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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

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截至本财政年度止12月31日, 2021

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或

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由_至_的过渡期。

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委托文档号001-35366

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堡垒生物科技公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

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注册人的电话号码，包括区号：(781) 652-4500

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根据该法第12(B)条登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：无。

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如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是     ⌧

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用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是     ⌧

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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是     ⌧ No ☐

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用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是     ⌧ No ☐

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用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

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用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

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用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐ No ⌧

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在注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的有投票权股票的总市值：$254,224,038基于该日我们普通股的收盘价3.57美元。每位高管和董事持有的普通股，以及每个已知拥有超过5%普通股流通股的人士所持有的普通股都不包括在内，因为这些人可能被视为联属公司。附属公司地位的确定不一定是出于其他目的的确凿确定。

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以引用方式并入的文件

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注册人在其2022年股东年会上的最终委托书的部分内容通过引用并入本协议第三部分。

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堡垒生物科技公司

表格10-K的年报

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有关前瞻性陈述的警示说明

本年度报告中不描述历史事实的陈述为前瞻性陈述，基于管理层当前的预期，受风险和不确定因素的影响，这些风险和不确定性可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和股票价格产生负面影响。我们试图通过包括“预期”、“相信”、“可以”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“应该”或“将”等术语或其他类似术语的负面含义来识别前瞻性陈述。可能导致实际结果与目前预期结果大相径庭的因素包括“项目1A”中所列的因素。风险因素“尤其包括与以下方面有关的风险：

除法律要求外，我们明确不承担任何义务或承诺公开发布对本文中包含的任何前瞻性陈述的任何更新或修订，以反映我们预期的任何变化或任何此类陈述所基于的事件、条件或情况的任何变化。此处包含的信息旨在对其进行整体审查，任何适用于本演示文稿一部分中的给定信息的规定、条件或但书应理解为适用作必要的变通对本文中出现的此类信息的每一个其他实例。

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汇总风险因素

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我们的业务受到风险的影响，在作出投资决定之前，您应该意识到这些风险。下面描述的风险是与我们的投资相关的主要风险的摘要，而不是我们面临的唯一风险。您应仔细考虑这些风险因素、第1A项中描述的风险因素以及我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他报告和文件。

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药物开发中的内在风险

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与现有和额外筹资活动的需要和影响有关的风险

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与我们现有的来自Journey Medical Corporation(“Journey”)的收入流有关的风险

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与我们的业务战略、结构和组织相关的风险

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与依赖第三方有关的风险

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与知识产权有关的风险及其与许可人的潜在纠纷

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与仿制药竞争和第四款诉讼有关的风险

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与候选产品商业化相关的风险

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与影响生物制药和其他行业的立法和监管有关的风险

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第一部分

项目1.业务

概述

堡垒生物科技公司(“堡垒”或“公司”)是一家生物制药公司，致力于收购、开发和商业化制药和生物技术产品和候选产品，我们在堡垒层面、我们的多数股权和控股子公司和合资企业以及我们创建并持有大量少数股权的实体中都是这样做的。堡垒拥有一支才华横溢、经验丰富的业务开发团队，由科学家、医生和金融专业人士组成，他们识别和评估有前途的产品和候选产品，以供新的或现有的合作伙伴公司进行潜在收购。通过我们的合作伙伴公司，我们已经与世界上一些一流的大学、研究机构和制药公司签订了协议，其中包括希望之城国家医学中心、弗雷德·哈钦森癌症研究中心、圣裘德儿童研究医院、达纳-法伯癌症研究所、全国儿童医院、辛辛那提儿童医院医学中心、哥伦比亚大学、宾夕法尼亚大学、梅奥医学教育和研究基金会、阿斯利康和雷迪博士实验室有限公司。

在获得独家许可或以其他方式获得支撑产品或候选产品的知识产权后，堡垒利用其商业、科学、监管、法律和金融专业知识来帮助合作伙伴实现他们的目标。合作伙伴公司评估一系列战略安排，以加快和提供额外资金，以支持研发，包括合资企业、伙伴关系、外包许可以及公共和私人融资。到目前为止，有四家合作公司已经上市，其中两家已经与行业领军企业阿斯利康(作为阿列克森制药公司的利益接班人)建立了战略伙伴关系。和Sentynl治疗公司。

我们的子公司和合作伙伴公司正在寻求生物制药产品和候选产品的开发和/或商业化，包括Aevitas Treateutics，Inc.(“Aevitas”)，Baeric Bio，Inc.(“Baeric”)，Caelum Biosciences，Inc.(“Caelum”)，Cellvation，Inc.(“Cellvation”)，Checkpoint Treateutics，Inc.(“Checkpoint”)，塞浦路斯治疗，Inc.(“Cyprum”)，Helcell，Inc.(“Helcell”)，Journey Medical Corporation(“Journey”或“JMC”)，Mustang Bio，Inc.(“Mustanity”)和UR-1治疗公司(“UR-1”)。

该公司是特拉华州的一家公司，成立于2006年。如本文件所述，“我们”、“我们”和“我们的”一词可以单独或与我们的联属公司和合作伙伴一起指堡堡，而“合作伙伴”一词指的是公开交易且我们拥有或控制多数所有权地位的实体或与我们有重要业务关系的第三方实体，每个实体都根据上下文而定。我们将我们拥有或控制大部分所有权的私营公司称为我们的子公司；然而，根据上下文的规定，这两个术语中的任何一个都应被解读为适用于其中一个或两个。

候选产品和其他知识产权

商业化产品

通过我们的合作伙伴公司Journey，我们积极营销以下品牌皮肤病产品：

Qbrexza®：Qbrexza是一种医用毛巾，用于治疗原发性腋窝多汗症。

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Acutane®阿胶(异维A酸)胶囊是一种口服维甲酸类药物，适用于治疗严重顽固性结节性痤疮。

西米诺：西米诺(盐酸米诺环素)缓释胶囊是一种四环素类药物，仅适用于治疗非结节性中重度寻常痤疮的炎性皮损。

Targadox®Targadox(多西环素USP)50 mg片剂是四环素类药物，用于辅助治疗严重痤疮。

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Exelderm®：Exelderm(硝酸舒康唑，USP)乳膏和溶液是用于治疗癣和足癣等真菌感染的抗真菌药物。

Amzeeq®： Amzeeq是一种米诺环素局部泡沫，4%用于治疗成人和9岁及以上儿童的非结节性中重度寻常型痤疮的炎性病变。

Zilxi®： Zilxi是一种米诺环素局部泡沫，1.5%是第一个也是唯一一个局部治疗成人酒渣鼻所致炎性皮损的米诺环素。

止痒产品：非类固醇和抗组胺类局部类固醇将于2022年第二季度推出，用于治疗梅毒、疮疮和其他皮肤瘙痒状况。

后期产品候选产品

CuTX-101(组氨酸铜注射液治疗孟克斯病)

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我们的合作伙伴公司塞浦路斯目前正在开发CUTX-101，一种治疗门克斯病的组氨酸铜注射剂。门克斯病是一种罕见的X连锁儿科疾病，由铜转运蛋白ATP7A基因突变引起，根据最近的一项基于基因组的确证研究，该病大约影响34,810名存活男婴中的1名，可能高达8,664名存活男婴中的1名。门克斯病的特点是具有独特的临床特征，包括稀疏和脱色的头发(“卷曲的头发”)，无法茁壮成长，结缔组织疾病以及严重的神经症状，如癫痫发作和低张力。生化方面，孟克斯患者可能血清铜水平低，儿茶酚胺水平异常，但明确的诊断通常是通过对ATP7A基因的测序做出的。目前还没有美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗门克斯病的方法。CUTX-101与塞浦路斯正在开发的AAV-ATP7A基因疗法一起，被FDA授予孤儿药物称号。CUTX-101还被FDA授予治疗门克斯病的罕见儿科疾病称号，并在没有明显临床进展的患者中获得经典门克斯病的快车道称号。欧洲药品管理局(“EMA”)孤儿药品委员会也批准了CUTX-101的孤儿药物名称。2020年8月，塞浦路斯报告了CUTX-101的正面临床疗效结果。2020年12月，FDA授予CUTX-101突破性治疗称号。有关扩展通道研究的更多信息，请访问Www.ClinicalTrials.gov使用识别符NCT04074512。本网站所载信息不包括在本10-K表格年度报告中，也不以引用方式并入本年度报告。

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2021年2月24日，塞浦路斯宣布执行与Sentynl治疗公司(Sentynl)的资产购买协议，Sentynl是Zydus集团拥有的一家总部位于美国的专业制药公司。资产购买协议要求Sentynl向塞浦路斯预付800万美元的现金，在协议执行时支付，以及通过新药申请(“NDA”)批准的未来开发和监管现金里程碑以及潜在的销售里程碑支付1200万美元。CUTX-101净销售额的特许权使用费也需要支付，范围从个位数的中位数到25位数左右。塞浦路斯将通过FDA批准的NDA保留CUTX-101的开发责任，Sentynl将负责CUTX-101的商业化以及新生儿筛查活动的进展。CUTX-101的继续开发将由一个由塞浦路斯和森蒂诺代表组成的联合指导委员会监督。塞浦路斯将保留对任何FDA优先审查凭证的100%所有权，这些凭证可能会在NDA批准CUTX-101时发放。

2021年10月，塞浦路斯宣布了对使用CuTX-101组氨酸铜(CuHis)治疗门克斯病患者的两项已完成的关键研究数据进行的有效性和安全性分析的积极结果。这些数据是以虚拟海报在2021年美国儿科学会全国会议和展览上。

2021年12月7日，塞浦路斯宣布开始向FDA滚动提交用于治疗门克斯病的CUTX-101的NDA。塞浦路斯预计在2022年年中完成向FDA提交保密协议。

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MB-107和MB-207(X连锁严重联合免疫缺陷的体外慢病毒疗法)

我们的合作伙伴公司野马与圣犹大儿童研究医院(圣犹大)合作开发了一流的离体慢病毒基因疗法用于治疗X连锁严重联合免疫缺陷(XSCID)，也被称为泡泡病。2018年8月2日，野马与圣裘德签订了这种疗法的独家全球许可协议。XSCID是最常见的严重联合免疫缺陷。获得这一许可将扩大我们进入基因治疗的渠道，使我们能够利用野马公司位于马萨诸塞州伍斯特的细胞处理设施的现有协同效应。这种基因疗法目前处于两个阶段的1/2临床试验，涉及两种不同的自体细胞产品：由圣裘德(St.Jude)赞助的MB-107产品在新诊断婴儿中的多中心试验(St.Jude(ClinicalTrials.gov识别符：NCT01512888)，以及由美国国立卫生研究院(NIH)赞助的MB-207产品在先前移植患者中的单中心试验(ClinicalTrials.gov标识：NCT01306019)。2020年4月，EMA授予MB-107先进治疗药物产品(“ATMP”)分类。FDA此前还在2019年8月向MB-107授予了再生医学高级治疗(RMAT)称号。2020年第三季度，FDA授予MB-107和MB-207罕见儿科疾病称号和孤儿药物称号。

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2020年5月，野马向FDA提交了一份研究用新产品药物申请(IND)申请，以启动MB-107在两岁以下新诊断的XSCID婴儿中的注册多中心第二阶段临床试验。作为回应，FDA确定了化学、制造和控制(CMC)持有的问题，野马在2020年12月提交给该机构的一份文件中满意地解决了这些问题，CMC的持有于2021年1月被取消。

野马公司于2021年第四季度提交了一份IND申请，用于在以前移植的XSCID患者中进行MB-207的关键非随机多中心第二阶段临床试验。2022年1月，FDA对野马的IND申请发出了暂缓，等待CMC批准。

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Cosibelimab(抗PD-L1单抗用于CSCC和NSCLC)

我们的合作伙伴公司Checkpoint目前正在评估其领先抗体候选产品cosibelimab(前身为CK-301)，这是一种从Dana-Farber癌症研究所获得许可的抗PD-L1抗体，正在进行的检查点治疗的全球开放、多队列第一阶段临床试验-患有选定的复发或转移性癌症的幼稚患者，包括正在进行的局部晚期和转移性皮肤鳞状细胞癌(“CSCC”)队列，旨在支持一项或多项上市批准申请。有关第一阶段试验的更多信息，请访问Www.ClinicalTrials.gov使用识别符NCT03212404。Checkpoint还与TG治疗公司(“TGTX”)有一项合作协议，根据该协议，TGTX被授予在血液恶性肿瘤领域开发和商业化cosibelimab的权利，而Checkpoint保留在实体肿瘤中开发和商业化这些资产的权利。

2021年12月，Checkpoint宣布启动Conterno研究，这是一项全球性、开放标签、多中心、随机的3期试验，将cosibelimab与培美曲塞和铂类化疗相结合，用于非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。Conterno 3期试验的主要终点是总存活率(OS)，关键的次要终点包括无进展存活率(PFS)、客观应答率(ORR)和安全性。这项研究旨在潜在地支持全球范围内的全面监管批准。

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2022年1月，Checkpoint宣布了一组能够注册的Cosibelimab第一阶段临床试验的TOPLINE阳性结果，Cosibelimab每两周固定剂量为800毫克，用于转移性CSCC患者。队列达到了它的主要终点，Cosibelimab显示了47.4%(95%CI：36.0，59.1)的确认ORR，这是基于使用实体肿瘤1.1版(RECIST 1.1)的反应评估标准对78名登记在转移性CSCC队列中的患者进行的独立中央审查。根据这些结果，Checkpoint计划于2022年底向美国食品和药物管理局(FDA)提交Cosibelimab的生物制品许可证申请(BLA)，随后在欧洲提交营销授权申请(MAA)，并在全球市场提交更多潜在的申请。

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Olafertinib(也称为CK-101，治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌的EGFR抑制剂)

Checkpoint目前还在评估一种领先的小分子靶向抗癌药物奥拉替尼作为口服第三代不可逆激酶抑制剂，以对抗表皮生长因子受体(“EGFR”)的选择性突变，这是一项第一阶段临床试验，用于潜在治疗转移性非小细胞肺癌成人患者，其肿瘤具有EGFR外显子19缺失突变。Checkpoint认为，奥拉非替尼作为单一疗法或与其他抗肿瘤免疫反应增强化合物联合使用，有可能在这一人群中有效。2017年9月，Checkpoint获得了FDA用于治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌的奥拉替尼的孤儿药物名称。

2018年9月，Checkpoint宣布了正在进行的第一阶段临床试验的初步中期安全性和有效性数据。这些数据是在多伦多举行的国际肺癌研究协会(IASLC)第19届世界肺癌会议上以口头形式提交的。有关第一阶段试验的更多信息，请访问Www.ClinicalTrials.gov使用识别符NCT02926768。

2020年11月，NeuPharma，Inc.开始在中国进行第三阶段临床试验，评估奥拉替尼的治疗效果--肿瘤具有EGFR外显子19缺失突变的单纯局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。Checkpoint已经与FDA会面，讨论正在进行的第三阶段试验在中国的充分性。

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CAEL-101(AL淀粉样变性轻链原纤维反应性单抗)

我们以前的合作伙伴公司Caelum与阿斯利康(“阿斯利康”)合作，正在开发一种名为CAEL-101的新型、一流的单抗，用于治疗淀粉样轻链淀粉样变性。CAEL-101旨在通过减少或消除AL淀粉样变性患者组织和器官中的淀粉样沉积来改善器官功能。该抗体旨在与不溶性轻链淀粉样蛋白结合，包括kappa和lambda亚型。在1a/1b期研究中，CAEL-101在27名复发性和难治性AL淀粉样变性患者中显示出器官功能的改善，包括心脏和肾脏功能，这些患者以前对标准治疗没有器官反应。这些数据支持CAEL-101有潜力成为一种耐受性良好的治疗方法，促进淀粉样蛋白的分解。在第二阶段剂量递增研究中，CAEL-101的安全性和耐受性支持为第三阶段研究选择1000 mg/m2的剂量。CAEL-101已获得FDA的孤儿药物指定，用于治疗AL淀粉样变性患者，并用作AL淀粉样变性的放射显像剂。

2020年9月，Caelum启动了CAEL-101治疗AL淀粉样变性的两项3期研究。有关三期试验的更多信息，这两项试验都在积极招募患者，请访问Www.ClinicalTrials.gov使用标识符NCT04512235和NCT04504825。

