美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止 12月31日, 2021

或

佣金文件编号001-40629

t

坎德尔治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(617) 916-5445

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ No ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的ES☐ No ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。YES ☒ NO ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。YES ☒ NO ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ NO ☒

根据纳斯达克全球市场报告的登记人普通股的收盘价7.82美元计算，2021年12月31日登记人的非关联公司持有的有表决权股票的总市值约为美元。106.5百万美元。注册人选择使用2021年12月31日作为计算日期，因为在2021年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日)，注册人是一家私人持股公司。这一计算并不反映出于任何其他目的确定某些人是注册人的附属机构。

截至2022年3月15日，注册人的已发行普通股数量为28,691,088.

以引用方式并入的文件

目录

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前瞻性陈述

本年度报告以Form 10-K或年度报告形式包含前瞻性陈述。我们打算将这类前瞻性陈述纳入修订后的1933年《证券法》第27A节和修订后的1934年《证券交易法》第21E节中关于前瞻性陈述的安全港条款。除本年度报告中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们未来的经营结果和财务状况、业务战略、候选产品、临床开发计划和预期、预期产品、产品批准、研发成本、成功的时机和可能性，以及未来经营和结果的管理计划和目标的陈述，均属前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“设想”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中的前瞻性陈述仅为预测。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。这些前瞻性陈述仅代表截至本年度报告之日的情况，受许多重要因素的影响，这些因素可能导致实际结果与前瞻性陈述中的结果大不相同，包括本年度报告中题为“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节中所描述的风险、不确定因素和假设。这些前瞻性陈述存在许多风险，包括但不限于以下几点：

由于前瞻性陈述本身就会受到风险和不确定性的影响，有些风险和不确定性是无法预测或量化的，有些是我们无法控制的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述。

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声明作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。而且，新的风险因素和不确定因素可能会不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。除非适用法律要求，我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。

您应完整阅读本年度报告和我们在本年度报告中引用的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明对我们所有的前瞻性声明进行限定。

所有提及的“Candel”、“我们”或“公司”均指Candel治疗公司及其子公司。

与我们的业务相关的重大风险和其他风险摘要

我们的业务面临许多风险和不确定因素，包括第二部分第1A项所述的风险和不确定因素。本年度报告表格10-K中的“风险因素”。在投资我们的普通股时，您应该仔细考虑这些风险和不确定性。影响我们业务的主要风险和不确定因素包括：

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第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床晚期的生物制药公司，专注于通过溶瘤病毒免疫疗法帮助患者抗击癌症。我们的工程病毒旨在通过病毒介导的直接细胞毒性在癌细胞中诱导免疫性死亡，从而释放肿瘤新抗原，并在注射部位创造促炎微环境。我们的方法结合了对病毒免疫治疗的深入知识和广泛的适应症的广泛临床经验。基于我们使用我们的方法从临床前模型和临床试验中产生的广泛数据，我们观察到了我们认为是针对局部注射的肿瘤及其远处转移的系统性免疫反应。我们已经建立了两个基于新型的、转基因的腺病毒和单纯疱疹病毒(HSV)构建的溶瘤病毒免疫治疗平台。从我们的腺病毒平台的主要候选产品CAN-2409和HSV平台的主要候选产品CAN-3110到目前为止的临床结果中，我们观察到，这些候选产品可能有潜力在更广泛的患者群体中满足重要的未得到满足的患者需求，并改善新适应症的临床结果。

在非小细胞肺癌(NSCLC)中，我们在一期生物标记物聚焦的机会窗试验中观察到了CAN-2409的单一治疗活性。2020年，我们启动了一项第二阶段临床试验，评估CAN-2409与PD-(L)1检查点抑制剂联合应用于对PD-(L)1检查点抑制剂反应不足的患者。这项开放标签试验的目标是在三个不同的队列中招募大约96名III/IV期非小细胞肺癌患者。 根据注册时对检查点抑制剂的响应来定义队列。患者将继续使用他们最初的检查点抑制剂进行治疗，并将CAN-2409添加到他们的方案中。该试验的主要疗效终点是应答率指标根据实体肿瘤的反应评估标准(RECIST)，我们预计将在2022年第二季度报告安全性和初步临床活动。

我们还在评估CAN-2409在新诊断的高级别胶质瘤中的作用。FDA已授予CAN-2409快速通道称号，用于与标准护理、手术和化学相结合的设置辐射。我们打算在2022年年中启动这一适应症的潜在注册第三阶段试验。

我们最先进的候选产品CAN-2409是一种现成的腺病毒候选产品(打算根据需要通过处方获得)，与前药万乃洛韦相结合，已在一系列固体肿瘤适应症中产生了前景看好的临床活性，包括我们的前列腺癌主要适应症。作为我们最先进的CAN-2409计划的一部分，我们目前正在与美国食品和药物管理局(FDA)合作，在美国进行一项特殊协议评估(SPA)下的第三阶段临床试验，用于治疗新诊断的具有中高进展风险的局限性前列腺癌患者。我们于2021年9月完成了这项试验的登记工作，预计最终数据将于2024年公布。

此外，我们正在推进针对实体肿瘤适应症的HSV平台候选产品的开发。我们的主要HSV候选产品CAN-3110目前正处于由研究人员发起的正在进行的第一阶段临床试验，这是我们治疗复发高级别胶质瘤的初步目标适应症，我们在2021年11月报告了其他生物标志物结果。我们还在基于我们的HSV平台设计用于治疗实体肿瘤的新候选药物。

我们的溶瘤病毒免疫治疗方法利用肿瘤内注射基因工程病毒来选择性地诱导肿瘤细胞死亡，并引发先天和适应性的抗肿瘤免疫反应。局部给药使我们能够实现这些效果，同时将全身毒性降至最低。据信，这些病毒免疫疗法诱导的免疫细胞针对患者特定的肿瘤抗原，潜在地改善免疫“热”肿瘤的反应，同时渗透到肿瘤微环境，将免疫反应有限的非炎症性“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。在我们对癌症患者的临床研究数据中，我们观察到CAN-2409治疗后免疫检查点PD-1、PD-L1和CTLA-4的表达增加，支持评估与免疫检查点抑制剂(ICI)(如抗PD-(L)1)的组合，这些药物通常只对免疫“热”肿瘤患者有效。虽然我们的候选产品直接注射到肿瘤中，但我们在临床前研究和临床试验中观察到了系统免疫反应，这可能表明CAN-2409和CAN-3110有可能诱导针对远端未注射肿瘤的系统免疫反应，也被称为“非镜检”效应。

我们相信溶瘤病毒免疫疗法是当今最有前途的癌症治疗方法之一。溶瘤病毒免疫疗法的治疗已经通过第一种FDA批准的肿瘤内溶瘤病毒talimogene laherparevec(Imlyic，Amgen)得到了临床验证。我们的目标是通过选择最合适的载体、特定的转基因和临床适应症，进一步改善溶瘤病毒免疫疗法的患者预后。

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同时优化候选产品属性，如高滴度配方、肿瘤内给药和储存条件，从而潜在地降低患者和临床医生的后勤障碍。

新冠肺炎大流行的影响

2020年3月，世界卫生组织宣布新型冠状病毒新冠肺炎爆发为全球大流行，也就是继续在美国和世界各地传播的新冠肺炎大流行。新冠肺炎疫情对我们的业务、财务状况和运营结果的最终影响程度是高度不确定的，将取决于无法预测的未来发展，包括可能出现的关于新冠肺炎严重程度的新信息，以及政府当局和企业为遏制或防止新冠肺炎进一步传播而采取的行动。例如，新冠肺炎病例的复发或延续，包括新的变种，可能会对商业活动造成更广泛或更严重的影响，这取决于感染率最高的地区。如果我们或我们接触的任何第三方因持续的新冠肺炎疫情而经历任何额外的关闭或其他长期的业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性或负面影响，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们一直在仔细监测正在发生的新冠肺炎疫情及其对我们业务的影响，并已采取重要措施帮助确保我们员工及其家人的安全，并减少新冠肺炎的传播。我们为所有员工制定了灵活的工作政策，根据这一政策，我们鼓励所有员工在他们认为合适的情况下在办公室或家里工作。那些执行或支持关键业务操作的员工，例如我们实验室的某些成员和设施工作人员，每天都在现场工作。对于来我们工厂工作的员工，我们实施了严格的安全措施，以遵守为应对新冠肺炎疫情而制定的适用的联邦、州和地方指南。在新冠肺炎疫情期间，我们还与我们的合作伙伴和临床站点保持了高效的沟通。我们在保持业务连续性的同时采取了这些预防措施，以便我们能够继续在我们的项目上取得进展。虽然我们在某些第三方临床试验站点遇到了注册延迟和站点关闭的情况，但这些延迟并未对我们的候选产品开发时间表产生实质性影响。我们将继续关注事态发展，应对与新冠肺炎大流行相关的干扰和不确定性。有关新冠肺炎疫情对我们的业务、财务状况和运营结果的潜在不利影响的讨论，请参阅“风险因素”部分。

我们的管道

我们有一个先进的流水线，由基于我们的两个主要候选产品CAN-2409和CAN-3110的七项临床试验组成。此外，我们在美国、欧洲和亚洲等主要地区拥有我们候选产品的独家开发权和商业权。

我们的流水线如下：

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CAN-2409，以前被称为基因介导的细胞毒性免疫疗法，或GMCI，是我们最先进的候选产品。这是一种复制缺陷的腺病毒，已经经过基因改造，编码胸苷激酶酶。这种酶激活口服前药万乃洛韦，这是一种广泛可用的、通常耐受性良好的肿瘤部位的抗病毒药物，产生强大的患者特异性抗肿瘤免疫反应。我们认为，行动机制有三个关键方面。首先，直接的细胞杀伤活性是基于万乃洛韦转化为一种有毒的核苷酸类似物，破坏DNA的合成和修复。这种现象优先发生在活跃分裂的癌细胞中，从而提供肿瘤特异性。这种DNA修复抑制也被假设为CAN-2409与放射治疗联合使用时令人鼓舞的临床前和临床活性背后的机制解释，这种治疗方法已知会导致DNA断裂，需要修复才能继续细胞存活。其次，腺病毒衣壳蛋白本身也通过建立促炎肿瘤微环境直接触发免疫反应，释放重要的细胞因子，如GM-CSF和IL-6。我们认为，这有助于有效地激活患者自身的免疫系统，该系统在CAN-2409的作用机制中发挥关键作用。最后，肿瘤细胞的局部死亡释放出许多可被患者自身免疫系统识别的抗原，从而训练免疫系统瞄准并摧毁已扩散到体内其他部位的类似癌细胞。

到目前为止，CAN-2409已经用于700多名癌症患者，其中500多人正在进行安慰剂对照的随机试验。总体而言，我们已经在一系列实体肿瘤适应症中使用CAN-2409进行了10多项临床试验。我们已经看到CAN-2409在单一治疗和与放射治疗、免疫检查点抑制剂治疗、雄激素剥夺治疗(ADT)、化疗和手术相结合的设置中令人鼓舞的临床活性和良好的耐受性。根据我们迄今为止产生的全部临床数据，我们目前正在寻求肺癌、胰腺癌、脑癌和前列腺癌的适应症，我们相信这些适应症都有巨大的潜力来满足未得到满足的需求。

在NSCLC中，我们在一项聚焦于第一阶段生物标记物的机会窗试验中观察到了CAN-2409的单一治疗活性。2020年，我们启动了一项第二阶段临床试验，评估CAN-2409与PD-(L)1检查点抑制剂联合应用于对PD-(L)1检查点抑制剂反应不足的患者。这项开放标签试验的目标是在三个不同的队列中招募大约96名III/IV期非小细胞肺癌患者。 根据注册时对检查点抑制剂的响应来定义队列。队列1针对的是病情稳定的患者。队列2招募经过至少18周检查点治疗的进展性疾病患者。队列3纳入那些肿瘤对检查点治疗无效的患者，在他们的第一次评估中观察到进展性疾病。患者将继续使用他们最初的检查点抑制剂进行治疗，并将CAN-2409添加到他们的方案中。这项试验的主要疗效终点是由RECIST测量的应答率，我们希望报告安全性和初步的临床活动在2022年第二季度。

我们还完成了一项1b/2期临床试验，评估CAN-2409在高级别胶质瘤患者中的应用。我们的结果显示，在高级别胶质瘤的总体试验人群中，总生存期比单独治疗标准(17.1月对13.5月，p=0.0417)有了统计上显著的改善。此外，在一组预先指定的被诊断为胶质母细胞瘤的患者中，他们接受了大体完全手术切除，切除了超过95%的肿瘤，仅在治疗标准上，总存活期就提高了约8.8月(25.1月比16.3月，p=0.0120)。我们目前正在计划这一适应症的第三阶段试验，预计将于2022年年中开始。CAN-2409还获得了Fast Track的指定，用于与标准护理、手术和化疗相结合，以提高新诊断的成年胶质母细胞瘤患者的总体存活率。我们还获得了使用CAN-2409治疗包括高级别胶质瘤在内的恶性脑瘤的孤儿药物指定。此外，我们还与百时美施贵宝公司(BMS)和成人脑瘤联盟(ABTC)建立了临床合作关系，后者是由美国国家癌症研究所资助的领先脑癌中心的合作组织，为一些领先的脑癌治疗中心执行新颖的早期试验提供便利。这一合作为我们正在进行的高级别胶质瘤患者的第一阶段临床试验提供了支持，测试了CAN-2409和nivolumab(Opdivo，BMS)的组合。我们预计在2022年底之前报告这项试验的安全性和初步疗效数据。

我们正在与FDA达成协议，通过SPA流程，结合包括放射治疗和选择性ADT在内的护理标准，对新诊断的中高风险患者的局限性前列腺癌进行CAN-2409的3期临床试验。我们的SPA让FDA同意，如果我们在试验中实现主要终点，我们试验设计的关键终点和特定关键元素足以支持未来的营销应用。该临床试验是随机、三盲、安慰剂对照的。它的目标是招募大约700名患者，并于2021年9月完全纳入，最终数据预计将于2024年公布。我们还获得了FDA的Fast Track指定，用于开发CAN-2409与放射治疗相结合的局部原发性前列腺癌，以提高局部控制率、减少复发和提高无瘤存活率。我们预计，如果试验成功，如果我们获得FDA的批准，CAN-2409可能是FDA批准的第一种新的药物治疗方法，在30多年内可用

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作为美国每年新诊断的100,000多名局限性前列腺癌患者的一线治疗药物。

我们还完成了使用CAN-2409作为单一疗法在积极监测下对新诊断的前列腺癌患者进行的第二阶段临床试验。这项试验招募了187名患有低危、中危和某些高危局限性前列腺癌的患者。我们预计将在2023年公布营收数据。我们相信，如果这项试验成功，可以将CAN-2409定位为治疗低风险和中等风险前列腺癌患者的一线单一疗法，从而有意义地扩大可寻址的患者群体。

我们的第二个溶瘤病毒免疫治疗平台是基于一种新型的下一代转基因HSV，它可以诱导肿瘤特异性溶瘤。HSV平台使我们能够产生复制能力强和复制不足的候选病毒产品，以及在载体中克隆最多五个转基因的能力，这将使我们能够针对不同的肿瘤环境优化我们的病毒图谱。CAN-3110是我们的第一个HSV候选产品，设计用于增强特异性和肿瘤细胞杀伤力，同时将对健康组织的毒性降至最低。CAN-3110以前称为rQNestin34.5v.2。研究人员发起的第一阶段临床试验正在进行中，使用CAN-3110作为我们复发高级别胶质瘤的初始目标适应症，我们在2021年11月报告了更多的生物标记物结果。基于CAN-3110的分子靶向性，我们认为它未来可以在更广泛的适应症中进行评估，如其他神经系统肿瘤、黑色素瘤、胃肠道间质瘤、甲状腺肿瘤和乳腺癌。此外，我们正在基于我们的HSV平台开展新的实体肿瘤发现计划。

公司历史与我们的团队和投资者

我们于2003年6月在特拉华州成立，名称为Advantagene，Inc.(Advantagene)。Advantagene建立在雄厚的科学基础上，经过多年的研发开发出了CAN-2409。2019年12月，Advantagene收购了Periphagen的几乎所有资产，并于2020年9月从MGB获得了许可的CAN-3110。随着Advantagene与从Periphagen收购的HSV发现平台资产的结合，我们于2020年12月正式更名为Candel Treeutics，Inc.。Periphagen是一家专注于将HSV作为基因治疗载体的公司。

我们是由一支由著名药物开发人员、溶瘤病毒免疫治疗专家、肿瘤学家、免疫学家和生物技术企业领袖组成的团队创立并领导的。

在应对重大挑战时，我们相信集体智慧的力量。因此，我们试图通过成立我们的研究咨询委员会来吸收外部观点，该委员会包括著名的免疫学家、药物开发和肿瘤学专家。研究咨询委员会的成员是根据他们为Candel的内部科学、临床和战略讨论提供有意义的观点的能力而挑选出来的

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他们直接参与其中。研究谘询委员会成员的任期并不固定。研究咨询委员会的一些成员的薪酬如下所述。

我们研究谘询委员会的现任成员如下：

本茨博士也是我们的董事会成员。

我们的优势

我们相信，我们在溶瘤病毒免疫治疗方面的经验和能力将为那些在目前的护理标准下得不到充分服务的癌症患者带来重大好处，特别是在前列腺癌和脑癌方面。我们相信我们的主要优势是：

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我们的战略

我们的目标是开发一流的溶瘤病毒免疫疗法，以改变癌症患者的生活。我们计划开发和商业化我们的两种主要候选产品，CAN-2409和CAN-3110，用于治疗广泛的实体肿瘤适应症，同时继续通过我们的发现平台建立我们的渠道. 我们战略的主要内容包括：

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我们在局限性前列腺癌、非小细胞肺癌和高级胶质瘤方面的市场机会

我们拥有最先进的临床试验的三个适应症是局限性前列腺癌、非小细胞肺癌和高级别胶质瘤。这些类型的癌症提供了大量的市场机会。

前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大原因。前列腺癌治疗市场预计在2019年约为99亿美元，到2026年将增长到161亿美元以上。尽管大多数死亡发生在晚期转移性疾病的患者中，但美国每年约有15万前列腺癌患者中的大多数是在疾病的早期被初步诊断出来的。在这种早期的、本地化的环境中，护理的标准使大量的需求得不到解决。主要的干预措施是手术、放射治疗和雄激素剥夺疗法，也称为化学阉割。这些治疗可能改变生命的副作用发生率很高，包括大小便失禁和勃起功能障碍。因此，需要一种新的治疗方法来预防或防止疾病进展到疾病的后期阶段，而不会产生与目前的护理标准相关的繁重的副作用，这一需求尚未得到满足。

近年来，免疫检查点抑制剂(ICIS)，特别是PD-1导向的药物，改变了非小细胞肺癌的治疗模式，成为这一适应症的骨干治疗方法。超过六种免疫检查点抑制剂产品已被批准用于一些癌症适应症，还有许多其他相关候选药物处于临床前和临床开发中。2019年，ICIS与NSCLC的全球销售额约为230亿美元，占总销售额的50%至55%。NSCLC的商机是巨大的。据估计，2020年美国接受药物治疗的患者人数为75,160人；一线、二线和三线治疗的患者分别为47,920人和21,990人。ICI在非小细胞肺癌中的使用已经成为治疗的标准，在美国，大约49%的一线患者单独使用ICI或与其他药物联合治疗。

胶质母细胞瘤是最常见的脑癌，约占高级别胶质瘤的90%，预后极差。只有不到10%的患者存活超过5年，中位总生存期不到15个月。护理治疗的主要标准是手术、放射治疗和化疗。这些治疗方法都没有提供治愈的可能性，几乎所有的患者最终都死于癌症。虽然美国每年约有16000名可用药物治疗的胶质母细胞瘤患者，但有限的治疗选择和大量未得到满足的需求提供了一个重要的市场机会。一个说明性的例子是替莫唑胺，它显示出与标准护理相比，中位总生存期不到三个月的改善，但仍产生了超过10亿美元的最高年收入。

我们的方法

传统的癌症治疗方法(化疗、放疗和手术)往往不能100%根除肿瘤细胞，这往往会导致肿瘤进展或复发。因此，对许多癌症患者来说，深刻而持久的反应仍然难以捉摸。传统上，手术和/或放射治疗用于局部肿瘤清除，而化疗药物的目标是全身清除肿瘤细胞。然而，这些治疗方式往往受到毒性的限制。

免疫治疗是一种相对较新的治疗方式，它扩展了抗癌治疗的范式。FDA批准的免疫疗法包括细胞因子、细胞疗法和抗体，包括检查点抑制剂。人们一直关注利用免疫系统的效应器T细胞臂进行肿瘤特异性免疫。过继T细胞治疗显示了积极的结果，但在实体肿瘤中活性有限，而且不能广泛使用。疫苗方法的复杂性从多肽抗原到自体或同种异体肿瘤细胞产品。单抗原法的优点是易于制造和生产，但它们的根本缺点是可能与患者特定的肿瘤或免疫系统无关，或容易被抗性克隆绕过。细胞疫苗不容易扩展，而且异体疫苗可能不会携带患者肿瘤表达的相关抗原。免疫检查点抑制物，或ICI，如抗PD-1和抗PD-L1抗体，已经改变了不同癌症适应症的治疗范式。然而，只有大约15%到40%的患者对这种治疗有反应。

我们专注于基于广泛研究历史的溶瘤病毒免疫治疗方法的发展。最初，人们认为这些药物的作用机制仅基于病毒诱导癌细胞溶解和溶解肿瘤的能力。后来，病毒免疫治疗被证明可以诱导免疫原性细胞死亡。病毒衣壳蛋白的促炎作用可能会增强这种作用。随着ICIS和免疫疗法作为核心治疗手段的戏剧性出现，病毒介导的免疫刺激方面的重要性变得更加广泛。目前所理解的

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溶瘤病毒免疫疗法的一般作用机制是独特的，它结合了抗肿瘤细胞毒成分和免疫刺激成分。总而言之，这些模式导致了一种原地接种疫苗“对注射的肿瘤起作用，然后对未注射的远处转移瘤产生作用。

将这种治疗方法与ICI治疗配对是基于强大的机制基础，并在癌症的实验模型中显示出希望。据观察，对ICI反应最差的肿瘤通常以低水平的淋巴细胞渗透和低水平的PD-L1表达或不表达为特征；它们被称为“冷”瘤。我们的重点领域之一是将免疫抑制的“冷”肿瘤转化为免疫活性的“热”肿瘤，从而提高它们对ICI的反应性。

病毒免疫疗法作用机制的具体方面包括：

直接抗肿瘤细胞毒活性。肿瘤特异性病毒介导的肿瘤连接是通过将工程病毒精确地输送到肿瘤以及病毒在癌细胞内选择性复制的能力来实现的。在不同的项目中已经应用了不同的方法来提高针对肿瘤细胞的病毒毒性的特异性和效力，包括遗传修饰和使用前药。

广泛刺激抗肿瘤免疫。肿瘤分解引起的免疫原性细胞死亡导致局部和全身免疫刺激，导致促炎细胞因子、趋化因子和黏附分子表达增加。反过来，在存在高免疫原性病毒成分的情况下，这又促进了免疫系统的先天和适应性手臂的激活。这种广泛的反应通常包括抗原提呈细胞和效应免疫细胞到肿瘤部位的募集和激活。

针对肿瘤抗原启动免疫系统。癌细胞的裂解导致肿瘤特异性抗原的暴露。这种早期效应与肿瘤内免疫细胞的渗透和激活结合在一起，导致抗原呈递和启动针对患者癌细胞表达的一组肿瘤抗原的局部适应性免疫反应。

系统免疫记忆反应的发展。病毒免疫治疗诱导了对注射肿瘤相关抗原的长期系统免疫监视，从而导致肿瘤抗原在转移部位表达。这导致了对远处肿瘤细胞的细胞毒性免疫反应，也被称为非镜检效应。

理想的临床特征。病毒免疫疗法具有对癌症治疗很重要的属性。这些药物是现成的，虽然它们已经被证明可以刺激某些患者的免疫反应，但与其他细胞治疗方法不同，没有要求为每个患者修改它们。第一种病毒免疫疗法(安进)于2015年获得FDA批准，这为这类药物中的其他药物可能具有类似的潜力提供了支持。此外，临床试验中显示的安全性数据和伊利卡的最终批准支持将病毒免疫疗法与其他药物结合的能力，因为重叠的副作用可能较少。

我们的候选产品：两个平台和两个临床候选产品，以满足不同的临床需求

我们的两个平台，一个基于腺病毒，另一个基于HSV，提供不同和互补的属性集，使我们能够利用最适合特定临床应用的候选产品。

我们的溶瘤病毒免疫治疗平台的关键特性包括：

我们的AdenoVirus平台的主要特性包括：

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我们HSV平台的主要属性包括：

我们的主要候选产品：CAN-2409

我们相信，基于腺病毒的CAN-2409具有不同于其他病毒免疫疗法的有利特性。即，CAN-2409：

CAN-2409(国际非专利名称：AGLATIMAGEN BASADEOVEC)是一种基于腺病毒的复制缺陷工程基因构建物，编码源于单纯疱疹病毒的胸苷激酶基因。它被直接注射到肿瘤或靶组织中。局部注射的目的是将全身静脉注射相关的全身毒性降至最低，消除复杂的免疫逃避或肿瘤特异性靶向机制，并将免疫反应集中在局部对抗肿瘤，同时还激活所需的全身抗肿瘤反应。腺病毒载体被用作载体，在注射部位将胸苷激酶基因转移到肿瘤细胞中。胸苷激酶将FDA批准的非专利抗疱疹药物，如我们用作前体药物的更昔洛韦、阿昔洛韦和万乃洛韦转化为有毒的核苷酸类似物。这些药物随处可得，价格低廉，通常耐受性良好。转导胸苷激酶基因的细胞在暴露于这些全身给药的前药后会发生免疫原性细胞死亡。

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前药衍生的细胞毒核苷酸类似物旨在抑制DNA复制和修复，导致增殖的肿瘤细胞死亡，特别是正在进行放射或化疗损伤修复的细胞。这种溶瘤活性是免疫原性的，并暴露出肿瘤抗原，可以诱导进一步的肿瘤特异性免疫反应。此外，病毒本身会刺激显著的免疫反应。

CAN-2409的作用机制--局部免疫激活

关键的促炎细胞因子如GM-CSF和IL-6以及趋化因子、黏附分子和共刺激分子在局部上调，导致炎症(热)的肿瘤微环境，能够进一步增强T细胞的激活。

这种局部效应为溶瘤病毒免疫治疗与T细胞检查点抑制物如PD-1或PD-L1靶向抗体的结合提供了强大的机制基础。ICI试剂的工作原理是，当PD-L1配体与T细胞上的PD-1受体结合时，揭示肿瘤细胞上PD-L1配体提供的抑制信号。通过从药理上阻断这种抑制信号，已经证明T细胞可以被释放出来攻击癌细胞，并可以获得深远的临床益处，但这种好处只适用于少数患者。据推测，通过优化患者适应性免疫系统对特定肿瘤抗原的识别，结合溶瘤病毒免疫治疗和ICI治疗诱导的非特异性T细胞刺激，治疗结果可以显著改善。似乎需要信号的双重性：如前所述，释放检查点抑制，同时向T细胞提供积极的刺激信号。MHC I类分子有效地将肿瘤特异性抗原呈递给免疫系统，就提供了这样一种特异的刺激信号。溶瘤病毒免疫疗法已被证明有助于肿瘤抗原的这种交叉呈递，因此是PD-1或PD-L1检查点阻断的一个有吸引力的补充。

免疫系统是高度动态的，不同群体的免疫细胞在全身持续传播。这样做的一个结果是，当T细胞被局部激活以对抗肿瘤特异性抗原时，它们可以在系统内发挥作用，在远离原始肿瘤的部位驱动有效的免疫反应，如上图所示。这种非局域效应可能解释了在癌症实验模型中观察到的远距离、未注射部位的显著影响。在前列腺癌的小鼠模型中，CAN-2409已经显示出非镜下效应。该模型使用了同基因前列腺细胞系RM-1，通过尾静脉注射将其植入小鼠的侧翼和全身，以模拟转移性疾病，导致肺部肿瘤结节的出现。在用CAN-2409和全身性前药单独或联合放射治疗侧翼肿瘤肿块后，我们观察到无论是注射还是未注射的转移瘤都有有益的反应。使用

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使用CAN-2409后，肿瘤体积平均减少了38%，联合用药组肿瘤体积减少了61%。值得注意的是，肺结节的数量从对照组的20.5个和接受放射治疗的小鼠的22.4个减少到CAN-2409组的13.0个，当CAN-2409与放射治疗相结合时减少到6.6个。

CAN-2409治疗教免疫系统如何对抗注射肿瘤和未注射转移的癌症

在评估CAN-2409治疗和T细胞耗尽的排列的小鼠研究中，已经证明CAN-2409治疗的活性依赖于CD8+T细胞的参与。在下图中，实验数据显示，在携带AKR侧翼移植瘤的小鼠中，经CAN-2409和前药治疗后，观察到显著的肿瘤生长抑制。相比之下，用前药和阴性对照载体治疗的小鼠肿瘤生长抑制明显减少，这提供了证据，表明CAN-2409的特异腺病毒结构是抗肿瘤活性的关键因素。此外，当两个额外的手臂被如上所述处理，但添加了耗尽CD8+T细胞的抗体时，几乎没有观察到对肿瘤生长的抑制。这支持了CaN-2409处理的活性直接依赖于CD8+T细胞的观点。此外，来自成功用CAN-2409和前药治疗的小鼠的T细胞被证明足以抑制肿瘤的生长，当与AKR肿瘤模型细胞混合并移植到小鼠两侧皮下时。在未经处理的小鼠、用缺乏胸苷激酶基因的对照载体处理的小鼠的T细胞中，或者当AKR肿瘤细胞单独异种移植时，没有观察到这种活性。这些数据与CAN-2409依赖T细胞的作用机制是一致的。

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CaN-2409作用机制-T细胞依赖的抗肿瘤活性

CAN-2409对CAN-2409作用-反应机制为

可通过CD8+T细胞在小鼠肿瘤模型中转移

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CAN-3110与HSV平台技术

CAN-3110是一种改良的HSV，具有特殊的特性，可用于各种临床适应症。即，CAN-3110：

CAN-3110是一种工程的溶瘤单纯疱疹病毒，其中负责病毒复制的基因ICP34.5的表达已置于肿瘤特异性巢蛋白启动子的控制下。病毒基因组的这种修改使我们能够维持ICP34.5的功能，ICP34.5是一种HSV蛋白，即使在干扰素反应受到抑制的情况下，也能在严格控制下且仅在肿瘤细胞中允许病毒复制。

ICP34.5在其他对肿瘤选择性较低的HSV溶瘤病毒中经常被缺失，目的是为了获得良好的安全性，但这通常会导致弱病毒，其特征是复制能力差，免疫反应有限。

巢蛋白是一种细胞骨架蛋白，在胶质瘤细胞中过度表达，但在健康的成年人大脑中缺失。在CAN-3110中，ICP34.5的表达受Nestin启动子的控制，使病毒能够在肿瘤细胞中选择性地复制。这种具有复制能力的HSV结构在动物模型中提供肿瘤特异性细胞溶解活性，同时保留健康细胞。如下所述，在胶质瘤小鼠模型中，使用工具类似物CAN-3110的数据显示，在肿瘤生长的早期和晚期给药时，即使在肿瘤植入导致神经病理之后，该药物也比对照载体更有利于生存。

CAN-3110：单纯疱疹病毒“巢蛋白34.5”构建

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RQNestin(CAN-3110工具化合物)治疗高级别胶质瘤小鼠模型后的生存改善

我们的技术平台使HSV载体工程和产生新的候选治疗成为可能。我们的平台允许对病毒进行快速和精确的修改，包括插入大容量DNA货运盒、产生复制能力不强和复制能力强的试剂，以及提供机会为溶瘤和免疫治疗适应症中的特定治疗应用优化设计HSV技术的机会。我们的团队已经为多个人类临床试验生产和发布了HSV载体。我们的HSV发现平台使我们能够以我们在开发溶瘤病毒免疫疗法方面的丰富经验为基础，喂养和填充我们的管道。

