美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

表格10-K

☒ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2021

或

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告

从 到的过渡期

委托文件编号：001-38323

ADIAL制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

1180塞米诺尔小径, 套房495

夏洛茨维尔, 维吉尼亚22901

(主要行政办公室地址)(邮政编码)

(434)422-9800

(注册人电话号码，含 区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是☒

如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是☐ 不是☒

用复选标记表示发行人是否：(1) 在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)， 是否已提交1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求 。是☒不是☐

用复选标记表示注册人 是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节 )要求提交的每个交互数据文件。是☒不是☐

用复选标记表示注册人 是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的申报公司或新兴成长型公司。 请参阅《交易法》第12b-2条规则中对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否已提交报告，并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告进行内部控制的有效性的评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人 是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ 否☒

登记人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值 基于登记人普通股在2021年6月30日(登记人最近完成的第二财季的最后一个工作日)的收盘价，该日的纳斯达克 资本市场报告为$40,504,498。此计算并不反映出于任何其他目的确定某些人是注册人的附属公司。

截至2022年3月23日，发行人拥有23,718,962 已发行普通股。

通过引用并入的文件：无

表格10-K

目录

第一部分

ADIAL制药公司

有关前瞻性陈述的警示说明

本10-K表格年度报告包含《1933年证券法》(修订后的《证券法》)第27A节和 经修订的1934年《证券交易法》(《交易法》)第21E节所指的“前瞻性陈述”。具体而言，本年度报告10-K表格中包含的陈述，包括但不限于关于我们的现金充足、我们为我们的运营和业务计划提供资金并为此类活动获得资金的能力、我们未来的运营结果和财务状况、 业务战略和计划前景、或未来计划的管理成本和目标的陈述，均为前瞻性陈述。这些前瞻性陈述涉及我们未来的计划、目标、期望和意图，可以通过以下词语来识别：“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“打算”、“ ”目标、“项目”、“设想”、“相信”、“寻求”、“目标”、“ ”估计、“预测”，“潜在的”和“继续的”或类似的词语。敬请读者注意，这些前瞻性陈述是基于我们目前的信念、预期和假设，受风险、不确定性、 和难以预测的假设的影响，包括以下第一部分第la项中确定的风险、不确定性和假设。“风险因素”和 在本年度报告表格10-K的其他地方。因此，实际结果可能与任何前瞻性陈述中表达、预测或暗示的结果大不相同。我们不承担以任何理由修改或更新任何前瞻性陈述的义务。

关于公司推荐人的说明

在本年度报告Form 10-K中，“ADIAL”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”均指ADIAL制药公司。

汇总风险因素

我们的业务面临重大风险和不确定性，投资者在决定投资我们的普通股之前应该意识到这些风险和不确定性。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到重大不利影响 。以下是与该公司相关的更重大风险的摘要。更详细的描述我们的风险因素列于本年度报告10-K表格第I部分第1A项“风险因素”标题下.

与我们公司有关的风险

与Purnovate，Inc.相关的风险(“Purnovate”)

与我们的商业和工业有关的风险

与我们的证券和投资我们的证券有关的风险

第一部分

第1项。业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司 ，专注于开发治疗或预防成瘾和相关疾病的疗法。我们的主要研究新药AD04正在开发中，作为治疗酒精使用障碍(AUD)的治疗剂。2021年1月，我们通过合并为我们的全资子公司Purnovate，Inc.(“Purnovate”)收购了Purnovate，LLC，从而扩大了我们在成瘾领域的投资组合，我们继续探索机会，通过内部开发和收购来扩大我们在成瘾 和相关疾病(如疼痛减轻)领域的投资组合。我们的愿景是创建全球领先的专注于成瘾的制药公司。此外，我们正在使用Purnovate的腺苷药物发现和开发平台来发明和开发新的化学实体，作为未满足的大型医疗需求的候选药物，目的是 剥离或许可与成瘾领域无关的候选药物和开发计划(参见下面的Purnovate和腺苷平台)。

酒精使用障碍与AD04

AUD的特点是有饮酒冲动和无法控制饮酒水平。我们已完成具有里程碑意义的临床阶段 ^™使用AD04进行的关键阶段3期临床试验，用于潜在治疗具有特定目标基因型别的AUD患者。截至本申请，试验中纳入的所有302名患者均已完成剂量和随访，最后的监测和收尾活动正在进行中(总共招募了303名患者，然后在试验中随机进行，但有一名受试者从未开始 治疗，已被排除在登记人数之外，将不包括在 试验的完整分析数据集或疗效分析中)。未来的试验数据预计将在2022年第二季度进行非盲化和分析 。我们相信我们的方法是独特的，因为它针对5-羟色胺系统，并通过使用基因筛查(即，伴随的诊断遗传生物标记物)来个体化治疗AUD。我们已经创建了一种研究伙伴诊断生物标记物测试，用于对具有某些生物标记物的患者进行基因筛查，如美国精神病学杂志约翰逊等人艾尔2011年和2013年)，我们相信将受益于AD04的治疗。我们的战略是将治疗前基因筛查集成到AD04的标签中，在一个集成的治疗性产品中创建针对患者的治疗方案。我们的目标是开发一种基因靶向、有效和安全的候选产品，通过减少或消除患者的酒精摄入量来治疗AUD。

我们拥有弗吉尼亚大学专利基金会(d.b.a许可与风险集团)(“UVA LVG”)的全球独家许可，该基金会是弗吉尼亚大学的许可部门，可将我们的研究候选药物AD04商业化，但须经食品和药物管理局(FDA) 批准，基于三个独立的专利申请系列，在40多个司法管辖区颁发专利。包括在美国获得的三项专利。我们的研究代理已用于多个由研究人员赞助的试验，我们拥有或拥有使用毒理学、药代动力学和其他临床前和临床数据的权利，这些数据支持我们具有里程碑意义的前进关键第三阶段临床试验 。我们的治疗剂是弗吉尼亚大学研究人员赞助的283名患者进行的2b期临床试验中使用的候选产品。在这项2b期临床试验中，AD04中的活性药物超低剂量恩丹西酮在主要终点和次要终点方面与安慰剂相比都有统计学上的显著差异，这分别是以饮酒日饮酒量衡量的饮酒严重程度(1.71杯/饮酒日；p=0.0042)和戒酒/不饮酒天数的饮酒次数(11.56%；p=0.0352)。此外，重要的是，阶段2b的结果显示，重度饮酒天数的百分比显著下降(11.08%；p=0.0445)，“重度饮酒日”被定义为女性在同一天饮用四种或四种以上酒精饮料或男性饮用五种(5)或更多酒精饮料。

我们的主要研究新药产品ad04中的活性药物是恩丹西酮，它也是佐夫兰的活性成分。^®该药于1991年获得FDA批准，用于治疗手术后以及化疗或放射治疗后的恶心和呕吐，目前已上市 仿制药。在佐夫兰的研究中^®，作为FDA审查过程的一部分，恩丹西酮被急性给予剂量 ，几乎是AD04中预期使用最高剂量佐夫兰的剂量的100倍^®静脉给药(“静脉注射”)，这导致大约160%的暴露水平作为口服剂量。即使在大剂量静脉注射的情况下。研究发现恩丹西酮耐受性良好，在目前销售的剂量下几乎没有不良反应，静脉注射的剂量达到ad04剂量的80倍以上。在我们的候选药物中使用的恩丹西酮配方剂量(预计将由我们在第三阶段临床试验中使用)具有潜在的优势，即它含有比之前临床试验中使用的非专利配方/剂量低得多的恩丹西酮浓度，是口服剂量，并可通过使用伴随的诊断遗传生物标志物获得。我们的AD04开发计划旨在证明AD04在遗传目标人群中的有效性和恩丹西酮按AD04剂量长期服用时的安全性。然而，据我们所知，到目前为止还没有进行全面的临床研究，评估长期使用任何剂量的恩丹西酮的安全性，这是我们正在进行的和计划中的临床试验的预期 。

根据美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所(NIAAA)和美国医学会杂志(JAMA)的数据，仅在美国，每年就有大约3500万人患有AUD(该数字基于Grant ET提供的2012年数据)。艾尔JAMA 2015出版物并已进行调整，以反映1.13%的复合年增长率，这是美国人口普查局报告的2012-2017年普通成年人人口的增长率)，导致巨大的健康、社会和经济成本，过度饮酒是可预防的死亡的第三大原因，并导致美国31%的驾车死亡(NIAAA 酒精事实和统计)。AUD导致了200多种不同的疾病，10%的儿童与有酒精问题的人生活在一起。根据美国临床肿瘤学家协会的数据，全球5%-6%的新癌症和癌症死亡直接可归因于酒精。和,柳叶刀发布的数据显示，酒精是全球15-49岁人群的主要死亡原因。疾病控制中心(CDC)报告称，澳元每年给美国经济造成的损失约为2500亿美元，其中酗酒占社会和健康相关成本的75%以上。尽管如此，根据《美国医学会杂志》2015版的文章，估计只有7.7%的AUD患者(即约270万人)接受过任何治疗，只有3.6%的患者(即约130万人)接受了医生的治疗。此外，根据《美国医学会杂志》2017版的出版物，美国的这一问题似乎正在加剧，2002至2013年间，AUD患病率增加了近50%。

AUD的特点是有饮酒冲动和无法控制饮酒水平。直到出版第五版的《精神疾病诊断和统计手册2013年(“DSM-5”)，澳大利亚被分为“酒精依赖”和“酒精滥用”。更广泛地说，由于无法适度饮酒而导致的过度饮酒被称为酒精成瘾，通常被称为“酒精中毒”， 有时带有贬义。

由于恩丹西酮已经用于仿制药销售，AD04的有效成分可以从几家制造商那里轻易获得，我们已经与一家美国制造商 签订了收购恩丹西酮的合同，预计每剂成本将低于0.01美元。临床试验材料(“CTM”)已经为后续的第三阶段试验生产 。到目前为止的稳定性研究表明，中药在四年后表现出良好的稳定性。

我们还在第三方供应商处开发了生产工艺 ，以生产我们预计将用于商业规模生产的平板电脑(即每批超过100万片 )，预计每剂的成本也将低于0.01美元。已经开发出一种专利包装工艺，它似乎延长了药物产品的稳定性。包装成本预计将低于每剂0.05美元。我们没有书面的 供应平板电脑或包装的承诺，并且相信有其他供应商可以提供，我们可以将已开发的工艺转让给这些供应商。

配套诊断基因测试的方法已被开发为血液测试，我们与能够支持我们临床计划的第三方供应商建立了该测试。 此外，我们还在第三阶段计划中加入了配套诊断的验证和可能的批准，包括我们计划 存储所有患者的血液样本，以备监管机构要求进行额外的基因测试。

新冠肺炎带来的影响

由于我们正在进行向前3期试验的国家/地区与新冠肺炎相关的政府封锁，招募患者的速度比预期的要慢。然而，我们现在已经完成了试验。在整个大流行期间，我们的公司办公室一直开放并不停地运作。

最新发展动态

2022年2月24日，我们提供了以下有关AD04治疗AUD的里程碑式前进关键阶段3期临床试验的重要更新

AD04的疾病目标和市场

当前AUD疗法的局限性

今天，最常见的治疗AUD的方法是实现禁欲，典型的治疗方法包括心理和社会干预。大多数治疗实际上需要在开始治疗之前禁欲。节欲需要戏剧性地改变生活方式，往往会带来严重的工作和社会后果。通常，患者不能参加家庭和社交活动以确保遵守禁欲，而且患者往往必须承受被贴上酗酒标签的耻辱。目前药物治疗的显著副作用包括精神副作用，如精神障碍和抑郁症状，以及身体副作用，如恶心、头晕、呕吐、腹痛和肝毒性。 事实上，根据参考文献清醒的真相：揭穿12步计划和康复行业背后的坏科学，L.Dodes和Z.Dodes，2014年，由哈佛麦克莱恩医院物质滥用治疗部门的前董事医生Lance Dodes所著，90%或更多使用当前治疗方案的患者，如戒酒互助会，无法实现长期戒酒。

有四种药物获得FDA批准并在美国上市 用于治疗酒精成瘾的药物AntAbuse^®(二硫化氢)维维特罗^®(纳曲酮)， 瑞维亚^®(纳曲酮)和Campral^®(醋丙酯)和一种药物Selincro^®(纳美芬)在美国境外销售。除Selincro外的所有批准的药物^®，需要在开始用药治疗前禁欲，而且所有五种药物都有显著的副作用。

反滥用^®50多年前被批准用于治疗酒精依赖，使其成为市场上最古老的此类药物。它的工作原理是干扰身体处理酒精的能力。其作用方法和目的是使患者在服用安非他明的同时饮酒^®体验到许多极其令人不快的不良反应，其中包括潮红、恶心和心悸， 目的是患者将继续服药，但不喝酒，以避免这些影响。

纳曲酮，可作为每日一次的药丸(Revia^®)或以经批准的每月一次注射形式(Vivitrol^®)这需要医生给药 通常与胃肠道不适有关，据报道，在某些高剂量给药时会导致肝脏损伤。因此，它带有FDA的盒装警告，这是一个特别强调的警告，针对这种副作用。

Campral^®每天三次口服，作用于大脑中的化学信使系统。

塞林克罗^®尚未批准 在美国销售。

我们建议的解决方案

我们使用AD04的目标是开发一种有效且安全的产品来治疗AUD，该产品不需要将禁欲作为治疗的一部分，也不会产生市场上现有药物的负面副作用。我们的候选产品AD04是为那些希望控制饮酒但不能或不想完全戒酒的基因阳性患者设计的。通过消除与禁欲相关的困难和与市场上其他当前产品相关的副作用，我们相信我们可能能够消除阻碍患者采用当前疗法的障碍，并能够吸引数百万仍未接受治疗的AUD患者中的更大比例。与其他疗法不同，我们的研究产品AD04采用了一种新的治疗AUD的作用模式，包括在治疗前通过 配套的诊断基因测试进行基因筛查，旨在减少对酒精的渴望，以有效地遏制酒精摄入， 治疗前或治疗期间不需要戒酒。我们的候选产品旨在易于使用，因为它是口服的，目前每天两次，并计划将一天一次的片剂作为产品生命周期管理的一部分。到目前为止，AD04的临床测试表明它具有阳性的安全性和耐受性，副作用类似于安慰剂。

伴随的诊断基因测试将用于识别最有可能从AD04治疗中受益的患者 ，这可能会增加那些接受治疗的患者成功结局的可能性。此外，它还可以为医生提供机会，与他们的患者进行一次关于酒精的非威胁性对话 并可能为患者提供一条可接受的途径，以帮助他们确定他们是否可能需要帮助他们饮酒。如果检测结果呈阳性，他们的治疗将有科学依据，这将减少患者可能遭受的一些耻辱，并有可能允许他们在医生的信任下使用口服药片进行治疗。

优势和竞争优势

有效解决方案的巨大市场商机

仅在美国，每年就有大约3500万人患有澳门氏症。根据AD04 2b期试验的数据和我们对公开可用基因数据库的分析，我们 初步估计，美国约三分之一的AUD患者将拥有指示AD04可能治疗的遗传标记 。目前，我们不知道美国批准了任何口服药物治疗，以满足希望控制饮酒但无法或不想戒酒的患者的需求。目前以禁欲为基础的治疗有 个局限性。根据到目前为止的临床数据，我们的研究新药预期的有限副作用也被认为是AD04预期迅速进入市场的一个重要因素。我们的方法，如果得到FDA的批准，可能会允许社交饮酒继续 ，旨在减少危险的、重度饮酒。这将使患者能够过他们想要的生活，而不会受到与完全戒酒相关的耻辱，目前那些寻求帮助的人正在忍受过度饮酒的耻辱。假设三分之一的AUD患者接受AD04治疗时基因呈阳性，并且一个月的药物供应价格为255美元(假设定价基于蓝十字蓝盾在2017年6月公布的3级口服、专利上、慢性维持药物的平均价格，折扣 16.6%，以反映品牌药物零售和批发价格之间的平均差异，如Pharmgs.com所报告的那样)，仅在美国，AD04的潜在市场总额将约为360亿美元。

在美国之外，全世界的酒精消费都是一个严重的健康问题。世界卫生组织(WHO)发布的《2014年全球酒精与健康状况报告》指出，全球5.9%的死亡(每年约330万人)和5.1%的疾病可归因于饮酒。尽管欧洲只有世界14.7%的人口，但欧洲的酒类消费量却占全球总消费量的25%以上。世界卫生组织估计，欧洲约有5500万人患有AUD，在欧洲，东欧的问题尤其严重 俄罗斯估计约有2100万AUD患者。世界卫生组织进一步估计，17.4%的俄罗斯成年人和31%的俄罗斯成年男性患有AUD，经济合作与发展组织的数据显示，据Quartz Media报道，俄罗斯30%的死亡与酒精有关。

旨在识别最有可能对治疗有反应的患者的伴随遗传生物标记物，可能会导致AD04的使用增加

我们相信我们的药物是独一无二的，因为它的设计是为了减少具有某些基因类型的个人的大量饮酒。我们正在推行一项战略，旨在将治疗前筛查 与配套的诊断基因测试整合到药物标签中，从本质上将测试和治疗结合到一个整合的治疗性产品 中，同时提供知识产权保护。这种伴随的诊断测试方法可能是一种有用的基因筛查工具，可以预测那些最有可能对药物有反应的人，并将副作用降至最低。根据迄今的临床经验和可公开获得的数据库，我们认为，在美国，基因型阳性者的遗传患病率约占总人口的33%。我们之前认为在斯堪的纳维亚和中东欧的某些地区的流行率可能超过50%， 但我们在未来3期临床试验中的经验表明，这一地区的流行率也约为33%。FDA已经同意，AD04的3期试验只能招募基因阳性的患者，与同时招募基因阴性患者进行AD04治疗的试验相比，这大大降低了成本、时间和风险。我们目前正在斯堪的纳维亚和中东欧国家进行具有里程碑意义的3期临床试验，包括芬兰、瑞典、拉脱维亚、波兰、保加利亚和克罗地亚。我们预计将继续试验作为关键的3期试验，作为美国和欧洲批准的基础。

我们认为，伴随的诊断基因测试使医生能够更容易地与患者就饮酒问题进行初步对话，并为患者提供了一个威胁较小、不那么引人注目的治疗第一步，因为对话将包括基因测试的主题，而不仅仅是行为。然后对AD04基因小组检测呈阳性的患者预计将更有可能收到AD04的处方(基于对156名初级保健医生和精神病学家的外部量化市场研究， 由我们委托的Ipsos-Insight LLC进行，并得出结论，目前正在接受 药物治疗的大多数基因靶向患者将改用具有AD04预期特性的药物)。

大学以前的工作和我们利用关系的能力 创造了成本效益

我们拥有由我们的首席医疗官Bankole A.Johnson博士在弗吉尼亚大学开发的全球独家知识产权许可证，他曾担任弗吉尼亚大学精神病学和神经行为科学系主任(在此之前是德克萨斯大学酒精和药物成瘾部主任)，并曾担任马里兰大学脑科学研究联盟精神病学系和董事系主席。约翰逊博士花了近30年的时间来研究潜在的主题。支持研究的很大一部分也是由国家卫生研究所资助弗吉尼亚大学和德克萨斯大学的。2019年7月5日，我们与心理教育出版公司(“Pepco”)签订了一份主服务协议和工作说明书，该公司是Johnson博士拥有的一家公司，该公司从事管理行为 治疗计划-简要行为顺应性增强治疗-的业务，用于我们使用AD04进行的第三阶段临床试验，用于治疗AUD。

通过利用大学及其研究人员之前的工作，包括他们的临床前研究和积累的数据，我们相信我们已经开发了一个重要的药物开发机会 。由于采取了保护知识产权的许可方法，包括但不限于专利和临床试验数据的权利，以及我们与弗吉尼亚大学的合作，我们在历史上不必产生开发治疗药物到准备开始第三阶段临床试验所需的巨额 成本， 通常高达数千万美元或更多。事实上，根据目前的信息，并根据监管当局可能要求获得营销授权，我们估计，目前的3期临床试验(不包括公司管理费用)大约需要1,070万美元，另外还需要3,000万美元或更多的额外资本来完成我们的第二个 3期计划(其中包括2,000万美元用于验证性3期试验和任何必要的1期临床试验和其他开发费用，不包括可能的3期临床试验的额外成本)，以获得监管部门批准在美国和欧洲使用AD04治疗AUD。我们已经使用了约890万美元 从我们的首次公开募股以及随后的融资和权证演习中获得的资金，为试验活动提供资金。我们预计，完成最初的3期临床试验到发布数据和完成后续活动所需的大约210万美元将完全来自我们手头的现金。我们预计，以我们预期的支出速度, 包括Purnovate 相关研发项目和公司管理费用，到2023年4月底，我们手头的资金将耗尽。如有必要，将需要额外的 资金来资助AD04的第三阶段试验，以及Purnovate研发项目和公司管理费用。不能保证能够及时筹集到这些资金，以便在可接受的条件下完成试验。

NIAAA已经并将继续向我们提供技术援助和建议，我们已经申请了NIAAA研究资源奖，如果获奖，将为我们的3期临床试验提供资金支持。虽然不能保证我们将被NIAAA选中接受资助，但由于我们不知道有任何制药公司计划将第三阶段关键试验作为治疗AUD产品的上市批准的基础 ，我们相信AD04将是一个有竞争力的候选者。目前，像我们已经申请的 这样的赠款，预计会有很多资金被分流到新冠肺炎相关的赠款上，我们不确定是否以及何时可以获得像我们这样的 赠款的资金。

已知的、经过良好测试的代理在非AUD 使用中显示出良好的效果

昂丹西酮是AD04中的主要活性药物，已被FDA批准用于治疗恶心和呕吐，但给药剂量比我们计划使用的剂量高得多，即使在目前市场上的较高剂量下，也显示出有限的副作用。然而，它还没有在我们的预期剂量或我们的预期用途和治疗期内获得批准。因此，我们预计将根据联邦食品、药物和化妆品法案第 505(B)(2)节的规定提交新药申请，以获得美国市场的批准。联邦食品、药品和化妆品法案的第505(B)(2)条允许FDA在批准保密协议时依赖于非申请人开发的数据。此类保密协议包含安全和有效性调查的完整报告 ，但批准所需的至少部分信息来自并非由申请人或为申请人进行且申请人未获得参考权利的研究。此类申请允许批准重复产品以外的申请，并允许依赖文献或FDA对已批准药物产品的安全性和/或有效性的发现。弗吉尼亚大学2b期研究人员赞助的AD04临床试验 AUD的治疗结果令人振奋，没有明显的安全问题(没有统计上显著的严重不良事件报告 )。该试验不仅没有统计上显著的严重副作用，而且两个预先指定的终点，即饮酒日饮酒严重程度的降低和禁酒天数的饮酒频率的减少，都达到了统计意义，如下图所示：

2b期临床试验结果--对目标基因型的主要和次要疗效终点进行分析

弗吉尼亚大学进行的一项为期12周的随机、双中心、平行组、双盲、安慰剂对照、双臂(四细胞)口服恩丹西酮(n=283)临床试验

我们的大量专有财产和竞争保护

我们目前持有三(3)个专利系列的全球独家许可 ，这些专利系列使我们能够排除潜在竞争对手实践所要求的发明， 例如使用恩丹西酮治疗AUD的四(4)种指定基因型中的任何一种。我们获得许可的专利权预计将在2032年前为美国提供专利保护，并可能延长期限。恩丹西酮是AD04中的有效成分，从未在接近AD04剂量(每片0.33毫克)的低剂量下获得批准，我们相信我们的专利将保护AD04不受任何竞争对手的影响，这些竞争对手试图将恩丹西酮剂量等于或接近AD04剂量的恩丹西酮推向市场，用于治疗具有四种或更多目标基因类型的患者。

我们认为，由于(I)当前市场剂量缺乏证明的有效性，(Ii)如果当前市场剂量被长期使用(预计将是治疗AUD所必需的)，以及(Iii)将当前市场剂量削减为实现AD04剂量所需的12片，则潜在的 安全问题，以及(Iii)将当前市场剂量削减为实现AD04剂量所需的12片，我们认为不实际 并且可能导致剂量不准确。

旨在识别最有可能对治疗有反应的患者的伴随遗传生物标记物，可能会导致AD04的使用增加

我们相信我们的药物是独一无二的，因为它是为治疗某些基因类型的人而设计的。我们正在推行一项战略，旨在将治疗前筛查与 配套的诊断基因测试整合到药物标签中，基本上将测试和治疗结合到一个整合的 治疗产品中，该产品结合了知识产权保护。这种伴随的诊断测试方法可能是一种有用的基因筛查工具，可以预测那些最有可能对药物有反应的人，并将副作用降至最低。根据到目前为止的临床经验和公开的数据库，我们认为，基因阳性者的遗传患病率约占美国人口的33%。我们之前认为斯堪的纳维亚和中欧和东欧的某些地区的流行率可能超过50%，但我们在未来3期临床试验中的经验表明，这一地区的流行率也约为33%。FDA已经同意，AD04的3期试验只能招募基因阳性的患者，与同时招募基因阴性的患者接受AD04治疗的试验相比，这大大降低了成本、时间和风险。FDA已经表示，任何基于仅针对基因阳性患者的试验的批准都将导致标签仅限于治疗基因阳性患者。

我们认为，伴随的诊断基因测试使医生能够更容易地与患者就饮酒问题进行初步对话，并为患者提供了一个威胁较小、不那么引人注目的治疗第一步，因为对话将包括基因测试的主题，而不仅仅是行为。然后，对AD04基因小组检测呈阳性的患者将更有可能收到AD04的处方。

经验丰富的领导力

我们的管理层、顾问和董事会 在药品开发、临床试验和监管审批流程、药品商业化、为资本密集型项目融资以及为药品代理开发新市场方面拥有丰富的经验。我们团队的成员曾在Gensia、临床数据、Shire、Viagene、New River PharmPharmticals、Conside Treateutics、InDior、Krystore Biotech、Sucampo PharmPharmticals、Osiris Treeutics、Aditosine Treeutics以及弗吉尼亚大学和马里兰大学等广泛的治疗领域担任过高级管理层和高级官员职位，或领导过重大研究计划。我们的管理层和董事会成员在成瘾相关药物的科学和开发以及将新药推向市场方面拥有特殊的专业知识。

我们对AD04和成瘾相关疾病和障碍的策略

我们开发治疗成瘾和成瘾障碍以及相关疾病和障碍的药物疗法。我们的业务战略是推动我们的主要研究候选药物AD04在美国、欧盟以及最终在其他地区获得监管部门对酒精成瘾的批准。我们随后计划将标签扩展到其他适应症(例如，阿片类药物使用障碍、其他药物成瘾、肥胖、戒烟、饮食障碍和焦虑)。此外，我们正在我们的化学设施中发明和开发新的治疗药物，并寻求收购与成瘾相关的资产，特别是那些一旦AD04上市后有望与其协同作用的资产，如果它获得批准的话。

我们执行这一战略的目标是将资本要求降至最低，加快产品开发，获得临床研究和制造专业知识，以推动产品开发、审批和最终市场接受，并依赖定义明确且执行谨慎的知识产权战略，以使我们的产品具有长期、可防御的竞争优势。执行此战略可能会 包括向合作伙伴和合作者寻求赠款资金，以及在我们认为对我们有利的条件下向合作伙伴和合作者提供资金，以及不能保证的 。与我们的CRO合作，我们一直并正在努力调整我们战略的实施，以应对正在进行的冠状病毒大流行。

我们的近期战略包括：

AD04的临床发展计划可以被描述为一个分两个阶段的发展战略，在这个战略中，我们花费有限的资源，在我们的AUD主要适应症中实现 第三阶段数据的重要价值拐点。有了成功的试验和与此成功相关的风险降低，我们将 准备进行最终试验，以寻求美国和欧洲的批准，如下所示：