2021年10月5日，阿斯利康收购了Caelum，向Caelum股东支付了约1.5亿美元的预付款，其中约5690万美元支付给了堡垒，扣除了10%的托管预扣金额和其他杂项交易费用。该协议还规定，向Caelum股东支付总额高达3.5亿美元的额外潜在付款，在实现监管和商业里程碑时支付。丰泽有资格获得这笔交易所有可能收益的42.4%，总计约2.12亿美元。

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三联(巨细胞病毒疫苗)

通过我们的合作伙伴公司Helcell，我们正在开发一种通用的重组改良型安卡拉痘苗病毒载体疫苗Triplex，旨在诱导对与移植环境中巨细胞病毒(CMV)并发症相关的三种免疫优势蛋白(UL83(Pp65)、UL123(IE1)和UL122(IE2))产生快速、强大和持久的病毒特异性T细胞反应。在一项第一阶段的研究中，研究发现，当健康志愿者在多个剂量水平(ClinicalTrials.gov标识：NCT01941056)。在第二阶段试验中，观察到Triplex是安全的、耐受性良好的、高度免疫原性的，并且在减少异基因干细胞移植受者的CMV事件方面有效(ClinicalTrials.gov标识：NCT02506933)。Triplex目前是其他多项正在进行和计划进行的研究的主题，其中一项涉及在高风险患者中为干细胞移植捐赠者接种疫苗(随后为接受者接种疫苗)。Helcell可能会启动肾和肝移植受者控制CMV的三联体研究。Helcell于2015年4月从希望之城国家医疗中心(COH)获得了Triplex的全球独家许可证。

2021年12月，Helcell宣布启动了一项第二阶段双盲、随机、安慰剂对照临床试验，以评估巨细胞病毒(CMV)疫苗Triplex在引发CMV特异性免疫反应和减少艾滋病毒携带者CMV复制方面的安全性和有效性。这项试验由艾滋病临床试验小组进行，并由国家卫生研究院下属的国家过敏和传染病研究所提供资金。

CEVA101(重型颅脑损伤的细胞治疗)

通过我们的合作伙伴公司Cellvation，我们正在开发CEVA101，这是一种由自体骨髓来源的单个核细胞(“BMMNC”)组成的细胞产品，目前正在开发用于治疗成人和儿童的严重创伤性脑损伤(“TBI”)。在对患有严重脑外伤的成人和儿童进行的单独的1期试验中，观察到CEVA101是安全的、耐受性良好的和有效的(导致容量保留与时间匹配的对照组相比，对于儿童，降低了儿科治疗或试点评分的强度水平)，见ClinicalTrials.gov标识符NCT01575470和NCT0254722。

在2020年11月完成的一项针对重型颅脑损伤儿童的随机、安慰剂对照的多中心第二阶段研究中，类似地观察到CEVA101是安全、耐受性良好和有效的(导致容量保留，接受CEVA101的儿童与接受安慰剂的儿童相比，试点评分降低)，见ClinicalTrials.gov标识符NCT01851083)。CEVA101用于治疗成人严重脑外伤的随机、安慰剂对照的第二阶段研究正在进行中(参见ClinicalTrials.gov标识符NCT02525432)。2017年，Cellvation获得了CEVA101治疗重型颅脑损伤的RMAT指定。预计RMAT的指定将有助于加快CEVA101的开发和审查。2016年10月，Cellvation从休斯顿的德克萨斯大学健康科学中心获得了CEVA101(以及CEVA-D和CEVA102)的全球独家许可。

DFD-29(改良型口服米诺环素治疗酒渣鼻的炎性病变)

通过我们的合作伙伴公司Journey与雷迪博士实验室有限公司(“DRL”)的合作，我们正在开发DFD-29，这是一种用于治疗酒渣鼻炎症病变的改良口服米诺环素。

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在与DRL的合作中，Journey将完成DFD-29的开发，其中包括进行两项第三阶段研究，以评估口服DFD-29治疗酒渣鼻的有效性、安全性和耐受性，以及根据FDCA第505(B)(2)条监管提交新药申请。此外，DRL还将提供开发支持，包括监测两项3期临床试验。Trip计划在2022年第一季度启动第三阶段试验，预计2022年下半年将公布主要数据，预计2023年下半年将提交保密协议。2022年3月，Trik给第三阶段计划中的第一名患者开了药。

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早期产品候选产品

多丁努拉德

2021年5月，通过我们的合作伙伴公司UR-1，我们从富士雅库欣株式会社(富士)获得了在北美和欧洲开发Dotinurad的独家许可。Dotinurad是一种潜在的同类最佳尿酸转运体(URAT1)抑制剂，可用于痛风和其他可能的高尿酸血症适应症。Dotinurad(URECA®片剂)于2020年在日本获得批准，作为治疗痛风和高尿酸血症的每日一次口服疗法。在第三阶段临床试验中，Dotinurad有效且耐受性良好，在500多名日本患者中接受了长达58周的治疗。

2021年12月，UR-1向FDA提交了IND申请。UR-1预计将在2022年上半年启动一项第一阶段临床试验，以评估多替努拉德治疗痛风的疗效。

MB-102(针对BPDCN、AML和高危MDS的CD123 CAR T细胞计划)

我们的合作伙伴公司野马与COH和弗雷德·哈钦森癌症研究中心(“弗雷德·哈奇”)合作，开发自体嵌合抗原受体(CAR)工程T细胞(CAR T)专利疗法。CAR T疗法使用患者自身的T细胞来结合和摧毁特定的肿瘤。这个过程包括选择特定的T细胞亚型，对它们进行基因工程，使其表达嵌合抗原受体，并将它们放回患者体内，让它们识别和摧毁癌细胞。我们认为，利用人体自身的免疫系统治疗癌症是下一代癌症护理，可能会被证明对标准药物和生物治疗耐药的肿瘤类型具有疗效。

CD123或MB-102就是其中之一，它是异二聚体白细胞介素3受体(IL-3R)的一个亚单位，广泛表达于包括母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)和急性髓系白血病(AML)在内的人类血液系统恶性肿瘤。此外，CD123在B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、毛细胞性白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性粒细胞白血病(CML)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin淋巴瘤)的表面也有表达。

在这些恶性肿瘤中，Mustang目前正在研究CD123作为BPDCN过继细胞免疫治疗的靶点，因为CD123的高表达与细胞增殖增强、这些细胞对凋亡的抵抗力增强以及不良的临床预后有关。根据这一患者群体的早期结果，野马可能会扩大纳入标准，将AML和高危MDS(“hrMDS”)包括在内。CD123在绝大多数AML和hrMDS病例以及基本上所有BPDCN病例中均过度表达。

2020年10月，野马公司宣布MB-102多中心1/2期临床试验中的第一名患者服用MB-102，用于复发或难治性BPDCN(Clinicaltrials.gov标识：NCT04109482)。这也是在野马Ind下进行的第一次临床试验，在该试验中，患者被注射了在野马自己的制造设施中加工的细胞。

MB-101(治疗胶质母细胞瘤的IL13Rα2 CAR T细胞程序)

野马目前还在开发MB-101，这是一种优化的CAR T产品，整合了CAR T设计和T细胞工程的增强功能，以提高抗肿瘤效力和T细胞持久性。在优化了剂量、计划、给药途径和T细胞选择后，COH公司将MB-101与免疫检查点抑制剂结合起来治疗复发或难治性多形性胶质母细胞瘤(“GBM”)患者的1期试验几乎完成。有关试验的更多信息，请访问Www.ClinicalTrials.gov使用识别符NCT02208362。这项研究的结果为3项新的MB-101研究奠定了基础：

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基底细胞瘤是最常见的脑和中枢神经系统肿瘤，占原发脑和中枢神经系统恶性肿瘤的45.2%，占所有胶质瘤的54%，占所有原发脑和中枢神经系统肿瘤的16%。据预测，2020年美国新增胶质母细胞瘤病例将超过1.3万例。恶性脑瘤是导致15-39岁青少年癌症相关死亡的最常见原因，也是美国15-19岁青少年中最常见的癌症。虽然GBM是一种罕见的疾病(在美国和欧盟，每年每10万人中有2-3例)，但它是相当致命的，历史上五年生存率低于10%。标准的护理治疗包括最大限度的手术切除、放射治疗和替莫唑胺化疗，这些治疗虽然很少治愈，但被证明可以将中位总生存期从4.5个月延长到15个月。由于肿瘤对传统疗法的固有抵抗力，基底膜仍然很难治疗。

针对脑瘤的免疫治疗方法提供了比传统治疗更有希望的方法。IL13Rα2在正常组织中表达有限，但在50%以上的基底膜肿瘤表面过度表达，是CAR T治疗的一个有吸引力的靶点。CAR T细胞被设计为表达在单个位置突变的膜拴系IL-13受体配体(13位谷氨酸为酪氨酸；E13Y)，与IL13Rα2高亲和力，并减少与IL13Rα1的结合，以减少健康组织靶向(Kahlon KS等人的研究成果。癌症研究中心。 2004;64:9160-9166).

MB-104(用于多发性骨髓瘤和轻链淀粉样变性的CS1 CAR T)

另一个野马程序是针对CS1(也称为CD319、CRACC和SLAMF7)的CAR T，它被确定为调节免疫功能的NK细胞受体。它也表达在B细胞、T细胞、树突状细胞、NK-T细胞和单核细胞上。CS1在多发性骨髓瘤(MM)和轻链淀粉样变性(AL)中过表达，这使其成为免疫治疗的良好靶点。一种人源化的抗CS1抗体elotuzumab(Empliciti®)被批准与其他药物联合治疗既往接受过治疗的成人多发性骨髓瘤患者。尽管在治疗方面取得了很大的进步，但MM仍然是一种无法治愈的浆细胞恶性肿瘤。AL是一种蛋白质沉积障碍，是浆细胞异常增生的结果，类似于MM。免疫治疗是AL的一种有吸引力的方法，因为疾病负担较低。我们在COH的学术合作伙伴开发了一种新的第二代针对CS1的CAR T细胞疗法。在临床前研究中，他们已经证明了这些CAR T细胞的有效性，两者体外培养和体内，在MM和AL的临床相关模型的背景下。COH正在评估这种针对CS1的CAR T细胞疗法的安全性，该疗法正在进行一期试验(ClinicalTrials.gov标识：NCT03710421)。一旦COH在这项试验中确定了MB-104的安全和有效剂量，野马公司希望为治疗MM患者的多中心1/2期试验申请IND。

MB-106(CD20 CAR T用于B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL))

CD20是一种B细胞系特异性的磷蛋白，在95%以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的表面以高密度、均一密度表达。CD20在细胞表面是稳定的，结合抗体时脱落或内化最少，仅作为可溶性抗原存在于纳摩尔水平。它已被公认为一种有效的免疫治疗靶点，广泛的研究表明，利妥昔单抗和其他抗CD20抗体治疗的B-NHL患者的肿瘤反应和生存率都有所改善。我们的合作伙伴公司野马正在与弗雷德·哈奇合作开发一种针对CD20的第三代自体CAR T细胞疗法。

在美国，每年新诊断的非霍奇金淋巴瘤病例超过7万例，每年有超过1.9万名患者死于这种疾病。滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘带淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤占所有NHL病例的45%，除异基因造血干细胞移植(allo-SCT)外，大多数形式的NHL是无法治愈的。然而，许多NHL患者并不适合接受异基因干细胞移植，而且移植物抗宿主病的发病率和死亡率也限制了这种治疗。因此，迫切需要创新的新疗法。

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Fred Hutch进行了一项1/2期临床研究，以评估CD20导向的CAR T细胞(MB-106)对复发或难治性B细胞NHL或慢性淋巴细胞白血病(Clinicaltrials.gov标识：NCT03277729)。这份IND是在2017年2月24日提交的，发起人是弗雷德·哈奇。这项试验还将评估CAR T细胞的持久性，并确定这些细胞的潜在免疫原性，Mustang和Fred Hutch将确定推荐的第二阶段剂量

2020年12月，在第62届^发送美国血液学会年会上，Mustang和Fred Hutch宣布了正在进行的MB-106 1/2期临床试验中复发或难治性B细胞NHL患者的中期数据。在对细胞处理进行优化后，9名患者--7名滤泡性淋巴瘤和2名套细胞淋巴瘤--接受了4种不同剂量水平的治疗，治疗剂量从1x10⁵CAR T细胞/公斤降至3.3x10⁶CAR T细胞/kg。总有效率为89%(8/9)，完全有效率为44%(4/9)。1例患者出现1级细胞因子释放综合征(“CRS”)，无1例出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征(“ICANS”)。野马还计划在2021年第一季度提交IND，以启动MB-106的多中心1/2阶段试验。

2021年5月，野马宣布FDA批准了其IND申请，启动了一项多中心1/2期临床试验，调查MB-106的安全性和有效性。

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2021年6月，野马宣布MB-106 CD20目标CAR T数据在EHA2021上亮相。弗雷德·哈奇的Mazyar Shadman博士介绍了正在进行的B-NHL和CLL 1/2期临床试验的最新中期数据，该试验显示出良好的安全性和令人信服的临床活性，在使用改进的细胞制造工艺治疗的患者中，总有效率为93%，完全有效率为67%。

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2021年11月，野马从美国国立卫生研究院NCI获得了约200万美元的赠款。这项为期两年的奖励将为野马赞助的多中心试验提供部分资金，以评估MB-106的安全性、耐受性和有效性。

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2021年12月，我们宣布了在ASH2021上提交的MB-106数据。弗雷德·哈钦森癌症研究中心的Mazyar Shadman博士公布了最新的中期数据，显示NHL和CLL正在进行的1/2期临床试验的95%的总应答率、65%的完全应答率和良好的安全性。没有患者经历CRS或ICANS>3级。

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MB-103(HER2 CAR T用于GBM和脑转移乳腺癌)

HER2/neu(通常缩写为“HER2”)是一种生长促进蛋白，存在于所有乳腺细胞的外部。HER2水平高于正常水平的乳腺癌细胞称为HER2阳性(“HER2+”)。这些癌症往往比其他乳腺癌生长和扩散得更快。乳腺癌是女性中最常见的癌症，预计2020年美国将有超过4.2万名女性死于晚期转移性疾病。大约20%到25%的乳腺癌过表达HER2，它是单抗和受体酪氨酸激酶抑制剂的既定治疗靶点。随着针对HER2的有效单抗的出现，转移性HER2+乳腺癌患者的中位总生存率得到了改善。然而，在高达50%的HER2+乳腺癌患者中观察到的中枢神经系统转移疾病的处理仍然是一个临床挑战，这在很大程度上是由于单抗无法充分穿越血脑屏障。尽管HER2的小分子抑制剂存在并已被临床批准，但在脑转移疾病的背景下，它们的单药疗效有限。虽然HER2靶向治疗结合传统药物在治疗转移性乳腺癌患者方面显示出一些希望，但控制脑转移仍然是一个重要的临床需求，因为大多数患者在中枢神经系统受累后存活不到两年。

基于CAR的T细胞免疫疗法正在积极研究用于实体肿瘤的治疗，包括HER2+癌症。Mustang在COH的学术合作伙伴开发了第二代HER2特异性CAR T细胞，用于治疗难治性/复发的HER2+GBM，以及治疗HER2+癌症的脑和/或软脑膜转移。COH的临床前数据表明，通过脑室内输送HER2导向的CAR T细胞，可以有效地靶向乳腺癌脑转移。COH正在2018年第四季度开始的两个阶段1试验中评估这种针对HER2的CAR T细胞疗法的安全性。有关第一阶段试验的更多信息，请访问Www.ClinicalTrials.gov使用标识符NCT03389230和NCT03696030。

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MB-108(HSV-1溶瘤病毒C134)

C134是一种有条件复制能力的下一代溶瘤单纯疱疹病毒(OHSV)，即它可以在肿瘤细胞中复制，但不能在正常细胞中复制，从而通过这一过程直接杀死肿瘤细胞。它目前正在野马公司进行开发。它是从全国儿童医院获得许可的，阿拉巴马大学伯明翰分校(UAB)正在评估这种溶瘤病毒在复发性多形性胶质母细胞瘤患者中的安全性。有关正在进行的MB-108第一阶段试验的更多信息，请访问Www.ClinicalTrials.gov使用识别符NCT03657576。2022年下半年，野马公司打算提交一份IND申请，进行MB-108和MB-101联合的双中心试验，以潜在地增强治疗GBM的疗效。这种组合将被称为MB-109。

2020年10月，由于最高剂量水平的毒性，MB-108的第一阶段试验被搁置；在剂量减少后，没有观察到进一步的剂量限制毒性。

MB-105(前列腺癌和胰腺癌的PSCA CAR T)

