美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2021

或

委托文件编号：001-40928

文蒂克斯生物科学公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(760) 593-4832

根据该法第12(B)条登记的证券：

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的，☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是的，☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是，☐否☒

截至2021年6月30日，也就是注册人最近完成的第二季度的最后一个工作日，注册人的普通股没有在任何交易所或场外交易市场上市。注册人的普通股于2021年10月21日在纳斯达克全球精选市场开始交易。根据纳斯达克全球股票精选市场报告的普通股在2022年3月18日的收盘价，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为#美元。284.8百万美元。注册人提供了截至2022年3月18日的这一信息，因为在其最近完成的第二财季的最后一个工作日，其普通股尚未公开交易。登记公司的每一位高管和董事以及可能被视为登记公司关联公司的其他人持有的登记公司普通股股份已被排除在本次计算之外。这一计算并不反映出于任何其他目的确定某些人是注册人的附属机构。

截至2022年3月18日，注册人拥有50,729,820普通股，每股面值0.0001美元，已发行。

引用成立为法团的文件

SP关于前瞻性状态的特别说明企业

这份Form 10-K年度报告或本年度报告包含前瞻性陈述，这些陈述基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过以下词语来识别前瞻性表述：“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“正在进行”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”或这些术语或其他类似术语的否定，尽管并非所有前瞻性表述都包含这些词语。

这些前瞻性表述涉及风险、不确定因素和其他因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性表述明示或暗示的信息大不相同。尽管我们相信本年度报告中包含的每个前瞻性陈述都有合理的基础，但我们提醒您，这些陈述是基于我们目前已知的事实和因素以及我们对未来的预测，我们不能确定这些事实和因素。本年度报告中的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

您应参考本年度报告第I部分第1A项(风险因素)，讨论可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的其他重要因素。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告日期我们掌握的信息，尽管我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了彻底的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，告诫投资者不要过度依赖这些陈述。

此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。

目录

第一部分

项目1.BUSINSS

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，正在开发一系列新的小分子候选产品，以解决一系列具有重大未满足需求的炎症性疾病。我们相信，我们有选择地调节关键免疫靶点以创造差异化药物的能力，将使我们能够潜在地扰乱庞大的、成熟的商业市场，并使我们成为免疫学市场的领先者。

我们的主要候选产品是VTX958，一种口服的选择性变构酪氨酸激酶2型(TYK2)抑制剂。VTX958旨在选择性地抑制TYK2，而不会检测到其他Janus Kinase(JAK)亚型的抑制，这有可能避免与更广泛的JAK抑制相关的毒性，从而避免其他JAK抑制剂。我们相信VTX958具有治疗多种免疫介导性疾病的潜力，例如牛皮癣、克罗恩病、牛皮癣关节炎和狼疮，我们相信每一种疾病都代表着巨大的市场机会。我们之前在健康志愿者中完成了VTX958的单次递增剂量(SAD)第一阶段试验，并在2021年第四季度在健康志愿者中启动了第一阶段多次递增剂量(MAD)试验。我们计划开发VTX958，最初用于牛皮癣、牛皮癣关节炎和克罗恩病，以及其他潜在的适应症。

此外，我们正在开发VTX002，一种口服的选择性鞘氨醇1磷酸受体1(S1P1R)调节剂，用于治疗溃疡性结肠炎(UC)。S1P1R是一个临床验证的靶点，在我们的第一阶段试验中，VTX002在所有测试剂量下耐受性良好，并显示出剂量依赖和稳定状态下绝对淋巴细胞计数(ALC)下降高达65%。基于这些数据，我们在2021年第四季度启动了第二阶段随机安慰剂对照试验，以寻求UC的商业机会，2020年全球销售额约为70亿美元。

我们还在开发一套全面的差异化结节样受体蛋白3(NLRP3)抑制剂组合，以解决NLRP3炎症小体激活所驱动的多个适应症(图1)。我们的口服、选择性和外周限制(不跨越血脑屏障)的NLRP3抑制剂VTX2735旨在治疗系统性炎症性疾病，如心血管、肝脏、肾脏和风湿性疾病。我们在2021年第四季度对健康志愿者进行了一期试验，开始了VTX2735的剂量。除了VTX2735，我们还提名我们的领先中枢神经系统穿透性NLRP3抑制剂VTX3232作为2021年第四季度的临床开发候选药物，并计划在完成临床前IND使能研究后，在2022年第四季度为该计划提交IND。基于NLRP3在这些神经退行性疾病中的致病作用的临床前和临床证据，我们相信中枢神经系统穿透性NLRP3抑制剂对阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症具有潜在的治疗作用。我们认为，这些炎症性疾病中的每一种都代表着巨大的商业机会。

图1：当前临床和临床前项目的流水线

1

VTX958(TYK2抑制剂)

VTX958是一种口服的、选择性的TYK2的变构抑制剂，TYK2是JAK家族的一种细胞内信号通路。JAK信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路参与了多种炎症性和自身免疫性疾病的发病机制。通过抑制TYK2介导的信号转导，VTX958有可能抑制慢性炎症，同时避免JAK家族的其他相关成员，如JAK1、JAK2和JAK3的抑制，从而降低感染和其他副作用的相关风险。这种高水平的选择性是基于在临床前研究中观察到的结果，支持了在临床前研究中观察到的有别于第一代JAK抑制剂的安全性。VTX958在多个物种的临床前安全性评估中耐受性良好，为在人类概念验证(POC)研究中探索更高剂量提供了可能性。我们相信，这可以将VTX958的临床可行性从牛皮癣扩展到牛皮癣关节炎、克罗恩病、狼疮和其他可能需要更高剂量才能取得疗效的潜在适应症。我们之前在健康志愿者中完成了VTX958的第一阶段SAD试验，并在2021年第四季度启动了健康志愿者的第一阶段MAD试验。我们预计在2022年上半年完成第一阶段MAD剂量，并在2022年第三季度初提供顶级临床计划更新。

VTX002(S1P1R调制器)

VTX002是一种口服选择性外周限制性S1P1R调节剂，旨在对S1P1受体具有高选择性。在健康志愿者的第一阶段试验中，VTX002在测试的所有剂量下耐受性良好，没有严重的不良反应。此外，VTX002显示出剂量依赖性和稳态的ALC降低高达65%。循环中ALCS的减少被认为是S1P1介导的疾病疗效的有效生物标志物，S1P1信号被认为是淋巴细胞从淋巴结迁移到循环中的关键调节因子。阻断这个轴是一种有效的治疗方法，可以控制炎症性肠病(“IBD”)中异常的白细胞迁移到粘膜中，这表明UC患者具有临床潜力。

基于这些第一阶段的健康志愿者数据，我们在2021年第四季度启动了一项第二阶段的随机、安慰剂对照试验，并认为这项试验可能是注册所需的两项关键试验中的第一项，同时还有一项第三阶段试验。我们还可能在其他相关免疫学适应症中对VTX002进行额外的临床试验。

VTX2735和VTX3232(NLRP3抑制剂组合)

炎症体是一种多蛋白质复合体，它能感知感染或细胞损伤的分子特征，并启动适当的免疫反应。我们计划利用先天免疫调节的治疗潜力，最初的重点是NLRP3炎症体，它是炎症体家族中研究最广泛的成员之一。

当被激活时，NLRP3会释放白细胞介素1β。NLRP3的异常激活与一系列急性和慢性炎症有关。尽管几种针对下游细胞因子IL-1β的生物制品已被批准用于治疗自身免疫性疾病(如低温相关周期综合征(CAPS)、家族性地中海热、斯蒂尔病和幼年特发性关节炎)，但我们认为，与目前批准的这些生物制品相比，直接靶向NLRP3可能具有疗效和安全性优势。

VTX2735，我们的主要外周NLRP3抑制剂候选者，已经在细胞检测中证明了NLRP3抑制，体内动物模型的药效学活性和多种非临床物种的高口服生物利用度。临床前安全性和毒理学研究表明，VTX2735可能有一个治疗窗口，使我们能够在未来的人体试验中达到最大的靶向参与。我们在2021年第四季度对健康志愿者进行的一项第一阶段研究中开始了VTX2735的剂量。

除了VTX2735，我们还在开发VTX3232，这是我们的领先的中枢神经系统穿透性NLRP3抑制剂。我们在2021年第四季度提名VTX3232作为临床开发候选者，并预计在完成启用IND的临床前研究后，在2022年第四季度为该计划提交IND。

我们的竞争优势

我们相信，我们的药物发现和开发专业知识使我们能够识别并推动多种小分子产品从临床前研究进入临床试验。我们对免疫状况的病理生理学和生物学的广泛知识为我们的决策提供了信息，以推进证明药理活性和概念验证的科学和临床途径，目标是实现有效的时间框架和成本效益预算。我们发现的基础设施和

2

开发能力包括药物发现过程的方方面面，如药物和过程化学、计算化学、结构生物学和体外培养和体内药理学。我们的药物发现和开发方法使我们能够以无缝和同步的方式工作，而不是以顺序的方式工作。例如，在我们的TYK2抑制剂计划中，我们于2021年3月启动了第一阶段试验，从铅识别到第一次人体试验需要25个月的时间。

我们的发现和开发方法的关键要素包括：

我们拥有多元化的候选产品线，我们相信所有这些产品都瞄准了大型、成熟的商业市场。我们打算利用我们的药物发现和开发方法和专业知识来推进这条管道，并应用我们对免疫学市场的知识，通过战略合作伙伴关系来增强我们的管道。

我们的战略

我们的目标是成为为免疫学市场开发差异化候选产品的领先者，并最终满足大型、成熟的商业市场。

实现这一战略的三个关键要素包括：

专注于识别和开发针对高价值、有效免疫学目标的差异化候选产品，以解决目前批准的药物和正在开发的药物的有效性和安全性限制。具体来说，我们打算：

3

通过充分利用我们内部小分子发现引擎和开发基础设施的能力，追求对候选产品进行高效和知情的开发。

我们所有的流水线候选人都是由我们的管理团队成员发现和开发的，他们每个人都拥有丰富的行业经验，他们都曾在Ventyx和后来被Ventyx收购的公司(例如，Oppilan Pharma Ltd.(“Oppilan”)和Zomagen Biosciences Ltd.(“Zomagen”))服务过，包括我们的首席执行官Raju Mohan博士。我们的目标是在确定新的、经过验证的高度优先的炎症和免疫疾病候选对象时，继续利用这些基础设施和专业知识，以继续构建我们的流水线产品组合，并通过临床前和临床开发推进新的候选对象。

建立战略合作伙伴关系，以扩大我们的计划，最大限度地发挥我们候选产品的全球商业潜力。

我们所有的流水线候选人都是由我们的管理团队成员在为文迪雅和后来被文迪雅收购的公司(例如奥皮兰和Zomagen)服务时发现和开发的。因此，我们目前拥有每一种候选产品的全球版权。我们可能会围绕某些候选产品、目标、地理位置或疾病领域进行机会性评估并建立战略合作伙伴关系，以扩大我们候选产品在世界各地的潜力。

我们的候选产品

VTX958(酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂)

VTX958概述

VTX958是一种口服的、选择性的临床阶段TYK2抑制剂，TYK2是JAK家族中的一种细胞内信号激酶，调节免疫介导性疾病的慢性炎症。到目前为止，在临床前研究中，VTX958只抑制TYK2，而避免了对JAK家族其他相关成员(JAK1、JAK2和JAK3)的抑制。JAK1、JAK2和JAK3的抑制与感染和其他副作用的风险增加有关。

VTX958被设计为具有选择性，使其成为具有巨大商业市场和高度未得到满足的医疗需求的多种自身免疫性疾病的潜在治疗药物，如牛皮癣、IBD、牛皮癣关节炎和狼疮。

百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的TYK2抑制剂Deucravisitinib建立了TYK2抑制剂机制的概念验证。在牛皮癣患者的两个3期试验中，根据牛皮癣面积和严重程度指数(PASI)--75分(表明PASI降低了75%)的衡量，去克拉维替尼的疗效明显优于安进公司的Otezla(apremilast，一种PDE4的小分子抑制剂)。

VTX958可能比舒克拉维替尼表现出更有吸引力的临床特征，因为VTX958的选择性特征可能允许我们探索相对更高的临床剂量和暴露。我们已经完成了VTX958的第一阶段SAD试验，并于2021年第四季度启动了第一阶段MAD试验。

市场机遇

TYK2介导的疗法有可能治疗多种疾病，每一种疾病都代表着一个巨大的商业市场(图2)。下图汇总了这些适应症在美国和全球的流行率和市场潜力。在我们的第一阶段MAD试验成功完成后，我们预计将在中到重度牛皮癣患者中进行第二阶段的临床概念验证试验。我们还计划对其他适应症进行额外的第二阶段试验，包括牛皮癣关节炎和克罗恩病，以及我们认为可以通过这种机制解决的其他潜在适应症。

4

图2：TYK2靶向分子的潜在适应症

银屑病概述

我们最初的VTX958适应症是在中到重度牛皮癣患者中使用。牛皮癣是一种自身免疫性疾病，在美国大约2%-3%的成年人中发生，在德国、法国、意大利、西班牙(EU4)和英国的患病率相似。大约90%的病例是斑块型银屑病，其特征是皮肤上有斑块或隆起的红色区域，覆盖着一层银色或白色的死亡皮肤细胞，称为“鳞片”。牛皮癣斑块可以出现在身体的任何部位，但最常见的是头皮、膝盖、肘部、躯干和四肢。斑块经常发痒，有时还会痛。

银屑病患者一般分为轻度、中度或重度，这取决于基于身体表面积(BSA)的受累程度。中度至重度银屑病的典型定义是超过5%的BSA受累，约占银屑病患者总数的25%至30%。我们认为，在美国大约有120万中到重度牛皮癣患者正在接受治疗，在欧盟4国和英国也有类似的人群。2020年，用于治疗中重度牛皮癣的获批产品的全球总收入约为200亿美元，其中包括：Stelara(一种抗白介素12/23抗体)的48亿美元；Humira(一种抗肿瘤坏死因子(TNF)抗体的adalimumab)的34亿美元；以及Cosentyx(一种抗IL-17抗体的secukinumab)的29亿美元。

5

图3：2020年全球品牌牛皮癣药物销售情况

银屑病的治疗范式

牛皮癣的治疗有许多局部和系统的治疗方法。治疗方式的选择是基于疾病的严重性、相关的合并症、成本和便利性、疗效和对个别患者反应的评估。中到重度银屑病需要光疗或全身治疗，如维甲酸、甲氨蝶呤、环孢素A、阿培司特或生物免疫调节剂。然而，目前对中到重度银屑病的治疗往往与毒性和/或有限的疗效或随着时间的推移而失去疗效有关，患者仍然得不到充分的治疗，代表着高度未得到满足的医疗需求。

光疗通过多种机制发挥作用，包括炎症细胞的凋亡和增加抗炎细胞因子的产生。然而，由于巨额的保险和自付费用以及光敏性，患者可能不愿使用光疗。

非生物系统疗法，如甲氨蝶呤或阿司匹特的治疗也是有限的。根据Decision Resources Group的数据，非生物系统疗法约占全球患者的8%，占美国患者的11%。由于对副作用和强制性常规监测的担忧，甲氨蝶呤的使用有所下降。Otezla报告的2020年销售额总计22亿美元，尽管其在中重度患者中的使用受到限制，症状略有改善，且不良事件频繁。

用于治疗银屑病的生物制剂包括抗肿瘤坏死因子药物阿达利姆单抗、依那西普、英夫利昔单抗和Certolizumab pegol；抗IL-12/IL-23抗体ustekinumab；抗IL-17抗体seckinumab和ixekizumab；抗IL-17受体抗体brodalab；以及抗IL-23抗体guselkumab、tildrakizumab和risankizumab。生物制剂的治疗仍然受到严格限制。在美国，只有不到20%的中到重度牛皮癣患者正在接受生物治疗，这相当于所有牛皮癣患者的大约6%。尽管可注射生物制品的疗效相当强劲，最近批准的生物制品的PASI-75评分高达61%-91%，但由于多种因素，生物制品的吸收仍然有限，包括以下事实：它们仅适用于中到重度患者，其高昂的成本和患者自付费用，报销和准入限制，副作用的感知风险，以及患者不愿和对注射的恐惧。此外，还有安全方面的考虑，这限制了这些生物疗法的采用和应用。例如，有人担心，所有的肿瘤坏死因子α抑制剂都有可能激活潜在的感染，如结核病，而且使用依那西普、英夫利昔单抗和阿达单抗治疗的类风湿性关节炎患者的感染率增加。

6

口服TYK2抑制剂，如VTX958，可抑制IL-12、IL-23和I型干扰素途径，这些途径受生物制剂Ustekinumab、Guselkumab、tildrakizumab和risankizumab的调节。到目前为止，这些生物制剂是治疗中重度牛皮癣最有效的药物之一，在报告的数据中，PASI-75得分处于上端，经过48周或更长时间的治疗后，PASI-90得分接近或超过80%。虽然较新的生物制剂通常被认为比上一代疗法更安全，但局限性包括需要注射、治疗成本高、过敏反应和感染时的半衰期较长，这为针对相同途径的安全有效的口腔制剂提供了机会。

以TYK2为目标的理由

银屑病的发病机制以T辅助细胞1型(Th1)和辅助性T细胞17(Th17)免疫应答信号为主的免疫失调所致的角质形成细胞增殖为特征，其免疫应答信号分别由IL-12和IL-23驱动。针对IL-12和IL-23的抗体已被批准用于银屑病的治疗，验证了抑制Th1/Th17的治疗策略。

JAK-STAT(信号转导和转录激活因子)DNA结合通路是许多细胞因子分子信号传递所必需的，这些细胞因子对辅助性T细胞的分化和效应功能非常重要，包括但不限于IL-12和IL-23。JAK家族有四个成员-JAK1、JAK2、JAK3和TYK2-所有这些成员都是细胞因子受体信号传递的伙伴(图4)。

图4：JAK家族蛋白在细胞因子受体信号通路中的作用

如图4所示，JAK激酶与细胞因子受体的胞内结构域相关，并通过JAK-STAT通路传递受体介导的信号。JAK1具有最广泛的受体特异性，能够与所有其他三个JAK家族成员配对进行信号转导。JAK2同源二聚体在粒细胞集落刺激因子和促红细胞生成素信号转导等细胞因子中发挥重要作用。JAK3主要与JAK1配对进行信号转导，而TYK2与JAK1配对进行干扰素α/β信号转导，或与JAK2配对进行IL-12/23信号转导。

由于其调节的细胞因子的多效性，非特异性JAK抑制剂会引起不良的副作用。例如，辉瑞的PAN-JAK抑制剂Xeljanz(Tofacitinib)已被证明对各种银屑病的治疗有效。然而，由于它的安全性，它只被批准用于治疗牛皮癣关节炎，而不是牛皮癣。

JAK1的抑制作用影响广泛的免疫功能，包括：(1)抗炎细胞因子IL-4和IL-10；(2)在病原体防御中起重要作用的IFNy途径；(3)在维持粘膜屏障功能中起重要作用的细胞因子IL-6、IL-10和IL-22。与JAK1抑制剂相关的最常见的与治疗相关的严重不良事件是感染。

对JAK2的抑制是第一代JAK抑制剂的主要安全性问题，JAK2扰乱了血小板生成和造血。不针对JAK2的第二代JAK抑制剂，如AbbVie的Rvoq(Upadacitinib)和Eli Lilly的OLumant(Baritinib)，已经改善了安全性，但与JAK1抑制相关的潜在毒性相关的安全担忧导致了监管机构对这些疗法的黑盒产品标签警告。

7

图5：JAK1介导的细胞因子通路不受TYK2抑制的保护作用

如图5所示，JAK1调节许多细胞因子的下游信号，包括具有保护功能的IFNy、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13和IL-22。

我们相信，一种具有潜在广阔治疗窗口的高选择性TYK2抑制剂可能是专门治疗干扰素α、IL-12和IL-23驱动的疾病的有效手段。尽管TYK2在IL-6、IL-10和IL-22的刺激下被激活，但它只对干扰素α/β、IL-12和IL-23信号传导是必需的。我们认为，选择性TYK2抑制剂将只影响干扰素α、IL-12和IL-23刺激的通路，最大限度地减少因抑制其他JAK激酶而可能产生的安全担忧。

