美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2021

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的从

佣金文件编号001-38130

副翼治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(617) 995-0900

根据该法第12(B)条登记的证券:

根据该法第12(G)条登记的证券：无

用勾号表示如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请注明。是的，☐No ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的，☐No ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。YES ☒ NO ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。YES ☒ NO ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☒

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是的☐不是☒

截至2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值，基于最近一次报告的普通股在纳斯达克全球市场的销售价格为$91,635,955.

截至2022年3月25日，注册人已90,573,597普通股，每股面值0.001美元，已发行。

目录

在本年度报告中以10-K表格的形式出现的副翼和副翼的其他商标或服务标志均为副翼的财产。本年度报告中以Form 10-K格式出现的所有其他商标、服务标记或其他商标名称均为其各自所有者的财产。

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关于前瞻性陈述和行业数据的特别说明

这份Form 10-K年度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除有关历史事实的陈述外，本Form 10-K年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、管理计划和目标以及预期市场增长的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将”等类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。

这些前瞻性陈述包括，除其他外，关于以下方面的陈述：

我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在本年度报告的Form 10-K中的警示声明中包含了重要因素，特别是在“风险因素”部分，这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性声明大不相同。我们的前瞻性陈述不反映我们可能进行或进入的任何未来收购、合并、处置、合作、合资或投资的潜在影响。

您应阅读本年度报告中的Form 10-K以及我们在此引用的文件，并通过引用将其完整归档或并入本文中，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们不承担任何义务更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。

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这份Form 10-K年度报告包括我们从行业出版物和第三方进行的研究、调查和研究中获得的统计数据和其他行业和市场数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，它们的信息是从据信可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。

汇总风险因素

我们的业务受到许多风险的影响，您在评估我们的公司和业务时应该意识到这些风险。这些风险在截至2021年12月31日的本年度报告的Form 10-K中的“风险因素”部分有更全面的讨论。这些风险包括：

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标准杆T I

第1项。业务

概述

副翼是一家临床阶段的化学保护肿瘤学公司，专注于开发药物，使化疗更安全，从而更有效地挽救更多患者的生命。ALRN-6924是我们同类中第一个MDM2/MDMX双重抑制剂，旨在激活p53，后者反过来上调已知的细胞复制周期抑制因子p21。ALRN-6924是临床开发中唯一报道采用生物标志物策略的化学保护剂，在该策略中，我们仅专注于治疗p53突变的癌症患者。我们的靶向策略旨在选择性地保护全身多种健康细胞类型不受化疗的影响，而不保护癌细胞。因此，在化疗继续杀死癌细胞的同时，健康细胞免于化疗破坏。通过减少或消除化疗引起的多种副作用，ALRN-6924可能会改善患者的生活质量，帮助他们更好地耐受化疗。增强的耐受性可能会导致较少的剂量减少或化疗延迟，并有可能提高疗效。我们的愿景是为所有p53突变癌症患者带来针对多种毒性的化学保护，无论是哪种癌症或化疗。

我们将ALRN-6924作为选择性化学保护剂的临床开发计划包括：

在获得额外资金的情况下，我们计划扩大我们的临床计划，以评估ALRN-6924作为一种化学保护剂在其他p53突变的肿瘤类型和化疗方案中的作用。

化学保护

尽管在过去20年里在开发靶向治疗和免疫治疗方面取得了进展，但化疗仍然是大多数癌症患者治疗的支柱。化疗在正常组织和器官中引起毒性，从而限制了这些药物的剂量和时间表，这些限制潜在地损害了化疗的疗效。与化疗相关的骨髓毒性可能危及生命，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。化疗相关的毒性还可能包括脱发、口腔炎和胃肠道毒性。除了在接受化疗时影响患者的生活质量外，这些化疗引起的某些毒性也会导致感染、败血症、出血和疲劳的风险增加。

化疗引起的毒性是因为化疗在细胞复制周期中优先作用于所有增殖细胞，但化疗缺乏对癌细胞的特异性，因此可以损害正常、健康的增殖细胞。我们正在开发ALRN-6924，以选择性地保护p53突变癌症患者的健康细胞，以减少或消除化疗诱导的毒性。仅在美国，每年就有近100万名患者被诊断出患有p53突变癌症，我们采用精准医学方法专门治疗这些正在接受化疗的p53突变癌症患者。

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2021年，我们完成了一项1b期临床试验，证实了ALRN-6924作为保护p53突变小细胞肺癌患者的研究治疗的概念。 正在接受化疗拓扑替康的治疗，以防止化疗引起的毒性。在这项试验中，我们测试了ALRN-6924的多个剂量水平和剂量计划。我们在2021年9月的欧洲医学肿瘤学学会(ESMO)大会上公布了这项研究的最终结果。共有39名患者参加了试验，根据试验方案，其中38人是可评估的。根据最终数据，与历史对照相比，ALRN-6924治疗显示出中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的减少，以及血小板和红细胞输注的减少。

我们的平台

我们通过用碳氢键将多肽“装订”到它们的自然α-螺旋构象中来稳定它们。我们通过在多肽中插入两个或两个以上的非天然氨基酸来实现这一点，当这些氨基酸被化学反应催化时，形成一座桥梁，为内源蛋白质结构提供类似的稳定性，并保持多肽的生物活性。

我们的平台使我们能够在化学上稳定和提高一系列阿尔法螺旋肽的性能和活性，我们相信这些多肽可能在肿瘤学和其他疾病中有好处。我们相信，我们的稳定多肽可以潜在地激活和抑制关键的细胞功能，这些功能是疾病的基础，否则很难用现有的药物技术来靶向，包括小分子和单抗。

我们拥有ALRN-6924的全球商业权，我们可能会就ALRN-6924和我们可能从我们的平台开发的任何其他候选产品的开发、营销和商业化进行战略合作，特别是那些针对患者人数更多的适应症和我们认为合作可以带来额外资源和专业知识以最大化ALRN-6924价值的地区。

化疗以及需要新的和改进的治疗方案以减少化疗引起的毒性

癌症是美国和世界范围内的一个主要公共卫生问题。美国国家癌症研究所估计，美国约40%的男性和女性将在有生之年被诊断出患有癌症。根据美国疾病控制中心的数据，癌症目前是美国第二大死因，预计在未来几年内将超过心脏病成为头号死因。尽管在癌症的诊断和治疗方面取得了进展，但美国癌症协会估计，2022年美国将诊断出约190万新的癌症病例，超过60万人将死于癌症。

化疗是治疗癌症患者的关键治疗支柱，但化疗在正常组织和器官中会产生毒性，限制了这些药物的剂量和时间表，从而降低了它们的疗效。这些毒性是由于化疗缺乏特异性，化疗在细胞复制周期中作用于所有增殖细胞。因此，这些化疗可能会损害正常、健康的增殖细胞。与化疗相关的骨髓毒性包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少，这可能会导致疲劳，增加感染、败血症和出血的风险，并可能危及生命。我们相信，在全身化疗之前阻止骨髓细胞的细胞周期将减少或减轻对这些细胞的毒性影响。

化疗引起的血液学毒性最常见的表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，是癌症患者治疗过程中发生的关键剂量限制毒性。除了对患者生活质量的影响外，化疗毒性的两个主要后果是增加了对患者安全的风险，以及由于剂量减少和剂量延迟而降低了化疗效果。

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临床治疗化疗所致的血液学毒性的有效治疗策略包括使用生长因子、输血、减少剂量和延迟治疗。虽然生长因子可以有效地处理其各自的适应症，如中性粒细胞减少症或贫血，但已知它们会增加肿瘤进展的风险，并带有其他副作用的风险。输血受到可获得性和供应量的限制，以及可能需要治疗的输血反应。因此，对化疗引起的血液毒性的管理仍然是全球数百万癌症患者尚未满足的重大医疗需求。

粒细胞集落刺激因子，或G-CSF，是一种糖蛋白，能刺激骨髓产生粒细胞和干细胞，并将它们释放到血液中。血小板生长因子或血小板生成素(TPO)受体激动剂，包括罗米普替丁(Nplate)和伊洛博普(Promacta/Revolade)，可刺激骨髓中的巨核细胞并增加血小板生成，但无法保护患者免受化疗引起的血小板减少的影响。促红细胞生成素，或EPO，是肾脏在细胞缺氧时分泌的一种糖蛋白细胞因子，它刺激骨髓中的红细胞生成或红细胞生成。此外，捐献的红细胞和血小板等血液产品可以分别输给贫血和血小板减少症患者。

虽然生长因子被广泛用于患有细胞减少症的癌症患者的医疗管理，但它们的处方信息表明，这些药物可能会刺激癌细胞的生长和侵袭。另一个重要的考虑因素是，一旦患者出现细胞减少症，已经有感染和出血的风险，就会使用这些支持性护理措施来治疗他们。

理想情况下，新型和优化的支持性护理药物应该具有一种作用机制，即选择性地保护正常健康细胞免受化疗相关毒性的影响，而不是保护癌细胞免受化疗的破坏，同时使癌细胞完全容易受到化疗的影响。我们认为，ALRN-6924凭借其上调p53的特定机制，定位于满足这两种要求。当用于携带p53突变的癌症患者时，ALRN-6924预计只会在正常的健康细胞中释放功能性的p53，因此在功能上不会影响癌细胞。由于对癌细胞没有作用，ALRN-6924可以安全地预防性使用，减轻和减少抗癌药物引起的细胞减少和潜在的其他与化疗相关的副作用。

P53及其对细胞复制周期的调控

P53的主要功能之一是控制调节细胞复制周期的基因。化疗优先作用于正在循环的细胞，即经历细胞分裂的过程。在癌细胞中，细胞周期不受控制，这会导致细胞增殖失控，这是癌症的一个标志。某些类型的健康细胞自然也需要循环，如骨髓细胞、毛囊细胞、皮肤细胞以及口腔和胃肠道内的细胞。因此，化疗优先针对并杀死循环中的健康细胞和循环中的癌细胞。这反过来会导致化疗引起的一系列副作用，从令人不快到危及生命，甚至致命。在辐射或致癌物化学修饰造成DNA损伤的细胞中，细胞周期被P53阻止，这是患者健康细胞中正常P53蛋白的激活，暂时且可逆地暂停细胞周期，以确保受损细胞不会继续失控地繁殖并形成癌症病变。这就是为什么功能性p53对人类健康至关重要，也是它被称为“基因组守护者”的主要原因。当p53本身发生突变或受到其天然调节器的病理抑制时，细胞可能无法控制地生长，最终可能形成肿瘤。在所有初步诊断的癌症患者中，大约有一半的人患有携带p53基因突变的癌症，从而导致癌细胞中p53功能的丧失。癌症患者的健康细胞保持正常的P53功能。

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由于其在细胞复制周期中的重要性，P53的活性在正常、健康的细胞中受到仔细的调节。如下图所示，对P53最重要的调控元件是MDM2和MDMX，这两种蛋白与P53结合，并在调节P53活性方面发挥非冗余作用。在正常的健康细胞中，MDM2主要作用是将P53送出细胞核并将其降解，而MDMX通常起到隔离P53的作用。通过发挥这些作用，MDM2和MDMX共同抑制P53的活性，使正常的健康细胞能够发挥预期的功能。在正常情况下快速复制的健康细胞中，例如分裂并转化为血细胞的骨髓细胞，P53的激活可以导致细胞周期停滞。ALRN-6924旨在通过进入细胞并模拟P53蛋白来破坏P53与其内源性抑制物MDMX和MDM2的相互作用来实现这一效果。因此，ALRN-6924在具有非突变型或野生型P53的正常健康细胞中激活P53所使用的机制，以在细胞复制周期中调节细胞分裂和进展。我们已经证明，ALRN-6924可以暂时和可逆地阻止正常的p53野生型细胞的细胞周期，以选择性地保护它们免受化疗的影响。

ALRN-6924作为化学保护剂

用于治疗癌症患者的化疗会在正常组织和器官中引起毒性，从而限制这些药物的剂量和时间表，并降低其疗效。这些毒性是由于化疗缺乏特异性，化疗在细胞复制周期中作用于所有增殖细胞。因此，这些化疗会损害正常、健康的细胞。我们认为，在全身化疗之前阻止骨髓细胞的增殖应该会减少或减轻对这些细胞的毒性影响。

ALRN-6924可以暂停野生型或WT、P53细胞的分裂，包括正常骨髓细胞，ALRN-6924对P53突变的癌细胞没有活性。因此，我们认为对ALRN-6924患者的治疗可以减少化疗在骨髓和其他组织中的毒性作用，并可以减少骨髓外常见的化疗毒性，包括脱发、口炎和胃肠道疾病，而不会对化疗对p53突变肿瘤细胞的抗癌活性产生不利影响。

骨髓毒性是许多化疗药物的剂量限制性安全问题，在化疗前阻止细胞周期已被证明可以降低骨髓毒性。因此，我们认为ALRN-6924可能是一种对骨髓细胞的化学保护剂，而不会对突变的p53癌细胞的细胞周期产生不利影响。因此，在使用ALRN-6924剂量后，p53突变的癌细胞仍然对化疗完全敏感。

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临床前研究

我们已经发表了关于ALRN-6924的广泛的生化、细胞和体内数据。在临床前研究中，ALRN-6924成功地激活了WTP53，并以剂量和时间依赖的方式在包括骨髓细胞在内的正常组织中诱导细胞周期停滞。我们的临床前数据显示，ALRN-6924可以在体外诱导正常骨髓细胞短暂和可逆的细胞周期停滞，并且ALRN-6924在拓扑替康(一种用于治疗小细胞肺癌和其他癌症的化疗药物)之前给予ALRN-6924可以保护骨髓细胞免受化疗引起的DNA损伤。

ALRN-6924作为化学保护剂的临床研究进展

小细胞肺癌患者完成1b期临床试验

2021年，我们完成了一项1b期临床试验，证明了ALRN-6924作为一种研究性治疗方法，可以保护正在接受化疗拓扑替康治疗的p53突变小细胞肺癌患者免受化疗毒性的影响。在这项试验中，我们评估了在拓扑替康之前给予ALRN-6924的多个剂量水平和剂量计划。2021年9月，我们在欧洲医学肿瘤学会(ESMO)大会上公布了试验的最终结果。共有39名患者参加了试验，根据试验方案，其中38人是可评估的。在试验中，所有患者在每21天治疗周期的第1天至第5天给予拓扑替康(1.5 mg/m2)。其中32例患者(31例可评价)在每一剂量拓扑替康前24小时给予ALRN-6924治疗，剂量分别为0.2 mg/kg(N=4)、0.3 mg/kg(N=16)、0.6 mg/kg(N=6；可评价)和1.2 mg/kg(N=6)。7例患者在每次拓扑替康治疗前6小时给予0.3 mg/kg的ALRN-6924治疗。

在试验中，使用国家癌症研究所或NCI的不良事件通用术语标准“CTCAE”来评估毒性。根据方案，在第一周期中，患者不允许接受预防性或G-CSF治疗。

来自最终数据的主要发现包括：

所有队列中完成的拓扑替康治疗周期的中位数为3。此外，13%的患者需要减少拓扑替康的剂量。没有患者报告国家癌症研究所通用术语标准不良事件或NCI CTCAE，3级或更大的恶心、呕吐或腹泻事件；5%的患者有3级疲劳。

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虽然在1b期SCLC试验中所研究的所有ALRN-6924剂量水平都观察到了化学保护作用，但在Topotecan之前24小时给予0.3 mg/kg的ALRN 6924剂量水平显示出最强的化学保护作用。按0.3 mg/kg 24小时剂量水平治疗的16名患者中，没有一人发生相关的严重不良事件。1例(6%)患者(6%)在24小时剂量水平为0.3 mg/kg时，需要输注红细胞和血小板。

SCLC试验的这些最终结果与这项试验的初步结果是一致的，这项试验的初步结果于2020年10月在AACR-NCI-EORTC分子靶标和癌症治疗国际会议上公布，我们相信，在拓扑替康之前24小时以0.3 mg/kg的剂量给予ALRN-6924仍然是该患者群体的最佳剂量和时间表。我们SCLC试验的结果为我们为后续临床试验选择ALRN-6924(0.3 mg/kg)的推荐剂量提供了依据。

非小细胞肺癌患者正在进行的1b期临床试验

在2021年第二季度，我们启动了ALRN-6924在接受化疗的晚期非小细胞肺癌患者中的随机、双盲、安慰剂对照的1b期临床试验。我们计划招募60名晚期p53突变的非小细胞肺癌患者，接受一线卡铂联合培美曲塞或不加免疫检查点抑制剂的治疗。参加NSCLC试验的患者将以1：1的随机比例接受卡铂/培美曲塞加0.3毫克/千克ALRN-6924或安慰剂治疗，疗程至少4个21天。主要终点的组成部分是没有严重血液和其他毒性的治疗周期的比例，包括≥3级中性粒细胞减少症、≥3级血小板减少症、≥3级贫血、4级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症，以及4级中性粒细胞减少症的持续时间。主要终点的另一个组成部分是在没有减少化疗剂量或没有使用生长因子或输血的情况下完成治疗周期的比例。其他终点包括NCI CTCAE 3/4级治疗的患者比例--紧急不良事件、生活质量、总体应答率和无进展存活率。

在2022年第一季度，我们对参加试验的前10名患者进行了盲法安全性评估，这些患者完成了ALRN-6924和化疗的第一个周期。评估没有发现任何安全问题，与ALRN-6924先前证明的安全性和耐受性概况一致。在2022年第二季度，我们预计将报告NSCLC试验中随机抽取的前20名患者的中期非盲法数据。我们预计这些临时数据将决定对研究的主要和/或次要终点进行细化。我们预计将在2022年第四季度报告所有参与试验的60名患者的TOPLINE结果。

健康志愿者正在进行的第一阶段药理学研究

我们正在继续我们正在进行的第一阶段药理学研究，以评估ALRN-6924对健康、正常骨髓细胞和健康志愿者其他类型细胞诱导的p21诱导的细胞周期停滞。我们在2021年公布了这项研究的初步结果，证实了该药物新的P53生物标记物驱动的作用机制，以及它的药效学效应，包括起效时间、幅度和持续时间。我们预计将在2022年下半年报告更多研究结果。

ER+/HER2-乳腺癌患者计划的1b期临床试验

我们计划在2022年上半年启动一项1b期临床试验，以评估ALRN-6924在接受阿霉素+环磷酰胺和多西紫杉醇化疗方案(也称为AC-D)治疗的p53突变ER+/HER2乳腺癌患者中预防化疗引起的骨髓和其他毒性反应。我们计划招募多达30名患者参加一项平行分组设计试验，采用剂量扩展队列。我们计划在试验启动时提供计划中的乳腺癌新辅助试验设计的更多细节。我们预计将在2022年第四季度报告试验的中期数据。

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ALRN-6924作为抗癌药物的过去临床试验

我们已经在200多名患者中评估了ALRN-6924(高达5毫克/公斤体重)的大剂量治疗，在早期的临床试验中评估了ALRN-6924作为抗癌剂的作用，包括针对实体瘤和淋巴瘤患者的单剂1期试验；针对外周T细胞淋巴瘤的2a期试验；针对急性髓系白血病(AML)和晚期高危骨髓增生异常综合征(MDS)的单剂1期试验；测试ALRN-6924与阿糖胞苷(Ara-C)的组合用于MDS的1b期试验；以及ALRN-6924和Palbociclib在携带MDM2扩增或MDM2/CDK4共扩增的肿瘤患者中的2a期联合试验。2020年3月，考虑到我们的资源、产生的数据以及我们对这些适应症的商业机会和竞争格局的评估，我们决定停止将ALRN-6924作为直接抗癌药物的进一步临床开发。

制造业

我们与第三方签订了生产ALRN-6924 GMP的合同，用于某些临床前研究和临床试验材料，包括制造它们所需的原材料和消耗品。如果ALRN-6924获得上市批准，我们打算在未来继续签订这些材料的合同，包括商业制造。我们不拥有或运营GMP制造设施，目前也不计划建立自己的GMP制造能力，用于生产临床或商业用途的ALRN-6924。虽然我们依赖合同制造商生产用于临床试验的ALRN-6924，但我们有具有丰富制造经验的人员来监督我们的合同制造商。未来，除了合同制造商外，我们还可能依赖合作伙伴生产ALRN-6924或我们获得市场批准的任何产品。

ALRN-6924的活性药物成分或原料药目前由单一合同制造商生产。虽然我们将来可能会这样做，但我们目前并没有安排为ALRN-6924提供多余的原料药。我们与不同的制造商签订合同，进行填充和涂饰和标签服务，以及储存和分发ALRN-6924到临床现场。我们认为这些第三方有足够的能力满足我们目前的需求，如果他们不能满足我们的需求，我们相信有足够的替代来源来供应ALRN-6924的材料。我们打算在寻求ALRN-6924的上市批准之前，确定并确认其他制造商为ALRN-6924提供原料药和填充和完成服务的资格。

我们相信，由于ALRN-6924是一种多肽，可以通过可靠和可重复性的合成工艺，从现成的原材料中制造出来，然后进行纯化和包装，供临床使用。我们相信，化学过程是可以放大的，并且在制造过程中不需要特殊的设备。

我们已经同意购买我们所有的烯烃歧化催化剂组合物，这些催化剂组合物在制造过程中用于将我们的原料药前体交联剂或“装订”成最终装订的多肽，根据一项许可协议，该公司后来与美国优美科贵金属化学公司或优美科公司合并。如果优美科在数量或交货日期方面无法满足我们对该等烯烃复分解催化剂组合物的要求，则根据许可协议，我们可以从第三方采购该等烯烃复分解催化剂组合物，直到优美科能够满足我们的要求为止。

临床产品的制造受到广泛的法规约束，这些法规规定了各种程序和文件要求，这些要求涉及记录保存、制造过程和控制、人员、质量控制和质量保证。我们的合同制造商被要求遵守当前的良好制造实践法规，这些法规是对将用于人类的药物的生产的法规要求。

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配套诊断

我们希望被要求有一个同伴体外培养诊断，以识别p53突变癌症患者，被批准与ALRN-6924一起使用，因为我们正在进行的和计划中的临床试验旨在仅包括p53突变癌症患者。我们还可能被要求从可比的外国监管机构获得类似的批准。我们正在评估第三方开发和提供商业可用的诊断程序的过程 以确定患有p53突变癌症的患者。我们目前依赖于商业上可用的第三方检测，并聘请了一个中央实验室来检测存档的肿瘤组织样本和在我们的临床试验中登记之前采集的患者的新鲜活检样本，以识别p53突变的癌症患者。

竞争

总的来说，生物制药行业，特别是抗癌药物行业，竞争激烈，其特点是技术迅速进步，对疾病病因的理解不断发展，并高度重视专有药物。虽然我们相信ALRN-6924、开发能力、经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的重大潜在竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。如果我们成功地开发和商业化ALRN-6924，它将与现有的化学保护剂和其他支持性护理产品以及未来可能出现的新疗法展开竞争。

有大量的公司正在开发或营销癌症的治疗方法，包括我们可能开发候选产品的适应症。许多我们竞争或未来可能竞争的公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的药物方面比我们拥有更多的财务资源和专业知识。小型或初创公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获得与我们的计划互补或可能是必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。如果任何候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是其疗效、安全性、便利性、价格、伴随诊断在指导相关疗法使用方面的有效性、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

我们设计了ALRN-6924作为p53的再激活剂，最初专注于开发用于治疗各种癌症的药物。我们知道还有其他候选产品正在临床开发中，通过重新激活P53来治疗各种癌症。虽然有一部分药物直接针对P53途径，但也有许多抗癌药物声称通过上游或互补途径影响P53途径。我们知道，F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.，或罗氏、诺华制药、第一三共株式会社、勃林格-英格尔海姆公司、Ascentage Pharma Group Corporation，Ltd.、Kartos Treeutics，Inc.和Unity BioTechnology，Inc.正在测试在临床开发的不同阶段针对p53-MDM2相互作用的选择性小分子抑制剂，包括测试MDM2抑制剂与各种其他抗癌药物的组合。