前列腺干细胞抗原(PSCA)是一种糖基化磷脂酰肌醇锚定的细胞膜糖蛋白。除了在前列腺中高表达外，它还在膀胱、胎盘、结肠、肾脏和胃中表达。前列腺癌可能适合基于T细胞的免疫治疗，因为包括PSCA在内的几种肿瘤抗原在转移性疾病中普遍过度表达。Mustang在COH的学术合作伙伴开发了第二代PSCA特异性CAR T细胞疗法，该疗法已显示出强大的生命力体外培养和体内患者衍生的、临床相关的骨转移前列腺癌异种移植模型的抗肿瘤活性。COH正在评估这种针对PSCA的CAR T细胞疗法在治疗PSCA+转移性去势抵抗前列腺癌患者的第一阶段试验中的安全性。有关这项试验的其他信息，请访问Www.ClinicalTrials.gov使用识别符NCT03873805。

2020年10月，野马公司公布了PSCA+阳性的去势抵抗前列腺癌(CRPC)患者的第一阶段临床试验的初步数据。在前列腺癌基金会年度科学务虚会上的一次演讲中，COH的首席研究员报告了一名使用MB-105治疗的高度顽固患者的结果，该患者的前列腺特异性抗原(PSA)降低了94%，通过计算机断层扫描几乎完全减少了可测量的软组织转移，通过磁共振成像改善了骨转移。2022年2月公布的数据表明，PSCA-CAR T细胞疗法对具有剂量限制性毒性的膀胱炎的mCRPC患者是可行的，并在100M细胞加淋巴滤除的剂量下显示出初步的抗肿瘤效果。结论是，在试验中可以继续升级到下一个剂量水平300M。可能会在2022年下半年提供更多数据。

BAER-101(新型α2/3亚型选择性GABAA正变构调节剂)

通过我们拥有多数股权的合作伙伴Baeric，我们正在开发Baer-101，这是一种高亲和力、选择性的伽马氨基丁酸(GABA)A调节剂，它是一个受体系统，具有不同的结合和调节特性，取决于特定的GABA A亚型。Baeric打算在一些患者没有得到充分治疗的中枢神经系统疾病中探索Baer-101。

临床前产品候选产品

梅奥临床用车T技术

2021年8月，我们的合作伙伴公司野马宣布与梅奥医学教育和研究基金会(“梅奥诊所”)达成独家许可协议，使用一项新技术在体内创造CAR T细胞，该细胞可能能够改变CAR T疗法的管理，并有可能被用作现成疗法。

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AAV-ATP7A基因治疗

通过我们的多数股权合作伙伴塞浦路斯，我们正在开发腺相关病毒(“AAV”)基因疗法(“AAV-ATP7A”)。2017年3月，塞浦路斯与以下公司签订了许可协议尤尼斯·肯尼迪·施莱弗与美国国立儿童健康与人类发展研究所(“NICHD”)达成协议，获得AAV-ATP7A基因疗法的全球开发和商业化权利。AAV-ATP7A基因疗法已经证明，在与组氨酸铜注射联合应用于Menkes病小鼠模型时，能够挽救神经表型并提高存活率，并已获得FDA的孤儿药物指定。

AVTS-001基因治疗

通过我们的多数股权合作伙伴Aevitas，我们正在开发AVTS-001，这是一种AAV基因疗法，通过AAV传递功能性短因子H来治疗与调节失调的补体系统相关的疾病。Aevitas已经授权宾夕法尼亚大学的AAV包装一种经过设计的、全功能的凝血因子H缩短版本。Aevitas还与马萨诸塞大学医学院合作优化AAV结构。主要的目标适应症是干性老年性黄斑变性(“干性AMD”)和自身免疫性疾病，包括非典型溶血性尿毒症综合征(也称为“aHUS”)和阵发性睡眠性血红蛋白尿(也称为“PNH”)。

CK-103(BET抑制剂)

Checkpoint目前正在开发CK-103，一种新型的、选择性的和有效的溴域和末端外(BET)溴域的小分子抑制剂。Checkpoint计划开发CK-103，用于治疗各种晚期和转移性实体肿瘤癌症，包括但不限于与c-Myc表达升高有关的癌症。Checkpoint与Jubilant Biosys Limited签订了独家许可协议，在全球范围内开发和商业化抑制BET溴域的新型化合物。Checkpoint与TGTX签订了一项分许可协议，以开发血液系统恶性肿瘤领域的CK-103并将其商业化。Checkpoint保留实体肿瘤中CK-103的开发和商业化的权利。目前，Checkpoint已经完成了所需的CMC、药理学和毒理学活动，我们相信这些活动将支持IND申请申请。

CEVA-D和CEVA-102

与Cellvation合作，我们正在开发CEVA-D，这是一种新型的生物反应器设备，可以在不进行基因操作的情况下增强骨髓来源细胞的抗炎能力，使用壁切应力(WSS)来抑制激活的免疫细胞产生肿瘤坏死因子-a(TNF-a)。CEVA-102是CEVA-D生产的第一种细胞产品，我们计划开发用于各种适应症的CEVA-102，包括治疗成人和儿童的严重脑外伤。

CK-302(抗GITR)

CK-302是一种在检查点开发中的完全人类激动型单抗，旨在结合和触发GITR表达细胞中的信号。GITR是肿瘤坏死因子受体家族的共刺激分子，表达于活化的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞(NK)和调节性T细胞(Treg)。Checkpoint认为，抗GITR抗体作为单一疗法或与抗PD-L1抗体以及其他抗肿瘤免疫反应增强化合物和靶向疗法联合使用，有可能在一个或多个肿瘤学适应症中有效。

CK-303(抗CAIX)

Checkpoint还在开发CK-303，这是一种完全人类抗碳酸氢酶IX(CAIX)抗体，旨在识别表达CAIX的细胞，并通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体依赖的细胞毒性(CDC)杀死它们。科学文献表明，CAIX是一种具有良好特性的肿瘤相关抗原，其表达几乎仅限于肾细胞癌(RCC)细胞。已有超过85%的肾细胞癌CAIX高水平表达。这种抗原在健康组织上的表达非常有限，检查点认为这将限制这种抗体对健康组织的反应性。Checkpoint仍处于该项目的临床前开发阶段。

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ConVax(前身为五角大楼)

我们和我们的合作伙伴Helcell还在开发ConVax，这是一种通用的重组改良型安卡拉痘苗病毒载体疫苗，旨在诱导针对巨细胞病毒(CMV)的强大而持久的体液和细胞免疫反应。ConVax目前正在进行非临床开发。

肿瘤学(寡核苷酸平台)

我们的合作伙伴公司OncoTruity正在开发一种递送平台，该平台允许胃酸(“PNA”)进入细胞膜和细胞核，取代目标突变DNA链，并阻止突变的mRNA转录。该平台已经在KRAS G12D模型中展示了体外概念验证数据，OncoTruity正在寻求优化针对基因驱动的癌症(包括KRAS G12D和其他遗传疾病)的主要候选对象。

知识产权大体

我们的目标是为我们的候选产品、配方、工艺、方法和任何其他专有技术获得、维护和实施专利保护，保护我们的商业秘密，并在不侵犯其他方在美国和其他国家/地区的专有权利的情况下运营。我们的政策是，在适当的情况下，积极寻求通过合同安排和专利相结合的方式，为我们的候选产品、专有信息和专有技术获得尽可能广泛的知识产权保护，无论是在美国还是国外。然而，专利保护可能不会为我们提供完全的保护，防止竞争对手试图绕过我们的专利。

我们还依赖于我们和我们合作伙伴的管理和研发人员以及我们的顾问、顾问和其他承包商的技能、知识、经验和诀窍。为了帮助保护我们不可申请专利的专有技术，以及可能难以实施专利的发明，我们和我们的合作伙伴目前和未来都将依靠商业秘密保护和保密协议来保护我们的利益。为此，我们和我们的合作伙伴要求我们的所有员工、顾问、顾问和其他承包商签订保密协议，禁止披露机密信息，并在适用的情况下要求向我们披露和转让对我们的业务重要的想法、发展、发现和发明。

竞争

我们和我们的合作伙伴在生物技术和生物制药市场竞争激烈的领域开展业务。我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括商业制药和生物技术企业、学术机构、政府机构以及私营和公共研究机构。我们和我们合作伙伴的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、产品开发、制造和营销资源。大型制药公司在药物临床测试和获得监管批准方面拥有丰富的经验。此外，许多大学以及私营和公共研究机构在与我们和我们的合作伙伴的直接竞争中积极开展研究。我们和我们的合作伙伴还可能与这些组织竞争招聘科学家和临床开发人员。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

我们的竞争对手正在开发和/或收购药品、医疗设备和非处方药(“OTC”)产品，这些产品针对的疾病和条件与我们在生物技术、生物制药、皮肤病和其他治疗领域的目标相同。如果竞争对手推出具有治疗或成本优势的新产品、交付系统或工艺，我们的产品可能会逐步降价或销量下降，或两者兼而有之。我们推出的大多数新产品都必须与市场上已有的其他产品或竞争对手后来开发的产品竞争。我们产品的主要竞争方法包括质量、疗效、市场接受度、价格、营销和促销努力、患者准入计划和产品保险报销。

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我们唯一销售市场产品的制药领域是皮肤科，而皮肤科的竞争格局是高度分散的，大量中小型公司在处方药部门和非处方药部门进行竞争。 我们的竞争对手正在开发和/或收购药品、医疗设备和非处方药产品，这些产品针对的是我们在皮肤病领域瞄准的相同疾病和条件。竞争因素因产品线和销售我们产品的地理区域而异。我们产品的主要竞争手段包括质量、功效、市场接受度、价格以及营销和促销努力。

品牌产品往往必须与治疗上相似的品牌或仿制药或仿制药竞争。随着时间的推移，这种竞争经常会加剧。例如，如果竞争对手推出具有治疗或成本优势的新产品、交付系统或工艺，我们的产品可能会逐步降价和/或销量下降。为了成功地竞争业务，我们必须经常证明，我们的产品不仅提供医疗好处，而且与其他形式的护理相比，还具有成本优势。因此，我们面临着不断寻求技术创新和有效营销我们产品的压力。

我们的主要竞争对手，包括Galderma实验室、Vyne Treateutics、Sol-Gel Technologies、Almirall、Verrica PharmPharmticals、Cassiopea、MC2 Treeutics、EPI Health、Sun Pharma、Leo Pharma和Arcutis BioTreateutics等，除了其他因素外，还会根据治疗和产品类别、剂量强度和药物输送系统的不同而有所不同。

仿制药竞争

我们的合作伙伴公司Journey面临来自仿制药制造商的日益激烈的竞争，这些制造商可能会向FDA提交申请，寻求销售Journey产品的仿制药版本。对于这些申请，仿制药公司可能会寻求通过诉讼来挑战我们专利的有效性和可执行性。当涵盖我们某些产品的专利(如果适用)到期或通过诉讼或在PTO诉讼中被成功挑战时，如果仿制药公司推出的竞争产品“面临风险”，或者当我们产品的监管或许可独家经营权(如果适用)到期或以其他方式失去时，我们可能会因此面临仿制药竞争。仿制药通常比品牌药便宜得多，如果有的话，可能需要在第三方报销计划下在使用品牌药之前或优先使用品牌药，或者由药店替代。因此，当品牌产品失去市场排他性时，它通常会面临来自仿制药的激烈价格竞争。为了成功地与管理式医疗和药房福利管理机构竞争业务，我们必须经常证明，与其他形式的医疗相比，我们的产品不仅提供医疗好处，而且还具有成本优势。仿制药通常面临来自其他仿制药(包括授权的仿制药)和治疗上类似的品牌或仿制药的激烈竞争。

政府管制与产品审批

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对我们和我们的合作伙伴正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销以及进出口等方面进行广泛监管。

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美国制药产品开发流程

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》及其实施条例对药品(药物和生物)产品进行监管。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。FDA的合规和执法行动可能包括拒绝批准未决申请、撤回批准、临床暂停、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。任何机构或司法机构的合规或执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。FDA在药品在美国上市前所需的程序通常包括以下几个方面：

监管审查和审批过程漫长、昂贵且不确定。在我们销售或销售产品之前寻求所需批准的过程，以及对遵守适用法律和法规的持续需求，需要花费大量资源，我们不能保证我们能够为任何产品获得适当的营销授权。

在测试任何对人体具有潜在治疗价值的化合物之前，候选药物进入临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选药物潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将IND置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对候选药物实施临床封存。因此，我们不能确定提交IND将自动导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现导致临床试验暂停或终止的问题。

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临床试验涉及在合格的调查人员的监督下，将候选药物给健康的志愿者或患者服用，这些调查人员通常不是赞助商雇用的医生。临床试验是根据详细说明临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数等方案进行的。如果在美国IND下进行，每个方案都必须提交给FDA。临床试验必须按照GCP要求进行。此外，每项临床试验必须由IRB或伦理委员会审查和批准，如果在美国境外进行，则必须在将进行临床试验的机构或为其提供服务的机构进行。机构覆核委员会(下称“IRB”)或道德委员会负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否减至最低，以及就预期利益而言是否合理等项目。IRB或伦理委员会还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。我们打算使用第三方临床研究机构(“CRO”)来管理和进行我们计划的临床试验，并将依赖这些CRO以及医疗机构、临床研究人员和顾问按照我们的临床规程进行我们的试验，并在随后收集和分析这些试验的数据方面发挥重要作用。任何这样的第三方未能在预期的时间内完成, 遵守我们的协议或符合法规标准可能会对主题产品开发计划产生不利影响。人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

在最初收到上市批准后，可能需要进行批准后研究或第四阶段临床试验。这些研究用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验，并可能在FDA批准并上市后要求作为一项持续的批准条件。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，书面的IND安全报告必须提交给FDA和调查人员，以发现严重和意想不到的不良事件或实验室动物试验中发现的任何对人类受试者有重大风险的情况。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商或其数据安全监测委员会(如果使用)可以基于各种理由随时暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB或伦理委员会的要求进行的，或者如果药品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB或伦理委员会可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物产品的化学和物理特性的额外信息，并根据CGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药品批次，并且除其他外，必须开发用于测试最终药品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择、测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药品在保质期内不会发生不可接受的变质。

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美国审查和批准流程

产品开发、临床前研究和临床试验产生的数据和结果，以及对制造工艺、对药品化学进行的分析测试、建议的标签和其他必要信息的描述，将作为NDA或BLA提交的一部分提交给FDA，然后该产品才能上市和销售。

NDA或BLA的审查和批准过程漫长而困难，如果不符合适用的监管标准，或者如果提交的数据和结果不足以支持安全性和有效性的发现，FDA可能不会批准NDA或BLA，FDA还可能需要额外的临床数据或其他数据和信息来解决申请中的不足。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA或BLA不符合批准标准。即使产品获得了监管部门的批准，在剂量、使用适应症或其他与产品安全有效的疾病状态、条件和患者群体相关的标签声明方面，批准也可能受到很大限制，这可能会限制产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。药品制造商及其分包商必须向FDA注册他们的工厂，并接受FDA的定期突击检查，以确保符合CGMP，这对我们和我们的第三方制造商施加了额外的监管要求。我们不能确定我们、我们的合作伙伴或相关供应商是否能够完全遵守CGMP和其他FDA监管要求。

审批后要求

我们或我们的合作伙伴获得FDA批准的任何药品都必须受到FDA持续的上市后监管，其中包括记录保存要求、产品不良反应的报告、向FDA提供最新的安全和疗效信息、产品抽样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求以及遵守FDA的宣传和广告要求，其中包括直接面向消费者的广告标准、为药品批准的标签中未描述的用途或患者群推广药品(称为“标签外使用”)、行业赞助的科学和教育活动、以及涉及互联网的促销活动。不遵守FDA的要求可能会产生负面后果，包括不良宣传、FDA发起的合规和执法行动、强制要求的矫正广告或与医生的沟通，以及民事或刑事处罚。FDA还可能要求进行第四阶段测试、风险最小化行动计划和监督，以监控批准产品的影响，或对可能限制该产品分销或使用的批准条件施加限制。

孤儿药物

根据《孤儿药品法》，赞助商有特殊的激励措施来开发针对罕见疾病或疾病的产品，这些疾病或疾病的定义包括那些在美国影响不到20万人的疾病或疾病。指定孤儿药物的申请必须在提交NDA或BLA之前提交。

