美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2021

或

佣金文件编号001-40881

PYXIS肿瘤学公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(617) 221-9059

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☒

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告进行内部控制的有效性的评估是由准备或发布其审计报告的注册会计师事务所提交的左舷。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

注册人在其最近完成的第二财季的最后一个营业日没有公开上市，因为不是注册人截至该日的普通股的公开市场。截至2022年3月29日，注册人已发行普通股的数量为32,841,747.

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目录表

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有关前瞻性陈述的警示说明

这份Form 10-K年度报告包含有关我们的业务、运营和财务业绩和状况的前瞻性陈述，以及我们对业务、运营和财务业绩和状况的计划、目标和预期。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、与全球COVID19大流行相关的不确定性，以及在某些情况下超出我们控制范围的其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

除文意另有所指外，本年度报告中提及的“Pyxis Oncology”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”均指Pyxis Oncology，Inc.及其子公司。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“展望”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中的前瞻性陈述仅为预测。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。这些前瞻性陈述仅在本Form 10-K年度报告发布之日发表，可能会受到题为“风险因素”一节以及本Form 10-K年度报告其他部分所述的一系列风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。可能导致实际结果与我们的预期不同的一些关键因素包括：

此外，诸如“我们相信”之类的声明和类似声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告10-K表格之日我们所掌握的信息尽管我们认为这些信息构成了此类声明的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的声明不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了彻底的调查或审查。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。除非适用法律要求，我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件还是其他原因。

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汇总风险因素

您应仔细考虑本10-K表格年度报告第II部分第1A项中“风险因素”项下所述的风险。对《幽灵肿瘤学》《公司》“我们”、“我们”和“我们的”在标题为“概要风险因素”的这一节中是指Pyxis Oncology，Inc.及其全资子公司。可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响的风险摘要如下：

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标准杆T I

项目1.B有用处。

概述

我们是一家临床前肿瘤学公司，专注于开发下一代疗法的武器库，针对难以治疗的癌症，提高患者的生活质量。我们开发我们的候选产品的目标是直接杀死肿瘤细胞，并解决癌症导致其无法控制的增殖和免疫逃避的潜在病理。我们正在开发多资产、多模式的投资组合，旨在战胜难以治疗的癌症。我们认为，多模式是各种技术的结合，无论是单独的还是与其他技术相结合，为患者建立有效的癌症治疗方法。自2019年推出以来，我们已经开发了广泛的新型抗体药物结合物(ADC)、免疫肿瘤学(IO)候选产品，以及单抗(MAb)临床前发现计划，我们正在开发这些计划作为单一疗法并与其他疗法相结合。

我们着眼于在肿瘤微环境(TME)中攻击肿瘤生长和进展的关键驱动因素，包括靶向肿瘤抗原和调节先天和获得性免疫反应。TME是由癌细胞和间质组成的免疫抑制环境，包括血管、免疫细胞、成纤维细胞、信号分子和肿瘤周围的细胞外基质。TME在肿瘤的形成、发展和转移以及抗肿瘤免疫活性中起着多方面的作用。我们正在开发我们的ADC和IO候选产品，以精确定位TME内适应性和先天免疫系统的关键调节器，以治疗难以治疗的实体和血液肿瘤。

我们相信，多模式方法的多样化优化了我们有效地发展多种资产以造福患者的能力。通过利用我们对TME的专业知识和既定的业务发展记录，我们正在通过多种途径(见图1)开发癌症疗法和技术，包括：

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图1

最新发展动态

PYX-106

2022年3月28日，我们与Biosion USA，Inc.或Biosion，据此，我们获得了全球独家(大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾除外))BSI-060T的开发、制造和商业化许可、潜在同类最佳抗体靶向的Siglec-15、IO候选产品(现称为PYX-106)和含有许可化合物的产品。PYX-106是一种完全人源性的单抗，具有高亲和力，可阻断Siglec-15诱导的免疫抑制，从而恢复TME中T细胞的增殖、功能和抗肿瘤免疫。PYX-106是一种针对Siglec-15的新型免疫检查点抑制剂，其表达谱通常与PD-L1不重叠。Siglec-15在M2巨噬细胞上表达，也可在肿瘤细胞中表达。Siglec-15与T细胞上未知受体的AS结合可抑制T细胞的增殖和功能。这种抑制也会减少干扰素γ的分泌，这可能会进一步促进Siglec-15的表达。PYX-106可能与PD(L)-1靶向治疗活性协同并挽救，具有序贯给药协同增强抗肿瘤活性的潜力。

我们正在初步评估我们的Siglec-15靶向抗体用于治疗晚期或转移性实体肿瘤，这些实体肿瘤可能包括甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌或HNSCC、非小细胞肺癌或NSCLC以及存在高度未满足需求的其他实体肿瘤。我们计划在2022年下半年提交PYX-106的IND。

PYX-102

抗KLRG1单抗，我们称之为PYX-102，是我们的第一个来自内部发现引擎的有机构建的IO开发候选。通过我们从芝加哥大学Tom Gajesski实验室获得许可的专有目标目录，PYX-102被确定为一个有前途的IO目标。PYX-102是一种抑制性免疫受体，以酪氨酸为基础的抑制性基序受体，表达于肿瘤微环境中的T细胞和NK细胞上，通过与E-和N-钙粘附素配体的相互作用发挥抑制性免疫检查点受体的作用。我们认为，靶向KLRG1对这些被抑制的T和NK细胞进行重新编程是一种令人兴奋的策略，可以在肿瘤微环境中促进细胞毒性T细胞和NK细胞的全面抗肿瘤活性。我们正在制定我们的发展计划，预计在2023年下半年提交IND。

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PYX-202

2020年12月，我们与乐高化学生物科学公司或乐高化学公司签订了一项许可协议或“乐高化学许可协议”，根据该协议，我们在全球(韩国以外)许可了LCB67的开发和商业化权利，LCB67是一种针对DLK1(现称为PYX-202)的ADC候选产品，以及含有许可化合物的产品。在乐高化学对临床前小细胞肺癌或SCLC、PDX模型以及人类细胞系为基础的癌症或CDX小鼠癌症模型进行的研究中，我们观察到了持久的肿瘤退化测量的显著抗肿瘤活性。在为我们的IND申报做准备的过程中，根据对我们到目前为止的GLP研究的观察，我们已经确定我们将需要进行额外的GLP和非GLP毒性研究，以确定PYX-202是否是可行的临床候选药物。我们将继续监测我们的PYX-202计划的进展情况，并预计在2022年年中提供有关PYX-202的最新情况。

我们的投资组合

我们的产品组合包括ADC和IO候选产品。我们的流水线在各个项目之间保持平衡，重点放在实体肿瘤上。在接下来的12-24个月里，我们有多种资产倾向于诊所。我们的ADC使用下一代技术，根据临床前研究的观察，这些技术可能会提高稳定性并减少偏离目标的副作用。我们于2021年3月从辉瑞获得了两个ADC计划的许可，于2020年12月从乐高化学获得了一个ADC计划的许可，并于2022年3月从Biosion获得了一个IO计划的许可。见表格10-K本年度报告中的项目1“许可和协作协议”。我们的两个候选产品PYX-201和PYX-106计划在2022年下半年提交IND，而PYX-203和PYX-102计划在2023年下半年提交IND。我们还有来自Thomas Gajesski博士实验室工作的额外的临床前mAb发现计划。除韩国的PYX-202和大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾)的PYX-106外，我们保留所有候选产品的完全全球开发权和商业化权利。我们打算将我们的每一项计划发展为单一疗法，并可能与其他疗法相结合。

我们正集中精力通过选择性抗体介导的细胞毒性有效载荷的传递和调节TME中的关键免疫相关途径来消除肿瘤细胞。我们相信，我们的产品线有可能极大地造福癌症患者，并为那些对目前可用的治疗方法没有反应的人提供有效的治疗选择。

ADC是一种成熟的治疗方式，目前有12种药物获得FDA批准，其中7种自2019年以来获得批准。此外，ADC还受到了几家开发肿瘤疗法的制药公司的重大战略兴趣。ADC是三个关键成分的组合--抗体、连接物和细胞毒性有效载荷。许多ADC利用与抗体中现有赖氨酸或胱氨酸残基的结合，或常规ADC，与这三个关键成分中的一个或多个进行斗争，导致毒性增加和疗效受限。尽管目前市场上的ADC已经看到了改进，但这些ADC仍然具有影响剂量的局限性，并与重大不良事件相关。我们设计了我们的候选产品，以克服使用传统结合的ADC的局限性，目的是为患者提供更安全、更有效的治疗选择。

免疫肿瘤学疗法的出现，特别是免疫检查点抑制剂的出现，改变了肿瘤学的治疗范式。我们已经启动了两个单抗计划，以解决TME内的关键免疫调节途径，并正在探索其他潜在的靶点。我们的计划旨在解决至关重要的肿瘤浸润性免疫细胞群，如巨噬细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞，这些细胞可能在限制肿瘤生长和转移方面发挥关键作用。除了挑出特定的细胞类型外，我们认为IO计划还涉及T细胞耗竭的机制以及TME对T细胞和NK细胞的免疫抑制效应。我们相信，我们的两个新IO计划，即我们内部开发的抗KLRG1单抗PYX-102和我们获得许可的抗Siglec-15单抗PYX-106，有可能单独或与其他疗法(包括其他免疫疗法)结合使用，为癌症患者提供额外的好处。

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我们目前正在进行的工作总结如下。

图2

PYX-106是一种研究中的完全人类IgG1同型Siglec-15靶向抗体，旨在阻断Siglec-15介导的对T细胞增殖和功能的抑制。我们计划最初开发这一资产用于治疗甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌和其他实体肿瘤。我们在大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾)以外的地区获得了Biosion Inc.的Siglec-15靶向抗体的全球授权。我们预计将在2022年下半年提交IND。

PYX-102是一种研究中的免疫治疗药物，由一种配体封闭抗体组成，它可以挽救KLRG1介导的对人CD8+T细胞的抑制。KLRG1配体E-和N-钙粘附素在许多实体癌中表达。KLRG1是一种表达在T细胞和NK细胞上的抑制性ITIM受体。阻断配体/受体的相互作用将解除这些肿瘤的免疫抑制。我们预计在2023年提交一份IND。

PYX-201是一种研究中的新型ADC，由免疫球蛋白G1(或IgG1)、抗纤维连接蛋白外域B(EDB)或EDB、mAb通过组织蛋白酶B可切割的连接子与Auristatin定点特异性连接而成。纤维连接蛋白是一种存在于细胞外基质中的糖蛋白。纤维连接蛋白EDB调节血管形态发生，为肿瘤提供营养和氧气，清除废物的手段，以及转移细胞的途径。EDB在许多恶性肿瘤中过表达，在大多数正常成人组织中表达最低，这使得它成为一种潜在的有吸引力的靶向肿瘤的手段，同时保留健康细胞。在患者来源的异种移植或PDX模型的临床前模型中，我们观察到单一药物PYX-201的肿瘤消退。此外，我们观察到，临床前同基因肿瘤模型用PYX-201治疗后，T细胞向TME的渗透增加，这是免疫原性细胞死亡(ICD)的一个标志，与检查点抑制剂联合使用可实现协同活性。我们预计在2022年下半年提交一份IND。

PYX-202是一种研究中的新型ADC，由IgG1抗Delta-like 1同系物或DLK1单抗通过位点特异的血浆稳定的β-葡萄糖醛酸连接到MMAE上。DLK1是一种跨膜蛋白，通常在胚胎组织中表达，但在健康成人组织中高度受限。DLK1在某些实体肿瘤中重新表达。PYX-202旨在使用微管破坏MMAE有效载荷，该有效载荷被用于目前上市的三个ADC，提供临床支持，表明该有效载荷具有抗肿瘤效果潜力。正如上面最近的开发部分所讨论的，我们目前正在进行进一步的测试和分析，预计将在2022年年中提供有关PYX-202的最新情况。

PYX-203是一种研究中的ADC，由IgG1抗CD123单抗通过定点稳定的、可切割的接头连接到新的环丙基吡咯烷或CPI二聚体有效载荷上。CD123或IL-3Ra，是一种在急性髓系白血病(AML)的白血病干细胞和白血病母细胞上高度表达的细胞表面抗原。PYX-203使用了一种新的DNA损伤毒素CPI，我们观察到了显著的抗肿瘤活性，通过在九个播散性临床前AML模型中血液和骨髓中白血病细胞频率的减少来衡量。我们预计在2023年下半年提交一份IND。

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除了以上确定的计划外，我们还利用我们在单抗方面的专业知识和对免疫肿瘤学的了解，对各种目标进行研究和开发活动。我们的临床前发现计划是新的抗体计划，旨在增强自然杀伤细胞(NK细胞)和T细胞的抗肿瘤活性，并克服肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和髓系衍生抑制细胞(MDSCs)等肿瘤常驻髓系细胞的免疫抑制活性。

我们的战略

我们的目标是通过建立一个卓越的生物产品组合，包括ADC和单抗免疫疗法，来改善难治性癌症患者的生活。

我们实现短期和长期目标的战略要素包括：

肿瘤学中未得到满足的需求

尽管随着几类新药的批准，肿瘤学取得了重大进展，但对新疗法的医疗需求仍未得到满足。根据世界卫生组织的数据，癌症是全球第二大死亡原因，2020年死亡人数接近1000万人。现有肿瘤治疗的主要局限性包括高毒性、低应答率或有限应答率以及复发或复发。

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化疗仍然是癌症最常见的治疗方法之一，根据肿瘤的分期和类型，化疗通常与手术和放射治疗相结合。癌症治疗发展中的一个主要挑战不仅是肿瘤的整体复杂性和异质性，而且是其动态周围微环境的复杂性和异质性。虽然最近在治疗方法方面的进展，如靶向导致癌症发生的特定肿瘤突变或改变患者的免疫系统以消除肿瘤，已开始解决这些挑战，但它们的重点主要是肿瘤细胞。我们认为，靶向TME在推动肿瘤进展、生长和多药耐药方面发挥着关键作用，是解决肿瘤学中未得到满足的需求的一种新方法。例如，虽然免疫检查点抑制剂的开发改变了许多癌症的治疗模式，但许多对这些治疗有效的患者最终会产生耐药性并经历疾病进展。TME的许多特征已被证明影响对免疫检查点抑制剂的反应和抵抗力，靶向TME有可能克服这些限制。我们的开发工作旨在利用我们对TME生物学的深刻理解，目标是设计和开发下一代ADC，具有特定部位的结合和定制的连接子-有效载荷组合，以及针对TME内发现的适应性和先天免疫系统的关键调节器的免疫疗法。

抗体药物结合物的研究进展

ADC是一种治疗类别，其中细胞毒化疗分子与靶向mAb相连，以有效地将肿瘤杀伤效应传递到肿瘤病变中，同时限制全身毒性。全身毒性限制了化疗的疗效，化疗是一种高度细胞毒性的抗肿瘤药物。通过靶向肿瘤细胞及其局部环境并节省健康组织，ADC可以显着改善有毒有效载荷的治疗窗口，甚至比传统化疗具有更强的细胞毒性。ADC通过将有效载荷与单抗配对实现这一水平的精确度，单抗是一种能够以极高的特异性识别其目标抗原的蛋白质。ADC是一类成熟且快速增长的生物制品。到目前为止，已有12个ADC获得FDA批准，其中7个自2019年以来进入市场。

图3

ADC示意图，突出三个关键组件：靶向抗体、连接物和有效载荷或细胞毒剂(深蓝色：单抗重链；粉红色：单抗轻链)。

ADC的临床特性是三个组件的函数(图3)：

理想的ADC靶点通常具有高度肿瘤限制性表达，不影响健康组织，可被循环抗体访问，具有明确的内化动力学或可有效结合在TME内。一旦给药，ADC将在血液中传播，直到它遇到目标抗原，然后释放有毒的有效载荷。

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衡量ADC药物耐受性的一个指标是临床前治疗指数，该指数是从数据中计算出来的，以估计安全性(图4)。这一指标是猴子的最高非严重毒性剂量(HNSTD)与小鼠肿瘤模型的最低有效剂量(MED)的临床前比率。治疗指数被公式定义为HNSTD(mg/m2)对猴/鼠的最小肿瘤消退剂量(mg/m2)。如下图所示，更广泛的治疗指数是ADC潜在临床成功的关键属性。

图4

治疗指数是根据临床前研究中猴子的最大耐受量(MTD)与啮齿类动物的最低有效剂量之比来评估ADC的临床耐受性的指标。

设计下一代ADC的关键创新领域

优化链接器

将有效载荷连接到抗体上的连接体应防止有效载荷在循环中过早释放，并确保有效载荷有效地释放到靶细胞和/或TME。一般有两类链接器：

我们相信，我们的可切割和不可切割链接器工具箱允许我们选择适合每个程序的最佳链接器。我们根据几个因素来选择我们的连接子，包括但不限于靶抗原的水平和分布以及抗原周转、内化、溶酶体加工和降解的速度。

特定位点接合

定点结合化学使具有可预测的药物抗体比率或DAR的下一代ADC的工程成为可能，并改善了临床前观察到的ADC的药代动力学。这种改进的PK可以最大限度地减少过早的有效载荷释放，降低偏离目标的毒性，从而提高ADC的整体性能指数。

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DAR的定义是附着在每个抗体上的有效载荷部分的数量，通常范围从0到8。理想情况下，DAR的可变性有限，以允许具有可预测的PK和更可预测的疗效的ADC。DAR的可变性和稳定性主要是用于连接接头和抗体的技术的结果。在传统的ADC偶联技术中使用的两种传统的偶联方法要么利用赖氨酸残基，要么利用位于抗体上的链间二硫键。如下面的图5所示，这些方法会产生由不同种类的合成ADC池组成的随机共轭混合物。图形中的每一条由一个ADC组成，其有效载荷的数量在X轴上指示。结合物混合物的这些部分中的每一个都对疗效和毒性有贡献，因此很难对任何一种性质进行优化。

除了DAR，研究还表明，结合稳定性和由此产生的有效载荷释放速率在特定的结合部位之间可以有很大的差异。因此，传统的结合物在肿瘤外的有效载荷释放是不可预测的和过早的，导致非靶向毒性。

再加上我们丰富的连接子工具箱，我们相信我们的定点结合化学为我们提供了微调和优化药物在TME中的裂解的优势，同时限制了肿瘤外释放，并允许可预测的DAR分布。特定部位的结合技术改善了ADC的可预测性，DAR的分布较窄，以促进CMC的制造和一致的效力(图5)。

图5

上面描述的是使用不同共轭化学方法的DAR 4 ADC的DAR分布的说明性示例，它强调了我们的站点特定的共轭技术如何允许连接器/有效载荷精确共轭，从而产生更可预测的DAR ADC。这也改善了CMC的特性并增强了ADC的稳定性，以最大限度地提高肿瘤有效载荷的递送。

细胞毒性有效载荷的选择

化疗有效载荷是一种高度有效的毒素，否则作为系统传递的单一疗法，它将带来毁灭性的副作用。有几种潜在的有效载荷，包括作用于微管以抑制细胞分裂的抗肿瘤金黄色物质，以及破坏DNA的烷基化或嵌入剂。

虽然ADC的主要作用模式是通过有效载荷直接诱导细胞死亡，但ADC可以利用除直接细胞毒性之外的多种抗肿瘤作用途径。例如，越来越多的人感兴趣的领域是应用ADC来诱导ICD，从而与包括检查点抑制剂在内的免疫疗法协同作用。ADC引起的癌细胞快速死亡导致损伤相关分子模式和肿瘤抗原的释放，刺激肿瘤特异性免疫反应和T细胞向TME的募集(图6)。一个新兴的感兴趣的领域是利用ADC来干扰TME的各个方面，例如血管生成或肿瘤相关的成纤维细胞。此外，某些有效载荷，如金黄色葡萄糖素，已被证明可产生树突状细胞的成熟和激活，树突状细胞是免疫系统的一个关键部分，负责启动和调节先天和获得性免疫反应。

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图6

ADC，特别是那些具有特定有效载荷的ADC潜在地触发免疫原性细胞死亡的特征以增强肿瘤细胞杀伤的过程概述

ADC已经并可能继续革命性地改变几种癌症的治疗模式。尽管目前市场上的ADC已经看到了改进，但这些ADC仍然具有影响剂量的局限性，并与重大不良事件相关。我们设计了我们的候选产品，以克服使用传统结合的ADC的局限性，目的是为患者提供更安全、更有效的治疗选择。我们相信，我们在ADC设计方面的专业知识和对TME生物学的洞察力相结合，有可能为难治性癌症患者提供跨越多种机制的整体治疗，从而克服目前ADC的限制，为患者带来更好的结果。

FACT平台

我们正在开发下一代ADC，使用定制的连接器-有效载荷组合，这些组合是新颖的，并得到来自FACT平台的临床前数据和特定部位结合技术的支持。我们相信，这些有效载荷和连接子可以很容易地应用于任何IgG1抗体，使用我们的位点特异性连接技术来有效地开发新的候选产品。我们于2020年12月从辉瑞获得了FACT平台的许可，并受益于辉瑞十多年的研究和投资。见表格10-K本年度报告中的项目1“许可和协作协议”。我们相信，支持FACT平台的特定位点连接技术和ADC技术使我们能够基于临床前研究开发具有比传统技术更有利的药物特性的下一代ADC。

尽管ADC作为一种治疗类别在临床上取得了成功，但许多ADC仍然使用传统的非部位特异性结合技术，导致ADC与不同DAR的不同混合物。最近，辉瑞公司开展了一项临床前研究，在啮齿动物模型中经验地评估了结合位点对ADC稳定性和活性的影响，结果表明，位点特异性结合技术可能使增强的药理特性和可预测的DAR潜在地改善治疗指数。

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尽管已有多篇报道表明，部位特异性结合技术往往能使adc在临床前具有更广泛的治疗指数、更高的稳定性和更好的疗效。体内与传统的非特定、传统的ADC共轭相比，人们对如何优化这些位置了解得更少，因为优化依赖于每个特定连接子-有效负载组合的经验数据生成。我们认为，FACT平台已经证明了ADC的多种生化参数对性能的影响体内并建立了各种连接子-有效载荷组合的优化接合位点框架。

图7

FACT平台技术旨在经验性地确定连接器有效载荷的最佳结合位点，以产生具有改善治疗指数潜力的高度稳定和可预测的ADC。

辉瑞通过实证研究优化链接器-有效载荷结合的位置

我们相信，FACT平台提供了一套新的和有效的有效载荷、可切割和不可切割连接子的工具包，以及对优化连接位点的深入理解。FACT平台为我们的PYX-201和PYX-203临床前计划提供了基础，并将支持我们未来ADC的开发，我们认为这些ADC针对以下设计元素进行了优化并得到了指导：

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我们相信，FACT平台在我们的ADC候选人的开发中体现了几个明显的优势和灵活性，包括：

图8

使用FACT平台生成的模型ADC的治疗指数如何潜在地减轻毒性，同时最大化体内PK暴露的示意图(NHP：非人类灵长类)

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图9

在临床前研究中，我们观察了使用与我们的PYX-201 ADC相同的接头有效载荷和接合部位化学物质的辉瑞NG-HER2-ADC在食蟹猴中的稳定性和暴露情况，以改善与使用相同接头有效载荷的传统ADC相比的稳定性和耐受性(NG：下一代)。

图10

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下表总结了我们的下一代ADC平台的潜在优势，与目前批准的使用传统共轭的ADC相比，该平台利用了临床前优化的有效负载和特定于站点的共轭：

我们的ADC候选产品

PYX-201：针对胎儿纤维连接蛋白EDB的定点研究ADC

概述

我们的ADC PYX-201是一个研究中的人类IgG1同型位点-与我们计划最初开发的用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌和其他实体肿瘤的金黄色毒素结合。我们从辉瑞公司获得了建立在FACT平台上的PYX-201的全球授权。我们预计在2022年下半年提交一份IND。

非小细胞肺癌概述

非小细胞肺癌是一种高度流行的癌症，每年在美国新诊断的患者超过20万人，占肺癌的80%-85%，仍然是全球与癌症相关的死亡的最常见原因。肺癌新发率为每年每10万名男性和女性中有53.1例。死亡率为每年每10万名男女中有36.7人死亡。根据国家癌症研究所，SEER癌症统计评论，2018年，美国估计有582,631人患有肺癌。非小细胞肺癌包括大细胞、鳞状细胞和腺癌，其中腺癌占所有病例的一半以上。根据癌症扩散的程度，NSCLC被分为四个阶段(I到IV)。对于局限型非小细胞肺癌(I期和II期)，手术、放疗和化疗是一线治疗。虽然手术对第一期NSCLC有潜在的治愈作用，但这些患者中有35%-55%的人会复发。此外，大约50%的肺癌在确诊时是转移的，20%-24%是局部晚期的。

对于后期的III和IV期，则使用化疗、放射治疗和免疫疗法。对于非小细胞腺癌患者，生物标记物检测可以识别基因组生物标记物，这些生物标记物可能是可用药的，并有资格进行靶向治疗。转移性NSCLC的治疗模式已经发生了戏剧性的变化，引入了针对可药物驱动突变的靶向治疗，如酪氨酸激酶抑制剂，以及免疫治疗，如PD-(L)1检查点治疗。然而，尽管最初取得了成功，但对靶向和免疫治疗几乎总是产生抗药性，最终，化疗成为最好的选择。转移性非小细胞肺癌患者的五年存活率仅为7%，对于这类患者来说，除了一线治疗之外，还需要有效的治疗选择。

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乳腺癌概述

乳腺癌是全球第二常见的恶性肿瘤。乳腺癌在美国每年的发病率超过25万。女性乳腺癌新发率为每年每100,000名妇女中有129.1例。死亡率为每年每10万名妇女中有19.9人死亡。根据国家癌症研究所，SEER癌症统计评论，2018年，估计有3,676,262与女性同居的女性女性乳房癌症在美国。大多数乳腺癌患者的疾病局限于乳房(I-II期)，然而，大约20%-30%的乳腺癌患者会发展为转移性疾病，五年生存率不到30%。乳腺癌的谱系包括基于某些激素受体(HR)表达的各种临床亚型，如雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)或人类表皮生长因子受体2(HER2)。三阴性乳腺癌是一种临床亚型，不表达已鉴定的蛋白质。目前的治疗模式仍然显示出对更有效的治疗选择的高度未得到满足的需求。

靶向EDB的原理和PYX-201的作用机理

纤维连接蛋白是细胞外基质的一种成分，其下游信号通路调节细胞的黏附、迁移、分化和伤口愈合。EDB是纤维连接蛋白的一种选择性剪接形式，当RNA重新排列以产生同一蛋白质的多个变体时，就会发生这种情况。EDB通常只在胚胎发育过程中被剪接，在健康的成人组织中很少发现。然而，癌细胞利用EBD促进新生血管结构的能力，而新生血管结构是滋养和支持肿瘤不受控制的生长的关键。

EDB在多种癌症中过度表达，包括但不限于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、甲状腺癌和脑癌(图11)。离体研究表明，EDB的下调导致癌症活动的显著减少。此外，在人类癌症的远处转移中，EDB的表达保持不变。由于EDB在肿瘤组织中的严格优先表达，以及它在许多癌症中预后不良的驱动因素，EDB符合我们高度期望的ADC靶点的标准。我们的主要先导适应症，非小细胞肺癌和乳腺癌，是根据未满足的需求、产生的临床前数据以及EDB在这些肿瘤的病理中所扮演的明确角色来选择的。

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图11

EDB在多种正常组织表达受限的实体瘤中高表达(IHC：免疫组织化学；mRNA：信使RNA；TCGA：癌症基因组图谱门户；GTEx：基因-组织表达门户)。

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PYX-201是使用FACT平台开发的，旨在生产高度稳定的ADC，目标是DAR为4。在PYX-201中使用的EBD抗体的互补决定区域，或CDR，是负责与EDB结合的抗体的一部分，具有良好的特性，并已以用于肿瘤成像的放射性偶联抗体的形式进行临床测试-显示出高度的肿瘤定向特异性。此外，PYX-201旨在优化连接子的稳定性，以便能够在不需要ADC内化到癌细胞的情况下传递Auristatin有效载荷。与目前批准的与肿瘤细胞表面结合的ADC不同，PYX-201旨在向由肿瘤细胞、间质细胞和周围血管组成的TME运送金黄色药物有效载荷。PYX-201旨在通过三种不同的作用模式展示抗肿瘤活性，如下面的图12所示。由于纤维连接蛋白的更新，PYX-201可能在连接蛋白的胞外裂解之前被内化，从而导致肿瘤细胞中有效载荷的释放。

综上所述，我们认为PYX-201可能通过直接杀死癌细胞、调节TME和动员抗肿瘤免疫反应来潜在地对难以治疗的癌症产生多管齐下的攻击。

图12

PYX-201旨在结合周围基质中的纤维连接蛋白EDB，通过直接有效载荷诱导细胞死亡、旁观者效应和触发免疫原性细胞死亡来杀死肿瘤细胞和支持基础设施，基于临床前模型的数据

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临床前数据

PYX-201已经显示出有希望的临床前结果。在临床前研究中，我们观察到了强烈的体内在NSCLC、PDX和EMT-6同基因小鼠乳腺癌模型中的活性。PDX小鼠模型是通过将患者来源的细胞移植到免疫缺陷小鼠而产生的，而同基因小鼠模型则移植了来自小鼠的肿瘤，使免疫系统保持完整。因此，虽然PDX模型在临床前环境中提供了最具临床可译性的疗效信号，但同基因模型允许我们评估PYX-201产生免疫反应的能力。在这些同基因模型中，我们已经能够证明PYX-201有效地定位于癌症，不仅可以显著降低肿瘤负担，还可以动员抗肿瘤免疫反应。

在非小细胞肺癌的PDX模型中，每隔4天静脉注射PYX-201 12天，观察到肿瘤负荷呈剂量依赖性的消退，并且在3 mg/kg时有持久的反应(图13)。

图13

PYX-201已被证明在非小细胞肺癌的PDX模型中具有高度的活性。

在PYX-201中使用的抗EDB人源单抗与小鼠EDB-纤维连接蛋白发生交叉反应。因此，在免疫能力良好的小鼠中进行的同种肿瘤模型中，PYX-201在单次剂量为9毫克/公斤时获得了持久的反应(图14)。在临床前研究中，我们观察到CD3T细胞的浸润增加和PD-L1的上调，这表明PYX-201可能能够诱导免疫原性细胞死亡。在EMT-6模型中，将次优剂量的PYX-201与检查点治疗相结合，可协同抑制肿瘤生长。因此，我们相信PYX-201可以与检查点抑制剂协同作用，如图15所示。PYX-201在我们的小鼠模型以及在大鼠和食蟹猴身上进行的毒理学研究中也具有良好的耐受性。在对食蟹猴的一项探索性毒理学研究中，发现每三周注射三剂PYX-201，HNSTD大于12毫克/公斤。没有检测到体重或食物消耗量的差异，根据观察到的毒性类型(即没有纤维化、神经病理等)，所有毒性都是可逆的，或预计是可逆的。观察到PYX-201的临床前相关治疗指数为16(HNSTD在猴子中为144 mg/m2比9 mg/m的小鼠完全反应所需的剂量大16倍2)，根据我们研究不同ADC结构之间的相对治疗指数的经验，我们认为这是有前景的。