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2021年2月，FDA批准了一种由G1 Treeutics，Inc.或GTHX开发的短效静脉注射CDK4/6抑制剂Triaciclib(COSELAè)，用于减少成人患者在接受含铂/依托泊苷或含拓扑替康的方案治疗广泛期小细胞肺癌之前化疗所致的骨髓抑制。GTHX正在进行其他癌症适应症的Triaciclib的额外临床试验，包括针对结直肠癌患者的第三阶段临床试验，针对三阴性乳腺癌患者的第三阶段临床试验，以及针对非小细胞肺癌患者的第二阶段临床试验。万春医药公司正在开发与粒细胞集落刺激因子联合使用的普利布林，用于治疗化疗引起的中性粒细胞减少症。2021年12月，万春医药在将保密协议提交给食品和药物管理局批准后，收到了来自食品和药物管理局的完整回复信 对于这一指征

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求和维护旨在涵盖ALRN-6924物质的组成、其使用方法、相关技术和其他对我们的业务重要的发明的专利保护 公事。除了专利保护外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的技术、诀窍和我们的业务不受或我们认为不适合专利保护的其他方面。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们的专利，维护我们使用第三方拥有的知识产权的许可证，保护我们商业秘密的机密性，以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和其他专有权利的情况下运营。

第三方可以持有对ALRN-6924的开发或商业化非常重要或必要的知识产权，包括专利权。如果我们有必要使用第三方的专利或专有技术来开发或商业化ALRN-6924，我们可能需要寻求此类第三方的许可。如果我们不能以商业上合理的条款获得这样的许可证，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。

我们可能寻求通过提交针对剂型、治疗方法、诊断和其他化合物及其衍生物的专利申请来扩大我们的知识产权。具体地说，我们一直在寻求并继续在美国和国际上为涵盖化合物的新物质成分、制造这些化合物的化学成分和工艺以及这些化合物在各种疗法中的用途寻求专利保护。

像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在发布后可以重新解释。因此，我们不知道ALRN-6924是可保护的还是仍受可强制执行的专利保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。

由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请被保密18个月，而且科学或专利文献中的发现往往滞后于实际发现，我们无法确定未决专利申请所涵盖的发明的优先顺序。此外，我们可能不得不参与美国专利商标局(USPTO)宣布的干扰程序，以确定发明的优先权，或在USPTO或外国专利局的授权后挑战程序中，例如USPTO的当事各方之间审查和授权后审查程序，以及欧洲专利局的反对程序，这些程序挑战发明优先权或其他可专利性特征。即使最终结果对我们有利，这样的诉讼也可能导致巨大的成本。

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我们通常先向美国专利商标局提交临时专利申请，然后再提交相应的非临时专利申请，这使我们能够在随后提交的非临时专利申请中确立更早的生效日期。为了受益于较早的生效申请日期，我们必须在临时专利申请提交之日起12个月内提交相应的非临时专利申请，如在美国的实用程序申请或根据《专利合作条约》或PCT提出的国际申请。根据PCT申请，我们可以在美国或其他司法管辖区(如欧盟、英国、中国、日本、澳大利亚、加拿大、巴西、印度、印度尼西亚、以色列、墨西哥、新西兰、韩国、新加坡、南非或欧亚专利组织)提交国家和地区专利申请。不早于2022年10月1日，欧洲的专利申请将很快有权在授予专利后成为受单一专利法院(UPC)管辖的单一专利。这将是欧洲专利实践的重大变化。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。到目前为止，我们还没有在所有可能获得专利保护的国家和地区司法管辖区申请专利保护，我们可能会决定在授予专利之前放弃国家和地区的专利申请。此外，我们提交的每一项国家或地区专利申请的专利授予程序都是独立的程序。因此，专利申请有可能在一个法域被批准，在另一个法域被拒绝，而且根据法域的不同，专利保护的范围可能会有所不同。

美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕我们的专利申请或任何现有或未来许可人的专利申请的起诉或维护，以及我们已颁发的专利或任何现有或未来许可人的专利的维护、强制执行或保护的不确定性和成本。例如，与俄罗斯入侵乌克兰有关的美国和外国政府行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能阻止在俄罗斯维护已颁发的专利。这些行动可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在没有同意或补偿的情况下从美国实施专利权人拥有的发明。因此，我们将无法阻止第三方在俄罗斯实践我们的发明，或在俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

专利组合

我们在美国和其他国家/地区拥有与我们的候选产品ALRN-6924的物质组成和/或使用有关的专利和专利申请的权利。我们还拥有针对包括ALRN-6924在内的一类化合物的专利的独家许可证。针对ALRN-6924特定化学结构的物质组成专利由我们全资拥有，预计将于2033年到期，不会根据《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)延长任何潜在的专利期，下文将更详细地讨论这一点。此外，我们已在外国司法管辖区，包括英国、法国、德国、澳大利亚、加拿大、中国、日本、新加坡、台湾、印度和香港等地，向ALRN-6924授予了与物质组成有关的专利和正在审理的专利申请。我们的专利组合还包括全资拥有的专利和专利申请，涵盖ALRN-6924在美国和外国司法管辖区的使用。

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截至2022年3月1日，我们拥有或拥有43项美国专利的独家许可，7项正在申请的美国临时或非临时专利，116项外国专利和32项正在申请的外国专利。这些拥有或许可的专利和专利申请的权利要求针对ALRN-6924的各个方面。具体地说，这些专利和专利申请的权利要求包括物质组合物、使用方法、药物产品配方、诊断、制造方法和鉴定活性化合物的方法。这类拥有和授权的专利和专利申请如果发布，预计将在2024年至2040年的不同日期到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。在我们的专利组合中，截至2022年3月1日，我们拥有或拥有30项美国专利、6项正在处理的美国临时或非临时专利申请、48项外国专利和25项正在处理的外国申请的独家许可，这些申请包括涉及ALRN-6924的权利要求，例如它的物质组成、配方、制造工艺、制造前体或其用途。此类拥有和许可中的专利和专利申请如果发布，预计将在2024年至2040年的不同日期到期，而拥有的专利和专利申请(如果发布)将在2029年至2040年的不同日期到期，在每种情况下，都不考虑任何可能的专利期限调整或延长。在不考虑任何可能的专利期调整或延长的情况下，这类声称包含ALRN-6924成分的拥有和许可中的专利预计将在2024年至2033年的不同日期到期，而自有专利和专利申请(如果发布)将在2029年至2033年的不同日期到期。最后，在我们的专利组合中，截至2022年3月1日，有8项美国专利, 27项外国专利是由哈佛大学校长和研究员以及达纳-法伯癌症研究所(DFCI)授予我们的，根据我们与这些各方的许可协议，这些专利和专利申请如果发布，预计将在2024年至2028年的不同日期到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。我们还有权获得优美科和其他第三方根据我们与优美科和其他第三方的许可协议，在世界各地以非独家方式向我们授权的某些专利和未决的专利申请。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期是自提交非临时专利申请的最早日期起20年。

在美国，哈奇-瓦克斯曼法案允许专利持有人申请延长涵盖FDA批准的药物的专利期限，如果获得批准，可以延长此类专利的专利期限，以补偿FDA监管审查过程中失去的专利期限。这一延期最多可以在专利的原始到期日之后五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利延期不能将一项专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。欧洲和其他非美国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果ALRN-6924获得FDA批准，我们预计将申请延长涵盖此类候选产品的专利期限。虽然我们打算在任何司法管辖区为我们的任何专利寻求专利期限延长，但不能保证适用当局，包括美国的FDA，会同意我们对是否应批准此类延长，以及即使批准了此类延长的长度的评估。

除了我们的发明、候选产品和研究项目依赖专利保护外，我们的机密和专有信息也依赖于商业秘密保护。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在与我方的关系过程中，向有关个人或实体披露的所有与我方业务或财务有关的机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。就员工而言，协议规定，由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的、或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息的所有发明都是我们的专有财产。

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许可协议

哈佛大学和戴纳-法伯许可协议

2006年8月，我们与哈佛大学和Dana-Farber癌症研究所(DFCI)达成了一项许可协议。该协议在2010年2月被修订和重述。根据修订和重述的协议，哈佛大学和DFCI授予我们独家全球许可，有权根据某些专利和专利申请，开发、制造、制造、营销、使用、销售、提供销售和进口专利和专利权涵盖的产品。根据这项协议，我们拥有针对包括ALRN-6924的一类化合物的专利的独家许可，这是我们全资拥有的针对ALRN-6924特定化学结构的物质组成专利的补充。我们通常也有针对第三方侵权者强制执行许可专利的优先权利。

根据修订和重述的协议条款，我们有义务使用商业上合理的努力，根据开发计划开发许可产品，并开发许可产品并将其商业化。我们还被要求在指定的日期前实现指定的里程碑事件。根据失败的情况，如果我们未能实现此类里程碑事件，并且未在指定的终止通知期内纠正此类失败，哈佛可能会完全终止协议或终止许可专利权的类别。

此外，根据许可协议，如果第三方向哈佛大学或DFCI提出开发许可产品的建议，而该许可产品不包含与我们正在开发的许可产品中的肽基本相似的肽，则该许可产品将针对我们没有兴趣开发许可产品且不会通过标签外使用与我们正在开发或计划开发的许可产品竞争的指示而开发，并且哈佛有兴趣将该产品开发和商业化，哈佛将通知我们该提议。在收到此类通知后，我们有权决定自行开发此类产品，但须与哈佛大学就发展计划和里程碑达成协议，有权仅与许可知识产权的第三方直接协商再许可，或给予哈佛与第三方谈判此类再许可的权利，在这种情况下，我们将有权从从属许可中获得哈佛收入的一部分。如果我们不在规定的期限内纠正违约行为，如果我们违反了协议规定的付款义务，哈佛也可以终止协议。如果我们没有在规定的期限内纠正此类违约行为，或者我们的破产或资不抵债，哈佛大学和DFCI可能会在我们根据协议发生的其他重大违约行为上终止协议。如果哈佛大学或DFCI的任何违规行为在规定的通知期内未得到纠正，或在任何时间以书面形式通知哈佛大学和DFCI，我们可以终止协议。如果不提前终止，该协议将按许可产品和国家/地区继续有效，直到最后到期的适用许可专利到期。

截至2021年12月31日，我们已支付不可退还的费用，包括许可费和维护费、里程碑付款和分许可费，共计510万美元。我们有义务支付总计145,000美元的年度维护费，这些费用每年可从商业销售许可产品的版税中扣除。我们有义务在达到与ALRN-6924有关的某些特定临床、监管和销售里程碑时，支付高达750万美元的额外里程碑付款。在未来，我们可能有义务为每种额外的许可治疗产品支付最高770万美元 在我们实现了与该产品有关的某些特定的临床、法规和销售里程碑时，第一个里程碑将在该产品的临床开发开始时支付。我们还可能有义务为每个获得许可的诊断产品支付最高700,000美元的费用，前提是我们实现了与此类产品相关的某些特定的监管和销售里程碑。我们还同意在最后一个到期的适用许可专利到期之前，按许可产品和国家/地区的基础，为许可产品的全球总净销售额支付较低的个位数百分比版税，包括我们的分被许可人的销售。如果我们被要求从第三方获得额外的许可，并根据此类许可向这些第三方付款，我们的版税义务将受到特定的减少。我们还必须支付从再被许可人那里收到的所有再许可收入的一个百分比，最高可达25%，减去某些成本，如研发成本，如果我们的专利权作为同一交易的一部分被许可给再被许可人，则减去分配给我们被许可专利权的从属许可收入部分。在特定情况下，我们的部分再许可付款可以抵扣销售许可产品所需支付的版税。最后，我们还必须报销与起诉和维护许可专利和在许可中的申请有关的所有未来专利费用。

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优美科许可协议

2006年12月，我们与Matia签订了一项许可协议。根据协议，Matia授予我们非独家的全球许可，有权根据其涉及烯烃歧化催化剂组合物的某些专利和专利申请，开发、制造、已经制造、使用、销售、提供销售、进出口某些构象受限的多肽，用于预防、诊断、治疗或控制任何人类或动物疾病、疾病或疾病。Matia随后将许可协议转让给了优美科，优美科同意根据该协议继续为制造ALRN-6924提供催化剂。

在协议期限内，我们同意以商定的价格从优美科购买我们所有的烯烃复分解催化剂组合物，但随着时间的推移，可能会出现基于成本的增长。如果优美科在数量或交货日期方面不能或不愿意满足我们对此类烯烃复分解催化剂组合物的要求，则我们可以提供一种流程，我们可以通过该流程从第三方采购此类烯烃复分解催化剂组合物，直到优美科能够满足我们的要求并书面通知我们。

截至2021年12月31日，我们支付了不可退还的费用，包括预付技术访问费以及年度维护付款和里程碑付款，金额为100万美元。我们有义务向优美科支付每年50,000美元的维护费。我们有义务在达到与ALRN-6924相关的某些特定临床、监管和销售里程碑时，支付最高625万美元的额外里程碑付款。未来，我们可能有义务向优美科支付最高625万美元的额外许可产品，如果我们实现了与此类许可产品相关的某些特定的临床、监管和销售里程碑。我们还必须按授权产品和国家/地区的授权产品和国家/地区的基础，向UMICORE支付按授权产品和国家/地区计算的授权产品全球总净销售额的较低个位数百分比的UMICORE分级使用费，直至最后到期的适用授权专利到期。如果我们被要求从第三方获得额外的许可，并根据此类许可向这些第三方付款，我们的版税义务将受到特定的减少。

如果违约方没有在规定的通知期内纠正违约行为，任何一方都可以在另一方根据协议发生重大违约的情况下终止协议。我们也可以在事先通知优美科的情况下，随时终止协议。

政府监管和产品审批

美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局，除其他外，对研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、 广告、促销、分销、定价、报销、营销、批准后的监测和报告以及药品的进出口。在美国和其他国家和司法管辖区获得上市批准的过程，以及随后对适用的法规和法规以及其他监管机构的遵守，需要花费大量的时间和财力。

美国的药品审批和监管

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例批准药品。另一方面，生物制品根据公共卫生服务法(PHSA)获得FDA的许可。随着2009年《生物制品价格竞争和创新法案》的通过，国会修改了PHSA中“生物制品”的定义，将化学合成的多肽排除在PHSA的许可范围之外。相反，该法案规定，此类产品将被视为《食品和药物管制法》下的药品。根据2015年4月发布的配套指南，FDA认为任何由40个或更少氨基酸组成的聚合物都是肽，而不是蛋白质。因此，除非一种多肽在其他方面符合“生物制品”(例如多肽疫苗)的法定定义，否则它将被作为药物产品在FDCA下进行监管。因此，根据FDA的指导，我们认为我们的产品不会被视为生物制品，但需要FDA批准生物制品许可证申请或BLA，而将被视为药物产品，需要FDA根据FDCA批准新药申请或NDA。

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负责药品临床开发计划的启动和管理并负责其监管批准的公司、机构或组织通常被称为赞助商。寻求批准在美国销售和分销新药产品的赞助商通常必须承担以下义务：

临床前研究

在赞助商开始测试一种具有潜在治疗价值的化合物在人体上之前，候选药物进入临床前测试阶段。临床前研究包括体外培养对产品化学、毒性和配方的实验室评估以及动物研究，以评估该药物在人体上进行初步试验的潜在安全性和活性，并建立治疗使用的理论基础。临床前研究的实施须遵守联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部的动物福利法(如果适用)。临床前试验的结果与制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等一起提交给FDA作为IND的一部分。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能会继续进行，或可能在IND提交后进行。

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IND和IRB流程

IND是一种豁免FDCA限制的请求，该限制允许未经批准的药物在州际商业中运输用于研究临床试验，也是对FDA授权对人类管理研究药物的请求。这种授权必须在州际运输和管理任何不属于批准的保密协议标的的新药之前获得。为了支持IND的申请，赞助商必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前试验的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，都作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后有30天的等待期，然后才能开始临床试验。这一等待期旨在允许FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。在这30天期间的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出担忧或问题，并强制实施临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。

在IND下的临床试验开始后，根据报告的安全相关信息，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。只要对患者安全有顾虑，并且可能是由于临床、非临床和/或化学、制造和对照方面的新数据、发现或发展，FDA就会强制实施临床暂停。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，不允许特定协议或协议的一部分继续进行，而其他协议可能会这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复调查。FDA将基于赞助商提供的补充信息来纠正缺陷或解决安全问题，从而使FDA相信调查可以继续进行。

赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果国外临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或市场应用的支持 批准。具体地说，FDA颁布了关于接受非IND下进行的外国临床研究的规定，规定如果研究是根据GCP进行的，包括独立伦理委员会或IEC的审查和批准，以及受试者的知情同意，则此类研究将被接受为IND的支持或上市批准申请，如果FDA认为有必要进行现场检查，FDA可以通过现场检查来验证研究数据。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究相媲美的方式进行。如果营销申请仅基于外国临床数据，FDA要求外国数据适用于美国人口和美国医疗实践；研究必须由具有公认能力的临床调查人员进行；如果FDA认为有必要进行此类检查，FDA必须能够通过现场检查或其他适当手段验证数据。

除上述IND要求外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

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此外，一些试验由试验赞助商组织的一个由合格专家组成的独立小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。这个小组授权试验是否可以在指定的检查点进行，这是基于只有小组维护的对研究中可用数据的访问。如果确定参与者或患者面临不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。出于与患者安全无关的原因，我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境做出暂停或终止决定。

扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究新药产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大获取机会有关的规则和条例旨在改善可能受益于研究治疗的患者获得研究药物的机会。FDA的法规允许公司或治疗医生在个案的基础上获得IND项下的研究药物，用于以下治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用药物的较大人群。

在考虑为治疗一名患者或一组患者而扩大使用研究产品的IND申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在下列所有标准均适用的情况下确定是否合适：患者患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有类似或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在要治疗的背景或条件下并非不合理；扩大用于所要求治疗的研究药物将不会干扰可能支持该产品的上市批准的临床研究的启动、进行或完成，或以其他方式损害该产品的潜在开发。

赞助商没有义务将其研究产品提供给更广泛的获取；然而，根据21世纪议程中包括的FDCA修正案的要求，ST根据2016年通过的《世纪治疗法案》或《治疗法案》，如果赞助商有一项关于如何回应针对正在开发中的治疗严重疾病或疾病的候选产品的扩大准入请求的政策，它必须公开该政策。赞助商必须在2期或3期研究启动较早的时候，或在药物或生物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天内公开提供此类政策。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成I期临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务向符合条件的患者提供其药物产品，但制造商必须制定内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

支持NDA的人类临床研究

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了纳入和排除的标准、研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。

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人体临床试验通常在以下顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个3期临床试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。此外，如上所述，关键试验是一种临床试验，被认为满足FDA对候选产品安全性和有效性的评估要求，从而可以单独使用或与其他关键或非关键试验一起使用，以支持监管批准。一般来说，关键试验是第三阶段临床试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是第二阶段临床试验。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生怀疑与药物有关的意外严重不良事件，则更频繁地提交。对于试验期间发生的严重和意想不到的可疑不良反应，以及严重可疑不良反应的数量或严重程度超过方案或研究人员手册中列出的任何临床重要增加，必须向FDA提交IND安全报告。此外，来自其他临床研究或动物或体外培养测试表明，暴露在药物中的人存在重大风险，也应该报告。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。

2022年3月，FDA发布了一份题为“扩展队列：用于首个人体临床试验以加快肿瘤药物和生物制品的开发”的最终指南，其中概述了开发人员如何在肿瘤学产品开发的早期阶段(即第一个人体临床试验)利用通常被称为无缝试验设计的适应性试验设计，将传统的三个阶段的试验压缩为一个称为扩展队列试验的连续试验。支持个人扩展队列设计的信息包括在IND申请中，并由FDA进行评估。扩大队列试验可能会提高产品开发的效率，减少开发成本和时间。

最后，临床试验的赞助商被要求在美国国立卫生研究院(NIH)维护的公共注册中心(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。NIH关于临床试验注册和报告要求的最终规则于2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府愿意开始对不符合规定的临床试验赞助商执行这些要求。根据FDCA的规定，未按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是被禁止的行为，违反行为可能会受到持续每天高达10,000美元的民事罚款。

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制造业和其他监管要求

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，尤其是必须开发用于测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内没有发生不可接受的变质。

具体地说，FDA的规定要求药品必须在特定的经批准的设施中生产，并符合cGMP。CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、部件和产品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品有关的要求。参与生产和分销经批准的药品的制造商和其他实体必须向FDA和一些州机构登记其机构，并接受FDA的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他要求。检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能会导致某些机构被更频繁地检查。制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被认为是掺假的。对批准的产品的制造工艺、规格或容器封闭系统的更改受到严格监管，通常需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对赞助商和参与生产批准产品的任何第三方制造商提出报告和文件要求。

儿科研究

根据2003年的《儿科研究公平法》，NDA或其附录必须包含足以评估药物产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。随着2012年FDASIA的颁布，赞助商还必须在赞助商提交所需评估或调查的日期之前提交儿科研究计划(如果PREA要求)，并且不迟于第二阶段会议结束日期后60个历日或FDA与赞助商商定的其他时间。这些计划必须包含拟议的一项或多项儿科研究的大纲，或赞助商计划进行的研究，包括研究目标和设计、任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。赞助商、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或赞助商可以随时要求对计划进行修改。

对于打算用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，FDA必须应赞助商的要求召开会议，讨论初始儿科研究计划的准备，或讨论推迟或放弃儿科评估。

2017年FDA重新授权法案确立了新的要求，以管理某些分子靶向的癌症适应症。任何公司在该法规颁布三年后提交NDA，如果该药物旨在治疗成人癌症，并针对FDA确定与儿科癌症的生长或进展密切相关的分子靶点，则必须向NDA提交儿科评估。这项研究必须设计成产生关于剂量、安全性和初步疗效的具有临床意义的儿科研究数据，以便为产品的儿科标签提供信息。

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FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品，尽管FDA最近采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为，宣布不打算为罕见的儿科亚群授予任何额外的孤儿药物称号。FDA还保留了一份免除PREA要求的疾病清单，因为儿童人口中的疾病患病率较低。

提交和提交保密协议

假设成功完成所需的临床测试和其他要求，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准将该药物产品用于一个或多个适应症。根据联邦法律，提交NDA必须缴纳申请使用费，2022财年联邦财政年度为3,117,218美元，除非批准部分或全部减免费用，就像小企业的第一次NDA或用于治疗罕见或“孤儿”疾病的药物的NDA一样。获得批准的NDA的赞助商还可能需要缴纳年度计划费，在2022联邦财政年度，每个产品的年费为369,413美元，每个批准的适应症最多5个适应症。

FDA在收到NDA后60天内对其进行初步审查，并在那时或之前通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向赞助商发出拒绝提交决定。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已同意在NDA的审查过程中设定具体的绩效目标。大多数此类申请将在申请日起十个月内进行审查，而大多数“优先审查”产品的申请将在申请日起六个月内进行审查。FDA可能会将审查过程和处方药使用费法案(PDUFA)的目标日期再延长三个月，以考虑赞助商提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。尽管有这些审查目标，FDA对申请的审查超过PDUFA目标日期的情况并不少见。

在审查保密协议时，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。这些审批前检查可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括药品成分制造(如活性药物成分)、成品制造和控制测试实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和NDA中所依赖的数据的完整性。根据2017年的FDA重新授权法案，FDA必须实施一项协议，以加快对与某些应用有关的检查报告的回应，包括对短缺产品的申请，或那些批准取决于对检查报告中确定的条件进行补救的申请。

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此外，作为批准的条件，FDA可能会要求赞助商开发REMS。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的大小、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性，以及该产品是否为新的分子实体。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的医生沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。如果FDA意识到与使用该产品相关的严重风险，它可能会要求在批准之前或批准后进行REMS。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。

最后，FDA被要求将新药的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

快速审查计划

FDA被授权以几种方式加快对申请的审查。这些加速项目都没有改变审批的标准，但每个项目都可能有助于加快管理候选产品的开发或审批过程

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FDA关于保密协议的决定

FDA审查保密协议，除其他事项外，确定候选产品是否安全，以及是否有效用于其预期用途，后一确定是基于大量证据。FDA对这一证据标准的解释是，需要至少两次充分和良好控制的临床调查才能确定新产品的有效性。然而，在某些情况下，FDA已经表示，具有某些特征和附加信息的单一试验可能满足这一标准。最终，FDA将确定该药物产品的预期益处是否超过其对患者的潜在风险。根据FDA对NDA的评估和附带信息，包括对制造设施的检查结果，FDA将发布完整的回应 信函，或CRL，或批准信。

CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交NDA时，这些不足之处得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果发出CRL，赞助商将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或酌情给予赞助商额外六个月的延期以做出回应。

另一方面，批准信授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。FDA可以限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括可对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响的REMS。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品须受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市产品和制造此类产品的机构，也有持续的年度使用费要求，以及针对临床数据补充应用的新申请费。

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此外，药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构对cGMP要求的定期突击检查。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。在美国，医疗保健专业人员通常被允许为药品标签中没有描述的此类用途开药，即所谓的标签外用途，因为FDA不监管药品的使用。然而，FDA的规定对制造商的沟通施加了严格的限制，禁止推广标签外的使用。在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)及其实施条例以及《药品供应链安全法》(DSCA)的约束，后者在联邦一级规范处方药样品的分销和追踪，并为各州对分销商的监管设定了最低标准。PDMA及其实施条例和州法律限制处方药产品样品的分销，并要求确保分销中的责任，并识别假冒和其他非法产品并将其从市场上清除。

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仿制药的缩写新药申请

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会建立了一个简短的监管计划，允许FDA批准被证明含有与FDA先前根据NDAS批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药。为了获得仿制药的批准，申请者必须向该机构提交一份简短的新药申请，或ANDA。ANDA是一份综合文件，其中除其他事项外，还包含与有效药物成分、生物等效性、药品配方、仿制药的规格和稳定性以及分析方法、制造过程验证数据和质量控制程序有关的数据和信息。ANDA是“缩写的”，因为它们通常不包括证明安全性和有效性的临床前和临床数据。相反，为了支持这种应用，仿制药制造商可以依赖以前根据保密协议批准的药物产品进行的临床前和临床测试，称为参考上市药物，或RLD。

具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。根据法规，如果“仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有明显差异”，则仿制药在生物上等同于RLD。

一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“具有治疗等效性评估的已批准药物产品”(也称为“橙皮书”)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。医生和药剂师认为治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州的法律和许多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性往往导致在处方医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。

根据Hatch-Waxman修正案，FDA可能不会批准ANDA，直到RLD的任何适用的非专利专有期到期。FDCA为含有新化学实体的新药提供了五年的监管排他期。就本条款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。FDA对FDCA的这一解释在2021年4月颁布的《确保创新法案》中得到了确认。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在这种NCE排他性已被授予的情况下，ANDA或505(B)(2)申请在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交申请附有第四款证明，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交申请。

FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的、对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的监管排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。如果满足了进行新的临床研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年的独家经营权。与五年NCE排他性不同，三年排他性的裁决并不阻止FDA接受ANDA和505(B)(2)申请，这些申请寻求在原始药物产品批准之日批准该药物的仿制药版本。FDA通常在产品获得批准前不久就数据独占性的授予做出决定。

FDA必须为某些仿制药建立优先审查轨道，要求FDA在八(8)个月内审查橙皮书中列出的三(3)种或更少批准药物、不再受任何专利或监管排他性保护的药物申请，或FDA的药品短缺名单上的药物申请。新立法还授权FDA加快对“竞争对手仿制药”或仿制药竞争不足的药物的审查，包括在提交申请之前与药品赞助商举行会议或向其提供建议。

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Hatch-Waxman专利认证和30个月的逗留

在NDA或其附录获得批准后，NDA赞助商必须向FDA列出每一项专利，并要求其权利涵盖申请人的产品或批准的产品使用方法。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在橙色书上。FDA管理专利清单的规定在很大程度上随着2021年1月橙书现代化法案或橙书的颁布而被写入法律。当ANDA申请人向FDA提交申请时，申请人必须向FDA证明橙色手册中列出的参考产品的任何专利，但ANDA申请人没有寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505(B)(2)条的申请人依赖于对已经批准的产品进行的研究，则申请人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。

具体而言，申请人必须就每项专利证明：

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的认证称为第四款认证。如果申请人没有对所列专利提出质疑或表示不寻求批准专利使用方法，则在要求参考产品的所有所列专利(涉及申请人未在寻求批准的适应症的使用方法专利除外)到期之前，不会批准该申请。

如果ANDA或505(B)(2)申请人已向FDA提供了第四段认证，则一旦FDA接受ANDA或505(B)(2)申请，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准申请，直到收到第四款通知、专利到期或侵权案件中对申请人有利的裁决后30个月。ANDA或505(B)(2)申请也将在橙皮书中列出的品牌参考药物的任何适用非专利排他性到期之前不会获得批准。

儿科排他性

在美国，儿科专有权是另一种类型的非专利专有权，如果被授予，则规定在任何现有的未到期专利或监管专有权的期限内附加额外的六个月的监管专有权，包括非专利专有权和孤儿专有权。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA关于产品中活性部分的此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。

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孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，如果一种药物产品打算用于治疗一种罕见的疾病或疾病(通常意味着它在美国影响不到20万人，或者在没有合理预期在美国开发和生产用于治疗该疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回的情况下)，FDA可以将该药物产品指定为“孤儿药物”。公司必须在提交保密协议之前申请孤立产品指定。如果这一请求被批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤立产品指定不会在监管审查和审批过程中传递任何优势或缩短持续时间，尽管它确实传达了某些优势，如税收优惠和免除PDUFA申请费.

如果一种具有孤儿状态的产品获得了FDA对其具有这种名称的疾病或状况的第一次批准，或者获得了在其所针对的罕见疾病或状况下的选择适应症或使用 指定后，该产品一般将获得孤儿产品独家经营权。孤立产品排他性意味着FDA在七年内不得批准同一产品的同一适应症的任何其他申请，除非在某些有限的情况下。如果被指定为孤儿产品的药物或药品最终获得了上市批准，其适应症范围超过了其孤儿产品申请中指定的范围，则该药物或药品可能无权获得独家经营权。此外，FDA可以批准一种以上的产品用于同一孤儿适应症或疾病，只要这些产品含有不同的有效成分。此外，竞争对手可能获得不同产品对孤儿产品具有排他性的指示的批准，或获得对同一产品但对孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。

在某些情况下，孤儿专利不会阻止另一种产品的批准，包括如果具有相同适应症的相同有效成分的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出重大贡献，或者如果拥有孤儿药物专利的公司无法满足市场需求。尽管早些时候的一项法院意见认为，孤儿药物法案明确要求FDA承认孤儿的排他性，但情况确实如此，无论其临床优势如何。根据特朗普总统于2020年12月27日签署的综合立法，对产品显示临床优势的要求适用于在2017年FDCA修正案颁布之前获得孤儿药物指定但尚未获得FDA批准的药物产品。

2021年9月，第11巡回上诉法院裁定，为了确定市场排他性的范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。目前尚不清楚FDA将如何执行这一法院裁决。

专利期限的恢复和延长

根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期恢复长达五年的专利。批准的恢复期通常是IND批准临床研究的生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的药品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个寻求批准的药物的专利只能在其中一个批准的情况下延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

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FDA对伴随性诊断的批准和监管

如果安全有效地使用治疗药物取决于在……里面 体外诊断，那么FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时，批准或批准该诊断，即所谓的伴随诊断。2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养伴随诊断。根据指导意见，对于新药，配套诊断设备及其相应的治疗设备应同时获得FDA的批准或批准，用于治疗产品标签中指示的用途。2016年7月，FDA发布了一份指南草案，旨在帮助该药物治疗和治疗的赞助商体外培养关于共同开发产品的相关问题的配套诊断设备。2020年4月，FDA发布了额外的指南，描述了开发和标记配套诊断设备的考虑因素，以支持适当的多种药物或生物肿瘤学产品的指定用途。

2014年的指南还解释说，在候选生物产品的临床试验中用于做出治疗决定的配套诊断设备通常将被视为研究设备，除非它被用于该设备已经获得批准或批准的预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免或IDE法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果诊断设备和产品要一起研究以支持它们各自的批准，如果研究同时满足IDE法规和IND法规的要求，这两种产品可以在同一项调查研究中进行研究。指导意见规定，根据研究计划和主题的细节，赞助商可以单独提交IND申请，或同时提交IND和IDE申请。

在FDCA的领导下，体外培养诊断，包括伴随诊断，被作为医疗设备进行监管。在美国，FDCA及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例管理医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、 上市前审批、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督。除非适用豁免，否则诊断测试在商业分销之前需要获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的两种主要类型的FDA营销授权是上市前通知，也称为510(K)批准，以及上市前批准，或PMA批准。FDA通常要求体外培养伴随诊断旨在选择对癌症治疗有反应的患者获得PMA，在药物批准的同时进行该诊断。我们预计，为与ALRN-6924一起使用而开发的任何配套诊断都将利用PMA途径。

PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，赞助商必须准备并向FDA提供设备的安全性和有效性的合理保证，以及与设备设计、制造和标签等有关的设备及其部件的信息。PMA申请需要支付医疗器械产品审查费用；在2022联邦财政年度，PMA审查的标准费用为374,858美元，小企业费用为93,714美元。

此外，某些设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且受控良好的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，PMA应用程序通常需要有关分析和临床验证研究的数据。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

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PMA的批准不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。如果FDA对PMA申请的评估是有利的，FDA通常会发出批准函，要求赞助商同意特定条件，如标签的更改，或特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA对PMA或制造设施的评估不是很有利，FDA将拒绝批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信将概述申请中的不足之处，并在可行的情况下，确定使PMA获得批准所需的条件。FDA还可能确定有必要进行额外的临床试验，在这种情况下，PMA的批准可能会推迟几个月或几年，同时进行试验，然后在PMA的修正案中提交数据。如果FDA得出结论认为已经满足适用的标准，FDA将为批准的适应症发布PMA，这可能比赞助商最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。一旦获得批准，如果没有遵守批准后的要求、批准条件或其他监管标准，或者在初步营销后发现问题，FDA可能会撤回PMA批准。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

联邦和州数据隐私法

有多项隐私和数据安全法律可能会影响我们在美国和其他我们进行试验或未来可能开展业务的国家的商业活动。这些法律正在演变，可能会增加我们的义务和未来的监管风险。在医疗保健行业，根据1996年联邦健康保险可携带性和责任法案(HIPAA)，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了法规，以保护受保护的健康信息的隐私和安全，这些信息由涵盖的实体使用或披露，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所。HIPAA还规范医疗保健交易中使用的数据内容、代码和格式的标准化，以及医疗计划和提供者的标识符标准化。HIPAA还对获得受保护健康信息的承保实体的商业伙伴在向承保实体或代表承保实体提供服务时强加某些义务。HIPAA在某些情况下可能适用于我们，也可能适用于我们的业务伙伴，其方式可能会影响我们与他们的关系。我们的临床试验受到共同规则的监管，该规则还包括与隐私相关的具体条款。除了联邦隐私法规外，还有许多州法律管理健康信息的保密性和安全性，这些法律可能适用于我们的业务。除了可能对违反HIPAA的行为进行联邦民事和刑事处罚外，州总检察长还有权向联邦法院提起民事诉讼，要求获得损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外, 州总检察长(以及私人原告)已经提起民事诉讼，要求因涉嫌违反HIPAA的隐私和安全规则而获得禁令和损害赔偿。州总检察长也有权执行州隐私和安全法律。未来还可能通过有关隐私和安全的新法律和法规。

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美国以外的监管

欧盟药品审批的法规和程序

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的众多不同的监管要求。无论产品是否获得FDA批准，该公司都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。具体而言，欧盟的医药产品审批程序与美国大致相同，包括令人满意地完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定产品对每个拟议适应症的安全性和有效性，以及向相关主管部门提交营销授权申请或MAA，并在产品可以在欧盟营销和销售之前由这些主管部门实际授予营销授权。

临床试验批准

2022年1月31日，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号在欧盟生效，取代了以前的临床试验指令2001/20/EC。新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在一个以上的欧洲联盟成员国或欧盟成员国进行的临床试验的发起人将只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由欧洲药品管理局(EMA)监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管部门和公众使用。

新的临床试验条例旨在简化和简化欧盟临床试验的审批。该条例的主要特点包括：通过单一入口点--欧洲联盟门户网站简化申请程序；为申请编写和提交一套单一文件，以及简化的报告程序，使发起人不必分别向不同机构和不同成员国提交大致相同的信息；临床试验申请评估统一程序，分为两部分。第一部分由所有有关成员国共同评估。第二部分由每个相关成员国单独评估；临床试验申请评估的严格规定的最后期限；伦理委员会根据有关成员国的国家法律但在《临床试验条例》规定的总体时限内参与评估程序的情况。

新规定没有改变先前的要求，即赞助商必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国的主管当局必须提供进行临床试验的批准。此外，赞助商只有在适用的伦理委员会发表了赞成的意见后，才可以在特定的研究地点开始临床试验。

与美国一样，进行某些临床试验的各方必须在欧盟的EudraCT网站上公布临床试验信息：https://eudract.ema.europa.eu.

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欧盟的顶级称号

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有疗法。优先药物计划，或称Prime，旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。重要的是，人类药品委员会(CHMP)或高级治疗委员会(CAT)的专门机构联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA委员会层面上对该产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。

营销授权

要获得欧盟监管制度下的产品营销授权，赞助商必须根据欧洲市场管理局管理的中央程序或欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或互认程序)提交MAA。营销授权只能授予在欧盟设立的赞助商。就儿科患者而言，(EC)第1901/2006号条例规定，在获得欧盟的营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有亚类的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准(1)特定产品豁免、(2)类别豁免或(3)推迟PIP中包括的一项或多项措施。

中央程序规定由欧盟委员会授予对所有欧洲联盟成员国都有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例，对特定产品，包括某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括治疗癌症的产品，必须实行集中程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理有利于患者利益的产品，集中处理可能是可选的。

在集中程序下，在EMA设立的人用药品委员会或CHMP负责对产品进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。根据欧洲联盟的中央程序，评价一项重大影响评估的最长时限为210天，但不包括计时器停顿时间，但须由提案国提供补充资料或书面或口头解释，以回答气候变化管理计划的问题。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大利益时，CHMP可能会给予加速评价。如果CHMP接受这一请求，210天的时限将减少到150天，但如果CHMP认为不再适合进行加速评估，它可以恢复到中央程序的标准时限。

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欧盟的监管数据保护

在欧盟，根据2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包获得批准的创新医药产品有资格获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。第(EC)726/2004号条例对按照集中授权程序授权的药品重复了这一权利。数据排他性防止这些创新产品的仿制药授权申请者在八年内参考创新者的数据来评估仿制药(删节)申请。在额外的两年市场独占期内，仿制药营销 授权申请可以提交和授权，创新者的数据可以参考，但在市场排他性到期之前，任何仿制药都不能投放欧盟市场。如果在这十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多11年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，从而使创新者获得规定的数据独占期，另一家公司也可以销售该产品的另一版本，前提是该公司获得了基于MAA的营销授权，该MAA具有药物试验、临床前试验和临床试验的完整独立数据包。

授权期和续期

营销授权原则上应为五年有效，营销授权可在五年后根据EMA或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡的重新评估而续展。为此，上市授权书持有人必须在上市授权书失效前至少六个月，向EMA或主管当局提供关于质量、安全性和有效性的文件的综合版本，包括自授予营销授权书以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权应无限期有效，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次为期五年的续签。任何授权之后没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧洲联盟市场(如果是集中式程序)或授权成员国的市场上(所谓的日落条款)。

孤儿药物的指定和排他性

第141/2000号条例规定，如果一种药物的赞助者能够证明该药物的目的是在提出申请时诊断、预防或治疗影响到欧洲共同体万分之五的一种危及生命或慢性衰弱的疾病，或者该产品是为了在欧洲共同体诊断、预防或治疗一种危及生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧洲共同体的销售不可能产生足够的回报来证明必要的投资是合理的。对于上述两种情况中的任何一种，赞助商必须证明欧洲共同体授权的诊断、预防或治疗有关疾病的方法不令人满意，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大益处。

条例847/2000规定了在欧洲联盟指定孤儿药物的标准和程序。具体地说，被指定为孤儿产品的申请可以在提交批准该产品上市的申请之前的任何时间提出。一种孤儿药物的上市授权将导致十年的市场排他期。在此市场专营期内，EMA或成员国主管当局不能接受针对同一适应症的类似医药产品的另一项营销授权申请，或授予营销授权。对于也符合商定的PIP的药品，市场专营期延长两年。

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但是，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，例如因为该产品的利润足够高而不足以证明市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。只有在非常特殊的情况下，才能撤销市场排他性，例如获得营销授权持有人的同意、无法供应足够数量的产品、类似医药产品显示出“临床优势”，或在经过孤儿药品委员会审查后，应成员国在市场排他期第五年提出的要求(如果认定标准已不再适用)。根据第141/2000号条例被指定为孤儿药物的医药产品应有资格享受欧洲共同体和成员国提供的奖励，以支持孤儿药物的研究、开发和供应。

获得营销授权后的监管要求

如果一种医药产品在欧盟获得授权，则需要销售授权的持有者 遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

欧盟和其他司法管辖区的专利期延长

欧盟还规定通过补充保护证书(SPC)延长专利期。获得SPC的规则和要求与美国类似。最高专利委员会可以将专利的有效期延长到原定到期日之后的五年，并可以为一种药物提供最多十五年的市场排他性。如果获得儿科专营权，这些期限可以再延长六个月，这将在下文详细描述。尽管SPC在整个欧盟都可以获得，但赞助商必须在各国的基础上申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期延长权

授权在欧盟销售Companion诊断软件

在欧盟，伴随诊断等医疗器械必须符合欧盟医疗器械条例(条例(EU)2017/745)附件I中详细说明的一般安全和性能要求或SPR，或2021年5月26日生效并取代以前适用的欧盟医疗器械指令(理事会指令93/42/EEC)的MDR。符合SPR和适用于配套医疗器械的附加要求是能够在医疗器械上贴上CE符合性标志的先决条件，没有这些标志，医疗器械就不能上市或销售。为了证明符合SPR，制造商必须接受合格评估程序，该程序根据医疗器械的类型及其分类而有所不同。MDR旨在在整个欧盟范围内建立一个统一、透明、可预测和可持续的医疗器械监管框架。

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另外，欧盟的监管当局也通过了一项新的体外诊断法规，或IVDR，(欧盟)2017/746，将于2022年5月生效。新法规将取代体外诊断指令(IVDD)98/79/EC。希望向通知机构申请对其体外诊断医疗设备进行合格评估的制造商必须在2022年5月之前更新其技术文件，以满足要求并遵守新的、更严格的法规。一旦适用，该法规将除其他事项外：加强关于将设备投放市场的规则，并在设备上市后加强监督；明确规定制造商对投放市场的设备的质量、性能和安全的后续责任；通过唯一的识别号，提高整个供应链中医疗设备对最终用户或患者的可追溯性；建立一个中央数据库，向患者、医疗保健专业人员和公众提供有关欧盟现有产品的全面信息；并加强对某些高风险设备(如植入物)的评估规则，这些设备在投放市场之前可能需要接受专家的额外检查。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日退出欧盟。欧盟和联合王国。就他们在贸易与合作协议中的新伙伴关系达成协议，该协议于2021年1月1日临时生效，并于2021年5月1日生效。该协定主要关注自由贸易，确保对包括医疗保健产品在内的商品贸易不征收关税或配额。此后，欧盟和联合王国将形成两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理。因此，该协定力求最大限度地减少货物贸易壁垒，同时承认，由于联合王国不再是单一市场的一部分，边境检查将不可避免。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰根据北爱尔兰议定书继续受欧盟规则的约束。MHRA将依靠《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)，或HMR，作为管理药品的基础。HMR已将在英国退出欧盟之前就存在的管理医药产品的欧盟法律文书主体纳入国内法。

一般资料保障规例

美国以外的许多国家都有严格的法律来管理个人信息的隐私和安全。收集、使用、披露、转移或以其他方式处理与位于欧洲经济区(EEA)的个人有关的个人数据，包括个人健康数据，以及在EEA对个人数据的处理，受2018年5月25日生效的一般数据保护条例(GDPR)的约束。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，并对处理健康和其他敏感数据的公司提出了更高的要求，例如在许多情况下，要求公司在处理此类数据之前，必须征得与敏感个人数据有关的个人的同意。GDPR对处理属于GDPR范围内的个人数据的公司施加的义务包括向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、任命数据保护干事、就数据违规事件提供通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施。

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GDPR还对向包括美国在内的欧洲经济区以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。2020年7月，欧盟法院(Court of the European Union，简称CJEU)宣布欧盟-美国隐私屏蔽框架无效，该框架是用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国的合法化机制之一。CJEU的决定还令人质疑另一种数据传输手段--将个人数据从欧洲经济区转移到美国的标准合同条款--的长期可行性。在联合王国退出欧盟后，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。

医疗保健法律法规

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供商、咨询师、第三方付款人和客户的安排可能受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假申报法、向医生和教学医生支付款项的报告以及患者隐私法律法规和其他可能限制我们业务和/或财务安排的医疗保健法律法规的约束。适用的联邦和州医疗保健法律和法规的限制包括：

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一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出和定价信息有关的信息。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

药品保险承保范围

在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。FDA和其他政府当局批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的政府医疗计划，如Medicare和Medicaid，商业健康保险公司和管理型医疗保健组织，为该产品提供保险和建立足够的补偿水平的程度。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。一旦产品获得批准，第三方付款人做出的不承保产品的决定可能会降低医生的利用率，并对销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。

控制医疗费用也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

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在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选药物的成本效益与目前可用的治疗方法进行比较(所谓的卫生技术评估，或HTA)，以便获得报销或定价批准。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准产品的具体价格，也可以对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。其他成员国允许公司固定自己的产品价格，但监控处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。

医疗改革

过去几年里，联邦和州政府提出了多项提案，涉及药品和生物制药产品的定价、限制药品、生物制品和其他医疗产品的覆盖范围和报销范围、政府控制以及美国医疗保健体系的其他改革。2010年3月，ACA颁布，其中包括的措施显著改变了政府和私营保险公司的医疗融资。除其他外，ACA对制药和生物技术行业具有重要意义的条款如下：

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自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括每一财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，该措施于2013年4月生效，由于随后的立法修订，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法或CARE法案，该法案将一直有效到2031年。这些联邦医疗保险自动减支措施已暂停至2022年3月底。从2022年4月到2022年6月，1%的自动减支将生效，此后将恢复2%的全部自动减支。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年的《美国纳税人救济法》，其中包括进一步减少了向包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险费用，并将政府向医疗服务提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得的ALRN-6924的价格，我们可能会获得监管部门的批准，或者该候选产品的处方或使用频率。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着特朗普总统于2017年12月22日签署的《2017年减税和就业法案》的颁布，国会废除了“个人授权”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。此外，2020年联邦支出计划永久取消，从2020年1月1日起永久取消，ACA规定的对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了医疗保险公司税。此外，2018年两党预算法等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。国会可能会在下一届国会会议上考虑其他立法，以取代ACA的内容。

特朗普政府采取行政行动破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、授予豁免或推迟实施ACA的任何条款，这些条款将给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。然而，2021年1月28日，拜登总统撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。也有与ACA有关的诉讼。例如，2021年6月，最高法院驳回了对ACA的挑战。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

药品价格

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。

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在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，一些州要求药品制造商和药品供应链中的其他实体，包括健康载体、药房福利经理、批发分销商，披露有关药品定价的信息。此外，地区医疗组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

员工与人力资本资源

截至2021年12月31日，我们有9名全职员工，其中包括4名拥有医学博士学位的员工。在这些全职员工中，有4名员工从事研发工作，5名员工从事一般和行政活动。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本资源目标包括，如适用，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和更多的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

我们预计2022年将继续增加员工，以支持我们的临床活动。生物技术行业是一个竞争极其激烈的劳动力市场，我们相信我们公司的成功取决于我们吸引、发展和留住关键人才的能力。我们致力于营造一个激励员工的工作环境，包括提供全面的福利计划，以支持员工的医疗保健、家庭和财务需求。我们所有的全职员工都有资格获得现金奖金和股权奖励，以及其他福利，包括全面健康保险、人寿保险和残疾保险，以及401(K)匹配。

企业信息

我们于2001年8月6日根据特拉华州的法律成立，名称为Renegade Treateutics，Inc.。2007年2月5日，我们更名为副翼治疗公司。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州波士顿，波士顿，101Suite285Summer Street，邮编：02210，电话号码是(617995-0900)。

互联网上提供的信息

我们的互联网网址是http://www.aileronrx.com。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本Form 10-K年度报告的一部分。我们在这份Form 10-K年度报告中包含了我们的网站地址，仅作为不活跃的文本参考。我们通过我们的网站免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据修订后的1934年证券交易法第13(A)和15(D)节或交易法提交或提交的报告的修正案。在我们以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交此类报告或向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交此类报告后，我们在合理可行的范围内尽快通过我们网站的“美国证券交易委员会备案”栏目提供这些报告。我们亦在执行人员、董事及10%股东向我们提供文件副本后，在合理可行的范围内尽快在合理可行的范围内，免费提供我们的行政人员、董事及10%股东根据交易所法案第16条向美国证券交易委员会提交的报告。您可以在美国证券交易委员会的网站上查看我们向美国证券交易委员会提交的电子提交的报告和其他信息http://www.sec.gov.