如果具有孤儿药物名称的产品是第一个获得FDA批准用于其具有此类名称的疾病的此类产品，则该产品有权获得该用途的孤儿产品排他性。这意味着，在获得批准后，FDA可能不会批准任何其他申请，在七年内销售指定为孤儿使用的同一药物，除非在有限的情况下。如果FDA确定另一人的后续申请是用于不同的药物或不同的用途，或者如果FDA确定后续产品在临床上是优越的，或者如果最初的孤儿药物批准的持有人不能保证有足够数量的药物来满足公众的需求，FDA可以批准另一人的后续申请。如果FDA批准了其他人对具有孤儿排他性的同一药物的申请，但用于不同的用途，那么竞争药物可能会由医生在FDA批准之外的地方开出用于孤儿用途的处方，尽管存在孤儿排他性。授予孤儿称号并不保证产品会获得批准。如果赞助商在获得批准后获得了孤儿药物的排他性，就不能保证这种排他性会阻止另一个人获得相同或类似药物的相同或其他用途的批准。

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儿科信息

根据《儿科研究公平法》(“PREA”)，NDA和BLAS或NDA和BLAS的补充必须包含数据，以评估所有相关儿科亚群中声称的适应症治疗的安全性和有效性，并支持治疗安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以给予提交数据的全部或部分豁免或延期。除非法规另有要求，否则PREA不适用于已被授予孤儿称号的任何产品。

《儿童最佳药品法》(BPCA)规定，如果满足某些条件，BLA持有者可以将产品的任何专利或非专利延长六个月。排他性条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新药有关的信息可能对该人群的健康产生好处，FDA提出儿科研究的书面请求，以及申请人同意在特定的时间框架内进行并报告所要求的研究。

其他医疗保健法律和合规性要求

在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心(前医疗保健融资管理局)、美国卫生与公众服务部的其他部门(例如，监察长办公室)、美国司法部和司法部内的个别联邦检察官办公室以及州和地方政府。

药品承保范围、定价和报销

在美国和其他国家/地区的市场上，我们和我们的合作伙伴获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售，在一定程度上将取决于第三方付款人的报销情况，这些付款人包括政府卫生行政部门、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。除了安全性和有效性外，第三方付款人越来越多地审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，因此，新批准的治疗药物的报销状况存在很大的不确定性。我们的产品可能无法获得足够的第三方报销，以使我们在研究和产品开发方面的投资实现适当的回报。我们无法预测联邦或州医疗立法和法规的未来走向，包括《平价医疗法案》(“ACA”)。ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对任何批准的药物的付款产生额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府医疗保健计划报销的任何减少都会导致私人支付者支付的类似减少。我们无法预测这些变化在2020年大选和随后的政府更迭之后会是什么样子。

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国际规则

除了美国的法规外，外国还有各种法规管理临床试验、定价和报销，以及任何候选产品的商业销售和分销。重要的是，为候选药物申请上市授权所需的有效性和安全性证据水平因国家而异，审批过程也因国家而异，所需时间可能比FDA批准的时间长或短。通常情况下，如果外国监管机构认为一家公司已经提供了足够的安全、质量和疗效证据，那么监管机构就会批准营销授权。然而，这一外国监管审批过程涉及的风险与上文讨论的FDA审批相关风险相似或相同，因此不能保证任何公司能够在任何特定国家获得任何产品的适当营销授权。

员工

截至2021年12月31日，我们在堡垒及其合作伙伴公司拥有173名全职员工。旅程依靠专业的雇主组织和人员编制组织来雇用其现场销售人员，截至2021年12月31日，现场销售人员总数为70人。

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堡垒的执行人员

下表列出了截至2021年12月31日有关我们高管的某些信息。

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林赛·A·罗森沃尔德医学博士自2009年10月起担任本公司董事会成员，自2013年12月起担任本公司董事长、总裁兼首席执行官。2014年11月至2015年8月，他担任Checkpoint治疗公司(纳斯达克：CKPT)临时总裁兼首席执行官。罗森沃尔德博士目前是要塞合作伙伴公司大道治疗公司(纳斯达克代码：ATXI)、Checkpoint治疗公司(纳斯达克代码：CKPT)、野马生物公司(纳斯达克代码：MBIO)和启程医疗公司(纳斯达克代码：DEM)的董事会成员。1991年至2008年，罗森沃尔德博士担任派拉蒙生物资本公司董事长。他在宾夕法尼亚州立大学获得金融学士学位，在坦普尔大学医学院获得医学博士学位。

罗宾·M·亨特于2017年6月26日被任命为公司首席财务官。亨特女士在多个行业拥有30多年的财务和运营经验。在担任本公司首席财务官之前，Hunter女士于2011年6月至2017年6月担任本公司副总裁兼公司总监，在此期间，她执行财务和运营流程、程序和政策，以促进本公司执行其增长战略。2006年1月至2011年5月，亨特女士担任Schochet Associates高级副总裁兼首席财务官。2004年8月至2006年1月，亨特女士担任Indevus制药公司的公司财务总监。从1990年到2004年，亨特女士担任过多个职位，从会计经理到斯塔克波尔公司的副总裁兼财务主管。自2022年1月起，亨特女士目前担任Tenax治疗公司的董事会成员和审计委员会主席。亨特女士拥有纽约斯克内克塔迪联合学院的经济学学士学位。

乔治·阿夫杰里诺斯博士。自2013年6月以来，一直担任我们负责生物制品运营的高级副总裁。Avgerinos博士从AbbVie，Inc.加入我们，他在AbbVie，Inc.担任HUMIRA®制造科学和外部合作伙伴关系副总裁。Avgerinos博士在AbbVie，Inc.(前身为雅培，前身为巴斯夫生物研究公司)工作了22年，负责生物制品开发和运营的许多方面。其中包括HUMIRA®运营特许经营权、全球生物制品工艺和制造科学、生物制品CMC、制造运营和第三方制造。在他任职期间，Avgerinos博士领导和参与了许多临床候选药物的开发，其中包括推出HUMIRA®。他支持将供应链扩大到全球年销售额超过90亿美元。Avgerinos博士在HUMIRA®上的努力得到了众多奖项的认可，包括2011年享有盛誉的雅培董事长奖。Avgerinos博士拥有康涅狄格大学的生物物理学学士学位和麻省理工学院的生物化学工程博士学位。根据一项共享服务协议，Avgerinos博士还为关联方TG治疗公司提供服务。

迈克尔·S·韦斯自2014年2月以来一直担任我们的战略发展执行副主席。他目前是我们的几家合作伙伴公司的董事会成员，包括Checkpoint治疗公司(纳斯达克代码：CKPT)和野马生物公司(纳斯达克代码：MBIO)。韦斯先生目前是野马生物公司的执行主席(他在2015年3月至2017年4月担任临时首席执行官)和Checkpoint Treeutics，Inc.的董事会主席(他在2015年8月至2015年10月担任临时首席执行官)。从2015年3月到2019年2月，韦斯先生在Avenue Treateutics，Inc.(纳斯达克代码：ATXI)的董事会任职。自2011年12月以来，Weiss先生在关联方TG治疗公司担任多个职位，目前是该公司的执行主席、首席执行官和总裁。1999年，韦斯先生创立了Access Oncology，该公司后来于2004年被凯雷克斯生物制药公司(纳斯达克：KERX)收购。合并后，韦斯继续担任Keryx的首席执行长。他的职业生涯始于Cravath，Swine&Moore LLP的律师生涯。韦斯先生在奥尔巴尼大学获得金融学士学位，在哥伦比亚大学法学院获得法学博士学位。

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可用信息

我们和我们的某些附属公司提交Form 10-K的年度报告、Form 10-Q的季度报告、Form 8-K的当前报告、委托书和信息声明，以及根据修订后的1934年《证券交易法》第13(A)、14和15(D)条提交或提交的报告的修正案。公众可以到美国证券交易委员会的公共资料室获取这些文件，地址是华盛顿特区20549，N街100号，或致电美国证券交易委员会。美国证券交易委员会还设有一个网站：http://www.sec.gov其中包含有关本公司和其他以电子方式向美国证券交易委员会提交材料的公司的报告、委托书和信息声明以及其他信息。我们和我们的某些附属公司关于Form 10-K、Form 10-Q和Form 8-K的报告副本可以通过我们的网站www.fortressBiotech.com免费获得。我们的网站还包括投资者会议和活动的公告、关于我们的业务战略和结果的信息、公司治理信息，以及投资者可能会觉得有用或感兴趣的其他新闻和公告。我们网站上包含的信息不包括在本Form 10-K年度报告中，或通过引用的方式并入本年度报告中。

第1A项。风险因素

投资我们的普通股、A系列累积可赎回永久优先股或任何其他类型的股权或债务证券(统称“证券”)涉及高度风险。在决定投资我们的证券之前，您应仔细考虑以下所述的风险和不确定性，以及本公司年度报告中的所有其他信息，包括综合财务报表和相关说明，以及我们的合作伙伴和附属公司Avenue、Checkpoint、Journey和Mustang向美国证券交易委员会提交或提供的报告和其他材料中阐述的风险、不确定性和其他信息。如果以下任何风险或Avenue、Checkpoint、Journey或Mustang的公开文件中包含的风险成为现实，我们的业务、财务状况、运营结果和未来的增长前景可能会受到实质性和不利的影响。在这种情况下，我们证券的市场价格可能会下跌，您可能会损失您在我们证券的部分或全部投资。此外，您应意识到以下所述风险应理解为适用于我们的合作伙伴和关联公司，因此，如果我们的合作伙伴或关联公司之一经历了与任何此类风险相关的任何负面结果，则丰泽在该合作伙伴或关联公司(如果有)中所持股份的价值可能会下降。正如在本文件中所使用的，“我们”、“我们”和“我们的”这三个词可以单独或与我们的附属公司和合作伙伴一起指代堡垒，具体情况视情况而定。

药物开发中的内在风险

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我们或我们合作伙伴公司的大多数候选产品都处于开发的早期阶段，可能无法成功开发或商业化，进入临床试验的候选产品可能不会获得监管部门的批准。

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我们现有的大多数候选产品仍处于开发的早期阶段，在商业化之前将需要大量的进一步资本支出、开发、测试和监管批准。开发和监管审批过程需要几年时间，我们的候选产品即使成功地由FDA和/或外国相当的监管机构开发和批准，也不太可能在几年内投入商业使用。在研发中的药物中，只有一小部分成功地获得了监管部门的批准并成功商业化。因此，即使我们能够获得必要的资金来资助开发计划，我们也不能确保我们的任何候选产品都能成功开发或商业化，这可能会导致我们的业务失败和您的投资损失。

医药开发具有内在的风险。在我们可能寻求监管机构批准我们的任何产品的商业销售之前，我们将被要求通过受控良好的临床试验证明我们的候选产品是有效的，并对其目标适应症具有有利的益处-风险概况。早期临床试验的成功并不一定意味着后期临床试验的成功，在后期临床试验期间，候选产品可能无法证明足够的安全性或有效性，尽管已通过初步临床测试，这可能会导致重大挫折。此外，我们可能需要进行更多的临床试验，这是目前没有预料到的。因此，我们进入临床试验的候选产品可能永远不会获得监管部门的批准。

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即使我们的任何候选产品获得批准，监管机构可能会批准任何此类候选产品，其适应症比我们要求的要少或更有限，可能会限制我们以预期价位将产品商业化的能力，可能会根据产品在昂贵的上市后临床试验中的表现给予批准，或者可能会批准不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的声明的标签。监管当局还可以要求标签包含限制产品商业化的警告、禁忌症或预防措施。此外，美国药品监督管理局(“DEA”)或国外同类机构可能会根据《受控物质法》或其外国同类产品安排我们的一个或多个候选产品，这可能会阻碍此类产品的商业可行性。这些情况中的任何一种都可能影响我们当前或未来的一个或多个候选产品的商业前景。

我们的候选产品所受的广泛监管可能既昂贵又耗时，可能会导致预期的延迟，和/或阻止获得商业化所需的批准。

任何候选产品的研究和临床开发、测试、制造、标签、储存、记录保存、广告、促销、进口、出口、营销和分销，包括我们的候选产品，都受到美国FDA和国外市场类似卫生当局的广泛监管。在美国，在FDA批准候选产品的生物制品许可证申请(“BLA”)或新药申请(“NDA”)之前，我们不允许销售该候选产品。审批过程是不确定的、昂贵的，往往跨越多年，而且可能会根据涉及的产品的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。除了重大和广泛的临床测试要求外，我们是否有能力获得候选产品的市场批准取决于所需的非临床测试的结果，包括对我们候选产品的制造组件的表征和对我们制造工艺的验证。FDA可能会认定我们的制造工艺、测试程序或设备和设施不足以支持批准。此外，FDA在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以随时改变审批政策或法规的解释，这可能会推迟、限制或排除候选产品的批准。

FDA和其他监管机构可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括但不限于：

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外国审批程序因国家而异，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期限和与价格主管部门的协议。此外，新冠肺炎大流行期间的快速药物和生物发展引发了人们对某些上市药品的安全性和有效性的质疑，可能导致美国食品和药物管理局和类似的外国监管机构基于安全性、有效性或其他监管考虑对新药进行审查时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的重大延误。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将阻止我们将我们的候选产品商业化。

我们临床试验开始的延迟，或此类试验的暂停或终止，可能会导致成本增加和/或推迟我们寻求监管批准的能力。

临床试验的开始或恢复可能因各种原因而推迟，包括但不一定限于以下方面的延迟：

我们临床试验开始的任何延迟都将推迟我们为候选产品寻求监管批准的能力。此外，许多导致或导致临床试验延迟开始的因素最终也可能导致候选产品的监管批准被拒绝。

如果我们的任何候选产品在临床试验中导致不可接受的不良安全事件，我们可能无法获得监管部门的批准或将该产品商业化，从而阻止我们从此类产品的销售中获得收入。或者，即使候选产品被批准上市，未来的不良事件也可能导致该产品从市场上撤出。

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暂停或延迟完成临床测试可能会导致成本增加和/或延迟或阻碍我们完成该产品的开发或产生产品收入的能力。

一旦临床试验开始，由于临床试验计划的性质、患者与临床地点的接近程度、参与研究的资格标准或其他因素，患者招募和登记可能比我们预期的要慢。临床试验也可能由于中期结果不明确或负面，或难以及时获得按照法规要求生产的足够数量的产品而被推迟。此外，临床试验可由我们、IRB、伦理委员会或监督临床试验的数据安全监测委员会、与该地点有关的任何临床试验地点、FDA或其他监管机构修改、暂停或终止，原因包括但不一定限于：

监管要求和指南可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以反映这些变化。任何这样的改变都可能需要我们重新向IRBs提交临床试验方案，这反过来可能会影响临床试验的成本、时间和成功的可能性。如果任何临床试验被推迟、暂停或终止，我们获得该候选产品监管批准的能力将被推迟，该候选产品的商业前景(如果有的话)可能会受到影响。此外，这些因素中的许多因素最终可能导致拒绝监管部门对候选产品的批准。

如果我们的竞争对手为我们候选产品的任何目标适应症开发治疗方法，而这些竞争对手的产品更快地获得批准、更成功地营销或证明更有效，我们候选产品的商业机会将减少或消失。

生物技术和制药业受到快速而激烈的技术变革的影响。在我们的候选产品的开发和营销方面，我们面临并将继续面临来自学术机构、政府机构、研究机构以及生物技术和制药公司的竞争。此外，制药业迅速出现了新的发展，包括其他药物技术和预防疾病发生的方法的发展。这些发展中的任何一个都可能使我们的一个或多个候选产品过时或失去竞争力。

竞争对手可能会寻求开发不直接侵犯我们授权专利权的替代配方。如果竞争对手能够在我们授权的专利范围之外开发替代配方，我们一个或多个候选产品的商业机会可能会受到严重损害。与我们相比，我们的许多潜在竞争对手拥有更多：

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由于这些因素，我们的竞争对手可能比我们更快地获得监管机构对其产品的批准，或者可能获得专利保护或其他知识产权或排他性权利，从而限制我们开发或商业化我们的一个或多个候选产品的能力。我们的竞争对手还可能开发比我们更有效、更安全、更有用和/或成本更低的药物，并且在制造和营销他们的产品方面可能比我们更成功。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。我们还将在建立临床试验场地、临床试验的患者注册以及在确定和许可新产品候选方面面临来自这些第三方的竞争。

负面舆论和对支撑我们许多候选产品的疗法的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或对我们开展业务或为我们的候选产品获得监管批准的能力产生不利影响。

