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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

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表格10-K

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⌧根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

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截至本财政年度止2021年12月31日

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¨根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

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由_至_的过渡期

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佣金文件编号001-36641

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头脑风暴细胞治疗公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

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注册人的电话号码，包括区号：(201) 488-0460

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根据该法第12(B)条登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：无

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如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。

是¨   不是  ⌧

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用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。

是¨   不是  ⌧

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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。

是 ⌧ No ¨

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用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。

是 ⌧ No ¨

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用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。(勾选一项)：

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如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。¨

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用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。是☒不是☐

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用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是¨   不是⌧

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截至2021年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日)，发行人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的大约总市值为$119,594,493.

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截至2022年3月28日，注册人普通股的流通股数量为每股面值0.00005美元36,486,180.

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头脑风暴细胞治疗公司。

表格10-K的年报

截至2021年12月31日的年度

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第一部分

特别注解

除非在本10-K表格年度报告中另有说明，否则此处所述的所有货币、货币价值和美元均指美国(美国)美元s.

关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告包含许多有关BrainStorm Cell Treateutics Inc.(及其合并子公司“公司”、“BrainStorm”、“我们”、“我们”或“我们”的未来业务和业绩的陈述、描述、预测和预测，包括最近一个财年的财务业绩、有关治疗神经退行性疾病(如ALS)的市场潜力、我们现有资本资源是否足以在2022年及以后继续运营、我们的NurOwn®技术的安全性和临床有效性、我们的NurOwn®临床试验及其相关临床开发的陈述，以及我们发展协作和伙伴关系以支持我们的商业计划的能力。在某些情况下，您可以通过使用“可能”、“将会”、“应该”、“可能”、“预期”、“希望”、“预期”、“相信”、“打算”、“计划”、“项目”、“目标”、“目标”、“估计”、“预测”、“可能”、“可能”、“潜在的”等词语来识别此类“前瞻性陈述”。或“继续”或任何这些术语或类似词语的否定。这些陈述、描述、预测和预测构成“前瞻性陈述”，因此涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些风险、不确定性和其他因素可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩和成就与任何此类“前瞻性陈述”明示或暗示的结果、活动水平、业绩和成就大不相同。这些风险和不确定性包括但不限于我们需要筹集额外资本、我们继续经营下去的能力、监管机构对我们的NurOwn®候选治疗方案的批准、我们产品开发计划和研究的成功、监管和人事问题, 为我们的服务开发全球市场的能力，确保和维持研究机构进行临床试验的能力，创造可观收入的能力，我们的NurOwn®候选治疗方案获得广泛接受作为ALS、经前综合征、AD或其他神经退行性疾病的治疗方案的能力，我们制造和商业化我们的NurOwn®候选治疗方案的能力，获得提供有意义保护的专利，竞争和市场发展，我们保护我们的知识产权免受第三方侵犯的能力，医疗改革立法，对我们服务的需求，货币汇率和产品责任索赔和诉讼，在截至2021年12月31日的财政年度的Form 10-K年度报告中，由于对COVID 19疫情的持续担忧，包括我们的临床开发活动，以及在“风险因素”项下描述的其他因素，导致我们的业务中断。这些“前瞻性陈述”是基于截至本文发布之日我们所做的某些假设。如果这些假设不成立，相关的“前瞻性陈述”和预测将是不正确的。尽管我们相信这些“前瞻性陈述”中反映的预期是合理的，但我们不能保证未来的任何结果、活动水平、业绩或成就。我们的内部预测和预期随着一年或一年中每个季度的进展而变化，这是例行公事，因此应该清楚地理解，我们作为预期基础的内部预测和信念可能会在每个季度或一年结束之前发生变化。尽管这些期望可能会改变，但如果它们改变了，我们可能不会通知您，我们也不承担这样做的义务, 除适用的证券法律法规另有规定外。我们提醒投资者，我们的业务和财务业绩受到重大风险和不确定因素的影响。在评估我们的业务时，潜在投资者应仔细考虑截至2021年12月31日的本财年10-K表格年度报告中“风险因素”标题下列出的信息，以及我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他公开文件(“美国证券交易委员会”)中的其他信息。

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项目1.业务

公司概述

头脑风暴细胞治疗公司是一家领先的生物技术公司，致力于开发一流的自体细胞疗法并将其商业化，用于治疗神经退行性疾病，包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)、进行性多发性硬化症(PMS)、阿尔茨海默病(AD)和其他神经退行性疾病。我们的专利细胞治疗平台NurOwn®利用细胞培养方法诱导自体骨髓间充质干细胞(MSCs)分泌高水平的神经营养因子(NTF)，调节神经炎症和神经退行性疾病的过程，促进神经元存活和改善神经功能。

NurOwn®已经完成了3期ALS和2期经前综合征的临床试验。2020年11月17日，我们公布了ALS第三阶段试验的主要数据。2021年3月24日，我们公布了第二阶段试验的正面数据，评估了三次重复鞘内给药，每次间隔2个月，作为经前综合征的治疗。2020年6月24日，我们宣布了一项新的临床计划，重点是开发NurOwn®作为治疗AD的药物。在FDA最近对Aducanumab做出决定后，我们目前正在根据新的科学见解和AD监管格局的快速变化来评估下一步措施。

我们的以色列全资子公司BrainStorm Cell Treateutics Ltd.(“以色列子公司”)通过与以色列特拉维夫大学的技术转移公司Ramot(“Ramot”)签订许可协议，拥有将NurOwn®技术商业化的独家权利。

NurOwn®拥有强大而全面的知识产权组合，并被美国食品和药物管理局(FDA)授予快速通道称号，并被FDA和欧洲药品管理局(EMA)授予ALS孤儿药物地位。欲了解更多信息，请访问BrainStorm公司的网站：www.brainStorm-cell.com。

我们的人力资本资源目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，以通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。我们目前在美国和以色列雇佣了43名员工。大多数高级管理团队都在美国，我们所有的肌萎缩侧索硬化症和经前综合症临床试验地点都在美国。我们的研发中心位于以色列的Petach Tikva。此外，我们目前在以色列耶路撒冷的哈大沙医疗中心和特拉维夫的Sourasky医疗中心租赁了两个GMP认证的制造工厂来生产NurOwn®。这两家工厂使我们制造NurOwn®并将其运往欧盟和以色列当地市场的能力增加了一倍以上。

由新型冠状病毒株SARS-CoV 2(新冠肺炎)引起的大流行引发的持续担忧，包括新变种的出现，目前已经并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床前研究和临床试验。2019年12月，一种新型冠状病毒株在中国武汉浮出水面。从那时起，新冠肺炎已经扩展到世界各地，对美国、欧洲和以色列产生了重大影响，该公司在这些地区开展业务，并对NurOwn®进行临床试验。为了应对新冠肺炎的扩散，并确保员工的安全和业务运营的连续性，我们关闭了办公室，让我们的行政员工继续远程工作，并限制了任何特定研发实验室的员工数量。我们在以色列的研发实验室以及在美国和以色列的制造基地仍然开放。接种疫苗后，我们在以色列和美国的行政办公室现在开放。新冠肺炎疫情将在多大程度上直接或间接影响我们的业务、运营结果和财务状况，将取决于目前高度不确定和无法准确预测的未来发展，包括可能出现的关于新冠肺炎的新信息，为遏制疫情或应对其影响而采取的行动，以及对当地、地区、国家和国际市场的经济影响。我们的管理团队正在积极监测这一情况以及可能对我们的财务状况、流动性、运营、供应商、行业和劳动力造成的影响。关于新冠肺炎大流行构成的风险的更多信息，请参见第二部分第1A项--风险因素--与新冠肺炎大流行有关的风险。

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最近的亮点

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努尔奥恩®专有技术

NurOwn®技术基于一种创新的制造方案，可诱导纯化和扩增的骨髓间充质干细胞(“MSC”)分化，并持续产生释放高水平多种神经营养因子(“MSC-NTF”细胞)的细胞，以调节神经炎症和神经退行性疾病过程，促进神经元存活和改善神经功能。已知这些因素对神经元的生长、存活和分化至关重要，其中包括：胶质源性神经营养因子(GDNF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、血管内皮生长因子(VEGF)和肝细胞生长因子(HGF)等。血管内皮生长因子是最有效的神经元和运动神经元生存因子之一，在ALS和其他几种神经退行性疾病中显示出重要的神经保护作用。

NurOwn®生产涉及多个步骤，包括以下步骤：从患者自身的骨髓中采集和分离未分化的干细胞；在制造现场对细胞进行加工；对MSC进行冷冻保存，以便从一个骨髓样本中进行多种治疗；以及通过标准腰椎穿刺术将MSC-NTF细胞注入同一患者的鞘内(“IT”)。这种给药程序不需要住院，到目前为止，在多个中枢神经系统临床试验中已显示出普遍良好的耐受性。已完成的NurOwn®美国第三阶段ALS试验和NurOwn®美国第二阶段经前综合征试验评估了鞘内重复注射MSC-NTF细胞(每两个月一次三剂)的治疗潜力。我们正在积极审查阿尔茨海默病的机会，并将根据最近的科学和监管见解考虑最佳行动方案。

临床使用的NurOwn®(MSC-NTF细胞)的专利技术和制造工艺完全符合当前的良好制造规范(“cGMP”)。NurOwn®专有技术完全由我们的以色列子公司拥有或开发。所有与NurOwn®(MSC-NTF细胞)制造工艺相关的专利全部转让给我们的以色列子公司或由我们的以色列子公司拥有(详情请参阅知识产权部分)。

NurOwn®移植过程

移植前的分化

我们相信，将自体成人间充质干细胞诱导为分化的MSC-NTF细胞的能力使NurOwn®成为治疗神经退行性疾病的独特选择。

特化的MSC-NTF细胞分泌多种神经营养因子和免疫调节细胞因子，可能导致：

自体(自体移植)

NurOwn®技术平台是自体的，使用患者自己的骨髓来源干细胞进行“自我移植”。在自体细胞治疗中，没有引入可能导致同种免疫的无关供体抗原，没有排斥的风险，也不需要免疫抑制剂的治疗，这可能会导致严重和/或长期的副作用。

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效果。此外，在一些国家，成人干细胞的使用不存在与使用胚胎来源的干细胞相关的几个伦理问题。

NurOwn®ALS临床计划

我们于2020年11月17日公布了NurOwn®在肌萎缩侧索硬化症的3期临床试验的主要数据。我们已经被美国食品和药物管理局(FDA)授予了这一适应症的快速通道称号，并在美国和欧洲获得了孤儿药物地位，这为我们提供了延长专营期的可能性。

1/2期ALS开放标签试验

我们已经在以色列耶路撒冷的哈大沙医疗中心(“哈大沙”)完成了NurOwn®对ALS患者的两项早期1/2期和2期开放标签临床试验，以及在三个著名的美国医疗中心-波士顿的马萨诸塞州综合医院(MGH)、马萨诸塞州伍斯特的马萨诸塞州纪念医院和明尼苏达州罗切斯特市的Mayo诊所-进行的第二期双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，这些试验都在ALS的管理和研究方面具有丰富的经验。

最初的两个开放标签试验得到了以色列卫生部的批准。第一个人体试验是一项第一阶段的安全性和有效性试验，NurOwn®在12名ALS患者的肌肉内或鞘内给药，于2011年6月启动。在第二阶段剂量递增研究中，14名ALS患者通过肌肉和鞘内联合给药方式使用NurOwn®。这些研究通过两种给药途径证明了NurOwn®的安全性，并显示出初步的疗效迹象。

2016年1月，两项已完成的1/2期研究和2期开放标签试验的结果发表在《美国医学会神经病学》杂志上。结果显示，用ALSFRS-R(ALSFRS-R)和用力肺活量(FVC)衡量，移植MSC-NTF细胞后的疾病进展速度较慢。ALSFRS-R是评估ALS功能状态的金标准，用力肺活量(FVC)是衡量肺功能的指标，肌肉容量和复合运动轴突电位(CMAP)的下降速度呈积极趋势。这是首次发表的使用自体间充质干细胞的临床数据，在培养条件下诱导产生神经营养因子，有可能在ALS中提供神经保护和免疫调节相结合的治疗效果，并有可能改变这种疾病的病程。

2期ALS随机试验

美国的第二阶段研究是在FDA的研究新药(“IND”)申请下进行的。这项随机、双盲、安慰剂对照的美国多中心第二阶段临床试验在三个临床地点进行：(I)波士顿的马萨诸塞州综合医院(MGH)；(Ii)马萨诸塞州伍斯特市的马萨诸塞州纪念医院；(Iii)明尼苏达州罗切斯特市的梅奥诊所。在这项试验中，NurOwn®是在波士顿Dana Farber癌症研究所的Connell和O‘Reilly细胞操纵核心设施以及梅奥诊所的人类细胞治疗实验室生产的。在这项研究中，48名患者被随机分为3：1接受NurOwn®或安慰剂治疗。

这项第二阶段研究的结果发表在同行评议期刊《神经学》上。题为《NurOwn，2期，ALS患者随机临床试验：安全性、临床和生物标记物结果》的出版物于2019年12月出版。

试验的主要结果如下：

这项研究达到了它的主要目标，证明了NurOwn®移植的耐受性良好。试验中没有因不良反应而中止，研究中也没有死亡病例。最常见的不良事件(轻度或中度)是与暂时性程序相关的不良反应，如头痛、背痛、发热关节痛和注射部位不适，与安慰剂相比，这些不良事件在接受NurOwn®治疗的参与者中更常见。

NurOwn®实现了多个次级疗效终点，显示出临床上有意义的益处。值得注意的是，在24周内的所有研究时间点，接受NurOwn®治疗的参与者在ALS功能评定量表(48分ALSFRS-R结果衡量标准)中的应答率高于安慰剂。

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一项预先指定的响应者分析检查了与治疗前相比，治疗后ALSFRS-R斜率(以每月点数变化为单位)的改善百分比，并显示与安慰剂组相比，接受NurOwn®治疗的参与者在治疗后斜率改善100%的比例更高。这项分析还表明，与安慰剂组相比，接受NurOwn®治疗的参与者中，有更高比例的人在治疗后的ALSFRS-R斜率与治疗前相比每月获得1.5分或更大的改善。

快速进展亚组(治疗前3个月ALSFRS-R下降2分或以上)的治疗效果更好。

作为对NurOwn®作用机制的重要证实，研究人员在治疗前和治疗后两周收集的脑脊液样本中检测了神经营养因子和炎症标记物的水平。在接受NurOwn®治疗的参与者的样本中，观察到治疗后神经营养因子VEGF、HGF和LIF水平显著上升，炎症标志物MCP-1、SDF-1和CHIT-1水平显著下降。此外，观察到的炎症标志物的减少与ALS功能的改善有关。在接受安慰剂治疗的参与者中没有发现这些临床-生物标记物的相关性，这与NurOwn®在ALS中提出的神经保护和免疫调节相结合的作用机制是一致的。

总而言之，接受NurOwn®治疗的参与者，特别是那些病情进展更快的参与者，通过治疗后与治疗前ALSFRS-R斜率的变化来衡量，ALS功能出现稳定或改善的比例更高。

3期肌萎缩侧索硬化临床试验

在成功完成第二阶段研究后，我们进行了第三阶段试验(多剂量双盲、安慰剂对照、多中心试验方案)，该试验旨在生成数据，以潜在地支持在美国提交用于ALS的NurOwn®的生物许可申请(BLA)。2019年10月，临床试验根据在第二阶段预先指定的亚组中观察到的优越结果，完成了丰富的快速进展者患者群体的招募。这项研究在www.Clinicaltrials.gov(ClinicalTrials.gov标识：NCT03280056)上注册。

我们于2020年11月17日公布了ALS第三阶段试验的主要数据。试验结果显示，在快速发展的肌萎缩侧索硬化症患者群体中，NurOwn®总体耐受性良好。然而，这项试验没有得出具有统计学意义的结果。没有发现新的安全问题。2021年2月9日，我们宣布了与FDA的C型会议的反馈意见，以审查我们计划的制造修改的具体方面，以支持NurOwn®(MSC-NTF CELL)半自动商业制造流程的开发。2021年2月22日，我们宣布了FDA对NurOwn®ALS临床开发计划的高层反馈。FDA从他们的初步审查中得出结论，当时提供的临床数据不能提供FDA寻求支持BLA的实质性证据的门槛。此外，FDA建议，这一建议并不排除该公司继续提交BLA。我们正在积极与主要调查人员、肌萎缩侧索硬化症专家、专家统计学家、监管顾问和肌萎缩侧索硬化症倡导团体进行磋商，以评估提交BLA的好处/风险，然后再做出最终决定。

试验的主要结果如下：

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2021年10月6日，我们宣布将在2021年全数字化东北肌萎缩侧索硬化症联合会®(NeALS)会议上以科学海报的形式提交一篇题为《脑脊液生物标记物与NurOwn 3期临床试验主要结果的相关性》的科学摘要。演讲由马萨诸塞州波士顿肌萎缩侧索硬化症和运动神经元疾病科主任、马萨诸塞州马萨诸塞州综合医院(MGH)肌萎缩侧索硬化症多学科诊所的董事教授、温斯罗普家族肌萎缩侧索硬化症学者詹姆斯·贝里(James Berry)主持。报告强调了脑脊液生物标记物在使用无偏逐步Logistic回归分析预测主要临床结果方面的高准确性。

NurOwn®临床制造

我们开发了一种经过验证的长期储存MSC的冷冻保存方法，允许在多剂量临床试验中通过一次骨髓采集程序创建多剂量的NurOwn®，并避免患者需要进行重复的骨髓抽吸。2017年进行了一项验证研究，比较了来自新鲜MSC的NurOwn®和来自冷冻保存的MSC的NurOwn®。该公司的科学家成功地证明了MSC可以在保持其特性的同时，在液氮的气相中长时间储存。冷冻保存的MSC在冷冻前能够分化为NurOwn®，类似于来自同一患者/供体的新鲜MSC的NurOwn®，并保持其关键功能特性，包括免疫调节和神经营养因子分泌。

我们与霍普市生物医学和遗传学中心签订了合同，为我们的第三阶段临床研究生产临床所需的NurOwn®成人干细胞。希望之城支持为第三阶段研究中接受治疗的参与者制造NurOwn®和安慰剂。位于波士顿的Dana Farber癌症研究所(DFCI)的Connell和O‘Reilly细胞操纵核心设施也签订了合同，为我们的ALS临床研究第三阶段参与者生产NurOwn®和安慰剂，并于2018年10月开始生产。DFCI的核心制造设施也为我们的第二阶段经前综合征研究提供了NurOwn®。

2020年10月22日，我们宣布与全球领先的先进交付技术提供商Catalent合作生产NurOwn®，该药已在我们的第三阶段临床试验中进行了ALS治疗评估。如果我们决定提交BLA并获得批准，Catalent将成为我们的合作伙伴，生产商业批量的NurOwn®，用于治疗ALS患者。我们对Catalent的技术转让已经成功完成，将允许为扩展的Access计划和未来的临床试验持续供应NurOwn®。一旦监管途径明确，我们与研发部门的合作将帮助我们建立内部制造能力。

我们目前在以色列耶路撒冷的哈大沙医疗中心和特拉维夫的Sourasky医疗中心租用了两个GMP认证的制造工厂来生产NurOwn®。这两个设施使我们的制造和运输能力增加了一倍多

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将NurOwn®打入欧盟和以色列当地市场。此外，我们目前在以色列耶路撒冷租赁了一家通过GMP认证的制造工厂。2021年7月27日，我们宣布批准以色列卫生部(MOH)在以色列的第二个生产基地获得GMP认证，用于我们在特拉维夫Sourasky医疗中心(“Sourasky医院”)租赁的三个最先进的洁净室。GMP批准确认了这些洁净室符合以色列GMP，这与欧盟(EU)GMP保持一致，使公司制造和向欧盟和以色列当地市场运输NurOwn®的能力增加了一倍以上。这些合作伙伴关系将确保NurOwn®持续的cGMP临床供应，并使我们能够在获得监管部门批准的情况下为患者提供快速治疗途径。

12月7日^这是，2021年，我们和Catalent宣布在Catalent位于德克萨斯州休斯敦的细胞治疗设施完成NurOwn®制造的技术转让。

与FDA和FDA高级管理层会面

2019年7月，BrainStorm管理团队应邀参加了与FDA药物和生物制品中心以及倡导治疗ALS的草根ALS倡导团体I AM ALS的高级管理人员举行的一次特别的面对面高级别会议。FDA的彼得·马克斯博士、生物制品评价与研究中心的董事和药物评价与研究中心的珍妮特·伍德科克·董事博士与FDA的高级工作人员一起出席了会议。BrainStorm的ALS第三阶段主要研究人员罗伯特·布朗博士(马萨诸塞州伍斯特的马萨诸塞州纪念医院)和梅里特·库德科维奇博士(波士顿的马萨诸塞州总医院)通过电话会议加入。会议的目的是讨论BrainStorm正在进行的肌萎缩侧索硬化症第三阶段临床试验，以及加快肌萎缩侧索硬化症患者群体获得治疗的努力。这次会议使FDA和BrainStorm之间进行了公开和有效的对话，为未来的会议奠定了基础，以探索切实的选择，迅速将我们的研究治疗带给那些患有ALS的人。

2020年2月11日，我们宣布与FDA举行了一次高层会议，讨论批准治疗ALS的潜在NurOwn®监管途径。在计划与CBER高级领导层和几位美国ALS专家举行的会议上，FDA证实，ALS 3期试验正在收集对评估NurOwn®疗效至关重要的相关数据。FDA表示，他们将在预期的3期临床试验数据中查看“全部证据”。

2021年2月9日，我们宣布了与FDA就未来的NurOwn®制造计划举行的C类会议的反馈意见，并审查了我们计划的制造修改的具体方面，以支持NurOwn®(MSC-NTF CELL)半自动商业制造流程的开发。会议详细审查了为支持今后的修改而进行可比性测试的要求，以及在采购起始材料和未来制造生产时的地理考虑因素。我们计划结合FDA会议的反馈和我们在第三阶段制造的经验，最终确定一个强大的可比性计划，使半自动制造能够在未来的适当时间推出。我们还计划完成继续运行NurOwn®验证批次所需的其余步骤。FDA还对当前制造工艺的几个关键方面提出了评论，我们将在继续工作以支持我们的商业制造合作伙伴Catalent的运营时使用这些评论。