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图14

PYX-201体内治疗同基因细胞来源的肿瘤模型与基于CD3阳性增加的T细胞浸润增加有关。(CR：完全应答；rcEDB：反向嵌合EDB)

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图15

EDB vc0101 ADC联合抗PD-L1和抗41-BB协同抑制EMT6小鼠同基因模型肿瘤生长

临床发展计划

我们计划在2022年下半年提交一份IND。根据FDA的接受，我们计划进行一项与其他实体肿瘤1/2期临床试验模型一致的1/2期剂量升级/扩展试验。最初，我们计划招募非小细胞肺癌和乳腺癌患者以及EDB表达频率较高的其他肿瘤类型的患者，以确定在剂量递增过程中表现出活性的肿瘤类型中单独扩展队列的推荐剂量。在未来的研究中，我们可能会继续开发PYX-201作为一种联合疗法，并适当地采用护理标准。例如，在非小细胞肺癌和乳腺癌中，免疫疗法在一线和二线环境中广泛使用，PYX-201可能提供协同治疗益处，因为在临床前研究中观察到了Auristatin有效载荷，以触发免疫原性细胞死亡的标志。

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PYX-202：合理设计、特定位置、调查性ADC，目标为Delta Like非规范凹槽配体1

概述

我们的ADC PYX-202是一种新型的研究ADC，由一个IgG1抗Delta样同系物或DLK1单抗通过血浆稳定的β-葡萄糖醛酸连接到MMAE上。我们的开发计划最初的目标是治疗小细胞肺癌、软组织肉瘤或STS，以及其他实体肿瘤。我们从乐高化学公司获得了PYX-202的全球授权，韩国除外。见表格10-K本年度报告中的项目1“许可和协作协议”。

小细胞肺癌概述

在美国，每年大约有30,000名小细胞肺癌患者被诊断出来，约占所有肺癌患者的15%。大多数患者的症状包括更严重的疲倦、咳嗽、呼吸急促、胸痛或体重减轻，并通过成像(例如CT扫描、MRI扫描)和活检确诊。在诊断时，90%以上的患者在诊断时已有局部晚期或转移性疾病。完全缓解是罕见的，因为75%-80%的患者在两年内复发，而二线治疗的应答率通常在14%-30%之间。超过一半的确诊患者预计需要两条或两条以上的治疗路线。五年存活率只有6%，令人沮丧。这种疾病通常分为两个主要阶段：局限性疾病(LD-SCLC)和广泛性疾病(ED-SCLC)，这取决于肿瘤位于同侧半胸的位置。对于LDSCLC患者，放化疗是一线治疗，而ED-SCLC的一线治疗是单独联合化疗或联合免疫检查点抑制剂。据报道，广泛期小细胞肺癌患者从确诊之日起的中位总生存期为8-13个月。除了进展，Lurbinectedin和topotecan是第二/第三线环境中使用的标准治疗方案，仅提供4至5个月的中位生存期。在这一患者群体中，有效的治疗代表着高度未得到满足的需求。

软组织肉瘤概述

2020年，美国约有13,000名患者被诊断为软组织肉瘤，其中约10%和40%的患者将分别在最初出现或发展为转移性疾病。转移性疾病患者的总存活率很低，从12到18个月不等--不到20%的患者在两年后还活着。目前对转移性患者的护理治疗标准通常是阿霉素作为单一疗法或与异环磷酰胺联合使用，中位总生存期约为12-14个月。除了化疗药物之外，治疗选择有限，因此对替代治疗选择的需求严重未得到满足。

靶向DLK1的理论基础和PYX-202的作用机制

DLK1是一种跨膜蛋白和Notch的非规范配体，与肿瘤细胞的增殖、分化和生存密切相关。DLK1在胎儿发育中起关键作用，参与脂肪、肌肉、肝脏和脑下垂体的终末分化，并进一步促进肺和胰腺的上皮分支。DLK1在出生时在大多数组织中都不表达，在成人中，它的表达仅限于肾上腺和脑下垂体、胰腺、卵巢、子宫内膜和睾丸。在某些类型的肿瘤中，DLK1显著上调，并已被证明促进肿瘤干细胞的侵袭和维持，癌症干细胞是与耐药和复发有关的细胞亚群(图16)。除小细胞肺癌和STS外，DLK1在急性髓细胞白血病和神经内分泌源性肿瘤如神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤中也有高表达。

图16

免疫组织化学方法检测DLK1在多种肿瘤中的表达

免疫组化检测DLK1的表达，DLK1阳性肿瘤中免疫阳性细胞占10%以上(细胞膜或胞浆染色)。资料来源：Yanai H等人，J Biochem。2010年；148(1)：85。

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由于DLK1在许多癌症中的优先表达和作为预后不良的驱动因素，它符合ADC靶点的要求。我们的主要先导适应症，SCLC和STS，是根据多种因素选择的，包括未满足的需求、产生的临床前数据以及DLK1在其疾病病理中所扮演的明确角色。

图17

PYX-202被设计为快速内化，MMAE有效载荷被溶酶体内的葡萄糖醛酸苷酶切割，以靶向微管蛋白并诱导肿瘤细胞死亡。此外，旁观者效应可能通过靶向邻近的肿瘤细胞来增强对肿瘤细胞的杀伤力。

PYX-202的设计依赖于一种具有极高血浆稳定性的肿瘤选择的β-葡萄糖醛酸链联体来提供MMAE有效载荷并限制非靶标毒性。MMAE auristatin是一种具有良好特性的微管蛋白抑制剂，目前用于FDA许可的ADC，如brentuximab vedotin，polatuzumab vedotin-piiq和enfortomab vedotin-ejfv。PYX-202通过五种不同的作用模式显示出抗肿瘤活性，如上图17所示：

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此外，我们的新方法采用了一种经过充分研究的微管蛋白抑制剂的位点特异性结合，以增强针对DAR为4的ADC稳定性，并改善了结构稳定性。综上所述，我们认为PYX-202有可能通过直接杀死癌细胞或通过旁观者效应和动员抗肿瘤免疫反应来对难以治疗的癌症产生多管齐下的攻击。

临床前数据

PYX-202已经显示出很有希望体内移植了患者来源的小细胞肺癌肿瘤的免疫缺陷小鼠的活性。在这些PDX模型中，PYX-202每4天静脉注射一次，连续12天，在某些小鼠中，在低剂量(2 mg/kg)时，肿瘤体积显著减少，在6 mg/kg剂量时，肿瘤持续消退，当以9 mg/kg剂量每周给药一次，连续四周时，部分小鼠肿瘤体积显著减少。此外，PYX-202的治疗导致了NCI-H69 CDX模型的持久回归 (图18)。

图18

在PDX和细胞来源的SCLC异种移植模型中，PYX-202的活性非常活跃。

PYX-202中使用的抗DLK1人源单抗与小鼠和食蟹猴DLK1有交叉反应。在对食蟹猴进行的一项探索性毒理学研究中，发现单次注射PYX-202后，HNSTD等于或大于12毫克/公斤。在单次12 mg/kg剂量后，没有发现体重、体温、食物消耗、血清化学或组织学方面的结果。PYX-202的临床前相对治疗指数为8(猴子的HNSTD为144 mg/m2是小鼠所需剂量18毫克/米的8倍2(相当于6mpk))，根据我们调查不同ADC结构之间的相对治疗指数的经验，我们认为这是有前景的。

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临床发展计划

在临床前小细胞肺癌，或SCLC，PDX模型，以及在以人类细胞系为基础的，或CDX，小鼠癌症模型中，我们观察到了显著的抗肿瘤活性，通过持久的肿瘤回归来衡量。在为我们的IND申报做准备的过程中，根据对我们到目前为止的GLP研究的观察，我们已经确定我们将需要进行额外的GLP和非GLP毒性研究，以确定PYX-202是否是可行的临床候选药物。我们将继续监测我们的PYX-202计划的进展情况，并预计在2022年年中提供有关PYX-202的最新情况。

PYX-203：针对CD123的合理设计、调查性、特定于站点的ADC

概述

我们的ADC，PYX-203，是一种针对CD123的研究中的人IgG1同型mAb，它与我们计划开发的用于治疗AML和其他血癌的DNA交联毒素CPI二聚体定点连接。CD123是一种细胞表面抗原，广泛表达于急性髓系白血病，包括白血病干细胞。我们在FACT平台上授权了PYX-203的全球版权。我们预计在2023年下半年提交一份IND。

急性髓系白血病概述

急性髓系白血病(AML)是一种造血干/祖细胞恶性肿瘤，其特征是异常的髓系祖细胞异常增殖，无法分化为成熟的血细胞。美国癌症协会估计，2021年将有大约2万例新确诊的急性髓细胞白血病病例，发病率随着年龄的增加而增加(确诊时的中位年龄为68岁)。这约占美国所有新发癌症病例的1%。急性髓系白血病的新发率为每年每10万名男性和女性中4.3例。AML是一种高度异质性的疾病，尽管它可以根据细胞遗传学特征分为有利、中度和不利风险组。大多数患者同时存在白细胞增多和骨髓衰竭的迹象(即血小板减少)，并通过骨髓或外周血中出现20%或更多的原始细胞来诊断。标准护理包括第一轮诱导治疗，如果符合条件，包括所谓的“7+3”方案--用阿糖胞苷连续输注7天，再用3天的蒽环类药物。总体而言，大约60%-80%的患者将通过诱导治疗实现完全缓解，并可能符合异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的条件。尽管在最初的治疗后有很高的缓解率，但大约50-70%的患者会复发。五年的总存活率仍然很低，大约为29%，对于成功的一线治疗后复发或对当前治疗产生顽固和抗药性的患者来说，还有大量未得到满足的需求。

骨髓增生异常综合征(MDS)

MDS是一组以外周血细胞减少、造血祖细胞发育不良、骨髓细胞增多或细胞减少以及转化为AML的高风险为特征的疾病。干细胞的明显突变最常出现在涉及RNA剪接的基因中。它最常见的影响是老年人，在美国每年新诊断的病例多达2万例。症状往往反映受影响最严重的细胞系，可能包括苍白、虚弱和疲劳、发烧和感染、瘀伤和出血。预后在很大程度上取决于准确的分类和任何相关的疾病。修订后的国际预后评分系统使用细胞遗传学、骨髓母细胞百分比和细胞减少程度作为危险因素来预测结果。最低风险类别的患者的中位生存期约为8年，而那些最高风险类别的患者的中位生存期不到1年。治疗包括对症处理、阿扎替丁、地西他滨或来那度胺化疗。唯一的根治方法是异基因干细胞移植，它只能用于更年轻的健康患者。鉴于目前治疗效果不佳，对新的耐受性良好的治疗方法有大量未得到满足的需求。

靶向CD123的理论基础和PYX-203的作用机制

CD123，也称为白细胞介素3受体α，或IL-3R是一种细胞表面抗原，广泛表达于白血病干细胞和多种血液系统恶性肿瘤的白血病母细胞上，包括急性髓系白血病、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤和母细胞浆细胞样树突状肿瘤。多项研究表明，CD123在正常髓系祖细胞中的表达显著降低，CD123的高表达可能与较差的临床预后和总的生存期有关。综上所述，CD123是一个有吸引力的肿瘤学靶点，已被多种治疗方式所利用，包括双特异性抗体、CAR-T疗法和其他ADC。2018年，FDA批准了Tagraxofusp-Erzs用于BPDCN，使其成为有史以来第一个获准用于任何适应症的CD123靶向药物。我们在AML中的主要先导适应症是根据未满足的需求、产生的临床前数据以及CD123过度表达在疾病病理中所扮演的明确角色来选择的。

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图19

CD123在急性髓系白血病细胞(包括白血病干细胞)上高度表达，在造血干细胞(HSC)上表达有限。

PYX-203通过FACT平台利用现场特定的结合，目标是DAR为2并具有较高的结构稳定性。PYX-203使用一种血浆稳定、可切割的连接物，带有一种新型的CPI二聚体有效载荷，旨在烷化和交联DNA，以激活多条DNA损伤途径。在我们的体外培养通过建立细胞系模型，我们观察到我们的CPI二聚体有效载荷克服了多药耐药(MDR)，并有效地杀死了对阿糖胞苷或Calicheamicin耐药的细胞株，后者是Gemtuzumab ozogamicin(辉瑞，Inc.)使用的有效载荷，Gemtuzumab ozogamicin是FDA批准的用于AML的ADC。为位点特异性结合引入的突变也消除了N297糖基化位点。缺乏抗体糖基化可消除与Fcγ受体或Fc的结合gRS，因此可能减少ADC对Fc的非特异性摄取gR表达的免疫细胞。

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图20

PYX-203旨在提供高效的DNA交联有效载荷(CPI)来杀死CD123表达细胞。ADC 1)被设计成以CD123表达细胞为靶标，并且当与靶标2)结合时被AML细胞内化，其中3)CPI有效载荷被溶酶体内的组织蛋白酶B和交联链DNA间隔物切割以4)诱导肿瘤细胞死亡。

临床前数据

我们在各种不同的环境中广泛测试了PYX-203体外培养和体内临床前研究。在CD123+MOLM13和MV4-11 AML细胞系中观察到PYX-203具有剂量依赖性的细胞毒作用，而对CD123阴性的AML细胞系PYX-203没有显示出细胞毒作用(图21)。此外，这些研究的数据没有显示PYX-203的细胞毒性不受重组人IL-3的存在的影响，重组人IL-3通过内源性结合CD123来传递IL-3信号，从而表明IL-3可能不会在CD123靶点与PYX-203竞争。

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图21

重组人白介素3(rIL-3)对MV4-11和MOLM-13细胞的体外杀伤实验表明，IL-3不影响PYX-203的特异性和细胞毒作用。用细胞滴度(CTG)荧光细胞活性检测试剂盒检测细胞活性。

除了……之外体外培养PYX-203的细胞毒性，临床前观察到显著的抗肿瘤活性，通过在9个播散性AML PDX小鼠模型中检测到白血病细胞在血液和骨髓中的频率降低，这些模型被选择代表AML细胞遗传学特征、分子异常和临床观察到的疾病阶段的广泛异质性。0.1和0.03毫克/公斤的PYX-203剂量与来自AML患者亚群的这一范围的样本中显著的抗肿瘤活性有关，这表明PYX-203可能具有治疗广泛AML人群的潜力(图22)。

图22

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PYX-203在体内的一系列AML模型中显示出抗肿瘤活性

在PYX-203中使用的抗CD123人mAb与食蟹猴CD123发生交叉反应。在非人类灵长类动物的毒理学研究中，PYX-203显示出良好的耐受性数据。在非人类灵长类动物中，当剂量达到1毫克/公斤时，观察到PYX-203的白细胞计数适度下降。在大鼠身上进行的单剂量研究表明，与使用抗CD33作为模型抗体与吡咯洛苯二氮平(PBD)或Calicheamicin有效载荷(内部数据)相结合的类似制备的ADC相比，PYX-203的耐受性有所改善。PYX-203的临床前相对治疗指数为8(猴子的HNSTD为12 mg/m2，是小鼠完全反应所需剂量1.5 mg/m2的8倍)。此外，这些得到文献支持的数据表明，CD123的表达仅限于人和食蟹猴外周血和骨髓细胞的特定细胞类型，我们认为这可能会在临床上转化为比Gemtuzumab ozogamicin靶标CD33更低的靶外毒性。PYX-203以1 mg/kg和3 mg/kg三种剂量进行临床前试验，剂量为£1毫克/公斤与最小和非不良毒性事件有关。这相当于TI值为8，骨髓和食道被确定为食蟹猴的主要剂量限制毒性器官。

临床发展计划

我们计划在2023年下半年提交一份IND。根据FDA的认可，我们计划进行一项与其他恶性血液病1/2期临床试验模型一致的1/2期剂量递增/扩大试验。最初，我们计划登记急性髓细胞白血病和其他CD123表达频率较高的恶性血液病，以确定在剂量增加时表现出活性的肿瘤类型中单独扩大队列的推荐剂量。为了研究PYX-203在更大范围的疾病早期患者中的潜在益处，我们可能会在未来的研究中适当地寻求与护理标准的联合治疗。

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免疫肿瘤学项目和目标目录概述

当前免疫肿瘤学治疗的背景

免疫肿瘤学疗法的出现，特别是免疫检查点抑制剂的出现，改变了肿瘤学的治疗范式。免疫系统具有识别和消除癌症的能力，但肿瘤细胞利用通常阻止自身免疫的免疫检查点途径来抑制和逃避免疫效应细胞的活动。第一代阻断这些途径的药物，包括PD-L(1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4或CTLA-4抑制剂，由于能够在一些患者中实现持久反应而引起了极大的热情。虽然这些药物为持久的应答者提供了显著的治疗益处，但对大多数患者来说，应答率仍然很低，特别是对T细胞水平低的肿瘤。这些非炎性(即“冷”)肿瘤可以通过TME内的各种机制抑制获得性免疫反应。

目标目录概述

我们有一个庞大的专有靶标目录，通过我们自己的发现活动和芝加哥大学的独家许可，在Thomas Gajesski博士的实验室中进行免疫治疗靶标的工作。我们还利用几个人类肿瘤数据库，建立了一个大型的“冷”肿瘤靶点发现数据库。

目标目录是基于体内小鼠模型系统的发现，该系统基于T细胞产生细胞因子IL-2的能力来检查肿瘤组织中功能和功能失调的T细胞。此外，由于4-1BB和LAG3阳性T细胞不分泌IL-2，CD8+T细胞根据细胞表面标志物的表达进行分类，即4-1BB和LAG3，这进一步定义了功能或功能障碍的T细胞。基因表达分析在功能障碍的细胞中发现了上调的细胞表面分子，其中包括PD1、CTLA4和TIM3等成熟的标记，同时还发现了许多其他新的靶点，我们基于生物信息学和深刻的生物学原理优先选择其中的一个子集进行发现研究。

我们的冷肿瘤靶点发现数据库使用人类肿瘤数据库的RNA-seq转录组分析来识别潜在的新靶点，这些新靶点涉及调节T细胞功能和/或导致冷肿瘤的渗透。我们已经用更多的资源补充了这个数据库，我们将继续挖掘这些资源，以确定更多用于免疫调节的新靶点。这些冷肿瘤靶点是潜在的主要免疫抑制因子，表达于多种肿瘤相关细胞，包括免疫细胞、肿瘤细胞和间质，不仅为发现新的IO机制提供了可能性，而且为我们的ADC平台提供了更多的新靶点。

免疫肿瘤学项目概述

我们已经启动了多个单抗计划，以解决TME内的关键免疫调节途径，并正在探索其他潜在的靶点。我们的计划针对至关重要的肿瘤浸润性免疫细胞群，如巨噬细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞，它们可能在限制肿瘤生长和转移方面发挥关键作用。除了挑出特定的细胞类型外，我们认为IO计划还涉及T细胞耗竭的机制以及TME对T细胞和NK细胞的免疫抑制效应。这些效应可能是由于慢性暴露于TME内的肿瘤抗原，以及直接暴露于免疫抑制细胞因子和其他信号分子。虽然PD-(L)1疗法可以帮助重振T细胞，但它们往往不足以克服T细胞枯竭，许多患者对标准的检查点疗法没有反应。几种免疫抑制途径也可以直接限制T细胞活性和其他抗肿瘤免疫反应的关键成分，如NK细胞直接杀伤肿瘤。同时针对T细胞和NK细胞以抵消这些途径的疗法有望恢复免疫效应器功能，无论是单独使用还是与检查点抑制剂联合使用。此外，MDSCs/TAMs是TME的另一个主要成分，具有显著的免疫抑制活性。这些细胞代表未成熟髓系细胞的混合群体，并被积极招募到TME，在那里它们广泛地抑制免疫活性。MDSCs和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通过剥夺其他免疫细胞免疫功能所必需的关键氨基酸，产生阻断免疫效应器功能的信号分子，并增强调节性T细胞的激活，来支持肿瘤的生长。更有甚者, MDSCs和TAMS促进肿瘤血管生成和生长，是与不良预后相关的标志物，与PD-(L)1治疗反应不良有关。我们相信，我们的IO计划代表了潜在的新疗法，这些疗法有可能通过增强T和NK细胞活性，或通过抑制TME内MDSCs和TAM的免疫抑制功能来克服多种促肿瘤机制。

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PYX-106：靶向抗体的IgG1亚型抗Siglec-15

概述

PYX-106是一种研究中的全人IgG1同型抗体，旨在阻断Siglec-15介导的对T细胞增殖和功能的抑制。我们计划最初开发这一资产用于治疗甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌和其他实体肿瘤。我们从Biosion USA，Inc.获得了我们的Siglec-15靶向抗体的全球授权。我们预计将在2022年下半年提交IND。

靶向Siglec-15的原理及我们的靶向抗体的作用机制

Siglec-15是Siglec家族(唾液酸结合免疫球蛋白凝集素)的成员，是参与免疫调节的免疫球蛋白(Ig)超家族蛋白的一个独特亚群。Siglecs识别并结合细胞表面的唾液酸，这种结合可以影响免疫细胞上的细胞信号。Siglec-15是一种单通路的I型膜蛋白，已被证明通过其跨膜区的赖氨酸残基与激活接头蛋白DNAX激活蛋白(DAP)12和DAP10结合，这意味着它具有激活信号分子的功能。虽然Siglec-15在正常组织中表达最低，但在多种肿瘤类型的肿瘤微环境(TME)中，Siglec-15在肿瘤细胞和M2巨噬细胞上都高度表达，包括甲状腺癌、HNSCC、肺癌、乳腺癌、胆管癌。肿瘤内高度免疫抑制的M2巨噬细胞的增加会导致T细胞的增殖和功能受损，导致抗肿瘤免疫反应的降低。此外，Siglec-15可能会通过与肿瘤相关的髓系细胞相互作用来促进它们的存活和分化，从而加剧这种免疫抑制效应，从而推动促进肿瘤的环境。有趣的是，Siglec-15似乎独立于PD-L1途径发挥作用，在选定的肿瘤样本中大部分不重叠表达。因此，在TME中靶向Siglec-15可能是对PD-1/PD-L1靶向治疗反应较小的患者的一种有前途的治疗选择。

Siglec-15在调节免疫系统和驱动抗肿瘤免疫功能障碍中的作用概述。

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图23

(来源：美国癌症研究协会期刊-癌症临床研究综述-Siglec-15作为下一代癌症免疫治疗的新兴靶点，作者孙经伟，乔璐，Miguel F.Sanmame和Jun Wang)

我们的Siglec-15靶向抗体是一种完全人源性的单抗，具有高亲和力，可以阻断Siglec-15诱导的免疫抑制，从而恢复TME中T细胞的增殖、功能和抗肿瘤免疫。总体而言，通过结合和阻断髓系细胞和肿瘤上的Siglec-15活性，我们的Siglec-15靶向抗体旨在增强免疫细胞介导的肿瘤细胞杀伤。鉴于Siglec-15广泛的肿瘤表达谱，我们的Siglec-15靶向抗体具有治疗多种肿瘤适应症的潜力，包括PD-1/PD-L1导向的癌症治疗无效的那些。我们正在初步评估我们的Siglec-15靶向抗体用于治疗晚期或转移性实体肿瘤，这些实体肿瘤可能包括甲状腺癌、HNSCC、非小细胞肺癌、乳腺癌和存在高度未满足需求的胆管癌。我们计划在2022年下半年提交一份IND。

打造创新的商业模式和联盟

我们不断评估一系列强大的业务发展机会，以建立与合作伙伴的联盟。这套机会包括但不限于合资企业、衍生产品、发现合作伙伴关系和许可证。此外，我们打算保留探索创造性商业模式潜力的选择权。

Voxall合资企业

Voxall Treateutics，LLC或Voxall就是这样一项努力，这是一家由我们和合金治疗公司或合金成立的各占50%股份的合资企业，旨在加速发现和开发治疗癌症和自身免疫性疾病的药物。

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我们从我们的目标目录中为Voxall带来了目标，并提供了基质和免疫生物学方面的专业知识，而合金则贡献了其ATX-GX转基因小鼠和其他加速抗体药物发现的发现服务。这两家公司都提供FTE以及项目执行和项目监督。根据合作协议，双方将根据共同商定的研究计划进行研究，最多六个研究项目侧重于共同选择的目标。有了这第一波目标，我们保留了获得独家许可证的独家选择权，可以根据自己的判断进一步开发和商业化开发候选产品。

其他发现工作

我们相信，我们广泛的专业知识使我们能够在TME和其他领域的免疫生物学领域开创科学学术先河。我们有一条灵活的途径来做到这一点，通过平台开发、打造创造性的商业模式和联盟建设、内部许可和利用目标目录来扩大我们针对难以治疗的癌症的差异化治疗组合。为了实现这一愿景，必须从科学和商业的角度进行快速创新和卓越的运营。因此，我们的使命是朝着创建一家未来的肿瘤学公司迈出下一步-一家不受传统思想和传统做法限制的肿瘤学公司，一家将崛起以应对难以治疗的癌症的众多复杂挑战的肿瘤学公司，以及一家将对有效治疗选择有限的患者的生活产生重大影响的肿瘤学公司。

竞争

生物技术和制药行业，包括肿瘤学部门，以快速发展的技术、激烈的竞争以及对知识产权和专有技术的有力保护为特征。我们成功商业化的任何候选产品都可能与目前市场上销售的疗法和未来商业化的任何新疗法相竞争。虽然我们相信我们的技术、药物开发专业知识、领导团队以及对癌症靶标和生物学的深刻科学理解为我们提供了一定的竞争优势，但我们面临着来自许多来源的潜在竞争，包括主要的制药、生物技术、学术机构和其他公共和私人研究机构。

许多公司在肿瘤学部门的不同发展阶段都很活跃，并正在营销和开发采用类似ADC和免疫疗法方法的产品。截至2021年4月，全球约有275个ADC处于临床或临床前开发阶段，其中绝大多数正在开发用于各种癌症适应症的治疗。此外，还有几家大大小小的公司在研究各种治疗癌症的免疫疗法。多家公司也参与了ADC治疗和免疫治疗的营销，其中包括但不限于ADC治疗公司、阿斯特拉斯制药公司、阿斯利康公司、第一三共株式会社、基因泰克公司、吉利德科学公司、葛兰素史克公司、辉瑞公司、乐天医疗公司、赛根公司、NextCURE公司和AbCate公司。

我们的临床前ADC和免疫治疗候选者可能面临来自替代治疗方式的激烈竞争，例如CAR-T疗法、双特异性抗体和小分子正在为我们正在流水线中的候选者开发的相同癌症类型而开发。这些方法可能被证明比我们的技术产生的任何产品更有效、更安全，或者传达出其他优势。此外，我们还面临在特定目标上的竞争，包括Philogen S.p.A.的PYX-201候选目标EDB、Chiome Bioscience Inc.的PYX-202候选目标DLK-1、免疫基因公司的PYX-203候选产品CD123、Vincerx Pharma，Inc.、MacroGenics和Byondis B.V.BSI-060T，我们的PYX-102候选产品，抗KLRG1，来自Abcuro，Inc.。此外，在肿瘤免疫疗法的开发中有广泛的活动，可能与我们的临床前发现计划竞争。此外，如果我们的任何候选产品在肺癌、血液病和其他癌症等肿瘤学适应症方面获得批准，它们可能会与现有的癌症治疗方法竞争，包括手术、放射和药物治疗，包括常规化疗、生物制品和靶向药物小分子疗法。

我们的竞争对手可能比我们拥有更大的科学、研发能力，以及更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。这些竞争对手与我们竞争的基础是建立临床试验地点和患者登记，招聘和保留合格的科学和管理人员，以及获得可能补充我们计划或对我们的计划必要的新技术。对于我们的候选产品，我们的商业机会可能取决于我们的竞争对手开发比我们可能开发的任何产品更有效、更安全或更便宜的新产品的能力。我们的竞争对手可能会在我们之前成功开发出与我们竞争的产品，获得产品的上市批准，并在我们目标的相同市场上获得此类产品的接受。寻求与大公司和老牌公司达成合作安排的较小或处于早期阶段的公司可能会被证明是重要的竞争对手。此外，我们的竞争能力可能会受到政府和其他第三方付款人报销的影响。

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如果获得批准，影响我们计划成功的竞争因素可能会基于它们的安全性和有效性、营销批准的时间和范围、供应的可用性和成本、营销和销售能力的深度以及报销范围。

化学、制造和控制

我们相信，我们的ADC和单抗的制造需要相当多的专业知识、技术诀窍和资源。我们不拥有或经营，目前也没有建立任何符合cGMP标准的制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖外部合同制造组织(CMO)生产支持非临床和临床测试的产品，以及在我们的候选产品获得市场批准的情况下进行商业制造。此外，我们候选产品的原材料和中间体在某些情况下可能来自单一来源的供应商。作为我们候选产品的制造和设计过程的一部分，我们依靠内部科学和制造技术和商业秘密以及第三方制造商的技术和商业秘密。我们相信，这一战略使我们不再需要投资于我们自己的制造设施、设备和人员，从而使我们能够保持更高效的基础设施，同时也使我们能够将我们的专业知识和资源集中在我们当前候选产品的开发上。我们与我们的制造商保持协议，包括保密和知识产权条款，以保护我们与我们的候选产品相关的专有权利。我们拥有丰富的技术、制造、分析、质量(包括cGMP)和项目管理经验的人员来监督我们的第三方制造商，并管理制造和质量数据和信息，以达到法规合规的目的。

商业化计划

我们保留所有候选产品的完全商业化权利，包括通过独家合作协议获得的产品，韩国的PYX-202和大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾)的PYX-106除外。我们还没有建立自己的商业组织或分销能力，因为我们的候选产品仍处于临床前开发阶段。如果我们的任何候选产品在美国或其他地方获得营销批准或许可，我们将需要制定一项计划，以实现获得批准的候选产品的商业价值。在适当的时候，我们计划建立我们自己的专业销售和营销组织，以支持获得批准的候选人在美国的销售商业化。我们还可能寻求与一个或多个第三方的合作、联合促销、分销和/或其他营销安排，以将我们的候选产品在美国以外的市场商业化。我们还可以在需要更大的销售和营销组织来实现任何经批准的全资或协作候选产品的全部商业价值的情况下，寻求这些安排。