这一假设得到了多项全基因组关联研究的支持，这些研究发现，人类TYK2基因功能丧失突变是包括牛皮癣在内的各种自身免疫性疾病的保护因素。具有这些突变的免疫细胞对干扰素α/β、IL-12和IL-23刺激无反应，但对IL-10和IL-6刺激保持正常反应。重要的是，TYK2基因功能缺失突变的个体是健康的，没有增加感染的风险，这表明选择性抑制TYK2可能在降低自身免疫和保护抗病原体免疫功能之间提供了最佳平衡。

所有的JAK激酶都含有一个催化激活域(JH1)，在此发生了负责STAT激活的关键的磷酸转移反应。所有的JAK激酶都有第二个调控的假激酶域(JH2)，它是自我抑制的，在收到适当的激活信号之前，它的功能是将激活域维持在不活跃的备用模式中。JAK家族成员的激酶域是高度保守的，这使得针对已建立的激酶功能的选择性抑制剂的设计具有挑战性。然而，JAK激酶的调节性JH2结构域保守得多，具有结构上不同的结合口袋，使它们成为有吸引力的抑制剂设计的目标。

因此，我们选择利用这些结构差异来设计以VTX958为代表的选择性变构TYK2抑制剂，它与TYK2的JH2结构域具有高度的特异性，并抑制该激酶通过干扰其在TYK2信号转导中的重要调节作用。

我们认为，根据BMS的TYK2抑制剂去核维替尼治疗牛皮癣的两项试验的三期数据，TYK2被确认为临床靶点，这两项试验与阿波司特和安慰剂进行了正面比较。在两个3期试验中，服用6 mg qd的杜拉维替尼患者在治疗16周后评估的主要终点显示出优越的疗效。Deucravisitinib患者的PASI-75得分分别为58.7%和53.6%，与Apremilast的PASI-75得分分别为35.1%和40.2%，以及安慰剂PASI-75的12.7%和9.4%相比，有统计学上的显著改善(表1)。

8

表1：银屑病患者服用阿波司特和去甲维替尼的3期PASI-75数据报告

* 16周为一疗程，每日两次，每日一次。

1BMS投资者演示文稿2021年4月23日

a在服药的第一周内从10毫克每日一次滴定到30毫克，每日两次

目前TYK2抑制剂的竞争与局限

目前有许多具有不同选择性的TYK2抑制剂正在进行多种自身免疫适应症的临床试验。这些抑制剂大致可分为两组：(1)活性激酶结构域抑制剂，包括临床阶段化合物，如辉瑞公司的PF-06826647和加拉帕戈斯公司的GLPG3667；以及(2)变构抑制剂，包括百时美施贵宝公司的Deucravitinib、Nimbus治疗公司的NDI-034858和Alumis公司的Esk-001(表2)。

表2：公开披露的临床阶段TYK2抑制剂计划

由于JAK家族成员的激酶域(JH1)ATP结合口袋之间的结构相似，设计直接和特异地抑制预期的激酶功能的选择性JAK抑制剂是具有挑战性的。例如，根据已发表的数据，活性结构域抑制剂PF-06826647在激酶检测中对JAK2和TYK2的选择性不到6倍。在PF-06826647的1b期临床试验中，观察到网织红细胞呈剂量依赖性减少，研究人员推测这是由于较高剂量对EPO-JAK2信号的抑制。

与调节的假激酶JH2结构域结合的变构抑制剂对TYK2有更好的选择性，但JAK1和TYK2 JH2结构域之间的高度同源性仍然是设计选择性药物的一个挑战。例如，虽然deucravisitinib是TYK2 JH2结构域的结合剂，但在JAK1-JH2结合试验中，它也显示出亚纳米分子效力。这种与JAK1-JH2通路的相互作用反映在IL-10和IL-6刺激试验的下游信号中。

表3：已出版体外培养酪氨酸激酶2抑制剂PF-06826647和去甲维替尼的检测结果

9

Wb=全血；PBMC=外周血单核细胞；1Gerstenberger等人，2020 J.Med.化学；2Burke等人，2019 Science Translational Medicine and Wrobleski等人，2019 J.Med。化学。

我们认为，选择性较低的TYK2抑制剂在较高剂量下使用时，可能会因靶外效应而产生毒性。此外，对选择性较低的化合物的剂量限制可能导致与靶向自身免疫疾病(如牛皮癣和IBD)相关的关键通路(即IL-12、IL-23)的次优抑制，并最终产生较低的疗效，特别是在那些增加疗效可能需要增加TYK2抑制剂剂量水平的适应症中。

我们的解决方案：VTX958

VTX958是一种口服的、选择性的TYK2变构抑制剂，与JAK家族的其他成员相比，它对TYK2具有选择性。VTX958的设计目的是通过选择性地与TYK2的伪激酶JH2调节域结合来抑制IL-12、IL-23和1型干扰素(INFα/β)，而不抑制JAK1、JAK2或JAK3的类似结构域。

我们认为，TYK2抑制剂代表了一类新的口服药物，其靶向通路仅被当前的IL-12/IL-23生物疗法部分解决。选择性变构TYK2抑制剂可能在提供一种平衡疗法方面发挥关键作用，该疗法：(1)减轻这些疾病的有害免疫反应，同时保持对病原体的保护性免疫；(2)避免注射相关反应的风险，包括超敏反应；(3)克服患者不愿注射的问题，从而潜在地将停用率降至最低；以及(4)可能更好地解决经常与生物疗法相关的成本和获取限制。

表4a：VTX958和去甲维替尼与JH2结构域的结合(Ventyx数据)

我们在内部进行了假激酶域结合试验，比较了VTX958和Deucravisitinib，并证明VTX958与TYK2 JH2结构域结合的选择性是与JAK1 JH2结构域结合的4,000倍以上。相比之下，杜卡维替尼对TYK2 JH2和JAK1 JH2结构域都有很高的亲和力，以亚纳摩尔亲和力与这两个结构域结合，选择性为48倍。我们的内部研究表明，VTX958对TYK2 JH2-变构结构域的结合亲和力比去甲维替尼高约80倍(表4a)，我们认为这种选择性也反映在细胞细胞因子分析中，VTX958对TYK2的选择性比去核去乙酰替尼更高。

表4b：VTX958和Deucravisitinib细胞活性的逐头比较(Ventyx数据)

在外周血单核细胞(PBMC)和人全血(WB)中进行的多细胞细胞因子刺激试验中，VTX958对TYK2介导的细胞因子途径的选择性高于JAK1介导的途径，如表4b所示。这种对TYK2驱动通路的选择性作用使VTX958在临床开发中有别于更先进的TYK2抑制剂。重要的是，VTX958对JAK1驱动的细胞因子，包括IL-6和IL-10，没有可检测到的影响，而我们和其他人已经证明，Deucravitinib可以在20-500 nM的范围内抑制这些通路上的活性。

我们相信，VTX958有潜力用于治疗多种自身免疫性疾病，这些疾病具有巨大的商业市场和高度未得到满足的医疗需求，如牛皮癣、牛皮癣关节炎、克罗恩病和潜在的其他适应症。

10

VTX958临床前数据总结

我们认为，VTX958在TYK2驱动的细胞因子信号转导方面的作用优于其他变构TYK2抑制剂，如去克拉维替尼，以及活性激酶结构域TYK2抑制剂，如PF-06826647。此外，VTX958对JAK1驱动的细胞因子(包括IL-10和IL-6)没有可检测到的影响，因此有可能避免IL-6信号对肠上皮细胞的影响以及其他可能归因于JAK1抑制的副作用，如痤疮、感染和带状疱疹。

如图6所示，在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中，VTX958显示出与去克拉维替尼相当的活性。在这个模型中，在所有组(幼稚组除外)中应用咪喹莫特乳膏来建立银屑病样症状。给动物灌胃赋形剂或VTX958，剂量分别为1 mg/kg、3 mg/kg或10 mg/kg，每日两次，连续5天。杜克拉维替尼每天两次，每次10毫克/公斤，以供比较。每天使用改良的PASI评分系统监测和分级银屑病的严重程度，该系统包括对皮肤红斑、鳞屑和厚度的视觉测量。

图6：VTX958和去克拉维替尼对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病评分的影响

为了支持我们的IND应用，我们在SD大鼠和食蟹猴身上进行了符合GLP的毒理学研究，以评估VTX958的潜在毒性。在我们的临床前安全性研究中没有观察到剂量限制的不良事件，我们相信这将使我们能够在人类身上探索更广泛的剂量范围。

第1期SAD临床试验

我们于2021年3月在一期SAD试验中开始给健康志愿者剂量，以评估VTX958的耐受性和药代动力学。在我们的第一阶段SAD试验中，我们使用了七个剂量队列，第一阶段剂量水平低于或高于预期治疗范围。每个队列招募了六名服用VTX958的健康志愿者和两名服用安慰剂的健康志愿者作为对照。第1阶段SAD试验结果支持VTX958的临床进步，注意到以下结果：

11

第1期MAD临床试验

我们在2021年第四季度启动了第一阶段MAD试验。除了VTX958的安全性和多剂量暴露外，我们还希望确定治疗剂量范围，并探索该药物对TYK2驱动的生物标记物的影响，这些生物标记物与牛皮癣的病理和健康志愿者的其他靶标有关。我们预计在2022年上半年完成第一阶段MAD试验的剂量，并在2022年第三季度初提供计划临床最新情况。

VTX958的临床发展计划

在第一阶段MAD试验完成后，我们计划从2022年下半年开始启动牛皮癣、牛皮癣关节炎、克罗恩病以及可能的其他相关免疫介导性适应症的第二阶段POC试验。

VTX002(鞘氨醇1磷酸受体(S1P1R)调节剂)

VTX002概述概述

VTX002是一种口服、选择性、外周受限的S1P1R调节剂，旨在对我们正在开发的用于治疗IBD和其他炎症适应症的S1P1受体具有高选择性。UC是我们的领先指标。S1P1信号已被认为是淋巴细胞从淋巴结迁移到循环的关键调节因子。阻断这一轴是控制IBD中异常白细胞向粘膜迁移的一种新的治疗方法。

在健康志愿者的第一阶段试验中，VTX002显示出剂量依赖和稳定状态下淋巴细胞绝对计数下降高达65%。淋巴细胞绝对数的减少是S1P1介导的药效学效应的一个公认的生物标志物，与疗效相关，如由第三方进行的多个2期和3期试验所证明的那样。VTX002耐受性良好，无严重不良反应。基于这些令人鼓舞的结果，我们于2021年第四季度在UC启动了第二阶段随机、安慰剂对照试验。

BMS的Zeposa(OzAnimod)于2021年5月成为第一个被批准用于治疗UC的S1P1R调节剂。然而，在我们的第一阶段试验中，VTX002对淋巴细胞降低的影响，以及它的药代动力学特性，允许在停止治疗时迅速开始活动和淋巴细胞计数迅速正常化，可能会导致相对于奥扎尼莫德的临床情况有所改善。此外，基于我们的第一阶段试验中没有提高肝功能测试水平，以及我们的外围药物活性受到限制，我们认为VTX002可能会避免Zeposa标签中包含的某些警告，包括分别与肝脏损伤和黄斑水肿筛查有关的警告。

除了UC，我们还可能在其他相关炎症条件下进行VTX002的额外试验，我们认为这些情况可能对我们的口服选择性S1P1R调节剂的治疗有反应。

IBD市场机遇综述

据估计，IBD在美国影响约170万人，全球超过680万人。近年来，IBD的发病率一直在上升，CDC的报告表明，在美国，报告为IBD患者的患者在过去15-20年中增加了高达50%。IBD的诊断大致分为两种适应症：UC和克罗恩病(CD)。每种疾病大约30%-40%的患者可能被认为患有中到重度疾病，代表了VTX002的目标人群。

2020年，所有严重程度的IBD市场在美国约为140亿美元，全球约为200亿美元，UC部分在2020年全球销售额约为70亿美元。目前，UC的全球市场份额由以AbbVie的Humira和Takeda的Entyvio为首的非肠道生物制剂占据多数，这两种药物都被批准用于患有中度到重度活动性疾病的UC患者。市场研究表明，在疾病发病率上升和新的口腔疗法的出现的推动下，IBD商业市场具有巨大的增长潜力，其中几种有望在未来几年寻求监管部门的批准。我们相信，BMS的Zeposa(一种S1P1R调节剂)最近在UC的标签扩展将有助于新型口腔制剂在未来几年增加UC市场份额。我们认为，口服药物的预期收益得到了以下因素的支持：医生和患者普遍倾向于口服药物而不是注射生物疗法，对具有竞争性临床特征的新疗法的高需求，以及有效和耐受性良好的口服药物的潜力，以扩大整个接受治疗的中到重度UC人群。

12

图7：2020年全球品牌UC药品销售

我们认为，由于前述与生物疗法相关的限制，生物制剂在美国的UC市场渗透不足。虽然美国估计有超过30万中到重度UC患者，但我们目前估计只有大约10万或更多的目标患者正在接受生物治疗。我们相信，在接受生物制剂治疗的美国UC患者中，多达一半或更多的人要么无法在目前的生物治疗中获得缓解，要么随着时间的推移失去缓解，这代表了整个可满足中到重度UC市场的高度未得到满足的需求的一部分患者。

图8：VTX002的美国可寻址UC患者群体

13

肠易激综合征概述

IBD是一种复杂的疾病，有许多致病因素，包括遗传、环境和免疫。UC和CD是IBD的两种最常见的形式，其特点是淋巴细胞调节失调导致炎症。UC和CD都是慢性的、复发的、缓解性的胃肠道炎症性疾病，最常见的开始于青春期和青壮年。UC累及大肠的最内层，症状包括腹痛和腹泻，经常伴有血液和粘液。镉可影响肠壁的整个厚度和从口腔到肛门的胃肠道的所有部分。CD的症状包括腹痛、腹泻和其他更多的全身症状，如体重减轻、营养不良和发烧。

IBD的治疗范式

轻至中度IBD患者通常使用5-ASA(主要用于UC)、皮质类固醇或其他免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。有更严重的初始疾病表现的患者和那些已经进展或对早期系列治疗不耐受的患者通常会进展到生物或新的口服药物(图8)。治疗中重度UC和/或CD的主要生物制品是抗肿瘤坏死因子α生物制品(包括AbbVie的Humira，强生的Remicade和Simponi，以及UCB Pharma的Cimzia)。最近，随着更多的选择和更多的数据可用，治疗模式已经开始转变，抗整合素疗法(特别是武田氏Entyvio)在UC中越来越受欢迎，抗IL-12/IL-23生物制品(即强生的Stelara)在CD中频繁使用。BMS的Zeposa是一种S1P1R调节剂，于2021年5月被批准用于治疗中重度UC。辉瑞的口服JAK抑制剂Xeljanz于2018年被批准用于治疗UC，但由于其对风险的“黑盒”警告，包括严重感染、恶性肿瘤和血栓形成，商业应用一直受到限制。

然而，大量未得到满足的需求仍然存在，因为在关键试验中，批准的治疗通常无法证明相对于安慰剂的临床缓解效果超过10%-15%。此外，在那些对治疗有反应的患者中，高达45%-50%的患者可能会随着时间的推移而失去反应，这是由于中和抗体或其他问题的发展。最近有报道称，处于晚期开发阶段的其他疗法的缓解率略高，包括在AbbVie的JAK抑制剂Rvoq(UC)和抗IL-23 mAb Skyrizi(risankizumab-rzaa)(CD)的3期试验中。这些疗法的有效率在20%-30%之间，但与JAK抑制剂类别相关的安全问题以及需要注射抗IL-23生物制剂可能会限制市场份额潜力。

在UC市场，仍有很高的医疗需求未得到满足，因为获得批准的代理商，包括AbbVie的Humira、武田的Entyvio、辉瑞的Xeljanz、Janssen的Stelara和BMS的Zeposa，在注册试验中，无论是4组分的Mayo评分还是当前的批准标准3组分的Mayo评分，都实现了低于20%的临床缓解率。在UC批准的药物中，相对于安慰剂的治疗效果一直低于15%。

图9：已批准的UC治疗的临床试验数据

14

我们认为，对于耐受性良好且有效的口服药物治疗中重度CD和UC的需求仍然很大。根据研究，近一半接受生物疗法的患者可能会随着时间的推移而经历疗效下降，从而导致使用更大剂量的药物，成本大幅上升，停药率上升。许多中到重度的CD和UC患者拒绝或不愿采用肠外治疗，我们认为，这导致了相当数量的患者接受次优治疗。IBD的复发-缓解性质也可能导致不良结果，因为患者可能会在疾病症状减轻的时期寻求停止治疗，但给药不受欢迎或繁琐。

以S1P1R为目标的理由

S1P1R是一个临床验证的靶点，BMS的Zeposa(奥扎尼莫德)被批准用于UC和多发性硬化症(MS)，诺华公司上市的MS、Mayzent(西波莫特)和Gilenya(Fingolimod)以及强生的Ponvory(Ponesimod)就证明了这一点。

S1P1R是G蛋白偶联受体(GPCRs)1-磷酸鞘氨醇受体家族的成员。S1P1R在淋巴细胞上高表达，与自身免疫性疾病的潜在炎症有关。S1P1R调节导致外周淋巴组织(如淋巴结)和胸腺中循环中的白细胞(淋巴细胞)选择性和可逆地滞留或隔离。淋巴细胞的隔离是通过调节细胞迁移模式(称为淋巴细胞贩运)来实现的，特别是防止自靶向或自身反应性淋巴细胞迁移到疾病炎症区域，这是包括UC在内的自身免疫性疾病的主要诱因(图10)。

图10：S1P1R调节导致淋巴细胞隔离，改善淋巴细胞驱动的自身免疫性疾病

15

UC试验中其他S1P1R调制器的临床结果总结

基于UC Arena制药公司的奥扎尼莫德和etrasimod的第二阶段数据，外周淋巴细胞计数的剂量依赖性减少通常与疗效措施相关。在有效剂量水平下，依特拉西莫德和奥扎尼莫德的绝对淋巴细胞减少率分别为40%和49%。

目前IBD用S1P1R调制器的竞争与局限性

2021年5月，奥扎尼莫德成为第一个被批准用于治疗UC的S1P1R调节剂。在一项有645名患者参加的UC第三阶段试验的主要结果中，奥扎尼莫德显示出中等的临床疗效，服用奥扎尼莫德的UC患者中有18.4%的患者临床缓解，而服用安慰剂的患者中这一比例为6.0%。目前，它正处于治疗CD的第三阶段试验中。其他几种用于治疗UC或CD的S1P1R调节剂也在开发中，包括etrasimod，预计将于2022年第一季度获得UC的第三阶段数据；康乃德生物的CBP-307，目前正处于UC的第二阶段试验；以及博世健康的amislimod，也处于UC的第二阶段试验。这些化合物以前被开发用于治疗多发性硬化症，因此具有很高的中枢神经系统渗透率。我们认为，这一特性可能有助于多发性硬化症的疗效，但对IBD来说并不可取。这些化合物的临床安全性和有效性可能会受到一些问题的限制，如肝脏毒性；无法达到耐受剂量范围的上限；人体半衰期更长(对于含有活跃循环代谢物的化合物，如奥扎尼莫德)；以及心率效应(靶向首剂减心率，正如我们在第一阶段试验中证明的那样，这可以通过剂量滴定缓解)。

我们的解决方案：VTX002

VTX002是一种口服、选择性外周受限的S1P1R调节剂，旨在对S1P1R具有高度特异性，对与心血管和肺部风险相关的S1P2和S1P3受体没有检测到的活性(图11)。VTX002具有非常低的中枢神经系统渗透率和眼部分布，我们相信这可能会降低中枢S1P1R调节的严重并发症的风险，包括黄斑水肿。

图11：VTX002选择性配置文件

16

在我们的第一阶段试验中，VTX002耐受性良好，没有严重的不良反应或显著的安全性发现。在测试的治疗活性剂量范围内，VTX002显示出剂量依赖的淋巴细胞绝对计数稳态下降高达65%，我们相信，这对UC和潜在的其他疾病可能的临床效果具有很强的预测作用。此外，我们在第一阶段MAD试验中建立了剂量滴定时间表，以减轻与这类药物相关的已知首剂心率影响。

VTX002广泛的治疗指数使我们能够探索剂量范围的上限，这可能转化为某些适应症的临床疗效。VTX002的半衰期为20小时，没有长效活性代谢物，与其他药物(如奥扎尼莫德)相比，VTX002的作用起效快，药理活性恢复快。