AD04-两阶段临床开发战略-按顺序进行3期临床试验

假设AD04获得批准，我们计划执行两个阶段的商业化计划 。如今，精神科医生和成瘾专家正在治疗大多数AUD患者，而且精神病学家很可能熟悉AD04的作用机制，我们相信，相对较小的以精神病学为目标的专业销售队伍可以 成功地将AD04推向市场。这一计划为我们创造了机会，使我们能够以相对较低的市场进入成本，发展成为一家拥有初步利基市场销售队伍的商业企业。它还将我们公司 或AD04的潜在收购者范围扩大到中小型制药公司。一旦利基市场显示出成功，思想领袖和早期采用者都开出了AD04的处方，市场采用风险将大大降低，我们预计能够出售或与 大型制药合作伙伴合作，将AD04开发为轰动一时的产品。该商业化计划如下所示：

AD04-两阶段商业化战略 -最初与专业销售团队一起推出以建立市场，然后与大型制药合作伙伴合作或销售以夺取市场份额并优化市场

恩丹西酮的历史和治疗澳大利亚疾病的基础

恩丹西酮是一种5-HT3受体拮抗剂。临床前和药物行为学研究表明，阻断5-羟色胺-3受体将影响酒精激活的多巴胺奖赏系统，从而减少多巴胺的释放和减轻对酒精的渴望(Dawes，MA等人，2005b；Johnson，BA等人，2005b；Lovinger，DM，1999a)。早期临床研究发现，恩丹西酮的疗效仅限于酒精依赖人群的某些亚群，并且 表明可以根据酒精中毒的发病年龄预测不同的效果，这一模糊概念可能受到遗传、地区和种族差异的混淆(Johnson，BA等人，2000；Kranzler，HR等人，2003年)。最近的研究表明，基于恩丹西酮作用的分子机制和5-羟色胺系统中关键基因的个体受试者基因型，变量效应可能是可预测的 (Enoch，MA等人，2010；Johnson，BA等人，2011；Kenna，GA等人，2009)。

我们正在研究在酒精依赖人群中开发恩丹西酮。临床研究最初将重点放在使用低剂量的口服片剂(0.33毫克，每天两次)来减少受试者的酒精消耗量，这些受试者的基因与恩丹西酮的治疗反应相关。

恩丹西酮于1991年首次被FDA批准作为注射用溶液。随后获得批准的口服片剂的剂型和口服溶液。它的市场名称为Zofran^®也可用于仿制药，并已被广泛用于已批准的适应症--预防与某些癌症化疗和放射治疗相关的恶心和呕吐，以及预防术后恶心或呕吐，成人剂量为每天8-24毫克，副作用可控。

昂丹西酮已经作为临床前毒理学计划的一部分在狗、大鼠和小鼠身上使用，该计划包括单剂量急性重复剂量研究。在标准的微生物致突变性测试中，恩丹西酮 没有致突变作用，在大鼠和小鼠口服恩丹西酮剂量分别为10 mg/kg/d和30 mg/kg/d的两年研究中也没有发现致癌作用。在大鼠和兔子的研究中，没有证据表明生殖毒性对F2代的生育力、早期胚胎发育、围产期/出生后发育或胎儿发育 。根据这些研究，以及20多年来人类在临床试验和上市后环境中的使用情况，昂丹西酮被认为是一种耐受性良好的药物，安全性一般较低。

恩丹西酮通过阻断5-HT3受体，已知可影响大脑中的多巴胺能信号；而使用5-HT3拮抗剂治疗酒精依赖的科学合理性已经确立(Johnson，BA，2004)。简而言之，研究表明：酒精的奖赏效应涉及激活5-HT3受体，导致大脑中脑边缘系统释放多巴胺(McBride，WJ等人，2004年)。因此，通过阻断5-HT3受体的激活，恩丹西酮可以减少乙醇刺激的多巴胺的释放，导致快感或奖赏减少，从而减少消耗(Carboni，E等人，1989；Costall，B等人，1987；Hagan，RM等人，1990；Imperato，A 和Angelucci，L，1989；Lovinger，DM，1999b；McBride，WJ等人，2004；Minabe，Y等人，1991；Rasmussen，K等人，1991；Wozniak，KM 等人，1990；Yoshimoto，K等人，1996)。

临床前研究表明，酒精可刺激5-羟色胺(5-羟色胺或5-羟色胺)和多巴胺在皮质-中脑边缘系统的释放(Campbell，AD 等人，1996；Campbell，AD和McBride，WJ，1995；Di Chiara，G和Imperato，A，1988；Imperato，A和Angelucci，L，1989；Yoshimoto，K 等人，1992；Yoshimoto，K等人，1996；Zazpe，A等人，1994)。其他研究表明，酒精增强了5-羟色胺在5-HT3受体上的作用，导致多巴胺的释放增加，恩丹西酮和5-HT3受体的选择性拮抗剂 抑制了多巴胺的激活和多巴胺的释放，以回应酒精和5-羟色胺(Costall，B等人，1987；Lovinger，DM，1991；Minabe，Y等人，1991；Rasmussen，K等人，1991；Yoshimoto，K等人，1996；Zazpe，A等人，1994；周，Q等人，1998)。最后，在大鼠和小鼠身上进行的大量体内研究表明，恩丹西酮和其他5-HT3受体选择性拮抗剂在选择性培育的酒精偏好模型中减少了酒精的自愿摄入量(Fadda，F等人，1991；Hodge，CW等人，1993；McBride，WJ和Li，TK，1998； Meert，TF，1993；Tomkins，DM等人，1995)。

前述非临床研究表明，5-HT3和多巴胺在皮质-中脑边缘系统中的相互作用似乎介导了酒精的许多强化效应。总的来说，现有的非临床研究表明，通过抑制5-HT3受体和减少皮质-中脑边缘区多巴胺的释放，恩丹西酮可以干扰酒精激活的多巴胺奖励系统，并导致酒精摄入量减少(Barnes，NM和Sharp，T，1999；Dawes，MA等人的研究。，2005B；约翰逊，学士等人的研究。，1993；Johnson，BA和Cowen，PJ，1993；Lovinger，DM，1991,1999a；Swift，RM等人的研究。，1996；华盛顿州汤姆金斯等人的研究。, 1995).

已经进行了五项临床研究，证明恩丹西酮是一种有前途的酒精依赖患者的治疗方法(Johnson，BA等人的研究。，2011；约翰逊，学士等人。, 2000; Kenna, GA 等人的研究。，2009；人力资源公司Kranzler等人的研究。，2003；Sellers，EM等人的研究。，1994)。这些研究中的几个重要发现 指导了未来临床研究的设计，包括：

下表总结了五项临床研究，证明恩丹西酮是一种有前途的酒精依赖者治疗方法。

下面提供了以上图表中引用的四项临床研究的其他详细信息，其中第五项是2b期临床试验，我们以此为基础开发AD04，该试验将在下一节中进行更全面的描述，标题为“由弗吉尼亚大学进行的AD04酒精使用障碍的2b期临床试验”。

恩丹西酮在酒精依赖受试者中的剂量范围、安慰剂对照、为期6周的研究

1994年，Sellers等人。报道了在酒精依赖男性(Sellers，EM)中使用0.25 mg Bid ondansetron(N=23)、2 mg Bid ondansetron(N=25)或安慰剂(N=23)6周的效果等人的研究。，1994)。终点包括每天饮酒量的变化(“DDD”)和应答者的比例，其中应答者被定义为可靠变化分数>1.96的受试者，代表至少2个标准偏差的改善 。可靠的变化分数计算为测试前后的DDD除以标准误差。在完成1周的随访期后，进行分析 比较治疗前与第6周访视(代表研究结束用药)，以及治疗前与第7周访视的比较。

在完成这项研究的71名受试者中，DDD的治疗前变化约为-1.9(0.25毫克BID)、-1.2(2毫克BID)和-1.3(安慰剂)，恩丹西酮效应与安慰剂效应均无统计学差异。从治疗前到第7周(治疗6周和随访1周后)，相应的变化约为-2.7(0.25 mg Bid)、-1.1(2 Mg Bid)和-1.6(安慰剂)，小剂量恩丹西酮与安慰剂之间的差异接近统计学意义(p=0.06)。到第6周时，服用低剂量恩丹西酮的受试者比服用大剂量恩丹西酮或安慰剂的受试者有近两倍的改善，根据可靠的改变评分。 较低的基线饮酒和较高的教育水平是治疗期间饮酒减少的显著预测因素。

恩丹西酮在酒精依赖者中的剂量范围、安慰剂对照、为期11周的研究

2000年，约翰逊等人。报道了在321名酒精依赖受试者(Johnson，BA)中，每周认知行为疗法与安慰剂或恩丹西酮以1、4和16微克/公斤的剂量联合使用11周(经过1周的单盲安慰剂引导)。等人的研究。，2000)。终点包括每天饮酒量、DDD、戒酒天数百分比(PDA)、戒酒总天数和血浆碳水化合物缺乏性转铁蛋白(CDT)水平，这是饮酒的客观衡量标准。分析是对每个剂量组与安慰剂进行比较，并对饮酒反应变量进行分析，作为从3周到12周收集的数据的手段。

下表列出了治疗结果。与起病年龄为25岁的安慰剂相比，恩丹西酮治疗1、4和16微克/千克BID的剂量分别为1、4和16微克/千克，每天的滴滴涕和饮酒量在统计学上显著减少。临床疗效以中剂量(4微克/公斤体重，2次/d)最高，但不同剂量间差异无统计学意义。在4微克/千克BID(但不是1或16微克/千克BID)下， 天数和PDA也有显著改善。LOA(发病年龄≥26岁)在研究的任何剂量下都不能从恩丹西酮治疗中受益。

EOA受试者的治疗效果大小以及与安慰剂效果的统计学比较

这项研究的发现支持了早期的证据，即恩丹西酮在减少酒精消耗方面的剂量反应效应不是线性的。在这项研究中使用的剂量中，只有4微克/公斤(70公斤的人为0.28毫克)BID在所有疗效终点显示出临床和统计学上有意义的改善。 这项研究也表明恩丹西酮可能是治疗EOA的合适疗法，但不是LOA的合适疗法。

一项为期8周的开放研究，比较昂丹西酮对早发性和晚发性酒精中毒患者的疗效

2003年，克兰兹勒等人。报道了40名酒精依赖者(Kranzler，HR)每周接受认知行为疗法和恩丹西酮4微克/公斤的联合用药，疗程为8周。等人的研究。，2003)。受试者平均分为早发性酒精中毒(EOA；发病年龄)

下表列出了治疗结果。 两组治疗后所有疗效参数均有显著改善。EOA受试者报告称，与LOA受试者相比，受试者在每天饮酒量、DDD和DRINC评分方面有显著改善。正如约翰逊早先指出的那样，这些发现等人.，表明恩丹西酮通过改善饮酒结果显示出治疗EOA的希望。

恩丹西酮在EOA和LOA中的疗效比较研究结果

基于5-羟色胺转运体基因亚型构建的酒精者亚组中恩丹西酮效应和舍曲林效应的3周期研究

根据5-羟色胺转运体基因的基因型构建

2009年，肯纳等人。报道了一项安慰剂对照的交叉研究，其中21名酒精依赖者每天服用0.5 mg恩丹西酮或200 mg舍曲林，疗程为3周，安慰剂为3周，替代活性药物为3周(佐治亚州肯纳等人的研究。，2009)。在每个疗程结束时进行酒精自我给药实验。在每个疗程的最后一周，主要终点是DDD。

在最初的3周治疗期间，恩丹西酮治疗的携带L/L基因的患者(n=3)与携带L/S和S/S基因的患者(n=4)相比，DDD显著减少(3.66比8.40，p =0.02)。在L/S和S/S组中，恩丹西酮的作用不明显。在第三个为期3周的治疗期之后，一个明显的顺序效应混淆了分析。

我们的临床开发计划旨在 证明恩丹西酮在长期低剂量酒精依赖人群中的安全性和有效性，同时 针对已被证明受益于恩丹西酮治疗的基因型。最终，这一开发计划旨在建立酒精成瘾生物学和恩丹西酮作用的治疗机制之间的科学联系，允许基于遗传的恩丹西酮疗效预测。

2b期研究人员启动了AD04酒精使用障碍的临床试验，由弗吉尼亚大学进行

多项研究表明，酒精依赖个体具有5‘-HTT的LL型和3’-UTRLL型和TT型的TT型，B-CIT神经元与5-HTT的结合率较低。假设具有LL或TT基因的个体，5-HTT基因的表达受到酒精摄入量增加的抑制，因此，导致5-HTT基因表达的恩丹西酮对同时具有5‘-HTT的LL基因和3’-UTR的TT基因的个体的影响最大。随后由弗吉尼亚大学进行的一项2b期研究(N=283)(我们已经获得了该数据的权利)表明，具有这些血清素转运蛋白特定多态性的酒精依赖患者的亚群对恩丹西酮的治疗有治疗作用(Johnson，BA等人，2011年)。对同样的数据集和位于5-HT3受体A和B亚单位基因上的另外18个多态进行进一步分析，发现了与恩丹西酮的治疗反应有关的多态。 总体而言，上述两个分析的基因型包括在AD04第三阶段试验中选择的基因类型。 目前的第三阶段研究正在测试恩丹西酮与安慰剂的疗效，基于其降低酒精依赖患者频率和重度饮酒量的能力。

2b期临床试验研究设计

由弗吉尼亚大学进行的2b期临床试验是一项283名患者、为期12周、随机、双中心、平行组、安慰剂对照研究。在(单盲)服用安慰剂1周后，酒精依赖者被随机接受恩丹西酮4微克/公斤或安慰剂口服，每天两次(双盲)，持续11周。除学习治疗外，所有受试者每周接受标准化的、手动的、认知的行为治疗。

符合条件的受试者被分为2×2×3析因组合描述的12个 组之一，并随机服用安慰剂或昂丹西酮(每天两次，4微克/公斤[B.i.d。]) 使用计算区组随机化程序，该程序根据饮酒量/天≤7.99与≥8.00、发病年龄(早与晚)和基因(LL、SS、SL)来平衡12个治疗组。

对编码5-羟色胺转运体的5-SLC6A4基因3‘-UTR区rs1042173(TT、TG或GG)的研究对象 的基因分型和分析是在 随机分组之后、数据库锁定之前进行的。锁定数据库后，对控制5-HT3受体5-HT3A和5-HT3B亚单位表达的基因的SNPs进行基因分型和分析。

在治疗期间，受试者每周在研究中心接受疗效、安全性和耐受性评估。酒精摄入量通过自我报告的时间线回访(TLFB)方法(Sobell和Sobell，心理社会和生物化学)收集。冰毒，1992)。

疗效测量是基于自我报告的饮酒结果，每天饮酒(DDD)，标准饮品相当于14克酒精，戒酒天数百分比(PDA)是预先指定的疗效终点。使用标准问卷和量表评估戒断症状、社会功能和饮酒动机。受试者的安全性通过定期心电图(EKGs)、体检、安全实验室和收集不良事件、伴随药物和生命体征进行监测。此外， a临时员额分析使用了重度饮酒天数百分比(“PDHD”)的终点，即一个月中重度饮酒天数 的天数占该月天数的百分比，因为它被广泛认为是具有临床意义的 终点，并有望成为关键/3期试验的终点。PDHD终点要求将每天确定为大量饮酒的日子(例如，女性喝4杯或更多饮料或男性喝5杯或更多饮料的一天)或不是，这使得每一天都是二进制的，并且需要增加样本大小以确保统计能力。因此，PDHD分析的目标是确定这是否是一种趋势和对PDHD的影响，而不需要达到统计学意义。

这项研究的目的是评估AD04的安全性，并检验以下假设：(I)与5‘-HTTLPR的S携带者(SS或SL) 相比，在具有LL基因的酒精依赖者中，恩丹西酮将具有更大的降低饮酒严重程度和增加戒酒天数的效果；以及(Ii)在5’-HTTLPR的3‘-UTR中同时拥有5’-HTTLPR的LL基因和rs1042173的TT基因的酒精依赖者中，恩丹西酮的治疗效果最好。研究完成后，考虑了位于5-HT3A和5-HT3B亚单位基因上的18个SNP ，这些SNP是根据它们在不同种族 人群中的微小等位基因频率(≥0.05)选择的，以获得这两个基因的统一物理覆盖范围，并根据先前的遗传关联研究结果，对基因型和饮酒结果之间的相关性进行了计划的额外分析。后一项分析确定了三个SNPs具有明显的有益效果。

主要分析程序使用混合效应的线性回归模型和使用重复测量模型的敏感性分析。

此外，基于具有SLC6A4基因的LL和LL/TT变体的受试者将对恩丹西酮治疗有反应而其他受试者不起作用的预期，5-HT3AB受体复合体的5-HT3A和5-HT3B亚单位中的SNPs 也可能影响对恩丹西酮的反应的可能性被计划为帖子 临时分析。HTR3A和HTR3B基因上的SNP在恩丹西酮的反应中的作用是合理的，因为5-HT3A受体亚单位是恩丹西酮作用的主要靶点，而5-HT3B受体亚单位可能与5-HT3AB受体复合体的可获得性和外部化有关。因此，突触后受体的改变，如5-HT3AB受体复合体，可能会对突触后神经元的信号转导产生重大影响。在这些分析中，共检测了5-HT3A和5-HT3B亚单位基因上的18个SNP。根据SNP在不同种族中的次要等位基因频率(≥0.05)进行选择，以获得两个基因的统一物理覆盖，并基于先前的遗传关联研究结果。

摘要结果--安全：

总体而言，在研究期间，恩丹西酮组95%的受试者和安慰剂组96%的受试者报告了治疗紧急脑脊髓炎(TEAE)。胃肠道疾病(恩丹西酮65%，安慰剂61%)、代谢和营养障碍(38%，43%)和神经系统疾病(60%，58%)的SOC 最常发生TEAEs。恩丹西酮组和安慰剂组的TEAEs发生率相似。与安慰剂组相比，恩丹西酮组≥为5%的TEAE包括便秘(32%，21%)、乏力(39%，25%)和头晕(21%，12%)。在研究期间有一人死亡；研究对象#218在研究第40天自杀。该事件被认为与研究毒品无关。恩丹西酮治疗组和安慰剂组分别有3例(2.1%)和6例(3.8%)出现治疗紧急不良反应。没有SAE被认为与研究药物有关，戒毒是唯一报道的超过1名受试者(2名昂丹西酮受试者)的SAE。在研究过程中，没有观察到受试者的临床实验室结果、生命体征、心电图或体检有临床意义的变化。

2b期临床试验结果总结--LL和LL/TT疗效的初步分析

分析5‘-HTTLPR的L1基因与非L1基因相比，DDD和PDA显著减少(Johnson等人，AmJrnl.心理学，2011)。然而，与其他患者相比，接受LL/TT治疗的患者表现出更明显的效果，接受恩丹西酮治疗的LL/TT基因携带者与服用安慰剂的LL/TT患者相比，饮酒量的减少更大。接受恩丹西酮治疗的LL/TT携带者与接受安慰剂治疗的LL/TT携带者(差异2.05杯/饮酒日；95%CI，-3.72至-0.39； p=0.0158)，2)接受恩丹西酮治疗的LL/Gx携带者(差异2.29杯/饮酒日；95%CI，-3.99至-0.72；p=0.0048)，以及接受昂丹西酮治疗的所有其他基因型别(差异2.58杯/饮酒日)相比，DDD的减少更大。95%可信区间，-3.94%至1.22.事后分析显示，与接受恩丹西酮治疗的所有其他基因型别的患者相比，携带LL/TT基因的受试者接受昂丹西酮治疗的患者的PDHD的下降幅度更大(但没有统计学意义)(平均差异=-8.49%； 95%CI=20.34%至3.367；p=0.1601)。在接受恩丹西酮治疗的LL/TT组与接受恩丹西酮治疗的LL/GX基因型组和接受安慰剂治疗的LL/TT组相比，也观察到了类似的趋势(即，PDHD的增加)(平均差异=-2.54%，95%CI=17.7412.66，p=0.7431；平均差异=5.72%95%CI=21.20to9.75，p=0.4684)。

5-HT3受体调节子的鉴定和AD04第三相基因小组的选择

如上所述，共检测了5-HT3A和5-HT3B亚单位基因 上的18个SNP，这些SNP是根据频率和先前遗传关联研究的结果选择的。

这些分析发现了3个SNP(3个位于5-HT3A亚单位基因，1个位于5-HT3B亚单位基因)，这些SNP与基于DDD和PDA减少的恩丹西酮的阳性反应显著相关。因此，第三阶段发育的目标基因谱被定义为携带LL/TT基因型和/或三个感兴趣的5-HT3 SNP之一的受试者(即编码5-HT3A受体亚单位的基因中的rs1150226-AG和rs1176713-GG以及编码5-HT3B受体亚单位的基因中的rs17614942-AC)。使用DDD、PDA和PDHD的饮酒终点评估了这一假设，即与没有携带第三阶段研究目标的任何 基因的受试者相比，携带有第三阶段研究目标的基因小组的受试者(“P3基因”，患者“基因阳性”或“标志物阳性”)优先对恩丹西酮的治疗有反应。

服用恩丹西酮的P3基因携带者与服用安慰剂的P3基因携带者相比，DDD的减少幅度更大(差异1.71杯/饮酒天；95%CI=-2.88至-0.54；p=0.0042)，与接受昂丹西酮治疗的非P3基因携带者相比(所有其他-OND； 相差2.05杯/饮酒天；95%CI=-3.11至-1.00，p=0.0001)。相比之下，接受恩丹西酮治疗的非P3基因携带者与接受安慰剂治疗的非P3基因携带者之间并无差异(均为安慰剂；饮酒量/饮酒量相差0.40/天；95%CI=-0.43~1.23；p=0.3445)。所有受试者的平均基线DDD为9.5杯/饮酒日。接受恩丹西酮(P3-OND)的P3基因携带者与接受安慰剂(P3-安慰剂)的P3基因携带者相比，PDA的增加更大(P3-安慰剂；差异 11.56%；95%CI=0.80至22.31；p=0.0352)；与接受恩丹西酮治疗的非P3基因携带者(所有其他-OND；差异 11.52%；95%CI=1.76至21.28；p=0.0208)相比，P3基因携带者的PDA增加更多。相比之下，接受恩丹西酮治疗的非P3基因携带者与接受安慰剂治疗的非P3基因携带者之间的PDA终点没有差异(所有其他-OND与所有其他安慰剂；差异-0.96%；95%CI=-8.61br}至6.69；p=0.8055)。所有受试者的平均基线PDA为17%。

结果汇总在下面的图表中。

2b期临床试验结果--目标基因型别的主要和次要疗效终点分析

一项为期12周的随机、双中心、平行组、双盲、安慰剂对照、双臂(四细胞)口服恩丹西酮临床试验(n=283)

如上所述，这项研究并没有针对一对一的PDHD终点得出统计学意义，然而，接受恩丹西酮(P3-OND)治疗的P3基因携带者与接受安慰剂(P3-安慰剂；差异 -11.08%；95%CI=-21.90%至0.27%；p=0.0445)的P3基因携带者相比，显示出明显更大的PDHD减少。与接受昂丹西酮治疗的非P3基因携带者相比(所有其他-OND；差异-10.35%；95%CI=-20.11~-0.58；P=0.0378)。相比之下，接受恩丹西酮治疗的非P3基因携带者与接受安慰剂治疗的非P3基因携带者之间没有差异(所有其他-安慰剂，差异2.88%；95%CI=-4.8-10.56；p=0.4625)。

结果汇总在下面的图表中。

2b期临床试验结果-邮政 对酗酒天数(定义为女性/男性一天饮酒量分别为4/5或更多)的影响的临时分析

一项为期12周的随机、双中心、平行组、双盲、安慰剂对照、双臂(四细胞)口服恩丹西酮临床试验(n=283)

“酗酒日”的定义

如上所述，对于PDHD临时员额 对2b期临床试验数据的分析，重度饮酒日被定义为女性在一天内喝4杯或更多饮料， 一种饮料被定义为含有14克酒精，或者当一名男性在一天内喝5杯或更多饮料，这是FDA向我们指出的必要定义。目前，它也是《2015-2020年美国人饮食指南》(美国卫生与公众服务部和农业部)中对“高风险饮酒”的定义，也是NIAAA对“酗酒”的定义，并且在历史上一直是重度饮酒日的定义(Neal，D.，&Carey，K.，2007)。物质滥用和精神健康服务管理局(SAMHSA)将重度饮酒定义为在同一场合饮用5种或5种以上的酒精饮料。在我们分析了2b阶段的数据并与FDA就重度饮酒日的定义为女性/男性一天喝四分之四或更多饮料的定义 之后，FDA发布了一份指南草案，其中规定：“那些饮酒量超过四分之五的人[分别为女性和男性提供饮料] 甚至有时达到澳元标准的风险也要高得多(10%到20%)。FDA的指南草案 随后指出，NIAAA将重度饮酒日定义为女性一天饮酒超过3杯，男性一天饮酒超过4杯，目前这只是NIAAA对“低风险饮酒”定义的一部分，非常相似，但 不一定与FDA向我们指出的要求和我们在生成2b阶段研究报告时使用的标准相同。因此，目前还不清楚FDA会接受哪个定义的重度饮酒日。然而，在这个对女性/男性超过3/4的重度饮酒日的不同定义下，2b期试验数据支持AD04在减少重度饮酒方面的效果 ，并显示与接受安慰剂的P3基因携带者(P3-安慰剂；差异-10.24%；95%CI=-21.18to0.70；p=0.0665)相比，以及与接受昂丹西酮的非P3基因携带者相比(所有其他基因携带者；差异-11.65%；95%CI=-21.54%~-1.77%；p=0.0209)。相比之下，接受恩丹西酮治疗的非P3基因携带者与接受安慰剂治疗的非P3基因携带者之间没有差异(所有其他-安慰剂；差异4.09%；95%CI=-3.7-11.88；p=0.3033)。我们不希望 酗酒日的定义的微小变化会极大地改变我们的计划或成功的可能性。我们打算在提交相关文件之前与FDA和EMA讨论 重度饮酒日的定义。

正在进行的第三阶段临床计划

FDA表示，我们可以继续进行随机、安慰剂对照的3期临床试验设计，以测试AD04作为治疗AUD的方法，这些患者在使用我们的配套诊断测试进行AD04基因检测时，呈 基因阳性(即，阴性基因测试将是排除标准)。最初的第三阶段试验被指定为继续试验，于2020年2月在斯堪的纳维亚半岛和中东欧开始。截至本文提交日期，试验中纳入的所有302名患者均已完成剂量和随访，最后的监测和结束活动正在进行中(共招募了303名患者，然后在试验中随机进行，但有一名受试者从未开始 治疗，已被排除在登记人数之外，不会包括在 试验的完整分析数据集或疗效分析中)。进一步的试验是在瑞典、芬兰、波兰、拉脱维亚、保加利亚和克罗地亚六个国家的25个临床地点进行的。试验结果预计将在2022年第二季度公布 。

主要分析将是将大量饮酒作为主要终点的基线的减少，而总酒精消耗量的基线减少将是使用门控分析的第一个次要 终点，因此只有在主要终点成功时才会将其评估为次要终点。对于女性和男性来说，重度饮酒日的定义分别是每天超过40克或60克酒精。预计将进行另一项分析，以在美国使用FDA指定的终点，即与安慰剂相比，在疗效观察期内酗酒患者的百分比减少 (FDA 2015年2月指南草案酒精中毒：开发治疗行业指南的药物)，FDA已表示可以接受。在这一指导下，FDA现在似乎将重度饮酒定义为女性一天饮酒超过三杯，男性一天饮酒超过四杯，这比之前的定义有所减少。在我们提交给FDA之前，我们打算要求FDA澄清酗酒日的定义，我们不认为对酗酒日的定义进行微小的更改会对我们的计划产生实质性影响。