2021年2月22日，我们宣布了FDA对NurOwn®ALS临床开发计划的高层反馈。FDA从他们的初步审查中得出结论，目前的临床数据水平不能提供FDA正在寻求支持BLA的实质性证据的门槛。此外，FDA建议，这一建议并不排除该公司继续提交BLA。我们正在与主要研究人员、肌萎缩侧索硬化症专家、专家统计学家、监管顾问和肌萎缩侧索硬化症倡导团体积极协商，以找到为肌萎缩侧索硬化症患者提供NurOwn的最佳途径。

ALS扩展接入计划

2020年12月14日，我们宣布了NurOwn®扩展接入计划(EAP)，通过该计划，完成了所有第三阶段预定治疗和后续评估并符合特定资格标准的ALS患者将获得NurOwn®。

EAP方案是与FDA合作制定的，旨在为符合特定资格标准的3期临床试验参与者提供使用NurOwn®的机会。最初，ALSFRS-R测量的受ALS影响较轻的患者将首先接受治疗。这一方法是由最近宣布的该公司第三阶段临床试验的主要数据提供的。根据

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对于FDA来说，EAP，也就是众所周知的“同情使用”计划，为患者提供了一条途径，让患者在临床试验之外接受针对严重疾病或状况的研究药物。

通过EAP，参与3期NurOwn®试验的六个临床中心都有机会治疗完成试验的ALS患者。这六个中心是：加州大学欧文分校；锡达斯-西奈医学中心；加州太平洋医学中心；马萨诸塞州综合医院；马萨诸塞大学医学院；以及梅奥诊所。已经完成3期临床试验的ALS患者的EAP治疗将不会干扰数据或监管时间表。达纳·法伯癌症研究所的细胞操纵核心设施(CMCF)在现场BrainStorm人员的协助下制造了这种研究疗法。

在2021年期间，10名完成了3期研究的符合条件的患者在六个参与的医疗中心参加了EAP，每隔八周再接受三剂NurOwn®治疗。8名患者完成了该计划，接受了所有三种治疗剂量。两名参与者在接受两剂治疗后撤回了同意。在接受治疗的参与者中，没有严重的不良事件(SAE)。

2021年12月27日，我们宣布了为完成扩展访问协议的参与者延长NurOwn®剂量的计划。FDA建议集思广益提交EAP方案修正案，为这些参与者提供额外的剂量。根据最初的EAP方案，完成第三阶段NurOwn®试验并符合特定资格标准的参与者有机会获得3剂NurOwn®。根据修订的EAP方案，这些符合条件的参与者将获得最多3剂额外疫苗。从最初的EAP治疗中收集的数据为继续为完成治疗的参与者提供额外剂量的决定提供了依据。

患者访问计划(ALS)

该公司曾与特拉维夫Sourasky医疗中心(伊奇洛夫医院)合作，根据以色列医院豁免(HE)先进治疗药物产品(ATMP)监管路径，使用NurOwn®治疗ALS患者，以色列卫生部从EMA法规中采用了该监管路径。在2019年第1季度至2021年第4季度，该公司招募了12名ALS患者，并在HE途径下使用NurOwn®进行治疗。到目前为止，该公司已经收到了与上述患者的治疗有关的340万美元的毛收入。

NurOwn®在进行性多发性硬化(PMS)中的应用

2018年12月15日，FDA批准该公司的IND在经前综合征患者的鞘内反复给药进行第二阶段开放标签试验(www.Clinicaltrials.gov标识符NCT03799718)。这项名为“A阶段、开放式、多中心研究，旨在评估在进展性多发性硬化症(PMS)患者中重复应用NurOwn®(分泌神经营养因子的自体间充质干细胞；MSC-NTF细胞)的安全性和有效性”，旨在招募美国5个领先的多发性硬化症中心的20名PMS参与者。

2019年12月18日，美国经前综合征第二阶段研究的临床试验独立数据安全监测委员会(DSMB)完成了对参与该研究的前9名参与者的第一次预先指定的中期安全结果分析。在仔细审查了所有可用的临床试验数据后，dsmb一致得出结论：该研究应按计划继续进行，而不进行任何方案修改。

2021年8月，美国经前综合征第二阶段研究的临床试验独立数据安全监测委员会(DSMB)发布了一份研究结束声明，结论是，根据数据，BCT-101-US涉及的程序和治疗相对安全和可耐受。由于这项研究是“开放标签”，没有有效的比较臂，因此不可能评估疗效，除非通过与非同期自然病史数据集或类似人群先前的临床试验进行比较。因此，无法对潜在风险/收益进行评估。

经前综合征2期临床试验

2021年3月24日，该公司在第二阶段研究中公布了积极的顶线数据，评估了三次重复服用NurOwn®，每次间隔2个月，作为经前综合征的治疗。这项为期28周的开放标签第二阶段临床试验根据2017年修订的McDonald标准招募了20名原发和继发进展性多发性硬化症患者，年龄18-65岁，基线扩展残疾状态量表(EDSS)评分在3-6.5之间，在登记后6个月内没有复发的证据，能够60岁步行25英尺

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几秒钟或更短的时间，并被允许接受稳定剂量的疾病修正治疗。在纳入的20名患者中，18人接受了治疗，16人(80%)完成了研究。两名患者因手术相关的不良反应而停用。没有研究死亡或与多发性硬化症恶化有关的不良反应。研究患者的平均年龄为47岁，其中56%为女性，平均基线EDSS评分为5.4。这项临床试验比较了来自布里格姆妇女医院多发性硬化症综合纵向调查(SCRAPH研究)的48名匹配临床队列患者的临床疗效结果。顶线结果中的MS功能和认知测量包括定时25英尺步行(T25FW)、9孔钉子测试(9-HPT)、低对比度字母敏锐度(LCLA)、符号数字通道测试(SDMT)和MS步行12项量表(MSWs-12)。

试验的主要结果如下：

所有报告的结果都是基于观察数据。在连续3个时间点，即每次鞘内注射NurOwn®之前，获取脑脊液(CSF)生物标志物。我们观察到神经保护分子(血管内皮生长因子、肝细胞生长因子)的增加和神经炎性生物标志物(单核细胞趋化蛋白-1和骨桥蛋白)的减少。

此外，我们完成了二次疗效数据以及详细的脑脊液和血液生物标记物分析。我们在2021年10月14日举行的ECTRIMS第37届大会上提交了详细的研究结果摘要，并预计将在同行评议期刊上发表我们的研究结果，并考虑如何最好地推动NurOwn®作为经前综合征的创新治疗选择。

2019年11月14日，我们通过其快速前进计划从美国国家多发性硬化症学会获得了495,330美元的赠款，用于推进BrainStorm的第二阶段开放式多中心临床试验，该试验针对进展性多发性硬化症患者重复鞘内给药。截至2021年12月31日，我们收到了396,264美元的赠款。

治疗阿尔茨海默病(AD)的NurOwn®

2020年6月24日，我们宣布了一项新的临床计划，重点是开发NurOwn®作为治疗阿尔茨海默病(AD)的药物。我们目前正在根据新的科学见解和FDA最近关于Aducanumab的决定后不断变化的AD监管格局来评估下一步措施。

虽然许多阿尔茨海默氏症疗法都集中在单个靶点，如tau或β-淀粉样蛋白，但我们相信NurOwn®有能力同时针对多个相关的生物学途径，并带来针对这种多因素疾病的综合方法。重要的是，NurOwn®的作用机制可能允许该疗法与抗tau或抗β-淀粉样蛋白治疗协同结合，进一步突显其解决AD关键未满足需求的潜力。在这种复杂的疾病中，解决炎症和神经保护是一种创新的方法，也是这项技术在世界上的第一次。

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非摊薄资金

2017年7月，我们从加州再生医学研究所(CIRM)获得了15,912,390美元的赠款，用于资助公司治疗ALS的NurOwn®关键3期研究。2017年至2019年，我们收到了CIRM赠款中的12,550,000美元：2017至2018年为9,050,000美元，2019年额外获得了3,500,000美元。2020年3月16日，我们从CIRM获得了2200,000美元，以表彰我们实现了预定的里程碑。2020年7月，我们获得了额外的700,000美元，以进一步推进我们的第三阶段研究。2020年12月1日，我们收到了462,390美元的最后一笔付款。我们现在已经收到了CIRM授予的15,912,390美元赠款的全部金额。赠款不承担特许权使用费支付承诺，也不以其他方式退还赠款。

2019年11月14日，我们通过其快速前进计划从美国国家多发性硬化症学会(NMSS)获得了495,330美元的赠款，用于BrainStorm第二阶段开放标签多中心临床试验的血清和脑脊液生物标记物分析，该试验是在经前综合征参与者的鞘内重复给药的。截至2021年12月31日，我们已收到495,330美元中的396,264美元。

2020年4月3日，我们宣布，我们的全资子公司BrainStorm Cell Treateutics Ltd.获得了以色列创新局(IIA)新的约150万美元的非稀释赠款。这笔赠款使该公司能够继续开发先进的细胞制造能力，进一步开发由MSC-NTF衍生的外切体作为一种新的治疗平台，并最终使BrainStorm能够扩大神经退行性疾病的治疗渠道。截至2021年12月31日，我们已经收到了150万美元中的130万美元。

2020年6月9日，我们宣布ALS协会和I AM ALS已向我们提供总计50万美元的赠款，以支持ALS生物标记物研究。这笔赠款将用于从参与BrainStorm第三阶段临床试验并接受NurOwn®治疗的患者收集的数据和样本中获得见解，并进一步了解与ALS患者的治疗反应相关的关键生物标记物。截至2021年12月31日，我们已经收到了50万美元中的20万美元。

知识产权

我们总体战略的一个关键要素是建立一个广泛的专利和其他方法组合，如下所述，以保护其专有技术和产品。头脑风暴公司是27项已授权专利和23项专利申请的唯一许可人或受让人，这些专利分布在美国、加拿大、欧洲、以色列和巴西，以及世界其他国家和地区，包括远东和南美洲国家(在计算已授权专利和专利申请的数量时，在多个司法管辖区验证的每项欧洲专利都被算作一项专利)。

2020年2月18日，美国专利商标局(USPTO)发布了题为《分泌神经营养因子的间充质干细胞种群》的美国第10,564,149号专利。允许的声明涵盖分泌神经营养因子(NurOwn®)的MSC-NTF细胞的药物组合物，包括作为载体的培养介质和分泌神经营养因子的已分化骨髓来源MSCs的孤立群体。

6月3日，欧洲专利局授予欧洲专利局2880151号专利，题为“产生分泌神经营养因子的间充质干细胞的方法”。允许的权利要求涵盖制造MSC-NTF细胞的方法(NurOwn®)。

2010年9月1日，以色列专利局颁发了题为《细胞鉴定方法》的246943号以色列专利。获得批准的索赔包括一种方法，以确定一个细胞群是否适合治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)，以及一组分泌神经营养因子的孤立细胞群，这些细胞群有资格用作治疗ALS的治疗药物。

2020年9月16日，该公司宣布，日本专利局(JPO)已授予BrainStorm的日本专利号6,753,887，题为：“产生分泌神经营养因子的间充质干细胞的方法”。允许的声明涵盖了一种从单一捐赠者的骨髓中提取的人类未分化间充质干细胞(MSCs)中产生分泌神经营养因子的细胞的方法。所述神经营养因子包括：脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质源性神经营养因子(GDNF)、肝细胞生长因子(HGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。

2020年12月15日，加拿大专利局封存了编号为2,937,305的专利，题为“包含骨髓间充质干细胞的药物组合物”。批准的权利要求包括一种用于NurOwn®(MSC-NTF细胞，

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分泌神经营养因子的骨髓间充质干细胞)，包括作为载体的培养液和分泌神经营养因子的已分化骨髓间充质干细胞的隔离群体

2020年12月22日，美国专利商标局(USPTO)发布了题为：用于治疗中枢神经系统疾病的分离细胞和包含其的群体的美国专利第10,869,899号。授权的权利要求涵盖分泌GDNF的隔离细胞群、包括该隔离细胞的药物组合物、以及包括该药物组合物的装置，该装置包括适于将该隔离细胞群注射到脊髓中的装置

2021年2月19日，香港专利局封存了专利号。HK1209453题为《产生分泌神经营养因子的间充质干细胞的方法》。允许的索赔包括制造MSC-NTF细胞的方法(NurOwn®)。

2021年11月30日，美国专利商标局(USPTO)公布了美国第11,185,572号专利，题为《间充质干细胞治疗中枢神经系统疾病》。批准的索赔是为了使用MSC-NTF细胞(NurOwn)治疗一种疾病的方法，该疾病选自帕金森病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病、中风和亨廷顿病(NurOwn)。

保护NurOwn®的专利已在美国、加拿大、日本、欧洲、香港、巴西和以色列颁发。

最近的科学和工业演示文稿

在2020年10月12日至16日期间，Stacy Lindborg博士在台地上举行的2020年细胞和基因会议上发表了一次按需网络研讨会，该会议实际上是在举行的。

2020年10月20日，该公司在NYSCF会议上展示了一张海报，标题为“MSC-NTF(NurOwn®)exosome：一种新的治疗模式在小鼠脂多糖诱导的ARDS模型分析中”，该会议正在网上举行。

2020年12月9日，该公司在第31届ALS/MND虚拟研讨会上公布了该公司的安慰剂对照、随机、双盲3期试验的结果，该试验评估了NurOwn®(MSC-NTF细胞)作为治疗ALS的药物。

2021年1月21日，MHSc医学博士Ralph Kern在加州ALS研究峰会上公布了该公司的安慰剂对照、随机、双盲3期试验的结果，该试验评估了NurOwn®(MSC-NTF细胞)作为治疗ALS的方法。

2021年2月26日，Stacy Lindborg博士在SVB Leerink第10届全球医疗大会上发表演讲。

2021年5月25日，我们在ISCT 2021新奥尔良虚拟会议上展示了一张海报，标题为《MSC-NTF(NurOwn®)外切体在小鼠脂多糖诱导的ARDS模型中的分子机制优势》。

2021年10月6日，我们宣布在2021年全数字化东北肌萎缩侧索硬化症联合会®(NeALS)会议上，以科学海报的形式提交了一篇题为《脑脊液生物标记物与NurOwn 3期临床试验主要结果的相关性》的科学摘要。

2021年10月12日至14日至10月19日至20日期间，Stacy Lindborg博士在以混合会议形式举行的2021年台面细胞和基因会议上发表了演讲(通过虚拟平台提供)。林德堡博士的演讲强调了BrainStorm技术组合的扩展，包括自体和同种异体候选产品，涵盖多种神经疾病。进展最快的临床开发计划，包括在ALS患者中完成的NurOwn®第三阶段试验，仍然是BrainStorm的最高优先事项。林德堡博士强调，BrainStorm致力于寻求最好、最快捷的前进道路，使患者能够访问NurOwn®。

2021年10月14日，经前综合征2期研究结果由克利夫兰临床梅伦多发性硬化症中心实验治疗学的杰弗里·科恩博士作为口头报告在ECTRIMS第37届全数字化大会上发表。这项研究达到了安全性和耐受性的主要终点。研究表明，脑脊液(CSF)中神经炎性生物标记物的减少和神经保护性生物标记物的增加，以及多发性硬化症功能结果指标(包括行走、上肢功能、视力和认知)的持续改善。

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研究与开发

我们正在积极进行研究和开发，以评估NurOwn®和MSC-NTF衍生的外切体在各种神经退行性疾病、神经退行性眼病和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中的临床开发潜力。MSC-NTF衍生的外切体是正在进行的其他专门化衍生细胞产品研究的一个例子。胞外体是细胞外的纳米囊泡(由细胞分泌)，携带其起源细胞的各种分子成分，包括核酸、蛋白质和脂类。胞外体可以将分子从一个细胞转移到另一个细胞，从而介导细胞间的通讯，最终调节许多细胞的过程，适合于多种神经退行性疾病的临床应用。NurOwn®衍生的外切体可能具有独特的功能，可通过血脑屏障穿透大脑和脊髓，从而增强向大脑输送治疗药物的能力。

Exosome的研究工作主要集中在从骨髓来源的MSC制备MSC-NTF Exosome：

NurOwn®衍生的外切体具有穿透深层组织和减少炎症反应的能力，具有治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的潜力。ARDS是一种呼吸衰竭，由细胞因子分泌失调介导的广泛炎症和肺损伤，是新冠肺炎的严重特征之一。

MSC外切体可以通过静脉或通过气管内给药直接进入肺内，与细胞治疗相比具有几个实际优势，包括易于储存、稳定性、制剂和低免疫原性。

在一项临床前研究中，我们在与严重急性肺损伤相关的脂多糖ARDS小鼠模型中评估了MSCs和NurOwn®衍生的外切体。研究结果表明，气管内给药NurOwn®衍生的Exosome可显著改善多项肺参数。这些因素包括临床相关因素：肺功能恢复，促炎细胞因子的减少，以及最重要的，肺损伤的减轻。此外，MSC-NTF细胞来源的外切体与来自同一供体的单纯MSCs来源的外切体相比显示出更好的治疗效果。2021年1月20日，我们在《干细胞与研究治疗》杂志上宣布了这项临床前研究的同行评议论文。这项题为“MSC-NTF(NurOwn®)外切体：脂多糖诱导的小鼠ARDS模型中的一种新的治疗方式”的研究评估了NurOwn®(MSC-NTF细胞)来源的外切体在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)小鼠模型中的应用。

2021年5月25日，我们在ISCT 2021新奥尔良虚拟会议上发表了一份NurOwn®Exosome临床前ARDS数据的科学报告，展示了鞘内注射NurOwn衍生的Exosome在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)小鼠模型中的多项肺参数的统计显著改善。

2021年10月19日，在2021年10月19日至20日举行的NYSCF 2021虚拟会议上，发布了一张题为《MSC-NTF(NurOwn®)外切体在急性肺损伤模型中的治疗益处》的海报。在两种不同的急性肺损伤模型上的结果表明，在博莱霉素模型中，气管内注射Exo MSC-NTF(MSC-NTF派生的Exosome)在多个参数上比Exo MSC(MSC派生的Exosome)更有效，包括提高血氧饱和度和减轻肺组织病理改变、肺泡灌洗液(BALF)中炎性细胞因子的水平和炎症细胞因子的水平，以及减少肺纤维化。

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观察到的阳性临床前结果表明，气管内注射Exo MSC-NTF可能具有治疗急性肺相关疾病的临床潜力，并有可能改变生理、病理和生化结果，比从原始MSCs分离的SEV具有更高的活性。

对于已完成的肌萎缩侧索硬化症和经前综合症的多剂量临床研究，该公司提高了NurOwn®的生产效率和稳定性，允许在中央洁净室设施进行生产，从那里将NurOwn®分发到临床试验地点，然后将细胞输送给患者。该公司还参与了几项研究活动，以进一步提高和扩大NurOwn®的制造能力并延长其保质期。

企业信息

我们是根据特拉华州的法律成立的。我们的主要执行办公室位于美国第1325大道，纽约28楼，NY 10019，我们的电话号码是(201)488-0460。我们还在以色列的Petach Tikva设有办事处。我们在http://www.brainstorm-cell.com.上维护着一个网站我们网站上的信息不包括在本年度报告的Form 10-K中。

历史

2004年，该公司与Ramot签订了一项研究和许可协议，以获得某些干细胞技术，开始开发治疗神经退行性疾病的新型细胞疗法，并停止了之前销售数字数据记录器的业务。该公司于2006年11月15日在特拉华州重新注册，之前在华盛顿州注册成立。2004年10月，该公司成立了以色列子公司。以色列子公司于2013年2月19日在英国成立了BrainStorm Cell Treateutics UK Ltd.(目前处于非活跃状态)，于2018年6月21日在以色列成立了高级细胞治疗有限公司，并于2019年10月1日在爱尔兰成立了BrainStorm Cell Treateutics Limited。2014年9月15日收盘后，就2014年9月30日本公司普通股在纳斯达克资本市场上市事宜，本公司普通股按1：15的比例进行了反向拆分。除另有说明外，本年报10-K表格内的所有股份编号及行权价格均作拆分调整。

该公司的普通股在纳斯达克资本市场上市，股票代码为“BCLI”。

公司业务战略

我们的业务战略是开发用于治疗神经退行性疾病的NurOwn®并将其商业化。我们的当务之急是获得监管部门对用于ALS的NurOwn®的批准，并迅速执行我们在美国进行的经前综合征开放标签、多中心第二阶段临床试验，以及计划在欧洲进行的针对AD的多国家第二阶段临床试验。2021年3月24日，我们的经前综合征第二期临床试验得出了阳性的顶级临床试验结果，评估了三次重复鞘内给药，每次间隔2个月，作为经前综合征的治疗方法。

我们正在利用我们现有的强大的临床前数据，在几种具有高度未得到满足的医疗需求的神经退行性疾病中推进创新的IND临床前计划。我们开发了基于NurOwn®Exosome的平台技术，以扩展我们的技术平台和流水线。使用该平台技术治疗急性呼吸窘迫综合征(新冠肺炎大流行最严重的并发症之一)的最先进的临床前数据显示，使用NurOwn®从MSCs提取的外切体(MSC-NTF)气管内给药可显著改善小鼠模型的多项肺参数。MSC-NTF外切体在降低ARDS标志物方面优于对照组，包括生理损伤和提高氧合水平。通过这项研究，该公司成功地完成了其在开发创新的基于Exosome的平台-用于治疗严重ARDS的技术-方面的第一个里程碑。2021年1月20日，我们在《干细胞与研究治疗》杂志上宣布了这项临床前研究的同行评议论文。这项题为“MSC-NTF(NurOwn®)外切体：脂多糖诱导的小鼠ARDS模型中的一种新的治疗方式”的研究评估了NurOwn®(MSC-NTF细胞)来源的外切体在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)小鼠模型中的应用。