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第1A项。国际扶轮SK因素。

在评估我们的公司和业务时，除了本Form 10-K年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中列出的其他信息外，还应该仔细考虑以下风险因素。投资我们的普通股涉及很高的风险。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。

与我们的财务状况有关的风险

我们将需要大量的额外资金来继续我们的业务。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的研究和药物开发计划，减少员工人数，并在未来进行商业化努力，或者采取其他可能对我们的业务产生不利影响的行动。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们将被要求花费大量资金来推进我们的候选产品ALRN-6924以及我们可能开发的任何其他候选产品的开发、进行临床试验并寻求营销批准。如果我们能够在未来获得ALRN-6924或任何其他候选产品的上市批准，我们预计将产生与药品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用，因为此类销售、营销、制造和分销不是我们当时可能拥有的任何此类候选产品的任何合作伙伴的责任。我们还预计，作为一家上市公司，我们将继续产生与运营相关的额外成本。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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我们相信，根据我们目前的运营计划，截至2021年12月31日的现金、现金等价物和投资将使我们能够为2023年第四季度的运营费用提供资金。我们的资金估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。不断变化的环境，其中一些可能是我们无法控制的，可能会导致我们消耗资本的速度比我们目前预期的要快得多。无论如何，我们的现金、现金等价物和投资将不足以为我们计划进行的所有努力提供资金，或为完成ALRN-6924的开发或商业化提供资金。

因此，我们将需要通过公共或私人股本发行、合作和许可安排或其他资本来源获得更多资金。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，如果有的话。市场状况不稳定，在可预见的未来可能会继续波动，这可能会限制我们筹集资金的能力。此外，虽然我们可能会为一个或多个适应症寻找一个或多个合作伙伴来未来开发我们的候选产品，但我们可能无法以适当的条款、及时或根本无法就此类适应症与ALRN-6924进行合作。我们未能在需要时筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消部分或全部临床和药物开发计划以及未来的商业化努力。我们还可能被迫采取其他可能对我们的业务产生不利影响的行动。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃ALRN-6924的权利。

我们预计我们的费用将增加，因为我们将产生大量的研究和开发费用，因为我们将继续我们正在进行的ALRN-6924临床试验，继续我们的非临床研究ALRN-6924，启动更多的ALRN-6924临床试验，并继续ALRN-6924的临床开发的后期阶段。在此之前，如果我们能够从销售我们的产品中获得可观的收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和/或许可安排的组合来满足我们的现金需求。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们当时现有股东的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护，这可能对我们普通股股东的权利产生不利影响。此外，债务融资(如果可行)将导致固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制我们采取具体行动的能力的限制性契约，例如招致额外债务、进行资本支出、创建留置权、赎回股票或宣布股息，这些可能对我们开展业务的能力产生不利影响。确保融资还可能需要我们的管理团队投入大量时间和精力，并可能将他们的注意力从日常活动中转移出来，这可能会对我们管理层监督ALRN-6924开发的能力产生不利影响。

我们可能会为ALRN-6924的一个或多个适应症的未来开发寻找一个或多个合作者。然而，我们可能无法在适当的条件下、在及时的基础上或根本不能进行这种合作。即使我们能够通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们也可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。

如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能会被要求推迟、减少和/或取消我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们可能更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

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我们有限的经营历史可能会使我们的股东很难评估到目前为止我们业务的成功和评估我们未来的生存能力。

我们是一家处于早期阶段的公司，到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开发ALRN-6924、确定潜在的候选产品、进行ALRN-6924的临床前研究以及进行ALRN-6924的临床试验。除了ALRN-6924之外，我们还没有将其他候选产品推进到临床前研究阶段之外。2020年3月，我们决定集中精力开发ALRN-6924作为化学保护剂，目前不打算推进ALRN-6924的任何其他用途的开发。我们尚未证明我们有能力成功完成任何第二阶段或第三阶段临床试验，包括大规模的关键临床试验、获得上市批准、制造商业规模的药物或安排第三方代表我们这样做，或进行成功实现药物商业化所需的销售和营销活动。通常，从一期临床试验首次评估一种新药到批准用于治疗患者，开发一种新药需要大约六到十年的时间，但在许多情况下，可能需要更长的时间。我们于2014年底开始临床开发ALRN-6924作为抗癌剂，并于2020年7月开始作为化学保护剂。因此，如果我们有更长的运营历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

作为一家经营历史有限的企业，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。未来，我们可能需要从一家专注于研究的公司转型为一家有能力支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。ALRN-6924如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售我们预计在许多年内不会有商业用途的产品，如果根本没有的话。如果我们无法获得产品批准或产生可观的商业收入，我们的业务将受到实质性损害。

随着我们继续发展业务，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩可能会因各种因素而在不同季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，股东不应依赖任何特定季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们累计发生了重大亏损。我们的净损失截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别为2,620万美元和2,120万美元。到目前为止，我们还没有从销售任何药品中获得任何收入，主要通过销售我们的com来为我们的运营提供资金在我们首次公开发行之前，通过私募我们的优先股，以及在较小程度上，通过合作协议。我们基本上把所有的努力都投入到了研究和开发上。我们的候选产品ALRN-6924正在进行临床开发，我们预计还需要几年时间才能准备好商业化。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们造成的净亏损可能会在每个季度之间波动很大。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们

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为了成为并保持盈利，我们必须开发、获得批准并最终将具有巨大市场潜力的一个或多个产品商业化，无论是我们自己还是与合作伙伴。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成ALRN-6924的临床前研究和临床试验，获得ALRN-6924的上市批准，制造、营销和销售ALRN-6924在我们可能获得的任何营销批准之后，以及建立和管理任何关于ALRN-6924的开发、营销和/或商业化的合作。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务和/或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失他们的全部或部分投资。

与候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

我们正在采取的发现和开发新药的方法未经证实，可能永远不会产生适销对路的产品。

我们的努力和治疗产品研究集中在稳定的细胞渗透α螺旋多肽技术上，我们未来的成功取决于该技术和基于我们专有多肽技术的产品的成功开发。我们和任何其他公司都没有获得市场批准，可以使用细胞渗透肽来销售治疗药物。构成我们努力发现和开发新药的基础的科学发现相对较新。支持基于这些发现开发药物的可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。基于这些发现的候选药物很少在动物身上进行测试，由于所需重新配方的预期成本，我们在临床试验后暂停了早期稳定的细胞渗透肽产品的开发。多肽是我们试图开发成药物的一类分子，它不具有药物通常所需的固有分子特性，例如在体内保持足够长的稳定性以到达需要其作用的组织的能力，也不具有进入这些组织内细胞以发挥其作用的能力。我们目前只有有限的数据表明我们可以将这些特性引入多肽中。我们可能会花费大量资金试图引入这些物业，但永远不会成功。此外，我们的稳定的细胞渗透肽候选产品可能无法在患者身上展示实验室研究中归因于它们的化学和药理学特性，它们可能以不可预见的、无效的或有害的方式与人类生物系统相互作用。结果, 我们可能永远不会成功地开发出适销对路的产品。如果我们不基于我们的技术方法成功地开发产品并将其商业化，我们将无法盈利，我们普通股的价值将会下降。此外，我们专注于稳定的细胞渗透肽技术，而不是多种技术，增加了与拥有我们的普通股相关的风险。如果我们的方法不成功，我们可能会被要求改变产品开发活动的范围和方向。在这种情况下，我们可能无法成功地确定和实施替代产品开发战略。

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此外，我们相信我们的候选产品ALRN-6924通过破坏p53与其内源性抑制物MDM2和MDMX之间的相互作用来重新激活p53，从而释放p53向其细胞核中的DNA靶点过渡，并在健康细胞中启动细胞周期停滞和/或在癌细胞中启动细胞凋亡。我们认为，ALRN-6924是临床开发中第一个也是唯一一个候选产品，可以与MDM2和MDMX结合，并以相同的效果或等效的方式破坏MDM2和MDMX与p53的相互作用。尽管我们已经在临床前研究和早期临床试验中对ALRN-6924进行了评估，并且知道已发表的文献支持MDM2和MDMX在重新激活非突变或野生型或WT、P53中的作用，以及小分子抑制剂的临床结果，这些小分子抑制剂作用于破坏P53和MDM2的相互作用，但我们相信我们是第一个在临床上测试直接与MDM2和MDMX结合的分子。因此，在癌症患者中，结合并同时破坏MDM2和MDMX与WT P53的相互作用的效果尚未在临床试验中建立。此外，MDM2和MDMX以外的因素在规避P53机制中的作用仍是继续研究的主题。

使用MDM2和MDMX的双重抑制剂来减少骨髓和骨髓外健康正常细胞中与化疗相关的毒性是一种新的方法，我们相信我们是目前唯一一家正在临床试验中开发用于此目的的MDM2和MDMX抑制剂的公司。支持为此目的开发这种候选产品的可行性的科学证据是有限的。即使ALRN-6924已经在临床前和临床研究中显示出积极的结果，我们也可能不会在额外的或后期的临床试验中成功地证明ALRN-6924作为化学保护剂的安全性和有效性。

因此，我们不知道ALRN-6924的作用机制是否会对在任何癌症适应症下接受化疗的患者产生预期的效果，也不知道ALRN-6924是否会成功证明推进临床开发和获得上市批准所需的安全性和有效性。

我们依赖于我们的候选产品ALRN-6924的成功。我们对ALRN-6924的临床试验可能不会成功。如果我们的试验被证明不成功，或者如果我们无法获得ALRN-6924的批准并将其商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

我们未来的成功在很大程度上取决于我们及时获得市场批准，然后成功地将我们的候选产品ALRN-6924商业化的能力。我们正在投入大量的努力和财政资源来研发作为化学保护剂的ALRN-6924。我们的业务完全依赖于ALRN-6924的成功开发和商业化。我们目前没有任何产品的销售收入，我们可能永远无法开发出适销对路的产品。我们还没有确定任何其他候选开发的产品，目前也没有进行任何临床前研究来发现和确定新的候选产品。

在我们从产品销售中获得任何收入之前，ALRN-6924将需要额外的临床开发、对临床、临床前和制造活动的评估、在多个司法管辖区的营销批准、大量投资和重大营销努力。在我们获得美国食品和药物管理局或FDA以及类似的外国监管机构的上市批准之前，我们不被允许营销或推广ALRN-6924或任何其他候选产品，而且我们可能永远也不会获得此类营销批准。

ALRN-6924的成功将取决于以下几个因素：

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我们无法完全控制其中许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面，对我们知识产权的潜在威胁，以及任何未来合作者的制造、营销、分销和销售努力。

新冠肺炎疫情已经并可能继续影响我们进行正在进行的临床试验、扰乱监管活动或对我们的业务和运营产生其他不利影响的能力。此外，这场大流行对世界各地的经济造成了不利影响，可能会对我们的业务和运营造成不利影响。

重大传染病的爆发，以及其他不利的公共卫生事态发展，可能会对我们的业务运营和经营业绩产生重大影响。2019年12月，由新型冠状病毒新冠肺炎株引发的呼吸道疾病暴发在中国爆发。那次暴发已导致世界各地出现大量确诊病例，包括在美国和我们正在进行临床试验或支持其活动的其他国家。世界卫生组织于2020年3月11日宣布疫情为全球大流行。最近，导致新冠肺炎的病毒的新变种被发现，如Delta型和奥密克戎变种，并正在美国和世界各地传播，这可能会使疫情恶化或延长。除了直接受影响的人外，还有数百万人受到世界各地政府减缓疫情传播的努力的影响。疫情的爆发和政府采取的应对措施也对包括供应链在内的企业和商业产生了直接和间接的重大影响。大流行的未来进展及其对我们的业务和业务的影响是不确定的。

我们和我们的第三方合同制造商、合同研究机构和临床站点已经并可能继续遭遇对我们的研发活动至关重要的候选产品和/或采购物品的供应中断，例如，包括制造ALRN-6924时使用的原材料、在我们的临床试验或临床前研究中使用的医疗和实验室用品，或者用于临床前试验的动物，在每个情况下，由于应对新冠肺炎大流行的持续努力以及由此导致的全球供应链中断，可能会出现供应短缺。虽然我们认为我们目前有足够的ALRN-6924供应来继续我们正在进行的和计划中的临床试验，但ALRN-6924和其中包含的材料来自受新冠肺炎大流行影响地区的设施。不能保证正在进行的新冠肺炎大流行或未来任何潜在的爆发不会影响我们未来的供应链，这可能会对我们的临床试验计划和业务运营产生实质性的不利影响。

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此外，我们已经并正在寻求招募癌症患者参加我们位于受新冠肺炎大流行影响地区的临床试验。如果临床试验站点接近加入我们的试验或转移资源来解决新冠肺炎问题，这可能会对我们的临床试验计划和时间表产生重大不利影响。如果患者受到病毒的影响，或者由于新冠肺炎疫情而害怕访问或旅行到我们的临床试验地点，我们可能会在正在进行和计划中的临床试验中招募或留住患者时遇到困难。例如，我们正在进行的健康志愿者研究的启动和预期的数据报告时间由于新冠肺炎疫情的影响而被推迟，并且在我们最近完成的1b期小细胞肺癌试验中，由于目标登记的患者人群中的新冠肺炎相关并发症，我们经历了比预期更高的筛查失败率。此外，新冠肺炎疫情影响了我们激活临床试验地点的能力，因此导致我们在接受化疗的晚期p53突变非小细胞肺癌患者中参加ALRN-6924 1b期临床试验的速度慢于预期。

新冠肺炎疫情对我们的供应商为ALRN-6924提供材料或进行临床试验的能力产生的任何负面影响都可能导致临床试验活动的代价高昂的延误，这可能会对我们获得监管部门批准并将ALRN-6924商业化的能力产生不利影响，增加我们的运营费用，影响我们筹集额外资本的能力，并对我们的财务业绩产生实质性的不利影响。

对新冠肺炎疫情的应对可能会导致各国政府将监管和知识产权事务方面的资源重新分配，从而对我们推进监管审批和保护知识产权的能力产生不利影响。此外，由于旨在限制面对面互动的措施，我们可能会面临监管会议和审批的障碍。

新冠肺炎疫情对全球经济产生了重大影响，可能会对我们的业务和运营产生不利影响。我们无法确定新冠肺炎疫情对我们业务的整体影响。它有可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们正在进行ALRN-6924与其他已获批准的化疗药物的联合开发。如果FDA撤销对任何此类疗法的批准，或者如果我们与ALRN-6924联合使用的任何疗法出现安全性、有效性、制造或供应问题 未来，我们可能无法进一步开发和/或销售ALRN-6924，或者我们可能会遇到严重的监管延误，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们正在进行ALRN-6924与其他已获批准的化疗药物的联合开发。未来，我们可能会开始将ALRN-6924与其他批准的化疗药物联合进行更多的临床试验，如果我们正在进行的试验取得成功，包括ALRN-6924与已批准的化疗药物联合的后期临床试验。

我们没有开发或获得监管部门对这些获得批准的化疗药物的批准，也不生产或销售任何这些批准的化疗药物。此外，这些联合用药以前从未经过测试，可能未显示出协同活性，相对于使用单药或其他联合疗法，可能无法取得更好的疗效，可能会加剧与ALRN-6924相关的不良事件，或者在临床试验中未能证明足够的安全性或有效性，从而使我们能够完成那些临床试验或获得联合疗法的上市批准。

48

如果FDA撤销了对这些疗法中的任何一种的批准，我们将不能继续进行ALRN-6924或任何其他候选产品的临床开发或与被撤销的疗法相结合。如果这些或我们寻求在未来与ALRN-6924联合使用的任何其他疗法出现安全性或有效性问题，我们可能会遇到重大的监管延迟，FDA可能会要求我们重新设计或终止适用的临床试验。此外，如果这些疗法与我们正在寻求批准的任何适应症的不同疗法一起获得监管批准，这种批准可能会影响我们可能寻求进行评估ALRN-6924或任何其他候选产品的任何后续临床试验的可行性和设计。如果制造、成本或其他问题导致这些疗法或任何其他联合疗法的供应短缺，我们可能无法在目前的时间表上或根本无法完成ALRN-6924的临床开发，或我们未来可能开发的任何其他候选产品。

此外，出于供应、数据参考或其他目的，我们可能需要与销售这些批准的化疗药物的公司合作或以其他方式接触。如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不这样做，我们可能不得不减少候选产品或适应症的开发，减少或推迟其开发计划，推迟其潜在的商业化，或缩小任何销售或营销活动的范围。

即使ALRN-6924或任何其他候选产品获得监管部门的批准并商业化与批准的化疗药物联合使用，我们仍将面临FDA可能撤销对此类治疗药物的批准的风险，其中一种治疗药物可能会出现安全性、有效性、制造、成本或供应问题，或者当前的护理标准可能会被取代。这可能导致ALRN-6924或任何其他候选产品，如果获得批准，将被从市场上移除或在商业上不太成功。

临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果，我们的临床试验结果可能不符合FDA或类似的外国监管机构的要求。

我们目前没有获准销售的药物，我们不能保证我们永远都会有适销对路的药物。临床失败可能发生在临床发展的任何阶段。例如，我们对我们早期的一个候选细胞渗透肽产品进行的第一次临床试验没有产生预期的结果，我们暂停了开发计划。临床试验可能产生阴性或不确定的结果，我们或任何未来的合作者可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。我们将被要求通过良好控制的临床试验以大量证据证明ALRN-6924在不同人群中使用是安全和有效的，然后我们才能寻求其商业销售的市场批准。临床前研究和早期临床试验的成功并不意味着未来更大规模的注册临床试验将会成功，因为后期临床试验中的候选产品可能无法证明足够的安全性和有效性，使FDA和非美国监管机构满意，尽管已经通过临床前研究和早期临床试验取得了进展。在临床前研究和早期临床试验中显示出有希望的结果的候选产品在随后的注册临床试验中仍可能遭受重大挫折。此外，临床前研究和早期临床试验的结果，例如我们在小细胞肺癌患者中进行的ALRN-6924 1b期试验的结果，可能不能预测相同或不同适应症的后期临床试验的成功，包括在非小细胞肺癌和乳腺癌患者中。

我们可能会公布或报告我们临床试验的中期或初步数据，例如我们在健康志愿者中进行的第一阶段药理学研究的初步数据，以评估ALRN-6924的药代动力学和药效学。我们可能进行的临床试验的中期或初步数据可能不能指示试验的最终结果，并且可能会随着患者登记的继续和更多患者数据的获得而面临一个或多个临床结果可能发生实质性变化的风险。临时数据或初步数据仍须遵守审计和核查程序，这可能会导致最终数据与临时数据或初步数据有很大不同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期或初步数据。

49

此外，临床试验的设计可以决定其结果是否支持药物的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。我们在设计临床试验方面经验有限，可能无法设计和进行临床试验来支持上市批准。此外，如果ALRN-6924被发现不安全或缺乏疗效，我们将无法获得其上市批准，我们的业务将受到损害。制药行业的许多公司，包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司，在高级临床试验中遭遇了重大挫折，即使在临床前研究和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。

在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性和有效性结果可能存在显著差异，包括试验方案的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他试验方案的差异和遵守以及临床试验参与者的退学率。我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否会证明一致或足够的有效性和安全性，足以获得上市ALRN-6924的批准。我们还可能出于各种其他战略原因，决定停止开发我们的候选产品，以满足某些适应症。

如果在我们的一项或多项ALRN-6924临床试验中出现不良安全性问题、临床搁置或其他不良发现，此类事件可能会对我们的其他ALRN-6924临床试验产生不利影响。此外，对于使用稳定的细胞渗透肽或旨在重新激活p53的候选产品，安全性数据集相对有限。在第三方进行的临床试验中，如果出现不良安全问题或其他不良发现，可能会对我们的ALRN-6924临床试验产生不利影响。

此外，ALRN-6924或我们可能开发的任何其他候选产品可能不会获得批准，即使它们在第三阶段临床试验或注册试验中达到了主要终点。FDA或非美国监管机构可能不同意我们的试验设计，包括缺乏同时对照或使用历史对照，以及我们对临床前研究和临床试验数据的解释。

此外，这些监管机构中的任何一个也可能批准ALRN-6924用于比我们要求的更少或更有限的适应症，或者可能根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准。此外，FDA或其他非美国监管机构可能不会批准我们认为对ALRN-6924成功商业化是必要或可取的标签声明。

在获得目标适应症候选产品商业销售的市场批准之前，我们必须通过临床前研究和良好控制的临床研究中收集的大量证据，并就美国的批准证明，使FDA满意的是，该候选产品用于该目标适应症是安全和有效的。不能保证FDA或非美国监管机构会认为我们未来的临床试验足以作为批准ALRN-6924用于任何适应症的基础。FDA和非美国监管机构在评估我们的临床试验结果以及确定结果是否证明候选产品安全有效方面拥有广泛的自由裁量权。如果我们被要求对候选产品进行比批准前预期更多的临床试验，我们将需要大量额外资金，并且不能保证任何此类额外临床试验的结果将足以获得批准。

50

临床药物开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。如果我们候选产品的临床试验未能证明令监管机构满意的安全性和有效性，或者没有产生积极的结果，我们可能会产生额外的成本，在完成我们候选产品的开发过程中遇到延迟，或者最终无法完成，或者无法获得上市批准。

在获得监管部门批准销售ALRN-6924或我们可能开发的任何其他候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明ALRN-6924的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其药物的上市批准。

我们不知道我们正在进行的临床试验是否会如期完成，或者根本不知道，或者未来的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否按时招募患者，或者是否会如期完成。此外，由于持续的新冠肺炎大流行，试验站点的激活和我们临床试验的登记已经并可能继续受到不利影响、延迟或中断。例如，由于新冠肺炎大流行的影响，我们正在进行的人类志愿者研究的启动和预期报告数据的时间被推迟。患者可以选择退出我们的研究，或者我们可能选择或被要求暂停我们正在进行的临床试验的登记和/或患者剂量，以保护医疗资源和保护试验参与者。

临床试验可能会因各种原因而延迟，包括与以下方面有关的延迟：

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将ALRN-6924商业化的能力，包括：

51

如果我们被要求对ALRN-6924进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成ALRN-6924的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅略呈阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果我们在测试或上市审批方面遇到延误，我们的药物开发成本也会增加。我们不知道临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。此外，我们依赖第三方CRO和临床试验站点来确保我们的临床试验的适当和及时进行，虽然我们对他们承诺的活动有协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。重大的临床试验延迟也可能缩短我们独家拥有ALRN-6924商业化权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将药物推向市场，并削弱我们成功将ALRN-6924商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

52

我们正在进行ALRN-6924的临床试验，并计划在美国以外的地点进行更多的ALRN-6924试验。FDA可能不接受在这些地点进行的试验的数据，在美国以外的地方进行试验可能会使我们面临额外的延迟和费用。

