。本公司没有资产负债表外集中的信用风险，例如外币兑换合约、期权合约或其他对冲安排。
索赔和或有事项
本公司可能不时卷入与正常业务过程中产生的索赔有关的诉讼和法律程序。如果不利结果的可能性是可能的，并且金额是可以估计的，则公司应承担责任。如果不利结果的可能性仅是合理可能的(而不是可能的)，或者如果估计无法确定，公司将披露重大索赔或或有事项。
基于股票的薪酬
根据ASC 718，公司根据授予日授予员工、董事和顾问的限制性股票奖励(“RSA”)和股票期权的公允价值计量和确认费用。股票期权的公允价值是使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来估计的，该模型要求使用主观假设，并让管理层进行判断和估计，包括：股价波动性、股票期权的预期寿命、无风险利率、预期股息和授予日标的普通股的公允价值。
预期波动率是基于本公司行业内类似实体股票在与本公司预期期限假设相称的期间内的历史波动性。股票期权授予的预期期限代表期权预计将保持未偿还状态的加权平均期限，并基于“简化”方法，其中预期期限是每个期权的归属日期和合同期限结束之间的中点。该公司的无风险利率以授予时有效的美国国库券的应付利率为基础，期限与假定的预期期权期限相称。就预期股息率假设而言，本公司过往并无派发股息，预期在可见将来亦不会派发股息。
为了财务报告的目的，该公司在确定普通股的公允价值时使用了大量的估计和假设。于首次公开招股结束前，本公司经考虑管理层的意见及独立的第三方估值分析，并根据美国注册会计师协会(“AICPA”)会计及估值指南，按董事会厘定的不低于普通股公平市价的价格记录RSA及股票期权的开支。作为补偿发行的私人持股公司股权证券的估值。首次公开发售完成后，本公司普通股的公允价值以其于授出日在纳斯达克全球精选市场公布的收市价为基础。
RSA和股票期权的基于股票的薪酬支出在必要的服务期内以直线方式确认，而必要的服务期通常是相应奖励的归属期间。本公司对发生的没收行为进行核算。
该公司还向某些关键员工授予了股票期权，这些期权与某些业绩条件相结合。在每个报告日期，公司都被要求评估是否有可能达到业绩条件。补偿费用是根据公司对完成各项绩效规定的评估，在适当的服务期内记录的。
所得税
本公司根据资产和负债的财务报告和计税基础之间的差异来确定其递延税项资产和负债。递延税项资产及负债按预期差额拨回时生效的已制定税率计量。当递延税项资产极有可能无法收回时，计入估值准备。本公司在确定财务报表确认和计量纳税申报单中已采取或预期采取的纳税头寸时适用判断。本公司确认与所得税支出中未确认的税收优惠相关的任何实质性利息和罚款。
细分市场
经营分部被确认为企业的组成部分，其独立的离散财务信息可供首席经营决策者在作出有关资源分配的决策和评估业绩时进行评估。公司在以下方面查看其运营和管理业务一运营部门和一可报告的部分。
近期会计公告
最近采用的
所得税
2019年12月，财务会计准则委员会(FASB)发布会计准则更新(“ASU”) No. 2019-12, 所得税--简化所得税会计核算(“ASU 2019-12”)。指导意见删除了所得税一般原则(专题740)中关于在财务报表组成部分之间分配税费、外国投资所有权变更引起的会计基础差异以及对年初至今亏损超过预期亏损的中期所得税会计处理的例外情况。该指南在2020年12月15日之后开始的年度报告期和允许提前采用的财政年度内的过渡期生效。自2019年1月1日起，公司提前采用了ASU 2019-12。本标准的采用并未对公司产生实质性影响’的合并财务报表。
信贷损失
2016年6月，FASB发布了ASU第2016-13号，金融工具--信贷损失(主题326)(“ASU 2016-13”)。ASU 2016-13实施了一种减值模型，称为当前预期信用损失模型，该模型基于预期损失，而不是已发生的损失。在新的指导方针下，一家实体将把其对预期信贷损失的估计确认为一项津贴。2020年1月1日，公司采用修改后的回溯法，率先采用了该标准。这一决定并未对公司的综合财务报表产生实质性影响。
协作安排
2018年11月，财务会计准则委员会发布了ASU No. 2018-18, 协作安排(主题808)：澄清主题808和主题606之间的交互(“ASU 2018-18”)，其中澄清，当交易对手是客户时，协作安排参与者之间的某些交易应在ASC 606项下核算。此外，ASU 2018-18禁止实体在合作安排中将对价作为与客户的合同收入提出，如果交易对手不是该交易的客户。2020年1月1日，本公司率先采用本标准，追溯至ASC 606首次应用之日。这一决定并未对公司的综合财务报表产生实质性影响。
云计算安排
2018年8月，FASB发布了ASU第2018-15号，无形资产-商誉和其他-内部使用软件(子主题350-40)：客户对作为服务合同的云计算安排中发生的实施成本的核算(“ASU 2018-15”)，使作为服务合同的托管安排中产生的实施费用资本化的要求与为开发或获得内部使用软件(以及包括内部使用软件许可证的托管安排)而产生的实施费用资本化的要求相一致。作为服务合同的托管安排的服务要素的会计处理不受本次更新中的修订的影响。2020年1月1日，本公司采用前瞻性方法，率先采用了该标准。这一决定并未对公司的综合财务报表产生实质性影响。
3. 协作、许可和成功付款协议
弗雷德·哈奇
许可协议-2018年，公司与Fred Hutch签订了一项许可协议，授予公司某些专利权下的独家全球可再许可许可，以及某些技术的非独家全球可再许可许可，以研究、开发、制造、改进此类专利权所涵盖的产品和工艺并将其商业化，或将此类技术纳入用于治疗人类癌症的所有治疗用途。
该公司还被要求向Fred Hutch支付每年#美元的许可证维护费50,000在生效日期的两周年，以及此后生效日期的每一周年，直至许可产品的第一次商业销售。
协作-2018年，该公司与弗雷德·哈奇签订了一项研究与合作协议(“弗雷德·哈奇合作协议”)，专注于癌症免疫治疗产品的研发。该公司为弗雷德·哈奇进行的总体研究提供了$12.0根据弗雷德·哈奇合作协议，这项研究是根据双方批准的研究计划和预算进行的。弗雷德·哈奇合作协议有一个六年制学期。在截至2021年12月31日的年度内，成功付款服务期限所依据的研究计划之一从2022年1月31日延长至2022年12月31日。公司招致$4.2百万， $4.1百万美元和美元3.7分别于截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度与弗雷德·哈奇合作协议有关的开支百万元。
成功付款-2018年，根据弗雷德·哈奇合作协议的条款，公司授予弗雷德·哈奇获得某些成功付款的权利。弗雷德·哈奇成功付款的潜在付款是基于增加的价值的倍数，范围为10X到50X基于A系列可转换优先股或已转换或已交换的任何证券的每股公允价值估计相对于其原始美元的比较1.83每股发行价。在IPO结束时，所有A系列可转换优先股当时已发行的股票都转换为同等数量的普通股。付给弗雷德·哈奇的成功付款总额不得超过$200.0百万美元，这只会发生在50倍数增值。每个门槛都与成功付款相关联，从$开始递增10.0百万美元18.29每股减至$200.0百万美元91.44每股，如果在测量期内达到这样的门槛，则应支付。之前支付的任何Success付款将计入截至任何估值日期的Success付款，因此Fred Hutch不会收到与同一门槛相关的多笔Success付款。成功付款协议的期限于下列情况中较早的发生时终止：九年协议日期的周年纪念日和(2)控制权交易的变更。
下表汇总了以现金或现金等价物或由公司酌情决定支付给弗雷德·哈奇的公司普通股公开交易股票的潜在成功付款总额：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
发行时初始股本价值的倍数 | 10x | | 20x | | 30x | | 40x | | 50x |
支付所需的每股普通股价格 | $ | 18.29 | | | $ | 36.58 | | | $ | 54.86 | | | $ | 73.15 | | | $ | 91.44 | |
累计成功付款(以百万为单位) | $ | 10 | | | $ | 40 | | | $ | 90 | | | $ | 140 | | | $ | 200 | |