瘤内给药

CAN-2409和CAN-3110都是故意在肿瘤内给药的。我们认为，将这些溶瘤病毒免疫疗法直接注射到患者的癌症组织中，有助于优化这些药物在肿瘤部位具有高度免疫刺激作用的益处/风险，而全身给药的药物将需要避免被人体的免疫监视机制发现，以避免在到达目标肿瘤之前快速破坏。在我们选择的适应症中，瘤内给药是直接和可行的。FDA批准的第一种溶瘤病毒，伊利可，是经肿瘤内注射的。尽管获得批准，但该代理商在商业上取得了一定的成功，全球最高年销售额不到1亿美元。这些商业结果可以用多种因素来解释。首先，无能治疗错过了提高存活率的终点。其次，在伊利吉获得批准的时候，其他成功的治疗方法也出现了，如免疫检查点抑制剂和BRAF/MEK抑制剂。第三，IMLYGIC需要-70°C的存储，这就需要专门而昂贵的设备。相比之下，CAN-2409在4°C温度下稳定，与廉价的存储冰箱兼容。综上所述，CAN-2409注射剂符合临床实践，可在常规冰箱温度下储存，预计货物成本较低。

我们的CAN-2409计划

局限性前列腺癌

前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大原因，代表着很高的医疗负担和未得到满足的需求。在美国，每年大约有20万名男性被诊断出患有前列腺癌，每年有超过3万人死亡。如下图所示，在2020年被诊断为前列腺癌转移之前的大约15万名美国男性中，大约有10.5万人被认为是中高风险进展，大约4.5万人被认为是低风险。对于中高危患者，标准的护理是根治性前列腺切除术和放射治疗，通常结合雄激素剥夺治疗或化学去势。权衡疗效和与治疗相关的副作用之间的平衡，约10%的中等风险患者和约40%的低风险患者在咨询医生后决定采用一种被称为主动监测的密切监测方法，包括定期成像、生物标记物评估和活组织检查。

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CAN-2409在局限性前列腺癌中的当前目标人群

据我们所知，FDA批准的唯一针对新诊断的局限性前列腺癌的药物干预措施是化学去势疗法，也称为ADT。局部疾病的标准护理主要是手术、放射治疗和/或ADT。由于ADT具有潜在的严重副作用，包括阳萎、潮热、情绪变化、抑郁等，因此这些激素治疗只适用于那些局部或转移性前列腺癌风险最高的患者。同样，前列腺摘除手术通常会导致排尿功能障碍和性功能障碍，这些功能障碍可以持续数年，有时甚至是永久性的。在基线功能正常的男性中，大约三分之一的人会在前列腺切除术后报告尿路症状和紧迫感有所增加，大多数男性在接受手术或放射治疗后将经历一些勃起功能障碍。

作为PSA筛查计划的结果，大多数患者在疾病的早期阶段被诊断为低级别、低体积、无症状的前列腺癌。目前的筛查方法不足以确定哪些患者最有可能进展。由于这些副作用，人们非常希望推迟或防止需要根治性治疗。因此，许多符合国家综合癌症网络(NCCN)低风险前列腺癌指南的前列腺癌患者选择不接受治疗，并接受名为主动监测(AS)的高强度监测计划，作为他们首选的初始疗程。然而，在确诊的10年内，21%到38%的男性将发展为进展性癌症，需要侵入性治疗。据报道，21%和41%的AS患者在最初的AS中根据他们的疾病在两年和五年内的进展而转为积极治疗，而接受AS治疗的男性中约有17%选择在确诊后10年内转向积极治疗，即使没有任何进展的证据，这突显了人们对进展的担忧程度以及在这一早期治疗路线中未得到满足的重大需求。

我们相信，CAN-2409为新诊断的本地化前列腺癌患者群体的治疗提供了一个重要的商业机会，目标是减少疾病的进展或复发，而不会产生明显的毒性，并提供一种可以在门诊设施使用的产品。

CAN-2409治疗前列腺癌的临床体会

我们已经完成了非转移性前列腺癌的多个一期临床试验，使用CAN-2409作为单一疗法，并结合标准护理。这些试验的结果为支持CAN-2409免疫激活、剂量水平和时间表以及良好的耐受性提供了证据。到目前为止，我们已经对700多名局限性前列腺癌患者使用了CAN-2409，其中约500人目前正在进行安慰剂对照的随机试验。

单药治疗活性

在我们的第一阶段试验中，我们观察到了我们认为是单一疗法的CAN-2409的临床反应。在前列腺癌患者中观察到了这些反应，包括新诊断的局部疾病患者，以及那些即使在放射治疗后癌症仍在进展的患者。

在新诊断的局限性前列腺癌患者中，单一疗法CAN-2409治疗后的活检分析显示，与基线活检相比，腺体结构发生了变化，坏死和免疫细胞渗透增加。我们观察到，在处理的样本中，CD8+T细胞的数量增加了4倍，CD68+巨噬细胞的数量增加了3倍，显示了对CAN-2409的免疫应答。

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前列腺癌1/2期试验中CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞的诱导

在我们的另一项第一阶段试验中，前列腺癌在放射治疗后进展，且PSA水平持续上升的患者接受了CAN-2409的单一治疗，剂量水平从1x10到1x108–1x1011 病毒颗粒。在纳入的36名患者中，有27名患者在单一的CAN-2409周期后观察到PSA水平下降，这是通过治疗后前3个月系列评估中的最佳PSA下降来衡量的。PSA虽然不是前列腺癌的一个不完美的生物标志物，但仍被广泛用于患者管理和活检，因为PSA水平的上升，特别是PSA倍增时间与疾病进展有关。在同一项试验中，我们观察到，在这一耐药患者群体中，PSA倍增时间显著改善(p=0.0271)，从基线的15.9个月延长到单周期应用CAN2409后的42.5月。这项试验中的一部分患者还接受了第二或第三个疗程的CAN-2409注射。在这些患者中，大多数患者在重复注射后再次观察到PSA水平比给药前下降。这一动态在下面的插图PSA图中显示，该图是本试验中的“患者19”。橙色数据点代表紧接在使用CAN-2409之前的PSA水平。在第一次注射后，患者的PSA水平在超过10个月的时间里低于基线水平，在这一点上观察到了一系列的上升，正如预期的那样，复发的前列腺癌。在第二次注射过程中，再次诱导PSA的连续下降，这表明即使在最初反应后的复发疾病中，也可能重复CAN-2409的活性。

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CAN-2409单一疗法治疗前列腺癌的1期试验--首次注射的最佳反应(n=36)

CAN-2409在综合治疗中的应用

由于癌症患者的联合治疗越来越普遍，将新型药物与标准护理治疗相结合而不产生重叠毒性的能力越来越重要。我们相信，在我们的临床试验中表现出的良好的耐受性对于我们目前和未来的发展计划是令人鼓舞的，与其他药物结合使用，也可以作为不愿接受更积极形式治疗的低风险患者的单一疗法。下表汇总了我们在前列腺癌患者中使用CAN-2409联合标准护理治疗的第二阶段临床试验的安全性数据。值得注意的是，没有报道与4级治疗相关的不良事件，仅有单个患者发生与3级治疗相关的不良事件。预计流感样症状会很明显，因为CAN-2409是一种已知的腺病毒基因结构，可以诱导全身免疫反应。超过50%的患者报告经常与病毒免疫激活有关的发烧和/或寒战。这些症状通常表现为早期和短暂的，通常发生在瘤内注射CAN-2409的晚上，并在第二天早上消失。胃肠道不良事件的发生率与接受放射治疗的患者的典型报告一致，放射治疗是该人群护理标准的一部分。

CAN-2409联合标准护理治疗前列腺癌患者的2期前列腺癌安全性数据

我们的第二阶段试验数据使我们根据SPA与FDA就我们正在进行的第三阶段临床试验达成协议。在我们的第二阶段临床试验中，我们观察到接受CAN-2409联合放射治疗的中等风险患者的失败率比其他四个类似的同期试验报告的失败率低75%。

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患者群体如下表所示，尽管这是有限的，因为我们没有进行面对面的研究。这些其他临床试验报告的失败率在75%-79%之间，对应的累积复发率为21%-25%，而CAN-2409导致中等风险前列腺癌患者的复发率为5%。CAN-2409临床试验的中位随访期为5.7年。同样，这项临床试验的结果也表明，与其他试验相比，入选的低风险和高风险患者的复发率降低。此外，在2岁时可获得的活检中，93%观察到病理完全应答(PCR)(在对照人群中为37%-73%)。在这项试验中，低风险患者的PSA达到了

CAN-2409联合放射治疗+/-雄激素剥夺治疗完成2期临床试验

局限性前列腺癌不同风险人群的免于失败

这些不是面对面的研究，这限制了比较结果的能力。

在我们的第二阶段试验中使用的终点是免于失败(FFF)，由治疗到发生临床或生化失败之间的时间段定义。根据SPA协议，我们选择无病生存(DFS)作为我们第三阶段临床试验的终点。DFS的定义要求对肿瘤进展进行客观检测。这在很大程度上与FFF重叠，因为它通常是由检测到PSA水平升高(即生化故障)触发的。我们还使用DFS参数重新分析了我们的第二阶段数据，支持将DFS作为我们第三阶段试验的终点。

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我们关于局限性前列腺癌的潜在注册3期临床试验

我们正在开发CAN-2409作为一种潜在的治疗选择，以避免激素治疗或手术干预的长期严重副作用。根据我们到目前为止的临床试验数据，我们相信，如果获得批准，CAN-2409有可能成为30多年来第一个被批准用于局限性前列腺癌患者的候选产品。我们目前正在进行CAN-2409的潜在注册3期试验，根据与FDA的SPA协议，在结合治疗标准、放射治疗的情况下，对新诊断的中高风险患者的局限性前列腺癌进行单一关键试验。

这项临床试验的目标是对700多名患者进行评估，他们被随机分为2：1。 患者将接受三个研究疗程的CAN-2409治疗，每个疗程包括四次同时注射经直肠超声引导的CAN-2409注射，然后是口服万乃洛韦一个疗程。如下面示意图所示，第一次注射疗程在开始放射治疗前至少15天但不超过8周。第二次注射疗程在放疗前0-3天进行。第三个也是最后一个注射疗程在第二次注射后15-22天进行。在每个注射疗程后，给予固定剂量的万乃洛韦，为期14天。治疗标准外放射治疗将在整个试验过程中对患者实施，可选的ADT由治疗医生决定。

CAN-2409前列腺癌3期试验的给药方案

试验纳入标准是基于符合NCCN中危标准的局限性前列腺癌患者或只有一个NCCN高危特征的患者。NCCN的中等风险被定义为至少有下列一项：前列腺癌血清抗原(PSA)10-20 ng/ml，Gleason评分7，并通过TNM分期系统T2b-T2C。患者也可能表现出一个高危特征，可能包括PSA 20+ng/ml，Gleason评分8-10，或癌症达到T3a期，但不超过这些高危因素中的一个。

SPA协议明确规定了与FDA就第三阶段试验的统计设计和效力以及主要终点定义的细节达成的协议。SPA表示，这项研究的设计充分，可以提供必要的数据，根据结果，这些数据可以支持生物制品许可证申请的提交。SPA确实注意到了所有SPA的要点，即BLA的可滤性和可审批性是审查问题，BLA的批准将取决于实际临床试验数据的质量、对所述主要终点的影响的稳健性、对次要终点的影响、对研究进行的有利评估，以及对安全信息和其他支持性数据的分析。我们有大约50个活跃的临床站点进行这项临床试验，并已招募了700多名患者，登记工作将于2021年9月完成。

临床试验的主要终点是DFS。最终结果预计将在2024年公布。这项试验被设计成有90%的威力，危险比为0.5，阿尔法为0.05。我们假设根据上面提供的DFS定义，与安慰剂相比，主动ARM(CAN-2409)的事件发生率提高了15%。

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该试验的方案如下所示。

正在进行的CAN-2409在新诊断、中危和高危前列腺癌中的3期临床试验

主动监测的第二阶段临床试验

到目前为止的临床结果表明，CAN-2409作为单一疗法可能会降低局限性前列腺癌患者的生化失败率。在AS环境下，我们将评估CAN-2409是否有可能延缓或阻止肿瘤进展到需要根治性治疗的较晚阶段。

第二阶段临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，评估187名接受AS治疗的局限性前列腺癌患者。该试验于2019年6月完成招生。在这项临床试验中，患者被随机分为2：1，服用安慰剂。随机分为活动组的患者接受了两个研究疗程的CAN-2409治疗。主要终点将使用经过验证的终点来评估患者的进展风险。我们预计这项临床试验的主要数据将于2023年公布。该试验的方案如下所示。

在积极监测的前列腺癌患者中全面累积的正在进行的CAN-2409第二期临床试验

高级别脑胶质瘤

胶质母细胞瘤是最常见的高级别胶质瘤，是一种相对罕见的癌症，在美国，一线药物治疗的流行人群约有16,113名患者。在二线和三线人口中，这一数字分别下降到11642和6548。只有不到10%的患者存活超过五年

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初步诊断。在目前的护理标准下，中位生存期不到15个月。前期的治疗是手术切除，如果可能的话，再加上替莫唑胺和/或放射治疗。超过一半的患者是最大限度手术切除的候选者，部分患者成功，实现了所有可见肿块的切除。这一结果被称为大体全切除。对于高级别胶质瘤患者，几乎没有药物治疗选择，FDA上一次重要的批准是在十多年前。阿瓦斯丁于2009年获得批准，专门用于复发的胶质母细胞瘤患者，尽管注册研究中没有生存益处，但还是获得了批准。替莫唑胺在20多年前，也就是1999年被批准，从那时起，没有新的药物显著取代它的使用，进一步强调了这种情况下严重的未得到满足的医疗需求。在注册临床试验中，替莫唑胺的使用仅显示出2.5个月的总体生存益处，但在仿制药进入市场前不久的2010年，全球年销售额仍超过10亿美元。复发的胶质母细胞瘤的预后甚至更糟糕。患者的治疗选择很少。目前的护理标准主要包括重复一线治疗方法或参与研究药物的临床试验。复发患者的中位生存期约为6个月。

用于治疗高级别胶质瘤的CAN-2409

在我们对新诊断的高级别胶质瘤患者(包括难以治疗的胶质母细胞瘤)进行的1b/2期临床试验中，CAN-2409显示，与目前的治疗标准(手术、放射和替莫唑胺)相结合，患者的存活率在统计上显著增加。这项试验比较了在4个临床地点接受CAN-2409加标准护理的48名登记患者的总存活率与在MGB登记的134名只接受标准护理的匹配对照组患者的总体存活率。结果显示，单独接受护理标准的患者的中位总生存期为13.5个月，而接受CAN2409加护理标准的患者的中位总生存期为17.1月(p=0.0417)(下图中的左图)。重要的是，对手术中接受大体全切除(>95%的肿瘤切除)的患者子集进行的预先计划分析(18名患者与对照组的44名患者)显示，CAN-2409组的中位总存活期为25.1个月，而标准护理组为16.3个月，改善了约50%(p=0.0120)(右图中的小组)。在这一患者群体中，三年后，三分之一的患者在CAN-2409组中存活，而标准护理组的患者中每20名患者中就有一名存活。在研究结束时，接受CAN-2409治疗的患者中有3人分别在43、62.1和88.5个月后存活，没有进展。

CAN-2409联合标准护理治疗高级别胶质瘤完成1b/2期临床试验

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CAN-2409联合标准护理方案治疗高级别脑胶质瘤的总生存期

在我们的高级别胶质瘤的1/2期试验中，CAN-2409一般耐受性良好，大多数与治疗相关的不良反应为1级或2级，很少有3级或4级事件的报道。

高级别胶质瘤1/2期试验的治疗相关不良事件

我们正计划在未经治疗的高级别胶质瘤患者中进行一项潜在的注册3期临床试验。目前这一阶段3的试验设计计划纳入胶质母细胞瘤(WHO IV级)患者，这些患者打算接受大体全切除和标准护理放化疗。主要疗效终点将是总存活率，达到90%，风险比为0.65，I型错误假设为2.5。我们预计审判将于2022年年中开始。

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CAN-2409检查点联合治疗高级别脑胶质瘤

根据CAN-2409治疗脑胶质瘤患者的临床结果和CAN-2409介导的免疫刺激的生物标志物证据，我们进行了临床前研究，以检验如果与免疫检查点抑制剂联合使用以增加抗肿瘤T细胞应答，是否会增强对高级别胶质瘤的治疗。在小鼠胶质瘤模型中，单独使用抗PD-1抗体或CAN-2409可导致30%-50%的长期存活率。当CaN-2409和抗PD-1联合应用时，这一比例增加到88%。对浸润性T细胞的分析表明，CAN-2409增加了肿瘤浸润性CD8+T细胞的激活，提示这种结合的活性是由于两种治疗方式的互补生物学机制所致。

一项针对新诊断的高级别胶质瘤患者的第一阶段临床试验，检查了CAN-2409和抗PD-1 nivolumab(Opdivo，BMS)与BMS和ABTC的合作，现已完成登记。这是第一次评估CAN-2409和nivolumab联合治疗高级别胶质瘤患者的临床试验。将CAN-2409与抗PD-1等ICI联合使用可能会增强抗肿瘤T细胞的激活和扩增，并有可能获得更好的临床结果。

正在进行的CAN-2409联合Opdivo治疗高级别胶质瘤的1期临床试验

溶瘤病毒免疫治疗在高级别胶质瘤中的应用

溶瘤病毒免疫治疗是一种包括多种不同结构和不同药理策略的治疗方式的描述。其他一些治疗高级别胶质瘤的病毒方法之前也失败过，特别是研究中的溶瘤病毒免疫疗法药物TOCA 511，该药物在Tocagen公司进行的胶质母细胞瘤2/3期试验中进行了评估。在TOCA511的案例中，我们认为与胶质母细胞瘤中的CAN-2409的相似性非常有限。TOCA 511是一种逆转录病毒载体，它使用了不同的转基因，与不同的前药配对，并有不同的开发计划。这些项目之间有很大的不同。值得注意的是，像CAN-2409这样的血清5型腺病毒基因结构已经被证明具有高度的免疫原性，而逆转录病毒的免疫原性较低，因此不太可能诱导强烈的先天免疫反应。关键的是，在TOCA 511治疗胶质母细胞瘤的单臂第一阶段试验中，来自研究试剂的数据与非同时治疗的外部对照组进行了比较，后者与研究队列的人口统计学特征匹配较差。例如，TOCA 511队列中74%的患者卡诺夫斯基评分大于90，而对照组中只有51%的患者具有如此良好的临床基线状态。结果是在第一阶段试验中，Toca 511治疗组的结果是(假)阳性比较。使2/3期试验的解释进一步复杂化的是，患者只接受了病毒剂量后6周开始的两个疗程的中位数前药。在方案和临床试验的进行方面有如此显著的差异, 我们认为，其他溶瘤病毒免疫疗法在高级别胶质瘤和其他适应症中的失败对我们计划的CAN-2409在胶质母细胞瘤中的3期试验成功的可能性有限。

肺癌(NSCLC)

近年来，免疫检查点抑制剂，特别是PD-1导向的药物改变了非小细胞肺癌的治疗模式，成为这一适应症的骨干治疗方法。到目前为止，已有7种免疫检查点抑制剂产品在一些癌症适应症中获得批准，还有许多其他相关候选药物正在进行临床前和临床开发。2019年，ICIS与NSCLC的全球销售额约为230亿美元，占总销售额的50%至55%。NSCLC的商机是巨大的。据估计，2020年美国接受药物治疗的患者人数为75,160人；一线、二线和三线治疗的患者分别为47,920人和21,990人。ICI在非小细胞肺癌中的使用已经成为治疗的标准，在美国，大约49%的一线患者单独使用ICI或与其他药物联合治疗。尽管如此，中位总生存期约为22个月。

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为了评估CAN-2409触发免疫激活和产生“热”肿瘤表型的可能性，我们设计并完成了一项针对可手术切除肺癌患者的临床试验。在这项第一阶段试验中，肿瘤内新辅助剂CAN-2409的剂量递增，三周后肿瘤切除。具体目标是获得生物学数据，以更好地了解CAN-2409对肿瘤微环境的影响，特别关注肿瘤内CD8+T细胞的激活和功能，同时评估对系统免疫反应的影响。通过将注射后的样本与内部对照进行比较来评估CAN-2409的效果，内部对照包括每个患者自己的治疗前针头活检和血液样本，以及接受标准手术切除而没有使用CAN-2409的匹配患者的外部队列。结果表明，有明显的肿瘤内和全身免疫激活的证据。下面的图表列出了选定的分析。对CAN-2409接种前后外周血单个核细胞的分析显示，在CAN-2409接种3周后，其增殖和活化标志物包括HLA-DR、CD38和Ki67的表达均显著增加。这项临床试验的其他相关发现包括T细胞激活的一些标志物增加，如PD-1和CTLA-4，这是已被批准用于非小细胞肺癌的免疫检查点抑制剂的靶点。

CaN-2409刺激非小细胞肺癌患者局部和全身T细胞反应

在我们的NSCLC第一阶段临床试验中，两名患者经历了3级脱水合并肾功能不全，2名患者出现了3级尿潴留，6名患者观察到了4级低淋巴细胞计数。值得注意的是，一位患有14.8 cm IIIA期肉瘤样癌的70岁男性患者，在接受CAN-2409单一治疗3周后，肿瘤体积缩小了近50%。这位患者的扫描结果如下所示。总而言之，这些结果使我们相信，CAN-2409可以通过在肺癌患者中激发额外的免疫激活来提高非小细胞肺癌患者的ICI应答率。

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CAN-2409在非小细胞肺癌中的单药治疗活性

CAN-2409和Checkpoint联合治疗对ICI反应不足的非小细胞肺癌患者的2期临床试验

我们已经在对ICI反应不足的非小细胞肺癌患者中启动了一项第二阶段临床试验，该试验将纳入接受标准护理免疫检查点抑制剂(如果需要的话，还包括化疗)的患者，包括三个队列，并结合两个疗程的CAN-2409加ICI。我们认为有机会利用CAN-2409免疫激活来提高短期读数的ICI应答率。

我们的开放标签第二阶段试验将招募96名患者，我们预计初步安全数据、翻译生物标记物和疗效数据将在2022年第二季度提交。试验方案如下所示。

正在进行的针对III/IV期非小细胞肺癌患者的CAN-2409加ICI和标准护理化疗的第二阶段试验

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更多实体肿瘤机会

胰腺癌

我们目前正在进行用于胰腺癌的CAN-2409的探索性第二阶段临床试验，登记工作正在进行中。我们预计将在2023年提交中期数据。在先前的1b期试验中，与历史试验结果相比，在标准护理的基础上使用CAN-2409治疗的胰腺癌患者的存活时间比单独使用现有护理标准治疗的患者的预期存活时间更长。此外，在一些治疗前后可以进行肿瘤活检的患者中，观察到CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞的数量在统计学上显著增加。此外，研究得出结论，结合护理标准，CAN-2409通常耐受性良好。

CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞诱导的CaN-2409

其他癌症适应症

除了前列腺癌、脑癌、肺癌和胰腺癌的患者外，CAN-2409还在卵巢癌、恶性胸腔积液、儿童脑癌和视网膜母细胞瘤患者的小型早期探索性临床试验中使用，支持上述耐受性。

我们的CAN-3110计划：复发性脑胶质瘤

我们的第一个基于HSV的候选产品CAN-3110现在正处于研究人员发起的复发胶质母细胞瘤的第一阶段临床试验中。这项临床试验正在评估CAN-3110，是一项开放标签、单中心、剂量递增的临床试验。这项临床试验的主要终点是分析在复发的高级别胶质瘤患者中使用CAN-3110的安全性。在1x10的剂量范围内没有观察到剂量限制毒性。6 to 1x1010以半对数增量表示的PFU。截至2021年4月30日，已有30名患者在初始剂量升级阶段接受治疗，另有12名患者在剂量扩展阶段接受治疗。

免疫组织学研究显示HSV抗原持续存在和CD8的浸润+细胞毒肿瘤浸润性淋巴细胞治疗后，为CAN-3110的预期作用机制提供了支持。

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复发高级别脑胶质瘤患者CAN-3110治疗后溶瘤HSV感染与CD8+T细胞浸润

我们尤其感到鼓舞的是，一位患者在胶质母细胞瘤复发时接受了CAN-3110的单一治疗。患者被诊断为多中心性胶质母细胞瘤，最初接受了标准的手术切除，然后是替莫唑胺和放射治疗。患者后来复发，核磁共振显示有两个病变。其中一个位于额部，位于最初切除肿块的位置，在下面的MRI图像中被标记为“继发性病变”。第二个较大的肿块是一个新的病变，在下面的MRI图像中被标记为“注射病变”。患者通过立体定向将CAN-3110注射到注射的皮损中。在注射后第56天，两个肿块的体积都有明显的减少。注射后第112天，两个肿块的体积进一步缩小，患者能够重返工作岗位。患者最终发展为第三种肿瘤，在继发于诊断程序的中风后，拒绝进一步治疗，在参与试验约15个月后死亡。我们发现这是一个令人鼓舞的病例报告，因为这位患者在没有同时治疗的情况下经历了异常有利的病程。此外，我们观察到，截至2021年4月21日截止日期，在我们的第一阶段试验中，前30名患者的中位总生存期为11.7个月。考虑到其他研究药物在复发高级别胶质瘤患者的历史临床试验中的中位总生存期为6-9个月，我们认为这是临床活动的令人鼓舞的证据。我们在2021年11月从这项开放标签试验中获得了更多数据，并将在这项临床试验中继续评估CAN-3110。

正在进行的CAN-3110在复发高级别胶质瘤患者中的1期临床试验

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具有异常效应的CAN-3110高级别胶质瘤一期试验患者的MRI图像

注射与未注射皮损的临床效果。

56例YOM，IDH野生型，MGMT部分甲基化，右侧额叶内侧病变，最初行大体全切除、放化疗。在两个地点复发。

这项试验是对我们使用非复制型病毒构建物CAN-2409治疗高级别胶质瘤一线治疗环境的补充。我们认为，随着在复发环境中经常观察到更大的肿瘤负担，以及在这一人群中更少使用手术，具有复制能力的病毒构建物如CAN-3110可能是更合适的方法。

协作和其他交易

我们是许多许可和合作协议的一方，根据这些协议，我们向第三方许可专利、专利申请和其他知识产权。这些许可证对我们施加了各种勤勉和财务付款义务。我们预计未来将继续签订这些类型的许可协议。我们认为以下许可和协作协议对我们的业务至关重要：

佩里菲根。2019年12月9日，我们与Periphagen签订了一系列协议，包括独家许可协议、更新协议、设备采购协议和知识产权转让协议，统称为Periphagen协议，据此我们收购了Periphagen的某些资产和许可了Periphagen的某些权利(包括指定的专利权和专有技术，或许可的IP权利)，主要包括对其技术平台和临床前、开发阶段病毒媒介组合的独家权利，以及某些物理财产和设备。主要的资产类别是表达神经营养因子-3的单纯疱疹病毒衍生资产(或NT-3资产)和其他单纯疱疹病毒衍生资产(基因转移神经资产)。根据许可协议，Periphagen授予我们全球独家许可，有权在许可知识产权下通过多个层次授予再许可，以进行研究并开发、制造、制造、使用、使用、提供销售、销售、出口和进口包含许可知识产权的产品，用于除治疗、诊断和预防非肿瘤性皮肤病和疾病(包括用作美容)之外的所有使用领域。

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此外，根据Periphagen协议，我们承担了某些承诺和义务，包括承担Periphagen的本金1,000,000美元的贷款。该期票的合同利率为每年复利2%，到期未偿余额和应计利息于2027年11月到期，没有中期分期付款。

对于Periphagen协议下的许可，我们在签署时向Periphagen支付了811,000美元，并同意支付以下特许权使用费和其他付款：

如果我们被要求就Periphagen协议所涵盖的任何产品向第三方支付版税，我们可以将此类版税从在适用国家/地区欠Periphagen的版税中扣除，最高可减少2个百分点发送十进制。

与Periphagen的独家许可协议或Periphagen许可协议要求我们使用商业上合理的努力来完成NT-3资产的人类概念验证临床试验，其中包括某些特定的临床里程碑。如果我们未能使用此类努力，则受Periphagen许可协议中的争议和升级条款的限制，我们可能会提交指定的付款来代替履行此类义务。如果我们未能做到这一点，Periphagen可能会因重大违约而终止Periphagen许可协议。

Periphagen许可协议将于2069年12月9日晚些时候或版税期限结束时到期。到期后，我们将拥有一个全额支付的非独家许可，可以制造、使用、销售、提供销售和进口任何包含许可知识产权的产品。使用费期限是指在逐个产品和国家/地区的基础上，自该产品在该国家/地区首次商业销售之日起至(I)该产品在该国家/地区的许可知识产权下的专利覆盖或监管排他性到期之日；或(Ii)在该国家/地区存在一定数量的仿制药竞争之日止的一段时间，但不得超过30年。

Periphagen许可协议可因以下原因终止：(I)为方便起见，我们事先向Periphagen发出90天的书面通知；(Ii)如果我们在补救期间后仍违反Periphagen协议，则Periphagen终止；或(Iii)如果我们破产、申请破产或以其他方式资不抵债或被置于破产管理程序，则由Periphagen终止。

MGB。2018年1月20日，我们与MGB签订了独家期权协议，或期权协议。根据期权协议，吾等从MGB取得独家的全球特许使用费许可，以开发及商业化若干MGB专利所涵盖的产品，包括涵盖基因疗法及溶瘤载体疗法以治疗或预防人类或动物癌症的基因疗法及溶瘤载体疗法领域的那些专利，有关详情载于期权协议或许可领域。作为MGB授予独家选择权的代价，我们向MGB支付了40,000美元的不可退还费用。

根据期权协议，吾等须尽合理努力与MGB订立临床试验协议。我们于2018年6月19日与MGB或MGB临床试验协议签订了此类临床试验协议。根据MGB临床试验协议，我们承诺根据选项协议中所载的协议摘要，为MGB实施指定的第一阶段临床试验提供最多750,000美元的汇款。

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2020年9月15日，我们行使了选择权，与MGB签订了独家专利许可协议，或MGB许可协议。根据MGB许可协议，MGB向我们授予(A)在MGB的某些专利项下的独家、收取特许权使用费的许可，以制造、制造、使用、使用、销售和销售该等许可专利所涵盖的某些产品，或该等许可专利所涵盖的许可产品和以其他方式实践该等许可专利或许可方法所涵盖的工艺；以及(B)根据MGB的某些其他专利项下的非独家、特许权使用费许可，允许我们制造、制造、使用、使用、销售和销售许可产品，但不得销售或已经销售许可过程。上述权利可再许可，但受MGB许可协议中规定的再许可条款的约束。在执行MGB许可协议时，我们支付了100,000美元的许可发放费。我们还同意偿还MGB为准备、提交、起诉和维护许可专利权而招致和将招致的所有合理费用和支出，金额相当于141,268美元。

根据MGB许可协议，我们需要以商业上合理的努力开发许可领域的许可产品并向公众提供，这些努力包括MGB许可协议中详细说明的某些里程碑。

根据MGB许可协议，在许可产品首次商业销售之前，我们必须从生效日期的四周年开始向MGB支付每年的许可费。在首次商业销售许可产品后，我们被要求每年向MGB支付最低版税，这笔金额可以从第一次商业销售后第四年开始的赚取的版税中扣除。

除了此类年度许可费和特许权使用费义务外，MGB许可协议还包含在临床和商业开发和销售的各种临床、商业和销售里程碑实现后的累计里程碑付款，金额最高可达39,000,000美元，其中某些里程碑适用于将任何许可产品作为单一疗法开发和销售，其中某些里程碑适用于将任何许可产品与另一种治疗实体肿瘤的治疗方式相结合的开发和销售。

我们被要求在特许产品首次商业销售时向MGB支付版税，版税随着净销售额的增加而增加，从低个位数到高个位数不等。我们还同意对使用特定MGB专有技术开发的任何产品的净销售额支付个位数的版税，但这些产品不在许可专利权或衍生产品的涵盖范围内。