许可和协作协议

与辉瑞公司签订的许可协议。

2020年12月，我们与辉瑞公司或辉瑞公司签订了经修订的许可协议，即辉瑞公司的两个候选ADC专有产品(现称为PYX-201和PYX-203)以及针对许可目标的其他候选ADC产品的全球开发和商业化权利。辉瑞许可协议于2021年3月对公司生效。最初的独家许可目标是Extra DOMAIN B(纤维连接蛋白的EBD)和CD123，我们可以选择扩大我们的许可范围，以添加其他许可目标。辉瑞还向我们授予了使用辉瑞的FACT平台技术开发授权ADC并将其商业化的非独家许可。2021年3月，我们对辉瑞许可协议进行了修订，将更多专有技术纳入我们的许可范围。

根据辉瑞许可协议，我们产生了总计2,500万美元的许可费，其中包括500万美元的预付费用，并于2021年向辉瑞发行了12,152,145股B系列可转换优先股，并有义务支付未来的或有付款和特许权使用费，包括前四个获得许可的ADC的里程碑费用总计6.6亿美元。额外的ADC目标可能需要额外的预付费用才能获得许可，这些目标将受到额外的监管和商业销售里程碑的影响。此外，如果产品推出，我们将向辉瑞支付许可产品净销售额的分级版税，版税费率从较低的个位数到十几岁左右不等。我们的许可使用费义务适用于从第一次商业销售到最近发生的以下情况的许可产品逐个许可产品和国家/地区：(1)自第一次商业销售起计12年；(2)所有法规或数据排他性到期；以及(3)一个国家/地区涉及许可产品的许可专利的最后有效权利要求到期时。我们还有义务向辉瑞支付一定比例的分许可收入，比例从低至两位数到30%不等，具体取决于进入适用分许可时许可产品的开发阶段。

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根据辉瑞许可协议，我们有义务在目标成为许可目标后四年内，以商业上合理的努力提名临床候选人。我们还被要求以商业上合理的努力，针对美国和至少一个其他主要市场国家(法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国)的每个许可目标开发至少一种许可产品并寻求监管批准，并在获得监管批准后在每个此类国家将任何许可产品商业化。我们控制对任何独家许可专利的起诉和执行，如果我们选择不行使此类权利，辉瑞有起诉和执行权。

辉瑞许可协议将一直有效，直到最后一个到期的许可使用费期限届满为止，除非按照下列规定终止：(1)任何一方未能在指定的治愈期限内纠正对方的重大违约行为；(2)任何一方在另一方发生某些破产事件时；或(3)在收到许可产品的第一次监管批准之前，或在我们收到许可产品的第一次监管批准后，我们提前90天发出书面通知，或在我们收到许可产品的第一次监管批准后，提前一年发出书面通知。

与芝加哥大学签订的许可协议

2020年4月，我们与芝加哥大学或该大学签订了一项许可协议，即“大学许可协议”，以获得部分由我们的科学创始人Thomas Gajesski博士进行的研究产生的某些专利的独家许可，以及某些技术和材料的非独家许可。根据许可条款，我们拥有独家的全球权利，可以开发和商业化被许可专利的有效权利要求涵盖的产品，结合或使用许可的技术和材料，或已知评估、调节或利用某些特定生物靶标的活性。

作为获得大学许可的部分代价，我们于2020年向大学发行了48,919股普通股。根据大学许可协议，我们有责任从生效日期、潜在开发和商业里程碑的三周年起向大学支付每年10,000美元的维护费，总额不超过770万美元，以及按许可产品的净销售额按不到1%到较低个位数不等的不同费率运行特许权使用费，在许可产品首次商业销售后的某些年份内，最低年使用费为100万美元至300万美元。我们的许可使用费义务以许可产品和国家/地区为基础，直到：(1)对于特定国家/地区许可专利的有效权利要求所涵盖的许可产品，此类有效权利要求到期；(2)对于所有其他许可产品，自许可产品在指定国家/地区首次商业销售起10年内。我们还有义务根据签订适用的再许可的日期，向大学支付一定比例的再许可收入，范围从低至中的青少年。

根据大学许可协议，我们有义务以商业上合理的努力开发并将许可产品推向市场，在特定日期前达到某些临床前和临床开发里程碑，并在收到监管批准后推广和销售许可产品，但须遵守某些免费和基于付费的延期。大学控制许可专利的起诉，费用由我们承担，我们有权优先执行许可专利，但须受大学的后备强制执行权的约束。

大学许可协议将保持有效，直至与许可产品有关的所有许可产品的版税义务到期为止，除非按照下列规定终止：(1)大学对任何未治愈的付款违规行为提前30天发出书面通知，或对所有其他未治愈的违规行为提前90天发出书面通知；(2)在发生某些破产事件或吾等或任何附属公司解散时，由我们或任何附属公司发出大学许可协议；或(3)当我们提供书面终止通知时，我们在日历季度结束时就特定许可产品全部或就特定许可产品终止许可协议。

Voxall与合金治疗公司的合资企业。

2021年3月，我们与合金公司签订了最终交易协议，以资助和运营Voxall，这是一家与合金公司合作成立的合资公司，以利用PYXIS肿瘤学的现场特定目标目录和合金公司的ATX-GX™平台和抗体发现服务。

Voxall授予PYXIS肿瘤学公司和合金公司50%的Voxall有投票权的会员单位，以换取某些初始捐款。我们最初的贡献包括50,000美元和由我们拥有或控制的某些知识产权的非独家全额支付许可，以实现与Voxall的合作，如下所述。合金最初的贡献包括50,000美元以及签署许可协议和服务协议，以实现与Voxall的合作，如下所述。Voxall由一个董事会管理，董事会由我们的代表和合金的代表组成。我们已经指定我们的首席执行官Lara Sullivan M.D.为我们的董事会代表。Voxall的运营协议中的保护条款要求在Voxall采取某些行动之前，必须获得PYXIS肿瘤学公司和合金公司的批准。

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在Voxall的形成过程中，我们与合金公司和Voxall公司进行了为期三年的研究合作，以确定和选择某些生物靶点，并针对这些靶点创造针对这些靶点的开发候选抗体，以用于进一步的临床前开发、临床开发和商业化。根据合作协议，双方将根据共同商定的研究计划和预算进行研究，最多六个研究项目侧重于共同选择的目标。我们和科罗拉多将通过与Voxall签订单独的服务协议为合作提供研究支持，这些服务将以Voxall发行的本票的形式支付。Voxall将拥有合作产生的所有知识产权，但与合金的ATX-GX相关的知识产权除外™站台。

如果研究计划下的开发候选抗体满足某些双方商定的选择标准，我们将有权获得Voxall的独家许可，进一步开发该研究计划下发现的所有开发候选抗体并将其商业化。我们可能会根据某些预先商定的财务条款授权一个研究项目。对于所有其他许可内的研究项目，我们将有义务支付由第三方评估确定的公平市场价值。我们未授权的任何研究项目都可能由Voxall授权给第三方。

与乐高化学生物科学公司签署的协议。

2020年12月，我们与乐高化学生物科学公司或乐高化学公司签订了一项许可协议或“乐高化学许可协议”，根据该协议，我们在全球(韩国以外)许可了LCB67的开发和商业化权利，LCB67是一种针对DLK1(现称为PYX-202)的ADC候选产品，以及含有许可化合物的产品。如果我们认为许可化合物存在某些技术故障，可归因于许可化合物中使用的连接子或有效载荷，我们有权要求乐高化学使用商业上合理的努力，并支付我们的费用来修改许可化合物，并且经修改的化合物将取代未经修改的版本，成为许可化合物。2021年2月，我们对乐高化学许可协议进行了修订，将更多专利纳入我们的许可范围。

根据乐高化学许可协议，我们在2020年支付了50万美元的预付费用，在2021年支付了900万美元的预付款，并需要从乐高化学购买某些首批许可产品，估计成本为700万美元。如果实现了某些开发、监管和销售里程碑，我们还有义务向乐高化学支付总计2.845亿美元，以及从中位数到高个位数的许可产品净销售额的分级版税。我们的许可使用费义务适用于逐个许可产品和国家/地区的许可使用费义务，直到下列最晚发生：(1)涉及许可产品的许可专利的最后有效权利要求失效之日；(2)自首次商业销售之日起10年；以及(3)监管或数据排他性失效之日。

根据《乐高化学许可协议》，我们有义务以商业上合理的努力为至少一种适应症开发至少一种许可产品，并在收到美国、中国、日本或任何三个或三个以上欧洲主要国家(英国、西班牙、法国或德国)的监管批准后，在这些国家/地区将至少一种许可产品商业化。我们已同意从乐高化学购买某些初始数量的许可产品，并有权制造许可产品，前提是乐高化学有权控制许可知识产权中包括的接合方法和材料、连接物和有效载荷元件的制造和使用。我们控制着特定于授权产品的授权专利的起诉、执行和辩护，如果我们选择不行使我们的权利，乐高化学拥有后备权利。

在乐高化学许可协议的有效期内，任何一方不得直接或通过附属公司或分被许可人在许可区域内研究、许可、开发或商业化针对DLK-1的任何其他ADC，包括针对DLK1的一个以上表位(多表位DLK1)的任何ADC或许可化合物的修饰或衍生。这一限制不适用于乐高化学正在开发的任何ADC，该ADC受我们的第一谈判权的约束。我们有权首先谈判获得针对DLK1的任何ADC的许可证，但由乐高化学控制的乐高化学控制的多表位DLK1除外，乐高化学建议将其纳入GLP毒理学研究或授权给第三方。

乐高化学许可协议将以各国为单位保持有效，直到支付特许权使用费的义务期满为止，除非因以下原因终止：(1)任何一方未能在指定的治愈期限内纠正对方的重大违约行为；(2)任何一方停止业务活动或另一方的某些破产事件；(3)许可化合物存在某些技术故障时由我们终止；或(4)我们在90天前书面通知之前的任何原因终止。如果我们对许可专利的范围、所有权、有效性或可执行性提出质疑，乐高化学可能会将我们的独家许可转换为非独家许可或终止乐高化学许可协议。

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2020年12月，我们还与乐高化学签订了选择加入、投资和额外对价协议，即“选择加入协议”。根据认购协议，我们于2021年3月向乐高化学发行了B系列可转换优先股，作为我们B系列融资的一部分。我们还有义务向LegoChem支付从属许可收入的百分比，比例从低至两位数到30%不等，这取决于进入适用的从属许可时许可产品的开发阶段，在某些情况下，对于从属被许可人的任何预付款，该百分比可能会增加到最高50%。乐高化学已根据选择加入协议行使其选择权，向我们支付800万美元，这笔付款于2021年4月支付，以换取在某些事件最早发生时获得额外里程碑付款960万美元的权利，这些事件包括我们普通股首次公开发行的定价或要约日期，或者如果我们是控制权变更交易的对象。乐高化学可以选择获得额外里程碑付款的高达50%的付款，以及根据乐高化学许可协议以我们优先股的形式支付的某些开发里程碑付款。

与Biosion USA Inc.达成许可协议。

2022年3月28日，我们与Biosion USA，Inc.或Biosion，据此，我们获得了全球独家(大中华区除外)(中国大陆、香港、澳门和台湾))、BSI-060T、靶向抗体Siglec-15、IO候选产品(现在称为PYX-106)以及含有许可化合物的产品的开发、制造和商业化权利的许可证。

根据Biosion许可协议，我们同意支付10,000,000美元的预付费用，并有义务支付未来的或有付款，包括开发、监管和商业里程碑付款，在正常批准的情况下，最高可达2.175亿美元，在加速批准的情况下，最高可达2.225亿美元。此外，如果产品推出，我们将根据授权产品的净销售额支付Biosion分级版税，版税费率从较低的个位数到较低的青少年不等。我们的许可使用费义务适用于从第一次商业销售到最近发生的以下情况的许可产品逐个许可产品和国家/地区：(1)自第一次商业销售起计12年；(2)所有法规或数据排他性到期；以及(3)一个国家/地区涉及许可产品的许可专利的最后有效权利要求到期时。

知识产权

我们的知识产权对我们的业务至关重要，我们努力保护它，包括通过在美国和国际上为我们的候选产品、新的治疗方法和潜在的适应症以及其他对我们的业务重要的发明获得和维护专利保护。我们还依靠商业秘密和专有技术来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的专利组合包括由芝加哥大学、辉瑞和乐高化学独家授权的专利和专利申请，以及我们拥有的专利申请。我们的专利组合包括专利和专利申请，涵盖我们的候选产品PYX-201、PYX-202、PYX-203、PYX-106和PYX-102，以及在某些地区将这些候选产品用于治疗目的。我们的专有技术主要是通过与学术机构、辉瑞、乐高化学、Biosion和合同研究组织的关系来开发的。

对于我们的候选产品，一般而言，我们将首先寻求涵盖物质组成和使用方法的专利保护。在我们候选产品的整个开发过程中，我们寻求确定获得专利保护的其他方法，这些方法可能会增强商业成功，包括通过其他使用方法、制造过程、配方和剂量方案相关索赔。

对于所有专利申请，我们将根据具体情况确定权利要求策略。我们总是会考虑律师的建议以及我们的商业模式和需求。我们提交的专利申请包含对我们专有技术和任何产品的有用应用的保护权利，以及我们为现有技术和产品发现的新应用和/或用途，假设这些应用和用途具有战略价值。我们不断地重新评估专利申请的数量和类型，以及现有的专利权利要求，以确保根据现有的专利局规则和规定，我们的工艺和成分获得最大的覆盖范围和价值。此外，在专利诉讼期间，索赔可能会被修改，以满足我们的知识产权和业务需求。

我们认识到，获得专利保护的能力和这种保护的程度取决于许多因素，包括现有技术的范围、发明的新颖性和非显着性以及满足专利法实施要求的能力。像我们这样的免疫肿瘤学公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利颁发之前大幅缩小，即使在专利颁发之后，其范围也可以重新解释或进一步改变。因此，我们可能无法为我们未来的任何候选产品或我们的平台技术获得或保持足够的专利保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。

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无论我们在现有专利申请中寻求的覆盖范围如何，始终存在这样的风险，即对产品或工艺的更改可能会为竞争对手提供足够的基础来避免侵权索赔。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，法院可以在专利发布后重新解释专利范围。此外，包括美国在内的许多司法管辖区允许第三方在行政诉讼中挑战允许或颁发的专利，这可能会导致专利主张的进一步缩小甚至取消。此外，我们不能保证将从我们的待决或任何未来申请中授予任何专利，或任何当前或未来颁发的专利将充分保护我们的产品。

总体而言，我们的专利组合，包括芝加哥大学、辉瑞、乐高化学和Biosion授权的专利以及我们拥有的专利，包括在全球不同司法管辖区提交的8个不同的专利家族，包括针对抗体药物结合物的物质组成的家族，以及针对治疗癌症和识别潜在靶点的方法的家族。我们的专利组合包括在美国、台湾和澳大利亚颁发的专利。截至2021年12月31日，我们的专利组合概述如下：

物质专利的构成

PYX-201.我们已经向辉瑞独家授权了一系列专利，其中包括两项已颁发的专利，澳大利亚和韩国各一项，以及澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、俄罗斯、新加坡、南非和美国正在处理的申请，这些申请声称PYX-201的物质组成和某些使用方法。该系列的专利有效期为20年，直到2037年10月，没有任何可用的专利期调整或延长。

PYX-202.我们已经从乐高化学独家授权了一系列专利，其中包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、俄罗斯、新加坡、乌克兰、台湾、香港和美国的未决专利申请，这些专利要求PYX-202的物质组成和某些使用方法。该系列的专利有效期为20年，直到2040年3月，没有任何可用的专利期调整或延长。

PYX-203.我们已经向辉瑞独家授权了一系列专利，其中包括一项在台湾已发布的专利，23项在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、欧洲、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、马来西亚、墨西哥、新西兰、秘鲁、菲律宾、俄罗斯、沙特阿拉伯、新加坡、南非、台湾和美国的未决申请，这些专利声称与PYX-203有关的物质组成和某些使用方法。该系列的专利有效期为20年，直到2038年10月，没有任何可用的专利期调整或延长。

PYX-106.我们已经从Biosion USA，Inc.独家授权了一系列专利，其中包括一项根据专利合作条约(PCT)提交的未决国际专利申请，该申请声称PYX-106的物质组成和某些使用方法。我们打算在适用的最后期限之前提交基于这一PCT申请的国家阶段申请。搜索局的书面意见发现，所有的权利要求都被认为是新颖、有创意和有用的。搜索局没有提到预期的或明显呈现的现有技术。

预计此PCT申请的授权专利将于2041年3月到期，不会有任何可用的专利期限调整或延长。

与T细胞活性相关的方法

我们已经从芝加哥大学独家授权了一系列专利，其中包括在美国已颁发的两项专利，以及在欧洲和美国正在进行的申请，这些专利声称可以根据患者在测量各种基因的表达水平后确定为患有非无能T细胞的患者来治疗免疫治疗方法。该系列的专利有效期为20年，直到2034年3月，没有任何可用的专利期限调整或延长。

实体瘤的治疗方法

我们已经从芝加哥大学独家授权了一系列专利，其中包括一项已发布的专利和一项正在申请中的美国专利，这些专利声称可以治疗实体瘤癌症。该系列的专利有效期为20年，直到2036年3月，没有任何可用的专利期限调整或延长。

靶向功能失调的肿瘤抗原特异性CD8+T细胞治疗癌症的方法

我们已经从芝加哥大学独家授权了一系列专利，其中包括在加拿大、中国、欧洲、日本、香港和美国的六项未决申请，这些申请声称治疗癌症的方法包括管理一种专门针对功能失调的肿瘤抗原特异性CD8的试剂+T细胞。该系列的专利有效期为20年，直到2038年1月，没有任何可用的专利期限调整或延长。

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生成目标列表的方法

我们拥有一份未决的PCT申请，涉及识别潜在目标的方法。这一系列专利的20年期限一直持续到2041年，但不包括任何可能的专利期延长。

我们预计未来将提交有关创新的专利申请，这些创新是在推进我们的管道通过临床前和临床开发过程中开发的。

专利期限和期限延长

个别专利有不同的期限，取决于专利申请的提交日期或专利颁发日期以及获得专利的国家的专利的法律期限。一般来说，为在美国提交的申请而颁发的实用新型专利的有效期为自非临时专利申请的最早有效申请之日起20年。此外，在某些情况下，美国专利的期限可以延长，以重新获得美国专利商标局或USPTO的一部分，即延迟发布专利的部分时间，以及由于FDA监管审查期间而实际上失去的部分期限。然而，对于FDA组件，恢复期限不能超过5年，恢复期限不能从FDA批准之日起延长超过14年。此外，只有一项适用于批准的药物的专利有资格延长，并且只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求才能延长。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。一般来说，我们将在美国和提供专利期限延长的外国司法管辖区寻求可用的专利期限延长，然而，不能保证适用当局，包括美国的FDA，会同意我们对是否应批准此类延长以及如果批准，此类延长的长度的评估。根据美国专利商标局和各个外国司法管辖区的要求，专利的所有税金、年金或维护费都必须及时支付，以便专利在这段时间内保持有效。

一项专利提供的实际保护可能因各国不同的产品而有所不同，并可能取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、在特定国家是否可获得与监管有关的延展和法律补救办法以及专利的有效性和可执行性。

我们的专利和专利申请可能会受到其他人的程序或法律挑战。我们可能无法获得、维护和保护开展业务所需的知识产权，我们可能会受到侵犯或以其他方式侵犯他人知识产权的指控，这可能会对我们的业务造成实质性损害。有关更多信息，请参阅标题为“风险因素--与我们的知识产权相关的风险”一节。

商标和专有技术

随着我们的候选产品在美国和各个国际司法管辖区的不断发展和进步，我们寻求为我们的商标创造保护，并通过在可用和适当的情况下追求商标来提高其价值。除了专利和商标保护，我们还依靠商业秘密和技术诀窍以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与我们的商业合作伙伴、合作者、员工和顾问的保密协议，以及与我们的员工和选定的顾问的发明分配协议。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们的商业秘密和其他专有信息可能会被泄露。我们可能对任何违规行为没有足够的补救措施，并可能因此类违规行为而丢失我们的商业秘密和其他专有信息。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的商业秘密、专有技术和发明的权利产生争议。

我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的所有权。此外，我们拥有第三方专有技术下的许可权，可以开发、制造和商业化我们未来产品和服务的特定方面。目前还不确定，发布任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略，改变我们的流程，获得许可证或停止某些活动。第三方许可的专利或专利申请到期，或我们违反任何许可协议，或未能获得我们开发或商业化我们未来技术所需的专有权许可，可能会对我们产生重大不利影响。如果第三方在美国准备和提交的专利申请也要求我们拥有权利的技术，我们可能不得不参与美国专利商标局的干预程序，以确定发明的优先权。

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有关与我们知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们知识产权相关的风险”。

政府监管

我们候选产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、系列化和跟踪、促销、广告、分销和营销、批准后或许可证监控和报告以及进出口等，都受到美国和其他国家政府当局的广泛监管。在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例，以及公共卫生服务法(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。不遵守适用的美国要求可能会使我们受到行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准生物制品许可证申请(BLA)、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令和/或刑事起诉。

生物制品的审批和许可程序

没有FDA的事先许可和其他国家类似监管机构的批准或许可，我们这样的生物制品不得用于商业销售。在美国，获得这种许可证的过程漫长、昂贵且有风险，包括以下步骤：

FDA在指南中指出，它认为抗体-药物结合物是生物制品-药物的组合产品，应提交BLA。FDA还在指南中表示，它将单抗作为需要血乳酸的生物制品进行监管。FDA已经发布了关于抗体-药物结合物产品开发考虑的指南，包括剂量和临床药理学测试建议。

美国和外国政府当局的监管是影响我们将任何产品商业化的能力的一个重要因素，以及这种商业化的时机和我们正在进行的研发活动。药品的商业化在商业化之前需要得到政府机构的监管批准。各种法律法规管理或影响我们产品的研发、非临床和临床试验、制造、加工、包装、验证、安全性、标签、储存、记录保存、注册、上市、分销、广告、销售、营销和上市后要求和/或承诺。寻求这些批准的漫长过程，以及随后对适用法律和法规的遵守，需要花费大量资源。

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临床前测试的结果，包括对产品化学、配方、毒性和致癌性的实验室评估，评估产品及其配方潜在安全性、纯度和有效性的动物研究，有关药物制造过程及其控制的细节，以及建议的临床试验方案和其他信息，必须作为IND的一部分提交给FDA，在临床测试开始之前必须对其进行审查并生效。临床试验中患者的研究方案和知情同意信息还必须提交给一个独立的机构审查委员会(IRB)，供其批准，该委员会涵盖将进行临床试验的每个机构。一旦赞助商提交了IND，赞助商必须等待30个日历天才能启动任何临床试验。如果FDA在这30天内有意见或问题，在临床试验开始之前，这些问题必须得到FDA满意的解决。此外，如果FDA或IRB认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或对临床试验患者构成不可接受的重大风险，则FDA或IRB可对正在进行的临床试验施加临床搁置。如果FDA强制实施临床搁置，临床试验只能在FDA授权的条款下进行。如果适用，我们的临床前和临床研究必须分别符合FDA的良好实验室实践(GLP)和良好临床实践(GCP)要求，这些要求旨在确保提交数据的质量和完整性，并保护研究患者的权利和福祉。某些临床试验的信息也必须在一定的时限内在NIH维护的临床试验登记和结果数据库上公开披露。

通常，临床测试涉及三个阶段的过程；但是，这些阶段可能会重叠或组合在一起：

在临床试验中正在研究的候选治疗产品可能在某些情况下可用于个别患者、中等规模患者群体的治疗，或在扩大获得方案下的广泛治疗使用。根据2016年12月签署成为法律的21世纪治疗法，用于诊断、监测或治疗一种或多种严重疾病或疾病的一种或多种研究产品的制造商必须提供其关于评估和回应个别患者获得此类研究产品的请求的政策，例如通过在其网站上张贴。

此外，2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA授权的情况下寻求治疗；然而，根据当前的联邦试用权法律，制造商没有义务提供试验性新药产品。

临床试验信息的披露

FDA监管产品的某些临床试验的赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

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孤儿药物

根据《孤儿药品法》，FDA可以向用于治疗罕见疾病或疾病的候选治疗药物(药物或生物制品)授予孤儿药物称号，该疾病或疾病在美国影响少于20万人或在美国影响超过20万人，并且无法合理预期在美国开发和提供此类疾病或疾病的治疗候选药物的成本将从该治疗候选药物在美国的销售中收回。在提交针对特定疾病或状况的候选治疗药物的营销申请之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请费。FDA可能会撤销孤儿药物的指定，如果它这样做了，它将公开披露该产品不再被指定为孤儿药物。

如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同适应症的同一生物制品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以确保有足够数量的孤儿药物可用，以满足患有指定生物制品的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物的排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同生物制品，或针对不同疾病或状况的相同生物制品。

如果指定的孤儿药物的使用许可范围比其获得孤儿指定的适应症更广泛，则该药物不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

加快发展和审查计划

FDA有许多旨在加快候选产品开发和审查的计划。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定、加速批准和再生医学高级治疗(RMAT)指定。快速通道指定旨在加快或便利审查符合某些标准的新生物制品的过程。具体地说，如果新的生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新生物制品的赞助商可以在该生物制品的临床开发过程中的任何时候，要求FDA将该生物制品指定为快速跟踪产品。对于Fast Track产品，FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑对营销申请的部分进行审查，如果赞助商提供了申请部分的提交时间表，FDA同意接受申请的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，它可能会撤销该指定。

根据突破性治疗计划，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品可能有资格获得突破性治疗指定，其中包括有资格享受快速通道计划的好处，前提是初步临床证据表明，此类产品可能对一个或多个临床显著终点比现有疗法有实质性改善。此外，FDA将努力确保突破性治疗产品的赞助商获得及时的建议和互动沟通，以帮助赞助商尽可能高效地设计和实施开发计划。

如果一种产品旨在治疗严重疾病，并且如果获得批准或许可，它将在安全性或有效性方面提供显著改进，则该产品有资格接受优先审查。FDA打算在收到优先审查营销申请后6个月内采取行动，而常规审查提交的申请在收到后10个月内就会采取行动。

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此外，如果一种产品旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，并将提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处，则该产品可能有资格获得加速批准。加速批准可以基于充分和良好控制的临床研究，确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对可以比不可逆发病率或死亡率更早测量并且合理地可能预测不可逆发病率、死亡率或其他临床益处的临床终点有效。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的生物制品的赞助商勤奋地进行充分和良好控制的上市后临床研究，以证明临床益处。此外，FDA要求作为加速批准的条件提交宣传材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速审批不会改变许可标准，但可能会加快审查过程。

产品可获得RMAT认证，该认证规定了旨在治疗、修改、逆转或治愈严重疾病的再生医学疗法的推进和批准的加速计划，以及初步临床证据表明有可能解决危及生命的疾病或状况的未满足医疗需求的情况。与突破性疗法指定类似，RMAT指定允许开发再生医学疗法的公司更早、更密切、更频繁地与FDA合作，RMAT指定的产品可能有资格获得优先审查和加速批准。再生医学疗法包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品，但仅根据《公共卫生服务法》(PHS法案)第361条和联邦法规法典第1271部分(21 CFR Part 1271)第21章规定的除外。对于已经获得RMAT指定的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。赞助商申请指定的时间和FDA的回应时间与突破性治疗指定计划的时间相同。

儿科研究和排他性

根据2003年《儿科研究公平法》，BLA或其补充物必须包含足以评估生物制品在所有相关儿科亚群中所声称适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。随着2012年食品和药物管理局安全与创新法案的颁布，赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。

这些儿科研究计划必须包含拟议的儿科研究或申请人计划进行的研究的大纲，包括研究目标和设计、任何延期或豁免请求，以及法规要求的其他信息。然后，申请者、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可随时要求对计划进行修改。

FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到产品获得成人使用许可，或完全或部分免除儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的其他要求和程序载于《联邦延期审查法》。除非法律或法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。

儿科专营权在美国是一种非专利营销专有权，如果获得批准，可以在任何现有的监管专有权的条款上附加额外的六个月的市场保护。如果BLA赞助商提交的儿科数据回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。

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FDA对BLAS的审查

在完成所需的临床测试后，将准备一份BLA并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前，需要FDA批准BLA。BLA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交BLA的成本是相当高的。提交大多数BLA还需要缴纳巨额申请使用费，目前BLAS需要2022财年的临床数据，费用为3,117,218美元，根据批准的BLA，制造商和赞助商还需要缴纳计划年费，目前每个处方药的年费为369,413美元。这些费用通常每年都会增加。申请获得孤儿药物指定的药物的发起人可以免收这些使用费。

FDA自收到BLA之日起有60天的时间来决定是否接受该申请的备案，这是基于该机构确定其足够完整以允许进行实质性审查的门槛。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受BLA的备案。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在BLAS审查中的某些绩效目标，以鼓励及时性。标准审查生物制品的申请将在10个月内审查；优先审查药物的申请将在6个月内审查。优先审查可以应用于FDA确定在治疗方面取得重大进展或提供不存在适当治疗方法的治疗的生物制品。FDA可将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月(“重大修订”)，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA被要求将一种新型生物制品的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。咨询委员会通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组，负责审查、评估和建议是否应该批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。

在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查制造药物的一个或多个设施。FDA将不会批准该产品，除非符合cGMP令人满意的要求，并且应用程序符合适当的标准。BLA必须包括证明生物制品是安全、纯净和有效的数据。

在FDA评估了BLA及其附带信息和制造设施后，它会发布一份批准信或一份完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交中的不足之处，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果或当这些缺陷在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将签发批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。

批准书或许可函授权生物制品的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。作为BLA许可的一个条件，FDA可能要求风险评估和缓解战略，或REMS，以帮助确保生物制品的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品许可可能需要大量的批准后测试和监督，以监测药物的安全性或有效性。一旦授予，如果没有遵守监管标准，或者在初始营销后发现问题，产品许可证可能会被吊销。

如果FDA批准一种产品，它可能会限制该产品的批准适应症；要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施；要求进行上市后研究，包括第四阶段临床试验，以在获得许可后进一步评估该药物的安全性；要求测试和监督计划在产品商业化后对该产品进行监控；或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括可对该产品的潜在市场和盈利产生重大影响的REMS。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。更改已批准申请中确定的某些条件，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交新的BLA或补充剂(如适用)并获得FDA批准，然后才能实施更改。针对新适应症的BLA补充剂通常需要类似于原始申请中的非临床和CMC数据，FDA在审查补充剂时使用与审查BLAS相同的程序和行动。