成功付款将被拖欠，如果每股公平价值公司的在成功付款协议期限内，按合同规定的估值计量日期计算的普通股等于或超过上述倍数。估值计量日期由以下事件触发：一年制公司周年纪念’的首次公开募股和各自两年制公司周年纪念’于首次公开招股后、控制权变更交易结束及成功付款协议期限的最后一日，除非该期限因控制权变更交易的完成而终止。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，向弗雷德·哈奇支付的成功付款的估计公允价值为$8.5百万aND$8.0分别为100万美元。Success Payment负债在开始时和随后的每个报告期按公允价值估计，费用在Fred Hutch Colabor的服务期间累加《协议》。成功付款负债为#美元。6.4百万美元和美元5.2分别截至2021年12月31日和2020年12月31日。关于Fred Hutch Success付款义务，公司确认费用为#美元。1.2百万，$4.8百万美元，以及$0.4截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为百万美元。
史丹福
许可协议-2019年，该公司与斯坦福大学签订许可协议，许可指定的专利权。该公司还被要求支付斯坦福大学每年#美元的许可证维护费。50,000自生效之日起两周年，以及自生效之日起至许可产品首次商业销售之日止的每一周年。
向斯坦福大学支付的里程碑付款，最高可达$3.7在实现某些特定的临床和法规里程碑时，每一目标支付100万美元。该公司还有义务向斯坦福大学支付#美元2.5在达到某一商业里程碑时，所有授权产品的合计费用为100万美元。此外，根据授权产品的年净销售额计算的较低个位数分级版税应支付给斯坦福大学。
协作协议-2020年10月，该公司与斯坦福大学签订了一项研究和合作协议(“斯坦福合作协议”)，专注于细胞免疫治疗产品的研究和开发。斯坦福大学合作协议有一个四年制学期。该公司致力于资助斯坦福大学进行的总计#美元的研究12.0根据斯坦福大学合作协议，这项研究将根据双方批准的研究计划和预算进行。该公司产生了$3.0百万美元和美元0.8截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度与斯坦福合作协议相关的支出分别为100万英镑。
成功付款-2020年10月，根据斯坦福合作协议的条款，公司授予斯坦福大学获得某些成功付款的权利。斯坦福大学成功奖金的潜在付款是基于增加价值的倍数，范围为10X到50X基于A系列可转换优先股或已转换或已交换的任何证券的每股公允价值估计相对于其原始美元的比较1.83每股发行价。在IPO结束时，A系列可转换优先股当时已发行的所有股票都转换为同等数量的普通股。向斯坦福大学支付的成功款项总额不得超过$200.0百万美元，这只会发生在50倍数增值。每个门槛都与成功付款相关联，从$开始递增10.0百万美元18.29每股减至$200.0百万美元91.44每股，如果在测量期内达到这样的门槛，则应支付。之前支付的任何成功付款都将计入截至任何估值日期的成功付款，因此斯坦福大学不会收到与同一门槛相关的多笔成功付款。每项成功付款协议的期限于下列情况中较早者终止：九年协议日期的周年纪念日和(2)控制权交易的变更。
下表汇总了以现金或现金等价物或由公司酌情决定以公司普通股公开交易股票的形式支付给斯坦福大学的潜在成功付款总额：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
发行时初始股本价值的倍数 | 10x | | 20x | | 30x | | 40x | | 50x |
支付所需的每股普通股价格 | $ | 18.29 | | | $ | 36.58 | | | $ | 54.86 | | | $ | 73.15 | | | $ | 91.44 | |
累计成功付款(以百万为单位) | $ | 10 | | | $ | 40 | | | $ | 90 | | | $ | 140 | | | $ | 200 | |
成功付款将被拖欠，如果每股公平价值公司的在成功付款协议期限内，按合同规定的估值计量日期计算的普通股等于或超过上述倍数。估值计量日期由以下事件触发：一年制公司周年纪念’的首次公开募股和各自两年制公司周年纪念’于首次公开招股后、控制权变更交易结束及成功付款协议期限的最后一日，除非该期限因控制权变更交易的完成而终止。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，支付给斯坦福大学的成功付款的估计公允价值为 $9.9百万及$8.9分别为100万美元。Success付款负债在开始时和随后的每个报告期按公允价值估计，费用在斯坦福合作协议的服务期内累加。成功付款负债为#美元。3.1百万美元和美元0.6分别截至2021年12月31日和2020年12月31日。关于斯坦福大学成功付款义务，该公司确认了ExeNSE为$2.5百万及$0.6截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别为100万美元。
葛兰素史克
2019年，公司与葛兰素史克知识产权(第5号)有限公司和葛兰素史克集团有限公司(统称为“GSK”)就潜在的T细胞疗法签订了合作与许可协议，该协议于2020年6月和2021年12月修订(“GSK协议”)，在不同的合作计划下应用公司的平台技术和T细胞受体(“TCR”)或嵌合抗原受体(“CARS”)的细胞治疗创新。葛兰素史克协议定义了二最初的合作目标是并允许GSK提名七2024年7月之前的额外目标。预计公司将为每个选定的目标提供研究和开发服务，直至指定的时间点(“GSK选择点”)，届时GSK将决定是否行使选择权以获得公司的许可(“许可选择权”)并接管未来的开发和商业化。对于每个选定的目标，双方将确定其是否将根据概念验证(PoC)开发计划或组件开发计划进行开发。对于PoC开发计划，该公司预计将针对目标进行临床前和临床开发，并向GSK提交临床试验数据，以评估他们是否行使许可证选项。对于组件开发计划，公司有义务仅进行临床前研究。随着研究活动的开展，公司任命了三
该公司是联合指导委员会(“JSC”)的代表，负责其研发活动所需的所有化合物和产品的制造。
公司收到了一笔不可退还的预付款#45.0根据葛兰素史克协议，除预付款项外，公司有资格获得最高二一次性付款，总额约为#美元200.0总计100万美元，用于对公司的细胞治疗创新进行技术验证。对于每个已经有联合合作计划的细胞治疗目标，公司还可以获得高达约$400.0如果目标已经在葛兰素史克的流水线内并满足某些标准，开发和销售里程碑总计为百万美元，最高约为900.0对于所有其他目标，开发和销售里程碑的总使用费为100万美元，对于已在GSK流水线中并满足特定标准的目标，按产品分级的版税从低至高个位数不等，或对所有其他目标从高个位数至低十几位数不等。里程碑是按目标支付一次的，即使公司有不止一项创新应用于针对该目标的T细胞疗法。 从葛兰素史克收到的任何款项一般不予退还，除非公司出于安全或可行性原因终止合作目标，并且从葛兰素史克获得的资金超过终止目标的成本。
关于GSK协议，本公司亦于2019年5月与GSK订立购股协议(“GSK购股协议”)，据此，本公司同意出售30,253,189AA系列可转换优先股，价格为$6.78每股，高于发行日估计公允价值$4.84每股。每股价值之间的差异导致了$58.6额外的被视为对价，使GSK协议的预付款总额达到$103.6百万美元。
研究和开发服务
GSK协议被认为属于ASC 606的范围，因为GSK最初委托该公司提供研究和开发服务，这些服务是其持续活动的成果，以换取对价。
该公司确定了以下内容二明确的业绩义务：(I)与两个初始合作目标相关的研发服务，包括JSC的参与和提供研发服务所需化合物的制造，以及(Ii)GSK有权提名七个额外的合作目标，公司将为这些目标提供研发服务，直至GSK选择点。
为了在履约义务之间分配收入，公司确定了每项义务的独立销售价格(“SSP”)。对于研究和开发服务，SSP是采用成本加利润法计算的。对于物权，SSP是参照预期提供的基本研究和开发服务以及相应的预期对价来计算的。交易价格中包括的所有金额都按其SSP的比例分配给履约义务。
截至2020年12月31日，交易价格被视为美元103.6百万美元，包括预付款#美元45.0根据葛兰素史克协议，58.6从葛兰素史克股票购买协议分配的百万美元。除预付款项及葛兰素史克股票购买协议所分配的金额外，根据葛兰素史克协议可能赚取的所有其他或有代价均受不确定因素影响，包括但不限于目标添加、研究及调查性新药赋能研究、临床试验启动及其他相关成就。因此，交易价格目前不包括任何此类或有对价，如果计入这些对价，当相关不确定性得到解决时，可能会导致累计收入发生重大逆转。公司将在每个报告期重新评估交易价格。如果或有对价包括在交易价格中，它将分配给二对于已经完成的部分服务，将记录与其SSP成比例的业绩义务和累积的收入追赶。剩余的款项将在提供服务时递延并确认。