如果后续试验成功，我们打算 与FDA和EMA协商，并在得到机构同意的情况下，在包括美国在内的更广泛的地区进行第二阶段3临床试验 。试验设计预计与前向试验相同，但预计将包括580名患者，以提供增加的暴露数据，以证明AD04的安全性和耐受性，并增加研究的统计能力。 根据前向试验的结果，FDA也可能要求 第三阶段3试验。如果需要进行第三阶段试验，我们预计将与第二阶段第三阶段试验并行进行，目标是不拖延AD04的批准。

我们已与药品评价和审查中心(“CDER”)和设备和放射健康中心(“CDRH”)举行了联席会议，这两个部门分别负责药品审批和设备授权。在会议上，各部门同意，CDER将对AD04配套诊断测试的临床验证进行评估，CDRH将对我们配套诊断的技术验证进行评估。我们预计需要获得CDRH的上市前批准申请(“PMA”)或上市前通知提交(“510(K)”) ，才能与药物产品一起使用。我们已经开发了配套诊断作为血液测试的方法，并与能够支持3期临床试验的第三方供应商建立了测试，并已将验证 和可能批准的配套诊断纳入3期计划，包括我们计划存储所有患者的血液样本，以备监管机构要求进行额外的基因测试。

我们计划在青少年患者(12-17岁)中测试AD04，作为下一阶段3期试验的一部分。如果成功，我们打算申请治疗青少年患者的标签。

在进行第二阶段第三阶段试验的同时，我们 预计将进行监管机构要求的任何标准第一阶段研究。与FDA讨论的可能需要的研究可能会评估食品效应、酒精对中枢神经系统的增强效应以及某些细胞色素P450酶变体的药效学影响。我们还预计将在至少100名受试者中进行为期12个月的开放标签第一阶段安全性研究，以评估AD04的12个月安全性。

获得弗吉尼亚大学专利基金会许可

2011年1月，我们与UVA LVG签订了一项独家的全球许可协议，根据UVA LVG提出和持有的专利和专利申请(“UVA LVG许可证”)，我们有权在美国制造、使用或销售许可产品。UVA LVG许可证包括三个专利和专利申请系列，在40多个国家和地区颁发了专利，包括但不限于美国、欧洲和欧亚大陆。 目前获得许可的专利和专利申请包括以下列出的美国专利和专利申请以及任何分区专利、延续专利和外国等价物。

“5-羟色胺转运体基因与酒精中毒的治疗”

“治疗和诊断酒精和药物依赖的分子遗传学方法”

“治疗和诊断酒精和药物依赖的分子遗传学方法”

“治疗和诊断酒精和药物依赖的分子遗传学方法”

此外，UVA LVG许可证授予弗吉尼亚大学开发的与AD04相关的数据和专有技术的权利，包括但不限于上述2b阶段研究的数据。

作为许可协议中授予的权利的对价，我们有义务支付UVA LVG每年的许可费和里程碑付款，以及基于上述专利相关权利所涵盖的产品净销售额的特许权使用费。更具体地说，在许可证开始时，我们向UVA LVG A类单位(相当于发行之日我们股本的4%)发放了许可证。我们有义务支付UVA LVG (I)从2017年开始每年最低40,000美元的版税；(Ii)20,000美元的里程碑式付款，最初在给第一名患者服用许可产品的第三阶段人体临床试验但已全额支付时支付，在较早的时间完成许可产品的第三阶段试验或与我们公司的合作或出售时支付155,000美元，在FDA接受NDA 时支付275,000美元，在批准在美国、欧洲或日本销售AD04时支付1,000,000美元；以及(Iii)版税分别相当于许可产品在存在或不存在有效专利的国家/地区的净销售额的2%和1%，按季度支付。 如果向第三方授予再许可，我们有义务向UVA LVG支付相当于如果我们自己在再许可下销售产品则需要向UVA LVG支付的版税的百分比。此外，我们需要向UVA LVG支付任何再许可收入的15% 。许可协议于2017年12月14日修订，并于2019年12月18日和2019年12月31日进一步修订，规定了具体的里程碑完成期限，包括使用商业上合理的努力在2024年12月31日之前提交保密协议 并在12月31日之前开始FDA批准的产品的商业化, 2025年。如果我们违反许可协议项下的义务，包括未能取得任何里程碑，或未能在上述指定日期内使用商业上合理的努力提交保密协议或开始商业化，未能支付其他所需款项，或未能尽职将许可产品推向市场，UVA LVG可能会在六十(60)天内发出书面通知，终止许可协议。如果终止，我们将 有义务支付终止之前的所有应计金额。许可协议还包含业界和学术界之间类似协议中常见的其他习惯条款和条款，包括就被许可人行使许可协议项下的权利而产生或与之相关的任何责任赔偿UVA LVG的协议，使许可授予受制于《贝利-多尔法案》(35 U.S.C.200 et q.)，许可人保留将许可的知识产权用于其内部、非商业目的的权利，各种担保和陈述的限制/免责声明，报告和记录保存要求，以及被许可人责任保险要求。

许可证的有效期持续到许可专利到期为止， 在任何此类到期之后，放弃或失效将在免版税、全额支付的基础上永久持续。

UVA LVG目前有一项政策，根据该政策，根据许可向UVA LVG支付的款项中，最高可有35%分配给许可技术的发明人，因此，作为我们从UVA LVG许可的专利的发明人，我们的 首席医疗官可能有资格从UVA LVG获得此类付款 。

Pepco MSA

2019年7月5日，我们与心理教育出版公司(“Pepco”)签订了一份“大师级服务协议”(“MSA”)，并附上了工作说明书(“SOW”)，以便在我们即将进行的使用AD04的第三阶段临床试验期间实施一项行为治疗计划，用于治疗酒精使用障碍。具体地说，Pepco从事培训和认证临床研究人员的业务，实施简单的行为遵从性增强治疗(“BBCET”)。Pepco由我们的首席医疗官Bankole Johnson博士所有。 我们可以在提前十(10)天书面通知Pepco后随时终止MSA。除非我们的终止通知中另有说明，否则在提交终止通知时，根据任何进行中的工作说明书进行的工作(在MSA中的定义)应继续进行 ，就像适用的工作说明书未被终止一样，本协议的条款应继续适用于该等工作。我们也可以 在向Pepco发出书面通知的三(3)天前，因Pepco未能履行其义务而终止MSA；但是，如果Pepco违反或威胁违反其中包含的某些条款，公司可以立即终止MSA。

MSA下的工作说明书将在完成后终止 试验和交付Pepco关于监督和监测BBCET的最终报告的最终研究报告，包括但不限于数据报告。尽管有上述规定，工作说明书仍可由我们在向Pepco发出书面通知后终止。

预期根据MSA就服务向Pepco支付的补偿将约为300,000美元，其中纳斯达克资本市场将根据2017年股权激励计划向Johnson博士发行价值相当于其项下到期费用的20%(20%)的普通股 股票(“公司股票”)。

2019年12月12日，我们签署了对SOW的修正案 (以下简称《修正案》)。根据SOW，我们已向Pepco支付了39,064美元，以支付迄今提供的服务，根据SOW，估计剩余余额为274,779美元。修正案为我们在SOW下提供的剩余服务提供了20%的折扣，并将SOW下的任何剩余服务的价格定为使用简短行为合规增强治疗(BBCET)以支持第三阶段临床试验所需的所有服务的总价格为219,823美元 ，前提是在不迟于2019年12月13日支付款项。截至2021年12月31日，本公司已确认与本MSA相关的支出258,887美元，其中219,823美元已从修订条款下预付的现金中扣除，因此不存在根据本协议确认的额外 支出。

此外，Johnson博士还签署了日期为2019年12月12日的Pepco在MSA和SOW下的履约担保(“担保”)，以及日期为2019年12月12日的质押和担保协议(“质押和担保协议”)，以保证由他实益拥有的600,000股我们的普通股和日期为2019年12月12日的锁定协议(“锁定”)的担保，根据该协议，他同意不直接或间接转让或处置我们普通股的任何股份。目前由他所有，直到2021年1月1日之后。

2020年8月19日，我们和Bankole Johnson博士 签订了锁定协议延期和优先购买权(“锁定延期”)，修订了他们于2019年12月12日签订的锁定协议(“锁定”)。禁闭延期将约翰逊博士的禁闭期限从2021年1月1日延长至2021年4月1日。在延长禁售期方面，约翰逊博士解除了对350,000股普通股的禁售限制，以便为其专注于大脑健康和成瘾治疗的私人诊所有限责任公司的新诊所 提供资金。此外，根据禁售期延长，我们获得了在私人诊所有限责任公司未来融资的优先购买权

2021年5月11日，我们签署了对SOW的修正案 2(以下简称《修正案2》)。根据修正案2，我们同意向Pepco支付额外的25,000美元，原因是更改了范围 ，因为作为后续第三阶段试验的一部分，启动和培训的临床站点数量增加了。

保护免受仿制药竞争

自我们成立以来，我们一直专注于采取 行动，主要是通过申请专利，以确保AD04在推出后至少10年内具有市场排他性 特别关注美国和欧洲。奥丹西酮，AD04的活性药物成分(“原料药”) 被FDA批准为佐夫兰^®用于治疗手术后和化疗后的恶心和呕吐 1991年1月，该药现已上市，剂量从AD04剂量的12倍以上到AD04剂量的70倍以上，其中最高剂量为静脉给药(“i.v”)，提供的药物暴露水平几乎是口服剂量的两倍。随着仿制药恩丹西酮的上市，以下威胁已经得到解决：(I)目前可用的恩丹西酮产品(即Zofran)的潜在用途^®)“标签外”，以及(Ii)竞争对手可能制造和推出仿制药版本。

有限的“非标签”使用Zofran的威胁 ^®

佐夫兰的最低剂量^®与AD04相比，市场上的片剂 (及其仿制药)是4 mg和8 mg片剂，AD04目前的配方为0.33 mg 片剂(比4 mg片剂少12.2倍)。因此，为了让患者使用市场上已有的药片并获得AD04剂量， 患者必须将4毫克药片切成12份(或将8毫克药片切成24份)，我们认为这是不可能的； 而且，即使将药片精确分割成12片，剂量也可能不准确，因为Zofran的药片^®剂量 不是为了确保有效成分在片剂中分布均匀而制造的。因此，我们认为， 大量患者试图削减当前市场上销售的片剂以实现AD04剂量的风险极低。

因为我们不相信佐夫兰^® 片剂可以用作AD04的替代品，关于当前产品是否有可能在标签外使用来治疗成瘾的主要问题是，医生和患者是否会相信可以使用目前可用的、更高剂量的恩丹西酮来治疗成瘾，包括澳门氏症。我们认为，医生极不可能开出目前可用的大剂量恩丹西酮，任何此类开出该剂量的处方都可能是有限的，对AD04的销售无关紧要，原因有两个：(1)我们认为高剂量不太可能作为治疗AUD的有效药物，(2)我们认为高剂量可能会引起重大的安全问题。

因此，我们预计医生不会开出目前未获批准用于治疗AUD的当前恩丹西酮剂量，因为没有证据表明这些剂量对治疗AUD有效，而且可能存在与长期使用现有可用剂量相关的安全问题。

还有一种佐夫兰的液体儿科配方^®在市场上。它以50毫升的瓶装提供，网上售价略高于100美元，如果按达到0.33毫克AD04剂量所需的0.4毫升剂量服用，将提供2个月的AD04供应。我们的风险评估是，尽管可以使用液体制剂来管理相当于AD04剂量的恩丹西酮，但预计这种做法不会对AD04的销售产生实质性影响，而且液体制剂的风险很低，原因如下：

总而言之，我们预计目前可获得的非处方使用ondansetron不会对AD04的销售产生重大影响。

防止竞争对手推出通用版本的AD04 .

我们相信，我们已获得必要的专利保护，以保护我们免受竞争对手推出的非专利版本AD04的影响。为AD04寻找的标签将是：

使用AD04(即恩丹西酮)治疗特定遗传标记阳性的患者。

AD04剂量恩丹西酮 的唯一用途将在此标签下。

我们授权的专利包括以下内容：

使用AD04(即恩丹西酮)治疗特定遗传标记阳性的患者。

我们认为，竞争对手试图以我们的预定剂量重新配制和销售恩丹西酮，虽然在技术上是可行的，但根据当前的判例法 可以被解释为侵犯我们知识产权的诱因，因此，这应该是可以起诉的。此外，AD04剂量的恩丹西酮将不会有 非专利用途。因此，销售含有AD04剂量恩丹西酮的产品的竞争对手将间接 侵犯我们的许可专利，这应该是可以起诉的。

如果竞争对手使用AD04剂量进行第三阶段计划来治疗不同的标签适应症，并且取得了成功的结果和批准，则他们可以销售与AD04相同的剂量并避开我们的许可专利。我们目前还不知道恩丹西酮的任何临床开发计划正在进行中，因此认为这种风险可以忽略不计。

促性腺激素与腺苷平台

综述-解锁腺苷的希望

Purnovate，Inc.(“Purnovate”)是一家发展阶段的生物制药公司，专注于开发选择性激活或阻断一个或多个腺苷受体(即选择性激动剂和拮抗剂)的治疗剂。我们相信，我们已经开发出了新的化学制剂，可以改变与过去腺苷类似物(即与腺苷神经递质相关的分子)相关的物理性质，使我们能够创造具有选择性且有效对抗目标受体的新的、可申请专利的新化学实体(“NCE”)(即新分子/候选药物)，同时还具有允许显著组织渗透的物理性质--我们的腺苷平台。预计这将使我们能够解锁以前难以捉摸的腺苷化合物的前景，并瞄准大量未得到满足的医疗需求。最初的目标包括但不限于疼痛、癌症、哮喘、糖尿病和炎症性疾病和紊乱，如伤口/烧伤愈合、炎症性肠道疾病和细胞因子风暴起重要作用的传染病(即COVID、MRSA、败血症)。Purnovate的所有化合物目前都处于临床前阶段；我们预计我们使用使用Purnovate腺苷平台开发的候选药物 的第一次临床试验将于2022年第四季度开始。

创建Purnovate的目的是基于我们认为是我们的创始科学家罗伯特·D·汤普森博士的突破性化学概念来发明和开发候选药物，以创造用于治疗严重疾病和紊乱的分子 。

对于一种化合物成功开发成药物的可能性很高，我们认为重要的是它必须稳定(例如，在给药之前不会降解，这在历史上一直不是腺苷类似物的问题)，并具有以下特征：

从历史上看，腺苷类似物能够实现上述一个或两个特征，因此疗效有限或副作用有限，限制了它们的用途。我们相信我们的腺苷平台已经开发出具有上述特征的分子，并将继续允许发明 其他具有这些特征的分子。

Purnovate还拥有由Thompson博士开发的专有纯化技术。这项技术使我们能够快速且具有成本效益地生产新化合物，这是我们在不到两年的化学操作中获得新化合物如此成功的原因之一。

我们还相信，我们已经成功地应用于腺苷化合物的物理性质变化可能在腺苷领域之外的化学类别中有用，并打算在未来探索腺苷类似物以外的扩展。

净化强项

我们相信，Purnovate的竞争优势包括：

创新战略

Purnovate的使命是开发新的化学实体来治疗未得到满足的大型医疗需求。

我们的重点将是发明和开发对靶标受体具有选择性的腺苷类似物。最初，我们将专注于发明和开发以受体为靶点的化合物，我们 认为这些受体被证实会影响某些疾病状态，特别是那些已经通过非选择性结合这些受体的药物证明了人类疗效的药物。

我们计划结合自我发展、与制药公司的合作以及与顶尖学术机构的合作来开发我们的项目。我们目前的意图和战略 陈述如下

为什么是腺苷？

腺苷概述

腺苷是一种重要的神经递质，具有多种药理作用，在需要时自然产生，作用短暂，局部作用。腺苷受体有四种亚型(A1、A2A、A2B和A3)。不同的组织有不同的受体，腺苷的药理作用可以影响甚至有时导致疾病和紊乱。

从历史上看，除了腺苷类药物®(用于治疗心动过速)和Adenoscan®和Lexiscan®(这两种药物都用于心脏负荷成像)，以及与腺苷相关的药物和候选药物由于与腺苷A1受体(“A1R”)的结合而受到心血管效应的限制之外，腺苷相关药物和候选药物一直受到心血管效应的限制。

咖啡因和茶碱

咖啡因是腺苷类似物的一个例子，它受到心血管副作用的限制。咖啡因是一种非选择性腺苷拮抗剂(即阻滞剂)，这意味着它以几乎同等的效力阻断所有四种腺苷受体。它也是一种相对较弱/无效的腺苷阻滞剂，在所有腺苷受体上的结合亲和力(即Kd)大于10,000 nM(我们认为Kd150 nM或以下为有效)。虽然咖啡因已知具有止痛效果并被批准用于止痛(例如，Excedrin^®， Anacin^®)，其剂量必须受到限制，否则将产生不良的心血管效应，因为当心脏开始跳动过快时，它会阻断心跳调节A1R的腺苷激活对心肌的影响，并通过阻止大脑中A1R的腺苷激活而造成失眠，从而创造放松以使睡眠。我们相信我们有一种候选药物PNV-5030(见下面我们最初的产品)，它在目标受体上的效力是咖啡因的3000多倍，但它不会阻断A1R，因此不会像咖啡因那样对心血管或唤醒有影响。

茶碱是另一种被认为主要通过腺苷阻断起作用的药物。虽然它对哮喘有效，如咖啡因，但它是非选择性的，因此会有副作用，如胸痛、心跳不规律、 和失眠，这使得使用它不舒服，因此限制了它的用途。我们相信，我们可以开发出一种具有茶碱哮喘作用的药物，而不会出现限制其使用的不良副作用(巴恩斯，《茶碱》，《美国呼吸杂志》和重症监护医学)。

一种比较

下面的表格列出了一些目前已知的腺苷类似物和我们已经发明的一些化合物的特征。

在上表中：

安全性和耐受性

如上所述，在A1R受体上具有效力的化合物可能存在安全和耐受性问题。然而，以前对A1R有选择性的化合物的研究已经进入临床测试，副作用有限。我们相信我们正在和打算针对的腺苷受体，假设我们 能够像我们相信的那样实现对另一种受体的选择性，那么我们预计 使用的剂量不会造成安全问题。

我们的行业

制药业竞争非常激烈。如果根据我们的技术开发的任何产品获得批准，它们很可能会在竞争激烈的市场中竞争。我们在此 市场上的竞争对手可能会成功开发出可能使我们的候选产品过时或缺乏竞争力的产品。我们的许多潜在竞争对手 拥有比我们多得多的财务、技术和其他资源，这可能会使他们获得竞争优势。 此外，他们可能在实现战略组合、许可内技术、开发药物、获得监管批准、制造和营销产品方面拥有更多经验。我们不能保证我们能够有效地与这些其他生物技术和制药公司竞争。

我们最初的产品

我们最初正在开发腺苷类似物，并已开发出具有不同特性的化合物 ，它们针对腺苷2A受体(“A2AR”)和腺苷A2B受体(“A2BR”)。 到目前为止，目标适应症包括疼痛、癌症、哮喘、糖尿病和炎症性疾病以及伤口/烧伤愈合、炎症性肠道疾病和细胞因子风暴起重要作用的传染病(即COVID、MRSA、败血症)。

疼痛

疼痛在美国是一个巨大的市场，多达五分之一的美国人患有慢性疼痛，不包括急性疼痛。2016年，估计有20.4%的美国成年人(5,000万)患有慢性疼痛，8.0%的美国成年人(1,960万)患有高影响的慢性疼痛(www.cdc.org)，随着年龄的增长，患病率更高。

来源：GBD Result Tool Results(https://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool)

疼痛患者总数从2015年的1.19亿人增加到2019年的1320万人

PNV-5030

PNV-5030已被选为治疗疼痛的先导化合物。临床前开发已经开始，我们打算在今年 提交研究性新药申请(IND)，并计划在2022年开始第一阶段临床试验。

PNV-5030目前已通过我们的体外培养毒理学筛查 ，目前正由第三方制造供应商生产，以便进行全面的毒理学研究，以便如上所述在2022年开始临床研究。

PNV-5030已经证明体内在伤害性(即外周)痛和神经病理性疼痛模型中的有效性，如下所述。

PNV-5030在躯体伤害性疼痛的小鼠模型上进行了测试，在该模型中，使用聚焦在小鼠尾巴上的激光引发不适，通过传感器测量小鼠甩开尾巴之前的时间。对12只小鼠的反应组进行了分析，对照组只接受赋形剂(即不含任何药物的液体剂量溶液)，其他组仅接受1 mg/kg或2 mg/kg剂量的吗啡，这是一种常见的阿片类止痛药 ，仅接受PNV-5030，或吗啡+PNV-5030。

与对照组相比，单用PNV-5030可显著减轻疼痛，与1 mg/kg吗啡的效果相似。重要的是，与单独使用1 mg/kg吗啡相比，使用1 mg/kg吗啡的PNV-5030显示出显著的效果。有趣的是，当与1毫克/公斤的吗啡联合使用时，PNV-5030的止痛效果与2毫克/公斤的吗啡相似。我们认为这些结果可能表明 通过将阿片类药物与PNV-5030联合使用或甚至取消阿片类药物用于止痛而转而使用更大剂量的PNV-5030，可以降低阿片类药物的剂量以达到类似的止痛水平。

值得注意的是，PNV-5030加吗啡组中的某些小鼠在研究允许的最长时间(15秒)内达到了 结果，因此，如果协议允许在超过时间限制的情况下继续测试，可能会显示出更好的止痛结果。数据如下图所示：

癌

癌症市场

在美国，每年有160多万人被诊断出患有癌症，其中近60万人死于癌症，使癌症成为第二大死因。癌症护理费用继续上升，预计到2020年将达到近1740亿美元(来源：www.cdc.gov)。目前，在美国，私人保险的65岁以下患有15种最常见癌症的患者的年总医疗保健支出为1562亿美元(来源：佐尔斯基·M等人)。JAMA网络打开。2021；4(10)：E2127784。数据显示，乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌患者接受的服务数量最多，这些服务的多样性归因于病理和实验室测试。

按癌症类型在美国为65岁以下的私人保险成年人估计的总支出，以十亿美元为单位

资料来源：佐尔斯基·M等人。JAMA网络打开。2021年；4(10)：E2127784

来源：GBD Result Tool Results(https://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool)

从2015年到2019年，乳腺癌市场以1.5%的复合年增长率稳定增长。

来源：GBD Result Tool Results(https://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool)

活体概念验证/预铅

我们的化合物之一，PNV2，在三阴性乳腺癌(TNBC)的动物模型中显示了临床前的阳性数据。PNV2在转移性乳腺癌模型中进行了测试，主要终点是乳腺癌原位植入28天后转移到肺部的肿瘤数量。

研究要点：

我们打算测试更多的化合物，以选择我们第一个癌症适应症的先导，包括在免疫原性和非免疫原性动物中进行测试。

发展计划

我们打算开发我们的癌症计划，直到它被批准用于临床测试或早期临床测试，在这一点上，我们预计将把该计划授权给专注于开发癌症治疗方法的第三方制药公司。

哮喘

哮喘市场

大约有2500万美国人患有哮喘。这相当于每13个美国人中就有1个人死于哮喘，美国每天有10个人死于哮喘。(www.aafa.org)。大约8%的成年人和7%的儿童患有哮喘。哮喘在成年女性中比成年男性更常见。由于哮喘患病率以1.6%的年复合增长率增长，哮喘市场一直在稳步增长。

Source： https://www.cdc.gov/asthma/data-visualizations/prevalence.htm

Source： https://www.cdc.gov/asthma/data-visualizations/prevalence.htm

活体概念验证/预铅

我们的化合物之一，PNV-5032显示出显著的抑制肺血流阻力，这是一种衡量哮喘反应的指标，在体内绵羊哮喘模型。

PNV-5032相关信息

研究设计

绵羊对过敏原和腺苷挑战的反应方式与人类相似，最初是用雾化剂量的蛔虫和过敏原进行挑战。绵羊对这些来自肠道蛔虫的抗原自然过敏，每只动物都会出现严重的支气管收缩，这是哮喘患者共有的临床相关症状。

经过几周的洗涤/恢复期后，对绵羊雾化吸入PNV-5032并预防性给药。15分钟后，绵羊接受了另一次雾化剂量的蛔虫和过敏原。用食道气囊技术在激发后4小时内逐次测定平均肺血流阻力，与早期哮喘反应相对应。每只动物都充当自己的对照。

研究结果

与对照组相比，PNV-5032组的气流阻力显著降低了25%(分别为5.1+/-0.3比6.9+/-0.5 cm H2O/L/s)。

发展计划

我们打算开发我们的哮喘项目，并计划通过早期第二阶段临床测试(即人类概念验证)在内部开发该项目。我们预计随后将评估 是否保留该计划或寻找专注于肺部适应症的药物合作伙伴。

II型糖尿病

II型糖尿病市场

糖尿病在美国是一个巨大的市场，有3700万美国人 患有糖尿病(约十分之一)，其中约90%-95%患有2型糖尿病。2型糖尿病最常发生在45岁以上的人群中，但越来越多的儿童、青少年和年轻人也在患上这种疾病(www.cdc.org)。II型糖尿病患病率从2015年的3220万人增加到2019年的3620万人，复合年增长率为2.4%。

来源：GBD Result Tool Results(https://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool)

概念的活体验证

我们已经完成了早期的概念验证体内在降低胰岛素不敏感小鼠的血糖水平方面，当小鼠接受我们的化合物治疗时，与单独给予葡萄糖相比，给予葡萄糖 。在迈向铅选择之前，我们仍在优化化合物。

发展计划

我们打算开发我们的类型II计划，计划通过早期的第二阶段临床测试(即人类概念验证)在内部开发它。我们预计随后将评估 是否保留该计划或寻找专注于代谢适应症的药物合作伙伴。

伤口/烧伤愈合

创伤/烧伤愈合市场

慢性伤口影响了美国近2.5%总人口的生活质量，伤口的管理对医疗保健具有重大的经济影响。

来源：Sen K，《创伤护理进展》。10号， 第5号。

2011至2015年间，急诊科发生了约486,000起火灾或烧伤事件。

消息来源：https://ameriburn.org/wp-content/uploads/2017/12/nbaw-factsheet_121417-1.pdf

与弗吉尼亚大学的合作

我们已经与弗吉尼亚大学医学院的Mark Roeser博士签订了一项合作研究协议，以开发Purnovate专利腺苷化合物的新配方，用于通过经皮给药(即通过皮肤)进行伤口愈合。根据协议，我们将提供某些先导腺苷化合物，Roeser博士的研究团队将负责评估这些化合物的有效性，并确定最大吸收的理想配方，以启动未来的临床试验。弗吉尼亚大学将为临床前研究活动提供资金，双方将共同拥有共同开发的知识产权。

发展计划

我们打算与弗吉尼亚大学医学院合作，利用来自Purnovate的有限资金和来自美国军方和美国国立卫生研究院(NIH)等政府机构的赠款， 开发我们的伤口/烧伤愈合计划。到目前为止，我们还没有收到任何这样的资金，也不能保证我们会得到这样的资金。我们将评估将该计划保留在内部或寻找许可合作伙伴，因为该计划已准备好开始人体试验。

炎症性肠病(“IBD”)

IBD市场

IBD在美国是一个大问题；2015年，美国估计有310万成年人(1.3%)被诊断为炎症性肠病(IBD)，其中包括克罗恩病和溃疡性结肠炎(www.cdc.gov)。由于疾病的持续流行，IBD市场在过去几年一直保持稳定。来源：GBD 结果工具结果(https://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool).