具体地说，奥扎尼莫德的活性主要是通过循环活性代谢物实现的，其有效半衰期约为11天(相比之下，奥扎尼莫德本身的半衰期约为21小时)。这种延长的循环半衰期可能会导致较慢的药理活性开始时间，这可能会导致更长的时间来实现最大疗效。此外，在发生严重感染时，延长的循环半衰期可能会带来潜在的安全风险，因为淋巴细胞计数可能需要比使用短效制剂(如VTX002)更长的时间才能反弹到正常循环水平。

我们相信VTX002有可能在多种大型自身免疫性疾病中成为S1P1R的调节器。除了UC和MS，S1P1R调制器之前已经通过CD的第二阶段研究进行了评估。

VTX002一期临床资料摘要

在对88名健康志愿者进行的第一阶段双盲、安慰剂对照的SAD和MAD试验中，每天服用一次VTX002的耐受性高达28天。这些试验旨在评估VTX002与安慰剂相比的安全性、耐受性、剂量反应、药代动力学和药效学。没有严重不良反应的报道。没有受试者出现肝功能测试升高、肺功能或眼部检查异常或其他显著的安全发现，这些都是在其他S1P1R调节剂中看到的。

在第1阶段MAD试验中，每天服用一次VTX002的半衰期约为20小时，在目标剂量暴露4至7天后，达到稳定状态的单剂和多次VTX002的剂量比例暴露。

图12：第1期MAD结果--药代动力学

在第一阶段的MAD试验中，每天服用一次VTX002可使淋巴细胞绝对数在剂量依赖的稳定状态下下降高达65%(图12)。在MAD队列中服用最后一剂VTX002后，淋巴细胞计数在72小时内开始恢复正常。

图13：VTX002的MAD试验中安慰剂调整的淋巴细胞计数

17

在我们的7天滴定计划之后，在预期的治疗剂量水平下，VTX002治疗后没有观察到临床上第一剂量的心率显著降低。

VTX002的临床发展计划

在2021年第四季度，我们开始了第二阶段的随机安慰剂对照试验，预计将招募大约180名中到重度UC患者。第二阶段试验是根据FDA的意见设计的，是一项为期13周的诱导研究，随后是39周的开放标签延期(OLE)。第二阶段试验将提供两个剂量水平的剂量/暴露/PD反应数据，并将支持潜在的第三阶段试验的剂量选择。第13周的主要终点是临床缓解，由3个组成部分的Mayo评分定义，该评分评估大便频率、直肠出血和内窥镜检查结果。对3个组成部分的Mayo评分的显著改善一直是作为最近UC疗法批准的基础的主要终点，包括奥扎尼莫德。其他计划的关键次要终点包括内窥镜检查和症状改善措施。我们预计，这项试验可能成为FDA注册所需的第一项关键研究。

VTX2735和VTX3232(NLRP3抑制剂组合)

NLRP3抑制剂组合

我们有多个专注于炎性小体抑制剂的项目，这些多蛋白复合体可以感知感染或细胞损伤的分子特征，并启动适当的免疫反应。炎症小体在抵抗病原体的宿主防御中起着至关重要的作用，但炎症小体的异常激活与自身免疫、代谢和神经退行性疾病的发生有关，并与广泛的炎症性疾病有关。这些疾病包括全身性疾病(即心血管疾病和纤维化疾病)、中枢神经系统疾病(即阿尔茨海默病、帕金森氏病)和特定组织疾病(即肠道、皮肤和肺部疾病)(图14)。

我们计划利用先天免疫调节的治疗潜力，最初的重点是NLRP3炎症小体。NLRP3是炎症体家族中研究最广泛的成员，在自身免疫失调中具有最广泛的作用，因此是治疗多种抗炎性疾病的高价值靶点。

我们正在开发一套全面的差异化NLRP3抑制剂组合，以解决由异常NLRP3激活驱动的多个适应症。我们的主导项目VTX2735是一种外周限制性的NLRP3抑制剂。我们在2021年第四季度启动了VTX2735在健康志愿者中的第一阶段试验。除了VTX2735，我们还在开发中枢神经系统渗透性NLRP3抑制剂。我们提名VTX3232，一种中枢神经系统穿透性NLRP3抑制剂，作为第四次临床开发的候选药物

18

2021年的第四季度。我们预计在完成启用IND的临床前研究后，于2022年第四季度为该计划提交IND。

图14：NLRP3炎症体抑制剂的潜在适应症

VTX2735概述

VTX2735是一种口服、选择性的NLRP3小分子抑制剂，外周受限，设计用于治疗全身心血管、肝脏、肾脏和风湿性炎症性疾病。NLRP3的异常激活导致IL-1β的释放，导致一系列急性和慢性炎症的恶化。几种针对下游细胞因子IL-1β的药物已被批准用于治疗炎症性疾病，如CAPS、家族性地中海热、斯蒂尔病和幼年特发性关节炎。然而，与这些批准的生物制品相比，直接靶向NLRP3可能具有疗效和安全性优势。

临床前安全性研究表明，VTX2735可能有一个治疗窗口，允许我们在早期临床开发中实现高暴露，从而实现最大限度地抑制NLRP3。我们于2021年第四季度在健康志愿者中启动了VTX2735的第一阶段试验。我们预计将在2022年第二季度报告这项试验的背线数据。

VTX3232概述摘要

我们在2021年第四季度提名我们的领先中枢神经系统穿透性NLRP3抑制剂VTX3232作为临床开发候选药物。我们预计在2022年第四季度提交该项目的IND，计划在2023年第一季度进行第一阶段研究。

炎症性小体的背景

炎症体是控制炎症反应和协调抗菌宿主防御的多蛋白质信号复合体。它们被一系列病原体或环境信号激活。对这些刺激的检测触发了一个大的细胞质多分子复合体的形成，该复合体用于激活caspase1。激活后，caspase1将失活的前IL-1β裂解成IL-1β。它还裂解其他IL-1家族的细胞因子，将惰性的前IL-18转化为活性的IL-18。Caspase1还可以启动称为下垂的细胞死亡过程，迅速释放炎症介质，包括但不限于成熟的IL-1β和IL-18(图15)。这些炎症介质招募额外的免疫细胞，这些细胞对根除感染或细胞损伤非常重要。然而，当这种前馈循环失调时，也会形成许多自发性炎症性疾病的基础。

图15：炎性小体的作用

19

20

以NLRP3为目标的理由

已知NLRP3被一系列与损伤、衰老、缺乏运动和肥胖相关的非感染性组织损伤信号激活。当被激活时，NLRP3启动免疫反应，刺激炎性细胞因子IL-1β和IL-18的产生，以及下垂。根据动物模型研究和临床数据，NLRP3已被证明与多种疾病和条件有关，并被认为是四大类炎症性疾病的重要因素：

虽然NLRP3炎症体在历史上一直是一个具有挑战性的药物靶点，但NLRP3抑制剂在自身免疫性疾病中的治疗潜力已被临床和临床前数据以及第三方产生的遗传证据所验证。针对NLRP3依赖的细胞因子抗IL-1β的几种临床疗法已经获得批准，为其在广泛的炎症性疾病中的作用提供了验证。批准的疗法包括用于治疗斯蒂尔病和多周期发热综合征的Ilaris(Canakinumab)，用于治疗新生儿发作性多系统炎症性疾病(NOMID)的Kineet(Anakinra)和用于治疗CAPS的Arcalyst(Rilonacept)。然而，这些药物的治疗窗口受到严重感染风险增加的限制。

NLRP3抑制剂可能比抗IL-1β疗法免疫抑制更少，耐受性更好，因为(A)其他病原体识别的炎症体可以参与产生IL-1β，以及(B)感染风险可能较低，因为与抗体相比，小分子疗法的效果在停止治疗后(几小时到几天)很容易可逆，抗体清除身体的速度非常慢(几天到几周)。

此外，临床前数据已将NLRP3激活与20多种由异常炎症引起的疾病联系起来。最广泛使用的NLRP3抑制剂参考分子MCC950已经成为许多药物发现计划的起点，它表明了在广泛的NLRP3依赖的小鼠疾病模型中的有效性。此外，NLRP3已被证明在患有广泛炎症性疾病的患者的组织中过度表达和激活。最后，NLRP3基因的功能获得突变与包括CAPS在内的孤儿炎症性疾病有关，这为抑制NLRP3提供了遗传基础。

我们的解决方案：VTX2735

VTX2735是一种口服、选择性的NLRP3小分子抑制剂，外周受限，设计用于治疗全身炎症性疾病，如心血管、肝脏、肾脏和风湿性疾病。

VTX2735通过IC抑制NLRP350通过脂多糖和三磷酸腺苷诱导的IL-1β的产生来评估人类全血中48 NM的含量。这个体外培养VTX2735的效力大约是第一代NLRP3抑制剂(如MCC950)的十倍(表5)。VTX2735演示体外培养CAPS患者细胞中IL-1β释放的活性和剂量依赖性减少，CAPS是一种罕见的炎症性自身免疫病，其特征是激活NLRP3突变。

21

表5：面对面的比较体外培养VTX2735和MCC950的效力(Ventyx数据)

与抑制NLRP3一致，VTX2735在内毒素/三磷酸腺苷攻击的急性小鼠模型中将血液中IL-1β水平降低了90%。给C57BL/6J小鼠灌胃VTX2735 0.2、0.6和2 mg/kg。除了赋形剂对照组外，文献化合物MCC950以50 mg/kg的剂量与另一组小鼠进行比较。给药1h后，除对照组注射磷酸盐缓冲盐水外，其余各组小鼠腹腔注射脂多糖1μg/只。注射内毒素后2小时，除对照组外，其余各组均注射0.5mL5 nm三磷酸腺苷。于注射三磷酸腺苷后1h采血，检测血清IL-1β浓度。如下所示，给予NLRP3抑制剂(MCC950或VTX2735)的所有动物都能抑制血清IL-1β的增加，与未激发的小鼠的水平相似。VTX2735呈剂量依赖性抑制，与NLRP3介导的作用机制一致。值得注意的是，VTX2735在低至0.6毫克/公斤的剂量下，将血液中IL-1β水平降低了90%。这种抗炎活性的药物浓度比文献中通常报道的NLRP3参考抑制剂MCC950的剂量低约30倍，以实现类似的活性。

图16：VTX2735对内毒素/三磷酸腺苷诱导的小鼠IL-1β释放的影响

CAPS综合征患者患有由NLRP3突变引起的慢性炎症，这可能导致IL-1β的不适当释放。离体分析表明，VTX2735能够通过几个关键突变抑制突变的NLRP3，这些突变构成了CAPS疾病的大多数，与参考抑制剂MCC950相比，VTX2735具有更高的活性。

22

图17：VTX2735具有广泛的抗多种NLRP3突变(IC)活性50在单核细胞检测中，mm)

我们认为VTX2735在大鼠、狗和非人灵长类动物(NHP)中的PK谱支持口服剂量(表6)。在食蟹猴PK研究中，VTX2735已被证明在高暴露条件下吸收良好，当作为口服溶液给予时，生物利用度约为80%(表6)。

表6：临床前物种中VTX2735的PK参数

IV=静脉注射；PO=口服

综上所述，VTX2735具有较高的NLRP3抑制活性体外培养和体内根据IL-1NLRP3在细胞分析和动物模型中的降低能力来衡量，β在与CAPS相关的一系列评估的NLRP3突变中表现出活性。VTX2735在临床前评估中耐受性良好。我们相信，在GLP毒理学研究中获得的毒代动力学(TK)暴露预测了基于人全血IL-1βIC的未来临床研究的广泛安全边际50VTX2735的值。

VTX2735的临床发展计划

我们于2021年第四季度在健康志愿者中启动了VTX2735的第一阶段试验。在等待第一阶段的结果之前，我们计划在2022年下半年启动第二阶段的PoC试验。我们目前正在根据NLRP3失调的相关性来评估我们POC试验的潜在适应症。

VTX2735的竞争与差异化

尽管目前还没有批准的NLRP3抑制剂疗法，但有几个分子正在开发中，用于治疗炎症性疾病。截至2022年2月，这些药物包括诺华公司的DFV890(新冠肺炎肺炎的第二阶段已经完成)；罗氏公司的Inzomelid和Somalix(第一阶段已经完成)；NodThera公司的NT-0167(第一阶段正在进行中)和NT-0796(临床前)；Ventus治疗公司的Vent-01(临床前)和其他发现计划；以及Olatec治疗公司的OLT-1177(施尼茨勒综合症和新冠肺炎正在进行的第二阶段)。

VTX2735可能与其他NLRP3抑制剂不同，因为它在人体全血检测中的活性和选择性，对某些突变的活性，在人类细胞中的强大药效学活性，以及在动物模型中的剂量依赖活性。

23

扩展我们的NLRP3产品组合：中枢神经系统抑制剂

除了用于全身疾病的外周NLRP3抑制剂VTX2735外，我们的NLRP3化合物组合还包括CNS穿透性抑制剂，用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症，这些药物基于临床前和临床证据，强调了NLRP3在这些神经退行性疾病中的致病作用。

我们优化了我们的先导系列CNS穿透剂化合物在各种检测中抑制NLRP3的活性。除了……之外体外培养在细胞活性测定中，我们通过小鼠和大鼠的药代动力学数据描述了化合物对中枢神经系统的渗透。在这些研究中，当口服给药时，测量不同时间点的脑和血浆浓度，以确定CNS穿透性NLRP3抑制剂的最佳药代动力学曲线。基于这些体外培养通过优化和药代动力学努力，我们在2021年第四季度提名VTX3232作为我们中枢神经系统穿透性NLRP3抑制剂计划的临床开发候选药物。我们预计在2022年第四季度提交该项目的IND，计划在2023年第一季度进行第一阶段研究。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并高度重视专有产品。虽然我们相信我们的科学知识、技术和开发经验为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选治疗药物都将与现有产品和未来可能推出的新产品竞争。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的治疗产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。如果我们的候选产品获得市场批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的产品。

如果获得批准，影响我们所有候选治疗产品成功的关键竞争因素可能是疗效、安全性、便利性、价格、竞争水平、知识产权保护以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

对于我们的每个候选产品，我们预计都将面临来自现有产品和开发中产品的竞争。

我们的成功将在一定程度上基于我们识别、开发和商业化候选产品组合的能力，这些产品组合具有较低的副作用风险和/或提供比竞争产品更有症状的改善。

除了下面描述的特定竞争对手外，可能还有其他早期或临床前计划，如果获得批准，将与我们的候选产品竞争。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于在商业适用性方面取得的进展，竞争可能会进一步加剧

24

技术和更多可用于在这些领域投资的资本。我们的成功将在一定程度上基于我们建立和积极管理药物组合的能力，这些药物组合可以满足未得到满足的医疗需求，并在患者治疗中创造价值。

VTX958(银屑病)

VTX958目前正在开发中，用于治疗中到重度牛皮癣，是一种口服TYK2抑制剂，这是一类目前没有批准的药物。如果被批准用于治疗中、重度银屑病患者，VTX958将与注射生物疗法竞争，如由AbbVie公司和卫材株式会社销售的Humira和Skyrizi，由强生销售的Stelara和Tremfya，由礼来公司销售的Cosentyx，由诺华制药销售的Cosentyx，由博世保健公司销售的Siliq和由安进销售的Enbrel。用于治疗斑块状牛皮癣的非注射系统疗法，如安进销售的Otezla；局部疗法，如由Galderma实验室，LP销售的品牌和仿制版本的氯倍他索，钙泊三烯的仿制版本和二丙酸倍他米松/钙泊三烯的组合；以及其他治疗，包括各种激光和紫外线疗法。

我们知道有几家公司正在开发用于治疗牛皮癣患者的候选产品，包括由Dermavant Sciences，Inc.正在开发的天然AhR激动剂Tapinarof；正在由BMS开发的口服TYK2抑制剂Deucravisitinib；由辉瑞公司正在开发的TYK2/JAK1抑制剂PF-06700841；和GLPG3667，这是一种TYK2/JAK1抑制剂，由加拉帕戈斯公司开发。除了Deucravisitinib，我们还知道其他三种临床1期变构TYK2抑制剂，包括BMS的BMS-986322(Deucravisitinib的后续分子)，Nimbus Treeutics，Inc.的NDI-034858化合物和Alumis，Inc.的ESK-001。

此外，我们还计划启动牛皮癣关节炎、克罗恩病和可能的其他适应症的试验，我们还预计这些适应症将受到目前上市的已批准药物的竞争，其他候选产品也在开发中。

VTX002(溃疡性结肠炎)

VTX002是一种口服S1P1R调节剂，目前正在开发中，用于治疗中重度UC。如果VTX002被批准用于治疗中重度UC患者，它将与以下药物竞争：BMS公司销售的S1P1R调节剂Zeposa(奥扎尼莫德)；武田公司销售的A4？7整合素抗体Entyvio(Vedolizumab)；艾伯维公司公司销售的肿瘤坏死因子抗体Humira(Adalimumab)；强生公司销售的IL-12/IL-23抗体Stelara(Ustekinumab)；辉瑞公司销售的JAK1抑制剂Xeljanz(Tofacitinib)；强生公司销售的肿瘤坏死因子抗体Simponi(Golimumab)。

我们知道有几家公司正在开发治疗UC患者的候选产品，包括：Arena制药公司在第三阶段临床试验中开发的S1PR调节剂etrasimod；辉瑞公司的PF-06480605，第二阶段TNFSF15阻滞剂；Upadacitinib，一种JAK1抑制剂，由艾伯维公司在第三阶段临床试验中开发；risankizumab、guselkumab和mirikizumab，分别由AbbVie公司、Janssen制药公司和礼来公司在第三阶段临床试验中开发的抗IL-23抗体；我们还知道其他候选临床试验产品有艾伯维公司公司、Abivax SA、安进、博世健康公司(沙利克斯制药公司)、BMS、康乃德生物控股有限公司、吉列德科学公司、葛兰素史克、Gossamer Bio，Inc.、天境生物生物制药有限公司、Landos Biophma，Inc.、Morphy治疗公司、辉瑞、Prometheus Biosciences，Inc.公司、Theravance Biophma公司、应用分子运输公司、Pandion治疗公司、RedHill Biophma有限公司和Seres治疗公司。

VTX2735(和NLRP3抑制剂组合)

VTX2735是我们的主要外周限制性NLRP3抑制剂，这是一类目前没有批准药物的药物。我们于2021年第四季度在健康志愿者中启动了VTX2735的第一阶段试验。我们知道其他几种NLRP3抑制剂正在临床或临床前开发中，包括罗氏公司正在开发的Inzomelid和Somalix；诺华公司正在开发的DFV890；Nodthera正在开发的NT-0167；Olatec Treeutics LLC正在开发的OLT1177；以及Ventus治疗公司的Vent-01。

制造业

25

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖第三方制造商生产用于临床前和临床测试的候选产品。如果我们的候选产品获得市场批准，我们打算依赖第三方合同制造商进行商业制造。我们相信，制造我们的候选产品所需的所有材料都有多个来源。我们的制造战略使我们能够更有效地将财务资源用于候选产品的研究、开发和商业化，而不是将资源转移到内部开发制造设施。随着我们的候选产品在开发过程中取得进展，我们预计将与主要供应商和制造商签订长期商业供应协议，以满足和确保我们的生产需求。

知识产权

我们努力保护对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们的政策是寻求保护我们的专有地位，其中包括在美国和美国以外的司法管辖区提交针对我们的专有技术、发明、改进和候选产品的专利申请，这些专利对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠与我们的专有技术和产品候选相关的商业秘密和技术诀窍以及持续的创新来发展、加强和维护我们的专有地位。我们还计划依靠数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果有)。我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的技术、发明和改进获得并保持专利和其他专有保护；对我们的商业秘密保密；捍卫和执行我们的专有权利，包括我们未来可能拥有的任何专利；以及在不侵犯有效和可强制执行的专利和第三方其他专有权利的情况下运营。

VTX958

截至2022年3月15日，就我们的TYK2项目而言，我们拥有三项未决的美国专利申请，27项未决的外国专利申请，以及一项根据专利合作条约(PCT)提交的国际专利申请。更具体地说，我们拥有一项未决的美国专利申请，两项未决的外国专利申请(在台湾和阿根廷)，以及一项根据PCT提交的未决国际专利申请，这些申请涉及我们的主要候选产品VTX958和其他相关化合物作为物质成分的权利要求，以及针对药物成分和此类化合物的用途的权利要求，包括使用VTX958治疗炎症或自身免疫性疾病，包括牛皮癣。这些提交给VTX958的未决申请中可能颁发的任何专利预计将于2040年11月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