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生物仿制药与参考产品排他性

2009年的《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)为被证明与FDA许可的参考生物制品高度相似、或与其高度相似或可互换的生物制品候选产品开辟了一条简短的审批途径。生物相似性通常可以通过分析研究、动物研究和一项或多项临床研究来证明，即要求产品与参考产品高度相似，尽管在临床上没有活性成分的微小差异，并且生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。可互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，可互换生物相似物和参考生物制品可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物制品而降低疗效的风险。被证明与FDA批准的参考生物制品生物相似或可互换的产品可能部分依赖于FDA先前对待批准的参考产品的安全性和有效性的确定，这可能会减少获得批准将该产品推向市场所需的成本和时间。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及制造此类产品的工艺，构成了重大障碍，并减缓了FDA对BPCIA的实施。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的参考产品专营期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司可能获得FDA的许可并销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。

生物制品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如上所述，如果授予儿科专有权，将使现有的专有期和专利条款增加6个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，还讨论了国会是否应该缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，《生物多样性公约》的最终执行存在很大的不确定性。

获得许可后FDA的要求

根据FDA许可证生产或分销的生物制品须受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和产品促销有关的要求。在获得许可后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须经过FDA的事先审查和许可。对于任何上市产品和制造此类产品的机构，也有持续的年度使用费要求，以及针对临床数据补充应用的新申请费。

通常情况下，即使生物制品已获得FDA的销售许可，FDA也可能要求满足某些许可后的要求，包括进行额外的临床研究。如果不满足批准后的要求，FDA可能会撤回对该生物制品的许可。此外，生物制品许可证的持有者必须向FDA报告某些不良反应，遵守有关其产品的广告和促销标签的某些要求，并在获得批准后继续保持质量控制和制造程序符合cGMP。此外，生物制品制造商及其分包商必须向FDA和州政府机构登记他们的工厂，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以了解是否符合cGMP要求和其他方面的法规遵从性。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

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BLA许可的条件之一是要求制造作业持续符合cGMP。为了遵守cGMP，我们必须在我们自己的组织内和我们的合同制造设施内的培训、生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力。FDA对生产设施的成功检查通常是生物制品最终获得许可的先决条件。在BLA获得许可后，我们和我们的制造商将继续接受FDA的定期检查，以评估是否继续遵守cGMP要求和许可条件。我们还将面临由外国监管机构协调的类似检查。FDA定期检查赞助商与安全报告和/或生产设施有关的记录；后一项工作包括评估对cGMP的遵从性。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦获得许可，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回许可。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。生物制品只能用于许可的适应症，并根据批准的标签的规定进行宣传。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

此外，处方药产品的分销，包括大多数需要处方的生物制品，都受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案规定了联邦一级的药品样品分配，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都限制了处方药产品样品的分配，并要求确保分配中的责任。

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专利期延长

在获得BLA许可后，相关药物专利的所有者可以申请最多五年的专利延期，这允许恢复专利期，作为对FDA监管过程中失去的专利期的补偿。允许的专利期延长通常计算为IND生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半，加上BLA提交日期和BLA批准日期之间的时间，最长不超过五年。如果FDA确定申请人没有进行尽职调查，则可以缩短时间。展期后的总专利期自产品许可之日起不超过14年。只有一项适用于许可生物制品的专利有资格延期，只有那些涉及该产品、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。

FDA对伴随诊断的批准和监管

一种治疗产品可能依赖于体外培养配对诊断，用于选择对该疗法更有可能有效的患者。如果安全有效地使用治疗药物取决于体外培养诊断，那么FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时，批准或批准该诊断，即所谓的伴随诊断。2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养伴随诊断。根据指导意见，对于新药，配套诊断设备及其相应的治疗设备应同时获得FDA的批准或批准，用于治疗产品标签中指示的用途。2016年7月，FDA发布了一份指南草案，旨在帮助该药物治疗和治疗的赞助商体外培养关于共同开发产品的相关问题的配套诊断设备。

如果FDA确定配套诊断设备对于安全有效地使用新的治疗产品或适应症是必不可少的，如果配套诊断设备未同时获得批准或批准用于该适应症，FDA通常不会批准该治疗产品或新的治疗产品适应症，但高度未满足的医疗需求除外。配套诊断设备的批准或许可将确保该设备已经过充分评估，并在目标人群中具有足够的性能特征。的回顾体外培养因此，伴随着对我们候选治疗产品的审查，可能需要协调FDA的生物制品评估和研究中心以及FDA的设备和放射健康中心的审查。

在FDCA的领导下，体外培养诊断，包括伴随诊断，被作为医疗设备进行监管。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等事项，均由美国食品药品监督管理局及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例管理。除非适用豁免，否则诊断测试在商业分销之前需要获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的FDA营销授权的三种主要类型包括售前通知，也称为510(K)批准、售前批准或PMA和De Novo分类请求。FDA通常要求体外培养伴随诊断旨在选择对癌症治疗有反应的患者，在药物批准的同时获得用于该诊断的PMA。

PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供有关该设备的安全性和有效性的合理保证，以及有关该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。对于2022财年的大多数PMA，申请PMA的申请费为374,858美元。医疗器械机构也要缴纳年度登记费，目前为5672美元，第三类器械定期报告的年费目前为13,120美元。FDA要求通过设备和放射健康中心认证的企业作为小企业的费用金额较低。此外，某些设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且受控良好的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，PMA应用程序通常需要有关分析和临床验证研究的数据。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

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PMA的批准不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。如果FDA对PMA申请的评估是有利的，FDA通常会发出可批准的信函，要求申请人同意特定条件，如标签的更改，或特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA对PMA或制造设施的评估不是很有利，FDA将拒绝批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信将概述申请中的不足之处，并在可行的情况下，确定使PMA获得批准所需的条件。FDA还可能确定有必要进行额外的临床试验，在这种情况下，PMA的批准可能会推迟几个月或几年，同时进行试验，然后在PMA的修正案中提交数据。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制，以及对批准后研究和上市后监督的要求。一旦获得批准，如果没有遵守批准后的要求、批准条件或其他监管标准，或者在初步营销后发现问题，FDA可能会撤回PMA批准。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。制造商还必须遵守医疗器械报告要求，以及与设备改正和拆卸相关的某些要求。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

外国监管

除了美国的法规外，如果我们选择在美国以外销售任何产品，我们还将受到各种外国法规的约束，这些法规管理着我们候选产品的临床试验和商业销售和分销。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们在开始临床试验之前都必须获得监管机构的必要批准，如果需要，还必须获得外国独立伦理委员会的批准，以及在这些国家销售候选产品之前获得监管部门的批准。审批程序因国家而异，时间可能比FDA审批所需的时间长或短。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。与美国一样，批准后的监管要求，如有关产品制造、营销或分销的要求，将适用于在美国境外获得批准的任何产品。

其他医保法

其中，FDA、美国卫生与公众服务部(HHS)、监察长办公室、医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)以及州和地方司法管辖区以及其他国家和地区的类似监管机构对参与我们正在开发的药物的临床前和临床开发、制造、营销和分销的公司提出了大量繁重的要求。这些机构和其他联邦、州和地方实体对我们的候选产品的研发、测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、记录保存、批准、销售、商业化、营销、广告和促销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口等活动进行监管。我们开发的任何候选药物在美国合法上市之前都必须得到FDA的批准，在这些国家合法上市之前必须得到适当的外国监管机构的批准。一般来说，我们在其他国家的活动将受到与美国类似的性质和范围的监管，尽管可能存在重要的差异。此外，欧洲联盟或欧盟的监管的一些重要方面是集中处理的，但针对具体国家的监管在许多方面仍然是必不可少的。

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尽管我们目前没有任何产品上市，但除了FDA对药品营销的限制外，我们还受到医疗保健法律和监管要求的约束，以及美国联邦和州政府的执法。像我们这样的制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。这样的监管可能会限制我们研究、开发，并最终销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品的财务安排和关系。这些法律包括但不限于：

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违反任何这些法律或任何其他适用的法律或法规可能会导致重大处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、交还、削减或重组业务、诚信监督和报告义务，以解决违规指控，被排除在联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及监禁。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对其业务的注意力。

承保和报销

任何药品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保范围，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对该产品的报销水平。关于将提供的补偿范围和金额的决定是在逐个付款人的基础上作出的。这些第三方付款人正在越来越多地减少医疗保健项目(包括药品)和服务的覆盖范围和报销。此外，对于在医生监督下管理的产品，由于此类药物往往价格较高，获得保险和适当的补偿可能特别困难。此外，产品本身可能会单独报销，也可能不会。相反，医院或主管医生可能只会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。

此外，美国政府、各州和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对保险和报销的限制，以及要求替代低成本或仿制药。在现有管制和措施的管辖范围内采取价格控制和成本控制措施，以及采取更严格的政策，可能会进一步限制任何药品的销售。减少任何药品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求，并对销售产生实质性的不利影响。

此外，作为参加某些联邦医疗保健计划并将产品纳入其中的条件，例如联邦医疗保险和联邦医疗补助，我们可能会受到联邦法律和法规的约束，这些联邦法律和法规要求制药商计算并向政府报告某些定价指标，包括医疗补助药品回扣计划下的平均制造商价格或AMP，以及联邦医疗保险平均销售价格、340B上限价格和向退伍军人事务部报告的非联邦AMP，以及关于医疗补助，就医疗补助受益人使用制造商的产品支付法定回扣。遵守这些法律和法规将需要大量资源，并可能对我们的收入产生实质性的不利影响。

医疗改革

在美国，2010年3月颁布了《患者保护和平价医疗法案》，该法案经《医疗保健和教育协调法案》(统称为ACA)修订，极大地改变了医疗保健由政府和私人付款人提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA包含了一些条款，包括那些管理联邦医疗计划、提供者补偿以及医疗欺诈和滥用法律的条款。例如，ACA：

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自颁布以来，行政、司法和立法部门对ACA的某些方面提出了挑战，2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统已经发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健的现有政策和规则，其中包括对通过ACA市场获得医疗保险造成障碍的政策。目前尚不清楚国会颁布或拜登政府实施的医疗改革措施，或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响ACA。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括2011年的预算控制法案，该法案除其他变化外，从2013年4月开始，导致向提供者支付的医疗保险支出每财年总计减少2%，由于后续立法，将持续到2031年，但由于新冠肺炎疫情，从2020年5月1日至2022年3月31日暂停支付减少。除非国会采取额外行动，否则自动减支将于2022年4月1日再次开始。从2022年4月1日至6月30日，医疗保险按服务收费报销的支付金额将下调1%；自2022年7月1日起，支付金额将下调2%。最近，2021年美国救援计划法案从2024年1月1日起取消了药品制造商MDRP退税责任的法定上限。根据作为ACA的一部分制定的现行法律，对于承保的门诊药物，药品制造商的MDRP回扣责任上限为AMP的100%。

在美国，处方药的成本一直是相当大的政策讨论和辩论的主题。国会审议并通过了立法，前特朗普政府推行了几项监管改革，以进一步提高价格和涨价的透明度，降低消费者的自付成本，并减少政府项目在处方药上的支出。国会还继续对处方药行业的定价做法进行调查。虽然几项拟议的改革措施将需要国会通过立法才能生效，但国会和拜登政府已表示支持立法和/或行政措施来解决处方药成本问题。自总统就职以来，拜登政府还采取了几项行政行动，表明上届政府的政策发生了变化，包括特朗普政府在处方药成本方面的行政行动。在州一级，立法机构正在越来越多地通过立法，各州正在实施旨在控制药品支出和患者自付成本的法规。

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我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革和/或药品定价措施，其中任何措施都可能影响药品的定价和/或可用性、联邦和州政府以及其他第三方付款人为医疗产品和服务支付的金额，和/或我们创造收入、实现或维持盈利能力或将我们未来可能获得监管批准的产品商业化的能力。

数据隐私和安全

许多州、联邦和外国的法律和法规管理个人信息(包括与健康有关的信息)的收集、传播、使用、获取、隐私和安全。这些可能适用于我们或我们合作伙伴业务的法律和法规包括健康信息隐私和安全法(例如HIPAA)、联邦和州消费者保护法律和法规(例如联邦贸易委员会法第5条)、州隐私法(例如加州消费者隐私法或CCPA、加州消费者隐私权利法或CPRA，将于2023年生效、弗吉尼亚州消费者数据保护法将于2023年生效)、数据泄露通知法以及欧盟一般数据保护法规(GDPR)。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。

员工与人力资本管理

概述

我们把“要聪明”、“要服务”、“要勇敢”、“要顽强”和“做你自己”等价值观视为追求卓越的使命，也是我们成功的基础。这些价值观创造了一种以科学和患者为重点的文化，并促进了信任、团队合作和庆祝。截至2022年3月25日，我们雇佣了56名全职永久员工。在这些员工中，约50%拥有高级学位，包括但不限于博士、医学博士、工商管理硕士、法学博士，约61%从事研究和开发活动，10%从事业务开发活动。我们一半以上的劳动力和行政领导层是由妇女组成的。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

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战略

我们的人力资本资源目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们的员工。我们相信，我们的持续成功直接归功于我们员工的奉献、敬业和表现。我们努力吸引和留住经验丰富的操作员、肿瘤学专家、临床医生和生物制药资深人士，他们具有深厚的市场知识和洞察力，并具有为患者提供解决方案的坚定愿景。为了实现这一目标，我们提供了一个包容和授权的工作环境，培育了一种建立在多样性、公平和包容性基础上的文化，奖励业绩和领导技能，并提供有竞争力的薪酬和福利计划。

文化与员工敬业度

我们还高度重视我们团队的多样性--包括性别、背景和专业知识--以培养我们的创新文化。我们的员工遵循PYXIS肿瘤学的行为准则，该准则设定了商业行为的基本要求，并作为我们政策、程序和指南的基础，所有这些都为预期的员工行为提供了额外的指导。

薪酬和福利

作为我们全面奖励理念的一部分，我们提供有竞争力的薪酬和福利来吸引和留住顶尖人才。我们致力于公平和公平地对待我们对各级员工的薪酬和福利。我们提供的全部奖励包括一系列支持员工财务健康的计划，包括年度绩效激励机会、退休储蓄计划、健康和福利福利、带薪休假和灵活的工作时间安排。我们还允许员工参与股权激励计划。我们股权激励计划的主要目的是使我们的股东和有资格获得奖励的人的利益保持一致，留住并激励高管、董事、员工和其他服务提供商，并鼓励他们按照我们的长期最佳利益行事。

安全与新冠肺炎大流行应对

在新冠肺炎疫情期间，保护和支持我们的员工仍然是当务之急，我们的做法包括：让员工随时了解当地新冠肺炎的传播率和相应的风险水平；通过坚固的防护层促进员工在工作场所的健康和安全；改进清洁工作并使其能够获得清洁用品和个人防护设备；改善福利和福利工具。2021年，我们启动了混合工作模式，使我们的办公室员工能够在面对面工作和远程工作之间找到合适的工作效率和平衡。此模式允许跨各种工作场所无缝开展工作，并通过一系列增强的协作工具和技术实现，以优化工作效率和连接。

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企业信息

我们于2018年6月11日在特拉华州注册成立，并于2019年7月与第一名员工和首轮融资一起启动。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市剑桥路35号，邮编：02140，电话号码是(617221-9059)。我们的网站地址是www.pyxisoncology.com。

我们网站中的信息或可以通过我们的网站访问的信息不是本Form 10-K年度报告的一部分。我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及根据交易法第12(A)或15(D)节提交或提交的对该等报告的修订，在以电子方式提交或提交给美国证券交易委员会后，可在合理可行的范围内尽快免费在我们的网站上或通过我们的网站免费获取。美国证券交易委员会维护着一个互联网网站，其中包含有关我们在Sec.gov提交的文件的报告、委托书和信息声明以及其他信息。这些网站的内容不包括在本文件中。此外，对这些网站的URL的引用仅用于非活动文本引用。

第1A项。RISK因子。

我们的业务涉及很高的风险。您应考虑并仔细阅读下文所述的所有风险和不确定性，以及本10-K表中包含的其他信息，包括本10-K表末尾的财务报表和相关附注。下面描述的风险并不是我们面临的唯一风险。任何下列风险或其他风险及不确定因素的发生，可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩造成重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下降，您可能会损失全部或部分投资。这份10-K表格还包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述和估计。由于特定因素，包括下文所述的风险和不确定因素，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们是一家临床前阶段的生物制药公司，运营历史有限，自成立以来一直蒙受重大亏损。我们预计至少在未来几年内会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

我们是一家临床前阶段的生物制药公司，运营历史有限。自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。我们报告截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度净亏损分别为7600万美元和1280万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为9170万美元。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，主要通过出售我们的股权来为我们的运营提供资金。因此，我们预计还需要几年时间，如果有的话，我们才能有一个产品候选产品准备好进行监管许可和商业化。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。为了成为并保持盈利，我们必须成功地开发、获得营销许可证并将产生大量收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括但不限于，采购临床和商业规模的制造，成功完成我们候选产品的临床前研究和临床试验，与第三方建立进行临床试验的安排，为我们的候选产品获得营销许可，制造、营销和销售我们可能获得营销许可的任何产品，发现或获得更多候选产品的权利，确定合作伙伴以开发我们确定的候选产品或现有候选产品的其他用途，以及成功完成合作伙伴候选产品的开发。

我们预计，至少在未来几年内，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

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此外，自首次公开募股以来，我们已经并预计将继续产生与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、保险、投资者关系和其他我们作为私人公司没有产生的费用。

如果美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或欧洲药品管理局(EMA)或其他类似的监管机构要求我们在目前预期进行的试验之外进行试验，或者如果我们在为完成我们计划的临床试验或任何候选产品的临床开发而建立适当的制造安排方面遇到任何延误，我们的费用可能会超出我们的预期。

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们将产生的增加费用的时间或金额，或者我们何时能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持研发努力或继续运营的能力。我们公司的价值或我们普通股的价值下降，也可能导致投资者失去全部或部分投资。

如果我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计将产生与这些批准的候选产品商业化相关的巨额成本。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们将需要大量额外资本来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的一个或多个研究和产品开发计划或未来的商业化努力。

生物制药产品的开发，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。自成立以来，我们的业务消耗了大量现金，我们预计与正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们努力准备提交IND并启动我们的候选产品PYX-201、PYX-202、PYX-203、PYX-106和PYX-102的第一阶段临床试验以及推进我们的其他临床前研究和开发计划的时候。即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与销售、营销、制造和分销活动相关的巨额成本。如果FDA、EMA或其他类似的监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验或临床前研究，我们的费用可能会超出预期。其他意想不到的成本也可能出现。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际资源和资金数量。因此，我们将需要获得大量额外资金，以继续我们的行动。

截至2021年12月31日，我们拥有约2.747亿美元的现金和现金等价物。根据我们目前的运营计划、我们目前的现金和现金等价物，我们估计这些资金将使我们能够为2024年第三季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们对我们预计能够继续为我们的业务提供资金的时间的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比目前预期的更早使用我们可用的资本资源。不断变化的情况--其中一些可能超出了我们的控制--可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。

我们打算将我们的现金和现金等价物用于与我们的候选产品、发现计划、业务开发活动和其他一般公司目的相关的开发和监管活动。推进我们候选产品的开发将需要大量资金。我们的现金和现金等价物将不足以通过监管许可为我们的任何候选产品提供资金。由于与任何单个候选产品的成功研究和开发相关的时间和活动的长度非常不确定，我们无法估计我们将需要多少实际资金用于开发、营销许可和商业化活动。我们的营运开支的时间和数额将主要视乎：

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如果我们不能及时或在可接受的条件下获得资金，我们可能不得不推迟、减少或终止我们的研发计划和临床前研究或临床试验(如果有的话)，限制战略机会或进行裁员或其他公司重组活动。我们还可能被要求通过与合作者或其他人的安排寻求资金，这些安排可能要求我们放弃一些我们原本会自己追求的技术或产品候选产品的权利。我们预计在可预见的未来不会实现产品销售收入或授权产品的版税收入，除非我们的候选产品经过临床测试、获得商业化许可并成功营销。到目前为止，我们主要通过出售股权证券来为我们的运营提供资金。我们未来将被要求寻求额外的资金，我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们可能无法以可接受的条款或根本不能获得额外的资金。例如，新冠肺炎疫情引发的市场波动可能会对我们在需要时获得资本的能力产生不利影响。如果我们通过发行股权证券筹集额外资金，我们的股东将受到稀释，任何融资条款都可能对我们股东的权利产生不利影响。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可以要求并可能被授予比现有股东更高的权利。

我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

我们于2018年注册成立，并于2019年年中开始人员配备和有意义的运营，到目前为止，我们的运营仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、进行发现和研究活动、聘请第三方发起药物产品的制造和准备临床前毒理学研究、提交专利申请、识别和获得潜在产品候选的权利以及推进FACT平台。我们所有的候选产品仍处于临床前开发阶段。我们还没有证明我们有能力成功提交IND，启动或完成任何临床试验，获得营销许可证，直接或通过第三方生产商业规模的产品，或进行成功的产品商业化所需的销售、营销和分销活动。因此，如果我们有更长的运营历史，或者如果我们已经成功完成了部分或所有类型的活动，您对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会像它们所能做到的那样准确。

此外，作为临床前阶段的生物制药公司，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的挑战。我们需要在某个时候从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司，而我们可能无法成功实现这一转型。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

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与我们的候选产品的发现和开发相关的风险

我们严重依赖PYX-201、PYX-202、PYX-203、PYX-106和PYX-102的成功，这些药物都处于开发的早期阶段，如果PYX-201、PYX-202、PYX-203、PYX-106和/或PYX-102在临床试验中不成功或未获得监管批准或许可，或未成功商业化，我们的业务将受到实质性和不利的影响。

迄今为止，我们在开发PYX-201、PYX-202、PYX-203、PYX-106和PYX-102方面投入了大量的努力和财政资源。我们未来的成功在很大程度上取决于我们成功启动和完成PYX-201、PYX-202、PYX-203、PYX-106和PYX-102临床开发、获得监管许可并成功商业化的能力，而这可能永远不会发生。我们目前没有获得批准或许可进行商业销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。我们预计未来几年我们的大部分努力和支出将用于PYX-201、PYX-202、PYX-203、PYX-106和PYX-102，所有这些都需要临床开发、临床和制造活动的管理、监管许可、建立商业规模制造以及重大的销售、营销和分销工作，然后我们才能从任何商业销售中获得任何收入。我们不能确定我们是否能够成功完成这些活动中的任何一项，也不能确定即使PYX-201、PYX-202、PYX-203、PYX-106和PYX-102获得监管许可，这些产品也能够成功地与其他公司提供的疗法和技术竞争。

生物制品的研究、测试、制造、标签、许可、销售、包装、营销和分销都受到FDA和其他国家类似监管机构的广泛监管。我们不被允许在美国销售PYX-201、PYX-202、PYX-203、PYX-106和PYX-102，直到我们从FDA获得了适用于这些候选产品的生物制品许可证申请或BLA的许可。此外，我们不被允许在任何外国销售PYX-201、PYX-202、PYX-203、PYX-106和PYX-102，直到我们从这些国家获得必要的许可证或批准。我们还没有向FDA提交关于PYX-201、PYX-202、PYX-203、PYX-106和PYX-102的BLA或向任何其他可比监管机构提交的类似申请。我们在几年内都无法做到这一点，如果有的话。如果我们无法在一个国家获得必要的PYX-201、PYX-202、PYX-203、PYX-106和PYX-102的监管许可或批准，我们将无法在该国家将此类候选产品商业化。因此，我们的财务状况将受到重大不利影响，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

我们所有的候选产品目前都处于临床前开发阶段。我们的候选产品可能会在开发中失败或遭遇延误，从而对其商业生存能力产生实质性和不利的影响。如果我们或我们现有或未来的合作伙伴无法启动和完成我们候选产品的临床开发、获得监管许可或将其商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们没有产品上市，我们的候选产品目前处于临床前开发阶段。特别值得一提的是，我们的候选产品从未接受过人体试验。因此，他们失败的风险很高。我们实现和维持盈利的能力取决于获得监管许可并成功地将我们的候选产品商业化，无论是单独还是与第三方合作。在获得我们候选产品商业分销的监管许可之前，我们或现有或未来的合作伙伴必须进行广泛的临床前研究和临床试验，以证明我们候选产品在人体上的安全性、纯度和有效性。此外，新抗体的开发是复杂和困难的。尽管我们的发现和临床前计划最初可能在确定潜在的候选产品方面显示出希望，但由于多种原因，它们可能无法转化为临床开发的候选产品，包括我们使用的靶标选择方法可能不成功，因为我们无法生成适用的候选抗体。此外，我们的五个候选产品中有四个是许可内产品，我们将继续寻找其他候选产品以进行许可或收购。我们的临床前研究或临床试验可能不会复制或推进在我们获得许可或获得候选产品之前完成的研究计划和临床前研究的结果，这可能会对我们的业务、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们遇到任何延迟或阻碍候选产品的监管许可或我们将其商业化的问题，我们可能没有财力继续开发候选产品，或修改现有候选产品或与其进行新的合作，包括：

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如果发生上述任何一种情况，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。此外，如果我们没有获得监管部门的批准，我们可能无法继续运营。

作为一家公司，我们没有完成启用IND的临床前研究或开始和进行临床试验的经验。

作为一家公司，我们没有完成启用IND的临床前研究或开始和进行临床试验的经验。部分由于缺乏经验，我们不能确定我们的临床前研究是否会按时完成，或者我们计划的临床试验是否会按时开始或完成，如果有的话。大规模的临床试验将需要大量额外的财政和管理资源，并依赖第三方临床研究人员和顾问。依赖第三方临床研究人员、合同研究组织或CRO和顾问可能会导致我们遇到我们无法控制的延误。此外，在我们的临床前研究或临床试验中依赖第三方可能会使我们面临风险，即他们可能无法充分遵守我们计划提交给监管机构的任何研究或试验所需的良好实验室实践或GLP或良好临床实践或GCP。我们可能无法及时或根本无法以我们可以接受的条款确定并与足够的调查人员、CRO和顾问签订合同。

我们可能无法提交IND在我们预期的时间内开始额外的临床试验，即使我们能够，FDA也可能不允许我们继续进行。

我们计划在2022年下半年为我们的候选产品PYX-201和PYX-106提交IND，在2023年下半年提交PYX-203和PYX-102的IND，但我们可能无法在预期的时间表上提交这些计划的IND。例如，在PYX-202的情况下，为了准备我们的IND申报，并基于对我们迄今为止的GLP研究的观察，我们确定我们将需要进行额外的GLP和非GLP毒性研究，以确定PYX-202是否是可行的临床候选药物。我们将继续监测我们的PYX-202计划的进展情况，并预计在2022年年中提供有关PYX-202的最新情况。此外，在支持IND的研究中，我们可能会遇到制造延迟或其他延迟。此外，我们不能确定提交IND将导致FDA允许我们开始临床试验，或者一旦开始，不会出现导致我们临床试验暂停或终止的问题。此外，即使适用的监管机构同意我们IND中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构将来不会改变他们的要求，或者不会出现FDA或其他监管机构可能会部分或全部暂停我们的临床试验的情况。这些考虑适用于上述IND，也适用于我们可能在未来作为现有IND的修正案或新IND的一部分提交的新的临床试验。任何未能在我们预期的时间期限内提交IND或获得继续进行我们的试验的授权，都可能阻止我们及时完成临床试验或将我们的产品商业化。

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我们的临床前研究和临床试验可能无法充分证明我们的任何候选产品的安全性、纯度和有效性，这将阻碍或推迟开发、监管许可和商业化。

在我们的任何候选产品，包括PYX-201、PYX-202、PYX-203、PYX-106和PYX-102的商业销售获得监管许可之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验来证明我们的候选产品是安全、纯净和有效的，符合BLA的要求。临床前和临床试验费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，这些活动的结果本身也不确定。失败可能在临床前研究和临床试验过程中的任何时候发生，由于我们的候选产品处于早期开发阶段，从未在人体上进行过测试，因此失败的风险很高。例如，在PYX-202的情况下，为了准备我们的IND申报，并基于对我们迄今为止的GLP研究的观察，我们已经确定，我们将需要进行额外的GLP和非GLP毒性研究，以确定PYX-202是否是可行的临床候选药物。我们将继续监测我们的PYX-202计划的进展情况，并预计在2022年年中提供有关PYX-202的最新情况。此外，类似候选产品的其他开发商在临床前或临床测试中看到的任何失败或不良结果都可能对我们计划的成功产生实质性影响。我们可能永远不会成功地开发出适销对路的产品。

我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果也可能不能预测后期临床试验的结果。尽管候选产品可能在临床前研究和早期临床试验中显示出有希望的结果，但在随后的临床试验中可能被证明不是有效的。例如，在动物身上进行测试的条件与在人类身上进行测试的条件不同，因此，动物研究的结果可能无法准确预测人类的体验。通过临床前研究和临床试验的候选产品失败通常会导致极高的流失率。尽管在临床前研究和/或初步临床试验中取得了成功，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性、纯度和效力概况。同样，早期较小规模的临床试验可能不能预测大规模关键临床试验的最终安全性、纯度和效力。生物制药行业的许多公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，原因是缺乏效力、效力持久性不足或不可接受的安全性问题，尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果。大多数开始临床前研究和临床试验的候选产品从未获得商业化批准或许可。此外，我们的临床前研究或临床试验可能不会复制或推进在我们获得许可或获得候选产品之前完成的研究计划和临床前研究的结果，这可能会对我们的业务、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，我们预计我们候选产品的第一批临床试验可能是开放标签研究，患者和研究人员都知道患者正在接受的是研究产品候选还是现有的许可生物制品。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时会以不同的剂量水平进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。FDA也可能不认为开放标签临床试验是足够的和良好控制的试验，足以支持BLA许可。

我们可能进行的任何临床前研究或临床试验可能无法证明获得监管许可以营销我们的候选产品所需的安全性、纯度和效力。如果我们正在进行的或未来的临床前研究和临床试验的结果对于我们的候选产品的安全性、纯度和有效性没有定论，如果我们没有达到具有统计和临床意义的临床终点，或者如果我们的候选产品存在安全问题，我们可能会阻止或推迟获得这些候选产品的营销许可。在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床前研究和临床试验的安全性、纯度和效力结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和对临床试验方案的遵守以及临床试验参与者的退学率。虽然我们还没有开始对我们的任何候选产品进行临床试验，但很可能会有与使用它们相关的副作用。我们的试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。如果发生这种情况，或者如果其他类似产品的开发人员发现他们的候选人出现了不可接受的严重或普遍的副作用，我们的试验可能会暂停或终止, FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝对我们的候选产品进行任何或所有目标适应症的许可。与产品相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成正在进行的试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

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此外，我们的候选产品可能会在与靶标毒性相关的临床试验中引起不良副作用。如果观察到靶标毒性，或者如果我们的候选产品具有意想不到的特性，我们可能需要放弃它们的开发，或者将开发限制在更狭窄的用途或子群中，在这些用途或子群中，从风险-收益的角度来看，不良副作用或其他特性不那么普遍、不那么严重或更容易接受。许多化合物最初在治疗癌症的早期测试中表现出了希望，但后来发现它们会产生副作用，阻止这种化合物的进一步发展。