如果我们被要求向第三方支付特许权使用费，以避免因我们许可产品的开发和商业化而提出的专利侵权索赔，我们可以按照商定的百分比减少对MGB的任何产品(但不是衍生产品)的特许权使用费义务。对于任何产品的销售，支付给MGB的特许权使用费不得低于预定的百分比，对于任何衍生产品的销售，不得低于另一个百分比。

我们向MGB支付特许权使用费的义务以国家/地区为基础终止，最晚的日期为(I)在该国家/地区的MGB许可协议中进一步详细说明的专利权的有效主张停止之日，(Ii)在该国家/地区的法定或监管排他性终止之日，以及(Iii)第一次商业销售后10年。

MGB许可协议还要求我们支付可归因于再许可的任何非特许权使用费收入的一定比例，包括(I)2发送在第二阶段试验中，如果在给第一名患者给药之前发生这种再许可，则为十分之一的比率，(Ii)1ST如果在给第二阶段试验中的第一名患者配药之后但在FDA(或另一个主要市场国家的同等批准和监管机构)批准BLA之前发生这种再许可，则为个位数费率；(Iii)如果此类次级许可发生在FDA(或另一个主要市场国家的同等批准和监管机构)批准BLA之后，则为个位数费率。

MGB许可协议在(I)在最后一个有商业销售的国家进行首次商业销售10周年之日，(Ii)所有相关的已发布专利和提交的专利申请已经到期或被放弃之日，以及(Iii)适用产品的市场独家经营权到期之日的最后一天到期。

在以下情况下，MGB许可协议可能会被MGB终止：(I)如果我们未能在指定的治疗期内支付协议条款下的任何欠款；(Ii)如果我们未能按照MGB许可协议维持保险；(Iii)如果我们申请破产；或(Iv)如果我们在指定的治疗期后因非财务原因仍未履行MGB许可协议以补救违约。为方便起见，我们可以提前90天书面通知终止MGB许可协议。

文特根。2014年3月1日，我们与Ventagen、LLC或Ventagen签订了独家许可协议或Ventagen协议。Ventagen协议为Ventagen提供了独家许可，并有权

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根据我们在Ventagen协议期间拥有或控制的任何全球专利权和专有技术授予再许可(受某些条款和条件的约束)，该专利权和专有技术涵盖利用疱疹来源的TK蛋白通过病毒载体(如其中进一步规定)输送到肿瘤或其他组织的适用技术，用于研究、使用、进口、进口、出口、出口、提供销售、销售、分销和营销某些用于预防或治疗人类癌症的产品和用于动物(或使用领域)的某些产品，或许可产品，用于在墨西哥、伯利兹、危地马拉、洪都拉斯、萨尔瓦多、哥斯达黎加、尼加拉瓜、巴拿马、哥伦比亚和玻利维亚(或领土)。

根据Ventagen协议，Ventagen同意利用商业上合理的努力，在领土的使用领域开发和商业化特许产品。

Ventagen同意向我们支付1,000,000美元用于我们在2014年和2015年收到的研发费用，并同意在Ventagen实现特定数量的许可产品销售后，向我们支付固定的未来里程碑付款2,500,000美元，如果超过指定门槛，我们的直接成本将受到一定的减免。

Ventagen还同意以成本价外加许可产品批发价的指定涨幅从我们购买临床或商业用途所需的所有临床和商业许可产品，受最低和最高价格的限制，直至版税期限结束，版税期限定义为自Ventagen协议生效日期开始，并以下列较晚者为准的国家/地区结束：(I)涉及许可产品的专利权最后到期日期；(Ii)自在适用国家/地区收到许可产品的营销授权之日起12年；或(Iii)由第三方制造、拥有或控制的许可产品的仿制版本获得市场许可的日期。如果我们不能或不愿意根据Ventagen协议的条款制造供应品，Ventagen有权自己制造供应品，并将被要求向我们支付由Ventagen、其联属公司、代理商、再被许可人或最终用户销售的每剂固定费用。我们还同意向Ventagen提供与Ventagen的发展计划相关的某些服务。

Ventagen协议将于领土内所有国家的最终特许权使用费期限届满之日到期。Ventagen协议可以(I)由Ventagen在提前30天书面通知吾等后随意终止，(Ii)如果Ventagen申请破产或资不抵债，由吾等在指定的通知期内终止，或(Iii)如果Ventagen在通知和补救违约的补救期限后仍严重违反Ventagen协议，则由吾等终止。Ventagen保留不可撤销的、永久的、已付清的、免版税的许可证，并有权在版税期限到期后在领土内的每个国家使用、使用、租赁、进出口、要约销售、生产、分销和营销经许可的产品。

我们目前的某些股东拥有Ventagen 49.5%的有表决权股票，但我们不担任任何管理职位，也不经营Ventagen的日常运营。请参阅“某些关系和相关人员交易记录”。

竞争

候选新产品的开发和商业化竞争激烈。在CAN-2409和CAN-3110方面，我们面临来自主要制药、专业制药和生物技术公司等的竞争，在我们未来可能寻求开发或商业化的任何候选产品方面，我们也将面临类似的竞争。我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场开发用于治疗癌症的免疫肿瘤学疗法。还有其他公司致力于开发治疗癌症的病毒免疫疗法，包括各种规模的大型制药和生物技术公司的部门。已经商业化和/或正在开发癌症免疫肿瘤学疗法的大型制药和生物技术公司包括阿斯利康、百时美施贵宝、吉利德科学公司、默克公司、诺华公司、辉瑞公司和基因泰克公司。

我们的竞争对手开发的一些产品和疗法基于与我们的方法相同或相似的科学方法，包括对腺病毒和单纯疱疹病毒的病毒免疫疗法的使用。其他有竞争力的产品和疗法则基于完全不同的方法。我们知道，Oncorus，Inc.，Replimune Group，Inc.，安进，Astellas Pharma，Inc.，Istari Oncology Inc.，Orca Treeutics，B.V.，CG Oncology，Inc.，ImmVira Co.，Ltd.，IconOVir Bio，Inc.和Fergene，Inc.等公司正在开发病毒免疫疗法，这些疗法可能对我们目标的适应症具有治疗作用。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

许多与我们竞争或未来可能竞争的公司在研发、制造、临床前试验、进行临床试验、

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获得监管部门的批准和销售批准的药物比我们做的更多。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和为我们的临床试验招募受试者以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们或我们的合作者可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少的产品，或者更方便或更便宜的产品，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或外国监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，可能是它们的疗效、安全性、便利性和价格(如果需要)、生物相似或仿制药竞争的水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

商业化

我们打算对我们的候选产品保留重要的开发权和商业权，如果获得营销批准，我们将在美国和其他地区单独或可能与合作伙伴将我们的候选产品商业化。我们目前没有销售、营销或商业产品分销能力，也没有将产品商业化的经验。随着我们候选产品的进一步发展，我们打算随着时间的推移为美国以及可能的其他地区建立必要的基础设施和能力。临床数据、可寻址患者群体的规模、商业基础设施的规模以及制造需求都可能影响或改变我们的商业化计划。

制造业

我们建立了一支运营领导团队，在基于病毒的生物制品(包括溶瘤产品和基因治疗产品)的制造方面拥有丰富的经验，并在为制造生物制品而设计的设施的建设、验证、批准和运营方面拥有丰富的经验。我们已经收到并正在评估第三方合同制造组织对我们的CAN-2409候选产品进行商业规模制造的建议。我们目前还在评估我们的CAN-3110候选产品的临床规模制造的各种选择，包括在我们位于马萨诸塞州尼达姆的工厂开发临床规模制造能力。

知识产权

我们已经获得了用于治疗胶质母细胞瘤的CAN-2409的孤儿药物名称，这使得该产品候选产品在某些条件下，如果在该适应症下获得批准，则有资格获得一段时间的孤儿药物独占期。

我们认为，根据BLA批准我们的候选产品CAN-2409和CAN-3110可能会导致根据《患者保护和平价医疗法案》(经《医疗保健和教育协调法案》或ACA共同修订)在美国获得12年的数据独占权，在欧洲市场获得10年的市场独占权，在其他市场获得相当长的市场独占权，这将是对任何相关专利独占权的补充。

通过许可和开发我们自己的产品组合，我们拥有在美国颁发的与CAN-3110相关的一项合成物质专利的权利，该专利将于2036年到期，并独家授权给我们。我们还拥有一项在美国颁发的专利，该专利涉及将CAN-2409与其他药剂结合使用的方法，该专利将于2034年到期。在美国和外国也有多项专利申请，由我们全部或部分拥有，或由发明人所有者独家许可给我们。

政府监管

在美国，生物制品受《联邦食品、药品和化妆品法》(FD&C法)的监管，受《公共卫生服务法》(PHS法)的许可，以及其他联邦、州、地方和外国的法规和法规的约束。除其他事项外，《食品和药物管制法》和相应的法规对涉及生物制品的研究、开发、临床试验、测试、制造、质量控制、批准、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、营销、促销、进出口、广告、批准后监测和批准后报告等方面进行管理。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律和法规的过程需要花费大量的时间和财力，我们可能无法获得所需的监管批准。

此外，即使我们的产品获得了必要的监管批准，制药公司也必须遵守无数联邦、州和外国医疗法律、规则和法规，这些法律、规则和法规制约着我们业务的方方面面，包括但不限于我们与医疗保健专业人员、医疗机构、产品分销商以及销售和营销人员的关系；政府和其他第三方支付人对我们产品的承保和报销；以及数据隐私和安全。这样的法律、规则和条例是复杂的、不断演变的，

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在许多情况下，没有得到适用的监管机构或法院的广泛解释。我们需要在政策、程序、流程和系统上投入大量的时间和财政资源，以确保遵守这些法律、规则和法规，如果我们不这样做，可能会导致联邦或州监管机构施加巨额罚款或其他处罚，导致声誉损害，或以其他方式对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

美国生物制品开发流程

FDA在生物制品候选产品获准在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前研究和IND过程

在人体上测试任何候选生物制品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品的生物学特性、化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

在美国开始对候选产品进行初步临床试验之前，必须向FDA提交IND，FDA必须允许IND继续进行。IND是对FD&C法案的豁免，该法案允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA允许此类研究产品在与此类试验相关的人类身上使用。这种授权必须在州际运输和管理之前获得。为了支持IND的申请，临床试验赞助商必须将临床前试验的结果以及生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案作为IND的一部分提交给FDA。IND必须在人体临床试验开始前生效。一旦提交，IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将IND全部或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验或部分研究开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候对赞助商的IND施加临床限制，原因包括不合理或重大的安全问题、无法评估安全问题、缺乏合格的研究人员、具有误导性或实质性不完整的研究人员手册、研究设计缺陷、干扰同一或另一研究产品的充分和良好控制的研究的进行或完成、研究产品数量不足、缺乏有效性。, 或不遵守规定。如果FDA强制临床暂停，研究可能不会在没有FDA授权的情况下重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。

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临床试验

临床试验涉及在合格的调查人员的监督下给健康的志愿者或患者服用候选生物制品，这些调查人员通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生。临床试验是在详细说明临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数和标准的协议下进行的，包括确保在某些不良事件发生时临床试验将被停止的停止规则。每个方案和对方案的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验必须根据FDA包含GCP要求的规定进行和监测，包括要求所有研究对象提供知情同意。代表参与临床试验的每家机构的内部评审委员会必须在该机构开始任何临床试验的计划之前审查和批准该计划，而且该委员会必须至少每年进行持续的审查和重新批准该试验。IRB必须审查和批准向试验对象提供的试验方案和知情同意信息等。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

一些试验由试验赞助商组织的一个由合格专家组成的独立小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会，或称DSMB。该小组根据只有该小组维护的对来自试验的可用数据的访问来授权试验是否可以在指定的检查点进行，并且如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，例如没有显示疗效，则可以建议停止临床试验。

有关某些临床试验的某些信息也必须在特定的时间框架内提交给NIH，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。

临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

2022年3月，FDA发布了一份题为《扩展队列：用于首个人类临床试验以加快肿瘤学药物和生物制品的开发》的最终指南，其中概述了开发人员如何在肿瘤学生物产品开发的早期阶段(即第一个人体临床试验)利用通常称为无缝试验设计的适应性试验设计，将传统的三个阶段的试验压缩为一个称为扩展队列试验的连续试验。支持个人扩展队列设计的信息包括在IND应用程序中，并由FDA进行评估。扩大队列试验可以潜在地提高生物制品开发的效率，减少开发成本和时间。

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，也可能是批准BLA的一个条件。未能在进行所需的4期临床试验方面进行尽职调查可能会导致撤回对产品的批准。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于生物产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。为了帮助降低使用生物制品引入外来制剂的风险，《公共卫生服务法》(PHS Act)强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次

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除其他事项外，赞助商必须制定方法来测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

FDA和EMA都为开发用于治疗罕见疾病的候选生物制品提供了快速途径，特别是具有高度未得到满足的医疗需求的危及生命的疾病。在有限的患者群体中进行单一临床试验(有时称为1/2阶段试验)后，此类生物制品候选产品可能有资格进行注册，但在相关监管机构对试验设计和主要终点进行审查后，该试验可能被视为关键试验或注册试验。被视为关键试验或注册试验的要求的确定取决于适用的监管当局的科学判断，这些要求在美国和欧洲联盟可能有所不同。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。书面的IND安全报告必须迅速提交给FDA和调查人员，以了解严重和意外的不良事件、其他研究的任何发现、实验室动物或体外培养试验表明对人类受试者有重大风险，或与方案或研究人员手册中列出的试验相比，严重可疑不良反应的发生率在临床上具有重要意义。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。

监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。一些试验还包括由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该委员会被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。

美国的审批流程

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人类临床试验的结果、产品的制造和成分信息、建议的标签和其他相关信息。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受BLA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准。

在提交申请后60天内，FDA审查提交的BLA，以确定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申请也要接受审查，以确定在FDA接受提交之前它是否基本上完成了。在大多数情况下，提交BLA需要缴纳大量的申请使用费，尽管在某些情况下可以免除这笔费用。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)对原始BLAS实施的绩效目标和政策，FDA的目标是自提交日期起十个月完成对标准申请的初步审查并回应申请人，以及自提交日期起六个月内完成优先审查的申请。FDA并不总是达到PDUFA的目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。这项审查通常需要12个月的时间，从BLA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间来做出“备案”决定。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交材料中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全、纯净和有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保其持续的安全性、纯度和纯度。FDA可以将新生物制品或生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还将决定是否

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风险评估和缓解策略，或REMS，是确保生物制品安全使用的必要措施。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验是按照IND试验要求和GCP要求进行的。为了确保符合cGMP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

根据儿科研究公平法或PREA，针对新产品的BLA或补充BLA(例如，新的活性成分、新的适应症等)。必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的生物制品。

在FDA评估了BLA并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可以出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会出具完整的回复信，而不首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使BLA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会显著地限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，包括患者亚群，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告、预防措施或相互作用。FDA可以以REMS的形式对产品的分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求一个或多个第4阶段上市后试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后试验的结果限制产品的进一步销售。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会影响监管批准的时间表或以其他方式影响正在进行的开发计划。

孤儿产品名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的生物制品指定为孤儿，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响20万人或更多人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的生物制品的成本将从产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须请求指定孤立产品。在FDA批准孤儿产品指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤立产品的指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

孤儿产品指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。如果一种被指定为孤儿产品的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或疾病的特定活性成分的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同的生物适应症，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿产品排他性的产品的临床优势。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，或者获得对同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。孤儿

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如果竞争对手获得FDA定义的相同生物制品的批准，或者如果确定候选产品包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，则产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果被指定为孤儿产品的生物制品获得了上市批准，其适应症范围超过了指定的范围，则该生物制品可能无权获得孤儿产品独家经营权。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则可能失去孤儿药物在美国的独家营销权。欧盟的孤儿药物地位有类似的好处，但不是相同的。

加快开发和审查计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、突破性治疗指定、加速批准和优先审查，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物和生物制品的开发和FDA审查过程。要有资格获得快速通道指定，候选新药和生物制品必须旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并证明有潜力解决这种疾病或病症未得到满足的医疗需求。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药或生物制剂的赞助商可以要求FDA在产品的临床开发过程中的任何时候将该药物或生物制剂指定为快速通道产品。例如，指定快速通道的一个好处是，如果满足某些条件，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑对营销申请的部分进行审查，包括与FDA就提交部分申请的拟议时间表达成协议，以及在FDA可以启动审查之前支付适用的用户费用。

根据FDA的突破性治疗计划，赞助商可以寻求FDA将其产品候选指定为突破性疗法，如果候选产品旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。突破性的治疗指定伴随着快速通道指定的所有好处。FDA可以采取其他适当的措施来加快候选产品的开发和审查，包括与赞助商举行会议，并就开发计划向赞助商提供及时的建议并与赞助商进行互动沟通。

如果候选产品治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且如果获得批准，将在严重疾病或状况的治疗、诊断或预防的安全性或有效性方面提供显著改善，则候选产品有资格接受优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药或生物制品的申请，以努力促进审查。根据优先审查，FDA的目标是在申请提交后的6个月内进行审查，而标准审查为10个月。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

此外，候选产品可能有资格获得加速审批。被研究的药物或生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，并提供比现有治疗方法更有意义的治疗效果的药物或生物制品可能会获得加速批准，这意味着它们可能会基于充分和受控的临床试验，确定产品对替代终点的影响，该替代终点合理地可能预测临床益处，或者基于对除存活率或不可逆转的发病率或死亡率之外的中间临床终点的影响，合理地预测不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处，并考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可获得性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA通常要求获得加速批准的药物或生物制品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验，以验证临床益处与替代终点的关系或最终结果与临床益处的关系。此外，对于正在考虑加速批准的产品，FDA通常要求，除非该机构另有通知，否则所有打算在上市批准后120天内传播或出版的广告和促销材料都应在批准前审查期间提交给该机构审查。例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，FDA可能会撤回对加速批准下批准的药物或适应症的批准。

审批后要求

FDA在批准后继续对生物制品进行严格和广泛的监管，特别是在cGMP要求以及与记录保存、不良反应报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求方面。要求产品制造商遵守cGMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。适用于生物制品的其他审批后要求

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包括报告可能影响分发产品的特性、效力、纯度和总体安全性的cGMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和疗效信息，以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次发布。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行某些测试，然后才能发布供分销。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。FDA还可能对许多产品进行某些验证性测试，如病毒疫苗，然后再由制造商发布批次供分销。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。

制造商必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告相关的要求，禁止为产品批准的标签中未描述的用途或在患者群体中推广产品(称为“标签外使用”)，行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的促销活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致对产品的销售进行限制或将该产品从市场上撤回，并可能受到民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、临床搁置、警告或无名信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、产品扣留或拒绝允许产品进出口、限制产品的营销或制造、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制纠正广告或与医生或其他利益相关者的沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

生物制品制造商和其他涉及经批准的生物制品的制造和分销的实体必须向fda和某些州机构登记其经营场所，并接受fda和某些州机构的定期突击检查，以检查其是否符合正在进行的监管要求，包括 CGMP，对赞助商及其合同制造组织或CMO施加某些程序和文件要求。处方药和生物制品的药品供应链中涉及的制造商和其他方也必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或批准的BLA持有者的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

美国专利期限恢复和市场排他性

根据FDA批准生物制品的时间、期限和细节，赞助商的一些美国专利可能有资格根据哈奇-瓦克斯曼修正案获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为IND的生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期之前提交。此外，一项专利只能延期一次，而且只能针对单一产品。美国专利商标局(USPTO)在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，我们可能打算为我们的一项专利申请恢复专利期，如果适用，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度和提交相关BLA所涉及的其他因素。

生物制品可以在美国获得儿科市场排他性。如果获得儿科排他性，将把现有的排他期增加6个月，包括一些与专利条款相关的监管排他期。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

ACA包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，它为被证明与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。小灵通法案的这项修正案试图将重复测试降至最低。

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生物相似性要求生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床试验来证明。可互换性要求产品与参比产品具有生物相似性，并且该产品必须证明它可以预期产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后交换生物和参比生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物的疗效降低的风险。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造工艺，对FDA仍在制定的实施构成了重大障碍。

FDA将不会接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日起四年，FDA将不会批准基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品第一次获得许可之日起12年。“首次许可”通常指的是特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可的日期不包括生物制品的许可日期(且新的专有期不适用于)，如果许可是用于生物制品的补充剂，或用于生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)的后续申请，以进行导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度的改变的改变(不包括对生物制品的结构的修改)，或者用于对生物制品的结构的改变而不导致安全性、纯度、或者是效力。BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终实施和影响受到重大不确定性的影响。

美国对伴随诊断学的监管

我们的候选产品可能需要使用体外培养诊断以确定合适的患者群体。这些诊断通常被称为伴随诊断，作为医疗设备进行监管。在美国，《食品和药物管理局法案》及其实施条例以及其他联邦和州法律法规对医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、进出口和上市后监督等方面进行了监管。除非适用豁免，否则配套诊断测试在商业分销之前需要获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的两种主要类型的FDA营销授权是上市前通知，也称为510(K)批准，以及上市前批准，或PMA批准。

如果伴随诊断的使用对于药物或生物制品的安全有效使用是必不可少的，那么FDA通常会要求在批准治疗产品的同时批准或批准诊断。2014年8月6日，FDA发布了一份最终指导文件，阐述了以下项目的开发和审批流程：离体配套诊断设备。“根据该指南，对于像我们的产品候选产品这样的新候选产品，配套诊断设备及其对应的药物或生物候选设备应同时获得FDA的批准或批准，以用于治疗产品标签中指示的用途。该指南还解释说，在候选生物产品的临床试验中用于做出治疗决定的配套诊断设备通常将被视为研究设备，除非该设备已被批准或批准用于预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免或IDE法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果诊断设备和药物要一起研究以支持它们各自的批准，如果研究同时满足IDE法规和IND法规的要求，这两种产品可以在同一项调查研究中进行研究。指导意见规定，根据研究计划和主题的细节，赞助商可以单独提交IND，或同时提交IND和IDE。2016年7月，FDA发布了一份指导文件草案，旨在进一步帮助治疗产品的赞助商和体外培养关于与这些产品的共同开发相关的问题的配套诊断设备。

FDA通常要求配套诊断旨在选择对癌症治疗有反应的患者，以便在批准治疗的同时获得对该诊断的PMA批准。对这些问题的回顾体外培养伴随诊断与我们正在开发的那些候选治疗方法的审查一起涉及FDA生物制品评估和研究中心以及FDA设备和放射健康中心的审查协调。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供有关该设备的安全性和有效性的合理保证，以及有关该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA申请也需要缴纳申请费。

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某些设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且受控良好的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明，当同一样本由多个实验室的多个用户多次测试时，该诊断产生可重现的结果。此外，作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

如果FDA对PMA申请和制造设施的评估都是有利的，FDA将发出批准信或不批准信，其中通常包含确保PMA最终批准所必须满足的一些条件，如标签的更改，或特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。

如果FDA对PMA或制造设施的评估不是很有利，FDA将发布命令，拒绝批准PMA或发布不可批准的命令。一封不能批准的信将概述申请中的不足之处，并在可行的情况下，确定使PMA获得批准所需的条件。FDA还可能确定有必要进行额外的临床试验，在这种情况下，PMA的批准可能会推迟几个月或几年，同时进行试验，然后在PMA的修正案中提交数据。一旦获得批准，如果没有遵守批准后的要求、批准条件或其他监管标准，或者在初步营销后发现问题，FDA可能会撤回PMA批准。PMA的批准不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

附加法规

除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。

美国以外的政府监管

除美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括研发、临床试验、测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他涉及生物制品的促销做法以及我们产品的授权和批准。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验都必须根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。

临床试验条例

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在开始临床试验或在这些国家销售该产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，每次临床试验都必须向每个国家的国家主管当局(NCA)和至少一个独立的伦理委员会(EC)提交一份CTA，就像FDA和IRB一样。一旦CTA根据一项

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根据国家要求，可进行相应的临床试验。根据目前的制度(欧盟临床试验指令2001/20/EC和相应的国家法律)，在临床试验期间对被调查药物发生的所有可疑的意外严重不良反应必须向发生这些反应的欧盟成员国的NCA和ECS报告。

2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，该条例将取代目前的临床试验指令2001/20/EC。它将彻底改革欧盟目前的临床试验审批制度。具体地说，新法规将直接适用于所有成员国(这意味着不需要在每个欧盟成员国制定国家实施立法)，旨在简化和精简欧盟临床试验的批准。例如，新规则规定了通过单一入口点简化申请程序，并严格规定了临床试验申请评估的最后期限。预计新条例将在通过独立审计确认临床试验信息系统的全部功能后生效，目前预计将于2021年12月进行。临床试验信息系统是新条例预见的临床试验的欧盟中央门户和数据库。

欧盟药品审查和批准

在欧洲经济区，医药产品只有在获得营销授权后才能商业化。为了获得欧洲药品管理局对药品的监管批准，我们必须提交营销授权申请，即MAA。集中营销授权由欧盟委员会根据欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)的意见，通过集中程序颁发，并在整个欧洲经济区有效。对于某些类型的产品，如生物技术药物产品、孤儿药物产品、高级治疗药物产品(如基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物)，以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒疾病的新活性物质的药物产品，必须实行集中程序。对于含有欧洲环保局尚未授权的新活性物质的产品，或者对于构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧洲环保局公众健康利益的产品，集中程序是可选的。

根据中央程序，环境评估机构对重大影响评估进行评估的最长时限为210天，但不包括计时器停顿时间，届时申请人须提供补充书面或口头信息，以回答《气候变化框架公约》提出的问题。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架，使其超过210天。如果CHMP给出了肯定的意见，它会将意见和支持文件一起提供给欧盟委员会，后者将在收到EMA的建议后67天内发出营销授权的最终决定。CHMP可在特殊情况下批准加速评估，特别是从治疗创新的角度来看，当一种医药产品有望对公众健康产生重大影响时。根据加速评估程序对重大影响评估进行评估的时限为150天，不包括时钟停顿，但如果CHMP确定申请不再适合进行加速评估，它可能会恢复到中央程序的标准时限。

美国用来提交《生物医学协议》的申请与欧洲联盟的要求相类似，但可能有某些具体要求，例如关于高级治疗药物产品的(EC)第1394/2007号条例所载的要求，涵盖基因治疗、体细胞治疗和组织工程医疗产品。

既然英国(包括大不列颠和北爱尔兰)已经脱离欧盟，英国将不再受集中营销授权的覆盖(根据北爱尔兰议定书，集中营销授权将继续在北爱尔兰得到承认)。所有具有当前集中营销授权的医药产品于2021年1月1日自动转换为英国营销授权。自2021年1月1日起的两年内，英国药品监管机构或MHRA可能会依赖欧盟委员会在集中程序中批准新的营销授权的决定，以便更快地批准新的英国营销授权。然而，仍将需要单独的申请。

数据和市场排他性

在欧洲药品管理局，一旦获得营销授权，创新的医药产品通常会获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止仿制药或生物相似的申请人在欧洲药品管理局申请仿制药或生物相似产品的上市授权时，在自参考产品首次在欧洲药品管理局获得授权之日起的八年内，参考该参考产品的档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似产品的上市授权申请，并可以参考创新者的数据，但在市场独占期满之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。如果在这十年的头八年中，营销授权持有人获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，而在授权前的科学评估期间，认为该新的治疗适应症与现有的治疗适应症相比能够带来显著的临床益处，则整个十年的期限将延长到最多十一年。

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治疗。不能保证一个产品会被EMA视为创新的医药产品，而且产品可能没有资格获得数据独占性。即使一种产品被认为是创新的医药产品，从而创新者获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司具有完全独立的药物试验、临床前试验和临床试验数据包，则该公司也可以销售该产品的另一个版本。

孤儿药物的指定和排他性

在欧洲经济区获得孤儿称号的产品可以获得十年的市场排他性，在此期间，不得将“类似的医药产品”投放市场。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的市场排他性，在那里，已遵守了商定的儿科研究儿科调查计划。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。

欧洲药品管理局指定“孤儿药品”的标准原则上与美国相似。根据条例(EC)141/2000第3条，符合以下标准的药品可被指定为孤儿：(1)用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)提出申请时，此类疾病影响不超过欧洲经济区万分之五(5)人；或(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明其开发所需的投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧洲经济区销售，或者如果有这样的方法，产品将对(EC)847/2000条例所定义的受这种疾病影响的人有重大好处。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场排他性。在申请上市许可之前，必须提交孤儿药物指定申请。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得MAA费用减免，但如果在提交上市授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则10年的市场排他性可以减少到6年。此外，在下列情况下，可随时对同一适应症的类似医药产品授予上市授权：

儿科发展

在欧洲药品管理局，开发新医药产品的公司必须与欧洲药品管理局的儿科委员会(PDCO)就儿科调查计划(PIP)达成一致，并必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非适用豁免(例如，因为相关疾病或状况仅发生在成人中)。PIP规定了生成数据以支持正在寻求上市授权的药物的儿科适应症的时间和建议的措施。产品的营销授权申请必须包括根据PIP进行的儿科临床试验的结果，除非适用豁免，或者PDCO已批准推迟实施PIP的部分或全部措施，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性，在这种情况下，必须在晚些时候完成儿科临床试验。获得根据PIP进行的儿科临床试验结果的上市授权的产品，即使试验结果为阴性，也有资格根据补充保护证书(如果在批准时有效)将保护延长六个月。在孤儿药品的情况下，孤儿市场的专有权可以延长两年。这一儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

审批后控制

在获得批准后，上市授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。其中包括以下内容：

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英国脱欧与英国的监管框架

2016年6月，英国选民投票赞成脱离欧盟(俗称脱欧)。此后，该国于2017年3月正式通知欧盟，它打算根据《里斯本条约》第50条退出。英国于2020年1月31日正式脱离欧盟。过渡期从2020年2月1日开始，在此期间欧盟制药法仍然适用于英国，但这一过渡期于2020年12月31日结束。2020年12月24日，英国和欧盟签署了《贸易与合作协定》。该协议规定了在每个司法管辖区批准和承认医疗产品的某些程序。由于英国涵盖药品质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的监管框架源自欧盟指令和法规，英国退欧可能会对未来适用于产品的监管制度以及英国对候选产品的批准产生重大影响，因为英国立法现在有可能与欧盟立法背道而驰。从长远来看，英国退欧将如何影响英国对产品候选和产品的监管要求，仍有待观察。由于过渡期已经结束，MHRA最近发布了详细的指导意见，供行业和组织从2021年1月1日起遵循，这些指导意见将随着英国对医药产品的监管立场随着时间的推移而更新。

医疗改革

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年3月，ACA获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并继续对美国制药业产生重大影响。除其他事项外，ACA使生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，解决了一种新的方法，即根据医疗补助药物回扣计划计算制造商在医疗补助药物回扣计划下欠下的回扣，增加医疗补助药物回扣计划下制造商所欠的最低医疗补助回扣，将回扣计划扩大到在医疗补助管理的护理组织中注册的个人，对某些品牌处方药的制造商建立年费和税收，并创建新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划。其中，制造商必须同意在其承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品协议价格的70%的销售点折扣，作为制造商门诊药物在Medicare Part D项下承保的条件。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、国会和行政方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改：

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此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的变化的影响，这可能会限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，并导致对某些药品的需求减少或额外的定价压力。

此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，最近有几项美国总统行政命令、国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。

在联邦一级，拜登总统于2021年7月9日签署了一项行政命令，确认了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低处方药和生物制品的价格，包括允许联邦医疗保险谈判药品价格，设定通胀上限，并支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场；以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外，行政命令还指示美国卫生与公众服务部(HHS)提供一份报告，说明为打击处方药定价过高、加强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格以及解决行业价格欺诈而采取的行动；并指示FDA与提议根据2003年《联邦医疗保险处方药改进和现代化法案》以及FDA实施条例制定第804条进口计划的州和印第安部落合作。FDA于2020年9月24日发布了此类实施条例，并于2020年11月30日生效，为各州制定和提交加拿大药品进口计划提供了指导。2020年9月25日，CMS声明，根据这一规则进口的州的药品将没有资格根据社会保障法第1927条获得联邦退税，制造商不会出于“最佳价格”或平均制造商价格的目的报告这些药品。由于这些药物不被认为是覆盖的门诊药物，CMS进一步表示，它不会公布这些药物的全国平均药物采购成本。如果实施，从加拿大进口药品可能会对我们的任何候选产品的价格产生实质性和不利的影响。此外，11月20日, 2020年CMS发布了一项实施最惠国模式的暂行最终规则，根据该模式，某些药物和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值相似的经济合作与发展组织国家的最低价格计算。然而，2021年12月29日，CMS废除了最惠国规则。此外，2020年11月30日，HHS发布了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。根据法院命令，上述安全港的移除和增加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。尽管其中一些措施和其他拟议措施可能需要通过额外立法授权

