目录表

​

​

美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格20-F

(标记一)☐根据1934年《证券交易法》第12(B)条或第12(G)条作出的 注册声明

或

☒ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告

截至本财政年度止2021年12月31日

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的 过渡报告

从    过渡到

或

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的空壳公司报告

需要这份空壳公司报告的事件日期

委托文件编号：001-41316

阿尔法头医疗有限公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

不适用

(注册人姓名英文译本)

状态：以色列

(注册成立或组织的司法管辖权)

Kiryat Hamada街5号

耶路撒冷9777605, 以色列

(主要行政办公室地址)

乌兹·索弗

首席执行官

电子邮件：ir@alphatau.com

电话：+972(3) 577-4115

阿尔法头医疗有限公司

Kiryat Hamada街5号

耶路撒冷9777605, 以色列

(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码及地址)

根据法令第12(B)条登记或将登记的证券

​

根据该法第12(G)条登记或将登记的证券：无

根据该法第15(D)条负有报告义务的证券：无

​

目录表

说明截至年度报告所涉期间结束时发行人所属各类股本或普通股的流通股数量。截至2021年12月31日，注册人有未完成的40,528,913普通股，无面值和13,739,186优先股，没有面值。截至2022年3月21日，注册人拥有66,529,265已发行普通股。

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。

是☐ 不是 ☒

如果本报告是年度报告或过渡报告，请用勾号表示注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交报告。

Yes ☐ 不是 ☒

注-勾选上述复选框不会解除根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交报告的任何注册人在这些条款下的义务。

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。

Yes ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。

Yes ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

​

如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表，用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守 根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人在编制本文件所包括的财务报表时使用了哪种会计基础：

​

如果在回答前一个问题时勾选了“其他”，则用复选标记表示登记人选择遵循哪个财务报表项目。

Item 17 ☐ Item 18 ☐

如果这是一份年度报告，请用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。

是☐ No ☒

​

​

​

​

目录表

目录

​

目录表

​

​

​

​

​

​

目录表

关于这份年报

除文意另有所指或本年度报告另有指示外，术语“阿尔法头医疗有限公司”、“阿尔法头”、“公司”、“我们的公司”和“我们的业务”是指阿尔法头医疗有限公司及其子公司。

本年度报告中提及的所有“业务合并”指根据日期为2021年7月7日的合并协议(“合并协议”)由医疗保健资本公司(特拉华州一家公司(“HCCC”)、Alpha Tau和Archery Merge Sub，Inc.(一家特拉华州公司和Alpha Tau的全资子公司(“合并子公司”))之间达成的交易。根据合并协议，合并子公司与华润置业合并并并入华润置业，而华润置业于合并后仍然存续。于2022年3月7日完成业务合并及合并协议拟进行的其他交易后，HCCC成为Alpha Tau的全资附属公司。

本年度报告中提及的“以色列货币”和“新谢克尔”指的是新以色列谢克尔，术语“美元”、“美元”或“美元”指的是美元，术语“欧元”或“欧元”指的是根据经修订的建立欧洲共同体条约在欧洲经济和货币联盟第三阶段开始时采用的货币。

财务和其他资料的列报

我们的财务报表是根据美国公认会计原则(“GAAP”)编制的。我们以美元列报合并财务报表。

我们的财政年度在每年的12月31日结束。提到2019财年和2019年是指截至2019年12月31日的财年，提及2020财年和2020财年是指截至2020年12月31日的财年，提及2021财年和2021财年是指截至2021年12月31日的财年。

市场和行业数据

除非另有说明，否则本年度报告中包含的有关我们所在行业和所在地区的信息，包括我们的总体预期和市场地位、市场机会、市场份额和其他管理层估计，都是基于从各种独立的公开来源和其他行业出版物、调查和预测中获得的信息，我们认为这些信息基于我们管理层对行业的了解是可靠的。我们对本年度报告中所包含的此类信息的准确性和完整性承担责任。由于各种因素，包括标题下讨论的因素，对我们未来业绩和增长目标以及我们所在行业和市场的未来业绩的这种假设和估计必然受到高度不确定性和风险的影响。有关前瞻性陈述的警告性声明“第3.D项。“关键信息--风险因素” and Item 5. “经营与财务回顾与展望在这份年度报告中。

本年报所载若干金额、百分率及其他数字须作四舍五入调整。由于四舍五入的原因，本年度报告中出现的某些其他金额可能不会合计。除非另有说明，本年度报告中显示的收入均为持续经营的收入。

除非另有说明，在本年度报告中，我们在第一次引用依赖于该来源的声明时引用该来源，并且不包括随后重复该声明时的引用。

商标

本年度报告包含对属于其他实体的商标、商号和服务标记的引用。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标、商号和服务标记可能不会出现在® 或商标符号，但此类引用并不以任何方式表明适用许可人不会根据适用法律最大程度地主张其对这些商标和商号的权利。我们不打算使用或展示其他公司的商标、商标或服务标志，以暗示我们与任何其他公司的关系，或我们的背书或赞助。

i

目录表

关于前瞻性陈述的警告性声明

除历史事实外，本年度报告还包含符合1933年美国证券法第27A条(“证券法”)、1934年美国证券交易法第21E条(“交易法”)和1995年美国私人证券诉讼改革法安全港条款的前瞻性陈述。这些前瞻性陈述主要载于题为项目3.D的各节。“关键信息--风险因素”，项目4。“关于公司的信息，”和项目5。“经营和财务回顾及展望。”在某些情况下，这些前瞻性陈述可以由诸如“可能”、“可能”、“将”、“可能”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“打算”、“寻求”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”、“预期”、“可能”或类似词语来识别。关于我们未来的经营业绩和财务状况、增长战略以及未来经营的管理计划和目标，包括在新的和现有市场的扩张等方面的陈述，都是前瞻性陈述。

前瞻性陈述涉及许多风险、不确定性和假设，实际结果或事件可能与那些陈述中预测或暗示的大不相同。可能导致这种差异的重要因素包括但不限于：

II

目录表

我们的估计和前瞻性陈述主要基于我们目前对影响或可能影响我们的业务、运营和行业的未来事件和趋势的预期和估计。尽管我们认为这些估计和前瞻性陈述是基于合理的假设，但它们受到许多风险和不确定因素的影响。

这些前瞻性陈述会受到许多已知和未知的风险、不确定性、其他因素和假设的影响，包括第3.D项“关键信息-风险因素”和本年度报告其他部分所描述的风险。

你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。本年度报告中包含的前瞻性陈述主要基于我们对未来事件和趋势的当前预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营业绩。这些前瞻性陈述中描述的事件的结果受标题为“风险因素“以及本年度报告的其他部分。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险和不确定因素不时出现，我们无法预测所有可能对本年度报告所载前瞻性陈述产生影响的风险和不确定因素。前瞻性陈述中反映的结果、事件和情况可能无法实现或发生，实际结果、事件或情况可能与前瞻性陈述中描述的结果、事件或情况大不相同。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告发布之日我们掌握的信息。虽然我们认为这些信息为这些陈述提供了合理的基础，但这些信息可能是有限的或不完整的。我们的声明不应被解读为表明我们已对所有相关信息进行了详尽的调查或审查。这些声明本质上是不确定的，投资者被告诫不要过度依赖这些声明。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的估计和前瞻性陈述。

本年度报告中所作的前瞻性陈述仅涉及截至作出陈述之日的事件。我们没有义务更新本年度报告中的任何前瞻性陈述，以反映本年度报告日期后的事件或情况，或反映新信息或意外事件的发生，除非法律要求。我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。我们的前瞻性陈述不反映任何未来收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

​

​

三、

目录表

第一部分

第1项。董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用。

项目2.报价统计数据和预期时间表

不适用。

项目3.关键信息

不适用。

不适用。

在做出投资决定之前，您应该仔细考虑下面所述的风险。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险也可能损害我们的业务运营。我们的业务、财务状况或经营结果可能会受到任何这些风险的重大不利影响。由于上述任何一种风险，我们普通股的交易价格和价值可能会下降，您的投资可能会全部或部分损失。本年度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于某些因素的影响，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，这些因素包括我们在下文和本年度报告中其他地方所面临的风险。见本年度报告第二页“关于前瞻性陈述的警示声明”。此类风险包括但不限于：

风险因素摘要

以下是可能对我们的业务、经营结果和财务状况产生实质性不利影响的主要风险的摘要，所有这些都将在下文中更全面地描述。本摘要应与本项目3.d中讨论的其他信息一起阅读，不应将其作为我们业务面临的重大风险的详尽摘要。请仔细考虑本项目3.d中讨论的所有信息。“风险因素”和本年度报告中的其他部分，以更全面地描述这些风险和其他风险。此类风险包括但不限于：

1

目录表

与我们的业务和Alpha Dart技术相关的风险

我们开发专有的Alpha DART技术的方法代表了一种新的放射治疗方法，这给我们带来了巨大的和潜在的不可预测的挑战。

我们未来的成功取决于我们Alpha DART技术的成功开发，该技术旨在通过瘤内插入Re-224浸润源的阿尔法照射治疗实体肿瘤，这是我们认为是一种新的

2

目录表

局部放射治疗的方法。阿尔法放射同位素肿瘤学疗法相对较新，美国、欧盟或欧盟只批准了一种阿尔法放射同位素疗法，基于阿尔法放射同位素疗法的产品只开始了有限数量的临床试验。此外，评估阿尔法放射性同位素肿瘤学疗法的大多数临床试验都集中在全身给药方面，如放射性药物(包括Xofigo或某些抗体-放射性核素结合物)，而我们的Alpha DART技术是为局部治疗而设计的。因此，很难准确预测我们的Alpha DART技术在进行临床前研究和临床试验时可能遇到的开发挑战。此外，除了使用美国或欧盟批准的唯一阿尔法发射同位素疗法Xofigo治疗的有限患者之外，以及阿尔法发射同位素疗法在肿瘤学以外的其他用途，如用于治疗强直性脊柱炎，对靶向阿尔法发射同位素疗法在人体的长期安全性的评估一直有限，使用我们的Alpha DART技术或我们开发的任何未来产品或候选产品的治疗可能会产生长期影响，目前我们无法预测。我们很难预测我们的Alpha DART技术监管开发的时间和成本，我们也无法预测我们的技术或任何类似或竞争技术的应用是否会导致任何产品的识别、开发和营销授权或认证。我们不能保证我们未来遇到的任何与我们的技术或任何研究计划有关的开发问题不会导致重大延误或意外成本, 或者说这样的发展问题完全可以得到解决。这些因素中的任何一个都可能阻碍我们完成临床前研究和临床试验，我们可能会在及时或有利可图的基础上开发任何候选产品或将其商业化。此外，我们的Alpha DART技术的成功将取决于以下几个因素：

我们的Alpha DART技术的商业成功，如果获得授权或认证用于商业销售，将部分取决于公众对放射疗法的看法，在较小程度上取决于放射性药物，以及它们被医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人接受的市场程度。

我们的Alpha DART技术的临床试验或其他开发类似产品的临床试验中的不良事件以及由此产生的负面宣传，以及未来可能在放射治疗或放射性药物领域发生的任何其他不良事件，都可能导致对我们的Alpha DART技术或任何未来产品或我们可能开发的任何依赖于放射治疗的候选产品的需求减少。如果公众的认知受到放射疗法或放射性药物或放射疗法或放射性药物中的特定疗法不安全的声明的影响，或者如果开发了癌症治疗的替代疗法并被证明更成功，或者提供了实际或预期的癌症首选治疗过程，我们的Alpha DART技术或我们可能开发的任何未来产品或任何候选产品可能不会被公众或医学界接受。

特别是，我们的Alpha DART技术或我们可能开发的任何未来产品或任何候选产品的未来商业成功取决于并将取决于这些产品和候选产品是否获得并保持被医生、患者、第三方付款人和医学界其他成员接受为竞争产品和治疗的有效和经济高效的替代品。如果我们的任何产品或候选产品没有达到并保持足够的接受度，我们可能不会产生该产品或候选产品的实质性销售或能够

3

目录表

成功地将其商业化。市场对我们的产品和候选产品的接受程度，如果被授权销售或获得认证，将取决于许多因素，包括：

如果我们的Alpha DART技术或我们的任何其他未来产品或候选产品，如果获得授权或认证，没有被潜在客户、医生、患者、第三方付款人和医学界其他成员广泛接受，这种不被接受的情况可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们正在探索将我们的Alpha Dart技术与其他疗法相结合的开发，这将使我们面临额外的风险。

我们正在进行一项联合试验，评估我们的Alpha DART技术与pembrolizumab联合治疗局部晚期或转移性头颈部鳞状细胞癌，未来我们可能会探索针对这一或其他适应症进行更多的联合试验，使用一种或多种目前批准的或实验性的癌症疗法。即使我们的Alpha DART技术获得营销授权或获得与其他现有疗法联合使用的认证，我们仍将面临FDA或类似的外国监管机构可能撤销与我们的Alpha DART技术结合使用的疗法的营销授权或这些其他疗法可能出现的安全性、有效性、制造或供应问题的风险。联合疗法通常用于癌症的治疗，如果我们开发我们的任何产品或候选产品与其他药物或癌症以外的适应症联合使用，我们将面临类似的风险。这可能导致我们自己的产品被从市场上撤下，或者在商业上不那么成功。

我们还可能结合FDA或类似的外国监管机构尚未批准上市的一种或多种其他癌症疗法来评估我们的Alpha DART技术。我们将不能将我们开发的候选产品与任何最终未获得营销授权的此类未经批准的癌症疗法结合起来进行营销和销售。

如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些其他药物或撤销其上市授权，或者如果我们选择结合我们的候选产品进行评估的药物出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得我们候选产品的营销授权或认证或营销。

正在进行的新冠肺炎疫情可能会继续对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床试验、供应链和业务发展活动。

针对目前的新冠肺炎大流行，各国政府已采取重大措施，包括关闭企业、隔离、旅行限制和其他社会距离指令，旨在控制病毒的传播。

4

目录表

公司也采取了预防措施，比如要求员工远程工作，实施旅行限制，并暂时关闭企业。为了响应这些公共卫生指令和命令，我们对员工实施了某些旅行限制和在家工作政策，因此我们经历了员工资源的限制。政府行为、我们自己的政策以及第三方减少新冠肺炎传播的政策的影响可能会对生产力产生负面影响，减缓或推迟我们正在及未来的临床试验、临床前研究及研发活动，可能会导致我们的供应链、临床试验站点的行政职能和/或其他合作伙伴的运营中断，并因此可能削弱我们执行我们的计划和/或业务发展战略的能力。如果政府当局加强目前的限制，我们目前不能远程办公的员工可能不再能够访问我们的设施，包括我们的实验室，我们的业务可能会进一步受到限制或限制。

我们的临床试验已经受到正在进行的新冠肺炎大流行的影响，未来可能也会受到影响。特别是，我们的某些临床试验地点，最著名的是纽约的纪念斯隆·凯特琳癌症中心和蒙特利尔的蒙特雷亚尔医院，由于新冠肺炎在当地的破坏性影响，总体上都出现了显著的临床试验招募减少，因此还没有招募任何患者参加我们在这些城市的临床试验。然而，在2021年7月，我们的美国皮肤癌试点试验的第一个参与者在德克萨斯州休斯敦的大学癌症中心接受了阿尔法DART治疗，我们于2021年10月完成了这项试验的招募。由于持续的新冠肺炎疫情，我们可能会经历其他中断，这可能会严重影响我们的业务、临床前研究和临床试验，包括：

5

目录表

我们业务和全球经济中的这些和其他中断可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。

新冠肺炎的传播和为减少其传播而采取的行动也可能对我们的经济产生实质性影响。虽然正在进行的新冠肺炎大流行带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但最近，而且未来可能会出现严重的全球金融市场混乱，降低了我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性和财务状况产生负面影响。此外，由于持续的新冠肺炎疫情，其他医疗器械和其他生物制药公司的交易价格一直高度波动。因此，我们可能会面临融资困难，或者这种融资可能会以不利的条件进行。

新冠肺炎和为减少其传播而采取的行动继续快速发展。新冠肺炎会在多大程度上阻碍我们的产品阿尔法DART技术或任何未来产品或候选产品的开发，降低我们员工的生产率，扰乱我们的供应链，推迟我们的临床试验，减少我们获得资金的机会或限制我们的业务发展活动，这将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法放心地预测。就目前的新冠肺炎疫情对我们的业务和财务业绩造成不利影响的程度而言，它还可能导致本“风险因素”一节中描述的许多其他风险加剧，例如与我们临床试验的时间和结果以及我们的融资需求有关的风险。

我们的Alpha DART技术的市场机会可能比我们预期的要小，或者可能仅限于那些没有资格接受或未能通过先前治疗的患者。如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

我们目前和未来的目标患者群体是基于我们对某些类型癌症的发病率或流行率的信念和估计，这些癌症可能通过我们的Alpha DART技术或我们开发的任何未来产品或候选产品来解决，这些产品或候选产品来自各种来源，包括科学文献、医学会和非营利组织的出版物以及诊所调查。我们的预测可能被证明是错误的，潜在患者的数量可能会低于预期。即使我们的Alpha DART技术获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群可能很少，如果我们没有在美国获得额外适应症的营销授权或其他目标司法管辖区的类似授权或认证，包括将我们的Alpha DART技术用于一线和二线治疗，我们可能永远不会实现盈利。

我们目前没有商业性的营销和销售组织，也没有营销产品的经验。如果我们无法建立营销和销售能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售我们的Alpha DART技术，如果获得批准或获得商业销售认证，我们可能无法产生产品收入。

我们目前没有内部销售或分销能力，也没有营销产品的经验。我们打算建立一个内部营销组织和销售队伍，这将需要大量的资本支出、管理资源和时间。我们将不得不与其他制药、医疗设备和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。

如果我们无法或决定不建立内部销售和营销能力，如果获得许可，我们将就产品的销售和营销寻求合作安排，就像我们在加拿大和以色列所做的那样。然而，我们不能保证我们能够建立或维持这样的合作安排，或者如果我们能够做到这一点，他们将拥有有效的销售队伍。我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而这可能不会成功。我们可能对这些第三方的营销和销售活动几乎没有控制权，而且我们的产品销售收入可能低于我们自己将阿尔法飞镖技术商业化的收入。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的Alpha Dart技术时也面临着竞争。

不能保证我们能够发展内部销售和分销能力，或与第三方合作伙伴建立或保持关系，以便将我们能够获得营销授权或认证的任何产品在美国或海外商业化。

6

目录表

我们可能会花费资源来追求特定的适应症，并放弃在最终可能更有利可图或成功可能性更大的适应症中利用Alpha DART技术的机会。

我们的财力和人力资源有限，正将重点放在我们的Alpha DART技术在某些适应症上的开发上，因此，我们可能会放弃或推迟追求其他未来产品或候选产品或稍后被证明具有更大商业潜力的其他适应症的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划以及其他未来产品或特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的未来产品或候选产品。如果我们没有准确评估特定未来候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对这些未来产品或候选产品的宝贵权利，在这种情况下，我们保留对该等未来产品或候选产品的独家开发和商业化权利会更有利。

我们目前并打算在未来继续为我们的Alpha DART技术在美国以外进行临床前研究和临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。

我们目前正在以色列、加拿大、美国、日本和欧洲进行临床试验，未来可能会选择进行更多的临床试验，包括在亚洲、澳大利亚、欧洲其他地方或其他外国司法管辖区。FDA接受在美国境外进行的临床试验的试验数据可能会受到某些条件的限制。例如，如果在美国境外进行的临床试验的数据打算作为在美国上市授权的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非此类临床试验是根据良好临床实践或GCP进行的，并且(I)该数据适用于美国人口和美国的医疗实践；(Ii)该试验是由具有公认能力的临床研究人员进行的；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者，如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并符合GCP要求，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的要求。此外, 此类外国审判将受制于进行审判的外国司法管辖区所适用的当地法律。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构或通知机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构或其他机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的Alpha DART在适用司法管辖区无法获得商业化批准、许可或认证。

与政府监管相关的风险

我们的Alpha Dart技术和运营在美国和国外都受到广泛的政府监管和监督，如果我们不遵守适用的要求，可能会损害我们的业务。

任何最终集成了我们的Alpha DART技术的产品或候选产品都将在美国作为医疗设备进行监管。医疗器械及其制造商和产品开发商在美国和其他地方受到广泛的监管，包括FDA及其外国同行。FDA和外国监管机构对医疗器械的监管除其他外包括：设计、开发和制造；测试、标签、使用和储存说明的内容和语言；临床试验；产品安全；机构注册和设备上市；营销、销售和分销；上市前的清理、分类和批准或认证；记录保存程序；广告和促销；召回和现场安全纠正行动；上市后监督，包括报告死亡或重伤和故障，如果它们再次发生，可能导致死亡或重伤；上市后研究；以及产品进出口。

我们受制于的规则是复杂的，理解和应用起来很麻烦，而且随着时间的推移，往往会变得更加严格。如果我们的候选产品获得营销授权或认证，法规变化可能会导致我们继续或扩大业务的能力受到限制，成本高于预期或低于预期。FDA和外国监管机构通过定期突击检查等方式执行他们的监管要求。我们不知道我们或我们可能使用的任何合同制造商是否会被发现与

7

目录表

任何未来的FDA或外国检查。不遵守适用的法规可能会危及我们销售Alpha DART技术或任何未来产品或候选产品的能力，如果它们获得营销授权或认证，并导致执行行动，如：警告信；罚款；禁令；民事处罚；终止分销；召回或扣押产品；延迟向市场推出产品；完全或部分暂停生产；拒绝授予未来的许可、批准或认证；撤回或暂停许可、批准或认证，导致禁止销售我们的产品；在最严重的情况下，处以刑事处罚。

我们可能没有收到或延迟收到我们的Alpha DART技术或任何未来产品或候选产品的必要营销授权或认证，如果不能及时为我们的候选产品获得必要的营销授权或认证，将对我们的业务产生重大不利影响。

在美国，在我们可以销售一种新的医疗设备，或现有的已上市医疗设备的新用途或其他重大修改之前，我们必须首先获得联邦食品、药物和化妆品法案第510(K)条的批准，或FDCA，批准上市前批准申请，或PMA，或批准从头开始FDA的分类请求，除非适用豁免。在510(K)批准程序中，在设备可以上市之前，FDA必须确定所建议的设备与合法上市的“前提”设备“基本等同”，包括先前已通过510(K)流程批准的设备、1976年5月28日之前合法销售的设备(修订前设备)、最初根据批准的PMA进入美国市场并后来降级的设备，或510(K)豁免设备。要达到“实质等同”，所提议的装置必须与述语装置具有相同的预期用途，并且要么具有与述语装置相同的技术特征，要么具有不同的技术特征，并且不会引起与述语装置不同的安全或有效性问题。有时需要临床数据来支持实质上的等效性。在获得PMA批准的过程中，FDA必须部分基于大量数据，包括但不限于技术、临床前、临床试验、制造和标签数据，确定拟议的设备对于其预期用途是安全和有效的。对于被认为构成最大风险的设备，如维持生命的、维持生命的或可植入的设备，通常需要进行PMA过程。在从头开始在分类过程中，制造商的新型设备在FDCA下将被自动归类为III类，并要求在上市前提交PMA并获得批准，制造商可以根据设备存在低或中等风险的基础，请求将设备降级为I类或II类。如果FDA批准从头开始在提出分类请求后，申请人将获得销售该设备的授权。该设备类型随后可用作未来510(K)提交的谓词设备。

PMA批准、510(K)许可和从头开始分类过程可能是昂贵、漫长和不确定的。FDA的510(K)审批过程通常需要3到12个月的时间，但也可能需要更长的时间。获得PMA的过程比510(K)批准过程成本高得多，也不确定，通常需要一到三年，甚至更长时间，从申请提交到FDA。此外，PMA通常要求进行一项或多项临床试验。在申请510(K)许可或从头开始请求。尽管需要时间、精力和成本，但设备可能无法获得FDA的上市授权。任何延误或未能获得必要的监管营销授权都可能损害我们的业务。此外，即使我们被授予这样的营销授权，它们也可能包括对设备指定用途的重大限制，这可能会限制设备的潜在商业市场。

到目前为止，我们还没有获得FDA的授权，可以在美国销售任何候选产品，我们预计将继续从头开始我们的Alpha DART技术的分类流程。如果FDA要求我们对我们的产品进行比我们预期更长、更严格的检查，我们的产品引入或修改可能会被推迟或阻止，这将对我们的业务和前景产生实质性影响。例如，如果FDA不同意我们的判断，即从头开始分类途径是获得Alpha DART上市授权的合适途径，FDA可能会要求我们提交PMA申请，这通常更昂贵、更耗时、更不确定。

在美国，对我们获得营销授权的候选产品的任何修改都可能要求我们提交新的510(K)上市前通知并获得批准，提交PMA并获得FDA批准，或提交从头开始在实施更改之前提出请求。例如，对获得510(K)许可的设备进行的任何修改，如果可能严重影响其安全性或有效性，或将对其预期用途、设计或制造构成重大变化，通常都需要新的510(K)许可或其他营销授权。FDA要求每个制造商首先做出这样的决定，但FDA可以审查任何制造商的决定。FDA可能不同意制造商关于是否需要新的许可或批准的决定。如果我们从FDA获得营销授权，我们可能会在未来进行修改或添加我们认为不需要新的510(K)许可的额外功能，从头开始请求或批准PMA。如果FDA不同意我们的决定并要求我们为我们的修改寻求新的营销授权，

8

目录表

如果我们认为新的营销授权是不必要的，我们可能会被要求停止营销或召回修改后的产品，直到我们获得此类营销授权，并且我们可能会受到巨额的监管罚款或处罚。如果FDA要求我们对未来的产品或对现有产品的修改进行比我们预期更长、更严格的审查，产品引入或修改可能会被推迟或取消，这可能会对我们的业务产生不利影响。

FDA、适用的外国监管实体或通知机构可以出于多种原因延迟、限制或拒绝设备的上市授权或认证，包括：

为了在欧盟成员国销售我们的产品，我们的产品必须符合欧盟医疗器械法规(欧盟第2017/745号法规)的一般安全和性能要求，该法规废除并取代了欧盟医疗器械指令(理事会指令93/42/EEC)和主动植入式医疗器械指令(理事会指令90/385/EEC)。遵守这些要求是能够在我们的产品上贴上欧洲符合性或CE标志的先决条件，没有这些标志，我们的产品就不能在欧盟销售或营销。在欧盟市场上投放市场的所有医疗器械必须符合欧盟医疗器械法规附件I规定的一般安全和性能要求，包括要求医疗器械的设计和制造方式必须使其在正常使用条件下适合其预期用途。医疗器械必须安全有效，不得损害患者的临床状况或安全，或使用者和(如适用)其他人的安全和健康，前提是与使用医疗器械相关的任何风险在与患者的益处进行权衡时构成可接受的风险，并符合高度的健康和安全保护水平，同时考虑到公认的最新技术水平。欧盟委员会通过了适用于医疗器械的各种标准。这些标准包括管理共同要求的标准，如医疗电气设备的灭菌和安全，以及某些类型医疗器械的产品标准。还有与设计和制造有关的统一标准。虽然不是强制性的，但遵守这些标准被视为满足一般安全和性能要求的最简单的方法。, 因为它创建了设备满足一般安全和性能要求的可推翻的推定。

为了证明符合一般安全和性能要求，我们必须接受合格评估程序，该程序根据医疗器械的类型及其(风险)分类而有所不同。一般来说，医疗器械及其制造商符合一般安全和性能要求的证明，除其他外，必须基于对支持产品在正常使用条件下的安全性和性能的临床数据的评估。具体地说，制造商必须证明设备在正常使用条件下实现了其预期的性能，当与其预期的性能的好处进行权衡时，已知和可预见的风险以及任何不良事件都是最小化和可接受的，并且关于设备的性能和安全性的任何声明都有适当的证据支持。除了低风险医疗设备(第一类非无菌、非测量设备)，制造商可以自我评估其产品是否符合一般安全和性能要求(除与无菌、计量或重复使用有关的任何部件外)，合格评估程序需要获得认可或指定的组织的干预。

9

目录表

欧盟成员国或通知机构进行符合性评估。根据相关的符合性评估程序，通知机构通常会审核和检查我们设备的制造、设计和最终检查的技术文件和质量体系。如果认为相关产品符合一般安全和性能要求，被通知机构将签发合格证书，制造商将以此作为其自身合格声明的基础。然后，制造商可以将CE标志应用于该设备，从而允许该设备在整个欧盟范围内投放市场。如果我们不遵守适用的欧盟法律法规和相应的欧盟成员国法律，我们将无法在我们的产品上贴上CE标志，这将阻止我们在欧盟内销售这些产品。

在欧盟，我们必须通知对我们在欧盟和欧洲经济区销售或销售的设备进行符合性评估的通知机构，我们的质量体系或医疗设备的任何计划中的重大变化或我们的医疗设备可能会影响遵守欧盟医疗设备法规附件I中规定的一般安全和性能要求，或导致设备已获得CE标志的预期用途的重大变化。然后，通知机构将评估计划中的更改，并验证它们是否影响产品持续符合欧盟医疗器械法规。如果评估是有利的，通知机构将签发新的合格证书或现有证书的附录，证明符合欧盟医疗器械法规附件中规定的一般安全和性能要求以及质量体系要求。

上述欧盟规则普遍适用于欧洲经济区，即EEA，由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成。不遵守上述要求也会阻止我们在这三个国家销售我们的产品。

从2021年1月1日起，药品和保健品监管机构，或MHRA，根据《2002年医疗器械条例》(SI 2002第618号，修订本)的要求，成为负责英国(即英格兰、威尔士和苏格兰)医疗器械市场的主权监管机构，该条例旨在实施欧盟关于有源植入式医疗器械、普通医疗器械和体外诊断医疗器械的三项先前指令，而北爱尔兰则继续受欧盟根据《北爱尔兰议定书》制定的规则的管辖。2021年1月1日英国退欧过渡期结束后，新法规要求医疗器械在投放英国市场之前必须在MHRA注册(但制造商有4到12个月的宽限期来遵守新的注册程序)。MHRA只对制造商或其英国负责人在英国有注册营业地点的设备进行注册。总部设在英国以外的制造商将需要任命一名在英国有注册营业地点的英国负责人向MHRA注册设备。到2023年7月1日，在英国，所有医疗器械都将需要UKCA(英国符合性评估)标志，但欧盟通知机构颁发的CE标志将在此之前保持有效。制造商可以选择在2023年6月30日之前自愿使用UKCA标志。然而，UKCA标志将不会在欧盟得到承认。遵守这项法律是能够在我们的产品上贴上UKCA标志的先决条件，没有这一标志，我们的产品就不能在英国销售或营销。北爱尔兰是联合王国的一部分，有关将医疗器械投放市场的规则, 与英国其他地区不同。根据北爱尔兰议定书的条款，北爱尔兰将遵循欧盟的规则，在北爱尔兰销售的医疗器械和器械将需要根据欧盟监管制度进行评估。这种评估可以由欧盟通知机构进行，在这种情况下，在将设备投放到欧盟或北爱尔兰市场之前，将需要CE标志。或者，如果英国通知机构进行这样的评估，将应用‘UKNI’标志，该设备只能在北爱尔兰市场上销售，而不能在欧盟市场上销售。

临床试验过程漫长而昂贵，结果不确定。早期研究的结果可能不能预测未来的临床试验结果。

临床测试很难设计和实施，可能需要很多年，成本可能很高，结果也不确定。到目前为止对我们产品进行的临床前研究和临床试验的结果以及对我们当前、计划或未来产品的正在进行的或未来的研究和试验的结果可能不能预测后来的临床试验的结果，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。我们临床试验的数据和结果并不能确保我们在未来的临床试验中也会取得类似的结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到各种解释和分析的影响，许多公司认为他们的产品在临床前研究和早期临床试验中表现令人满意，但在后来的临床试验中未能复制结果，或者以与监管机构不同的方式看待这些数据。尽管在非临床研究和早期临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性。失败可能发生在临床测试的任何阶段。我们的临床研究或调查可能会产生阴性或

10

目录表

不确定的结果，我们可能会决定，或者监管机构可能会要求我们在我们计划的测试之外进行额外的临床和非临床测试。

临床研究的启动和完成可能会因多种原因而被阻止、推迟或停止。我们的临床试验可能会因多种原因而延迟，这可能会对我们的临床试验的成本、时间或成功完成产生不利影响，其中包括以下原因：

11

目录表

任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，导致或导致临床试验开始或完成延迟的许多因素，最终也可能导致任何候选产品的营销授权或类似认证被拒绝。

患者参加临床试验和完成患者随访取决于许多因素，包括患者群体的规模、试验方案的性质、患者与临床地点的接近程度、临床试验的资格标准、患者依从性、竞争性临床试验和临床医生以及患者对正在研究的产品相对于其他可用疗法的潜在优势的看法，包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新疗法。例如，如果试验方案要求患者接受广泛的治疗后程序或后续检查以评估候选产品的安全性和有效性，或者他们可能被说服参加竞争对手候选产品的同期临床试验，则可能会阻止患者参加我们的临床试验。此外，参与我们临床试验的患者可能会在试验结束前退出或经历与我们的候选产品无关的不良医疗事件。患者登记的延迟或患者未能继续参与临床试验可能会推迟临床试验的开始或完成，导致临床试验成本的增加和延迟，或者导致临床试验的失败。

临床试验必须根据FDA的法律法规和其他适用监管机构的法律要求、法规或指南进行，并接受这些政府机构和IRBs或进行临床试验的医疗机构的其他机构的监督。此外，临床试验必须使用我们根据当前良好制造规范或cGMP和其他法规生产的设备。此外，我们依赖CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的适当和及时进行，虽然我们对他们承诺的活动有协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。我们依赖我们的合作者、医疗机构和CRO按照良好的临床实践或GCP要求进行临床试验。如果我们的合作者或CRO未能为我们的临床试验招募参与者，未能按照GCP标准进行研究，或在试验执行过程中延迟了很长时间，包括实现完全登记，我们可能会受到成本增加、计划延迟或两者兼而有之的影响。此外，在不同国家进行临床试验可能会使我们面临进一步的延误和费用，原因包括运输成本增加、额外的监管要求以及非美国CRO和其他第三方承包商的参与，并使我们面临与FDA未知的临床研究人员相关的风险，以及不同的诊断、筛查和医疗标准。

即使我们的Alpha DART技术在美国获得了营销授权，我们的产品在国外的商业化也需要得到这些国家的监管机构或通知机构的类似授权或认证。不同司法管辖区的营销授权和认证做法不同，可能涉及的要求和行政审查期限不同于或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究和临床试验。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“主要”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床试验的中期、主要或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关的发现和结论可能会在对与特定试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到并充分评估了其他数据，我们报告的中期、主要或初步结果可能与同一试验的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。中期、顶线或初步数据也仍须接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前宣布的中期、顶线或初步数据有实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待中期数据、营收数据和初步数据。

12

目录表

特别是，我们可能会披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据和最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们的股价波动。

此外，其他人，包括监管机构或其他机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值，或特定候选产品的批准或商业化潜力。此外，我们选择公开披露的关于特定研究、临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当的信息包括在我们的披露中。如果我们报告的中期、主要或初步数据与实际结果不同，或者其他人，包括监管机构和其他机构不同意得出的结论，我们获得阿尔法飞镖技术的营销授权或认证并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、运营结果、前景或财务状况。

即使我们获得了营销授权或认证，我们也将受到持续的监管审查和审查。如果不遵守上市后的监管要求，我们可能会受到执法行动，包括巨额罚款，并可能要求我们召回或从市场上召回产品。

如果我们获得了候选产品的营销授权或认证，我们将继续遵守持续和普遍的监管要求，其中包括管理设备的制造、营销、广告、医疗器械报告、销售、推广、进口、出口、注册和上市。例如，医疗器械制造商必须向FDA提交定期报告，作为获得上市授权的条件。这些报告包括有关设备上市授权后的故障和某些不良事件的信息。未能提交此类报告，或未能及时提交报告，可能会导致FDA采取执法行动。在审查定期报告后，FDA可能会要求提供更多信息或启动进一步调查。