发展计划

我们打算与一家领先的研究机构合作开发我们的IBD项目，使用来自Purnovate的有限资金和来自私人基金会、政府机构(如NIH)的赠款的资金。到目前为止，我们还没有收到任何这样的资金，也不能保证我们会得到这样的资金。 我们将评估将该计划保留在内部或寻找许可合作伙伴，因为它准备开始人体试验。

传染病

传染病市场：

传染病市场很广阔，因为它涵盖病原体驱动的炎症反应(即细胞因子风暴)在 以上和病原体直接影响之外造成损害、残疾或死亡的任何迹象。潜在的目标适应症包括但不限于引起新冠肺炎的严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和全身脓毒症等。

2017年，估计发生119,247例金黄色葡萄球菌血流感染，相关死亡19,832例。2005-2012年间，医院内MRSA血流感染率每年下降17.1%，但2013-2016年间下降速度有所放缓。社区发病的MRSA下降不那么明显(2005-2016年间每年下降6.9%)，主要与医疗保健相关感染的下降有关。医院发病的MSSA没有显著变化(p=0.11)，社区发病的MSSA感染略有增加(3.9%/年，pWeekly/3月 8,2019/68(9)；214-219。

在美国，每年收治的脓毒症病例超过970,000例，而且这个数字一直在逐年上升。一项对美国住院患者进行的长达20年的研究发现，住院患者的败血症发病率每年增加8.7%。此外，败血症占医院死亡的50%以上，随着疾病严重程度的增加，死亡率急剧上升：脓毒症占10%-20%，严重脓毒症占20%-40%，败血症休克占40%-80%。资料来源：Paoli C等人，《重症监护医学：2018年12月-第46卷-第12期-1889-1897页》。

发展计划

我们打算与一家领先的研究机构合作，利用来自Purnovate的有限资金和来自私人基金会、政府机构(如美国军方和美国国立卫生研究院)的赠款， 开发我们的传染病项目。到目前为止，我们还没有收到任何这样的资金，也不能保证 我们会得到这样的资金。我们将评估将该计划保留在内部或寻找许可合作伙伴，因为该计划已准备好开始人体试验。

化学与制造

我们运营自己的租赁化学实验室，这些实验室与我们的公司办公室在大约4,175平方英尺的租赁空间中并置。

我们的实验室拥有化学合成/生产、纯化和 分析能力，包括但不限于高效液相色谱(HPLC)、质谱分析(LCMS)、纯化 柱生产，以及通过核磁共振(核磁共振)获得结构鉴定。我们在这个实验室发明和创造分子，还生产克量级的分子用于早期测试。随着人类试验的进展，我们将与第三方供应商签订合同，根据当前良好的制造规范(CGMP)生产临床试验材料。

保护知识产权

我们目前打算作为候选药物开发的所有产品预计都将是内部发明的、新颖的和可申请专利的新型化学实体(NCE)。 因此，我们的所有产品预计都将拥有20年(即到2041年或更晚)的“物质组成”专利保护，以及预期的法定延长，如根据美国法典35 U.S.C.§154进行的专利期限调整或根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》、PL 98-417、S 1538 98 Stat进行的专利期限延长。1585(“哈奇-韦克斯曼法案”)， 这两项法案加在一起，可以将我们产品的市场独家经营权延长五年或更长时间。对于大多数产品，我们还计划申请 使用、配方和工艺专利，以巩固我们的专利权和产品保护，并可能进一步延长我们的市场独家经营期限。

我们相信我们的化合物代表了新一代的腺苷类似物。我们在专利申请中的权利要求的组成在腺苷领域很广泛，由于我们对该领域的了解，我们已经起草了涵盖我们认为将是现有的最广泛的腺苷专利产业的内容。由于我们的核心发明可能存在差异，这些专利预计将涵盖数万亿种潜在的新化合物。随着我们化学计划的进展，我们预计将继续 扩大我们的产品组合，以涵盖更多的化合物，数量是这个数字的许多倍。

我们还拥有汤普森博士开发的专有净化技术 。这项技术作为商业秘密受到保护。

收购Purnovate，LLC-交易描述和条款

于二零二一年一月二十六日，吾等完成该项于2020年12月7日订立并经修订的特定股权收购协议(“收购 协议”)(“收购 协议”)预期进行的收购(“收购 协议”)，由代表成员的Aial、Purnovate，LLC(“Purnovate”)各成员(“成员”) 及Robert D.Thompson博士进行。

在完成交易之前，我们预支了350,000美元的Purnovate 作为尽职调查期间的营运资金。在结束时，这张票据变成了公司内部的义务。作为交换，ADIAL向股东额外支付350,000美元(“现金代价”)，并向股东发行合共约700,000股ADIAL限制性普通股(“股份代价”)，大约公允价值 (扣除限制后的总市值)1,060,000美元。此外，会员将获得(I)开发里程碑付款，总额最高可达2,100,000美元；(Ii)开发里程碑付款，总额达2,100,000美元；(Ii)开发里程碑付款，总额达20,000,000美元，每个化合物商业化；以及(Iii)按净销售额3.0%的特许权使用费(该术语在购买 协议中定义)。

股票对价被托管 ，以确保Purnovate和成员与收购相关的某些赔偿和其他义务，除Thompson博士将收到的193,717股股票外，所有 都已从托管中解除，这些股票将以第三方托管方式持有，直到交易结束两(2)周年或其雇佣终止日期(如果是由我们无故终止) ，以及William Stilley持有的201,109 股票，以托管方式持有，直到交易结束两(2)周年， 将由他收到的所有此类股票，或如果是由我们无故终止，则在其雇佣终止日期以较早者为准。

股权购买协议包含我们、Purnovate和股权持有人的惯常陈述、担保和契诺。在符合某些惯例限制的情况下，成员 同意赔偿我们以及我们的高级管理人员和董事因违反Purnovate和成员的陈述和保证、某些特定责任以及未能履行购买协议项下的契诺或义务而蒙受的某些损失。

关于收购事项，Thompson博士 与我们签订了一份雇佣协议和一份为期两(2)年的锁定协议，关于他收到的股票对价的50%(50%) ，或我们无故终止他的雇佣关系(如果较早的话)。William Stilley签订了一份为期两(2)年的锁定协议，锁定协议涉及他收到的100%(100%)股票对价，或我们在此之前无故终止其各自的雇佣关系。

我们的总裁兼首席执行官兼董事会成员威廉·B·斯蒂利和董事会成员詹姆斯·W·纽曼都是Purnovate的成员。与收购有关，斯蒂利先生出售了Purnovate约28.7%的权益，换取了201,109股Aial普通股 ，而Newman先生通过他控制的两家实体，合计出售了Purnovate 0.53%的权益，换取了3,731股Aial普通股 ，这些股票已托管。Stilley先生和Newman先生通过他控制的两个实体，也分别按比例获得我们支付给会员的现金对价份额。

政府监管

我们的业务受到广泛的法律和法规的约束，其中最重要的概述如下。

FDA审批流程

在美国，药品 受到FDA的广泛监管。除其他事项外，《联邦食品、药品和化妆品法》(以下简称《联邦食品、药品和化妆品法》)以及其他联邦法规和州法规对药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后的监测和报告、抽样以及进出口等进行管理。在美国，用于预防、治疗或治愈人类疾病或状况的药物受《食品和药物管制法》的广泛监管。不遵守适用的美国要求可能会 公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的NDA、警告或无标题信件、 产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和 刑事起诉。

在美国，新产品的药品开发或批准产品的某些更改通常涉及临床前实验室和动物试验、向FDA提交试验性新药申请(“IND”)(必须在临床试验开始前生效)、 充分且受控良好的临床试验，以确定该药物对FDA 批准的每个适应症的安全性和有效性。满足FDA上市前审批要求通常需要数年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验 。临床前试验的实施必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室实践。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及建议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，如动物生殖毒性和致癌性试验。

提交每个IND后需要30天的等待期，然后才能开始人体临床试验。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提出的临床试验可能会开始。然而，如果FDA有安全或合规方面的担忧，它可以在30天后实施临床暂停 。

临床试验涉及在合格研究人员的监督下给健康志愿者或患者使用研究用新药或生物制剂。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践(“GCP”)， 旨在保护受试者的权利和健康，并定义临床试验发起人、管理者和监督者的角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议。每个涉及在美国受试者身上进行检测的协议和后续的协议修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。

如上所述，如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验受试者的研究方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会(IRB)，以供批准。出于安全或其他考虑，IRB还可以要求暂时或永久停止现场的临床试验，原因是未能遵守IRB的要求，或可能施加其他条件。

支持NDA上市的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。在第一阶段，将药物或生物制剂首次引入健康的人体受试者或患者，对该产品进行测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以确定药物或生物制剂对特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果在第二阶段评估中有初步的有效性证据和可接受的安全概况，则进行第三阶段试验，以获得更多患者的临床疗效和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以使FDA能够评估药物或生物的总体益处-风险关系，并为产品的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要 两个充分且控制良好的3期临床试验来证明药物或生物的疗效。

完成所需的临床测试后， 将准备一份保密协议并提交给FDA。在产品开始在美国市场销售之前，需要FDA批准NDA。 保密协议必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交保密协议的成本是巨大的。大多数NDA的提交还需缴纳巨额申请使用费，目前2019财年申请用户费超过250万美元(尽管在某些情况下可以豁免)，已批准新药申请的制造商和/或赞助商还需缴纳2019财年超过309,000美元的计划费。这些费用通常每年都会增加。

FDA自收到保密协议之日起有60天的时间来确定是否接受申请备案，这是根据该机构的门槛确定的，即申请已经足够 完成，可以进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已在审查NDA时同意了某些绩效目标。大多数此类标准审查药物或生物制品申请在10至12个月内审查；大多数优先审查药物或生物制品申请在6至8个月内审查。FDA可以将这些审查延长三个月。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA还可以将新药或生物制品的申请，或提出安全性或有效性难题的药物或生物制品的申请，提交给咨询委员会 --通常是一个包括临床医生和其他专家的小组--进行审查、评估，并就申请提出的问题 提出建议，包括是否应批准申请。FDA不受咨询委员会的建议的约束，但它通常遵循这样的建议。在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床 场所，以确保符合GCP。此外，FDA将检查制造药物的一个或多个设施。 FDA不会批准该产品，除非符合当前良好的制造规范(“cGMP”)，并且 NDA包含的数据提供了大量证据，证明该药物或生物在所研究的适应症中是安全和有效的。

FDA对保密协议和制造设施进行评估后，会签发一份批准信或一份完整的回复信(CRL)。在某些情况下，FDA可能会在与赞助商协商后选择延长审查时间。CRL通常概述提交中的不足之处，并可能需要大量 额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果或何时，这些缺陷已在重新提交NDA时得到FDA满意的解决，FDA将出具批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包含的信息类型。

批准函授权药物或生物药物的商业营销，并提供特定适应症的特定处方信息。作为NDA批准的一个条件，FDA可能要求 风险评估和缓解战略，或REMS，以帮助确保药物的好处大于潜在风险。REMS可以 包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU 可包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下配药、特殊监控和患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响 。此外，产品审批可能需要大量的审批后测试和监控，以监控产品的安全性或有效性。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在初始营销后发现问题 ，产品审批可能会被撤回。如果FDA发现了需要特别注意的特定风险，它还可以在产品标签中施加盒装警告(有时称为黑盒警告)。此黑盒警告限制了某些 类型的促销。

更改已批准申请中确立的一些条件，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交和 FDA批准新的保密协议或保密协议补充，然后才能实施更改。

2016年颁布，第21条^ST世纪治疗法案(“治疗法案”)在一定程度上修订了FDA的药品和器械审查和批准程序。《治疗法》已于2016年12月13日签署成为法律，其中要求针对严重疾病或状况的研究药物的制造商必须提供，例如通过在其网站上发布其关于评估和响应个人 患者访问此类研究药物的请求的政策。这一要求适用于《治疗法案》颁布之日起60个历日中较晚的一个，或首次启动研究药物的2期或3期试验。

FDA有各种计划，包括快速审批、加速审批、优先审查和突破性治疗指定，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物的开发和FDA审查流程，并展示解决未满足的医疗需求的潜力。我们相信AD04可能有资格参加其中一个或多个计划，并打算 将其中一个或多个作为我们加快批准AD04上市的战略的一部分。

审批后要求

一旦保密协议获得批准，产品将 受到某些批准后要求的约束。例如，FDA密切监管药品和生物制品的审批后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、行业赞助的科学和教育活动 以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。药品和生物制品只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定进行销售。

FDA批准保密协议后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试、REMS和特殊监督，以监控批准产品的效果，或者FDA可能会在批准时附加其他条件， 限制该产品的分销或使用。此外，质量控制、药品制造、包装和标签程序在获得批准后必须继续符合cGMP。药品和生物制造商必须向FDA列出产品，他们和他们的某些分包商被要求向FDA和某些州机构注册他们的工厂。在FDA注册后，实体必须接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查制造和其他设施，以评估对cGMP和其他要求的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面投入时间、金钱和精力，以保持符合cGMP。如果公司未能遵守监管 标准，监管机构可以撤销产品审批、发布警告或其他信件、暂停生产活动或要求产品召回，或者如果公司在初步营销后遇到问题，或者如果后来发现以前未发现的问题 ，则可以采取其他监管或执法行动。要纠正不足之处，需要花费大量资金。

伴随诊断和补充诊断

我们认为，我们候选产品的成功在一定程度上可能取决于配套诊断或补充诊断的开发和商业化。伴随诊断和补充诊断可以识别最有可能从特定治疗产品中受益的患者； 识别可能因使用特定治疗产品治疗而增加严重副作用风险的患者； 或监控对特定治疗产品治疗的反应，以调整治疗以实现更高的安全性或有效性。伴随诊断和补充诊断被FDA作为医疗设备进行管理，因此，在商业化之前需要获得批准或批准。风险水平与可用于降低风险的控制措施相结合，决定了配套诊断设备是否需要售前审批申请或PMA审批，或是否通过510(K)售前通知流程获得批准。对于对于安全有效地使用产品而言，配套诊断设备必不可少的新型治疗产品，应在治疗的同时开发并批准配套诊断设备或通过510(K)认证。 治疗产品的标签中将规定配套诊断设备的使用。补充诊断也是如此，尽管这不是接受治疗的先决条件。目前，我们打算在2004年向FDA提交一份505(B)(2)新药申请 。我们主要与FDA的药物评估和研究中心进行了互动, 正在与该机构的设备和放射健康中心进行咨询。我们预计需要获得CDRH的PMA或510(K)的批准，才能与药物产品一起使用 伴随诊断。如果FDA要求单独申请诊断，这可能会 推迟AD04新药申请的批准，使审查过程复杂化，甚至导致新药申请被拒绝 。

联邦食品、药品和化妆品法案的哈奇-瓦克斯曼修正案

在某些情况下，获得批准的申请 可能有资格获得联邦食品、药品和化妆品法案的《哈奇-瓦克斯曼修正案》规定的三年非专利市场独占权。如果申请人进行了新的和对申请批准至关重要的新的临床研究(生物利用度研究除外)，FDA可能会授予这种排他性(这将与批准的药物可能 有权获得的任何专利保护分开)。排他性的类型包括“新化学实体”的排他性和先前批准的药物的新配方或适应症。如果获得批准，仅包括对之前批准的使用相同活性成分的产品进行创新更改的 药物的营销排他性可能会禁止FDA批准竞争对手产品的申请，例如简化的新药申请或基于三年的安全性和有效性发现而获得的505(B)(2)保密协议。然而，这项为期三年的独家专营权仅涵盖与原始保密协议相关的创新。它并不禁止FDA批准含有相同活性成分但没有新的创新变化的药物的申请。这些市场排他性保护并不禁止FDA批准完整的保密协议，即使它包含创新的更改。 不能保证FDA会授予这种排他性，竞争对手可以尝试寻求竞争产品的批准，尽管存在排他性 。然而，如果提供三年的独家经营权，它将为我们提供几年内进入竞争对手的又一个障碍。

505(b)(2) NDA

对于AD04，我们打算提交505(B)(2)保密协议。联邦食品、药物和化妆品法案第505(B)(2)节提供的505(B)(2)保密协议允许FDA依赖非申请人开发的数据来批准保密协议。这种保密协议，称为505(B)(2)申请，包含对安全性和有效性的完整调查报告，但至少需要批准的部分信息来自不是由申请人或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考权利。此类申请允许批准除复制产品以外的其他申请，并允许依赖于科学文献或FDA对先前批准的药物产品的安全性和/或有效性的发现。虽然每个申请都不同，但这些类型的申请通常需要衔接 研究(以支持对所列药物的更改或修改)，并可能需要临床数据来支持对已获批准的药物产品的修改。

此外，505(B)(2)保密协议要求申请人 证明要求专利侵权的药物的任何专利。在某些情况下，拥有专利认证的保密协议的申请人必须向专利持有人提供通知，这可能会导致专利侵权诉讼，从而将FDA对竞争对手产品的批准推迟长达30个月，这与任何传统的专利侵权诉讼 延迟是不同的。同样，如果竞争对手拥有自己的市场排他性，这可能会推迟产品的批准。然而，如果一个产品获得了独家专利或专利保护，它可能会将竞争对手的进入推迟几年。

儿科信息

根据《儿科研究公平法》(“PREA”)，NDA或NDA的补充剂必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该药物对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。 FDA可以批准提交数据的全部或部分豁免或延期。我们计划在青少年患者(12-17岁)中测试AD04作为下一阶段3期试验的一部分。如果成功，我们打算申请治疗青少年患者的标签。

欺诈和滥用及其他医疗保健法规

我们受制于各种联邦和州医保法律，包括但不限于反回扣法律。违反这些医保法的惩罚包括但不限于刑事、民事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在联邦医疗保险之外、医疗补助和其他联邦和州医疗保健计划，以及削减或重组业务。

《反回扣条例》

联邦反回扣法规禁止个人或实体在知情或故意的情况下，直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式索要、提供、收受或支付任何报酬，以换取或诱使个人推荐个人，或提供、安排或推荐商品或服务，或购买、租赁、订购、安排或推荐 任何商品、设施、服务或物品，而这些商品、设施、服务或物品可根据联邦医疗保险和医疗补助计划等联邦医疗计划全部或部分支付。联邦《反回扣条例》涉及面很广，禁止许多在医疗保健行业以外的业务中合法的安排和做法。 “报酬”一词明确包括回扣、贿赂或回扣，也被广泛解释为包括 任何有价值的东西，包括礼物、折扣、餐饮、娱乐、用品或设备的提供、信用安排、 现金支付、免除付款、所有权权益和以低于其公平市场价值提供任何东西。

根据联邦反回扣法规，有许多法定例外和监管安全港保护某些商业安排不受起诉。这些法定例外和安全港规定，如果满足其所有适用要求，将向医疗保健提供者和其他各方保证，他们可能不会根据联邦反回扣法规被起诉。一项交易或安排未能完全符合一个或多个适用的法定例外或安全港并不一定意味着它是本身 非法，否则将提起诉讼。但是，不完全满足适用安全港的所有要求的行为和业务安排可能会导致政府执法当局加强审查，并将根据对其所有事实和情况的累积审查情况进行逐案评估。此外，联邦反回扣法规下的意图标准根据《平价医疗法案》进行了修订，以达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或有违反法规的具体意图即可实施违规。《平价医疗法案》规定， 政府可以断言，违反联邦反回扣法规而产生的包括物品或服务的索赔构成了联邦民事虚假索赔法案的虚假或欺诈性索赔，下文将对此进行讨论。

联邦民事虚假申报法

联邦民事虚假索赔法禁止个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性索赔，或明知使用虚假陈述从联邦政府获得付款或获得联邦政府的批准。根据联邦民事虚假索赔法案提起的诉讼，也就是所谓的“qui tam”诉讼，可以由任何个人代表政府提起。这些个人有时被称为“举报人”，或者更常见的是被称为“举报人”，他们可以分享实体在罚款或和解中向政府支付的任何金额。近年来，Qui Tam诉讼的申请数量大幅增加，导致更多的医疗保健公司不得不为根据联邦民事虚假索赔法案提起的案件进行辩护。如果实体被确定违反了联邦民事虚假索赔法案，则可能被要求支付最多三倍于政府实际损失的赔偿金，并为每个单独的虚假索赔支付民事罚款。许多类似的州法律范围更广，适用于所有付款人，因此并不局限于那些提交给联邦政府的索赔。

联邦医生自我转诊禁令

我们还可能受到联邦医生 自我推荐禁令的约束，通常称为斯塔克法，其中禁止与实体有经济关系(包括与实体的投资、所有权或补偿关系)的医生将Medicare和Medicaid患者推荐给此类实体以获得指定的 健康服务(包括临床实验室服务)，除非适用例外情况。同样，实体不得 向Medicare、Medicaid或任何其他方收取根据禁止推荐提供的服务的费用。许多州也有自己的自我推荐法律，在某些情况下适用于所有第三方付款人，而不仅仅是联邦医疗保险和医疗补助。

《联邦民事罚款条例》

除其他事项外，联邦《民事货币处罚条例》还对任何个人或实体处以罚款，如果个人或实体被确定已向或导致向联邦医疗保健计划提出索赔 ，而此人知道或应该知道是针对未按声称提供的项目或服务或 虚假或欺诈性的项目或服务。

1996年医疗保险可转移性和责任法案

联邦医疗保险可转移性和责任法案(HIPAA)创造了几项新的联邦犯罪，包括医疗欺诈和与医疗保健事务有关的虚假陈述。 医疗欺诈法规禁止在知情和故意的情况下实施欺诈任何医疗福利计划的计划，包括 私人第三方付款人。虚假陈述法令禁止故意伪造、隐瞒或掩盖与医疗福利、项目或服务的交付或支付有关的重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。

此外，经《经济和临床健康技术法案》(HITECH)修订的HIPAA及其实施条例为医疗保健提供者、医疗计划和医疗信息交换所及其商业伙伴等特定覆盖实体建立了统一标准，管理特定电子医疗交易的进行，并保护受保护的健康信息的安全和隐私。HITECH还设立了四个新的民事罚款等级，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起损害赔偿民事诉讼或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

联邦医生支付阳光法案

联邦医生支付阳光法案要求 根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划可获得支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的 某些制造商每年向CMS报告与提供给医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师) 和教学医院的“付款或其他价值转移”有关的信息，并每年向CMS报告上文定义的医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。未能及时、准确和完整地提交所有付款、转让价值和所有权或投资权益所需的信息，可能会导致每年高达150,000美元的民事罚款，以及因“明知失败”而每年高达100万美元的民事罚款。

相当于州法律的法律

许多州还通过了与上述联邦法律类似的法律，如反回扣和虚假索赔法律，其范围可能更广，适用于包括商业保险公司在内的任何第三方付款人报销的物品或服务，以及限制我们与医疗保健专业人员和实体的营销活动的法律，并要求我们跟踪和报告向某些医疗保健专业人员和实体提供的付款和其他价值转移，包括咨询费。一些州强制实施合规计划以确保遵守这些法律。 我们还受到外国欺诈和滥用法律的约束，这些法律因国家而异。

医疗改革

2010年3月，奥巴马总统签署了经《医疗保健和教育协调法案》(统称为《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》， 该法案有可能大幅改变政府和私营保险公司的医疗融资和提供方式，并对药品和医疗器械行业产生重大影响。ACA将影响现有的政府医疗保健计划，并将导致开发新计划 。

此外，ACA及其实施条例，除其他事项外，修订了制造商欠州和联邦政府的医疗补助药品退税计划下涵盖的门诊药物和某些生物制品(包括AD04或任何未来产品候选产品)的退税计算方法，提高了医疗补助药物退税计划下大多数制造商欠下的医疗补助最低退税 ，将医疗补助药物退税计划扩大到使用登记在医疗补助管理保健组织中的个人的处方，要求制造商为某些品牌处方药缴纳新的年度费用和税收，并为增加联邦政府比较有效性研究的项目提供激励。

自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》以及其他法案 为国会削减开支制定了措施。赤字削减联合特别委员会负责建议2013至2021年至少1.2万亿美元的赤字削减目标，但该委员会无法实现所需目标，从而触发了 立法对多个政府计划的自动削减。这包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额最高可减少2%。2013年1月，奥巴马总统签署了《2012年美国纳税人救济法》(“ATRA”) ，将2011年《预算控制法案》中这些自动减支条款要求的预算削减再推迟了两个月。2013年3月，总统签署了实施自动减支的行政命令，2013年4月，2%的医疗保险支出削减 生效。除其他事项外，ATRA还减少了向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家供应商支付的医疗保险，并将政府追回向供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年。

此外，国会经常使用Medicare 计划来支付立法费用。例如，2015年4月16日，奥巴马总统签署了《2015年联邦医疗保险接入和芯片再授权法案》(“MACRA”)，使之成为法律。Macra废除了联邦医疗保险可持续增长率公式，该公式曾用于确定联邦医疗保险医生费用表(PFS)下的支付水平，并建立了一种新的方法来更新根据PFS支付的医生和其他提供者的付款。国会减少了几类提供者的医疗保险支付，并对医疗保险政策进行了修改，以抵消法案的成本。未来的法律和法规可能包括减少医疗保险支付 或导致支付减少、负担增加或运营成本增加的政策变化。

ACA以及未来可能提出和通过的其他法律和改革措施的全面影响仍不确定，但可能会继续对医疗设备定价造成下行压力，特别是在联邦医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本，这可能会对我们的业务运营产生实质性的不利影响。大幅修改或废除ACA的努力仍在继续，如果通过，可能会对我们业务的重要方面产生重大影响，包括医疗设备和药品定价、Medicare支付减少或导致支付减少或增加负担或运营成本的政策变化 。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(“FCPA”)， 禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响该外国 官员以公职身份的任何行为或决定，或为了获得或保留业务而获得任何其他不正当利益。除反贿赂条款外，《反海外腐败法》还要求“发行人”遵守《反海外腐败法》的记录保存和内部控制条款，这些公司的证券是根据《交易法》第12节登记的，或者根据《交易法》第15(D)节被要求向美国证券交易委员会提交定期报告和其他报告；会计规定要求上市公司保持账簿和记录，以合理详细、准确和公平地反映公司包括国际关联公司的所有交易，并设计和维护适当的内部会计控制制度，以确保管理层的控制权和对公司资产的责任。

出口管制与经济制裁

多项美国法规对美国的医药产品出口进行监管。根据《出口管理条例》，(“EAR”)商业和“两用”产品的出口(包括再出口和“视为出口”)可能需要许可证 或被禁止。EAR管制出口的商品和服务的种类清单列在商业管制清单(“CCL”)上， 该清单基本上包括所有民用科学、技术和工程两用物品。对于CCL上列出的产品，除非适用排除或许可证例外，否则需要许可证 作为出口条件。那些没有明确包括在CCL中的项目被包括在一个被称为“EAR99”的大类别中。尽管EAR99指定的 物品通常可能不需要许可证，但如果物品将被运送或以其他方式转移到全面禁运国家/地区或用于 可能禁止的目的，则需要许可证。

商务部反抵制合规办公室和财政部国税局执行反抵制合规法规，禁止公司等美国人直接或间接参与美国不承认的经济抵制。 这些法规包括报告要求、禁令和可能发生的税收责任，如果公司支持(即使是无意中)美国不参与的经济抵制。

根据《与敌贸易法》、《国际紧急经济权力法》以及其他相关法规、法规和行政命令，财政部外国资产管制办公室(OFAC)负责管理和执行经济和贸易制裁，禁止或限制与禁运国家、受制裁实体以及出于特定外交政策和国家安全原因而受制裁的个人的某些活动。制裁的范围差异很大，但可能包括对进口、出口、投资的全面限制，以及对涉及受制裁司法管辖区、实体或个人以及非制裁个人和代表受制裁司法管辖区、实体或个人行事的实体的外国交易的便利。OFAC的计划还禁止美国人，如 公司，与任何被视为外国制裁逃避者(被确定为违反、企图违反、合谋违反或导致违反美国制裁的外国个人和实体)进行交易。