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拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们药品的最终需求或给我们的药品定价带来压力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们药品的最终需求或给我们的药品定价带来压力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。此外，政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。

承保和报销

在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的联邦医疗保险和医疗补助等政府健康计划、商业健康保险公司和管理型医疗机构为该产品提供保险和建立足够的报销水平的程度。在美国，有关新药报销的主要决定通常由卫生与公众服务部下属的CMS机构做出。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销率的过程分开，一旦保险获得批准，付款人将为产品支付费用。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于几个因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定：

第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，这将需要在获得FDA或其他类似监管批准所需成本之外的额外支出。此外，公司可能还需要向购买者、私人健康计划或政府医疗计划提供折扣。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。一旦产品获得批准，第三方付款人不承保产品的决定可能会减少医生的使用率，并对销售、我们的运营和财务状况产生实质性的不利影响。此外，第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。

控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制公司从销售

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任何经批准的产品。承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

其他医疗保健法律和合规性要求

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们的业务运营以及目前或未来与第三方付款人、医疗保健提供者和医生的任何安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们开发、营销、销售和分销我们获得上市批准的任何药物的业务或财务安排和关系。在美国，这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、虚假声明、医生透明度以及患者数据隐私和安全法律法规，包括但不限于下述法律法规。

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这些法律的范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的相关政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、交还、被排除在政府资助的医疗保健计划之外(如Medicare和Medicaid)、声誉损害、额外的监督和报告义务，如果我们受到公司诚信协议或类似和解的约束，以解决有关违反这些法律的指控，并削减或重组我们的业务。如果我们预期与之有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到类似的行动、处罚和制裁。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对其业务的注意力。

员工与人力资本资源

截至2022年3月15日，我们拥有65名员工。在这些员工中，有49人履行研发职能。我们没有一个员工由工会代表，我们相信我们与员工保持着良好的关系。

我们的人力资本目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，以通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。

法律程序

有时，我们可能会卷入诉讼或其他法律程序。我们目前没有参与任何我们管理层认为可能对我们的业务产生重大不利影响的诉讼或法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源转移和其他因素，诉讼可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

企业信息

我们于2003年6月在特拉华州注册成立。2020年11月30日，公司更名为坎德尔治疗公司。我们的主要执行办事处位于肯德里克大街117号，Suite450，Needham，Massachusetts 02494。我们的电话号码是(617)916-5445，电子邮件地址是Investors@andeltx.com。我们的互联网网址是www.andeltx.com。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告，包括证物、委托书和信息声明，以及根据修订后的1934年《证券交易法》或《交易法》第13(A)、14和15(D)条提交或提供的报告的修正案，在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或向美国证券交易委员会提供这些材料后，在合理可行的情况下尽快通过我们网站的投资者部分免费提供，或

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美国证券交易委员会。我们网站上的信息不是本Form 10-K年度报告或我们任何其他证券备案文件的一部分，除非通过引用特别将其并入本文。此外，我们向美国证券交易委员会提交的文件可通过美国证券交易委员会的互动数据电子申请系统查阅，网址为www.sec.gov。我们在任何证券备案文件中作出的所有陈述，包括所有前瞻性陈述或信息，都是在包含该陈述的文件日期作出的，除非法律要求我们这样做，否则我们不承担或承担任何更新这些陈述或文件的义务。

我们的行为准则、企业管治指引以及我们的审计委员会、薪酬委员会和提名及企业管治委员会的章程可在我们网站的“企业管治”部分查阅。

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第1A项。风险因素。

由于下面描述的风险和不确定性，我们未来的经营业绩可能与本10-K表格年度报告中描述的结果大不相同。在评估我们的业务时，您应该仔细考虑以下有关风险的信息。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。其他我们目前不知道或我们目前认为不重要的风险和不确定因素也可能影响我们的业务运营。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下降。此外，我们不能向投资者保证我们的假设和预期将被证明是正确的。重要因素可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中表明或暗示的结果大不相同。有关受这些风险因素限制的一些前瞻性陈述的讨论，请参阅“前瞻性陈述”。可能导致或促成这种差异的因素包括下文讨论的那些因素。

与我们的业务、财务状况和资本要求相关的风险

我们是一家生物制药公司，经营历史有限，到目前为止还没有从产品销售中获得任何收入。

生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们于2003年6月根据特拉华州的法律注册成立。自成立以来，我们几乎所有的努力和财务资源都集中在筹集资金和开发我们最初的候选产品上。到目前为止，我们主要通过向私募股权融资的外部投资者发行和出售可转换优先股以及首次公开募股的收益来为我们的运营提供资金。从我们成立到2021年12月31日，我们从这类交易中总共筹集了1.452亿美元的毛收入。截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物为8260万美元。自成立以来，我们每年都出现净亏损，截至2021年12月31日，我们累计亏损8030万美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我们分别录得净亏损3,610万美元和1,770万美元。我们没有获准商业销售的产品，因此从未从产品销售中获得任何收入，我们预计在可预见的未来也不会这样做。我们的任何候选产品都没有获得监管部门的批准，即使我们的临床开发工作取得了积极的数据，我们的候选产品也可能得不到监管部门的批准，也可能无法以允许我们盈利的价格成功推出和销售。我们预计，在未来几年和可预见的未来，我们将继续产生巨额费用和运营亏损。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东赤字和营运资本产生不利影响。

自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来我们还将继续亏损。

我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计，随着我们候选产品的临床试验的开始和继续，我们的研究和开发费用将大幅增加。此外，如果我们的候选产品获得市场批准，我们将产生大量的销售、营销和制造费用。我们将产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，在可预见的未来，我们预计将继续遭受重大且不断增加的运营亏损。由于与开发药品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。

我们未来的亏损数额是不确定的，我们的季度和年度经营业绩可能会大幅波动，或者可能会低于投资者或证券分析师的预期，每一项都可能导致我们的股价波动或下跌。

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这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开声明的指导，这样的股价下跌也可能发生。

我们没有任何获准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。到目前为止，我们还没有从我们的候选产品中产生任何收入，我们预计在不久的将来也不会从产品销售中产生任何收入。除非我们获得市场批准，并开始销售我们的一个或多个候选产品，否则我们预计不会产生可观的收入。我们创造收入的能力取决于许多因素，包括但不限于，我们的能力：

如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。

我们将需要筹集大量额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消一些产品开发计划或商业化努力.

医药产品的开发是资本密集型的。我们目前正在通过一些潜在适应症的临床开发来推进我们的候选产品。我们目前正在进行CAN-2409在中高风险患者中新诊断的局限性前列腺癌的3期临床试验，我们于2021年9月完成了登记，预计将在2024年收到最终数据读数。我们的第二个节目

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使用CAN-2409是为了治疗一种被称为高级别胶质瘤的脑癌。我们打算在2022年年中启动这一适应症的潜在注册第三阶段试验。我们使用CAN-2409的第三个方案是用于非小细胞肺癌的治疗。我们正在进行第二阶段试验，预计2022年第二季度将有初步临床数据，如果试验呈阳性，可能需要启动潜在的注册第三阶段试验。因此，我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是当我们继续进行正在进行的临床试验或启动未来的试验，并对我们的候选产品进行研究和开发并寻求市场批准的时候。此外，根据监管部门批准的情况，或者如果我们的任何候选产品获得营销批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。如果我们选择为我们的候选产品寻求更多的迹象和/或地理位置，或者以其他方式比我们目前预期的更快地扩张，我们可能还需要更快地筹集额外资金。此外，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些研发计划或未来的商业化努力，并可能无法按预期扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

我们预计，我们现有的现金和现金等价物将足以为我们的运营提供资金，直至2023年第四季度。然而，我们未来的资本需求将取决于许多因素，并可能因此而大幅增加，包括：

确定潜在的候选产品并进行临床前开发测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售我们预计在许多年内不会有商业用途的产品，如果根本没有的话。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。

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任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。整个金融市场的中断，以及最近持续的新冠肺炎疫情，使得股权和债务融资变得更加困难，并可能对我们满足筹款需求的能力产生实质性的不利影响。我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，而我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股权或可转换证券将稀释我们所有的股东。债务的产生将导致固定支付义务的增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们也可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，而不是在其他情况下是可取的，并且我们可能被要求放弃对我们的一些技术或候选产品的权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不能及时获得资金，我们可能会被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或任何候选产品的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

我们已经产生了债务，我们可能会产生额外的债务，这可能会对我们的财务状况产生不利影响。

于2022年2月24日，吾等与作为贷款人(SVB)的硅谷银行订立贷款及担保协议(SVB贷款协议)，根据该协议，SVB已同意向吾等提供本金总额高达2,500万美元的定期贷款。我们的负债可能会对我们的股东产生重要后果。例如，它：

上述任何因素都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和现金流产生重大不利影响。SVB贷款协议还包含某些条款，包括对额外债务、进行某些处置、在某些情况下支付股息以及进行某些收购和投资等方面的限制。任何未能遵守SVB贷款协议的条款、契诺及条件，可能会限制我们动用额外定期贷款的能力，并可能导致该协议下的违约事件，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

产品开发相关风险

我们的业务依赖于我们的主要候选产品CAN-2409以及CAN-3110和我们推进到临床的任何其他候选产品的成功。我们所有的候选产品都需要进一步的开发，然后我们才能寻求监管部门的批准并将产品投入商业使用。

我们目前没有获准商业销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。我们预计，未来几年我们的大部分努力和支出将致力于我们的CAN-2409计划，该计划目前是我们的主要候选产品。作为我们最先进的CAN-2409计划的一部分，我们目前正在进行一项针对CAN-2409的SPA下的第三阶段临床试验，对象是新诊断的中高进展风险的局部性前列腺癌患者。我们于2021年9月完成了这项试验的登记，预计2024年将收到最终数据读数。我们还在进行CAN-2409与免疫检查点抑制剂联合应用于非小细胞肺癌患者的第二阶段临床试验。我们预计这项试验将在2022年第二季度公布初步临床数据。我们还在评估CAN-2409在高级别胶质瘤中的应用，并打算在2022年年中启动这一适应症的潜在注册3期试验。此外，我们正在进行研究人员启动的CAN-3110的第一阶段临床试验，CAN-3110是我们HSV平台上最先进的候选产品，是我们复发高级别胶质瘤的初步目标适应症，并于2021年11月报告了其他生物标志物结果。如果CAN-2409遇到安全或功效问题、开发延迟、监管问题或其他问题，我们的开发计划和业务将受到严重损害。我们不能保证CAN-2409、CAN-3110或我们开发的任何其他候选产品将获得监管部门的批准或成功

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商业化，即使我们获得了监管部门的批准。如果我们被要求停止开发CAN-2409或CAN-3110，或者如果CAN-2409或CAN-3110没有获得监管部门的批准或未能获得重大的市场认可，我们实现盈利的能力将推迟多年，如果有的话。

此外，即使我们获得监管部门对CAN-2409、CAN-3110或我们开发的任何其他候选产品的批准，我们仍将需要开发商业基础设施、增强我们的制造能力或发展与合作伙伴的关系以实现商业化，建立商业上可行的定价结构，并从包括政府医疗保健计划在内的第三方付款人那里获得保险和足够的补偿。如果我们或任何未来的合作伙伴不能成功地将CAN-2409、CAN-3110或我们开发的任何其他候选产品商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

我们的临床前研究和临床试验可能无法充分证明我们的任何候选产品的安全性和有效性，这将阻碍或推迟开发、监管批准和商业化。

在我们的候选产品，包括CAN-2409、CAN-3110或我们开发的任何其他候选产品的商业销售获得监管部门的批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验，证明我们用于每个目标适应症的候选产品的安全性和有效性。在临床前研究和临床试验过程中，失败随时可能发生，失败的风险很高，因此我们可能永远不会成功地开发出适销对路的产品。我们可能进行的任何临床前研究或临床试验可能不会证明获得监管部门批准将我们的任何候选产品推向市场所需的安全性和有效性。如果我们正在进行的或未来的临床前研究和临床试验的结果对于我们候选产品的安全性和有效性没有定论，如果我们没有达到具有统计和临床意义的临床终点，或者如果我们的候选产品存在相关的安全问题，我们可能会阻止或推迟获得此类候选产品的上市批准。在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床前研究和临床试验的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守以及临床试验参与者的退学率。虽然我们目前正处于CAN-2409的第三阶段临床试验，以及CAN-3110的临床开发的早期阶段，但很可能，就像许多肿瘤疗法一样, 它们的使用可能会产生副作用。我们的试验结果可能会显示副作用的严重程度和普遍性，这是不可接受的。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，我们的候选产品在临床试验中引起了与靶标毒性相关的不良副作用，如发烧、寒战、肌肉疼痛和其他类似流感的症状，这些症状在我们的试验中发生。在我们的试验中招募的患者经历了以下3级和4级相关的副作用。在我们的前列腺癌2期临床试验中，一名患者出现了3级泌尿生殖系统毒性，1名患者出现了短暂的3级ALT升高，但没有临床意义。在我们的高级别胶质瘤1b/2期临床试验中，患者经历了以下不良事件：1名患者出现4级偏瘫和3级言语障碍恶化；1名患者出现3级失眠；1名患者出现3级头痛；1名患者出现3级伤口并发症；1名患者出现4级运动神经病症状/体征；7名患者出现3级一过性淋巴细胞减少；3名患者出现3级AST/ALT改变。在我们的NSCLC第一阶段临床试验中，两名患者经历了3级脱水合并肾功能不全，2名患者出现了3级尿潴留，6名患者观察到了4级低淋巴细胞计数。在我们的胰腺癌一期临床试验中，2例患者出现3级腹痛加重，1例患者出现3级脱水伴肌酐升高，3例患者ALT/AST升高，3例患者胆红素升高，3例患者脂肪酶升高，2例患者淋巴细胞计数下降。如果观察到的目标毒性达到不可接受的水平，或者如果我们的候选产品具有意想不到的特性, 我们可能需要放弃它们的发展，或将发展限制在更狭隘的用途或亚群中，在这些用途或亚群中，从风险-收益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。此外，我们的候选产品可能会引起我们迄今尚未观察到的不良副作用。许多化合物最初在治疗癌症的早期测试中表现出了希望，但后来被发现会产生副作用，阻止这种化合物的进一步发展。除了我们正在进行的CAN-2409和CAN-3110的临床试验外，患者已经并可能继续在扩大准入或“同情使用”计划下接受CAN-2409和/或CAN-3110的治疗。如果在该计划中接受治疗的患者的体验与我们正在进行或计划中的公司赞助的CAN-2409和/或CAN-3110试验的结果不一致或不太有利，这可能会对人们对CAN-2409和/或CAN-3110、我们其他候选产品或我们业务的看法产生负面影响。此外，由于这些原因，fda或类似的外国监管机构可能要求我们获取并提交额外的临床数据。

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不一致或不利的结果，这可能会推迟CAN-2409和/或CAN-3110或我们的其他候选产品的临床开发或上市批准。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、顶线和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到监管审计和验证程序的约束，这可能会导致最终数据发生重大变化。

有时，我们可能会公布临床试验的中期、顶线或初步数据。我们可以决定在一定数量或百分比的患者入选后，或仅在全部随访期的一部分之后，但在试验完成之前，对数据进行中期分析。同样，我们可能会在最终试验结果完成之前报告主要和关键次要终端的顶线或初步结果。随着更多患者数据或分析的出现，我们临床试验的初步、顶线和中期数据可能会发生变化。我们临床试验的初步、顶线或中期数据不一定是最终结果的预测，可能会随着患者登记的继续、更多的患者数据可用以及我们发布最终临床试验报告而面临一个或多个临床结果可能发生重大变化的风险。这些数据还需遵守审计和核查程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待初步、中期和营收数据。与中期数据相比，最终数据的重大不利变化可能会严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。

如果我们报告的中期、背线或初步数据与更完整的结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们为我们的候选产品获得营销授权并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

我们候选产品的早期研究和试验结果可能不能预测未来的试验结果。

临床前研究和早期临床试验的成功并不能确保以后的临床试验也会成功。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。随着我们开始新的临床试验并继续我们正在进行的临床试验，可能会出现可能暂停或终止此类临床试验的问题。生物技术和制药行业的一些公司在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的临床前研究或临床试验中取得了积极的结果。除其他外，这些挫折是由临床试验进行期间的临床前发现和临床试验中的安全性或有效性观察造成的，包括以前未报告的不良事件。尽管在早期的研究和试验中有任何潜在的有希望的结果，但我们不能确定我们不会面临类似的挫折。此外，我们的临床前动物研究的结果，包括我们的肿瘤学小鼠研究和动物研究，可能不能预测人类临床试验的结果。例如，我们处于临床前开发阶段的肿瘤学候选产品可能在患者身上表现出与实验室动物研究不同的化学和生物特性，或者可能以不可预见或有害的方式与人类生物系统相互作用。

此外，一些过去的、正在进行的和计划的临床试验利用了一种“开放标签”研究设计，包括我们的非小细胞肺癌试验与免疫检查点抑制剂的结合。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，被选中进行早期临床研究的患者通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能已经改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。开放标签试验的结果可能不能预测我们的任何候选产品的未来临床试验结果，当在使用安慰剂或主动对照的受控环境中进行研究时，我们包括开放标签临床试验。

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我们的候选产品是基于一种治疗癌症的新方法，这使得很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本(如果有的话)。

我们将所有的研究和开发努力集中在我们的CAN-2409和CAN-3110候选产品上，我们未来的成功取决于这些治疗方法的成功开发。特别是，CAN-2409使用腺病毒来激活先天和获得性免疫系统。据我们所知，目前还没有FDA批准的使用腺病毒治疗癌症的产品。

我们预计，我们候选产品的新颖性将在获得监管部门批准方面带来进一步的挑战。到目前为止，全球范围内或FDA批准的病毒免疫疗法很少。虽然第一种病毒免疫疗法talimogene laherparepvec(Imlyic，Amgen)已获得FDA批准，但监管机构审查的候选病毒免疫疗法产品相对较少，如CAN-2409和CAN-3110。这可能会延长监管审查过程，增加我们的开发成本，并推迟或阻止我们候选产品的商业化。此外，任何获得批准的病毒免疫疗法都可能受到广泛的批准后监管要求，包括与制造、分销和推广有关的要求。我们可能需要投入大量时间和资源来遵守这些要求。

FDA还可能要求一个专家小组，称为咨询委员会，审议支持许可的安全性和有效性数据的充分性。咨询委员会的意见虽然没有约束力，但可能会对我们根据已完成的临床试验获得候选产品许可证的能力产生重大影响，因为FDA经常遵守咨询委员会的建议。因此，我们候选产品的监管审批途径可能是不确定的、复杂的、昂贵的和漫长的，可能无法获得批准。

此外，我们的候选产品是活的基因修饰病毒，FDA、EMA和其他类似的外国监管机构和其他公共卫生机构，如疾病控制和预防中心以及参与临床研究的医院，已经建立了额外的安全和传染规则和程序，这可能会为我们的载体的开发、制造或使用设置额外的障碍。这些障碍可能会导致临床试验的进行或获得监管部门对我们候选产品的进一步开发、制造或商业化的批准的延迟。我们还可能在将我们的流程转移给商业合作伙伴时遇到延迟，这可能会阻止我们完成临床试验或将我们的候选产品及时或有利可图地商业化(如果有的话)。

此外，在开发使用腺病毒的产品方面，历史上的临床试验经验有限。此外，我们的临床试验的设计和进行不同于以前在这一领域进行的临床试验的设计和进行。特别是，美国和包括欧洲在内的其他司法管辖区的监管机构还没有发布明确的指导意见，说明如何结合护理标准来衡量和证明新诊断的中高风险患者局限性前列腺癌的疗效。因此，我们的临床试验的设计或结果不能令人满意以支持上市批准的风险很大。例如，我们使用CAN-2409进行的3期临床试验的终点是无病生存(DFS)终点，最终结果预计在最后一位患者治疗24个月后得出，这一终点尚未在之前的试验中使用，尽管存在SPA，但监管机构可能不会接受其作为批准的基础。即使这种新型终端在美国被接受为批准的基础，我们也不能确定美国以外的监管机构是否会接受此类终端，或者不会要求我们进行额外的验证研究，以支持此类终端在这些司法管辖区获得批准的适宜性。

我们正在开发，未来也可能开发其他候选产品，与其他疗法相结合，这将使我们面临与任何前药或任何与我们的候选产品结合使用的制剂相关的额外风险。

我们的CAN-2409候选产品正在开发中，将与前药万乃洛韦联合使用，万乃洛韦是一种用于治疗生殖器疱疹的小分子药物。在未来，我们可能会开发其他候选产品，与目前批准的一种或多种其他疗法一起使用。即使我们开发的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法联合使用，我们仍将面临FDA或类似的外国监管机构可能撤销对与我们的候选产品联合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。联合疗法通常用于癌症的治疗，如果我们开发任何候选产品与其他药物或癌症以外的适应症联合使用，我们将面临类似的风险。这可能导致我们自己的产品被从市场上撤下，或者在商业上不那么成功。

如果FDA或类似的外国监管机构撤销对这些其他药物的批准，或者如果我们选择结合我们开发的任何候选产品进行评估的药物出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得批准。

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我们还可能结合FDA或类似的外国监管机构尚未批准上市的一种或多种其他癌症疗法来评估我们未来的候选产品。我们将不能将我们开发的任何候选产品与任何最终未获得营销批准的此类未经批准的癌症疗法结合在一起销售。此外，未经批准的疗法面临与我们目前正在开发和临床试验的候选产品相同的风险，包括可能出现严重的不良反应、临床试验延迟以及缺乏FDA批准。

免疫肿瘤学领域的负面发展，特别是溶瘤病毒免疫疗法，可能会损害公众对我们任何候选产品的看法，并对我们的业务产生负面影响。

基于腺病毒或OHSV的候选产品的商业成功在一定程度上将取决于公众对免疫肿瘤学的接受程度，特别是溶瘤病毒免疫疗法。我们可能开发的CAN-2409、CAN-3110或任何其他基于腺病毒或OHSV的候选产品的临床试验中的不良事件，或其他开发类似产品的临床试验和由此产生的宣传，以及未来免疫肿瘤学领域可能发生的任何其他负面发展，包括与竞争对手的疗法有关，都可能导致对我们可能开发的任何基于腺病毒或OHSV的候选产品的需求减少。这些事件也可能导致暂停、中断、临床暂停或修改我们的临床试验。如果公众的认知受到使用溶瘤免疫疗法不安全的说法的影响，无论是与我们的疗法或我们竞争对手的疗法有关，我们的候选产品可能不会被公众或医学界接受，潜在的临床试验对象可能会被劝阻参加我们的临床试验。此外，国家或州政府对公众负面看法的反应可能会导致新的立法或法规，可能会限制我们开发或商业化任何候选产品、获得或维持监管批准或以其他方式实现盈利的能力。更具限制性的法律制度、政府法规或负面舆论将对我们的业务、财务状况、前景和运营结果产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。因此，我们可能无法继续或可能延迟执行我们的发展计划。

我们的候选产品由修改过的病毒组成。与传染病和免疫肿瘤学领域的其他非基于病毒的产品相比，基于病毒的其他免疫疗法产品(如溶瘤病毒)临床试验的不利发展可能会对我们的技术造成不成比例的负面影响。生物制药行业未来的负面发展也可能导致政府更严格的监管，更严格的标签要求，以及在我们产品的测试或批准方面可能的监管延迟。任何更严格的审查都可能推迟或增加我们的候选产品获得市场批准的成本。

招募患者的困难可能会推迟或阻止我们候选产品的临床试验，并最终推迟或阻止监管部门的批准。

确定并使患者有资格参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的完成时间在一定程度上取决于我们招募患者参与测试我们候选产品的速度，如果我们在登记时遇到困难，我们可能会遇到临床试验的延迟。如果我们无法根据FDA或类似的外国监管机构的要求，或根据需要为给定的试验提供适当的统计数据，我们可能无法为我们的候选产品启动或继续临床试验，并无法找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验。特别是，由于我们专注于开发CAN-2409和CAN-3110的脑癌患者，我们登记合格患者的能力可能有限，或者由于合格患者人数较少，登记可能比我们预期的要慢。此外，我们招募患者的能力可能会因正在进行的新冠肺炎大流行而显著延迟，我们无法预测此类延迟的全部程度和范围。

除了我们计划的临床试验的潜在目标人群很少，特别是在脑癌方面，资格标准将进一步限制可用的试验参与者池，因为我们将要求患者具有特定的特征，如疾病进展的特定严重程度或阶段，才能将他们包括在试验中。此外，寻找符合条件的患者的过程可能被证明是昂贵的。我们也可能无法识别、招募和招募足够数量的患者来完成我们的临床试验，原因包括接受评估的候选产品的已知风险和好处、竞争疗法和临床试验的可用性和有效性、潜在患者的临床试验地点的邻近和可用性、患者肿瘤的基因测序信息的可用性以便我们能够识别具有目标基因突变的患者以及医生的患者转介做法。如果患者出于任何原因不愿参与我们的研究，招募患者、进行研究和获得监管部门对潜在产品的批准的时间可能会推迟。

患者的登记还取决于许多因素，包括：

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此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，而这一竞争将减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的临床试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手之一进行的临床试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。此外，由于我们的某些候选产品与更常用的癌症治疗方法不同，而且我们的某些候选产品以前从未在人体上进行过测试，潜在的患者和他们的医生可能倾向于使用传统疗法，如化疗，而不是让患者参加我们候选产品的任何未来临床试验。

如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或阻止。

即使我们当前或未来的候选产品获得了营销批准，我们当前或未来的候选产品也可能无法获得广泛的市场接受，这将限制我们从他们的销售中获得的收入。

如果FDA或其他适用的监管机构批准，我们当前或未来候选产品的商业成功将取决于医学界(包括医生、患者和医疗保健付款人)对我们当前或未来候选产品的认知和接受程度。市场是否接受我们当前或未来的候选产品，如果获得批准，将取决于许多因素，其中包括：

如果我们当前或未来的候选产品获得批准，但没有达到患者、医生和付款人足够接受的程度，我们可能无法从当前或未来的候选产品中产生足够的收入来实现或保持盈利。在给予报销批准之前，医疗保健付款人可能要求我们证明我们当前或未来的候选产品，除了治疗这些目标适应症外，还提供

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为患者带来增量健康益处。我们教育医疗界、患者组织和第三方付款人了解我们当前或未来候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化候选产品。

候选新产品的开发和商业化竞争激烈。在CAN-2409和CAN-3110方面，我们面临来自主要制药、专业制药和生物技术公司等的竞争，在我们未来可能寻求开发或商业化的任何候选产品方面，我们也将面临类似的竞争。我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场开发用于治疗癌症的免疫肿瘤学疗法。还有其他公司致力于开发治疗癌症的病毒免疫疗法，包括各种规模的大型制药和生物技术公司的部门。已经商业化和/或正在开发癌症免疫肿瘤学疗法的大型制药和生物技术公司包括阿斯利康、百时美施贵宝、Gilead Sciences、默克、诺华、辉瑞和罗氏/基因泰克。

我们的竞争对手开发的一些产品和疗法基于与我们的方法相同或相似的科学方法，包括对腺病毒和单纯疱疹病毒的病毒免疫疗法的使用。其他有竞争力的产品和疗法则基于完全不同的方法。我们知道，Oncorus、Replimune、Amgen、Immavir、Fergene和IconOVir等公司正在开发病毒免疫疗法，这些疗法可能对我们目标的适应症具有治疗作用。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

与我们相比，我们的许多竞争对手或未来可能竞争的公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准药物方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和为我们的临床试验招募受试者以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们或我们的合作者可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少的产品，或者更方便或更便宜的产品，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或外国监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，可能是它们的疗效、安全性、便利性和价格(如果需要)、生物相似或仿制药竞争的水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

与政府监管和我们的候选产品商业化相关的风险

FDA和类似的外国监管机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们不能获得或在获得所需的监管批准方面遇到延误，我们将无法像预期的那样将CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品商业化，我们的创收能力可能会受到实质性损害。

获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的酌情决定权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。这些法规要求可能要求我们修改我们的临床试验方案，包括遵守我们从FDA收到的任何适用的SPA方案；进行额外的临床前研究或临床试验，可能需要监管或独立机构审查委员会或IRB的批准；或以其他方式导致申请获得批准或拒绝的延迟。任何延迟获得或未能获得所需批准的情况都可能对我们从特定候选产品获得收入的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的业务、财务状况、运营业绩、股票价格和前景造成重大损害。

监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。监管批准所需的临床前研究和临床试验的数量和类型也因候选产品、疾病或情况而异

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候选产品旨在解决适用于任何特定候选产品的法规。批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，对从临床前研究或临床试验获得的数据可能存在不同的解释，其中任何一种解释都可能导致批准的延迟或限制或不批准申请的决定。CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品可能永远不会获得我们开始产品销售所需的适当监管批准。

如果我们在获得批准方面遇到延误，如果我们未能获得对CAN-2409、CAN-3110或任何未来候选产品的监管批准，或者如果候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明，则该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从该候选产品获得收入的能力可能会受到实质性损害。

CAN-2409、CAN-3110或未来的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，这些特性可能会推迟或阻止其监管批准，限制已批准标签的商业形象，或在上市批准后导致重大负面后果(如果有的话)。由CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品引起的严重不良事件或不良副作用可能会导致我们、IRBs和其他审查实体或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或类似外国监管机构推迟或拒绝监管批准。例如，如果在临床或临床前测试中发现不良副作用导致对新疗法的安全性提出担忧，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发，拒绝批准候选产品，或在就是否批准候选产品做出最终决定之前发出信函，要求提供更多数据或信息。FDA或类似的外国监管机构，或IRBs和其他审查实体，也可能要求或我们可能自愿制定在临床开发期间管理不良事件的策略，其中可能包括对我们的登记标准的限制、停止标准的使用、对研究设计的调整，或由数据监控委员会监控安全数据等策略。例如，参加我们正在进行的CAN-2409和CAN-3110临床试验的患者经历了轻到中度的不良事件，主要包括流感样症状和注射部位反应。为了应对这些不良事件，我们采取了预防措施，包括静脉输液, 止吐剂和退烧药。FDA或类似的外国监管机构对额外数据或信息的要求也可能导致对CAN-2409、CAN-3110和未来产品候选产品的批准大幅延误。

此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。在患者数量和暴露时间有限的情况下，只有当更多的患者接触到候选产品或患者接触更长的时间时，才可能发现候选产品的罕见和严重的副作用。

由CAN-2409、CAN-3110或任何未来候选产品引起的不良副作用也可能导致FDA或类似的外国监管机构拒绝对任何或所有目标适应症的监管批准，或在我们的产品标签中包含不利信息，例如对产品可能用于销售或分销的指定用途的限制、带有重大安全警告的标签(包括盒装警告、禁忌和预防措施)、没有成功商业化所必需或需要的声明的标签，或者可能导致对昂贵的上市后测试和监督的要求，或其他要求，包括提交风险评估和缓解策略或REMS，监控产品的安全性或有效性，进而阻止我们将CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品的销售商业化并产生收入。任何此类限制或限制都可能同样影响我们可能获得的CAN-2409和CAN-3110的任何补充营销批准。不良副作用可能会限制任何经批准的产品的潜在市场，或可能导致对制造工艺的限制，产品的销售和营销中断，或撤回产品批准。我们还可能被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任，或者受到罚款、禁令或施加民事或刑事处罚。

如果CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品与严重的不良事件或不良副作用相关，或者具有意想不到的特性，我们可能需要放弃开发或将该候选产品的开发限制在某些用途或子群中，在这些用途或子群中，从风险-收益的角度来看，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或更容易接受。与治疗相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、经营结果、股价和前景造成实质性损害。