监管变化可能会导致我们继续或扩大业务的能力受到限制，成本高于预期，或低于预期的销售额。即使在我们获得营销授权或认证之后，根据FDA的法规和适用的外国法律法规，我们仍有持续的责任。FDA、州和外国监管机构拥有广泛的执法权力。如果我们不遵守适用的监管要求，可能会导致FDA、州或外国监管机构采取执法行动，其中可能包括以下任何一种制裁：

13

目录表

这些制裁中的任何一项都可能导致高于预期的成本或低于预期的销售额，并对我们的声誉、业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，FDA可能会改变其营销授权政策，采用额外的法规或修订现有法规，或采取其他行动，可能会阻止或推迟任何正在开发的候选产品的营销授权，或影响我们及时修改任何授权上市的产品的能力。这样的变化也可能发生在我们打算销售我们产品的外国司法管辖区。此类政策或法规变更可能会对我们施加额外要求，可能会推迟我们获得营销授权或认证的能力、增加合规成本或限制我们维护已获得的任何营销授权的能力。例如，近年来，FDA宣布了根据FDCA第510(K)节对上市前通知途径进行现代化改造的计划。有关详细信息，请参阅“美国或欧盟的立法或法规改革可能会使我们更难获得任何候选产品的营销授权或认证，或者在获得此类营销授权或认证后制造、营销或分销任何候选产品。”

我们开发的任何候选产品都必须按照适用的法律和法规生产，如果我们不遵守这些法规，我们可能会被迫召回我们的设备或停止生产。

在美国，医疗器械制造中使用的方法和设施必须符合FDA的医疗器械cGMP，即所谓的质量体系法规，或QSR，这是一个复杂的监管方案，涵盖医疗器械的设计、测试、生产、过程控制、质量保证、标签、包装、搬运、储存、分销、安装、服务和运输的程序和文档。此外，我们将被要求验证我们的供应商是否保持符合我们的质量标准和适用的法规要求的设施、程序和运营。FDA通过对医疗器械制造设施进行定期的已宣布或未宣布的检查来执行QSR，其中可能包括分包商的设施。我们的候选产品也受到类似的国家法规和外国有关制造的各种法律法规的约束。

我们的第三方制造商可能没有采取必要的步骤来遵守适用的法规，这可能会导致候选产品的交付延迟。此外，未能遵守适用的FDA或外国要求，或后来发现我们的产品或制造工艺存在以前未知的问题，可能会导致但不限于：警告信或无标题信；罚款、禁令或民事处罚；暂停或撤回营销授权或认证；扣押或召回我们的产品；全部或

其中包括：部分暂停生产或分销；行政或司法制裁；FDA拒绝对我们的产品或外国监管机构或通知机构的类似决定给予待定或未来的许可或批准；临床封存；拒绝允许我们的产品进出口；以及对我们、我们的供应商或我们的员工提起刑事诉讼。类似的要求可能适用于外国司法管辖区。

如果FDA、外国监管机构或通知机构授权销售或认证，任何这些行动都可能对我们候选产品的供应产生重大和负面影响。如果发生这些事件中的任何一种，我们的声誉可能会受到损害，我们可能会面临产品责任索赔，我们可能会失去客户，销售额下降，成本增加。

我们开发的任何候选产品都可能导致或促成不良医疗事件，这可能会中断、延迟或阻止其继续开发。如果在营销授权或认证后发生某些事件，我们可能会被要求向FDA或外国监管机构报告，如果我们不这样做，我们将受到可能损害我们的声誉、业务、财务状况和运营结果的制裁。此外，发现我们的产品存在严重的安全问题，或者自愿或在FDA、另一个政府机构或外国监管机构的指示下召回我们的产品，可能会对我们产生负面影响。

与癌症治疗的一般情况一样，我们的Alpha DART技术或任何未来产品或候选产品的使用可能会产生副作用和不良事件。我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和流行程度。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构或其他机构中断、推迟或停止临床试验，或者可能导致我们放弃临床试验的开发，或将开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险效益的角度来看，这些不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或更容易接受。不良的副作用也可能

14

目录表

影响患者招募或登记患者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

接受我们候选产品治疗的患者还可能正在接受手术、化疗、免疫治疗或替代放射治疗，这可能会导致与我们的候选产品无关的副作用或不良事件，但仍可能影响我们临床试验的成功。将危重患者纳入我们的临床试验可能会导致死亡或其他不良医疗事件，原因是这些患者可能正在使用其他治疗方法或药物，或者由于这些患者的病情严重。即使副作用并不妨碍候选产品获得或维持上市授权或认证，但由于与其他疗法相比其耐受性，不良副作用可能会抑制市场接受度。任何这些事态的发展都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的损害。

此外，如果我们的Alpha DART技术或任何未来的候选产品获得FDA的营销授权，在临床研究中观察到的副作用可能会导致更严格的标签，我们将遵守FDA的医疗设备报告法规和类似的外国法规，这些法规要求我们在收到或意识到合理地暗示我们的一个或多个产品可能导致或促成死亡或重伤或故障的信息时，向FDA或外国监管机构报告。我们报告义务的时间由我们知道事件的日期以及事件的性质触发。我们可能无法在规定的时间范围内报告我们知道的事件。我们也可能没有意识到我们已经意识到了可报告的事件，特别是如果它没有作为不良事件报告给我们，或者如果它是意外的不良事件或在使用产品时被及时删除。如果我们未能履行我们的报告义务，FDA或外国监管机构可能会采取行动，包括警告信、无标题信、行政诉讼、刑事起诉、民事罚款、撤销我们的营销授权或认证、扣押我们的产品或延迟为我们的候选产品获得营销授权或认证。

如果产品的设计或制造存在重大缺陷或缺陷，或产品对健康构成不可接受的风险，FDA和外国监管机构有权要求召回商业化产品。FDA要求召回的权力必须基于该设备有合理的可能性可能导致严重伤害或死亡的调查结果。如果发现任何重大缺陷，我们也可以选择自愿召回产品。由于健康风险不可接受、组件故障、故障、制造缺陷、标签或设计缺陷、包装缺陷或其他缺陷或未能遵守适用法规，我们可能会发生政府强制或自愿召回。未来可能会出现产品缺陷或其他错误。

根据我们为纠正产品的缺陷或缺陷而采取的纠正措施，FDA或外国监管机构可能要求或我们可能决定，在我们销售或分销纠正后的设备之前，我们需要获得该设备的新的营销授权或认证。寻求此类许可、认证或批准可能会推迟我们及时更换召回设备的能力。此外，如果我们没有充分解决与我们的设备相关的问题，我们可能面临额外的监管执法行动，包括FDA警告信、产品扣押、禁令、行政处罚或外国监管机构的民事或刑事罚款或类似行动。

公司被要求保留某些召回和纠正的记录，即使它们不需要向FDA或外国监管机构报告。我们可以在未来对我们确定不需要通知FDA或外国监管机构的产品启动自愿撤回或更正。如果FDA或外国监管机构不同意我们的决定，它可能会要求我们将这些行为报告为召回，我们可能会受到执法行动的影响。未来的召回声明可能会损害我们在客户中的声誉，可能导致对我们的产品责任索赔，并对我们的销售产生负面影响。任何纠正行动，无论是自愿的还是非自愿的，以及在诉讼中为自己辩护，都将需要我们投入时间和资金，分散管理层对业务运营的注意力，并可能损害我们的声誉和财务业绩。

​

15

目录表

如果我们被授权或认证用于营销，误用或标签外使用我们的候选产品，可能会损害我们在市场上的声誉，导致导致产品责任诉讼的伤害，或者导致监管机构进行代价高昂的调查、罚款或制裁，如果我们被认为参与了这些用途的推广，其中任何一项都可能给我们的业务带来高昂的成本。

我们可能获得的任何候选产品的营销授权或认证都将限于特定的使用适应症。我们计划对我们的销售和营销人员以及未来可能聘用的任何直销人员进行培训，以防止将我们的设备用于FDA(或外国监管机构)授权的使用适应症之外的用途，即所谓的“标签外使用”。然而，我们不能阻止医生在标签外使用我们的设备，如果医生认为他或她独立的专业医疗判断是合适的。如果医生试图在标签外使用我们的设备，可能会增加患者受伤的风险，这可能会损害我们在医生和患者中的市场声誉。

如果FDA或任何外国监管机构确定我们的宣传材料或培训构成推广非标签使用，它可以要求我们修改我们的培训或宣传材料，或要求我们采取监管或执法行动，包括发布或实施无标题信件，用于不需要警告信、禁令、扣押、民事罚款或刑事处罚的违规者。如果其他联邦、州或外国执法机构认为我们的业务活动构成了对标签外使用的推广，也可能会根据其他监管机构(如虚假申报法)采取行动，这可能会导致重大处罚，包括但不限于刑事、民事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、被排除在政府医疗保健计划之外以及我们的业务被削减。

此外，如果医生没有经过充分的培训，他们可能会滥用我们的产品或使用不适当的技术，这可能会导致伤害和增加产品责任的风险。如果我们的设备被误用或使用不当的技术，我们可能会受到我们的客户或他们的患者昂贵的诉讼。如上所述，产品责任索赔可能会分散管理层对我们核心业务的注意力，辩护成本高昂，并导致针对我们的巨额损害赔偿，这些赔偿可能不在保险范围内。

如果我们没有为我们开发的任何候选产品获得和维护国际监管注册、营销授权或认证，我们将无法在美国以外的地方营销和销售此类候选产品。

我们的候选产品在美国以外的销售仍将受到外国监管要求的约束，这些要求因国家/地区而异。此外，FDA还对来自美国的医疗器械出口进行监管。虽然一些国家的法规可能不会对营销和销售我们的产品设置重大障碍，或者只要求通知监管机构或第三方，但其他国家/地区的法规要求我们从通知机构获得肯定的营销授权或认证。遵守外国法规要求，包括获得注册、认证、许可或批准，可能既昂贵又耗时，而且我们可能无法在我们计划销售产品的每个国家/地区获得必要的营销授权或认证，或者我们可能无法及时这样做。如果其他国家要求，获得注册、认证和营销授权所需的时间可以

这些认证、注册或授权的要求可能与FDA的要求有很大不同。如果我们修改我们的产品，我们可能需要申请额外的营销授权或认证，然后才能允许我们销售修改后的产品。此外，我们可能无法继续满足维持我们已获得的授权或认证所需的质量和安全标准。如果我们无法在特定国家/地区保持我们的营销授权或认证，我们将无法再在该国家/地区销售适用的产品。

从FDA获得营销授权并不确保其他国家的监管机构或通知机构获得类似的营销授权或认证，一个或多个外国监管机构或通知机构的注册、营销授权或认证并不确保其他国家的监管机构或通知机构或FDA的注册、营销授权或认证。然而，在一个国家未能或延迟获得注册、营销授权或认证，可能会对其他国家的监管进程产生负面影响。

16

目录表

美国或欧盟的立法或法规改革可能会使我们更难获得任何候选产品的营销授权或认证，或者在获得此类授权或认证后制造、营销或分销任何候选产品。

国会不时起草和提交立法，可能会显著改变管理医疗器械监管的法定条款。此外，FDA可能会改变其政策，采用额外的法规或修订现有法规，或采取其他行动，这可能会阻止或推迟我们未来正在开发的产品的上市授权，或影响我们及时修改任何已获得营销授权的产品的能力。在过去的几年里，FDA已经提出了对其510(K)审批流程的改革，这些提案可能包括增加对临床数据的要求和更长的审查期，或者可能使制造商更难对其产品使用510(K)审批流程。例如，2018年11月，FDA官员宣布了FDA打算采取的步骤，以根据FDCA第510(K)条对上市前通知途径进行现代化。除其他事项外，FDA宣布，它计划制定提案，推动使用510(K)路径的制造商使用较新的谓词。这些建议包括计划潜在地日落某些在510(K)清除路径下被用作谓词的旧设备，并可能公布一份已被清除的设备的清单，该名单是基于证明与已有10年以上历史的谓词设备的基本等价性。这些提案尚未最后敲定或通过，尽管

FDA可能会与国会合作，通过立法实施这些提议。因此，尚不清楚任何提案如果被采纳，可能会在多大程度上对我们施加额外的监管要求，从而推迟我们未来获得510(K)许可的能力，增加合规成本，或限制我们维持可能获得的任何营销授权的能力，或以其他方式造成可能对我们的业务产生负面影响的竞争。

最近，FDA在2019年9月发布了修订的最终指南，描述了一种可选的“基于安全和性能的”售前审查途径，供“某些众所周知的设备类型”的制造商通过证明此类设备符合FDA建立的客观安全和性能标准来证明在510(K)许可途径下的实质等价性，从而消除了制造商在许可过程中将其医疗设备的安全性和性能与特定预测设备进行比较的需要。FDA保留了一份适用于“基于安全和性能”途径的设备类型清单，并继续制定特定于产品的指导文件，以确定每种设备类型的性能标准，以及可行时推荐的测试方法。FDA可能会为与我们类似的设备类别建立性能标准，目前尚不清楚此类性能标准如果建立，可能会在多大程度上影响我们获得营销授权的能力，或以其他方式造成可能对我们的业务产生负面影响的竞争。

此外，FDA经常修订或重新解释FDA的法规和指南，其方式可能会对我们的业务和我们的产品产生重大影响。任何新的法规、法规或对现有法规的修订或重新解释可能会增加任何候选产品的成本或延长审查时间，或使我们正在开发的任何候选产品获得营销授权、制造、营销或分销变得更加困难。我们无法确定法规、法规、法律解释或政策的变化，以及如果颁布、颁布或采用，可能会对我们未来的业务产生什么影响。除其他事项外，此类变更可能需要：在获得批准或批准之前进行额外测试；更改制造方法；召回、更换或停产我们的产品；或额外保存记录。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，阻止、限制或推迟我们开发的任何候选产品的上市授权。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。

此外，欧盟对医疗器械的监管格局发生了变化，2021年5月26日，欧盟医疗器械监管条例(条例2017/745)开始适用，它废除并取代了欧盟医疗器械指令和主动植入式医疗器械指令(参见-欧盟医疗器械监管)，这些修改可能会对我们在欧盟和EEAFO开展业务的方式产生影响。例如，由于向新制度的过渡，通知机构审查时间延长，产品引入或修改可能被推迟或取消，这可能会对我们的业务增长产生不利影响。

欧盟-英国贸易与合作协定于2021年1月1日生效。TCA并没有特别提到医疗器械。然而，由于英国脱欧，欧盟《医疗器械条例》没有在英国实施。英国(英格兰、苏格兰和威尔士)的医疗器械监管制度将继续以这些要求为基础

17

目录表

源自当前的欧盟法律，英国可能会选择保留监管灵活性，或在未来与欧盟医疗器械法规保持一致。CE标志将继续在英国得到承认，由欧盟认可的通知机构颁发的证书将在英国有效，直至2023年6月30日。对于这一时期后投放市场的医疗器械，英国合格评定或UKCA标志将是强制性的。相比之下，英国通知机构颁发的UKCA标志和证书将不会在欧盟市场上得到承认。TCA确实规定了在产品安全和合规领域的合作和信息交流，包括市场监督、执法活动和措施、标准化相关活动、官员交流和协调产品召回(或其他类似行动)。对于在当地制造但使用其他国家零部件的医疗器械，将需要审查“原产地规则”标准。根据产品最终将在哪些国家销售，制造商可能会开始寻找零部件的替代来源，如果这将使他们受益于零关税的话。将医疗器械投放到北爱尔兰市场的规则将与英国的不同。MHRA就英国退欧后的医疗器械和诊断监管框架展开了一次公众咨询，直到2021年11月底。咨询建议修订《2002年医疗器械条例》，特别是创建支持创新的新准入途径，创建作为医疗器械的软件和人工智能监管的创新框架，改革体外诊断监管，并通过重复使用和再制造医疗器械促进可持续发展。该制度预计将于2023年7月生效, 适逢英国接受欧盟CE标志的期限结束，但须作出适当的过渡安排。磋商表明，MHRA将发布与监管框架变化有关的指导意见，并可能更多地依赖指导意见，以增加制度的灵活性。这些修改可能会对我们打算在这些国家开展业务的方式产生影响。

影响FDA和其他机构或通知机构的全球健康担忧导致的资金变化或中断可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新医疗设备产品的开发、授权、认证或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA、外国监管机构和通知机构审查和授权或认证新产品销售的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平；其雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力；法律、法规和政策变化；以及其他可能影响FDA、外国监管机构和通知机构履行常规职能的能力的事件。因此，FDA、外国监管机构和通知机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA、其他机构和外国机构的中断也可能会减缓必要的政府机构或外国机构审查和/或授权或认证新设备上市所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

另外，为应对新冠肺炎疫情，2020年3月，美国食品药品监督管理局宣布打算推迟对外国制造设施的大部分检查，2020年3月18日，美国食品药品监督管理局暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查。随后，在2020年7月，FDA恢复了对国内制造设施的某些现场检查，遵守基于风险的优先顺序制度。FDA利用这一基于风险的评估系统来帮助确定何时何地进行优先国内检查是最安全的。2021年5月，FDA概述了迈向更一致的检查操作状态的详细计划，2021年7月，FDA恢复了国内设施的标准检查操作，并将继续保持这一操作水平，截至2021年9月。最近，美国食品和药物管理局继续监测和实施其检查活动的变化，以确保其员工和所监管公司的安全，以适应不断演变的新冠肺炎疫情。其他监管部门可能也采取了类似的限制措施或其他政策措施，以应对新冠肺炎疫情。如果政府长期停摆，或者如果全球健康担忧继续阻止FDA、其他监管机构或通知机构照常开展业务或进行检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA、外国监管机构和通知机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

在欧盟，必须正式指定通知机构，根据MDR对产品和服务进行认证。虽然已经指定了几个通知机构，但新冠肺炎疫情大大减缓了它们的指定过程，目前指定的通知机构面临着新规定的大量请求，其结果是审查时间延长。这种情况可能会严重影响通知机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们在欧盟和欧洲经济区的业务产生重大不利影响。

18

目录表

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来关系将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们的候选产品(如果获得批准或认证)。这些法律包括：

19

目录表

确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的关系，其中一些人因提供咨询服务而以股票期权的形式获得补偿，可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法律、法规、机构指导或判例法。

如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid或其他国家或司法管辖区的类似计划，诚信监督和报告义务，以解决有关违规、交还、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及我们业务的削减或重组的指控。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外，这可能会影响我们的业务运营能力。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了可能对我们提起的任何此类诉讼，我们的业务和销售我们产品的能力也可能受到实质性的损害。

如果未来Alpha DART获得批准或认证可以商业销售，但我们无法从第三方付款人那里获得足够的报销或保险，我们可能无法产生可观的收入。

由于Alpha DART仍处于开发阶段，因此尚未批准第三方支付者覆盖或报销。编码和覆盖范围的确定以及报销级别和条件对于任何产品或产品的商业成功都很重要。未来新批准的医疗器械的保险覆盖范围和报销范围非常不确定，我们未来的业务将受到第三方付款人提供的报销水平的极大影响。

在美国，第三方付款人决定他们将覆盖哪些癌症治疗产品和服务，他们将支付多少，以及他们是否将继续报销。第三方付款人可能不会为Alpha DART设备、Alpha DART来源或使用该系统的程序支付或提供足够的报销，前提是我们能够完全开发并获得在美国进行营销的所有营销授权，或在其他地区获得类似的认证。到目前为止，我们还没有与任何第三方付款人，包括管理任何政府资助的医疗保健计划的任何监管机构，就使用Alpha DART的成像服务的编码、覆盖或报销进行任何讨论，这可能会因我们技术的具体应用或适应症而有所不同。因此，除非政府和其他第三方付款人为我们的产品提供保险和补偿，否则患者和医疗保健提供者可能会选择不使用这些产品，这将对我们未来的收入产生不利影响。

在美国，支付者之间没有统一的承保和报销政策，不同支付者的承保和报销程序可能有很大差异。一些第三方付款人必须批准新的或创新的设备或程序的承保范围，然后才能向使用这些产品或疗法的医疗保健提供者报销。即使FDA可能已经批准了新产品的商业分销，但我们可能会发现对该产品的需求有限，除非获得政府和私人第三方付款人的报销批准。我们不能保证我们会成功地从联邦医疗保险或任何其他政府或商业第三方付款人那里获得保险。此外，虽然我们认为医生治疗工作的某些要素可以依赖某些现有的程序代码，但我们不能确定这一点，因此可能需要为我们的产品寻求新的计费代码，并且监管机构可能不会批准创建单独的代码。此外，即使我们成功了，这些帐单代码或与这些代码关联的付款金额在未来也可能会发生变化。

20

目录表

除了围绕保险政策的不确定性外，报销水平还会定期发生变化。第三方付款人定期更新偿还金额，并不时修订用于确定偿还金额的方法。这包括向医生、医院和门诊手术中心支付使用我们产品的程序的常规更新。这些更新可能会直接影响对我们产品的需求。例如，在美国，联邦医疗保险医生费用表下的付款率定期进行更新，以实现各种政策目标。2015年的《联邦医疗保险接入和芯片再授权法案》废除了联邦医疗保险对医生进行年度支付调整的公式，取而代之的是固定的年度更新和2019年开始的新的奖励支付系统，该系统基于各种绩效衡量标准和医生对替代支付模式的参与，例如责任护理组织。目前还不能确定这些变化的持续和未来影响。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定产品和服务的覆盖范围和报销金额来控制成本。对于Alpha DART或使用Alpha DART的治疗服务或我们未来可能开发的任何其他产品，可能无法或继续提供报销，或者即使有报销，这种报销也可能不够。我们还将在我们预期进入的国际市场上遵守外国报销政策。健康保险公司或这些市场的其他第三方付款人决定不承保或停止报销我们的产品，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果做出这样的决定，它们还可能对我们创造收入的能力产生负面影响。

2020年9月18日，负责管理联邦医疗保险计划的联邦机构医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则，实施了一种新的放射肿瘤服务强制性支付模式：放射肿瘤替代支付模式，或RO模式。虽然RO模式原定于2022年1月1日开始实施，但最近的立法将其实施推迟到2023年1月1日。RO模式显著改变了CMS的支付方法，从服务费或FFS范式转变为对15种不同癌症类型的90天护理期间提供的所有放射治疗服务的预期付款，无论使用的方式或服务地点如何。在RO模式下，所有放射治疗服务的提供者，包括医生团体实践、医院门诊部和位于随机选择的基于核心的统计区域(CBSA)内的独立放射治疗中心都必须参与。为RO模式选择的CBSA将包含美国所有符合条件的Medicare FFS放射治疗方案的约30%。CBSA以外的任何提供商将继续根据FFS方法获得Medicare报销。在使用我们的Alpha DART技术时，如果实施RO模型，如果授权营销，或我们的业务、财务状况或运营结果，RO模型对我们客户的Medicare报销会产生什么影响(如果有)。

在美国以外，不同国家的报销水平差别很大。例如，在欧盟，成员国对产品是否可由国家或地区医疗服务提供商报销，以及根据国营医疗计划报销医疗器械的价格实施控制。

医疗政策的变化，包括最近颁布的改革美国医疗体系的立法，可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。联邦和州立法者定期提出立法，有时还会颁布立法，导致医疗保健系统发生重大变化，其中一些旨在控制或降低医疗产品和服务的成本。当前和未来进一步改革医疗保健或降低医疗保健成本的立法提案可能会限制或降低我们候选产品和与使用我们产品相关的治疗的报销范围。付款人和提供者正在实施的成本控制措施，以及未来实施的任何医疗改革举措的效果，如果获得批准或批准，都可能影响我们销售候选产品的收入。

例如，在美国，《平价医疗法案》(Affordable Care Act，简称ACA)对政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式做出了许多实质性的改变。在它可能影响我们业务的其他方式中，ACA

21

目录表

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了对ACA的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施将如何影响我们的业务。政府在美国医疗保健行业的任何角色的扩大都可能导致我们的利润减少和/或付款人对我们的候选产品的报销减少，任何这些都可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。除其他事项外，2011年《预算控制法》将医疗保险提供者的医疗保险支付金额每财年减少2%，自2013年4月1日起生效，由于随后对该法规进行的立法修订，该法案将一直有效到2030年，除非采取额外的国会行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日暂停支付，从2022年4月1日到2022年6月30日减少1%。此外，2012年的《美国纳税人救济法》进一步减少了对包括医院在内的几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。2015年4月16日颁布的《2015年联邦医疗保险接入和芯片重新授权法案》废除了联邦医疗保险对医生进行年度支付调整的公式，取而代之的是固定的年度更新和基于各种绩效衡量和医生参与替代支付模式(如责任护理组织)的新的激励支付系统。目前尚不清楚新的质量和支付计划，如Macra，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果或现金流产生什么影响。

我们预计未来将采取更多的州、联邦和外国医疗保健政策和改革措施，其中任何一项都可能限制医疗保健产品和服务的报销，或者以其他方式导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力，并对我们的行业总体和我们的客户产生实质性的不利影响。我们无法预测最终将在联邦或州一级实施的其他医疗保健计划和法规，或者美国未来的任何立法或法规的影响可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务支付者为控制或降低医疗成本所做的持续努力，可能会对我们为候选产品设定公平价格的能力、我们创造收入、实现或维持盈利能力或资本的可用性产生不利影响。

例如，2021年12月，欧盟通过了关于卫生技术评估的第2021/2282号条例，或HTA，修订了第2011/24/EU号指令。这项于2022年1月生效的规定旨在促进欧盟成员国在评估包括一些医疗器械在内的卫生技术方面的合作，并为这些领域的欧盟层面的联合临床评估提供基础。该法规预计有三年的过渡期，并将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新医疗技术进行联合临床评估，联合科学咨询，开发商可以向HTA当局寻求建议，确定新兴医疗技术以及早发现有前景的技术，以及继续在其他领域进行自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销做出决定。

未来保险或报销费率的任何变化或不确定性都可能影响对我们候选产品的需求，进而可能影响我们成功将这些设备商业化的能力，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

22

目录表

实际或预期未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求，可能会对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。

全球数据保护格局正在迅速演变，我们正在或可能受到许多州、联邦和外国法律、要求和法规的约束，这些法律、要求和法规管理着个人数据的收集、使用、披露、保留和安全，例如我们可能收集的与美国和国外临床试验相关的信息。在可预见的未来，实施标准和执法实践可能仍然不确定，我们还不能确定未来的法律、法规、标准或对其要求的看法可能对我们的业务产生的影响。这种变化可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们在某些司法管辖区开展业务或收集、存储、转移、使用和共享个人信息的能力，需要在我们的合同中接受更繁重的义务，导致我们承担责任或向我们施加额外成本。遵守这些法律、法规和标准的成本很高，而且未来可能会增加。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或法规、我们的内部政策和程序或管理我们处理个人信息的合同，可能会导致负面宣传、政府调查、罚款和执法行动、第三方索赔和我们的声誉受损，任何这些都可能对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

随着我们的运营和业务增长，我们可能会受到新的或额外的数据保护法律和法规的约束或影响，并面临监管机构更严格的审查或关注。例如，以色列国实施了数据保护法律和条例，包括1981年的《以色列隐私保护法》。此外，在美国，HIPAA对个人可识别的健康信息的隐私、安全、传输和违规报告等方面实施了某些标准。某些州也通过了类似的隐私和安全法律法规，其中一些可能比HIPAA更严格。这些法律和法规将受到不同法院和其他政府当局的解释，从而为我们以及我们未来的客户和战略合作伙伴带来潜在的复杂合规问题。此外，CCPA于2020年1月1日起生效。CCPA为加州消费者创造了个人隐私权，并增加了处理某些个人信息的实体的隐私和安全义务。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任，联邦一级和其他州也提出了许多类似的法律。此外，CPRA最近在加利福尼亚州获得通过。CPRA将对覆盖的企业施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对较高风险数据的新审计要求, 并选择退出敏感数据的某些用途。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分规定将于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。如果我们受到以色列数据保护法、HIPAA、CCPA、CPRA或其他国内或国外隐私和数据保护法的约束或影响，因未能遵守这些法律的要求而承担的任何责任都可能对我们的财务状况产生不利影响。

在欧洲，GDPR于2018年5月生效，对处理欧洲经济区(EEA)内个人数据提出了严格要求。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括提供关于如何收集和处理个人数据的详细披露(以简明、易懂和容易获取的形式)；证明有适当的法律依据或存在其他适当的法律基础来证明数据处理活动的合理性；授予数据当事人关于其个人数据的权利(包括数据访问权、被“遗忘权”和数据可携带权)；规定有义务在重大数据泄露时通知数据保护监管机构或监督当局(以及在某些情况下，通知受影响的个人)；对保留个人数据施加限制；保持数据处理的记录；并遵守问责原则和通过政策、程序、培训和审计证明遵守的义务。GDPR还引入了对数据保护要求的更强有力的监管执行，以及对违反规定的公司可能被处以高达2000万欧元或不合规公司全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。除其他要求外，GDPR还监管将受GDPR约束的个人数据转移到未被发现对此类个人数据提供足够保护的第三国，包括美国。2020年7月，欧盟法院(简称CJEU)限制了组织如何合法地将个人数据从欧盟/欧洲经济区转移到美国，方法是为了国际转移而使隐私盾牌无效，并对标准合同条款的使用施加进一步限制, 或SCC。欧盟委员会公布了欧洲经济区数据传输修订后的SCC：修订后的条款于2021年9月27日成为相关新数据传输的强制性条款；现有SCC安排必须在2022年12月27日之前迁移到修订后的条款。新的SCC只适用于将个人数据转移到欧洲经济区以外的地区，而不适用于英国；英国信息专员办公室于2021年8月就其修订后的数据转移机制草案启动了公众咨询，并将其提案提交议会，英国SCC预计将于2022年3月生效，有两年的宽限期。我们现在需要执行修订后的标准合同条款，涉及相关的现有合同和某些额外的合同和安排。关于修订后的条款是否适用于所有类型还存在一些不确定性

23

目录表

关于数据传输的问题，特别是在向受GDPR约束的非欧洲经济区实体进行数据传输时是否可以依赖这些数据。这些最近的事态发展可能需要我们审查和修改我们向美国/在美国进行和/或接收个人数据转移的法律机制。随着监管当局就个人资料输出机制发出进一步指引，包括不能使用标准合约条款的情况，及/或开始采取执法行动，我们可能会蒙受额外成本、投诉及/或监管调查或罚款，及/或如果我们以其他方式无法在我们开展业务的国家和地区之间转移个人资料，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或我们相关系统和业务的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。

此外，从2021年1月1日起，公司必须遵守GDPR和英国GDPR，后者与修订后的英国2018年数据保护法一起，在英国国内法中保留了GDPR。英国的GDPR反映了GDPR下的罚款，即最高可达2000万欧元(1750万英镑)或全球营业额的4%的罚款。欧盟委员会通过了一项有利于英国的充分性决定，允许数据从欧盟成员国转移到英国，而不需要额外的保障措施。然而，联合王国的适足性决定将于2025年6月自动失效，除非欧盟委员会重新评估并延长/延长该决定，并在此期间继续接受委员会的审查。英国信息专员办公室发布了新的数据传输标准合同，用于根据英国GDPR从英国进行传输。从2022年9月21日起，对于相关数据传输，此新文档将是强制性的；现有的标准合同条款安排必须在2024年3月21日之前迁移到新文档。2021年9月，英国政府就其在英国退欧后对英国数据保护法进行广泛改革的建议启动了咨询。英国数据保护制度的任何重大变化都有可能导致欧盟委员会审查英国的充分性决定，如果欧盟委员会认为英国不再为个人数据提供足够的保护，英国就会失去充分性决定。英国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍然不清楚，也不清楚英国数据保护法律和法规在中长期将如何发展, 以及从长远来看，进出英国的数据传输将如何受到监管。这些变化将导致额外的成本，并增加我们的总体风险敞口。

尽管我们努力遵守适用的法律、法规和标准、我们的合同义务和其他法律义务，但这些要求正在演变，可能会在不同的司法管辖区以不一致的方式修改、解释和应用，并可能与彼此或我们必须遵守的其他法律义务相冲突。我们或我们的员工、代表、承包商、顾问、合作者或其他第三方未能或被认为未能遵守此类要求或充分解决隐私和安全问题，即使没有根据，也可能导致我们的额外成本和责任，损害我们的声誉，并对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们的大部分部件、组件和材料依赖于数量有限的第三方供应商，在某些情况下还依赖独家供应商，可能无法找到替代品或立即过渡到替代供应商。

我们的阿尔法飞镖技术的某些部件依赖于几家独家供应商。这些独家供应商和我们的任何其他供应商可能不愿意或无法以我们预期或要求的水平可靠地向我们供应这些系统的组件。为了我们的成功，我们的供应商必须能够按照法规要求、按照商定的规格、以可接受的成本和及时的基础向我们提供大量的产品和部件。如果我们获得营销授权或认证，而我们在确保这些组件的安全方面遇到延迟或困难，如果我们无法获得可接受的替代品，我们的商业运营可能会中断。如果我们被要求为我们的Alpha DART技术的某些组件或任何未来的产品或候选产品过渡到新的第三方供应商，我们相信目前还有一些其他制造商能够提供必要的组件。此外，使用这些替代供应商提供的零部件或材料可能需要我们改变运营方式。供应商的任何此类中断或变更都可能损害我们的声誉、业务、财务状况和运营结果。

此外，如果我们被要求更换候选产品的关键部件的制造商，我们将被要求验证新制造商的设施、程序和操作是否符合我们的质量和适用的法规要求，这可能会进一步阻碍我们及时制造植入系统的能力。我们目前在任何给定的时间都不会有超过三个月的零部件库存。转换到新供应商可能既耗时又昂贵，可能会导致我们的运营和产品交付中断，可能会影响我们候选产品的性能规格，或者可能需要我们修改他们的设计。如果制造商的更改导致

24

目录表

任何产品在授权或认证上市后发生重大变化、FDA新的510(K)批准或类似的国际监管授权或认证在我们实施变化之前可能是必要的，这可能会导致重大延误。任何此类事件的发生都可能损害我们及时或经济高效地满足产品需求的能力。

我们不能向您保证，我们将能够获得替代设备和材料并使用这些设备和材料，而不会在我们的工作流程中遇到中断。如果我们在确保、重新配置或重新验证我们的植入系统所需的设备和组件方面遇到延误或困难，我们的声誉、业务、财务状况和运营结果可能会受到负面影响。

我们目前并计划在未来依靠第三方进行和支持我们部分的临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能正确和成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得我们的候选产品的营销授权或认证或将其商业化。

我们已经并计划继续利用和依赖独立的研究人员和合作者，如医疗机构、CRO、代工组织或CMO，以及战略合作伙伴，根据与我们达成的协议进行和支持我们的部分临床前研究和临床试验。

我们预计必须与CRO、试验点和CMO谈判预算和合同，但我们可能无法以有利的条件这样做，这可能会导致我们的开发时间表延迟并增加成本。在我们的临床前研究和临床试验过程中，我们将严重依赖这些第三方，我们只控制他们活动的某些方面。因此，与完全依靠我们自己的员工相比，我们对这些临床前研究和临床试验的进行、时间和完成以及通过临床前研究和临床试验开发的数据的管理将不那么直接控制。然而，我们有责任确保我们的每项研究都按照适用的协议、法律和法规要求以及科学标准进行，并且我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和这些第三方被要求遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构在临床开发中对候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。

如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP法规，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构或其他机构可能要求我们在批准我们的上市申请或认证之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，这些监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的候选产品必须按照被称为QSR的cGMP要求生产。我们或这些第三方未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者可能需要我们重复临床试验，这将推迟营销授权或认证过程。此外，如果这些第三方中的任何一方违反了联邦、州或外国的欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到影响。

进行或支持我们部分临床试验的任何第三方将不是我们的员工，除了根据我们与该等第三方达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们的候选产品上。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或在预期的最后期限前完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法完成我们候选产品的开发、营销授权或认证或成功将其商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到不利影响，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会推迟。

更换或增加第三方来进行或支持我们的部分临床前研究和临床试验涉及大量成本，并需要广泛的管理时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。

25

目录表

如果我们或第三方，如CRO或审判地点，以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能会承担损害赔偿责任。