我们还参与了战略合作伙伴关系，以扩大我们的cGMP能力。我们对Catalent的技术转让已经完成，如果获得批准，将允许继续为未来的临床试验和初步商业化供应NurOwn®。我们与RR&D的合作伙伴关系，帮助我们建立内部制造能力，一旦监管途径明确，将加快步伐。

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这些合作伙伴关系将确保NurOwn®持续的cGMP临床供应，并使我们能够在获得监管部门批准的情况下为患者提供快速治疗途径。

我们还可以选择寻求与制药或生物技术公司的战略合作伙伴关系，以便将用于ALS的NurOwn®在全球范围内商业化(如果获得批准)，或支持在其他神经退行性疾病中执行其他启用BLA的临床计划。

努尔奥恩®在中枢神经系统疾病中

我们的首要任务是获得用于ALS的NurOwn®的监管批准。我们还战略性地专注于在经前综合征中全面执行NurOwn®的临床开发，审查AD的最佳方法，并基于我们在ALS、经前综合征、AD、亨廷顿病和自闭症方面的广泛临床前经验，继续对NurOwn®技术平台在其他中枢神经系统疾病中的临床前评估。

肌萎缩侧索硬化症

ALS，通常被称为Lou Gehrig病，是一种进行性神经退行性疾病，主要影响大脑和脊髓的运动神经细胞。运动神经元从大脑延伸到脊髓，从脊髓延伸到全身的肌肉。肌萎缩侧索硬化症患者运动神经元的进行性退化会导致进行性虚弱、呼吸衰竭和最终死亡。肌萎缩侧索硬化症患者的中位生存期在症状出现后的2到5年之间。在世界各地，肌萎缩侧索硬化症的患病率约为每10万人中有4-7人。据估计，在任何给定的时间，多达30,000名美国人患有这种疾病，在欧洲单一市场地区，约有51,000人受到影响。据估计，晚期患者每年的治疗和保健费用可能高达10万至20万美元。全世界估计有45万名肌萎缩侧索硬化症患者。

治疗决定通常由患者的症状、偏好和疾病的阶段决定。批准的疾病修饰药物包括：

进行性多发性硬化(PMS)

进行性多发性硬化症(PMS)的特点是外周和分区炎症、脱髓鞘、轴突损伤和神经元变性导致中枢神经系统损伤持续积累，导致运动、视觉和认知障碍增加，并导致严重残疾，影响日常生活、就业和社会经济地位。目前还没有有效的再生疗法来治疗这种在美国影响大约100万人的致残性疾病。

目前全球有超过125万人患有经前综合症，其中约50万患者位于美国。美国每年诊断出超过1万例新病例，主要影响20岁至50岁的女性。经前综合症的年度药物治疗费用可能高达每位患者每年8万美元。

PMS缺乏安全有效的治疗方法，MSC-NTF细胞固有的免疫调节特性，以及MSC-NTF分泌的神经营养因子促进神经元修复和再髓鞘形成的潜力，使NurOwn®成为评估PMS的有吸引力的治疗选择。

阿尔茨海默病(AD)

阿尔茨海默病(AD)是痴呆症最常见的形式，是一种缓慢破坏记忆和思维能力的进行性大脑疾病。阿尔茨海默氏症的病理在症状出现前15-20年就开始了。症状通常始于储存困难和

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正在检索新信息。在晚期，症状包括神志不清、情绪和行为改变，以及无法执行基本的生活任务。在整个疾病过程中，脑细胞会持续、不可阻挡地死亡。这是一种致命的疾病，从确诊到死亡的平均时间为8年。目前还没有治愈方法，但药物和治疗策略可能会以适度的方式暂时改善症状。最近，FDA批准了Aduhelm，一种针对淀粉样蛋白的单抗，用于治疗AD。Aduhelm批准对AD治疗市场的影响正在演变，我们正在积极审查对AD疾病修改疗法开发的影响。

美国目前有超过500万人患有阿尔茨海默病。预计到2050年，美国阿尔茨海默病患者的数量将增加两倍，达到1600万。在欧盟，目前估计有超过750万人患有阿尔茨海默病，预计到2050年将达到1300万以上。全世界大约有5000万人患有某种形式的痴呆症，世界上每三秒钟就有一个人患上痴呆症。在美国，每65秒就有一个人患上AD。到2050年，这一数字预计将达到每33秒。在55岁以上的人群中，阿尔茨海默病是包括癌症在内的所有疾病中最令人畏惧的疾病。据估计，早期诊断AD可能节省的医疗成本约为7.9万亿美元。

知识产权

我们致力于通过专利和其他方法保护我们的技术和知识产权，如下所述。

我们是美国、加拿大、欧洲和以色列的27项已授权专利和23项专利申请的唯一被许可人或受让人，以及包括远东和南美洲国家在内的世界其他国家(在计算已授权专利的数量时，在多个司法管辖区验证的每项欧洲专利被视为一项专利)。

2006年6月18日，一项国际专利申请(公布编号：WO2006/134602)提交的文件标题为“用于治疗中枢神经系统疾病的分离细胞和含有该细胞的群体”。包括美国和欧洲在内的许多司法管辖区都提交了国家阶段申请。

2014年2月11日，美国专利商标局(“USPTO”)授予美国专利8,647,874号，该专利要求这项PCT申请的优先权。这项专利涉及该公司专有干细胞的生产方法，该干细胞可诱导分泌大量神经营养因子。

2014年9月3日，欧洲专利局(“EPO”)授予了一项欧洲专利，该专利局要求优先于WO2006/134602。该专利(1893747号)已在以下欧洲国家有效：CH、CZ、DE、DK、ES、FR、GB、IE、IT和NL。已批准的索赔涉及生成单元格的方法。

2018年1月30日，美国专利商标局(USPTO)授予9,879,225号美国专利，该专利要求从同一PCT申请中获得优先权。该专利涉及使用分泌神经营养因子，特别是胶质源性神经营养因子(GDNF)的间充质干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)和帕金森病的方法。

2009年5月26日，一项国际专利申请(公布编号：WO2009/144718)提交的文件标题为“间充质干细胞治疗中枢神经系统疾病”。美国、欧洲和以色列提交了国家阶段申请。

2014年3月4日，我们获得了美国专利(第8,663,987号)，该专利要求优先于WO 2009/144718。这项已授权专利的权利要求涉及细胞的组成。

2013年8月6日，一项国际专利申请(公布编号：WO2014/024183)提交的文件标题为“产生分泌神经营养因子的间充质干细胞的方法”。美国、欧洲、香港、加拿大、巴西、日本和以色列提交了国家阶段申请。

2014年12月2日，该公司的一项分部专利申请被批准为美国专利号8,900,574。这项已授予专利的权利要求涉及一种治疗神经退行性疾病的方法，该方法通过给予分泌BDNF而不分泌BNGF的MSC来源的细胞来治疗。神经退行性疾病包括帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病。

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随后的分部专利申请于2016年10月25日被授予美国专利号9,474,787，题为“间充质干细胞用于治疗中枢神经系统疾病”。已批准的权利要求涵盖间充质干细胞来源的细胞，即分泌神经营养因子(包括脑源性神经营养因子(BDNF)和胶质源性神经营养因子(GDNF))的细胞，以及包含这些因子的药物组合物。

2015年9月，我们被以色列专利局授予209604号专利，申请名为“用于治疗中枢神经系统疾病的间充质干细胞”，该申请要求从WO 2009/144718开始优先。这些权利要求涵盖细胞组成本身、细胞的生成方法以及用于治疗任何中枢神经系统疾病或障碍的细胞的使用。

2018年7月，欧洲专利局授予2285951号专利在欧洲范围内的专利，该专利要求从WO 2009/144718开始享有优先权。允许的声明涵盖了使用分泌神经营养因子(包括脑源性神经营养因子(BDNF))的间充质干细胞治疗ALS的方法。这项专利将在2029年前为欧盟认证的州的MSC-NTF细胞(NurOwn®)提供保护。

2018年8月，美国专利商标局授予美国专利10052363号，涉及用NurOwn®治疗ALS、帕金森病和亨廷顿病的方法。这项专利将在2029年前为美国的MSC-NTF细胞(NurOwn®)提供保护。

2018年7月6日，日本专利局授予日本专利局第6,362,596号专利，该专利号为：“产生分泌神经营养因子的间充质干细胞的方法”，该专利要求获得WO2014/024183的优先权。这项专利将为日本的骨髓间充质干细胞提供保护，直至2033年。被允许的权利要求包括一种产生分泌脑源性神经营养因子、胶质衍生神经营养因子、肝细胞生长因子和血管内皮生长因子的细胞的方法。

2018年8月24日，美国专利商标局(USPTO)授予美国专利10046,010号，题为“产生分泌神经营养因子的间充质干细胞的方法”。允许的索赔涵盖了用于临床实践的工业数量的MSC-NTF细胞(NurOwn®)的生成方法。这项专利将为美国的MSC-NTF细胞(NurOwn®)提供保护，直到2033年。

2018年10月10日，欧洲专利局批准了欧洲专利申请13164650.7号，该专利要求从WO 2009/144718开始优先于治疗中枢神经系统疾病的间质干细胞。允许的权利要求包括分离的细胞以及它们在治疗中枢神经系统疾病或障碍的药物(选自帕金森氏症、多发性硬化症、癫痫、肌萎缩侧索硬化症、中风、自身免疫性脑脊髓炎、糖尿病神经病变、青光眼神经病、阿尔茨海默病和亨廷顿病)的制造中的用途。

2018年12月21日，以色列专利局授予237124号专利，题为《产生分泌神经营养因子的间充质干细胞的方法》。允许的声明包括隔离的细胞群体、制造细胞的方法，以及使用隔离的细胞群体来制备治疗疾病的药物(包括神经退行性疾病、神经疾病和免疫疾病等)。

2019年3月，欧洲专利局(“EPO”)授予了一项全欧洲范围的专利，名为“治疗中枢神经系统疾病的间充质干细胞”。欧洲专利申请于2019年3月27日在欧洲专利公报19/13中公布，专利号为2620493。允许的声明包括分离的细胞以及它们在制造治疗中枢神经系统疾病或障碍的药物中的用途，这些药物选自帕金森氏症、多发性硬化症、癫痫、肌萎缩侧索硬化症、中风、自身免疫性脑脊髓炎、糖尿病神经病变、青光眼神经病、阿尔茨海默病和亨廷顿病。

2019年8月27日，加拿大知识产权局授予加拿大编号2,877,223的专利，题为“产生分泌神经营养因子的间充质干细胞的方法”。允许的声明涵盖了产生分泌神经营养因子的间充质干细胞(MSC-NTF细胞)的方法。

2019年9月16日，美国专利商标局(USPTO)发布了针对BrainStorm新的美国专利申请的津贴通知，编号：15/113,105，题为：《限定细胞的方法》。允许的声明涵盖分泌神经营养因子(NurOwn®)的MSC-NTF细胞的药物组合物，包括作为载体的培养介质和分泌神经营养因子的已分化骨髓来源MSCs的孤立群体。该申请的美国专利第10,564,149号于2020年2月18日获得授权，专利名称为“分泌神经营养因子的间充质干细胞种群”。

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2019年10月21日，日本专利局发布了一项批准日本专利申请的决定，编号：2016-548691，题为：《合格细胞的方法》。该专利涵盖了治疗ALS的治疗细胞群，以及使细胞符合治疗用途的方法。

2019年12月6日，香港专利局授予专利局专利号。香港1182133题为“间充质干细胞治疗中枢神经系统疾病”，要求自WO 2009/144718起优先处理。获准的声称涵盖分离的细胞，以及它们在制造治疗中枢神经系统疾病或紊乱的药物中的用途，该药物选自帕金森氏症、多发性硬化症、癫痫、肌萎缩侧索硬化症、中风、自身免疫性脑脊髓炎、糖尿病神经病变、青光眼神经病、阿尔茨海默病和亨廷顿病。

2010年1月9日，欧洲专利局宣布其意向授予一项名为“产生分泌神经营养因子的间充质干细胞的方法”的欧洲专利(申请号：13767124.4)。允许的权利要求涵盖制造MSC-NTF细胞的方法(NurOwn®)。

2010年1月27日，以色列专利局发布了以色列专利申请246943号的受理通知，该专利申请的题目是《鉴定细胞的方法》。允许的声明涵盖了分泌神经营养因子的细胞，这些神经营养因子有资格用作治疗ALS的治疗药物，以及一种对所述细胞群进行资格鉴定的方法。

2020年1月29日，欧洲专利局(EPO)表示，它打算授予一项欧洲专利，名为“产生分泌神经营养因子的间充质干细胞的方法”。允许的权利要求涵盖制造MSC-NTF细胞的方法(NurOwn®)。

2020年2月18日，美国专利商标局(USPTO)公布了美国第10,564,149号专利，题为“分泌神经营养因子的间充质干细胞群体”。允许的声明涵盖分泌神经营养因子(NurOwn®)的MSC-NTF细胞的药物组合物，包括作为载体的培养介质和分泌神经营养因子的已分化骨髓来源MSCs的孤立群体。

2020年9月16日，该公司宣布，日本专利局(JPO)已授予BrainStorm的日本专利，编号：6,753,887，题为：“产生分泌神经营养因子的间充质干细胞的方法”。允许的声明涵盖了一种从单一捐赠者的骨髓中提取的人类未分化间充质干细胞(MSCs)中产生分泌神经营养因子的细胞的方法。所述神经营养因子包括脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质源性神经营养因子(GDNF)、肝细胞生长因子(HGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。

2010年9月1日，以色列专利局颁发了题为《细胞鉴定方法》的246943号以色列专利。被批准的权利要求包括一种分泌神经营养因子的细胞群，这种神经营养因子被认为是治疗ALS的有效药物，以及一种对所述种群进行资格鉴定的方法。

2020年12月15日，加拿大专利局封存了编号为2,937,305的专利，题为‘包含骨髓间充质干细胞的药物组合物’。已批准的索赔包括一种用于NurOwn®(MSC-NTF细胞，分泌神经营养因子的间充质干细胞)的药物组合物，包括作为载体的培养液和分泌神经营养因子的已分化骨髓来源MSCs的孤立群体。

2022年1月18日，巴西专利局授予BR112015001435-6号专利，题为：一种产生分泌脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质源性神经营养因子(GDNF)、肝细胞生长因子(HGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的细胞的方法，其中所述细胞不分泌神经生长因子(NGF)。获得批准的索赔包括制造MSC-NTF细胞的方法(NurOwn®)。

保护NurOwn®的专利已在美国、加拿大、日本、欧洲、香港、巴西和以色列颁发。

更多的PCT专利申请已经提交，国家阶段申请目前正在世界各地的几个司法管辖区进行审查。具体来说，国际专利申请WO 2018/015945于2017年7月17日提交，WO/2019/198077于2019年4月10日提交。

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下表介绍了我们的关键专利和专利申请，并不代表对权利要求、限制或范围的评估。在某些情况下，一个司法管辖区被列为单一专利家族的待决和已授予管辖权。这是由于已批准的案件仍在继续审理或分割申请。

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商标

NUROWN®是一个注册商标(申请号85154891,2010年10月18日提交)，用于“从医疗用途干细胞中提取的细胞组合物；医疗用途干细胞”。NUROWN®的美国商标编号4641441已于2014年11月18日注册。

家族#1和#2的专利申请(见上表)以及相关的技术诀窍和研究成果要么获得许可，要么与Ramot联合。我们打算与Ramot合作，通过提交延期和分部专利申请来保护和加强我们的共同知识产权。目前的NurOwn®专利技术由我们的全资子公司BrainStorm Cell Treateutics Ltd.(“以色列子公司”)全资拥有。与NurOwn®(MSC-NTF细胞)制造工艺和临床开发(家族#3至#6)相关的所有已授予专利完全转让给BrainStorm Cell Treateutics Ltd.并由其拥有。在公司内部研发过程中出现的新发现过去和将来都将由我们独立申请专利。

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与Ramot签订研究和许可协议

自2004年7月公司与拉莫特签订研究和许可协议(“原始协议”)以来，我们一直与特拉维夫大学内的技术转移集团拉莫特保持着商业关系。原协议于二零零六年三月及五月分别作出修订，当时双方分别签署经修订及重新签署的研究及许可协议(“经修订及重新签署的协议”)及经修订及重新签署的协议的第1号修正案。此后，本公司与Ramot于2009年12月订立一项函件协议，进一步修订经修订及重订的协议，免除本公司的各项责任及义务(包括本公司承诺资助Ramot三(3)年的额外研究--财务承诺1,140,000美元)，同时将本公司到期及欠Ramot的其他款项转换为普通股。二零一一年十二月，本公司经Ramot同意将经修订及重新签署的协议(经修订)转让予其以色列附属公司，惟本公司同意担保其以色列附属公司根据该协议须履行的责任。经修订和重新签署的协定于2014年4月(第2号修正案)和2016年3月(第3号修正案)进行了修订。

除上述规定外，2014年4月30日，以色列子公司与特拉维夫大学的奥芬教授签署了一项咨询协议(“奥芬咨询协议”)，明确取代了他们之前的协议(2004年7月签署)。根据Offen咨询协议，Offen教授授予我们的以色列子公司所有工作产品和交付成果的独家权利、所有权和权益，但由此协议产生的任何新的知识产权将被视为我们以色列子公司和Ramot共同拥有的共同发明。本咨询协议未产生联合发明，于2018年1月18日终止。

我们与Ramot的协议(以及随后的修订)的主要重点已经并将继续是委派特拉维夫大学的一组科学家在上述干细胞技术领域开展研究，并授予公司(以及在上述转让后，我们的以色列子公司)从此类研究中获得的发明、技术诀窍和成果(“Ramot IP”)的权利。

考虑到授予我们以色列子公司和Ramot IP的权利，我们的以色列子公司必须支付Ramot版税，范围为开发Ramot IP实现的所有净销售额的3%(3%)至5%(5%)，以及从Ramot IP的次级许可收入中获得的20%(20%)至25%(25%)的汇款。

根据上文提及的修订和重新签署的协议的第三修正案，Ramot同意将当时存在的独家许可证转换为Ramot IP的直接转让和转让，从而授予我们以色列子公司对其所有权。

政府管制与产品审批

我们打算争取监管部门批准我们的骨髓源性分化神经营养因子分泌细胞产品NurOwn®，由美国、欧洲、日本和以色列医疗机构的神经外科医生用于患者的自体移植。

2013年1月，EMA高级治疗委员会将NurOwn®指定为高级治疗药物产品。

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美国药物开发进程

FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。生物制品受到FDA根据FDCA、公共卫生服务法或PHSA以及相关法规和其他联邦、州和地方法律法规的监管。生物制品包括各种各样的产品，包括疫苗、血液和血液成分、基因疗法、组织和蛋白质。与大多数通过化学过程制成的处方药不同，生物制品通常是由人类和/或动物材料制成的。要在州际商业中合法销售，生物产品必须是FDA颁发的生物许可证申请(BLA)的主体，该申请的基础是该产品是安全、纯净和有效的，并且该产品的制造设施符合确保其继续安全、纯净和有效的标准。FDA已经制定并不断更新有关细胞和基因治疗产品的要求，并发布了有关细胞和组织产品监管的文件。以细胞和组织为基础的产品的制造商必须遵守FDA目前的良好组织实践，即GTP，这是FDA的法规，管理用于生产此类产品的方法、设施和控制。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。

获得监管批准并确保遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床暂停、警告信、产品召回、产品扣押、产品扣留、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。在生物制品或药物可以在美国上市之前，FDA要求的程序通常包括以下几个方面：

测试和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定我们的干细胞疗法的任何批准是否会及时批准，如果真的批准的话。

根据GCP规定，所有临床试验必须在一名或多名合格研究人员的监督下进行。这些规定包括要求所有研究对象提供知情同意。此外，机构审查委员会，或IRB，必须在任何机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划。IRB除考虑其他事项外，还考虑参与试验的个人面临的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理。IRB还批准有关临床试验的信息和同意书，这些信息和同意书必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表，并必须监督临床试验直到完成。一旦IND生效，每个新的临床方案和对该方案的任何修改都必须提交给IND供FDA审查，并提交给IRBs审批。

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人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后研究，也称为第四阶段试验，可能会在最初的市场批准之后进行。这些研究用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外经验，FDA可能会要求将其作为批准过程的一部分。

详细说明临床试验过程中发现的不良事件的安全报告必须每年提交给FDA，安全报告必须提交给FDA和调查人员，以确定严重和意想不到的副作用。第一阶段、第二阶段和第三阶段测试可能不会在任何指定的期限内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果干细胞疗法与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于产品化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的干细胞疗法批次，除其他外，制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明干细胞疗法在其保质期内不会发生不可接受的变质。

产品开发、临床前研究和临床试验的结果，以及对制造工艺的描述、对干细胞疗法进行的分析测试、拟议的标签和其他相关信息，作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，请求批准该产品上市。提交保密协议或BLA需要支付大量使用费，在某些有限的情况下，可以免除使用费。

审批过程漫长而困难，如果不符合适用的监管标准，或可能需要额外的临床数据或其他数据和信息，FDA可能会拒绝批准BLA或NDA。

如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能要求进行第四阶段测试，其中包括临床试验，旨在在BLA或NDA批准后进一步评估药物或生物的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的安全性。