VTX002

截至2022年3月15日，就我们的S1P1R计划而言，我们拥有一项美国专利、一项未决的美国专利申请、六项外国专利(在中国、香港、印度、日本、墨西哥和俄罗斯)和十项未决的外国专利申请(在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、以色列、日本、韩国、澳门和菲律宾)，这些专利申请针对我们的主要候选产品VTX002和其他相关化合物作为物质组成，以及涉及药物组成和此类化合物的用途，包括使用VTX002治疗UC。已颁发的专利以及这些针对VTX002的未决申请可能颁发的任何专利预计将于2036年11月到期，而不会进行任何专利期限调整或延长。

VTX2735和VTX3232

截至2022年3月15日，就我们的NLRP3项目而言，我们拥有三项未决的美国专利申请，三项未决的美国临时专利申请，28项未决的外国专利申请，以及一项根据PCT提交的国际专利申请。更具体地说，我们拥有一项未决的美国专利申请，两项未决的外国专利申请(在台湾和阿根廷)，以及一项根据PCT提交的国际专利申请，其中涉及我们的主要候选产品VTX2735和其他相关化合物作为物质组成的权利要求，以及涉及包括VTX2735在内的此类化合物的药物组成和用途的权利要求。这些未决申请可能颁发的任何专利预计都将在2041年3月到期，不会有任何专利期限调整或延长。此外，我们拥有一项未决的美国临时专利，该专利针对我们的主要候选产品VTX3232和其他相关化合物作为物质成分，以及针对包括VTX3232在内的此类化合物的药物成分和用途的权利要求。这项针对VTX3232的未决申请可能颁发的任何专利预计将于2043年3月到期，不会有任何专利期限调整或延长。

26

我们还拥有与我们候选产品的开发和商业化相关的技术诀窍和商业秘密。

对于我们打算在正常业务过程中开发和商业化的候选产品和工艺，我们打算在可能的情况下寻求专利保护，涵盖成分、使用方法、剂量和配方。我们还可以在制造和药物开发过程和技术方面寻求专利保护。

已颁发的专利可以提供不同时期的保护，这取决于专利申请的提交日期、专利颁发日期和获得专利的国家的专利的法律期限。一般来说，为在美国提交的申请颁发的专利可以提供自最早有效申请日期起20年的排他性权利。此外，在某些情况下，涵盖或声称FDA批准的产品的已发布美国专利的期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期间而实际上丢失的部分期限，这称为专利期限延长。恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。美国以外的专利的期限根据外国司法管辖区的法律而有所不同，但通常也是自最早有效申请之日起20年。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、在特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。关于免疫学领域专利中允许的权利要求的范围，美国没有一致的政策。相关的专利法及其在美国以外的解释也是不确定的。美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的技术或候选产品的能力，并可能影响此类知识产权的价值。特别是，我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口侵犯我们知识产权的产品的能力，在一定程度上将取决于我们能否成功地获得和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。我们不能保证将就我们的任何未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请授予专利，也不能确保未来可能授予我们的任何专利在保护我们的产品、使用方法或这些产品的制造方面具有商业用途。此外，即使我们已颁发的专利也不能保证我们在产品商业化方面实践我们的技术的权利。制药和生物技术领域的专利和其他知识产权正在演变，涉及许多风险和不确定因素。例如，第三方可能拥有阻止专利，这些专利可能被用来阻止我们将候选产品商业化和实践我们的专有技术，而我们发布的专利可能会受到挑战、无效或规避。, 这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关产品的能力，或者可能会限制我们候选产品的专利保护期。此外，根据任何已颁发的专利授予的权利的范围可能不会为我们提供针对具有类似技术的竞争对手的保护或竞争优势。此外，我们的竞争对手可以独立开发类似的技术，这些技术不在任何已颁发的专利所授予的权利范围之内。出于这些原因，我们可能会在我们的候选产品方面面临竞争。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查所需的时间很长，在任何特定的候选产品可以商业化之前，对该产品的任何专利保护都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而减少了专利提供的商业优势。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销和进出口等方面进行了广泛的监管。新药必须通过新药申请或NDA程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对包括小分子在内的药物进行监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停

27

生产或分配、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

一旦确定了要开发的候选药物，它就进入了临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及动物研究。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息和分析数据一起作为IND的一部分提交给FDA。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。赞助商还将包括一项协议，其中包括详细说明第一阶段临床试验的目标、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准(如果第一阶段适合进行疗效评估)。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA也可以在临床试验之前或期间的任何时候实施临床暂停，原因是对正在进行的或拟议的临床试验或不符合FDA特定要求的安全担忧，在FDA通知赞助商暂停之前，试验可能不会开始或继续进行。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

根据GCP规定，所有临床试验必须在一名或多名合格研究人员的监督下进行，其中包括要求所有研究对象以书面形式提供他们参与任何临床试验的知情同意。除其他事项外，必须根据详细说明试验目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及要评估的安全性和有效性标准的协议进行。每个方案必须作为IND和任何后续方案修正案的一部分提交给FDA，对于严重和意想不到的不良事件，必须及时向FDA和调查人员提交安全报告。参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准每个方案，并且还必须批准有关试验的信息

28

以及必须提供给每个试验对象或其法律代表的同意书，监督研究直到完成，并在其他方面遵守IRB的规定。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后试验，有时被称为第4阶段研究，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。根据其章程，该小组可以根据对试验的某些数据的访问，确定试验是否可以在指定的检查点进行。

在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交保密协议之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段试验结束时的会议讨论第二阶段临床结果，并提交他们认为将支持新药批准的关键第三阶段临床试验计划。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

在IND处于活动状态并获得批准之前，必须至少每年向FDA提交总结自上次进度报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进度报告，并且必须向FDA和调查人员提交书面IND安全性报告，以发现严重和意外的可疑不良事件、其他研究结果表明接触相同或类似药物对人类有重大风险、来自动物或动物的研究结果体外培养检测表明对人类有重大风险，以及任何临床上重要的可疑不良反应的发生率比方案或研究人员手册中列出的增加。

此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的试验结果。FDA监管产品的某些临床试验的赞助商必须注册并披露特定的临床试验信息，即

29

可在www.Clinicaltrials.gov上公开获得。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。这些试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准之后。

由于新冠肺炎突发公共卫生事件，我们可能需要制定和实施额外的临床试验政策和程序，以帮助保护受试者免受新冠肺炎病毒的影响。例如，2020年3月，FDA发布了关于在大流行期间进行临床试验的指导意见，并于随后进行了更新。2020年6月，美国食品药品监督管理局还发布了应对药品生产从业人员新冠肺炎感染的良好生产规范注意事项指南，包括防止药品污染的生产控制建议。美国食品和药物管理局发布的其他与新冠肺炎相关的指南包括指南更新和其他指导文件，涉及恢复正常的药品和生物制品生产运营；制造、供应链和检查；以及新冠肺炎突发公共卫生事件期间临床试验的统计考虑因素等。鉴于新冠肺炎变体的传播，美国食品和药物管理局可能会发布可能对我们的业务和临床开发时间表产生实质性影响的额外指导和政策。新冠肺炎大流行对我们的业务运营和临床发展计划的最终影响是高度不确定的，可能会发生变化，并将取决于未来的发展，包括新的监管要求和对现有法规的变化。如果FDA颁布了新的指南和政策，要求改变我们的临床方案或临床开发计划，我们预期的时间表和监管批准可能会推迟或受到实质性影响。

保密协议审批流程

产品开发、临床前和其他非临床研究和临床试验的结果，以及对制造工艺、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息的描述，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品上市。提交保密协议须支付可观的使用费；在某些有限的情况下，可获豁免此类费用。FDA审查NDA的目的之一是确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。根据目前生效的处方药使用费法案(PDUFA)指南，FDA的目标是自标准NDA提交之日起10个月内让新的分子实体审查并对提交的NDA采取行动。这一审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间在申请提交后做出“备案”决定。FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。

FDA在评估NDA后，将出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，申请将不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的具体缺陷，可能需要额外的临床数据，例如额外的关键3期试验或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，赞助商必须重新提交保密协议，或者解决信中发现的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能认定NDA不符合批准标准。

如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求

30

赞助商进行第四阶段测试，这涉及临床试验，旨在在NDA批准后进一步评估药物的安全性和有效性，并可能需要测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的安全性。FDA还可能在批准时设置其他条件，包括要求风险评估和缓解战略，或REMS，以确保药物的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。如果不遵守监管要求或在最初的营销后出现问题，营销批准可能会被撤回。

儿科研究公平法案，或PREA，要求赞助商对大多数药物进行儿科临床试验，针对新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径。根据PREA，原始的NDA和补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现在儿科临床试验完成之前，该药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。

加快发展和审查计划

赞助商可以根据旨在加快FDA对符合特定标准的新药和生物制品的审查和批准的计划，寻求其候选产品的批准。FDA有一个快速通道指定计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药产品的过程。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。对于快速通道产品而言，FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑审查NDA的部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。

任何提交FDA审批的产品，包括具有快速通道指定的产品，也可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。如果一种产品有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者在治疗、诊断或预防严重疾病或状况的安全性或有效性方面有显著改善，则有资格优先审查该产品。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药申请，以努力促进审查。FDA努力在提交日期后6个月内审查具有优先审查指定的申请，而根据其当前的PDUFA审查目标，审查新分子实体NDA的时间为10个月。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

此外，产品可能有资格获得加速审批。用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物产品，在确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点，或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，有资格获得加速批准。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，FDA可能会撤回对加速批准下批准的药物或适应症的批准。

赞助商可以要求FDA指定一种候选产品为“突破性疗法”，如果该产品打算单独或与一种或多种其他产品联合使用，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况以及初步临床应用。

31

有证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。如果FDA指定了一种突破性疗法，它可以采取适当的行动来加快申请的开发和审查，这可能包括在整个治疗开发过程中与赞助商和审查小组举行会议；就药物的开发向赞助商提供及时的建议并与其进行互动沟通，以确保收集批准所需的非临床和临床数据的开发计划尽可能有效；酌情让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与协作、跨学科审查；为FDA审查团队指派一名跨学科项目负责人，以促进对开发计划的有效审查，并充当审查团队与赞助商之间的科学联络人；并在科学上合适的情况下考虑替代临床试验设计，这可能会导致较小的试验或更有效的试验，这些试验需要更少的时间完成，并可能最大限度地减少面临潜在较低疗效治疗的患者数量。该指定包括所有快速通道计划功能，这意味着如果满足某些条件，赞助商可以滚动提交NDA的部分进行审查，包括与FDA就提交部分申请的拟议时间表达成协议，以及在FDA启动审查之前支付适用的用户费用。突破性的治疗指定与加速批准和优先审查是截然不同的状态, 如果符合相关标准，也可以授予相同的药物。如果一种产品被指定为突破性疗法，FDA将努力加快此类药物的开发和审查。

快速通道指定、优先审查和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。我们可能会适当地为我们的候选产品探索其中的一些机会。根据影响临床试验时间表和发展的其他因素，例如我们识别和加入临床试验地点的能力以及研究参与者的登记和退学率，我们可能无法实现这些加速或加速审查计划的所有好处。

审批后要求

一旦批准，如果没有保持符合监管标准或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现一种产品以前未知的问题可能会导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、某些制造更改和额外的标签声明，将受到FDA的进一步审查和批准。药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP法规和其他法律法规。此外，FDA可能会强加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

我们或我们的合作伙伴根据FDA批准生产或分销的任何药品都将受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括记录保存要求、药物不良反应的报告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、药品抽样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求以及遵守FDA的宣传和广告要求。FDA严格监管上市产品的标签、广告、促销和其他类型的信息，并对药品制造商施加要求和限制，例如与直接面向消费者的广告有关的要求和限制，禁止为产品批准的标签中未描述的用途或患者群推广产品(称为“非标签使用”)、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动。

发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致对产品的销售进行限制或将该产品从市场上撤回，并可能受到民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、批准后临床试验的临床搁置、警告或未命名的信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制改正广告或与医生的沟通、取缔、恢复原状、返还利润或民事或刑事处罚。

32

NDA营销排他性

FDCA中的市场排他性条款可能会推迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不会批准或甚至接受另一家公司根据第505(B)(2)条或505(B)(2)条提交的另一种药物基于相同活性部分提交的简化新药申请或ANDA或NDA供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或没有合法权利参考批准所需的所有数据。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。

如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA也可以为NDA提供三年的市场排他性，或现有NDA的补充。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用于含有原适应症或使用条件的活性成分的药物。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。

儿科排他性是美国提供的另一种类型的营销排他性。如果赞助商应FDA的书面请求在儿童身上进行临床试验，则儿科排他性规定在另一段独占期内附加额外六个月的营销排他性。书面申请的发布不要求赞助商进行所述的临床试验。此外，除某些情况外，孤儿药物独占权可能提供七年的市场独占期。

美国保险和报销

对于我们可能寻求监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国的销售在一定程度上将取决于第三方付款人是否提供足够的保险和足够的补偿，其中包括联邦医疗保险、医疗补助、TRICARE和退伍军人管理局等政府医疗计划，以及管理性医疗组织和私人医疗保险公司。我们或我们的客户为我们的候选产品寻求报销的价格可能会受到第三方付款人的质疑、降价或拒绝。

确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程通常与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程是分开的。第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将有足够的报销率可用。此外，在美国，付款人之间对于保险或报销没有统一的政策。第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制，但也有自己的方法和审批流程。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者只有有限的水平，我们开发的任何产品都可能无法成功商业化，并获得令人满意的财务回报。

第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得任何可能被批准上市的产品的保险和补偿，我们可能需要进行昂贵的研究，以证明任何产品的医疗必要性和成本效益，这将是获得监管批准所花费的费用之外的额外费用。第三方付款人可能不认为我们的候选产品与其他可用的疗法相比在医疗上是必要的或具有成本效益，或者确保有利承保所需的返点百分比可能无法产生足够的成本利润率，或者可能无法使我们保持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。

33

美国医疗改革

在美国，关于医疗保健系统的几项立法和监管改革以及拟议的改革已经并将继续进行，这些改革可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后活动，并影响候选产品的有利可图的销售。

在美国的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗系统的改革，以控制医疗成本、提高质量和/或扩大医疗服务的普及。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。2010年3月，经《医疗保健和教育协调法案》(或统称ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)获得通过，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。ACA除其他事项外：(1)增加了制造商在医疗补助药品回扣计划下所欠的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到在医疗补助管理的保健组织中登记的个人；(2)创建了一种新的方法，用于计算制造商在医疗补助药品回扣计划下所欠的回扣，用于某些吸入、输液、滴注、植入或注射的药物和生物制品；(3)对任何生产或进口某些特定品牌处方药和生物制剂的实体，根据其在某些政府医疗保健计划中的市场份额，建立每年不可扣除的费用；(4)通过在340B药品定价计划中增加新的实体，扩大了更低定价的可获得性；(5)扩大了医疗补助计划的资格标准；(6)创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床效果比较研究，以及为此类研究提供资金；(7)创建了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划, 其中制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物谈判价格的50%(从2019年1月1日起为70%)的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分承保的条件；(8)建立了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金；以及(9)在医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立了医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到行政、司法和国会的挑战。例如，2021年6月，美国最高法院裁定德克萨斯州和其他挑战者没有挑战ACA的法律地位，以程序为由驳回了此案，但没有具体裁决ACA的合宪性。因此，ACA将以目前的形式继续有效。此外，在美国最高法院做出裁决之前，拜登总统于2021年1月28日发布了一项行政命令，在2021年启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险，从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日。这项行政命令还指示某些政府机构审查现有政策和规则，这些政策和规则限制通过医疗补助或ACA等方式获得医疗保险。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚拜登政府颁布的任何此类挑战和医疗措施将如何影响ACA、我们的业务、财务状况和运营结果。遵守任何新的法律或逆转根据ACA实施的变化可能会耗费大量时间和成本，从而对我们的业务产生重大不利影响。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，2011年预算控制法签署成为法律，其中包括导致向提供者支付的医疗保险付款每财年总计减少2%，该法案于2013年生效，并将一直有效到2031年，但根据各种新冠肺炎救济立法从2020年5月1日至2022年3月31日暂停支付除外，除非采取额外的国会行动。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的3%不等。2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，在2020年，美国卫生与公众服务部(HHS)和CMS发布了各种规则，预计这些规则将影响制药制造商的降价

34

D部分下的计划赞助商，药房福利经理和制造商之间的费用安排，医疗补助药品回扣计划下的制造商价格报告要求，包括影响受药房福利经理累加器计划影响的制造商赞助的患者援助计划的规定，以及与某些基于价值的采购安排相关的最佳价格报告。针对HHS的多起诉讼对规则的各个方面提出了挑战。根据2021年1月1日生效的《2021年美国救援计划法案》，制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限将被取消。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的回扣，这可能会对我们的业务产生实质性影响。此外，根据最近的一项行政命令，拜登政府表示打算采取某些政策举措来降低药品价格。HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则以及国会可以推行的潜在立法政策，以推进这些原则。虽然尚未敲定实施这些原则的立法或行政行动，但国会正在考虑立法，如果获得通过，可能会对联邦医疗保险覆盖的处方药的价格产生重大影响，包括限制药品价格上涨，并允许联邦医疗保险就某些覆盖的药品的定价进行谈判。这些立法、行政方面的影响, 拜登政府对我们和整个制药业采取的行政行动以及未来实施的任何医疗措施和机构规则都不清楚。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的减少。拜登政府的立法、行政和行政行动对我们和整个制药业的影响尚不清楚。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向，这些立法旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。此外，政府可能会采取更多行动来应对新冠肺炎大流行。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

美国医疗欺诈和滥用法律及合规要求

联邦和州医疗保健法律法规限制制药行业的商业行为。这些法律包括反回扣和虚假声明法律法规、数据隐私和安全以及透明度法律法规。

联邦反回扣法规禁止个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购或安排或推荐购买、租赁或安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务。个人或实体不需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。此外，根据《民事虚假申报法》和《民事经济处罚条例》，政府可以断言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

联邦民事和刑事虚假索赔法律和民事罚款法律，包括《民事虚假索赔法案》，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，对向联邦政府虚假或欺诈性索赔具有重要意义。

1996年的联邦健康保险可携带性和责任法，或HIPAA，制定了额外的联邦民事和刑事法规，其中禁止故意和故意执行骗取任何医疗福利计划的计划。此外，经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》及其实施条例修订的HIPAA对HIPAA涵盖的实体的隐私、安全和受保护健康信息的传输提出了某些要求，这些实体包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所，以及为他们或代表他们进行涉及受保护健康信息的活动的商业伙伴及其覆盖的分包商。

35

联邦医生支付阳光法案要求适用的团购组织和根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划可支付的承保药品、设备、生物制品和医疗用品的适用制造商每年向CMS报告与向承保接受者进行的某些付款和其他价值转移有关的信息，包括在前一年获得许可在美国执业的医生(定义为包括内科和骨科医生、牙医、足科医生、验光师和有执照的脊医)、某些非医生保健专业人员(如医生助理和护士从业人员等)和教学医院，以及有关承保医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益的信息。

类似的州和地方法律和法规也可能限制制药行业的商业做法，例如州反回扣和虚假索赔法，这些法律可能适用于商业做法，包括但不限于，研究、分销、销售和营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)或由患者自己报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规准则和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付或转移价值；州法律和法规要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告，或要求跟踪提供给医生、其他医疗保健提供者和实体的礼物和其他薪酬及贵重物品；州和地方法律要求药品销售代表注册；以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州和地方法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且HIPAA往往没有先发制人，从而使合规工作复杂化。

确保遵守适用的医疗法律和法规的努力可能涉及巨额成本。违反医保法可能会导致重大处罚，包括施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在参与Medicare、Medicaid和其他美国医疗保健计划之外、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少，以及削减或重组业务。

外国监管

为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在外国和司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。尽管上面讨论的许多有关美国的问题在欧盟或欧盟的情况下也同样适用，但审批过程因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家或司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。

要在欧洲经济区(EEA)(由欧盟27个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)销售医药产品，我们必须获得营销授权(MA)。有两种类型的营销授权：