我们的研究和开发活动涉及我们或第三方，如CRO和CMO，对潜在危险物质的控制使用，包括放射性材料。我们对放射性材料的使用受到美国核管理委员会和某些国家的特定机构以及以色列环境保护部的管制，以便拥有、转移、进出口、使用、储存、处理和处置放射性材料。我们还必须遵守适用于辐射发射设备和使用放射性材料的产品制造商的国际法律和条例。这些法规通常与美国的同等法规相当，如果不是更严格的话。在我们的制造工艺中使用钍-228，在我们的Alpha DART技术中使用Re-224，涉及到接受植入来源的患者、实施Alpha DART技术的临床医生、我们的员工和其他可能接触我们产品的人的固有风险，这些风险可能会改变或损害体内的健康细胞。此外，随着我们继续开发我们的Alpha DART技术，我们可能会试验增加辐射量，以尝试增加我们技术的潜在疗效，这可能会增加辐射暴露的潜在风险。我们和此类第三方必须遵守以色列和美国联邦、州、省和地方有关放射性、医疗和危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置的法律法规。尽管我们相信我们和这些第三方使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们不能完全消除放射性物质造成的污染或伤害的风险。, 医疗或危险物品。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者以色列和美国的地方、城市、州、省或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。一旦发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或罚款，责任可能超出我们的资源范围。遵守适用的环境法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而可能损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。我们目前为我们使用的危险材料造成的伤害提供保险；然而，未来的索赔可能会超过我们的保险金额。此外，我们没有为污染清理和清除提供保险。目前，遵守以色列和美国的联邦、州、省、地方和外国环境法规的成本并不高，主要是垃圾处理费用。然而，它们可能会变得昂贵，而当前或未来的环境法律或法规可能会损害我们的研究、开发、生产和商业化努力。

此外，我们制造和销售使用放射性材料或发射辐射的设备还要求我们获得这些设备和材料的许多许可证和认证。处理这些产品还必须符合特定的放射性材料许可证。获得执照和认证可能既耗时又昂贵，而且不确定。如果我们未能获得此类许可证和注册，或者如果在获取此类许可证和注册时发生重大延迟，我们可能无法制造、分销并最终销售我们的Alpha DART技术(如果获得批准或认证)。此外，我们的许可证或我们设施的许可证的任何失效都可能增加我们的成本，并对我们的运营和财务业绩产生不利影响。

我们可能无法获得足够或足够纯净的放射性同位素供应来支持临床开发或商业规模。

钍-228是我们的阿尔法飞镖技术的关键成分，因为它会自然衰变成镭-224，收集到源上，构成我们阿尔法飞镖技术不可分割的一部分。我们已经与德国的Eckert&Ziegler AG签订了多年供应合同，并从美国能源部橡树岭国家实验室购买了钍-228。我们也知道或已经与其他潜在的钍-228供应商进行了交谈，因此我们预计将有稳定的、不受限制的钍供应用于生产阿尔法飞镖。我们将继续评估钍-228制造商和供应商，如果获得批准，我们打算在阿尔法飞镖技术商业推出之前拥有多余的供应商。虽然我们认为钍-228很容易获得，但不能保证我们将能够获得另一家钍-228供应商或以我们可以接受的条件获得。

我们进行临床试验以推进我们的Alpha DART技术的能力取决于我们获得放射性同位素Th-228和其他我们可能选择在未来使用的同位素的能力。目前，我们的同位素依赖于第三方制造商和供应商。这些供应商可能不履行其合同服务，或可能违反或终止与我们的协议，或可能提供质量不足以在我们的制造过程中成功使用的产品。我们的供应商受到监管机构和政府机构监督的法规和标准的约束，我们无法控制我们的供应商是否遵守这些标准。不遵守法规和标准可能会导致他们无法提供同位素

26

目录表

导致我们临床试验的延迟，这可能会对我们的业务产生负面影响。我们开发了与阿尔法飞镖技术制造过程相关的知识产权、技术诀窍和商业秘密。

我们可能会在未来形成或寻求合作或战略联盟，或达成额外的许可安排，但我们可能没有意识到此类合作、联盟或许可安排的好处。

我们可能会结成或寻求战略联盟，建立合资企业或合作关系，或与第三方达成额外的许可协议，我们相信这将补充或加强我们在Alpha DART技术和我们可能开发的任何未来产品或候选产品方面的开发和商业化努力。这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。

此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为他们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性、有效性和质量并获得营销授权或认证的必要潜力。

此外，涉及我们的候选产品的协作可能会面临许多风险，其中可能包括：

因此，如果我们达成协作协议和战略合作伙伴关系或许可我们的候选产品，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也不能确定，

27

目录表

在战略交易或许可证之后，我们将获得证明该交易合理的收入或特定净收入。与我们的候选产品相关的新合作或战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们的候选产品在某些地区的开发和商业化，这将损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的Alpha DART技术以及我们开发的任何其他产品或候选产品获得并维护专利或其他知识产权保护，或者如果获得的专利或其他知识产权保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，以及我们将可能开发的任何候选产品商业化的能力，我们的技术可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家和地区获得和维护与我们的Alpha Dart技术或我们可能开发的其他产品或候选产品有关的专利、商标和其他知识产权的能力，以及我们在不侵犯他人专有权的情况下运营的能力。我们依靠合同条款、专利保护以及商业秘密和商标法的组合来保护我们的核心技术和商业产品，并防止其他人复制我们的治疗提供设备和方法。然而，这些法律措施只能提供有限的保护，竞争对手或其他人可能获得或使用我们的知识产权和专有信息。例如，专利保护和知识产权法可能不会：(I)阻止竞争对手获取我们的商业秘密、专有信息、数据、技术诀窍和技术；(Ii)防止其他人复制我们的系统和方法；或(Iii)提供持续的竞争优势。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。

为了保护我们的专有地位，我们在美国和海外提交了与我们的新产品候选相关的专利申请，这些产品对我们的业务非常重要。在未来，我们还可能许可或购买他人拥有或控制的专利和专利申请。截至2021年12月31日，我们的专利组合包括美国、欧洲、加拿大、日本、澳大利亚、中国、韩国、俄罗斯、墨西哥、印度、香港、新加坡、南非和非洲区域知识产权组织(简称ARIPO)的83项已发布专利和76项未决专利申请，其中包括两项允许的专利申请。我们早先提交的一些专利预计将在2024年至2026年之间到期，这取决于某些司法管辖区可能提供的专利期限延长和调整。当涵盖我们核心技术的关键专利到期时，竞争对手和其他第三方可能会制造出与我们竞争的产品，并侵占我们的市场份额。

我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或在未来可能出现形式上的缺陷，例如，在适当的优先权权利要求、清单、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们不能确保或保持对我们的Alpha DART技术和我们开发的任何专有产品和技术的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。我们的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，或者颁发的专利将充分保护我们的候选产品或其预期用途不受竞争对手的影响，也不能保证颁发的专利不会被第三方侵犯、设计或失效，也不能有效地阻止其他人将竞争技术、产品或候选产品商业化。此外，我们的一些未决专利申请在未来可能会被允许，但我们不能确定允许的专利申请将成为已颁发的专利。可能存在导致撤回对专利申请的许可的事件。例如，在专利申请被允许之后，但在发布之前，可能与专利性相关的材料可能会被识别出来。在这种情况下，申请人可以从津贴中撤回申请，以便美国专利商标局考虑到新的材料来审查申请。鉴于新的材料，我们不能确定美国专利商标局是否会发出申请。我们预计将酌情在美国和其他国家提交更多的专利申请。然而，, 我们无法预测：(I)是否会提交更多涉及与我们的候选产品相关的新技术的专利申请；(Ii)是否以及何时会发布专利；(Iii)任何已发布的专利将为我们提供针对竞争对手的保护程度和范围，包括第三方是否会找到使我们的专利无效或以其他方式规避我们的专利的方法；(Iv)我们的任何知识产权是否将提供任何竞争优势；(V)我们可能发布的任何专利是否可能被质疑、宣布无效、修改、撤销、规避、发现不可执行或以其他方式提供任何竞争优势；(Vi)其他人会否取得声称与我们的专利及专利申请所涵盖的发明相类似的发明专利；或。(Vii)无论我们胜诉或败诉，我们是否需要提出诉讼或行政诉讼，或就这些诉讼或行政诉讼进行抗辩。专利起诉过程复杂、昂贵、耗时，而且在不同司法管辖区之间不一致。我们可能不会

28

目录表

能够以商业上合理的成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利权。此外，我们可能不会在所有相关市场寻求或获得专利保护。我们可能无法及时确定我们的研究和开发工作中重要的可申请专利的方面，以获得适当的或任何专利保护。如果我们推迟提交专利申请，而竞争对手在我们之前提交了相同或类似发明的专利申请，我们获得专利权的能力可能会受到限制。我们可能根本不能为这项发明申请专利。即使我们可以为发明申请专利，我们也可能只能为该发明的有限范围申请专利，而有限的范围可能不足以保护我们的产品，或者阻止与我们相似或相邻的竞争对手的产品。我们最早的专利申请已经公布。竞争对手可能会审查我们发布的专利，并为我们的产品取得与我们开发的相同或类似的技术进步。如果竞争对手在我们之前提交了关于此类预付款的专利申请，那么我们可能无法再保护我们产品的这一方面，我们可能需要竞争对手的许可。如果许可证不能在商业上可行的条款下获得，那么我们可能无法推出我们的产品。

展望未来，我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得或授权额外专有权的能力。例如，我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用由第三方持有的其他专有权。我们可能无法获得或许可我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何相关第三方知识产权。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可证，如果有的话，这将对我们的业务产生不利影响。我们可能需要停止使用，并可能需要寻求制定不侵犯这种知识产权的替代办法，这可能会带来额外的成本和开发延迟，而这种替代办法可能是不可行的。即使我们能够在此类知识产权下获得许可，任何此类许可也可能是非排他性的，并可能允许我们的竞争对手访问向我们许可的相同技术。

医疗器械公司的专利地位可能涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题，因此，我们已经或可能获得的任何专利主张的范围、有效性和可执行性无法确切预测。我们未决和未来的专利申请可能不会导致在美国或其他司法管辖区颁发专利，以保护我们的技术或产品，或有效地阻止其他公司将竞争对手的技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的产品和发明。虽然我们与能够访问我们研发工作的机密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，例如，包括我们的员工、公司合作者、外部学术科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，科学和学术文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，或者在某些情况下直到作为专利发布之后才发表。因此，我们不能确定我们是第一个就我们的专利或未决专利申请中要求的发明申请专利保护的公司。此外, 美国专利商标局可能要求放弃从未决专利申请中颁发的专利的期限，并将其限制在共同拥有或指定共同发明人的另一项专利的期限内。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。

我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们拥有的或任何未来授权内的专利。专利的颁发对于其范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有的和未来授权中的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能会卷入对立、干扰、派生、各方间审查或其他挑战我们专利权的程序，任何程序的结果都高度不确定。此类挑战可能导致我们拥有的或任何未来许可内专利的专利主张被缩小、无效或不可执行，这可能限制我们阻止或阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。

此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。此外，我们的一些专利和专利申请是，而且未来可能会与第三方共同拥有。如果我们无法获得任何第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售

29

目录表

相互竞争的产品和技术。此外，我们或我们未来的许可人可能需要我们拥有和许可内专利的任何此类共同所有人的合作，以便对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们或我们未来的许可人。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们可能会对竞争持开放态度。鉴于新产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这类产品的专利可能会在这类产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司在相当长的时间内或根本不将与我们类似或相同的产品商业化。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了专利提供的保护外，我们还寻求依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们产品发现和开发过程中涉及专有技术、信息或技术的任何其他元素，这些专有技术、信息或技术不在我们的专利覆盖范围内。我们产品的要素，包括其制备和制造过程，可能涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术，因此，对于这些方面，我们可以将商业秘密和技术视为我们的主要知识产权。我们的员工或第三方顾问和供应商为执行研究、临床试验或制造活动而进行的任何有意或无意的披露，或第三方(例如通过网络安全漏洞)盗用我们的商业机密或专有信息，都可能使竞争对手复制或超过我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。因为我们希望在产品的开发和制造中依赖第三方，所以我们有时必须与他们分享商业秘密。我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们要求我们的所有员工签订书面雇佣协议，其中包含保密条款，并有义务将他们在受雇过程中产生的任何发明转让给我们。此外，我们与我们的公司合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、顾问、顾问和任何其他能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方签订保密协议。对于我们的顾问、承包商和外部科学合作者，这些协议通常包括发明转让义务。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。我们不能确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发实质上相同的信息和技术。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

我们可能需要与未来的商业伙伴、合作者、承包商和其他位于商业秘密被盗风险较高的国家的其他人分享我们的专有信息，包括商业秘密，包括通过私人或外国行为者的直接入侵，以及那些与国家行为者有关联或由国家行为者控制的人。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止第三方盗用我们的专有技术。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。我们还有

30

目录表

通过政策并进行培训，为我们在保护商业秘密方面的期望提供指导，并就最佳实践提供建议。尽管有这些承诺，我们可能无法有效地保护我们的商业秘密。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发和营销产品的能力产生不利影响。

围绕我们的放射性药品候选产品的知识产权格局是拥挤的、快速发展的和跨学科的，很难对我们在不侵犯第三方权利的情况下运营的自由进行最终评估。我们可能会分析我们认为与我们的活动相关的竞争对手的专利或专利申请，并认为我们可以针对我们的候选产品自由运营，但我们的竞争对手可能会获得已发布的索赔，包括我们认为与我们的产品或活动无关的专利，这些专利阻碍了我们的努力或可能导致我们的产品候选或我们的活动侵犯了此类索赔。我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了与我们的候选产品在任何司法管辖区的商业化相关或必要的、在美国和国外的每一项第三方专利和未决申请。

专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的。例如，我们可能错误地确定我们的产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日的确定可能是不正确的。我们未能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销产品的能力产生负面影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，但结果尚不确定。在这样的法律诉讼中进行辩护将是昂贵和耗时的，而诉讼中的不利结果将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力避免侵犯第三方的专利和专有权利。在生物技术和制药行业，有大量涉及侵犯专利和其他知识产权的诉讼。我们可能面临或受到拥有专利或其他知识产权的第三方未来诉讼的威胁，这些第三方声称我们的候选产品、用途和/或其他专有技术侵犯了他们的知识产权。在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会引起侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利可能涵盖各种类型的产品或其使用或制造方法。因此，由于我们领域中已颁发的大量专利和目前待审的专利申请，可能存在第三方声称他们拥有的专利权被我们的候选产品、技术或方法侵犯的风险。

如果第三方指控我们侵犯了其知识产权，我们可能会面临一些问题，包括但不限于：

31

目录表

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。一般来说，在美国进行临床前和临床试验或调查和其他开发活动不被视为侵权行为。如果我们的候选产品获得了FDA的批准，那么第三方可能会通过对我们提起专利侵权诉讼来寻求强制执行其专利。虽然我们可能认为第三方的专利主张或其他知识产权不会对我们的候选产品的商业化产生实质性的不利影响，但我们可能错误地认为，或者我们可能无法在诉讼中证明这一点。在这方面，在美国依法颁发的专利享有有效性推定，只有“清晰和令人信服的”证据才能推翻这一推定，这是一种更高的证明标准。可能已授予第三方专利，但我们目前并不知道这些专利对与使用或制造我们的候选产品相关的成分、配方、制造方法或治疗方法的权利要求。专利申请可能需要很多年的时间才能发布。可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致已颁发的专利可能会被我们的候选产品侵犯。此外，我们可能无法识别相关专利，或错误地得出专利无效、不可强制执行、用尽或未被我们的活动侵犯的结论。如果有管辖权的法院发现现在持有或将来由第三方获得的任何第三方专利，涵盖我们候选产品的制造过程、在制造过程中使用或形成的结构或分子，或任何最终产品或产品的方法使用, 任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将候选产品商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得了许可证，或者直到这些专利到期或最终被确定为无效或不可执行。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、任何联合疗法或患者选择方法的任何方面，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发候选产品并将其商业化，除非我们获得了许可证，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，或者根本不能，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或推迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。即使我们获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化我们当前或未来的候选产品。

对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会有这样的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要或可能选择从第三方获得许可证，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

我们可能无法成功地通过收购和许可产品组件和流程来获得或维护必要的权利，这些组件和流程可能是完成我们的Alpha DART技术的开发和商业化所需的。

目前，我们拥有与我们的Alpha DART技术相关的各种专利和专利申请，我们不是任何使我们能够利用第三方技术的第三方许可协议的一方。由于我们的Alpha DART技术，包括与其他疗法相关的使用，未来可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用此类第三方专有权的能力。

第三方知识产权的许可和收购是一种竞争性做法，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在寻求许可或收购第三方知识产权的战略，我们可能认为这些战略对于我们的候选产品商业化是必要的或有吸引力的。更成熟的公司可能会有

32

目录表

由于他们更大的规模和现金资源或更强的临床开发和商业化能力，因此比我们具有竞争优势。不能保证我们能够成功完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求收购的其他候选产品的知识产权。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的业务运营必要或重要的使用方法、过程或其他知识产权，或无法获得这些方法、过程或其他知识产权的许可。如果我们不能以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，即使有的话，也会损害我们的业务。我们可能需要停止使用这种第三方知识产权所涵盖的成分或方法，和/或可能需要寻求开发不侵犯此类知识产权的替代方法，这可能会导致额外的成本和开发延迟，即使它是可能的，并且我们能够开发这种替代方法。

即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问与我们许可的相同的技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。此外，我们可能需要依赖我们未来的许可人来获得、维护和执行许可知识产权的专利权；然而，他们可能无法成功地起诉、维护或执行此类许可知识产权。我们可能对我们未来的许可人对知识产权的第三方侵权者提起侵权诉讼的方式有有限的控制，或者对我们获得许可的某些知识产权进行辩护。未来许可人的侵权诉讼或辩护活动可能不会像我们自己进行的那样激烈。此外，我们未来的许可人可能会根据他们与我们的协议保留某些权利，包括将基础技术用于非商业学术和研究用途、发表与该技术相关的研究的一般科学发现以及对与该技术相关的信息进行常规的科学和学术披露的权利。我们很难监控我们未来的许可方是否将他们对技术的使用限制在这些用途上，如果滥用，我们可能会产生大量费用来加强我们对我们许可技术的权利。此外，根据《专利和商标法修正案》或《贝赫-多尔法案》，美国联邦政府对在其财政援助下产生的发明保留某些权利。联邦政府保留“非排他性的、不可转让的、不可撤销的, 已付清的许可证“为其自身利益。贝赫-多尔法案也为联邦机构提供了“游行权利”。进行权允许政府在特定情况下要求承包商或专利所有权继承人向“负责任的一个或多个申请人”授予“非排他性、部分排他性或排他性许可”。如果专利所有者拒绝这样做，政府可以自己授予许可。我们有时与学术机构合作，以加快我们的临床前研究或开发。虽然我们的政策通常是避免让我们的大学合作伙伴参与存在联邦资金可能被混合的风险的项目，但我们不能确保根据贝赫-多尔法案，任何共同开发的知识产权将不受政府权利的影响。如果在未来，我们共同拥有或许可使用受《贝赫-多尔法案》约束的联邦资金全部或部分开发的对我们的业务至关重要的技术，我们强制执行或以其他方式利用涵盖此类技术的专利的能力可能会受到不利影响。

此外，我们已经并可能继续与学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，可以就合作所产生的机构在技术上的任何权利进行谈判。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会向其他人提供知识产权，可能会阻止我们继续执行我们的计划。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发此类项目，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

此外，我们未来的知识产权许可协议可能会要求我们承担各种开发、监管和/或商业尽职调查义务、支付里程碑、使用费或其他金额和其他义务。如果我们未能履行这些协议项下的义务(包括新冠肺炎对我们业务的影响)，我们未经授权使用许可的知识产权，或者我们面临破产相关程序，许可的条款可能会被大幅修改，例如通过使当前独家许可成为非独家许可，或者可能赋予我们未来许可人终止与我们各自协议的权利，这可能会限制我们当前业务计划的执行能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。此外，我们与我们未来的许可人之间可能会就受许可协议约束的知识产权产生争议，包括：(I)许可协议下授予的权利的范围以及其他与解释相关的问题；(Ii)我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；(Iii)我们将专利和其他权利再许可给第三方的权利；(Iv)我们在开发过程中使用许可技术的勤勉义务(V)我们转让或转让许可的权利；(Vi)由我们未来的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权所产生的发明和专有技术的所有权。如果未来我们许可的知识产权纠纷阻碍或损害了我们的能力

33

目录表

为了维持我们的许可安排在可接受的条件下，我们可能无法成功地开发和商业化受影响的候选产品，这将对我们的业务产生重大不利影响。

此外，我们未来与第三方达成的某些协议可能会限制或推迟我们完成某些交易的能力，可能会影响这些交易的价值，或者可能会限制我们从事某些活动的能力。例如，我们可能在未来签订不可转让或转让的许可协议，或需要许可方明确同意才能进行转让或转让的许可协议。

我们可能会卷入诉讼或诉讼，以保护或强制执行我们的专利或其他知识产权，这可能会导致巨额成本和责任，并阻止我们将潜在产品商业化。

竞争对手可能会侵犯我们的专利、商标或其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求采取法律行动，针对此类侵权活动强制执行我们的专利。这种针对侵权者的执法程序可能既昂贵又耗时。任何此类索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，包括指控我们侵犯了他们的专利或其他知识产权。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行，或以我们的专利不涵盖该技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标。在任何知识产权诉讼中，即使我们胜诉，我们获得的任何金钱损害赔偿或其他补救措施也可能没有商业价值。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对这些主张进行辩护，无论其是否是侵权、无效或不可强制执行，都将涉及大量诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付巨额损害赔偿金，包括三倍的损害赔偿金和故意侵权的律师费。, 从第三方获得一个或多个许可、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们可能被要求通过为攻击美国专利商标局的专利有效性而创建的程序来保护我们的专利。美国专利商标局听取了拨款后的程序，包括拨款后的审查，各方间审查和派生程序。授权后诉讼可能由第三方发起，或由美国专利商标局提起，以确定与我们的专利或专利申请有关的发明的有效性或优先权。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。不利的结果可能导致我们当前专利权的丧失，并可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得许可权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。

即使解决方案对我们有利，但与我们的知识产权有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

此外，如果我们的候选产品被发现侵犯了第三方的知识产权，这些第三方可能会向我们的被许可人和与我们有业务关系的其他方提出侵权索赔，我们可能会被要求

34

目录表

赔偿这些当事人因这些索赔而遭受的任何损害。这些索赔可能需要我们代表被许可人和其他各方发起或抗辩旷日持久且代价高昂的诉讼，而不管这些索赔的是非曲直。如果这些索赔中的任何一项成功，我们可能会被迫代表这些当事人支付损害赔偿金，或者可能被要求获得他们使用的产品的许可证。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已发布专利的定期维护费应向美国专利商标局支付，外国可能要求在专利申请和/或从该申请发布的任何后续专利的有效期内支付维护费或专利年金。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。虽然在许多情况下，包括由于新冠肺炎疫情对我们或我们的专利维护供应商的影响在内的意外失误可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来修复，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效。这种不遵守规定可能导致相关司法管辖区专利权的部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。这样的事件可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们拥有的涵盖我们候选产品的任何已颁发专利，如果在法庭上或在美国或国外的行政机构(包括美国专利商标局)受到挑战，可能会被缩小或认定为无效或不可执行。

我们的任何知识产权都可能受到挑战或无效，尽管我们采取了与我们的候选产品和专有技术相关的专利和其他知识产权保护措施。例如，如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利(如果适用)是无效和/或不可执行的。在美国和其他一些司法管辖区的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉很常见，第三方可以根据许多理由断言专利无效或不可强制执行。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局或适用的外国同行隐瞒重要信息，或作出误导性陈述。诉讼当事人或美国专利商标局本身可以在此基础上挑战我们的专利，即使我们认为我们的专利诉讼是按照诚实和善意的义务进行的。这种挑战之后的结果是不可预测的。

第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查，各方间审查、批准后审查和在外国司法管辖区的同等程序(例如反对程序)。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。

在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告以无效和/或不可强制执行的法律主张获胜，或者如果我们以其他方式无法充分保护我们的权利，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务以及我们将我们的技术和候选产品商业化或获得许可的能力产生实质性的不利影响。即使被告的法律主张无效和/或不可执行，我们的专利主张也可能被解释为限制我们对被告和其他人执行此类主张的能力。为此类挑战辩护的成本，特别是在外国司法管辖区的成本，以及由此导致的任何专利保护的丧失，可能会对我们的一个或多个候选产品和我们的业务产生实质性的不利影响。执行我们的知识产权的任何努力也可能代价高昂，并可能分散我们的科学和管理人员的努力。

美国和外国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化可能会增加不确定性和成本，并可能降低我们保护我们的发明、获得、维护和执行我们的知识产权等的能力

35

目录表

一般来说，这可能会影响我们知识产权的价值或缩小我们拥有和许可的专利的范围。美国和其他国家的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》(《莱希-史密斯法案》)，可能会增加围绕我们专利申请的起诉和我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序，包括授权后审查，以攻击专利的有效性，各方间审查和派生程序。此外，由于这些USPTO授予后诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方有可能在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

2013年3月后，根据《莱希-史密斯法案》，美国过渡到第一发明人到申请制，在这种制度下，假设其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否第一个发明所要求的发明。因此，在2013年3月之后但在我们提交涵盖同一发明的申请之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方，可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。由于在美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布之前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个(I)提交与我们的候选产品和我们可能开发的其他专有技术有关的任何专利申请，或(Ii)发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中要求的任何发明。即使在我们拥有有效且可强制执行的专利的情况下，如果另一方能够证明他们在我们的申请日期之前将该发明用于商业，或者另一方受益于强制许可，我们也不能排除其他人实践所要求的发明。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。我们无法预测法院、国会或美国专利商标局未来的裁决可能会如何影响我们的专利价值。管理其他司法管辖区专利的法律和法规的变化同样可能对我们获得和有效执行我们的专利权的能力产生不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权，不同的司法管辖区可能会授予不同范围的专利权。

我们的某些关键专利家族已经在美国提交了申请；然而，我们在美国以外的知识产权不那么强大，尤其是我们可能无法在美国以外的某些国家/地区对我们的候选产品进行专利覆盖。在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的某些地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。我们的大多数人

36

目录表

专利组合还处于非常早期的阶段。我们将需要在适用的最后期限之前决定是否以及在哪些司法管辖区为我们投资组合中的各种发明寻求保护。我们可能会决定在国家和地区专利申请被授予之前放弃它们。每一项国家或地区专利申请的审查都是一个独立的程序。因此，同一家族的专利申请可能在某些法域作为专利颁发，例如在美国，但可能作为不同范围的权利要求作为专利颁发，或者在其他法域被拒绝。同样常见的是，根据国家的不同，同一产品或技术的专利保护范围可能会有所不同。例如，某些司法管辖区不允许在治疗方法方面提供专利保护。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物制药产品有关的保护。实施专利的这种困难可能会使我们很难阻止侵犯我们专利或营销竞争产品的行为，否则通常会侵犯我们的专有权。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

此外，许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低其专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们在相关司法管辖区的竞争地位可能会受到损害，我们的业务前景可能会受到重大不利影响。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔的约束。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行。发明权纠纷可能是由于以下原因引起的：关于被指定为发明人的不同个人的贡献的相互矛盾的意见；外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响；参与开发我们的候选产品的第三方的义务冲突；或者由于关于潜在联合发明的共同所有权的问题。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他挑战库存和/或所有权的索赔。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们未来的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方(如美国政府)的资金，因此我们未来的许可方不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们未来授权专利的所有权或其他权利，他们可能能够将这些专利授权给我们的竞争对手，我们的竞争对手可以销售竞争对手的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

虽然我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

37

目录表

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方或竞争对手的机密信息或据称的商业秘密，或者违反了与我们的竞争对手或其前雇主的竞业禁止或竞标协议。

我们已从第三方收到机密和专有信息。此外，正如在生物技术、医疗器械和制药行业中常见的那样，我们雇用个人，并聘请以前受雇于或受雇于其他生物技术或制药公司的顾问提供服务，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔悬而未决，但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会被索赔，称我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或泄露了这些第三方或我们员工的前雇主、我们的顾问或承包商的当前或以前客户或客户的机密信息。此外，我们未来可能会受到导致员工违反竞业禁止或竞业禁止协议条款的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。如果我们不成功，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去获得或独家获得宝贵知识产权的机会，或者失去宝贵的人员。任何诉讼或其威胁都可能对我们雇用员工的能力产生不利影响。关键人员或他们的工作产品的流失可能会阻碍或阻止我们将候选产品商业化的能力，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的商标中建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们使用并将继续使用注册和/或未注册的商标或商号来品牌和营销我们自己和我们的产品。我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们的商标依赖于注册和普通法保护。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局对我们商标注册的反对行动。虽然我们将有机会对这些反对意见作出回应，但我们可能无法克服这些反对意见。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请和/或寻求注销注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。此外，我们可能会将我们的商标和商品名称授权给第三方，如分销商。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导方针，但被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。

此外，我们在美国建议与我们的候选产品一起使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。欧洲也有类似的要求。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA(或外国司法管辖区的同等行政机构)反对我们建议的任何专有产品名称，可能需要花费大量额外资源，以努力确定根据适用的商标法符合资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA(或外国司法管辖区的相关行政机构)接受的合适替代名称。此外，在许多国家，拥有和维持商标注册可能不能针对高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供充分的辩护。

许多因素可能会限制我们的知识产权所提供的任何潜在竞争优势。

我们的知识产权，无论是拥有的还是许可的，未来提供的保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能不能充分保护我们的业务，提供进入我们的竞争对手或潜在竞争对手的障碍，或使我们能够保持我们的竞争优势。此外，如果第三方拥有覆盖我们技术实践的知识产权，我们可能无法充分行使我们的知识产权或从我们的知识产权中提取价值。以下示例是说明性的：

38

目录表

如果发生任何此类事件，都可能对我们的业务和运营结果造成实质性损害。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的业务战略。

我们能否在竞争激烈的生物技术、医疗器械和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员，包括我们的首席执行官乌兹·索弗。失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问的服务，以及无法找到合适的替代者，可能会导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。

我们的大部分业务都是在以色列的设施中进行的。该地区是许多其他生物制药和医疗器械公司以及许多学术和研究机构的总部。我们市场对技术人员的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人员的能力，甚至根本不能。以色列或类似的移民和工作授权法律和条例的变化，包括那些限制科学和专业人才流动的法律和条例，可能会受到政治力量和经济活动水平的重大影响。如果以色列或类似的外国移民或签证法律法规的立法或行政变化，包括由于全球新冠肺炎大流行对国际旅行的限制，损害了我们的招聘流程以及涉及非以色列公民的目标或项目，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

为了鼓励有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供了随着时间的推移而授予的股票期权。随着时间的推移，股票期权对员工的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。虽然我们与我们的主要员工有雇佣协议，但这些雇佣协议规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工都可以在任何

39

目录表

时间，无论有没有通知。我们的成功还取决于我们能否继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员。

我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，以及我们向上市公司运营的过渡，我们预计需要更多的管理、运营、销售、营销、财务和其他人员，以及更多的设施来扩大我们的业务。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括监管批准、临床试验管理和制造设施建设的某些方面。不能保证在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们不能有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的Alpha DART技术或其他未来产品或候选产品的批准或认证，或以其他方式促进我们的业务。我们不能保证我们能够以经济合理的条件管理现有的顾问，或找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能保证。如果我们不能通过雇佣新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，或者我们不能有效地建造新的设施来适应这种扩展，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此，我们可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

与环境、社会和治理(ESG)项目相关的预期可能会增加成本，并使我们面临新的风险。

某些投资者、客户和其他关键利益相关者越来越关注企业责任，特别是与环境、社会和治理因素或ESG因素有关的责任。因此，越来越重视企业责任评级，一些第三方提供关于公司的报告，以衡量和评估企业责任绩效。此外，评估公司企业责任实践的ESG因素可能会发生变化，这可能会导致对我们的期望更高，并导致我们采取代价高昂的举措来满足这些新标准。或者，如果我们不能满足这些新标准，投资者可能会得出结论，认为我们关于企业责任的政策不够充分。如果我们的企业责任、程序或标准不符合各个支持者设定的标准，我们就有可能损害我们的品牌和声誉。我们可能需要在与ESG相关的事项上进行投资，这可能是重大的，并对我们的运营结果产生不利影响。此外，如果我们的竞争对手的企业责任表现被认为比我们的更高，潜在的或现有的投资者可能会选择与我们的竞争对手一起投资。此外，如果我们就ESG事项传达某些计划和目标，我们可能会在实现此类计划或目标方面失败或被视为失败，或者我们可能会因此类计划或目标的范围而受到批评。如果我们未能满足投资者和其他关键利益相关者的期望，或者我们的计划没有按计划执行，我们的声誉和财务业绩可能会受到实质性和不利的影响。

40

目录表

我们可能会探索可能永远不会实现的战略合作，或者我们可能被要求将我们候选产品的开发和商业化的重要权利和控制权让给任何未来的合作伙伴。

我们的业务战略包括通过潜在地探索战略合作伙伴关系来扩大我们的平台，以最大限度地发挥我们的阿尔法飞镖技术的潜力。因此，我们打算定期探索各种可能的战略合作伙伴关系，以努力获得额外的资源、适应症或联合治疗机会，或开发支持性或互补性产品。这些战略伙伴关系可能包括与大型战略伙伴的伙伴关系。然而，目前我们无法预测这种战略合作可能采取何种形式。在寻找合适的战略合作伙伴方面，我们可能会面临激烈的竞争，而战略合作的谈判和记录可能会很复杂和耗时。我们可能无法在可接受的条件下谈判战略合作，如果真的有的话。如果我们与第三方合作开发和商业化候选产品，我们可以预期将对我们的Alpha DART技术未来成功的部分或全部控制权让给第三方。我们无法预测何时建立任何战略伙伴关系，因为与建立这种伙伴关系相关的许多风险和不确定性，包括：

战略合作伙伴还可能推迟临床试验、遇到财务困难、提供资金不足、终止临床试验或放弃适应症或联合疗法，这可能会对我们的开发工作产生负面影响。此外，战略合作伙伴可能无法正确维护、执行或捍卫我们的知识产权，或可能以可能危及我们的专有信息或使我们的专有信息失效或使我们面临潜在诉讼的方式使用我们的专有信息，任何这些都可能对我们的业务、财务状况和运营产生不利影响。

我们的信息技术系统，或我们现有的或未来任何潜在的合作者、试验点、CRO或其他承包商或顾问的信息技术系统，可能会出现故障或遭受系统故障和安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划发生实质性中断。

我们收集和维护开展业务所需的数字形式的信息，我们越来越依赖信息技术系统和基础设施来运营我们的业务。在我们的正常业务过程中，我们收集、存储和传输大量的机密信息，包括客户、员工和其他相关第三方的知识产权、专有业务信息和个人信息。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性。

尽管实施了安全措施，但我们的信息技术系统以及我们当前和未来任何审判地点的信息技术系统、CRO和其他承包商、顾问和合作者很容易受到以下方面的损害：网络攻击、“网络钓鱼”攻击和其他社会工程计划、黑客攻击、计算机病毒和恶意软件(例如勒索软件)、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信和电气故障、员工盗窃或滥用、人为错误、欺诈、拒绝或降低服务攻击、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者，或本组织内部人员未经授权的访问或使用。或有权访问我们组织内部系统的人员。对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加，而且是由动机和专长各异的复杂、有组织的团体和个人实施的。新冠肺炎大流行的结果是，由于我们对互联网技术的依赖以及我们远程工作的员工和合作者的数量，我们可能还会面临更多的网络安全风险，这可能会为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常直到针对目标发动攻击时才被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。即使被发现，我们也可能无法充分调查或补救事件或违规行为，因为攻击者越来越多地使用旨在规避控制、避免检测以及移除或混淆法医证据的工具和技术。

41

目录表

我们和我们的某些服务提供商不时受到网络攻击和安全事件的影响。虽然我们认为到目前为止，我们没有经历过任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划发生实质性中断，无论是由于我们的商业机密丢失还是其他类似的中断。例如，已完成或未来的临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们获得营销授权或认证的努力延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，此类违规行为可能需要根据适用的数据隐私和安全法律法规通知政府机构、媒体或个人。我们还将面临损失风险，包括金融资产或诉讼和潜在的负债，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。我们还依赖第三方来生产我们的候选产品，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