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孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种旨在治疗罕见疾病或疾病的干细胞疗法授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期，在美国开发和提供针对这种疾病或疾病的干细胞疗法的成本将从产品的销售中收回。在提交保密协议或BLA之前，必须请求指定孤立产品。在FDA批准孤儿产品指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤立产品的指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。然而，孤儿产品指定确实提供了一段时间的排他性，我们可能有资格获得赠款资金，以支付临床试验费用、临床研究费用的税收抵免，以及可能免除FDA申请用户费用。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或病症的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，在同一适应症下销售相同的干细胞疗法，除非在有限的情况下，例如：(I)该药物的孤儿指定被撤销；(Ii)其上市批准被撤回；(Iii)孤儿排他性持有者同意批准另一申请人的产品；(Iv)孤儿排他性持有者无法保证获得足够数量的药物；或(V)通过竞争对手的产品显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，或者获得对同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。如果竞争对手获得FDA定义的相同干细胞疗法的批准，或者如果我们的干细胞疗法被确定包含在竞争对手的产品中用于相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果被指定为孤儿产品的干细胞疗法获得了上市批准，其适应症范围比指定的更广，它可能没有资格获得孤儿产品的排他性。欧盟的孤儿药物地位在欧盟也有类似但不相同的好处。

2011年2月，我们在美国获得了治疗ALS的NurOwn®的孤儿药物称号。2013年7月，我们从欧盟委员会获得了治疗ALS的NurOwn®孤儿药物产品认证。孤儿指定授予了指定适应症在欧盟为期10年的市场排他性，以及其他几项监管激励措施。

ALS行动和国会关于推进包括ALS在内的神经退行性疾病治疗和治疗的听证会

美国众议院能源和商业委员会健康小组委员会于2021年7月29日举行听证会。听证会的题目是《前进的道路：神经退行性疾病的先进治疗和治愈》。听证会的目的是讨论推进神经退行性疾病的治疗和治疗的挑战，以确保FDA、NIH、学术研究人员、私营制药公司和患者之间的合作和多学科协调。主要的肌萎缩侧索硬化症神经学家和倡导者证实了肌萎缩侧索硬化症巨大的未得到满足的医疗需求，以及在评估100%致命的和异质性疾病(如肌萎缩侧索硬化症)的治疗时，锻炼监管灵活性的紧迫性。以下是E和C听证会的证词摘录：

金西·安德鲁斯，医学博士，硕士，代表自己、肌萎缩侧索硬化症协会和哥伦比亚大学在这次听证会上表示：“我们已经看到了在其他领域实现监管灵活性和速度的能力。事实上，肌萎缩侧索硬化症是100%致命的。在过去的五年里，管道和我们的理解都有了很大的增长。“批准一种治疗肌萎缩侧索硬化症或阿尔茨海默氏症或其他疾病的新药可能比仅仅为人们提供一种新的治疗方法产生更大的影响。在一个几乎没有可用的治疗方法的疾病领域，新的批准可以刺激行业的创新和投资。但在无法治愈的致命神经疾病中，当有希望的药物出现时，有可能保留功能和延长生命，患者的需求是至高无上的。

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麻省理工学院神经内科医学博士、董事首席执行官、肌萎缩侧索硬化症专科医生Sean M.Healey&AMG Center for ALS、哈佛医学院神经病学教授Julianne Dorn在这次听证会上作证说：“我们必须颠覆目前缓慢的治疗发展方法和我们领域及其他领域的合作伙伴专业知识，让我们能够更具创造性地思考，变得更有效，在正确的时间为正确的人选择最佳的治疗方法。我们已经开始在AMX035(Centaur)、NurOwn和Toferson(SOD1基因疗法)试验以及新的Healey ALS平台试验中做到这一点。“具体地说，她说：“我们听到了NurOwn试验中的人的报告，并扩大了功能改进的准入计划。这不是我们通常在肌萎缩侧索硬化症中看到或听到的事情。在3期试验中，重要的生物标志物发生了重要的变化，在疾病的早期阶段开始治疗的人反应更好。具有完整结果的手稿正在审查中。继续与FDA就如何确定应答者的亚群进行对话是至关重要的，因为这种治疗方法以及未来的许多治疗方法很可能对一组人比另一组人效果更好。“

Brian Wallach和Sandra Abrevaya联合创始人，I AM ALS在他们的证词中引用了2019年ALS治疗指南文件，并表示：“当指南最终发布时，ALS社区充满了希望，因为他们强调需要”在对治疗严重疾病的药物应用法定标准方面需要监管灵活性，但医疗需求没有得到满足。“此外，它还明确规定：“[w]在对治疗肌萎缩侧索硬化症的药物做出监管决定时，FDA将在法定的安全性和有效性要求的背景下，考虑患者对风险的容忍度以及病情的严重和危及生命的性质。他们进一步谈到了具体的治疗方法，并评论说：“第二种疗法，NurOwn，涉及提取、浓缩和注射患者自己的干细胞。NurOwn的第三阶段试验没有达到其总体主要终点。在试验中，这家制药公司确定ALSFRS(对患者疾病进展的临床评估)的得分为35分，作为患者首次登记时的平均预期得分。最终，参加试验的ALSFRS评分较低的患者比预期的要多。因此，实际的ALSFRS低于35。在开始试验的患者中，得分超过35分的患者不仅有明显高于服用安慰剂的患者的应答率，而且在试验结束时，他们的ALSFRS比服用安慰剂的患者高出两分。考虑到这些结果，为什么FDA不批准NurOwn用于ALSFRS评分至少在35以上的患者，同时要求该公司在更大的群体上完成验证性试验？这是一种给今天患有肌萎缩侧索硬化症的人一个机会，同时为FDA提供更多数据的方法。对于像ALS这样复杂和不同类型的疾病，我们需要FDA的这种灵活性和紧迫感。“他们用以下话结束了他们的证词：“这一代患者和我们的家人要求我们自己、医学界和政策制定者做得更好。你有能力帮助肌萎缩侧索硬化症像多发性硬化症一样，将肌萎缩侧索硬化症从一种“罕见的疾病”转变为一种100多万美国人生活在一起的疾病。此外，肌萎缩侧索硬化症与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和额颞叶痴呆等疾病有关。这意味着如果我们治愈肌萎缩侧索硬化, 我们可以帮助解开所有人的解药。这是一个值得为之奋斗的未来。

ALS法案于2021年12月23日签署成为法律。该法律设立了拨款计划，以解决神经退行性疾病，如ALS，并包含其他相关条款。它授权在5年内每年提供高达1亿美元的资金，总计5亿美元。卫生与公众服务部(HHS)应向符合条件的实体发放赠款，用于利用扩大获得研究性肌萎缩侧索硬化症治疗的数据进行科学研究，以帮助没有资格进行临床试验的个人。FDA应向公共和私人实体发放赠款，以支付诊断或治疗ALS和其他罕见神经退行性疾病的药物的研发成本。HHS还应在国家卫生研究院、FDA和至少一个符合条件的实体(通常是高等教育机构或非营利性组织)之间建立神经退行性疾病公私伙伴关系。该伙伴关系将支持治疗肌萎缩侧索硬化症和其他罕见神经退行性疾病的药物的开发和监管审查。

肌萎缩侧索硬化症患者和I AM ALS组织的联合创始人Brian Wallach在谈到ACT for ALS法案的通过时表示：“160年来，那些被诊断为肌萎缩侧索硬化症的人没有希望。这一点在今晚发生了变化。今晚，由于数以万计的肌萎缩侧索硬化症倡导者不间断地努力发出自己的声音，并要求有机会生存，希望终于来到了患有肌萎缩侧索硬化症的人身上。

重大的政策变化和国会采取的行动提高了对肌萎缩侧索硬化症和其他神经退行性疾病研究的关注，并增加了资金来源以加快治疗开发。

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专利期恢复与市场排他性

根据FDA批准我们的干细胞疗法上市的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为(A)IND的生效日期与BLA或NDA的提交日期之间的时间加上(B)BLA或NDA的提交日期与该申请获得批准之间的时间的一半。只有一项适用于经批准的干细胞疗法的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期前和干细胞疗法获得批准后60天内提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。

审批后要求

我们获得FDA批准的任何药物都受FDA的持续监管，其中包括记录保存要求、产品不良反应报告、分销产品变化报告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、产品抽样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求以及遵守FDA的宣传和广告要求。2007年9月，颁布了2007年食品和药物管理局修正案，赋予FDA更强的上市后权力，包括要求上市后研究和临床试验、基于新的安全信息进行标签更改以及遵守FDA批准的风险评估和缓解策略(REMS)的权力。FDA严格监管上市产品的标签、广告、促销和其他类型的信息。药品和生物制品只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定进行推广。此外，药品和生物制品制造商必须继续遵守cGMP要求，这些要求是广泛的，需要相当长的时间、资源和持续的投资来确保遵守。此外，对制造工艺的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

药品和生物制品制造商以及其他参与生产和分销经批准的药品和生物制品的实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守适用于生物制品的cGMP、GTP和其他法律。CGMP要求适用于生产过程的所有阶段，包括药品的生产、加工、灭菌、包装、标签、储存和运输。制造商必须建立经过验证的体系，以确保产品符合规格和法规标准，并在发布之前对每个产品批次或批次进行测试。处方药的制造商和其他参与药品供应链的各方还必须遵守适用的产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。

如果没有保持符合监管标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。在产品获得批准后发现以前未知的问题，可能会导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。此外，不遵守监管要求可能导致行政或司法行动，例如罚款、警告信、暂停临床试验、产品召回或扣押、产品扣留或拒绝允许产品进出口、拒绝批准待决的申请或补充剂、限制营销或制造、禁令或民事或刑事处罚。

国会不时会起草、提出和通过立法，这些立法可能会显著改变FDA监管产品的审批、制造和营销的法定条款。除了新的立法，FDA的法规和政策经常被该机构修订或重新解释，其方式可能会对我们的业务和我们的干细胞疗法产生重大影响。无法预测是否会颁布或实施进一步的立法或FDA法规或政策变化，以及这些变化的影响(如果有的话)。

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外国监管

除了美国的法规外，我们还将受到管理我们干细胞疗法的临床试验和商业销售和分销的各种外国法规的约束，只要我们选择在美国以外的地方对任何产品进行临床评估或销售。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国可比监管机构的批准，才能在这些国家开始临床试验或销售该产品。批准程序因国家而异，时间可能比FDA批准所需的时间长或短。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。与美国一样，批准后的监管要求，如有关产品制造、营销或分销的要求，将适用于在美国境外获得批准的任何产品。

第三方付款人承保和报销

在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的补偿。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。政府和私人付款人提供的保险范围和报销范围对于大多数患者能够负担得起基因治疗产品等治疗是至关重要的。我们可能确定的这些或其他候选产品的销售将在很大程度上取决于我们产品候选的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得保险和足够的报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。

任何批准的疗法的承保范围和报销状况都带有与新批准产品的保险承保和报销相关的重大不确定性和风险，而且承保范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。如果我们的任何候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。在美国和国外市场，我们成功地将我们的干细胞疗法商业化，并为我们的干细胞疗法吸引商业化合作伙伴的能力，在很大程度上取决于是否有足够的资金覆盖和第三方付款人的报销，包括在美国的联邦医疗保险、医疗补助和退伍军人事务部健康计划等政府付款人。和私人健康保险公司。联邦医疗保险是由联邦政府资助的计划，由联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)通过当地财政中介机构和承运人管理，负责管理向老年人和残疾人提供的某些医疗项目和服务的覆盖范围和报销。医疗补助是一项针对某些类别的患者的保险计划，这些患者的收入和资产低于州规定的水平，而且在其他方面没有保险，由联邦和州政府资助并由每个州管理。联邦政府为医疗补助制定了一般指导方针，每个州都制定了管理其个别计划的具体规定。每个第三方付款人都有自己的流程和标准，用于确定是否承保和报销程序或产品。付款人在确定报销时考虑的因素基于产品是否为：

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私人支付者往往依靠政府支付者的带头提供保险和补偿决定。因此，实现良好的CMS覆盖和报销通常是成功推出新产品的一个重要门槛问题。我们一些产品的竞争地位将在一定程度上取决于此类产品的覆盖范围和足够的补偿，以及使用此类产品的程序。我们或我们的客户为我们的干细胞疗法寻求补偿的价格可能会受到政府和其他付款人的质疑、降低或拒绝。

美国联邦和州一级可能的立法侧重于成本控制和价格透明度，可能会影响我们以最大利润出售我们的干细胞疗法的能力。似乎药品定价的压力可能会持续下去，特别是在联邦医疗保险计划下，这也可能增加我们的监管负担和运营成本。此外，可以对政府医疗保健计划进行额外的改变，这可能会对我们的干细胞疗法的成功产生重大影响。

21世纪^ST《世纪疗法》及其再生医学条款可能有利于我国干细胞疗法的发展。21世纪^ST《世纪治愈法案》于2016年12月13日签署成为法律。这项具有里程碑意义的立法的目标是加快新疗法的发现、开发和交付。它包括再生药物条款，旨在更快、更有效地为患者带来新的创新和进步。FDA发布了一个全面的再生医学政策框架。FDA发布的最终指南定义了第21条中的再生医学条款^ST《世纪治疗法案》提供更多信息，以进一步开发和获得创新的再生医学疗法。

药品成本继续引起政府和第三方付款人的浓厚兴趣。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、管理式医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的立法提案，制药业将面临定价压力。我们的运营结果可能会受到当前和未来医疗改革的不利影响。

一些第三方付款人还需要预先批准新的或创新的设备、生物制品或药物疗法的承保范围，然后才能向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们不能确定我们商业化的任何疗法是否可以报销，如果可以报销，报销水平也是如此。此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格(ASP)和最佳价格。在某些情况下，当这些指标没有准确和及时地提交时，可能会适用处罚。此外，这些治疗价格可能会通过政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣来降低。虽然我们无法预测未来是否会采用或以其他方式实施任何拟议的成本控制措施，但宣布或采用这些建议可能会对我们为干细胞疗法获得足够价格并实现盈利的能力产生实质性的不利影响。此外，由于新冠肺炎大流行，数以百万计的人已经或将失去基于雇主的保险，这可能对我们将干细胞疗法商业化的能力产生不利影响。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响药品的价格，这些系统为消费者支付的大部分药品成本提供资金。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定干细胞疗法的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。总体上，医疗保健成本，特别是处方药和生物制品的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

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其他医疗保健法律和合规性要求

在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括CMS、美国卫生与公众服务部(HHS)的其他部门(例如，监察长办公室(OIG))、美国司法部和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，我们的临床研究、销售、营销和科学/教育资助计划可能必须遵守《社会保障法》的反欺诈和滥用条款、虚假申报法、1996年联邦《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)的隐私和安全条款，以及经修订的类似的州法律，包括：

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除上述外，OIG于2020年11月20日敲定了对联邦反回扣法规的进一步修改。根据最终规则，OIG在反回扣法规下增加了针对临床医生、提供者和其他人之间某些协调护理和基于价值的安排的避风港保护，但取消了对D部分下药品制造商向计划赞助商降价的避风港保护，无论是直接还是通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。最终规则(除一些例外情况)于2021年1月19日生效。我们将继续评估这些规则将对我们的业务产生什么影响(如果有的话)。

此外，除其他事项外，我们还须遵守上述各项医疗法律和法规的州和国外等价物，其中一些法律和法规的范围可能更广，无论付款人是谁，都可以适用。美国许多州都采用了类似于联邦反回扣法规和虚假索赔法案的法律，并可能适用于我们的商业实践，包括但不限于研究、分销、销售或营销安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔。此外，一些州已经通过法律，要求制药公司遵守2003年4月的《制药商OIG遵从性计划指南》和/或《美国制药研究和制造商与医疗保健专业人员互动准则》。几个州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向该州进行营销或价格披露。对于遵守这些州的要求需要什么是模棱两可的，如果我们不遵守适用的州法律要求，我们可能会受到惩罚。最后，有管理健康信息隐私和安全的州和外国法律(例如《加州消费者隐私法》)，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

除了美国联邦和州法律的要求外，我们还可能在包括以色列在内的世界各地受到额外的隐私限制。以色列实施了数据保护法律和法规，包括以色列第5741-1981号《隐私保护法》(PPL)。《公共资料法》对包含个人资料的资料库的拥有人施加某些义务，包括要求登记具有某些特征的资料库、通知资料当事人其个人资料被收集及处理的目的及向第三者披露该等资料的义务、要求资料当事人回应查阅、更正及/或删除与其有关的个人资料的某些要求，以及维持个人资料安全的义务。此外，2018年5月生效的第5777-2017号《隐私保护条例(数据安全)》对个人数据的处理提出了全面的数据安全要求。第5761-2001号《保护隐私条例(向海外数据库转移数据)》进一步对从以色列境内的数据库越境转移个人数据规定了某些条件。违反PPL的某些行为被认为是刑事犯罪和/或民事犯罪，可能使违规实体面临刑事、行政和金融制裁，以及民事诉讼。此外，以色列隐私保护局或隐私保护局可以发布一份公开声明，指出一个实体违反了PPL，这样的裁决可能会在民事诉讼中被用于针对该实体。以色列司法部提出了PPL修正案，除其他外，旨在加强隐私保护局的调查和执法权力(包括罚款的权力)，并扩大数据主体的权利

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此外，如果我们在欧洲经济区开始试验或以其他方式在欧洲经济区内开展业务或从个人那里收集数据，我们将受到严格的欧洲数据保护规则的约束。收集、使用、存储、披露、转移或以其他方式处理有关欧洲经济区内个人的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的《一般数据保护条例2016/679(GDPR)》和根据《2018年数据保护法》(下称《英国GDPR》)修订的英国《一般数据保护条例》的约束。GDPR和UK GDPR的范围很广，并对处理个人数据的公司施加了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、获得与个人数据相关的个人同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施等方面的要求。GDPR/UK GDPR还分别对向欧洲经济区以外的国家和英国(包括美国)转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违规行为处以巨额罚款，包括根据欧盟GDPR可能对违反GDPR的行为处以最高2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以及对违反英国GDPR的行为处以最高1750万GB或全球收入的4%的罚款，两者以金额较大者为准。GDPR/UK GDPR还赋予数据主体和消费者协会私人诉讼权利，向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR/UK GDPR造成的损害获得赔偿。此外, GDPR/UK GDPR包括对跨境数据传输的限制。遵守GDPR/UK GDOR将是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能会因我们在欧洲和英国的活动而面临罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。

由于这些法律的广泛性，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。

违反欺诈和滥用法律的行为可能会受到刑事和/或民事制裁，包括惩罚、罚款、监禁和/或联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)的排除或暂停，以及禁止与美国政府签订合同。此外，根据联邦《虚假申报法》以及几个州的虚假申报法，个人有权代表美国政府提起诉讼。

执法部门越来越注重执行欺诈和滥用法律，我们的一些做法可能会受到这些法律的挑战。努力确保我们目前和未来与第三方的业务安排以及我们的业务总体上符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。如果我们的业务，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排被发现违反了适用于我们的任何此类法律或任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、返还、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、我们业务的缩减或重组、被排除在联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及监禁，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。

如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生不利影响。

我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为这些法律中的许多都没有得到监管部门或法院的充分解释，而且它们的条款可能会有多种解释。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规环境，以及建立和维护一个强大的系统以符合具有不同合规和报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司违反一项或多项要求的可能性。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。

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医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他付款人试图通过限制特定医疗产品的覆盖范围和报销金额来控制成本。例如，2010年3月，经2010年《医疗保健和教育协调法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》(简称ACA)颁布，除其他事项外，增加了医疗补助药品退税计划下大多数制造商欠下的最低医疗补助退税；引入了一种新的方法，根据该方法计算吸入、输注、滴注、植入或注射的药品；将医疗补助药品退税计划扩大到参加医疗补助管理保健计划的个人的处方的使用；对某些联邦医疗保险D部分受益人强制折扣，作为制造商在联邦医疗保险D部分下的门诊药物覆盖的条件；要求制药商根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额支付新的不可抵扣的年度费用；对某些医疗器械的销售征收新的联邦消费税；扩大医疗欺诈和滥用法律，包括虚假索赔法案和反回扣法规，新的政府调查权力和加强对违规行为的惩罚；扩大了医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州向收入低于联邦贫困水平133%的更多个人提供医疗补助，从而潜在地增加了制造商的医疗补助退税责任；扩大了根据公共卫生服务法的药品定价计划有资格获得折扣的实体, 也被称为340B药品定价计划；制定了报告与医生和教学医院的财务安排的新要求，通常被称为医生支付阳光法案；制定了新的要求，每年报告制造商和记录在案的授权分销商向医生提供的药物样本的身份和数量；创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床疗效比较研究，以及为此类研究提供资金；并在CMS建立了联邦医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修正案。ACA的各个部分目前正在美国最高法院面临法律和宪法挑战；特朗普政府发布了各种行政命令，取消了成本分摊补贴和各种条款，这些条款会给各州带来财政负担，或者给个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担；国会已经提出了几项立法，旨在大幅修订或废除ACA。预计美国最高法院将于2021年初就对ACA合宪性的法律挑战做出裁决。ACA的实施仍在进行中，该法律似乎可能会继续对药品定价施加下行压力，特别是在联邦医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。与ACA相关的诉讼和立法可能会继续，结果不可预测和不确定。目前尚不清楚ACA是否会被推翻、废除、取代或进一步修改。我们无法预测ACA的进一步变化会对我们的业务产生什么影响。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月，前总统奥巴马签署了《2011年预算控制法案》，其中包括创建了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的建议。赤字削减联合特别委员会没有实现2012至2021财年至少1.2万亿美元的赤字削减目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这包括从2013年4月1日起每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，并且由于对法规的立法修订，包括BBA，除非采取额外的国会行动，否则将一直有效到2030年。然而，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法以及后续立法，由于新冠肺炎大流行，这些联邦医疗保险自动减支措施将在2020年5月1日至2022年3月31日期间暂停。然后，从2022年4月1日至2022年6月30日期间将进行1%的付款减免，2%的付款减免将于2022年7月1日恢复。拟议中的立法如果获得通过，将把这一暂停措施延长至新冠肺炎大流行结束。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少了对包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几类提供者的医疗保险支付，并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