FDA同意就我们的CAN-2409在中高风险患者中新诊断的局限性前列腺癌的第三阶段临床试验的研究设计进行特别协议评估，但不保证监管审查的任何特定结果，包括最终批准，也可能不会导致成功的审查或批准过程。

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我们已经获得FDA的同意，同意我们的3期临床试验的设计和规模，CAN-2409用于新诊断的中高风险患者的局限性前列腺癌，结合通过SPA的护理标准。FDA的SPA程序旨在通过允许FDA评估某些临床或动物研究的拟议设计和规模，包括旨在形成确定候选产品疗效的主要基础的临床试验，来促进FDA对药物和生物制品的审查和批准。根据临床试验赞助商的具体要求，FDA将对该方案进行评估，并回答赞助商关于方案设计以及科学和监管要求的问题。FDA的目标是在收到请求后45天内完成SPA审查。FDA最终评估试验方案设计的特定元素，如进入标准、剂量选择、终点和/或计划分析是否可接受，以支持监管机构就所研究适应症的有效性批准该产品。FDA和赞助商之间关于SPA的所有交流必须清楚地记录在SPA信函或赞助商和FDA之间的会议记录中。

尽管FDA可能会同意SPA，但SPA协议并不保证产品获得批准。即使FDA同意在SPA流程下审查的协议中提出的设计、执行和分析，FDA也可以在某些情况下撤销或更改其协议。特别是，如果出现在SPA协议签订时尚未认识到的公共卫生问题，出现其他有关产品安全或疗效的新的科学问题，赞助公司未能遵守商定的试验方案，或赞助商在SPA变更请求中提供的相关数据、假设或信息，或被发现为虚假或遗漏相关事实，则SPA协议对FDA不具约束力。虽然我们已经为我们的第三阶段临床试验获得了SPA协议，但我们随后对协议进行了微小的修改，还没有获得与修改后的协议相关的SPA修正案。

此外，即使在SPA协议最终敲定后，SPA协议也可能被修改，这种修改将被认为对FDA审查部门具有约束力，除非在上述情况下，如果FDA和赞助商书面同意修改该协议。一般说来，这样的修改是为了改进研究。FDA在解释SPA协议的条款以及作为SPA协议主题的任何研究的数据和结果时，保留了很大的自由度和自由裁量权。

此外，如果FDA撤销或改变其在SPA下的协议，或者对从临床试验收集的数据的解释与我们不同，FDA可能认为这些数据不足以支持监管部门批准CAN-2409用于前列腺癌的申请。

我们已经获得了CAN-2409的孤儿药物指定，用于与一种抗疱疹前药联合用于治疗恶性脑瘤；然而，我们可能无法保持该指定或为我们的其他候选产品获得孤儿药物指定，并且我们可能无法实现此类指定的好处，包括如果获得批准，我们候选产品的潜在市场排他性。

作为我们业务战略的一部分，我们寻求并获得了CAN-2409的孤儿药物名称，用于与抗疱疹前药联合治疗恶性脑瘤；然而，我们可能无法保持这一状态。我们还可能为CAN-2409和我们未来的某些候选产品寻求额外的孤儿药物指定，但我们可能无法成功获得此类指定。包括美国和其他主要市场在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将旨在治疗影响相对较小患者群体的疾病或疾病的药物和生物制品指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药物法案》，如果打算治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物。这种疾病或疾病通常被定义为每年在美国的患者人数少于20万人，或者在美国的患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的期望通过在美国的销售收回开发药物的成本。孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。

同样，在欧洲，欧盟委员会在收到EMA孤儿药物产品委员会对孤儿药物指定申请的意见后，批准了孤儿药物指定。指定孤儿药物的目的是为了促进药物的开发，这些药物旨在诊断、预防或治疗欧洲每10,000人中不超过5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，而且尚未授权对其进行令人满意的诊断、预防或治疗方法(或该产品将对受影响的人产生重大好处)。此外，被指定用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的药物，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧洲的销售不太可能足以证明开发该药物的必要投资是合理的。在欧洲，指定孤儿药物使缔约方有权获得一系列激励措施，如专门针对指定孤儿药物的方案援助和科学建议，并根据赞助商的地位可能降低费用。

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一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有这种指定的适应症的第一次上市批准，该产品有权获得一段市场排他期，这使得FDA或EMA不能批准构成相同药物的产品的另一营销申请，在该市场排他期内治疗相同的适应症，除非在有限的情况下。适用期限在美国为七年，在欧洲为十年。如果一种药物或生物不再符合指定孤儿药物的标准，或者如果该药物或生物足够有利可图，以至于市场排他性不再合理，则欧洲的排他性期限可缩短至六年。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可以撤销孤儿药物的排他性。

即使我们已经获得了CAN-2409的孤儿药物名称，与一种抗疱疹前药联合用于治疗恶性脑瘤，即使我们能够获得未来候选产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护相关候选产品免受竞争，因为不同的疗法可以被批准用于相同的疾病，相同的疗法可以被批准用于不同的疾病，但在标签外用于孤儿疾病。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种产品不是相同的产品，或者在临床上优于受保护的孤儿药物，因为它被证明更安全或更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后可能会批准另一种产品用于相同的疾病。此外，如果一种指定的孤儿药物被批准用于比其指定的孤儿适应症更广泛的用途，则该药物不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。虽然我们已经获得了CAN-2409的孤儿药物名称，用于与一种抗疱疹前药联合治疗恶性脑肿瘤，但我们可能无法保持这种名称；虽然我们可能会为任何未来的候选产品寻求适用适应症的孤儿药物名称。, 我们可能永远不会收到这样的称号。即使我们已经收到了CAN-2409的这样的称号，并且在未来可能会收到更多这样的称号，也不能保证我们会享受到这些称号的好处。此外，FDA可能会重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

FDA的快速通道认证，即使被授予了CAN-2409，或者如果收到了未来任何其他候选产品的认证，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果一种药物或生物制剂用于治疗严重或危及生命的疾病，而该产品显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则产品赞助商可以为特定的适应症申请FDA快速通道认证。我们已获得快速通道认证，将CAN-2409与放射疗法相结合用于治疗局限性原发性前列腺癌，以提高局部控制率，以及将CAN-2409与标准护理手术和放化疗相结合，以提高新诊断的高级别胶质瘤成人患者的存活率，以减少复发和提高无瘤存活率，并可能寻求为CAN-3110或我们未来的某些候选产品寻求快速通道认证。然而，不能保证FDA会将这一地位授予CAN-3110或我们建议的任何候选产品。根据FDA提供的政策和程序，Fast Track开发产品的赞助商提交的营销申请可能有资格获得优先审查，但Fast Track的指定并不保证任何此类资格或FDA的最终上市批准。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予快速通道认证，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得这种认证，也不能保证FDA会决定授予它。即使我们已经获得了CAN-2409的Fast Track认证，或者如果我们确实获得了CAN-3110或任何其他未来候选产品的Fast Track认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，而且获得Fast Track认证并不能保证FDA的最终批准。此外, 如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。此外，FDA可以随时撤销任何Fast Track的指定。

FDA指定的突破性疗法，即使被授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们可能会为我们未来的一些或所有候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法被定义为一种药物或生物制剂，旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物或生物制剂可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著改善的效果。被指定为突破性疗法的候选产品的赞助商有资格

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在制定有效的药物开发计划、涉及高级管理人员的组织承诺以及滚动审查和优先审查的资格方面获得更深入的FDA指导。被FDA指定为突破疗法的药物和生物制品也可能有资格获得其他快速批准计划，包括加速批准。

FDA有权将其指定为突破性疗法。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与开发和考虑批准的未获得突破指定的候选产品相比，收到候选产品的突破疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保最终获得FDA的批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破疗法的条件，FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件。因此，即使我们可能为CAN-2409、CAN-3110或我们未来用于治疗各种癌症的部分或全部候选产品寻求突破性治疗指定，也不能保证我们将获得突破性治疗指定。

FDA的加速批准，即使批准了我们当前或未来的某些候选产品，也可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们可能会使用FDA的加速审批程序寻求对我们当前或未来的某些候选产品的批准。如果一种产品治疗严重或危及生命的疾病，通常比现有的治疗方法提供有意义的优势，并对合理地可能预测临床益处的替代终点产生影响，则该产品可能有资格获得加速批准。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的产品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。这些验证性试验必须由赞助商进行尽职调查。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。即使我们确实获得了加速批准，我们也可能不会经历更快的开发或监管审查或批准过程，并且获得加速批准并不能保证最终获得FDA的完全批准。

即使我们的开发工作成功，我们也可能无法在美国或其他司法管辖区获得对CAN-2409、CAN-3110或任何未来候选产品的监管批准，这将阻止我们将CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品商业化。即使我们获得了对CAN-2409、CAN-3110和未来候选产品的监管批准，任何此类批准都可能受到限制，包括关于批准的适应症或患者群体的限制，这可能会削弱我们成功将CAN-2409、CAN-3110或任何未来候选产品商业化的能力。

在我们获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销、推广或销售CAN-2409、CAN-3110或任何未来的候选产品，而且我们可能永远也不会获得这样的监管批准。为了获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每种治疗适应症的支持信息，以确定候选产品对该适应症的安全性和有效性。要获得上市批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施和临床试验地点。如果我们没有得到FDA和类似的外国监管机构对任何CAN-2409、CAN-3110和未来候选产品的批准，我们将无法在美国或其他司法管辖区将此类候选产品商业化。如果在任何司法管辖区内，在获得批准和将CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品商业化方面出现重大延误，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景都将受到严重损害。即使CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品获得批准，他们也可能：

我们以前没有向FDA提交过生物制品许可证申请或BLA，或向可比的外国监管机构提交过类似的营销申请，针对CAN-2409、CAN-3110或任何候选产品，我们不能保证我们最终将成功地获得监管部门的批准，这些声明是成功营销所必需的或可取的。

产品候选制造或配方的更改可能会导致额外的成本或延迟。

随着候选产品从临床前研究到后期临床试验的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在努力优化过程和结果的过程中进行更改是很常见的。这些变化中的任何一个都可能导致

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CAN-2409、CAN-3110或任何未来的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用改装材料进行的其他未来临床试验的结果。第三方制造商和制造流程的改变也可能需要额外的测试，或通知FDA或类似的外国监管机构，或获得其批准。由于我们新工厂的临床规模制造业务的发展以及第三方制造商的商业规模制造，这些变化可能会进一步推迟。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行衔接的临床试验或研究，需要重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟批准CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

另外，为了应对新冠肺炎疫情，自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，美国食品和药物管理局一直在努力优先恢复常规监测、生物研究监测和审批前检查。自2021年4月以来，FDA进行了有限的检查，并使用风险管理方法进行远程互动评估，以满足用户的费用承诺和目标日期。目前的旅行限制和其他不确定因素继续影响国内和国外的监督行动，尚不清楚何时能恢复标准业务水平。FDA正在继续完成关键任务工作，确定其他更高级别的检查需求的优先顺序(例如，原因检查)，并使用基于风险的方法进行监督检查，以评估公共卫生。此外，截至2021年5月26日，美国食品和药物管理局指出，它正在继续确保根据其用户收费性能目标，及时审查新冠肺炎大流行期间的医疗产品申请，并进行关键任务的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。然而，FDA可能无法继续保持目前的速度，批准时间表可能会延长，包括需要进行批准前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于新冠肺炎大流行和相关旅行限制，FDA无法在审查期内完成此类必需的检查。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA没有确定远程交互评估是足够的，则该机构已表示，它一般打算根据情况发布, 一封完整的回复信或推迟对申请采取行动，直到检查完成。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于美国食品药品监督管理局无法完成对其申请的规定检查，多家公司宣布收到完整的回复函。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施，并可能遭遇监管活动的延误。如果政府长期停摆或发生其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。未来的停摆或其他中断也可能影响其他政府机构，如美国证券交易委员会，这也可能通过推迟对我们的公开备案文件的审查(如果有必要的话)以及我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。

即使CAN-2409、CAN-3110或任何未来的候选产品获得监管批准，我们也将受到持续义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，并限制我们制造和营销产品的方式。

我们可能获得上市批准的任何候选产品都将受到FDA和类似外国监管机构的广泛和持续的要求和审查，包括与该产品的制造过程、批准后的临床数据、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、记录、出口、进口、广告、营销和促销活动相关的要求。这些要求还包括提交安全和其他上市后信息，包括制造

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对于我们在批准后进行的任何临床试验，与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的要求、偏差和报告、注册和上市要求、支付年费、继续遵守当前良好的制造规范或cGMP、质量保证和相应的记录和文件维护以及良好的临床实践或GCP。

FDA和类似的外国监管机构将继续密切监测任何产品的安全状况，即使在批准后也是如此。如果FDA或类似的外国监管机构在批准任何CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品后意识到新的安全信息，他们可能会撤回批准，发布公共安全警报，要求更改标签或建立REMS或类似战略，对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督施加持续要求。任何此类限制都可能限制该产品的销售。

我们和我们的任何供应商或合作伙伴，包括我们的CMO，可能会受到FDA的定期突击检查，以监控和确保遵守cGMP和其他FDA法规要求。制造商和制造商的工厂必须符合FDA和类似的外国监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规和适用的产品跟踪和追踪要求。申请持有人必须进一步通知FDA，并根据变更的性质，获得FDA对产品和制造变更的预先批准。

此外，后来发现以前未知的不良事件，或产品不如之前想象的有效，或任何产品、制造商或制造工艺存在其他问题，或在批准前后未能遵守监管要求，可能会产生各种负面结果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对任何特定产品的接受程度，或者可能大幅增加将该产品商业化的成本和费用，这反过来可能会推迟或阻止我们从其营销和销售中获得大量收入。这些事件中的任何一项都可能进一步对我们的运营和业务产生其他重大和不利影响，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生不利影响。

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此外，FDA的政策或类似的外国监管机构的政策可能会改变，并可能对我们获得上市批准的任何候选产品施加广泛和持续的监管要求和义务。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，并受到监管执法行动的影响，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

FDA或类似的外国监管机构的监管批准仅限于那些已批准的特定适应症和条件，如果我们被确定为促进将我们的产品用于未经批准的或“标签外”用途，或以与批准的标签不一致的方式使用，导致我们的声誉和业务受到损害，我们可能会受到巨额罚款、刑事处罚、禁令或其他执法行动。

我们必须遵守任何获得上市批准的候选产品的广告和促销要求。与治疗学有关的宣传信息受到各种法律和法规的限制，并受到FDA、司法部、HHS监察长办公室、州总检察长、国会议员和公众的持续审查。当FDA或类似的外国监管机构发布对候选产品的监管批准时，监管批准仅限于产品被批准用于的特定用途和适应症。如果我们不能获得FDA对CAN-2409、CAN-3110和未来候选产品的预期用途或适应症的批准，我们可能不会将它们用于这些适应症和用途，即所谓的标签外用途，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景将受到实质性损害。我们还必须充分证明我们对任何产品提出的任何声明，包括将这些产品与其他公司的产品进行比较的声明，并必须遵守FDA关于促销和广告内容的严格要求。

医生可以选择为产品标签中没有描述的用途以及不同于在临床试验中测试并经监管机构批准的用途开出产品处方。美国的监管机构一般不会限制或规范医生在行医过程中选择治疗的行为。然而，监管机构确实限制了生物制药公司关于标签外使用的沟通。

如果我们被发现非法推广任何CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品，我们可能会面临重大责任和政府罚款。FDA和其他机构积极执行有关产品推广的法律法规，特别是那些禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广产品的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。在美国，根据联邦和州法规，在获得批准后，从事任何产品的不允许促销活动，用于标签外用途，也可能使我们面临虚假声明和其他诉讼。这些法律包括欺诈、滥用和消费者保护法，这可能导致民事、刑事处罚和罚款，与政府当局达成的协议实质上限制了我们推广或分销治疗产品和开展业务的方式。这些限制可能包括公司诚信协议、暂停或被排除在联邦和州医疗保健计划的参与之外，以及暂停和禁止政府合同以及拒绝根据现有政府合同下达的命令。这些《虚假索赔法》针对药品和生物制品制造商的诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了与某些销售做法和促进标签外使用有关的几项重大民事和刑事和解。此外, 虚假索赔法案的诉讼可能会让制造商面临私人付款人基于欺诈性营销做法的后续索赔。诉讼的增加增加了生物制药公司不得不为虚假索赔诉讼辩护、支付和解罚款或恢复原状以及刑事和民事处罚、同意遵守繁重的报告和合规义务，并被排除在联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦和州医疗保健计划之外的风险。如果我们不依法推广我们批准的产品(如果有的话)，我们可能会受到此类诉讼，如果我们不能成功地对抗此类诉讼，这些诉讼可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生实质性的不利影响。

在美国，生物制药产品的推广受到FDA的额外要求和对促销声明的限制。如果在CAN-2409、CAN-3110或任何未来的候选产品获得上市批准后，FDA确定我们的促销活动违反了与产品促销有关的法规和政策，它可以要求我们修改我们的促销材料或使我们受到监管或其他执法行动，包括发出警告信或无标题信函、暂停或从市场上撤回经批准的产品、请求召回、支付民事罚款、返还资金、实施经营限制、禁令或刑事起诉，以及其他执法行动。同样，外国司法管辖区的行业守则可能禁止公司从事某些促销活动，而不同司法管辖区的监管机构

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各国可能会对违反此类法规的行为进行民事处罚。如果我们成为监管和执法行动的对象，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景将受到实质性损害。

我们可能无法在我们预期的时间内提交IND或IND修正案以开始额外的临床试验，即使我们能够，FDA或类似的外国监管机构也可能不允许我们继续进行。

FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们单独提交IND，以便我们计划对目前的主要候选产品CAN-2409和CAN-3110进行额外的临床试验。我们可能无法在我们预期的时间内提交当前候选产品和任何未来候选产品所需的任何其他IND。例如，我们可能会在支持IND的研究中遇到制造延迟或其他延迟，包括由于新冠肺炎大流行对我们所依赖的供应商、研究地点或第三方承包商和供应商的影响。如果我们无法访问非活动或撤回的IND的早期数据，我们也可能会遇到延迟。此外，我们不能确定提交IND将导致FDA或类似的外国监管机构允许开始进一步的临床试验，或者一旦开始，不会出现暂停或终止临床试验的问题。此外，即使这些监管机构同意IND中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构未来不会改变他们的要求。这些考虑也适用于我们可能提交的新的临床试验，作为现有IND的修正案或新的IND。如果未能在预期时间内提交IND以获得监管部门对我们试验的批准，可能会阻止我们及时完成临床试验或将我们的产品商业化。与我们的议定书和修正案的审查和授权有关的类似风险也与可比的外国监管机构有关。

如果获得批准，我们作为生物制品监管的研究产品可能面临通过简化监管途径获得批准的生物仿制药的竞争。

ACA包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的BLA，该竞争产品包含赞助商自己的临床前数据和充分且受控良好的临床试验数据，以证明另一家公司的产品的安全性、纯度和有效性，则另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。

我们认为，我们的任何根据BLA被批准为生物制品的候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动，这种独家专利可能会缩短或无法获得，这一指定可能会缩短或无法获得，或者FDA不会将我们的研究药物视为竞争产品的参考产品，从而可能比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。此外，一旦获得许可，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物产品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

如果竞争对手能够获得参照我们产品的生物仿制药的营销批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和后果。

我们候选产品的潜在市场规模很难估计，如果我们的任何假设不准确，我们候选产品的实际市场可能比我们估计的要小。

我们目前和未来的目标患者群体是基于我们对我们候选产品可能解决的某些类型适应症的发病率或流行率的信念和估计，这些估计来自各种来源，包括科学文献和临床调查。我们的预测可能被证明是错误的，潜在患者的数量可能会低于预期。我们候选产品的全部潜在市场机会最终将取决于许多因素，包括最终标签中包括的诊断和治疗标准(如果被批准在特定适应症中销售)、医学界的接受度、患者准入、竞争疗法的成功以及产品定价和报销。此外，病毒免疫疗法的市场机会很难估计，因为它是一个新兴领域，几乎没有全球或FDA批准的疗法，这些疗法都还没有得到广泛的市场接受。即使我们为我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群可能很少，如果没有获得监管部门对更多适应症的批准，我们可能永远不会实现盈利。

医疗改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

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美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟我们当前或未来的候选产品或任何未来候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售获得营销批准的产品的能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大获得医疗保健的机会。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。联邦和州一级已经有并可能继续有立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并遏制或降低医疗保健成本。见题为“商业--健康改革”的章节。我们无法预测未来可能采取的举措。

政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本，可能会对以下方面产生不利影响：

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品和生物产品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们的候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。在美国，关于特殊药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。

我们预计，已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

如果在未来，我们无法建立销售和营销以及患者支持能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销我们当前或未来的候选产品，那么如果我们当前或未来的候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化，我们可能无法产生任何收入。

我们目前没有销售或营销基础设施，在销售、营销、患者支持或产品分销方面经验有限。为了使我们保留销售和营销职责的任何已获批准的候选产品取得商业成功，我们必须建立我们的销售、营销、患者支持、管理和其他非技术能力，或与第三方安排执行这些服务。未来，如果我们当前或未来的候选产品获得批准，我们可能会选择构建集中的销售和营销基础设施，以销售当前或未来的候选产品，或与我们的合作者一起参与销售活动。

建立我们自己的销售和营销以及患者支持能力以及与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何药物的推出。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们将当前或未来的候选产品商业化的因素包括：

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如果我们与第三方达成销售、营销、患者支持和分销服务的安排，我们的药品收入或这些药品收入给我们带来的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何当前或未来的候选产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们当前或未来候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们当前或未来的候选产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们当前或未来的候选产品商业化。此外，我们的业务、经营业绩、财务状况和前景都将受到重大不利影响。

如果我们获得监管部门批准的任何候选产品不能获得医生、患者、医疗保健支付者和医疗界的广泛市场接受，我们从其销售中产生的收入将是有限的。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的市场认可。商业成功还将在很大程度上取决于第三方付款人(包括私人保险提供商和政府付款人)对我们的产品候选产品的承保和报销。市场对任何经批准的产品的接受程度将取决于多个因素，包括：

我们成功推出并确保市场接受我们的后期候选管道CAN-2409(如果获得批准)的能力可能会受到不断演变的新冠肺炎大流行的影响，尽管我们目前无法预测或量化任何此类潜在影响。如果新冠肺炎的传播和各国政府采取的社会疏远措施继续下去，我们可能进行的任何商业推出都可能会受到各种因素的阻碍，包括在招聘支持商业化所需员工方面的挑战；由于对医疗保健体系和整体经济的影响而导致的需求延迟；联邦医疗保险和第三方付款人在保险范围内的决定延迟；我们与医生、医院、付款人和其他客户的个人互动受到限制；我们的商业供应链中断或延迟；以及未参保或参保不足的患者数量增加。

如果任何候选产品获得批准，但没有达到医生、医院、医疗保健付款人和患者足够的接受度，我们可能无法从这些产品中产生足够的收入，我们可能无法盈利，这将对我们的业务产生重大不利影响。

如果我们不能开发更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制。

我们预计最初将开发我们的主要候选产品CAN-2409和CAN-3110。然而，我们战略的一个关键部分是追求更多候选产品的临床开发。额外候选产品的开发、营销批准和商业化将需要大量额外资金，超出首次公开募股的净收益，并将受到医疗产品开发固有的失败风险的影响。我们不能向您保证，我们将能够在开发过程中成功推进这些额外的候选产品中的任何一个。

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即使我们获得了FDA或类似的外国监管机构的批准，可以销售更多用于治疗实体肿瘤的候选产品，我们也不能向您保证任何此类候选产品将成功商业化，被市场广泛接受，或比其他商业上可用的替代产品更有效。如果我们不能成功地开发和商业化更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景可能会受到实质性的损害。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府医疗计划之外、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少。

尽管我们目前市场上没有任何药物，但如果我们开始将当前或未来的候选产品商业化，我们将受到额外的医疗保健法律和法规要求以及联邦政府以及我们开展业务的州和外国政府的执行。医疗保健提供者、医生和第三方付款人在我们获得市场批准的任何当前或未来候选产品的推荐和处方中扮演主要角色。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的当前或未来候选产品的业务或财务安排和关系。请参阅“商业-其他医疗法律和合规要求”一节。

由于这些法律的广泛性，以及法定例外情况和可用避风港的狭窄，我们的一些商业活动可能会受到挑战，可能不符合其中一项或多项此类法律、法规和指导。执法部门越来越注重执行欺诈和滥用法律，我们的一些做法可能会受到这些法律的挑战。确保我们未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的业务，包括预期由我们的销售团队进行的活动，被发现违反了这些法律中的任何一项或任何其他适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、削减或重组我们的业务，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，则我们可能面临额外的报告义务和监督，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。

如果我们从我们赞助的临床试验中获得可识别的患者健康信息，我们可能面临潜在的责任。

大多数医疗保健提供者，包括我们可以从其获得患者健康信息的某些研究机构，都受到HIPAA颁布的、经HITECH修订的隐私和安全法规的约束。我们目前没有被归类为HIPAA的承保实体或业务伙伴，因此不直接受到HIPAA的要求或处罚。然而，任何人都可以根据HIPAA的刑事条款直接或根据协助和教唆或共谋原则被起诉。因此，根据事实和情况，如果我们在知情的情况下从HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构收到个人可识别的健康信息，而该医疗保健提供者或研究机构未满足HIPAA关于披露个人可识别的健康信息的要求，则我们可能面临重大刑事处罚。此外，在未来，我们可能会保留在整个临床试验过程中、在我们的研究合作过程中以及直接从个人(或他们的医疗保健提供者)那里获得的敏感个人身份信息，包括健康信息，如果我们选择实施此类计划，这些个人(或他们的医疗保健提供者)可能会登记患者援助计划。因此，我们可能会受到州法律的约束，要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和州监管机构，这是比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。

欧盟一般数据保护条例(GDPR)还授予数据主体和消费者协会向监管机构提出投诉、寻求司法补救和获得因违反GDPR而造成的损害赔偿的私人诉讼权利。此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制。GDPR可能会增加我们在处理受GDPR约束的个人数据方面的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，包括个别国家实施的机制。遵守GDPR是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。此外，英国退出欧盟的决定，即英国退欧，给美国的数据保护监管带来了不确定性

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王国。特别是，目前还不清楚，既然英国已经脱离欧盟，进出英国的数据传输将如何受到监管。

此外，加州最近颁布并提出了加州消费者隐私法案(CCPA)的配套法规，该法案于2020年1月1日生效。CCPA为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转移的方法。截至2020年3月28日，加利福尼亚州总检察长已经提出了各种版本的配套法规草案，但尚未最终敲定。尽管推迟了法规的通过，加利福尼亚州总检察长于2020年7月1日开始对违规者采取执法行动。虽然目前受HIPAA和临床试验法规约束的受保护健康信息有例外情况，但CCPA可能会影响我们的业务活动。2020年8月14日，实施条例定稿，自当日起施行。虽然HIPAA管辖的临床试验数据和信息目前不受当前版本的CCPA的约束，但其他个人信息可能适用，对CCPA的可能更改可能会扩大其范围。我们继续监测CCPA可能对我们的业务活动产生的影响。

此外，某些健康隐私法、数据泄露通知法、消费者保护法和基因测试法可能直接适用于我们和/或我们合作者的运营，并可能对我们收集、使用和传播个人健康信息施加限制。我们或我们的合作者可能获得健康信息的患者，以及可能与我们共享此信息的提供者，可能拥有限制我们使用和披露信息的能力的法定或合同权利。我们可能需要花费大量资本和其他资源，以确保持续遵守适用的隐私和数据安全法律。声称我们侵犯了个人隐私权或违反了我们的合同义务，即使我们被发现没有责任，辩护也可能是昂贵和耗时的，并可能导致负面宣传，可能会损害我们的业务。

如果我们或第三方合同研究组织或CRO或其他承包商或顾问未能遵守适用的联邦、州/省或地方法规要求，我们可能会受到一系列法规行动的影响，这些法规行动可能会影响我们或我们的承包商开发和商业化我们的候选疗法的能力，可能会损害或阻止我们能够商业化的任何受影响疗法的销售，或者可能会大幅增加我们疗法的开发、商业化和营销的成本和支出。任何威胁或实际的政府执法行动也可能产生负面宣传，并要求我们投入大量资源，否则这些资源可以用于我们业务的其他方面。越来越多地使用社交媒体可能会导致责任、数据安全遭到破坏或声誉受损。

此外，除其他外，我们还须遵守上述每项医保法的其他州和外国对等法律，其中一些法律的范围可能更广，可能适用于无论付款人如何。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

与员工事务、管理增长和一般业务运营相关的风险

持续的新冠肺炎疫情可能会影响我们完成正在进行的临床试验以及启动和完成其他临床前研究、计划中的临床试验或未来临床试验的能力，扰乱监管活动，扰乱我们的制造和供应链，或对我们的业务和运营产生其他不利影响。此外，这场大流行对金融市场造成了重大破坏，并可能对世界各地的经济造成不利影响，这两种情况都可能对我们的业务、运营和筹集资金的能力造成不利影响。

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正在进行的新冠肺炎疫情已导致许多政府采取措施，通过隔离、旅行限制、加强边境审查等措施来减缓新冠肺炎的传播。持续的新冠肺炎疫情和政府采取的应对措施也直接或间接地对商业和商业产生了重大影响，因为出现了劳动力短缺；供应链中断；设施和生产暂停；对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增，而对旅行等其他商品和服务的需求下降。新冠肺炎疫情的未来发展及其对我们业务和运营的影响是不确定的。

新冠肺炎对我们的业务或我们所依赖的第三方的影响程度将取决于许多因素，这些因素具有高度不确定性，无法充满信心地预测，包括疫情的持续时间、新冠肺炎未来的任何变体、额外或修改的政府行动、将出现的有关新冠肺炎严重程度和影响的新信息，以及控制新冠肺炎流行病或应对其短期和长期影响的行动。此外，我们临床试验、临床前研究和生产活动的进行取决于临床试验地点、CRO、合同开发和制造组织或CDMO、研究人员和调查员、监管机构人员和物流提供商的可用性，所有这些都可能受到持续的新冠肺炎疫情的不利影响。

持续的新冠肺炎疫情对我们的临床试验招募或留住患者、我们的供应商为我们的候选产品提供材料的能力或监管审查过程产生的任何负面影响都可能导致产品开发活动的延误，这可能会对我们获得候选产品的营销批准并将其商业化的能力产生实质性的不利影响，增加我们的运营费用，影响我们筹集额外资本的能力，并对我们的财务业绩产生实质性的不利影响。

我们不能保证持续的新冠肺炎疫情的一些因素不会进一步推迟或以其他方式对我们的临床开发、研究、制造和业务运营活动以及我们的业务产生不利影响。

我们和我们所聘用的第三方制造商、CRO和学术合作者过去曾面临并在未来可能面临影响我们启动和完成临床前研究或临床试验的能力的中断，包括采购对我们的研发活动至关重要的项目的中断，例如，制造我们候选产品所用的原材料、我们临床前研究和临床试验的实验室用品、或用于临床前试验的动物，在每个情况下，由于应对新冠肺炎大流行的持续努力，可能会出现短缺。例如，在正在进行的新冠肺炎期间，全球供应链中断，特别是用于生物制药生产的原材料和供应。新冠肺炎的三种疫苗已经获得美国食品和药物管理局的紧急使用授权，未来可能会有更多疫苗获得授权或批准。由此产生的对疫苗的需求以及根据1950年《国防生产法案》或类似的外国立法征用的制造设施和材料的可能性，可能会使我们的临床试验所需的产品更难获得材料或制造槽，这可能会导致这些试验的延迟。此外，对正在发生的新冠肺炎疫情的应对可能会重新分配监管和知识产权事务方面的资源，从而对我们争取上市审批和保护我们知识产权的能力产生不利影响。此外，由于旨在限制面对面互动的措施，我们可能会面临监管会议和潜在批准的障碍。

为了应对正在发生的新冠肺炎疫情，并根据州和地方政府当局的指示，我们一直在密切关注正在发生的新冠肺炎疫情及其对我们业务的影响，并已采取重要措施来帮助确保我们员工及其家人的安全，减少新冠肺炎的传播。我们为我们的员工制定了灵活的工作政策，根据这一政策，我们鼓励所有员工在他们认为合适的时候在办公室或家里工作。那些执行或支持关键业务操作的员工，如我们的实验室成员和设施工作人员，每天都在我们的设施现场工作。对于来我们工厂工作的员工，我们实施了严格的安全措施，以遵守针对新冠肺炎疫情而制定的适用的联邦、州和地方指南。我们在保持业务连续性的同时采取了这些预防措施，以便我们能够继续推进我们的计划。如果政府当局施加新的限制，我们从事研究和开发活动的员工可能无法进入我们的实验室空间，我们的核心研究活动可能会受到严重限制或减少，可能会持续很长一段时间。.