如果我们的安全措施被违反，或者未经授权访问个人可识别的健康信息或其他个人可识别信息，我们的声誉可能会受到损害，我们可能会招致重大责任。

对我们的系统和数据库的未经授权的访问或安全漏洞可能会导致对数据和信息的未经授权的访问，以及此类数据和信息的丢失、泄露或损坏。目前和未来的审判地点、CRO、承包商和顾问也可能遭遇安全漏洞，导致机密和敏感信息泄露。此类安全漏洞可能由计算机黑客攻击、网络钓鱼攻击、勒索软件、计算机病毒、蠕虫和其他破坏性或破坏性软件的传播、拒绝服务攻击和其他恶意活动引起，这些可能是迄今未知的。随着时间的推移，这些威胁的数量和复杂性不断增加。

大多数医疗保健提供者，包括我们从其获取患者健康信息的研究机构，都受到HIPAA颁布的、经HITECH修订的隐私和安全法规的约束。我们目前没有被归类为HIPAA的承保实体或业务伙伴，因此不直接受到HIPAA的要求或处罚。然而，任何人都可以根据HIPAA的刑事条款直接或根据协助和教唆或共谋原则被起诉。因此，根据事实和情况，如果我们在知情的情况下从HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构收到个人可识别的健康信息，而该医疗保健提供者或研究机构未满足HIPAA关于披露个人可识别的健康信息的要求，则我们可能面临重大刑事处罚。此外，我们未来可能会保留敏感的个人身份信息，包括健康信息，这些信息是我们在整个临床试验过程中、在我们的研究合作过程中以及直接从登记参加我们的患者援助计划的个人(或他们的医疗保健提供者)那里获得的。因此，我们可能会受到州法律的约束，要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和州监管机构，这是比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。

此外，某些健康隐私法、数据泄露通知法、消费者保护法和基因测试法可能直接适用于我们和/或我们合作者的运营，并可能对我们收集、使用和传播个人健康信息施加限制。我们或我们的合作者获得健康信息的患者，以及与我们共享此信息的提供者，可能拥有限制我们使用和披露信息的能力的法定或合同权利。我们可能需要花费大量资本和其他资源，以确保持续遵守适用的隐私和数据安全法律。声称我们侵犯了个人隐私权或违反了我们的合同义务，即使我们被发现没有责任，辩护也可能是昂贵和耗时的，并可能导致负面宣传，可能会损害我们的业务。

一旦发生安全漏洞，我们的公司可能遭受业务损失、严重声誉损害、对投资者信心的不利影响、监管调查和命令、诉讼、赔偿义务、违约损害赔偿、违反适用法律或法规的处罚、巨额补救费用和其他责任。例如，已完成或未来的临床前研究或临床试验中的临床前研究或临床试验数据的丢失可能会导致我们获得营销授权或认证的努力延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

为了防止安全漏洞，我们已经并预计将承担巨额费用，包括部署更多人员和保护技术、培训员工以及聘用第三方解决方案提供商和顾问的相关费用。虽然我们花费了大量资源来创建安全保护，以保护我们的数据免受潜在的盗窃和安全

42

目录表

如果发生这种情况，这种措施不能提供绝对的安全。此外，鉴于我们已将信息系统外包给供应商，并依赖基于云的信息系统，我们面临相关的安全风险，这需要我们花费资源来保护我们的技术和信息系统。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务，以及我们的CRO、CMO和其他承包商和顾问的业务，可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要是自我保险。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。

我们是一家国际企业，我们面临着各种全球风险，这些风险可能会对我们的财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

作为一家在多个司法管辖区运营的国际企业，我们面临着国际市场的趋势和金融风险，并必须遵守这些多个司法管辖区的不同法律和监管要求。国际业务的盈利能力可能受到风险和不确定性的限制，这些风险和不确定性涉及地区和全球经济状况、监管许可、批准或认证和报销批准，以及我们在不同司法管辖区实施整体业务战略的能力。我们预计，随着我们将业务扩展到新的地理市场的战略的实施，这些风险将会增加。在我们开展业务的每个地方，我们可能不会成功地制定和实施有效的政策和战略。任何未能做到这一点都可能损害我们的业务、运营结果和财务状况。

国际销售和运营面临各种风险，包括：

43

目录表

国际市场也受到控制报销水平和医疗成本的经济压力的影响。国际业务的盈利能力可能受到风险和不确定性的限制，这些风险和不确定性与地区经济状况、监管审批和报销审批、竞争产品、基础设施发展、知识产权保护以及我们实施整体业务战略的能力有关。我们预计，随着我们将业务扩展到新的地理市场的战略的实施，这些风险将会增加。在我们开展业务的每个地方，我们可能不会成功地制定和实施有效的政策和战略。任何未能做到这一点都可能损害我们的业务、运营结果和财务状况。

此外，由于紧张局势升级和随后俄罗斯入侵乌克兰，美国和其他国家对俄罗斯实施了制裁，包括其主要金融机构和某些其他企业和个人。俄罗斯可能会做出同样的回应，而冲突的持续可能会导致美国、其他北大西洋公约组织成员国或其他国家实施额外的制裁。我们无法预测俄罗斯在乌克兰的活动以及随之而来的任何军事冲突或地缘政治不稳定加剧的影响，包括俄罗斯和欧洲运营风险和生产中断的加剧、额外的制裁或反制裁、通胀加剧、网络中断或攻击、能源成本上升、制造成本上升、原材料供应中断、原材料成本上升和供应链成本上升。尽管我们目前预计乌克兰的事态发展以及随之而来的控制和制裁不会对我们的业务、财务状况或运营结果产生直接的重大不利影响，但这些因素可能会影响许多行业的公司，并可能导致市场波动性和不确定性增加，进而影响我们。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

由于我们的候选产品进行有计划的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的Alpha DART技术或我们开发、导致或被认为造成伤害的任何未来产品或候选产品，或在临床试验、制造、营销或销售期间被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括关于制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险(可能包括使用放射性材料的固有危险)、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

44

目录表

未能以可接受的成本获得或保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，可能会阻止或阻碍我们单独或与公司合作伙伴开发的产品的商业化。虽然我们有临床试验保险，但我们的保单也有各种排除，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。

社交媒体平台的使用越来越多，带来了新的风险和挑战。

社交媒体越来越多地被用于交流我们的Alpha DART技术的临床开发计划以及我们的技术正在开发用于治疗的疾病，我们打算在我们的Alpha DART技术或其他未来产品或候选产品(如果有的话)获得营销授权或认证后，在我们的商业化努力中利用适当的社交媒体。医疗器械、生物技术和生物制药行业的社交媒体实践继续发展，与此类使用有关的法规和监管指南也在发展，但并不总是明确的。这一变化带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险，导致可能对我们采取监管行动，以及可能与标签外营销或其他被禁止活动相关的诉讼，以及FDA、美国证券交易委员会和其他监管机构的更严格审查。例如，患者可能会使用社交媒体渠道来评论他们在未来的盲目临床试验中的经历，或者报告所谓的不良事件。如果发生此类披露，试验登记可能会受到不利影响，我们可能无法监控和遵守适用的不良事件报告义务，或者我们可能不会

面对社交媒体产生的政治和市场压力，我们能够捍卫我们的业务或公众的合法利益，因为我们可能会对我们的Alpha Dart技术或其他未来产品或候选产品发表言论受到限制。在任何社交网站上，也存在不适当地披露敏感信息或负面或不准确的帖子或评论的风险。此外，我们可能会在社交媒体上遇到关于我们的公司、管理层、我们的Alpha Dart技术或其他未来产品或候选产品的攻击。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会承担责任、面临监管行动或对我们的业务造成其他损害。

灾难性的事件可能会扰乱我们的业务。

任何灾难性事件的发生，包括像正在发生的新冠肺炎这样的全球大流行，地震、火灾、洪水、海啸或其他天气事件，停电、电信故障、软件或硬件故障、网络攻击、战争或恐怖袭击、爆炸或大流行都可能影响我们的业务。我们的保险范围可能不会赔偿我们在发生地震或其他重大自然灾害时可能发生的损失。如果发生任何灾难，我们在设施中运营业务的能力可能会受损，我们可能会蒙受重大损失，需要大量的恢复时间，并需要经历巨额支出才能恢复运营。如果我们无法制定足够的计划，以确保我们的业务职能在灾难期间和灾难发生后继续运营，并在发生灾难或紧急情况时成功执行这些计划，我们的业务将受到损害。

与上市公司相关的风险

作为一家新上市公司，我们的运营成本正在增加，我们的管理层将投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家受美国报告要求约束的新上市公司，我们招致了大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的，当我们不再是证券法第2(A)节所界定的新兴成长型公司后，这些费用可能会增加得更多。作为一家上市公司，我们必须遵守《交易法》、《萨班斯-奥克斯利法案》、《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》的报告要求，以及美国证券交易委员会和纳斯达克已经通过和即将通过的规则。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规大大增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。增加的成本将增加我们的净亏损。例如，我们预计这些规则和规定将使我们更难和更昂贵地获得董事和高级人员责任保险，我们可能会被迫接受降低的保单限制或产生更高的维护成本

45

目录表

相同或相似的覆盖范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

我们证券的市场可能不会发展或持续，这将对我们证券的流动性和价格产生不利影响。

我们证券的价格可能会因一般市场和经济状况而大幅波动。一个活跃的证券交易市场可能永远不会发展，如果发展起来，也可能无法持续。此外，我们证券的价格可能会因总体经济状况和预测、我们的总体业务状况以及我们财务报告的发布而变化。此外，如果我们的证券从纳斯达克退市并在场外交易公告牌(非国家证券交易所的交易商间股权证券自动报价系统)报价，或者合并后公司的证券不在纳斯达克上市而在场外交易公告牌上市，则我们证券的流动性和价格可能比我们在纽约证券交易所、纳斯达克或其他国家证券交易所报价或上市时更加有限。除非市场能够建立或持续，否则你可能无法出售你的证券。

我们对财务报告的内部控制可能并不有效，我们的独立注册会计师事务所可能无法证明其有效性，这可能会对我们的业务和声誉产生重大不利影响。

我们须遵守证券法、交易法、萨班斯-奥克斯利法案和纳斯达克的规则和规定的报告要求。我们预计这些规章制度的要求将继续增加我们的法律、会计和财务合规成本，使一些活动变得更加困难、耗时和昂贵，并给我们的人员、系统和资源带来巨大压力。

萨班斯-奥克斯利法案的适用条款要求，除其他事项外，我们必须对财务报告保持有效的披露控制和程序以及内部控制。我们正在继续发展和完善我们的披露控制、财务报告内部控制程序和其他程序，旨在确保我们在提交给美国证券交易委员会的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并确保根据交易所法案要求在报告中披露的信息得到积累并传达给我们的主要高管和财务官。

我们目前的控制和我们开发的任何新控制可能会因为我们业务条件的变化而变得不够充分。此外，我们内部控制的弱点可能会在未来被发现。任何未能发展或维持有效控制，或在实施或改善过程中遇到任何困难，都可能对我们的经营业绩造成不利影响，或导致我们未能履行报告义务，并可能导致重述我们以往期间的财务报表。任何未能实施和保持有效的内部控制也可能对定期管理评估和独立注册会计师事务所年度认证报告的结果产生不利影响，这些报告涉及我们财务报告内部控制的有效性，根据萨班斯-奥克斯利法案第404条，我们将在提交给美国证券交易委员会的定期报告中包括这些报告。无效的披露控制和程序以及财务报告的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务和其他信息失去信心。

为了维持和改善我们对财务报告的披露控制和程序以及内部控制的有效性，我们已经并预计我们将继续花费大量资源，包括与会计相关的成本，并提供重要的管理监督。任何未能保持我们内部控制的充分性，或因此而无法及时编制准确财务报表的情况，都可能增加我们的运营成本，并可能对我们的业务运营能力造成重大不利影响。如果我们的内部控制被认为是不充分的，或者我们无法及时或准确地编制财务报表，投资者可能会对我们的经营业绩失去信心，合并后公司的股价可能会下跌。此外，如果我们无法继续满足这些要求，我们可能无法维持在纳斯达克上的上市。

在我们不再是一家新兴的成长型公司之前，我们的独立注册会计师事务所不需要正式证明其财务报告内部控制的有效性。在这个时候，如果我们的独立注册会计师事务所对我们的控制记录、设计或操作的水平不满意，它可能会出具一份不利的报告。任何未能对财务报告保持有效的披露控制和内部控制，都可能对我们的业务和经营业绩产生重大和不利的影响。

46

目录表

与我们普通股所有权相关的风险

我们的条款和以色列法律可以阻止股东认为有利的收购，也可能降低我们普通股的市场价格。

以色列法律和我们的条款中的某些条款可能会延迟或阻止控制权的变更，并可能使第三方收购我们或我们的股东更难选举不同的个人进入董事会，即使这样做对其股东有利，并可能限制投资者未来可能愿意为我们的普通股支付的价格。除其他事项外，还有：

此外，根据第5744-1984号《工业研究、开发和技术创新鼓励法》(原为第5744-1984号《鼓励工业研究和发展法》)以及根据其颁布的条例和准则，或《创新法》，由于我们接受了以色列创新局(或IIA)(前称经济和工业部首席科学家办公室，或OCS)的赠款，我们必须遵守这些条例和准则，像我们这样的IIA赠款接受者必须向IIA报告公司控制权的任何变化或公司控制手段的任何变化，从而导致任何非以色列公民或实体成为公司创新法所定义的“利害关系方”，在后一种情况下，非以色列公民或实体将被要求以IIA规定的形式签署以IIA为受益人的承诺，承认该法律施加的限制，并同意遵守其条款。

此外，以色列的税务考虑可能会使潜在的交易对我们或我们的一些股东来说是不可取的，因为我们的居住国与以色列没有税收条约，允许这些股东从以色列的税收中获得税收减免。见标题为“”的部分以色列的某些重要税务考虑--对我们股东的征税.”

47

目录表

在可预见的未来，我们不打算支付红利。因此，除非你以高于你购买普通股的价格出售你的普通股，否则你可能得不到任何投资回报。

我们从未宣布或支付过我们股票的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益用于我们的业务运营，并预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何股息。因此，你可能无法从你的投资中获得收益，除非在价格上涨后出售这些股票，而这可能永远不会发生。

我们的董事会完全有权决定是否分红。如果我们的董事会决定派发股息，派息的形式、频率和数额将取决于公司的未来、运营和收益、资本要求和盈余、一般财务状况、合同限制和董事可能认为相关的其他因素。1999年以色列《公司法》(“公司法”)对我们申报和支付股息的能力施加了限制。请参阅标题为“股息及清盘权”载于本年度报告附件2.1。支付股息还可能需要缴纳以色列预扣税。见标题为“”的部分以色列税务方面的某些实质性考虑“以获取更多信息。

我们普通股的市场价格和交易量可能会波动，可能会大幅下降。

股票市场，包括我们分别以“DRTS”和“DRTSW”代码上市我们的普通股和认股权证的纳斯达克，不时经历重大的价格和成交量波动。即使我们的普通股和认股权证发展并维持活跃、流动和有序的交易市场，我们的普通股和认股权证的市场价格可能会波动，并可能大幅下降。此外，我们普通股和认股权证的交易量可能会波动，导致价格发生重大变化。如果我们的普通股和认股权证的市场价格大幅下跌，您可能无法在紧接本年报日期后的第二天以普通股和认股权证的市场价格或高于普通股和认股权证的市场价格转售您的股份或认股权证。我们不能向您保证，我们普通股和认股权证的市场价格在未来不会因一系列因素而大幅波动或大幅下降，这些因素包括：

48

目录表

在过去，证券集体诉讼经常是在公司股票市场价格出现波动后对其提起的。这种类型的诉讼可能会导致巨额费用，并分散我们管理层的注意力和资源，这可能会对我们产生实质性的不利影响。

我们的季度经营业绩可能会出现大幅波动，并可能因季节性和其他因素而低于证券分析师和投资者的预期，其中一些因素是我们无法控制的，导致其股价下跌。

我们的季度经营业绩可能会因为几个因素而大幅波动，包括：

如果证券或行业分析师不发表或停止发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或者如果他们对我们的普通股做出不利的建议，那么我们的普通股的价格和交易量可能会下降。

普通股的交易市场将受到行业或金融分析师发布的关于其业务的研究和报告的影响。Alpha Tau不控制这些分析师，也不控制他们报告中包含的内容和观点。作为一家新的上市公司，Alpha Tau吸引研究报道的速度可能很慢，发布普通股信息的分析师对Alpha Tau的经验相对较少，这可能会影响他们准确预测Alpha Tau业绩的能力，并使Alpha Tau更有可能无法达到他们的预期。如果Alpha Tau获得行业或金融分析师的报道，如果报道Alpha Tau的任何分析师对此发表不准确或不利的意见，Alpha Tau的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对Alpha Tau的报道，或未能定期发布有关Alpha Tau的报告，Alpha Tau在金融市场的可见度可能会下降，进而可能导致其股价或交易量下降。

如果我们不能满足纳斯达克的持续上市要求，可能会导致其退市

证券。

如果不能继续满足纳斯达克持续上市的要求，如公司治理要求或最低收盘价要求，纳斯达克可能会采取措施将其证券退市。这样的退市可能会对证券的价格产生负面影响，并会削弱您在希望出售或购买证券时出售或购买证券的能力。如果发生退市事件，阿尔法头基金不能保证其为恢复遵守上市要求而采取的任何行动会允许其证券重新上市、稳定市场价格或提高其证券的流动性、防止其证券跌至纳斯达克最低投标价格要求以下，或防止未来不符合纳斯达克的上市要求。此外，如果阿尔法头公司的证券因任何原因没有在纳斯达克上市或被摘牌，并且在场外交易公告牌(一个非全国性证券交易所的交易商间股权证券自动报价系统)进行报价，阿尔法头公司的证券的流动性和价格可能比在纳斯达克或其他国家证券交易所报价或上市的流动性和价格更有限。除非市场能够建立或持续，否则你可能无法出售你的证券。

49

目录表

根据证券法的定义，我们有资格被视为新兴成长型公司，我们不能确定适用于新兴成长型公司的降低的披露要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力，因为我们可能依赖这些降低的披露要求。

我们符合证券法意义上的新兴成长型公司的资格，我们利用新兴成长型公司可以获得的某些披露要求豁免，这可能会降低我们的证券对投资者的吸引力，并可能使我们的业绩更难与其他上市公司进行比较。

我们有资格被视为新兴成长型公司，如《证券法》第2(A)节所定义，并经《就业法案》修改。根据《就业法案》，新兴成长型公司可以推迟采用新的或修订后的财务会计准则，直到这些准则适用于私营公司。Alpha Tau打算利用《就业法案》延长的过渡期，采用新的或修订的财务会计准则。

只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们也可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括只提供有限的选定财务数据，以及不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求。因此，其股东可能无法获得他们可能认为重要的某些信息。Alpha Tau可能会在长达五年的时间里成为一家新兴的成长型公司，尽管情况可能会导致它更早失去这一地位，包括如果其年总收入超过10.7亿美元，如果它在任何三年内发行了超过10亿美元的不可转换债务证券，或者如果在此之前，它是美国证券法规定的“大型加速申报公司”。

Alpha Tau无法预测投资者是否会发现普通股的吸引力降低，因为它可能依赖于这些豁免。如果一些投资者因此发现普通股的吸引力下降，普通股的交易市场可能会变得不那么活跃，阿尔法塔的股价可能会更加波动。此外，不能保证Alpha Tau根据《就业法案》获得的豁免会带来显著的节省。如果Alpha Tau选择不使用JOBS法案下的各种报告要求的豁免，它将产生额外的合规成本，这可能会影响Alpha Tau的财务状况。

我们是一家外国私人发行人，因此，我们将不受美国委托书规则的约束，并将受到《交易法》报告义务的约束，在某种程度上，这些义务比美国国内上市公司更宽松、更少发生。

根据《交易法》，我们是一家拥有外国私人发行人地位的非美国公司。根据《交易法》，我们有资格成为外国私人发行人，不受《交易法》中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束，包括(1)《交易法》中规范就根据《交易法》注册的证券征求委托书、同意书或授权的条款，(2)《交易法》中要求内部人公开报告其股份所有权和交易活动以及对从短期交易中获利的内部人的责任的公开报告的条款，以及(3)《交易法》中要求向美国证券交易委员会提交包含未经审计的财务和其他特定信息的10-Q表的季度报告的规则，尽管它在某些这些事项上要受以色列法律和法规的约束，并打算用6-K表提供可比的季度信息。此外，外国私人发行人在每个财年结束后120天之前不需要提交Form 20-F年报，而作为加速提交者的美国国内发行人被要求在每个财年结束后75天内提交Form 10-K年报，而作为大型加速提交者的美国国内发行人被要求在每个财年结束后60天内提交Form 10-K年报。外国私人发行人也不受FD规定的约束，该规定旨在防止发行人选择性地披露重大信息。由于上述所有情况，你可能不会获得向非外国私人发行人的公司股东提供的相同保护。

我们未来可能会失去外国私人发行人的地位，这可能会导致大量额外的成本和支出。

如上所述，Alpha Tau是一家外国私人发行人，因此不需要遵守交易所法案的所有定期披露和当前报告要求。外国私人发行人地位的确定每年在发行人最近完成的第二财季的最后一个工作日进行，因此，下一次发行人身份的确定将于2022年6月30日做出。在未来，如果(1)Alpha Tau 50%以上的未偿还有投票权证券由美国居民拥有，(2)其大多数董事或高管是美国公民或居民，或未能满足避免失去外国私人发行人地位所需的额外要求，Alpha Tau将失去其外国私人发行人地位。如果Alpha Tau失去外国私人发行人身份，它将被要求向美国证券交易委员会提交美国国内发行人表格的定期报告和注册声明，这些表格比外国私人发行人可用的表格更详细、更广泛。阿尔法·陶会

50

目录表

还必须强制遵守美国联邦委托书的要求，其高管、董事和主要股东将受到交易法第16条的短期利润披露和追回条款的约束。此外，它将失去依赖纳斯达克上市规则规定的某些公司治理要求的豁免的能力。作为一家非外国私人发行人的美国上市上市公司，Alpha Tau将招致大量额外的法律、会计和其他费用，而作为外国私人发行人，它不会招致这些费用。

由于我们是“外国私人发行人”，并遵循某些母国的公司治理惯例，因此我们的股东可能得不到与受所有“纳斯达克”公司治理要求约束的公司股东享有的同等保护。

作为外国私人发行人，我们可以选择遵循某些母国的公司治理实践，而不是纳斯达克的公司治理实践，前提是我们披露了我们没有遵循的要求，并描述了我们正在遵循的母国实践。我们打算在纳斯达克股东大会法定人数规则和需要股东批准的纳斯达克规则方面依靠这一“外国私人发行人豁免”。我们将来可以选择在其他事项上遵循母国的做法。因此，我们的股东可能得不到与受所有纳斯达克公司治理要求约束的公司股东相同的保护。

我们修订和重新修订的公司章程规定，除非我们同意另一替代法院，否则美国联邦地区法院将是根据证券法产生的任何索赔的独家解决机构。

本公司经修订及重新修订的组织章程细则(“细则”)规定，除非Alpha Tau以书面形式同意选择另一诉讼地点，否则美国联邦地区法院应为根据证券法提出诉讼因由的任何索偿的唯一及独家网点(为免生任何疑问，该等规定不适用于根据交易所法案提出的任何诉讼因由的索偿)。证券法第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类证券法诉讼拥有同时管辖权。因此，美国州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与Alpha Tau或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，并可能增加与此类诉讼相关的成本，这可能会阻碍针对Alpha Tau和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼。或者，如果法院发现条款的这些规定不适用于或不能就一种或多种特定类型的诉讼或法律程序执行，阿尔法头公司可能会产生与在其他司法管辖区解决此类事项相关的额外费用，这可能对阿尔法头公司的业务和财务状况造成不利影响。任何个人或实体购买或以其他方式获得阿尔法头公司股本的任何权益，应被视为已通知并同意选择上述条款的法院条款。这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，也不适用于美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。

我们的证券在纳斯达克上市并没有受益于与承销的首次公开募股相关的过程，这可能会导致投资者需求减少，定价效率低下，阿尔法·图的证券的公开价格更加波动。

阿尔法头公司的普通股和认股权证分别在纳斯达克上市，代码分别为“DRTS”和“DRTSW”。与Alpha Tau证券的承销首次公开发行不同，由于业务合并而导致的Alpha Tau证券的首次上市没有从以下方面受益：

根据美国证券法，承销商对发行人出售证券所依据的注册声明中的重大错误陈述或遗漏负有责任。证券法第11条(“第11条”)规定当事人承担责任，包括

51

目录表

参与证券发行的承销商，如果登记声明包含重大虚假陈述或重大遗漏。为了有效地针对根据第11条提起的诉讼理由建立尽职调查抗辩，被告，包括承销商，负有举证责任，证明他或她在经过合理调查后，相信登记声明中的陈述是真实的，没有重大遗漏。为了履行这一举证责任，登记发行的承销商通常会对登记人进行广泛的尽职调查，并审查登记人的披露情况。尽职调查需要聘请法律、金融和/或其他专家对发行人披露其业务、前景和财务业绩等信息的准确性进行调查。在做出投资决定时，投资者受益于对承销的公开发行的这种勤奋。华润中国的投资者必须依赖本年度报告中的信息，不会受益于通常由独立承销商在公开证券发行中进行的独立审查和调查。虽然保荐人、私人投资者和企业合并中的管理层进行了一定程度的尽职调查，但这不一定是承销商在公开证券发行中进行的相同程度的尽职调查，因此，本年度报告中可能存在对Alpha Tau业务的错误估值或重大错误陈述或遗漏的风险增加。

此外，由于当时并无承销商参与该等交易，因此在紧接收市日期后的交易日开市前，并无传统的“路演”或询价程序，亦没有承销商最初向公众出售股份的价格，以协助就最初的收市后交易提供有效及充分的价格发现。因此，在Alpha Tau证券的初始收盘后交易开始前和开盘时提交的买入和卖出订单，并没有像承销的首次公开募股那样，从公布的价格范围或承销商最初向公众出售股票的价格中获得信息。没有承销商承担与Alpha Tau的证券最初转售有关的风险，也没有承销商在收盘后帮助稳定、维持或影响Alpha Tau的证券的公开价格。此外，Alpha Tau和中国石油天然气集团公司都不参与，也不会直接或间接要求财务顾问参与与Alpha Tau的证券相关的任何特别出售努力或稳定或价格支持活动，这些活动将在交易结束后立即完成。此外，由于我们通过合并上市，主要经纪公司的证券分析师可能不会提供Alpha Tau的报道，因为没有激励经纪公司推荐购买其普通股。不能保证经纪公司未来会希望代表Alpha Tau进行任何发行。所有这些与Alpha Tau证券承销公开发行的不同之处可能导致Alpha Tau证券的价格波动更大。

这种与包销上市的差异可能会给非关联投资者带来重大风险，如果我们通过包销的首次公开募股而不是在合并完成后成为一家上市公司，这些风险就不会存在。此外，缺乏与我们的证券上市相关的程序可能会导致投资者需求减少、定价效率低下，以及与承销的首次公开募股相比，Alpha Tau证券在紧随上市后的一段时间内的公开价格波动更大。

与我们在以色列的注册和地点相关的风险

以色列的情况可能会对阿尔法塔的业务产生实质性的不利影响。

Alpha Tau的许多员工，包括某些管理成员，都在其位于以色列耶路撒冷的办事处开展业务。此外，阿尔法塔的一些官员和董事都是以色列居民。因此，以色列和周边地区的政治、经济和军事状况可能会直接影响阿尔法塔的业务和运营。最近，以色列出现了前所未有的政治不稳定，在两年的时间里举行了四次以色列议会选举。虽然新政府于2021年6月成立，但不能保证在其完整的四年任期内，新政府将持续很长一段时间，并提供政治稳定。在军事方面，近年来，以色列与控制加沙地带的伊斯兰恐怖组织哈马斯、控制黎巴嫩南部大部分地区的伊斯兰恐怖组织真主党，以及伊朗支持的叙利亚军队发生了零星的武装冲突。此外，伊朗威胁要攻击以色列，可能正在发展核武器。其中一些敌对行动伴随着从加沙地带、黎巴嫩和叙利亚向以色列各地的平民目标发射的导弹，包括Alpha Tau雇员所在的地区，这对以色列的商业条件造成了不利影响。涉及以色列的任何敌对行动、区域政治不稳定或以色列与其贸易伙伴之间的贸易中断或中断，都可能对阿尔法塔的业务和业务成果产生重大不利影响。

Alpha Tau的商业保险不包括可能因与战争和恐怖主义有关的事件而发生的损失。尽管以色列政府目前承保的是恐怖袭击或战争行为造成的直接损害的恢复价值，但阿尔法图不能向你保证，这一政府的保险

52

目录表

将被维持，或者它将足够覆盖阿尔法头的潜在伤害。Alpha Tau发生的任何损失或损害都可能对其业务产生实质性的不利影响。该地区的任何武装冲突或政治不稳定都可能对商业条件产生负面影响，并可能损害阿尔法塔的业务成果。

此外，在过去，以色列国和以色列公司受到经济上的抵制。一些国家仍然限制与以色列国和以色列公司的业务往来。这些限制性法律和政策可能会对Alpha Tau的经营业绩、财务状况或业务扩张产生不利影响。针对以色列的抵制、撤资和制裁运动已经展开，这也可能对阿尔法塔的业务产生不利影响。以色列实际或被认为的政治不稳定或政治环境的任何负面变化，可能个别或总体上对以色列经济产生不利影响，进而对阿尔法塔的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

此外，许多以色列公民有义务每年履行数周的年度预备役，直至他们年满40岁(对于军官或从事某些职业的预备役人员，则为年龄更大的人)，在发生军事冲突时，可被征召现役。为了应对恐怖主义活动的增加，出现了大量征召预备役军人的时期。未来有可能会有预备役征召。Alpha Tau的运营可能会被这样的征召扰乱，其中可能包括征召其管理层成员。这种干扰可能会对其业务、前景、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

Alpha Tau的员工可能会要求获得分配的服务发明权的报酬或特许权使用费，这可能会导致诉讼，并对Alpha Tau的业务造成不利影响。

Alpha Tau的很大一部分知识产权是其员工在受雇于Alpha Tau的过程中开发的。根据以色列第5727-1967号《专利法》(“专利法”)，雇员在受雇于公司期间或因受雇于公司而构思的发明被视为属于雇主的“职务发明”，除非雇员和雇主之间另有规定。专利法还规定，如果雇主和雇员之间没有就雇员是否有权获得职务发明的报酬以及以什么条件获得报酬达成协议，这将由以色列补偿和使用费委员会(“委员会”)确定，该委员会是根据专利法组成的一个机构。判例法澄清，雇员可以放弃获得“职务发明”对价的权利，在某些情况下，这种放弃不一定是明确的。委员会将利用以色列一般合同法的解释规则，逐案审查双方之间的一般合同框架。此外，委员会尚未确定计算这一报酬的具体公式，而是使用《专利法》中规定的标准。尽管Alpha Tau通常与其员工签订协议，根据协议，这些个人将其在受雇于Alpha Tau期间和因受雇于Alpha Tau而创造的任何发明的所有权利转让给该公司，但Alpha Tau可能会面临要求为分配的发明支付报酬的索赔。作为此类索赔的结果，Alpha Tau可能被要求向其现任和/或前任员工支付额外的报酬或特许权使用费，或者被迫对此类金钱索赔提起诉讼(这不会影响Alpha Tau的所有权), 这可能会对其业务产生负面影响。

Alpha Tau可能获得的某些税收优惠，如果由Alpha Tau获得，将要求其继续满足各种条件，并可能在未来被终止或减少，这可能会增加Alpha Tau的成本和税收。

Alpha Tau可能有资格享受第5719-1959年以色列《资本投资鼓励法》(简称《投资法》)为“首选技术企业”提供的某些税收优惠。如果Alpha Tau根据“首选技术企业”制度获得税收优惠，那么，为了保持这种税收优惠的资格，它将需要继续满足经修订的《投资法》及其条例规定的某些条件。如果这些税收优惠被减少、取消或停止，阿尔法塔的以色列应税收入在2018年及以后可能要缴纳23%的以色列企业税率。此外，例如，如果Alpha Tau通过收购增加其在以色列以外的活动，其活动可能没有资格被纳入以色列未来的税收优惠计划。请参阅“以色列税务方面的某些实质性考虑.”

在以色列或美国，执行美国对Alpha Tau、其高级管理人员和董事以及本年度报告中点名的以色列专家的判决，或主张美国证券法在以色列的索赔，或向Alpha Tau的高级管理人员和董事及这些专家送达诉讼程序，可能很困难。

Alpha Tau的大多数董事或高管都不是美国居民，他们和Alpha Tau的大部分资产都位于美国以外。向Alpha Tau或其非美国常驻董事和高级管理人员送达法律程序文件，以及执行在美国获得的针对Alpha Tau或其非美国董事和高管的判决可能很困难

53

目录表

在美国境内获得。Alpha Tau在以色列的法律顾问告知，在以色列提起的原始诉讼中，可能很难根据美国证券法主张索赔，也很难根据美国联邦证券法的民事责任条款获得判决。以色列法院可能会拒绝审理针对Alpha Tau或其非美国高管和董事的违反美国证券法的索赔，因为以色列可能不是提出此类索赔的最合适论坛。此外，即使以色列法院同意审理索赔，它也可能确定适用于索赔的是以色列法律，而不是美国法律。如果发现美国法律适用，则必须证明适用的美国法律的内容是事实，这可能是一个耗时且代价高昂的过程。某些程序事项也将受以色列法律管辖。以色列几乎没有涉及上述事项的具有约束力的判例法。以色列法院可能不会执行在以色列境外做出的判决，这可能会使收集针对Alpha Tau或其非美国官员和董事的判决变得困难。

此外，如果(除其他外)非以色列判决是在其法律不规定执行以色列法院判决的国家作出的，或者如果判决的执行可能损害以色列国的主权或安全，如果判决是通过欺诈或在没有正当程序的情况下获得的，或者如果判决与相同当事方之间就同一事项作出的另一项有效判决有出入，或者如果在提起外国诉讼时，同一当事方之间就同一事项提出的诉讼正在以色列的法院或法庭待决，则以色列法院将不执行该判决。有关详细信息，请参阅“论民事责任的可执行性.”