如果支持我们候选产品的任何技术，包括基因疗法，被声称是不安全的，该候选产品可能无法获得公众或医学界的接受。我们基因治疗平台的成功尤其取决于专门治疗我们的候选产品所针对的疾病的医生，他们会开出涉及我们的候选产品的治疗方案，以取代或补充他们已经熟悉的治疗方案，并且可能获得更多的临床数据。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。我们临床试验中的不良事件，即使最终不能归因于我们的候选产品，以及由此产生的宣传，可能会导致政府监管增加，不利的公众看法，潜在的监管延迟，对我们潜在的候选产品的测试或批准，对那些获得批准的候选产品更严格的标签要求，和/或对任何此类候选产品的需求减少。对我们产品的环境传播的担忧，无论是真实的还是预期的，也可能阻碍我们产品的商业化。

FDA将对我们候选产品的监管批准限制在那些已证明临床安全性和有效性的特定适应症和条件下。

任何监管批准仅限于FDA认为产品安全有效的批准中所列特定疾病的使用适应症和相关治疗。除了新配方需要FDA批准外，任何批准产品的新适应症也需要FDA批准。如果我们无法获得FDA对我们产品的任何预期未来适应症的批准，我们有效营销和销售我们产品的能力可能会降低，我们的业务可能会受到不利影响。

虽然医生可能会开出未在产品标签中描述的用途或与经临床研究测试并经监管机构批准的用途不同的药物(“非标签用途”)，但我们推广产品的能力仅限于FDA特别批准的那些适应症。这种非标签使用在医学专科中很常见，在不同的情况下可能构成对某些患者的适当治疗。美国的监管机构通常不会监管医生在选择治疗时的药物实践或行为。然而，监管机构确实限制了制药公司关于促进非标签使用的沟通。

如果我们的促销活动未能遵守这些法规或指南，我们可能会受到这些当局的遵守或执法行动，包括警告信。此外，我们不遵守FDA与促销和广告相关的法律、法规和指南，可能会导致FDA暂停或从市场上撤回经批准的产品，请求召回，处以罚款，或者可能导致返还资金、运营限制、更正广告、禁令或刑事起诉，任何这些都可能损害我们的业务。

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与现有和额外筹资活动的需要和影响有关的风险

在历史上，我们一直通过承担债务为我们的增长和运营提供很大一部分资金。如果根据任何适用的贷款文件发生违约事件，我们的业务将受到实质性的不利影响。此外，我们目前与橡树资本的信贷安排限制了我们和我们的某些合作伙伴公司采取某些行动的能力。

截至2021年12月31日，扣除债务贴现后的未偿债务总额为4290万美元。如果我们拖欠债务，我们的债务持有人可以申报立即应付的未偿还金额以及应计利息，和/或接管任何质押抵押品。如果发生违约事件，我们可能无法在适用的治愈期限内治愈它(如果有的话)。如果我们的债务加速到期，我们可能没有足够的资金可供偿还，我们可能无法以我们可以接受的条件借入或获得足够的资金来取代加速的债务，或者根本无法。此外，当前或未来的债务义务可能会限制我们为未来的运营提供资金、满足资本需求或从事、扩大或开展业务活动的能力。这些限制还可能阻止我们从事可能对我们的业务和股东有利的活动，除非我们偿还未偿债务，而这可能是不可取的或不可能的。

于2020年8月27日，我们与橡树基金管理有限责任公司及不时的贷款人(统称为“橡树”)签订了一项6,000万美元的优先担保信贷协议。橡树资本信贷协议包含某些肯定和否定的契约，限制我们和我们的某些合作伙伴公司采取某些行动的能力，特别是关于债务、留置权、投资、关联交易、收购、合并、处置、预付其他债务、股息和其他分配(在每种情况下均受例外情况限制)。橡树资本信贷协议还包含金融契约，规定我们有义务维持最低流动资金金额和最低收入，但这两种情况都有例外。违反任何此类条款(甚至可能是非实质性的)可能会导致橡树资本信贷协议下的违约事件，其宣布和影响可能会对我们证券的交易价格产生负面影响。这些条款施加的限制也可能会抑制我们和我们的某些合作伙伴公司达成管理层认为符合我们或该等合作伙伴公司最佳利益的某些交易或安排的能力，例如将导致现金流入堡垒和/或我们的合作伙伴公司的处置，或将促进未来增长的收购或融资。

我们有运营亏损的历史，预计还会继续亏损，我们无法预测未来亏损的程度，我们是否能够维持目前的收入，或者我们是否会实现或维持盈利。

我们在所有期间继续产生运营亏损，包括截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别约为1.885亿美元和9430万美元的运营亏损。截至2021年12月31日，我们的累计赤字约为5.475亿美元。我们预计未来将进行大量支出，并导致运营成本和利息支出增加，随着我们扩大候选产品的开发和临床试验活动，并根据我们的增长战略为某些现有和新的合作伙伴和附属公司提供资金，我们的累计赤字将大幅增加。我们的亏损已经并预计将继续对我们的营运资本、总资产和股东权益产生不利影响。

由于与开发药品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现盈利。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。我们预计，在以下情况下，我们的费用将大幅增加：

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我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。到目前为止，我们还没有从我们的开发阶段产品中产生任何收入，我们也不知道我们何时或是否会从这些开发阶段产品中产生任何收入。我们从这类开发阶段产品中创造收入的能力取决于许多因素，包括但不限于，我们的能力：

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使产品多样化，甚至继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

为了为我们的运营提供资金并偿还我们的债务证券(可能被视为包括我们的A系列累积可赎回永久优先股)，我们将被要求产生大量现金。我们产生现金的能力取决于许多因素，其中一些是我们无法控制的，任何未能履行我们的债务义务将对我们的业务、财务状况、现金流和运营结果产生实质性的不利影响，并可能导致我们的普通股和/或优先股的市值下降。

当前的经济状况以及金融、商业和其他因素，其中许多都是我们无法控制的，可能会影响我们偿还债务的能力。如果我们不能产生足够的现金流来偿还债务，我们可能不得不进行其他融资计划，如债务再融资或重组、出售资产、减少或推迟资本投资或寻求筹集额外资本。或者，就像我们过去所做的那样，我们也可以选择对某些债务进行再融资，例如，延长到期日。我们重组债务或为债务再融资的能力将取决于资本市场和我们目前的财务状况。如果我们无法进入资本市场，无论是因为这些资本市场的状况，还是我们自己的财务状况或在这些资本市场中的声誉，我们可能无法为我们的债务进行再融资。此外，对我们的债务进行任何再融资可能会以更高的利率进行，并可能要求我们遵守更繁琐的公约，这可能会进一步限制我们的业务运营。我们无法产生足够的现金流来偿还我们的债务，或以商业合理的条款对我们的债务进行再融资，或根本无法产生足够的现金流，这可能会对我们的业务、财务状况、现金流和运营结果产生重大不利影响，并可能导致我们普通股和/或债务证券的市值下降。

我们债务的偿还在一定程度上取决于Journey产生的现金流，以及它通过股息、债务偿还或其他方式向我们提供这些现金的能力。旅行社可能不能或可能不被允许进行分发以使我们能够就我们的债务进行付款。我们的每个子公司，包括Journey，都是一个独立的法律实体，在某些情况下，法律和合同限制可能会限制我们从子公司获得现金的能力。

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我们能否继续减少债务，将取决于我们未来的经营业绩、我们利用资本市场为现有债务进行再融资的能力、当前的经济状况以及金融、商业和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们不能保证我们将减少多少债务，如果真的有的话。此外，偿还债务将导致可用于其他目的的现金流减少，包括运营成本和资本支出，这可能会改善我们的竞争地位和运营结果。

我们可能需要大量的额外资金，可能无法在需要时筹集资金，这可能会迫使我们推迟、缩减或取消一个或多个研发计划、商业化努力或计划中的收购，并可能改变我们的增长战略。

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我们的研发计划将需要大量额外资金用于研究、临床前试验和临床试验，建立中试规模和商业规模的制造工艺和设施，并建立和发展质量控制、监管、营销、销售和管理能力，以支持这些计划。我们希望从过去、正在进行和未来的各种合作中从我们的合作伙伴那里获得的特许权使用费和里程碑产生的现金，以及通过第三方的额外股权或债务融资来为我们的研发活动提供资金。这些融资可能会压低我们证券的股价。如果需要额外的资金来支持我们的运营，而这些资金又不能以优惠的条件获得，我们可能无法开发产品，这将对我们的增长战略产生不利影响。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。于截至2021年及2020年12月31日止年度内，我们分别产生约1.132亿美元及6,130万美元的研发开支。我们预计将继续在我们的增长战略上投入大量资金。我们相信，我们目前的现金和现金等价物将使我们能够在至少未来12个月内继续为正常业务过程中的运营提供资金，这是从10-K提交以来的。然而，在此之前，如果我们能够产生足够的产品收入并实现盈利，我们预计将寻求为潜在的现金需求提供资金。

我们在需要时获得额外资金的能力、我们运营计划的变化、我们现有和预期的营运资金需求、我们计划的研发活动的加速或修改、支出、收购和增长战略、增加的费用或其他事件可能会影响我们未来对额外资本的需求，并要求我们更早或以不同于预期的条款寻求额外资金。此外，如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能不得不推迟、缩减或取消我们的一个或多个研发计划和商业化努力，并可能改变我们的增长战略。我们现有债务安排的条款，包括与橡树资本的债务安排，已经并将继续抑制我们和我们的子公司筹集资金的能力。

如果我们的合作伙伴公司和子公司(其中几家运营历史有限或没有运营历史)没有商业化的创收产品，或者尚未盈利，无法获得额外的第三方融资，我们可能无法为我们的投资者创造回报。

作为我们增长战略的一部分，我们已经并可能继续在我们的子公司做出大量的财务和运营承诺，这些子公司的运营历史通常有限或没有运营历史，没有商业化的创收产品，需要额外的第三方融资来为产品和服务的开发或收购提供资金。我们的业务在很大程度上取决于我们的一个或多个子公司和/或合作伙伴公司在竞争日益激烈和监管日益严格的市场中创新、许可、开发或收购成功的生物制药产品和/或收购公司的能力。如果我们的某些子公司和/或合作伙伴公司未能成功地获得额外的第三方融资来将产品商业化，或者没有在导致现金分配的控制权变更交易中被收购，我们的业务价值和我们在合作伙伴公司的所有权股份可能会受到实质性的不利影响。

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通过发行证券或通过许可或贷款安排筹集额外资金可能会稀释我们现有股东的权益，限制我们的业务，或要求我们放弃所有权。

在某种程度上，我们通过发行普通股(或可转换为普通股的优先股)筹集额外资本，现有股东的股份所有权将被稀释。我们还达成了为我们的子公司筹集资金的融资安排，根据这些安排，在满足某些条件的情况下，堡垒普通股可以或可能以现金形式向投资者发行；如果发生这种发行，它们也将稀释现有股东的股份。未来的任何债务融资可能涉及限制我们业务的契约，包括对我们产生留置权或额外债务、支付股息、赎回股票、做出某些财务承诺以及从事某些合并、合并或资产出售交易等方面的限制。此外，如果我们通过许可或再许可安排筹集更多资金，可能需要向我们的候选产品放弃潜在的有价值的权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

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与我们现有的来自旅程医疗公司的收入流有关的风险

基于我们皮肤科产品销售的未来收入，特别是Qbrexza、Amzeeq、Zilxi、Ximino、Targadox、Acutane和Exelderm，可能会低于预期或低于前几个季度。

在可预见的未来，我们的大部分运营收入预计将来自通过我们的合作伙伴公司Journey销售我们的皮肤病产品。这类产品可能出现的任何挫折都可能严重损害我们的经营业绩和/或减少我们的收入和证券的价值。此类产品的挫折可能包括但不限于以下问题：供应链、运输、分销、需求；制造；产品安全；产品质量；营销；政府监管，包括但不限于定价或报销；许可和批准；知识产权；与现有或新产品的竞争，包括第三方仿制药竞争；医生、其他执业医疗专业人员和患者对产品的接受度；以及高于预期的总回扣、退货或召回。此外，Journey的大部分销售来自没有专利保护和/或正在或可能受到第三方仿制药竞争的产品；推出新的竞争对手产品，或增加现有竞争对手产品的市场份额，可能会对我们的运营收入产生重大不利影响。

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我们面临挑战，因为我们的产品面临仿制药竞争和/或独家经营权的损失。

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旅程的产品正在并可能与具有相似或相同适应症的知名品牌和仿制药竞争。我们面临着来自仿制药制造商的日益激烈的竞争，他们可能会向FDA提交申请，寻求销售我们产品的仿制药版本。对于这些申请，仿制药公司可能会寻求通过诉讼来挑战我们专利的有效性和可执行性。当涵盖我们某些产品的专利(如果适用)到期或通过诉讼或在USPTO诉讼中被成功挑战时，如果仿制药公司推出的竞争产品“面临风险”，或者当我们产品的监管或许可独家经营权(如果适用)到期或以其他方式丧失时，我们可能会因此面临仿制药竞争。

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我们的大部分销售来自没有专利保护的产品和/或正在或可能受到第三方仿制药竞争、推出新的竞争对手产品或增加现有竞争对手产品的市场份额的产品，任何这些都可能对我们的运营收入产生重大不利影响。我们的四款上市产品Qbrexza、Amzeeq、Zilxi和Ximino以及DFD-29目前拥有专利保护。我们的三种上市产品，Acutane、Targadox和Exelderm，没有专利保护或其他方面没有资格获得专利保护。

Acutane目前在异维甲酸市场上与其他五种AB级产品竞争。Targadox目前与一种AB级仿制药竞争。Exelderm未来可能面临AB级的仿制药竞争。

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仿制药通常比品牌药便宜得多，如果有的话，可能需要在第三方报销计划下在使用品牌药之前或优先使用品牌药，或者由药店替代。因此，当品牌产品失去市场排他性时，它通常会面临来自仿制药的激烈价格竞争。为了成功地与管理式医疗和药房福利管理机构竞争业务，我们必须经常证明，与其他形式的医疗相比，我们的产品不仅提供医疗好处，而且还具有成本优势。

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对Journey现场销售队伍的能力、组成、规模或存在的任何干扰都可能对我们现有的收入来源产生重大不利影响。此外，我们有效地营销和销售我们可能开发的任何未来产品的能力将取决于我们建立和保持销售和营销能力的能力，或与第三方达成协议以营销、分销和销售任何此类产品的能力。

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旅程的现场销售队伍过去一直是，预计将继续是我们商业成功的重要贡献者。我们与此类现场销售人员或雇用我们现场销售人员的专业雇主组织之间的任何关系中断，都可能对我们的产品销售产生实质性的不利影响。我们目前依赖，并可能继续依赖专业的雇主组织和人员编制组织来雇用我们的外地销售人员。

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由我们或我们的某些合作伙伴或供应商建立、发展和/或扩大现场销售队伍，或建立合同现场销售队伍来营销我们可能已获得或获得营销批准的任何产品，都是昂贵和耗时的，可能会推迟任何此类产品的推出或影响此类产品的成功商业化。如果我们无法建立和保持销售和营销能力，或任何其他将任何可能成功开发的产品商业化所需的非技术能力，我们将需要与第三方签订合同来营销和销售此类产品。我们可能无法以商业上合理的条款与第三方建立或维持安排，或者根本不能。

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如果我们的产品不被纳入管理保健组织的处方或其他组织的承保范围，我们的产品利用率和市场份额可能会受到负面影响，这可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

在美国，我们用于商业销售的产品的持续销售和覆盖范围，包括不需要事先授权或步骤编辑疗法的处方纳入，将在一定程度上取决于第三方付款人的报销情况，这些付款人包括政府卫生行政部门、管理保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。除了安全性和有效性外，第三方付款人越来越多地审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，因此，新批准的治疗药物的报销状况存在很大的不确定性。我们的产品可能无法获得足够的第三方报销，以使我们能够从我们目前销售的产品或我们未来可能收购或开发的产品的投资中实现适当的回报。

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管理医疗组织和其他第三方付款人试图就医疗服务和产品的定价进行谈判，以控制其成本。管理保健组织和药房福利经理通常会开发处方来降低他们的药物成本。处方是根据现有产品的价格和治疗效果制定的。由于成本较低，仿制药往往受到青睐。药方涵盖的产品范围因管理保健组织的不同而有很大不同，许多药方包括治疗特定医疗条件的替代产品和竞争性产品。未能被纳入此类配方或获得有利的配方地位可能会对我们产品的利用率和市场份额产生负面影响。如果我们的产品没有包括在足够数量的处方中，或者没有提供足够的补偿水平，或者如果这些保单越来越偏爱非专利产品，这可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