我们的临床前计划可能会延迟或永远不会进入临床试验，这将对我们及时或根本无法获得监管许可或将这些计划商业化的能力产生不利影响。

为了获得FDA、欧盟委员会(根据EMA人类医药产品委员会的意见)或其他类似的许可证来销售新的生物制品，我们必须证明在人类身上的安全性、纯度和效力或功效。为了满足这些要求，我们将必须进行充分和良好控制的临床试验。在我们可以开始对候选产品进行临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前研究，以支持我们计划在国外进行的IND或类似应用。目前，我们所有的项目都处于临床前开发阶段。我们不能确定我们的临床前研究是否及时完成或结果，也不能预测FDA或其他类似的外国当局和独立伦理委员会是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前研究结果是否最终将支持我们计划的进一步发展。因此，我们不能确保我们能够在我们预期的时间表上提交IND或类似的临床前计划申请，我们也不能确保IND或类似申请的提交将导致FDA或其他监管机构或独立伦理委员会允许临床试验开始。

进行临床前研究是一个漫长、耗时和昂贵的过程。时间长度可以根据程序的类型、复杂性和新颖性而有很大的不同，并且每个程序通常可以是几年或更长时间。我们或潜在的未来合作伙伴进行的临床前研究的任何延误都可能导致我们产生额外的运营费用。候选产品的临床前研究的开始和完成速度可能会因许多因素而延迟，例如：

此外，由于临床前评估的标准正在发展，可能会迅速变化，即使我们与FDA就IND前的建议达成协议，FDA可能不会接受IND提交的文件。即使我们的临床前项目真的开始临床试验，我们的临床试验或开发努力也可能不会成功。

临床测试和产品开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成临床测试以及我们候选产品的开发和商业化过程中产生意想不到的成本或遇到延迟，或者最终无法完成。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且时间和结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在该过程的任何阶段。在临床试验期间或作为临床试验的结果，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得营销许可或将我们的候选产品商业化，包括：

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如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

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如果我们在临床前研究或临床试验或在获得营销许可证方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，这可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。

此外，癌症治疗有时被描述为一线、二线或三线。FDA通常只批准或许可新的肿瘤学疗法最初仅用于三线或以后使用，这意味着在两种或两种以上其他治疗失败后使用。当癌症被及早发现时，一线疗法，通常是激素疗法、手术、放射疗法、免疫疗法或这些疗法的组合，有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当先前的治疗无效时，对患者进行二线和三线治疗。我们的临床试验将在接受过一种或多种先前治疗的患者身上进行，我们预计最初将寻求将这些候选产品用作二线或三线治疗的监管许可。随后，对于那些被证明是足够有益的产品(如果有的话)，我们预计可能会寻求许可作为一线治疗，但我们开发的任何候选产品，即使被批准用于二线或三线治疗，也可能不会被批准用于一线治疗，并且在寻求和/或获得一线治疗的任何许可之前，我们可能必须进行额外的临床试验。

涉及FACT平台的任何失败或挫折，包括不良事件，都可能对我们的研究渠道和未来的成功产生不利影响。

我们在用于癌症治疗的三款ADC产品候选产品中的两款中使用了FACT平台。涉及FACT平台的任何失败或挫折，包括不良事件，都可能对我们的研究渠道和未来的成功产生不利影响。例如，我们可能发现与FACT平台相关的以前未知的风险，或可能比我们目前认为的更有问题的其他问题，这可能会延长获取所需的观察期，需要进行额外的临床测试，或导致无法获得监管许可。如果FACT平台在某些候选产品中不安全，我们将被要求放弃或重新设计某些候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能不会成功地利用和扩大FACT平台来继续建立产品候选渠道和开发适销对路的产品。

我们正在使用FACT平台开发我们的三个候选产品PYX-201、PYX-202和PYX-203，并继续建立我们的候选产品管道。我们的业务不仅取决于我们成功开发、获得监管许可并将我们目前在临床前开发的候选产品商业化的能力，而且还取决于我们通过我们的平台继续产生新的候选产品的能力。即使我们成功地继续建立我们的管道并进一步推进我们当前候选产品的开发，任何额外的候选产品也可能不适合临床开发，包括由于有害的副作用、制造问题、效力有限或其他表明它们不太可能在临床开发中成功、获得营销许可或获得市场认可的产品。如果我们不能通过成功地将候选产品商业化来验证我们的技术平台，我们可能无法在未来期间获得产品、许可或协作收入，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们可能会将资源花在追求特定的候选产品上，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品。

由于我们的财务和管理资源有限，我们必须就追求哪些目标和候选产品做出战略决定，并可能放弃或推迟追求其他目标或候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。未能正确评估潜在的候选产品可能会导致我们将重点放在市场潜力较低的候选产品上，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们在当前和未来针对特定目标或适应症的研究、候选产品和发现计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

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如果我们开发的任何候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们当前计划或未来产品候选的潜在可寻址患者群体可能是有限的，患有我们目标癌症的患者数量可能会低于预期。我们产品候选产品的潜在可寻址患者群体仅为估计数字。这些估计可能会被证明是不正确的，美国和其他地方潜在患者的估计数量可能会低于预期。也可能是这类患者可能无法接受我们的候选产品治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和接触，其中任何一种情况都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们为我们的候选产品估计的潜在市场和市场机会基于各种输入，包括第三方发布的数据、我们自己的市场洞察和内部市场情报，以及内部生成的数据和假设。我们没有独立核实任何第三方信息，也不能保证其准确性或完整性。市场机会估计，无论是从第三方来源获得或派生的，还是从内部制定的，都受到重大不确定性的影响，并基于可能被证明不准确的假设和估计。尽管我们相信我们的市场机会估计是合理的，但这样的信息本质上是不准确的。此外，由于各种因素，我们对市场机会的假设和估计必然受到高度不确定性和风险的影响，这些因素包括但不限于本10-K表格中描述的那些因素。如果这些第三方或内部生成的数据被证明是不准确的，或者如果我们在基于这些数据的假设中出错，我们的实际市场可能比我们估计的更有限。此外，这些不准确或错误可能会导致我们错误地配置资本和其他关键业务资源，这可能会损害我们的业务。

市场可能不会接受我们的候选产品，因为它们基于我们的新型治疗方式，而且我们可能不会从候选产品的销售或许可中产生任何未来的收入。

即使获得了候选产品的监管许可，由于产品能否以具有竞争力的成本销售以及产品是否被市场接受等因素，我们也可能无法从产品的销售中产生或维持收入。我们正在开发的一些产品候选是基于FACT平台的，这是一种新的技术和治疗方法。我们未来的成功取决于这种新的治疗方法的成功开发。此外，像我们这样的新产品候选产品的监管许可过程可能比其他更知名或经过广泛研究的产品候选产品的成本更高，耗时更长。没有监管机构批准使用FACT平台进行任何治疗。由于这些因素，我们更难预测产品候选开发的时间和成本，我们也无法预测FACT平台是否会导致任何产品的开发和营销许可。我们在未来遇到的与我们的任何项目相关的任何开发问题都可能导致重大延迟或意外成本，或者可能阻碍商业上可行的产品的开发。升级我们的产品给我们带来了巨大的挑战，包括：

这些因素中的任何一个都可能阻止我们将我们可能及时或有利可图地开发的任何候选产品商业化。

对新疗法的接受有重大影响的市场参与者，如医生和第三方付款人，可能不会采用基于平台和技术的产品或治疗，我们可能无法说服医学界和第三方付款人接受和使用我们或我们现有或未来的合作伙伴开发的任何候选产品，或为其提供优惠的报销。市场对我们的候选产品的接受程度将取决于其他因素：

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如果我们商业化的任何候选产品未能获得市场接受，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们还没有在临床试验中测试我们的任何候选产品。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来研究或试验的结果。临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后或在后期临床试验中取得的结果。

临床前研究的结果可能不能预测临床试验的结果，我们未来开始的任何早期临床试验的结果也可能不能预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不代表这些试验在后期临床试验中完成后所取得的结果。特别是，在我们计划的早期临床试验中，患者数量较少，可能会使这些试验的结果不太能预测后来的临床试验的结果。例如，即使成功，我们的候选产品PYX-201、PYX-202、PYX-203、PYX-106和PYX-102以及其他候选产品的第一阶段临床试验结果可能无法预测这些候选产品或任何其他候选产品的进一步临床试验结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销许可。例如，在PYX-202的情况下，为我们的IND备案做准备，并基于对我们迄今为止GLP研究的观察, 我们已经确定，我们将需要进行额外的GLP和非GLP毒性研究，以确定PYX-202是否是可行的临床候选药物。我们将继续监测我们的PYX-202计划的进展情况，并预计在2022年年中提供有关PYX-202的最新情况。我们未来的临床试验可能最终不会成功，也不会支持我们的任何候选产品的进一步临床开发。通过临床试验的候选产品有很高的失败率。制药和生物技术行业的许多公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人鼓舞的结果。我们临床开发中的任何这样的挫折都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景造成实质性的损害。

此外，我们可能会不时公布我们计划中的临床试验的中期、顶级或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或最重要的数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们先前宣布或公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待中期数据、营收数据和初步数据。初步、营收或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到延误或困难，我们提交申请和获得必要的营销授权(如果有的话)的时间可能会推迟或阻止。

如果我们不能按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法为我们的候选产品启动临床试验。虽然我们相信我们将能够招募足够数量的患者参加每一项临床试验，但我们无法肯定地预测，在一般情况下，特别是在新冠肺炎大流行期间，招募这些罕见适应症的患者参加试验将会有多困难。我们识别和招募符合条件的患者参加临床试验的能力可能会被证明是有限的，或者我们招募这些试验的速度可能比我们预期的要慢。此外，我们的一些竞争对手正在对与我们的候选产品具有相同适应症的候选产品进行临床试验，因此，本来有资格参加我们临床试验的患者可能会选择参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。患者登记参加临床试验还受到其他因素的影响，包括：

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我们无法为我们计划的临床试验招募足够数量的患者，或者我们无法及时这样做，将导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们计划的临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

我们的候选产品可能会导致不良和不可预见的副作用，或具有其他影响安全性的特性，可能会阻止其临床开发、推迟或阻止其监管许可、限制其商业潜力或导致重大负面后果。

我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或其他监管机构的监管许可或批准。虽然我们还没有开始对我们的任何候选产品进行临床试验，但很可能会有与使用它们相关的副作用。我们的试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝对我们的候选产品进行任何或所有目标适应症的许可或批准。这种副作用还可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于患者数量和暴露时间有限，我们的候选产品罕见而严重的副作用可能只会在接触候选产品的患者数量显著增加时才会暴露出来。

如果我们的任何候选产品获得监管许可或批准，而我们或其他人发现我们的产品之一导致的不良副作用，可能会发生以下任何不良事件，这可能会导致我们的重大收入损失，并对我们的运营和业务结果产生实质性和不利影响：

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如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现预期的发展目标，我们产品的商业化可能会被推迟，因此，我们的股票价格可能会下跌。

我们不时地估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标预期完成的时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成临床前研究和临床试验，以及提交监管文件，并可能与合作者的付款相关。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是基于无数的假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑，或者根本没有达到，我们的收入可能会低于预期，我们产品的商业化可能会推迟或永远不会实现，因此，我们的股票价格可能会下跌。

我们面临着来自已经开发或可能开发癌症候选产品的实体的竞争，包括开发新疗法和技术平台的公司。如果这些公司开发技术或候选产品的速度比我们更快，或者他们的技术更有效，我们开发和成功商业化候选产品的能力可能会受到不利影响。

治疗性生物制品的开发和商业化竞争激烈。我们与各种跨国生物制药公司和专业生物技术公司以及大学和其他研究机构正在开发的技术竞争。我们的竞争对手已经开发、正在开发或将开发与我们的候选产品竞争的候选产品和工艺。竞争性治疗包括那些已经被医学界批准或许可并被接受的治疗方法，以及任何进入市场的新治疗方法。我们相信，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发产品候选的条件。生物技术和制药行业，包括肿瘤学部门，以快速发展的技术、激烈的竞争以及对知识产权和专有技术的有力保护为特征。我们成功商业化的任何候选产品都可能无法与目前市场上销售的疗法和未来商业化的任何新疗法相竞争。

我们知道有几家公司正在开发癌症免疫疗法和ADC。与我们不同的是，这些公司中的许多公司资本充足，拥有丰富的临床经验，可能包括我们现有或未来的合作者。此外，这些公司在招聘科学和管理人才方面与我们竞争。

我们的成功将在一定程度上取决于我们开发和保护比竞争产品更安全、更纯净和更有效的疗法的能力。如果比我们开发的治疗药物更安全、更有效或更便宜的竞争产品商业化，我们的商业机会和成功将减少或消除。

如果我们的候选产品获得许可，他们将与一系列正在开发或目前上市的治疗方法竞争。事实上，许多公司在肿瘤学部门的不同发展阶段都很活跃，并正在营销和开发采用类似ADC和免疫疗法方法的产品。截至2021年4月，全球约有275个ADC处于临床或临床前开发阶段，其中绝大多数正在开发用于各种癌症适应症的治疗。此外，还有几家大大小小的公司在研究各种治疗癌症的免疫疗法。多家公司也参与了ADC治疗和免疫治疗的营销，其中包括但不限于ADC治疗公司、阿斯特拉斯制药公司、阿斯利康公司、第一三共株式会社、基因泰克公司、吉利德科学公司、葛兰素史克公司、辉瑞公司、乐天医疗公司、赛根公司、NextCURE公司和AbCate公司。

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我们的临床前ADC和免疫治疗候选者可能面临来自替代治疗方式的激烈竞争，例如CAR-T疗法、双特异性抗体和小分子正在为我们正在流水线中的候选者开发的相同癌症类型而开发。这些方法可能被证明比我们的技术产生的任何产品更有效、更安全，或者传达出其他优势。此外，我们还面临在特定目标上的竞争，包括Philogen S.p.A.的PYX-201候选目标EDB、Chiome Bioscience Inc.的PYX-202候选目标DLK-1、免疫基因公司的PYX-203候选产品CD123、Vincerx Pharma，Inc.、MacroGenics和Byondis B.V.BSI-060T，我们的PYX-102候选产品，抗KLRG1，来自Abcuro，Inc.。此外，在肿瘤免疫疗法的开发中有广泛的活动，可能与我们的临床前发现计划竞争。此外，如果我们的任何候选产品在肺癌、血液病和其他癌症等肿瘤学适应症方面获得批准，它们可能会与现有的癌症治疗方法竞争，包括手术、放射和药物治疗，包括常规化疗、生物制品和靶向药物小分子疗法。

与我们相比，我们的许多竞争对手拥有更强大的科学、研发能力，以及更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得了任何候选产品的许可，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性、纯度和效力、我们产品的管理容易程度和患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品的监管许可的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。与我们竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力。这些竞争对手还可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。

我们打算申请许可的生物制品候选产品可能会比预期的更早面临竞争。

《患者保护和平价医疗法案》经《医疗保健和教育协调法案》修订，统称为ACA，其中包括一个副标题，称为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》，或BPCIA，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的许可途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，生物相似产品的许可可能在参考产品首次获得许可之日起12年后才能由FDA生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定FDA何时可以完全采用这些旨在实施BPCIA的流程，但任何此类流程都可能对我们候选产品的未来商业前景产生不利影响。

我们可能开发的任何根据BLA获得生物制品许可的候选产品都有可能没有资格获得12年的排他期，或者由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会考虑我们可能开发的任何候选产品作为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造竞争机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题，包括质疑ACA合宪性的诉讼。

例如，2018年12月，一家联邦地区法院裁定，没有“个人强制”处罚(作为减税和就业法案的一部分被国会废除)的ACA完全违宪。2019年12月，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人授权条款违宪，并将案件发回地区法院，以进一步分析这些条款是否可以从ACA的其余部分中分离出来。2021年6月17日，美国最高法院驳回了该案，但没有具体裁决ACA的合宪性。然而，未来可能会有其他努力来挑战、废除或取代ACA。我们继续评估ACA及其可能的废除和取代对我们的业务和BPCIA下的独家经营权产生(或可能产生)的影响。目前还不确定任何此类变化可能会对我们的业务或财务状况产生多大影响。

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我们的业务存在重大的产品责任风险，如果我们不能获得足够的保险范围，这种故障可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。

如果我们的候选产品和产品获得批准，我们预计将面临在开发、测试和制造过程中固有的重大产品责任风险。产品责任索赔可能会推迟或阻止候选产品开发计划的完成。如果我们在营销产品方面取得成功，此类索赔可能会导致FDA对我们的产品、第三方制造商的制造工艺和设施或我们的营销计划的安全性和有效性进行调查，并可能召回我们的产品或采取更严重的执法行动，包括对我们的产品候选产品可能用于的批准适应症进行限制，或暂停或吊销许可证。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们产品的需求减少、我们的声誉受到损害、相关诉讼的辩护成本、管理层的时间和我们的资源被转移、对试验参与者或患者的巨额金钱奖励以及我们的股票价格下跌。此外，我们可能会因现有或未来的合作者在使用FACT平台开发产品时的行为而承担责任。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理的成本维持足够的保险，以保护我们免受产品责任索赔造成的损失，这些损失可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与监管许可或批准及其他法律合规事项有关的风险

FDA和其他类似监管机构的监管许可和批准过程漫长、耗时，而且本质上不可预测，如果我们最终无法为我们的候选产品获得营销许可或批准，我们的业务将受到严重损害。

FDA和其他类似监管机构获得批准或许可所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的酌情决定权。此外，审批和许可政策、法规或获得批准或许可所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们没有获得任何候选产品的营销批准或许可，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品都可能永远不会获得营销批准或许可。

我们的候选产品可能无法在美国获得营销许可，原因有很多，包括：

这一漫长的许可过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得任何候选产品的市场监管许可，这将严重损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。FDA在许可过程中拥有相当大的自由裁量权，并决定何时或是否为我们的任何候选产品获得监管许可。即使我们相信从我们的候选产品的临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA的许可。

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此外，即使我们获得许可，监管机构也可能批准我们的任何候选产品的适应症少于或超过我们要求的范围，可能不批准我们打算对产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现授予许可，或者可能批准或许可候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

即使我们在美国为我们的任何候选产品获得FDA许可，我们也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或许可或将其商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在任何特定的司法管辖区销售任何产品，我们必须在每个国家的基础上建立和遵守关于安全性、纯度、效力和功效的众多和不同的监管要求。

美国FDA的许可并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准或许可。然而，在一个司法管辖区未能获得批准或执照可能会对我们在其他地方获得批准或执照的能力产生负面影响。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准或许可并不保证在任何其他国家的监管批准或许可。

审批或许可流程因国家/地区而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管机构的批准或许可可能会给我们带来困难和增加成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准或许可销售，包括在国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准或许可的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和保持所需的批准或许可，或者如果国际市场的监管批准或许可被推迟，我们的目标市场将会减少，我们开发的任何产品充分发挥市场潜力的能力将无法实现。

即使我们获得了任何候选产品的监管许可，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或遇到意外的产品候选问题，我们可能会受到处罚。

如果我们的任何候选产品获得监管机构的许可或批准，它们将遵守持续的监管要求，包括制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究、跟踪和跟踪、系列化、上市后不良事件报告以及提交安全性、纯度、效力、疗效和其他上市后信息，包括美国联邦和州的要求以及同等外国监管机构的要求。此外，对于我们在获得许可后进行的任何临床试验，我们将继续遵守cGMP和GCP要求。

制造商和制造商的工厂被要求遵守FDA和类似的外国监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP的遵守情况，以及对任何BLA或其他营销申请中做出的承诺以及之前对检查意见的回应的遵守情况。因此，我们和与我们合作的其他人必须继续在所有监管合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。

我们为我们的候选产品获得的任何监管许可可能会受到产品上市的批准指示用途的限制或许可条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试的要求，包括第四阶段临床试验和监测候选产品的安全性、纯度和效力的监测。FDA还可能要求将REMS计划作为我们候选产品的许可条件，这可能需要对患者的长期随访、用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如限制分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。类似的外国监管机构也可能有类似于REMS的计划。此外，如果FDA或类似的外国监管机构许可或批准我们的候选产品，我们将必须遵守包括提交安全和其他上市后信息以及报告和注册在内的要求。

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我们候选产品的临床试验必须在已同意进入临床试验的仔细定义的患者子集中进行。因此，我们的临床试验或任何未来合作伙伴的临床试验可能表明候选产品的明显积极效果大于实际积极效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。如果我们的一个或多个候选产品获得了营销许可，而我们或其他人发现该生物制品的效果不如之前认为的那样有效，或者引起了以前没有确定的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性、纯度或效力，包括采用和实施REMS。FDA和包括美国司法部在内的其他机构密切监管和监测生物制品的许可证后营销和促销，以确保它们只针对批准的适应症并根据批准的标签的规定进行销售和分销。FDA和美国司法部对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们不只针对批准的适应症销售我们的产品，我们可能会受到标签外营销的执法行动。违反联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)和其他法规，包括虚假索赔法案，与处方药的推广和广告有关，可能会导致调查和执法行动，指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。

对于我们或他们获得营销许可的任何候选产品，我们和任何合作者都必须遵守有关广告和促销的要求。与处方生物制品有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，并且必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，我们和任何合作者将不能推广我们为生物制品未获许可的适应症或用途而开发的任何产品。FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。然而，医生可以根据其独立的医学判断，为标签外使用的合法可用产品开处方。FDA不规范医生选择治疗的行为，但FDA确实限制了制造商在标签外使用其产品的问题上的沟通。FDA和类似的外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管许可。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或不能适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持法规遵从性, 我们可能会失去我们可能获得的任何营销许可证，我们可能无法实现或维持盈利。

此外，后来发现我们的产品或其制造商或制造工艺存在以前未知的副作用或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：

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如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA和类似的外国当局可能会强制实施同意法令或撤回许可证。后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

不遵守欧盟关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品有关的要求(如下进一步解释)，也可能导致巨额经济处罚，不遵守儿科要求可能会阻止监管部门批准。同样，不遵守欧盟和英国关于保护个人信息的要求可能会导致重大处罚和制裁。

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FDA授予的突破性疗法指定，即使对我们的任何候选产品授予，也可能不会导致更快的开发或监管审查或许可过程，也不会增加我们的产品候选产品获得营销许可的可能性。

我们可能会为我们的候选产品以及部分或全部未来候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法被定义为旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物或生物制品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物也有资格获得其他快速批准计划，如果符合监管要求，包括加速批准。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据非快速FDA审查程序考虑获得许可的候选产品相比，收到针对候选产品的突破疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或许可，也不能确保FDA最终获得许可。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件。因此，即使我们打算为我们未来治疗各种癌症的部分或全部候选产品寻求突破疗法认证，也不能保证我们将获得突破疗法认证。

FDA的快速通道指定，即使授予其他当前或未来的候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查、许可过程，也不会增加我们的候选产品获得营销许可的可能性。

我们可能会为我们未来的一个或多个候选产品寻求快速通道认证。如果一种药物或生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且它显示出解决此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力，则药物赞助商可以为特定的适应症申请FDA快速通道指定。我们可能会为我们的候选产品寻求快速通道指定，但不能保证FDA会将此指定授予我们建议的任何候选产品。根据FDA提供的政策和程序，Fast Track开发产品的赞助商提交的营销申请可能有资格优先审查，但Fast Track的指定并不保证FDA的任何此类资格或最终的营销许可。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予快速通道认证，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得这种认证，也不能保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了Fast Track认证，与传统的FDA程序或途径相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或许可，并且获得Fast Track认证并不能保证最终获得FDA许可。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。此外，FDA可以随时撤销任何Fast Track的指定。

如果我们决定为我们当前或未来的任何候选产品寻求孤儿药物指定，我们可能不会成功或可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括补充市场排他性的可能性。

我们可能会为我们当前或未来的一个或多个候选产品寻求孤儿药物称号。包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物或生物制品指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品指定为孤儿，这种疾病或疾病的定义是，在美国，患者人数低于20万人，或在美国患者人数超过20万人的疾病或疾病，如果没有合理的预期，在美国开发和提供该药物或生物制品的成本将从该药物或生物制品的美国销售中收回。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露药物或生物制品的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和许可过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和许可过程的持续时间。

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如果具有孤儿药物指定的产品随后获得FDA对其具有这种指定的疾病的特定活性成分的第一次批准或许可，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括NDA或BLA，在七年内销售相同适应症的相同药物或生物制品。除非在有限的情况下，如显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定生物制品的疾病或状况的患者的需求。因此，即使我们的一个候选产品获得了孤儿独家专利，FDA仍然可以批准或许可具有不同有效成分的其他药物或生物制品用于治疗相同的适应症或疾病。此外，如果我们无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿排他性。

我们可能会在其他孤儿适应症中为我们的候选产品寻求孤儿药物指定，如果这些候选产品的使用有医学上可信的基础的话。即使当我们获得孤儿药物指定时，如果我们为比孤儿指定适应症更广泛的适应症寻求许可，那么我们在美国的独家营销权可能会受到限制，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果我们通过我们的制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去独家营销权。此外，尽管我们打算为其他候选产品寻求孤儿药物称号，但我们可能永远不会收到这些称号。

FDA的加速批准，即使获得批准，也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得营销许可的可能性。如果我们无法通过美国的加速审批计划获得我们产品的许可，我们可能需要进行超出我们目前预期的其他非临床和临床研究和试验，这可能会增加获得许可的费用，降低获得必要的市场许可的可能性和/或推迟获得许可的时间。即使我们通过加速批准计划获得FDA的加速批准，如果我们的验证性上市后试验没有验证临床益处，或者如果我们不遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤销加速批准。

我们计划寻求PYX-201、PYX-202、PYX-203、PYX-106和PYX-102的加速批准，并可能使用FDA的加速批准途径寻求未来候选产品的批准。对于任何销售生物制品的许可证，我们必须向FDA和外国监管机构提供临床数据，充分证明产品的安全性、纯度和效力符合BLA或其他相应监管文件中申请的适应症。加速审批计划是FDA使用的几种方法之一，目的是使处方药或生物制品更快地用于治疗严重或危及生命的疾病。美国食品药品监督管理局第506(C)条规定，FDA可加速批准“一种严重或危及生命的疾病的产品，条件是确定该产品对可合理预测临床益处的替代终点有效，或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点有效，且考虑到该疾病的严重性、罕见性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，可合理预测对不可逆转发病率或死亡率或其他临床益处的影响。”然而，通过加速批准计划进行许可的条件是，赞助商必须进行充分和良好控制的上市后临床试验，以验证和描述药物的临床益处，其中替代终点与临床益处的关系或观察到的临床终点与最终结果的关系存在不确定性。通常，当上市后的临床试验表明生物制品提供了临床上有意义的积极治疗效果，即对患者的感觉、功能的影响时，就验证了临床益处。, 或者活下来。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。如果这种验证性上市后试验未能确认该产品的临床特征或风险和益处，FDA可能会撤回对该产品的加速批准。

FDA在通过加速审批计划进行许可方面拥有广泛的自由裁量权，即使我们认为加速批准计划适用于我们的一种产品，我们也不能向您保证FDA最终会同意。此外，即使我们确实通过加速审批计划获得了许可，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或许可。

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即使FDA审查了寻求加速批准的BLA，也不能保证许可证将及时发放，或者根本不能保证。FDA可能不同意我们的研究设计或结果支持加速批准。此外，FDA可以要求我们在授予任何类型的许可之前进行进一步的研究或试验，包括确定通过加速审批计划进行许可是不合适的，并且我们的临床试验可能不会用于支持通过传统途径进行许可。我们可能不能及时满足FDA的要求，这将导致延误，或者可能因为我们提交的材料被FDA认为不完整而无法获得许可。也不能保证在FDA随后的反馈后，我们将继续通过加速审批计划寻求许可。未能通过加速审批计划获得许可可能会导致我们的产品获得许可的时间更长，可能会增加其开发成本，可能会推迟我们将产品商业化的能力，并可能严重损害我们的财务状况和市场竞争地位。

即使我们通过加速审批计划获得了我们产品的许可，我们也将受到严格的上市后要求，包括完成FDA可能要求的一项或多项验证性上市后试验，以验证该产品的临床益处，以及在分发之前向FDA提交所有宣传材料。这些要求可能会对产品的商业发布时间产生不利影响。即使我们确实获得了更快的批准，我们也可能不会经历更快的开发、监管审查或许可过程。此外，获得加速批准并不能保证最终获得FDA的完全许可。

FDA可以出于多种原因寻求撤销加速审批，包括如果我们没有进行任何必要的尽职调查的验证性上市后试验、我们的验证性上市后试验没有确认预期的临床益处、其他证据表明产品在使用条件下不安全、不纯或不有效，或者我们传播FDA发现的虚假和误导性的宣传材料。

通过加速审批计划获得许可的任何延迟或无法获得，都将推迟或阻止我们产品的商业化，并将对我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和前景产生重大不利影响。

如果外国监管机构批准了我们任何获得上市批准的候选产品的生物相似版本，或者这些监管机构在批准我们候选产品的仿制版本之前没有给予我们的候选产品适当的数据期或市场排他性，我们候选产品的销售可能会受到不利影响。

在欧盟和英国，创新的医药产品是根据完整的营销授权申请和有条件的授权(而不是依赖于另一种先前批准的医药产品的营销授权档案中的数据的营销授权申请)进行授权的。创新医药产品上市授权申请书必须包含，除其他外药物试验、临床前试验和对寻求销售授权的药品进行的临床试验的结果(在适用的情况下，除非已获得豁免或延期--如下所述)。

销售许可可以通过集中程序或国家程序获得。集中的程序导致由欧盟委员会(根据EMA的意见)颁发的单一营销授权，该授权在整个欧洲经济区(包括欧盟、冰岛、列支敦士登和挪威)有效。对于以下人类药物，必须实行集中程序：(1)源自生物技术进程，如基因工程；(2)含有一种新的活性物质，表明可用于治疗某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病；(3)指定的孤儿药物；以及(4)高级治疗药物，如基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物。在某些其他情况下，应申请人的请求，也可使用集中程序。因此，对于我们正在开发的候选产品来说，集中化程序将是强制性的。

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如果上市授权的申请者提交了一份完整的档案，其中包含其自己的药物、临床前试验和临床试验数据，并且该申请不属于现有医药产品的“全球营销授权”，则在批准上市授权后，候选参考产品可以获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，在数据排他期内，生物仿制药的批准申请人不能依赖为已获授权的候选产品或参考产品提交的上市授权档案中包含的数据来支持他们的申请。市场排他期禁止成功的生物相似申请者将其产品在欧盟商业化，直到参考产品在欧盟获得最初营销授权的10年后，但在此期间可以提交生物相似营销授权申请。如果在这10年的头8年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，则整个10年的市场专营期可以再延长一年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。然而，即使一种化合物被认为是一种新的活性物质，创新者能够获得数据期和市场排他性，前提是没有其他知识产权或监管排他性适用, 另一家不相关的公司也可以申请营销授权，并营销另一种具有相同治疗适应症的竞争药品，前提是该公司根据支持该申请的完整独立科学数据包，根据单独的营销授权申请获得自己的营销授权。