其他美国政府机构，包括美国国务院，可能会维持影响公司从美国出口药品的能力的法规。这些广泛的美国出口管制法律和法规要求美国企业制定、维护和执行适当的内部控制制度，以确保遵守这些法律和法规。

成为一家新兴成长型公司的意义

我们是《2012年启动我们的企业创业法案》(《JOBS法案》)所定义的“新兴成长型公司”，因此我们打算利用《2012年启动我们的企业创业法案》(《JOBS法案》)中的某些豁免，包括不需要根据《2002年萨班斯-奥克斯利法案》(《萨班斯-奥克斯利法案》)第404条要求我们的独立注册会计师事务所对我们的财务报告进行内部控制审计，减少了我们定期报告和委托书中有关高管薪酬的披露义务，并免除了就高管薪酬和任何金降落伞支付进行不具约束力的咨询投票的要求。我们可能会利用这些豁免，直到我们不再是一家“新兴成长型公司”。此外，就业法案 规定，“新兴成长型公司”可以推迟采用新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择使用延长的过渡期来遵守《就业法案》中新的或修订的 会计准则。这次选举允许我们推迟采用新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期，直到这些准则适用于私营公司。由于这次选举，我们的财务报表可能无法与符合上市公司生效日期的公司进行比较。我们将一直是一家“新兴的成长型公司”，直到(1)本财年的最后一天：(A)在我们首次公开募股(IPO)完成五周年之后；(B)我们的年总收入至少达到10.7亿美元；或(C)我们被认为是大型加速申报公司。, 这意味着截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7000万美元 ^这是，以及(2)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。此处提及的“新兴成长型公司”具有与《就业法案》中该术语相关联的含义。

企业信息

ADial PharmPharmticals，L.L.C.成立于2010年11月，是弗吉尼亚州的一家有限责任公司。ADial PharmPharmticals，L.L.C.于2017年10月3日从弗吉尼亚州的有限责任公司 转变为弗吉尼亚州的公司，然后于2017年10月11日通过将弗吉尼亚州的公司与特拉华州的Aial PharmPharmticals，Inc.合并而重新注册，Aial PharmPharmticals，Inc.于2017年10月5日注册为弗吉尼亚州公司的全资子公司 。我们将此称为公司转换/重新注册。在公司转换/再注册方面，ADial PharmPharmticals，L.L.C.的每个单位被转换为弗吉尼亚公司的普通股，然后转换为ADial PharmPharmticals，Inc.的普通股，ADial PharmPharmticals，L.L.C.的成员成为Aial PharmPharmticals，Inc.的股东，Aial PharmPharmticals，Inc.继承了ADial PharmPharmticals，L.C.的业务。

我们的全资子公司Purnovate，LLC成立于2019年4月，是弗吉尼亚州的一家有限责任公司。Purnovate，LLC于2021年1月18日从弗吉尼亚州的有限责任公司转变为弗吉尼亚州的公司，并于2021年1月26日在特拉华州重新注册，方法是将弗吉尼亚州的公司与2021年1月20日注册成立的特拉华州的Purnovate，Inc.合并为Aial PharmPharmticals，Inc.(“ADIAL”)的全资子公司。

我们的主要执行办公室位于弗吉尼亚州夏洛茨维尔495套房塞米诺尔小径1180号，我们的电话号码是(22901)422-9800。我们的网站地址是Www.adialpharma.com。 我们网站中包含的信息不构成本10-K表格年度报告的一部分，仅供参考 。美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)维护一个互联网网站，其中包含报告、委托书和信息 声明，以及其他有关以电子方式向美国证券交易委员会提交文件的发行人的信息。该网站网址为www.sec.gov。

本Form 10-K年度报告包含对我们的商标和属于其他实体的商标的引用。仅为方便起见，本 年报中提及的10-K表格中的商标和商号，包括徽标、插图和其他视觉显示，可能不使用®或^TM符号，但此类引用并不以任何方式表明，我们不会根据适用法律在最大程度上主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商品名称的权利。我们不打算使用或展示其他公司的商号或商标，以暗示我们与任何其他公司的关系，或我们的背书或赞助。

人力资本/员工

截至本年度报告Form 10-K的日期， 我们有21名员工，其中16名是全职员工，1名是四分之三的全职员工，1名是五分之四的员工 ，还有3名是可变小时工。我们的首席医疗官是一名顾问，他将75%的工作时间用于为我们提供 服务。我们的员工中没有一个是工会代表，我们认为我们与员工的关系很好。

我们相信我们与员工的关系令人满意 。我们预计我们将需要识别、吸引、培训和留住其他高技能人员来实施我们的 发展计划。招聘这类人员是竞争激烈的，不能保证我们能够留住关键员工或吸引、同化或留住业务发展所需的合格人员。

我们没有与我们的员工 签订集体谈判协议，也没有经历过任何停工。我们认为我们与员工的关系很好。尽管管理层 不断寻求为其员工队伍增加更多人才，但管理层相信其拥有足够的人力资本来成功运营其 业务。

有竞争力的薪酬和福利。我们的薪酬 计划旨在使员工的薪酬与我们的绩效保持一致，并提供适当的激励措施来吸引、留住和激励员工实现卓越的业绩。我们薪酬计划的结构平衡了 短期和长期绩效的激励收入。具体地说，就是：

财产说明

2020年3月1日，公司与Purnovate签订了分租合同，租赁位于弗吉尼亚州夏洛茨维尔495号套房塞米诺尔步道1180号的三个办公室，邮编：22901。转租期限为 两年，月租金为1400美元。2021年1月25日，公司收购了Purnovate作为全资子公司。收购 后，公司直接或通过Purnovate在其租用的4,175平方英尺的实验室 和办公空间(“设施”)内运营化学和分析实验室。2020年1月6日，Purnovate签订了该设施的租约，租期为三(3) 年。租约中包括使用某些实验室仪器和某些化学资产。2021年1月19日，Purnovate 对本租约进行了修订，将租约延长至2026年1月31日，承诺我们在2022年1月1日至租约结束期间支付全部租赁款302,492美元。

其他公司人员远程工作。

在进入目前的转租之前，我们占用了约22911平方英尺的办公空间，位于弗吉尼亚州夏洛茨维尔研究公园大道1001号，100号套房。 本办公服务协议已终止。

法律诉讼

我们不时会受到在正常业务过程中出现的索赔和法律诉讼的影响。然而，我们目前不会受到我们认为 会对我们的财务状况或运营结果产生重大不利影响的任何索赔或行动的影响。

第1A项。风险因素

投资我们的证券涉及高风险。除了本Form 10-K年度报告中列出的与本公司业务相关的风险，以及本Form 10-K年度报告中包含并以引用方式并入的其他信息 ，您在购买我们的证券之前应仔细考虑以下描述的风险。其他风险、不确定因素和其他我们目前不知道或我们目前认为不重要的因素也可能损害我们的业务运营。

与我们公司有关的风险

自成立以来，我们每年和 个季度都出现净亏损，预计未来还将继续出现净亏损。

我们是一家临床阶段的生物技术制药公司 ，专注于发现和开发治疗具有特定目标基因类型的患者的AUD成瘾和相关疾病的药物。我们的运营历史有限。对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出和重大风险，即任何潜在的候选产品 将无法证明足够的效果或可接受的安全状况，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们 没有任何产品获准商业销售，到目前为止还没有从产品销售中获得任何收入，我们继续产生与我们持续运营相关的重大研发和其他费用。到目前为止，我们没有从运营、收入或盈利运营中产生正现金流 ，我们也不希望在可预见的未来产生正现金流。截至2021年12月31日，我们的累计赤字约为5090万美元。

即使我们成功地将我们的产品 候选产品或任何未来的候选产品商业化，我们预计我们的产品的商业化要到2025年或更晚才会开始，我们 将继续产生大量的研发和其他支出来开发和营销更多的候选产品 ，并将继续招致巨额亏损和负运营现金流。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、 延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们目前没有产品收入， 可能在不久的将来任何时候都不会产生收入(如果有的话)。目前，我们还没有批准商业销售的产品。

我们目前没有销售的产品，我们 不能保证我们会有任何批准销售的药品。我们和我们的候选产品受到FDA和其他国家/地区类似监管机构的广泛监管，其中包括我们候选产品的研究、测试、临床试验、制造、标签、促销、营销、不良事件报告和记录保存。除非 我们获得FDA或其他监管机构对我们候选产品的批准，否则我们不能将候选产品商业化 ，也不会有产品收入。即使我们成功地开发了产品，获得了监管部门的批准，然后将我们的 产品商业化，我们也可能在很多年内无法产生收入，如果有的话。我们预计至少在 几年内不会产生收入，如果可以的话。如果我们无法产生收入，我们将无法盈利，我们可能无法继续运营。 在可预见的未来，我们将不得不通过股票和债券发行、手头现金和赠款为我们的所有运营提供资金。此外， 可能发生的变化将以比预期更快的速度消耗我们的可用资金，包括我们开发活动的变化和进展、收购其他候选者以及法规变化。此外，临床前和临床试验可能不会像我们预测的那样开始或完成，也可能达不到预期的结果。因此，我们希望寻求其他资金来源，例如 额外融资、赠款资金或合作伙伴或合作伙伴资金，这些额外的资金来源可能无法以优惠条款 获得。

到目前为止，我们的运营有限， 不能保证我们将能够执行我们的业务战略。

我们是一家临床分期公司，到目前为止只进行了有限的手术。我们还没有证明我们有能力克服行业中经常遇到的风险，并且仍然 受到此类企业常见的许多风险的影响，包括我们执行业务计划的能力、市场对我们提出的业务和领先产品的接受度、资本不足、现金短缺、人员、融资和其他资源方面的限制、来自资金更充足和经验更丰富的公司的竞争，以及我们创造收入的能力的不确定性。事实上，尽管团队成员个人 拥有运行临床试验的经验，但作为一家公司，我们还没有证明我们可以成功运行临床试验 到发布数据的程度。不能保证我们的活动会成功或会带来任何收入或利润， 我们成功的可能性必须根据我们的发展阶段来考虑。此外，不能保证我们能够完善我们的业务战略和计划，也不能保证财务、技术、市场或其他限制可能迫使我们修改、更改、显著推迟或严重阻碍此类计划的实施。我们没有足够的结果 供投资者用来确定历史趋势。投资者应该根据我们作为一家初创公司将遇到的风险、费用和困难来考虑我们的前景。我们的收入和收入潜力未经证实，我们的业务模式正在不断发展。 我们受到新企业运营固有风险的影响，不能向您保证我们能够成功地 应对这些风险。

我们将需要获得额外的资金 以支持我们的运营并为我们当前和未来的临床试验提供资金。我们不能保证任何额外的资金来源 将以优惠的条件向我们提供，如果有的话。我们对目前财务资源将在多长时间内足以支持我们的运营以及支持我们的一般和行政、销售和营销以及研发活动的成本的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定性。

如果我们不能以可接受的条款成功筹集额外资金 ，我们可能无法完成计划中的产品开发活动，也无法获得FDA和其他监管机构对我们候选产品的批准。除了我们与Keystone Capital的股权额度外，我们没有任何承诺的资本来源，因此不能保证我们将满足使用要求。此外，如果我们未来的试验活动因冠状病毒大流行或东欧的动荡而大幅推迟，我们的项目成本，包括计划中的Purnovate研究以及开发和运营管理费用，可能会大幅增加。在这种情况下，我们需要通过其他赠款或可能稀释的方式获得额外资金。无论如何，我们都需要筹集更多资金来完成我们的开发计划并实现我们的长期业务目标。

尽管截至本年度报告10-K表格提交之日的现金和现金等价物预计将足以为我们未来12个月的运营提供资金，但考虑到目前的 预期，我们将需要额外的资金，因为我们将继续执行我们的业务战略。我们将在 订单中需要额外的资金，用于AD04的额外3期试验，以及我们可能获得 或许可证的任何产品的任何额外临床试验或其他开发，包括从Purnovate获得的产品。除了一般的经济和行业因素外，研发成本的增加可能会对我们的流动性造成负面影响。我们预计，在我们需要额外流动资金的程度上， 将通过产生其他债务、额外的股权融资或这些潜在流动资金来源的组合来筹集资金。此外，我们可能会通过赠款资金和/或公司协作和许可安排筹集额外资金，以满足未来的现金需求。如果我们通过发行股权证券或可转换债券筹集额外资金，包括根据我们与Keystone Capital的股权购买协议，我们的股东将受到稀释。债务融资如果可行，将导致增加 固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约， 例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的协作和许可安排来筹集更多资金，可能需要放弃对我们产品的宝贵权利, 未来收入流 或候选产品，或按可能对我们不利的条款授予许可。未来信贷安排下的契约可能会 限制我们获得额外债务融资的能力。我们不能确定是否会以可接受的条款获得额外资金， 或根本不能。未来任何未能筹集资金的情况都可能对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。

此次尚未到位的额外融资可能来自在公开或非公开发行中出售股权或可转换债券或其他债务证券，或来自信贷安排或战略合作伙伴关系，同时对我们进行投资，或两者兼而有之。我们通过出售股权筹集资金的能力可能会受到美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)和纳斯达克资本市场(“纳斯达克”)的各种规则的限制，这些规则对可以出售的股票数量进行了限制。股权发行将对我们的股东产生稀释效应。我们可能无法以我们可以接受的条款筹集足够的额外资金，如果有的话。我们未能筹集更多资金和足够的资金，可能会严重影响我们扩大业务的能力。有关我们与长期计划有关的流动性需求的进一步讨论，请参阅“管理层的讨论和对财务状况和经营结果的分析--流动性和资本资源”一节。

我们已确定我们的内部控制存在重大缺陷，我们不能保证这些缺陷将得到有效补救，也不能保证未来不会发生更多的重大缺陷。

作为一家上市公司，我们必须遵守《交易法》和《萨班斯-奥克斯利法案》的报告要求。我们预计这些规则和法规的要求将继续 增加我们的法律、会计和财务合规成本，使一些活动更加困难、耗时和成本高昂，并 给我们的人员、系统和资源带来巨大压力。

《萨班斯-奥克斯利法案》要求我们保持有效的信息披露控制和程序，以及对财务报告的内部控制。

我们还没有对我们财务报告的所有方面进行有效的披露控制和程序，或内部控制。我们正在继续发展和完善我们对财务报告的内部控制。我们的管理层负责根据《交易所法案》第13a-15(F)条的规定，对我们的财务报告建立和维护充分的内部控制。我们将被要求花费时间和资源来进一步 改善我们对财务报告的内部控制，包括通过增加我们的员工。然而，我们不能向您保证，我们对修改后的财务报告的内部 控制将使我们能够识别或避免未来的重大弱点。

我们发现我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷。重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合 ，因此我们的财务报表的重大错报有可能无法得到及时预防或发现 。迄今发现的重大弱点包括：(I)缺乏COSO框架下的正式风险评估；(Ii)政策和程序没有充分记录；(Iii)缺乏适当的审批流程、审核流程和文件；(Iv)在复杂交易和期末财务披露方面缺乏足够的GAAP经验和无效的审核流程；(V)在信息技术(“IT”)的风险评估、设计和政策及程序方面存在缺陷。以及(Iv)职责分工不足。

我们将需要花费时间和资源 来进一步改进我们对财务报告的内部控制，包括通过增加我们的员工。然而，我们不能向您保证， 我们对财务报告的内部控制经过修改后，将使我们能够识别或避免未来的重大弱点。

我们当前的控制和我们开发的任何新控制可能会因为业务条件的变化而变得不够充分，包括我们的国际扩张 导致的复杂性增加。此外，未来可能会发现我们在披露控制或财务报告内部控制方面的弱点。 任何未能制定或保持有效控制，或在实施或改进过程中遇到任何困难，都可能损害我们的经营业绩，或导致我们无法履行报告义务，并可能导致重报我们以前的财务报表 。任何未能对财务报告实施和保持有效的内部控制也可能对我们的财务报告内部控制的管理报告和独立注册会计师事务所审计的结果产生不利影响 我们最终将被要求在提交给美国证券交易委员会的定期报告中包括这些内容。无效的披露控制 和程序，以及财务报告的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务 和其他信息失去信心，这可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。

我们的独立注册会计师事务所 无需审核财务报告内部控制的有效性，直到我们不再是JOBS法案所定义的“新兴成长型公司”并满足其他要求之后。此时，如果我们的独立注册公共会计师事务所对我们对财务报告的内部控制进行记录、设计或操作的水平不满意，它可能会出具不利的报告。任何未能对财务报告保持有效的披露控制和内部控制 都可能对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响，并导致我们普通股的市场价格下跌。

我们依赖许可证来使用对我们的业务至关重要的各种技术 ，如果协议终止，或者如果无法获得将我们的预期产品商业化所需的或我们认为合适的其他权利 ，我们将停止销售我们的产品和技术，同时 对我们的业务、运营结果和财务状况产生直接的重大不利影响。

我们的前景在很大程度上取决于UVA LVG许可证。UVA LVG许可证授予我们某些现有专利和相关知识产权的全球独家权利，包括AD04，我们的领先产品，也是目前唯一的候选产品。如果我们违反了UVA LVG许可的条款，包括未能按规定支付最低使用费，或未能达到某些开发里程碑并在截止日期前完成， 包括在2024年12月31日之前提交保密协议，并在2025年12月31日之前开始FDA批准的产品的商业化，或 其他因素，包括但不限于未能遵守协议的实质性条款，许可人有权 终止许可。如果我们丢失或无法以可接受的条款维持本许可证，或发现有必要 或适当地从其他第三方获得新许可证，我们将无法销售我们的产品和技术，这可能要求我们停止目前的运营，这将立即对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们的业务有赖于我们的主要候选产品AD04的成功 ，这需要大量的额外临床测试，然后我们才能寻求监管部门的批准和 潜在的商业销售。

我们的业务和未来的成功取决于我们 能否获得监管部门的批准，然后成功地将我们的主要研究候选产品AD04和其他候选产品 商业化。AD04正处于临床开发阶段。到目前为止，我们的主要关注点和相当大一部分努力和财政资源的投资一直是开发我们的主要候选研究产品AD04，我们目前正在完成在斯堪的纳维亚和中东欧的302名患者中进行的第三阶段临床试验，目标是在拥有选定的5-羟色胺转运体和/或5-HT3受体基因的受试者中减少风险饮酒(大量饮酒)。我们预计至少需要另外一项3期临床试验获得批准，以及一项或多项支持性临床研究，尽管我们正在寻求基于特定FDA输入和指南以及EMA先例和指南的注册途径，但有许多已知和未知的不确定性可能会影响试验结果。这些因素包括足够的患者登记、我们的候选产品的充足供应、监管格局的潜在变化以及试验结果的成功。

我们未来的所有候选产品，以及AD04，都将需要更多的临床和非临床开发、多个司法管辖区的监管审查和批准、大量的 投资、获得足够的商业制造能力和重大的营销努力，才能从产品销售中获得任何收入 。我们预计AD04将需要至少两个第三阶段试验(包括我们目前在斯堪的纳维亚和中东欧正在完成的后续第三阶段试验)和一个或多个支持性临床研究，才能在美国或欧洲获得批准用于AUD和其他开发活动，包括但不限于临床试验，以便寻求批准使用AD04治疗任何其他适应症(例如，阿片类药物使用障碍、赌博成瘾、戒烟和其他药物成瘾)。由于AD04是我们最先进的候选产品，而且关于我们建议剂量的长期影响的历史信息有限，因此，随着我们的开发计划，始终存在开发延迟、监管问题或其他问题出现的可能性，根据计划的大小，我们的业务可能会受到严重损害。在任何情况下，与完成我们的后续阶段3试验、第二个验证性试验、AD04的商业化以及开发用于其他适应症的AD04的成本相关的成本都是巨大的，在AD04产生收入之前，需要获得资金，可能是通过股权出售。

我们未来的成功在很大程度上取决于我们成功制造、开发、获得监管部门批准并将AD04商业化的能力，而这可能永远不会发生。我们目前没有从我们的候选产品中产生任何收入，而且我们可能永远无法开发或商业化适销对路的药物。

我们候选产品的活性成分恩丹西酮目前有仿制药可供选择。

奥丹西酮，AD04的活性药物成分(“原料药”)，被FDA批准为佐夫兰^®恩丹西酮于1991年1月在许多国外市场获得批准。恩丹西酮以仿制药的形式上市，但无法获得：(I)我们预计将上市的配方/剂量水平，或(Ii)要求使用诊断生物标志物，就像我们预计AD04的情况一样。虽然恩丹西酮已被批准用于治疗恶心和呕吐，但尚未被批准用于治疗AUD，我们也没有按计划批准其用于日常长期使用 。到目前为止，用于治疗恶心/呕吐的较高剂量的恩丹西酮的临床测试尚未显示出治疗AUD或任何其他成瘾障碍的有效性；然而，如果第三方进行了第三阶段临床计划，并显示在这些剂量下成功治疗AUD，我们无法阻止该第三方销售这些剂量的AUD。

临床研究结果表明，静脉注射大剂量恩丹西酮可能会影响心脏的电活动。在2012年6月29日的药物安全沟通中，FDA表示：“单次静脉注射32毫克恩丹西酮(佐夫兰、盐酸恩丹西酮和仿制药)可能会影响心脏的电活动(QT间期延长)，这可能会使患者患上称为尖端扭矩的异常且可能致命的心律失常。”此外：“任何一次静脉注射剂量都不应超过16毫克。”最近还有几起诉讼声称Zofran^®用于未经批准的晨吐会导致出生缺陷。 虽然我们不认为我们的剂量会导致此类不良事件，但不能保证在我们的剂量中发现的较高剂量的仿制药的负面副作用不会出现在我们的剂量中，或以其他方式阻止我们候选产品的潜在用户 并对我们候选产品的销售产生不利影响。如果我们被要求在我们的药品标签上有这样的警告，患者可能会 被阻止使用我们的候选产品。

此外，我们还面临这样的风险，医生将在标签外开出昂丹西酮的仿制药来治疗AUD，尽管仿制药的剂量与AD04中的不同，目前可用的剂量(即Zofran)缺乏对AUD的临床疗效^® 和批准的仿制药)，以及如果长期服用当前可用/更高剂量的AUD或其他成瘾所需的潜在安全问题 。医生或他们的患者可以将现有的最低剂量的口服片剂分成十多份 以近似AD04的必要剂量。

尽管我们认为竞争对手 以我们的预期剂量重新配制和销售恩丹西酮的任何尝试在技术上是可行的，但这侵犯了我们的知识产权 ，因此应该可以提起诉讼，但我们不能保证我们会成功地捍卫我们的权利，也不能保证我们将获得成功起诉任何此类侵犯我们知识产权的行为所需的足够资金。此外，我们不能向投资者保证，其他公司不会发现并寻求将目前无法获得的低剂量恩丹西酮用于其他适应症的商业化。

冠状病毒可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床试验。

2019年12月，据报道，一种新的冠状病毒株--新冠肺炎--在中国武汉出现。自那以后，新冠肺炎冠状病毒已经蔓延到多个国家，包括我们计划或正在进行临床试验的欧洲国家。随着新冠肺炎冠状病毒继续在全球传播， 我们可能会遇到可能严重影响我们的业务和临床试验的中断，包括：

此外，冠状病毒(“新冠肺炎”)的爆发可能会继续扰乱我们的运营，原因可能是受感染或患病的管理层成员或其他员工旷工，或者管理层成员和其他员工旷工 他们因疾病影响我们办公室或实验室设施中的其他人，或由于隔离而选择不来工作。新冠肺炎疾病也可能影响我们的董事会成员，导致董事或董事委员会会议缺席 ，并增加召开管理我们事务所需的董事会全体会议或其委员会的法定人数的难度。

新冠肺炎冠状病毒在全球范围内的爆发继续快速演变。新冠肺炎冠状病毒可能在多大程度上影响我们的业务和临床试验将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法自信地预测，例如疾病的最终地理传播和可能的 死灰复燃、美国和其他国家/地区的爆发持续时间、旅行限制和社会距离、企业关闭或业务中断，以及美国和其他国家为控制和 治疗疾病而采取的行动的有效性。

业务中断 可能严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加成本和费用.