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此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦层面，前特朗普政府提出的2021财年预算提案包括1350亿美元的津贴，以支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低患者自付药品成本以及增加患者获得低成本仿制药和生物相似药物的立法提案。2020年3月10日，特朗普政府向国会提交了药品定价的《原则》，呼吁立法，其中包括限制联邦医疗保险D部分受益人的自付药房费用，提供限制联邦医疗保险D部分受益人每月自付费用的选项，并限制药品价格上涨。此外，特朗普政府此前还发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的“蓝图”或计划，其中包含了增加药品制造商竞争、增加某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商降低产品标价以及降低消费者支付的药品自付成本的额外建议。卫生和公众服务部已经实施了其中的一些举措。例如，CMS在2019年5月发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法，这是一种事先授权。此外, 340B有几个变化。对某些340B报销计算的法律挑战仍在继续，目前尚不清楚这些事态发展如何影响可能购买我们未来产品的承保医院，以及影响我们未来可能向此类设施收取的费率(如果有的话)。虽然其中一些措施和其他拟议的措施将需要通过额外的立法授权才能生效，但国会已表示，它将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。

此外，在2020年7月24日和2020年9月13日，前总统特朗普签署了几项旨在降低药品定价的行政命令，试图实施政府的几项提议。作为回应，FDA于2020年9月24日发布了最终规则，该规则于2020年11月30日生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。此外，2020年11月20日，CMS发布了一项实施最惠国或最惠国模式的暂行最终规则，根据该模式，某些药物和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值类似的经济合作与发展组织国家的药品制造商收到的最低价格计算。《最惠国待遇示范条例》强制要求确定的B部分提供者参与，并将适用于美国所有州和地区，有效期为7年，自2021年1月1日起至2027年12月31日止。《暂行最后规则》尚未最后敲定，并受到某些行业倡导团体和参与者的修订和法律挑战。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。尽管其中一些措施和其他拟议的措施可能需要通过额外的立法授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施, 国会表示，将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

遵守环境、健康和安全法律

除了FDA的法规外，我们还必须遵守不断变化的联邦、州和地方环境、健康和安全法律法规。过去，遵守环境、健康和安全法律法规并没有对我们的资本支出产生实质性影响。我们相信，我们在所有实质性方面都遵守适用于我们的现行环境、健康和安全法律法规。未来遵守环境、健康和安全法律法规可能需要额外的资本支出。

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制造业

我们打算在战略位置建立和维护设备齐全的cGMP认证细胞处理中心，以便在最广泛的地理区域进行NurOwn®的生产和分销。每个细胞处理中心将收到患者的初始骨髓样本，该样本是在医疗中心采集的。患者的MSC细胞将被分离、扩增和冷冻保存，以生产剂量的NurOwn®。每个患者的骨髓间充质干细胞将被冷冻保存并长期用于未来治疗的NurOwn®剂量的生产。这些剂量将根据需要生产并运输到医疗中心，在那里它们将被移植回患者体内。

如果我们的产品获得监管部门的批准，我们已经启动了支持商业推出的活动。这些活动包括扩大产能、物流和供应。为了支持商业化和扩大我们的cGMP能力，我们参与了几个战略伙伴关系。我们对Catalent的技术转让已经完成，将为未来的临床试验和初步商业化提供持续的NurOwn®。我们与RR&D的合作伙伴关系，帮助我们建立内部制造能力，一旦监管途径明确，将加快步伐。这些合作伙伴关系将确保NurOwn®持续的cGMP临床供应，并使我们能够在获得监管部门批准的情况下为患者提供快速治疗途径。

竞争

有几项临床试验正在评估ALS的实验性治疗，其中只有一项是由其他商业实体进行的基于细胞的试验。根据韩国第二阶段试验的结果，一家韩国公司已经将其NEURONATA-R®inj.商业化，这是一种治疗ALS的自体骨髓间充质干细胞(BM-MSC)疗法，尽管有报道称FDA授权进行第三阶段试验，但该试验仅在韩国进行。有2家公司正在进行Tregs试验，Coya和Rapa治疗公司分别处于2期和1/2期。2021年8月，细胞动力学宣布在ALS中启动一项针对Reldesemtiv的3期研究。

几种实验性的ALS疗法，如Masitinib(AB Science)，NP-001(Neuraltus，现在的Neuvivo)，都是选择性地针对神经炎症。AB Science停止并恢复了Masitinib在ALS中的3期试验，现在正在对患有轻度ALS的参与者进行Masitinib和Riluzole的另一项附加试验。Neuraltus Pharma正在开发NP001，这是一种小分子，它调节巨噬细胞以促进抗炎状态，以减少运动神经元的损失率。NP001在二期临床试验中未能证明疗效。一项专门的分析显示了一个潜在的亚组，可以观察到其疗效，该计划现在正在由Neuvivo推进。Amylyx制药公司正在开发Turso，这是两种化合物的组合，苯丁酸钠和牛磺熊脱氧胆酸，建议在一起使用时具有协同效应。Amylyx最近公布了其Centaur试验的数据，证明了对ALS患者具有临床意义的益处和良好的安全性，与安慰剂相比，可能具有超过2年的生存优势。Turso NDA目前正在接受FDA的审查，PDUFA的日期为2022年6月29日。Healy平台试验正在评估5种肌萎缩侧索硬化症的治疗方法：Zilucoplan；普立多巴胺；海藻糖；Verdiperstat；和CNM-Au8。Zilucoplan的手臂在进行了徒劳的分析后最近被停止了，只有海藻糖的手臂正在积极登记。针对ALS专利中的一小部分基因突变的治疗，如SOD1和C9ORF72，正在使用反义寡核苷酸技术(Biogen、Ionis和Wave Treeutics)进行评估。

目前，只有两种FDA批准的ALS疗法，Riluzole和Radicava，分别在存活率和ALS功能方面显示出适度的改善。利鲁唑于1995年被FDA批准，将死亡或换气的时间延长了几个月；然而，还没有证据表明它可以改善ALS患者的日常功能。Radicava(依达拉奉)是FDA于2017年5月批准的一种自由基清除剂，基于在日本进行的一项3期研究。此外，依达拉奉口服制剂已获得FDA的优先审查。

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如果我们的安全措施被违反，或者未经授权访问个人可识别的健康信息或其他个人可识别信息，我们的声誉可能会受到损害，我们可能会招致重大责任。

对我们的系统和数据库的未经授权的访问或安全漏洞可能会导致对数据和信息的未经授权的访问，以及此类数据和信息的丢失、泄露或损坏。网络事件的复杂性和频率一直在增加，可能包括第三方使用被盗或推断的凭据访问员工或客户数据、计算机恶意软件、病毒、垃圾邮件、网络钓鱼攻击、勒索软件、盗卡代码以及其他蓄意攻击和试图获得未经授权的访问权限。由于计算机程序员使用的技术可能试图渗透和破坏我们的网络安全或我们的网站，他们使用的技术经常变化，可能在针对目标启动之前无法识别，因此我们可能无法预测这些技术。

一旦发生安全漏洞，我们的公司可能遭受业务损失、严重声誉损害、对投资者信心的不利影响、监管调查和命令、诉讼、赔偿义务、违约损害赔偿、违反适用法律或法规的处罚、巨额补救费用和其他责任。例如，已完成或未来的临床前研究或临床试验中的临床前研究或临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

为了防止安全漏洞，我们已经并预计将承担巨额费用，包括部署更多人员和保护技术、培训员工以及聘用第三方解决方案提供商和顾问的相关费用。尽管我们花费了大量资源来创建安全保护措施，以保护我们的客户数据免受潜在的盗窃和安全漏洞的影响，但此类措施无法提供绝对的安全性。此外，随着我们将更多的信息系统外包给供应商，更多地依赖基于云的信息系统，相关的安全风险将会增加，我们将需要花费额外的资源来保护我们的技术和信息系统。

尽管我们做出了努力，我们仍然面临安全事件的风险，包括但不限于，可能因第三方行动、或员工、供应商或承包商的错误或渎职等原因而发生的违规行为。如果我们在未来遇到数据泄露或安全事件，我们可能会遇到对我们的声誉、财务业绩以及客户和供应商关系的损害，以及州和联邦政府当局以及非美国当局提起诉讼或进行监管调查或采取行动的可能性。此外，实际的、潜在的或预期的攻击可能会导致我们产生不断增加的成本，包括部署更多人员和保护技术、培训员工以及聘请第三方专家和顾问的成本。

人力资本

我们目前有43名员工，他们都是全职的。我们的员工中没有一个由工会代表。我们的人力资本目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，以通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。

附加信息

我们维护着一个网站：Www.brainstorm-cell.com。我们在以电子方式向美国证券交易委员会提交或向美国证券交易委员会提交报告后，在合理可行的范围内尽快通过我们的网站免费提供我们的年度报告(Form 10-K)、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年《证券交易法》(以下简称《交易法》)第13(A)或15(D)节提交或提交的报告的修订版。我们还同样通过我们的网站免费提供我们的高管、董事和10%的股东根据交易所法案第16条向美国证券交易委员会提交的报告。我们不包括以下地址所包含的信息Www.brainstorm-cell.com或任何其他互联网地址，作为本Form 10-K年度报告的一部分，或通过引用将其并入本年度报告。

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第1A项。危险因素

我们的风险摘要：

我们实施业务战略的能力受到许多风险的影响，在做出投资决定之前，您应该意识到这些风险。这些风险在本表格10-K中题为“风险因素”的章节中有更详细的描述。这些风险包括：

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与新冠肺炎疫情相关的风险

新冠肺炎疫情以及未来其他高传染性或传染性疾病的爆发引发的持续担忧，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果，包括我们的临床前研究和临床试验产生重大不利影响。

由新型冠状病毒株SARS-CoV 2(新冠肺炎)引起的大流行引发的持续担忧，包括新变种的出现，目前已经并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床前研究和临床试验。2019年12月，一种新型冠状病毒株在中国武汉浮出水面。从那时起，新冠肺炎已经扩展到世界各地，对美国、欧洲和以色列产生了重大影响，该公司在这些地区开展业务，并对NurOwn®进行临床试验。为了应对新冠肺炎的扩散，并确保员工的安全和业务运营的连续性，我们关闭了办公室，让我们的行政员工继续远程工作，并限制了任何特定研发实验室的员工数量。我们在以色列的研发实验室以及在美国和以色列的制造基地仍然开放。新冠状病毒19大流行将直接或间接影响我们的业务、运营结果和财务状况的全面程度将取决于高度不确定和目前无法准确预测的未来发展，包括可能出现的关于新病毒19的新信息，为遏制它或治疗其影响而采取的行动，以及对当地、地区、国家和国际市场的经济影响。我们的管理团队正在积极监测这一情况以及可能对我们的财务状况、流动性、运营、供应商、行业和劳动力造成的影响。

我们于2020年7月完成了ALS第三阶段试验的所有参与者的剂量计算，并于2020年11月17日公布了该试验的主要数据。试验结果显示，在快速发展的肌萎缩侧索硬化症患者群体中，NurOwn®总体耐受性良好。虽然与安慰剂相比，治疗组在主要和关键的次要疗效终点上显示出数字上的改善，但试验没有达到统计上的显著结果。在ALS功能评分(“ALSFRS-R”)基线评分为35分的一个重要的、预先指定的早期疾病亚组中，NurOwn®在主要和关键的次要终点显示出了具有临床意义的治疗反应，并与我们试验前的数据派生假设保持一致。在这个亚组中，有34.6%的应答者符合NurOwn®的主要终点定义，15.6%的人使用安慰剂(p=0.288)，从基线到第28周，NUROWN®和安慰剂的ALSFRS-R总分的平均变化分别为-1.77%和-3.78%(p=0.198)，提高了2.01ALSFRS-R分。当遵循SAP实施对主要终点的敏感性时，应答者的百分比略有变化，但P值没有变化。没有发现新的安全问题。在我们的第三阶段ALS试验完成后，我们正在努力推进下一步行动，包括与FDA积极讨论，以确定可能支持NurOwn®在ALS中获得批准的监管途径。我们还与FDA就我们的化学、制造和控制(CMC)注册计划进行了积极的对话，并于2020年12月完成了一次成功的会议。

由于新冠肺炎疫情，美国经前综合征第二阶段试验的登记略有延误，但截至2020年6月，所有试验点都回到了继续试验的轨道上。2020年12月18日，我们宣布试验中所有研究参与者的剂量都完成了，2021年3月24日公布了阳性的一线临床试验结果。

我们最近宣布了一项新的临床计划，重点是开发NurOwn®作为AD的治疗方法。在Aduhelm最近获得批准后，我们正在审查科学、监管和支付者的见解，以确定AD的最佳前进道路。

自新冠肺炎大流行开始以来，新冠肺炎的三种疫苗获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权，其中两种后来获得了上市批准。未来可能会批准更多的疫苗。由此产生的对疫苗的需求以及根据1950年《国防生产法案》或类似的外国立法征用的制造设施和材料的可能性，可能会使我们的临床试验所需的产品更难获得材料或制造槽，这可能会导致这些试验的延迟。

截至2021年5月26日，美国食品和药物管理局指出，它正在继续确保根据其用户付费性能目标，及时审查正在进行的新冠肺炎大流行期间的医疗产品申请，并进行关键任务的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。然而，FDA可能无法继续保持目前的速度，批准时间表可能会延长，包括需要进行批准前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于持续的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA无法在审查期内完成此类必需的检查。在2020年和2021年，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是FDA无法完成对其申请的必要检查。

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与我们的财务状况和资本要求有关的风险

我们需要筹集额外的资本。如果我们不能以有利的条件和及时地筹集更多资金，我们将无法执行我们的商业计划，我们可能被迫限制或停止运营。

尽管我们有足够的现金至少在未来12个月内继续我们的业务，但我们可能需要筹集额外的资金来满足我们的预期支出，以便我们能够执行我们的业务计划。我们预计，在可预见的未来，随着我们增加支出来执行我们的开发和商业计划，我们将招致大量且不断增加的净亏损。

所需的融资额将取决于许多因素，包括我们为任何额外的研究和临床试验提供资金的财务要求、我们建立合作伙伴关系和实现合作里程碑的能力、我们为NurOwn®干细胞疗法建立制造和交付流程的能力以及为其他营运资金要求提供资金的能力。我们进入资本市场或招募合作伙伴的能力主要取决于我们的研发进展和我们产品的监管批准。

到目前为止，该公司还没有从其活动中产生收入，并发生了大量的运营亏损。管理层预计该公司将继续产生大量经营亏损，并将继续主要通过利用其现有财政资源和通过额外筹集资本来为其运营提供资金。

管理层的计划包括从外部潜在投资者那里筹集资金，包括通过自动取款机计划。然而，不能保证本公司将获得此类资金，或将以对本公司有利的条款获得，或将为本公司提供足够的资金以实现其目标。如果我们通过发行股权、股权相关证券或债务证券筹集更多资金，这些证券可能拥有优先于我们普通股权利的权利、优先或特权(包括注册权)，我们的股东将经历额外的稀释。

我们公司有亏损的历史，我们预计在可预见的未来会出现亏损。

作为一家营收前的发展阶段公司，我们正处于执行业务计划的早期阶段。在截至2019年12月31日、2020年12月31日或2021年12月31日的财年，我们没有运营收入。我们目前正在将公司介绍给战略合作伙伴。在接下来的三年里，如果获得批准，该公司将专注于完成其正在进行的ALS临床试验和NurOwn®的商业化。目前，我们无法预测我们何时能从战略合作伙伴关系中获得运营收入。如果NurOwn®被FDA批准用于肌萎缩侧索硬化症，我们希望很快就能实现商业化并开始产生收入。随着我们增加支出来执行我们的开发计划和商业化努力，我们预计在接下来的几年里将产生大量且不断增加的运营亏损。这些亏损预计将对我们的营运资本、总资产和股东权益产生不利影响。

我们面临货币汇率波动的风险。

我们的很大一部分业务，特别是我们的研发，都是在美国境外进行的。因此，我们面临其他货币汇率波动的风险，如新以色列谢克尔(“NIS”)和欧元。此外，我们在以色列和欧洲的部分费用分别以新谢克尔和欧元支付，这使我们面临外汇波动的风险。我们在新IS支付的主要费用是员工工资、顾问和分包商的费用以及我们以色列设施的租赁费。

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我们在以色列的行动的美元成本将增加到以色列通货膨胀率的增加不能被新谢克尔相对于美元的贬值所抵消的程度，这将损害我们的行动结果。

由于我们相当一部分的开支，如雇员的工资，在一定程度上与以色列的通货膨胀率挂钩，我们业务的美元成本受到以色列通货膨胀率的任何增加被或没有被新谢克尔对美元贬值所抵消的程度的影响。因此，我们面临的风险是，在对以色列通胀进行调整后，NIS对美元的汇率将会升值。在这种情况下，我们在以色列的行动的美元成本将增加，我们以美元衡量的行动结果将受到不利影响。在过去的几年里，经通胀调整的新谢克尔对美元升值，这提高了我们以色列业务的美元成本。我们无法预测未来新西兰元兑美元是会升值，还是反之亦然。以色列通货膨胀率的任何增加，除非及时被新谢克尔对美元的贬值所抵消，否则将增加劳动力和其他成本，这将增加我们在以色列业务的美元成本，并损害我们的业务结果。

与我们的细胞治疗产品开发工作相关的风险

如果我们的NurOwn®干细胞疗法没有证明足够的安全性和有效性来获得监管部门的批准，它可能无法获得监管部门的批准，我们将无法将其推向市场。

治疗开发和监管批准过程是昂贵的、不确定的和耗时的。作为监管过程的一部分，我们正在进行临床试验，以证明我们的NurOwn®干细胞疗法在人体上的安全性和有效性，以满足FDA和其他国家监管机构的要求。我们已经完成了ALS的3期试验，并于2021年2月宣布，FDA从初步审查中得出结论，当前水平的临床数据不能提供FDA正在寻求支持BLA的实质性证据的门槛。我们正在积极咨询主要研究人员、肌萎缩侧索硬化症专家、专家统计学家、监管顾问和肌萎缩侧索硬化症倡导团体，以评估批准NurOwn®治疗肌萎缩侧索硬化症的潜在途径。如果我们的NurOwn®干细胞疗法未能获得监管部门的批准，我们将无法将其推向市场和销售，我们可能永远也无法盈利。

我们的一项或多项临床试验在测试的任何阶段都可能失败。尽管早期临床试验的结果可以接受，但后期临床试验的结果可能无法显示预期的安全性和有效性。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得市场对其治疗的批准。

具体地说，我们目前正在比较NurOwn®干细胞疗法和安慰剂。对其他已报道的临床试验的结果进行比较可能有助于了解NurOwn®干细胞疗法的疗效，然而，由于影响临床试验结果的因素很多，其中一些因素在已发表的报告中并不明显，因此这些研究的比较价值可能有限。

此外，我们过去的、计划中的和正在进行的几项临床试验都采用了“开放标签”试验设计。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。开放标签试验的结果可能不能预测我们的任何候选产品的未来临床试验结果，当在受控环境中使用安慰剂或主动对照进行研究时，我们包括开放标签临床试验。

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我们的产品开发计划基于新技术，具有内在的风险。

在基于新技术的产品开发过程中，我们面临着固有的失败风险。我们的干细胞疗法的新颖性在产品开发和优化、制造、政府监管和市场接受度方面带来了重大挑战。例如，FDA在干细胞疗法方面的经验相对有限。他们还没有批准任何一种干细胞疗法用于商业销售，因此，我们的干细胞疗法获得监管部门批准的过程可能会更加复杂和漫长。因此，与新的常规药物相比，我们疗法的开发和商业化途径可能会受到更多不确定性的影响。

如果在我们的NurOwn®干细胞疗法的开发过程中发现严重或意想不到的副作用，我们可能需要放弃或限制其开发。

我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和流行程度。NurOwn®引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。如果接受我们的NurOwn®干细胞疗法的患者出现严重或意想不到的不良反应，我们可能需要放弃其发展，或将其发展限制在这些影响不太普遍、不太严重或从风险效益角度来看更容易接受的特定用途或亚群。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

尽管我们有管理和管理临床试验的经验，但我们可能不能成功地进行和管理未来的试验，并且在获得监管批准所需的申请过程中经验有限。.