新冠肺炎疫情继续快速演变，其最终范围、持续时间和影响尚不清楚。持续的新冠肺炎大流行对我们的业务、临床前研究和临床试验造成的干扰的影响程度将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测，例如疾病的最终地理传播、新冠肺炎大流行的持续时间、旅行限制和遏制新冠肺炎大流行的行动，例如在美国和其他国家的社会隔离和隔离或封锁、企业关闭或业务中断，以及美国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。

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新冠肺炎疫情已经对金融市场造成了重大干扰，并可能继续造成此类干扰，这可能会对我们通过公开募股或私募筹集更多资金的能力产生不利影响，也可能影响我们股票价格和交易的波动性。此外，这场大流行可能会对世界各地的经济造成重大影响，这可能会对我们的业务和运营造成不利影响。我们无法确定持续的新冠肺炎疫情将对我们的业务产生什么整体影响，它有可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们的高管以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研发、临床、财务、运营和其他业务专业知识。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。招聘和留住合格的科学、临床、制造、会计、法律以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。

失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得营销批准和产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。作为一家上市公司，我们的成功还取决于实施和维护内部控制以及我们财务报告的准确性和及时性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

我们预计将扩大我们的开发、制造和监管能力，并可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们可能在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

随着我们寻求通过临床试验和商业化来推进我们的候选产品，我们将需要扩大我们的开发、监管、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同来提供这些能力。我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在药物开发、临床、监管事务以及如果任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

社交媒体平台的使用越来越多，带来了新的风险和挑战。

社交媒体越来越多地被用来交流我们的临床开发计划和我们的疗法正在开发用于治疗的疾病，我们打算在我们的产品候选获得批准后，在我们的商业化努力中利用适当的社交媒体。生物技术和生物制药行业的社交媒体实践在继续发展，与这种使用有关的法规和监管指南也在不断发展，但并不总是明确的。这一变化带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险，导致可能对我们采取监管行动，以及可能与标签外营销或其他被禁止活动相关的诉讼，以及FDA、美国证券交易委员会和其他监管机构的更严格审查。例如，患者可以使用社交媒体渠道来评论他们在正在进行的盲目临床试验中的经历，或者报告所谓的不良事件。如果发生此类披露，可能会对试用登记产生不利影响，我们可能无法监控和遵守适用的不良事件报告义务，或者我们可能无法在社交媒体产生的政治和市场压力下捍卫我们的业务或公众的合法利益，这是因为我们对我们的候选产品的言论受到限制。在任何社交网站上，也存在不适当地披露敏感信息或负面或不准确的帖子或评论的风险。此外，我们可能会在社交媒体上遇到关于我们的公司、管理层、候选产品或产品的攻击。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会承担责任、面临监管行动或对我们的业务造成其他损害。

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我们的内部计算机系统，或我们未来可能使用的第三方CRO的系统，或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们候选产品的开发计划受到实质性破坏。

尽管我们实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们未来可能使用的CRO的系统，但信息技术供应商和其他承包商和顾问很容易受到计算机病毒、网络攻击和其他未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的候选产品开发计划发生实质性中断。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的任何候选产品的进一步开发可能会被推迟。

我们的行动或我们所依赖的第三方的行动可能会受到自然灾害、大流行、战争或其他灾难性事件的影响。

我们依赖我们的员工和顾问、CDMO和CRO，以及监管机构和其他方面，来继续我们的业务运营。虽然我们维持灾难恢复计划，但它们可能无法充分保护我们。尽管我们对自然灾害或其他灾难性事件采取了任何预防措施，但这些事件，包括恐怖袭击、大流行、战争飓风、火灾、洪水和冰雪风暴，可能会对我们的研发、临床前研究、临床试验以及最终对我们产品的商业化造成重大干扰。自然灾害、战争爆发、敌对行动升级和恐怖主义行为或其他“天灾”等事件对基础设施造成的长期破坏，特别是涉及我们设有办事处、制造厂或临床试验地点的城市，可能会对我们的业务产生不利影响。例如，2022年2月下旬，俄罗斯军队对乌克兰发动了重大军事行动，该地区可能会发生持续的冲突和破坏。对乌克兰的影响，以及其他国家采取的行动，包括加拿大、联合王国、欧盟、美国和其他国家和组织对俄罗斯、乌克兰和白俄罗斯的官员、个人、地区和行业实施的新的和更严厉的制裁，以及每个国家对这种制裁、紧张局势的可能反应, 军事行动可能会对公司的运营产生不利影响。这些国家可能会对俄罗斯或其他地方的政府或其他个人或组织实施进一步的制裁或其他限制性行动。破坏性事件的影响可能以目前无法预见的方式影响全球经济以及金融和商品市场。虽然我们承保业务中断保险单，并在合同中通常有条款在某些情况下保护我们，但我们的保险范围可能无法应对或不足以补偿我们可能发生的所有损失。任何影响我们、我们的CDMO或CRO、监管机构或与我们接触的其他各方的自然灾害或灾难性事件都可能对我们的运营和财务业绩产生重大负面影响。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

首次公开招股完成后，我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能进行必要的关联方交易披露。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

我们和我们的独立注册会计师事务所在审计我们截至2021年和2020年12月31日的财务报表的同时，发现了我们对财务报告的内部控制存在重大弱点。如果我们无法弥补这些重大弱点，或者如果我们在未来发现更多的重大弱点，或者以其他方式未能维持有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或经营结果，这可能对我们的业务和我们普通股的市场价格产生不利影响。

在编制我们的综合财务报表时，我们和我们的独立注册会计师事务所发现了我们在财务报告内部控制方面的重大弱点。重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。

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发现的重大弱点与以下方面有关：

我们已经并将继续实施旨在改善财务报告内部控制的措施，以纠正导致重大弱点的控制缺陷，包括：

我们不能向您保证，我们迄今采取的措施以及我们未来可能采取的行动将足以补救导致我们财务报告内部控制重大弱点的控制缺陷，或它们将防止或避免未来潜在的重大弱点。此外，我们的管理层和独立注册会计师事务所都没有根据萨班斯-奥克斯利法案的规定对我们的财务报告内部控制进行评估，因为没有要求这样的评估。如果我们或我们的独立注册会计师事务所根据萨班斯-奥克斯利法案的规定对我们的财务报告内部控制进行评估，可能会发现更多重大弱点。如果我们不能成功弥补我们现有或未来财务报告内部控制的任何重大弱点，或在未来发现任何其他重大弱点，或以其他方式未能维持有效的内部控制系统，我们的财务报告的准确性和时机可能会受到不利影响，我们可能无法保持遵守证券法关于及时提交定期报告的要求，以及适用的证券交易所上市要求，投资者可能对我们的财务报告失去信心，我们的普通股的市场价格可能会因此下跌。

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据第404条进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是重大弱点，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或发现需要进一步关注或改进的其他领域。不良的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会损害我们的业务，并对我们的股票交易价格产生负面影响。

我们将被要求每季度披露内部控制和程序的变化，我们的管理层将被要求每年评估这些控制的有效性。然而，只要我们是JOBS法案下的EGC，我们的独立注册会计师事务所就不需要根据第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性。我们可能会成为一名EGC长达五年。我们对内部控制和程序的评估可能没有发现我们在财务报告方面的内部控制存在重大缺陷。除了上述重大缺陷外，我们对财务报告的内部控制中的其他重大缺陷可能没有被发现，可能会导致财务报表重述，并要求我们产生补救费用，这可能会对我们的股票交易价格产生负面影响。

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与法律和合规事务相关的风险

我们面临潜在的产品责任风险，如果针对我们的索赔成功，我们可能会招致重大责任，并不得不限制任何经批准的产品和/或我们的候选产品的商业化。

在临床试验中使用我们的候选产品，以及销售我们获得监管部门批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品相关的固有产品责任风险，包括与我们的研究人员的行为和疏忽有关的责任，如果我们以商业方式销售我们可能开发的任何候选产品，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何候选产品据称在临床测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。消费者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对这些索赔为自己辩护，我们将承担重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们相信我们已经为我们的业务运营提供了足够的保险。然而，我们的保险覆盖范围可能不会报销我们，或者可能不足以报销我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受因责任而造成的损失。我们打算扩大我们的保险覆盖范围，以包括商业产品的销售，如果我们获得FDA或类似的外国监管机构对我们正在开发的产品的批准，但我们可能无法为任何获准上市的产品获得商业上合理的产品责任保险，或者根本无法获得。未能以可接受的成本获得和保留足够的产品责任保险，可能会阻止或阻碍我们开发的产品的商业化。有时，在基于治疗学的集体诉讼中会做出大笔判决，这些诉讼产生了意想不到的副作用。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景造成实质性损害。

我们必须遵守美国《反海外腐败法》和其他反腐败法律，以及进出口管制法律、海关法、制裁法律和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生不利影响。

我们的业务受到反腐败法律的约束，包括《反海外腐败法》，以及适用于我们开展业务的国家/地区的其他反腐败法律。《反海外腐败法》和这些其他法律一般禁止我们和我们的员工和中介机构向政府官员或其他人行贿、受贿或向其他人支付其他被禁止的款项，以获得或保留业务或获得一些其他商业利益。我们还可能参与与第三方的合作和关系，如果第三方的行为不符合规定，我们可能会根据《反海外腐败法》或当地反腐败法承担责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或影响，我们的国际业务可能受到这些要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。

我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由美国政府管理的法规，包括适用的进出口管制法规，

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对国家和个人的经济制裁、反洗钱法、海关要求和货币兑换条例，统称为贸易管制法。

我们不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守适用的反腐败法律或贸易管制法律，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩、股票价格和前景产生不利影响。同样，对美国或其他当局可能违反这些反腐败法律或贸易管制法律的任何调查，也可能对我们的声誉、我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景产生不利影响。

如果我们不遵守联邦和州医保法，包括欺诈和滥用以及健康和其他信息隐私和安全法律，我们可能面临重大处罚，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景将受到实质性损害。

我们受到许多联邦和州医疗保健法律的约束，例如联邦反回扣法案、联邦民事和刑事虚假索赔法案、民事罚款法案、医疗补助药品返点法案和其他价格报告要求、1992年退伍军人医疗法案或VHCA HIPAA、FCPA、ACA和类似的州法律。即使我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收费，某些联邦和州医疗法律以及与欺诈和滥用、报销计划、政府采购和患者权利有关的法规现在和将来都适用于我们的业务。我们将受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国司法管辖区的医疗欺诈和滥用以及患者隐私监管。在欧盟，数据隐私法一般比美国的法律更严格，并包括收集欧盟人员的个人数据或将欧盟以外的个人数据转移到美国的具体要求，以确保欧盟的数据隐私标准将适用于此类数据。

如果我们或我们的运营，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排，其中一些人获得了作为所提供服务的补偿的股票期权或业务中的其他经济利益，被发现违反了任何联邦或州医疗保健法，或适用于我们的任何其他政府法律或法规，我们可能会受到惩罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害、罚款、归还、暂停和剥夺政府合同的资格、拒绝现有政府合同下的命令、排除参与美国联邦或州医疗保健计划、公司诚信协议以及削减或重组我们的业务。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生实质性的不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，则可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括但不限于被排除在参与政府医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生重大影响。

尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。此外，实现并持续遵守适用的联邦、州和外国隐私、数据保护、安全、报销和欺诈法律可能会被证明代价高昂。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。

税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

最近税法的变化可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。2017年12月22日，美国政府颁布了《减税和就业法案》(TCJA)，对修订后的1986年国税法进行了重大改革。除其他事项外，TCJA对公司税进行了重大改革，包括将公司税率从35%的最高边际税率降至21%的统一税率，将净利息支出的减税幅度限制在调整后应纳税所得额的30%(某些小企业除外)，将2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的NOL的扣除额限制为本年度应税收入的80%，并取消2017年12月31日之后的纳税年度产生的NOL结转(尽管任何此类NOL可以无限期结转)，对离岸收益实行一次性减税，无论这些收益是否汇回国内，取消美国对外国收入的税收(受某些重要例外情况的限制)，允许立即扣除某些新投资，而不是随着时间的推移扣除折旧费用，并修改或废除许多业务扣除和抵免。

作为国会应对新冠肺炎疫情的一部分，2020年3月18日颁布了家庭第一冠状病毒反应法，2020年3月27日颁布了冠状病毒援助、救济和经济安全法，2020年12月27日颁布了冠状病毒救助条款。两者都包含许多税收条款。特别是，《CARE法》追溯并暂时(从2021年1月1日之前的课税年度开始)暂停适用

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限制80%的收入使用NOL，这是作为TCJA的一部分颁布的。它还规定，在2017年12月31日之后至2021年1月1日之前的任何纳税年度产生的NOL通常有资格追溯到五年内。CARE法案还暂时(从2019年或2020年开始的纳税年度)放宽了净利息支出的减税限制，将限制从调整后应纳税所得额的30%提高到50%。

TCJA、FFCR法案、CARE法案和CAA下的监管指导正在并将继续提供，这些指导最终可能会增加或减少它们对我们业务和财务状况的影响。国会也有可能制定与新冠肺炎疫情相关的额外立法，其中一些可能会对我们产生影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上将符合TCJA、FFCR法案、CARES法案或CAA。我们敦促我们普通股的潜在投资者就最近颁布的任何税法或拟议的法律变化以及投资或持有我们普通股的潜在税收后果咨询他们的法律和税务顾问。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

根据修订后的1986年《国税法》第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”(一般定义为5%的股东在三年内其股权所有权的变化超过50%(按价值计算))，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后应纳税所得额的能力可能是有限的。由于我们最近的私募、IPO和过去三年发生的其他交易，我们可能经历了一次“所有权变更”。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化。截至2021年12月31日，我们有880万美元和4840万美元的美国联邦和州净运营亏损结转，这些亏损将开始到期e in 2027 and 2032, re具体地说。截至2020年12月31日，我们结转的美国联邦和州净运营亏损分别为880万美元和2760万美元，分别将于2027年和2032年到期，如果我们经历“所有权变更”，这一亏损可能会受到限制。根据TCJA降低公司税率可能会导致我们的净营业亏损结转和其他可供我们使用的递延税项资产的经济效益减少。根据TCJA，2017年12月31日之后产生的联邦净营业亏损将不会到期，但不允许结转。此外，根据TCJA，我们在任何应纳税年度获准扣除的2017年后净营业亏损金额不得超过该年度应纳税所得额的80%，在该年度，应纳税所得额的确定不考虑净营业亏损扣除本身。此外，截至2021年12月31日，我们有美国联邦净营业亏损结转$42.8100万美元，不会到期，但限于相当于年度应纳税所得额80%的年度扣除。

如果第三方付款人未能为我们的候选产品提供足够的承保范围、报销和付款率，或者如果健康维护组织或长期护理机构选择使用成本较低或被认为更具价值的疗法，我们的收入和盈利前景将受到限制。

在国内外市场，我们产品的销售将在一定程度上取决于承保范围和第三方付款人的报销。此类第三方付款人包括政府健康计划，如Medicare和Medicaid，管理型医疗保健提供者，私人健康保险公司和其他组织。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新的治疗产品，即使我们的产品在同一类别中是独一无二的。如果无法获得报销，或仅限于有限的级别，我们的候选产品可能在竞争中处于劣势，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或保持足够的市场份额，以实现我们或他们的投资的足够回报。或者，为了获得有利的补偿条款，我们可能需要在定价上做出妥协，并阻止我们实现相对于成本的足够利润率。见“业务--承保范围和补偿”一节。

与第三方付款人覆盖范围和新批准的治疗药物的报销有关的不确定性很大。新治疗产品的营销批准、定价和报销因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求批准一种治疗药物的销售价格，然后才能将其上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些国外市场，即使在获得初步批准后，处方药生物药品的定价仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟产品的商业发布，可能会推迟很长时间，这可能会对我们在该国家/地区销售该产品所产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。我们是否有能力将我们的候选产品商业化，部分取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和报销的程度。监管机构和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物并建立报销水平。医疗保健行业正在

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在美国和其他地方都非常关注成本控制。几家第三方付款人要求公司向他们提供价目表价格的预定折扣，正在使用首选药物清单来利用竞争类别的更大折扣，无视类别内的治疗差异化因素，正在挑战治疗收费，并正在根据业绩目标谈判价格优惠。

第三方支付者，无论是外国的还是国内的，或者政府的还是商业的，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。此外，在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。此外，我们认为，未来的保险和报销可能会在美国和国际市场受到更多限制。我们的产品或我们获得监管批准的候选产品的第三方保险和报销可能无法在美国或国际市场获得或得到足够的补偿，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生负面影响。

假设保险获得批准，由此产生的报销付款率可能不够高。如果付款人要求我们的候选产品支付最高金额，或施加限制使其难以获得报销，提供商可能会选择使用与我们的候选产品相比更便宜的疗法。此外，如果付款人要求高额共同偿付，受益人可能会寻求替代疗法。我们可能需要进行上市后研究，以证明任何产品的成本效益，使医院、其他目标客户及其第三方付款人满意。这样的研究可能需要我们投入大量的管理时间以及财政和其他资源。我们的产品最终可能不会被认为具有成本效益。可能无法获得足够的第三方保险和报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

此外，如果商业价格的涨幅超过消费者物价指数-Urban，联邦计划将以强制额外回扣和/或折扣的形式对治疗药物制造商进行处罚，这些回扣和/或折扣可能会影响我们提高商业价格的能力。一些州也已经通过或正在考虑立法，以防止价格大幅上涨。监管机构和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们销售候选产品的盈利能力。这些付款人可能不会认为我们的产品(如果有)具有成本效益，并且我们的客户可能无法获得保险和报销，或者可能不足以使我们的产品(如果有)在竞争的基础上进行营销。成本控制举措可能会导致我们降低、折扣或回扣我们或他们可能为产品制定的价格的一部分，这可能会导致产品收入低于预期。如果我们产品的实际价格(如果有的话)下降，或者如果政府和其他第三方付款人没有提供足够的保险或补偿，我们的收入和盈利前景将受到影响。

对于新批准的治疗药物，在获得保险和报销方面也可能会有延误，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准的产品的适应症更有限。这种拖延使得制造商越来越普遍地在有限的时间内免费向保险延迟或中断的患者提供新批准的药物，以确保患者能够获得药物。此外，有资格获得报销并不意味着在所有情况下都将支付任何治疗费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新疗法的临时报销水平也可能不足以支付我们的费用，可能只是暂时的。例如，根据产品的使用和使用的临床环境，报销率可能会有所不同。报销率也可以基于已经为低成本产品设定的报销水平，或者可以纳入其他服务的现有付款中。

此外，第三方付款人越来越需要新技术的益处和临床结果的更高水平的证据，与其他疗法进行基准比较，寻求基于性能的折扣，并对收取的价格提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都有覆盖范围，如果有的话，报销费率是否足够。如果我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里为我们获得营销批准的任何候选产品获得保险和足够的付款率，可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

我们受到新立法、监管建议和医疗保健支付者倡议的约束，这些可能会增加我们的合规成本，并对我们营销产品、获得合作伙伴和筹集资金的能力产生不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的产品的能力。我们预计，目前的法律以及其他可能是

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在未来采用，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们可能收到的任何经批准的产品的价格造成额外的下行压力。

特别是，2010年颁布了ACA，其中除其他外，使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争；解决了一种新的方法，即对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药物退税计划下的退税；增加了大多数制造商在医疗补助药物退税计划下欠下的最低医疗补助退税；将医疗补助药物退税计划扩大到使用在医疗补助管理的护理机构登记的个人的处方；使制造商对某些品牌的处方药征收新的年费和税；创建了一个新的Medicare Part D承保缺口折扣计划，制造商必须同意在承保缺口期间向符合条件的受益人提供50%(根据2018年两党预算法增加到70%，自2019年1月1日起生效)的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入Medicare Part D的条件；并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修正案。例如，ACA的各个部分目前正在美国最高法院接受法律和宪法挑战。此外，特朗普政府发布了各种行政命令，取消了成本分摊补贴和各种条款，这些条款将给各州带来财政负担，或者给个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担，国会提出了几项立法，旨在大幅修订或废除ACA。目前尚不清楚ACA是否会被推翻、废除、取代或进一步修改。我们无法预测ACA的进一步变化会对我们的业务产生什么影响，特别是考虑到新的总统政府。

自2010年ACA颁布以来，已经提出并通过了立法修改。这些变化包括，除其他外，每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总金额最高可减少2%，自2013年4月1日起生效，由于随后的立法修正案，除非国会采取额外行动，否则这些变化将一直有效到2030年。根据CARE法案以及随后的立法，由于新冠肺炎大流行，这些削减已于2020年5月1日至2021年3月31日暂停。拟议中的立法如果获得通过，将把这一暂停措施延长至大流行结束。此外，2012年的《美国纳税人救济法》除其他外，进一步减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年。特朗普政府的2021财年预算提案包括一项1350亿美元的补贴，用于支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低患者自付药品成本、以及增加患者获得成本较低的仿制药和生物相似药物的立法提案。2020年3月10日，特朗普政府向国会提交了药品定价的《原则》，呼吁立法，其中包括限制联邦医疗保险D部分受益人的自付药房费用，提供限制联邦医疗保险D部分受益人每月自付费用的选项，并限制药品价格上涨。此外，特朗普政府此前还发布了一份降低药品价格和降低自掏腰包药品成本的《蓝图》，其中包含了增加制造商竞争、提高某些联邦医疗保健计划的谈判力的额外建议, 激励制造商降低其产品的标价，并减少消费者支付的药品自付成本。卫生和公众服务部已经开始就其中一些措施征求反馈意见，同时，正在根据其现有权力立即实施其他措施。例如，2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法。然而，目前尚不清楚拜登政府是否会在2021年1月20日之后挑战、推翻、撤销或以其他方式修改这些行政和行政行动。此外，340B药品定价计划也发生了几次变化，该计划对药品制造商出售给某些医疗机构的药品的价格设定了上限。2018年12月27日，哥伦比亚特区地区法院宣布340B药品定价计划下的报销公式更改无效，CMS随后更改了2019财年和2018财年特定承保门诊药物(SCOD)的报销公式。法院裁定，这一变化不是部长酌情决定的“调整”，而是补偿计算的根本变化。然而，最近一次是在2020年7月31日，美国哥伦比亚特区巡回上诉法院推翻了地区法院的裁决，发现这些变化在部长的权力范围内。2020年9月14日，原告-被上诉人提交了重审EN Banc的请愿书(即在全体法院之前)，但于2020年10月16日被驳回。目前尚不清楚这些发展如何影响可能购买我们未来产品的承保医院，以及我们未来可能向我们批准的产品收取此类设施的费率(如果有的话)。

2020年7月24日和2020年9月13日，前总统特朗普宣布了几项与处方药定价有关的行政命令，寻求实施政府的几项提议。作为回应，FDA于2020年9月24日发布了最终规则，该规则于2020年11月30日生效，为

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各国制定并提交从加拿大进口药品的计划。此外，2020年11月20日，CMS发布了一项实施最惠国或最惠国模式的暂行最终规则，根据该模式，某些药物和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值类似的经济合作与发展组织国家的药品制造商收到的最低价格计算。《最惠国待遇示范条例》强制要求确定的B部分提供者参与，并将适用于美国所有州和地区，有效期为7年，自2021年1月1日起至2027年12月31日止。《暂行最后规则》尚未最后定稿，有待修订和质疑。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。尽管其中一些措施和其他拟议的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但国会已经表示，它将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他联邦和州医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，增加监管负担和运营成本，减少我们生物制药产品的净收入，减少我们开发努力的潜在回报，并对我们获得批准的任何产品的价格施加额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府医疗保健计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们将产品商业化并能够产生收入，我们可能会被阻止或大幅推迟实现盈利。

此外，还有其他一些旨在改变生物制药行业的立法和监管建议。例如，《药品质量和安全法》对生物制药产品制造商规定了与产品跟踪和追踪有关的义务。在这项立法的要求中，制造商被要求向产品所有权转移到的个人和实体提供有关产品的某些信息，将被要求在产品上贴上产品标识，并被要求保留有关产品的某些记录。制造商向随后的产品所有者传递信息也必须以电子方式进行。制造商还被要求核实购买制造商产品的人是否获得了适当的许可。此外，制造商有产品调查、检疫、处置和FDA、其他类似的外国监管机构以及贸易伙伴通知责任，涉及假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品，这些产品会导致对人类的严重不利健康后果，以及作为欺诈性交易对象的产品，或者以其他方式不适合分销，从而合理地可能导致严重的健康后果或死亡的产品。

遵守联邦跟踪和跟踪要求可能会增加我们的运营费用，并带来巨大的行政负担。作为这些和其他新提议的结果，我们可能决定改变我们目前的运营方式，提供额外的福利或改变我们的合同安排，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生重大不利影响。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、首席调查员、CRO或CMO可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、主要调查人员、合同制造组织或CRO的不当行为可能包括故意、鲁莽、疏忽或无意未能遵守FDA法规，遵守适用的欺诈和滥用法律，向FDA提供准确的信息，正确计算联邦计划所需的定价信息，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。这种不当行为还可能涉及对临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止此类不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，举报人有可能对我们提起虚假索赔法案诉讼，即使政府认为索赔没有价值并拒绝

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干预，这可能需要我们招致针对此类索赔的辩护费用。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

违反环境、健康和安全法律法规或根据环境、健康和安全法律法规承担责任可能会使我们面临罚款、处罚或其他成本，这些成本可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序、处理、使用、储存、处理和处置危险材料和废物以及清理受污染场地的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们将因违反与我们的运营或财产相关的环境要求或根据环境要求承担责任而招致巨额成本，包括罚款、处罚和其他制裁、调查和清理费用以及第三方索赔。虽然我们通常与第三方签订合同，处置我们运营中的危险材料和废物，但我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

与我们对第三方的依赖有关的风险

针对某些候选产品, 我们依赖于, 或将取决于, 关于开发和商业化合作者开发和进行临床试验, 获得监管部门的批准, 如果获得批准，, 营销和销售候选产品. 如果这样的合作者未能按预期执行, 我们未来从这些候选产品中获得收入的潜力将大大减少，我们的业务将受到损害.

对于某些候选产品，我们依赖或将依赖我们的开发和商业合作伙伴来开发、进行临床试验，如果获得批准，还将使候选产品商业化。我们已经与百时美施贵宝公司(BMS)和成人脑瘤联合会(ABTC)达成合作，在恶性胶质瘤患者中进行1b期临床试验。我们不能保证我们的合作者将在这些合作中取得成功，或者他们将为这些合作投入足够的资源。如果我们当前或未来的合作和商业化合作伙伴没有以我们期望的方式表现，或未能及时履行他们的责任，或者如果我们与他们的协议终止，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性受到损害，与他们和我们的候选产品和产品相关的临床开发、监管批准和商业化努力可能会被推迟或终止，我们可能需要自费承担候选产品的临床开发责任。此外，我们从这些协作和候选产品中创造收入的能力将取决于这些协作者以我们期望的方式执行或及时履行其责任的能力，而协作者的延迟或其他协作合同义务导致的延迟可能会导致我们披露数据的能力的延迟。

我们目前的合作以及我们参与的任何未来合作都面临许多风险，包括：

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此外，某些合作和商业化协议为我们的合作者提供了终止此类协议的权利，这些权利可能会或可能不会受到条件的限制，如果行使这些权利，将对我们的产品开发工作产生不利影响，并可能使我们难以吸引新的合作者。例如，我们与MGB的许可协议可能会被MGB终止，原因包括我们未能支付费用、我们未能按照协议维持适当的保险、如果我们申请破产，或者如果我们在指定的补救期限后仍因非财务原因违约以补救违约。如果终止任何合作或商业化协议，我们可能会被要求限制此类候选产品或产品的开发和商业化的规模和范围；我们可能需要寻求额外的资金来为进一步开发或寻找替代战略合作提供资金；我们从此类候选产品或产品的特许权使用费和里程碑付款中获得未来收入的潜力将大幅减少、延迟或取消；这可能会对我们的业务和未来增长前景产生不利影响。我们在合作终止后收回有形和无形资产以及推进候选产品或产品所需的知识产权的权利可能会受到合同的限制，并且我们可能无法在终止后推进计划。

由于上述原因，我们目前和未来的任何合作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致我们候选产品的开发或商业化。如果我们的合作伙伴参与业务合并，我们对产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、减少或终止。如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商业和金融界的声誉可能会受到不利影响。根据我们当前或任何未来的合作协议，任何未能成功开发我们的候选产品或将其商业化的情况都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。

如果与我们的开发和商业化合作伙伴或许可方发生冲突，他们可能会出于自身利益行事，这可能会与我们公司的利益背道而驰.

在未来，我们可能会与我们的开发和商业化合作者或许可方发生分歧。由于以下一个或多个原因，我们与第三方的协作和许可安排可能会发生冲突：

与我们的开发和商业化合作伙伴或许可方的冲突可能会对我们的业务、财务状况或运营结果和未来增长前景产生重大不利影响。

我们依靠第三方，包括独立的临床研究人员和CRO来进行和赞助我们的候选产品的一些临床试验。. 如果第三方未能履行其在候选产品的临床开发方面的义务，可能会延误或削弱我们为候选产品获得监管部门批准的能力。.