您作为Alpha Tau股东的权利和责任将受以色列法律管辖，以色列法律可能在某些方面不同于美国公司股东的权利和责任。

Alpha Tau是根据以色列法律成立的。普通股持有人的权利和责任由公司章程和《公司法》规定。这些权利和责任在某些方面不同于典型美国公司股东的权利和责任。特别是，根据《公司法》，以色列公司的每个股东在行使其对公司和其他股东的权利和履行其义务时，必须本着善意和惯常方式行事，不得滥用其在公司的权力，除其他外，包括在股东大会和班级会议上就公司章程修正案、增加公司法定股本、合并以及根据《公司法》需经股东批准的交易进行表决。此外，以色列公司的控股股东或知道公司有权决定股东投票结果，或有权任命或阻止任命董事或公司高管，或对公司有其他权力的股东，有对公司公平的义务。然而，以色列法律并未界定这一公平义务的实质内容。可以用来帮助理解这些规范股东行为的条款的含义的判例法是有限的。

我们可能会在未征得股东批准的情况下增发普通股或其他股权证券，这将稀释您的所有权权益，并可能压低普通股的市场价格。

截至2022年3月7日，在业务合并完成后，我们拥有购买总计3970,693股普通股的未偿还认股权证，并已向我们的员工授予购买总计6,162,660股普通股和1,031,250股RSU的选择权。此外，我们可能会选择寻求第三方融资，为我们的业务提供额外的营运资金，在这种情况下，我们可能会发行额外的股权证券。我们也可能在未来因任何原因或与此有关而增发普通股或其他同等或高级的股权证券。

如果Alpha Tau或其任何子公司在美国联邦所得税中被定性为被动型外国投资公司(“PFIC”)，美国持有者可能会遭受不利的税收后果。

就美国联邦所得税而言，非美国公司一般将在任何纳税年度被视为PFIC，条件是(1)该年度至少75%的总收入是被动收入，或(2)该年度至少50%的资产价值(通常基于资产的季度价值的平均值)可归因于产生或为产生被动收入而持有的资产。Alpha Tau认为，它在2021年不是一家PFIC。根据Alpha Tau及其子公司目前和预期的收入、资产和运营构成，Alpha Tau可能在未来的纳税年度被视为PFIC。此外，PFC规则的适用在几个方面存在不确定性，Alpha Tau不能向你保证美国国税局不会采取相反的立场，或者法院不会承受美国国税局的这种挑战。

54

目录表

Alpha Tau或其任何子公司在任何课税年度是否为PFIC是事实决定，其中取决于Alpha Tau的收入和资产的构成，以及其及其子公司的股票和资产的市场价值。我们的收入构成或Alpha Tau或其任何子公司资产的构成的变化可能会导致我们在本纳税年度或随后的纳税年度成为或成为PFIC。就美国联邦所得税而言，Alpha Tau是否被视为PFIC是一个事实决定，必须每年在每个纳税年度结束时做出决定，因此受到重大不确定性的影响。

如果Alpha Tau在任何纳税年度都是PFIC，那么Alpha Tau普通股的美国持有者可能会受到不利的税收后果，并可能产生某些信息报告义务。如需进一步讨论，请参阅“美国联邦所得税的某些重要考虑因素-美国持有人-被动型外国投资公司规则“强烈鼓励Alpha Tau普通股和Alpha Tau认股权证的美国持有者就这些规则可能适用于Alpha Tau以及Alpha Tau普通股和/或Alpha Tau认股权证的所有权咨询他们自己的顾问。

如果美国持有者被视为至少拥有Alpha Tau股票的10%，那么这种美国持有者可能会受到不利的美国联邦所得税后果的影响。

就美国联邦所得税而言，如果一名美国持有者被视为(直接、间接或建设性地)拥有Alpha Tau股票价值或投票权的至少10%，且Alpha Tau或其任何子公司是“受控制的外国公司”，则该人可被视为Alpha Tau或其任何子公司的“美国股东”。如果Alpha Tau有一个或多个美国子公司，Alpha Tau的某些非美国子公司可以被视为受控外国公司，无论Alpha Tau是否被视为受控外国公司(尽管最近颁布的最终和当前拟议的财政部法规可能会限制这些规则在某些情况下的适用)。

受控外国公司的某些美国股东可能被要求每年报告并在其美国联邦应税收入中包括他们在受控外国公司的“F分部收入”中的按比例份额，以及在计算他们的“全球无形低税收入”时，“测试收入”和受控外国公司持有的某些美国财产(包括美国公司的某些股票和位于美国的某些有形资产)的按比例份额，无论该受控外国公司是否进行了任何分配。根据这些规则，美国股东可计入的金额基于一系列因素，包括可能但不限于受控外国公司的当前收益和利润(如果有)、受控外国公司资产的纳税基础，以及受控外国公司为其基本收入支付的外国税款。不遵守这些报告义务(或相关的纳税义务)可能会使该美国股东面临巨额罚款，并可能延长该美国股东在报告(或纳税)到期年度的美国联邦所得税申报单的诉讼时效。Alpha Tau不能保证它将帮助美国持有人确定Alpha Tau或其任何子公司是否出于美国联邦所得税的目的被视为受控外国公司，或者任何美国持有人是否就任何此类受控外国公司被视为美国股东，或向任何持有人提供可能必要的信息，以遵守报告和纳税义务, 就美国联邦所得税而言，被视为受控制的外国公司。

由于业务合并，美国国税局可能不同意就美国联邦所得税而言，阿尔法·陶氏应被视为非美国公司。

根据当前的美国联邦所得税法，就美国联邦所得税而言，如果一家公司是在美国或根据美国或任何州的法律成立或组织的，通常将被视为美国公司。因此，根据普遍适用的美国联邦所得税规则，Alpha Tau在以色列注册成立并对居民征税，就美国联邦所得税而言，通常将被归类为非美国公司。然而，《法典》第7874条和根据其颁布的《财政部条例》包含了具体的规则，这些规则可能会导致非美国公司被视为美国公司，以缴纳美国联邦所得税。如果根据《守则》第7874条及其颁布的《财政部条例》，就美国联邦所得税而言，Alpha Tau被确定为美国公司，则Alpha Tau将以与任何其他美国公司相同的方式为其收入缴纳美国联邦所得税，并且Alpha Tau向Alpha Tau的非美国持有者(如“某些重大的美国联邦所得税考虑事项”所定义)的某些分配可能需要缴纳美国预扣税。

55

目录表

根据业务合并的条款和某些事实假设，Alpha Tau目前预计在业务合并后，就美国联邦所得税而言，Alpha Tau不会被视为美国公司。然而，《守则》第7874条的适用是复杂的，受详细规定(其适用在各个方面都不确定，并将受到此类美国财政部规定可能具有追溯效力的变化的影响)的影响，并受某些事实不确定性的影响。因此，不能保证美国国税局不会根据该法第7874条就美国联邦所得税目的挑战Alpha Tau作为非美国公司的地位，也不能保证这种挑战不会得到法院的支持。

如果美国国税局根据代码Alpha Tau的第7874条就美国联邦所得税的目的成功挑战Alpha Tau作为非美国公司的地位，Alpha Tau和某些Alpha Tau股东可能会受到严重的不利税收后果，包括对Alpha Tau的更高有效企业所得税税率和对某些Alpha Tau股东未来的预扣税，这取决于任何适用的所得税条约的适用情况，这些条约可能适用于减少此类预扣税。

您应咨询您自己的顾问，了解守则第7874节对企业合并的适用情况，以及如果阿尔法·陶不被归类为非美国公司将产生的税收后果。

条款规定，除非Alpha Tau另行同意，否则以色列特拉维夫的主管法院应是Alpha Tau与其股东之间根据《公司法》和《以色列证券法》发生的基本上所有纠纷的唯一和排他性法庭。

除非Alpha Tau另有书面同意，否则以色列特拉维夫的管辖法院应是以下案件的独家审理场所：(I)代表Alpha Tau提起的任何派生诉讼或诉讼；(Ii)声称Alpha Tau的任何高管或其他雇员违反对Alpha Tau或Alpha Tau股东的受托责任的任何诉讼；或(Iii)根据公司法或以色列证券法(“以色列证券法”)的任何规定提出索赔的任何诉讼。这一专属法院条款旨在适用于根据以色列法律提出的索赔，不适用于根据《证券法》或《交易法》提出的索赔或联邦法院具有专属管辖权的任何其他索赔。条款中的此类独家论坛条款不会解除Alpha Tau遵守联邦证券法及其规则和法规的职责，Alpha Tau的股东也不会被视为放弃了Alpha Tau对这些法律、规则和法规的遵守。这一排他性论坛条款可能会限制股东就其与Alpha Tau或其董事或其他员工的纠纷在司法论坛上提出索赔的能力，这可能会阻止针对Alpha Tau、其董事、高级管理人员和员工的诉讼。

第四项。关于公司的信息。

A.公司的历史和发展

我们于2015年11月由Alpha Tau首席执行官兼董事长尤兹·索弗与Alpha Dart技术的发明者共同创立，其中包括Alpha Tau的首席物理官Itzhak Kelson教授和特拉维夫大学的Yona Keisari教授。他们共同创立了Alpha Tau，目标是将这项创新技术带出实验室，进入患者体内，为世界各地的癌症患者带来希望。我们是在以色列公司注册处注册的。我们的注册号是51-534453-9。我们的网站地址是www.alphatau.com。我们网站上包含的或可以通过我们的网站访问的信息不构成本年度报告的一部分，也不包含在此作为参考。我们将我们的网站地址包括在本年度报告中，仅供参考。美国证券交易委员会维护一个互联网站，其中包含报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息，例如我们以电子方式向美国证券交易委员会提交的文件，网址为www.sec.gov。

我们主要执行办公室的主要地址是以色列耶路撒冷的Kiryat Hamada St.5，邮编：9777605，电话号码是+972(3)577-4115。我们在美国的送货代理是联合街1号Alpha Tau Medical，Inc.^研发马萨诸塞州劳伦斯市Floor，邮编01840关于我们截至2021年12月31日的两年的主要资本支出和资产剥离的说明，以及目前正在进行的资本支出和资产剥离，请参阅项目5。经营与财务回顾与展望.”

56

目录表

最新发展动态

2021年7月7日，我们与中国人寿和合并子公司签订了合并协议。根据合并协议，合并子公司与华润置业合并并并入华润置业，而华润置业于合并后仍然存续。于2022年3月7日完成业务合并及合并协议拟进行的其他交易后，HCCC成为Alpha Tau的全资附属公司。

B.业务概述

公司概述

我们是一家临床阶段的肿瘤治疗公司，专注于利用阿尔法粒子固有的相对生物有效性和短距离用于实体肿瘤的局部放射治疗。我们专有的Alpha DART技术旨在利用阿尔法粒子的特定治疗特性，同时旨在克服阿尔法辐射有限范围的传统缺点，甚至利用这些缺点获得潜在好处。我们相信，我们的Alpha DART技术具有广泛适用于多个靶点和肿瘤类型的潜力。我们评估了Alpha DART技术的可行性、安全性和有效性，这是一项对局部晚期和复发的鳞状细胞癌(SCC)进行的首次人类研究，SCC是皮肤癌和头颈部癌症。对28个肿瘤的疗效进行了评估，结果表明，Alpha DART的总有效率为100%，完全有效率超过78%。Alpha DART总体耐受性良好，局部毒性有限，没有全身毒性。在这项临床试验以及我们的一些进一步临床试验的基础上，我们于2020年8月在以色列获得了使用Alpha DART治疗皮肤或口腔鳞状细胞癌的上市批准。2021年6月，FDA批准Alpha Dart突破性设备指定用于治疗没有根治性护理标准的皮肤或口腔鳞癌患者。2021年10月，FDA授予Alpha DART第二个突破设备称号，用于治疗复发性多形性胶质母细胞瘤(GBM)，作为标准医疗疗法的辅助疗法或在标准医疗疗法耗尽后作为独立疗法。如果获得批准，我们预计将首先在美国将我们的Alpha Dart技术商业化，然后再进入包括以色列在内的其他市场, 尽管我们目前在以色列的营销授权(根据该授权，我们尚未将该产品商业化)。为了支持我们的美国战略，我们正在进行一项多中心试点可行性试验，以探索使用纪念斯隆·凯特琳癌症中心和全美其他五个临床地点的Alpha DART放射治疗恶性皮肤和浅表软组织肿瘤的可行性。这项试验中的10名患者都在2021年下半年接受了治疗。这项研究达到了其主要的可行性终点，因为所有患者都成功地使用阿尔法DART进行了放射治疗。在大约12周时，所有治疗的10个皮损都显示出对治疗的完全反应，没有观察到与产品相关的严重不良事件。我们在我们的核心市场，包括美国和欧洲，拥有我们专有的Alpha Dart技术的独家权利。

虽然多年来局部放射治疗一直是癌症治疗的主流，但它主要局限于利用贝塔或伽马辐射的方法，这种方法主要通过依赖氧气的间接机制破坏细胞，并产生自由基导致单链DNA断裂。相比之下，阿尔法辐射的线性能量转移率是贝塔发射体的数百倍。此外，与贝塔粒子相比，阿尔法粒子的质量更大，粒子路径更短(小于100μm)，而且路径更长(最长可达12毫米)，在临床研究中已被证明在非常短的距离内摧毁辐射抵抗细胞--直接撞击时会造成多个不可修复的双链DNA断裂和其他细胞损伤。因此，我们认为，阿尔法辐射在癌症放射治疗中具有几个重要的潜在优势，包括较高的相对生物学效率(可能使其能够在较低水平的辐射下摧毁肿瘤细胞)，对缺氧等因素的不渗透性，以及非常明确的旅行范围和有限的附带损害。然而，由于阿尔法在活体组织中的粒子范围极短，它的使用也受到了限制，因为小于100μm的范围不足以提供有意义的临床应用。

Alpha DART技术采用了一系列嵌入Re-224的放射源，以实现阿尔法发射原子在肿瘤内的受控释放，这些原子在肿瘤中扩散和衰变，寻求以局部精确的方式杀死癌细胞，同时比有限范围的阿尔法粒子本身渗透到肿瘤的更深处。由于阿尔法粒子固有的有限射程，我们相信阿尔法飞镖技术有可能在不损害周围健康组织的情况下，为肿瘤提供强大而局部的精准杀伤冲击。通过在一次性使用形式中结合固有的相对生物有效性和短范围的阿尔法粒子，我们相信阿尔法DART可以解决原本对放射治疗或其他护理标准反应较差的肿瘤，并有可能适用于广泛的肿瘤和临床环境。

我们对Alpha DART技术的可行性、安全性和有效性进行了评估，这是一项对局部晚期和复发的皮肤和头颈部SCC癌进行的首次人类研究，其结果随后发表在《国际癌症杂志》上。

57

目录表

《放射肿瘤学》、《生物学》、《物理学》，在同一份杂志上引起了积极的编辑反应。对28例皮肤和头颈部肿瘤进行了疗效评估，结果表明，Alpha DART的完全缓解率>78%。这项试验是在老年人(中位年龄=80.5岁)和大部分接受治疗的患者群体中进行的，其中42%的目标病变，包括未评估的病变，已经接受过放射治疗。Alpha DART总体耐受性良好，局部毒性有限，没有全身毒性。在这些初步的积极结果之后，我们在后来的试验中大幅扩大了我们的临床评估，以扩大到更广泛的患者群体。具体地说，我们在以色列和世界各地的多个临床地点启动了后续研究，以评估Alpha DART在皮肤癌、浅表软组织或口腔癌中的应用，而不考虑细胞类型，包括鳞癌以及基底细胞癌、黑色素瘤、皮肤转移和其他。截至2022年2月28日，在我们涉及浅表皮损(即皮肤、头部或颈部肿瘤)的临床试验中，Alpha DART已应用于100多个皮损，没有与治疗相关的严重不良事件，在根据适用临床试验的治疗方案评估那些达到评估终点的皮损的汇集分析中，我们观察到总有效率为98%，其中完全应答率为74%。来自这些首批试验的支持性数据也导致美国食品和药物管理局(FDA)批准Alpha DART为突破性设备，用于治疗没有根治性护理标准的皮肤或口腔鳞癌患者。

与此同时，我们正在寻求FDA对Alpha DART技术在其他适应症中的其他用途的营销授权，方法是进行可行性研究，然后生成其他适应症的潜在注册数据，如乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌，或与免疫疗法相结合的应用。

我们已经与许多享有盛誉的医疗和教育机构合作，截至2022年3月21日，在全球范围内有九项临床研究正在进行，涉及这两个平行策略，以生成浅表肿瘤的数据以及进行其他适应症的研究。

此外，在我们的临床前研究中，我们在19个肿瘤模型(包括人和小鼠)上评估了Alpha DART。据观察，Alpha Dart来源已经杀死了多种类型的老鼠和人类肿瘤体内。杀伤活性的强度因肿瘤类型而异，取决于放射性原子在肿瘤内扩散的能力和组织对辐射引起的DNA损伤的内在敏感性，但所有肿瘤类型都对Alpha DART显示出反应性，即没有观察到的耐药性。因此，我们相信我们的技术可能对广泛的肿瘤治疗具有潜在的相关性。我们目前正专注于开发Alpha DART，以用于许多潜在的应用，特别是用于标准治疗未充分解决的难治性或不可切除的局部肿瘤、高度未满足需求的肿瘤类型(如胰腺癌或多形性胶质母细胞瘤)，以及转移性肿瘤与系统治疗相结合，如检查点抑制剂。我们还在研究Alpha DART引发免疫反应的可能性，正如在之前的临床前数据中观察到的那样，以及来自未经治疗的肿瘤反应的轶事证据，或可能具有抑制甚至减少转移的潜在作用的非局部性效应。

该公司于2015年11月由我们的首席执行官兼董事长尤兹·索弗与阿尔法飞镖技术的发明者共同创立，其中包括特拉维夫大学的Itzhak Kelson教授和Yona Keisari教授，他们分别是我们的首席物理官和首席科学官。他们共同创立了Alpha Tau，目标是将这项创新技术带出实验室，进入患者体内，为世界各地的癌症患者带来希望。

我们还投入了大量的时间和资源，建立了强大的专利组合，以便在全球范围内获得强大的科学和商业立足点。截至2021年12月31日，我们的专利组合包括美国、欧洲、加拿大、日本、澳大利亚、中国、韩国、俄罗斯、墨西哥、印度、香港、新加坡、南非和ARIPO的83项已发布专利和76项未决专利申请，其中包括两项允许的专利申请。

我们的治疗重点

虽然我们相信Alpha DART有可能彻底改变几乎所有实体肿瘤的治疗，但我们已经为我们的Alpha DART技术的开发确定了三个最初的治疗重点领域：

58

目录表

开发管道

我们有许多针对一系列不同肿瘤类型的积极临床计划。我们的全球临床试验战略包括推进我们在浅表肿瘤方面的领先计划，特别是在美国，同时进行可行性研究，以评估Alpha DART在其他高度未满足需求或转移性疾病的肿瘤领域的潜力。截至2022年2月28日，我们已经通过8项临床试验对110多种肿瘤进行了Alpha DART治疗。下表总结了我们的开发流程：

阿尔法飞镖技术的潜在优势

我们相信Alpha DART技术可能提供以下潜在优势:

​

59

目录表

我们的战略

我们的使命是使用我们的专有Alpha DART技术来改变实体肿瘤的治疗，并扩大跨多个临床环境的局部放射治疗的潜在范围。我们战略的关键要素包括：

60

目录表

基于辐射的癌症治疗的背景

实体瘤

肿瘤的发展是一种突变细胞的积累，这些细胞无法调节自己的生长，在细胞周期中失控地移动，过度分裂，具有使它们能够入侵和破坏周围组织的特性。癌细胞能够选择微环境，这使得肿瘤能够绕过免疫系统，促进进一步的生长和扩散。癌细胞可以通过血流或淋巴系统脱离原始肿瘤，在其他地方形成新的细胞，称为转移，并导致新血管的生长，这一过程称为血管生成，它为肿瘤细胞提供了氧气、营养物质和释放废物的机制。根据世界卫生组织国际癌症研究机构的数据，仅在2020年，全球就有超过1900万例新的癌症诊断和1000万例与癌症相关的死亡，其中90%以上与实体肿瘤有关。

放射性衰变

放射性衰变是一种源发出的能量可以穿透某些材料的过程，众所周知，当产生的辐射强度足够高时，它具有摧毁活细胞的极大效力和能力。这类来源包括能量过剩或不平衡，因而缺乏内部稳定性的元素。因此，这些元素被称为放射性核素或放射性同位素，将自然和自发地排放，或辐射，为了稳定，过剩的能量，在一个无法预测的随机过程中。然而，可以定义某些参数，例如衰变的性质及其在特定时间段内的可能性。在放射性衰变的过程中，原来的元素，随着多余的能量被剥离，会旋转成一个新的元素，或者说一个子原子。如果这个子原子本身不稳定，它也会释放出多余的能量，产生自己的子原子，启动衰减链，直到最终达到完全稳定。虽然还不知道单个原子需要多长时间才能完全稳定下来，但我们可以量化出，给定数量的元素的一半平均需要多长时间才能衰变：称为半衰期在不同的放射性同位素中，它的范围可以从一秒的极小部分到数十亿年。

阿尔法、贝塔和伽马辐射

特定的放射性元素将持续地经历一种或多种具有其自身固定特性的放射性衰变，并可能导致粒子或光子的释放。例如，元素Radium-224将经历衰变，通过释放两个质子和两个中子(阿尔法粒子)，生成元素Radon-220，并在这样做的过程中，在阿尔法粒子释放过程中释放能量。这个过程被称为阿尔法辐射或阿尔法衰变，而阿尔法粒子本身将是重的(原子质量为4)，它承载着质量较重的、脱落的质子和中子。相比之下，一种形式的贝塔衰变当一种元素发射一个带负电荷且质量相对较低的电子时发生。阿尔法粒子比β粒子电子体积大得多，速度也慢得多：重量是β粒子的7000多倍，线能量传递率大约是200倍。

阿尔法和贝塔粒子带电后，会与它们遇到的每个原子的电荷相互作用，并在移动过程中不断减速。由于阿尔法粒子具有如此高的质量和线性能量传输率，它们的能量迅速消散，无法穿透大多数表面，甚至像一张纸一样薄。因此，阿尔法颗粒在外部给药时不会产生临床影响，因为它们不能穿透皮肤。另一方面，贝塔粒子比阿尔法粒子更灵活，可以更深入地渗透到物质中；然而，因为它们与遇到的电子质量一样低，所以贝塔粒子传递能量，当遇到一定厚度的表面时，也会迅速褪色，比如被铝片挡住。

伽马衰变相比之下，它不涉及任何电荷转移，而是现有亚原子粒子的重新配置，触发以伽马射线形式发射的高能光子，伽马射线可以通过更长的距离，并随着时间的推移而衰减，具体取决于所穿越的介质。

放射性涉及自发性，高放射性对应于朝向稳定的零星排放的高可能性。因此，放射源发射的能量--阿尔法粒子、贝塔粒子和伽马射线--的临床应用需要有控制地利用自发现象，但需要一些可预测的关键参数，以达到特定的预期结果。

61

目录表

阿尔法、贝塔和伽玛放射治疗的机制

当辐射的目标是破坏体内的癌细胞或其他受损细胞时，它被称为放射治疗。根据患者的具体情况，放射治疗可以是手术或全身治疗癌症的替代或补充。

放射治疗引起的细胞死亡可通过直接或间接的DNA损伤发生。阿尔法粒子产生直接的DNA损伤，而贝塔粒子和伽马射线主要在遇到氧气时摧毁癌细胞：具体地说，它们依赖于氧气的存在，氧气在受到贝塔或伽马辐射的影响时，在一个被称为电离，其中这些原子现在被未成对的电子激发，成为高度活性的自由基。虽然贝塔或伽马辐射对细胞的直接影响不大，但高度活跃的自由基会与细胞机械发生反应，包括遇到DNA链时，它们会产生DNA单链断裂。然而，这通常是短暂的成功，因为癌细胞可能能够在单链断裂后重建或修复DNA损伤，这取决于它在细胞周期中的当前位置。相比之下，阿尔法辐射体的线性能量传递率是贝塔辐射体的几百倍，与贝塔粒子的较轻质量和更长(最长12毫米)的路径相比，阿尔法粒子的质量更重，粒子路径更短(小于100μm)，在临床前研究中比其他形式的辐射(如光子)更有效地破坏抗辐射细胞--导致多种不可修复的dna双链断裂和其他细胞损伤。直接冲击力--在很短的距离内。阿尔法放射治疗具有比贝塔粒子高约500倍的浓缩细胞毒效力，放射性效力随着它们的移动而减弱。贝塔和伽马辐射在放射治疗中的应用天生就受到限制，因为它们的效力较弱，而且它们对多种相互作用的依赖需要更高水平的辐射来摧毁癌细胞，而且由于缺乏氧气来产生自由基，这些方式在缺氧的肿瘤组织中显示出有限的疗效。此外，相对较长的贝塔和伽马范围增加了更大的不精确性、效力耗散和潜在的附带组织损伤的风险。相比之下，我们认为阿尔法放射治疗，由于其高强度和非常严格控制范围的性质，以及直接细胞冲击不依赖于氧气，有可能克服对贝塔和伽马放射治疗的抵抗力，并提供高度适形和有效的放射治疗来源，对周围组织的损害非常有限。

我们认为，阿尔法辐射在用于局部治疗时，也有可能在体内产生免疫调节的全身效应，因为它具有几个独特的特性：

(a)它的高线性能量转移，(B)迅速摧毁肿瘤细胞，同时保留周围淋巴组织、附近组织和血管，以及(C)释放大量肿瘤抗原的可能性，并吸引炎症和免疫细胞进入肿瘤附近。

全身放射治疗与局部放射治疗

放射治疗既可以作为全身性治疗，也可以作为局部治疗。系统性疗法是治疗全身的疗法，在癌症疗法的背景下，通常使用药物产品，如化疗或免疫疗法药物，注射到体内以损害(或刺激身体损害)全身癌细胞，优先于其他细胞。本地外科手术切除等疗法是针对特定部位的疾病或损伤的疗法，在癌症疗法的背景下，通常会针对要治疗的特定肿瘤或一组肿瘤。

局部放射治疗通常通过以下方式进行外照射放射治疗，或EBRT，引导强大的外部伽马射线穿透人体，破坏或摧毁癌细胞的DNA，如果癌细胞处于分裂过程中。EBRT仍然是一种广泛使用的放射治疗形式，但由于肿瘤控制所需的高剂量，导致正常的组织毒性。虽然由于技术的改进，如调强放射治疗(IMRT)，允许进行更适形的治疗，毒性已经降低，但临床上继续观察到显著的副作用。

核医学领域的发展已经引入了放射性药物或放射性标记抗体，含有辐射放射性核素的药物，该核素自然被特定器官吸收或与特定分子结合，以靶向体内特定器官、组织或细胞。全身放射治疗包括使用同位素，如贝塔放射性碘-131、锶-89、钐-153和镭-223，单独或附着在靶向分子上，以液体形式注入体内，通过血液流动杀死癌细胞，然后通过尿液、汗液和唾液排出体外。

62

目录表

全身放射治疗的局限性

全身放射治疗受到某些重大限制的困扰。尽管放射性药物或放射性标记抗体具有靶向机制，但一定量的放射性核素仍可能损害健康组织。此外，某些肿瘤可能超出了静脉注射放射性药物的范围。鉴于肿瘤部位需要足够的辐射浓度才能产生效果，如果局部辐射浓度不足，全身治疗有可能对健康组织、关键器官和血管产生全身毒性和附带损害，而不能充分解决目标肿瘤。

局部放射治疗的局限性

与全身放射治疗不同，局部放射治疗是直接针对癌症的，因此可以避免全身治疗的缺点。通过专注于肿瘤而保留健康细胞，可能会减少衰弱的副作用，癌细胞可能会被摧毁，同时允许健康细胞利用其优越的修复机制从局部辐射的影响中恢复过来。

局部放射治疗可以通过将一束或多束EBRT(如高能X射线或伽马射线)引导到原发肿瘤及其周围进行外部放射治疗，也可以通过将固体形式的辐射插入体内进行内部放射治疗，这一程序称为近距离放射治疗。EBRT和相关疗法是通过照射摧毁肿瘤的有效方法，但容易对周围健康组织造成溢出损害，因此并不是在所有情况下都可行，因为某些肿瘤可能由于周围正常组织的耐受而无法获得足够的治疗剂量。最近该领域的创新，如调强放射治疗、立体定向放射外科和立体定向身体放射治疗，都集中在提高伽玛射线的精度，以将更多的辐射集中在更紧密的区域，但最终面临着来自伽马射线固有特性的类似限制。

在近距离放射治疗中，含有治疗量辐射的小胶囊或种子被放置在肿瘤内或尽可能靠近肿瘤。通过近距离切开肿瘤，并利用种子之外的急剧剂量衰减，医生可能更有能力在健康的周围组织中导航。基于贝塔或伽马辐射的近距离放射治疗，对于周围健康组织的溢出损害也有类似的担忧。

内放射治疗的一种不太常见的形式是通过微小的放射性珠子进行放射栓塞术，或选择性内放射治疗。这些放射性微珠附着在小血管上的能力导致了它们在肝癌治疗中的应用。鉴于肝脏独特的不同血液供应，照射肿瘤并同时阻断血液供应可能会剥夺肿瘤的重要氧气和营养。

在任何情况下，放射治疗的总剂量都必须仔细校准，因为人体在出现不可逆转的毒性和衰弱的副作用之前，有一个固定的、最高水平的辐射耐受性，如大脑、脊髓、肾脏和骨髓功能受损和免疫缺陷。由于其较高的相对生物学效率使得抗肿瘤活动的剂量水平较低，而且范围非常有限，我们相信在这种背景下，阿尔法放射治疗可能提供一种有吸引力的治疗方式。

阿尔法辐射在放射治疗中的应用

我们认为，阿尔法辐射用于癌症放射治疗有几个显著的优势，包括具有较高的相对生物学效率(有可能使其能够在较低水平的辐射下摧毁肿瘤细胞)；它不受缺氧等因素的影响；它有非常明确的旅行范围，附带损害很小。然而，由于阿尔法在活体组织中的粒子范围极短，不到100μm，远远低于临床实用的门槛，它的使用也受到了限制。出于这个原因，传统的局部传递阿尔法辐射的尝试未能产生临床上有用的杀伤效果。

到目前为止，阿尔法辐射在放射治疗中的有限使用一直是使用放射性药物的全身治疗。例如，Xofigo，一种自然定位于癌细胞浸润骨的区域的镭盐，已被FDA批准用于治疗与前列腺癌相关的骨转移。其他实验性的系统性阿尔法应用往往依赖于阿尔法放射性同位素与靶向机制的结合，例如抗体(产生抗体-放射性核素结合物)，目的是在放射性核素衰变之前优先附着到全身的癌细胞上。没有解决方案

63

目录表

已获批准，可提供能够穿透肿瘤深处的局部阿尔法粒子，我们认为这阻碍了阿尔法发射体的局部放射治疗作用。

我们的解决方案：阿尔法飞镖技术

阿尔法飞镖技术的作用机理

阿尔法DART技术旨在通过受控地将阿尔法发射原子直接释放到肿瘤中，依靠Radi224固有的衰减链释放并推动多个阿尔法发射体进入肿瘤更深的地方，而阿尔法粒子本身的射程有限(小于100μm)。具有释放四个阿尔法粒子的衰变链的镭-224的半衰期约为3.7天，而其余衰减链的总半衰期约为12小时，最终以惰性形式稳定下来。

阿尔法飞镖使用的不锈钢源嵌入了Re-224。Alpha DART源被设计为使用我们开发的专利喷涂器之一注射到肿瘤中。一旦注入，镭仍然附着在源上，而它的子原子会分离，自发衰变，并连续反冲，目标是在它们深入肿瘤直到最终稳定的过程中释放出潜在的细胞毒性阿尔法粒子有效载荷。这些源被设计成在肿瘤中彼此相距几毫米，以充分利用每个源的射程，而阿尔法飞镖的局部行动旨在杀死癌细胞，同时保留邻近的健康细胞。

下图描绘了Re-224的衰变链过程，它被固定在Alpha Dart源上，而其子原子被设计为在肿瘤内扩散。

下图显示了在一只Alpha DART源穿过中心的小鼠体内生长的肿瘤的横截面上看到的放射性，以及在组织学染色下相邻切片对肿瘤的影响。如图所示，Alpha DART以非常适形的形式提供了高剂量的辐射，在源周围5毫米范围外几乎检测到零辐射。这一结果在组织学染色下也能清楚地看到，肿瘤的相应部分被破坏，而周围环境继续不受辐射影响。

64

目录表

放射性同位素被设计成通过扩散和对流在癌症介质中分散，这是由于肿瘤的混乱血管，以及在重复的阿尔法衰变过程中持续的反冲。此外，肿瘤中形成的血管往往有渗漏的壁，我们认为这增加了放射性同位素留在肿瘤中的机会，并有可能延长杀伤活性。最终的结果是，肿瘤中细胞的潜在杀伤范围高达5毫米，这是阿尔法粒子本身范围的100倍。相比之下，健康的组织有一个高度有序的血管结构，有许多有序的血管，放射性同位素可以通过这些血管很容易地被洗掉。

在我们的动物研究中，Alpha DART在肿瘤组织中的范围明显比在健康组织中更广泛，如下面的两张图像所示，当将Alpha DART插入鳞癌组织和健康组织时，比较了X线片上可见的放射性。

​

​

我们的节目

临床发展计划

我们的开发战略侧重于通过广泛的临床前研究和临床试验来评估Alpha DART技术在多种实体肿瘤类型中的安全性和有效性。我们已经成功地完成了Alpha DART在浅表和皮肤肿瘤患者中的首次人体试验，并专注于进一步开发Alpha DART，以寻求FDA在这一适应症上的上市授权。我们还在从世界各地的临床现场收集关于Alpha DART技术在浅表和皮肤肿瘤中的更多临床证据，以进一步支持FDA潜在的营销授权以及美国和世界各地的第三方付款人保险和报销。与此同时，我们正在以类似的方法开发Alpha DART技术用于其他用途，方法是进行可行性研究，然后生成其他适应症的潜在注册数据，如乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌，或与免疫疗法相结合的应用。我们已经与许多著名的医疗和教育机构合作，截至2022年3月21日，我们在全球范围内有9项临床研究正在进行。

皮肤、头和颈部鳞状细胞癌

鳞状细胞癌是由鳞状上皮细胞生长出来的癌症，通常见于皮肤或身体器官的衬里，或呼吸道和上消化道。根据美国癌症协会和皮肤癌基金会的数据，在美国，每年有100多万例皮肤鳞癌被诊断出来。在美国，每年有超过5万例头颈部鳞状细胞癌被诊断出来，其中鳞状细胞癌约占头颈部癌症的90%。在较困难的皮肤鳞状细胞癌病例中，我们估计约有10%接受放射治疗，近20%的皮肤鳞状细胞癌将在表面放射治疗后五年内复发。我们选择皮肤、头部和颈部的鳞状细胞癌作为Alpha DART的初始目标，因为它对浅表实体肿瘤的描绘和传递相对简单，以及能够轻松地

65

目录表

持续评估Alpha DART对肿瘤和周围组织的影响，并监测任何潜在的严重不良事件。

以色列拉宾医疗中心和意大利ISRT(已完成；2017-2019年)

我们对Alpha DART技术的可行性、安全性和有效性进行了评估，这是一项对局部晚期和复发的皮肤和头颈部鳞状细胞癌进行的人类首例研究，其结果随后发表在《国际放射肿瘤学、生物学、物理学杂志》上，并在同一杂志上获得了积极的编辑反应。这项试验是在老年人(中位年龄=80.5岁)和大部分接受治疗的患者群体中进行的，42%的接受治疗的皮损已经接受了放射治疗。对28例皮肤和头颈部肿瘤进行了疗效评估，结果表明，Alpha DART的完全缓解率>78%。Alpha DART总体耐受性良好，局部毒性有限，没有全身毒性。

研究设计

这项前瞻性、首例人类多中心临床研究最初包括27名患者的31个病变。首先招募了4名患者来评估可行性，其定义是在治疗3个月后将阿尔法DART植入肿瘤而不产生3级毒性的能力。一旦可行性确定，另外23名患者被纳入进一步评估毒性和初步疗效，即肿瘤反应和局部无进展生存(PFS)。资格标准包括经活检证实的皮肤和头颈部鳞状细胞癌患者，他们患有原发肿瘤或通过手术或既往外放射治疗而复发/既往治疗的疾病；31个病灶中有13个(42%)以前接受过放射治疗。安全性根据不良事件通用术语标准或CTCAE，版本4.03进行评估。在随访的30至45天，使用实体肿瘤反应评估标准1.1版或RECIST对肿瘤反应进行评估。试验于2019年3月结束时，中位随访时间为6.7个月。

东部合作肿瘤学小组或ECOG的绩效状况量表也在基线上进行了评估。对损伤进行拍照和物理测量。其他基线(植入前)检查包括完整的血液测试、肝和肾功能测试、尿液分析以及血液和尿液中的放射性测量。登记后，符合条件的患者接受计算机断层扫描或CT扫描，以获得治疗前的肿瘤体积。这些值被用来确定包含肿瘤体积所需的适当数量的Alpha DART源。在治疗前，一位经验丰富的头颈外科医生评估了所有患者，以评估进一步抢救手术的可行性。

这项研究评估了27名患者的31处病变，其中包括来自以色列拉宾医学中心的22名患者和来自意大利罗曼诺洛科学研究所的5名患者。在31个病灶中，对符合研究资格标准的患者的28个病灶进行了疗效评估，这些患者接受了特定方案的Alpha DART治疗，并在治疗后6周完成了最低限度的随访。31个肿瘤中插入Ra-224DART源的平均数目为27.7个源(范围3-169个)，每个2个μCI，平均治疗时间16.3d。植入当天的源平均放射性活度为55.4Ciμ。

生物安全评价

在基线和随访期间记录放射性测量(在插入部位、不同身体部位以及血液和尿样中)、生命体征和对患者健康状况的总体评估。在治疗30天后，患者的血液和尿液中没有可测量到的放射性。肺、肾和骨髓的阿尔法剂量值分别在1500、500和100厘米(吸收辐射剂量的测量单位)的最大可耐受剂量范围内。