研究和开发服务随着服务的进行而转移，成本被用作相对于完成的总估计成本的进度的衡量标准。已发生成本是指完成的工作，它与控制权转移给客户相对应，并因此最好地描述了这一点。完成百分比的确定要求该公司估算完成该项目的成本。该公司根据最新的项目计划和与项目团队的讨论，对要完成的成本进行详细估计，并在每个报告期重新评估。如果事实或情况发生变化，估计将进行调整，收入将根据修订后的估计确认。根据上一次估计数确认的累计收入与根据订正估计数确认的收入之间的差额，将确认为对发生估计数变化期间的收入的调整。
该公司确认了与研究和开发服务有关的收入，这两个初步目标为#美元。10.5百万，$7.8百万美元和美元0.7截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为百万美元。在截至2021年12月31日的年度内，递延收入的变化如下：
| | | | | |
2020年12月31日的递延收入余额 | $ | 95,161 | |
以前在递延收入中记录的在此期间确认的收入 | (10,508) | |
| 截至2021年12月31日的递延收入余额 | $ | 84,653 | |
许可证选项的行使
2021年4月，葛兰素史克通过组件开发计划Gen-R行使了NY-ESO-1 TCR的许可证选择权，并将自费对该计划的未来开发和商业化承担全部责任。该公司有权获得剩余的开发和销售里程碑，总额最高可达约$400.0以及根据许可选项授予的许可所涵盖的所有此类产品未来销售的分级版税。
为确认收入，许可证选择权的行使作为单独的许可证合同入账。该公司确定了一项履行义务，即在行使许可选择权并转移与许可相关的信息和数据时向GSK交付的许可。该公司的结论是，发展里程碑付款完全取决于葛兰素史克在指定事件中的表现和成就，并被认为在该等发展里程碑实际实现之前是不可能的。因此，剩余的开发里程碑被完全约束，并被排除在交易价格之外，直到实现各自的里程碑。该公司还得出结论，销售里程碑和特许权使用费主要与授予GSK的许可证有关。因此，它们也被排除在交易价格之外，并将在发生相关销售时予以确认。在每个报告期结束时，本公司将更新对可变对价估计是否受到限制的评估，并相应地更新估计交易价格。
截至2021年12月31日，有不是与许可合同有关的合同资产或合同负债。无获得或履行合同的成本的一部分被资本化。不是在截至2021年12月31日的年度确认了许可证收入。
协定
2020年6月，本公司与PACT Pharma，Inc.(“PACT”)签订了一项协议(“PACT协议”)，共同开发和测试针对实体瘤的下一代个性化抗癌T细胞疗法。公司向Pact支付了一笔不可退还的预付款#美元50.0在签署《协定》时，将有100万美元。2020年11月，双方同意暂停《协定》下的研究和开发活动，只要双方继续真诚谈判，以解决双方之间出现的与《协定》有关的问题，任何一方都不需要根据发展计划开展任何进一步的工作(包括制造开发)，也不会产生任何本来可能产生的财政义务(包括里程碑付款)。
于2020年6月，就订立PACT协议，本公司亦与PACT订立股票购买协议(“PACT SPA”)，根据该协议，本公司购买17,806,901PACT系列C-1可转换优先股的股票，收购价为$2.81每股。截至购买日，C-1系列可转换优先股的估计公允价值为#美元。2.05每股，以及优先股截至收购日的估计公允价值与收购价格$之间的差额。13.6百万美元被视为PACT协议的额外对价，并被确认为研究和开发费用。因此，与《协定》有关的预付款总额为#美元。63.6100万美元，并计入研发费用。剩余的$36.4与PACT系列C-1可转换优先股相关的100万股记录在其他投资中。2021年第四季度，公司全额减值剩余余额#美元36.4百万美元。见注5，其他投资，了解有关协议投资减值的更多细节。
2021年2月，本公司提出仲裁要求，其中包括要求撤销Pact协议和Pact SPA并追回根据该协议支付的对价。仲裁听证会于2022年3月举行。该公司预计将于2022年6月收到仲裁小组的结果。
NCI
2020年12月，该公司与美国国家癌症研究所(NCI)签订了一项许可协议，以获得用于开发人类癌症治疗的某些知识产权。关于这项协议，该公司支付了#美元。100,000预付，这被记录为截至2020年12月31日的年度的研发费用。该公司还被要求支付NCI年度赡养费，这笔钱可能会从赚取的版税中扣除S.本公司招致$75,000及$3,100截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的维护费。
根据协议，该公司还可能被要求支付某些预先指定的开发里程碑付款，总额最高可达$3.1百万美元，以及预先指定的商业里程碑付款，最高总额不超过$12.0百万美元，用于所有授权产品。2021年6月，该公司与NCI签订了一项许可协议修正案，包括额外的知识产权和一名额外的发明家。与这项修订有关，该公司支付了$25,000前期，这在研发费用中记录了。根据修正案，该公司还可能被要求支付预先指定的额外发展里程碑付款，总额为$75,000.
4. 现金等价物和有价证券
截至2021年12月31日和2020年12月31日，按主要证券类型划分的现金等价物和有价证券的公允价值和摊销成本见下表(千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 摊销
成本 | | 毛收入
未实现
收益 | | 毛收入
未实现
损失 | | 公允价值 |
货币市场基金 | $ | 206,245 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 206,245 | |
美国国债 | 290,909 | | | 2 | | | (1,205) | | | 289,706 | |
美国政府机构证券 | 93,864 | | | 2 | | | (240) | | | 93,626 | |
公司债务证券 | 285,338 | | | — | | | (182) | | | 285,156 | |
现金等价物和有价证券总额 | $ | 876,356 | | | $ | 4 | | | $ | (1,627) | | | $ | 874,733 | |
| | | | | |
| 分类为： | 公允价值 |
现金等价物 | $ | 270,236 | |
有价证券 | 320,966 | |
非流通有价证券 | 283,531 | |
现金等价物和有价证券总额 | $ | 874,733 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2020年12月31日 |
| 摊销
成本 | | 毛收入
未实现
收益 | | 毛收入
未实现
损失 | | 公允价值 |
货币市场基金 | $ | 50,513 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 50,513 | |
美国国债 | 202,674 | | | 27 | | | — | | | 202,701 | |
美国政府机构证券 | 205,558 | | | 207 | | | (1) | | | 205,764 | |
公司债务证券 | 211,086 | | | 34 | | | (11) | | | 211,109 | |
现金等价物和有价证券总额 | $ | 669,831 | | | $ | 268 | | | $ | (12) | | | $ | 670,087 | |
| | | | | |
| 分类为： | 公允价值 |
现金等价物 | $ | 117,879 | |
有价证券 | 472,213 | |
非流通有价证券 | 79,995 | |
现金等价物和有价证券总额 | $ | 670,087 | |
截至2021年12月31日及2020年12月31日，本公司持有的未实现亏损头寸是$602.9百万美元和美元132.6截至2021年和2020年12月31日，本公司持有的处于未实现亏损状态的证券处于持续亏损状态不到12个月。本公司认定，上述投资于截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的信用风险并无重大变化。因此，信贷损失拨备没有得到确认。本公司不打算出售这些证券，也不认为需要在收回其摊销成本基础之前出售这些证券。已实现损益总额为De Minimis因此，从2021年和2020年12月31日终了年度的累计其他综合(亏损)收入中重新归类的数额也是De Minimis.