我们一直依赖并计划继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员、学术合作伙伴、医疗机构、监管事务顾问和第三方CRO，以进行我们的临床前研究和临床试验，在某些情况下包括赞助此类临床试验，并参与监管机构的工作。

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并监控和管理我们正在进行的临床前和临床项目的数据。虽然我们已经或将会达成协议，规范此类第三方的活动，但我们将只控制他们活动的某些方面，对他们的实际表现影响有限。

在某些情况下，这些第三方中的任何一方都可以终止与我们的雇佣关系。我们可能无法达成替代安排，或以商业上合理的条款这样做。此外，当一个新的合同研究机构开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延误，这可能会对我们满足预期临床开发时间表的能力产生负面影响，并损害我们的业务、财务状况和前景。

我们仍然有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是根据适用的方案以及法律、法规和科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的第三方承包商和CRO被要求遵守GCP要求，这些要求是FDA、EEA成员国的主管当局和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们未能对我们的任何学术合作伙伴或CRO进行足够的监督，或者如果我们或我们的任何学术合作伙伴或CRO未能成功履行其合同职责或义务，未能满足预期的截止日期，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程或监管要求而受到损害，或由于任何其他原因，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在对我们、我们的学术合作伙伴或我们的CRO或提供与我们的临床试验相关的服务的第三方进行监管检查后，这些监管机构将确定我们的任何临床试验符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据适用的cGMP法规生产的产品进行。如果我们不遵守这些规定，我们可能需要重复临床试验, 这将推迟监管部门的审批过程。

此外，代表我们进行临床试验的第三方不是我们的员工，除了根据我们与这些承包商的协议我们可以获得的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的开发计划投入了足够的时间、技能和资源。这些承包商还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会阻碍他们在我们的临床项目上投入适当时间的能力。如果这些第三方，包括临床研究人员，没有按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们可能无法获得或延迟获得我们候选产品的上市批准。如果发生这种情况，我们将无法成功地将我们的候选产品商业化，或者可能会推迟努力。

此外，对于正在或可能进行的研究人员赞助的试验，我们不控制这些试验的设计或进行，FDA或EMA可能不会因为任何一个或多个原因(包括试验设计或执行的要素、安全问题或其他试验结果)而认为这些研究人员赞助的试验不能为未来的临床试验或市场批准提供足够的支持，无论是由我们还是第三方控制。我们期望这类安排将为我们提供关于调查员赞助试验的某些信息权，包括能够获得许可证，以获得使用和参考调查员赞助试验产生的数据的许可，包括我们自己提交的监管文件。然而，我们不能控制研究人员赞助试验的数据的时间和报告，也不拥有研究人员赞助试验的数据。如果我们不能确认或复制研究人员赞助的试验结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止进一步的临床开发。此外，如果研究人员或机构违反了他们在候选产品临床开发方面的义务，或者如果事实证明，与我们可能获得的第一手知识相比，数据不够充分，那么我们自己设计和进行任何未来临床试验的能力可能会受到不利影响。此外，FDA或EMA可能不同意我们对这些研究人员赞助的试验产生的临床前、生产或临床数据的参考权利的充分性，或我们对这些研究人员赞助的试验的临床前、生产或临床数据的解释。如果是这样的话, FDA或EMA可能要求我们获得并提交额外的临床前、生产或临床数据。

如果我们可能依赖的制造商未能及时按照我们要求的数量生产我们的候选产品，或者未能遵守适用于生物制药制造商的严格法规，我们可能会在候选产品的开发和商业化方面面临延误，或者无法满足对我们候选产品的需求，并可能损失潜在的收入。

我们还希望在第三方制造商为我们的候选产品CAN-2409开发商业规模的制造。我们可能会在我们位于马萨诸塞州尼达姆的工厂为我们的候选产品CAN-3110开发临床制造能力，我们也可能在第三方制造商为CAN-3110开发临床规模制造。

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我们不能保证我们的临床产品供应不会受到限制、中断，或质量令人满意，或继续以可接受的价格供应。特别是，任何替换我们的CMO都可能需要大量的努力和专业知识，因为合格的替换人员可能数量有限。在获得满足必要质量标准的足够候选产品供应方面的任何延误，包括新冠肺炎疫情造成的延误，都可能延误我们的开发或商业化。

我们可能无法成功地为我们的任何候选产品或计划建立制造关系或其他替代安排。我们的候选产品可能会与其他产品和候选产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，它们都有能力为我们制造和填充我们的病毒式产品，并愿意这样做。如果我们现有的第三方制造商或我们未来参与的第三方停止与我们合作，我们很可能会在为我们获得足够数量的候选产品以满足商业需求或推进临床试验方面遇到延误，而我们正在寻找和鉴定替代供应商。如果由于任何原因，我们无法获得足够的候选产品或用于制造它们的治疗物质的供应，我们将更难开发我们的候选产品并有效地竞争。此外，即使我们确实建立了此类合作或安排，我们的第三方制造商也可能违反、终止或不续签这些协议。

我们在准备候选产品或组件的商业化生产过程中遇到的任何问题或延迟都可能导致产品开发时间表的延迟以及FDA或类似的外国监管机构对候选产品的批准，或者可能会削弱我们以可接受的成本和质量生产商业批量或此类数量的能力，这可能会导致我们候选产品的临床开发和商业化的延迟、阻止或损害，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景造成实质性损害。

生物制药产品的制造需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。治疗药物制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大初步生产方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难，质量控制方面的困难，包括候选产品的稳定性和质量保证测试，合格人员或关键原材料的短缺，以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。我们的CMO可能不会按照约定履行职责。如果我们的制造商遇到这些或其他困难，我们在临床试验中向患者提供候选产品的能力可能会受到威胁。

我们候选产品的CMOs可能无法符合我们的规范、适用的cGMP要求或其他FDA、州或外国法规要求。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来试剂或其他污染物，或导致候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。如果我们的CMO不能成功地制造符合我们的规格和FDA或其他监管机构严格监管要求的材料，他们将无法确保或保持其制造设施的监管批准。任何此类偏差也可能需要我们或第三方实施的可能代价高昂和/或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。在获得符合适用法规要求的产品或候选产品方面的任何延误都可能导致临床试验、产品批准和商业化的延误。这也可能需要我们进行额外的研究。

虽然我们对我们的候选产品和治疗物质的制造负有最终责任，但除了通过我们的合同安排外，我们几乎无法控制我们的制造商是否遵守这些法规和标准。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。任何新的制造商都需要获得或开发必要的制造技术，并获得必要的设备和材料，这可能需要大量的时间和投资。我们还必须获得FDA的批准，才能使用任何新的制造商进行商业供应。

不遵守适用的监管要求，包括定期监管检查，可能会导致对我们的制造商或我们采取监管执法行动(包括罚款和民事和刑事处罚，包括监禁)、暂停或限制生产、禁令、延迟或拒绝批准产品或批准产品的补充剂、临床持有或终止临床试验、警告或无标题信件、监管当局就候选产品的安全问题向公众发出警告、拒绝允许产品进出口、产品扣押、扣留或召回、操作限制、根据民事虚假索赔法提起的诉讼、公司诚信协议、同意法令、撤回产品批准，环境或安全事故及其他责任。如果供应的任何数量的安全因我们的制造商不遵守

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由于适用法律或其他原因，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。

任何未能或拒绝为我们可能开发的候选产品供应我们的候选产品或组件都可能会推迟、阻止或损害我们的临床开发或商业化努力。我们制造商的任何改变都可能代价高昂，因为任何新安排的商业条款都可能不那么有利，而且与必要技术和工艺转让有关的费用可能会很高。

我们的一些候选产品正在并可能在由我们以外的组织或机构赞助的第三方研究和临床试验中进行研究，或者在研究人员发起的临床试验中进行研究，这意味着我们对此类试验的进行几乎没有控制，这可能会对我们获得上市批准或某些监管排他性的能力产生不利影响。

我们已经并可能继续提供并以其他方式支持第三方研究，包括研究人员发起的临床试验。研究人员发起的临床试验与本“风险因素”一节中与我们内部赞助的临床试验相关的风险相似，但由于我们不是这些试验的赞助商，我们对这些试验的方案、管理或进行的控制较少，包括对患者的随访和治疗后持续收集数据。此外，我们已经并可能继续使用非我们提供的CAN-3110和CAN-2409进行第三方临床研究。这些试验的进行或结果可能会对我们的发展计划产生负面影响，尽管我们对这些试验几乎没有参与或控制。因此，我们面临着与调查者发起的试验进行方式相关的额外风险。特别是，对于我们提供药品的审判，我们可能会在诉讼中被点名，这将导致与法律辩护相关的成本增加。其他风险包括与调查人员或管理人员沟通的困难或延误、程序延误和其他时间问题，以及在解释数据方面的困难或分歧。与我们自己设计的临床试验相比，第三方研究人员可能会设计具有更难实现的临床终点的临床试验，或者以其他方式增加临床试验结果为阴性的风险。研究人员发起的临床试验的负面结果可能会对我们为我们的候选产品获得监管部门批准的努力以及公众对我们候选产品的看法产生实质性的不利影响。结果, 我们缺乏对FDA和其他监管机构关于研究人员赞助试验的进行和时间以及与其沟通的控制，可能会使我们面临更多的风险和不确定因素，其中许多是我们无法控制的，这些情况的发生可能会对我们的候选产品的商业前景产生不利影响。此外，正在调查我们尚未提供的候选产品的第三方可能会在我们之前寻求并获得监管机构对候选产品的批准，这可能会对我们的发展战略和我们本来有资格获得的某些排他性产品的资格产生不利影响。

我们已经完成并可能在未来完成过去不是、也可能不会以公平原则进行的关联方交易。

我们过去曾与我们的创始人兼前首席科学官Estuardo Aguar-Cordova和我们的前首席医疗官Laura Aguar有关联的某些实体进行过并将继续参与某些交易。例如，我们已经与Ventagen，LLC(Ventagen)签订了独家许可协议，Ventagen，LLC(Ventagen)是由Estuardo Aguar-Cordova和Laura Aguar拥有部分股权(49.5%)，但不受管理的实体，使用我们拥有或控制的全球专利权和专有技术，包括通过病毒载体将疱疹病毒来源的TK蛋白输送到肿瘤或其他组织的适用技术。

2008年1月，我们与Ellka Holdings，LLC或Ellka签订了一份运营租赁协议，租期至2022年12月31日，租赁我们在马萨诸塞州奥本代尔运营的空间。2016年5月，我们与Ellka签订了第二份租赁协议，为员工提供居住空间，也是在马萨诸塞州的奥本代尔。我们于2018年7月26日签订了该空间的第二份租约，该租约于2019年7月31日到期。Ellka最初成立于2007年，是一家有限责任公司，目的是收购和管理劳拉·阿吉拉尔和爱德华·阿吉拉尔-科尔多瓦及其子女信托拥有的投资物业。Ellka由劳拉·阿吉拉尔和爱德华·阿吉拉尔-科尔多瓦以及他们的直系亲属拥有和运营。尽管我们认为这些交易是在公平的基础上进行的，但与与非关联方的交易相比，条款可能对我们不那么有利。

截至2022年3月15日，爱德华多·阿吉拉尔-科尔多瓦和劳拉·阿吉拉尔实益拥有我们普通股6,339,579股，约合22.0股% o截至该日我们已发行的总股本。因此，它们将继续对所有业务决策产生重大影响，包括关于我们章程修正案、其他基本公司交易(如合并、资产出售和出售公司)等事项的重大影响，以及其他方面将能够影响我们的业务和事务。关于首次公开募股，我们通过了一项书面的关联人交易政策，阐述了我们关于关联人交易的识别、审查、考虑和监督的政策和程序。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密, 这增加了竞争对手发现它们或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性.

因为我们依赖第三方生产我们的候选产品，而且我们与各种组织和学术机构合作开发我们的候选产品，所以我们有时必须分享贸易

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带着他们的秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。

尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

此外，这些协议通常会限制我们的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，只要我们事先得到通知，并可能推迟发布一段指定的时间，以确保我们的合作产生的知识产权。在其他情况下，出版权由我们独家控制，尽管在某些情况下，我们可能与其他各方共享这些权利。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，无论是通过违反这些协议、独立开发或公布信息(包括我们的商业秘密)，在我们在公布时没有专有权或其他保护权利的情况下。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

有关知识产权的风险

我们开发和商业化某些候选产品的权利受制于并在未来部分受制于第三方授予我们的许可证的条款和条件。如果我们未能履行我们当前或未来知识产权许可协议下的义务，或者我们与当前或任何未来许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务至关重要的知识产权。

我们正在并预计将继续依赖第三方许可方获得某些专利和其他知识产权，这些专利和知识产权对于我们的一些候选技术和产品的开发是重要或必要的。例如，我们依赖于MGB和Periphagen的许可来获得某些专利权。这些许可协议对我们施加，我们预计未来的任何许可协议都将对我们施加特定的勤奋、里程碑付款、特许权使用费、商业化、开发和其他义务，并要求我们遵守开发时间表，或尽最大努力或商业上合理的努力来开发和商业化许可产品，以维护许可。有关这些许可协议条款的更多信息，请参阅“商业-知识产权-许可协议”。

此外，如果我们严重违反协议并且未能在指定时间内纠正此类违规行为，或者在我们经历某些破产事件时，我们的许可人有权或在未来有权终止许可。尽管我们尽了最大努力，我们当前或任何未来的许可方可能会得出结论，我们严重违反了许可协议，因此可能会终止许可协议。如果我们的许可协议终止，我们可能会失去开发和商业化我们的某些候选产品和技术的权利，失去专利保护，在我们的某些候选产品和技术的开发和商业化方面遇到重大延误，并承担损害赔偿责任。如果这些许可终止，或者如果基础知识产权未能提供预期的排他性，我们的竞争对手或其他第三方可以自由寻求监管部门的批准，并销售与我们相同或具有竞争力的产品和技术，我们可能被要求停止对我们的某些候选产品和技术进行开发和商业化。此外，我们可能寻求从我们的许可方获得更多许可，在获得此类许可时，我们可能会同意以对许可方更有利的方式修改我们的现有许可，包括同意允许包括我们的竞争对手在内的第三方获得受我们现有许可约束的部分知识产权的许可的条款，并与我们可能开发的任何候选产品和我们的技术竞争。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

根据许可协议，可能会发生关于知识产权的争议，包括：

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此外，我们的许可协议是复杂的，未来的许可协议也可能是复杂的，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是我们在相关协议下的勤奋、开发、监管、商业化、财务或其他义务。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷或与我们的许可协议相关的任何其他争议阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维护当前许可协议的能力，我们可能无法成功地开发受影响的候选产品和技术并将其商业化。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们未来可能签订的许可协议可能是非排他性的。因此，第三方也可以从该许可方获得关于根据该许可协议向我们许可的知识产权的非排他性许可。因此，这些许可协议可能不会为我们提供独家使用该许可专利和其他知识产权的权利，或者可能不会为我们提供在所有相关使用领域以及我们希望开发或商业化我们的技术和我们未来可能开发的任何候选产品的所有地区使用该专利和其他知识产权的独家权利。

此外，我们的一些授权专利和其他知识产权在未来可能会受到第三方利益的影响，例如共同所有权。如果我们无法获得此类第三方共同所有人在此类专利和其他知识产权中的权益的独家许可，这些第三方共同所有人可能能够将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。我们或我们的许可人可能需要我们许可专利和其他知识产权的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行这些专利和其他知识产权，而此类合作可能不会提供给我们或我们的许可人。

此外，我们可能无法完全控制我们从第三方授权的专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护。我们的许可人对许可专利和专利申请的提交、起诉和维护、针对侵权者的专利执法或针对有效性挑战或可执行性主张的辩护可能不如我们自己进行，因此，我们不能确定这些专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护将以符合我们业务最佳利益的方式进行。如果我们的许可人未能提交、起诉、维护、强制执行和保护这些专利和专利申请，或者失去对这些专利或专利申请的权利，我们已经许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化我们的任何技术和我们可能开发的任何产品的权利可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手或其他第三方制造、使用和销售竞争产品。

此外，我们拥有的和许可中的专利权可能会受到一个或多个第三方的权利保留。当在政府资助下开发新技术时，为了确保与技术相关的专利权的所有权，此类资助的接受者必须遵守某些政府规定，包括及时向美国政府披露此类专利权所要求的发明，并及时选择此类发明的所有权。不履行这些义务可能导致相关专利或专利申请的权利丧失或无法强制执行。

我们的成功在一定程度上取决于我们保护知识产权的能力。保护我们的专有权利和技术是困难和昂贵的，我们可能无法确保它们的保护。

我们的业务将在很大程度上取决于获得和维护对我们的专利技术和我们的候选产品、它们各自的组件、合成中间体、配方、联合疗法、用于制造它们的方法和治疗方法的专利、商标和商业秘密保护，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行专利下拥有的权利的程度，以及法院是否会发布禁制令补救措施。如果我们无法为我们开发的任何产品或技术获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们将可能开发的任何候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

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专利申请过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，我们可能不会在所有相关市场追求、获得或维持专利保护。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方获得许可或许可给第三方并依赖于我们的许可人或被许可人的技术。

生物技术和生物制药领域专利的强度涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们的候选产品或其在美国或其他国家/地区的使用。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的技术，包括我们的候选产品，或者阻止其他人围绕我们的声明进行设计。如果我们持有的专利申请和专利对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选产品，并威胁到我们将其商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延迟，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。

我们不能确定我们是第一个提交与我们的技术相关的、针对我们的候选产品的专利申请，如果不是，我们可能被排除在为我们的技术，包括我们的候选产品获得专利保护之外。

我们不能确定我们是第一个发明未决专利申请和专利所涵盖的发明的人，如果我们不是，我们可能会受到优先权纠纷的影响。此外，对于所有权利要求都有权在2013年3月16日之前获得优先权日期的美国申请，可以由第三方发起干预程序或由美国专利商标局提起诉讼，以确定谁最先发明了我们的申请和专利的专利权利要求所涵盖的任何主题。同样，对于至少有一项权利要求在2013年3月16日之前无权享有优先权日期的美国申请，可以提起派生程序，以确定专利权利要求的标的物是否源自先前发明人的披露。

我们可能被要求放弃某些专利的部分或全部期限或某些专利申请的全部期限。可能有我们不知道的现有技术可能会影响专利或专利申请权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们知道但我们不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。我们不能保证，如果受到挑战，我们的专利将被法院宣布为有效或可强制执行，或者即使被发现有效和可强制执行，也将充分保护我们的候选产品，或者将被法院裁定为被竞争对手的技术或产品侵犯。我们可能会分析我们认为与我们的活动相关的竞争对手的专利或专利申请，并认为我们可以针对我们的候选产品自由运营，但我们的竞争对手可能会提出索赔，包括我们认为无关的专利，这阻碍了我们的努力或可能导致我们的产品候选或我们的活动侵犯了此类索赔。存在这样一种可能性，即其他公司将在不侵犯我们的专利或其他知识产权的独立基础上开发与我们的产品具有相同效果的产品，或者将围绕可能发布的涵盖我们产品的专利的权利要求进行设计。

专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。根据2013年颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act，简称《美国发明法》)，美国从“先发明”转变为“先申请”制度。在“先提交文件”制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，而无论是否有另一位发明人较早地作出了该发明。美国发明法包括对美国专利法的其他一些重大变化，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并建立新的授权后审查制度。随着美国专利商标局继续制定与《美国发明法》相关的新法规和程序，这些变化的影响尚不清楚。此外，企业在生物药品开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会增加围绕我们专利申请起诉的不确定性和成本，并对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。

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未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

我们可能会在未来签订许可或其他合作协议，这些协议可能会对我们施加某些义务。如果我们未能履行与第三方签订的此类未来协议所规定的义务，我们可能会失去对我们未来业务可能非常重要的许可权。

为了努力扩大我们的候选产品渠道，我们可能会在未来签订某些许可或其他合作协议，以便将权利授予其他候选产品。此类协议可能会将各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费、保险或其他义务强加给我们。如果我们未能履行这些义务，我们的许可方或合作伙伴可能有权终止相关协议，在这种情况下，我们将无法开发或营销此类许可知识产权涵盖的产品。

此外，根据许可协议，可能会产生关于知识产权的争端，包括：

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此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，我们可能对这些许可内专利和专利申请的维护和起诉，或可能与我们许可内知识产权相关的任何其他知识产权的维护和起诉拥有有限的控制权。例如，我们不能确定任何未来许可人的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将产生有效和可强制执行的专利和其他知识产权。我们对许可人对知识产权第三方侵权者提起侵权诉讼的方式有有限的控制，或对授权给我们的某些知识产权进行辩护。许可人的侵权诉讼或辩护活动可能不像我们自己进行的那样激烈。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除专利保护外，我们严重依赖专有技术和商业秘密保护，以及与我们的员工、顾问和第三方签订的保密协议和发明转让协议，以保护我们的机密和专有信息，特别是在我们认为专利保护不合适或无法获得的情况下。除了合同措施外，我们还试图使用物理和技术安全措施来保护我们专有信息的机密性。例如，在员工或拥有授权访问权限的第三方盗用商业秘密的情况下，此类措施可能不会为我们的专有信息提供足够的保护。我们的安全措施可能无法阻止员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，我们对此类不当行为采取的追索权可能无法提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张可能是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，商业秘密可能是由其他人以阻止我们进行法律追索的方式独立开发的。例如，我们的临床开发战略包括对活组织样本的测试，我们保存和测试这些样本的技术是专有的和保密的。如果一个或多个第三方获得或以其他方式能够复制这些技术，我们临床开发战略的一个重要功能和差异化将对潜在竞争对手可用。如果我们的任何机密或专有信息，如我们的商业秘密，被泄露或挪用，或者如果任何此类信息是由竞争对手独立开发的，我们的竞争地位可能会受到损害。

此外，美国以外的法院有时也不太愿意保护商业机密。如果我们选择诉诸法庭来阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会产生巨额费用。即使我们胜诉，这些诉讼也可能会消耗我们的时间和其他资源。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。

因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在与我方的关系过程中，向有关个人或实体披露的所有与我方业务或财务有关的机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。就员工而言，协议规定，由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的、或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息的所有发明都是我们的专有财产。此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止第三方盗用我们的专有技术。我们还制定了政策并进行了培训，为我们在保护商业秘密方面的期望提供指导，并就最佳做法提供建议。

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的产品发现和开发工作。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和生物制药领域，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼

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以及挑战专利的行政诉讼，包括干扰、派生、各方间美国专利商标局的复审、授权后复审和复审程序或外国司法管辖区的异议和其他类似程序。我们可能面临或受到拥有专利或其他知识产权的第三方的未来诉讼的威胁，这些第三方声称我们的候选产品和/或专有技术侵犯了他们的知识产权。在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和生物制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或它们的使用或制造方法。因此，由于在我们的领域中颁发的专利和提交的专利申请数量众多，第三方可能会声称他们拥有包含我们候选产品、技术或方法的专利权。

如果第三方声称我们侵犯了其知识产权，我们可能会面临一些问题，包括但不限于：

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

我们的合作者可以主张对他们从我们支持的研究中开发的发明的所有权或商业权，或者我们通过使用他们提供给我们的组织样本或其他生物材料开发的发明，或者其他合作产生的发明。

我们与几个机构、大学、医疗中心、医生和研究人员在科学事务上进行合作，并预计将继续签订更多合作协议。在某些情况下，我们没有与这些合作者达成书面协议，或者我们拥有的书面协议不包括知识产权。此外，我们依赖众多第三方为我们提供组织样本和生物材料，我们用它们来进行研究活动和开发我们的候选产品。如果我们不能就因使用第三方合作者的材料而产生的任何发明的足够所有权和商业权利进行谈判，或者如果因使用合作者的样本或合作者研究中开发的数据而产生的知识产权纠纷，我们利用这些发明或开发的市场潜力的能力可能会受到限制。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。

可能存在我们目前不知道的第三方专利，包括我们候选产品的组成、使用或制造的物质、材料、配方、制造方法或处理方法的权利要求。可能存在我们目前不知道的当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品或其使用或制造可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的候选产品、用于制造我们候选产品或材料的中间体、我们配方或使用方法的各个方面，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发和商业化候选产品的能力，除非我们获得了许可，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何一种中

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在这种情况下，这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，或者根本不能，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或推迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。即使我们获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会有这样的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要从第三方获得许可证，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

第三方可能声称我们的员工或顾问错误地使用或披露机密信息、挪用商业秘密或违反与竞争对手的竞业禁止或竞业禁止协议。

就像在生物技术和生物制药行业中常见的那样，我们雇用的个人以前曾受雇于大学或其他生物技术或生物制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会因疏忽或以其他方式使用或披露前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。我们还可能被指控导致员工违反竞业禁止协议或竞业禁止协议的条款，或者我们或这些个人无意中或以其他方式使用或披露了前雇主、竞争对手或其他方的所谓商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行抗辩，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们招致巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，, 这可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。这种类型的诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源要大得多。专利诉讼或其他知识产权相关诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

我们可能无法成功地获得或保持必要的权利，以便以可接受的条款开发任何未来的候选产品。

由于我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些专有权的能力。

我们的候选产品可能还需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。我们可能会开发含有我们的化合物和预先存在的生物制药化合物的产品。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话，这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用这种第三方知识产权所涵盖的成分或方法，并可能需要寻求开发不侵犯此类知识产权的替代方法，这可能会导致额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发这种可能不可行的替代方法。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。

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此外，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，可以就合作所产生的机构在技术上的任何权利进行谈判。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会向其他人提供知识产权，可能会阻止我们继续执行我们的计划。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发此类项目，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能采取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。不能保证我们能够成功完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求收购的其他候选产品的知识产权。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或我们许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们当前或未来许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行，或以我们的专利不涵盖相关技术或其他原因为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。

我们可以选择挑战第三方美国专利中权利要求的专利性，方法是请求美国专利商标局审查专利权利要求单方面重新考试，各方间审查或拨款后审查程序。这些程序是昂贵的，可能会消耗我们的时间或其他资源。我们可以选择在欧洲专利局或欧洲专利局或其他外国专利局的专利反对程序中挑战第三方的专利。这些反对诉讼的费用可能是巨大的，并可能消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局获得有利的结果，我们可能会面临第三方的诉讼，指控我们的候选产品或专有技术可能侵犯了我们的专利。

此外，由于美国的一些专利申请可能在专利颁发之前保密，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，科学文献中的出版物往往落后于实际发现，我们不能确定其他人没有就我们拥有和授权的已颁发专利或我们正在审理的申请所涵盖的技术提交专利申请，或者我们或如果适用的话许可方是第一个发明该技术的人。我们的竞争对手可能已经提交，并可能在未来提交专利申请，涵盖与我们类似的产品或技术。任何此类专利申请可能优先于我们拥有的和授权内的专利申请或专利，这可能要求我们获得涵盖此类技术的已发布专利的权利。如果另一方就类似于由我们拥有或向我们许可的发明提交了美国专利申请，则我们或许可人可能必须参与USPTO宣布的干扰或派生程序，以确定发明在美国的优先权。如果我们或我们的许可人之一是干扰或派生程序的一方，涉及对我们拥有的发明或向我们授权的发明的美国专利申请，即使我们成功了，我们也可能会招致巨额成本，转移管理层的时间并花费其他资源。

由第三方引起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能导致我们当前专利权的丧失，并可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得许可权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，或者根本不向我们提供许可，或者如果提供了非独家许可，而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。诉讼或干预程序可能导致不利于我们利益的决定，即使我们成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止盗用我们的商业秘密或机密信息，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

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此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在某些情况下，即使是无意的不合规事件也可能永久和不可挽回地危及专利权。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

任何专利，如果颁发的专利涵盖我们的候选产品，如果在法庭或美国专利商标局提出质疑，可能会被认定为无效或不可执行。

如果我们或我们的许可人之一对第三方提起诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利(如果适用)是无效和/或不可执行的。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉很常见，第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括重新审查、当事各方之间的审查、赠款后审查，以及在外国法域的同等程序(例如，反对程序)。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告以无效和/或不可强制执行的法律主张获胜，或者如果我们以其他方式无法充分保护我们的权利，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务以及我们将我们的技术和候选产品商业化或获得许可的能力产生实质性的不利影响。

同样，我们目前从MGB和Periphagen获得的涵盖配套技术的许可专利预计将分别于2036年和2069年到期，而不考虑任何可能的专利期调整或延长。我们最早的专利可能会在我们的第一个产品在美国或外国司法管辖区获得上市批准之前或之后不久到期。一旦我们现有的专利到期，我们可能会失去排除其他人实施这些发明的权利。这些专利的到期也可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生类似的重大不利影响。我们拥有正在处理的专利申请，涵盖我们的专有技术或我们的候选产品，如果作为专利发布，预计将从2037年到2040年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。然而，我们不能保证美国专利商标局或相关的外国专利局会批准其中任何一项专利申请。

我们的外国知识产权有限，可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

我们在美国以外的知识产权有限。在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们的产品竞争，而我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不利于

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强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物制药产品相关的专利、商业秘密和其他知识产权保护，可能需要强制许可，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或针对第三方销售竞争产品的行为，这些行为总体上侵犯了我们的专有权。第三方在外国司法管辖区发起诉讼，挑战我们专利权的范围或有效性，可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。专利期限调整和/或延长等各种延长可能是可用的，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会接受来自竞争产品的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期限延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年《哈奇-瓦克斯曼修正案》的《药品价格竞争和专利期限恢复行动》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给股东造成重大损失。

我们的股票价格可能会波动。一般的股票市场，特别是生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动性，你可能无法以或高于购买时的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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此外，由于新冠肺炎疫情，我们和其他生物制药公司股票的交易价格一直非常不稳定。因此，我们可能会面临通过出售普通股筹集资金的困难，任何此类出售都可能是以不利的条款进行的。新冠肺炎疫情持续快速演变。疫情对我们业务的进一步影响程度，包括我们的临床前研究和临床试验、运营结果和财务状况，将取决于高度不确定和无法自信预测的未来发展。这些因素包括但不限于疫情持续时间、变种的影响、旅行限制、隔离、就地安置令和社会距离、企业关闭或企业中断、疫苗的采用和有效性以及美国和其他国家为控制和治疗该疾病而采取的其他行动的有效性。

通过出售大量普通股筹集额外资本，或认为可能发生大量出售，可能会对我们的股东造成稀释，并可能导致我们的股价下跌，可能会限制我们的运营，或要求我们放弃对我们的技术或当前或未来候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过私募和公开股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的现金需求提供资金。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他可能对您作为普通股股东的权利产生重大不利影响的优惠。债务融资如果可行，将增加我们的固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如招致额外债务、获取、出售或许可知识产权、进行资本支出、宣布股息或其他可能对我们的业务开展能力产生不利影响的经营限制。我们还可能被要求在债务融资方面达到某些里程碑，如果未能在某些日期实现这些里程碑，可能会迫使我们放弃某些技术或候选产品的权利，或者以其他方式同意对我们不利的条款，这可能会对我们的业务、运营业绩和前景产生重大不利影响。

如果我们通过与第三方的其他合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入流、研究计划或当前或未来候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发和商业化，推迟我们潜在的许可证内或收购，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的当前或未来候选产品的权利。

我们是JOBS法案中定义的“新兴成长型公司”和1934年修订后的证券交易法或交易法中定义的“较小的报告公司”，我们将能够利用适用于新兴成长型公司和较小报告公司的减少的披露要求，这可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力，并对我们的普通股的市场价格产生不利影响。

我们是一家“新兴成长型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定义的那样。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)本财年的最后一天

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根据美国证券交易委员会(SEC)的规定，本公司的年度总收入为10.7亿美元或以上；(Ii)2026年12月26日；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券；或(Iv)根据美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称SEC)的规则，我们被视为大型加速申报公司之日，这意味着截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。我们利用了这份Form 10-K年度报告中减少的报告负担。特别是，我们只提供了两年的经审计财务报表，没有包括如果我们不是一家新兴成长型公司所需的所有高管薪酬信息。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这允许新兴成长型公司推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。在我们仍是一家新兴成长型公司期间，我们已选择将延长的过渡期用于新的或修订的会计准则；然而，我们可能会提前采用某些新的或修订的会计准则。

根据《交易法》的定义，我们也是一家“较小的报告公司”。即使我们不再符合新兴成长型公司的资格，我们仍可能继续是一家规模较小的报告公司。在确定我们的非关联公司持有的有投票权和无投票权的普通股在我们第二财季的最后一个营业日超过2.5亿美元，或我们在最近结束的财年的年收入超过1亿美元，以及我们的非关联方持有的有投票权和无投票权的普通股在我们第二财季的最后一个营业日超过7亿美元后，我们可能会利用某些规模较小的报告公司在下一财年之前可获得的某些大规模披露。

尽管我们仍在评估JOBS法案，但我们目前打算利用部分(但不是全部)降低的监管和报告要求，只要我们有资格成为“新兴成长型公司”和“较小的报告公司”。我们已选择利用这一豁免，因此，我们不受与其他非新兴成长型公司或较小报告公司的公众公司相同的新或修订会计准则的约束。因此，美国公认会计原则规则或其解释的变化、采用新的指导或应用现有指导来改变我们的业务可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大影响。此外，只要我们符合“新兴成长型公司”的资格，我们的独立注册会计师事务所就不会被要求提供关于我们财务报告内部控制有效性的证明报告，这可能会增加我们财务报告内部控制的重大弱点或重大缺陷未被发现的风险。同样，只要我们符合“较小的报告公司”或“新兴成长型公司”的资格，我们就可能选择不向您提供某些信息，包括某些财务信息和某些关于我们高管薪酬的信息，否则我们将被要求在提交给美国证券交易委员会的文件中提供这些信息，这可能会增加投资者和证券分析师评估我们公司的难度。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动，可能会下跌。

100

作为一家上市公司，我们的运营成本将会增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，尤其是在我们不再是一家“新兴成长型公司”之后，我们产生了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有发生的。我们须遵守经修订的1934年证券交易法或交易法的报告要求，其中将要求我们向美国证券交易委员会提交有关我们的业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》以及随后由美国证券交易委员会和纳斯达克实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的信息披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，2010年7月颁布了《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》，或称《多德-弗兰克法案》。多德-弗兰克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会在这些领域采取额外的规章制度，例如“薪酬话语权”和代理访问。新兴成长型公司可能会在更长的时间内，从首次公开募股(IPO)定价之日起最长5年的时间里，实施其中许多要求。我们打算利用这些延长的过渡期，但不能保证我们不会被要求比预算或计划更早地执行这些要求，从而产生意外费用。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务, 这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预料的方式运营业务的方式。

我们预计，适用于上市公司的规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将减少我们的净收益或增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们产品或服务的价格。例如，我们预计这些规章制度将使我们维护董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