在欧盟，对生物仿制药有一个特殊的制度，即生物仿制药，即与参考药用产品相似但不符合仿制药产品定义的生物药用产品，例如，由于原材料或制造工艺的差异。对于这种产品，必须提供适当的临床前试验或临床试验的结果，EMA的指南详细说明了为不同类型的生物制品提供的补充数据的类型。目前还没有针对基因或细胞疗法药物产品等复杂生物制品的这样的指导方针，因此在短期内，这些产品的生物仿制药不太可能在欧盟获得批准。然而，EMA的指导意见指出，未来将根据当时获得的科学知识和监管经验来考虑这些建议。

在欧盟，新医药产品的标识授权申请必须包括在儿科人群中进行的临床试验的结果，这符合与EMA的儿科委员会或PDCO商定的儿科调查计划或PIP。在某些情况下，PDCO可以对这些要求给予豁免或延期(例如，如果这种情况只发生在成人人口中，则可以获得豁免)。如有需要，儿科研究必须涵盖现有和新的适应症、药理形式和给药途径的儿科人口的所有亚组。有限的进一步排除适用，包括与生物相似的应用有关。完成儿科研究可能会有某些激励措施。例如，一旦在所有成员国获得销售授权并将研究结果包括在产品信息中，即使是否定的，该产品也有资格获得六个月的补充保护证书延期(如果任何补充保护证书在批准时有效)，或者，对于孤儿药物产品，批准将孤儿市场专有权延长两年。

在欧盟，指定“孤儿药品”的标准原则上与美国相似。在以下情况下，医药产品可被指定为孤儿：(1)用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)(A)提出申请时，此类疾病在欧盟影响的比例不超过10,000人中的5%，或(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品在欧盟不会产生足够的回报，不足以证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟上市，或者如果存在这种方法，产品将对受这种疾病影响的人产生重大好处。孤儿药品指定申请必须在申请上市许可之前提交。孤儿药物指定使一方有权获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得上市授权后，有权获得10年的市场排他性。在10年的市场专营期内，环保署不能就类似的医药产品接受另一项营销授权申请，或就相同的治疗适应症批准另一项营销授权或接受延长现有营销授权的申请。一种孤儿药品还可以在欧盟的儿科研究中获得额外两年的市场排他性。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则可以将十年的市场排他性减少到六年。在下列情况下，可随时针对相同的适应症向类似产品授予营销授权：

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虽然英国已离开欧盟，但其监管法律框架规定了类似的保护期(即监管数据独占性、营销保护和市场独占性)。

我们的候选产品可能面临来自候选产品的生物相似版本的竞争，这可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生实质性的不利影响，并极大地限制我们从这些候选产品的投资中获得回报的能力。我们未来的收入、盈利能力和现金流也可能受到实质性和不利的影响，如果我们的候选产品在获得批准后没有获得适当的非专利专有期，我们从这些候选产品中获得投资回报的能力可能会受到很大限制。

对于我们可能进行的任何配套诊断测试，如果未能获得所需的监管许可或批准，可能会阻止或推迟我们任何候选产品的批准。此外，我们任何需要配套诊断的候选产品的商业成功将取决于是否获得任何必要的监管许可或批准，以及此类测试的持续可获得性。

对于我们的某些适应症候选产品的临床开发，我们可能会与合作伙伴合作开发或获得配套诊断测试，以确定适合我们产品候选的患者。我们可能依赖第三方来开发、测试和制造这些配套诊断，申请和接收任何所需的监管许可或批准，以及这些配套诊断的商业供应。FDA和外国监管机构将伴随诊断作为医疗设备进行监管，这些设备可能会与候选产品的临床试验一起进行临床试验，并且在商业化之前需要单独的监管批准或批准。这一过程可能包括与卫生当局的额外会议，例如提交前会议和提交研究设备豁免(IDE)的要求。对于被指定为“重大风险设备”的伴随诊断，在将该诊断与相应候选产品的临床试验结合使用之前，需要获得FDA和IRB对IDE的批准。我们或我们的第三方合作伙伴可能无法获得所需的监管许可或批准，这可能会阻止或推迟我们的候选产品的批准。此外，我们任何需要配套诊断的候选产品的商业成功将取决于是否获得所需的监管许可或批准，以及此类第三方在相关地区以合理条款向我们提供配套诊断的持续能力。

如果我们在未来被要求这样做，并且如果我们不能成功地为我们的候选产品开发需要这样的测试的配套诊断测试，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们可能无法实现这些候选产品的全部商业潜力。

FDA可能会要求我们自己或与合作伙伴为我们的产品候选产品开发某些适应症的配套诊断测试。为了取得成功，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。我们之前没有医疗设备或诊断测试开发的经验。如果我们选择自行开发和寻求FDA批准或批准进行配套诊断测试，我们将需要更多具有医疗设备知识和专业知识的人员。我们可能会依赖第三方为我们的候选治疗产品设计、开发和制造配套的诊断测试，这些产品需要这样的测试。如果这些方无法为这些候选治疗产品成功开发配套诊断，或者延迟开发，我们可能无法为我们当前和计划的临床试验招募足够的患者，这些候选治疗产品的开发可能会受到不利影响，这些候选治疗产品可能无法获得营销批准，我们可能无法实现这些获得营销批准的治疗药物的全部商业潜力。任何未能成功开发此配套诊断程序的情况都可能导致或导致本试验延迟登记，并可能使我们无法启动或完成进一步的临床试验，以支持我们的候选产品获得市场批准。因此，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性的损害。

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我们与客户、医生和第三方付款人的关系直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律和其他医疗法律法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能面临巨额处罚。

美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在推荐和处方我们获得营销许可的任何候选产品方面发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人员、主要调查人员、顾问、客户和第三方付款人之间的安排使我们受到各种联邦和州欺诈和滥用法律以及其他医疗保健法律的约束，如果我们获得营销许可证，这些法律可能会限制我们研究、开发、销售、营销和分销我们候选产品的业务或财务安排和关系。特别是，我们候选产品的研究，以及医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户激励计划以及其他业务或财务安排。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，成本可能会很高。不断变化的合规环境，以及建立和维护稳健且可扩展的系统以符合具有不同合规或报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司可能与一项或多项要求发生冲突的可能性。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在参与政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害以及我们业务的削减或重组。

如果我们预期与之开展业务的医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。即使解决方案对我们有利，与医疗保健法律法规相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发、制造、销售、营销或分销活动的资源。与适用的医疗法律法规相关的诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

我们候选产品在美国和其他地方的成功商业化将在一定程度上取决于第三方付款人，包括政府当局和私人健康保险公司，在多大程度上提供保险和足够的补偿水平，以及实施有利于我们候选产品的定价政策。如果我们的候选产品未能获得或维持覆盖范围并获得足够的报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

对于我们可能获得监管许可的任何产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家，接受治疗的患者通常依靠第三方付款人来报销与他们的治疗相关的全部或部分费用。第三方付款人(包括政府医疗保健计划(例如，Medicare、Medicaid或TRICARE)、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司、健康维护组织和其他组织)对我们的产品的承保范围和报销的充分性，对于大多数患者能够负担得起医疗服务和药品(如我们的候选产品)至关重要。第三方付款人决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。

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我们能否成功地将我们的候选产品商业化，部分取决于我们获得营销授权的任何产品的承保范围和足够的报销范围将在多大程度上从第三方付款人那里获得。在美国，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。第三方支付者在设置报销策略时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保和报销确定之外，也有他们自己的方法和审批流程。因此，我们可能获得营销授权的产品的承保范围和报销范围可能因付款人而异。一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和补偿。付款人在决定是否承保一项新产品时会考虑一系列因素，例如，该产品是否属于其健康计划下的承保福利；安全、有效且在医学上是必要的；适合特定患者；成本效益；以及既不是试验性的也不是研究性的。第三方付款人也可以将承保范围限制在批准的清单或配方表上的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。

此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。如果第三方付款人决定不承保或不单独报销我们可能获得营销授权的任何产品，可能会减少医生对此类产品的使用。如果无法获得保险和足够的报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。我们不能确保我们当前或未来的候选产品或使用我们当前或未来候选产品的任何程序都可以在美国获得保险和报销，而且可能获得的任何报销可能不够充分，或者未来可能会减少或取消。此外，对于在医生监督下管理的产品，由于此类药物往往价格较高，获得保险和适当的补偿可能特别困难。此外，产品本身可能会单独报销，也可能不会。相反，医院或主管医生可能只会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。

此外，美国和海外的第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致付款人组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。为了确保任何可能被批准销售的产品的承保范围和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或类似的营销授权或批准所需的成本。此外，我们可能还需要向购买者、私人健康计划或政府医疗计划提供折扣。尽管如此，我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在营销授权或批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让公司以盈利的方式销售其产品。我们预计，在潜在销售我们的任何候选产品时，都会遇到来自第三方付款人的定价压力。

最后，在一些外国国家，药物的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟成员国的国家可以限制其国家健康保险制度提供报销的医疗产品的范围，并可以控制供人使用的医疗产品的价格。为了获得报销或定价批准，其中一些成员国可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。欧洲联盟成员国可以批准医药产品的具体价格，或者转而对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。欧盟成员国之间的做法存在分歧。例如，在法国，有效的市场准入将由与医院达成的协议支持，产品可能由社会保障基金报销。药品价格是与保健品经济委员会(CEP)协商的。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何候选产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常欧盟的价格往往比美国的价格低得多。

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颁布和未来的医疗保健立法可能会增加我们推进临床计划以及获得营销许可或批准我们的候选产品并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国和其他司法管辖区，我们预计将继续对医疗保健系统进行多项立法和监管方面的改革和拟议中的改革，这可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。例如，2010年3月，ACA颁布，极大地改变了政府和私人付款人为医疗保健提供资金的方式。ACA包含了一些条款，包括那些管理联邦医疗计划、提供者补偿以及医疗欺诈和滥用法律的条款。例如，ACA：

自颁布以来，司法、立法和行政部门对ACA的某些方面提出了挑战，2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统已经发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健的现有政策和规则，其中包括对通过ACA市场获得医疗保险造成障碍的政策。目前尚不清楚国会颁布或拜登政府实施的医疗改革措施，或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响ACA。

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自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括2011年的预算控制法案，该法案除其他变化外，从2013年4月开始，导致向提供者支付的医疗保险支出每财年总计减少2%，由于后续立法，将持续到2031年，但由于新冠肺炎疫情，从2020年5月1日至2022年3月31日暂停支付减少。除非国会采取额外行动，否则自动减支将于2022年4月1日再次开始。从2022年4月1日至6月30日，医疗保险按服务收费报销的支付金额将下调1%；自2022年7月1日起，支付金额将下调2%。

在美国，处方药的成本一直是相当大的政策讨论和辩论的主题。这导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。虽然几项拟议的改革措施将需要国会通过立法才能生效，但国会和拜登政府已表示支持立法和/或行政措施来解决处方药成本问题。自总统就职以来，拜登政府已经采取了几项行政行动，表明上届政府的政策发生了变化，包括特朗普政府在处方药成本方面的行政行动。此外，《2021年美国救援计划法案》最近签署成为法律，其中取消了药品制造商MDRP退税责任的法定上限，自2024年1月1日起生效。根据作为ACA的一部分制定的现行法律，对于承保的门诊药物，药品制造商的MDRP回扣责任上限为AMP的100%。

美国各州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施；在某些情况下，鼓励从其他国家进口并采用批量采购。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制州和联邦政府覆盖特定医疗产品和服务的程度，并可能限制联邦和州政府为医疗项目和服务支付的金额。这可能会导致对我们开发的任何候选产品的需求减少，或者可能导致额外的定价压力。

在美国以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。美国以外的价格管制法规可能会对特定市场的盈利能力产生重大影响，如果这些法律发生变化，还会带来进一步的不确定性。例如，在加拿大，专利药品的价格管制立法目前正在经历重大变化，这可能会对在加拿大销售产品的公司的盈利能力产生重大影响。

我们无法预测美国或任何其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。政府可能会采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们或这些第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管许可或批准，我们可能无法实现或保持盈利。

实际或预期未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求，可能会对我们的业务、运营和财务状况产生不利影响。

全球数据保护格局正在迅速发展，我们可能会受到众多联邦、州和外国法律法规以及监管指南的制约或影响，这些法规和法规管理着个人信息的收集、使用、披露、传输、安全和处理，例如我们收集的与临床试验相关的参与者和医疗保健提供者的信息。在可预见的未来，实施标准和执法做法可能仍然不确定，这可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们或我们的服务提供商在某些司法管辖区运营或收集、存储、转移、使用和共享个人数据的能力，导致我们承担责任或向我们施加额外的合规或其他成本。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或自律标准，可能会导致负面宣传、转移管理时间和精力，以及政府实体或其他人对我们提起诉讼。

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随着我们的运营和业务增长，我们可能会受到新的或额外的数据保护法律和法规的约束或影响，并面临监管机构更严格的审查或关注。在美国，大多数医疗保健提供者，包括我们可以从其获得患者健康信息的某些研究机构，都受到根据1996年《健康保险可携带性和责任法案》颁布的隐私和安全法规的约束，该法案经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》修订，我们统称为HIPAA。我们目前不是HIPAA下的承保实体或业务伙伴，因此不受HIPAA的直接监管。然而，任何人都可以根据HIPAA的刑事条款直接或根据协助和教唆或共谋原则被起诉。因此，根据事实和情况，如果我们在知情的情况下从HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构收到个人可识别的健康信息，而该医疗保健提供者或研究机构以HIPAA未授权或未允许的方式披露个人可识别的健康信息，则我们可能面临重大刑事处罚。此外，在未来，我们可能会保留在整个临床试验过程中、在我们的研究合作过程中和/或直接从个人(或他们的医疗保健提供者)那里获得的敏感个人信息，包括与健康相关的信息，如果我们选择实施这些类型的计划，这些个人信息可能会注册患者援助计划。因此，我们可能受到数据隐私和此类信息安全法律的保护，包括州法律要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和州监管机构。, 这是一种比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。

此外，2018年加州消费者隐私法案(CCPA)于2020年1月生效，该法案为消费者创造了个人数据隐私权，并为公司制定了运营要求，包括对处理消费者或家庭某些个人信息的实体施加更多隐私和安全义务。这些要求可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。CCPA赋予加州居民更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择不分享某些个人信息，并接收有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。虽然目前由商业伙伴或承保实体维护的受保护健康信息以及临床试验数据例外，但CCPA可能会影响我们的某些业务活动。此外，加州最近通过了《加州隐私权法案》(CPRA)。CPRA将对覆盖的企业施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对较高风险数据的新审计要求，以及选择退出敏感数据的某些用途。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分规定将于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。如果我们受HIPAA、CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响, 任何未能遵守这些法律要求的责任都可能对我们的财务状况产生不利影响。

此外，欧盟一般数据保护条例(GDPR)于2018年5月生效，对处理欧洲经济区(EEA)内个人数据提出了严格要求。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及如果不合规可能被处以高达2000万欧元或不合规公司全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。在其他要求中，GDPR监管将受GDPR约束的个人数据转移到未被发现对此类个人数据提供足够保护的第三国，包括美国，目前欧盟和美国之间的转移机制的有效性和持久性仍不确定。例如，2016年，欧盟和美国同意了一个针对从欧盟转移到美国的数据的转移框架，称为隐私盾牌，但隐私盾牌于2020年7月被欧盟法院宣布无效。此外，从2021年1月1日起，公司必须遵守GDPR以及英国GDPR或英国GDPR，后者与修订后的英国2018年数据保护法一起，在英国国家法律中保留了GDPR。英国的GDPR反映了GDPR下的罚款，即最高可达2000万欧元(1750万英镑)或全球营业额的4%的罚款。联合王国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍然不清楚，也不清楚联合王国的数据保护法律和法规在中长期将如何发展。欧盟委员会通过了一项有利于英国的充分性决定, 使数据能够从欧盟成员国转移到英国，而不需要额外的保障措施。然而，英国的充足率决定将于2025年6月自动失效，除非欧盟委员会重新评估并更新/延长该决定，并在此期间继续接受欧盟委员会的审查。这些变化可能会导致额外的成本，并增加我们的总体风险敞口。

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尽管我们努力遵守适用的法律、法规和标准、我们的合同义务和其他法律义务，但这些要求正在演变，可能会在不同的司法管辖区以不一致的方式修改、解释和应用，并可能与彼此或我们必须遵守的其他法律义务相冲突。我们或我们的员工、代表、承包商、顾问、合作者或其他第三方未能或被认为未能遵守此类要求或充分解决隐私和安全问题，即使没有根据，也可能导致我们的额外成本和责任，损害我们的声誉，并对我们的业务和运营结果产生不利影响。

如果我们或我们的第三方制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能对我们的业务成功产生不利影响的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的研究和开发活动涉及使用生物和危险材料，并产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料的污染或伤害风险，这可能会导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，导致昂贵的清理工作的环境破坏，以及管理这些材料和指定废物的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规规定的责任。虽然我们相信我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序总体上符合这些法律法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此，也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。在发生此类事件时，我们可能要对由此造成的任何损害负责，该责任可能超出我们的资源范围，州、联邦或其他适用机构可能会限制我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测这种性质的任何变化的影响，也不能确定我们未来的合规。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究, 开发或生产的努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

虽然我们维持工人补偿保险以支付我们的成本和开支，但我们可能会因使用危险材料或其他与工作有关的伤害而导致员工受伤，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不承保特定的生物废物或危险废物保险、工人补偿或财产和伤亡及一般责任保险，包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法、美国联邦法典第18篇第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、2001年美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法的解释很宽泛，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作者直接或间接授权、承诺、提供或提供不正当的付款或任何其他有价值的东西给公共或私营部门的接受者。我们可能会聘请第三方在美国以外进行临床试验，一旦进入商业化阶段，就将我们的产品销往国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们还可能与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工进行直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和条例的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税额、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

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与员工事务相关的风险、管理我们的增长以及与我们的业务相关的其他风险

如果我们不能吸引和留住合格的高级管理人员和关键科学人才，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

我们的成功在一定程度上取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理人员以及临床和科学人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层成员，包括首席执行官Lara Sullivan医学博士、首席财务官Pamela Connealy、Ronald Herbst博士、首席科学官Jay Feingold医学博士、首席医疗官Martina Molsbergen和首席运营官Ritu Shah，以及我们的资深科学家和高级管理团队的其他成员。这些人中的任何一个失去服务都可能延迟或阻止我们产品线的成功开发，我们计划的临床试验的启动和完成，或者候选产品或任何未来候选产品的商业化。

制药、生物制药和生物技术领域对合格人才的竞争非常激烈，因为拥有我们行业所需技能和经验的个人数量有限。在我们扩大临床开发和启动商业活动时，我们将需要招聘更多的人员。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住优质人才，甚至根本无法吸引和留住人才。此外，如果我们从竞争对手那里雇佣人员，我们可能会受到指控，称他们被不正当地索要，或他们泄露了专有或其他机密信息，或他们的前雇主拥有他们的研究成果。

如果我们的候选产品进入临床试验，我们可能会在管理我们的增长和扩大业务方面遇到困难。

截至2022年3月25日，我们有56名全职员工。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，以及我们作为一家上市公司继续运营，我们预计将扩大我们在管理、运营、财务和其他资源方面的员工基础。此外，我们在产品开发方面的经验有限。随着我们的候选产品进入临床前研究和临床试验并取得进展，我们将需要扩大我们的开发、监管和制造能力，或者与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。在未来，我们预计必须管理与合作者或合作伙伴、供应商和其他组织的更多关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的不足之处。我们不能成功地管理我们的增长和扩大我们的业务，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们目前没有营销、销售或分销基础设施，我们打算建立销售和营销基础设施，或将这一职能外包给第三方。这两种商业化战略都给我们带来了巨大的风险。

我们目前没有营销、销售和分销能力，因为我们所有的候选产品仍处于临床前开发阶段。如果我们的任何候选产品完成临床开发并获得批准，我们打算建立一个具有技术专长和支持分销能力的销售和营销组织，以合法合规的方式将我们的候选产品商业化，或者将这一职能外包给第三方。如果我们决定建立自己的销售和营销能力，或者与第三方达成安排来提供这些服务，就会涉及风险。就我们就营销、销售或分销达成的合作协议而言，我们的产品收入可能低于我们直接营销或销售任何经批准的产品。与合作伙伴的这种合作安排可能会使我们的产品商业化不受我们的控制，并使我们面临许多风险，包括我们可能无法控制我们的合作伙伴在我们的产品上投入的资源的数量或时间，或者我们的协作者履行其义务的意愿或能力，以及我们在我们安排下的义务可能会受到业务合并或我们的协作者业务战略的重大变化的不利影响。

如果我们不能以可接受的条件或根本不能达成这些安排，我们可能无法成功地将任何经批准的产品商业化。如果我们不能成功地将任何批准的产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

85

我们的内部计算机系统或我们现有或未来的任何CRO、制造商、其他承包商、顾问或合作者的计算机系统可能会出现故障或遭受安全或数据隐私泄露，或对我们的专有和机密数据、员工数据或个人数据进行其他未经授权或不正当的访问、使用或破坏，这可能会导致额外的成本、重大责任、损害我们的声誉和我们的运营受到实质性破坏。

在我们的正常业务过程中，我们收集、处理和存储专有、机密和敏感信息，包括由我们或其他方拥有或控制的个人信息(包括健康信息)、知识产权、商业秘密和专有商业信息。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的CRO、制造商、其他承包商、顾问、现有或未来的合作者和其他第三方服务提供商的系统很容易受到各种方法的损害，包括网络安全攻击、入侵、故意或意外的错误或错误或其他技术故障，其中包括计算机病毒、未经授权的访问尝试，包括第三方使用被盗或推断的凭据访问系统、勒索软件攻击、拒绝服务攻击、网络钓鱼尝试、服务中断、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电气故障。随着网络威胁格局的演变，这些攻击的频率、复杂性和强度都在增长，而且越来越难以检测。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常直到针对目标启动时才被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。

如果发生此类事件并导致我们的运营中断，或导致未经授权获取或访问个人身份信息或个人身份的健康信息，可能会导致我们的候选产品开发计划和我们的业务运营受到实质性干扰，包括但不限于，我们的药物开发计划中断，我们的监管审批工作延迟，监管调查或执法行动，诉讼，赔偿义务，负面宣传，以及财务损失和重大责任。此外，系统故障可能会导致我们的员工、独立承包商或与我们合作或代表我们工作的其他人发生意外、错误或渎职，导致宝贵的临床试验数据丢失、被盗、暴露或未经授权访问或使用，或者以其他方式扰乱我们的临床活动，补救起来既昂贵又耗时。联邦、州和外国政府的一些法律要求包括公司有义务通知个人涉及特定个人身份信息的安全漏洞，这些漏洞可能是我们或我们的供应商、承包商或与我们建立战略关系的组织经历的漏洞造成的。与安全漏洞相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉，并导致我们产生巨额成本，包括法律费用和补救费用。例如，涉及我们的候选产品的已完成、正在进行或未来的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管许可工作延迟，并显著增加我们恢复或复制丢失数据的成本。对我们计算机系统的任何破坏都可能导致我们在不同开发阶段的许多程序中丢失数据或损害数据完整性。

为了遵守适用的数据保护法律、隐私政策和数据保护义务，我们可能需要花费资源、修改我们的业务活动和实践，或修改我们的运营(包括我们的开发计划活动)或信息技术。

虽然我们已经实施了旨在防止安全漏洞的安全措施，但不能保证我们或我们的服务提供商、合作伙伴和其他第三方的安全措施将有效地防范所有安全漏洞以及此类漏洞可能对我们的业务造成的重大不利影响。我们(和我们的第三方)集成到我们的平台、系统、网络和物理设施中的恢复系统、安全协议、网络保护机制和其他安全措施，旨在防范、检测和最大限度地减少安全违规行为，可能不足以防止或检测服务中断、系统故障或数据丢失。

我们还将依赖第三方来生产我们的候选产品，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能面临诉讼和政府调查，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟，我们可能会因违反某些州、联邦或国际隐私和安全法律而受到巨额罚款或处罚。

我们的保险单可能不足以补偿我们因任何此类中断、故障或安全漏洞而产生的潜在损失。此外，我们未来可能不会以经济上合理的条款获得这种保险，或者根本不能。此外，我们的保险可能不包括针对我们提出的所有索赔，并且在任何情况下都可能有很高的免赔额，而为诉讼辩护，无论其是非曲直，都可能代价高昂，并分散管理层的注意力。

86

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震、野火或其他自然灾害的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

任何计划外事件，如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气状况、医疗流行病或流行病、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施或我们第三方合同制造商的制造设施，可能会对我们的业务运营能力产生重大和不利的影响，特别是在日常生活中，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断。地震、野火或其他自然灾害可能会进一步扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性和不利的影响。如果自然灾害、停电或其他事件阻止我们使用全部或大部分总部，损坏关键基础设施，如我们的研究设施或我们第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生事故或事件, 我们不能保证保险金额足以赔偿任何损害和损失。如果我们的工厂或我们第三方合同制造商的制造工厂因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的时间，我们的任何或所有研发和发现计划都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的业务受到与开展国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。

我们可能会在美国以外的地方为我们的候选产品寻求监管批准或许可。因此，我们预计，如果我们获得必要的批准或许可证，我们将面临与在外国经营相关的额外风险，包括：

与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

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我们面临着与卫生流行病和疫情相关的风险，包括新冠肺炎大流行，这可能会严重扰乱我们的临床前研究和临床试验，因此我们获得必要的监管许可或批准可能会被推迟或阻止。

2019年12月，中国武汉发现冠状病毒病新冠肺炎。从那时起，新冠肺炎就扩展到了全球。2020年3月，世界卫生组织宣布新冠肺炎为全球大流行，美国宣布新冠肺炎进入全国紧急状态。为了应对新冠肺炎疫情，美国大部分地区都实施了“避难所就位”命令和其他公共卫生指导措施，包括在我们的办公室以及主要供应商和合作伙伴的办公室所在地。由于新冠肺炎大流行或类似的流行病，以及相关的“庇护所到位”命令和其他公共卫生指导措施，我们已经并可能在未来经历中断，可能会对我们的临床前研究和开发、我们随后开始的任何临床试验以及我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。对我们临床前开发工作的潜在干扰包括但不限于：

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新冠肺炎全球大流行持续快速演变。尽管包括欧洲和美国某些国家在内的许多国家已经重新开放，但新病例的增加导致某些国家重新启动了限制措施。疫情可能在多大程度上影响我们的临床前研究、临床试验、业务、财务状况和业务结果，将取决于未来的事态发展，这些事态发展高度不确定，目前无法预测，例如疾病的最终地理传播、疫情持续时间、旅行限制以及控制疫情或治疗其影响的行动，例如在美国和其他国家的社会距离和隔离或封锁、企业关闭或业务中断，以及美国和其他国家采取的控制和治疗疾病的行动的有效性。此外，我们无法预测不同的大流行是否会对我们的业务、财务状况或股价产生类似或不同的影响。这些领域和其他领域的未来发展给我们的临床试验、业务、财务状况和运营结果带来了重大的不确定性和风险。

由于资金短缺或全球健康担忧导致的食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的中断，可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称美国证券交易委员会)以及我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都会受到政治过程的影响，而政治过程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，近年来，包括2018年和2019年，美国政府多次关门，美国食品和药物管理局和美国证券交易委员会等某些监管机构不得不让关键员工休假，停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

另外，为应对新冠肺炎疫情，2020年3月10日，美国食品药品监督管理局宣布打算推迟对外国制造设施的大部分检查，2020年3月18日，美国食品药品监督管理局暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查。2020年7月10日，FDA宣布打算恢复对国内制造设施的某些现场检查，遵守基于风险的优先制度。FDA打算使用这一基于风险的评估系统来确定在特定地理区域内可能发生的监管活动类别，从关键任务检查到恢复所有监管活动。此外，2021年4月15日，FDA发布了一份指导文件，其中描述了其对某些药物制造设施和临床研究地点进行自愿远程互动评估的计划。根据指导意见，FDA打算在面对面检查不被优先考虑、被认为是关键任务的情况下，或者直接检查受到旅行限制的情况下，但FDA确定远程评估仍然合适的情况下，要求进行这种远程互动评估。

自那以后，FDA调整了其检查活动，以应对正在进行的新冠肺炎大流行。2021年12月29日，该机构对其检查活动进行了临时改变，以确保其员工和受监管公司的安全。2022年2月2日，FDA宣布将于2022年2月7日恢复对所有产品领域的国内监督检查。我们无法预测FDA是否以及何时会因为新冠肺炎疫情而决定暂停或恢复检查。

针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍fda或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响fda或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。.