我们的业务以及我们的第三方供应商和合作伙伴的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风或 其他极端天气条件、医疗流行病、劳资纠纷、战争或其他业务中断的影响。任何中断都可能严重 损害我们及时进行任何临床计划或提供候选产品以用于我们的临床计划或商业化的能力。例如，当前的新冠肺炎疫情有时已导致我们的临床试验活动中断。 此外，供应链中断影响并可能继续影响我们的研究活动。此外，在2021年底和2022年，当俄罗斯在乌克兰-俄罗斯边境集结大量军事地面部队和支持人员，以及2022年2月俄罗斯入侵乌克兰时，美国和俄罗斯之间的紧张局势升级。作为回应，北大西洋公约组织(简称北约)已向东欧增派军事力量，拜登政府宣布对俄罗斯实施某些制裁。入侵乌克兰以及美国、北约、北约和其他国家已经采取或未来可能采取的报复措施造成了全球安全担忧，可能导致地区冲突，否则将对地区和全球经济产生持久影响，任何或所有这些都可能扰乱我们的供应链，并可能对我们候选产品的国际临床试验的成本和进行产生不利影响。例如，目前我们计划在东欧国家进行临床试验，但可能会被阻止这样做。这可能会对我们的临床试验和/或临床结果分析的预期时间和完成时间产生负面影响。

虽然有大量证据支持我们的主要原料药昂丹西酮短期使用的安全性，但目前还没有长期使用的临床安全性数据 。

我们打算销售我们的产品，尤其是AD04，供寻求减少大量饮酒天数的患者长期使用，我们假设未来的销售量反映了 这种延长使用的情况。

佐夫兰的研究进展^®作为FDA和其他监管机构审查过程的一部分进行的 发现，该药物耐受性良好，几乎没有不良副作用 剂量几乎是AD04预计配方剂量的100倍。然而，据我们所知，到目前为止还没有进行全面的临床研究来评估恩丹西酮长期使用的安全性。我们预计FDA将要求我们提供至少100名患者12个月的安全数据，并且不能保证这些长期使用的安全性研究的安全结果将导致任何后续的长期使用批准。不能保证长期使用恩丹西酮，按照我们预期的剂量 将是安全的。尽管FDA表示不会要求额外的非临床测试，也不会要求QT间期延长临床研究，但FDA的此类声明对该机构没有法律约束力。

我们的主要候选产品的所有当前数据都是第三方进行的第二阶段临床试验的结果，并不一定能提供足够的证据证明我们的产品作为潜在的医药产品是可行的。

通过我们对相关实验室的专有访问和弗吉尼亚大学研究计划的临床试验结果，以及我们对公开的第三方研究的依赖，我们拥有毒理学、药动学和其他临床前数据和AD04的临床数据。到目前为止，AD04只完成了第二阶段的临床试验，我们现在正在完成第一次第三阶段的试验。不能保证关键的第三阶段研究能够或将复制第二阶段的研究结果。

到目前为止，我们的研究候选产品的长期安全性和有效性尚未在临床试验中得到证实。早期研究或试验中的有利结果可能不会在以后的研究或试验中重复。即使我们的临床试验按计划启动和完成，我们也不能确定结果是否会支持我们的候选产品声明。临床前试验和早期临床试验的成功并不能确保以后的临床试验也会成功。我们不能确定后来的临床试验的结果是否会复制之前的临床试验和临床前试验的结果，也不能确定它们是否会满足FDA或其他监管机构的要求。临床试验 可能无法证明我们的候选产品对人类是安全的，并对指定用途有效。临床前和临床结果 经常容易受到不同解释的影响，这些解释可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准或商业化。我们的临床试验的任何延迟或终止都将推迟我们获得FDA或EMA对受影响候选产品的批准，并最终推迟我们将该候选产品商业化的能力。

之前使用恩丹西酮的临床试验 的试验设计、剂量、参数和终点与当前的3期临床试验不同，目前的3期临床试验预计将作为批准AD04的基础。尽管不同剂量的恩丹西酮已经被测试用于酒精成瘾的治疗(Johnson，BA，BA等人，2011；Johnson，BA等人，2000；Kranzler等人，2003；Sellers，EM等人，1994)，我们主要基于临床期望的283名患者参加的2b期临床试验只测试了一种剂量方案，这是基于体重(Johnson，BA等人，2011)。我们 计划在未来的临床试验中使用固定剂量，考虑到临床测试的剂量范围，我们认为该固定剂量可以提供良好的覆盖范围；但是，所选择的剂量可能不是最佳剂量，因此药物效果可能有限或在临床测试中没有得到充分的证明 。此外，在2b期试验的初步分析中，只使用了将用于定义AD04治疗的基因阳性患者的基因小组中的一个基因，并且在对2b阶段的数据进行了 回溯性探索性分析后，将其中三个基因类型添加到该小组中。该小组中与5-HTT相关的基因被包括在初级分析(Johnson，BA等人，2011年)中，似乎约占基因阳性患者的一半。与5-HT3受体调节相关的三种基因类型是基于一项回顾分析选择的，该分析限于18个单核苷酸多态(“SNPs”)用于分析(Johnson，BA等人，2013)。因此，对5-HT3基因效应的置信度低于5-HTT基因，这可能会对AD04在第三阶段试验中对被确认为基因阳性的患者的治疗效果产生负面影响。, 这可能会冲淡AD04在试验中显示的整体效果。

AD04的2b期临床试验的终点是饮酒严重程度的降低(以每天饮酒的饮酒量衡量)和饮酒频率的减少(以完全戒酒的天数衡量)。这些是预计需要审批的端点的替代端点，对于欧洲，预计是减少重度饮酒天数(在此定义)，以每月重度饮酒天数的百分比 衡量，以及每月总平均饮酒量；对于美国，预计是指在AD04的六个月治疗方案的最后两个月中， 没有重度饮酒天数的患者的百分比。尽管2b期试验对两个预先指定的终点和减少大量饮酒天数的分析都显示出统计上的显著效果，但与安慰剂组相比，ad04可能会影响2b期试验的终点，但没有表现出足够强的效果 以获得批准。

2b期临床试验为期12周， 包括一周的安慰剂磨合期，预计需要批准的3期试验将为24周。虽然在2b期试验中，AD04对AUD的影响 似乎在试验的第一个月就开始了，并在整个试验中持续存在，但我们不能确定这种效果会持续到第三阶段试验的持续时间。

FDA和/或EMA可能不接受我们计划的3期终点以最终批准AD04，并可能确定需要进行额外的临床试验才能批准AD04。

FDA已经向我们表示，在药物组和安慰剂组之间的六个月临床试验的最后两个月里，比较没有大量饮酒的患者的百分比将是确定ad04成功的第三阶段试验的令人满意的终点，并已经公布了指南草案。酒精中毒： 开发行业治疗指导药物日期为2015年2月，表明澳元药物开发的这一终点。同样，EMA在过去接受了从基线减少大量饮酒天数和减少每月饮酒总克的共同主要终点，并发布了关于开发治疗酒依赖药物的指导意见2010年2月18日，宣布这些终点为酒精成瘾治疗的批准终点。尽管有这些适应症，但如果AD04的新药申请被提交，FDA和EMA都不一定接受所述的终点 并且他们对酗酒日的定义可能会改变。但是，我们不能保证FDA或EMA会批准我们的主要终端，不能保证我们可以在他们批准的任何终端上取得成功，也不能保证这些潜在的好处随后会实现。

如果FDA或EMA要求对AD04目标基因型阴性的患者进行额外的临床试验，我们将产生额外的成本，我们的批准可能会被推迟。 此外，仅针对基因阳性受试者进行的临床试验可能会导致标签仅限于治疗基因阳性的患者 。

尽管FDA表示，在AD04靶向基因阴性的受试者中使用AD04产生积极影响的证据很少，并表示不会反对继续进行AD04第三阶段临床试验，不包括这些额外的受试者，但FDA已表示，在批准AD04用于标志物阴性人群中的AUD之前，可能需要进行这方面的一些研究。我们相信 数据支持我们的假设，即不需要对基因阴性患者进行进一步研究。然而，FDA已经表示， 任何基于仅针对基因阳性受试者的试验的批准都将导致标签仅限于治疗基因阳性的患者。如果需要进一步研究，我们将产生意想不到的额外成本，这可能会推迟AD04的批准，或者，如果此类研究的结果对AD04不是积极的，可能会导致AD04不被批准，或者可能导致AD04的专利 无法保护AD04免受仿制药竞争。

根据《儿科研究公平法》(“PREA”)，NDA或NDA补充剂必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该药物对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。 我们计划在青少年患者(12-17岁)中测试AD04，作为下一阶段3试验的一部分。如果成功，我们打算申请标签 用于治疗青少年患者。

我们在计划第三阶段试验中使用目前生产的临床试验材料取决于相关监管机构和当局的审查和批准。

该公司已经生产了额外的临床试验材料，用于FDA或EMA可能要求的后续试验和其他研究。不能保证我们开发的CMC计划将令监管机构满意，或者为AD04临床试验生产的临床试验材料将被批准用于试验，这两种情况都可能导致临床试验计划的延迟，并要求 在临床试验开始之前增加投资。

我们的主要研究产品AD04， 依赖于基因测试的成功开发、批准和商业化，预计该测试将被归类为配套诊断 。

AD04的治疗将取决于通过基因测试(即伴随诊断)确定患者的身份。配套诊断和补充诊断由FDA作为医疗设备进行监管 ，因此，在商业化之前需要获得批准或批准。虽然我们计划 使用的测试技术已经成熟，但我们不能确保我们建立的测试实验室能够以所需的选择性和灵敏度进行测试，也不能确保基因测试将被FDA批准用于此类用途，这可能会增加开发AD04的时间和成本 ，并可能阻止上市批准。虽然我们参加了与药品评价和研究中心(“CDER”，负责药品审批的部门)和设备和放射健康中心(“CDRH”，负责设备审批，包括基因测试的部门)的联席会议，会上就基因测试的发展路径 达成了协议，但CDER和CDRH都不一定会接受我们计划的提交包，即使数据为 阳性。我们预计需要获得CDRH的PMA或510(K)的批准，才能与药物产品一起使用伴随诊断。我们 正在收集和存储后续第三阶段试验中登记的所有患者的额外血液样本，并计划在未来可能进行的任何 试验中这样做，然而，如果出现任何困难，我们不能确定我们能否克服与基因检测相关的所有技术、后勤或监管障碍，包括但不限于检测的技术验证(例如，方法的特异性、敏感性、重复性、稳健性)、CDER和CDRH可接受的临床验证, 所有这些都需要 才能通过AD04及其配套的诊断基因测试。这些领域中的任何一个失败都可能延迟AD04的批准，增加实现AD04批准所需的成本，或者阻止AD04的批准。

如果我们获得AD04及其基因检测的批准，我们目前计划将基因检测尽可能广泛地分发给第三方检测公司，同时有限地关注 利用基因检测本身的收入潜力，以实现更广泛的基因检测，以推动市场对AD04的接受 。但是，我们不能确定第三方检测公司是否愿意提供检测，是否有检测报销 以使此类业务有利可图，或者患者或医生是否可以接受基因检测。 此外，我们的计划可能会改变，以便尝试将检测作为我们自己的一项实质性业务。在这种情况下，基因检测在市场上的供应可能会减少，限制了AD04的市场应用，检测业务可能会失败，我们可能会陷入永远无法盈利的境地。作为我们的产品/服务之一，基因检测将面临本文其他地方所述的与我们产品报销相关的所有风险，如果不能获得足够的报销，可能会限制基因检测和AD04的潜在销售，并且不能保证该诊断将获得批准或授权上市。

作为一家进行临床试验的公司，我们的经验有限.

我们是一家临床阶段的公司，我们的成功 取决于我们获得监管部门对我们的研究产品的批准和商业化的能力，我们还没有 证明我们有能力执行任何候选产品的审批或成功商业化所需的功能。 任何候选产品的成功商业化可能需要我们执行各种功能，包括：

我们在引导和招募患者参加临床试验方面的经验有限。虽然我们的某些管理人员和员工在进行临床试验方面拥有丰富的经验，但到目前为止，我们尚未成功完成任何临床试验，直到公布数据为止。直到最近，我们的运营 主要限于组织和配备我们的公司，获取、开发和保护我们的专有技术，并进行我们的AD04第三阶段试验和我们的Purnovate资产的临床前试验。这些业务提供了一个有限的基础来评估我们开发和商业化我们的候选产品的能力，以及投资我们证券的可行性。

与我们的候选产品相关的所有临床前和临床试验均由第三方进行。尽管我们招募了一支在管理临床试验方面拥有丰富经验的团队，但作为一家公司，我们没有进行自己的临床试验的经验。部分由于缺乏经验， 我们不能保证计划的临床试验将按时完成(如果有的话)。大规模试验需要大量额外的财政和管理资源、监测和监督，以及对第三方临床研究人员、合同研究机构(CRO)或顾问的依赖。依赖第三方临床研究人员、CRO和制造商，它们也都受到政府监督和法规的约束，也可能导致我们遇到无法控制的延误。

我们的候选产品将需要广泛的临床和其他测试。

我们的候选产品将需要广泛的临床和其他测试。尽管我们的主要候选产品已经完成了283名患者的2b期临床试验，并正在完成第一个 期临床试验，但我们预计我们将需要完成第二个3期临床试验才能获得监管部门的批准 ，因此无法确定我们是否或何时可能为我们的任何候选产品提交监管批准申请，或任何此类申请是否会被FDA或EMA接受审查，或者任何申请是否会在审查后获得批准。

即使我们的临床试验按计划完成，我们也不能确定他们的结果是否支持我们建议的适应症。临床前试验和早期临床试验的成功 不能确保以后的临床试验将成功，我们也不能确保以后的临床试验的结果会复制以前的临床试验和临床前试验的结果 。早期临床试验的结果可能不会在以后的临床试验中重复。临床试验过程可能无法证明我们的候选产品对于它们的拟议用途是安全有效的。此 失败可能导致我们放弃我们的候选产品，并可能延迟其他候选产品的开发。我们临床试验的任何延迟或终止都将延迟并可能阻止向FDA或EMA提交任何NDA，并最终影响我们将候选产品商业化并创造产品收入的能力。

我们的临床试验可能无法充分证明AD04或任何未来候选产品的安全性和有效性，这可能会阻止或推迟监管部门的批准和 商业化。

在获得监管部门对AD04或任何未来候选产品(包括AD04)的商业化销售的批准之前，我们必须通过漫长、复杂且昂贵的临床前测试和临床试验来证明，候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。在临床 试验过程中，随时可能发生失败。候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。后续临床试验的结果可能与弗吉尼亚大学进行的2b期临床试验的结果不同。通常，通过临床试验的候选产品失败会导致极高的流失率。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。生物制药行业的许多公司在高级临床试验中遭遇重大挫折，原因是缺乏疗效或存在不可接受的安全性问题，尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果。我们不能保证，如果我们的第三阶段研究提供了统计上有意义的和 临床有意义的结果，证明使用AD04治疗可以减少酗酒或戒酒的天数，这些相同的结果 也将提供与目前市场上销售的药物治疗相比更高的患者有效率和/或患者受益率的证据。 大多数开始临床试验的候选产品从未被批准作为产品。

此外，即使试验成功完成 ，我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解读结果，在我们提交候选产品供审批之前，可能需要 更多试验。如果试验结果不能满足FDA或外国监管机构对营销申请的支持，候选产品的审批可能会大大延迟， 或者我们可能需要花费大量的额外资源(我们可能无法获得)来进行额外的试验，以支持候选产品的潜在审批。

如果我们在临床试验中遇到患者登记延迟 ，我们收到必要的监管批准可能会延迟或阻止。

尽管我们预计将在2022年第二季度完成具有里程碑意义的未来关键3期临床试验，但我们预计将需要完成第二期3期临床试验才能获得监管机构的批准，因此我们无法在未来的任何临床试验中找到并继续招募足够数量的合格 患者将导致重大延误，或者可能需要我们放弃一项或多项临床试验。由于目标人群的性质，与其他一些适应症试验相比，在与AUD相关的临床试验中保留受试者可能具有挑战性。此外，新冠肺炎还进行了试运营，包括但不限于患者入院，难度更大 ，项目难度更大。此外，由于我们预计我们未来的许多临床试验地点将再次位于东欧 ，我们招收患者的能力可能会受到东欧动荡的不利影响。我们招募患者参加 试验的能力受到许多我们无法控制的因素的影响，包括患者群体的大小和性质、患者 是否接近临床站点、试验的资格标准、临床试验的设计、基因阳性患者的患病率和成功招募、竞争性临床试验以及临床医生和患者对正在研究的药物相对于其他可用疗法的潜在 优势的看法，包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药 。由于使用生物标记物来确定我们当前和计划中的第三阶段临床试验的登记人数，我们将 从有限的患者群体中抽出参加我们的第三阶段临床试验。

全球健康危机可能会对我们计划中的行动产生不利影响。

预期的第二个后续阶段3试验的进行可能会受到与大流行或其他健康危机有关的风险或公众对风险的看法的实质性和不利影响，例如最近爆发的新型冠状病毒(新冠肺炎)。传染性疾病在人类人群中的大规模爆发可能会导致广泛的健康危机，这可能会对我们正在进行的试验产生不利影响。此类事件可能导致我们的一个或多个关键供应商完全关闭或部分关闭。此外，在我们的临床试验地点附近爆发疫情可能会 影响我们招募患者的能力，推迟我们的临床试验，并可能影响我们在计划的时间段内完成临床试验的能力。此外，我们正在进行试验的司法管辖区的公共卫生当局可能会采取 会导致我们试验活动显著延迟的步骤。

我们的成功将取决于医生和其他人的采纳.

即使FDA和/或EMA批准我们的候选产品或我们可能开发或收购的任何未来候选产品，该产品也需要得到医生、医疗保健付款人、患者和医疗界的接受。我们的产品将与针对具有特定基因类型的患者的基因测试结合使用。预计医生将在给药AD04或未来的候选产品之前推荐患者进行筛查。因此，我们的业务将在很大程度上取决于我们与医生就我们的产品相对于当时可用的替代疗法的好处进行沟通并获得他们的支持的能力。

快速的技术变革和激烈的竞争可能会损害业务。

制药业受到快速且实质性的技术变革的影响。来自制药和生物技术公司、大学、政府实体和其他多元化进入该领域的公司在该行业的技术竞争非常激烈，预计还会加剧。与我们相比，其中许多实体的研发能力要强得多，营销、财务和管理资源也要多得多，因此竞争非常激烈。大型制药公司对竞争对手生物技术公司的收购或投资可能会增加这些竞争对手的财务、营销和其他资源。我们不能向您保证，其他公司的发展不会使我们的产品或技术失去竞争力，也不能保证我们能够跟上技术发展的步伐。竞争对手 已经开发或正在开发的技术是或未来可能成为竞争产品的基础。 其中一些产品可能具有与我们 目前正在开发的产品完全不同的方法或方法来实现类似的治疗终点。这些相互竞争的产品可能比我们正在开发的产品更有效，成本更低。此外，目前正在使用的传统行为疗法和其他治疗方法可能会继续使用，而不是与我们的产品一起使用。

我们成功开发的任何产品，以及我们获得监管部门批准的产品，都必须为市场接受度和市场份额而竞争。因此，重要的竞争因素， 除了完成临床测试和获得监管批准外，还将包括产品疗效、安全性、时机和监管批准的范围、供应的可用性、营销和销售能力、报销范围、定价和专利保护。 现有或未来的竞争产品可能会为特定的适应症提供比我们的产品更大的治疗便利性或临床或其他好处 ，或者可能以更低的成本提供类似的性能。如果我们的产品无法夺取并保持市场份额，我们 可能无法获得足够的产品收入，我们的业务将受到影响。

我们将与Alkermes和Indior等完全整合的制药公司以及与大型制药公司、学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织合作的较小公司竞争。这些竞争对手中有许多已经获得批准或正在开发中的药物。此外，这些竞争对手中有许多单独或与其合作伙伴一起开展更大规模的研究和开发计划，或者拥有比我们多得多的财务资源，并且在以下方面拥有显著更丰富的经验：

与Purnovate相关的风险

合并后的公司可能不会体验到此次收购的预期战略利益。

我们相信，收购Purnovate将提供一定的战略利益，这将使Aial能够通过增加在公开股票市场获得资金的渠道来增强其业务并加快其业务计划。如果合并后的公司没有像我们、Purnovate或投资者预期的那样迅速或达到我们或投资者预期的程度，我们普通股的市场价格可能会因收购而下跌。 财务或行业分析师。不能保证收购的这些预期收益将会实现，或者 如果它们实现，将导致合并后公司的股东价值或收入流增加。

我们可能无法将Purnovate的业务与其当前的管理和结构成功整合。

我们未能成功完成对Purnovate的整合 可能会对我们的前景、业务活动、现金流、财务状况、运营结果和股票价格产生不利影响。集成挑战可能包括以下方面：

到目前为止，Purnovate的运营有限。

Purnovate是一家初创企业，到目前为止运营有限。作为一家初创企业，Purnovate面临着这类企业常见的许多风险，包括其执行业务计划的能力、市场对其拟议业务和产品的接受度、资本不足、现金短缺、在人员、融资和其他资源方面的限制 、来自资金和经验更丰富的公司的竞争，以及 其创收能力的不确定性。不能保证它的活动会成功或会带来任何收入或利润， 必须根据其发展阶段来考虑其成功的可能性。即使它产生了收入， 也不能保证它会盈利。此外，不能保证其能够完成此处所述的业务战略和计划，也不能保证财务、技术、市场或其他限制可能迫使其修改、改变、显著推迟或显著阻碍此类计划的实施。Purnovate的业绩不足以让投资者用来识别历史趋势，甚至不足以对其运营业绩进行季度比较。Purnovate的收入和收入潜力尚未得到证实 ，其商业模式也在不断发展。Purnovate受到新企业运营所固有的风险的影响， 不能保证Purnovate能够成功地解决这些风险。

Purnovate的运营历史有限，无法据此评估其产品商业化的能力.

Purnovate是一家处于发展阶段的公司，它的成功取决于其产品开发和商业化的能力，而且它还没有表现出执行成功开发和商业化任何候选产品所必需的功能的能力。 任何候选产品的成功商业化都需要Purnovate执行各种功能，包括：

Purnovate的业务仅限于组织和配备人员，获取、开发和保护其专有技术，以及对其候选产品进行临床前研究 。Purnovate尚未进行任何临床试验，因此其候选产品的安全性尚不确定。

Purnovate的候选产品处于临床试验的早期阶段.

由于Purnovate的候选产品处于开发的早期阶段，它们将需要广泛的临床前和临床测试。Purnovate的主导产品尚未进入临床试验，成本、速度和通过临床试验的能力尚不确定。Purnovate无法确定是否或何时可能为其任何候选产品提交监管批准申请，或是否会接受任何此类申请 。

Purnovate的技术可能不会产生任何成功的候选药物。

Purnovate已经开发出它认为可能是候选药物的 先导化合物。然而，尽管有重要的文献和体外培养和在活体中有证据表明腺苷类似物可能在治疗一些疾病和障碍方面有效，但到目前为止开发的化合物尚未经过广泛测试体外培养并且还没有经过测试体内。由Purnovate或使用其技术开发的任何 和所有化合物或候选产品可能会因多种原因而不能或被确定为不具有作为产品的价值，这些原因包括但不限于，由于毒性、缺乏效力、缺乏稳定性、制造性能差或其他原因。

市场对Purnovate的技术和产品的接受度存在不确定性。

Purnovate已经对其产品的市场进行了自己的研究；然而，由于它将是市场的新进入者，它不能保证其 产品被市场接受，而且能够估计预期销售水平的信息有点有限。Purnovate的产品将要求患者和医生采用其技术。Purnovate的行业容易受到快速技术发展的影响， 不能保证它将能够与任何新的技术进步相匹配。如果它无法满足客户需求的技术变化，对其产品的需求将会减少。

与我们的商业和工业有关的风险

如果我们没有在美国和/或其他国家/地区获得必要的监管批准，我们将无法销售我们的候选产品.

我们不能向您保证，我们将获得将AD04或我们未来收购或开发的任何未来候选产品商业化所需的 批准。我们需要FDA批准 才能将我们的候选产品在美国商业化，并需要获得外国司法管辖区相当于FDA的监管机构的批准 才能在这些司法管辖区将我们的候选产品商业化。为了获得FDA对任何候选产品的批准，我们必须向FDA提交一份保密协议，证明该候选产品是安全、纯净和有效的，并且对其预期用途有效。这一演示需要重要的研究，包括临床前研究和临床试验。满足FDA的法规要求通常需要数年时间，这取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性，并且需要大量资源 用于研究、开发和测试。我们无法预测我们的临床试验是否会证明我们的候选产品的安全性和有效性，或者任何临床试验的结果是否足以进入下一阶段的开发或获得FDA的批准。我们也无法预测我们的研究和临床方法是否会导致FDA认为对建议的适应症安全有效的药物或疗法。FDA在审批过程中有很大的自由裁量权。

审批过程可能会因政府法规、未来立法或行政行动的变化，或在我们的监管审查之前或期间发生的FDA政策变化而延迟。可能导致暂停或终止临床试验的因素包括但不限于：

此外，在获得监管批准方面的延误 可能：

即使我们遵守了FDA的所有要求，FDA 也可能最终拒绝我们的一项或多项申请。我们可能永远不会获得任何候选产品的监管许可。未能获得FDA对任何候选产品的批准将严重损害我们的业务，因为我们将失去可销售的产品，因此 在开发其他候选产品之前，将无法获得任何收入来源。不能保证我们将能够开发 或收购其他候选产品。

此外，FDA可能要求我们进行 额外的临床前和临床测试或进行上市后研究，作为批准产品上市的条件。 FDA对临床试验方案的初始接受受到持续审查，任何过程控制失败都可能导致 额外的所需测试。产品的监管批准通常要求对临床试验中的受试者进行长时间的跟踪调查，以评估他们的总体生存情况。批准后产生的结果可能导致失去上市批准、更改产品 标签，和/或对产品的副作用或疗效产生新的或更多的担忧。FDA拥有重要的上市后权力， 包括要求进行上市后研究和临床试验、根据新的安全信息进行标签更改以及遵守FDA批准的风险评估和缓解策略的明确权力。FDA行使其权力在某些情况下已导致并在未来可能导致产品开发、临床试验和监管审查期间的延迟或成本增加 为遵守额外的批准后监管要求而增加的成本，以及基于标签或其他要求对批准产品的销售可能进行的限制 。

在外国司法管辖区，我们还必须获得相应监管机构的批准，然后才能将任何候选产品商业化。外国监管审批流程 通常包括与上述FDA审批程序相关的所有风险。不能保证我们会 获得将我们的候选产品商业化并在美国境外销售所需的批准。

法规要求和指南可能会发生变化 ，我们可能需要修改临床试验方案或我们的开发计划以反映这些变化。修订可能要求将临床试验方案重新提交给FDA和机构审查委员会进行重新审查，这可能会影响成本、时间或 成功完成临床试验。如果我们延迟完成或终止任何临床试验，候选产品的商业前景可能会受到损害，产生产品收入的能力也将被推迟。此外，许多导致或导致临床试验延迟开始或完成的 因素最终也可能导致 监管部门拒绝批准候选产品。

在一个司法管辖区获得并保持候选产品的监管批准 并不意味着我们将成功获得其他司法管辖区的候选产品监管批准 。

在一个司法管辖区获得并保持对候选产品的监管批准 并不能保证我们能够在任何其他 司法管辖区获得或保持监管批准，在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批流程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家/地区的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及不同于或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能 不被其他司法管辖区的监管机构接受或不足以接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区获得销售批准。在某些情况下，我们打算对候选产品收取的价格 也需要审批。此外，一些外国司法管辖区要求本国受试者参与第3阶段试验才能在其国家获得批准。

我们还打算在包括欧洲国家/地区在内的其他司法管辖区提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的审批有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国监管批准 并遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能延误 或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或未能获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现AD04或任何未来候选产品的全部市场潜力的能力将受到损害。

即使我们获得AD04 或任何未来候选产品的监管批准，我们也将受到持续的监管义务的约束，例如上市后监督和当前的良好制造规范(GMP)要求，以及持续的监管审查，这可能会导致大量额外费用。 如果我们未能遵守监管要求或遇到产品 候选产品的意外问题，我们也可能受到处罚。此外，我们所依赖的第三方必须遵守监管要求，假设我们获得了监管授权，他们方面的任何违规行为都可能对我们的业务产生负面影响。

我们收到的任何候选产品的监管批准都需要进行监控，以监控候选产品的安全性和有效性。FDA还可能需要风险评估和缓解策略(“REMS”)计划来批准候选产品，这可能需要药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登记 和其他风险最小化工具。FDA还可以要求在产品标签上加上盒装警告，有时称为黑盒警告，以确定特定的安全风险，这可能会影响商业推广和销售产品的努力。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准候选产品，候选产品的制造流程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛的 和持续的法规要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告， 注册，以及对于我们在批准后进行的任何临床 试验，继续遵守当前的GMP和当前的良好临床实践(“GCP”)。我们还需要缴纳监管机构征收的某些使用费。以后发现候选产品的 以前未知的问题，包括意想不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造流程，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况，其中包括：

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，例如21^ST世纪治疗法案，并可能颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对AD04或任何未来候选产品的监管批准。此外，目前还不清楚新的总统行政当局可能会带来什么变化。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的更改或新要求或政策的采用，或者如果我们无法保持合规性， 我们可能会失去可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利。

临床试验非常昂贵、耗时，而且很难设计和实施。

作为监管流程的一部分，我们必须对每个候选产品进行 临床试验，以证明其安全性和有效性，使FDA和其他监管机构满意。 随着我们推进AD04或任何未来的候选产品，我们预计我们的费用将会增加。所需的临床试验的数量和设计因候选产品、评估的病情、当前的医疗策略和试验结果本身而异。因此，很难准确估计临床试验的成本。临床试验非常昂贵，很难设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求。临床试验过程也很耗时。我们估计，包括AD04在内的候选产品的临床试验至少需要几年时间才能完成。 此外，试验的任何阶段都可能失败，我们可能会遇到导致我们放弃或重复临床试验的问题 。临床试验的开始和完成可能会因几个因素而延迟或阻止，包括：

此外，如果我们将参与者暴露在不可接受的健康风险中，或者FDA发现我们的研究新药或IND、提交的材料或这些试验的实施存在缺陷，我们或FDA可以随时暂停或终止我们的临床试验。因此，我们不能肯定地预测未来的临床试验将于何时开始或完成。

AD04和任何未来的候选产品可能会 导致不良副作用或具有其他特性，可能会阻止其临床开发、阻止其监管批准、 限制其商业潜力或导致重大负面后果。

AD04或任何未来候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国监管机构推迟或拒绝监管批准。结果 我们的试验可能显示出高度且不可接受的严重程度和普遍存在的副作用或其他意外特征。

如果在候选产品的开发过程中出现不可接受的安全性问题或其他不良事件，我们的临床试验可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止临床试验，或拒绝批准任何或所有目标 适应症的候选产品。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或受试者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。在识别或管理候选产品的潜在副作用方面培训不足可能会导致患者死亡。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

作为对产品责任诉讼的回应，我们可能会承担大量责任，并且可能需要 限制我们产品的商业化。

候选药品的测试和营销 存在固有的产品责任风险。消费者、医疗保健提供者或销售或以其他方式接触我们产品的其他人可能会向我们提出产品责任索赔。对于临床试验受试者或其家人遭受的损害，可向我们提出临床试验责任索赔。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们 可能会承担巨额责任或被要求限制我们产品的商业化，这可能会影响我们作为持续经营企业继续经营的能力 。我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险以防范潜在的产品责任索赔 产品责任索赔可能会阻止或阻碍我们单独或与合作伙伴开发的药品的商业化。 此外，无论优点或最终结果如何，产品责任索赔可能会导致：

市场是否接受我们的技术和产品存在不确定性 。

即使FDA批准我们当前的候选产品或我们可能开发或收购的任何未来候选产品，这些产品也可能不会在医生、医疗保健付款人、患者和医学界获得广泛的市场接受度。我们已经为我们的候选产品进行了自己的市场研究； 但是，如果我们的候选产品获得批准，我们不能保证市场接受我们的候选产品，而且我们对哪些 可以估计我们的预期销售水平的信息有点有限。候选产品如果获得批准，将要求患者、医疗保健提供者和医生 采用我们的技术。我们的行业容易受到快速技术发展的影响，不能保证我们将 能够与任何新的技术进步相匹配。如果我们无法满足客户需求的技术变化，对我们产品的需求将会减少。是否接受和使用我们销售的任何产品，假设市场授权获得批准， 将取决于许多因素，包括：

由于我们预计，在可预见的未来，我们几乎所有的产品 收入都将来自AD04的销售，如果获得批准，该产品未能获得市场认可将严重损害我们的业务，并将对我们的收入造成不利影响。

即使我们能够获得监管机构对我们的候选产品或我们开发或收购的任何候选产品的批准，我们也将继续受到持续而广泛的监管要求的约束，而我们或我们的合同制造商未能遵守这些要求可能会对我们的业务造成严重的 损害。

如果FDA批准我们的候选产品或我们开发或获得的任何 候选产品，我们产品的标签、制造、包装、不良事件报告、储存、广告、促销和记录保存将受到FDA持续要求和持续的监管监督和审查。我们可能 还需要承担额外的FDA上市后义务。如果我们不能保持合规性，我们可能不被允许 销售候选产品和/或可能受到产品召回或扣押的影响。如果随后发现任何上市产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，可能会限制该产品的营销 ，并可能包括将该产品从市场上召回。

我们的员工、独立承包商、 顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管 标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商进行员工欺诈或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为 可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，未能：(I)遵守FDA和其他类似外国监管机构的法律；(Ii)向FDA和其他类似外国监管机构提供真实、完整和准确的信息；(Iii) 遵守我们制定的制造标准；(Iv)遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈性不当行为法律；或(V)准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。 任何此类不当行为或违规行为都可能对FDA对我们的监管提交的审查产生负面影响，包括推迟批准 或拒绝批准某些信息以支持提交，和/或推迟联邦或州医疗保健计划或商业保险公司对产品候选人未来可获得补偿的决定。如果我们获得FDA对任何候选产品的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在此类法律下的潜在风险将显著增加 ，我们与此类法律合规相关的成本也可能增加。这些法律可能会影响我们目前与主要研究人员和研究患者的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业中的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣的广泛法律的约束, 自我交易和其他滥用行为。 这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、 某些客户激励计划和其他一般业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当地使用在招募患者进行临床试验的过程中获得的信息。可能影响我们操作能力的法律 或可能要求我们修改某些程序的法律包括但不限于：

此外，除其他外，我们还受上述每项医保法的州和国外等价物的约束，其中一些法律的范围可能更广，可能适用于无论付款人是谁。

并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知 或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。确保我们的业务安排符合适用的医疗保健法律的努力可能会涉及巨额成本。政府和执法部门可能会得出结论，我们的业务实践 可能不符合解释适用的欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法律、法规或判例法 。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利， 这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、 损害赔偿、返还、罚款、可能被排除在Medicare、Medicaid和其他联邦医疗保健计划之外、 合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。此外，美国以外的任何候选产品的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法律的外国等价物的约束， 以及其他外国法律。

我们没有销售、营销或分销产品的经验，也没有这样做的内部能力.