在某些细分市场中，我们的产品和候选产品的报销可能有限或不可用，这可能会使我们很难有利可图地销售产品。

我们已经获得了一些产品的批准，并打算为其他候选产品寻求批准，以便在美国和美国以外的国家和地区进行商业化。如果我们在一个或多个国家获得批准，我们将受到这些国家与此类产品相关的规章制度的约束。在一些国家，特别是在欧盟，处方药和生物制品的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到候选产品的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，市场对我们候选产品的接受程度和销售将在很大程度上取决于我们的任何候选产品是否有足够的承保范围和第三方付款人的报销，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。

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政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药品并建立报销水平。第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品是否符合以下条件的确定：

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持我们的产品使用的科学、临床和成本效益数据。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和补偿方面的认可。如果我们未来的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们可能无法实现或维持盈利。此外，虽然我们可能会寻求批准我们的产品相互组合，但不能保证我们的任何产品都将一起获得保险和报销，或者这种报销将激励我们的产品相互组合使用，而不是与其他可能对医学界更有利的代理组合使用。

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美国和某些外国医疗保健系统的立法和监管变化可能会影响我们销售产品的盈利能力。特别是，2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)通过修改联邦医疗保险报销的许多产品的支付方法，改变了联邦医疗保险覆盖和支付药品的方式，导致许多类型药物的报销率较低，并在联邦医疗保险计划中增加了处方药福利，涉及为其成员谈判药品价格的商业计划。此外，这项法律为限制任何治疗类别所涵盖的药物数量提供了权力。降低成本的举措以及该法和未来法律的其他条款可能会降低我们将获得的任何经批准的产品的覆盖范围和价格。虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险的覆盖政策和支付限制。因此，MMA在偿还方面的任何限制都可能导致私人支付者的付款减少。

自2003年以来，对药品的覆盖范围和报销情况进行了其他几次立法和监管改革。2010年3月，患者保护和平价医疗法案，经2010年医疗保健和教育协调法案修订，统称为“平价医疗法案”或“ACA”，于2010年颁布，对美国的医疗体系进行了重大改革。ACA和对该法案的任何修订或替换、任何替代立法以及法律或监管框架的其他变化可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

ACA中对我们的潜在产品候选产品具有重要意义的条款包括：

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2012年，在对该法律合宪性的主要挑战中，最高法院维持了ACA。具体地说，最高法院认为，个人强制令和相应的惩罚是符合宪法的，因为这将被联邦政府视为一种税收。在2015年6月发布的一项裁决中，最高法院还支持通过联邦推动的交易所向保险购买者提供联邦补贴。

2017年底，国会通过了减税和就业法案，废除了对未能按照ACA要求维持最低基本医疗保险的个人的处罚。在这项立法之后，德克萨斯州和其他19个州提起诉讼，指控ACA违宪，因为个人强制令被废除，破坏了最高法院先前裁决的法律基础。2018年12月14日，德克萨斯州联邦地区法院法官发布裁决，宣布ACA整体违宪。上诉后，第五巡回法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪。然而，第五巡回法院将案件发回地区法院，以对整个ACA的合宪性进行更彻底的评估，尽管个别授权是违宪的。最高法院同意于2020年3月2日审理第五巡回上诉案件，并于2020年11月10日举行口头辩论。虽然这起诉讼对ACA及其条款没有立即的法律效力，但这起诉讼仍在进行中，结果可能会对我们的业务产生重大影响。

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2018年两党预算法案“BBA”设定了2018财年和2019财年的政府支出水平，修改了ACA的某些条款。具体地说，从2019年开始，BBA将Medicare Part D承保缺口中适用品牌药品的谈判价格的制造商销售点折扣从50%提高到70%，最终增加了品牌药品制造商的责任。此外，从2019年开始，这一强制性的制造商折扣适用于生物仿制药。

第116届国会讨论了旨在解决处方药成本问题的立法。值得注意的是，参议院的主要司法委员会(财政委员会、卫生、教育、劳工和养老金委员会以及司法委员会)制定了旨在解决处方药供应链各种要素的立法。建议包括对联邦医疗保险D部分福利设计进行重大改革，解决专利“漏洞”，以及努力限制药品价格的增长。

众议院能源和商务委员会批准了与药品相关的立法，旨在提高药品价格的透明度，并遏制药品供应链中的反竞争行为。此外，众议院筹款委员会批准了旨在提高药品价格透明度的立法，包括让药品制造商证明某些涨价是合理的。《117》^这是国会于2021年1月3日召开会议，可能会重新提出许多针对药品价格的法案。虽然我们无法预测哪些提案最终可能成为法律，但正在考虑的因素可能会极大地改变药品市场的运营格局。

参议院卫生、教育、劳工和养老金委员会(HELP)推进了2019年降低医疗成本法案。除其他事项外，该法案旨在降低美国卫生部门的成本。该法案修改了某些要求，以加快仿制药和生物仿制药的审批。它还限制了药房福利经理向健康保险公司或处方药登记人收取费用的价格。尽管这项法案仍需参众两院全体通过，但值得注意的是，它可能对医疗保健部门产生广泛影响。

2019年12月12日，众议院通过了广泛的立法(H.R.3，伊莱贾·E·卡明斯降低药品成本法案)，这将要求HHS谈判药品价格，实施价格上限，并重组Medicare Part D福利，向某些药品制造商施加更多财务责任。如果制造商未能与HHS就谈判价格达成协议，可能会对处方药制造商造成重大处罚。此外，S.2543，《处方药降价法案》在其他条款中，它还将重组联邦医疗保险D部分的福利，但它不会授权联邦政府进行直接谈判。虽然我们无法预测哪些提案最终可能成为法律，但正在考虑的因素可能会极大地改变药品市场的运营格局。

特朗普政府采取了几项监管措施，以改变ACA的实施方向。HHS最终敲定了通过340B药品定价计划获得的B部分药物的联邦医疗保险医院付款减免。

在特朗普政府的领导下，HHS敲定了几项旨在降低联邦医疗保险受益人的药品价格和提高价格透明度的提案。例如，特朗普政府于2020年11月27日发布了一项临时最终规则，对B部分药物实施了“最惠国”支付模式，适用国际参考定价，以确定联邦医疗保险B部分支付的某些药物的报销。临时最终规则在其实施日期2021年1月1日之前被联邦法院禁止，诉讼仍在进行中。此外，HHS与FDA在2020年9月敲定了四条药品进口途径：(1)规定批发商和药剂师从加拿大进口药品的法规；(2)FDA的指导意见，允许制造商进口最初打算在其他国家销售的自己的药品；(3)征求私营部门实体根据现有法定权力进口个人使用处方药的建议书；以及(4)征求私营部门实体根据现有法定权力重新进口胰岛素的建议书。

此外，2020年11月11日，特朗普政府发布了一项最终规则，改变了药品制造商和第三方付款人(包括代表这些第三方付款人谈判药品价格的药房福利经理)之间允许的药品回扣和折扣结构。这一最后的规则，通常被称为“回扣规则”，可能会对政府和商业市场的药品定价产生重大的直接和间接影响。关于价格透明度，特朗普政府颁布了规定，要求医院和第三方付款人披露物品和服务的价格，这可能会影响商业市场的谈判费率。

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2021年1月20日，乔·拜登宣誓就任美国第46任总统。作为一名总统候选人，拜登表示支持几项旨在降低药品价格的政策，包括政府价格谈判、药品进口、国际参考定价和价格上涨控制。拜登政府可能会继续、修改或废除特朗普政府提出并最终敲定的许多药品定价政策。虽然我们无法预测拜登政府可能会支持和执行哪些政策，但在拜登上任前几个月敲定的政策，如果继续下去，可能会极大地改变医药市场的运行格局，并极大地影响我们有效营销和销售产品的能力。

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可能会继续在联邦和州一级提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，遏制或降低医疗保健产品和服务的成本。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本，可能会对以下方面产生不利影响：

此外，政府可能会实施价格管制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。.2020年1月，特朗普总统将美国-墨西哥-加拿大(USMCA)贸易协定签署为法律。颁布后，没有关于生物制品知识产权或数据保护的承诺，这可能会在这三个国家创造不利的环境。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准的药物的付款产生额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府医疗保健计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药物商业化。

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已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布额外的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市批准(如果有的话)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后条件和其他要求的约束。

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与我们的业务战略、结构和组织相关的风险

我们已经并可能在未来加入某些合作或资产剥离，这可能会导致我们的业务规模和范围、在某些市场的市场份额和机会，或我们在某些市场和治疗类别的竞争能力下降。我们还达成了几项安排，根据这些安排，我们同意或有处置伙伴公司和/或其资产。未能完成任何此类交易可能会损害此类公司和/或资产的价值，我们可能无法确定或执行优惠条款的替代安排，如果有的话。

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我们已经建立和完成了几个合作伙伴关系和/或或有出售我们的资产和子公司，包括Caelum和阿斯利康的Alexion制药公司之间的股权投资和或有收购协议(交易已经完成)，以及塞浦路斯和Sentynl治疗公司之间的开发资金和或有资产购买。这些安排中的每一项都很耗时，并转移了管理层的注意力。作为这些已完成/或有销售的结果，就像我们可能完成的其他类似交易一样，我们可能会经历业务规模或范围、我们在特定市场的市场份额、我们在某些市场、产品或治疗类别的机会或我们在某些市场和治疗类别的竞争能力的下降。

此外，在涉及(或有或非或有)出售我们的一项资产或子公司的任何交易中，我们可能会放弃从此类资产或子公司实现长期价值的能力，以放弃特许权使用费、里程碑付款、再许可收入或其他形式，以换取预付款和/或其他付款。例如，如果支持任何此类资产或子公司的候选产品在我们签署了管理此类资产或子公司销售的文件后被FDA批准商业化，则该资产或子公司的受让人可能会从将该产品商业化中实现巨大的价值，如果我们没有执行此类销售交易并能够独立获得适用的批准，我们自己就会实现这一点。

如果我们寻求就其他资产或子公司进行合作或剥离，我们可能无法在预期的时间内以令人满意或商业上合理的条款完成此类安排。此外，我们识别、达成和/或完善合作和/或资产剥离的能力可能会受到我们在生物技术和制药行业寻求类似交易时面临的其他公司竞争的限制。

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我们寻求的任何协作或资产剥离，无论我们是否能够完成，都可能是复杂、耗时和昂贵的，可能会转移管理层的注意力，可能会对我们的客户关系产生负面影响，导致我们在交易过程中产生与维持目标协作或资产剥离的业务相关的成本，还会产生关闭和处置受影响的业务或将业务的运营转移到其他设施的成本。此外，如果此类交易因任何原因未能完成，我们普通股的市场价格可能反映出市场对此类交易将会发生的假设，如果不能完成此类交易，可能会导致市场普遍对我们持负面看法，并导致我们普通股的市场价格下跌。

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我们作为并可能继续作为我们某些子公司和关联公司的义务、行动或不作为的担保人和/或担保人。我们亦已与我们的附属公司及第三方订立，并可能再次订立若干安排，根据这些安排，我们可发行相当数量的普通股。根据此类安排的条款，根据我们子公司和/或联属公司、监管机构或其他第三方的行动或不作为，我们可能有合同义务向第三方支付大量款项，或发行大量稀释我们普通股的股票。

对于我们的一家或多家关联公司和/或其合作伙伴或投资者可能遭受的潜在损失或责任，我们采取行动，并可能继续采取行动。例如，根据我们、Avenue及InvaGen于2018年11月12日订立的某项弥偿协议(“弥偿协议”)，吾等同意就InvaGen及其联属公司因Avenue股票购买及合并协议于同日向InvaGen作出的陈述及保证中可能出现的不准确之处而蒙受的损失作出弥偿，该等陈述及保证是于签署日期及首次成交日期作出的。根据赔偿协议，我们可能需要提供的最高赔偿金额为3,500万美元。如果我们有义务支付全部或部分此类赔偿金额(无论我们是否从合并交易的收益中获得部分偿还)，我们的业务以及我们的普通股和/或债务证券的市值可能会受到重大不利影响。

此外，我们过去曾同意，将来也可能同意，为我们的合作伙伴公司筹集的股权或债务提供担保，根据这一协议，我们可能有义务要么支付一大笔现金，要么在某些事件发生或没有发生时发行大量堡垒普通股，这可能导致资源枯竭或稀释我们的普通股，或两者兼而有之。

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我们未来的增长在一定程度上取决于我们识别和收购或许可产品和候选产品的能力，如果我们无法做到这一点，或将收购的产品整合到我们的业务中，我们的增长机会可能会有限。

我们业务战略的一个重要部分是继续通过收购或授权产品、业务或技术来开发候选产品管道。然而，未来的许可证内或收购可能会带来许多运营和财务风险，包括但不一定限于：

我们的资源有限，无法识别和执行第三方产品、业务和技术的收购或授权，并将其整合到我们当前的基础设施中。特别是，我们可能会与更大的生物制药公司和其他竞争对手在努力建立新的合作和许可机会方面展开竞争。这些竞争对手可能获得比我们更多的财务资源，和/或可能在识别和评估新机会方面拥有更强的专业知识。此外，我们可能会将资源投入到从未完成的潜在收购或许可内机会上，否则我们可能无法实现此类努力的预期好处。

我们的某些高级职员和董事在我们的合作伙伴、联属公司、关联方和/或与我们进行业务往来或我们持有大量少数股权的其他实体担任类似的职务，这可能会导致与这些各方持续和未来的关系和交易相关的利益冲突。

我们与我们的某些合作伙伴以及与我们进行业务往来或我们持有大量少数股权的其他实体共享董事和/或高级管理人员，此类安排可能会在未来造成利益冲突，包括在公司机会分配方面。虽然我们认为我们已经制定了政策和程序来确定和缓解这种冲突，任何可能引起这种冲突的现有协议以及任何这种政策或程序都是按照受托责任进行的，但这种利益冲突仍然可能会出现。这种潜在冲突的存在和后果可能使我们面临利润损失、投资者和债权人的索赔，并对我们的运营结果造成损害。

我们的某些高管、董事和主要股东的利益可能与我们其他股东的利益背道而驰，他们可以控制我们的方向和政策。

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我们的某些高管、董事和股东拥有近10%或超过10%的已发行普通股，并与他们的关联公司和相关人士一起实益拥有我们相当大比例的股本。如果这些股东选择共同行动，他们将能够影响我们的管理和事务，以及提交给我们股东批准的事项的结果，包括董事选举和任何出售、合并、合并或出售我们全部或几乎所有资产。这种投票权的集中可能会推迟或阻止以其他股东可能希望的条款收购我们公司。此外，这种所有权集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响：

如果我们未来收购或与公司建立合资企业或获得公司的控股权，我们的经营业绩和我们证券的价值可能会受到不利影响，从而稀释股东价值、扰乱我们的业务和/或减少我们在合作公司持有的股份的价值。

作为我们增长战略的一部分，我们可能会收购其他公司，与其他公司建立合资企业，或获得大量股权。对其他公司的收购、合资和投资涉及许多风险，包括但不一定限于：

如果我们未能正确评估潜在的收购、合资企业或其他交易机会，我们可能无法实现任何此类交易的预期收益，我们可能会产生比预期更高的成本，管理资源和注意力可能会被转移到其他必要或有价值的活动上。

俄罗斯在欧洲的军事行动可能会影响到我们的某些合作伙伴公司可能已经或计划让患者参加临床试验的外国国家，任何此类临床试验都可能被推迟或暂停。

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2022年2月，俄罗斯开始对乌克兰进行军事入侵。俄罗斯的入侵和乌克兰随后的回应可能会扰乱我们的合作伙伴公司在俄罗斯、乌克兰、白俄罗斯和格鲁吉亚以及可能还有其他邻国进行临床试验的能力。尽管俄罗斯军事行动的影响非常不可预测，但某些临床试验地点可能会受到影响，包括我们在俄罗斯、乌克兰、白俄罗斯和格鲁吉亚的合作伙伴公司检查站。这些临床试验地点可能会暂停或终止试验，患者可能会被迫撤离或选择搬迁，使他们无法参加初步或进一步的临床试验。可能没有替代地点来全面和及时地补偿这些领域的临床试验活动，我们的合作伙伴公司可能需要寻找其他国家来进行这些临床试验。