研究的后续检查包括重复的血液测试和尿液分析，额外的血液和尿液辐射测量，以及在植入Alpha DART后4、9和30天评估ECOG表现状况量表。在植入Alpha DART后30-45天再次测量肿瘤大小。肿瘤大小的变化在可能的情况下通过体格检查来评估，或者在大多数情况下，通过放射成像来评估，包括PET-CT或CT扫描。使用RECIST在30至45天的随访中评估肿瘤反应。只有受照射的肿瘤才被认为是反应评估的目标病变。疗效标准定义如下：完全缓解，受照肿瘤消失，或CR；部分缓解，受照肿瘤最长尺寸或PR至少减少30%；进展性疾病，受照肿瘤最长尺寸至少增加20%，参照放射治疗中记录的最小最长尺寸，或PD；病情稳定，既不足以缩小到

66

目录表

以自治疗开始以来的最小金额作为参考，既没有资格获得PR，也没有足够的增加来获得PD的资格。在植入Alpha DART后4至6周，如果临床怀疑有残留疾病，则进行活检。随后每两个月对患者进行评估。

功效结果

对28个靶点进行评估以确定肿瘤反应。所有可评价的靶区对治疗有反应，其中22个病灶(78.6%)观察到CRS，另外6个病灶(21.4%)观察到PR(肿瘤缩小30%~100%)。在新诊断的头皮肿瘤患者中观察到的CR的例子如下图所示。

​

​

​

在16个未接受放射治疗的可评估病变中，有15个(94%)显示为CR，而在以前接受过放射治疗的病变中，有7个(58%)显示为CR。在22个获得CR的病灶中，5个病灶在DART植入部位局部复发，治疗后中位时间为4.9个月(2.43~5.52个月)。Kaplan-Meier估计所有患者一年的局部PFS发生率为44%(CI，20.3-64.3%)。在初次治疗完全缓解的患者中，Kaplan-Meier估计一年的局部PFS率为60%。只有32%的患者获得了全年的随访。患者

67

目录表

与获得PR的患者相比，获得初始CR的患者一年的局部PFS和总体生存率(60.1%和93%)显著高于获得PR的患者(分别为0%和0%)(图2)。

按反应状态分层的局部无进展生存

DART植入后12个月的总存活率分别为75%(95%CI，46.14-89.99%)和93%(95%CI，59.08-98.96%)。中位随访时间为6.7个月(1.45~23.36个月)。

一名接受两次皮肤鳞状细胞癌治疗的患者表现出独特的反应，因为每次治疗一个皮损，第二个非靶标皮损也有反应，表现为对治疗的CR。这名患者独特反应的细节发表在2019年的病例报告中，发表在当代近距离放射治疗杂志。该出版物得出结论，DART治疗可能发挥非常重要的作用，因为它可以比传统EBRT使用的低LET放射更容易地刺激抗肿瘤免疫反应。

此外，DART对肿瘤的破坏维持了肿瘤周围完整的血管系统，使免疫细胞能够识别和摧毁肿瘤细胞。

一年后，初发(新诊断)和复发的局部PFS差异无统计学意义。复发肿瘤患者的中位局部无瘤生存时间为5.5个月，对于患有原发肿瘤的患者，为5.09个月。复发和原发病灶之间的局部PFS也没有统计学意义上的差异。在接受过放射治疗的患者和没有接受过放射治疗的患者之间，初始缓解率和毒性结果没有显著差异。接受过放射治疗的患者的中位局部PFS为5.2个月，没有接受过放射治疗的患者为5.1个月。

在这些初步的积极结果之后，我们将我们的临床评估扩大到更广泛的患者群体，并在以色列和世界各地的多个临床地点启动了后续试验。这些试验旨在评估Alpha DART在皮肤癌、浅表软组织或口腔癌中的应用，而不考虑细胞类型，包括鳞癌以及基底细胞癌、黑色素瘤、皮肤

68

目录表

转移瘤，以及其他。我们还启动了一项试验，以评估以前使用阿尔法DART治疗的患者的再治疗情况。截至2022年2月28日，在我们涉及浅表皮损(即皮肤、头部或颈部肿瘤)的临床试验中，Alpha DART已应用于100多个皮损，没有治疗相关的SAE，在根据适用的试验方案接受治疗的患者的汇集分析中，我们确定了达到评估终点的皮损中观察到的总有效率为98%，包括74%的完全有效率。这些首批试验的数据导致FDA授予Alpha DART突破性设备名称，用于治疗没有根治性护理标准的皮肤或口腔鳞癌患者。

安全结果

与治疗相关的不良事件一般包括植入部位的局部疼痛和红斑，其次是肿胀和轻微的皮肤溃疡，仅限于1级(轻度)或2级(中度)不良事件。对于疼痛和2级皮肤溃疡，90%的患者在3至5周内这些不良事件得到缓解。一般来说，这些急性毒性在15天的中位时间内消失。在8名患者中，Alpha DART源被放置在靠近骨骼和牙齿(小于5 mm)的地方，没有一例发生放射性骨坏死。报告了两个严重的不良事件，即SAE，这两个事件都被确定与研究治疗无关。在治疗过程中或在随访时，没有观察到与设备相关的SAE。随着时间的推移，与设备相关的SAE的发生率为0%(95%可信区间，即0-12.06%)，非相关的SAE的发生率为7.14%(95%的可信区间，1.98-22.65%)。报告了两个SAE，它们都被确定与方案治疗无关。一名患者在治疗后出现肺炎，随后由于基本的表现状况不佳和多种合并症而死亡。在第二位接受Alpha DART治疗的鼻部鳞癌患者中，脑水肿归因于先前对颅底和后眼眶的放射治疗。在治疗过程或随访期间没有观察到与装置相关的SAE。在随访期间没有观察到后续的毒性反应。

纪念斯隆·凯特琳癌症中心，纽约/多中心(正在进行中)

我们已经从FDA获得了研究设备豁免或IDE的批准，以在一项临床研究中评估Alpha DART，该研究旨在收集可能需要支持上市授权申请的初步安全性和有效性数据。IDE允许我们进行临床研究，以评估Alpha DART治疗恶性皮肤和浅表软组织肿瘤的可行性。这项试验最初于2020年在纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心开始，但由于纽约市新冠肺炎的影响，招募工作被推迟。FDA最近批准了我们的请求，通过在美国各地增加多达5个其他临床地点，将这项研究转变为多中心研究。在这项试验完成后，在与FDA进行进一步讨论之前，我们计划进行一项关键试验，以支持美国的营销授权。这项试验中的10名患者都在2021年下半年接受了治疗。这项研究达到了其主要的可行性终点，因为所有患者都成功地使用阿尔法DART进行了放射治疗。在大约12周时，所有治疗的10个皮损都显示出对治疗的完全反应，没有观察到与产品相关的严重不良事件。

研究设计

最初的IDE研究是一项试点可行性试验，将招募10名受试者，并计划在评估了使用Alpha DART的前5名受试者后进行临时读出。主要目标是探索使用Alpha DART对恶性皮肤和浅表软组织肿瘤进行放射治疗的可行性，目标是在10名患者中至少有7名患者成功实施放射治疗，并确定急性不良事件的频率和严重程度。次要目标将包括评估与放射治疗相关的不良事件、肿瘤反应、辐射安全性、装置放置的稳定性和生活质量衡量标准。符合条件的患者将有1-5厘米大小的恶性皮肤或浅表软组织肿瘤，适合经皮组织间近距离放射治疗，这是一种放射治疗形式。肿瘤的最小最长尺寸为1厘米。肿瘤最小厚度为4 mm。

在登记参加试验后，符合条件的受试者将通过CT计划扫描对肿瘤进行体积评估。体积图像将用于通过定义Alpha DART源位置的最佳数量、大小和位置来生成交付Alpha DART的计划。放射计划完成后，将使用预先计划的放射参数(具有指定数量和大小的阿尔法DART源)插入阿尔法DART源。在放置Alpha DART源后，立即进行标准计划CT以评估肿瘤内的源位置。规定的物理剂量为10GY，相当于加权辐射剂量200CGyE。

69

目录表

在放置Alpha DART源大约两到三周后，将通过体积成像重新评估源的放置，然后将其移除。在移除Alpha DART源三个月后，将定期评估肿瘤反应。

联合研究：DART+检查点抑制剂(Recruiting)

作为我们鳞癌Alpha DART临床开发计划的一部分，2021年11月，我们在以色列启动了Alpha DART和Pembrolizumab(Keytruda)的联合研究，用于治疗HNSCC。我们选择评估Alpha DART与培溴利珠单抗联合治疗HNSCC是因为在我们的临床前研究(讨论如下)中，Alpha DART与免疫调节剂的联合使用降低了治疗动物的转移负担并提高了存活率。此外，结果表明，这种活性受到免疫系统激活的调节。针对淋巴细胞PD-1受体的人源化抗体pembrolizumab和Alpha Dart在治疗HNSCC的临床研究中都显示出积极的结果。因此，我们的目标是探索这些干预措施的组合，作为转移性或复发性HNSCC的潜在治疗方法。

研究目标和设计

这项研究的主要目标是通过RECIST定义的确认的最佳总体反应来评估阿尔法DART与培溴利珠单抗的联合疗效。次要目标包括评估与阿尔法DART治疗和培溴利珠单抗联合使用有关的急性不良事件的频率、严重性和因果关系。参加试验的患者将在接受Alpha Dart治疗之前和之后每三周接受一次培溴利珠单抗周期。这项研究采用两阶段适应性设计，最多可招募48名患者，并计划在第一批18名患者接受治疗后进行中期分析。不良事件将根据CTCAE版本5.0进行评估和分级。根据RECIST，PFS将被定义为从embrolizumab治疗开始日期到疾病进展或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。总存活率被定义为从培溴利珠单抗治疗开始之日到因任何原因死亡或失去随访的时间。应答持续时间被定义为从首次满足CR、PR或稳定疾病(以最先记录的为准)的测量标准到客观记录复发或进展性疾病的第一个日期的时间间隔。探索性目标包括评估阿尔法DART与培溴利珠单抗联合应用所致的免疫学参数。下图显示了此组合研究的试验设计：

法国多中心皮肤癌(公开赛)

我们在法国的六个癌症中心启动了一项多中心研究，以调查阿尔法DART治疗皮肤恶性肿瘤的安全性和有效性。目标人群将包括两个队列：新诊断的患者(最多49名)，以及复发疾病或侵袭性病理(即黑色素瘤)的患者(36名)。主要的有效性终点是使用RECIST标准在Alpha DART源插入后9至11周评估总体应答率或ORR。次要疗效终点包括基于CT/超声/物理检查的肿瘤体积缩小的评估，在9至11周时测量的肿瘤体积，在植入Alpha DART源当天使用CT成像对Alpha DART源放置的评估，患者报告的与健康相关的生活质量，结果，以及Alpha DART源植入后12个月和24个月的无病生存。根据CTCAE版本5.0，安全目标包括评估与Alpha DART应用相关和无关的急性AEs、所有生命体征、血液和尿液检测以及受试者的外部辐射水平，以及在源植入后12个月和24个月评估与Alpha DART相关的慢性AEs。

70

目录表

乳腺癌

我们选择乳腺癌作为Alpha DART的下一个临床评估目标，因为它可能使用与我们在评估皮肤、头颈部肿瘤的临床研究中使用的涂抹器类似的经皮途径，以及这种疾病在全球的高发病率。在美国，国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果项目估计，2021年将有超过28万名新诊断的女性乳腺癌，美国疾病控制和预防中心报告称，乳腺癌是美国女性第二常见的癌症，仅次于皮肤癌。

日本--头颈癌和乳腺癌(招聘)

根据日本癌症信息服务机构的数据，2013年，日本大约有2.5万例皮肤癌新诊断病例，1.9万例口腔和咽部癌症新诊断病例，7.7万例女性乳腺癌新诊断病例。

在日本，我们正在三个癌症中心进行临床研究，我们计划招募总共18名患者：12名头颈癌患者和6名乳腺癌患者。本研究设计为前瞻性、单臂开放标签研究。有放射治疗病史的头颈部或乳腺癌复发、无反应或无治疗指征的患者包括在研究中。

这项研究的主要目标和终点是评估Alpha DART的疗效，并基于RECIST评估源插入后9到11周肿瘤大小的缩小率。这项研究的次要目标是评估Alpha DART的安全性，包括通过包括观察期在内的AEs的发生率、严重性和频率来衡量。

2022年1月3日，我们宣布完成头颈部肿瘤部分的患者招募。如果试验的头部和颈部肿瘤部分的结果是阳性的，我们可能会与日本药品和医疗器械厅就2022年晚些时候可能进行的审查进行接触。我们正在继续招募乳腺癌患者。

A.Tsyb医学放射研究中心，俄罗斯(招聘)

2019年，我们在俄罗斯奥布宁斯克的A.Tsyb医学放射研究中心发起了一项试验，以调查Alpha Dart治疗30例新诊断的乳腺癌远处转移患者的安全性和有效性。

这项研究的主要疗效终点是在阿尔法DART源植入后9到11周使用RECIST评估肿瘤反应。主要安全终点是评估与Alpha DART源插入相关的急性AEs的频率、严重性和因果关系，并根据CTCAE版本5.0进行评估和分级。其他安全终点包括所有与研究治疗相关和无关的不良反应、生命体征、血液和尿液检测以及受试者和人员的辐射水平。

次要终点包括：肿瘤体积缩小和最大标准摄取值(SUV)的评估最大值)在CT/PET-CT和任何病理缓解中，植入当天使用CT成像对Alpha DART源放置的评估，患者报告的QL测量，在Alpha DART移除时对现有远处转移的任何非局部性影响，以及Alpha DART源植入后6个月的PFS。

截至2021年12月31日，本次试验招募并治疗了1名患者。我们从治疗她的临床医生那里了解到，这名患者在治疗后显示出反应以及潜在的非内窥镜效应，尽管我们预计由于进行中的成像不足，该患者不会被包括在按方案的人群中。

胰腺癌

胰腺癌是癌症相关死亡的第四大原因，占所有男性和女性癌症相关死亡的7%。它与极差的预后有关，反映在中位生存期为5至8个月，当所有阶段结合在一起时，5年生存率不到5%。胰腺癌尤其致命，因为它在早期阶段没有独特的症状，而且由于胰腺被腹部其他器官遮挡，很难在成像测试中清楚地显示出来，因此通常在转移到区域淋巴结、肝脏、肺或其他内脏器官(如胃或结肠)之前，通常不会被发现。我们选择胰腺癌作为Alpha DART技术的靶点，是因为与这种特殊癌症相关的预后很差，以及我们的临床前研究表明Alpha DART对胰腺癌细胞具有活性。

71

目录表

加拿大蒙特雷亚尔大学医院中心(招聘)

我们在蒙太尔大学医院启动了一项单部位临床研究，以探讨阿尔法DART治疗晚期胰腺癌的可行性、安全性和初步疗效。截至2021年12月31日，没有患者因新冠肺炎招募。30名局部晚期(II期或III期)或转移性(IV期)胰腺癌患者接受招募，这些患者已被组织学和/或细胞学证实，不能接受手术，肿瘤病变小于4厘米。

这项研究有两个短期目标：评估Alpha DART的可行性和安全性，通过与设备相关的不良反应和SAE的发生率来评估；以及评估Alpha DART在胰腺癌患者中的初步疗效，通过插入信号源后的ORR来衡量，以及CA19-9作为组织损伤标志物的任何可观察到的变化。长期目标包括评估置入Alpha DART源后的总体存活率、置入Alpha DART源后支架的耐用性，以及通过患者问卷测量的生活质量的变化。

这项研究的主要终点是：可行性，通过将Alpha DART源成功地放置在肿瘤内或距离肿瘤不到5 mm的地方，根据植入程序后立即进行的CT扫描来确定；以及安全性，通过评估与Alpha DART源插入相关的急性不良反应和SAE的频率、严重性和因果关系来确定。AES和SAE将根据CTCAE版本5.0进行评估和评分。其他安全终点包括所有与研究治疗相关和无关的不良反应和不良反应、生命体征、血液和尿液检测以及受试者和人员的辐射水平。对于首5名患者，在招募下一名患者之前，只会招募1名患者进行为期4周的评估，并在5名患者入选后进行中期分析。次要终点包括：初步疗效，通过CT扫描评估Alpha DART源置入后4至6周的ORR来衡量，作为组织损伤标记物的CA19-9的变化(治疗期间升高，肿瘤切除后减少)，以及评估总体生存、局部控制、区域控制、DART源置入24个月后的远端转移，或直到患者因肿瘤生长而失去随访或疾病进展，支架耐久性(评估从置入DART到需要进行内窥镜逆行胆管胰管造影术或ERCP因肿瘤生长引起的支架改变的后续转诊的时间)，患者报告的生活质量的变化在阿尔法DART源植入后35天和60天测量。

我们还在为另一项评估Alpha DART技术治疗胰腺癌的试验起草方案的后期阶段，我们预计将于2022年下半年在以色列开展这项试验。

前列腺癌

前列腺癌是全球第二常见的男性癌症，约有每年新增确诊病例130万例。我们认为，在前列腺癌患者中进行新辅助放射治疗有几个潜在的好处，特别是使用Alpha DART。首先，我们认为Alpha DART可能能够引发免疫反应，正如先前显示免疫活性的临床前数据所表明的那样，以及我们临床研究的数据显示潜在的异常效应的轶事证据，我们相信这将有可能抑制未来转移的发展。其次，虽然前列腺癌是一种异质性疾病，但似乎局部复发源于显性病变。因此，我们相信用Alpha DART治疗这些病变可以降低复发的风险。第三，这些主要病变会造成低氧微环境，这与传统放射治疗的不良结局有关。已经观察到α辐射细胞毒活性与氧气水平无关，因此我们认为可能更适合于治疗这些损伤。虽然我们计划的第一项研究将集中于评估Alpha DART在前列腺癌治疗中的新辅助使用，但我们计划在未来评估Alpha DART用于放射复发肿瘤的局部治疗或与外照射放射治疗相结合。

兰巴姆卫生保健校园，以色列(规划)

我们计划的第一项研究将集中在评估Alpha DART在以色列Rambam Health Care园区治疗前列腺癌中的新辅助使用。本研究的主要目的是评估在新辅助治疗环境下，α-DART源在前列腺癌肿瘤内植入的可行性和安全性。次要目标是评估植入Alpha DART源后35天(+/-7)的病理ORR，通过检查前列腺癌切除后肿瘤的病理，手术后一周内基于影像的放射ORR(标准摄取值和T2加权的变化)和

72

目录表

疾病相关生活质量的变化。探索性目标是评估从基线到手术和手术后一周内的DNA损伤修复和免疫渗透(生物标记物分析：CD34，TIL)，以及基于PSA水平的生化反应评估。

肝转移-临床试验(策划)

我们目前正在设计一项临床研究，以评估瘤内α-DART治疗大约10名患者肝转移的可行性和安全性。肝脏是胃肠道转移疾病最常见的部位。它也是乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等其他恶性肿瘤转移最常见的地方之一。在结直肠癌中，每年60万人死亡中约有三分之二与肝转移有关。超过50%的结直肠癌患者在病程中被诊断为肝转移。在过去的二十年里，转移性疾病的治疗模式发生了巨大的变化。虽然手术切除转移瘤曾经被认为是徒劳的，但今天手术切除肝转移瘤是一种成熟的治疗策略，为合适的患者提供了长期生存的最佳机会。结直肠癌肝转移是肝切除最常见的适应症，但部分患有神经内分泌、乳腺、肺和黑色素瘤的患者也可从肝转移切除中受益。肝切除的其他常见适应症包括原发性肝肿瘤，如肝细胞癌和肝内胆管细胞癌。

我们计划在两阶段肝切除术中测试Alpha DART技术对肝转移的影响。这一独特的临床方案旨在允许我们在第一次手术中在右侧肝转移瘤中植入Alpha DART源，并在第二次手术中切除包含源的右肝。因此，我们相信可以对使用Alpha DART后的肝转移瘤进行完整的组织病理学评估，然后我们将能够评估Alpha DART源对不同组织病理学生长模式的肝转移瘤的影响。

用这种方法评估Alpha DART的理由是多方面的。首先，我们认为Alpha DART可能会引起免疫反应，因此，通过治疗单个肝转移，我们相信可以减少整个剩余肝脏的转移。我们认为，转移的减少也可能降低未来转移的风险。其次，在肝切除的两个阶段之间，患者通常不接受转移导向治疗，但在这项研究中，他们剩余的病变将在两次手术之间接受Alpha DART。第三，我们认为Alpha DART和化疗之间可能存在协同作用，这可能会进一步改善结果。

我们预计，这项研究的主要目标将是评估阿尔法DART植入肝转移瘤的安全性和可行性。我们预计次要目标将是评估肝转移瘤对DART的病理和放射学反应，并根据组织病理学生长模式对阿尔法DART反应的差异进行分层。我们预计，探索性目标将是评估阿尔法DART治疗的免疫学效果。

外阴鳞状细胞癌-剑桥大学阿登布鲁克医院(规划)

我们目前正在与剑桥大学医院合作，计划进行一项研究，以评估Alpha DART技术治疗初发和复发性外阴鳞癌的安全性和有效性。我们预计在这项研究中将对10名患者进行评估，主要目标是安全性、可行性和耐受性，次要目标是治疗的有效性。我们还计划测量免疫反应。

其他管道适应症

除了上述试验和临床路径外，我们目前正在计划进行其他一些临床研究，从我们已经在人类身上探索的肿瘤类型中产生更多数据，以及测试Alpha DART在其他肿瘤类型中的使用，包括前列腺癌、多形性胶质母细胞瘤和肺癌。

我们的临床前研究结果摘要

我们认为临床前研究是对我们的核心论点和潜在扩展到建议的广泛适应症的强有力和持续支持的来源。为此，我们继续在内部以及与世界各地的一流大学和学术中心进行投资，进行强有力的临床前研究，特别关注阿尔法DART与其他疗法(如免疫疗法和化疗)的潜在超添加剂组合。除其他事项外，我们目前正在以色列耶路撒冷的总部建设我们自己的临床前实验室，以方便我们自己对这种组合进行检查。

73

目录表

Alpha DART进行的广泛临床前研究一般集中在三个核心领域：(1)评估Alpha DART在摧毁肿瘤方面的效力，并对多种细胞系进行测量；(2)评估Alpha DART与化疗和抗血管生成药物等标准护理/FDA批准疗法的联合治疗；(3)评估Alpha DART的免疫刺激潜力，并优化Alpha DART与免疫疗法的组合。临床前研究，包括两者体外培养和体内对Alpha DART的扩散或生物动力学特性进行的实验以及物理、生物学和计算模拟，导致在同行评议的期刊上发表了18篇文章。

DART的设计是为了有效地摧毁肿瘤

进行了临床前研究体外培养和体内利用小鼠肿瘤模型和人源性肿瘤模型，评估Alpha Dart的扩散特性和潜在的治疗活性：

​

离体研究评估了阿尔法粒子对肿瘤细胞活性的影响。研究的细胞系体外培养包括鳞状细胞癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌和宫颈癌、胶质母细胞瘤还有黑色素瘤。所有细胞系对阿尔法粒子(通常在暴露后几天内死亡)都很敏感，平均致死剂量在0.7-1.5Gy.活体内使用不同肿瘤类型的研究与体外培养结果表明，Alpha Dart源摧毁了肿瘤，并实现了高度的局部控制。

如下图所示，在观察到的小鼠肿瘤生长中，在一项使用旨在防止氡反冲的密封Alpha DART源的临床前研究中，没有观察到消融效果，这表明消融主要是由后坐阿尔法发射器发出的阿尔法辐射引起的，而不是源发射的低水平伽马/贝塔辐射，这一影响很小。

74

目录表

据观察，Alpha Dart来源已经杀死了多种类型的老鼠和人类肿瘤体内。肿瘤杀伤的程度因肿瘤类型而异，取决于放射性原子在肿瘤内扩散的能力和癌细胞对辐射诱导的DNA损伤的内在敏感性，但所有肿瘤类型都对Alpha DART有反应，即没有观察到耐药性。下图比较了接受Re-224-Alpha DART治疗的小鼠与惰性金属丝(对照组)的肿瘤生长情况，在荷有结肠癌HCT15(A)、前列腺癌PC3(B)或胶质母细胞瘤U87(C)的无瘤小鼠中，以及接受Re-224-Alpha DART(D)和惰性源(E)治疗的HCT15组中有代表性的小鼠。

阿尔法辐射引起的复杂的DNA损伤，即簇状双链断裂，几乎不可能修复，并且基本上不受氧气存在或细胞周期时相的影响，这可能表明阿尔法粒子有可能杀死缺氧细胞，否则可能对基于光子或电子的传统辐射治疗产生抵抗。与这一理解一致，小鼠和人类细胞在接受阿尔法辐射治疗后显示出比X射线治疗更低的存活率

75

目录表

同样的剂量。下图显示了体外培养Panc1(A)和FaDu(B)癌细胞系在暴露于X射线或从钍-228产生的阿尔法粒子后的存活曲线。

​

76

目录表

​

Alpha DART与化疗(如顺铂)联合进行了局部和全身评估，以延长宿主存活。下图显示了携带SQ2肿瘤的BALB/c小鼠的肿瘤生长(A)和存活曲线(B)的发展，这些小鼠分别接受了两种来源的治疗，其中一些接受了顺铂，另一些则没有。

77

目录表

​

下图使用苏木精-伊红染色的肺切片显示了转移的肺负荷，比较了惰性组(A)和Radi224+顺铂组(B)的代表性小鼠，以及当使用Image J软件分析图像时，每组的总平均灰色素值与无肿瘤小鼠正常健康肺的总平均灰色素值比率的图表(C)。

在人类多形性胶质母细胞瘤(GBM)裸鼠移植瘤中，Alpha Dart与化疗药物替莫唑胺联合使用。如下面的图A所示，与单独使用每种治疗方法相比，联合用药导致肿瘤生长迟缓显著增加。此外，如下面的图B所示，动物达到最大允许肿瘤大小的比率

78

目录表

在阿尔法DART治疗的小鼠和联合治疗的小鼠中，牺牲前显著减少，这可能表明阿尔法DART有延长寿命的潜力。

​

值得注意的是，在我们的联合临床前实验中，只有一个Alpha DART源被用于治疗肿瘤，尽管从这个单一源释放的阿尔法发射原子预计不会覆盖整个肿瘤。使用单一放射源的目的是避免仅凭借阿尔法辐射的直接影响而对肿瘤产生完全反应。故意低剂量的阿尔法DART使研究阿尔法DART和药物之间的结合和潜在的协同作用成为可能。

同时用Alpha DART联合抗血管生成药物阿瓦斯丁(贝伐单抗)治疗，从植入Alpha DART后的第5天开始，每周注射3次阿瓦斯丁，共3周。联合治疗防止了肿瘤在治疗后的再生长，而且肿瘤大小的稳定性比单独使用任何一种治疗都要长。此外，在接受联合治疗或使用Alpha Dart治疗的小鼠中，分别有6只或2只小鼠的肿瘤完全消失，没有晚期复发，这可能表明有能力防止GBM复发。我们正在研究一种假说，即这种效应可能是由阿瓦斯丁诱导的肿瘤血管改变所介导的，这种改变可能会影响α粒子在肿瘤中的扩散或渗漏率。

79

目录表

Alpha Dart作为一种潜在的免疫刺激剂

传统上，辐射被认为是产生损伤相关的分子模式或抑制，激活树突状细胞；在存在抗原的情况下，这可能导致特定的T细胞反应。在逃逸阶段，黑色素瘤细胞获得缺陷的抗原呈递机制，将它们掩盖在免疫系统之外。

最近发表的一项第三方研究报告称，与其他类型的辐射相比，除了有可能有效地杀死肿瘤细胞外，发射阿尔法射线还显著增强了T细胞介导的肿瘤溶解，同时伴随着MHC-I和钙网蛋白的蛋白表达增强，这两个分子是有效的抗原呈递和免疫激活所必需的。

下图说明了辐射从肿瘤中释放抗原的潜在效果，反过来，它可能能够利用树突状细胞产生T细胞反应，以检测和靶向特定的肿瘤细胞以进行破坏。受辐射的肿瘤细胞释放的肿瘤抗原可被抗原提呈细胞(APC)摄取，如树突状细胞和吞噬细胞。然后，APC可以与肿瘤抗原相互作用，然后迁移到淋巴结，在那里它们将抗原递送给T细胞，这一过程是由MHC途径和其他共刺激信号，如CD80和CD28介导的。在多种信号作用下，T细胞，尤其是CD8+T细胞可能被激活并开始增殖。因此，激活的效应性T细胞可以离开淋巴和肿瘤的归宿，包括原发肿瘤和非照射的肿瘤转移，发挥其杀伤肿瘤细胞的作用。然而，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)与CD80/86竞争性结合，抑制T细胞的活化。在T细胞活化后，表达在T细胞表面的程序性细胞死亡1(PD-1)受体主要与PD-L1结合并抑制免疫反应。因此，我们认为免疫检查点阻断CTLA-4、PD-1和PD-L1可能能够增强放射治疗诱导的抗肿瘤免疫。

资料来源：《血液学与肿瘤学杂志》：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30115069/

先前报道的研究表明，消融治疗，如放射治疗，有可能使人体暴露于大量的肿瘤抗原和危险信号，从而可能触发抗肿瘤免疫。与这篇论文一致，我们观察到Alpha DART使研究动物在两个肿瘤模型--结肠癌和乳腺癌--中对第二个肿瘤挑战具有抵抗力。在免疫原性结肠癌模型CT26中，接受Alpha Dart治疗的小鼠对背部对侧的肿瘤再攻击或对实验性肺部转移产生了抵抗力，这表明治疗后诱导了系统免疫记忆。下图显示了接受CT26癌细胞挑战的小鼠的肿瘤发展(A)和存活率(B)，其中这些小鼠之前接受了Alpha DART或惰性源治疗CT26肿瘤，而不是以前没有肿瘤的幼稚小鼠。

​

80

目录表

​

​

小剂量环磷酰胺抑制调节性T细胞，西地那非抑制髓源性抑制细胞或MDSCs，或CpG免疫刺激，进一步增强了Alpha DART诱导的肿瘤延迟，为免疫反应提供了进一步的证据。

如下图所示，携带乳房DA3肿瘤的小鼠在联合使用Alpha DART和CpG(与磷酸盐缓冲盐水或PBS相比)时，肿瘤发展最少。

此外，如下图所示，与任何单一治疗组相比，西地那非(A)或环磷酰胺(B)与Alpha DART联合使用对肿瘤生长的抑制作用更强。

​

81

目录表

从显示不同组生存曲线的下图中可以看到，环磷酰胺、西地那非、CpG和Alpha DART的组合导致了CT26荷瘤小鼠51%的长期肿瘤排斥反应，而环磷酰胺、西地那非、CpG和替代Alpha DART的惰性源的组合主要导致肿瘤复发。

此外，如下图所示，在前一次治疗四个月后重复上述挑战测试时，包括Alpha DART和免疫调节(CpG、环磷酰胺和西地那非)的前一次治疗导致了最有意义的肿瘤抑制。

观察到联合治疗(Alpha DART和免疫调节剂)后的抗肿瘤免疫记忆是针对CT26肿瘤细胞的，对其他肿瘤细胞株没有任何保护作用。此外，这种特殊的抗肿瘤免疫记忆可以转移到幼稚小鼠身上，因为从处理过的小鼠中分离出的脾细胞能够保护幼稚小鼠免受CT26肿瘤细胞的伤害，但不能保护幼稚小鼠免受其他肿瘤细胞的伤害。

在包括三阴性乳腺癌、胰腺癌和鳞癌在内的一系列肿瘤中，可以观察到Alpha DART与通过瘤内注射PolyIC与聚乙烯亚胺(PEI)复合的方式将病毒dsRNA输送到肿瘤细胞的细胞质中，在肿瘤/转移发展方面的协同作用。

82

目录表

如下图所示，在新辅助治疗环境下，对4T1乳腺癌小鼠进行了长期随访，观察到在手术前接受联合治疗的受试小鼠中，75%的小鼠肺部没有形成转移，而在其他动物中观察到了与转移相关的死亡。

鉴于观察到的阿尔法DART诱导抗原特异性免疫记忆的潜力以及与免疫调节的协同作用，我们研究了阿尔法DART与程序性细胞死亡蛋白1(PD1)抑制剂的联合使用。由于许多患者对这种治疗没有反应，我们希望了解Alpha DART是否表现出免疫刺激特性，从而在局部治疗效果之外，提供一种潜在的机制来降低复发率或增强全身效应，从而潜在地提高对抗PD1治疗的应答率或疗效。

最近的初步数据支持这一假设，如下图所示，在携带鳞癌肿瘤的小鼠中，使用Alpha DART治疗，然后在Alpha DART治疗后的第2天至第12天，4次注射PD1抑制剂。Alpha DART证明，与只接受Alpha DART或PD-1抑制剂的小鼠相比，在同时接受Alpha DART和PD-1抑制剂的小鼠中，小鼠的鳞状细胞癌肿瘤生长受到有意义的抑制，证明了提高肿瘤对PD-1抑制剂无反应的潜力。虽然抗PD-1治疗本身不影响肿瘤的进展，但在Alpha DART中加入抗PD-1治疗进一步增加了Alpha DART诱导的生长抑制，提示Alpha DART可能诱导对抗PD-1治疗的反应性。

此外，如下面的图表和有代表性的免疫组织化学切片所示，观察到肿瘤中肿瘤浸润性淋巴细胞(CD3+TIL)的密度在联合治疗中比单独使用抗PD-1时更高，这进一步表明当与抗PD-1治疗一起使用时，阿尔法DART可能激活T细胞功能。

83

目录表

​

84

目录表

淋巴细胞效应亚群(CD8+TIL)和颗粒酶B的密度也有类似的影响，颗粒酶B是自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞颗粒中最常见的一种丝氨酸蛋白酶，如下图所示。

​

85

目录表

在胰腺肿瘤模型中，如下图所示，在治疗后第14天测量的平均肿瘤体积中，在阿尔法DART和抗PD1的联合治疗中观察到了类似的趋势，这导致了比单独治疗或标准护理化疗吉西他滨更好的肿瘤控制。

Alpha DART技术的组件

Alpha DART技术是在一个套件中提供的，其中包括5-10 mm长的放射性316LVM不锈钢中空线或管

我们的阿尔法飞镖套件包括三个主要组件：放射源、专用喷涂器和附件。为了优化Alpha DART技术的临床应用，我们从多个专科的临床医生那里收集信息，开发了涂抹器和附件。

我们的阿尔法飞镖来源

我们的Alpha DART源使用316LVM不锈钢中空管或棒，并将Radium-224固定在其上。我们的Alpha DART源设计为定制多种尺寸(取决于其预期用途)，并设计为临时植入物(用于浅表肿瘤或从表面肿瘤移除)或永久性植入物(用于内脏)。我们的研发部门正在不断研究对未来版本的Alpha DART源的增强，包括使用我们认为可以在灵活性、生物兼容性或生物降解性方面提供优势的额外材料，更先进的锚定和固定，或增强阿尔法辐射衰变链的解吸性能。

我们的应用程序和附件

我们的应用程序

Alpha DART喷涂器由一个针头或管子(带有一个连接的集线器)和一个针头(带有一个连接的集线器)和一个针头(带有一个连接的集线器)组成，针头或管子内放置有Alpha DART源，以便将源部署到肿瘤内的适当位置。保护帽固定在针上，以防止意外损坏或丢失信号源，并使用安全螺丝将针和针头牢牢地固定在一起。此外，源被甘油包裹，这是一种生物相容性材料，被设计成密封剂来捕获衰变产物氡-220气体。

86

目录表

从释放到被涂抹器喷射到肿瘤内。每个喷雾器在一次注射中可以容纳最多六个源进行部署。

我们已经开发了七种敷贴器，旨在覆盖一系列潜在的应用，包括治疗给药方法、源植入的持续时间和肿瘤的位置。

为了将源暂时植入浅表肿瘤，我们开发了以下三种敷贴器：

所有上述涂布器都设计为预装、密封并可在程序室立即使用。

我们还开发了一些用于将源植入体内肿瘤的敷贴器：

最后，我们正在开发一种解决多形性胶质母细胞瘤(GBM)的敷贴器，我们正在设计这种敷贴器，以适应大脑中的特定限制，包括在部署Alpha DART源时最大限度地减少大脑的运动。我们的目标是确保这种适配器经过适当的消毒，不会向大脑释放任何不需要的放射性物质。