我们目前没有销售、营销或分销能力，包括但不限于销售AD04或其配套基因检测的能力。如果获得批准，我们预计在可预见的将来不会有 资源用于我们提议的产品的销售和营销。我们未来的成功在一定程度上取决于我们为这些功能建立和维护协作关系的能力、协作者对正在开发的产品的战略兴趣，以及这些协作者成功营销和销售任何此类产品的能力。我们 打算寻求有关我们产品的销售和营销的协作安排，但不能保证 我们能够建立或保持此类协作安排，或者如果能够这样做，我们的合作者将拥有有效的 销售队伍。如果我们决定不或无法就我们提议的产品的销售和营销达成合作安排，将需要大量的资本支出、管理资源和时间来建立和 发展一支具有技术专长的内部营销和销售队伍。也不能保证我们能够与第三方协作者建立或保持关系，或发展内部销售和分销能力。在我们 依赖第三方进行营销和分销的程度上，我们获得的任何收入都将取决于这些第三方对我们无法控制的 的努力，并且不能保证这些努力一定会成功。此外，也不能保证我们能够成功地在美国或海外销售我们的产品。

我们可能无法成功建立 并保持战略合作伙伴关系，这可能会对我们开发和商业化产品的能力产生不利影响。

我们未来可能寻求建立战略合作伙伴关系，包括与其他生物技术或制药公司结盟，以加强和加快我们产品的开发和商业化，例如第三方药物开发公司。我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂，而且成本可能很高。此外，我们为未来的任何候选产品和计划建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为 我们的研发渠道可能不足，我们的候选产品和计划可能被认为处于协作开发阶段的太早阶段，和/或第三方可能不认为我们的候选产品和计划具有证明安全性和有效性或投资回报所需的 潜力。即使我们成功地建立了战略合作伙伴关系 ，我们商定的条款也可能对我们不利，如果 例如，候选产品的开发或批准被推迟或批准的产品销售令人失望，我们可能无法保持这种战略合作伙伴关系。

如果我们最终确定达成战略合作伙伴关系符合我们的最佳利益，但未能达成、推迟达成或未能维持此类战略合作伙伴关系 ：

如果我们选择与合作伙伴AD04或任何未来的候选产品签订许可或协作协议，我们对此类关系的依赖可能会对我们的业务产生不利影响 。

我们对某些候选产品的商业化战略 可能取决于我们是否有能力与合作伙伴达成协议，为这些候选研究产品的开发和潜在商业化获得帮助和资金。支持潜在合作者开展的调查活动以及协商合作协议的财务和其他条款都是漫长而复杂的过程，结果不确定。即使我们成功地达成了一项或多项协作协议，协作对我们来说也可能包含更大的不确定性，因为 我们对协作计划的某些方面的控制不如对我们的专有开发和商业化计划的控制 。我们的协作者可能会推迟或终止他们的协议，而受协作安排约束的我们的候选产品可能永远不会成功开发或商业化。

此外，我们未来的合作者可能会自行或与包括我们的竞争对手在内的其他人合作开发替代产品或寻求替代技术， 并且我们的合作者的优先事项或重点可能会发生变化，从而使我们的计划获得的关注或资源少于我们所希望的 ，或者它们可能会被完全终止。我们合作者的任何此类行为都可能对我们的业务前景和盈利能力 产生不利影响。此外，我们可能会与未来的合作伙伴发生纠纷，例如我们协议中的条款解释。 任何此类分歧都可能导致任何潜在产品的开发或商业化延迟，或者可能导致耗时的 和昂贵的诉讼或仲裁，这些问题可能不会以有利于我们的方式得到解决。

我们可能面临与欧盟的全球数据保护法规和其他隐私法规相关的特殊数据保护、数据安全和隐私风险。

在美国以外，许多司法管辖区的法律、法规和标准广泛适用于个人信息的收集、使用和其他处理。例如，在欧洲联盟，个人数据的收集和使用受《一般数据保护条例》(《一般数据保护条例》)的规定管辖。GDPR以及欧洲联盟的国家立法、条例和准则。管理个人数据处理的成员国对受GDPR约束的实体规定了严格的义务，包括但不限于：(I)问责和透明度要求，以及提高获得数据主体有效同意的要求；(Ii)在开发任何新产品或服务时考虑数据保护的义务，并限制处理的个人数据的数量；(Iii)遵守数据主体的数据保护权利的义务；以及(Iv)向政府 当局和个人报告某些个人数据违规行为的义务。来自不同欧盟成员国和其他欧洲国家的数据保护机构可能会以不同的方式执行GDPR和国家数据保护法，并引入额外的国家法规和指导方针，这增加了处理欧洲个人数据的复杂性。不遵守GDPR和相关国家数据保护法律的要求可能会导致巨额罚款和其他行政处罚(GDPR授权对某些违规行为处以高达全球年收入4%或2000万欧元的罚款，以金额较大者为准)，以及对其个人数据被处理的个人提出民事责任索赔。此外，与合规相关的费用可能会降低我们的运营利润率。

GDPR还禁止将个人数据从欧盟转移到欧盟以外的国家，除非转移到欧盟委员会认为对个人数据提供了足够保护的国家或通过批准的数据转移机制(例如，标准合同条款)完成。数据保护 限制公司传输数据能力的当局指导和执法行动可能会增加与数据传输相关的风险 或使将欧盟个人数据传输到美国变得更加困难或不可能。

我们的内部计算机系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问使用的计算机系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们未来CRO和其他承包商和顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒和未经授权访问的破坏。虽然我们到目前为止还没有遇到任何此类重大系统故障或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和 我们的业务运营发生重大中断。例如，已完成或未来临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟 ，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。由于我们依赖第三方 进行AD04的研究和开发，并预计未来的候选产品和候选产品的制造以及 进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。 如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当的 泄露机密或专有信息，我们可能会招致责任，候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

我们对我们的知识产权 保护有限。我们获得许可的专利和专有权利可能无法阻止我们侵犯他人的权利或阻止潜在竞争对手将产品商业化。

我们打算结合使用普通法、版权、专利、商标和商业秘密法律和措施来保护我们的专有信息。我们已获得专利许可以保护我们的某些专有知识产权，并已获得获得专利 保护的某些技术的独家许可权；但是，此类保护并不能防止未经授权使用此类技术。商标和版权保护 可能是有限的，而且执行成本可能太高而无法奏效。未经授权的第三方也可能在未经授权的情况下复制或以其他方式获取和使用我们的专有信息，包括但不限于产品设计、软件、客户和潜在客户列表、商业秘密、版权、专利和其他专有权利和材料。其他方 可以使用和注册令人困惑的相似业务、产品和服务名称以及域名，这可能会转移客户的注意力，导致 对我们的业务、运营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

我们没有进行详尽的专利搜索 ，也不能向您保证不存在或无法提交会对我们的产品营销能力或保持我们的产品的竞争地位产生负面影响的专利。此外，我们许可的专利可能不会阻止其他公司使用相关技术开发 有竞争力的产品。此外，其他获得声称对我们有用的产品或工艺的专利的公司可能会对我们提起侵权诉讼。因此，我们可能需要从他人那里获得许可证才能开发、制造或营销我们的产品。我们不能向您保证，我们将能够以商业上合理的条款获得任何此类许可证，如果是这样的话。

我们还依赖商业秘密和专有技术，我们通过与员工、顾问、供应商和被许可方签订保密协议，在一定程度上保护这些技术。我们 不能保证这些第三方不会违反这些协议，不能保证我们对任何违规行为有足够的补救措施， 也不能保证我们的商业秘密不会被竞争对手泄露或独立开发。

我们不能向您保证，美国专利和商标局(USPTO)将批准我们目前是全球独家许可人的知识产权的未决专利申请，也不能向我们保证，向我们发放或许可的任何专利都将提供具有商业意义的保护。 在这方面，药物化合物和组合物的专利地位尤其不确定。即使已颁发的专利，也可能在以后由USPTO在其他人或我们提起的诉讼中修改或撤销 。此外，我们不能向您保证，我们的许可专利 将保护我们免受具有类似化合物或技术的竞争对手的攻击，其他人不会获得与我们的许可专利或申请所涵盖的权利要求类似的专利，或者其他人的专利不会对我们开展业务的能力 产生不利影响。

尽管在全球40多个司法管辖区颁发了专利许可，但由于专利法的差异，继续获得更多的外国专利颁发以及维护和保护外国专利可能比保护国内专利更困难，因此我们在美国获得许可的专利地位可能比在国外更强大。此外，外国专利提供的保护，一旦获得，可能会比美国提供的保护更弱。

如果我们不能成功地行使我们的知识产权，我们的竞争地位可能会受到影响，这可能会损害我们的经营业绩。竞争对手可能会对我们许可的专利或我们可能获得或许可的未来专利的有效性或范围提出质疑。此外，我们获得许可的专利可能不会为我们提供有意义的竞争优势。我们可能需要花费大量资源来监控和监管我们获得许可的知识产权 。我们可能无法检测到侵权行为，我们的竞争地位可能会受到损害。此外，竞争对手可能会围绕我们的技术进行设计或开发与之竞争的技术。在某些外国国家/地区，知识产权也可能无法获得或受到限制，这可能会使竞争对手更容易抢占市场份额。

我们许可的技术、我们的产品或我们的开发工作可能被发现侵犯了第三方的知识产权。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。生物技术和制药行业有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括美国专利商标局的干扰和复审诉讼，或其他司法管辖区的异议和其他类似诉讼。最近，根据美国发明法(AIA)，新的程序包括跨党派已实施评审和 拨款后评审。这些程序相对较新，其实施方式也在继续发展 ，这给我们授权的专利和待处理的申请带来了额外的不确定性。在我们开发候选产品的领域中，存在大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利 以及待处理的专利申请。 随着生物技术和制药行业的扩张以及颁发更多专利，我们的候选产品 可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。

未来，第三方可以就其专利、版权、商标和其他对我们重要的技术知识产权提出索赔或提起诉讼 。主张的索赔和/或诉讼可能包括针对我们、我们的许可人或我们的供应商的索赔，指控我们的产品或这些产品的组件侵犯了 知识产权。无论索赔的是非曲直，它们 都可能耗费时间，导致昂贵的诉讼和技术和管理人员的分流，或者要求我们开发非侵权技术或签订许可协议。我们尚未进行详尽的搜索，以发现此处描述的候选产品商业化可能侵犯的任何第三方知识产权 。尽管我们目前不知道 是否有此类第三方知识产权，但此类权利目前可能存在，也可能在未来获得。如果第三方控制了此类权利，而我们无法以商业合理的条款获得此类权利的许可，则我们可能无法销售或继续开发我们的产品，并可能对此类侵权行为承担损害赔偿责任。我们无法向您保证 许可证将以可接受的条款提供(如果有的话)。此外，由于可能出现重大损害赔偿， 这不一定是可预测的，因此即使是毫无根据的索赔也会导致巨额和解，这并不少见。如果任何第三方对我们提出的任何侵权或其他知识产权索赔成功，或者如果我们未能开发非侵权技术或未能以商业上合理的条款和条件许可专有权，我们的业务, 经营业绩和财务状况可能会受到重大不利影响。

如果我们的产品、方法、流程和其他 技术侵犯了其他方的专有权，我们可能会产生大量成本，我们可能不得不：

针对我们提出索赔的各方可能寻求并 获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化候选产品的能力。 无论这些索赔是否成立，辩护都将涉及巨额诉讼费用，并将从我们的业务中大量分流员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付巨额损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费，从第三方获得一个或多个许可证， 支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法 预测是否会有这样的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。此外， 即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要从第三方获得许可证来推进我们的研究或允许候选产品的商业化 。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下， 我们将无法进一步开发和商业化候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

我们可能会卷入诉讼以保护 或强制执行我们许可方的专利，这可能是昂贵、耗时且不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们许可方的专利。 为了反击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能既昂贵又耗时。 此外，在侵权诉讼中，法院可能会裁定我们的一项或多项许可专利无效或不可强制执行， 或者可能会以我们的许可专利不涵盖相关技术为理由拒绝阻止对方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项许可专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，并可能使我们的许可专利申请面临无法发布的风险。对这些索赔进行辩护 ，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量分流我们业务中的员工 资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

由第三方引发或由美国专利商标局提起的干扰诉讼程序可能是必要的，以确定与我们的一些许可专利或受AIA前或我们许可人专利约束的专利申请有关的发明的优先权。不利的结果可能会导致我们失去当前许可的专利 权利，并可能要求我们停止使用相关技术或尝试从胜利方那里获得许可权利。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。诉讼或干预诉讼程序可能导致不利于我们利益的决定，即使我们胜诉，也可能导致巨额成本并分散我们管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的商业秘密或机密信息，尤其是在那些法律保护这些权利可能不如美国的国家/地区。

派生程序是在专利审判和上诉委员会进行的审判程序，以确定(I)在较早的申请中被点名的发明人是否从申请人的申请中被点名的发明人那里获得所要求的发明；以及(Ii)要求该发明的在先申请中未经授权提交的 。受第一发明人备案规定约束的申请人只能在发明权利要求首次发表后一年内提出申请，提起派生程序 该发明权利要求与先前申请的发明权利要求相同或基本相同。请愿书必须有确凿的证据支持，证明所要求的发明源自请愿人申请书中所指名的发明人。派生程序可能导致不利于我们利益的决定，即使我们 成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

此外，由于与知识产权诉讼相关的大量发现 ，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼期间因披露而泄露。此外，还可能公布听证结果、动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

获得和维护专利保护 取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费 应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利机构。美国专利商标局和各种外国政府专利代理机构在专利申请过程中要求遵守一系列程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，根据适用规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式补救疏忽，但在某些情况下，不遵守规则可能导致专利或专利申请的放弃或失效， 导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未能在规定的时间内对官方行动做出回应 、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会 进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

专利受USPTO和法院更改的法律解释的影响 。

如果美国最高法院、其他联邦法院、 或美国专利商标局改变可专利性标准，这些变化可能会对我们的业务产生负面影响。最近的法庭案件 增加了保护某些类型的发明的难度。例如，2008年10月30日，联邦巡回上诉法院 发布了一项裁决，除非方法或过程与机器捆绑在一起或涉及物理改造，否则不能获得专利。 2012年3月20日，在该案中梅奥诉普罗米修斯案，美国最高法院宣布一项专注于诊断过程的专利无效 ，因为该专利主张体现了自然规律。2012年7月3日，美国专利商标局发布了其关于标的物资格的暂行指南 关于涉及自然法的过程索赔分析鉴于普罗米修斯决定。这些准则将如何在诊断索赔的实际起诉中发挥作用仍有待观察。同样，下级法院将如何解释普罗米修斯 决定。我们技术的某些方面涉及可能受此不断发展的标准约束的工艺，我们不能保证 我们的任何未决工艺声明将因此类不断发展的标准而获得专利。

我们可能会受到员工、顾问或独立承包商不当使用或泄露第三方机密信息的索赔。

我们已从第三方收到机密和专有信息。此外，我们还雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的人员。我们可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意或以其他方式使用或泄露了这些第三方或我们员工的前雇主的机密信息。可能需要通过诉讼来对这些索赔进行辩护。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本 ，并分散我们管理层和员工的注意力。

如果我们的产品以不合理的价格出售，或者患者无法获得足够的报销水平，我们创造产品收入的能力将会减弱.

我们是否有能力将我们的产品单独商业化 或与合作伙伴合作，这在一定程度上将取决于报销的范围：

患者通常希望像我们这样的产品由第三方付款人承保并报销与其使用相关的全部或部分成本和费用。如果此类产品 未得到承保和报销，则患者可能要承担产品的全部成本，这可能是相当大的一笔费用。因此，医疗保健提供者通常不会开出第三方付款人未承保和报销的产品，以避免 使其患者承担此类财务责任。对于AD04和我们未来提供的任何产品，政府和私人保险计划是否存在足够的承保范围和报销范围是其核心。

在过去几年中，第三方付款人 采取了成本控制举措，包括不同的支付方式、监控医疗保健支出和反欺诈举措 。对于某些政府计划，例如Medicaid，承保范围和报销范围因州而异，有些州的Medicaid 计划可能没有为AD04或我们的任何其他产品支付足够的金额，或者可能根本不支付任何费用。此外，美国的医疗保健行业已经出现了成本控制的趋势，因为政府和私营保险公司试图通过实施较低的费率和与服务提供商谈判降低的合同率来控制医疗成本。因此，我们无法确定 我们的服务报销水平是否足以支付我们的成本。

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保范围和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供科学、临床和成本效益方面的数据，以便使用我们的产品。即使我们为给定的 产品获得保险，由此产生的报销付款率可能不足以使我们实现或维持盈利能力，或者可能需要自付费用 患者认为高得令人无法接受。患者不太可能使用AD04或任何未来的候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付AD04或任何未来候选产品的很大一部分费用。

我们打算寻求在美国和选定的外国司法管辖区销售AD04和 未来候选产品的批准。如果我们在一个或多个外国 司法管辖区获得AD04或任何未来候选产品的批准，我们将受到这些司法管辖区的规章制度的约束。在一些外国国家，特别是欧盟国家，药品的定价受到政府的管制。在这些国家/地区，在获得候选产品的营销批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，候选产品的市场接受度和销售将在很大程度上取决于候选产品的第三方付款人是否提供足够的保险和报销 ，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。

第三方支付者，无论是国内还是国外， 或者政府或商业，正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，这可能会影响我们销售产品盈利的能力。特别是，2010年，经《医疗保健和教育负担能力协调法案》(统称为《医疗改革法案》)修订的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)(统称为《医疗改革法案》)颁布。 《医疗改革法案》及其实施条例等修订了医疗补助药品退税计划下制造商欠州和联邦政府的门诊药品(包括候选产品)退款的计算方法，提高了大多数制造商在医疗补助药品退款计划下欠下的最低医疗补助退款。将医疗补助药品返点计划扩展到对登记在医疗补助管理保健组织中的个人的处方的使用，要求制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税，并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。

自《医疗改革法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》及其他法案为国会制定了削减开支的措施。赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括每个财年向 提供商支付的联邦医疗保险总额最高减少2%。2013年1月，奥巴马总统签署了《2012年美国纳税人救济法》(“ATRA”) ，将2011年《预算控制法案》中这些自动减支条款要求的预算削减再推迟了两个月。2013年3月，总统签署了实施自动减支的行政命令，2013年4月，2%的医疗保险支出削减 生效。除其他事项外，ATRA还减少了向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家供应商支付的医疗保险，并将政府追回向供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年。

外国、联邦和州政府已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并 控制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措，尤其是考虑到美国新总统政府，以及任何可能影响我们临床开发或监管战略的医保法拟议变化。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格控制可能会产生不利影响：

联邦医疗保险、医疗补助或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们 未来的盈利能力产生不利影响。

如果我们不能为我们的测试获得足够的保险和报销，我们的测试就不太可能得到广泛的接受。

使用我们的候选产品需要进行前处理 筛选。我们的AD04战略旨在将治疗前筛查整合到药物标签中，有效地将针对患者的 或“精确”治疗整合到一个综合治疗方案中。我们的创收能力将取决于第三方付款人是否能为我们的测试提供足够的保险和报销，包括联邦医疗保险和医疗补助等政府计划、私人保险计划和管理式医疗计划。订购诊断服务的医疗保健提供者通常希望这些诊断服务由第三方付款人承担并报销与他们 订购的诊断测试相关的全部或部分费用。如果此类诊断测试不在保险范围内并得到报销，则他们的患者可能会承担测试的全部费用， 这可能是一笔可观的费用。因此，医疗保健提供者通常不会订购第三方付款人未承保和报销的检查，以避免使其患者承担此类财务责任。政府和私人保险计划为我们执行的程序提供足够的承保范围和报销，这是接受我们的候选产品的关键。在过去几年中，第三方付款人采取了成本控制举措，包括不同的支付方式、监控医疗保健支出和反欺诈举措。此外，负责管理联邦医疗保险计划的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)认为，多分析师算法分析(MAAA)的算法部分, 不是临床实验室测试，因此在Medicare计划下不能报销。虽然这一立场仅适用于 CMS确定国家支付金额的测试，但为我们这样的测试做出承保和支付决定的当地Mac可能会采用这一政策，减少此类测试的费用。如果发生这种情况，我们的预筛选测试的报销将 不确定。如果第三方付款人拒绝承保或降低他们当前的付款水平，或者如果我们的生产成本增长速度快于报销水平的增长，我们可能无法实现或保持盈利能力。此外，许多私人支付者使用CMS确定的承保决定和付款金额作为制定其承保和报销政策的指导方针。CMS或其他政府机构未来的行动可能会减少对临床实验室、医生、门诊中心和/或医院的支付。那些不遵守联邦医疗保险指导方针的私人 付款人可能会为我们和保险采取不同的承保和报销政策，根据这些政策， 报销金额是不确定的。对于某些政府计划，如Medicaid，承保范围和报销范围因州而异 有些州的Medicaid计划可能没有为MyPRS支付足够的金额^®或者可能根本不付款 。随着65岁以上且有资格享受联邦医疗保险的美国人口比例持续增长，我们可能更容易受到CMS施加的覆盖范围和报销限制的影响。此外，由于政府和私营保险公司试图通过各种机制控制医疗成本，包括对支付费率施加限制和与服务提供商谈判降低合同费率等，美国医疗保健行业已经历了 控制成本的总体趋势。因此， 我们不能确定我们的服务的报销水平是否足以支付我们的成本。

与营销相关的各种风险 AD04或任何未来的国际候选产品都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们计划寻求AD04和 美国以外的任何未来候选产品的监管批准，特别是在欧洲市场，因此，我们预计如果我们获得必要的批准， 我们将面临与在外国运营相关的额外风险，包括：

与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生实质性的不利影响。

我们可能无法成功实现预期的 扩展.

我们的成功将取决于我们业务的扩展和对我们增长的有效管理，这将给我们的管理以及我们的行政、运营和财务资源带来巨大压力。为了管理这种增长，我们必须扩大设施，增强我们的运营、财务和管理系统，并聘请更多合格的人员。我们将需要招聘更多具有临床前和临床研究、政府监管、配方和制造、销售和营销以及会计和融资方面专业知识的合格人员。尤其是， 在未来12个月内，我们预计将招聘更多新员工。我们与众多生物制药公司、大学和其他研究机构竞争合格的个人。对这类人员的竞争非常激烈，我们不能确定我们寻找这类人员的工作是否会成功。吸引和留住合格人才将是我们成功的关键。如果我们 无法有效地管理我们的增长，我们的业务将受到损害。

我们依赖主要高管以及科学、监管和医疗顾问，他们对我们业务和技术专业知识的了解将是无可取代的.