截至2021年12月31日及2020年12月31日，公司所有有价证券的到期日均为两年或更少，可供使用，并被归类为可供销售。见附注6，公允价值计量，了解有关现金等价物和有价证券的更多信息。
5. 其他投资
公司不时进行少数股权战略投资。截至2021年12月31日和2020年12月31日，本公司对非上市公司的战略投资的账面价值总额为$47.0百万美元和美元83.4百万，分别为。该等投资按初始成本减去减值(如有)以及因同一发行人的相同或类似投资的有序交易中可见的价格变动而产生的正负变动计量。
在编制2021年财务报表时，公司对潜在的减值指标进行了定性评估，并确定了其#美元的指标。36.4在协议中投资百万美元C-1系列可转换优先股. 虽然没有单一事件或因素，但公司考虑了PACT下一年的运营现金流需求和为这些需求提供资金的流动资产余额，以及PACT无法筹集资金作为减值指标。由于这些指标，本公司对截至2021年12月31日的PACT投资估值进行了评估，并确定公允价值微不足道，减值是非临时性的。因此，该公司记录了一美元36.42021年第四季度Pact投资的减值支出为100万英镑。减值费用计入综合经营及全面亏损表内其他投资的减值内，并减记为综合资产负债表内其他投资内的投资结余。除对PACT的投资外，截至2021年12月31日的年度内，其他投资均无减损。
2020年11月，公司进行了一项战略股权投资，投资金额为13.0在战略投资时，代表少数股权的私人持股公司OutPace Bio，Inc.(“OutPace”)拥有100万美元的股份。OutPace从事蛋白质和细胞技术平台的研究和开发，并通过发行优先股为其活动提供资金。本公司认定，Expace是一家VIE，风险股权持有人作为一个群体，缺乏控股权的特征。本公司没有多数投票权，在OutPace董事会中没有代表权，也没有权力指导该实体的活动，因此它不是主要受益者天主之灵。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司对ExPace的投资的账面价值为$13.0100万美元，这笔钱记录在其他投资中。
6. 公允价值计量
下表列出了公司金融资产和负债的公允价值，这些资产和负债以公允价值按公允价值在三级公允价值体系的基础上进行经常性计量(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 1级 | | 2级 | | 3级 | | 总计 |
金融资产： | | | | | | | |
货币市场基金 | $ | 206,245 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 206,245 | |
美国国债 | — | | | 289,706 | | | — | | | 289,706 | |
美国政府机构证券 | — | | | 93,626 | | | — | | | 93,626 | |
公司债务证券 | — | | | 285,156 | | | — | | | 285,156 | |
| 权证投资 | — | | | — | | | 1,067 | | | 1,067 | |
金融资产总额 | $ | 206,245 | | | $ | 668,488 | | | $ | 1,067 | | | $ | 875,800 | |
财务负债： | | | | | | | |
成功付款负债 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 9,486 | | | $ | 9,486 | |
财务负债总额 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 9,486 | | | $ | 9,486 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2020年12月31日 |
| 1级 | | 2级 | | 3级 | | 总计 |
金融资产： | | | | | | | |
货币市场基金 | $ | 50,513 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 50,513 | |
美国国债 | — | | | 202,701 | | | — | | | 202,701 | |
美国政府机构证券 | — | | | 205,764 | | | — | | | 205,764 | |
公司债务证券 | — | | | 211,109 | | | — | | | 211,109 | |
| 权证投资 | — | | | — | | | 1,323 | | | 1,323 | |
金融资产总额 | $ | 50,513 | | | $ | 619,574 | | | $ | 1,323 | | | $ | 671,410 | |
财务负债： | | | | | | | |
成功付款负债 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 5,773 | | | $ | 5,773 | |
财务负债总额 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 5,773 | | | $ | 5,773 | |
本公司根据相同资产或负债在活跃市场的报价来计量货币市场基金的公允价值。二级可交易证券包括美国国债、政府机构证券和公司债务证券。该公司的二级证券使用第三方定价来源进行估值。定价服务使用行业标准估值模型。使用的投入包括基于相同或类似证券的实时交易数据的市场定价，以及源自可观察到的市场数据或得到可观察市场数据证实的其他重要投入。
3级金融工具包括权证投资和成功兑付负债。公司的3级金融工具采用估值模型进行估值，其中包括对股权权证投资进行估值的布莱克-斯科尔斯模型和对成功支付负债进行蒙特卡洛模拟的模型。为了确定Success Payment负债的估计公允价值，该公司使用蒙特卡洛模拟方法，根据几个关键变量以及对控制股票价格行为的过程的经验知识，对股票价格的未来走势进行建模。以下变量已纳入成功付款负债的估计公允价值：公司的公允价值’公司的普通股(首次公开募股前的A系列可转换优先股)、预期波动率、无风险利率以及估值计量日期的估计数量和时间，可根据这些日期触发付款。预期波动率的计算是基于与预期期限假设相符的一段时间内类似上市公司股票的历史波动性的现有信息来估计的。
在计算弗雷德·哈奇成功付款负债的估计公允价值时，纳入了以下假设：
| | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 | | |
普通股公允价值(A系列可转换优先股) | $ | 7.74 | | $ | 9.07 | | |
无风险利率 | 0.19% - 1.88% | | 0.10% - 1.52% | | |
预期波动率 | 75 | % | | 80 | % | | |
预期期限(以年为单位) | 0.46 - 5.97 | | 1.00 - 6.97 | | |
在计算斯坦福成功付款负债的估计公允价值时，纳入了以下假设：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
普通股公允价值(A系列可转换优先股) | $ | 7.74 | | $ | 9.07 |
无风险利率 | 0.19% - 1.88% | | 0.10% - 1.53% |
预期波动率 | 75 | % | | 80 | % |
预期期限(以年为单位) | 0.46 - 7.75 | | 1.00 - 8.75 |
本公司利用估计和假设来确定估计的成功付款负债和相关费用。公司普通股估值的一个小变化可能会对成功付款负债和相关费用的估计公允价值产生相对较大的变化。
下表概述了该公司第三级金融资产和负债的公允价值变化(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 股权证
投资 | | 成功付款
负债 |
2019年12月31日的余额 | $ | — | | | $ | 436 | |
加法 | 1,380 | | | — | |
公允价值变动(1) | (57) | | | 5,337 | |
2020年12月31日余额 | 1,323 | | | 5,773 | |
| | | |
公允价值变动(1) | (256) | | | 3,713 | |
2021年12月31日的余额 | $ | 1,067 | | | $ | 9,486 | |
__________
(1)与所持权证投资相关的公允价值变动计入其他(支出)收入净额，与成功付款负债相关的公允价值变动计入研发费用。
7. 财产和设备，净额
财产和设备净额由以下部分组成(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
租赁权改进 | $ | 95,001 | | | $ | 8,452 | |
实验室设备 | 27,039 | | | 17,083 | |
计算机设备和软件 | 1,610 | | | 724 | |
家具和固定装置 | 384 | | | 178 | |
在建工程 | 10,577 | | | 55,712 | |
按成本价计算的财产和设备 | 134,611 | | | 82,149 | |
减去：累计折旧和摊销 | (14,513) | | | (5,104) | |
财产和设备合计(净额) | $ | 120,098 | | | $ | 77,045 | |
折旧和摊销费用为#美元13.5百万，$4.2百万美元和美元1.3截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。
8. 应计负债和其他流动负债
应计负债和其他流动负债包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 应计补偿和相关福利 | $ | 17,296 | | | $ | 14,850 | |