89

与我们对第三方的依赖相关的风险

如果我们未能履行我们在任何许可、合作或其他协议下的义务，我们可能被要求支付损害赔偿金，并可能失去开发和保护我们的候选产品所必需的知识产权，或者我们可能失去授予再许可的某些权利。

我们与辉瑞公司或辉瑞公司、乐高化学生物科学公司、乐高化学、Biosion USA，Inc.或Biosion以及芝加哥大学签署了许可协议，根据这些协议，我们为我们的某些候选产品授予专利和技术许可，我们还与合金治疗公司或合金公司签订了合作协议，根据该协议，我们可以为未来的候选产品许可专利和技术。我们当前的许可协议和我们的协作协议，以及我们未来签订的任何许可协议或协作协议，都可能向我们强加各种开发、商业化、资金、里程碑、版税、勤勉、再许可、保险、专利起诉和强制执行和/或其他义务。如果我们违反任何这些义务，或以未经授权的方式使用许可给我们的知识产权，我们可能被要求支付损害赔偿金，许可人可能有权终止许可，这可能导致我们无法开发、制造和销售许可技术涵盖的产品，或使竞争对手能够获得许可技术。此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，无论其是非曲直，我们可能会受到索赔，即我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。此外，虽然我们目前不能确定我们将被要求为未来产品的销售支付多少版税义务，但金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权(如果有的话)。因此，即使我们成功地开发了产品并将其商业化，我们也可能无法实现或保持盈利。

我们已经与第三方合作，对我们可能开发的某些候选产品进行研究、开发和商业化。我们可能会在未来形成或寻求更多的合作或战略联盟，或达成更多的许可安排。如果这些合作、战略联盟或其他许可安排中的任何一项都不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们与合金公司签订了为期三年的合作协议，以资助和运营Voxall Treateutics，LLC，或Voxall，这是一家与合金公司合作成立的合资公司，以利用我们特定部位的靶标目录和合金公司的ATX-GX平台和抗体发现服务。此外，我们还可能为我们当前或未来的候选产品的研究、开发和商业化寻找其他第三方合作伙伴。与合金的合作以及我们达成的任何其他合作协议可能会限制我们对我们的合作者致力于开发或商业化我们可能寻求与他们开发的任何候选产品的资源的数量和时间的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们不能预测我们已经加入或可能加入的任何合作的成功。

我们可能在未来形成或寻求战略联盟，创建合资企业或合作，或与第三方达成额外的许可安排，我们相信这些安排将补充或加强我们关于我们的候选产品和我们可能开发的任何未来产品的开发和商业化努力。这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。

此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，这类交易的谈判过程既耗时又复杂，成本也很高。此外，我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于合作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性、有效性、纯度和有效性并获得市场批准的必要潜力。此外，我们现有的合作伙伴可能决定收购或与其他开发肿瘤疗法的公司合作，这可能会对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

因此，如果我们签订额外的协作协议和战略合作伙伴关系或许可我们的候选产品，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的业务和公司文化相结合，我们可能无法实现这些交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生不利影响。我们也不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会实现最初证明进入交易的收入或特定净收入。与我们的候选产品相关的新合作或战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们的候选产品在某些地区的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

90

我们依赖第三方来生产我们的候选产品。第三方制造商未能为我们生产可接受的原材料或候选产品，或未能获得FDA或类似的外国监管机构的授权，可能会推迟或削弱我们启动或完成临床试验、获得监管许可或批准或将批准的产品商业化的能力。

我们依赖第三方合同制造商来生产我们的临床前试验产品供应，我们预计未来将继续这样做，涉及我们的临床产品供应，如果我们获得授权销售我们的候选产品，用于商业供应。我们不拥有或经营生产此类供应品的制造设施。不能保证我们的临床前和临床开发产品供应不会受到限制、中断，或质量令人满意，或继续以可接受的价格供应。特别是，我们制造商的任何更换都需要大量的努力和专业知识，因为合格的更换数量可能是有限的。

候选产品的制造过程要接受FDA和外国监管机构的审查。供应商和制造商必须满足适用的制造要求，并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试，以符合监管标准，如cGMP。如果我们的任何制造商未能遵守此类要求或履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务，或者如果我们的零部件或其他材料的供应因其他原因变得有限或中断，我们可能被迫自己制造材料，而我们目前没有能力或资源，或者与另一方达成协议，而我们可能根本无法以合理的条款这样做。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能难以将此类技能或技术转让给另一第三方，并且可能不存在可行的替代方案。这些因素将增加我们对该制造商的依赖，或要求我们获得该制造商的许可证，以便让另一第三方生产我们的候选产品。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。与新制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。

如果我们获得任何候选产品的监管许可，我们预计将继续依赖第三方制造商。在我们与第三方已有或将来达成制造安排的范围内，我们将依赖这些第三方以符合合同和监管要求的方式及时履行其义务，包括与质量控制和保证有关的要求。如果我们无法获得或维持候选产品的第三方制造，或以商业上合理的条款这样做，我们可能无法成功开发和商业化我们的候选产品。如果我们或第三方未能执行我们的制造要求并遵守cGMP或类似的国外要求，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

我们可能无法与CMO达成协议，也无法以可接受的条件这样做。即使我们能够与CMO达成协议，依赖它们也会带来额外的风险，包括：

91

我们对我们的候选产品只有有限的技术转让协议，这些安排不适用于商业供应，在某些情况下，也不适用于临床供应。我们在采购订单的基础上获得了许多关键材料。因此，我们没有关于我们的候选产品和其他材料的长期承诺安排。如果我们获得了任何候选产品的营销许可，我们将需要与第三方建立商业生产协议。

我们保留的CMO可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的CMO未能遵守适用的法规可能会导致对我们的制裁，包括临床扣押、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或吊销许可证、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应造成重大不利影响。

我们的合同制造商用于生产我们的候选产品的设施必须由FDA或欧盟成员国与EMA协调批准，检查将在我们向FDA提交我们的BLA或向EMA提交我们的营销授权申请后进行。我们无法完全控制我们的合同制造伙伴的制造过程的所有方面，并依赖其遵守cGMP制造规定。第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或类似外国监管机构的严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持其制造设施的营销许可。此外，我们无法完全控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA、欧盟成员国和EMA或其他类似的监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类许可，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得营销许可或营销我们的候选产品的能力，如果获得批准或许可的话。

我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或吊销许可证、吊销许可证、扣押或召回产品或候选产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争合适的制造设施。因此，我们可能无法优先使用这些设施，甚至根本无法使用。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

我们现有或未来制造商的任何性能故障都可能推迟临床开发或营销许可。我们目前没有为大量毒品物质提供多余供应或第二来源的安排。如果我们现有的CMO不能按约定执行，我们可能会被要求更换这些制造商。尽管我们认为有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代制造商或能够与任何替代制造商达成协议时，我们可能会产生额外的成本和延误。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品或产品可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销许可的产品商业化的能力产生不利影响。

我们的CMO可能无法以足够的质量和数量成功扩大我们的候选产品的生产，这将延迟或阻止我们开发我们的候选产品并将批准的产品商业化(如果有的话)。

为了对我们的候选产品进行临床试验，我们需要大量生产它们。在扩展活动期间可能会出现质量问题。我们对数量有限的CMO的依赖、药物制造的复杂性以及扩大生产流程的难度可能会导致我们候选产品的临床试验、监管提交、所需许可或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将我们的候选产品商业化。此外，如果我们的CMO未能以商业合理的价格及时提供所需的商业质量和数量的材料，并且我们无法确保一个或多个能够以大致相同的成本及时生产的替代CMO，则该候选产品的测试和临床试验可能会被推迟或无法进行，并且可能会推迟或无法获得任何最终产品的监管许可或商业发布，这可能会严重损害我们的业务。

92

由于新冠肺炎疫情的影响，我们的一些供应商可能会遇到各自供应链的中断，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们在受新冠肺炎疫情影响的国家/地区的候选产品合成过程中获得某些化学或生物中间体。如果我们无法及时获得足够数量的这些化学或生物中间体，候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或不可行，任何最终产品的监管许可或商业发布可能会推迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。

如果我们不能及时获得足够的原材料和中间材料，或者如果我们遇到其他制造或供应困难，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的某些候选产品的生产需要及时交付足够数量的原材料和中间材料。我们与供应商密切合作，以确保供应的连续性，但不能保证这些努力总是成功的。此外，虽然我们努力使我们的原材料和中间材料的来源多样化，但在某些情况下，我们从单一供应商那里获得原材料和中间材料。虽然我们相信，在我们依赖独家供应商关系的情况下，存在替代供应来源，但不能保证我们能够迅速为某些材料建立额外或替代来源。供应的减少或中断，以及无法开发此类供应的替代来源，可能会对我们以及时或具有成本效益的方式生产我们的候选产品的能力造成不利影响。

我们预计将依赖第三方进行临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验。

我们将依靠第三方临床研究机构(CRO)为我们的候选生物制品进行临床试验。我们目前不打算独立进行任何临床试验。与这些CRO的协议可能会因各种原因而终止，包括他们未能履行的原因。如有必要，加入替代安排可能会大大推迟我们的产品开发活动。

我们对这些CRO进行研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照适用的IND中的一般研究计划和方案进行。此外，FDA要求遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。

如果这些CRO没有按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销许可证，并且我们将无法或可能延误我们将候选产品成功商业化的努力。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的候选产品获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，或者如果我们的专利不足以在足够长的时间内保护我们的候选产品，或者如果我们无法为我们的专有技术获得足够的保护，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的候选产品和发现计划相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持对我们当前和任何未来候选产品的专利保护的能力。我们寻求保护我们的专有地位，其中包括在美国和海外许可和提交与我们当前和未来的产品候选和发现计划相关的专利申请。专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也可能依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和维持我们的专有和知识产权地位。

我们授权并提交针对我们的候选产品的专利申请，以努力建立针对它们的物质组成以及这些候选产品在治疗疾病中的用途的知识产权地位。我们的知识产权包括我们拥有的专利和专利申请，以及我们许可的专利和专利申请。例如，我们与辉瑞、乐高化学和Biosion的许可协议授予我们与我们的候选产品相关的某些专利和专利申请的独家权利。

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我们或我们的许可人没有在我们可能销售产品的每个国家或地区为我们的候选产品寻求或维护专利保护，如果获得批准，将来也不会寻求或维护这些保护。此外，我们不能确定我们的任何未决专利申请将会发布，或者如果发布，它们已经或将以对我们有利的形式发布。美国专利商标局或USPTO、国际专利局或司法机构可能会否认或大幅缩小根据我们的专利申请提出的权利要求，我们已颁发的专利可能会被成功挑战、可能被围绕设计，或者可能没有足够的范围为我们的商业产品提供保护。

在获得专利保护之前，我们有可能无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，专利诉讼是一个漫长的过程，在此期间，美国专利商标局最初提交审查的权利要求的范围可能在发布时大幅缩小，或者可能根本不发布。我们已发布的专利或专利申请的权利要求在发布时可能不包括我们当前或未来的候选产品，或者即使这些专利提供覆盖范围，所获得的覆盖范围也可能不提供任何竞争优势。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们目前或未来在美国或其他国家/地区的任何候选产品。不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到，这些技术可能会使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们当前或任何未来的候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。任何对这些专利或我们拥有或授权给我们的任何其他专利的成功反对，都可能剥夺我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管许可或批准方面遇到延误，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间段可能会缩短。

如果我们拥有或授权的与我们的候选产品和发现计划相关的专利申请未能发布，如果它们的保护广度或强度受到威胁，或者如果它们未能为我们当前或任何未来的候选产品提供有意义的排他性，它可能会阻止公司与我们合作开发和商业化候选产品和未来药物，并威胁我们未来药物商业化的能力。任何这样的结果都可能对我们的业务产生负面影响。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的知识产权。例如，与美国法律相比，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制更多。此外，其他方可能已经开发了或可能开发了可能与我们的技术相关或与我们的技术竞争的技术，这些方可能已经或可能提交了专利申请，或者可能已经收到或可能收到了专利，声称这些发明可能与我们的专利申请或已颁发的专利中声称的发明重叠或冲突，我们可以依赖这些发明来建立我们的产品在市场上的排他性。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个在我们拥有或许可的专利或正在申请的专利申请中提出要求的发明，还是第一个为此类发明申请专利保护。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们正在进行的和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们全部或部分技术或药物的专利。, 或者有效地阻止其他国家将有竞争力的技术和药物商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。

在我们未决的专利申请中，我们可能需要第三方将现有技术提交给美国专利商标局或其他专利局。此类提交可能会阻止授予我们任何待决的专利申请，或者可能导致授予具有狭隘权利要求的专利，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力。专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利权可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能参与反对、派生、重新审查、各方之间的审查、授权后审查，或挑战我们的专利权或其他人的专利权的干预程序。在任何此类诉讼或诉讼中做出不利裁决，可能会缩小我们的专利主张的范围，导致我们的专利权全部或部分无效或无法强制执行，或限制我们的技术和产品的专利保护期限，允许第三方将我们的技术或产品商业化并在不向我们付款的情况下直接与我们竞争，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化我们当前或任何未来的候选产品。

94

此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利通常在非临时专利申请的最早提交日期后20年到期。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。如果我们当前或未来的候选产品没有专利保护，我们可能会面临来自此类产品的仿制和/或生物相似版本的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利权可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的药物商业化。

即使我们的专利权不受挑战，我们已颁发的专利和我们未决的专利申请(如果已颁发)可能不会为我们提供任何有意义的保护，或阻止竞争对手围绕我们的专利主张进行设计，通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们拥有的专利权。例如，第三方可能开发具有竞争力的产品，该产品提供与我们的一个或多个候选产品类似的好处，但该产品具有不同的组成，不在我们的专利保护范围内。如果我们针对候选产品提供的专利权保护不够广泛，不足以阻碍此类竞争，或者如果我们针对候选产品或任何未来产品候选产品提供的专利权保护的广度、强度或期限(包括任何扩展或调整)受到成功挑战，我们成功将候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。此外，如果我们在临床试验中遇到延迟，我们可以销售我们的候选产品或任何未来受专利保护的候选产品的时间将会缩短。

获得和维护我们的专利权取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。此外，在我们拥有和许可的专利和/或申请以及我们未来可能拥有或许可的任何专利权的有效期内，必须向美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利和/或专利申请的政府费用。我们依靠我们的服务提供商或许可方来支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守，我们也依赖我们的许可人采取必要的行动来遵守关于我们获得许可的知识产权的这些要求。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们或我们的许可方未能维护涵盖我们产品或技术的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们的候选产品相同或相似的产品，这将对我们的业务产生重大不利影响。在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效, 致使专利权在有关司法管辖区部分或全部丧失的。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会进入市场，这种情况可能会损害我们的业务。

此外，如果我们没有申请适用的专利期延长或调整，我们将有更有限的时间来执行我们授予的专利权。此外，如果我们负责专利诉讼和向我们授权的专利权的维护，上述任何一项都可能使我们对适用的专利所有者承担责任。

95

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

鉴于PYX-201、PYX-202、PYX-203、PYX-106和PYX-102等新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。我们希望在美国寻求延长专利期限，如果有的话，还将在我们拥有或将获得专利权的其他国家/地区寻求延长专利期限。在美国，1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》允许在专利正常到期后最多延长五年，条件是专利自获得许可之日起14年内不能强制执行，这仅限于批准的适应症(或在延长期内批准的任何其他适应症)。然而，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况下更早推出他们的药物。

知识产权不一定能解决我们业务面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务。以下示例是说明性的：

96

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生负面影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们的能力以及我们可能与之合作的其他人的能力，以开发、制造、营销和销售我们当前和任何未来的候选产品，并在不侵犯第三方专有权利和知识产权的情况下使用我们的专有技术。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂。我们未来可能会参与或受到与我们当前和任何未来候选产品和技术的知识产权相关的对抗程序或诉讼的威胁，包括干扰程序、授权后审查和向USPTO进行的各方间审查。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不管其是非曲直。存在第三方可能选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式向我们主张他们的专利权的风险。即使我们认为此类主张没有法律依据，但有管辖权的法院可能会裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将当前和未来的候选产品商业化的能力产生负面影响。为了在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。此外，鉴于我们技术领域的大量专利, 我们不能确定我们没有侵犯现有专利，也不能确定我们不会侵犯未来可能授予的专利。其他公司和研究机构已经提交了，并可能在未来提交与抗体-药物结合物及其治疗用途有关的专利申请。其中一些专利申请已经被允许或发布，另一些可能在未来发布。虽然我们可能决定在未来发起诉讼，挑战这些或其他专利的有效性，但我们可能不会成功，美国和海外的法院或专利局可以维持任何此类专利的有效性。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，而且未决的专利声明可以在发布前进行修改，因此可能会有正在处理的申请可能会导致已发布的专利因制造、使用或销售我们的候选产品而受到侵犯。无论何时提交，我们都可能无法识别相关的第三方专利或专利申请，或者我们可能错误地得出第三方专利无效或未被我们的候选产品或活动侵犯的结论。如果专利持有人认为我们的候选产品侵犯了其专利，即使我们的技术获得了专利保护，专利持有人也可以起诉我们。此外，我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的药品收入，因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。如果专利侵权诉讼受到威胁或对我们提起诉讼，我们可能会被迫停止或推迟作为实际或威胁诉讼标的的候选疗法或产品的研究、开发、制造或销售。

如果我们被发现侵犯了第三方的有效和可强制执行的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和营销我们的候选产品和技术。根据任何此类许可，我们很可能被要求支付各种类型的费用、里程碑、版税或其他金额。此外，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。

第三方知识产权的许可或获取是一个竞争领域，更多老牌公司也可能采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或获取战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发相关的计划或候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫，包括法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或候选产品。此外，我们可能被裁定对金钱损害负责，包括三倍损害赔偿和律师费。, 如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权。我们可能被要求对合作者或承包商的此类索赔进行赔偿。侵权的发现可能会阻止我们制造和商业化我们当前或任何未来的候选产品，或者迫使我们停止部分或全部业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能既昂贵又耗时，并会转移管理层对我们核心业务的注意力。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。

97

我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的某些员工、顾问或顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到这些个人使用或披露任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权(包括商业秘密或其他专有信息)的指控。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，我们未来可能会受到我们的前雇员或顾问的索赔，这些索赔主张我们的专利或专利申请的所有权，这是他们代表我们所做工作的结果。尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，并且我们不能确定我们与此类各方的协议在面临潜在挑战时是否会得到维护或不会被违反，对于这些挑战，我们可能没有足够的补救措施。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。如果我们违反了我们的芝加哥大学、辉瑞公司、乐高化学或Biosion许可协议或任何其他协议，根据这些协议，我们获得或将获得涵盖我们候选产品的知识产权，我们可能会失去继续开发和商业化相关产品的能力。

知识产权的许可对我们的业务以及我们目前和未来的候选产品至关重要，我们预计未来还会签订更多这样的协议。

特别是，我们候选产品PYX-201和PYX-203的知识产权是辉瑞授权的，候选产品PYX-202的知识产权是乐高化学授权的，候选产品PYX-106的知识产权是Biosion授权的。我们可能会从其他第三方许可方那里获得未来候选产品的知识产权。

如果我们未能履行我们的任何许可内协议(包括辉瑞许可协议、乐高化学许可协议或Biosion许可协议)下的义务，则许可方可以终止许可协议。如果我们的其中一个材料许可协议终止，我们将失去继续开发和商业化该许可协议涵盖的候选产品的权利。虽然我们希望行使我们可以获得的所有权利和补救措施，包括寻求纠正我们的任何违规行为，并以其他方式寻求维护我们在许可内协议下的权利，但我们可能无法及时、以可接受的成本或根本无法做到这一点。

98

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利、许可人的专利或我们的其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们的专利、我们许可方的专利或我们的其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能被要求提出法律索赔，这可能是昂贵和耗时的，并可能从我们的核心业务中分流大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们拥有或许可的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们拥有或许可的专利申请面临无法颁发的风险。对第三方提出索赔也可能导致第三方对我们提出反索赔，例如声称我们的专利权无效或不可强制执行的索赔。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、不能实施或缺乏法定主题。不可执行性主张的理由可能是，与专利诉讼有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关重要信息，或做出了具有重大误导性的声明。第三方也可以在授予后的程序中向美国专利商标局提出类似的有效性要求，例如单方面复审、当事各方之间的审查或授予后的审查, 或反对或类似的诉讼程序在美国境外，与诉讼并行，甚至在诉讼范围之外。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。我们不能确定没有或将不会有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。对于我们已经许可的专利和专利申请，我们可能有有限的权利或没有权利参与保护任何许可的专利免受第三方的挑战。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，对我们当前或未来的候选产品的任何未来专利保护。这种专利保护的丧失可能会损害我们的业务。

我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。如果在诉讼中胜诉的一方不向我们提供许可，我们的业务可能会受到损害，而且这种许可可能不符合商业上的合理条款。任何强制执行我们知识产权的诉讼或其他程序都可能失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生不利影响。

我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

美国专利法或其他国家或司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护当前和任何未来候选产品的能力。

美国最近颁布并实施了范围广泛的专利改革立法。近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或强制执行我们拥有、已授权或未来可能获得的专利的能力。同样，其他国家或司法管辖区专利法和法规的变化，执行它们的政府机构的变化，或相关政府当局执行专利法律或法规的方式的变化，可能会削弱我们获得新专利或执行我们拥有或已授权或未来可能获得的专利的能力。

99

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权，这可能会对我们的业务产生负面影响。

在全球所有国家申请、起诉和保护涵盖我们当前和任何未来候选产品的专利将是昂贵得令人望而却步的。竞争对手可以在我们或我们的许可人没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，此外，还可能向我们可能获得专利保护但专利执法力度不如美国的地区出口侵权产品。这些产品可能会在我们没有任何已颁发或许可专利的司法管辖区与我们的产品竞争，未来的任何专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。

依赖第三方要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们依赖第三方帮助我们发现、开发、制造或商业化我们当前和任何未来的候选产品，或者如果我们与第三方合作开发、制造或商业化我们当前或任何未来的候选产品，我们有时必须与他们分享商业秘密。我们还可能进行联合研发计划，这可能要求我们根据研发伙伴关系或类似协议的条款分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议、材料转让协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

此外，这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。此外，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的机密信息或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果作为这些协议当事人的任何合作者、科学顾问、员工、承包商和顾问违反或违反这些协议的任何条款，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反或违规行为，我们可能会因此丢失我们的商业机密。此外，如果我们的合作伙伴、合作者或其他人向我们许可或披露的机密信息被无意中泄露或遭到违反或违规，我们可能会对该机密信息的所有者承担责任。就像专利诉讼一样，强制要求第三方非法或非法获得并使用我们的商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时也不太愿意保护商业机密。

我们可能获得的任何商标都可能被侵犯或被成功挑战，从而对我们的业务造成损害。

我们希望依靠商标作为一种手段，将我们任何被批准上市的候选产品与我们竞争对手的产品区分开来。我们尚未为我们的候选产品选择商标，也尚未开始为我们当前或任何未来候选产品申请注册商标的过程。一旦我们选择商标并申请注册，我们的商标申请可能不会被批准。第三方可能会反对我们的商标申请或以其他方式挑战我们对商标的使用。如果我们的商标被成功挑战，我们可能会被迫重新塑造我们的产品品牌，这可能会导致品牌认知度的丧失，并可能需要我们投入资源来广告和营销新品牌。我们的竞争对手可能会侵犯我们的商标，而我们可能没有足够的资源来执行我们的商标。

此外，无论我们是否已注册或申请将其注册为商标，我们计划在美国使用的任何专有名称或任何其他候选产品名称都必须得到FDA的批准。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们建议的任何专有产品名称，我们可能需要花费大量额外资源，以努力确定符合适用商标法、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适的专有产品名称。

100

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的候选产品寻求专利和商标保护外，我们还可能依靠商业秘密，包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的商业秘密，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工、顾问和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密。监管未经授权使用和披露我们的知识产权是很困难的，我们也不知道我们为保护我们的知识产权而采取的步骤是否有效。此外，我们可能无法就任何此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

此外，我们的竞争对手可能会自主开发与我们的商业秘密相当的知识、方法和诀窍。竞争对手可以购买我们的产品，并复制我们在开发我们没有专利保护的技术时获得的部分或全部竞争优势。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

我们还通过维护我们办公场所的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全，努力维护我们的数据和其他机密信息的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，检测到泄露或挪用机密信息的行为，并提出一方非法披露或挪用机密信息的说法是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，我们可能无法就任何违规行为获得足够的补救措施。此外，我们的机密信息可能会被竞争对手知道或独立发现，在这种情况下，我们将无权阻止他们或他们传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。

与我们普通股相关的风险

我们的经营业绩可能大幅波动，或者可能低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

101

如果我们的经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们经营业绩的任何波动都可能导致我们的股票价格大幅波动。

我们的股票价格波动很大，你可能会损失全部或部分投资。

我们的股票价格波动很大。由于这种波动，投资者可能无法以购买普通股的价格或高于购买普通股的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能会受到许多因素的影响，包括10-K表格中题为“风险因素”的这一节中描述的其他风险和以下内容：

102

此外，股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场经历了极端的波动，这种波动往往与发行人的经营业绩无关。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格，无论我们的经营业绩如何。

未来发行股权或可转换为股权的债务证券，将稀释我们的股本。

我们未来将需要筹集更多资金。如果我们未来通过发行股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们现有投资者的权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。未来我们普通股或其他股权证券的发行，或认为可能发生此类出售的看法，可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响，并削弱我们通过未来发行股票或股权证券筹集资金的能力。由于市场状况或战略考虑，我们可能会选择通过发行股权或可转换债券来筹集额外资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。无法预测未来普通股的出售或可供未来出售的普通股是否会对我们普通股的交易价格产生影响。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发布关于我们、我们的业务或我们的市场的不利或误导性研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们、我们的业务或我们的市场的研究和报告的影响。如果没有或很少有证券或行业分析师开始或维持对我们的报道，我们股票的交易价格将受到负面影响。如果报道我们的任何分析师发布了关于我们、我们的商业模式、我们的知识产权、我们的股票表现或我们的市场的不利或误导性研究或报告，或者如果我们的经营业绩未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对股东批准的事项施加重大控制，他们的利益可能与您作为我们普通股所有者的利益相冲突。

截至2022年3月25日，我们的高管和董事，连同5%或以上的已发行普通股持有人及其各自的关联公司，实益拥有我们已发行普通股的约54.5%。因此，如果这些股东一起行动，将对需要股东批准的公司行动的结果产生重大影响，包括选举董事、任何合并、合并或出售我们所有或几乎所有资产以及任何其他重大公司交易。这些股东的利益可能与我们其他股东的利益不同，甚至可能与之冲突。例如，这些股东可以推迟或阻止我们公司控制权的变更，即使这种控制权变更将使我们的其他股东受益，这可能会剥夺我们的股东在出售我们的公司或我们的资产时获得普通股溢价的机会，并可能影响我们普通股的现行市场价格。由于投资者认为可能存在或出现利益冲突，股票所有权的显著集中可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

由于大量出售普通股或认为这些出售可能发生，我们的普通股价格可能会下降。这些出售，或者这些出售可能发生的可能性，也可能使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权证券变得更加困难。

103

目前约有22,341,747股股票被禁止或以其他方式限制转售，原因是证券法条款、我们的某些股东与我们的某些股东与我们订立的市场对峙协议或我们的股东与承销商就我们的IPO订立的锁定协议。然而，根据适用的证券法限制，这些股票将能够在我们的IPO日期后181天开始在公开市场出售。此外，美国银行证券公司和杰富瑞有限责任公司可以代表承销商，在没有通知的情况下，随时根据其全权决定释放部分或全部受锁定协议约束的普通股股票，这将允许更早地在公开市场出售股票。根据我们的股权激励计划或根据该等计划授予的未来奖励，因行使股票期权和认股权证而发行的股票，将在适用的归属时间表、市场对峙协议和/或锁定协议的规定以及证券法第144和701条允许的范围内，在公开市场上出售。

本公司已发行股份的某些持有人有权在符合某些条件的情况下，要求本公司提交有关出售其股份的登记声明，或将其股份纳入本公司或本公司其他股东可能提交的登记声明中。我们还登记了根据我们的股权补偿计划可能发行的所有普通股的要约和出售，这些股票将能够在发行时在公开市场出售，符合适用的证券法和锁定协议的规定。

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)财政年度的最后一天(A)在我们首次公开募股(IPO)完成五周年后，(B)我们的年度总收入至少为10.7亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这意味着截至前一年6月30日，我们由非关联公司持有的普通股的市值超过7.00亿美元，以及(Ii)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券。

新兴成长型公司可能会利用特定的降低报告要求和其他一般适用于上市公司的负担。这些规定包括：

我们已选择利用某些减少的披露义务，并可能选择在未来的备案文件中利用其他减少的报告要求。因此，我们向我们的投资者提供的信息可能与您从您持有股权的非新兴成长型公司的其他公开报告公司获得的信息不同。《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用较长的过渡期遵守适用于上市公司的新会计准则或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不利用这一延长的过渡期，因此，我们将在其他上市公司需要采用新的或修订的会计准则的相关日期采用此类准则。

我们也是一家“较小的报告公司”，只要(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元，我们将继续是一家较小的报告公司。如果我们当时是一家较小的报告公司，我们不再是一家新兴的成长型公司，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择只在我们的Form 10-K年报中展示最近两个会计年度的经审计财务报表，并减少了关于高管薪酬的披露义务，而且，与新兴成长型公司类似，如果我们是一家年收入低于1亿美元的较小报告公司，我们将不需要获得由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制认证报告。

104

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款将使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

修订和重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程中的条款可能会推迟或阻止对我们的收购或我们管理层的变动。此外，这些规定可能会使股东更换董事会成员变得更加困难，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定反过来可能会影响我们的股东更换我们管理团队现有成员的任何尝试。这些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受修订后的特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。即使拟议的合并或收购可能被一些股东认为是有益的，这些规定也将适用。

作为一家上市公司，我们的运营成本将会增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。此外，如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。

作为一家新的上市公司，特别是在我们不再是一家新兴的成长型公司或较小的报告公司之后，我们将产生巨额的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有发生的。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克的上市要求和其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。此外，《交易法》还要求我们提交关于我们的业务和经营业绩的年度、季度和当前报告。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规已经增加，并将继续增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，这些规章制度可能会让我们获得董事和高级职员责任险变得更加困难和昂贵，[我们可能被要求接受降低的保单限额和承保范围，或者为维持相同或类似的承保范围而招致巨额费用。]这些规章制度还可能使我们更难吸引和留住合格的董事会或董事会委员会成员或高管。然而，这些规则和条例往往受到不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

105

此外，作为一家上市公司，我们将产生额外的成本和义务，以遵守实施萨班斯-奥克斯利法案第404条的美国证券交易委员会规则。根据这些规则，从我们的第二份Form 10-K年报开始，我们将被要求对我们对财务报告的内部控制的有效性进行正式评估，一旦我们不再是一家新兴成长型公司或较小的报告公司，我们将被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告的内部控制的认证报告。为了在规定的时间内遵守第404条的规定，我们将开展一个过程来记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录我们对财务报告的内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施的设计和有效运行，并实施持续的报告和改进财务报告内部控制的程序。

管理管理层评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施才能满足规则下的详细标准。在测试过程中，我们的管理层可能会发现重大缺陷或缺陷，这些缺陷或缺陷可能无法及时补救，无法在《萨班斯-奥克斯利法案》规定的最后期限内完成。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到普通股所在证券交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。此外，如果我们不能继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克上市。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的限制包括这样一个事实，即决策中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此您能否实现投资回报将取决于我们普通股的价值增值。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展提供资金，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，对股东的任何回报都将限于我们普通股价值的任何增值，这一点并不确定。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移我们管理层的注意力。

过去，经历了证券市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。无论这类诉讼的是非曲直或最终结果如何，针对我们的证券诉讼可能会导致巨额费用，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移开来。

106

我们的公司注册证书和章程将特拉华州衡平法院指定为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的公司注册证书规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院(或者，如果特拉华州衡平法院没有管辖权，位于特拉华州境内的另一州法院，或特拉华州地区的联邦地区法院)将是以下类型诉讼的唯一和独家法院：(1)根据特拉华州法律代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼，(2)任何声称我们的任何董事违反受托责任的诉讼，(3)根据特拉华州公司法或我们修订和重述的公司注册证书或章程的任何规定而引起的任何诉讼，(4)主张受内部事务原则管辖的索赔的任何其他诉讼，或(5)主张根据特拉华州公司法第115条定义的“内部公司索赔”的任何其他诉讼。这一规定不适用于为执行《证券法》、《交易法》或美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔而提起的诉讼。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼拥有同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。我们修订和重述的附则进一步规定，美利坚合众国联邦地区法院将在法律允许的最大范围内成为唯一的法院。, 解决根据《证券法》或《交易法》提出的诉因的任何投诉。这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼。或者，如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的法律中的这些条款不适用于一种或多种指定类型的诉讼或法律程序，或不能就一种或多种指定类型的诉讼或诉讼程序执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类问题相关的额外费用，这可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。任何人士或实体购买或以其他方式取得本公司股本股份的任何权益，应被视为已知悉并同意本公司经修订及重述的公司注册证书及上述经修订及重述的公司细则的规定。

由于我们最近的首次公开募股或其他所有权变更，我们使用净营业亏损结转和其他税务属性的能力可能会受到限制。

在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，不指望在不久的将来实现盈利，也可能永远不会实现盈利。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的亏损将在一定的限制(包括下文所述的限制)的限制下，结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)，直到该等未使用的亏损到期(如果有的话)。截至2021年12月31日，我们在美国的联邦和州净运营亏损分别为1010万美元(税前4800万美元)和280万美元(税前4590万美元)。在美国结转的联邦净营业亏损可以无限期结转，但在我们的所有权发生某些重大变化的情况下，可能会受到年度使用限制。结转的国家净营业亏损将于2039年到期。此外，截至2021年12月31日，我们有100万美元和60万美元的联邦和州信贷结转，将于2039年开始到期。这些亏损和贷方结转可能会受到适当税务机关的审查和可能的调整。

我们的NOL和信用结转受到美国国税局和州税务当局的审查和可能的调整。根据修订后的1986年《国内税法》第382节，如果我们公司所有权发生某些累积变化，我们的联邦NOL和贷记结转可能会受到年度限制。根据《守则》第382条的规定，如果一个或多个持有公司至少5%股份的股东或股东团体在三年滚动期间内的持股比例比其最低持股比例增加了50个百分点以上，就会发生“所有权变更”。由于所有权变更，包括与IPO相关的潜在变更，我们利用NOL结转和其他税务属性抵消未来应税收入或税务负债的能力可能会受到限制。类似的规则可能适用于州税法。我们尚未确定首次公开募股或其他交易导致我们所有权的累计变化金额，也没有确定任何由此对我们利用NOL结转和其他税务属性的能力造成的限制。此外，我们未来可能会经历所有权的变化，因为我们的股票随后发生了变化，其中一些是我们无法控制的。如果我们赚取应税收入，这种限制可能会导致我们未来的所得税负担增加，我们未来的现金流可能会受到不利影响。由于我们的NOL结转资产和其他递延税项资产最终实现未来收益的不确定性，我们已经记录了与该等资产相关的全额估值准备。

项目1B。未解析的STaff评论。

无

107

项目2.属性。

我们的总部位于马萨诸塞州剑桥市剑桥路35号，邮政编码02140，根据2022年3月31日终止的租约，我们租用了约8,955平方英尺的办公和实验室空间。2021年9月29日，我们签订了一份新的租赁协议，在马萨诸塞州波士顿哈里森大道321号，马萨诸塞州02118，约31,659平方英尺的办公和实验室空间。10年租期从2022年4月1日开始，到2032年12月31日结束，还可以选择将租期延长到2032年12月31日之后。我们相信现有的设施足以应付目前的需要，而日后亦会以商业上合理的条款，提供合适的额外用地。

I项目3.法律规定玫瑰花絮。

有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。截至本年度报告10-K表格的日期，本公司并未参与任何重大法律事宜或索偿此外，我们并不知悉有任何我们认为会对本公司的业务、经营业绩或财务状况产生重大不利影响的待决或受威胁的法律程序。.