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临床试验中断可能会推迟我们的合作伙伴公司的临床开发计划和对其候选产品的批准，这可能会增加他们的成本，并危及他们开始产品销售和创造收入的能力，这可能会对我们对合作伙伴公司的投资价值产生不利影响。

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与依赖第三方有关的风险

我们主要依靠第三方生产我们的大部分临床前和临床药物供应，我们预计将继续严重依赖这些第三方和其他承包商来生产我们产品的商业供应。此外，我们完全依赖第三方来生产Journey的商业化产品。这种对第三方供应商的依赖可能会对我们的业务产生不利影响。

我们严重依赖第三方制造商的产品供应。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合适用规格和FDA监管要求的材料，我们将无法确保和/或保持FDA对这些产品的批准。我们的第三方供应商将被要求保持符合CGMP，并将接受FDA和其他司法管辖区类似机构和当局的检查，以确认此类合规性。如果FDA或该等其他机构确定我们的第三方供应商没有遵守CGMP或类似法规，相关临床试验可能会被终止或暂停临床试验，直到我们能够获得适当的替代材料和/或适用的合规性，并且商业产品可能不适合销售，或者如果分发，可能会从市场上召回。由于我们的第三方供应商的设施或运营未能遵守监管要求或通过任何监管机构检查而在我们的产品的制造、测试、包装、标签、存储或分销过程中出现的任何延迟、中断或其他问题，都可能严重损害我们开发和商业化我们的产品和候选产品的能力。此外，我们目前商业化的几种产品，通过我们的合作伙伴公司Journey销售，都是由单一制造商生产的，尽管我们密切监控库存，但此类供应安排的中断可能会对我们满足产品需求的能力产生不利影响，从而减少收入。

我们还依赖第三方制造商从第三方供应商那里购买必要的原材料和设备，以生产预期临床试验的候选产品。用于制造这些产品的某些资本设备和原材料的供应商为数不多。我们无法直接控制第三方制造商收购这些原材料的过程或时间。此外，我们目前还没有任何关于这些原材料的商业生产的协议，因为这些协议是由我们的第三方制造商及其合格供应商签订的。与正在进行的临床试验相关的原材料成分供应的任何重大延误都可能大大推迟我们的临床试验、产品测试和潜在的监管批准的完成。

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如果我们的候选产品获得了营销批准，我们预计不会有资源或能力从事我们自己的商业生产，并且可能会继续严重依赖第三方制造商。我们对第三方生产和供应临床试验材料的依赖，以及我们对任何可能获得批准的产品对第三方制造商的计划依赖，可能会对我们以及时或具有成本效益的方式开发和商业化产品的能力产生不利影响，或者根本不影响。

此外，由于专门开发、制造和/或供应我们的临床和临床前材料的第三方有时数量有限，我们经常被迫接受我们认为不太可取的合同条款，包括但不限于与陈述和保证、供应中断/故障、契约和责任/赔偿有关的条款。特别是在涉及责任和赔偿条款方面，由于谈判筹码方面的经常差异，我们经常被迫同意交易对手责任的较低上限和/或赔偿措辞，这可能导致在我们没有责任或相对较少的情况下对我们承担过大的责任。

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我们严重依赖第三方进行产品和候选产品的开发和制造。

我们的某些合作伙伴公司是处于早期阶段的生物制药公司，运营历史有限，我们在很大程度上依赖于这些公司的成功。到目前为止，我们主要从事知识产权收购、评估和研发活动，并未从产品销售中获得任何收入(通过Journey除外)。自我们成立以来，我们已经发生了重大的净亏损。截至2021年12月31日，我们的累计赤字约为5.475亿美元。我们可能需要依赖第三方进行对产品候选开发流程至关重要的活动，包括但不一定限于：

我们也没有证明有能力执行任何上市前候选产品成功商业化所需的功能，如果其中任何产品被批准上市的话。如果我们批准任何此类候选产品，此类产品的成功商业化将取决于我们履行或与第三方签订合同履行各种关键功能，包括但不一定限于：

我们的业务仅限于在堡垒级别和通过我们的合作伙伴公司获取、开发和确保候选产品的专有权，并对候选产品进行临床前开发和临床试验。这些业务为我们的股东和潜在投资者提供了一个有限的基础，以评估我们开发和商业化潜在产品候选产品的能力，以及您评估投资我们的证券是否明智。

我们依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方不能在商定的最后期限前完成或按要求进行试验，我们的临床开发计划可能会被推迟或不成功，我们可能无法按预期获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化。

我们依靠第三方合同研究机构和现场管理机构为我们的候选产品进行大多数临床前研究和所有临床试验。我们预计将继续依赖第三方，如合同研究组织、场地管理组织、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来进行我们的一些临床前研究和所有临床试验。这些CRO、研究人员和其他第三方将在我们试验的进行以及随后临床试验数据的收集和分析中发挥重要作用。

不能保证我们所依赖的任何CRO、研究人员或其他第三方在管理和实施我们的临床试验时会投入足够的时间和资源进行此类试验或按照合同要求进行试验。如果这些第三方中的任何一方未能在预期期限内完成，或未能遵守我们的临床方案或以其他不符合标准的方式执行，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。如果任何临床试验站点因任何原因终止，我们可能会丢失我们正在进行的临床试验中登记的患者的后续信息，除非这些患者的护理被转移到另一个合格的临床试验站点。此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知的或实际的利益冲突，在适用的临床试验地点产生的数据的完整性或FDA接受此类数据的意愿可能会受到损害。

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我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们的责任或潜在的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床前研究和临床试验按照试验的一般研究计划和方案进行，并确保我们的临床前研究根据适当的良好实验室实践(“GLP”)进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为良好临床实践(GCP)，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和保密性。监管机构通过定期检查试验赞助商、临床研究人员和试验地点来执行这些要求。如果我们或我们的任何临床研究机构未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能拒绝接受此类数据，或要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用在CGMP下生产的产品，严格遵守CGMP规定。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。

我们还被要求在指定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府赞助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

如果我们与这些第三方合同研究机构或现场管理机构的任何关系终止，我们可能无法与其他合同研究机构或现场管理机构达成安排，或以商业上合理的条款这样做。更换或增加更多合同研究机构或现场管理机构涉及额外成本，并需要管理时间和重点。此外，当新的合同研究机构或现场管理机构开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延误，这可能会损害我们满足预期开发时间表的能力。尽管我们谨慎地处理与合同研究组织或现场管理组织的关系，但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误。

我们依赖从第三方获得的临床和临床前数据和结果，这些数据和结果最终可能被证明是不准确或不可靠的。

作为我们实施的降低开发风险的战略的一部分，我们寻求开发具有充分研究的作用机制的候选产品，我们打算在开发过程的早期利用生物标记物来评估潜在的临床疗效。这一战略必然依赖于第三方产生或获得的临床和临床前数据和其他结果，这些结果最终可能被证明是不准确或不可靠的。如果我们依赖的第三方数据和结果被证明不准确、不可靠或不适用于我们的候选产品，我们可能会对我们的候选产品做出不准确的假设和/或结论，并且我们的研发努力可能会在审查我们提交的任何营销申请时受到损害或受到质疑。

与第三方的协作关系可能会导致我们花费大量资源和/或在没有财务回报保证的情况下招致大量业务风险。

我们预计将在很大程度上依赖于战略合作来营销和商业化我们现有的候选产品，我们可能会更多地依赖战略合作来研发其他候选产品。我们可能会通过与制药和生物技术公司的战略合作伙伴关系来销售产品。如果我们不能在未来以对我们有利的条款建立或管理这种战略合作，我们的收入和药物开发可能会受到限制。

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如果我们在药物开发的早期阶段进行研发合作，成功将在一定程度上取决于研究合作者的表现。我们不能直接控制研究合作者投入到与候选产品相关的活动上的资源的数量或时间。研究合作者可能没有为我们的研发计划投入足够的资源。如果任何研究合作者未能投入足够的资源，与合作相关的临床前或临床开发计划可能会被推迟或终止。此外，合作者可以优先开发现有或其他开发阶段的产品或替代技术，而不是与我们合作开发的产品或替代技术。最后，如果我们未能向协作者支付所需的里程碑或特许权使用费，或未能遵守与其达成的协议中的其他义务，则协作者可能有权终止或停止履行这些协议。

建立战略合作是困难和耗时的。我们与潜在合作者的讨论可能不会导致以有利的条件建立合作关系，如果有的话。潜在的合作者可能会根据他们对我们的财务、监管或知识产权状况的评估来拒绝合作提议。即使我们成功地建立了新的合作关系，这些关系也可能永远不会导致候选产品的成功开发或商业化或产生销售收入。在我们达成合作安排的程度上，随之而来的相关产品收入可能会低于我们直接营销和销售产品的收入。这样的协作者还可能考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的适应症，对于任何未来的候选产品，这样的合作可能比与我们的合作更具吸引力。

管理我们与协作者的关系需要：

我们可能被迫在服务、制造、供应和其他协议中商定的合同条款，相对于当前或历史的标准市场条款(特别是与合同责任和赔偿范例有关的条款)，可能是非常片面的，因此我们可能受到不能归因于我们自己或我们人员的行为的责任的影响。

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能够提供我们需要的服务或生产所需材料或产品的服务提供商数量有限，因此，我们在选择此类服务提供商时的选择往往有限。我们通常与此类服务提供商签订的许多协议中的标准市场条款都会随着时间的推移而变化，往往有利于我们的交易对手。此外，有些此类协议是“附合合同”，根据这些合同，我们的合同对手方拒绝接受对其模板文件的任何修改。服务提供商经常对我们施加影响的一个领域是责任语言的谈判--具体地说，就是对此类服务提供商的某些赔偿义务适用责任损害赔偿“上限”。在我们被迫同意此类语言的任何情况下，可以想象，我们将对第三方承担超过此类上限的责任，这些责任可归因于此类服务提供商的行为、容忍和/或过失(而不是对我们和我们的人员)。

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与知识产权有关的风险及其与许可人的潜在纠纷

如果我们无法为我们的技术和产品获得并保持足够的专利保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品，我们成功将我们的技术和产品商业化的能力可能会受到损害。

我们的成功在很大程度上取决于我们为候选产品及其配方和用途获得专利保护的能力。专利申请过程中存在许多风险和不确定因素，不能保证我们或我们的合作伙伴会成功获得专利，也不能保证已颁发专利的最终范围是什么。这些风险和不确定性包括但不一定限于以下内容：

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此外，可能颁发或许可的专利可能会被质疑、宣布无效、修改、撤销、规避、发现不可执行或以其他方式可能不提供任何竞争优势。此外，我们可能受到第三方向美国专利商标局(“PTO”)提交现有技术的发行前提交，或参与反对、派生、重新审查各方间审查、授权后审查或挑战我们的专利权或他人专利权的干预程序。这些诉讼的费用可能是巨大的，我们确立发明优先权的努力可能不会成功，从而对我们的美国专利地位造成实质性的不利影响。任何此类提交、专利局审判、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围，使其无法强制执行，或使我们的专利权无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。

此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。第三方通常负责维护我们的候选产品的专利保护，费用由我们和他们承担。如果该方未能适当地起诉和维持对候选产品的专利保护，我们开发和商业化产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。这种未能妥善保护与我们任何候选产品相关的知识产权可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，美国专利法可能会发生变化，这可能会阻止或限制我们提交专利申请或专利主张，以保护产品和/或技术，或限制专利持有人可获得的专有期，以及影响已颁发专利的有效性、可执行性或范围。

我们和我们的许可方还依赖商业秘密和专有技术来保护候选产品。尽管我们已采取措施保护我们和他们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密和非使用协议，以及与员工、顾问和顾问签订专有信息和发明转让协议，但第三方仍可能独立获得这些相同或类似的信息。尽管做出了这些努力，但任何一方也可能违反协议，并可能无意或故意泄露我们或我们的许可人的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法识别此类违规行为或获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。此外，如果我们或我们的许可人的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们和我们的许可人将无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们或我们许可方的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

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专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能无法确定我们的研发成果和方法中任何可申请专利的方面，即使我们这样做了，获得专利保护的机会可能也已经过去了。鉴于提交专利申请和起诉的过程不确定且耗时，我们最初在专利申请范围内涵盖的产品或方法可能已被更改或修改，导致我们的产品或方法不受专利保护。如果我们的许可人或我们未能获得或保持对一个或多个候选产品或我们可能许可或收购的任何未来候选产品的专利保护或商业秘密保护，第三方可能能够利用我们的专有信息和产品而不存在侵权风险，这可能会削弱我们在市场上的竞争能力，并对我们创造收入和实现盈利的能力产生不利影响。此外，如果我们达成其他合作，我们可能被要求就许可专利的起诉、维护和执行与合作者进行磋商或将控制权让给合作者。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，关于制药或生物技术专利中允许的权利要求的广度，美国迄今还没有出现一致的政策。美国以外的专利形势更加不确定。外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利，我们可能无法在所有主要市场寻求或获得专利保护。例如，与美国法律相比，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制更多。如果第三方盗用了我们的一项或多项发明并提交了针对该一项或多项发明的自己的专利申请，我们也可能参与派生程序。这些诉讼的成本可能是巨大的，我们确立发明优先权(或第三方从我们那里获得发明)的努力可能不会成功，从而对我们的美国专利地位造成重大不利影响。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。

我们的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争对手的技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。例如，美国联邦法院对某些主题的专利资格越来越不看好，例如自然产生的核酸序列、氨基酸序列和某些利用它们的方法，包括在生物样本中检测它们，以及检测到它们产生的诊断结论。

这类主题长期以来一直是生物技术和生物制药行业保护其发现的主要内容，但现在被认为没有资格受到美国专利法的保护，几乎没有例外。因此，我们无法预测在我们的专利或从第三方授权的专利中可能允许并保持可强制执行的权利要求的广度。

最近的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些变化包括从“最先发明”制度向“第一发明人到专利申请”制度的转变，以及对已颁发专利的挑战方式的改变。专利审判和上诉委员会的成立，现在为挑战已颁发的专利提供了一个负担更轻、速度更快、成本更低的程序。专利局最近制定了管理Leahy-Smith法案管理的新法规和程序，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个从发明人到申请的条款，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

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即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们拥有或许可的专利。

对于我们成功开发并批准商业化的任何生物产品，我们也可能依赖于市场排他性的监管期限。尽管在美国，这一期限通常是自上市批准之日起12年(取决于特定产品的性质)，但美国国会可能会修改法律，大幅缩短这一专营期，这是有风险的。一旦任何独家经营期到期，根据我们的专利覆盖状况和产品的性质，我们可能无法阻止其他公司销售与我们的产品生物相似或可互换的产品，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们或我们的许可人因侵犯第三方的知识产权而被起诉，这将是昂贵和耗时的，而诉讼中的不利结果将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的成功还取决于我们的能力，以及我们目前或未来的任何合作伙伴开发、制造、营销和销售候选产品而不侵犯第三方专有权的能力。在我们正在开发产品的领域中，存在大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请，其中一些可能针对与我们或我们的许可人的知识产权主题重叠的权利要求。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能会有我们不知道的当前正在处理的申请，这可能会导致我们的候选产品或专有技术可能会侵犯已颁发的专利。同样，可能有与我们的候选产品相关的已颁发专利，而我们或我们的许可人并不知道。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在首次申请后18个月才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确切地知道我们或该许可人是否最先提出了我们拥有或许可的专利或未决专利申请中所要求的发明，或者我们和我们的许可人是最先为此类发明申请专利保护的。如果第三方也提交了与我们的候选产品或类似发明有关的美国专利申请，根据竞争各方声称的优先权日期，我们可能不得不参与专利商标局宣布的干扰程序，以确定发明在美国的优先权。这些诉讼的费用可能是巨大的，我们确立发明优先权的努力可能不会成功, 从而对我们的美国专利地位产生了实质性的不利影响。因此，我们或我们任何许可人的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是高度不确定的。

在生物技术和生物制药行业中，通常有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼。如果第三方声称我们或我们的任何许可方、供应商或合作者侵犯了第三方的知识产权，除其他事项外，我们可能不得不：

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我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们或我们许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对被控侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们或我们许可人的专利无效，或者我们侵犯了他们的专利；或者促使这些当事人向专利商标局提出申诉，要求提起诉讼。各方间对所主张的专利进行审查，这可能导致发现该专利的全部或部分权利要求无效。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们许可人的专利全部或部分无效或不可强制执行，狭隘地解释专利权利要求或以我们或我们许可人的专利不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、被发现无法强制执行或被狭隘地解释的风险，同样可能使未决的专利申请面临无法发布的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

我们从第三方获得开发和商业化产品和候选产品所需的知识产权许可。因此，与许可方的任何纠纷或不履行此类许可协议都可能对我们开发和商业化适用的候选产品的能力产生不利影响。

支撑我们绝大多数现有候选产品的专利、专利申请和其他知识产权都是从第三方获得许可的。根据此类许可协议的条款，许可人通常有权在发生重大违约时终止此类协议。许可证要求我们在任何产品商业化之前支付年度、里程碑或其他付款，而我们支付这些付款的能力取决于未来产生现金的能力。这些许可协议通常还要求使用勤奋和合理的努力来开发和商业化候选产品。

如果我们或我们的其中一个合作伙伴与各自的许可合作伙伴之间在许可协议下的权利或义务方面存在任何冲突、争议、分歧或不履行的问题，包括因未能履行此类协议下的付款义务而引起的任何冲突、争议或分歧，则开发和商业化受影响候选产品的能力可能会受到不利影响。

我们与第三方之间可能产生的纠纷类型包括，但不一定限于：

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此外，我们目前向第三方许可知识产权或技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响，或者可能会发生冲突，从而使我们违反一个或多个协议，这将使我们容易与一个或多个此类第三方许可合作伙伴发生旷日持久且代价高昂的纠纷。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

与候选产品商业化相关的风险

如果我们的任何候选产品开发成功，但没有获得医生、患者、医疗保健付款人和医疗界的广泛市场接受，任何此类候选产品从销售中产生的收入将是有限的。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医疗界的市场接受。第三方付款人(包括政府付款人)对我们产品候选产品的承保和报销通常也是商业成功所必需的。市场对任何经批准的产品的接受程度将取决于一系列因素，包括但不一定限于：

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如果任何候选产品获得批准，但没有达到医生、医院、医疗保健付款人和患者足够的接受度，我们可能无法从这些产品中产生足够的收入，反过来，我们可能无法实现或保持盈利。此外，我们教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功.