| 应计财产和设备 | 4,055 | | | 5,910 | |
| 应计法律性 | 2,619 | | | 412 | |
| 应计研究与开发费用 | 2,449 | | | 2,575 | |
| 流动租赁负债 | 1,169 | | | 3,617 | |
| 其他 | 1,469 | | | 657 | |
| 应计负债和其他流动负债总额 | $ | 29,057 | | | $ | 28,021 | |
9. 租契
该公司的租赁组合包括对位于加利福尼亚州旧金山南部和华盛顿州西雅图和博塞尔的实验室、办公室和制造设施的运营租赁，合同期在2028年12月至2031年3月之间到期。除了最低租金外，租约还需要支付房地产税、保险、公共区域维护费和其他执行费用。这些额外费用被视为变动成本，并在发生费用的期间确认。
于2018年，本公司订立经营租赁约34,000位于华盛顿州西雅图的办公和实验室空间为平方英尺，初始租赁期将于2028年12月到期。该公司拥有二五年制延长租约的选择，但没有合理的保证。
于二零一九年，本公司订立经营租赁约34,000位于加利福尼亚州旧金山南部的一平方英尺的办公和实验室空间。2020年12月，公司行使提前解约权，重新计量合同中的剩余对价，获得收益#美元。2.9百万美元，在其他营业收入中确认，净额。租赁终止于2021年10月生效，产生收益#美元。0.3百万美元，在其他营业收入中确认，净额。此外，该公司确认了#美元的损失。0.6由于租赁改善而终止租赁的百万美元无法转移到其位于加利福尼亚州旧金山南部的新公司总部，这已在其他营业收入净额中确认。
2019年，本公司签订了二合并后的运营租赁协议大约73,000占地2平方英尺，开发位于华盛顿州博塞尔的细胞治疗制造设施，初步合同将于2030年5月到期。该公司拥有二90-延长租约的月选项，这一点没有得到合理的保证。
于二零一九年，本公司订立经营租赁协议约108,000位于加利福尼亚州旧金山南部的办公和实验室空间为平方英尺。最初的租赁期将于2031年1月到期，并可选择延长另一租期10几年，这一点没有得到合理的保证。2021年1月，公司修改了租期，将租期延长至2031年3月，导致使用权资产和租赁负债增加#美元。4.2百万美元。
下表汇总了公司截至2021年12月31日的未来最低经营租赁承诺，包括预期将收到的租赁奖励(以千为单位)：
| | | | | | | | |
截至12月31日的年度： | | |
| 2022 | | $ | 9,807 | |
| 2023 | | 11,018 | |
| 2024 | | 11,347 | |
| 2025 | | 11,859 | |
| 2026 | | 12,209 | |
此后 | | 48,094 | |
未贴现的租赁付款总额 | | 104,334 | |
减去：推定利息 | | (31,754) | |
减去：租户改善津贴 | | (4,761) | |
经营租赁负债总额 | | $ | 67,819 | |
| | |
| 截至2021年12月31日的报道： | | |
| 租赁负债的短期部分(计入应计负债和其他流动负债) | | $ | 1,169 | |
| 非流动经营租赁负债 | | 66,650 | |
| 总计 | | $ | 67,819 | |
所有经营租赁的经营租赁费用为#美元。9.4百万，$11.2百万美元和美元4.6截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。经营租赁成本和短期租赁的总承诺额为 De Minimisf或截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度。经营租赁的可变租赁成本为#美元。4.1百万，$2.1百万美元和美元1.0截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。营运租约的加权平均剩余租期为8.8和9.0分别截至2021年12月31日和2020年12月31日。营运租赁的加权平均贴现率为8.4%和9.6分别截至2021年12月31日和2020年12月31日。
于2021年5月，本公司订立分租合约，据此，本公司同意分租约11,000该公司目前在加利福尼亚州旧金山南部租赁了一平方英尺的空间。转租被归类为经营租赁，将于2031年3月到期。应付本公司的每月定额付款为$0.1百万元，但须按合约规定按年加租。
2021年9月，公司与Sonoma BioTreateutics，Inc.(“Sonoma“)，关联方，据此公司同意转租约18,000该公司目前在加利福尼亚州旧金山南部租赁了一平方英尺的空间。见附注17，关联方交易。作为分租的一部分，本公司于2021年9月收到一份$4.6百万承租人改善供款，将在转租期限内确认。转租被归类为经营租赁，将于2031年3月到期。应付本公司的每月固定付款为$0.1百万，但须按合约规定按年加租。
10. 可转换优先股
2020年3月，该公司出售了42,905,042其系列股票C可转换优先股，价格为$11.49每股收益$492.5百万美元，扣除发行成本$0.5百万美元。
2020年3月，公司回购546,806从关联方手中购买其A系列可转换优先股，收购价为美元4.2百万美元。
首次公开募股结束后，194,474,431可转换优先股的股份，然后转换为同等数量的普通股。截至2021年12月31日，不是可转换优先股的股票已发行。
11. 股东权益(亏损)
本公司自2021年6月起修订并重述其公司注册证书，增加了本公司有权向510.0百万股，其中500.0百万股为普通股，10.0百万股为优先股。
优先股
本公司获授权发行10.0百万股优先股，面值$0.0001每股。截至2021年12月31日，不是优先股的股票已发行。
普通股
截至2021年12月31日和2020年12月31日，e 242,738,350股票和15,569,788本公司已发行普通股的股份，不包括2,600,002 s野兔和7,562,503分别是受归属要求限制的已发行RSA的股份。
2020年3月，公司回购2,032,166从关联方获得的普通股，收购价为$11.8百万.
12. 基于股票的薪酬
2021年股权激励计划
2021年6月，本公司通过了《2021年股权激励计划》(以下简称《2021年计划》)，该计划于与本公司IPO相关的承销协议之日起生效，初始准备金为26,662,087股份，加上根据2018年股权激励计划(“2018计划”)授予的任何须予奖励的股份，如在2021年计划生效当日或之后，在行使或交收之前终止或到期，则不会因奖励以现金结算而发行，因未能归属而被没收，或因未能满足预扣税义务或购买或行使价格而被重新收购或扣留(或未发行)。此外，根据2021计划为发行预留的股份数量将于每年1月1日自动增加，期限为十年，从2022年1月1日开始，一直持续到2031年1月1日，金额等于(1)5前一年12月31日前已发行的公司普通股总数的百分比，或(2)不迟于前一年12月31日公司董事会决定的较少数量的普通股。根据2021计划，公司可授予激励性股票期权、非法定股票期权、RSA、限制性股票单位、股票增值权、业绩奖励和其他以股票为基础的奖励。股票奖励的条款，包括归属要求，由公司董事会或公司董事会授权的委员会决定，符合2021年计划的规定。根据2021年计划授予的任何股票期权的期限不能超过十年。一般而言，公司授予的奖励四年了，但可授予不同的归属条款。在采纳2021年计划的同时，本公司终止了2018年计划中有关新股权奖励的规定。
截至2021年12月31日, 24.7百万根据2021年计划，股票可供未来发行。
2021年员工购股计划
2021年6月，公司通过了2021年员工购股计划(“2021年员工购股计划”)，该计划在紧接与公司首次公开募股相关的承销协议签署前生效，初步准备金为2,470,000股份。2021年ESPP允许符合条件的员工通过工资扣减以折扣价购买公司普通股，最高可达15他们收入的%，受计划限制。除非公司董事会另有决定，员工可以按以下价格购买股票85公司普通股在发行首日或购买日的公允市值的较低者的百分比。根据2021年ESPP为发行保留的公司普通股数量将于每年1月1日自动增加，期限为十年，自2022年1月1日起至2031年1月1日止，以(1)中较小者为准1前一年12月31日公司已发行普通股总数的百分比；(2)4,940,000股份；但公司董事会可采取行动提供较少增加的股份数量。公司可指定产品的持续时间不超过273个月，并可在每次产品中指定较短的购买期限。 不是截至2021年12月31日，已根据2021年ESPP发行股票。
2018年股权激励计划
2018年，公司制定了2018年计划，根据该计划，公司可以授予激励性股票期权、非法定股票期权、RSA、限制性股票单位、股票增值权等基于股票的奖励。股票奖励的条款，包括归属要求，由董事会或公司董事会授权的委员会决定，符合2018年计划的规定。根据2018年计划授予的任何股票期权的期限不能超过十年。一般而言，公司授予的奖励四年了，但可授予不同的归属条款。根据2021年计划的条款，受最初根据2018年计划授予的未偿还期权约束的任何股份，如因任何原因终止、到期或失效，而没有向其持有人交付股份，则将根据2021年计划授予的奖励可供发行。而当不是根据2018年计划，股票可供未来发行，该计划继续管理根据该计划授予的未偿还股权奖励。
基于股票的薪酬费用
综合业务报表和综合损失报表中按分类分列的基于股票的补偿费用如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
研发 | $ | 15,328 | | | $ | 14,977 | | | $ | 4,926 | |
一般事务和行政事务 | 46,873 | | | 18,284 | | | 10,806 | |
基于股票的薪酬总支出 | $ | 62,201 | | | $ | 33,261 | | | $ | 15,732 | |
截至2021年12月31日的年度的基于股票的薪酬支出包括与公司首次公开募股相关的加速奖励的影响$2.6百万美元。