36

根据上述程序，在授予MA之前，欧洲环境管理局或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

数据和营销排他性

在欧洲经济区，授权营销的新产品或参考产品有资格获得八年的数据独占权和额外两年的市场独占权。数据排他期防止仿制药或生物相似药申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据，自参考产品首次在欧盟获得授权之日起八年内。市场排他期禁止成功的仿制药或生物相似申请者将其产品在欧盟商业化，直到参考产品在欧盟获得最初授权的10年后。如果在10年的头8年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新的治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则10年的市场专营期最多可以延长到11年。

儿科调查计划

在欧洲药品管理局，未经授权的新药品的营销授权申请必须包括在儿科人群中进行的研究结果，符合与欧洲药品管理局儿科委员会或PDCO商定的儿科调查计划或PIP。PIP规定了生成数据以支持正在寻求上市授权的药物的儿科适应症的时间和建议的措施。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适当地提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。一旦在欧盟所有成员国获得营销授权，并且研究结果包含在产品信息中，即使是否定的，该产品也有资格获得六个月的补充保护证书延期。

临床试验

欧盟医疗产品的临床试验必须根据欧盟和国家法规以及国际协调会议(ICH)关于GCP的指导方针进行。来自欧盟委员会的额外GCP指南，特别注重可追溯性，适用于先进治疗药物的临床试验。如果临床试验的发起人没有在欧盟内成立，它必须指定欧盟内的一个实体作为其法定代表人。发起人必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟国家，发起人有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。

在开始临床试验之前，赞助商必须获得主管当局的临床试验授权，以及独立伦理委员会的积极意见。临床试验授权的申请除其他事项外，必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。欧盟的临床试验受欧洲理事会关于在进行人用药品临床试验时实施GCP的2001/20/EC指令(临床试验指令)的监管。2014年4月，欧盟第536/2014号条例(临床试验条例)被通过，以取代临床试验指令。《临床试验条例》于2022年1月31日开始实施，旨在简化临床试验授权和绩效标准的规则。例如，通过单一入口点、欧洲联盟门户和数据库简化了申请程序。新的临床试验门户和数据库由欧洲医学协会与欧洲委员会和欧洲联盟成员国合作维护。新法规的目标包括在整个欧盟范围内进行试验的一致规则、一致的数据标准和不良事件清单，以及关于授权状态的一致信息。此外，关于在欧盟进行的每项临床试验的进行和结果的信息将公开。临床试验只能在道德委员会批准后才能开始。任何

37

临床试验申请中对试验方案或其他信息的重大修改必须通知有关主管部门和伦理委员会，或得到其批准。临床试验中使用的药品必须按照cGMP生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也适用。

隐私和数据保护法

我们受到非美国国家/地区的法律法规的约束，这些法规涉及数据隐私以及与健康相关的信息和其他个人信息的保护。欧盟成员国和其他司法管辖区通过了数据保护法律和法规，规定了重大的合规义务。这些司法管辖区的法律和法规广泛适用于收集、使用、存储、披露、处理和保护识别或可用于识别个人的个人信息，如姓名、联系信息和敏感的个人数据，如健康数据。这些法律法规经常被修改和不同的解释，并且随着时间的推移普遍变得更加严格。

在欧盟，《一般数据保护条例》(简称GDPR)对个人数据的控制人和处理者提出了许多要求，例如，获得个人同意以处理其个人数据的高标准、向个人披露的强有力的个人数据权利制度、数据泄露通知的简短时间表、对信息的保留和二次使用的限制、关于健康数据和假名(即密钥编码)数据的要求，以及当我们与第三方处理者就个人数据的处理签订合同时的义务。GDPR允许欧盟成员国制定额外的法律和法规，进一步限制对遗传、生物识别或健康数据的处理。如果不遵守GDPR的要求和欧盟成员国适用的国家数据保护法，我们可能会受到监管制裁、临床试验延迟、刑事起诉和/或民事罚款或处罚。GDPR和与隐私、数据保护和数据安全相关的适用国家法律的变化，包括关于这些法律应如何在临床试验或我们可能获得个人数据的其他交易的背景下应用的变化，可能会增加我们的合规成本和潜在的责任敞口。

员工与人力资本资源

截至2021年12月31日，我们拥有27名全职员工和0名兼职员工，其中15人拥有博士或医学博士学位，15人从事研发活动。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本资源目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和更多的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

第1A项。RISK事实RS

投资我们的普通股涉及很高的风险。您应仔细考虑以下描述的风险以及本年度报告中包含的所有其他信息。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、运营结果、前景和实现我们战略目标的能力都可能受到实质性损害。因此，我们普通股的市场价格可能会下跌，你可能会损失你的全部或部分投资。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。

风险因素摘要

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括那些我们无法控制的风险和不确定性，这些风险和不确定性可能会导致我们的实际结果受到损害，包括以下风险：

38

与我们的业务相关的风险

我们有经营亏损的历史，自成立以来已经发生了重大亏损。我们预计将继续遭受重大亏损，可能永远不会盈利。

自我们于2018年11月成立以来，我们发生了重大的运营亏损，到目前为止，我们没有从运营中产生任何收入，直到我们的首次公开募股之日，我们的运营资金主要通过私募我们的可转换优先股和可转换债务工具来筹集。我们没有任何获准用于商业销售或已寻求上市批准的产品。在截至2021年12月31日的年度内，我们发生了8370万美元的净亏损，而截至2020年12月31日的年度净亏损为2820万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.178亿美元。我们预计不会从产品销售中获得任何有意义的收入，除非我们成功完成一个或多个候选产品的开发并获得营销批准，否则我们预计至少在未来几年内不会发生这种情况。我们预计未来将出现大量且不断增加的运营亏损。我们产生的运营亏损可能会在每个季度和每年大幅波动，因此对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。

我们未来实现盈利的能力取决于获得监管机构对我们产品的批准，并成功地将我们的产品单独或与第三方商业化。然而，即使我们正在开发的一个或多个候选产品成功开发、批准并随后商业化，我们的运营也可能无利可图。

39

我们将需要为我们的候选产品的开发和任何商业化获得大量额外资金，如果在需要时未能以可接受的条件获得必要的资金，或者根本不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发努力或其他运营。

自成立以来，我们使用了大量现金为我们的运营提供资金，并预计在可预见的未来，我们的支出将大幅增加。开发我们的候选产品和进行临床试验需要大量资金。我们还将需要大量额外资本来将任何经批准的产品商业化。

截至2021年12月31日，我们拥有2.867亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们正在使用，并预计将继续使用我们现有的现金、现金等价物和有价证券，为我们正在进行的和任何未来的临床试验、我们的第三方制造成本和雇佣更多人员以及其他研发活动、营运资金和一般企业用途的费用提供资金。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为2024年上半年的运营提供资金。我们对现有现金、现金等价物和有价证券将在多长时间内可用于为我们的运营提供资金的估计是基于可能被证明是不准确的假设，我们可能会比目前预期的更早耗尽可用的资本资源。我们将需要额外的资金来进一步开发我们的候选产品并将其商业化，如果我们选择更快地扩张，我们将需要比预期更快地筹集额外资金。

我们未来的资本需求可能取决于许多因素，而且可能会因此而大幅增加，这些因素包括：

我们有限的经营历史，以及我们经营的生物技术行业，使得评估我们的商业计划和前景变得困难。

我们是一家初创公司，成立于2018年11月，运营历史有限。生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们只有有限的运营历史可以作为投资我们公司的决定的基础，我们可以根据这些历史来测试我们商业计划中的计划和假设，因此投资者无法评估我们成功的可能性。我们公司的未来取决于我们执行业务计划的能力，因为该业务计划可能会不时被我们的管理层和董事会修改。

40

我们面临着与商业前生物技术公司通常相关的问题、费用、困难、复杂和延误，其中许多是我们无法控制的。因此，我们的前景应该考虑到在一个具有多个市场进入者和激烈竞争的行业中，在开发候选产品的新业务建立过程中经常遇到的风险、费用和困难。由于我们的规模和有限的资源，我们可能没有能力成功克服快速发展的免疫学领域的商业前公司经常遇到的许多风险和不确定因素。如果我们不成功应对这些风险，我们的业务将受到影响。此外，作为一项新业务，我们可能会遇到其他不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。即使我们的研究和开发工作取得了成功，我们也可能面临从开发到商业化的风险。在这样的过渡中，我们可能不会成功。不能保证我们会成功地发展我们的业务。如果我们不能充分应对这些风险和困难，或成功实现这样的转型，我们的业务将受到影响。

我们的业务完全取决于我们候选产品的成功，我们不能保证这些候选产品将成功完成开发、获得监管批准或成功商业化。如果我们无法开发、获得监管部门对我们的候选产品的批准，并最终成功地将其商业化，或者在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

我们目前没有获准商业销售的产品，也没有寻求监管部门批准上市的产品。我们已经投入了大量的精力和财力来开发我们针对S1P1R、TYK2和NLRP3的主要候选产品，每种产品仍处于临床开发的早期阶段，并预计我们将继续在这些候选产品以及我们可能开发的任何未来产品候选上投入大量资金。我们的业务完全依赖于我们候选产品的成功开发、监管批准和商业化，每一种情况都可能永远不会发生。我们创造收入的能力在很大程度上取决于我们开发、获得监管部门批准，然后成功将我们的候选产品商业化的能力，而这可能永远不会发生。

我们的候选产品将需要大量额外的临床和非临床开发时间、监管批准、商业制造安排、建立商业组织、重大营销努力和进一步投资，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。我们目前没有产生任何收入，我们可能永远无法开发或商业化任何产品。我们不能向您保证，我们将遵守当前或未来临床试验的时间表，这些试验可能会因多种原因而推迟或未完成，包括新冠肺炎大流行的负面影响。我们的候选产品容易受到产品开发任何阶段固有的失败风险的影响，包括出现意想不到的不良事件或未能在临床试验中达到主要终点。

即使我们的候选产品在临床试验中获得成功，在获得美国食品和药物管理局、FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们也不被允许营销或推广我们的任何候选产品，而且我们可能永远不会获得对我们的任何候选产品的监管批准，或者允许我们成功地将我们的候选产品商业化的监管批准。如果我们没有获得FDA或类似的外国监管机构的批准，并具备允许商业化的必要条件，那么在可预见的未来，我们将无法从美国或其他地方的这些候选产品中获得收入，甚至根本无法获得收入。在我们的候选产品获得批准和商业化方面的任何重大延误都将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们以前没有向FDA或类似的外国监管机构提交过任何小分子产品候选产品的新药申请或NDA，也没有向FDA或类似的外国监管机构提交过任何候选产品的新药申请或NDA，我们不能确定我们当前或未来的任何候选产品将在临床试验中成功或获得监管部门的批准。此外，尽管我们预计不会提交与现有或更成熟的疗法进行比较的保密协议，我们也不希望FDA基于此类比较来确定产品批准，但FDA可能会将这些比较因素纳入其是否批准我们的候选产品的决定中。FDA还可能考虑其对竞争产品的批准，这可能会在他们审查我们的NDA文件的同时改变治疗格局，并可能导致FDA审查要求的变化，这些要求之前已经传达给我们和我们的解释，包括对临床数据或临床研究设计要求的变化。这样的变化可能会推迟批准或有必要撤回我们的保密协议申请。

如果获得相关监管机构的批准，我们从候选产品中获得收入的能力将取决于我们的能力：

41

完成我们的临床试验可能需要更长的时间和更多的成本，或者我们可能根本无法完成。

出于预算和规划的目的，我们预测了未来试验的开始日期，以及我们正在进行的临床试验的继续和完成日期。然而，许多因素，包括与参与的临床医生和临床机构的日程安排冲突，以及在识别和招募符合试验资格标准的患者方面的困难，可能会导致重大延误。我们可能不会按计划开始或完成涉及我们任何产品的临床试验，或者可能不会成功地进行这些试验。

我们在临床试验中招募或治疗患者的能力，或这些临床试验的持续时间或成本，可能会受到多种因素的影响，包括初步临床结果，这些初步临床结果可能包括有效性和安全性结果，但可能不会反映在这些临床试验的最终分析中。根据我们临床试验的结果，我们可能需要进行一项或多项后续或支持临床试验，以开发我们的产品供FDA批准。生物技术和制药行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中仍遭受重大挫折，我们不能确定我们不会面临这些挫折。

此外，根据他们的方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们招募足够数量的患者直到研究结束的能力，包括我们或我们的合作者在新冠肺炎大流行的限制下进行临床试验的能力。此外，我们的临床试验将与其他临床试验竞争与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争将减少

42

我们可以选择的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择参加由我们的竞争对手进行的试验。因此，我们不能保证审判将按计划或如期进行。延迟登记可能会导致成本增加，或可能影响我们正在进行的临床试验和计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

我们的临床试验可能无法充分证明我们候选产品的安全性和有效性，这将阻止或推迟监管部门的批准和商业化。

我们候选产品的临床试验，如果获得批准，我们产品的制造和营销将受到美国和我们打算测试和营销我们候选产品的其他国家和地区众多政府机构的广泛和严格的审查和监管。在我们的任何候选产品的商业销售获得监管部门的批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验来证明我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全和有效的。对于我们的小分子候选产品，我们需要证明它们对于其目标适应症是安全和有效的，并且必须在其目标患者群体和其预期用途中证明足够的风险与益处概况。监管机构可能最终不同意我们选择的终点，或者可能发现我们的临床研究或临床研究结果不支持产品批准。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。

通常，由于候选产品在临床试验中失败而导致的自然流失率极高。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。临床前研究也可能揭示不利的候选产品特征，包括安全性问题。生物制药行业的许多公司由于缺乏疗效或不可接受的安全性问题，在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管机构的商业化批准。在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守以及临床试验参与者的退学率。我们目前和未来的临床试验结果可能不会成功。此外，如果临床试验或跨站点变异中存在未得到适当解决的缺陷，则可能在临床试验进展良好或不同站点的数据可用之前不会变得明显。例如，我们的临床试验在不同地理位置的多个地点进行，具有不同水平的医疗专业人员的经验和专业知识，这些专业人员可能会出错或引入特定地点的差异，从而取消患者的资格或影响患者继续研究的能力，从而对临床数据或临床试验产生影响。

临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程和不确定的结果，早期、较小规模的研究和临床试验的结果可能不能预测跨多个临床试验地点的大规模关键临床试验的最终安全性或有效性。我们可能会在临床试验方面遇到重大延误，或者可能无法在预期的时间表内进行或完成临床试验，如果根本没有的话。

在我们的候选产品商业化销售获得监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的非临床研究和临床试验证明，我们的候选产品对每个目标适应症都是安全有效的。临床前和临床试验费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。失败可能在临床前研究和临床试验过程中的任何时候发生，而且由于我们的候选产品处于开发的早期阶段，失败的风险很高，我们可能永远不会成功开发适销对路的产品。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。尽管候选产品可能在临床前研究和早期临床试验中显示出有希望的结果，但在随后的临床试验中可能被证明不安全或有效。例如，在动物身上进行试验的条件与在人类身上进行试验的条件不同，因此，动物研究的结果可能无法准确预测在人类身上的安全性和有效性。通过临床前研究和临床试验的候选产品失败通常会导致极高的流失率。

尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。同样，只有一个或几个临床试验地点的早期、较小规模的研究和临床试验可能不能预测跨多个临床试验地点的大规模关键临床试验的最终安全性或有效性。即使来自关键临床试验的数据是积极的，监管机构可能也不会同意这些数据足以获得批准和

43

可能需要我们进行更多的临床试验，这可能会大大推迟我们预期的开发时间表，需要为这些额外的临床试验提供额外的资金，并对我们的业务产生不利影响。大多数开始临床前研究和临床试验的候选产品从未被批准为产品。

在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床前研究和临床试验的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的临床试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和对临床试验方案的遵守以及临床试验参与者的退学率。我们的临床试验结果可能会显示副作用的严重程度和普遍性，这是不可接受的。在这种情况下，我们的临床试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与药物相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，我们未来进行的一些临床试验在研究设计上可能是开放标签的，并可能在有限数量的临床地点对有限数量的患者进行。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。

如果临床试验被我们、进行临床试验的机构审查委员会或IRBs、临床试验的数据安全监测委员会或FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延误。临床试验可能会因各种原因而延迟或终止，包括与以下各项有关的延迟或失败：

44

此外，在外国进行临床试验可能会带来额外的风险，可能会推迟我们的临床试验的完成，包括与以下相关的风险：

特别是，我们目前正在俄罗斯、白俄罗斯和乌克兰对中到重度UC患者进行VTX002的第二阶段试验。由于乌克兰的军事冲突，乌克兰的一些临床试验地点的运营已被关闭，从而影响到受影响地点正在进行的临床试验患者，该地区更多地点的运营未来可能会受到影响。此外，美国及其欧洲盟友对俄罗斯和白俄罗斯实施了重大的新制裁，包括地区禁运、全面封锁制裁和其他针对俄罗斯主要金融机构的限制。我们在俄罗斯、白俄罗斯、乌克兰和该地区其他地方进行临床试验的能力可能会受到适用制裁法律的限制。所有上述内容给我们预测VTX002和VTX002第二阶段试验登记时间的能力带来了不确定性可能会阻碍此类审判的执行，这可能会对我们的业务造成实质性损害.

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。

如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

如果我们当前和未来的临床试验结果对我们的候选产品的疗效没有定论，如果我们没有达到具有统计和临床意义的临床终点，或者如果我们的候选产品存在安全问题，我们可能会：

45

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到困难，我们的临床开发活动和必要的上市批准可能会被推迟或以其他方式受到不利影响。

根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者，这些患者将继续留在试验中，直到试验结束。我们在临床试验中招募患者时可能会遇到困难或延迟，原因有很多，包括：

46

此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争将减少我们可用患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们可能需要在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少在这些临床试验地点可供我们进行临床试验的患者数量。此外，由于我们的候选产品与炎症性疾病和自身免疫性疾病更常用的治疗方法不同，潜在的患者和他们的医生可能倾向于使用传统疗法，而不是让患者参加任何未来的临床试验。此外，患者，包括任何对照组的患者，如果他们的潜在疾病或状况没有改善，可以退出临床试验。患者退出我们的临床试验可能会损害我们的数据质量。

即使我们能够在我们的临床试验中招募足够数量的患者，患者登记的延迟或人口规模较小可能会导致成本增加，或者可能会影响计划的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些临床试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、初始、“主要”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对特定临床前研究或临床试验的相关数据进行更全面的审查后，结果及相关发现和结论可能会发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到并充分评估了其他数据，我们报告的主要或初步结果可能与相同研究或试验的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。最重要的数据也仍然要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看顶线数据。

47

我们还可能不时地披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能会受到这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，或者随着我们临床试验的患者继续进行其他治疗他们的疾病，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。如果我们报告的中期、顶线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、运营结果、前景或财务状况。此外，我们或我们的竞争对手披露中期、营收或初步数据可能会导致我们普通股的价格波动。

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争。

治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的竞争是激烈的，技术发展的快速步伐加剧了竞争。其他人的研究和发现可能会导致突破，这可能会使我们的候选产品在获得批准或产生任何收入之前就过时了。有一些产品已经获得批准，目前正在开发中，这些产品可能会与我们正在开发的候选产品竞争。我们的竞争对手可能：

由于竞争对手疗法在临床试验中具有良好的临床疗效，我们预计将面临来自其他组织的强大直接竞争，这些组织正在开发治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的药物，如牛皮癣、UC和克罗恩病。特别是，我们希望与其他新疗法竞争我们的领先适应症，这些适应症是由BMS等公司开发的。这些公司中的许多公司以及我们其他现有和潜在的竞争对手都比我们拥有更强大的研发能力以及财务、科学、监管、制造、营销、销售、人力资源和经验。我们的许多竞争对手都有几种已经开发、批准并成功商业化的治疗产品，或者正在获得美国和国际监管机构的批准。我们的竞争对手可能会比我们更快地获得监管部门对其产品的批准，这可能会导致竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

美国和欧洲的大学以及公立和私立研究机构也是潜在的竞争对手。虽然这些大学以及公立和私立研究机构主要有教育目标，但它们可能会开发专有技术，导致FDA批准的其他疗法或我们在开发候选产品时可能需要的可靠专利保护，并可以授权或销售给其他方，包括我们的竞争对手。