我们正在进行ALRN-6924的临床试验，并计划在美国以外的一个或多个试验地点进行更多的ALRN-6924试验。FDA接受来自美国以外临床试验的数据受到某些条件的限制。例如，临床试验必须由合格的研究人员按照良好的临床实践进行和执行。如果有必要，FDA必须能够通过现场检查来验证试验数据。试验人群还必须具有与美国人口相似的特征，数据必须适用于美国人口和美国医疗实践，FDA认为有临床意义的方式除外，除非正在研究的疾病通常不在美国发生。此外，虽然这些临床试验受制于适用的当地法律，但FDA是否接受这些数据将取决于其确定试验是否也符合所有适用的美国法律和法规。不能保证FDA会接受在美国境外进行的试验数据。如果FDA不接受我们在美国境外进行的任何试验的数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并推迟或永久停止我们对ALRN-6924的开发。

进行国际临床试验或使用国际试验场地所固有的其他风险包括：

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的上市批准可能会被推迟或阻止。

如果我们不能根据FDA或类似的外国监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续ALRN-6924的临床试验。患者入选是临床试验时间的一个重要因素。特别是，由于我们的临床试验针对的是具有p53突变癌症适应症的一部分患者，我们招募合格患者的能力可能会受到限制，或者可能导致招募速度比我们预期的要慢。

由于持续的新冠肺炎大流行，我们临床试验中试验站点的开放以及患者招募和登记已经并可能继续受到不利影响、延迟或中断。患者可以选择退出我们的研究，或者我们可能选择或被要求暂停我们正在进行的临床试验的登记和/或患者剂量，以保护医疗资源和保护试验参与者。目前尚不清楚这些暂停或中断会持续多久。

此外，医生可能不愿意建议患者参加我们的ALRN-6924临床试验，因为没有安慰剂对照数据表明，在化疗的同时使用ALRN-6924治疗患者不会对化疗效果产生不利影响。由于医生不愿在这种情况下招募患者参加我们的试验，我们在美国开设的临床试验地点比最初计划的要少。

53

如果我们的竞争对手正在为与ALRN-6924相同的适应症正在开发的候选产品进行临床试验，而原本有资格参加我们的临床试验的患者转而登记我们竞争对手的候选产品的临床试验，则患者登记可能会受到影响。患者登记还可能受到其他因素的影响，包括：
 

我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致ALRN-6924的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

如果在我们的候选产品的开发过程中发现严重的不良或不可接受的副作用，或者我们观察到我们的候选产品的疗效有限，我们可能需要放弃或限制我们的候选产品的开发。

由ALRN-6924引起的不良事件或不良副作用，或ALRN-6924的其他意想不到的特性，可能会导致我们、任何未来的合作者、机构审查委员会或IRB或监管机构中断、推迟或停止我们候选产品的临床试验，并可能导致FDA或类似的外国监管机构延迟或拒绝上市批准，或者如果获得批准，可能会获得更严格的标签。

总体而言，我们对ALRN-6924的临床试验包括病情严重且健康状况恶化的癌症患者，我们预计ALRN-6924和我们可能开发的任何其他候选产品的额外临床试验将包括健康状况恶化的类似患者。其中一些患者可能会在我们的临床试验完成之前死亡。例如，在我们治疗AML和MDS的单剂ALRN-6924的第一阶段试验中，一名患者在我们每周三次给药方案下接受3.8 mg/kg剂量的ALRN-6924，死于与ALRN-6924治疗相关的肿瘤溶解综合征。这些死亡可能是由这些患者所患的癌症或其他与ALRN-6924或可能成为临床试验对象的其他候选产品无关的原因造成的。即使死亡与我们的候选产品无关，这些死亡也可能影响人们对我们候选产品的安全性的看法。

如果ALRN-6924与不良事件或不良副作用有关，或具有意想不到的特性，如我们在治疗AML和MDS的单一药物ALRN-6924的第一阶段试验中观察到的上述死亡，我们的试验可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发ALRN-6924，或拒绝批准ALRN-6924用于任何或所有靶向适应症。我们或任何未来的合作伙伴可能会放弃开发或将该候选产品的开发限制在某些用途或人群中，在这些用途或人群中，从风险-收益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、经营结果、财务状况和前景造成重大损害。

54

我们从未获得过候选产品的营销批准，我们可能无法获得或延迟获得任何候选产品的营销批准。

我们从未获得过候选产品的市场批准。FDA可能拒绝接受我们为ALRN-6924提交的任何新药申请或NDA进行实质性审查，或者可能在审查我们的数据后得出结论，认为我们的申请不足以获得ALRN-6924的上市批准。如果FDA不接受或批准我们针对ALRN-6924的NDA，它可能会要求我们进行额外的临床、非临床或生产验证研究，并在重新考虑我们的申请之前提交数据。根据这些或任何其他FDA要求的研究的范围，我们提交的任何NDA或申请的批准可能会推迟几年，或者可能需要我们花费比可用的资源更多的资源。FDA也有可能认为，如果进行并完成额外的研究，可能不足以批准我们的NDA。

在获得市场批准方面的任何延误或无法获得，都将阻止我们将ALRN-6924商业化、产生收入以及实现和维持盈利能力。如果出现上述任何结果，我们可能会被迫放弃ALRN-6924的开发努力，这可能会严重损害我们的业务。
 

FDA或类似的外国监管机构在某些情况下可能要求批准与ALRN-6924一起使用的配套诊断。如果我们自己或通过第三方无法成功开发和获得此类诊断程序的批准，或者如果我们在这样做方面遇到重大延误，我们可能无法及时获得ALRN-6924的市场批准，或者根本无法获得市场批准。

我们预计，在某些情况下，FDA会要求我们有一个同伴在……里面 体外诊断用来识别p53突变的癌症患者，批准与ALRN-6924一起使用。我们预计，我们也将被要求从类似的外国监管机构获得类似的批准。我们正在评估第三方提供商业诊断以确定患者的P53状态的过程，或者将自己开发这样的诊断，每种情况下都需要监管机构的批准。鉴于FDA最近采取的行动，我们目前正在评估这一要求的可能性，以及每种方法的风险和好处。我们目前依赖于商业上可用的第三方检测，并聘请了一个中央实验室来检测存档的肿瘤组织样本和在参加ALRN-6924临床试验之前采集的患者的新鲜活检样本，以确定P53的状态。我们没有开发或商业化配套诊断技术的经验或能力。

获得或创建这种诊断的过程既耗时又昂贵。伴随诊断提供了对相应治疗产品的安全和有效使用至关重要的信息，作为医疗设备受到FDA、EMA和其他类似外国监管机构的监管，在商业化之前需要单独的监管批准和治疗批准。FDA此前曾要求进行体外伴随诊断，旨在选择对候选产品有反应的患者，以便在批准治疗候选药物的同时获得上市前批准或PMA。PMA过程，包括临床前和临床数据的收集以及FDA的提交和审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供对设备的安全性和有效性的合理保证，以及关于设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。在设备投放市场后，它仍然受到重要的监管要求，包括开发、测试、制造、分销、营销、促销、标签、进口、出口、记录保存和不良事件报告方面的要求。

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鉴于我们在开发和商业化诊断方面的经验有限，我们不打算在内部开发配套诊断，因此将依赖于第三方合作者在开发和获得这些配套诊断的批准方面的持续合作和努力。我们可能无法与提供商达成协议，为我们的候选产品或产品候选产品的商业化注册试用开发配套诊断程序，或以商业上合理的条款这样做，这可能会对我们候选产品的开发或商业化产生不利影响和/或延迟。我们和我们未来的合作者在开发和获得对伴随诊断的批准方面可能会遇到困难，包括与选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证有关的问题。我们的合作者在开发或获得监管机构对配套诊断的批准方面的任何延误或失败，都可能推迟或阻止我们的候选产品获得批准。此外，我们、我们的合作者或第三方可能会遇到生产困难，这可能会限制配套诊断的供应，他们和我们都可能难以获得医生对配套诊断的接受。

我们认为，将筛查和治疗纳入临床实践指南对于支付者获得、报销、在医疗实践中的利用和商业成功非常重要，但我们的合作者和我们都可能难以接受将伴随的诊断纳入临床实践指南。如果这样的配套诊断不能获得市场认可，将对我们从任何经批准用于商业销售的产品的销售(如果有的话)中获得收入的能力产生不利影响。此外，与我们签约的任何配套诊断协作者或第三方可决定不商业化或停止销售或制造我们预期用于开发和商业化我们候选产品的配套诊断，否则我们与该协作者或第三方的关系可能终止。我们可能无法与其他供应商达成协议，以获得替代诊断测试的供应，以用于我们候选产品的开发和商业化，或者以商业合理的条款这样做，这可能会对我们候选产品的开发或商业化产生不利影响和/或延迟。

因此，遵守FDA和类似的外国监管机构的要求以支持配套诊断的营销授权的过程是昂贵、耗时和繁重的。任何延迟或未能开发配套诊断程序或未能获得市场批准，都可能推迟或阻止ALRN-6924的批准。

我们可能不会成功地发现或发现其他潜在的候选产品。

我们战略的一个要素是利用我们专有的稳定的细胞渗透肽平台来开发更多的候选产品，涵盖肿瘤学和其他医疗需求未得到满足的疾病。我们这样做可能不会成功。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。如果我们无法确定适合临床前和临床开发的化合物，我们的业务将受到损害。

56

如果ALRN-6924或我们未来的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现该药物不如之前认为的有效，或导致先前未确定的不良副作用，我们或任何未来合作者销售该药物的能力可能会受到影响。

ALRN-6924的临床试验必须在已同意进入临床试验的仔细定义的患者亚群中进行。因此，我们的临床试验或任何未来合作伙伴的临床试验可能表明候选产品的明显积极效果大于实际积极效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。如果ALRN-6924或我们未来的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人发现该药物不如之前认为的有效或引起先前未确定的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能对我们的运营和业务产生实质性的不利影响，并可能对我们的股票价格产生不利影响。

即使ALRN-6924或我们未来的任何候选产品获得市场批准，它们也可能无法达到医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人对商业成功所需的市场接受度。

如果ALRN-6924或我们未来的任何候选产品获得市场批准，它们仍可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前的癌症治疗方法，如化疗和放射治疗，在医学界已经很成熟，医生可能不愿意将化学保护剂与有效的抗癌疗法结合使用。如果ALRN-6924没有达到足够的接受度，我们可能不会从药品销售中获得大量收入，我们也可能无法盈利。如果ALRN-6924获准用于商业销售，市场的接受程度将取决于许多因素，包括：

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如果在未来，我们无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，那么如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。

我们没有销售或营销基础设施，也没有销售或营销药品的经验。我们目前不是战略合作的一方，该战略合作使我们能够在销售或营销药物时访问合作者的资源。为了使任何已批准的药物在商业上取得成功，而销售和营销不是我们未来可能拥有的任何战略合作伙伴的责任，我们必须发展一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给其他第三方。在未来，如果ALRN-6924获得批准，我们可能会选择建立销售和营销基础设施，或者联合推广ALRN-6924，或者就ALRN-6924的销售和营销达成合作。

建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训销售人员既昂贵又耗时，可能会推迟候选产品的任何商业发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能阻碍我们自行将药物商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成销售和营销服务的安排，我们销售药品的收入或这些收入对我们的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何药物的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销ALRN-6924的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的药物。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将ALRN-6924商业化。

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我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

制药和生物技术行业，以及专门针对治疗和减少化疗引起的毒性的抗癌药物部门，竞争激烈，其特点是技术迅速进步，对疾病病因的认识不断发展，并高度重视专利药物。我们在我们的候选产品ALRN-6924方面面临竞争，未来我们可能寻求发现、开发或商业化的任何候选产品都将面临来自主要制药、专业制药和生物技术公司的竞争。目前有一些主要的制药、专业制药和生物技术公司正在营销和销售药物，或正在致力于开发用于治疗癌症和预防化疗引起的毒性的药物。潜在的竞争对手还包括学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。

有大量的公司正在开发或营销癌症和化疗毒性的治疗方法，包括我们可能开发候选产品的适应症。许多我们竞争或未来可能竞争的公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的药物方面比我们拥有更多的财务资源和专业知识。小型或初创公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获得与我们的计划互补或可能是必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。如果获得批准，影响ALRN-6924成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格、伴随诊断在指导相关疗法使用方面的有效性、仿制药竞争的水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

我们知道另一家公司正在积极开发药物来减少化疗引起的毒性，G1治疗公司。此外，ALRN-6924可能会与多种已批准的药物或未来可能获得批准的药物竞争，例如万春医药正在开发的用于治疗化疗引起的中性粒细胞减少症的普利布林。

如果FDA或类似的外国监管机构批准我们任何获得上市批准的药物的仿制药版本，或者这些机构在批准我们药物的仿制药之前没有给予我们的药物适当的数据期或市场排他性，我们药物的销售可能会受到不利影响。

一旦NDA获得批准，其涵盖的药物就成为FDA出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”中的“参考清单药物”。制造商可以通过在美国提交简化的新药申请或ANDA来寻求参考清单药物的仿制药版本的批准。为了支持ANDA，仿制药制造商不需要进行临床试验来证明安全性和有效性。相反，申请者通常必须证明其药物具有与参考清单药物相同的有效成分、剂型、强度、给药途径和使用条件或标签，并且仿制药与参考清单药物具有生物等效性，这意味着它在体内的吸收速度和程度相同。仿制药上市的成本可能比参考上市药物低得多，生产仿制药的公司通常能够以更低的价格提供这些药物。因此，在推出仿制药后，任何品牌产品或参考清单药物的销售额中有相当大一部分通常会流失到仿制药手中。

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FDA可能不会批准仿制药的ANDA，直到参考清单药物的任何适用的非专利专有期到期。联邦食品、药物和化妆品法案，或FDCA，为含有新化学实体或NCE的新药提供了五年的非专利专有期。具体地说，在已经授予这种排他性的情况下，ANDA不得向FDA提交，FDA在五年期满之前不得批准申请，除非提交的材料附有第四段证明，证明涵盖参考清单药物的专利无效或不会受到仿制药的侵犯，在这种情况下，申请人可以在参考清单药物获得批准四年后提交申请。制造商可能会在市场排他期结束后寻求推出这些仿制药，即使我们的药物仍有专利保护。

我们的药物可能面临来自仿制药的竞争，这可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生实质性的不利影响，并极大地限制我们从对这些候选药物的投资中获得回报的能力。我们未来的收入、盈利能力和现金流也可能受到实质性和不利的影响，如果我们的药物在获得批准后没有获得适当的非专利专有期，我们从这些候选药物上的投资中获得回报的能力可能会受到很大限制。

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些候选产品也可能会受到不利的定价法规、第三方保险和报销政策或医疗改革举措的制约，这将损害我们的业务。

管理新药上市审批、定价、覆盖和报销的规定因国家而异。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准上市后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使ALRN-6924获得了市场批准。

我们成功地将任何产品商业化的能力还将部分取决于政府当局、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供报销和承保的程度，以及如果有报销和承保，则报销和承保的水平。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。在美国和其他地方，医疗保健行业的一个主要趋势是控制成本。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多地，向患者或医疗保健提供者(如政府和私人保险计划)报销的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并寻求降低医疗产品的收费或报销金额。我们不能确保我们商业化的任何药物都能得到报销，如果可以报销，我们也不能确定报销的水平。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

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在获得新批准的药物的报销方面可能会有很大的延误，覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得报销并不意味着任何药物在所有情况下都会得到报销，或者报销的费率足以弥补我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会根据药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，可能会纳入其他服务的现有付款中，可能会反映出预算限制或联邦医疗保险数据中的不完善之处。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销费率时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。对于我们开发并获得市场批准的新产品，我们无法迅速从政府资助的和私人支付人那里获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何药物的商业化。

我们面临着与在临床试验中测试ALRN-6924相关的产品责任暴露的固有风险，如果我们将我们可能开发的任何药物商业化销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地针对ALRN-6924或药物造成伤害的索赔为自己辩护，我们将承担重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们目前拥有高达500万美元的临床试验责任保险，但该保险可能不足以支付我们可能产生的任何和所有责任。如果有的话，当我们开始ALRN-6924的商业化时，我们将需要增加我们的保险范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

61

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的产品销售收入产生不利影响。

在一些国家，特别是欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行分配，或低价和高价成员国之间的套利，可能会进一步降低价格。在一些国家，我们或我们未来的合作者可能被要求进行临床试验或其他研究，将ALRN-6924与其他现有疗法的成本效益进行比较，以获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。如果任何获准营销的候选产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖第三方进行我们的临床试验以及我们的研究和临床前研究的某些方面，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验、研究和研究。

我们目前依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员来进行ALRN-6924的临床试验，并预计将继续依赖第三方来进行ALRN-6924和我们可能开发的任何其他候选产品的额外临床试验。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的研究和临床前研究的某些方面。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，这将推迟我们的药物开发活动。

我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为良好临床实践或GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。欧洲药品管理局(EMA)也要求我们遵守类似的标准。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。不能保证在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的临床试验是否符合GCP规定。此外，我们在国外进行临床试验，使我们面临更多的风险和挑战，包括更多的法规遵从性。我们还与在适用于我们的监管事项方面经验较少的外国CRO签订合同。此外，我们的临床试验必须使用根据当前良好制造规范(CGMP)生产的产品进行, 规章制度。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟上市审批过程。我们还被要求在一定的时间范围内注册某些正在进行的临床试验，并在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上公布某些已完成的临床试验的结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能根据法规要求或我们声明的方案成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得ALRN-6924的上市批准，并且将无法或可能在我们的努力中成功将ALRN-6924商业化。

62

我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。此类第三方的任何业绩失误都可能推迟ALRN-6924的临床开发或市场批准，或我们的药物商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的药物销售收入。

我们与第三方签订合同，为我们正在进行的临床试验制造ALRN-6924，并预计将继续这样做，以进行更多的临床试验，并最终实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或药物或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们没有任何生产设施或人员。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方制造商在我们组织成员的指导下生产用于临床试验的ALRN-6924。到目前为止，我们已经从一个第三方制造商那里获得了ALRN-6924的活性药物成分或原料药。我们已经聘请了一家独立的第三方制造商进行填充和涂饰和标签服务，以及储存和分发ALRN-6924到临床现场。我们与这些第三方制造商中的任何一家都没有长期供应协议，我们是在采购订单的基础上购买所需的药品供应。

我们希望依靠第三方制造商或第三方合作伙伴来生产我们的产品，以供商业供应ALRN-6924或我们或我们的任何未来合作伙伴获得营销批准的任何未来产品。我们可能无法与第三方制造商达成任何协议，也无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

63

我们的合同制造商用于生产ALRN-6924的设施必须得到FDA的批准，检查将在我们向FDA提交NDA后进行。对于生产活性药物物质和成品的cGMP规定，我们无法完全控制生产过程的所有方面，并依赖于我们的合同制造合作伙伴遵守cGMP规定。第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他机构的严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持其制造设施的上市批准。此外，我们无法完全控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产ALRN-6924，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得市场批准或营销ALRN-6924的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能对我们的药品供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

我们可能开发的任何药物都可能与其他候选产品和药物竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们目前没有多余供应ALRN-6924原料药的安排，目前我们只使用不同的单一第三方制造商提供ALRN-6924的填充和完成服务。如果我们目前的合同制造商不能履行协议，我们可能被要求更换那些制造商。尽管我们认为有几个潜在的替代制造商可以生产ALRN-6924，但在确定和鉴定任何此类替代产品时，我们可能会招致额外的成本和延误。

我们目前和预期未来在生产ALRN-6924或药物方面对他人的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的药物商业化的能力产生不利影响。

我们可能会就ALRN-6924的开发、营销和商业化达成战略合作。如果这些合作不成功，作为此类合作主题的我们候选产品的开发、营销和/或商业化将受到损害。

随着我们进一步开发ALRN-6924，我们可能会建立一个商业基础设施，能够直接向各种市场和地理位置销售它。尽管我们目前计划保留ALRN-6924的所有商业权，但我们可能会就ALRN-6924和我们可能开发的任何其他候选产品的开发、营销和商业化进行战略合作。我们任何合作安排的可能合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。如果我们与任何第三方达成任何此类安排，我们可能会对我们的合作者致力于ALRN-6924的开发、营销和/或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。此外，任何未来的合作者可能有权在商定的条款到期之前或之后放弃研究或开发项目并终止适用的协议，包括资金义务。

涉及ALRN-6924的合作将给我们带来以下风险：

64

协作协议可能不会以最有效的方式导致候选产品的开发或商业化，或者根本不会。

如果我们决定寻求建立合作，但无法建立这些合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们对ALRN-6924的开发和ALRN-6924的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。我们可能寻求有选择地形成合作，以扩大我们的能力，潜在地加速研发活动，并为第三方的商业化活动提供支持。

65

在寻找合适的合作者方面，我们将面临激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或类似的外国监管机构批准的可能性，候选产品的潜在市场，制造和向患者提供此类候选产品的成本和复杂性，竞争药物的潜力，我们对知识产权所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点的情况下对这种所有权提出挑战，可能存在的不确定性，以及一般的行业和市场状况。潜在的合作伙伴还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供合作的迹象，以及这样的合作是否会比与我们合作的合作对我们的候选产品更具吸引力。

根据当时的合作协议，我们也可能受到限制，不能以某些条款与潜在的合作者签订未来协议。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

如果我们寻求合作，我们可能无法及时、以可接受的条件谈判合作，或者根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本不能获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发ALRN-6924或将其推向市场并从药品销售中获得收入。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功在一定程度上取决于我们保护知识产权的能力。保护我们的专有权利和技术是困难和昂贵的，我们可能无法确保它们的保护。

我们的商业成功在很大程度上将取决于获得和保持对我们的专有技术和我们的候选产品(包括ALRN-6924和其他未来的候选产品)、它们各自的组件、配方、用于制造它们的方法和治疗方法的专利、商标和商业秘密的保护，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有的权利的程度。

专利申请过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，我们可能不会在所有相关市场寻求或获得专利保护。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，以保护我们的技术或产品，全部或部分。此外，我们现有的专利和我们获得的任何未来专利可能还不够广泛，不足以阻止其他人使用我们的技术或开发与之竞争的产品和技术。

66

我们目前从哈佛大学校长和研究员、Dana-Farber癌症研究所或DFCI等人那里获得了某些知识产权的许可。在未来，我们可能会从其他许可方获得知识产权许可。我们依赖这些许可人中的某些人来提交和起诉专利申请，维护专利，并以其他方式保护我们许可的知识产权不受他们的影响。我们对这些活动或可能与我们的许可内知识产权相关的任何其他知识产权的控制有限。例如，我们不能确定这些许可人的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将产生有效和可强制执行的专利和其他知识产权。我们对许可人对知识产权第三方侵权者提起侵权诉讼的方式有有限的控制，或对授权给我们的某些知识产权进行辩护。许可人的侵权诉讼或辩护活动可能不像我们自己进行的那样激烈。

我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得或授权额外专有权的能力。例如，我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用由第三方持有的其他专有权。我们的候选产品可能还需要特定的配方才能有效和高效地工作。这些配方可能由其他人持有的知识产权所涵盖。我们可能会开发含有我们的化合物和现有药物化合物的产品。这些药物化合物可能由其他人持有的知识产权所涵盖。FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们提供一个或多个与我们的候选产品配套的诊断测试。这些诊断测试或测试可能由其他人持有的知识产权涵盖。我们可能无法获得或许可我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何相关第三方知识产权。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话，这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用这种第三方知识产权所涵盖的成分或方法，并可能需要寻求开发不侵犯此类知识产权的替代方法，这可能会导致额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发这种可能不可行的替代方法。即使我们能够在此类知识产权下获得许可，任何此类许可也可能是非排他性的，这可能允许我们的竞争对手访问向我们许可的相同技术。

此外，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，可以就合作所产生的机构在技术上的任何权利进行谈判。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会向其他人提供知识产权，可能会阻止我们继续执行我们的计划。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发此类项目，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

第三方知识产权的许可和收购是一种竞争性做法，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能采取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们有竞争优势，因为他们更大的规模和现金资源，或者更强的临床开发和商业化能力。不能保证我们能够成功完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求收购的其他候选产品的知识产权。

在业务过程中，我们已决定不追求某些产品或流程，并已终止某些相应的知识产权许可协议或从当前的许可协议中删除某些知识产权，我们未来可能会再次这样做。如果后来确定我们的活动或候选产品侵犯了本知识产权，则我们可能会承担损害赔偿、加重损害赔偿或受到禁令的责任，其中任何一项都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