股票期权和RSA修改
基于股票的薪酬支出包括截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度内与股票期权和RSA修改相关的成本。有关修订是由于某些雇员的服务水平降低，包括前行政总裁(“行政总裁”)、归属时间表的改变，以及延长某些奖励的离职后行使期限所致。这些修改既影响了既得裁决，也影响了非既得裁决。与既有奖励相关的费用在修改期间确认，与非既有奖励相关的费用在期权或RSA的剩余使用期限内确认。以下是2021年12月31日终了年度和2020年12月31日终了年度确认的按库存计算的增量薪酬费用，以及由于修改应在今后期间确认的费用(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度， | | 未来 |
| 总计 | | 2021 | | 2020 | | 费用 |
| 2021年股权修改： | | | | | | | |
| 前首席执行官-选项 | $ | 21,948 | | | $ | 4,105 | | | $ | — | | | $ | 17,843 | |
| 其他-选项 | 1,019 | | | 1,019 | | | — | | | — | |
前CEO-RSA | 10,908 | | | 3,237 | | | — | | | 7,671 | |
| 2020年股权修改： | | | | | | | |
| 前首席执行官-选项 | 15,052 | | | 6,044 | | | 2,755 | | | 6,253 | |
| 其他-选项 | 4,717 | | | 1,153 | | | 2,954 | | | 610 | |
前CEO-RSA | 20,799 | | | 10,168 | | | 4,701 | | | 5,930 | |
其他-RSA | 9,029 | | | 1,975 | | | 7,054 | | | — | |
总计 | $ | 83,472 | | | $ | 27,701 | | | $ | 17,464 | | | $ | 38,307 | |
重新定价
基于股票的薪酬支出包括公司在2019年12月通过取消所有现有的未偿还期权授予而对某些股票期权重新定价的影响，这些期权的每股行权价为或高于$4.78以换取新的期权授予，行权价为#美元3.65每股。除行权价变动外，新期权的条款及条件与原有期权相同，包括合约条款、归属时间表及归属开始日期。与重新定价相关的基于股票的增量薪酬支出总额为
$3.3100万美元，其中0.3百万，$0.7百万美元和美元0.6分别在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度确认了100万欧元。与已归属期权有关的金额于修订日期入账，而与未归属期权相关的金额将于新期权的剩余归属期限内支出。基于股票的薪酬支出还包括2019年加速授予某些RSA的影响，导致增加支出#美元。8.6百万美元，这是在截至2019年12月31日的年度记录的。
截至2021年12月31日，与尚未确认的未归属奖励相关的基于股票的薪酬总成本为#美元136.8，预计将在剩余的加权平均期间内确认2.33好几年了。
限制性股票奖
该公司的RSA活动摘要如下：
| | | | | | | | | | | |
| 股份数量 | | 加权平均
授予日期的价值
每股 |
| | | |
| | | |
| | | |
截至2020年12月31日的未归属股份 | 7,562,503 | | | $ | 0.0001 | |
既得 | (4,943,751) | | | $ | 0.0001 | |
没收 | (18,750) | | | $ | 0.0001 | |
截至2021年12月31日的未归属股份 | 2,600,002 | | | $ | 0.0001 | |
在截至2021年12月31日的年度内归属的RSA的公允价值， 2020 and 2019 was $57.1百万，$29.4百万美元和美元33.5分别为100万美元。
股票期权
该公司的股票期权活动摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 数量
库存
选项 | | 加权的- 平均值 锻炼 价格 每股 | | 加权的-
平均值
剩余
合同
生命(在)
年) | | 集料
固有的
值(in
数千人) |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
截至2020年12月31日的未偿还期权 | 34,413,889 | | | $ | 3.33 | | | 8.67 | | $ | 100,223 | |
授与 | 12,947,501 | | | $ | 9.09 | | | | | |
已锻炼 | (2,750,380) | | | $ | 3.43 | | | | | |
取消或没收 | (2,835,831) | | | $ | 4.19 | | | | | |
截至2021年12月31日的未偿还期权 | 41,775,179 | | | $ | 5.05 | | | 7.84 | | $ | 142,076 | |
截至2021年12月31日可行使的期权 | 23,716,000 | | | $ | 3.39 | | | 7.08 | | $ | 110,520 | |
授予员工、董事和顾问的股票期权的公允价值在授予之日采用布莱克-斯科尔斯期权定价模型进行估计，该模型采用以下假设：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 无风险利率 | 0.80 | % | | 0.79 | % | | 1.91 | % |
| 预期波动率 | 79 | % | | 75 | % | | 75 | % |
| 预期期限(以年为单位) | 6.10 | | 6.11 | | 6.08 |
| 预期股息收益率 | 0 | % | | 0 | % | | 0 | % |
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度授予期权的加权平均授予日期公允价值是$6.59每份额，$3.36每股及$2.24每分别分享。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度内行使的期权的内在价值为16.1百万aND$0.3分别为100万美元。不是已行使截至该年度的期权2019年12月31日.
13. 所得税
该公司报告了所有列报期间的税前营业亏损。本公司的净亏损完全来自美国境内。本公司并未在随附的综合财务报表中反映相应税项净营业亏损结转的任何利益。由于递延税项资产变现的不确定性，本公司已为其递延税项资产建立了全额估值准备金。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司的美国联邦净营业亏损(NOL)结转约为$271.0百万及$116.1分别为100万美元，可用于减少未来的应税收入，并且不会到期。该公司还让美国国家NOL结转了$199.42038年将有100万辆开始到期。该公司在美国联邦和州税收抵免总额为$9.8百万及$5.7截至2021年12月31日和2020年12月31日，分别为100万美元，可用于抵消未来的纳税义务。联邦NOL结转期是无限期的，而税收抵免将于2039年开始到期。在重大股东的所有权权益发生某些累积变化的情况下，归属结转可能会受到年度限制。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。
使用美国联邦法定税率计算的所得税与业务中反映的所得税对帐如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
联邦法定税种 | 21.00 | % | | 21.00 | % | | 21.00 | % |
扣除联邦福利后的州税 | 6.39 | | | 4.71 | | | 0.52 | |
估值免税额 | (22.43) | | | (24.60) | | | (15.27) | |
可转换优先股部分负债 | — | | | — | | | (5.75) | |
基于股票的薪酬 | (5.92) | | | (1.77) | | | (1.69) | |
税收抵免 | 0.99 | | | 0.95 | | | 1.24 | |
其他 | (0.03) | | | (0.29) | | | (0.05) | |
有效所得税率 | 0.00 | % | | 0.00 | % | | 0.00 | % |
该公司递延税项净资产的主要组成部分如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
递延税项资产： | | | |
净营业亏损结转 | $ | 70,855 | | | $ | 28,692 | |
税收抵免结转 | 8,338 | | | 4,980 | |
应计负债和准备金 | 3,879 | | | 3,518 | |
递延收入 | 8,224 | | | 8,997 | |
摊销 | 15,961 | | | 14,375 | |
投资基差 | 13,587 | | | 3,334 | |
租赁责任 | 18,429 | | | 13,421 | |
基于股票的薪酬 | 2,872 | | | 5,175 | |
其他 | 2,613 | | | 1,454 | |
递延税项总资产 | 144,758 | | | 83,946 | |
估值免税额 | (127,226) | | | (71,093) | |
递延税项资产，扣除估值准备后的净额 | 17,532 | | | 12,853 | |
递延税项负债： | | | |
经营性租赁使用权资产 | (12,647) | | | (11,221) | |
财产和设备 | (4,885) | | | (1,632) | |
递延税项负债 | (17,532) | | | (12,853) | |