我们正在开发我们的主要候选产品VTX958、VTX002和VTX2735，用于治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病，如牛皮癣、UC和克罗恩病。目前，有许多公司正在为这些适应症开发各种替代治疗方法。关于VTX958，如果获得批准，它将与注射生物疗法和非注射系统疗法竞争。此外，我们知道有几家公司正在开发治疗牛皮癣患者的候选产品，包括BMS正在开发的口服TYK2抑制剂Deucravisitinib。关于VTX002，如果获得批准，它将与许多开发候选产品的公司以及由BMS销售的S1PR调制器Zeposa(OzAnimod)展开竞争。关于VTX2735，我们知道还有其他几种NLRP3抑制剂正在临床或临床前开发中，包括罗氏正在开发的Inzomelid和Somalix。因此，

48

我们的主要候选产品将面临来自多家公司的激烈竞争。即使我们的主要候选产品获得了监管部门的批准，我们竞争对手的产品的供应和价格可能会限制我们对我们产品的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从其他治疗方法转向我们的产品，或者如果医生转向其他新疗法、药物或生物制品，或选择将我们的产品保留为在有限情况下使用，我们可能无法实施我们的业务计划。

此外，我们可能面临与我们的竞争对手的产品相关的专利或其他知识产权的范围、所有权、有效性和/或可执行性的诉讼或其他诉讼，我们的竞争对手可能会指控我们的候选产品侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权。见“--与知识产权有关的风险”。

制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床试验建立临床试验场地和患者登记以及在获取补充或必要于我们计划的技术方面与我们竞争。

作为一家进行临床试验的公司，我们的经验有限，我们已经并将依靠第三方和相关方进行我们的临床前研究和临床试验。第三方、相关方或我们未能根据良好临床实践和良好制造规范及时进行临床试验，可能会延误或妨碍我们寻求或获得监管部门对我们候选产品的批准或商业化。

我们希望依靠医疗机构、学术机构或合同研究组织或CRO来进行、监督或监督涉及我们产品候选产品的临床试验的某些或全部方面。与完全靠我们自己进行临床试验相比，我们对这些临床试验的时间和其他方面的控制将会更少。如果我们未能开始或完成任何计划中的临床试验，或遇到延误，我们的股票价格和我们按目前计划开展业务的能力可能会受到损害。

我们进行临床试验的历史有限，作为一家公司，我们在提交和支持获得上市批准所需的申请方面没有经验。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每种治疗适应症的支持信息，以确定候选产品对该适应症的安全性或有效性。确保上市批准还需要向适用的监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由适用的监管机构检查制造设施和临床试验地点。

大规模临床试验需要大量的财务和管理资源，并依赖第三方临床研究人员、CRO、CMO、合作伙伴或顾问。依靠第三方临床研究人员，CRO或CMO可能会迫使我们遇到我们无法控制的延误和挑战。我们可能无法证明在不同设施生产的产品之间有足够的可比性，从而允许在我们的产品注册中包含使用这些不同设施的产品治疗的患者的临床结果。此外，我们的CMO可能无法生产我们的候选产品或以其他方式履行他们对我们的义务，因为他们的业务中断，包括他们的关键员工损失或他们的原材料供应中断。

我们在发展活动中对这些第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的试验方案以及法律、法规和科学标准进行，我们对CRO、临床试验地点和其他第三方的依赖不会免除我们的这些责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照临床试验的一般研究计划和方案进行，并确保我们的临床前研究根据GCP进行。此外，FDA和类似的外国监管机构要求我们遵守良好临床实践或GCP，以进行、记录和报告临床试验结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。监管机构通过对试验赞助商、临床研究人员、试验地点以及包括CMO和CRO在内的某些第三方进行定期检查(包括向FDA提交NDA后的审批前检查)来执行这些要求。如果我们、我们的CRO、临床试验地点或其他第三方未能遵守适用的GCP或其他法规要求，我们或他们可能会被强制执行或采取其他法律行动，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。我们不能向您保证

49

通过指定监管机构的检查，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。

我们的临床试验必须使用根据当前良好制造规范或cGMP法规生产的候选产品进行。我们未能遵守或我们的CMO未能遵守这些cGMP规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程。我们还被要求在指定的时间范围内注册某些临床试验，并将某些已完成的临床试验的结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。如果不这样做，可能会导致执法行动和负面宣传。

我们还依赖我们CMO以外的第三方来制造、包装、标记和运输我们进行的临床试验的候选产品。我们还可能发现，我们的候选产品的制造比预期的更困难，导致无法生产足够数量的我们的候选产品用于我们的临床试验或商业供应(如果获得批准)。此外，由于我们制造工艺的复杂性和新颖性，有能力生产我们的候选产品的制造商数量有限。如果我们的任何合同制造商不再生产我们的候选产品，如果我们能够找到替代品，我们可能需要大量的时间来寻找替代品。这些第三方的任何表现失败都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者如果获得批准，我们候选产品的商业化，造成额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们的CMO、CRO、临床试验站点和其他第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手，他们也可能为这些实体进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的治疗开发活动。此外，这些第三方不是我们的员工，除了根据我们与他们的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床试验和临床前计划中。如果这些第三方未能按照法规要求或我们声明的规程成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，如果它们需要更换，或者如果他们获得的数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床试验规程、法规要求或其他原因而受到损害，则我们的临床试验可能需要重复、延长、延迟或终止。如果我们需要重复、延长、推迟或终止我们的临床试验，我们可能无法获得或可能延迟获得我们候选产品的上市批准，我们将无法或可能推迟我们的候选产品成功商业化的努力，或者我们或他们可能受到监管执法行动的影响。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。如果我们未来无法成功识别和管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法达成替代安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加其他承包商涉及额外的成本和时间，并需要管理时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延误，这可能会损害我们满足预期开发时间表的能力。此外，如果与我们的任何合作者的协议终止，我们对该合作者授权给我们的技术和知识产权的访问可能会受到限制或完全终止，这可能会推迟我们利用合作者的技术或知识产权继续开发我们的候选产品，或者要求我们完全停止开发这些候选产品。

截至2022年2月1日，我们有VTX002招募UC患者的第二阶段试验，VTX958招募健康受试者的第一阶段MAD试验，以及VTX2735招募健康受试者的第一阶段SAD/MAD试验。我们相对缺乏进行临床试验的经验，这可能导致我们计划中的临床试验不能按时开始或完成，如果有的话。大规模临床试验将需要大量额外资源和对CRO、临床研究人员或顾问的依赖。因此，我们对外部各方的依赖可能会造成我们无法控制的延误。我们的CRO和其他第三方必须相互沟通和协调，才能使我们的试验成功。此外，我们的CRO和其他第三方也可能与其他商业实体有关系，其中一些可能会与我们竞争。如果我们的CRO或进行临床试验的其他第三方未履行其合同职责或监管义务、工作中断、未在预期的截止日期前完成工作、终止与我们的协议或需要更换，或者由于未能遵守我们的临床试验规程、GCP或其他监管要求或任何其他原因而导致他们获得的临床数据的质量或准确性受到影响，则我们可能需要进行额外的临床试验，或与替代CRO、临床研究人员或其他第三方订立新的安排。我们可能无法以商业上合理的条款与其他CRO达成安排，或者根本不能。

50

我们和我们所依赖的第三方必须遵守GCP。GCP是由世界各地的监管机构通过定期检查对临床开发中的产品执行的法规和指导方针。如果我们或这些第三方未能遵守适用的GCP规定，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，必须重复，我们的营销申请可能会推迟提交，或者监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们面临的风险是，在检查后，监管机构将确定我们的临床试验中有任何不符合或不符合适用的GCP法规。此外，我们的临床试验必须使用根据GMP法规生产的材料进行，这些法规由监管机构执行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。此外，如果我们的CRO、临床调查人员或其他第三方违反联邦或州医疗保健欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到重大影响。

我们还预计，我们的战略的一部分，即追求我们的候选产品可能涉及的广泛适应症，可能涉及进一步的研究人员发起的临床试验。虽然这些试验通常为我们提供有价值的临床数据，可以以经济高效的方式为我们未来的发展战略提供信息，但我们通常对这些临床试验的进行和设计的控制较少。与我们自己设计的临床试验相比，第三方研究人员可能会设计涉及我们的候选产品的临床试验，这些候选产品的临床终点更难实现，或者以其他方式增加了临床试验结果为阴性的风险。无论临床试验是如何设计或进行的，研究人员发起的临床试验的负面结果都可能对我们的前景和我们候选产品的看法产生实质性的不利影响。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA报告其中的一些关系。FDA可能会得出结论，我们和/或主要研究人员之间的经济关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能导致FDA延迟批准或拒绝我们的营销申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝监管部门的批准。

我们可能被要求进行额外的临床试验或修改当前或未来的临床试验。

临床测试既昂贵又耗时，而且存在不确定性。我们不能保证当前或未来的任何临床研究将按计划进行或如期完成，或者我们的任何候选产品将获得监管部门的批准。我们计划启动多种适应症的试验，如牛皮癣、UC和克罗恩病等。即使随着这些试验的进展，也可能会出现一些问题，可能需要我们暂停或终止此类临床试验，或者可能导致一个队列的结果与之前的队列不同。例如，我们的临床试验的登记速度可能比预期的慢，这可能会推迟我们的保密协议申请时间表，或者允许竞争对手获得可能改变我们保密协议申请策略的批准。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，我们未来的临床试验可能不会成功。此外，即使这样的临床试验成功完成，我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解读结果，在我们提交候选产品供批准之前，可能需要进行更多试验。如果临床试验的结果不能令FDA或外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费可能无法获得的大量资源来进行额外的临床试验，以支持我们候选产品的潜在批准。

可能妨碍成功或及时启动或完成临床开发的事件包括：

51

52

我们还可以与其他学术、制药和生物技术实体合作进行临床和临床前研究，在这些实体中，我们将我们的技术与我们合作者的技术相结合。由于试验的管理、合同谈判、需要获得多方同意以及联合试验中使用的治疗药物需要获得更多批准，这种合作可能会受到额外的延误。这些联合疗法将需要额外的测试和临床试验将需要额外的FDA监管批准，并将增加我们未来的费用成本。

任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们创造收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造更改，我们可能会被要求或我们可能选择进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与更早的版本联系起来。这些变化可能需要FDA的批准或通知，可能不会产生预期的效果。FDA也可能不接受该产品以前版本的数据来支持应用程序，从而推迟我们的临床试验或计划，或者需要额外的临床试验或临床前研究。我们可能会发现，这一变化具有意想不到的后果，需要额外的开发和制造工作、额外的临床试验和临床前研究，或者导致拒绝提交或不批准保密协议。

临床试验延迟可能会缩短我们的候选产品获得专利保护的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们将候选产品成功商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。监管批准所需的临床前研究和临床试验的数量和类型也因候选产品、候选产品所针对的疾病或情况以及适用于任何特定候选产品的法规而异。批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远无法获得我们或任何未来合作伙伴开始产品销售所需的适当监管批准。任何延迟完成开发或获得或未能获得所需批准也可能对我们或我们的任何合作者从任何此类候选产品获得收入的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价造成不利影响。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会阻止其临床开发、阻止其监管批准、限制其商业潜力或导致重大负面后果，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们的临床试验结果可能显示副作用、不良事件或意想不到的特征的严重程度和流行率高且不可接受。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们、IRBs、药物安全监督委员会或

53

DSMB或FDA或类似的外国监管机构可能会中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或其他类似的外国监管机构延迟或拒绝监管批准。即使我们获得产品批准，这种批准也可能取决于我们的产品标签中是否包含不利信息，例如对产品可能上市或分销的指定用途的限制、带有重大安全警告(包括盒装警告、禁忌和预防措施)的标签、没有成功商业化所必需或需要的声明的标签，或者成本高昂的上市后测试和监控要求，或其他要求，包括监控产品的安全性或有效性，从而阻止我们将当前或未来的候选产品商业化并从销售中获得收入。

如果我们的候选产品在开发过程中出现不可接受的毒副作用，IRBs、DSMB或FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验，命令我们的临床试验暂停临床，或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的产品候选。如果出现不可接受的毒性，FDA或类似的外国监管机构也可能要求额外的数据、临床或临床前研究。我们可能需要放弃开发或将该候选产品的开发限制在某些用途或子群中，在这些用途或子群中，从风险/收益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。与我们的临床试验和产品相关的毒性也可能对我们在更大的患者群体中进行临床试验的能力产生负面影响，例如在尚未接受其他疗法治疗或尚未在其他疗法上取得进展的患者。

治疗出现的不良事件也可能影响患者招募或登记受试者完成临床试验的能力，或者可能导致潜在的产品责任索赔。与我们的候选产品相关的潜在副作用可能不会被治疗的医务人员适当地识别或处理，因为我们的候选产品导致的毒性可能不会在普通患者和医务人员中遇到。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，即使我们通过临床试验成功地推进了我们的候选产品或任何未来的候选产品，此类试验将只包括有限数量的患者和接触我们候选产品的有限时间。因此，我们不能保证，当大量患者在获得批准后接触到我们的候选产品时，我们的候选产品的不良影响不会被发现。此外，任何临床试验都可能不足以确定在多年期间使用我们的候选产品的效果和安全性后果。

如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品或具有类似作用机制的产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

54

特别是，FDA审查了托法替尼的大型随机安全临床试验，托法替尼是一种JAK抑制剂，被批准用于治疗类风湿性关节炎和UC，FDA确定与Xeljanz和Xeljanz XR(Tofacitinib)相关的严重心脏相关事件的风险增加，如心脏病发作或中风、血栓、癌症和死亡，并发布了与Xeljanz相同药物类别的某些JAK抑制剂的黑盒警告，包括奥鲁奈特(Baritinib)和Rousq(Upadacitinib)。FDA目前正在审查TYK2抑制剂Deucravisitinib，其目标PDUFA日期为2022年9月。由于TYK2是JAK家族的一部分，尽管与其他JAK家族成员不同，但尚不清楚FDA是否会基于与其他JAK抑制剂相关的安全问题对TYK2抑制剂发出黑盒警告。如果FDA认为TYK2抑制剂与其他JAK抑制剂具有类似的安全问题，那么FDA可能会对TYK2抑制剂发出黑盒警告，这可能会限制我们的主要TYK2抑制剂VTX958的市场接受度，如果获得批准，可能会对VTX958的未来商业前景产生负面影响。

如果发生上述任何事件，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。此外，如果我们的一个或多个候选产品被证明是不安全的，我们的整个生产线可能会受到影响，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们候选产品的制造是复杂的，我们可能会在生产中遇到困难，特别是在工艺开发、质量控制和扩大我们的制造能力方面。如果我们或我们的第三方制造商遇到这样的困难，我们为临床试验或患者提供我们的候选产品或产品的能力(如果获得批准)可能会被推迟或停止，或者我们可能无法实现并保持商业上可行的成本结构。

目前，我们的候选产品是使用我们的第三方CMO开发的工艺生产的，我们可能不打算将其用于更高级的临床试验或商业化。我们最终可能无法将我们候选产品的商品成本降低到这样的水平，即如果这些候选产品商业化，将允许获得诱人的投资回报。

我们的候选产品可能会与其他产品和候选产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，它们都有能力为我们制造产品，并愿意这样做。如果我们的CMO停止为我们生产，我们将在获得足够数量的候选产品用于临床试验和商业供应(如果获得批准)方面遇到延误。此外，我们的CMO可以违反、终止或不续签这些协议。如果我们需要寻找替代的制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管部门批准或营销我们的候选产品的能力，如果获得批准的话。任何新安排的商业条款可能不如我们现有的安排优惠，与转让必要技术和工艺有关的费用可能会很高。

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

我们或我们的CMOS在准备候选产品的商业化生产过程中遇到的任何问题或延迟都可能导致FDA对候选产品的审批延迟，或者可能会削弱我们以可接受的成本生产商业批量或此类数量的能力，这可能会导致我们候选产品的临床开发和商业化的延迟、阻止或损害，并可能对我们的业务产生不利影响。此外，如果我们的候选产品是

55

如果我们或我们的商业制造商不能以合理的成本及时交付我们的候选产品所需的商业数量，我们很可能无法满足对我们产品的需求，我们将损失潜在的收入，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外，我们可能开发的任何候选产品的制造工艺和设施都要经过FDA和外国监管机构的审批程序，我们或我们的CMO将需要持续满足所有适用的FDA和外国监管机构的要求，包括cGMP。CGMP要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。FDA和其他监管机构通过检查设施来执行这些要求。生产设施必须接受FDA的审批前检查，这将在我们向FDA提交我们的营销申请(包括我们的NDA)后进行。在上市批准后，制造商还将接受FDA和其他监管机构的持续检查。此外，我们必须与我们的CMO合作，及时提供所有必要的化学、制造和质量控制文件，以支持保密协议。不能保证我们或我们的CMO能够成功通过FDA或其他外国监管机构的审批前检查的所有方面。

我们CMO的制造设施可能无法符合我们的规范、cGMP或其他FDA、州和外国法规要求。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来试剂或其他污染物，或在无意中改变候选产品的性能或稳定性，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。如果我们或我们的CMO无法可靠地生产符合FDA或其他监管机构可接受的规格的产品，或根据严格的监管要求，我们可能无法获得或保持我们将此类产品商业化所需的批准。即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，也不能保证我们或我们的CMO能够按照FDA或其他监管机构可接受的规格生产批准的产品，生产足够数量的产品以满足产品可能推出的要求，或满足未来的潜在需求。如果偏离制造要求，可能还需要采取补救措施，这些措施对我们或第三方的实施可能是昂贵和/或耗时的，可能包括暂时或永久暂停临床试验，或(如果获得批准)商业销售或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。

即使在我们使用并继续使用CMO的范围内，我们对我们的产品和候选产品的制造也负有最终责任。未能遵守这些要求可能会导致针对我们的制造商或我们的监管执法行动，包括罚款和民事和刑事处罚，这可能会导致监禁、暂停或限制生产、禁令、推迟或拒绝批准产品或批准产品的补充剂、临床持有或终止临床试验、警告或无题信件、监管当局就安全问题警告公众的通讯、拒绝允许产品的进出口、产品扣押、拘留或召回、经营限制、根据民事虚假索赔法提起的诉讼、公司诚信协议、同意法令或撤回产品批准。

这些挑战中的任何一项都可能推迟临床试验的完成，需要过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，损害商业化努力，增加我们的商品成本，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

小分子疗法依赖于试剂、中间体、专门设备和其他特殊材料的可用性，这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。对于其中一些试剂、中间体、专用设备和其他特殊材料，我们依赖或可能依赖独家来源供应商或有限数量的供应商，这可能会削弱我们制造和供应候选产品的能力。

制造我们的候选产品需要许多试剂，这些试剂是在我们的制造过程中用来产生化学反应、中间体、专用设备和其他特殊材料的物质，其中一些是由资源和经验有限的小公司制造或供应的，以支持商业生产。我们目前依赖数量有限的供应商提供某些中间体、专用设备和其他专用材料，用于生产我们的候选产品。其中一些供应商可能没有能力支持根据cGMP生产的临床试验和商业产品，或者可能装备不良，无法支持我们的需求。因此，我们可能会在接收支持临床或商业制造的关键中间体、材料和设备方面遇到延误。

对于这些试剂、中间体、设备和材料中的一些，我们目前依赖于或未来可能依赖于独家来源的供应商或有限数量的供应商。无法继续从这些供应商中的任何一个采购产品，这可能是由于一些问题，包括影响供应商的监管行动或要求、不利的财务或其他战略

56

供应商所经历的事态发展、劳资纠纷或短缺、意外需求或质量问题，都可能对我们满足候选产品需求的能力产生不利影响。如果我们的候选产品获得批准，这种无法从供应商那里采购产品的情况可能会对我们的产品销售和运营结果或我们进行临床试验的能力产生不利和实质性的影响，这两种情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务。随着我们继续发展和扩大我们的制造工艺，我们预计我们将需要获得某些试剂、中间体、设备和材料的权利和供应，作为这一过程的一部分。我们可能无法以商业上合理的条款获得该等试剂、中间体、设备和材料的权利，或者根本无法获得权利，如果我们不能以商业上可行的方式改变我们的工艺以避免使用该等试剂、中间体、设备或材料或找到合适的替代品，这将对我们的业务产生重大不利影响。即使我们能够改变我们的工艺以使用其他试剂、中间体、设备或材料，这种改变也可能导致我们的临床开发延迟，如果获得批准，还可能导致商业化计划。如果已经处于临床测试中的候选产品发生这样的变化，可能需要我们在进行更高级的临床试验之前进行可比性研究并从患者那里收集更多数据，这可能会导致我们的临床开发和商业化计划延迟。