67

制药和生物技术公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，许多法律原则仍未解决。近年来，专利权一直是重大诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决和未来的专利申请可能不会导致在美国或其他司法管辖区颁发专利，这些专利保护我们的技术或产品，或有效地阻止其他公司将竞争技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们是第一个在我们的专利或未决专利申请中要求保护的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的人。此外，美国专利商标局(USPTO)可能会要求放弃从未决专利申请中颁发的专利的期限，并将其限制在共同拥有或指定共同发明人的另一项专利的期限内。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。

最近或未来的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。2013年3月，根据《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act，简称《美国发明法》)，美国从“先发明”转变为“先申请”制度。在“先提交文件”制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，而无论是否有另一位发明人较早地作出了该发明。美国发明法包括对美国专利法的其他一些重大变化，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并建立新的授权后审查制度。这些变化的影响目前尚不清楚，因为美国专利商标局最近才制定了与《美国发明法》相关的新法规和程序，而专利法的许多实质性变化，包括“首先提交申请”的条款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未处理这些条款中的许多条款，该法案和本文讨论的关于特定专利的新条例的适用性尚未确定，需要审查。然而，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。我们可能会卷入反对、干扰、派生、各方间审查或其他挑战我们专利权或他人专利权的程序，任何程序的结果都非常不确定。任何此类诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。

即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们拥有或许可的专利。专利的颁发对于其范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有的和许可中的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能会导致我们拥有或授权的专利的专利主张被缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止或阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们技术和产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化，或以其他方式为我们提供竞争优势。

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未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

69

我们也可能依靠商业秘密来保护我们的技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护，我们对许可人、合作者和供应商使用的商业秘密的保护控制有限。尽管我们尽合理努力保护我们的商业秘密，但我们的员工、顾问、承包商、外部科学合作者和其他顾问可能会无意或故意向竞争对手披露我们的信息，或利用此类信息与我们竞争。此外，我们的竞争对手可以自主开发同等的知识、方法和诀窍。如果我们的机密或专有信息泄露给第三方，或被包括我们的竞争对手在内的第三方获取，我们在市场上的竞争地位将受到损害，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们拥有或授权的任何专利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以其他方式充分保护我们的权利，这可能会对我们的业务以及我们将我们的技术和候选产品商业化或授权的能力产生重大不利影响。我们目前拥有和授权的专利涵盖我们的专有技术和我们的候选产品，预计将在2024年至2033年的不同日期到期， 包括我们拥有的涵盖我们的候选产品ALRN-6924的物质组成专利，该专利将于2033年在美国到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。我们最早的授权专利只在美国申请，可能会在我们的第一个产品在美国获得上市批准之前或之后不久到期。一旦我们现有的专利到期，我们可能会失去排除其他人实施这些发明的权利。这些专利的到期也可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生类似的重大不利影响。我们拥有或在许可中的专利申请涵盖我们的专有技术或我们的候选产品，如果作为专利发布，预计将从2024年到2040年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。然而，我们不能保证美国专利商标局或相关的外国专利局会批准其中任何一项专利申请。

如果我们未能履行我们与第三方的专利许可义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权。

我们与哈佛大学、DFCI、美国优美科贵金属化学公司、LLC和其他公司签订了许可协议，根据这些协议，我们为ALRN-6924提供关键专利和专利申请许可。这些现有的许可证对我们施加了各种勤奋、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们未能履行这些义务，我们的许可人可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法开发或营销此类许可知识产权所涵盖的产品。

2016年初，哈佛向我们提出索赔，称我们没有达到与哈佛和DFCI的许可协议中规定的一个或多个勤奋里程碑，我们严重违反了许可协议。我们向哈佛大学提供了一份答复，表明我们的立场，即我们已经完全满足了许可协议要求的勤奋里程碑。从那时起，哈佛再也没有重申过自己的主张，也没有试图终止许可协议。哈佛提出这一主张并不是为了终止许可协议或干扰我们正在进行的P53计划，而是建议将我们对许可协议下许可的某些专利系列的独家许可转换为非独家许可。无论如何，哈佛的提议不会阻碍我们开发ALRN-6924或我们正在进行的其他项目。DFCI没有加入哈佛大学的行列，提出这一主张或建议，也没有向我们表达过类似的立场。我们继续在正常过程中与哈佛大学进行沟通，包括提供定期报告，并根据许可协议的条款向哈佛大学支付了适用的许可和里程碑付款，我们相信我们仍然完全遵守协议。

我们继续在持续的基础上监督我们对许可协议义务的遵守情况。然而，如果未来哈佛或DFCI成功地主张了重大违约，如果我们失去了许可协议下的部分或全部权利，我们的业务将受到不利影响，在与哈佛和DFCI的许可协议涵盖的适用专利到期之前，可能很难将ALRN-6924商业化，除非我们能够与这些各方谈判新的许可安排。

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我们可能会因为与专利有关的诉讼或其他诉讼而产生巨额费用，并且我们可能无法保护我们的产品和技术的权利。

如果我们或我们的许可人选择向法院起诉，以阻止第三方使用我们拥有或许可的专利中声称的发明，该第三方可以要求法院裁定该专利无效和/或不应对该第三方强制执行。即使我们或他们(视情况而定)成功阻止了对这些专利的侵犯，这些诉讼也是昂贵的，而且会消耗时间和其他资源。此外，法院可能会裁定这些专利无效，我们或他们(视情况而定)无权阻止其他人使用这些发明。

还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会以第三方的活动没有侵犯我们拥有的或授权内的专利为由拒绝阻止第三方。此外，美国最高法院最近改变了一些影响专利申请、授予专利和评估这些专利的资格或有效性的法律原则。因此，根据新修订的资格和有效性标准，颁发的专利可能被发现包含无效权利要求。根据修订后的标准，我们拥有的或授权中的一些专利可能会在USPTO的诉讼程序中或诉讼期间面临挑战和随后的无效或要求范围的大幅缩小，这也可能使获得专利变得更加困难。

我们或我们的许可人可能无法检测到对我们拥有的或许可中的专利的侵权行为，这可能对制造工艺或配方专利特别困难。即使我们或我们的许可人发现第三方侵犯了我们拥有的或许可中的专利，我们或我们的许可人也可以选择不对第三方提起诉讼或与其达成和解。如果我们或我们的许可人后来以专利侵权为由起诉该第三方，第三方可能有某些法律辩护可用，否则除了首次检测到侵权行为和提起诉讼之间的延迟外，这些辩护是不可用的。此类法律辩护可能使我们或我们的许可人无法针对该第三方强制执行我们拥有的或许可内的专利(视具体情况而定)。

如果另一方质疑我们在我们拥有或许可的美国专利中的任何权利要求的专利性，第三方可以请求美国专利商标局审查专利权利要求，例如在各方间回顾、单方面复试或授予后复审程序。这些诉讼费用高昂，并可能导致某些权利要求的范围丧失或整个专利的损失。除了可能的USPTO审查程序外，我们还可能成为欧洲专利局(EPO)专利反对程序的一方，或其他外国专利局的类似程序的一方，在这些程序中，我们拥有的或授权的外国专利受到挑战。这些反对或类似诉讼的费用可能是巨大的，并可能导致某些权利要求的范围丧失或整个专利的损失。美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局的不利结果可能会导致我们失去排除他人在相关国家或司法管辖区实施我们的一项或多项发明的权利，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能会因与专利以外的知识产权有关的诉讼或其他诉讼而产生巨额费用，并且我们可能无法保护我们的产品和技术的权利。

我们可能会依靠商业秘密和保密协议来保护我们的技术和诀窍，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。强制要求第三方非法获取并使用我们的任何商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时也不太愿意保护商业机密。如果我们选择诉诸法庭来阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会产生巨额费用。即使我们胜诉，这些诉讼也可能会消耗我们的时间和其他资源。

71

如果我们被起诉侵犯第三方的专利或其他知识产权，这将是昂贵和耗时的，诉讼中的不利结果将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们在不侵犯第三方专有权利的情况下开发、制造、营销和销售ALRN-6924并使用我们的专有技术的能力。在与ALRN-6924相关的领域中，存在由第三方拥有的美国和外国已发布的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，其他人可能声称ALRN-6924侵犯了其他人专利权的风险增加了。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或它们的使用或制造方法。因此，由于在我们的领域中颁发了大量专利和提交了专利申请，可能存在第三方声称他们拥有包含我们候选产品、技术或方法的专利权的风险。

此外，由于美国的一些专利申请可能在专利颁发之前保密，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，科学文献中的出版物往往落后于实际发现，我们不能确定其他人没有就我们拥有和授权的已颁发专利或我们正在审理的申请所涵盖的技术提交专利申请，或者我们或如果适用的话许可方是第一个发明该技术的人。我们的竞争对手可能已经提交，并可能在未来提交专利申请，涵盖与我们类似的产品或技术。任何此类专利申请可能优先于我们拥有的和授权内的专利申请或专利，这可能要求我们获得涵盖此类技术的已发布专利的权利。如果另一方在2013年3月15日或之前提交了类似于由我们拥有或向我们授权的发明的美国专利申请，则我们或许可人可能必须参与由该另一方发起的干扰程序，以确定发明在美国的优先权。如果另一方在2013年3月15日之后提交了此类专利申请，则该另一方可以在美国启动派生程序，以确定我们的发明是否源自许可方的发明，或者在许可技术的情况下，许可方的发明是否源自该方的发明。如果我们或我们的许可人之一是涉及美国专利申请的干涉程序的一方，该程序涉及我们拥有的发明或向我们授权的发明，即使我们成功了，我们也可能会招致巨额成本，转移管理层的时间并花费其他资源。

在生物技术和制药行业中，通常有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼。我们可能面临或受到拥有专利或其他知识产权的第三方未来诉讼的威胁，这些第三方声称ALRN-6924和/或专有技术侵犯了他们的知识产权。

如果第三方声称我们侵犯了其知识产权，我们可能会面临一些问题，包括但不限于：

72

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可以选择挑战第三方美国专利中权利要求的专利性，方法是请求美国专利商标局审查专利主张中的单方面重考，各方间审查或拨款后审查程序。这些程序是昂贵的，可能会消耗我们的时间或其他资源。我们可以选择在欧洲专利局或其他外国专利局的专利反对程序中挑战第三方的专利。这些反对诉讼的费用可能是巨大的，并可能消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局获得有利的结果，我们可能会面临第三方的诉讼，声称该专利可能被ALRN-6924或专有技术侵犯。

我们可能无法用世界各地的专利来保护我们的知识产权。

在世界各地申请、起诉和捍卫ALRN-6924的专利将是令人望而却步的昂贵。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与ALRN-6924竞争，我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利或针对第三方销售竞争产品的行为，这些行为总体上侵犯了我们的专有权。第三方在外国司法管辖区发起诉讼，挑战我们专利权的范围或有效性，可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利起诉过程中和在专利颁发之后遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。如果我们不遵守这些要求，可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比我们的专利生效时更早进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

73

我们可能会受到指控，称我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业机密。

就像在生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用的个人以前曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，但我们可能会受到这些员工或我们无意或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业秘密或其他专有信息的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行抗辩，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们招致巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。这种类型的诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源要大得多。专利诉讼或其他知识产权相关诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

与上市审批和其他法律合规事项相关的风险

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们或任何未来的合作伙伴获得ALRN-6924商业化的批准。因此，我们无法预测我们或任何未来的合作伙伴将在何时、是否以及在哪些地区获得营销批准，以将候选产品商业化。

药品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销、推广和分销受到FDA和类似的外国监管机构的广泛监管，其法律和法规可能因国家而异。我们和任何未来的合作伙伴不得在美国或其他国家/地区销售ALRN-6924，直到我们或他们获得FDA的NDA批准或类似外国监管机构的营销批准。ALRN-6924处于开发的早期阶段，受到药物开发固有的失败风险的影响。我们还没有为ALRN-6924或我们未来在美国或任何其他司法管辖区的任何候选产品提交申请或获得营销批准。我们在进行和管理获得上市批准所需的临床试验方面的经验有限，包括FDA对NDA的批准。

无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是一个漫长、昂贵和不确定的过程。如果最终获得批准，这可能需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得上市批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。FDA或其他监管机构拥有相当大的自由裁量权，可能会认定ALRN-6924不安全有效，仅有中等效果，或具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，使我们无法获得上市批准，或阻止或限制商业用途。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

ALRN-6924可能会因多种原因而无法获得上市批准，其中包括：

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这一漫长的审批过程以及临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得上市ALRN-6924的批准，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

此外，开发期间上市审批政策的变化、附加法规、条例或指南的制定或颁布的变化，或对每个提交的药品申请的监管审查的变化，都可能导致批准或拒绝申请的延迟。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要额外的临床前研究、临床试验或其他研究和测试。此外，对从临床前研究和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们或我们未来可能获得的任何合作伙伴最终获得的任何上市批准都可能受到限制，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的药物在商业上不可行。

任何延迟获得或未能获得所需批准的情况都可能对我们或我们可能不得不从特定候选产品获得收入的任何合作者的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价造成不利影响。

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如果不能在外国司法管辖区获得营销批准，ALRN-6924将无法在海外销售。我们在美国对ALRN-6924的任何批准都不能保证ALRN-6924在外国司法管辖区获得批准。

为了在欧盟和许多其他外国司法管辖区营销和销售我们的产品，我们或我们潜在的第三方合作伙伴必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批过程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或我们的潜在第三方合作者可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一个国家未能或拖延获得监管批准，可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场上将我们的产品商业化所需的批准。

此外，由于英国退出欧盟，我们可能面临在英国寻求营销批准的更高风险，通常称为英国退欧。英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰将继续受欧盟根据北爱尔兰议定书制定的规则的约束。MHRA将依靠《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)，或HMR，作为管理药品的基础。HMR已将联合王国退出欧盟之前预先存在的关于医药产品的欧洲联盟法律文书纳入国内法。由于英国脱欧或其他原因，在获得或无法获得任何营销批准方面的任何延误，都可能迫使我们限制或推迟在英国为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

即使我们或我们未来可能拥有的任何合作伙伴获得了ALRN-6924的上市批准，批准条款和对我们药物的持续监管可能需要大量资源支出，并可能限制我们或他们生产和销售我们的药物的方式，这可能会严重削弱我们的创收能力。

一旦批准上市，批准的药物及其制造商和营销商将受到持续的审查和广泛的监管。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。我们，以及我们未来可能拥有的任何合作伙伴，还必须遵守我们或他们获得市场批准的ALRN-6924的广告和促销要求。与处方药有关的宣传信息受到各种法律和法规的限制，并且必须与药品经批准的标签中的信息一致。因此，我们以及我们未来可能拥有的任何合作伙伴，可能无法推广我们开发的任何用于未经批准的适应症或用途的药物。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了FDA在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。

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FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测药物的安全性或有效性。例如，批准可能受到对药物可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，包括实施风险评估和缓解战略的要求，其中可能包括对受限分销系统的要求。批准药品的制造商及其工厂还必须遵守FDA的广泛要求，包括确保质量控制和生产程序符合cGMP，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录和文件维护和报告要求。我们、我们的合同制造商、我们未来的合作者及其合同制造商可能会受到FDA的定期突击检查，以监督和确保遵守cGMP。

因此，假设我们或我们未来的合作者获得了一个或多个候选产品的营销批准，我们和我们未来的合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。

如果我们和我们未来的合作者不能遵守批准后的监管要求，我们和我们未来的合作者可能会被监管机构撤回对我们药物的上市批准，我们或我们未来合作者营销任何未来药物的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足，包括政府关门或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

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另外，为了应对新冠肺炎疫情，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。截至2021年5月26日，美国食品和药物管理局指出，它正在继续确保根据其用户收费性能目标，及时审查正在进行的新冠肺炎大流行期间的医疗产品申请，并进行关键任务的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。然而，FDA可能无法继续保持目前的速度，审查时间表可能会延长，包括需要进行批准前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于持续的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA无法在审查期间完成此类必要的检查。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会在监管活动中遇到延误。如果政府长期停摆或发生其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。未来的停摆或其他中断也可能影响其他政府机构，如美国证券交易委员会，这也可能通过推迟对我们的公开备案文件的审查(如果有必要的话)以及我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。

如果我们或我们未来的合作伙伴在未来获得上市批准的ALRN-6924和任何我们未来的候选产品，如果我们或他们未能遵守监管要求，或者如果我们或他们在批准后遇到意想不到的药物问题，将受到重大处罚。

ALRN-6924和我们或我们未来的合作伙伴在未来获得上市批准的任何未来候选产品将受到FDA和其他监管机构的持续审查。

FDA和包括司法部在内的其他机构密切监管和监测药品批准后的营销和促销活动，以确保药品的生产、销售和分销仅适用于批准的适应症，并符合批准的标签规定。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们或我们未来的合作伙伴不销售ALRN-6924，而我们或他们只获得了他们批准的适应症的上市批准，我们或他们可能会因标签外营销而受到警告或执法行动。违反FDCA和其他与处方药促销和广告有关的法规，包括虚假索赔法，可能会导致对违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。

此外，后来发现我们的药品或其制造商或制造工艺存在以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

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类似的限制也适用于我们的产品在欧盟的批准。销售许可的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些问题包括：遵守欧洲联盟严格的药物警戒或安全报告规则，这些规则可以强制实施授权后研究和额外的监测义务；制造授权药品，对其必须有单独的制造商许可证；以及授权药品的营销和推广，这些药品在欧洲联盟受到严格监管，也受欧盟成员国法律的约束。不遵守这些和其他欧盟要求也可能导致重大处罚和制裁。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们和我们未来的合作伙伴获得ALRN-6924的营销批准并将其商业化的难度和成本，并影响我们或他们为在美国或外国司法管辖区获得批准的任何产品可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的多项立法和法规更改以及拟议的更改可能会阻止或推迟ALRN-6924的上市批准，限制或规范批准后的活动，并影响我们或任何未来合作伙伴以盈利方式销售我们或他们获得营销批准的任何候选产品的能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或任何合作者可能收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。如果我们的产品不能得到报销或范围有限，我们的业务可能会受到实质性的损害。

在美国，2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》或《联邦医疗保险现代化法案》改变了联邦医疗保险覆盖和支付药品的方式。该立法扩大了老年人购买药品的医疗保险覆盖范围，并引入了一种基于医生管理的药品平均销售价格的新报销方法。此外，这项立法为限制任何治疗类别将涵盖的药物数量提供了权力。这项立法的成本削减举措和其他条款可能会降低我们或任何未来的合作者可能获得的任何批准产品的覆盖范围和价格。虽然联邦医疗保险现代化法案只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人付款人在设定自己的报销费率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，医疗保险现代化法案导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

2010年3月，奥巴马总统签署了《患者保护和平价医疗法案》，经《医疗保健和教育负担能力协调法案》修订，或统称为《平价医疗法案》。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。这项立法导致每个财政年度向提供者支付的医疗保险总额减少高达2%，根据CARE法案，这将一直有效到2031年。这些联邦医疗保险自动减支措施已暂停至2022年3月底。从2022年4月到2022年6月，1%的自动减支将生效，此后将恢复2%的全部自动减支。2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的ALRN-6924的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着特朗普总统于2017年12月22日签署的2017年减税和就业法案(TCJA)的颁布，国会废除了“个人授权”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。

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2020年11月10日，最高法院听取了对挑战ACA的案件的口头辩论。2021年2月10日，拜登政府撤回了联邦政府对推翻ACA的支持。2021年6月17日，最高法院驳回了对ACA的这一挑战。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，2021年1月28日，拜登总统发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这一机会。该行政命令还指示美国卫生与公众服务部为健康保险市场设立一个特殊的投保期，以应对新冠肺炎疫情。我们无法预测联邦机构将如何回应这样的行政命令。

我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们为任何批准的产品获得的价格和/或医生因管理我们可能推向市场的任何批准的产品而获得的补偿水平的额外下行压力。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们产品的处方或管理频率产生负面影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。因此，这些改革如果生效，可能会对我们可能成功开发并获得市场批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况以及开发或商业化候选产品的能力。

处方药在美国和外国司法管辖区的价格受到相当大的立法和行政行动的影响，如果获得许可，可能会影响我们产品的价格。

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，特朗普总统发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入法规。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。最终规则目前是正在进行的诉讼的主题，但至少有六个州(佛蒙特州、科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已经通过法律，允许从加拿大进口药物，目的是开发SIPs供FDA审查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的避风港，拜登政府也将这些安排的实施推迟到2023年1月1日。

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2021年7月9日，拜登总统签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示卫生与公众服务部(HHS)在45天内制定一项计划，以打击处方药的过度定价，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。2021年9月9日，HHS发布了药品降价计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并增加透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

在欧盟，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品商业化的能力。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。在包括欧盟在内的许多国家，处方药的定价受到政府的控制和准入。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们可能寻求获得ALRN-6924的某些监管指定。我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能寻求获得ALRN-6924的突破性治疗指定、快速通道指定或优先审查指定。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重疾病的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。FDA可以为用于治疗严重疾病的药物指定快速通道，非临床或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求。此外，如果FDA确定一种候选产品提供了治疗严重疾病的方法，并且如果获得批准，该产品将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。被FDA指定为突破性疗法的药物，如果在NDA提交给FDA时得到临床数据的支持，也有资格接受优先审查。

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这样的监管指定是FDA的自由裁量权，FDA可能不会批准我们提交的任何申请。即使我们获得了突破性的指定或快速通道指定，如果FDA确定该指定不再符合资格条件或不再得到我们临床开发计划的数据支持，FDA随后可能会撤回此类指定。此外，与根据FDA常规程序考虑批准的药物相比，收到任何此类指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA最终批准任何如此指定的候选药物。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能会使我们面临惩罚，包括刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将使我们受到额外的医疗保健法律和监管要求以及联邦政府和我们开展业务的州和外国政府的强制执行。我们未来与医疗保健提供者、医生、第三方付款人和患者的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

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一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移有关的信息，或营销支出和定价信息。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将药品排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及削减或重组我们的业务。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。任何针对我们涉嫌或涉嫌违规行为的行动都可能导致我们招致巨额法律费用，并可能转移我们管理层对业务运营的注意力，即使我们的辩护取得成功。如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，我们可能会在金钱、时间和资源方面付出高昂的代价，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险，包括故意未能遵守FDA的规定或类似外国监管机构的类似规定、向FDA或类似的外国监管机构提供准确的信息、遵守我们可能制定的制造标准、遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规以及由类似的外国监管机构制定和执行的类似法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、奖励计划和其他商业安排。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律、标准或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能对我们的业务产生实质性不利影响的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

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虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为因储存或处置危险和易燃材料(包括化学品和生物材料)而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或商业化努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些候选产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。

如果我们将我们的业务扩展到美国以外的地区，我们必须遵守我们计划在其中运营的每个司法管辖区的众多法律和法规。创建和实施国际商业惯例合规计划的成本很高，而且此类计划很难执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。《反海外腐败法》的反贿赂条款主要由美国司法部执行。美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称美国证券交易委员会)参与了《反海外腐败法》账簿和记录条款的执行。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。如果我们扩大在美国以外的业务，将需要我们专门投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外的地区开发、制造或销售某些药物和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

如果不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会受到重大处罚，包括暂停或取消政府合同的资格。违反《反海外腐败法》可能导致重大的民事和刑事处罚。仅根据《反海外腐败法》提起诉讼就可能导致暂停与美国政府做生意的权利，直到悬而未决的索赔得到解决。违反《反海外腐败法》的定罪可能会导致长期取消政府承包商的资格。由于我们未能根据国际商业惯例法律履行我们的任何义务而导致政府合同或关系的终止，将对我们的运营产生负面影响，并损害我们的声誉和获得政府合同的能力。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