尽管我们以前有管理和管理临床试验的经验，但我们可能无法成功地进行和管理未来的试验。我们在申请过程中获得监管部门批准的经验有限。如果我们的临床试验不成功，或者如果我们没有完成临床试验，我们可能无法获得监管部门的批准，也无法将我们的干细胞疗法商业化。

如果我们不能成功地进行和管理我们的临床前开发活动或临床试验，或不能获得监管部门的批准，我们可能无法将我们的干细胞疗法商业化，或者可能会严重拖延这样做，这将对我们的业务造成实质性损害。

我们从任何干细胞疗法中获得收入的能力将取决于许多因素，包括我们成功完成临床试验、获得必要的监管批准和实施我们的商业化战略的能力。我们可能，也预计我们将需要从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司，而我们可能不会成功实现这种转型。

我们可能无法确保和维持研究机构进行临床试验。

我们依靠研究机构进行临床试验。我们对包括医院和诊所在内的研究机构的依赖，使我们对临床试验的时间和成本以及招募受试者的能力缺乏控制。如果我们无法以可接受的条款与合适的研究机构达成协议，或任何由此产生的协议被终止，我们可能无法迅速以另一家符合条件的机构以可接受的条款取代该研究机构。此外，我们可能无法确保和维持合适的研究机构来进行我们的临床试验。

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与我们的业务运营和干细胞疗法商业化相关的风险

干细胞治疗是一个相对较新的领域，我们的开发努力可能不会产生对人类疾病的有效治疗。

我们计划用于ALS的细胞治疗药物NurOwn®采用了一种使用干细胞治疗ALS的新方法。细胞治疗仍然是一个发展中的研究领域，很少有细胞治疗产品被批准用于临床。许多现有的细胞治疗候选药物都是基于新的细胞技术，这些技术本身就有风险，可能无法被市场理解或接受。我们细胞治疗技术的新颖性在产品开发和优化、制造、政府监管和批准以及第三方报销方面带来了重大挑战。

我们的NurOwn®干细胞疗法即使获得批准，也可能不会被市场接受；因此，我们可能无法产生可观的收入(如果有的话)。

即使我们的NurOwn®干细胞疗法获准销售，医生和医学界可能最终也不会使用它，或者可能只在比我们预期更严格的应用中使用它。如果开发成功，我们的NurOwn®干细胞疗法将与主要制药和生物技术公司生产和销售的许多传统产品竞争。我们的NurOwn®干细胞疗法还可能与这些公司和其他公司目前正在开发的新产品展开竞争。医生只有在根据经验、临床数据、副作用特征和其他因素确定与目前可用的和正在使用的其他产品相比是有益的时，才会开出治疗处方。医生也会根据他们的传统偏好开出一种产品。许多其他因素影响新产品的采用，包括患者的看法和偏好、营销和分销限制、负面宣传、产品定价、医学界思想领袖的观点以及政府和私人付款人的报销。这些因素中的任何一个都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们的NurOwn®干细胞疗法用于ALS、经前综合征、AD或其他神经退行性疾病患者的治疗，即使获得批准，也可能是缓慢或有限的。如果我们的NurOwn®干细胞疗法不能被广泛接受为ALS、经前综合征、AD或其他神经退行性疾病的治疗选择，我们的业务将对我们的收入预测产生负面影响。

如果获得批准，我们的NurOwn®干细胞疗法用于治疗ALS、经前综合征、AD或其他神经退行性疾病的采用率以及我们治疗的最终销售量将取决于几个因素，包括培训治疗医生如何使用我们的NurOwn®干细胞疗法。我们的NurOwn®干细胞疗法采用个体化干细胞疗法，这与目前用于治疗神经退行性疾病的药理学方法有很大不同。如果医生接受我们的NurOwn®干细胞疗法，可能需要我们向他们提供有关我们的治疗作用机制、治疗方法、预期副作用以及监测患者疗效和随访的方法的广泛教育。此外，与我们的治疗相关的制造和交付流程将需要医生调整他们目前对患者的治疗，这可能会推迟或阻止我们的NurOwn®干细胞疗法作为首选疗法的市场采用，即使获得批准。

我们的成功将在一定程度上取决于建立和维持有效的战略伙伴关系和合作，这可能会对我们的业务施加限制，并使我们受到额外的监管。

我们业务战略的一个关键方面是建立战略关系，以扩大或补充我们的研发或商业化能力，并降低此类活动的成本。我们不能保证我们会建立这样的关系，不能保证安排会以有利的条件进行，也不能保证这样的关系会成功。如果我们最终成功地执行了我们的战略，即确保与将承担我们产品的高级临床开发和商业化的公司进行合作，我们可能无法对他们的活动进行日常控制。潜在的合作者可能有很大的自由裁量权来决定他们为我们的合作所付出的努力和资源的数量，或者他们可能不愿意或不能履行他们对我们的义务，包括他们的开发和商业化。潜在的合作者可能资金不足或没有投入足够的资源用于我们产品的测试、营销、分销或其他开发。他们也可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或者他们利用我们的专有信息的方式可能招致诉讼，从而危及我们的专有信息或可能使我们的专有信息无效或使我们承担潜在的责任。潜在合作伙伴可能有权在相对较短的时间内终止合作，如果他们这样做，或者如果他们未能履行或履行对我们的义务，产品的开发或商业化可能会延迟，我们实现任何潜在里程碑付款和版税收入的能力将受到不利影响。

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如果我们的NurOwn®干细胞疗法获准销售，我们将需要开发或获得额外的能力，以便将其商业化，而且在这样做的过程中我们可能会遇到意想不到的成本或困难。

我们将需要获得更多的能力，并有效地管理我们的运营和设施，以成功地进行和完成未来的研究、开发，如果我们的NurOwn®干细胞疗法获得监管部门的批准，还将成功完成商业化努力。目前，我们没有准备上市审批申请、商业规模制造、管理大型信息技术系统或管理大型分销系统的经验。我们将需要增加人员和扩大我们的能力，这可能会使我们现有的管理、运营、监管合规、财务和其他资源紧张。要有效地做到这一点，我们必须：

我们预计将扩大我们的开发、监管、制造以及销售和营销能力，因此，我们可能在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在产品开发、法规事务、制造以及销售和营销领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们有限的财务资源，以及我们在管理一家具有如此预期增长的公司方面的有限经验，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的实体扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们从未在商业规模上生产过我们的NurOwn®干细胞疗法，也不能保证它能够以使其在商业上可行所需的成本或数量按照法规进行生产。

虽然我们的管理团队中有几名成员拥有商业规模细胞疗法制造的经验，但我们没有商业规模干细胞疗法制造的经验。我们可以通过扩大现有设施和/或在该国其他地区建立更多设施来部分发展我们的制造能力。这些活动将需要大量额外资金，我们将需要雇用和培训大量合格的员工来为这些设施配备工作人员。

为此，我们正在与第三方制造商Catalent合作，生产商业批量的NurOwn®，用于治疗神经退行性疾病患者。我们还与RR&D合作，帮助我们建立内部制造能力。我们目前对他人生产候选药物的依赖可能会对我们及时和具有竞争力地开发和交付此类候选药物的能力产生不利影响。第三方制造商的任何性能故障都可能推迟临床开发、监管批准或最终推迟我们的NurOwn®的销售。我们的第三方制造商可能会遇到生产产量、合规、批次放行、质量控制和质量保证以及合格人员短缺等方面的困难。如果FDA不批准我们或第三方制造商的工艺或设施，我们的NurOwn®的批准可能会被推迟、限制或拒绝。

如果与我们签订合同的任何CMO未能履行其义务，我们可能会被迫自己制造材料，而我们可能没有能力或资源，或者与不同的CMO达成协议，而我们可能无法以合理的条款做到这一点。在任何一种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们的临床试验供应可能会显著延迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始CMO独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。此外，如果我们因任何原因被要求更换CMO，我们将被要求核实新的CMO保持符合质量标准和所有适用法规的设施和程序。我们还需要验证，例如通过制造可比性研究，任何新的制造工艺都将根据之前提交给FDA或其他监管机构的规格生产我们的候选产品。与新CMO验证相关的延迟可能会对我们开发候选产品的能力产生负面影响

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或及时或在预算范围内将我们的产品商业化。此外，CMO可以拥有与该CMO独立拥有的我们的候选产品的制造相关的技术。这将增加我们对这些CMO的依赖，或者要求我们从这些CMO那里获得许可证，以便让另一个CMO生产我们的候选产品。此外，制造商的变化通常涉及制造程序和工艺的变化，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应与任何新制造商的供应之间进行过渡性研究。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。

此外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局于2020年3月10日宣布，在当地、国家和国际条件允许的情况下，打算推迟对外国制造设施的大部分检查。自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，FDA一直在努力优先恢复例行监测、生物研究监测和审批前检查。自2021年4月以来，FDA进行了有限的检查，并使用风险管理方法进行远程互动评估，以满足用户的费用承诺和目标日期。目前的旅行限制和其他不确定因素继续影响国内和国外的监督行动，尚不清楚何时能恢复标准业务水平。FDA正在继续完成关键任务工作，确定其他更高级别的检查需求的优先顺序(例如，原因检查)，并使用基于风险的方法进行监督检查，以评估公共卫生。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA认为远程交互评估不够充分，该机构已表示，根据情况，它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到检查可以完成。新冠肺炎突发公共卫生事件期间, 由于FDA无法完成对其申请的必要检查，许多公司宣布收到了完整的回复信。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对正在进行的新冠肺炎大流行，并可能会在监管活动中遇到延误。如果我们不能成功地建立符合监管规定的规模化制造能力，我们的商业化可能会被推迟，这将进一步推迟我们能够从销售我们的产品中获得收入的时期。

此外，我们必须及时向监管机构提供所有必要的文件，包括产品特性和工艺验证，以支持我们的BLA，并必须遵守cGMP法规和监管机构通过其设施检查计划执行的当前良好组织规范(GTP)。如果FDA确定我们的临床试验中使用的产品没有充分的特征化，我们可能会被要求重复我们的全部或部分临床试验。如果我们的设施不能通过预先批准的工厂检查，干细胞疗法的监管批准将不会获得批准。

我们内部员工之间以及外部与医生、医院和第三方供应商和运营商之间缺乏协调，可能会导致制造困难、中断或延误，并导致我们无法满足预期的临床试验要求或潜在的商业要求。

制造我们的NurOwn®干细胞疗法需要我们员工之间的内部协调，以及外部与医生、医院和第三方供应商和运营商的协调。例如，患者的医生或临床站点需要与我们协调将患者的骨髓运送到我们的制造设施，而我们将需要与他们协调将治疗组件运送给他们。这种协调涉及一系列风险，可能导致我们的NurOwn®干细胞疗法生产失败或延迟，包括：

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如果我们不能进行适当的协调，我们在实现临床和商业化目标的过程中可能会遇到延误或额外成本，包括在获得监管机构对我们的干细胞疗法的批准和供应产品方面，这可能会对我们的业务和财务状况造成严重损害。

我们在为ALS和其他神经退行性疾病开发细胞疗法的努力中面临着竞争。

我们在努力开发细胞疗法和其他治疗方法或程序以治愈或减缓ALS和其他神经退行性疾病的影响方面面临竞争。在我们的竞争对手中，有参与胎儿干细胞移植或胚胎干细胞衍生细胞疗法的公司，以及开发成人干细胞的公司。其他公司正在开发传统化合物、新的生物药物、克隆人蛋白和其他治疗方法，这些可能会影响我们打算瞄准的市场。我们的一些竞争对手拥有比我们更长的经营历史和更多的财务、管理、科学和技术资源，还有一些拥有更高的知名度和成熟的客户基础。一些公司在临床前试验、人体临床试验、产品制造、监管审批流程以及营销和分销方面的经验也比我们多得多。

制药和生物技术行业的整合趋势可能会对我们产生不利影响。

制药和生物技术行业出现了整合的趋势。这种整合趋势可能会导致剩余的公司拥有更大的财务资源和发现技术能力，从而加剧这些行业的竞争。这一趋势也可能导致我们干细胞疗法的潜在合作者或许可证获得者减少。此外，如果一家合并的公司已经在与我们的竞争对手做生意，我们可能会因为这种合并而失去现有的被许可人或合作者。

在细胞治疗领域缺乏经验丰富的专业人员，我们可能无法留住关键人员或聘请新的关键人员来实施我们的业务战略和发展我们的产品和业务。如果我们无法留住或聘用关键人员，我们可能无法继续增长我们的业务或实施我们的业务战略，我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。

鉴于细胞治疗的专业性，以及它是一个年轻领域的事实，该领域固有的有经验的人员稀缺。我们的成功在很大程度上取决于某些高素质的科学和管理人员的持续服务。我们面临着来自众多行业来源的人才竞争，不能保证我们能够以可接受的条件吸引和留住合格的人才。我们任何关键人员的服务损失都可能对我们的运营或财务状况产生重大不利影响。如果失去这些人员的服务，我们不能保证我们将能够获得足够的替代人员的服务。公司未来的成功还取决于我们能否以可接受的条件吸引和留住更多的合格人员(包括医疗、科学、技术、商业、商业和管理人员)，以支持我们的预期增长、发展我们的业务并保持适当的许可证。不能保证我们将成功地吸引或留住我们继续发展业务所需的人员。关键员工的流失、关键员工在当前职位上的表现不佳，或者我们无法根据需要吸引和留住技术熟练的员工，都可能导致我们无法继续发展业务或实施业务战略，或者可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

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技术和医学的发展或传统疗法的改进可能会使干细胞的使用以及我们的服务和计划中的产品过时。

制药行业的特点是市场、技术、新兴行业标准迅速变化，新产品频繁推出。包含新技术的新产品的推出，包括新的制造工艺，以及新的行业标准的出现，可能会使我们的技术过时、竞争力下降或更不适合市场。其他治疗方法或疾病预防技术的进步可能会显著减少或完全消除对我们的干细胞服务、计划中的产品和治疗努力的需求。此外，技术或医疗的发展可能会极大地改变我们的技术或服务的商业可行性，并要求我们产生巨大的成本来更换或修改我们拥有大量投资的设备。在任何一种情况下，我们都可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。到目前为止，在我们目前正在研究的适应症中，批准的传统疗法还没有显示出与疾病修改疗法一样的显著临床益处。

我们可能会花费有限的资源来追求我们的NurOwn®干细胞疗法或其使用的特定适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的干细胞疗法或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于开发我们的NurOwn®干细胞疗法，用于ALS、经前综合征和AD患者。因此，我们可能会放弃或推迟寻求其他干细胞疗法或后来被证明具有更大商业潜力的其他适应症的机会。我们的资源分配决定也可能导致我们无法利用可行的商业治疗、更可行的适应症或有利可图的市场机会。

我们的研发工作基于我们的NurOwn®干细胞疗法。尽管我们到目前为止在NurOwn®干细胞疗法上投入了大量资金，并预计未来会有支出，但我们还没有开发出，也可能永远不会成功开发出任何使用这种方法的上市疗法。由于我们对NurOwn®干细胞疗法的开发，我们可能无法基于其他可能提供更大商业潜力或更大成功可能性的科学方法来开发干细胞疗法或解决适应症。

我们的NurOwn®干细胞疗法基于一种新技术，它可能会带来我们可能无法解决的开发问题，可能会推迟或阻止批准或阻止批准的监管问题，或者可能会阻碍我们开发治疗方法的人员问题。

使用像我们这样的新技术的干细胞疗法的监管批准可能比基于更知名或更广泛研究的技术的其他疗法更昂贵，耗时更长。这可能会延长监管审查过程，要求我们进行更多的研究，包括临床试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些干细胞疗法的批准和商业化，或者导致批准后的重大限制或限制。例如，我们的NurOwn®干细胞疗法中的分化细胞成分是一种复杂的生物产品，由患者自己的骨髓制成，必须适当地采集、分离、扩增和分化，以便在释放治疗之前对其特性、强度、质量、纯度和效力进行表征。目前还没有针对ALS的分化细胞疗法被FDA或任何其他监管机构批准上市。

我们的NurOwn®干细胞疗法的新颖性也意味着较少的人接受过这类治疗的培训或经验，这可能会使我们难以招聘、聘用和留住有能力的人员担任研究、开发和制造职位，这将是我们继续开发和商业化努力所必需的。

我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假声明法律、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们的运营将直接或间接地通过我们的处方者、客户和购买者，受到各种联邦和州欺诈和滥用法律法规的约束，包括但不限于联邦医疗保健计划反回扣法令、联邦民事和刑事虚假索赔法案以及医生支付阳光法案和法规。这些法律将影响我们的

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建议的销售、营销和教育计划。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州的患者隐私法的约束。将影响我们运营的法律包括但不限于：

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此外，2020年11月20日，监察长办公室(OIG)敲定了对联邦反回扣法规的进一步修改。根据最终规则，OIG在反回扣法规下增加了针对临床医生、提供者和其他人之间某些协调护理和基于价值的安排的避风港保护，但取消了对D部分下药品制造商向计划赞助商降价的避风港保护，无论是直接还是通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。这一规定(有例外情况)于2021年1月19日生效。我们将继续评估这些规则将对我们的业务产生什么影响(如果有的话)。

此外，除其他事项外，我们还须遵守上述各项医疗法律和法规的州和国外等价物，其中一些法律和法规的范围可能更广，无论付款人是谁，都可以适用。美国许多州都采用了类似于联邦反回扣法规和虚假索赔法案的法律，并可能适用于我们的商业实践，包括但不限于研究、分销、销售或营销安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔。此外，一些州已经通过法律，要求制药公司遵守2003年4月总监察长办公室关于制药制造商的合规计划指南和/或美国制药研究和制造商关于与医疗保健专业人员相互作用的准则。几个州还实施了其他营销手段。

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限制或要求制药公司向国家进行营销或价格披露，并要求药品销售代表注册。国家和外国法律，包括欧洲经济区的GDPR，在某些情况下也管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有被HIPAA抢先一步，从而使遵守工作复杂化。对于遵守这些州的要求需要什么是模棱两可的，如果我们不遵守适用的州法律要求，我们可能会受到惩罚。最后，还有管理健康信息隐私和安全的国家和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

由于这些法律的广泛性，以及法定例外和可用安全港的狭窄，我们的一些商业活动可能会受到挑战，可能不符合一项或多项此类法律、法规和指导。执法部门越来越注重执行欺诈和滥用法律，我们的一些做法可能会受到这些法律的挑战。努力确保我们目前和未来与第三方的业务安排以及我们的业务总体上符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。如果我们的业务，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排，其中一些人获得股票期权作为所提供服务的补偿，被发现违反了任何此类法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害、罚款、交还、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、削减或重组我们的业务、被排除在联邦和州医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)的参与之外，以及监禁。以及额外的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。

目前还不确定政府、私人健康保险公司和第三方付款人将在多大程度上批准我们的服务相关的治疗和产品的保险或提供补偿。由于美国未参保人口的增加以及医疗保险和医疗补助资金的减少，此类报销的可用性可能会进一步受到限制。

在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。我们成功地将人类治疗产品商业化的能力将在很大程度上取决于我们能否获得可接受的价格，以及患者能否从第三方付款人那里获得补偿，如政府和私人保险计划。尽管我们已经开始与这些各方进行初步讨论，但我们产品的定价(如果获得批准)尚未确定。我们候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付和支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险保险公司和其他付款人报销。如果无法获得保险和足够的报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和补偿方面的认可。如果无法获得报销，或仅限于有限级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品, 这可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。如果付款人决定不承保我们的基因疗法，一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，有关新药承保和报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)内的一个机构，CMS决定新药是否在Medicare下承保和报销，以及在多大程度上报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将对像我们这样的根本性新产品的报销做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。付款人在确定报销时考虑的因素基于产品是否为：

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这些第三方付款人经常要求公司在标价的基础上提供预定的折扣，他们越来越多地挑战药品和其他医疗产品的价格。我们的人类治疗产品可能不被认为具有成本效益，对患者的补偿可能无法获得或不足以让我们在竞争的基础上销售我们的产品。

此外，随着医疗保健行业成本控制压力的增加，政府和私人付款人采取了旨在限制支付给医疗保健提供者的报销金额的战略。此类成本控制措施可包括：

同样，在美国，管理式医疗保健和医疗保健服务捆绑定价的趋势可能会对医疗保健服务和产品的购买产生重大影响，从而导致价格更低，对我们的疗法的需求减少。

我们可能无法为我们的人类治疗产品谈判有利的报销费率。如果我们不能为我们的产品获得可接受的价格或足够的补偿水平，我们的产品的销售将受到不利影响，或者我们的产品可能没有商业上可行的市场。

美国最近通过的医疗改革立法的意外后果可能会对我们的业务产生不利影响。

受政治、经济和监管的影响，医疗保健行业正在经历根本性的变化。在美国，全面的计划正在考虑之中，这些计划寻求增加未参保者获得医疗保健的机会，并控制经济中医疗保健支出的上升。无论是国内还是国外，无论是政府还是私人，支付方都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，而这些方法并不总是专门适用于新技术，如基因疗法和针对罕见疾病的疗法，如我们正在开发的那些。在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，可能会影响我们销售产品的盈利能力。特别是，2010年颁布了经2010年《医疗保健和教育协调法》修订的《患者保护和平价医疗法案》，或统称为《ACA》，其中除其他外，使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争；解决了一种新的方法，即对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药物退税计划下的回扣；提高了大多数制造商在医疗补助药物回扣计划下欠下的最低医疗补助回扣；将医疗补助药品回扣计划扩大到参加医疗补助管理保健组织的个人处方的使用；要求制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税费；创建了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商必须同意提供50%(根据2018年两党预算法案增加到70%，自1月1日起生效, 2019年)销售点在适用品牌药品的协议价格上向符合条件的受益人提供折扣，作为制造商的门诊药品纳入联邦医疗保险D部分保险的条件；并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。

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自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修正案。ACA的各个部分目前正在美国最高法院面临法律和宪法挑战；前特朗普政府发布了各种行政命令，取消了成本分摊补贴和各种条款，这些条款将给各州带来财政负担，或者给个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担；国会提出了几项立法，旨在大幅修订或废除ACA。预计美国最高法院将于2021年初就对ACA合宪性的法律挑战做出裁决。ACA的实施仍在进行中，该法律似乎可能会继续对药品定价施加下行压力，特别是在联邦医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。与ACA相关的诉讼和立法可能会继续，结果不可预测和不确定。目前尚不清楚ACA是否会被推翻、废除、取代或进一步修改。我们无法预测ACA的进一步变化会对我们的业务产生什么影响。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法和监管改革：

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此外，美国对药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。在联邦一级，拜登总统于2021年7月9日签署了一项行政命令，确认了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低处方药和生物制品的价格，包括允许联邦医疗保险谈判药品价格，设定通胀上限，并支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场；以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外，行政命令还指示HHS提供一份报告，说明为打击处方药定价过高、加强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格、以及解决行业价格欺诈而采取的行动；并指示FDA与提议根据2003年《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》和FDA的实施条例制定第804条进口计划的州和印第安人部落合作。FDA于2020年9月24日发布了此类实施条例，并于2020年11月30日生效，为各州制定和提交加拿大药品进口计划提供了指导。2020年9月25日, CMS表示，根据这一规则，各州进口的药物将没有资格根据社会保障法第1927条获得联邦退税，制造商不会出于“最佳价格”或平均制造商价格的目的报告这些药物。由于这些药物不被认为是覆盖的门诊药物，CMS进一步表示，它不会公布这些药物的全国平均药物采购成本。如果实施，从加拿大进口药品可能会对我们的任何候选产品的价格产生实质性和不利的影响。此外，2020年11月20日，CMS发布了一项实施最惠国或最惠国模式的暂行最终规则，根据该模式，某些药物和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值类似的经济合作与发展组织国家的药品制造商收到的最低价格计算。然而，2021年12月29日，CMS废除了最惠国规则。此外，2020年11月30日，HHS发布了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。根据法院命令，上述安全港的移除和增加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。尽管其中一些措施和其他拟议的措施可能需要通过额外的立法授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施, 拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣或对某些产品准入的限制，以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，这些措施旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