递延税项净资产 | $ | — | | | $ | — | |
该公司对其美国递延税项净资产维持全额估值津贴。关于是否需要估值准备的评估在得出递延税项资产是否更有可能变现的结论时，会考虑对积极和消极证据的评估。在作出这一评估时，对能够客观核实的证据给予了很大的重视。在其评估中，该公司将其近年来的累计亏损和近期的预测亏损视为重大负面证据。基于对ASC 740内识别的四个收入来源的审查，所得税会计(“ASC 740”)，公司认定负面证据超过正面证据，并将维持对其美国递延税项净资产的全额估值拨备。估值准备主要涉及美国递延税项资产净额，包括净营业亏损结转、研发税收抵免结转、研发费用资本化和摊销以计税，但按公认会计原则和股票薪酬扣除。
本公司将继续评估其递延税项资产的变现能力，并根据ASC 740的要求调整估值拨备。估价免税额的增加是$56.1百万及$50.4截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别为100万美元。
本公司评估其不确定税务状况的依据，是根据其技术优点及经有关所得税机关审核并知悉所有事实，以确定是否更有可能维持该等状况。本公司在计量其综合财务报表及报税表中记录的不确定税务状况时采用判断。截至2021年12月31日和2020年12月31日，有不是在合并财务报表中记录的罚款或应计利息。
在所有存在亏损结转的纳税年度，本公司一般都要接受美国联邦和地方所得税当局的审查。本公司目前未在任何纳税年度接受美国国税局或其他司法管辖区的审查。
以下选项卡Le总结了该公司未确认的税收优惠的变化(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 期初余额 | $ | — | | | $ | — | |
| 基于与本年度相关的纳税状况的增加 | 396 | | | — | |
| 根据上一年纳税状况增加的税额 | 400 | | | — | |
| 期末余额 | $ | 796 | | | $ | — | |
14. 每股净亏损
归属于普通股股东的每股基本和稀释后净亏损的计算方法是，将归属于普通股股东的净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数量，不考虑普通股等价物。本公司的潜在摊薄股份，包括优先股、未归属RSA和购买普通股的期权，被视为普通股等价物，只有在其影响具有摊薄效应时才包括在每股摊薄净亏损的计算中。
下表中的金额由于其反稀释作用，不包括在所示期间普通股股东每股摊薄净亏损的计算中：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
可转换优先股 | — | | | 194,474,431 | | | 152,116,195 | |
未归属的RSA | 2,600,002 | | | 7,562,503 | | | 13,663,338 | |
购买普通股的期权 | 41,775,179 | | | 34,413,889 | | | 27,028,217 | |
总计 | 44,375,181 | | | 236,450,823 | | | 192,807,750 | |
15. 员工福利计划
2019年1月，公司通过了覆盖全体员工的401(K)退休和储蓄计划(简称401(K)计划)。401(K)计划允许员工进行税前和税后缴费，最高可达美国国税局规定的最高允许金额。截至2021年12月31日，公司尚未代表参与者向401(K)计划做出任何相应的贡献。
16. 承付款和或有事项
协作和许可协议
本公司已签订某些合作和许可协议，包括附注3中确定的协议。协作、许可和成功付款协议如上文所述，第三方包括为某些开发、制造和商业化努力提供资金，这些努力有可能在实现预先确定的开发、监管和/或商业里程碑后支付未来的里程碑和特许权使用费。公司是否有义务为这些努力提供资金取决于是否继续参与计划和/或没有任何可能导致计划中断的不利事件。由于这些协议的性质，未来的潜在付款本身是不确定的，因此，截至2021年12月31日和2020年12月31日，没有记录未来可能实现这些目标的金额。
17. 关联方交易
2021年9月，公司与索诺马公司签订了转租合同，索诺马公司与索诺马公司拥有拥有董事会席位的普通股东。作为转租的一部分，$4.6Sonoma支付了100万租户改善缴款，这笔款项将在转租期限内确认。截至2021年12月31日，应计负债和其他流动负债$0.5百万a和其他非当前LIA价值$的能力4.0百万我们我们与索诺马的转租有关。国际电信联盟E共$1.8100万w如在其他营业收入中确认的，截至2021年12月31日的年度净额。见注9，租契，了解索诺马转租的更多细节。
该公司是GSK协议的一方，GSK持有超过10公司股权的%。见注3，协作、许可和成功付款协议。递延收入 $5.0百万美元和美元6.1截至2021年12月31日和2020年12月31日，分别为百万美元和递延收入，扣除当前部分的美元79.7百万美元和美元89.1截至2021年12月31日和2020年12月31日，分别有100万美元与GSK协议有关。与葛兰素史克协议相关的确认收入为1美元10.5百万，$7.8百万美元和美元0.7截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分别为100万美元。
2020年3月，公司回购546,806其A系列可转换优先股和2,032,166从关联方获得的普通股。见附注10，可转换优先股和附注11，股东权益(亏损).
18. 资产收购
2020年5月，本公司完成了对100IMMULUS，Inc.(“IMMULUS”)，一家专注于开发技术平台，使细胞疗法的开发和生产成为可能的公司。作为收购的对价，该公司支付了$3.5百万美元现金，并发行了总计688,463普通股，估计公允价值为#美元4.0百万美元。该公司还产生了$0.5百万美元的直接费用，总代价为$8.0百万美元。
该公司得出的结论是，此次收购不符合企业的会计定义，因为收购了投入，但没有收购任何流程或产出。因此，该公司将这笔交易作为资产收购进行会计处理，其价值集中在知识产权研发领域。下表汇总了所购入资产的公允价值(单位：千)：
| | | | | |
其他资产 | $ | 487 | |
正在进行的研发(IPR&D) | 7,528 | |
收购的总资产 | $ | 8,015 | |
分配给知识产权研发资产的金额计入截至2020年12月31日止年度的研发开支，因为于收购交易时该资产并无其他未来用途。
此外，该公司还被要求支付高达#美元的里程碑付款。37.0在成功完成指定的开发里程碑后，向Immulus的前股东支付100万欧元。截至收购之日，触发这些里程碑付款的可能性不被认为，以及不是截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，这些里程碑的费用已入账。
项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序
信息披露控制和程序的评估
截至2021年12月31日，在我们首席执行官和首席财务官的参与和监督下，管理层已经评估了我们的披露控制和程序，这些控制和程序定义在《交易法》规则13a-15(E)和15d-15(E)中。我们的披露控制和程序旨在确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，并且这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，以便及时做出关于所需披露的决定。
任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，而管理层必须在评估可能的控制和程序的成本-收益关系时运用其判断。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2021年12月31日，我们的披露控制和程序的设计和运营在合理的保证水平下是有效的。
管理层财务报告内部控制年度报告
由于美国证券交易委员会规则为新上市公司设定了过渡期，本报告不包括管理层对财务报告内部控制的评估报告。
注册会计师事务所认证报告
这份10-K表格年度报告不包括我们的注册会计师事务所的认证报告，因为就业法案为“新兴成长型公司”确立了豁免。
财务报告内部控制的变化
在截至2021年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对其产生重大影响。
项目9B。其他信息
没有。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第三部分
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
本项目所要求的信息是通过参考我们为2022年股东年会提交给美国证券交易委员会的委托书而纳入的，该股东年会将在截至财年的120天内提交给美国证券交易委员会2021年12月31日.
项目11.高管薪酬
本项目所要求的信息是通过参考我们为2022年股东年会提交给美国证券交易委员会的委托书而纳入的，该股东年会将在截至财年的120天内提交给美国证券交易委员会2021年12月31日.
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项
本项目所要求的信息是通过参考我们为2022年股东年会提交给美国证券交易委员会的委托书而纳入的，该股东年会将在截至财年的120天内提交给美国证券交易委员会2021年12月31日.
第13项：某些关系和关联交易，以及董事独立性
本项目所要求的信息是通过参考我们为2022年股东年会提交给美国证券交易委员会的委托书而纳入的，该股东年会将在截至财年的120天内提交给美国证券交易委员会2021年12月31日.
项目14.首席会计师费用和服务
本项目所要求的信息是通过参考我们为2022年股东年会提交给美国证券交易委员会的委托书而纳入的，该股东年会将在截至财年的120天内提交给美国证券交易委员会2021年12月31日.