87

目录表

以下是我们范围内的几个涂抹器的图像：

阿尔法飞镖贴针及组件(18号针，140毫米长)

Alpha Dart Flex涂抹器

88

目录表

Alpha DART模板应用程序

装车装置

​

89

目录表

我们的配件

除了我们的信号源和涂药器外，我们还开发了许多专门设计用于我们的Alpha DART信号源的辅助配件，包括用于引导部署的格子、手术按钮和夹子。我们还开发和打印了用于特定临床病例的个性化团注模板，旨在允许临床医生与Alpha DART模板应用器一起准确、无缝地执行治疗计划。

我们的制造和供应基础设施

阿尔法飞镖技术利用了富含镭-224的源，这是一种半衰期只有3.7天的放射性物质。由于每种治疗都需要为特定患者量身定做的不同数量的来源和涂抹器，因此需要可靠和及时地将个性化的Alpha DART试剂盒送到医院。因此，我们计划在世界各地的关键地区发展生产基地。我们已经在美国和以色列建立了两个工厂，已经开始在日本规划一个工厂，并预计我们可能会在欧洲建立另一个工厂。我们的全球制造计划旨在确保向我们的核心市场快速、经济高效地提供充足的放射源供应。

我们生产阿尔法飞镖的关键原料是钍-228，这是一种容易获得的放射性同位素，可以从世界各地获得许可的供应商那里购买。钍-228自然衰变为收集到源上的镭-224。我们已经与德国的Eckert&Ziegler AG签订了多年供应合同，并从美国能源部橡树岭国家实验室购买了钍-228。我们也知道或已经与其他潜在的钍-228供应商进行了交谈，因此我们预计将有稳定的、不受限制的钍供应用于生产阿尔法飞镖。

我们目前经营着两家制造厂。其中一个位于以色列耶路撒冷，目前正在小规模运行，同时正在增加能力，我们估计它在满负荷时将有足够的能力容纳大约40万个来源。我们位于马萨诸塞州劳伦斯的第二家工厂于2020年竣工，并于2021年初开始生产钍-228发电机，我们估计该工厂在接近满负荷运转时，将有足够的能力每年生产约125,000个源。我们还签订了在日本Togane的一栋建筑的租约，我们希望在那里建造一个规模与我们耶路撒冷设施类似的设施。我们制造能力的模块化性质使我们能够更快地启动制造，然后随着时间的推移扩大到满负荷生产。我们相信，这些设施将使我们能够安全地保持足够数量的钍-228，安全地从钍的阿尔法衰变中生产和捕获镭，将镭固定在源上，并将源及其合适的施加器高效地运送到不同的目的地。

在我们的制造设施中，我们使用不同的方法来生产可提取的镭，以供扩展使用。一种这样的方法，在干燥的装置中，利用静电场来吸引和隔离镭原子。具体地说，我们使用钍作为产生通量的表面源来创建一个收集单元，我们将阿尔法飞镖源放置在其中进行充电。钍衰变成电离的镭原子，后者从钍生成器中反冲，并可以利用其固有的电荷被吸引或排斥。源被放置在距离钍发生器的精确距离处，并在其上放置静电场以吸引镭附着在源上。

在收集镭后，每个源都经过热处理或涂覆聚合物，以便将镭安全地嵌入源的金属基质的最外层，同时允许氡-220及其后续的子原子解吸，或从源分离并进入肿瘤。每个Alpha DART源都被单独测量，以确定其上的总体Radi224活度和Radon-220的解吸概率，以计算有多少Radon-220将扩散到肿瘤中。然后将其放入涂抹器中，以符合规定的治疗方案。

我们最近还设计了一种新的镭生产方法，需要通过钍-228的液体溶液收集Re-224，通过显著增加收集到的Re-224的百分比产量以及缩短将Re-224收集到每个源上的时间，从而实现更有效的生产和更高的产量。这种方法有可能将我们现有的能力增加2到3倍。

Alpha DART源是在收到临床医生的命令后准备的，专门为个别患者的治疗而设计；具体地说，每个敷贴器中的有源信号源的数量都是为了与规定的治疗计划相匹配。阿尔法DART源的供应经过仔细协调，以说明医院在收到阿尔法DART源后24小时内的可用窗口，以及在运输和摄取过程中Radi224的自然衰变。根据联合国关于放射性材料运输的指导方针，阿尔法突击源不需要特殊处理或

90

目录表

运输中的防护装备，可通过标准快递以例外包裹的形式运输，用于运输放射性水平极低的材料。在发货之前，我们的临床运营团队确保所有相关的临床医生都接受了关于正确处理、存储和处置Alpha DART源的充分培训。

我们的商业化战略

我们还没有在任何地理市场实现商业化，尽管我们目前已经在以色列获得了使用Alpha DART治疗皮肤或口腔鳞状细胞癌的上市批准，并预计我们现有的临床试验如果成功完成，可能足以满足欧洲和日本对营销授权的监管要求。由于我们相信Alpha DART技术具有解决大多数实体肿瘤的潜力，包括与免疫疗法的潜在结合，我们正专注于通过跨多个适应症进行临床试验来评估这些不同肿瘤的潜力，如果我们未来获得营销授权，这些试验将被纳入未来的商业推出、测序和定价计划。我们的目标是生成临床和医疗保健经济数据，以支持在美国的营销授权和第三方付款人覆盖和报销，我们将美国视为我们的主要市场，尽管我们目前在以色列获得了营销批准，但我们预计首先寻求在包括以色列在内的其他市场实现商业化。

我们还相信，我们在世界各地领先的临床地点进行的临床试验最终也将服务于我们的商业目的，因为我们相信这些临床地点最终可能成为主要的商业最终用户或商业环境中的卓越中心。

虽然我们最终设想在美国等核心市场引领阿尔法DART的大部分商业化，但我们可能会选择在其他地区与具有堪称典范的当地销售和营销能力的各方签订分销协议。为此，我们已经与Medison Pharma Ltd.及其附属公司签订了具有约束力的条款说明书，以领导Alpha Dart在加拿大和以色列的潜在商业化。Medison Pharma Ltd.是全球领先生物技术公司在国际市场上最大的商业合作伙伴之一。我们打算达成最终的商业协议，涵盖该公司未来产品在加拿大和以色列的商业化、分销和销售。根据这些条款说明书，在批准销售我们的产品后有效期为15年，Medison将负责执行监管提交、营销和直接向临床医生分发。我们仍然专注于进行调查研究，以评估Alpha DART作为单一疗法和免疫刺激联合疗法的潜在疗效，并在我们继续导航监管途径走向商业化的同时，在广泛的肿瘤应用中补充我们强大的专利组合。我们相信，这些研究还将使我们能够更好地探索以下问题：出于商业目的，哪些临床医生最终是我们的最终客户，因为包括放射肿瘤学家、医学物理学家和提供Alpha DART的临床医生(如肿瘤外科医生或介入放射科医生)在内的多名从业者参与其中。

竞争

生物技术、医疗器械和制药行业的特点是技术快速发展和对疾病病因的了解、激烈的竞争和对知识产权的高度重视。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、医疗设备、专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。

在实体肿瘤的局部治疗领域，我们面临着来自新的或不断改进的外科技术的竞争，以及许多放射治疗-EBRT、立体定向身体放射治疗、调强放射治疗、近距离放射治疗等，以及粒子治疗如质子治疗、中子治疗和碳离子治疗的竞争。有几家公司正在开发改进的或新形式的局部放射治疗，包括瓦里安医疗系统公司(西门子医疗保健公司的子公司)、Elekta AB、BTG plc(波士顿科学公司的子公司)、ViewRay公司、Accuray公司、Reflexion医疗公司。

此外，在癌症系统治疗领域，放射性药物领域的一些缔约方正在进行商业和学术临床试验，其中一些试验还涉及使用阿尔法辐射。这些试验的初步结果激发了人们对放射性药物的持续兴趣，几家生物技术公司以及大型制药公司都在追求这一点。

91

目录表

有几家公司正在开发用于治疗癌症的靶向阿尔法放射性药物，包括拜耳股份公司、诺华制药、Fusion制药公司、RayzeBio公司、Actdium制药公司、RadioMedex，Inc.、Orano和Telix制药有限公司。这些公司使用各种阿尔法发射同位素，包括Re-223、Ac-225和Th-227，瞄准了广泛的固体和血液恶性肿瘤。第一种也是唯一一种被批准的基于阿尔法粒子的疗法是拜耳的Xofigo，这是一种Radi223的盐，它不容易和牢固地附着在靶向分子上，但自然地定位于癌细胞浸润骨的区域。Xofigo于2013年被批准用于治疗与前列腺癌相关的骨转移。

我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。制药、医疗设备和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的患者登记方面与我们竞争，以及在获得与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的Alpha Dart技术更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜或标签更优惠的治疗方法，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对他们的治疗的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的疗效、安全性、便利性和易用性、价格、成像诊断的有效性、仿制药竞争的水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

我们的知识产权

截至2021年12月31日，我们的专利组合包括83项已发布专利和76项未决专利申请，其中包括两项允许的专利申请。

根据2016年2月2日的知识产权购买协议，我们从Althera Medical Ltd.收购了一个专利组合，目前共有80项专利，其中包括一些专利申请，这些专利申请在我们收购后完成了诉讼。这些专利都是转让给我们的，并以我们的名义记录下来。这些专利主要涉及Alpha DART产品本身的设备、治疗方法或生产方法，具体地说，涉及瘤内扩散阿尔法发射体放射治疗，其中探针装载放射性同位素，这些放射性同位素仅在肿瘤附近和/或肿瘤内经历阿尔法发射放射性衰变过程。这些专利包括三项美国专利、一项加拿大专利、三项日本专利、一项中国专利、一项香港专利、两项欧洲专利、两项韩国专利、三项英国专利、三项法国专利和三项德国专利。在美国颁发的这三项专利预计将在2025年至2029年之间到期，这还不包括任何潜在的专利期调整或延长或其他形式的排他性。

我们有两项已颁发的专利和12项待决的专利申请，其中包括一项获准的专利申请，与使用一种聚合物有关，这种聚合物允许子体原子逃离源头并穿透肿瘤，在那里它们通过扩散释放出阿尔法粒子。这增加了到达肿瘤的子体放射性核素的百分比。在已颁发的两项专利中，一项是澳大利亚专利，另一项是南非专利。上述专利申请正在美国、欧洲、日本、加拿大、中国、韩国、俄罗斯、非洲地区知识产权组织(ARIPO)、墨西哥、印度、香港和新加坡待决。这些专利或由未决申请颁发的专利将于2038年开始到期，不包括可能的专利期限调整或延长或其他形式的排他性。

我们有14项待决的专利申请，其中包括一项允许的专利申请，涉及从Alpha Dart来源向肿瘤中潜在的一定数量的Re-224的受控释放。其中一项专利申请已在澳大利亚获得批准，13项专利申请正在美国、欧洲、日本、加拿大、中国、韩国、俄罗斯、ARIPO、墨西哥、印度、香港、新加坡和南非等待批准。这些未决申请颁发的专利将于2039年开始到期，不包括可能的专利期调整或延长或其他形式的排他性。

92

目录表

我们有一项已发布的专利和16项待决的专利申请，涉及我们在Alpha DART源本身或交付过程中使用的许多喷涂器和其他附件。已颁发的专利是一项澳大利亚专利，16项专利申请在美国、欧洲、日本、加拿大、中国、韩国、俄罗斯、ARIPO、墨西哥、印度、香港、新加坡、南非正在审理中，3项专利申请在澳大利亚正在审理中。这些未决申请颁发的专利将于2039年开始到期，不包括可能的专利期调整或延长或其他形式的排他性。

我们有11项待决的专利申请，涉及一种治疗物质作为药物应用于肿瘤，它触发细胞质传感器以检测细胞内病原体的存在，随后是肿瘤内的Alpha DART。上述专利申请正在美国、欧洲、日本、中国、加拿大、澳大利亚、印度、韩国、新加坡、俄罗斯和香港待决。由这些专利申请颁发的专利将于2038年开始到期，不包括可能的专利期限调整或延长或其他形式的排他性。

我们总共有5个PCT申请，15个美国申请，包括4个临时申请，以及3个台湾申请，这些申请涉及我们产品的其他潜在方法，包括我们产品候选的其他潜在方法。这些申请颁发的专利将于2040年开始到期，不包括可能的专利期调整或延长或其他形式的排他性。

《创新法》下的拨款

根据第5744-1984号《工业法》中鼓励研究、开发和技术创新的规定，以及适用的法规、规则、IIA指令和效益跟踪(统称为《创新法》)的规定，符合规定标准并经IIA一个委员会批准的研究和开发项目有资格获得赠款。授予的赠款通常高达项目支出的50%，由研究委员会确定，并取决于授予赠款的福利轨道。从IIA或赠款接受者获得赠款的公司，通常需要就利用此类赠款开发的包含专有技术的产品产生的收入(包括与此类产品相关的服务产生的收入)向IIA支付特许权使用费，直到100%偿还与美元挂钩的赠款加上年度LIBOR利息。正常福利项目下的特许权使用费税率在国际保险业协会支持的产品所产生的收入的3%至5%之间。支付特许权使用费的义务取决于这些产品和服务产生的实际收入。如果没有这种收入，就不需要支付这种特许权使用费。

创新法的赠款条款还一般要求，作为赠款项目的一部分开发的产品必须在以色列制造，根据该条款开发的专有技术不得转移到以色列境外，除非事先获得IIA的书面批准(转移部分制造能力不需要这种批准，但转移的总和不超过资助申请中所申报的在以色列境外制造的部分的10%，在这种情况下，只需通知IIA)，并需要向IIA支付额外费用。应该指出的是，这并不限制出口包含资助专有技术的产品。关于将专有技术转让出以色列的问题，在得到国际投资机构的批准后，必须向国际投资机构支付赎回费。创新法“规定了计算这种赎回费的公式，其依据是转让的专有技术的价值乘以从国际投资机构收到的赠款金额(包括应计利息)，再除以赠款接受者用于研发的总金额。赎回费的上限为国际保险业协会赠款总额的6倍，外加应计利息，最低限额为国际保险业协会赠款总额外加应计利息。在支付赎回费后，根据IIA资金开发的专有技术和制造权利不再受创新法的约束。有关更多信息，请参阅“风险因素--与以色列法律和我们在以色列的行动有关的风险”。

自我们成立以来，我们从国际投资协会获得了与各种项目有关的赠款。没有就任何赠款向内审局支付任何特许权使用费。截至2021年12月31日，我们对IIA的未偿债务总额，包括公司收到的赠款、Althera Medical Ltd.承担的赠款以及所有此类赠款的相关利息，包括应计利息，总计约506万美元，属于特许权使用费赠款。此外，截至2021年12月31日，我们从IIA收到了IIA根据非版税计划支付的总计97.5万美元的参与付款。这包括2021年12月收到的预付款24.2万美元，用于此类非特许权使用费赠款计划，从2021年12月1日起生效。这笔款项在2021年12月31日作为应计费用列报。

93

目录表

政府监管

我们的产品和运营受到美国食品和药物管理局(FDA)、美国其他联邦和州当局以及外国司法管辖区类似当局的广泛监管。根据FDA实施和执行的《联邦食品、药物和化妆品法案》(FDCA)，我们的候选产品在美国作为医疗器械受到监管。

美国对医疗器械的监管

FDA对医疗器械的开发、设计、非临床和临床研究、制造、安全性、有效性、标签、包装、储存、安装、服务、记录保存、上市前批准或批准、不良事件报告、广告、促销、营销和分销以及进出口进行监管，以确保国内分销的医疗器械对于其预期用途是安全和有效的，并以其他方式满足FDCA的要求。

FDA上市前审批要求

除非适用豁免，否则在美国商业分销的每一种医疗器械都需要FDA批准510(K)上市前通知，或批准上市前批准或PMA申请。根据FDCA，医疗器械被分为三类--I类、II类或III类--取决于与每个医疗器械相关的风险程度，以及确保其安全和有效性所需的制造商和监管控制的程度。I类包括对患者风险最低的设备，是那些可以通过遵守FDA对医疗设备的一般控制来确保其安全性和有效性的设备，这些控制包括遵守质量体系法规或QSR的适用部分、设施注册和产品上市、不良医疗事件的报告以及真实和非误导性的标签、广告和宣传材料。第二类设备受FDA的一般控制和FDA认为必要的特别控制，以确保设备的安全性和有效性。这些特殊控制可以包括性能标准、上市后监测、患者登记和FDA指导文件。

虽然大多数第一类设备不受510(K)上市前通知的要求，但大多数第二类设备的制造商必须根据FDCA第510(K)条向FDA提交一份上市前通知，请求允许商业销售该设备。FDA允许商业销售受510(K)上市前通知约束的设备通常被称为510(K)许可。被FDA认为构成最大风险的设备，如维持生命的、维持生命的或一些可植入的设备，或者具有新的预期用途的设备，或者使用与合法销售的设备实质上不等同的先进技术的设备，被归入III类，需要获得PMA的批准。一些修改前的设备是非机密的，但必须经过FDA的上市前通知和审批程序才能进行商业分发。

510(K)清仓营销路径

为了获得510(K)许可，制造商必须向FDA提交上市前通知，证明拟议的设备与市场上已有的预测设备“基本等同”。判定设备是指不受上市前批准的合法销售设备，即在1976年5月28日之前合法销售的设备(修订前设备)，不需要PMA的设备，已从III类重新分类为II类或I类的设备，或通过510(K)过程发现基本等同的设备。FDA的510(K)审批过程通常需要3到12个月的时间，但可能需要更长的时间。FDA可能需要更多信息，包括临床数据，才能确定实质上的等效性。此外，FDA还收取某些医疗器械提交的使用费、年费和医疗器械机构的年费。在2022财年，510(K)售前通知申请的标准用户费为12,745美元。

如果FDA同意该设备基本上相当于目前市场上的预测设备，它将批准510(K)批准该设备的商业营销。如果FDA确定该装置与先前批准的装置“实质上不等同”，则该装置自动被指定为III类装置。然后，设备赞助商必须满足更严格的PMA要求，或者可以根据从头开始“这是一条进入市场的途径，为低到中等风险的新型医疗设备提供了一条途径，基本上不等同于谓词设备。

94

目录表

在设备获得510(K)许可后，任何可能显著影响其安全性或有效性的修改，或者可能对其预期用途构成重大改变或修改的任何修改，都将需要新的510(K)许可，或者根据修改，PMA批准或从头开始重新分类。FDA要求每个制造商确定拟议的变更是否需要提交510(K)，从头开始但FDA可以审查任何这样的决定，并不同意制造商的决定。如果FDA不同意制造商的决定，FDA可以要求制造商停止销售和/或请求召回修改后的设备，直到获得510(K)营销许可或PMA批准或从头开始请求被批准。此外，在这些情况下，制造商可能会受到监管部门的巨额罚款或处罚。

在过去的几年里，FDA已经提出了对其510(K)审批流程的改革，这些提案可能包括增加对临床数据的要求和更长的审查期，或者可能使制造商更难对其产品使用510(K)审批流程。例如，2018年11月，FDA官员宣布了FDA打算采取的步骤，以根据FDCA第510(K)条对上市前通知途径进行现代化。除其他事项外，FDA宣布，它计划制定提案，推动使用510(K)路径的制造商使用较新的谓词。这些建议包括计划潜在地日落某些在510(K)清除路径下被用作谓词的旧设备，并可能公布一份已被清除的设备的清单，该名单是基于证明与已有10年以上历史的谓词设备的基本等价性。这些提案尚未最终敲定或通过，尽管FDA可能会与国会合作，通过立法实施这些提案。

最近，FDA在2019年9月发布了修订的最终指南，描述了一种可选的“基于安全和性能的”售前审查途径，供“某些众所周知的设备类型”的制造商通过证明此类设备符合FDA建立的客观安全和性能标准来证明在510(K)许可途径下的实质等价性，从而消除了制造商在许可过程中将其医疗设备的安全性和性能与特定预测设备进行比较的需要。FDA已经制定并维护了一份适用于“基于安全和性能”途径的设备类型清单，并继续开发特定于产品的指导文件，以确定每种设备类型的性能标准，以及在可行的情况下推荐的测试方法。

PMA审批途径

III类设备在上市前需要PMA批准，尽管FDA尚未要求PMA的一些修改前的III类设备通过510(K)过程获得批准。PMA流程比510(K)售前通知流程要求更高。在PMA中，制造商必须证明该设备是安全有效的，并且PMA必须有大量数据支持，包括临床前研究和人体临床试验的数据。PMA还必须包含设备及其组件的完整描述、用于制造的方法、设施和控制的完整描述，以及建议的标签。在收到PMA后，FDA确定申请是否足够完整，以允许进行实质性审查。如果FDA接受审查申请，根据FDCA，它有180天的时间完成对PMA的审查，尽管在实践中，FDA的审查通常需要更长的时间，可能需要几年时间。可以召集FDA以外的专家顾问小组来审查和评估该申请，并就该设备的批准向FDA提供建议。FDA可能会接受专家小组的建议，也可能不会。此外，FDA通常会对申请人或其第三方制造商或供应商的制造设施进行批准前检查，以确保符合QSR。PMA申请还需要支付使用费，2022财年的使用费包括374,858美元的标准申请费。

如果FDA确定PMA中的数据和信息构成有效的科学证据，并且有合理的保证该设备对于其预期用途是安全和有效的，则FDA将批准该新设备用于商业分发。FDA可以批准带有批准后条件的PMA，旨在确保该设备的安全性和有效性，其中包括限制标签、推广、销售和分发，以及从支持PMA批准或要求在批准后进行额外临床研究的临床研究中的患者收集长期随访数据。FDA可能会以某种形式的上市后监测为条件，当认为有必要保护公众健康或在更大规模的人群中或更长时间使用该设备时，为该设备提供额外的安全性和有效性数据。在这种情况下，制造商可能被要求跟踪某些患者群体数年，并定期向FDA报告这些患者的临床状况。不遵守批准条件可能会导致实质性的不利执法行动，包括撤回批准。

对经批准的设备的某些更改，如制造设施、方法或质量控制程序的更改，或设计性能规范的更改，影响设备的安全性或有效性，需要提交PMA

95

目录表

补充。PMA补充剂通常需要提交与PMA相同类型的信息，但补充剂仅限于支持原始PMA所涵盖设备的任何更改所需的信息，并且可能不需要广泛的临床数据或召开咨询小组。经批准的设备的某些其他更改需要提交新的PMA，例如，当设计更改导致不同的预期用途、操作模式和操作技术基础时，或者当设计更改如此重大以至于将开发新一代设备时，以及与原始PMA一起提交的数据不适用于该更改，以证明安全和有效性的合理保证。

从头分类过程

FDA以前没有归类为I类、II类或III类的医疗器械类型会自动归类为III类，无论它们构成的风险级别如何。1997年的食品和药物管理局现代化法案为低到中等风险的医疗器械建立了一条进入市场的途径，这些医疗器械由于缺乏谓词装置而被自动归入III类，称为“自动III类指定的评估请求”，或从头开始分类程序。该程序允许其新型设备被自动归类为III类的制造商根据其设备存在低或中等风险而请求将其医疗设备降级为I类或II类，而不需要提交和批准PMA申请。在2012年7月食品和药物管理局安全和创新法案(FDASIA)颁布之前，医疗器械只能符合从头开始如果制造商首先提交了510(K)上市前通知，并收到FDA的确定，即该设备不是实质上相同的，则该设备将被归类。FDASIA简化了从头开始通过允许制造商请求分类路径从头开始直接分类，而不首先向FDA提交510(K)上市前通知，并收到实质上不等同的确定。从头开始分类请求需要支付使用费，2021财政年度的使用费包括109697美元的标准费用。

根据FDASIA，FDA需要在收到从头开始请求，尽管这一过程可能需要更长的时间。如果制造商寻求重新归类为II类，制造商必须包括一份特别控制的建议草案，这些特别控制是为医疗器械的安全性和有效性提供合理保证所必需的。如果FDA批准从头开始如果要求，该设备可能会在美国合法销售。然而，如果FDA确定了一种合法上市的适用于510(K)通知的预设性设备，确定该设备不是低到中等风险，或者确定一般控制不足以控制风险和/或无法开发特殊控制，则FDA可以拒绝这一请求。在设备接收到从头开始分类，任何可能显著影响其安全性或有效性的修改，或将对其预期用途构成重大改变或修改的任何修改，都将需要新的510(K)许可，或者根据修改的不同，另一种修改从头开始申请，甚至是PMA批准。

临床试验

临床试验几乎总是需要支持PMA或从头开始申请，有时还需要支持510(K)计划。所有用于确定安全性和有效性的设备临床调查必须根据FDA的研究设备豁免或IDE进行，该规则管理研究设备标签，禁止推广研究设备，并明确了研究赞助者和研究调查人员的一系列记录保存、报告和监测责任。如果按照FDA的定义，该设备对人类健康构成了“重大风险”，FDA要求设备赞助商向FDA提交一份IDE申请，该申请必须在开始人体临床试验之前生效。如果接受评估的设备不会对人体健康构成重大风险，则设备赞助商无需在启动人体临床试验之前向FDA提交IDE申请，但在进行此类试验时仍必须遵守简化的IDE要求。重大危险装置是指对患者的健康、安全或福利构成严重危险的装置，或者植入、用于支持或维持人类生命、在诊断、治愈、减轻或治疗疾病或以其他方式防止损害人类健康方面非常重要的装置，或者以其他方式对受试者构成严重危险的潜在危险。IDE应用程序必须有适当的数据支持，例如动物和实验室测试结果，表明在人体上测试设备是安全的，并且测试方案是科学合理的。除非FDA通知该公司可能不会开始调查，否则IDE将在FDA收到通知后30天自动生效。如果FDA确定IDE存在缺陷或其他需要修改的问题, FDA可以允许临床试验在有条件的批准下进行。

无论医疗设备的风险程度如何，临床研究必须得到机构审查委员会(IRB)的批准并在其监督下进行，以适用于每个临床地点。内部评审委员会负责对集成开发环境进行初步和持续的审查，并可能对研究的进行提出额外要求。如果IDE申请获得FDA和一个或多个IRBs的批准，人体临床试验可能会在特定数量的研究地点与特定数量的患者开始，例如

96

目录表

由FDA批准。如果该设备对患者没有重大风险，赞助商可以在获得一个或多个IRBs对试验的批准后开始临床试验，而无需获得FDA的单独批准，但仍必须遵循简化的IDE要求，如监督调查、确保研究人员获得知情同意以及标签和记录保存要求。接受IDE申请进行审查并不保证FDA将允许IDE生效，如果确实生效，FDA可能会或可能不会确定来自试验的数据支持设备的安全性和有效性或保证临床试验的继续。在赞助者或研究人员对研究计划做出可能影响其科学合理性、研究计划或人类受试者的权利、安全或福利的更改之前，IDE补充材料必须提交给FDA并得到FDA的批准。

在研究期间，赞助商被要求遵守FDA的适用要求，例如，包括试验监测、选择临床研究人员并向他们提供研究计划、确保IRB审查、不良事件报告、记录保存和禁止推广研究设备或为其提出安全性或有效性声明。临床研究中的临床研究人员还必须遵守FDA的规定，必须征得患者的知情同意，严格遵守研究计划和研究方案，控制研究设备的处置，并遵守所有报告和记录保存要求。此外，在试验开始后，我们、FDA或IRB可以出于各种原因随时暂停或终止临床试验，包括认为研究对象的风险大于预期收益。

加快发展和审查计划

在21世纪治疗法案通过后，FDA实施了突破设备计划，这是一个自愿计划，向某些医疗设备和设备主导的组合产品的制造商提供可能为威胁生命或不可逆转地削弱疾病或状况提供更有效的治疗或诊断的计划。该计划的目标是通过加快患者和医疗保健提供者的开发、评估和审查，为他们提供更及时地获得合格设备的机会，同时保持PMA批准、510(K)批准和从头开始分类。该计划适用于符合特定资格标准的医疗设备，包括该设备对危及生命或不可逆转地削弱的疾病或状况提供了更有效的治疗或诊断，并且该设备符合以下标准之一：(I)该设备代表了一项突破性技术，(Ii)没有批准或批准的替代方案，(Iii)该设备提供了比现有批准或批准的替代方案更大的优势，或(Iv)该设备的可用性符合患者的最佳利益。突破性的设备指定为设备开发商提供了一定的好处，包括与FDA工作人员进行更多互动和及时的沟通，在科学上合适的情况下使用上市后数据收集，以促进设备快速有效的开发和审查，提供高效和灵活的临床研究设计机会，以及对上市前提交的优先审查。

上市后监管

在一种设备被批准或批准上市后，许多普遍的监管要求继续适用。这些措施包括：

97

目录表

医疗器械的制造工艺必须符合QSR的适用部分，其中包括设计、制造、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装、分销、安装和维修人用成品器械的方法、设施和控制。QSR还要求维护设备主文件、设备历史文件和投诉文件等。作为制造商，我们接受FDA的定期计划或计划外检查。如果不遵守QSR要求，可能会导致制造业务关闭或受到限制，以及市场产品被召回或扣押。发现市场上销售的医疗器械存在以前未知的问题，包括意想不到的不良事件或日益严重或频率越来越高的不良事件，无论是由于医生在其许可范围内或在标签外使用该器械而导致的，都可能导致对该器械的限制，包括将该产品从市场上移除或自愿或强制召回该器械。

FDA拥有广泛的监管合规和执法权力。如果FDA确定制造商未能遵守适用的监管要求，它可以采取各种合规或执法行动，这可能导致以下任何一种处罚：

欧盟对医疗器械的监管

欧盟通过了具体的指令，管理医疗器械的设计、制造、临床调查、合格评估、标签和不良事件报告。在2021年5月25日之前，医疗器械由议会指令93/42/EEC、欧盟医疗器械指令、议会指令90/385/EEC或现行可植入医疗器械指令监管，这些指令已被废除，并被(欧盟)第2017/745号法规或欧盟医疗器械法规取代。与指令不同的是，欧盟医疗器械条例直接适用于欧盟成员国，而不需要成员国将其实施为国家法律。

在欧盟，目前没有对医疗器械进行上市前的政府审查。然而，欧盟要求在欧盟市场上销售的所有医疗器械必须符合欧盟医疗器械条例附件I所列的一般安全和性能要求，包括要求医疗器械的设计和制造方式必须使其在正常使用条件下适合其预定用途。医疗器械必须安全有效，不得损害患者的临床状况或安全，或使用者的安全和健康(如适用)，前提是与使用医疗器械相关的任何风险在权衡对患者的益处时构成可接受的风险

98

目录表

考虑到公认的最新技术水平，该产品符合对健康和安全的高水平保护。欧盟委员会通过了适用于医疗器械的各种标准。这些标准包括管理共同要求的标准，如医疗电气设备的灭菌和安全，以及某些类型医疗器械的产品标准。还有与设计和制造有关的统一标准。虽然不是强制性的，但遵守这些标准被视为满足一般安全和性能要求的最简单方法，因为它创建了一个可推翻的推定，即设备满足一般安全和性能要求。

符合欧盟医疗器械法规的一般安全和性能要求是欧洲符合性标志或CE标志的先决条件，没有CE标志，医疗器械就不能在欧盟营销或销售。为了证明符合一般安全和性能要求，医疗器械制造商必须接受合格评估程序，该程序根据医疗器械的类型及其(风险)分类而有所不同。一般来说，医疗器械及其制造商符合一般安全和性能要求的证明，除其他外，必须基于对支持产品在正常使用条件下的安全性和性能的临床数据的评估。具体地说，制造商必须证明设备在正常使用条件下实现了其预期的性能，当与其预期的性能的好处进行权衡时，已知和可预见的风险以及任何不良事件都是最小化和可接受的，并且关于设备的性能和安全性的任何声明都有适当的证据支持。除低风险医疗设备(第一类非无菌、非测量设备)外，制造商可自我评估其产品是否符合一般安全和性能要求(与无菌或计量有关的任何部件除外), 合格评定程序需要通知机构的干预。通知机构是欧盟成员国指定的独立组织，负责在设备投放市场之前对其合规性进行评估。被通报的机构通常会审计和审查产品的技术档案和制造商的质量体系(被通报的机构必须假定实施相关协调标准的质量体系--医疗器械质量管理体系的ISO 13485：2016年--符合这些要求)。如果认为相关产品符合相关的一般安全和性能要求，被通知机构将签发合格证书，制造商以此作为其自身合格声明的依据。然后，制造商可以将CE标志应用于该设备，从而允许该设备在整个欧盟范围内投放市场。

已通知的机构合格证书的有效期为固定期限(不得超过五年)。在证书的整个有效期内，制造商将接受定期监督审计，以验证是否继续符合适用的要求。具体地说，通知机构在续期相关证书之前将进行新的审计，所有在欧盟市场销售医疗器械的制造商必须遵守欧盟医疗器械警戒制度，该制度已得到欧盟医疗器械法规的加强。根据这一制度，事故和现场安全纠正措施(FSCA)必须向欧盟成员国的相关当局报告。这些报告将必须通过Eudame提交，旨在确保除了向欧盟成员国的相关当局报告外，还将向供应链中的经济运营商等其他行为者通报情况。在Eudame完全发挥作用之前，欧盟医疗器械指令的相应条款将继续适用。严重事故被定义为市场上可获得的设备的任何特性或性能的任何故障或恶化，包括由于人体工程学特征而导致的使用错误，以及制造商提供的任何信息不足和任何不良副作用，其直接或间接可能已经或可能导致患者或使用者或其他人的死亡，或导致患者的暂时或永久性严重恶化, 用户或其他人的健康状况或严重的公共健康威胁。制造商必须采取FSCA，即出于技术或医疗原因采取的任何纠正行动，以防止或降低与使用市场上可获得的医疗器械相关的严重事故的风险。FSCA可以包括召回、修改、更换、销毁或翻新设备。FSCA必须由制造商或其法律代表通过现场安全通知传达给其客户和/或设备的最终用户。对于使用相同设备或设备类型发生的类似严重事件，如已确定根本原因或实施了FSCA，或者事件是常见的且有详细记录，制造商可提供定期总结报告，而不是个别严重事件报告。

制造商(和授权代表)还必须在其组织内至少有一名负责监管合规的人员或PRRC，他拥有医疗器械领域所需的专业知识。PRRC负责遵守欧盟《医疗器械条例》要求的所有方面，特别是遵守上市后监督和警觉要求。

医疗器械的广告和促销受到欧盟立法规定的一些一般原则的约束。根据《医疗器械条例》，只有标有CE标志的器械才能根据其预期用途在欧盟进行营销和广告。关于误导性和比较广告的第2006/114/EC号指令和关于不公平广告的第2005/29/EC号指令

99

目录表

商业惯例虽然不特定于医疗器械的广告，但也适用于医疗器械的广告，并包含一般规则，例如要求广告具有证据、平衡和不具误导性。具体要求是在国家一级确定的。欧盟成员国与医疗器械广告和促销相关的法律因司法管辖区而异，可能会限制或限制向普通公众宣传和推广产品，并可能对医疗保健专业人员的促销活动施加限制。

许多欧盟成员国已经通过了具体的反赠与法规，进一步限制了医疗器械的商业行为，特别是针对医疗保健专业人员和组织的商业行为。此外，最近有一种趋势是加强对向医疗保健专业人员或实体提供的支付和价值转移的监管，许多欧盟成员国通过了国家“阳光法案”，对报告和透明度要求(通常是每年一次)，类似于美国对医疗器械制造商的要求。某些国家还强制实施商业合规计划。

在欧盟，监管当局有权对公司、供应商和/或分包商以及在必要时对专业用户的设施进行已宣布和未宣布的检查。不遵守监管要求(视情况而定)可能需要时间和资源来回应监管当局的意见，并酌情采取纠正和预防行动。监管当局拥有广泛的合规和执法权力，如果这些问题不能得到令其满意的解决，可以采取各种行动，包括无标题或警告信、罚款、同意法令、禁令或民事或刑事处罚。