生产工艺或配方的改变可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从临床前研究和临床试验发展到上市批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中经常会发生变化，以努力优化产量和生产批量，最大限度地降低成本，并实现一致的质量和结果。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用改变后的材料进行的其他未来临床试验的结果。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，并危及我们将候选产品商业化(如果获得批准)和创造收入的能力。如果我们或我们的CMO不能成功地以足够的质量和数量制造我们的候选产品，我们候选产品的临床开发和时间表以及后续的审批可能会受到不利影响。

如果我们的临床试验不成功，我们将无法将我们的产品商业化。

我们的研发项目还处于早期阶段。我们必须通过广泛的临床测试来证明我们的产品在人体上的安全性和有效性。在临床测试过程中或由于临床测试过程，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们产品的商业化，包括但不限于：

临床测试非常昂贵，可能需要很多年，结果也不确定。从我们的临床试验中收集的数据可能不足以支持FDA批准我们的候选产品用于治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病。我们正在开发的候选产品的临床试验可能无法如期完成，

57

FDA可能不会最终批准我们的任何候选产品用于商业销售。如果我们未能充分证明任何正在开发的候选产品的安全性和有效性，我们可能无法获得监管部门对该候选产品的批准，这将阻止我们创造收入或实现盈利。

我们可能会使用有限的财力和人力资源来进行特定类型的治疗，或针对特定类型的疾病的治疗，而无法利用其他类型的疾病的计划或治疗方法，这些计划或治疗方法可能更有利可图或成功的可能性更大。

由于我们的财力和人力资源有限，我们必须选择为特定类型的治疗或特定类型疾病的治疗的开发提供资金，并可能放弃或推迟追求其他项目、研究药物或其他类型的疾病治疗的机会，这些项目后来可能被证明具有更大的商业潜力。此外，考虑到快速发展的竞争格局和通过临床开发推进一种产品所需的时间，追求特定类型的治疗或疾病的错误决定可能会对我们的运营结果产生实质性的不利影响，并对我们未来的临床战略产生负面影响。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来用于研究药物或临床试验的研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确地评估和预测特定类型的治疗或疾病的商业潜力或目标市场，我们可能会选择将有限的资源花费在特定的治疗或特定类型的疾病的治疗上，然后后来了解到，我们之前决定不追求的另一种类型的治疗或疾病会更有利。在保留独家开发权和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排将宝贵的权利让给该候选产品。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会与其他疗法联合开发候选产品，这会使我们面临额外的风险，并可能导致我们的产品即使获得批准，也会被从市场上撤出或在商业上不太成功。

我们可能会开发与一种或多种其他疗法相结合的候选产品。即使我们开发的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们仍将面临以下风险：FDA或类似的外国监管机构可能会撤销与我们产品结合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法中的任何一种可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题。如果我们与候选产品结合使用的疗法被取代为我们为任何候选产品选择的适应症的护理标准，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。任何这些风险的发生都可能导致我们自己的产品，即使获得批准，也可能被从市场上撤下，或者在商业上不那么成功。

我们也可以选择结合FDA或类似的外国监管机构尚未批准上市的一种或多种疗法来评估候选产品。如果未经批准的疗法最终没有单独或与我们的产品组合获得营销批准，我们将无法营销和销售我们开发的与未经批准的联合适应症治疗相结合的任何候选产品。此外，未经批准的疗法面临与我们目前正在开发和临床试验的候选产品相同的风险，包括可能出现严重的不良反应、临床试验延迟以及缺乏FDA批准。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些其他药物或撤销其批准，或者如果我们选择结合我们开发的候选产品进行评估的药物出现安全性、有效性、质量、制造或供应问题，我们可能无法获得此类联合疗法的批准或销售。

我们将需要额外的资金为我们的运营提供资金，并完成我们各种候选产品的开发和商业化(如果获得批准)。如果我们不能以可接受的条件获得这种融资，或者根本不能获得这样的融资，我们将无法完成我们候选产品的开发和商业化。筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的候选产品的权利。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为1.178亿美元。此外，我们的研发和运营成本也很高，预计还会增加。截至2021年12月31日，我们拥有2.867亿美元的现金、现金等价物和有价证券。2021年9月，我们通过出售我们的

58

B系列可转换优先股。2021年10月，我们通过在首次公开募股中出售普通股筹集了1.743亿美元的毛收入。我们预计，我们目前的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们的业务提供资金，直至2024年上半年。然而，为了完成我们目前的候选产品的开发，以及为了实施我们的业务计划，我们预计我们将不得不花费比目前可用资金更多的资金。此外，不断变化的环境可能会导致我们增加支出的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要额外的资金来进一步开发我们的候选产品，如果获得批准，我们可能需要更快地筹集额外的资金，如果我们选择以比我们目前预期更快的速度扩张的话。此外，我们的固定费用，如租金和其他合同承诺，数额很大，预计未来还会增加。

我们将需要获得额外的资金，为我们未来的运营提供资金，包括完成我们候选产品的开发和商业化(如果获得批准)。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括但不限于：

除非我们能够产生足够的收入，否则我们将通过公开或私募股权发行、许可协议、债务融资、合作、战略联盟以及营销或分销安排，为未来的现金需求提供资金。

当我们需要额外的资金时，我们可能无法以我们可以接受的条款获得这些资金，或者根本没有。我们没有承诺的额外资本来源，如果我们无法以我们可以接受的条款或根本无法筹集足够的额外资本，我们可能被要求推迟或缩小或取消我们的一个或多个研究或开发计划，或者，如果获得批准，我们的

59

商业化的努力。此外，我们可能会在条件有利的时候寻求进入公共或私人资本市场，即使那时我们并不迫切需要额外的资本。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。额外债务的产生将导致固定支付义务的增加，并可能涉及某些限制性契约，例如对我们产生额外债务、获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他经营限制。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

使用我们的净营业亏损结转可能是有限的。

我们的净营业亏损结转可能到期而不再使用。截至2021年12月31日，我们结转的美国联邦净运营亏损约为2670万美元。我们的美国联邦净营业亏损结转自2017年12月31日之后的纳税年度，根据修订后的1986年国税法或税法，不受到期的影响。然而，对于2020年12月31日之后的纳税年度，在2017年12月31日之后的纳税年度中发生的美国联邦净营业亏损的扣除额限制在本年度应税收入的80%。此外，根据守则第382节，如果我们经历“所有权变更”(一般定义为“5%股东”在三年滚动期间内所有权累计变更超过50%)，我们使用结转的任何净营业亏损抵销未来应纳税所得额的能力也将受到限制。

我们过去可能经历过所有权变更，尽管我们预计不会因为在纳斯达克全球精选市场上市而经历所有权变更，但任何此类所有权变更都可能导致未来税负增加。此外，由于我们将需要筹集大量额外资金来资助我们的运营，我们未来可能会经历所有权变更。此外，我们未来可能会因为股票所有权的变化而经历所有权的变化。此外，由于我们将需要筹集大量额外资金来资助我们的运营，我们未来可能会经历所有权变更。任何此类年度限额都可能大大减少到期前结转的净营业亏损的使用率。根据我们未来的税务状况，我们在须缴纳所得税的司法管辖区使用净营业亏损结转的能力受到限制，可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。

还有一种风险是，由于监管变化，例如某些司法管辖区暂停使用净营业亏损，包括为了增加额外收入以帮助抵消新冠肺炎大流行的财政影响，可能具有追溯效力或其他不可预见的原因，我们现有的净营业亏损可能到期或无法用于抵消未来的所得税负债。加利福尼亚州已经颁布了暂时停止使用某些净营业亏损的规定，其他州也可能制定暂停使用的规定。

我们可能会遇到纳税义务和有效税率的波动，这可能会对我们的业绩产生重大影响。

我们在美国的联邦、州和地方司法管辖区以及我们开展业务的某些外国司法管辖区须缴纳所得税和非基于收入的税收。由于经济、政治和其他条件，不同司法管辖区的税务法律、法规和行政惯例可能会因经济、政治和其他条件而发生重大变化，无论是否事先通知，在评估和估计我们的拨备和应计税额时需要做出重大判断。我们的有效税率可能会受到许多因素的影响，例如税收、会计和其他法律、法规、行政做法、原则和解释的变化，特定税收管辖区的收入组合和水平，或者我们的所有权或资本结构。

此外，被称为减税和就业法案的美国联邦所得税立法非常复杂，可能会受到解释，并包含对美国税法的重大修改，包括但不限于降低公司税率、对利息扣除的重大额外限制、对国际业务的税收进行重大修订，以及对某些净营业亏损的使用限制。我们的财务状况和经营结果的陈述是基于我们目前对《减税和就业法案》中包含的条款的解释。财政部和美国国税局(IRS)已经发布了与减税和就业法案中包含的立法相关的法规和解释性指导，预计还将继续发布。我们目前对此类法律的解释与任何未来法规或解释性指导的任何重大差异都可能导致我们的财务状况和经营结果的列报方式发生变化，并可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生实质性的不利影响。

60

此外，在2021年第二季度，拜登政府提出了对美国税收制度的改革，包括提高美国企业税率。我们无法预测哪些美国税制改革提案(如果有的话)将被制定为法律，以及任何已颁布的立法可能对我们对美国公司税的责任产生什么影响。然而，美国公司税制变化的颁布可能会对我们的美国公司税负担和我们的综合有效税率产生实质性的不利影响。

我们的国际业务使我们面临潜在的不利税收后果。

我们通常通过子公司开展国际业务，并根据我们在这些司法管辖区的业务运营在全球各个司法管辖区报告我们的应纳税所得额。我们的公司间关系受到由不同司法管辖区的税务当局管理的复杂转让定价法规的约束。有关税务机关可能不同意我们对出售或收购的资产价值或可归属于特定司法管辖区的收入和支出的确定。如果出现这种分歧，而且我们的地位无法维持，我们可能需要支付额外的税款、利息和罚款，这可能会导致一次性税费、更高的有效税率、现金流减少，以及我们业务的整体盈利能力下降。

我们受到广泛的监管，这可能是昂贵的，耗时的，并可能使我们受到意想不到的延误。即使我们的一些产品获得了监管部门的批准，这些产品仍可能面临监管方面的困难。

我们的候选产品和制造活动受到美国FDA和其他国家类似机构的全面监管。获得FDA和其他所需的监管批准(包括外国批准)的过程成本高昂，通常需要多年时间，而且可能会因所涉及产品的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。此外，监管机构可能对我们的候选产品缺乏经验，这可能会延长监管审查过程，增加我们的开发成本，并推迟或阻止它们的商业化。

如果我们在获得上市批准之前或之后的任何阶段违反监管要求，我们可能面临一系列监管后果，包括拒绝批准待定申请、吊销或吊销许可证、撤回批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告函、无标题信函、修改宣传材料或标签、提供更正信息、施加上市后要求，包括需要额外的检测、根据REMS实施分销或其他限制、产品召回、产品扣押或扣留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、FDA禁令、禁令、罚款、同意法令、公司诚信协议，禁止接受政府合同，被排除在联邦和州医疗保健计划之外，恢复原状，返还或民事或刑事处罚，包括罚款和监禁，以及不良宣传，以及其他不利后果。此外，我们可能无法获得宣传我们产品所需或所需的标签声明。我们还可能被要求进行上市后试验。此外，如果我们或其他人在我们的任何产品上市后发现副作用，或者如果发生制造问题，可能会撤回监管批准，并可能需要重新配制我们的产品。

我们对候选产品的市场机会的预测可能不准确，我们产品的实际市场可能比我们估计的要小。

我们没有关于我们候选产品的潜在商业市场规模的可核实的内部营销数据，也没有获得当前独立的营销调查来核实我们当前候选产品或任何未来候选产品的商业市场的潜在规模。由于我们目前的候选产品和未来的任何候选产品都将代表着治疗各种疾病的新方法，因此无论如何，可能很难准确估计这些候选产品的潜在收入。因此，我们可能会花费大量资金，试图为商业市场不确定的候选产品获得批准。我们对目标为目标的炎症性疾病和自身免疫性疾病患者数量的预测，以及能够接受二线或三线治疗并有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或第三方的市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究或新疗法的批准可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。患者数量可能会比预期的要少。此外，我们候选产品的潜在可寻址患者群体可能是有限的，或者可能不适合使用我们的候选产品进行治疗，也可能受到我们治疗成本和这些治疗的报销的限制。

61

第三方付款人的费用。即使我们为我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群可能很少，如果没有获得监管部门对更多适应症的批准，我们可能永远不会实现盈利。

由于我们目前的候选产品代表了治疗疾病的新方法，我们的其他潜在候选产品也将代表着治疗疾病的新方法，因此关于我们候选产品的开发、市场接受度、第三方报销覆盖范围和商业潜力存在许多不确定性。

与我们的候选产品的开发、营销、报销和商业潜力有关的不确定性很多。不能保证试用期的长度、FDA为确定我们的候选产品的安全性和有效性而要求参加试验的患者数量，也不能保证这些临床试验中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。FDA可能需要比往常更长的时间来对我们提交的任何NDA做出决定，并可能最终确定我们的候选产品没有足够的数据、信息或经验来支持批准决定。FDA还可能要求我们进行额外的上市后研究或实施风险管理计划，如REMS，直到获得与我们的候选产品更多的经验。最后，在增加使用后，我们可能会发现我们的候选产品没有预期的效果，不能与其他联合疗法一起使用，或者有意想不到的副作用，可能会危及最初或持续的监管批准和商业前景。

不能保证我们的候选产品会得到医生或患者的广泛接受，也不能保证政府机构或第三方医疗保险公司愿意为推荐的候选产品提供报销保险。我们开发的任何候选产品的市场，如果获得批准，也将取决于候选产品的成本。我们还没有足够的信息来可靠地估计将商业制造我们目前的候选产品的成本，而制造这些产品的实际成本可能会对这些产品的商业可行性产生重大和不利的影响。除非我们能够将制造成本降低到可以接受的水平，否则我们可能永远无法开发出商业上可行的产品。如果我们不能根据我们的方法成功地开发产品并将其商业化，或为生产我们产品的材料找到合适和经济的来源，我们就不会盈利，这将对我们普通股的价值、我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，如果获得批准，可能会被要求限制我们候选产品的商业化。

由于我们的候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，如果获得批准，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床测试、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。在基于治疗学的集体诉讼中也做出了大量判决，这些诉讼具有意想不到的副作用。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任，或者如果获得批准，我们可能会被要求限制或停止我们候选产品的商业化。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

62

我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们可能单独或与公司合作伙伴开发的产品的商业化。我们的保险单也可能有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。虽然我们已经为我们的临床试验获得了临床试验保险，但我们可能不得不支付法院裁决的或在和解协议中谈判达成的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。

公众舆论和对免疫治疗的审查可能会影响公众对我们公司和候选产品的看法，或者可能对我们开展业务和制定业务计划的能力产生不利影响。

公众的认知可能会受到声称的影响，例如声称我们的候选产品不安全、不道德或不道德，因此，我们的方法可能无法获得公众或医学界的接受。公众对新的免疫疗法的负面反应可能会导致政府加强监管，并对治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的产品(包括我们的任何候选产品)提出更严格的标签要求，如果获得批准，可能会导致对我们可能开发的任何候选产品的需求减少。公众的不良态度可能会对我们招募临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于专门治疗我们的候选产品所针对的疾病的医生，以及他们的患者是否愿意接受涉及使用我们的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法的治疗，并且可能有更多的临床数据可用。我们的临床试验中的不良事件，即使不是最终归因于我们的候选产品，以及由此产生的宣传可能会导致政府监管增加，不利的公众认知，潜在的监管延迟，对我们候选产品的测试或批准，对那些获得批准的候选产品更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。更严格的政府法规或负面舆论可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或者对我们可能开发的任何产品的需求。

如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法建立有效的营销和销售能力，或者无法与第三方或相关方达成协议来营销和销售我们的产品，因此，我们可能无法产生产品收入。

我们目前没有营销、销售和分销产品的商业基础设施。如果获得批准，为了将我们的产品商业化，我们必须建立我们的营销、销售和分销能力，或者与第三方安排提供这些服务，这将需要时间和巨额财务支出，而且我们可能无法成功做到这一点。建立我们自己的营销和销售能力涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这些努力可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。即使我们能够有效地建立一支销售队伍并建立营销和销售基础设施，我们的销售队伍和营销团队也可能无法成功地将我们当前或未来的候选产品商业化。在一定程度上，我们依赖第三方将我们获得监管批准的任何产品商业化，我们对他们的销售活动的控制将较少，如果他们未能遵守适用的法律或监管要求，我们可能会被追究责任。

我们以前在生物制药产品的营销、销售和分销方面几乎没有经验，而且商业基础设施的建设和管理涉及重大风险。商业银行的创立和发展

63

营销我们可能开发的任何候选产品的能力，包括全面的医疗合规计划，都将是昂贵和耗时的，并可能推迟任何产品的发布，而我们可能无法成功开发这一能力。我们或我们的合作者将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训、管理和留住医疗事务、营销、销售和商业支持人员。如果我们无法开发商业基础设施，我们可能无法将当前或未来的候选产品商业化，这将限制我们创造产品收入的能力。可能阻碍我们将当前或未来的候选产品商业化并产生产品收入的因素包括：

如果我们的候选产品如果获得批准，不能获得广泛的市场接受，我们从他们的销售中产生的收入将是有限的。

我们从未将任何候选产品商业化过。即使我们的候选产品被适当的监管机构批准用于营销和销售，它们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的接受。如果我们获得监管机构批准的任何候选产品没有获得足够的市场接受度，我们可能无法产生足够的产品收入或实现盈利。教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。市场对我们的任何候选产品的接受程度将取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的，包括：

64

我们教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。即使医学界接受我们的候选产品对其批准的适应症是安全有效的，医生和患者也可能不会立即接受这些候选产品，可能会很慢地将其作为批准适应症的接受治疗。如果我们当前或未来的候选产品获得批准，但在医生、患者和第三方付款人中没有达到足够的接受度，我们可能无法从我们的候选产品中获得有意义的收入，也可能永远不会盈利。

我们的候选产品可能会比预期的更早面临竞争。

对于小分子产品候选产品，联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)为第一个获得新化学实体NDA批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不接受另一家公司为该药物的仿制版本提交的简化新药申请或ANDA或505(B)(2)NDA，如果申请人不拥有或拥有合法的参考批准所需的所有数据的权利。然而，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对FDA的批准是必要的，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性

65

应用，例如，现有药物的新适应症、剂量或强度。因此，我们可能面临来自我们候选小分子产品的仿制版本的竞争，这将对我们的长期业务前景和营销机会产生负面影响。

我们需要获得FDA对任何拟议的品牌产品名称的批准，与此相关的任何失败或延迟都可能对我们的业务产生不利影响。

无论我们是否获得了美国专利商标局(USPTO)的正式商标注册，我们打算在美国使用的任何候选产品名称都需要获得FDA的批准。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA认为某个产品名称不适当地暗示了医学主张或导致夸大了疗效，它也可能反对该产品名称。如果FDA反对我们建议的任何产品名称，我们可能会被要求为我们的候选产品采用替代名称。如果我们采用替代名称，我们将失去该候选产品的任何现有商标申请的好处，并可能需要花费大量额外资源来努力识别符合适用商标法资格、不侵犯或以其他方式违反第三方现有权利并为FDA接受的合适产品名称。我们可能无法及时或根本无法为新产品名称建立成功的品牌标识，这将限制我们将候选产品商业化的能力。

我们依赖于信息技术、系统、基础设施和数据。我们的内部计算机系统，或我们的CRO、CMO、临床站点或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致重大不利影响，包括但不限于重大运营或服务中断、对我们声誉的损害、巨额罚款、处罚和责任、违反或触发数据保护法，或客户或销售损失。