根据第404条，我们必须提交管理层关于财务报告的内部控制的报告，包括由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的认证报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告的内部控制的认证报告。为了在规定的时间内遵守第404条，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续提供内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们和我们的独立注册会计师事务所都有可能在规定的时间框架内得出结论，证明我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。这可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不利反应。此外，如果我们不能继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克上市。

我们的现有股东在公开市场上出售大量普通股可能会导致我们的股票价格下跌。

如果我们的现有股东在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。截至2022年3月15日，我们总共发行了28,691,088股普通股。

此外，根据我们的2021年计划和我们的2021年员工股票购买计划为未来发行保留的普通股，将有资格在各种归属时间表的规定、1933年证券法(经修订)下的规则144和规则701或证券法允许的范围内在公开市场上出售。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

持有我们普通股的8,884,661股的持有者有权根据证券法登记他们的股份。根据《证券法》登记这些股份将导致这些股份根据《证券法》不受限制地自由交易，但附属公司持有的股份除外，如《证券法》第144条所界定。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响。

101

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

我们的高管、董事、主要股东及其关联公司对我们公司具有重大影响力，这将限制您影响公司事务的能力，并可能推迟或阻止公司控制权的变更。

我们高管、董事、主要股东及其关联公司的现有持有量总计实益拥有我们已发行普通股的约59.7%，Estuardo Aguar-Cordova和Laura Aguar(直接和间接)共同实益拥有我们已发行普通股的约22.0%，与PBM Capital有关联的实体和个人实益拥有我们已发行普通股的约29.3%。此外，我们的董事会成员Diem Nguyen目前是Xalud治疗公司的首席执行官，该公司由PBM Capital持有多数股权。因此，如果这些股东一起行动，他们将能够影响我们的管理和事务，以及提交给我们股东批准的事项的结果，包括选举董事和任何合并、合并或出售我们所有或几乎所有资产。投票权集中在这些股东中间，可能会对我们普通股的价格产生不利影响。此外，所有权的集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们目前管理层的尝试。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会推迟或阻止我们公司的控制权变更或我们的股东可能认为有利的董事会变更。其中一些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。这些反收购条款以及我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得我们董事会的控制权，或者发起当时的董事会反对的行动，还可能推迟或阻碍涉及我们公司的合并、收购要约或代理权之争。这些规定还可能阻止代理权竞争，并使您和其他股东更难选举您选择的董事或导致我们采取您希望的其他公司行动。任何延迟或阻止控制权变更、交易或董事会变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

102

我们的章程将某些法院指定为可能由我们的股东发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们的章程规定，除非我们以书面形式同意替代法院，否则特拉华州衡平法院将是任何州法律索赔的唯一和排他性法院，这些索赔涉及(I)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼，(Ii)任何声称我们的任何董事、高级管理人员和员工违反对我们或我们股东的受托责任的诉讼，(Iii)根据特拉华州公司法的任何规定提出索赔的任何诉讼，我们经修订及重述的公司注册证书或经修订及重述的法律或(Iv)任何声称受内务原则管辖的诉讼，在每一案件中，均受衡平法院对被指名为被告的不可或缺的各方或特拉华论坛条款拥有个人管辖权的诉讼管辖。特拉华论坛条款不适用于根据《证券法》或《交易法》产生的任何诉讼理由。我们修订和重述的附例进一步规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国马萨诸塞州地区法院将是解决根据证券法或联邦法院条款提出的任何申诉的唯一和独家论坛，因为我们的主要办事处位于马萨诸塞州尼达姆。此外，我们修订和重述的章程规定，任何购买或以其他方式获得我们普通股股份权益的个人或实体被视为已注意到并同意上述条款；然而，如果股东不能也不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其规则和条例的遵守。

我们修订和重述的章程中的特拉华论坛条款和联邦论坛条款可能会给股东在寻求任何此类索赔时带来额外的诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或马萨诸塞州联邦或其附近。此外，我们修订和重述的章程中的论坛选择条款可能会限制我们的股东在论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高管或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和员工的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。此外，虽然特拉华州最高法院于2020年3月裁定，根据特拉华州法律，旨在要求根据证券法提出索赔的联邦法院选择条款在表面上是有效的，但其他法院是否会执行我们的联邦论坛条款仍存在不确定性。如果联邦论坛的条款被发现不可执行，我们可能会产生与解决此类问题相关的额外费用。联邦论坛的条款还可能对声称该条款不可执行或无效的股东施加额外的诉讼费用。特拉华州衡平法院和美国马萨诸塞州地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，此类判决可能或多或少对我们的股东有利。

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们可能永远不会获得行业或金融分析师的研究报道。如果没有或很少分析师开始对我们进行报道，我们股票的交易价格可能会下降。即使我们确实获得了分析师的报道，如果一名或多名跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，我们的股票价格也可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能会波动。整个股市，尤其是纳斯达克和生物制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。特别是，由于新冠肺炎疫情，制药、生物制药和生物技术公司的交易价格波动很大。过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

由于我们在2018年11月发行了认股权证，购买了总计7,344,968股普通股，我们已发行普通股的数量可能会大幅增加。

关于2018年11月13日发行的B系列优先股，我们向B系列优先股的购买者发行了认股权证，以每股6.81美元的价格购买3,672,484股普通股，这些认股权证立即生效，并在发行时仍可完全行使，或无条件B系列认股权证。我们还发行了认股权证，以每股6.81美元的价格额外购买至多3,672,484股普通股，或有条件的B系列认股权证。经于2021年7月14日修订后，每份无条件B系列认股权证及有条件B系列认股权证将于2025年11月到期。有条件的系列B认股权证仅在下列情况下可行使

103

实现如下某些财务条件：918,121股归属于(1)通过将我们的股权证券出售给第三方而产生至少20,000,000美元毛收入的融资事件，或融资事件，每股价格为12.47美元，或(2)平均市场价格(连续10天内确定)为每股12.47美元；额外的918,121股归属于(1)每股价格为13.20美元的融资事件，或(2)每股13.20美元的平均市场价格；(1)每股价格为13.94美元的融资事件，或(2)平均市场价格(连续10天期间确定的)每股13.94美元；另外918,121股股票的归属条件是：(1)每股价格为14.68美元的融资活动，或(2)平均市场价格(连续10天内确定)为每股14.68美元。无条件的B系列认股权证包含允许现金和在无现金行使的基础上的条款。B系列有条件认股权证只可在以下情况下行使：(I)出售本公司而非完成首次公开招股，或(Ii)B系列有条件认股权证于2025年11月到期。B系列有条件认股权证包含允许现金和在与销售活动相关的无现金行使基础上，以及仅在与B系列有条件认股权证于2025年11月到期相关的无现金行使基础上行使的条款。假设有条件的B系列认股权证全部归属，而不是净行使，则这些认股权证的全部行使将导致额外的7,344,968股普通股流通股，导致持有我们普通股的股东的股权被大幅稀释。此外，如果这些权证的持有人，包括PBM Capital, 如果这些认股权证全部行使，这些持股人可能会对任何股东投票的结果产生重大影响，包括选举董事和批准合并或其他企业合并交易。

项目1B。未解决的员工评论。

没有。

项目2.财产

我们的主要办公室位于马萨诸塞州02494，Needham，Suite450，肯德里克大街117号，在这里我们租用了大约15,000平方英尺的办公和实验室空间。我们租用这个空间的租约将于2026年8月31日终止。

项目3.法律诉讼

有时，我们可能会卷入诉讼或其他法律程序。我们目前没有参与任何我们管理层认为可能对我们的业务产生重大不利影响的诉讼或法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源转移和其他因素，诉讼可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

第4项矿山安全信息披露

不适用。

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第二部分

第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场上以CADL为代码进行交易，并于2021年7月27日开始公开交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

在2022年3月15日，大约有y 219 re我们普通股的登记持有者。股东的实际数量超过了记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的。登记在册的股东人数也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们的股本的任何股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来是否派发股息，将由本公司董事会自行决定。投资者不应期望获得现金股利而购买我们的普通股。

未登记的股权证券销售和收益的使用

近期出售的未注册股权证券

在本年度报告Form 10-K所涵盖的期间，我们发行了以下未根据证券法注册的证券：

从2021年1月至2021年7月，我们发行了股票期权，购买了总计661,111股普通股，加权平均行权价为$5.72, 根据我们的2015年和2021年股票激励计划，我们的员工、董事和顾问。这些证券是在不涉及公开发行的交易中根据证券法第4(A)(2)条和第701条发行的。

在截至2021年12月31日的年度内，我们在行使认股权证以购买普通股时发行了75,946股普通股，这些普通股是作为先前融资的一部分发行的。这些认股权证均以每股5.67美元的价格行使，以换取现金。这些证券是根据证券法第4(A)(2)条在不涉及公开发行的交易中发行的。

收益的使用

2021年7月，我们在首次公开募股(IPO)中以每股8.00美元的公开发行价发行和出售了900万股普通股。2021年8月，我们以每股8.00美元的价格发行和出售了887,994股普通股，作为部分行使承销商购买额外股份的选择权。本次招股的全部股份是根据美国证券交易委员会于2021年7月26日宣布生效的S-1表格登记声明(第333-257444号文件)根据证券法进行登记的。

我们从IPO中获得的7130万美元净收益已投资于现金和现金等价物。我们首次公开招股所得款项净额的预期用途，与我们于2021年7月26日提交给美国证券交易委员会的最终招股说明书中所述，以及我们于2021年7月28日提交给美国证券交易委员会的S-1表格注册说明书有关。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

第六项。保留。

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第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

您应阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他部分以Form 10-K格式包含的相关说明和其他财务信息。本讨论和分析中包含的一些信息包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。您应阅读本年度报告10-K表格中标题为“风险因素”的部分，以讨论可能导致实际结果与下文所述结果大不相同的重要因素。

概述

我们是一家临床晚期的生物制药公司，专注于通过溶瘤病毒免疫疗法帮助患者抗击癌症。我们的工程病毒旨在通过病毒介导的直接细胞毒性在癌细胞中诱导免疫性死亡，从而释放肿瘤新抗原，并在注射部位创造促炎微环境。我们的方法结合了对病毒免疫治疗的深入知识和广泛的适应症的广泛临床经验。基于我们使用我们的方法从临床前模型和临床试验中产生的广泛数据，我们观察到了我们认为是针对局部注射的肿瘤及其远处转移的系统性免疫反应。我们已经建立了两个基于新型的、转基因的腺病毒和单纯疱疹病毒(HSV)构建的溶瘤病毒免疫治疗平台。从我们腺病毒平台的主要产品CAN-2409和HSV平台的主要候选产品CAN-3110到目前为止的临床结果中，我们观察到，这些候选产品可能有潜力满足大量未得到满足的患者需求，并在更广泛的患者群体中改善新适应症的临床结果。

自成立以来，我们投入了几乎所有的资源来开发我们的溶瘤病毒免疫疗法和我们的腺病毒平台，开展研究和开发活动，包括产品候选开发、招聘熟练人员、建立我们的知识产权组合、筹集资金以及为这些业务提供一般和行政支持。我们的运营资金主要来自出售可转换票据、普通股和我们的可转换优先股的收益。截至2021年12月31日，我们通过可转换票据、普通股、可转换优先股融资和政府拨款筹集了约1.606亿美元。

我们于2003年6月根据特拉华州的法律注册成立。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州02494，尼达姆，肯德里克大街117号，450室。2020年11月30日，我们正式更名为Candel Treateutics，Inc.，前身为Advantagene，Inc.自成立以来，我们发生了重大的运营亏损，没有从销售产品中获得任何收入。我们能否产生任何产品收入或足以实现盈利的产品收入，将取决于我们的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为3610万美元和1770万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为8030万美元。

除非我们成功完成临床开发，获得监管机构对我们候选产品的批准，并成功将我们的候选产品商业化，否则我们不会从产品销售中获得收入。确保新药获得上市批准的漫长过程需要花费大量资源。任何重大延误或未能获得监管部门的批准，都将对我们的候选产品、开发努力和我们的整体业务产生实质性的不利影响。此外，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与发展我们的商业化能力以支持产品销售、营销、制造和分销活动相关的巨额费用。此外，在此次发行结束后，我们预计将产生与上市公司运营相关的大量额外成本。我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

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由于这些预期支出，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在此之前，如果我们能够从产品销售中获得可观的收入，我们预计将通过公共或私人股本或债务融资和其他来源的组合来满足我们的现金需求，其中可能包括合作、战略联盟和与第三方的许可安排。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或者根本无法。我们无法在需要时筹集资金，这将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。我们不能向您保证，我们是否会产生足够的收入来实现盈利。

由于与治疗学发展相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们可以从产品销售中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们无法盈利或无法持续盈利，则我们可能被要求以对我们不利的条款筹集额外资本，或者我们可能无法继续在计划水平上运营，并被迫减少或终止我们的运营。

协作

我们是许多许可和合作协议的一方，根据这些协议，我们向第三方许可专利、专利申请和其他知识产权。

周围素。2019年12月9日，我们与Periphagen签订了一系列协议，包括独家许可协议、更新协议、设备采购协议和知识产权转让协议，统称为Periphagen协议，据此我们收购了Periphagen的某些资产和许可了Periphagen的某些权利(包括指定的专利权和专有技术，或许可的IP权利)，主要包括对其技术平台和一系列临床前、开发阶段病毒媒介的独家权利。主要的资产类别是表达神经营养因子-3的单纯疱疹病毒衍生资产(或NT-3资产)和其他单纯疱疹病毒衍生资产(基因转移神经资产)。根据许可协议，Periphagen授予我们全球独家许可，有权在许可知识产权下通过多个层次授予再许可，以进行研究并开发、制造、制造、使用、使用、提供销售、销售、出口和进口包含许可知识产权的产品，用于除治疗、诊断和预防非肿瘤性皮肤病和疾病(包括用作美容)之外的所有使用领域。

MGB。2018年1月20日，我们与MGB签订了独家期权协议，或期权协议。根据期权协议，吾等获得了MGB的独家权利，以谈判一项全球范围的、收取版税的许可，以开发和商业化某些MGB专利所涵盖的产品，包括那些涵盖用于治疗或预防人类或动物癌症的基因疗法和溶瘤载体疗法领域的CAN-3110专利，该领域在期权协议或许可领域中有进一步的详细说明。作为MGB授予独家选择权的代价，我们向MGB支付了40,000美元的不可退还费用。

根据期权协议，吾等须尽合理努力与MGB订立临床试验协议。我们于2018年6月19日与MGB或MGB临床试验协议签订了此类临床试验协议。根据《MGB临床试验协议》，我们承诺根据《选项协议》中的协议摘要，免除对MGB实施指定的第一阶段临床试验的资金支持。

2020年9月15日，我们行使了选择权，与MGB签订了独家专利许可协议，或MGB许可协议。根据MGB许可协议，MGB向我们授予(A)在MGB的某些专利项下的独家、收取特许权使用费的许可，以制造、制造、使用、使用、销售和销售该等许可专利所涵盖的某些产品，或该等许可专利所涵盖的许可产品和以其他方式实践该等许可专利或许可方法所涵盖的工艺；以及(B)根据MGB的某些其他专利项下的非独家、特许权使用费许可，允许我们制造、制造、使用、使用、销售和销售许可产品，但不得销售或已经销售许可过程。上述权利可再许可，但受MGB许可协议中规定的再许可条款的约束。在签署MGB许可协议时，吾等支付了许可发放费，并同意偿还MGB因准备、提交、起诉和维护许可专利权而产生和将产生的所有合理费用和开支。

文特根。2014年3月1日，我们与关联方Ventagen签订了独家许可协议，或称Ventagen协议。Ventagen协议为Ventagen提供了独家许可，并有权授予

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在Ventagen协议期间，根据我们拥有或控制的任何世界范围的专利权和专有技术再许可(受某些条款和条件的约束)，该专利权和专有技术涵盖利用疱疹来源的TK蛋白通过病毒载体(如其中进一步规定)输送到肿瘤或其他组织的适用技术，以研究、使用、进口、进口、出口、出口、提供销售、销售、分销和营销某些用于预防或治疗人类癌症和任何用于动物(或使用领域)的产品，或许可产品，用于在墨西哥、伯利兹、危地马拉、洪都拉斯、萨尔瓦多、哥斯达黎加、尼加拉瓜、巴拿马、哥伦比亚和玻利维亚。我们的某些股东持有Ventagen 49.5%的股份。

截至2021年12月31日，我们拥有8260万美元的现金和现金等价物。于2022年2月24日，吾等与一家银行订立贷款及担保协议(贷款协议)，根据该协议，银行同意向本公司提供本金总额高达2,500万美元的定期贷款。我们在签订贷款协议时借了2000万美元。我们相信，截至2021年12月31日手头的现有现金和现金等价物，加上贷款协议下的收益，将使我们能够为2023年第四季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。见“流动性和资本资源”。

我们运营结果的组成部分

收入

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来也不会从产品销售中获得任何收入。我们将2014年和2015年从Ventagen获得的100万美元研发服务收入确认为研发服务收入，该公司获得了在某些国家/地区开发用于商业销售和开发的产品的独家许可。这100万美元将被确认为我们根据许可协议提供服务期间的收入。

运营费用

自成立以来，我们的运营费用仅包括研发成本以及一般和行政成本。

研发费用

研究和开发费用主要包括我们为两种主要候选药物CAN-2409和CAN-3110的产品开发活动产生的成本。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。其中包括以下内容：

我们预计，在可预见的未来，我们的研发费用将继续大幅增加，并将占我们总费用的更大比例，因为我们完成了临床试验并开始进行更多的临床试验，继续发现和开发更多的候选产品，并发展和扩大我们的制造能力。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。

我们不能确定CAN-2409和CAN-3110或我们可能开发的任何其他候选产品的未来临床试验的持续时间和成本，也不能确定我们是否、何时或在多大程度上将从我们获得市场批准的任何候选产品的商业化和销售中产生收入。目前，我们无法准确估计或知道完成任何当前或未来候选产品的临床开发或获得监管部门批准所需努力的性质、时间和成本。持续时间、成本、

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临床试验和开发CAN-2409和CAN-3110以及我们可能开发的任何其他候选产品的时间将取决于各种因素，包括：

这些变量中的任何一个在候选产品开发方面的结果发生变化，都可能显著改变与该候选产品开发相关的成本和时间安排。我们的任何候选产品都可能永远无法获得监管部门的批准。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括高管、财务、业务发展和行政职能人员的工资和其他相关成本，包括基于股票的薪酬。一般和行政费用还包括与知识产权和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和咨询服务的专业费用；包括董事和高级管理人员保险在内的保险费用；差旅费用；与设施有关的费用，包括直接折旧成本和设施租金和维护费用，以及未具体归因于研究和开发活动的其他运营成本。

我们预计，随着我们增加员工人数，以支持我们持续的临床开发和制造活动，并满足上市公司的要求，未来我们的一般和行政费用将会增加。我们预计与上市公司相关的费用将会增加，包括与遵守交易所上市和证券交易委员会(美国证券交易委员会)要求相关的会计、审计、法律、监管和税务相关服务的成本；董事和高管保险成本；以及投资者和公关成本。

补助金收入

赠款收入包括根据国家卫生研究所为开发用于治疗胰腺癌的CAN-2409而获得的赠款。

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利息、股息和投资收益

利息、股息和投资收入包括现金等价物投资和短期投资所赚取的金额。

认股权证负债的公允价值变动

关于2018年11月13日B系列优先股的发行，我们向B系列优先股东的购买者发行了认股权证，以每股6.81美元的行使价购买最多7,344,982股我们的普通股，并向我们资助的不可撤销信托--俄亥俄州NC公司发行认股权证，以每股1.46美元的行使价购买162,740股我们的普通股，面值0.01美元，受认股权证协议中规定的调整的影响。其中某些认股权证在我们的资产负债表上记录为负债。作为负债记录的认股权证在每个报告日期按其公允价值重新计量，公允价值变动确认为其他收入(费用)、经营报表净额和全面亏损的组成部分。我们将继续确认认股权证负债的公允价值变动，直至认股权证被行使、到期或符合股权分类资格为止。认股权证负债的公允价值是根据市场上无法观察到的重大投入确定的。权证负债的公允价值采用多种估值方法，包括蒙特卡洛法、期权定价法、概率加权预期收益率法和混合法，所有这些方法都包含了假设和估计，以对普通权证进行估值。当公司预计在不久的将来发生流动性事件时，通常会使用混合方法，它是期权定价方法和概率加权预期回报方法的组合。影响公允价值计量的估计和假设包括普通股相关股份的每股公允价值、无风险利率、预期股息率和认股权证的剩余合同期限。因此，公允价值可能不能被简单的模型适当地捕捉到。

所得税

自我们成立以来，我们产生了累计的联邦和州净营业亏损以及研发信贷结转，由于在各自的结转期内使用这些税收属性的不确定性，我们没有记录任何净税收优惠。

截至2021年12月31日，我们的联邦净营业亏损结转(NOL)约为伊利5160万美元开启并声明NOL约为 $48.4 100万美元，可用于抵消未来的应税收入。我们的联邦NOL包括 $8.8 m2028年前可用于减少未来应纳税所得额的上亿美元y $42.8 数以百万计的NOL不会过期，可用于无限期减少未来的应税收入。到2032年，州NOL可以抵消未来的应税收入。截至2021年12月31日，我们还拥有联邦和州研发税收抵免结转。200万美元和1.1美元分别可在2036年和2028年之前抵消联邦和州的税收负担。

未来税收优惠的实现取决于许多因素，包括我们在NOL期间产生应税收入的能力。本公司管理层已评估对本公司递延税项资产变现有影响的正面及负面证据，主要包括营业亏损结转净额及若干税项抵免。管理层已考虑到我们自成立以来累计净亏损的历史，以及自成立以来我们缺乏产品收入，并确定我们更有可能无法实现其递延税项资产的好处。因此，在2021年12月31日设立了全额估值免税额。

如果大股东的所有权权益在三年期间的某些累积变化超过50%，NOL和税收抵免结转可能受到年度限制，这是1986年修订的《国内税法》第382和383条或该准则以及类似的国家规定所规定的。这些所有权的变化可能会限制每年可用于抵消未来应纳税所得额的NOL数量。一般而言，根据《准则》第382条或第382条的定义，所有权变更是由于在三年内将某些股东或公众团体在公司股票中的所有权增加50%以上而导致的。我们已经完成了几笔融资，但尚未确定是否会对我们的北环线施加这样的限制。我们会在使用北环线前作出决定。

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行动的结果

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度比较

收入

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，我们的研发服务收入为12.5万美元。这代表着我们在2014年和2015年从关联方Ventagen收到的100万美元中的一部分被确认为研发服务收入，这笔收入在我们提供服务期间得到确认。

研发费用

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的研发费用(单位：千)：

截至2021年12月31日的年度的研究和开发费用为1520万美元，而截至2020年12月31日的年度为880万美元，主要包括与员工相关的成本，分别为890万美元和530万美元，其中包括非现金股票薪酬支出分别为120万美元和84.7万美元，与临床试验地点相关的临床开发成本分别为380万美元和220万美元，以及临床试验中患者的治疗和随访成本，招聘成本分别为74.6万美元和0美元，分别为71.7万美元和9.1万美元。固定资产折旧和减值费用以及与设施和占用有关的费用分别为584,000美元和812,000美元。截至2021年12月31日的年度，研发费用增加640万美元，主要是由于与员工相关的成本增加370万美元，临床开发成本增加170万美元，搜索费和招聘研发员工的成本增加74.6万美元，以及某些固定资产减值费用553,000美元。占用成本减少是由于本公司对其先前设施的租赁于2020年底终止。与员工相关的成本增加了370万美元，主要是由于非现金薪酬支出增加了100万美元，以及研发人员的增加。

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一般和行政费用

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的一般和行政费用(单位：千)：

截至2021年12月31日的年度的一般和行政开支为1,070万美元，而截至2020年12月31日的年度为520万美元，主要包括与员工相关的成本，分别为560万美元和270万美元，包括非现金股票薪酬支出分别为170万美元和130万美元，专业和顾问费分别为300万美元和200万美元，以及保险成本分别为120万美元和2.7万美元。一般和行政费用增加550万美元，主要是由于我们增加了管理增长和运营上市公司的一般和行政人员人数，与员工相关的成本增加了290万美元，其中非现金薪酬支出增加了47.7万美元，专业和咨询费增加了96.8万美元，保险费用增加了120万美元。首次公开募股完成时董事和高级管理人员的保险费用。专业和咨询费增加的主要原因是，支付给人事猎头公司、公共关系顾问、商业市场研究公司以及法律和会计公司的费用增加。

补助金收入

截至2021年12月31日的一年中，赠款收入为110万美元，而截至2020年12月31日的一年中，赠款收入为62.4万美元。Grant是根据美国国立卫生研究院为开发用于治疗胰腺癌的CAN-2409而获得的赠款，2021年的赠款收入还包括用于免除2021年4月Paycheck保护计划贷款的46.4万美元。美国国立卫生研究院用于开发用于治疗胰腺癌的CAN-2409的拨款已于2021年底到期。

利息、股息和投资(费用)收入，净额

截至2021年12月31日的年度，利息、股息和投资(费用)收入净额为53,000美元，而截至2020年12月31日的年度净利息、股息和投资收入为111,000美元，代表我们的现金等价物和短期投资的收益扣除未偿债务利息支出后的收益。2021年利息、股息和投资收入减少的主要原因是现金等价物的收益减少。

认股权证负债的公允价值变动

我们认股权证负债的公允价值变化是在截至2021年12月31日的一年中增加了1140万美元，而在截至2020年12月31日的一年中增加了460万美元。这一增长主要是由我们股票价格潜在价值的增长推动的。

流动资金和资本资源

自成立以来，我们没有从产品销售中获得任何收入，并发生了重大的运营亏损。我们预计，在可预见的未来，随着我们推进候选产品的临床开发，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。我们预计，我们的研发以及一般和管理成本将继续大幅增加，包括为我们的候选产品进行临床试验，发展我们的制造能力，其中可能包括与合同制造商建立关系以支持我们的候选产品CAN-2409的商业推出的成本，以及与装备我们的实验室和临床制造设施以支持临床试验和商业化相关的成本，以及为我们的运营提供一般和行政支持的成本，包括与上市公司运营相关的成本。因此，我们将需要额外的资本来为我们的运营提供资金，我们可以通过额外的股权或债务融资、合作、许可安排或其他来源获得这些资金。

我们目前没有任何批准的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。我们的运营资金主要来自政府拨款的收益以及出售可转换票据、普通股和我们的可转换优先股的收益。截至2021年12月31日，我们已经筹集了大约1.606亿美元，其中包括1540万美元的政府赠款，6610万美元的可转换优先股销售，

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以及在首次公开募股中出售我们的普通股所得的7910万美元。截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物总计8260万美元。截至2021年12月31日，我们有56万美元的长期债务，2027年11月到期。

2022年2月24日，本公司与一家银行签订了一项贷款和担保协议贷款协议，根据该协议，银行同意向本公司提供本金总额高达2500万美元的定期贷款。本公司于订立贷款协议时借入2,000万元。公司可以在2022年12月31日或之前的任何时间借入不超过500万美元的额外本金，前提是公司向银行提供了以下证据：(A)从公司的CAN-2409非小细胞肺癌临床试验中获得阳性的第二阶段临床活动数据，(B)在第三阶段的CAN-2409高级别胶质瘤临床试验中为第一名患者提供剂量，以及(C)在2022年12月31日或之前从向SVB接受的投资者发行和销售股权证券获得的至少相当于7500万美元的现金净收益。定期贷款以本公司的几乎所有财产、权利及资产作抵押，但其知识产权除外，而知识产权须受贷款协议项下的负质押所规限。

定期贷款的年利率为浮动利率，相当于(A)5.75%和(B)最优惠利率(如《华尔街日报》货币利率部分所公布)加2.50%两者中的较大者。本公司须按月支付利息，自2024年2月1日起，连续24期本金加按月支付的应计利息。在全数偿还定期贷款后，本公司将须支付相当于所偿还的任何基金定期贷款原始本金4.50%的最后付款费用。

贷款协议允许自愿预付所有(但不少于全部)SVB定期贷款，但须根据预付时间收取1%至3%的预付款溢价。

现金流

下表汇总了所列期间我们的现金来源和使用情况(以千计)：

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的现金流量

经营活动

截至2021年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金净额为2220万美元，主要包括净亏损3610万美元，这是因为我们发生了与临床项目相关的费用，我们增加了员工人数，并在下半年产生了与上市公司相关的成本。此外，我们还有1480万美元的非现金费用，用于权证负债公允价值的变化、基于股票的补偿费用以及固定资产的减值和折旧。经营活动中使用的现金净额也受到876,000美元经营资产和负债变化的影响，这主要是由于应付账款增加669,000美元，递延租金增加410,000美元，应计费用增加297,000美元，但预付款和其他长期资产增加220万美元抵消了这一影响。

在截至2020年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金净额为910万美元，主要包括净亏损1770万美元，原因是我们发生了与临床计划相关的费用，我们增加了员工人数。此外，我们还有680万美元的非现金费用，用于权证负债公允价值的变化、基于股票的补偿费用以及折旧和摊销。业务活动中使用的现金净额也受到业务资产和负债180万美元变化的影响，这主要是由于应计费用增加了150万美元，应付账款增加了289 000美元。

投资活动

截至2021年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额为180万美元，这是由于用于购买固定资产的180万美元。

截至2020年12月31日的年度，投资活动提供的现金净额为3850万美元，这归因于净出售3990万美元的可供出售证券和用于购买固定资产的150万美元。

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融资活动

截至2021年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为7,180万美元，其中包括首次公开募股所得净收益7,130万美元，以及行使认股权证和期权所得收益465,000美元。

截至2020年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为490,000美元，其中包括根据Paycheck保护计划收到的460,000美元和行使股票期权的收益30,000美元。

资金需求

我们预计未来与我们正在进行的活动相关的运营费用将大幅增加，特别是随着我们通过研发、临床试验推进CAN-2409和CAN-3110，发展我们的制造能力，以及建立我们的实验室和临床制造设施，随着我们研究和开发包括临床前活动在内的其他候选产品，以及我们为上市批准和商业化做准备。我们还预计会产生与上市公司运营相关的额外成本。

具体地说，我们的成本和支出将增加，因为我们：

我们相信，我们现有的现金和现金等价物，包括根据与一家银行的贷款协议于2022年2月24日收到的2000万美元，将使我们能够为2023年第四季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是不正确的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地利用我们可用的资本资源。

由于与治疗药物的研究、开发和商业化相关的许多风险和不确定性，很难确定地估计我们所需的营运资金数额。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括：

在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过公共或私人股本或债务融资和其他来源的组合来满足我们的现金需求，其中可能包括合作、战略联盟和与第三方的许可安排。我们没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他可能对您作为普通股股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股权融资，如果可用，

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可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的限制性契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息，这些可能对我们开展业务的能力产生不利影响。如果我们通过其他渠道筹集更多资金，如合作协议、战略联盟、许可安排或营销和分销安排，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、产品开发和研究计划或产品候选的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的产品或候选产品的权利。

我们的主要合同义务是我们的设施租赁，租期至2026年8月。下表汇总了将于2021年12月31日到期的合同义务：

我们还在正常业务过程中与医院、诊所、大学和其他第三方签订临床试验和测试合同，并与建筑承包商和工艺开发商签订合同，建设我们的制造设施。这些合同不包含最低购买承诺，我们可以提前书面通知取消合同。取消时应支付的款项仅包括截至取消之日为止所提供服务的付款或发生的费用，包括我们服务提供商的不可取消义务。由于不知道这些付款的数额和时间，上表不包括这些付款。

关键会计估计

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计准则编制的。在编制我们的财务报表和相关披露时，我们需要作出估计和假设，以影响我们财务报表中报告的资产和负债、成本和费用以及或有资产和负债的披露。我们对这些项目进行监测和分析，以了解事实和情况的变化，这些估计可能在未来发生重大变化。我们根据历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素作出估计，这些因素的结果构成对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计值大不相同。

虽然我们的主要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制综合财务报表时使用的判断和估计最重要。

应计研究与开发费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定代表我们执行的服务，以及在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本的情况下，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商都按照预定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票，但有些服务提供商需要预付款项。我们根据我们当时所知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认这些估计的准确性，并在必要时进行调整。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：

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