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即使获得批准，我们可能开发和销售的任何候选产品稍后也可能从市场上撤回或受到促销限制的限制。

我们可能无法获得推广我们的市场产品(或我们的候选产品，如果获得批准)所需的标签、声明或时间表分类。我们还可能被要求进行上市后的临床试验。如果此类上市后研究的结果不令人满意，或者如果我们的产品在上市期间获得批准后出现不良事件或其他安全问题，FDA或其他司法管辖区的类似监管机构可能会撤回营销授权，或者可能会以我们可能需要昂贵和/或耗时完成的承诺为条件继续营销。此外，如果发生制造问题，可能会影响或撤回监管部门的批准，并可能需要重新配制我们的产品、进行额外的临床试验、更改我们产品的标签以及进行更多的营销申请。如果获得批准，任何重新配方或标签更改都可能限制此类产品的适销性。

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我们面临潜在的产品责任风险，如果针对我们的索赔成功，我们可能会为我们的一个或多个候选产品或我们可能许可或收购的未来候选产品承担重大责任，并可能不得不限制其商业化。

使用我们的一个或多个候选产品，以及我们可能在临床试验中许可或获得的任何未来候选产品，以及销售我们获得市场批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。例如，如果我们开发的任何产品据称在临床测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。消费者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对这些索赔为自己辩护，我们将承担重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们的合作伙伴公司Journey收购了一种异维A酸产品，并于2021年第二季度开始以Acutane®品牌名称营销该产品。异维甲酸有一个黑盒警告，供孕妇使用。异维甲酸还警告与精神障碍和炎症性肠病等有关的副作用。从历史上看，异维甲酸一直是重大产品责任索赔的对象，主要与肠易激疾病有关。目前，没有重大的异维A酸产品责任诉讼。2014年，联邦多地区诉讼(MDL)法院驳回了所有剩余的联邦异维A酸案件，此前该法院裁定该药物上的警告标签是足够的。MDL于2015年解散，有效地结束了联邦诉讼。新泽西州法院的案件一直持续到2017年，当时初审法院法官驳回了剩余的异维A酸产品责任案件。因此，如果对Journey提出与其异维A酸产品相关的产品责任索赔，我们有实质性的抗辩。然而，预测任何诉讼的最终结果是不可行的，如果提出此类新的产品责任索赔，本公司可能在未来因和解或判决而被要求支付巨额费用。

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我们将为我们即将进行的所有临床试验获得有限的产品责任保险。然而，我们的保险覆盖范围可能不会报销我们，或者可能不足以报销我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受因责任而造成的损失。当需要时，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，以包括商业产品的销售，如果我们获得开发中的一个或多个候选产品的上市批准，但我们可能无法为任何获得批准上市的产品获得商业上合理的产品责任保险。有时，在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，会做出大笔判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务产生不利影响。

此外，我们还签订了各种协议，根据这些协议，我们对与候选产品有关的某些索赔的第三方进行了赔偿。这些赔偿义务可能要求我们为这些赔偿所涵盖的索赔支付大量资金。

我们获得上市批准的任何产品都可能受到限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。

我们获得上市批准的任何产品，以及该产品的授权制造设施、工艺和设备、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将继续受到药品或生物制品的持续监管要求以及FDA和类似监管机构的审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册要求、与质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的CGMP要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求，以及关于公司演示和与医疗保健专业人员互动的要求。即使我们获得了对产品的监管批准，批准也可能受到产品上市或受批准条件限制的指定用途的限制，或包含昂贵的上市后测试和监督要求，以监控产品的安全性或有效性。

我们还可能受到涉及药品分销的州法律和注册要求的约束。后来发现产品、制造商或制造流程存在以前未知的问题，或未能遵守监管要求，可能会导致采取以下行动：

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如果我们或我们的供应商、第三方承包商、临床研究人员或合作者迟迟不能适应现有法规要求的变化或采用新的法规要求或政策，我们或我们的合作者可能会受到上述行动的影响，包括在其中任何一项获得批准时失去对产品的营销批准，导致里程碑、产品销售或特许权使用费收入减少。

我们需要获得FDA对任何拟议的产品品牌名称的批准，与此相关的任何失败或延迟都可能对我们的业务产生不利影响。

在相关政府机构完成严格而广泛的监管审查程序之前，药品不能在美国或其他国家销售，包括批准品牌名称。我们打算在美国的候选产品中使用的任何品牌名称都需要获得FDA的批准，无论我们是否已获得PTO的正式商标注册。FDA通常会对拟议的产品品牌名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA认为产品品牌名称不适当地暗示了医疗索赔，它也可能会反对该名称。如果FDA反对我们建议的任何产品品牌名称，我们可能会被要求为我们的候选产品采用另一个品牌名称。如果我们采用替代品牌名称，我们将失去针对该候选产品的现有商标申请的好处，并可能需要花费大量额外资源来努力识别符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适产品品牌名称。我们可能无法及时或根本无法为新商标建立成功的品牌标识，这将限制我们将候选产品商业化的能力。

与影响生物制药和其他行业的立法和监管有关的风险

我们无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。

我们无法预测未来立法或美国总统政府采取的行政或行政行动可能产生的政府监管可能会如何影响我们的企业和行业的可能性、性质或程度。特别是，这位美国前总统采取了几项行政行动，特别是通过规则制定和指导，这可能会影响制药企业和行业。2021年1月上任后不久，拜登总统宣布，他的政府将冻结前政府的一些药品定价改革，而其他改革仍需接受卫生与公众服务部发布的行政命令或监管改革。一些主要的行政行动包括：

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随着行政办公室的任何变化，特别是从前总统特朗普领导下的共和党政府到拜登总统领导下的民主党政府的变化，我们预计现有规则、法规和政策将发生重大变化，新的行政命令的颁布以及其他直接或反复的政治、立法和行政变化将影响制药业。我们无法预测未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国，还是基于其他国家类似的政府变化。

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我们目前和未来与美国和其他地方的客户和第三方付款人的关系可能直接或间接受到适用的反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、透明度、健康信息隐私和安全以及其他医疗保健法律和法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、行政负担以及利润和未来收入的减少。

美国和其他地区的医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在推荐和处方我们获得营销批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案，这些法律和法规可能会限制我们销售、营销和分销我们获得营销批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。此外，我们可能受到联邦和州政府以及我们开展业务的外国司法管辖区政府的透明度法律和患者隐私法规的约束。可能影响我们运营能力的适用联邦、州和外国医疗保健法律法规包括但不一定限于：

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确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力可能会涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、监禁、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外，以及我们业务的缩减或重组，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体(包括我们的合作者)被发现不遵守适用法律，它可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在参与政府医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生实质性影响。

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随着我们继续执行我们的增长战略，我们可能会受到进一步的政府监管，这可能会对我们的财务业绩产生不利影响，包括但不限于1940年的《投资公司法》。

如果我们从事企业合并和其他交易，导致我们持有多个实体的少数股权或非控股投资权益，我们可能会受到修订后的1940年《投资公司法》(“投资公司法”)的监管。如果我们确实受到《投资公司法》的约束，我们将被要求注册为投资公司，并可能在未来产生巨额注册和合规成本。

一般风险

如果发生计算机系统故障、网络攻击或我们或第三方的网络安全缺陷，我们的业务和运营将受到影响。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们收集、存储和传输机密信息，包括但不限于与我们的知识产权相关的信息和专有业务信息、个人信息和其他机密信息。至关重要的是，我们必须以保护其机密性、可用性和完整性的方式维护此类机密信息。此外，我们将我们的运营要素外包给第三方供应商，这些供应商都可以访问我们的机密信息，这增加了我们的披露风险。

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我们正在实施内部安全和业务连续性措施，并发展我们的信息技术基础设施。我们的内部计算机系统以及我们所依赖的当前和未来第三方的计算机系统可能会出现故障，容易受到计算机病毒和未经授权的访问的破坏。我们的信息技术和其他内部基础设施系统，包括公司防火墙、服务器、第三方软件、数据中心设施、实验室设备和互联网连接，面临服务中断、系统故障、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障，以及我们的员工、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行为，或恶意第三方的网络攻击(包括部署有害恶意软件和其他恶意代码、勒索软件、拒绝服务攻击)造成的安全漏洞影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性的其他手段)，其中每一种手段都可能危及我们的系统基础设施，或导致我们的数据或代表我们处理或维护的数据或其他资产丢失、销毁、更改、披露或传播，或损坏或未经授权访问。

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如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会对我们的开发计划和业务运营造成实质性中断，并可能对我们造成财务、法律、商业和声誉方面的损害。例如，2021年，我们的合作伙伴公司Journey是一次网络安全事件的受害者，该事件影响了其应付账款功能，并导致约950万美元的电汇被错误地定向到欺诈性账户。在法律顾问指导下的第三方网络安全专家的协助下，事件的细节及其来源正在调查中。此事已报告给联邦调查局，似乎没有泄露任何个人身份信息或受保护的健康信息。作为Journey的控股股东和后台职能的支持合作伙伴，堡垒向Journey提供了950万美元，以确保其应付账款业务继续顺利运作。堡垒和旅程可能会因此次网络安全事件而产生额外的费用和损失，包括与调查费用和补救费用相关的费用和损失。

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此外，来自已完成或未来临床试验的临床试验数据的丢失或损坏或其他损坏可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方生产我们的候选药物或任何未来的候选药物并进行临床试验，与他们的系统和操作相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响，并导致监管机构采取行动。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。经验丰富的网络攻击者(包括从事工业间谍活动的外国对手)擅长适应现有的安全技术，并开发新的方法来获取组织的敏感商业数据，这可能会导致包括商业机密在内的专有信息丢失。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被识别，并且可能来自各种来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构等外部团体。

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任何安全漏洞或其他事件导致个人信息丢失或损坏，或未经授权访问、使用、更改、披露或传播个人信息，包括有关临床试验对象、承包商、董事或员工的个人信息、我们的知识产权、专有业务信息或其他机密或专有信息，都可能直接损害我们的声誉，使竞争对手能够更有效地与我们竞争，迫使我们遵守联邦和/或州违反通知法律和外国同等法律，迫使我们采取强制性纠正措施，或以其他方式根据保护个人信息隐私和安全的法律法规规定我们的责任。上述每一项都可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能对我们的业务产生不利影响。与安全事件相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉，或导致我们在与这些措施相关或与任何实际或疑似安全违规相关的情况下产生大量成本，包括法律和补救成本。我们预计在检测和预防安全事件以及以其他方式实施我们的内部安全和业务连续性措施时会产生大量成本，而实际的、潜在的或预期的攻击可能会导致我们的成本增加，包括部署更多人员和保护技术、培训员工以及聘请第三方专家和顾问的成本。我们可能会面临增加的成本，并发现在发生实际或感觉到的安全漏洞时花费大量资源是必要或适当的。

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与重大安全漏洞或中断相关的成本可能是巨大的，而我们的保单可能不足以补偿我们因存储或处理对我们的业务运营或商业发展重要的信息的系统或第三方系统中的任何此类中断、故障或安全漏洞而产生的潜在损失。此外，我们未来可能不会以经济上合理的条款获得这种保险，或者根本不能。此外，我们的保险可能不包括针对我们提出的所有索赔，并且在任何情况下都可能有很高的免赔额，而为诉讼辩护，无论其是非曲直，都可能代价高昂，并分散管理层的注意力。此外，如果我们的第三方供应商、其他承包商和顾问的信息技术系统受到中断或安全漏洞的影响，我们可能没有足够的资源来对抗此类第三方，我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施，以防止未来发生此类事件。

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新冠肺炎疫情可能会继续影响启程的产品收入、未来的临床试验，并因此影响我们的财务状况和运营结果以及我们业务的其他方面。

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2019年12月，一种新型冠状病毒株在中国武汉首次被发现，自那以来已在全球传播。冠状病毒会导致一种被称为新冠肺炎的疾病。2020年3月11日，世界卫生组织宣布，迅速传播的新冠肺炎疫情已演变为大流行。为了应对疫情，世界各地的许多政府正在实施各种控制措施，以减少新冠肺炎的传播，包括旅行限制和禁令、指示居民实行社会距离、隔离建议、就地避难命令和必要的关闭非必要企业。新冠肺炎大流行已经并可能继续影响全球经济，扰乱全球供应链，造成金融市场大幅波动和扰乱。

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为了保护我们员工的健康，我们要求我们的办公室员工远程工作，无限期地限制国内和国际旅行，并将现场员工限制为只能执行必须在现场进行的基本活动的人员和承包商。我们打算在可预见的未来保持这些预防措施的有效性，并可能需要制定进一步的措施，以帮助将员工接触新冠肺炎的风险降至最低。尽管远程工作环境对我们运营的影响微乎其微，但我们对远程工作的持续依赖可能会对生产力产生负面影响，包括我们创造收入和产品需求、准备监管申请和进行数据分析的能力，并可能中断、延迟或以其他方式对我们的业务产生不利影响。此外，继续远程工作可能会增加我们的网络安全风险，造成数据可访问性问题，并使我们更容易受到通信中断的影响。新冠肺炎还可能影响为我们提供咨询服务的独立承包商以令人满意或及时的方式提供服务或交付成果的能力。

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新冠肺炎爆发的一些因素可能会推迟或以其他方式不利影响启程的产品收入，以及总体上对启程的业务造成不利影响，包括：

我们可能无法聘用或留住实施我们的业务战略和开发产品和业务所需的关键官员或员工。

我们的成功有赖于我们的高管、财务、科学和技术人员以及顾问的持续贡献，以及我们在继续实施增长战略以及收购和投资拥有各种业务的公司时吸引更多人员的能力。在我们的运营历史上，许多基本的责任被分配给了相对较少的个人。然而，随着我们继续实施我们的增长战略，对我们关键员工的需求将会扩大，我们将需要招聘更多合格的员工。对这些合格人才的竞争是激烈的，某些关键人员的服务损失，或者我们无法吸引更多的人员来填补关键职位，可能会对我们的业务产生不利影响。

我们目前在很大程度上依赖我们的管理团队和我们合作伙伴的管理团队的努力和能力。失去或无法获得这些个人的服务可能会对我们的业务、前景、财务状况和业绩产生重大不利影响。此外，我们没有为我们的任何关键人员购买、不拥有、也不是关键人员人寿保险的受益人。我们只为董事和高级管理人员提供有限的责任保险。不能保证这一保险将足以支付可能发生的事件的费用，在这种情况下，可能会对我们继续开展业务的能力产生重大影响。