我们依赖信息技术系统、基础设施和数据。在我们的正常业务过程中，我们直接或间接地收集、使用、生成、传输、披露、维护、处置或以其他方式处理(统称为“处理”或“处理”)敏感数据，包括我们的临床试验受试者和员工的知识产权、机密信息、临床前和临床试验数据、专有业务信息、个人数据和个人可识别的健康信息、我们的数据中心、我们的网络或第三方服务提供商的数据。这些信息的安全处理对我们的行动至关重要。我们的计算机系统以及我们的CRO、CMO、临床站点或其他承包商或顾问的计算机系统的数量和复杂性使它们天生就容易受到服务中断或破坏、恶意入侵尝试和其他攻击以及随机攻击。数据隐私或安全漏洞或事件，无论是由于第三方服务提供商、员工、承包商或其他人的疏忽或疏忽造成的，都可能造成敏感数据，包括我们的知识产权、商业秘密或我们员工、患者、业务合作伙伴或其他人的个人信息，可能会暴露给未经授权的人或公众，或以其他方式丢失、销毁、更改、披露、传播、损坏或未经授权处理。

尽管我们采取措施保护此类信息不受未经授权的处理，但我们的内部计算机系统以及我们的CRO、CMO、临床站点和其他承包商和顾问的计算机系统容易受到网络攻击、计算机病毒、错误或蠕虫和计算机黑客的其他攻击、破解、应用程序安全攻击、社会工程、供应链攻击和通过我们的第三方服务提供商的漏洞、拒绝服务攻击(如凭据填充)、勒索和故意中断服务；计算机和网络漏洞，或有权访问我们的信息的个人的疏忽和渎职，自然灾害、恐怖主义、战争、火灾、电信和电气故障造成的故障或损坏。勒索软件攻击，包括来自有组织犯罪威胁行为者、民族国家和民族国家支持的行为者的勒索软件攻击正变得越来越普遍和严重，可能导致我们的运营严重中断、延迟或中断、数据(包括敏感客户信息)丢失、收入损失、恢复数据或系统的巨额额外费用、声誉损失和资金转移。为了减轻勒索软件攻击对财务、运营和声誉的影响，最好是支付勒索款项，但我们可能不愿意或无法这样做(例如，如果适用的法律或法规禁止此类付款，则包括在内)。第三方还可能试图欺诈性地诱使我们的员工、承包商、顾问或第三方服务提供商泄露敏感信息，如用户名、密码或其他信息，或以其他方式危害我们的计算机系统、网络和/或物理设施的安全，以便访问我们的数据。网络攻击的频率正在增加, 复杂和强烈。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被认识到，而且可能来自各种各样的来源，包括外部团体，如外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构。此外，由于新冠肺炎疫情，我们的一些员工正在远程工作，这可能会带来额外的数据安全风险。虽然我们已经并将继续投资于保护我们的数据和信息技术基础设施，但我们不能保证

66

我们的努力，或我们的合作伙伴、供应商、CRO、CMO、临床现场以及其他承包商和顾问的努力，将防止服务中断，或发现我们或他们的系统中可能对我们的业务和运营产生不利影响和/或导致关键或敏感信息丢失的服务中断或事件，这可能会给我们造成财务、法律、业务或声誉损害。此外，我们的责任保险在类型或金额上可能不足以涵盖与安全漏洞、网络攻击和其他相关漏洞或事件相关的索赔。

如果发生任何此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的药物开发计划中断。例如，候选产品已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据丢失或未经授权修改或不可用，可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本，或者可能限制我们在必要时有效执行产品召回的能力。我们预计在检测和防止安全漏洞和事件的努力中会产生巨大的成本，而且我们可能会面临增加的成本和要求，以便在发生实际或预期的安全漏洞或事件时花费大量资源。如果任何中断或安全漏洞或事件导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或丢失、销毁、更改、阻止访问、披露或传播，或损坏或未经授权访问代表我们处理或维护的数据(包括商业秘密或其他机密信息、知识产权、专有业务信息以及个人、机密或专有信息)，或者任何此类情况被察觉或相信已经发生，我们可能会招致责任，任何候选产品的进一步开发可能会被推迟。任何此类事件或认为已经发生的情况，也可能导致法律索赔、要求、诉讼、监管调查或其他诉讼、保护个人信息隐私的法律责任和重大监管处罚、禁令救济、强制性纠正行动和其他补救措施，以及对我们的声誉和对我们进行临床试验的信心的丧失，这可能会推迟我们候选产品的临床开发。

新冠肺炎疫情已经并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括我们正在进行和计划中的临床试验和临床前研究。

疫情、大流行或传染性疾病的爆发，如新冠肺炎大流行，可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。2020年3月，随着新型冠状病毒继续在世界各地传播，世界卫生组织宣布新冠肺炎大流行爆发。新冠肺炎疫情的蔓延在美国和国际市场造成了极大的波动和不确定性，并导致我们业务面临的风险增加。

加利福尼亚州和其他地方的州和地方政府已经发布了行政命令，全美大多数司法管辖区的州和地方政府都宣布进入紧急状态。我们不会因新冠肺炎大流行或其他传染病而导致我们的员工或我们在美国及其他国家/地区的第三方制造工厂的人员受到隔离、庇护或类似的政府命令，或认为可能会发生此类命令、关闭或其他限制业务的情况，这些问题也可能会影响我们的供应链，从而扰乱我们的供应链。我们正在监测与新冠肺炎大流行相关的一些风险，包括：

67

我们不遵守州、国家和/或国际数据保护法律和法规，可能会导致政府采取执法行动并对我们处以重罚，并对我们的经营业绩产生不利影响。

联邦和州一级的许多法律以及立法和监管举措都涉及隐私和安全问题，一些州的隐私法律适用范围比《健康保险携带和责任法案》(Health Insurance Porability and Account Act，简称HIPAA)和相关法规更广泛。例如，加利福尼亚州已经制定了立法-加州消费者隐私法，或CCPA-于2020年1月1日生效。CCPA除其他外，为覆盖的公司创造了新的数据隐私和安全义务，并为加州消费者提供了新的隐私权，包括选择不披露其信息的权利。CCPA还规定了民事处罚以及对某些数据泄露行为具有法定损害赔偿的私人诉权，从而潜在地增加了与数据泄露相关的风险。尽管法律包括有限的例外，包括法律规定的作为临床试验一部分收集的某些信息，但它可能会根据情况规范或影响我们对个人信息的处理。此外，加州选民于2020年11月批准了2020年加州隐私权法案，或CPRA。CPRA将于2023年1月1日生效。CPRA将赋予加州居民限制其敏感信息使用的能力，规定对涉及16岁以下加州居民的CPRA违规行为的惩罚，并建立一个新的加州隐私保护局来实施和执行该法律。

在其他司法管辖区，也有各种与隐私、数据保护和安全有关的法律和法规。例如，欧盟、欧盟成员国、英国和包括瑞士在内的其他外国司法管辖区已经通过了数据保护法律和法规，对我们施加了重大的合规义务。此外，欧盟数据保护指令，以前管理欧盟个人健康或其他数据的收集、处理和其他使用，于2018年5月被欧盟一般数据保护条例(GDPR)取代。《个人资料检讨法》范围广泛，并在治外法权范围内适用，对个人资料涉及的个人的同意、向这些个人提供的信息、个人资料的安全和保密、数据泄露通知、采取适当的隐私治理措施，包括政策、程序、培训和审计，以及在处理个人资料方面使用第三方处理器，提出了若干要求。GDPR还对将个人数据转移出欧盟(包括向美国)实施了严格的规则。在2020年7月的Schrems II裁决中，欧盟法院宣布欧盟-美国隐私盾牌数据转移机制无效，限制了组织将个人数据从欧洲经济区合法转移到美国的方式。欧盟委员会批准的其他数据转移机制，如标准合同条款，在欧洲法院面临挑战(包括在Schrems II中受到质疑)，可能需要使用额外的风险分析和补充措施，并可能被质疑、暂停或无效。此外, 欧盟委员会于2021年6月提供了标准合同条款的更新版，要求随着时间的推移加以实施。这些和其他与个人数据跨境转移有关的发展可能会导致我们不得不在本地基础设施上花费更多资金，限制我们处理个人数据的能力，改变内部业务流程，或以其他方式影响或限制销售和运营。值得注意的是，GDPR提供了一个

68

并对违规行为处以巨额罚款，包括最高可处以2000万欧元的罚款或违规实体全球年收入的4%，两者以数额较大者为准。

联合王国实施了2018年5月生效并于2019年依法修订的《数据保护法》，其中载有关于在联合王国适用GDPR的规定，包括它自己的克减，联合王国也实施了被称为英国GDPR的GDPR版本，规定最高可处以1750万GB或全球年收入4%的较大罚款。这些发展可能会增加不合规的风险，并增加以合规的方式提供我们的产品和服务的成本。2021年6月28日，欧盟委员会发布了一项关于英国数据保护框架的充分性决定，允许从欧盟成员国向英国继续转移个人数据，而不需要额外的合同或其他措施，以便在领土之间合法转移个人数据。然而，这一决定可以在四年后续签，欧盟委员会可能随时重新审议这一决定。我们可能会因履行英国法律和法规中与隐私、数据保护和数据安全相关的义务而产生大量费用，并且我们可能被要求对我们的业务运营进行重大更改，所有这些都可能对我们的收入和我们的整体业务产生不利影响。

遵守这些众多、复杂且经常变化的法规是昂贵和困难的，如果不遵守任何隐私或数据保护法或数据安全法或任何涉及挪用、丢失或其他未经授权处理、使用或披露敏感或机密患者、消费者或其他个人信息的安全事件或违规行为，无论是我们、我们的一名CRO或业务伙伴或其他第三方，或者如果我们认为这些信息已经发生，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响，包括但不限于：与任何调查或其他监管程序相关的成本；或私人索赔或要求；重大罚款和处罚；补偿性、特殊、惩罚性和法定损害赔偿；诉讼；关于我们隐私和安全做法的同意令；要求我们向受影响的个人提供通知、信用监控服务和/或信用恢复服务或其他相关服务；对我们的营业执照的不利行动；声誉损害；以及禁令救济。最近CCPA和GDPR的实施增加了我们在处理包括临床试验在内的个人数据方面的责任和责任，我们未来可能需要建立额外的机制来确保遵守CCPA、GDPR和其他适用的法律和法规，这可能会分散管理层的注意力并增加我们的业务成本。此外，有关数据隐私和安全的新法规或立法行动(连同适用的行业标准)可能会增加我们的业务成本。在这方面，我们预计美国、欧盟将继续有与隐私和数据保护有关的新的拟议法律、法规和行业标准, 英国和其他司法管辖区，我们无法确定这些未来的法律、法规和标准可能对我们的业务产生什么影响。

我们不能向您保证，我们的CRO或其他第三方服务提供商可以访问我们或我们的客户、供应商、试验患者和员工的个人身份识别和其他敏感或机密信息，而我们对此负有责任，我们不能向您保证，他们不会违反我们施加的合同义务，或者他们不会遇到数据安全违规事件，这可能会对我们的业务产生相应的影响，包括违反我们在与隐私、数据保护或数据安全相关的法律和法规下的义务，和/或反过来可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。我们不能向您保证，我们的合同措施以及我们自己的隐私和安全相关保障措施将保护我们免受与第三方处理此类信息相关的风险。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

除了我们的法律义务外，我们在隐私、数据保护和数据安全方面的合同义务也变得越来越严格。此外，我们可能会在我们的隐私政策和营销材料中做出大量声明，以保证我们数据的安全。如果这些陈述中的任何一项被证明为不真实或被视为不真实，即使在我们无法合理控制的情况下，我们也可能面临美国联邦贸易委员会、州和外国监管机构、我们的客户和私人诉讼当事人的索赔、调查或其他诉讼程序。

虽然吾等维持承保范围，但吾等不能保证此等承保范围足以或以其他方式保护或充分减轻因吾等的私隐及保安措施所产生的索赔、成本、开支、诉讼、罚款、罚款、业务损失、资料遗失、监管行动或重大不利影响所涉及的责任或损害，或保证此等承保范围将继续以可接受的条款或完全可接受的条款提供。如果对我们提出的一项或多项超出我们可用保险范围的大额索赔获得成功，或导致我们的保单发生变化(包括增加保费或实施大额免赔额或共同保险要求)，可能会对我们的业务产生不利影响。此外，我们不能确保我们现有的保险范围将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝承保任何未来的索赔。

69

我们严重依赖我们的高级管理层，未来高级管理团队失去一名成员，即使只是暂时的，也可能会损害我们的业务。

如果我们失去高级管理层成员的时间短或长，我们可能无法及时找到合适的继任者，我们的业务可能会受到不利影响。我们现有的业务和未来的持续发展在很大程度上取决于某些关键个人的表现和积极参与，包括我们的首席执行官拉朱·莫汉。

由于拥有所需技能和经验的个人数量有限，生物技术和制药业对合格人员的竞争十分激烈。为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们已经并计划继续提供随着时间的推移而授予的股权激励奖励。随着时间的推移，股权激励奖励对员工的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。我们面临着来自其他生物制药公司的激烈竞争，尤其是科学人员，这些公司包括上市公司和私人持股公司，我们可能无法足够快地招聘新员工来满足我们的需求。我们的所有员工都是“随意”聘用的，这意味着我们的任何员工都可以随时离开我们的工作岗位，无论事先通知与否。我们不为这些个人或我们任何其他员工的生命维持“关键人物”保险单。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住高素质的人员，或者根本不能，这可能会导致我们的业务、财务状况、运营结果和前景受到影响。

我们的首席执行官莫汉博士、我们的首席商务官克鲁格先生和我们的首席科学官努斯博士在其他可能与我们的利益冲突的公司中拥有重大利益。

我们的首席执行官Mohan博士是New Science Ventures的合伙人和高级顾问，Mohan博士、我们的首席商务官Krueger先生和我们的首席科学官Nuss博士是Escalier Biosciences BV和Vimalan Biosciences，Inc.的高级管理人员并持有这些公司的所有权。Escalier Biosciences和Vimalan Biosciences致力于发现和开发治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病(如牛皮癣)的疗法。因此，他们或与Mohan博士、Krueger先生和Nuss博士有关联的其他公司可能会与我们争夺商机，或者在未来开发与我们具有竞争力的产品(包括我们未来可能瞄准的其他治疗领域的产品)。因此，Mohan博士、Krueger先生和Nuss博士的利益可能与我们的其他股东不一致，他们可能会不时受到激励，采取某些有利于他们其他利益的行动，而我们的其他股东认为这些行动不符合他们作为我们公司投资者的利益。此外，即使他们与我们没有直接关系，莫汉博士、克鲁格先生和努斯博士以及他们所涉及的公司所采取的行动也可能对我们产生影响。

我们将需要扩大我们的规模和能力，我们可能会在管理这种增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们的运营依赖于我们的高管和从事研发的员工的服务。失去高管或高级研究人员的服务可能会推迟我们的产品开发计划和研发工作。为了根据我们的业务计划发展我们的业务，我们将不得不招聘更多的合格人员，包括研究、制造、临床试验管理、监管事务以及销售和营销方面的人员。我们正在继续努力招聘和聘用必要的员工，以支持我们近期计划的运营。然而，生物技术和生物制药行业的公司之间对合格员工的竞争非常激烈，无法保证我们能够吸引、聘用、留住和激励我们所需要的高技能员工。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

70

截至2021年12月31日，我们有27名全职员工，而截至2020年12月31日，我们有13名全职员工。随着我们发展计划的推进和成为一家上市公司，我们预计将增加我们的员工数量和业务范围，特别是在研究和临床开发以及监管事务领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务制度，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们预期的业务扩张或招聘和培训更多合格的人员。此外，我们预期的业务实体扩张可能会导致重大成本，并可能转移我们的管理资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营

我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化的能力(如果获得批准)将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问来提供某些研究和临床开发服务。不能保证这些独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者根本不能在需要时提供，也不能保证我们能够找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量、合规性或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能保证我们能够以经济合理的条件管理现有的顾问或找到其他称职的外部承包商和顾问。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此，我们可能无法及时或根本无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

如果我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们可能会不时评估各种收购和战略合作伙伴关系，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

71

根据未来战略收购的规模和性质，我们可能会收购需要我们筹集额外资本的资产或业务，或者经营或管理我们经验有限的业务。进行更大规模的收购需要我们筹集额外资本来为收购提供资金，这将使我们面临与融资活动相关的风险。收购并随后运营更大的新业务也将增加我们的管理、运营和报告成本和负担。此外，我们可能无法找到合适的收购机会，这可能会削弱我们发展或获得可能对我们的业务发展至关重要的技术或产品的能力。

我们预计，对于我们商业化的任何产品，如果获得批准，我们将依赖第三方提供许多基本服务，包括与分销、政府价格报告、客户服务、应收账款管理、现金收取和不良事件报告相关的服务。如果这些第三方未能按照预期表现或遵守法律和法规要求，我们将当前或未来候选产品商业化的能力将受到重大影响，我们可能会受到监管部门的制裁。

我们希望保留第三方服务提供商，以执行与销售我们当前或未来的候选产品相关的各种功能，如果有任何候选产品获得批准，其关键方面将不在我们的直接控制之下。这些服务提供商可以提供与分销、客户服务、应收账款管理和现金收款相关的关键服务。如果我们保留服务提供商，我们将在很大程度上依赖它以及为我们提供服务的其他第三方提供商，包括将我们的产品库存委托给他们照顾和处理。如果这些第三方服务提供商未能遵守适用的法律法规、未能在预期的最后期限前完成或未履行其对我们的合同义务，或在其设施遭遇有形或自然损害，我们交付产品以满足商业需求的能力将受到严重损害，我们可能会受到监管执法行动的影响。

此外，我们未来可能会与第三方合作，为我们提供与不良事件报告、安全数据库管理、满足有关我们候选产品的医疗信息请求以及相关服务相关的各种其他服务。如果这些服务提供商维护的数据的质量或准确性不足，或者这些第三方未能遵守与不良事件报告相关的监管要求，那么我们可能会受到监管部门的制裁。

此外，我们未来可能会与第三方签订合同，计算和报告各种政府计划规定的定价信息。如果第三方未能按要求及时报告或调整价格，或在根据我们财务记录中的交易数据计算政府定价信息时出错，则可能影响我们的折扣和回扣责任，并可能使我们受到监管制裁或《虚假索赔法》的诉讼。

我们可能无法获得或维护我们某些候选产品的孤儿药物指定，并且我们可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药品法》，如果一种产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该产品指定为孤儿产品。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人，或在美国患者人数超过20万人，但没有合理的预期，即开发药物的成本将从美国的销售中收回。在欧洲联盟，欧洲药品管理局或EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进旨在诊断、预防或治疗威胁生命或慢性衰弱疾病的产品的开发，这种疾病在欧盟影响不超过每10,000人中就有5人。不能保证FDA或EMA的孤儿药物产品委员会会为我们申请的任何适应症授予孤儿称号，也不能保证我们能够保持这样的称谓。

在美国，孤儿指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果被指定为孤儿的候选产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括NDA，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品质量。在欧洲，适用的排他性期限为10年，但如果产品不再符合孤儿指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，则可以将这种排他性期限缩短至6年。

72

即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物获得批准后，如果监管机构得出结论认为后一种药物在临床上更优越，如果证明它更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，FDA或类似的外国监管机构随后也可以批准相同的药物治疗相同的疾病。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

与政府监管相关的风险

FDA的监管审批过程漫长、耗时且不可预测，我们可能会在临床开发和我们候选产品的监管审批方面遇到重大延误。

我们之前没有向FDA提交过保密协议，也没有向类似的外国当局提交过类似的批准文件。NDAS必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定每个所需适应症的NDAS候选产品的安全性和有效性。我们目前对VTX958和VTX002注册途径的看法是基于我们对迄今与FDA的沟通的解释以及我们为解决此类沟通所做的努力，这可能是不正确的。此外，可能需要根据FDA未来的反馈或其他监管机构的意见进一步调整我们试验的登记人数，这可能会导致我们目前预期的开发和批准我们候选产品的时间表显著延迟，或者完全阻止他们的批准。

由于各种原因，我们在完成计划的临床试验时也可能会遇到延误，包括因需要增加登记而造成的延误，包括与以下方面相关的延误：

如果医生在招募患者参加我们候选产品的临床试验而不是开出已建立安全性和有效性档案的现有治疗方案时，遇到未解决的伦理问题，我们也可能遇到延误。此外，临床试验可能由我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、FDA或其他监管机构暂停或终止，或由DSMB建议暂停或终止，原因包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。如果我们遇到任何候选产品的临床试验终止或延迟完成的情况，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们产生

73