84

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

全世界信息的收集、使用、保护、共享、转让和其他处理的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，我们开展业务的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。例如，收集、使用、披露、转移或以其他方式处理关于欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，受欧盟一般数据保护条例或GDPR的约束，该条例于2018年5月在欧洲经济区(EEA)的所有成员国生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR增加了我们对在欧洲经济区进行的临床试验的义务，扩大了个人数据的定义，将编码数据包括在内，并要求改变知情同意做法，并向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知。此外，GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据施加了严格的规则，因此加强了对位于欧洲经济区的临床试验地点应适用于将个人数据从这些地点转移到被认为缺乏足够数据保护水平的国家的审查, 比如美国。GDPR还允许数据保护当局要求销毁不正当收集或使用的个人信息和/或对违反GDPR的行为处以巨额罚款，罚款最高可达全球收入的4%或2000万欧元，以金额较大者为准，它还授予数据主体和消费者协会对数据主体和消费者协会提起私人诉讼的权利，以向监管当局提出申诉，寻求司法补救，并就违反GDPR行为造成的损害获得赔偿。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律和法规，限制个人数据的处理，包括基因、生物识别或健康数据。

类似的行动在美国要么已经到位，要么正在进行中。有各种各样的数据保护法适用于我们的活动，州和联邦两级的各种执法机构可以根据一般消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会和州总检察长都在积极审查对消费者的隐私和数据安全保护。州和联邦两级也在考虑新的法律。例如，2020年1月1日生效的加州消费者隐私法正在创造与GDPR类似的风险和义务，尽管加州消费者隐私法确实豁免了作为临床试验的一部分收集的某些信息，受联邦保护人类受试者政策(共同规则)的约束。其他许多州也在考虑类似的立法。在联邦一级也推出了一系列广泛的立法措施。因此，不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律(包括当前生效的法律和未来的立法)，可能会使我们面临此类法律的罚款和处罚。还有与这些法律和个人数据整体保护相关的消费者集体诉讼的威胁。

85

鉴于数据保护义务变化的广度和深度，准备和遵守这些要求是严格和耗时的，需要大量资源，并需要对我们的技术、系统和做法以及处理或传输在欧盟收集的个人数据的任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和做法进行审查。GDPR和其他与加强对某些类型的敏感数据的保护相关的法律或法规的变化，例如来自我们临床试验的医疗数据或其他个人信息，可能需要我们改变我们的业务做法并建立额外的合规机制，可能会中断或推迟我们的开发、监管和商业化活动，并增加我们的业务成本，并可能导致政府执法行动、私人诉讼以及针对我们的巨额罚款和处罚，并可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。同样，不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律可能会使我们面临此类法律规定的罚款和处罚。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和业务。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功有赖于我们能否留住首席执行官和其他主要行政人员，以及吸引、留住和激励合格的人员。

我们高度依赖我们的首席执行官Manuel Aivado，医学博士和博士，以及我们管理和科学团队的其他主要成员。我们与Aivado博士和其他关键员工达成的协议并不阻止他们随时终止与我们的雇佣关系。更换我们的高管或其他关键员工可能非常困难，而且可能需要很长一段时间，因为我们行业对合格人才的激烈竞争，以及拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需的广泛技能和经验的个人数量有限。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。因此，失去Aivado博士或我们管理和科学团队的任何其他高级成员的服务可能会阻碍我们研究、开发和商业化目标的实现，并损害我们的业务。

招聘和留住科学和临床领域的合格人员也是我们成功的关键。合格的候选人有限，生命科学行业的竞争也很激烈，特别是在大波士顿地区。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。考虑到对类似人员的竞争程度，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励更多的关键人员。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。

我们预计将扩大我们的开发和监管能力，并可能扩大我们的销售和营销能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

为了进行后期临床试验并为商业化做准备，我们需要通过雇佣一些额外的员工来显著扩大我们的组织，特别是在药物开发、临床运营、监管事务以及潜在的销售和营销领域。为了应付未来的增长，我们必须继续实施和改善我们的管理、运营和财务制度，定期评估我们的设施是否足够，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财力有限，而且我们的领导团队在管理公司发展方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。此外，我们业务的实体扩张可能会导致巨额成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

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我们的内部信息技术系统可能会出现故障或遭受安全漏洞、数据丢失和其他中断，这可能会导致我们的程序严重中断，危及与我们业务相关的敏感信息或阻止我们访问关键信息，触发合同和法律义务，可能使我们承担责任、声誉损害或以其他方式对我们的业务和财务业绩产生不利影响。

我们依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们收集、存储和传输机密信息，包括但不限于知识产权、专有业务信息和个人信息。至关重要的是，我们、我们的供应商、承包商和顾问必须以安全的方式这样做，以维护此类机密信息的可用性、安全性、保密性、隐私性和完整性。

尽管实施了安全措施，但我们的内部信息技术系统以及任何供应商、承包商或顾问的系统都容易受到计算机病毒、计算机黑客、恶意代码、员工错误、盗窃或误用、拒绝服务攻击、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者、未经授权访问、自然灾害、恐怖主义、战争或其他武装冲突、电信和电气故障或其他损害的破坏或中断。由于俄罗斯和乌克兰之间持续的冲突，以及由此导致的美国和欧洲各国政府实施的制裁，以及它们未来采取的任何额外制裁或其他行动，网络安全攻击总体上可能会增加。

网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、未经授权访问或删除文件、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括网络钓鱼或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传输给非预期的收件人。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被认识到，而且可能来自各种各样的来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构等外部团体。我们不能保证我们迄今采取的措施以及我们未来可能采取的行动足以防止任何未来的违规行为。

在我们经历重大系统故障、事故、网络攻击或安全漏洞的程度上，它可能导致我们的开发计划和业务运营的重大中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有或机密信息的损失，还是由于其他中断。例如，未来临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果我们不分配和有效管理建立和维持适当的技术和网络安全基础设施所需的资源，我们可能会遭受严重的业务中断，包括交易错误、供应链或制造中断、处理效率低下、数据丢失或知识产权或其他专有信息的丢失或损坏。

如果任何中断或安全漏洞导致我们或我们的供应商、承包商或顾问的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，包括诉讼曝光、处罚和罚款，我们可能成为监管行动或调查的对象，我们的竞争地位和声誉可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。由于这样的事件，我们可能会违反我们的合同义务。此外，任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息(包括有关我们客户或员工的个人信息)的事件都可能损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法和外国同等法律，强制我们采取纠正措施，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任，这可能导致重大的法律和经济风险以及声誉损害。以上任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。

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上述事件的财务风险可能无法通过我们维持的任何保险进行保险或不能完全覆盖，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。此外，我们不能确保我们现有的保险范围将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝承保任何未来的索赔。不能保证我们合同中的责任限制是可强制执行的或充分的，或以其他方式保护我们免受上述事件造成的责任或损害。

与我们普通股相关的风险

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们的公司注册证书和我们的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括股东可能以其他方式获得普通股溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

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如果我们未能遵守在纳斯达克资本市场继续上市的要求，我们的普通股可能会被摘牌，这将对我们普通股的流动性以及我们筹集额外资本或进行战略交易的能力产生不利影响.
 

2021年12月6日，我们收到了纳斯达克上市资质部门(即纳斯达克)工作人员的欠款通知书，通知我们，在过去的30个工作日里，我们普通股的买入价连续30个工作日收于每股1.00美元以下，这是根据纳斯达克上市规则5550(A)(2)或买入价规则继续纳入纳斯达克资本市场所需的最低要求。这封缺陷信并不会导致我们的普通股立即从纳斯达克资本市场退市。根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条或合规期规则，我们已获得180个历日的初步期限，或至2022年6月6日或合规日，以重新遵守投标价格规则。如果在合规日期之前的任何时间，根据合规期规则的要求，公司普通股的投标价格在连续至少10个工作日内收于每股1.00美元或更高，工作人员将向我们发出书面通知，表明我们遵守了投标价格规则，除非工作人员根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(H)条行使酌情权将这10天期限延长。

如果我们未能在合规日期之前重新遵守投标价格规则，我们可能有资格获得额外的180个日历日合规期，或第二个合规期。要获得资格，我们需要满足对公开持有的股票的市值继续上市的要求以及纳斯达克资本市场的所有其他初始上市标准(投标价格规则除外)，并向员工发出书面通知，说明其打算在第二合规期内通过进行反向股票拆分来弥补不足之处(如有必要)。

但是，如果吾等未能在遵从日之前重新遵守投标价格规则，且员工认为本公司将无法在第二遵从期内重新遵守投标价格规则，或吾等因其他原因不符合第二遵从期的资格，则纳斯达克将向我们发出通知，表示吾等的普通股将被摘牌。届时，我们可以向纳斯达克上市资格委员会或该委员会提出上诉。我们预计，在专家小组作出决定之前，其普通股将继续上市。不能保证，如果我们就工作人员的除名决定向专家小组提出上诉，这种上诉一定会成功。

我们打算监测我们普通股的收盘价，并可能在适当的情况下考虑可用的选择，以重新遵守投标价格规则，其中可能包括寻求实施反向股票拆分。然而，不能保证我们将能够重新遵守投标价格规则。

有许多因素可能会对我们的最低投标价格产生不利影响，包括本节中标题为“风险因素”的那些因素。其中许多因素都不是我们所能控制的。因此，从长远来看，我们可能无法保持对投标价格规则的遵守。任何可能将我们的普通股从纳斯达克资本市场摘牌的行为都可能导致我们普通股的流动性下降和波动性增加，并将对我们筹集额外资本或进行战略交易的能力产生不利影响。我们的普通股如果从纳斯达克资本市场退市，也会使我们的股东更难在公开市场上出售我们的普通股。

我们普通股的活跃交易市场可能无法持续。

我们的普通股于2017年6月29日在纳斯达克全球市场开始交易，并于2019年12月30日起转移到纳斯达克资本市场。鉴于我们普通股的交易历史有限，我们股票的活跃交易市场可能无法持续，这可能会给我们普通股的市场价格带来下行压力，从而影响股东出售其股票的能力。不活跃的普通股交易市场也可能削弱我们通过出售股票筹集资金以继续为我们的运营提供资金的能力，并可能削弱我们以股票为对价收购其他公司或技术的能力。

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如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果很少有分析师开始，或者如果分析师停止对我们的报道，我们股票的交易价格可能会下降。如果跟踪我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们股票的评估，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

我们普通股的价格波动很大，可能会大幅波动，这可能会给我们的股东带来重大损失。

我们的股票价格波动很大。在2017年6月28日至2022年3月25日期间，我们普通股的收盘价从每股14.91美元的高位到0.29美元的低位不等。一般的股票市场，特别是制药和生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，我们的股东可能无法以或高于他们购买股票的价格出售他们的股票。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和我们的资源，这可能会损害我们的业务。

我们是一家“新兴成长型公司”，也是一家“较小的报告公司”，而适用于新兴成长型公司和较小报告公司的信息披露要求的降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定义的那样。我们可能会一直是一家新兴的成长型公司，直到2022年12月31日，或者直到我们的年收入超过10.7亿美元，非关联公司持有的股票市值超过7亿美元，或者我们在三年内发行超过10亿美元的不可转换债券。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括不需要遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条或第404条的审计师认证要求，不需要遵守上市公司会计监督委员会可能采用的关于强制性审计公司轮换或提供有关审计和财务报表的补充信息的审计师报告的任何要求，减少关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬举行非约束性咨询投票的要求，以及免除股东批准任何先前未获批准的金降落伞付款的要求。

我们也是一家规模较小的报告公司，在确定非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股在第二财季最后一个营业日超过2.5亿美元，或我们在最近结束的财年的年收入不到1亿美元，以及非关联方持有的有投票权和无投票权普通股在第二财季最后一个营业日超过7亿美元后，我们仍将是一家规模较小的报告公司。与新兴成长型公司类似，规模较小的申报公司能够提供简化的高管薪酬披露，豁免遵守第404条的核数师认证要求，并具有某些其他减少的披露义务，包括(其中包括)只要求提供两年的经审计财务报表，以及不需要提供选定的财务数据、补充财务信息或风险因素。

我们选择利用某些减少的报告义务。由于我们依赖这些豁免，投资者可能会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规计划。任何未能对我们的财务报告保持有效的内部控制都可能导致金融市场的不良反应，因为我们对我们的财务报表的可靠性失去了信心。

作为一家上市公司，我们会招致，特别是在我们不再是一家“新兴成长型公司”或“较小的报告公司”之后，我们将招致巨额的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为一家私营公司没有招致的。此外，2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》以及随后由美国证券交易委员会和纳斯达克实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的信息披露、财务控制和公司治理做法。为了成为一家上市公司，我们不得不雇佣更多的会计、财务和其他人员，我们努力遵守作为一家上市公司的要求，我们的管理层和其他人员花费了大量时间来保持遵守这些要求。这些要求增加了我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。

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此外，2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条要求我们每年审查和评估我们的内部控制。为了保持对第404条的遵守，我们被要求记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。我们将需要继续提供内部资源，继续聘请外部顾问，并遵循详细的工作计划，以继续评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。风险在于，我们和我们的独立注册会计师事务所都不能在规定的时间内得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。这可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不利反应。

税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

税法的变化可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。2017年12月22日，美国政府颁布了TCJA，对修订后的1986年美国国税法进行了重大改革。除其他事项外，TCJA对公司税进行了重大改革，包括将公司税率从最高边际税率35%降至21%的统一税率，将净利息支出的减税限制在调整后应纳税所得额的30%(某些小企业除外)，将净运营亏损的减除额限制为本年度应纳税所得额的80%，并取消了从2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的净营业亏损结转净额(尽管任何此类净营业亏损可以无限期结转，以及此类净营业亏损在1月1日之前开始的纳税年度产生)。2021年一般有资格追溯到五年内)，对离岸收入征收一次性减税，无论这些收入是否汇回国内，取消美国对外国收入的征税(受某些重要例外情况的限制)，允许立即扣除某些新投资，而不是随着时间的推移扣除折旧费用，以及修改或废除许多业务扣除和抵免。

除了冠状病毒、援助、救济和经济安全法案，作为国会应对新冠肺炎疫情的一部分，2020年和2021年还颁布了包含税收条款的经济救济立法。

TCJA下的监管指导，此类额外的立法正在并将继续进行，此类指导最终可能增加或减少这些法律对我们的业务和财务状况的影响。此外，由于2021年美国总统行政当局和参议院控制权的变化，可能会颁布额外的税收立法；这些额外的立法可能会对我们产生影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上将遵守TCJA和额外的税收立法。

我们可能无法利用我们净营业亏损的很大一部分结转和研发税收抵免结转。

截至2021年12月31日，我们结转的联邦净运营亏损为2.282亿美元，其中1.296亿美元如果不使用，将于2029年开始到期。截至2021年12月31日，我们有2.217亿美元的州净运营结转，如果不使用，这些结转将于2030年开始到期。我们结转的联邦和州研发税收抵免分别为270万美元和180万美元，如果不使用，将于2025年开始到期。我们还结转了160万美元的联邦孤儿药品税收抵免，这些抵免将于2039年到期。这些净营业亏损和税收抵免结转可能到期时未使用，无法用于抵消未来的所得税负债。

我们有累计亏损的历史，预计在可预见的未来我们将继续产生重大亏损；因此，我们不知道我们是否或何时将产生必要的应税收入，以利用我们的净运营亏损或研发税收抵免结转。

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此外，如上所述，税法或其实施或解释的变化可能对我们的业务和财务状况产生不利影响，经CARE法案修订的TCJA包括美国联邦税率的变化以及管理净营业亏损结转的规则，这些变化可能会显著影响我们利用净营业亏损来抵消未来应纳税收入的能力。

此外，根据《守则》第382条和州法律的相应规定，如果一家公司在三年内经历了按价值计算其股权所有权变化超过50%的“所有权变更”，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能会受到限制。吾等并无进行研究以评估吾等过往是否经历第382条所有权变更，以及我们的部分净营业亏损及税项抵免结转是否受第382条规定的年度限制。此外，我们未来可能会因为股票所有权的变化而经历所有权的变化，其中一些可能不是我们所能控制的。如果我们确定自我们成立以来的任何时间发生了所有权变更，而我们利用历史净营业亏损和税收抵免结转的能力受到实质性限制，那么我们将有效地增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。

还有一种风险是，由于监管改革，如暂停使用净营业亏损，或其他不可预见的原因，我们现有的净营业亏损可能到期或无法抵消未来的所得税负债。此外，一个州产生的净营业亏损不能用来抵消另一个州产生的收入。出于这些原因，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用净营业亏损和其他税收属性的一大部分。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股利，因此我们普通股的资本增值将是我们股东唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东在可预见的未来唯一的收益来源。

我们总流通股的很大一部分可能随时向市场出售，这可能导致我们普通股的市场价格大幅下降，即使我们的业务表现良好。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。截至2022年3月25日，我们有90,573,597股普通股流通股。

我们已经提交了几份登记声明，涉及转售由几个股东持有的我们普通股的股份。关于我们2019年4月的定向增发，我们提交了一份登记声明，涵盖了买方在定向增发中购买的股份的转售以及因行使在定向增发中发行的认股权证而可发行的股份。2020年8月和2021年2月，我们提交了S-3表格的登记声明，涵盖了由Satter Medical Technology Partners，L.P.，或SMTP及其附属实体持有的总计12,700,000股我们的普通股的转售。诺兰·西格尔博士是SMTP的附属公司萨特管理公司的合伙人，也是我们的董事会成员。

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2020年9月21日，我们与林肯公园资本有限责任公司(林肯公园资本有限责任公司)签订了购买协议，根据该协议，林肯公园资本有限责任公司承诺购买最多1500万美元的普通股。我们在表格S-1上提交了一份登记声明，涵盖根据购买协议向LPC发行的普通股的出售，该购买协议于2020年10月15日宣布生效。我们通常有权控制未来向LPC出售普通股的任何时间和金额。向LPC出售我们的普通股股份(如果有的话)将取决于市场状况和我们将决定的其他因素。我们可能最终决定向LPC出售根据购买协议可供我们出售的普通股的全部、部分或全部额外股份。因此，我们向LPC出售普通股可能会导致我们普通股其他持有者的利益被大幅稀释。此外，向LPC出售相当数量的普通股，或预期此类出售，可能会使我们更难在未来以我们可能希望实现销售的时间和价格出售股权或与股权相关的证券。如果我们将普通股股份出售给LPC，在LPC收购普通股股份后，LPC可以随时或酌情转售全部、部分或不出售普通股。

我们还登记了根据我们的股权补偿计划可能发行的所有普通股，包括在行使未偿还期权时。这些股票在发行后可以在公开市场上自由出售，但受适用于关联公司的数量限制。

我们的公司注册证书指定特拉华州的州法院，或者，如果特拉华州内没有州法院拥有管辖权，特拉华州地区的联邦法院，作为我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会阻止针对公司和我们的董事、高级管理人员和员工的诉讼。

我们的公司注册证书规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院(或者，如果衡平法院没有管辖权，则是特拉华州联邦地区法院)将是代表我们提起的任何衍生诉讼或法律程序、任何声称我们的任何董事、高级管理人员或员工违反对我们公司或我们股东的受托责任的索赔的唯一和独家论坛，任何根据特拉华州公司法或我们的公司注册证书或章程的任何规定对我们提出索赔的诉讼，或任何主张受内政原则管辖的针对我们的索赔的诉讼。我们预计，这种对法院条款的选择不适用于为执行《证券法》、《1934年交易法》(经修订)或联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔而提起的诉讼。这一排他性法院条款可能会限制我们的股东在司法法院提出此类股东认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目2.专业人员佩尔特斯。

我们在马萨诸塞州波士顿的公司总部租用了约3365平方英尺的办公空间。租赁从2021年4月开始，初始期限为两年。我们相信我们的设施足以满足我们目前的需要。

项目3.法律法律程序。

我们目前没有受到任何实质性法律程序的影响。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用。

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第二部分

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

我们的普通股在纳斯达克资本市场上交易代码为ALRN，自2017年6月29日起公开交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

我们普通股持有者

截至2022年3月25日，约有33名普通股持有者登记在册。这一数字不包括以“被提名人”或“街道”名义持有股票的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的将来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。未来任何派发现金股息的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的董事会可能认为相关的限制和其他因素。投资者不应期望获得现金股利而购买我们的普通股。

项目 6. [R已保存]

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项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们审计后的财务报表和本年度报告中其他部分以Form 10-K格式提供的相关说明。除历史信息外，本讨论和分析还包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。由于某些因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。我们在下文和本报告的其他部分讨论了我们认为可能引起或促成这些差异的因素，包括项目1A下所列的因素。本年度报告表格10-K中的“风险因素”。

我们是一家临床阶段的化学保护肿瘤学公司，专注于开发药物，使化疗更安全，从而更有效地拯救更多患者的生命。ALRN-6924是副翼公司首屈一指的MDM2/MDMX双重抑制剂，旨在激活p53，后者反过来上调已知的细胞复制周期抑制因子p21。ALRN-6924是临床开发中唯一报道采用生物标记物策略的化学保护剂，专门用于治疗p53突变的癌症患者。副翼的靶向策略旨在选择性地保护全身多种健康细胞类型不受化疗的影响，而不保护癌细胞。因此，在化疗继续杀死癌细胞的同时，健康细胞免于化疗破坏。通过减少或消除化疗引起的多种副作用，ALRN-6924可能会改善患者的生活质量，帮助他们更好地耐受化疗。增强的耐受性可能会导致较少的剂量减少或化疗延迟，并有可能提高疗效。副翼的愿景是为所有p53突变癌症患者带来针对多种毒性的化学保护，无论是哪种癌症或化疗。

我们将ALRN-6924作为选择性化学保护剂的临床开发计划包括：

在获得额外资金的情况下，我们计划扩大我们的临床计划，以评估ALRN-6924作为一种化学保护剂，跨越其他p53突变的肿瘤类型和化疗方案。

自成立以来，我们投入了大量资源来开发我们的候选产品，包括ALRN-6924，开发我们专有的稳定的细胞渗透肽平台，建立我们的知识产权组合，业务规划，筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。

到目前为止，我们主要通过出售普通股的净收益1.455亿美元、首次公开募股前出售优先股的1.312亿美元和2010年合作协议的3490万美元为运营提供资金。

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自成立以来，我们累计发生了重大亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为2620万美元和2120万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为2.455亿美元。这些亏损主要源于与研发活动、许可和专利投资相关的成本，以及与我们运营相关的一般和行政成本。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。

因此，我们将需要额外的资金来支持我们在2023年第四季度之后的持续运营。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，如果有的话，我们预计将通过公开或私募股权发行、合作和许可安排或其他资本来源为我们的运营提供资金。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，如果有的话。市场状况不稳定，在可预见的未来可能会继续波动，这可能会限制我们筹集资金的能力。此外，虽然我们可能会为一个或多个适应症寻找一个或多个未来开发ALRN-6924的合作伙伴，但我们可能无法以适当的条款、及时或根本无法就此类适应症与ALRN-6924进行合作。我们未能在需要时筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消部分或全部临床和药物开发计划以及未来的商业化努力。我们还可能被迫采取其他可能对我们的业务产生不利影响的行动。

由于与产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法预测支出的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够从产品销售中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

我们相信，根据我们目前的运营计划，截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资为4590万美元，将使我们能够为2023年第四季度的运营费用提供资金。我们的资金估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。不断变化的环境，其中一些可能是我们无法控制的，可能会导致我们消耗资本的速度比我们目前预期的要快得多。在任何情况下，我们的现金、现金等价物和投资将不足以为我们计划进行的所有努力提供资金，或为完成ALRN-6924的开发或商业化提供资金，参见“流动性和资本资源”。我们未来的生存能力取决于我们筹集额外资本为我们的运营提供资金的能力。

新冠肺炎

2020年3月，我们开始采取预防措施，在新冠肺炎疫情期间保护我们的员工、合作伙伴和潜在临床试验参与者的健康和安全。由于美国和世界各地已报告了数以百万计的新冠肺炎感染病例，某些国家、州和地方政府当局已发布命令、公告和/或指令，旨在将新冠肺炎的传播降至最低。此外，未来可能会发布更具限制性的命令、公告和/或指令。因此，我们与外部合作伙伴进行的临床研究已经进行了调整，以建立虚拟临床试验现场培训和现场监控，同时与现场合作以最大限度地减少患者访问，并建立远程医疗以最大限度地减少患者暴露。我们已经并正在寻求招募癌症患者参加我们位于美国和欧洲的临床试验，这两个地区仍在受到新冠肺炎大流行的影响。由于持续的新冠肺炎大流行，网站激活和患者登记已经中断，特别是在我们位于东欧的试验网站。