第四部分
项目15.证物和财务报表附表
(a)以下文件是作为本报告的一部分提交的：
(1)第二部分第8项包括下列财务报表和独立注册会计师事务所的报告：
| | | | | | | | |
| | 页面 |
独立注册会计师事务所报告 | | 90 |
合并资产负债表 | | 91 |
合并经营报表和全面亏损 | | 92 |
可转换优先股和股东权益合并报表(亏损) | | 93 |
合并现金流量表 | | 94 |
合并财务报表附注 | | 95 |
(2)由于合并财务报表附注中的信息不适用或列报，所有财务报表附表均被省略。
(3)以下证据作为本报告的一部分提交。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式成立为法团 | | |
展品
数 | | 展品说明 | | 表格 | | 文件号 | | 展品/
附录
参考 | | 归档
日期 | | 已归档
特此声明 |
| 3.1 | | 公司注册证书的修订和重订。 | | S-8 | | 333-257249 | | 4.1 | | 6/21/2021 | | |
| 3.2 | | 修订及重新编订附例。 | | S-8 | | 333-257249 | | 4.2 | | 6/21/2021 | | |
| 4.1 | | 普通股证书格式。 | | S-1/A | | 333-256470 | | 4.1 | | 6/9/2021 | | |
| 4.2 | | 由注册人及其某些股东于2020年3月5日修订和重新签署的《投资者权利协议》。 | | S-1 | | 333-256470 | | 4.2 | | 5/25/2021 | | |
| 10.1 | | 莱尔免疫公司2018年股权激励计划，经修订。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.1 | | 5/25/2021 | | |
| 10.2 | | 莱尔免疫公司2018年股权激励计划下的股票期权授予通知、股票期权协议和行使通知以及限制性股票奖励协议的格式。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.2 | | 5/25/2021 | | |
| 10.3 | | 莱尔免疫公司2021年股权激励计划。 | | S-1/A | | 333-256470 | | 10.3 | | 6/09/2021 | | |
| 10.4 | | 股票期权授予通知、股票期权协议和莱尔免疫公司2021年股权激励计划下的行使通知的格式。 | | S-1/A | | 333-256470 | | 10.4 | | 6/9/2021 | | |
| 10.5 | | 莱尔免疫公司2021年股权激励计划下限制性股票单位授予通知和奖励协议的格式。 | | S-1/A | | 333-256470 | | 10.5 | | 6/9/2021 | | |
| 10.6 | | 莱尔免疫公司。2021年员工股票购买计划。 | | S-1/A | | 333-256470 | | 10.6 | | 6/9/2021 | | |
| 10.7 | | 莱尔免疫公司2021年非雇员董事薪酬政策。 | | S-1/A | | 333-256470 | | 10.7 | | 6/9/2021 | | |
| 10.8 | | 莱尔免疫公司官员服务计划。 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式成立为法团 | | |
展品
数 | | 展品说明 | | 表格 | | 文件号 | | 展品/
附录
参考 | | 归档
日期 | | 已归档
特此声明 |
| 10.9 | | 注册人与其董事及行政人员之间的赔偿协议格式。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.9 | | 5/25/2021 | | |
| 10.10 | | 注册人和理查德·克劳斯纳之间的修改后的邀请函，日期为2020年7月23日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.10 | | 5/25/2021 | | |
| 10.11 | | 登记人和伊丽莎白·霍曼斯之间的修正邀请函，日期为2020年7月23日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.11 | | 5/25/2021 | | |
| 10.12 | | 注册人和查尔斯·牛顿之间的邀请函，日期为2021年2月3日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.12 | | 5/25/2021 | | |
| 10.13 | | 注册人和希瑟·特纳之间的邀请函，日期为2019年2月1日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.13 | | 5/25/2021 | | |
| 10.14 | | 注册人和史蒂芬·希尔之间的邀请函，日期为2019年5月9日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.14 | | 5/25/2021 | | |
| 10.15 | | 注册人、葛兰素史克知识产权(第5号)有限公司和葛兰素史克集团有限公司之间的合作和许可协议，日期为2019年5月23日，经修订。 | | S-1/A | | 333-256470 | | 10.15 | | 6/9/2021 | | |
| 10.16* | | 注册人葛兰素史克知识产权(第5号)有限公司与葛兰素史克集团有限公司合作和许可协议的第二次修正案，日期为2021年12月16日。 | | | | | | | | | | X |
| 10.17 | | 注册人和利兰斯坦福初级大学董事会之间的许可协议，日期为2019年1月29日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.16 | | 5/25/2021 | | |
| 10.18 | | 注册人和利兰·斯坦福初级大学董事会之间的成功付款协议，日期为2020年10月1日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.17 | | 5/25/2021 | | |
| 10.19 | | 注册人和弗雷德·哈钦森癌症研究中心之间的成功付款协议，日期为2018年12月19日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.18 | | 5/25/2021 | | |
| 10.20 | | 注册人和Bre WA Office Owner LLC之间对C号楼的标准办公室租赁，日期为2019年8月28日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.19 | | 5/25/2021 | | |
| 10.21 | | 注册人和Bre WA Office Owner LLC之间对E号楼的标准办公室租赁，日期为2019年8月28日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.20 | | 5/25/2021 | | |
| 10.22 | | 注册人与BMR-500锦绣大道有限责任公司之间的租约，日期为2018年11月27日，经修订。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.21 | | 5/25/2021 | | |
| 10.23 | | 注册人和ARE之间的租赁协议-旧金山第65号有限责任公司，日期为2019年8月15日，经修订。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.22 | | 5/25/2021 | | |
| 23.1 | | 独立注册会计师事务所的同意。 | | | | | | | | | | X |
| 24.1 | | 授权书(包括在签名页上)。 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式成立为法团 | | |
展品
数 | | 展品说明 | | 表格 | | 文件号 | | 展品/
附录
参考 | | 归档
日期 | | 已归档
特此声明 |
| 31.1 | | 根据第13a-14(A)和15d-14(A)条核证特等执行干事。 | | | | | | | | | | X |
| 31.2 | | 根据细则13a-14(A)和15d-14(A)核证特等财务干事。 | | | | | | | | | | X |
| 32.1 | | 根据《美国法典》第18编第1350条颁发首席行政官和首席财务官证书。 | | | | | | | | | | X |
| 101.INS | | XBRL实例文档。 | | XBRL实例文档不会显示在交互数据文件中，因为它的XBRL标签嵌入在内联XBRL文档中。 |
| 101.SCH | | 内联XBRL分类扩展架构文档。 | | | | | | | | | | X |
| 101.CAL | | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档。 | | | | | | | | | | X |
| 101.DEF | | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档。 | | | | | | | | | | X |
| 101.LAB | | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档。 | | | | | | | | | | X |
| 101.PRE | | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档。 | | | | | | | | | | X |
| 104 | | 封面交互数据文件。 | | 格式为内联XBRL，包含在附件101中。 |
*本展品的部分内容(由[*])被省略，因为登记人已确定信息既不是实质性的，也是登记人视为私人或机密的类型。
项目16.表格10-K摘要
没有。
签名
根据1934年证券法第13或15(D)节的要求，注册人已正式促使本10-K表格年度报告于2022年3月29日在加利福尼亚州南旧金山市由下列经正式授权的签署人代表其签署。
| | | | | | | | |
| 莱尔IMMUN PHARMA，Inc. |
| | |
| 由以下人员提供： | /s/伊丽莎白·霍曼斯 |
| 姓名： | 伊丽莎白·霍曼斯 |
| 标题： | 首席执行官 |
授权委托书
通过此等陈述，我知道所有人，以下签名的每个人构成并任命伊丽莎白·霍曼斯、查尔斯·牛顿和希瑟·特纳为其真正合法的事实代理人和代理人，具有充分的替代和再代理的权力，以他或她的名义、地点和替代，以任何和所有身份，签署本表格10-K年度报告的任何和所有修正案，并将该表格连同其所有证物和其他相关文件提交证券交易委员会，授予上述事实代理人和代理人，以及他们每一人，完全有权作出和执行与此相关的每一项必要和必要的行为和事情，完全出于他或她本人可能或可以亲自作出的所有意图和目的，特此批准并确认所有上述事实代理人和代理人，或他们中的任何一人，或他们的一名或多名替代者，可以合法地作出或导致作出凭借本条例而作出的一切事情。
根据1934年《证券法》的要求，本表格10-K的年度报告已由以下人员代表注册人在指定日期以注册人的身份签署：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 签名 | | 标题 | | 日期 |
| | | | |
| /s/伊丽莎白·霍曼斯 | | 董事首席执行官兼首席执行官 | | March 29, 2022 |
| 伊丽莎白·霍曼斯 | | (首席行政主任) | | |
| | | | |
| 查尔斯·牛顿 | | 首席财务官 | | March 29, 2022 |
| 查尔斯·牛顿 | | (首席财务会计官) | | |
| | | | |
| /理查德·D·克劳斯纳 | | 董事会主席 | | March 29, 2022 |
| 理查德·D·克劳斯纳医学博士 | | | | |
| | | | |
| /s/汉斯·毕晓普 | | 董事 | | March 29, 2022 |
| 汉斯·毕晓普 | | | | |
| | | | |
| /s/奥蒂斯·布劳利 | | 董事 | | March 29, 2022 |
| 奥蒂斯·布劳利医学博士 | | | | |
| | | | |
| 凯瑟琳·弗里德曼 | | 董事 | | March 29, 2022 |
| 凯瑟琳·弗里德曼 | | | | |
| | | | |
| /s/伊丽莎白·纳贝尔 | | 董事 | | March 29, 2022 |
| 伊丽莎白·纳贝尔医学博士 | | | | |
| | | | |
| /s/罗伯特·尼尔森 | | 董事 | | March 29, 2022 |
| 罗伯特·尼尔森 | | | | |
| | | | |
| /s/William Rieflin | | 董事 | | March 29, 2022 |
| 威廉·里弗林 | | | | |
| | | | |
| /s/Lynn Seely | | 董事 | | March 29, 2022 |
| 林恩·西利医学博士 | | | | |