由于我们业务的专业性，我们保持竞争地位的能力取决于我们吸引和留住合格管理层和其他人员的能力。 我们不能向您保证，我们将能够继续吸引或留住这些人员。

我们高度依赖我们的主要科学、监管和医疗顾问以及我们的首席执行官。我们没有首席执行官William B.Stilley的人寿保险单；我们也没有为我们的任何其他高级管理人员或顾问购买的“关键人物”人寿保险单。 我们任何关键人员的技术知识、管理和行业专业知识的丧失可能会导致产品开发延迟、客户流失和管理资源的销售和转移，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。

我们的某些官员可能存在利益冲突。

我们的某些人员目前在我们公司以兼职方式工作，我们预计他们将继续这样做。我们与首席运营官和首席财务官的雇佣协议规定，他们将分别将80%和75%的营业时间用于我们的事务， 他们剩余的营业时间用于其他事务，包括但不限于受雇于与我们没有竞争力的其他公司 ，这可能会导致在需要时由于职责和其他要求而无法提供服务。我们与首席医疗官签订的咨询协议 规定，他将把75%的营业时间用于我们的事务，剩余的营业时间 用于其他事务，包括但不限于受雇于与我们不具竞争力的其他公司，这可能会导致 在需要时因职责和其他要求而无法提供服务。

我们可能会收购其他业务或组建合资企业，或对其他公司或技术进行投资，这可能会损害我们的经营业绩、稀释我们股东的 所有权、增加我们的债务或导致我们产生巨额费用。

作为我们业务战略的一部分，我们可能会进行业务和资产的收购，例如收购Purnovate。我们还可能寻求战略联盟和合资企业，以利用我们的技术和行业经验来扩展我们的产品或其他能力。尽管某些公司人员拥有业务开发和公司交易经验，包括许可、并购和战略合作，但作为一家公司，我们没有收购其他公司的经验，在组建战略联盟和合资企业方面的经验也有限。 我们可能无法找到合适的合作伙伴或收购候选人，并且我们可能无法以优惠的条件完成此类交易 。如果我们进行任何收购，我们可能无法将这些收购成功整合到我们现有的业务中， 我们可能会承担未知或或有负债。未来的任何收购也可能导致债务和或有负债的重大冲销或产生，其中任何一项都可能对我们的财务状况、运营业绩和现金流产生重大不利影响 。被收购公司的整合还可能扰乱正在进行的运营，并需要管理资源，否则这些资源将 集中在发展我们现有的业务上。我们可能会遇到与其他公司的投资相关的损失，这可能会对我们的运营结果产生重大的负面影响。我们可能无法以经济高效的方式及时确定或完成这些交易，也可能根本无法实现任何收购、技术许可、战略联盟或合资企业的预期收益。

为了为任何收购或合资企业融资，我们可能会选择发行普通股作为对价，这将稀释我们股东的所有权。如果我们普通股的价格 较低或波动较大，我们可能无法收购其他公司或以我们的股票 作为对价为合资项目提供资金。或者，我们可能需要通过公共或私人融资筹集额外的资金用于收购。 可能无法以对我们有利的条款提供额外的资金，或者根本没有。

总体经济或商业状况下降 可能会对我们的业务产生负面影响。

对美国医疗改革立法和能源成本的持续担忧、地缘政治问题(包括东欧的问题)、信贷的可获得性和成本以及美国和其他国家的政府刺激计划 加剧了波动性，降低了对全球经济的预期。这些因素，再加上企业和消费者信心低迷以及高失业率，导致经济放缓、衰退和经济停滞长达十多年之久。此外，美国和世界其他地区的政治变化也在一定程度上造成了市场的不确定性。如果经济环境不改善或恶化，我们的业务以及我们供应商和第三方付款人的财务状况可能会受到不利影响，从而对我们的业务、财务状况和运营结果造成负面影响。

医疗保健政策的变化，包括立法 改革美国医疗保健系统和其他立法举措，可能会对我们的财务状况、运营结果和现金流产生实质性的不利影响。

医疗保险和医疗补助等政府付款人已采取措施，并有望继续采取措施控制医疗保健服务的成本、利用和交付。 包括临床实验室检测服务。

2010年3月，美国总统巴拉克·奥巴马签署了《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，该法案经《医疗保健和教育协调法案》(Health Care And Education Conciliation Act)修订，或统称为《ACA》，对政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式进行了多项重大改变。目前还不清楚新政府将对医疗保健系统做出什么改变。我们无法预测未来的医疗保健举措是否会在联邦或州一级实施，也无法预测未来的任何立法或法规会对我们产生怎样的影响。

与我们的证券和投资我们的证券有关的风险

我们的某些股东拥有足够的投票权来做出可能对我们和其他股东产生重大影响的公司治理决策。

我们的高级管理人员和董事目前实益拥有(如果他们在60天内共同行使所有已拥有的认股权证和可行使的期权)约22%的已发行普通股。我们的首席医疗官兼前董事会主席班科尔·约翰逊先生、我们的首席执行官兼董事董事斯蒂利先生、董事的凯文·舒勒和董事的詹姆斯·W·纽曼分别实益持有我们约3.5%、9.9%、4.5%、 和3.5%的普通股。因此，我们的董事目前对我们的管理和事务以及需要股东批准的事项具有重大影响力，包括选举董事和批准重大公司交易。 此外，这种所有权集中可能会推迟或阻止我们控制权的变更，并可能影响我们普通股的市场价格，即使控制权变更可能符合所有股东的最佳利益。此外，这种所有权集中的利益可能并不总是与我们的利益或其他股东的利益相一致。因此，这些股东可以 促使我们达成我们原本不会考虑的交易或协议。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划和未偿还认股权证，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步 稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计未来可能需要大量额外资本以继续我们计划的运营，包括进行临床试验、商业化努力、扩大研发活动 以及与运营上市公司相关的成本。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。 如果我们出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。此类 出售还可能导致对我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可以获得优先于我们普通股持有人的权利、优惠和特权 。根据我们2017年的股权激励计划，该计划于我们普通股公开交易日期前一个工作日生效，我们的管理层有权向我们的员工、高级管理人员、董事和顾问授予股权奖励。

最初，根据我们2017年的股权激励计划，我们根据股票奖励计划可能发行的普通股总数为1,750,000股，此后在我们的2021年度股东大会上增加到7,500,000股，其中2,347,716股截至本文日期仍可供授予。 未来可供授予或购买的股票数量增加可能会导致额外的稀释，这可能会导致我们的股票 价格下跌。

截至2021年12月31日，我们拥有(I)购买7,990,271股已发行普通股的认股权证，行权价在0.005美元至7.634美元之间(加权平均行权价为4.82美元)，以及(Ii)以加权平均行权价每股2.65美元购买3,585,310股普通股的期权。 期权和认股权证相关普通股的发行将稀释我们普通股持有人持有的百分比所有权。

于本文件提交日期，我们已发行大量期权及已行使大量认股权证，我们拥有(I)未偿还认股权证，可按行权价介乎0.005美元至7.634美元(加权平均行权价为3.5美元)购买13,833,159股已发行普通股，及(Ii) 可按加权平均行权价每股2.65美元购买3,585,310股普通股。发行作为期权和认股权证基础的普通股 将对我们普通股持有者持有的股权百分比产生稀释效应。

我们还有额外的证券可供发行，如果发行，可能会对我们普通股持有人的权利产生不利影响。

本公司注册证书授权发行5,000,000,000股普通股和5,000,000股优先股。普通股和优先股，以及根据我们2017年股权激励计划可供发行的奖励，可由我们的董事会发行，无需股东批准。 未来任何此类股票的发行都将进一步稀释我们普通股持有人持有的我们的百分比，并可能 以低于初始发行价的价格发行。此外，发行优先股可能被用作“反收购”手段，而无需我们的股东采取进一步行动，并可能对普通股的持有者造成不利影响。

如果我们以比普通股更高的权利发行优先股，可能会导致我们普通股的价值下降，并延迟或阻止我们控制权的变更 。

我公司董事会受权连续发行500万股优先股。发行任何具有高于普通股权利的优先股 可能导致我们普通股的价值或市场价格下降。优先股持有者可能有权获得股息， 清算和转换权利中的某些优惠以及选举董事的权利。在某些情况下，发行优先股可能会延迟、推迟或阻止股东在没有进一步投票或采取行动的情况下改变对我们的控制权 ，并可能对我们普通股持有人的投票权和其他权利产生不利影响。

我们从来没有分红过，也没有未来分红的计划。

我们普通股的持有者有权获得我们董事会可能宣布的股息。到目前为止，我们没有为我们的优先股或普通股支付现金股息 ，我们预计在可预见的未来也不会支付现金股息。我们打算保留未来的收益(如果有)，为我们业务的 运营提供资金。因此，我们优先股或普通股的投资者可能获得的任何回报都将以其普通股的市值增值的形式 。

我们未能满足纳斯达克资本市场持续上市的要求 可能导致我们的普通股被摘牌。

我们的普通股在纳斯达克资本市场挂牌交易，交易代码为“ADIL”，我们与首次公开募股相关发行的权证在纳斯达克资本市场挂牌交易，交易代码为“ADILW”。如果我们未能满足纳斯达克资本市场持续上市的要求，如公司治理要求、股东权益要求或 最低收盘价要求，纳斯达克资本市场可能会采取措施，将我们的普通股或权证退市。此类退市 ，甚至未能遵守此类要求的通知可能会对我们普通股的价格产生负面影响 ，而认股权证将削弱您出售或购买我们普通股的能力。如果发生退市事件，我们将 采取措施恢复遵守纳斯达克资本市场的上市要求，但我们不能保证 我们采取的任何此类行动将允许我们的普通股重新上市，稳定市场价格或提高我们普通股的流动性，防止我们的普通股跌破纳斯达克资本市场的最低买入价要求，或防止未来 不符合纳斯达克资本市场的上市要求。

1996年的《国家证券市场改善法案》是一项联邦法规，它阻止或先发制人监管某些证券的销售，这些证券被称为“担保证券”。因为我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，所以我们的普通股是担保证券。 尽管各州被优先监管担保证券的销售，但联邦法律确实允许各州在存在欺诈嫌疑的情况下调查 公司，如果发现欺诈活动，则各州可以在特定情况下监管或禁止 担保证券的销售。此外，如果我们从纳斯达克资本市场退市，我们的普通股将不再被确认为担保证券，我们将受到我们发行证券的每个州的监管。

我们是一家“新兴成长型公司”， 我们不确定美国证券交易委员会降低了适用于新兴成长型公司的报告要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。我们将一直是一家“新兴成长型公司”，直至(I)财政年度的最后一天，在该财政年度内，我们的年度总收入达到或超过10.7亿美元(经通胀调整)，(Ii)根据有效注册声明首次出售普通股五周年后的财政年度的最后一天，(Iii)36·实际收到不正当利益或金钱、财产或服务利润的日期。或·董事或官员的积极 和故意不诚实，由最终判决确定为对所裁决的诉讼原因具有重大意义的 。在之前的3年期间，我们已经发行了超过10亿美元的不可转换债券，或者(Iv)我们被视为“大型加速申报机构”的日期。我们打算利用适用于大多数其他上市公司的各种报告要求的豁免，包括但不限于，萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条要求我们的独立注册会计师事务所提供关于我们财务报告内部控制有效性的认证报告，而这些要求适用于大多数其他上市公司，无论它们是否被归类为“新兴成长型公司”。我们审计师的认证报告将需要他们执行额外的程序，以检测管理层未发现的财务报告内部控制问题。如果我们的财务报告内部控制制度没有得到适当的设计或有效运作，可能会要求我们重述财务报表，导致我们无法履行报告义务, 并导致投资者对我们报告的财务信息失去信心。JOBS法案还规定，“新兴成长型公司”可以利用证券法规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。然而，我们已选择退出这一延长的过渡期，因此，我们将在相关日期或之前遵守新的或修订的会计准则，要求所有非新兴成长型公司的上市公司 采用此类准则。我们因遵守新会计准则或修订后的会计准则而选择退出延长过渡期的决定是不可撤销的。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降，因为我们打算 依赖《就业法案》下的某些豁免和福利。

作为上市公司的结果，我们 受到额外的报告和公司治理要求的约束，这将需要额外的管理时间、资源和 费用。

作为一家上市公司，特别是在我们 不再是一家新兴成长型公司之后，我们将产生大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私营公司没有发生的 公司。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案、纳斯达克资本市场的上市要求和其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括 向经 修订的1934年证券交易法(“交易法”)指定的美国证券交易委员会提交年度和季度信息及其他报告的义务，以及建立和维护有效的披露、财务控制和公司治理 做法的义务。我们的管理层和其他人员需要投入大量时间来实施这些合规计划。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并将使某些活动更加耗时和昂贵。

我们无法预测或估计我们可能产生的额外 成本金额或此类成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下，由于缺乏特殊性，因此，随着监管和理事机构提供新的指导意见，这些规则和条例在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能会导致合规问题的持续不确定性，以及持续修订披露和治理实践所需的更高成本。

我们的普通股经常成交清淡， 因此您可能无法以要价或接近要价出售，或者如果您需要出售您的股票以筹集资金或希望以其他方式变现您的股票 。

到目前为止，已经有很多天我们的普通股进行了有限的 交易。我们无法预测投资者的利益将在多大程度上导致我们普通股的活跃交易市场，也无法预测我们普通股的市场价格是否会波动。如果不发展活跃的交易市场， 投资者可能难以出售他们购买的任何我们的普通股。我们可能规模太小，无法吸引 许多经纪公司和分析师的兴趣。我们不能向您保证，我们普通股的活跃公开交易市场将会发展或持续。我们普通股的市场价格可能会受到以下因素的影响：我们收入和运营费用的季度变化、我们宣布的新产品或服务、我们普通股的重大销售(包括“做空”销售)、投资者可能认为与我们相当的其他公司的运营和股价表现，以及与我们市场趋势或总体经济状况有关的新闻报道。

我们的股价过去一直波动， 最近波动，未来可能也会波动，因此，我们普通股的投资者可能会遭受重大损失。

我们普通股的交易价格一直是 ，预计将继续波动，并一直并可能继续受到各种因素的广泛波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括有限的交易量。2022年3月23日，我们普通股的报告最低售价为2.00美元，报告最高售价为2.16美元，我们普通股的收盘价为2.12美元，而在2021年12月31日，我们普通股的收盘价为2.70美元。在可预见的未来，我们的股价可能会出现快速而大幅的下跌，这与我们未来的经营业绩无关。除“风险因素”一节和本年度报告其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：

此外，股市，尤其是纳斯达克资本市场和生物制药公司，经历了极端的价格和成交量波动， 往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。由于我们普通股的股价在过去、最近和未来都在波动，因此我们普通股的投资者可能会遭受巨大的 损失。在过去，证券集体诉讼通常是在公司证券的市场价格出现波动后对公司提起的。如果提起此类诉讼，可能会导致巨额成本和分散管理层的注意力和资源，这将损害我们的业务、经营业绩或财务状况。

我们对未来融资的需求可能会导致发行额外的证券，这将导致投资者的股权被稀释.

我们的现金需求可能与现在 计划的不同，这取决于许多因素，包括未来研发活动的结果。我们未来将需要额外的 资金来完成AD04的临床试验。任何人都不会对未来的融资做出其他承诺。尽管 我们相信成功的第三阶段试验对我们来说将是一个重要的价值创造事件，但我们的证券可能会以低于纳斯达克资本市场每股价格的价格向其他投资者发售，或者以可能被认为比之前提供的更优惠的条款发售 。此外，在未来使用我们的证券进行融资时发行证券可能会稀释投资者的股权。此外，我们可能会不时发行衍生证券，包括期权和/或认股权证，以采购合资格的人员 或出于其他业务原因。发行任何此类衍生证券可能会进一步稀释我们股东的股权，这是我们董事会的自由裁量权。不能保证我们是否有能力获得额外的融资，如果需要，并按我们认为有利的条款进行融资。在需要额外资本且无法成功筹集的情况下，我们可能 必须限制当时的运营和/或可能不得不削减某些(如果不是全部)我们的业务目标和计划。

国际货币市场的波动可能会对我们计划的第三阶段试验的成本产生重大影响。

与我们正在进行的第三阶段试验和任何未来试验相关的许多成本(目前预计需要大约1,100万美元才能完成)都以欧元计价，而我们的资金以美元计价。欧元相对于美元的价值变化可能会对我们的试验成本产生重大影响，无论是积极的还是消极的。

将“细价股”规则应用于我们的普通股可能会限制普通股的交易和流动性，对我们普通股的市场价格产生不利影响 并增加您出售这些股票的交易成本。

如果我们的普通股不再在 纳斯达克资本市场上市，并且根据《交易法》第6条在没有在美国证券交易委员会注册为全国性证券交易所的证券市场或交易所进行交易，只要我们的普通股的交易价格低于每股5美元，我们的普通股的公开市场交易就将受到“细价股”规则的约束，除非我们另外有资格获得豁免 “细价股”的定义。“细价股”规则对向现有客户和认可投资者以外的人(通常是资产超过100万美元或与配偶年收入超过200,000美元或300,000美元的人)出售证券的某些经纪交易商提出了额外的销售实践要求。如果适用这些规定， 要求在涉及细价股的任何交易之前提交一份说明细价股市场和相关风险的披露时间表。根据这些规定，某些经纪商向现有客户或某些认可投资者以外的人推荐此类证券，必须对此类购买者作出特别的书面适宜性判定，并在出售前收到购买者对交易的书面协议。与其他证券相比，这些规定可能会限制我们普通股的交易活动，降低对我们普通股的投资的流动性，并增加我们 普通股的交易成本。一般的股票市场，特别是廉价股公司的市场价格， 经历了通常与此类公司的经营业绩无关的波动。这些广泛的市场和行业波动可能会对我们的股票价格产生不利影响, 不管我们的经营业绩如何。股东应该意识到， 根据美国证券交易委员会第34-29093号新闻稿，近年来，细价股市场受到了欺诈和滥用模式的影响。这种 模式包括：(I)一个或几个经纪-交易商对证券市场的控制，这通常与发起人或发行人有关；(Ii)通过预先安排的买卖匹配和虚假和误导性的新闻稿操纵价格；(Iii)缺乏经验的销售人员采用高压销售策略和不切实际的价格预测的锅炉房做法；(Iv)销售经纪-交易商的过度和未披露的买卖差价和加价；以及(V)发起人和经纪自营商在价格被操纵到所需水平后批发抛售相同的证券，从而导致这些价格不可避免地暴跌 并由此导致投资者损失。这些模式或做法的出现可能会增加我们股价的波动性。

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使对我们公司的收购变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东 试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们公司章程和公司章程中的条款 可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更， 包括您的股票可能获得溢价的交易。这些规定还可能限制 投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。 此外，由于我们的董事会负责任命我们的管理团队成员，这些规定可能会使我们的股东更难 更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止我们的股东试图更换或罢免我们目前的管理层。除其他外，这些条款包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的， 我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易之日起三年内与我们合并或合并 ，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们的公司注册证书和我们的 章程规定，特拉华州衡平法院将是我们股东可能发起的某些类型的州诉讼的独家论坛，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力 。

我们的公司注册证书和我们的附例 规定，除非我们同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院是(I)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序，(Ii)任何声称我们的任何董事、高级管理人员或其他员工对我们或我们的股东负有受托责任的索赔的独家 法院，(Iii)根据DGCL或我们的公司注册证书或附例(两者均可不时修订)的任何条款而引起的任何诉讼，或(Iv)主张受内务原则管辖的索赔的任何诉讼。专属法院条款不适用于为强制执行《证券法》或《交易法》规定的任何责任或义务而提起的诉讼，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。 就任何此类索赔可能基于联邦法律索赔而言，《交易法》第27条规定，对于为强制执行《交易法》或其下的规则和法规所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼，均享有联邦专属管辖权。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对为执行《证券法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼享有同时管辖权。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛提出其认为有利于与我们或我们的董事、员工、控制人、承销商或代理人发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、员工、控制人、承销商或代理人的诉讼。 此外，法院可以裁定排他性论坛条款不可执行，我们的股东不会被视为 已放弃我们对联邦证券法及其规则和法规的遵守。如果法院发现本公司附例中的这些条款不适用于一种或多种特定类型的诉讼或诉讼程序或无法强制执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类问题相关的 额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况、 或运营结果产生不利影响。

如果证券或行业分析师不发表有关我们业务的研究报告或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。证券和行业分析师 目前不会，也可能永远不会发表对我们公司的研究。如果没有证券或行业分析师开始报道我们的公司， 我们股票的交易价格可能会受到负面影响。在证券或行业分析师发起报道的情况下，如果 一名或多名跟踪我们的分析师下调了我们的股票评级，或者发布了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止报道我们的公司或未能定期发布有关我们的报告，则对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

我们发行的认股权证属于投机性 。

除认股权证另有规定外，我们已发行的认股权证并不赋予其持有人任何普通股所有权权利。具体而言，自发行之日起，认股权证持有人可行使收购普通股的权利，并支付行使价收购认股权证。 不能保证认股权证的市值将等于或超过其公开发行价。在认股权证可行使期间，如果我们的普通股价格没有超过认股权证的行权价格，认股权证可能没有任何价值。

认股权证持有人将不享有作为普通股股东的权利，除非认股权证另有规定，直至他们收购我们的普通股。

认股权证持有人在认股权证行使时取得本公司普通股股份前，除认股权证另有规定外，他们对可于认股权证行使时发行的普通股股份并无任何权利。在行使认股权证时，持有人将有权行使普通股股东对已行使的担保的权利 ，仅限于行使后记录日期发生的事项。

在我们的后续发行中发行的权证和在我们首次公开募股之前发行的权证 没有既定的市场。

我们的后续发行中发行的权证和我们首次公开发行之前发行的权证没有成熟的交易市场，我们预计市场不会发展。 我们没有申请在任何国家证券交易所或其他交易市场上市此类权证。如果没有活跃的交易市场，权证的流动性将受到限制。

我们公开发行的认股权证的条款可能会阻止第三方收购我们。

除了讨论我们的公司注册证书、我们的章程、我们公开发售的认股权证的某些条款外，第三方收购我们可能会更加困难或成本更高。认股权证禁止我们从事构成“基本交易”的某些交易，除非除其他事项外，幸存实体承担我们在认股权证下的义务。认股权证的这些条款和其他条款 可能会阻止或阻止第三方收购我们，即使收购可能对您有利。

项目1B。未解决的员工意见

不适用。

第二项。属性

2020年3月1日，我们与Purnovate(现在是我们的子公司，当时是关联方)签订了转租合同，租赁位于弗吉尼亚州夏洛茨维尔22901号塞米诺尔小道1180号，第495号套房的三个办公室。租期为两年，月租金为1,400美元。租约在三十(30)天通知后终止。2021年1月25日，我们收购了Purnovate。收购完成后，该公司直接或通过Purnovate在其租用的4,175平方英尺的实验室和办公空间内运营化学和分析实验室。2020年1月6日，Purnovate签订了一份为期三(3)年的设施租约。2021年1月19日，Purnovate对本租约进行了修订，将租约延长至2026年1月31日。

我们相信我们有足够的空间来满足我们的预期需求，并将根据需要以合理的商业价格提供适当的额外空间。

第三项。法律诉讼

我们不时会受到在正常业务过程中出现的索赔和法律诉讼的影响。然而，我们目前不会受到我们认为 会对我们的财务状况或运营结果产生重大不利影响的任何索赔或行动的影响。

第四项。煤矿安全信息披露

不适用。

第二部分

第五项。注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

市场信息

2018年7月27日，我们的普通股和与2018年7月首次公开募股相关发行的认股权证 开始在纳斯达克资本市场交易，代码分别为“ADIL” 和“ADILW”。在首次公开募股之前，我们的普通股或权证没有公开交易。 2021年12月31日，我们的普通股和权证在纳斯达克资本市场的收盘价分别为2.7美元和0.65美元。

股利政策

到目前为止，我们还没有对我们的普通股支付股息 ，也不打算对我们的普通股支付股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话， 为我们业务的增长和发展提供资金。我们不受任何有关股息支付的法律限制， 除非如果支付股息会导致我们破产，我们可能不会支付股息。未来就普通股支付现金股息 的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、 资本要求和董事会认为相关的其他因素。

转让代理、权证代理和注册官

我们首次公开发行中提供的普通股和认股权证的转让代理和注册商是VStock Transfer，LLC。

普通股及认股权证持有人

截至2022年3月23日，估计有186名普通股持有者和43名认股权证持有者与我们的首次公开募股相关。 一定数量的普通股股份是以街头名义持有的，因此可能由其他受益所有者持有。此 数字不包括受益所有者，其股份由街道名称的被提名者持有。

业绩曲线图与股票证券的买入

根据交易法第12b-2条的规定，本公司是一家较小的报告公司，不需要提供本项目所要求的信息。

最近出售未注册证券

在截至2021年12月31日的 年度内，除我们向美国证券交易委员会提交的文件 中披露的交易外，我们没有出售任何未根据证券法登记的股权证券。

发行人购买股票证券

在截至2021年12月31日的年度内，没有发行人购买股权证券 。

股权薪酬计划信息

2017年10月9日，我们通过了《爱迪尔制药股份有限公司2017年股权激励计划》(简称《2017股权激励计划》)，并于2018年7月31日起施行。下表提供了截至2021年12月31日我们2017年股权激励计划下未偿还期权的信息。

2017股权激励计划

如上所述，2017年10月9日，我们通过了2017年股权激励计划，并于2018年7月31日生效。最初，根据2017年股权激励计划的股票奖励，我们可能发行的普通股总数为1,750,000股，此后在我们的2021年年度股东大会上增加了 至7,500,000股。截至本文件提交之日，我们已根据2017年股权激励计划发行了总计3,857,291股普通股的期权，并已发行了1,144,993股普通股，剩下多达2,347,716股可根据2017年股权激励计划发行。

2017年股权激励计划的主要条款摘要如下。

行政管理

2017年股权激励计划一般由我们的薪酬委员会管理 ，该委员会已由董事会任命管理2017年股权激励计划。薪酬 委员会将完全有权为2017年股权激励计划的适当管理制定规章制度， 选择获奖的员工、董事和顾问，并根据2017年股权激励计划的条款设置授予日期、奖励类型和其他奖励条款和条件。

资格

有资格参与2017年股权激励计划的人员包括我们所有的高级管理人员、员工、董事和顾问。

奖项

2017年股权激励计划规定向符合条件的个人授予：(I)激励性股票期权；(Ii)非法定股票期权；(Iii)股票增值权；(Iv)限制性股票；以及(V)其他基于股票和现金的奖励。奖励条款将在奖励协议中列出，与2017年股权激励计划的条款保持一致。股票期权在授予之日起十年后方可行使。

2017年股权激励计划允许授予 旨在符合修订后的1986年《国税法》第162(M)条规定的“绩效薪酬”的奖励 。

股票期权

薪酬委员会可授予奖励 守则第422节界定的股票期权和非法定股票期权。期权可按该价格行使，应在授予时到期，并应具有补偿委员会在授予时确定的和授予协议中规定的其他条款和条件；然而，行使价格必须至少等于授予日期 公平市场价值的100%。期权价格以现金或我们可以接受的其他对价支付。

股票增值权

薪酬委员会可以授予股票增值权，条件由薪酬委员会在授予时确定，并在授予协议中载明。 股票增值权的授予价格由薪酬委员会确定，并在授予协议中载明；但授予价格必须至少等于授予当日股票公允市值的100%。股票增值权 可以按照补偿委员会施加的条款和条件以及股票增值权授予协议中规定的条件行使。

限制性股票

限制性股票的授予金额可为 ，并受授予时薪酬委员会确定的条款和条件以及授予协议中规定的条款和条件的限制。薪酬委员会可以对限制性股票设定业绩目标。赔偿委员会可授权在限售期内支付限售股的股息。

其他奖项

薪酬委员会可授予2017年股权激励计划条款中未另行说明的其他类型的股权奖励或与股权相关的奖励，其金额和受薪酬委员会确定的条款和条件的约束。此类奖励可基于薪酬委员会确定的业绩目标的实现情况 ，可能涉及向参与者转让实际股份，或以现金或其他方式根据股份价值支付金额。

修订及终止

我们的董事会可以根据适用法律法规或纳斯达克或当时普通股主要交易所在的任何其他市场或证券交易所的上市标准 或守则的规定，在股东批准的范围内，随时修订2017年股权激励计划。

我们的董事会可以随时终止2017年的股权激励计划，前提是所有股东都已获得准则、适用法律 或纳斯达克或普通股当时主要交易的任何其他市场或证券交易所的上市标准要求的批准。除非董事会提前终止，否则2017年股权激励计划将于2027年8月30日营业结束时终止。

杂类

2017年股权激励计划还包含有关支付行权价格、奖励归属和到期、出售公司时奖励的处理、奖励的可转让性和预扣税要求的条款 。如2017年股权激励计划中进一步描述的，适用各种其他条款、条件和限制。

第六项。[已保留]

第7项。管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下讨论和分析旨在 回顾影响我们财务状况的重要因素和所指时期的经营结果。讨论内容 应与我们的合并财务报表和本报告中提供的说明一并阅读。除了历史信息， 以下管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述 。请参阅本年度报告10-K表格中其他部分包含的“风险因素”和“有关前瞻性陈述的警告说明” 。由于本文讨论的某些因素以及我们将向美国证券交易委员会提交的任何其他定期报告，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中明示、暗示或预期的结果大不相同。