任何拒绝承保或减少联邦医疗保险或其他政府计划的报销都可能导致类似的拒绝或减少私人支付者的付款，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

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围绕干细胞治疗使用的伦理和其他方面的担忧可能会对公众对我们干细胞服务的看法产生负面影响，从而抑制对我们服务的需求。

尽管我们的干细胞业务只涉及成人干细胞，并不涉及更具争议性的胚胎干细胞的使用，但使用成人人类干细胞进行治疗可能会引发与胚胎干细胞相关的类似伦理、法律和社会问题，这可能会对消费者和医生的接受度产生不利影响。此外，如果公众不理解成人干细胞和胚胎干细胞之间的区别，我们的业务可能会受到与使用胚胎干细胞相关的任何耻辱的负面影响。在获得公众认可方面的拖延可能会对我们的运营结果和盈利能力产生实质性的不利影响。

我们可能会受到重大产品责任索赔和诉讼的影响，这可能会对我们未来的收益和财务状况产生不利影响。

我们的业务使我们面临在干细胞治疗产品的测试、加工和营销过程中固有的潜在产品责任风险。具体地说，在人类身上进行临床试验涉及到使用我们的干细胞治疗产品将导致不良反应的潜在风险。此类责任索赔的辩护成本可能很高，并导致对我们不利的重大判决。我们目前为我们的临床试验提供责任保险；然而，这种责任保险可能不足以完全覆盖我们的干细胞治疗产品的临床试验所产生的任何责任。我们还维护与我们的业务活动相适应的错误和遗漏、董事和高级管理人员、工伤赔偿和其他保险。如果我们受到超出保险范围的索赔，或索赔不在我们的保险范围内，并且索赔成功，我们将被要求从我们自己有限的资源中支付索赔，这可能会对我们的财务状况、运营和业务结果产生实质性的不利影响。此外，责任或所谓的责任可能会转移我们管理层的注意力和资源，损害我们和我们子公司的声誉，从而损害我们的业务。

以色列的政治、经济和军事不稳定可能会阻碍我们执行行动计划的能力。

我们的主要业务和由我们根据第二个拉莫特协定资助的科学小组的研究和开发设施设在以色列。因此，以色列的政治、经济和军事条件可能会影响我们的业务。自1948年以色列国成立以来，以色列与其阿拉伯邻国之间发生了多次武装冲突。随机恐怖主义行为时有发生，可能影响我们的行动或人员。与以色列有关的持续或重新爆发的敌对行动或其他因素可能损害我们的行动和研究与发展进程，并可能妨碍我们执行行动计划的能力。

此外，自以色列成立以来，总部设在以色列的公司和与以色列做生意的公司一直受到阿拉伯联盟成员国和某些其他以穆斯林为主的国家的经济抵制。尽管以色列与某些阿拉伯国家和巴勒斯坦权力机构签订了各种协定，并就解决中东一些经济和政治问题的努力签署了各种宣言，但我们无法预测这些问题是否或将以何种方式得到解决。战争和恐怖主义行为对以色列经济造成了损害，包括降低了外国和当地投资水平。

此外，我们的某些军官和雇员可能有义务在以色列国防军履行年度预备役，并随时被征召参加现役军事任务。在军队服役的以色列公民可能有义务履行预备役，直至40至49岁，这取决于他们服兵役的性质。

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计算机病毒或恐怖主义等人为问题可能会扰乱我们的运营并损害我们的运营结果

尽管我们实施了网络安全措施，但我们的服务器很容易受到计算机病毒、入侵和未经授权篡改我们的计算机系统造成的类似破坏。任何此类事件都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。限制恶意第三方破坏互联网运营或破坏我们自身安全努力的努力可能会遇到阻力。此外，恐怖主义的持续威胁以及为应对这一威胁而加强的安全和军事行动，或任何未来的恐怖主义行为，可能会对美国、以色列和其他国家的经济造成进一步的破坏，并造成进一步的不确定性，或以其他方式对我们的业务、经营业绩和财务状况造成实质性损害。同样，大范围停电等事件也可能产生类似的负面影响。如果此类中断或不确定性导致数据或个人信息的延迟或访问，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性和不利的影响。

税法的修改可能会对我们的商业和财务状况产生不利影响

涉及美国联邦、州和地方所得税的法律和规则正在定期由政府机构、官员和监管机构审查和修改，其中包括美国国税局和美国财政部。自成立以来，已经进行了许多这样的变化，未来可能还会继续发生变化。无法预测税收法律、法规和裁决是否会在何时、以什么形式或在什么日期颁布、颁布或发布，这可能会增加我们或我们的股东的纳税义务。

与政府监管相关的风险

我们受到严格的监管环境的约束。如果我们不能获得并保持我们潜在的细胞治疗产品所需的监管批准，我们将严重限制我们潜在的细胞治疗产品的商业化能力。

到目前为止，我们的干细胞疗法还没有获得监管部门的商业销售批准。

在美国和我们打算销售产品的其他国家，许多法规和法规管理着人体测试和人类治疗产品的制造和销售。除其他事项外，此类立法和法规涉及批准方案和人体试验、批准制造设施、测试程序和受控研究、在上市批准之前审查和批准制造、临床前和临床数据，包括在生产和储存期间遵守cGMP，以及对包括广告和标签在内的营销活动进行监管。

完成我们的干细胞疗法的临床测试并获得所需的批准，预计将需要花费大量资源。在临床试验过程中或由于临床试验过程，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们的干细胞疗法的监管批准和/或商业化，包括：

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投资者应该意识到，鉴于我们业务所处的广泛监管环境，我们可能会遇到风险、问题、延误、费用和困难。特别是，如果我们的临床试验出现重大延误，或者如果我们被要求修改、暂停、终止或重复临床试验，我们的开发成本将会增加。如果我们不能按计划正确地进行临床试验，以色列卫生部或FDA可能会推迟或拒绝上市批准。2021年2月22日，我们宣布了FDA对NurOwn(R)ALS临床开发计划的高层反馈。FDA从他们的初步审查中得出结论，目前的临床数据水平不能提供FDA正在寻求支持BLA的实质性证据的门槛。2021年3月2日，FDA发布了一份公开声明，称ALS第三阶段研究的数据不支持NurOwn(R)拟议的临床益处，FDA将继续就我们的开发计划向我们提供建议。

即使干细胞疗法获得以色列卫生部、FDA或任何其他监管机构的批准，我们也可能无法获得其市场足够大、足以收回我们在该干细胞疗法上的投资的适应症的批准。我们的任何干细胞疗法都可能永远不会获得所需的监管批准。后来发现产品、制造商或设施存在以前未知的问题，可能会导致对该产品或制造商的限制，包括将该产品从市场上撤回。

即使我们的干细胞疗法获得了监管部门的批准，我们也将受到持续的政府监管。如果我们或我们的一个或多个合作伙伴或合作者未能遵守适用的当前和未来法律和政府法规，我们的业务和财务业绩可能会受到不利影响。

医疗保健行业是美国监管最严格的行业之一。联邦政府、个别州和地方政府以及私营认证组织都监督和监督从事保健产品和服务交付的个人和企业的活动。即使监管部门批准了我们的任何人类干细胞疗法，可能直接或间接影响我们的能力以及我们的战略合作伙伴和客户运营其每项业务的能力的现行法律、规则和法规可能包括但不限于以下内容：

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遵守这种规定可能代价高昂，并消耗大量的财政和管理资源。如果我们或任何未来的营销协作者或合同制造商未能遵守适用的监管要求，我们可能会受到包括罚款、产品召回或扣押、禁令、完全或部分停产、民事处罚、撤回监管批准和刑事起诉在内的制裁。这些制裁中的任何一项都可能推迟或阻止我们产品的促销、营销或销售。

我们受到环境、健康和安全法律的约束。

我们必须遵守与安全工作条件、实验室和制造实践、动物和人类的实验使用、排放和废水排放，以及与我们的研究相关的危险或潜在危险物质的使用和处置的各种法律和法规。我们也无法准确预测未来任何立法或行政行动可能导致的监管范围。这些法律或法规中的任何一项都可能导致我们产生额外的费用或限制我们的运营。

遵守环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。

对于我们的NurOwn®干细胞疗法的生产，我们受到严格的监管。

所有参与制备用于临床试验或商业销售的治疗性生物制剂的实体都受到广泛的监管。我们的NurOwn®干细胞疗法必须按照cGMP和GTP生产，然后才能用于我们的临床试验或批准商业化销售。这些规定管理生产过程和程序以及质量体系的实施和运作，以控制和确保获准销售的研究干细胞疗法和治疗的质量，包括治疗成分表征和过程验证。我们的设施和质量体系以及我们的部分或全部第三方供应商的设施和质量体系必须通过批准前的检查，以符合适用的法规，作为监管部门批准我们的NurOwn®干细胞疗法的条件。如果对我们的制造设施进行的任何检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果违反适用法规的行为是独立于检查或审核发生的，则我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能代价高昂和/或耗时较长的补救措施，包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭工厂。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。

对于某些商业处方药生物产品，制造商和供应链中涉及的其他方还必须满足分销链要求，并建立电子、可互操作的系统，以跟踪和追踪产品，并向FDA通报假冒、转移、被盗和故意掺假的产品或其他不适合在美国分销的产品。

我们的长期业务计划是开发我们的NurOwn®干细胞疗法，用于治疗神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症、经前综合症和AD。即使我们成功地开发了用于一种适应症的NurOwn®干细胞疗法，我们在识别或发现其他适应症的努力中也可能不会成功。为我们的NurOwn®干细胞疗法开发新适应症的临床项目将需要大量的技术、财力和人力资源。这些开发项目最初可能在确定潜在的治疗适应症方面表现出希望，但未能获得监管部门的商业销售批准。

如果我们没有准确评估我们的NurOwn®干细胞疗法的商业潜力或目标市场，我们可能会在保留独家开发权和商业化权利更有利的情况下，通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃该疗法的宝贵权利。

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与我们的知识产权有关的风险

在可预见的未来，我们的部分业务将基于从Ramot获得许可的技术，如果该许可因未来未能支付所需的使用费而被终止，我们将需要改变我们的业务战略，我们可能会被迫停止运营。

我们和我们的以色列子公司与Ramot达成的协议将特许权使用费支付义务强加于我们。如果我们不遵守这些义务，在某些情况下，Ramot可能有权终止许可证。如果Ramot选择终止我们的执照，我们将需要改变我们的商业战略，我们可能会被迫停止运营。我们目前没有欠拉莫特任何逾期付款。特许权使用费应在公司开始收入时支付。

如果Ramot无法获得授权给我们以色列子公司的专利申请和技术的专利，或者如果获得了专利但没有提供有意义的保护，我们可能无法成功地销售我们提议的产品。

我们依赖特拉维夫大学技术许可公司Ramot提交的专利申请和Ramot授予我们的许可，所有这些都符合2007年7月26日的第二份Ramot协议。根据第二份Ramot协议，我们还同意，Ramot在与我们协商后，负责为Ramot拥有并授权给我们的技术获得专利保护。不能保证我们的任何未决或未来的专利申请将被批准，不能保证授予的任何专利保护的范围将排除竞争对手或为我们提供竞争优势，不能保证向我们颁发的任何专利在随后受到挑战时将保持有效，或者不能保证其他各方不会要求对我们的专利或我们持有许可证的其他专有权利的权利或所有权。此外，不能保证其他人没有或不会开发类似的产品、复制我们的任何技术或产品或围绕已经或可能向我们或任何未来许可方颁发的任何专利进行设计。由于在美国和欧洲的专利申请只有在申请公布后才会披露，因此不能保证其他人没有首先就我们正在审理的专利申请所涵盖的产品提交申请，也不能确定我们不会侵犯可能授予其他人的任何专利。此外，根据我们与Ramot于2009年12月24日签订的信函协议，我们已经放弃了在某些国家/地区获得Ramot某些专利的权利，这可能会限制我们全面营销我们建议的产品的能力。与NurOwn®(MSC-NTF细胞)制造工艺相关的所有已授权专利全部转让给BrainStorm Cell Treateutics Ltd.或由其拥有。

我们还依赖非专利专有技术、诀窍和商业秘密，并寻求通过与员工、顾问和顾问签订保密协议来保护它们。如果违反这些保密协议，我们可能没有足够的补救措施。此外，其他公司可以独立开发或以其他方式获得与我们的技术和商业秘密基本相同的专有技术。

我们可能无法保护我们的知识产权不受第三方的侵犯。

尽管我们努力保护我们的知识产权，但第三方可能会侵犯或挪用我们的知识产权。我们的竞争对手也可能独立开发类似的技术，复制我们的流程或服务，或围绕我们的知识产权进行设计。我们可能不得不提起诉讼以强制执行和保护我们的知识产权，以确定其范围、有效性或可执行性。知识产权诉讼费用高昂、耗时长，分散了管理层和技术人员的注意力，并可能导致对我们未来生存能力的极大不确定性。失去知识产权保护或无法确保或执行知识产权保护将限制我们未来开发或营销我们服务的能力。这也可能对此类知识产权的任何销售或许可所产生的收入产生不利影响。此外，与此类诉讼或监管程序有关的任何公开公告都可能对我们普通股的价格产生不利影响。

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第三方可能会声称我们侵犯了他们的知识产权。

如果我们的技术被声称侵犯了他人的专有权，我们可能会面临代价高昂的诉讼。第三方可能拥有或最终可能被我们的技术侵犯的专利。这些第三方中的任何一个都可以就我们的技术向我们提出侵权索赔。我们还可能受到第三方侵犯版权、商标或许可使用权的索赔。诉讼和专利干涉程序可能会给我们带来巨额费用，并严重影响我们的技术和管理人员的工作。在任何此类诉讼或专利诉讼中的不利裁决可能会使我们对第三方承担重大责任，或要求我们向第三方寻求许可。此类许可证可能无法以可接受的条款获得，或者根本不能获得。司法或行政诉讼中的不利裁决或未能获得必要的许可证可能会阻止我们的产品商业化，这将对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

由于我们对顾问的依赖，我们可能无法保护我们的技术的机密性，如果这些技术被传播，可能会对我们的行动计划产生负面影响。

我们目前与并非直接受雇于我们的学术和行业顾问和分包商建立了关系，未来我们可能会建立更多此类性质的关系。我们对这些顾问的活动的控制有限，只能指望他们有限的时间专门用于我们的活动。这些人可能与其他实体有咨询、雇佣或咨询安排，这可能与他们对我们的义务相冲突或相互竞争。我们的顾问通常签署协议，对我们的专有信息和研究结果保密。然而，对于每一种关系，我们可能无法对我们的技术保密，因为这些技术的传播可能会损害我们的竞争地位和运营结果。如果我们的科学顾问独立开发可能适用于我们建议的产品的发明或过程，则可能会出现关于此类信息的专有权的争议，我们可能会在此类争议中花费大量资源，并且我们可能无法赢得这些争议。

我们收到了以色列创新局(IIA)的拨款，但我们受到了持续的限制。

我们已经从IIA获得了带有版税的赠款，用于满足特定标准的研究和开发项目。IIA的拨款条款可能会限制在以色列境外批准的研发计划下开发的各种技术转让专有技术。

与我们普通股相关的风险

我们股票的价格和成交量预计都会波动。

随着时间的推移，我们普通股的市场价格和交易量大幅波动，而且很可能继续高度波动。到目前为止，我们股票的交易量和价格都出现了很大的波动。我们预计未来可能会出现这样的波动。投资者应该意识到由于这种波动性而进行普通股交易的风险。

您的持股比例将因未来发行我们的证券而被稀释。

为了满足我们的融资需求，我们可能会额外发行大量普通股和认股权证，以购买我们普通股的股份。未来任何融资的确切条款将由我们和潜在投资者决定，此类未来融资也可能显著稀释您在本公司的持股比例。

ACCBT拥有股权参与权和其他可能影响我们融资能力的权利。

根据与本公司总裁兼首席执行官Chaim Lebovits先生控制的公司ACCBT Corp.(“ACCBT”)的认购协议，本公司授予ACCBT权利，每当我们增发本公司普通股或其他证券，或购买本公司股份或可直接或间接转换为本公司股份或可为本公司股份行使的其他证券(包括任何新设立的类别或系列的股份)时，ACCBT有权收购额外的普通股。这种参与权可能会限制我们进行股权融资和从第三方筹集资金的能力。ACCBT有权按比例购买我们提供的任何额外证券的份额，因此在任何此类额外证券发行后，其对公司的百分比所有权保持不变。这些额外的证券将以相同的价格提供给ACCBT

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并以与交易中的其他投资者相同的条件。自我们向ACCBT发出任何意向交易的通知之日起，ACCBT将有30天的时间来决定是否希望在交易中行使其参与权。我们还被禁止在未经ACCBT同意的情况下采取某些公司行动，包括进行超过50万美元的交易。此外，ACCBT还有权任命我们董事会30%的成员。关于认购协议，吾等与ACCBT订立注册权协议，据此，吾等向ACCBT授予搭载注册权。此外，我们发行了ACCBT认股权证，购买了最多2,016,666股普通股，其中2,016,666股认股权证目前尚未发行。已发行认股权证包含无现金行使条款，允许以无现金方式行使最多50%的普通股相关股份。其中672,222份此类认股权证的行权价为3.00美元，其余的行权价为4.35美元。我们登记了1,920,461股普通股和2,016,666股普通股，根据ACCBT的登记权，我们在2015年1月26日的第333-201705号登记声明中登记了ACCBT认股权证。ACCBT已放弃对2017年11月2日或之前发行的股票的参与权和反稀释权利。2014年3月，我们与ACCBT达成了一项协议，根据该协议，ACCBT放弃了某些反稀释权利。于二零一七年十一月二日，本公司与ACCBT订立认股权证修订协议，根据该协议，鉴于ACCBT已提供一系列放弃其权利及减少权利的规定，ACCBT持有的每份认股权证的到期日延长至2022年11月5日。

您在试图根据美国联邦证券法对我们和我们的非美国居民董事和高级管理人员执行责任时可能会遇到困难。

我们的主要业务通过我们在以色列的子公司进行，我们的主要资产位于美国境外。我们的首席执行官和首席商务官以及我们的一些董事是外国公民，他们不在美国居住。美国法院可能很难获得对我们的外国资产或这些人的管辖权，因此，您可能很难或不可能在美国法院执行针对我们或我们的董事或高管的判决。因此，如果未来出现任何情况，您有理由对这些个人或实体提起诉讼，您投资于我们公司而不是国内公司的风险更大，因为在提起诉讼或(如果胜诉)收集针对这些个人或实体的判决方面存在更大的潜在困难，而不是针对国内个人或实体。

如果我们未能实施和维持有效的内部控制制度，我们可能无法准确报告我们的运营结果或防止欺诈，投资者信心和我们普通股的市场价格可能会受到重大不利影响。

作为美国的一家上市公司，我们受到美国证券法规定的报告义务的约束。根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，美国证券交易委员会通过了规则，要求每家上市公司在年报中包括一份关于该公司财务报告内部控制有效性的管理层报告。在前几年，管理层发现了我们在财务报告内部控制方面的重大弱点。如果我们以前的任何重大弱点再次出现，或者如果我们发现其他弱点，或者如果我们未能及时和成功地实施新的或改进的控制，我们确保及时和准确财务报告的能力可能会受到不利影响，我们可能会失去投资者对我们财务报表可靠性的信心，这反过来可能对我们普通股的交易价格产生负面影响，导致我们的股东对我们提起诉讼，或以其他方式损害我们的声誉。如果未来发现重大弱点，补救这些重大弱点的成本可能会很高，这可能会对我们的业务结果产生不利影响。此外，由于我们是一家规模较小的报告公司，我们的审计师不需要证明我们对财务报告的内部控制的有效性。因此，现有和潜在的投资者可能会对我们的财务报告失去信心，这可能会损害我们的业务，并对我们的股价产生不利影响。

特拉华州的法律可能会阻止控制权的变更或第三方对我们的收购，即使收购对您有利，从而对现有股东造成不利影响。

特拉华州一般公司法包含的条款可能会使其他人试图控制我们公司的努力变得更加困难或推迟，即使这些尝试可能符合股东的最佳利益。特拉华州的法律对与“利益相关股东”进行的某些企业合并交易施加了条件。这些条款以及未来可能采用的其他条款可能会阻止主动收购，或推迟或阻止我们的控制权或管理层的变化，包括股东可能因其股票获得高于当前市场价格的溢价的交易。这些规定还可能限制股东批准他们认为最符合自己利益的交易的能力。

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我们预计在可预见的未来不会支付股息，因此您的投资必须依赖于股票升值来获得任何回报。

到目前为止，我们还没有为我们的普通股支付现金股息，我们目前打算保留我们未来的收益，如果有的话，为我们业务的持续发展和增长提供资金。因此，我们预计在可预见的未来不会派发任何现金股息。此外，任何现金股息的支付也将取决于我们的财务状况、经营结果、资本要求和其他因素，包括我们可能受到的合同限制，并将由我们的董事会酌情决定。

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项目1B。未解决的员工意见

没有。

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项目2.财产

公司总部和其他办公空间

我们的美国公司总部位于美国第1325大道，邮编：28^这是Floor，New York，NY 10019。我们的以色列子公司是租赁以色列Petach Tikva巴塞尔大街12号的租赁协议的一方，其中包括大约600平方米的办公和实验室空间，包括一个动物研究设施。

此外，我们在以色列耶路撒冷租赁了一家通过GMP认证的制造工厂，拥有两个洁净室，最近还在特拉维夫Sourasky医疗中心租赁了一家新的GMP认证工厂，其中包括三个最先进的洁净室。

我们相信，目前的办公室、实验室和洁净室足以满足我们对研发、临床试验和行政操作的需求。

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项目3.法律程序

有时，我们可能会卷入与正常业务过程中的运营所引起的索赔有关的诉讼，我们认为这是我们业务的常规和附带的。本公司目前并无参与任何法律程序，而管理层认为任何法律程序的不利结果会对本公司的业务、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。