上述欧盟规则普遍适用于欧洲经济区，即EEA，由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成。

英国脱欧与英国医疗器械监管

自2021年1月1日起，药品及保健品监管局(简称MHRA)已成为英国(即英格兰、威尔士和苏格兰)医疗器械市场的主权监管机构，其依据的是《2002年欧盟医疗器械条例》( Medical Devices Regulations 2002 )(SI 2002第618号，修订本)中的规定，该规定旨在实施欧盟关于主动植入式医疗器械、普通医疗器械和体外诊断医疗器械的三项指令，而北爱尔兰则继续受欧盟根据《北爱尔兰议定书》制定的规则的管辖。2021年1月1日英国退欧过渡期结束后，新法规要求医疗器械在投放英国市场之前必须在MHRA注册(但制造商有4到12个月的宽限期来遵守新的注册程序)。MHRA只注册制造商或他们的英国或英国负责人在英国有注册营业地点的设备。总部位于英国以外的制造商需要任命一名在英国拥有注册营业地点的英国负责人，根据宽限期向MHRA注册设备。此外，设在英国的通知机构被指定对某些需要CE标志的产品在投放欧盟市场之前的符合性进行独立评估，现在欧盟不再设立这些机构，因此，这些英国机构进行的符合性评估，包括2021年1月1日之前进行的评估, 不再适用于欧盟合规制度。目前其产品依赖于英国通知机构进行的第三方符合性评估的制造商现在要求欧盟通知机构进行新的符合性评估，以确保继续符合欧盟制度，并继续将这些产品投放到欧盟市场。到2023年7月1日，在英国，所有医疗器械都将需要UKCA或英国符合性评估标志，但欧盟通知机构颁发的CE标志将在此之前保持有效。制造商可以选择在2023年6月30日之前自愿使用UKCA标志。然而，UKCA标志将不会在欧盟得到承认。北爱尔兰是英国的一部分，其医疗器械投放市场的规则与英国其他地区不同。遵守这项法律是能够在我们的产品上贴上UKCA标志的先决条件，没有这一标志，我们的产品就不能在英国销售或营销。

MHRA就英国退欧后医疗器械和诊断的监管框架展开公开咨询，至2021年11月底。MHRA寻求修订英国《2002年医疗器械条例》(以欧盟立法为基础，主要是欧盟医疗器械指令、欧盟主动植入式医疗器械指令和欧盟体外诊断医疗器械指令)，特别是创建支持创新的新途径，创建监管软件和人工智能作为医疗器械的创新框架，改革体外诊断医疗器械法规，并通过医疗器械的重复使用和再制造促进可持续发展。根据适当的过渡安排，该制度预计将于2023年7月生效，恰逢英国对欧盟CE标志的接受期结束。磋商表明，MHRA将发布与监管框架变化有关的指导意见，并可能更多地依赖指导意见，以增加制度的灵活性。

100

目录表

此外，英国和欧盟之间的贸易协议总体上规定了双方在产品安全和合规领域的合作和信息交流，包括市场监督、执法活动和措施、标准化相关活动、官员交流和协调产品召回。因此，合规和报告流程应反映监管当局的要求。

根据北爱尔兰议定书的条款，北爱尔兰遵循欧盟关于在北爱尔兰销售的医疗器械和器械需要根据欧盟监管制度进行评估的规则。这种评估可以由欧盟通知机构进行，在这种情况下，在将设备投放到欧盟或北爱尔兰市场之前，需要获得CE标志。或者，如果英国通知的机构进行了此类评估，则会应用‘UKNI’标志，并且该设备只能在北爱尔兰市场上销售，而不能在欧盟市场上销售。

欧盟的其他要求。

在欧盟，理事会指令2013/59规定了基本的安全标准，以防止因任何计划的、现有的或紧急的暴露情况而产生的危险，这些危险涉及暴露于电离辐射的风险，从辐射防护的角度或从人类健康的长期保护的角度来看，环境不能忽视这种危险。该指令已在国家一级实施，各成员国的要求可能有所不同。这些欧盟规则一般适用于欧洲经济区

以色列对我们产品的规定

我们的候选产品需要以色列卫生部的批准才能在以色列销售和分销。我们在以色列的制造活动也受到以色列卫生部的管制，此外，我们制造业的放射性方面也受到以色列环境保护部的管制。除了与营销和销售我们的产品相关的批准外，一旦获得批准，我们或我们的临床试验合作伙伴网站还必须获得相关批准或许可，才能在我们进行此类试验的国家/地区进行临床试验，例如遵守关于临床研究道德行为的国际指南，即《赫尔辛基宣言》。在以色列，我们的临床试验需要赫尔辛基委员会的研究计划(方案)的许可，该委员会根据1980年的以色列公共卫生条例(人类受试者研究的临床试验)运作。

日本的医疗器械法规

医疗器械的定义是“用于诊断、治疗或预防疾病…的器具或仪器等。根据执行内阁命令，根据产品特点和功能，将其分为85大类产品，如“物理诊断和治疗设备”或“放射性材料治疗设备”。如果一种产品属于上述任何一类，为了监管的目的，它将被作为医疗器械进行监管，鉴于其潜在的安全问题和健康风险，这些医疗器械被归类为I至IV类。例如，像血压计这样的简单设备是I类，而具有潜在健康风险但其技术以ISO规范的形式建立的产品是II类(例如，脉搏血氧计)。有重大安全问题的更先进的产品是III类产品(例如心脏起搏器)。最后，日本厚生劳动省(“MHLW”)将部分III类设备定为IV类，包括那些存在重大安全隐患、可能危及人类生命的侵入性物品(例如，球囊心血管导管)。这些分类汇编在一个分类表中，该表描述了数千个产品子类别，该表由卫生部不时更新，以反映新医疗器械的引入。

对于进入日本市场，新的I类医疗器械不需要任何上市前的监管行动。相比之下，对于III类和IV类设备，在需要时，必须获得MHLW根据安全测试信息和临床试验信息授予的上市前产品批准。第二类设备(和部分第三类设备)在引入日本之前，必须符合适用的产品规范的认证要求，这些规范通常是根据ISO制定的。这些II类设备的认证是由日本认可的私营部门实验室授予的。

目前，与美国或欧盟都没有关于医疗器械注册的相互承认协议生效。因此，医疗器械在外国注册并不能免除在这些地区注册的产品的日本注册要求。然而，MHLW将接受外国电气或其他安全数据以及外国临床试验数据，以便在日本注册。

101

目录表

批准和临床试验

为了批准新的III/IV类医疗器械产品，申请人(可以是外国制造商或其在日本的分销商)必须提交日本法规所要求的一揽子信息，这些信息与全球协调工作组(GHTF)的监管建议基本一致。例如，制造商必须准备证明符合《安全和性能基本原则》的文件和测试结果，这些文件和测试结果与欧盟的一般安全和性能要求基本相同，如风险管理计划和安全和功效文件。

与药品不同的是，并不是所有的新医疗设备都需要提交临床试验数据来证明安全性和有效性。特别是，对现有产品没有“明显”改善的新产品，如果不会造成新的、实质性的临床风险，可能会被批准提供有限大小的临床信息。另一方面，真正创新的医疗器械必须通过临床试验进行测试，但如果有国外/国际关键的临床试验数据，国内的临床试验可以受到限制或放弃。重要的是，当局的指导文件规定，“临床意义”，即日本医疗保健提供者(“HCP”)在日本临床环境中的可操作性是新医疗设备最重要的参考点。因此，即使在需要国内临床试验数据的情况下，试验的范围也仅限于新技术对日本临床环境的适用性，受试者数量有限，对比数据并不是必不可少的。原因是，即使在需要国内临床试验数据的情况下，试验的范围也仅限于新技术对日本临床环境的适用性，受试者数量有限，比较数据不是必不可少的。

另外，为了加快引进海外的新医疗仪器，当局接受一份“临床评估报告”，以证明新医疗仪器的风险和益处，而不是临床试验结果，该报告是根据已公布的有关该仪器的机制和操作的专业资料而拟备的。

质量管理体系

除了批准要求外，国内或外国的III/IV类医疗器械的制造商都必须遵守日本的质量管理体系(QMS)要求，并获得当局的合规认证。质量管理体系的要求与国际标准化组织13485的要求基本相同，涵盖的事项包括以标准作业程序的形式对制造过程进行充分的文件记录、充足的人员配备和PDCA循环程序。

后营销监督与“数据排他性”

与新药不同的是，新药通常被给予一定的上市后监控期，以在批准后评估新产品的安全性和有效性，但并不是所有新批准的医疗器械都受到上市后监控的要求。自2014年以来，MHLW只要求对机械结构、用法、手术程序或疗效方面“明显”的新医疗设备进行上市后监督，这些设备在日本或国外都没有使用过。上市后监测期原则上为3年，对于需要长期观察或临床病例数量较多的嵌入式产品或孤儿产品，一般为5年，以全面评估产品概况。这些决定由卫生部在个案的基础上作出，如果该部认为有必要，可以将期限设定为最长7年。

值得注意的是，当一种新产品被分配一个上市后监控期时，卫生部的政策是要求类似的后续产品提交相同的日期集(特别是临床试验数据)以获得批准，因为参照权不会自动授予竞争对手。这种通过上市后监控来屏蔽后续应用的操作被称为“数据排他性”。然而，与药品相比，数据独占性对医疗设备没有那么重要，因为药品的上市后监控期要长得多(新原料药的监控期为8年)。事实上，与化合物或生物制剂不同，医疗器械制造商经常改进和更新设备型号和软件，以在市场上竞争，而不是依赖专利或数据排他性。

安全报告

经批准后，影响在日本销售的医疗器械产品的安全性和有效性的事件必须在日本分销商知道该事件之日起15天或30天内报告。这些时间段开始计算日本经销商收到相关信息的日期，而不是外国制造商发现

102

目录表

意外事件。过去，相当多的日本经销商有时未能收集海外信息并及时提交报告，导致监管部门处罚。

此外，经销商还被要求定期向当局提交安全报告，收集关于严重事件和突发事件的信息。

报销

在日本，医疗器械的报销是集中的，因为它由日本国民健康保险(NHI)覆盖。购买可报销医疗器械的机构以价格补偿的形式获得金钱补偿(消耗性医疗器械)，或通过其专业/技术费用(CT扫描仪、自动外科机器人等非消耗品)获得补偿。

当新的III/IV类非消耗性设备产品获得批准时，希望获得NHI下的报销状态的制造商必须向MHLW提交报销方案。在收到建议后，卫生部将委托咨询机构评估新的医疗器械是否需要新的技术费用才能偿还，或者是否可以根据现有的技术费用进行补偿。如果该产品是全新的，将创建一项新的技术费用，根据该费用，当该设备用于治疗时，该费用将支付给机构。另一方面，当局可以确定现有的(通用)技术费用涵盖新技术，并简单地将新医疗器械添加为符合技术费用下的NHI报销资格。在后一种情况下，新产品将不得不与现有产品竞争，从支付给该机构的相同技术费用中获得补偿。

合规、推广和广告

该法于2020年修订，以加强产品批准持有人公司结构内部的合规机制。具体地说，批准持有人必须提名一名负责医疗器械事务的官员，他将对合规承担全面责任，以及一名合格的个人，他负责监督其分发的医疗器械的安全性和有效性方面的操作问题。法律还要求批准持有人组织合规结构，并在其工作人员中分配和记录必要的责任。

与之前的法律相比，另一个重大变化是引入了一项监管附加费，旨在剥夺公司从“虚假或过度”的广告或促销中获得的利润。附加费的数额为其非法促销的特定产品销售量的4.5%。

行业协会以公平竞争守则的形式管理对HCP的促销激励措施。例如，向小贩提供的膳食价格不得超过守则规定的上限。

广告以MHLW的详细监管指导为准。值得注意的是，当产品尚未在日本获得批准时，不允许向HCP分发学术出版物文章。

美国其他监管要求

医疗器械和制药公司受到联邦政府和它们开展业务所在州当局的额外医疗法规和执法的约束，并可能限制我们研究以及销售、营销和分销我们获得营销授权的任何产品的财务安排和关系。此类法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、数据隐私和安全，以及与药品定价和支付以及向医生和其他医疗保健提供者进行的其他价值转移有关的透明度法律和法规。如果他们的业务被发现违反了任何此类法律或任何其他适用的政府法规，他们可能会受到惩罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害、罚款、交还、削减或重组业务、诚信监督和报告义务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及监禁。

103

目录表

承保和报销

在美国，我们的商业成功在一定程度上将取决于政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人为我们的候选产品提供保险并建立足够的补偿水平的程度，如果FDA批准或批准的话。医生、医院、门诊手术中心和我们产品的其他用户未能从第三方付款人那里为我们的候选产品获得承保和足够的补偿，或者政府和私人第三方付款人的承保和补偿政策发生不利变化，如果获得批准或批准，可能会对我们的产品候选产品的需求产生不利影响。

我们收入的很大一部分将取决于我们的客户购买我们的产品(或与我们的产品一起提供的服务)的成本将在多大程度上由第三方付款人报销，包括Medicare、Medicaid、其他美国政府资助的计划和私人付款人。这些第三方付款人对患者访问权限行使重大控制权，并越来越多地利用其增强的议价能力来确保折扣费率，并施加其他要求，如果获得批准或批准，可能会减少对我们候选产品的需求。我们的潜在客户从这些第三方付款人那里获得足够的产品和服务报销的能力会影响他们购买的产品的选择和他们愿意支付的价格。此外，除非我们在产品推出时从政府和私人第三方付款人那里获得有利的报销(包括保险、编码和付款)，否则对新产品的需求可能会受到限制，这在一定程度上取决于我们是否有能力证明我们的产品对临床结果有积极影响。第三方付款人不断审查他们对现有和新产品和程序的承保政策，并可以拒绝我们的产品承保或修改付款政策，使付款不足以支付我们产品的成本。即使第三方付款人提供保险和报销，报销也可能不够，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和现金流产生不利影响。

在美国，支付者之间没有统一的承保和报销政策，不同支付者的承保和报销程序可能有很大差异。一些第三方付款人必须批准新的或创新的设备或程序的承保范围，然后才能向使用这些产品或疗法的医疗保健提供者报销。即使FDA可能已经批准了新产品的商业分销，但我们可能会发现对该产品的需求有限，除非获得政府和私人第三方付款人的报销批准。我们不能保证我们将成功地从联邦医疗保险或任何其他政府或商业第三方付款人那里获得保险。此外，我们可能需要为Alpha DART的组件寻求新的计费代码，并且监管机构可能不会批准创建单独的代码。此外，即使我们成功了，这些帐单代码或与这些代码关联的付款金额在未来也可能会发生变化。

除了围绕保险政策的不确定性外，报销水平还会定期发生变化。第三方付款人定期更新偿还金额，并不时修订用于确定偿还金额的方法。这包括向医生、医院和门诊手术中心支付使用我们产品的程序的常规更新。这些更新可能会直接影响对我们产品的需求。见“风险因素-与政府监管相关的风险-医疗政策变化，包括最近颁布的改革美国医疗体系的立法，可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。”

我们认为，由政府和私人医疗保险支付的医疗产品和服务的整体成本不断上升，已经并将继续导致医疗保健和医疗器械行业面临更大的压力，要求降低产品和服务的成本。第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，方法包括预期的报销和按人头计价计划、团体购买、重新设计福利，以及探索更具成本效益的医疗保健提供方法。在美国，一些参保个人参加了管理式医疗计划，该计划对成员将获得的服务进行监控，并通常需要预先批准。一些管理型医疗计划以人均(患者)为基础向其提供者支付费用，这会使提供者因向其患者提供的服务而面临财务风险，因为向这些提供者支付每个成员每月预定的费用，因此可能会限制这些提供者使用我们产品的意愿。第三方付款人编码、覆盖范围和报销政策可能会影响未来对我们产品的需求或价格，这可能会显著影响我们的财务业绩和我们开展业务的能力。

在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定的产品线和程序设定了价格上限。欧盟成员国和英国对产品是否可由国家或地区医疗服务提供商报销，以及根据国家运营的医疗保健计划报销设备的价格实施了管制。越来越多的地方、特定产品的报销法律被应用于医疗器械监管，这提供了额外的一层许可要求。

104

目录表

医疗改革

美国政府已经颁布了一系列立法和监管提案，旨在改变医疗保健系统，以影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量或扩大准入。当前和未来进一步改革医疗保健或降低医疗保健成本的立法提案，如果获得批准或批准，可能会限制我们的候选产品的覆盖范围或降低报销范围，以及与使用此类产品相关的程序。付款人和提供者正在实施的成本控制措施，以及未来实施的任何医疗改革举措的效果，都可能影响我们产品销售的收入。

例如，《平价医疗法案》(Affordable Care Act，简称ACA)在美国的实施极大地改变了政府和私营保险公司的医疗融资和提供方式，并对医疗器械制造商产生了重大影响。除其他外，ACA为提高联邦政府比较有效性研究的项目提供了激励措施，并实施了支付制度改革，包括全国支付捆绑试点计划，以鼓励医院、医生和其他提供者通过捆绑支付模式提高某些医疗服务的协调性、质量和效率。此外，ACA扩大了医疗补助计划的资格标准，并创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金。

自颁布以来，ACA的某些方面一直面临司法、行政和政治方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了对ACA的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施将如何影响我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，除其他事项外，2011年《预算控制法案》从2013年4月1日起每财年将向提供者支付的医疗保险金额减少2%，由于随后对该法规进行的立法修订，该法案将一直有效到2030年，除非采取额外的国会行动，否则在2020年5月1日至2022年3月31日期间暂停支付，在2022年4月1日至2022年6月30日期间减少1%。此外，2012年的《美国纳税人救济法》进一步减少了对包括医院在内的几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

我们预计未来将采取更多的州、联邦和外国医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对我们产品的需求减少或额外的定价压力。

例如，2021年12月，欧盟通过了关于卫生技术评估的第2021/2282号条例，或HTA，修订了第2011/24/EU号指令。这项于2022年1月生效的规定旨在促进欧盟成员国在评估包括一些医疗器械在内的卫生技术方面的合作，并为这些领域的欧盟层面的联合临床评估提供基础。该法规预计有三年的过渡期，并将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新医疗技术进行联合临床评估，联合科学咨询，开发商可以向HTA当局寻求建议，确定新兴医疗技术以及早发现有前景的技术，以及继续在其他领域进行自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销做出决定。

数据隐私和安全法律

许多州、联邦和外国法律，包括消费者保护法律和法规，管理个人信息的收集、传播、使用、获取、保密和安全，包括与健康相关的信息。在美国

105

目录表

在美国各州，许多联邦和州法律和法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及联邦和州消费者保护法律和法规(例如，联邦贸易委员会法第5条)，管理与健康相关的和其他个人信息的收集、使用、披露和保护，这些法律和法规可能适用于我们的业务或我们合作伙伴的业务。此外，某些州和非美国的法律管理个人信息的隐私和安全，包括在某些情况下与健康相关的信息，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。在适用的情况下，如果不遵守这些法律，可能会造成重大的民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能会相互冲突，使合规工作更具挑战性，并可能导致调查、诉讼或行动，从而导致对数据处理的重大处罚和限制。

Alpha Tau医疗有限公司于2015年根据以色列国《以色列公司法》注册成立，并于当日开始运营。

我们有四家全资子公司：Alpha Tau Medical，Inc.和HCCC，每一家都在美国注册成立；Alpha Tau Medical Canada，它是根据加拿大法律注册的；以及Alpha Tau Medical KK，它是根据日本法律注册的。

我们的主要设施位于以色列耶路撒冷，由大约2,000平方米(约22,000平方英尺)的租赁办公空间和一个制造设施组成。这些设施目前可容纳我们的主要执行办公室、研发、客户管理、营销、设计、业务开发、财务和其他行政活动。截至2021年12月31日，我们共有88名员工，其中82人位于以色列。这些设施的租约将于2035年5月到期。

截至2021年12月31日，我们还在美国马萨诸塞州的劳伦斯和日本的Togane租用了办公室。我们相信，我们的设施足以满足我们在不久的将来的需要，如果需要的话，我们将提供适当的额外空间，以满足我们业务的任何此类扩展。我们目前正在以色列耶路撒冷的总部建设我们自己的放射性临床前实验室，以进一步增强我们探索与Alpha DART潜在联合疗法的能力。

项目4A。未解决的员工意见

没有。

项目5.业务和财务回顾及展望

您应阅读以下讨论以及本年度报告中其他部分包含的综合财务报表和相关附注。本次讨论中有关行业前景、我们对未来业绩的预期、扩展到更多地区的计划投资、研发、销售和营销以及一般和行政职能的陈述，以及本次讨论中的其他非历史性陈述，均为前瞻性陈述。这些前瞻性陈述会受到许多风险和不确定性的影响，包括但不限于本年度报告其他部分题为“风险因素”的项目3.D和“有关前瞻性陈述的警示声明”中所描述的风险和不确定性。我们的实际结果可能与任何前瞻性陈述中包含或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家临床阶段的肿瘤治疗公司，专注于利用阿尔法粒子固有的相对生物有效性和短距离用于实体肿瘤的局部放射治疗。我们专有的阿尔法飞镖技术旨在利用阿尔法粒子的特殊治疗特性，同时旨在克服，甚至利用潜力

106

目录表

受益，传统的缺点是阿尔法辐射的射程有限。我们相信，我们的Alpha DART技术具有广泛适用于多个靶点和肿瘤类型的潜力。

我们评估了Alpha DART技术的可行性、安全性和有效性，这是一项对局部晚期和复发的鳞状细胞癌(SCC)进行的首次人类研究，SCC是皮肤癌和头颈部癌症。对28个肿瘤的疗效进行了评估，结果表明，Alpha DART的总有效率为100%，完全有效率超过78%。Alpha DART总体耐受性良好，局部毒性有限，没有全身毒性。在这项临床试验和我们的一些进一步临床试验的基础上，我们于2020年8月在以色列获得了使用Alpha DART治疗皮肤或口腔鳞状细胞癌的上市批准。2021年6月，FDA批准Alpha Dart突破性设备指定用于治疗没有根治性护理标准的皮肤或口腔鳞癌患者。2021年10月，FDA授予Alpha DART第二个突破设备称号，用于治疗复发性多形性胶质母细胞瘤(GBM)，作为标准医疗疗法的辅助疗法或在标准医疗疗法耗尽后作为独立疗法。如果获得批准，我们预计我们的Alpha DART技术将在包括以色列在内的其他市场之前首先在美国商业化，尽管我们在以色列的现有营销授权(根据该授权，我们尚未将产品商业化)。为了支持我们的美国战略，我们正在进行一项多中心试点可行性试验，以探索使用纪念斯隆·凯特琳癌症中心和全美其他五个临床地点的Alpha DART放射治疗恶性皮肤和浅表软组织肿瘤的可行性。这项试验中的10名患者都在2021年下半年接受了治疗。这项研究达到了其主要的可行性终点，因为所有患者都成功地使用阿尔法DART进行了放射治疗。在大约12周时, 所有治疗的10个皮损均对治疗完全有效，未观察到与产品相关的严重不良反应。我们在我们的核心市场，包括美国和欧洲，拥有我们专有的Alpha Dart技术的独家权利。

虽然多年来局部放射治疗一直是癌症治疗的主流，但它主要局限于利用贝塔或伽马辐射的方法，这种方法主要通过依赖氧气的间接机制破坏细胞，并产生自由基导致单链DNA断裂。相比之下，阿尔法辐射的线性能量转移率是贝塔发射体的数百倍。此外，与贝塔粒子相比，阿尔法粒子更重的质量和更短的粒子路径(小于100微米)和更长的路径(最长可达12毫米)已被证明在非常短的距离内摧毁抗辐射细胞--直接撞击时会造成多个不可修复的双链DNA断裂和其他细胞损伤。

因此，我们认为，阿尔法辐射在癌症放射治疗中具有几个重要的潜在优势，包括较高的相对生物学效率(可能使其能够在较低水平的辐射下摧毁肿瘤细胞)，对缺氧等因素的不渗透性，以及非常明确的旅行范围和有限的附带损害。然而，由于阿尔法在活体组织中的颗粒范围极短，它的使用也受到了限制，因为小于100微米的范围不足以提供有意义的临床应用。Alpha DART技术采用了一系列嵌入Re-224的放射源，以实现在肿瘤内受控地释放阿尔法发射原子，这些原子在肿瘤中扩散和衰变，寻求以局部精确的方式杀死癌细胞，同时比有限范围的阿尔法粒子本身渗透到肿瘤的更深处。由于阿尔法粒子固有的有限射程，我们相信阿尔法飞镖技术有可能在不损害周围健康组织的情况下，为肿瘤提供强大而局部的精准杀伤冲击。通过将阿尔法粒子的大小和效力结合在一次性使用的形式中，我们相信阿尔法DART可能会为原本对放射治疗或其他护理标准反应较差的肿瘤提供强有力的局部辐射，并有可能适用于广泛的肿瘤和临床环境。

我们于2015年在以色列注册成立，总部设在以色列耶路撒冷。到目前为止，我们的业务仅限于为我们的公司组织和配备人员、业务规划、筹集资金、开发我们的技术、收购和建立我们的知识产权组合以及为我们的Alpha DART技术进行研究和开发活动，包括临床前研究和临床试验。我们没有任何产品获准在美国销售，也没有从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们主要通过私募普通股和可转换优先股以及来自政府合同的资金来为我们的运营提供资金。从成立到2021年12月31日，我们总共筹集了77,020美元来支持我们的运营，其中57,911美元是出售我们的可转换优先股的毛收入，14,069美元是发行普通股的毛收入，5,040美元是政府赠款的毛收入。此外，于2022年3月7日完成业务合并后，我们从关联交易中筹集了90,872美元的进一步毛收入。

自成立以来，我们每年都出现巨额净运营亏损，并预计在可预见的未来将继续产生巨额支出和不断增加的运营亏损。我们的净亏损可能会在不同季度和年度之间波动很大，可能会很大。截至2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为8,367美元、8,882美元和27,271美元，

107

目录表

2020年12月31日和2021年12月31日。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为52,840美元。我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

我们预计不会从产品销售中获得收入，除非我们成功完成临床开发，并获得我们的Alpha DART技术的进一步监管批准。如果我们的Alpha DART技术或任何其他候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。此外，从业务合并结束开始，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过公共或私人股本或债务融资或其他来源(包括战略合作)为我们的运营提供资金。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。我们未能在需要时筹集资金或达成其他安排，将对我们的财务状况和我们开发当前候选产品或开发任何额外候选产品的能力产生负面影响。

由于与治疗产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够从产品销售中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

截至2021年12月31日，我们拥有总计31,934美元的现金和现金等价物、限制性现金和短期存款。我们相信，我们从业务合并和管道投资中获得的收益，加上我们现有的现金和现金等价物，将使我们能够为至少两年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于的这些估计可能被证明是不准确的，我们可能会比目前预期的更早使用我们可用的资本资源。请参阅“流动性和资本资源”。由于与我们的Alpha DART技术和任何未来候选产品的开发相关的许多风险和不确定性，以及我们可能在多大程度上与第三方合作进行产品开发，我们无法估计与完成我们的Alpha DART技术或任何未来潜在产品候选产品的研究和开发相关的增加的资本支出和运营费用。

108

目录表

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划或任何未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

业务合并

于2021年7月7日，本公司与东华人寿及合并子公司订立合并协议。根据合并协议，Merge Sub与合并后的合并合并为合并，合并后的合并仍继续进行。于2022年3月7日完成业务合并及合并协议预期的其他交易后，HCC成为本公司的全资附属公司。

新冠肺炎的商业效应

当前的新冠肺炎疫情给世界各地的公共卫生和经济带来了巨大的挑战，正在影响我们的员工、患者、社区和业务运营，以及美国经济和金融市场。到目前为止，我们的财务状况和自身运营还没有受到新冠肺炎疫情的重大影响；但是，新冠肺炎疫情对我们的业务、运营结果、流动性和财务状况产生直接或间接影响的全面程度将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法准确预测，包括可能出现的关于新冠肺炎的新信息，为遏制或应对其影响而采取的行动，以及对当地、地区、国内和国际市场的经济影响。新冠肺炎导致我们某些临床试验招募患者的速度放缓，特别是在北美，部分原因是当地的限制或大流行期间临床地点做法的变化。在其他地点，由于使用额外的安全措施或缺乏可用的医院资源，当地新冠肺炎法规施加的限制要求我们在治疗患者时产生额外的成本。

到目前为止，我们的供应商能够继续提供服务和供应材料和产品，目前预计服务不会中断或供应中断。然而，我们正在继续评估新冠肺炎疫情对我们的业务和运营的潜在影响，包括我们的费用，以及我们招聘和留住员工的能力。

新冠肺炎疫情已导致我们调整我们的业务做法(包括但不限于减少或修改员工差旅、部分远程工作以及取消实际参加会议、活动和会议)，我们可能会根据政府当局的要求或我们认为最符合我们员工、患者和业务合作伙伴利益的措施采取进一步行动。我们大多数在办公室工作的员工在疫情期间继续在办公室工作，没有中断，并根据需要进行了某些调整，如分成胶囊或安装办公室隔板。

有关新冠肺炎疫情带来的各种风险的更多信息，请阅读本年度报告中题为“风险因素”的部分。

陈述的基础

公司的财务报表是按照美国公认的会计原则或美国公认会计原则编制的。除非另有说明，否则所有美元金额均以千为单位。

财务运营概述

收入

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来也不会从产品销售中获得任何收入。如果我们对Alpha DART技术或其他候选产品的开发努力取得成功，并导致进一步的监管批准和成功的商业化努力，我们未来可能会从产品销售中获得收入。我们无法预测我们是否、何时或在多大程度上将从我们的Alpha Dart技术或任何其他候选产品的商业化和销售中获得收入。我们的Alpha DART技术或我们未来可能开发的任何其他候选产品可能永远不会成功获得监管部门的进一步批准。

109

目录表

运营费用

自成立以来，我们的运营费用仅包括研发成本、营销费用以及一般和行政成本。

研究与开发，网络

研究和开发，净额主要包括我们的研究活动产生的成本，包括开发和寻求我们的Alpha DART技术的进一步监管批准，其中包括：

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。

我们的外部研发费用主要包括支付给顾问、承包商和CRO的费用，这些费用与我们的临床前和临床开发活动有关。

由于我们的大部分研发费用用于内部人员或生产我们的Alpha DART，以供我们的临床试验和临床前研究使用，而且我们的大多数临床试验和临床前研究是由内部领导的，而不是使用外部CRO，因此我们无法按计划分配我们的研究和开发费用。

以色列创新局(IIA)的赠款将在保证收到赠款或发生费用的较晚时间从研究和开发费用中抵销。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，在可预见的未来，随着我们开始对我们的Alpha DART技术进行更多的临床试验，扩大我们的制造工艺，继续发现和开发Alpha DART平台或其他候选产品的更多组件，以及招聘更多的临床和科学人员，我们的研发费用将继续增加。

我们的Alpha DART技术和其他潜在的未来候选产品的成功开发具有很大的不确定性。因此，目前我们不能合理地估计或知道完成这些候选产品开发所需的努力的性质、时间和成本。我们也无法预测，如果我们已经获得或可能获得市场批准的任何候选产品的商业化和销售，我们将在什么时候产生收入和大量现金净流入。我们可能永远不会成功地为我们的任何候选产品获得进一步的监管批准。这个

110

目录表

我们候选产品的临床前研究、临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

与我们的任何候选产品的开发、制造或商业化支持活动有关的这些变数中的任何一个的结果发生变化，都将显著改变与该候选产品开发相关的成本、时机和生存能力。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们预期的临床试验，以完成我们的Alpha DART技术和任何潜在的未来候选产品的临床开发，或者如果我们的临床试验由于患者登记或其他原因而出现重大延误，我们将被要求花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

营销费用

营销费用主要包括营销职能人员的工资和其他相关费用，包括基于股份的薪酬。营销费用还包括与设施有关的直接和分摊费用以及参加会议和展览的费用、营销软件许可证、视频和营销材料的制作以及产品营销或报销方面的外部咨询。

我们预计，未来我们的营销费用将会增加，以支持我们的Alpha DART技术和任何潜在的未来候选产品的持续营销活动和潜在的商业化。这些增加可能包括与雇用更多人员有关的增加的成本和外部顾问的费用，特别是如果我们开始雇用商业团队或增加我们的启动前商业活动。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金和其他相关费用，包括按股份计算的报酬。一般和行政费用还包括直接和已分配的

111

目录表

与设施有关的费用以及法律、咨询、投资者和公共关系、会计、审计、税务服务和保险费用的专业费用。

我们预计，未来我们的一般和管理费用将增加，以支持我们的Alpha DART技术和任何潜在的未来候选产品的持续研发活动和潜在的商业化。这些增加可能包括与雇用更多人员有关的增加的费用以及外部顾问、律师和会计师的费用，以及其他费用。

此外，我们预计与上市公司相关的费用将增加，包括与保持遵守交易所上市和证券交易委员会或美国证券交易委员会要求相关的额外人员、会计、审计、法律、监管和税务相关服务的成本，董事和高管保险成本，以及投资者和公关成本。

财务(收入)费用，净额

财务(收入)支出净额主要包括因重新计量认股权证而产生的非现金利息支出、外币交易、银行手续费和利息以及我们的现金和现金等价物赚取的利息收入。

经营成果

​

截至2020年12月31日和2021年12月31日的年度比较

下表汇总了我们在截至2020年12月31日和2021年12月31日的年度的经营业绩：

​

112

目录表

研究与开发，网络

研发净增3,903美元，从截至2020年12月31日的年度的7,544美元增加到截至2021年12月31日的年度的11,447美元。研发费用的增加主要是由于员工薪酬和福利的增加，主要是由于员工人数的增加，以及由于在更多的患者和临床试验中使用Alpha DART而向临床站点支付的额外款项，但也被以色列创新局政府拨款的增加所抵消。

营销费用

营销费用从截至2020年12月31日的288美元增加到截至2021年12月31日的482美元，增加了194美元。营销费用增加的主要原因是与第三方顾问的接触增加，以及营销和会议活动恢复，而此前由于新冠肺炎的缘故，营销和会议活动在2020年减少。

一般和行政

一般和行政增加了449美元，从截至2020年12月31日的年度的1,412美元增加到截至2021年12月31日的年度的1,861美元。

一般及行政开支增加主要是由于员工薪酬及福利增加，主要是由于员工人数增加及相关开支、主要因本公司办事处迁往耶路撒冷而导致办公室相关开支增加，以及与上市筹备工作有关的审计费用增加所致。

财务(收入)费用，净额

财务支出，净增加13,994美元，从截至2020年12月31日的年度的520美元增加到截至2021年12月31日的年度的13,474美元。增加的主要原因是重新计量了13257美元的认股权证，以及外汇汇率的变化和银行存款利息的减少。

截至2019年12月31日和2020年12月31日止年度比较

下表汇总了截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度经营业绩：

​

研究与开发，网络

研发净额增加908美元，从截至2019年12月31日的年度的6,636美元增加到截至2020年12月31日的年度的7,544美元。研发费用增加的主要原因是员工薪酬和福利增加，这主要是由于在更大范围内使用阿尔法飞镖增加了员工人数

113

目录表

患者数量和临床试验的增加，但也被差旅费用的减少和以色列创新局政府赠款的增加所抵消。

营销费用

营销费用从截至2019年12月31日的397美元减少到截至2020年12月31日的288美元，减少了109美元。营销费用减少的主要原因是，由于新冠肺炎的影响，参加会议和展览的人数以及相关费用减少。

一般和行政

一般和行政增加435美元，从截至2019年12月31日的年度的977美元增加到截至2020年12月31日的年度的1,412美元。

一般及行政开支增加主要是由于员工薪酬及福利增加，包括以股份为基础的薪酬，主要是由于员工人数及相关开支的增加，以及咨询及专业服务的增加，主要是由于我们的一般业务运作有所增长。

财务(收入)费用，净额

财务(收入)支出，净减少828美元，从截至2019年12月31日的年度的308美元减少到截至2020年12月31日的年度的520美元。货币基础减少主要是由于重新计量认股权证，以及银行存款利率下降和外汇汇率变动所致。

流动资金来源

我们从成立到2021年12月31日的运营资金主要来自出售我们的可转换优先股的毛收入57,911美元，发行普通股14,069美元和政府拨款5,040美元。下表提供了有关我们的现金和现金等价物、受限现金和短期存款总额的信息：

​

现金流

下表提供了有关本公司各期现金流的信息：