项目4。煤矿安全信息披露。

不适用。

108

帕RT II

项目5.注册人C的市场普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

2021年10月8日，我们的普通股在纳斯达克全球精选市场开始交易，交易代码为PYXS。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

我们普通股持有者

Broadbridge Corporation Issuer Solutions，Inc.是我们普通股的转让代理和注册商。截至……收盘时2022年3月25日，大约有67名普通股持有者登记在册。这些数字来自我们的股东记录，不包括我们普通股的实益所有者，他们的股票在各种交易商、结算机构、银行、经纪商和其他受托机构以“街头”的名义持有。

分红

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来收益(如果有的话)，用于我们的业务运营，并预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何现金股息。未来宣布和支付股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于各种因素，包括适用的法律、我们的经营结果、我们的财务状况、我们的资本要求、一般业务状况、我们的未来前景以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。我们未来为股本支付现金股息的能力也可能受到我们可能发行的任何优先证券的条款或管理我们可能产生的任何额外债务的协议的限制。

近期出售的未注册股权证券

在截至2021年12月31日的年度内，我们出售和发行了以下未注册证券：

该公司于2021年10月实施了6.359股1股的反向股票拆分。在首次公开发行时，A系列的22,724,925股和B系列的104,812,248股转换为20,056,145股普通股。

根据证券法第4(A)(2)条，上文(I)项所述的发行获豁免根据证券法(或根据证券法颁布的规例D)注册，作为不涉及公开发售的发行人的交易。在每项交易中，证券的接受者表示其收购证券的意图仅用于投资，而不是为了出售或与任何分销相关的目的，并在这些交易中发行的股票上标明了适当的图例。通过与我们的关系，所有收件人都有充分的机会获得有关我们的信息。这些证券的出售是在没有任何一般招揽或广告的情况下进行的。

109

上述(Ii)项下所述的受限制普通股及期权根据(1)规则701豁免根据《证券法》注册，因为该等交易是根据《证券法》第701条或(2)第4(A)(2)条所规定的补偿利益计划及与补偿有关的合约，作为发行人不涉及任何公开招股的交易。这类证券的接受者是注册人的雇员、顾问或董事，并根据注册人的股权补偿计划获得这些证券。在每项交易中，证券的接受者表示其收购证券的意向仅用于投资，而不是为了或与其任何分销相关的销售而出售，并在这些交易中发行的证券上贴上了适当的图示。

首次公开招股所得款项的使用

我们的首次公开募股，即首次公开募股，受到了美国证券交易委员会在2021年10月7日宣布生效的S-1表格注册声明(文件编号333-259627)的影响。我们总共发行和出售了10,500,000股普通股，公开发行价为每股16美元，扣除承销折扣、佣金和其他发行成本1,570万美元后，净收益为1.523亿美元。美国银行证券公司、Jefferies LLC、瑞士信贷证券(美国)有限公司、William Blair&Company，L.L.C.和LifeSci Capital LLC担任此次发行的承销商。承销折扣和佣金或发售费用均未发生或支付给我们的董事或高级管理人员或他们的联系人，或拥有我们普通股10%或以上的人，或我们的任何联属公司。我们已将IPO的净收益投资于一只货币市场基金。我们根据证券法第424(B)(4)条于2021年10月8日提交给美国证券交易委员会的最终招股说明书中描述的首次公开募股所得资金净额的计划用途没有实质性变化。

根据股权激励计划授权发行的证券

下表汇总了截至2021年12月31日我们的股权激励计划的信息。所有未完成的奖励都与我们的普通股有关。

(1) 在2021年股权激励计划下发行的限制性股票单位，如果没有行权价，则不包括在加权平均行权价的计算中。

(2) 2021年9月27日，我们的董事会和股东批准了2021年股权激励计划，该计划于我们的注册声明被美国证券交易委员会宣布生效的前一天生效。2021年计划取代了2019年计划，我们的董事会决定在我们首次公开募股结束后不再根据2019年计划进行额外奖励。

(3) 根据2021计划为发行预留的普通股数量将在每个财年的第一天自动增加，从截至2022年12月31日的财年开始，持续到(包括)2031年12月31日的财年，减去上一财年12月31日发行的普通股总数或我们董事会可能决定的股份数量的5%。

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(4) 2021年9月27日，我们的董事会和股东批准了2021年员工购股计划，该计划于我们的注册声明被美国证券交易委员会宣布生效的前一天生效。2021年ESPP最初保留并授权向参与计划的员工发行总计424,595股普通股。

(5) 2019年，我们向员工联合创始人和某些非员工顾问发行了一定数量的限制性普通股。限制性普通股是根据独立的限制性股票购买协议发行的，该协议独立于2019年计划。限制性普通股的收购价相当于每股0.01美元。

发行人购买股票证券

不适用

项目 6. [已保留].

项目7.管理层的讨论和财务状况及经营业绩分析。

您应该阅读下面对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的经审计的合并财务报表及其相关附注包括在本年度报告其他部分的Form 10-K中。除文意另有所指外，本年度报告中提及的“Pyxis Oncology”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”均指Pyxis Oncology，Inc.及其子公司。

概述

我们是一家临床前肿瘤学公司，专注于开发下一代疗法的武器库，针对难以治疗的癌症，提高患者的生活质量。我们开发我们的候选产品的目标是直接杀死肿瘤细胞，并解决癌症导致其无法控制的增殖和免疫逃避的潜在病理。我们正在开发多资产、多模式的投资组合，旨在战胜难以治疗的癌症。自2019年推出以来，我们已经开发了一系列新型抗体药物结合物(ADC)、免疫肿瘤学(IO)、候选产品和单抗(MAb)，我们正在开发作为单一疗法并与其他疗法相结合的临床前发现计划。

我们着眼于在肿瘤微环境(TME)中攻击肿瘤生长和进展的关键驱动因素，包括靶向肿瘤抗原和调节先天和获得性免疫反应。TME是由癌细胞和间质组成的免疫抑制环境，包括血管、免疫细胞、成纤维细胞、信号分子和肿瘤周围的细胞外基质。TME在肿瘤的形成、发展和转移以及抗肿瘤免疫活性中起着多方面的作用。我们正在开发我们的ADC和IO候选产品以及mAb临床前发现计划，以精确定位TME内难以治疗的实体和血液肿瘤的适应性和先天免疫系统的关键调节器。我们相信，多模式方法的多样化优化了我们有效地发展多种资产以造福患者的能力。

我们的ADC使用下一代技术，根据临床前研究的观察，这些技术可能会提高稳定性并减少偏离目标的副作用。我们于2021年3月从辉瑞获得了两个ADC计划的许可，于2020年12月从乐高化学获得了一个ADC计划的许可，并于2022年3月从Biosion获得了一个IO计划的许可。我们的两个候选产品PYX-201和PYX-106计划在2022年下半年提交IND，而PYX-203和PYX-102计划在2023年下半年提交IND。我们还有其他临床前mAb发现计划来自Thomas Gajesski博士的实验室工作。除韩国的PYX-202和大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾)的PYX-106外，我们保留所有候选产品的完全全球开发权和商业化权利。我们正集中精力通过选择性抗体介导的细胞毒性有效载荷的传递和调节TME中的关键免疫相关途径来消除肿瘤细胞。我们打算将我们的每一项计划发展为单一疗法，并可能与其他疗法相结合。我们设计了我们的候选产品，以克服使用传统结合的ADC的局限性，目的是为患者提供更安全、更有效的治疗选择。

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最新发展动态

PYX-106

2022年3月28日，我们与Biosion USA，Inc.或Biosion，根据该协议，我们在全球范围内(大中华区除外)进行许可(中国大陆、香港、澳门和台湾))BSI-060T、靶向抗体Siglec-15、IO候选产品(现在称为PYX-106)以及含有许可化合物的产品的开发权和商业化权利。PYX-106是一种完全人源性的单抗，具有高亲和力，可阻断Siglec-15诱导的免疫抑制，从而恢复TME中T细胞的增殖、功能和抗肿瘤免疫。PYX-106是一种针对Siglec-15的新型免疫检查点抑制剂，其表达谱通常与PD-L1不重叠。Siglec-15在M2巨噬细胞上表达，也可在肿瘤细胞中表达。Siglec-15与T细胞上未知受体的AS结合可抑制T细胞的增殖和功能。这种抑制也会减少干扰素γ的分泌，这可能会进一步促进Siglec-15的表达。PYX-106可能与PD(L)-1靶向治疗活性协同并挽救，具有序贯给药协同增强抗肿瘤活性的潜力。

我们正在初步评估我们的Siglec-15靶向抗体用于治疗晚期或转移性实体肿瘤，这可能包括甲状腺癌、HNSCC、NSCLC和其他存在高度未满足需求的实体肿瘤。我们计划在2022年下半年提交PYX-106的IND。

PYX-102

抗KLRG1单抗，我们称之为PYX-102，是我们的第一个来自内部发现引擎的有机构建的IO开发候选。通过我们从芝加哥大学Tom Gajesski实验室获得许可的专有目标目录，PYX-102被确定为一个有前途的IO目标。PYX-102是一种抑制性免疫受体，以酪氨酸为基础的抑制性基序受体，表达于肿瘤微环境中的T细胞和NK细胞上，通过与E-和N-钙粘附素配体的相互作用发挥抑制性免疫检查点受体的作用。我们认为，靶向KLRG1对这些被抑制的T和NK细胞进行重新编程是一种令人兴奋的策略，可以在肿瘤微环境中促进细胞毒性T细胞和NK细胞的全面抗肿瘤活性。我们正在制定我们的发展计划，预计在2023年下半年提交IND。

PYX-202

2020年12月，我们与乐高化学生物科学公司或乐高化学公司签订了一项许可协议或“乐高化学许可协议”，根据该协议，我们在全球(韩国以外)许可了LCB67的开发和商业化权利，LCB67是一种针对DLK1(现称为PYX-202)的ADC候选产品，以及含有许可化合物的产品。在乐高化学对临床前小细胞肺癌或SCLC、PDX模型以及人类细胞系为基础的癌症或CDX小鼠癌症模型进行的研究中，我们观察到了持久的肿瘤退化测量的显著抗肿瘤活性。在为我们的IND申报做准备的过程中，根据对我们到目前为止的GLP研究的观察，我们已经确定我们将需要进行额外的GLP和非GLP毒性研究，以确定PYX-202是否是可行的临床候选药物。我们将继续监测我们的PYX-202计划的进展情况，并预计在2022年年中提供有关PYX-202的最新情况。

我们目前正在进行的工作总结如下。

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PYX-106是一种研究中的完全人类IgG1同型Siglec-15靶向抗体，旨在阻断Siglec-15介导的对T细胞增殖和功能的抑制。我们计划最初开发这一资产用于治疗甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌和其他实体肿瘤。我们在大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾)以外的地区，向Biosion USA，Inc.授予了我们的Siglec-15靶向抗体的全球授权。我们预计将在2022年下半年提交IND。

PYX-102是一种研究中的免疫治疗药物，由一种配体封闭抗体组成，它可以挽救KLRG1介导的对人CD8+T细胞的抑制。KLRG1配体E-和N-钙粘附素在许多实体癌中表达。KLRG1是一种表达在T细胞和NK细胞上的抑制性ITIM受体。阻断配体/受体的相互作用将解除这些肿瘤的免疫抑制。我们预计在2023年下半年提交一份IND。

PYX-201是一种研究中的新型ADC，由免疫球蛋白G1(或IgG1)、抗纤维连接蛋白外域B(EDB)或EDB、mAb通过组织蛋白酶B可切割的连接子与Auristatin定点特异性连接而成。纤维连接蛋白是一种存在于细胞外基质中的糖蛋白。纤维连接蛋白EDB调节血管形态发生，为肿瘤提供营养和氧气，清除废物的手段，以及转移细胞的途径。EDB在许多恶性肿瘤中过表达，在大多数正常成人组织中表达最低，这使得它成为一种潜在的有吸引力的靶向肿瘤的手段，同时保留健康细胞。在患者来源的异种移植或PDX模型的临床前模型中，我们观察到单一药物PYX-201的肿瘤消退。此外，我们观察到，临床前同基因肿瘤模型用PYX-201治疗后，T细胞向TME的渗透增加，这是免疫原性细胞死亡(ICD)的一个标志，与检查点抑制剂联合使用可实现协同活性。我们预计在2022年下半年提交一份IND。

PYX-202是一种研究中的新型ADC，由IgG1抗Delta-like 1同系物或DLK1单抗通过位点特异的血浆稳定的β-葡萄糖醛酸连接到MMAE上。DLK1是一种跨膜蛋白，通常在胚胎组织中表达，但在健康成人组织中高度受限。DLK1在某些实体肿瘤中重新表达。PYX-202旨在使用微管破坏MMAE有效载荷，该有效载荷被用于目前上市的三个ADC，提供临床支持，表明该有效载荷具有抗肿瘤效果潜力。正如上面最近的开发部分所讨论的，我们目前正在进行进一步的测试和分析，预计将在2022年年中提供有关PYX-202的最新情况。

PYX-203是一种研究中的ADC，由IgG1抗CD123单抗通过定点稳定的、可切割的接头连接到新的环丙基吡咯烷或CPI二聚体有效载荷上。CD123或IL-3Ra，是一种在急性髓系白血病(AML)的白血病干细胞和白血病母细胞上高度表达的细胞表面抗原。PYX-203使用了一种新的DNA损伤毒素CPI，我们观察到了显著的抗肿瘤活性，通过在九个播散性临床前AML模型中血液和骨髓中白血病细胞频率的减少来衡量。我们预计在2023年下半年提交一份IND。

除了以上确定的计划外，我们还利用我们在单抗方面的专业知识和对免疫肿瘤学的了解，对各种目标进行研究和开发活动。我们的临床前发现计划 是一种新的抗体程序，旨在增强自然杀伤细胞(NK细胞)和T细胞的抗肿瘤活性，并克服肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和髓系衍生抑制细胞(MDSCs)等肿瘤常驻髓系细胞的免疫抑制活性。

自成立以来，我们几乎所有的资源都集中在组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、进行研发活动、提交和起诉专利申请、确定潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验。我们没有任何获准销售的产品，也没有从产品销售或任何其他来源获得任何收入。到目前为止，我们的运营资金来自出售可转换优先股的收益和我们最近的首次公开募股。我们创造任何产品收入的能力，特别是产生足以实现盈利的产品收入的能力，将取决于我们一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。

自成立以来，我们发生了严重的运营亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我们报告的净亏损分别为7600万美元和1280万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为9170万美元。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的费用和资本支出将大幅增加。

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新冠肺炎商业动态

我们正在监测新冠肺炎疫情对我们的业务和合并财务报表的潜在影响。到目前为止，我们还没有经历过实质性的业务中断。我们正在并将继续遵循美国疾病控制和预防中心以及联邦、州和地方政府关于非必要员工在家工作做法的建议。例如，马萨诸塞州的新冠肺炎疫情导致我们剑桥研究机构的员工人数暂时减少。虽然我们增加了工厂的员工人数，但并不是所有员工都已返回工厂，我们不能确定我们未来不会因为新冠肺炎疫情而被要求关闭工厂。我们无法确定新冠肺炎疫情对我们业务的整体影响，它有可能对我们的业务产生不利影响。有关新冠肺炎疫情可能影响我们的业务、财务状况和经营业绩的风险和不确定性的更多信息，请参阅本年度报告第I部分第1A项下的“风险因素”一节。

许可和协作协议

与辉瑞公司签订的许可协议。

2020年12月，我们与辉瑞公司或辉瑞公司签订了经修订的许可协议，即辉瑞公司的两个候选ADC专有产品(现称为PYX-201和PYX-203)以及针对许可目标的其他候选ADC产品的全球开发和商业化权利。辉瑞许可协议于2021年3月生效。最初的独家许可目标是Extra DOMAIN B(纤维连接蛋白的EBD)和CD123，我们可以选择扩大我们的许可范围，以添加其他许可目标。辉瑞还向我们授予了使用辉瑞的FACT平台技术开发授权ADC并将其商业化的非独家许可。2021年3月，我们对辉瑞许可协议进行了修订，将更多专有技术纳入我们的许可范围。

根据辉瑞许可协议，我们产生了总计2,500万美元的许可费，其中包括500万美元的预付费用，并于2021年向辉瑞发行了12,152,145股B系列可转换优先股，并有义务支付未来的或有付款和特许权使用费，包括前四个获得许可的ADC的里程碑费用总计6.6亿美元。额外的ADC目标可能需要额外的预付费用才能获得许可，这些目标将受到额外的监管和商业销售里程碑的影响。

此外，如果产品推出，我们将向辉瑞支付许可产品净销售额的分级版税，版税费率从较低的个位数到十几岁左右不等。我们的许可使用费义务适用于从第一次商业销售到最近发生的以下情况的许可产品逐个许可产品和国家/地区：(1)自第一次商业销售起计12年；(2)所有法规或数据排他性到期；以及(3)一个国家/地区涉及许可产品的许可专利的最后有效权利要求到期时。我们还有义务向辉瑞支付一定比例的分许可收入，比例从低至两位数到30%不等，具体取决于进入适用分许可时许可产品的开发阶段。

与芝加哥大学签订的许可协议

2020年4月，我们与芝加哥大学或该大学签订了一项许可协议，即“大学许可协议”，以获得部分由我们的科学创始人Thomas Gajesski博士进行的研究产生的某些专利的独家许可，以及某些技术和材料的非独家许可。根据许可条款，我们拥有独家的全球权利，可以开发和商业化被许可专利的有效权利要求涵盖的产品，结合或使用许可的技术和材料，或已知评估、调节或利用某些特定生物靶标的活性。

作为获得大学许可的部分代价，我们于2020年向大学发行了48,919股普通股。根据大学许可协议，我们有责任从生效日期、潜在开发和商业里程碑的三周年起向大学支付每年10,000美元的维护费，总金额最高可达770万美元，并有义务向大学支付许可产品净销售额的运行权使用费，费率从不到百分之一到较低的个位数不等，但在许可产品首次商业销售后的某些年份内，每年的最低使用费为100万美元至300万美元。我们的许可使用费义务以许可产品和国家/地区为基础，直到：(1)对于特定国家/地区许可专利的有效权利要求所涵盖的许可产品，此类有效权利要求到期；(2)对于所有其他许可产品，自许可产品在指定国家/地区首次商业销售起10年内。我们还有义务根据签订适用的再许可的日期，向大学支付一定比例的再许可收入，范围从低至中的青少年。

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与乐高化学生物科学公司签署的协议。

2020年12月，我们与乐高化学生物科学公司或乐高化学公司签订了一项许可协议或“乐高化学许可协议”，根据该协议，我们在全球(韩国以外)许可了LCB67的开发和商业化权利，LCB67是一种针对DLK1(现称为PYX-202)的ADC候选产品，以及含有许可化合物的产品。如果我们认为许可化合物存在某些技术故障，可归因于许可化合物中使用的连接子或有效载荷，我们有权要求乐高化学使用商业上合理的努力，并支付我们的费用来修改许可化合物，并且经修改的化合物将取代未经修改的版本，成为许可化合物。2021年2月，我们对乐高化学许可协议进行了修订，将更多专利纳入我们的许可范围。

根据乐高化学许可协议，我们在2020年支付了50万美元的预付费用，在2021年支付了900万美元的预付款，并需要从乐高化学购买某些首批许可产品，估计成本为700万美元。如果实现了某些开发、监管和销售里程碑，我们还有义务向乐高化学支付总计2.845亿美元，以及从中位数到高个位数的许可产品净销售额的分级版税。我们的许可使用费义务适用于逐个许可产品和国家/地区的许可使用费义务，直到下列最晚发生：(1)涉及许可产品的许可专利的最后有效权利要求失效之日；(2)自首次商业销售之日起10年；以及(3)监管或数据排他性失效之日。

2020年12月，我们还与乐高化学签订了选择加入、投资和额外对价协议，即“选择加入协议”。根据认购协议，我们于2021年3月向乐高化学发行了B系列可转换优先股，作为我们B系列融资的一部分。我们还有义务向LegoChem支付从属许可收入的百分比，比例从低至两位数到30%不等，这取决于进入适用的从属许可时许可产品的开发阶段，在某些情况下，对于从属被许可人的任何预付款，该百分比可能会增加到最高50%。乐高化学已根据选择加入协议行使其选择权，向我们支付800万美元，这笔付款于2021年4月支付，以换取在某些事件最早发生时获得额外里程碑付款960万美元的权利，这些事件包括我们普通股首次公开发行的定价或要约日期，或者如果我们是控制权变更交易的对象。在我们2021年10月首次公开募股时，额外的里程碑付款事件触发了，我们在2022年1月向乐高化学支付了960万美元。

Voxall与合金治疗公司的合资企业。

2021年3月，我们与合金公司签订了最终交易协议，以资助和运营Voxall，这是一家与合金公司合作成立的合资公司，以利用PYXIS肿瘤学的现场特定目标目录和合金公司的ATX-GX™平台和抗体发现服务。

Voxall授予PYXIS肿瘤学公司和合金公司50%的Voxall有投票权的会员单位，以换取某些初始捐款。我们最初的贡献包括50,000美元，以及我们拥有或控制的某些知识产权的非独家全额支付许可，以支持与Voxall的合作。该公司最初出资5万美元，并签署了一份许可协议和一份服务协议，以实现与Voxall的合作。Voxall由一个董事会管理，董事会由我们的代表和合金的代表组成。Voxall的运营协议中的保护条款要求在Voxall采取某些行动之前，必须获得PYXIS肿瘤学公司和合金公司的批准。

在Voxall的形成过程中，我们与合金公司和Voxall公司进行了为期三年的研究合作，以确定和选择某些生物靶点，并针对这些靶点创造针对这些靶点的开发候选抗体，以用于进一步的临床前开发、临床开发和商业化。根据合作协议，双方将根据共同商定的研究计划和预算进行研究，最多六个研究项目侧重于共同选择的目标。我们和科罗拉多将通过与Voxall签订单独的服务协议为合作提供研究支持，这些服务将以Voxall发行的本票的形式支付。Voxall将拥有合作产生的所有知识产权，但与合金的ATX-GX相关的知识产权除外™站台。

如果研究计划下的开发候选抗体满足某些双方商定的选择标准，我们将有权获得Voxall的独家许可，进一步开发该研究计划下发现的所有开发候选抗体并将其商业化。我们可能会根据某些预先商定的财务条款授权一个研究项目。对于所有其他许可内的研究项目，我们将有义务支付由第三方评估确定的公平市场价值。我们未授权的任何研究项目都可能由Voxall授权给第三方。

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与Biosion USA，Inc.签订的许可协议。

2022年3月28日，我们与Biosion USA，Inc.或Biosion，据此，我们获得了全球独家(大中华区除外)(中国大陆、香港、澳门和台湾))、BSI-060T、潜在的同类最佳靶向抗体Siglec-15、IO候选产品(现在称为PYX-106)以及含有许可化合物的产品的开发、制造和商业化权利的许可证。

根据Biosion许可协议，我们同意支付10,000,000美元的预付费用，并有义务支付未来的或有付款，包括开发、监管和商业里程碑付款，在正常批准的情况下，最高可达2.175亿美元，在加速批准的情况下，最高可达2.225亿美元。此外，如果产品推出，我们将根据授权产品的净销售额支付Biosion分级版税，版税费率从较低的个位数到较低的青少年不等。我们的许可使用费义务适用于从第一次商业销售到最近发生的以下情况的许可产品逐个许可产品和国家/地区：(1)自第一次商业销售起计12年；(2)所有法规或数据排他性到期；以及(3)一个国家/地区涉及许可产品的许可专利的最后有效权利要求到期时。

我们运营结果的组成部分

运营费用

研究和开发费用

研究和开发费用包括我们的研究活动所产生的成本，包括我们的发现努力和我们的项目开发。这些费用包括：

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们为将来收到的用于研究和开发活动的商品或服务支付的不可退还的预付款被记录为预付费用。预付金额在相关货物交付或提供服务时，或当不再预期货物将交付或提供服务时支出。

我们的直接外部研发费用包括支付给顾问、承包商、CMO和CRO的费用、报销材料和其他与我们的临床前和临床活动相关的成本。我们不会将员工成本、与我们的探索工作相关的成本、实验室用品和设施费用(包括折旧或其他间接成本)分配给特定的产品开发计划，因为这些成本部署在多个计划和我们的平台上，因此没有单独分类。

处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，近期和未来，由于我们正在进行和计划中的临床前和临床开发活动，我们的研究和开发费用将大幅增加。我们的候选产品能否成功开发具有很大的不确定性。目前，我们无法准确估计或知道完成我们的任何候选产品的临床前和临床开发所需努力的性质、时间和成本，我们可能永远无法成功获得任何候选产品的监管批准。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、法律、财务和会计、人力资源和其他行政职能人员的薪金和与人事有关的费用，包括基于股票的薪酬。一般和行政费用还包括与专利和公司事务有关的法律费用；为会计、审计、咨询和税务服务支付的专业费用；保险费；差旅费；以及研究和开发费用中未包括的设施费用。

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我们预计，随着我们增加员工以支持我们持续的研究活动和我们的计划和平台的发展，我们的一般和管理费用在未来将会增加。我们还预计，我们将产生更多与上市公司运营相关的会计、审计、法律、监管、合规、董事和高管保险，以及投资者和公关费用。

其他(费用)收入

利息收入主要由我们投资的现金和现金等价物余额赚取的利息组成。

衍生负债的公允价值变动是由于与乐高化学达成认购、投资及额外代价协议而录得的衍生负债公允价值的增加。

合营企业权益法投资的亏损

2021年3月，我们与合金治疗公司(“合金”)和Voxall治疗有限责任公司签订了最终交易协议，为Voxall提供资金并运营Voxall，这是一家与合金合作成立的合资公司，以利用我们的技术和合金的ATX-GX™平台和抗体发现服务。我们对我们在Voxall合资企业的投资按照权益会计方法进行会计核算。

所得税

自本公司成立以来，本公司并未就本公司发生的净亏损或在每一年度及中期赚取的研发税项抵免确认任何所得税优惠，因为根据现有证据的份量，本公司相信，本公司所有的净营运亏损或净营业亏损、结转及税项抵免结转极有可能无法实现。

截至2021年12月31日，我们在美国的联邦和州净运营亏损分别为1010万美元(税前4800万美元)和280万美元(税前4590万美元)。在美国结转的联邦净营业亏损可以无限期结转，但在我们的所有权发生某些重大变化的情况下，可能会受到年度使用限制。结转的国家净营业亏损将于2039年到期。此外，截至2021年12月31日，我们有100万美元和60万美元的联邦和州信贷结转，将于2039年开始到期。这些亏损和贷方结转可能会受到适当税务机关的审查和可能的调整。

经营成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比较

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

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研究和开发费用

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的研发费用(单位：千)：

研发费用增加了4200万美元，从截至2020年12月31日的年度的910万美元增加到截至2021年12月31日的年度的5110万美元。计划支出增加了3540万美元，这主要是由于与辉瑞许可协议有关的2500万美元许可费、与乐高化学许可协议有关的440万美元许可费、增加的450万美元的细胞系开发费用以及100万美元的实验室用品。包括基于股票的薪酬在内的人事相关支出增加了520万美元，这主要是由于与员工相关的支出增加了270万美元，基于股票的薪酬增加了250万美元，这两者都是由于增加了员工数量以支持我们的研发活动。其他研究和开发费用增加了140万美元，主要原因是设施维护费用增加和实验室设备折旧增加。

一般和行政费用

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的一般和行政费用(单位：千)：