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特别是，新冠肺炎疫情影响了我们激活临床试验地点的能力，并导致我们在接受化疗的晚期p53突变非小细胞肺癌患者中参加ALRN-6924 1b期临床试验的速度慢于预期。新冠肺炎疫情对我们业务的最终影响尚不清楚，将取决于未来的发展。此类未来事件具有很高的不确定性，无法有把握地预测，包括新冠肺炎大流行的持续时间，可能出现的关于新冠肺炎大流行严重程度的新信息，包括已经发现并正在美国和世界各地传播的导致新冠肺炎的病毒的新变种，以及政府或我们可能指示的任何额外的预防和保护行动，这些行动可能导致业务持续中断的时间延长，患者流量减少，手术操作减少。特别是，新冠肺炎的持续传播将决定疫情是否会继续对我们的业务产生影响，包括我们的临床试验。我们正在继续关注新冠肺炎疫情的最新发展及其对我们的业务、财务状况、运营结果和前景的影响。

我们运营结果的组成部分

收入

我们没有从产品销售中获得任何收入，也不希望在不久的将来从产品销售中获得任何收入。如果我们对ALRN-6924或我们未来可能开发的其他候选产品的开发工作取得成功，并获得营销批准或与第三方的合作或许可协议，我们未来可能会从产品销售或我们可能与第三方签订的合作或许可协议的付款组合中获得收入。

运营费用

自成立以来，我们的支出仅包括研发成本以及一般和行政成本。

我们预计，如果我们提高ALRN-6924的临床开发水平，并聘请更多的人员进行此类临床开发，我们的运营费用将会增加。

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的发现努力和ALRN-6924的开发，包括：

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我们的员工和基础设施资源主要用于ALRN-6924的开发。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们根据对完成特定任务的进度的评估来确认某些开发活动的成本，这些评估使用的数据包括患者登记、临床站点激活或我们的供应商和临床研究站点向我们提供的信息。这些活动的付款基于个别协议的条款，这些条款可能与所发生的成本模式不同，并在我们的财务报表中作为预付或应计研究和开发费用反映出来。

我们通常在整个开发计划中使用员工和基础设施资源。我们按候选产品或开发计划跟踪根据我们的许可安排支付的外包开发成本和里程碑付款，但不将人员成本、根据我们的许可安排支付的许可付款或其他内部成本分配给特定的开发计划或候选产品。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计在可预见的未来，随着我们继续我们正在进行的ALRN-6924临床试验，启动更多的ALRN-6924临床试验，并继续进行ALRN-6924的临床开发的后期阶段，我们将产生大量的研究和开发费用。

我们不能确定ALRN-6924当前或未来临床试验的持续时间和成本，也不能确定我们是否、何时或在多大程度上将从我们获得市场批准的任何候选产品的商业化和销售中产生收入。我们可能永远不会成功地获得任何候选产品的上市批准。ALRN-6924临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

对于候选产品的开发，这些变量中的任何一个的结果的变化可能意味着与该候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们预期的完成候选产品临床开发所需的临床试验，或者如果我们由于患者登记或其他原因而经历重大试验延迟，我们将被要求在完成临床开发上花费大量额外的财政资源和时间。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务以及公司和行政职能人员的工资和其他相关费用，包括基于股票的薪酬。一般和行政费用包括与上市公司有关的专业费用，包括与保持遵守交易所上市和美国证券交易委员会要求有关的会计、审计、法律、监管、税务和咨询服务的费用，董事和高级管理人员保险的费用，以及公共关系和投资者关系费用。一般和行政费用还包括与专利和公司事务有关的法律费用；其他保险费；差旅费用；与设施有关的费用，其中包括直接折旧费用、设施租金和维护分配费用以及其他运营费用。

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利息收入

利息收入包括从现金、现金等价物和投资中赚取的利息收入。从历史上看，我们的利息收入并不显著，这是因为投资余额和这些余额赚取的利息都很低。我们预计，我们的利息收入将在未来随着我们的现金、现金等价物和投资以及利率环境的变化而波动。

其他收入，净额

其他收入，净额包括从非常规项目确认的收益或损失，如Paycheck保护计划下的债务减免和从固定资产处置中确认的收益或损失。

所得税

自2001年成立以来，由于我们不确定能否从这些项目中实现收益，我们没有为任何一年发生的净亏损或我们赚取的研究和开发税收抵免记录任何美国联邦或州所得税优惠。截至2021年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转分别为2.282亿美元和2.217亿美元，分别于2029年和2030年开始到期。截至2021年12月31日，我们还有联邦和州研发税收抵免结转，分别为270万美元和180万美元，将于2025年到期。该公司还结转了160万美元的联邦孤儿药品税收抵免，该抵免将于2039年到期。

由于过往发生或将来可能发生的所有权变更，结转的净营业亏损和研发税收抵免结转可能受到1986年《国税法》第382节的重大年度限制。这些所有权变化可能会限制每年可用于抵消未来应纳税所得额的结转金额。一般而言，根据第382条的定义，所有权变更是指在三年内将某些股东或公共团体在公司股票中的所有权增加50%以上的交易。我们没有进行一项研究，以评估是否发生了控制权的变更，或者自成立以来，由于此类研究的显著复杂性和成本，是否发生了多次控制权变更。根据第382节的定义，如果我们在自成立以来的任何时间发生了控制权变更，结转的净营业亏损或研发税收抵免结转将受到第382条规定的年度限制，该限制首先通过将所有权变更时我们的普通股价值乘以适用的长期免税率来确定，然后根据需要进行额外的调整。任何限制都可能导致结转的部分净营业亏损或研发税收抵免在使用前到期。此外，在一项研究完成并知道任何限制之前，没有任何数额被作为不确定的税收状况列报。

关键会计政策和估算的使用

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认的会计原则编制的。在编制我们的财务报表和相关披露时，我们需要作出估计和假设，以影响我们财务报表中报告的资产和负债、成本和费用以及或有资产和负债的披露。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本年度报告末尾的10-K表格中的财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计最关键。

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应计研究与开发费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本的情况下估计所执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商都按照预定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票，但有些服务提供商需要预付款项。我们根据我们当时所知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：

我们根据与代表我们进行和管理临床前研究和临床试验的多个CRO的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与临床前研究和临床试验相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。其中一些合同下的付款取决于患者的成功登记和临床试验里程碑的完成等因素。在收取费用时，我们估计将提供服务的时间段、患者登记人数、激活的站点数量以及每段时间内要花费的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整预付费用的应计金额或金额。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。到目前为止，我们还没有对我们先前对应计研究和开发费用的估计进行任何重大调整。

基于股票的薪酬

我们根据授予员工和董事的股票期权和其他基于股票的奖励的公允价值来衡量授予他们的股票期权和其他基于股票的奖励，并确认这些奖励在必要的服务期(通常是相应奖励的归属期间)内扣除估计没收后的补偿费用。我们将费用确认的直线方法应用于所有仅具有基于服务的归属条件的奖励，并将分级归属方法应用于所有具有基于绩效的归属条件的奖励或同时具有基于服务和基于绩效的归属条件的奖励。

我们使用Black-Scholes期权定价模型估算授予日每个股票期权的公允价值，该模型使用我们普通股的公允价值和我们对普通股波动性、我们股票期权的预期期限、接近我们股票期权预期期限的期间的无风险利率和我们的预期股息收益率所做的假设作为输入。

新兴成长型公司的地位

JumpStart Our Business Startups Act of 2012，或JOBS Act，允许像我们这样的“新兴成长型公司”利用延长的过渡期遵守适用于上市公司的新会计准则或修订后的会计准则，除非这些准则适用于非上市公司。我们已不可撤销地选择“选择退出”这一条款，因此，当要求非新兴成长型公司的上市公司采用新的或修订的会计准则时，我们将遵守这些准则。

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经营成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比较

下表汇总了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营结果，单位为千：

截至2021年12月31日的一年，研发费用为1,700万美元，而截至2020年12月31日的一年为1,120万美元。增加580万美元的主要原因是与进行非小细胞肺癌1b期临床试验相关的成本增加，但与设施相关的成本减少了80万美元，部分抵消了这一增加。

一般和行政费用

截至2021年12月31日的一年，一般和行政费用为960万美元，而截至2020年12月31日的一年为930万美元。一般和行政费用增加30万美元，主要是由于员工人数增加导致员工支出增加0.8美元，但因公司总部搬迁导致设施成本下降而被抵消。

其他收入(费用)，净额

在截至2021年12月31日的一年中，其他收入净额为40万美元，其中包括免除工资保护计划贷款的收入30万美元，以及出售固定资产收益10万美元。

截至2020年12月31日的年度，其他费用净额为0.7美元，其中包括出售固定资产的收益10万美元，并被我们前公司总部80万美元的非现金取消确认费用所抵消。2020年11月11日，我们与位于马萨诸塞州沃特敦的前公司总部签订了租赁终止协议。关于租赁终止，我们取消了与租赁相关的使用权、资产和经营租赁负债的确认。这些资产和负债的取消确认导致了80万美元的非现金费用。我们预计未来我们的利息收入将随着我们的现金、现金等价物和投资水平的变化而波动，然后是当前的利率。

流动性与资本资源

自成立以来，我们累计发生了重大亏损。我们还没有将任何候选产品商业化，包括正在临床开发的ALRN-6924，我们预计在几年内不会从任何产品的销售中获得收入，如果有的话。我们通过在首次公开募股和后续公开募股中出售普通股、在私募中出售普通股和认股权证、在“市场”发行中出售普通股、在我们与林肯公园资本有限责任公司的股权额度下出售普通股、在首次公开募股之前出售优先股以及根据合作协议收到付款来为我们的运营提供资金。截至2021年12月31日，我们拥有4590万美元的现金、现金等价物和投资。

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公开招股

2020年6月，我们以包销方式公开发行和出售了总计10,162,059股普通股，其中包括承销商部分行使认购增发普通股的选择权后增发的1,071,149股普通股，向公众公布的收购价为每股1.10美元。在扣除承销折扣和佣金以及90万美元的发售费用之前，我们从公开募股中获得的总收益约为1120万美元。

2021年1月，我们以每股1.10美元的收购价，以登记直接发行的方式发行和出售了总计32,630,983股普通股。在扣除应付予配售代理的费用及吾等应付的其他估计发售开支约290万元前，登记直接发售的总收益为3,590万元。

在市场上提供产品

2019年7月，我们与Jones Trading Institution Services LLC或Jones Trading签订了一项销售协议，根据该协议，我们能够发行和出售普通股，总发行价最高可达1,500万美元，或优先销售协议。于截至2020年12月31日止年度内，我们根据预售协议发行及出售合共4,160,899股普通股，未扣除佣金及费用前的总收益为400万美元。在2021年1月1日至2021年1月28日期间，我们根据预先销售协议额外出售了7,174,993股普通股，总收益为970万美元，扣除佣金和费用。我们于2021年1月终止了预售协议。

2021年1月，我们与Jones Trading Institution Services LLC和William Blair&Company，L.L.C.或William Blair作为代理签订了按需资本销售协议，或ATM销售协议，根据该协议，我们可以发行和出售普通股，总发行价最高可达3000万美元。通过琼斯交易公司和威廉·布莱尔公司出售普通股的任何方式都可以被视为“在市场上”发行，如1933年修订的证券法第415(A)(4)条规定的那样。根据自动柜员机销售协议，我们没有义务出售普通股。在截至2021年12月31日的年度内，我们根据自动柜员机销售协议发行和出售了总计5,225,406股普通股，扣除佣金和费用后的收益为1,060万美元。

股权额度融资

2020年9月21日，我们与LPC签订了股权额度融资的购买协议。购买协议规定，在其中所载条款及条件的规限下，吾等有权但无义务向LPC出售，而LPC有责任在自2020年10月开始的36个月期间内全权酌情购买最多1,500万美元的普通股。我们在表格S-1上提交了一份登记声明，涵盖根据购买协议向LPC发行的普通股的出售，该购买协议于2020年10月15日宣布生效。

于订立购买协议时，吾等向LPC发行及出售367,647股普通股，或初步购买股份，每股价格为1.36美元，或50万美元，这是根据购买协议吾等可向LPC出售的1,500万美元普通股的一部分。此外，我们向LPC发行了220,588股普通股作为LPC签订购买协议的代价，作为承诺费。

根据购买协议，吾等可酌情指示LPC于任何单一营业日或定期购买最多(I)250,000股普通股，条件是在纳斯达克上的收市价不低于每股1.5美元；(Ii)200,000股普通股，如果在纳斯达克的收市价不低于每股1.00美元；或(Iii)150,000股普通股，如果我们的普通股在纳斯达克上的收市价低于每股1.00美元。在任何情况下，LPC在任何一次定期采购中的承诺不得超过1,000,000美元。

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每一次此类定期收购的每股购买价将基于紧接出售时间之前根据购买协议计算的我们普通股的现行市场价格。根据购买协议，吾等不得于任何购买日期，即吾等普通股在纳斯达克上的收市价低于每股0.30美元的底价时，进行任何普通股销售。

除定期采购外，吾等亦可指示LPC按采购协议所载条款及条件购买其他金额的加速采购或额外加速采购。

根据购买协议向吾等提供的净收益将取决于向LPC出售股份的频率和数量以及我们向LPC出售股份的价格。

《购买协议》包含惯例陈述、保证、契约、赔偿和终止条款。LPC已承诺不以任何方式直接或间接卖空或对冲我们的普通股。购买协议对所得款项、财务或业务契诺的使用、对未来融资的限制(但对吾等订立额外“股权额度”或实质上类似交易的能力的限制除外，根据与吾等达成的协议，特定投资者须在一段时间内以普通股购买时的市价向吾等购买证券)、优先购买权、参与权、罚金或违约金。本购买协议可由吾等自行决定于任何时间终止，而无须支付任何费用或罚款。在购买协议项下的任何“违约事件”期间，林肯公园无权终止购买协议；然而，在违约事件得到纠正之前，我们不能发起LPC对股票的任何购买。在截至2020年12月31日的年度内，我们向LPC发行和出售了总计1,417,647股普通股，总收益为18.01亿美元。在截至2021年12月31日的一年中，我们向LPC发行和出售了总计1,375,000股普通股，总收益为260万美元。

私募配售

2019年4月2日，我们以私募方式发行和出售了总计11,838,582股普通股，其中包括11,838,582股普通股和相关认股权证，或普通权证，以购买总计11,838,582股普通股，合计价格为每单位2.01美元；(Ii)1,096,741股，包括(A)购买1,096,741股我们的普通股的预融资权证，以及(B)购买1,096,741股普通股的相关普通权证，合计价格为每单位2.01美元。预筹资权证的行权价为每股0.01美元，没有到期。普通权证可按每股2.00美元的行使价行使，自发行之日起五年届满。这些证券是根据2019年3月28日与认可投资者签订的证券购买协议出售的。在扣除配售代理费及发售开支约220万美元(不包括行使任何认股权证)前，我们从私人配售所得的总收益约为2,600万美元。2019年7月，所有已发行的预融资权证均为1,096,741股普通股行使。

现金流

下表汇总了我们在所列每个期间的现金来源和用途：

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经营活动。在截至2021年12月31日的一年中，经营活动使用了2380万美元的现金，主要原因是我们净亏损2620万美元，以及由运营资产和负债变化提供的现金20万美元被220万美元的非现金费用抵消。非现金费用主要来自基于股票的薪酬支出。在截至2021年12月31日的一年中，我们营业资产和负债的变化主要包括应计费用和其他流动负债增加100万美元，预付费用和其他资产减少30万美元，以及应付帐款减少40万美元。

在截至2020年12月31日的一年中，经营活动使用了2,050万美元的现金，主要原因是我们净亏损2,120万美元，以及由运营资产变化提供的现金130万美元被200万美元的非现金费用抵消。非现金费用主要来自基于股票的薪酬支出。我们的使用权租赁资产和经营租赁负债的取消确认导致运营现金流使用了80万美元。在截至2020年12月31日的年度内，我们的经营资产和负债的变化主要包括应计费用和其他流动负债减少170万美元，预付费用和其他资产增加70万美元。

投资活动。在截至2021年12月31日的一年中，投资活动使用了3590万美元现金。我们从出售投资中获得3780万美元，从出售财产和设备中获得10万美元，被购买投资的7360万美元所抵消。

在截至2020年12月31日的一年中，投资活动提供了640万美元的现金。我们从出售投资中获得了1620万美元的收益，从出售财产和设备中获得了20万美元，被购买投资的1000万美元所抵消。

融资活动。在截至2021年12月31日的年度内，由于2021年第一季度出售普通股的收益，融资活动提供的现金净额为5570万美元。

在截至2020年12月31日的年度内，融资活动提供的现金净额为1,580万美元，这是由于2020年6月在我们的公开募股中出售普通股所获得的收益，根据我们与Jones Trading的先期销售协议所获得的销售，2020年向LPC出售普通股所获得的资金，以及Paycheck Protection Program贷款所获得的40万美元。

资金需求

我们预计，在与ALRN-6924相关的正在进行的开发活动以及我们未来可能追求的任何其他候选产品和计划方面，我们的费用将大幅增加。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

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我们相信，根据我们目前的运营计划，截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资为4590万美元，将使我们能够为2023年第四季度的运营费用提供资金。我们的资金估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。不断变化的环境，其中一些可能是我们无法控制的，可能会导致我们消耗资本的速度比我们目前预期的要快得多。无论如何，我们的现金、现金等价物和投资将不足以为我们计划进行的所有努力提供资金，或为完成ALRN-6924的开发或商业化提供资金。我们未来的生存能力取决于我们筹集额外资本为我们的运营提供资金的能力。

因此，我们将被要求通过公开或私募股权发行、合作和许可安排或其他资本来源获得更多资金。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，如果有的话。此外，虽然我们可能会为ALRN-6924或我们可能开发的其他候选产品的未来开发寻找一个或多个合作伙伴，但我们可能无法就我们可能以适当的条款、及时或根本无法开发的ALRN-6924或其他候选产品达成合作。

由于与开发ALRN-6924和我们可能开发的其他候选产品相关的众多风险和不确定性，以及我们可能在多大程度上与第三方合作开发ALRN-6924，我们无法估计与完成ALRN-6924或我们可能开发的其他候选产品的研究和开发相关的资本支出和运营费用增加的时间和金额。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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开发药品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，我们可能永远不会产生必要的数据或结果，以获得任何候选产品的上市批准，或从销售任何我们可能获得上市批准的产品中获得收入。此外，ALRN-6924如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自药物的销售，我们预计这些药物在很多年内都不会在商业上获得，如果有的话。因此，我们将需要获得大量额外资金来实现我们的业务目标。

在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。除了与LPC的购买协议受某些限制和条件限制外，我们目前没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们普通股股东的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护，这可能对我们普通股股东的权利产生不利影响。额外的债务或优先股融资(如果可用)可能涉及包括限制性契约的协议，这些契约可能会限制我们采取特定行动的能力，例如产生债务、进行资本支出或宣布股息，这可能会对我们开展业务的能力产生不利影响。

如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或合作、战略联盟或与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少和/或终止我们的产品开发计划或任何未来的商业化努力，或授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

合同义务

我们在马萨诸塞州波士顿的公司总部租用了3365平方英尺的办公空间。截至2021年12月31日，我们根据本租约剩余的合同租金承诺为20万美元。有关我们的租赁义务的说明，请参阅本年度报告中以Form 10-K格式出现的合并财务报表的附注12。

近期发布的会计公告

吾等已审阅所有最近发布的准则，并决定除本年度报告末尾10-K表格所载财务报表附注2所披露的准则外，该等准则将不会对本公司的财务报表产生重大影响，或不适用于本公司的业务。

第7A项。量化与高质关于市场风险的披露。

我们是一家较小的报告公司，根据1934年《证券交易法》(经修订)下的第12b-2条规定，在本报告期内，我们不需要提供本项目所要求的信息。

项目8.财务报表S和补充数据。

根据本项目8要求提交的财务报表附在本年度报告的表格10-K之后。这些财务报表的索引载于本年度报告表格10-K第四部分第15项。

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项目9.与Accou的变更和分歧会计与财务信息披露专业。

无

第9A项。控制和程序。

对控制和程序有效性的限制

1934年修订后的《证券交易法》或《交易法》下的第13a-15(E)和15d-15(E)条所定义的披露控制和程序，是指旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告的控制和程序。披露控制和程序包括但不限于旨在确保公司根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息被积累并传达给公司管理层，包括其主要高管和主要财务官，或酌情履行类似职能的人员的控制和程序，以便及时做出关于所需披露的决定。

在设计和评估我们的披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证。此外，披露控制和程序的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，要求管理层在评估可能的控制和程序相对于其成本的益处时作出判断。

信息披露控制和程序的评估

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，在本年度报告10-K表格所涵盖的期间结束时，评估了我们的披露控制和程序(如1934年《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)条所定义)的有效性。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2021年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。

管理层财务报告内部控制年度报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。根据《交易法》颁布的第13a-15(F)和15d-15(F)条将财务报告的内部控制定义为由公司主要行政人员和主要财务官设计或在其监督下，由公司董事会、管理层和其他人员实施的程序，以根据公认的会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，包括下列政策和程序：

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。因此，即使是那些被确定为有效的系统，也只能在编制和列报财务报表方面提供合理的保证。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。

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我们的管理层评估了截至2021年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这项评估时，管理层使用了#年特雷德韦委员会赞助组织委员会提出的标准。内部控制--综合框架(2013年框架)(COSO)。根据其评估，管理层认为，截至2021年12月31日，我们对财务报告的内部控制在合理的保证水平上是有效的。

财务报告内部控制的变化

在截至2021年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制(根据交易法规则13a-15(F)和15d-15(F)的定义)没有发生重大影响或合理地很可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

独立注册会计师事务所认证报告

本Form 10-K年度报告不包括管理层对我们财务报告内部控制的评估报告(如交易法规则13a-15(F)和15d-15(F)所定义)，也不包括我们独立注册会计师事务所的认证报告，因为美国证券交易委员会规则为新上市公司设定了一个过渡期。此外，我们的独立注册会计师事务所将不会被要求根据第404条对我们财务报告的内部控制的有效性发表意见，直到我们不再是JOBS法案中定义的“新兴成长型公司”。

项目9B。其他信息。

没有。

伊特M9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。

没有。

第三部分

项目10.董事、高管职务ICERS与公司治理。

第10项所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会的关于2022年股东年会的最终委托书中的“高管”、“董事选举”和“拖欠第16(A)条报告”的标题下。2022年股东年会预计将在截至2021年12月31日的上一财年结束后120天内提交，并通过引用并入本文。

我们已经通过了适用于我们的高级管理人员的商业行为和道德准则，包括我们的主要行政人员、财务和会计人员以及我们的董事和员工。我们已经在我们网站的“投资者和媒体-公司治理”部分发布了我们的商业行为和道德准则的文本，Www.aileronrx.com。我们打算在我们的网站上披露根据表格8-K第5.05项的披露要求需要披露的对《商业行为和道德准则》的任何修订或豁免。

项目11.行政人员E补偿。

第11项所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2022年股东年会的最终委托书中的“高管和董事薪酬”和“薪酬委员会联锁和内部人参与”的标题下，并通过引用并入本文。

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项目12.某些受益者的担保所有权员工和管理层及相关股东事宜。

第12项所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们的2022年股东年会的最终委托书中的“某些受益所有者和管理层的担保所有权”和“根据股权补偿计划授权发行的证券”的标题下，并通过引用并入本文。

项目13.某些关系和相关交易，以及董事独立。

第13条所要求的信息将在适用的情况下包括在我们就美国证券交易委员会2022年股东年会向美国证券交易委员会提交的最终委托书中的“雇佣协议”、“美国证券交易委员会独立性”和“关联人交易”等标题下，并通过引用并入本文。

第14项.本金账户TING费用和服务。

第14项所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于2022年股东年会的最终委托书中的“审计费用和服务”和“审批前政策和程序”的标题下，并通过引用并入本文。

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第四部分

项目15.展品、资金ALI对帐表。

以下文件作为本报告的一部分提交：

伊特M 16.表格10-K摘要。

没有。

财务报表索引

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