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第四项矿山安全信息披露

不是必需的。

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第二部分

第五项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股目前在纳斯达克资本市场交易，代码为BCLI。

纪录保持者

截至2022年3月21日，我们普通股的记录持有者约有30人。

分红

在过去的两个会计年度内，我们没有支付或宣布任何现金或其他普通股红利。未来有关支付股息的任何决定将取决于我们的经营结果，以及我们当时的资本要求、财务状况和其他相关因素。

股权补偿计划

关于我们的股权补偿计划和根据该计划授权的证券的信息包括在下面的第12项中。

最近出售的未注册证券

2018年经修订认股权证的行使：

于2018年6月6日，本公司与若干持有人(“2018年认股权证持有人”)订立认股权证行使协议，据此，本公司向持有人发行认股权证，按每股9美元的行使价购买合共2,458,201股未登记普通股，到期日为2020年12月31日(“2018年认股权证”)。关于发行2019年认股权证(下文所述)，部分2018年认股权证于2019年8月2日修订，以将行使价降至每股7.00美元，并将到期日延长至2021年12月31日(“经修订2018年认股权证”)。

于2020年7月20日至2020年7月24日期间，2018年权证持有人共行使经修订的2018年权证(“2018行使股份”)28万股，行使该等股份为本公司带来现金收益总额196万美元。

2018年的权证尚未根据修订后的1933年证券法(证券法)或州证券法注册。2018年行使的股份已在公司S-3表格的登记声明(文件第333-225995号)上登记转售。根据证券法第4(A)(2)条及根据证券法颁布的D规则第506条，发行人的交易不涉及任何公开发售，根据证券法的豁免，2018年行使权股份及2018年认股权证的发行获豁免遵守证券法的注册规定。本公司根据各方均为D规则第501条所指的“认可投资者”的陈述作出这项决定。本公司预期将从行使中收取的现金用作一般公司及营运资金用途。

2019年认股权证的行使：

于2019年8月2日，本公司与若干2018年认股权证持有人(“2019年认股权证持有人”)订立认股权证行使协议，据此向持有人发行认股权证，按行使价7.00美元购买合共842,000股普通股(“2019年认股权证”)，到期日为2021年12月31日(“2019年认股权证”)。

在2020年7月15日至2020年7月24日期间，2019年权证持有人共行使了620,000股2019年认股权证(“2019年行使股份”)，为公司带来了434万美元的现金收益总额。

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2019年的权证尚未根据证券法或州证券法注册。2019年行使的股份已在公司S-3表格的登记声明(文件第333-233349号)上登记转售。根据证券法第4(A)(2)节和根据证券法颁布的法规D第506条规定，发行人的交易不涉及任何公开发行，根据证券法的豁免，2019年行使权股份和2019年认股权证的发行不受证券法注册要求的限制。本公司根据各方均为D规则第501条所指的“认可投资者”的陈述作出这项决定。本公司预期将从行使中收取的现金用作一般公司及营运资金用途。

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项目6.保留

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下讨论和分析应与我们经审计的合并财务报表以及本年度报告10-K表中其他部分的相关附注一起阅读。本讨论包含反映我们当前预期的前瞻性陈述，这些预期涉及风险和不确定性。实际结果可能与这些前瞻性陈述中讨论的结果大不相同，原因有很多，包括“风险因素”一节和本年度报告10-K表其他部分所述的因素。有关前瞻性陈述的更多信息，请参阅本年度报告第一部分10-K表格开头的“关于前瞻性陈述的特别说明”。

公司概述

我们是一家领先的生物技术公司，致力于开发一流的自体细胞疗法，这些疗法来自患者自己的骨髓细胞，用于治疗神经退行性疾病。我们通过独家的全球许可协议拥有NurOwn®技术平台的临床开发和商业化的权利(请参阅此处的详细信息)。NurOwn®在肌萎缩侧索硬化症中获得了FDA的快速通道指定，并获得了FDA和EMA的孤儿药物地位。欲了解更多信息，请访问我们的网站：www.brainStorm-cell.com。

我们致力于将创新的中枢神经系统(CNS)成人干细胞疗法推向市场，以改善衰弱神经退行性疾病患者的生活。作为中枢神经系统再生细胞药物领域的领先者，我们正在利用其专有的自体间充质干细胞平台技术NurOwn®、强大且扩展的知识产权组合以及制造和商业化能力，来满足各种神经退行性疾病(如ALS、经前综合征、AD和其他神经退行性疾病)日益增长的未得到满足的医疗需求。NurOwn®使用专利细胞培养条件诱导MSCs分泌高水平的多种神经营养因子，以调节神经炎性和神经退行性疾病过程，促进神经元存活和改善神经功能。

经营成果

自成立以来(2000年9月22日)至2021年12月31日，我们没有从运营中产生任何收入。此外，在截至2021年12月31日的年度内，我们产生了约24,457,000美元的运营成本和支出。

研究与开发，网络

我们的商业模式要求在研发方面投入大量资金。截至2021年12月31日的一年，我们的研发支出净额为15,235,000美元，与截至2020年12月31日的22,329,000美元相比，减少了7,094,000美元。

这一减少是由于：(1)与3期和2期临床试验相关的费用减少了9,878,000美元；(2)与材料、专利、工资和基于股票的补偿费用以及其他活动有关的费用减少了738,000美元。这一减少额因(I)以色列创新管理局(“IIA”)、CIRM以及2021年授予的各种赠款项下的参与减少1,972,000美元和(Ii)与临床前研发活动、差旅、顾问、折旧、租金和其他费用有关的费用增加1,550,000美元而被部分抵消。不包括IIA和其他赠款的参与，以及根据医院豁免监管途径收到的收益，研究和开发费用减少了8,724,000美元，从2020年的24,608,000美元减少到2021年的15,884,000美元。

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一般和行政

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的一般和行政费用分别为9,304,000美元和9,355,000美元。一般和行政费用减少51 000美元，主要原因是：(1)工资和股票薪酬费用减少437 000美元；(2)差旅费用、股票费用、顾问费用、投资者关系费用和公共关系活动费用减少331 000美元。租金和各种其他费用增加了717,000美元，部分抵消了这一减少。

财务费用

截至2021年12月31日的年度的财务收入为82,000美元，而截至2020年12月31日的年度的财务支出为127,000美元，这是由于我们的现金、现金等价物和短期存款产生的利息。

净亏损

截至2021年12月31日的年度净亏损为24,457,000美元，而截至2020年12月31日的年度净亏损为31,811,000美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的每股净亏损分别为0.68美元和1.07美元。

在截至2021年12月31日的一年中，用于计算基本和稀释后每股净亏损的普通股加权平均股数为36,181,753股，而截至2020年12月31日的一年为29,848,217股。

截至2021年12月31日止年度用于计算每股基本亏损的普通股加权平均股数增加是由于：(I)向雇员及董事发行股份；(Ii)根据分派协议发行及出售普通股股份；及(Iii)行使购股权。

自成立以来，该公司几乎把所有的努力都放在了研究和开发上。该公司仍处于开发和临床阶段，尚未产生收入。该公司未来运营亏损的程度和实现盈利的时间尚不确定。

将需要额外的资金来开始商业化工作，并实现足以支持公司成本结构的销售水平。

为了满足其资本需求，该公司正在考虑多种选择，包括但不限于，更多公开和非公开出售其普通股和认股权证、行使认股权证、发行可转换本票、通过2021年8月9日的自动取款机计划出售普通股以及其他融资交易。虽然本公司最近及过往均成功筹集资金，但不能保证其日后能按本公司可接受的条款及时融资，或根本不能保证融资。

新冠肺炎疫情引发的持续担忧，包括新变种的出现，可能会继续对公司的运营造成不利影响，包括完成正在进行的临床试验的能力，并可能对公司的业务和运营产生其他不利影响。此外，这场流行病对金融市场造成了重大破坏，并可能对世界各地的经济造成不利影响，这两种情况都可能对公司的业务、运营和筹集资金的能力造成不利影响。

管理层预计，公司将继续从临床开发和监管活动中产生亏损，这将导致经营活动的现金流为负。该公司最近完成了ALS的3期临床试验。该公司目前有足够的现金来完成其正在进行的活动。从长远来看，如果该公司获得BLA批准，将需要在战略合作伙伴关系方面筹集更多资金，并将用于ALS的NurOwn®商业化，以及进行其他适应症的额外试验。如果公司无法为这些目的筹集额外资本，管理层可能需要放慢商业化步伐，否则公司可能无法继续作为一家持续经营的公司运作。该公司的合并财务报表不反映这种不确定性的结果可能导致的任何调整。

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流动性与资本资源

自成立以来，该公司主要通过公开和非公开出售其普通股和认股权证、行使认股权证、发行可转换本票、通过自动取款机计划和各种赠款销售来为其业务提供资金。截至2021年12月31日，现金、现金等价物和短期银行存款共计22094000美元。

截至2021年12月31日止年度的经营活动所用现金净额为26,265,000美元。用于业务活动的现金主要用于临床试验费用、洁净室和临床试验材料租金、工资费用、租金、外部律师费和公关费用。

截至2021年12月31日的年度，投资活动提供的现金净额为323,000美元，主要是短期存款以及购买财产和设备的净减少。

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为696.9万美元，来自年度内期权的行使、环下普通股的销售以及2020年9月25日自动取款机计划下的普通股销售。

于2021年8月9日，本公司与代理商订立经修订及重订的分销协议(“新分销协议”)，根据该协议，本公司可不时透过代理商出售合共发行价高达100,000,000美元的普通股股份(“2021年8月9日，自动柜员机”)。2021年8月9日自动取款机下的销售将通过法律允许的任何方法进行，被视为根据证券法颁布的规则415所定义的“在市场上”发行，包括但不限于直接在纳斯达克资本市场、在任何其他现有的股票交易市场、通过做市商或公司和代理人另行商定的销售。在截至2021年12月31日的季度内，公司没有根据2021年8月9日的自动取款机出售任何普通股。

市场(ATM)产品：

于2019年6月11日，本公司与Raymond James&Associates，Inc.(“Raymond James”)订立分销协议，根据证券法颁布之规则第415条，本公司透过Raymond James以“在市场发售”方式出售总发售金额为20,000,000美元之普通股(“2019年6月11日自动柜员机”)，包括但不限于直接在纳斯达克资本市场、在任何其他现有股份交易市场、透过做市商或本公司与Raymond James另有协定之销售。

于2020年3月6日，本公司与Raymond James(“代理人”)订立新的分销协议，据此，本公司可不时透过代理人出售合共发行价高达50,000,000美元的普通股股份(“2020年3月6日，自动柜员机”)。2020年3月6日项下的销售额。自动柜员机是通过法律允许的任何方法进行的，被视为根据证券法颁布的规则415所定义的“在市场上”发行，包括但不限于直接在纳斯达克资本市场、在任何其他现有的股票交易市场、通过做市商或本公司与Raymond James另行商定的销售。根据2020年3月6日的自动取款机，公司以每股9.45美元的平均价格出售了总计2,446,641股普通股，筹集了约2311万美元的毛收入。

于2020年9月25日，本公司与SVB Leerink LLC(“Leerink”)及Raymond James&Associates(连同“代理”)订立经修订及重新分销协议(“经销协议”)，据此，本公司可不时透过代理出售普通股股份，总发行价最高达45,000,000美元，总金额包括根据2020年3月6日自动柜员机(“2020年9月25日自动柜员机”)之未售出金额。根据2020年9月25日自动柜员机进行的销售，将通过法律允许的任何方式进行，被视为根据证券法颁布的规则415所定义的“在市场上”发行，包括但不限于直接在纳斯达克资本市场、在任何其他现有的股票交易市场、通过做市商或公司和代理人另行商定的销售。经销协议对公司与Raymond James于2020年3月6日签订的先前协议(“2020年3月6日自动取款机”)进行了全面修订和重申。该公司此前根据2020年3月6日的ATM出售了2446,641股普通股，总收益约为2311万美元的普通股。在截至2021年9月30日的季度内，公司没有根据2020年9月25日的自动取款机出售任何额外的普通股。自成立以来，截至2021年9月30日，该公司已根据2020年9月25日自动取款机出售了4721,282股普通股，总收益约为2,910万美元。

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本公司没有义务根据2020年9月25日的自动取款机出售任何股份，并可根据其条款随时暂停出售或终止2020年9月25日的自动取款机。在经销协议条款及条件的规限下，代理商将根据本公司的指示(包括任何价格、时间或规模限制或本公司可能施加的其他惯常参数或条件)，不时按照本公司的正常销售及交易惯例，以其商业上合理的努力，代表本公司出售该等股份。公司已向代理人提供惯常的赔偿权利，代理人将有权获得出售股份总收益的3.0%的固定佣金。分销协议载有惯常的陈述和保证，公司须提交与出售股份有关的惯常成交文件和证书。根据自动柜员机出售的股份是根据本公司现有的货架登记声明及分别于2019年6月11日、2020年3月6日及2020年9月25日提交的《登记声明招股说明书》发行。

于2021年8月9日，本公司与代理商订立经修订及重订的分销协议(“新分销协议”)，根据该协议，本公司可不时透过代理商出售合共发行价高达100,000,000美元的普通股股份(“2021年8月9日，自动柜员机”)。2021年8月9日自动取款机下的销售将通过法律允许的任何方法进行，被视为根据证券法颁布的规则415所定义的“在市场上”发行，包括但不限于直接在纳斯达克资本市场、在任何其他现有的股票交易市场、通过做市商或公司和代理人另行商定的销售。关于新的经销协议，本公司终止了先前的经销协议和2020年9月25日的自动取款机。在截至2021年12月31日的年度内，本公司并无根据2021年8月9日自动柜员机出售任何普通股股份。

已注册的直接产品：

2020年3月6日，本公司签订并完成了1,000万美元的登记直接发售普通股，每股收购价相当于8美元。买家还获得了一份为期三年的认股权证，可以每股15.00美元的行权价购买最多25万股普通股。

近期未注册证券销售情况：

2018年经修订认股权证的行使：于2018年6月6日，本公司与若干持有人(“2018年认股权证持有人”)订立认股权证行使协议，据此，本公司向持有人发行认股权证，按每股9美元的行使价购买合共2,458,201股普通股未登记股份，到期日为2020年12月31日(“2018年认股权证”)。关于发行2019年认股权证(下文所述)，部分2018年认股权证于2019年8月2日修订，以将行使价降至每股7.00美元，并将到期日延长至2021年12月31日(“经修订2018年认股权证”)。

于2020年7月20日至2020年7月24日期间，2018年权证持有人共行使经修订的2018年权证(“2018行使股份”)28万股，行使该等股份为本公司带来现金收益总额196万美元。

2018年的权证尚未根据修订后的1933年证券法(证券法)或州证券法注册。2018年行使的股份已在公司S-3表格的登记声明(文件第333-225995号)上登记转售。根据证券法第4(A)(2)条及根据证券法颁布的D规则第506条，发行人的交易不涉及任何公开发售，根据证券法的豁免，2018年行使权股份及2018年认股权证的发行获豁免遵守证券法的注册规定。本公司根据各方均为D规则第501条所指的“认可投资者”的陈述作出这项决定。本公司预期将从行使中收取的现金用作一般公司及营运资金用途。

2019年认股权证的行使：于2019年8月2日，本公司与若干2018年认股权证持有人(“2019年认股权证持有人”)订立认股权证行使协议，据此向持有人发行认股权证，按行使价7.00美元购买合共842,000股普通股(“2019年认股权证”)，到期日为2021年12月31日(“2019年认股权证”)。

在2020年7月15日至2020年7月24日期间，2019年权证持有人共行使了620,000股2019年认股权证(“2019年行使股份”)，为公司带来了434万美元的现金收益总额。

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2019年的权证尚未根据证券法或州证券法注册。2019年行使的股份已在公司S-3表格的登记声明(文件第333-233349号)上登记转售。根据证券法第4(A)(2)节和根据证券法颁布的法规D第506条规定，发行人的交易不涉及任何公开发行，根据证券法的豁免，2019年行使权股份和2019年认股权证的发行不受证券法注册要求的限制。本公司根据各方均为D规则第501条所指的“认可投资者”的陈述作出这项决定。本公司预期将从行使中收取的现金用作一般公司及营运资金用途。

随着最近一次于2020年7月进行的认股权证行使，本公司已将其向非联属公司发行的已发行认股权证股份减少约37%，并将其已发行认股权证股份总数减少约19%。总计4,724,868股公司已发行认股权证中的90,000股在2020年7月15日至7月24日期间行使。其余3,824,868股已发行认股权证股份中的2,266,667股由本公司的联属公司拥有。

假设我们不将我们的临床试验扩展到在美国完成的第二阶段PMS试验之外，我们未来12个月的现金需求将包括(I)在美国和欧洲进行临床试验的成本，(Ii)员工工资，(Iii)支付GMP设施的租金和运营费用以及NurOwn®的制造费用，以及(Iv)支付给我们的顾问和法律顾问的费用、专利以及用于我们研发的设施的费用。

我们相信，我们现有的现金将足以满足我们在提交申请之日起至少12个月内预期的运营现金需求。我们目前有足够的现金来执行我们的经营活动。我们预计我们将继续从临床开发和监管活动中产生亏损，这将导致运营活动的现金流为负。如果我们获得BLA批准，将需要额外的资金来将用于ALS的NurOwn®商业化，并进行可能需要用于其他适应症的额外试验。该公司将需要运营的实际现金金额受许多因素的影响，包括但不限于我们候选产品的临床试验的时间、设计和进行，以及将这些候选产品商业化的成本。

我们预计，未来我们将需要筹集大量额外资金，为我们的运营提供资金。为了满足这些额外的现金要求，我们可能会产生债务，许可某些知识产权，并寻求出售可能导致稀释我们股东的额外股本或可转换证券。如果我们通过发行股票或可转换证券筹集更多资金，这些证券可能拥有优先于我们普通股的权利或偏好，并可能包含限制我们运营的契约。不能保证我们将能够以我们可以接受的条件获得额外的股本或债务融资，如果真的可以接受的话。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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由新冠状病毒流行引起的持续担忧将在多大程度上直接或间接影响我们的业务、运营结果、财务状况、流动性和资本资源，这将取决于高度不确定和目前无法准确预测的未来发展，包括可能出现的关于新病毒19的信息，为遏制它或治疗其影响而采取的行动，以及对当地、地区、国家和国际市场的经济影响。我们的管理团队正在积极监测这一情况以及可能对我们的财务状况和流动性造成的影响。

关键会计政策

我们的综合财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。编制我们的综合财务报表和披露要求我们作出判断、估计和假设，这些判断、估计和假设会影响财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露以及报告期内已报告的收入和费用。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设和条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的经审计综合财务报表的附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对编制我们的综合财务报表所使用的判断和估计最关键。

计入基于股票的薪酬：

我们根据基于股份的薪酬计划授予基于股权的奖励。我们使用布莱克-斯科尔斯期权估值模型来估计股票支付奖励的公允价值。这一公允价值然后在奖励的必要服务期内摊销。布莱克-斯科尔斯期权估值模型需要输入主观假设，包括标的股票的价格波动性、无风险利率、股息收益率和期权的预期寿命。基于股份的薪酬支出是基于最终预期授予的奖励，因此通过预期的没收而减少。布莱克-斯科尔斯期权估值模型下使用的假设的变化可能会对我们的净亏损和每股净亏损产生重大影响。

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第7A项。关于市场风险的定量和定性披露

不是必需的。

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项目8.财务报表和补充数据

头脑风暴细胞治疗公司。

合并财务报表

截至2021年12月31日

以千为单位的美元

(股票数据和行权价格除外)

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目录

头脑风暴细胞治疗公司。

合并财务报表

截至2021年12月31日

以千为单位的美元

(股票数据和行权价格除外)

索引

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目录

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独立注册会计师事务所报告

致本公司董事会及股东

头脑风暴细胞治疗公司。

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对财务报表的几点看法

我们审计了BrainStorm Cell Treateutics Inc.及其子公司(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的综合资产负债表，以及截至2021年12月31日的两个年度的相关综合全面亏损、股东权益和现金流量表以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的财务状况，以及截至2021年12月31日的两个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指在对财务报表进行当期审计时产生的事项，该事项已传达或要求传达给审计委员会，并且(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露，(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

基于股票的雇员和董事薪酬--股票期权--见财务报表附注10

关键审计事项说明

公司发行各种类型的股权奖励，包括股票期权。在截至2021年12月31日的年度内，公司发行了127,332股股票期权，并记录了股票期权相关补偿支出80万美元。该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计了这些授予的股票期权的公允价值。期权定价模型要求公司做出一些假设，其中最重要的是预期股价波动和预期期权期限。预期波动率是根据与预期期权期限相等的期间内的实际历史股价变动计算的，而预期期权期限是使用简化方法计算的。

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审计公司的股票期权会计需要审计师的判断，因为用于估计授予的股票期权公允价值的假设具有主观性。

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如何在审计中处理关键审计事项

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我们与股票薪酬相关的审计程序包括以下内容：

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/s/Brightman Almagor Zohar&Co.

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Brightman Almagor Zohar&Co.

注册会计师

德勤全球网络中的一家公司

特拉维夫，以色列

March 28, 2022

自2008年以来，我们一直担任本公司的审计师。

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头脑风暴细胞治疗公司。

合并资产负债表

以千为单位的美元

(共享数据除外)

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附注是综合财务报表的组成部分。

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头脑风暴细胞治疗公司。

综合全面损失表

以千为单位的美元

(共享数据除外)

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附注是综合财务报表的组成部分。

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头脑风暴细胞治疗公司。

合并股东权益变动表

以千为单位的美元

(共享数据除外)

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* 表示小于$1的金额.

附注是综合财务报表的组成部分。

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头脑风暴细胞治疗公司。

合并股东权益变动表

以千为单位的美元

(共享数据除外)

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*代表少于$1的款额。

附注是综合财务报表的组成部分。

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头脑风暴细胞治疗公司。

合并现金流量表

以千为单位的美元

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附注是综合财务报表的组成部分。

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目录

头脑风暴细胞治疗公司。

合并现金流量表

以千为单位的美元

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